(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005380447.tif 000086
［式中、
Ｒ１は、
【化２】
0005380447.tif 000087
であり；
Ｒ６は、Ｃ１−４脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族であって、所望により１または２個のハロゲン原子で置換されていてよく；
ＸはＯであり、Ｒ２は−ＣＨ３であるか；または、ＸはＮＲ５であり、Ｒ２およびＲ５は、それらが結合する原子と一体となって１，２，４−トリアゾールを形成し；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはエチルであるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となってシクロプロピル環を形成し；そして、
ｎは０または１である。］
の化合物。
【請求項２】
ＸがＯであり、Ｒ２が−ＣＨ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮＲ５であり、Ｒ２およびＲ５が、それらが結合する原子と一体となって１，２，４−トリアゾールを形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、Ｃ１−４脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族であって、所望により１または２個のハロゲン原子で置換されていてよい、請求項１ないし３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれメチルである、請求項１ないし４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がエチルである、請求項１ないし４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する原子と一体となってシクロプロピル環を形成する、請求項１ないし４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、所望により１または２個のハロゲン原子で置換されていてよいシクロプロピルである、請求項１ないし７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、所望により１または２個のハロゲン原子で置換されていてよいシクロペンチルである、請求項１ないし７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、所望により１または２個のハロゲン原子で置換されていてよいシクロヘキシルである、請求項１ないし７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、所望により１または２個のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−４脂肪族である、請求項１ないし７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、
Ｎ−シクロプロピル−４−（９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド；
４−（９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロシクロペンチル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−（９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−（９’−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−（９’−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド；
４−（（Ｒ）−５−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イルアミノ）−Ｎ−エチル−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−５−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド；
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−エチル−３−メトキシベンズアミド；または、
Ｎ−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１ないし１２のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
式Ｉ−Ａ：
【化３】
0005380447.tif 000088
「式中、
Ｒ１は、
【化４】
0005380447.tif 000089
であり；
Ｒ６は、Ｃ１−４脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族であって、所望により１または２個のハロゲン原子で置換されていてよく；そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはエチルであるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となってシクロプロピル環を形成する］
の化合物の製造方法であって、
式５Ａ：
【化５】
0005380447.tif 000090
［式中、ＬＧ２は脱離基である。］
の化合物をＨ２ＮＲ１と反応させて、式Ｉ−Ａの化合物を形成する工程を含む、方法。
【請求項１５】
式４Ａ：
【化６】
0005380447.tif 000091
の化合物をＭｅ−ＬＧ３（ここで、ＬＧ３は２級アミドにより置換され得る脱離基である）と反応させて、式５Ａの化合物を形成する工程をさらに含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
式３Ａ：
【化７】
0005380447.tif 000092
［式中、Ｒは、Ｃ１−６脂肪族または水素である。］
の化合物を還元的環化させて、式４Ａの化合物を形成する工程をさらに含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
式３Ａ−ａ：
【化８】
0005380447.tif 000093
［式中、Ｒは、Ｃ１−６脂肪族または水素である。］
の化合物を環化させて、式４Ａの化合物を形成する工程をさらに含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
式３Ａ：
【化９】
0005380447.tif 000094
の化合物を還元剤と反応させて、式３Ａ−ａの化合物を形成する工程をさらに含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
ａ）式３Ａ−ａ
【化１０】
0005380447.tif 000095
［式中、Ｒは、Ｃ１−６脂肪族または水素である。］
の化合物をアルキル化剤と反応させて、式３Ａ−ｂ
【化１１】
0005380447.tif 000096
［式中、Ｒは、Ｃ１−６脂肪族または水素である。］
の化合物を形成し；そして
ｂ）適当な環化縮合条件下で式３Ａ−ｂの化合物を環化させて、式５Ａの化合物を形成する工程
をさらに含む、請求項１４記載の方法。
【請求項２０】
式２ａ；
【化１２】
0005380447.tif 000097
の化合物を、式１：
【化１３】
0005380447.tif 000098
［式中、ＬＧ１およびＬＧ２は脱離基である。］
の化合物と反応させて、式３Ａの化合物を形成することをさらに含む、請求項１６または１８記載の方法。
【請求項２１】
式１１；
【化１４】
0005380447.tif 000099
の化合物を、式１２：
【化１５】
0005380447.tif 000100
の化合物と反応させて、式２ａの化合物を形成することをさらに含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
ａ）式１１の化合物を反応させて、式１３
【化１６】
0005380447.tif 000101
のヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジンを形成し；そして
ｂ）式１３の化合物を、式１４
【化１７】
0005380447.tif 000102
のケテンシリルアセタールと反応させて、式２ａの化合物を形成する工程
をさらに含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
式Ｉ−Ｃ：
【化１８】
0005380447.tif 000103
［式中、
Ｒ１は、
【化１９】
0005380447.tif 000104
であり；
Ｒ６は、Ｃ１−４脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族であって、所望により１または２個のハロゲン原子で置換されていてよく；そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはエチルであるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となってシクロプロピル環を形成する。］
の化合物の製造方法であって、
式５Ｃ：
【化２０】
0005380447.tif 000105
［式中、ＬＧ２は脱離基である。］
の化合物をＨ２ＮＲ１と反応させて、式Ｉ−Ｃの化合物を形成することを含む、方法。
【請求項２４】
式４Ｃ：
【化２１】
0005380447.tif 000106
の化合物をＭｅ−ＬＧ３（ここで、ＬＧ３は、２級アミドにより置換され得る脱離基である）と反応させて、式５Ｃの化合物を形成する工程をさらに含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
式３Ｃ：
【化２２】
0005380447.tif 000107
［式中、Ｒは、Ｃ１−６脂肪族または水素である。］
の化合物を還元的環化させて、式４Ｃの化合物を形成する工程をさらに含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
式３Ｃ−ａ：
【化２３】
0005380447.tif 000108
［式中、Ｒは、Ｃ１−６脂肪族または水素である。］
の化合物を環化させて、式４Ｃの化合物を形成することをさらに含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
適当な還元条件下で、式３Ｃ：
【化２４】
0005380447.tif 000109
の化合物を反応させて、式３Ｃ−ａの化合物を形成する工程をさらに含む、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
ａ）式３Ｃ−ａ：
【化２５】
0005380447.tif 000110
［式中、Ｒは、Ｃ１−６脂肪族または水素である。］
の化合物をアルキル化剤と反応させて、式３Ｃ−ｂ：
【化２６】
0005380447.tif 000111
［式中、Ｒは、Ｃ１−６脂肪族または水素である。］
の化合物を形成すること
ｂ）式３Ｃ−ｂの化合物を環化させて、式５Ｃの化合物を形成すること
をさらに含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
式２ｂ：
【化２７】
0005380447.tif 000112
の化合物を、式１：
【化２８】
0005380447.tif 000113
［式中、ＬＧ１およびＬＧ２は脱離基である。］
の化合物と反応させて、式３Ｃの化合物を形成することをさらに含む、請求項２５または２７記載の方法。
【請求項３０】
式１１；
【化２９】
0005380447.tif 000114
の化合物を、式１５：
【化３０】
0005380447.tif 000115
［式中、ＬＧは脱離基である。］
の化合物と反応させて、式２ｂの化合物を形成することをさらに含む、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
式Ｉ−Ｂ：
【化３１】
0005380447.tif 000116
［式中、
Ｒ１は、
【化３２】
0005380447.tif 000117
であり；
Ｒ６は、Ｃ１−４脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族であって、所望により１または２個のハロゲン原子で置換されていてよく；そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはエチルであるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となってシクロプロピル環を形成する］
の化合物の製造方法であって、
適当な条件下で、式１０：
【化３３】
0005380447.tif 000118
［式中、ＬＧ２は適当な脱離基である］
の化合物をＨ２ＮＲ１と反応させて、式Ｉ−Ｂの化合物を形成する工程を含む、方法。
【請求項３２】
環化条件下で、式９：
【化３４】
0005380447.tif 000119
の化合物を反応させて、式１０の化合物を形成する工程をさらに含む、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
式８：
【化３５】
0005380447.tif 000120
［式中、ＬＧ３は、脱離基である。］
の化合物をヒドラジンと反応させて、式９の化合物を形成する工程をさらに含む、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
式４Ｃ：
【化３６】
0005380447.tif 000121
の化合物を塩基と反応させて、式８の化合物を形成することをさらに含む、請求項３３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２００７年８月１５日出願の米国特許出願番号６０／９６４，８２５；２００７年１０月１７日出願の米国特許出願番号６０／９８０，６２９に優先権の利益を主張する。上記出願の内容全体は、本明細書中に包含される。
【０００２】
本発明の技術分野
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、ならびに種々の障害の処置における該組成物の使用方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
新規治療剤の探索は、近年、疾患と関係する酵素および他の生体分子の構造のさらなる理解により非常に促進されている。重点的研究の対象となった酵素の１つの重要なクラスがタンパク質キナーゼである。
【０００４】
タンパク質キナーゼは細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連した酵素の１つの大きなファミリーを構成している（Hardie, G and Hanks, S.  The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995参照）。タンパク質キナーゼは、それらの構造および触媒機能の保存のため、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられている。ほとんど全てのキナーゼが類似の２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含んでいる。該キナーゼは、それらがリン酸化する基質によりいくつかのファミリーに分類され得る（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）。いくつかの配列モチーフは、概してこれらのキナーゼファミリーの各々に相当することが確認されている（例えば、Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576−596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407−414; Hiles et al, Cell 1992, 70, 419−429; Kunz et al, Cell 1993, 73, 585−596; Garcia−Bustos et al, EMBO J 1994, 13, 2352−2361を参照）。
【０００５】
一般に、タンパク質キナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへのリン酸基の転位を行うことにより細胞内シグナル伝達を仲介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御し得る分子オン／オフスイッチとして働く。これらのリン酸化事象は、最終的に、種々の細胞外刺激およびその他の刺激に応答して誘発される。このような刺激の例としては、環境および化学ストレスシグナル（例えば、ショック、熱ショック、紫外線、細菌内毒素およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−ａ）、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、生存、ならびに細胞周期の制御に関係する１以上の細胞応答に影響を与え得る。
【０００６】
多くの疾患が上記のようなタンパク質キナーゼ仲介事象により誘発される異常な細胞応答と関連している。これらの疾患には、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経および神経変性疾患、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患が含まれるが、これらに限定されない。従って、治療剤として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すため、医化学分野で相当な努力がなされてきた。
【０００７】
Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）は、酵母からヒトまでの種で高度に保存されているセリン／スレオニンキナーゼファミリーに属する（Lowery DM et al., Oncogene 2005, 24;248−259の総説）。該ＰＬＫキナーゼは、有糸分裂の開始および進行の制御を含む、細胞周期における複数の役割を果たす。
【０００８】
ＰＬＫ１は、最も特徴づけられたＰＬＫファミリーメンバーである。ＰＬＫ１は広範囲で発現し、高い有糸分裂指数を有する組織に最も多い。ＰＬＫ１のタンパク質レベルは有糸分裂中に上昇し、極大となる(Hamanaka, R et al., J Biol Chem 1995, 270, 21086−21091)。報告されているＰＬＫ１の基質は、有糸分裂の開始および進行を制御することが知られている全ての分子であり、ＣＤＣ２５Ｃ、サイクリンＢ、ｐ５３、ＡＰＣ、ＢＲＣＡ２およびプロテアソームが含まれる。ＰＬＫ１は多くの癌種で上方制御され、その発現レベルは疾患の重篤度と相関する(Macmillan, JC et al., Ann Surg Oncol 2001, 8, 729−740)。ＰＬＫ１は癌遺伝子であり、ＮＩＨ−３Ｔ３細胞を形質転換することができる(Smith, MR et al., Biochem Biophys Res Commun 1997, 234, 397−405)。ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、抗体のマイクロインジェクション、またはＰＬＫ１のドミナントネガティブ構築物の細胞へのトランスフェクションによるＰＬＫ１の枯渇または阻害は、インビトロでの腫瘍細胞の増殖および生存力を低下させる(Guan, R et al., Cancer Res 2005, 65, 2698−2704; Liu, X et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100, 5789−5794, Fan, Y et al., World J Gastroenterol 2005, 11, 4596−4599; Lane, HA et al., J Cell Biol 1996, 135, 1701−1713)。ＰＬＫ１が枯渇した腫瘍細胞は紡錘体チェックポイントが活性化されており、紡錘体形成、染色体アライメントおよび分離、ならびに細胞質分裂に欠陥がある。生存力の低下はアポトーシス誘導の結果であることが報告されている。これに対して、正常な細胞はＰＬＫ１が枯渇しても生存力を維持することが報告されている。ｓｉＲＮＡまたはドミナントネガティブ構築物の使用によるＰＬＫ１のインビボノックダウンは、異種移植モデルにおいて腫瘍の増殖阻害または退縮をもたらす。
