(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｋα線を用いて１５、１９、２０．５、２３．５、２４．５、２５、２６．５、２９．５および３０．５°２θに主要なＸ線粉末回折ピークを有する、下記（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩の形態ＩＩ多形体。
【化１】
0005426813.tif 000012
【請求項２】
約９８．９Ｊ／ｇの示差走査熱量測定融解熱を有する請求項１に記載の多形体。
【請求項３】
約１５７３、１４６９、１４５９、および９１２ｃｍ−１に主要な赤外線吸収ピークを有する請求項１に記載の多形体。
【請求項４】
エタノールから前記式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩を結晶化させることで得られる請求項１に記載の多形体。
【請求項５】
請求項１に記載の多形体および製薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
前記多形体が純粋な形態のものである請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
治療対象におけるＰＰＡＲγ介在の状態または障害を治療するための、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ＰＰＡＲγ介在の状態または障害が代謝障害または炎症状態である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記代謝障害が、糖尿病、肥満、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高血糖、インシュリン耐性および高インシュリン血症からなる群から選択される請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記代謝障害がＩＩ型糖尿病である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記炎症状態が、関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化からなる群から選択される請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記治療対象がヒトである請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に関する言及
本願は、２００３年１０月３日出願の米国暫定特許出願第６０／５０８４７０号（この暫定出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）の名称を有し、それの恩恵を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（「ＰＰＡＲγ」）受容体の強力な調節剤の塩型およびそれの多形体；その塩型もしくは多形体を含む組成物；その塩型または多形体の製造方法；ならびに例えばＩＩ型糖尿病（およびそれの合併症）、高コレステロール血症（および異常に高いもしくは低い血漿リポタンパク質またはトリグリセリドレベルに関連する関連障害）および炎症障害などの診断または治療でのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、ステロイド／甲状腺／レチノイド受容体スーパーファミリーに属するトランスデューサータンパク質である。ＰＰＡＲは最初に、既知のリガンドを持たないオーファン受容体として確認されたが、脂肪酸ペルオキシソーム増殖因子の多面発現効果に介在する能力によって命名された。それらの受容体は、レチノイドＸ受容体（「ＲＸＲ」）とのヘテロ二量体としての応答ＤＮＡ配列に結合することで、標的遺伝子の発現を制御するリガンド調節転写因子として機能する。その標的遺伝子は、脂質代謝および脂肪細胞の分化に関与する酵素をコードする。従って、脂質代謝に関与する転写因子の発見によって、脊椎動物におけるエネルギー恒常性の調節を理解する上での手がかりが得られ、さらには肥満、糖尿病および異脂肪血症などの障害用の治療薬開発の標的が提供された。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（「ＰＰＡＲγ」）は、リガンド活性化転写因子の核受容体スーパーファミリーの１構成員であり、脂肪組織特異的に発現されることが明らかになっている。それの発現は、いくつかの前脂肪細胞系の分化の途上の初期に誘発される。別の研究では、ＰＰＡＲγが脂肪生成信号伝達カスケードにおいて非常に重要な役割を果たすことが明らかになっている。ＰＰＡＲγはまた、抗肥満および抗糖尿病状態の標的とする非常に重要な段階であることが明らかになっているエネルギー恒常性および脂肪細胞分化の調節に関与するｏｂ／レプチン遺伝子を調節する。
【０００５】
ＰＰＡＲγの臨床的重要性を考慮すると、ＰＰＡＲγ機能を調節する化合物を、新たな治療薬の開発に用いることができる。ＰＰＡＲγの強力な調節剤については、例えば国際特許公開番号ＷＯ  ０１／００５７９（米国特許出願第０９／６０６４３３号に相当）、米国特許公開ＵＳ２００２／００３７９２８Ａ１および米国特許ＵＳ６２００９９５Ｂ１およびＵＳ６５８３１５７Ｂ２に記載されている。本明細書では化合物１０１と呼ぶこれらの有望な調節剤の一つが、ＩＩ型糖尿病の診断または治療処置用に臨床開発の段階にある。その調節剤の開発は、その病気を治療する経口療法を提供し得るものと考えられる。
【０００６】
各医薬化合物は、至適治療血中濃度および致死濃度を有する。化合物の生物学的利用能が、理想的な血中レベルを得る上で必要な薬物製剤中での用量強度を決定する。その薬剤が生物学的利用能の異なる２種類以上の多形体として結晶化し得る場合、至適用量は製剤中に存在する多形体によって決まる。いくつかの薬剤は、治療濃度と致死濃度の間で狭いマージンを示す。例えばクロラムフェニコール−３−パルミテート（ＣＡＰＰ）は、少なくとも３種類の多形体および１種類の非晶質体で結晶化することが知られている広スペクトルの抗生物質である。最も安定な形のＡが市販されている。その多形体と別の形態Ｂとの間の生理活性における差は係数８であることから、加工および／または貯蔵時の変化のために無意識にＢ型として投与された場合、その化合物の致死的過量投与となる可能性が生じる。従って、米国食品・医薬品局などの規制当局は、固体製剤中の活性成分の多形体含有量に関して厳格な管理を行うようになった。多形体で存在する薬剤において、純粋で熱力学的に好ましい多形体以外のものを上市する場合が市販されることになる場合、規制当局はロットごとのモニタリングを要求する可能性がある。そこで、医学的理由と商業的理由の両方により、他の動力学的に優先する多形体を実質的に含まない、熱力学的に最も安定な多形体で純粋な薬剤を製造および市販することが重要になる。
【０００７】
そのような調節剤の新たな形態によってさらに、ＩＩ型糖尿病などの病気の治療用の製剤が開発され得る。例えば、製薬業界では、化合物の塩型およびその塩の多形体が、その化合物の溶解度、溶解速度、生物学的利用能、化学的および物理的安定性、流動性、フラクタル性（fractability）および圧縮性ならびにその化合物に基づく薬剤製品の安全性および効力などに影響を与えることが知られている（例えば、Knapman, K. Modern Drug Discoveries, 2000: 53参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、至適な物理的および化学的特性を有する調節剤の塩型または遊離塩基を確認することで、医薬としてのそのようなＰＰＡＲγ調節剤の開発が進むであろう。そのような物理的および化学的特性の最も有用なものには、容易かつ再現性のある製造、得結晶性、非吸湿性、水溶解度、可視光および紫外光に対する安定性、温度および湿度の加速安定性条件下での低分解速度、異性体間の低い異性化速度、ならびにヒトに対する長期投与での安全性などがある。
【０００９】
化合物１０１の遊離塩基およびある種の製薬上許容される塩が、米国特許出願第０９／６０６４３３号（国際特許公開ＷＯ  ０１／００５７９に相当）および米国特許第６５８３１５７Ｂ２号に記載されている。それらの特許に挙げられている製薬上許容される酸塩には、特に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸もしくはリンの酸類のような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸のような比較的無毒性の有機酸から誘導される塩などがある。上記構造の記載のいずれかの塩型が他のものより優れているという記述も示唆もない。
【００１０】
本発明者らは、上記の特性リストから判断して、全ての塩が等しく有用であるとは限らないことを発見した。そこで本発明は、強力なＰＰＡＲγ調節剤の必要性ならびに製造および生物学的利用能において改善された固体形態のＰＰＡＲγ調節剤の必要性を扱うものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、例えば高血糖および高インシュリン血症のようなエネルギー恒常性、脂質代謝、脂肪細胞分化、炎症および糖尿病状態に関連するものなど（これらに限定されるものではない）の状態および障害の治療または予防において有用なＰＰＡＲγ調節剤の新規な塩型および新規な多形体を提供する。ある種の実施形態では前記多形体は、本発明の塩の多形体である。本発明はまた、ＰＰＡＲγ調節剤の含水および無水の両方の多形体を包含するものである。いずれか特定の実施理論に限定されるものではないが、塩および多形体の貯蔵安定性、圧縮性、バルク密度または溶解特性は、ＰＰＡＲγ調節剤の製造、製剤および生物学的利用能において有利であると考えられている。本発明はまた、前記塩および／または多形体を含む医薬組成物、ならびに例えば高血糖および高インシュリン血症など（これらに限定されるものではない）のエネルギー恒常性、脂質代謝、脂肪細胞分化、炎症および糖尿病状態に関連する状態および障害の治療におけるそれらの使用方法をも提供する。
【００１２】
前記塩および多形体は、米国特許出願０９／６０６４３３号（国際特許公開ＷＯ  ０１／００５７９に相当）および米国特許第６５８３１５７Ｂ２号（これらに内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物１０１から形成される。化合物１０１は、下記の構造（Ｉ）を有する。
【化１】
0005426813.tif 000002
【００１３】
ある好ましい態様において本発明は、化合物１０１のベンゼンスルホン酸塩を提供する。本発明者らは、化合物１０１のベンゼンスルホン酸塩が、下記に詳述する予想外の優れた特性を有することを発見した。さらに別の態様において本発明は、それぞれ下記で詳述する形態Ｉおよび形態ＩＩと称する化合物１０１のベンゼンスルホン酸塩の多形体を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、本発明の塩型または多形体ならびに製薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、ＩＩ型糖尿病、高コレステロール血症、炎症障害または関連障害の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする被験者に対して、治療上有効量の本発明の塩または多形体を投与する段階を有する方法を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、ＰＰＡＲγ受容体が介在する状態または障害の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする被験者に対して、治療上有効量の本発明の塩または多形体を投与する段階を有する方法を提供する。
【００１７】
さらに別の実施形態において本発明は、本発明の塩および多形体の製造、単離および／または特性決定方法を提供する。
【００１８】
本発明の新規な塩型および多形体は、動物またはヒトで使用される製剤の製造のための活性医薬成分として特に有用である。そこで本発明は、それらの固体形態の最終医薬品としての使用を包含するものである。本発明の塩、多形体および最終医薬品は、例えばエネルギー恒常性、脂質代謝、脂肪細胞分化および炎症に関連する状態および障害の治療または予防において有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
６．１定義
本明細書で使用される「治療する」、「治療用」または「治療」という用語は、疾患および／またはその付随する症状を緩和あるいは排除する方法を指す。本明細書で使用される「予防する」、「予防用」または「予防」という用語は、被験者が疾患にかからないようにする方法を指す。
