(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリン誘導体を含有する可溶性の薬学的製剤であって、
ａ）インスリン誘導体の６分子当たり５から１２までの亜鉛原子、
ｂ）クエン酸一水和物、及び／又は、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−ヒスチジン、ヒスチジンを含んでなるジペプチドもしくはトリペプチド、３−メチル−ヒスチジン及び１−メチル−ヒスチジンから選択されるヒスチジン化合物、及び
ｃ）フェノール
をさらに含有し、
該クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物と亜鉛イオンとのモル比が、０．０５〜１０であり、
該インスリン誘導体が、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している置換基-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚを有し、置換基が一般式：-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚのものであり、
ここで、Ｗは、
・側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基で、該残基は、そのカルボン酸基の一つと、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共にアミド基を形成するもの；
・アミドカルボニル結合を介して共に結合した２、３又は４のα-アミノ酸残基からなる鎖で、該鎖はアミド結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一のアミノ酸残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基及び中性側鎖を有するアミノ酸残基の群から選択されるもの；又は
・Ｘから親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基への共有結合
であり；
Ｘは、
・-ＣＯ-；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)４ＮＨＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；又は
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
であり、
但し、
ａ）Ｗがアミノ酸残基又はアミノ酸残基の鎖である場合、下線が付された炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、又は
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線が付されたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６〜３２の範囲の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基及び鎖中の炭素原子の全数が１０〜３２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖
であり；
Ｚは、
・-ＣＯＯＨ；
・-ＣＯ-Ａｓｐ；
・-ＣＯ-Ｇｌｕ；
・-ＣＯ-Ｇｌｙ；
・-ＣＯ-Ｓａｒ；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
・-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
・-ＳＯ３Ｈ；又は
・-ＰＯ３Ｈ
であり、
但し、Ｗが共有結合であり、Ｘが-ＣＯ-である場合、Ｚは-ＣＯＯＨとは異なる、
薬学的製剤。
【請求項２】
インスリン誘導体を含有する保存安定した可溶性の薬学的製剤であって、
ａ）インスリン誘導体の６分子当たり５から１２までの亜鉛原子、
ｂ）クエン酸一水和物、及び／又は、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−ヒスチジン、ヒスチジンを含んでなるジペプチドもしくはトリペプチド、３−メチル−ヒスチジン及び１−メチル−ヒスチジンから選択されるヒスチジン化合物、及び
ｃ）フェノール
をさらに含有し、
該クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物と亜鉛イオンとのモル比が、０．０５〜１０であり、
該インスリン誘導体が、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している置換基-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚを有し、置換基が一般式：-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚのものであり、
ここで、Ｗは、
・側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基で、該残基は、そのカルボン酸基の一つと、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共にアミド基を形成するもの；
・アミドカルボニル結合を介して共に結合した２、３又は４のα-アミノ酸残基からなる鎖で、該鎖はアミド結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一のアミノ酸残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基及び中性側鎖を有するアミノ酸残基の群から選択されるもの；又は
・Ｘから親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基への共有結合
であり；
Ｘは、
・-ＣＯ-；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)４ＮＨＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；又は
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
であり、
但し、
ａ）Ｗがアミノ酸残基又はアミノ酸残基の鎖である場合、下線が付された炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、又は
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線が付されたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６〜３２の範囲の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基及び鎖中の炭素原子の全数が１０〜３２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖
であり；
Ｚは、
・-ＣＯＯＨ；
・-ＣＯ-Ａｓｐ；
・-ＣＯ-Ｇｌｕ；
・-ＣＯ-Ｇｌｙ；
・-ＣＯ-Ｓａｒ；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
・-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
・-ＳＯ３Ｈ；又は
・-ＰＯ３Ｈ
であり、
但し、Ｗが共有結合であり、Ｘが-ＣＯ-である場合、Ｚは-ＣＯＯＨとは異なる、
薬学的製剤。
【請求項３】
１型糖尿病又は２型糖尿病を、処置を必要とする患者において処置するための、インスリン誘導体を含有する可溶性の薬学的製剤であって、
ａ）インスリン誘導体の６分子当たり５から１２までの亜鉛原子、
ｂ）クエン酸一水和物、及び／又は、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−ヒスチジン、ヒスチジンを含んでなるジペプチドもしくはトリペプチド、３−メチル−ヒスチジン及び１−メチル−ヒスチジンから選択されるヒスチジン化合物、及び
ｃ）フェノール
をさらに含有し、
該クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物と亜鉛イオンとのモル比が、０．０５〜１０であり、
該インスリン誘導体が、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している置換基-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚを有し、置換基が一般式：-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚのものであり、
ここで、Ｗは、
・側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基で、該残基は、そのカルボン酸基の一つと、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共にアミド基を形成するもの；
・アミドカルボニル結合を介して共に結合した２、３又は４のα-アミノ酸残基からなる鎖で、該鎖はアミド結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一のアミノ酸残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基及び中性側鎖を有するアミノ酸残基の群から選択されるもの；又は
・Ｘから親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基への共有結合
であり；
Ｘは、
・-ＣＯ-；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)４ＮＨＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；又は
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
であり、
但し、
ａ）Ｗがアミノ酸残基又はアミノ酸残基の鎖である場合、下線が付された炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、又は
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線が付されたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６〜３２の範囲の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基及び鎖中の炭素原子の全数が１０〜３２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖
であり；
Ｚは、
・-ＣＯＯＨ；
・-ＣＯ-Ａｓｐ；
・-ＣＯ-Ｇｌｕ；
・-ＣＯ-Ｇｌｙ；
・-ＣＯ-Ｓａｒ；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
・-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
・-ＳＯ３Ｈ；又は
・-ＰＯ３Ｈ
であり、
但し、Ｗが共有結合であり、Ｘが-ＣＯ-である場合、Ｚは-ＣＯＯＨとは異なる、
薬学的製剤。
【請求項４】
クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物と亜鉛イオンとのモル比が、０．１〜２である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項５】
クエン酸一水和物又はヒスチジン化合物が、０．０５ｍＭ〜４ｍＭの量で存在している、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項６】
３７℃で４週間保存した後にフェノールを用いたＳＥＣにより測定した場合、少なくとも７６％のインスリン誘導体分子がドデカマーとして存在している、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項７】
３７℃で４週間保存した後にフェノールを用いないＳＥＣにより測定した場合、５％までのインスリン誘導体分子がモノマーとして存在している、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項８】
製剤がヒスチジン化合物を含有する、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
薬学的製剤が速効性インスリンをさらに含有する、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項１０】
インスリン誘導体及び亜鉛イオンを含有する可溶性の薬学的製剤における、
クエン酸一水和物、及び／又は、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−ヒスチジン、ヒスチジンを含んでなるジペプチドもしくはトリペプチド、３−メチル−ヒスチジン及び１−メチル−ヒスチジンから選択されるヒスチジン化合物；及びフェノール；の使用であって、
該製剤は、インスリン誘導体の６分子当たり５から１２までの亜鉛原子を含み、
該クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物と亜鉛イオンとのモル比が、０．０５〜１０であり、
該インスリン誘導体が、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している置換基-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚを有し、置換基が一般式：-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚのものであり、
ここで、Ｗは、
・側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基で、該残基は、そのカルボン酸基の一つと、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共にアミド基を形成するもの；
・アミドカルボニル結合を介して共に結合した２、３又は４のα-アミノ酸残基からなる鎖で、該鎖はアミド結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一のアミノ酸残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基及び中性側鎖を有するアミノ酸残基の群から選択されるもの；又は
・Ｘから親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基への共有結合
であり；
Ｘは、
・-ＣＯ-；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)４ＮＨＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；又は
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
であり、
但し、
ａ）Ｗがアミノ酸残基又はアミノ酸残基の鎖である場合、下線が付された炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、又は
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線が付されたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６〜３２の範囲の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基及び鎖中の炭素原子の全数が１０〜３２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖
であり；
Ｚは、
・-ＣＯＯＨ；
・-ＣＯ-Ａｓｐ；
・-ＣＯ-Ｇｌｕ；
・-ＣＯ-Ｇｌｙ；
・-ＣＯ-Ｓａｒ；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
・-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
・-ＳＯ３Ｈ；又は
・-ＰＯ３Ｈ
であり、
但し、Ｗが共有結合であり、Ｘが-ＣＯ-である場合、Ｚは-ＣＯＯＨとは異なる、
使用。
【請求項１１】
クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物と亜鉛イオンとのモル比が、０．１〜２である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が、０．０５ｍＭ〜４ｍＭの量で存在している、請求項１０又は１１に記載の使用。
【請求項１３】
ａ）インスリン誘導体を含有する水性相を提供し、
ｂ）インスリン誘導体の６分子当たり５から１２までの亜鉛イオンを提供し、
ｃ）インスリン誘導体のドデカマー形態へ自己会合する傾向を高めるために、クエン酸一水和物、及び／又は、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−ヒスチジン、ヒスチジンを含んでなるジペプチドもしくはトリペプチド、３−メチル−ヒスチジン及び１−メチル−ヒスチジンから選択されるヒスチジン化合物を提供し、
ｄ）フェノールを提供し、
水性相、フェノール、亜鉛イオン、及びクエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物を混合し、可溶性の薬学的製剤を形成させることを含み、
該クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物と亜鉛イオンとのモル比が、０．０５〜１０であり、
該インスリン誘導体が、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している置換基-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚを有し、置換基が一般式：-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚのものであり、
ここで、Ｗは、
・側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基で、該残基は、そのカルボン酸基の一つと、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共にアミド基を形成するもの；
・アミドカルボニル結合を介して共に結合した２、３又は４のα-アミノ酸残基からなる鎖で、該鎖はアミド結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一のアミノ酸残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基及び中性側鎖を有するアミノ酸残基の群から選択されるもの；又は
・Ｘから親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基への共有結合
であり；
Ｘは、
・-ＣＯ-；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)４ＮＨＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；又は
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
であり、
但し、
ａ）Ｗがアミノ酸残基又はアミノ酸残基の鎖である場合、下線が付された炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、又は
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線が付されたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６〜３２の範囲の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基及び鎖中の炭素原子の全数が１０〜３２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖
であり；
Ｚは、
・-ＣＯＯＨ；
・-ＣＯ-Ａｓｐ；
・-ＣＯ-Ｇｌｕ；
・-ＣＯ-Ｇｌｙ；
・-ＣＯ-Ｓａｒ；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
・-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
・-ＳＯ３Ｈ；又は
・-ＰＯ３Ｈ
であり、
但し、Ｗが共有結合であり、Ｘが-ＣＯ-である場合、Ｚは-ＣＯＯＨとは異なる、
可溶性の薬学的製剤を調製するための方法。
【請求項１４】
ａ）インスリン誘導体を含有する水性相を提供し、
ｂ）インスリン誘導体の６分子当たり、５から１２までの亜鉛イオンを提供し、
ｃ）インスリン誘導体のドデカマー形態へ自己会合する傾向を高めるために、クエン酸一水和物、及び／又は、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−ヒスチジン、ヒスチジンを含んでなるジペプチドもしくはトリペプチド、３−メチル−ヒスチジン及び１−メチル−ヒスチジンから選択されるヒスチジン化合物を提供し、
ｄ）フェノールを提供し、
水性相、フェノール、亜鉛イオン、及びクエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物を混合して可溶性の薬学的製剤を形成することを含み、
該クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物と亜鉛イオンとのモル比が、０．０５〜１０であり、
該インスリン誘導体が、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している置換基-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚを有し、置換基が一般式：-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚのものであり、
ここで、Ｗは、
・側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基で、該残基は、そのカルボン酸基の一つと、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共にアミド基を形成するもの；
・アミドカルボニル結合を介して共に結合した２、３又は４のα-アミノ酸残基からなる鎖で、該鎖はアミド結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一のアミノ酸残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基及び中性側鎖を有するアミノ酸残基の群から選択されるもの；又は
・Ｘから親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基への共有結合
であり；
Ｘは、
・-ＣＯ-；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)４ＮＨＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；又は
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
であり、
但し、
ａ）Ｗがアミノ酸残基又はアミノ酸残基の鎖である場合、下線が付された炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、又は
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線が付されたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６〜３２の範囲の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基及び鎖中の炭素原子の全数が１０〜３２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖
であり；
Ｚは、
・-ＣＯＯＨ；
・-ＣＯ-Ａｓｐ；
・-ＣＯ-Ｇｌｕ；
・-ＣＯ-Ｇｌｙ；