【０００９】
ＰＬＫ２は主として細胞周期のＧ１期に発現され、間期細胞の中心体に局在する。ＰＬＫ２ノックアウトマウスは正常に発達し、繁殖可能であり、正常な生存率を示すが、野生型マウスよりも２０％前後小さい。ノックアウト動物由来の細胞は、正常マウスよりも細胞周期の進行が遅い(Ma, S et al., Mol Cell Biol 2003, 23, 6936−6943)。ｓｉＲＮＡまたはキナーゼ不活性変異体の細胞へのトランスフェクションによるＰＬＫ２の枯渇は、中心小体の複製を阻止する。ＰＬＫ２の下方制御はまた、１つにはｐ５３応答の抑制により、腫瘍細胞をタキソール感受性とし、一部においてｐ５３応答の抑制により有糸分裂の破綻を促進する(Burns TF et al., Mol Cell Biol 2003, 23, 5556−5571)。
【００１０】
ＰＬＫ３は細胞周期全体を通して発現され、Ｇ１期から有糸分裂まで増加する。発現は高増殖性卵巣腫瘍および乳癌で上方制御され、予後の悪さと関係している(Weichert, W et al., Br J Cancer 2004, 90, 815−821; Weichert, W et al., Virchows Arch 2005, 446, 442−450)。有糸分裂の制御に加えて、ＰＬＫ３は細胞周期中のゴルジ断片化およびＤＮＡ損傷応答に関与すると考えられている。ドミナントネガティブ発現によるＰＬＫ３の阻害は、ＤＮＡ損傷後にｐ５３非依存性のアポトーシスを誘発し、腫瘍細胞によるコロニー形成を抑制することが報告されている(Li, Z et al., J Biol Chem 2005, 280, 16843−16850)。
【００１１】
ＰＬＫ４は他のＰＬＫファミリーメンバーとは構造的に異なっている。このキナーゼの枯渇は、癌細胞においてアポトーシスを引き起こす(Li, J et al., Neoplasia 2005, 7, 312−323)。ＰＬＫ４ノックアウトマウスはＥ７．５で停止しており、有糸分裂期の細胞画分が多く、一部は染色体が分離している(Hudson, JW et al., Current Biology 2001, 11, 441−446)。
【００１２】
タンパク質キナーゼファミリー分子は腫瘍細胞の成長、増殖および生存と関連づけられている。従って、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発する大きな必要性がある。ＰＬＫキナーゼが細胞分裂に不可欠であるという有力な証拠がある。細胞周期の遮断は腫瘍細胞の増殖および生存力を阻害するための臨床上有効なアプローチである。故に、特に、経口投与される処置剤を含む癌の新規な処置剤を開発するための強い医学的必要があることから、腫瘍細胞の増殖を阻害し、生存力を低下させ得るタンパク質キナーゼのＰＬＫファミリー（例えば、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３およびＰＬＫ４）の阻害剤として有用な化合物の開発が望まれ得る。
【発明の概要】
【００１３】
発明の概要
本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容される組成物は、ＰＬＫタンパク質キナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの態様において、これらの化合物は、ＰＬＫタンパク質キナーゼの阻害剤として有用であり；いくつかの態様において、ＰＬＫ１タンパク質キナーゼの阻害剤として有用である。これらの化合物は、本明細書に記載の式Ｉまたはその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
これらの化合物およびその薬学的に許容される塩は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患もしくは過剰増殖性疾患、神経変性疾患、または免疫介在性疾患を含むが、これらに限定されない種々の疾患、障害または病状を処置または予防するために有用である。本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；かかるキナーゼにより仲介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および、新規キナーゼ阻害剤の比較評価に有用である。
【００１５】
いくつかの例において、本発明の化合物は、１ｎＭ未満の濃度でＰＬＫ１を阻害する。他の例において、本発明の化合物は、１ｎＭないし１０ｎＭの濃度でＰＬＫ１を阻害する。さらに、本発明の化合物は、有利な薬物動態特性を有する。
【００１６】
発明の詳細な説明
一局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005380447.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、
【化２】
0005380447.tif 000003
であり；
Ｒ６は、Ｃ１−４脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族であり、１ないし２個のハロゲン原子（例えば、フッ素）で置換されており；
ＸはＯであり、Ｒ２はＣＨ３であるか；または、ＸはＮＲ５であり、そしてＲ２およびＲ５は、それらが結合する原子と一体となって、１，２，４−トリアゾールを形成し；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはエチルであるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となって、シクロプロピル環を形成し；そして、
ｎは、０または１である］
の化合物を特徴とする。
【００１７】
本発明の化合物の態様は、１個以上の以下の特徴：ＸがＯであり、Ｒ２が−ＣＨ３である；Ｒ６が、所望により１ないし２個のハロゲン（例えば、フッ素）原子で置換されていてよいＣ３−６シクロ脂肪族である；Ｒ３がメチルである；Ｒ４がメチルである；Ｒ３がＨである；Ｒ４がエチルである；Ｒ６が、所望により１ないし２個のフッ素原子で置換されていてよいシクロプロピルである；Ｒ６が、所望により１ないし２個のハロゲン（例えば、フッ素）原子で置換されていてよいシクロペンチルである；Ｒ６が、所望により１ないし２個のハロゲン（例えば、フッ素）原子で置換されていてよいシクロヘキシルである；Ｒ６が、所望により１ないし２個のハロゲン（例えば、フッ素）原子で置換されていてよいＣ１−４脂肪族である、を含み得る。
【００１８】
本発明の化合物の特定の例は、
Ｎ−シクロプロピル−４−（９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド；
４−（９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロシクロペンチル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−（９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−（９’−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−（９’−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド；
４−（（Ｒ）−５−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イルアミノ）−Ｎ−エチル−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−５−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド；
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−エチル−３−メトキシベンズアミド；および
Ｎ−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
を含むが、これらに限定されない。
【００１９】
いくつかの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ａ：
【化３】
0005380447.tif 000004
の化合物である。
【００２０】
いくつかの他の態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ｂ：
【化４】
0005380447.tif 000005
の化合物である。
【００２１】
さらにいくつかの他の態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ｃ：
【化５】
0005380447.tif 000006
の化合物である。
【００２２】
いくつかの態様において、式Ｉの化合物が式Ｉ−Ａの化合物であるとき、Ｒ３およびＲ４が、それぞれメチルであるか；または、Ｒ３およびＲ４の一方がＨであり、他方がメチルであるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となって、シクロプロピルを形成する。
【００２３】
いくつかの他の態様において、式Ｉの化合物が式Ｉ−Ｂの化合物であるとき、Ｒ３およびＲ４の一方がＨであり、他方がエチルであり；そして、不斉炭素が、以下に示す通り（Ｒ）配置を有する。
【化６】
0005380447.tif 000007
【００２４】
いくつかの他の態様において、式Ｉの化合物が式Ｉ−Ｃの化合物であるとき、Ｒ３およびＲ４の一方がＨであり、他方がエチルであり；そして、不斉炭素が、以下に示す通り（Ｒ）配置を有する。
【化７】
0005380447.tif 000008
【００２５】
本発明の化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
【化８】
0005380447.tif 000009
である。
【００２６】
別の局面において、本発明は、式Ｉ−Ａ：
【化９】
0005380447.tif 000010
の化合物の製造方法を提供する。
【００２７】
式Ｉ−Ａにおいて、Ｒ１は、
【化１０】
0005380447.tif 000011
であり；Ｒ６は、Ｃ１−４脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族であって、所望により１ないし２個のハロゲン原子（例えば、２個のフッ素原子）で置換されていてよく；そして、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはエチルであるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となってシクロプロピル環を形成する。この方法は、式５Ａ：
【化１１】
0005380447.tif 000012
［式中、ＬＧ２は脱離基である。］
の化合物とＨ２ＮＲ１を反応させて、式Ｉ−Ａの化合物を形成する工程を含む。
【００２８】
いくつかの態様において、該方法は、適当な条件下で、式４Ａ：
【化１２】
0005380447.tif 000013
の化合物とＭｅ−ＬＧ３（ここで、ＬＧ３は、ＮＨアミドに置換され得る脱離基である）を反応させて、式５Ａの化合物を形成する工程をさらに含む。
【００２９】
いくつかの他の態様において、該方法は、式３Ａ：
【化１３】
0005380447.tif 000014
［式中、Ｒは、Ｃ１−６脂肪族または水素である］
の化合物を還元的環化させて、式４Ａの化合物を形成する工程をさらに含む。
【００３０】
さらにいくつかの他の態様において、該方法は、環化縮合条件下で、式３Ａ−ａ：
【化１４】
0005380447.tif 000015
の化合物を環化させて、式４Ａの化合物を形成する工程をさらに含む。
【００３１】
さらなるいくつかの他の態様において、該方法は、還元条件下で、式３Ａ：
【化１５】
0005380447.tif 000016
の化合物を反応させて、式３Ａ−ａの化合物を形成する工程をさらに含む。
【００３２】
適当な還元条件の例は、例えば、J. W. Bae et al., Chem. Commun., 2000, 1857−1858（Ｎ−アルキルアミノベンゼンが、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、デカボラン（Ｂ１０Ｈ１４）を用いる還元的アミノ化によってニトロベンゼンを還元することにより簡易かつ効率的ワンポット合成で製造された）；R. J. Rahaim et al., Org. Lett., 2005, 7, 5087−5090（芳香族性ニトロ基のアミンへのパラジウム触媒還元が、高収率、かつ幅広い官能基耐性を有し、そして室温にて、芳香族性ニトロ基についてフッ化カリウム水溶液およびポリメチルヒドロシロキサン（ＰＭＨＳ）を用いて短い反応時間で達成され得る；脂肪族ニトロ化合物が、ＰＭＨＳ／ＫＦの代わりにトリエチルシランを用いて対応するヒドロキシルアミンに還元される）；G. S. Vanier, Synlett, 2007, 131−135（マイクロ波照射下で、密閉反応系に水素ガスを導入するのに一般的に適用可能な方法は、８０℃ないし１００℃の中程度の温度で、５０ｐｓｉの水素にて、短い反応時間での種々の基質の水素化が可能である）；S. Chandrasekhar et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 2196−2199（ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）（４００）は、アダムス触媒を用いて、種々の官能基の水素化を数倍促進することにより、イオン性液体よりも優れた溶媒であることが発見された；触媒およびＰＥＧの両方が、活性の喪失、および基質の二次汚染なしに、１０反応サイクル以上有効であった）；H. Berthold et al., Synthesis, 2002, 1607−1610（水素源としてギ酸塩を用いる、異なる単核または異核有機化合物のマイクロ波により補助される触媒的水素移動、パラジウムにより触媒される触媒的水素移動が、（［ｂｍｉｍ］［ＰＦ６］；実質的に純粋な生成物が、単純な液体−液体抽出により中程度から優れた収率で単離され得た）で行われた）；ならびに、C. Yu et al., J. Org. Chem., 2001, 66, 919−924（触媒量の二臭化１，１’−ジオクチル−４，４’−ビピリジニウムの存在下、サマリウム（０）金属を用いる芳香族性ニトロ基の化学選択的還元のための穏やかかつ高効率の電子移動法により、多くの他の官能基および保護基にわたる選択性による良好な収率で芳香族性アミンが得られる）に記載される。
【００３３】
さらなるいくつかの他の態様において、該方法は、（ａ）適当な条件下で、式３Ａ−ａの化合物をアルキル化剤と反応させて、式３Ａ−ｂ；
【化１６】
0005380447.tif 000017
の化合物を形成する工程、
および（ｂ）適当な環化縮合条件下で、式３Ａ−ｂの化合物を環化させて、式５Ａの化合物を形成する工程をさらに含む。アルキル化剤の例は、ハロゲン化アルキルである。例えば米国特許第４７８３５５４号を参照のこと。
【００３４】
さらにいくつかの他の態様において、該方法は、適当な置換条件下で、式２ａ：
【化１７】
0005380447.tif 000018
の化合物を式１：
【化１８】
0005380447.tif 000019
の化合物と反応させて、式３Ａの化合物を形成することをさらに含む。
【００３５】
いくつかの他の態様において、該方法は、適当な還元的アミノ化条件下で、式１１：
【化１９】
0005380447.tif 000020
の化合物を、式１２：
【化２０】
0005380447.tif 000021
の化合物と反応させて、式２ａの化合物を形成することをさらに含む。
【００３６】
さらなる他の態様において、該方法は、（ａ）適当な条件下、式１１の化合物を、例えば１，３，５−トリアジンまたはその誘導体と反応させて、式１３；
【化２１】
0005380447.tif 000022
のヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジンを形成し、そして
（ｂ）適当な条件下で、式１３の化合物を、式１４；
【化２２】
0005380447.tif 000023
のケテンシリルアセタールと反応させて、式２ａの化合物を形成する工程をさらに含む。
【００３７】
本発明のさらに別の局面は、式Ｉ−Ｃ：
【化２３】
0005380447.tif 000024
（式Ｉ−Ｃ中、Ｒ１は、
【化２４】
0005380447.tif 000025
であり；Ｒ６は、Ｃ１−４脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族であって、所望により１ないし２個のハロゲン原子（例えば、２個のフッ素原子）で置換されていてよく；そして、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはエチルであるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となってシクロプロピル環を形成する）
の化合物の製造方法を提供する。この方法は、式５Ｃ：
【化２５】
0005380447.tif 000026
［式中、ＬＧ２は脱離基である。］
の化合物をＨ２ＮＲ１と反応させて、式Ｉ−Ｃの化合物を形成する工程を含む。
【００３８】
いくつかの態様において、本方法は、適当な条件下で、式４Ｃ：
【化２６】
0005380447.tif 000027
の化合物をＭｅ−ＬＧ３（ここで、ＬＧ３はＮＨアミドに置換され得る脱離基である）
と反応させて、式５Ｃの化合物を形成する工程をさらに含む。
【００３９】
いくつかの他の態様において、本発明の方法は、適当な条件下で、式３Ｃ：
【化２７】
0005380447.tif 000028
の化合物を還元的環化させて、式４Ｃの化合物を形成する工程をさらに含む。
【００４０】
いくつかの他の態様において、方法は、環化縮合条件下で、式３Ｃ−ａ：
【化２８】
0005380447.tif 000029
の化合物を環化させて、式４Ｃの化合物を形成することをさらに含む。
【００４１】
いくつかの他の態様において、方法は、適当な還元条件下で、式３Ｃ：
【化２９】
0005380447.tif 000030
の化合物を反応させて、式３Ｃ−ａの化合物を形成する工程をさらに含む。
【００４２】
いくつかの他の態様において、方法は、（ａ）適当な条件下で、式３Ｃ−ａの化合物をアルキル化剤と反応させて、式３Ｃ−ｂ；
【化３０】
0005380447.tif 000031
の化合物を形成し、そして（ｂ）適当な環化縮合条件下で、式３Ｃ−ｂの化合物を環化させて、式５Ｃの化合物を形成する工程をさらに含む。適当なアルキル化剤の例は、ハロゲン化アルキルを含む。
【００４３】
いくつかの他の態様において、方法は、適当な置換条件下で、式２ｂ：
【化３１】
0005380447.tif 000032
の化合物を、式１：
【化３２】
0005380447.tif 000033
の化合物と反応させて式３Ｃの化合物を形成する工程をさらに含む。
【００４４】
