(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式による構造を有する化合物：
【化１】
0005530923.tif 000369
（式中、
Ｒ＊は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、又は置換若しくは非置換アミノアルキルであり；
Ｒａは、Ｈ又は−ＹＲ５であり、
ここで、
Ｙは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ５は、
【化２】
0005530923.tif 000370
であり、式中、
ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数であり；
各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換アルキル、ＯＨ、又はＮＨ２から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｒ７、アミジノ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８から選択され；
ここで、
各Ｒ７及び各Ｒ８は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択され；
ただし、Ｒａ及びＲ３は、両方ともＨであり得ず；
ただし、Ｒａ及びＲ＊は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して６〜１０員の置換又は非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ただし、Ｒ３がＨであるとき、Ｒａは非置換ベンジルオキシでなく、Ｒａは−ＯＣＨ２ＣＯＯＨでなく、Ｒａは−ＯＣＨ３でなく、あるいはＲａは−ＯＣＨ２ＣＨ３でない）
又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３は、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｎＮＲ２２Ｒ２３であり、
ここで、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数であり；
各Ｒ２０及び各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、Ｒ２６、ＯＲ２６、ＮＲ２６Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７から選択され；
各Ｒ２２及び各Ｒ２３は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から選択され、
ここで、
各Ｒ２６、各Ｒ２７、各Ｒ２８、及び各Ｒ２９は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
ｎは、１、２、３、４、又は５から選択される整数である、請求項２に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
ｎは、１である、請求項３に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３は、−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項２に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
次式による構造を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物
【化３】
0005530923.tif 000371
（式中、Ｃ＊は炭素原子であり、ただし、Ｒ３がＨでない場合、Ｃ＊は（Ｓ）配置を有す
る立体中心である）。
【請求項７】
Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｃ＊立体中心は（Ｓ）配置である、請求項６に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項８】
各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、又はＮＨ２から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項９】
各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシアルキル、又はＮＨ２から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ１２は、Ｈ、アミジノ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、
各Ｒ７及び各Ｒ８は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ９は、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、４−（メトキシ）フェニル、ベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又は−Ｃ（ＮＨ２）（ＮＨ）から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ３は、Ｈ又は−ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒａは、Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈ（４−メトキシ）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＮＨ２）（ＮＨ）、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）ＯＨから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ３は、Ｈ又は−ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、４−（メトキシ）フェニル、ベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又は−Ｃ（ＮＨ２）（ＮＨ）から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
【化４】
0005530923.tif 000372
である構造を有する（式中、Ｒ＊はＨである）、請求項１に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物である第１の治療活性剤（ここで、前記塩は、その薬学的に許容される塩である）とともに、少なくとも１つの他の治療活性剤を含有する、医薬。
【請求項１６】
ａ）請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物（ここで、前記塩は、その薬学的に許容される塩である）；及び
ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含有する、医薬製剤。
【請求項１７】
【化５】
0005530923.tif 000373
である化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１８】
前記塩は、薬学的に許容される塩である、請求項１７に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１９】
【化６】
0005530923.tif 000374
である、請求項１７に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２０】
ａ）
【化７】
0005530923.tif 000375
又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を含み、前記化合物の（Ｒ）鏡像異性体を実質的に含まない、組成物。
【請求項２１】
【化８】
0005530923.tif 000376
である第１の治療活性剤、又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物とともに、少なくとも１つの他の治療活性剤を含有する、医薬。
【請求項２２】
ａ）
【化９】
0005530923.tif 000377
又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物；及び
ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含有する、医薬製剤。
【請求項２３】
有効量の請求項１〜１４及び１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を含有する、微生物を殺滅する及び／又は微生物の増殖を防止するための医薬組成物。
【請求項２４】
前記微生物は、細菌である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
有効量の請求項１〜１４及び１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を含有する、哺乳動物における微生物感染症を治療及び／又は防止するための医薬組成物。
【請求項２６】
前記微生物感染症は、細菌感染症である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記哺乳動物は、ヒトである、請求項２５又２６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００７年６月２０日出願の米国仮特許出願第６０／９４５，２９４号ならびに、２００８年３月３１日出願の米国仮特許出願第６１／０４１，１７８号（各々についてあらゆる目的でその内容全体を取り入れる）の優先権の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
抗生剤及び抗微生物薬全般に耐性のある細菌や他の微生物が世界的に増加することが、大きな脅威となっている。過去６０年間にわたって生態圏に大量の抗微生物剤が投入されることで、抗微生物薬耐性病原体の出現と蔓延に強力な選択圧が導入された。よって、微生物、特に多剤耐性のある微生物と闘う上で有用なスペクトルの広い新たな抗微生物薬（抗生剤など）を発見することに需要がある。
【０００３】
抗微生物薬として有用なオキサボロールなどのホウ素含有分子が、米国特許出願公開第２００６０２３４９８１号及び同第２００７０１５５６９９号などにおいて過去に説明されている。一般論として、オキサボロールは以下の構造を有し、以下のとおり置換基の番号付けがなされている。
【化１】
0005530923.tif 000002
３位、６位又は７位で一置換されたか、あるいは３位／６位又は３位／７位で二置換された特定クラスのオキサボロールが、意外なことに有効な抗細菌薬であることが見いだされている。これらのオキサボロールのこうした用途及び他の用途を本明細書に記載する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
本発明は、特に、細菌感染を治療するのに有用な新規な化合物、当該化合物を含有する医薬組成物ならびに、これらの化合物と少なくとも１種の別の治療上有効な作用剤との組み合わせを提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１Ａ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｂ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｃ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｄ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｅ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｆ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｇ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｈ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｉ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｊ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｋ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｌ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｍ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｎ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｏ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｐ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｑ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｒ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｓ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図１Ｔ】代表的な本発明の化合物のＭＩＣデータを示す。
【図２Ａ】代表的な本発明の化合物のＩＣ５０データを示す。
【図２Ｂ】代表的な本発明の化合物のＩＣ５０データを示す。
【図２Ｃ】代表的な本発明の化合物のＩＣ５０データを示す。
【図２Ｄ】代表的な本発明の化合物のＩＣ５０データを示す。
【図２Ｅ】代表的な本発明の化合物のＩＣ５０データを示す。
【図２Ｆ】代表的な本発明の化合物のＩＣ５０データを示す。
【図２Ｇ】代表的な本発明の化合物のＩＣ５０データを示す。
【図２Ｈ】代表的な本発明の化合物のＩＣ５０データを示す。
【図２Ｉ】代表的な本発明の化合物のＩＣ５０データを示す。
【図２Ｊ】代表的な本発明の化合物のＩＣ５０データを示す。
【図２Ｋ】代表的な本発明の化合物のＩＣ５０データを示す。
【図２Ｌ】代表的な本発明の化合物のＩＣ５０データを示す。
【図２Ｍ】代表的な本発明の化合物のＩＣ５０データを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
【０００７】
Ｉ．定義と略語
本明細書で使用する略語は、ほとんどが化学分野及び生物学的分野での慣用となっている意味を有する。
【０００８】
以下の略語を使用した。ａｑ．−水性；ＨＡＴＵ−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＥＤＣＩ−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩；ｍ−ＣＰＢＡ−３−クロロ過安息香酸；ｅｑｕｉｖ−当量；ＤＩＡＤ−ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド；ＡｃＯＨ−酢酸；ＮａＣＮＢＨ３−シアノボロ水素化ナトリウム；Ｒｔ−室温；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；Ｂｏｃ２Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート；ＭｅＯＨ−メタノール；ＥｔＯＨ−エタノール；ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸；ＤＩＰＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＰｒＯＨ−１−プロパノール；ｉ−ＰｒＯＨ−２−プロパノール；ｍｐ−融点；ＮＭＭ−Ｎ−メチルモルホリン；Ｂ２ｐｉｎ２−ビス（ピナコラート）ジボロン；Ｏ／Ｎ−一晩；ＢｚＯＯＨ−過酸化ベンゾイル；ＴＨＰ−テトラヒドロピラニル；Ａｃ−アセチル；ＰＴＳＡ−ｐａｒａ−トルエンスルホン酸；Ｐｙｒ．−ピリジン；Ｃｂｚ−ベンジルオキシカルボニル；ＭＰＭ−ｐ−メトキシベンジル；ＤＨＰ−ジヒドロピラン；ＣＳＡ−カンファースルホン酸；ＣＴＡＢ−臭化セチルトリメチルアンモニウム；ｓａｔ．−飽和；Ｃｙ−シクロヘキシル。
【０００９】
「本発明の化合物」とは、本明細書で使用する場合、本明細書にて説明する化合物ならびに、これらの化合物の塩（薬学的に許容される塩など）、プロドラッグ、溶媒和物及び水和物を示す。
【００１０】
ＭＩＣ又は最小発育阻止濃度とは、未処置の対照と比較して、細胞増殖の５０％超、好ましくは細胞増殖の６０％、好ましくは細胞増殖の７０％、好ましくは細胞増殖の８０％、好ましくは細胞増殖の９０％が化合物によって停止する点である。
【００１１】
置換基を左から右に書く従来の化学式で特定する場合、これには構造を右から左に書いて得られる化学的にみて同一の置換基も等しく包含される。たとえば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−も示すことを意図している。
【００１２】
「ポリ（多）」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも２を意味する。たとえば、多価金属イオンとは、価数が少なくとも２の金属イオンのことである。
【００１３】
「部分」とは、分子の基（radical）であって、その分子の残部に結合するものを示す。
【００１４】
記号
【化２】
0005530923.tif 000003
は、結合として用いられても、あるいは結合に垂直に表示されても、表示された部分が分子の残部に結合する点を示す。
【００１５】
「アルキル」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、特に明記しないかぎり、直鎖又は分岐鎖又は環式炭化水素基あるいはこれらの組み合わせを意味する。それらは完全飽和であってもよいし、一価不飽和又は多価不飽和であってもよく、二価基や多価基を含むことが可能であり、表記の数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は炭素数１から１０を意味する）。いくつかの実施形態では、「アルキル」という用語は、完全飽和であってもよいし、一価不飽和又は多価不飽和であってもよく、二価基や多価基を含むことが可能な直鎖又は分岐鎖あるいはこれらの組み合わせを意味する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルならびに、たとえばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの相同体及び異性体などの基があげられるが、これに限定されるものではない。不飽和アルキル基とは、１つ以上の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル及び３−プロピニル、３−ブチニルならびに、これよりも高級の相同体及び異性体があげられるが、これに限定されるものではない。
【００１６】
「アルキレン」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、アルカン由来の二価基を意味し、一例として−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−があげられるがこれに限定されるものではなく、「ヘテロアルキレン」として後述する基をさらに含む。一般に、アルキル（又はアルキレン）基は１から２４個の炭素原子を有するが、本発明では炭素原子数が１０個以下の基が好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」とは、一般に炭素原子数が８個以下の短鎖のアルキル基又はアルキレン基のことである。
【００１７】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）という用語は、従来の意味で用いられ、それぞれ、酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残部に結合したアルキル基を示す。
【００１８】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体又は別の用語との組み合わせで、特に明記しないかぎり、規定数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子とからなる、安定した直鎖又は分岐鎖又は環式炭化水素基又はこれらの組み合わせを意味する。いくつかの実施形態では、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体又は別の用語との組み合わせで、規定数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子とからなる、安定した直鎖又は分岐鎖又はこれらの組み合わせを意味する。例示としての実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ、Ｓからなる群から選択可能であり、窒素原子と硫黄原子は任意選択により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択により四級化されていてもよい。ヘテロ原子であるＢ、Ｏ、Ｎ、Ｓは、ヘテロアルキル基内部のどの位置にあってもよいし、あるいはアルキル基が分子の残部と結合する位置にあってもよい。例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３があげられるが、これに限定されるものではない。ヘテロ原子は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３など、最大２個まで連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、ヘテロアルキル由来の二価基を意味し、一例として−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−があげられるが、これに限定されるものではない。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子も鎖の一方又は両方の末端を占めることができる（たとえば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン架橋基及びヘテロアルキレン架橋基では、架橋基の式が書かれる方向が架橋基の向きを示すものではない。たとえば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−と−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。
【００１９】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体又は他の用語との組み合わせで、特に明記しないかぎり、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状のものを表す。また、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子が、複素環が分子の残部に結合する位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどがあげられるが、これに限定されるものではない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどがあげられるが、これに限定されるものではない。
【００２０】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、特に明記しないかぎり、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。また、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意図したものである。たとえば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意図したものであるが、これに限定されるものではない。
【００２１】
「アリール」という用語は、特に明記しないかぎり、単環であってもよいし、互いに縮合又は共有結合した多環（好ましくは１から３環）であってもよい多価不飽和の芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（又は環）を示す。例示としての実施形態では、ヘテロ原子が、Ｂ、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択され、窒素原子と硫黄原子は任意選択により酸化されていてもよく、窒素原子は任意選択により四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。アリール基及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、６−キノリル、ジオキサボロラン、ジオキサボリナン、ジオキサボレパンがあげられる。上述したアリール環系及びヘテロアリール環系各々の置換基は、後述する許容可能な置換基の群から選択される。
【００２２】
便宜上、「アリール」という用語は、他の用語（アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキルなど）との組み合わせで用いられる場合、アリール基が隣の部分を介して分子の残りと結合した基を含む。よって、「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合した基（たとえば、ベンジル、１−（３−ニトロフェニル）エチルなど）を含むことを意図したものである。ベンジル又は１−（３−ニトロフェニル）エチルなどの置換基も、エチル基が３−ニトロフェニル部分で置換されている「置換アルキル」で表すことができる。「アリールオキシ」は、アリール基が酸素原子に結合した基を含むことを意図したものである。「アリールオキシアルキル」という用語は、アリール基が酸素原子に結合し、これがさらにアルキル基に結合した基（たとえば、フェノキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含むことを意図したものである。
【００２３】
便宜上、「ヘテロアリール」という用語は、他の用語（ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオキシ、ヘテロアリールアルキルなど）との組み合わせで用いられる場合、ヘテロアリール基が隣の部分を介して分子の残りと結合した基を含む。よって、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基がアルキル基に結合した基（たとえば、ピリジルメチルなど）を含むことを意図したものである。「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール基が酸素原子に結合した基を含むことを意図したものである。「ヘテロアリールオキシアルキル」という用語は、アリール基が酸素原子に結合し、これがさらにアルキル基に結合した基（たとえば、２−ピリジルオキシメチルなど）を含むことを意図したものである。
【００２４】
上記の用語（「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」など）は各々、表記の基の置換された形態と非置換の形態の両方を含むことを意図したものである。各タイプの基の好ましい置換基については後述する。
【００２５】
アルキル基及びヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルと呼ばれることも多い基を含む）の置換基は、総称的に「アルキル基置換基」と呼ばれ、０から（２ｍ’＋１）までの範囲にある数の、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されるがこれに限定されるものではない、多岐にわたる基のうちの１つ以上であることが可能であり、ここで、ｍ’はこのような基の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’は各々、好ましくは独立して、水素、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、たとえば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、あるいはアリールアルキル基を示す。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、たとえば、Ｒ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基、Ｒ’’’’基、Ｒ’’’’’基が２つ以上存在する場合の各基と同様に、Ｒ基も各々独立して選択される。Ｒ’とＲ’’が同じ窒素原子と結合される場合、これらを窒素原子と組み合わせて５員環、６員環又は７員環を形成することができる。たとえば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意図したものであるが、これに限定されるものではない。置換基に関する上述の説明から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３など）及びアシル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）など、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意図したものであることを理解できよう。
【００２６】
アルキル基について説明した置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基の置換基も、総称的に「アリール基置換基」と呼ばれる。この置換基は、たとえば、０から芳香環系の空き原子価の総数までの範囲にある数の、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’は、好ましくは独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、たとえば、Ｒ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基、Ｒ’’’’基、Ｒ’’’’’基が２つ以上存在する場合の各基と同様に、Ｒ基も各々独立して選択される。
【００２７】
アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子の置換基のうちの２つが、任意選択により、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、Ｔ及びＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−又は単結合であり、ｑは０から３の整数である）で表される置換基で置換されていてもよい。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子の置換基のうちの２つが、任意選択により、−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、Ａ及びＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは１から４の整数である）で表される置換基で置換されていてもよい。このようにして形成された新たな環の単結合のうちの１つが、任意選択により、二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子の置換基のうちの２つが、任意選択により、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’）ｄ−（式中、ｓ及びｄは独立して、０から３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）で表される置換基で置換されていてもよい。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、好ましくは、水素又は置換又は非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される。
【００２８】
「環」とは、本明細書で使用する場合、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール又は置換又は非置換のヘテロアリールを意味する。環には縮合環部分を含む。環の原子数は一般に、環員数によって決まる。たとえば、「５員環から７員環」とは、５〜７個の原子が環状の配置で存在することを意味する。特に明記しないかぎり、環には任意選択によりヘテロ原子を含む。よって、「５員環から７員環」という表現は、フェニル、ピリジニル、ピペリジニルなどを含む。一方、「５員環から７員環のヘテロシクロアルキル環」という表現は、ピリジニル及びピペリジニルを含むがフェニルは含まない。「環」という用語はさらに、各「環」が独立して上記のとおり定義される２つ以上の「環」を含む環系も含む。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子を含む。例として、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）があげられる。
【００３０】
「脱離基」という用語は、求核置換反応などの置換反応で、別の官能基又は原子で置き換え可能な官能基又は原子を意味する。一例として、代表的な脱離基には、トリフレート基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基；メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどのスルホン酸エステル基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基が含まれる。
【００３１】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ態窒素での望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル；アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチルなどのアシル基（たとえばアルカノイル基）；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル基などがあげられるが、これに限定されるものではない。
【００３２】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ基での望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基としては、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル基；アセチルなどのアシル基（たとえばアルカノイル基）；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などのアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル基があげられるが、これに限定されるものではない。
【００３３】
記号「Ｒ」は、置換又は非置換のアルキル基、置換又は非置換のヘテロアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のシクロアルキル基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を示す一般的な略語である。
【００３４】
「由来の」という表現は、普通の語での意味を含み、基準分子に対して９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７５％、７０％、６５％又は６０％相同な分子も示す。この定義で示される分子には、任意の長さと組成のＲＮＡ又はＤＮＡ、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド又はタンパク質の鎖を含む。
【００３５】
「非同種（noncognate）」という用語は、この語の単数形と複数形の両方を包含することを意図したものである。すなわち、「非同種アミノ酸」という表現には、１種以上のアミノ酸が含まれる。
【００３６】
「有効」量の薬剤、製剤又は浸透剤とは、所望の局所作用又は全身作用を得られるだけの十分な量の活性剤を意味する。「局所的に有効な」、「化粧上有効な」、「薬学的に有効な」又は「治療上有効な」量とは、所望の治療結果を発揮するのに必要な薬剤の量を示す。
【００３７】
「局所的に有効な」とは、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄への塗布時に、材料の有効成分を塗布した場所で局所的に、あるいは材料の有効成分が皮膚を通して運ばれた結果として全身に、所望の薬理学的結果を生じる材料を示す。
【００３８】
「化粧上有効な」とは、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄への塗布時に、材料の有効成分を塗布した場所で局所的に、所望の化粧上の結果を生じる材料を示す。
【００３９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて比較的無毒の酸又は塩基を用いて調製される本発明の化合物の塩を含むことを意図したものである。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、このような化合物を中性の形で、そのままあるいは好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ又はマグネシウム塩あるいは同様の塩があげられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、このような化合物を中性の形で、そのままあるいは好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることで、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などの無機酸に由来する酸付加塩ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒の有機酸に由来する塩が含まれる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩ならびに、グルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（たとえば、Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)）。本発明の特定の具体的な化合物は、この化合物を塩基付加塩又は酸付加塩に変換できるようにする塩基性の官能基と酸性の官能基の両方を含有する。
【００４０】
化合物の中性の形態は、好ましくは、塩と塩基又は酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することで再生される。化合物の親の形態は、極性溶媒に対する溶解性などの特定の物性の点で、さまざまな塩の形態とは異なる。
【００４１】
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供するものである。本明細書に記載の化合物又は錯体のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化して本発明の化合物となる。また、プロドラッグは、化学的又は生化学的な方法で、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境にて本発明の化合物に変換可能なものである。
【００４２】
本発明の特定の化合物は、水和形態をはじめとして、非溶媒和形態と溶媒和形態で存在することができる。通常、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に包含される。本発明の特定の化合物は、多結晶又は非晶質の形態で存在することもある。通常、物理的な形態はいずれも、本発明で企図される用途に対して同等であり、これらも本発明の範囲に含むことを意図している。
【００４３】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する。ラセミ酸塩、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体も本発明の範囲に包含される。本明細書で使用するラセミ化合物、アンビスカレミック（ambiscalemic）化合物及びスカレミック（scalemic）化合物又は鏡像異性的に純粋な化合物の図式表現は、Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120から得たものである。実線及び破線のくさび形は、特に明記しないかぎり、立体中心の絶対配置を示すのに用いられる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合又は他の幾何学的不斉の中心を含む場合、特に明記しないかぎり、その化合物はＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むものとする。同様に、すべての互変異性体の形態も含まれる。
【００４４】
本発明の化合物は、特に幾何異性体又は立体異性体の形態で存在し得るものである。本発明では、ｃｉｓ−異性体及びｔｒａｎｓ−異性体、（−）−エナンチオマー及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−エナンチオマー及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物及び他の混合物（エナンチオマーに富む混合物又はジアステレオマーに富む混合物など）をはじめとして、このような化合物をすべて本発明の範囲に包含されるものとして企図している。アルキル基などの置換基に、他の不斉炭素原子が存在してもよい。このような異性体ならびにその混合物はいずれも本発明に含まれるものとする。
【００４５】
光学活性（Ｒ）−異性体及び（Ｓ）−異性体ならびに、ｄ異性体及びｌ異性体については、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製してもよいし、従来の技術を用いて分離してもよい。たとえば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、不斉合成あるいはキラル補助基を用いる誘導体化によって調製可能であり、後者の方法では、得られるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子にアミノ基などの塩基性官能基又はカルボキシル基などの酸性官能基が含まれる場合、適当な光学活性酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成した後、このようにして形成したジアステレオマーを当該技術分野において周知の分別再結晶又はクロマトグラフィによる手段で分離した上で、純粋なエナンチオマーを回収することができる。また、キラル固定相を任意選択により化学誘導体化（アミンからのカルバメートの形成など）と併用したクロマトグラフィを用いて、エナンチオマー及びジアステレオマーを分離することも多い。
【００４６】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する１つ以上の原子において、不自然な割合の原子アイソトープを含有するものであってもよい。たとえば、化合物を、たとえばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性アイソトープで放射性標識してもよい。本発明の化合物のさまざまなアイソトープはいずれも、放射性であるか否かを問わず、本発明の範囲に包含されることを意図したものである。
【００４７】
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容されるビヒクル」という表現は、本明細書に定義するような有効量の活性剤を適切に送達し、活性剤の生物活性の有効性に干渉せず、宿主又は患者にとって十分に無毒なあらゆる製剤又は担体媒質を示す。代表的な担体としては、水、油（植物油と鉱油の両方）、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などがあげられる。これらの基剤には、懸濁化剤、増粘剤、浸透促進剤などが含まれる。その処方については化粧品及び局所用製剤分野の当業者間で周知である。担体に関する別の情報については、参照により本明細書に取り入れるRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)から見いだすことができる。
【００４８】
「薬学的に許容される局所用担体」と、これに相当する用語は、局所塗布に適した本明細書にて上述したような薬学的に許容される担体を示す。活性剤を懸濁又は溶解させることができ、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄に塗布したときに無毒かつ非炎症性であるという特性を持つ不活性の液体又はクリーム状のビヒクルが、薬学的に許容可能な局所用担体の一例である。この用語は特に、局所用化粧品での使用が認可された担体材料を包含することを意図したものである。
【００４９】
「薬学的に許容される添加剤」という用語は、創薬分野で周知又は用いられ、活性剤の生物活性の有効性に過度に干渉せず、宿主又は患者にとって十分に無毒な保存剤、酸化防止剤、香料、乳化剤、染料、賦形剤を示す。局所用製剤の添加剤は、当該技術分野において周知であり、薬学的に許容されて上皮細胞又はその機能に悪影響をおよぼさない限りにおいて局所用組成物に添加できるものである。さらに、添加剤は、組成物の安定性を損なわないものでなければならない。たとえば、不活性フィラー、抗刺激剤、粘着付与剤、賦形剤、香料、乳白剤、酸化防止剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤、保存剤、緩衝剤、他の透過促進剤ならびに、局所送達製剤又は経皮送達製剤の他の従来の成分が当該技術分野において周知である。
【００５０】
「促進」「浸透促進」又は「透過促進」という用語は、薬剤が皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄を透過する速度が高まるように、薬剤に対する皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄の透過性が高まることに関する。このような促進剤で実現される透過促進を観察するには、動物の皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄からの薬剤の拡散速度を拡散セル装置で測定すればよい。拡散セルについては、Merritt et al. Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pp. 161-162に記載されている。「透過促進剤」又は「浸透促進剤」という用語は、単独又は組み合わせで、薬剤に対する皮膚、爪、毛又は蹄の透過性を高めるように作用する作用剤又は作用剤の混合物を意図する。
【００５１】
「賦形剤」という用語は、所望の用途に有効な薬剤組成物を製剤化するのに用いられる担体、希釈剤及び／又はビヒクルを意味することが従来から周知である。
【００５２】
「局所投与」という用語は、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄の外面を作用剤が通過して内側の組織に到達するように、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄の外面に製剤を塗布することを示す。局所投与には、無傷の皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄あるいは、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄の創傷、生傷又は開放創に組成物を塗布することが含まれる。製剤を局所投与することで、作用剤を皮膚や周辺組織に限定して分散させることが可能であり、あるいは、作用剤が処置部分から血流によって取り除かれると、この作用剤を全身に分散させることができる。
【００５３】
「経皮送達」という用語は、組成物を局所投与又は他の形で適用した結果、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄の障壁を通って作用剤が拡散することを示す。角質層が障壁として作用し、無傷の皮膚に浸透できる製剤はほとんどない。これとは対照的に、表皮と真皮は多くの溶質に対して透過性であるため、削るあるいは角質層を取り除いて表皮を露出させた皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄からの薬剤の吸収は無傷の場合よりも容易に起こる。経皮送達には、注射あるいは、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄又は粘膜の任意の部分からの他の送達、それ以外の部分からの吸収又は透過が含まれる。薬学的に許容される適当なビヒクルに活性剤を入れてから皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄に塗布することで、無傷の皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄からの吸収を促進することもできる。受動的な局所投与が、皮膚軟化剤又は浸透促進剤との組み合わせで活性剤を処置部位に直接塗布することからなるものであってもよい。本明細書で使用する場合、経皮送達には、外皮すなわち皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄からあるいはこれを通して透過することによる送達を含むことを意図している。
【００５４】
「微生物感染」又は「微生物による感染」という表現は、ウイルス、細菌、マイコバクテリア、真菌及び寄生生物を含むがこれに限定されるものではない感染因子による、宿主組織のあらゆる感染を示す（たとえば、Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98（Wilson et al., eds., 12th ed. 1991）；Williams et al., J. of Medicinal Chem. 42:1481-1485 (1999)（各々その内容全体を参照により本明細書に取り入れる）などを参照のこと）。
【００５５】
「生体媒質」とは、本明細書で使用する場合、ｉｎ  ｖｉｔｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏの両方の生物学的環境を示す。例示としてのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの「生体媒質」には、細胞培養、組織培養、ホモジネート、血漿、血液があるが、これに限定されるものではない。ｉｎ  ｖｉｖｏでは通常、哺乳動物、好ましくはヒトで適用される。
【００５６】
「阻害」及び「遮断」は、酵素の部分的又は完全な遮断を示すものとして、本明細書では同義に用いられる。例示としての実施形態では、酵素がｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインである。
【００５７】
本明細書で定義する「ヒトの爪部」には、爪甲、爪床、近位後爪郭、側爪郭及びこれらの組み合わせができる。
【００５８】
ホウ素は、本発明のいくつかの状況下で、酸素又は窒素との間で配位結合を形成することができる。配位結合は通常、共有結合よりも弱い。ホウ素が少なくとも１つの酸素又は窒素と共有結合し、同時にそれぞれが酸素又は窒素と配位結合している状況では、ホウ素と２つの等しいヘテロ原子との間の配位結合及び共有結合が相互変換でき、あるいは共鳴混成体の形態をとることができる。これらの状況では、電子共有の正確な性質と度合いに関する潜在的な不確定要素がある。得られる構造は、ホウ素とこれが結合する原子との間のあらゆる結合状態を含むことを意図したものではない。これらの結合の非限定的な例を以下にあげておく。
【化３】
0005530923.tif 000004
【００５９】
炭素と３つのヘテロ原子（この章で説明する３つの酸素など）に結合されるホウ素を含む化合物は、任意選択により、ホウ素と酸素の１つの酸素との間の配位結合の性質に起因して、完全に負に荷電したホウ素又は部分的に負に荷電したホウ素を含有することができる。負電荷が原因で、正に荷電した対イオンがこの化合物に会合し、塩を形成することがある。正に荷電した対イオンの例としては、Ｈ＋、Ｈ３Ｏ＋、カルシウム、ナトリウム、アンモニウム、カリウムがあげられる。これらの化合物の塩も、これらの化合物に関する説明に暗に含まれる。
【００６０】
また、本発明は、たとえば、本発明において用いられる化合物の二量体、三量体、四量体、それ以上重合した相同体などの種又はその反応性類似体を含む多価（polyvalent）又は多価（multi-valent）の種である化合物も包含する。たとえば、以下の条件下で（Ａ１）の二量体を形成できる。
【化４】
0005530923.tif 000005
別の例では、以下の条件下で（Ａ４６）の二量体を形成できる。
【化５】
0005530923.tif 000006
【００６１】
また、本発明は、環状ボロン酸エステルの無水物である化合物も包含するが、それはこれらの化合物を脱水条件に付すことで合成される。これらの無水物の例を以下にあげておく。
【化６】
0005530923.tif 000007
【００６２】
本発明の化合物の三量体も生成される。たとえば、非環式ボロン酸エステルの三量体を以下のようにして形成できる。
【化７】
0005530923.tif 000008
【００６３】
強酸中で特定の保護基を除去すると、本発明の化合物のポリマーも生成される。たとえば、非環式ボロン酸エステルの三量体を以下のようにして形成できる。
【化８】
0005530923.tif 000009
【００６４】
たとえば、本発明において用いられる化合物の二量体、三量体、四量体、それ以上重合した相同体などの種又はその反応性類似体をはじめとして、多価（polyvalent）又は多価（multi-valent）の種である化合物も、本発明において有用である。多価（polyvalent）及び多価（multi-valent）の種を、本発明の単一の種又は２つ以上の種から組み立てることができる。たとえば、二量体のコンストラクトは、「ホモ二量体」又は「ヘテロ二量体」であり得る。さらに、本発明の化合物又はその反応性類似体がオリゴマー又はポリマー骨格（たとえば、ポリリシン、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチなど）に結合した多価（polyvalent）及び多価（multi-valent）のコンストラクトも本発明の範囲内である。骨格は、好ましくは多官能性である（すなわち、本発明で用いる化合物を結合するための反応部位のアレイを有する）。さらに、本発明の単一の種又は本発明の２つ以上の種で骨格を誘導体化することもできる。
【００６５】
さらに、本発明は、同じようには官能化されていない類似の化合物よりも高い水溶性を持つ化合物が得られるよう官能化された、本明細書に記載の式で示されるモチーフ内で化合物を使用することも含む。このように、本明細書に記載の置換基はいずれも、水溶性を高めた類似の基で置換できる。たとえば、ヒドロキシル基をジオールで置換すること、あるいはアミンを第４級アミン、ヒドロキシアミン、又は水溶性がさらに高い類似部分で置換することは、本発明の範囲内である。好ましい実施形態では、本明細書に記載の化合物の修正ドメインに対する活性に重要ではない部位で、親化合物の水溶性を高める部分による置換を実施することによって、さらに水溶性を持たせる。有機化合物の水溶性を高める方法は、当該技術分野において周知である。このような方法としては、第４級アンモニウムなどの永続的に荷電した部分あるいは、カルボン酸やアミンなどの生理学的に関連するｐＨで荷電した基で有機核を官能化することがあげられるが、これに限定されるものではない。他の方法では、有機核に加えて、アルコール、ポリオール、ポリエーテルなどのヒドロキシル含有基又はアミン含有基を含む。代表的な例として、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）があげられるが、これに限定されるものではない。これらの化合物に適した官能化化学と方策については、当該技術分野において周知である。たとえば、Dunn, R. L., et al., Eds. POLYMERIC DRUGS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, ACS Symposium Series Vol. 469, American Chemical Society, Washington, D.C. 1991を参照のこと。
【００６６】
ＩＩ．導入
本発明は、新規なホウ素化合物を提供する。
ＩＩＩ．本化合物
【００６７】
ＩＩＩ．ａ）環式ボロン酸エステル
例示としての実施態様では、本発明の化合物は、
【化９】
0005530923.tif 000010
から選択されるメンバーである構造を有し、ただし、本化合物は、
【化１０】
0005530923.tif 000011
ではなく；Ｒｚ、Ｒｙ、Ｒｘ及びＲｗは、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーから独立して選択されるメンバーである。
Ｒ＊は、Ｈ及び負電荷から選択されるメンバーである。
【００６８】
例示としての実施態様では、本化合物は、
【化１１】
0005530923.tif 000012
による構造を有し、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りであり、Ｒｚは、Ｈであり、Ｒｙは、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換カルボキシアルキルから選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化１２】
0005530923.tif 000013
である構造を有し、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化１３】
0005530923.tif 000014
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りである。
【００６９】
別の例示としての実施態様では、本化合物は、以下の構造を有する。
【化１４】
0005530923.tif 000015
別の例示としての実施態様では、Ｒ＊はＨである。
【００７０】
別の態様において、本発明は、次式による構造を有する化合物
【化１５】
0005530923.tif 000016
（式中、Ｒ＊は、Ｈ及び負電荷から選択されるメンバーである。Ｒ３は、Ｈ、シアノ、置換又は非置換ニトロアルキル及び置換又は非置換アミノアルキから選択されるメンバーである。Ｒａは、Ｈ及び−ＹＲ５から選択されるメンバーであり、ここで、Ｙは、Ｏ及びＳから選択されるメンバーである。Ｒ５は、Ｈ、置換又は非置換アルキル及び置換又は非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；ただし、Ｒａ及びＲ３は、両方ともＨであり得ず；ただし、Ｒａ及びＲ＊は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して６〜１０員の置換又は非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する）又はその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物、又はそれらの組み合わせを提供する。例示としての実施態様では、本発明は、本発明の化合物又はその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物を提供する。
【００７１】
例示としての実施態様では、ただし、Ｒ３がＨであるとき、Ｒａは非置換ベンジルオキシ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、メトキシ、エトキシから選択されるメンバーである構造を有さない。例示としての実施態様では、ただし、Ｒ３がＨであるとき、Ｒａは置換ベンジルオキシではない。例示としての実施態様では、ただし、Ｒ３がＨであるとき、Ｒａは非置換アルキルオキシではない。例示としての実施態様では、ただし、Ｒ３がＨであるとき、Ｒａは置換非置換アルキルチオではない。例示としての実施態様では、ただし、Ｒ３がＨであるとき、Ｒａはカルボン酸部分を含まない。
【００７２】
例示としての実施態様では、ただし、ＲａがＨであるとき、Ｒ３はシアノではない．
【００７３】
例示としての実施態様では、本化合物は、次式による構造を有する：
【化１６】
0005530923.tif 000017
式中、Ｒａ、Ｒ＊及びＲ３本明細書に記載される通りであり、Ｃ＊は炭素原子であり、ただし、Ｒ３がＨではないとき、Ｃ＊は（Ｒ）及び（Ｓ）から選択されるメンバーである配置を有する立体中心である。
【００７４】
例示としての実施態様では、ＹはＯである。例示としての実施態様では、ＹはＳである。
【００７５】
別の態様において、本発明は、
【化１７】
0005530923.tif 000018
から選択されるメンバーである式による構造を有する化合物を提供する：式中、Ｒ＊は、Ｈ及び負電荷から選択されるメンバーである。Ｒｑは、Ｈ及び−ＳＯ２−Ｒｂから選択されるメンバーである。Ｒｂは、非置換フェニル及び非置換ピリジニルから選択されるメンバーである。Ｒ３は、Ｈ、シアノ、置換又は非置換ニトロアルキル及び置換又は非置換アミノアルキから選択されるメンバーである。
【００７６】
例示としての実施態様では、本化合物は、次式による構造を有する：
【化１８】
0005530923.tif 000019
式中、Ｒａ、Ｒ＊及びＲ３は、本明細書に記載される通りであり、Ｃ＊は炭素原子であり、ただし、Ｒ３がＨではないとき、Ｃ＊は（Ｒ）及び（Ｓ）から選択されるメンバーである配置を有する立体中心である。例示としての実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＮＨ２及び−ＣＨ２ＮＯ２から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、本発明は、以下の構造を有する。
【化１９】
0005530923.tif 000020
【００７７】
例示としての実施態様では、Ｒ３は、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｎＮＲ２２Ｒ２３であり、指数ｎは、１〜１０から選択される整数であり；各Ｒ２０及び各Ｒ２１はＨ、Ｒ２６、ＯＲ２６、ＮＲ２６Ｒ２７、ＳＲ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７から独立して選択されるメンバーであり；Ｒ２２及びＲ２３は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、ニトロ、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、ここで、各Ｒ２６、各Ｒ２７、各Ｒ２８及び各Ｒ２９は、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、ｎは、１〜５から選択される整数である。例示としての実施態様では、ｎは１である。例示としての実施態様では、Ｒ２０は置換又は非置換アルキルである。例示としての実施態様では、Ｒ２０は非置換アルキルである。例示としての実施態様では、Ｒ２０はＣ１−Ｃ４非置換アルキルである。例示としての実施態様では、Ｒ２０はメチルである。例示としての実施態様では、Ｒ２１はＨである。例示としての実施態様では、Ｒ２３はＨである。例示としての実施態様では、Ｒ３は、シアノ及び−ＣＨ２ＮＯ２から選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒ２２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８から選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒ２８は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル及び置換又は非置換アリールから選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒ２８は、−（ＣＲ３０Ｒ３１）ｍＲ３２から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ３２は、置換又は非置換アリール、−ＮＲ３３Ｒ３４及び／又はＯＲ３３から選択されるメンバーであり、ここで、指数ｍは、０〜１０から選択される整数であり；各Ｒ３３及び各Ｒ３４はＨ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒ２８は、
【化２０】
0005530923.tif 000021
から選択されるメンバーである。
【００７８】
例示としての実施態様では、Ｒ５は
【化２１】
0005530923.tif 000022
であり、式中、指数ａは、１〜１０から選択されるメンバーである。各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、ＯＨ及びＮＨ２から選択されるメンバーである。Ｒ１２は、Ｈ、Ｒ７、ハロゲン、シアノ、アミジノ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択されるメンバーである。各Ｒ７及び各Ｒ８は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、指数ａは、１〜８から選択される整数である。例示としての実施態様では、指数ａは、２〜４から選択される整数である。例示としての実施態様では、各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、ＯＨ及びＮＨ２から選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、Ｈ、ヒドロキシアルキル及びＮＨ２から選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒ１０又はＲ１１の少なくとも１つは、ヒドロキシアルキル及びＮＨ２から選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、Ｈである。例示としての実施態様では、Ｒ１２は、Ｈ、シアノ、アミジノ、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択されるメンバーであり、各Ｒ７及び各Ｒ８は、Ｈ置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、各Ｒ７及び各Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ９は、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。例示としての実施態様では、Ｒ７及びＲ８から選択される少なくとも１つのメンバーは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９から独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ９は、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。例示としての実施態様では、Ｒ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、メチル、エチル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、４−（メトキシ）フェニル、ベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び−Ｃ（ＮＨ２）（ＮＨ）から選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒ１２がＯＲ７を含むとき、Ｒ７はヒドロキシ保護基を含み、Ｒ１２がＮＲ７Ｒ８を含むとき、Ｒ７又はＲ８の少なくとも１つはアミノ保護基を含む。
【００７９】
別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化２２】
0005530923.tif 000023
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、指数ａは、１〜２０から選択される整数であり、Ｒｆは、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、指数ａは、１〜１０から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜５から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、Ｒ＊はＨであり、ＲｆはＨであり、ａは２、３及び４から選択される整数である。