【００２０】
本明細書で使用される「糖尿病」は、Ｉ型糖尿病（若年性糖尿病）またはＩＩ型糖尿病（インシュリン非依存性糖尿病すなわちＮＩＤＤＭ）を意味し、好ましくはＩＩ型糖尿病を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される「ＰＰＡＲγ介在状態または障害」あるいは「ＰＰＡＲγ介在状態または疾患」等の用語は、不適切な、つまり正常値より少ない、あるいは正常値より大きいＰＰＡＲγ活性を特徴とする状態、障害または疾患を意味する。不適切なＰＰＡＲγ活性は、正常にＰＰＡＲγを発現しない細胞でのＰＰＡＲγ発現、ＰＰＡＲγ発現増加（例えばある種のエネルギー恒常性、脂質代謝、脂肪細胞分化ならびに炎症障害および疾患を生じる）、あるいはＰＰＡＲγ発現低下（例えばある種のエネルギー恒常性、脂質代謝、脂肪細胞分化ならびに炎症障害および疾患を生じる）の結果として生じるものと考えられる。ＰＰＡＲγ介在状態または障害には、不適切なＰＰＡＲγ活性が完全または部分的に介在し得る。しかしながら、ＰＰＡＲγ介在状態または障害は、ＰＰＡＲγの調節によりその基礎状態または疾患がある程度影響されるものである（例えば、ＰＰＡＲγ調節剤によって、少なくとも一部の患者において快適さが多少改善される）。ＰＰＡＲγ介在状態および障害の例としては、代謝疾患、例えば糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症および異脂肪血症や、関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症などの炎症疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
各種形態での「調節する」という用語は、特定のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体、好ましくはＰＰＡＲγに関連する機能や活性を上昇または低下させる化合物の能力を指す。本明細書で記載される調節は、直接または間接での、ＰＰＡＲγの阻害または活性化を含む。阻害薬としては、結合し、部分的にあるいは完全に刺激をブロックし、活性化を低下、阻止、遅延させ、信号伝達を非活性化、鈍化、あるいは下降させる化合物、例えば拮抗薬である。活性化剤とは、結合して、信号伝達を刺激し、上昇させ、開放し、活性化し、促進し、活性化を強化し、感作し、あるいは上昇させる化合物、例えば作働薬である。さらに、ＰＰＡＲγ受容体活性の調節は、ＰＰＡＲγ受容体に関連する活性の拮抗作用、作働作用、部分拮抗作用および／または部分作働作用を包含するものである。
【００２３】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定の成分（示されている場合は、指定量で）を含むもの、ならびに直接または間接での指定量での指定成分の組み合わせの結果として得られるものを包含するものである。「製薬上許容される」とは、希釈剤、賦形剤または担体が製剤の他の成分と適合性であって、被投与者に対して無害であるべきであることを意味する。
【００２４】
「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する、あるいは治療対象の疾患の１以上の症状の発症を防止したり、それをある程度改善するだけの当該塩または多形体構造式Ｉの化合物の量を指す。
【００２５】
「被験者」という用語は本明細書においては、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等（しかしながらこれらに限定されない）を含む哺乳動物などの動物を含むと定義される。好ましい態様では、被験者はヒトである。
【００２６】
単独、あるいは他の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、完全に飽和の、あるいはモノ−あるいは多不飽和の、２価および多価の基を含む、指定数の炭素原子（例えばＣ１〜Ｃ１０は１から１０個の炭素原子を意味する）を持つ直鎖または分岐鎖、あるいは環状の炭化水素基、あるいはそれらの組合せを意味する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、およびｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へプチル、ｎ−オクチル等の同族体および異性体を意味する。不飽和アルキル基は１個またはそれ以上の二重結合または三重結合を持つものが挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、および高級同族体および異性体が挙げられる。「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」および「アルキレン」として後記にさらに詳しく定義するアルキルの誘導体も含むものである。単独、あるいは他の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、アルカンから誘導される２価の基、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を意味する。一般的には、アルキル基は１〜２４個の炭素原子を持つものであるが、１０あるいはそれ以下の炭素数のものが本発明では好ましい。「低級アルキル」あるいは「低級アルキレン」は短い鎖状のアルキルあるいはアルキレン基であり、一般的には８個あるいはそれ以下の炭素数のものをいう。
【００２７】
単独、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる「ヘテロアルキル」という用語は、別段の断りがない限り、規定数の炭素原子およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子から構成される安定な直鎖または分岐鎖、あるいは環状の炭化水素基、またはそれらを組合せたものを意味し、窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は４級化されていてもよい。そのへテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基のいずれの位置にあってもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りと結合する位置を含む、ヘテロアルキル基内のいずれの位置にあってもよい。例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が含まれる。２個以下のヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などのように連続的であってもよい。「ヘテロアルキル」という用語には、「ヘテロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキル」として後記に詳細に定義する基も含まれる。
【００２８】
ある種の実施形態において、アリール基は「置換」されている。その実施形態では、アリール基における置換基は多様であり、ゼロから芳香環系上の空いている価数の総数までの範囲の数での−ハロゲン、−ＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＲ′、−Ｒ′、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）２Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ′″、−ＮＲ′Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ′、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、パーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、未置換アリール、（未置換アリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（未置換アリール）オキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される。
【００２９】
「製薬上許容される塩」という用語は、比較的無毒性の酸を用いて製造される活性化合物の塩を包含するものである。酸付加塩は、中性型のそのような化合物を、無希釈または好適な不活性溶媒中にて、十分な量の所望の酸と接触させることで得ることができる。製薬上許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸もしくはリンの酸類のような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸；プロピオン酸；イソ酪酸；マレイン酸；マロン酸；安息香酸；コハク酸；スベリン酸；フマル酸；マンデル酸；フタル酸；ベンゼンスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸、ｍ−トルエンスルホン酸およびｏ−トルエンスルホン酸などのトルエンスルホン酸；クエン酸；酒石酸；およびメタンスルホン酸のような比較的無毒性の有機酸から誘導される塩などがある。アルギン酸などのアミノ酸の塩ならびにグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al. J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977)参照）。
【００３０】
本発明の化合物の中性型は、その塩を塩基あるいは酸と接触させて、常法により親化合物を単離することにより再生できる。化合物の親形態は、前記各種の塩形態とは、ある種の物理特性、例えば極性溶媒への溶解性等が異なるが、それ以外においては本発明に関しては、塩は化合物の親形態と等価である。
【００３１】
下記で説明する特定の塩には、本発明の化合物１０１の「ベシル酸塩」または「ベンゼンスルホン酸塩」などがある。ベシル酸塩またはベンゼンスルホン酸塩は、ベンゼンスルホン酸から形成される酸付加塩である。
【００３２】
本明細書において「多形体」および「多形形態」という用語ならびに関連する用語は、同じ分子の結晶形を指し、異なる多形体は、例えば融点、融解熱、溶解度、溶解速度および／または結晶格子における分子の配置もしくは配座の結果としての振動スペクトラムなどの異なる物理特性を有し得る。多形体が示す物理特性における相違は、貯蔵安定性、圧縮性および密度（製剤および製品製造において重要）および溶解速度（生物学的利用能において重要な要素）などの製薬上のパラメータに影響する。安定性における差は、化学的反応性における変化（例えば、酸化の違いによって、ある多形体からなる場合、別の多形体からなる場合より急速に製剤が変色する）または物理的変化（例えば、動力学的に優先される多形体が熱力学的により安定な多形体に変換するために、貯蔵時に錠剤が砕ける）またはその両方（例えば、ある多形体の錠剤が、高湿度での崩壊をより受けやすい）によって生じ得る。溶解度／溶解性の差の結果として、極端な場合には、何らかの多形転移によって効力が失われたり、あるいは他の極端な場合には毒性を生じることがある。さらに、結晶の物理特性が加工において重要である可能性があり、例えば、ある多形体の方が溶媒和物を形成しやすいことが考えられたり、あるいは濾過や洗浄による不純物除去が困難になることが考えられる（すなわち、粒子の形状および粒径分布が多形体間で異なる場合が考えられる）。
【００３３】
分子の多形体は、当業界で公知の多くの方法によって得ることができる。そのような方法には、溶融再結晶、溶融冷却、溶媒再結晶、脱溶媒和、急速留去、急冷、徐冷、蒸気拡散および昇華などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
多形体を特性決定する技術には、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法、振動スペクトル測定（例：ＩＲおよびラマンスペクトル測定）、固体ＮＭＲ、高温光学顕微鏡観察、走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）、電子結晶学分析および定量分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度試験および溶解試験などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、溶媒を含む物質の結晶形を指す。「水和物」という用語は、溶媒が見ずである溶媒和物を指す。
【００３６】