・-ＣＯ-Ｓａｒ；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
・-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
・-ＳＯ３Ｈ；又は
・-ＰＯ３Ｈ
であり、
但し、Ｗが共有結合であり、Ｘが-ＣＯ-である場合、Ｚは-ＣＯＯＨとは異なる、
保存安定した可溶性の薬学的製剤を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長時間にわたる作用特性と高い亜鉛含有量を有するアシル化インスリンと、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物の可溶性薬学的組成物に関する。さらに本発明は、長時間にわたる作用プロファイルと高い亜鉛含有量を有する組成物の製造方法、及び糖尿病を処置するための組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、１型糖尿病と２型糖尿病双方の糖尿病の治療は、いわゆる強化インスリン療法に益々依存してきている。この治療法によれば、患者は、基礎インスリン必要量を補うための持続型インスリンの１日１又は２回の注射を含む複数回の毎日のインスリン注射に、食事に関連したインスリン必要量を補うための速効型インスリンのボーラス注射が補填された治療を受ける。
【０００３】
インスリンは、膵臓のランゲルハンス島で生成される５１のアミノ酸のペプチドホルモンである。その主要な機能は、モノマーとして作用する場合、膜貫通レセプターに結合してそれを活性化させることにより、脂肪及び筋肉組織の細胞膜を通ってのグルコース分子の輸送を容易にすることである。
インスリンの独特の性質は会合してヘキサマーになるその能力であり、そのヘキサマーの形態でホルモンが生合成及び保存中の化学的及び物理的分解から保護される。インスリンに関するＸ線結晶学的研究では、ヘキサマーが、３フォールド回転軸によって関連した３つのダイマーからなることが示されている。これらのダイマーは、３フォールド軸に位置するそのコア部での２つの亜鉛イオンの相互作用を介して密接に会合している。インスリンの２つのヘキサマーは会合してドデカマーインスリン複合体になり得、さらに大きな複合体にさえ会合し得、例えば２、３又は４のドデカマーが一緒に複合体を形成する。
【０００４】
インスリン製剤中に亜鉛が存在すると、インスリンが自己会合する傾向が高まる。製剤中に存在する亜鉛が多くなればなる程、状況に応じてヘキサマー又はさらに大きなインスリン複合体にインスリンが自己会合する傾向が高まる。注射部位から毛細血管壁を通っての吸収が、集合物の大きさと逆の相関がある(モノマーはダイマーより早く吸収され、ダイマーはヘキサマーより早く吸収される等)ため、より大きなインスリン複合体の形成は、基礎プロファイルに対してインスリンの臨床的特性を広げる。
【０００５】
ヒトインスリンが高濃度の薬学的製剤の形態で皮下組織中に注射されると、主としてヘキサマーに自己会合し、そこで、モノマーへの分解が比較的遅い。インスリンのヘキサマーとダイマーは、モノマーよりゆっくりと、毛細血管壁に浸透していく。よって、基礎インスリンを注射する場合、出来る限り、モノマーが存在していないことが望ましい。
【０００６】
国際公開第９９／２４０７１号には、ダイマー、テトラマー及びヘキサマーへのインスリンの自己会合を防止するための方法が開示されている。自己会合は、ヒスチジンの存在により防止される。
国際公開第２００７／０４１４８１号で公開された国際特許出願は、患者への取込量及び速度を高めるために、有効量のキレート剤及び酸性化剤と共に、中間作用型及び長時間作用性のインスリンからなる群から選択されるインスリンを含有する製剤に関する。キレート剤は、多くの化合物、例えばＥＤＴＡ又はクエン酸から選択されうる。キレート剤は、インスリンから亜鉛を引き離し、よって、インスリンのヘキサマー形態より、モノマー形態の方が好ましいと考えられている。
インスリンがドデカマー形態で存在するインスリンの可溶性製剤が所望されている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、インスリン誘導体を含有する可溶性の薬学的製剤であって、
ａ）インスリン誘導体の６分子当たり４より多い亜鉛原子、
ｂ）インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用されるクエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物；
をさらに含有する製剤に関する。
一態様では、本発明は、インスリン誘導体を含有する保存安定した可溶性の薬学的製剤であって、
ａ）インスリン誘導体の６分子当たり４より多い亜鉛原子、
ｂ）インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用されるクエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物；
をさらに含有する製剤に関する。
一態様では、本発明は、医薬として使用され、インスリン誘導体を含有する可溶性の薬学的製剤であって、
ａ）インスリン誘導体の６分子当たり４より多い亜鉛原子、
ｂ）インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用される、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物；
をさらに含有する製剤に関する。
【０００８】
一態様では、本発明は、インスリン誘導体を含有する可溶性の薬学的製剤であって、
ａ）インスリン誘導体の６分子当たり、４より多い亜鉛原子、
ｂ）インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用される、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物、
を含有し、
ｃ）インスリン誘導体が、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している置換基-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚを有し、置換基が一般式：
-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚ
のものであり、Ｗは、
・側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基で、該残基は、そのカルボン酸基の一つと、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共にアミド基を形成するもの；
・アミドカルボニル結合を介して共に結合した２、３又は４のα-アミノ酸残基からなる鎖で、アミド結合を介して、該鎖は親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一のアミノ酸残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基、及び中性側鎖を有するアミノ酸残基の群から選択されるもの；又は
・Ｘから親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基への共有結合
であり；
Ｘは、
・-ＣＯ-；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)４ＮＨＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；又は
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
であり、
但し：
ａ）Ｗがアミノ酸残基又はアミノ酸残基の鎖である場合、下線が付された炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、又は
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線が付されたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６〜３２の範囲の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基、及び鎖中の炭素原子の全数が１０〜３２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖；
であり；
Ｚは、
・-ＣＯＯＨ；
・-ＣＯ-Ａｓｐ；
・-ＣＯ-Ｇｌｕ；
・-ＣＯ-Ｇｌｙ；
・-ＣＯ-Ｓａｒ；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
・-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
・-ＳＯ３Ｈ；又は
・-ＰＯ３Ｈ；
であり、
但し、Ｗが共有結合であり、Ｘが-ＣＯ-である場合、Ｚは-ＣＯＯＨとは異なる製剤に関する。
【０００９】
一態様では、本発明は、インスリン誘導体と亜鉛イオンを含有する可溶性の薬学的製剤におけるクエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物の使用であって、該クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が、インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用される使用に関する。
【００１０】
一態様では、本発明は、
ａ）インスリン誘導体を含有する水性相を提供し、
ｂ）インスリン誘導体の６分子当たり約４より多い亜鉛イオンを提供し、
ｃ）インスリン誘導体のドデカマー形態へ自己会合する傾向を高めるために、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物を提供し、
水性相、亜鉛イオン、及びクエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物を混合し、可溶性の薬学的製剤を形成させることを含む、可溶性の薬学的製剤を調製するための方法に関する。
【００１１】
一態様では、本発明は、
ａ）インスリン誘導体を含有する水性相を提供し、
ｂ）インスリン誘導体の６分子当たり、約４より多い亜鉛イオンを提供し、
ｃ）インスリン誘導体のドデカマー形態へ自己会合する傾向を高めるために、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物を提供し、
水性相、亜鉛イオン、及びクエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物を混合し、可溶性の薬学的製剤を形成させることを含む、保存安定した可溶性の薬学的製剤を調製するための方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
全ての図面は、ＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン製剤のサイズ排除クロマトグラフィーからの結果に基づいて作成した。
【図１】図１は、ＨＭＷＡとしてのＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのフラクション対亜鉛濃度及び５及び３７℃での保存時間を表す。
【図２】図２は、ドデカマーとしてのＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのフラクション対亜鉛濃度及び５及び３７℃での保存時間を表す。
【図３】図３は、モノマーとしてのＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのフラクション対亜鉛濃度及び３７℃での保存時間を表す。
【図４】図４は、ＨＭＷＡとしてのＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのフラクション対ヒスチジン濃度及び５及び３７℃での保存時間を表す。
【図５】図５は、ドデカマーとしてのＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのフラクション対ヒスチジン濃度及び５及び３７℃での保存時間を表す。
【図６】図６は、モノマーとしてのＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのフラクション対ヒスチジン濃度及び３７℃での保存時間を表す。
【図７】図７は、ＨＭＷＡとしてのＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのフラクション対ヒスチジン濃度及び５及び３７℃での保存時間を表す。
【図８】図８は、ドデカマーとしてのＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのフラクション対ヒスチジン濃度及び５及び３７℃での保存時間を表す。
【図９】図９は、モノマーとしてのＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンフラクション対ヒスチジン濃度及び３７℃での保存時間を表す。
【図１０】図１０は、ＨＭＷＡとしてのＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのフラクション対シトラート濃度及び５及び３７℃での保存時間を表す。
【図１１】図１１は、ドデカマーとしてのＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのフラクション対シトラート濃度及び５及び３７℃での保存時間を表す。
【図１２】図１２は、モノマーとしてのＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのフラクション対シトラート濃度及び３７℃での保存時間を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
(定義)
「ダイマー」なる用語は、非共有的に会合した２つのインスリン分子を意味する。
「ヘキサマー」なる用語の使用は、６つのインスリン分子又は３つのインスリンダイマーが、非共有的に会合したインスリン複合体を意味する。複合体は、亜鉛イオン又はカルシウムイオン等のイオンを含有可能であり、またこれらにより安定化するであろう。
「ドデカマー」なる用語の使用は、１２のインスリン分子が非共有的に会合した複合体を意味する。
「高分子量会合体」又は「ｈｍｗａ」は、インスリンドデカマー複合体よりも大きな複合体、１２以上のインスリン分子が非共有的に会合した複合体を意味する。
【００１４】
ここで使用される「ヒスチジン化合物」なる用語は、アミノ酸Ｌ-ヒスチジン及びＤ-ヒスチジン、並びにＬ-ヒスチジン及びＤ-ヒスチジンのアミノ酸アナログを意味する。このようなアナログには、限定されるものではないが、ヒスチジンを含むジペプチド及びトリペプチド、例えば限定されるものではないが、Ｈｉｓ-Ｇｌｙ、Ｇｌｙ-Ｈｉｓ、Ａｌａ-Ｈｉｓ、３メチル-Ｈｉｓ、１メチル-Ｈｉｓ、カルノシン、Ｈｉｓ-Ｓｅｒ及びＨｉｓ-Ａｌａが含まれる。
ここで使用される「シトラート化合物」なる用語は、カルボン酸クエン酸並びにその塩を意味する。このような塩には、限定されるものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、亜鉛塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアンモニウム塩が含まれる。
「亜鉛錯体形成化合物」なる用語は、シトラート化合物又はヒスチジン化合物を意味する。
【００１５】
ここで「保存安定性」なる用語の使用は、薬学的製剤の大多数のインスリン分子がインスリンドデカマーとして存在しており、インスリン分子の僅かな部分がインスリンモノマーとして存在していることを意味する。例えば、３７℃で４週間保存される薬学的製剤は、フェノールを用いたＳＥＣにより測定した場合、薬学的製剤中に、ドデカマーとして存在する、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は少なくとも約９９．８％のインスリン分子を含み、また３７℃で４週間保存される薬学的製剤は、フェノールを用いないＳＥＣにより測定した場合、インスリンモノマーとして存在する、約５％まで、約４．５％まで、約４％まで、約３．５％まで、約３．０％まで、約２．５％まで、約２．０％まで、又は約１．５％までのインスリン分子を含む。
【００１６】
「フェノールを用いたＳＥＣ」又は「フェノールを用いたサイズ排除クロマトグラフィー」なる表現は、ＴＳＫ-ＧＥＬスーパーＳＷ２０００カラムが、１０ｍＭのトリヒドロキシメチルアミノメタン、１４０ｍＭのＮａＣｌ、及び２ｍＭのフェノールからなる溶離液、ｐＨ７．４を用い、室温及び０．３ｍＬ／分での均一濃度溶離において使用されることを意味する。結果は、個々の種の相対的ピーク面積に基づき、％ドデカマー及び％ＨＭＷＡで表される。
「フェノールを用いないＳＥＣ」又は「フェノールを用いないサイズ排除クロマトグラフィー」なる表現は、スーパーデックス(Superdex)２００(１０／３００ＧＬ)カラムが、１０ｍＭのトリヒドロキシメチルアミノメタン、１４０ｍＭのＮａＣｌからなる溶離液、ｐＨ７．４を用い、室温及び０．５ｍＬ／分での均一濃度溶離において使用されることを意味する。結果は、モノマーピークの相対的ピーク面積に基づき、％モノマーで表される。
【００１７】
「速効型インスリン」とは、皮下組織に注射した際に、直ぐに作用を開始するであろうインスリンを意味する。
ここで使用される「インスリンアナログ」とは、天然インスリン中に生じる少なくとも一つのアミノ酸残基を欠失させ、及び／又は置換することにより、及び／又は少なくとも一つのアミノ酸残基を付加することによって、天然に生じるインスリン、例えばヒトインスリンの構造から形式的には誘導することができる分子構造を有するポリペプチドを意味する。付加された及び／又は置換されたアミノ酸残基は、コード可能なアミノ酸残基又は他の天然に生じる残基又は純粋に合成のアミノ酸残基の何れかでありうる。
【００１８】
本発明の一態様では、最大１７のアミノ酸が修飾される。本発明の態様では、最大１５のアミノ酸が修飾される。本発明の態様においては、最大１０のアミノ酸が修飾される。本発明の態様においては、最大８のアミノ酸が修飾される。本発明の態様においては、最大７のアミノ酸が修飾される。本発明の態様においては、最大６のアミノ酸が修飾される。本発明の態様においては、最大５のアミノ酸が修飾される。本発明の態様においては、最大４のアミノ酸が修飾される。本発明の態様においては、最大３のアミノ酸が修飾される。本発明の態様においては、最大２のアミノ酸が修飾される。本発明の態様においては、１のアミノ酸が修飾される。
【００１９】
「ｄｅｓＢ３０インスリン」、「ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」とは、Ｂ３０アミノ酸残基を欠く天然インスリン又はそのアナログを意味する。同様に、「ｄｅｓＢ２９ｄｅｓＢ３０インスリン」又は「ｄｅｓＢ２９ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」とは、Ｂ２９及びＢ３０アミノ酸残基を欠く天然インスリン又はそのアナログを意味する。
「Ｂ１」、「Ａ１」等とは、それぞれインスリンのＢ鎖の１位(Ｎ-末端から数える)のアミノ酸残基及びインスリンのＡ鎖の１位(Ｎ-末端から数える)のアミノ酸残基を意味する。特定の位置にあるアミノ酸残基は、例えばＢ１位のアミノ酸残基がフェニルアラニン残基であることを意味する、ＰｈｅＢ１として表される。
【００２０】
ここで使用される「インスリン」とは、ＣｙｓＡ７とＣｙｓＢ７の間と、ＣｙｓＡ２０とＣｙｓＢ１９の間にジスルフィド架橋を、またＣｙｓＡ６とＣｙｓＡ１１の間に内部ジスルフィド架橋を有するヒトインスリン、ブタインスリン、又はウシインスリンを意味する。
「親インスリン」とは、天然に生じるインスリン、例えばヒトインスリン又はブタインスリンを意味する。また親インスリンはインスリンアナログであってもよい。
ここで使用される「ブランティングなし（no blunting）」とは、一製剤に処方される場合、速効型インスリンとアシル化インスリンの双方が、速効型インスリンとアシル化インスリンを別々の製剤で投与する場合の作用プロファイルと同一か又は実質的に同一の作用プロファイルを有していることを意味する。
【００２１】
以下の略語が、明細書及び実施例で使用される：
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＳＥＣ            サイズ排除クロマトグラフィー
Ｔｒｉｓ          トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
Ｚｎ２＋／６イオン  ６つのインスリン誘導体分子当たりの亜鉛イオン
【００２２】
ここに引用された刊行物、特許出願及び特許を含む全ての文献は、各文献が、出典明示により個々にかつ特に援用され、その全内容がここに記載されているかの如く、その全体が出典明示によりその全内容がここに援用される(法律により許容される最大範囲)。
全ての表題及び副題は、ここでは便宜的に使用され、決して本発明を限定するものと解すべきではない。
ここに提供される任意かつ全ての例、又は例示的言語(例えば「等」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、特に請求項に記載がない限り、本発明の範囲に限定をもたらすものではない。明細書中の如何なる語句も請求項に記載していない要素が本発明の実施に必須であることを示しているものと解すべきではない。
ここでの特許文献の引用及び援用は単に便宜上なされているもので、そのような特許文献の有効性、特許性、及び／又は権利行使性についての見解を反映させるものではない。
この発明は、適用される法律に容認される場合、ここに付加される請求項に列挙された主題事項の全ての修正点及び等価物を含む。
【００２３】
(発明の記載)
本発明は、比較的多量の亜鉛イオンを含有する可溶性の薬学的製剤に、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が存在すると、インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向が高まるという認識に基づく。よって、本発明の可溶性の薬学的製剤中のインスリン誘導体の大半はドデカマーの形態で存在しており、自己会合したインスリン誘導体が均一分布した製剤を生じる。
本発明は、インスリン誘導体を含有する可溶性の薬学的製剤であって、
ａ）インスリン誘導体の６分子当たり４より多い亜鉛原子、
ｂ）インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用される、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物
をさらに含有する製剤に関する。
【００２４】
一態様では、本発明は、インスリン誘導体を含有する保存安定した可溶性の薬学的製剤であって、
ａ）インスリン誘導体の６分子当たり、４より多い亜鉛原子、
ｂ）インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用される、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物
をさらに含有する製剤に関する。
一態様では、本発明は、医薬として使用され、インスリン誘導体を含有する可溶性の薬学的製剤であって、
ａ）インスリン誘導体の６分子当たり、４より多い亜鉛原子、
ｂ）インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用される、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物
をさらに含有する製剤に関する。
【００２５】
一態様では、本発明は、インスリン誘導体を含有する可溶性の薬学的製剤であって、
ａ）インスリン誘導体の６分子当たり４より多い亜鉛原子、
ｂ）インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用される、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物
を含有し、
ｃ）インスリン誘導体が、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している置換基-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚを有し、置換基が一般式：
-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚ
のものであり、Ｗは、
