(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式1の化合物、又はその薬理的に許容され得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物
【化１】
0005440934.tif 000041
(式中、R1は、
0005440934.tif 000042
であり;
R2は、
0005440934.tif 000043
であり;
R3は、NHR3.1又はOR3.1であり、ここで、
R3.1は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式C3-10-シクロアルキル、単環式又は二環式C6-10-アリール、S、N又はOより選ばれるヘテロ原子1〜3個を有する飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式4〜10員複素環基、及びS、N又はOより選ばれるヘテロ原子1〜4個を有する単環式又は二環式5〜10員芳香族複素環基(OH、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルカノール、C1-6-ハロアルキル、COOR3.3、O-C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C3-10-シクロアルキル、4-10員複素環基、5-10員芳香族複素環基及びO-C1-4-アルキルフェニルより選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよく、この基は、ハロゲン、OH、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルキルより選ばれる少なくとも一つの基によって置換されていてもよい)より選ばれる基であり、ここで、
R3.3は、H、C1-6-アルキル又はC1-6-アルカノールであるか、又は
R3は、窒素原子を含有し、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる一つ又は二つの他の原子を含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の6又は7員複素環基(OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-4-アルキル-O-C1-3-アルキル、C6-10-アリール、C3-10-シクロアルキル、5-10員ヘテロアリール、窒素原子を含有し、N、S又はOより選ばれる1つ又は2つのヘテロ原子を更に含有していてもよい、4-10員複素環基、C1-2-アルキレン-C5-10-ヘテロアリール及び窒素原子を含有し、N、S又はOより選ばれる1つ又は2つのヘテロ原子を更に含有していてもよいC1-2-アルキレン-C4-10複素環より選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよく、或いは、メチル、エチル、O-メチル、Cl、F及びOHより選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよい)であるか、又は
R3は、窒素原子を含有し、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる一、二又は三つの他の原子を含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の二環式又は多環式7、8、9又は10員複素環基(OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-4-アルキル-O-C1-3-アルキル、C6-10-アリール、C3-10-シクロアルキル、5-10員ヘテロアリール、4-10員複素環基、C1-2-アルキレン-C5-10-ヘテロアリール及びC1-2-アルキレン-C4-10複素環より選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよく、或いは、メチル、エチル、O-メチル、Cl、F及びOHより選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよい)である)。
【請求項２】
R1が、
0005440934.tif 000044
であり;
R2が、
0005440934.tif 000045
であり;
R3が、NHR3.1又はOR3.1であり、ここで、
R3.1が、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式C3-10-シクロアルキル、フェニル、S、N又はOより選ばれるヘテロ原子1又は2個を有する飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式4〜10員複素環基、及びS、N又はOより選ばれるヘテロ原子1、2又は3個を有する単環式又は二環式5〜10員芳香族複素環基(これは、OH、C1-6アルキル、C1-6-アルカノール、COO-C1-3-アルキル、O-C1-3-アルキル、フェニル、C3-10-シクロアルキル、4-10員複素環基、5-10員芳香族複素環基及びO-CH2-フェニルより選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよく、この基は、ハロゲン、OH、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルキルより選ばれる少なくとも一つの基によって置換されていてもよい)より選ばれる基であるか、又は
R3が、窒素原子を含有し、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる一つ又は二つの他の原子を含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の6又は7員複素環基(OH、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、CH2-O-CH3、フェニル、C3-10-シクロアルキル、5-10員ヘテロアリール、窒素原子を含有し、N、S又はOより選ばれる1つ又は2つのヘテロ原子を更に含有していてもよい、4-10員複素環基、CH2-C5-10-ヘテロアリール及び窒素原子を含有し、N、S又はOより選ばれる1つ又は2つのヘテロ原子を更に含有していてもよいCH2-C4-10複素環より選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよく、或いは、メチル、O-メチル、Cl及びOHより選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよい)であるか、又は
R3が、窒素原子を含有し、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる一、二又は三つの他の原子を含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の二環式又は多環式7、8、9又は10員複素環基(OH、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、CH2-O-CH3、フェニル、C3-10-シクロアルキル、5-10員ヘテロアリール、4-10員複素環基、CH2-C5-10-ヘテロアリール及びCH2-C4-10複素環より選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよく、或いは、メチル、O-メチル、Cl及びOHより選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよい)である、
請求項1に記載の式1の化合物、又はその薬理的に許容され得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項３】
R3が、窒素原子を含有し、この窒素を介して残りの分子に結合している、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる一つ又は二つの他の原子を含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の6又は7員複素環基(OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-4-アルキル-O-C1-3-アルキル、C6-10-アリール、C3-10-シクロアルキル、5-10員ヘテロアリール、窒素原子を含有し、N、S又はOより選ばれる1つ又は2つのヘテロ原子を更に含有していてもよい、4-10員複素環基、C1-2-アルキレン-C5-10-ヘテロアリール及び窒素原子を含有し、N、S又はOより選ばれる1つ又は2つのヘテロ原子を更に含有していてもよいC1-2-アルキレン-C4-10複素環より選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよく、或いは、メチル、エチル、O-メチル、Cl、F及びOHより選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよい)であるか、又は
R3が、窒素原子を含有し、この窒素を介して残りの分子に結合している、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる一、二又は三つの他の原子を含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の二環式又は多環式7、8、9又は10員複素環基(OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-4-アルキル-O-C1-3-アルキル、C6-10-アリール、C3-10-シクロアルキル、5-10員ヘテロアリール、4-10員複素環基、C1-2-アルキレン-C5-10-ヘテロアリール及びC1-2-アルキレン-C4-10複素環より選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよく、或いは、メチル、エチル、O-メチル、Cl、F及びOHより選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよい)である、
請求項1に記載の式1の化合物、又はその薬理的に許容され得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項４】
R3が、NHR3.1又はOR3.1であり、
R3.1が、O、S及びNより互いに独立して選ばれる1つ又は2つのヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の5又は6員複素環基(これは、OH、メチル、エチル、分枝鎖又は直鎖C1-4-アルカノール、フェニル、C3-10-シクロアルキルより選ばれる基の少なくとも一つによって置換されていてもよい)である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物、又はその薬理的に許容され得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項５】
R3が、NHR3.1又はOR3.1であり、
R3.1が、テトラヒドロフリル又はテトラヒドロピラニル(これは、OH、メチル、エチル、分枝鎖又は直鎖C1-4-アルカノール、フェニル、C3-10-シクロアルキルより選ばれる基の少なくとも一つによって置換されていてもよい)である、
請求項4に記載の式1の化合物、又はその薬理的に許容され得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項６】
R3が、飽和の6員複素環基及び窒素原子を含有し、この窒素原子を介して残りの分子と結合している、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる他の原子を含有していてもよい飽和又は部分的に不飽和の二環式8、9又は10員複素環基(OH、メチル、エチル、分枝鎖又は直鎖C1-4-アルカノール、フェニル、C3-10-シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び4〜10員複素環基より選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよい)より選ばれる基である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物、その薬理的に許容され得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
・呼吸器又は消化器の障害又は疾患、
・関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、
・末梢神経系又は中枢神経系の疾患又は
・癌
を治療するのに適した新規なプテリジン及びこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プテリジンは、増殖抑制作用を有する活性物質として従来技術により既知である。Merz等は、7-ベンジルアミノ-6-クロロ-2-ピペラジノ-4-ピロリジノプテリジン及び位置異性体のないその誘導体の調製をJournal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 4733〜4743に記載している。調製した化合物が腫瘍細胞の増殖を阻止できることがわかった。DE3540952には、2-ピペラジノ-プテリジンの６位がフッ素、塩素又は臭素より選ばれたハロゲン原子によって置換された化合物が記載されている。これらの化合物が、試験管内で腫瘍細胞やヒト血小板の活性を抑制できることがわかった。DE3323932には、４位にジアルキルアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基又は1-オキシドチオモルホリノ基を有する2-ピペラジノプテリジンが開示されている。これらの化合物は、試験管内で腫瘍細胞やヒト血小板の活性を抑制できることがわかった。ED3445298には、2、4、6及び7位に多数の異なる置換基を有するプテリジンが記載されているが、プテリジン骨格に2-ピペラジノ基を有する化合物が腫瘍の増殖の抑制剤として適し、また抗血栓特性と転移抑制特性も有する。米国特許第2,940,972号には、トリ置換及びテトラ置換プテリジン誘導体が開示されているが、これらのプテリジン化合物には、有用な薬理学的特性である冠動脈拡張活性、鎮静活性、解熱活性及び鎮痛活性があることが一般論として記載されている。