本明細書で使用される「脱溶媒和溶媒和物」という用語は、溶媒和物から溶媒を除去することによってのみ得ることができる物質の結晶形を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「非晶質形」という用語は、物質の非結晶形を指す。
【００３８】
塩型および多形体以外に、本発明はプロドラッグの形である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理条件下で容易に化学変化を受けて当該化合物を提供する、当該化合物の構造的に修飾された形態である。さらに、プロドラッグはex vivo環境下で化学的あるいは生化学的方法により当該化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素あるいは化学試薬と一緒に経皮貼付剤の貯留部に入れると、化合物にゆっくりと変換され得る。プロドラッグは、ある状況下では当該化合物すなわち親薬剤より投与が容易であるため、有用であることが多い。また、例えば、親薬剤が生物学的利用性でない場合でも、プロドラッグは経口投与で生物学的利用性である場合がある。プロドラッグは、親薬剤より医薬組成物において改善された溶解性を示すこともあり得る。非常に多様なプロドラッグ誘導体が当業界では公知であり、例えば、プロドラッグの加水分解や酸化活性化の依るものなどがある。プロドラッグの一例として、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、代謝的に加水分解されてカルボン酸、すなわち活性体となる化合物が考えられるが、それに限定されるものではない。他の例としては、化合物のペプチジル誘導体などがある。
【００３９】
本発明の化合物は、１以上の原子で、自然界にはない割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えばその化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、硫黄−３５（３５Ｓ）または炭素−１４（１４Ｃ）のような、放射性同位元素で放射能標識することができる。放射能標識された化合物は、治療薬（例：癌治療薬）、研究試薬（例：結合アッセイ試薬）および診断薬（例：in vivo造影剤）として有用である。放射性であるか否かを問わず、本発明の化合物の全ての同位体形態が本発明の範囲に包含されるものである。
【００４０】
６．２：本発明の実施形態
本発明は、化合物１０１の塩型および多形体；その塩および多形体を単独であるいは他の有効成分と組み合わせて含む組成物；受容体活性、特にはＰＰＡＲγ活性の調節におけるそれらの使用方法に関するものである。いずれか特定の実施理論に拘束されるものではないが、その塩および多形体の貯蔵安定性、圧縮性、密度または溶解特性は、ＰＰＡＲγ調節剤の製造、製剤および生物学的利用能に関して有利である。
【００４１】
本発明の好ましい塩および多形体は、臨床および治療製剤において適切である安定性、溶解度および溶解速度などの物理特性を特徴とするものである。本発明の好ましい多形体は、固体製剤の製造に好適である結晶形態、圧縮性および硬度などの物理特性を特徴とするものである。そのような特性は、本明細書に記載され、当業界で公知のＸ線回折、顕微鏡観察、ＩＲスペクトル測定および熱分析などの技術を用いて測定することができる。
【００４２】
本発明の塩および多形体は、糖尿病状態、エネルギー恒常性、脂質代謝、脂肪細胞分化および炎症に関連する状態および障害の治療または予防において有用である（Ricote et al., Nature 391: 79-82 (1998)およびJiang et al., Nature 391: 82-86 (1998)参照）。例えば、本発明の塩および多形体は、ＩＩ型糖尿病などの代謝障害の治療において有用である。さらに、本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病などの代謝障害の合併症（例：神経障害、網膜症、糸球体硬化症および心血管障害）の予防および治療において有用である。
【００４３】
６．２．１：化合物１０１の塩
１態様において本発明は、エネルギー恒常性、脂質代謝、脂肪細胞分化、炎症および糖尿病または糖尿病状態に関連する状態および障害の治療または予防において特定の用途を有するＰＰＡＲγ受容体の強力な調節剤である化合物１０１の特定の製薬上許容される塩を提供する。本発明のその態様は、化合物１０１のＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、トシル酸塩およびベシル酸塩を提供する。
【００４４】
好ましい実施形態において本発明は、化合物１０１のベシル酸塩を提供する。上記で示したように、化合物１０１は下記一般式（Ｉ）を有する。
【化２】
0005426813.tif 000003
【００４５】
化合物１０１のベンゼンスルホン酸塩型では、ベンゼンスルホン酸は下記式（ＩＩ）によるものである。
【化３】
0005426813.tif 000004
【００４６】
式（ＩＩ）において、フェニル環は、上記のアリール置換基であっても良いＲで置換されていても良く、ｎは１〜５のいずれかの整数である。ある種の実施形態では、Ｒはヘテロアルキル、アルキルまたは水素であり、ｎは１〜５のいずれかの整数である。別の実施形態では、Ｒはアルキルまたは水素であることができ、ｎは１〜５のいずれかの整数である。一部の実施形態において、Ｒは低級アルキルまたは水素であり、ｎは１〜５のいずれかの整数である。特定の実施形態において、各Ｒは水素である。化合物１０１の好ましいベシル酸塩は、下記式（ＩＩＩ）によって与えられる。
【化４】
0005426813.tif 000005
【００４７】
本発明の各塩は、化合物１０１の製造から得ることができる（図１参照）。化合物１０１は、当業者には明らかな方法に従って合成および取得することができる。好ましい実施形態では、化合物１０１は、下記の実施例、米国特許第６５８３１５７号および国際特許公開ＷＯ  ０１／００５７９（これらの内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されている方法に従って製造される。
【００４８】
別法において化合物１０１は、下記の方法に従って化合物１０１の塩を単離し、そのような化合物１０１の塩を適切な塩基で処理することで中性型に変換することで製造することができる。例えば、化合物１０１は、化合物１０１の塩酸塩を濾過によって単離し、酢酸エチル中の重炭酸ナトリウムその他の好適な塩基で処理することで、それを中性型に変換することによって製造することができる。そのような実施形態において、化合物１０１の塩酸塩は、当業者には公知の方法によって製造することができる。例えば、化合物１０１の塩酸塩は、実施例７に記載の方法に従って、３，５−ジクロロ−４−（キノリン−３−イルオキシ）−フェニルアミンを２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドおよび塩酸と反応させて、２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−キノリン−３−イルオキシ）フェニル］−ベンゼンスルホンアミドＨＣｌを得ることで製造することができる。
【００４９】
３−ヒドロキシキノリンからの化合物１０１の合成手法の例を、図２および３に示してあり、それについては下記の実施例で詳述する。いずれかの方法によって製造された化合物１０１を、無希釈または好適な不活性溶媒中で適切な酸と接触させることで、本発明の塩型を得ることができる。例えば、化合物１０１を適切なベンゼンスルホン酸と接触させることで、本発明のベシル酸塩型を得ることができる。
【００５０】
下記の実施例で詳細に示すように、化合物１０１のベシル酸塩およびそれの多形体は、化合物１０１の他の塩と比較して、驚くほど優れた安定性を吸湿特性を示す。
【００５１】
６．２．２：多形体
本発明はまた、エネルギー恒常性、脂質代謝、脂肪細胞分化および炎症に関連する状態および障害の治療または予防において特定の用途を有するＰＰＡＲγ受容体の強力な調節剤である化合物１０１の多形体を提供する。ある種の実施形態において、本発明の多形体は、上記の化合物１０１のベシル酸塩の多形体である。化合物１０１およびそれの製造については、上記で、さらには下記の実施例で説明している。
【００５２】
本発明の各多形体は、化合物１０１の製造から得ることができる（図１参照）。固体化合物１０１を溶解させ、次に下記に記載の溶媒混合物から結晶化させて、本発明の多形体を得ることができる。本発明の特定の実施形態では、化合物１０１のベシル酸塩を溶解させ、次に下記に記載の溶媒混合物から結晶化させて、本発明の多形体を得ることができる。
【００５３】
１実施形態では、本発明は、化合物１０１のベシル酸塩（２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（キノリン−３−イルオキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドベンゼンスルホン酸塩）の形態Ｉを提供する。１実施形態において、化合物１０１のベシル酸塩の形態Ｉ多形体は、約１８０℃以上の融点を有する。特定の実施形態では、その形態Ｉ多形体は約１８０〜２００℃の融点を有する。形態Ｉ多形体のある例を、下記の実施例に記載の方法に従って示差走査熱量測定によって調べたところ、それは約１８６．３℃〜約１８９．５℃で吸熱を有し、約８１．５Ｊ／ｇ〜約８９．９Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有していた。別の実施形態では、化合物１０１のベシル酸塩の形態Ｉ多形体は、ＣｕＫα線を用いての図５のものと同様のＸ線粉末回折パターンを有する。例えば、本発明の特定の形態Ｉ多形体は、ＣｕＫα線を用いて７．０、１９．５、２２．０、２４．０、２４．５および２８°２θに主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある種の実施形態では、本発明の形態Ｉ多形体は、ＣｕＫα線を用いての７．０、１９．５、２２．０、２４．０、２４．５および２８°２θにおけるＸ線粉末回折パターンピークのうちの１個、２個、３個、４個、５個または６個で主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。別の実施形態では、本発明の形態Ｉ多形体は、約１８６〜２００℃の融点とＣｕＫα線を用いての７．０、１９．５、２２．０、２４．０、２４．５および２８°２θでのＸ線粉末回折パターンピークのうちの１個、２個、３個、４個、５個または６個での主要Ｘ線粉末回折パターンピークの両方を有する。さらに別の実施形態では、本発明の形態Ｉ多形体は、１５６７、１４６１、９１３、８９５および８８１ｃｍ−１での赤外線吸光度ピークのうちの１個、２個、３個、４個または５個に主要赤外線吸光度ピークを有する。
【００５４】
化合物１０１の形態Ｉのベシル酸塩は、本明細書の記述内容に基づけば当業者には明らかな形態Ｉの形成方法によって作ることができる。ある種の実施形態では、形態Ｉは、化合物１０１およびベンゼンスルホン酸の水和物のエタノール溶液から結晶化させることができる。好ましくは、ベンゼンスルホン酸水和物（アルドリッチ（Aldrich））のエタノール溶液を、加熱下に固体化合物１０１に加えて完全な溶液とすることができ、その溶液を冷却することで形態Ｉが得られる。形態Ｉも、下記の実施例に記載の方法に従って、酢酸エチルおよびエタノールの溶液から結晶化することができる。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、化合物１０１のベシル酸塩（２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（キノリン−３−イルオキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドベンゼンスルホン酸塩）の形態ＩＩを提供する。１実施形態において、化合物１０１のベシル酸塩の形態ＩＩ多形体は、約２３０℃以上の融点を有する。特定の実施形態では、その形態ＩＩ多形体は約２３０〜２４０℃の融点を有する。化合物１０１のベシル酸塩の例示的な形態ＩＩは、驚くべき安定性を示し、約２３３℃の融点を有していた。形態ＩＩ多形体のある例を、下記の実施例に記載の方法に従って示差走査熱量測定によって調べたところ、それは約２３３．７℃で吸熱を有し、約９８．９Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有していた。別の実施形態では、化合物１０１のベシル酸塩の形態ＩＩ多形体は、ＣｕＫα線を用いての図９のものと同様のＸ線粉末回折パターンを有する。例えば、本発明の特定の形態ＩＩ多形体は、ＣｕＫα線を用いて１５、１９、２０．５、２３．５、２４．５、２５、２６．５、２９．５および３０．５°２θに主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある種の実施形態では、本発明の形態ＩＩ多形体は、ＣｕＫα線を用いての１５、１９、２０．５、２３．５、２４．５、２５、２６．５、２９．５および３０．５°２θにおけるＸ線粉末回折パターンピークのうちの１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個で主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある種の実施形態では、本発明の形態ＩＩ多形体は、約２３０〜２４０℃の融点とＣｕＫα線を用いての１５、１９、２０．５、２３．５、２４．５、２５、２６．５、２９．５および３０．５°２θでのＸ線粉末回折パターンピークのうちの１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個での主要Ｘ線粉末回折パターンピークの両方を有する。別の実施形態では、本発明の形態ＩＩ多形体は、１５７３、１４６９、１４５９、９１２および８５９ｃｍ−１での赤外線吸光度ピークのうちの１個、２個、３個、４個または５個に主要赤外線吸光度ピークを有する。