・側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基で、該残基は、そのカルボン酸基の一つと、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共にアミド基を形成するもの；
・アミドカルボニル結合を介して共に結合した２、３又は４のα-アミノ酸残基からなる鎖で、アミド結合を介して、該鎖は親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一のアミノ酸残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基、及び中性側鎖を有するアミノ酸残基の群から選択されるもの；又は
・Ｘから親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基への共有結合
であり；
Ｘは、
・-ＣＯ-；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)４ＮＨＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；又は
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
であり、
但し、
ａ）Ｗがアミノ酸残基又はアミノ酸残基の鎖である場合、下線が付された炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、又は
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線が付されたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し、
Ｙは、
・ｍが６〜３２の範囲の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基、及び鎖中の炭素原子の全数が１０〜３２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖
であり；
Ｚは、
・-ＣＯＯＨ；
・-ＣＯ-Ａｓｐ；
・-ＣＯ-Ｇｌｕ；
・-ＣＯ-Ｇｌｙ；
・-ＣＯ-Ｓａｒ；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
・-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
・-ＳＯ３Ｈ；又は
・-ＰＯ３Ｈ；
であり、
但し、Ｗが共有結合であり、Ｘが-ＣＯ-である場合、Ｚは-ＣＯＯＨとは異なる製剤に関する。
【００２６】
一態様では、本発明は、インスリン誘導体と亜鉛イオンを含有する可溶性の薬学的製剤におけるクエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物の使用であって、該クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が、インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用される使用に関する。
【００２７】
一態様では、本発明は、
ａ）インスリン誘導体を含有する水性相を提供し、
ｂ）インスリン誘導体の６分子当たり、約４より多い亜鉛イオンを提供し、
ｃ）インスリン誘導体のドデカマー形態へ自己会合する傾向を高めるために、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物を提供し、
水性相、亜鉛イオン、及びクエン酸一水和物又はヒスチジン化合物を混合し、可溶性の薬学的製剤を形成させることを含む、可溶性の薬学的製剤を調製するための方法に関する。
【００２８】
一態様では、本発明は、
ａ）インスリン誘導体を含有する水性相を提供し、
ｂ）インスリン誘導体の６分子当たり約４より多い亜鉛イオンを提供し、
ｃ）インスリン誘導体のドデカマー形態へ自己会合する傾向を高めるために、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物を提供し、
水性相、亜鉛イオン、及びクエン酸一水和物又はヒスチジン化合物を混合し、可溶性の薬学的製剤を形成させることを含む、保存安定した可溶性の薬学的製剤を調製するための方法に関する。
【００２９】
本発明を以下のパラグラフに要約する：
１．  インスリン誘導体を含有する可溶性の薬学的製剤であって、
ａ）インスリン誘導体の６分子当たり、４より多い亜鉛原子、
ｂ）インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用される、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物；
をさらに含有する製剤。
２．インスリン誘導体を含有する保存安定した可溶性の薬学的製剤であって、
ａ）インスリン誘導体の６分子当たり、４より多い亜鉛原子、
ｂ）インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用される、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物；
をさらに含有する製剤。
３．医薬として使用され、インスリン誘導体を含有する可溶性の薬学的製剤であって、
ａ）インスリン誘導体の６分子当たり、４より多い亜鉛原子、
ｂ）インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用される、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物；
をさらに含有する製剤。
【００３０】
４．製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり４．３以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり４．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり４．７以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり４．９以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり５．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり６．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり７．０以上の亜鉛原子、又はインスリン誘導体の６分子当たり７．５以上の亜鉛原子を含有する、パラグラフ１、２又は３の薬学的製剤。
５．製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり１２までの亜鉛イオンを含有する、パラグラフ１-４の薬学的製剤。
６．薬学的製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり４．３〜１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり４．５〜１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり４．７〜１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり４．９〜１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり５〜１１．４の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり５．５〜１０の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり６〜１０．５の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり６．５〜１０の亜鉛原子、又はインスリン誘導体の６分子当たり７〜９の亜鉛原子を含有する、パラグラフ１-５の薬学的製剤。
【００３１】
７．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物と亜鉛イオンとのモル比が、０．０５〜１０である、パラグラフ１-６の薬学的製剤。
８．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物と亜鉛イオンとのモル比が、０．１〜２、０．１〜１、又は０．２〜１である、パラグラフ１-７の薬学的製剤。
【００３２】
９．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が４ｍＭまでの量で存在している、パラグラフ１-８の薬学的製剤。
１０．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が、０．０５ｍＭ〜４ｍＭ、０．１ｍＭ〜２ｍＭ、又は０．１〜１．８ｍＭの量で存在している、パラグラフ１-９の薬学的製剤。
１１．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が１ｍＭまでの量で存在している、パラグラフ１-１０の薬学的製剤。
１２．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が０．０５ｍＭ〜０．９５ｍＭの量で存在している、パラグラフ１-１１の薬学的製剤。
１３．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が、０．１ｍＭ〜０．９ｍＭ、０．１ｍＭ〜０．８ｍＭ、０．１ｍＭ〜０．７ｍＭ、０．１ｍＭ〜０．６ｍＭ、０．２ｍＭ〜０．９ｍＭ、又は０．２ｍＭ〜０．８ｍＭの量で存在している、パラグラフ１-１２の薬学的製剤。
【００３３】
１４．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いたＳＥＣにより測定した場合、少なくとも７６％のインスリン誘導体分子がドデカマーとして存在している、パラグラフ１-１３の薬学的製剤。
１５．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いたＳＥＣにより測定した場合、薬学的製剤中の少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９．８％のインスリン分子がドデカマーとして存在している、パラグラフ１-１４の薬学的製剤。
１６．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いないＳＥＣにより測定した場合、５％までのインスリン誘導体分子がモノマーとして存在している、パラグラフ１-１７の薬学的製剤。
１７．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いないＳＥＣにより測定した場合、４．５％まで、４％まで、３．５％まで、３．０％まで、２．５％まで、２．０％まで、又は１．５％までのインスリン誘導体分子がモノマーとして存在している、パラグラフ１-１６の薬学的製剤。
【００３４】
１８．ヒスチジン化合物が、ヒスチジン含有ジペプチド又はヒスチジン含有トリペプチドである、パラグラフ１-１７の薬学的製剤。
１９．ヒスチジン化合物がＬ-ヒスチジンである、パラグラフ１８の薬学的製剤。
【００３５】
２０．インスリン誘導体が、ヒトインスリンのインスリン誘導体、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのインスリン誘導体、インスリンアナログのインスリン誘導体、アシル化ヒトインスリン、アシル化ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、アシル化インスリンアナログ、アシル化ウシインスリン、及びアシル化ブタインスリンからなる群から選択される、パラグラフ１-１９の薬学的製剤。
【００３６】
２１．インスリン誘導体が、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している置換基-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚ
を有し、置換基が一般式：
-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚ
のものであり、Ｗは以下のものであり：
・側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基で、該残基は、そのカルボン酸基の一つと、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共にアミド基を形成し；
・アミドカルボニル結合を介して共に結合した２、３又は４のα-アミノ酸残基からなる鎖で、アミド結合を介して、該鎖は親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一のアミノ酸残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基、及び中性側鎖を有するアミノ酸残基の群から選択され；又は
・Ｘから親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基への共有結合；
Ｘは：
・-ＣＯ-；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)４ＮＨＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；又は
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
であり、
但し：
ａ）Ｗがアミノ酸残基又はアミノ酸残基の鎖である場合、下線が付された炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、又は
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線が付されたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは：
・ｍが６〜３２の範囲の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基、及び鎖中の炭素原子の全数が１０〜３２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖；
であり；
Ｚは：
・-ＣＯＯＨ；
・-ＣＯ-Ａｓｐ；
・-ＣＯ-Ｇｌｕ；
・-ＣＯ-Ｇｌｙ；
・-ＣＯ-Ｓａｒ；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
・-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
・-ＳＯ３Ｈ；又は
・-ＰＯ３Ｈ；
であり、
但し、Ｗが共有結合であり、Ｘが-ＣＯ-である場合、Ｚは-ＣＯＯＨとは異なる、パラグラフ１-２０の薬学的製剤。
【００３７】
２２．製剤が、
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１５ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１７ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１８ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ-Ｎ-(γ-Ｇｌｕ))ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ａｓｐ-ＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｕ-ＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｕ-ＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ-)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ａｓｐ-ＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ-)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-α-Ｇｌｕ-Ｎ-(β-Ａｓｐ))ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｙ-ＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｓａｒ-ＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-β-Ａｓｐ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-α-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｄ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；及び
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-β-Ｄ-Ａｓｐ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン
からなる群から選択されるインスリン誘導体を含有する、パラグラフ２１の薬学的製剤。
２３．インスリン誘導体が、ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-Ｌ-グルタミルアミドｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-アミノ-ブタノイルｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、パラグラフ１-２０の薬学的製剤。
【００３８】
２４．薬学的製剤が速効型インスリンをさらに含有する、パラグラフ１-２３の薬学的製剤。
２５．速効型インスリンが、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン及び／又はＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンである、パラグラフ２４の薬学的製剤。
２６．薬学的製剤が、防腐剤、バッファー、安定剤、増量剤、担体、等張剤及び界面活性剤からなる群から選択される、一又は複数の賦形剤をさらに含有する、パラグラフ１-２５の薬学的製剤。
【００３９】
２７．製剤のｐＨが６．５〜８．５の範囲である、パラグラフ１-２６の薬学的製剤。
２８．製剤のｐＨが７．０〜８．０、又は７．４〜７．６の範囲である、パラグラフ１-２７の薬学的製剤。
【００４０】
２９．インスリン誘導体を含有する可溶性の薬学的製剤であって、
ａ）インスリン誘導体の６分子当たり、４より多い亜鉛原子、
ｂ）インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用される、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物、
をさらに含有し、
ｃ）インスリン誘導体が、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している置換基-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚ
を有し、置換基が一般式：
-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚ
のものであり、Ｗは以下のものであり：
・側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基で、該残基は、そのカルボン酸基の一つと、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共にアミド基を形成し；
・アミドカルボニル結合を介して共に結合した２、３又は４のα-アミノ酸残基からなる鎖で、アミド結合を介して、該鎖は親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一のアミノ酸残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基、及び中性側鎖を有するアミノ酸残基の群から選択され；又は
・Ｘから親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基への共有結合；
Ｘは：
・-ＣＯ-；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)４ＮＨＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；又は
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
であり、
但し：
ａ）Ｗがアミノ酸残基又はアミノ酸残基の鎖である場合、下線が付された炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、又は
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線が付されたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは：
・ｍが６〜３２の範囲の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基、及び鎖中の炭素原子の全数が１０〜３２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖；
であり；
Ｚは：
・-ＣＯＯＨ；
・-ＣＯ-Ａｓｐ；
・-ＣＯ-Ｇｌｕ；
・-ＣＯ-Ｇｌｙ；
・-ＣＯ-Ｓａｒ；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
・-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
・-ＳＯ３Ｈ；又は
・-ＰＯ３Ｈ；
であり、
但し、Ｗが共有結合であり、Ｘが-ＣＯ-である場合、Ｚは-ＣＯＯＨとは異なる製剤。
【００４１】
３０．製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり４．３以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり４．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり４．７以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり４．９以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり５．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり６．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり７．０以上の亜鉛原子、又はインスリン誘導体の６分子当たり７．５以上の亜鉛原子を含有する、パラグラフ２９の薬学的製剤。
３１．製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり１２までの亜鉛イオンを含有する、パラグラフ２９-３０の薬学的製剤。
３２．薬学的製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり４．３〜１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり４．５〜１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり４．７〜１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり４．９〜１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり５〜１１．４の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり５．５〜１０の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり６〜１０．５の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり６．５〜１０の亜鉛原子、又はインスリン誘導体の６分子当たり７〜９の亜鉛原子を含有する、パラグラフ２９-３１の薬学的製剤。