従来技術から既知のホスホジエステラーゼ4阻害剤は、嘔気嘔吐のような副作用を引き起こすことが知られている（Doherty, 1999, Curr. Op. Chem. Biol., Aug. 3,（4):46
6〜73）。本発明に記載の物質は、好ましくはホスホジエステラーゼ4のBアイソザイムを阻害するので、好ましいPDE4B阻害剤であり、結果として、好ましくはその他のPDE4アイソザイム(例えば、アイソザイムA、C又はD)を阻害する他のPDE4阻害剤と異なり、動物モデルにおいて嘔気嘔吐についての副作用を引き起こさないので、前述の疾患の治療に特に適している(S. Murinus, Yamamoto K. et al, Physiol. Behav., 2004、Oct. 30, 83(1), 151〜6)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、呼吸器又は消化器の障害又は疾患、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、末梢神経系又は中枢神経系の疾患、又は癌の予防又は治療に適した新規な化合物、特に、副作用、特に嘔吐嘔気の減少を特徴とする化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くべきことに、ここで、式1のプテリジンが炎症性疾患の治療に適することを見出した。
それ故、本発明は、式1の化合物、又はその薬理的に許容され得る塩、ジアステレオマー、エナンチマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する
【化１】
0005440934.tif 000002
【０００５】
(式中、R1は、窒素原子を含有し、所望により、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる他の原子を含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の4、5、6又は7員複素環基及び5又は6員芳香族複素環基より選ばれる基であり;
R2は、窒素原子を含有し、所望により、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる他の原子を含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の5、6又は7員複素環基及び5又は6員芳香族複素環基より選ばれる基であり;
R3は、NR3.1R3.2又はOR3.1であり、ここで、
R3.1及びR3.2は、それぞれ互いに独立して、H又はC1-6-アルキル、分枝鎖又は直鎖の一価又は多価C1-6-アルカノール、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-O-C1-2-アルキル、飽和又は不飽和の単環式又は二環式C3-10-シクロアルキル、単環式又は二環式C6-10-アリール、S、N又はOより選ばれるヘテロ原子1〜3個を有する飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式4〜10員複素環基、及びS、N又はOより選ばれるヘテロ原子1〜4個を有する単環式又は二環式5〜10員芳香族複素環基(所望により、OH、(ハロゲン)、C1-6アルキル、C1-6-アルカノール、(C1-6-ハロアルキル)、COOR3.3、O-C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C3-10-シクロアルキル、4-10員複素環基、5-10員芳香族複素環基及びO-C1-4-アルキルフェニルより選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよく、この基は、所望により、ハロゲン、OH、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルキルより選ばれる少なくとも一つの基によって置換されていてもよい)より選ばれる基であり、ここで、
R3.3は、H、C1-6-アルキル又は(C1-6-アルカノール)であるか、又は
R3は、窒素原子を含有し、所望により、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる一つ又は二つの他の原子を含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の4、5、6又は7員複素環基(所望により、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-4-アルキル-O-C1-3-アルキル、C6-10-アリール、C3-10-シクロアルキル、5-10員ヘテロアリール、窒素原子を含有し、所望により、N、S又はOより選ばれる1つ又は2つのヘテロ原子を更に含有していてもよい、4-10員複素環基、C1-2-アルキレン-C5-10-ヘテロアリール及び窒素原子を含有し、所望により、N、S又はOより選ばれる1つ又は2つのヘテロ原子を更に含有していてもよいC1-2-アルキレン-C4-10複素環より選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよく、或いは、所望により、メチル、エチル、O-メチル、Cl、F及びOHより選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよい)であるか、又は
R3は、窒素原子を含有し、所望により、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる一、二又は三つの他の原子を含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の二環式又は多環式7、8、9又は10員複素環基(所望により、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-4-アルキレン-O-C1-3-アルキル、C6-10-アリール、C3-10-シクロアルキル、5-10員ヘテロアリール、5-10員複素環基、C1-2-アルキレン-C5-10-ヘテロアリール及びC1-2-アルキレン-C4-10複素環より選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよく、或いは、所望により、メチル、エチル、O-メチル、Cl、F及びOHより選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよい)である）。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
R1が、窒素原子を含有し、所望により、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる他の原子を含有していてもよい、飽和又は不飽和の4、5又は6員複素環式基又は芳香族複素環基であり;
R2が、窒素原子を含有し、所望により、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる他の原子を含有していてもよい、5、6又は7員複素環式基又は芳香族複素環基であり;
R3が、NR3.1R3.2又はOR3.1であり、ここで、
R3.1及びR3.2が、それぞれ互いに独立して、H又はC1-6-アルキル、分枝鎖又は直鎖の一価又は多価C1-6-アルカノール、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-O-C1-2-アルキル、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式C3-10-シクロアルキル、フェニル、S、N又はOより選ばれるヘテロ原子1又は2個を有する飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式4〜10員複素環基、及びS、N又はOより選ばれるヘテロ原子1、2又は3個を有する単環式又は二環式5〜10員芳香族複素環基(これは、所望により、OH、C1-6アルキル、C1-6-アルカノール、COO-C1-3-アルキル、O-C1-3-アルキル、フェニル、C3-10-シクロアルキル、4-10員複素環基、5-10員芳香族複素環基及びO-CH2-フェニルより選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよく、この基は、所望により、ハロゲン、OH、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルキルより選ばれる少なくとも一つの基によって置換されていてもよい)より選ばれる基であるか、又は
R3が、窒素原子を含有し、所望により、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる一つ又は二つの他の原子を含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の4、5、6又は7員複素環基(所望により、OH、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、CH2-O-CH3、フェニル、C3-10-シクロアルキル、5-10員ヘテロアリール、窒素原子を含有し、所望により、N、S又はOより選ばれる1つ又は2つのヘテロ原子を更に含有していてもよい、4-10員複素環基、CH2-C5-10-ヘテロアリール及び窒素原子を含有し、所望により、N、S又はOより選ばれる1つ又は2つのヘテロ原子を更に含有していてもよいCH2-C4-10複素環より選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよく、或いは、所望により、メチル、O-メチル、Cl及びOHより選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよい)であるか、又は
R3が、窒素原子を含有し、所望により、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる一、二又は三つの他の原子を含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の二環式又は多環式7、8、9又は10員複素環基(所望により、OH、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、CH2-O-CH3、フェニル、C3-10-シクロアルキル、5-10員ヘテロアリール、4-10員複素環基、CH2-C5-10-ヘテロアリール及びCH2-C4-10複素環より選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよく、或いは、所望により、メチル、O-メチル、Cl及びOHより選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよい)である、
式1の化合物、又はその薬理的に許容され得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
【０００７】
R1及びR2が、上記の意味を有し、
R3が、窒素原子を含有し、この窒素を介して残りの分子に結合している、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる一つ又は二つの他の原子を含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の4、5、6又は7員複素環基(所望により、OH、(ハロゲン)、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-4-アルキル-O-C1-3-アルキル、C6-10-アリール、C3-10-シクロアルキル、5-10員ヘテロアリール、窒素原子を含有し、所望により、N、S又はOより選ばれる1つ又は2つのヘテロ原子を更に含有していてもよい、4-10員複素環基、C1-2-アルキレン-C5-10-ヘテロアリール及び窒素原子を含有し、所望により、N、S又はOより選ばれる1つ又は2つのヘテロ原子を更に含有していてもよいC1-2-アルキレン-C4-10複素環より選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよく、或いは、所望により、メチル、エチル、O-メチル、Cl、F及びOHより選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよい)であるか、又は
R3が、窒素原子を含有し、この窒素を介して残りの分子に結合している、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる一、二又は三つの他の原子を含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の二環式又は多環式7、8、9又は10員複素環基(所望により、OH、(ハロゲン)、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-4-アルキル-O-C1-3-アルキル、C6-10-アリール、C3-10-シクロアルキル、5-10員ヘテロアリール、4-10員複素環基、C1-2-アルキレン-C5-10-ヘテロアリール及びC1-2-アルキレン-C4-10複素環より選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよく、或いは、所望により、メチル、エチル、O-メチル、Cl、F及びOHより選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよい)である、
式1の化合物、又はその薬理的に許容され得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
R1が、ピロリジン又はアゼチジンである、式1の化合物、又はその薬理的に許容され得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