【００８０】
別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化２３】
0005530923.tif 000024
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、ａは、１〜２０から選択される整数であり、Ｒｆは、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜１０から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜５から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、Ｒ＊はＨであり、ＲｆはＨであり、ａは２、３及び４から選択される整数である。
【００８１】
例示としての実施態様では、本化合物は、
【化２４】
0005530923.tif 000025
による構造を有し、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りであり、Ｒｘは、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換カルボキシアルキルから選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒｘは、置換又は非置換アルキル及び置換又は非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒｘは置換又は非置換ヒドロキシアルキルである。例示としての実施態様では、本化合物は、
【化２５】
0005530923.tif 000026
である。
【００８２】
別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化２６】
0005530923.tif 000027
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、ａは、１〜２０から選択される整数であり、Ｒｆは、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜１０から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜５から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、Ｒ＊はＨであり、ＲｆはＨであり、ａは２、３及び４から選択される整数である。
【００８３】
別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化２７】
0005530923.tif 000028
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、ａは、１〜２０から選択される整数であり、Ｒｆは、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜１０から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜５から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、Ｒ＊はＨであり、ＲｆはＨであり、ａは２、３及び４から選択される整数である。
【００８４】
例示としての実施態様では、本化合物は、
【化２８】
0005530923.tif 000029
による構造を有し、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りであり、Ｒｗは、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換カルボキシアルキルから選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒｗは、置換又は非置換アルキル及び置換又は非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒｗは、置換又は非置換ヒドロキシアルキルである。
【００８５】
別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化２９】
0005530923.tif 000030
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、ａは、１〜２０から選択される整数であり、Ｒｆは、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜１０から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜５から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、Ｒ＊はＨであり、ＲｆはＨであり、ａは２、３及び４から選択される整数である。
【００８６】
別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化３０】
0005530923.tif 000031
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、ａは、１〜２０から選択される整数であり、Ｒｆは、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜１０から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜５から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、Ｒ＊はＨであり、ＲｆはＨであり、ａは２、３及び４から選択される整数である。
【００８７】
別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化３１】
0005530923.tif 000032
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒｚ、Ｒｙ、Ｒｘ及びＲｗは、置換又は非置換アルキル及び置換又は非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ＊及びＲ３は、本明細書に記載される通りである。例示としての実施態様では、本化合物は、
【化３２】
0005530923.tif 000033
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊は本明細書で定義する通りであり、Ｒｘ及びＲｗは、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーから独立して選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、Ｒｘ及びＲｗは、置換又は非置換アルキル置換又は非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、Ｒｘ及びＲｗは、置換又は非置換ヒドロキシアルキルから独立して選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化３３】
0005530923.tif 000034
式中、Ｒ＊は本明細書で定義する通りである。
【００８８】
例示としての実施態様では、本発明の化合物は、
【化３４】
0005530923.tif 000035
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊は、本明細書で定義する通りであり、Ｒ３は、置換又は非置換アミノアルキルであり；Ｒｚ、Ｒｙ、Ｒｘ及びＲｗは、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーから独立して選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、本発明の化合物は、
【化３５】
0005530923.tif 000036
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊は本明細書で定義する通りであり、ｂは、１〜２０から選択される整数であり、Ｒｚ、Ｒｙ、Ｒｘ、Ｒｗ、Ｒｊ及びＲｋは、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ｂは、１〜１０から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ｂは、１〜５から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ｂは１であり、Ｒｊ及びＲｋはＨである。別の例示としての実施態様では、Ｒｊ及びＲｋから選択される少なくとも１つのメンバーはアミノ保護基である。
【００８９】
例示としての実施態様では、本化合物は以下の構造を有する：
【化３６】
0005530923.tif 000037
式中、Ｒ＊、ｂ、Ｒｊ及びＲｋは、本明細書に記載される通りであり、Ｒｚ及びＲｙは各々、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換カルボキシアルキルから独立して選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ｂは１であり、Ｒｊ及びＲｋはＨである。別の例示としての実施態様では、Ｒｊ及びＲｋから選択される少なくとも１つのメンバーはアミノ保護基である。例示としての実施態様では、本化合物は、
【化３７】
0005530923.tif 000038
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りであり、Ｒｙは、Ｈであり、Ｒｚは、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換カルボキシアルキルから選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ｂは１であり、Ｒｊ及びＲｋはＨである。例示としての実施態様では、本化合物は以下の構造を有する：
【化３８】
0005530923.tif 000039
式中、Ｒ＊、ｂ、Ｒｊ及びＲｋは、本明細書に定義される通りである。例示としての実施態様では、本化合物は、
【化３９】
0005530923.tif 000040
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊、ｂ、Ｒｊ及びＲｋは、本明細書に定義される通りである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化４０】
0005530923.tif 000041
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊は本明細書で定義する通りである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化４１】
0005530923.tif 000042
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊は本明細書で定義する通りであり、ａは、１〜２０から選択される整数であり、Ｒｆは、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、指数ａは、１〜１０から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、指数ａは、１〜５から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化４２】
0005530923.tif 000043
から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ＊は本明細書で定義する通りである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化４３】
0005530923.tif 000044
から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ＊は本明細書で定義する通りである。
【００９０】
別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化４４】
0005530923.tif 000045
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊は本明細書で定義する通りである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化４５】
0005530923.tif 000046
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りであり、ａは、１〜２０から選択される整数であり、Ｒｆは、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜１０から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜５から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、Ｒ＊はＨであり、ＲｆはＨであり、ａは２、３及び４から選択される整数である。
【００９１】
別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化４６】
0005530923.tif 000047
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊は本明細書で定義する通りである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化４７】
0005530923.tif 000048
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊は本明細書で定義する通りである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化４８】
0005530923.tif 000049
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊は本明細書で定義する通りである。
【００９２】
例示としての実施態様では、本化合物は、
【化４９】
0005530923.tif 000050
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊、ｂ、Ｒｘ、Ｒｊ及びＲｋは、本明細書に定義される通りである。別の例示としての実施態様では、Ｒｊ及びＲｋから選択される少なくとも１つのメンバーはアミノ保護基である。例示としての実施態様では、本化合物は、
【化５０】
0005530923.tif 000051
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊、ｂ、Ｒｘ、Ｒｊ及びＲｋは、本明細書に定義される通りであり、Ｒｘは、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換カルボキシアルキルから選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化５１】
0005530923.tif 000052
から選択されるメンバーである構造を有し、Ｒ＊、Ｒｆ及びａは、本明細書に定義される通りである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化５２】
0005530923.tif 000053
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りであり、ａは、１〜２０から選択される整数であり、Ｒｆは、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜１０から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜５から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、Ｒ＊はＨであり、ＲｆはＨであり、ａは２、３及び４から選択される整数である。
【００９３】
別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化５３】
0005530923.tif 000054
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊及びＲａは本明細書に記載される通りである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化５４】
0005530923.tif 000055
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りであり、ａは、１〜２０から選択される整数であり、Ｒｆは、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜１０から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜５から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒｆは、Ｈであり、ａは、２、３及び４から選択される整数である。
【００９４】
別の例示としての実施態様では、本化合物は以下の構造を有する：
【化５５】
0005530923.tif 000056
式中、ａ及びＲ＊は、本明細書に定義される通りであり、Ｒ７は、Ｈ及びヒドロキシル保護基から選択されるメンバーであり、Ｒｊ及びＲｋは、Ｈ及びアミノ保護基から独立して選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒｊ及びＲｋから選択される少なくとも１つのメンバーは、アミノ保護基である。例示としての実施態様では、ａは、２、３、及び４から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化５６】
0005530923.tif 000057
以下の構造を有し、式中、ａ及びＲ＊は、本明細書に定義される通りであり、Ｒ７は、Ｈ及びヒドロキシル保護基から選択されるメンバーであり、Ｒｊ及びＲｋは、Ｈ及びアミノ保護基から独立して選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒｊ及びＲｋから選択される少なくとも１つのメンバーは、アミノ保護基である。例示としての実施態様では、指数ａは、２、３、及び４から選択されるメンバーである。
【００９５】
例示としての実施態様では、本化合物は、
【化５７】
0005530923.tif 000058
であり、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りである。別の例示としての実施態様では、Ｒ＊は、Ｈである。例示としての実施態様では、本化合物は、
【化５８】
0005530923.tif 000059
であり、式中、Ｒ＊は本明細書に記載される通りである。別の例示としての実施態様では、Ｒ＊はＨである。
【００９６】
例示としての実施態様では、本化合物は以下の構造を有する：
【化５９】
0005530923.tif 000060
式中、Ｒ＊、ｂ、Ｒｗ、Ｒｊ及びＲｋは、本明細書に定義される通りである。別の例示としての実施態様では、Ｒｊ及びＲｋから選択される少なくとも１つのメンバーは、アミノ保護基である。例示としての実施態様では、本化合物は、
【化６０】
0005530923.tif 000061
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊、ｂ、Ｒｊ及びＲｋは、本明細書に記載される通りであり、Ｒｗは、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換カルボキシアルキルから選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化６１】
0005530923.tif 000062
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊、Ｒｆ及びａ本明細書に記載される通りである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化６２】
0005530923.tif 000063
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りであり、ａは、１〜２０から選択される整数であり、Ｒｆは、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜１０から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜５から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、Ｒ＊は、Ｈであり、Ｒｆは、Ｈであり、ａは、２、３及び４から選択される整数である。
【００９７】
別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化６３】
0005530923.tif 000064
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊、Ｒｆ及びａ本明細書に記載される通りである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化６４】
0005530923.tif 000065
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りであり、ａは、１〜２０から選択される整数であり、Ｒｆは、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜１０から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ａは、１〜５から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、Ｒ＊は、Ｈであり、Ｒｆは、Ｈであり、ａは、２、３及び４から選択される整数である。
【００９８】
別の例示としての実施態様では、本化合物は以下の構造を有する：
【化６５】
0005530923.tif 000066
式中、Ｒ＊は本明細書で定義する通りであり、Ｒｊ及びＲｋは、Ｈ及びアミノ保護基から独立して選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒｊ及びＲｋから選択される少なくとも１つのメンバーは、アミノ保護基である。
【００９９】
別の例示としての実施態様では、本化合物は以下の構造を有する：
【化６６】
0005530923.tif 000067
式中、Ｒ＊は本明細書で定義する通りであり、Ｒｊ及びＲｋは、Ｈ及びアミノ保護基から独立して選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒｊ及びＲｋから選択される少なくとも１つのメンバーは、アミノ保護基である。
【０１００】
別の例示としての実施態様では、本化合物は以下の構造を有する：
【化６７】
0005530923.tif 000068
式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りである。別の例示としての実施態様では、本化合物は以下の構造を有する：
【化６８】
0005530923.tif 000069
式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りである。別の例示としての実施態様では、Ｒ＊はＨである。別の例示としての実施態様では、本化合物は以下の構造を有する：
【化６９】
0005530923.tif 000070
式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りである。別の例示としての実施態様では、Ｒ＊はＨである。
【０１０１】
例示としての実施態様では、本化合物は、
【化７０】
0005530923.tif 000071
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ３は置換又は非置換アミノアルキルであり；Ｒｚ、Ｒｙ、Ｒｘ及びＲｗは、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーから独立して選択されるメンバーである。
【０１０２】
例示としての実施態様では、本化合物は、
【化７１】
0005530923.tif 000072
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りであり、Ｒｘ及びＲｗは、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーから独立して選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒｘ及びＲｗは、置換又は非置換アルキル及び置換又は非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒｘ及びＲｗは、置換又は非置換ヒドロキシアルキルから独立して選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、本化合物は、
【化７２】
0005530923.tif 000073
から選択されるメンバーである構造を有する。
【０１０３】
例示としての実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＮＨ２及び−ＣＨ２ＮＯ２から選択されるメンバーであり；Ｒ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、メチル、エチル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（メトキシ）フェニル、ベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び−Ｃ（ＮＨ２）（ＮＨ）から選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＮＨ２及び−ＣＨ２ＮＯ２から選択されるメンバーであり；Ｒａは、Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ（４−ＣＦ３）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈ（４−メトキシ）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＮＨ２）（ＮＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）ＯＨから選択されるメンバーである
【０１０４】
例示としての実施態様では、Ｒ３がＨであるとき、Ｒａは−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈ（４−メトキシ）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ及び−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）ＯＨから選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒ３が−ＣＨ２ＮＨ２であるとき、ＲａはＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２から選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒ３が−ＣＨ２ＮＯ２であるとき、Ｒａは、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＮ及び−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒ３がＨであるとき、Ｒａは−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨから選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒ３が−ＣＨ２ＮＨ２であるとき、ＲａはＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３から選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒ３がＨであるとき、Ｒａは−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３から選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、Ｒ３が−ＣＨ２ＮＨ２であるとき、ＲａはＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ及び−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択されるメンバーである。
【０１０５】
別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化７３】
0005530923.tif 000074
であり、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化７４】
0005530923.tif 000075
から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りである。
【０１０６】
別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化７５】
0005530923.tif 000076
であり、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化７６】
0005530923.tif 000077
から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りである。
【０１０７】
別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化７７】
0005530923.tif 000078
から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化７８】
0005530923.tif 000079
から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りである。別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化７９】
0005530923.tif 000080
から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りである。
【０１０８】
別の例示としての実施態様では、本化合物は、
【化８０】
0005530923.tif 000081
から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載される通りである。
【０１０９】
例示としての実施態様では、Ｒ＊はＨである。例示としての実施態様では、Ｃ＊立体中心は、（Ｒ）及び（Ｓ）から選択されるメンバーである配置にある。例示としての実施態様では、Ｃ＊立体中心は、（Ｓ）配置にある。例示としての実施態様では、Ｃ＊立体中心は、（Ｓ）配置にあり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＮＨ２である。例示としての実施態様では、Ｃ＊立体中心は、（Ｓ）配置にあり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒａは、Ｈ及び−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨから選択されるメンバーである。
【０１１０】
例示としての実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物又はそれらの組み合わせを提供する。例示としての実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。例示としての実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩を提供する。例示としての実施態様では、塩は、薬学的に許容される塩である。例示としての実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその水和物を提供する。例示としての実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその溶媒和物を提供する。例示としての実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物又はそのプロドラッグを提供する。例示としての実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物の塩を提供する。例示としての実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。例示としての実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物の水和物を提供する。例示としての実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物の溶媒和物を提供する。例示としての実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを提供する。例示としての実施態様では、本発明は、図１又は図２に記載された化合物を提供する。
【０１１１】
例示としての実施態様では、アルキルは、直鎖アルキル及び分枝アルキルから選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、ヘテロアルキルは、直鎖ヘテロアルキル及び分枝ヘテロアルキルから選択されるメンバーである。
【０１１２】
ＩＩＩ．ｂ）  立体異性体を伴う組成物
本明細書で使用する場合、「キラル」、「エナンチオマーに富む」又は「ジアステレオマーに富む」という表現は、鏡像体過剰率（ｅｅ）又はジアステレオマー過剰率（ｄｅ）が約５０％を超え、好ましくは約７０％を超え、より一層好ましくは約９０％を超える組成物を示す。通常、約９５％ｅｅ又はｄｅを超える、約９７％ｅｅ又はｄｅを超える、約９９％ｅｅ又はｄｅを超える組成物など、約９０％を上回る鏡像体過剰率又はジアステレオマー過剰率が特に好ましい。
【０１１３】
「鏡像体過剰率（enantiomeric excess）」及び「ジアステレオマー過剰率」という用語は、本明細書では同義に用いられる。立体中心が１つの化合物を「鏡像体過剰」で存在すると称し、少なくとも２つの立体中心を有する化合物を「ジアステレオマー過剰」で存在すると称する。
【０１１４】
「鏡像体過剰率」という用語は、当該技術分野において周知であり、下記のとおり定義される。
【数１】
0005530923.tif 000082
【０１１５】
「鏡像体過剰率（enantiomeric excess）」という用語は、同じ現象についての尺度であるという点で、これよりも古い用語の「光学純度」と関連している。ｅｅの値は０から１００の範囲であり、０がラセミ体で１００が鏡像異性的に純粋である。過去に光学純度９８％であるとされていた組成物が、現在では一層厳密に９６％ｅｅであるとして特徴付けられている。９０％ｅｅとは、該当する材料中に、１つのエナンチオマーが９５％と、他のエナンチオマーが５％存在することを表している。
【０１１６】
したがって、一実施形態では、本発明は本発明の化合物の第１の立体異性体と少なくとも１つの別の立体異性体とを含む組成物を提供するものである。第１の立体異性体は、ジアステレオマー過剰率又は鏡像体過剰率が少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９２％又は少なくとも約９５％で存在することができる。別の例示としての実施形態では、第１の立体異性体が、ジアステレオマー過剰率又は鏡像体過剰率が少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は少なくとも約９９．５％で存在する。別の実施形態では、本発明の化合物は、鏡像異性的に又はジアステレオマー的に純粋（ジアステレオマー過剰率又は鏡像体過剰率が約１００％）である。鏡像体過剰率又はジアステレオマー過剰率については、厳密に１種類の他の立体異性体を基準にして求めてもよいし、少なくとも２種類の他の立体異性体の合計を基準にして求めてもよい。例示としての実施形態では、鏡像体過剰率又はジアステレオマー過剰率を、混合物中に存在する検出可能な他のすべての立体異性体を基準にして求める。キラルＨＰＬＣなどの一般的な分析方法を用いて、分析対象となる混合物中における立体異性体の濃度を求めることが可能であれば、このような立体異性体を検出できる。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、特に明記しないかぎり、ある化合物を「実質的に含まない」組成物とは、その組成物がその化合物を約２０重量％未満又は約１５重量％未満、又は約１０重量％未満、又は約５重量％未満、又は約３重量％未満、又は約２重量％未満、又は約１重量％未満の量で含有することを意味する。
【０１１８】
本明細書で使用する場合、「当該（又はその）エナンチオマーを実質的に含まない」とは、本発明の化合物を含有する組成物が、光学対掌体よりも有意に大きな比率の１つのエナンチオマーで構成されることを意味する。本発明の一実施形態では、「エナンチオマーを実質的に含まない」という表現は、化合物が少なくとも約９０重量％の（Ｓ）エナンチオマーと約１０重量％以下の（Ｒ）立体異性体とで構成されることを意味する。本発明の一層好ましい実施形態では、「エナンチオマーを実質的に含まない」という表現は、化合物が少なくとも約９５重量％の（Ｓ）エナンチオマーと約５重量％以下の（Ｒ）立体異性体とで構成されることを意味する。なお一層好ましい実施形態では、「エナンチオマーを実質的に含まない」という表現は、化合物が少なくとも約９８重量％の（Ｓ）エナンチオマーと約２％以下の（Ｒ）立体異性体とで構成されることを意味する。なお一層好ましい実施形態では、「エナンチオマーを実質的に含まない」という表現は、化合物が少なくとも約９９重量％の（Ｓ）エナンチオマーと約１％以下の（Ｒ）立体異性体とで構成されることを意味する。
【０１１９】
例示としての実施形態では、本発明は、ａ）Ｒ３がＨではない本明細書に記載の化合物の第１の立体異性体と、ｂ）第１の立体異性体の少なくとも１つの別の立体異性体と、を含む組成物であって、第１の立体異性体が前記少なくとも１つの別の立体異性体に対して少なくとも８０％の鏡像体過剰率で存在する組成物を提供するものである。例示としての実施形態では、鏡像体過剰率が少なくとも９２％である。例示としての実施形態では、第１の立体異性体のＣ＊立体中心が（Ｓ）配置である。例示としての実施形態では、第１の立体異性体のＣ＊立体中心が（Ｓ）配置であり、Ｒ３が−ＣＨ２ＮＨ２である。
【０１２０】
例示としての実施形態では、本発明は、Ｒ３がＨではなく、Ｃ＊立体中心が（Ｓ）配置である本発明の化合物を含む組成物を提供するものであり、前記組成物は、この化合物のエナンチオマーを実質的に含まない。例示としての実施形態では、組成物が、Ａ２、Ａ４９又はこれらの組み合わせを含み、組成物がＡ２又はＡ４９のエナンチオマーを実質的に含まない。例示としての実施形態では、本発明は、Ｒ３がＨではなく、Ｃ＊立体中心が（Ｒ）配置である本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供するものである。
【０１２１】
ＩＩＩ．ｃ）  別の治療薬を含む組み合わせ
本発明の化合物を別の治療薬と併用してもよい。よって、本発明は、さらに別の態様において、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の別の治療薬と一緒に含む組み合わせを提供するものである。例示としての実施形態では、別の治療薬が本発明の化合物である。例示としての実施形態では、別の治療薬がホウ素原子を含む。例示としての実施形態では、別の治療薬がホウ素原子を含有しない。例示としての実施形態では、別の治療薬がＩＩＩ．ｃ）章に記載の化合物である。
【０１２２】
本発明の化合物を同じ疾患状態に対して有効な第２の治療薬と併用する場合、各化合物の用量がその化合物を単独で使用する場合と異なっていてもよい。適切な用量は当業者であれば容易に分かるであろう。治療に必要な本発明の化合物の量は、治療対象となる症状の性質や患者の年齢と症状によって変わるものであって、最終的には担当医又は獣医の判断で決定されることは自明であろう。例示としての実施形態では、別の治療薬が抗生剤である。本願で利用できる抗生剤の内容例としては、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、第一世代セファロスポリン、第二世代セファロスポリン、第三世代セファロスポリン、第四世代セファロスポリン、第五世代セファロスポリン、グリコペプチド、マクロライド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリンがあげられる。例示としての実施形態では、別の治療薬が、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシンから選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、別の治療薬が、ゲルダナマイシン及びハービマイシンから選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、別の治療薬がロラカルベフである。例示としての実施形態では、別の治療薬が、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネムから選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、別の治療薬が、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシンから選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、別の治療薬が、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシムから選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、別の治療薬が、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソンから選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、別の治療薬がセフェピムである。例示としての実施形態では、別の治療薬がセフトビプロールである。例示としての実施形態では、別の治療薬が、テイコプラニン及びバンコマイシンから選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、別の治療薬が、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン及びスペクチノマイシンから選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、別の治療薬がアズトレオナムである。例示としての実施形態では、別の治療薬が、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン及びチカルシリンから選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、別の治療薬が、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢから選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、別の治療薬が、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシンから選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、別の治療薬が、マフェニド、プロントシル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、スルファメトキサゾールから選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、別の治療薬が、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリンから選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、別の治療薬が、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン、リファンピン、チニダゾールから選択されるメンバーである。
【０１２３】
本発明の化合物又はその医薬製剤を、たとえば免疫治療剤［たとえば、インターフェロンα−２ａ（ROFERON（登録商標）-A；Hoffmann-La Roche）、インターフェロンα−２ｂ（INTRON（登録商標）−A；Schering-Plough）、インターフェロンアルファコン−１（INFERGEN（登録商標）；Intermune）、ペグインターフェロンα−２ｂ（PEGINTRON（商標）；Schering-Plough）又はペグインターフェロンα−２ａ（PEGASYS（登録商標）；Hoffmann-La Roche）などのインターフェロン］、治療用ワクチン、抗線維化薬、抗炎症薬［コルチコステロイド又はNSAIDなど］、気管支拡張薬［β２アドレナリン作動薬及びキサンチン（テオフィリンなど）など］、粘液溶解薬、抗ムスカリン薬、抗ロイコトリエン薬、細胞接着の阻害剤［ＩＣＡＭアンタゴニストなど］、酸化防止剤［Ｎ−アセチルシステインなど］、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺表面活性物質及び／又は抗微生物薬などの他の治療薬と併用してもよい。本発明による組成物を遺伝子置換療法と併用してもよい。
【０１２４】
このような組み合わせの個々の成分を、同時投与又は単位剤形での順次投与のいずれかで投与すればよい。単位剤形は、単一の単位剤形であってもよいし、複数の単位剤形であってもよい。例示としての実施形態では、本発明は、単一の単位剤形での組み合わせを提供するものである。単一の単位剤形の一例にカプセルがあり、この場合、本発明の化合物と別の治療薬とが同じカプセルに封入されている。例示としての実施形態では、本発明は、２つの単位剤形での組み合わせを提供するものである。２つの単位剤形の一例に、本発明の化合物が封入された第１のカプセルと、別の治療薬が封入された第２のカプセルとがある。よって、「単一の単位」又は「２つの単位」又は「複数の単位」という表現は、物体内部の成分ではなく、患者が摂取する物体を示す。周知の治療薬の適切な用量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
【０１２５】
本明細書に記載の組み合わせは、適宜、医薬製剤の形で使用できるように提供できるものである。よって、本発明の例示としての実施形態は、ａ）本発明の化合物と、ｂ）別の治療薬と、ｃ）薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤である。例示としての実施形態では、医薬製剤が単位剤形である。例示としての実施形態では、医薬製剤が単一の単位剤形である。例示としての実施形態では、医薬製剤が２つの単位剤形である。例示としての実施形態では、医薬製剤が、第１の単位剤形と第２の単位剤形とを含む２つの単位剤形であり、第１の単位剤形が、ａ）本発明の化合物と、ｂ）第１の薬学的に許容される賦形剤とを含み、第２の単位剤形が、ｃ）別の治療薬と、ｄ）第２の薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【０１２６】
ＩＩＩ．ｄ）  本発明の別の化合物
本発明の別の化合物は、核酸、ヌクレオシド又はヌクレオチドのリボース環の２’，３’ジオールと、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の式で表される化合物との間で形成されるものを含む。例示としての実施形態では、化合物が、本明細書に記載されているものなどの環式又は非環式のボロン酸エステルである。これらの化合物を動物で使用して、本明細書に記載の微生物を殺滅又はその増殖を阻害ならびに、本明細書に記載の疾患を治療することができる。これらの化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏならびにｉｎ  ｖｉｖｏで形成できる。これらの化合物の製造方法については、実施例の章にあげておく。
【０１２７】
別の態様では、本発明は、以下の式で表される構造を有する化合物を提供するものである。
【化８１】
0005530923.tif 000083
式中、Ｒａ及びＲ３は本明細書に記載のとおりである。Ｌは、ＯＲ７、置換又は非置換のプリン、置換又は非置換のピリミジン、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のイミダゾールから選択されるメンバーである。Ｒ７は、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ａは、ＯＨ、置換又は非置換のモノホスフェート、置換又は非置換のジホスフェート、置換又は非置換のトリホスフェート、
【化８２】
0005530923.tif 000084
及び
【化８３】
0005530923.tif 000085
から選択されるメンバーである。Ａ＊は、１〜１００個のヌクレオチドを含む核酸配列である。
【０１２８】
例示としての実施形態では、化合物が、式
【化８４】
0005530923.tif 000086
で表される構造を有し、式中、Ｒａ、Ｌ及びＡは、本明細書に記載のとおりである。
【０１２９】
例示としての実施形態では、化合物が、
【化８５】
0005530923.tif 000087
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｌ及びＡは本明細書に記載のとおりである。例示としての実施形態では、化合物が、
【化８６】
0005530923.tif 000088
から選択されるメンバーである構造を有し、式中、Ｌ及びＡは本明細書に記載のとおりである。
【０１３０】
ＩＩＩ．ｅ）  ケラチンを含む製剤
本発明の化合物をヒトの爪の構成要素に塗布すると、化合物が爪に吸収されるか浸透する。ヒトの爪は主に、ケラチン（すなわち、毛ケラチン又はαケラチン）と微量の脂質成分とで構成される。したがって、爪の疾患を治療又は微生物を殺滅又はその増殖を阻害する過程では、ヒトの爪部と本発明の化合物とを含む製剤を形成する。
【０１３１】
別の態様では、本発明は、（ａ）本発明の化合物と、（ｂ）動物のケラチン含有成分とを含む製剤を提供するものである。例示としての実施形態では、本発明の化合物が、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。例示としての実施形態では、本発明の化合物が、本明細書に記載の式で表される化合物である。例示としての実施形態では、本発明の化合物が、本明細書に記載の化合物である。例示としての実施形態では、動物のケラチン含有成分が、動物の爪部、皮膚、毛から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、パート（ａ）の化合物がパート（ｂ）の成分と接触する。例示としての実施形態では、動物がヒトである。例示としての実施形態では、ケラチン含有成分がヒトの爪部の爪甲である。例示としての実施形態では、ケラチン含有成分がヒトの爪部の爪床である。例示としての実施形態では、ケラチン含有成分がヒトの爪部の近位後爪郭である。例示としての実施形態では、ケラチン含有成分がヒトの爪部の側爪郭である。別の例示としての実施形態では、ヒトの爪部が、ケラチン及び脂質から選択されるメンバーを含む。別の例示としての実施形態では、ケラチンが、皮膚ケラチン及び爪／毛ケラチンから選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、脂質が、コレステロール硫酸、セレブロシド、セラミド、遊離ステロール、遊離脂肪酸、トリグリセリド、ステロールエステル、ワックスエステル、スクアレンから選択されるメンバーである。
【０１３２】
例示としての実施形態では、化合物が、約０．００１％、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％から選択されるメンバーである濃度で製剤中に存在する。別の例示としての実施形態では、ケラチンが、約９９．９９％、約９９．９５％、約９９．９０％、約９９．５％、約９９．０％、約９８．５％、約９８．０％、約９７．５％、約９７％から選択されるメンバーである濃度で前記製剤中に存在する。別の例示としての実施形態では、本発明の化合物が、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の例示としての実施形態では、化合物が本明細書に記載される。別の例示としての実施形態では、
【化８７】
0005530923.tif 000089
から選択されるメンバーである化合物が、約０．００１％、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．５％、約１％、約１．５％から選択されるメンバーである濃度で前記製剤中に存在する。
【０１３３】
別の態様では、本発明は、ケラチンを含む製剤に前記化合物を適用することで、前記製剤を形成することを含む、前記の製剤を形成する方法を提供するものである。例示としての実施形態では、ケラチンを含む製剤がヒトの爪部である。例示としての実施形態では、ケラチンを含む製剤が、爪甲、爪床、近位後爪郭、側爪郭から選択されるメンバーである。これらの製剤の製造方法については、実施例の章で説明する。
【０１３４】
本発明が、本明細書に記載の態様及び／又は実施形態ならびに好適で便利な好ましい群のあらゆる組み合わせを包含することを理解されたい。
【０１３５】
ＩＩＩ．ｆ）ホウ素を含有する修正ドメイン阻害剤の調製
本発明で使用する化合物は、市販の出発物質、既知中間体を用いて、あるいは本明細書に記載される合成方法及び米国公開公報２００６０２３４９８１、米国２００７０１５５６９９及び米国２００７０２９３４５７などの引用文献によって取り入れられる合成方法を用いることによって調製することができる。
【０１３６】
以下の一般手順を具体例の作製に示されているように用い、当業者の知識を用いて他の適当な化合物に適用してさらなるアナログを得ることがができる。
【０１３７】
一般手順１：アミノ３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールのスルホニル化
【化８８】
0005530923.tif 000090
スルホニル化条件を付すことにより、化合物１＊を化合物２＊に変換することができる。
【０１３８】
この一般手順のいくつかの適用において、非置換フェニル又は非置換ピリジニル塩化スルホニル（１−１．２等量）及び塩基（ＮＭＭ、Ｋ２ＣＯ３、又はピリジン３−４等量など）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ／ｇ）中のアミンの溶液に室温で順次添加した。完了後（典型的な期間Ｏ／Ｎ）、揮発物を真空で除去した。Ｈ２Ｏを残渣に添加し、混合物を希ＨＣｌで約ｐＨ６に調整した。次いで水層を有機溶媒（ＥｔＯＡｃなど）で抽出し、合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。生成物を典型的にはＨ２Ｏからの再結晶化、ＣＨ２Ｃｌ２又はＥｔＯＡｃでの粉砕、又はフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３９】
一般手順２：ベンジル保護されたアルコール又はチオールの脱プトロン化
【化８９】
0005530923.tif 000091
脱プロトン化条件を付すことにより、化合物３＊を化合物４＊に変換することができる。
【０１４０】
氷ＡｃＯＨ（１０ｍＬ／ｇ）中のベンジル化されたアルコール又はチオール（１等量）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−炭素（５０重量％−湿性、１：２ｗ／ｗ  基質対触媒）の混合物をＨ２（４０−５０ｐｓｉ）Ｐａｒｒの雰囲気下で振とう器で振とうした。反応が完了したら（ＴＬＣ）、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留ＡｃＯＨをトルエン（３回）での共蒸発によって除去し、アルコールを得た。必要に応じてフラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによってさらに精製を行った。
【０１４１】
一般手順３：Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いたフェノール又はチオフェノールアルキル化
【化９０】
0005530923.tif 000092
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を付すことにより、化合物５＊を化合物６＊に変換することができる。
【０１４２】
ＤＩＡＤ（１等量）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ／７ｇフェノール）中のフェノール又はチオフェノール（１等量）及びＰＰｈ３（１等量）の溶液に添加した。反応が完了するまで（ＴＬＣによって決定される）、混合物を室温で攪拌した。次いで混合物を真空で濃縮した。Ｅｔ２Ｏを残渣に添加し、次いで混合物を真空で濃縮した。Ｅｔ２Ｏを再度添加し、形成された沈殿物を濾過によって除去した。濾液を２ＮＮａＯＨ及びＨ２Ｏで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をさらにフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１４３】
一般手順４：臭化アルキル及びアルキルメシレートを用いたフェノール又はチオフェノールアルキル化
【化９１】
0005530923.tif 000093
ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中のハロゲン化アルキル又はメシレート（１−１．５等量）、２−ブロモ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド又は２−ブロモ−３−メルカプト−ベンズアルデヒド（１等量）、及びＫ２ＣＯ３（１−１．２等量）又はＣｓ２ＣＯ３（１．５−２等量）などの塩基の溶液を反応が完了するまで５０−８０℃（浴温）で攪拌した（典型的にはＯ／Ｎ）。反応混合物室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃなどの溶媒で抽出した。有機分画をＨ２Ｏ、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥し、真空で濃縮した。必要な場合、さらに精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行った。
【０１４４】
一般手順５：ハロゲン化アリール及びトリフレートのホウ素化（borylation）
【化９２】
0005530923.tif 000094
ホウ素化条件を付すことにより、化合物７＊を化合物８＊に変換することができる。
【０１４５】
無水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ／１ｇ）中の臭化アリール又はトリフレートの溶液をＢ２ｐｉｎ２（２等量）及びＫＯＡｃ（３等量）に室温で添加した。次いで１０〜４０分間Ｎ２で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４−８ｍｏｌ％）を添加し、反応が完了するまで（２〜１６時間）、得られた溶液を８０−１００℃で攪拌した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで有機層をＨ２Ｏ、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。生成物を典型的にはフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１４６】
一般手順６：アリールトリフレートによるフェノール又はチオフェノールのホウ素化
【化９３】
0005530923.tif 000095
ホウ素化条件を付すことにより、化合物９＊を化合物８＊に変換することができる。
【０１４７】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２等量）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ／８．６ｇ）中のピリジン（１．２等量）及びフェノールの溶液に０℃（浴温）で滴下して添加した。次いで反応混合物を室温に温め、出発部物質が完全に消費するまで（ＴＬＣにより決定）攪拌した。次いでＥｔ２Ｏ及び２Ｎ  ＨＣｌを添加した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水でで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）及び短いシリカゲルプラグを通して濾過しＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、所望のトリフレートを得て、一般手順５で直接使用した。
【０１４８】
一般手順７：置換２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒドの閉環
【化９４】
0005530923.tif 000096
閉環条件を付すことにより、化合物８＊を化合物１０＊に変換することができる。
【０１４９】
ＮａＢＨ４（１．５等量）をアルコール中のアルデヒドの氷冷溶液に（典型的には無水ＥｔＯＨ又は無水ＭｅＯＨ（ｃ＝０．１Ｍ））数回に分けて添加した。反応物を室温に温め、ＴＬＣによってモニタリングした。次いで、１Ｎ  ＮａＨＳＯ４又は２Ｍ  ＨＣｌを用いて混合物を約ｐＨ３に酸性化し、Ｏ／Ｎでの攪拌をした。沈殿物を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで繰り返し洗浄し、真空で乾燥した。必要のあるとき、フラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製を行った。
【０１５０】
一般手順８：置換２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒドのＨｅｎｒｙ反応
【化９５】
0005530923.tif 000097
Ｈｅｎｒｙ反応条件を付すことにより、化合物８＊を化合物１１＊に変換することができる。
【０１５１】
ＮａＯＨ水溶液（１．０等量）を室温でアルデヒド（Ｈ２Ｏ又はＴＨＦ中）に添加し、反応混合物を室温で５分間攪拌した。ＭｅＮＯ２（３等量）を滴下して添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画をＨ２Ｏで洗浄し、次いで塩水、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。精製を、典型的にはフラッシュクロマトグラフィー又は酸性化した反応混合物からの沈殿によって行った。
【０１５２】
一般手順９：置換２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒドの相間移動触媒を用いたＨｅｎｒｙ反応
【化９６】
0005530923.tif 000098
ＣＴＡＢ又はＣＴＡＣｌ（５ｍｏｌ％）を水性ＮａＯＨ及びＴＨＦ（１ｍＬ／３００ｍｇアルデヒド）中のＭｅＮＯ２及びアルデヒドの混合物に室温で添加した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。完了時（典型的には１−１．５時間）、混合物を２Ｎ  ＨＣｌ又は１Ｍ  ＮａＨＳＯ４を用いてｐＨ２−３に調整し、次いで混合物を３０分間攪拌した。固体を濾過し、乾燥して、所望のニトロ化合物を得て、これを次の工程で直接用いた。沈殿がない場合、有機物質を反応混合物からＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５３】
一般手順１０：Ｎ−Ｂｏｃ保護されたアミンへのアルキルニトロ及び／又はアルキル二トリル化合物の還元
【化９７】
0005530923.tif 000099
還元条件を付すことにより、化合物１２＊を化合物１３＊に変換することができる。
【０１５４】
Ｂｏｃ２Ｏ（２等量）及びＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１等量）を無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のアルキルニトロ又はアルキルニトリルの攪拌溶液に室温で添加した。ほとんどのＮｉＣｌ２がＭｅＯＨに溶解するまで（典型的には〜１０分）、攪拌を続けた。次いで反応混合物を０℃（浴温）に冷却し、ＮａＢＨ４（６等量）を１０分間にわたって数回に分けて添加した。反応は発熱性であり、沸騰性であり、微粉の黒色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温に温め、Ｏ／Ｎで攪拌したままとした。次いで混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた懸濁液をセライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。次いで必要な場合、残渣をさらにフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５５】
一般手順１１：Ｂｏｃ−保護されたアミンの脱プロトン化
【化９８】
0005530923.tif 000100
脱プロトン化条件を付すことにより、化合物１３＊を化合物１４＊に変換することができる。
【０１５６】
Ｎ−Ｂｏｃ保護されたアミン及びＥｔ２Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ又はジオキサン（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌの混合物をを室温で攪拌した。出発物質の消費完了後（典型的には３−１６時間、ＴＬＣによってモニタリングした）、混合物を真空で濃縮し、粗製の残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過した。必要な場合、最終生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１５７】
一般手順１２：ラネーニッケルを用いたアルキルニトロ及び／又はアルキル二トリルの還元
【化９９】
0005530923.tif 000101
還元条件を付すことにより、化合物１２＊を化合物１５＊に変換することができる。
【０１５８】
３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール、ラネーＮｉ（２等量ｗ／ｗ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ／１ｇ）中の２．０Ｍ  ＮＨ３、及び無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ／１ｇ）の混合物をＨ２（４０−５０ｐｓｉ）の雰囲気下で室温で３時間振とうした。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、遊離アミンを得た。
【０１５９】
一般手順１３：パールマン触媒を用いた置換−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの還元
【化１００】
0005530923.tif 000102
還元条件を付すことにより、化合物１１＊を化合物１６＊に変換することができる。
【０１６０】
氷ＡｃＯＨ（１０ｍＬ／ｇ）中の３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（１等量）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−炭素（５０重量％−湿性、１：２ｗ／ｗ  基質対触媒）の混合物をＨ２（４５−５０ｐｓｉ）の雰囲気下でＰａｒｒ振とう器中で振とうした。
反応が完了したら（ＴＬＣ）、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、粘性の物質を得た。残留ＡｃＯＨをトルエン（３回）での共蒸発によって除去し、アミンを典型的には綿毛状の固体として得た。精製を分取ＨＰＬＣによって行った。
【０１６１】
一般手順１４：置換（Ｓ）−３−（アミノメチル）−３−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（Ａ？？）の合成