【００４２】
３３．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物と亜鉛イオンとのモル比が、０．０５〜１０である、パラグラフ２９-３２の薬学的製剤。
３４．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物と亜鉛イオンとのモル比が、０．１〜２、０．１〜１、又は０．２〜１である、パラグラフ２９-３３の薬学的製剤。
【００４３】
３５．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が４ｍＭまでの量で存在している、パラグラフ２９-３４の薬学的製剤。
３６．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が、０．０５ｍＭ〜４ｍＭ、０．１ｍＭ〜２ｍＭ、又は０．１〜１．８ｍＭの量で存在している、パラグラフ２９-３５の薬学的製剤。
３７．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が１ｍＭまでの量で存在している、パラグラフ２９-３６の薬学的製剤。
３８．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が０．０５ｍＭ〜０．９５ｍＭの量で存在している、パラグラフ２９-３７の薬学的製剤。
３９．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が、０．１ｍＭ〜０．９ｍＭ、０．１ｍＭ〜０．８ｍＭ、又は０．１ｍＭ〜０．７ｍＭ、又は０．１ｍＭ〜０．６ｍＭ、又は０．２ｍＭ〜０．９ｍＭ、又は０．２ｍＭ〜０．８ｍＭの量で存在している、パラグラフ２９-３８の薬学的製剤。
【００４４】
４０．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いたＳＥＣにより測定した場合、少なくとも７６％のインスリン誘導体分子がドデカマーとして存在している、パラグラフ２９-３９の薬学的製剤。
４１．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いたＳＥＣにより測定した場合、薬学的製剤中の少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、又は少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９．８％のインスリン分子がドデカマーとして存在している、パラグラフ２９-４０の薬学的製剤。
４２．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いないＳＥＣにより測定した場合、５％までのインスリン誘導体分子がモノマーとして存在している、パラグラフ２９-４１の薬学的製剤。
４３．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いないＳＥＣにより測定した場合、４．５％まで、４％まで、３．５％まで、３．０％まで、２．５％まで、２．０％まで、又は１．５％までのインスリン誘導体分子がモノマーとして存在している、パラグラフ２９-４２の薬学的製剤。
【００４５】
４４．ヒスチジン化合物が、ヒスチジン含有ジペプチド又はヒスチジン含有トリペプチドである、パラグラフ２９-４３の薬学的製剤。
４５．ヒスチジン化合物がＬ-ヒスチジンである、パラグラフ２９-４４の薬学的製剤。
【００４６】
４６．製剤が、
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１５ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１７ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１８ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ-Ｎ-(γ-Ｇｌｕ))ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ａｓｐ-ＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｕ-ＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｕ-ＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ-)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ａｓｐ-ＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ-)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-α-Ｇｌｕ-Ｎ-(β-Ａｓｐ))ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｙ-ＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｓａｒ-ＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-β-Ａｓｐ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-α-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｄ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；及び
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-β-Ｄ-Ａｓｐ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン
からなる群から選択されるインスリン誘導体を含有する、パラグラフ２９-４５の薬学的製剤。
【００４７】
４７．薬学的製剤が速効型インスリンをさらに含有する、パラグラフ２９-４６の薬学的製剤。
４８．速効型インスリンが、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン及び／又はＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンである、パラグラフ４７の薬学的製剤。
４９．薬学的製剤が、防腐剤、バッファー、安定剤、増量剤、担体、等張剤及び界面活性剤からなる群から選択される、一又は複数の賦形剤をさらに含有する、パラグラフ２９-４８の薬学的製剤。
【００４８】
５０．製剤のｐＨが６．５〜８．５の範囲である、パラグラフ２９-４９の薬学的製剤。
５１．製剤のｐＨが７．０〜８．０、又は７．４〜７．６の範囲である、パラグラフ２９-５０の薬学的製剤。
【００４９】
５２．インスリン誘導体及び亜鉛イオンを含有する可溶性の薬学的製剤における、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物の使用であって、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が、該インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用される使用。
【００５０】
５３．薬学的製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり４より多い亜鉛イオンを含有する、パラグラフ５２の使用。
５４．製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり４．３以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり４．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり４．７以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり４．９以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり５．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり６．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり７．０以上の亜鉛原子、又はインスリン誘導体の６分子当たり７．５以上の亜鉛原子を含有する、パラグラフ５２-５３の使用。
５５．製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり１２までの亜鉛イオンを含有する、パラグラフ５２-５４の使用。
５６．薬学的製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり４．３〜１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり４．５〜１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり４．７〜１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり４．９〜１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり５〜１１．４の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり５．５〜１０の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり６〜１０．５の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり６．５〜１０の亜鉛原子、又はインスリン誘導体の６分子当たり７〜９の亜鉛原子を含有する、パラグラフ５２-５５の使用。
【００５１】
５７．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物と亜鉛イオンとのモル比が、０．０５〜１０である、パラグラフ５２-５６の使用。
５８．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物と亜鉛イオンとのモル比が、０．１〜２、０．１〜１、又は０．２〜１である、パラグラフ５２-５７の使用。
【００５２】
５９．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が４ｍＭまでの量で存在している、パラグラフ５２-５８の使用。
６０．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が、０．０５ｍＭ〜４ｍＭ、０．１ｍＭ〜２ｍＭ、又は０．１〜１．８ｍＭの量で存在している、パラグラフ５２-５９の使用。
６１．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が１ｍＭまでの量で存在している、パラグラフ５２-６０の使用。
６２．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が０．０５ｍＭ〜０．９５ｍＭの量で存在している、パラグラフ５２-６１の使用。
６３．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が、０．１ｍＭ〜０．９ｍＭ、０．１ｍＭ〜０．８ｍＭ、又は０．１ｍＭ〜０．７ｍＭ、又は０．１ｍＭ〜０．６ｍＭ、又は０．２ｍＭ〜０．９ｍＭ、又は０．２ｍＭ〜０．８ｍＭの量で存在している、パラグラフ５２-６２の使用。
【００５３】
６４．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いたＳＥＣにより測定した場合、少なくとも７６％のインスリン誘導体分子がドデカマーとして存在している、パラグラフ５２-６３の薬学的製剤。
６５．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いたＳＥＣにより測定した場合、薬学的製剤中の少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、又は少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９．８％のインスリン分子がドデカマーとして存在している、パラグラフ５２-６４の使用。
６６．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いないＳＥＣにより測定した場合、５％までのインスリン誘導体分子がモノマーとして存在している、パラグラフ５２-６５の使用。
６７．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いないＳＥＣにより測定した場合、４．５％まで、４％まで、３．５％まで、３．０％まで、２．５％まで、２．０％まで、又は１．５％までのインスリン誘導体分子がモノマーとして存在している、パラグラフ５２-６６の使用。
【００５４】
６８．ヒスチジン化合物が、ヒスチジン含有ジペプチド又はヒスチジン含有トリペプチドである、パラグラフ５２-６７の使用。
６９．ヒスチジン化合物がＬ-ヒスチジンである、パラグラフ５２-６８の使用。
【００５５】
７０．インスリン誘導体が、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している置換基-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚ
を有し、置換基が一般式：
-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚ
のものであり、Ｗは以下のものであり：
・側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基で、該残基は、そのカルボン酸基の一つと、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共にアミド基を形成し；
・アミドカルボニル結合を介して共に結合した２、３又は４のα-アミノ酸残基からなる鎖で、アミド結合を介して、該鎖は親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一のアミノ酸残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基、及び中性側鎖を有するアミノ酸残基の群から選択され；又は
・Ｘから親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基への共有結合；
Ｘは：
・-ＣＯ-；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)４ＮＨＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；又は
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
であり、
但し：
ａ）Ｗがアミノ酸残基又はアミノ酸残基の鎖である場合、下線が付された炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、又は
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線が付されたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは：
・ｍが６〜３２の範囲の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基、及び鎖中の炭素原子の全数が１０〜３２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖；
であり；
Ｚは：
・-ＣＯＯＨ；
・-ＣＯ-Ａｓｐ；
・-ＣＯ-Ｇｌｕ；
・-ＣＯ-Ｇｌｙ；
・-ＣＯ-Ｓａｒ；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
・-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
・-ＳＯ３Ｈ；又は
・-ＰＯ３Ｈ；
であり、
但し、Ｗが共有結合であり、Ｘが-ＣＯ-である場合、Ｚは-ＣＯＯＨとは異なる、パラグラフ５２-６９の使用。
【００５６】
７１．インスリン誘導体が、
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１５ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１７ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１８ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ-Ｎ-(γ-Ｇｌｕ))ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ａｓｐ-ＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｕ-ＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｕ-ＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ-)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ａｓｐ-ＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ-)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-α-Ｇｌｕ-Ｎ-(β-Ａｓｐ))ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｙ-ＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｓａｒ-ＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-β-Ａｓｐ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-α-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｄ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；及び
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-β-Ｄ-Ａｓｐ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン
からなる群から選択される、パラグラフ５２-７０の使用。
７２．インスリン誘導体が、ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-Ｌ-グルタミルアミドｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-アミノ-ブタノイルｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、パラグラフ５２-６９の使用。
【００５７】
７３．薬学的製剤が速効型インスリンをさらに含有する、パラグラフ５２-７２の使用。
７４．速効型インスリンが、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン及び／又はＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンである、パラグラフ７３の使用。
７５．薬学的製剤が、防腐剤、バッファー、安定剤、増量剤、担体、等張剤及び界面活性剤からなる群から選択される、一又は複数の賦形剤をさらに含有する、パラグラフ５２-７４の使用。
【００５８】
７６．ａ）インスリン誘導体を含有する水性相を提供し、
ｂ）インスリン誘導体の６分子当たり、４より多い亜鉛イオンを提供し、
ｃ）インスリン誘導体のドデカマー形態へ自己会合する傾向を高めるために、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物を提供し、
水性相、亜鉛イオン、及びクエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物を混合し、可溶性の薬学的製剤を形成させることを含む、可溶性の薬学的製剤を調製するための方法。
７７．ａ）インスリン誘導体を含有する水性相を提供し、
ｂ）インスリン誘導体の６分子当たり、４より多い亜鉛イオンを提供し、
ｃ）インスリン誘導体のドデカマー形態へ自己会合する傾向を高めるために、クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物を提供し、
水性相、亜鉛イオン、及びクエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物を混合し、可溶性の薬学的製剤を形成させることを含む、保存安定した可溶性の薬学的製剤を調製するための方法。
【００５９】
７８．製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり４．３以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり４．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり４．７以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり４．９以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり５．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり６．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり７．０以上の亜鉛原子、又はインスリン誘導体の６分子当たり７．５以上の亜鉛原子を含有する、パラグラフ７６又は７７の方法。
７９．製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり１２までの亜鉛イオンを含有する、パラグラフ７６-７８の方法。
８０．薬学的製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり４．３〜１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり４．５〜１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり４．７〜１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり４．９〜１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり５〜１１．４の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり５．５〜１０の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり６〜１０．５の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり６．５〜１０の亜鉛原子、又はインスリン誘導体の６分子当たり７〜９の亜鉛原子を含有する、パラグラフ７６-７９の方法。
【００６０】
８１．２又は２を越える工程において、亜鉛原子を薬学的製剤に混合する、パラグラフ７６-８０の方法。
８２．３、４、５又は６の工程において、水性相に亜鉛原子を混合することにより、薬学的製剤が提供される、パラグラフ７６-８１の方法。
８３．防腐剤を混合する前に、水性相に亜鉛原子を混合することにより、薬学的製剤が提供される、パラグラフ７６-８１の方法。
８４．防腐剤を混合した後に、薬学的製剤に亜鉛原子を混合することにより、薬学的製剤が提供される、パラグラフ７６-８３の方法。
８５．少なくとも２の工程で亜鉛原子を混合するにより、薬学的製剤が提供され、ここで少なくとも一の第１の工程が、防腐剤を混合する前に、薬学的製剤に亜鉛原子を混合することを含み、少なくとも一の第２の工程が、防腐剤を混合した後に、亜鉛原子を混合することを含む、パラグラフ７６-８４の方法。
８６．防腐剤がフェノール及び／又はｍ-クレゾールである、パラグラフ７６-８５の方法。
【００６１】