いくつかの他の態様において、方法は、適当な置換条件下で、式１１：
【化３３】
0005380447.tif 000034
の化合物を、式１５：
【化３４】
0005380447.tif 000035
の化合物を反応させて式２ｂの化合物を形成する工程をさらに含む。
【００４５】
さらに別の局面において、本発明は、式Ｉ−Ｂ：
【化３５】
0005380447.tif 000036
（式Ｉ−Ｂ中、Ｒ１は、
【化３６】
0005380447.tif 000037
であり；Ｒ６は、Ｃ１−４脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族であって、所望により１ないし２個のハロゲン原子（例えば、２個のフッ素原子）で置換されていてよく；そして、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはエチルであるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となってシクロプロピル環を形成する）
の化合物の製造方法を提供することを含む。本方法は、適当な条件下で、式１０：
【化３７】
0005380447.tif 000038
［式中、ＬＧ２は適当な脱離基である。］
の化合物をＨ２ＮＲ１と反応させて、式Ｉ−Ｂの化合物を形成する工程を含む。
【００４６】
いくつかの他の態様において、方法は、ヒドラジドを１，２，４−トリアゾールに変換させるための当技術分野で公知の適当な環化条件下で、式９：
【化３８】
0005380447.tif 000039
の化合物を反応させて、式１０の化合物を形成する工程をさらに含む。
【００４７】
いくつかの他の態様において、方法は、適当な条件下で、式８：
【化３９】
0005380447.tif 000040
［式中、ＬＧ３はＮＨアミドにより置換され得る脱離基である。］
の化合物をヒドラジンと反応させて、式９の化合物を形成する工程をさらに含む。
【００４８】
いくつかの他の態様において、方法は、アミドを活性型アミドに変換するための当技術分野で公知の適当な条件下で、式４Ｃ：
【化４０】
0005380447.tif 000041
の化合物を反応させて、式８の化合物を形成することをさらに含む。
【００４９】
本方法のいくつかの他の態様において、Ｒ２およびＲ５は、それらが結合する原子と一体となって１，２，４−トリアゾールを形成する。
【００５０】
本発明の化合物には、本明細書に記載のものが含まれ、本明細書に記載のクラス、サブクラスおよび種によりさらに説明される。本明細書で用いる以下の定義が、他に特記しない限り用いられ得る。本発明の目的に関して、化学元素は、元素周期表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  1999,および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:  Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001に記載されており、これらの全開示内容は引用により本明細書に包含される。
【００５１】
本明細書に記載の通り、原子の具体的な数の範囲は、その範囲の上限ないし下限を含むいずれの整数も含む。例えば、１ないし４個（または、１−４個）の原子を有する基は、１個、２個、３個または４個の原子を有し得る。
【００５２】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般に上記に示されているもの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種により例示されるものなどの、１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。語句“所望により置換されていてよい”とは、語句“置換または非置換”と互換的に用いられるものと理解され得る。一般に、用語“置換されている”とは、用語“所望により”が前にあるかないかに関わらず、所定の構造の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置換されていることを意味する。他に特記しない限り、所望により置換されていてよい基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有していてよく、所定の構造の２以上の位置が特定の基から選択される２以上の置換基で置換され得るとき、該置換基は全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明により意図される置換基の組合せは好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
【００５３】
本明細書で用いる用語“安定な”は、化合物の製造、検出、回収、精製および本明細書に開示されている１以上の目的のための使用、を可能とする条件下に置いたとき、実質的に変化しない化合物を意味する。いくつかの態様において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度、水分の不存在下、または他の化学反応条件下で、少なくとも１週間維持した際に実質的に変化しないものである。
【００５４】
本明細書で用いる用語“脂肪族”または“脂肪族基”は、完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を含む、分子の残りの部分とただ１つの結合点を有する直鎖（すなわち、非分枝型）、分枝鎖または環状の置換または非置換炭化水素鎖を意味する。
【００５５】
他に特記されない限り、脂肪族基は、１−２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの態様において、脂肪族基は１−１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の態様において、脂肪族基は１−８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、脂肪族基は１−６個の脂肪族炭素原子を含み、なおさらに他の態様において、脂肪族基は１−４個の脂肪族炭素原子を含む。適当な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が含まれるが、これらに限定されない。具体例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
脂肪族が、アルケニルまたはアルキニルであるとき、該脂肪族基は、少なくとも２個の炭素原子を有すると理解されるべきである。
【００５７】
用語“シクロ脂肪族”は、完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りの部分とただ１つの結合点を有する単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ７−Ｃ１２炭化水素（当該二環式環系の個々の環は３〜７員を有する。）を意味する。適当なシクロ脂肪族基としては、シクロアルキルおよびシクロアルケニルが含まれるが、これらに限定されない。具体例としては、シクロヘキシル、シクロプロペニルおよびシクロブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書で用いる用語“ヘテロ脂肪族”は、１個または２個の炭素原子が、独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の１個以上により置換される脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝鎖または直鎖、環状または非環状であってよく、“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”、“ヘテロシクロ脂肪族”または“ヘテロ環式”基を含む。本明細書で用いる用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”または“ヘテロ環式”基は、非芳香族、単環式、二環式または三環式環系を意味する（ここで、１以上の環員は独立して選択されるヘテロ原子である。）。いくつかの態様において、“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”または“ヘテロ環式”基は、３ないし１４環員を有し、ここで、１以上の環員は酸素、硫黄、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、この系の各環は３〜７環員を含む。
【００５９】
適当なヘテロ環には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
環式基（例えば、シクロ脂肪族およびヘテロ環）は、直線的に縮合していてもよく、架橋していてもよく、またはスピロ環式であってもよい。
【００６１】
用語“ヘテロ原子”は、酸素、硫黄、窒素またはリン（窒素、硫黄またはリンの任意の酸化形態、塩基性窒素の第四級形態、またはヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）またはＮＲ’（Ｎ−置換ピロリジニルの場合）を含む）の１個以上を意味する。
【００６２】
本明細書で用いる用語“不飽和”は、ある部分が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００６３】
本明細書で用いる用語“非芳香族”は、飽和または部分的不飽和のいずれかである環を意味する。
【００６４】
本明細書で用いる用語“芳香族”は、完全に不飽和である環を意味する。
【００６５】
本明細書で用いる用語“アルコキシ”または“チオアルキル”は、酸素原子（“アルコキシ”）または硫黄原子（“チオアルキル”）を介して主炭素鎖に結合した、上記に定義のアルキル基を意味する。
【００６６】
用語“ハロアルキル”、“ハロアルケニル”、“ハロ脂肪族”および“ハロアルコキシ”は、場合によっては１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語“ハロゲン”、“ハロ”および“ｈａｌ”は、Ｆ（フッ素）、Ｃｌ（塩素）、Ｂｒ（臭素）またはＩ（ヨウ素）を意味する。
【００６７】
単独で用いられるか、または“アラルキル”、“アラルコキシ”もしくは“アリールオキシアルキル”のようなより大きな部分の一部として用いられる用語“アリール”は、全部で５ないし１４環員を有する単環式、二環式および三環式環系を意味する（この系の少なくとも１つの環は芳香族であり、この系の各環は３〜７環員を含む）。用語“アリール”は、“アリール環”と互換的に使用できる。用語“アリール”はまた、下記に定義のヘテロアリール環系を意味する。
【００６８】
単独で用いられるか、または“へテロアラルキル”もしくは“ヘテロアリールアルコキシ”のようなより大きな部分の一部として用いられる用語“ヘテロアリール”は、全部で５ないし１４環員を有する単環式、二環式および三環式環系を意味する（この系の少なくとも１つの環は芳香族であり、この系の少なくとも１つ環は１個以上のヘテロ原子を含み、この系の各環は３〜７環員を含む）。用語“ヘテロアリール”は、“ヘテロアリール環”または“ヘテロ芳香族”と互換的に使用できる。適当なヘテロアリール環としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で用いる用語“保護基(protecting group)”および“保護する基(protective group)”は互換的であり、多官能性化合物の１以上の所望の反応性部位を一時的に遮断するために用いられる物質を意味する。ある態様では、保護基は以下の特徴の１以上、または好ましくは全てを有する：（ａ）保護された基質を得るために良好な収率で官能基に選択的に付加されること、（ｂ）１以上の他の反応性部位で起こる反応に対して安定であること、および（ｃ）再形成され、脱保護された官能基に作用しない試薬により良好な収率で選択的に除去されること。保護基の例は、T.W. Greene らの、“Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Edition, John Wiley ＆ Sons, New York: (1999) (およびこの書籍の他の版）に詳しく述べられており、この全開示内容は引用により本明細書中に包含される。本明細書で用いる用語“窒素保護基”は、多官能性化合物の１以上の所望の窒素反応性部位を一時的に遮断するために用いられる物質を意味する。ある例示的窒素保護基はまた、T.W. Greene らの、“Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Edition, John Wiley ＆ Sons, New York: (1999)の第７章に詳しく述べられており、その全開示内容は引用により本明細書中に包含される。
【００７０】
いくつかの態様において、アルキルまたは脂肪族鎖は、別の原子または基で所望により置換されていてよい。このことは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が、所望により該他の原子または基で置換されていてよいことを意味する。かかる原子または基の例には、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−（ここで、Ｒは本明細書で定義されている。）が含まれるが、これらに限定されない。他に特記されない限り、任意の置換は、化学的に安定な化合物を形成する。任意の挿入は、鎖内および鎖のいずれかの末端の双方、すなわち、結合点および／または末端の双方で起こり得る。２つの任意の置換は、それが化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖内で互いに隣接していてもよい。任意の挿入または置換はまた、鎖の炭素原子の全てを完全に置換し得る。例えば、Ｃ３脂肪族は−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲ−で所望により挿入または置換されて、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成し得る。
【００７１】
他に特記されない限り、置換または挿入が末端で起こるとき、その置換原子は末端においてＨと結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３に−Ｏ−が所望により挿入されたとき、得られる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。
【００７２】
他に特記しない限り、本明細書で示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または、配座異性体））形態を含むことを意味する。例えば、各不斉中心に関するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体が含まれる。よって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または、配座異性体）混合物は、本発明の範囲内である。
【００７３】
他に特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形も本発明の範囲内である。
【００７４】
他に特記しない限り、置換基は、回転可能な結合の周囲を自由に回転可能である。例えば、下記
【化４１】
0005380447.tif 000042
で示される置換基は、
【化４２】
0005380447.tif 000043
も意味する。
【００７５】
さらに、他に特記しない限り、本明細書で示される構造はまた、１以上の同位元素に富む原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素の重水素もしくはトリチウムによる置換または炭素の１３Ｃ−もしくは１４Ｃ富化炭素による置換以外の本構造を有する化合物は本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば分析ツールまたは生物アッセイにおけるプローブとして有用である。
【００７６】
本明細書で用いる用語”薬学的に許容される塩”は、医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激性、アレルギー反応などなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに好適であり、合理的な利益／リスク比で釣り合っている化合物の塩を意味する。
【００７７】
薬学的に許容される塩は当技術分野で公知である。例えば、S. M. Bergeらは、引用により本明細書に包含されるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1−19で薬学的に許容される塩を詳しく記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適当な無機および有機の酸および塩基由来のものを含む。これらの塩類は化合物の最終的な単離および精製の際にインサイチュウで製造され得る。酸付加塩は、１）遊離塩基形態の精製化合物を適当な有機酸または無機酸と反応させ、２）次いでそのようにして形成された塩を単離することにより製造できる。
【００７８】
薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるか、またはイオン交換などの当技術分野で用いられる他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸などが挙げられる。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の塩基性窒素含有基の四級化を意図する。このような四級化により水溶性もしくは油溶性または分散性製品が得られる。
【００７９】
塩基付加塩は、（１）酸形態の精製化合物を適当な有機塩基または無機塩基と反応させ、（２）次いでこのようにして形成された塩を単離することにより製造することができる。塩基付加塩としては、アルカリまたはアルカリ土類金属塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適当なとき、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、スルホン酸低級アルキル、およびスルホン酸アリールなどの対イオンを用いて形成されるアミン陽イオンが挙げられる。他の酸および塩基は、それら自体薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に使用可能である。
【００８０】
以下の略語を用いる：
【表１】
0005380447.tif 000044
【００８１】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、表１に示される。
【化４３】
0005380447.tif 000045
【００８２】
一般的合成方法
本発明の化合物は、一般に、以下の一般的スキームに示される方法によって製造することができる。他に特記しない限り、下記のスキームの全ての変数は本明細書で定義される通りである。
【００８３】
一方法において、本発明の化合物（ＸはＯである）は、スキーム１に記載の通りに製造され得る。
スキーム１
【化４４】
0005380447.tif 000046
【００８４】
スキーム１に関して、ニトロピリミジン１（式中、ＬＧ１およびＬＧ２は、例えば、塩素である）は、α−またはβ−アミノエステル２（ここで、ｎは０または１である）と反応させて、付加物３を得る。公知の条件下でニトロ基を還元し、次いで環化させて、二環式化合物４を得る。アミドＮ−Ｈを、例えば水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で、例えばハロゲン化アルキルと反応させて官能化し、化合物５を得ることができる。化合物５をＲ１Ｒ８ＮＨと、所望によりパラジウム触媒の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を得る。
