(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその多形体。
【化１】
0005426554.tif 000033
（式中、ＸＨは、硝酸を示す。）
【請求項２】
式（Ｉ）に示される化合物の多形体が、粉末Ｘ線回折パターンで以下のピークを有することを特徴とする請求項１に記載の化合物または多形体。
【表１】
0005426554.tif 000034
【請求項３】
請求項１または２に記載の前記式（Ｉ）に示される化合物または式（Ｉ）に示される化合物の多形体と、薬的に許容可能な賦形剤とを含有し、経口液、顆粒剤、口腔錠、発泡錠、口腔内崩壊錠、凍結乾燥速溶錠、普通の錠剤又はチュアブル錠の形式となることを特徴とする医薬用組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）に示される化合物（式中、ＸＨが硝酸を示す）：１〜２０％
充填剤：３５〜９０％
崩壊剤：１〜３０％
矯味剤：０．００〜５％
滑剤：０．１〜１０％
流動促進剤：０．０１〜５％
着色剤：０〜１％
結合剤：０〜５％
重量％で表される上記組成で製造され、口腔内崩壊錠の形式となることを特徴とする請求項３に記載の医薬用組成物。
【請求項５】
アセチルコリンレベルの低下に起因する疾病、生理機能低下または各種疼痛の治療および／または改善のための薬物の製造における請求項１または２に記載の式（Ｉ）に示される化合物または式（Ｉ）に示される化合物の多形体の応用方法であって、
アセチルコリンレベルの低下に起因する前記疾病または生理機能低下が、老人性認知症（ＡＤ）、若年性注意欠陥障害、記銘力低下、振戦麻痺（demeritia）、脳損傷（brain injury）、多発性硬化（multiple sclerosis）、ダウン症候群（Down’s Syndrome）、狂乱状態（delirium）、気分障害（mood disorder）、ハンチントン病（Huntington’s disease）および睡眠障害（sleep disorder）からなる群より独立して選ばれることを特徴とする応用方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）に示される化合物または式（Ｉ）に示される化合物の多形体の単位投与量が、０．５ｍｇ〜５０ｍｇであることを特徴とする、請求項５に記載の応用方法。
【請求項７】
【化２】
0005426554.tif 000035
（ａ）化学式（ＸＸ）に示される化合物（ドネペジル）を適宜の溶媒に溶解して溶液Ａを調製する工程と、
（ｂ）相応の酸ＸＨを適宜の溶媒に溶解して溶液Ｂを調製する工程と、ここで、ＸＨは、硝酸であり、
（ｃ）溶液Ａを溶液Ｂに加え、若しくは溶液Ｂを溶液Ａに加えることにより、混合溶液を調製する工程と、
（ｄ）上記工程（ｃ）で得られた混合溶液を濃縮又は冷却し、相応のドネペジル塩の固体が得られる工程と、
を含むことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）に示される化合物の製造方法。
【請求項８】
【化３】
0005426554.tif 000036
（ａ）化学式（ＸＸ）に示される化合物（ドネペジル）を適宜の溶媒に溶解して溶液Ｃを調製する工程と、
（ｂ）相応の酸ＸＨを適宜の溶媒に溶解して溶液Ｄを調製する工程と、ここで、ＸＨは、硝酸であり、
（ｃ）溶液Ｃを溶液Ｄに加え、若しくは溶液Ｄを溶液Ｃに加えることにより、溶液Ｅを調製する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）で得られた溶液Ｅを濃縮又は冷却し、若しくは溶液Ｅに他の溶媒を加えて冷却し、相応のドネペジル塩の多形体が得られる工程と、
を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物の多形体の製造方法。
【請求項９】
化学式（Ｉ）に示される化合物を適宜の溶媒に溶解して溶液を調製し、式（I）の化合物の溶液を濃縮又は冷却し、相応の式（Ｉ）に示される化合物の多形体が得られ、若しくは、前記式（Ｉ）に示される化合物の溶液に他の溶媒を添加し、さらに冷却して相応の式（Ｉ）に示される化合物の多形体が得られることを特徴とする請求項１または２の式（Ｉ）の化合物の多形体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は１-ベンジル-４-[（５,６-ジメトキシ-１-インダノン）-２-イル]メチルピペリジン（即ちドネペジル, Donepezil）のメタンスルホン酸塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、没食子酸塩、アセチルサリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、アスコルビン酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、ソルビン酸塩、酢酸塩又はギ酸塩の製造方法、これらから得る新規な結晶多形およびその製造方法、並びにドネペジル塩酸塩とマレイン酸、フマル酸、クエン酸、サリチル酸、酒石酸又はコハク酸とから得る共結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドネペジル塩酸塩（Donepezil  Hydrogen  Chloride）の化学名は１-ベンジル-４-[（５,６-ジメトキシ-１-インダノン）-２-イル]メチルピペリジン塩酸塩であり、その構造式は下記の通りである。
【化１】
0005426554.tif 000002
【０００３】
ドネペジル塩酸塩は二代目のコリンエステラーゼ（ChE）阻害剤であり、長効のアルツハイマー病（ＡＤ）の対症治療薬である。ＡＤは記銘力低下を主な症状として、そのほかの認知障害を伴う獲得性智力低下である。過去30年間の研究で明らかになるように、ＡＤコリン作動性ニューロンの進行性退化は記銘力低下、見当識障害、行為と性格変化の原因である。このコリン作動性理論はすでに組織学的に確認された。ドネペジルの治療作用はアセチルコリンエステラーゼ （ＡchE）によるアセチルコリンの加水分解が可逆的に抑制され、受容体部位におけるアセチルコリンの含有量を向上させ、周囲組織たとえば心筋、赤血球のアセチルコリンエステラーゼへの作用が弱くなる。ドネペジルはそのほかの機構を有する可能性もあり、ペプチドへの対処、神経伝達物質受容体またはCa２+チャンネルへの直接な作用が含まれる。ドネペジルは良好な選択性、高いバイオアベイラビリティ、長い半減期を有するため、投与は便利であり、肝毒性がなく、極めて患者の受容性に優れる。ドネペジルはアルツハイマー病 （ＡＤ）に対する治療効果が著しく高いため、市場規模が大きくなってきている。
【０００４】
中国特許ＺＬ２００３１０１０６９２０．３ではドネペジルの製造方法が記載されている。
日本国特開昭６４-７９１５１（ＵＳ４８９５８４１、ＥＰ２９６５６０） では、いくつかのドネペジル塩が開示され、特に老人性認知症の予防・治療薬として良好な薬効を有する塩酸塩がアルツハイマー病の予防・治療薬としての応用およびこれらの薬物の産業的製造方法が開示された。中国特許出願CN１８７４９９８Ａではドネペジルシュウ酸塩の製造方法及び結晶多形が開示された。
老人性認知症は主に高齢者で発生する一般的な疾病であり、進行性認知障害と記銘力障害を主とする中枢神経系の変性であり、主な症状としては記銘障害、計算力の低下、視空間失認、言語障害、理解力や判断力の低下、感情障害、行動障害などが取上げられる。ＡＤを治療するために長期間に渡って薬物を投与する必要があり、また従来、国内で販売されるドネペジル製剤は常規の経口投与製剤であるため、嚥下困難な高齢者にとって非常に不便である。
【０００５】
経口液、顆粒剤、口腔錠、発泡錠、口腔内崩壊錠、凍結乾燥速溶錠またはチュアブル剤は普通の錠剤と比べて、嚥下困難な高齢者にとって便利に安全に使用できる。特に、口腔内崩壊錠は水がなくてもまた噛まなくても、舌に置くだけで、唾液で速やかに崩壊することができ、薬効が速めに現れるなどの利点がある。また、貯蔵が便利であり、製造プロセスが成熟であり、コストが普通の錠剤に同等であり、嚥下困難な高齢者にとって便利に使用できる。先進国では、ドネペジル塩酸塩の口腔内崩壊錠は既によく使用される剤型になる。
【０００６】
文献では、ドネペジル塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩とフマル酸塩の製造や新規な結晶型が報告されたが、いままでこれらの塩に対する味覚評価が報告されておらず、苦味がないドネペジル塩又は製剤も報告されていない。ただし、ドネペジル塩酸塩は苦味が強く、且つ苦味マスキング剤によりマスキングされることができないから、ドネペジル塩酸塩の口腔内崩壊錠を服用したくない患者が多くなる。従って、無味のドネペジル塩または無味のドネペジル塩の経口液、顆粒剤、口腔錠、発泡錠、口腔内崩壊錠、凍結乾燥速溶錠またはチュアブル剤を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＺＬ２００３１０１０６９２０．３号公報
【特許文献２】特開昭６４−７９１５１号公報
【発明の概要】
【０００８】
本発明は化学式（I）に示される化合物、化学式（I）に示される化合物の多形体（以下、「結晶多形」ということがある）及び製造方法が開示され、その中、ＸＨは硝酸を示す。
【化２】
0005426554.tif 000003
【０００９】
本発明はさらにいくつかの無苦味又はほろ苦いドネペジル塩が開示され、即ち、化学式（II）に示される化合物（その中、YHは硝酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、没食子酸又はマレイン酸を示す）、少なくとも一種の化学式（II）に示される化合物、化学式（II）に示される化合物の結晶多形、化学式（II）に示される化合物の溶媒和物または化学式（II）に示される化合物の結晶多形の口腔内崩壊錠、経口液、口腔錠、発泡錠、チュアブル剤、顆粒剤または凍結乾燥速溶錠が開示される。
【化３】
0005426554.tif 000004
その中、YHは硝酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸又は没食子酸を示す場合、化学式（II）に示される化合物は無苦味である。YHはマレイン酸を示す場合、化学式（II）に示される化合物はほろ苦いであるが、製剤化するとき、マスキング剤により苦味をマスキングすることができる。
【００１０】
本発明はさらにドネペジル塩酸塩とマレイン酸、フマル酸、クエン酸、サリチル酸、酒石酸又はコハク酸とから得る複合物、即ち化学式（III）に示される化合物、及び化学式（III）に示される化合物の共結晶、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶（その中、QHはマレイン酸、フマル酸、クエン酸、サリチル酸、酒石酸又はコハク酸を示す; m：n：q=（１-１０）：（０.１-１０）：（０.１-１０））、ならびにその製造方法、少なくとも一種の化学式（III）に示される化合物の共結晶を含有する口腔内崩壊錠、経口液、口腔錠、発泡錠、チュアブル剤、顆粒剤、凍結乾燥速溶錠、普通の錠剤またはカプセル剤が開示される。
【化４】
0005426554.tif 000005
【００１１】
本発明に係るドネペジルとメタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、マレイン酸、没食子酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マロン酸、リンゴ酸、ソルビン酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸又はベンゼンスルホン酸とから得る塩は、使用されるときに、溶媒和しない形態であってよく、溶媒和している形態であってもよく、特に水和物又はアルコラートの形態である。
【００１２】
本発明に係るドネペジルとメタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、マレイン酸、没食子酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マロン酸、リンゴ酸、ソルビン酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸又はベンゼンスルホン酸とから得る塩は、使用されるときに、単一の塩であってもよく、いくつかの塩の混合物であってもよい。
【００１３】
本発明に係るドネペジルとメタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、マレイン酸、没食子酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マロン酸、リンゴ酸、ソルビン酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸又はベンゼンスルホン酸とから得る塩は、使用されるときに、不定形であってもよく、これらの各結晶型またはこれらの混合物であってもよい。
【００１４】
本発明に係るドネペジルとメタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、マレイン酸、没食子酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マロン酸、リンゴ酸、ソルビン酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸又はベンゼンスルホン酸とから得る塩は、使用されるときに、S体であってもよく、R体であってもよく、又はS体とR体の混合物であってもよい。
【００１５】
本発明において、ドネペジルとメタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、マレイン酸、没食子酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マロン酸、リンゴ酸、ソルビン酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸又はベンゼンスルホン酸とから得る塩の単位投与量は０.１ mg〜５０ mgの範囲であり、好ましい単位投与量は１ mg〜３０ mgであり、より好ましい単位投与量は２ mg〜２０ mgの範囲である。
【００１６】
本発明において、ドネペジルとメタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、マレイン酸、没食子酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マロン酸、リンゴ酸、ソルビン酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸又はベンゼンスルホン酸とから得る塩の最適な単位投与量は、２．５ mg、５ mg、１０ mg、２０ mgドネペジル塩酸塩に対して等モル当量の単位投与量であり、その中、最もよく使用される単位投与量は５ mgと１０ mgドネペジル塩酸塩に対し等モル当量の単位投与量である。
【００１７】
本発明に係るドネペジルとメタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、マレイン酸、没食子酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マロン酸、リンゴ酸、ソルビン酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸又はベンゼンスルホン酸とから得る塩は、適宜なその他の薬物と組み合わせて使用することができる。
【００１８】
本発明に係るドネペジルとメタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、マレイン酸、没食子酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マロン酸、リンゴ酸、ソルビン酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸又はベンゼンスルホン酸とから得る塩は、適宜な漢方薬抽出物と組み合わせて使用することができる。
【００１９】
本発明に係るドネペジルとメタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、マレイン酸、没食子酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マロン酸、リンゴ酸、ソルビン酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸又はベンゼンスルホン酸とから得る塩は、中枢性アセチルコリンの含有量を増加させることで緩解できる疾病または生理的障害を治療する薬物の製造に応用でき、これらの疾病または生理的障害は特に制限されていないが、アルツハイマー病 （ＡＤ）、記銘力退化、兒童過動症、進行性脳萎縮症とパーキンソン病が含まれる。
【００２０】
本発明はさらにドネペジルとメタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、マレイン酸、没食子酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マロン酸、リンゴ酸、ソルビン酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸又はベンゼンスルホン酸とから得る塩の経口液、顆粒剤、口腔錠、発泡錠、口腔内崩壊錠、凍結乾燥速溶錠、チュアブル剤、普通の錠剤又はカプセル剤の処方及びその製造方法が開示される。
【化５】
0005426554.tif 000006
【００２１】
本発明の、ドネペジル即ち化学式（XX）に示される化合物とメタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、マレイン酸、没食子酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マロン酸、リンゴ酸、ソルビン酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸又はベンゼンスルホン酸とから得る塩、即ち、化学式（I）に示される化合物又は化学式（I）に示される化合物の溶媒和物の製造方法としては
（a）ドネペジルを適宜な甲溶媒に溶解して溶液Ａを調製する、
（b）対応する酸XHを適宜な乙溶媒に溶解して溶液Bを調製する、
（c）溶液Ａを溶液Bに加え、或いは、溶液Bを溶液Aに加えることによって混合溶液を調製し、混合溶液から分離してドネペジル塩（即ち化合式（I）に示される化合物）を得る。
【００２２】
ここで言う甲溶媒又は乙溶媒は、それぞれ酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、ブタノン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、n-ペンタン、n-ヘキサン、石油エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２-ジクロロエタンからなる群より選ばれる一種又は一種以上の混合溶媒である。ドネペジルと酸とのフィード比は１：０.２〜５ （モル比）である。
【００２３】
また、本発明において、ドネペジル即ち化学式（XX）に示される化合物とメタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、マレイン酸、没食子酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マロン酸、リンゴ酸、ソルビン酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸又はベンゼンスルホン酸とから得る塩又は塩の溶媒和物より製造される結晶多形及びその製造方法が開示される。化学式（I）に示される化合物の結晶多形又は化学式（I）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形の製造方法としては
（a）ネペジルを適宜な丙溶媒に溶解して溶液Cを調製する、
（b）対応する酸 XHを適宜な丁溶媒に溶解して溶液Ｄを調製する、
（c）溶液Cを溶液Ｄに加え、又は溶液Ｄを溶液Ｃに加えることによって混合溶液を調製する、
（d）混合溶液ＥにはЖ溶媒を加えても加えなくても良い。
【００２４】
ここで言う丙溶媒、丁溶媒又はЖ溶媒はそれぞれ酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、ブタノン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、n-ペンタン、n-ヘキサン、石油エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２-ジクロロエタンからなる群より選ばれる一種又は一種以上の混合溶媒である。ドネペジルと酸とのフィード比は１：０.２〜５ （モル比）である。
【００２５】
本発明に係る化学式（I）に示される化合物の結晶多形又は化学式（I）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形は以下の方法で製造されてもいい。ドネペジル塩をΩ溶媒に溶解し、さらにЖ溶媒を加えてもよく、結晶を析出させ、対応するドネペジル塩の結晶多形又は対応するドネペジル塩の溶媒和物の結晶多形を得る。
【００２６】
ここで言うΩ溶媒又はЖ溶媒はそれぞれ酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、ブタノン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、n-ペンタン、n-ヘキサン、石油エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２-ジクロロエタンより選ばれる一種又は一種以上の混合溶媒である。
【００２７】
なお、本発明において、パラ-トルエンスルホン酸と類似する置換ベンゼンスルホン酸としては、メチルベンゼンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、フルオロベンゼンスルホン酸を含むが、これに制限されていない。ニトロベンゼンスルホン酸は、本発明に係る方法で、対応するドネペジル塩、ドネペジル塩の溶媒和物、ドネペジル塩の結晶多形及びドネペジル塩の溶媒和物の結晶多形を製造できる。
これらの塩から形成される十四種類の新規な結晶多形は、
ドネペジルメタンスルホン酸塩 （I）の一種の結晶多形 （I-Ａ）、
ドネペジルパラトルエンスルホン酸塩 （II）の一種の結晶多形 （II-Ａ）、
ドネペジル琥珀酸塩 （III）の一種の結晶多形 （III-Ａ）、
ドネペジル酒石酸塩 （IV）の一種の結晶多形 （IV-Ａ）、
ドネペジル硫酸塩 （V）の二種の結晶多形 （V-Ａ and V-B）、
ドネペジル硝酸塩 （VI）の一種の結晶多形 （VI-Ａ）、
ドネペジルリン酸塩 （VII）の一種の結晶多形 （VII-Ａ）、
ドネペジルサリチル酸塩 （VIIII）の一種の結晶多形 （VIII-Ａ）、
ドネペジルフマル酸塩 （IX）の一種の結晶多形 （IX-Ａ）、
ドネペジルマレイン酸塩 （X）の二種の結晶多形 （X-ＡとX-B）、
ドネペジルリンゴ酸塩 （XI）の一種の結晶多形 （XI-Ａ）、と
ドネペジルベンゼンスルホン酸塩 （XII）の一種の結晶多形 （XII-Ａ）とを含む。
【００２８】
粉末Ｘ線回折パターンの測定条件：
試料量：約１００ mg