８７．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物と亜鉛イオンとのモル比が、０．０５〜１０である、パラグラフ７６-８６の方法。
８８．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物と亜鉛イオンとのモル比が、０．１〜２、０．１〜１、又は０．２〜１である、パラグラフ７６-８７の方法。
【００６２】
８９．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が４ｍＭまでの量で存在している、パラグラフ７６-８８の方法。
９０．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が、０．０５ｍＭ〜４ｍＭ、０．１ｍＭ〜２ｍＭ、又は０．１〜１．８ｍＭの量で存在している、パラグラフ７６-８９の方法。
９１．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が１ｍＭまでの量で存在している、パラグラフ７６-９０の方法。
９２．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が０．０５ｍＭ〜０．９５ｍＭの量で存在している、パラグラフ７６-９１の方法。
９３．クエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物が、０．１ｍＭ〜０．９ｍＭ、０．１ｍＭ〜０．８ｍＭ、又は０．１ｍＭ〜０．７ｍＭ、又は０．１ｍＭ〜０．６ｍＭ、又は０．２ｍＭ〜０．９ｍＭ、又は０．２ｍＭ〜０．８ｍＭの量で存在している、パラグラフ７６-９２の方法。
【００６３】
９４．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いたＳＥＣにより測定した場合、少なくとも７６％のインスリン誘導体分子がドデカマーとして存在している、パラグラフ７６-９３の方法。
９５．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いたＳＥＣにより測定した場合、薬学的製剤中の少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、又は少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９．８％のインスリン分子がドデカマーとして存在している、パラグラフ７６-９４の方法。
９６．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いないＳＥＣにより測定した場合、５％までのインスリン誘導体分子がモノマーとして存在している、パラグラフ７６-９５の方法。
９７．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いないＳＥＣにより測定した場合、４．５％まで、４％まで、３．５％まで、３．０％まで、２．５％まで、２．０％まで、又は１．５％までのインスリン誘導体分子がモノマーとして存在している、パラグラフ７６-９６の方法。
【００６４】
９８．ヒスチジン化合物が、ヒスチジン含有ジペプチド又はヒスチジン含有トリペプチドである、パラグラ７６-９７の方法。
９９．ヒスチジン化合物がＬ-ヒスチジンである、パラグラフ９８の方法。
【００６５】
１００．インスリン誘導体が、ヒトインスリンのインスリン誘導体、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのインスリン誘導体、インスリンアナログのインスリン誘導体、アシル化ヒトインスリン、アシル化ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、アシル化インスリンアナログ、アシル化ウシインスリン、及びアシル化ブタインスリンからなる群から選択される、パラグラフ７６-９９の方法。
【００６６】
１０１．インスリン誘導体が、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している置換基-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚ
を有し、置換基が一般式：
-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚ
のものであり、Ｗは以下のものであり：
・側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基で、該残基は、そのカルボン酸基の一つと、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共にアミド基を形成し；
・アミドカルボニル結合を介して共に結合した２、３又は４のα-アミノ酸残基からなる鎖で、アミド結合を介して、該鎖は親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一のアミノ酸残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基、及び中性側鎖を有するアミノ酸残基の群から選択され；又は
・Ｘから親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基への共有結合；
Ｘは：
・-ＣＯ-；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)４ＮＨＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；又は
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
であり、
但し：
ａ）Ｗがアミノ酸残基又はアミノ酸残基の鎖である場合、下線が付された炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、又は
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線が付されたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは：
・ｍが６〜３２の範囲の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基、及び鎖中の炭素原子の全数が１０〜３２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖；
であり；
Ｚは：
・-ＣＯＯＨ；
・-ＣＯ-Ａｓｐ；
・-ＣＯ-Ｇｌｕ；
・-ＣＯ-Ｇｌｙ；
・-ＣＯ-Ｓａｒ；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
・-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
・-ＳＯ３Ｈ；又は
・-ＰＯ３Ｈ；
であり、
但し、Ｗが共有結合であり、Ｘが-ＣＯ-である場合、Ｚは-ＣＯＯＨとは異なる、パラグラフ７６-１００の方法。
【００６７】
１０２．インスリン誘導体が、
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１５ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１７ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１８ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ-Ｎ-(γ-Ｇｌｕ))ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ａｓｐ-ＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｕ-ＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｕ-ＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ-)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ａｓｐ-ＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ-)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-α-Ｇｌｕ-Ｎ-(β-Ａｓｐ))ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｙ-ＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｓａｒ-ＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-β-Ａｓｐ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-α-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｄ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；及び
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-β-Ｄ-Ａｓｐ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン
からなる群から選択される、パラグラフ７６-１０１の方法。
１０３．インスリン誘導体が、ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-Ｌ-グルタミルアミドｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-アミノ-ブタノイルｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、パラグラフ７６-１００の方法。
【００６８】
１０４．薬学的製剤が速効型インスリンをさらに含有する、パラグラフ７６-１０３の方法。
１０５．速効型インスリンが、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン及び／又はＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンである、パラグラフ１０４の方法。
１０６．薬学的製剤が、防腐剤、バッファー、安定剤、増量剤、担体、等張剤及び界面活性剤からなる群から選択される、一又は複数の賦形剤をさらに含有する、パラグラフ７６-１０５の方法。
【００６９】
１０７．治療的有効量のインスリン誘導体と、インスリン誘導体の６分子当たり４より多い亜鉛原子を含有する可溶性の薬学的製剤の、このような処置を必要とする患者における、１型糖尿病、２型糖尿病、及び高血糖症を引き起こす他の状態を処置するための使用。
【００７０】
１０８．インスリン誘導体と、インスリン誘導体の６分子当たり４より多い亜鉛原子、及びクエン酸一水和物及び／又はヒスチジン化合物を含有する、可溶性の薬学的製剤を使用することによる、このような処置を必要とする患者における、１型糖尿病、２型糖尿病、及び高血糖症を引き起こす他の状態を処置するための方法。
１０９．ヒスチジン化合物が、ヒスチジン含有ジペプチド又はヒスチジン含有トリペプチドである、パラグラフ１０８の方法。
１１０．ヒスチジン化合物がＬ-ヒスチジンである、パラグラフ１０８-１０９の方法。
１１１．実施例に記載するような可溶性の薬学的製剤。
【００７１】
本発明のインシュリン誘導体と速効型インスリンアナログは、９０／１０％、７０／３０％、５０／５０％、３０／７０％、又は１０／９０％の比で混合することができる。
一態様において、本発明は、生理的ｐＨ値で溶解する、本発明のインシュリン誘導体を含有する薬学的製剤に関する。
一態様において、本発明は、６．５〜８．５の間隔のｐＨ値で溶解する、本発明のインシュリン誘導体を含有する薬学的製剤に関する。
一態様において、本発明は、１２０ｎｍｏｌ／ｍｌ〜２４００ｎｍｏｌ／ｍｌ、４００ｎｍｏｌ／ｍｌ〜２４００ｎｍｏｌ／ｍｌ、４００ｎｍｏｌ／ｍｌ〜１２００ｎｍｏｌ／ｍｌ、６００ｎｍｏｌ／ｍｌ〜２４００ｎｍｏｌ／ｍｌ、又は６００ｎｍｏｌ／ｍｌ〜１２００ｎｍｏｌ／ｍｌのインスリン誘導体、又はインスリン誘導体と速効型インスリンアナログの混合物を含有する溶液である薬学的製剤に関する。
【００７２】
本発明の薬学的製剤に使用されるインスリン誘導体を調製する場合、置換用の出発生成物、親インスリン又はインスリンアナログ又はその前駆体は、よく知られたペプチド合成、又は適切に形質転換された微生物におけるよく知られた組換え生成のいずれかにより生成させることができる。例えば、インスリン出発生成物は、ポリペプチドをコードするＤＮＡ配列を含有し、ペプチドの発現が可能な条件下、適切な栄養培地でポリペプチドを発現可能な宿主細胞を培養し、その後、得られたペプチドを培養体から回収することを含む方法により生成することができる。国際特許出願ＷＯ２００５／０１２３４７号が参照される。
【００７３】
薬学的組成物
この発明の薬学的製剤は、例えば皮下的、非経口的、経口的、経鼻的、口腔肺的に投与することができる。
皮下投与用として、薬学的製剤は、公知のインスリンの薬学的製剤と同じように処方される。さらに、皮下投与用として、製剤の化合物は、公知のインスリンの投与と同じように投与され、一般的に、医者はこの手順に通じている。
【００７４】
本発明において、この発明の薬学的製剤は、その素早い吸収を達成するために、吸入により送達されてもよい。吸入による投与は、インスリンの皮下投与に匹敵する薬物動態をもたらすことができる。この発明の薬学的製剤を吸入することで、循環インスリンレベルの素早い上昇、続いて血糖値の素早い低下に至る。同様の粒子径及び同様の肺沈着レベルで比較される場合、典型的には、種々の吸入装置により、同様の薬物動態が提供される。
【００７５】
本発明において、この発明の薬学的製剤は、吸入による治療剤の投与において、当該技術で公知の任意の様々な吸入装置により送達され得る。これらの装置には、定量噴霧式吸入器、ネブライザー、乾燥パウダー発生器、スプレー等が含まれる。この発明のアシル化インスリン組成物は、乾燥パウダー吸入器又はスプレーにより送達される。この発明のアシル化インスリン組成物を投与するための吸入装置には、いくつかの所望される特徴がある。例えば、吸入装置による送達には、有利には信頼性、再現性及び正確性がある。良好な呼吸性のためには、吸入装置は、例えば約１０μｍ未満、例えば約１-５μｍ未満の小粒子を送達すべきである。この発明の実施に適した商業的に入手可能な吸入装置のいくつかの特定の例は、TurbohalerＴＭ(Astra)、Rotahaler(登録商標)(Glaxo)、Diskus(登録商標)(Glaxo)、SpirosＴＭ吸入器(Dura)、吸入治療用に市販されている装置、AERxＴＭ(Aradigm)、Ultravent(登録商標)ネブライザー(Mallinckrodt)、Acorn II(登録商標)ネブライザー(Marquest Medical Products)、Ventolin(登録商標)定量噴霧式吸入器(Glaxo)、Spinhaler(登録商標)パウダー吸入器(Fisons)、C-halerc(Microdrug)、E-flexc(Microdrug)等である。
【００７６】
当業者が認識しているように、この発明の薬学的製剤、送達される製剤の量、及び単一用量の投与の持続時間は、使用される吸入装置の種類に依存している。ネブライザー等、いくつかのエアゾール送達システムにとって、投与頻度及びシステムが稼働している時間の長さは、主として、エアゾール中のインスリンコンジュゲートの濃度に依存するであろう。例えば、投与時間が短いと、ネブライザー溶液においては、より高い濃度のインスリンコンジュゲートを使用することができる。定量噴霧式吸入器等の装置は、高濃度のエアゾールを生成することができ、所望の量のインスリンコンジュゲートの送達を、より短い時間で作動させることができる。パウダー吸入器等の装置は、付与された充填量の薬剤が装置から排出されるまで、活性剤を送達させる。この種の吸入器において、付与されたパウダー量における、この発明のインスリン誘導体の量は、一回の投与で送達される用量を決定する。
【００７７】
吸入装置で送達される製剤におけるこの発明のインスリン誘導体の粒子径は、肺、好ましくは気道下部及び肺胞内においてなされる、インスリンの能力に関して重要である。好ましくは、この発明の薬学的製剤は、送達されるインスリンコンジュゲートの少なくとも約１０％、例えば約１０％〜２０％、又はそれ以上が肺に沈着するように処方される。口呼吸するヒトにとって、肺沈着の最大効率は、約２μｍ〜約３μｍの粒子径で得られることが知られている。粒子径が約５μｍ以上になると、肺沈着はかなり低減する。粒子径が約１μｍ以下であると、肺沈着の低下が引き起こされ、治療に有効な十分な量の粒子を送達することが困難になる。よって、吸入器により送達される粒子は、好ましくは約１０μｍ未満、より好ましくは約１μｍ〜５μｍの範囲の粒子径を有する。インスリンの製剤は、選択された吸入装置において所望される粒子径が生じるように選択される。
【００７８】
乾燥パウダーとしての投与に有利には、この発明のアシル化インスリン組成物は、約１０μｍ未満、好ましくは約１μｍ〜約５μｍの粒子径を有する微粒子型に調製される。好ましい粒子径は、患者の肺の肺胞に送達するのに効果的なものである。好ましくは、乾燥パウダーは、多くの粒子が所望する範囲のサイズを有するように生成された粒子から、ほとんどなる。有利には、乾燥パウダーの少なくとも５０％が、約１０μｍ未満の直径を有する粒子から作製される。このような処方は、インスリンコンジュゲート及び他の所望する成分を含有する溶液を噴霧乾燥、製粉、又は臨界点濃縮することにより達成可能である。また、本発明で有用な粒子を生成させるのに適した他の方法も、当該技術で公知である。
【００７９】
粒子は、通常、容器中で乾燥パウダー製剤から分離され、ついで運搬気流を介して患者の肺に移送される。典型的には、現在の乾燥パウダー吸入器において、固形物を破壊する力は、単に、患者の吸入により提供される。他の種類の吸入器においては、患者の吸入により生じる気流が、粒子を凝集させない推進モーターを駆動させる。
【００８０】
乾燥パウダー吸入器から投与されるこの発明の薬学的製剤は、典型的には、インスリンを含有する微細に分割された乾燥パウダーを含むが、パウダーは、さらに増量剤、担体、賦形剤、他の添加剤等をさらに含むことができる。例えば特定のパウダー吸入器から送達させるのに必要なパウダーを希釈するため、処方のプロセシングを容易にするため、製剤に有利なパウダー性を付与するため、吸入装置からのパウダーの分散を容易にするため、製剤を安定させるため(例えば、酸化防止剤又はバッファー)、製剤に味を付与するため等に、添加剤をインスリンコンジュゲートの乾燥パウダー製剤に含有させることができる。有利には、添加剤は患者の気道に悪影響を与えないものである。インスリンは分子レベルで添加剤と混合することができ、又は固体状製剤は添加剤の粒子と混合、又はこれでコーティングされて、インスリンコンジュゲートの粒子を含有することができる。典型的な添加剤には、単糖類、二糖類、及び多糖類；糖アルコール類及び他のポリオール類、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール(lactitol)、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、又はそれらの組合せ；界面活性剤、例えばソルビトール類、ジホスファチジルコリン、又はレシチン等が含まれる。典型的には、添加剤、例えば増量剤は、上述した目的に対して有効な量、多くの場合は製剤の重量に対して約５０％〜約９０％の量で存在している。インスリンアナログタンパク質等の、タンパク質の製剤について、当該技術で公知の添加剤も、本製剤に含めることができる。
【００８１】
この発明の薬学的製剤を含むスプレーは、インスリンコンジュゲートの溶液を、加圧下にて、強いてノズルを通過させることにより製造することができる。ノズルサイズ及び構造、適用圧力、及び液体供給速度は、所望する出量及び粒子径が達成されるように選択することができる。例えば、キャピラリー又はノズルフィード部に接続した電場により、電気スプレーを製造することができる。有利には、スプレーにより送達されるインスリンコンジュゲートの粒子は、約１０μｍ未満、好ましくは約１μｍ〜約５μｍの範囲の粒子径を有する。
【００８２】
スプレーを用いて使用するのに適したこの発明の薬学的製剤は、典型的には、溶液１ｍｌ当たり、約１ｍｇ〜約２０ｍｇのインスリンコンジュゲート濃度で、水溶液中にインスリン誘導体を含有している。製剤は、賦形剤、バッファー、等張剤、防腐剤、界面活性剤、好ましくは亜鉛等の薬剤を含有することができる。また製剤は、賦形剤、又はインスリンを安定化させるための薬剤、例えばバッファー、還元剤、バルクタンパク質、又は炭水化物をさらに含有可能である。インスリンコンジュゲートの処方に有用なバルクタンパク質には、アルブミン、プロタミン等が含まれる。インスリンコンジュゲートの処方に有用な典型的な炭水化物には、スクロース、マンニトール、ラクトース、トレハロース、グルコース等が含まれる。また薬学的製剤は、エアゾールの形成において、溶液の噴霧化により生じるインスリンコンジュゲートの表面誘起凝集を低減又は防止可能な界面活性剤を、さらに含有することができる。種々の従来からの界面活性剤、例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル及びアルコール類、及びポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルを使用することができる。量は、一般的には、製剤の重量に対して約０．００１〜約４％の範囲である。
【００８３】
本発明の薬学的組成物は、このような処置を必要とする患者に、非経口的に投与されてもよい。非経口投与は、シリンジ、場合によってはペン様シリンジ、又は他の簡便な投与装置により、皮下、筋肉内又は静脈内注射で実施されてよい。また非経口投与は、注入ポンプにより実施することもできる。
【００８４】
薬学的製剤の注射用組成物は、所望する最終生成物が付与されるのに適切なように、成分を溶解及び混合することを含む、製薬工業の従来からの技術を使用して調製することができる。よって、一手順において、インスリンは、調製される組成物の最終容量よりも幾分少ない量の水に溶解される。必要に応じて、等張剤、防腐剤、又は防腐剤の混合物、酢酸塩又は塩化物としての亜鉛、又はそれらの混合物、及びバッファーが添加され、さらに界面活性剤が添加されてもよく、必要ならば、塩酸等の酸、又は水酸化ナトリウム水等の塩基を使用して、溶液のｐＨ値が調節される。最後に、溶液の容量は、所望の濃度の成分が付与されるように、水を用いて調節される。
【００８５】
バッファーは、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、ＡＤＡ(Ｎ-[２-アセトアミド]-２-イミノ二酢酸)、ＡＣＥＳ(Ｎ-[２-アセトアミド]-２-アミノエタンスルホン酸)、ＢＥＳ(Ｎ,Ｎ-ビス[２-ヒドロキシエチル]-２-アミノエタンスルホン酸)、ビシン(Ｎ,Ｎ-ビス-[２-ヒドロキシエチル]グリシン)、ビス-トリス(ビス[２-ヒドロキシエチル]イミノトリス[ヒドロキシメチル]-メタン)、ＤＩＰＳＯ(３[Ｎ,Ｎ-ビス(２-ヒドロキシエチル]アミン]-２-ヒドロキシプロパンスルホン酸)、エチレンジアミンジヒドロクロリド、グリシルグリシン、ＨＥＰＥＳ(Ｎ-[２-ヒドロキシエチル]ピペラジン-Ｎ'-[２-エタンスルホン酸])、ＨＥＰＰＳＯ(Ｎ-[２-ヒドロキシエチル]ピペラジン-Ｎ'-[２-ヒドロキシプロパンスルホン酸])、イミダゾール、ＭＯＢＳ(４-[Ｎ-モルホリノ]ブタンスルホン酸)、ＭＯＰＳ(３-[Ｎ-モルホリノ]プロパンスルホン酸)、ＰＩＰＥＳ(ピペラジン-Ｎ,Ｎ'-ビス[２-エタンスルホン酸])、ＴＡＰＳＯ(３-[Ｎ-トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]-２-ヒドロキシプロパンスルホン酸、ＴＨＡＭ(トリス[ヒドロキシメチル]-アミノメタン)、ＴＥＳ(Ｎ-トリス[ヒドロキシメチル]メチル-２-アミノエタンスルホン酸、トリシン(Ｎ-トリス[ヒドロキシメチル]メチルグリシン)、アジピン酸、アスパラギン酸、グルタル酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、及び／又はそれらの塩、及び／又はそれらの混合物からなる群から選択されてよい。
【００８６】