R1及びR3並びにR3.1、R3.2及びR3.3が、上記の意味を有し、
R2がピペラジンである、
式1の化合物、又はその薬理的に許容され得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
R1、R2及びR3.1が、上記の意味を有し、
R3が、NHR3.1である、
式1の化合物、又はその薬理的に許容され得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
【０００８】
R1及びR2が、上記の意味を有し、
R3が、NHR3.2であり、ここで、
R3.2が、分枝鎖又は直鎖の一価又は多価C1-6-アルカノール又はC3-6-シクロアルキルである、
式1の化合物、又はその薬理的に許容され得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
R3が、NHR3.1又はOR3.1であり、
R3.1が、O、S及びNより互いに独立して選ばれる1つ又は2つのヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の5又は6員複素環基(これは、所望により、OH、メチル、エチル、分枝鎖又は直鎖C1-4-アルカノール、フェニル、C3-10-シクロアルキルより選ばれる基の一つによって置換されていてもよい)である、式1の化合物が特に好ましい。
R3が、NHR3.1又はOR3.1であり、
R3.1が、テトラヒドロフリル又はテトラヒドロピラニル(これは、所望により、OH、メチル、エチル、分枝鎖又は直鎖C1-4-アルカノール、フェニル、C3-10-シクロアルキルより選ばれる基の一つによって置換されていてもよい)である、式1の上記化合物が特に好ましい。
R1及びR2が、上記の意味を有し、
R3が、飽和の5又は6員複素環基及び窒素原子を含有し、この窒素原子を介して残りの分子と結合している、所望により、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる他の原子を含有していてもよい飽和又は部分的に不飽和の二環式8、9又は10員複素環基(所望により、OH、メチル、エチル、分枝鎖又は直鎖C1-4-アルカノール、フェニル、C3-10-シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び4〜10員複素環基より選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよい)より選ばれる基である、
式1の化合物、その薬理的に許容され得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
R1及びR2が、上記の意味を有し、
R3が、ピロリジンであり、窒素原子を介して残りの分子に結合しており、所望により、OH、メチル、エチル及び分枝鎖又は直鎖C1-4-アルカノールより選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよい、
式1の化合物、その薬理的に許容され得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
【０００９】
R1が、
【化２】
0005440934.tif 000003
であり、
R2が、
【化３】
0005440934.tif 000004
であり、
【００１０】
R3が、
【化４】
0005440934.tif 000005
【００１１】
【化５】
0005440934.tif 000006
【００１２】
【化６】
0005440934.tif 000007
【００１３】
【化７】
0005440934.tif 000008
である、式1の化合物、又はその薬理的に許容され得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が好ましい。
【００１４】
式2
【化８】
0005440934.tif 000009
【００１５】
式3
【化９】
0005440934.tif 000010
【００１６】
又は式4
【化１０】
0005440934.tif 000011
【００１７】
(式中、R3.1及びR3.2は、上文に定義した意味を有し、
R1は、上文に定義した意味を有し、好ましくはピロリジニル、アゼチジニル又はチオモルホリニルの意味を有し、
【化１１】
0005440934.tif 000012
は、飽和又は部分的に不飽和の4、5、6又は7員単環式複素環基又は7〜10員二環式複素環基より選ばれ、窒素原子を介して残りの分子と結合しており、所望により、窒素、イオウ及び酸素より選ばれる一つ又は二つの他の原子を含有していてもよく、所望により、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-4-アルキル-O-C1-3-アルキル、C6-10-アリール、C3-10-シクロアルキル、5-10員ヘテロアリール、4-10員複素環基、C1-2-アルキレン-C5-10-ヘテロアリール及びC1-2-アルキレン-C4-10複素環より選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよく、或いは、所望により、メチル、エチル、O-メチル、Cl、F及びOHより選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよい、
の化合物、又はその薬理的に許容され得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。式2、3及び4のこれらの化合物は、反応スキーム1、2又は3に従って調製される式1の化合物を調製する方法の中間生成物である。
【００１８】
本発明は、また、医薬組成物として用いられる式1の上記化合物に関する。
他の態様においては、本発明は、PDE4酵素の阻害によって治療され得る疾患の治療用薬剤を調製するための上記化合物の使用に関する。
上記化合物は、好ましくは、呼吸器疾患、胃腸障害、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、癌、及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の治療用薬剤を調製するために用いられる。
上記化合物は、特に好ましくは、粘液産生の亢進に随伴する呼吸器又は肺疾患、気道の炎症及び/又は閉塞性疾患の予防及び/又は治療用薬剤を調製するために用いられる。
また、胃腸管の炎症性疾患の治療用薬剤を調製するために上で定義した化合物を用いることが好ましい。
本発明は、特に、炎症性及び/又は閉塞性疾患、例えば、COPD、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療用薬剤を調製するための上で定義した化合物の使用に関する。
末梢神経系又は中枢神経系の疾患、例えば、うつ病、双極性うつ病又は躁うつ病、急性及び慢性不安神経症、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛及び脳卒中、低酸素症又は頭蓋脳外傷によって引き起こされる脳損傷の予防及び/又は治療用薬剤を調製するために上で定義した化合物を用いることが好ましい。
また、癌、例えば、急性及び慢性白血病、急性リンパ性白血病(ALL)及び急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)及び慢性骨髄性白血病(CML)、急性非リンパ性白血病(ANLL)、有毛細胞白血病、急性前骨髄球性白血病(APL)、特にt(15; 17)染色体転座を有するAPL亜型、リンパ器官の疾患、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫及び骨腫瘍、例えば、骨肉腫及びあらゆる種類の神経膠腫、例えば、乏突起神経膠腫や神経グリア芽細胞腫の治療用薬剤を調製するために上で定義した化合物を用いることが好ましい。
上記疾患の予防及び/又は治療用薬剤を調製するための本発明のプテリジン化合物の上記の使用において、一般に、従来技術の既知の治療剤と比較して治療の副作用が減少する。
特に、式1の化合物を用いる場合、望ましくない副作用としてしばしば生じる嘔吐嘔気が減少する。
【００１９】
使用する用語と定義
本出願の範囲内の可能な置換基の定義において、置換基を構造式の形で示すことができる。置換基の構造式における星印(*)は、分子の残りへの結合点であると理解すべきである。従って、例えば、N-ピペリジニル(I)、4-ピペリジニル(II)、2-トリル(III)、3-トリル(IV)及び4-トリル(V)を以下に示す。
【化１２】
0005440934.tif 000013
【００２０】
置換基の構造式に星印(*)がない場合には、各水素原子が置換基で除去されてもよく、このように遊離した原子価が分子の残りへの結合部位として使用することができる。従って、例えば、VIは、2-トリル、3-トリル、4-トリル及びベンジルを表すことができる。
【化１３】
0005440934.tif 000014
【００２１】
薬理学的に許容され得る酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩より選ばれる塩を意味し、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩が好ましい。
用語“C1-6-アルキル”(他の基の一部であるものを含む)は、炭素原子1〜6個を有する分枝鎖及び直鎖アルキル基を意味し、“C1-4-アルキル”という用語は炭素原子1〜4個の分枝鎖及び直鎖アルキル基を意味する。1〜4個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシルが挙げられる。以下の略号、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等が、所望により、上記の基に用いられてもよい。特に記載のない限り、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルの定義には該当基の可能な異性体すべてが含まれる。従って、例えば、プロピルには、n-プロピル及びイソプロピルが、ブチルには、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等が含まれる。
用語“C1-6アルカノール”(他の基の一部であるものを含む)は、一つ以上のヒドロキシル基が置換されている炭素原子1〜6個を有する分枝鎖及び直鎖アルキル基を意味し、用語“C1-4アルカノール”は、一つ以上のヒドロキシル基が置換されている炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖アルキル基を意味する。ヒドロキシル基が置換されているC1-6-アルカノールは、“一価”C1-6-アルカノールとも呼ばれる。二つ以上のヒドロキシル基が置換されているC1-6-アルカノールは、“多価”C1-6-アルカノールと呼ばれる。炭素原子1〜4個を有するアルカノール基が好ましい。例としては、CH2-OH、エチル-OH、n-プロピル-OH、n-ブチル-OH、イソプロピル-OH、n-ブチル-OH、イソブチル-OH、sec-ブチル-OH、tert-ブチル-OH、n-ペンチル-OH、イソペンチル-OH、ネオペンチル-OH、ヘキシル-OH、
【化１４】
0005440934.tif 000015
が挙げられる。
【００２２】
用語“C2-6アルケニル”(他の基の一部であるものを含む)は、炭素原子2〜6個を有する分枝鎖及び直鎖アルケニル基を意味し、用語“C2-4アルケニル”は、炭素原子2〜4個を有する分枝鎖及び直鎖アルケニル基を意味するが、それらは少なくとも一つの二重結合を有する。炭素原子2〜4個を有するアルケニル基が好ましい。例としては、エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが挙げられる。特に記載のない限り、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルの定義には、該当基の可能な異性体すべてが含まれる。従って、例えば、プロペニルには、1-プロペニル及び2-プロペニルが、ブテニルには、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等が含まれる。
用語“C2-6アルキニル”(他の基の一部であるものを含む)は、炭素原子2〜6個を有する分枝鎖及び直鎖アルキニル基を意味し、用語“C2-4アルキニル”は、炭素原子2〜4個を有する分枝鎖及び直鎖アルキニル基を意味するが、それらは少なくとも一つの三重結合を有する。炭素原子2〜4個を有するアルキニル基が好ましい。例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが挙げられる。特に記載のない限り、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルの定義には、該当基の可能な異性体すべてが含まれる。従って、例えば、プロピニルには、1-プロピニル及び2-プロピニルが、ブチニルには、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等が含まれる。
【００２３】
用語“C1-4-アルキレン”又は“C1-6-アルキレン”(他の基の一部であるものを含む)は、炭素原子1〜4個又は1〜6個を有する分枝鎖及び直鎖アルキレン基を意味する。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン又は1,2-ジメチルエチレンが挙げられる。特に記載のない限り、プロピレン及びブチレンの定義には、炭素数が同じである該当基の可能な異性体すべてが含まれる。従って、例えば、プロピルには、1-メチルエチレンが、ブチレンには、1-メチル
プロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンが含まれる。アルキレン鎖の炭素原子1個又は2個と一緒に炭素原子3、4、5又は6個を有する炭素環式基を形成する基によって炭素鎖が置換されている場合には、特に、以下の環の例が挙げられる。
【化１５】
0005440934.tif 000016
【００２４】