ターゲッ卜：Cu
フィルター：単色
電圧/電流：４０kV/１００mＡ
スリット：SS/DS １°、RS ０.３ mm
走査速度：８ °/min
赤外吸収の測定条件：
解像度：４ cm-１
走査回数：２０
スペクトル領域：４０００-４００ cm-１
熱重量-示差熱分析（TG-ＤTＡ） の測定条件：
試料量：約６ mg
参照：Ａl２O３
昇温速度：１０ ℃/min
注入：０.７ 秒
上限：２５０ ℃
下限：室温
【００２９】
本発明に係る十四種の新規な結晶多形の融点は以下の通りである。
ドネペジルメタンスルホン酸塩（I）の結晶多形（I-Ａ）の融点：１７９．１〜１８２．６ ℃
ドネペジルパラトルエンスルホン酸塩（II）の結晶多形（II-Ａ）：１７０.３〜１７１．０ ℃
ドネペジル琥珀酸塩（III）の結晶多形 （III-Ａ）：１６８．９〜１７０.２ ℃
ドネペジル酒石酸塩 （IV）の結晶多形 （IV-Ａ）：１６０.３〜１６４．５ ℃
ドネペジル硫酸塩 （V）の結晶多形 （V-Ａ）：１７５．１ ℃
ドネペジル硫酸塩 （V）の結晶多形 （V-B）：１３０.０ ℃
ドネペジル硝酸塩 （VI）の結晶多形 （VI-Ａ）：２１３．５〜２１６．３ ℃
ドネペジルリン酸塩 （VII）の結晶多形 （VII-Ａ）：１５６．５ ℃
ドネペジルサリチル酸塩 （VIIII）の結晶多形 （VIII-Ａ）：１７４．８〜１７５．５ ℃
ドネペジルフマル酸塩 （IX）の結晶多形 （IX-Ａ）：１７０.０〜１７１．８ ℃
ドネペジルマレイン酸塩 （X）の結晶多形 （X-Ａ）：１３０.１〜１３２．４ ℃
ドネペジルマレイン酸塩 （X）の結晶多形 （X-B）：１３１．１ ℃
ドネペジルリンゴ酸塩 （XI）の結晶多形 （XI-Ａ）：１４２．４〜１４４．７ ℃ ドネペジルベンゼンスルホン酸塩 （XII）の結晶多形 （XII-Ａ）：１７５．８ ℃
【００３０】
本発明に係る十四種の新規な結晶多形の粉末Ｘ線回折パターンとIRスペクトルのデータは以下の通りである。
（１） ドネペジルメタンスルホン酸塩 （I）の一種の結晶多形 （I-Ａ）
【表１】
0005426554.tif 000007
I-Ａの赤外吸収スペクトル波数（KBr）（cm-１）：４３７．８、４７８．３、５４３．８、５７６．６、６４０．３、６６５．３、７２１．３、７９２．６、８２３．５、８７７．５、９０４．５、９６２．３、９８７．４、１０７４．２、１１３５．９、１１８４．１、１２９０．２、１３５１．９、１３９６．２、１４８６．９、１５４８．６、１６３３．４、１８１４．７、１８７４．５、１９４７．８、２０２８．８、２１２３．３、２２１５．８、２２９４．９、２４６２．７、２６５３．６、２８０７．９、２８６１．９、２９８９．２、３１４１．５、３７０８．５、３７４３．２、３８１４．６、３８５１．２、３８９７．５、３９２８．３、３９８８．１。
【００３１】
（２） ドネペジルパラ-トルエンスルホン酸塩 （II）の一種の結晶多形 （II-Ａ）
【表２】
0005426554.tif 000008
II-Ａの赤外吸収スペクトル波数（KBr） （cm-１）：４９１．８、５９５．９、６２８．７、７２５．１、７９０．７、８４８．５、８８５．２、９４６．９、１０２０．２、１０６８．４、１１３９．７、１１９３．７、１２４２．０、１２８２．５、１３４４．２、１３９０．４、１４８１．１、１５４８．６、１６３３．４、１７７０．４、１８１６．６、１８６６．８、１９５９．４、２０２４．９、２１０２．１、２２６０．２、２５８０．３、２６３６．３、２６９４．１、２７９８．２、２８５８．０、２９５８．３、３１５５．０、３７０８．５、３７４１．３、３７９９．１、３８５１．２、３８７８．２、３９３９．９、３９８８．１。
【００３２】
（３）ドネペジル琥珀酸塩 （III）の一種の結晶多形（III-Ａ）
III-Ａの赤外吸収スペクトル波数（KBr） （cm-１）：５３２．３、５７２．８、６６９．２、７１７．４、７７３．３、８１９．６、８７７．５、９３５．３、９６０．４、９９７．０、１０５３．０、１１４１．７、１１８６．０、１２３２．３、１２９４．０、１３５３．８、１４１１．７、１４８３．０、１５３５．１、１６４１．２、２１８３．１、２６１５．０、２６８８．３、２８１５．６、２８５０．３、２８７７．３、２９８５．３、３０５２．８、３１４７．３、３６９８．９．
【表３】
0005426554.tif 000009
【００３３】
（４） ドネペジル酒石酸塩 （IV）の一種の結晶多形 （IV-Ａ） 
【表４】
0005426554.tif 000010
IV-Ａの赤外吸収スペクトル波数（KBr） （cm-１）：５１３．０、５７２．８、６４２．２、７３８．６、７７３．３、８３３．１、８９６．８、９８７．４、１０５３．０、１０９５．４、１１６２．９、１２３８．１、１２８６．３、１３５３．８、１３７６．９、１４４６．４、１４８３．０、１５３７．０、１６３１．５、１９５１．６、２０３６．５、２１４０．６、２１７９．２、２５９７．７、２６４９．８、２７７７．０、２８０４．０、２８６３．８、２９８９．２、３０１８．１、３１６６．６、３３８８．４、３７１６．２、３７９３．４、３８４７．４、３８７８．２、３９３９．９、３９８８．１。
【００３４】
（５） ドネペジル硫酸塩 （V）の二種の結晶多形V-ＡとV-B 
【表５】
0005426554.tif 000011
ドネペジル硫酸塩 （V）の結晶多形 （V-Ａ）の赤外吸収スペクトル波数（KBr） （cm-１）：４９３．７、６３６．４、６６７．３、７２３．２、７７５．３、８７５．５、９０８．３、９３３．４、９８９．３、１０９１．５、１１３７．８、１１９９．５、１２８８．２、１３９２．４、１４８３．０、１５４８．６、１６２１．９、１８７４．５、１９４０．１、２００１．８、２０２８．８、２０９４．３、２５７２．６、２６０５．４、２６４７．８、２６７８．７、２７４２．３、２７７５．１、２８６９．６、２９８５．３、３０２５．８、３１６４．７、３７２９．７、３７７６．０、３８１２．６、３８５１．２、３８７８．２。
【００３５】
【表６】
0005426554.tif 000012
ドネペジル硫酸塩 （V）の結晶多形 （V-B）の赤外吸収スペクトル波数（KBr） （cm-１）：４７４．４、５１１．１、６３８．３、６６７．３、７１９．３、７７３．３、９０４．５、９４６．９、９８３．５、１０７６．１、１１３５．９、１１９７．６、１２８８．２、１３９４．３、１４３６．７、１４８３．０、１５４６．７、１６２５．７、１８０５．１、１８６２．９、１９３８．１、２００１．８、２０２８．８、２０９４．３、２６０７．３、２７０３．８、２７７１．３、２８６９．６、２９７５．７、３０２７．７、３２６３．０、３７０４．６、３７７２．１、３８４５．４、３８７６．３、３９１１．０、３９５３．４、３９９２．０。
【００３６】
（６） ドネペジル硝酸塩 （VI）の一種の結晶多形 （VI-Ａ） 
VI-Ａの赤外吸収スペクトル波数（KBr） （cm-１）：４７８．３、５２２．６、５７４．７、６３０．６、６６５．３、７２１．３、７７１．４、８１５．８、８９６．８、９３３．４、９８７．４、１０５４．９、１１４１．７、１２３８．１、１２８０．５、１３５１．９、１３９４．３、１４４２．５、１４８６．９、１５４６．７、１６２９．６、１８０５．１、１８５１．４、２０２８．８、２０８２．８、２４５６．９、２６４２．０、２６９０．３、２７９２．５、２８８３．１、２９８７．２、３１５１．２、３７１６．２、３７９１．４、３８４５．４、３８７６．３、３９９７．８。
【表７】
0005426554.tif 000013
【００３７】
（７） ドネペジルリン酸塩 （VII）の一種の結晶多形 （VII-Ａ）
VII-Ａの赤外吸収スペクトル波数（KBr） （cm-１）：４８０．２、５１８．８、５７０．８、６６１．５、７３６．７、７７５．３、８３３．１、９００．６、９８７．４、１０５３．０、１０９３．５、１１６２．９、１２３８．１、１２８８．２、１３８８．５、１４４６．４、１４８３．０、１５３５．１、１６３７．３、１９４７．８、２０３２．６、２１０５．９、２５８０．３、２６４９．８、２７７３．２、２８６３．８、２９８９．２、３０２２．０、３１７６．２、３８４７．４、３８７６．３、３９８８．１。
【表８】
0005426554.tif 000014
【００３８】
（８） ドネペジルサリチル酸塩 （VIII）の一種の結晶多形 （VIII-Ａ）
【表９】
0005426554.tif 000015
VIII-Ａの赤外吸収スペクトル 波数（KBr） （cm-１）：４２４．３、４８９．８、５２０．７、５７６．６、６３０．６、６８２．７、７１９．３、７９０．７、８２１．５、８７３．６、９３９．２、９８５．５、１０５４．９、１０９３．５、１１４５．５、１１７８．３、１２３０．４、１２８０．５、１３３６．４、１４０５．９、１５３１．２、１６５２．７、１７４７．２、１８０８．９、１８４１．７、１９８４．４、２０２４．９、２０９８．２、２３５２．８、２４６４．６、２５３７．９、２６６１．３、２６９９．９、２７７９．０、２８６０．０、２８９２．７、３０４３．２、３１５６．９、３２２４．４、３６８７．３。
【００３９】
（９） ドネペジルフマル酸塩 （IX）の一種の結晶多形 （IX-Ａ）
【表１０】
0005426554.tif 000016
IX-Ａの赤外吸収スペクトル波数（KBr） （cm-１）：５３２．３、５７２．８、６７１．１、７２３．２、７７５．３、８２１．５、８７９．４、９３５．３、９６０．４、９９７．０、１０６８．４、１１４１．７、１１８４．１、１２３４．２、１２９２．１、１４０９．７、１４８４．９、１５３７．０、１６３３．４、２１８６．９、２６０７．３、２６５１．７、２８１５．６、２８７５．４、２９８７．２、３０５２．８、３０９９．１、３７０８．５、３７４１．３、３８１２．６、３８５１．２、３８７８．２、３９３９．９、３９８８．１。
【００４０】
（１０） ドネペジルマレイン酸塩 （X）の二種の結晶多形 （X-ＡとX-B） 
【表１１】
0005426554.tif 000017
ドネペジルマレイン酸塩 （X）の結晶多形 （X-Ａ）の赤外吸収スペクトル波数（KBr） （cm-１）：４３７．８、４７２．５、５９５．９、６８２．７、７２３．２、７８８．８、８２１．５、９０８．３、９５８．５、９８９．３、１０５４．９、１１４５．５、１２３６．２、１２８６．３、１３３６．４、１３９６．２、１４８１．１、１５３５．１、１６３７．３、１６６４．３、１７７４．２、１８７０．６、２０４４．２、２１２５．２、２３１４．２、２４６０．８、２７４２．３、２８２３．３、２８７９．２、２９８９．２、３０９７．２、３６９１．１、３７１２．４、３７５２．９、３８２２．３、３８５５．１、３９３４．１。
【００４１】
【表１２】
0005426554.tif 000018
ドネペジルマレイン酸塩 （X）の結晶多形 （X-B）の赤外吸収スペクトル波数（KBr） （cm-１）：４２６．２、４８０．２、５９４．０、６８０．８、７１９．３、７９０．７、８２１．５、９０８．３、９６０．４、９８９．３、１０５３．０、１１４３．６、１２３６．２、１２８４．４、１３３４．５、１３９８．２、１４８４．９、１５３７．０、１６４１．２、１８０５．１、１８５５．２、１８９７．６、２０２８．８、２０９４．３、２４６０．８、２７３８．５、２７８０．９、２８２１．４、２８７５．４、２９８９．２、３０９７．２、３７１４．３、３７５２．９、３８５５．１、３９３４．１。
【００４２】
（１１） ドネペジルリンゴ酸塩 （XI）の結晶多形 （XI-Ａ）
【表１３】
0005426554.tif 000019
【００４３】
（１２） ドネペジルベンゼンスルホン酸塩 （XII）の結晶多形 （XII-Ａ）
【表１４】
0005426554.tif 000020
【００４４】
本発明はドネペジルメタンスルホン酸塩（I）及びその一種の結晶多形（I-Ａ）を製造するの複数の製造方法が開示される。
ドネペジルメタンスルホン酸塩 （I） の製造方法としては
（I-１）ドネペジルの酢酸エチル溶液にメタンスルホン酸の無水エタノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（I-２）ドネペジルの酢酸エチル溶液にメタンスルホン酸のアセトン溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（I-３）ドネペジルの酢酸エチル溶液にメタンスルホン酸の２-プロパノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる; 
（I-４）ドネペジルのアセトン溶液にメタンスルホン酸の無水エタノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる。
【００４５】
実施例１〜４は方法 （I-１）〜（I-３）を説明する。
ドネペジルメタンスルホン酸塩 （I）の一種の結晶多形 （I-Ａ） の製造方法としては
（I-Ａ-１）ドネペジルメタンスルホン酸塩を無水エタノールに溶解し、澄明な溶液が得られ、その後冷却し結晶が得られる;
（I-Ａ-２） ドネペジルメタンスルホン酸塩を無水エタノールに溶解し、澄明な溶液が得られ、その後２-プロピルエーテルを加え、次に冷却し結晶が得られる;
（I-Ａ-３） ドネペジルメタンスルホン酸塩を無水エタノールに溶解し、澄明な溶液が得られ、その後n-ヘキサンを加え、次に冷却し結晶が得られる;
（I-Ａ-４） ドネペジルの酢酸エチル溶液にメタンスルホン酸のアセトン溶液を加え澄明な溶液が得られ、その後冷却し結晶が得られる;
（I-Ａ-５） ドネペジルの無水エタノール溶液にメタンスルホン酸の無水エタノール溶液を加え、澄明な溶液が得られ、その２-プロピルエーテルを加え、室温で撹拌し結晶が得られる; 
（I-Ａ-６） ドネペジルの無水エタノール溶液にメタンスルホン酸の無水エタノールと２-プロピルエーテルの混合溶液を加え、澄明な溶液が得られ、室温で撹拌し結晶が得られる。
【００４６】
実施例５〜１０は方法 （I-Ａ-１）〜（I-Ａ-６）を説明する。
【００４７】
本発明はドネペジルパラ-トルエンスルホン酸塩 （II）及びその一種の結晶多形（II-Ａ） を製造するための複数の製造方法が開示される。
【００４８】
ドネペジルパラ-トルエンスルホン酸塩 （II） の製造方法としては
（II-１） ドネペジルの酢酸エチル溶液にパラ-トルエンスルホン酸の無水エタノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（II-２） ドネペジルの酢酸エチル溶液にパラ-トルエンスルホン酸のアセトン溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（II-３） ドネペジルの酢酸エチル溶液にパラ-トルエンスルホン酸の２-プロパノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる。
【００４９】
実施例１１〜１３は方法 （II-１）〜（II-３）を説明する。
ドネペジルパラ-トルエンスルホン酸塩 （II） の一種の結晶多形 （II-Ａ）の製造方法としては
（II-Ａ-１） ドネペジルパラ-トルエンスルホン酸塩を無水エタノールに溶解し、冷却し結晶が得られる; 
（II-Ａ-２） ドネペジルパラ-トルエンスルホン酸塩を無水エタノールに溶解し、その後２-プロピルエーテルを加え、冷却し結晶が得られる。
【００５０】
実施例１４〜１５は方法 （II-Ａ-１）〜（II-Ａ-２）を 説明する。
【００５１】
本発明はドネペジル琥珀酸塩 （III） およびその一種の結晶多形（III-Ａ）を製造するための複数の製造方法が開示される。
ドネペジル琥珀酸塩 （III）の製造方法としては
（III-１）ドネペジルの酢酸エチル溶液にコハク酸の無水エタノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（III-２） ドネペジルの酢酸エチル溶液にコハク酸のアセトン溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（III-３）ドネペジルの酢酸エチル溶液にコハク酸の２-プロパノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（III-４） コハク酸の無水エタノール溶液にドネペジルの酢酸エチル溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（III-５） コハク酸のアセトン溶液にドネペジルの酢酸エチル溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる; 
（III-６） コハク酸の２-プロパノール溶液にドネペジルの酢酸エチル溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる。
【００５２】
実施例１６〜２２は方法 （III-１）〜（III-６） を説明する。
ドネペジル琥珀酸塩 （III）の一種の結晶多形 （III-Ａ）の製造方法としては：
（III-Ａ-１） ドネペジル琥珀酸塩を無水エタノールに溶解して、冷却する;
（III-Ａ-２） ドネペジル琥珀酸塩を無水エタノールに溶解して、その後n-ヘキサンを加え、冷却する; 
（III-Ａ-３） ドネペジル琥珀酸塩を無水エタノールに溶解して、その後蒸留水を加え、冷却する;
（III-Ａ-４）ドネペジル琥珀酸塩をアセトンと水の混合液に溶解し、冷却する; 
（III-Ａ-５）ドネペジル琥珀酸塩を２-プロパノールに溶解して、冷却する。
【００５３】
実施例２３〜２７は方法 （III-Ａ-１）〜（III-Ａ-５）を説明する。
【００５４】
本発明はドネペジル酒石酸塩 （IV）及びその一種の結晶多形（IV-Ａ）を製造するための複数の製造方法が開示される。
ドネペジル酒石酸塩 （IV）の製造方法としては
（IV-１）ドネペジルの酢酸エチル溶液に酒石酸の無水エタノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（IV-２） ドネペジルの酢酸エチル溶液に酒石酸のアセトン-水溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（IV-３） ドネペジルの酢酸エチル溶液に酒石酸の２-プロパノール-水溶液を加え、濃縮する;
（IV-４） 酒石酸の無水エタノール溶液にドネペジルの酢酸エチル溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる; 
（IV-５） 酒石酸のアセトン溶液にドネペジルの酢酸エチル溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる; 
（IV-６） 酒石酸の２-プロパノール溶液にドネペジルの酢酸エチル溶液を加え、濃縮する。
【００５５】
実施例２８〜３４は方法 （IV-１）〜（IV-６）を説明する。
ドネペジル酒石酸塩 （IV）の一種の結晶多形 （IV-Ａ）の製造方法としては
（IV-Ａ-１） ドネペジル酒石酸塩をアセトンに溶解して、冷却する;
（IV-Ａ-２） ドネペジル酒石酸塩を２-プロパノールに溶解して、冷却する。
【００５６】
実施例３５〜３６は方法 （IV-Ａ-１）〜（IV-Ａ-２）を説明する。
【００５７】
本発明はドネペジル硫酸塩 （V）及びその二種の結晶多形（V-Ａ）と（V-B）を製造するための複数の製造方法が開示される。
ドネペジル硫酸塩 （V）の製造方法としては
（V-１） ドネペジルの酢酸エチル溶液に硫酸の無水エタノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる; 
（V-２） ドネペジルの酢酸エチル溶液に硫酸のアセトン溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる; 
（V-３） ドネペジルの酢酸エチル溶液に硫酸の２-プロパノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる。
【００５８】
実施例３７〜３９は方法 （V-１）〜（V-３）を説明する。
ドネペジル硫酸塩 （V）の第一の結晶多形 （V-Ａ）の製造方法は（V-Ａ-１）ドネペジル硫酸塩を無水エタノールに溶解して、冷却することである。
ドネペジル硫酸塩 （V）の第二の結晶多形 （V-B）の製造方法は （V-B-１）ドネペジル硫酸塩を２-プロパノールに溶解して、冷却することである。
【００５９】
実施例４０〜４１は方法 （V-Ａ-１）〜（V-B-１）を説明する。
【００６０】
本発明はドネペジル硝酸塩 （VI） 及びその一種の結晶多形（VI-Ａ）を製造するための複数の製造方法が開示される。
ドネペジル硝酸塩 （VI）の製造方法としては、
（VI-１） ドネペジルの酢酸エチル溶液に硝酸の無水エタノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（VI-２） ドネペジルの酢酸エチル溶液に硝酸のアセトン溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる; 
（VI-３） ドネペジルの酢酸エチル溶液に硝酸の２-プロパノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる。
【００６１】
実施例４２〜４４は方法 （VI-１）〜（VI-３）を説明する。
ドネペジル硝酸塩 （VI）の一種の結晶多形 （VI-Ａ）の製造方法としては、
（VI-Ａ-１） ドネペジル硝酸塩を無水エタノール-水に溶解して、冷却する;
（VI-Ａ-２） ドネペジル硝酸塩をアセトン-水に溶解して、冷却する;
（VI-Ａ-３） ドネペジル硝酸塩を２-プロパノール-水に溶解して、冷却する。
【００６２】
実施例４５〜４７は方法 （VI-Ａ-１）〜（VI-Ａ-３）を説明する。
【００６３】
本発明はドネペジルリン酸塩 （VII）及びその一種の結晶多形（VII-Ａ）を製造するための複数の製造方法が開示される。
ドネペジルリン酸塩 （VII）の製造方法としては、
（VII-１） ドネペジルの酢酸エチル溶液にリン酸のアセトン溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（VII-２） ドネペジルの酢酸エチル溶液にリン酸の２-プロパノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（VII-３） リン酸のアセトン溶液にドネペジルの酢酸エチル溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる; 
（VII-４） リン酸の２-プロパノール溶液にドネペジルの酢酸エチル溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる。
【００６４】
実施例４８〜５１は方法 （VII-１）〜（VII-４）を説明する。
ドネペジルリン酸塩（VII）の一種の結晶多形 （VII-Ａ）の製造方法は （VII-Ａ-１） ドネペジルリン酸塩を２-プロパノールに溶解し、その後２-プロピルエーテルを加え、冷却することである。
実施例５２は方法 （VII-Ａ-１）を説明する。
本発明はドネペジルサリチル酸塩 （VIII）及びその一種の結晶多形（VIII-Ａ）を製造するための複数の製造方法が開示される。
ドネペジルサリチル酸塩 （VIII）の製造方法としては、
（VIII-１） ドネペジルの酢酸エチル溶液にサリチル酸の無水エタノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（VIII-２） ドネペジルの酢酸エチル溶液にサリチル酸のアセトン溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる; 