本発明のさらなる態様において、製剤は、フェノール、ｏ-クレゾール、ｍ-クレゾール、ｐ-クレゾール、ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ-ヒドロキシ安息香酸プロピル、２-フェノキシエタノール、ｐ-ヒドロキシ安息香酸ブチル、２-フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、及びブロノポール、安息香酸、イミド尿素、クロロヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、クロロクレゾール、ｐ-ヒドロキシ安息香酸エチル、塩化ベンゼトニウム、クロルフェネシン(chlorphenesine)(３-(４-クロロフェノキシ)プロパン-１,２-ジオール)又はそれらの混合物からなる群から選択され得る、製薬的に許容可能な防腐剤をさらに含有する。本発明のさらなる態様において、防腐剤は、０．１ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している。本発明のさらなる態様において、防腐剤は、０．１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している。本発明のさらなる態様において、防腐剤は５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している。本発明のさらなる態様において、防腐剤は１０ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している。これらの特定の防腐剤各自は、本発明の別の態様を構成する。薬学的組成物に防腐剤を使用することは、当業者によく知られている。簡便には、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第19版、1995が参照される。
【００８７】
本発明のさらなる態様において、製剤は、塩(例えば塩化ナトリウム)、糖又は糖アルコール、アミノ酸(例えば、ｌ-グリシン、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、スレオニン)、１,２-プロパンジオール(プロピレングリコール)、１,３-プロパンジオール、１,３-ブタンジオール)ポリエチレングリコール(例えばＰＥＧ４００)、又はそれらの混合物からなる群から選択され得る等張剤をさらに含有する。任意の糖、例えば単糖類、二糖類又は多糖類、又は水溶性グルカン類、例えばフルクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、及びカルボキシメチルセルロース-Ｎａを使用してもよい。一態様において、糖添加剤はスクロースである。糖アルコールは、少なくとも一の-ＯＨ基を有するＣ４-Ｃ８炭化水素と定義され、例えばマンニトール、ソルビトール、イノシトール、ガラクチトール(galactitol)、ズルシトール、キシリトール、及びアラビトールを含む。一態様において、糖アルコール添加剤はマンニトールである。上述した糖又は糖アルコールは、個々に又は組合せて使用されてよい。使用される量は、糖又は糖アルコールが液状組成物に溶解し、本発明の方法を使用して得られた安定化効果に悪影響を与えない限りは、限定されて固定されるものではない。一態様において、糖又は糖アルコールの濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌである。本発明のさらなる態様において、等張剤は１ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している、本発明のさらなる態様において、等張剤は１ｍｇ／ｍｌ〜７ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している。本発明のさらなる態様において、等張剤は８ｍｇ／ｍｌ〜２４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している。本発明のさらなる態様において、等張剤は２５ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している。これらの特定の等張剤各自は、本発明の別の実施態様を構成する。薬学的組成物に等張剤を使用することは、当業者によく知られている。簡便には、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第19版、1995が参照される。
【００８８】
本発明のさらなる態様において、製剤は、特に、インスリンアスパルトとして速効型インスリンとインスリン誘導体を混合した場合のフィブリル化を防止するために、界面活性剤を含有する。種々の従来からの界面活性剤、例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル及びアルコール、及びポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルを使用することができる。一般的に、製剤の重量の約０．００１〜約０．１重量％の範囲の量とされるであろう。
【００８９】
本発明のさらなる実施態様において、界面活性剤は、洗浄剤、エトキシル化ヒマシ油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンのブロックポリマー(例えばポロキサマー、例えばプルロニック(Pluronic)(登録商標)Ｆ６８、ポロキサマー１８８及び４０７、トリトン(Triton)Ｘ-１００)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン及びポリエチレンの誘導体、例えばアルキル化され、アルコキシル化された誘導体(トゥイーン類(tweens)、例えばトゥイーン-２０、トゥイーン-４０、トゥイーン８０及びビリジ(Brij)-３５)、モノグリセリド類又はそのエトキシル化誘導体、ジグリセリド類又はそのポリオキシエチレン誘導体、アルコール、グリセロール、レシチン及びリン脂質(例えば、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール及びスフィンゴミエリン)、リン脂質の誘導体(例えばホスファチジン酸ジパルミトイル)及びリゾリン脂質(例えばパルミトイル-リゾホスファチジル-Ｌ-セリン、及びエタノールアミン、コリン、セリン又はスレオニンの１-アシル-ｓｎ-グリセロ-３-ホスファートエステル)、及びリゾホスファチジル及びホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル(アルキルエステル)、アルコキシ(アルキルエーテル)-誘導体、例えばリゾホスファチジルコリンのラウロイル及びミリストイル誘導体、ジパルミトイルホスファチジルコリン、及び極性頭部基の修飾体、コリン類、エタノールアミン類、ホスファチジン酸、セリン類、スレオニン類、グリセロール、イノシトール、及び正に帯電したＤＯＤＡＣ、ＤＯＴＭＡ、ＤＣＰ、ＢＩＳＨＯＰ、リゾホスファチジルセリン、及びリゾホスファチジルスレオニン、及びグリセロリン脂質(例えばセファリン類)、グリセロ糖脂質(例えばガラクトピラノシド)、スフィンゴ糖脂質(例えばセラミド類、ガングリオシド類)、ドデシルホスホコリン、鶏卵リゾレシチン、フシジン酸誘導体-(例えばタウロ-ジヒドロフジシン酸ナトリウム等)、長鎖脂肪酸及びそれらのＣ６-Ｃ１２塩(例えばオレイン酸及びカプリル酸)、アシルカルニチン類及び誘導体、リジン、アルギニン又はヒスチジンのＮα-アシル化誘導体、又はリジン又はアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リジン、アルギニン又はヒスチジンと中性又は酸性アミノ酸の任意の組合せを含有するジペプチドのＮα-アシル化誘導体、中性アミノ酸と２つの帯電したアミノ酸の任意の組合せを含有するトリペプチドのＮα-アシル化誘導体、ＤＳＳ(ドキュセートナトリウム、ＣＡＳ登録番号[５７７-１１-７])、ドキュセートカルシウム、ＣＡＳ登録番号[１２８-４９-４])、ドキュセートカリウム、ＣＡＳ登録番号[７４９１-０９-０])、ＳＤＳ(ドデシル硫酸ナトリウム又はラウリル硫酸ナトリウム)、カプリル酸ナトリウム、コール酸又はその誘導体、胆汁酸及びその塩、及びグリシン又はタウリンコンジュゲート、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、Ｎ-ヘキサデシル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-３-アンモニオ-１-プロパンスルホナート、アニ���ン性(アルキル-アリール-スルホナート類)の一価の界面活性剤、双性イオン性界面活性剤(例えば、Ｎ-アルキル-Ｎ,Ｎ-ジメチルアンモニオ-１-プロパンスルホナート、３-コールアミド-１-プロピルジメチルアンモニオ-１-プロパンスルホナート、カチオン性界面活性剤(第４級アンモニウム塩基)(例えばセチル-トリメチルアンモニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド)、非イオン性界面活性剤(例えば、ドデシル-β-Ｄ-グルコピラノシド)、ポロキサミン類(例えばテトロニックス(Tetronic's))で、エチレンジアミンにプロピレンオキシド及びエチレンオキシドを逐次付加することにより誘導された四官能性ブロックコポリマーから選択され、又は界面活性剤は、イミダゾリン誘導体又はそれらの混合物の群から選択されてもよい。これらの特定の界面活性剤各自は、本発明の別の実施態様を構成する。
薬学的組成物に界面活性剤を使用することは、当業者によく知られている。簡便には、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000が参照される。
【００９０】
典型的な等張剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、ジメチルスルホン、１,２プロパンジオール及びグリセロールであり、典型的な防腐剤は、フェノール、ｍ-クレゾール、ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチル及びベンジルアルコールである。
適切なバッファーの例は、酢酸ナトリウム、グリシルグリシン、ＨＥＰＥＳ(４-(２-ヒドロキシエチル)-１-ピペラジンエタンスルホン酸)、トリス-ヒドロキシメチル-アミノメタン、エチレンジアミンジヒドロクロリド、及びリン酸ナトリウムである。
【００９１】
本発明の薬学的組成物は、インスリンに対して敏感な状態の処置に使用することができる。よってそれらは、１型糖尿病、２型糖尿病、及び例えば重篤に傷害を被った人及び大手術を受けた人にしばしば見られる高血糖症の処置に使用することができる。任意の患者に対する最適な用量レベルは、用いられる特定のアシル化インスリン、又はアシル化インスリンと速効型インスリンとの混合物の効能、年齢、体重、身体活動性、及び患者の食事、他の薬剤との併用の可能性、治療される状態の重篤度を含む様々な要因に依存する。この発明のインスリン誘導体の毎日の投薬量が、既知のインスリン組成物に対するものと同様の方法で当業者によって各個々の患者に対して決定されることが推奨される。
本発明は、以下の実施例によりさらに例証されるが、保護範囲を制限すると解釈されるものではない。
【００９２】
本発明を以下のパラグラフに要約する：
１ａ．  インスリン誘導体を含有する薬学的製剤であって、
ｃ）インスリン誘導体の６分子当たり、４より多い亜鉛原子、
ｄ）インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用される亜鉛錯体形成化合物；
をさらに含有する製剤。
２ａ．インスリン誘導体を含有する保存安定した薬学的製剤であって、
ｃ）インスリン誘導体の６分子当たり、４より多い亜鉛原子、
ｄ）インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用される亜鉛錯体形成化合物；
をさらに含有する製剤。
３ａ．このような処置を必要とする患者における、１型糖尿病、２型糖尿病、及び高血糖症を引き起こす他の状態を処置するための、インスリン誘導体を含有する薬学的製剤であって、
ｃ）インスリン誘導体の６分子当たり、４より多い亜鉛原子、
ｄ）インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用される亜鉛錯体形成化合物；
をさらに含有する製剤。
【００９３】
４ａ．製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり約４．３以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約４．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約４．７以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約４．９以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約５．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約６．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約７．０以上の亜鉛原子、又はインスリン誘導体の６分子当たり約７．５以上の亜鉛原子を含有する、パラグラフ１、２又は３の薬学的製剤。
５ａ．製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり１２までの亜鉛イオンを含有する、パラグラフ１-４の薬学的製剤。
６ａ．薬学的製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり約４．３〜約１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり約４．５〜約１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり約４．７〜約１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり約４．９〜約１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり約５〜約１１．４の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約５．５〜約１０の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約６〜約１０．５の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約６．５〜約１０の亜鉛原子、又はインスリン誘導体の６分子当たり約７〜約９の亜鉛原子を含有する、パラグラフ１-５の薬学的製剤。
【００９４】
７ａ．亜鉛錯体形成化合物と亜鉛イオンとのモル比が、約０．０５〜約１０である、パラグラフ１-６の薬学的製剤。
８ａ．亜鉛錯体形成化合物と亜鉛イオンとのモル比が、約０．１〜約２、約０．１〜約１、又は約０．２〜約１である、パラグラフ１-７の薬学的製剤。
【００９５】
９ａ．亜鉛錯体形成化合物が約４ｍＭまでの量で存在している、パラグラフ１-８の薬学的製剤。
１０ａ．亜鉛錯体形成化合物が、約０．０５ｍＭ〜約４ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約２ｍＭ、又は約０．１〜約１．８ｍＭの量で存在している、パラグラフ１-９の薬学的製剤。
１１ａ．亜鉛錯体形成化合物が約１ｍＭまでの量で存在している、パラグラフ１-１０の薬学的製剤。
１２ａ．亜鉛錯体形成化合物が約０．０５ｍＭ〜約０．９５ｍＭの量で存在している、パラグラフ１-１１の薬学的製剤。
１３ａ．亜鉛錯体形成化合物が、約０．１ｍＭ〜約０．９ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約０．８ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約０．７ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約０．６ｍＭ、約０．２ｍＭ〜約０．９ｍＭ、又は約０．２ｍＭ〜約０．８ｍＭの量で存在している、パラグラフ１-１２の薬学的製剤。
【００９６】
１４ａ．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いたＳＥＣにより測定した場合、少なくとも約７６％のインスリン誘導体分子がドデカマーとして存在している、パラグラフ１-１３の薬学的製剤。
１５ａ．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いたＳＥＣにより測定した場合、薬学的製剤中の少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は少なくとも約９９．８％のインスリン分子がドデカマーとして存在している、パラグラフ１-１４の薬学的製剤。
１６ａ．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いないＳＥＣにより測定した場合、約５％までのインスリン誘導体分子がモノマーとして存在している、パラグラフ１-１７の薬学的製剤。
１７ａ．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いないＳＥＣにより測定した場合、約４．５％まで、約４％まで、約３．５％まで、約３．０％まで、約２．５％まで、約２．０％まで、又は約１．５％までのインスリン誘導体分子がモノマーとして存在している、パラグラフ１-１６の薬学的製剤。
【００９７】
１８ａ．亜鉛錯体形成化合物がシトラート化合物及び／又はヒスチジン化合物である、パラグラフ１-１７の薬学的製剤。
１９ａ．シトラート化合物がクエン酸一水和物である、パラグラフ１８の薬学的製剤。
２０ａ．ヒスチジン化合物が、ヒスチジン含有ジペプチド又はヒスチジン含有トリペプチドである、パラグラフ１-１９の薬学的製剤。
２１ａ．亜鉛錯体形成化合物がＬ-ヒスチジンである、パラグラフ２０の薬学的製剤。
【００９８】
２２ａ．インスリン誘導体が、ヒトインスリンのインスリン誘導体、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのインスリン誘導体、インスリンアナログのインスリン誘導体、アシル化ヒトインスリン、アシル化ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、アシル化インスリンアナログ、アシル化ウシインスリン、及びアシル化ブタインスリンからなる群から選択される、パラグラフ１-２１の薬学的製剤。
【００９９】
２３ａ．インスリン誘導体が、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している置換基-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚを有し、置換基が一般式：-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚのものであり、
ここで、Ｗは、
・側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基で、該残基は、そのカルボン酸基の一つと、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共にアミド基を形成するもの；
・アミドカルボニル結合を介して共に結合した２、３又は４のα-アミノ酸残基からなる鎖で、アミド結合を介して、該鎖は親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一のアミノ酸残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基、及び中性側鎖を有するアミノ酸残基の群から選択されるもの；又は
・Ｘから親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基への共有結合
であり；
Ｘは、
・-ＣＯ-；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)４ＮＨＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；又は
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
であり、
但し、
ａ）Ｗがアミノ酸残基又はアミノ酸残基の鎖である場合、下線が付された炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、又は
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線が付されたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６〜３２の範囲の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基、及び鎖中の炭素原子の全数が１０〜３２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖；
であり；
Ｚは、
・-ＣＯＯＨ；
・-ＣＯ-Ａｓｐ；
・-ＣＯ-Ｇｌｕ；
・-ＣＯ-Ｇｌｙ；
・-ＣＯ-Ｓａｒ；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
・-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
・-ＳＯ３Ｈ；又は
・-ＰＯ３Ｈ；
であり、
但し、Ｗが共有結合であり、Ｘが-ＣＯ-である場合、Ｚは-ＣＯＯＨとは異なる、パラグラフ１-２２の薬学的製剤。
【０１００】
２４ａ．製剤が、
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１５ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１７ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１８ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ-Ｎ-(γ-Ｇｌｕ))ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ａｓｐ-ＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｕ-ＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｕ-ＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ-)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ａｓｐ-ＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ-)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-α-Ｇｌｕ-Ｎ-(β-Ａｓｐ))ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｙ-ＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｓａｒ-ＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-β-Ａｓｐ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-α-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｄ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；及び
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-β-Ｄ-Ａｓｐ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン
からなる群から選択されるインスリン誘導体を含有する、パラグラフ２３の薬学的製剤。
２５ａ．インスリン誘導体が、ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-Ｌ-グルタミルアミドｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-アミノ-ブタノイルｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、パラグラフ１-２２の薬学的製剤。
【０１０１】
２６ａ．薬学的製剤が速効型インスリンをさらに含有する、パラグラフ１-２５の薬学的製剤。