【化１０１】
0005530923.tif 000103
ＴＨＦ中のメチルトリフェニル臭化ホスホニウム（１．２等量）の懸濁液に室温でＫＯｔＢｕ（１．２等量）を数回に分けて添加した。５分間攪拌後、反応混合物をほぼ置換２’ブロモアセトフェノン（１等量）で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで飽和アンモニウム塩化でクエンチした。次いでクエンチした混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発した。次いで、層をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、置換１−ブロモ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゼンを得た。
【０１６２】
次いで混合物を水及びｔＢｕＯＨの２相混合物に溶解し、０℃に冷却した。置換１−ブロモ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゼンを添加し、異種混合物を０℃で１８時間攪拌し、硫酸ナトリウムでクエンチし、室温に温め、さらに１時間攪拌した。次いで、クエンチした混合物をＤＣＭで５回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、置換（Ｓ）−２−（２−ブロモフェニル）プロパン−１，２−ジオールを得た。
【０１６３】
置換（Ｓ）−２−（２−ブロモフェニル）プロパン−１，２−ジオールをピリジン（１等量）に溶解し、０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（１等量）を添加した。反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した。ピリジンを真空下で除去し、残渣をＤＣＭ及び水性ＮａＨＣＯ３間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発し、粗製のメシレートを得た。この物質をＮａＮ３（４．５等量）と合わせ、ＤＭＦに溶解し、８０℃で１８時間加熱した。水を添加し、Ｅｔ２Ｏで３回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発した。次に混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、置換（Ｓ）−１−アジド−２−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−オールを得た。
【０１６４】
置換（Ｓ）−１−アジド−２−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（１等量）及びホウ酸トリイソプロピル（１．２等量）をトルエン２０等量に溶解した。反応混合物をＤｅａｎ／Ｓｔａｒｋ器具で還流してトルエンを除去し、残渣を乾燥ＴＨＦ１７等量に溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２５Ｍ、１．１５等量）を滴下して添加し、３０分間攪拌した。反応混合物を室温に温め、３時間攪拌した後、６Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、真空下で濃縮した。これをＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発した。次の混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、置換（Ｓ）−３−（アジドメチル）−３−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールを得た。
【０１６５】
置換（Ｓ）−３−（アジドメチル）−３−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１等量）及びトリフェニルホスフィン（２等量）をアセトニトリルに溶解した。５分後、濃塩酸（２等量）を添加し、反応混合物を２４時間室温で攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、２Ｍ  ＨＣｌで３回洗浄した。合わせた水層を蒸発し、真空下で乾燥した。得られた固体をＥｔＯＨで洗浄し、濾過し、副生成物を除去し、濃縮し、アセトニトリルから結晶化し、置換（Ｓ）−３−（アミノメチル）−３−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩を白色固体として得た。
【０１６６】
エナンチオマーのキラルＨＰＬＣ分離の一般手順
【化１０２】
0005530923.tif 000104
キラルＨＰＬＣ分離条件を付すことにより、化合物１７＊をエナンチオマー１８＊及び１９＊に分離することができる。
【０１６７】
２つのエナンチオマーの分離は、物質を好適な溶媒に溶解し、適当なキラルカラム及び溶離系に適用することによって行った。。次いで回収し分離したエナンチオマー試料を濃縮し、さらに精製することなく次の工程で用いた。この技術を用いて、分離されたエナンチオマーの鏡像体過剰の範囲を達成することができる。
【０１６８】
３−アミノメチルベンゾオキサボロールのキラル合成の一般手順
【化１０３】
0005530923.tif 000105
３−アミノメチルベンゾオキサボロールの直接の立体特異的合成は５−又は６−置換２−ブロモアセトフェノンから出発して行うことができる。臭素（１．０等量）を、ジエチルエーテル中の適当に置換された２’−ブロモアセトフェノン（１．０等量）に室温でゆっくりと添加し、２時間攪拌した。水を添加し、色がなくなるまで反応混合物を攪拌した。相を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、及び減圧下で濃縮し、置換２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノンを得た。（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン［Ｒ−異性体］又は（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン［Ｓ−異性体］（０．１１等量）を添加し、ＴＨＦ中の置換２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノン（１．０等量）の溶液を攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．２０等量）を４時間にわたって添加した。反応混合物をさらに４５分間−１０℃で攪拌した後、メタノール（１３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、置換キラル２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノールを得た。ＤＭＦ中のこのアルコール（１．００等量）の溶液にナトリウムアジドを室温で添加した。次いで、反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。水（１５０ｍＬ）を添加し、この溶液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、置換２−アジド−１−（２−ブロモフェニル）エタノールを生成した。トルエン中のこの物質（１．００等量）の溶液にホウ酸トリイソプロピル（１．５０等量）を添加した。反応フラスコはＤｅａｎ及びＳｔａｒｋ濃縮器を備え、反応混合物を還流し、ほぼ３／４の体積の溶媒を除去した。ｄａｒｋ反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦを添加し、次いで−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．１５等量）を−７８℃で反応混合物に滴下して添加し、次いで３０分間この温度で攪拌した。次いで、反応混合物を室温に温め、３時間攪拌した後、６Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、置換３−（アジドメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールを得た。
【０１６９】
メタノール中のこの化合物（１．０等量）の溶液にトリフェニルホスフィン（１．０等量）を添加し、これを３時間室温で攪拌した。濃ＨＣｌを添加し、反応混合物をさらに２時間攪拌した後、減圧下で濃縮乾燥した。ジクロロメタンを添加し、２Ｍ  ＨＣｌで抽出した。合わせた水層をジクロロメタンで洗浄し、減圧下で濃縮した。次いで残渣を温水／アセトニトリル（化合物グラムあたり３ｍＬ水／５０−８０ｍＬアセトニトリル）から再結晶化し、置換キラル（Ｒ又はＳ）３−（アミノメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールを塩酸塩として得た。
【０１７０】
本明細書に記載される方法に類似する方法によって本明細書に記載の化合物を水和物及び溶媒和物に変換する。
【０１７１】
ＩＶ．ｔＲＮＡ合成酵素修正ドメインの阻害剤のアッセイ
当業界で認知される遺伝学技術及び分子生物学は、ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインに結合及び／又は阻害する化合物の同定に有用である。さらに、これらの技術は、化合物が合成ドメイン、修正ドメイン、又は修正及び合成ドメインの双方に結合及び／又は阻害するかを識別するのに有用である。
【０１７２】
例示的なアッセイにおいて、修正ドメインに対する代表的化合物の活性を確認した。新規なホウ素含有抗菌化合物（Ａ１）の標的を同定するために、化合物（Ａ１）に耐性を示す大腸菌（E.coli）の変異体を単離した。変異体の特性決定により、それらの（Ａ１）への耐性が野生型よりも３２〜２５６倍増加することを示した。変異体は既知の作用様式を有する種々の抗菌剤に対して感受性であることがさらに示され、（Ａ１）の細胞標的が他の抗菌剤の標的とは異なることが示唆された。変異体由来のｌｅｕＳ遺伝子をプラスミドにクローニングし、その耐性をＭＩＣによって確認した。これらの変異体由来の修正ドメインをシーケンシングすると、変異体はすべて、この酵素の修正ドメインに位置していた。
【０１７３】
特定の化合物が、選択されたｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインと結合する及び／又はこれを阻害するか否か、またそれがいかに効率的になされるかを決定するためのアッセイも本明細書に記載されており、当業者であれば別のアッセイも容易に利用できる。簡単に言えば、例示としてのアッセイでは、不適切に装填された（improperly charged）ｔＲＮＡと、この不適切に装填されたｔＲＮＡを修正できるｔＲＮＡ合成酵素とを組み合わせる。このようにして得られる混合物を推定上のインヒビターと接触させ、修正の阻害の度合いを観察する。
【０１７４】
別のアッセイでは、遺伝学を用いて、この薬剤が修正ドメインを介して作用することを示す。このアッセイでは、まずｔＲＮＡ合成酵素遺伝子のコピーを過剰発現している細胞の株に対して化合物を検査する。化合物が過剰発現株に及ぼす影響を対照株と比較し、化合物が合成酵素に対して活性であるか否かを決定する。野生型細胞に対するインヒビターの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）よりも合成酵素遺伝子のコピーを余分に持つ株のＭＩＣのほうが２倍高い場合、さらに遺伝学的スクリーニングを実施し、耐性の増大が修正ドメインでの変異によるものなのか否かを決定する。この２回目のスクリーニングで、対照株を高濃度のインヒビターに曝露する（challenged）。この曝露でも生存しているコロニーを単離し、これらの細胞由来のＤＮＡを単離する。校正ＰＣＲ酵素と適当なプライマーとを用いて修正ドメインを増幅する。ＰＣＲ産物は標準的な手法で精製できる。配列増幅変異株ＤＮＡを野生型と比較する。変異株ＤＮＡの修正ドメインに変異がある場合、このような結果から、化合物が修正ドメインに結合して、このドメインを介して分子の修正機能に影響を及ぼすことが示唆されるであろう。
【０１７５】
上述したアッセイは、細菌、真菌、寄生生物、ウイルスなど、本質的にいずれの微生物系でも有用である。
【０１７６】
一般に、被検化合物は、アッセイにおいて、約１ｐＭから約１００ｍＭ、好ましくは約１ｐＭから約１μＭの範囲で存在する。他の化合物は、約１ｎＭから約１００ｎＭ、好ましくは約１ｎＭから約１μＭの範囲である。
【０１７７】
被検化合物が酵素の機能に対して及ぼす影響を好適な生理学的変化によって測定することもできる。無傷の細胞又は動物を用いて機能の結果を決定する場合、伝達物質の放出、ホルモンの放出、既知及び特性決定されていない遺伝子マーカー両方に対する転写の変化、細胞成長又はｐＨ変化などの細胞代謝の変化、Ｃａ２＋又は環状ヌクレオチドなどの細胞内第２メッセンジャーの変化などの種々の効果を併せて測定することもできる。
【０１７８】
高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）も本発明の有望な候補を同定する上で役に立つ。
【０１７９】
本明細書に記載のアッセイ及び当該技術分野において容易に利用できる他のアッセイにより、当業者であれば、ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインと結合する及び／又はこれを阻害する他の化合物及び化合物クラスを容易かつ日常的に決定することができる。
【０１８０】
別の態様では、本発明は、ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインに結合する化合物を同定する方法であって、ａ）結合に適した条件下で、前記修正ドメインを被検化合物と接触させることと、ｂ）前記修正ドメインへの前記被検化合物の結合を検出することとを含む方法を提供する。例示としての実施形態では、前記化合物の結合を検出することが、前記化合物に結合した少なくとも１種の検出可能な元素、アイソトープ又は化学標識を使用することを含む。例示としての実施形態では、元素、アイソトープ又は化学標識が、蛍光、発光、放射能又は吸光度の計測値によって検出される。例示としての実施形態では、前記被検化合物を前記修正ドメインと接触させることには、前記被検化合物及び前記修正ドメインを、ＡＭＰ及び末端アデノシンを持つ分子から選択されるメンバと接触させることをさらに含む。例示としての実施形態では、前記ｔＲＮＡ合成酵素が、アラニルｔＲＮＡ合成酵素と、イソロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、メチオニルｔＲＮＡ合成酵素と、リジルｔＲＮＡ合成酵素と、フェニルアラニルｔＲＮＡ合成酵素と、プロリルｔＲＮＡ合成酵素と、スレオニルｔＲＮＡ合成酵素と、バリルｔＲＮＡ合成酵素と、から選択されるメンバ由来である。例示としての実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素が、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素由来である。例示としての実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素が変異ｔＲＮＡ合成酵素由来であり、前記変異ｔＲＮＡ合成酵素が修正ドメインにアミノ酸変異を含む。例示としての別の実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインが、本明細書に記載のアミノ酸配列を含む。
【０１８１】
別の態様では、本発明は、ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインに結合する化合物を同定する方法であって、前記アッセイが、ａ）前記化合物とｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインとの結合に適した条件下で、ｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインと前記化合物とを接触させることと、ｂ）前記化合物に接触しているｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインの生物活性を前記化合物に接触していない場合と比較することと、ｃ）前記化合物に接触しているときにｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインの前記生物活性が低下する場合、ｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインに結合しているとして、前記化合物を同定することとを含む方法を提供する。例示としての実施形態では、生物活性が非同種アミノ酸の加水分解である。例示としての別の実施形態では、非同種アミノ酸の前記加水分解が、１つ以上の標識を用いて検出される。例示としての別の実施形態では、標識は、放射性標識、蛍光マーカー、抗体又はこれらの組み合わせを含む。例示としての別の実施形態では、前記標識は、分光法を用いて検出できる。例示としての別の実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインは、アラニルｔＲＮＡ合成酵素と、イソロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、メチオニルｔＲＮＡ合成酵素と、リジルｔＲＮＡ合成酵素と、フェニルアラニルｔＲＮＡ合成酵素と、プロリルｔＲＮＡ合成酵素と、スレオニルｔＲＮＡ合成酵素と、バリルｔＲＮＡ合成酵素と、から選択されるメンバ由来である。例示としての別の実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインがロイシルｔＲＮＡ合成酵素由来である。
【０１８２】
別の態様では、本発明は、非同種アミノ酸を有するｔＲＮＡ分子を生成する方法であって、ａ）変化したアミノ酸修正ドメインを有する変異ｔＲＮＡ合成酵素を作製又は単離することと、ｂ）前記変異ｔＲＮＡ合成酵素及び非同種アミノ酸にｔＲＮＡ分子を接触させることとを含む方法を提供する。例示としての別の実施形態では、変異ｔＲＮＡ合成酵素が、修正ドメインに１つ以上のアミノ酸変異を含有する。別の例示としての実施態様では、変異ｔＲＮＡ合成酵素は、修正ドメイン中に１つ又は複数のアミノ酸変異を含む。別の例示としての実施態様では、変異ｔＲＮＡ合成酵素は本発明の化合物と結合することができない。別の例示としての実施態様では、変異ｔＲＮＡ合成酵素は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と結合することができない。別の例示としての実施態様では、変異ｔＲＮＡ合成酵素は、本明細書に記載される式による化合物又はその薬学的に許容される塩と結合するすることができない。別の例示としての実施態様では、本発明の化合物は、
【化１０４】
0005530923.tif 000106
から選択されるメンバーである。例示としての実施態様では、本化合物は、
【化１０５】
0005530923.tif 000107
から選択されるメンバーである。別の例示としての実施態様では、Ｒ＊はＨである。
【０１８３】
別の態様では、本発明は、非同種アミノ酸に結合した１つ以上のｔＲＮＡ分子を含む組成物であって、前記ｔＲＮＡ分子が、微生物又は微生物由来の細胞株から単離された１つ以上の変異ｔＲＮＡ合成酵素を用いて合成される組成物を提供する。例示としての実施形態では、前記微生物が細菌である。例示としての実施形態では、前記変異ｔＲＮＡ合成酵素が、その修正ドメインにアミノ酸変異を含有する。例示としての実施態様では、上記変異ｔＲＮＡ合成酵素は、その修正ドメインにアミノ酸変異を含む。
【０１８４】
Ｖ．アッセイで用いるアミノ酸及びヌクレオチド配列
ｔＲＮＡ合成酵素−本発明の化合物−ＡＭＰ複合体と相互作用するｔＲＮＡ配列
トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）は、リボソーム上でｍＲＮＡをタンパク質に翻訳する。各トランスファーＲＮＡは、ｍＲＮＡとハイブリダイズするアンチコドン領域と、伸長中のペプチドに結合できるアミノ酸を含有する。ｔＲＮＡの構造遺伝子は約７２から９０ヌクレオチド長であり、クローバー葉構造に折り畳むことができる（Sharp S. J., Schaack J., Coolen L., Burke D. J. and Soll D., "Structure and transcription of eukaryotic tRNA genes", Crit. Rev. Biochem, 19:107 144 (1985); Geiduschek E. O., and Tocchini-Valentini, "Transcription by RNA polymerase III", Annu. Rev. Biochem. 57:873 914 (1988)）。
【０１８５】
一実施態様では、本明細書に記載の化合物は、ＡＭＰ及びｔＲＮＡ合成酵素に接触し、ｔＲＮＡ合成酵素は今度はｔＲＮＡ分子と接触する。別の実施態様では、本明細書に記載の化合物は、ＲＮＡ分子由来のＡＭＰ及びｔＲＮＡ合成酵素と接触する。ｔＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、関与するｔＲＮＡ合成酵素の特徴によって決定することができる。例えば、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素では、同種ｔＲＮＡ分子結合は、ｔＲＮＡ−ロイシン（配列番号１）であるが、イソロイシン（配列番号２）などの非同種ｔＲＮＡは、ある種の条件下で結合し得る。別の実施態様では、ｔＲＮＡ分子は、ロイシルｔ−ＲＮＡである。別の実施態様では、ｔＲＮＡ分子は、本明細書に記載される配列番号によって表される。別の実施態様では、ｔＲＮＡ分子は、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３及び配列番号２４によって表される。この実施態様及び他の実施態様では、用語「非同種」は、単語の単称及び複称形式のいずれも包含することを意味する。すなわち、「非同種アミノ酸」は、１つ又は複数のアミノ酸を含む。以下の配列において、４Ｕ＝ｓ４Ｕ；４−チオウリジン；Ｇｍ＝メチルグアニン；Ｙ＝ピリミジン；ｍｓ２ｉ６Ａ＝ｍｓ２ｉ６Ａ；２−メチルチオ−Ｎ−６−イソペンテニルアデノシン及びＤ＝ジヒドロウリジンである。
【０１８６】
配列番号１は、サッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）由来のｔＲＮＡ−Ｌｅｕ遺伝子のヌクレオチド配列に対応する：
gggagtttgg ccgagtggtt taaggcgtca gatttaggct ctgatatctt cggatgcaagggttcgaatc ccttagctct cacca
【０１８７】
配列番号２は、サッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）由来のｔＲＮＡ−Ｉｌｅ遺伝子のヌクレオチド配列に対応する：
gaaactataa ttcaattggt tagaatagta ttttgataag gtacaaatat aggttcaatc cctgttagtt tcatcca
【０１８８】
配列番号１４は、大腸菌（E.coli）由来のｔＲＮＡ−Ｌｅｕ遺伝子のヌクレオチド配列に対応する：
gcgaaggtggcggaattggtagacgcgctagcttcaggtgttagtgtccttacggacgtgggggttcaagtcccccccctcgcacca
【０１８９】
配列番号１５は、大腸菌（E.coli）由来のｔＲＮＡ−Ｌｅｕ遺伝子のヌクレオチド配列に対応する：
gcgggagtggcgaaattggtagacgcaccagatttaggttctggcgccgcaaggtgtgcgagttcaagtctcgcctcccgcacca
【０１９０】
配列番号１６は、大腸菌（E.coli）由来のｔＲＮＡ−Ｌｅｕ遺伝子のヌクレオチド配列に対応する：
gccgaagtggcgaaatcggtagacgcagttgattcaaaatcaaccgtagaaatacgtgccggttcgagtccggccttcggcacca
【０１９１】
配列番号１７は、大腸菌（E.coli）由来のｔＲＮＡ−Ｌｅｕ遺伝子のヌクレオチド配列に対応する：
gccgaggtggtggaattggtagacacgctaccttgaggtggtagtgcccaatagggcttacgggttcaagtcccgtcctcggtacca
【０１９２】
配列番号１８は、大腸菌（E.coli）由来のｔＲＮＡ−Ｌｅｕ遺伝子のヌクレオチド配列に対応する：
gcccggatggtggaatcggtagacacaagggatttaaaatccctcggcgttcgcgctgtgcgggttcaagtcccgctccgggtacca
【０１９３】
配列番号１９は、大腸菌（E.coli）由来のｔＲＮＡ−Ｌｅｕ遺伝子のヌクレオチド配列に対応する：
GCCCGGAs4UGGUGGAADCGmGDAGACACAAGGGAYUunkAAAms2i6AAYCCCUCGGCGUUCGCGCUGUGCGGGTYCAAGUCCCGCUCCGGGUACCA
【０１９４】
配列番号２０は、大腸菌（E.coli）由来のｔＲＮＡ−Ｌｅｕ遺伝子のヌクレオチド配列に対応する：
GCGAAGGUGGCGGAADDGmGDAGACGCGCUAGCUUCAGunkGYGYUAGUGUCCUUACGGACGUGGGGGTYCAAGUCCCCCCCCUCGCACCA
【０１９５】
配列番号２１は、大腸菌（E.coli）由来のｔＲＮＡ−Ｌｅｕ遺伝のヌクレオチド配列に対応する：
GCCGAGGUGGUGGAADDGmGDAGACACGCUACCUUGAGunkGYGGUAGUGCCCAAUAGGGCUUACGGGTYCAAGUCCCGUCCUCGGUACCA
【０１９６】
配列番号２２は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）由来のｔＲＮＡ−Ｌｅｕ遺伝子のヌクレオチド配列に対応する：
gcggacgtggtggaattggtagacacactggatttaggttccagcgccgcaaggcgtgagagttcgagtctctccgtccgcacca
【０１９７】
配列番号２３は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）由来のｔＲＮＡ−Ｌｅｕ遺伝子のヌクレオチド配列に対応する：
gccggggtggcggaactggcagacgcacaggacttaaaatcctgcggtgagagatcaccgtaccggttcgattccggtcctcggcacca
【０１９８】
配列番号２４は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）由来のｔＲＮＡ−Ｌｅｕ遺伝子のヌクレオチド配列に対応する：
gccggggtggcggaactggcagacgcacaggacttaaaatcctgcggtgagtgatcaccgtaccggttcgattccggtcctcggcacca
【０１９９】
結合及び阻害アッセイに用いられるポリペプチド
いくつかの結合及び阻害アッセイでは、ｔＲＮＡ合成酵素分子の一部を使うほうがタンパク質自体の全体を用いるよりも有効である。このようなアッセイでは、ｔＲＮＡ合成酵素由来のポリペプチドを実験に使用する。
【０２００】
好ましい一実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素分子の修正ドメインに対応するポリペプチド断片をアッセイ及び結合実験で使用する。このような断片は、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、及び配列番号７によって表される。例示としての実施態様では、断片は配列番号５、配列番号６及び配列番号７によって表される。
【０２０１】
配列番号３:
TPQEYIGVKIEALEFADDAAKIIDSSSDLDKSKKFYFVAATLRPETMYGQTCCFVSPTIEYGIFDAGDSYFITTERAFKNMSYQKLTPKRGFYKPIVTVPGKAFIGTKIHAPQSVYPELRILPMETVIATKGTGVVTCVPSNSPDDYITTKDLLHKPEYYGIKPEWIDHEIVPIMHTEKYGDLTAKAIVEEKKIQSPKDKNLLAEAKKIAYKEDYYTGTMIYGPYKGEKVEQAKNKVKADMIAAGEAFVYNEPESQDP
【０２０２】
配列番号４:
MTPQEYIGVKIEALEFADDAAKIIDSSSDLDKSKKFYFVAATLRPETMYGQTCCFVSPTIEYGIFDAGDSYFITTERAFKNMSYQKLTPKRGFYKPIVTVPGKAFIGTKIHAPQSVYPELRILPMETVIATKGTGVVTCVPSNSPDDYITTKDLLHKPEYYGIKPEWIDHEIVPIMHTEKYGDLTAKAIVEEKKIQSPKDKNLLAEAKKIAYKEDYYTGTMIYGPYKGEKVEQAKNKVKADMIAAGEAFVYNEPESQDPQDPNSSSVDKLAAALEHHHHH
【０２０３】
配列番号５:
TCTPEYYRWEQKFFTELYKKGLVYKKTSAVNWCPNDQTVLANEQVIDGCCWRCDTKVERKEIPQWFIKITAYADELLNDLDKLDHWPDTVKTMQRNWIGRSEGVEITFNVNDYDNTLTVYTTRPDTFMGCTYLAVAAGHPLAQKAAENNPELAAFIDECRNTKVAEAEMATMEKKGVDTGFKAVHPLTGEEIPVWAANFVLMEYGTGAVMAVPGHDQRDYEFASKYGLNIKPVILAADGSEPDLSQQALTEKGVLFNSGEFNGLDHEAAFNAIADKLTAMGVGERKVNYRLRDWGVSRQRYWG
【０２０４】
配列番号６:
TCKPDYYRWEQWLFTRLFEKGVIYRKNGTVNWDPADQTVLANEQVIDGRGWRSGALIEKREIPMYYFRITDYADELLESLDELPGWPEQVKTMQRNWIGKSRGMEVQFPYDQASIGHEGTLKVFTTRPDTLMGATYVAVAAEHPLATQAAQGNAALQAFIDECKSGSVAEADMATQEKKGMATSLFVEHPLTGEKLPVWVANYVLMHYGDGAVMAVPAHDERDFEFAHKYNLPVKAVVRTSAGDDVGSEWLAAYGEHGQLINSGEFDGLDFQGAFDAIEAALIRKDLGKSRTQFRLRDWGISRQRYWG
【０２０５】
配列番号７:
TTDPEYYKWTQWIFIQLYNKGLAYVDEVAVNWCPALGTVLSNEEVIDGVSERGGHPVYRKPMKQWVLKITEYADQLLADLDDLDWPESLKDMQRNWIGRSEGAKVSFDVDNTEGKVEVFTTRPDTIYGASFLVLSPEHALVNSITTDEYKEKVKAYQTEASKKSDLERTDLAKDKSGVFTGAYAINPLSGEKVQIWIADYVLSTYGTGAIMAVPAHDDRDYEFAKKFDLLIIEVIEGGNVEEAAYTGEGKHINSGELDGLENEAAITKAIQLLEQKGAGEKKVYKLRDWLFSRQRYWG
【０２０６】
配列番号８は、大腸菌（Escherichia coli）のｌｅｕ−ｔＲＮＡ合成酵素修正ドメインのペプチド配列に対応する：
GRSEGVEITFNVNDYDNTLTVYTTRPDTFMGCTYLAVAAGHPLAQKAAENNPELAAFIDECRNTKVAEAEMATMEKKGVDTGFKAVHPLTGEEIPVWAANFVLMEYGTGAVMAVPGHDQRDYEFASKYGLNIKPVILAADGSEPDLSQQALTEKGVLFNSGEFNGLDHEAAFNAIADKLTAMGVGERKVNYR
【０２０７】
配列番号９は、シュードモナス（Pseudomonas）のｌｅｕ−ｔＲＮＡ合成酵素修正ドメインのペプチド配列に対応する：
GKSRGMEVQFPYDQASIGHEGTLKVFTTRPDTLMGATYVAVAAEHPLATQAAQGNAALQAFIDECKSGSVAEADMATQEKKGMATSLFVEHPLTGEKLPVWVANYVLMHYGDGAVMAVPAHDERDFEFAHKYNLPVKAVVRTSAGDDVGSEWLAAYGEHGQLINSGEFDGLDFQGAFDAIEAALIRKDLGKSRTQFR
【０２０８】
配列番号１０は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）のｌｅｕ−ｔＲＮＡ合成酵素修正ドメインのペプチド配列に対応する：
GRSEGAKVSFDVDNTEGKVEVFTTRPDTIYGASFLVLSPEHALVNSITTDEYKEKVKAYQTEASKKSDLERTDLAKDKSGVFTGAYAINPLSGEKVQIWIADYVLSTYGTGAIMAVPAHDDRDYEFAKKFDLLIIEVIEGGNVEEAAYTGEGKHINSGELDGLENEAAITKAIQLLEQKGAGEKKVYK
【０２０９】
好ましい一実施態様では、ｔＲＮＡ合成酵素分子に対応するポリペプチドは、アッセイ及び結合実験で用いる。このようなポリペプチドは、配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３によって表される．
【０２１０】
配列番号１１は、大腸菌（Escherichia coli）のｌｅｕ−ｔＲＮＡ合成酵素のペプチド配列に対応する：
MQEQYRPEEIESKVQLHWDEKRTFEVTEDESKEKYYCLSMLPYPSGRLHMGHVRNYTIGDVIARYQRMLGKNVLQPIGWDAFGLPAEGAAVKNNTAPAPWTYDNIAYMKNQLKMLGFGYDWSRELATCTPEYYRWEQKFFTELYKKGLVYKKTSAVNWCPNDQTVLANEQVIDGCCWRCDTKVERKEIPQWFIKITAYADELLNDLDKLDHWPDTVKTMQRNWIGRSEGVEITFNVNDYDNTLTVYTTRPDTFMGCTYLAVAAGHPLAQKAAENNPELAAFIDECRNTKVAEAEMATMEKKGVDTGFKAVHPLTGEEIPVWAANFVLMEYGTGAVMAVPGHDQRDYEFASKYGLNIKPVILAADGSEPDLSQQALTEKGVLFNSGEFNGLDHEAAFNAIADKLTAMGVGERKVNYRLRDWGVSRQRYWGAPIPMVTLEDGTVMPTPDDQLPVILPEDVVMDGITSPIKADPEWAKTTVNGMPALRETDTFDTFMESSWYYARYTCPQYKEGMLDSEAANYWLPVDIYIGGIEHAIMHLLYFRFFHKLMRDAGMVNSDEPAKQLLCQGMVLADAFYYVGENGERNWVSPVDAIVERDEKGRIVKAKDAAGHELVYTGMSKMSKSKNNGIDPQVMVERYGADTVRLFMMFASPADMTLEWQESGVEGANRFLKRVWKLVYEHTAKGDVAALNVDALTENQKALRRDVHKTIAKVTDDIGRRQTFNTAIAAIMELMNKLAKAPTDGEQDRALMQEALLAVVRMLNPFTPHICFTLWQELKGEGDIDNAPWPVADEKAMVEDSTLVVVQVNGKVRAKITVPVDATEEQVRERAGQEHLVAKYLDGVTVRKVIYVPGKLLNLVVG
【０２１１】
配列番号１２は、シュードモナス（Pseudomonas）のｌｅｕ−ｔＲＮＡ合成酵素のペプチド配列に対応する：
MHEQYTPRDVEAAAQNAWDEQQSFAVTEQPGKETYYCLSMFPYPSGKLHMGHVRNYTIGDVIARYQRMLGKNVLQPMGWDAFGMPAENAAMKNNVAPAKWTYENIDYMKTQLKSLGLAIDWSREVTTCKPDYYRWEQWLFTRLFEKGVIYRKNGTVNWDPADQTVLANEQVIDGRGWRSGALIEKREIPMYYFRITDYADELLESLDELPGWPEQVKTMQRNWIGKSRGMEVQFPYDQASIGHEGTLKVFTTRPDTLMGATYVAVAAEHPLATQAAQGNAALQAFIDECKSGSVAEADMATQEKKGMATSLFVEHPLTGEKLPVWVANYVLMHYGDGAVMAVPAHDERDFEFAHKYNLPVKAVVRTSAGDDVGSEWLAAYGEHGQLINSGEFDGLDFQGAFDAIEAALIRKDLGKSRTQFRLRDWGISRQRYWGCPIPIIHCPSCGDVPVPEDQLPVTLPENVVPDGAGSPLARMPEFYECTCPKCGTAAKRETDTMDTFVESSWYFARYASPNYDKGLVDPKAANHWLPVDQYIGGIEHAILHLLYARFFHKLMRDEGLVTSNEPFKNLLTQGMVVAETYYRVASNGGKDWFNPADVEIERDAKAKIIGARLKTDGLPVEIGGTEKMSKSKNNGVDPQSMIEQYGADTCRLFMMFASPPDMSLEWSDSGVEGASRFLRRVWRLAQAHVAQGLPGQLDIAALSDEQKVIRRAIHAAIKQASTDVGQFHKFNTAIAQVMTVMNVLEKAPQVTAQDRALLQEGLEAVTLLLAPITPHISHELWKQLGHEQAVIDATWPSVDESALVQDTVTLVVQVNGKLRGQVEMPAAASREEIEAAARNNENVLRFTDGLTIRKVIVVPGKLVNIVAN
【０２１２】
配列番号１３は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）のｌｅｕ−ｔＲＮＡ合成酵素のペプチド配列に対応する：
MNYNHNQIEKKWQDYWDENKTFKTNDNLGQKKFYALDMFPYPSGAGLHVGHPEGYTATDIISRYKRMQGYNVLHPMGWDAFGLPAEQYALDTGNDPREFTKKNIQTFKRQIKELGFSYDWDREVNTTDPEYYKWTQWIFIQLYNKGLAYVDEVAVNWCPALGTVLSNEEVIDGVSERGGHPVYRKPMKQWVLKITEYADQLLADLDDLDWPESLKDMQRNWIGRSEGAKVSFDVDNTEGKVEVFTTRPDTIYGASFLVLSPEHALVNSITTDEYKEKVKAYQTEASKKSDLERTDLAKDKSGVFTGAYAINPLSGEKVQIWIADYVLSTYGTGAIMAVPAHDDRDYEFAKKFDLLIIEVIEGGNVEEAAYTGEGKHINSGELDGLENEAAITKAIQLLEQKGAGEKKVNYKLRDWLFSRQRYWGEPIPVIHWEDGTMTTVPEEELPLLLPETDEIKPSGTGESPLANIDSFVNVVDEKTGMKGRRETNTMPQWAGSCWYYLRYIDPKNENMLADPEKLKHWLPVDLYIGGVEHAVLHLLYARFWHKVLYDLGIVPTKEPFQKLFNQGMILGEGNEKMSKSKGNVINPDDIVQSHGADTLRLYEMFMGPLDAAIAWSEKGLDGSRRFLDRVWRLIVNEDGTLSSKIVTTNNKSLDKVYNQTVKKVTDDFETLGFNTAISQLMVFINECYKVDEVYKPYIEGFVKMLAPIAPHIGEELWSKLGHEESITYQPWPTYDEALLVDDEVEIVVQVNGKLRAKIKIAKDTSKEEMQEIALSNDNVKASIEGKDIMKVIAVPQKLVNIVAK。
【０２１３】
ＶＩ．  酵素を阻害するための方法
本発明の化合物を利用して、酵素を阻害することができる。例示としての実施形態では、本発明の化合物は、細菌などの微生物のロイシルｔＲＮＡ合成酵素などのｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインを阻害する機能を呈するため、微生物ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメイン阻害剤として使用できる可能性を示している。
【０２１４】
本発明の別の態様によれば、ｔＲＮＡ合成酵素がその基質と相互作用してアミノアシルアデニレート中間体を形成し、好ましくは、装填された（charged）ｔＲＮＡを形成する条件下で修正ドメインを阻害する本発明の化合物とｔＲＮＡ合成酵素とを接触させることを含む、ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインに結合及び／又はこれを阻害するための方法が得られる。このような条件は当業者間で周知である。例示としての実施形態では、化合物が本明細書に記載されるか、あるいはその塩、水和物若しくは溶媒和物又はそれらの組み合わせである。例示としての実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を提供するものである。例示としての実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩を提供するものである。例示としての実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩を提供するものである。ｔＲＮＡ合成酵素は、検出可能な量のｔＲＮＡ合成酵素阻害が得られるだけの十分な量の本発明の化合物と接触される。この方法は、生物体内に含まれるｔＲＮＡ合成酵素又は生物体の外にあるｔＲＮＡ合成酵素で実施できる。例示としての実施形態では、この方法を、動物の体内又は表面にいる微生物又は微生物細胞内に含まれるｔＲＮＡ合成酵素で実施する。例示としての実施形態では、動物がヒトである。この方法によって、修正ドメインが阻害されたｔＲＮＡ合成酵素によって産生される装填ｔＲＮＡの量が減少する。例示としての実施形態では、阻害が微生物細胞などの細胞で起こる。別の例示としての実施形態では、微生物細胞が、細菌、真菌、酵母又は寄生生物である。別の例示としての実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素が、ミトコンドリアｔＲＮＡ合成酵素又は細胞質ｔＲＮＡ合成酵素である。別の例示としての実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素が、アラニルｔＲＮＡ合成酵素、イソロイシルｔＲＮＡ合成酵素、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素、メチオニルｔＲＮＡ合成酵素、リジルｔＲＮＡ合成酵素、フェニルアラニルｔＲＮＡ合成酵素、プロリルｔＲＮＡ合成酵素、スレオニルｔＲＮＡ合成酵素、バリルｔＲＮＡ合成酵素から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素がロイシルｔＲＮＡ合成酵素である。
【０２１５】
例示としての実施形態では、本発明は、ｔＲＮＡ分子から装填ｔＲＮＡ分子への変換を阻害する方法を提供するものである。この方法では、前記ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインの活性を阻害するのに有効な本発明の化合物とｔＲＮＡ合成酵素とを、前記活性を阻害するのに十分な条件下で、接触させることで、前記変換を阻害する。例示としての実施形態では、本発明の化合物が、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。例示としての実施形態では、阻害が細胞内で起こり、細胞が微生物細胞である。別の例示としての実施形態では、微生物細胞が、細菌、真菌、酵母、寄生生物から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素が、ミトコンドリアｔＲＮＡ合成酵素及び細胞質ｔＲＮＡ合成酵素から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素が、アラニルｔＲＮＡ合成酵素、イソロイシルｔＲＮＡ合成酵素、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素、メチオニルｔＲＮＡ合成酵素、リジルｔＲＮＡ合成酵素、フェニルアラニルｔＲＮＡ合成酵素、プロリルｔＲＮＡ合成酵素、スレオニルｔＲＮＡ合成酵素、バリルｔＲＮＡ合成酵素から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素がロイシルｔＲＮＡ合成酵素である。別の例示としての実施形態では、前記ｔＲＮＡ合成酵素の合成ドメインに対する化合物のＫＤ，合成が１００μＭを超える。
【０２１６】
特定の実施形態では、本発明の化合物の作用機序は、少なくとも合成酵素の修正ドメインに結合及び／又はこれを阻害することによって、ｔＲＮＡ分子から装填ｔＲＮＡ分子への変換を阻害することにある。この方法に用いられる化合物は、合成ドメイン（合成ドメインの活性部位など）も阻害するか、そうでなければこれと相互作用し得る。現時点で好ましい実施形態では、合成ドメインの存在下にて修正ドメインを選択的に阻害する。好ましい実施形態では、合成ドメインは本質的に阻害されないのに対し、修正ドメインは、ｔＲＮＡ合成酵素の活性の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、一層好ましくは少なくとも７０％、なお一層好ましくは少なくとも８０％、さらになお一層好ましくは少なくとも９０％阻害される。別の好ましい実施形態では、合成ドメインが、最大で５０％、好ましくは最大で３０％、好ましくは最大で２０％、１０％、好ましくは最大で８％、一層好ましくは最大で５％、なお一層好ましくは最大で３％、さらになお一層好ましくは最大で１％阻害される。修正ドメインを阻害することで、適切に装填されたｔＲＮＡの量が減少し、これにより細胞の増殖と分裂が減速あるいは停止される。
【０２１７】
別の例示としての実施形態では、前記修正ドメインを阻害する前記化合物の最小濃度と前記ｔＲＮＡ合成酵素の前記合成ドメインを阻害する前記化合物の最小濃度との比（ＫＤ，修正／ＫＤ，合成で表される）が１未満である。別の例示としての実施形態では、化合物のＫＤ，修正／ＫＤ，合成が、０．５未満、０．１未満、０．０５未満から選択されるメンバーである。
【０２１８】
ＶＩＩ．  微生物の増殖を阻害又は微生物を殺滅させる方法
本発明の化合物は、細菌などの微生物に対する効力を示すため、微生物を殺滅させる及び／又はその増殖を阻害する可能性を示している。
【０２１９】
さらに別の態様では、本発明は、微生物を殺滅させる及び／又はその増殖を阻害する方法であって、前記微生物を有効量の本発明の化合物と接触させることで、微生物を殺滅させる及び／又はその増殖を阻害することを含む前記方法を提供するものである。例示としての実施形態では、微生物が、細菌、真菌、ウイルス、酵母又は寄生生物から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、化合物が、本明細書に記載されるか、あるいはその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物又はそれらの組み合わせである。例示としての実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を提供するものである。例示としての実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物又はそのプロドラッグを提供するものである。例示としての実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩を提供するものである。別の例示としての実施形態では、本発明の化合物が、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の例示としての実施形態では、化合物が本明細書に列挙した式によって記載されるか、あるいはその薬学的に許容される塩である。例示としての実施形態では、化合物が、本明細書に記載の医薬製剤の一部である。別の例示としての実施形態では、接触が、生物体に化合物が進入できる条件下でなされる。例示としての実施形態では、化合物が、合成酵素の修正ドメインによってｔＲＮＡ合成酵素を阻害する。このような条件は当業者間で周知であり、本明細書に記載の実施例にその特定の条件を記載してある。この方法は、微生物細胞を治療有効量の修正ドメイン阻害剤と接触させてｔＲＮＡ合成酵素をｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害するものである。別の例示としての実施形態では、化合物が、
【化１０６】
0005530923.tif 000108
から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、化合物が、
【化１０７】
0005530923.tif 000109
から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、Ｒ＊がＨである。
【０２２０】
別の態様では、微生物が動物の体内又は表面にいる。例示としての実施形態では、動物が、ヒト、ウシ、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌ウシ、雄ウシ、イヌ、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ、ハト、ハクチョウ、シチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、動物がヒトである。
【０２２１】
例示としての実施形態では、本発明の化合物を経口投与することで微生物を殺滅させる又はその増殖を阻害する。例示としての実施形態では、本発明の化合物を静脈内投与して微生物を殺滅させる又はその増殖を阻害する。
【０２２２】
例示としての実施形態では、微生物が細菌である。例示としての実施形態では、細菌がグラム陽性菌である。別の例示としての実施形態では、グラム陽性菌が、スタフィロコッカス（Staphylococcus）種、ストレプトコッカス（Streptococcus）種、バシラス（Bacillus）種、マイコバクテリウム（Mycobacterium）種、コリネバクテリウム（Corynebacterium）種（プロピオン酸菌（Propionibacterium）種）、クロストリジウム（Clostridium）種、アクチノマイセス（Actinomyces）種、エンテロコッカス（Enterococcus）種及びストレプトマイセス（Streptomyces）種から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、グラム陽性菌が、アクネ菌（Propionibacterium acnes）；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）；表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、腐性ブドウ球菌（Staphylococcus saprophyticus）；スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Staphylococcus haemolyticus）；化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）；ストレプトコッカス・アガラクチア（Streptococcus agalactiae）；肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）；大便連鎖球菌（Enterococcus faecalis）；フェシウム菌（Enterococcus faecium）；炭疽菌（Bacillus anthracis）；マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ（Mycobacterium avium-intracellulare）；結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）；ジフテリア菌（Corynebacterium diphtheria）；ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）；ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）；破傷風菌（Clostridium tetani）；クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、グラム陽性細菌は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、大便連鎖球菌（Enterococcus faecalis）、フェシウム菌（Enterococcus faecium）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）及びプロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium acnes）から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、細菌がグラム陰性菌である。別の例示としての実施形態では、グラム陰性菌が、アシネトバクター（Acinetobacter）種、ナイセリア（Neisseria）種、シュードモナス（Pseudomonas）種、ブルセラ（Brucella）種、アグロバクテリウム（Agrobacterium）種、ボルデテラ（Bordetella）種、エシェリキア（Escherichia）種、シゲラ（Shigella）種、エルシニア（Yersinia）種、サルモネラ（Salmonella）種、クレブシエラ（Klebsiella）種、エンテロバクター（Enterobacter）種、ヘモフィルス（Haemophilus）種、パスツレラ（Pasteurella）種、ストレプトバチルス（Streptobacillus）種、スピロヘータ（Spirochaeta）種、カンピロバクター（Campylobacter）種、ビブリオ（Vibrio）種、ヘリコバクター（Helicobacter）種、バクテロイデス（Bacteroides）種、シトロバクター（Citrobacter）種、プロテウス（Proteus）種、プロビデンシア（Providencia）種、セラチア（Serratia）種、ステノトロホモナス（Stenotrophomonas）種、バークホルデリア（Burkholderia）種から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、グラム陰性菌が、アシネトバクター（Acinetobacter）種、シュードモナス（Pseudomonas）種、エシェリキア（Escherichia）種、クレブシエラ（Klebsiella）種、エンテロバクター（Enterobacter）種、���クテロイデス（Bacteroides）種、シトロバクター（Citrobacter）種、プロテウス（Proteus）種、プロビデンシア（Providencia）種、セラチア（Serratia）種、ステノトロホモナス（Stenotrophomonas）種、バークホルデリア（Burkholderia）種から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、グラム陰性菌が、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）；髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）；緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）；在郷軍人病菌（Legionella pneumophila）；大腸菌（Escherichia coli）；ペスト菌（Yersinia pestis）；インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）；ピロリ菌（Helicobacter pylori）；カンピロバクター・フィタス（Campylobacter fetus）；ジェジュニ菌（Campylobacter jejuni）；コレラ菌（Vibrio cholerae）；腸炎ビブリオ菌（Vibrio parahaemolyticus）；梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）；アクチノマイセス・イスラエリイ（Actinomyces israelii）；発疹チフスリケッチア（Rickettsia prowazekii）；リケッチア・リケッチイ（Rickettsia rickettsii）；トラコーマクラミジア（Chlamydia trachomatis）；オウム病クラミジア（Chlamydia psittaci）；ウシ流産菌（Brucella abortus）；アグロバクテリウム・ツメファシエンス（Agrobacterium tumefaciens）；野兎病菌（Francisella tularensis）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、シトロバクター・フロインデイ（Citrobacter freundii）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Providencia stuartii）、霊菌（Serratia marcescens）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、セパシア菌（Burkholderia cepacia）から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、グラム陰性菌は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）；大腸菌（Escherichia coli）；インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、シトロバクター・フロインデイ（Citrobacter freundii）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Providencia stuartii）、霊菌（Serratia marcescens）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、セパシア菌（Burkholderia cepacia）から選択されるメンバーである。
【０２２３】
別の例示としての実施形態では、細菌がシュードモナス（Pseudomonas）種である。別の例示としての実施形態では、細菌が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）である。別の例示としての実施形態では、細菌が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）；アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、セパシア菌（Burkholderia cepacia）から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、細菌が、アシネトバクター（Acinetobacter）種である。別の例示としての実施形態では、細菌がアシネトバクター・アニトラタス（Acinetobacter anitratus）である。別の例示としての実施形態では、細菌が、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、エンテロバクター・サカザキ（Enterobacter sakazakii）、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（K. pneumoniae）、プロテウス・ミラビリス（P. mirabilis）、霊菌（Serratia marcescens）、シトロバクター・フロインデイ（Citrobacter freundii）、プロビデンシア属（Providencia spp）から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、細菌が、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、エンテロバクター・サカザキ（Enterobacter sakazakii）、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（K. pneumoniae）、プロテウス・ミラビリス（P. mirabilis）、霊菌（Serratia marcescens）、シトロバクター・フロインデイ（Citrobacter freundii）、プロビデンシア属（Providencia spp.）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、肺炎球菌（S. pneumonia）、化膿性連鎖球菌（S. pyogenes）、大便連鎖球菌（E. faecalis）、フェシウム菌（E. faecium）から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、細菌が、緑色連鎖球菌群（Viridans group Strep.）から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、細菌が、ストレプトコッカス・ミティス（Strep. mitis）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Strep. mutans）、ストレプトコッカス・オラリス（Strep. oralis）、ストレプトコッカス・サンギス（Strep. sanguis）、ストレプトコッカス・ソブリナス（Strep. sobrinus）、ストレプトコッカス・ミレリ（Strep. milleri）から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、細菌が、肺炎球菌（S. pneumoniae）、インフルエンザ菌（H. influenzae）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、カタル球菌（M. catarrhalis）、肺炎マイコプラズマ（M. pneumoniae）、レジオネラ肺炎（L. pneumoniae）、肺炎クラミジア（C. pneumoniae）から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、細菌が黄色ブドウ球菌（S. aureus）である。別の例示としての実施形態では、細菌が嫌気性菌である。別の例示としての実施形態では、細菌がアルカリゲネス（Alcaligenes）種である。別の例示としての実施形態では、細菌がセパシア菌（B. cepacia）である。別の例示としての実施形態では、細菌がエンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、大腸菌（Escherichia coli）；肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Providencia stuartii）、霊菌（Serratia marcescens）、シトロバクター・フロインデイ（Citrobacter freundii）から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では���細菌がメチシリン耐性である。別の例示としての実施形態では、細菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（staphylococcus aureus）である。別の例示としての実施形態では、細菌が、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）；インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）；マイコバクテリウム・カタラーリス（Mycobacterium catarrhalis）；マイコバクテリウム・ニューモニエ（Mycobacterium pneumoniae）；在郷軍人病菌（Legionella pneumophila）、肺炎クラミジア（Chlamydia pneumoniae）から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、細菌は、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、大腸菌（Escherichia coli）；肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、霊菌（Serratia marcescens）、シトロバクター・フロインデイ（Citrobacter freundii）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Providencia stuartii）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）；アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、セパシア菌（Burkholderia cepacia）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）；肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）；化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）；大便連鎖球菌（Enterococcus faecalis）；フェシウム菌（Enterococcus faecium）から選択されるメンバーである。
【０２２４】
例示としての実施形態では、微生物が、マイコバクテリア（Mycobacterium）種をはじめとする抗酸菌；バチルス（Bacillus）種、コリネバクテリウム（Corynebacterium）種（プロピオニバクテリウムとも呼ばれる）、クロストリジウム（Clostridium）種をはじめとする桿菌；アクチノミセス（Actinomyces）種及びストレプトマイセス（Streptomyces）種をはじめとする糸状性細菌；シュードモナス（Pseudomonas）種、ブルセラ（Brucella）種、アグロバクテリウム（Agrobacterium）種、ボルデテラ（Bordetella）種、エシェリキア（Escherichia）種、シゲラ（Shigella）種、エルシニア（Yersinia）種、サルモネラ（Salmonella）種、クレブシエラ（Klebsiella）種、エンテロバクター（Enterobacter）種、ヘモフィルス（Haemophilus）種、パスツレラ（Pasteurella）種、ストレプトバチルス（Streptobacillus）種などの桿菌；スピロヘータ（Spirochaeta）種、カンピロバクター（Campylobacter）種、ビブリオ（Vibrio）種；リケッチア（Rickettsiae）種及びクラミジア（Chlamydia）種などの細胞内細菌から選択されるメンバーである細菌である。例示としての実施形態では、微生物が本明細書に添付の図面に記載されている。
【０２２５】
