(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，１−ジメチル−３−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［３−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛３，４−ジフルオロ−５−［（２−モルホリン−４−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛３，４−ジフルオロ−５−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［３−（｛４−［（フェニルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；および
１，１−ジメチル−３−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル
からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
医薬的に許容される担体または賦形剤と請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、核受容体活性が関与する疾病または疾患の１つ以上の症状の治療、予防、抑制または改善において使用するための組成物。
【請求項４】
前記核受容体が、ファルネソイドＸ受容体である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記疾病または疾患が、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、リポジストロフィー、アテローム硬化症、アテローム硬化性疾患、アテローム硬化性疾患事象、アテローム硬化性心血管疾患、Ｘ症候群、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン不感症、高血糖、胆汁うっ滞および肥満から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物は、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マチンドール、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン、β３アドレナリン作動性受容体作動薬、シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤、ＬＸＲ  α作動薬、部分作動薬もしくは拮抗薬、ＬＸＲ  β作動薬、部分作動薬もしくは拮抗薬、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体作動薬もしくは拮抗薬、ドーパミンＤ２受容体作動薬もしくは拮抗薬、メラニン細胞刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、レプチン、ガラニンまたはガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）から選択される少なくとも１つのさらなる活性薬剤の投与と同時に、投与の前にまたは後に投与されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記疾病または疾患が、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および異常脂質血症から成る群より選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物は、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ上昇薬、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、低密度リポタンパク質受容体誘導物質、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化薬ビタミン類、β−遮断薬、抗糖尿病薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノゲン受容体拮抗薬、アスピリン、ＬＸＲα作動薬、部分作動薬もしくは拮抗薬、ＬＸＲβ作動薬、部分作動薬もしくは拮抗薬、またはフィブリン酸誘導体から選択される少なくとも１つの追加の活性薬剤の投与と同時に、投与の前にまたは後に投与されることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記疾病または疾患が、アテローム硬化症、アテローム硬化性疾患、アテローム硬化性疾患事象およびアテローム硬化性心血管疾患から成る群より選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項１０】
前記疾病または疾患が、Ｘ症候群、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン不感症および高血糖から成る群より選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン；ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの活性化剤；作動薬、ＬＸＲα作動薬、部分作動薬もしくは拮抗薬、ＬＸＲβ作動薬、部分作動薬もしくは拮抗薬、デヒドロエピアンドロステロン；抗糖質コルチコイド剤；ＴＮＦα阻害剤；α−グルコシダーゼ阻害剤、プラムリンチド、アミリン、インスリンまたはインスリンから選択される少なくとも１つの追加の活性薬剤の投与と同時に、投与の前にまたは後に投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００５年１２月１５日出願の米国仮特許出願第６０／７５０，６３４号、２００５年１２月１５日出願のおよび同第６０／７５０，６７９号に対する優先権を主張し、これらの両方はその全体を本明細書中で参考として援用する。
【０００２】
（発明の分野）
受容体の活性を調整するための、および受容体の活性に関連した疾病または疾患の１つ以上の症状を治療、予防または改善するための化合物、組成物および方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
核受容体
核受容体は、構造的および機能的に関連している、ならびに例えばステロイド、レチノイド、ビタミンＤおよび甲状腺ホルモンのための受容体である、調節タンパク質の１つのスーパーファミリーであり、（例えば、Ｅｖａｎｓの非特許文献１参照）。これらのタンパク質は、それらのターゲット遺伝子のプロモーターにおけるシス作用性要素に結合し、それらの受容体のリガンドに応じて遺伝子発現を調整する。
【０００４】
核受容体は、それらのＤＮＡ結合特性に基づいて分類することができる（例えば、Ｅｖａｎｓの非特許文献１、およびＧｌａｓｓの非特許文献２参照）。例えば、核受容体の１つのクラスは、逆向き反復配列として構成されたホルモン応答要素（ＨＲＥ）にホモ二量体として結合する、糖質コルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンおよび鉱質コルチコイド受容体を含む（例えば、Ｇｌａｓｓの非特許文献２参照）。レチノイン酸、甲状腺ホルモン、ビタミンＤ３、脂肪酸／ペルオキシソーム増殖剤（すなわち、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ））およびエクジソンを含む、受容体の第二のクラスは、共通パートナー、レチノイドＸ受容体（すなわちＲＸＲ。９−シスレチノイン酸受容体とも呼ばれる；例えば、Ｌｅｖｉｎらの非特許文献３およびＨｅｙｍａｎら（１９９２）Ｃｅｌｌ  ６８：３９７−４０６参照）、を伴うヘテロ二量体としてＨＲＥに結合する。
【０００５】
ＲＸＲは、それらがホモ二量体としてＤＮＡに結合する点、および多数のさらなる核受容体がＤＮＡに結合するためのヘテロ二量体パートナーとして必要とされる点で、核受容体の中でも独特である（例えば、Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら（１９９５）Ｃｅｌｌ  ８３：８４１−８５０参照）。クラスＩＩ核受容体サブファミリーと呼ばれる後者の受容体は、遺伝子発現の重要な調節因子として確立されているまたは関係づけられている多くのものを含む。ＲＸＲα、−βおよび−γをコードする３種類のＲＸＲ遺伝子（例えば、Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら（１９９２）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．６：３２９−３４４参照）があり、これらのすべては、いずれのクラスＩＩ受容体ともヘテロ二量化できるが、インビボでのパートナー受容体が異なるＲＸＲサブタイプのほうが好ましいようである（例えば、Ｃｈｉｂａら（１９９７）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１７：３０１３−３０２０参照）。成人肝臓では、前記３種類のＲＸＲのうちＲＸＲαが最も豊富であり（例えば、Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら（１９９２）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．６：３２９−３４４参照）、これは、それが、クラスＩＩ核受容体による調節を必要とする肝臓機能において顕著な役割を有し得ることを示唆している。Ｗａｎら（２０００）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ  ２０：４４３６−４４４４も参照。
オーファン核受容体
調節タンパク質の核受容体スーパーファミリーには、リガンドがわかっている核受容体と、わかっているリガンドがない核受容体が含まれる。後者のカテゴリーに分類される核受容体は、オーファン核受容体と呼ばれる。オーファン受容体の活性化因子についての調査は、以前は不明であったシグナリング経路の発見をもたらした（例えば、Ｌｅｖｉｎらの非特許文献３およびＨｅｙｍａｎら（１９９２）（上記）参照）。例えば、コレステロール異化などの生理プロセスに関与する胆汁酸は、ファルネソイド（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ）Ｘ受容体（下記）のリガンドであると報告されている。
【０００６】
細菌および酵母において中間代謝産物が転写調節因子として作用することは公知であるので、そうした分子は、高等生物においても同様の機能を果すだろう（例えば、Ｔｏｍｋｉｎｓ（１９７５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  １８９：７６０−７６３、およびＯ’Ｍａｌｌｅｙ（１９８９）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２５：１１１９−１１２０参照）。例えば、高等真核生物における１つの生合成経路はメバロン酸系路であり、これは、コレステロール、胆汁酸、ポルフィリン、ドリコール、ユビキノン、カロチノイド、レチノイド、ビタミンＤ、ステロイドホルモンおよびファルネシル化タンパク質の合成をもたらす。
【０００７】
ファルネソイドＸ受容体
ファルネソイドＸ受容体（当初はＲＩＰ１４（レチノイドＸ受容体相互作用性タンパク質−１４として単離されたもの、例えば、Ｓｅｏｌら（１９９５）Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．９：７２−８５参照）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、主として肝臓、腎臓および腸において発現される（例えば、Ｓｅｏｌら（上記）、およびＦｏｒｍａｎら（１９９５）Ｃｅｌｌ  ８１：６８７−６９３参照）。それは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体として機能し、ターゲット遺伝子のプロモーター内の応答要素に結合して遺伝子転写を調節する。ファルネソイドＸ受容体−ＲＸＲヘテロ二量体は、最高の親和性で逆向き反復配列−１（ＩＲ−１）応答要素に結合し、この場合、コンセンサス受容体結合六量体は、１つのヌクレオチドによって隔てられている。ファルネソイドＸ受容体は、コレステロール異化を阻害するために役立つ、胆汁酸（コレステロール代謝の最終産物）によってその受容体が活性化される（例えば、Ｍａｋｉｓｈｉｍａら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４：１３６２−１３６５、Ｐａｒｋｓら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４：１３６５−１３６８、Ｗａｎｇら（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．３：５４３−５５３参照）、相互関係プロセスの一部である。Ｕｒｉｚａｒら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９３１３−３９３１７も参照。
【０００８】
核受容体および疾病
ファルネソイドＸ受容体および／またはオーファン核受容体を含む核受容体は、冠動脈疾患、狭心症、頚動脈疾患、発作、脳動脈硬化症および黄色腫を含む（しかし、これらに限定されない）、高脂血症および高コレステロール血症ならびにそれらの合併症（例えば、特許文献１）、骨粗しょう症およびビタミン欠乏症（例えば、特許文献２）、高リポタンパク血症（例えば、特許文献３参照）、高トリグリセリド血症、リポジストロフィー、末梢閉塞性疾患、虚血性発作、高血糖および真性糖尿病（例えば、特許文献４）、「Ｘ症候群」を構成する一群の病態、状態または疾患、例えば、グルコース不耐性、血漿トリグリセリドの増加および高密度リポタンパクコレステロール濃度の低下、高血圧、高尿酸血症、より小さいより稠密な低密度リポタンパク質粒子、ならびにより高いプラスミノゲン活性化因子阻害剤−１循環レベル、アテローム硬化症および胆石を含む、インスリン抵抗性に関連した疾患（例えば、特許文献５）、皮膚および粘膜の疾患（例えば、特許文献６および特許文献７、ならびに特許文献８参照）、肥満、座瘡（例えば、特許文献９参照）、ならびに癌、胆汁うっ滞、パーキンソン病およびアルツハイマー病（例えば、特許文献１０参照）をはじめとする（しかし、これらに限定されない）、様々な疾病および疾患に関係付けられている。
【０００９】
ファルネソイドＸ受容体および／またはオーファン核受容体を含む核受容体の活性は、トリグリセリド代謝、異化、輸送または吸収、胆汁酸代謝、異化、輸送、吸収、再吸収または胆汁酸プール組成、コレステロース代謝、異化、輸送、吸収または再吸収をはじめとする（しかし、これらに限定されない）生理プロセスに関連付けられている。コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ遺伝子（ＣＹＰ７Ａ１）転写（例えば、Ｃｈｉａｎｇら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１０９１８−１０９２４参照）、ＨＤＬ代謝（例えば、Ｕｒｉｚａｒら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９３１３−３９３１７参照）、高脂血症、胆汁うっ滞、ならびに増加したコレステロール外向きフラックスおよび増加したＡＴＰ結合カセット輸送体タンパク質（ＡＢＣ１）発現（例えば、特許文献１１参照）の調整も、ファルネソイドＸ受容体による調整または別様の作用を受ける。
【００１０】
それ故、ファルネソイドＸ受容体および／またはオーファン核受容体を含む核受容体の活性を調整する化合物、組成物および方法が必要とされている。そうした化合物は、核受容体活性が関与する疾病または疾患の１つ以上の症状の治療、予防または改善に有用である。
【００１１】
Ｍａｒｔｉｎらの２００２年５月２４日出願の「Ａｚｅｐｉｎｏｉｎｄｏｌｅ  ａｎｄ  ｐｙｒｉｄｏｉｎｄｏｌｅ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」と題する所有者共通米国特許出願第６０／３８３，５７４号、およびＭａｒｔｉｎらの２００３年５月２７日出願の「Ａｚｅｐｉｎｏｉｎｄｏｌｅ  ａｎｄ  ｐｙｒｉｄｏｉｎｄｏｌｅ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」と題する米国特許出願第１０／４４７，３０２号（これらは、それら全体が本明細書に参照により取り入れられている）には、ファルネソイドＸ受容体に結合する新規化合物が開示されている。
【００１２】
本発明者らは、ファルネソイドＸ受容体に対する極めて高い親和性およびインビボで高い効力を示すそうした化合物の新規のクラスを同定した。意外にも、そうした化合物は、正常および高脂血症動物モデルにおいて血漿トリグリセリドレベルと血漿コレステロールレベルの両方を減少させる能力を示す。
【特許文献１】国際特許出願公報第ＷＯ  ００／５７９１５号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，３１６，５１０３号明細書
【特許文献３】国際特許出願第ＷＯ  ０１／６０８１８号パンフレット
【特許文献４】国際特許出願公報第ＷＯ  ０１／８２９１７号パンフレット
【特許文献５】国際特許出願公報第ＷＯ  ００／３７０７７号パンフレット
【特許文献６】米国特許第６，１８４，２１５号明細書
【特許文献７】米国特第６，１８７，８１４号明細書
【特許文献８】国際特許出願公報第ＷＯ  ９８／３２４４４号パンフレット
【特許文献９】国際特許出願公報第ＷＯ  ００／４９９９２号パンフレット
【特許文献１０】国際特許出願公報第ＷＯ  ００／１７３３４号パンフレット
【特許文献１１】国際特許出願公報第ＷＯ  ００／７８９７２号パンフレット
【非特許文献１】（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：８８９−８９５
【非特許文献２】（１９９４）Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１５：３９１−４０７
【非特許文献３】（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ  ３５５：３５９−３６１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の概要）
核受容体の活性を調整するための医薬組成物および方法に使用するための化合物を提供する。詳細には、ファルネソイドＸ受容体および／またはオーファン核受容体を調整するための組成物および方法に使用するための化合物を提供する。１つの実施形態において、ここに提供する化合物は、ファルネソイドＸ受容体の作動薬である。もう１つの実施形態において、ここに提供する化合物は、ファルネソイドＸ受容体の拮抗薬である。もう１つの実施形態において、ここに提供する化合物は、ファルネソイドＸ受容体の作動薬、部分作動薬または部分拮抗薬である。低い有効性を示す作動薬は、一定の実施形態では、拮抗薬である。
【００１４】
１つの実施形態において、ここに提供する組成物および方法に使用するための化合物は、式（Ｉ）またはその医薬的に許容される誘導体を有する：
【００１５】
【化１１】
0005420908.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１１、または−Ｃ（Ｊ）ＮＲ１０ＮＲ１１であり；
Ｊは、直接の結合、ＯまたはＮＲ１０であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、またはＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；
Ｒ６またはＲ７は、独立して、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルまたは場合によっては置換されているシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、または−ＯＲ２０から成る群より選択され；
Ｒ９は、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、ＯＲ１０およびＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）から成る群より選択され；
Ｒ１０は、独立して、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたは場合によっては置換されているアルキニル；場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアラルキルであり；
それぞれのＲ１１は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアラルキル、−ＯＲ１４および−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から成る群より独立して選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールおよび場合によっては置換されているヘテロアラルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択され；またはＲ１２およびＲ１３は、それらが付いている窒素原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１Ｒ１２およびＲ１３は、次のような（ａ）または（ｂ）におけるように選択され：（ａ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｒ１２およびＲ１３、それぞれ独立して、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、もしくは場合によっては置換されているヘテロアラルキル；または（ｂ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが付いている原子と一緒に、場合によっては置換されている複素環式の環もしくは場合によっては置換されているヘテロアリール環を形成し；その他のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上の（ａ）におけるように選択される。
【００１６】
それぞれのＲ１４は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアラルキル、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８および−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）から成る群より独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアラルキル、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８および−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）から成る群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが付いている窒素原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル環もしくは場合によっては置換されているヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１７は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたは場合によっては置換されているアルキニルであり；
それぞれのＲ１８は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、または場合によっては置換されているヘテロアラルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１９は、アルキレンまたは直接の結合であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、もしくは場合によっては置換されているヘテロアラルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが付いている窒素原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成し；
それぞれのＲ２２は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアラルキル、−Ｒ１９−ＯＲ２３、−Ｒ１９−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ１９−Ｃ（Ｊ）Ｒ２３、−Ｒ１９−Ｃ（Ｊ）ＯＲ２３、および−Ｒ１９−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）から成る群より独立して選択され；
Ｒ２３およびＲ２４それぞれは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアラルキル、−Ｒ１９−ＯＲ２５、−Ｒ１９−Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｒ１９−Ｃ（Ｊ）Ｒ２５、−Ｒ１９−Ｃ（Ｊ）ＯＲ２５、および−Ｒ１９−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）から成る群より独立して選択され；または
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが付いている窒素原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成し；
Ｒ２５およびＲ２６それぞれは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１〜Ｒ２６それぞれは、置換されている場合、Ｑ１からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
この場合のＱ１は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１つから２つの二重結合を含有するアルケニル、１つから２つ三重結合を含有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ジアリール、ヒドロキシアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルキルアラルキル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルアリール、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ジアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシアルカオキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルシクロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ハロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクロキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルコキシアリールオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ハロアルキルアリールアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキレンジオキシアルキル、ジアルキルアルキレンジオキシアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルであり；または、１，２もしくは１，３配置で原子を置換している２つのＱ１基が一緒に、アルキレンジオキシ（すなわち、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−）、チオアルキレノキシ（すなわち、−Ｓ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、−Ｓ−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ−）を形成し、これらの式中のｚは、１または２であり；ならびに
それぞれのＱ１は、独立して、非置換であるか、Ｑ２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基、１つの実施形態では１つから３つまたは４つの置換基で置換されており、この場合のＱ２は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１つから２つの二重結合を含有するアルケニル、１つから２つの三重結合を含有するアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオまたはアリールチオである）。
【００１７】
そうした化合物は、高い親和性でファルネソイドＸ受容体に結合し、その活性を調整することができる。一般に、そうした化合物は、０．５μＭ未満、一定の実施形態では、約２５０ｎＭ、１００ｎＭまたは５０ｎＭ未満のＥＣ５０またはＩＣ５０を示す。
【００１８】
ここに記載する化合物の塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、溶媒和物、水和物およびプロドラッグをはじめとする任意の医薬的に許容される誘導体も興味深い。医薬的に許容される塩としては、アミン塩、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンならびにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（しかし、これらに限定されない）；アルカリ金属塩、例えば、リリウム、カリウムおよびナトリウム（しかし、これらに限定されない）；アルカリ土類金属塩、例えば、バリウム、カルシウムおよびマグネシウム（しかし、これらに限定されない）；遷移金属塩、例えば、亜鉛、アルミニウム（しかし、これらに限定されない）ならびに他の金属塩、たとえば、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウム（しかし、これらに限定されない）が挙げられ（しかし、これらに限定されない）；ならびに無機酸の塩、例えば、塩酸塩および硫酸塩（しかし、これらに限定されない）；および有機酸の塩、例えば、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩（しかし、これらに限定されない）も挙げられる（しかし、これらに限定されない）。
【００１９】
ファルネソイドＸ受容体および／もしくはオーファン核受容体活性を含む核受容体活性による調整もしくは別様の作用を受けるまたはファルネソイドＸ受容体および／もしくはオーファン核受容体活性を含む核受容体活性が関与する疾病または疾患の１つ以上の症状の治療、予防または改善に有効な量を送達する、有効濃度のここに提供する１つ以上の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を含有する、適切な経路および手段による投与のために配合された医薬組成物も提供する。前記有効量および濃度は、いずれかの前記疾病または疾患のいずれかの症状を改善するために有効である。
【００２０】
ファルネソイドＸ受容体および／またはオーファン核受容体を含む核受容体活性によって媒介されるまたはそれが関与する疾病または疾患の１つ以上の症状を治療、予防、抑制または改善するための方法を提供する。そうした方法としては、ここに提供する化合物の１つ以上またはその医薬的に許容される塩を使用する、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィー、高血糖、真性糖尿病、異常脂質血症、アテローム硬化症、胆石性疾患、尋常性座瘡、座瘡様皮膚状態、糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫疾患、脂質異常、肥満、乱れた上皮バリア機能を特徴とする状態、高脂血症、胆汁うっ滞、末梢閉塞性疾患、虚血性発作、表皮もしくは粘膜の分化障害もしくは過剰増殖状態、または心血管疾患の１つ以上の症状の治療、予防および改善方法を含む。
【００２１】
ここに提供する化合物および組成物を使用する、ファルネソイドＸ受容体および／またはオーファン核受容体を含む核受容体の活性の調整方法も提供する。ここに提供する化合物および組成物は、本明細書に提供するアッセイをはじめとする、ファルネソイドＸ受容体および／またはオーファン核受容体を含む核受容体の活性を測定するアッセイにおいて、活性である。これらの方法としては、ファルネソイドＸ受容体および／またはオーファン核受容体を含む核受容体の活性の阻害およびアップレギュレーションが挙げられる。
【００２２】
ここに提供する１つ以上の化合物または組成物の投与によりその必要がある被験体におけるコレステロールレベルを低下させる方法も提供する。
【００２３】
ここに提供する化合物および組成物を使用してコレステロール代謝を調整する方法も提供する。
【００２４】
ここに提供する化合物および組成物の１つ以上を投与することにより、コレステロール、トリグリセリドまたは胆汁酸レベルによる影響を受ける疾病または疾患の１つ以上の症状を治療、予防、抑制または改善する方法も提供する。
【００２５】
ここに提供する本特許請求の範囲に記載の化合物および組成物を投与することにより、コレステロールレベルを低下させる、およびコレステロール代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を直接または間接的に調整する方法を提供する。
【００２６】
ここに提供する本特許請求の範囲に記載の化合物および組成物を投与することにより、トリグリセリドレベルを低下させる、およびトリグリセリド代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を直接または間接的に調整する方法を提供する。
【００２７】
ここに提供する本特許請求の範囲に記載の化合物および組成物を投与することにより、胆汁酸レベルを低下させる、および胆汁酸代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌もしくは排泄または胆汁酸プール組成を直接または間接的に調整する方法を提供する。
【００２８】
ここに提供する化合物および組成物を使用する、コレステロール、トリグリセリドもしくは胆汁酸レベルまたはこれらの任意の組み合わせに影響を及ぼす疾病または疾患の１つ以上の症状の治療、予防、抑制または改善方法を提供する。
【００２９】
高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症およびリポジストロフィーの１つ以上の症状を治療、予防、抑制もしくは改善する、ならびにそれらの合併症を治療するための方法を提供する。
【００３０】
アテローム硬化症、アテローム硬化性疾患、アテローム硬化性疾患事象およびアテローム硬化性心血管疾患の１つ以上の症状を治療、予防または改善するための方法も提供する。
【００３１】
加えて、本発明は、アテローム硬化性疾患事象の最初のまたは後続の発生のリスクを予防、抑制または減少させるための方法も提供し、この方法は、そうした事象のリスクを有する患者に予防有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む。前記患者は、投与の時点でアテローム硬化性疾患を既に有している場合もあり、またはそれを発現するリスクを有する場合もある。
【００３２】
もう１つの態様において、本発明の方法は、アンギナ、跛行、血管雑音などの臨床徴候により顕性のアテローム硬化性疾患を有する患者、心筋梗塞もしくは一過性虚血発作を経験した患者、または血管造影法、超音波画像診断法またはＭＲＩによって診断された患者において、アテローム硬化性プラークもしくは黄色腫などの組織沈着物からコレステロールを除去するためにも役立つ。
【００３３】
ここに提供する化合物および組成物を使用して、真性糖尿病の１つ以上の症状を治療、予防、抑制または改善する、ならびに真性糖尿病の合併症を治療する方法も提供する。
【００３４】
ここに提供する化合物および組成物を使用して、インスリン不感症または抵抗性の１つ以上の症状を治療、予防、抑制または改善する、ならびにインスリン不感症または抵抗性の合併症を治療する方法も提供する。
【００３５】
ここに提供する化合物および組成物を使用して、高血糖の１つ以上の症状を治療、予防、抑制または改善する、ならびに高血糖の合併症を治療する方法も提供する。
【００３６】
「Ｘ症候群」を構成する一群の病態、状態または疾患を含む、糖尿病、高血糖またはインスリン抵抗性に関連した任意の疾患を治療、予防、抑制または改善する方法も提供する。
【００３７】
加えて、本発明は、患者における高血糖、インスリン抵抗性または糖尿病発現のリスクを予防、抑制または減少させるための方法も提供し、この方法は、そうした事象のリスクを有する患者に予防有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む。
【００３８】
ここに提供する化合物または組成物を投与することにより、胆汁うっ滞の１つ以上の症状を治療、予防、抑制または改善するための、ならびに胆汁うっ滞の合併症を治療するための方法をここにさらに提供する。
【００３９】
従って、ここに提供する化合物または組成物は、胆道閉鎖症、肥満性胆汁うっ滞、新生児胆汁うっ滞、薬物誘発胆汁うっ滞、Ｃ型肝炎感染から生じる胆汁うっ滞、慢性胆汁うっ血性肝疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）をはじめとする（しかし、これらに限定されない）、肝臓内または肝臓外胆汁うっ滞の１つ以上の症状の治療、予防、抑制または改善のために使用することができる。
【００４０】
本発明は、本発明の化合物または組成物を投与することによる肥満の治療ならびに肥満の合併症の治療方法を、さらに提供する。
【００４１】
ここに提供する１つ以上の化合物もしくは組成物またはその医薬的に許容される誘導体を次のものの１つ以上と併用する併用療法も考えている：抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ上昇薬、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤（例えば、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびリバスタチン）、アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）（例えば、アニオン交換樹脂、または第四アミン（例えば、コレスチラミンもしくはコレスチポール））、低密度リポタンパク質受容体誘導物質、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化薬ビタミン類、β−遮断薬、抗糖尿病薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノゲン受容体拮抗薬、ＬＸＲαもしくはβ作動薬、拮抗薬または部分作動薬、アスピリンまたはフィブリン酸誘導体。ここに提供する化合物もしくは組成物、またはその医薬的に許容される誘導体は、上記薬剤と同時に、または上記薬剤の投与前もしくは後に、投与される。ここに提供する化合物と１つ以上の上記薬剤とを含有する医薬組成物も提供する。
【００４２】
上記方法を実施する場合、高コレステロース血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィー、高血糖、真性糖尿病、異常脂質血症、アテローム硬化症、胆石性疾患、尋常性座瘡、座瘡様皮膚状態、糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫疾患、脂質異常、肥満、乱れた上皮バリア機能を特徴とする状態、高脂血症、胆汁うっ滞、末梢閉塞性疾患、虚血性発作、表皮もしくは粘膜の分化障害もしくは過剰増殖状態、または心血管疾患をはじめとする（しかし、これらに限定されない）、ファルネソイドＸ受容体および／もしくはオーファン核受容体を含む核受容体が媒介する疾病もしくは疾患、またはファルネソイドＸ受容体および／もしくはオーファン核受容体活性を含む核受容体活性が関与する疾病もしくは疾患を治療するために、有効量の化合物または治療有効量の化合物を含有する組成物を全身送達（非経口、経口もしくは静脈内送達を含む）または局部もしくは局所適用のために配合し、それらをこれらの疾病または疾患の症状を示す個体に投与する。前記の量は、前記疾病または疾患の１つ以上の症状の改善または排除に有効な量である。
【００４３】
包装材料と、その包装材料の中のここに提供する化合物もしくは組成物またはその医薬的に許容される誘導体（ファルネソイドＸ受容体および／もしくはオーファン核受容体を含む核受容体の活性を調整するために、あるいはファルネソイドＸ受容体および／もしくはオーファン核受容体を含む核受容体が媒介する疾病もしくは疾患、またはファルネソイドＸ受容体および／もしくはオーファン核受容体活性を含む核受容体活性が関与する疾病もしくは疾患の１つ以上の症状を治療、予防または改善するために有効である）と、ラベル（前記化合物もしくは組成物またはその医薬的に許容される誘導体が、ファルネソイドＸ受容体および／もしくはオーファン核受容体を含む核受容体の活性を調整するために、あるいはファルネソイドＸ受容体および／もしくはオーファン核受容体を含む核受容体が媒介する疾病もしくは疾患またはファルネソイドＸ受容体および／もしくはオーファン核受容体活性を含む核受容体活性が関与する疾病もしくは疾患の１つ以上の症状の治療、予防または改善のために使用されることを示す）を含有する製品を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
（発明の詳細な説明）
Ａ．定義
別様に定義していない限り、ここで用いるすべての専門および学術用語は、本発明が属する技術分野における通常の技術者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開出願および他の出版物は、それら全体が参照により取り入れられている。ここでの用語に多数の定義がある場合、別様に述べていなければ、このセクションでの定義が勝る。
【００４５】
ここで用いる場合、核受容体は、例えばステロイド、レチノイド、ビタミンＤおよび甲状腺ホルモンのための受容体である調節タンパク質のスーパーファミリーのメンバーである。これらのタンパク質は、それらのターゲット遺伝子のプロモーターにおけるシス作用性要素に結合し、それらのリガンドに応じて遺伝子発現を調整する。核受容体は、それらのＤＮＡ結合特性に基づいて分類することができる。例えば、糖質コルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンおよび鉱質コルチコイド受容体は、逆向き反復配列として構成されたホルモン応答要素（ＨＲＥ）にホモ二量体として結合する。もう１つの例は、共通パートナー、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）、を伴うヘテロ二量体としてＨＲＥに結合する受容体（レチノイン酸、甲状腺ホルモン、ビタミンＤ３、脂肪酸／ペルオキシソーム増殖剤およびエクジソンによって活性化されるもの含む）である。後者の受容体には、ファルネソイドＸ受容体などがある。
【００４６】
ここで用いる場合、オーファン核受容体は、推定リガンドとのそれらの会合に関する先行知識が一切ないまま同定されたおよび／またはその天然リガンドがわかっていない、核受容体の構造的特徴を具現する遺伝子産物である。この定義のもと、オーファン核受容体は、ファルネソイドＸ受容体、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲαおよびβ）、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ  α、βおよびγ）、およびペルオキシソーム増殖剤活性化因子受容体（ＰＰＡＲ  α、βおよびγ）を含むが、これらに限定されない（Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９９），Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．５：ｐｐ．６８９−７２５参照）。
【００４７】
ここで用いる場合、ファルネソイドＸ受容体は、例えば、選択的スプライスアイソフォームおよび天然アイソフォームをはじめとする、そうした受容体のすべての哺乳動物形を指す（例えば、Ｈｕｂｅｒら、Ｇｅｎｅ（２００２），Ｖｏｌ．２９０，ｐｐ．：３５−４３参照）。代表的なファルネソイドＸ受容体種としては、ラット（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０２１７４５）、マウス（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００９１０８）、およびヒト（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５１２３）受容体形が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
ここで用いる場合、化合物の医薬的に許容される誘導体としては、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが挙げられる。当業者は、そうした誘導体のための公知の方法を使用してそうした誘導体を容易に調製することができる。製造される化合物は、実質的な毒性作用を伴わずに動物またはヒトに投与することができ、医薬的に活性であるか、プロドラッグである。医薬的に許容される塩としては、アミン塩、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンならびにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（しかし、これらに限定されない）；アルカリ金属塩、例えば、リチウム、カリウムおよびナトリウム（しかし、これらに限定されない）；アルカリ土類金属塩、例えば、バリウム、カルシウムおよびマグネシウム（しかし、これらに限定されない）；遷移金属塩、例えば、亜鉛（しかし、これに限定されない）；ならびに他の塩、例えば、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウム（しかし、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されず；ならびに無機酸の塩、例えば、塩酸塩および硫酸塩（しかし、これらに限定されない）；ならびに有機酸の塩、例えば、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩（しかし、これらに限定されない）も挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容されるエステルとしては、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸をはじめとする（しかし、これらに限定されない）酸の基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容されるエノールエーテルとしては、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）が挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容されるエノールエステルとしては、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）が挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される溶媒和物および水和物は、化合物と、１つ以上の溶媒または水分子、すなわち、１から約１００、または１から約１０、または１から約２、３もしくは４の溶媒または水分子との複合体である。
【００４９】
カルボニル、カルボン酸、アミン、アミジンを含有する薬物の誘導体は、通常の当業者には周知である。Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇｅｏｒｇｅｓ  Ｗｅｒｍｕｔｈの「Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第２版（２００３）；Ｓｈａｎ，Ｄ．，Ｎｉｃｏｌａｕ，Ｍ．，Ｂｕｃｈａｒｄｔ，Ｒ．，Ｗａｎｇ，Ｂ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，８６（７）：７６５−７６７（１９９７）；Ｐｒｏｄｒｕｇ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ；プロドラッグは、代謝性形質転換によって活性薬物に変換される。様々な薬物活性化メカニズム、例えば、幾つかの官能基のための担体連結プロドラッグ、担体連結２部構成プロドラッグ、または３部構成薬物が開示されている。ＤｅＣｌｅｒｑ，Ｅ．ら、Ａｎｉｔｖｉｒａｌ  Ｄｒｕｇｓ−ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１４７：１−１１（２００６）；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｒ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，第２版。
【００５０】
−−ＯＨ、−−ＮＨ−−、−−ＳＨ、または−−ＣＯＯＨ部分を有する本発明の化合物は、その部分によってプロドラッグ形成部分に取り付けることができ、そのプロドラッグ形成部分がインビボで代謝プロセスによって除去されて、遊離した−−ＯＨ、−−ＮＨ−−、−−ＳＨ、または−−ＣＯＯＨ部分を有する本発明の化合物を放出する。プロドラッグは、本発明の化合物またはそれらの塩の可溶性、疎水性、胃腸管での吸収、バイオアベイラビリティ、組織透過、およびクリアランス率などの薬物動態特性の調節に有用である。通常の当業者は、過度の実験を伴わずにこれを遂行する知識および手段を持っている。様々な形態のプロドラッグが当該技術分野において周知である。そうしたプロドラッグ誘導体の例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ら、Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９  ３９６を参照のこと。
【００５１】
ここで用いる場合、治療は、疾病または疾患の１つ以上の症状が改善または別様に有益に改変される任意の手法を意味する。治療は、ここでの組成物の任意の医薬的使用、例えば、核受容体が媒介する疾病もしくは疾患、またはファルネソイドＸ受容体もしくはオーファン核受容体活性を含む核受容体活性が関与する疾病もしくは疾患を治療するための使用も包含する。
【００５２】
ここで用いる場合、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の疾患の症状の改善は、その組成物の投与に起因または関連し得る、永久的であろうと一時的であろうと、永続的であろうと一過的であろうと、一切の減少を指す。
【００５３】
ここで用いる場合、ＩＣ５０は、ファルネソイドＸ受容体をはじめとする核受容体の活性の調整などの最大応答の５０％阻害を、そうした応答を測定するアッセイにおいて達成する、特定の試験化合物の量、濃度または用量を指す。
【００５４】
ここで用いる場合、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘導、誘発または強化される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存応答を惹起する、特定の試験化合物の用量、濃度または量を指す。
【００５５】
ここで用いる場合、プロドラッグは、インビボ投与されると、その化合物の生物活性形態、医薬活性形態または治療活性形態へと１つ以上の段階もしくはプロセスによって代謝されるまたは別様に変換される化合物である。プロドラッグを製造するために、医薬活性化合物を、その活性化合物が代謝プロセスによって再生されるように設計する。プロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは輸送特性を改変するように、副作用もしくは毒性を遮蔽するように、薬物の香味を改良するために、または薬物の他の特性または性質を改変するように設計することができる。インビボでの薬力学的プロセスおよび薬物代謝の知識によって、当業者は、医薬活性化合物がわかれば、その化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２参照）。
【００５６】
用語「プロドラッグ」は、この用語をここで用いる場合、そうしたプロドラッグが患者に投与されたときにインビボで本発明の活性親薬物を放出する任意の共有結合担体を含むと解釈する。プロドラッグが、医薬品の非常に多数の望ましい品質（すなわち、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など）を向上させることは公知であるので、本発明の化合物をプロドラッグ形態で送達してもよい。従って、本発明が、本特許請求の範囲に記載の化合物のプロドラッグ、それらの送達方法、およびそれらを含有する組成物を包含することは、当業者には正しく認識されるであろう。本発明のプロドラッグは、修飾されたものが常用操作またはインビボで分解されて親化合物を形成するように、その化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。インビボでの変換は、例えば、カルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解または感受性官能基の還元もしくは酸化などの何らかの代謝プロセスの結果としてあり得る。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、任意の基に結合しており、本発明のプロドラッグが患者に投与されたとき、それが切断して遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成する、本発明の化合物を包含する。代謝切断によってインビボで迅速に変換され得る官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性のクラスの基を形成する。それらとしては、アルカノイル（例えば、アセチル、プロピニル、ブチリルなど）、非置換および置換アロイル（例えば、ベンゾイルおよび置換ベンゾイル）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチル−およびトリエチルシリル）、ジカルボン酸とで形成されたモノマー（例えば、スクシニル）などのような基が挙げられるが、これらに限定されない。本発明に従って有用な化合物の代謝切断性の基がインビボで切断されるその容易さのため、そうした基を有する化合物はプロドラッグとして作用することができる。代謝切断性の基を有する化合物は、代謝切断性の基の存在のために親化合物を基準にして向上した溶解度および／または吸収率の結果として、改善されたバイオアベイラビリティを示すことができるという利点を有する。プロドラッグの詳細な考察は、次のものに提供されている：Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら，Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，４２，ｐ．３０９  ３９６，１９８５；Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５；「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ．１１３  １９１，１９９１；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａｒｄ，８，ｐ．１  ３８，１９９２；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，ｐ．２８５，１９８８；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｎ．Ｎａｋｅｙａら，３２，ｐ．６９２，１９８４；Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１  ３８（これらは、本明細書に参照により取り入れられている）。
【００５７】
ここに記載する化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有するとき、特に別の指定がない限り、それらの化合物は、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むと解釈する。同様に、すべての互変異性形も包まれると解釈する。
【００５８】