【００８５】
本発明の化合物の別の合成方法をスキーム２に記載する。
スキーム２
【化４５】
0005380447.tif 000047
【００８６】
スキーム２に関して、化合物３（式中、ＬＧ２は、例えば塩素である）をＲ１Ｒ８ＮＨと、所望によりパラジウム触媒の存在下で反応させて、化合物６を得る。上記化合物６のニトロ基を還元し、次いで環化させて、二環式化合物７を得る。化合物７のアミドを官能化して、式Ｉの化合物を得る。
【００８７】
本発明の化合物（ここで、Ｘは−ＮＲ５であり、Ｒ５およびＲ２は、それらが結合する原子と一体となってトリアゾール環を形成する）の製造方法を、以下のスキーム３に示す。
スキーム３
【化４６】
0005380447.tif 000048
【００８８】
スキーム３に関して、化合物４におけるラクタム官能基を活性化させ、中間体８（式中、ＬＧ３が、例えば塩素である）を得る。化合物８の基ＬＧ３をヒドラジンで置換して、式９の中間体を得る。化合物９とオルトギ酸エステル（例えば、オルトギ酸メチル）を反応させて、トリアゾール中間体１０を得る。化合物１０とＲ１Ｒ８ＮＨを上記の通りに反応させて、式Ｉ−ｂの化合物を得る。
【００８９】
式２の化合物（式中、Ｒ７は３，３−ジフルオロシクロペンチルであり、ｎは１であって、スキームにおいて式２ａと示す）の製造方法を、以下のスキーム４に示す。
スキーム４
【化４７】
0005380447.tif 000049
【００９０】
スキーム４に関して、３，３−ジフルオロシクロペンタンアミン１１（ＷＯ２００７／０６２３０８およびＷＯ２００７／０６２３１４に記載）とアルデヒド１２を、公知の還元的アミノ化条件下で反応させて、中間体２ａを得る。用いる適当な還元的アミノ化条件は、例えばEschweiler−Clarke反応であり、さらに文献に記載される。例えば, A. F. Abdel−Magid et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849−3862; J. W. Bae et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 145−146; B. T. Cho et al., Tetrahedron, 2005, 61, 5725−5734; M. McLaughlin et al., Org. Lett., 2006, 8, 3307−3310; T. Mizuta et al., J. Org. Chem., 2005, 70, 2195−2199参照。
【００９１】
式２ａの中間体の別の製造方法をスキーム５に示す。
スキーム５
【化４８】
0005380447.tif 000050
【００９２】
スキーム５において、３，３−ジフルオロシクロペンタンアミン１１とホルムアルデヒドを、水酸化ナトリウムの存在下で反応させて、１，３，５−トリアジン１３を得る。化合物１３と式１４のケテンシリルアセタールを反応させて、式２ａの中間体を得る。
【００９３】
式２の化合物（式中、ｎは０であって、スキームにおいて式２ｂと示す）の製造方法を、以下のスキーム６に示す。
スキーム６
【化４９】
0005380447.tif 000051
【００９４】
スキーム６に関して、式１５の化合物（式中、ＬＧは、例えば臭素である）と３，３−ジフルオロシクロペンタンアミン１１を反応させて、式２ｂのアミノエステルを得る。
【００９５】
本発明の別の局面は、タンパク質キナーゼ阻害剤であって、それ故に、本明細書に記載の他の使用と共に、タンパク質キナーゼと関係する疾患、障害または病状（まとめて“障害”）に有用である化合物を提供する。かかる病状の例には、タンパク質キナーゼ（例えば、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３またはＰＬＫ４）と関係するか、またはそれに仲介される、増殖障害、神経変性障害、自己免疫性障害、炎症性障害、または免疫介在性障害が含まれる。かかる病状の特定の例には、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽腫、または直腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、頚部癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌もしく膵臓癌から選択される癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００９６】
本発明の別の局面において、本明細書に記載の化合物のいずれか、および所望により薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルをそれぞれ含む、薬学的に許容される組成物を提供する。
【００９７】
本発明の組成物のある態様において、これらの組成物はそれぞれ、１個以上の付加的治療剤をさらに含む。かかる付加的治療剤の例には、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の処置剤、骨破壊障害の処置剤、肝臓疾患の処置剤、抗ウイルス剤、血液障害の処置剤、糖尿病の処置剤、または免疫不全障害の処置剤が含まれるが、これらに限定されない。該付加的治療剤は、単回投与量形態として該化合物または医薬組成物と共に投与されるか、または複数回投与量形態の一部として該化合物または医薬組成物と別個に投与され得る。
【００９８】
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物および組成物を提供する。いくつかの態様において、タンパク質キナーゼは、ＰＬＫ（例えば、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３またはＰＬＫ４）である。いくつかの態様において、ＰＬＫ１である。
【００９９】
タンパク質キナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物は、特に、タンパク質キナーゼが関係する疾患、病状または障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するのに有用である。一局面において、本発明は、タンパク質キナーゼが関係する疾患、病状または障害の処置方法または重篤度の軽減方法を提供する。別の局面において、本発明は、酵素活性の阻害が疾患の処置と関係する、該キナーゼ疾患、病状または障害の処置方法または重篤度の軽減方法を提供する。別の局面において、本発明は、タンパク質キナーゼと結合することにより酵素活性を阻害する化合物を用いる、疾患、病状または障害の処置方法または重篤度の軽減方法を提供する。別の局面は、タンパク質キナーゼ阻害剤を用いて、該キナーゼの酵素活性を阻害することによりキナーゼ疾患、病状または障害を処置するか、または重篤度を軽減する方法を提供する。
【０１００】
いくつかの態様において、該タンパク質キナーゼ阻害剤はＰＬＫ阻害剤である。
【０１０１】
本発明の一局面は、患者におけるタンパク質キナーゼ活性の阻害方法に関し、式Ｉの化合物、または該化合物を含む組成物を該患者に投与することを含む方法に関する
【０１０２】
いくつかの態様において、該方法は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性および過増殖性疾患、免疫介在性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経および神経変性疾患、心血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、喘息、およびアルツハイマー病から選択される病状の処置または予防に用いられる。いくつかの態様において、該タンパク質キナーゼはＰＬＫである。他の態様において、該病状は、増殖性障害および神経変性障害から選択される。
【０１０３】
処置または予防されるべき特定のタンパク質キナーゼにより仲介される状態によって、その状態を処置または予防するために通常投与される付加的薬剤を、本発明の阻害剤と共に投与してもよい。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤を、増殖性疾患を処置するために本発明のタンパク質キナーゼ阻害剤と組み合わせることができる。
【０１０４】
そのような付加的薬剤は、タンパク質キナーゼ阻害剤含有化合物または組成物とは別に複数回投与量レジメンの一部として投与され得る。あるいは、そのような薬剤は、単一の組成物中にタンパク質キナーゼ阻害剤と混合した単回投与量形態の一部であってもよい。
【０１０５】
タンパク質キナーゼ阻害剤として、本発明の化合物および組成物はまた、生物学的サンプルにおいて有用である。本発明の一局面は、生物学的サンプルにおいてタンパク質キナーゼ活性を阻害することに関し、その方法は、該生物学的サンプルを式Ｉの化合物または該化合物を含む組成物と接触させることを含む。本明細書で用いる用語“生物学的サンプル”とは、細胞培養物またはその抽出液；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出液；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液またはそれらの抽出液を含むが、これらに限定されない、インビトロまたはエクスビボサンプルを意味する。
【０１０６】
生物学的サンプルにおけるタンパク質キナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的で有用である。このような目的の例としては、輸血、臓器移植および生物検体保管が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
本発明の別の局面は、生物学的現象および病理学的現象におけるタンパク質キナーゼの研究、このようなタンパク質キナーゼにより仲介される細胞内シグナル伝達経路の研究、ならびに新規なタンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価に関する。このような使用の例としては、酵素アッセイおよび細胞に基づくアッセイのような生物アッセイが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイには、キナーゼ活性または活性化されたキナーゼのＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが含まれる。別のインビトロアッセイでは、その阻害剤のタンパク質キナーゼとの結合能を定量し、結合の前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、そして結合している放射性標識の量を決定することにより、または新規な阻害剤を、公知の放射性リガンドと結合させたキナーゼとともにインキュベートする競合実験を行うことにより測定することができる。ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３およびＰＬＫ４の阻害剤として、本発明に用いる化合物のアッセイについての詳しい条件は、以下の実施例に記載する。
【０１０９】
本発明の一局面は、過剰または異常な細胞増殖により特徴付けられる疾患、障害の処置に有用である化合物を提供する。かかる疾患には、増殖性または過増殖性疾患および神経変性疾患が含まれる。
【０１１０】
増殖性および過増殖性疾患の例には、癌が含まれるが、これに限定されない。
【０１１１】
用語“癌”には、以下の癌種：乳癌；卵巣癌；子宮頸癌；前立腺癌；精巣癌、尿生殖器系癌；食道癌；喉頭癌、膠芽腫；神経芽腫；胃癌；皮膚癌；角化棘細胞腫；肺癌；類表皮癌腫、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌腫；骨癌；結腸癌；結腸直腸癌；腺腫；膵臓癌；腺癌腫；甲状腺癌、濾胞性癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫；精上皮腫；黒色腫；肉腫；膀胱癌腫；肝臓癌腫および胆道癌；腎臓癌腫；骨髄性障害；リンパ性障害、ホジキン腫、ヘアリー細胞腫；口腔癌、咽頭（口内）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌；小腸癌；結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌；脳癌および中枢神経系癌；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；および白血病が含まれるが、これらに限定されない。用語“癌”には、以下の癌種：骨髄腫、リンパ腫、または胃癌、腎臓癌もしくは以下の癌種：頭頸部癌、口腔咽頭癌、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜癌、肝細胞癌腫、非ホジキンリンパ腫および肺癌から選択される癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
誤解を避けるために、用語“癌”にはまた、以下の癌が含まれるが、これらに限定されない：類表皮の口腔癌：口腔癌、口唇癌、舌癌、口腔癌（mouth）、咽頭癌；噴門癌：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形種；肺癌：気管支癌腫（扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌腫）、肺胞（細気管支癌）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化器：食道癌（扁平細胞癌腫、喉頭癌、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸癌（腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カルポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸癌（腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸癌、結腸−直腸癌、結腸直腸癌；直腸癌、尿生殖器管癌：腎臓癌（腺癌腫、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱癌および尿道癌（扁平細胞癌腫、移行上皮癌腫、腺癌腫）、前立腺癌（腺癌腫、肉腫）、精巣癌（精上皮腫、奇形種、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛腺癌腫、肉腫、間質性細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓癌：肝細胞癌（肝細胞癌腫）、胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨癌：骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞性腫、脊索腫、骨軟骨腫（osteochronfroma）（骨軟骨腫（osteocartilaginous exostoses））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺腫、ムチン性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫］、顆粒膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、悪性黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、乳癌；血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］、ヘアリー細胞腫；リンパ系障害；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑（moles dysplastic nevi）、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫；髄質甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに、副腎：神経芽細胞腫。従って、本明細書で用いる用語“癌細胞”は、上記の状態のいずれか１つを有する細胞が含まれる。
【０１１３】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、結腸直腸癌、甲状腺癌、乳癌および肺癌；ならびに、真性赤血球増加症、血小板増加症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生症、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病および全身性肥満細胞疾患のような骨髄増殖性障害の処置に有用である。
【０１１４】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、造血障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）および急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）の処置に有用である。
【０１１５】
神経変性疾患の例にはアルツハイマー病が含まれるが、これに限定されない。
【０１１６】
本発明の別の局面は、増殖性もしくは過増殖性疾患または神経変性疾患から選択される疾患の処置方法またはその重篤度の軽減方法であって、有効量の化合物または該化合物を含む薬学的に許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１１７】
ある態様において、化合物または薬学的に許容される組成物の“有効量”とは、該疾患を処置するのに有効な量である。本発明の方法の化合物および組成物は、該疾患を処置する、またはその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与され得る。
【０１１８】
いくつかの態様において、該疾患は、タンパク質キナーゼにより仲介される状態である。いくつかの態様において、該疾患はＰＬＫ介在疾患である。
【０１１９】
本明細書で用いる用語“タンパク質キナーゼにより仲介される状態”は、タンパク質キナーゼが役割を果たす疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性および過増殖性疾患、免疫仲介疾患、骨疾患、代謝疾患、神経および神経変性疾患、心血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、喘息、ならびにアルツハイマー病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本明細書で用いる用語“ＰＬＫ介在状態”としては、ＰＬＫが役割を果たす疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、増殖性または過増殖性疾患、または神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本発明の別の局面において、本明細書に記載の化合物のいずれか、および所望により薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む、薬学的に許容される組成物を提供する。
【０１２２】
ある態様において、これらの組成物は、所望により、１個以上の付加的治療剤をさらに含んでいてよい。
【０１２３】
例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤を、増殖性疾患および癌を処置するために本発明の化合物と組み合わせることができる。
【０１２４】