例示としての実施形態では、微生物が、真菌及び酵母から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、真菌又は酵母が、カンジダ（Candida）種、トリコフィトン（Trichophyton）種、ミクロスポルム（Microsporum）種、アスペルギルス（Aspergillus）種、クリプトコッカス（Cryptococcus）種、ブラストミセス（Blastomyces）種、コクシジオイデス（Coccidioides）種、ヒストプラズマ（Histoplasma）種、パラコクシジオイデス（Paracoccidioides）種、藻菌類（Phycomycetes）種、マラセチア（Malassezia）種、フザリウム（Fusarium）種、エピデルモフィトン（Epidermophyton）種、スキタリジウム（Scytalidium）種、スコプラリオプシス（Scopulariopsis）種、アルテルナリア（Alternaria）種、ペニシリウム（Penicillium）種、フィアロフォラ（Phialophora）種、リゾプス（Rhizopus）種、スケドスポリウム（Scedosporium）種、接合菌（Zygomycetes）綱から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、真菌又は酵母が、アスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigatus）（A. fumigatus）、ブラストミセス・デルマチチジス（Blastomyces dermatitidis）、カンジダ・アルビカンス（Candida Albicans）（C. albicans、フルコナゾール感受性株とフルコナゾール耐性株の両方）、カンジダ・グラブラタ（Candida glabrata）（C. glabrata）、カンジダ・クルセイ（Candida krusei）（C. krusei）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）（C. neoformans）、カンジダ・パラプローシス（Candida parapsilosis）（C. parapsilosis）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）（C. tropicalis）、コクシジオイデス・イミチス（Coccidioides immitis）、エピデルモフィトン・フロッコーサム（Epidermophyton floccosum）（E. floccosum）、フザリウム・ソラニ（Fusarium solani）（F. solani）、ヒストプラズマ・カプスラーツム（Histoplasma capsulatum）、マラセチア・フルフル（Malassezia furfur）（M. furfur）、マラセチア・パチデルマティス（Malassezia pachydermatis）（M. pachydermatis）、マラセチア・シンポジアリス（Malassezia sympodialis）（M. sympodialis）、ミクロスポルム・オーズアニー（Microsporum audouinii）（M. audouinii）、ミクロスポルム・カニス（Microsporum canis）（M. canis）、ミクロスポルム・ギプセウム（Microsporum gypseum）（M. gypseum）、南アメリカ分芽菌（Paracoccidioides brasiliensis）及び藻菌類（Phycomycetes）spp）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）（T. mentagrophytes）、トリコフィトン・ルブルム（Trichophyton rubrum）（T. rubrum）、トリコフィトン・トンズランス（Trichophyton tonsurans）（T. tonsurans）から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、真菌又は酵母が、トリコフィトン・コンセントリクム（Trichophyton concentricum）、紫色白癬菌（T. violaceum）、シェンライン白癬菌（T. schoenleinii）、トリコフィトン・ベルコースム（T. verrucosum）、トリコフィトンスーダネンセ（T. soudanense）、ミクロスポルム・ジプセウム（Microsporum gypseum）、ミクロスポルム・エクイヌム（M. equinum）、カンジダ・ギリエルモンディ（Candida guilliermondii）、マラセチア・グロボーサ（Malassezia globosa）、マラセチア・オブツセ（M. obtuse）、マラセチア・レストリクタ（M. restricta）、マラセチア・スルーフィアエ（M. slooffiae）、アスペルギルス・フラバス（Aspergillus flavus）から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、真菌又は酵母が、皮膚糸状菌、白癬菌（Trichophyton）、小胞子菌（Microsporum）、表皮菌（Epidermophyton）、酵母様真菌から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、真菌又は酵母がカンジダ・アルビカンス（Candida Albicans）である。
【０２２６】
例示としての実施形態では、微生物がウイルスである。例示としての実施形態では、ウイルスが、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、ヒトライノウイルス、黄熱病ウイルス、ヒト呼吸器コロナウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス１型〜４型、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）、ヒト免疫不全ウイルス２型（ＨＩＶ−２）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バー（ＥＢＶ）、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、風疹ウイルス、神経皮膚炎ウイルス、痘瘡ウイルス、パポウイルス、狂犬病ウイルス、デングウイルス、ウエストナイルウイルス、ＳＡＲＳウイルスから選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、ウイルスが、ピコルナウイルス科（picornaviridae）、フラビウイルス科（flaviviridae）、コロナウイルス科（coronaviridae）、パラミクソウイルス科（paramyxoviridae）、オルトミクソウイルス科（orthomyxoviridae）、レトロウイルス科（retroviridae）、ヘルペスウイルス科（herpesviridae）、ヘパドナウイルス科（hepadnaviridae）から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、ウイルスが、以下の表に含まれるウイルスから選択されるメンバーである。
【表１】
0005530923.tif 000110
【０２２７】
別の例示としての実施形態では、微生物が寄生生物である。例示としての実施形態では、寄生生物が、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（P. vivax）、卵形マラリア原虫（P. ovale）、四日熱マラリア原虫（P. malariae）、ネズミマラリア原虫（P. berghei）、ドノバンリーシュマニア（Leishmania donovani）、幼児リーシュマニア（L. infantum）、シャーガスリーシュマニア（L. chagasi）、メキシコリーシュマニア（L. mexicana）、アマゾンリーシュマニア（L. amazonensis）、ベネズエラリーシュマニア（L. venezuelensis）、熱帯リーシュマニア（L. tropica）、大形リーシュマニア（L. major）、小形リーシュマニア（L. minor）、エチオピアリーシュマニア（L. aethiopica）、ブラジルリーシュマニア（L. Vianna braziliensis）、ガイアナリーシュマニア（L.(V.) guyanensis）、パナマリーシュマニア（L.(V.) panamensis）、ペルーリーシュマニア（L.(V.) peruviana）、ローデシアトリパノソーマ（Trypanosoma brucei rhodesiense）、ガンビアトリパノソーマ（T. brucei gambiense）、クルーズトリパノソーマ（T. cruzi）、腸鞭毛虫（Giardia intestinalis）、ランブル鞭毛虫（G. lamblia）、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）、赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）、腟トリコモナス（Trichomonas vaginalis）、ニューモシスチス・カリニ（Pneumocystis carinii）、クリプトスポリジウム・パルバム（Cryptosporidium parvum）から選択されるメンバーである。
【０２２８】
ＶＩＩＩ．  疾患の治療及び／又は予防方法
本発明の化合物は、細菌などの微生物に効力を発揮するため、本明細書に記載の動物で治療効果を達成できる可能性を示している。
【０２２９】
別の態様では、本発明は、疾患の治療方法及び／又は予防方法を提供するものである。この方法は、疾患を治療及び／又は予防するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を動物に投与することを含む。例示としての実施形態では、本発明の化合物を、人間又は動物の医療、特に細菌関連疾患の治療又は予防に用いることができる。例示としての実施形態では、この化合物は本明細書に記載されるか、その塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物又はそれらの組み合わせである。例示としての実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物又はそのプロドラッグを提供するものである。例示としての実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を提供するものである。例示としての実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物又はその塩を提供するものである。別の例示としての実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。例示としての実施形態では、化合物が、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。例示としての実施形態では、化合物が本明細書に記載の式で表されるものであるか、その薬学的に許容される塩である。例示としての実施形態では、化合物が本明細書に記載の医薬製剤の一部である。別の例示としての実施形態では、動物が、ヒト、ウシ、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌ウシ、雄ウシ、イヌ、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ、ハト、ハクチョウ、シチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、動物がヒトである。別の例示としての実施形態では、動物が、ヒト、ウシ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌ウシ、雄ウシ、イヌ、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリ、シチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、疾患が、全身疾患、皮膚疾患ならびに、爪、爪周囲又は爪下の疾患から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、疾患が全身患である。別の例示としての実施形態では、化合物が、
【化１０８】
0005530923.tif 000111
から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、化合物が、
【化１０９】
0005530923.tif 000112
から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、Ｒ＊がＨである。
【０２３０】
別の例示としての実施形態では、機能障害又は症状の治療が、アミノアシルｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインを阻害することで発生する。例示としての実施形態では、本発明の化合物を経口投与して疾患を治療する。例示としての実施形態では、本発明の化合物を静脈内投与して疾患を治療する。
【０２３１】
ＶＩＩＩ．ａ）  全身疾患の治療方法
別の態様では、本発明は、全身疾患の治療方法を提供するものである。この方法は、動物に本発明の化合物を接触させるものである。
【０２３２】
例示としての実施形態では、疾患が、カンジダ症、アスペルギルス症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラズマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、接合真菌症、フェオフィホ真菌症、リノスポリジウム症から選択されるメンバーである。
【０２３３】
例示としての実施形態では、疾患が本明細書に記載の微生物による感染と関連している。例示としての実施形態では、疾患が本明細書に記載の細菌による感染と関連している。
【０２３４】
別の例示としての実施形態では、疾患がグラム陽性菌による感染と関連している。例示としての実施形態では、疾患がスタフィロコッカス（Staphylococcus）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が、肺炎、胃腸炎、毒素ショック症候群、ＣＡＰ、髄膜炎、化膿性関節炎、尿路感染症、菌血症、心内膜炎、骨髄炎、皮膚及び皮膚構造感染から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、疾患がストレプトコッカス（Streptococcus）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が、連鎖球菌性咽頭炎、皮膚感染、壊死性筋膜炎、毒素ショック症候群、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、疾患がアクチノミセス（Actinomyces）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が放線菌症である。例示としての実施形態では、疾患がノルカルジア（Norcardia）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が肺炎である。例示としての実施形態では、疾患がコリネバクテリウム（Corynebacterium）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患がジフテリアである。例示としての実施形態では、疾患がリステリア（Listeria）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が髄膜炎である。例示としての実施形態では、疾患がバチルス（Bacillus）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が、炭疽及び食中毒から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、疾患がクロストリジウム（Clostridium）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が、ボツリヌス中毒、破傷風、ガス壊疽、下痢症から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、疾患がマイコバクテリア（Mycobacterium）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が、結核及びライ病から選択されるメンバーである。
【０２３５】
別の例示としての実施形態では、疾患がグラム陰性菌による感染と関連している。例示としての実施形態では、疾患がナイセリア（Neisseria）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が、髄膜炎、淋病、外耳道炎、毛包炎から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、疾患がエシェリキア（Escherichia）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が、下痢症、尿路感染症、髄膜炎、敗血症、ＨＡＰから選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、疾患がシゲラ（Shigella）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が、下痢症、菌血症、心内膜炎、髄膜炎、胃腸炎から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、疾患がサルモネラ（Salmonella）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が、腸チフス、敗血症、胃腸炎、心内膜炎、副鼻腔炎、髄膜炎から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、疾患がエルシニア（Yersinia）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が、腸チフス、腺ペスト、腸チフス、胃腸炎から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、疾患がクレブシエラ（Klebsiella）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が、敗血症及び尿路感染症から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、疾患がプロテウス（Proteus）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が尿路感染症である。例示としての実施形態では、疾患がエンテロバクター（Enterobacter）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が院内感染である。例示としての実施形態では、疾患がセラチア（Serratia）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が、尿路感染症、皮膚及び皮膚構造感染、肺炎から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、疾患がビブリオ（Vibrio）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が、コレラ及び胃腸炎から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、疾患がカンピロバクター（Campylobacter）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が胃腸炎である。例示としての実施形態では、疾患がヘリコバクター（Helicobacter）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が慢性胃炎である。例示としての実施形態では、疾患がシュードモナス（Pseudomonas）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が、肺炎、骨髄炎、火傷感染症、敗血症、ＵＴＩ、心内膜炎、耳炎、角膜感染症から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、疾患がバクテロイデス（Bacteroides）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が、歯周病及び誤嚥性肺炎から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、疾患がヘモフィルス（Haemophilus）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が、髄膜炎、喉頭蓋炎、化膿性関節炎、敗血症、軟性下疳、腟炎から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、疾患がボルデテラ（Bordetella）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が百日咳である。例示としての実施形態では、疾患がレジオネラ（Legionella）種と関連している。別の例示とし���の実施形態では、疾患が、肺炎及びポンティアック熱から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、疾患がフランシセラ（Francisella）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が野兎病である。例示としての実施形態では、疾患がブルセラ（Brucella）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患がブルセラ症である。例示としての実施形態では、疾患がパスツレラ（Pasteurella）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が皮膚感染である。例示としての実施形態では、疾患がガードネレラ（Gardnerella）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が腟炎である。例示としての実施形態では、疾患がスピロヘータ（Spirochetes）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が梅毒及びライム病である。例示としての実施形態では、疾患がクラミジア（Chlamydia）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患がクラミジアである。例示としての実施形態では、疾患がリケッチア（Rickettsiae）種と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が、ロッキー山紅斑熱及びチフスから選択されるメンバーである。
【０２３６】
例示としての実施形態では、疾患が肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が、気管気管支炎及びマイコプラズマ肺炎から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、疾患がウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ureaplasma urealyticum）と関連している。別の例示としての実施形態では、疾患が尿道炎である。別の例示としての実施形態では、疾患が腎盂腎炎である。別の例示としての実施形態では、疾患が腹腔内感染症である。別の例示としての実施形態では、疾患が発熱性好中球減少症である。別の例示としての実施形態では、疾患が骨盤内感染症である。別の例示としての実施形態では、疾患が菌血症である。別の例示としての実施形態では、疾患が敗血症（septicaemia）である。
【０２３７】
例示としての実施形態では、投与される化合物が、
【化１１０】
0005530923.tif 000113
から選択されるメンバーである構造を有する。例示としての実施形態では、化合物が、
【化１１１】
0005530923.tif 000114
から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、Ｒ＊がＨである。
【０２３８】
ＶＩＩＩ．ｂ）  爪及び／又は爪周囲の疾患を治療又は予防する方法
別の態様では、本発明は、爪及び／又は爪周囲の疾患を治療又は予防する方法を提供するものである。この方法は、前記疾患を治療又は予防するのに十分な治療有効量の本発明の化合物又は医薬製剤を動物に投与することを含む。別の例示としての実施形態では、この方法は、皮膚、爪、毛、蹄、鉤爪、爪周囲の皮膚、毛周囲の皮膚、蹄周囲の皮膚、鉤爪周囲の皮膚から選択されるメンバーである部位に、本発明の化合物又は医薬製剤を投与することを含む。別の例示としての実施形態では、化合物が、
【化１１２】
0005530923.tif 000115
から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、化合物が、
【化１１３】
0005530923.tif 000116
から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、Ｒ＊がＨである。
【０２３９】
ＶＩＩＩ．ｂ）１）  爪真菌症
酵母、皮膚糸状菌又は他のカビ類によって引き起こされる爪の疾患の１つに爪真菌症があり、すべての爪の機能障害の約５０％を占めている。足指爪の感染が爪真菌症の出現率の８０％前後を占めるのに対し、症例の約２０％では指の爪が罹患している。特に足指爪での爪真菌症で爪甲の侵襲の最も多い原因は皮膚糸状菌である。皮膚糸状菌によって引き起こされる爪真菌症は爪白癬と呼ばれる。紅色白癬菌が最も多く単離される皮膚糸状菌であり、毛瘡白癬菌がこれに続いている。最も一般的な爪白癬は遠位部爪甲下爪真菌症であって、下爪皮（爪の遠位端の下にある厚い表皮）がその主な侵入部位となり、次第に進行して爪床と爪甲が侵食される。変色、爪甲離床症、爪甲下の腐生組織の蓄積、爪甲のジストロフィがこの疾患の特徴である。この疾患は被害者の生活の質に悪影響をおよぼし、被験者の不満は、爪の見た目の悪さや履物に対する不快感、二次細菌感染を含むさらに深刻な合併症にまでおよぶ。
【０２４０】
抗生剤（ナイスタチン及びアムホテリシンＢなど）、ミコナゾール、クロトリマゾール、フルコナゾール、エコナゾール、スルコナゾールなどのイミダゾール抗真菌薬、アリルアミン誘導体テルビナフィン及びナフチフィンなどの非イミダゾール真菌薬、ベンジルアミンブテナフィンなどの経口使用や局所使用をはじめとして、真菌感染を治療するための多くの方法が周知である。
【０２４１】
しかしながら、爪真菌症は、ほとんどの治療に対する耐性が証明されている。爪真菌感染は、従来の局所用治療薬が届きにくい部分に生じ、抗真菌薬が爪甲に浸透して爪の下にある感染部位まで到達するのは容易ではない。このため、かつては爪真菌症の治療には抗真菌薬が経口投与されていた。しかしながら、このような方法には、薬剤による副作用、特にイトラコナゾールやケトコナゾールなどの強力な薬剤による副作用の可能性を伴うため、明らかに望ましくない。これに代わる爪真菌症の治療方法に、局所的に有効な抗真菌薬で治療する前に爪を取り除く方法がある。このような治療方法も同じく望ましくない。全身用の抗真菌剤は長期にわたって使用する必要があり、重大な副作用を引き起こす可能性がある。一方、主に抗真菌薬が爪全体に浸透しにくいことから、局所用の作用剤には利点が少ないのが普通である。
【０２４２】
例示としての実施形態では、本発明は、爪真菌症を治療又は予防する方法を提供するものである。この方法は、爪真菌症を治療又は予防するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を動物に投与することを含む。別の例示としての実施形態では、この方法は、皮膚、爪、毛、蹄、鉤爪、爪周囲の皮膚、毛周囲の皮膚、蹄周囲の皮膚、鉤爪周囲の皮膚から選択されるメンバーである部位で、本発明の化合物を投与することを含む。別の例示としての実施形態では、動物がヒトである。別の例示としての実施形態では、本発明の化合物が本明細書に記載の化合物である。別の例示としての実施形態では、化合物が、
【化１１４】
0005530923.tif 000117
から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、化合物が、
【化１１５】
0005530923.tif 000118
から選択されるメンバーである。
【０２４３】
ＶＩＩＩ．ｂ）２）  その他の爪疾患及び爪周囲疾患
例示としての実施形態では、本発明は、動物における爪又は爪周囲の疾患を治療又は予防する方法を提供する。この方法は、治療有効量の本発明の化合物を動物に投与することで、爪又は爪周囲の疾患を治療又は予防することを含む。例示としての実施形態では、爪又は爪周囲の疾患が、緑色爪症候群、爪周囲炎、類丹毒、爪裂症、淋病、プール肉芽腫、幼虫移行症、ライ病、伝染性膿痂疹の小結節、搾乳者小結節、ヘルペス性ひょう疽、急性細菌性爪囲炎、慢性爪囲炎、スポロトリクム症、梅毒、皮膚疣状結核、野兎病、スナノミ症、爪囲・爪下疣贅、帯状疱疹、爪ジストロフィ（粗造爪）ならびに、乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症、膿疱性不全角化症、接触皮膚炎、ライター症候群、乾癬性肢端皮膚炎、扁平苔癬、爪の特発性萎縮、光沢苔癬、線状苔癬、炎症性線状疣贅状表皮母斑（ＩＬＶＥＮ）、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエー病、毛孔性紅色秕糠疹、掌蹠角化症、接触性湿疹、多型紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身強皮症、全身紅斑性狼瘡、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎などの爪に影響する皮膚科学的疾患から選択されるメンバーである。
【０２４４】
爪及び爪周囲に塗布するのに有用な本発明の化合物及び医薬製剤には、化粧分野、特に不規則な形の爪、匙状爪、ボー線、縦筋、陥入爪の治療における用途もある。
【０２４５】
例示としての実施形態では、疾患が、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄、毛、耳、目のものであり、スポロトリクム症、角膜真菌症、伸長（extension）真菌性眼内炎、内因性真菌性眼内炎、ロボ真菌症、菌腫、砂毛症、癜風、体部白癬、股部白癬、足部白癬、白癬性毛瘡、頭部白癬、黒癬、耳真菌症、黄癬、黒色真菌症、渦状癬から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、これらの疾患の治療に化合物が本発明の化合物である。別の例示としての実施形態では、本発明の化合物が、
【化１１６】
0005530923.tif 000119
から選択されるメンバーである構造を有する。別の例示としての実施形態では、Ｒ＊がＨである。
【０２４６】
ＶＩＩＩ．ｃ）  ウイルスが関与する疾患の治療方法
本発明の化合物は、ウイルスが関与する動物（ヒトなど）の疾患の治療に有用である。例示としての実施形態では、疾患が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、黄熱病、呼吸器合胞体、インフルエンザ、ＡＩＤＳ、単純ヘルペス、水疱、水痘帯状疱疹、エプスタイン・バー疾患から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、化合物が、
【化１１７】
0005530923.tif 000120
から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、化合物が、
【化１１８】
0005530923.tif 000121
から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、Ｒ＊がＨである。
【０２４７】
ＶＩＩＩ．ｄ）寄生生物が関与する疾患の治療方法
本発明の化合物は、寄生生物が関与する動物（ヒトなど）の疾患の治療に有用である。例示としての実施形態では、疾患が、マラリア、シャーガス病、レーシュマニア症、アフリカ睡眠病（ヒトアフリカトリパノソーマ症）、ジアルジア症、トキソプラズマ症、アメーバ症、クリプトスポリジウム症から選択されるメンバーである。
【０２４８】
上述した本発明による方法のいずれにおいても、アミノアシルｔＲＮＡ合成酵素が修正ドメインを含むアミノアシルｔＲＮＡ合成酵素であると好ましい。修正ドメインは、プルーフリーディングに関与するアミノアシルｔＲＮＡ合成酵素の一部によってコードされる。修正ドメインは、好ましくは、ロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素、バリル−ｔＲＮＡ合成酵素、イソロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素の修正部位とのアライメント後に比較される、少なくとも保存された残基を有するＤＮＡ部分によってコードされる。一層好ましくは、合成酵素が、修正部位又はドメインを有することが周知のバリル−ｔＲＮＡ合成酵素、イソロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素、ロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素、アラニル−ｔＲＮＡ合成酵素、プロリル−ｔＲＮＡ合成酵素、スレオニル−ｔＲＮＡ合成酵素、フェニル−ｔＲＮＡ合成酵素、リジル−ｔＲＮＡ合成酵素からなる群から選択される（Ｉｌｅ  ＲＳについては、Baldwin, A. N. and Berg, P. (1966) J. Biol. Chem. 241, 839-845 and Eldred, E. W. and Schimmel, P. R. (1972) J. Biol. Chem. 247, 2961-2964；  Ｖａｌ  ＲＳについてはFersht, A. R. and Kaethner, M. M. (1976) Biochemistry. 15 (15), 3342-3346；Ｌｅｕ  ＲＳについては、English, S. et al., (1986) Nucleic Acids Research. 14 (19), 7529-7539；Ａｌａ  ＲＳについては、Tsui, W. C. and Fersht, A. R. (1981) Nucleic Acids Research. 9, 7529-7539；Ｐｒｏ  ＲＳについては、Beuning, P. J. and Musier-Forsyth, K. (2000) PNAS. 97 (16), 8916-8920；Ｔｈｒ  ＲＳについては、Sankaranarayanan, R. et al., (2000) Nat. Struct. Biol. 7, 461-465 and Musier-Foryth, K. and Beuning, P. J. (2000) Nat. Struct. Biol. 7, 435-436；ＰｈｅＲＳについては、Yarus, M. (1972) PNAS. 69, 1915-1919 and for LysRS, Jakubowski, H. (1997) Biochemistry. 36, 11077-11085を参照のこと。別の例示としての実施形態では、本発明の化合物が、
【化１１９】
0005530923.tif 000122
から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、化合物が、
【化１２０】
0005530923.tif 000123
から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、Ｒ＊がＨである。
【０２４９】
ＩＸ．  爪への浸透方法
蹄又は爪甲に対する活性剤の浸透しにくさ及び／又はケラチン（爪や毛の主なタンパク質）との過剰な結合が、治験に通らなかった市販のラッカーや他の局所用治療薬における８％シクロピロクスｗ／ｗの薬効が低い理由であると考えられる。爪真菌症の軽症症例では、病原体である真菌は爪甲にしか存在しない。中程度から重症の症例では、病原体である真菌が爪甲と爪床に存在する。爪床ではなく爪甲から感染を取り除いていくと、真菌の病原体が爪甲に再感染することがある。したがって、爪真菌症を有効に治療するためには、爪甲と爪床から感染をなくさなければならない。このために、活性剤が実質的に爪甲と爪床の全体に浸透して散在している必要がある。
【０２５０】
感染部位全体に散在後に活性剤を有効にするには、この活性剤が真菌病原体にとって生物利用可能であって、なおかつ薬剤が感染性真菌の増殖又は殺滅を阻害できないほどケラチンと密に結合できないことが必要であると考えられる。
【０２５１】
爪甲の形態学を理解すると、爪甲の浸透を容易にする活性剤の特定の物理化学的特性が分かってくる。所望の物理化学的特性は至る所で説明されている。本発明の被験化合物は、爪甲に浸透でき、紅色白癬菌及び毛瘡白癬菌ならびに他の種に対して活性であった。また、被験化合物は、５％ケラチン末の存在下でも紅色白癬菌に対して活性であった。
【０２５２】
例示としての実施形態では、本発明は、爪甲を含むヒトの爪部に存在する微生物を殺滅させるかその増殖を阻害する方法を提供するものである。この方法は、爪甲に浸透できる本発明の化合物を爪甲の外側の層に接触させ、爪甲を介して前記爪甲の下にある爪床まで移動させ、前記化合物を前記爪甲に浸透させるのに十分な条件下で前記微生物と接触させることを含む。この実施形態では、化合物の分子量が約１００Ｄａから約２００Ｄａであり、ｌｏｇ  Ｐ値が約１．０から約２．６、水溶性が約０．１ｍｇ／ｍＬオクタノール／飽和水より大きく、前記微生物に対するＭＩＣが１６μｇ／ｍＬ未満であることで、前記微生物を殺滅させる又はその増殖を阻害する。別の例示としての実施形態では、本発明の化合物が、
【化１２１】
0005530923.tif 000124
から選択されるメンバーである構造を有する。例示としての実施形態では、化合物が、
【化１２２】
0005530923.tif 000125
から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、Ｒ＊がＨである。
【０２５３】
別の例示としての実施形態では、本発明は、爪甲を含むヒトの爪部に存在する微生物によって生じる疾患を治療する方法であって、爪甲に浸透できる本発明の化合物を爪甲の外側の層に接触させ、爪甲を介して前記爪甲の下にある爪床まで移動させ、前記化合物を前記爪甲に浸透させて前記疾患を治療するのに十分な条件下で前記微生物と接触させることを含む方法を提供するものである。この実施形態では、化合物の分子量が約１００Ｄａから約２００Ｄａであり、ｌｏｇ  Ｐ値が約１．０から約２．６、水溶性が約０．１ｍｇ／ｍＬオクタノール／飽和水より大きく、前記微生物に対するＭＩＣが１６μｇ／ｍＬ未満であることで、前記疾患を治療する。例示としての実施形態では、化合物が本明細書に記載のものである。
【０２５４】
別の態様では、本発明は、爪甲の外側の層から爪床まで化合物を送達させる方法を提供するものである。この方法は、爪に浸透するのに十分な条件下で爪甲に浸透できる本発明の化合物を細胞と接触させることを含む。化合物の分子量は約１００から約２００Ｄａである。化合物のｌｏｇ  Ｐ値は約１．０から約２．６である。この化合物はさらに、水溶性が約０．１ｍｇ／ｍＬから１ｇ／ｍＬオクタノール／飽和水であり、これによって前記化合物を送達させる。
【０２５５】
好ましい実施形態では、分子量、ｌｏｇ  Ｐ及び水に対する溶解性などを含むがこれに限定されるものではない、爪甲を介しての化合物の移行を推測できる量によって説明される本発明の化合物の物理化学的特性が、爪甲の実質的な浸透を得る上で有効である。
【０２５６】
分子量２００Ｄａ未満の化合物は、市販の爪真菌症治療薬よりも優れた方法で爪甲に浸透する。本発明の一実施形態では、化合物の分子量が１３０から２００である。本発明の別の実施形態では、化合物の分子量が約１４０から約２００Ｄａである。本発明の別の実施形態では、化合物の分子量が約１７０から約２００Ｄａである。本発明の別の実施形態では、化合物の分子量が約１５５から約１９０Ｄａである。本発明の別の実施形態では、化合物の分子量が約１６５から約１８５Ｄａである。本発明の別の実施形態では、化合物の分子量が約１４５から約１７０Ｄａである。さらに別の実施形態では、分子量が１５１．９３又は１６８．３９Ｄａである。
【０２５７】
本発明の一実施形態では、化合物のｌｏｇ  Ｐ値が約−３．５から約２．５である。例示としての別の実施形態では、化合物のｌｏｇ  Ｐ値が約−１．０から約２．５である。例示としての別の実施形態では、化合物のｌｏｇ  Ｐ値が約−１．０から約２．０である。例示としての別の実施形態では、化合物のｌｏｇ  Ｐ値が約−０．５から約２．５である。例示としての別の実施形態では、化合物のｌｏｇ  Ｐ値が約−０．５から約１．５である。例示としての別の実施形態では、化合物のｌｏｇ  Ｐ値が約０．５から約２．５である。例示としての別の実施形態では、化合物のｌｏｇ  Ｐ値が約１．０から約２．５である。さらに例示としての別の実施形態では、化合物のｌｏｇ  Ｐ値が１．９又は２．３である。
【０２５８】
また、ｌｏｇ  Ｐ値が２．５未満、分子量２００Ｄａ未満で、依然として爪甲に浸透する化合物も本発明に企図される。
【０２５９】
本発明の一実施形態では、オクタノール飽和水における化合物の水溶性が約０．１ｍｇ／ｍＬから１ｇ／ｍＬである。本発明の一実施形態では、化合物の水溶性が０．１ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬである。本発明の別の実施形態では、化合物の水溶性が約０．１ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬである。本発明の別の実施形態では、化合物の水溶性が約０．１ｍｇ／ｍＬから１ｍｇ／ｍＬである。本発明の別の実施形態では、化合物の水溶性が約５ｍｇ／ｍＬから１ｇ／ｍＬである。本発明の別の実施形態では、化合物の水溶性が約１０ｍｇ／ｍＬから５００ｇ／ｍＬである。本発明の別の実施形態では、化合物の水溶性が約８０ｍｇ／ｍＬから２５０ｍｇ／ｍＬである。
【０２６０】
例示としての実施形態では、本発明は、ｌｏｇ  Ｐ値が上述した範囲から選択され、分子量が上述した範囲から選択された状態で、依然として爪甲に浸透できる化合物を提供するものである。
【０２６１】
例示としての実施形態では、本発明は、分子量が上述した範囲から選択され、水溶性が上述した範囲から選択された状態で、依然として爪甲に浸透できる化合物を提供するものである。
【０２６２】
例示としての実施形態では、本発明は、ｌｏｇ  Ｐが上述した範囲から選択され、水溶性が上述した範囲から選択された状態で、依然として爪甲に浸透できる化合物を提供するものである。
【０２６３】
例示としての実施形態では、本発明は、分子量が上述した範囲から選択され、ｌｏｇ  Ｐが上述した範囲から選択され、水溶性が上述した範囲から選択された状態で、依然として爪甲に浸透できる化合物を提供するものである。
【０２６４】
有効成分の爪への浸透は、製剤の極性によって生じるものであってもよい。しかしながら、製剤の極性は有効成分の分子量やｌｏｇ  Ｐなどの他の要因ほどは爪への浸透に大きく影響すると思えない。浸透促進剤が製剤中に含まれていると、浸透促進剤を含有しない同様の製剤に比して活性剤の浸透が高まることが多い。
【０２６５】
最適な物理化学的特性を有する分子の例をいくつか以下の表にあげておく。
【表２】
0005530923.tif 000126
【０２６６】
以下の化合物３は、分子量がシクロピロクスに近く、シクロピロクスと同じように爪甲には浸透しにくい化合物の一例である。
【表３】
0005530923.tif 000127
【０２６７】
好ましい実施形態では、本発明の化合物を含む局所用製剤は、総分子量が２００Ｄａ未満、Ｌｏｇ  Ｐが２．５未満であり、紅色白癬菌に対する最小発育阻止濃度が５％ケラチンの存在下でも実質的に変化しない。
【０２６８】
微生物を殺滅させる、微生物の増殖を阻害する、あるいは爪甲を含むヒトの爪部に存在する微生物によって生じる疾患を治療するにあたって、化合物が有効であるか否かに関する情報を、当業者であれば化合物の効果係数（ＭＩＣに対する流束（flux）として定義される）からも得られる。この方法は、爪甲に浸透できる本発明の化合物を爪甲の外側の層に接触させ、爪甲を介して前記爪甲の下にある爪床まで移動させ、化合物を前記爪甲に浸透させて前記疾患を治療するのに十分な条件下で前記微生物と接触させることを含み、化合物の効果係数が１０を超える方法を提供する。
【０２６９】
例示としての実施形態では、化合物の効果係数が約１０から約１０００である。例示としての実施形態では、化合物の効果係数が約３０から約１００である。例示としての実施形態では、化合物の効果係数が約１００から約５００である。例示としての実施形態では、化合物の効果係数が約２５から約２００である。
【０２７０】
本発明のこの態様に記載の方法は、爪や蹄の浸透ならびに爪や爪周囲の症状の治療に有用である。
【０２７１】
Ｘ．  医薬製剤
別の態様では、本発明は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本発明の化合物とを含む医薬製剤である。別の態様では、医薬製剤が、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の式で表される化合物とを含む。別の態様では、医薬製剤が、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の化合物又はその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物又はそれらの組み合わせとを含む。別の態様では、医薬製剤が、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物又はそれらの組み合わせとを含む。別の態様では、医薬製剤が、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物とを含む。別の態様では、医薬製剤が、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の化合物の塩とを含む。例示としての実施形態では、塩が薬学的に許容される塩である。別の態様では、医薬製剤が、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の化合物のプロドラッグとを含む。別の態様では、医薬製剤が、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の化合物とを含む。例示としての実施形態では、医薬製剤が単位剤形である。例示としての実施形態では、医薬製剤が単一の単位剤形である。
【０２７２】
別の例示としての実施形態では、本発明は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）
【化１２３】
0005530923.tif 000128
から選択されるメンバーである構造を有する化合物とを含む医薬製剤である。別の例示としての実施形態では、本発明は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）
【化１２４】
0005530923.tif 000129
から選択されるメンバーである構造を有する化合物と、を含む医薬製剤である。例示としての実施形態では、化合物は、
【化１２５】
0005530923.tif 000130
から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、Ｒ＊がＨである。
【０２７３】
本発明の医薬製剤は、選択した投与経路に合ったさまざまな形態をとり得る。当業者であれば、本明細書に記載の化合物を取り入れた無毒の医薬製剤を調製するのに使用できるさまざまな合成方法論が分かるであろう。また、当業者であれば、水、エタノール、プロピレングリコール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、本発明の化合物の溶媒和物を調製するのに使用できる、多岐にわたる無毒の薬学的に許容される溶媒が分かるであろう。
【０２７４】
本発明の医薬製剤は、従来の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント、ビヒクルを含有する単位剤形で、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入又はスプレーにより、あるいは経直腸的に投与できるものである。さらに、最適な投与方法が複数の方法の組み合わせの場合もある旨を理解されたい。丸剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ、薬用キャンディ、トローチなどの形での経口投与が特に好ましい。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下注射、皮内、血管内（静脈内など）、筋肉内、脊髄、くも膜下腔内注射又は同様の注射あるいはこれらを融合させた技術を含む。例示としての実施形態では、本発明の医薬製剤を経口投与する。例示としての実施形態では、本発明の医薬製剤を静脈内投与する。
【０２７５】
本発明の化合物を含有する医薬製剤は、好ましくは、たとえば錠剤、トローチ、薬用キャンディ、水性懸濁剤又は油性懸濁剤、分散可能な散剤又は顆粒剤、乳化剤、硬質カプセル又は軟質カプセルあるいはシロップ又はエリキシル剤などの経口服用に適した形態である。
【０２７６】
経口服用が想定される組成物は、医薬製剤製造の技術分野において周知のどのような方法で調製してもよく、このような組成物は、薬学的に優れた口当たりのよい調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色料及び保存料からなる群から選択される１種以上の作用剤を含むものであってもよい。錠剤は、その錠剤の製造に適した薬学的に許容される無毒の賦形剤と混合して、有効成分を含有するものであってもよい。これらの賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、たとえば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、たとえばスターチ、ゼラチン又はアカシア；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされていないものであってもよいし、消化管での崩壊と吸収を遅らせることで、長期間にわたって持続的な作用を得るように周知の技術でコーティングをほどこしたものであってもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いてもよい。
【０２７７】
経口服用向けの製剤を、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンなどの不活性固体希釈剤と有効成分とが混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは、落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油などの油又は水の媒質と有効成分とが混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０２７８】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合状態で活性材料を含有する。このような賦形剤としては、懸濁化剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム及びアカシアガム、分散剤又は湿潤剤があげられる。これらは、天然に生じるホスファチド、たとえば、レシチンであってもよいし、ステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸と酸化アルキレンとの縮合物あるいは、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合物あるいは、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物あるいは、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物であってもよい。水性懸濁剤は、１種以上の保存剤、たとえばエチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色料、１種以上の香味料、スクロース又はサッカリンなどの１種以上の甘味料などを含むものであってもよい。
【０２７９】
落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油などの植物油あるいは流動パラフィンなどの鉱油に有効成分を懸濁させて、油性懸濁剤を製剤化してもよい。油性懸濁剤は、蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含むものであってもよい。上述したものなどの甘味料や着香料を添加して口当たりのよい経口調製物を得るようにしてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することで保存される。
【０２８０】
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適した分散可能な粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、１種以上の保存剤との混合状態で、有効成分を提供するものである。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤については、その一例を上述したとおりである。甘味料、着香料、着色料などの別の賦形剤が存在していてもよい。
【０２８１】
本発明の医薬製剤は、水中油型乳濁剤及び油中水型乳濁剤の形であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油などの植物油あるいは流動パラフィンなどの鉱油又はこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、アカシアガム又はトラガントガムなどの天然に生じるガム；ダイズ、レシチン、エステルあるいは、脂肪酸及びヘキシトール由来のエステル又は部分エステルなどの天然に生じるホスファチド；モノオレイン酸ソルビタンなどの無水物；モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合物などであってもよい。乳濁剤に甘味料及び香味料を含むようにしてもよい。
【０２８２】
シロップ及びエリキシル剤を、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースなどの甘味料と一緒に製剤化してもよい。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、着香料、着色料を含有するものであってもよい。医薬製剤は、滅菌注射可能な水性又は油性懸濁剤の形であってもよい。この懸濁剤は、上述した好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、周知の技術で製剤化できるものである。この滅菌注射可能な調製物は、１，３−ブタンジオール溶液などとして、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能な溶液又は懸濁剤であってもよい。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、生理食塩水がある。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁化剤として従来から用いられている。この目的のため、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含むどのブランドの固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能なものを調製する上での用途がある。
【０２８３】
本発明の組成物を、薬剤の直腸投与用などの坐剤の形で投与してもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸の温度では液体になるため直腸で溶けて薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤に、薬剤を混合することによって調製できる。このような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０２８４】
あるいは、組成物を滅菌媒質に入れて非経口的に投与することができる。使用するビヒクルと濃度に応じて、薬剤をビヒクルに懸濁させるか、溶解させることができる。好都合なことに、局所麻酔、保存剤、緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させることもできる。
【０２８５】
非ヒト動物への投与については、治療用化合物を含有する組成物を、動物の飼料又は飲料水に加えてもよい。また、動物が食餌で適切な量の化合物を摂取するように、動物の飼料と飲料水の製品を配合すると都合がよい。飼料又は飲料水への添加用プレミックスとして組成物に化合物を存在させておくと、さらに都合がよいであろう。また、人間用の食物又は飲料サプリメントに組成物を添加することもできる。
【０２８６】
上述した症状の治療には、体重１キログラムあたり１日量で約５ｍｇから約２５０ｍｇ程度、一層好ましくは体重１キログラムあたり１日量で約２５ｍｇから約１５０ｍｇの投与レベルが有用である。単位剤形を製造するのに担体材料と合わせることのできる有効成分の量は、治療対象となる症状や特定の投与モード次第で異なる。単位剤形は通常、約１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含む。
【０２８７】
投与頻度についても、使用する化合物や治療対象となる特定の疾患に応じて変えてもよい。しかしながら、ほとんどの機能障害の治療では、１日４回以下の投与計画が好ましい。しかしながら、特定の患者に対する具体的な用量レベルは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路と排泄速度、薬剤の組み合わせ、治療を受ける特定の疾患の重篤度を含むさまざまな要因に左右される旨を理解されたい。
【０２８８】
好ましい本発明の化合物は、経口バイオアベイラビリティ、毒性の低さ、低血清タンパク質結合、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでの望ましい半減期を含むがこれに限定されるものではない、望ましい薬理学的特性を持つ。ＣＮＳ障害の治療に用いる化合物では血液脳関門を通過する必要があるのに対し、末梢障害の治療に用いる化合物では脳中濃度が低いと好ましいことが多い。
【０２８９】
これらの望ましい薬理学的特性を予測するには、アッセイを用いればよい。バイオアベイラビリティの予測に用いるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層膜を含むヒト腸細胞単層膜を介した輸送を含む。培養肝細胞に対する毒性を用いて、化合物の毒性を予測してもよい。ヒトでの化合物の血液脳関門の通過を、この化合物を静脈内注射した実験動物の脳中濃度から予測してもよい。
【０２９０】
血清タンパク質結合率は、アルブミン結合アッセイで予測できる。このようなアッセイは、Oravcova, et al.による総説（Journal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 1-27）に説明されている。
【０２９１】
化合物の半減期は化合物の投与頻度に反比例する。化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの半減期は、Kuhnz及びGieschen（Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127）に記載されているように、ミクロソームでの半減期アッセイで予測できる。
【０２９２】
治療で使用するのに必要な組成物の量は、選択する特定の化合物だけでなく、投与経路、治療対象となる症状の性質、患者の年齢と症状によっても変わるものであり、最終的には担当医又は臨床医の判断で決定される。
【０２９３】
例示としての実施形態では、医薬製剤の賦形剤がエタノールを含み、医薬製剤の化合物が、
【化１２６】
0005530923.tif 000131
から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、化合物が、
【化１２７】
0005530923.tif 000132
から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、Ｒ＊がＨである。別の例示としての実施形態では、医薬製剤の賦形剤がプロピレングリコールを含み、医薬製剤の化合物が、
【化１２８】
0005530923.tif 000133
から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、化合物が、
【化１２９】
0005530923.tif 000134
から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、Ｒ＊がＨである。例示としての実施形態では、医薬製剤が、約１：４の割合でプロピレングリコール：エタノールに、
【化１３０】
0005530923.tif 000135
から選択されるメンバーである１：１０ｗｔ／容量の化合物を含む。例示としての実施形態では、化合物が、
【化１３１】
0005530923.tif 000136
から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、Ｒ＊がＨである。例示としての実施形態では、医薬製剤が、エタノール約７０％と、ポリ（ビニルメチルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸モノブチルエステル）約２０％と、
【化１３２】
0005530923.tif 000137
から選択されるメンバーである化合物約１０％と、を含む。例示としての実施形態では、化合物が、
【化１３３】
0005530923.tif 000138
から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、Ｒ＊がＨである。例示としての実施形態では、医薬製剤が、エタノール約５６％と、水約１４％と、ポリ（２−ヒドロキシメタクリル酸）約１５％と、セバシン酸ジブチル約５％と、
【化１３４】
0005530923.tif 000139
から選択されるメンバーである化合物約１０％と、を含む。例示としての実施形態では、化合物が、
【化１３５】
0005530923.tif 000140
から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、Ｒ＊がＨである。例示としての実施形態では、医薬製剤が、エタノール約５５％と、酢酸エチル約１５％と、ポリ（酢酸ビニル）約１５％と、セバシン酸ジブチル約５％と、
【化１３６】
0005530923.tif 000141
から選択されるメンバーである化合物約１０％と、を含む。例示としての実施形態では、化合物が、
【化１３７】
0005530923.tif 000142
から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、Ｒ＊がＨである。別の例示としての実施形態では、
【化１３８】
0005530923.tif 000143
から選択されるメンバーである化合物が、医薬製剤中に、１％、２．５％、５％、７．５％、１０％、１５％ｗ／ｖから選択されるメンバーである濃度で存在する。別の例示としての実施形態では、医薬製剤がラッカーである。
【０２９４】
例示としての実施形態では、医薬製剤の賦形剤がエタノールを含み、医薬製剤の化合物が本明細書に記載の化合物である。別の例示としての実施形態では、医薬製剤の賦形剤がプロピレングリコールを含み、医薬製剤の化合物が本明細書に記載の化合物である。例示としての実施形態では、医薬製剤がプロピレングリコール約２０％と、エタノール約７０％と、本明細書に記載の化合物約１０％とを含む。例示としての実施形態では、医薬製剤が、エタノール約７０％と、ポリ（ビニルメチルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸モノブチルエステル）約２０％と、本明細書に記載の化合物約１０％とを含む。例示としての実施形態では、医薬製剤が、エタノール約５６％と、水約１４％と、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）約１５％と、セバシン酸ジブチル約５％と、本明細書に記載の化合物約１０％と、を含む。例示としての実施形態では、医薬製剤が、エタノール約５５％と、酢酸エチル約１５％と、ポリ（酢酸ビニル）約１５％と、セバシン酸ジブチル約５％と、本明細書に記載の化合物約１０％と、を含む。別の例示としての実施形態では、本明細書に記載の化合物が、医薬製剤中に、１％、２．５％、５％、７．５％、１０％、１５％ｗ／ｖから選択されるメンバーである濃度で存在する。別の例示としての実施形態では、医薬製剤がラッカーである。
【０２９５】
Ｘ．ａ）  局所用製剤
好ましい実施形態では、本発明の方法を本明細書に記載の化合物の局所塗布で使用することができる。別の例示としての実施形態では、化合物が、
【化１３９】
0005530923.tif 000144
から選択されるメンバーである。例示としての実施形態では、化合物が、
【化１４０】
0005530923.tif 000145
から選択されるメンバーである。別の例示としての実施形態では、Ｒ＊がＨである。
【０２９６】
本発明の組成物は、ポリマー、増粘剤、緩衝液、中和剤、キレート化剤、保存剤、界面活性剤又は乳化剤、酸化防止剤、ワックス又は油、皮膚軟化剤、サンスクリーン製剤、溶媒又は混合溶媒系であってもよいがこれに限定されるものではない、流体又は半固体のビヒクルを含む。溶媒又は混合溶媒系は、主に薬剤の溶解を担うため構成上重要である。最適な溶媒又は混合溶媒系は、製剤に貧溶媒を加える場合であっても臨床的に関連する濃度の薬剤を溶液中に維持することができる。本発明において有用な局所用組成物は、多岐にわたる製品タイプに製造可能なものである。これには、ローション、クリーム、ゲル、粘着剤、スプレー、軟膏、ペースト、フォーム、ムース、洗浄剤が含まれるが、これに限定されるものではない。これらの製品タイプは、粒子、ナノ粒子、リポソームを含むがこれに限定されるものではない、いくつかのタイプの担体系を含むことができる。必要があれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はそれらの塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を添加することもできる。製剤化と投与の技術については、上掲のRemington: The Science and Practice of Pharmacyに記載されている。製剤については、体内の所望の標的部位への送達を最大限にするよう選択すればよい。
【０２９７】
ローションは、摩擦なしで皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄の表面に塗布される調製物であり、一般に、微粉砕した固体、ワックス又は液体が分散した液体又は半液体の調製物である。ローションは一般に、分散性を高めるための懸濁化剤と、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄と接触した状態で活性剤を局在化して保持するのに有用な化合物とを含有することになる。
【０２９８】
本発明による送達用の活性剤を含有するクリームは、粘性の液体又は半固体の乳濁剤であり、水中油型又は油中水型のいずれかである。クリーム基剤は水で洗い流すことが可能であり、油相と、乳化剤と、水性相とを含む。油相は通常、ワセリンあるいは、セチルアルコール又はステアリルアルコールなどの脂肪族アルコールからなる。水性相は通常、必ずしもそうとはかぎらないが、油相よりも容積が大きく、通常は湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、上掲のRemington: The Science and Practice of Pharmacyに説明されているように、通常は非イオン性、アニオン性、カチオン性又は両性の界面活性剤である。
【０２９９】
本発明に関連して、ゲル製剤も用いることができる。局所用創薬の分野で働いている人々には自明なように、ゲルは半固体である。単相ゲルは、一般に水性であるが溶媒又は溶媒のブレンドであってもよい担体の液体全体に実質的に均一に分散された有機巨大分子を含有する。
【０３００】
軟膏は半固体の調製物であり、一般にワセリン又は他の石油系誘導体を主成分とする。当業者であれば理解しているように、使用する具体的な軟膏基剤は、特定の製剤用に選択された活性剤のための最適な送達が得られるようなものであり、好ましくは、皮膚軟化作用などの他の所望の特徴も得られるようなものである。他の担体又はビヒクルと同様に、軟膏基剤も、不活性かつ安定で、刺激がなく、非感作性（non-sensitizing）でなければならない。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), pages 1399-1404に説明されているように、軟膏基剤は、油性基剤、乳化可能な基剤、乳濁基剤、水溶性基剤の４つのクラスに分けられる。油性の軟膏基剤には、たとえば、植物油、動物から得られる脂肪、石油から得られる半固体炭化水素が含まれる。乳化可能な軟膏基剤は、吸収性軟膏基剤しても知られており、水をほとんど含有しないかまったく含有せず、たとえば、ヒドロキシステアリンスルフェート、無水ラノリン及び親水性ワセリンを含む。乳濁軟膏基剤は、油中水型（Ｗ／Ｏ）乳濁液又は水中油型（Ｏ／Ｗ）乳濁液のいずれかであり、たとえば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン及びステアリン酸を含む。好ましい水溶性軟膏基剤は、さまざまな分子量のポリエチレングリコールから調製される。繰り返すが、上掲のRemington: The Science and Practice of Pharmacyを参照すれば、さらに情報を得ることができる。
【０３０１】
本発明の有用な製剤は、スプレーも包含する。スプレーは通常、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄に噴霧して送達可能な水溶液及び／又はアルコール溶液で活性剤を提供する。このようなスプレーには、送達後に投与部位で活性剤溶液の濃縮が得られるように製剤化されたものが含まれる。たとえば、スプレー溶液は主に、薬剤又は活性剤を溶解可能なアルコール又は他の同様の揮発性の液体からなるものであればよい。皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄への送達時、担体が蒸発し、濃縮された活性剤が投与部位に残る。
【０３０２】
局所用医薬組成物は、好適な固体又はゲル相担体を含むものであってもよい。このような担体の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖類、スターチ、セルロース誘導体、ゼラチンならびに、ポリエチレングリコールなどのポリマーがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０３０３】