ここに提供する化合物が、キラル中心を含有する場合があることは理解されるであろう。そうしたキラル中心は、（Ｒ）構造である場合もあり、（Ｓ）構造である場合もあり、またはその混合物である場合もある。従って、ここに提供する化合物は、エナンチオマー的に純粋である場合もあり、または立体異性体混合物もしくはジアステレオマー混合物である場合もある。アミノ酸残基の場合、そうした残基は、Ｌ形である場合もあり、またはＤ形である場合もある。天然アミノ酸残基の構造は、一般にＬである。指定がないとき、前記残基はＬ形である。ここで用いる場合、用語「アミノ酸」は、ラセミ体であるα−アミノ酸、またはＤ構造もしくはＬ構造のいずれかのα−アミノ酸を指す。アミノ酸記号の前にある記号「ｄ」（例えば、ｄＡｌａ、ｄＳｅｒ、ｄＶａｌなど）は、そのアミノ酸のＤ異性体を表す。アミノ酸記号の前にある記号「ｄｌ」（例えば、ｄｌＰｉｐ）は、そのアミノ酸のＬ異性体とＤ異性体の混合物を表す。ここに提供する化合物のキラル中心が、インビボでエピマー化される場合があることは理解されるであろう。従って、インビボでエピマー化を受ける化合物については、その（Ｒ）形での化合物の投与がその（Ｓ）形での化合物の投与と等価であることは、当業者にはわかるであろう。
【００５９】
光学活性（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して作製することができ、または従来の技術、例えば、逆相ＨＰＬＣを使用して分割することができる。
【００６０】
ここで用いる場合、「実質的に純粋な」は、そうした純度を評定するために当業者によって使用される標準的な分析方法、例えば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動法、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および質量分析法（ＭＳ）によって判定して、容易に検出できる不純物がないような「十分に均質な」、またはさらなる精製がその物質の物理的および化学的性質、例えば、酵素活性および生物活性を検出可能に改変しないような「十分に純粋な」という意味である。実質的に化学的に純粋な化合物を生成するための化合物の精製方法は、当業者には公知である。しかし、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物である場合がある。そうした場合、さらなる精製は、その化合物の比活性を増すであろう。
【００６１】
ここで用いる場合、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、直線状または分岐状炭化水素鎖であり、指定がなければ、１から２０の炭素または２から２０の炭素、好ましくは１から１６の炭素または２から１６の炭素を含有する。ある実施形態において、２から２０の炭素を有するアルケニル炭素鎖は、１から８の二重結合を含有し、およびある実施形態において、２から１６の炭素原子を有するアルケニル炭素鎖は、１から５の二重結合を含有する。ある実施形態において、２から２０の炭素を有するアルキニル炭素鎖は、１から８の三重結合を含有し、およびある実施形態において、２から１６の炭素を含有するアルキニル炭素鎖は、１から５の三重結合を含有する。ここでの例示的アルキル、アルケニルおよびアルキニル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、イソヘキシル、アリル（プロペニル）およびプロパルギル（プロピニル）が挙げられるが、これらに限定されない。ここで用いる場合、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルは、約１または約２の炭素から約６までの炭素原子を有する炭素鎖を指す。ここで用いる場合、「アルキ（ケニ）（キニ）ル」は、少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合を含有するアルキル基を指す。
【００６２】
ここで用いる場合、「アルキレン」は、直線状、分岐状または環状二価脂肪族炭化水素基を指し、この場合、アルキレンは、そのアルキレン中の２つの異なる結合によってその分子の残部に付いている。１つの実施形態において、アルキレンは、１から約２０の炭素原子を有し、もう１つの実施形態において、アルキレンは、１から１２の炭素を有する。用語「低級アルキレン」は、１から６の炭素を有するアルキレン基を指す。ある実施形態において、アルキレン基は、炭素原子数１から３のアルキレンをはじめとする低級アルキレンである。
【００６３】
ここで用いる場合、「アルキリデン」は、＝ＣＲｐＲｑなどの二価の基を指し、この場合、アルキリデンは、そのアルキリデン中の同じ炭素によって、別の基の原子に付いて二重結合を形成している。アルキリデン基としては、メチリデン（＝ＣＨ２）およびエチリデン（＝ＣＨＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキリデンは、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキルまたは擬ハロ置換基で、場合によっては置換されていることがある。ここで用いる場合、「アリールアルキリデン」は、ＲｐまたはＲｑのいずれかがアリール基であるアルキリデン基を指し；「ヘテロアラルキリデン」は、ＲｐまたはＲｑのいずれかがヘテロアリールであるアルキリデン基を指し：「シクロアルキリデン」は、ＲｐおよびＲｑが、それらが付いている炭素と一緒に、シクロアルキル基を形成している、またはＲｐもしくはＲｑの少なくとも一方がシクロアルキル環である、アルキリデン基を指し；ならびに「ヘテロシクリリデン」は、ＲｐおよびＲｑが、それらが付いている炭素原子と一緒に、ヘテロシクリル基を形成している、またはＲｐもしくはＲｑの少なくとも一方がヘテロシクリル環である、アルキリデン基を指す。
【００６４】
ここで用いる場合、「アミジノ」は、式−Ｃ（＝ＮＲｍ）Ｎ（Ｒｎ）Ｒｏを有するラジカルを指し、この式中のＲｍ、ＲｎおよびＲｏは、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【００６５】
ここで用いる場合、「アラルキル」は、式−ＲａＲｄのラジカルを指し、この式中のＲａは、Ｒｄ、本明細書において定義するとおりのアリールラジカル、例えばベンジル、によって置換されている、上で定義したとおりのアルキルラジカルである。前記アルキルラジカルとアリールラジカルの両方が、本明細書において説明するように場合によっては置換されていることがある。
【００６６】
ここで用いる場合、「アリール」は、６から１９の炭素原子を含有する芳香族単環式または多環式環構造を指し、この場合の環構造は、部分的に飽和されている場合もあり、または完全に飽和されている場合もある。アリール基としては、非置換または置換フルオレニル、非置換または置換フェニル、および非置換または置換ナフチルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
ここで用いる場合、「シクロアルキル」は、ある実施形態では炭素原子数３から１０の、他の実施形態では炭素原子数３から６の、飽和単または多環式環構造を指し；シクロアルケニルおよびシクロアルキニルは、それぞれ、少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合を含む、単または多環式環構造を指す。シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基は、ある実施形態において、３から１０の炭素原子を含有することがあり、さらなる実施形態においてシクロアルケニル基は、４から７の炭素原子を含有し、およびさらなる実施形態においてシクロアルキニル基は、８から１０の炭素原子を含有する。シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基の環構造は、１つの環から成る場合もあり、または２つ以上の環（これらは、互いに、融合式で連結していることもあり、架橋式で連結していることもあり、もしくは接続式で連結していることもある）から成る場合もある。「シクロアルキ（ケニ）（キニ）ル」は、少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合を含有するシクロアルキル基を指す。
【００６８】
ここで用いる場合、「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲａＲｂのラジカルを指し、この式中のＲａは、上で定義したとおりのアルキルラジカルであり、Ｒｂは、上で定義したとおりのシクロアルキルラジカルである。前記アルキルラジカルおよびシクロアルキルラジカルは、上で定義したとおり場合によっては置換されていることがある。
【００６９】
ここで用いる場合、「グアニジノ」は、式−Ｎ（Ｒｐ）Ｃ（＝ＮＲｑ）ＮＲｒＲｓを有するラジカルを指し、この式中のＲｐ、Ｒｑ、ＲｒおよびＲｓは、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【００７０】
ここで用いる場合、「ヘテロアラルキル」は、式−ＲａＲｅのラジカルを指し、この式中のＲａは、上で定義したとおりのアルキルラジカルであり、Ｒｅは、本明細書において定義するとおりのヘテロアリールラジカルである。前記アルキルラジカルおよびヘテロシクリルラジカルは、本明細書において定義するとおり場合によっては置換されていることがある。
【００７１】
ここで用いる場合、「ヘテロアリール」は、ある実施形態では約５から約１５員の、本明細書において定義するとおりの単環式または多環式芳香族ヘテロシクリルを指し、この場合、この環構造内の１つ以上、１つの実施形態では１から３の原子はヘテロ原子、すなわち炭素以外の元素（窒素、酸素または硫黄が挙げられるが、これらに限定されない）である。ヘテロアリール基は、場合によってはベンゼン環に融合していることがある。ヘテロアリール基としては、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
ここで用いる場合、「ヘテロアリーリウム」基は、ヘテロ原子の１つ以上が正電荷を有する、ヘテロアリール基である。
【００７３】
ここで用いる場合、「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１から５のヘテロ原子とから成る、安定な３から１８員環ラジカルを指す。本発明のために、ヘテロシクリルラジカルは、融合または架橋環構造を含む場合がある、単環式、二環式、三環式または四環式環構造であり得；ヘテロシクリルラジカル内の窒素、炭素または硫黄原子は、場合によっては酸化されていることがあり；窒素原子は、場合によっては四級化されていることがあり；ならびにこの環ラジカルは、芳香族であることもあり、または部分的にもしくは完全に飽和されていることもある。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル；カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、ジベンゾフラニル、デカヒドロイソキノリニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル、トリアジニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、およびチアモルホリニルスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
ここで用いる場合、「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲａＲｃのラジカルを指し、この式中のＲａは、上で定義したとおりのアルキルラジカルであり、Ｒｃは、本明細書において定義するとおりのヘテロシクリルラジカルである。前記アルキルラジカルおよびヘテロシクリルラジカルは、本明細書において定義するとおり場合によっては置換されていることがある。
【００７５】
ここで用いる場合、「アラルキル」は、式−ＲａＲｄのラジカルを指し、この式中のＲａは、上で定義したとおりのアルキルラジカルであり、Ｒｄは、本明細書において定義するとおりのアリールラジカルである。前記アルキルラジカルおよびアリールラジカルは、本明細書において定義するように、場合によっては置換されていることがある。
【００７６】
ここで用いる場合、「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００７７】
ここで用いる場合、擬ハライドまたは擬ハロ基は、ハライドと実質的に同様に動作する基である。そうした化合物は、ハライドと同様に使用することができ同様に処理することができる。擬ハライドとしては、シアニド、シアネート、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシおよびアジドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
ここで用いる場合、「ハロアルキル」は、水素原子の一つ以上がハロゲンによって置換されているアルキル基を指す。そうした基としては、クロロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
ここで用いる場合、「ヒドラゾン」は、別の基の炭素原子に付いて二重結合を形成している二価の基、例えば＝ＮＮＲｔを指し、この式中のＲｔは、水素またはアルキルである。
【００８０】
ここで用いる場合、「イミノ」は、別の基の炭素原子に付いて二重結合を形成している二価の基、例えば＝ＮＲを指し、この式中のＲは、水素またはアルキルである。
【００８１】
「場合によっては置換されているアルキル」、「場合によっては置換されているアルケニル」および「場合によっては置換されているアルキニル」は、ニトロ、ハロ、アジド、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＳＲｘ、−Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｘ（この式中のｔは、１または２である）、−ＯＣ（Ｊ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｊ）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＯＣ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｓｉ（Ｒｗ）３、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｖ）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｖ）２、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｘ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｃ（Ｒｘ）＝Ｎ（ＯＲｘ）、および−Ｃ（Ｒｘ）＝ＮＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）（これらの式中のそれぞれのＲｘは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；またはＲｙおよびＲｚは、それらが付いている窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；それぞれのＲｗは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；それぞれのＲｖは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であり；ならびにそれぞれのＪは、独立して、Ｏ、ＮＲｘまたはＳである）から成る群より独立して選択される１つ以上の置換基によって場合によっては置換されていることがある、本明細書において定義するとおりのアルキルラジカル、アルケニルラジカルおよびアルキニルラジカルをそれぞれ指す。
【００８２】
「場合によっては置換されているアリール」、「「場合によっては置換されているアラルキル」、「場合によっては置換されているシクロアルキル」、「場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル」、「場合によっては置換されているヘテロアリール」、「場合によっては置換されているヘテロアラルキル」、「場合によっては置換されているヘテロシクリル」および「場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル」は、ニトロ、ハロ、アジド、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｒｕ−ＯＲｘ、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−ＳＲｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｒｕ−Ｓ（Ｏ）ｔＲｘ（この式中のｔは、１または２である）、−Ｒｕ−ＯＣ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｒｕ−ＯＣ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｒｕ−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−ＯＣ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｒｕ  −Ｓｉ（Ｒｗ）３、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｗ、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ  −Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｒｕ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｖ）２、−Ｒｕ−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｖ）２、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｒｕ  −Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｘ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｒｘ）＝Ｎ（ＯＲｘ）、および  −Ｒｕ−Ｃ（Ｒｘ）＝ＮＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）（これらの式中、それぞれのＲｕは、独立して、アルキレンまたは直接の結合であり；それぞれのＲｖは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であり；それぞれのＲｗは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；それぞれのＲｘは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；またはＲｙおよびＲｚは、それらが付いている窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；ならびにそれぞれのＪは、Ｏ、ＮＲｘまたはＳである）から成る群より選択される１つ以上の置換基によって場合によっては置換されている、本明細書���おいて定義するとおりのアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルをそれぞれ指す。
【００８３】
本明細書において特に別様に述べていない限り、置換は、そのアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基の任意の原子に対して行うことができると解釈する。
【００８４】
場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルおよび場合によっては置換されているアリールは、それらのそれぞれの環構造の飽和炭素において、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシムまたはヒドラゾンでさらに置換されていることがある。
【００８５】
ここで用いる場合、「オキシム」は、別の基の炭素原子に付いて二重結合を形成している二価の基、例えば＝Ｎ−ＯＨを指す。
【００８６】
ここで用いる場合、「オキソ」は、炭素に二重結合している酸素原子を指す。
【００８７】
ここで用いる場合、擬ハライドまたは擬ハロは、ハライドと実質的に同様に動作する基である。そうした化合物は、ハライドと同様に使用することができ同様に処理することができる。擬ハライドとしては、シアニド、シアネート、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシおよびアジドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
ここで用いる場合、「チオキソ」は、炭素原子に二重結合している硫黄原子を指す。
【００８９】
いずれかの与えられている置換基の数が指定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在することがある。例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上の同じまたは異なるハロゲンを含むことがある。もう１つの例として、「Ｃ１−３アルコキシフェニル」は、１つ、２つまたは３つの炭素を含有する、１つ以上の同じまたは異なるアルコキシ基を含むことがある。
【００９０】
ここで用いる場合、いずれの保護基、アミノ酸および他の化合物についての略記も、特に他の指示がない限り、それらの一般的慣例、認知されている略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（（１９７２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４参照）と一致す。
【００９１】
ここで利用する場合、以下の用語は、化学文献においてそれらが解釈されている意味を有する。
【００９２】
ＡｃＯＨ  酢酸
ＣＤＩ  カルボジイミド
ＣＨＣｌ３  クロロホルム
ｃｏｎｃ  濃縮された
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＤＱ  ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＬＳＤ  蒸発光散乱検出器
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール（１００％）
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＨＢＴＵ  １−Ｈ−ベンゾトリアゾリウム，１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−ヘキサフルオロホスフェート（１−），３−オキシド
Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ  ヘキサン
Ｈ２ＳＯ４  硫酸
ＬＤＡ  リチウムジ（イソ−プロピル）アミド
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮａＢＨ３ＣＮ  シアノ水素化ホウ素ナトリウム
Ｐｄ／Ｃ  活性炭担持パラジウム
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸。
【００９３】
Ｂ．医薬組成物の配合
ここに提供する医薬組成物は、ファルネソイドＸ受容体および／またはオーファン核受容体活性を含む核受容体活性に関連した疾病または疾患の一つ以上の症状の予防、治療または改善に有用である、治療有効量のここに提供する１つ以上の核受容体活性調整剤を含有する。そうした疾病または疾患としては、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィー、高血糖、真性糖尿病、異常脂質血症、アテローム硬化性疾患事象、胆石性疾患、尋常性座瘡、座瘡様皮膚状態、ＩＩ型糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫疾患、脂質異常、肥満、乱れた上皮バリア機能を特徴とする状態、高脂血症、胆汁うっ滞、末梢閉塞性疾患、虚血性発作、表皮もしくは粘膜の分化障害もしくは過剰増殖状態、および心血管疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
さらに、ここに提供する医薬組成物は、核受容体と直接関連のない疾病または疾患だが、その合併症を本特許請求の範囲に記載の化合物および組成物で治療することができる疾病または疾患の一つ以上の症状の予防、治療または改善に有用である、治療有効量のここに提供する１つ以上の核受容体活性調整剤を含有する。限定ではなく、例として、嚢胞性線維症は、一般に、核受容体活性と関連はないが、結果として胆汁うっ滞をもたらすことがあり、それを主題化合物および組成物で治療することができる。
【００９５】
本組成物は、ここに提供する１つ以上の化合物を含有する。好ましくは、前記化合物は、経口投与に適する医薬製剤、例えば、溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放性製剤またはエリキシールに配合されるか、非経口投与、ならびに経皮パッチ作製および乾燥粉末吸入器のために滅菌溶液もしくは懸濁液に配合される。一般に、上で説明した化合物は、当該技術分野において周知の技術および手順を使用して医薬組成物に配合される（例えば、Ａｎｓｅｌ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，第４版、１９８５，１２６参照）。
【００９６】
前記組成物の場合、有効濃度の１つ以上の化合物または医薬的に許容される誘導体を適する医薬用担体またはビヒクルと混合する。前記化合物は、上で説明したように配合する前に対応する塩、エステル、エノールエーテルもしくはエステル、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグとして誘導体化することができる。前記組成物中の前記化合物の濃度は、投与したとき、核受容体活性に関連した、または核受容体活性が関与する疾病または疾患の１つ以上の症状を治療、予防または改善する量の送達に有効である。そうした疾病または疾患としては、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィー、高血糖、真性糖尿病、異常脂質血症、アテローム硬化性疾患事象、胆石性疾患、尋常性座瘡、座瘡様皮膚状態、ＩＩ型糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫疾患、脂質異常、肥満、乱れた上皮バリア機能を特徴とする状態、高脂血症、胆汁うっ滞、末梢閉塞性疾患、虚血性発作、表皮もしくは粘膜の分化障害もしくは過剰増殖状態、および心血管疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
一般に、前記組成物は、単一用量投与のために配合される。組成物を配合するために、化合物の重量分率を、治療する状態が軽減または改善されるような有効濃度で、選択されたビヒクルに溶解、懸濁、分散または別様に混合する。ここに提供する化合物の投与に適する医薬用担体またはビヒクルとしては、特定の投与方式に適することが当業者に知られているような任意の担体が挙げられる。
【００９８】
加えて、前記化合物は、その組成物中の唯一の医薬活性成分として配合することができる。腫瘍ターゲッティング型リポソームなどの組織ターゲッティング型リポソームを含むリポーソーム懸濁液が、医薬的に許容される担体として適する場合もある。これらは、当業者に公知の方法に従って作製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように作製することができる。簡単に言うと、多層ビヒクル（ＭＬＶ）などのリポソームは、フラスコの内側で卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン（７：３のモル比）を乾燥させることによって作ることができる。二価カチオンを欠くリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中のここに提供する化合物の溶液を添加し、その脂質薄膜が分散されるまで、そのフラスコを振盪する。得られた小胞を洗浄して未封入化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、その後、ＰＢＳに再び懸濁させる。
【００９９】
活性化合物は、治療する患者に対して望ましくない副作用がない状態で治療に有用な効果を発揮するために十分な量で、医薬的に許容される担体に含める。その治療有効濃度は、本明細書ならびに国際特許出願公報第９９／２７３６５号および同第００／２５１３４号に記載されているインビトロおよびインビボ系で化合物を試験することにより、経験的に決定することができ、その後、それからヒトについての用量を推定することができる。
【０１００】
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、その活性化合物の吸収、不活性化および排泄率、その化合物の物理化学的特性、投薬スケジュール、および投与される量、ならびに当業者に公知の他の因子に依存するであろう。例えば、送達される量は、本明細書において説明するような、核受容体活性に関連した、または核受容体活性が関与する疾病もしくは疾患の１つ以上の症状を改善するために十分な量である。
【０１０１】
一般に、治療有効用量は、約０．１ｎｇ／ｍＬから約５０〜１００μｇ／ｍＬの活性成分の血清濃度を生じさせなければならない。本医薬組成物は、一般に、１日につき体重のキログラム当たり約０．００１ｍｇから約２０００ｍｇの化合物用量を提供するであろう。投薬単位形は、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１０から約５００ｍｇの必須活性成分、または投薬単位形当たり約１０から約５００ｍｇの必須活性成分もしくは必須成分の組み合わせを提供するように作製される。
【０１０２】
活性成分は、１回で投与してもよいし、または多数のより小さな用量に分割して、一定の間隔をあけて投与してもよい。正確な用量および治療期間は、治療する疾病の関数であり、ならびに公知の試験プロトコルを用いて経験的に、またはインビボもしくはインビトロ試験データからの推定により、決定できることは理解される。濃度および用量値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることに留意しなければならない。いずれの特定の被験体についての具体的な投薬レジメンも、個々の要求および組成物を投与するまたはその投与を管理する人の判断に従って経時的に調節すべきであること、ならびにここで述べる濃度範囲が単なる例であり、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施を限定するためのものでないことは、さらに理解されるはずである。
【０１０３】
医薬的に許容される誘導体としては、酸、塩基、エノールエーテルおよびエステル、塩、エステル、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ形が挙げられる。この誘導体は、その薬物動態特性が、対応する天然化合物より優れているように選択される。
【０１０４】
従って、有効濃度または量のここに記載する化合物またはそれらの医薬的に許容される誘導体の１つ以上を、全身、局所または局部投与のために適する医薬用担体またはビヒクルと混合して、医薬組成物を形成する。化合物は、本明細書において説明するような核受容体活性に関連したまたは核受容体活性が関与する疾病もしくは疾患の１つ以上の症状を改善するために、またはそれらの疾病もしくは疾患を治療もしくは予防するために有効な量で含める。組成物中の活性化合物の濃度は、その活性化合物の吸収、不活性化、排泄率、投薬スケジュール、投与量、個々の配合ならびに当業者に公知の他の因子に依存するであろう。
【０１０５】
本組成物は、経口投与、非経口投与、直腸投与、局所投与および局部投与をはじめとする適する経路によって投与するためのものである。経口投与については、カプセルおよび錠剤がここでは好ましい。前記組成物は、液体、半液体または固体形であり、それぞれの投与経路に適する方法で配合される。好ましい投与形式としては、非経口および経口投与方式が挙げられる。経口投与がここでは最も好ましい。
【０１０６】
非経口、経皮、皮下または局所適用に使用される溶液または懸濁液は、次の成分のいずれかを含む場合がある：滅菌希釈剤、例えば、注射用蒸留水、食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールおよびメチルパラベン；抗酸化物質、例えば、アスコルビン酸および重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝液、例えば、酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩；ならびに等張性を調節するための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口製剤は、ガラス、プラスチックまたは他の適する材料で作られたアンプル、使い捨て注射器または単回もしくは多回用量用バイアルに封入することができる。
【０１０７】
化合物が不十分な溶解性を示す場合、化合物を可溶化するための方法を使用してもよい。そうした方法は、当業者に公知であり、ならびにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの補助溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの界面活性剤の使用、または重炭酸ナトリウム水溶液への溶解を含むが、これらに限定されない。化合物のプロドラッグなどの化合物の誘導体も有効な医薬組成物の配合に使用することができる。
【０１０８】
化合物（単数または複数）を混合または添加したとき、結果として生じる混合物は、溶液、懸濁液またはエマルジョンなどであり得る。結果として生じる混合物の形態は、所期の投与方式および選択された担体またはビヒクルへの化合物の溶解度をはじめとする多数の因子に依存する。その有効濃度は、その疾病、疾患または状態の症状の改善に十分な濃度であり、経験的に決定することができる。
【０１０９】
前記医薬組成物は、単位剤形、例えば錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、および適量の本化合物またはその医薬的に許容される誘導体を含有する油−水型エマルジョンでのヒトおよび動物への投与に備えるものである。薬物治療活性化合物およびそれらの誘導体は、一般に、単位投薬形または多回投薬形で配合され、投与される。ここで用いる場合の単位用量形は、当該技術分野において公知であるような、ヒトおよび動物被験体に適する、個々に包装された、物理的に別個の単位を指す。それぞれの単位用量は、所望の治療効果を生じさせるために十分な所定量の治療活性化合物を、必要な医薬用担体、ビヒクルまたは希釈剤と共に含有する。単位用量形の例としては、アンプルおよび注射器ならびに個別包装錠剤またはカプセルが挙げられる。単位用量形は、小部分でまたはそれらの倍数で投与することができる。多用量形は、独立した単位用量形で投与するための、単一の容器内に包装された多数の同一単位投薬形である。多用量形の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルのビン、またはパインもしくはガロンのビンが挙げられる。従って、多用量形は、個装で分けられていない多数の単位用量である。
【０１１０】
前記組成物は、活性成分と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムまたはカルボキシメチルセルロース；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルク；ならびに結合剤、例えば、デンプン、天然ゴム（例えばアラビアゴムゼラチン）、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリドン、セルロースおよびそれらの誘導体、ポビドン、クロスポビドンならびに当業者に公知の他の結合剤を含有する場合がある。医薬として投与できる液体組成物は、例えば、上で定義したとおりの活性化合物および任意の医薬用アジュバントを、例えば水、食塩液、水性デキストロース、グリセロール、グリコールおよびエタノールなどのような担体に溶解、分散または別様に混合して、その結果、溶液または懸濁液を作ることによって、調製することができる。所望される場合、投与する医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤または可溶化剤およびｐＨ緩衝剤（例えば、アセテート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノオレイン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミンおよび他のそうした薬剤）を含有することもある。そうした剤形を作製するための実際の方法は、公知であり、または当業者には明らかであろう；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．、第１５版，１９７５参照。投与する組成物または製剤は、治療する被験体の症状を緩和するために十分な量での活性化合物量を少なくとも含有するであろう。
【０１１１】
０．００５％から１００％の範囲の活性成分を含有し、残部が非毒性担体で構成されている剤形または組成物を作製することができる。経口投与のための医薬的に許容される非毒性組成物は、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、ナトリウムクロスカルメロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムまたはナトリウムサッカリンなどの任意の常用賦形剤の添合によって形成される。そうした組成物としては、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉末および徐放性製剤、例えば、これらに限定されないが、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システム、および生体分解性、生体適合性ポリマー、例えばコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびその他が挙げられる。これらの組成物の作製方法は、当業者に公知である。考えられる組成物は、０．００１％〜１００％、好ましくは０．１〜８５％、一般には７５〜９５％活性成分を含有し得る。
【０１１２】
化合物が身体からの急速な排泄から放出されないようにする担体、例えば、持効性製剤またはコーティングを用いて、活性化合物または医薬的に許容される誘導体を調製してもよい。これらの組成物は、特性の望ましい組み合わせを得るために他の化合物を含む場合がある。ここに提供する化合物またはそれらの医薬的に許容される誘導体は、本明細書において上で言及した１つ以上の疾病または医学的状態、例えば、核受容体に関連したまたは核受容体が関与する疾病または疾患の治療において価値があることが一般技術分野において知られている別の薬物と共に、治療または予防目的で有利に投与することができる。そうした併用療法が、ここに提供する組成物および治療方法のさらなる態様を構成することは理解されるはずである。
【０１１３】
経口投与用組成物
経口医薬剤形は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒および原薬粉末である。経口錠剤のタイプとしては、圧縮、咀しゃくロゼンジおよび錠剤が挙げられ、これらに腸溶コーティング、糖衣またはフィルムコーチングが施されていることもある。カプセルは、ハードゼラチンカプセルであってもよいし、またはソフトゼラチンカプセルであってもよく、一方、顆粒および粉末は、当業者に公知の他の成分の組み合わせを用いて非発泡または発泡形態で提供することができる。
【０１１４】
ある実施形態において、前記製剤は、固体剤形、好ましくはカプセルまたは錠剤である。錠剤、ピル、カプセルおよびトローチなどは、次の成分のいずれかまたは同様の性質の化合物を含有する場合がある：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤；潤滑剤；甘味剤および着香剤。
【０１１５】
結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、スクロースおよびデンプンペーストが挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、セキショウシならびにステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二ナトリウムが挙げられる。潤滑剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、承認認可されている水溶性ＦＤおよびＣ色素、それらの混合物；ならびにアルミナ水和物で懸濁させた水不溶性ＦＤおよびＣ色素が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトールおよび人工甘味剤、例えばサッカリン、ならびに任意の数の噴霧乾燥フレーバーが挙げられる。着香剤としては、果実などの植物から抽出された天然フレーバー、ならびにペパーミントおよびサリチル酸メチルなど（しかし、これらに限定されない）の快適な感覚を生じさせる化合物の合成ブレンドが挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウラルエーテルが挙げられる。催吐薬コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア処理セラックおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
【０１１６】
経口投与が望まれる場合、本化合物は、おそらく、胃の酸性環境から保護される組成物で提供される。例えば、前記組成物は、胃の中ではその完全性を維持し、腸内で活性化合物を放出する腸溶コーティングの中に配合することができる。前記組成物は、制酸薬および他のそうした成分と併用で配合することもできる。
【０１１７】
投薬単位形がカプセルであるとき、それは、上のタイプの材料に加えて脂肪酸などの液体担体を含有する場合がある。加えて、投薬単位形は、その投薬単位の物理的形状を調整する様々な他の材料、例えば、糖および他の腸溶物質のコーティングを含有する場合がある。本化合物は、エリキシール、懸濁液、シロップ、オブラート、スプリンクルまたはチューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤および一定の保存薬としてスクロース、ならびに色素、着色剤およびフレーバーを含有する場合がある。
【０１１８】
活性材料を、所望の作用を付与しない他の活性材料と、または所望の作用を補う材料、例えば制酸薬、Ｈ２遮断薬および利尿剤、と混合物する場合もある。前記活性成分は、ここに記載する化合物または医薬的に許容される誘導体である。約９８重量％までのより高い濃度の活性成分を含めることができる。
【０１１９】
錠剤に含める医薬的に許容される担体は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、および湿潤剤である。腸溶錠は、その腸溶コーティングのため、胃酸の作用に耐え、中性またはアルカリ性の腸の中で溶解または崩壊する。糖衣錠は、医薬的に許容される物質の種々の層が塗布されている圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠は、ポリマーまたは他の適するコーティングで被覆された圧縮錠剤である。多重圧縮錠剤は、前に述べた医薬的に許容される物質を利用して１つより多くの圧縮サイクルによって製造された圧縮錠剤である。上の剤形に着色剤が使用されることがある。着香剤および甘味剤は、圧縮錠剤、糖衣錠、多重圧縮錠剤および咀しゃく錠において使用される。着香剤および甘味剤は、咀しゃく錠およびロゼンジの形成に特に有用である。
【０１２０】
液体経口剤形としては、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成される発泡製剤が挙げられる。水溶液としては、例えば、エリキシールおよびシロップが挙げられる。エマルジョンは、水中油型または油中水型エマルジョンのいずれかである。
【０１２１】
エリキシールは、透明、加糖、水性アルコール製剤である。エリキシールに使用される医薬的に許容される担体は、溶媒を含む。シロップは、糖（例えば、スクロース）の濃縮水溶液であり、保存薬を含有する場合がある。エマルジョンは、一方の液体が小さな小球の形態でもう一方の液体の全体にわたって分散されている、二相系である。エマルジョンに使用される医薬的に許容される担体は、非水性液体、乳化剤および保存薬である。懸濁液は、医薬的に許容される懸濁化剤および保存薬を使用する。液体経口剤形に再構成される非発泡性顆粒に使用される医薬的に許容される物質としては、希釈剤、甘味剤および湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形に再構成される発泡性顆粒に使用される医薬的に許容される物質としては、有機酸および二酸化炭素源が挙げられる。着色剤および着香剤は、上の剤形のすべてにおいて使用される。
【０１２２】
溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。保存薬の例としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。エマルジョンに用いられる非水性液体の例としては、鉱物油および綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ベントナイトおよび界面活性剤、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが挙げられる。懸濁化剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカントゴム、Ｖｅｅｇｕｍおよびアラビアゴムが挙げられる。希釈剤としては、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリンおよび人工甘味剤、例えばサッカリンが挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、承認認可されている任意の水溶性ＦＤおよびＣ色素、ならびにそれらの混合物が挙げられる。着香剤としては、果実などの植物から抽出された天然フレーバー、および快適な味覚を生じさせる化合物の合成ブレンドが挙げられる。
【０１２３】
固体剤形のための溶液または懸濁液（例えば、プロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセリド中のもの）は、好ましくは、ゼラチンカプセルに封入される。そうした溶液、ならびにそれらの作製およびカプセル封入は、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；および同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体剤形のための溶液（例えば、ポリエチレングリコール中のもの）は、投与のために容易に計量できるように十分な量の医薬的に許容される液体担体、例えば水で希釈することができる。
【０１２４】
あるいは、液体または半固体経口製剤は、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、プロピレンカーボネート）および他のそうした担体に活性化合物または塩を溶解または分散させ、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤皮内にこれらの溶液または懸濁液を封入することによって作製することができる。他の有用な製剤としては、米国特許再発行番号第２８，８１９号および米国特許第４，３５８，６０３号に記載されているものが挙げられる。簡単に言うと、そうした製剤としては、ここに提供する化合物、ジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコール（１，２−ジメトキシメタン、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（この場合、３５０、５５０および７５０は、そのポリエチレングリコールの近似平均分子量を指す）を含むが、これらに限定されない）、および１つ以上の抗酸化物質（例えば、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステルならびにジチオカルバメート）を含有するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
他の製剤としては、医薬的に許容されるアセタールを含む水性アルコール溶液が挙げられるが、これらに限定されない。これらの製剤に使用されるアルコールは、プロピレングリコールおよびエタノールをはじめとする（しかし、これらに限定されない）、１つ以上のヒドロキシル基を有する任意の医薬的に許容される水混和性溶媒である。アセタールとしては、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールが挙げられるが、これに限定されない。
【０１２６】
すべての実施形態において、錠剤よびカプセル製剤は、活性成分の溶解を調整または持続させるために、当業者によって知られているように被覆することができる。従って、例えば、従来の腸消化性コーティング、例えば、サリチル酸フェニル、ワックスおよび酢酸フタル酸セルロースでそれらを被覆することができる。
【０１２７】
注射可能物質、溶液およびエマルジョン
一般に皮下、経皮または静脈内注射を特徴とする非経口投与もここでは考えている。注射可能物質は、従来の形態で、溶液もしくは懸濁液として、注射前に液体に溶解または懸濁させることに適する固体形として、またはエマルジョンとして調製することができる。適する賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。加えて、所望される場合には、投与する医薬組成物が、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度向上剤およびその他のそうした薬剤（例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンおよびシクロデキストリンなど）も含有することもある。
【０１２８】
一定レベルの投薬量を維持するような徐放性または持続放出性システムの内植（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号参照）もここでは考えている。簡単に言うと、ここに提供する化合物を、固体不活性マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えばアクリル酸およびメタクリル酸のヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルに分散させ、それを、体液に不溶性であるポリマー外膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンと塩化ビニルのコポリマー、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって包囲する。前記化合物は、放出速度制御段階で、前記ポリマー外膜を通して分散する。そうした非経口組成物に含まれる活性化合物の百分率は、その具体的な性質、ならびにその化合物の活性および被験体の要求に大いに依存する。
【０１２９】
組成物の非経口投与としては、静脈内、皮下および筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用の製剤としては、注射できるように準備された滅菌溶液、使用直前に溶媒と併せることができるように準備された凍結乾燥粉末などの滅菌乾燥溶液製品（皮下注射用錠剤を含む）、注射できるように準備された滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと併せることができるように準備さえた滅菌乾燥不溶性製品、および滅菌エマルジョンが挙げられる。前記溶液は、水性である場合もあり、または非水性である場合もある。
【０１３０】
静脈内投与の場合、適する担体としては、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ならびに増粘剤および可溶化剤（例えば、グルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールならびにこれらの混合物）を含有する溶液が挙げられる。
【０１３１】
非経口製剤に使用される医薬的に許容される担体としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝液、抗酸化物質、局所麻酔薬、懸濁化および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖またはキレート剤、および他の医薬的に許容される物質が挙げられる。
【０１３２】
水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンガー液、等張性デキストロース注射液、滅菌注射用蒸留水、デキストロースおよび乳酸加リンガー液が挙げられる。非水性非経口ビヒクルとしては、植物起源の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ごま油および落花生油が挙げられる。多用量用容器に包装される非経口製剤には、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンズザルコニウムならびに塩化ベンゼトニウムを含む抗菌剤を、静菌または静真菌濃度で添加しなければならない。等張剤としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。緩衝液としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。抗酸化物質としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁化および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオン封鎖またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。医薬用担体としては、水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、ならびにｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸も挙げられる。
【０１３３】
医薬活性化合物の濃度は、所望の薬理効果を生じさせるために十分な量が注射によって供給されるように調節する。正確な用量は、当該技術分野において公知であるように、患者または動物の年齢、体重および状態に依存する。
【０１３４】
単一用量非経口製剤は、アンプル、バイアルまたは針付き注射器に包装される。非経口投与用のすべての製剤は、当該技術分野において公知であり、実践されているように、無菌でなければならない。
【０１３５】
実例として、活性化合物を含有する滅菌水溶液の静脈内または動脈内注入は、有効な投与方式である。もう１つの実施形態は、所望の薬理効果を生じさせるために必要に応じて注射される活性材料を含有する滅菌水性または油性溶液または懸濁液である。
【０１３６】
注射可能物質は、局部および全身投与のために設計される。一般に、治療有効用量は、治療すべき組織（単数または複数）に対して、少なくとも約０．１％  ｗ／ｗで約９０  ｗ／ｗ以上まで、好ましくは１％  ｗ／ｗより高い濃度の活性化合物を含有するように配合される。活性成分は、１回で投与してもよいし、または多数のより小さな用量に分割して、一定の間隔をあけて投与してもよい。正確な用量および治療期間は、治療する組織の関数であり、ならびに公知の試験プロトコルを用いて経験的に、またはインビボもしくはインビトロ試験データからの推定により決定できることは理解される。濃度および用量値が、治療を受ける個体の年齢によっても変わり得ることに留意しなければならない。いずれの特定の被験体についての具体的な投薬レジメンも、個々の要求およびその製剤を投与するまたはその投与を管理する人の判断に従って経時的に調節すべきであること、ならびにここで述べる濃度範囲が単なる例であり、本特許請求の範囲に記載の製剤の範囲または実施を限定するためのものでないことは、さらに理解されるはずである。
【０１３７】
前記化合物は、微粉砕された形態もしくは他の適する形態で懸濁させることができ、または誘導体化してより可溶性の活性生成物を生じさせるもしくはプロドラッグを生じさせることができる。結果として生じる混合物の形態は、所期の投与方式および選択された担体またはビヒクルへの化合物の溶解度をはじめとする多数の因子に依存する。その有効濃度は、その状態の症状を改善するために十分な濃度であり、経験的に決定することができる。
【０１３８】
凍結乾燥粉末