用語“C3-6-シクロアルキル”(他の基の一部であるものを含む)は、炭素原子3〜6個を有する環状アルキル基を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。特に記載のない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
用語“C7-11アラルキル”(他の基の一部であるものを含む)は、炭素原子6個を有する芳香環構造が置換されている炭素原子1〜5個を有する分枝鎖及び直鎖アルキル基を意味する。例としては、ベンジル、1-フェニルエチル又は2-フェニルエチルが挙げられる。特に記載のない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選ばれる一つ以上の基によって置換されていてもよい。
本発明の範囲内の“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。逆に記載されていない限り、フッ素、塩素又は臭素が好ましいハロゲンとみなされる。
用語“C1-6-ハロアルキル”(他の基の一部であるものを含む)は、炭素原子1〜6個を有する分枝鎖及び直鎖アルキル基が一つ以上のハロゲン原子で置換されているものを意味する。用語“C1-4-ハロアルキル”は、炭素原子1〜4個の分枝鎖及び直鎖アルキル基が、一つ以上のハロゲン原子で置換されているものを意味する。炭素原子1〜4個を有するアルキル基が好ましい。例としては、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3が挙げられる。
用語“C6-10-アリール”(他の基の一部であるものを含む)は、炭素原子6〜10個を有する芳香環系を意味する。例としては、フェニル又はナフチルが挙げられるが、フェニルが好適なアリール基である。特に記載のない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【００２５】
用語“複素環式環”又は“複素環式基”は、酸素、イオウ及び窒素より選ばれるヘテロ原子1、2又は3個を含有してもよい、飽和、不飽和又は部分的に不飽和の4、5、6又は７員の単環式複素環又は7、8、9又は10員複素環を意味する。同時に、環は炭素を介して、又は利用可能であれば、窒素原子を介して分子に結合していてもよい。下記は、飽和、不飽和又は部分的に不飽和の複素環の例である。
【化１６】
0005440934.tif 000017
【００２６】
特に記載のない限り、複素環は、ケト基を有していてもよい。例としては、以下が挙げられる。
【化１７】
0005440934.tif 000018
【００２７】
飽和、不飽和又は部分的に不飽和の7、8、9又は10員二環式複素環の例としては、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、
【化１８】
0005440934.tif 000019
が挙げられる。
【００２８】
用語“複素環”又は“複素環基”によって包含されるが、“芳香族複素環”又は“ヘテロアリール”は、酸素、イオウ及び窒素より選ばれるヘテロ原子1、2又は3個、及び芳香族系を形成するのに充分な共役二重結合を含有することができる5又は6員複素環式単環芳香族基又は5-10員二環式ヘテロアリール環である。環は、炭素を介して又は-利用可能であれば-窒素原子を介して分子に結合していてもよい。5又は6員ヘテロアリールとしては、
【化１９】
0005440934.tif 000020
が挙げられる。
【実施例】
【００２９】
本発明の化合物は、例えば、DE3540952に記載されているような文献から既知の方法によって調製することができる。
本発明の化合物は、スキーム1〜3に従って調製される。
以下の実施例化合物を、以下に従って調製した:
スキーム1:
【化２０】
0005440934.tif 000021
【００３０】
実施例1: 7-アミノ-6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物99、スキーム1に従って調製)
a) 7-アミノ-2,6-ジクロロ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン: 500mg(1.6ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンを10mlのジオキサンと15mlの0.5モルのアンモニア/ジオキサン溶液と合わせ、60°Cで約16時間撹拌する。この混合液を水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物を精製せずに次の工程に用いる。
b) 7-アミノ-6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン: a)からの残留物を15mlのジオキサンに溶解し、80°Cに加熱した10mlのジオキサン中の0.707g(8ミリモル)ピペラジンの溶液にゆっくりと添加する。この混合液を更に1時間撹拌し、次に、この混合液を水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製する。収量410mg(理論値の56%)。
【００３１】
実施例2: 6-クロロ-7-シクロブチルアミノ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物76、スキーム1に従って調製):
a) 7-シクロブチルアミノ-2,6-ジクロロ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン: 250mg(0.82ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンを25mlのテトラヒドロフランに懸濁させ、70μl(0.82ミリモル)のシクロブチルアミンと175μl(1ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンとを合わせる。この混合液を、周囲温度で約16時間撹拌し、20mlの水と混合し、20mlのジクロロメタンで二回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物を精製せずに次の工程に用いる。
b) 6-クロロ-7-シクロブチルアミノ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン: 360mg(4.2ミリモル)のピペラジンを15mlのジオキサンに懸濁させ、80°Cに加熱する。この溶液に15mlのジオキサン中の285mg(0.84ミリモル)の7-シクロブチルアミノ-2,6-ジクロロ-4-ピロリジン-1-イルプテリジンの溶液をゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで更に約16時間撹拌し、次に、反応混合液から減圧下で溶媒を除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製し、得られた固形物をジイソプロピルエーテルで摩砕し、吸引ろ過し、乾燥させる。収量192mg(理論値の59%)。
【００３２】
実施例3: 6-クロロ-7-((R)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物24、スキーム1に従って調製):
a) 2,6-ジクロロ-7-((R)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン: 300mg(0.99ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンを15mlのジオキサンに懸濁させ、121mg(1.6ミリモル)の(R)-1-アミノ-プロパン-2-オールと185μlの(1.4ミリモル)ジイソプロピルエチルアミンと合わせる。この混合液を40°Cで約16時間撹拌し、20mlの水と合わせ、20mlジクロロメタンで二回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物を精製せずに次の工程に用いる。
b) 6-クロロ-7-((R)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン: 440mg(5.1ミリモル)のピペラジンを15mlのジオキサンに懸濁させ、80°Cに加熱する。この溶液に15mlのジオキサン中の349mg(1ミリモル)の2,6-ジクロロ-7-((R)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジンの溶液をゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで更に約16時間撹拌し、次に、反応混合液を減圧下で溶媒から取り除く。残留物をクロマトグラフィによって精製し、酢酸エチル及び石油エーテルで結晶化し、吸引ろ過し、乾燥させる。収量194mg(理論値の49%)。
実施例4: 7-(1,1-ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)アミノ-6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン(表1からの実施例化合物33、スキーム1に従って調製):
a) 7-(1,1-ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)アミノ-2,6-ジクロロ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン: 65mg(1ミリモル)の1,1-ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)アミンを4mlのテトラヒドロフランに溶解し、-10°Cで0.27ml(0.55ミリモル)の2モルのリチウムジイソプロピルアミド/テトラヒドロフラン溶液と合わせる。この混合液を周囲温度で1時間撹拌し、-10°Cに再び冷却する。次に、15mlジオキサン中の167mg(0.55ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンの懸濁液を滴下する。この混合液を周囲温度にし、更に約16時間撹拌するた。反応混合液を水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製し、エーテルで摩砕し、吸引ろ過する。収量66mg(理論値の31%)
b) 7-(1,1-ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)アミノ-6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン: 1.02g(12ミリモル)のピペラジンを45mlのジオキサンに懸濁させ、80°Cに加熱する。この溶液に100mlのジオキサン中の920mg(2.4ミリモル)の7-(1,1-ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)アミノ-2,6-ジクロロ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジンの溶液をゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで約16時間撹拌し、次に、反応混合液を30mlの氷水に注ぐ。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を若干のジクロロメタンに溶解し、エーテルと合わせ、生じた沈殿を吸引ろ過さする。収量1.032g(理論値の99%)。
【００３３】
実施例5: 6-クロロ-7-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-アミノ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物91、スキーム1に従って調製):
a+b) 100mg(0.33ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンを5mlのジオキサンに溶解し、46mg(0.36ミリモル)の2-アミノ-4,5-ジメチルチアゾール及び50mg(0.36ミリモル)の炭酸カリウムと合わせる。この混合液を40°Cで3時間撹拌し、生じた沈殿を吸引ろ過し、ジオキサンに溶解する。この溶液を80°Cに加熱した15mlのジオキサン中の141mg(2ミリモル)のピペラジンの溶液にゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで約16時間撹拌し、冷却し、反応混合液を約30ml氷水に注ぐ。これをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製する。収量17mg(理論値の11%)。
実施例6: 6-クロロ-7-(5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物92、スキーム1に従って調製):
a+b) 100mg(0.33ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンを5mlジオキサンに溶解し、41mg(0.36ミリモル) 2-アミノ-5-メチルチアゾール及び41mg(0.36ミリモル)カリウム-tert-ブトキシドと合わせる。この混合液を40°Cで3時間撹拌し、冷却し、次に、反応混合物を80°Cに加熱した15mlのジオキサン中の141mg(2ミリモル)のピペラジンの溶液にゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで約16時間撹拌し、冷却し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製する。収量5.5mg(理論値の3%)。
実施例7: 6-クロロ-7-(4-メチルチアゾール-2-イル)アミノ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1の実施例化合物96、スキーム1に従って調製):