（VIII-３） ドネペジルの酢酸エチル溶液にサリチル酸の２-プロパノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる。
実施例５３〜５５は方法 （VIII-１）〜（VIII-３）を説明する。
ドネペジルサリチル酸塩 （VIII）の一種の結晶多形 （VIII-Ａ）の製造方法としては、
（VIII-Ａ-１） ドネペジルサリチル酸塩をアセトン-水に溶解して、冷却する;
（VIII-Ａ-２）ドネペジルサリチル酸塩を２-プロパノール-水に溶解して、冷却する。
【００６５】
実施例５６〜５７は方法 （VIII-Ａ-１）〜（VIII-Ａ-２）を説明する。
【００６６】
本発明はドネペジルフマル酸塩 （IX）及びその一種の結晶多形（IX-Ａ）を製造するための複数の製造方法が開示される。
ドネペジルフマル酸塩 （IX）の製造方法としては、
（IX-１） ドネペジルの酢酸エチル溶液にフマル酸の無水エタノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（IX-２） ドネペジルの酢酸エチル溶液にフマル酸のアセトン溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（IX-３） ドネペジルの酢酸エチル溶液にフマル酸の２-プロパノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（IX-４） フマル酸の無水エタノール溶液にドネペジルの酢酸エチル溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（IX-５） フマル酸のアセトン溶液にドネペジルの酢酸エチル溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（IX-６） フマル酸の２-プロパノール溶液にドネペジルの酢酸エチル溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる。
【００６７】
実施例５８〜６３は方法 （IX-１）〜（IX-６） を説明する。
【００６８】
ドネペジルフマル酸塩 （IX）の一種の結晶多形 （IX-Ａ）の製造方法としては、
（IX-Ａ-１） ドネペジルフマル酸塩を無水エタノールに溶解して、冷却する; 
（IX-Ａ-２） ドネペジルフマル酸塩を２-プロパノールに溶解して、冷却する。
実施例６４〜６５は方法 （IX-Ａ-１）〜（IX-Ａ-２） を説明する。
【００６９】
本発明はドネペジルマレイン酸塩 （X）及びその二種の結晶多形 （X-Ａ）と （X-B）を製造するための複数の製造方法が開示される。
ドネペジルマレイン酸塩 （X）の製造方法としては、
（X-１） ドネペジルの酢酸エチル溶液にマレイン酸の無水エタノール溶液を加え、濃縮する;
（X-２） ドネペジルの酢酸エチル溶液にマレイン酸のアセトン溶液を加え、濃縮する;
（X-３） ドネペジルの酢酸エチル溶液にマレイン酸の２-プロパノール溶液を加え、濃縮する;
（X-４） マレイン酸の無水エタノール溶液にドネペジルの酢酸エチル溶液を加え、濃縮する;
（X-５） マレイン酸のアセトン溶液にドネペジルの酢酸エチル溶液を加え、濃縮する; 
（X-６） マレイン酸の２-プロパノール溶液にドネペジルの酢酸エチル溶液を加え、濃縮する;
（X-７） ドネペジルの酢酸エチル溶液にマレイン酸の無水エタノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（X-８） ドネペジルの酢酸エチル溶液にマレイン酸のアセトン溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（X-９） ドネペジルの酢酸エチル溶液にマレイン酸の２-プロパノール溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（X-１０） マレイン酸の無水エタノール溶液にドネペジルの酢酸エチル溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる;
（X-１１） マレイン酸のアセトン溶液にドネペジルの酢酸エチル溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる; 
（X-１２） マレイン酸の２-プロパノール溶液にドネペジルの酢酸エチル溶液を加え、室温で撹拌し、固体を析出させる。
【００７０】
実施例６６〜７７は方法 （X-１）〜（X-１２）を説明する。
ドネペジルマレイン酸塩 （X）の一種の結晶多形 （X-Ａ）の製造方法としては、
（X-Ａ-１） ドネペジルマレイン酸塩を無水エタノールに溶解して、冷却する;
（X-Ａ-２） ドネペジルマレイン酸塩をアセトンに溶解して、冷却する;
（X-Ａ-３） ドネペジルマレイン酸塩を２-プロパノールに溶解して、冷却する;
（X-Ａ-４） ドネペジルマレイン酸塩 （１/２ 酸） を無水エタノールに溶解して、冷却する。
実施例７８〜８１は方法 （X-Ａ-１）〜（X-Ａ-４）を説明する。
ドネペジルマレイン酸塩 （X）の一種の結晶多形 （X-B）の製造方法としては
（X-B-１） ドネペジルマレイン酸塩 （１/２ 酸）をアセトンに溶解して、冷却する; 
（X-B-１） ドネペジルマレイン酸塩 （１/２ 酸）を２-プロパノールに溶解して、冷却する。
【００７１】
実施例８２〜８３は方法 （X-B-１）〜（X-B-２）を説明する。
【００７２】
本発明に係る、ドネペジルとメタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、琥珀酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、マレイン酸、没食子酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マロン酸、リンゴ酸、ソルビン酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸又はベンゼンスルホン酸とから得る塩を製造する技術案から、これらのドネペジル塩の製造方法は一般的に下記の工程を含むことを明らかに概括することができる。
a）ドネペジルを適宜な甲溶媒に溶解して溶液Ａを調製する工程、
b）対応する酸XHを適宜な乙溶媒に溶解して溶液Bを調製する工程、
c）溶液Ａを溶液Bに加え、或いは、溶液Bを溶液Aに加え、混合溶液を調製する工程、 
d）工程cで得られた混合溶液を濃縮又は室温で撹拌することによって、対応するドネペジル塩の固体を得る工程。
【００７３】
ここで言う戊溶媒又は己溶媒はそれぞれ酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、ブタノン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、n-ペンタン、n-ヘキサン、石油エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２-ジクロロエタンからなる群より選ばれる一種又は一種以上の混合溶媒である。ドネペジルと酸とのフィード比は１：０．２-５ （モル比）である。
【００７４】
本発明に係る、ドネペジルとメタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、琥珀酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、マレイン酸、没食子酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マロン酸、リンゴ酸、ソルビン酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸又はベンゼンスルホン酸とから得る塩の結晶多形を製造する技術案から、これらのドネペジル塩の結晶多形の製造方法は一般的に下記の工程を含むことを明らかに概括することができる。
a）ドネペジルを適宜な丙溶媒に溶解して溶液Cを調製する工程。
b）対応する酸 XHを適宜な丁溶媒に溶解して溶液Ｄを調製する工程。
c）溶液Cを溶液Ｄに加え、又は溶液Ｄを溶液Ｃに加えることによって澄明な溶液Ｅを調製する工程。
d）上記工程cで得られた溶液Eを室温で撹拌しドネペジル塩の結晶を析出させ、又は溶液Ｅを濃縮又は冷却し、対応するドネペジル塩の結晶多形を得、或いは、溶液Ｅに戊溶媒を加えて冷却又は濃縮することによって、対応するドネペジル塩の結晶多形を得る工程。
【００７５】
ここで言う丙溶媒、丁溶媒又は戊溶媒はそれぞれ酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、ブタノン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、n-ペンタン、n-ヘキサン、石油エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２-ジクロロエタンからなる群より選ばれる一種又は一種以上の混合溶媒である。
【００７６】
本発明に係る、ドネペジルとメタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、琥珀酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、マレイン酸、没食子酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マロン酸、リンゴ酸、ソルビン酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸又はベンゼンスルホン酸とから得る塩の結晶多形を製造するための複数の製造方法から、上述したドネペジル塩の結晶多形の第二の一般的な製造方法を概括することができる。即ち、ドネペジル塩を適宜な溶媒（己溶媒）に溶解して溶液を調製し、上記のドネペジル塩の溶液を濃縮又は冷却し、対応するドネペジル塩の結晶多形を得、又は上述したドネペジル塩の溶液に庚溶媒を加え、冷却し、対応するドネペジル塩の結晶多形を得る。ここで言う己溶媒又は庚溶媒はそれぞれ酢酸エチル、酢酸メチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、ブタノン、水からなる群より選ばれる。戊溶媒は酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、ブタノン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、n-ペンタン、n-ヘキサン、石油エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２-ジクロロエタンからなる群より選ばれる一種又は一種以上の混合溶媒である。
【００７７】
本発明に係る化学式（I）に示される化合物、化学式（I）に示される化合物の溶媒和物、化学式（I）に示される化合物の結晶多形又は化学式（I）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形は薬物活性成分としてアセチルコリンレベルの低下に起因する疾病又は生理機能低下と種々の疼痛を治療及び／又は改善できる。老人性認知症（ＡＤ）、若年性注意欠陥障害、記憶力低下、振戦麻痺（demeritia）、脳損傷（brain injury）、多発性硬化（multiple sclerosis）、ダウン症候群（Down’s Syndrome）、狂乱状態（delirium）、気分障害（mood disorder）、ハンチントン病（Huntington’s disease）と睡眠障害（sleep disorder）が含まれるが、これに限定されない。
本発明に係る化学式（I）に示される化合物、化学式（I）に示される化合物の溶媒和物、化学式（I）に示される化合物の結晶多形又は化学式（I）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形は薬物活性成分として種々の疼痛を治療改善でき、すべての痛覚がある不快、機能性疼痛症候群又は器質性疼痛症候群が含まれ、上記の痛み、機能性疼痛症候群及び器質性疼痛症候群は神経障害性頭痛、特に片頭痛（migraine）、線維筋肉痛（primary fibromyalgia）、切断傷による疼痛（amputation）、腫瘍神経傷害による疼痛（tumoral denervation）、外傷性神経傷害による疼痛（traumatic denervation）又は自己免疫機序（autoimmune mechanism）の病理学的変化による疼痛が含まれるが、これに限定されない。
【００７８】
本発明に係る化学式（I）に示される化合物、化学式（I）に示される化合物の溶媒和物、化学式（I）に示される化合物の結晶多形又は化学式（I）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形は薬物活性成分として応用される場合、上記の化学式（I）に示される化合物、化学式（I）に示される化合物の溶媒和物、化学式（I）に示される化合物の結晶多形又は化学式（I）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形の単位投与量は１．０mg〜５０mgである。
【００７９】
本発明に記載される単位投与量は、特に記述がない限り、一回の投与量を示す。
【００８０】
本発明においては、初めていくつかの無苦味又はほろ苦いドネペジル塩、即ち化学式（II）に示される化合物（YHは硝酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、没食子酸又はマレイン酸を示す）が開示され、また、化学式（II）に示される化合物と、化学式（II）に示される化合物の結晶多形と、化学式（II）に示される化合物の溶媒和物と、化学式（II）に示される溶媒和物の結晶多形との少なくとも一つを含む口腔内崩壊錠、経口液、口腔錠、発泡錠、チュアブル剤、顆粒剤又は凍結乾燥速溶錠が開示される。
【化６】
0005426554.tif 000021
YHは硝酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸又は没食子酸を示す場合、化学式（II）に示される化合物は無苦味である。YH はマレイン酸を示す場合、化学式（II）に示される化合物はほろ苦いであるが、製剤化する場合、マスキング剤で苦味をマスキングすることができる。
【００８１】
本発明に係る化学式（II） に示される化合物又はその溶媒和物の製造方法は以下の工程を含む。
１）化学式（XX）に示される化合物を適宜な辛溶媒に溶解して溶液Fを調製する工程;
【化７】
0005426554.tif 000022
２）対応する酸YHを適宜な壬溶媒に溶解して溶液Gを調製する工程;
３）溶液Fを溶液Gに加え、或いは溶液Ｇを溶液Ｆに加え、混合溶液を調製し、混合溶液からドネペジル塩（即ち化学式（II）に示される化合物）を分離する工程。
【００８２】
ここで言う辛溶媒又は壬溶媒はそれぞれ酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、ブタノン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、n-ペンタン、n-ヘキサン、石油エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２-ジクロロエタンからなる群より選ばれる一種又は一種以上の混合溶媒である。
【００８３】
本発明に係る化学式（II）に示される化合物の結晶多形又は化学式（II）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形の製造方法は以下の工程を含む。  
１）化学式（XX）に示される化合物を適宜な辛溶媒に溶解して溶液Hを調製する工程;
２）対応する酸YHを適宜な壬溶媒に溶解して溶液Jを調製する工程;
３）溶液Hを溶液Jに加え、溶液Jを溶液Hに加え、溶液Kを調製する工程;
４）溶液Kを室温で撹拌し、化学式（II）に示される化合物の結晶多形又は化学式（II）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形を析出させ、或いは溶液Kを濃縮又は冷却し化学式（II）に示される化合物の結晶多形又は化学式（II）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形を得、或いは溶液Kに癸溶媒を加え、撹拌し、冷却又は濃縮し化学式（II）に示される化合物の結晶多形又は化学式（II）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形を得る工程。
【００８４】
ここで言う辛溶媒、壬溶媒または癸溶媒はそれぞれ酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、ブタノン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、n-ペンタン、n-ヘキサン、石油エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１、２-ジクロロエタンからなる群より選ばれる一種又は一種以上の混合溶媒である。ドネペジルと酸とのフィード比は１：０．２〜５ （モル比）である。
【００８５】
本発明に係る化学式（II）に示される化合物は、使用されるときに、溶媒和しない形態であってよく、溶媒和している形態であってもよく、特に水和物又はアルコラートの形態である。
【００８６】
本発明はさらに化学式（II）に示される化合物、化学式（II）に示される化合物の結晶多形、化学式（II）に示される化合物の溶媒和物又は化学式（II）に示される化合物の結晶多形の経口液、顆粒剤、口腔錠、発泡錠、口腔内崩壊錠、凍結乾燥速溶錠、チュアブル剤または錠剤の製造方法を開示する。
【００８７】
それに応じて、本発明は化学式（II）に示される化合物、化学式（II）に示される化合物の結晶多形、化学式（II）に示される化合物の溶媒和物又は化学式（II）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形の口腔内崩壊錠の製剤と処方を提供する。当該プロセスは、操作が簡単であり、得られた口腔内崩壊錠が口で速めに崩壊し、活性成分を釈放し、且つ風味が良いことを特徴とする。当該製剤の剤型において代表的な処方は以下の通りである（ドネペジル硝酸塩を例とし、重量部）： 
ドネペジル硝酸塩：    ０．１〜２０ %  
充填剤：  ３５〜９０ %
崩壊剤：  １〜３０ %
矯味剤：  ０．０〜５ %
滑剤：    ０．１〜１０ %
流動促進剤：  ０．０１〜５ %
着色剤：  ０．０〜１ %
結合剤：  ０〜５ %
好ましい処方：
ドネペジル硝酸塩：    １〜１５ %  
充填剤：  ５０〜８０ %
崩壊剤：  ４〜２５ %  
矯味剤：  ０．１〜２ %
滑剤：    ０．４〜８ %
流動促進剤：  ０．１〜３ %
着色剤：  ０．０〜１%
結合剤：  ０〜５ %  
さらに好ましい処方：
ドネペジル硝酸塩：    ５〜１３%
充填剤：  ６５〜７５ %
崩壊剤：  ８〜２０ %
矯味剤：  ０．５〜１ %
滑剤：    ０．５〜５ %
流動促進剤：  ０．２〜１．５ %
着色剤：  ０．０〜１% 
結合剤：  ０〜５ %
【００８８】
本発明に係る口腔内崩壊錠の処方に用いられる充填剤はデキストリン、微結晶性セルロース （MCC）、ラクトース、マンニトール、エリトリトール、デンプン、粉砂糖からなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る口腔内崩壊錠の処方に用いられる崩壊剤は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （L-HPC）、クロスポリビニルピロリドン （PVPP）、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム （CCNa）、クロスカルボキシメチルデンプンナトリウム （CCMS-Na）、処理寒天 （TＡG） からなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る口腔内崩壊錠の処方に用いられる矯味剤は天然又は人工甘味料、例えばステビオシド、キシリトール、アスパルテーム、オレンジ固体エッセンス、シクラミン酸ナトリウム、ソルボースからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る口腔内崩壊錠の処方に用いられる滑剤はステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、ラウリル硫酸マグネシウムからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る口腔内崩壊錠の処方に用いられる流動促進剤はシリカゲル微粉末、Cab-O-sil （Cabot社）、Arosil （Degussa社）、アルミノケイ酸ナトリウム水和物からなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る口腔内崩壊錠の処方に用いられる結合剤は水、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース （HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム （CMC-Na）、ヒドロキシプロピルセルロース （HPC）、メチルセルロース （MC）、エチルセルロース （EC）、ポリビニルピロリドン （PVP）、エタノールからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
上記の無苦味ドネペジル塩の口腔内崩壊錠の処方にはさらに適宜な着色剤を加えてもよく、着色剤はカロチン、サンセットイエロー、タートラジン、カーミン、クロロフィルからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
上記の無苦味ドネペジル塩の口腔内崩壊錠の処方はただ本発明の主旨を説明するための特定の実施例だけであり、本発明は特にこれに限定されないものである。従って、口腔内崩壊錠の製造に適する他の処方も本発明の保護範囲に含まれる。
【００８９】
本発明において開示される無苦味ドネペジル塩の口腔内崩壊錠の製造方法としては、主薬、充填剤、崩壊剤と矯味剤をそれぞれ微粉砕し、８０目の篩を通過し、均一に混合し、次に流動促進剤と滑剤を加え、均一に混合した後、粉末の含有量を測定し、錠剤重量を確定した後打錠し、口腔内崩壊錠が得られる。当該製剤の崩壊時間は１〜６０ 秒であり、崩壊された後、粒径は７１０ μmより小さい。
上記の無苦味ドネペジル塩の口腔内崩壊錠の製造方法はただ本発明の主旨を説明するための特定の実施例だけであり、本発明は特にこれにに限定されないものである。従って、口腔内崩壊錠の製造に適する他の方法も本発明の保護範囲に含まれる。
【００９０】
本発明に係る無苦味ドネペジル塩の口腔内崩壊錠は合理的な処方がなされ、崩壊性能がよく、口で砂利感も不快な味もなく、患者の服薬順守を向上させ、特に嚥下困難な高齢者に適合することを技術的特徴とする。当該製剤は常規の錠剤製造設備により製剤化されることができ、製造プロセスは粉末を直接に打錠し、プロセスが簡単であり、コントロールしやすく、産業的生産に適する。
【００９１】
本発明はさらに化学式（II）に示される化合物、化学式（II）に示される化合物の結晶多形、化学式（II）に示される化合物の溶媒和物又は化学式（II）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形の顆粒剤の製剤処方と製造プロセスを開示する。当該プロセスは、操作が簡単であり、得られた顆粒剤が水、ジュース、酸性飲料、牛乳で速めに溶解し、活性成分を釈放し、且つ風味が良いことを特徴とする。当該顆粒剤の代表的な処方は以下の通りである（ドネペジル硝酸塩を例とし、重量部）：