溶液、エマルジョンまたは他の混合物として投与するために再構成することができる凍結乾燥粉末も、ここでは興味深い。それらを固体またはゲルとして再構成および配合することもできる。
【０１３９】
滅菌凍結乾燥粉末は、ここに提供する化合物またはその医薬的に許容される誘導体を適する溶媒に溶解することによって調製する。前記溶媒は、その粉末またはその粉末から調製された再構成溶液の安定性または他の薬理学的要素を改善する賦形剤を含有する場合がある。使用することができる賦形剤としては、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、トウモロコシシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたは他の適する物質が挙げられるが、これらに限定されない。前記溶媒は、一般にほぼ中性ｐＨの緩衝液、例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはカリウムまたは当業者に公知の他のそうした緩衝液も含有する場合がある。当業者に公知の標準的条件下での、その溶液のその後の滅菌濾過、それに続く凍結乾燥によって、所望の製剤が得られる。一般に、結果として生じる溶液は、凍結乾燥用バイアルに配分されるであろう。それぞれのバイアルは、その化合物の単回投薬量（１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１００〜５００ｍｇ）または多回投薬量を収容するであろう。この凍結乾燥粉末は、約４℃から室温などの適切な条件下で保管することができる。
【０１４０】
注射用蒸留水でのこの滅菌乾燥粉末の再構成によって、非経口投与に使用するために製剤が得られる。再構成のために、滅菌水または他の適する担体のｍＬ当たり、約１〜５０ｍｇ、好ましくは５〜３５ｍｇ、さらに好ましくは９〜３０ｍｇの凍結乾燥粉末を添加する。正確な量は、選択される化合物に依存する。そうした量は、経験的に決定することができる。
【０１４１】
局所投与
局所用混合物は、局部および全身投与について説明したとおり調製する。結果として生じる混合物は、溶液、懸濁液またはエマルジョンなどであり得、クリーム、ゲル、軟膏、乳液、溶液、エリキシール、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、フォーム、エーロゾル、潅注剤、スプレー剤、坐剤、包帯、皮膚パッチまたは局所投与に適する任意の他の製剤として配合される。
【０１４２】
本化合物またはそれらの医薬的に許容される誘導体は、吸入などによる局部適用のためのエーロゾルとして配合することができる（例えば、炎症性疾患、特に喘息、の治療に有用なステロイドの送達のためのエーロゾルを記載している米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号および同第４，３６４，９２３号参照）。気道に投与するために、これらの製剤は、単独でまたはラクトースなどの不活性担体と併用で、ネブライザー用のエーロゾルもしくは溶液の形態で、または吸入用の極微小粉末として存在する場合がある。そうした場合、前記製剤の粒子は、一般に、５０マイクロメートル未満、好ましくは１０マイクロメートル未満の直径を有する。
【０１４３】
本化合物は、局部または局所適用のために、例えば、目の中などの皮膚および粘膜への局所適用のために（ゲル、クリームおよびローションの形態で）、目への適用のために、または槽内もしくは髄腔内適用のために、配合することができる。経皮送達のため、およびまた目もしくは粘膜への投与のため、または吸入療法のための局所投与も考えられる。単独でまたは他の医薬的に許容される賦形剤と併用で本化合物の鼻用溶液を投与することもできる。
【０１４４】
これらの溶液、特に、眼科用途のためのものは、適切な塩を用いて０．０１％〜１０％等張溶液、ｐＨ約５〜７として配合することができる。
他の投与経路のための組成物
他の投与経路、例えば、局所適用、経皮パッチおよび直腸内投与もここでは考えている。
【０１４５】
イオン泳動および電気泳動装置を含む経皮パッチは、当業者には周知である。例えば、そうしたパッチは、米国特許第６，２６７，９８３号、同第６，２６１，５９５号、同第６，２５６，５３３号、同第６，１６７，３０１号、同第６，０２４，９７５号、同第６，０１０７１５号、同第５，９８５，３１７号、同第５，９８３，１３４号、同第５，９４８，４３３号、および同第５，８６０，９５７号に開示されている。
【０１４６】
直腸内投与のための医薬剤形は、全身効果の肛門坐剤、カプセルおよび錠剤である。ここで用いる肛門坐剤は、体温で溶解または軟化して１つ以上の薬理または治療活性成分を放出する、直腸に挿入するための固体を意味する。肛門坐剤に用いられる医薬的に許容される物質は、基剤またはビヒクル、および融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、ならびに脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤を併用してもよい。坐剤の融点を上昇させる薬剤としては、鯨ろうおよびワックスが挙げられる。肛門坐剤は、圧縮法または成形、いずれかによって作製することができる。肛門坐剤の典型的な重要は、約２から３ｇである。
【０１４７】
直腸内投与用の錠剤およびカプセルは、経口投与用の製剤のためのものと同じ医薬的に許容される物質を使用し、同じ方法によって製造する。
【０１４８】
ターゲット指向型製剤
ここに提供する化合物またはそれらの医薬的に許容される誘導体は、特定の組織、受容体、または治療すべき被験体の身体の他の領域をターゲットにするように配合することもできる。多くのそうしたターゲッティング法が当業者には周知である。本組成物において使用するためにすべてのそうしたターゲッティング法をここでは考えている。ターゲッティング法の非限定的な例については、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，２７１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１３１，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６０，０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４，５３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，２５２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号および同第５，７０９，８７４号を参照のこと。
【０１４９】
１つの実施形態において、腫瘍ターゲッティングリポソームなどの組織ターゲッティングリポソームを含むリポソーム懸濁液も医薬的に許容される担体として適する場合がある。これらは、当業者に公知の方法に従って作製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように作製することができる。簡単に言うと、多層小胞（ＭＬＶ）などのリポソームは、フラスコの内側で卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン（７：３のモル比）を乾燥させることによって作ることができる。二価カチオンを欠くリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中のここに提供する化合物の溶液を添加し、その脂質薄膜が分散されるまで、そのフラスコを振盪する。得られた小胞を洗浄して未封入化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、その後、ＰＢＳに再び懸濁させる。
【０１５０】
製品
本化合物または医薬的に許容される誘導体は、包装材料と、その包装材料の中のここに提供する化合物またはその医薬的に許容される誘導体（ファルネソイドＸ受容体および／もしくはオーファン核受容体を含む核受容体の活性を調整するために、あるいはファルネソイドＸ受容体および／もしくはオーファン核受容体を含む核受容体が媒介する疾病もしくは疾患、またはファルネソイドＸ受容体および／もしくはオーファン核受容体活性を含む核受容体活性が関与する疾病もしくは疾患の１つ以上の症状を治療、予防または改善するために有効である）と、ラベル（前記化合物もしくは組成物またはその医薬的に許容される誘導体が、ファルネソイドＸ受容体および／もしくはオーファン核受容体を含む核受容体の活性を調整するために、あるいはファルネソイドＸ受容体および／もしくはオーファン核受容体を含む核受容体が媒介する疾病もしくは疾患またはファルネソイドＸ受容体および／もしくはオーファン核受容体活性を含む核受容体活性が関与する疾病もしくは疾患の１つ以上の症状の治療、予防または改善のために使用されることを示す）とを含有する製品として包装することができる。
【０１５１】
ここに提供する製品は、包装材料を含む。医薬製品の包装に使用するための包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号および同第５，０３３，２５２号参照。医薬品包装材料の例としては、ブリスターパック、ビン、チューブ、吸入器、袋、バイアル、容器、注射器、ビン、および選択された製剤ならびに所期の投与および治療方式に適する任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。ここに提供する化合物および組成物の多種多様な製剤は、ファルネソイドＸ受容体および／またはオーファン核受容体活性を含む核受容体活性がその症状または症例に媒介因子または誘因として関与する任意の疾病または疾患の様々な治療薬として考えられる。
【０１５２】
Ｃ．本化合物の活性の評価
ファルネソイドＸ受容体および／またはオーファン核受容体を含む核受容体の活性を調整する生物活性を有するものを同定するための化合物の試験には、標準的な生理学的、薬理学的および生化学的手順を利用することができる。そうしたアッセイとしては、例えば、生化学的アッセイ、例えば結合アッセイ、蛍光偏光アッセイ、ＦＲＥＴに基づく共活性化因子動員アッセイ（一般には、Ｇｌｉｃｋｍａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，７  Ｎｏ．１  ３−１０（２００２）参照）、ならびにコトランスフェクションアッセイを含む細胞ベースのアッセイ、ＬＢＤ−Ｇａｌ  ４キメラの使用およびタンパク質−タンパク質相互作用アッセイ（Ｌｅｈｍａｎｎ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２７２（６）３１３７−３１４０（１９９７）参照）が挙げられる。
【０１５３】
これらのアッセイをハイスループットモードで実行することができるハイスループットスクリーニングシステムが市販されている（例えば、Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ；Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｍｅｎｔｏｒ，ＯＨ；Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ；Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ参照）。これらのシステムは、一般に、すべてのサンプルおよび試薬のピペッティング、液体分与後のインキュベーション、およびそのアッセイに適する検出器（単数または複数）でのマイクロプレートの読み取りを含む全手順を自動化する。これらの設定可能なシステムは、ハイスループットおよび迅速な始動ならびに高い自由度およびカスタマイズ度をもたらす。そうしたシステムの製造業者は、様々なハイスループットシステムについての詳細なプロトコルを提供している。従って、例えば、Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．は、遺伝子転写およびリガンド結合などの変調を検出するためのスクリーニングシステムを説明する技術報告を提供している。
【０１５４】
こうしたハイスループットスクリーニングシステムには洗浄または液体分離段階を必要としないアッセイが好ましく、そうしたアッセイとしては、生化学アッセイ、例えば、蛍光偏光アッセイ（例えば、Ｏｗｉｃｋｉ，Ｊ．，Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ２０００  Ｏｃｔ；５（５）：２９７参照）、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）（例えば、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２００２；１９０：３１−４９参照）、および蛍光共鳴エネルギー転移エネルギー転移（ＦＲＥＴ）または時間分解ＦＲＥＴに基づく共活性化因子動員アッセイ（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅら、Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２００２  Ｊｕｌ；８１（３）：２１７−２５；（Ｚｈｏｕら、Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９８  Ｏｃｔ；１２（１０）：１５９４−６０４）が挙げられる。一般に、そしたアッセイは、完全長受容体、または単離されたリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）のいずれかを使用して行うことができる。ファルネソイドＸ受容体の場合、ＬＢＤは、その完全長配列のアミノ酸２４４から４７２を含む。
【０１５５】
蛍光標識リガンドを利用できる場合、化合物による微量の標識リガンドの置換の結果として発生する蛍光偏光の変化を測定することによる蛍光偏光アッセイが、対象となる核受容体への化合物の結合を検出する１つの方法となる。加えて、このアプローチを用いて、対象となる核受容体への蛍光標識共活性化因子ペプチドのリガンド依存性会合をモニターして、対象となる核受容体へのリガンドの結合を検出することもできる。
【０１５６】
受容体、またはＲＸＲとのヘテロ二量体複合体に結合する化合物の能力は、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用してその受容体に対する親和性がわかっている放射性標識リガンドとその化合物が競合することができる程度を評定することによる均一アッセイで、測定することもできる。このアプローチにおいて、放射性標識化合物によって放射される放射能は、それをＹｓｉ−銅含有ビーズなどのシンチラントにきわめて近接させるとシンチラントに核受容体が結合して光学シグナルを発生する。その放射性標識化合物が、その核受容体からはずされると、シンチラントに結合したその核受容体から放射される光の量が減少し、これは、例えばＷａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ｒｅａｄｅｒなどの標準的なマイクロプレート液体シンチレーションプレートリーダーを使用して容易に検出することができる。
【０１５７】
ＲＸＲαとファルネソイドＸ受容体のヘテロ二量体化を蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）または時間分解ＦＲＥＴによって測定して、ここに提供する化合物のファルネソイドＸ受容体または他の核受容体に結合する能力をモニターすることもできる。両方のアプローチは、ドナー核からアクセプター核へのエネルギー転移が、ドナーおよびアクセプターがきわめて近接した状態になったときにのみ発生するという事実に基づく。一般に、対象となる核受容体の精製ＬＢＤをビオチンで標識し、その後、理論量のユーロピウム標識ストレプタビジン（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．）と混合し、ＲＸＲαの精製ＬＢＤを適する蛍光体、例えばＣＹ５（商標）で標識する。等モル量のそれぞれの修正されたＬＢＤを互いに混合し、少なくとも１時間、平衡させた後、可変濃度または定常濃度いずれかのサンプル（親和性を決定すべきサンプル）に添加する。平衡させた後、蛍光プレートリーダーを使用して時間分解蛍光シグナルを定量する。その後、添加した化合物の濃度に対する蛍光のプロットから化合物の親和性を推定することができる。
【０１５８】
このアプローチを活用して、共活性化因子ペプチドと核受容体のリガンド依存性相互作用を測定して、ここに開示する化合物の作動薬または拮抗薬活性を特性付けすることもできる。一般に、この場合のアッセイは、組換えグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−核受容体リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）融合タンパク質と、ステロイド受容体共活性化因子１（ＳＲＣ−１）などの共活性化因子ペプチドの受容体相互作用ドメインから演繹して配列決定された合成ビオチン化ペプチドとの使用を含む。一般に、ＧＳＴ−ＬＢＤは、ユーロピウム標識抗ＧＳＴ抗体によってユーロピウムキレート（ドナー）で標識され、共活性化因子ペプチドは、ストレプタビジン−ビオチン連結によってアロフィコシアニンで標識される。
【０１５９】
核受容体についての作動薬が存在する場合、そのペプチドがＧＳＴ−ＬＢＤに動員され、それがユーロピウムとアロフィコシアニンをきわめて近接させて、そのユーロピウムキレートからアロフィコシアニンへのエネルギー転移を可能にする。３４０ｎｍの光でその複合体を励起させると、そのユーロピウムキレートによって吸収された励起エネルギーがアロフィコシアニン部分に伝達され、その結果、６６５ｎｍでの発光が生じる。ユーロピウムキレートが、アロフィコシアニン部分にきわめて近接された状態にされなければ、そのユーロピウムキレートのエネルギー転移および励起はほとんどまたはまったく無く、その結果、６１５ｎｍでの発光が生じる。従って、６６５ｎｍで放出される光の強度が、そのタンパク質−タンパク質相互作用の強度の指標となる。核受容体拮抗薬の活性は、その核受容体の作動薬の活性を競合的に阻害する化合物の能力（すなわち、ＩＣ５０）を決定することによって測定することができる。
【０１６０】
様々な細胞ベースのアッセイ方法論に加えて、スクリーニングアッセイにおける方法論をうまく利用して、本発明の化合物の特異性を特定およびプロファイルすることができる。これらのアプローチは、コトランスフェクションアッセイ、転座アッセイ、相補性アッセイ、および内因性核受容体を過発現する遺伝子活性化技術の使用を含む。
【０１６１】
コトランスフェクションアッセイ戦略には３つの基本的変形が存在する：完全長核受容体を使用するコトランスフェクションアッセイ、異種ＤＮＡ結合ドメインに融合した対象となる核受容体のリガンド結合ドメインを含むキメラ核受容体を使用するコトランスフェクションアッセイ、および哺乳動物２ハイブリッドアッセイ系の使用に基づくアッセイ。
【０１６２】
基本的コトランスフェクションアッセイは、細胞への発現プラスミド（その細胞において対象となる核受容体を発現させる）とレポータープラスミド（レポーター遺伝子を含み、その発現は、その核受容体と相互作用することができるＤＮＡ配列の制御下にある）のコトランスフェクションに基づく。（例えば、米国特許第５，０７１，７７３号；同第５，２９８，４２９号、同第６，４１６，９５７号、ＷＯ  ００／７６５２３参照）。トランスフェクトされた細胞を核受容体の作動薬で処理することによって、その受容体の転写活性は増加させ、これはそのレポーター遺伝子の発現の増加に反映され、それを様々な標準的手順によって測定することができる。
【０１６３】
ＲＸＲとのヘテロ二量体として機能する受容体、例えばファルネソイドＸ受容体、についてのコトランスフェクションアッセイは、一般に、対象となる核受容体とＲＸＲの両方のための発現プラスミドの使用を含む。一般に、コトランスフェクションアッセイには、完全長核受容体と、対象となる核受容体への感度および特異性を十分にスクリーニングすることができる、適する応答要素とを利用する必要がある。
【０１６４】
ここに記載する化合物のコトランスフェクション研究およびプロファイリングでの使用に適する遺伝子（以前に記載された追記する完全長タンパク質をコードしている）としては、ラットファルネソイドＸ受容体（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０２１７４５）、ヒトファルネソイドＸ受容体（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５１２３）、ヒトＲＸＲ  α（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００２９５７）、ヒトＲＸＲ  β（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＸＭ＿０４２５７９）、ヒトＲＸＲ  γ（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号  ＸＭ＿０５３６８０）、ヒトＬＸＲ  α（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５６９３）、ヒトＬＸＲ  β（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００７１２１）、ヒトＰＰＡＲ  α（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５０３６）およびヒトＰＰＡＲ  δ（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００６２３８）が挙げられる。
【０１６５】
レポータープラスミドは、適する最小プロモーターから下流にそのレポーター遺伝子をコードするｃＤＮＡを配置することによる標準的な分子生物学的技法を使用して構築することができる。例えば、ルシフェラーゼレポータープラスミドは、様々な応答要素にも連結しているヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモーター（チミジンキナーゼヌクレオチド配列のヌクレオチド残基−１０５から＋５１に位置する）から直ぐ下流にホタルルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡを配置することによって構築することができる。
【０１６６】
発現プラスミドとレポータープラスミドをコトランフェクトさせる非常に多数の方法が、当業者に公知であり、このコトランスフェクションアッセイを使用して、プラスミドを適する細胞タイプに導入することができる。一般に、そうした細胞は、レポータープラスミドにおいて使用される応答要素と相互作用する核受容体を内因発現しないであろう。
【０１６７】
非常に多数のレポーター遺伝子系が当該技術分野において公知であり、例えば、アルカリホスファターゼ（Ｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．ら，（１９８８）Ｇｅｎｅ  ６６  １−１０；Ｋａｉｎ，Ｓ．Ｒ．（１９９７）Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６３  ４９−６０）、β−ガラクトシダーゼ（例えば、１９９１年１２月３日にＮｏｌａｎらによって発行された米国特許第５，０７０，０１２号、およびＢｒｏｎｓｔｅｉｎ，Ｉ．ら，（１９８９）Ｊ．Ｃｈｅｍｉｌｕｍ．Ｂｉｏｌｕｍ．４  ９９−１１１参照）、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（Ｇｏｒｍａｎら，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（１９８２）２  １０４４−５１参照）、β−グルクロニダーゼ、ペルオキシダーゼ、β−ラクタマーゼ（米国特許第５，７４１，６５７号および同第５，９５５，６０４号）、触媒性抗体、ルシフェラーゼ（米国特許第５，２２１，６２３号；同第５，６８３，８８８号；同第５，６７４，７１３号；同第５，６５０，２８９号；同第５，８４３，７４６号）および天然蛍光タンパク質（Ｔｓｉｅｎ，Ｒ．Ｙ．（１９９８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６７  ５０９−４４）が挙げられる。
【０１６８】
異種ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）への対象となる核受容体のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含むキメラの使用は、被定義ＤＮＡ結合ドメインによって認識される被定義ＤＮＡ結合要素に問題の核受容体の活性化を命じることによる細胞ベースのアッセイの多様性を拡大する（ＷＯ９５／１８３８０参照）。天然ＤＮＡドメインを使用する生物学的応答およびスクリーニングウインドウは十分でない故、このアッセイは、細胞ベースのコトランスフェクションアッセイの有用性を拡大する。
【０１６９】
一般に、この方法論は、完全長核受容体の代わりにキメラ構築物を使用することを除き、基本的コトランスフェクションアッセイで用いたものと同様である。完全長核受容体での場合、核受容体ＬＢＤの作動薬でのトランスフェクトされた細胞の処理は、異種ＤＮＡ結合ドメインの転写活性を増加させ、これは、上で説明したように、レポーター遺伝子の発現の増加に反映される。一般に、そうしたキメラ構築物の場合、被定義核受容体からの、または酵母もしくは細菌由来の転写調節因子（例えば、ＧＡＬ  ４およびＬｅｘ  Ａ／Ｕｍｕｄスーパーファミリーのメンバー）からのＤＮＡ結合ドメインが使用される。
【０１７０】
本発明の化合物をスクリーニングするために有用な第三の細胞ベースのアッセイは、リガンドの存在下で補因子と相互作用する核ホルモン受容体の能力を測定する、哺乳動物２ハイブリッドアッセイである。（例えば、米国特許第５，６６７，９７３号、同第５，２８３，１７３号および同第５，４６８，６１４号参照）。その基本アプローチは、核受容体とその相互作用性タンパク質の相互作用を生細胞内での転写読み出しにつなげることができる、３つのプラスミド構築物を作ることである。第一の構築物は、ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインに融合した相互作用性タンパク質、または相互作用性ドメインを含有するそのタンパク質の一部分、を含む融合タンパク質を発現させるための発現プラスミドである。第２の発現プラスミドは、ＶＰ１６などの強力な転写活性化ドメインに融合した対象となる核受容体をコードするＤＮＡを含み、第三の構築物は、最小プロモーターおよびＧＡＬ４上流活性化配列を有するレポーター遺伝子を含むレポータープラスミドを含む。
【０１７１】
３つすべてのプラスミドを細胞に導入すると、第一構築物にコードされたＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインによって、その融合タンパク質は、最小プロモーターの上流のＧＡＬ４部位に特異的に結合することができる。しかし、そのＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインは、一般に、単離に関する強力な転写活性化特性を有さないため、そのレポーター遺伝子の発現は、低レベルでしか発生しない。リガンドが存在する場合、核受容体−ＶＰ１６融合タンパク質は、ＧＡＬ４−相互作用性タンパク質融合タンパク質に結合して、その強力な転写活性化因子ＶＰ１６を、ＧＡＬ４結合部位およびレポーター遺伝子の最小プロモーター領域に極めて近接させる。この相互作用は、レポーター遺伝子の転写を有意に強化し、それを、上で説明した様々なレポーター遺伝子について測定することができる。従って、レポーター遺伝子の転写は、その相互作用性タンパク質と対象となる核受容体とのリガンド依存的な相互作用によって駆動される。
【０１７２】
ファルネソイドＸ受容体の活性化のための候補である任意の化合物をこれらの方法によって試験することができる。一般に、受容体の活性化を検出し、存在する場合にはそれを認識する機会を最適化するために、幾つかの異なる濃度で化合物を試験する。一般に、アッセイは、三重反復で行われ、実験誤差の範囲内で１５％未満変動する。一般に、それぞれの実験は、３回以上繰り返され、同様の結果となる。
【０１７３】
レポーター遺伝子の活性を内部対照に適便に正規化し、そのデータを未処理細胞に対する活性化倍率としてプロットすることができる。アッセイデータの正規化のために、陽性対照化合物（作動薬）を高および低対照としてのＤＭＳＯと共に含めてもよい。同様に、作動薬の活性を競合的に阻害する化合物の能力を決定することによって、拮抗薬活性を測定することができる。
【０１７４】
加えて、ノーザンブロット、ＲＴ  ＰＣＲ、またはＲＮＡレベルを分析するためのオリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析を使用して、ファルネソイドＸ受容体および他の核受容体によりインビボで調整されることがわかっている遺伝子の発現を増加または減少させる能力について、本化合物および組成物を評価することができる。ウエスタンブロット分析は、ファルネソイドＸ受容体ターゲット遺伝子によってコードされたタンパク質の発現を測定するために使用することができる。ファルネソイドＸ受容体によって調節されることがわかっている遺伝子としては、コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）、胆汁酸へのコレステロールの変換に関する速度制限酵素、小ヘテロ二量体パートナー−１（ＳＨＰ−１）、胆汁酸塩排出ポンプ（ＢＳＥＰ、ＡＢＣＢ１１）、小管胆汁酸排出タンパク質、タウロコール酸ナトリウム共排出ポリペプチド（ＮＴＣＰ、ＳＬＣ１０Ａ１）および腸胆汁酸結合タンパク質（Ｉ−ＢＡＢＰ）が挙げられる。
【０１７５】
本特許請求の範囲に記載の化合物に直接関係している多数の疾病多数の疾病には確立された動物モデルが存在し、これらを使用して、本特許請求の範囲に記載の化合物をさらにプロファイルおよび特性付けすることができる。これらのモデル系としては、Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットまたは（ｄｂ／ｄｂ）マウスを使用する糖尿病性異常脂質血症、アポリポタンパク質Ｅ欠失マウス（Ａｐｏ  Ｅ−／−）を使用する自然発症高脂血症、低密度リポタンパク質受容体欠失マウス（ＬＤＲ−／−）を使用する食餌誘発高脂血症、ならびにウエスタンダイエット（２１％脂肪、０．０５％コレステロール）を与えたＡｐｏ  Ｅ（−／−）とＬＤＬ（−／−）マウスの両方を使用するアテローム硬化症が挙げられる。加えて、ファルネソイドＸ受容体またはＬＸＲ動物モデル（例えば、ノックアウトマウス）を使用して、さらに本化合物および組成物をインビボで評価することができる（例えば、Ｓｉｎａｌら，Ｃｅｌｌ，１０２：７３１−７４４（２０００），Ｐｅｅｔら，Ｃｅｌｌ，９３：６９３−７０４（１９９８）参照）。
【０１７６】
Ｄ．本化合物および組成物の使用方法
ここに提供する化合物および組成物の使用方法も提供する。これらの方法は、ファルネソイドＸ受容体および／またはオーファン核受容体活性を含む核受容体活性を改変するための、ならびにファルネソイドＸ受容体および／もしくはオーファン受容体活性を含む核受容体活性によって調整される、またはファルネソイドＸ受容体および／もしくはオーファン受容体活性を含む核受容体活性が関与する、疾病または疾患の１つ以上の症状を治療、予防または改善するための、本化合物および組成物のインビトロとインビボ、両方での使用を含む。そうした化合物または組成物は、一般に、本明細書において説明するインビトロアッセイの１つにおいて、ファルネソイドＸ受容体作動薬、部分作動薬、部分拮抗薬または拮抗薬活性を示すであろう。
【０１７７】
ファルネソイドＸ受容体および／またはオーファン核受容体活性を含む核受容体活性を改変する方法を提供し、この方法は、その受容体をここに提供する１つ以上の化合物または組成物と接触させることによる。
【０１７８】
ここに提供する特許請求の範囲に記載の化合物および組成物を投与することにより、血漿コレステロールレベルを低下させる、およびコレステロール代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を直接または間接的に調整する方法を提供する。本化合物および組成物を使用して食事コレステロール吸収を低下させる方法（例えば、国際特許出願公報第００／４０９６５号参照）をここに提供する。本特許請求の範囲に記載の化合物および組成物を使用して、哺乳度物細胞におけるＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣＡ１）の発現を増加させ、その結果、逆コレステロール輸送を増加させる方法も提供する（例えば、国際特許出願公報第ＷＯ  ００／７８９７２号）。
【０１７９】
ここに提供する特許請求の範囲に記載の化合物および組成物を投与することにより、血漿トリグリセリドレベルを低下させる、およびトリグリセリド代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を直接または間接的に調整する方法を提供する。
【０１８０】
ここに提供する特許請求の範囲に記載の化合物および組成物を投与することにより、胆汁酸レベルを低下させる、および胆汁酸代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌、排泄、または胆汁酸プールのサイズもしくは組成を直接または間接的に調整する方法を提供する。
【０１８１】
胆汁酸ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）は、胆汁酸の生体レベルの範囲内のＥＣ５０を有する、ＦＸＲについての効力あるリガンドである。Ｐａｒｋｓ，Ｄ．Ｊ．ら，Ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ：Ｎａｔｕｒａｌ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ａｎ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２８４：１３６５−１３６８（１９９９）；Ｍａｋｉｓｈｉｍａ，Ｍ．ら，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２８４：１３６２−１３６５（１９９９）．Ｗａｎｇ，Ｈ．ら，Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ  ａｒｅ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＦＸＲ／ＢＡＲ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．３：５４３−５５３（１９９９）。
【０１８２】
ヒトにおける研究により、ヒトにおけるＣＤＣＡの投与は、高トリグリセリド血症を有する患者における血漿トリグリセリドレベルを有意に低下させることが証明された。胆汁酸センサーとしてのＦＸＲの役割の特定は、その効果がＦＸＲレポーターによって媒介されることの証拠となる。Ｃａｍａｒｒｉ  Ｅ．ら，Ｈｙｐｏｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｆｔｅｒ  ａ  ｓｈｏｒｔ  ｔｉｍｅ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｎｏｖ：１６（１１）：５２７−８（１９７８）；Ｃａｍａｒｒｉ  Ｅ．ら，Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｎ  ｓｅｒｕｍ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，Ｎｏｖ：１６（１１）：５２３−６（１９７８）；Ｃａｍａｒｒｉ  Ｅ．ら，Ｔｈｅ  ｈｙｐｏｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  ＩＶ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｅｍｉａ，Ｔｈｅ  ｈｙｐｏｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  ＩＶ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｅｍｉａ．Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｏｃｔ：２９（６）：１９３−８（１９７８）。胆汁酸ＵＤＣＡでの治療に血漿脂質に対する効果がないことは、ＵＣＤＡはＦＸＲについてのリガンドではないので、ＣＤＣＡ媒介血漿脂質調整におけるＦＸＲの役割に矛盾しない。Ｃａｒｕｌｌｉ  Ｎ．ら，Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａｓ．Ａ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｔｒｉａｌ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｏｃｔ：２１（１０）：４３６−４２（１９８１）；Ｔｉｎｔら，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｎ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９１：１００７−１０１８（１９８６）；Ｉｓｅｒ  ａｎｄ  Ｓａｌｉ，Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ．Ｄｒｕｇｓ，２１：９０−１１９（１９８１）；Ａｎｇｅｌｉｎら，Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ．Ｊ．ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９：１０１７−１０２３（１９７８）。
【０１８３】
脂質代謝の調節に関するＦＸＲの役割。例えば、ＦＸＲは、ＰＰＡＲαをアップレギュレートすることができる。ＰＰＡＲαの活性化が、血漿脂質を低下させること、ならびにインスリン抵抗性およびグルコース代謝を向上させることは公知である。Ｐｉｎｅｄａ  Ｔｏｒｒａ  Ｉ．ら，Ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ  ｉｎｄｕｃｅ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｌｐｈａ  ｇｅｎｅ  ｖｉａ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．，Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｆｅｂ；１７（２）：２５９−７２（２００３）。
【０１８４】
ＦＸＲノックアウトマウスは、減少した血漿非ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリド、アポβ含有リポタンパク合成ならびに腸コレステロール吸収を示し、これは、ＦＸＲ機能の喪失がアテロームを発生させる可能性を秘めていることを示している。従って、作動薬でのＦＸＲの活性化は、抗アテローム発生効果を有する。Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｇ．ら，Ｔｈｅ  Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓ  ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．Ｊａｎ  ２４；２７８（４）：２５６３−７０（２００３）；Ｓｉｎａｌ  ＣＪＴｏｈｋｉｎ  Ｍ．ら，Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＦＸＲ／ＢＡＲ  ｉｍｐａｉｒｓ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，Ｃｅｌｌ，Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｐ．Ａ．ら，ＢＡＲＥｉｎｇ  ｉｔ  ａｌｌ：ｔｈｅ  ａｄｏｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ＬＸＲ  ａｎｄ  ＦＸＲ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｌｉｐｉｄ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．Ｊａｎ：４３（１）：２−１２（２００２）；Ｋａｓｔ  Ｈ．Ｒ．ら，Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃ−ＩＩ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ：ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｌｉｎｋｉｎｇ  ｐｌａｓｍａ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｔｏ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｏｃｔ；１５（１０）：１７２０−８（２００１）。
【０１８５】
ここに提供する化合物および組成物を使用して、コレステロール、トリグリセリドもしくは胆汁酸レベルまたはこれらの任意の組み合わせに影響を及ぼす疾病または疾患の１つ以上の症状の治療、予防または改善する方法を提供する。
【０１８６】
高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症およびリポジストロフィーの１つ以上の症状を治療、予防または改善するための、ならびに高コレステロール血症、異常脂質血症およびリポジストロフィーの合併症を治療するための方法を提供する。
【０１８７】
用語「高脂血症」は、血液中の異常に上昇した脂質レベルの存在を指す。高脂血症は、少なくとも３つの形で現れることがある：（１）高コレステロール血症、すなわち、上昇したＬＤＬコレステロールレベル（１２０ｍｇ／ｄＬおよびそれ以上）；（２）高トリグリセリド血症、すなわち、上昇したトリグリセリドレベル（１５０ｍｇ／ｄＬおよびそれ以上）；および（３）複合高脂血症、すなわち、高コレステロール血症と高トリグリセリド血症の組み合わせ。
【０１８８】
用語「異常脂質血症」は、低下したリポタンパク質レベルおよび／または上昇したリポタンパク質レベルの両方を含む、血漿中の異常なリポタンパク質レベル（例えば、上昇した低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）レベル、ならびに低下した高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベル（４０ｍｇ／ｄＬ未満））を指す。
【０１８９】
アテローム硬化症、アテローム硬化性疾患、アテローム硬化性疾患事象およびアテローム硬化性心血管疾患の１つ以上の症状の治療、予防または改善方法も提供する。
【０１９０】
アテローム硬化症は、脂肪物質、コレステロール、細胞老廃物、カルシウムおよび他の物質の沈着物が動脈の内層に蓄積するプロセスである。この蓄積物がプラークと呼ばれる。最初は、大および中サイズの動脈に作用する。人が歳をとると、多くの場合、何らかの動脈硬化が発生する。
【０１９１】
プラークは、動脈を通る血液の流れを有意に減少させるに足る大きさに成長する場合がる。しかし、身体への有意な損傷は、動脈壁が脆弱になり、破断したときに発生する場合もある。破断するアテローム硬化性プラークは、血餅形成を生じさせる場合があり、この血餅は、血流を遮断することがあり、または裂けて身体の別の部位に進むことがある。いずれかが発生し、血餅が、心臓に供給する血管を遮断すると、心臓発作を引き起こすことがある。血餅が、脳に供給する血管を遮断すると、脳卒中を引き起こすことがある。そして腕または足への血液供給が減少すると、歩行困難および最終的には壊疽を引き起こすことがある。
【０１９２】
従って、アテローム硬化症は、一次疾患モダリティーの結果として生じる一定範囲の血管疾患および状態を包含する。アテローム硬化性心血管疾患は、関連医薬分野の開業医には認知および理解されているはずであり、次のものを挙げることができる：血管再生手順後の再狭窄、冠性心疾患（冠状動脈性心疾患または虚血性心疾患としても知られている）、脳血管疾患（虚血性発作、多発梗塞性痴呆を含む）および末梢血管疾患（勃起機能不全を含む）。
【０１９３】
本発明の化合物または組成物を投与して、冠性心疾患事象、脳血管事象および／または間欠性跛行の発生または（可能性が存在する場合には）再発のリスクを予防または減少させることができる。
【０１９４】
冠性心疾患（ＣＨＤ）事象は、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち、心臓発作）、および冠血管再生手順を包含すると解釈する。脳血管事象は、虚血性または出血性発作（脳血管発作としても知られている）および一過性虚血発作を包含すると解釈する。間欠性跛行は、末梢血管疾患の臨床症状である。１つ以上の非致死性アテローム硬化性疾患事象を以前に経験したことがある人は、そうした事象が再発する可能性がある人であると解釈する。
【０１９５】
本治療法で治療される人としては、アテローム硬化性疾患を発現するリスクを有する者およびアテローム硬化性疾患事象を有する者が挙げられる。標準的なアテローム硬化性疾患リスク因子は、関連医学分野の平均的な開業医には公知である。そうした公知リスク因子としては、高血圧、喫煙、糖尿病、低レベルの高密度リポタンパク質コレステロール、高レベルの低密度リポタンパク質コレステロール、およびアテローム硬化性心血管疾患の家族歴が挙げられるが、これらに限定されない。アテローム硬化性疾患を発現するリスクを有する者およびアテローム硬化性疾患事象を有する者を判定するための出版物掲載ガイドラインは、次の中から見つけることができる：Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０，２００１年５月；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｓｅｃｏｎｄ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９３−３０９５，１９９３年９月；ａｂｂｒｅｖｉａｔｅｄ  ｖｅｒｓｉｏｎ：Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ，Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｃｏｎｄ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩ），ＪＡＭＡ，１９９３，２６９，ｐｐ．３０１５−２３。上述のリスク因子の１つ以上を有すると特定された人、ならびにアテローム硬化症を既に有している人は、アテローム硬化性疾患事象を有するリスクを有するとみなされる人のグループに含まれると解釈する。
【０１９６】
冠性心疾患事象は、冠性心疾患死、心筋梗塞および冠血管再生手順を包含すると解釈する。脳血管事象は、虚血性または出血性発作（脳血管発作としても知られている）および一過性虚血発作を包含すると解釈する。間欠性跛行は、末梢血管疾患の臨床症状である。
【０１９７】
ここで用いる場合の用語「アテローム硬化性疾患事象」は、冠性心疾患事象、脳血管事象および間欠性跛行を包含すると解釈する。１つ以上の非致死性アテローム硬化性疾患事象を以前に経験したことがある人は、そうした事象が再発する可能性がある人であると解釈する。
【０１９８】
加えて、本発明は、アテローム硬化性疾患事象の最初のまたは後続の発生のリスクを予防または減少させるための方法も提供し、この方法は、そうした事象のリスクを有する患者に予防有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む。前記患者は、投与の時点でアテローム硬化性疾患を既に有している場合もあり、またはそれを発現するリスクを有する場合もある。
【０１９９】
アテローム硬化性疾患事象についてのリスク因子としては、年齢上昇（６５歳以上）、男性、アテローム硬化性疾患事象の家族歴、高血中コレステロール（特に、１００ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬまたは「悪玉」コレステロール）、タバコ喫煙およびタバコの煙への暴露、高血圧、真性糖尿病、肥満ならびに運動不足が挙げられる。
【０２００】
もう１つの態様において、本発明の方法は、アンギナ、跛行、血管雑音などの臨床徴候により顕性のアテローム硬化性疾患を有する患者、心筋梗塞もしくは一過性虚血発作を経験した患者、または血管造影法、超音波画像診断法もしくはＭＲＩによって診断された患者において、アテローム硬化性プラークまたは黄色腫などの組織沈着物からコレステロールを除去するためにも役立つ。
【０２０１】
ここに提供する化合物および組成物を使用して、真性糖尿病の１つ以上の症状を治療、予防または改善する、ならびに真性糖尿病の合併症を治療する方法（例えば、国際特許出願公報第ＷＯ  ０１／８２９１７号参照）も提供する。
【０２０２】
一般に糖尿病と呼ばれる真性糖尿病は、結果的に体内で適切な血糖レベルを維持できなくなる、グルコースの生産および利用に関する代謝異常を一般に特徴とする（例えば、ＬｅＲｏｉｔｈ，Ｄ．ら、（ｅｄｓ．），ＤＩＡＢＥＴＥＳ  ＭＥＬＬＩＴＵＳ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９６）参照）。
【０２０３】
２型の形態の糖尿病の場合、その糖尿病は、インスリンが広範な濃度にわたって生物学的効果を発揮するその能力を喪失する、インスリン抵抗性を特徴とする。インスリン応答に対するこの抵抗性は、結果として、筋肉におけるグルコース吸収、酸化および貯蔵の不十分なインスリン活性化；脂肪組織における脂肪分解の、ならびに肝臓におけるグルコース生産および排泄の不適切なインスリン抑制を生じさせる（例えば、Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｊ．Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎ．Ｐｈｙｓ．＆  Ｐｈａｒｍ．（１９９８）９：３８７−４０６およびＦｌｉｅｒ，Ｊ．Ａｎｎ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．（１９８３）３４：１４５−６０参照）。結果として生じる状態は、上昇した血糖であり、これは、「高血糖」と呼ばれる。未制御の高血糖は、網膜障害（目における血管損傷に起因する視力障害または喪失）；神経障害（神経系への血管損傷に起因する神経損傷および足の問題）；腎障害（腎臓における血管損傷に起因する腎臓病）、高血圧、脳血管疾患および冠性心疾患をはじめとする微小血管および大血管疾患のリスク上昇のため、早期死亡率増加に結びつく。従って、グルコース恒常性の制御は、糖尿病治療の重要なアプローチである。
【０２０４】
ここに提供する化合物および組成物を使用して、インスリン不感症または抵抗性の１つ以上の症状を治療、予防または改善する、ならびにインスリン不感症または抵抗性の合併症を治療する方法（例えば、国際特許出願公報第ＷＯ  ０１／８２９１７号参照）も提供する。
【０２０５】
ここに提供する化合物および組成物を使用して、高血糖の１つ以上の症状を治療、予防または改善する、ならびに高血糖の合併症を治療する方法（例えば、国際特許出願公報第ＷＯ  ０１／８２９１７号参照）も提供する。
【０２０６】
インスリン抵抗性は、高血圧、グルコース不耐性、高インスリン血症、トリグリセリドレベル上昇およびＨＤＬコレステロール低下、ならびに中心性肥満および総合肥満の集積性を統一するために仮定された。グルコース不耐性、血漿トリグリセリドの上昇および高密度リポタンパク質コレステロール濃度の減少、高血圧、高尿酸血症、より小さいより稠密な低密度リポタンパク質粒子、およびプラスミノゲン活性化因子阻害剤−１の循環レベルとインスリン抵抗性の連合は、「Ｘ症候群」と呼ばれている（例えば、Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９５）７５：４７３−４８６参照）。従って、「Ｘ症候群」を構成する一群の病態、状態または疾患を含む、糖尿病、高血糖またはインスリン抵抗性に関連した任意の疾患を治療、予防または改善する方法を提供する。
【０２０７】
加えて、本発明は、患者における高血糖、インスリン抵抗性または糖尿病発現のリスクを予防または減少させるための方法も提供し、この方法は、そうした事象のリスクを有する患者に予防有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む。前記患者は、既に肥満（３０．０もしくはそれ以上のＢＭＩ）である場合もあり、過体重（２５．０から３０．０のＢＭＩ）である場合もあり、または年齢、家族歴および運動不足をはじめとする他の糖尿病発現リスク因子を有する場合もある。
【０２０８】
ここに提供する化合物または組成物を投与することにより、胆汁うっ滞の１つ以上の症状を治療、予防または改善するための、ならびに胆汁うっ滞の合併症を治療するための方法をここにさらに提供する。
【０２０９】
胆汁うっ滞は、肝臓の中（肝臓内）または肝臓外部（肝臓外）の因子によって引き起こされ、血流中の胆汁酸塩、胆汁色素ビリルビンおよび脂質を正常に排泄するのではなく蓄積させる。
【０２１０】
肝臓内胆汁うっ滞は、小管の広範わたる閉塞、または胆汁を排出する身体の能力を損なう疾患、例えば肝炎、を特徴する。肝臓内うっ滞は、アルコール性肝臓疾患、原発性胆汁性肝硬変、身体の別の部分から広がった（転移した）癌、原発性硬化性胆管炎、胆石、胆石疝痛および急性胆嚢炎によっても引き起こされる。外科手術、重度の損傷、嚢胞性線維症、感染もしくは静脈内栄養補給の合併症として発生する場合もあり、薬物によって誘発される場合もある。胆汁うっ滞は、妊娠の合併症として発生することもあり、多くの場合、妊娠第二期および第三期中に発現する。
【０２１１】
肝臓外胆汁うっ滞は、総胆管結石症（胆管結石）、良性胆管狭窄（総管の非癌性狭窄）、胆管癌（腺管癌）、および膵臓癌によって引き起こされることが最も多い。肝臓外胆汁うっ滞は、多くの薬物投与の副作用として発生することがある。
【０２１２】
従って、ここに提供する化合物または組成物は、胆道閉鎖症、産科学的胆汁うっ滞、新生児胆汁うっ滞、薬物誘発胆汁うっ滞、Ｃ型肝炎感染から生じる胆汁うっ滞、慢性胆汁うっ血性肝疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）をはじめとする（しかし、これらに限定されない）肝臓内または肝臓外胆汁うっ滞の１つ以上の症状の治療、予防または改善のために使用することができる。
【０２１３】
本発明は、本発明の化合物または組成物を投与することによる肥満の治療ならびに肥満の合併症の治療方法を、さらに提供する。用語「肥満の」および「肥満」は、世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）に従って、男性については２７．８ｋｇ／ｍ２より高いおよび女性については２７．３ｋｇ／ｍ２より高いボディーマス指数（ＢＭＩ）を指す（ＢＭＩは、体重（ｋｇ）／身長（ｍ２）である）。肥満は、糖尿病およびアテローム硬化性疾患事象をはじめとする様々な医学的状態に関連付けられている（例えば、Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｅｒ，Ｅ．，Ｅｐｉｄｅｍｏｌ．Ｒｅｖ．（１９８９）１１：１７２−１８１；およびＫｎｏｗｌｅｒら，Ａｍ．Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．（１９９１）５３：１５４３−１５５１参照）。従って、肥満またはその合併症の治療のために使用することがでる本特許請求の範囲に記載の化合物または組成物を、前に上で説明したとおり同定し、配合し、投与することができる。
【０２１４】
Ｅ．併用療法
ここに提供する１つ以上の化合物もしくは組成物またはその医薬的に許容される誘導体を次のうちの１つ以上と併用する併用療法もここでは考えている：抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ上昇薬、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤（例えば、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびリバスタチン）、アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤（例えば、アニオン交換樹脂、または第四アミン（例えば、コレスチラミンもしくはコレスチポール））、低密度リポタンパク質受容体誘導物質、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化薬ビタミン類、β−遮断薬、抗糖尿病薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノゲン受容体拮抗薬、ＬＸＲαもしくはβ作動薬、拮抗薬または部分作動薬、アスピリンまたはフィブリン酸誘導体。ここに提供する化合物もしくは組成物、またはその医薬的に許容される誘導体は、上記薬剤と同時に、または上記薬剤の投与前もしくは後に、投与される。ここに提供する化合物と１つ以上の上記薬剤とを含有する医薬組成物も提供する。
【０２１５】