a) 2,6-ジクロロ-7-(4-メチルチアゾール-2-イル)アミノ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン: 94mg(0.82ミリモル)の2-アミノ-4-メチルチアゾールを15mlのテトラヒドロフランに溶解し、-10°Cで410μl(0.82ミリモル)の2モルのリチウムジイソプロピルアミド/テトラヒドロフラン溶液と合わせる。この混合液を周囲温度で1時間撹拌し、-10°Cに再び冷却し、10mlのテトラヒドロフラン中の250mg(0.82ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンの懸濁液を滴下する。この混合液を周囲温度にし、更に約16時間撹拌する。水を添加し、混合液を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をアセトニトリルで摩砕し、生じた沈殿を吸引ろ過し、精製せずに次の工程に用いる。収量105mg(理論値の33%)。
b) 6-クロロ-7-(4-メチルチアゾール-2-イル)アミノ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン: 118mg(1.37ミリモル)のピペラジンを10mlのジオキサンに懸濁し、80°Cに加熱する。5mlのジオキサン中の105mg(0.28ミリモル)の2,6-ジクロロ-7-(4-メチルチアゾール-2-イル)アミノ-4-ピロリジン-1-イルプテリジンの溶液を滴下し、混合液を80°Cで更に約16時間撹拌する。反応混合液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテルで摩砕し、吸引ろ過する。収量54mg(理論値の46%)。
【００３４】
実施例8: 6-クロロ-7-(3-シクロプロピル-1-ヒドロキシプロパ-2-イル)アミノ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン(表1からの実施例化合物110、スキーム1に従って調製):
a)+ b) 200mg(0.66ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンを10mlのジオキサンに溶解し、83.4mg(0.72ミリモル)の2-アミノ-3-シクロプロピル-プロパン-1-オール及び121μl(0.92ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと合わせる。この混合物液を40°Cで約16時間撹拌する。反応混合物を周囲温度に冷却し、水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製する。90mgの7-(3-シクロプロピル-1-ヒドロキシプロパ-2-イル)アミノ-2,6-ジクロロ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジンを得る。70mgのこの物質を11mlのジオキサンに溶解する。この溶液を80°Cの温度で11mlのジオキサン中の78.9mg(0.92ミリモル)のピペラジンの溶液にゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで約16時間撹拌し、周囲温度に冷却し、次に、氷水に注ぐ。この混合液をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製する。収量79mg(理論値の100%)。
実施例9: 4-アゼチジン-1-イル-6-クロロ-7-シクロブチルアミノ-2-ピペラジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物113、スキーム1に従って調製):
a)+b) 100mg(0.34ミリモル)の4-アゼチジン-1-イル-2,6,7-トリクロロプテリジンを5mlのジオキサンに溶解し、30μl(0.35ミリモル)のシクロブチルアミン及び66μl(0.39ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと合わせる。この混合液を40°Cで約16時間撹拌する。反応混合液を周囲温度に冷却し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィ(逆相)によって精製する。60mg(理論値の54%)の4-アゼチジン-1-イル-7-シクロブチルアミノ-2,6-ジクロロプテリジンを得る。この物質を5mlのジオキサンに溶解し、80°Cの温度で5mlのジオキサン中の80mg(0.93ミリモル)のピペラジンの溶液にゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで約1時間撹拌し、周囲温度に冷却し、次に、水と混合する。この混合液をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。収量50mg(理論値の72%)。
【００３５】
実施例10: 6-クロロ-7-(1-ヒドロキシシクロヘキシルメチル)アミノ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物116、スキーム1に従って調製):
a)+b) 100mg(0.33ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンを5mlのジオキサンに溶解し、60mg(0.36ミリモル)の1-アミノメチル-1-シクロヘキサノール及び108μl(0.82ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと合わせる。この混合液を40°Cで約70時間撹拌する。次に、反応混合液を80°Cの温度で15mlのジオキサン中の141mg(1.64ミリモル)のピペラジンの溶液に滴下する。この混合液を80°Cで約16時間撹拌し、周囲温度に冷却し、次に、水と混合する。これをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒は減圧下で除去する。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、得られた固形物を吸引ろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。収量100mg(理論値の68%)。
実施例11: 6-クロロ-7-(N-メチル-2-ヒドロキシエチル)アミノ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物117、スキーム1に従って調製):
a)+b) 100mg(0.33ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンを5mlのジオキサンに溶解し、27.1mg(0.36ミリモル)の2-メチルアミノエタノール及び61μl(0.36ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと合わせる。この混合液を40°Cで約70時間撹拌する。反応混合液を周囲温度に冷却し、水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製する。100mgの2,6-ジクロロ-7-(N-メチル-2-ヒドロキシエチル)アミノ-4-ピロリジン-1-イルプテリジンを得、これを5mlのジオキサンに溶解し、80°Cの温度で15mlジオキサン中の141mg(1.64ミリモル)のピペラジンの溶液にゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで約16時間撹拌し、周囲温度に冷却し、次に、水と混合する。これをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製する。収量130mg(まだ溶媒を含有する)。
“スキーム1”と示される表1からの実施例化合物すべてを、スキーム1と同様にして、また、上記の詳細な合成方法と同様にして調製する。
【００３６】
以下の実施例化合物をスキーム2に従って調製した:
【化２１】
0005440934.tif 000022
【００３７】
実施例12: 6-クロロ-7-シクロプロピルメチルオキシ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物81、スキーム2に従って調製):
a) 7-シクロプロピルメチルオキシ-2,6-ジクロロ-4-ピロリジン-1-イルプテリジン: 0.067ml(0.82ミリモル)のシクロプロピルメタノールを12mlのテトラヒドロフランに溶解し、アルゴン下で0.41ml(0.82ミリモル)の2モルのリチウムジイソプロピルアミド/テトラヒドロフラン溶液と合わせる。この混合液を周囲温度で30分間撹拌し、次に、-10°Cに冷却した12mlのテトラヒドロフラン中の250mg(0.82ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンの溶液にゆっくりと添加する。この混合を-10°Cで1時間撹拌し、ゆっくりと周囲温度にし、25mlの水と合わせる。反応混合液をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製する。収量141mg(理論値の51%)
b) 6-クロロ-7-シクロプロピルメチルオキシ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン: 10mlのテトラヒドロフラン中の158mg(1.8ミリモル)のピペラジンの溶液を15mlのテトラヒドロフラン中の139mg(0.41ミリモル)の7-シクロプロピルメチルオキシ-2,6-ジクロロ-4-ピロリジン-1-イルプテリジンの溶液に周囲温度でゆっくりと滴下する。次に、この混合液を約16時間還流する。反応混合液を減圧下で溶媒から取り除き、残留物をクロマトグラフィによって精製する。収量120mg(理論値の75%)
実施例13: 6-クロロ-7-((R)-3-テトラヒドロフリル)オキシ-2-ピペラジン-1-イル-4-チオモルホリン-4-イルプテリジン(表1からの実施例化合物56、スキーム2に従って調製):
a)+b) 65mg(0.74ミリモル)の(R)-3-ヒドロキシテトラヒドロフランを3mlのテトラヒドロフランに溶解し、保護ガス下で371μl(0.74ミリモル)の2モルのリチウムジイソプロピルアミン/テトラヒドロフランと-10°Cで合わせる。この混合液をゆっくりと周囲温度にし、もう1時間撹拌する。これを-10°Cに再び冷却し、9mlのテトラヒドロフラン中の250mg(0.74ミリモル)の4-チオモルホリン-4-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンの懸濁液をゆっくりと添加する。この混合液を-10°Cで更に1時間撹拌し、次に、ゆっくりと周囲温度にする。反応混合液を水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を10mlのジオキサンに溶解し、5mlのジオキサン中の320mg(3.7ミリモル)のピペラジンの溶液に80°Cの温度でゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで1時間以上撹拌し、周囲温度に冷却し、反応混合液を水と合わせる。これをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製する。収量142mg(理論値の35%)
【００３８】
実施例14: 6-クロロ-7-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物104、スキーム2に従って調製):
a)+b) 50μl(0.82ミリモル)の2,2-ジフルオロエタノールを12mlのテトラヒドロフランに溶解し、保護ガス下で410μl(0.82ミリモル)の2モルのリチウムジイソプロピルアミン/テトラヒドロフランと合わせる。この混合液を30分間撹拌し、次に、この混合液を-10°Cに冷却した12mlのテトラヒドロフラン中の250mg(0.82ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロプテリジンの溶液に添加する。この混合液を-10°Cで1時間撹拌し、ゆっくりと周囲温度にし、更に4時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を50mlの水と合わせ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を15mlのテトラヒドロフランに溶解し、10mlのテトラヒドロフラン中の313mg(3.6ミリモル)のピペラジンの溶液と合わせる。この混合液を約16時間還流し、周囲温度に冷却し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。ジイソプロピルエーテルを添加し、帯黄色の固形物は得る。収量225mg(理論値の70%)
実施例15: 6-クロロ-7-ヒドロキシ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物105、スキーム2に従って調製):
a)+b) 460μl(0.82ミリモル)の10%水酸化カリウム水溶液を-10°Cに冷却した15mlのテトラヒドロフラン中の250mg(0.82ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロプテリジンの溶液に滴下する。この混合液を-10°Cで1時間撹拌し、ゆっくりと周囲温度にし、更に約16時間撹拌する。次に、10mlのテトラヒドロフラン中の318mg(3.69ミリモル)のピペラジンの溶液を添加し、この混合液を約16時間還流する。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製する。収量50mg(理論値の14%)
【００３９】
実施例16: (R)-6-クロロ-7-(3-テトラヒドロピラニルオキシ)-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物112、スキーム2に従って調製):