また、局所用医薬組成物は、水中油型又は油中水型の混合及び懸濁化を促進又は容易にする作用剤である好適な乳化剤を含むものであってもよい。本明細書で使用する乳化剤は、単一の乳化剤からなるものであってもよいし、非イオン性、アニオン性、カチオン性又は両性の界面活性剤又は２種類以上の界面活性剤のブレンドであってもよい。本明細書で使用するのに好ましいのは、非イオン性又はアニオン性の乳化剤である。このような界面活性剤が、“McCutcheon’s Detergent and Emulsifiers,” North American Edition, 1980 Annual published by the McCutcheon Division, MC Publishing Company, 175 Rock Road, Glen Rock, N.J. 07452, USAに記載されている。
【０３０４】
本明細書で用いるのに好ましいのは、セテアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、乳化ロウ、モノステアリン酸グリセリルなどの高分子量のアルコールである。他の例として、ジステアリン酸エチレングリコール、トリステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン（SPAN 60）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、モノパルミチン酸ソルビタン、ジオレイン酸スクロース、ステアリン酸スクロース（CRODESTA F-160）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（BRIJ 30）、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル（BRIJ 72）、ポリオキシエチレン（２１）ステアリルエーテル（BRIJ 721）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（Myrj 45）、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（TWEEN 60）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（TWEEN 80）、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（TWEEN 20）、オレイン酸ナトリウムがあげられる。外用の乳濁剤にはコレステロール及びコレステロール誘導体を用いてｗ／ｏ乳濁剤を促進することもできる。
【０３０５】
特に好適な非イオン性乳化剤は、Paul L. Lindner in “Emulsions and Emulsion”, edited by Kenneth Lissant, published by Dekker, New York, N.Y., 1974, pages 188-190に記載の方法で求めた場合の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）がｗ／ｏ系で約３から６、ｏ／ｗ系で８から１８のものである。本明細書で用いるのに一層好ましいのが、ＨＬＢ約８から約１８の系が得られる１種以上の非イオン性界面活性剤である。
【０３０６】
このような非イオン性乳化剤の例としては、ＨＬＢが４．９のポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテルの商品名「BRIJ 72」、ＨＬＢが１５．５のポリオキシエチレン（２１）ステアリルエーテルの商品名「BRIJ 721」、ＨＬＢが９．７のポリオキシエチレンラウリルエーテルの商品名「Brij 30」、ＨＬＢが８．０の乳化ロウの商品名「Polawax」、ＨＬＢが４．７のモノステアリン酸ソルビタンの商品名「Span 60」、ＨＬＢが１４．５のステアリン酸スクロースの商品名「Crodesta F-160」があげられるが、これに限定されるものではない。これらの材料はいずれも、Ruger Chemicals Inc.、Croda、ICI Americas, Inc.、Spectrum Chemicals、BASFから入手できる。本発明の局所用製剤が少なくとも１種の乳化剤を含有する場合、各乳化剤が約０．５から約２．５ｗｔ％、好ましくは０．５から２．０％、一層好ましくは１．０％又は１．８％の量で存在する。好ましくは、乳化剤がsteareth 21（約１．８％）とsteareth 2（約１．０％）との混合物を含む。
【０３０７】
局所用医薬組成物は、好適な皮膚軟化剤も含むものであってもよい。皮膚軟化剤は、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄の乾燥の予防又は緩和ならびに、保護を目的として用いられる材料である。有用な皮膚軟化剤としては、セチルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリルアルコールなどがあげられるが、これに限定されるものではない。多岐にわたる好適な皮膚軟化剤が周知であり、本明細書で使用できる。たとえば、Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 32-43 (1972)ならびに、Decknerらに付与された１９９０年４月２４日発行の米国特許第４，９１９，９３４号（いずれも全体を参照により本明細書に取り入れる）を参照のこと。これらの材料は、Ruger Chemical Co(Irvington, NJ)から入手できる。
【０３０８】
本発明の局所用製剤が少なくとも１種の皮膚軟化剤を含有する場合、各皮膚軟化剤は、約０．１から１５％、好ましくは０．１から約３．０、一層好ましくは０．５、１．０又は２．５ｗｔ％の量で存在する。好ましくは、皮膚軟化剤は、セチルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリルアルコールを１／５／２の比で混合した混合物である。皮膚軟化剤は、セチルアルコールとステアリルアルコールとを１／２の比で混合した混合物であってもよい。
【０３０９】
また、局所用医薬組成物は、酸化を阻害することが知られている物質である好適な酸化防止剤を含むものであってもよい。本発明に準じて使用するのに適した酸化防止剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸パルミタート、ブチル化ヒドロキシアニソール、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤク脂、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンならびに、ビタミンＥなどのトコフェロールなどが、これらの化合物の薬学的に許容される塩及びエステルを含めてあげられるが、これに限定されるものではない。好ましくは、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、これらの薬学的に許容される塩もしくはエステル又はこれらの混合物である。最も好ましくは、酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンである。これらの材料は、Ruger Chemical Co（Irvington, NJ）から入手できる。
【０３１０】
本発明の局所用製剤が少なくとも１種の酸化防止剤を含有する場合、存在する酸化防止剤の総量は、約０．００１から０．５ｗｔ％、好ましくは０．０５から約０．５ｗｔ％、一層好ましくは０．１％である。
【０３１１】
また、局所用医薬組成物は、好適な保存剤を含むものであってもよい。保存剤は、抗微生物剤として作用するよう医薬製剤に添加される化合物である。有効かつ非経口製剤で許容される当該技術分野において周知の保存剤は、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ｏ−クレソール、ｐ−クレソール、クロロクレソール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸ならびに、これらのさまざまな混合物である。たとえば、Wallhausser, K.-H., Develop. Biol. Standard, 24:9-28 (1974)（S. Krager, Basel）を参照のこと。好ましくは、保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、これらの混合物から選択される。これらの材料はInolex Chemical Co（Philadelphia, PA）又はSpectrum Chemicalsから入手できる。
【０３１２】
本発明の局所用製剤が少なくとも１種の保存剤を含有する場合、存在する保存剤の総量は、約０．０１から約０．５ｗｔ％、好ましくは約０．１から０．５％、一層好ましくは約０．０３から約０．１５である。好ましくは、保存剤は、メチルパラベンとプロピルバラベンとを５／１の比で混合した混合物である。保存剤としてアルコールを利用する場合、その量は通常、１５から２０％である。
【０３１３】
局所用医薬組成物は、脂質二重層とクロスしない金属陽イオンと錯体を形成するための好適なキレート化剤を含むものであってもよい。好適なキレート化剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、８−アミノ−２−［（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）メチル］−６−メトキシキノリン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、テトラカリウム塩（QUIN-2）が含まれる。好ましくは、キレート化剤はＥＤＴＡ及びクエン酸である。これらの材料は、Spectrum Chemicalsから入手できる。
【０３１４】
本発明の局所用製剤が少なくとも１種のキレート化剤を含有する場合、存在するキレート化剤の総量は、約０．００５％から２．０重量％、好ましくは約０．０５％から約０．５ｗｔ％、一層好ましくは約０．１重量％である。
【０３１５】
また、局所用医薬組成物は、製剤のｐＨを薬学的に許容される範囲に調整するのに用いられる好適な中和剤を含むものであってもよい。中和剤の例としては、トロラミン、トロメタミン、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、酢酸があげられるが、これに限定されるものではない。このような材料は、Spectrum Chemicals（Gardena, CA）から入手できる。
【０３１６】
本発明の局所用製剤が少なくとも１種の中和剤を含有する場合、存在する中和剤の総量は、約０．１ｗｔから約１０ｗｔ％、好ましくは０．１ｗｔ％から約５．０ｗｔ％、一層好ましくは約１．０ｗｔ％である。中和剤は通常、製剤を所望のｐＨにするのに必要な適量で添加される。
【０３１７】
局所用医薬組成物は、好適な粘度増加剤を含むものであってもよい。これらの成分は、作用剤とポリマーとの相互作用によってポリマー含有溶液の粘度を高めることのできる拡散可能な化合物である。CARBOPOL ULTREZ 10を粘度増加剤として用いることができる。これらの材料は、Noveon Chemicals, Cleveland, OHから入手できる。
【０３１８】
本発明の局所用製剤が少なくとも１種の粘度増加剤を含有する場合、存在する粘度増加剤の総量は、約０．２５％から約５．０重量％、好ましくは約０．２５％から約１．０ｗｔ％、一層好ましくは約０．４％から約０．６重量％である。
【０３１９】
局所用医薬組成物は、好適な爪浸透促進剤を含むものであってもよい。爪浸透促進剤の例としては、メルカプタン化合物、亜硫酸塩及び重亜硫酸塩、角質溶解薬及び界面活性剤があげられる。本発明で用いるのに適した爪浸透促進剤が、Malhotra et al., J. Pharm. Sci., 91:2, 312-323 (2002)（その全体を参照により本明細書に取り入れる）に詳細に記載されている。
【０３２０】
局所用医薬組成物は、１種以上の好適な溶媒を含むものであってもよい。固体物質（溶質）が液体物質（溶媒）に溶解する能力は、溶質と溶媒の物性に左右される。溶質と溶媒が似たような物性を持つときに、溶媒に対する溶質の溶解性が最大になる。これは「似たもの同士は溶け合う」という従来の理解につながる。溶媒は、一方では非極性の親油性油として、他方では極性の親水性溶媒として特徴付けできるものである。油性の溶媒がファン・デル・ワールスの相互作用によって他の非極性物質を溶解させるのに対し、水や他の親水性溶媒はイオン相互作用、双極子相互作用又は水素結合相互作用によって極性物質を溶解させる。溶媒はすべて、最も極性の低いデカンなどの炭化水素から、最も極性の高い溶媒である水まで、連続して列挙できる。溶質は、溶媒との極性が同等のときに溶媒への溶解性が最大になる。よって、水に対する溶解性が最も低い薬剤の場合、これよりも極性の低い溶媒を用いると溶解性が改善され、極性が溶質とほぼ等しい溶媒で溶解性が最大になる。ほとんどの薬剤は中間の極性を持つため、水よりも極性がかなり低いプロピレングリコール又はエタノールなどの溶媒への溶解性が最大になる。薬剤の溶解性が水に対して（たとえば０．１％（ｗ／ｗ））よりもプロピレングリコールに対する（たとえば８％（ｗ／ｗ））のほうが高い場合、プロピレングリコールに水を加えると、純粋なプロピレングリコールを用いる場合よりもその溶媒混合物への薬剤溶解性の最大量が少なくなる。優れた溶媒に貧溶媒を加えると、その優れた溶媒に対する最大溶解性に比してブレンドの最大溶解性が低くなる。
【０３２１】
局所用製剤に化合物を取り入れる場合、選択した溶媒及び／又は担体への有効成分の溶解性によって製剤中の有効成分の濃度を制限してもよい。非親油性の薬剤は一般に、薬学的に許容される溶媒及び／又は担体に対して極めて低い溶解性を示す。たとえば、本発明におけるいくつかの化合物の水に対する溶解性は０．０００２５％ｗｔ／ｗｔ未満である。本発明における同じ化合物の溶解性を、プロピレングリコール又はミリスチン酸イソプロピルのいずれかに対して約２％ｗｔ／ｗｔ未満にすることができる。本発明の一実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）が本発明の化合物を溶解させるのに使用する溶媒である。本製剤に有用な本発明における化合物は、ＤＧＭＥに対して約１０％ｗｔ／ｗｔから約２５％ｗｔ／ｗｔの溶解性を持つと考えられている。別の実施形態では、ＤＧＭＥ水共溶媒系を用いて本発明の化合物を溶解させる。水を加えるとＤＧＭＥの溶媒容量が低下する。しかしながら、有効成分が約０．１％から約５％ｗｔ／ｗｔという所望の濃度を維持するようにＤＧＭＥ／水共溶媒系を設計することができる。好ましくは、有効成分は、そのままで塗布できる局所用製剤中に約０．５％から約３％ｗｔ／ｗｔで存在し、一層好ましくは約１％ｗｔ／ｗｔで存在する。ＤＧＭＥは水よりも揮発性が低いため、塗布時に局所用製剤が揮発すると、活性剤はクリーム製剤に溶解しやすくなる。このように溶解性が高まることで、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄の表面で沈殿する薬剤によって引き起こされるバイオアベイラビリティ減少の尤度が低下する。
【０３２２】
局所投与に適しているか、化粧用途に適したローションなどの液体の形態は、緩衝液、懸濁剤及び予製剤（dispensing agent）、増粘剤、浸透促進剤などを含む好適な水性又は非水性ビヒクルを含むものであってもよい。クリーム又はペーストなどの固体の形態は、たとえば、以下の成分すなわち界面活性剤を用いる場合の基剤としての水、油、アルコール又はグリース、ポリエチレングリコールなどのポリマー、増粘剤、固体などのうちのどれを含むものであってもよい。液体又は固体の製剤は、リポソーム、ミクロソーム、マイクロスポンジなどの強化された送達技術を含むものであってもよい。
【０３２３】
また、治療薬を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリクスなどの徐放系を用いて、化合物を送達させることができる。さまざまな徐放材料がすでに確立されており、当業者間で周知である。
【０３２４】
本発明を実施する際の局所治療計画には、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄の塗布部位に、１日１回から数回にわたって組成物を直接塗布することを含む。
【０３２５】
本発明の製剤は、細菌感染、座瘡、炎症などに関連する症状又は症候を治療、寛解又は予防するのに使用できる。
【０３２６】
例示としての実施形態では、医薬製剤は単純溶液を含む。例示としての実施形態では、単純溶液がアルコールを含む。例示としての実施形態では、単純溶液がアルコールと水を含む。例示としての実施形態では、アルコールが、エタノール、エチレングリコール、プロパノール、ポリプロピレングリコール、イソプロパノール又はブタノールである。別の例示としての実施形態では、単純溶液が、ポリプロピレングリコール約１０％とエタノール約９０％、ポリプロピレングリコール約２０％とエタノール約８０％、ポリプロピレングリコール約３０％とエタノール約７０％、ポリプロピレングリコール約４０％とエタノール約６０％、ポリプロピレングリコール約５０％とエタノール約５０％、ポリプロピレングリコール約６０％とエタノール約４０％、ポリプロピレングリコール約７０％とエタノール約３０％、ポリプロピレングリコール約８０％とエタノール約２０％、ポリプロピレングリコール約９０％とエタノール約１０％から選択されるメンバーである。
【０３２７】
例示としての実施形態では、医薬製剤がラッカーである。ラッカーの製造に関するさらなる情報については、上掲のRemingtonの資料を参照のこと。
【０３２８】
例示としての実施形態では、化合物が約０．５％から約１５％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態では、化合物が約０．１％から約１２．５％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態では、化合物が約１％から約１０％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態では、化合物が約１％から約５％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態では、化合物が約０．５％から約５％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態では、化合物が約０．５％から約７．５％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態では、化合物が約５％から約７．５％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態では、化合物が約２％から約８％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態では、化合物が約４％から約９％の濃度で前記医薬製剤に存在する。
【０３２９】
Ｘ．ｂ）  別の活性剤
以下、本発明の局所用医薬製剤に添加可能な化粧料と製剤の例をあげておく。以下の作用剤は周知の化合物であり、容易に商業入手できる。
【０３３０】
抗炎症薬として、ビサボロール、メンソレータム、ダプソン、アロエ、ヒドロコルチゾンなどがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０３３１】
ビタミンとして、ビタミンＢ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＤなどならびに、タザロテン、カルシポトリエン、トレチノイン、アダパレンなどのビタミン誘導体があげられるが、これに限定されるものではない。
【０３３２】
老化防止剤として、ナイアシンアミド、レチノール及びレチノイド誘導体、ＡＨＡ、アスコルビン酸、リポ酸、コエンザイムＱ１０、β−ヒドロキシ酸、サリチル酸、銅結合ペプチド、ジメチルアミノエチル（ＤＡＥＡ）などがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０３３３】
サンスクリーン製剤及び／又は日焼け緩和剤として、ＰＡＢＡ、ホホバ、アロエ、パジマート−Ｏ、メトキシ桂皮酸塩、プロキサミンＨＣｌ、リドカインなどがあげられるが、これに限定されるものではない。サンレスタンニング剤として、ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）があげられるが、これに限定されるものではない。
【０３３４】
乾癬治療剤及び／又は座瘡治療剤として、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、コールタール、硫化セレン、酸化亜鉛、ピリチオン（亜鉛及び／又はナトリウム）、タザロテン、カルシポトリエン、トレチノイン、アダパレンなどがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０３３５】
角化を制御又は調節するのに有効な作用剤として、限定することなく、トレチノイン、タザロテン、アダパレンがあげられる。
【０３３６】
本発明の化合物／活性剤と、任意選択によりこれらの別の作用剤を少なくとも１種とを含む組成物を、局所投与する。最初の適用時には、本発明の化合物と他の活性剤が作用して、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄を治療する。あるいは、局所的に適用される活性剤のうちのいずれかを、経皮的な経路で全身送達させてもよい。
【０３３７】
このような組成物では、抗炎症薬、ビタミン、老化防止剤、サンスクリーン製剤及び／又は座瘡治療剤などの化粧上又は薬学的に有効な別の作用剤は通常、微量成分（約０．００１％から約２０重量％又は好ましくは約０．０１％から約１０重量％）であり、残りはさまざまなビヒクル又は担体と所望の投与形態にする助けとなる加工助剤である。
【０３３８】
Ｘ．ｃ）試験
本明細書書に記載の医薬組成物での使用に好ましい化合物は、特定の薬理学的特性を持つ。このような特性として、毒性の低さ、血清タンパク質結合率の低さ、望ましいｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が含まれるが、これに限定されるものではない。アッセイを用いてこれらの望ましい薬理学的特性を予測することができる。バイオアベイラビリティの予測に用いるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層膜を含むヒトの腸の細胞単層膜を通る輸送を含む。血清タンパク質結合率は、アルブミン結合アッセイで予測できる。このようなアッセイについては、Oravcovaら(1996, J. Chromat. B677: 1-27)の概説に記載されている。化合物の半減期は化合物の投薬頻度に反比例する。化合物のin vitroでの半減期は、Kuhnz and Gleschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127)に記載されているようにしてミクロソーム半減期のアッセイで予測できる。
【０３３９】
このような化合物の毒性および治療有効性を、ＬＤ５０（個体群の５０％で致死量）とＥＤ５０（個体群の５０％で治療上有効）を求める手法など、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法で求めることができる。毒性と治療効果との間の用量比が治療係数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比で表される。治療係数の大きい化合物が好ましい。ヒトでの場合の投薬量の範囲で処方する際に、これらの細胞培養アッセイおよび動物実験で得られたデータを利用することができる。このような化合物の投薬量は、好ましくは毒性がわずかであるかまったくないＥＤ５０を含む循環濃度範囲内である。投薬量は、使用する単位剤形や利用する投与経路に応じてこの範囲内で可変である。厳密な処方、投与経路および投与量については、患者の状態をみながら個々の医師が選択できる（たとえば、Fingl et al., 1975, in “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Ch. 1, p. 1を参照のこと）。
【０３４０】
Ｘ．ｄ）投与
本明細書に開示するように、本発明の方法に用いられるいずれの化合物についても、最初に細胞培養アッセイから治療上有効な用量を推定することができる。たとえば、細胞培養で求めたＥＣ５０（５０％増加の有効用量）を含む循環濃度範囲を達成する用量すなわち、細菌細胞の成長の半値幅阻害を達成する被検化合物濃度を動物モデルで決めることができる。このような情報を利用すれば、ヒトでの有効用量をより一層正確に求めることができる。
【０３４１】
通常、この方法によって、ならびに、本明細書に記載の中間体から調製される化合物は、同様の有用性が得られる作用剤ごとの適当な投与様式で、治療上または化粧上有効な量で投与されることになる。しかしながら、特定の患者の具体的な用量レベルが、利用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ、治療を受ける特定の疾患の重症度、処方医師の判断を含む様々な要因に左右されることは、理解できよう。この薬剤は、１日１回から２回投与可能であり、あるいは、１日最大３回または４回まで投与できる。
【０３４２】
投与量と投与間隔を個々に調節し、細菌細胞の成長阻害効果を維持するのに十分な活性部分の血漿濃度を得ることができる。通常の患者の投与量は全身投与の場合で０．１から１０００ｍｇ／日、好ましくは、１〜５００ｍｇ／日、より好ましくは１０〜２００ｍｇ／日、なお一層好ましくは１００〜２００ｍｇ／日の範囲である。患者の体の表面積に関して言えば、通常の投与量は５０〜９１ｍｇ／ｍ２／日の範囲である。
【０３４３】
製剤中の化合物の量は、当業者が用いるあらゆる範囲内で可変である。一般に、製剤は、製剤の総量に対して重量パーセント（ｗｔ％）ベースで、約０．０１〜１０ｗｔ％の薬剤を含有し、残りが１つ以上の好適な薬剤用賦形剤である。好ましくは、化合物は約０．１〜３．０ｗｔ％の濃度で存在し、より好ましくは、約１．０ｗｔ％の濃度で存在する。
【０３４４】
例示としての実施態様を以下に纏める。
【０３４５】
例示としての実施態様では、本発明は、次式による構造を有する化合物
【化１４１】
0005530923.tif 000146
（式中、Ｒ＊は、Ｈ及び負電荷から選択されるメンバーであり；Ｒ３は、Ｈ、シアノ、置換又は非置換ニトロアルキル及び置換又は非置換アミノアルキルから選択されるメンバーであり；Ｒａは、Ｈ及び−ＹＲ５から選択されるメンバーであり；ここで、Ｙは、Ｏ及びＳから選択されるメンバーであり；Ｒ５は、Ｈ、置換又は非置換アルキル及び置換又は非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり；ただし、Ｒａ及びＲ３は、両方ともＨであり得ず；ただし、Ｒａ及びＲ＊は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して６〜１０員の置換又は非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；ただし、Ｒ３がＨであるとき、Ｒａは、非置換ベンジルオキシ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、メトキシ、エトキシから選択されるメンバーである構造を有さず、ただし、ＲａがＨであるとき、Ｒ３はシアノではない）又はその塩を提供する。
【０３４６】
上記のパラグラフによる例示としての実施態様では、次式による構造を有する：
【化１４２】
0005530923.tif 000147
式中、Ｃ＊は、炭素原子であり、ただし、Ｒ３がＨではないとき、Ｃ＊は（Ｒ）及び（Ｓ）から選択されるメンバーである配置を有する立体中心である。
【０３４７】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ３は、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｎＮＲ２２Ｒ２３であり、ここで、ｎは、１〜１０から選択される整数であり；各Ｒ２０及び各Ｒ２１は、Ｈ、Ｒ２６、ＯＲ２６、ＮＲ２６Ｒ２７、ＳＲ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７から独立して選択されるメンバーであり；Ｒ２２及びＲ２３は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、ニトロ、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり；ここで、各Ｒ２６、各Ｒ２７、各Ｒ２８、及び各Ｒ２９は、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである）。
【０３４８】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、ｎは、１〜５から選択される整数である。
【０３４９】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、ｎは、１である。
【０３５０】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ２０は、置換又は非置換アルキルである。
【０３５１】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ２０は、非置換アルキルである。
【０３５２】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ４非置換アルキルである。
【０３５３】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ２０は、メチルである。
【０３５４】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ２１は、Ｈである。
【０３５５】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ２３は、Ｈである。
【０３５６】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ３は、シアノ及び−ＣＨ２ＮＯ２から選択されるメンバーである。
【０３５７】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ２２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８から選択されるメンバーである。
【０３５８】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ２８は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、及び置換又は非置換アリールから選択されるメンバーである。
【０３５９】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ２８は、−（ＣＲ３０Ｒ３１）ｍＲ３２から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ３２は、置換又は非置換アリール、−ＮＲ３３Ｒ３４及び／又はＯＲ３３から選択されるメンバーであり、ここで、ｍは、０〜１０から選択される整数であり；各Ｒ３３及び各Ｒ３４は、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。
【０３６０】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ２８は、
【化１４３】
0005530923.tif 000148
から選択されるメンバーである。
【０３６１】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ５は、
【化１４４】
0005530923.tif 000149
であり、式中、ａは、１〜１０から選択されるメンバーであり；各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、ＯＨ及びＮＨ２から選択されるメンバーであり；Ｒ１２は、Ｈ、Ｒ７、ハロゲン、シアノ、アミジノ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択されるメンバーであり；ここで、各Ｒ７及び各Ｒ８は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。
【０３６２】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、ａは、１〜５から選択される整数である。
【０３６３】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、ａは、２〜４から選択される整数である。
【０３６４】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、ＯＨ及びＮＨ２から選択されるメンバーである。
【０３６５】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、Ｈ、ヒドロキシアルキル及びＮＨ２から選択されるメンバーである。
【０３６６】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、少なくとも１つＲ１０又はＲ１１は、ヒドロキシアルキル及びＮＨ２から選択されるメンバーである。
【０３６７】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、Ｈである。
【０３６８】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ１２は、Ｈ、シアノ、アミジノ、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択されるメンバーであり；各Ｒ７及び各Ｒ８はＨ置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。
【０３６９】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、各Ｒ７及び各Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり；ここで、Ｒ９は、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０３７０】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ７及びＲ８から選択される少なくとも１つのメンバーは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９から独立して選択されるメンバーであり；ここで、Ｒ９は、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０３７１】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、メチル、エチル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、４−（メトキシ）フェニル、ベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び−Ｃ（ＮＨ２）（ＮＨ）から選択されるメンバーである。
【０３７２】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ１２がＯＲ７を含むとき、上記Ｒ７はヒドロキシ保護基を含み；Ｒ１２がＮＲ７Ｒ８を含むとき、上記Ｒ７又はＲ８の少なくとも１つはアミノ保護基を含む。
【０３７３】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＮＨ２及び−ＣＨ２ＮＯ２から選択されるメンバーであり；Ｒ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、メチル、エチル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、４−（メトキシ）フェニル、ベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び−Ｃ（ＮＨ２）（ＮＨ）から選択されるメンバーである。
【０３７４】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＮＨ２及び−ＣＨ２ＮＯから選択されるメンバーであり；Ｒａは、Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈ（４−メトキシ）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＮＨ２）（ＮＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）ＯＨから選択されるメンバーである。
【０３７５】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ３がＨであるとき、Ｒａは−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈ（４−メトキシ）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、及び−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）ＯＨから選択されるメンバーであり；Ｒ３が−ＣＨ２ＮＨ２であるとき、Ｒａは、Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２から選択されるメンバーであり；Ｒ３が−ＣＨ２ＮＯ２であるとき、Ｒａは−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＮ及び−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択されるメンバーである。
【０３７６】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ３がＨであるとき、Ｒａは−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨから選択されるメンバーであり；Ｒ３が−ＣＨ２ＮＨ２であるとき、ＲａはＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３から選択されるメンバーである。
【０３７７】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ３がＨであるとき、Ｒａは、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３から選択されるメンバーであり；Ｒ３が−ＣＨ２ＮＨ２であるとき、ＲａはＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、及び−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択されるメンバーである。
【０３７８】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、
【化１４５】
0005530923.tif 000150
から選択されるメンバーである構造である。
【０３７９】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、本発明は、
【化１４６】
0005530923.tif 000151
から選択されるメンバーである式による構造を有する化合物（Ｒ＊は、Ｈ及び負電荷から選択されるメンバーであり；Ｒｑは、Ｈ及び−ＳＯ２−Ｒｂから選択されるメンバーであり；Ｒｂは、非置換フェニル及び非置換ピリジニルから選択されるメンバーであり；Ｒ３は、Ｈ、シアノ、置換又は非置換ニトロアルキル及び置換又は非置換アミノアルキルから選択されるメンバーである）又はその塩を提供する。
【０３８０】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、
【化１４７】
0005530923.tif 000152
から選択されるメンバーである式による構造を有し、式中、Ｃ＊は、炭素原子であり；ただし、Ｒ３がＨではないとき、Ｃ＊は（Ｒ）及び（Ｓ）から選択されるメンバーである配置を有する立体中心である。
【０３８１】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＮＨ２及び−ＣＨ２ＮＯ２から選択されるメンバーである。
【０３８２】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ＊は、Ｈである。
【０３８３】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ３がＨではなく、前記Ｃ＊立体中心は（Ｓ）配置である。
【０３８４】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２である。
【０３８５】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、上記アルキルは、直鎖アルキル及び分枝アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、上記ヘテロアルキルは、直鎖ヘテロアルキル及び分枝ヘテロアルキルから選択されるメンバーである。上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、本発明は、ａ）本明細書に記載の化合物の第１の立体異性体（式中、Ｒ３はＨではない）；ｂ）上記第１の立体異性体の少なくとも１つ別の立体異性体を含有する組成物であって、前記第１の立体異性体が前記少なくとも１つ別の立体異性体に対して少なくとも８０％の鏡像体過剰で存在する、組成物を提供する。
【０３８６】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、上記鏡像体過剰は、少なくとも９２％である。
【０３８７】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、第１の立体異性体のＣ＊立体中心は、（Ｓ）配置である。
【０３８８】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＮＨ２である。
【０３８９】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、本発明は、Ｒ３はＨではなく、前記Ｃ＊立体中心が（Ｓ）配置である本明細書に記載の化合物を含有する組成物であって、当該化合物のエナンチオマーを実質的に含まない組成物を提供する。
【０３９０】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物を含有する組成物であって、当該化合物のエナンチオマーを実質的に含まない組成物を提供する。
【０３９１】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、本発明は、
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とともに少なくとも１つ他の治療活性剤を含有する組み合わせを提供する。
【０３９２】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、組み合わせは単位剤形である。
【０３９３】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、本発明は、ａ）本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；及びｂ）薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬製剤を提供する。
【０３９４】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、医薬製剤は、単位剤形である。
【０３９５】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、本発明は、酵素を本明細書に記載の化合物と接触させることによって酵素を阻害することを含む酵素の阻害方法を提供する。
【０３９６】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、本発明は、酵素を本明細書に記載される医薬製剤と接触させることによって酵素を阻害することを含む酵素の阻害方法を提供する。
【０３９７】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、酵素は、修正ドメイン含むｔ−ＲＮＡ合成酵素である。
【０３９８】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、酵素は、ロイシルｔ−ＲＮＡ合成酵素である。
【０３９９】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、本発明は、微生物を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることによって微生物を殺滅及び／又は防止することを含む、微生物を殺滅及び／又は防止する方法を提供する。
【０４００】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、本発明は、微生物を有効量の本明細書に記載される医薬製剤と接触させることによって微生物を殺滅及び／又は防止することを含む、微生物を殺滅及び／又は防止する方法を提供する。
【０４０１】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、微生物は、細菌である。
【０４０２】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、本発明は、動物に治療上有効な量の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療及び／又は防止することを含む、疾患動物における治療及び／又は防止方法を提供する。
【０４０３】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、本発明は、動物に治療上有効な量の本明細書に記載される医薬製剤又はその薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療及び／又は防止することを含む、疾患動物における治療及び／又は防止方法を提供する。
【０４０４】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、疾患は、肺炎である。
【０４０５】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、動物は、ヒトである。
【０４０６】
上記のパラグラフのいずれかによる例示としての実施態様では、塩は、薬学的に許容される塩である。
【０４０７】
本発明はさらに以下の実施例によって例示される。実施例は、本発明の範囲を規定又は限定するものではない。
【実施例】
【０４０８】
使用した溶媒はいずれも市販のものであり、さらに精製することなく使用した。反応は主に無水溶媒を用いてＮ２の不活性雰囲気下にて実施した。
【０４０９】
１Ｈ、１３Ｃ、１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルについては、Varian 400 ATB PFGプローブを備えたOxford AS400 Spectrometerを用いて、Varian 300 MercuryPlusステーションにて、プロトンでは４００ＭＨｚ、炭素−１３では１００ＭＨｚ、フッ素−１９では３７６ＭＨｚで記録した。重水素化溶媒にはいずれも、主に０．０３％から０．０５％ｖ／ｖのテトラメチルシランを含有するものを基準シグナルとして用いた（１Ｈ及び１３Ｃの両方でδ０．００に設定）。
【０４１０】
化合物の名前は、ChemDraw 7.0を用いて名付けるか、商業利用可能なカタログ名がある場合はそれを使用した。
【０４１１】
Alliance 2795 (LC)及びWaters Micromass ZQ検出器からなるWaters MSで１２０℃にて質量スペクトルを記録した。質量分析計には、陽モード又は陰モードで動作させるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を取り付けた。この質量分析計で、走査時間を０．３ｓとしてｍ／ｚ＝１００〜１０００での走査を実施した。
【０４１２】
Ｃ、Ｈ及びＮ組成物の元素分析は、Costech Instrument Elemental Combustion System ECS4010を用いて、ヘリウムフロー１００ｍＬ／分（１４ｐｓｉ）、酸素２０ｍＬ／分（１０ｐｓｉ）、空気２５ｐｓｉ、パージ５０ｍＬ／分で実施した。報告した分析結果は、２回の分析の平均である。
【０４１３】
Water 600 ControllerシステムでWaters 717 Plus AutosamplerとWaters 2996 Photodiode Array Detectorを用いてＨＰＬＣ分析を実施した。使用したカラムは、ACE C18、５μｍ、４．６×１５０ｍｍであった。９５％Ａ（Ａ：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液）で開始して９０％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終わる６分間の直線勾配を適用し、続いて１０分間のマークまで９０％Ｂに維持した。次に、３分の間に９５：５までカラムを再平衡化し、合計の実施時間を２０分とした。カラム温度はｒｔ、流量は１．０ｍＬ／分とした。Diode Array Detectorを２００〜４００ｎｍで走査した。ベースラインサブトラクションが必要な高純度試料では、９９％Ａ（Ａ：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液）で開始して９０％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終わる１５分間の直線勾配を適用した。次に、３分の間にカラムを９９％Ａまで再平衡化し、合計の実施時間を２３分とした。カラム温度はｒｔ、流量は１．０ｍＬ／分とした。Diode Array Detectorを２００〜４００ｎｍで走査した。純度の測定対象となる試料の直前にブランクのＭｅＯＨ試料を流した。続いて、これを差し引きしてベースライン差し引き後のクロマトグラムを得た。
【０４１４】
Mancherey-Nagelから入手したAlugram（登録商標）（シリカゲル６０  Ｆ２５４）で薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を実施し、主にＵＶを用いてスポットを可視化した。場合によっては別の可視化方法も採用した。これらの事例では、ＴＬＣプレートを、ヨウ素（約１ｇのＩ２を１０ｇのシリカゲルに加え、十分に混合して生成）、バニリン（約１ｇのバニリンを１００ｍＬの１０％Ｈ２ＳＯ４に溶解させて生成）、過マンガン酸カリウム（１．５ｇのＫＭｎＯ４及び１０ｇのＫ２ＣＯ３を１．２５ｍＬのＮａＯＨ及び２００ｍＬのＨ２Ｏに溶解させて生成）、ニンヒドリン（Aldrichから業務入手）又はMagic Stain（２５ｇの（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ、５ｇの（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ３）６を４５０ｍＬのＨ２Ｏ及び５０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４中にて十分に混合して生成）で発色させて、化合物を可視化した。主にSilicycle製の４０〜６３μｍ（２３０〜４００メッシュ）のシリカゲルを使用し、Stillらによって開示された技術と同様の技術に準じて、フラッシュクロマトグラフィを実施した。フラッシュクロマトグラフィ又は薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で用いた主な溶媒は、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ及びヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物であった。Biotage C18カートリッジ及びＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ勾配（主に５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出）を用いて、Biotage（登録商標）で逆相フラッシュクロマトグラフィを実施した。
【０４１５】
Waters 2487 Diode Arrayを用いるWaters Prep LC 4000 System又はWaters LC Module 1 plusのいずれかで、分取クロマトグラフィを実施した。カラムには、Waters×Terra Prep C18、５μｍ、３０×１００ｍｍ、Phenomenex Luna C18、５μｍ、２１．６×２５０ｍｍ又はPhenomenex Gemini C18、５μｍ、１００×３０ｍｍのいずれかを用いた。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、０．１％ＡｃＯＨ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ又は０．１％ＮＨ４ＯＡｃのいずれかを含有する水）での狭い勾配を用いて、流量約２０ｍＬ／分、合計実施時間２０〜３０分で化合物を溶出させた。
【０４１６】
Ａ２及びＡ４９などの鏡像体過剰率を判断するために、Waters 600 Controller及びMultisolvent Delivery SystemにてWaters 717+ Autosampler及びWaters 996 Photodiode Array Detectorを使用して、Crownpak CR(+)カラムでキラルＨＰＬＣ分析を実施し、ｐＨ１の過塩素酸とＨ２Ｏ／ＭｅＯＨが８５：１５の移動相で溶出させた。ｐＨ１の過塩素酸については、１６．３ｇの７０％過塩素酸を１Ｌの蒸留Ｈ２Ｏに加えて生成した。
【０４１７】
出発物質には、商業的な供給源から入手可能なものか文献に記載の手順で調製したものを使用し、報告内容に基づいて実験データを得た。たとえば６−アミノベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５０）を、米国特許出願公開第２００６０２３４９８１号及び同第２００７０１５５６９９号に記載の方法に基づいて合成できる。
【０４１８】
実施例１
３−アミノメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール）塩酸塩（Ａ１）
３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール
【化１４８】
0005530923.tif 000153
２−ホルミルフェニルボロン酸（３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を１０℃で水１０ｍＬ中の水酸化ナトリウム（８５０ｍｇ、１．０５等量）の溶液に添加した。この懸濁液にニトロメタン（１．１ｍＬ、１等量）を添加し、次いで攪拌しながら室温に温めた。３０分後、反応物を冷浴中で冷却し、３Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。白色沈殿物を濾過し、空気乾燥して、３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール３．２ｇ（８２．９％）となった。
【０４１９】
融点１２２−１２７℃。１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．７４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ、２Ｈ）７．３９（ｔ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、１Ｈ）５．７３−７．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．７、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０−５．３５（ｄｄ、Ｊ＝３．０、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２−４．５９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳＥＳＩ（−）１９２［Ｍ−Ｈ］。
【化１４９】
0005530923.tif 000154
【０４２０】
１０％パラジウム−炭素を用いた３−アミノメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール）塩酸塩（Ａ１）の合成
３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（０．５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を無水エタノールに溶解し、Ｎ２でフラッシングした。触媒量の１０％パラジウム−炭素を添加し、バルーンを介して反応混合物をＨ２で３回フラッシングした。Ｈ２の雰囲気下で２４時間攪拌し、次いでセライトを通して濾過し、水２ｍＬを添加し、真空で濃縮し、灰色の固体となった。この物質を最小量の無水エタノールに溶解し、中和し、塩酸で濃縮し、次いでエーテルを添加して、表題化合物を白色固体として沈殿させた。空気乾燥して２９５ｍｇ（５７．１％）となった。
【０４２１】
融点２０１−２０５℃．１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｂｓ、１Ｈ）、８．３３（ｂｓ、３Ｈ）、７．８１−７．８３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．５０（ｍ、３Ｈ）、５．３４−５．３７（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳＥＳＩ（−）１６２［Ｍ−Ｈ］、ＥＳＩ（＋）１６４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２２】
ラネーニッケルを用いた３−アミノメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール）塩酸塩（Ａ１）の合成
エタノール（３０ｍＬ）中の３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（９６５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液にアンモニア（エタノール中の２Ｍ溶液、１８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）及びラネー２８００ニッケル（小さじ１／３杯の水中スラリー）を添加した。反応混合物を４５雰囲気で２時間、室温で水素化した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮し、粗製のアミンを生成した。アミンをジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、懸濁液を濃縮し、得られた固体をヘキサン、続いてエーテルで洗浄して、３−（アミノメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（９１７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、９２％収率）を白色固体として生成した。
【０４２３】
３−（アミノメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の再結晶化
３−（アミノメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（１．０ｇ）を水（３ｍＬ）に溶解し、次いで、乳濁の懸濁液が維持されるまで温かいアセトニトリル（約２５〜３０ｍＬ）を添加した。乳濁の溶液を室温に冷却し、さらにアセトニトリル７０−８０ｍＬを添加した。３０分後、綿毛状の白色懸濁液を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、６８０ｍｇの透明な３−（アミノメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩を生成した。
【０４２４】
水酸化パラジウムを用いた３−アミノメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール）塩酸塩（Ａ１）の合成
３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（２５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解し、５００ｍＬのＰａｒｒフラスコに入れた。２０ｗｔ％水酸化パラジウム−炭素４ｇを添加し、反応混合物をＨ２ガスで３回フラッシングした。５０ｐｓｉのＨ２に充填し、３６時間浸透し、次いで触媒なしで濾過し、真空で蒸発した。この残渣をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ５０ｍＬで酸性化して、粗製の塩酸塩を沈殿させた。３０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの添加により、残留生成物が沈殿した。粗製物を１：２Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ中で６０℃で溶解することによって再結晶化し、次いで、飽和点が達成するまでＡＣＮを添加した。室温まで冷却することによって、白色結晶としての３−（アミノメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩１３ｇが生成した（５０．３％）。
【０４２５】
触媒選択のための考察
３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの合成は、種々の水素化条件下で行うことができる。バルーン下での１０％Ｐｄ／Ｃを用いた触媒水素化は非常に可変的であり、いくつかの場合では成功しなかった。一般に、高圧の水素が還元を完了させるのに必要である。ニトロ部分がホウ素原子との複合体を形成することが見出され、これがアミンへの還元を複雑化すると推測される。共溶媒としてアンモニアを用いることにより、この複合体が破壊し、大気圧又は高圧での還元が容易になる。
ラネーニッケルを触媒としてを用いることは、反応時間を劇的に加速する利点があるが、自然性が高く、火災危険を避けるために、湿気を維持することが必要である。大規模（２５ｇ）な還元を水酸化パラジウム触媒および溶媒としての酢酸を含むＰａｒｒ器具において行う。この方法論は良好な収率を与え、ラネーニッケルの速度及びパラジウム−炭素の各々の使用の間のバランスをとる。
【０４２６】
（Ｒ）−３−アミノメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール）塩酸塩（Ａ６０）
２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノン
【化１５０】
0005530923.tif 000155
Chem.Pharm.Bull.,1992,40(5),1170-1176を参照。臭素（１２．６ｍＬ、０．２４６ｍｏｌ、１．０等量）をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の２’−ブロモアセトフェノン（４８．９ｇ、０．２４６ｍｏｌ、１．０等量）に室温でゆっくりと添加し、２時間攪拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、橙色がなくなるまで反応混合物を攪拌した。相を分離し、水層をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、（１）を橙色のオイル（６５ｇ、９５％）として得た。
【０４２７】
ＴＬＣ、（２０％Ｅｔ２Ｏ：石油）Ｒｆ＝０．６１；δＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ）、７．４９−７．３１（３Ｈ、ｍ）、４．４９（２Ｈ、ｓ）。
【０４２８】
（Ｒ）−２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノール
【化１５１】
0005530923.tif 000156
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１０．３ｍＬ、１．０Ｍｉｎトルエン、１０．３ｍｍｏｌ、０．１１等量）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のの攪拌溶液（１）（２６．０ｇ、９３．５ｍｍｏｌ、１．０等量）に添加した。反応混合物を−１０℃に冷却し、ＢＨ３・ＴＨＦ（１１２ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１１２．３ｍｍｏｌ、１．２０等量）を４時間にわたって添加した。反応混合物をさらに４５分間−１０℃で攪拌した後、メタノール（１３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％Ｅｔ２Ｏ：石油エーテル）にかけ、淡黄色のオイルとして生成物（２）を得た（２５．１ｇ、９６％）。
【０４２９】
ＴＬＣ、（１０％Ｅｔ２Ｏ：石油）Ｒｆ＝０．２０；δＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．６、３．０Ｈｚ）、３．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．６Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５、８．８Ｈｚ）、３．０１−２．９２（１Ｈ、ｍ）。
【０４３０】
（Ｒ）−２−アジド−１−（２−ブロモフェニル）エタノール
【化１５２】
0005530923.tif 000157
Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 3633-3639を参照。ナトリウムアジド（３．５ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、１．０５等量）をＤＭＦ（５５ｍＬ）中の（２）（１４．５ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に室温で添加した。次いで反応混合物を２４時間８０℃に加熱した。水（１５０ｍＬ）を添加し、次いでこの溶液をジエチルエーテル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％Ｅｔ２Ｏ：石油エーテル）にかけ、（４）を黄色のオイルとして生成した（９．５ｇ、７６％）。
【０４３１】
ＴＬＣ、（１５％Ｅｔ２Ｏ：石油）Ｒｆ＝０．３６；δＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、）、７．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．１Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．６、０．８Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．７、２．８Ｈｚ）、３．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．２Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ、ｂｓ）。
【０４３２】
【化１５３】
0005530923.tif 000158
トルエン（３００ｍＬ）中の（４）（９．３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液にホウ酸トリイソプロピル（１３．３ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ、１．５０等量）を添加した。反応フラスコはＤｅａｎ及びＳｔａｒｋ濃縮器を具備し、反応混合物を還流して、約３００ｍＬの液体を除去した。ｄａｒｋ反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を添加し、次いで−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１７．７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４４．２ｍｍｏｌ、１．１５等量）を−７８℃で反応混合物に滴下して添加し、次いでこの温度で３０分間攪拌した。次いで反応混合物を室温に温め、これを３時間攪拌した後、６Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％Ｅｔ２Ｏ：石油エーテルから３０％Ｅｔ２Ｏ：石油エーテルへ）にかけ、生成物（５）を黄色の粘性オイルとして得た。（４．９ｇ、６７％）。
【０４３３】