併用療法は、本発明の化合物と１つ以上の追加の活性薬剤を含有する単一の医薬投薬製剤の投与、ならびに本発明の化合物とそれぞれの活性薬剤のその固有の別個の医薬投薬製剤での投与を包含する。例えば、本発明のファルネソイドＸ受容体作動薬、部分作動薬または拮抗薬とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、錠剤またはカプセルなどの単一経口投薬組成物で一緒に患者に投与することができ、またはそれぞれの薬剤を別個の経口投薬製剤で投与することができる。別個の投薬製剤を使用する場合、ここに記載する化合物および１つ以上の追加の活性薬剤を本質的に同じ時間に、すなわち同時に投与することができ、または別々にずらした時間に、すなわち逐次的に投与することができる。併用療法は、これらすべてのレジメンを包含すると解釈する。
【０２１６】
アテローム硬化症の症状または関連合併症の発症を調整または防止する併用療法の一例は、次の活性薬剤の１つ以上との投与である：抗高脂血症剤；血漿ＨＤＬ上昇薬；抗高コレステロール血症剤、例えば、コレステロール生合成阻害剤、例えばヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンとも呼ばれる）、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレンシンセターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られている）；アシル−コエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えば、メリナミド；プロブコール；ニコチン酸およびその塩ならびにナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤、例えば、β−シトステロール；胆汁酸封鎖剤アニオン交換樹脂、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、または架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；フィブラート、例えば、クロフィブラート、ベンゾフィブラート、フェノフィブラートおよびゲムフィブリゾール；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られている）およびその医薬的に許容される塩、例えばＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られている）；ビタミンＢ３（ニコチン酸およびナイアシンアミドとしても知られている、上記）；抗酸化薬ビタミン類、例えば、ビタミンＣおよびＥならびにベータカロチン；ベータ−遮断薬；ＬＸＲαもしくはβ作動薬、拮抗薬または部分作動薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；ならびに血小板凝集阻害剤、例えば、フィブリノゲン受容体拮抗薬（すなわち、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体拮抗薬）およびアスピリン。
【０２１７】
本発明の化合物または組成物は、好ましくは、コレステロール生合成阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と共に投与される。用語ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤活性を有する化合物の医薬的に許容される塩、エステル、遊離酸およびラクトン形すべてを包含すると解釈し、従って、そうした塩、エステル、遊離酸およびラクトン形は、本発明の範囲内に包含される。他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、当該技術分野において周知のアッセイを使用して容易に同定することができる。例えば、適するアッセイは、米国特許第４，２３１，９３８号およびＷＯ  ８４／０２１３１に記載または開示されている。適するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号参照）；シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号参照）；プラバスタチンナトリウム（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；例えば米国特許第４，３４６，２２７号参照）；フルバスタチンナトリウム（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号参照）；アトルバスタチンカルシウム（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号参照）およびリバスタチン（セリバスタチンとしても知られている；米国特許第５，１７７，０８０号参照）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法において使用することができるこれらおよび追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の８７頁に記載されている。１つの実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択される。
【０２１８】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤についての投薬量情報は、幾つかのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が米国において市販されているので、当該技術分野において周知である。特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の１日当たりの投薬量は、抗高コレステロール血症治療のために利用される量およびＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に記載されている量と同じまたは同様であり得る。例えば、ＰＤＲの第５０版、１９９６（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ）参照。特に、２１６頁、見出し「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃｓ」、小見出し「ＨＭＧ−ＣｏＡ  Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、およびそこに引用されている参照頁を参照のこと。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の経口投薬量は、約１から２００ｍｇ／日、さらに好ましくは約５から１６０ｍｇ／日である。しかし、投薬量は、使用される具体的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の効力ならびに上で述べたその他の因子に依存するであろう。十分に大きい効力を有するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をミリグラム未満の日用量で与えてもよい。
【０２１９】
例として、シンバスタチンについての１日の投薬量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇおよび１６０ ｍｇから選択することができ；ロバスタチンについては１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ ｍｇおよび８０ｍｇから選択することができ；フルバスタチンナトリウムについては、２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇから選択することができ；ならびにプラバスタチンナトリウムについては、１０ ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇから選択することができる。アトルバスタチンカルシウムについての１日の投薬量は、１ｍｇから１６０ｍｇ、さらに詳細には５ｍｇから８０ｍｇの範囲であり得る。経口投与は、単一の日用量または１日に２、３もしくは４回の分割用量であってもよいが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の単一の日用量のほうが好ましい。
【０２２０】
糖尿病患者は、アテローム硬化性疾患事象の早期発現および心血管および末梢血管疾患率増加を経験する可能性が高い。高脂血症および異常脂質血症は、これらの疾患についての重要な促進因子である。例えば、Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．ら，（ｅｄ．），Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２３，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、第９版（Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９８）参照。異常脂質血症は、血漿中の異常なリポタンパク質レベル（例えば、上昇したＬＤＬ、ＶＬＤＬレベル、および低下したＨＤＬレベル）を特徴とし、糖尿病被験体の間の冠疾患事象および死の発生率増加の主要な誘引の１つであることが証明された（例えば、Ｊｏｓｌｉｎ，Ｅ．Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．Ｍｅｄ．（１９２７）５：１０６１−１０７９参照）。疫学研究は、非糖尿病被験体と比較して糖尿病患者の間での冠疾患死の数倍増を証明した（例えば、Ｇａｒｃｉａ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９７４）２３：１０５−１１（１９７４）；およびＬａａｋｓｏ，Ｍ．  ａｎｄ  Ｌｅｈｔｏ，Ｓ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７）５（４）：２９４−３１５参照）。
【０２２１】
本発明の方法は、所望のターゲット療法に依存して１つ以上の追加の活性抗糖尿病薬と有効に併用することができる（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．ら，Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．（１９９８）５１：３３−９４；Ｈａｆｆｎｅｒ，Ｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８）２１：１６０−１７８；およびＤｅＦｒｏｎｚｏ，Ｒ．ら（ｅｄｓ．），Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７）Ｖｏｌ．５  Ｎｏ．４参照）。
【０２２２】
多数の研究が、経口薬剤との併用療法の恩恵を調査している（例えば、Ｍａｈｌｅｒ，Ｒ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（１９９９）８４：１１６５−７１；Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ：ＵＫＰＤＳ  ２８，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８）２１：８７−９２；Ｂａｒｄｉｎ，Ｃ．Ｗ．，（ｅｄ．），ＣＵＲＲＥＮＴ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＩＮ  ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ、第６版（Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．１９９７）；Ｃｈｉａｓｓｏｎ，Ｊ．ら，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９９４）１２１：９２８−９３５；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．（１９９７）１９：１６−２６；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９５）９８：４４３−４５１；およびＩｗａｍｏｔｏ，Ｙ．ら，Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．（１９９６）１３  ３６５−３７０；Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ，Ｐ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ（１９９８）８２（１２Ａ）：３Ｕ−１７Ｕ参照）。これらの研究は、糖尿病に随伴する高脂血症の調整が、糖尿病の治療成果をさらに向上させ得ることを示している。
【０２２３】
従って、ここでの特許請求の範囲に記載のもう１つの併用療法は、糖尿病ならびにその関連症状、合併症および疾患の治療に適するものであり、ここに提供する化合物または組成物と、例えば、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリドおよびグリピジド）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、チアゾリジンジオン（例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびロシグリタゾン）；関連インスリン増感剤、例えば、ＰＰＡＲαＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの選択的および非選択的活性化因子；ＬＸＲ  αまたはβ作動薬、拮抗薬および部分作動薬、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡとも呼ばれる、またはその複合硫酸エステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ４）；抗糖質コルチコイド；ＴＮＦ  α−阻害剤；α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボース）、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）（ヒトホルモンアミリンの合成類似体）、他のインスリン分泌促進物質（例えば、レパグリニド、グリキドンおよびナテグリニド）、インスリン、ならびにアテローム硬化症を治療するために上で論じた活性薬剤との併用投与を含む。
【０２２４】
ここでの特許請求の範囲に記載の併用療法のもう１つの例は、ここに提供する本特許請求の範囲に記載の化合物または組成物と、肥満または肥満関連疾患を治療するための化合物または組成物との併用投与であり、この場合、本特許請求の範囲に記載の化合物は、
例えば、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルピロピオン、マチンドール；フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェンチラミン（ｐｈｅｎｔｉｒａｍｉｎｅ）、β３アドレナリン作動性受容体作動薬；シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、胃腸リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）、ＬＸＲ  αまたはβ作動薬、拮抗薬および部分作動薬、ならびにレプチンと、有効に併用することができる。肥満または肥満関連疾患の治療に使用される他の薬剤としては、ニューロペプチドＹ、エンテロスタチン（ｅｎｔｅｒｏｓｔａｔｉｎ）、コレシトキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｔｏｋｉｎｉｎ）、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体、ドーパミンＤ２受容体、メラニン細胞刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ガラニン（ｇａｌａｎｉｎ）およびガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）が挙げられる。
【０２２５】
本特許請求の範囲に記載の併用療法のもう１つの例は、ここに提供する本特許請求の範囲に記載の化合物または組成物と、胆汁うっ滞およびその関連症状、合併症および疾患を治療するための化合物または組成物との併用投与である。そうした併用投与化合物としては、例えば、肝臓内または肝臓外胆汁うっ滞の１つ以上の症状を治療、予防または改善するための、Ａｃｔｉｇａｌｌ（ウルソデオキシコール酸−ＵＤＣＡ）、副腎皮質ホルモン、抗感染薬（リファンピン、リファジン、リマクタン）、抗ウイルス薬、ビタミンＤ、ビタミンＡ、フェノバルビタール、コレスチラミン、ＵＶ線、抗ヒスタミン薬、経口オピエート受容体拮抗薬およびビホスフェートが挙げられる。これらの薬剤の投薬情報は、当該技術分野において周知である。
【０２２６】
Ｆ．好ましい実施形態
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１１であり；Ｊが、Ｏであり；Ｒ３が、ＣＯＲ９であり；Ｒ９が、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルまたは場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルであり；Ｒ６またはＲ７が、場合によっては置換されているアルキルであり；およびｎが、０〜３であり；Ｒ８が、場合によっては置換されているアルキルまたはハロ、好ましくはフルオロ、クロロもしくはブロモである、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２２７】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ９が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはである、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２２８】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ９が、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルまたは場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルである、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２２９】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ９が、場合によっては置換されているヘテロアリールまたは場合によっては置換されているヘテロアラルキルである、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２３０】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ９が、場合によっては置換されているヘテロシクリルまたは場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルである、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２３１】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ１１が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルである、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２３２】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１１であり；Ｊが、Ｏであり；Ｒ３が、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；Ｒ１１が、水素または場合によっては置換されているアルキルであり；Ｒ１２が、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルまたは場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルであり；Ｒ６またはＲ７が、場合によっては置換されているアルキルであり；およびｎが、０〜３である、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２３３】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが付いているものと一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリルまたは場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルを形成する、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２３４】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが付いているものと一緒に、１つ以上のＱ１で場合によっては置換されている、場合によっては置換されているヘテロシクリルまたは場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルを形成する、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２３５】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ３が、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であるとき、Ｒ１１が、水素であり、Ｒ１２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ、およびピペリジニルから成る群より選択される、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２３６】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが付いているものと一緒に、ピロリジン−１−イル、４−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−プロピルピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジニル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルおよびアゼパニルから成る群より選択される、場合によっては置換されているヘテロシクリルまたは場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルを形成する、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２３７】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ９が、１つ以上のＱ１で場合によっては置換されている、場合によっては置換されているアリールまたはアラルキルである、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２３８】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｑ１が、メチル、エチル、プロピル、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピルオキシメチル、フェニル、フェニルメチル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、２−オキソ−２−ピロリジン−１イルエチルおよびモルホリノ−４−メチルから成る群より選択される、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２３９】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｑ１が、ヒドロキシ、シアノ、２−メチル；３−メチル；メチルピペラジニル、３−クロロメチル、３，４−ジフルオロ；３−メチル、４−メチル；２−メチルオキシ；３−メチルオキシ；４−メチルオキシ；３−フルオロ−４−メチル；４−フルオロ−３−メチル；２−トリフルオロメチルオキシ；２−クロロ；３−クロロ；４−クロロ；２，４−ジクロロ；２−クロロ−３，６−ジフルオロ、３−クロロ−２，６−ジフルオロ、２−フルオロ；３−フルオロ；２−ブロモ；３−トリフルオロメチル；２，３−ジフルオロ；２，４−ジフルオロ；２，５−ジフルオロ；２，６−ジフルオロ；３，４−ジフルオロ；３，６−ジフルオロ；３，４−ジフルオロ；２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル；２−フルオロ−４−トリフルオロメチル；２−フルオロ−３−トリフルオロメチル；３−フルオロ−５−トリフルオロメチル；２，５−ビストリフルオロメチル；３，５−ビストリフルオロメチル；３−クロロ−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル；３−フルオロ−４−トリフルオロメチル；４−フルオロ−３−トリフルオロメチル；４−フルオロ−２−トリフルオロメチル；２−クロロ−４−フルオロ；３−クロロ−４−フルオロ；２−トリフルオロメチル；４−トリフルオロメチル；２，３，４−トリフルオロ；２，４，６−トリフルオロ；２，４，５−トリフルオロ；３，４−ビス（メチルオキシ）；３−フェニルメチルオキシ；メチルオキシフェニルメチルオキシ；４−ピペリジン−４−イル、３−ピペリジン−４−イル、３−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルオキシ、ジメチルアミノプロピルオキシ、ジエチルアミノプロピルオキシ、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル、３−アゼパン−１−イルメチル、４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル、３−ピロリジン−１−イルエチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル；４−エチルピペラジン−１−イルメチル；３−ピペラジン−１−イルメチル；モルホリン−４−イルメチル；３−モルホリン−４−イルメチル；２−モルホリン−４−イルエチルオキシ；２−ピペリジン−１−イルエチルオキシ、３−モルホリン−４−イルプロピルオキシ１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチル；メチルベンゾトリアゾリル、ジメチルエチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル、４−フェニルスルホニルピペラジン−１−イルメチル、４−フルオロフェニルスルホニルピペラジン−１−イル、４−エチルスルホニルピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピルカルボニルピペラジン−１−イルメチル、２−メチルプロパノイルピペラジン−１−イルメチル、４−フェニルカルボニルピペラジン−１−イルメチル、３−アゾカン−１−イルメチル、４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−フェニルアミノカルボニルピペラジン−１−イルメチル；４−エチルアミノカルボニルピペラジン−１−イルメチル；３−ピペリジン−１−イルプロピルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルオキシ；３−ピペリジン−１−イルプロピルオキシ；および３−モルホリン−４−イルプロピルオキシから成る群より選択される、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２４０】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ９が、１つ以上のＱ１で場合によっては置換されている、場合によっては置換されているヘテロアリールまたは場合によっては置換されているヘテロアラルキルである、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２４１】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｑ１が、場合によっては置換されているアルキル、ハロおよびハロアルキルから成る群より選択される、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２４２】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ９が、１つ以上のＱ１で、場合によっては置換されているヘテロシクリルまたは場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルである、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２４３】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｑ１が、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキルから成る群より選択される、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２４４】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ９が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル；ジメチルアミノプロピル、４−メチルペンチル；（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−トリシクロ｛３．３．１．１〜３，７〜］デク−１−イル；１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］；フェニル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ベンゾジオキソリル、およびベンゾトリアゾリルから成る群より選択される、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２４５】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｑ１が、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルおよび場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルから成る群より選択される、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２４６】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ８が、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルおよび場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルである、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２４７】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ８が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルから成る群より選択される、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２４８】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、ｎが、０、１、２、３または４である、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２４９】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ６およびＲ７が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルである、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２５０】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１１であり、Ｒ１１が、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２−ピペリジン−１−イルエチルアミノカルボニル；２，３−ジヒドロキシプロピルまたは２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、ヒドロキシエチル、フェニルメチルオキシエチル、３，４−ジフルオロフェニルカルボニルオキシ−１−メチルエチル、および２−ヒドロキシ−１−メチルエチルから成る群より選択される、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２５１】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ１が、Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、Ｒ１１が、場合によっては置換されているアルキルであり、該アルキルがイソプロピル、ベータ−アラニン、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルから成る群より選択される、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２５２】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｑ１が、場合によっては置換されているアルキルおよびハロゲン、好ましくは、メチル、クロロ、ブロモ、および３，４−ジフルオロから成る群より選択される、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２５３】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１１であり、Ｒ１１が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチル、さらに好ましくは、イソプロピルであり；Ｊが、Ｏであり；Ｒ６またはＲ７が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくは、メチルであり；ｎが、０であり；Ｒ３が、ＣＯＲ９であり、前記Ｒ９が、場合によっては置換されているヘテロシクリルまたは場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、好ましくはピペリジン−３−イルまたはピペリジン４−イルであり；前記Ｒ９が、１つ以上のＱ１で場合によっては置換されており；前記Ｑ１が、場合によっては置換されているアルキル、ハロおよびハロアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはメチルエチルジエチルアミノ、さらに好ましくは、イソプロピルまたはメチルエチルジエチルアミノから成る群より選択される、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。
【０２５４】
１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１１であり、Ｒ１１が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチル；さらに好ましくは、メチルであり；Ｊが、Ｏであり；Ｒ６またはＲ７が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくは、メチルであり；ｎが、０である、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。Ｒ３は、ＣＯＲ９であり；Ｒ９は、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルまたは場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルであり；さらに好ましくは、Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジメチルアミノプロピル、４−メチルペンチル、または（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デク−１−イル、さらに好ましくは、ブチル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである。Ｒ９は、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルまたは場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチル；さらに好ましくは、ブチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから成る群より選択される。１つ以上のＱ１で場合によっては置換されている。もう１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１１であり、Ｒ１１が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチル；さらに好ましくは、メチルであり；Ｊが、Ｏであり；Ｒ６またはＲ７が、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくはメチルであり；ｎが、０〜３であり；Ｒ８が、場合によっては置換されているアルキルまたはハロ、好ましくはフルオロ、クロロもしくはブロモであり；Ｒ３が、ＣＯ（ＮＲ１１）（ＮＲ１２）であり、前記Ｒ１１が、水素または場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、水素、メチルまたはエチル、さらに好ましくは、水素であり、Ｒ１２が、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、または場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ、またはピペリジニルである、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付いているものと一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル；好ましくは、ピロリジン−１−イル、４−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−プロピルピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジニル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルまたはアゼパニルを形成する。
【０２５５】
Ｒ１１およびＲ１２は共に、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリルおよび場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピルオキシメチル、フェニル、フェニルメチル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチルまたはモルホリノ−４−メチルから成る群より選択される１つ以上のＱ１で、場合によっては置換されている。
【０２５６】
もう１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１１であり、Ｒ１１が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチル；さらに好ましくは、メチルであり；Ｊが、Ｏであり；Ｒ６またはＲ７が、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチルであり；ｎが、０〜３であり；Ｒ８が、ハロ、好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモであり；それぞれのＲ１０が、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチル；さらに好ましくは、イソプロピルである、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。Ｒ３は、ＣＯ（ＮＲ１１）（ＮＲ１２）であり；それぞれのＲ１１は、好ましくは、水素または場合によっては置換されているアルキル、さらに好ましくは、メチルまたはエチル、最も好ましくは、水素であり；Ｒ１２は、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル；場合によっては置換されているシクロアルキルもしくは場合によっては置換されているシクロアルキル、好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル；または場合によっては置換されているアリールもしくは場合によっては置換されているアラルキル、好ましくは、フェニルメチルまたはフェニルである。
【０２５７】
もう１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１１であり、Ｒ１１が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチル；さらに好ましくは、メチルであり；Ｊが、Ｏであり；Ｒ６またはＲ７が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピルであり；およびｎが、０である、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。Ｒ３は、ＣＯＲ９であり、前記Ｒ９は、場合によっては置換されているアリールまたは場合によっては置換されているアラルキル、好ましくはフェニルであり；前記Ｒ９は、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、場合によっては置換されているアルキル、アルコキシ、シアノ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルまたは場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルから成る群より選択される１つ以上のＱ１で置換されており；Ｑ１は、好ましくは、ヒドロキシ、シアノ、２−メチル；３−メチル；メチルピペラジニル、３−クロロメチル、３，４−ジフルオロ；３−メチル、４−メチル；２−メチルオキシ；３−メチルオキシ；４−メチルオキシ；３−フルオロ−４−メチル；４−フルオロ−３−メチル；２−トリフルオロメチルオキシ；２−クロロ；３−クロロ；４−クロロ；２，４−ジクロロ；２−クロロ−３，６−ジフルオロ、３−クロロ−２，６−ジフルオロ、２−フルオロ；３−フルオロ；２−ブロモ；３−トリフルオロメチル；２，３−ジフルオロ；２，４−ジフルオロ；２，５−ジフルオロ；２，６−ジフルオロ；３，４−ジフルオロ；３，６−ジフルオロ；３，４−ジフルオロ；２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル；２−フルオロ−４−トリフルオロメチル；２−フルオロ−３−トリフルオロメチル；３−フルオロ−５−トリフルオロメチル；２，５−ビストリフルオロメチル；３，５−ビストリフルオロメチル；３−クロロ−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル；３−フルオロ−４−トリフルオロメチル；４−フルオロ−３−トリフルオロメチル；４−フルオロ−２−トリフルオロメチル；２−クロロ−４−フルオロ；３−クロロ−４−フルオロ；２−トリフルオロメチル；４−トリフルオロメチル；２，３，４−トリフルオロ；２，４，６−トリフルオロ；２，４，５−トリフルオロ；３，４−ビス（メチルオキシ）；３−フェニルメチルオキシ；またはメチルオキシフェニルメチルオキシである。
【０２５８】
もう１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１１であり；Ｊが、Ｏであり；Ｒ１１が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチル；さらに好ましくは、メチルであり；Ｒ６またはＲ７が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはメチルであり；およびｎが、０である、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。Ｒ３は、ＣＯＲ９であり、前記Ｒ９は、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールまたは場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、さらに好ましくは、１，３ベンゾジオキソール−５−イルまたはメチルイソオキサゾール−３−イルであり；前記Ｒ９は、場合によっては置換されているアルキル、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチル；さらに好ましくは、メチル、フルオロ、クロロまたはブロモから成る群より選択される１つ以上のＱ１で、場合によっては置換されている。
【０２５９】
もう１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１１であり；Ｊが、Ｏであり；Ｒ１１が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチル；さらに好ましくは、メチルであり；Ｒ６またはＲ７が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはメチルであり；およびｎが、０である、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。Ｒ３は、ＣＯＲ９であり、前記Ｒ９は、場合によっては置換されているアリールまたは場合によっては置換されているアラルキル、好ましくは、フェニルである。Ｒ９は、独立して、場合によっては置換されているアルキル、ハロゲン、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルまたは場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルから成る群より選択される１つ以上のＱ１で、場合によっては置換されており；Ｑ１は、好ましくは、３，４−ジフルオロ；４−ピペリジン−４−イル、３−ピペリジン−４−イル、３−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルオキシ、ジメチルアミノプロピルオキシ、ジエチルアミノプロピルオキシ、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル、３−アゼパン−１−イルメチル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、３−ピロリジン−１−イルエチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル；４−エチルピペラジン−１−イルメチル；３−ピペラジン−１−イルメチル；モルホリン−４−イルメチル；３−モルホリン−４−イルメチル；２−モルホリン−４−イルエチルオキシ；２−ピペリジン−１−イルエチルオキシ；３−モルホリン−４−イルプロピルオキシ１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチル；メチルベンゾトリアゾリル、ジメチルエチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル、４−フェニルスルホニルピペラジン−１−イルメチル、４−フルオロフェニルスルホニルピペラジン−１−イル、４−エチルスルホニルピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピルカルボニルピペラジン−１−イルメチル、２−メチルプロパノイルピペラジン−１−イルメチル、４−フェニルカルボニルピペラジン−１−イルメチル、３−アゾカン−１−イルメチル、４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−フェニルアミノカルボニルピペラジン−１−イルメチル；４−エチルアミノカルボニルピペラジン−１−イルメチル；３−ピペリジン−１−イルプロピルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルオキシ；３−ピペリジン−１−イルプロピルオキシ；または３−モルホリン−４−イルプロピルオキシである。
【０２６０】
もう１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１１であり；Ｊが、Ｏであり；Ｒ１１が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチル；さらに好ましくは、メチルであり；Ｒ６またはＲ７が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはメチルであり；およびｎが、０である、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。Ｒ３は、ＣＯＲ９であり、前記Ｒ９は、場合によっては置換されているアリールまたは場合によっては置換されているアラルキル、好ましくは、フェニルである。Ｒ９は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ２８で、場合によっては置換されている。ｐは、１〜３であり；Ｒ２８は、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルまたは場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルであり、好ましくは、Ｒ２８は、フェニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル，Ｎ−メチルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、または４−メチルオキシフェニルである。
【０２６１】
もう１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１１であり；Ｊが、Ｏであり；Ｒ１１が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチル；さらに好ましくは、メチルであり；Ｒ６またはＲ７が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはメチルであり；およびｎが、０である、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。Ｒ３は、ＣＯＲ９であり、前記Ｒ９は、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、好ましくは、フェニルである。Ｒ９は、１つ以上のＱ１で、場合によっては置換されている。Ｒ９は、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ２９で、場合によっては置換されており；ｐは、１〜３であり；Ｒ２９は、ハロゲン、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、または場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルであり；好ましくは、Ｒ２９は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル，Ｎ−メチルアミノ、クロロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルエチル、ピロリジニル、モルホリニル、メチルオキシフェニル；４−アセチルピペラジン−１−イル；４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル；アゼパニル；アゾカン−１−イル；４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル；４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル；ジメチルエチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル；４−フェニルスルホニルピペラジン−１−イル；４−フルオロフェニルスルホニルピペラジン−１−イル；エチルスルホニルピペラジン−１−イル；シクロプロピルカルボニルピペラジン−１−イル；２−メチルプロパノイルピペラジン−１−イル；フェニルカルボニルピペラジン−１−イル；４−フェニルアミノカルボニルピペラジン−１−イル；または４−エチルアミノカルボニルピペラジン−１−イルであり；Ｑ１は、ハロゲンまたは場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、クロロ、フルオロまたはブロモであり；およびｍは、０〜３である。
【０２６２】
もう１つの好ましい実施形態において、本化合物は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１１であり；Ｊが、Ｏであり；Ｒ６またはＲ７が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはメチルであり；およびｎが、０である、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。Ｒ３は、ＣＯＲ９であり、前記Ｒ９は、場合によっては置換されているアリールまたは場合によっては置換されているアラルキル、好ましくは、フェニルである。Ｒ９は、１つ以上のＱ１で場合によっては置換されている。それぞれのＲ１１は、独立して、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、または場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルである。好ましくは、Ｒ１１は、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２−ピペリジン−１−イルエチルアミノカルボニル；２，３−ジヒドロキシプロピルまたは２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、ヒドロキシエチル、フェニルメチルオキシエチル、３，４−ジフルオロフェニルカルボニルオキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチルであり；ｐは、１〜３であり；Ｑ１は、ハロゲンまたは場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモまたは３，４−ジフルオロである。
【０２６３】
もう１つの実施形態において、本化合物は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり；Ｊが、Ｏであり；Ｒ１０が、独立して、水素または場合によっては置換されているアルキル、さらに好ましくは、水素であり；Ｒ１１が、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、イソプロピル、ベータ−アラニン、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルであり；Ｒ６またはＲ７が、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくは、メチルであり；およびｎが、０〜３であり；Ｒ８が、場合によっては置換されているアルキルまたはハロ、好ましくは、クロロ、ブロモもしくはフルオロである、上記発明の概要における式（Ｉ）の化合物である。Ｒ３は、ＣＯＲ９であり、前記Ｒ９は、場合によっては置換されているアリールまたは場合によっては置換されているアラルキル、好ましくは、フェニルである。Ｒ９は、ハロゲンおよび場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモまたは３，４−ジフルオロから成る群より選択される１つ以上のＱ１で、場合によっては置換されている。