公知の化学療法剤の例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、アドリアマイシン、デキサメサゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
また、本発明の阻害剤を組み合わせることができる他の薬剤の例としては、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）などのアルツハイマー病の治療剤；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ(carbidopa)、エンタカポン、ロピンロール(ropinrole)、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド(pergolide)、トリヘキセフェンジル(trihexephendyl)およびアマンタジンなどのパーキンソン病の処置剤；βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロン(mitoxantrone)などの多発性硬化症（ＭＳ）の処置剤；アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）などの喘息の処置剤；ジプレキサ(zyprexa)、リスパダール(risperdal)、セロクエル(seroquel)およびハロペリドールなどの統合失調症の処置剤；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンなどの免疫調節剤および免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール(riluzole)および抗パーキンソン薬などの神経栄養因子；β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬およびスタチンなどの心血管疾患を処置するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤などの肝臓疾患を処置するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病薬および増殖因子などの血液疾患を処置するための薬剤；ならびにγグロブリンなどの免疫不全疾患を処置するための薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本明細書に記載されるように、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルをさらに含み、それは本明細書において、所望の特定の投与量形に適合する限り、溶媒、希釈剤または他の液体ビークル、分散剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑剤などのいずれか、また全てを含む。Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、薬学的に許容される組成物の製剤に用いられる種々の担体およびその製造のための公知の技術を開示している。常套の担体媒体が、望ましくない生物学的作用をもたらすか、そうでなければ薬学的に許容される組成物の他のいずれかの成分と有害な様式で相互作用することによるなど、本発明の化合物に不適合である場合以外は、その使用が本発明の範囲内にあることが意図される。
【０１２７】
薬学的に許容される担体として作用し得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム）、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖類（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質不含有水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒な適合性滑剤が含まれるが、これらに限定されず、また、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および抗酸化剤も製剤者の判断に従って当該組成物中に存在してもよい。
【０１２８】
タンパク質キナーゼ阻害剤またはその薬学的塩は、動物またはヒトに投与するための医薬組成物として製剤され得る。タンパク質キナーゼ介在状態の処置または予防に有効な量のタンパク質阻害剤および薬学的に許容される担体を含むこれらの医薬組成物は、本発明の別の態様である。いくつかの態様において、該タンパク質キナーゼ介在状態はＰＬＫ介在状態である。
【０１２９】
処置に必要な化合物の正確な量は、対象の種、年齢および全般的状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与様式などによって対象ごとに異なり得る。本発明の化合物は、投与の簡便性および投与量の均一性のために単位投与量形で製剤されるのが好ましい。本明細書で用いる語句「単位投与量形」とは、処置すべき患者に適当な薬剤の物理的に別個の単位を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日使用総量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医により決定される。特定の患者または生物に対する特定の有効投与量レベルは、処置される障害およびその障害の重篤度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別および食習慣；用いる特定の化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；処置期間；用いる特定の化合物と併用される、または並行使用される薬剤および医学分野で周知の因子を含む種々の因子によって異なる。本明細書で用いる用語「患者」とは、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１３０】
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重篤度に応じて、経口投与、直腸投与、非経腸投与、嚢内投与、腟内投与、腹腔内投与、局所投与（粉末、軟膏または滴剤による）、頬側投与、経口または鼻腔スプレーとして投与され得る。ある態様では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の投与量レベルで１日１回以上、経口または非経腸投与することができる。
【０１３１】
経口投与用の液体投与量形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。該液体投与量形は、有効化合物に加えて、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で常用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物などの可溶化剤および乳化剤を含み得る。不活性希釈剤の他、該経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料などのアジュバントも含み得る。
【０１３２】
注射製剤、例えば、滅菌注射水溶液または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知の技術に従って製剤され得る。滅菌注射製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液など、無毒な非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。使用可能な許容されるビークルおよび溶媒としては水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として通常使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの銘柄の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の製造に用いられる。
【０１３３】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射媒体に溶解または分散され得る滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を配合することにより滅菌され得る。
【０１３４】
本発明の化合物の作用を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの化合物の吸収を緩慢にすることが望ましい場合が多い。これは、水難溶性の結晶性またはアモルファス物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。この化合物の吸収速度はその溶解速度によって変わり、ひいては、それは結晶サイズおよび結晶形態によって変わり得る。あるいは、非経腸投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油状ビークル中に溶解または懸濁させることにより達成される。注射デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。ポリマーに対する化合物の割合および使用する特定のポリマーの性質によって、化合物の放出速度が制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射製剤はまた、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによっても製造される。
【０１３５】
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは、環境温度では固体であるが、体温では液体であり、故に直腸または膣腔内で融解し、有効化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適当な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することにより製造され得る坐剤である。
【０１３６】
経口投与用の固体投与量形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固体投与量形では、有効化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種類の不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤（humectant）、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤、ならびにそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与量形はまた緩衝剤を含んでもよい。
【０１３７】
類似タイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を用い、ゼラチン軟カプセルおよび硬カプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与量形は、腸溶コーティングおよび製薬分野で周知の他のコーティング剤などのコーティングおよびシェルを用いて製造することができる。それらは任意に乳白剤を含んでもよく、また、それらが有効成分のみを放出するか、または任意に遅延型の様式で、好ましくは腸管の特定の部分に放出する組成物であってもよい。使用可能な包理組成物の例としては、重合物質およびワックスが含まれる。類似タイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用い、ゼラチン軟カプセルおよび硬カプセル中の充填剤としても使用され得る。
【０１３８】
有効化合物はまた、上記のような１以上の賦形剤を用いてマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与量形は、腸溶コーティング、徐放性コーティング製薬分野で公知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて製造され得る。かかる固体投与量形では、有効化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種類の不活性希釈剤と混合すればよい。かかる投与量形はまた、通常の実践と同様に、不活性希釈剤以外の付加的物質、例えば、錠剤化滑剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースなどの他の錠剤補助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの投与量形はまた緩衝剤も含み得る。それらは任意に乳白剤を含んでもよく、また、それらが有効成分のみを、または任意に遅延型の様式で、好ましくは腸管の特定の部分に放出する組成物であってもよい。使用可能な包理組成物の例としては、重合物質およびワックスを含む。
【０１３９】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の投与量形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチ剤が挙げられる。有効成分を滅菌条件下で、必要に応じて、薬学的に許容される担体および必要とされる任意の防腐剤または緩衝剤と混合する。眼用製剤、点耳薬および点眼薬も本発明の範囲内あると考えられる。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達を提供する付加的利点を有する経皮パッチの使用を意図する。このような投与量形は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより製造され得る。また、皮膚への化合物の流入を高めるために、吸収促進剤を使用することもできる。この速度は、速度制御膜を設けるか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させることによって制御することができる。
【０１４０】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグを、上記の障害を処置または予防するために組成物に用いることもできる。
【０１４１】
本発明の化合物はまた、薬学的に許容される誘導体としても存在し得る。
【０１４２】
“薬学的に許容される誘導体”は、必要とする患者に投与するとき、本明細書に他に記載がなければ、化合物またはその代謝産物もしくは残基を直接的または間接的にもたらし得る付加体または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例としては、限定されるものではないが、エステルおよびそのようなエステルの塩が挙げられる。
【０１４３】
“薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ”とは、レシピエントに投与した際に本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物または残基を直接的または間接的にもたらし得る、本発明の化合物の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩またはその他の誘導体のいずれかを意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、かかる化合物を患者に投与した際に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高めるもの（例えば、経口投与化合物を血中へより容易に吸収させることによる）、または親種に比べて、生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）へのその親化合物の送達を高めるものである。
【０１４４】
本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
これらの医薬組成物において使用可能な薬学的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムのような緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
本発明の組成物は、経口投与、非経腸投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、口腔内投与、膣内投与または埋め込み型リザーバーによる投与が可能である。本明細書で用いる用語“非経腸”とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内注射または注入技術を含むが、これらに限定されない。好ましくは、当該組成物は、経口投与、腹腔内投与または静脈内投与される。
【０１４７】
本発明の組成物の滅菌注射形態は水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で公知の技術に従って製剤され得る。この滅菌注射製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であり得る。使用可能な許容されるビークルおよび溶媒としては水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として常用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの銘柄の固定油も使用可能である。オレイン酸のような脂肪酸およびそのグリセリド誘導体も、オリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に許容される油状物、とりわけそれらのポリオキシエチル化型と同様、注射剤の製造に有用である。これらの油状溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与量形態の製剤化に常用されるカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤のような長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含み得る。Ｔｗｅｅｎ系、Ｓｐａｎ系およびその他の乳化剤のような常用される他の界面活性剤、または薬学的に許容される固体、液体もしくは他の投与量形態の製造に常用されるバイオアベイラビリティ増強剤もまた、剤形化に使用可能である。
【０１４８】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない、いずれかの経口的に許容される投与量形態で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、常用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムのような滑剤も一般に添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が必要とされるとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。所望により、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を加えてもよい。
【０１４９】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、故に直腸で融解して薬剤を放出する、適当な非刺激性賦形剤と該薬剤を混合することにより製造され得る。かかる物質としては、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５０】