ドネペジル硝酸塩：    ０．０５〜１ %
充填剤：  ９２〜９９．９ %
矯味剤：  ０．０〜５ %
着色剤：  ０．０〜２ %
結合剤：  ０．０１〜３ %
【００９２】
本発明に係る顆粒剤の処方に用いられる充填剤はデンプン、粉砂糖、ラクトース、デキストリン、微結晶性セルロース、エリトリトール、マンニトールからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る顆粒剤の処方に用いられる結合剤は水、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース （HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム （CMC-Na）、ヒドロキシプロピルセルロース （HPC）、メチルセルロース （MC）、エチルセルロース （EC）、ポリビニルピロリドン （PVP）、エタノールからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る顆粒剤の処方に用いられる矯味剤は天然又は人工甘味料、例えばステビオシド、アスパルテーム、オレンジ固体エッセンス、シクラミン酸ナトリウム、ソルボース、スクロース、グルコースからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
上記の無苦味ドネペジル塩の顆粒剤処方にさらに適宜な着色剤を加えてもよく、着色剤はカロチン、サンセットイエロー、タートラジン、カーミン、クロロフィルからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
上記の無苦味ドネペジル塩の顆粒剤処方はただ本発明の主旨を説明するための特定の実施例だけであり、本発明は特にこれに限定されないものである。従って、顆粒剤の製造に適する他の処方も本発明の保護範囲に含まれる。
【００９３】
本発明に開示する無苦味ドネペジル塩の顆粒剤の製造方法としては、主薬、充填剤と矯味剤をそれぞれ微粉砕し、８０目の篩を通過し、均一に混合し、着色剤を結合剤に溶解し、結合剤を順次に加え、軟質材料を製造し、１４目の篩を通過させ造粒し、粒子を６０ ℃で１〜２時間乾燥し、１６目の篩で整粒して得られる。
上記の無味ドネペジル塩の顆粒剤の製造方法はただ本発明の主旨を説明するための特定の実施例だけであり、本発明は特にこれに限定されないものである。従って、顆粒剤の製造に適する他の方法も本発明の保護範囲に含まれる。
【００９４】
本発明はさらに化学式（II）に示される化合物、化学式（II）に示される化合物の結晶多形、化学式（II）に示される化合物の溶媒和物又は化学式（II）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形の発泡錠の処方と製造プロセスを開示する。当該プロセスは、操作が簡単であり、得られた発泡錠が水、ジュース、酸性飲料、牛乳で速めに溶解し、活性成分を釈放し、且つ風味が良いことを特徴とする。当該発泡錠の代表的な処方は以下の通りである（ドネペジル硝酸塩を例とし、重量部）： 
ドネペジル硝酸塩：    １〜２０ %
充填剤：  ３０〜８０ %
発泡剤：  ５〜４０ %
崩壊剤：  １〜３０ %
矯味剤：  ０．０〜５ %
結合剤：  ０．１〜３ %
滑剤：０．１〜１０ %
着色剤：  ０〜１ %
【００９５】
本発明に係る発泡錠の処方に用いられる充填剤はデンプン、粉砂糖、ラクトース、デキストリン、微結晶性セルロース、エリトリトール、マンニトールからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る発泡錠の処方において、発泡剤における酸源はクエン酸、酒石酸、テトラヘキサン酸、リジン、アルギニンからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る発泡錠の処方において、発泡剤におけるアルカリ源は重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウムからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る発泡錠の処方に用いられる崩壊剤はデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （L-HPC）、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスポリビニルピロリドン （PVPP）、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム （CCNa）、クロスカルボキシメチルデンプンナトリウム （CCMS-Na）、処理寒天（TＡG）からなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る発泡錠の処方に用いられる結合剤は水、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース （HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム （CMC-Na）、ヒドロキシプロピルセルロース （HPC）、メチルセルロース （MC）、エチルセルロース （EC）、ポリビニルピロリドン （PVP）、エタノールからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る発泡錠の処方に用いられる矯味剤は天然又は人工甘味料、例えばステビオシド、アスパルテーム、オレンジエッセンス、シクラミン酸ナトリウム、ソルボース、からなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る発泡錠の処方に用いられる滑剤はステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、ラウリル硫酸マグネシウムからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
上記の無味ドネペジル塩の発泡錠の処方にさらに適宜な着色剤を加えてもよく、着色剤はカロチン、サンセットイエロー、タートラジン、カーミン、クロロフィルからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
上記の無味ドネペジル塩の発泡錠処方はただ本発明の主旨を説明するための特定の実施例だけであり、本発明は特にこれに限定されないものである。従って、発泡錠の製造に適する他の処方も本発明の保護範囲に含まれる。
【００９６】
本発明はさらに無味ドネペジル塩の発泡錠の製造方法を開示し、この方法としては、主薬、充填剤、崩壊剤と矯味剤をそれぞれ微粉砕し、８０目の篩を通過し、均一に混合し、結合剤を順次に加え、軟質材料を製造し、２５目の篩を通過させ造粒し、粒子を６０ ℃で１〜２時間乾燥し、３０目の篩で整粒し、さらに滑剤を加え、均一に混合した後、粒子含有量を測定し、錠剤重量を確定した後打錠し、発泡錠が得られる。
上記の無味ドネペジル塩の発泡錠の製造方法はただ本発明の主旨を説明するための特定の実施例だけであり、本発明は特にこれに限定されないものである。従って、発泡錠の製造に適する他の方法も本発明の保護範囲に含まれる。
【００９７】
本発明は化学式（II）に示される化合物、化学式（II）に示される化合物の結晶多形、化学式（II）に示される化合物の溶媒和物又は化学式（II）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形の口腔錠の製剤と処方を提供する。当該プロセスは、操作が簡単であり、得られた口腔錠は風味が良いことを特徴とする。当該製剤の剤型において代表的な処方は以下の通りである（ドネペジル硝酸塩を例とし、重量部）：
ドネペジル硝酸塩：  １〜２０ %
充填剤：  ７０〜９５ %
滑剤：  ０．０５〜５ %
結合剤：  ０．１〜３ %
矯味剤：  ０．０〜５ %
着色剤：  ０．０〜１ %
【００９８】
本発明に係る口腔錠の処方に用いられる充填剤はデンプン、粉砂糖、ラクトース、デキストリン、微結晶性セルロース、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、ソルビトールからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る口腔錠の処方に用いられる結合剤は水、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース （HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム （CMC-Na）、ヒドロキシプロピルセルロース （HPC）、メチルセルロース （MC）、エチルセルロース （EC）、ポリビニルピロリドン （PVP）、エタノールからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る口腔錠の処方に用いられる矯味剤はステビオシド、アスパルテーム、果実精、シクラミン酸ナトリウム、ソルボース、スクロース、グルコース、メントール、クエン酸、アスコルビン酸からなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る口腔錠の処方に用いられる滑剤はステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール ４０００、ポリエチレングリコール ６０００、ラウリル硫酸マグネシウムからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
上記の無味ドネペジル塩の口腔錠の処方にはさらに適宜な着色剤を加えてもよく、着色剤はカロチン、サンセットイエロー、タートラジン、カーミン、クロロフィルからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
上記の無味ドネペジル塩の口腔錠の処方はただ本発明の主旨を説明するための特定の実施例だけであり、本発明は特にこれに限定されないものである。従って、口腔錠の製造に適する他の処方も本発明の保護範囲に含まれる。
【００９９】
本発明は無味ドネペジル塩の口腔錠の製造方法を開示し、この方法としては、主薬、充填剤、矯味剤をそれぞれ微粉砕し、８０目の篩を通過し、均一に混合し、結合剤を順次に加え、軟質材料を製造し、２５目の篩を通過させ造粒し、粒子を６０ ℃で１〜２時間乾燥し、３０目の篩で整粒し、さらに滑剤と着色剤を加え、均一に混合した後、粒子含有量を測定し、錠剤重量を確定した後打錠し、口腔錠が得られる。
上記の無味ドネペジル塩の口腔錠の製造方法はただ本発明の主旨を説明するための特定の実施例だけであり、本発明は特にこれに限定されないものである。従って、口腔錠の製造に適するその他の方法はいずれも本発明の保護範囲に含まれる。
【０１００】
本発明は化学式（II）に示される化合物、化学式（II）に示される化合物の結晶多形、化学式（II）に示される化合物の溶媒和物又は化学式（II）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形のチュアブル剤の処方と製造プロセスを提供する。当該プロセスは、操作が簡単であり、得られたチュアブル剤は風味が良いことを特徴とする。当該チュアブル剤の代表的な処方は以下の通りである（ドネペジル硝酸塩を例とし、重量部）：
ドネペジル硝酸塩：  １〜２０ %
充填剤：  ６５〜９５ %
矯味剤：  ０．０〜５ %
結合剤：  ０．１〜３ %
滑剤：    ０．１〜１０ %
崩壊剤：  ０〜１０ %
着色剤：  ０〜１ %
【０１０１】
本発明に係るチュアブル剤の処方に用いられる充填剤はデンプン、粉砂糖、ラクトース、デキストリン、微結晶性セルロース、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、ソルビトールからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係るチュアブル剤の処方に用いられる結合剤チュアブル剤は水、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース （HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム （CMC-Na）、ヒドロキシプロピルセルロース （HPC）、メチルセルロース （MC）、エチルセルロース （EC）、ポリビニルピロリドン （PVP）、エタノールからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係るチュアブル剤の処方に用いられる矯味剤はステビオシド、アスパルテーム、果実精、オレンジエッセンス、シクラミン酸ナトリウム、ソルボース、スクロース、グルコース、メントール、クエン酸、アスコルビン酸からなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係るチュアブル剤の処方に用いられる滑剤はステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール ４０００、ポリエチレングリコール ６０００、ラウリル硫酸マグネシウムからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
上記の無味ドネペジル塩のチュアブル剤の処方にはさらに適宜な崩壊剤を加えてもよく、崩壊剤はデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （L-HPC）、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスポリビニルピロリドン （PVPP）、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム （CCNa）、クロスカルボキシメチルデンプンナトリウム （CCMS-Na）、処理寒天 （TＡG） からなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
上記の無味ドネペジル塩のチュアブル剤の処方にはさらに適宜な着色剤を加えてもよく、着色剤はカロチン、サンセットイエロー、タートラジン、カーミン、クロロフィルからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
上記の無味ドネペジル塩のチュアブル剤の処方はただ本発明の主旨を説明するための特定の実施例だけであり、本発明は特にこれに限定されないものである。従って、チュアブル剤の製造に適する他の処方も本発明の保護範囲に含まれる。
【０１０２】
本発明はさらに無味ドネペジル塩のチュアブル剤の製造方法を開示し、この方法としては、主薬、充填剤、矯味剤をそれぞれ微粉砕し、８０目の篩を通過し、均一に混合し、結合剤を順次に加え、軟質材料を製造し、２５目の篩を通過させ造粒し、粒子を６０ ℃で１〜２時間乾燥し、３０目の篩で整粒し、さらに滑剤を加え、均一に混合した後、粒子含有量を測定し、錠剤重量を確定した後打錠し、チュアブル剤が得られる。なお、軟質材料を製造する際に崩壊剤や着色剤を添加してもいい。
上記の無味ドネペジル塩のチュアブル剤の製造方法はただ本発明の主旨を説明するための特定の実施例だけであり、本発明は特にこれに限定されないものである。従って、チュアブル剤の製造に適するその他の方法はいずれも本発明の保護範囲に含まれる。
【０１０３】
本発明は化学式（II）に示される化合物、化学式（II）に示される化合物の結晶多形、化学式（II）に示される化合物の溶媒和物又は化学式（II）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形の凍結乾燥速溶錠の処方と製造プロセスを提供する。当該プロセスは、操作が簡単であり、得られた凍結乾燥速溶錠は口の中ですぐ溶け、風味が良いことを特徴とする。凍結乾燥速溶錠の代表的な処方は以下の通りである（ドネペジル硝酸塩を例とし、重量部）：
ドネペジル硝酸塩：  １〜２０ %
充填剤：  ７８〜９６ %
矯味剤：  ０．０〜５ %
【０１０４】
本発明に係る凍結乾燥速溶錠の処方に用いられる充填剤はマンニトール、ゼラチン、塩化ナトリウム、デキストラン、グルコース、ラクトース、マルトース、スクロース、ソルビトール、ヒドロエチルセルロースからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る凍結乾燥速溶錠の処方に用いられる矯味剤はステビオシド、アスパルテーム、果実精、シクラミン酸ナトリウム、メントール、クエン酸、アスコルビン酸からなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
上記の無味ドネペジル塩の凍結乾燥速溶錠の処方はただ本発明の主旨を説明するための特定の実施例だけであり、本発明は特にこれに限定されないものである。従って、凍結乾燥速溶錠の製造に適する他の処方も本発明の保護範囲に含まれる。
【０１０５】
本発明は無味ドネペジル塩の凍結乾燥速溶錠の製造方法を開示し、この方法としては、主薬、充填剤をそれぞれ微粉砕し、８０目の篩を通過し、主薬をヒドロエチルセルロース溶液に懸濁させ、他の補助材料を溶解し、溶液を調製し、両溶液を混合し、ダイに置いて、低温で凍結させ、凍結乾燥機で真空にし、混合物を完全に乾燥させ、シールし、凍結乾燥速溶錠が得られる。
上記の無味ドネペジル塩の凍結乾燥速溶錠の製造方法はただ本発明の主旨を説明するための特定の実施例だけであり、本発明は特にこれに限定されないものである。従って、凍結乾燥速溶錠の製造に適するその他の方法はいずれも本発明の保護範囲に含まれる。
【０１０６】
本発明は化学式（II）に示される化合物、化学式（II）に示される化合物の結晶多形、化学式（II）に示される化合物の溶媒和物又は化学式（II）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形の経口液の処方と製造プロセスを提供する。当該プロセスは、操作が簡単であり、得られた経口液は風味が良いことを特徴とする。経口液の代表的な処方は以下の通りである（ドネペジル硝酸塩を例とし、重量部）：
ドネペジル硝酸塩：  ０．０５〜０．５ %
溶解補助剤：  ０．２〜１０ %
防腐剤：  ０．０１〜１ %
矯味剤：  ０．０〜５ %
溶媒：    ８５〜９９．５ %
着色剤：  ０〜１ %
【０１０７】
本発明に係る経口液の処方に用いられる溶媒は水、水とポリエチレングリコール ２００、ポリエチレングリコール ３００、ポリエチレングリコール ４００又はポリエチレングリコール ６００との混合物、水とグリセロールとの混合物からなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る経口液の処方に用いられる溶解補助剤はポロキサマー、エタノール、１,２-プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール ２００〜６００からなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る経口液の処方に用いられる防腐剤はニパギン系、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸からなる群より選ばれる一種又は一種以上であり、その中ニパギン系はメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る経口液の処方に用いられる矯味剤は天然又は人工甘味料、例えばステビオシド、アスパルテーム、オレンジ固体エッセンス、シクラミン酸ナトリウム、ソルボース、スクロース、グルコースからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
上記の無味ドネペジル塩の経口液の処方にはさらに適宜な着色剤を加えてもよく、着色剤はカロチン、サンセットイエロー、タートラジン、カーミン、クロロフィルからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
上記の無味ドネペジル塩の経口液の処方はただ本発明の主旨を説明するための特定の実施例だけであり、本発明は特にこれに限定されないものである。従って、経口液の製造に適する他の処方も本発明の保護範囲に含まれる。
【０１０８】
本発明はさらに無味ドネペジル塩の経口液の製造方法を開示し、この方法としては、溶解補助剤を蒸留水に溶解し、主薬を加え、完全に溶解するように撹拌し、防腐剤を加え、均一に撹拌し、濾過し、一定の体積になるまで蒸留水を加え、滅菌し、経口液が得られる。
上記の無味ドネペジル塩の経口液の製造方法はただ本発明の主旨を説明するための特定の実施例だけであり、本発明は特にこれに限定されないものである。従って、経口液の製造に適するその他の方法はいずれも本発明の保護範囲に含まれる。
【０１０９】
化学式（II）に示される化合物と、化学式（II）に示される化合物の結晶多形と、化学式（II）に示される化合物の溶媒和物と、化学式（II）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形との少なくとも一つを含有する経口液、顆粒剤、口腔錠、発泡錠、チュアブル剤、口腔内崩壊錠又は凍結乾燥速溶錠はアセチルコリンエステラーゼ抑制剤の製造に応用され、YHはサリチル酸、硝酸、没食子酸、マレイン酸又はアセチルサリチル酸を示し、上記の応用はアルツハイマー病 （ＡＤ）、記銘力退化、兒童過動症、進行性脳萎縮症、パーキンソン病を治療する薬物の製造に応用されることを特徴とする。
【０１１０】
化学式（II）に示される化合物と、化学式（II）に示される化合物の結晶多形と、化学式（II）に示される化合物の溶媒和物と、化学式（II）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形との少なくとも一つを含有する経口液、顆粒剤、口腔錠、発泡錠、チュアブル剤、口腔内崩壊錠又は凍結乾燥速溶錠はアセチルコリンエステラーゼ抑制剤の製造に応用される場合、単位投与量は０．５ mg〜５０ mgの範囲であり、より好ましい単位投与量は１ mg〜３０ mgであり、最も好ましい単位投与量は２ mg〜２０ mgである。
化学式（II）に示される化合物と、化学式（II）に示される化合物の結晶多形と、化学式（II）に示される化合物の溶媒和物と、化学式（II）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形との少なくとも一つを含有する経口液、顆粒剤、口腔錠、発泡錠、チュアブル剤、口腔内崩壊錠又は凍結乾燥速溶錠はアセチルコリンエステラーゼ抑制剤に応用される場合、最適な単位投与量は５ mg、１０ mg又は２０ mgのドネペジル塩酸塩に相当する投与量である。
【０１１１】
本発明に係る化学式（III）に示される化合物、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物、化学式（III）に示される化合物の共結晶又は化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶の製造方法としては、ドネペジル塩酸塩を適宜なγ 溶媒に溶解し、β 溶媒を加え（或いは加えなく）、対応する酸 QHを加え、濃縮し或いは冷却し或いはΨ 溶媒を加え、固体を析出させ、化学式（III）に示される化合物、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物、化学式（III）に示される化合物の共結晶又は化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶が得られる。