【０２６４】
もう１つの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１１であり；Ｊは、Ｏであり；Ｒ１１は、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチル；さらに好ましくは、メチルであり；Ｒ６またはＲ７は、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはメチルであり；Ｒ８は、ＯＲであり、前記Ｒは、独立して、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルまたは場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルである。好ましくは、Ｒは、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル；１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル；２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル；ジメチルアミノプロピル；ジメチルアミノエチル；メチルアミノカルボニル；ジエチルアミノエチル；メチルオキシエチル；ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル；フェニルメチル；ヒドロキシ；２−ピロリジニル−１−イルアミノカルボニルであり；ｎは、１〜３である。Ｒ３は、ＣＯＲ９であり、前記Ｒ９は、場合によっては置換されているアリールまたは場合によっては置換されているアラルキル、好ましくは、フェニルである。Ｒ９は、ハロゲンおよび場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモおよび３，４−ジフルオロから成る群より選択される１つ以上のＱ１で、場合によっては置換されている。
【０２６５】
【化１２】
0005420908.tif 000003
実施形態１において、本発明は、式Ｉａの化合物を提供し、この式中のＲ６およびＲ７それぞれは、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチルであり；ｎは、０であり；Ｒ１１は、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチル、さらに好ましくは、メチルである。Ｒ９は、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルまたは場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルである。好ましくは、Ｒ９は、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルである。Ｒ９は、場合によっては置換されているアルキル、ハロおよびハロアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはメチルエチルジエチルアミノ、さらに好ましくはメチルまたはメチルエチルジエチルアミノから成る群より選択される１つ以上のＱ１で、場合によっては置換されている。
【０２６６】
実施形態１の好ましい化合物は、次のものから成る群より選択される：
１，１−ジメチル−３−［（１−メチルピペリジン−３−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；および
３−［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル。
【０２６７】
実施形態２において、本発明は、式Ｉａの化合物を提供し、この式中のＲ６およびＲ７それぞれは、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチルであり；ｎは、０であり；Ｒ９は、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルであり、好ましくは、Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル；ジメチルアミノプロピル、４−メチルペンチル；（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デク−１−イル、さらに好ましくは、ブチル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである。Ｒ９は、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびペンチルから成る群より選択される１つ以上のＱ１で、場合によっては置換されている。それぞれのＲ１０は、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルである。
【０２６８】
実施形態２の好ましい化合物は、つぎのものから成る群より選択される：
３−（シクロヘキシルカルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−アセチル−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−ブタノイル−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−ペンタノイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（シクロペンチルカルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（２−エチルブタノイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（３−メチルブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（シクロヘプチルカルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−プロパノイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デク−１−イルカルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；および
１，１−ジメチル−３−（４−メチルペンタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル。
【０２６９】
【化１３】
0005420908.tif 000004
実施形態３において、本発明は、式Ｉｂの化合物を提供し、この式中のＲ６およびＲ７それぞれは、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチルであり；ｎは、０であり；それぞれのＲ１１は、水素または場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、水素、メチルまたはエチル、さらに好ましくは、水素であり；Ｒ１２は、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、または場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ、またはピペリジニルである。Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付いているものと一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル；好ましくは、ピロリジン−１−イル、４−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−プロピルピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジニル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルまたはアゼパニルを形成する。
【０２７０】
Ｒ１１およびＲ１２は共に、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリルおよび場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピルオキシメチル、フェニル、フェニルメチル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、またはモルホリノ−４−メチルから成る群より選択される１つ以上のＱ１で、場合によっては置換されている。
【０２７１】
実施形態３の好ましい化合物は、次のものから成る群より選択される：
１，１−ジメチル−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［（３−モルホリノ−４−イルプロピル）アミノ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛４−［１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（４−プロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
９−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−８−フルオロ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（アゼパン−１−イルカルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛（３Ｒ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［３−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［３−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（ピペリジン−３−イルアミノ）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［（３Ｒ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［（３Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［４−（フェニルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；および
３−［（３’Ｒ）−１，３’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル。
【０２７２】
実施形態４において、本発明は、式Ｉｂの化合物を提供し、この式中のＲ６およびＲ７それぞれは、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチルであり；ｎは、０であり；それぞれのＲ１０は、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはペンチル；さらに好ましくは、イソプロピルである。それぞれのＲ１１は、好ましくは、水素または場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチルまたはエチル、さらに好ましくは、水素であり；Ｒ１２は、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル；場合によっては置換されているシクロアルキルまたは場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル；場合によっては置換されているアリールまたは場合によっては置換されているアラルキル、好ましくは、フェニルメチルまたはフェニルである。
【０２７３】
実施形態４の好ましい化合物は、次のものから成る群より選択される：
１，１−ジメチル−３−［（プロピルアミノ）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（シクロヘプチルアミノ）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；および
１，１−ジメチル−３−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル。
【０２７４】
【化１４】
0005420908.tif 000005
実施形態５において、本発明は、式Ｉｃの化合物を提供し、この式中のＲ６およびＲ７それぞれは、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチルであり；ｎは、０〜３であり；Ｒ８は、場合によっては置換されているアルキルまたはハロ、好ましくは、フルオロ、クロロもしくはブロモであり；それぞれのＲ１１は、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはペンチル；さらに好ましくは、イソプロピルである。Ｑ１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、場合によっては置換されているアルキル、アルコキシ、シアノ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、または場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルであり；Ｑ１は、好ましくは、ヒドロキシ、シアノ、２−メチル；３−メチル；メチルピペラジニル、３−クロロメチル、３，４−ジフルオロ；３−メチル、４−メチル；２−メチルオキシ；３−メチルオキシ；４−メチルオキシ；３−フルオロ−４−メチル；４−フルオロ−３−メチル；２−トリフルオロメチルオキシ；２−クロロ；３−クロロ；４−クロロ；２，４−ジクロロ；２−クロロ−３，６−ジフルオロ、３−クロロ−２，６−ジフルオロ、２−フルオロ；３−フルオロ；２−ブロモ；３−トリフルオロメチル；２，３−ジフルオロ；２，４−ジフルオロ；２，５−ジフルオロ；２，６−ジフルオロ；３，４−ジフルオロ；３，６−ジフルオロ；３，４−ジフルオロ；２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル；２−フルオロ−４−トリフルオロメチル；２−フルオロ−３−トリフルオロメチル；３−フルオロ−５−トリフルオロメチル；２，５−ビストリフルオロメチル；３，５−ビストリフルオロメチル；３−クロロ−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル；３−フルオロ−４−トリフルオロメチル；４−フルオロ−３−トリフルオロメチル；４−フルオロ−２−トリフルオロメチル；２−クロロ−４−フルオロ；３−クロロ−４−フルオロ；２−トリフルオロメチル；４−トリフルオロメチル；２，３，４−トリフルオロ；２，４，６−トリフルオロ；２，４，５−トリフルオロ；３，４−ビス（メチルオキシ）；３−フェニルメチルオキシ；またはメチルオキシフェニルメチルオキシであり；ｍは、０〜３である。
【０２７５】
実施形態５の好ましい化合物は、次のものから成る群より選択される：
３−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（フェニルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（２−ブロモフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（２−メチルフェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛２−［トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３−フルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（２，５−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３−クロロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（３−メチルフェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（４−メチルフェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキサミド；
３−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１−｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−エタノン；
１，１−ジメチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［３−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
２−クロロ−１−｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−イル｝エタノン；
３−［３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸メチル；
１，１−ジメチル−３−（｛３−［フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［３−クロロ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３−シアノフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；および
３−｛［３，４−ジフルオロ−５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル。
【０２７６】
実施形態６において、本発明は、式Ｉａの化合物を提供し、この式中のＲ６およびＲ７それぞれは、独立して、場合によっては置換されているアルキル；好ましくは、メチルであり；ｎは、０であり；Ｒ９は、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールまたは場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルである。好ましくは、Ｒ９は、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルまたはメチルイソオキサゾール−３−イルである。Ｒ９は、場合によっては置換されているアルキル、ハロゲンおよびハロアルキル；好ましくは、メチルまたはハロゲン、さらに好ましくは、メチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから成る群より選択される１つ以上のＱ１で、場合によっては置換されている。
【０２７７】
実施形態６の好ましい化合物は、次のものから成る群より選択される：
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；および
１，１−ジメチル−４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル。
【０２７８】
実施形態７において、本発明は、式Ｉｃの化合物を提供し、この式中のＲ６およびＲ７それぞれは、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチルであり；ｎは、０であり；それぞれのＲ１１は、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチル；さらに好ましくは、イソプロピルである。Ｑ１は、独立して、場合によっては置換されているアルキル、ハロゲン、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、または場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルであり；ｍは、０〜３であり；Ｑ１は、好ましくは、３，４−ジフルオロ；４−ピペリジン−４−イル、３−ピペリジン−４−イル、３−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルオキシ、ジメチルアミノプロピルオキシ、ジエチルアミノプロピルオキシ、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル、３−アゼパン−１−イルメチル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、３−ピロリジン−１−イルエチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル；４−エチルピペラジン−１−イルメチル；３−ピペラジン−１−イルメチル；モルホリン−４−イルメチル；３−モルホリン−４−イルメチル；２−モルホリン−４−イルエチルオキシ；２−ピペリジン−１−イルエチルオキシ；３−モルホリン−４−イルプロピルオキシ  １Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチル；メチルベンゾトリアゾリル、ジメチルエチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル、４−フェニルスルホニルピペラジン−１−イルメチル、４−フルオロフェニルスルホニルピペラジン−１−イル、４−エチルスルホニルピペラジン−１−イルメチル、４−シクロプロピルカルボニルピペラジン−１−イルメチル、２−メチルプロパノイルピペラジン−１−イルメチル、４−フェニルカルボニルピペラジン−１−イルメチル、３−アゾカン−１−イルメチル、４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−フェニルアミノカルボニルピペラジン−１−イルメチル；４−エチルアミノカルボニルピペラジン−１−イルメチル；３−ピペリジン−１−イルプロピルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルオキシ；３−ピペリジン−１−イルプロピルオキシ；または３−モルホリン−４−イルプロピルオキシである。
【０２７９】
実施形態７の好ましい化合物は、次のものから成る群より選択される：
１，１−ジメチル−３−［（４−ピペリジン−４−イルフェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（３−ピペリジン−４−イルフェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（３−｛［４−メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［３−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［４−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（２−モルホリン−４−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［２−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［４−フルオロ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（３−｛［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［３−（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３−｛［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（３−｛［４−（２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（３−｛［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［３−（アゾカン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛３−［（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛３，４−ジフルオロ−５−［（２−モルホリン−４−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛３，４−ジフルオロ−５−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛４−［（２−モルホリン−４−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［３−（｛４−［（フェニルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［３−（｛４−［（エチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛４−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル。
【０２８０】
【化１５】
0005420908.tif 000006
実施形態８において、本発明は、式Ｉｄの化合物を提供し、この式中のＲ６およびＲ７それぞれは、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチルである。それぞれのＲ１１は、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチル；さらに好ましくは、イソプロピルであり；ｐは、１〜３であり；ｍは、０〜３であり；Ｑ１は、場合によっては置換されているアルキルまたはハロであり；Ｒ２８は、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、または場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルであり、好ましくは、Ｒ２８は、フェニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル，Ｎ−メチルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、または４−メチルオキシフェニルである。
【０２８１】
実施形態８の好ましい化合物は、次のものから成る群より選択される：
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（２−モルホリン−４−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［３，４−ジフルオロ−５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛３，４−ジフルオロ−５−［（２−モルホリン−４−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛３，４−ジフルオロ−５−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛４−［（２−モルホリン−４−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛４−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；および
１，１−ジメチル−３−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル。
【０２８２】
【化１６】
0005420908.tif 000007
実施形態９において、本発明は、式Ｉｅの化合物を提供し、この式中のＲ６およびＲ７それぞれは、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチルであり；ｎは、０であり；それぞれのＲ１１は、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチル；さらに好ましくは、イソプロピルであり；ｐは、１〜３であり；Ｒ２９は、ハロゲン、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、または場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルであり、好ましくは、Ｒ２９は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル，Ｎ−メチルアミノ、クロロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルエチル、ピロリジニル、モルホリニル、メチルオキシフェニル；４−アセチルピペラジン−１−イル；４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル；アゼパニル；アゾカン−１−イル；４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル；４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル；ジメチルエチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル；４−フェニルスルホニルピペラジン−１−イル；４−フルオロフェニルスルホニルピペラジン−１−イル；エチルスルホニルピペラジン−１−イル；シクロプロピルカルボニルピペラジン−１−イル；２−メチルプロパノイルピペラジン−１−イル；フェニルカルボニルピペラジン−１−イル；４−フェニルアミノカルボニルピペラジン−１−イル；または４−エチルアミノカルボニルピペラジン−１−イルであり；Ｑ１は、ハロゲンまたは場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、クロロ、フルオロまたはブロモであり；ｍは、０〜３である。
【０２８３】
実施形態９の好ましい化合物は、次のものから成る群より選択される：
３−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［３−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［３−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［４−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［２−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［４−フルオロ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（３−｛［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［３−（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３−｛［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（３−｛［４−（２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−［（３−｛［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−｛［３−（アゾカン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−（｛３−［（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
１，１−ジメチル−３−｛［３−（｛４−［（フェニルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；および
３−｛［３−（｛４−［（エチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル。
【０２８４】
【化１７】
0005420908.tif 000008
実施形態１０において、本発明は、式ＩＩａの化合物を提供し、この式中のＲ６およびＲ７それぞれは、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチルであり；ｎは、０である。Ｒ１１は、独立して、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、または場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルである。好ましくは、Ｒ１１は、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２−ピペリジン−１−イルエチルアミノカルボニル；２，３−ジヒドロキシプロピルまたは２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、ヒドロキシエチル、フェニルメチルオキシエチル、３，４−ジフルオロフェニルカルボニルオキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチルであり；ｐは、１〜３であり；Ｑ１は、ハロゲンまたは場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモまたは３，４−ジフルオロであり；ｍは、０〜３である。
【０２８５】
実施形態１０の好ましい化合物は、次のものから成る群より選択される：
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２，３−ジヒドロキシプロピル；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−８−（｛［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２−ヒドロキシ−１−メチルエチル；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］オキシ｝−１−メチルエチル；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル；および
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチル。
【０２８６】
【化１８】
0005420908.tif 000009
実施形態１１において、本発明は、式ＩＩｂの化合物を提供し、この式中のＲ６およびＲ７それぞれは、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチルであり；ｎは、０〜３であり；Ｒ８は、場合によっては置換されているアルキルまたはハロ、好ましくは、クロロ、ブロモもしくはフルオロである。それぞれのＲ１１は、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、イソプロピル；ベータ−アラニン，２，３−ジヒドロキシプロピル；または２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルであり；Ｑ１は、ハロゲンまたは場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモまたは３，４−ジフルオロであり；ｍは、０〜３である。
【０２８７】
実施形態１１の好ましい化合物は、次のものから成る群より選択される：
Ｎ−（｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−イル｝カルボニル）−ベータ−アラニン；
Ｎ−（｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−イル｝カルボニル）−ベータ−アラニン；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−Ｎ−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキサミド；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキサミド；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−Ｎ−［２−ヒドロキ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキサミド；および
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキサミド。
【０２８８】
【化１９】
0005420908.tif 000010
実施形態１２において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供し、この式中のＲ６およびＲ７それぞれは、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチルであり；Ｒ９は、場合によっては置換されているアリール、好ましくは、３，４−ジフルオロフェニルであり；それぞれのＲは、独立して、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルまたは場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキルである。好ましくは、Ｒは、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル；１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル；２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル；ジメチルアミノプロピル；ジメチルアミノエチル；メチルアミノカルボニル；ジエチルアミノエチル；メチルオキシエチル；ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル；フェニルメチル；ヒドロキシ；２−ピロリジニル−１−イルアミノカルボニルである。それぞれのＲ１１は、独立して、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、さらに好ましくは、イソプロピルである。
【０２８９】
実施形態１２の好ましい化合物は、次のものから成る群より選択される：
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−８−［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−８−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
８−［（｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−８−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−８−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−８−｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
８−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
８−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］オキシ｝−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−８−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
８−［（｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−９−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−９−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル；および
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−８−（｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル。
【０２９０】
【化２０】
0005420908.tif 000011
実施形態１２において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、この式中のＲ６またはＲ７は、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチルであり；Ｒ１は、Ｃ（Ｊ）Ｒ１１であり、前記Ｊは、Ｏであり、Ｒ１１は、場合によっては置換されているアルキル、好ましくは、メチルであり；ｎは、０であり、ならびにＲ３は、水素である。
【０２９１】
具体的にいうと、表２の化合物は、本発明の範囲から除外される：
【０２９２】
【表２−１】
0005420908.tif 000012
【０２９３】
【表２−２】
0005420908.tif 000013
【０２９４】
【表２−３】
0005420908.tif 000014
【０２９５】
【表２−４】
0005420908.tif 000015
【０２９６】
【表２−５】
0005420908.tif 000016
【０２９７】
【表２−６】
0005420908.tif 000017
【０２９８】
【表２−７】
0005420908.tif 000018
【０２９９】
【表２−８】
0005420908.tif 000019
【０３００】
【表２−９】
0005420908.tif 000020
【０３０１】
【表２−１０】
0005420908.tif 000021
【０３０２】
【表２−１１】
0005420908.tif 000022
本発明の化合物の調製。
【０３０３】
本明細書に提供する合成例における出発原料は、市場の供給業者からまたは文献手順（例えば、Ｍａｒｃｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９９２）第４版；Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）により容易に入手することができる。すべての市販化合物は、特に他の指示がない限り、さらに精製せずに使用した。ＣＤＣｌ３（９９．８％Ｄ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、すべての実験において、指示されている通りに使用した。プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトロメーターで記録した。有意なピークは、表にされ、一般にプロトンの数および多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ  ｓ、幅の広い一重線）を含む。化学シフトは、テトラメチルシランに対する百万分率（δ）で報告される。低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトルとして得、それを逆相条件（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸）を用いてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＳＣＩＥＸ  ＨＰＬＣ／ＭＳ装置で記録した。フラッシュクロマトグラフィーは、標準的なプロトコル（Ｓｔｉｌｌら（１９７８）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９２３）に従ってＭｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０（２３０〜４００メッシュ）を使用して行った。
【０３０４】
以下の説明、置換基の組み合わせ、および／または描かれている式の変数は、そうした提案が標準条件下で安定な化合物を生じさせる場合にのみ許容されると解釈する。
【０３０５】
下で説明するプロセスにおいて、中間化合物の官能基が、適する保護基による保護を必要とする場合があることも、当業者には正しく認識されるであろう。そうした官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに適する保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニルおよびベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミドおよびグアニジノに適する保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに適する保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（この式中のＲは、アルキル、アリールまたはアラルキルである）、ｐ−メトキシベンジルおよびトリチルなどが挙げられる。カルボン酸に適する保護基としては、アルキル、アリールまたはアラルキルエステルが挙げられる。
【０３０６】
保護基は、当業者には周知である標準的な技法に従って、および本明細書において説明するとおり、付加または除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），第２版、，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに詳細に記載されている。
【０３０７】
以下のスキームにおいて、特に他の注記がない限り、様々な置換基Ｒ１−２６、およびＲ３２−３４は、上記発明の概要において定義したとおりであり、Ｘは、ハロであり、Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳであり、Ａは、Ｓ、ＯまたはＮＨである。以下のスキームにおけるＲ８基は、より具体的にＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄと呼ばれている上記発明の概要におけるＲ８基にも対応する。それぞれのスキームの反応条件ごとにそれぞれの置換基の選択が可能であることは、通常の当業者には容易に確認できるであろう。さらに、置換基は、本明細書の上文に示した成分から選択され、ならびに通常の当業者に公知のスキームに従ってそれらを出発原料、中間体および／または最終生成物に取り付けることができる。
【０３０８】
生成物の多くが、１つ以上の異性体、すなわち、Ｅ／Ｚ異性体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、として存在し得ることも明らかであろう。
【０３０９】
下のスキーム１は、式（Ｉ）の化合物の合成を示すものである。一般に、ヘテロアル−３−イル−２−エチルアミン（１）をハロケトン（２）（またはハロアルデヒド）と縮合させ、その後、転位させてアゼピン（３）を得、その後、それを求電子試薬と反応させて、式（Ｉ）の生成物（４）を得ることができる。詳細には、ヘテロアル−３−イル−２−エチルアミン  １（上のようなＲ４−Ｒ８）は、場合によっては置換されているトリプタミン（Ａ＝ＮＨ）、ベンゾフラン−３−イル（Ａ＝Ｏ）およびベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−エチルアミン（Ａ＝Ｓ）から成る。例として、ハロケトン  ２は、クロロ−またはブロモピルベート（Ｒ１＝ＣＯ２ＲおよびＲ２＝Ｈ）であってもよく、求電子試薬は、塩化アリールもしくはスルホニル、クロロホルメート、イソシアネートまたはイソチオシアネート（Ｒ３＝それぞれ、ＣＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲＲ’およびＣＳＮＲＲ’）であってもよい。
【０３１０】
【化２１】
0005420908.tif 000023
多くのハロケトン  ２（例えば、Ｒ１およびＲ２＝アルキルまたはアリール）は市販されており、一般的な文献手順によって調製することができる。加えて、下のスキーム２に示すように、対応するアルコール（Ｒ１ＯＨ）と３−ハロピルビン酸クロライド（５）のエステル化（Ｔｅａｇｕｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９５，５，２３４１−２３４６）によって、様々な３−ハロピルベート（６、Ｒ２＝Ｈ）を調製することができる。
【０３１１】
【化２２】
0005420908.tif 000024
下のスキームに示すように、α−ヒドロキシエステル（７）の酸化臭素化（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９１，３２，６９３）によって、高級３−ハロピルベート  ６ｂ（例えば、Ｒ２＝アルキル）を合成することができる。水素でないＲ２置換基を式Ｉ（例えば、４）の最終アゼピン生成物に導入することができるが、以下のスキームは、Ｒ２を削除することによって単純化した例の特徴を示すものである。
【０３１２】
【化２３】
0005420908.tif 000025
一部の置換トリプタミン（１１、Ａ＝ＮＨ）は市販されているが、多くは、下のスキーム４に示すように、インドール（８、Ａ＝ＮＨ）から調製することができる。例えば、インドール８をホルミル化して、アルデヒド（９、Ａ＝ＮＨ）を得ることができる（Ｍｏｒら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３８３１−３８４４）。これらの３−ホルミルインドール９を１−ニトロアルカンとヘンリー反応（Ｒｏｓｉｎｉ  Ｃｏｍｐ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．１９９１，２，３２１−３４０）させて、ニトロアルカン（１０、Ａ＝ＮＨ）を得ることができ、それを還元し（すなわち、触媒水素化または水素化アルミニウムリチウム）、その後、ＨＣｌで処理して、塩酸トリプタミン１１を得ることができる。同様に、他の置換へテロアル−３−イル−２−エチルアミン  １１（Ａ＝ＯまたはＳ）を、それらの対応する複素環８、すなわちベンゾフランおよびベンゾチオフェン、から合成することができる。フィッシャーインドール合成（Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：ＮＹ，２００１，ｐｐ１４５３−２４）によっても様々なインドールを調製することができる。
【０３１３】
【化２４】
0005420908.tif 000026
下のスキーム５に示すように、他の置換トリプタミン（１６）も調製することができる。例えばＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）で、３−インドールアセトニトリル（１４）を保護し、続いてモノ−またはジアルキル化し、その後、脱保護することによって、置換３−インドリルアセトニトリル（１５）を得ることができる。例えば水素化アルミニウムリチウムで、１５を還元し、続いてＨＣｌで処理して、塩酸トリプタミン１６を得る。従って、例えば、モノアルキル種１５（例えば、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６）は、１当量のハロゲン化アルキルの付加によって調製することができる。ｇｅｍ−ジアルキル種１５（Ｒ＝Ｒ６＝Ｒ７）は、２当量のハロゲン化アルキルから調製することができ、ヘテロ−ジアルキル種１５（Ｒ２＝Ｒ６、Ｒ７）は、１当量の２つのハロゲン化アルキルの逐次的付加によって調製することができる。中間体１４は、グラミン（１３）から容易に調製することができ、前記グラミンは、市販されており、またはインドール（１２）から合成される（Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｃａｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，３８３９−３８４２）。一般には、グラミン（１３）をヨウ化メチルで処理して、第四アンモニウム塩を形成し、それをシアン化物で置換して、３−インドリルアセトニトリル  １４を得る。ベンゾフラン−３−イルおよびベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルエチルアミン  ７（Ａ＝ＯおよびＳ）は、保護および脱保護段階を必要としない同様の方法を用いて調製することができる。
【０３１４】
【化２５】
0005420908.tif 000027
下のスキーム６に示すように、トリプタミンのスピロ環類似体（１８）の調製も達成することができる。例えば、中間体１４を臭化ベンジルで保護し、続いてジハロゲン化アルキル、例えば１，４−ジブロモブタン、でアルキル化して、対応する中間体（１７、ｎ＝２）を得ることができる。その後、１７を還元し、（例えば、アンモニア水中の金属ナトリウムで）脱保護し、ＨＣｌで処理して、スピロ置換トリプタミン塩酸塩１８を得ることができる。
【０３１５】
【化２６】
0005420908.tif 000028
下のスキーム７に示すように、３−インドリルアセトニトリル（１９、Ａ＝ＮＨ）とアルデヒドをクネーフェナーゲル縮合させて、アクリロニトリル（２０、Ａ＝ＮＨ）を得ることにより、置換トリプタミン（２１、Ａ＝ＮＨ）も調製することができる。その後の還元（例えば、ラネーニッケル）およびＨＣｌでの処理によって、塩酸トリプタミン２１を得ることができる。同様の方法を用いて、類似体ベンゾフラン−３−イルおよびベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルエチルアミン  ２１（Ａ＝ＯおよびＳ）も調製することができる。
【０３１６】
【化２７】
0005420908.tif 000029
下のスキーム８に示すように、式Ｉ（例えば２３）の化合物中に見出されるアゼピン環は、Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応およびその後の転位によって獲得することができる。従って、例えば、トリプタミン１（Ａ＝ＮＨ）をケトン、例えば３−ハロピルベート  ６と反応させて、β−カルボリン中間体（２２）を得ることができ、その後、それを塩基性条件下で、すなわちＴＥＡと共にまたはピリジン中で、加熱して、アゼピン（２３）を得る（Ｋｕｅｈｎｅら（１９８５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：９１９−９２４）。塩基、例えばＴＥＡ、の存在下、求電子試薬、すなわち塩化アシルまたはスルホニル、イソシアネートおよびクロロホルメート、での２３のその後の処理によって、最終生成物２４を得る。後続のスキームに記載するように、これらの中間体２３および生成物２４をさらに誘導体化して、式Ｉのさらなる化合物を得ることができる。加えて、同様の手法で、アゼピノ［４，５−ｂ］ベンゾフラン（２４、Ａ＝Ｏ）およびアゼピノ［４，５−ｂ］ベンゾチオフェン（２４、Ａ＝Ｓ）をそれぞれのヘテロアル−３−イル−２−エチルアミン  １（Ａ＝ＯおよびＳ）から調製することができる。
【０３１７】
【化２８】
0005420908.tif 000030
同様に、下のスキーム９に示すように、他のハロケトン２５（例えば、Ｒ１＝アルキルまたはアリール）を類似の反応シーケンスに付して、対応するアゼピン（２６）を得ることができる。
【０３１８】
【化２９】
0005420908.tif 000031
下のスキーム１０に示すように、ヘキサヒドロアゼピノ化合物（２５）は、アゼピン２３の還元によって合成することができる。例えば、テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール  ２３をＮａＢＨ３ＣＮで還元して、ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール２５を得ることができ（Ｋｕｅｈｎｅら（１９８５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：９１９−９２４）、それを求電子試薬、例えば塩化アシル、で処理して、対応するアゼピン生成物（２６）を得ることができる。
【０３１９】
【化３０】
0005420908.tif 000032
下のスキーム１１に示すように、多段階反応シーケンスにより、５−エステル  ２７を５−アミド（３０）に転化させることができる。アゼピン２７を様々なアミンで処理して、対応するアミド（２９）を得ることができ、その後、それを求電子試薬、例えば塩化アシル、と反応させて、対応するアミド（２９ｂ）を得ることができる。その後、次亜塩素酸ｔ−ブチル（Ｋｕｅｈｎｅら（１９８５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：９１９−９２４）での２９ｂの酸化によって、アゼピン生成物（３０）を得ることができる。
【０３２０】
【化３１】
0005420908.tif 000033
５−エステル基の修飾のためのより一般的なアプローチを下のスキーム１２に示す。アゼピン２８を鹸化して、それぞれの酸（３１）を得る。求核試薬ＲＹＨ（すなわち、アルコール、フェノール、アミン、チオール）を、例えばカルボニルジミダゾール（ＣＤＩ）を使用して、３１とカップリングさせ、その後、次亜塩素酸ｔ−ブチルで酸化して、アゼピン（３３）を得ることができる。
【０３２１】
【化３２】
0005420908.tif 000034