本発明の医薬組成物はまた、特に治療標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所適用により容易に接近可能な領域または臓器を含むとき、局所投与され得る。これらの領域または臓器の各々について適当な局所製剤が容易に製造される。
【０１５１】
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適当な浣腸製剤で達成することができる。局所的経皮パッチも使用可能である。
【０１５２】
局所適用に関して、当該医薬組成物は１以上の担体に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当な軟膏として製剤され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、当該医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当なローションまたはクリームとして製剤することができる。適当な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
眼科使用に関して、当該医薬組成物は等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液としてか、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含む、もしくは含まない、等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水の溶液として製剤され得る。あるいは、眼科使用に関して、当該医薬組成物はワセリンのような軟膏として製剤され得る。
【０１５４】
本発明の医薬組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の分野で公知の技術に従って製造され、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロ炭素および／または他の常套の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水の溶液として製造され得る。
【０１５５】
単回投与量形態を製造するために担体物質と組み合わされ得るタンパク質キナーゼ阻害剤の量は、処置される宿主、特定の投与方法によって異なり得る。好ましくは、当該組成物は、阻害剤０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量がこれらの組成物を受容する患者に投与され得るように製剤されるべきである。
【０１５６】
特定の患者に対する特定の投与量および処置レジメンはまた、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食習慣、投与時間、排泄速度、薬剤の組合せ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度を含む種々の因子によって異なると理解されるべきである。阻害剤の量はまた、組成物中の特定の化合物によっても異なり得る。
【０１５７】
別の態様によれば、本発明は、タンパク質キナーゼ仲介状態（いくつかの態様では、ＰＬＫ仲介状態）を処置または予防する方法であって、患者に上記の医薬組成物の１つを投与する工程を含む方法を提供する。本明細書で用いる用語“患者”とは、動物、好ましくはヒトを意味する。
【０１５８】
ある態様において、該方法は、癌のような増殖性障害、神経変性障害、自己免疫障害、炎症性障害、および免疫介在性障害の処置または予防に用いられる。ある態様において、該方法は、乳癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、膵臓癌、脳癌、尿生殖器系癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌および肺癌（肺腺癌腫および小細胞肺癌を含む）などの癌、脳卒中、糖尿病、骨髄腫、肝肥大、心肥大、アルツハイマー病、嚢胞性繊維症およびウイルス疾患または上記のいずれかの特定の疾患から選択される状態を処置または予防するために使用される。
【０１５９】
本発明の化合物は、一般に当業者に公知の方法によって製造され得る。これらの化合物は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）を含むが、これに限定されない公知の方法によって分析され得る。本発明の化合物はまた、これらの例に従って試験され得る。以下に示される特定の条件は単なる例示であり、本発明の化合物を製造、分析または試験するために使用することができる条件の範囲を限定するものではないと理解されるべきである。実際、本発明はまた、本発明の化合物を製造、分析および試験するために当業者に公知の条件も含む。
【実施例】
【０１６０】
実施例
本明細書で用いる用語“Ｒｔ（分）”とは、化合物に関するＨＰＬＣ保持時間（分）を意味する。特に他に特記しない限り、報告された保持時間を得るために使用したＨＰＬＣ法は次の通りである。
カラム：ＡＣＥ Ｃ８カラム、４．６×１５０ｍｍ
勾配：０〜１００％アセトニトリル＋メタノール５０：５０（２０ｍＭ トリスリン酸）
流速：１．５ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ
【０１６１】
質量スペクトルサンプルは、エレクトロスプレーイオン化法を用い、単一ＭＳモードにて作動するMicroMass Quattro Micro質量分光計で分析した。サンプルはクロマトグラフィーを用い、この質量分光計に導入した。
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはBruker DPX 400装置を用いて４００ＭＨｚで記録した。以下の式Ｉの化合物を製造し、次のように分析した。
【０１６３】
実施例１：（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
【化５０】
0005380447.tif 000052
【０１６４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチルカルバメート
【化５１】
0005380447.tif 000053
【０１６５】
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４３２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタノール（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６６２ｍｌ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。添加の完了後、反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（３８０ｍｇ、９５％収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.45 (9H, s), 1.64 (1H, br d), 1.78−1.96 (4H, m), 1.96−2.11 (2H, m), 4.05 (1H, br s), 4.39 (1H, br s).
【０１６６】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロペンチルカルバメート
【化５２】
0005380447.tif 000054
【０１６７】
デス−マーチンペルヨージナン（９６１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチルカルバメート（３８０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加した。添加の完了後、反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温め、そして１８時間撹拌した。該反応混合物を５０／５０の重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を用いてクエンチした。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（３１６ｍｇ、８４％収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 1.01−1.13 (1H, m), 2.13 (1H, dd), 2.25 (1H, m), 2.31−2.44 (2H, m), 2.65 (1H, dd), 4.24 (1H, br s), 4.62 (1H, br s).
【０１６８】
工程３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジフルオロシクロペンチルカルバメート
【化５３】
0005380447.tif 000055
【０１６９】
デオキソフルオロ（登録商標）［ビス（２−メトキシエチル）アミノトリフルオロ硫黄、０．５７４ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ］を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソシクロペンチルカルバメート（３１０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。滴下の完了後、反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物を、氷冷重炭酸ナトリウム飽和水溶液にゆっくり注いだ。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２２６ｍｇ、６６％収率）。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 1.46 (9H, s), 1.61−1.74 (1H, m), 1.90−2.32 (4H, m), 2.52 (1H, dq), 4.18 (1H, br s), 4.65 (1H, br s).
【０１７０】
工程４：（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンタンアミン・ヒドロクロライド
【化５４】
0005380447.tif 000056
【０１７１】
塩酸（ジオキサン中４Ｍ、６０ｍＬ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）中、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジフルオロシクロペンチルカルバメート（４．６１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。添加の完了後、反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（２．６８ｇ、８２％収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.76−1.88 (1H, m), 2.10−2.40 (4H, m), 2.45−2.60 (1H, m), 3.68 (1H, quint), 8.33 (3H, s).
【０１７２】
工程５：１，３，５−トリス（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１，３，５−トリアジナン
【化５５】
0005380447.tif 000057
【０１７３】
エタノール（１７ｍＬ）中、（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンタンアミン・ヒドロクロライド（２．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、８．５ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで３７％ホルムアルデヒド（１．３８ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の完了後、反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次いで室温まで温め、そしてさらに１時間撹拌した。濾過により、表題化合物を白色固体として分離した（１．７５ｇ、７７％収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.60−1.75 (3H, m), 1.90−2.15 (9H, m), 2.18−2.43 (6H, m), 3.11 (3H, br s), 3.39 (6H, br s).
【０１７４】
工程６：（Ｒ）−メチル３−（３，３−ジフルオロシクロペンチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパノアート
【化５６】
0005380447.tif 000058
【０１７５】
トリフルオロメタンスルホン酸（Triflic acid）（５８μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、１，３，５−トリス（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１，３，５−トリアジナン（１．７５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および１−メトキシ−２−メチル−１−（トリメチルシロキシ）プロペン（２．２９ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加の完了後、反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムおよび塩水の飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油状物として得た（２．７２ｇ、８８％収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.05 (6H, s), 1.30−1.56 (3H, m), 1.72 (1H, dq), 1.80−1.95 (1H, m), 2.00−2.28 (2H, m), 2.49 (2H, dd), 3.09 (1H, quint), 3.54 (3H, s).
【０１７６】
工程７：（Ｒ）−メチル３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３，３−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパノアート
【化５７】
0005380447.tif 000059
【０１７７】
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２．１８ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および石油エーテル（４０ｍＬ）中、（Ｒ）−メチル３−（３，３−ジフルオロシクロペンチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパノアート（２．６５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３．７８ｇ、４４．９８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾取し、さらなるジクロロメタンで濯いだ。母液をシリカゲルに吸着させて、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２．７４ｇ、６２％収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.23 (6H, s), 1.90−2.07 (2H, m), 2.11−2.40 (3H, m), 2.40−2.55 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.72−3.84 (3H, m), 8.84 (1H, s); MS (ES＋) 393.
【０１７８】
工程８：（Ｒ）−２−クロロ−９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−７，７−ジメチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
【化５８】
0005380447.tif 000060
【０１７９】
氷酢酸（３０ｍＬ）中、（Ｒ）−メチル３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３，３−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパノアート（２．７４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）および鉄粉（０．７９９ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を高温濾過（filtered hot）し、固体（cake）を酢酸でさらに洗浄した。母液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中、１５％メタノール溶液に溶かし、シリカゲルパッドを通して、さらなるメタノール−ジクロロメタン溶液で濯いで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をメタノールで粉末化し、固体を濾過して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１．６７ｇ、７２％収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):  δ 1.30 (6H, s), 1.89 (1H, m), 2.03−2.23 (3H, m), 2.30−2.44 (1H, m), 2.48−2.64 (1H, m), 3.36 (2H, s), 5.52 (1H, quint), 7.73 (1H, s), 7.86 (1H, s); MS (ES＋) 331, (ES−) 329.
【０１８０】
工程９：（Ｒ）−２−クロロ−９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５，７，７−トリメチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
【化５９】
0005380447.tif 000061
【０１８１】
鉱油中、６０％水素化ナトリウム（０．２１０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（１８ｍＬ）中、（Ｒ）−２−クロロ−９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−７，７−ジメチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（１．６５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．３４ｍｌ、５．４９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で２５分間撹拌した。氷を反応混合物に添加し、得られた沈殿を集め、水で濯いだ。固体を、ピストル中、真空下で３時間乾燥させた。表題化合物を白色固体として得た（１．６８ｇ、９８％収率）。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz):  δ 1.09 (6H, s), 1.87−2.22 (3H, m), 2.22−2.48 (3H, m), 3.19 (3H, s), 3.49 (2H, s), 5.26 (1H, quint), 8.12 (1H, s).
MS (ES＋) 345.