ＴＬＣ、（４０％Ｅｔ２Ｏ：石油）Ｒｆ＝０．４７；δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）９．３９（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ、ｓ）、７．４３−７．３３（１Ｈ、ｍ）、５．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．８、２．８Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．１、２．９Ｈｚ）、３．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．２Ｈｚ）。
【０４３４】
【化１５４】
0005530923.tif 000159
メタノール（１５０ｍＬ）中の（５）（２．７５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液にトリフェニルホスフィン（３．８２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．０等量）を添加し、これを３時間室温で攪拌した。濃縮しＨＣｌ（７．０ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに２時間攪拌した後、濃縮して減圧下で乾燥した。ジクロロメタンを添加し、これを２Ｍ  ＨＣｌ（５ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で濃縮した。次いで残渣を温水／アセトニトリル（化合物グラムあたり３ｍＬ水／５０−８０ｍＬアセトニトリル）から再結晶化し、生成物（６）を白色固体（１．２ｇ、４１％）として得た。
【０４３５】
融点２２４−２２８℃；［α］Ｄ２７＝−４７．５°（ｃ１．９、Ｈ２Ｏ）δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．５８−７．３６（３Ｈ、ｍ）、５．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１，３，２Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、１０．０Ｈｚ）δＣ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１３１．６７、１３１．２２、１２８．６３、１２２．０５、７７．０６、４４．１１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１３ＢＮＯ２［Ｍ＋ＣＨ２］＋についての計算値１７８．１０３９、実験値１７８．１０３６．
【０４３６】
（Ｓ）−３−アミノメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール）塩酸塩（Ａ２）
（Ｓ）−２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノール
【化１５５】
0005530923.tif 000160
（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１５．８ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ、１５．８ｍｍｏｌ、０．１１等量）をＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（１）（４０．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ、１．０等量）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を−１０℃に冷却し、ＢＨ３・ＴＨＦ（１７２ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１７２ｍｍｏｌ、１．２０等量）を４時間にわたって添加した。反応混合物をさらに４５分間−１０℃で攪拌した後、メタノール（１８０ｍＬ）を添加した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％Ｅｔ２Ｏ：石油エーテル）にかけ、生成物（７）を無色のオイル（３７．３ｇ、９３％）として得た。
【０４３７】
ＴＬＣ、（１０％Ｅｔ２Ｏ：石油）Ｒｆ＝０．２５；δＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．０Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．６、０．９Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ）、５．２６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．８Ｈｚ）、３．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５、８．９Ｈｚ）、２．８９−２．８４（１Ｈ、ｍ）。
【０４３８】
（Ｓ）−２−アジド−１−（２−ブロモフェニル）エタノール
【化１５６】
0005530923.tif 000161
Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 3633-3639を参照。ナトリウムアジド（９．７ｇ、１４９．５ｍｍｏｌ、１．２等量）を、ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の（７）（３５．０ｇ、１２４．５ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に室温で添加した。次いで反応混合物を８０℃に２４時間加熱した。水（４５０ｍＬ）を添加し、次いでこの溶液をジエチルエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％Ｅｔ２Ｏ：石油エーテル）にかけ、（８）を橙色オイルとして生成した（２４．３ｇ、８０％）。
【０４３９】
ＴＬＣ、（１０％Ｅｔ２Ｏ：石油）Ｒｆ＝０．１８；δＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．１Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．６、０．８Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ）、５．２８−５．１９（１Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．７、２．８Ｈｚ）、３．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．２Ｈｚ）、２．９４（１Ｈｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）。
【０４４０】
【化１５７】
0005530923.tif 000162
トルエン（４６０ｍＬ）中の（８）（２３ｇ、９４．６ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液にホウ酸トリイソプロピル（３２ｍＬ、１４２．０ｍｍｏｌ、１．５０等量）を添加した。反応フラスコはＤｅａｎ及びＳｔａｒｋ濃縮器を具備し、反応混合物を還流して、液体約４５０ｍＬを除去した。ｄａｒｋ反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（４００ｍＬ）を添加し、次いで−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（４３．５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１０８．８ｍｍｏｌ、１．１５等量）を−７８℃で反応混合物に滴下して添加し、次いで３０分間この温度で攪拌した。次いで反応混合物を室温に温め、それを３時間攪拌した後、６Ｍ  ＨＣｌ（７０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％Ｅｔ２Ｏ：石油エーテルから３０％Ｅｔ２Ｏ：石油エーテルへ）にかけ、生成物（９）を橙色の粘性オイル（６．１ｇ、３４％）として得た。
【０４４１】
ＴＬＣ、（３０％Ｅｔ２Ｏ：石油）Ｒｆ＝０．３４；δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）９．３９（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．５２−７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．４３−７．３３（１Ｈ、ｍ）、５．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．８、２．８Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．１、２．８Ｈｚ）、３．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．２Ｈｚ）。
【０４４２】
【化１５８】
0005530923.tif 000163
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のアジド（９）（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、２．０等量）、次いで濃ＨＣｌ（１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、２．０等量）を添加した。橙色溶液を１８時間攪拌し、次いで濾過した。沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、生成物（１０）を白色固体として生成した（６８０ｍｇ、６５％）。
【０４４３】
融点２２７−２３０℃；［α］Ｄ２７＝＋４８．６°（ｃ２．０、Ｈ２Ｏ）δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．５７−７．３５（３Ｈ、ｍ）、５．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．９Ｈｚ）δＣ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１５２．３９、１３１．６３、１３１．２３、１２８．５９、１２２．０７、７７．０９、４４．１１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１ＢＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値１６４．０８８２、実験値１６４．０８６８。
【０４４４】
（Ｓ）−３−アミノメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール）塩酸塩（Ａ２）の代替合成
３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール
【化１５９】
0005530923.tif 000164
２−ホルミルフェニルボロン酸（２５ｇ、０．１６７ｍｏｌ）を８３ｍＬ中の水酸化ナトリウム（７．０ｇ、０．１７５ｍｏｌ、１．０５等量）の溶液水に１０℃で添加し、冷却した。ニトロメタン（１０．１７ｇ、１等量）をこの溶液に添加し、次いで攪拌しながら室温に温めた。この混合物を３．５時間攪拌した。次いで反応物を冷浴中で冷却し、３Ｍ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ２とした。白色沈殿物を回収し、濾過し、水で洗浄し、空気乾燥して、３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（オフホワイト固体）２８ｇ（８７％）を得た。
【０４４５】
水酸化パラジウムを用いた３−アミノメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール）塩酸塩（Ａ１）の合成
【化１６０】
0005530923.tif 000165
３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２００ｍＬ）に溶解し、５００ｍＬＰａｒｒフラスコに入れた。フラスコをＮ２で２０分間パージした。２０ｗｔ％水酸化パラジウム−炭素（パールマン触媒）４．２ｇを添加し、反応混合物を水素で３回フラッシングし、４５〜５５ｐｓｉで３６時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、触媒を除去した。次いで、酢酸溶媒を真空下で４０−５０℃蒸発し、粗製のオイルとなった。粗製のオイルをジクロロメタン２５０ｍＬに溶解し、０−５℃に冷却した。次いで、ＨＣｌガスを溶液を通して２５分間バブリングした。エーテル（１５０ｍＬ）を添加し、さらに黄色固体を沈殿させ、これを濾過し、エーテルで洗浄し、蒸発して乾燥した。黄色固体（３７％）７．８ｇを得た。
【０４４６】
（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｏｃ−Ａ１）
【化１６１】
0005530923.tif 000166
粗製のアミン（７．４グラム、０．０３７ｍｏｌｅｓ）をｔｅｒｔ−ブタノール４０ｍｌ中で室温で懸濁した。水５０ｍＬ中のＫＯＨ（５．４グラム、０．８２ｍｏｌｅｓ）を添加した。懸濁液を冷浴で冷却し、次いで固体ＢＯＣ２Ｏ（８．５１グラム、０．０３９ｍｏｌｅｓ）を数回に分けて１０分間にわたって添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン１５０ｍＬを添加した。次いで形成した有機層を分離し、水層をジクロロメタン１００ｍで２回抽出した。抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発した。ジクロロメタン／メタノール９５：５を用いたフラッシングしリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、４．４グラム（４５％収率）を生成した。
【０４４７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、６．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ−１、負）；ＨＰＬＣ純度：９９．２０％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）；Ｃ１３Ｈ１８ＢＮＯ４についての分析値：Ｃ５９．３５％；Ｈ６．９０％；Ｎ５．３２％、実験値％：Ｃ５９．３７％；Ｈ７．１４％；Ｎ５．５８％．
【０４４８】
（Ｓ）−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢｏｃＡ２）
【化１６２】
0005530923.tif 000167
【０４４９】
ＢｏｃＡ１２．１ｇを、キラルＰＡＫＡＹカラム及び溶離剤としての１０％エタノール／ヘキサンを用いて２５℃でキラルＨＰＬＣにより分解した。ＵＶ検出を２６５ｎｍでモニタリングした。２つのピーク物（ＢｏｃＡ２及びＢｏｃＡ６０）を回収し、蒸発し、黄色のオイルとした。キラルＰＡＫＡＹ４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ分析カラム及び同じ移動相を用いたプールした分画の分析では、保持時間３．９９８分及び９９．８％ｅｅであるＢｏｃＡ２［９１０ｍｇ（８６．７％収率）］が示された。ＢｏｃＡ６０［６００ｍｇ（５７．１％収率）］は、保持時間４．８８９分及び９７．５％ｅｅであった。
【０４５０】
（Ｓ）−３−アミノメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール）塩酸塩（Ａ２）
【化１６３】
0005530923.tif 000168
ＢｏｃＡ２（９１０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌで処理し、沈殿物が形成されるまで３時間音波処理した。反応物を−１０℃に一晩冷却し、次いで濾過した。オフホワイト固体を回収し、空気乾燥して３４０ｍｇとした。この物質を水性アセトニトリルから再結晶化し、乾燥後、白色固体２４２ｍｇを生成した。
【０４５１】
ＭＰ２１４−２１６℃；１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｂｓ、１Ｈ）、８．３３（ｂｓ、３Ｈ）、７．８１−７．８３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．５０（ｍ、３Ｈ）、５．３４−５．３７（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳＥＳＩ（−）１６２［Ｍ−Ｈ］、ＥＳＩ（＋）１６４［Ｍ＋Ｈ］；［α］Ｄ３１＝＋７１．０°（ｃ２．０、Ｈ２Ｏ）［絶対配置（Ｓ）］
【０４５２】
ピリジン−２−スルホン酸（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−アミド（Ａ３）
【化１６４】
0005530923.tif 000169
一般手順１：Ｃ５０（０．８４３ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（３．１３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、及びピリジン−２−塩化スルホニル（１．２１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）。反応物をＮＭＭ（０．２４９ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を用いて再出発し、すべてのＣ５０を消費した。精製：酸性Ｈ２Ｏからの沈殿。Ａ３を淡クリーム色の固体として単離した：収量４６２ｍｇ（２８％）。
【０４５３】
融点２５２−２５５℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．５０（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝４．７、２．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、４．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９５．６３％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９５．５０％（２２０ｎｍ）、９５．０２％（２５４ｎｍ）。Ｃ１２Ｈ１１ＢＮ２Ｏ４Ｓについての分析値：Ｃ４９．６８％；Ｈ３．８２％；Ｎ９．６６％、実験値：Ｃ５０．１３％；Ｈ３．８９％；Ｎ９．８８％．
【０４５４】
ピリジン−３−スルホン酸（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−アミド（Ａ４）
【化１６５】
0005530923.tif 000170
一般手順１：Ｃ５０（０．８００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（３．１３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、及びピリジン−３−塩化スルホニル（１．２１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）。反応物をＮＭＭ（０．２４９ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を用いて再出発し、すべてのＣ５０を消費した。精製：Ｈ２Ｏからの沈殿、フラッシュクロマトグラフィー（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）、次いでＨ２Ｏからの沈殿。Ａ４を淡黄色固体として単離した：収量３４３ｍｇ（２２％）。
【０４５５】
融点１９７−１９９℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４６（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、５．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９８．８７％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９８．３０％（２２０ｎｍ）、９７．３３％（２５４ｎｍ）。Ｃ１２Ｈ１１ＢＮ２Ｏ４Ｓ・０．３３Ｈ２Ｏについての分析値：Ｃ４８．６８％；Ｈ３．９７％；Ｎ９．４６％、実験値：Ｃ４８．７６％；Ｈ３．８３％；Ｎ９．８９％．
【０４５６】
４−（３−アミノメチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−ブチルアミド酢酸塩（Ａ５）
【化１６６】
0005530923.tif 000171
４−［２−（５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−３−ホルミル−フェノキシ］−酪酸エチルエステル
【化１６７】
0005530923.tif 000172
無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（５．５０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグルコネート）ジボロン（６．８０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１．３０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（５．３０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌しながらＮ２の雰囲気下でＯ／Ｎで８０℃（浴温）に加熱した。次いで混合物をセライトを通して濾過し、真空で濃縮し、元の体積のほぼ４分の１となった。得られた沈殿物を濾過によって単離した。沈殿物をＴＨＦ及びＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮し、オイルの残渣を得て、これを次の反応でさらに精製することなく直接用いた。
【０４５７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．０７（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１，３，２−１．２２（ｍ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、６Ｈ）。
【０４５８】
４−（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−酪酸エチルエステル
【化１６８】
0005530923.tif 000173
ＭｅＮＯ２（１．３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を粗製４−［２−（５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−３−ホルミル−フェノキシ］−酪酸メチルエステル（９．４ｇ）、ＮａＯＨ（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中のＨ２Ｏ（３５ｍＬ）の攪拌溶液に室温で滴下して添加した。混合物を室温でＯ／Ｎで攪拌し、次いで４Ｍ  ＨＣｌを用いて酸性化した（ｐＨ２）。ＴＨＦを真空で除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から３０％ＥｔＯＡｃへ）によって精製し、表題化合物を黄色のオイルとして得た：収量２．５２ｇ（４５％、２工程）。
【０４５９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０４（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．８６（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−３．９４（ｍ、５Ｈ）、２．５５−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ−１、負）。
【０４６０】
４−（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−酪酸
【化１６９】
0005530923.tif 000174
４−（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−酪酸エチルエステル（２．５１ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、１０％ＮａＯＨ（１７ｍＬ）、及び１：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）の混合物を室温で５時間攪拌した。ＭｅＯＨを真空で除去し、残留水層を２Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。次いで水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、表題化合物を淡黄色フォームとして得た：収量１．８５ｇ（８１％）。
【０４６１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．０８（ｂｓ、１Ｈ）、９．０１（ｂｓ、１Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０４（ｍ、１Ｈ）６．８９−６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５−１．８９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１、正）。
【０４６２】
４−（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−ブチルアミド
【化１７０】
0005530923.tif 000175
クロロギ酸エチル（８０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）及び４−（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−酪酸（１１１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃（浴温）で滴下して添加した。混合物を０℃（浴温）で１５分間攪拌し、次いで２８％ＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を０℃（浴温）で滴下して添加した。混合物を２０分間にわたって室温に温めた。沈殿物を濾過によって単離し、ＴＨＦ及びＨ２Ｏで洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た：収量５２ｍｇ（４５％）。
【０４６３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｂｓ、１Ｈ）、７．０４−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｂｓ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３−１．９０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋１、正）。
【０４６４】
４−（３−アミノメチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−ブチルアミド酢酸塩（Ａ５）
【化１７１】
0005530923.tif 000176
４−（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−ブチルアミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（約２０ｍｇ）、ＥｔＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３（１ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物をＨ２（４２ｐｓｉ）の雰囲気下で室温で４．５時間振とうした。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３Ｎ  ＨＣｌをすぐに添加し、残渣得られた混合物を真空で濃縮した。次いで残渣をによって精製し、分取ＨＰＬＣ（ＡｃＯＨ）。表題化合物を白色の凍結乾燥物として単離した：収量５ｍｇ（１１％）。
【０４６５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ＋ＨＣｌ）δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｂｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８８（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−４．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８−１．９４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１、正）。
【０４６６】
（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−酢酸（Ａ６）
【化１７２】
0005530923.tif 000177
（２−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−アセトニトリル
【化１７３】
0005530923.tif 000178
一般手順４：２−ブロモ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２０．１ｇ、０．１０ｍｏｌ）、ＢｒＣＨ２ＣＮ（８．７ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．７３ｇ、０．１５ｍｏｌ）、及びＤＭＦ（６０ｍＬ）。精製ＥｔＯＡｃからの沈殿により、表題化合物を白色結晶として得た（１６．２ｇ）。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３）によって精製し、さらに３．６８ｇを得た：収量１９．８８ｇ（８３％）。
［０４６６］１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４１（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．１９（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）。
【０４６７】
３−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−アセトニトリル
【化１７４】
0005530923.tif 000179
一般手順５：（２−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−アセトニトリル（１４．４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（３０．４７ｇ、０．１２ｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１７．６８ｇ、０．１８ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（３．５１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１５０ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％、次いで４０％ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を淡黄色固体として得た：収量１１．３８ｇ（６６％）。
【０４６８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、１２Ｈ）。
【０４６９】
１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−アセトニトリル
【化１７５】
0005530923.tif 000180
一般手順７：３−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−アセトニトリル（１．０２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１８２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）。表題化合物を白色固体として単離した：収量２６０ｍｇ（３４％）。
【０４７０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ−１、負）。
【０４７１】
（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−酢酸（Ａ６）
【化１７６】
0005530923.tif 000181
ＨＣｌ（ガス）を４：１ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中の１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−アセトニトリル（１，３，２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を通して０℃（浴温）で５分間バブリングした。反応混合物を０℃（浴温）で１０分間、次いで室温で１時間攪拌した。ＭｅＯＨを真空で除去し、水層を飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ６に調整した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、Ａ６を白色固体として得た：収量１０５ｍｇ（７６％）。
【０４７２】
融点２５８−２６０℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．７０−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．００（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ−１、負）；ＨＰＬＣ純度９５．５２％（ＭａｘＰｌｏｔ）及び９２．７７％（２２０ｎｍ）。
【０４７３】
２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド（Ａ７）
【化１７７】
0005530923.tif 000182
Ｎ−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−アセトアミド
【化１７８】
0005530923.tif 000183
クロロギ酸イソブチル（２５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮＭＭ（１８４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びＡ６（１９０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で０℃（浴温）で添加した。反応混合物を０℃（浴温）で４０分間攪拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ベンジルオキシエチルアミン塩酸塩（１７１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（９２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を０℃（浴温）で２０分間、次いで室温でＯ／Ｎで攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで塩水、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮し、表題化合物を得た：収量２６０ｍｇ（８４％）。
【０４７４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．１８（ｍ、５Ｈ）、７．０６−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．６６（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｂｓ、１Ｈ）、５．０３（ｂｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｓ、２Ｈ）、４．４９（ｂｓ、２Ｈ）、３．６０（ｂｓ、４Ｈ）。
【０４７５】
２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド（Ａ７）
【化１７９】
0005530923.tif 000184
一般手順２：Ｎ−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−アセトアミド（０．２６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、氷ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）、及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０重量％−湿性）（５０ｍｇ）。精製：分取ＨＰＬＣ（０．１％ＡｃＯＨ）、続いてＨ２Ｏ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及び２Ｎ  ＨＣｌ（２ｄｒｏｐｓ）の混合物中での溶解、濾過、及び濾液の凍結乾燥：収量５５ｍｇ（２９％）。
【０４７６】
融点２４８−２４９℃；１ＨＮＭＲ｛４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ（０．０１ｍＬ）｝δ（ｐｐｍ）：９．００（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ−１、負）；ＨＰＬＣ純度：９８．１４％（ＭａｘＰｌｏｔ）及び９６．０８％（２２０ｎｍ）。
【０４７７】
７，８−ジヒドロ−２Ｈ−１，６，９−トリオキサ−９ａ−ボラ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン（Ａ８）
【化１８０】
0005530923.tif 000185
２−ブロモ−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド
【化１８１】
0005530923.tif 000186
一般手順３：２−ブロモ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（７．０４ｇ；３５ｍｍｏｌ）、２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタノール（５．０ｍＬ；３５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（９．１８ｇ；３５ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）、及びＤＩＡＤ（６．９ｍＬ；３５ｍｍｏｌ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：収量７．２２ｇ（６６％）。
【０４７８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９−２．１４（ｍ、２Ｈ）。
【０４７９】
３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化１８２】
0005530923.tif 000187
一般手順５：２−ブロモ−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド（６．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．６５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（６．３５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．７０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：収量２．０７ｇ（２９％）。
【０４８０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９２（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｂｓ、１Ｈ）、４．１７−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．３８（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．４０（ｍ、６Ｈ）、１．４３（ｓ、１２Ｈ）、１．４０−１．２９（ｍ、２Ｈ）。
【０４８１】
７，８−ジヒドロ−２Ｈ−１，６，９−トリオキサ−９ａ−ボラ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン（Ａ８）
【化１８３】
0005530923.tif 000188
一般手順７：３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．９３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１９５ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、及び無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：収量２３０ｍｇ（５１％）。
【０４８２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｂｓ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度９９．３６％（ＭａｘＰｌｏｔ）及び９５．８４％（２２０ｎｍ）。
【０４８３】
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−酪酸（Ａ９）
【化１８４】
0005530923.tif 000189
４−（２−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル
【化１８５】
0005530923.tif 000190
一般手順１：２−ブロモ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸エチルエスエル（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（２：８ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。表題化合物を赤色の液体として単離した：収量０．２３ｇ（５０％）。
【０４８４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４４（ｓ、１Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）４．２０−４．０２（ｍ、４Ｈ）２．６１（ｍ、２Ｈ）２．２（ｄｑ、Ｊ＝６．８、６．６Ｈｚ、２Ｈ）１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１、正）。
【０４８５】
３−［３−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル
【化１８６】
0005530923.tif 000191
一般手順５：４−（２−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（０．２０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（０．１７７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．１８５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（１：５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。表題化合物を白色固体として単離した：収量０．１３ｇ（５７％）。
【０４８６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、１２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ−１、負）。
【０４８７】
３−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化１８７】
0005530923.tif 000192
一般手順７：３−［３−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル（２．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（１：１０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。表題化合物を黄色液体として単離した：収量０．６ｇ（４０％）。
【０４８８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１、正）。
【０４８９】
３−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ−プロピオン酸（Ａ９）
【化１８８】
0005530923.tif 000193
１０％ＮａＯＨ（２ｍＬ）を１：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中の３−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加した。次いで混合物を室温に温め、２時間を攪拌した。次いでＭｅＯＨを真空で除去し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。混合物をｐＨ３に調整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、次いで塩水（５ｍＬ）、乾燥し、濃縮し、Ａ９を白色粉末として得た：収量０．１５ｇ（８５％）。
【０４９０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）１．９５−１．８６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９５．８１％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９５．２０％（２２０ｎｍ）。
【０４９１】
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−ブチルアミド（Ａ１０）
【化１８９】
0005530923.tif 000194
クロロギ酸エチル（８０μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＡ９（１０５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃（浴温）で滴下して添加した。溶液を０℃（浴温）で１５分間攪拌し、次いで２８％ＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加すると、白色沈殿物が形成した。懸濁液をさらに２０分間室温で攪拌した。固体を濾過によって単離し、次いでＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥し、Ａ１０（４８ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４０−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．９２−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．７７（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．８８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９５．１４％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９５．１９％（２２０ｎｍ）。
【０４９２】
７−（３−アミノ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール酢酸塩（Ａ１１）
【化１９０】
0005530923.tif 000195
２−ブロモ−３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド
【化１９１】
0005530923.tif 000196
一般手順４：２−ブロモ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１０．０５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（１６．１ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０．７ｇ、０．１２５ｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）：収量１３．９３ｇ（７２％）。
【０４９３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９４．７４％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９５．３６％（２２０ｎｍ）、９４．５０％（２５４ｎｍ）。
【０４９４】
３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−プロポキシ］−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化１９２】
0005530923.tif 000197
一般手順５：２−ブロモ−３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド（２．４２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（３．１６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１３７ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（２５ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー［３：１〜２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（シカリ５１ｇに予め吸着させた試料）］：収量１．４３ｇ（５３％）−いくらかのピナコール汚染物。化合物をさらに精製することなく用いた。
【０４９５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．６３−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９７．７１％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９７．４９％（２２０ｎｍ）、９８．２０％（２５４ｎｍ）。
【０４９６】
７−（３−アミノ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール酢酸塩（Ａ１１）
【化１９３】
0005530923.tif 000198
一般手順７：３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−プロポキシ］−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１．７７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（０．７６９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（３７ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（６．２ｍＬ）。１６時間後、ＡｃＯＨ（４．３ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物を８０℃（浴温）に５時間加熱した。室温に冷却後、揮発物を真空で除去した。ＥｔＯＨ及びＥｔ２Ｏを添加し、混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣をＨ２Ｏに溶解した。水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで凍結乾燥した。分取ＨＰＬＣによる精製（０．１％ＡｃＯＨ）により、Ａ１１を白色の凍結乾燥物として得た：収量０．１４０ｇ（１３％）。
【０４９７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｂｓ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９９．１９％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９８．４６％（２２０ｎｍ）。
【０４９８】
７−（３−アミノ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ１１）
【化１９４】
0005530923.tif 000199
［３−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９５】
0005530923.tif 000200
一般手順７：｛３−［３−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、無水ＥｔＯＨ（６５ｍＬ）、及びＮａＢＨ４（０．４５１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）。精製：結晶化（１：２ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）。表題化合物を白色固体として単離した：収量１．１８ｇ（４６％）。
【０４９９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６−３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０５００】
７−（３−アミノ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ１１）
【化１９６】
0005530923.tif 000201
一般手順１１：ジオキサン（１０ｍＬ）中の［３−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び４Ｎ  ＨＣｌを室温でＯ／Ｎで攪拌した。精製：ＥｔＯＡｃで粉砕。Ａ１１を白色固体として単離した：収量０．３９ｇ（９８％）。
【０５０１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８３（ｂｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−１．９２（ｍ、２Ｈ）。
【０５０２】
Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド（Ａ１２）
【化１９７】
0005530923.tif 000202
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＮＭＭ（０．１１４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）をＡ１１（０．１２０ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃（浴温）で添加した。１時間後、Ａｃ２Ｏ（５６μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物室温に温め、６時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣を１：１  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから沈殿させ、表題化合物を白色固体として得た：収量４５ｍｇ（３７％）。
【０５０３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｂｓ、１Ｈ）、７．８４（ｂｓ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ−１、負）；ＨＰＬＣ純度：９９．１２％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９７．８８％（２２０ｎｍ）。
【０５０４】
７−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ１３）
【化１９８】
0005530923.tif 000203
［３−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９９】
0005530923.tif 000204
ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、０．０８２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［３−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１２ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１．０３ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した次いで。反応物を室温で２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてｐＨ６に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た：収量０．１７ｇ（７７％）。
【０５０５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（ロトマー（rotomer）の混合物）δ（ｐｐｍ）：７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｂｓ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｂｓ、１Ｈ）、３．０６（ｂｓ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、１．５Ｈ）、２．６６（ｂｓ、１．５Ｈ）、２．００（ｂｓ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋１、正）。
【０５０６】
７−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ１３）
【化２００】
0005530923.tif 000205
一般手順１１：ジオキサン（１０ｍＬ）中の［３−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６０ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）及び４Ｎ  ＨＣｌ。Ａ１３を白色固体の凍結乾燥物として単離した：収量９０ｍｇ（７０％）。
【０５０７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７４（ｂｓ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９９．５２％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９８．５９％（２２０ｎｍ）。
【０５０８】
１−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−尿素（Ａ１４）
【化２０１】
0005530923.tif 000206
エチルイソシナネート（０．０８１ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮＭＭ（０．１７０ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＡ１１（０．１２６ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。混合物をＯ／Ｎで攪拌し、次いでＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。次いで濁った溶液をさらに２４時間攪拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌを用いて約ｐＨ４に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をによって精製し、分取ＨＰＬＣ、Ａ１４を淡黄色固体として得た：収量４５ｍｇ（３１％）。
【０５０９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１−５．８０（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．５８（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７−２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９５．９９％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９４．６８％（２２０ｎｍ）。
【０５１０】
Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−メタンスルホンアミド（Ａ１５）
【化２０２】
0005530923.tif 000207
ＮＭＭ（０．１９０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．０８１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＡ１１（０．１７０ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物をＯ／Ｎで攪拌し、次いでＨ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。残渣をＥｔＯＡｃから結晶化し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、Ａ１５を白色結晶として得た：収量６０ｍｇ（３０％）。
【０５１１】
融点１３５−１４０℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｂｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．８４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ−１、負）；ＨＰＬＣ純度：９８．２７％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９８．３７％（２２０ｎｍ）。
【０５１２】
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−ブチロニトリル（Ａ１６）
【化２０３】
0005530923.tif 000208
４−（２−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ブチロニトリル
【化２０４】
0005530923.tif 000209
一般手順４：２−ブロモ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−ブチロニトリル（２．９５ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．１５ｇ、３７．３０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５０ｍＬ）：収量３．９４ｇ（５９％）。
【０５１３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０−２．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０５１４】
４−［３−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ブチロニトリル
【化２０５】
0005530923.tif 000210
一般手順５：４−（２−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ブチロニトリル（３．９４ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（４．４７ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．７６ｇ、５８．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．５３７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１００ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）。表題化合物を白色のフォームとして単離した：収量１．４ｇ（３０％）。
【０５１５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．４０（ｍ、１２Ｈ）。
【０５１６】
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−ブチロニトリル（Ａ１６）
【化２０６】
0005530923.tif 000211
一般手順７：４−［３−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ブチロニトリル（１．４０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２１９ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）。Ａ１６を淡橙色固体として単離した：収量６００ｍｇ（６２％）。
【０５１７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−１．９１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ−１、負）；ＨＰＬＣ純度：９９．３７％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９８．２７％（２２０ｎｍ）。
【０５１８】
７−（４−アミノ−ブトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ１７）
【化２０７】
0005530923.tif 000212
［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０８】
0005530923.tif 000213
一般手順１０：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＡ１６（６００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（６５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（５４０ｍｇ、１９．３２ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ２Ｏ（１．２０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）。表題化合物を白色のフォームとして単離した：収量２００ｍｇ（２２％）。
【０５１９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５１−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．１３−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ−１、負）。
【０５２０】
７−（４−アミノ−ブトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ１７）
【化２０９】
0005530923.tif 000214
一般手順１１：［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌ。Ａ１７を白色固体として単離した：収量７２ｍｇ（４５％）。