ヘテロシクリル基を酸３１の５位に導入することができる。例えば、下のスキーム１３に示すように、オキサゾリンは、それぞれのアミノアルコールおよび酸３１からのアミド（３４）の形成によって調製する。その後、その得られたアミド３４を、例えば塩化チオニル、続いて強塩基での処理によって、環化して、対応する複素環（３６）を得ることができる。その反応条件下で、中間体（３５）（単離されない）のハロゲン化およびその後の脱ハロゲン化水素が発生し得る。他の複素環、すなわちイミダゾリンおおびチアゾリン、についても同様の反応が考えられる。さらなる酸化によって、対応するヘテロ芳香族生成物、例えばオキサゾールも得られるであろう。
【０３２２】
【化３３】
0005420908.tif 000035
２３の５−エステル基を加水分解して、５−カルボン酸（３８）を得ることができる。しかし、直接加水分解は、３８を低収率で生じさせる。従って、下のスキーム１４に示すように、アゼピン２３を３−Ｂｏｃ保護化合物（３７）に変換し、それを標準的な塩基性条件下で加水分解し、Ｂｏｃを除去して、酸３８を得ることができる。
【０３２３】
【化３４】
0005420908.tif 000036
下のスキーム１５に示すように、アゼピン２３をローソン試薬（Ｃｕｒｐｈｅｙら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，６４６１−６４７３）で処理して、Ｏ−アルキルチオエステル（３９）を得ることができ、それを、例えば、アシル化してアゼピン生成物（４０）を得ることができる。
【０３２４】
【化３５】
0005420908.tif 000037
下のスキーム１６は、３−アルキル／アリール基の導入を示すものである。例えば、アゼピン２３を塩基、例えばＮａＨ、で処理し、その後、ハロゲン化アルキル（Ｒ３Ｘ）で処理して、３−アルキルアゼピン（４１）を得ることができる。２７とボロン酸のカップリング（Ｌａｍら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１，４２，３４１５−３４１８）によってアリールまたはヘテロアリール基（Ｒ３）を導入し、その後、中間体（４２）を酸化して、対応するアゼピン生成物（４３）を得ることができる。
【０３２５】
【化３６】
0005420908.tif 000038
２−置換アゼピン（４４）の誘導体化を下のスキーム１７に示す。ジエステル（４４）を部分的に加水分解して酸（４５）を得ることができ、それを、例えばＣＤＩを使用して、アミド（４６）に変換することができる。求電子試薬、例えば塩化アシル、の付加によって中間体４６をさらに置換して、対応するジアミド（４７）を得ることができる。
【０３２６】
【化３７】
0005420908.tif 000039
下のスキーム１８に示すように、求電子試薬（すなわち、塩化アシル、クロロホルメートまたはイソシアネート）の付加によって、アルコール（４８）を誘導体化することができる。例えば、塩基の存在下で４８をエステル化してジエステル（４９）を得ることができるが、ジエステルアミド（５０）を含有する混合物が生じる場合がある。
【０３２７】
【化３８】
0005420908.tif 000040
下のスキーム１９に示すように、１−オキソアゼピン（５２）は、他の官能基を導入するための重要な中間体として利用することができる。例えば、アゼピン（５１）を、例えばＤＤＱで、酸化して、１−オキソアゼピン  ５２を得ることができ、それを還元して対応するアルコール（５３）を得ることができる。無水トリフルオロメタンスルホン酸での５３の処理、続いて、求核試薬ＲＹＨ（アルコール、チオール、アミン、ヒドロキシルアミンおよびヒドラジン）の付加によって、対応するアゼピン生成物（５４）を得ることができる。
【０３２８】
【化３９】
0005420908.tif 000041
下のスキーム２０に示すように、１−オキソアゼピン  ５２は、例えばＴＦＡ中のジメチルフェニルシランで、対応するアゼピン（５５）に転化させることができる。
【０３２９】
【化４０】
0005420908.tif 000042
同様に、下のスキーム２１に示すように、１−オキソアゼピン  ５２を酸触媒のもとでエチレングリコールで処理して、環状アセタール（５６）を形成することができる。また、５２をアミン、ヒドロキシルアミンおよびヒドラジンで処理して、それぞれ、イミン（５７、ＹＲ＝ＮＲ１５）、オキシム（５７、ＹＲ＝ＮＯＲ１４）およびヒドラゾン（５７、ＹＲ＝ＮＮＲ１５Ｒ１６）を得ることができる。さらに、５２をウィッティヒまたはホルナー−ウォッズワース−エモンズ反応（Ｍａｅｒｃｋｅｒ（１９６５）Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１４：２７０−４９０；Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，Ｊｒ．（１９７７）Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．２５：７３−２５３）に付して、環外アルキリデン（５７、例えば、ＹＲ＝ＣＲＲ’）を得ることができる。
【０３３０】
【化４１】
0005420908.tif 000043
下のスキーム２２に示すように、インドール環上に置換基を導入することができる（すなわち、対応する臭化アリール（５９）からの鈴木クロスカップリングおよびアリールアミノ化反応によってできる）。ブロモ置換インドール５９は、ＮＢＳでのインドール（５８）の直接臭素化によって、または市販のトリプタミンから、容易に調製することができる。これらの中間体５９を、鈴木クロスカップリング反応（Ｍｉｙａｕｒａら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５６，２４５７−２４８３）においてボロン酸と共に用いて、例えば、アリール置換生成物（６０、Ｒ８＝アリール）を得ることができ、ならびにアミノ化反応（Ｗｏｌｆｅら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１４４−１１５７）において用いて、アミノ置換生成物（６０、Ｒ８＝ＮＲ２８Ｒ２９）を得ることができる。
【０３３１】
【化４２】
0005420908.tif 000044
下のスキーム２３に示すように、例えばアゼピン（６１）のインドール環上で、官能基の他の変換を行うことができる。アゼピン６１の酸素、硫黄または窒素含有置換基上の保護基、例えばアルキルおよびアリール基、を適する条件下で除去してアゼピン（６２）を得ることができる。塩化カルバモイルなどの求電子試薬での６２の処理により、対応するアゼピン（６３）を得ることができる、この代表例の場合、その置換基Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。
【０３３２】
【化４３】
0005420908.tif 000045
下のスキーム２３に示すように、例えばアゼピン（６１）のインドール環上で、官能基の他の変換を行うことができる。アゼピン６１の酸素、硫黄または窒素含有置換基上の保護基、例えばアルキルおよびアリール基、を適する条件下で除去してアゼピン（６２）を得ることができる。塩化カルバモイルなどの求電子試薬での６２の処理により、対応するアゼピン（６３）を得ることができる、この代表例の場合、その置換基Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。
【０３３３】
下のスキーム２４に示すように、３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸（６４）をＤＭＡＰ／ＴＥＡの存在下で無水ＢＯＣで処理して、３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６５）を得た。その後、この生成物をジメチルアセトアミドに、次にＮａＯＨおよびヨードメタンに溶解して、３−（シアノ−ジメチルメチル）−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６６）を得た。水酸化アンモニウムの水溶液をラネーＮｉの存在下で添加した。触媒を濾過し、メタノールですすいで、３−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６７）を得た。その生成物をＨＣｌ／ジオキサンとジクロロメタンで処理して、２（１−Ｈ−インドール−３−イル）−２メチル−プロパン−１−アミン（６８）を得た。イソプロピル−３−ブロモ−２−オキソプロピオネート（６９ａ）およびイソプロピル−３−クロロ−２−オキソプロピオネート（６９ｂ）を（６８）に添加して、１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプピルを生成した。
【０３３４】
【化４４】
0005420908.tif 000046
スキーム２５に示すように、２（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（７２）をＴＥＡ、ＤＭＡＰおよびＤＣＭの存在下で無水Ｂｏｃで処理して、３−（シアノメチル）−１−Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７３）を得た。その後、そのカルボキシレートを水酸化ナトリウム、ヨウ化メチル、水およびＤＭＡと反応させて、３−（２−シアノプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７４）を得、その後、それをラネーＮｉ、水酸化アンモニウム、メタノールおよびテトラヒドロフランと反応させて、３−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７５）を得た。その生成物を４Ｍ塩酸およびジオキサンで処理して、３−（２−シアノプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７６）を得た。（２，２ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル−３−ブロモ−２−オキソプロパノエートを添加して、１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（７７）を得た。１Ｎ塩酸およびテトラヒドロフランを添加して、１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２，３ジヒドロキシプロピル（７８）を得た。塩化３，４ジフルオロベンゾイルをその得られた生成物に添加して、３−（３，４−ジフルオロベンゾイル−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２，３−ジヒドロキシプロピル（７９）を得た。
【０３３５】
【化４５】
0005420908.tif 000047
下のスキーム２６に示すように、３−（３，４−ジフルオロベンゾイル−１，１−ジメチル−１，２，３，６テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２，３−ジヒドロキシプロピルの調製は、次のとおりである：２，２−ジメチル−１，３ジオキソラン−４−イルメタノールおよびブロモプロピオン酸をクロロジメトキシメタンの存在下で反応させて、３ブロモ−２−オキソプロピオン酸（２，２ジメチル１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルを生成した。塩酸２−（１Ｈ−インドール−３イル）−２−メチル−プロパン−１−アミンを３ブロモ−２−オキソプロパン酸（２，２ジメチル１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルで処理して、１，１−ジメチル−１，２，３，６テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルを形成した。その後、これを塩化ジフルオロベンゾイルで処理して、３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（２，２−ジメチル１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルを生成した。この生成物を１Ｎ塩酸およびテトラヒドロフランで処理して、３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２，３−ジヒドロキシプロピルを生成した。
【０３３６】
【化４６】
0005420908.tif 000048
スキーム２７に示すように、３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２−ヒドロキシ−１−メチルエチルは、次のように調製する：３−ブロモ−２−オキソプロパン酸をｔ−ブトキシ−プロパン−２−オールおよびクロロジメトキシメタンで処理して、３−ブロモ−２−オキソプロパン酸ｔ−ブトキシプロパン−２−イルを生成する。この生成物を塩酸２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−アミンで処理して、１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−ヒドロキシプロパン−２−イルを得た。その後、この生成物をＤＩＥＡおよびＤＣＭの存在下、塩化ジフルオロベンゾイルで処理して、３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−ヒドロキシプロパン−２−イルを生成した。
【０３３７】
【化４７】
0005420908.tif 000049
スキーム２８に示すように、３−［（３、４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２−［（フェニルメチル）オキシ］エチルの調製は、次のとおり調製する：
３−ブロモ−２−オキソプロピオン酸をクロロジメトキシメタンの存在下で２−ベンジルオキシエタノールと反応させて、３−ブロモ−２−オキソプロパン酸２−（ベンジルオキシ）エチルを生成した。その生成物を塩酸２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−アミンと反応させて、１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２−（ベンジルオキシ）を得た。その生成物を塩化ジフルオロベンゾイルで処理して、３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２−（ベンジルオキシ）エチルを生成した。
【０３３８】
【化４８】
0005420908.tif 000050
スキーム２９に示すように、３−［（３、４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルは、次のように調製した：３−ブロモ−２−オキソプロピオン酸を１，３−ジフルオロプロパン−２−オールで処理して、３−クロロ−２−オキソプロパン酸１，３−ジフルオロプロパン−２−イルを生成した。その生成物を塩酸２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−アミンと反応させて、１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１，３−ジフルオロプロパン−２−イルを得た。その後、その生成物をＤＩＥＡおよびＤＣＥの存在下で塩化ジフルオロベンゾイルで処理して、３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１，３−ジフルオロプロパン−２−イルを得た。
【０３３９】
【化４９】
0005420908.tif 000051
スキーム３０に示すように、１−｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−イル｝エタノンは、次のとおり調製した：ビアセチルを二塩化スルフィニルおよびベンゼンと共に還流させて、１クロロブタン２，３−ジオンを生成した。この生成物を塩酸２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−アミンで処理して、１−（１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを得た。その生成物を塩化ジフルオロベンゾイルで処理して、１−（３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを得た。
【０３４０】
【化５０】
0005420908.tif 000052
以下の実施例は、説明のみを目的として提供するものであり、本発明の範囲を限定するためのものではない。
【実施例】
【０３４１】
実施例１
１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルの調製
【０３４２】
【化５１】
0005420908.tif 000053
表題化合物は、スキーム２４に示したとおり調製した：
【０３４３】
【化５２】
0005420908.tif 000054
；Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ），２９９．２（ＭＨ＋）。
【０３４４】
調製１
３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（８００ｍＬ）中の３−インドリルアセトニトリル（６４）（５３．４ｇ、０．３４２ｍｏｌ）の冷却（氷水浴）攪拌溶液に、トリエチルアミン（８４ｍＬ、０．６０３ｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２．６４ｇ、０．０２１６ｍｏｌ）を添加した。温水浴の中で若干加熱することにより、無水ＢＯＣ（８８．４ｇ、０．４０５ｍｏｌ）を溶融し、その後、その反応混合物に液体としてゆくりと添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、室温で２〜３時間、またはＴＬＣ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶離）によりもはや出発原料が存在しなくなるまで、攪拌を継続した。その反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×４００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６５）を淡黄色の固体として得た（８７．２ｇ、１００％）。
【０３４５】
【化５３】
0005420908.tif 000055
調製２
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４００ｍＬ）に溶解した３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６５）（４０．０ｇ、１．０当量）を０℃の氷水浴で冷却し、その後、その溶液混合物に、Ｈ２Ｏ（１８．７２８ｍＬ）に溶解したＮａＯＨ（１８．７８２ｇ、３．０当量）を１滴ずつ添加した。１０分間攪拌した後、ＭｅＩ（６６．４６ｇ、３．０当量）をゆっくりと添加し、この間、その反応混合物を０℃で冷却し続けた。添加後、その混合物をゆっくりと室温に温め、一晩（１６時間）攪拌した。沈殿が観察され、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣ（Ｒｆ＝０．３７；１０：９０  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により反応が完了したとみなした。水（２５０ｍＬ）をその反応混合物に添加し、濾過によって沈殿を回収し、その後、Ｈ２Ｏで数回すすいで、残留ＮａＯＨおよびＤＭＡを除去した。さらなる沈殿を濾液中で形成させ、それをもう１度、上で述べたとおり濾過によって回収した。その後、少量のヘキサンで沈殿をすすぎ、真空下で一晩乾燥させて、３−（シアノ−ジメチル−メチル）−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６１）をオフホワイトの固体として得た（３１．８ｇ、７１．１％）。
【０３４６】
【化５４】
0005420908.tif 000056
調製３
３−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１ＬのＰａｒｒシェーカーフラスコの中で、３−（シアノ−ジメチル−メチル）−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６６）（１９．１ｇ、０．０６７ｍｏｌ）を２：１  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ溶液（３７５ｍＬ）に溶解した。水酸化アンモニウム水溶液（２８〜３０％）（９．８ｍＬ、０．０６７ｍｏｌ）を添加し、続いて約１９ｍＬのラネーＮｉ（水中のスラリー）を添加した。Ｐａｒｒ装置の中で室温で、４５ｐｓｉのＨ２を用いて反応を行った。３時間後に反応は完了した。触媒を濾過して除去し、ＭｅＯＨですすぎ、得られた濾液を真空下で濃縮した。残留粗油をジクロロメタン（４００ｍＬ）に吸収させ、水（２×２５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６７）を黄色の油として得た。
【０３４７】
【化５５】
0005420908.tif 000057
調製４
塩酸２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピルアミン
前の段階から得られた黄色の油３−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６７）を直ちに４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２００ｍＬ）に付し、室温で一晩（１６時間）攪拌した。前述の時間の後、白色の沈殿が観察された。少量のジクロロメタンを添加してその固体をほぐした。その後、その固体を濾過し、ジクロロメタンですすぎ、真空下で一晩乾燥させて、塩酸２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピルアミン（６８）を白色の固体として得た（１６．０ｇ、＞９９％）。ＨＰＬＣ純度：９８．４％（λ＝２５４ｎＭ）。
【０３４８】
【化５６】
0005420908.tif 000058
元素分析：Ｃｌ２１Ｈ１６Ｎ２．ＨＣｌ．０．６５Ｈ２Ｏについての計算値：６０．９６％  Ｃ、７．８０％  Ｈ、１１．８５％  Ｎ、１４．９９％  Ｃｌ；実測値：６１．１３％  Ｃ、７．０６％  Ｈ、１１．３７％  Ｎ、１４．５１％  Ｃｌ。
【０３４９】
調製５
３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸イソプロピルエステルおよび３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸イソプロピルエステル
３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸（１４．８ｇ、８８．６ｍｍｏｌ、１当量）をイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）に溶解し、その後、その混合物を氷浴の中で冷却した。塩化チオニル（３１．６ｇ、２６５ｍｍｏｌ、１９．４ｍＬ、３当量）を１滴ずつ添加し、この間、反応温度を５℃未満に保った。添加は、３０分以内に完了させた。塩化チオニルの添加が完了したら、その反応物を氷浴から取り出し、室温で３時間、攪拌させておいた。その反応混合物を回転蒸発で濃縮して、過剰なイソプロピルアルコールおよび塩化チオニルを除去した。その後、その粗生成物混合物を真空蒸留に付した。初期留分を留出させた（４．３トルで３０℃）後、生成物６９ａおよび６９ｂ（１２．８９ｇ、８８％）を６８〜７５℃の間の温度（４．３トル）で３：２混合物として回収した。
【０３５０】
【化５７】
0005420908.tif 000059
調製６
１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル
塩酸２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピルアミン（６８）（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１当量）、イソプロピルアルコール（３０ｍＬ）、３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸イソプロピルエステル（６９ａ）と３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸イソプロピルエステル（６９ｂ）の２：３混合物（３．２ｇ、６９ｂのＭＷに基づいて１．５当量）およびチャコール（１０重量％、０．３ｇ）を丸底フラスコに添加した。その混合物を窒素雰囲気下で還流させながら２時間加熱した。その反応をＬＣＭＳによってモニターして、中間体１−（ブロモメチル）−４，４−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピル（７０ａ）および１−（クロロメチル）−４，４−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピル（７０ｂ）の形成および出発原料（６８）の消耗を追跡した。その後、その反応物を室温に冷却し、ピリジン（２．６５ｇ、２．６８ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ、２．５当量）をＤＭＡＰ（２６０ｍｇ、９重量％）と共に添加した（注意：ＤＭＡＰは必ずしも必要ではないが、場合により、それは反応を短縮させることが判明した）。その後、その反応物を一晩還流させ、反応が完了したら、冷却し、セライトによって濾過した。そのセライトを３００ｍＬのＤＣＭで洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。ＴＬＣは、ＤＣＭ中、Ｒｆ＝０．８５（付近の不純物を伴わない）を示した。この時点で、カラムまたはシリカプラグを使用することができる。シリカプラグを使用する場合、ＤＣＭ／ヘキサンの５０：５０混合物が考えられよう。バイオテージシステムおよび溶離剤としてＤＣＭを使用してその暗褐色の固体をカラムに通して、そのカラムから回収した第一画分として生成物を得た。真空下で溶媒を除去した後、ヘキサンを添加して少量不純物を洗い流すことにより、生成物（７１）を黄色の固体として得た（２．９８ｇ、収率７５％）。
【０３５１】
【化５８】
0005420908.tif 000060
；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３３５１．１（ＭＨ＋）；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏついての解析計算値：Ｃ，７２．０２；Ｈ，７．４５；Ｎ，９．３３。実測値：Ｃ，７１．７８；Ｈ，７．６４；Ｎ，９．２３。
【０３５２】
実施例１Ａ
１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルの調製
【０３５３】
【化５９】
0005420908.tif 000061
無水エタノール中の塩酸トリプタミン（１．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモピルビン酸エチル（１．６７ｍＬ、１．２当量）および脱色チャコール（０．５ｇ）の混合物を窒素下で一晩、還流させながら加熱した。ＴＥＡを添加し、その反応混合物をさらに７．５時間、還流させながら加熱した。冷却後、チャコールを濾過によって除去し、エタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。その後、それをＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）によって抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発およびＤＣＭ−ヘキサンからの再結晶によって、表題化合物（１．１７ｇ）を得た。
【０３５４】
【化６０】
0005420908.tif 000062
実施例２
１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルの調製
【０３５５】
【化６１】
0005420908.tif 000063
Ａ．無水３−ブロモピルビン酸（３．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、１，１−ジクロロメチルメチルエーテル（３．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。その混合物を攪拌しながら５０℃に加熱し、１０分の間に透明な溶液を得た。２時間、加熱を継続した。高真空下で溶媒を除去して、３−ブロモピルビン酸クロライド（６ｇ、１Ｈ  ＮＭＲにより純度９０％）を得、その化合物をさらに精製せずに使用した。
【０３５６】
Ｂ．イソプロパノールに−５℃で３−ブロモピルビン酸クロライド（５ｇ）を１滴ずつ添加し、その溶液を一晩、２０℃で攪拌した。溶媒の蒸発によって３−ブロモピルビン酸イソプロピル（３．５ｇ）を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０３５７】
Ｃ．塩酸トリプタミン（１．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）とイソプロパノール中の３−ブロモピルビン酸イソプロピル（１．６７ｍＬ、１．２当量）と脱色チャコール（０．５ｇ）の混合物を窒素下で一晩、還流させながら加熱した。ＴＥＡを添加し、その反応混合物を加熱してさらに７．５時間還流させた。冷却後、濾過によってチャコールを除去し、エタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。その後、それをＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）によって抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発およびＤＣＭ−ヘキサンからの再結晶によって、表題化合物を得た；
【０３５８】
【化６２】
0005420908.tif 000064
実施例３
３−ベンゾイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルの調製
【０３５９】
【化６３】
0005420908.tif 000065
Ａ．ＤＣＭ中の１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピル（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ベンゾイル（３６μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩、２０℃で振盪した。トリスアミン樹脂（５０ｍｇ）を添加し、その懸濁液を２時間、２０℃で振盪した。その樹脂をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）カートリッジによる濾過によって除去した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをメタノールとの研和によって精製して表題化合物を得た；
【０３６０】
【化６４】
0005420908.tif 000066
同様の方法でだが、塩化ベンゾイルの代わりに適切な置換塩化アシル、クロロホルメート、イソシアネートまたは塩化スルホニルを用いて、以下の化合物を作った：
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピル：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
【０３６１】
【化６５】
0005420908.tif 000067
３−（４−アニソリル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピル：
【０３６２】
【化６６】
0005420908.tif 000068
３−ピペロニロイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピル：
【０３６３】
【化６７】
0005420908.tif 000069
３−フェノキシルカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピル：
【０３６４】
【化６８】
0005420908.tif 000070
３−（２，４−ジクロロフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピル：
【０３６５】
【化６９】
0005420908.tif 000071
３−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピル：
【０３６６】
【化７０】
0005420908.tif 000072
３−（４−クロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）；
３−フェニルカルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９０（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２４（ＭＨ＋）；
３−ｐ−トルイルカルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０４（ＭＨ＋）；
３−フェニルアセチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８９（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸３−（４−クロロフェニル）エステル５−イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２５（ＭＨ＋）；
１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸５−イソプロピルエステル３−ｐ−トルイルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２０（ＭＨ＋）；
３−ノナノイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１１（ＭＨ＋）；
３−（２−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
３−（３−フェニルプロピオニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０３（ＭＨ＋）；
３−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２５（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４５（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４１（ＭＨ＋）；
３−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４７１（ＭＨ＋）；
３−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４９５（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４３（ＭＨ＋）；
３−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１９（ＭＨ＋）。
【０３６７】
実施例４Ａ
３−ベンゾイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピルの調製
【０３６８】
【化７１】
0005420908.tif 000073
Ａ．実施例１Ａにおいて説明したものと同様の方法でだが、３−ブロモピルビン酸ｎ−プロピルおよびｎ−プロパノールを使用して、以下の化合物を調製した：
１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル；
【０３６９】
【化７２】
0005420908.tif 000074
Ｂ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル（段階Ａの化合物）および塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａにおいて説明したものと同様の方法で表題化合物を調製した；
【０３７０】
【化７３】
0005420908.tif 000075
実施例４
１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸の  調製
【０３７１】
【化７４】
0005420908.tif 000076
ベンゼン中の１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１．２１ｇ、５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．６９ｇ、１．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、１．５当量）の混合物を加熱して、ディーンスタークトラップを用いて４８時間還流させた。冷却後、溶媒を除去し、粗生成物をＤＣＭに再び溶解し、シリカゲルのプラグに通し、ＤＣＭで溶離した。溶媒を蒸発させることにより、のりの様な生成物（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸３−ｔ−ブチルエステル５−メチルエステル）を得た；
【０３７２】
【化７５】
0005420908.tif 000077
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸３−ｔ−ブチルエステル５−メチルエステル（０．２９３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に４Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し、その混合物を窒素下で５時間加熱した。冷却後、その反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層をＡｃＯＨで酸性化した。濾過によって沈殿を回収し、水およびエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物（７０ｍｇ）を得た；
【０３７３】
【化７６】
0005420908.tif 000078
実施例４Ａ
１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルの調製
【０３７４】
【化７７】
0005420908.tif 000079
実施例１Ａにおいて説明したものと同様の方法でだが、塩酸トリプタミンの代わりに適切なトリプトファン−メチルエステル−ＨＣｌを用いて、次の化合物を調製した：
１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチル；
【０３７５】
【化７８】
0005420908.tif 000080
実施例５
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルの調製
【０３７６】
【化７９】
0005420908.tif 000081
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを鹸化し、ＣＤＩおよびイソプロパノールを使用して対応するイソプロピルエステルに転化させ、その後、酸化して表題化合物を得た；
【０３７７】
【化８０】
0005420908.tif 000082
実施例６
１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル類似体の調製
【０３７８】
【化８１】
0005420908.tif 000083
ＤＣＭ中の１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル（１．０当量）の溶液に、対応する塩化アシル（１．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８当量）を添加し、その混合物を１時間から一晩、室温から５０℃で攪拌した。その反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応する生成物を中程度から良好な収率で得た。
【０３７９】
同じまたは類似の合成技法を使用して、および／または代替試薬を代わりに用いて、本発明の以下の化合物を調製した：
３−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｓ，１Ｈ），１．６７（ｄ，６Ｈ），１．１７（ｔ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：  ４７３．１（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−（フェニルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．１２−７．０６（ｍ，１０Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：  ４０３．３（ＭＨ＋）．
３−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７１（ｂｓ，１Ｈ），７．８４−７．０５（ｍ，９Ｈ），５．０８（ｍ  １Ｈ），４．０６（ｂｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝  ６．０Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：  ４２１．３（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７１．２（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７１．２（ＭＨ＋）．
３−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １０．８１（ｂｓ，１Ｈ），７．８４−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ  ２Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝  ６．０Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４３７．３（ＭＨ＋）．
３−［（２−ブロモフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １０．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．８３−７．０７（ｍ，９Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝  ６．０Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６ＢｒＮ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８２．３（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−［（２−メチルフェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １０．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．７６−６．９７（ｍ，９Ｈ），４．９５（ｂｓ，１Ｈ），４．００（ｂｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｂｓ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４１７．３（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １０．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．７５−６．９２（ｍ，９Ｈ），４．９３（ｂｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４３３．３（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １０．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．７４−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｂｓ，１Ｈ），３．９８（ｂｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４８７．４（ＭＨ＋）．
３−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．９２−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．０８（ｍ，４Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８９．４（ＭＨ＋）．
３−｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．８４−７．０７（ｍ，８Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｂｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８９．４（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−［（４−ピペリジン−４−イルフェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｂｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．７６−６．９８（ｍ，９Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｂｓ，２Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８７．２（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−［（３−ピペリジン−４−イルフェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｂｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．７８−６．９７（ｍ，９Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｂｓ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８７．２（ＭＨ＋）．
３−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８６（ｂｓ，１Ｈ），７．７６−６．９８（ｍ，９Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｂｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６０．４（ＭＨ＋）．
３−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．７４−６．９６（ｍ，９Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｂｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２５．４（ＭＨ＋）．
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−９−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．５７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｍ，７Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｂｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５４５．４（ＭＨ＋）．
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−９−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｂｓ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２５  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４５５．２（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｂｓ，２Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７１．１（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝５．８６  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６９．３（ＭＨ＋）．
３−［（３−シアノフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２８．３（ＭＨ＋）．
３−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｑ，３Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｂｓ，１Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７１．０（Ｍ＋），４７３．１（Ｍ＋２）。
【０３８０】
３−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｓ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７１．２（Ｍ＋），４７３．３（Ｍ＋２）．
３−［（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｓ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７３．３（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｂｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５８．２（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄｄ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５８．２（ＭＨ＋）．
３−［（３−フルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．８２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２１．２（ＭＨ＋）．
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４３９．２（ＭＨ＋）．
３−［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，）１．６３（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４３９．２（ＭＨ＋）．
３−［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４，１Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４３９．２（ＭＨ＋）．
３−［（２，５−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４３９．２（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４５７．２（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４５７．２（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４５７．２（ＭＨ＋）．
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
３−［（３−クロロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｃｌ１Ｎ２Ｏ３，４３７．２（ＭＨ＋）．
３−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｃｌ１Ｎ２Ｏ３，４３７．２（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−［（３−メチルフェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ２Ｏ３，４１７．２（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−［（４−メチルフェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，０．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ２Ｏ３，４１７．２（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８，Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ２Ｏ４，４３３．２（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０，Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ２Ｏ４，４３３．２（ＭＨ＋）．
３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ  Ｊ＝７．４，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ２Ｏ５，４８３．２（ＭＨ＋）．
３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ  Ｊ＝８．２，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ２Ｏ５，４８３．２（ＭＨ＋）．
３−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０，Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３１Ｎ２Ｏ５，４６３．２（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８，Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ４，４０８．２（ＭＨ＋）．
３−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６，Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２５Ｆ４Ｎ２Ｏ３，４８９．１（ＭＨ＋）．
３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦＮ２Ｏ３，４５５．１（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−（４−メチルペンタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４，１Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３３Ｎ２Ｏ３，３９７．１（ＭＨ＋）．
３−｛［３−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ２Ｏ３，４５１．１（ＭＨ＋）．
３−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４３５．２（ＭＨ＋）．
３−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２５Ｆ４Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８９．２（ＭＨ＋）．
３−｛［３−クロロ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５２３．１（ＭＨ＋）．