２７ａ．速効型インスリンが、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン及び／又はＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンである、パラグラフ２６の薬学的製剤。
２８ａ．薬学的製剤が、防腐剤、バッファー、安定剤、増量剤、担体、等張剤及び界面活性剤からなる群から選択される、一又は複数の賦形剤をさらに含有する、パラグラフ１-２７の薬学的製剤。
【０１０２】
２９ａ．製剤のｐＨが約６．５〜８．５の範囲である、パラグラフ１-２８の薬学的製剤。
３０ａ．製剤のｐＨが約７．０〜約８．０、又は約７．４〜約７．６の範囲である、パラグラフ１-２９の薬学的製剤。
【０１０３】
３１ａ．インスリン誘導体を含有する薬学的製剤であって、
ｄ）インスリン誘導体の６分子当たり、４より多い亜鉛原子、
ｅ）インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用される亜鉛錯体形成化合物、
をさらに含有し、
ｆ）インスリン誘導体が、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している置換基-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚを有し、置換基が一般式：-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚのものであり、
ここで、Ｗは、
・側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基で、該残基は、そのカルボン酸基の一つと、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共にアミド基を形成するもの；
・アミドカルボニル結合を介して共に結合した２、３又は４のα-アミノ酸残基からなる鎖で、アミド結合を介して、該鎖は親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一のアミノ酸残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基、及び中性側鎖を有するアミノ酸残基の群から選択されるもの；又は
・Ｘから親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基への共有結合
であり；
Ｘは、
・-ＣＯ-；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)４ＮＨＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；又は
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
であり、
但し、
ａ）Ｗがアミノ酸残基又はアミノ酸残基の鎖である場合、下線が付された炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、又は
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線が付されたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６〜３２の範囲の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基、及び鎖中の炭素原子の全数が１０〜３２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖；
であり；
Ｚは、
・-ＣＯＯＨ；
・-ＣＯ-Ａｓｐ；
・-ＣＯ-Ｇｌｕ；
・-ＣＯ-Ｇｌｙ；
・-ＣＯ-Ｓａｒ；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
・-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
・-ＳＯ３Ｈ；又は
・-ＰＯ３Ｈ；
であり、
但し、Ｗが共有結合であり、Ｘが-ＣＯ-である場合、Ｚは-ＣＯＯＨとは異なる製剤。
【０１０４】
３２ａ．製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり約４．３以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約４．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約４．７以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約４．９以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約５．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約６．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約７．０以上の亜鉛原子、又はインスリン誘導体の６分子当たり約７．５以上の亜鉛原子を含有する、パラグラフ３１の薬学的製剤。
３３ａ．製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり約１２までの亜鉛イオンを含有する、パラグラフ３１-３２の薬学的製剤。
３４ａ．薬学的製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり約４．３〜約１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり約４．５〜約１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり約４．７〜約１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり約４．９〜約１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり約５〜約１１．４の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約５．５〜約１０の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約６〜約１０．５の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約６．５〜約１０の亜鉛原子、又はインスリン誘導体の６分子当たり約７〜約９の亜鉛原子を含有する、パラグラフ３１-３２の薬学的製剤。
【０１０５】
３５ａ．亜鉛錯体形成化合物と亜鉛イオンとのモル比が、約０．０５〜約１０である、パラグラフ３１-３４の薬学的製剤。
３６ａ．亜鉛錯体形成化合物と亜鉛イオンとのモル比が、約０．１〜約２、約０．１〜約１、又は約０．２〜約１である、パラグラフ３１-３５の薬学的製剤。
【０１０６】
３７ａ．亜鉛錯体形成化合物が約４ｍＭまでの量で存在している、パラグラフ３１-３６の薬学的製剤。
３８ａ．亜鉛錯体形成化合物が、約０．０５ｍＭ〜約４ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約２ｍＭ、又は約０．１〜約１．８ｍＭの量で存在している、パラグラフ３１-３７の薬学的製剤。
３９ａ．亜鉛錯体形成化合物が約１ｍＭまでの量で存在している、パラグラフ３１-３８の薬学的製剤。
４０ａ．亜鉛錯体形成化合物が約０．０５ｍＭ〜約０．９５ｍＭの量で存在している、パラグラフ３１-３９の薬学的製剤。
４１ａ．亜鉛錯体形成化合物が、約０．１ｍＭ〜約０．９ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約０．８ｍＭ、又は約０．１ｍＭ〜約０．７ｍＭ、又は約０．１ｍＭ〜約０．６ｍＭ、又は約０．２ｍＭ〜約０．９ｍＭ、又は約０．２ｍＭ〜約０．８ｍＭの量で存在している、パラグラフ３１-４０の薬学的製剤。
【０１０７】
４２ａ．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いたＳＥＣにより測定した場合、少なくとも約７６％のインスリン誘導体分子がドデカマーとして存在している、パラグラフ３１-４１の薬学的製剤。
４３ａ．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いたＳＥＣにより測定した場合、薬学的製剤中の少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は少なくとも約９９．８％のインスリン分子がドデカマーとして存在している、パラグラフ３１-４２の薬学的製剤。
４４ａ．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いないＳＥＣにより測定した場合、約５％までのインスリン誘導体分子がモノマーとして存在している、パラグラフ３１-４３の薬学的製剤。
４５ａ．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いないＳＥＣにより測定した場合、約４．５％まで、約４％まで、約３．５％まで、約３．０％まで、約２．５％まで、約２．０％まで、又は約１．５％までのインスリン誘導体分子がモノマーとして存在している、パラグラフ３１-４４の薬学的製剤。
【０１０８】
４６ａ．亜鉛錯体形成化合物がシトラート化合物及び／又はヒスチジン化合物である、パラグラフ３１-４５の薬学的製剤。
４７ａ．シトラート化合物がクエン酸一水和物である、パラグラフ３１-４６の薬学的製剤。
４８ａ．ヒスチジン化合物が、ヒスチジン含有ジペプチド又はヒスチジン含有トリペプチドである、パラグラフ３１-４７の薬学的製剤。
４９ａ．亜鉛錯体形成化合物がＬ-ヒスチジンである、パラグラフ３１-４８の薬学的製剤。
【０１０９】
５０ａ．製剤が、
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１５ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１７ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１８ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ-Ｎ-(γ-Ｇｌｕ))ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ａｓｐ-ＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｕ-ＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｕ-ＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ-)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ａｓｐ-ＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ-)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-α-Ｇｌｕ-Ｎ-(β-Ａｓｐ))ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｙ-ＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｓａｒ-ＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-β-Ａｓｐ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-α-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｄ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；及び
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-β-Ｄ-Ａｓｐ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン
からなる群から選択されるインスリン誘導体を含有する、パラグラフ３１-４９の薬学的製剤。
【０１１０】
５１ａ．薬学的製剤が速効型インスリンをさらに含有する、パラグラフ３１-５０の薬学的製剤。
５２ａ．速効型インスリンが、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン及び／又はＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンである、パラグラフ５１の薬学的製剤。
５３ａ．薬学的製剤が、防腐剤、バッファー、安定剤、増量剤、担体、等張剤及び界面活性剤からなる群から選択される、一又は複数の賦形剤をさらに含有する、パラグラフ３１-５２の薬学的製剤。
【０１１１】
５４ａ．製剤のｐＨが約６．５〜８．５の範囲である、パラグラフ３１-５３の薬学的製剤。
５５ａ．製剤のｐＨが約７．０〜約８．０、又は約７．４〜約７．６の範囲である、パラグラフ３１-５４の薬学的製剤。
【０１１２】
５６ａ．インスリン誘導体及び亜鉛イオンを含有する薬学的製剤における、亜鉛錯体形成化合物の使用であって、亜鉛錯体形成化合物が、該インスリン誘導体のドデカマーへ自己会合する傾向を高めるのに十分な量で使用される使用。
【０１１３】
５７ａ．薬学的製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり４より多い亜鉛イオンを含有する、パラグラフ５６の使用。
５８ａ．製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり約４．３以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約４．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約４．７以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約４．９以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約５．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約６．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約７．０以上の亜鉛原子、又はインスリン誘導体の６分子当たり約７．５以上の亜鉛原子を含有する、パラグラフ５６-５７の使用。
５９ａ．製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり約１２までの亜鉛イオンを含有する、パラグラフ５６-５８の使用。
６０ａ．薬学的製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり約４．３〜約１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり約４．５〜約１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり約４．７〜約１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり約４．９〜約１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり約５〜約１１．４の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約５．５〜約１０の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約６〜約１０．５の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約６．５〜約１０の亜鉛原子、又はインスリン誘導体の６分子当たり約７〜約９の亜鉛原子を含有する、パラグラフ５６-５９の使用。
【０１１４】
６１ａ．亜鉛錯体形成化合物と亜鉛イオンとのモル比が、約０．０５〜約１０である、パラグラフ５６-６０の使用。
６２ａ．亜鉛錯体形成化合物と亜鉛イオンとのモル比が、約０．１〜約２、約０．１〜約１、又は約０．２〜約１である、パラグラフ５６-６１の使用。
【０１１５】
６３ａ．亜鉛錯体形成化合物が約４ｍＭまでの量で存在している、パラグラフ５６-６２の使用。
６４ａ．亜鉛錯体形成化合物が、約０．０５ｍＭ〜約４ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約２ｍＭ、又は約０．１〜約１．８ｍＭの量で存在している、パラグラフ５６-６３の使用。
６５ａ．亜鉛錯体形成化合物が約１ｍＭまでの量で存在している、パラグラフ５６-６４の使用。
６６ａ．亜鉛錯体形成化合物が約０．０５ｍＭ〜約０．９５ｍＭの量で存在している、パラグラフ５６-６５の使用。
６７ａ．亜鉛錯体形成化合物が、約０．１ｍＭ〜約０．９ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約０．８ｍＭ、又は約０．１ｍＭ〜約０．７ｍＭ、又は約０．１ｍＭ〜約０．６ｍＭ、又は約０．２ｍＭ〜約０．９ｍＭ、又は約０．２ｍＭ〜約０．８ｍＭの量で存在している、パラグラフ５６-６６の使用。
【０１１６】
６８ａ．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いたＳＥＣにより測定した場合、少なくとも約７６％のインスリン誘導体分子がドデカマーとして存在している、パラグラフ５６-６７の使用。
６９ａ．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いたＳＥＣにより測定した場合、薬学的製剤中の少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は少なくとも約９９．８％のインスリン分子がドデカマーとして存在している、パラグラフ５６-６８の使用。
７０ａ．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いないＳＥＣにより測定した場合、約５％までのインスリン誘導体分子がモノマーとして存在している、パラグラフ５６-６９の使用。
７１ａ．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いないＳＥＣにより測定した場合、約４．５％まで、約４％まで、約３．５％まで、約３．０％まで、約２．５％まで、約２．０％まで、又は約１．５％までのインスリン誘導体分子がモノマーとして存在している、パラグラフ５６-７０の使用。
【０１１７】
７２ａ．亜鉛錯体形成化合物がシトラート化合物及び／又はヒスチジン化合物である、パラグラフ５６-７１の使用。
７３ａ．シトラート化合物がクエン酸一水和物である、パラグラフ５６-７２の使用。
７４ａ．ヒスチジン化合物が、ヒスチジン含有ジペプチド又はヒスチジン含有トリペプチドである、パラグラフ５６-７３の使用。
７５ａ．亜鉛錯体形成化合物がＬ-ヒスチジンである、パラグラフ５６-７３の使用。
【０１１８】
７６ａ．インスリン誘導体が、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している置換基-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚを有し、置換基が一般式：-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚのものであり、
ここで、Ｗは、
・側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基で、該残基は、そのカルボン酸基の一つと、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共にアミド基を形成するもの；
・アミドカルボニル結合を介して共に結合した２、３又は４のα-アミノ酸残基からなる鎖で、アミド結合を介して、該鎖は親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一のアミノ酸残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基、及び中性側鎖を有するアミノ酸残基の群から選択されるもの；又は
・Ｘから親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基への共有結合
であり；
Ｘは：
・-ＣＯ-；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)４ＮＨＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；又は
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
であり、
但し：
ａ）Ｗがアミノ酸残基又はアミノ酸残基の鎖である場合、下線が付された炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、又は
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線が付されたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは：
・ｍが６〜３２の範囲の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基、及び鎖中の炭素原子の全数が１０〜３２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖；
であり；
Ｚは：
・-ＣＯＯＨ；
・-ＣＯ-Ａｓｐ；
・-ＣＯ-Ｇｌｕ；
・-ＣＯ-Ｇｌｙ；
・-ＣＯ-Ｓａｒ；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
・-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
・-ＳＯ３Ｈ；又は
・-ＰＯ３Ｈ；
であり、
但し、Ｗが共有結合であり、Ｘが-ＣＯ-である場合、Ｚは-ＣＯＯＨとは異なる、パラグラフ５６-７５の使用。
【０１１９】
７７ａ．インスリン誘導体が、
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１５ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１７ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１８ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ-Ｎ-(γ-Ｇｌｕ))ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ａｓｐ-ＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｕ-ＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｕ-ＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ-)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ａｓｐ-ＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ-)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-α-Ｇｌｕ-Ｎ-(β-Ａｓｐ))ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｙ-ＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｓａｒ-ＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-β-Ａｓｐ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-α-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｄ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；及び
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-β-Ｄ-Ａｓｐ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン
からなる群から選択される、パラグラフ５６-７６の使用。
７８ａ．インスリン誘導体が、ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-Ｌ-グルタミルアミドｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-アミノ-ブタノイルｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、パラグラフ５６-７５の使用。
【０１２０】
７９ａ．薬学的製剤が速効型インスリンをさらに含有する、パラグラフ５６-７８の使用。
８０ａ．速効型インスリンが、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン及び／又はＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンである、パラグラフ７９の使用。
８１ａ．薬学的製剤が、防腐剤、バッファー、安定剤、増量剤、担体、等張剤及び界面活性剤からなる群から選択される、一又は複数の賦形剤をさらに含有する、パラグラフ５６-８０の使用。
【０１２１】
８２ａ．ｄ）インスリン誘導体を含有する水性相を提供し、
ｅ）インスリン誘導体の６分子当たり、約４より多い亜鉛イオンを提供し、
ｆ）インスリン誘導体のドデカマー形態へ自己会合する傾向を高めるために亜鉛錯体形成化合物を提供し、
水性相、亜鉛イオン、及び亜鉛錯体形成化合物を混合し、薬学的製剤を形成させることを含む薬学的製剤を調製するための方法。
８３ａ．ｄ）インスリン誘導体を含有する水性相を提供し、
ｅ）インスリン誘導体の６分子当たり、約４より多い亜鉛イオンを提供し、
ｆ）インスリン誘導体のドデカマー形態へ自己会合する傾向を高めるために亜鉛錯体形成化合物を提供し、
水性相、亜鉛イオン、及び亜鉛錯体形成化合物を混合し、薬学的製剤を形成させることを含む、保存安定した薬学的製剤を調製するための方法。
【０１２２】
８４ａ．製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり約４．３以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約４．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約４．７以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約４．９以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約５．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約６．５以上の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約７．０以上の亜鉛原子、又はインスリン誘導体の６分子当たり約７．５以上の亜鉛原子を含有する、パラグラフ８２又は８３の方法。
８５ａ．製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり約１２までの亜鉛イオンを含有する、パラグラフ８２-８４の方法。
８６ａ．薬学的製剤が、インスリン誘導体の６分子当たり約４．３〜約１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり約４．５〜約１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり約４．７〜約１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり約４．９〜約１２の亜鉛イオン、インスリン誘導体の６分子当たり約５〜約１１．４の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約５．５〜約１０の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約６〜約１０．５の亜鉛原子、インスリン誘導体の６分子当たり約６．５〜約１０の亜鉛原子、又はインスリン誘導体の６分子当たり約７〜約９の亜鉛原子を含有する、パラグラフ８２-８５の方法。
【０１２３】
８７ａ．２又は２を越える工程において、亜鉛原子を薬学的製剤に混合する、パラグラフ８２-８６の方法。
８８ａ．３、４、５又は６の工程において、水性相に亜鉛原子を混合することにより、薬学的製剤が提供される、パラグラフ８２-８７の方法。
８９ａ．防腐剤を混合する前に、水性相に亜鉛原子を混合することにより、薬学的製剤が提供される、パラグラフ８２-８８の方法。
９０ａ．防腐剤を混合した後に、薬学的製剤に亜鉛原子を混合することにより、薬学的製剤が提供される、パラグラフ８２-８９の方法。
９１ａ．少なくとも２の工程で亜鉛原子を混合するにより、薬学的製剤が提供され、ここで少なくとも一の第１の工程が、防腐剤を混合する前に、薬学的製剤に亜鉛原子を混合することを含み、少なくとも一の第２の工程が、防腐剤を混合した後に、亜鉛原子を混合することを含む、パラグラフ８２-９０の方法。
９２ａ．防腐剤がフェノール及び／又はｍ-クレゾールである、パラグラフ８２-９１の方法。
【０１２４】
９３ａ．亜鉛錯体形成化合物と亜鉛イオンとのモル比が、約０．０５〜約１０である、パラグラフ８２-９２の方法。
９４ａ．亜鉛錯体形成化合物と亜鉛イオンとのモル比が、約０．１〜約２、約０．１〜約１、又は約０．２〜約１である、パラグラフ８２-９３の方法。
【０１２５】
９５ａ．亜鉛錯体形成化合物が約４ｍＭまでの量で存在している、パラグラフ８２-９４の方法。
９６ａ．亜鉛錯体形成化合物が、約０．０５ｍＭ〜約４ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約２ｍＭ、又は約０．１〜約１．８ｍＭの量で存在している、パラグラフ８２-９５の方法。
９７ａ．亜鉛錯体形成化合物が約１ｍＭまでの量で存在している、パラグラフ８２-９６の方法。
９８ａ．亜鉛錯体形成化合物が約０．０５ｍＭ〜約０．９５ｍＭの量で存在している、パラグラフ８２-９７の方法。
９９ａ．亜鉛錯体形成化合物が、約０．１ｍＭ〜約０．９ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約０．８ｍＭ、又は約０．１ｍＭ〜約０．７ｍＭ、又は約０．１ｍＭ〜約０．６ｍＭ、又は約０．２ｍＭ〜約０．９ｍＭ、又は約０．２ｍＭ〜約０．８ｍＭの量で存在している、パラグラフ８２-９８の方法。
【０１２６】
１００ａ．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いたＳＥＣにより測定した場合、少なくとも約７６％のインスリン誘導体分子がドデカマーとして存在している、パラグラフ８２-９９の方法。
１０１ａ．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いたＳＥＣにより測定した場合、薬学的製剤中の少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は少なくとも約９９．８％のインスリン分子がドデカマーとして存在している、パラグラフ８２-１００の方法。
１０２ａ．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いないＳＥＣにより測定した場合、約５％までのインスリン誘導体分子がモノマーとして存在している、パラグラフ８２-１０１の方法。
１０３ａ．３７℃で４週間保存した後に、フェノールを用いないＳＥＣにより測定した場合、約４．５％まで、約４％まで、約３．５％まで、約３．０％まで、約２．５％まで、約２．０％まで、又は約１．５％までのインスリン誘導体分子がモノマーとして存在している、パラグラフ８２-１０２の方法。
【０１２７】
１０４ａ．亜鉛錯体形成化合物がシトラート化合物及び／又はヒスチジン化合物である、パラグラフ８２-１０３の方法。
１０５ａ．シトラート化合物がクエン酸一水和物である、パラグラフ８２-１０４の方法。
１０６ａ．ヒスチジン化合物が、ヒスチジン含有ジペプチド又はヒスチジン含有トリペプチドである、パラグラフ８２-１０５の方法。
１０７ａ．亜鉛錯体形成化合物がＬ-ヒスチジンである、パラグラフ１０４の方法。
【０１２８】
１０８ａ．インスリン誘導体が、ヒトインスリンのインスリン誘導体、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのインスリン誘導体、インスリンアナログのインスリン誘導体、アシル化ヒトインスリン、アシル化ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、アシル化インスリンアナログ、アシル化ウシインスリン、及びアシル化ブタインスリンからなる群から選択される、パラグラフ８２-１０７の方法。
【０１２９】
１０９ａ．インスリン誘導体が、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している置換基-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚを有し、置換基が一般式：-Ｗ-Ｘ-Ｙ-Ｚのものであり、
ここで、Ｗは、
・側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基で、該残基は、そのカルボン酸基の一つと、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共にアミド基を形成するもの；
・アミドカルボニル結合を介して共に結合した２、３又は４のα-アミノ酸残基からなる鎖で、アミド結合を介して、該鎖は親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一のアミノ酸残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基、及び中性側鎖を有するアミノ酸残基の群から選択されるもの；又は
・Ｘから親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基への共有結合
であり；
Ｘは、
・-ＣＯ-；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
・-ＣＯ-ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)４ＮＨＣＯ-；
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯ-；又は
・-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ-；
であり、
但し、
ａ）Ｗがアミノ酸残基又はアミノ酸残基の鎖である場合、下線が付された炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、又は
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線が付されたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６〜３２の範囲の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基、及び鎖中の炭素原子の全数が１０〜３２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖；
であり；
Ｚは：
・-ＣＯＯＨ；
・-ＣＯ-Ａｓｐ；
・-ＣＯ-Ｇｌｕ；
・-ＣＯ-Ｇｌｙ；
・-ＣＯ-Ｓａｒ；
・-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
・-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
・-ＳＯ３Ｈ；又は
・-ＰＯ３Ｈ；
であり、
但し、Ｗが共有結合であり、Ｘが-ＣＯ-である場合、Ｚは-ＣＯＯＨとは異なる、パラグラフ８２-１０８の方法。
【０１３０】
１１０ａ．インスリン誘導体が、
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１５ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１７ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１８ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ-Ｎ-(γ-Ｇｌｕ))ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ａｓｐ-ＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｕ-ＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｕ-ＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ-)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ａｓｐ-ＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ-)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-α-Ｇｌｕ-Ｎ-(β-Ａｓｐ))ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｇｌｙ-ＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(Ｓａｒ-ＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-β-Ａｓｐ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１３ＣＯ)-α-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１６ＣＯ)-γ-Ｄ-Ｇｌｕ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；
ＮεＢ２９-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；及び
ＮεＢ２９-(Ｎα-(ＨＯＯＣ(ＣＨ２)１４ＣＯ)-β-Ｄ-Ａｓｐ)ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン
からなる群から選択される、パラグラフ８２-１０９の方法。
１１１ａ．インスリン誘導体が、ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-Ｌ-グルタミルアミドｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-アミノ-ブタノイルｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、パラグラフ８２-１０８の方法。
【０１３１】
１１２ａ．薬学的製剤が速効型インスリンをさらに含有する、パラグラフ８２-１０９の方法。
１１３ａ．速効型インスリンが、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン及び／又はＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンである、パラグラフ１１２の方法。
１１４ａ．薬学的製剤が、防腐剤、バッファー、安定剤、増量剤、担体、等張剤及び界面活性剤からなる群から選択される、一又は複数の賦形剤をさらに含有する、パラグラフ８２-１１３の方法。
【０１３２】
１１６ａ．インスリン誘導体とインスリン誘導体の６分子当たり４より多い亜鉛原子を含有する、治療的有効量の製剤を含む薬学的製剤の、このような処置を必要とする患者における、１型糖尿病、２型糖尿病、及び高血糖症を引き起こす他の状態を処置するための使用。
【０１３３】
１１７ａ．インスリン誘導体と、インスリン誘導体の６分子当たり４より多い亜鉛原子、及び亜鉛錯体形成化合物を含有する薬学的製剤を使用することによる、このような処置を必要とする患者における、１型糖尿病、２型糖尿病、及び高血糖症を引き起こす他の状態を処置するための方法。
１１８ａ．亜鉛錯体形成化合物がシトラート化合物及び／又はヒスチジン化合物である、パラグラフ１１７の方法。
１１９ａ．シトラート化合物がクエン酸一水和物である、パラグラフ１１７-１１８の方法。
１２０ａ．ヒスチジン化合物が、ヒスチジン含有ジペプチド又はヒスチジン含有トリペプチドである、パラグラフ１１７-１１９の方法。
１２１ａ．亜鉛錯体形成化合物がＬ-ヒスチジンである、パラグラフ１１７-１１９の方法。
１２２ａ．実施例に記載するような薬学的製剤。
【実施例】
【０１３４】
実施例１
Ａ．様々な濃度の亜鉛を含有するが、シトラート又はヒスチジンは含有しない薬学的製剤：ＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン０．６ｍＭ、３-６のＺｎ２＋／６ｉｎｓ、グリセロール１７４ｍＭ、フェノール１６ｍＭ、ｍ-クレゾール１６ｍＭ、ＮａＣｌ１０ｍＭ、ｐＨ７．４：
フェノール、ｍ-クレゾール、グリセロール及びＮａＣｌの水溶液(保存溶液Ｉ)を、ＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンの水溶液(保存溶液ＩＩ)と共に調製した。保存溶液Ｉのフラクションを、保存溶液ＩＩのフラクションと混合し、ｐＨを約７．５に調節した。様々な量の１０ｍＭ酢酸亜鉛水溶液を、インスリン分子当たりの亜鉛イオンの数に相当するフラクションで添加し、希ＨＣｌ／ＮａＯＨを使用してｐＨを７．４に調節し、０．２２μｍの滅菌フィルターを通して溶液を濾過した。
【０１３５】
Ｂ．様々な濃度のヒスチジンを含有する薬学的製剤：ＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン０．６ｍＭ、６のＺｎ２＋／６ｉｎｓ、グリセロール１７４ｍＭ、フェノール１６ｍＭ、ｍ-クレゾール１６ｍＭ、ＮａＣｌ１０ｍＭ、ｐＨ７．４、ヒスチジン０−６ｍＭ：
フェノール、ｍ-クレゾール、グリセロール及びＮａＣｌの水溶液(保存溶液Ｉ)を、ＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンの水溶液(保存溶液ＩＩ)と共に調製した。ヒスチジンの水溶液(保存溶液ＩＩＩ)を調製し、希ＨＣｌ／ＮａＯＨを使用し、ｐＨを７．４に調節した。保存溶液Ｉのフラクションを、様々な量の保存溶液ＩＩＩと混合し、保存溶液ＩＩのフラクションを添加し、ｐＨを約７．５に調節した。１０ｍＭ酢酸亜鉛水溶液を、六等分して添加し、希ＨＣｌ／ＮａＯＨを使用してｐＨを７．４に調節し、０．２２μｍの滅菌フィルターを通して、溶液を濾過した。
【０１３６】
Ｃ．様々な濃度のシトラートを含有する薬学的製剤：ＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン０．６ｍＭ、６のＺｎ２＋／６ｉｎｓ、グリセロール１７４ｍＭ、フェノール１６ｍＭ、ｍ-クレゾール１６ｍＭ、ＮａＣｌ１０ｍＭ、ｐＨ７．４、シトラート０−０．６ｍＭ：
フェノール、ｍ-クレゾール、グリセロール及びＮａＣｌの水溶液(保存溶液Ｉ)を、ＬｙｓＢ２９Ｎε-ヘキサデカンジオイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンの水溶液(保存溶液ＩＩ)と共に調製した。シトラート(クエン酸一水和物)の水溶液(保存溶液ＩＩＩ)を調製し、希ＨＣｌ／ＮａＯＨを使用し、ｐＨを７．４に調節した。保存溶液Ｉのフラクションを、様々な量の保存溶液ＩＩＩと混合し、保存溶液ＩＩのフラクションを添加し、ｐＨを約７．５に調節した。１０ｍＭ酢酸亜鉛水溶液を、六等分で添加し、希ＨＣｌ／ＮａＯＨを使用してｐＨを７．４に調節し、０．２２μｍの滅菌フィルターを通して、溶液を濾過した。
【０１３７】
実施例２
実施例１の調製物をガラスカートリッジに充填し、製剤時及び注入後の条件での、個々の会合種の分布を、実施例３に記載するサイズ排除クロマトグラフィー法を使用して推定した。調製直後と、５及び３７℃で２週間及び／又は４週間保存した後に、サンプルを分析した。
【０１３８】
実施例３
分析方法Ａ：フェノールを用いたＳＥＣ(製剤条件)
次のサイズ排除クロマトグラフィー法を使用し、製剤条件時、すなわち溶離液にフェノールが含有されている際の、非共有結合会合体の分布を評価した。室温及び０．３ｍＬ／分にて、１０ｍＭのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、１４０ｍＭのＮａＣｌ、及び２ｍＭのフェノール、ｐＨ７．４からなる溶離液を使用する均一濃度溶離に、ＴＳＫ-ＧＥＬスーパーＳＷ２０００カラムを使用した。個々の種の相対ピーク面積に基づき、結果を％ドデカマー及び％ＨＭＷＡ(高分子量会合体)で表した。
【０１３９】
分析方法Ｂ：フェノールを用いないＳＥＣ(注入後条件)
次のサイズ排除クロマトグラフィー法を使用し、注入後条件時、すなわち溶離液にフェノールが含有されていない際の、非共有結合会合体の分布を評価した。室温及び０．５ｍＬ／分にて、１０ｍＭのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、１４０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４からなる溶離液を使用する均一濃度溶離に、スーパーデックス２００(１０／３００ＧＬ)カラムを使用した。モノマーピーク相対ピーク面積に基づき、結果を％モノマーで表した。
【０１４０】
実施例４
６つのインスリン誘導体当たり３、４、５又は６の亜鉛イオンの亜鉛濃度を有する調製物を、実施例１Ａに従い調製し、実施例２に記載した試験条件を施し、実施例３Ａ及び３Ｂの分析方法に従い分析した。ＨＭＷＡの形成の有意な低下と、インスリンドデカマーの量のほぼ同時の増加が、製剤条件で、亜鉛濃度の低下に伴い観察された(それぞれ図１及び２)。他方、注入後条件では、モノマーインスリンの形成の有意な増加が、亜鉛濃度が低下した時に観察された(図３)。よって、注入後条件では、モノマーインスリンが形成することなく、単に亜鉛濃度を低下させることによって、ＨＭＷＡの形成を低減させることはできない。
【０１４１】
実施例５
０．０ｍＭ、０．２ｍＭ、０．４ｍＭ及び０．６ｍＭのヒスチジン濃度を有する調製物を、実施例１Ｂに従い調製し、実施例２に記載した試験条件を施し、実施例３Ａ及び３Ｂの分析方法に従い分析した。図５から、３７℃で４週間保存した０．０ｍＭのヒスチジンを含有する薬学的製剤では、７５％のインスリン誘導体がドデカマーとして存在していることが分かった。ＨＭＷＡの形成の有意な低下と、インスリンドデカマーの量のほぼ同時の増加が、製剤条件で、ヒスチジン濃度の増加に伴い観察された(それぞれ図４及び５)。さらに、注入後条件では、モノマーインスリンの形成は、ヒスチジン濃度を増加させると、検出できなかった(図６)。よって、ＨＭＷＡの形成は、０．６ｍＭのヒスチジンの存在下では、注入後条件でモノマーインスリンを形成することなく、有意に低減される。
【０１４２】
実施例６
０．０ｍＭ、０．６ｍＭ、１．２ｍＭ、１．８ｍＭ、２．０ｍＭ、４．０ｍＭ、及び６．０ｍＭのヒスチジン濃度を有する調製物を、実施例１Ｂに従い調製し、実施例２に記載した試験条件を施し、実施例３Ａ及び３Ｂの分析方法に従い分析した。ＨＭＷＡの形成の有意な低下と、インスリンドデカマーの量のほぼ同時の増加が、製剤条件で、ヒスチジン濃度の増加に伴い観察された(それぞれ図７及び８)。さらに、注入後条件では、モノマーインスリンの穏やかな形成のみが、ヒスチジン濃度の増加に伴い検出できた(図９)。よって、ＨＭＷＡの形成は、６ｍＭのヒスチジンの存在下では、注入後条件で多量のモノマーインスリンを形成することなく、有意に低減される。
【０１４３】
実施例７
０．０ｍＭ、０．２ｍＭ、０．４ｍＭ及び０．６ｍＭのシトラート濃度を有する調製物を、実施例１Ｃに従い調製し、実施例２に記載した試験条件を施し、実施例３Ａ及び３Ｂの分析方法に従い分析した。ＨＭＷＡの形成の有意な低下と、インスリンドデカマーの量のほぼ同時の増加が、製剤条件で、シトラート濃度の増加に伴い観察された(それぞれ図１０及び１１)。さらに、注入後条件では、モノマーインスリンの穏やかな形成のみが、シトラート濃度の増加に伴い検出できた(図１２)。よって、ＨＭＷＡの形成は、シトラートの存在下では、注入後条件で多量のモノマーインスリンを形成することなく、有意に低減される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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