【００５６】
化合物１０１の形態ＩＩのベシル酸塩は、本明細書の記述内容に基づいて当業者には明らかな形態ＩＩの形成方法によって作ることができる。ある種の実施形態では、形態ＩＩは、下記の実施例に記載の方法に従って、酢酸エチルおよびエタノールの溶液から結晶化させることができる。好ましくは、化合物１０１の形態ＩＩのベシル酸塩は、加熱下にて固体化合物１０１にベンゼンスルホン酸のエタノール溶液を加えることで製造することができる。その反応懸濁液を加熱下に攪拌し、次にさらに攪拌しながら冷却して、化合物１０１の形態ＩＩのベシル酸塩を得ることができる。
【００５７】
ある種の実施形態では、本発明は、化合物１０１の形態ＩまたはＩＩのいずれかのベシル酸塩の結晶化ならびに溶液または固体状態での前記結晶体の他の形態への変換（例：形態Ｉの結晶化と形態Ｉから形態ＩＩへの変換）によって、化合物１０１の形態ＩまたはＩＩのベシル酸塩を取得することも想到するものである。
【００５８】
下記の実施例で詳細に示すように、化合物１０１のベシル酸塩は、化合物１０１の他の酸付加塩より優れた特性を示す。化合物１０１のベシル酸塩の形態Ｉおよび形態ＩＩ多形体、ならびにそれらの多形体は、動物またはヒトへの投与用の製剤で使用する上で有利な安定性および吸湿性を示す。化合物１０１の形態ＩＩのベシル酸塩は、相対的に安定性が高いことから、化合物１０１の形態Ｉのベシル酸塩より好ましい。
【００５９】
６．２．３：組成物
別の態様において本発明は、ヒトおよび動物でのＰＰＡＲγ活性を調節する医薬組成物を提供する。その組成物は、本発明の塩または多形体および製薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む。ある種の実施形態では、本発明の医薬組成物は、化合物１０１の純粋な塩または多形体を含む。例えば本発明の医薬組成物は、純粋な形態Ｉまたは純粋な形態ＩＩを含むことができる。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「純粋」である塩または多形体、すなわち実質的に他の多形体を含まないものは、約１０％未満の１種類以上の他の多形体、好ましくは約５％未満の１種類以上の他の多形体、より好ましくは約３％未満の１種類以上の他の多形体、最も好ましくは約１％未満の１種類以上の他の多形体を含むものである。
【００６１】
本発明の塩または多形体の投与用の医薬組成物は、簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することがきる。いずれの方法も、１以上の補助成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階を有する。通常において医薬組成物は、液体担体、微粉砕固体担体またはその両方と有効成分を均一かつ十分に組み合わせ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することで製造される。その医薬組成物において、塩または多形体は、調節、予防または治療されるプロセス、状態たは疾患に対して所望の効果をもたらすだけの量で含まれる。
【００６２】
前記有効成分を含む医薬組成物は、経口使用に好適な形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系懸濁液、分散性粉体または粒剤、乳濁液、硬または軟カプセル、またはシロップ、液剤、またはエリキシル剤とすることができる。経口使用用の組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知の方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含ませることで、製薬的に見た目や口当たりの良い製剤を得ることができる。錠剤は、錠剤製造に好適である無毒性で製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含む。それらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であることができる。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルおよびジステアリン酸グリセリルなどの徐放材料を用いることができる。それらは、米国特許第４２５６１０８号、４１６６４５２号および４２６５８７４号に記載の技術によってコーティングして、徐放用の浸透圧治療錠剤を形成することもできる。
【００６３】
経口使用向けの組成物は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンまたは微結晶セルロースなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を、水または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００６４】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【００６５】
油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【００６６】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。
【００６７】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、例えばアカシアガムおよびトラガカントガムなどの天然ガム類；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。
【００６８】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤、香味剤および着色剤を含有させることもできる。
【００６９】
医薬組成物は、無菌注射用水系もしくは油系懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。
【００７０】
本発明の塩または多形体は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコール類などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
局所用には、本発明の塩または多形体を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる。本明細書で使用される場合、局所投与は、含嗽液およびうがい剤の使用も含む。
【００７２】
本発明の医薬組成物および方法は、上記の病的状態の治療または予防に通常用いられる本明細書に記載の他の治療活性化合物をさらに含むことができる。
【００７３】
６．２．４：使用方法
さらに別の態様において本発明は、ＰＰＡＲγが介在する状態または疾患を有する被験者に対して、治療上有効量の本発明の塩または多形体あるいは組成物を投与することで、そのような疾患または状態を治療する方法を提供する。その被験者は、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等（しかしながらこれらに限定されない）などの哺乳動物のような動物であることができる。
【００７４】
生理的環境（例：細胞型、宿主の病的状態など）に応じて、これらの化合物はＰＰＡＲγの作用を活性化または遮断することができる。ＰＰＡＲγ受容体を活性化、すなわち作働させることで、前記化合物は、ＰＰＡＲγ受容体が介在する状態を調節することができる治療薬として使用されるであろう。前述のように、そのような状態の例にはＩＩ型糖尿病などがある。そこでＰＰＡＲγ受容体作働薬を、ＩＩ型糖尿病などの状態の治療に用いることができる。さらにその化合物は、糖尿病の合併症（例：神経障害、網膜症、糸球体硬化症および心血管障害）の予防および治療、ならびに高脂血症の予防または治療において有用である。さらに前記化合物は、ごく最近になってＰＰＡＲγによって抑制されることが認められた炎症状態の調節に有用である（Ricote et al., Nature 391: 79- 82 (1998)およびJiang et al., Nature 391: 82-86 (1998)参照）。炎症状態の例には、関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などがある。ＰＰＡＲγの拮抗作用によって作用する化合物は、肥満、高血圧、高脂血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症および代謝障害の治療において有用である。
【００７５】
ＰＰＡＲγが介在する肥満、糖尿病、炎症状態その他の状態または障害の治療での治療的使用では、本発明の製薬方法で使用される化合物は、初期用量約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの１日用量範囲が好ましい。しかしながら用量は、患者の要求、治療対象の状態の重度、使用される化合物に応じて変動し得るものである。特定の状況に適した用量の決定は、担当医の技術の範囲内である。一般には治療は、化合物の至適用量より少ない比較的少量の用量で開始する。その後、その環境下で至適な効果に達するまで、用量を小刻みに増やす。簡便には、所望に応じて、総１日用量を分割し、１日の間に分けて投与することができる。
【００７６】
治療対象の疾患および被験者の状態に応じて、本発明の多形体は、経口、非経口（例：筋肉、腹腔内、静脈、ＩＣＶ、大槽内の注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント）、吸入噴霧、経鼻、膣、直腸、舌下または局所の投与経路によって投与することができ、各投与経路に適した従来の無毒性で製薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む好適な単位製剤に、単独でまたは混合で製剤することができる。
【００７７】
ＰＰＡＲγ受容体の調節が必要とされる状態の治療または予防では、適切な用量レベルは、約０．００１〜１００ｍｇ／患者体重ｋｇ／日であり、それは単独投与または連続投与することができる。好ましくは用量レベルは、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。その範囲内では用量は、０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５、または０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。経口投与の場合、組成物は好ましくは、有効成分１．０〜１０００ｍｇ、特には有効成分１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０１０００．０ｍｇを含む錠剤の形態で提供することで、治療を受ける患者に対する用量の症状に応じた調節を行う。前記多形体は、１〜４回／日、好ましくは１または２回／日の投与法で投与することができる。
【００７８】
しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであり、使用される具体的な多形体の活性、その多形体の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ならびに治療を受ける宿主などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【００７９】