３−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．６，Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２５Ｆ４Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８９．２（ＭＨ＋）．
３−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０，Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２５Ｆ４Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８９．２（ＭＨ＋）．
３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０，Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２５Ｆ６Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５３９．２（ＭＨ＋）．
３−｛［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２５Ｆ６Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５３９．１（ＭＨ＋）．
３−｛［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２４Ｆ５Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５０７．０（ＭＨ＋）．
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４３５．３（ＭＨ＋）．
３−［（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７３．２（ＭＨ＋）．
３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦＮ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５５．２（ＭＨ＋）．
３−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５ＢｒＦＮ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４９９．２（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．８４−７．００（ｍ，１４Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｂｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３２Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５０９．３（ＭＨ＋）．
３−（シクロヘキシルカルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｓ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｍ，９Ｈ），１．３９（ｄ，６Ｈ），１．２２（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０９．２（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−［（１−メチルピペラジン−３−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ８．０１（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７７−６．９８（ｍ，４Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．６０（ｍ  ４Ｈ），１．５２（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２４．２（ＭＨ＋）．
３−アセチル−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ  Ｊ＝８．０，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ３，３１４．２（ＭＨ＋）．
３−ブタノイル−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６，Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ａｐｐ．  ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．６，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ３，３６９．２（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−ペンタノイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ａｐｐ．  ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．６，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｍ，８Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３１Ｎ２Ｏ３，３８３．２（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９１（ｂｓ，１Ｈ），９．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｓ，１Ｈ），７．７２−６．９７（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，３Ｈ），２．０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２４．２（ＭＨ＋）．
３−（シクロペンチルカルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），１．７７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．６４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．５８  -  １．５４（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３，３９５．２（ＭＨ＋）．
３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６０  -  １．３０（ｍ，２１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３，３８３．２（ＭＨ＋）．
３−（２−エチルブタノイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３３Ｎ２Ｏ３，３９７．２（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−（３−メチルブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．４，Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３１Ｎ２Ｏ３，３８３．２（ＭＨ＋）．
３−（シクロヘプチルカルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ３，４２３．３（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−プロパノイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝６．８，Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ３，３５５．３（ＭＨ＋）．
３−［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６，Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，，６Ｈ），２．０６（ａｐｐ．  ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６．８，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３４Ｎ３Ｏ３，４１２．３（ＭＨ＋）．
１，１−ジメチル−３−［（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デク（ｄｅｃ）−１−イルカルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０６（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３７Ｎ２Ｏ３，４６１．２（ＭＨ＋）。
【０３８１】
実施例７
３−［（３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルの調製
【０３８２】
【化８２】
0005420908.tif 000084
３−［（３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：封管の中で、メタノール中の１，１−ジメチル３−（｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル（１．０７５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液にシクロヘキシルジエン（１．６９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを添加した。その反応混合物を一晩、６４℃に加熱した。完了後、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて所望の生成物を得た（０．８２ｇ、収率９３％）：
【０３８３】
【化８３】
0005420908.tif 000085
；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４１９．３（ＭＨ＋）。
【０３８４】
実施例８
３−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルの調製
【０３８５】
【化８４】
0005420908.tif 000086
３−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：ＴＨＦ中の３−［（３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジメチルアミノエタノール（３５．１４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィンポリスチレン（３５８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を順次添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過後、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を、１０％〜９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡを含有）の勾配を用いる分取液体クロマトグラフィーによって１１分間精製した。所望の画分を併せ、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。回転蒸発で生成物を除去することにより所望の生成物を得た（２６．４ｍｇ、収率１５％）：
【０３８６】
【化８５】
0005420908.tif 000087
；Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４９０．２（ＭＨ＋）。
【０３８７】
同じまたは類似の合成技法を使用して、および／または代替試薬を代わりに用いて、本発明の以下の化合物を調製した：
３−［（３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．８６−７．０５（ｍ，９Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｂｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５０４．４（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．８４−７．０８（ｍ，９Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｂｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｂｓ，４Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３９Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５３０．４（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（２−モルホリン−４−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７１（ｂｓ，１Ｈ），７．８４−７．０６（ｍ，９Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ）４．０９（ｂｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，４Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５３２．４（ＭＨ）．
３−｛［３，４−ジフルオロ−５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．８２−６．６８（ｍ，１１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｂｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ３３Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５７５．４（ＭＨ）．
３−（｛３，４−ジフルオロ−５−［（２−モルホリン−４−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．８３−７．０３（ｍ，７Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｂｓ，２Ｈ），４．０７（ｂｓ，２Ｈ），３．６９（ｂｓ，４Ｈ），２．８２（ｂｓ，２Ｈ），２．５６（ｂｓ，４Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５６８．４（ＭＨ）．
３−（｛３，４−ジフルオロ−５−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．８３−７．００（ｍ，７Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｓ，２Ｈ）２．７８（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５６６．４（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−（｛４−［（２−モルホリン−４−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．８８−６．９３（ｍ，９Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｓ，２Ｈ）３．７４（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５３２．４（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．８９−６．９３（ｍ，９Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４（＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｂｓ，２Ｈ）３．７４（ｍ，４Ｈ），２ｔ，Ｊ．７８（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｂｓ，４Ｈ），１．６２（ｍ，１０Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３９Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５３０．４（ＭＨ）．
３−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．８９−６．９３（ｍ，９Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４９０．２（ＭＨ）．
３−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．９０−６．９２（ｍ，９Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．４０  Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，５Ｈ），１．９７（ｄｔ，Ｊ＝６．４，６．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５０４．２（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−（｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．８９−６．９３（ｍ，９Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｂｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５１６．２（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−（｛４−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．９０−６．９２（ｍ，９Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝６．４，７．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ３３Ｈ４１Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５４４．２（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．８９−６．９０（ｍ，９Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｂｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝６．２，７．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．００  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３９Ｎ３Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５４６．２（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｂｓ，２Ｈ），３．５３（ｂｔ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｂｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｂｓ，４Ｈ），１．８６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３９Ｎ３Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５４６．３（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｂｓ，２Ｈ），２．３４（ｂｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｂｓ，４Ｈ），１．８４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ３３Ｈ４１Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５４４．３（ＭＨ）．
３−［（３−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｂｓ，２Ｈ），１．８０（ｂｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｂｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）；Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５３２．３（ＭＨ）。
【０３８８】
実施例９
Ｎ−（｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−イル｝カルボニル）−ベータ−アラニンの調製：
【０３８９】
【化８６】
0005420908.tif 000088
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、室温で５分かけて氷酢酸（１０ｍＬ）中の３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル（０．４６１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液が透明になった後、ガスの発生が治まるまで２Ｍ  ＨＣｌで反応を停止させ、その後、氷に注ぎ入れた。そのスラリーを５Ｍ水酸化アンモニウムでｐＨ７に中和し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、その後、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル（０．４６０ｇ、収率９９％）を白色フォームとして得た。
【０３９０】
その粗製残留物（０．４６０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨの２Ｍ溶液（０．１０９ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で２４時間または出発原料がなくなるまで攪拌し、その後、最少量に濃縮した。その反応物を、沈殿が形成するまで、１Ｍ  ＨＣｌを１滴ずつ添加することによって酸性化し、その沈殿を真空濾過によって回収し、乾燥させて、３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（０．３９９ｇ、収率９２％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３９１】
ＥＤＣＩ（０．１３０ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のそのカルボン酸（０．０９０ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）および塩酸β−アラニンｔ−ブチルエステル（０．０８２ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１２時間後、その反応物を真空下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（２５ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリル、２０〜９０％の勾配）で精製した。生成物を回収し、凍結乾燥させて、Ｎ−（｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−イル｝カルボニル）−β−アラニン酸１，１−ジメチルエチル（６０ｍｇ、収率５１％）を白色の固体として得た。室温で３０分間、ジオキサン（１．０ｍＬ）中のそのｔ−ブチルエステル（０．０４２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理することによって、表題化合物を得た。対応する酸を真空下で濃縮し、ジオキサンおよびエチルエーテルから沈殿させて表題化合物（０．０１０ｇ、収率２６％）をオフホワイトの固体として得た：
【０３９２】
【化８７】
0005420908.tif 000089
；Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４６８．３（ＭＨ＋）。
【０３９３】
実施例１０
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキサミドの調製：
【０３９４】
【化８８】
0005420908.tif 000090
ＨＡＴＵ（０．３３８ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を、１；１  無水ＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２中の３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（０．１１８ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（２００μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応フラスコにしっかりと蓋をし、室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、ＳｉＯ２のショートプラグに通し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（２５ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリル、２９〜９０％の勾配）で精製した。生成物を回収し、凍結乾燥させて表題化合物（２１ｍｇ、収率１６％）を白色の固体として得た：
【０３９５】
【化８９】
0005420908.tif 000091
；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４４０．２（ＭＨ＋）。
【０３９６】
実施例１１
Ｎ−（｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−イル｝カルボニル）−β−アラニンの調製：
【０３９７】
【化９０】
0005420908.tif 000092
ＤＢＵ（５７μＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＮ−（｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−イル｝カルボニル）−β−アラニン酸１，１−ジメチルエチル（４０ｍｇ、０．０７６１ｍｍｏｌ）およびトリクロロブロモメタン（３８μＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１２時間後、その反応物を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２５ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリル、２０〜９０％の勾配）で精製して、Ｎ−（｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−イル｝カルボニル）−β−アラニン酸１，１−ジメチルエチル（２２ｍｇ、収率５５％）を黄色の固体として得た。
【０３９８】
トリフルオロ酢酸（１００μＬ）を、室温で無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のｔ−ブチルエステル（０．０２２ｇ、０．０４２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１２時間後、その反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）に注入した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解し、ヘキサンで沈殿させて、表題化合物（２ｍｇ、収率１０％）を黄色の固体として得た：
【０３９９】
【化９１】
0005420908.tif 000093
；Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４６８．１（ＭＨ＋）。
【０４００】
実施例１２
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−８−［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルの調製：
【０４０１】
【化９２】
0005420908.tif 000094
トリホスゲンをＮ２下、０℃で、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチレンジアミン（１２５μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し。それを一晩放置して室温に温めた。溶媒を蒸発させ、それを直接分取ＬＣにかけて表題化合物（５６ｍｇ、収率４３％）を黄色の固体として得た：
【０４０２】
【化９３】
0005420908.tif 000095
；Ｃ３０Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５６９．４８（ＭＨ＋）。
【０４０３】
同じまたは類似の合成技法を使用して、および／または代替試薬を代わりに用いて、本発明の以下の化合物を調製した：
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−８−｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５１２．３５（ＭＨ）．
８−［（｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ，６Ｈ），１．７８（ｂｒ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｍ，９Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）；Ｃ３３Ｈ４０Ｆ２Ｎ４Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：６１１．５６（ＭＨ）．
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−８−（｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ，４Ｈ），２．００（ｂｒ，６Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５９５．３（ＭＨ）．
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−８−（｛［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｂｒ，４Ｈ），１．７０（ｂｒ，６Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）；Ｃ３３Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：６０９．３（ＭＨ）．
８−［（｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ，６Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｂｒ，６Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５６７．５２（ＭＨ）。
【０４０４】
実施例１３
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−８−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルの調製：
【０４０５】
【化９４】
0005420908.tif 000096
無水Ｂｏｃ（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、周囲温度で乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル（１０２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を１．５時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、それを直接分取ＬＣにかけて表題化合物（５２ｍｇ、収率４０％）を黄色の固体として得た：
【０４０６】
【化９５】
0005420908.tif 000097
；Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ６についてのＭＳ（ＥＩ）：５５５．２０（ＭＨ＋）。
【０４０７】
実施例１４
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−８−［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルの調製：
【０４０８】
【化９６】
0005420908.tif 000098
トリフェニルホスフィン（８９．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ジエチルアミンエタノール（３４．３μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６６μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に順次添加した。それを一晩放置して室温に温めた。溶媒を蒸発させ、それを直接分取ＬＣにかけて表題化合物（４３．０ｍｇ、収率３６％）を黄色の固体として得た：
【０４０９】
【化９７】
0005420908.tif 000099
；Ｃ２９Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５２６．４２（ＭＨ＋）。
【０４１０】
同じまたは類似の合成技法を使用して、および／または代替試薬を代わりに用いて、本発明の以下の化合物を調製した：
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−８−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：
【０４１１】
【化９８−１】
0005420908.tif 000100
；Ｃ３０Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５４０．４４（ＭＨ＋）。
【０４１２】
８−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：
【０４１３】
【化９８−２】
0005420908.tif 000101
；Ｃ３１Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５５４．４５（ＭＨ＋）。
【０４１４】
８−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］オキシ｝−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：
【０４１５】
【化９８−３】
0005420908.tif 000102
；Ｃ３２Ｈ３９Ｆ２Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５６８．４８（ＭＨ＋）。
【０４１６】
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−８−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：
【０４１７】
【化９８−４】
0005420908.tif 000103
；Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５１３．４５（ＭＨ＋）。
【０４１８】
実施例１５
１，１−ジメチル−３−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルの調製
【０４１９】
【化９９】
0005420908.tif 000104
モルホリン（２９０μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル：ジクロロメタン（５ｍＬ、５：１比）中の塩酸２（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。その反応物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を直接分取ＬＣにかけて表題化合物（４１．５ｍｇ、収率３６％）を黄色の固体として得た：
【０４２０】
【化１００】
0005420908.tif 000105
；Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５０２．３（ＭＨ＋）。
【０４２１】
同じまたは類似の合成技法を使用して、および／または代替試薬を代わりに用いて、本発明の以下の化合物を調製した：
３−（｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：
【０４２２】
【化１０１−１】
0005420908.tif 000106
；Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８８．８４（ＭＨ＋）。
【０４２３】
３−｛［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：
【０４２４】
【化１０１−２】
0005420908.tif 000107
；Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５２０．３０（ＭＨ＋）。
【０４２５】
３−｛［４−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：
【０４２６】
【化１０１−３】
0005420908.tif 000108
；Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５２０．３０（ＭＨ＋）。
【０４２７】
３−｛［２−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：
【０４２８】
【化１０１−４】
0005420908.tif 000109
；Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５１８．３０（ＭＨ＋）。
【０４２９】
３−｛［４−フルオロ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：
【０４３０】
【化１０１−５】
0005420908.tif 000110
；Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５１８．３０（ＭＨ＋）。
【０４３１】
実施例１６
１，１−ジメチル−３−｛［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルの調製：
【０４３２】
【化１０２】
0005420908.tif 000111
３−｛［３−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル（６０．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を２ｍＬ  ＡＣＮに溶解した。ピロリジン（１４２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をその溶液に添加し、室温で一晩、攪拌させておいた。そのサンプルを、２０％〜５５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡを含有）の勾配を用いる分取液体クロマトグラフィーによって８分間精製した。所望の画分を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで抽出し、その後、Ｎａ２ＳＯ３で乾燥させ、濾過した。黄色の溶液を乾固するまで減少させ、一晩、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中で凍結乾燥させて表題化合物の明黄色の粉末を形成した（２５．９ｍｇ、収率４０％）：
【０４３３】
【化１０３】
0005420908.tif 000112
；Ｃ３０Ｈ３６Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８６．２（ＭＨ＋）。
【０４３４】
同じまたは類似の合成技法を使用して、および／または代替試薬を代わりに用いて、本発明の以下の化合物を調製した：
１，１−ジメチル−３−｛［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．２６（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）１．１６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３８Ｎ３Ｏ３，５００．２（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）１．１６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３９Ｎ４Ｏ３，５１５．３（ＭＨ）．
３−（｛３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），２．４３（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；Ｃ３２Ｈ４１Ｎ４Ｏ３，５２９．３（ＭＨ）．
３−（｛３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３９Ｎ４Ｏ４，５４３．２（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−［（３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，４Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３９Ｎ４Ｏ５ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：５７９．４（ＭＨ）．
３−｛［３−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，８Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３２Ｈ４０Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５１４．３（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−（｛３−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３２Ｈ４１Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５２９．４（ＭＨ）．
３−（｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓｅｐｔ．  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３５Ｈ４５Ｎ４Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：６０１．４（ＭＨ）．
３−｛［３−（アゾカン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓｅｐｔ．  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，８Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３４Ｈ４３Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５２８．３（ＭＨ）．
３−（｛３−［（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｍ，６Ｈ）；Ｃ３３Ｈ４２Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５５７．３（ＭＨ）。
【０４３５】
実施例１７
１，１−ジメチル−３−［（３−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルの調製：
【０４３６】
【化１０４】
0005420908.tif 000113
３−｛［３−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル（３０．０ｍｇ、０．０６６６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解した。その攪拌溶液にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン（１１５ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６５℃にし、４時間攪拌させておいた。そのサンプルを、２０％〜５５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡを含有）の勾配を用いる分取液体クロマトグラフィーによって８分間精製した。所望の画分を併せ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで抽出し、その後、Ｎａ２ＳＯ３で乾燥させ、濾過した。黄色の溶液を乾固するまで減少させ、一晩、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中で凍結乾燥させて表題化合物の明黄色の粉末を形成した（１０．５ｍｇ、収率３０％）：
【０４３７】
【化１０５】
0005420908.tif 000114
；Ｃ３２Ｈ４０Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５３０．３（ＭＨ＋）。
【０４３８】
実施例１８
１，１−ジメチル−３−［（３−｛［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルの調製：
【０４３９】
【化１０６】
0005420908.tif 000115
ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ  ＡＣＮに溶解した。その溶液に、Ｎ，Ｎ’−地色プロピルアミン（２．０８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）および塩化ベンゼンスルホニル（９４８ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加し１時間攪拌させておいた。ＴＬＣが塩化スルホニルの完全消失を示したら、溶液を蒸発乾固させた。その白色粉末を２０ｍＬのアセトンに溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。２０分後、形成した塩酸Ｎ−フェニルスルホニルピペラジンの白色沈殿を濾過し、冷アセトンで洗浄した。
【０４４０】
３−｛［３−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル（８０．０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を４ｍＬ  ＤＣＥに溶解した。その攪拌溶液にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（３４４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および塩酸Ｎ−フェニルスルホニルピペラジン（６９９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で放置して一晩反応させた。そのサンプルをＭｉｌｌｅｘ−ＧＮフィルターによって濾過し、その後、５０％〜１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡを含有）の勾配を用いる分取液体クロマトグラフィーによって８分間精製した。所望の画分を併せ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで抽出し、その後、Ｎａ２ＳＯ３で乾燥させ、濾過した。黄色の溶液を乾固するまで減少させ、一晩、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中で凍結乾燥させて表題化合物の明黄色の粉末を形成した（１１４ｍｇ、収率３８％）：
【０４４１】
【化１０７】
0005420908.tif 000116
；Ｃ３６Ｈ４１Ｎ４Ｏ５ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：６４１．３（ＭＨ＋）。
【０４４２】
同じまたは類似の合成技法を使用して、および／または代替試薬を代わりに用いて、本発明の以下の化合物を調製した：
３−｛［３−（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：
【０４４３】
【化１０８−１】
0005420908.tif 000117
；Ｃ３６Ｈ４０ＦＮ４Ｏ５ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：６５９．３（ＭＨ＋）。
【０４４４】
３−［（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：
【０４４５】
【化１０８−２】
0005420908.tif 000118
；Ｃ３２Ｈ４１Ｎ４Ｏ５ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：５９３．３（ＭＨ＋）。
【０４４６】
３−［（３−｛［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：
【０４４７】
【化１０８−３】
0005420908.tif 000119
；Ｃ３４Ｈ４１Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５６４．４（ＭＨ＋）。
【０４４８】
１，１−ジメチル−３−［（３−｛［４−（２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：
【０４４９】
【化１０８−４】
0005420908.tif 000120
；Ｃ３４Ｈ４３Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５７１．４（ＭＨ＋）。
【０４５０】
１，１−ジメチル−３−［（３−｛［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：
【０４５１】
【化１０８−５】
0005420908.tif 000121
；Ｃ３７Ｈ４１Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：６０５．４（ＭＨ＋）。
【０４５２】
実施例１９
１，１−ジメチル−３−｛［３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルの調製：
【０４５３】
【化１０９】
0005420908.tif 000122
３−｛［３−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル（８０．０ｍｇ、０．１７７４ｍｍｏｌ）を３ｍＬ  ＤＣＥに溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（３４４ｍｇ、２．６６１０ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４９６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩、室温で攪拌させておいた。ＴＬＣが、出発原料がもはや存在しないことを示したら、そのサンプルを蒸発乾固させ、２０ｍＬアセトンに溶解した。その攪拌溶液にジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、室温で２時間放置して反応させた。薄黄色の沈殿を濾過し、冷アセトンで洗浄して、１００．１ｍｇ（９８％）の表題化合物を生成した：
【０４５４】
【化１１０】
0005420908.tif 000123
；Ｃ３０Ｈ３７Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５０１．２（ＭＨ＋）。
【０４５５】
実施例２０
１，１−ジメチル−３−｛［３−（｛４−［（フェニルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェニル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルの調製
【０４５６】
【化１１１】
0005420908.tif 000124
ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ  ＤＣＭに溶解した。イソシアン酸フェニル（１．６６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１．５時間攪拌させておいた。ＬＣＭＳが所望の質量を示したら、溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２×５０ｍＬの水および１×５０ｍＬのブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ３で乾燥させ、濾過した。そのサンプルを無色の油になるまで蒸発させ、それをアセトン（２０ｍＬ）およびジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。３０分後、形成した塩酸ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミンの白色沈殿を濾過し、冷アセトンで洗浄した。
【０４５７】
３−｛［３−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を３ｍＬ  ＤＣＥに溶解した。その攪拌溶液にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（８６０ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）および塩酸ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミン（８０４ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を放置して室温で一晩反応させた。そのサンプルをＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＮフィルターによって濾過し、その後、２０％〜８０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡを含有）の勾配を用いる分取液体クロマトグラフィーによって１５分間精製した。所望の画分を併せ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで抽出し、その後、Ｎａ２ＳＯ３で乾燥させ、濾過した。黄色の溶液を乾固するまで減少させ、一晩、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中で凍結乾燥させて表題化合物の黄色の粉末を形成した（１３７．３ｍｇ、収率２８％）：
【０４５８】