【０５２１】
融点１４０−１４１℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｂｓ、３Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、４．１１−３．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．５２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９７．７２％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９６．６２％（２２０ｎｍ）。
【０５２２】
７−（２−アミノ−エトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ１８）
【化２１０】
0005530923.tif 000215
［２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１１】
0005530923.tif 000216
一般手順１０：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−アセトニトリル（３６０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（５０５ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ２Ｏ（８２９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）。表題化合物を白色のフォームとして単離した：収量１００ｍｇ（１８％）。
【０５２３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｂｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、３．９９−３．８２（ｍ、２Ｈ）。
【０５２４】
７−（２−アミノ−エトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ１８）
【化２１２】
0005530923.tif 000217
一般手順１１：［２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌ、及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）。Ａ１８を白色固体として単離した：収量５８ｍｇ（７４％）。
【０５２５】
融点２１７−２１８℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６５（ｂｓ、１Ｈ）、８．０８−７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝３．９０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６−３．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９４（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９７．６９％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９６．８４％（２２０ｎｍ）。
【０５２６】
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−ブチルアミジン（Ａ１９）
【化２１３】
0005530923.tif 000218
ＨＣｌ（ガス）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−ブチロニトリル（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を通して０℃（浴温）で１時間バブリングした。混合物を閉じた系でＯ／Ｎとし、次いで真空で濃縮し、表題化合物を白色固体とし得た：収量３１０ｍｇ。これさらに精製又は特性決定することなく次の工程で用いた。
【０５２７】
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−ブチルイミド酸メチルエステル塩酸塩（３１０ｍｇ粗製）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７Ｍ  ＮＨ３、及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を密封管で１．５時間５０℃（浴温）に加熱し、混合物を冷却し、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、Ａ１９を得た：収量３５ｍｇ（２工程で１１％）。
【０５２８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．０８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：８６．８９％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、８６．１９％（２２０ｎｍ）。
【０５２９】
７−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール［Ａ２０］
【化２１４】
0005530923.tif 000219
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．１８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）及び２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（１．２０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１〜３：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、２−ブロモ−３−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］ベンズアルデヒド（８．７５ｇ、定量）を得た。
【０５３０】
メタノール（６０ｍＬ）中の上記で得られた化合物（８．７５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４７５ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１５分間攪拌した。反応物をアセトン及び水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の残渣の溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．４０ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（１１６ｍｇ、２ｍｏｌ％）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。炭酸ナトリウム（１ｇ）を添加し、混合物をクロロホルム及び水に注ぎ込んだ。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、２−（２−（２−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９．９８ｇ、９３％）を得た。
【０５３１】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の上記で得られた化合物（９．９８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６ｍｏｌ／Ｌ；１８ｍＬ）及びホウ酸トリイソプロピル（８．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で−７８℃で添加し、混合物を室温に温め、一晩攪拌した。次いで塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間室温で攪拌した。混合物を酢酸エチル及び水に注ぎ込んだ。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７：３〜６：４ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、７−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（２．０６ｇ、４３％）を得た。
【０５３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）１．８４（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５３３】
７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ２１）
【化２１５】
0005530923.tif 000220
メタンスルホン酸４−ベンジルオキシ−ブチルエステル
【化２１６】
0005530923.tif 000221
ＭｓＣｌ（２．４８ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−ブタン−１−オール（５．２６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６．１ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃（浴温）でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、表題化合物を無色の液体として得た：収量７．５ｇ（９９％）。
【０５３４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３９−７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０５３５】
３−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−２−ブロモ−ベンズアルデヒド
【化２１７】
0005530923.tif 000222
一般手順４：２−ブロモ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４．８６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸４−ベンジルオキシ−ブチルエステル（７．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．８２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）。表題化合物を粘性の液体として単離した：収量６．４ｇ（７３％）。
【０５３６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ、６Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、２Ｈ）。
【０５３７】
３−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化２１８】
0005530923.tif 000223
一般手順５：３−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−２−ブロモ−ベンズアルデヒド（６．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（８．９４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．９１ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．６４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（２００ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）。表題化合物を白色のフォームとして単離した：収量４．０ｇ（５５％）。
【０５３８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．２４（ｍ、６Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、１２Ｈ）。
【０５３９】
７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ２１）
【化２１９】
0005530923.tif 000224
一般手順７：３−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２３９ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）：収量６５０ｍｇ（４３％）。
【０５４０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．２２（ｍ、６Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．６１（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９３．４９％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９２．０７％（２２０ｎｍ）。
【０５４１】
７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ２２）
【化２２０】
0005530923.tif 000225
一般手順２：Ｈ２（５０ｐｓｉ）、Ａ２１（６００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（６００ｍｇ）、及びＡｃＯＨ（２０ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）。Ａ２２を白色固体として単離した：収量９０ｍｇ（２１％）。
【０５４２】
融点１４１−１４２℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６８（ｂｓ、１Ｈ）、７．５２−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．５５−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．５４（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ−１、負）；ＨＰＬＣ純度：９５．７１％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９３．０２％（２２０ｎｍ）。
【０５４３】
（３Ｓ）−７−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ２３）
【化２２１】
0005530923.tif 000226
（２Ｓ）−２−アミノ−４−ブロモ−酪酸メチルエステル臭化水素酸塩
【化２２２】
0005530923.tif 000227
ＳＯＣｌ２（７．０ｍＬ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に−２０℃（浴温）でゆっくりと添加し、３０分間攪拌した。次いで２−アミノ−４−ブロモ−酪酸臭化水素酸塩（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でＯ／Ｎで攪拌した。真空での濃縮により、表題化合物を粘性の液体として得て、これを放置して固体とした：収量５．２ｇ（９９％）。
【０５４４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５７（ｂｓ、３Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．２２（ｍ、２Ｈ）。
【０５４５】
（２Ｓ）−４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル
【化２２３】
0005530923.tif 000228
Ｅｔ３Ｎ（６．５ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（４．０９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモ−酪酸メチルエステル臭化水素酸塩（５．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温でＯ／Ｎで攪拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の液体として得た：収量３．１ｇ（５６％）。
【０５４６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１９−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０５４７】
（２Ｓ）−４−（２−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル
【化２２４】
0005530923.tif 000229
一般手順４：２−ブロモ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２．３１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．１１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１００ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）。表題化合物を粘性の液体として単離した：収量３．０１ｇ（６９％）
【０５４８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４−５．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．５３−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０５４９】
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［３−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−酪酸メチルエステル
【化２２５】
0005530923.tif 000230
一般手順５：（２Ｓ）−４−（２−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル（３．０１ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（３．６７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．８３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．３７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）ｉｎジオキサン（５０ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）。表題化合物を白色のフォームとして単離した：収量１．２ｇ（３５％）。
【０５５０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１７−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．４５−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、１２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０５５１】
（３Ｓ）−［３−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２６】
0005530923.tif 000231
一般手順７：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［３−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−酪酸メチルエステル（１．１０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１１３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（１０％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：収量７０ｍｇ（９％）。
【０５５２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５９（ｂｓ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ−１、負）。
【０５５３】
（３Ｓ）−７−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩；（Ａ２３）
【化２２７】
0005530923.tif 000232
一般手順１１：４Ｎ  ＨＣｌジオキサン（２ｍＬ）中の（３Ｓ）−［３−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）。Ａ２３を白色固体の凍結乾燥物として単離した：収量３５ｍｇ（６１％）。
【０５５４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｂｓ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｂｓ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、４．２４−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９４．９１％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９４．６３％（２２０ｎｍ）。
【０５５５】
７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ２４）
【化２２８】
0005530923.tif 000233
３−（３−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−ブロモ−ベンズアルデヒド
【化２２９】
0005530923.tif 000234
一般手順３：２−ブロモ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（７．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシ−エタノール（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（９．２ｇ、３５ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）、及びＤＩＡＤ（６．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：収量７．６ｇ（６５％）。
【０５５６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４４（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．２６（ｍ、６Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５５７】
３−（３−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化２３０】
0005530923.tif 000235
一般手順５：３−（３−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−ブロモ−ベンズアルデヒド（７．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．３ｇ、６４ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（１０．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．７９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：収量４．９３ｇ（６０％）。
【０５５８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９１（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．２４（ｍ、７Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、１２Ｈ）
【０５５９】
７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ２４）
【化２３１】
0005530923.tif 000236
一般手順７：３−（３−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）：収量０．５５ｇ（９６％）。
【０５６０】
１ＨＮＭＲ｛４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ（０．０１ｍＬ）｝δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ、６Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．２５−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．７２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ−１、負）；ＨＰＬＣ純度９６．２３％（ＭａｘＰｌｏｔ）及び９５．１１％（２２０ｎｍ）。
【０５６１】
７−（４−Ｍエトキシ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ２５）
【化２３２】
0005530923.tif 000237
２−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド
【化２３３】
0005530923.tif 000238
一般手順４：２−ブロモ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３（１．０９ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、１−クロロメチル−４−メトキシ−ベンゼン（１．０３ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１４ｍＬ）、５０℃（浴温）、Ｏ／Ｎ。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）。表題化合物を白色固体として単離した：収量１．５９ｇ（９６％）。
【０５６２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０２−６．８４（ｍ、３Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１、正）。
【０５６３】
［２−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノール
【化２３４】
0005530923.tif 000239
ＮａＢＨ４（０．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（１．５９ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃（浴温）で添加した。混合物を０℃（浴温）で１．５時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機分画を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮し、表題化合物として白色固体を得た：収量１．５０ｇ（９４％）。
【０５６４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．８４（ｍ、３Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｂｓ、３Ｈ）。
【０５６５】
２−［２−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン
【化２３５】
0005530923.tif 000240
ＤＨＰ（０．６７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）及びＣＳＡ（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の［２−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノール（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温でＯ／Ｎ攪拌した。４オングストロームのモレキュラーシーブ（１．０ｇ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機分画をＨ２Ｏ（２×２５ｍＬ）、次いで塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を黄色のオイルとして得た：収量１．３０ｇ（９６％）。
【０５６６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．８１（ｍ、３Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．９４−４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．４４（ｍ、６Ｈ）。
【０５６７】
７−（４−Ｍエトキシ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ２５）
【化２３６】
0005530923.tif 000241
ヘキサン中の２．５Ｍｎ−ＢｕＬｉ（１．５３ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）中の２−［２−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で−７８℃（浴温）で滴下して添加した。混合物を−７８℃（浴温）で２時間攪拌し、次いでホウ酸トリイソプロピル（０．９０ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、−７８℃（浴温）で４時間攪拌した。混合物を０℃（浴温）に温め、次いで３Ｍ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ５とした。混合物を３時間攪拌し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、１：９ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏで洗浄し、Ａ２５を黄色固体として得た：収量０．１０ｇ（１２％）。
【０５６８】
１ＨＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．  ４８−７．２８（ｍ、３Ｈ）、６．９６−６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９７．７９％（２２０ｎｍ）。
【０５６９】
３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１、７−ジオール（Ａ２６）
【化２３７】
0005530923.tif 000242
Ａ２５（０．６５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）１０％Ｐｄ／Ｃ（１：１ｗ／ｗ）及び２：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）の雰囲気下でＯ／Ｎで振とうした。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥し、表題化合物を白色固体として生成した：収量２０ｍｇ、（６％）。
【０５７０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．３９（ｂｓ、１Ｈ）、８．６９（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｂｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４９（Ｍ−１、負）；ＨＰＬＣ純度：９４．８２％（２２０ｎｍ）、（２５４ｎｍ）。
【０５７１】
２，６−ジアミノヘキサン酸（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル）−アミド塩酸塩（Ａ２７）
【化２３８】
0005530923.tif 000243
｛５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル）−カルバモイル］−ペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３９】
0005530923.tif 000244
ＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びＡ１（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，６−ｂｉｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸（０．７９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で順次添加した。浴を除去し、溶液を室温でＯ／Ｎで攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨｉｎＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た：収量０．６７ｇ（５５％）。
【０５７２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．２８（ｍ、３Ｈ）、６．８９−６．６０（ｍ、２Ｈ）、５．２３−５．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、５．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、１８Ｈ）。
【０５７３】
２，６−ジアミノヘキサン酸（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル）−アミド塩酸塩（Ａ２７）
【化２４０】
0005530923.tif 000245
一般手順１１：｛５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル）−カルバモイル］−ペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌ。Ａ２７を白色固体として単離した：収量０．３３ｇ（６９％）。
【０５７４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．３６（ｂｓ、１Ｈ）、８．６８−８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｂｓ、６Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．２、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．２９（ｍ、３Ｈ）、５．３０−５．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１８．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．２５（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９７．８０％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９７．６２％（２２０ｎｍ）。
【０５７５】
酢酸２−｛２−［（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル）−カルバモイル］−１、１−ジメチルエチル｝−３、５−ジメチルフェニルエステル（Ａ２７ａ）
【化２４１】
0005530923.tif 000246
塩化オキサリル（０．５０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の３−（２−アセトキシ−４、６−ジメチルフェニル）−３−メチル−酪酸（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）（Kent, L.; Amsberry, A.; Gerstenberger, E.; Borchardt, R. T.; Pharm. Res., 1991, 8, 455-460 and Michalis, G.; Nicolaou, C.-S. Y.; Borchardt, R. T.; J. Org. Chem., 1996, 61, 8636-8641での手順に従って生成したもの）の氷冷溶液に室温で添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで過剰の塩化オキサリルを真空で除去した。残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、０℃（浴温）に冷却した。ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及びＡ１（０．７０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで混合物を塩水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、真空で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製し、（Ａ２７ａ）を得た（収率０．５０ｇ（２４％））。
【０５７６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、４Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝６．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９７．７３％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９６．９０％（２２０ｎｍ）；についての分析値。Ｃ２３Ｈ２８ＢＮＯ５：Ｃ６７．５０％；Ｈ６．９０％；Ｎ３．４２％。実験値：Ｃ６７．６５％；Ｈ６．９１％；Ｎ３．２８％．
【０５７７】
酢酸３−［（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル）−カルバモイル］−プロピルエステル（Ａ２８）
【化２４２】
0005530923.tif 000247
４−アセトキシ−酪酸
【化２４３】
0005530923.tif 000248
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のジヒドロ−フラン−２−オン（５．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２．９ｇ、７３ｍｍｏｌ）の混合物を１９時間還流した。溶液を冷却し、濃縮し、ガラス質の粉末を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。粗製の塊を過剰のＡｃ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、６５℃（浴温）でＯ／Ｎで加熱した。混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏに溶解した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、真空で濃縮し、表題化合物として無色のオイルを得た：収量０．９２ｇ（１１％）。
【０５７８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．１４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．９７（ｍ、２Ｈ）。
【０５７９】
酢酸３−［（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル）−カルバモイル］−プロピルエステル（Ａ２８）
【化２４４】
0005530923.tif 000249
ＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１，３，２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＡ１（０．６３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−アセトキシ−酪酸（０．３８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。冷却した浴を除去し、溶液を室温で１９時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を１Ｎ  ＮａＨＳＯ４（２×２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ、及び塩水で順次洗浄した。次いで有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粘性の白色残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ａ２８を固体として得た。：収量０．３９ｇ（４２％）。
【０５８０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．１６（ｍ、３Ｈ）、５．１９−４．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｑｄ、Ｊ＝７．１、６．８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９９．２８％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９８．２１％（２２０ｎｍ）。
【０５８１】
（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル）−カルバミン酸フェニルエステル（Ａ２９）
【化２４５】
0005530923.tif 000250
無水ＴＨＦ中のＡ１（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸フェニル（０．５０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで混合物を塩水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ａ２９を得た。：収量０．２７ｇ（２０％）。
【０５８２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８−５．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．１３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９９．３１％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９９．３１％（２２０ｎｍ）。
【０５８３】
３−アミノメチル−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール，酢酸塩（Ａ３０）
【化２４６】
0005530923.tif 000251
４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−ブロモベンズアルデヒド
【化２４７】
0005530923.tif 000252
無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（３２．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８５．５ｇ、７８８ｍｍｏｌ）、及び２−ベンジルオキシエタノール（２４．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下において１３０℃（浴温）で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏ、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃとした）によって精製し、表題化合物を粘性の液体として得た：収量１１．８ｇ（２２％）。
【０５８４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．３２−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．７８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋１、正）。
【０５８５】
４−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化２４８】
0005530923.tif 000253
一般手順５：４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−ブロモベンズアルデヒド（１．３７ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）Ｂ２ｐｉｎ２（１．５６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．２０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍｇ、８ｍｏｌ％）及び無水１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃへ）。表題化合物を白色固体として単離した：収量９００ｍｇ（７０％）。
【０５８６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１、正）。
【０５８７】
６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール
【化２４９】
0005530923.tif 000254
一般手順８：４−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（９００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＯ２（１７２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１１３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃへ）。表題化合物を褐色の液体として単離した：収量３００ｍｇ（３８％）。
【０５８８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．４５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．３８（ｍ、３Ｈ）、４．２３−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．６８（ｍ、３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ−１、負）。
【０５８９】
３−アミノメチル−６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール
【化２５０】
0005530923.tif 000255
一般手順１２：６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（５００ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（１．１ｇ、２等量ｗ／ｗ）及び２Ｍ  ＮＨ３ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）：収量４３８ｍｇ（９６％）。
【０５９０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２８（ｂｓ、３Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．１７（ｍ、５Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．１８−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．６０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋１、正）。
【０５９１】
３−アミノメチル−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール、酢酸塩（Ａ３０）
【化２５１】
0005530923.tif 000256
３−アミノメチル−６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（３３４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３３０ｍｇ、１等量ｗ／ｗ）、及びＡｃＯＨ（１５ｍＬ）の混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）の雰囲気下で室温で３時間振とうした。混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕した。固体を分取ＨＰＬＣ（ＡｃＯＨ）によって精製し、Ａ３０を白色固体として得た：収量５０ｍｇ（１７％）。
【０５９２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２２（ｂｓ、１Ｈ）、７．０２（ｂｓ、１Ｈ）、４．９８（ｂｓ、１Ｈ）、３．９８（ｂｓ、２Ｈ）、３．７１（ｂｓ、２Ｈ）、２．９８−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９８．２９％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９６．８１％（２２０ｎｍ）。
【０５９３】
３−アミノメチル−６−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール酢酸塩（Ａ３１）
【化２５２】
0005530923.tif 000257
４−（２−ベンジルオキシプロポキシ−２−ブロモベンズアルデヒド
【化２５３】
0005530923.tif 000258
無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（３０．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７８．３１ｇ、７３８．８ｍｍｏｌ）及び２−ベンジルオキシプロパノール（２４．５６ｇ、１４７．８ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌しながら１３０℃（浴温）でＮ２下で７２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃとした）によって精製し、表題化合物を得た：収量３．８４ｇ（７％）。
【０５９４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５９５】
４−（２−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化２５４】
0005530923.tif 000259
一般手順５：４−（２−ベンジルオキシプロポキシ−２−ブロモベンズアルデヒド（４．８４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（５．２７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．０８ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（８１１ｍｇ、８ｍｏｌ％）、及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）。精製：Ｂｉｏｔａｇｅ（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配）：収量４．０ｇ（７０％）。
【０５９６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．１４（ｍ、６Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、１２Ｈ）。
【０５９７】
６−（２−ベンジルオキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール
【化２５５】
0005530923.tif 000260
一般手順８：４−（２−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（３．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＯ２（９２４ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６０５ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃへ）：収量８２０ｍｇ（３０％）。
【０５９８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．４６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．４０（ｍ、３Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−１．９４（ｍ、２Ｈ）。
【０５９９】
３−アミノメチル−６−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール酢酸塩（Ａ３１）
【化２５６】
0005530923.tif 000261
一般手順１３：６−（２−ベンジルオキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（８２０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（８５０ｍｇ、１等量ｗ／ｗ）、及びＡｃＯＨ（４０ｍＬ）。精製：分取ＨＰＬＣ：収量１２０ｍｇ（２２％）。
【０６００】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｂｓ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．６７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９７．４４％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９７．７７％（２２０ｎｍ）。
【０６０１】
６−アミノ−３−アミノメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ３２）
【化２５７】
0005530923.tif 000262
６−ニトロ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール
【化２５８】
0005530923.tif 000263
３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（２０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を分けて攪拌しながら２時間にわたって発煙ＨＮＯ３（２００ｍＬ）に−４５℃（浴温）で添加した。次いで冷たい反応混合物を粉砕した氷に注ぎ込み、室温に温めた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を真空で濃縮し、残渣を粉砕した氷に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮し、表題化合物を生成した：収量（１４．３ｇ、５８％）。
【０６０２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｂｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ−１、負）。
【０６０３】
（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５９】
0005530923.tif 000264
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の６−ニトロ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（２．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）の雰囲気下で室温で１時間振とうした。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製の生成物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを増加させる勾配）によって精製した：収量２．０ｇ（６５％）。
【０６０４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ−１、負）。
【０６０５】
６−アミノ−３−アミノメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ３２）
【化２６０】
0005530923.tif 000265
一般手順１２：（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ中のラネーＮｉスラリー（小さじ１杯）、ＥｔＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３（１４．２１ｍＬ、２８．４２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）。残渣をジオキサン（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（数滴）混合物に溶解し、ジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、１６時間室温で攪拌した。沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥し、粗製の化合物９００ｍｇを生成した。粗製物を温Ｈ２Ｏに溶解し、ＭｅＣＮを添加した。添加中、溶液は２つの層に分離した。ＭｅＯＨをこの溶液に添加して透明な溶液とし、過剰のＣＨ３ＣＮを添加した。沈殿物を沈下させ、液体をデカントし、フレッシュなＭｅＣＮを添加し、同じ手順を繰り返し、Ａ３２を淡黄色固体として得た：収量４００ｍｇ（３９％）。
【０６０６】
融点１９０−２００℃（ｄｅｃ．）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．２９（ｂｓ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１−３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６３（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ９３．４０％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９６％（２２０ｎｍ）。
【０６０７】
Ｎ−（３−アミノメチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド，塩酸塩（Ａ３３）
【化２６１】
0005530923.tif 000266
６−ニトロ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール
【化２６２】
0005530923.tif 000267
３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（２０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を２時間にわたって攪拌しながら−４５℃（浴温）で発煙ＨＮＯ３（２００ｍＬ）に小さく分けて添加した。を次いで冷たい反応混合物を粉砕した氷に注ぎ込み、室温に温めた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を真空で濃縮し、残渣を粉砕した氷に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮し、表題化合物を生成した：収量（１４．３ｇ、５８％）。
【０６０８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｂｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ−１、負）。
【０６０９】
（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６３】
0005530923.tif 000268
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の６−ニトロ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（２．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）の雰囲気下で室温で１時間振とうした。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製の生成物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを増加させる勾配）によって精製した：収量２．０ｇ（６５％）。
【０６１０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ−１、負）。
【０６１１】
６−アミノ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール
【化２６４】
0005530923.tif 000269
一般手順１１：ジオキサン（１６ｍＬ）中の（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及び４Ｎ  ＨＣｌ。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した（ｐＨ７）。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、表題化合物を得た：収量１．０６ｇ（７８％）。
【０６１２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１−５．１６（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝１，３，２、９．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１、正）。
【０６１３】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化２６５】
0005530923.tif 000270
一般手順１：６−アミノ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（１．０６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、塩化フェニルスルホニル（０．６４ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．２３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）、及びＭｅＣＮ（５０ｍＬ）：収量１．６ｇ（９０％）。
【０６１４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝１，３，２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１，３，２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ−１、負）。
【０６１５】
Ｎ−（３−アミノメチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド，塩酸塩（Ａ３３）
【化２６６】
0005530923.tif 000271
一般手順１２：Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ中のラネーＮｉスラリー（小さじ１．５杯）、２Ｍ  ＮＨ３／ＥｔＯＨ（１６．１ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）。精製：残渣をジオキサン（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（数滴）の混合物に溶解し、ジオキサン（５．６ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、１６時間室温で攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶解した。溶液をＥｔ２Ｏに滴下して添加し、沈殿物をデカントによって単離した。次いで固体をＨ２Ｏに一部溶解し、混合物を濾過した。濾液を凍結乾燥し、Ａ３３を淡黄色固体として得た：収量１５０ｍｇ（９％）。
【０６１６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４８（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｂｓ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度：９０％（２２０ｎｍ）。
【０６１７】
ピリジン−２−スルホン酸（３−アミノメチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−アミド塩酸塩（Ａ３４）
【化２６７】
0005530923.tif 000272
ピリジン−２−スルホン酸（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−アミド
【化２６８】
0005530923.tif 000273
一般手順１：ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の２−ピリジン塩化スルホニル塩酸塩（９０５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３４ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を６−アミノ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（０．８８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０３ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）、及びＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に添加した：収量３８０ｍｇ（２６％）。
【０６１８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、９．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ−１、負）。
【０６１９】
ピリジン−２−スルホン酸（３−アミノメチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−アミド塩酸塩（Ａ３４）
【化２６９】
0005530923.tif 000274