本発明の塩および多形体は、代謝障害および炎症状態、それらの合併症ならびにそれらに関連する病気（例：心血管疾患および高血圧）の治療または予防に関連する用途を有する他の化合物と併用することができる。多くの場合、それら代替薬剤と当該化合物または組成物の併用投与は、そのような薬剤の効力を高めるものである。従って、場合によっては本発明の化合物は、例えば抗糖尿病薬と組み合わせたり、それと組み合わせて投与する場合には、単独で使用される場合に予想される量より少ない用量で、あるいは併用療法の場合の計算量より少ない用量で用いることができる。
【００８０】
例えば、併用療法に適した薬剤は、現在市販されているもの、および開発途上のもの、あるいは将来開発されるであろうものを含む。代謝障害の治療に有用な薬剤の例としては、（ａ）抗糖尿病薬、例えばインスリン、スルホニル尿素（例えば、メグリナチド（meglinatide）、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド（glyburide）、グリピジド（glipizide）およびグリメピリド）、ビグアニド類、例えば、メトホルミン（グルコファージ；登録商標）、α−グルコシダーゼ阻害薬類（アカルボース）、チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン（アバンディア；登録商標）、トログリタゾン（レズリン；登録商標）およびピオグリタゾン（アクトス；登録商標）；（ｂ）β３アドレナリン受容体作働薬、レプチンまたはその誘導体および神経ペプチドＹ拮抗薬；（ｃ）胆汁酸抑制薬（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、例えば、スタチン類（ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチンおよびシムバスタチン）、ニコチン酸（ナイアシン）、フィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジルおよびクロフィブレート）およびニトログリセリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。炎症疾患の治療に有用な薬剤の例としては、（ａ）非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン（benoxaprofen）、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン（pirprofen）、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、クロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナック（furofenac）、イブフェナック、イソゼッパク（isoxepac）、オキシピナック（oxpinac）、スリンダク、チオピナック（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸およびスルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン（bezpipylon）、フェプラゾン（feprazone）、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン）；（ｂ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、例えば、セレコキシブ（celecoxib；セレブレックス（Celebrex；登録商標））およびロフェコキシブ（rofecoxib：ビオックス（Vioxx；登録商標））および（ｃ）ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の多形体の第２の有効成分に対する重量比は変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。一般的には、そ��ぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、本発明の多形体をＮＳＡＩＤと併用する場合、本発明の多形体のＮＳＡＩＤに対する重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の塩または多形体と他の有効成分の組み合わせも上記の範囲内であるが、各場合で、それぞれの有効成分の有効用量を用いるべきである。
【００８１】
ある種の実施形態では、本発明の塩および多形体を、各種の他の適応症の治療または予防に用いることができる。そのような適応症には、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型糖尿病など）、高血圧、狭心症、異脂肪血症（高トリグリセリド血症、高リポタンパク質血症および高コレステロール血症など）、痛風、腎障害および糖尿病の続発症である他の腎臓疾患、糖尿病性神経障害、他のインシュリン耐性関連疾患、多嚢胞性卵巣症候群、グルココルチコイド誘発インシュリン耐性、肥満、骨障害、女性特有の状態（過剰な更年期子宮出血など）およびアクネなどの代謝状態；アルツハイマー病、神経炎症、虚血性卒中、閉鎖性頭部外傷および多発性硬化症などの神経障害；アテローム性動脈硬化、再狭窄、結腸癌、前立腺癌、乳癌、脂肪肉腫、上皮細胞癌、尿路上皮癌および他の癌などの増殖障害；ならびに関節リウマチ、炎症性大腸疾患、結腸炎、クローン病、黄斑変性、他の炎症障害および他の免疫障害などの炎症または免疫障害などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような適応症の治療または予防において本発明の塩および多形体の使用を提案する根拠について、下記で説明する。
【００８２】
ＰＰＡＲγ作働薬が脂肪細胞分化および脂肪蓄積を促進することから、ＰＰＡＲγ調節剤は肥満の治療に有用であると考えられている。ＰＰＡＲγ調節剤はまた、前脂肪細胞の正常なホルモン介在分化による脂肪細胞への変化も遮断する（Wright et al., J. Biol. Chem. 275 (3): 1873-1877 (2000)参照）。ＰＰＡＲγ作働薬は、成熟脂肪細胞におけるｏｂ遺伝子の発現（レプチン産生）を阻害することができる。従って、ＰＰＡＲγ調節剤がレプチン産生を増加させて、結果的に食欲および食物摂取が低下することになる（Sinha et al., Metab. Clin. Exp., 48 (6): 786-791 (1999)参照）。さらに、ラットにおいてＰＰＡＲγ調節剤によって誘発された高レプチン血症状態では、ＰＰＡＲγ発現の低下および脂肪酸酸化酵素の上昇を生じる。これらの効果には、脂肪細胞分化の逆転が伴う。
【００８３】
さらに、ＰＰＡＲγ作働薬は、脂肪細胞および骨格筋におけるＵＣＰ２発現を上昇させて、エネルギー消費を増加させる（Viguerie-Bascands et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 256 (1): 138-141 (1999)およびCamirand et al., Endocrinology 139 (1): 428-431 (1998)参照）。ＰＰＡＲγは、脂肪組織でのＵＣＰ２およびＵＣＰ３の発現を抑制する上で非常に重要である（Kelly et al., Endocrinology 139 (12): 4920-4927 (1998)）。これらの結果を併せて考えると、高用量のＰＰＡＲγ調節剤での比較的短期間の治療で、肥満に対して長期間の効果があり；従来の肥満治療では成熟脂肪細胞における脂肪含有量が減るが、脂肪の急速な再合成を行うことができる脂質合成酵素がそれらに残ることが示唆される。 そのような急速な再合成が、治療の失敗の原因となっている可能性がある（Zhou et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 (5): 2391-2395 (1999)参照）。
【００８４】
ＰＰＡＲγ作働薬が血管上皮細胞によるエンドテリン−１分泌を抑制することで血圧が降下することから、ＰＰＡＲγ調節剤は高血圧の治療において有用であると考えられている（Satoh et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 254 (3): 757-763 (1999)およびItoh et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 26 (7): 558-560 (1999)参照）。ＰＰＡＲγ作働薬はまた、各種モデルの高血圧においても血圧を降下させる（Komers et al., Physiol. Res. (Prague) 47 (4): 215-225 (1998)）。
【００８５】
ＰＰＡＲγが全身グルコースおよび脂質恒常性で示唆されていることから、ＰＰＡＲγ調節剤は、脂質障害の治療において有用であると考えられている（Kliewer et al., Curr. Opin. Genet. Dev. 8 (5): 576-581 (1998)参照）。ＰＰＡＲγ作働薬は、高トリグリセリド血症も改善する（Berger et al., J. Biol. Chem. 274 (10): 6718-6725 (1999)参照）。さらにＰＰＡＲγ作働薬は、抗高脂血症性である（Henke et al., J. Med. Chem. 41 (25): 5020-5036 (1998)参照）。最後に、ＰＰＡＲγ活性化剤が、用量依存的に高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させ、ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびトリグリセリド類を減少させることが明らかになっている（Bisgaier et al., J. Lipid Res. 39 (1): 17-30 (1998)参照）。
【００８６】
活性化単球／マクロファージがＰＰＡＲγを発現し、ＰＰＡＲγ活性化によってＩＬ−１およびＴＮＦαの誘発マクロファージ産生が低下することから、ＰＰＡＲγ調節剤はアテローム性動脈硬化の治療において有用であると考えられている。それは、アテローム性動脈硬化においてＰＰＡＲγが役割を果たしている可能性を示唆するものである（McCarty et al., J. Med. Food 1 (3): 217-226 (1999)参照）。さらに、ＰＰＡＲγは、平滑筋細胞に対する非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の効果に介在して、小動脈および大動脈の内膜における細胞外基質を変化させる。その変化は、ＬＤＬの沈着増加をもたらす可能性があり、アテローム性動脈硬化の病因に関連していると考えられる。ＰＰＡＲγの調節剤は、このプロセスに影響し得る（Olsson et al., Diabetes 48 (3): 616-622 (1999)参照）。
【００８７】
さらに、ＰＰＡＲγ作働薬は、増殖因子によって誘発される血管平滑筋細胞の増殖、肥大および移動を阻害する。これらのプロセスは、血管再構築およびアテローム性動脈硬化の進行において必須である。ＰＰＡＲγは、動脈硬化性プラークでの単球／マクロファージ機能の低下に関与し、プラーク崩壊で示唆される酵素であるマトリクスメタロプロテアーゼ−９の発現を調節する。この場合、ＰＰＡＲγ作働薬が有用である可能性がある（Marx et al., Am. J. Pathol. 153 (1): 17-23 (1998)およびShu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267 (1): 345-349 (2000)参照）。ＰＰＡＲγは、ヒト硬化病変のマクロファージ泡沫細胞において発現される（Ricote et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (13): 7614-7619 (1998)参照）。ＰＰＡＲγは、動脈硬化性プラークおよび内皮細胞においても発現される。内皮細胞では、ＰＰＡＲγ作働薬は、in vitroにおいてＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１（血管細胞接着分子）のＴＮＦα誘発発現を顕著に弱める。ＰＰＡＲγ作働薬は、アポＥ欠乏マウスにおいて動脈硬化性プラークへの単球／マクロファージのホーミングをかなり減少させる。これらの効果の組み合わせは、アテローム性動脈硬化における炎症応答調節で有効である可能性がある（Pasceri et al., Circulation 101 (3): 235-238 (2000)参照）。