【０１８２】
工程１０：（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
【化６０】
0005380447.tif 000062
【０１８３】
濃塩酸（５２μｌ）を、エタノール（１．４ｍＬ）および水（５．２ｍＬ）中、（Ｒ）−２−クロロ−９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５，７，７−トリメチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシベンズアミド（９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を、８５℃まで加熱し、４８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（８３ｍｇ、５６％収率）。
【０１８４】
工程１１：メシレート塩形成
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、熱（５０℃）メタノール（４ｍＬ）中に溶解し、メタンスルホン酸（１０．５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を減圧下で蒸発させて、ジエチルエーテルで３回共沸した。残渣をエーテルで粉末化し、濾過して、メタンスルホン酸塩を得た（６９ｍｇ、７１％収率）。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz):  δ 0.54−0.61 (2H, m), 0.68−0.75 (2H, m), 1.14 (6H, d), 1.98−2.18 (3H, m), 2.28−2.46 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.80−2.86 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.94 (3H, s), 5.34 (1H, dt), 7.49 (1H, d), 7.54 (1H, s), 8.03 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.41 (1H, d), 9.03 (1H, br s).
MS (ES＋) 515, (ES−) 513.
【０１８５】
他の本発明の式Ｉの化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法で製造した。
【０１８６】
実施例２：４−（９−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル）−３−メトキシベンズアミド
【化６１】
0005380447.tif 000063
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.10 (6H, d), 1.55−2.40 (12H, m), 3.20 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.45 (1H, sext), 5.20 (0.5H, s), 5.35 (0.5H, s), 5.40 (1H, quint), 7.45 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.35 (1H, d).
MS (ES＋) 561, (ES−) 559.
【０１８７】
実施例３：Ｎ−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−（９−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
【化６２】
0005380447.tif 000064
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz):  δ 1.10 (6H, d), 1.80−2.50 (12H, m), 3.20 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.45 (1H, sextet), 5.40 (1H, quintet), 7.45 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.35 (1H,d), 8.45 (1H,d).
MS (ES＋) 579, (ES−) 577.
【０１８８】
実施例４：（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（９’−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
【化６３】
0005380447.tif 000065
【０１８９】
工程１：メチル １−ホルミルシクロプロパンカルボキシレート
【化６４】
0005380447.tif 000066
【０１９０】
ジメチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキシレート（６．９０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１．０Ｍ、１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を、３０分かけてゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃で６．５時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１６ｍＬ）で注意深く処理し、その後ＨＣｌ（１．０Ｍ、２０ｍＬ）で処理した。反応混合物を、週末にかけて室温まで温めた。固体を濾過により除き、ＤＣＭで洗浄した。濾液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下（２００ｍｂａｒ、室温）で除去した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を、１Ｈ ＮＭＲにより判断される４５％ｗ／ｗ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／エーテル溶液として得た（３．２９５ｇ）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):  δ 1.58−1.63 (2H, m), 1.64−1.70 (2H, m), 3.81 (3H, s), 10.38 (1H, s).
【０１９１】
工程２：（Ｒ）−メチル１−（（３，３−ジフルオロシクロペンチルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート
【化６５】
0005380447.tif 000067
【０１９２】
メチル１−ホルミルシクロプロパンカルボキシレート（４５％ｗ／ｗ、３．２０５ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンタンアミン・ヒドロクロライド（１．７７４ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素下、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に酢酸ナトリウム（０．９２３ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３．４６ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩、室温まで温めた。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、室温でさらに１０分間撹拌した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（２．６３１ｇ、定量的収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.79−0.82 (2H, m), 1.25−1.29 (2H, m), 1.55−1.61 (1H, m), 1.82−2.08 (4H, m), 2.12−2.39 (2H, m), 2.67 (2H, dd), 3.26 (1H, quint), 3.65 (3H, s).
【０１９３】
工程３：（Ｒ）−メチル１−（（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３，３−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）メチル）シクロプロパン−カルボキシレート
【化６６】
0005380447.tif 000068
【０１９４】
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２．１６ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および石油エーテル（６０ｍＬ）中、（Ｒ）−メチル１−（（３，３−ジフルオロシクロペンチルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（２．６ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３．７５ｇ、４４．６４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾過により除き、さらなるジクロロメタンで濯いだ。母液をシリカゲルに吸着させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（３．９７４ｇ、９１％収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):  δ 0.96−1.05 (2H, m), 1.40−1.48 (2H, m), 2.06−2.25 (3H, m), 2.34−2.78 (3H, m), 3.53 (2H, dd), 3.59 (3H, s), 4.04 (1H, quint), 8.84 (1H, s).
MS (ES＋) 391.
【０１９５】
工程４：（Ｒ）−２’−クロロ−９’−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−６’（５’Ｈ）−オン
【化６７】
0005380447.tif 000069
【０１９６】
氷酢酸（５０ｍＬ）中、（Ｒ）−メチル１−（（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３，３−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）メチル）シクロプロパン−カルボキシレート（３．９０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）および鉄粉（１．１４３ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を高温濾過し、固体（cake）を酢酸でさらに洗浄した。母液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中、１５％メタノール溶液に溶かし、シリカゲルパッドを通して、さらなるメタノール−ジクロロメタン溶液で濯いで濾過した。母液を真空下で濃縮した。残渣をメタノールで粉末化し、固体を濾過して、所望の化合物を淡ピンク色固体として得た（１．９５３ｇ、６０％収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):  δ 0.87−0.95 (2H, m), 1.14−1.20 (2H, m), 1.75−1.86 (1H, m), 1.92−2.40 (5H, m), 3.48 (2H, dd), 5.01 (1H, quint), 7.80 (1H, s), 9.92 (1H, s).
MS (ES＋) 329, (ES−) 327.
【０１９７】
工程５：（Ｒ）−２’−クロロ−９’−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５’−メチル−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−６’（５’Ｈ）−オン
【化６８】
0005380447.tif 000070
【０１９８】
鉱油中、６０％水素化ナトリウム（０．２５ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−２’−クロロ−９’−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−６’（５’Ｈ）−オン（１．９５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．４１ｍｌ、６．５３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で２５分間撹拌した。氷を反応混合物に添加した。固体を砕き、濾取し、水で濯いだ。固体を、ピストル中、真空下で３時間乾燥させた。化合物を淡ピンク色固体として得た（１．８６３ｇ、９２％収率）。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz):  δ 0.70−0.73 (2H, m), 0.90−0.96 (2H, m), 1.77−1.92 (1H, m), 2.00−2.45 (5H, m), 3.17 (3H, s), 3.59 (2H, dd), 4.89 (1H, quint), 8.12 (1H, s).
MS (ES＋) 343.
【０１９９】
工程６：（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（９’−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
【化６９】
0005380447.tif 000071
【０２００】
濃塩酸（４５μｌ）を、エタノール（１．４ｍＬ）および水（５．２ｍＬ）中、（Ｒ）−２’−クロロ−９’−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５’−メチル−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−６’（５’Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシベンズアミド（９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を８５℃まで加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色固体として得た（４９ｍｇ、３３％収率）。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz):  δ 0.53−0.60 (2H, m), 0.67−0.75 (4H, m), 0.82−0.95 (2H, m), 1.84−1.91 (1H, m), 2.04−2.31 (4H, m), 2.39−2.51 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.51 (2H, dd), 3.93 (3H, s), 5.00 (1H, quint), 7.44 (1H, d), 7.47 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.29−8.34 (2H, m).
MS (ES＋) 513, (ES−) 511.
【０２０１】
実施例５：Ｎ−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−（９’−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
【化７０】
0005380447.tif 000072
【０２０２】
この化合物を遊離塩基として分析した。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz):  δ 0.65−0.73 (2H, m), 0.82−0.96 (2H, m), 1.80−1.93 (2H, m), 2.04−2.30 (8H, m), 2.40−2.56 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.52 (2H, dd), 3.95 (3H, s), 4.43 (1H, dt), 5.01 (1H, quint), 7.47 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.41 (1H, d).
MS (ES＋) 577, (ES−) 575.
【０２０３】
実施例６：４−（（Ｒ）−５−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イルアミノ）−Ｎ−エチル−３−メトキシベンズアミド
【化７１】
0005380447.tif 000073
【０２０４】
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ブタノアート
【化７２】
0005380447.tif 000074
【０２０５】
０℃まで冷却した、ｔｅｒｔ−ブチル（ｓ）−２−ヒドロキシブチラート（１．０ｇ、６．２４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、２，６−ルチジン（２．０ｍＬ）を滴下して処理した。次いで、得られた溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．３４６ｇ、１．９９５ｍｌ、１１．８６ｍｍｏｌ）を２−３分かけて滴下して処理した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで、塩水（７０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（３５ｍＬ）の混合物に注ぎ、さらなるジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、室温で減圧下にて濃縮し、淡褐色油状物を得た（２．６ｇ）。粗混合物をジクロロメタンに再溶解し、飽和塩水および１Ｍ ＨＣｌの２：１溶液でさらに洗浄し（２×２０ｍＬ）、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして室温で濃縮して、淡褐色油状物を得た（１．７７２ｇ、９７％収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):  δ 1.08 (3H, t), 1.53 (9H, s), 2.00−2.09 (2H, m), 4.97 (1H, dd).
【０２０６】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチルアミノ）ブタノアート
【化７３】
0005380447.tif 000075
【０２０７】
水（４ｍＬ）中、（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンタンアミン・ヒドロクロライド（１．８８８ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（１５回）（全５０ｍＬ）。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ブタノアート（１．７５ｇ、５．９８８ｍｍｏｌ）に添加した。ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２８０ｍｂａｒ下にて濃縮した（８ｍＬ容量まで濃縮）。得られた溶液を加圧ガラス管（glass pressure tube）に入れ、６０℃で一晩加熱した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸の飽和水溶液で洗浄し、塩水で希釈し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色油状物として得た（１．１７ｇ、７４％収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):  δ 0.94 (3H, t), 1.49 (9H, s), 1.54−1.67 (3H, m), 1.82−2.07 (3H, m), 2.21−2.40 (2H, m), 3.00 (1H, t), 3.22 (1H, quint); MS (ES＋) 264.
【０２０８】
工程３：（Ｒ）−メチル２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチルアミノ）ブタノアート
【化７４】
0005380447.tif 000076
【０２０９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチルアミノ）ブタノアート（１．０ｇ、３．７９８ｍｍｏｌ）を、メタノール（７０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。得られた混合物をＨＣｌガスで飽和し、次いで室温で３時間撹拌した。反応混合物を、９０分間４０℃まで温め、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配させた。水層をＤＣＭで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物を無色油状物として得た（６４５ｍｇ、７８％収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):  δ 0.95 (3H, t), 1.57−1.74 (3H, m), 1.83−2.09 (3H, m), 2.19−2.40 (2H, m), 3.15 (1H, t), 3.21 (1H, quint).
MS (ES＋) 222.
【０２１０】
工程４：（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）ブタノアート
【化７５】
0005380447.tif 000077
【０２１１】
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（６０３．３ｍｇ、３．１１０ｍｍｏｌ）を、密閉管中、ジクロロエタン（５ｍＬ）および石油エーテル（１２ｍＬ）中、（Ｒ）−メチル２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチルアミノ）ブタノアート（６８８ｍｇ、３．１１０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１．０４５ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を６０℃で４日間加熱した。反応混合物をジクロロエタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（６９８ｍｇ、５９％収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):  δ 1.05 (3H, t), 1.98−2.04 (3H, m), 2.26−2.66 (5H, m), 3.71−3.76 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.90 (1H, quint), 8.76 (1H, s).
MS (ES＋) 379.
【０２１２】
工程５：（Ｒ）−２−クロロ−８−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−７−エチル−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン
【化７６】
0005380447.tif 000078
【０２１３】
氷酢酸（８ｍＬ）中、（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）ブタノアート（６７７ｍｇ、１．７８７ｍｍｏｌ）および鉄粉（１７９．７ｍｇ、３．２１７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１時間加熱した。反応混合物を高温濾過し、固体（cake）を酢酸でさらに洗浄した。母液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中、１５％メタノール溶液に溶解し、シリカゲルを通してさらなるメタノール−ジクロロメタン溶液で濯いで濾過した。母液を真空下で濃縮した。残渣をエタノールで粉末化し、固体を濾過して、所望の化合物を白色固体として得た（３４８ｍｇ、６１％収率）。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 0.76 (3H, t), 1.66−1.86 (2H, m), 2.03−2.24 (3H, m), 2.33−2.50 (2H, m), 2.67−2.82 (1H, m), 4.22−4.31 (2H, m), 7.61 (1H, s), 10.89 (1H, s).