【０１１２】
その中、上記のγ溶媒、β溶媒又はΨ溶媒は酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、ブタノン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、n-ペンタン、n-ヘキサン、石油エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２-ジクロロエタンからなる群より選ばれる一種又は一種以上の混合溶媒である。ドネペジル塩酸塩と酸 QHとのフィード量は１：０．１〜１０ （モル比）である。
【０１１３】
本発明に係る化学式（III）に示される化合物の共結晶又は化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶の第二の製造方法としては、化学式（III）に示される化合物又は化学式（III）に示される化合物の溶媒和物をδ溶媒に溶解し、冷却して固体を析出させ、或いはπ溶媒を加えて固体を析出させ、化学式（III）に示される化合物の共結晶又は化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶が得られる。
【０１１４】
その中、上記のδ溶媒又はπ 溶媒は酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、ブタノン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、n-ペンタン、n-ヘキサン、石油エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２-ジクロロエタンからなる群より選ばれる一種又は一種以上の混合溶媒である。
【０１１５】
本発明に係る化学式（III）に示される化合物の結晶多形又は化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の結晶多形の粉末Ｘ線回折パターンのデータは以下の通りである。
【表１５】
0005426554.tif 000023
【０１１６】
【表１６】
0005426554.tif 000024
【０１１７】
【表１７】
0005426554.tif 000025
【０１１８】
【表１８】
0005426554.tif 000026
【０１１９】
【表１９】
0005426554.tif 000027
【０１２０】
【表２０】
0005426554.tif 000028
【０１２１】
【表２１】
0005426554.tif 000029
【０１２２】
本発明に係る化学式（III）に示される化合物、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物、化学式（III）に示される化合物の共結晶又は化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶は、薬物活性成分としてアセチルコリンレベルの低下に起因する疾病又は生理機能低下と種々の疼痛を治療及び／又は改善できる。老人性認知症 （ＡＤ）、若年性注意欠陥障害、記憶力低下、振戦麻痺 （demeritia）、脳損傷（brain injury）、多発性硬化（multiple sclerosis）、ダウン症候群（Down’s Syndrome）、狂乱状態（delirium）、気分障害（mood disorder）、ハンチントン病（Huntington’s disease）と睡眠障害（sleep disorder）が含まれるが、これに限定されない。
【０１２３】
本発明に係る化学式（III）に示される化合物、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物、化学式（III）に示される化合物の共結晶又は化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶は、薬物活性成分として種々の疼痛を治療でき、すべての痛覚がある不快、機能性疼痛症候群又は器質性疼痛症候群が含まれ、上記の痛み、機能性疼痛症候群及び器質性疼痛症候群としては、特に限定されていないが、神経障害性頭痛、特に片頭痛（migraine）、線維筋肉痛（primary fibromyalgia）、切断傷による疼痛（amputation）、腫瘍神経傷害による疼痛（tumoral denervation）、外傷性神経傷害による疼痛（traumatic denervation）又は自己免疫機序（autoimmune mechanism）の病理学的変化による疼痛を含む。
【０１２４】
本発明に係る化学式（III）に示される化合物、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物、化学式（III）に示される化合物の共結晶又は化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶は、薬物活性成分として応用される場合、上記の結晶多形の単位投与量は１．０ mg 〜５０ mgである。
【０１２５】
本発明に係る化学式（III）に示される化合物、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物、化学式（III）に示される化合物の共結晶又は化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶の製剤は、少なくとも一種の結晶多形と適合な薬用補助材料とからなることを特徴とする。前記薬用補助材料はキャリヤ、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、結合剤を含む。これらの薬用補助材料の種類及び使用量は経口投与、口腔投与、静脈内投与、腹膜内投与、皮下注射、筋肉注射、経鼻投与、眼内投与、吸入投与、直腸投与、膣内投与、経皮投与などの投与態様により決められる。
【０１２６】
発明者は、化学式（I）に示される化合物（XHはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、硝酸、酒石酸、クエン酸、没食子酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リン酸、アセチルサリチル酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マロン酸、リンゴ酸、ソルビン酸、酢酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、硫酸又はコハク酸を示す）が良好な水溶性を有し、これらの化合物から製造される錠剤がドネペジル塩酸塩錠剤と類似する人工胃液への放出曲線を有することを発現した。そのため、化学式（I）に示される化合物は普通の錠剤の製造に適する。 
【化８】
0005426554.tif 000030
【０１２７】
従って、本発明はさらに、化学式（I）に示される化合物と、化学式（I）に示される化合物の結晶多形と、化学式（I）に示される化合物の溶媒和物と、化学式（I）に示される化合物の結晶多形との少なくとも一つを含有する錠剤又はコート錠の応用に関する。その中、XHはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、硝酸、酒石酸、クエン酸、没食子酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リン酸、アセチルサリチル酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マロン酸、リンゴ酸、ソルビン酸、酢酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、硫酸又はコハク酸を示す。その特徴としては、化学式（I）に示される化合物、化学式（I）に示される化合物の結晶多形、化学式（I）に示される化合物の溶媒和物又は化学式（I）に示される化合物の結晶多形が、アルツハイマー病 （ＡＤ）、記銘力退化、兒童過動症、進行性脳萎縮症、パーキンソン病を治療するための薬物の製造に応用される。当該製剤の剤型において代表的な処方は以下の通りである（重量部）：
化学式（I）に示される化合物： １〜２０ %
充填剤：  ３５〜９０ %
崩壊剤：  １〜３０ %
矯味剤：  ０．０１〜５ %
滑剤：    ０．１〜１０ %
流動促進剤：  ０．０１〜５ %
結合剤：  ０〜５ %
【０１２８】
本発明に係る、化学式（I）に示される化合物と、化学式（I）に示される化合物の結晶多形と、化学式（I）に示される化合物の溶媒和物と、化学式（I）に示される化合物の結晶多形との少なくとも一つを含有する錠剤に用いられる充填剤は、デンプン、デキストリン、ラクトース、粉砂糖、グルコース、マンニトール、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、エリトリトールからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る、化学式（I）に示される化合物と、化学式（I）に示される化合物の結晶多形と、化学式（I）に示される化合物の溶媒和物と、化学式（I）に示される化合物の結晶多形との少なくとも一つを含有する錠剤の処方に用いられる結合剤は、水、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース （HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム （CMC-Na）、ヒドロキシプロピルセルロース （HPC）、メチルセルロース （MC）、エチルセルロース （EC）、ポリビニルピロリドン （PVP）、エタノールからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る、化学式（I）に示される化合物と、化学式（I）に示される化合物の結晶多形と、化学式（I）に示される化合物の溶媒和物と、化学式（I）に示される化合物の結晶多形との少なくとも一つを含有する錠剤に用いられる崩壊剤は、デンプン、改質デンプン、セルロース、アルギン酸カルボキシメチルデンプンナトリウム、微結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （L-HPC）、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスポリビニルピロリドン （PVPP）、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム （CCNa）、クロスカルボキシメチルデンプンナトリウム （CCMS-Na）、処理寒天 （TＡG） からなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る、化学式（I）に示される化合物と、化学式（I）に示される化合物の結晶多形と、化学式（I）に示される化合物の溶媒和物と、化学式（I）に示される化合物の結晶多形との少なくとも一つを含有する錠剤に用いられる矯味剤は、ステビオシド、アスパルテーム、果実精、シクラミン酸ナトリウム、ソルボース、スクロース、グルコース、メントール、クエン酸、アスコルビン酸からなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る、化学式（I）に示される化合物と、化学式（I）に示される化合物の結晶多形と、化学式（I）に示される化合物の溶媒和物と、化学式（I）に示される化合物の結晶多形との少なくとも一つを含有する錠剤に用いられる滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、軽油、ワックス、トリアセチン、ポリエチレングリコール ４０００、ポリエチレングリコール ６０００、ラウリル硫酸マグネシウムからなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
本発明に係る、化学式（I）に示される化合物と、化学式（I）に示される化合物の結晶多形と、化学式（I）に示される化合物の溶媒和物と、化学式（I）に示される化合物の結晶多形との少なくとも一つを含有する錠剤に用いられる流動促進剤は、シリカゲル微粉末、Cab-O-sil、Arosil、アルミノケイ酸ナトリウム水和物からなる群より選ばれる一種又は一種以上である。
【０１２９】
化学式（I）に示される化合物と、化学式（I）に示される化合物の結晶多形と、化学式（I）に示される化合物の溶媒和物と、化学式（I）に示される化合物の結晶多形との少なくとも一つを含有する錠剤またはコート錠は、アセチルコリンエステラーゼ抑制剤に応用される場合、単位投与量は０．５ mg〜５０ mgの範囲であり、より好ましい単位投与量は１ mg〜３０ mgの範囲であり、最も好ましい単位投与量は２ mg〜２０ mgの範囲である。
また、化学式（I）に示される化合物と、化学式（I）に示される化合物の結晶多形と、化学式（I）に示される化合物の溶媒和物と、化学式（I）に示される化合物の結晶多形との少なくとも一つを含有する錠剤またはコート錠は、アセチルコリンエステラーゼ抑制剤に応用される場合、最適な単位投与量は５ mg、１０ mg又は２０ mgのドネペジル塩酸塩に相当する投与量である。
【０１３０】
同様に、本発明に係る化学式（III）に示される化合物、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物、化学式（III）に示される化合物の共結晶、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶は普通の錠剤、経口液、顆粒剤、口腔錠、口腔内崩壊錠、発泡錠、凍結乾燥速溶錠、チュアブル剤又はカプセル剤などに製造されることができる。
【０１３１】
化学式（III）に示される化合物と、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物と、化学式（III）に示される化合物の共結晶と、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶との少なくとも一つを含有する経口液、顆粒剤、口腔錠、発泡錠、チュアブル剤、口腔内崩壊錠、凍結乾燥速溶錠又は普通の錠剤は、アセチルコリンエステラーゼ抑制剤を製造する薬物に応用される場合、単位投与量は０．５ mg〜５０ mgの範囲であり、より好ましい単位投与量は１ mg〜３０ mgの範囲であり、最も好ましい単位投与量は２ mg〜２０ mgの範囲である。
【０１３２】
化学式（III）に示される化合物と、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物と、化学式（III）に示される化合物の共結晶と、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶との少なくとも一つを含有する経口液、顆粒剤、口腔錠、発泡錠、チュアブル剤、口腔内崩壊錠、凍結乾燥速溶錠又は普通の錠剤は、アセチルコリンエステラーゼ抑制剤を製造する薬物に応用される場合、最適な単位投与量は５ mg、１０ mg又は２０ mg のドネペジル塩酸塩に相当する投与量である。
【０１３３】
化学式（III）に示される化合物、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物、化学式（III）に示される化合物の共結晶又は化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶によって普通の経口錠剤を製造する代表的な処方、製造方法と補助材料は、化学式（I）に示される化合物によって普通の経口錠剤を製造する代表的な処方、製造方法と補助材料を参照することができる。ただし、化学式（I）に示される化合物によって普通の経口錠剤を製造する代表的な処方、製造方法と補助材料は、ただ本発明の化学式（III）に示される化合物、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物、化学式（III）に示される化合物の共結晶又は化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶によって普通の経口錠剤を製造する処方、製造方法と補助材料を説明するための特定の実施例だけである。本発明の化学式（III）に示される化合物、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物、化学式（III）に示される化合物の共結晶又は化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶による普通の経口錠剤の製造に対しては何ら制限するものではない。従って、当業者が従来技術を組み合わせて得られる、化学式（III）に示される化合物と、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物と、化学式（III）に示される化合物の共結晶と、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶との少なくとも一つを含有するその他の普通の錠剤の処方、製造方法又は補助材料は、いずれも本発明の保護範囲に含まれる。
【０１３４】
化学式（III）に示される化合物、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物、化学式（III）に示される化合物の共結晶又は化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶によって経口液、顆粒剤、口腔錠、発泡錠、チュアブル剤、口腔内崩壊錠又は凍結乾燥速溶錠を製造する代表的な処方、製造方法と補助材料は、化学式（II）に示される化合物、化学式（II）に示される化合物の溶媒和物、化学式（II）に示される化合物の共結晶又は化学式（II）に示される化合物の溶媒和物の共結晶によって経口液、顆粒剤、口腔錠、発泡錠、チュアブル剤、口腔内崩壊錠又は凍結乾燥速溶錠を製造する代表的な処方、製造方法と補助材料を参照することができる。ただし、化学式（I）に示される化合物によって経口液、顆粒剤、口腔錠、発泡錠、チュアブル剤、口腔内崩壊錠又は凍結乾燥速溶錠を製造する代表的な処方、製造方法と補助材料は、ただ本発明の化学式（III）に示される化合物、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物、化学式（III）に示される化合物の共結晶又は化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶を経口液、顆粒剤、口腔錠、発泡錠、チュアブル剤、口腔内崩壊錠又は凍結乾燥速溶錠を製造する処方、製造方法又は補助材料を説明するための特定の実施例だけであり、本発明の化学式（III）に示される化合物、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物、化学式（III）に示される化合物の共結晶又は化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶による経口液、顆粒剤、口腔錠、発泡錠、チュアブル剤、口腔内崩壊錠又は凍結乾燥速溶錠の製造に対しては何ら制限するものではない。従って、当業者が従来技術を組み合わせて得られる、化学式（III）に示される化合物と、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物と、化学式（III）に示される化合物の共結晶と、化学式（III）に示される化合物の溶媒和物の共結晶との少なくとも一つを含有するその他の経口液、顆粒剤、口腔錠、発泡錠、チュアブル剤、口腔内崩壊錠又は凍結乾燥速溶錠の処方、製造方法又は補助材料は、いずれも本発明の保護範囲に含まれる。
【０１３５】
味覚評価：２ mgの原料薬を１ml脱イオン水で調製した溶液、又は、５ mg の原料薬を含む、矯味剤を加えた口腔内崩壊錠を七人のボランティアに口腔投与し、それぞれ評価してもらった。極めて苦い：++++、非常に苦い：+++、より苦い：++、苦い：+、僅かに苦い：±、無苦味：-。
総合評価する場合、七人のボランティアがいずれも無味と評価すれば、無味と表記する。四人以下のボランティアは僅かに苦いと評価し、その他は無味と評価すれば、僅かに苦いと表記する。評価結果は表２２に記す。
【表２２】
0005426554.tif 000031
【０１３６】
本発明に係る化学式（I）に示される化合物、化学式（I）に示される化合物の結晶多形、化学式（I）に示される化合物の溶媒和物又は化学式（I）に示される化合物の結晶多形の製剤は、化学式（I）に示される化合物、化学式（I）に示される化合物の結晶多形、化学式（I）に示される化合物の溶媒和物、化学式（I）に示される化合物の結晶多形の中の少なくとも一つと、適合な薬用補助材料とからなることを特徴とする。これらの薬用補助材料はキャリヤ、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、結合剤を含む。これらの薬用補助材料の種類及び使用量は経口投与、口腔投与、静脈内投与、腹膜内投与、皮下注射、筋肉注射、経鼻投与、眼内投与、吸入投与、直腸投与、膣内投与、経皮投与などの投与態様により決められる。
【０１３７】
本発明に係るドネペジルメタンスルホン酸塩の結晶多形 （I-Ａ）の錠剤の打錠と溶出試験
錠剤の製造プロセス：
処方：化合物 I-Ａ １．１４g; 水溶性デンプン ６g; 微結晶性セルロース ４g; ラクトース ７．４６g; 低置換度HPMC ０．８g; １% HPMC １０ml; ステアリン酸マグネシウム ０．６g。
製造プロセス：
薬物と補助材料は８０目の篩を通過した後、処方に基づいて主薬と補助材料を称り、均一に混合し、１% HPMCを数回に分けて加え、軟質材料を製造し、軟質材料は２４目の篩を通過して造粒する。粒子を６０℃のオーブンで２．５時間乾燥した後、３０目の篩で整粒する。粒子の実際測定量に比例してステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠して錠剤が得られる。
杵径：６ mm、錠剤重量：１００±２ mg。
溶出試験：RC８０６ 溶出テスター
試料を６錠取り、米国薬局方溶出試験法第二法に従って測定する。溶出媒体は９００ml 脱気水であり、温度は３７℃であり、回転速度は１００ rpmである。５ min、１０ min、１５ min、２０ minにそれぞれ１ml試料を取り、溶出媒体を補充しない。０．４５ ミクロ細孔フィルムにより試料を濾過した後、９０ μl試料を注入し、測定する。結果は図面１３に示す。
【０１３８】
本発明に係る化学式（III） に示される化合物における化合物Φ-１〜Φ-７の元素分析結果は以下の通りである。
【表２３】
0005426554.tif 000032
【０１３９】
塩素含有量の測定法：試料を適量に取り、水を加え、超音波溶解し、希硝酸を添加して酸化させ、過剰の０．１M 硝酸銀滴定液を加え、不溶物を濾去する。得られた濾液に指示薬として適宜量の８% NH４Fe（SO４）４溶液を添加する。０．１Mの NH４SCN滴定液で過剰の塩酸銀を滴定し、Ａg+の消費量を計算して試料に含まれる塩素含有量を獲得する。
本発明において、特に記述がない限り、核磁気共鳴測定に用いられる溶媒はいずれもＤ２Oである。
【図面の簡単な説明】
【０１４０】