【００８８】
最後に、ヒトでの遺伝的証拠から、ＰＰＡＲγが、恐らくは直接の局所的血管壁効果を介して、肥満および脂質代謝に対する効果からは独立の、アテローム発生における重要な役割を果たすことも示唆されている（Wang et al., Cardiovasc. Res. 44 (3): 588-594 (1999)参照）。昨年には、マクロファージの生物学、細胞周期調節およびアテローム性動脈硬化において、特に単球／マクロファージ機能の調節剤として、ＰＡＰＲγを示唆する研究が大幅に増えている（Ricote et al., J. Leukocyte Biol. 66 (5): 733-739 (1999)参照）。
【００８９】
ＴＺＤ類がin vitroで骨小結節形成および石灰化を阻害することから、ＰＰＡＲγ調節剤は骨障害の治療において有用であると考えられている（Johnson et al., Endocrinology 140 (7): 3245-3254 (1999)参照）。ＰＰＡＲγ多形は、閉経後女性における骨塩量に影響する（Ogawa et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 260 (1): 122-126 (1999)参照）。ＴＺＤ類は、in vitroでの骨吸収の強力な阻害薬である。従ってＴＺＤ類は、糖尿病患者での骨吸収を抑制し、骨損失を防止することができる（Okazaki et al., Endocrinology 140 (11): 5060-5065 (1999)参照）。糖尿病患者のＴＺＤによる短期治療によって、骨代謝が低下する。その効果は、グルコース代謝への大幅な改善の前に認められ、効果が骨に直接発揮されることが示唆される。グルコースおよび骨の代謝に対する二重効果によって、糖尿病患者において骨量を保存することができる（Okazaki et al., Endocr. J. (Tokyo) 46 (6): 795-801 (1999)参照）。
【００９０】
ＰＰＡＲγ作働薬を用いて、女性における過剰な更年期子宮出血を阻害できることから、ＰＰＡＲγ調節剤は女性特有の状態の治療において有用と考えられている（アーバン（Urban）ら、ＷＯ  ９８／３９００６）。
【００９１】
ＰＰＡＲγが皮脂細胞の分化において示唆されることから、ＰＰＡＲγ調節剤はアクネの治療において有用であると考えられている。ＰＰＡＲγ作働薬は、アクネ、表皮細胞の分化に関連する他の皮膚障害その他の皮膚の増殖疾患の治療において用いることができる（Rosenfield et al., Dermatology (Basel) 196 (1): 43-46 (1998)；リビエル（Rivier）ら、ＦＲ２７７３０７５Ａ１およびペルシャドシン（Pershadsingh）らの米国特許第５９８１５８６号参照）。
【００９２】
レチノイド−Ｘ受容体作働薬との組み合わせで、ＰＰＡＲγ作働薬が、癌、再狭窄およびアテローム性動脈硬化などの制御されない細胞増殖を低下させることから、ＰＰＡＲγ調節剤は細胞増殖に関連する障害の治療において有用であると考えられる。ＰＰＡＲγ作働薬は単独または公知の薬剤との併用で、血管形成術、血管移植または直腸摘出術後に認められる増殖応答を低下させることができる。
【００９３】
ＰＰＡＲγ作働薬が神経傷害性および星状細胞活性化を起こす小膠細胞および単球による催炎性産物のｂアミロイド刺激分泌を阻害することから、ＰＰＡＲγ調節剤は、アルツハイマー病の治療において有用であると考えられている。それらはまた、活性化マクロファージへの単球の分化を停止させ、ＩＬ−６、ＴＮＦαおよびシクロオキシゲナーゼ−２のｂアミロイド刺激発現を阻害する（Combs et al., J. Neuroscience 20 (2): 558-567 (2000)参照）。アルツハイマー病と診断された患者からの側頭皮質では、シクロオキシゲナーゼ−１、シクロオキシゲナーゼ−２およびＰＰＡＲγレベルが上昇していた。ＰＰＡＲγを活性化させるある種の薬剤は、膠細胞でのＣＯＸ−２発現を阻害する（Kitamura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 254 (3): 582-586 (1999)参照）。さらに、ＰＰＡＲγ作働薬は、ｉＮＯＳの阻害によるサイトカイン誘発アポトーシス死から小脳顆粒細胞を保護する（Heneka et al., J. Neuroimmunol. 100 (1-2): 156-168 (1999)参照）。最後に、活性化単球／マクロファージはＰＰＡＲγを発現し、ＰＰＡＲγ活性かによって、ＩＬ−１およびＴＮＦαの誘発マクロファージ産生が低下する。そのプロセスは、アルツハイマー病において示唆される可能性がある（McCarty et al., J. Med. Food 1(3): 217-226 (1999)参照）。
【００９４】
ＰＰＡＲγ作働薬が膠細胞によるｉＮＯＳのＬＰＳおよびＩＦＮ−ｇ誘発発現を阻害することから、ＰＰＡＲγ調節剤は神経炎症の治療において有用であると考えられている（Kitamura et al., Neurosci. Lett. 262 (2): 129-132 (1999)参照）。さらに、ＰＰＡＲγリガンドは、虚血性卒中、閉鎖性頭部外傷および多発性硬化症などの神経炎症に関連する他の障害に関係している可能性がある。
【００９５】
ＰＰＡＲγ作働薬の抗血管新生効果に内皮細胞に対するアポトーシス刺激が介在していることから、ＰＰＡＲγ調節剤はある種の癌の治療において有用であると考えられている（Bishop-Balley et al., J. Biol. Chem. 274 (24): 17042-17048 (1999)参照）。さらに、ＰＰＡＲγ作働薬は、ヒト結腸癌細胞の最終分化および増殖停止を誘発する（Kitamura et al., Jpn. J. Cancer Res. 90 (1): 75-80 (1999)およびSarraf et al., Nat. Med. (NY) 4(9): 1046-1052 (1998)参照）。ＰＰＡＲγ作働薬はまた、ヒト結腸癌細胞に対するレチノイン酸の抗増殖効果を高める（Brockman et al., Gastroenterology 115 (5): 1049-1055 (1998)参照）。さらに、特定のＰＰＡＲγ作働薬は、in vitroおよびin vivoでヒト前立腺癌に対して強力な抗腫瘍効果を有する（Kubota et al., Cancer Res. 58 (15): 3344-3352 (1998)参照）。
【００９６】
ＰＰＡＲγ作働薬は、培養ヒト乳房腫瘍細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを誘発することもできる。効果はin vivoでマウスでも認められる（Elstner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (15): 8806-8811 (1998)参照）。ＰＰＡＲγ作働薬は、悪性乳房上皮細胞の最終分化を誘発することができる（Mueller et al., Mol. Cell 1(3): 465-470 (1998)およびYee et al., Int. J. Oncol. 15(5): 967-973 (1999)参照）。ＰＰＡＲγ作働薬は、脂肪肉腫の治療において有用である（エバンス（Evans）ら、ＷＯ  ９８／２９１２０参照）。ＰＰＡＲγは、尿路上皮性のヒトの癌のような全てのヒト移行上皮細胞癌において非常に多く発現される。ＰＰＡＲγ作働薬は、分化を誘発し、増殖を阻害する（Guan et al., Neoplasia (NY) 1(4): 330-339 (1999)参照）。最後に、多くの細胞種（肝細胞、線維芽細胞、脂肪細胞、角化細胞、筋細胞および単球／マクロファージ）の分化には、ＰＰＡＲγが関与している。従って、ＰＰＡＲγ調節剤は、それらおよび他の細胞種から生じる悪性腫瘍の治療において何らかの役割を果たし得る（Varmecq et al., Lancet 354 (9173): 141-148 (1999)参照）。
【００９７】
ＰＰＡＲγが活性化マクロファージにおいて顕著に上昇することから、ＰＰＡＲγ調節剤は炎症性障害および免疫障害の治療において有用であると考えられている。ＰＰＡＲγは、炎症サイトカイン類の発生および発現 of ｉＮＯＳ、ゲラチナーゼＢおよびスカベンジャー受容体Ａの発現などの単球／マクロファージ機能の低下において示唆される。従って、ＰＰＡＲγ作働薬は有用である可能性がある（Marx et al., Am. J. Pathol. 153(1): 17-23 (1998)参照）。関節リウマチの治療におけるＮＳＡＩＤ類（その一部はＰＰＡＲγを活性化する）の治療効果上昇には、ＰＰＡＲγ活性化が介在している可能性がある（Jiang et al., Nature 391 (6662): 82-86 (1998)参照）。ＰＰＡＲγ作働薬は、活性化マクロファージによるｉＮＯＳ産生を阻害する。従って、ＰＰＡＲγ作働薬は有用である可能性がある（Colville-Nash et al., J. Immunol. 161(2): 978-984 (1998)参照）。
【００９８】
さらに、ＰＰＡＲγ作働薬は、骨髄由来肥満細胞による抗原誘発サイトカイン産生を弱める（Sugiyama et al., FEBS Lett. 467(2-3): 259-262 (2000)参照）。最近、ＰＰＡＲγについての免疫調節の役割が、単球およびマクロファージなどの生来の免疫系に必須の細胞において報告されている。ＰＰＡＲγ作働薬は、ヘルパーＴ細胞クローンおよび単離したばかりの脾細胞の増殖応答の重要な阻害に介在する。従って、Ｔ細胞クローンによるＩＬ−２産生がＰＰＡＲγ作働薬によって阻害されることから、それは免疫抑制剤としての用途を有する可能性がある（Clark et al., J. Immunol. 164(3): 1364-1371 (2000)参照）。ＰＰＡＲγは、単球／マクロファージ機能の調節剤としても示唆される（Ricote et al., J. Leukocyte Biol. 66 (5): 733-739 (1999)参照）。白血球でのＰＰＡＲγ発現は、急性炎症攻撃に対する宿主の応答において何らかの役割を果たしてる可能性があり、抗炎症制御の重要な標的となる可能性がある（Leininger et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 263 (3): 749-753 (1999)参照）。
【００９９】
さらに、ＰＰＡＲγ活性化剤は、血管細胞接着分子ＶＣＡＭ−１および単球が介在する慢性炎症を制限する上で役立つ可能性がある（Jackson et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 19 (9): 2094-2104 (1999)参照）。ＰＰＡＲγ作働薬はさらに、炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）のマウスモデルにおいて、結腸の炎症を顕著に低下させる。ＰＰＡＲγ作働薬は、大腸炎およびクローン病を治療する上で有用である可能性がある（Su et al., J. Clin. Invest. 104 (4): 383-389 (1999)参照）。
【０１００】
最後に、ＰＰＡＲγ作働薬の抗血管新生効果に、内皮細胞に対するアポトーシス刺激が介在することから、ＰＰＡＲγ調節剤は黄斑変性などの眼球障害の治療において有用であると考えられている。それは、そのような作働薬が黄斑変性の治療において有用である可能性を示唆するものである（Bishop-Balley et al., J. Biol. Chem. 274 (24): 17042-17048 (1999)参照）。
【０１０１】
特に好ましい実施形態では、本発明の方法は、単独あるいはインシュリン、スルホニル尿素（例：メグリナチド、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリピジドおよびグリメピリド）、ビグアニド類、例えばメトホルミン（グルコファージ；登録商標）、α−グルコシダーゼ阻害薬類（アカルボース）、チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン（アバンディア；登録商標）、トログリタゾン（レズリン；登録商標）およびピオグリタゾン（アクトス；登録商標）などの抗糖尿病薬から選択される第２の治療薬との併用で本発明の塩または多形体を用いる、ＩＩ型糖尿病の治療または予防に関するものである。併用で用いる場合、担当医は、治療薬の組み合わせを投与することができるか、あるいは投与を順次で行うことができる。
【０１０２】
７：実施例
