(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
無溶媒もしくは非極性溶媒中、触媒量の化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物（式中、Ｒ１およびＲ２はアルキル基、Ｒ３およびＲ４は水素原子あるいはアルキル基を表す。但し、Ｒ１とＲ２、Ｒ１とＲ３、Ｒ２とＲ４は互いに結合して環状構造を形成する場合もある。）とカルボン酸無水物の存在下、触媒量の化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物以外に塩基を全く使用することなくアルコールとカルボン酸とを反応させることを特徴とする混合酸無水物法によるエステルの製造法であって、
カルボン酸無水物が、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水吉草酸、無水イソ吉草酸、及び無水ピバル酸から選ばれるカルボン酸無水物であることを特徴とする、
エステルの製造法。
【化１】
0005419119.tif 000009
【請求項２】
アルコールが、２〜２２の炭素原子を含む脂肪あるいは合成アルコール、グリセリン、ジグリセリンポリグリセリン、糖質又はビタミンであることを特徴とする請求項１に記載のエステルの製造法。
【請求項３】
カルボン酸が、２〜２２の炭素原子を含む脂肪酸、アミノ酸、ビタミン又はヒドロキシカルボン酸であることを特徴とする請求項１に記載のエステルの製造法。
【請求項４】
反応温度が−２０〜１２０℃であることを特徴とする請求項１〜３の何れか１項に記載のエステルの製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品、食品添加物、化粧品原料、香料、化成品原料などとして有用なエステルの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般にエステルは、アルコールとカルボン酸とを酸触媒の存在下、加熱して副生する水を除去しながら脱水縮合反応させるか、カルボン酸を酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物あるいは活性エステルなどとして一旦活性化し、アルコールと反応させることによって得られる。
【０００３】
カルボン酸無水物によるエステル合成においては、４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン（以下、DMAPと言う）などの触媒の存在下、カルボン酸無水物と同当量以上の塩基を用いてエステル化が行われてきた（例えば、非特許文献１）。
【非特許文献１】第４版実験化学講座２２.有機合成IV  p50 実験例1・38
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、前記化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物を使用したより効率の良いエステルの製造法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
今回我々は、無溶媒あるいは非極性溶媒を用いることにより化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物触媒の存在下、触媒量の化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物以外の塩基の存在しない条件下でも反応が効率よく進行することを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
本発明に用いる化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物の代表例は、４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン（DMAP）である。
【０００７】
本発明にかかる方法を化学反応式で表せば、下記の通りである。
【０００８】
【化３】
0005419119.tif 000002
【０００９】
触媒量の化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物の存在下、触媒量の化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物以外に塩基を用いなくとも、アルコールとカルボン酸無水物から収率良くエステル化合物を得ることができる。
【００１０】
無溶媒あるいは非極性溶媒では、下記式の如く化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物のカルボン酸塩（２）と４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物（１）との平衡反応が比較的４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物（１）側に有利に働くため、DMAPの活性が十分維持され反応が効率よく進行すると考えられる。
【００１１】
【化４】
0005419119.tif 000003
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明にかかる製法に従えば、低極性溶媒に不溶なアルコールもほぼ定量的にエステルに変換できる。また、反応性の低い３級アルコールや嵩高いフェノール類、α，β−不飽和エステルの合成も可能である。
【００１３】
さらには、酸無水物を用いた混合酸無水物法によるアルコールとカルボン酸とのエステル化も無塩基・無溶媒条件下で効率よく進行することも見出した。本発明にかかる方法を化学反応式で表せば、下記の通りである。
【００１４】
【化５】
0005419119.tif 000004
【００１５】
アルコール、カルボン酸、無水ピバル酸、化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−-ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物(0.5mol%)を触媒量の化学式（１）で表される４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリジン系化合物以外の塩基が存在しない条件下、反応させることにより収率良くエステル化合物を合成することができる。
【００１６】
ここで、本発明にかかるアルコールは一般式R’-OHで表され、具体的には、２〜２２の炭素原子を含む脂肪もしくは合成アルコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、グルコース、スクロース、トレハロース、マンノース、ラフィノース、レチノール、ピリドキシン、アスコルビン酸、コレステロール、トコフェロールなどを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００１７】
一方、カルボン酸は一般式R”-COOHで表され、２〜２２の炭素原子を含む脂肪酸、レチノイン酸、ニコチン酸、その他ビタミン、各種アミノ酸、ヒドロキシカルボン酸などを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００１８】
続いて、本発明にかかるカルボン酸無水物は一般式 (R”CO)2O で表され、具体的には無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水吉草酸、無水イソ吉草酸、無水ピバル酸などを挙げることができるが、本発明におけるカルボン酸無水物はこれらに限定されない。また、反応後遊離するこれらの酸は、沸点が比較的低いため、温時減圧留去により容易に除去することができる。
【００１９】
上記エステルの製造法において、反応温度としては−２０〜１２０℃であり、好ましく０〜１００℃、特に好ましく２０〜９０℃である。
【実施例】
【００２０】
次に、本発明を具体的に説明するため以下に実施例を掲げるが、本発明はこれらに限定されないことは言うまでもない。
【００２１】
・酸無水物によるエステル化
実施例１  l-メントールピバル酸エステルの合成
【００２２】
【化６】
0005419119.tif 000005
【００２３】
l-メントール 156 mg (1 mmol)、無水ピバル酸 223μL (1.1 mmol) およびDMAP 0.12 mg (0.001 mmol) の混合物を 80 ℃に加熱し、24時間攪拌した。エステルの収率は 1H NMR により算出した［エステル：δ4.62 (CH-OCO-t-Bu)、l-メントール：δ3.41 (CH-OH) のシグナルの面積比から算出］。合成したエステルは、ショートシリカゲルカラム（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル 100:1）で精製し、その構造を確認した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80-1.11 (m, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.30−1.44 (m, 1H), 1.44−1.56 (m, 1H), 1.62−1.72 (m, 2H), 1.82−2.00 (m, 2H), 4.62 (dt, J = 4.4, 10.8 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 16.0, 20.8, 22.0, 23.2, 26.1, 27.1, 31.3, 34.3, 38.7, 40.7, 47.0, 73.7, 178.0.