【図１−Ａ−１】それぞれドネペジルメタンスルホン酸塩（I）の結晶多形 （I-Ａ） の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１−Ａ−２】それぞれドネペジルメタンスルホン酸塩（I）の結晶多形 （I-Ａ） の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１−Ａ−３】それぞれドネペジルメタンスルホン酸塩（I）の結晶多形 （I-Ａ） の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１−Ａ−４】はそれぞれドネペジルメタンスルホン酸塩（I）の結晶多形 （I-Ａ） の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図２−Ａ−１】それぞれドネペジルパラ-トルエンスルホン酸塩（II）の結晶多形 （II-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図２−Ａ−２】それぞれドネペジルパラ-トルエンスルホン酸塩（II）の結晶多形 （II-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図２−Ａ−３】それぞれドネペジルパラ-トルエンスルホン酸塩（II）の結晶多形 （II-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図２−Ａ−４】それぞれドネペジルパラ-トルエンスルホン酸塩（II）の結晶多形 （II-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図３−Ａ−１】それぞれドネペジル琥珀酸塩（III）の結晶多形 （III-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図３−Ａ−２】それぞれドネペジル琥珀酸塩（III）の結晶多形 （III-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図３−Ａ−３】それぞれドネペジル琥珀酸塩（III）の結晶多形 （III-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図３−Ａ−４】それぞれドネペジル琥珀酸塩（III）の結晶多形 （III-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図４−Ａ−１】それぞれドネペジル酒石酸塩（IV）の結晶多形 （IV-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図４−Ａ−２】それぞれドネペジル酒石酸塩（IV）の結晶多形 （IV-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図４−Ａ−３】それぞれドネペジル酒石酸塩（IV）の結晶多形 （IV-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図４−Ａ−４】それぞれドネペジル酒石酸塩（IV）の結晶多形 （IV-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図５−Ａ−１】それぞれドネペジル硫酸塩（V）の結晶多形 （V-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図５−Ａ−２】それぞれドネペジル硫酸塩（V）の結晶多形 （V-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図５−Ａ−３】それぞれドネペジル硫酸塩（V）の結晶多形 （V-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図５−Ａ−４】それぞれドネペジル硫酸塩（V）の結晶多形 （V-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図５−Ｂ−１】それぞれドネペジル硫酸塩 （V）の結晶多形 （V-B）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図５−Ｂ−２】それぞれドネペジル硫酸塩 （V）の結晶多形 （V-B）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図５−Ｂ−３】それぞれドネペジル硫酸塩 （V）の結晶多形 （V-B）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図５−Ｂ−４】それぞれドネペジル硫酸塩 （V）の結晶多形 （V-B）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図６−Ａ−１】それぞれドネペジル硝酸塩 （VI）の結晶多形 （VI-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図６−Ａ−２】それぞれドネペジル硝酸塩 （VI）の結晶多形 （VI-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図６−Ａ−３】それぞれドネペジル硝酸塩 （VI）の結晶多形 （VI-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図６−Ａ−４】それぞれドネペジル硝酸塩 （VI）の結晶多形 （VI-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図７−Ａ−１】それぞれドネペジルリン酸塩 （VII）の結晶多形 （VII-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図７−Ａ−２】それぞれドネペジルリン酸塩 （VII）の結晶多形 （VII-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図７−Ａ−３】それぞれドネペジルリン酸塩 （VII）の結晶多形 （VII-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図７−Ａ−４】それぞれドネペジルリン酸塩 （VII）の結晶多形 （VII-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図８−Ａ−１】それぞれドネペジルサリチル酸塩 （VIII）の結晶多形 （VIII-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図８−Ａ−２】それぞれドネペジルサリチル酸塩 （VIII）の結晶多形 （VIII-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図８−Ａ−３】それぞれドネペジルサリチル酸塩 （VIII）の結晶多形 （VIII-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図８−Ａ−４】それぞれドネペジルサリチル酸塩 （VIII）の結晶多形 （VIII-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図９−Ａ−１】それぞれドネペジルフマル酸塩 （IX）の結晶多形 （IX-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図９−Ａ−２】それぞれドネペジルフマル酸塩 （IX）の結晶多形 （IX-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図９−Ａ−３】それぞれドネペジルフマル酸塩 （IX）の結晶多形 （IX-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図９−Ａ−４】それぞれドネペジルフマル酸塩 （IX）の結晶多形 （IX-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１０−Ａ−１】それぞれドネペジルマレイン酸塩 （X）の結晶多形 （X-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１０−Ａ−２】それぞれドネペジルマレイン酸塩 （X）の結晶多形 （X-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１０−Ａ−３】それぞれドネペジルマレイン酸塩 （X）の結晶多形 （X-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１０−Ａ−４】それぞれドネペジルマレイン酸塩 （X）の結晶多形 （X-Ａ）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１０−Ｂ−１】それぞれドネペジルマレイン酸塩 （X）の結晶多形 （X-B）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１０−Ｂ−２】それぞれドネペジルマレイン酸塩 （X）の結晶多形 （X-B）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１０−Ｂ−３】それぞれドネペジルマレイン酸塩 （X）の結晶多形 （X-B）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１０−Ｂ−４】それぞれドネペジルマレイン酸塩 （X）の結晶多形 （X-B）の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、熱重量-示差熱分析スペクトルと核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１１】ドネペジルリンゴ酸塩の結晶多形の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１２】ドネペジルベンゼンスルホン酸塩の結晶多形の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１３】ドネペジルメタンスルホン酸塩の結晶多形 （I-Ａ） の錠剤の溶出試験結果を示す。
【図１４−１】ドネペジル塩酸塩マレイン酸の共結晶Φ-１の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１４−２】はドネペジル塩酸塩マレイン酸の共結晶Φ-１の核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１５−１】はドネペジル塩酸塩フマル酸の共結晶Φ-２の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１５−２】はドネペジル塩酸塩フマル酸の共結晶Φ-２の核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１６−１】はドネペジル塩酸塩フマル酸の共結晶Φ-３の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１６−２】はドネペジル塩酸塩フマル酸の共結晶Φ-３の核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１７−１】はドネペジル塩酸塩クエン酸の共結晶Φ-４の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１７−２】はドネペジル塩酸塩クエン酸の共結晶Φ-４の核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１８−１】はドネペジル塩酸塩サリチル酸の共結晶Φ-５の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１８−２】はドネペジル塩酸塩サリチル酸の共結晶Φ-５の核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１９−１】はドネペジル塩酸塩酒石酸の共結晶Φ-６の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１９−２】はドネペジル塩酸塩酒石酸の共結晶Φ-６の核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図２０−１】はドネペジル塩酸塩コハク酸の共結晶Φ-７の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２０−２】はドネペジル塩酸塩コハク酸の共結晶Φ-７の核磁気共鳴スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１４１】
（実施例１） ドネペジルメタンスルホン酸塩 （I）
ドネペジル３．７９gを酢酸エチル７０mlに溶解し、室温で撹拌しながらメタンスルホン酸 （０．６５ml） の無水エタノール （３５ml）溶液を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１８１．９℃。
【０１４２】
（実施例２） ドネペジルメタンスルホン酸塩 （I）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液にメタンスルホン酸 （０．６５ml；アセトン３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１８１．１℃。
【０１４３】
（実施例３） ドネペジルメタンスルホン酸塩 （I）
室温で撹拌しながらドネペジル（３．７９g） の酢酸エチル （７０ml）溶液にメタンスルホン酸 （０．６５ml；２-プロパノール  ３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１８２．２℃。
【０１４４】
（実施例４） ドネペジルメタンスルホン酸塩 （I）
ドネペジル３．７９gをアセトン８０mlに溶解し、メタンスルホン酸の無水エタノール溶液１０mlを徐々に加える。固体が析出し、濾過して表題化合物が得られる。５５℃で真空乾燥する。融点：１８１．６℃。
【０１４５】
（実施例５）ドネペジルメタンスルホン酸塩の結晶多形（I-Ａ）
加熱しながら、ドネペジルメタンスルホン酸塩 （いかなる形態）を適宜量の無水エタノールに溶解する。徐々に冷却し、析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１８２．６℃。
【０１４６】
（実施例６）ドネペジルメタンスルホン酸塩の結晶多形（I-Ａ）
加熱しながら、ドネペジルメタンスルホン酸塩 （いかなる形態）を適宜量の無水エタノールに溶解する。適宜量の２-プロピルエーテルを加え、僅かに懸濁させる。さらに加熱し、澄明な溶液にした後、徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１８２．６℃。
【０１４７】
（実施例７）ドネペジルメタンスルホン酸塩の結晶多形（I-Ａ）
加熱しながら、ドネペジルメタンスルホン酸塩 （いかなる形態）を適宜量の無水エタノールに溶解する。適宜量のn-ヘキサンを加え、僅かに懸濁させる。さらに加熱し、澄明な溶液にした後、徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１８１．５℃。
【０１４８】
（実施例８）ドネペジルメタンスルホン酸塩の結晶多形（I-Ａ）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液にメタンスルホン酸 （０．６５ml；アセトン３５mlに溶解されている）を徐々に加える。室温で撹拌し固体が析出した後、すぐに析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１８０．１℃。
【０１４９】
（実施例９）ドネペジルメタンスルホン酸塩の結晶多形（I-Ａ）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g） の無水エタノール （３８ml）溶液にメタンスルホン酸 （１．３ml；無水エタノール１１mlに溶解されている）を徐々に加え、さらに２-プロピルエーテル ５０mlを加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１８０．３℃。
【０１５０】
（実施例１０）ドネペジルメタンスルホン酸塩の結晶多形（I-Ａ）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g） の無水エタノール （３８ml）の溶液にメタンスルホン酸 （１．３ml；無水エタノール１１ml と２-プロピルエーテル５０mlに溶解されている）を徐々に加える。室温で撹拌し固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１７７．４℃。
【０１５１】
（実施例１１） ドネペジルパラ-トルエンスルホン酸塩 （II）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液にパラ-トルエンスルホン酸 （１．９０２g；無水エタノール３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１７０．８℃。
【０１５２】
（実施例１２） ドネペジルパラ-トルエンスルホン酸塩 （II）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液にパラ-トルエンスルホン酸 （１．９０２g；アセトン３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１７０．８℃。
【０１５３】
（実施例１３） ドネペジルパラ-トルエンスルホン酸塩 （II）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液にパラ-トルエンスルホン酸 （１．９０２g；２-プロパノール３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１７０．８℃。
【０１５４】
（実施例１４）ドネペジルパラ-トルエンスルホン酸塩の結晶多形（II-Ａ）
加熱しながら、ドネペジルパラ-トルエンスルホン酸塩 （いかなる形態）を適宜量の無水エタノールに溶解し、溶液を徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１７１．０℃。
【０１５５】
（実施例１５）ドネペジルパラ-トルエンスルホン酸塩の結晶多形（II-Ａ）
加熱しながら、ドネペジルパラ-トルエンスルホン酸塩 （いかなる形態）を適宜量の無水エタノールに溶解する。適宜量の２-プロピルエーテルを加え、僅かに懸濁させる。さらに加熱し、澄明な溶液にした後、徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１７０．３℃。
【０１５６】
（実施例１６） ドネペジル琥珀酸塩 （III）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液に琥珀酸 （１．１８g；無水エタノール３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６９．１℃。
【０１５７】
（実施例１７） ドネペジル琥珀酸塩 （III）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液に琥珀酸 （１．１８g；アセトン３５mlと水５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６８．０℃。
【０１５８】
（実施例１８） ドネペジル琥珀酸塩 （III）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）のテトラヒドロフラン （７０ml）溶液に琥珀酸 （１．１８g；アセトン３５mlと水５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６８．７℃。
【０１５９】
（実施例１９） ドネペジル琥珀酸塩 （III）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液に琥珀酸 （１．１８g；２-プロパノール３５mlと水５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６５．７℃。
【０１６０】
（実施例２０） ドネペジル琥珀酸塩 （III）
室温で撹拌しながら、コハク酸 （０．５９g） の無水エタノール （３５ml）溶液にドネペジル（３．７９g；酢酸エチル７０mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６９．５℃。
【０１６１】
（実施例２１） ドネペジル琥珀酸塩 （III）
室温で撹拌しながら、コハク酸 （０．５９g） のアセトン（３５ml）と水 （５ml）溶液にドネペジル（３．７９g；酢酸エチル７０mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６９．２℃。
【０１６２】
（実施例２２） ドネペジル琥珀酸塩 （III）
室温で撹拌しながら、コハク酸 （０．５９g）の２-プロパノール（３５ml） と水 （５ml）の溶液にドネペジル（３．７９g；酢酸エチル７０mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６７．５℃。
【０１６３】
（実施例２３）ドネペジル琥珀酸塩の結晶多形（III-Ａ）
加熱しながら、ドネペジル琥珀酸塩 （いかなる形態）を適宜量の無水エタノールに溶解し、溶液を徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６９．６℃。
【０１６４】
（実施例２４）ドネペジル琥珀酸塩の結晶多形（III-Ａ）
加熱しながら、ドネペジル琥珀酸塩 （いかなる形態）を適宜量の無水エタノールに溶解する。適宜量のn-ヘキサンを加え、僅かに懸濁させる。さらに加熱し、澄明な溶液にした後、徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６８．４℃。
【０１６５】
（実施例２５）ドネペジル琥珀酸塩の結晶多形（III-Ａ）
加熱しながら、ドネペジル琥珀酸塩 （いかなる形態）を適宜量の無水エタノールに溶解する。適宜量の蒸留水を加え、僅かに懸濁させる。さらに加熱し、澄明な溶液にした後、徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６８．８℃。
【０１６６】
（実施例２６）ドネペジル琥珀酸塩の結晶多形（III-Ａ）
加熱しながら、ドネペジル琥珀酸塩 （いかなる形態）を適宜量のアセトン-水混合液に溶解し、徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１７０．２℃。
【０１６７】
（実施例２７）ドネペジル琥珀酸塩の結晶多形（III-Ａ）
加熱しながら、ドネペジル琥珀酸塩 （いかなる形態）を適宜量の２-プロパノールに溶解し、徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６９．３℃。
【０１６８】
（実施例２８） ドネペジル酒石酸塩 （IV）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液に酒石酸 （１．５g；無水エタノール３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６９．６℃。
【０１６９】
（実施例２９） ドネペジル酒石酸塩 （IV）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （２００ml）溶液に酒石酸 （１．５g；アセトン３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。