下記で使用される試薬および溶媒は、アルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., USA）などの商業的入手先から入手することができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムは、バリアン・ジェミニ（Varian Gemini）４００ＭＨｚＮＭＲスペクトル装置で記録した。重要なピークを、プロトン数、多重度（ｓ、１重線；ｄ、２重線；ｔ、３重線；ｑ、４重線；ｍ、多重線；ｂｒｓ、広い１重線）およびヘルツ（Ｈｚ）単位でのカップリング定数の順で表にまとめている。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトル分析は、サンプル運搬用にＨＰ１１００ＨＰＬＣを用いるヒューレット−パッカード（Hewlett-Packard）１１００ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析装置で実施した。
【０１０３】
質量分析結果は、質量／電荷の比として報告する。化合物を０．１ｍｇ／mＬでメタノールに溶かし、１μＬを運搬溶媒を用いて質量分析装置に注入し、それを１００〜１５００ダルトンで走査した。化合物は、１％酢酸含有の１：１アセトニトリル／水を運搬溶媒として用いて、正ＥＳＩモードで分析することができると考えられる。化合物はまた、２ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃのアセトニトリル／水溶液を運搬溶媒として用いて、負ＥＳＩモードで分析することもできると考えられる。
【０１０４】
Ｘ線粉末回折分析は、ＣｕＫα線を用いる島津（Shimadzu）ＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折計を使用して行った。その装置の高精度焦点Ｘ線管の電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散スリットおよび散乱スリットは、１°に設定し、受光スリットは０．１５ｍｍに設定した。回折した放射線を、ＮａＩシンチレーション検出器によって検出した。２．５〜４０°２θまでの３°／分（０．４秒／０．０２°の段差）でのθ−２θ連続走査を用いた。シリコン標準を分析して、装置のアラインメントを調べた。データの収集および解析は、ＸＲＤ−６０００v．４．１を用いて行った。
【０１０５】
ある実験では、インジウム標準で較正したＴＡインスツルーメンツ（TA instruments）の示差走査熱量計２９２０を用いて示差走査熱量測定を行った。サンプルをアルミニウム製のサンプル皿に入れ、カバーを施した。サンプルを２５℃で平衡とし、最終温度３５０℃まで１０℃／分の制御速度で窒素パージ下に加熱した。
【０１０６】
他の実験では、ＴＡインスツルーメンツのＱ１００示差走査熱量計を用いて示差走査熱量測定を行った。サンプルをアルミニウム製のサンプル皿に入れ、カバーを施した。サンプルを２５℃で平衡とし、最終温度２５０℃まで１０℃／分の制御速度で窒素パージ下に加熱した。
【０１０７】
水分吸収／脱着データは、ＶＴＩ  ＳＧＡ−１００蒸気吸収分析装置（VTI SGA-100 Vapor Sorption Analyzer）で収集した。吸収および脱着データは、窒素パージ下に１０％ＲＨ間隔で５％〜９５％相対湿度（「ＲＨ」）の範囲にわたって収集した。分析に先立って、サンプルの乾燥は行わなかった。分析に使用した平衡基準は、５分以内で０．０１００％未満の重量変化であり、その重量基準が満足されなかった場合には最大平衡時間は３時間とした。サンプルの初期水分含有量について、データの補正は行わなかった。較正標準として、ＮａＣｌおよびＰＶＰを用いた。
【０１０８】
走査型電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）は、ＦＥＩクオンタ２００（FEI Quanta 200）走査型電子顕微鏡を用いて行った。広視野検出器を、低真空モードで用いた。装置の磁極片には、電子二次検出器コーンを取り付けた。ビーム電圧は４．７〜５．０ｋＢの範囲とし、チャンバ圧は６９．３〜１１８．７Ｐａの範囲とした。画像解像度は、１０２４×９４８であった。アルミニウム製スタブに取り付けたカーボンテープ上に少量を乗せることで、分析用にサンプルの準備を行った。装置について、ＮＩＳＴ標準を用いて倍率の較正を行った。データは、ｘＴｍ構築番号１５６４を用いて収集し、ＸＴ  Ｄｏｃｕ（バージョン３．２）を用いて解析した。ＳＥＭ画像上に報告の倍率は、初期データ取得時に計算した。
【０１０９】
固体赤外線（ＩＲ）スペクトラムは、パーキン−エルマー（Perkin-Elmer）１６００赤外線スペクトル装置を用いて得た。化合物は、ＫＢｒペレットに約１％で分散させた。
【０１１０】
７．１：実施例１：化合物１０１の合成
本実施例は、化合物１０１の合成例を提供するものである。化合物１０１の酸付加塩の合成方法など、化合物１０１の別の合成方法を下記に記載している。さらに他の別の合成法は、当業者には明らかであろう。
【化５】
0005426813.tif 000006
【０１１１】
３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−キノリン（ＩＩ）
３−ヒドロキシキノリン（Ｉ）（文献（Naumann et. al., Synthesis 4: 279-281 (1990)）の手順に従って製造）（３ｇ）および１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（４．７ｇ）をＤＭＦ（８０mＬ）に溶かし、炭酸セシウム（７．４ｇ）とともに６０℃で２時間加熱した。反応液を氷／水（５００mＬ）に投入した。得られたオフホワイト沈澱を濾取し、ヘキサンで洗って、化合物ＩＩを、次の反応で用いるのに好適な固体（６．９ｇ）として得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８６３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６０（ｓ、２Ｈ）、８．１０６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４６（ｍ、２Ｈ）、７．５２９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１１３】
３，５−ジクロロ−４−（３，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（ＩＩＩ）
化合物ＩＩ（６．９ｇ）のエタノール／ＴＨＦ／水（比率４０：２０：１０）溶液に、塩化アンモニウム（３．３ｇ）および鉄粉（３．４ｇ）を加えた。その混合物を５時間加熱還流した。その熱混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と次に水、そして次にブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、化合物ＩＩＩをオフホワイト固体として得た（５．６ｇ）。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．８４６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１０（ｍ、１Ｈ）、７．９１５（ｍ、１Ｈ）、７．６４５（ｍ、１Ｈ）、７．５６０（ｍ、１Ｈ）、７．４０１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７８（ｓ、２Ｈ）、５．７６２（ｓ、２Ｈ）。
【０１１５】
２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（キノリン−３−イルオキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（１０１）
従来の方法に従ってアニリンＩＩＩを２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドで処理することで、化合物１０１を得た。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ９．９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０３５（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｍ）、７．６２〜７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝６．８、１．２Ｈｚ）、７．４７６（２Ｈ、ｓ）、７．３６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）５１１．０。
【０１１７】
７．２：実施例２：ＰＰＡＲγリガンド結合
文献（Lehmann et al., J. Biol. Chem. 270: 12953-12956 (1995)）と同様の方法を用いたところ、実施例１に従って製造した化合物１０１は、放射性リガンドとして［３Ｈ］−ＢＲＬ４９６５３を用いるＰＰＡＲγリガンド結合アッセイで１μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０１１８】
７．３：実施例３：化合物１０１のＨＣｌ塩の結晶化
化合物１０１をＨＣｌ塩として再結晶した。化合物ＩＩの化合物ＩＩＩへの還元にＳｎＣｌ２還元を用いた以外は実施例１に従って製造した化合物１０１を、温エタノール約３．５リットルに懸濁させた。２１％ＮａＯＥｔ／エタノール約２４０ｍＬを加えて、完全な溶液を形成した。その温溶液に、濃ＨＣｌ  １４５ｍＬ（約３当量）のエタノール（４５０ｍＬ）溶液を加え、徐々に放冷して室温とした。固体沈澱を真空濾過によって回収した。生成物を水（２リットル）中でスラリーとし、濾過によって再度回収した。風乾後、精鋭物を７０℃で３１１ｇの恒量となるまで真空乾燥した。化合物１０１の無水ＨＣｌ塩を、ＮＭＲおよびＣＨＮで確認した。
【０１１９】
化合物１０１のＨＣｌ塩は、小さい菱形結晶または針状物を形成した。ＳＥＭは、板状粒子または角柱状粒子を示した。ＤＳＣは、例えば１２５．２、１６１．５、２２２．６、１９０．３、２２４．９、２３５．６、２４２．４および１８２℃で多様な吸熱事象を示した。吸熱事象は広く、溶融エンタルピーは計算できなかった。ＸＲＰＤは、結晶粒子または部分結晶粒子を示した。
【０１２０】
７．４：実施例４：化合物１０１のＨＢｒ塩の結晶化
化合物１０１をＨＢｒ塩として再結晶した。４８％ＨＢｒ０．９８ｇ（３当量）のエタノール（３ｍＬ）溶液を、遊離塩基型の化合物１０１（１ｇ）のエタノール（２０mＬ）溶液に加えた。本実施例においては、化合物１０１は、化合物ＩＩの化合物ＩＩＩへの還元にＳｎＣｌ２還元を用いた以外は実施例１に従って製造した。得られた透明溶液を、白色沈澱が生成するまで超音波浴に入れた。室温で１０分間放置した後、懸濁液を加熱して再度透明溶液を形成した。その溶液を、ジャケットを巻いたフラスコ中で終夜にて徐々に放冷した。固体（０．８２９ｇ）を真空濾過によって回収し、恒量となるまで真空乾燥した。化合物１０１のＨＢｒ塩をＮＭＲおよびＣＨＮによって確認した。
【０１２１】
化合物１０１のＨＢｒ塩は結晶を形成し、ＳＥＭは板状物を示した。ＤＳＣは単一サンプルから２５５．４および２６１．７℃の吸熱事象および１５８．５Ｊ／ｇの溶融エンタルピーを示した。一方または両方の吸熱事象が、サンプル融解によるものであった。ＸＲＰＤは、結晶粒子または部分結晶粒子を示した。
【０１２２】
７．５：実施例５：化合物１０１のトシル酸塩の結晶化
化合物１０１をトシル酸塩として再結晶した。ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（４．５ｇ、２当量）のエタノール（５５ｍＬ）／水（１１ｍＬ）溶液を、遊離塩基型の化合物１０１（６ｇ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液に加えた。本実施例においては、化合物１０１は、化合物ＩＩの化合物ＩＩＩへの還元にＳｎＣｌ２を用いた以外は実施例１に従って製造した。混合物を加熱して、透明溶液を形成した。冷却して室温とした後、白色沈澱が認められるようになるまで、窒素気流下に一部の溶媒を除去した。懸濁液を再度加温して透明溶液を形成し、それを徐々に冷却しながら６０時間攪拌した。固体を真空濾過によって回収し、恒量となるまで真空乾燥して、融点２１５〜２２０℃の固体６．４ｇを得た。それをエタノール（３０ｍＬ）に再度懸濁させ、加熱して溶解させた。徐々に冷却した後、固体を回収し、真空乾燥して、融点２１８〜２２０℃の固体６．１９ｇを得た。化合物１０１のトシル酸塩をＮＭＲによって確認した。
【０１２３】