a)+b) 170mg(1.67ミリモル)の(R)-3-ヒドロキシテトラヒドロピランを5mlのテトラヒドロフランに溶解し、保護ガス下に-10°Cで821μl(1.64ミリモル)の2モルのリチウムジイソプロピルアミン/テトラヒドロフラン溶液と混合する。この混合液を-10°Cで30分間、次に周囲温度で1時間撹拌する。この混合液を-10°Cに再び冷却し、15mlのテトラヒドロフラン中の500mg(1.64ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロプテリジンの懸濁液と合わせる。この混合液を時間を-10°Cで1時間撹拌し、ゆっくりと周囲温度にし、更に4時間撹拌する。反応混合液を約100mlの水と合わせ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を約50mlのジエチルエーテルに溶解し、1時間撹拌する。固形物を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。収量320mg(理論値の53%)。このようにして得られた(R)-2,6-ジクロロ-7-(3-テトラヒドロピラニルオキシ)-4-ピロリジン-1-イルプテリジンを13mlのジオキサンに溶解し、12mlのジオキサン中の372mg(4.3ミリモル)のピペラジンの溶液に80°Cの温度でゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで更に約16時間撹拌し、周囲温度に冷却し、反応混合液を水と合わせる。これをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製する。得られた生成物をジエチルエーテルと撹拌し、固形物質を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。収量170mg(理論値の47%)
実施例17: 4-アゼチジン-1-イル-6-クロロ-7-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-2-ピペラジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物114、スキーム2に従って調製):
a)+b) 56μl(0.59ミリモル)の4-ヒドロキシテトラヒドロピランを2mlのテトラヒドロフランに溶解し、保護ガス下に-10°Cで293μl(0.59ミリモル)の2モルのリチウムジイソプロピルアミン/テトラヒドロフラン溶液と混合する。この混合液を-10°Cで30分間、次に、周囲温度で1時間撹拌する。この混合液を-10°Cに再び冷却し、5mlのテトラヒドロフラン中の170mg(0.59ミリモル)の4-アゼチジン-1-イル-2,6,7-トリクロロプテリジンの懸濁液と合わせる。この混合液を-10°Cで1時間撹拌し、ゆっくりと周囲温度にし、更に約16時間撹拌する。反応混合液を水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィ(逆相)によって精製する。90mgの4-アゼチジン-1-イル-2,6-ジクロロ-7-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)プテリジンを得、これを5mlのジオキサンに溶解し、5mlのジオキサン中の109mg(1.27ミリモル)のピペラジンの溶液に80°Cの温度でゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで更に約1時間撹拌し、周囲温度に冷却し、反応混合液を水と合わせる。これをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒は減圧下で除去する。収量70mg(理論値の68%)
【００４０】
実施例18: (R)-4-アゼチジン-1-イル-6-クロロ-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-2-ピペラジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物115、スキーム2に従って調製):
a)+b) 111μl(1.38ミリモル)の(R)-3-ヒドロキシテトラヒドロフランを5mlのテトラヒドロフランに溶解し、保護ガス下に-10°Cで688μl(1.38ミリモル)の2モルのリチウムジイソプロピルアミン/テトラヒドロフラン溶液と混合する。この混合液を-10°Cで30分間、次に、周囲温度で1時間撹拌する。この混合液を-10°Cに再び冷却し、10mlのテトラヒドロフラン中の400mg(1.38ミリモル)の4-アゼチジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンの懸濁液と合わせる。この混合液を-10°Cで1時間撹拌し、ゆっくりと周囲温度にし、更に約16時間撹拌する。反応混合液を水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をジエチルエーテルと撹拌し、析出された固形物を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。290mgの(R)-4-アゼチジン-1-イル-2,6-ジクロロ-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-プテリジンを得、これを13mlのジオキサンに溶解し、80°Cの温度で12mlのジオキサン中の365mg(4.24ミリモル)のピペラジンの溶液にゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで更に約16時間撹拌し、周囲温度に冷却し、反応混合物に水を添加する。これをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィによって精製する。収量170mg(理論値の51%)
“スキーム2”と示される表1からの実施例化合物すべてを、スキーム2と同様にして、また、上記の詳細な合成方法と同様にして調製する。
【００４１】
以下の実施例化合物をスキーム3に従って調製した:
【化２２】
0005440934.tif 000023
【００４２】
実施例19: 6-クロロ-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物64、スキーム3に従って調製):
a)+b) 80mg(0.26ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンを5mlのジオキサンに溶解し、29mg(0.29ミリモル)の4-ヒドロキシピペリジン及び49μl(0.37ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと合わせる。この混合液を40°Cで約16時間撹拌する。次に、反応混合液を15mlのジオキサン中の113mg(1ミリモル)のピペラジンの溶液に80°Cの温度でゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで約16時間撹拌し、周囲温度に冷却し、次に、氷水に注ぐ。これをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を若干のジクロロメタンに溶解し、石油エーテルと合わせ、生じた沈殿を吸引ろ過する。収量58mg(理論値の53%)。
実施例20: 6-クロロ-7-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物49、スキーム3に従って調製):
a)+b) 80mg(0.26ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロプテリジンを5mlのジオキサンに溶解し、72mg(0.58ミリモル)の(R)-3-ヒドロキシピロリジン及び100μl(0.75ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと合わせる。この混合液を40°Cで約30時間撹拌する。次に、反応混合液を15mlのジオキサン中の113mg(1ミリモル)のピペラジンの溶液に80°Cの温度でゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで約16時間撹拌し、周囲温度に冷却し、次に、氷水に注ぐ。これをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製する。収量68.8mg(理論値の65%)。
実施例21: 6-クロロ-7-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-イル)オキシ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物88、スキーム2に従って調製):
a) 2,6-ジクロロ-7-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-イル)オキシ-4-ピロリジン-1-イルプテリジン:
100mg(0.66ミリモル)の4-クロマノールを5mlのテトラヒドロフランに溶解し、-10°Cでアルゴン下に330μl(0.66ミリモル)の2モルのリチウムジイソプロピルアミド/テトラヒドロフラン溶液と混合する。この混合液を周囲温度で30分間撹拌し、次に、-10°Cに冷却し、この混合液に10mlのテトラヒドロフラン中の200mg(0.66ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンの溶液をゆっくりと滴下する。得られた混合液を-10°Cで1時間撹拌し、周囲温度に達するまで一晩放置する。水を添加し、反応混合液をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製する。収量138mg(理論値の50%)
b) 6-クロロ-7-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-イル)オキシ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン:
4mlのジオキサン中の136mg(0.33ミリモル)の2,6-ジクロロ-7-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-イル)オキシ-4-ピロリジン-1-イルプテリジンの溶液を1mlのジオキサン中の60mg(0.7ミリモル)のピペラジンの溶液に80°Cの温度で滴下し、80°Cで約16時間撹拌する。反応混合液を減圧下で溶媒から取り除き、残留物をクロマトグラフィによって精製する。収量141mg(理論値の93%)。
【００４３】
実施例22: 6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イル-7-チアゾリジン-3-イルプテリジン(表1からの実施例化合物100、スキーム3に従って調製):
a)+b) 250mg(0.82ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロプテリジンを10mlジオキサンに溶解し、73μl(1ミリモル)のチアゾリジン及び200μl(1.1ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと合わせる。この混合液を40°Cで約16時間撹拌する。次に、反応混合液を15mlのジオキサン中の354mg(4ミリモル)ピペラジンの溶液に80°Cの温度でゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで約16時間撹拌し、周囲温度に冷却し、次に、氷水に注ぐ。これをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製する。収量334mg(理論値の54%)。
実施例23: 6-クロロ-7-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物102、スキーム3に従って調製):
a)+b) 250mg(0.82ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンを10mlのジオキサンに溶解し、138μl(1ミリモル)の1-フェニルピペラジン及び200μl(1.1ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと合わせる。この混合液を40°Cで約16時間撹拌する。次に、反応混合液を15mlジオキサン中の354mg(4ミリモル)のピペラジンの溶液に80°Cの温度でゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで約5時間撹拌し、周囲温度に冷却し、次に、氷水に注ぐ。これをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製する。収量332mg(理論値の84%)。
実施例24: 6-クロロ-7-(3-(4-モルホリニルメチル)ピペリジン-1-イル)-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物106、スキーム3に従って調製):
a)+b) 100mg(0.33ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンを7mlのジオキサンに溶解し、61mg(0.33ミリモル)の3-(4-モルホリニルメチル)ピペリジン及び65μl(0.49ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと合わせる。この混合液を40°Cで約16時間撹拌する。次に、反応混合物液を15mlのジオキサン中の141mg(1.6ミリモル)のピペラジンの溶液に80°Cの温度でゆっくりと滴下する。これを80°Cで約16時間撹拌し、周囲温度に冷却し、次に、氷水に注ぐ。これをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物を若干のジクロロメタンに溶解し、石油エーテルと混合し、生じた沈殿を吸引ろ過する。収量80mg(理論値の49%)。
【００４４】
実施例25: (S)-6-クロロ-7-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物107、スキーム3に従って調製):