【化１１２】
0005420908.tif 000125
；Ｃ３７Ｈ４１Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：６２０．４（ＭＨ＋）。
【０４５９】
同じまたは類似の合成技法を使用して、および／または代替試薬を代わりに用いて、本発明の以下の化合物を調製した：
３−｛［３−（｛４−［（エチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェニル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：
【０４６０】
【化１１３】
0005420908.tif 000126
；Ｃ３３Ｈ４１Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５７２．４（ＭＨ＋）。
【０４６１】
実施例２４
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］オキシ｝−１−メチルエチルの調製
【０４６２】
【化１１４】
0005420908.tif 000127
実施例２５
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチルの調製：
【０４６３】
【化１１５】
0005420908.tif 000128
実施例２６
１，１−ジメチル−３−（４−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（Ｅ）−イソプロピルの調製
【０４６４】
【化１１６】
0005420908.tif 000129
アセトン（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（５．６３ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．０８ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を加熱して、攪拌しながら一晩還流させた。１２時間後、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７．２９ｇの生成物を得た。
【０４６５】
【化１１７】
0005420908.tif 000130
【０４６６】
【化１１８】
0005420908.tif 000131
ＴＨＦ中の４−（ベンジルオキシ）安息香酸メチル（７．２９ｇ、３０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウムの水溶液（１２．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ／５０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を４時間、６４℃に加熱した。（ＬＣ／ＭＳによってモニターして）反応が完了した後、その反応混合物を３ＮのＨＣｌ水溶液で中和した。生成物（６．７９ｇ）を濾過によって回収した。
【０４６７】
【化１１９】
0005420908.tif 000132
塩化チオニル（１５ｍＬ）が入っている丸底フラスコに室温で４−（ベンジルオキシ）安息香酸（１．４４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その反応混合物を加熱して２時間還流させた。過剰な塩化チオニルをロータリーエバポレーターで除去した後、残留物を、ＤＣＥ中の１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（Ｅ）−イソプロピル（ＤＣ文書における大規模調製）の溶液（３０ｍＬ）に添加し、２当量のジイソプロピルアミンを上記反応混合物に添加した。その後、その反応混合物を一晩、室温で攪拌した。水性処理後、１０％アセテート／ヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用する精製によって、生成物（１．４ｇ）を単離した：
【０４６８】
【化１２０】
0005420908.tif 000133
【０４６９】
【化１２１】
0005420908.tif 000134
封管の中で、メタノール中の１，１−ジメチル−３−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル（０．２４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−シクロヘキサジエン（０．３７８ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１２０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を１２時間、６４℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、所望の粗生成物を得た（０．１８０ｇ、収率９１％）。その材料をそのままその後の反応に用いた。
【０４７０】
【化１２２】
0005420908.tif 000135
【０４７１】
【化１２３】
0005420908.tif 000136
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−［（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル（９０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−モルホリノプロパノール（６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィンポリスチレン（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過後、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。その粗生成物を、１０％〜９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡを含有）の勾配を用いる分取液体クロマトグラフィーによって１１分間精製した。所望の画分を併せ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液と酢酸エチルとで分配することによって中和した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ロータリーエバポレーターでの濃縮によって、所望の生成物を得た（５２ｍｇ、収率４４％）。
【０４７２】
【化１２４】
0005420908.tif 000137
；Ｃ３２Ｈ３９Ｎ３Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５４６．２（ＭＨ＋）。
【０４７３】
実施例２７
１−｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−イル｝エタノンの調製
【０４７４】
【化１２５】
0005420908.tif 000138
実施例２８
３−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルの調製
【０４７５】
【化１２６】
0005420908.tif 000139
クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（０．６５８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル（０．９２７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。１２時間後、その反応物を真空下で濃縮し、残留物をＳｉＯ２（１０％酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、１，１−ジメチル−１，６−ジヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５（２Ｈ）−ジカルボン酸５−（１−メチルエチル）３−（４−ニトロフェニル）（１．２４ｇ、収率８６％）を薄黄色の固体として得た。無水アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の１，１−ジメチル−１，６−ジヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５（２Ｈ）−ジカルボン酸５−（１−メチルエチル）３−（４−ニトロフェニル）（０．１０１ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルプロパンジアミン（１１０μＬ、０．８７２ｍｍｏｌ）の溶液を室温、窒素雰囲気下で攪拌した。１時間後または出発原料が消失した後、その反応物を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２５ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリル、２０〜９０％の勾配）で精製した。生成物を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物（８２ｍｇｇ、収率８９％）を黄色の固体として得た：
【０４７６】
【化１２７】
0005420908.tif 000140
；Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４２７．３（ＭＨ＋）。
【０４７７】
同じまたは類似の合成技法を使用して、および／または代替試薬を代わりに用いて、本発明の以下の化合物を調製した：
１，１−ジメチル−３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．７４−６．９３（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｂｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４１０．１（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−（｛［４−（４−メチルピペリジン−１−イル（ｐｉｐｅｒｚｉｎ−１−ｙｌ））フェニル］アミノ｝カルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９５（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｂｓ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５１６．３（ＭＨ）．
３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｂｓ，２Ｈ），１．４５（ｂｓ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４１３．３（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｂｓ，２Ｈ），３．５５（ｂｓ，４Ｈ），３．１９（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｍ，５Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｂｓ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４６９．３（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｂｓ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４５５．４（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−［（プロピルアミノ）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｓ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｂｓ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３８４．４（ＭＨ）．
３−（｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｓ，２Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｂｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，４Ｈ），１．４３（ｂｓ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２７Ｈ４０Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６９．２（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｓ，２Ｈ），３．６４（ｂｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｂｔ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｂｓ，４Ｈ），１．４３（ｂｓ，６Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７９．４（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．２，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝６．８，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｓ，２Ｈ），３．２６（ｂｓ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｂｓ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｂｔ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｂｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｂｓ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ），１．０６（ｍ，３Ｈ）；Ｃ３０Ｈ４３Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５２２．５（ＭＨ）．
３−｛［４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝６．８，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｄ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｂｓ，４Ｈ），２．８４（ｂｔ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，４Ｈ），１．６９（ｂｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｂｓ，６Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２８Ｈ４０Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８１．３（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−｛［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｓ，２Ｈ），３．５２−３．１９（ｍ，１４Ｈ），３．１４（ｂｓ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｂｓ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５２２．３（ＭＨ）．
３−（｛４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｂｓ，２Ｈ），３．２４（ｂｓ，４Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，１２Ｈ），１．４０（ｂｓ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２９Ｈ４３Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５１０．３（ＭＨ）．
３−｛［３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｂｓ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，７Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５３．３（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１−メチルエチル：δ  １０．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｓ，２Ｈ），３．６８（ｂｓ，２Ｈ），３．４０（ｂｓ，２Ｈ），２．８５（ｍ，３），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｂｓ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５０８．３（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｂｓ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４１２．２（ＭＨ）．
３−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６７．３（ＭＨ）．
３−（｛（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，６Ｈ），１．７１（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６７．３（ＭＨ）．
３−（｛（３Ｒ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｂｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，７Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６７．３（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．０３（ｍ，６Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ４０Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５０９．４（ＭＨ）．
３−｛［３−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５２５．３（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−｛［（３Ｒ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｂｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ４０Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５０９．４（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−｛［（３Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．６１（ｍ，６Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ），１．１７（ｍ，４Ｈ）；Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５０７．５（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−｛［４−（フェニルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５１５．４（ＭＨ）．
３−［（３’Ｒ）−１，３’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｂｓ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２９Ｈ４０Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４９３．４（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８１（ｂｓ，１Ｈ），７．７４−６．９２（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｂｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，４Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４１０．１（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．７５−６．９３（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｂｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｓ，２Ｈ），３．２７（ｂｓ，４Ｈ），２．３２（ｂｓ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２５．４（ＭＨ）．
３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．７４−６．９３（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｂｓ，２Ｈ），３．２５（ｂｓ，４Ｈ），２．３６（ｂｓ，４Ｈ），２．３２（ｂｓ，４Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９５５（ｔ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４３９．４（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．７３−６．９２（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｂｓ，２Ｈ），３．１６（ｂｓ，４Ｈ），２．６７（ｂｓ，４Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２５．４（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８４（ｂｓ，１Ｈ），７．７５−６．９２（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｂｓ，２Ｈ），３．２３（ｂｓ，４Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｂｓ，４Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５３．４（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−［（４−プロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．７３−６．９２（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｂｓ，２Ｈ），３．２５（ｂｓ，４Ｈ），２．３５（ｂｓ，４Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５３．２（ＭＨ）．
９−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９６（ｂｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５２−６．８７（ｍ，３Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｂｓ，２Ｈ），３．２７（ｂｓ，４Ｈ），２．３７（ｂｓ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４４３．４（ＭＨ）．
３−（アゼパン−１−イルカルボニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｓ，２Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｓ，４Ｈ），１．６２（ｓ，４Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２４．２（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］へプト−２−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｂｓ，２Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｄ，１Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），１．８９（ｄ，１Ｈ），１．６８（ｄ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１５．６４  Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｔ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４３７．３（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２１  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｂｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４３９．２（ＭＨ）．
３−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｓ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｍ，２  Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４１０．３（ＭＨ）．
３−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｂｓ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ），１．２１（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２４．４（ＭＨ）．
３−［（シクロヘプチルアミノ）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｂｓ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｄ，６Ｈ），１．５３（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４３８．４（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），５．１９（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．４８  Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｂｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４３２．４（ＭＨ）．
３−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｓ，２Ｈ），３．２６（ｑ，４Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４１  Ｈｚ，６Ｈ），１．１８（ｔ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３９８．２（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−｛［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．３１（ｂｓ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｂｓ，１Ｈ），３．８１（ｂｓ，２Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，６Ｈ），１．３７（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２５．２（ＭＨ）．
１，１−ジメチル−３−［（ピペリジン−３−イルアミノ）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．３１（ｂｓ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｂｓ，１Ｈ），３．８１（ｂｓ，２Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，６Ｈ），１．３７（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２５．３（ＭＨ）。
【０４７８】
実施例２９
８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルの調製
【０４７９】
【化１２８】
0005420908.tif 000141
８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（７７．９ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を窒素下で０℃にした。トリホスゲン（１６５ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、１．５時間、０℃で攪拌させておいた。Ｎ−メチルピペラジン（１５８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温にし、一晩、攪拌させておいた。ＴＬＣが、出発原料がもはや存在しないことを示したら、サンプルを、４０％〜１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡを含有）の勾配を用いる分取液体クロマトグラフィーによって１０分間精製した。所望の画分を併せ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで抽出し、その後、Ｎａ２ＳＯ３で乾燥させ、濾過した。その黄色の溶液を乾固するまで減少させ、一晩、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中で凍結乾燥させて、表題化合物の明黄色の粉末を形成した（２６．５ｍｇ、収率１９％）：
【０４８０】
【化１２９】
0005420908.tif 000142
；Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４４３．２（ＭＨ＋）。
【０４８１】
同じまたは類似の合成技法を使用して、および／または代替試薬を代わりに用いて、本発明の以下の化合物を調製した：
３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−８−フルオロ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチル：
【０４８２】
【化１３０】
0005420908.tif 000143
；Ｃ２５Ｈ３４ＦＮ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５７．１（ＭＨ＋）。
【０４８３】
すべての上記化合物は、ジオキサンまたはメタノールなどの適する溶媒に化合物を溶解し、その後、ジオキサン中の無水ＨＣｌを添加することによって、ＨＣｌ塩などの医薬的に許容される塩に転化させることができる。その生成物を、濾過または溶液もしくは混合物の濃縮乾固によって、単離することができる。
【０４８４】
実施例３０
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイ
３８４ウエルアッセイプレートにおいて、試験化合物（単数または複数）が存在する状態で、ＦＲＥＴアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．３）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ）中、８ｎＭのＧＳＴ−ファルネソイドＸ受容体−ＬＢＤ（ファルネソイドＸ受容体リガンド結合ドメイン（ヒトファルネソイドＸ受容体のアミノ酸２４４〜４７１）にインフレームで融合したグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼを含む）、８ｎＭのユーロピウム標識抗ＧＳＴ抗体（Ｗａｌｌａｃ／ＰＥ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃａｔ＃ＡＤ００６４）、１６ｎＭのビオチン−ＳＲＣ−１ペプチド［５’−ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＣＯＮＨ２］、２０ｎＭのＡＰＣ−ＳＡ［アロフィコシアニンにコンジュゲートしたストレプタビジン］（Ｗａｌｌａｃ／ＰＥ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃａｔ＃ＡＤ００５９Ａ）を２〜４時間、室温でインキュベートすることによって、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを行った。標準オペレーション命令および条件を用い、ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔを使用し、６５μｓの遅れの後の６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの放射波長および３３０ｎｍの励起波長での読み取りで、データを収集した。
【０４８５】
実施例３１
コトランスフェクションアッセイ
ファルネソイドＸ受容体を測定するための基本的なコトランスフェクションプロトコルは、次のとおりである。ＣＶ−１アフリカミドリザル細胞をトランスフェクションの２４時間前にプレーティングして、約７０〜８０パーセントの集密度を達成した。細胞を以下の発現ベクターでトランスフェクトした：ＣＭＸ−ファルネソイドＸ受容体（完全長ヒトファルネソイドＸ受容体）、ＣＭＸ−ＲＸＲα（完全長ヒトＲＸＲ）、Ｌｕｃ１２（（ＥＣＲＥｘ７−Ｔｋ−ルシフェラーゼ）ルシフェラーゼ受容体遺伝子構築物。（ＷＯ  ００／７６５２３、Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒａｎら，（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５  １４７００−１４７０７参照）。ＣＭＸ−β−ガラクトシダーゼ発現ベクターをトランスフェクション対照として使用した。使用したトランスフェクション試薬は、ＤＯＴＡＰ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）であった。細胞をＤＯＴＡＰ／ＤＮＡ混合物と共に５時間インキュベートし、その後、細胞を回収し、適切な濃度の試験化合物が入っている９６ウエルまたは３８４ウエルプレートにプレーティングした。そのアッセイをさらに１８〜２０時間放置して継続し、その後、細胞を溶解緩衝液（１％トリトンＸ  １００、１０％グリセロール、５ｍＭジチオトレイトール、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５ｍＭトリシン、ｐＨ７．８）で溶解し、ルシフェラーゼアッセイ緩衝液（０．７３ｍＭ  ＡＴＰ、２２．３ｍＭトリシン、０．１１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．５５ｍＭルシフェリン、０．１５ｍＭコエンザイムＡ、０．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ硫酸マグネシウム）の存在下、推奨オペレーティング命令および条件を用いて、標準的な照度計プレートリーダー（ＰＥ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ＮｏｒｔｈＳｔａｒ  Ｒｅａｄｅｒ）で、ルシフェラーゼ活性を測定した。
【０４８６】
実施例３２
配合および実験設計
Ａ．溶液製剤
試験品は、その試験品のＩＶ投与に適する担体投薬ビヒクルに３ｍｇ／ｋｇで配合して静脈内投与する。適する担体投薬ビヒクルを使用して、３、１０、３０、１００、３００および１０００ｍｇ／ｋｇの経口溶液（または懸濁液）用量を投与した。化合物をゼラチンカプセル中の固体として１０ｍｇ／ｋｇでも投与した。実験群は、それぞれの用量群につき５匹の動物から成った。ＩＶ群については、ヘパリンで処理した試験管に、投薬後０．０２、０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、２４、３２、４８および７２時間の時点で頚静脈カテーテルにより血液を採取した（１００μＬ）。ＰＯ群については、投薬後０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、２４、３２、４８および７２時間の時点で同様にサンプルを採取した。得られた血漿を−８０℃で保管し、５０μＬ量を分析に使用した。
【０４８７】
Ｂ．固体投薬
Ｔｏｒｐａｃサイズ９ポルシンゼラチンを、３または１０ｍｇ／ｋｇの固形の経口投与試験品に使用した。体重に基づいて粉末化合物をカプセルに充填した。強制経口投与針に類似したステンレス鋼投薬器具を使用して、ラットの胃にカプセルを直接投与した。空のカプセルでの予備実験は、カプセルが胃の中で７分未満で溶解することを示した。
バイオアナリティカル分析
サンプル製剤およびこの方法による試験品定量に適する分析条件を使用して、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により、血漿および組織サンプル中の試験品の濃度を決定した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ３．１ソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用し、非コンパートメントモデルを適用して、すべての投与経路についての薬物動態（ＰＫ）パラメータを計算した。
【０４８８】
本発明の化合物は、一般に、向上および改善された薬物動態特性を示した。
【０４８９】
実施例３３
動的溶解度アッセイ
９６ウエル濾過プレート形式を使用して、緩衝液への試験化合物の動的溶解度を評価した。ＰＢＳ、ｐＨ７．４（または、必要に応じて他のアッセイ緩衝液）中の５００μＭのアッセイ溶液をＤＭＳＯ原液（１０ｍＭ以下）から生成した。サンプルを９６Ｍｉｌｌｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ  ９６ウエルフィルタープレート（Ｃａｔ＃ＭＳＳＬＢＰＣ１０）に移し、１．５時間の振盪により混合し、濾過による処理の後、ＨＰＬＣ−ＵＶにより定量した。アミオダロンおよびテストステロンを参照対照として使用した。社内履歴データは、アミオダロンの溶解度が、３〜５μＭの間であり、テストステロンが、約３３０μＭであることを示している。Ｗａｔｅｒｓ  ４×２３ｍｍねじきり型カートリッジＹＭＣ／ＡＱ  Ｓ−５  １２０Ａ  Ｃ１８カラムを使用するＡｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎを、２．２ｍＬ／分の移動相流量で、分析物の分離に使用した。移動相は、水中０．１％のＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．１％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）であった。カラムは３７℃に保ち、分析物の検出は、１０μＬ注入容積後の２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶシグナルの定量によって達成した。
【０４９０】
前記化合物は、例えば、約５００μＭ以下、４００μＭ以下、３００μＭ以下、２００μＭ以下、１００μＭ以下の範囲の動的溶解度を明示した。有利な実施形態において、動的溶解度は、約５０μＭ以下、２０μＭ以下、１０μＭ以下、５μＭ以下、２．５μＭ以下または１μＭ以下である。
【０４９１】
実施例３４
インビボ試験
一般的方法
若年雄マウス（〜８週齢）を従来の供給業者から購入し、温度および光を制御した飼育ケース（０６：００時に点灯、１８：００時に消灯）の中で、固形試料および水に任意に近づける状態で、群居飼育（３〜４匹／ケージ）した。化合物は、毎日、午前中（〜８：００時）に０．１ｍＬ／マウスの最終容積で強制経口投与により投与し、試験第０日に第一化合物用量を送達した。化合物は、少なくとも数時間、通常は投薬開始の一晩前にＰＥＧ４００：Ｔｗｅｅｎ８０（４：１）中で穏やかに混合することによって可溶化した。必要なときには、溶液を短時間、超音波処理して、確実に化合物の可溶化を完了させた。
【０４９２】
薬物投与の３時間後、非絶食イソフラン麻酔マウスの後眼窩洞から血液サンプル（〜０．１５ｍＬ／マウス）を採取した。ヘパリン被覆試験管に血液サンプルを収集し、遠心分離後、血漿を回収した。９６ウエルプレート形式に適応させた市販の比色酵素アッセイにより、血漿総コレステロールおよびトリグリセリドレベルを決定した。血漿ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）は、沈殿試薬で血漿から非ＨＤＬ−Ｃを除去し、その後、残存ＨＤＬ−Ｃ画分中のその血漿コレステロールレベルを決定することによって決定した。第一投薬前、２４時間以内に採取した血液サンプルから決定した血漿トリグリセリド濃度を用いて、その投薬レジメンの開始前に群間の試験前トリグリセリドレベルが等しくなるようにマウスを群分けした。
【０４９３】
化合物Ａ（３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル）、化合物Ｂ（３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル）および化合物Ｃ（３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピル）に関するこれらの実験からの代表データを図１、２および３に示す。
【０４９４】
血中脂質濃度が正常なマウスにおける化合物の効果
雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）は、標準的な実験用固形試料（〜４．５％脂肪  ｗ／ｗ）を任意に消費し、７日間（ｎ＝６／マウス）、毎日、０．１、１．０または１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量での化合物Ａ（図１Ａ）または化合物Ｂ（図１Ｂ）での強制経口投与による治療を受けた。
【０４９５】
図１は、ビヒクルのみ（黒四角）と比較して、７日間（ｎ＝６／群）、０．１ｍｇ／ｋｇ／日（黒三角）、１．０ｍｇ／ｋｇ／日（黒逆三角形）または１０ｍｇ／ｋｇ／日（ひし形）の用量の化合物Ａ（図１Ａ）または化合物Ｂ（図１Ｂ）のいずれかで強制経口投与により治療した雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける血漿トリグリセリドレベルを示す図である。
【０４９６】
驚くべきことに、この用量範囲にわたって、両方の化合物が、試験第７日には血漿トリグリセリドレベルを〜２５から３０％、有意に減少させた（＊治療日内のビヒクル治療対照に対して、ｐ＜０．０５）。試験した最低用量（０．１ｍｇ／ｋｇ）ででさえ、これらの化合物は、血漿トリグリセリドレベルを劇的に減少させる能力を示した。
食餌誘発高脂血症ＬＤＬＲ−／−マウスにおける化合物の効果
雄ＬＤＬＲ−／−マウス（ＪＡＸ  Ｍｉｃｅ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）（ｎ＝９〜１０／群）は、７日間、毎日、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量の化合物Ｃでの強制経口投与による治療前２週間および治療中に、精製「Ｗｅｓｔｅｒｎ」ダイエット（〜２１％脂肪、０．０２％コレステロール  ｗ／ｗ）を任意に消費した。
【０４９７】
結果（図２）は、試験第７日までに、前記化合物が、前記高脂肪固形試料の導入前に観察されたレベルに血漿トリグリセリドレベルを減少させたことを示している。驚くべきことに、化合物Ｃは、高脂肪、コレステロール補足固形試料の継続的な消費にもかかわらず、試験第７日までに血漿総コレステロールレベルも〜４０％、有意に低下させた（図２Ｂ、＊治療日内のビヒクル治療対照に対して、ｐ＜０．０５）。
【０４９８】
８週間のその食餌の導入を受けた同じマウスモデル（ｎ＝１２〜１６／群）を用いる別の試験では、ＬＤＬＲ−／−マウスを６週間、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量の化合物Ｂで治療した。驚くべきことに、化合物Ｃで観察されたのと同様の時間経過で、化合物Ｂも血漿トリグリセリドとコレステロール、両方の濃度を低下させた（図３ＡおよびＢ）。化合物Ｃの毎日の投与は、「ウエスタン」ダイエットの継続的な消費にもかかわらず、６週間の試験全体にわたって血漿脂質プロフィールの継続的正常化を生じさせた。
【０４９９】
要するに、上記データは、本特許請求の範囲に記載の化合物が、正常動物モデルにおいても、高脂血症の動物モデルにおいても、血漿トリグリセリドおよびコレステロールレベルを調整する点で予想外に高い効力および有効性を示すことを明示している。従って、前述の化合物は、治療薬の開発のための大きな可能性、およびここに開示する様々な方法における使用に対する固有の有用性を示す。
【０５００】
実施例３０および３１の結果
ファルネソイドＸ受容体／ＥＣＲＥｘ７コトランスフェクションアッセイ（実施例３１）とＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ（実施例３０）の両方を使用して、効力についてはＥＣ５０／ＩＣ５０値および有効性については活性または阻害率を確立することができる。有効性は、高対照（ケノデオキシコール酸、ＣＤＣＡ）または低対照（ＤＭＳＯ／ビヒクル）を基準にして化合物の活性を規定する。１／２  ＬＯＧ単位ずつ濃度が異なる８点曲線から用量応答曲線を生成する。それぞれの点は、３８４ウエルプレートからの４ウエルのデータの平均である。次の方程式を用いることにより、データについての曲線を作成する：
Ｙ＝最低値＋（最高値−最低値）／（１＋１０＾（（Ｌｏｇ  ＥＣ５０−Ｘ）＊傾き））
従って、ＥＣ５０／ＩＣ５０は、作動薬または拮抗薬が、最高（最大）値と最低（ベースライン）値の途上の半分である応答を惹起する濃度と定義される。表されているＥＣ５０／ＩＣ５０値は、少なくとも３回の独立した実験の平均値である。作動薬に対する相対有効度または制御％の決定は、それぞれの用量応答実験において個々に測定されるケノデオキシコール酸によって達成される最大応答との比較による。
【０５０１】
拮抗薬アッセイについては、ＣＤＣＡを３８４ウエルプレートのそれぞれのウエルに添加して、応答を惹起する。従って、それぞれの拮抗薬についての阻害％は、ＣＤＣＡの活性の阻害の測度である。この実施例において、１００％阻害は、ＣＤＣＡの活性が、ベースラインレベル（ＤＭＳＯしか存在しない状態のアッセイの活性と定義する）に減少したことを示すであろう。
【０５０２】
本発明の化合物は、このアッセイにおいて試験したとき、ＦＸＲに結合する能力を明示した。好ましくは、本化合物は、例えば約５０μＭ以下、２０μＭ以下、１０μＭ以下、５μＭ以下、２．５μＭ以下または１μＭ以下の結合親和性で、ＦＸＲに結合する。有利な実施形態において、結合化合物のＩＣ５０は、約０．５μＭ以下、約０．３μＭ以下、約０．１μＭ以下、約０．０８μＭ以下、約０．０６μＭ以下、約０．０５μＭ以下、約０．０４μＭ以下、約０．０３μＭ以下、好ましくは約０．０３μＭ以下である。
【０５０３】
拮抗薬アッセイについては、ＣＤＣＡを３８４ウエルプレートのそれぞれのウエルに添加して、応答を惹起する。従って、それぞれの拮抗薬についての阻害％は、ＣＤＣＡの活性の阻害の測度である。この実施例において、１００％阻害は、ＣＤＣＡの活性が、ベースラインレベル（ＤＭＳＯしか存在しない状態のアッセイの活性と定義する）に減少したことを示すであろう。
【０５０４】
ここに開示し、試験した化合物の大部分が、上記アッセイの少なくとも１つで活性（１０ｕＭ未満のＥＣ５０またはＩＣ５０）を示した。大部分が、１μＭ未満で活性を示した。例えば、本化合物は、上記コトランスフェクションアッセイによって測定して、１μＭ未満のＥＣ５０および１００％より大きい有効度での作動薬活性を示した。本化合物は、表１に示すように、本明細書において説明するインビトロアッセイの１つ以上によって測定して、２５０ｎＭ未満のＥＣ５０および１００％より大きい有効度での作動薬活性を示した。ＩＣ５０および動的溶解度データは、次のように表す：Ａ＝．００１〜．０１μＭ、Ｂ＝０．０１〜０．１μＭ、Ｃ＝０．１〜１．０μＭ、およびＤ＝１．０〜１０μＭ、Ｅ＝＞１０μＭ。有効性％は、次のとおり表す：Ａ＝＞１００％；Ｂ＝８０〜１００％；Ｃ＝６０〜８０％；Ｄ＝４０〜６０％；Ｅ＝＜４０％。
【０５０５】
【表１−１】
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【０５０６】
【表１−２】
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【０５０７】
【表１−３】
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【０５０８】
【表１−４】
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【０５０９】
【表１−５】
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【０５１０】
【表１−６】
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【０５１１】
【表１−７】
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【０５１２】
【表１−８】
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【０５１３】
【表１−９】
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【０５１４】
【表１−１０】
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【０５１５】
【表１−１１】
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【０５１６】
【表１−１２】
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【０５１７】
【表１−１３】
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【０５１８】
【表１−１４】
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【０５１９】
【表１−１５】
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【０５２０】
【表１−１６】
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【０５２１】
【表１−１７】
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【０５２２】
【表１−１８】
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【０５２３】
【表１−１９】
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【０５２４】
【表１−２０】
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【０５２５】
【表１−２１】
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【０５２６】
【表１−２２】
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【０５２７】
【表１−２３】
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【０５２８】
【表１−２４】
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【０５２９】
【表１−２５】
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【０５３０】
【表１−２６】
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【０５３１】
【表１−２７】
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【０５３２】
【表１−２８】
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本明細書において言及したおよび／または出願データシートに列挙するすべての米国特許、米国特許出願公開公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許出版物は、それら全体が本明細書に参照により取り入れられている。
【０５３３】
例証を目的として本発明の特定の実施形態を本明細書において説明したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更を行うことができることは、上記から正しく認識されるであろう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲以外による制限を受けない。
【図面の簡単な説明】
【０５３４】
【図１】血中脂質濃度が正常なマウスにおける化合物の効果  図１は、ビヒクルのみ（黒四角）と比較して、７日間（ｎ＝６／群）、０．１ｍｇ／ｋｇ／日（黒三角）、１．０ｍｇ／ｋｇ／日（黒逆三角形）または１０ｍｇ／ｋｇ／日（ひし形）の用量の化合物Ａ（図１Ａ）または化合物Ｂ（図１Ｂ）のいずれかで強制経口投与により治療した雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける血漿トリグリセリドレベルを示す図である。
【図２】食餌誘発高脂血症ＬＤＬＲ−／−マウスにおける化合物の効果  図２Ａは、ビヒクル治療対照（黒四角）と比較して、７日間、毎日、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量の化合物Ｃでの強制経口投与による治療前２週間および治療中に、「Ｗｅｓｔｅｒｎ」ダイエット（〜２１％脂肪、０．０２％コレステロール  ｗ／ｗ）を自由に与えた雄ＬＤＬＲ−／−マウス（ｎ＝９〜１０／群）（黒三角）における血漿トリグリセリドレベルを示す図である。図２Ｂは、ビヒクル治療対照（黒四角）と比較して、化合物Ｃで治療した同じマウス（黒三角）における血漿コレステロールレベルを示す図である。
【図３】食餌誘発高脂血症ＬＤＬＲ−／−マウスにおける化合物Ｃの長期効果  図３Ａは、ビヒクル治療対照（黒四角）と比較して、６週間、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量の化合物Ｂでの強制経口投与による治療前８週間および治療中に、「Ｗｅｓｔｅｒｎ」ダイエット（〜２１％脂肪、０．０２％コレステロール  ｗ／ｗ）を自由に与えた雄ＬＤＬＲ−／−マウス（ｎ＝１２〜１６／群）における血漿トリグリセリドレベルを示す図である。図３Ｂは、ビヒクル治療対照（黒四角）と比較して、化合物Ｂで治療した同じマウス（黒三角）における血漿コレステロールレベルを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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