化合物１０１のトシル酸塩は結晶を形成し、ＳＥＭは不規則形状粒子を示した。ＤＳＣは、２２０．６℃の吸熱事象および８６．７６Ｊ／ｇの溶融エンタルピーを示した。ＸＲＰＤは、結晶粒子または部分結晶粒子を示した。
【０１２４】
７．６：実施例６：化合物１０１のベシル酸塩のＩ型の結晶化
本実施例は、化合物１０１の遊離塩基から化合物１０１の形態Ｉベシル酸塩の少量結晶化の例を提供するものである。化合物１０１を、ベンゼンスルホン酸（ＰｈＳＯ３Ｈ−ｘＨ２Ｏ；アルドリッチ）を用いて形態Ｉとして再結晶した。ベンゼンスルホン酸３．９ｇをエタノール５ｍＬに溶かし、そのエタノール溶液を固体遊離塩基化合物１０１  ５．０２ｇに加えた。本実施例においては、化合物１０１は、化合物ＩＩの化合物ＩＩＩへの還元にＳｎＣｌ２を用いた以外は実施例１に従って製造した。混合物をエタノール５ｍＬで洗い、追加のエタノールをさらに加えて総量を２５ｍＬとした。混合物を加熱して完全な溶液を形成し、攪拌しながら徐々に冷却した。固体の形態Ｉ  ５．５７ｇを濾取し、エタノールで洗った。
【化６】
0005426813.tif 000007
【０１２５】
７．７：実施例７：化合物１０１のベシル酸塩の大量合成
本実施例は、化合物１０１に対する前駆体からの化合物１０１のベシル酸塩の合成例を提供するものである。そのような前駆体から化合物１０１のベシル酸塩を合成する代替法については、当業者には明らかであろう。
【０１２６】
３−ヒドロキシキノリン（３）
３−アミノキノリン（２）を、ジアゾニウム塩を介して、収率９６％で３−ヒドロキシキノリン（３）に変換した。
【０１２７】
３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−キノリン（４）
３−ヒドロキシキノリン（３）および１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼンをＤＭＦに溶かし、炭酸カルシウムとともに加熱して、イソプロパノールでの磨砕後に、収率９３％で３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−キノリン（４）を得た。
【０１２８】
３，５−ジクロロ−４−（キノリン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（５）
３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−キノリン（４）のニトロ官能基を、５重量％（触媒／化合物４）の１％白金／２％バナジウム／炭素触媒の酢酸エチル懸濁液を用いて、０℃で水素下に接触還元した。取得物を加熱して２０℃とし、セライトで濾過した。セライトをＴＨＦで洗浄し、濾液を合わせ、溶媒留去して、３，５−ジクロロ−４−（キノリン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（５）を収率９８％で得た。
【０１２９】
２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−キノリン−３−イルオキシ）フェニル］−ベンゼンスルホンアミドＨＣｌ（１）
次に、３，５−ジクロロ−４−（キノリン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（５）を２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドと反応させ、その後に塩酸で処理して、２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−キノリン−３−イルオキシ）フェニル］−ベンゼンスルホンアミドＨＣｌ（１；化合物１０１の塩酸塩）を収率９９％で得た。
【０１３０】
７．８：実施例８：化合物１０１の塩酸塩の製造および再結晶
本実施例は、化合物１０１への前駆体から化合物１０１の塩酸塩を合成および再結晶するのに用いることができる方法を説明するものである。実施例７に従って製造した３，５−ジクロロ−４−（キノリン−３−イルオキシ）−フェニルアミンの塩化メチレン溶液を、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドおよび２当量のピリジンで処理した。塩化メチレンを蒸留することで溶液を濃縮した。反応完了後、残った溶媒を減圧下に除去して、粘稠泡状物を得た。その泡状物を再度塩化メチレンに溶かした。４当量の３Ｎ  ＨＣｌを加えることで粘稠沈澱を得て、それを濾過によって回収した。固体を塩化メチレンと次に水で洗浄した。真空乾燥した後、非晶質固体を得た。炭素、水素、窒素燃焼分析（ＣＨＮ）は、その非晶質固体が化合物１０１のＨＣｌ塩＋０．５Ｈ２Ｏであることを示していた。
【０１３１】
ＮａＨＣＯ３溶液とともに酢酸エチルで抽出することで遊離塩基に変換することで、化合物１０１の塩酸塩のさらなる精製を行った。ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、遊離塩基を白色固体として得た。本実施例では、化合物１０１の遊離塩基を塩酸塩に変換し戻した。しかしながら、本実施例に記載の手順を用いて、本明細書に記載の化合物１０１のあらゆる酸付加塩を得ることができる。
【０１３２】
化合物１０１の遊離塩基（３００ｇ）を、温エタノール約３．５リットルに懸濁させた。ＮａＯＥｔのエタノール溶液（２１％、約２４０ｍＬ）を加えて、完全な溶液を得た。濃ＨＣｌ  １４５ｍＬ（約３当量）のエタノール（４５０ｍＬ）溶液を前記温溶液に加え、混合物を徐々に放冷して室温とした。固体沈澱を真空濾過によって回収した。生成物を水（２リットル）でスラリーとし、濾過によって再度回収した。風乾後、生成物を７０℃で３１１ｇの恒量となるまで真空乾燥した。生成物は、ＮＭＲおよびＣＨＮによって、化合物１０１の無水ＨＣｌ塩であることが確認された。
【０１３３】
７．９：実施例９：化合物１０１のベシル酸塩の製造
化合物１０１のベシル酸塩を、実施例７に従って製造した２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−キノリン−３−イルオキシ）フェニル］−ベンゼンスルホンアミドＨＣｌから合成した。塩酸塩である２，４−ジクロロ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−キノリン−３−イルオキシ）フェニル］−ベンゼンスルホンアミドＨＣｌを、重炭酸ナトリウム／酢酸エチルの２相反応溶液を用いて、遊離塩基を経由してベシル酸塩に変換した。有機層の分離とそれに続くエタノールとの溶媒交換によって、化合物１０１のベシル酸塩（６）が収率８４％で沈澱した。４−アミノキノリン（２）から出発して、化合物１０１のベシル酸塩（６）の全体収率は７３％であった。
【０１３４】
実施例７および８に記載の製造を２回行った。一方のバッチでは、化合物１０１のベシル酸塩の形態ＩおよびＩＩの混合物が得られた。他方のバッチでは、化合物１０１のベシル酸塩の形態ＩＩ多形体のみが得られた。
【０１３５】
７．１０：実施例１０：化合物１０１のベシル酸塩の形態ＩＩの再結晶
【化７】
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【０１３６】
化合物１０１を、ベンゼンスルホン酸（ＰｈＳＯ３Ｈ−ｘＨ２Ｏ；アルドリッチ）を用いて形態ＩＩとして再結晶した。
【０１３７】
実施例７および８に従って製造した化合物１０１のベシル酸塩（６）の形態ＩおよびＩＩの混合物（６．９３８ｋｇ）を、軽く加熱しながら（約２８℃）酢酸エチル中で攪拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１３リットル）を少量ずつ加えた（吸熱、ガス発生）。得られた２相混合物を約１時間攪拌した。相を分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１３リットル）で洗浄した。有機層を分液し、蒸留によって濃縮した（９１リットルの留出液を除去）。酢酸エチル（９１リットル）を加え、溶液を活性炭によって脱色し、セライトで濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し（１５リットルで２回）、濾液を、活性炭脱色段階からの酢酸エチル濾液と合わせた。約１３５リットルを留去することで溶液を濃縮した。エタノール（１６リットル）を加え、溶液を加熱して７７℃とした。エタノール（５リットル）に溶かしたベンゼンスルホン酸（４．１２６ｋｇ）を加えた。追加のエタノール２リットルを用いて、ベンゼンスルホン酸溶液の入った容器を洗った。冷却して約６９℃とした後、化合物１０１のベシル酸塩（６）３６ｇを加えた。懸濁液を約６７〜６９℃で３８分間攪拌し、冷却して２０℃とし、約４時間攪拌した。濾過および真空乾燥後に、固体６．３７７ｋｇ（９２％）を得た。
【０１３８】
７．１１：実施例１１：形態Ｉの分析
本実施例は、実施例６に従って製造した形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および吸湿性分析を示すものである。
【表１】
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【０１３９】
サンプル１のＸＲＰＤ分析（図５参照）は、約７．０、１９．５、２４．０、２４．５および２８．５°２θに主要ピークを示した。形態Ｉは、驚くほど低い吸湿性を示し、２５％から９５％相対湿度でちょうど０．６％の重量増であり、９５％から２５％相対湿度ではちょうど０．６％の重量損であった（図６参照）．
７．１２：実施例１２：形態Ｉの分析
本実施例は、実施例８に従って製造した形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を示すものである。実施例８の形態Ｉ多形体は、実施例６の形態Ｉ多形体と同様の特性を示した。
【表２】
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【０１４０】
サンプル５のＸＲＰＤ分析は、約７．０、１９．５、２２．０、２４．０、２４．５および２８°２θに主要ピークを示した。走査型電子顕微鏡検査は、形態Ｉが各種大きさの条痕がある管状粒子および恐らくは積層シートを形成することを示した。赤外線スペクトラム（図７参照）は、形態Ｉが約１５６７、１４６１、９１３、８９５および８８１ｃｍ−１にピークを有することを示した。
【０１４１】
７．１３：実施例１３：形態ＩＩの分析
本実施例は、実施例８に従って製造した形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および吸湿性分析を示すものである。
【表３】
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【０１４２】
サンプル６のＸＲＰＤ分析（図９参照）は、約１５、１９、２０．５、２３．５、２４．５、２５、２６．５、２９．５および３０．５°２θに主要ピークを示した。赤外線スペクトラム（図１０）は、形態ＩＩが約１５７３、１４６９、１４５９、９１２および８５９ｃｍ−１にピークを有することを示した。
【０１４３】
本明細書で引用の全ての刊行物および特許出願は参照により、あたかもそれぞれの個別の刊行物または出願が参照によって具体的かつ個別に組み込まれていると示されているかのように、本明細書に組み込まれるものとする。理解を深めることを目的とした図や実施例によって、前記の発明についてやや詳細に説明したが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲を逸脱しない限りにおいて、ある種の変更および修正を行うことが可能であることは、本発明の記述を鑑みれば、当業者には容易に明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【０１４４】
【図１】化合物１０１の構造を示す図である。
【図２】化合物１０１の合成図式の１例を示す図である。
【図３】化合物１０１の合成図式の別の例を示す図である。
【図４】形態Ｉを含むサンプルの示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図５】形態Ｉを含むサンプルのＸ線粉末回折パターンである。
【図６】形態Ｉを含むサンプルの吸湿等温線である。
【図７】形態Ｉを含むサンプルの赤外線スペクトラムである。
【図８】形態ＩＩを含むサンプルの示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図９】形態ＩＩを含むサンプルのＸ線粉末回折パターンである。
【図１０】形態ＩＩを含むサンプルの赤外線スペクトラムである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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