a)+b) 300mg(0.99ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンを15mlのジオキサンに溶解し、131μl(1.08ミリモル)の(S)-(+)-2-メチルピペリジン及び182μl(1.38ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと合わせる。この混合液を40°Cで約70時間撹拌する。反応混合液を周囲温度に冷却し、水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。367mgの黄色固形物を得る。345mgのこの固形物を15mlのジオキサンに溶解し、15mlのジオキサン中の405mg(4.7ミリモル)のピペラジンの溶液に80°Cの温度でゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで約16時間撹拌し、周囲温度に冷却し、次に、氷水に注ぐ。これをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をエーテルで混合し、生じた沈殿を吸引ろ過する。収量280mg(理論値の71%)。
実施例26: (R)-6-クロロ-7-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物108、スキーム3に従って調製):
a)+b) 1.5g(4.93ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンを50mlのジオキサンに溶解し、653μl(5ミリモル)の(R)-(+)-2-メチルピペリジン及び910μl(6.9ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと合わせる。この混合液を40°Cで約70時間撹拌する。反応混合液を周囲温度に冷却し、水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を40mlのエーテルと合わせ、15分間撹拌する。沈殿を吸引ろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。1.4gの固形物を得、これを60mlのジオキサンに溶解する。この溶液を60mlのジオキサン中の1.642g(19ミリモル)ピペラジンの溶液に80°Cの温度でゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで約16時間撹拌し、周囲温度に冷却し、次に、氷水に注ぐ。これをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製する。収量1.22g(理論値の77%)。
【００４５】
実施例27: 6-クロロ-7-(3-ヒドロキシメチルモルホリン-4-イル)-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イルプテリジン(表1からの実施例化合物111、スキーム3に従って調製):
a)+b) 200mg(0.66ミリモル)の4-ピロリジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンを10mlジオキサンに溶解し、84.8mg(0.72ミリモル)の3-ヒドロキシメチルモルホリン及び121μl(0.92ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと混合する。この混合液を40°Cで約16時間撹拌する。反応混合液を周囲温度に冷却し、水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製する。このようにして得られた60mgの7-(3-ヒドロキシメチルモルホリン-4-イル)-2,6-ジクロロ-4-ピロリジン-1-イルプテリジンを10mlのジオキサンに溶解し、10mlのジオキサン中の67.3mg(0.78ミリモル)のピペラジンの溶液に80°Cの温度でゆっくりと滴下する。この混合液を80°Cで約16時間撹拌し、周囲温度に冷却し、次に、氷水にそそぐ。これをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィによって精製する。収量40mg(理論値の59%)。
“スキーム3”と示される表1からの実施例化合物全てを、スキーム3と同様にして、また、上記の詳細な合成方法と同様にして調製する。
反応スキーム1、2又は3の以下の市販されていない成分NR3.1R3.2、OR3.1又は
【化２３】
0005440934.tif 000024
を以下の通り合成する:
【００４６】
実施例3に用いられる(S)-2-(ピロリジン-2-イル)プロパン-2-オールの調製は、Enders, Dieter; Kipphardt, Helmut; Gerdes, Peter; Brena-Valle, Leonardo J.; Bhushan, Vidya., Bulletin des Societes Chimiques Belges (1988), 97(8-9), 691-704に記載されている。実施例4に用いられる(R)-2-(ピロリジン-2-イル)プロパン-2-オールも同様にして調製する。
表の実施例90に用いられる4-アミノ-1-テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イルピペリジンの調製は、Hoffmann, Matthias; Grauert, Matthias; Brandl, Trixi; Breitfelder, Steffen; Eickmeier, Christian; Steegmaier, Martin; Schnapp, Gisela; Baum, Anke; Quant, Jens Juergen; Solca, Flavio; Colbatzky, Florian. U.S. Pat. Appl. Publ. (2004), 109 pp., US 2004176380 A1に記載されている。
表の実施例36に用いられる1-アミノ-1-ヒドロキシメチルシクロヘキサンの調製は、Meinzer, Alexandra; Breckel, Andrea; Thaher, Bassam Abu; Manicone, Nico; Otto, Hans-Hartwig. Helvetica Chimica Acta (2004), 87(1), 90-105に記載されている。
表の実施例5に用いられる(3R,4R)-ピロリジン-3,4-ジオール及び実施例6に用いられる(3S,4S)-ピロリジン-3,4-ジオールの調製は、Lysek, Robert; Vogel, Pierre. Helvetica Chimica Acta (2004), 87(12), 3167-3181に記載されている。
表の実施例77に用いられる3-フェニルシクロペンチルアミンは、次のように調製する:
a) 3-フェニルシクロペンタノンオキシム: 2.07g((29.8ミリモル)のヒドロキシルアミンを4mlの水と7mlのメタノールに溶解する。これに50mlのメタノール中の2.2g(13.7ミリモル)の3-フェニルペンタノンの溶液を滴下する。1.89g(13.7ミリモル)の炭酸カリウムと9mlの水を添加し、混合液を周囲温度で2.5時間撹拌する。反応混合液を減圧下で溶媒から取り除き、残留物を130mlの酢酸エチルに溶解する。有機相を50mlの水で二回洗浄し、水相を50mlの酢酸エチルで逆洗浄する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。収量2.26g(理論値の94%)。
b) 3-フェニルシクロペンチルアミン: 23mlのメタノール中の2.2g(12.6ミリモル)の3-フェニルシクロペンタノンオキシムを4mlの24%アンモニア溶液及び2.2gのラネーニッケルと合わせ、水素の取り込みが終わるまで、4bar(60psi)の水素圧で周囲温度において水素添加する。次に、更に1gの触媒を添加し、再び、水素の取り込みが終わるまで混合混合液を水素添加する。触媒をろ別し、溶媒を減圧下で除去する。収量1.73g(理論値の86%)。
【００４７】
合成スキーム1、2及び3の出発生成物として使用する4-ピロリジニル-2,6,7-トリクロロプテリジンの合成は、Merz, K.-H.; Marko, D.; Regiert, T.; Reiss, G.; Frank, W.; Eisenbrand, G. J. Med. Chem. (1998), 41, 4733-4743に記載されている。
4-ピロリジニル-2,6,7-トリクロロプテリジンのような合成の出発生成物として使用するテトラクロロプテリジンの合成は、Schoepf, C.; Reichert, R.; Riefstahl, K. Liebigs Ann. Chem. (1941), 548, 82 - 94に記載されている。
実施例54-56に用いられる4-チオモルホリン-4-イル-2,6,7-トリクロロプテリジンを以下の通り調製する:
10g(37ミリモル)のテトラクロロプテリジンを190mlのクロロホルムに溶解し、70mlの水中の6.22g(74ミリモル)の炭酸水素ナトリウムの溶液と合わせる。この混合液を撹拌し、氷浴に冷却する。20mlのクロロホルム中の3.73ml(37ミリモル)のチオモルホリンの溶液をゆっくりと滴下する。この混合液を氷で冷却しながらもう1時間撹拌し、次に、これを周囲温度に加熱し、有機相を分離する。生じたいかなる沈殿も水相に残る。水相を更に水で希釈し、クロロホルムで抽出する。あわせた有機相を少しの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチルから二回再結晶する。収量5.5g(理論値の44%)。
表の実施例109に必要とされる(S)-2-アミノ-2-シクロプロピルエタノールを以下の通り調製する:
500mg(4.3ミリモル)のL-シクロプロピルグリシンを5mlのテトラヒドロフランに溶解する。この溶液を0°Cに冷却し、反応混合液の温度が10°Cを超えないように、8.69ml(8.69ミリモル)の1モルの水素化アルミニウムリチウム/テトラヒドロフラン溶液を慎重に添加する。得られた懸濁液を周囲温度で約16時間撹拌する。次に、少しの水を慎重に添加し、セライト(登録商標)545を添加し、この混合液をセライト(登録商標)545で吸引ろ過する 。これをテトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を減圧下で溶媒から取り除く。残留物を精製せずに合成の次の段階に用いる。
表の実施例112に用いられる(R)-3-ヒドロキシテトラヒドロピランの合成は、Brown, H. C. And Vara Prasad, J. V. N.; J. Am. Chem. Soc. (1986), 108, 2049 - 2054に記載されている。
表の実施例113、114及び115に必要とされる4-アゼチジン-1-イル-2,6,7-トリクロロプテリジンは、以下の通り調製する:
2g(7.4ミリモル)のテトラクロロプテリジンを約150mlのクロロホルムに溶解し、及び60mlの水中の1.25g(14ミリモル)の炭酸水素ナトリウムの溶液と合わせる。この混合液を0°Cに冷却し、約50mlのクロロホルム中の0.5ml(7.4ミリモル)のアゼチジンの溶液と合わせ、0°Cで更に1時間撹拌する。次に、有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をエーテルで摩砕し、吸引ろ過する。収量780mg(理論値の36%)、この物質を精製せずに次の段階に用いる。
以下の表1は、一例として、上文に記載される合成方法一つを用いて調製することができる化合物をまとめたものである。融点(mp)は、°Cで示され、それぞれのM+H-値は、該当化合物の質量分析評価として示されている。
これらの化合物は、PDE4阻害剤として適し、IC50値が1モル以下である。
【００４８】
本発明を更に具体的に説明するために、式1の化合物を調製した、
【化２４】
0005440934.tif 000025
(式中、R1、R2及びR3は、以下の通り定義される)。
【００４９】
【表１】
0005440934.tif 000026
【００５０】
【表２】
0005440934.tif 000027
【００５１】
【表３】
0005440934.tif 000028
【００５２】
【表４】
0005440934.tif 000029
【００５３】
【表５】
0005440934.tif 000030
【００５４】
【表６】
0005440934.tif 000031
【００５５】
【表７】
0005440934.tif 000032
【００５６】
【表８】
0005440934.tif 000033
【００５７】
【表９】
0005440934.tif 000034
【００５８】
【表１０】
0005440934.tif 000035
【００５９】
【表１１】
0005440934.tif 000036
【００６０】
【表１２】
0005440934.tif 000037
【００６１】
【表１３】
0005440934.tif 000038
【００６２】
【表１４】
0005440934.tif 000039
【００６３】
【表１５】
0005440934.tif 000040
【００６４】
適応症
既に認められているように、式1の化合物は、治療分野において広範囲の適用を特徴とする。特に、PDE4阻害剤としての医薬的効力のために式1の本発明の化合物が適することが好ましい適用について言及すべきである。例としては、呼吸器又は消化器疾患又は障害、癌、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、また、末梢神経系又は中枢神経系の疾患が挙げられる。
特に、粘液産生の亢進に随伴する気道や肺の疾患、炎症性及び／又は閉塞性の気道疾患の予防や治療について言及すべきである。例としては、急性、アレルギー性又は慢性の気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳、肺気腫、アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性の鼻炎又は副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫病、気道過敏症、感染性の気管支炎又は肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺繊維症、ARDS(急性成人呼吸窮迫症候群)、気管支浮腫、肺浮腫、種々の原因、例えば、誤嚥、毒性ガスの吸入が引き金になる気管支炎、肺炎又は間質性肺炎、或いは心不全、放射線被爆、化学療法、肺繊維症又は嚢胞性繊維症の結果としての気管支炎、肺炎又は間質性肺炎、又はアルファ１-アンチトリプシン欠乏症が挙げられる。