【０１７０】
（実施例３０） ドネペジル酒石酸塩 （IV）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液に酒石酸 （１．５g；２-プロパノール-水混合液３５mlに溶解されている）を徐々に加える。室温で３時間撹拌した後、真空濃縮し、表題化合物が得られる。
【０１７１】
（実施例３１） ドネペジル酒石酸塩 （IV）
室温で撹拌しながら、酒石酸 （０．７５g） の無水エタノール （３５ml）溶液にドネペジル（３．７９g；酢酸エチル７０mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６８．０℃。
【０１７２】
（実施例３２） ドネペジル酒石酸塩 （IV）
室温で撹拌しながら、酒石酸のアセトン（３５ml）溶液にドネペジル（３．７９g；酢酸エチルの２００mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。
【０１７３】
（実施例３３） ドネペジル酒石酸塩 （IV）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g） の無水エタノール （７０ml）溶液に酒石酸 （１．１８g；水７mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。
【０１７４】
（実施例３４） ドネペジル酒石酸塩 （IV）
室温で撹拌しながら、酒石酸 （０．７５g）の２-プロパノール（３５ml）溶液にドネペジル（３．７９g；酢酸エチル７０mlに溶解されている）を徐々に加える。室温で３時間撹拌した後、真空濃縮し、表題化合物が得られる。
【０１７５】
（実施例３５）ドネペジル酒石酸塩の結晶多形（IV-Ａ） 
加熱しながら、ドネペジル酒石酸塩 （いかなる形態）を適宜量のアセトンに溶解し、溶液を徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６４．５℃。
【０１７６】
（実施例３６）ドネペジル酒石酸塩の結晶多形（IV-Ａ） 
加熱しながら、ドネペジル酒石酸塩 （いかなる形態）を適宜量の２-プロパノールに溶解し、溶液を徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６１．６℃。
【０１７７】
（実施例３７） ドネペジル硫酸塩 （V）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液に硫酸 （０．５３ml；無水エタノール３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。
【０１７８】
（実施例３８） ドネペジル硫酸塩 （V）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液に硫酸 （０．５３ml；アセトン３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。
【０１７９】
（実施例３９） ドネペジル硫酸塩 （V）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液に硫酸塩 （０．５３ml；２-プロパノール３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。
【０１８０】
（実施例４０）ドネペジル硫酸塩の結晶多形（V-Ａ） 
加熱しながら、ドネペジル硫酸塩 （いかなる形態）を適宜量の無水エタノールに溶解し、溶液を徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１７５．１℃。
【０１８１】
（実施例４１）ドネペジル硫酸塩の結晶多形（V-B） 
加熱しながら、ドネペジル硫酸塩 （いかなる形態）を適宜量の無水エタノールに溶解する。適宜量の２-プロピルエーテルを加え、僅かに懸濁させる。さらに加熱し、澄明な溶液にした後、徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１３０．５℃。
【０１８２】
（実施例４２） ドネペジル硝酸塩 （VI）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液に硝酸 （０．４５ml；無水エタノール３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：２１３．７℃。
【０１８３】
（実施例４３） ドネペジル硝酸塩 （VI）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液に硝酸 （０．４５ml；アセトン３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：２１２．８℃。
【０１８４】
（実施例４４） ドネペジル硝酸塩 （VI）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液に硝酸塩 （０．４５ml；２-プロパノール３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：２１３．７℃。
【０１８５】
（実施例４５）ドネペジル硝酸塩の結晶多形（VI-Ａ）
加熱しながら、ドネペジル硝酸塩 （いかなる形態）を適宜量の無水エタノール-水混合液に溶解し、溶液を徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：２１５．８℃。
【０１８６】
（実施例４６）ドネペジル硝酸塩の結晶多形（VI-Ａ）
加熱しながら、ドネペジル硝酸塩 （いかなる形態）を適宜量のアセトン-水混合液に溶解し、溶液を徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：２１３．５℃。
【０１８７】
（実施例４７）ドネペジル硝酸塩の結晶多形（VI-Ａ）
加熱しながら、ドネペジル硝酸塩 （いかなる形態）を適宜量の２-プロパノール-水混合液に溶解し、溶液を徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：２１６．３℃。
【０１８８】
（実施例４８） ドネペジルリン酸塩 （VII）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液にリン酸 （０．５８ml；アセトン３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。
【０１８９】
（実施例４９） ドネペジルリン酸塩 （VII）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液にリン酸 （０．５８ml；２-プロパノール３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。
【０１９０】
（実施例５０） ドネペジルリン酸塩 （VII）
室温で撹拌しながら、リン酸 （０．２９ml） のアセトン（３５ml）溶液にドネペジル（３．７９g；酢酸エチル７０mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。
【０１９１】
（実施例５１） ドネペジルリン酸塩 （VII）
室温で撹拌しながら、リン酸 （０．２９ml）の２-プロパノール（３５ml）溶液にドネペジル（３．７９g；酢酸エチル７０mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。
【０１９２】
（実施例５２）ドネペジルリン酸塩の結晶多形（VII-Ａ）
加熱しながら、ドネペジルリン酸塩 （いかなる形態）を適宜量の２-プロパノールに溶解し、適宜量の２-プロピルエーテルを加え、僅かに懸濁させる。さらに加熱し、澄明な溶液にした後、徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１５６．５℃。
【０１９３】
（実施例５３） ドネペジルサリチル酸塩 （VIII）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液にサリチル酸 （１．３８g；無水エタノール３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１７６．５℃。
【０１９４】
（実施例５４） ドネペジルサリチル酸塩 （VIII）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液にサリチル酸 （１．３８g；アセトン３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１７５．８℃。
【０１９５】
（実施例５５） ドネペジルサリチル酸塩 （VIII）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液にサリチル酸 （１．３８g；２-プロパノール３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１７４．５℃。
【０１９６】
（実施例５６）ドネペジルサリチル酸塩の結晶多形（VIII-Ａ） 
加熱しながら、ドネペジルサリチル酸塩 （いかなる形態）を適宜量のアセトン-水混合液に溶解し、溶液を徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１７５．５℃。
【０１９７】
（実施例５７）ドネペジルサリチル酸塩の結晶多形（VIII-Ａ） 
加熱しながら、ドネペジルサリチル酸塩 （いかなる形態）を適宜量の２-プロパノール-水混合液に溶解し、溶液を徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１７４．８℃。
【０１９８】
（実施例５８） ドネペジルフマル酸塩 （IX）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液にフマル酸 （１．１６g；無水エタノール３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６７．７℃。
【０１９９】
（実施例５９） ドネペジルフマル酸塩 （IX）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液にフマル酸 （１．１６g；アセトン３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１７０．１℃。
【０２００】
（実施例６０） ドネペジルフマル酸塩 （IX）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液にフマル酸塩 （１．１６g；２-プロパノール３５mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６８．５℃。
【０２０１】
（実施例６１） ドネペジルフマル酸塩 （IX）
室温で撹拌しながら、フマル酸 （０．５８g） の無水エタノール （３５ml）溶液にドネペジル（３．７９g；酢酸エチル７０mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６６．９℃。
【０２０２】
（実施例６２） ドネペジルフマル酸塩 （IX）
室温で撹拌しながら、フマル酸 （０．５８g）のアセトン （３５ml）溶液にドネペジル（３．７９g；酢酸エチル７０mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６７．４℃。
【０２０３】
（実施例６３） ドネペジルフマル酸塩 （IX）
室温で撹拌しながら、フマル酸 （０．５８g）の２-プロパノール （３５ml）溶液にドネペジル（３．７９g；酢酸エチル７０mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１７３．１℃。
【０２０４】
（実施例６４）ドネペジルフマル酸塩の結晶多形（IX-Ａ） 
加熱しながら、ドネペジルフマル酸塩 （いかなる形態）を適宜量の無水エタノールに溶解し、溶液を徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１７０．４℃。
【０２０５】
（実施例６５）ドネペジルフマル酸塩の結晶多形（IX-Ａ） 
加熱しながら、ドネペジルフマル酸塩 （いかなる形態）を適宜量の２-プロパノールに溶解し、溶液を徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１７０．０℃。
【０２０６】
（実施例６６） ドネペジルマレイン酸塩 （X）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液にマレイン酸 （１．１６１g；無水エタノール３５mlに溶解されている）を徐々に加える。室温で３時間撹拌した後、真空濃縮し、表題化合物が得られる。
【０２０７】
（実施例６７） ドネペジルマレイン酸塩 （X）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液にマレイン酸 （１．１６１g；アセトン３５mlに溶解されている）を徐々に加える。室温で３時間撹拌した後、真空濃縮し、表題化合物が得られる。
【０２０８】
（実施例６８） ドネペジルマレイン酸塩 （X）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液にマレイン酸 （１．１６１g；２-プロパノール３５mlに溶解されている）を徐々に加える。室温で３時間撹拌した後、真空濃縮し、表題化合物が得られる。
【０２０９】
（実施例６９） ドネペジルマレイン酸塩 （X）
室温で撹拌しながら、マレイン酸 （０．５８g） の無水エタノール （３５ml）溶液にドネペジル（３．７９g；酢酸エチル７０mlに溶解されている）を徐々に加える。室温で３時間撹拌した後、真空濃縮し、表題化合物が得られる。
【０２１０】
（実施例７０） ドネペジルマレイン酸塩 （X）
室温で撹拌しながら、マレイン酸 （０．５８g） のアセトン （３５ml）溶液にドネペジル（３．７９g；酢酸エチル７０mlに溶解されている）を徐々に加える。室温で３時間撹拌した後、真空濃縮し、表題化合物が得られる。
【０２１１】
（実施例７１） ドネペジルマレイン酸塩 （X）
室温で撹拌しながら、マレイン酸 （０．５８g）の２-プロパノール（３５ml）溶液にドネペジル（３．７９g；酢酸エチル７０mlに溶解されている）を徐々に加える。室温で３時間撹拌した後、真空濃縮し、表題化合物が得られる。
【０２１２】
（実施例７２） ドネペジルマレイン酸塩 （X）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （２０ml）溶液にマレイン酸 （１．１６１g；無水エタノール１０mlに溶解されている）を徐々に加え、さらに２-プロピルエーテル １０mlを加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１３２．２℃。
【０２１３】
（実施例７３） ドネペジルマレイン酸塩 （X）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （２０ml）溶液にマレイン酸 （１．１６１g；アセトン１０mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。
【０２１４】
（実施例７４） ドネペジルマレイン酸塩 （X）
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （２０ml）溶液にマレイン酸 （１．１６１g；２-プロパノール１０mlに溶解されている）を徐々に加え、さらに２-プロピルエーテル １０mlを加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１２６．８℃。
【０２１５】
（実施例７５） ドネペジルマレイン酸塩 （X）
室温で撹拌しながら、マレイン酸 （０．５８g） の無水エタノール （５ml）溶液にドネペジル（３．７９g；酢酸エチル２０mlに溶解されている）を徐々に加え、さらに２-プロピルエーテル １０mlを加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１２７．８℃。
【０２１６】
（実施例７６） ドネペジルマレイン酸塩 （X）
室温で撹拌しながら、マレイン酸 （０．５８g） のアセトン （５ml）溶液にドネペジル（３．７９g；酢酸エチル２０mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１３０．３℃。
【０２１７】
（実施例７７） ドネペジルマレイン酸塩 （X）
室温で撹拌しながら、マレイン酸 （０．５８g）の２-プロパノール（５ml）溶液にドネペジル（３．７９g；酢酸エチル２０mlに溶解されている）を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１２９．５℃。
【０２１８】
（実施例７８）ドネペジルマレイン酸塩の結晶多形（X-Ａ） 
加熱しながら、ドネペジルマレイン酸塩 （モル比はドネペジル：マレイン酸＝１：１である）を適宜量の無水エタノールに溶解し、溶液を徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１３０．１℃。
【０２１９】
（実施例７９）ドネペジルマレイン酸塩の結晶多形（X-Ａ） 
加熱しながら、ドネペジルマレイン酸塩 （モル比はドネペジル：マレイン酸＝１：１である）を適宜量のアセトンに溶解し、溶液を徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１３２．４℃。
【０２２０】
（実施例８０）ドネペジルマレイン酸塩の結晶多形（X-Ａ） 
加熱しながら、ドネペジルマレイン酸塩 （モル比はドネペジル：マレイン酸＝１：１である）を適宜量の２-プロパノールに溶解し、溶液を徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。
【０２２１】
（実施例８１）ドネペジルマレイン酸塩の結晶多形（X-Ａ） 
加熱しながら、ドネペジルマレイン酸塩 （モル比はドネペジル：マレイン酸＝２：１である）を適宜量の無水エタノールに溶解し、溶液を徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１３０．５℃。
【０２２２】
（実施例８２）ドネペジルマレイン酸塩の結晶多形（X-B） 
加熱しながら、ドネペジルマレイン酸塩 （モル比はドネペジル：マレイン酸＝２：１である）を適宜量のアセトンに溶解し、溶液を徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１３１．１℃。
【０２２３】
（実施例８３）ドネペジルマレイン酸塩の結晶多形（X-B） 
加熱しながら、ドネペジルマレイン酸塩 （モル比はドネペジル：マレイン酸＝２：１である）を適宜量の２-プロパノールに溶解し、溶液を徐々に冷却する。析出した結晶を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。
【０２２４】
（実施例８４） ドネペジルリンゴ酸塩 （XI）
ドネペジル１．９０１g を酢酸エチル１５mlに溶解し、リンゴ酸 （０．６７９g） の無水エタノール溶液（４ml）を徐々に滴下し、溶液を撹拌する。固体を析出した後、析出した固体を吸引ろ過し、目的化合物が得られる。
【０２２５】
（実施例８５）ドネペジルリンゴ酸塩の結晶多形（XI-Ａ）
ドネペジルリンゴ酸塩３．２０６gを無水エタノール１０mlに溶解し、溶液を加熱し、澄明になり、溶液を冷却し、固体を析出させ、目的化合物が得られる。
【０２２６】
（実施例８６） ドネペジルベンゼンスルホン酸塩 （XII）
ドネペジル３．７９０g を酢酸エチル７０mlに溶解し、ベンゼンスルホン酸 （１．８５２g） の無水エタノール溶液（３５ml）を徐々に滴下する。固体が析出した後、析出した固体を吸引濾過し、目的化合物が得られる。
【０２２７】
（実施例８７） ドネペジルベンゼンスルホン酸塩 （XII）
ドネペジル３．７９０gを酢酸エチル７０mlに溶解し、ベンゼンスルホン酸 （１．８５２g） のアセトン溶液（３５ml）を徐々に滴下する。固体が析出した後、析出した固体を吸引濾過し、目的化合物が得られる。
【０２２８】
（実施例８８） ドネペジルベンゼンスルホン酸塩 （XII）
ドネペジル３．７９０gを酢酸エチル７０mlに溶解し、ベンゼンスルホン酸 （１．８５２g）のイソプロパノール溶液（３５ml） を徐々に滴下する。固体が析出した後、析出した固体を吸引濾過し、目的化合物が得られる。
【０２２９】
（実施例８９） ドネペジルベンゼンスルホン酸塩 （XII）
ドネペジル３．７９０gをエタノール２０mlに溶解し、ベンゼンスルホン酸 （１．８５２g）のアセトン溶液（３５ml）を徐々に滴下する。固体が析出した後、析出した固体を吸引ろ過し、目的化合物が得られる。
【０２３０】
（実施例９０）ドネペジルベンゼンスルホン酸塩の結晶多形（XII-Ａ） 
ドネペジル３．７９０gを酢酸エチル７０mlに溶解し、ベンゼンスルホン酸 （１．８５２g）のアセトン溶液（３５ml）を徐々に滴下する。固体が析出した後、析出した固体を吸引濾過し、目的化合物が得られる。
【０２３１】
（実施例９１） ドネペジルマロン酸塩 
室温で撹拌しながら、ドネペジル（３．７９g）の酢酸エチル （７０ml）溶液にマロン酸 （１．１８g；２-プロパノール３５mlと水５mlに溶解されている） を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過し、５５℃で真空乾燥し、表題化合物が得られる。融点：１６５．７℃。
【０２３２】
（実施例９２） ドネペジルアセチルサリチル酸塩 
ドネペジル３．７９gを酢酸エチル７０mlに溶解し、室温で撹拌しながら、アセチルサリチル酸 （１．８０g）のアセトン（３５ml）溶液を徐々に加える。固体が析出した後、析出した固体を濾過する。融点：１７３〜１７６℃。
【０２３３】
（実施例９３） ドネペジル安息香酸塩
実施例９２に記載される製造方法により得られるドネペジル安息香酸。
１H NMR（Ｄ２O）：δ ７．３３〜７．２８ （m、５H）、６．８７ （s、１H）、６．８４ （s、１H）、４．０７ （s、２H）、３．７０ （s、３H）、３．６２ （s、３H）、３．３５〜３．２８ （m、２H）、３．０５〜２．９８ （m、１H）、２．８３〜２．７５ （m、２H）、２．６３ （d、２H、J = １６ Hz）、２．５３ （s、２H）、２．４９ （s、２H）、１．８８〜１．８２ （m、１H）、１．７２〜１．６７ （m、１H）、１．５３〜１．４８ （m、２H）、１．２５〜１．１３ （m、３H）
【０２３４】
（実施例９４） ドネペジルアスパラギン酸塩
実施例９２に記載される製造方法により得られるドネペジルアスパラギン酸塩。
１H NMR（Ｄ２O）：δ ７．３０〜７．２８ （m、５H）、６．６８ （s、１H）、６．６６ （s、１H）、４．０８ （s、２H）、３．６６ （dd、１H、J = ４Hz、J =１６Hz）、３．６２ （s、３H）、３．５４ （s、３H）、３．３４〜３．２８ （m、２H）、２．８９〜２．７６ （m、３H）、２．５８ （dd、１H、J =４Hz、J = １６Hz）、２．４７〜２．３３ （m、３H）、１．８２〜１．７９ （m、１H）、１．７０〜１．６６ （m、１H）、１．５７〜１．５１ （m、２H）、１．２１〜１．０９（m、３H）
【０２３５】
（実施例９５） ドネペジルクエン酸塩
実施例９２に記載される製造方法により得られるドネペジルクエン酸塩。