MS (ES＋) 317, (ES−) 315.
【０２１４】
工程６：（Ｒ）−７−クロロ−５−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン
【化７７】
0005380447.tif 000079
【０２１５】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、６９７．７μＬ、０．６９７７ｍｍｏｌ）を、−２０℃で、（Ｒ）−２−クロロ−８−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−７−エチル−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（１７０ｍｇ、０．５３６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加した。添加の完了後、反応混合物を２５分間０℃まで温めた。反応混合物を−４０℃で冷却し、ジエチルクロロホスフェート（１２０．４ｍｇ、１００．８μＬ、０．６９７７ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後、反応混合物を４５分間、室温まで温めた。得られた混合物を、ＴＨＦ中、１Ｍヒドラジン（８．０５０ｍｌ、８．０５０ｍｍｏｌ）溶液に滴下し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間に分配させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、淡色油状物を得た（２００ｍｇ）。粗油状物を、オルトギ酸トリメチル（２．８４７ｇ、２．９３５ｍＬ、２６．８３ｍｍｏｌ）中に溶解し、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を無色固体として得た（０．１４３ｇｒ、７８％収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):  δ 0.85 (3H, t), 1.83−1.95 (1H, m), 2.04−2.39 (4H, m), 2.48−2.83 (3H, m), 4.43 (1H, quint), 5.19 (1H, dd), 8.33 (1H, s), 8.68 (1H, s).
MS (ES＋) 341.
【０２１６】
工程７：４−（（Ｒ）−５−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イルアミノ）−Ｎ−エチル−３−メトキシベンズアミド
【化７８】
0005380447.tif 000080
【０２１７】
濃塩酸（３６μｌ）を、エタノール（０．９ｍＬ）および水（３．６ｍＬ）中、（Ｒ）−７−クロロ−５−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−エチル−３−メトキシベンズアミド（５９．８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を９５℃まで加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色固体として得た（８２ｍｇ、８０％収率）。
【０２１８】
化合物をメシレート塩として分析した。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 0.71 (3H, t), 1.11 (3H, t), 1.79−2.34 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.40−2.50 (1H, m), 2.64−2.82 (1H, m), 3.27−3.34 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.52 (1H, quin), 5.35 (1H, t), 7.51 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.96 (1H, d), 8.44 (1H, t), 8.61 (1H, s), 8.89 (1H, br s), 9.30 (1H, s).
MS (ES＋) 499, (ES−) 497.
【０２１９】
実施例７：Ｎ−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−５−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
【化７９】
0005380447.tif 000081
この化合物をメシレート塩として分析した。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 0.55−0.60 (2H, m), 0.65−0.75 (5H, m), 1.76−2.30 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.44−2.51 (1H, m), 2.65−2.80 (1H, m), 2.80−2.90 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.52 (1H, quin), 5.34 (1H, q), 7.48 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.98 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.77 (1H, br s), 9.30 (1H, s).
MS (ES＋) 511, (ES−) 509.
【０２２０】
実施例８：４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−エチル−３−メトキシベンズアミド
【化８０】
0005380447.tif 000082
【０２２１】
工程１：（Ｒ）−２−クロロ−８−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−７−エチル−５−メチル−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン
【化８１】
0005380447.tif 000083
【０２２２】
鉱油中、６０％水素化ナトリウム（２２．４１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（１．７ｍＬ）中、（Ｒ）−２−クロロ−８−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−７−エチル−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（１６９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３６．５４μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。氷を反応混合物に添加した。固体を粉砕し、濾取し、水で注いだ。固体を、ピストル中、真空下で７０℃にて乾燥させた。化合物を白色固体として得た（１６５ｍｇ、９４％収率）。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz):  δ 0.69−0.76 (3H, m), 1.65−1.87 (2H, m), 2.07−2.37 (3H, m), 2.38−2.82 (3H, m), 3.24 (3H, s), 4.31 (1H, m), 4.43 (1H, m), 7.92 (1H, s).
MS (ES＋) 331.
【０２２３】
工程２：４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−エチル−３−メトキシベンズアミド（Ｉ−８）
【化８２】
0005380447.tif 000084
【０２２４】
濃塩酸（４２μｌ）を、エタノール（１．２ｍＬ）および水（４．８ｍＬ）中、（Ｒ）−２−クロロ−８−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−７−エチル−５−メチル−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−エチル−３−メトキシベンズアミド（７０．４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を９５℃まで加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色固体として得た（８９ｍｇ、７５％収率）。
【０２２５】
この化合物をメシレート塩として分析した。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz):  δ 0.75 (3H, t), 1.13 (3H, t), 1.70−2.20 (6H, m), 2.30 (3H, s), 2.40−2.50 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.30 (2H, quint), 3.91 (3H, s), 4.39 (1H, m), 4.50 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.76 (1H, d), 8.87 (1H, br s), 8.47 (1H, m), 9.11 (1H, br s).
MS (ES＋) 489, (ES−) 487.
【０２２６】
実施例９：Ｎ−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
【化８３】
0005380447.tif 000085
【０２２７】
この化合物をメシレート塩として分析した。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz):  δ 0.55−0.59 (2H, m), 0.70−0.77 (5H, m), 1.75−2.48 (7H, m), 2.30 (3H, s), 2.50−2.70 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.90 (3H, d), 4.30−4.44 (1H, m), 4.53−4.57 (1H, m), 7.50 (1H, d), 7.57(1H, s), 7.69−7.75 (2H, m), 8.47 (1H, s), 9.57 (1H, br s).
MS (ES＋) 501, (ES−) 499.
【０２２８】
実施例１０：ＰＬＫアッセイ
本発明の化合物を、以下のアッセイを用いてヒトＰＬＫキナーゼの阻害剤として評価する。
【０２２９】
ＰＬＫ１阻害アッセイ：
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのＰＬＫ１阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、および２ｍＭ ＤＴＴの混合物中で行った。最終基質濃度は１５０μＭ（１ｎＭ未満の値を測定する場合は３５０μＭ）［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１１５ｍＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／ｍｍｏｌ ＡＴＰ、Amersham Pharmacia Biotech ／ Sigma Chemicals）および３００μＭ（１ｎＭ未満の値を測定する場合は４５０μＭ）ペプチド（ＫＫＫＩＳＤＥＬＭＤＡＴＦＡＤＱＥＡＫ）［配列番号：１］とした。アッセイは４ｎＭ（１ｎＭ未満の値を測定する場合は１ｎＭ）ＰＬＫ１の存在下、２５℃で行った。ＡＴＰおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液３０μＬを９６ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液（一般に終濃度１０μＭから始まり、２倍の連続希釈）を含むＤＭＳＯ原液２μＬをデュプリケートで加えた（ＤＭＳＯ終濃度５％）。このプレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（終濃度１５０μＭ（１ｎＭ未満の値を測定する場合は３５０μＭ））を加えることにより反応を開始させた。
【０２３０】
９０分（１ｎＭ未満の値を測定する場合は２４０分）後、１００μＬの０．１４Ｍリン酸を加えることにより反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Millipore、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸で前処理した後、１２５μＬの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを４×２００μＬの０．２Ｍリン酸で洗浄した。乾燥させた後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Wallac）。
【０２３１】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、GraphPad Software, San Diego California, USA）を用い、初速度データの非線形回帰分析からＫｉ（見掛け値）データを算出した。
【０２３２】
一般に、本発明の化合物はＰＬＫ１の阻害に有効である。以下の化合物は放射性組み込みアッセイで１ｎＭ未満のＫｉを示した：Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９。以下の化合物は放射性組み込みアッセイで１ｎＭ〜１０ｎＭの間のＫｉを示した：Ｉ−１、Ｉ−４、Ｉ−５。
【０２３３】
ＰＬＫ２阻害アッセイ：
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用いて、化合物をそれらのＰＬＫ２阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび２ｍＭ ＤＴＴの混合物中で行った。最終基質濃度は２００μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（５７ｍＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／ｍｍｏｌ ＡＴＰ、Amersham Pharmacia Biotech ／ Sigma Chemicals）および３００μＭペプチド（ＫＫＫＩＳＤＥＬＭＤＡＴＦＡＤＱＥＡＫ）［配列番号：１］であった。アッセイは２５ｎＭ ＰＬＫ２の存在下、２５℃で行った。ＡＴＰおよび興味のある試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液３０μＬを９６ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液（一般に終濃度１０μＭから始まり、２倍の連続希釈）を含むＤＭＳＯ原液２μＬをデュプリケートで加えた（ＤＭＳＯ終濃度５％）。このプレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（終濃度２００μＭ）を加えることにより反応を開始させた。
【０２３４】
９０分後、１００μＬの０．１４Ｍリン酸を加えることにより反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Millipore、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸で前処理した後、１２５μＬの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを４×２００μＬの０．２Ｍリン酸で洗浄した。乾燥後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ‘ＳｕｐｅｒＭｉｘ’液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Wallac）。
【０２３５】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、GraphPad Software, San Diego California, USA）を用い、初速度データの非線形回帰分析からＫｉ（見掛け値）データを算出した。
【０２３６】
ＰＬＫ３阻害アッセイ：
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのＰＬＫ３阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および１ｍＭ ＤＴＴの混合物中で行った。最終の基質濃度は７５μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（６０ｍＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／ｍｍｏｌ ＡＴＰ、Amersham Pharmacia Biotech ／ Sigma Chemicals）および１０μＭペプチド（ＳＡＭ６８タンパク質Δ３３２−４４３）とした。アッセイを５ｎＭ ＰＬＫ３（Ｓ３８−Ａ３４０）の存在下、２５℃で行った。ＡＴＰおよび興味のある試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液３０μＬを９６ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液（一般に終濃度１０μＭから始まり、２倍の連続希釈）を含むＤＭＳＯ原液２μＬをデュプリケートで加えた（ＤＭＳＯ終濃度５％）。このプレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（終濃度７５μＭ）を加えることにより反応を開始させた。
【０２３７】
６０分後、１００μＬの０．１４Ｍリン酸を加えることにより反応を停止した。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Millipore、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸で前処理した後、１２５μＬの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを４×２００μＬの０．２Ｍリン酸で洗浄した。乾燥させた後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Wallac）。
【０２３８】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、GraphPad Software, San Diego California, USA）を用い、初速度データの非線形回帰分析からＫｉ（見掛け値）データを計算した。
【０２３９】
ＰＬＫ４阻害アッセイ：
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのＰＬＫ４阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび２ｍＭ ＤＴＴの混合物中で行った。最終基質濃度は１５μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２２７ｍＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／ｍｍｏｌ ＡＴＰ、Amersham Pharmacia Biotech ／ Sigma Chemicals）および３００μＭペプチド（ＫＫＫＭＤＡＴＦＡＤＱ）［配列番号：２］とした。アッセイを、２５ｎＭ ＰＬＫ４の存在下、２５℃で行った。ＡＴＰおよび興味のある試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液３０μＬを９６ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液（一般に終濃度１０μＭから始まり、２倍の連続希釈）を含むＤＭＳＯ原液２μＬをデュプリケートで加えた（ＤＭＳＯ終濃度５％）。このプレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（終濃度１５μＭ）を加えることにより反応を開始させた。
【０２４０】
１８０分後、１００μＬの０．１４Ｍリン酸を加えることにより反応を停止した。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Millipore、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸で前処理した後、１２５μＬの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを４×２００μＬの０．２Ｍリン酸で洗浄した。乾燥させた後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Wallac）。
【０２４１】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、GraphPad Software, San Diego California, USA）を用い、初速度データの非線形回帰分析からＫｉ（見掛け値）データを算出した。
【０２４２】
本発明者らは、本発明の多数の態様を記載しているが、これらの基本的な例は、本発明の化合物、方法および工程を利用または包含する他の態様を提供するために改変されてもよいことは明白である。故に、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲により定義されるべきであることが、理解され得る。
【配列表】
0005380447000001.app