また、胃腸管の炎症性疾患の治療も特筆に価する。例としては、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢状気腫、胆管及び胆嚢の疾患、例えば、胆石や集塊における急性又は慢性の炎症性の変化、リウマチ様関節炎のような関節の炎症性疾患又は皮膚や眼の炎症性疾患の治療用が挙げられる。
癌の治療についても優先的に言及すべきである。例としては、急性及び慢性白血病のすべての形、例えば、急性リンパ性白血病(ALL)や急性骨髄性白血病(AML)、急性非リンパ性白血病(ANLL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞白血病、急性前骨髄球性白血病(APL)、特にt(15; 17)染色体転座を有するAPL亜型、リンパ器官の疾患、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫及び骨腫瘍、例えば、骨肉腫及びあらゆる種類の神経膠腫、例えば、乏突起神経膠腫や神経グリア芽細胞腫が挙げられる。
【００６５】
また、末梢神経系又は中枢神経系の疾患の予防と治療についても優先的に言及すべきである。例としては、うつ病、双極性うつ病又は躁うつ病、急性及び慢性不安神経症、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛並びに脳卒中、低酸素症又は頭蓋脳外傷によって引き起こされる脳損傷が挙げられる。
特に好ましくは、本発明は、肺を含む気道上流及び下流の炎症性又は閉塞性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性繊維症、特発性肺繊維症、繊維性肺胞炎、COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎の治療用、特にCOPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎及び喘息の治療用医薬組成物を調製するための式1の化合物の使用に関する。
COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎のような炎症性及び閉塞性疾患、特にCOPD、慢性気管支炎及び喘息を治療するために式1の化合物を用いることが最も好ましい。
末梢神経系又は中枢神経系の疾患、例えば、うつ病、双極性うつ病又は躁うつ病、急性及び慢性の不安神経症、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性の多発性硬化症又は急性又は慢性の疼痛、並びに卒中、低酸素症又は頭蓋脳外傷を原因とする脳の損傷の治療に式1の化合物を用いることも好ましい。
本発明の優れた態様は、副作用が抑えられることである。このことは、本発明の範囲においては、患者が嘔吐を起こすことなく、好ましくは嘔気を感じることなく、最も好ましくは倦怠感を催すことなく、投与量の医薬組成物を投与することができることを意味する。疾患のいずれの段階においても、嘔吐又は嘔気を催させることなく治療的に有効な量の物質を投与することができるということが特に好ましい。
【００６６】
製剤
他の態様において、本発明は、式1の上記プテリジンの一つ以上を含有する呼吸器障害を治療するための薬剤に関する。
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤又は吸入用散剤又はエアゾール剤が挙げられる。いずれの場合も、医薬的に有効な一つの又は複数の化合物の含量は、全組成物に対して0.1〜90wt.%、好ましくは0.5〜50wt.%の範囲でなければならない。即ち、後述される用量範囲を達成するのに充分な量でなければならない。
製剤は、錠剤として、粉末として、カプセル(例えば、硬ゼラチンカプセル)における粉末として、溶液又は懸濁液として経口投与することができる。吸入によって投与される場合、活性物質の組合わせが粉末として、水溶液又はエタノール水溶液として又は噴射剤ガス製剤を用いて投与することができる。
それ故、好ましくは、医薬製剤は、上記好適実施形態の式1の一つ以上の化合物を含有することを特徴とする。
式1の化合物は経口投与が特に好ましく、また、1日1回又は2回の投与が特に好ましい。適切な錠剤は、例えば、一つ又は複数の活性物質を既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤及び／又は放出遅延剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニルとを混合することによって得ることができる。錠剤はいくつかの層を有していてもよい。
従って、被覆錠剤は、錠剤と同様にして製造したコアを、錠剤コーティングに通常用いられる物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は砂糖で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成するか又は配合禁忌を防止するために、コアが多層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングも、遅延放出を達成するために多層からなってもよく、場合により、前記錠剤で記載した賦形剤を用いてもよい。
【００６７】
本発明の活性物質又はその組合わせを含有するシロップ剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は砂糖のような甘味剤や香味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスのような香味剤を更に含有してもよい。また、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような懸濁補助剤又は増粘剤、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、又はp-ヒドロキシ安息香酸エステルのような防腐剤も含有させることができる。
一つ以上の活性物質又は活性物質の組合わせを含有するカプセル剤は、例えば、ラクトース又はソルビトールの不活性担体を活性物質と混合して、混合物をゼラチンカプセルに充填して調製することができる。
適切な坐薬は、例えば、中性脂肪、ポリエチレングリコール又はそれらの誘導体等のこのために提供される担体と混合して製造することができる。
用いることができる賦形剤としては、例えば、水、パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、単官能性アルコール又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール）のような医薬的に許容され得る有機溶媒、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高分散性ケイ酸やケイ酸塩)、糖類(例えば、蔗糖、ラクトース、グルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン)や滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム)の担体が挙げられる。
経口投与の場合、前記担体の他に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と一緒に含有できるのは勿論のことである。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクのような滑沢剤を打錠工程で同時に用いることもできる。水性懸濁液の場合、前記の賦形剤に加えて種々の香味増強剤又は着色剤を活性物質と混合してもよい。
また、式1の化合物を吸入で投与することも好ましく、特に1日1回又は2回の投与が好ましい。このために、式1の化合物を吸入に適した形で利用できるようにしなければならない。吸入用製剤としては、吸入用粉末、噴射剤含有定量エアゾール剤又は噴射剤を含有しない吸入用溶液が挙げられ、これらは、所望により、慣用の生理的に許容され得る賦形剤と混合してもよい。
本発明の範囲内の用語噴射剤を含有しない吸入用溶液には、濃縮物又は直ぐに使用できる滅菌吸入用溶液が含まれる。本発明により用いることができる製剤は、明細書の次のパートでより詳細に説明する。
【００６８】
吸入用粉末
式1の活性物質を生理的に許容され得る賦形剤と混合して存在する場合には、以下の生理的に許容され得る賦形剤を用いて本発明の吸入用粉末を調製することができる: 単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、
マルトース)、オリゴ糖類及び多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール類(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩類(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれら賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が用いられ、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。本発明のためには、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が特に最も好ましい。成分を粉砕し微粉砕し、最後に一緒に混合することによる本発明の吸入用粉末の調製方法は、従来技術から既知である。
噴射剤含有吸入用エアゾール剤
本発明により用いることができる噴射剤含有吸入用エアゾール剤は、1を噴射剤ガス中に溶解した又は分散した形で含有することができる。本発明の吸入エアゾール剤の調製に用いることができる噴射剤ガスは従来技術から既知である。適切な噴射剤ガスは、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくはフッ素化誘導体のようなハロ炭化水素化合物より選ばれる。上記噴射剤ガスは、単独で又はその混合物として用いることができる。特に好ましい噴射剤ガスは、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)及びTG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)並びにその混合物より選ばれるフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で用いられる噴射剤駆動型吸入エアゾール剤は、共溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑沢剤及びpH調節剤のような他の成分を含有することができる。これらの成分はすべて当該技術において既知である。
【００６９】
噴射剤を含有しない吸入用溶液
本発明の式1の化合物を用いて噴射剤を含有しない吸入用溶液や吸入用懸濁液を調製することも好ましい。このために用いられる溶媒としては、水溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液である。溶媒は、水を単独で使用してもよいし、水とエタノールとの混合物でもよい。溶液又は懸濁液は、適当な酸を用いてpH2〜7、好ましくは2〜5に調整する。pHは、無機酸又は有機酸より選ばれる酸を用いて調整することができる。特に適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸や硫酸である。また、活性物質の一つと酸付加塩を形成している酸を用いることも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸が好ましい。所望される場合には、上記の酸の混合物は、特に、酸性化特性に加えて、例えば、香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸等の場合に用いることができる。本発明によれば、塩酸を用いてpHを調整することが特に好ましい。
本発明のために用いられる噴射剤を含有しない吸入用溶液に共溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい共溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもの、例えば、アルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。本明細書における用語賦形剤及び添加剤は、それ自体は活性物質ではないが、薬理学的に適切な溶媒中で一つ又は複数の活性物質と配合することができ、活性物質製剤の定性的特性を改善することができる、薬理学的に許容され得るいかなる物質をも意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないか又は所望の療法との関連において認識できる薬理作用は持たないか又は少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートのようなソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンのような界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬製剤の寿命を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は防腐剤、香料、ビタミン類及び／又は当該技術において既知の他の添加剤が挙げられる。添加剤としては、塩化ナトリウム等の薬理学的に許容され得る塩も等張剤として挙げられる。好ましい賦形剤としては、例えば、pHの調整に用いられていない場合のアスコルビン酸、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール類及び人体で産生する類似のビタミン類及びプロビタミン類のような酸化防止剤が挙げられる。防腐剤を用いて病原体による汚染から製剤を保護することができる。適切防腐剤は、当該技術において既知であるものであり、特に、従来技術から既知の濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩である。
上記の治療形態の場合、例えば、呼吸器疾患、COPD又は喘息という言葉を含む同封された説明書、及び式1のプテリジンを含有する、呼吸器障害の治療用薬剤の直ぐに使用できるパックが提供される。