１H NMR（Ｄ２O）：δ ７．３３〜７．２８ （m、５H）、６．８７ （s、１H）、６．８４ （s、１H）、４．０７ （s、２H）、３．７０ （s、３H）、３．６２ （s、３H）、３．３５〜３．２８ （m、２H）、３．０５〜２．９８ （m、１H）、２．８３〜２．７５ （m、２H）、２．６３ （d、２H、J = １６Hz）、２．５３ （s、２H）、２．４９ （s、２H）、１．８８〜１．８２ （m、１H）、１．７２〜１．６７ （m、１H）、１．５３〜１．４８ （m、２H）、１．２５〜１．１３ （m、３H）
【０２３６】
（実施例９６） ドネペジルアスコルビン酸塩
実施例９２に記載される製造方法により得られるドネペジルアスコルビン酸塩。
【０２３７】
（実施例９７） ドネペジルギ酸塩
実施例９２に記載される製造方法により得られるドネペジルギ酸塩。
１H NMR（Ｄ２O）：δ ８．２１ （s、１H）、７．３０〜７．２８ （m、５H）、６．７１ （s、２H）、４．０７ （s、２H）、３．６４ （s、３H）、３．５６ （s、３H）、３．３５〜３．２８ （m、２H）、２．９３〜２．８６ （m、１H）、２．８２〜２．７５ （m、２H）、２．３８ （d、２H、J = １６Hz）、１．８４〜１．８０ （m、１H）、１．７０〜１．６６ （m、１H）、１．５５〜１．４５ （m、２H）、１．２４〜１．０８ （m、３H）
【０２３８】
（実施例９８） ドネペジル没食子酸塩
実施例９２に記載される製造方法により得られるドネペジル没食子酸塩。
１H NMR（Ｄ２O）：δ ７．２８〜７．２４ （m、５H）、６．７４ （s、２H）、６．７２ （s、１H）、６．６９ （s、１H）、４．０３ （s、２H）、３．６３ （s、３H）、３．５６ （s、３H）、３．３１〜３．２３ （m、２H）、２．８９〜２．８３ （m、１H）、２．７７〜２．７０ （m、２H）、２．３５ （d、２H、J = １６ Hz）、２．５３ （s、２H）、２．４９ （s、２H）、１．８８〜１．７７ （m、１H）、１．６７〜１．６３ （m、１H）、１．４９〜１．４５ （m、２H）、１．２４〜１．０５ （m、３H）
【０２３９】
（実施例９９） ドネペジル塩酸塩
実施例９２に記載される製造方法により得られるドネペジル塩酸塩。
【０２４０】
（実施例１００） ドネペジル酢酸塩
実施例９２に記載される製造方法により得られるドネペジル酢酸塩。
【０２４１】
（実施例１０１） ドネペジル乳酸塩
実施例９２に記載される製造方法により得られるドネペジル乳酸塩。
１H NMR（Ｄ２O）：δ ７．３０〜７．２８ （m、５H）、６．７８ （s、１H）、６．７７ （s、１H）、４．０７ （s、２H）、３．９１〜３．８５ （m、１H）、３．６６ （s、３H）、３．５９ （s、３H）、３．３１〜３．２３ （m、２H）、２．９７〜２．９１ （m、１H）、２．８４〜２．７４ （m、２H）、２．４３ （d、２H、J = １６ Hz）、１．８４〜１．７８ （m、１H）、１．７０〜１．６６ （m、１H）、１．５８〜１．４６ （m、２H）、１．２３〜１．１３ （m、３H）、１．０９ （d、３H、J = ３．０）
【０２４２】
（実施例１０２） ドネペジルソルビン酸塩
実施例９２に記載される製造方法により得られるドネペジルソルビン酸塩。
１H NMR（Ｄ２O）：δ ７．２２ （s、５H）、６．７９ （s、１H）、６．７８ （s、１H）、６．６９〜６．６２ （m、１H）、５．９２〜５．８６ （m、１H）、５．８２〜５．７４ （m、１H）、５．４８ （d、１H、J = １６ Hz）、４．０１ （s、２H）、３．６３ （s、３H）、３．５５ （s、３H）、３．２３〜３．１６ （m、２H）、２．９３ （d、２H、J = １６ Hz）、２．７４〜２．６８ （m、２H）、２．４１ （d、２H、J = １６ Hz）、１．７４ （d、１H、J = １４ Hz）、１．６３ （d、１H、J = １４ Hz）、１．５３〜１．４６ （m、２H）、１．４９ （d、３H、J = ４ Hz）、１．２８〜１．１２ （m、３H） 
【０２４３】
（実施例１０３） ドネペジルグルタミン酸塩
実施例９２に記載される製造方法により得られるドネペジルグルタミン酸塩。
１H NMR（Ｄ２O）：δ ７．２８〜７．２３ （m、５H）、６．６７ （s、２H）、４．０３ （s、２H）、３．５９ （s、３H）、３．５２ （s、３H）、３．４８〜３．４５ （m、２H）、３．２９〜３．２２ （m、２H）、２．８８〜２．６８ （m、３H）、２．３４ （d、２H、J = １６ Hz）、２．０９〜２．０６ （m、２H）、１．８５〜１．７３ （m、３H）、１．６６〜１．６２ （m、１H）、１．５０〜１．３９ （m、２H）、１．１０〜１．０３ （m、３H）
【０２４４】
（実施例１０４）ドネペジルサリチル酸塩口腔内崩壊錠の製造
処方：
ドネペジルサリチル酸塩：５ %
ラクトース：１５ %
MCC：２５ %
PVPP：１０ %
マンニトール：４０ %
シリカゲル微粉末：３ %
ステアリン酸マグネシウム：１ %
アスパルテーム：１ %
製造工程：各成分を称り、主薬、充填剤、崩壊剤と矯味剤をそれぞれ微粉砕し、８０目の篩を通過させ、均一に混合し、さらに流動促進剤と滑剤を加え、均一に混合した後、粉末の含有量を測定し、錠剤重量を確定した後、打錠し、口腔内崩壊錠が得られる。
得られた錠剤は純水での崩壊時間が２５sであり、砂利感がなく、味が甘く、清涼感がある。
【０２４５】
（実施例１０５）ドネペジル硝酸塩口腔内崩壊錠の製造
処方：
ドネペジル硝酸塩：５ %
MCC：３０ %
CCMs-Na：７ %
マンニトール：５０ %
シリカゲル微粉末：５ %
タルク粉末：１ %
ステビオシド：２ %
製造方法は実施例２６と同じである。
得られた錠剤は純水での崩壊時間が４９sであり、砂利感がなく、味が甘く、清涼感がある。
【０２４６】
（実施例１０６）ドネペジル硝酸塩口腔内崩壊錠の製造
処方：
ドネペジル硝酸塩：１０ %
粉砂糖：１０ %
MCC：２８ %
L-HPC ：７ %
PVPP：５%
マンニトール：３５ %
シリカゲル微粉末：３ %
ステアリン酸マグネシウム：１ %
キシリトール：１ %
製造方法は実施例１０４と同じである。
得られた錠剤は純水での崩壊時間が３７sであり、砂利感がなく、味が甘く、清涼感がある。
【０２４７】
（実施例１０７）ドネペジルメタンスルホン酸塩口腔内崩壊錠の製造
処方：
ドネペジルメタンスルホン酸塩：５ %
ラクトース：１５ %
MCC：２５ %
CCNa：６ %
マンニトール：４６．５ %
シリカゲル微粉末：２ %
ステアリン酸マグネシウム：０．５ %
製造方法は実施例１０４と同じである。
得られた錠剤は純水での崩壊時間が２１sである。
【０２４８】
（実施例１０８）ドネペジル没食子酸塩口腔内崩壊錠の製造
処方：
ドネペジル没食子酸塩：５ %
ラクトース：１５ %
MCC：２５ %
CCNa：６ %
マンニトール：３１ %
エリトリトール：１５ %
シリカゲル微粉末：２ %
ステアリン酸マグネシウム：０．５ %
アスパルテーム：０．５ %
製造方法は実施例１０４と同じである。
【０２４９】
実施例１０４に記載される処方と口腔内崩壊錠の製造方法（方法Ａ）により、ドネペジルの塩酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸二水素塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、アセチルサリチル酸塩、安息香酸塩、アスパラギン酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ニコチン酸塩、フタル酸塩の口腔内崩壊錠を製造する。得られた口腔内崩壊錠について味覚評価を行う。
実施例１０６に記載される処方と口腔内崩壊錠の製造方法（方法Ｂ）により、ドネペジルの塩酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸二水素塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、アセチルサリチル酸塩、安息香酸塩、アスパラギン酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ニコチン酸塩、フタル酸塩の口腔内崩壊錠を製造する。
【０２５０】
（実施例１０９）ドネペジル硝酸塩口腔錠の製造
処方：
ドネペジル硝酸塩：５．３ %
ラクトース：２９ %
マンニトール：４０ %
エリトリトール：２３．１５ %
メントール：０．５ %
タートラジン：０．０５ %
４ % PVP-５０ % エタノール 溶液：適量
ポリエチレングリコール ４０００：１ %
製造工程：主薬、充填剤と矯味剤をそれぞれ微粉砕し、８０目の篩を通過し、均一に混合し、結合剤を逐次に加えて軟質材料を製造し、軟質材料は２５目の篩を通過させ、 粒子を６０℃で１〜２時間乾燥し、３０目の篩で整粒し、さらに滑剤と着色剤を加え、均一に混合した後、粒子の含有量を測定し、錠剤重量を確定した後打錠し、口腔錠が得られる。
得られた錠剤は砂利感がなく、味が甘く、清涼感がある。
【０２５１】
（実施例１１０）ドネペジル硝酸塩発泡錠の製造
処方：
ドネペジル硝酸塩：５．３ %
クエン酸：１５ %
重炭酸ナトリウム：９ %
クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム：６ %
ラクトース：１５ %
デンプン：２７．７ %
微結晶性セルロース：２０ %
オレンジエッセンス：０．５ %
１ % HPMC 溶液：適量
ステアリン酸マグネシウム：０．５ %
製造工程：主薬、充填剤、崩壊剤と矯味剤をそれぞれ微粉砕し、８０目の篩を通過し、均一に混合し、結合剤を逐次に加えて軟質材料を製造し、軟質材料は２５目の篩を通過させ、粒子を６０℃で１〜２時間乾燥し、３０目の篩で整粒し、さらに滑剤を加え、均一に混合した後、粒子の含有量を測定し、錠剤重量を確定した後打錠し、口腔錠が得られる。
得られた錠剤は２分間で純水にすべて崩壊し、味が甘く、清涼感がある。
【０２５２】
（実施例１１１）ドネペジル硝酸塩顆粒剤の製造
処方：
ドネペジル硝酸塩：０．２ %
デンプン：３４ %
微結晶性セルロース：２７ %
ラクトース：３８．７ %
ステビオシド：０．０５ %
サンセットイエロー：０．０５ %
８０ % エタノール ：適量
製造工程：主薬、充填剤と矯味剤をそれぞれ微粉砕し、８０目の篩を通過し、均一に混合し、着色剤を結合剤に溶解し、結合剤を逐次に加えて軟質材料を製造し、軟質材料は１４目の篩を通過させ製粒し、粒子を６０℃で１〜２時間乾燥し、１６目の篩で整粒し、顆粒剤が得られる。
得られた顆粒剤は熱水で５分間以内すべて溶解し、味が甘く、清涼感がある。
【０２５３】
（実施例１１２）ドネペジル硝酸塩経口液の製造
処方：
ドネペジル硝酸塩：０．１ %
ポロキサマー：０．５ %
アスパルテーム：０．２ %
メチルヒドロキシ安息香酸塩：０．０５ %
蒸留水：９９．１５ %
製造工程：ポロキサマーを蒸留水に溶解し、ドネペジル硝酸塩を加え、完全に溶解するまで撹拌し、メチルヒドロキシ安息香酸塩を加え、均一に混合し、濾過し、１０００mlになるように蒸留水を加え、滅菌して経口液が得られる。
【０２５４】
（実施例１１３）ドネペジル硝酸塩チュアブル剤の製造
処方：
ドネペジル硝酸塩：５．３ %
ラクトース：４０ %
ソルビトール：２２ %
マンニトール：３０ %
メントール：０．１ %
オレンジエッセンス：０．１ %
カロチン：０．５ %
１ % HPMC 溶液：適量
ステアリン酸マグネシウム：１ %
製造工程：主薬、充填剤、矯味剤をそれぞれ微粉砕し、８０目の篩を通過し、均一に混合し、結合剤を逐次に加えて軟質材料を製造し、軟質材料は２５目の篩を通過させ; 粒子を６０℃で１〜２時間乾燥し、３０目の篩で整粒し、さらに滑剤と着色剤を加え、均一に混合した後、粒子の含有量を測定し、錠剤重量を確定した後、打錠し、チュアブル剤が得られる。
得られたチュアブル剤は果物のような甘さを持ち、砂利感がない。
【０２５５】
（実施例１１４）ドネペジル硝酸塩凍結乾燥速溶錠の製造
処方：
ドネペジル硝酸塩：１０．６ %
マンニトール：４９．４ %
グルコース：３０ %
ゼラチン：２．５ %
ヒドロキシエチルセルロース：７．５ %
水：適量
製造工程：主薬と充填剤をそれぞれ微粉砕し、８０目の篩を通過し、主薬をヒドロキシエチルセルロース溶液に懸濁させ、他の補助材料を溶解して溶液を調製し、両溶液を混合し、モールドに入れ、低温で凍結させ、凍結乾燥機中で真空にして材料を完全に乾燥させ、シールして凍結乾燥速溶錠が得られる。
得られた凍結乾燥速溶錠は口で５秒以内速やかに溶解し、味が甘い。
【０２５６】
（実施例１１４）ドネペジル硝酸塩錠剤の製造
処方：
ドネペジル硝酸塩：５ %
ラクトース：１６ %
MCC：２５ %
CCNa：６ %
マンニトール：３１ %
エリトリトール：１５ %
シリカゲル微粉末：１．５ %
アスパルテーム：０．５ %
製造工程：上記の各成分を称り、主薬、充填剤、崩壊剤と矯味剤をそれぞれ微粉砕し、８０目の篩を通過し、均一に混合し、さらに流動促進剤と滑剤を加え、均一に混合した後、粉末の含有量を測定し、錠剤重量を確定した後打錠し、錠剤が得られる。
【０２５７】
（実施例１１５）ドネペジル塩酸塩マレイン酸の共結晶 Φ-１の製造
ドネペジル塩酸塩 １ g （２．５mmol）を２５０ml  フラスコに投入し、エタノール２０ mｌを加える。６５℃の水浴に混合液を撹拌し、澄明になる直前、水１ mlを加え、澄明になった後、マレイン酸 ５ mmolを加え、さらに６５℃の水浴に混合液を０．５時間撹拌し、次に室温で２０時間撹拌する。固体は析出しない。混合液に酢酸エチル２０ mlと石油エーテル２０ mlを加える。固体はなお析出しない。溶媒が回転除去され、エタノール １０ mlを加え、７０℃で加熱し溶解させ、次に室温で撹拌する。固体が析出された。吸引濾過後のケーキを洗浄し、得られた白い固体を真空乾燥する。
融点測定：試料は１６７℃の時から灰色になり、１９６℃の時からブラウンになり、２０３℃の時からすべて黒くなって気泡が現れ始めた。
三つの測定値は２１２．６〜２１２．７℃、２１３．３〜２１２．２℃、２１１．１〜２１１．７℃である。注入チューブでの測定値は２０８．１℃である。
【０２５８】
（実施例１１６）ドネペジル塩酸塩フマル酸の共結晶 Φ-２の製造
ドネペジル塩酸塩 １g （２．５mmol）を２５０ml  フラスコに投入し、エタノール２０mｌを加える。６０℃の水浴に混合液を撹拌し、澄明になった後、フマル酸２．５mmolを加え、さらに６５℃の水浴に混合液を０．５時間撹拌し、次に室温で２０時間撹拌する。固体が析出する。吸引濾過後のケーキを洗浄し、得られた白い固体を真空乾燥する。
融点測定：試料は１６８℃の時から黄色になり、１８５℃の時からトップは黒くなり、逐次に分解する。
三つの測定値は２１１．８〜２１４．８℃、２１３．８〜２１７．１℃、２１７．０〜２１７．１℃。注入チューブでの測定値は２０４．３℃である。
【０２５９】
（実施例１１７）ドネペジル塩酸塩フマル酸の共結晶 Φ-３の製造
ドネペジル塩酸塩 １g （２．５mmol）を２５０ml  フラスコに投入し、エタノール２０mｌを加える。６５℃の水浴に混合液を撹拌し、澄明になる直前、水１mlを加え、澄明になった後、フマル酸 ５mmolを加え、さらに６５℃の水浴に混合液を０．５時間撹拌し、次に室温で２０時間撹拌する。固体は析出しない。混合液に酢酸エチル２０mlと石油エーテル２０mlを加えた後、固体が析出する。続いて徹夜で撹拌する。翌日、吸引濾過後のケーキを洗浄し、得られた白い固体を真空乾燥する。
融点測定：試料は１５９℃の時から黄色になり、且つ僅かに融解し、１８５℃の時からトップは融解し、１９５℃の時からガス化し始まり、試料は若干膨張する。
三つの測定値は２１１．３℃、２１１．９℃、２０８．６℃である。注入チューブでの測定値は１９９．１℃である。
【０２６０】
（実施例１１８）ドネペジル塩酸塩クエン酸の共結晶 Φ-４の製造
ドネペジル塩酸塩 １g （２．５mmol）を２５０ml  フラスコに投入し、エタノール５mｌと水１mlを加える。７０℃の水浴に混合液を撹拌し、澄明になった後、クエン酸５ mmolを加え、さらに７０℃の水浴に混合液を０．５時間撹拌し、次に室温で２０時間撹拌する。固体は析出しない。混合液にジエチルエーテルを加え、続いて徹夜で撹拌する。翌日、吸引濾過後のケーキを洗浄し、得られた白い固体を真空乾燥する。
融点測定：試料は１３５℃の時から黄色になり、２０８℃の時から黒くなりはじめ、２１０の時黒くなり、且つ試料は僅かに融解し、２１２のとき気泡が生成する。
三つの測定値は２１９．４℃、２１６．３℃、２１６．１℃である。平均値は２１７．３℃である。
【０２６１】
（実施例１１９）ドネペジル塩酸塩サリチル酸の共結晶 Φ-５の製造
ドネペジル塩酸塩 １g （２．５ mmol）を２５０ml  フラスコに投入し、エタノール５mｌと水１mlを加える。７０℃の水浴に混合液を撹拌し、澄明になった後、サリチル酸５mmolを加え、さらに７０℃の水浴に混合液を０．５時間撹拌し、次に室温で２０時間撹拌する。固体は析出しない。混合液にジエチルエーテルを加え、続いて徹夜で撹拌する。翌日、吸引濾過後のケーキを洗浄し、白い固体が得られる。
融点測定：試料は１６７℃のときから灰色になり、１８０℃のとき銀白色であり、且つトップは黄色であり、１９３℃のとき銀白色になった部分はガス化し、透明になり、トップの黄色物は膨張し、元の銀白色部分を代替する。２００℃のときトップは黒くなり、且つ気泡が生成する。２０２℃のとき灰黒色になり、２０６℃のとき黒くなり、試料はほとんど分解する。
三つの測定値は２０４．５℃、２０８．１℃、２０６．１℃である。平均値は２０６．２℃である。
【０２６２】
（実施例１２０）ドネペジル塩酸塩酒石酸の共結晶 Φ-６の製造
ドネペジル塩酸塩 １g （２．５mmol）を２５０ml  フラスコに投入し、エタノール５mｌと水１mlを加える。７０℃の水浴に混合液を撹拌し、澄明になった後、酒石酸５ mmolを加え、さらに７０℃の水浴に混合液を０．５時間撹拌し、次に室温で２０時間撹拌する。固体は析出しない。混合液にジエチルエーテルを加え、続いて徹夜で撹拌する。翌日、吸引濾過後のケーキを洗浄し、白い固体が得られる。
融点測定：試料は１８０℃のときから黄色になり、１９８℃のときブラウンになり、且つ僅かに膨張し、２０６℃のときトップは黒くなり、２１０℃のとき膨張し始まり、且つ試料は黒くなり、２１２℃のとき気泡は生成し始まる。
三つの測定値は２１５．２℃、２１５．５℃、２１４．９℃である。平均値は２１５．２である。
【０２６３】
（実施例１２１）ドネペジル塩酸塩コハク酸の共結晶 Φ-７の製造
ドネペジル塩酸塩 １g （２．５mmol）を２５０ml  フラスコに投入し、エタノール５mｌと水１mlを加える。７０℃の水浴に混合液を撹拌し、澄明になった後、コハク酸５ mmolを加え、さらに７０℃の水浴に混合液を０．５時間撹拌し、次に室温で２０時間撹拌する。固体は析出しない。混合液にジエチルエーテルを加え、続いて徹夜で撹拌する。翌日、吸引濾過後のケーキを洗浄し、白い固体が得られる。
融点測定：試料は１７３℃のときから黄色になり、２１５℃のとき気泡は生成し始まり、２１９℃のときトップは黒くなり、気泡は生成し、分解してブラウンブラックの溶液が得られる。
三つの測定値は２２８．２℃、２２９．０℃、２２５．７℃である。平均値は２２７．６である。
【０２６４】
（実施例１２２）ドネペジル塩酸塩の融点測定
試料は２１９℃のときトップは黒くなり、２２２℃のときすべて黒くなり、気泡は生成する。
【図１−Ａ−１】
0005426554.tif 000037
【図１−Ａ−２】
0005426554.tif 000038
【図１−Ａ−３】
0005426554.tif 000039
【図１−Ａ−４】
0005426554.tif 000040
【図２−Ａ−１】
0005426554.tif 000041
【図２−Ａ−２】
0005426554.tif 000042
【図２−Ａ−３】
0005426554.tif 000043
【図２−Ａ−４】
0005426554.tif 000044
【図３−Ａ−１】
0005426554.tif 000045
【図３−Ａ−２】
0005426554.tif 000046
【図３−Ａ−３】
0005426554.tif 000047
【図３−Ａ−４】
0005426554.tif 000048
【図４−Ａ−１】
0005426554.tif 000049
【図４−Ａ−２】
0005426554.tif 000050
【図４−Ａ−３】
0005426554.tif 000051
【図４−Ａ−４】
0005426554.tif 000052
【図５−Ａ−１】
0005426554.tif 000053
【図５−Ａ−２】
0005426554.tif 000054
【図５−Ａ−３】
0005426554.tif 000055
【図５−Ａ−４】
0005426554.tif 000056
【図５−Ｂ−１】
0005426554.tif 000057
【図５−Ｂ−２】
0005426554.tif 000058
【図５−Ｂ−３】
0005426554.tif 000059
【図５−Ｂ−４】
0005426554.tif 000060
【図６−Ａ−１】
0005426554.tif 000061
【図６−Ａ−２】
0005426554.tif 000062
【図６−Ａ−３】
0005426554.tif 000063
【図６−Ａ−４】
0005426554.tif 000064
【図７−Ａ−１】
0005426554.tif 000065
【図７−Ａ−２】
0005426554.tif 000066
【図７−Ａ−３】
0005426554.tif 000067
【図７−Ａ−４】
0005426554.tif 000068
【図８−Ａ−１】
0005426554.tif 000069
【図８−Ａ−２】
0005426554.tif 000070
【図８−Ａ−３】
0005426554.tif 000071
【図８−Ａ−４】
0005426554.tif 000072
【図９−Ａ−１】
0005426554.tif 000073
【図９−Ａ−２】
0005426554.tif 000074
【図９−Ａ−３】
0005426554.tif 000075
【図９−Ａ−４】
0005426554.tif 000076
【図１０−Ａ−１】
0005426554.tif 000077
【図１０−Ａ−２】
0005426554.tif 000078
【図１０−Ａ−３】
0005426554.tif 000079
【図１０−Ａ−４】
0005426554.tif 000080
【図１０−Ｂ−１】
0005426554.tif 000081
【図１０−Ｂ−２】
0005426554.tif 000082
【図１０−Ｂ−３】
0005426554.tif 000083
【図１０−Ｂ−４】
0005426554.tif 000084
【図１１】
0005426554.tif 000085
【図１２】
0005426554.tif 000086
【図１３】
0005426554.tif 000087
【図１４−１】
0005426554.tif 000088
【図１４−２】
0005426554.tif 000089
【図１５−１】
0005426554.tif 000090
【図１５−２】
0005426554.tif 000091
【図１６−１】
0005426554.tif 000092
【図１６−２】
0005426554.tif 000093
【図１７−１】
0005426554.tif 000094
【図１７−２】
0005426554.tif 000095
【図１８−１】
0005426554.tif 000096
【図１８−２】
0005426554.tif 000097
【図１９−１】
0005426554.tif 000098
【図１９−２】
0005426554.tif 000099
【図２０−１】
0005426554.tif 000100
【図２０−２】
0005426554.tif 000101