【００２４】
比較例１−１   l-メントールピバル酸エステルの合成
【００２５】
【化７】
0005419119.tif 000006
【００２６】
比較例１−２   l-メントールピバル酸エステルの合成
【００２７】
【化８】
0005419119.tif 000007
【００２８】
これらの結果を図１に示す。
【００２９】
無溶媒条件下、ピバロイル化は、3級アミンを共存させる（□）よりも塩基を添加しない方（●）が高い反応性を示した。
【００３０】
・酸無水物を用いた混合酸無水物法によるエステル化
実施例２  dl-α-トコフェロールリノール酸エステルの合成
dl-α-トコフェロール 2.15 g (5 mmol)、リノール酸 1.71 mL (5.5 mmol)、無水ピバル酸 1.12 mL (5.5 mmol)、DMAP 3.1 mg (0.5 mol%) を 50 ℃、27 時間反応させた。反応終了後、ピバル酸を減圧留去し、ショートシリカゲルカラム（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル 100:1）で精製し、標題化合物を収率 88% で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78-0.94 (m, 15H), 0.98-1.62 (m, 36H), 1.23 (s, 3H), 1.79 (m, 4H), 1.92−2.16 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 5.28-5.45 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 11.8, 12.1, 12.9, 14.1, 19.5, 19.6, 19.7, 20.5, 21.0, 22.5, 22.6, 22.7, 24.4, 24.8, 25.1, 25.6, 27.1, 27.2, 27.9, 29.1, 29.2, 29.3, 29.3, 31.5, 31.6, 32.6, 32.7, 34.1, 37.2, 37.3, 37.4, 37.5, 39.3, 74.9, 117.2, 122.9, 124.8, 126.6, 127.8, 128.0, 129.9, 130.1, 140.4, 149.2, 172.3.
【００３１】
実施例３  l-メントールシクロヘキサンカルボン酸エステルの合成
l-メントール 156 mg (1 mmol)、シクロヘキサンカルボン酸 136 μL (1.1 mmol)、無水ピバル酸 223 μL (1.1 mmol)、DMAP 0.61 mg (0.5 mol%)を 50 ℃、15 時間反応させた。反応終了後、ピバル酸を減圧留去し、ショートシリカゲルカラム（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル 100:1）で精製し、標題化合物を収率 92% で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80-2.00 (m, 19H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.26 (tt, J = 3.7, 11.0 Hz, 1H), 4.65 (tt, J = 4.2, 10.8 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 16.1, 22.0, 23.3, 24.2, 25.4, 25.5, 25.8, 26.1, 29.0, 29.1, 31.3, 34.3, 40.9, 43.5, 47.1, 73.5, 175.7.
【００３２】
実施例４  n-オクタノールBoc-L-Phe-OHエステルの合成
n-オクタノール 157 μL (1 mmol)、N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-L-フェニルアラニン 292 mg (1.1 mmol)、無水ピバル酸 223 μL (1.1 mmol)、DMAP 0.61 mg (0.5 mol%)を 50 ℃、24 時間反応させた。反応終了後、ピバル酸を減圧留去し、ショートシリカゲルカラム（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル 20:1）で精製し、標題化合物を収率 92% で得た。光学純度を損なうことなく生成物を与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18-1.46 (m, 10H), 1.42 (s, 9H), 1.51-1.65 (m, 2H), 3.01-3.16 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.57 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.98 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10-7.33 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.0, 22.6, 25.8, 27.0, 28.2, 28.4, 29.1, 31.7, 38.4, 54.4, 65.5, 79.8, 126.9, 128.4, 129.3, 136.0, 155.0, 171.2.
【００３３】
実施例５  l-メントールシクロヘキサンカルボン酸の合成（ポリスチレン樹脂担持型DMAPの使用）
l-メントール 781 mg (5 mmol)、シクロヘキサンカルボン酸 682 μL (5.5 mmol)、無水ピバル酸 1.12 mL (5.5 mmol)、ポリスチレン樹脂担持型DMAP (10 mol%-DMAP unit) を室温で 24 時間反応させた。反応終了後、デカンテーションにより上澄み液を取り出し、1H NMRにより収率を算出した。残渣に l-メントール 781 mg (5 mmol)、シクロヘキサンカルボン酸 682 μL (5.5 mmol)、無水ピバル酸 1.12 mL (5.5 mmol)を加え同じ条件下で反応させるという操作を繰り返した。
収率は以下の通りであった。
【００３４】
【表１】
0005419119.tif 000008
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】実施例１と比較例１−１、１−２の結果をプロットしたグラフである。
【図１】
0005419119.tif 000010