一般手順１２：ピリジン−２−スルホン酸（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−アミド（３４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ中のラネーＮｉスラリー（小さじ０．５杯）、ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＮＨ３、及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）。精製：残渣をジオキサン（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（数滴）の混合物に溶解し、ジオキサン（５．６ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、１６時間室温で攪拌し、混合物を濃縮し、粗製の残渣をＭｅＯＨに溶解した。この溶液をＥｔ２Ｏに滴下して添加し、得られた沈殿物をデカントによって単離した。固体をＨ２Ｏに一部溶解し、混合物濾過した。濾液を凍結乾燥し、Ａ３４を淡黄色固体として得た：収量１００ｍｇ（３１％）。
【０６２０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６８（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｂｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０−８．０４（ｍ、４Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．６８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：８８．７６％（２２０ｎｍ）。
【０６２１】
Ｎ−［３−（３−アミノメチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド塩酸塩（Ａ３５）
【化２７０】
0005530923.tif 000275
メタンスルホン酸３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル
【化２７１】
0005530923.tif 000276
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のＭｓＣｌ（６．５ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（１６．０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）及び（３−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．４ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃（浴温）でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。表題化合物を無色ののオイルとして単離した：収量１８．９ｇ（９８％）。
【０６２２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７３（ｂｓ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１，３，２４（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０６２３】
［３−（２−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７２】
0005530923.tif 000277
一般手順４：２−ブロモ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１５．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル（１８．９ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３００ｍＬ）。表題化合物を粘性の液体として単離した：収量２２．０ｇ（８２％）。
【０６２４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｂｓ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１，３，２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０６２５】
｛３−［３−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化２７３】
0005530923.tif 000278
一般手順５：［３−（２−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（３１．２ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２４．１ｇ、２４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（６．７３ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（３００ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）。表題化合物を白色のフォームとして単離した：収量１１．０ｇ（４４％）。
【０６２６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｂｓ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、１２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０６２７】
［３−（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７４】
0005530923.tif 000279
一般手順９：｛３−［３−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１１．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＯ２（２．９ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）、ＣＴＡＢ（４９４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、２５ｍＭ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）。混合物を１Ｍ  ＮａＨＳＯ３ＨＣｌ（１００ｍＬ）を用いて酸性化した：収量６．０ｇ（６０％）。
【０６２８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０６２９】
７−（３−アミノ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩
【化２７５】
0005530923.tif 000280
一般手順１１：［３−（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ。精製：Ｅｔ２Ｏで粉砕。表題化合物を白色固体として単離した：２．３２ｇ（９３％）。
【０６３０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２４（ｂｓ、１Ｈ）、７．９１（ｂｓ、３Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０６３１】
Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド
【化２７６】
0005530923.tif 000281
Ａｃ２Ｏ（１．１６ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（２．３３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）及び７−（３−アミノ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（１．６９ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃（浴温）でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、表題化合物を粘性の液体として得た：収量１．２９ｇ（７５％）。
【０６３２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ−１、負）。
【０６３３】
７−（３−アセチルアミノ−プロポキシ）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７７】
0005530923.tif 000282
一般手順１０：Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド（１．２９ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（９９５ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（９５３ｍｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）。表題化合物を白色のフォームとして単離した：収量６００ｍｇ（３８％）。
【０６３４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０−２．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ−１、負）。
【０６３５】
Ｎ−［３−（３−アミノメチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド塩酸塩（Ａ３５）
【化２７８】
0005530923.tif 000283
一般手順１１：［７−（３−アセチルアミノ−プロポキシ）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌ、及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）。精製：Ｅｔ２Ｏで粉砕、続いて分取ＨＰＬＣ。Ａ３５を白色固体として単離した：収量３５ｍｇ（７％）。
【０６３６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋１ｄｒｏｐｃｏｎｃ．ＨＣｌ）δ（ｐｐｍ）：８．３２（ｂｓ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８−２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９９．０３％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９７．８２％（２２０ｎｍ）。
【０６３７】
３−アミノメチル−７−（３−アミノ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールトリフルオロ酢酸塩（Ａ３６）
【化２７９】
0005530923.tif 000284
［３−（３−アミノメチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８０】
0005530923.tif 000285
一般手順１２：［３−（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（２．０ｇ、２等量ｗ／ｗ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２Ｍ  ＮＨ３、及び無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）：収量８００ｍｇ（８８％）。
【０６３８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋１、正）。
【０６３９】
３−アミノメチル−７−（３−アミノ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール；ＴＦ塩、（Ａ３６）
【化２８１】
0005530923.tif 000286
一般手順１１：［３−（３−アミノメチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを室温で１８時間攪拌した。精製：分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）：収量１５９ｍｇ（１４％）。
【０６４０】
融点１３６−１３８℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．１１（ｂｓ、１Ｈ）、８．１３（ｂｓ、３Ｈ）、７．９０（ｂｓ、３Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｂｓ、１Ｈ）、２．１７−１．９４（ｍ、２Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：−７４．０８（ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９８．４４％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９４．３９％（２２０ｎｍ）。
【０６４１】
３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ３８）
【化２８２】
0005530923.tif 000287
２−ブロモ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアルデヒド
【化２８３】
0005530923.tif 000288
一般手順４：２−ブロモ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２．４１ｇ、９９．４２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（７．６１ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）。反応条件：６０℃（浴温）で２０時間。表題化合物を無色の液体として単離した：収量１０．５ｇ（７７％）。
【０６４２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｑｄ、Ｊ＝６．１、５．９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０６４３】
３−（３−Ｍエトキシ−プロポキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化２８４】
0005530923.tif 000289
一般手順５：２−ブロモ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアルデヒド（１３．４４ｇ、４９．２２ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（１８．７４ｇ、７３．８３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１４．４９ｇ、１４７．６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２．８８ｇ、８ｍｏｌ％）、及び無水１，４−ジオキサン（１３０ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃへ）。表題化合物を白色固体として単離した：収量７．０４ｇ（５０％）。
【０６４４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｑｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、１２Ｈ）。
【０６４５】
７−（３−メトキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール
【化２８５】
0005530923.tif 000290
一般手順８：３−（３−メトキシ−プロポキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（７．０４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＯ２（４．０３ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（８８０ｍｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへ）：収量４．８ｇ（７８％）。
【０６４６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．８６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ−１、負）。
【０６４７】
［１−ヒドロキシ−７−（３−メトキシ−プロキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８６】
0005530923.tif 000291
一般手順１０：７−（３−メトキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（１．３０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．０１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１，３，２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１．０４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、及び無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）。粗製の残渣をさらに精製することなく次の反応で直接使用した。
．
【０６４８】
３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ３８）
【化２８７】
0005530923.tif 000292
一般手順１１：［１−ヒドロキシ−７−（３−メトキシ−プロキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ。精製：分取ＨＰＬＣ：収量５４０ｍｇ（２工程で３７％）。
【０６４９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｂｓ、３Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９８．９０％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９７．０４（２２０ｎｍ）；についての分析値。Ｃ１２Ｈ１９ＢＣｌＮＯ４：Ｃ５０．１２％；Ｈ６．６６％；Ｎ４．８７％実験値：Ｃ５０．３０％；Ｈ６．６３％；Ｎ５．２１％．
【０６５０】
Ｃ−（７，８−ジヒドロ−２Ｈ−１，６，９−トリオキサ−９ａ−ボラ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−メチルアミン酢酸塩（Ａ３９）
【化２８８】
0005530923.tif 000293
７−（３−ベンジルオキシ−エトキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール
【化２８９】
0005530923.tif 000294
一般手順８：３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＯ２（０．３９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとした）：収量３．７ｇ（６１％）。
【０６５１】
１ＨＮＭＲ｛４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ（０．０１ｍＬ）｝δ（ｐｐｍ）：７．４９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ−１、負）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ＨＰＬＣ純度９７．８９％（ＭａｘＰｌｏｔ）及び９５．５７％（２２０ｎｍ）。
【０６５２】
Ｃ−（７，８−ジヒドロ−２Ｈ−１，６，９−トリオキサ−９ａ−ボラ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−メチルアミン酢酸塩（Ａ３９）
【化２９０】
0005530923.tif 000295
一般手順１３：７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（０．４５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０重量％−湿性）（５０ｍｇ）、及び氷ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）。精製：分取ＨＰＬＣ（０．１％ＡｃＯＨ）。Ａ３９を０．７５ｍｏｌ％ＡｃＯＨをを含む灰色固体として単離した：収量０．１ｇ（３４％）。
【０６５３】
融点６９−７１℃；１ＨＮＭＲ｛４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ（０．０１ｍＬ）｝δ（ｐｐｍ）：７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｂｓ、１Ｈ）、４．６５（ｂｓ、１Ｈ）、４．４０−４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．０５−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９９．２６％（ＭａｘＰｌｏｔ）及び９８．２６％（２２０ｎｍ）。
【０６５４】
４−（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−ブチロニトリル（Ａ４０）
【化２９１】
0005530923.tif 000296
一般手順９：４−［３−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ブチロニトリル（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＯ２（０．６８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、ＣＴＡＢ（１１６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、０．０２５Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）。精製：沈殿：収量５６０ｍｇ（３２％）。
【０６５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０８（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝１，３，２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｑｕｉｎ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ−１、負）；ＨＰＬＣ純度：９７．７２％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９６．６２％（２２０ｎｍ）。
【０６５６】
７−（４−アミノ−ブトキシ）−３−アミノメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ４１）
【化２９２】
0005530923.tif 000297
｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９３】
0005530923.tif 000298
一般手順１０：Ａ４０（４９０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（６３２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（８０７ｍｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５４ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）。表題化合物を白色のフォームとして単離した：収量４２０ｍｇ（５３％）。
【０６５７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．７３−８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．８２−８．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．７６（ｍ、１Ｈ）、５．２１−４．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１−２．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．２９（ｍ、１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ−１、負）。
【０６５８】
７−（４−アミノ−ブトキシ）−３−アミノメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ４１）
【化２９４】
0005530923.tif 000299
一般手順１１：｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌ。精製：分取ＨＰＬＣ。Ａ４１を白色固体として単離した：収量２６０ｍｇ（８６％）。
【０６５９】
融点１４５−１４６℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．９３（ｂｓ、１Ｈ）、８．２３（ｂｓ、３Ｈ）、８．０１（ｂｓ、３Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−３．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．６０（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：８７．７９％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、８５．７％（２２０ｎｍ）。
【０６６０】
３−アミノメチル−７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール酢酸塩（Ａ４２）
【化２９５】
0005530923.tif 000300
７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール
【化２９６】
0005530923.tif 000301
一般手順９：３−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＯ２（０．５１ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）、ＣＴＡＢ（８７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、０．０２５Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）。精製：沈殿により白色固体を得た。：収量１．２ｇ（６７％）。
【０６６１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．１３−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４５（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ−１、負）。
【０６６２】
３−アミノメチル−７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール酢酸塩（Ａ４２）
【化２９７】
0005530923.tif 000302
一般手順１３：７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．０ｇ）、及びＡｃＯＨ（２０ｍＬ）。精製：分取ＨＰＬＣ（０．１％ＡｃＯＨ）。Ａ４２を白色固体として単離した：収量２５０ｍｇ（３３％）。
【０６６３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋濃ＨＣｌ１滴）δ（ｐｐｍ）：８．３８（ｂｓ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．４６（ｍ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．７７−２．６２（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９８．１３％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９６．６５％（２２０ｎｍ）。
【０６６４】
［３−（３−アミノメチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（Ａ４３）
【化２９８】
0005530923.tif 000303
メタンスルホン酸３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピルエステル
【化２９９】
0005530923.tif 000304
ＭｓＣｌ（２．０３ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（４．９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）及び４−ベンジルオキシ−ブタン−１−オール（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃（浴温）でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、表題化合物を無色の液体として得た：収量６．５８ｇ（９６％）。
【０６６５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４３−７．２４（ｍ、５Ｈ）、５．３６（ｂｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．８９（ｍ、２Ｈ）。
【０６６６】
［３−（２−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【化３００】
0005530923.tif 000305
一般手順４：２−ブロモ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（３．８１ｇ、１９ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピルエステル（６．５５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．２８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）。表題化合物を粘性の液体として単離した：収量６．９３ｇ（９３％）。
【０６６７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｂｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．２０−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０６６８】
｛３−［３−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化３０１】
0005530923.tif 000306
一般手順５：［３−（２−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（６．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（８．９３ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．９０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．６４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（２００ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）。表題化合物を白色のフォームとして単離した：収量１．９８ｇ（２６％）。
【０６６９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．３１（ｍ、７Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３−５．０４（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、１２Ｈ）。
【０６７０】
［３−（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【化３０２】
0005530923.tif 000307
一般手順９：｛３−［３−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１．９８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＯ２（０．４８ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）、ＣＴＡＢ（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、０．０２５Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）。精製：沈殿により白色固体を得た。：収量１．３ｇ（７５％）。
【０６７１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０６（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６−５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．６１−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ、２Ｈ）。
【０６７２】
｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化３０３】
0005530923.tif 000308
一般手順１０：［３−（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（８０４ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（７７０ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．４７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）。表題化合物を白色のフォームとして単離した：収量３００ｍｇ（１９％）。
【０６７３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．２４（ｍ、７Ｈ）、７．０２−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、３Ｈ）、３．０５−２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ−１、負）。
【０６７４】
［３−（３−アミノメチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（Ａ４３）
【化３０４】
0005530923.tif 000309
一般手順１１：｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌ、及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）。精製：分取ＨＰＬＣ。Ａ４３を白色固体７０ｍｇ（２９％）として単離した。
【０６７５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４０−７．２２（ｍ、９Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２−４．９６（ｍ、３Ｈ）、４．０８−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９７．０１％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９５．９９％（２２０ｎｍ）。
【０６７６】
Ｎ−［３−（３−アミノメチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−メタンスルホンアミド塩酸塩（Ａ４４）
【化３０５】
0005530923.tif 000310
Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−メタンスルホンアミド
【化３０６】
0005530923.tif 000311
ＭｓＣｌ（０．９９ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（２．８５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）及び７−（３−アミノ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（１．５５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃（浴温）でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物として粘性の液体を得た：収量５００ｍｇ（２８％）。
【０６７７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．８６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ−１、負）。
【０６７８】
［１−ヒドロキシ−７−（３−メタンスルホニルアミノ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０７】
0005530923.tif 000312
一般手順１０：Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−３−ニトロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−メタンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（３４５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（３３０ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６３２ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）。表題化合物を白色のフォームとして単離した：収量１４０ｍｇ（２３％）。
【０６７９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．８０（ｍ、４Ｈ）、５．１３−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．２１−２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ−１、負）。
【０６８０】
Ｎ−［３−（３−アミノメチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピル］−メタンスルホンアミド塩酸塩（Ａ４４）
【化３０８】
0005530923.tif 000313
一般手順１１：［１−ヒドロキシ−７−（３−メタンスルホニルアミノ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌ及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）。精製：Ｅｔ２Ｏで粉砕、続いて分取ＨＰＬＣ。Ａ４４を白色固体として単離した：収量３０ｍｇ（２５％）。
【０６８１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋１ｄｒｏｐｃｏｎｃ．ＨＣｌ）δ（ｐｐｍ）：８．１３（ｂｓ、３Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６−３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．８４−２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：８４．６０％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、８２．２９％（２２０ｎｍ）。
【０６８２】
２−（３−アミノメチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシメチル）−プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（Ａ４５）
【化３０９】
0005530923.tif 000314
（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−メタノール
【化３１０】
0005530923.tif 000315
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，２−ジメトキシプロパン（５．８８ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）、２−メチル−プロパン−１，３−ジオール（５．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ一水和物（０．４８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温でＯ／Ｎで攪拌した。混合物を真空で濃縮し、表題化合物を無色の液体として得た：収量６．８７ｇ（９９％）。
【０６８３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４−３．７３（ｍ、４Ｈ）、２．４９−２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０６８４】
メタンスルホン酸２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−５−イルメチルエステル
【化３１１】
0005530923.tif 000316
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＭｓＣｌ（４．４ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（９．８ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）及び（２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−５−イル）−メタノール（６．８７ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃（浴温）でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、表題化合物として無色の液体を得た：収量１０．０２ｇ（９５％）。
【０６８５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．４２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０６８６】
２−ブロモ−３−（２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド
【化３１２】
0005530923.tif 000317
一般手順４：２−ブロモ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（８．９８ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−５−イルメチルエステル（１０．０２ｇ、４４．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．８ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１００ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）。表題化合物を粘性の液体として単離した：収量４．２０ｇ（２９％）。
【０６８７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．０８（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｄｔ、Ｊ＝１１．２、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）。
【０６８８】
３−（２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）−２−（４−メチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化３１３】
0005530923.tif 000318
一般手順５：２−ブロモ−３−（２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド（４．１０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（６．３４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．９０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．９１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（２００ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）。表題化合物を白色のフォームとして単離した：収量２．０ｇ（４２％）
【０６８９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｄ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、１５Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋１、正）。
【０６９０】
７−（２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］−オキサボロール−１−オール
【化３１４】
0005530923.tif 000319
一般手順９：３−（２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）−２−（４−メチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＯ２（０．５７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、ＣＴＡＢ（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、０．０２５Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）。精製：沈殿：収量０．４５ｇ（２５％）。
【０６９１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ−１、負）。
【０６９２】
［７−（２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１５】
0005530923.tif 000320
一般手順１０：７−（２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］−オキサボロール−１−オール（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（３１７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２７１ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５８０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨｉｎＣＨ２Ｃｌ２）。表題化合物を白色のフォームとして単離した：収量１５０ｍｇ（２８％）。
【０６９３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．０８−３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．３５−１．３１（ｍ、６Ｈ）。
【０６９４】
２−（３−アミノメチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシメチル）−プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（Ａ４５）
【化３１６】
0005530923.tif 000321
一般手順１１：［７−（２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）。精製：分取ＨＰＬＣ。Ａ４５を白色固体として単離した：収量８０ｍｇ（７１％）。
【０６９５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２９（ｂｓ、３Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０−５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ、５Ｈ）、２．７４−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ−１８、正）；ＨＰＬＣ純度：９６．０１％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９５．０７％（２２０ｎｍ）。
【０６９６】
３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ４６）
【化３１７】
0005530923.tif 000322
３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−ブロモ−ベンズアルデヒド（Ｃ）の合成
【化３１８】
0005530923.tif 000323
無水ＴＨＦ２００ｍｌ中の化合物Ａ（１５．０ｇ、０．０７５ｍｏｌ）、Ｂ（１２．０ｍｌ、０．０７５ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１９．６ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の５℃の溶液にＤＩＡＤ（１４．８ｍｌ、０．０７５ｍｏｌ）を１５分にわたって一滴ずつ添加した。得られた溶液を５時間にわたって室温に温め、溶媒を真空で蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃ１５０ｍｌに溶解し、有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配）によって精製し、Ｃ［３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−ブロモ−ベンズアルデヒド］１３．０ｇ（５０％収率）を生成した。
【０６９７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９−２．１４（ｍ、２Ｈ）。
【０６９８】
３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（Ｄ）
【化３１９】
0005530923.tif 000324
化合物Ｃ（８．９ｇ、０．０２５ｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７．５ｇ、０．０７６ｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（１２．９ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、３０分間脱気した。これにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）。ＤＣＭ（０．５６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、内容物を１０分間再度脱気し、次いで９０℃に４時間加熱した。追加量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱をさらに２時間に続けた。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、溶媒を真空で蒸発した。残渣をＤＣＭに溶解し、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配）によって精製し、Ｄ［３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド］５．４ｇ（５３％収率）を得た。
【０６９９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．９１（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、１２Ｈ）。ＥＳＩ＋ＭＳｍ／ｚ、３９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７００】
７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ｅ）
【化３２０】
0005530923.tif 000325
水１０ｍｌ中のＮａＯＨ（０．６８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の氷冷溶液をＴＨＦ５ｍｌに溶解した化合物Ｄ（６．８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、ニトロメタン（０．９３ｍｌ、０．０１７ｍｏｌ）を一滴づつ添加し、内容物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを減圧下で蒸発し、内容物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ−３とした。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出し、合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配）によって精製し、Ｅ［７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール］３．７ｇ（５５％収率）を得た。
【０７０１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ（０．０１ｍｌ））δ（ｐｐｍ）７．４９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝１，３，２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−２．００（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ、３５６［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ純度：９７．１２％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）。
【０７０２】
３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ４６）
【化３２１】
0005530923.tif 000326
化合物Ｅ（６．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を氷酢酸５０ｍｌに溶解し、これにＰｄ（ＯＨ）２−炭素（２０％金属含量、５０重量％−湿性）（５．２ｇ）を添加し、内容物をＰａｒｒ振とう器中で４５ｐｓｉで２時間水素化させた。反応が完了したかを確認し、内容物をセライトを通して濾過した。溶媒を周囲温度で減圧下にて蒸発し、粘性の物質を生成した。これに乾燥トルエン１５ｍｌを３回添加し、蒸発し、綿毛状の固体を生成した。精製を分取ＨＰＬＣによって行い（Ｃ１８カラム、アセトニトリル及び０．１％ＡｃＯＨ／水溶液を用いる）、０．３３ｍｏｌ％酢酸とともに化合物Ａ４６［３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール］１．５ｇ（４５％収率）を生成した（ＨＮＭＲによる）。
【０７０３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ（０．０１ｍｌ））δ（ｐｐｍ）７．５２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１，３，２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ＋ＭＳｍ／ｚ、２３８［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９５．６７％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）及び９６．２２％（２２０単一波長）。
【０７０４】
７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ４７）
【化３２２】
0005530923.tif 000327
３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
【化３２３】
0005530923.tif 000328
ＮａＨ（２．９５ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中の２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。次いでベンジル−３−ブロモプロピルエーテル（６．４５ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間室温で攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いて中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画をＨ２Ｏで洗浄し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物として褐色のオイルを得た：収量８．４０ｇ（８１％）。
【０７０５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２３（ｍ、６Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９−２．１６（ｍ、２Ｈ）。
【０７０６】
３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化３２４】
0005530923.tif 000329
一般手順６：３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（７．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．４２ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）、Ｔｆ２Ｏ（４．６０ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）：収量８．６０ｇ（７７％）。
【０７０７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２２（ｍ、６Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１−２．１７（ｍ、２Ｈ）。
【０７０８】
一般手順５：トリフルオロ−メタンスルホン酸２−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−６−ホルミル−フェニルエステル（８．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（９．７１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．７１ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１．３９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、及び無水ジオキサン（１６０ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）：収量４．８０ｇ（４３％）−いくつかのピナコール汚染物をさらに精製することなく用いた。
【０７０９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、１２Ｈ）。
【０７１０】
７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ４７）
【化３２５】
0005530923.tif 000330
一般手順８：３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（３６ｇ、９１ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＯ２（１６．６ｇ、２７３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３．６４ｇ、８３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１８０ｍＬ）、及びＴＨＦ（５０ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ａ４７を淡黄色のオイルとして単離した：収量１５．９ｇ（５０％）。
【０７１１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−１．９１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ−１、負）；ＨＰＬＣ純度：９９．３５％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９７．３２％（２２０ｎｍ）。
【０７１２】
３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ４６）の代替合成
【化３２６】
0005530923.tif 000331
一般手順１３：Ａ４７（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５ｇ、１：１ｗ／ｗ）、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．２４ｍＬ）。。濾液を濃縮し、４Ｎ  ＨＣｌで処理し、表題化合物として無色の固体を得た：収量０．２２ｇ（４７％）。
【０７１３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋１、正）。
【０７１４】
［１−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ４８）
【化３２７】
0005530923.tif 000332
Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．１３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液をｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）中のＡ４６（０．４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に５〜１０℃（浴温）の溶液で添加し、次いで２０分間攪拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を５〜１０℃（浴温）で添加し、次いで混合物を室温に温め、５時間攪拌した。反応混合物を塩水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機分画を合わせ、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）、次いで塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。褐色の粘性残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＡｃＯＨ）によって精製し、（凍結乾燥後）Ａ４８を白色の凍結乾燥物として得た：収量１５１ｍｇ（６５％）。
【０７１５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４７−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｂｓ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９８．４８％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９８．０１％（２２０ｎｍ）。
【０７１６】
（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ４９）
（３−ベンジルオキシ）−１−ブロモ−プロパン（２）
【化３２８】
0005530923.tif 000333
１（１６０ｇ、９６２．５８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２７７．７２ｇ、１．１等量、１０５８．８３ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（８００ｍＬ）に溶解し、０℃（氷／水）に冷却した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の四臭化炭素（３５１．１６ｇ、１．１等量、１０５８．８３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を室温で１８時間攪拌したままとした。ジクロロメタン溶媒を蒸発して、白色固体を得た。固体を過剰のヘキサンで処理し、１時間攪拌し、濾過して除去し、溶媒を蒸発し、粗製の生成物を生成した。粗製の生成物を５〜１０％酢酸エチル及びヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２（１９９ｇ、９１％）を無色の液体として得た。
【０７１７】
３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４）
【化３２９】
0005530923.tif 000334
無水ＤＭＳＯ０．５Ｌ中のアルデヒド３（２７．４７ｇ、１等量、１９８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に第３級ブトキシドナトリウム（４２．３ｇ、２．２等量、４４０．３１ｍｍｏｌ）を数回で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。褐色の溶液が形成された。反応混合物を０℃に冷却し、臭化物を滴下して添加した（５６ｇ、１．２等量、２４４．４１ｍｍｏｌ）。混合物を室温でＯ／Ｎで攪拌した。９０％のアルデヒド３を生成物に変換した。反応混合物を、ｐＨ約３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃに抽出し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン８０：２０）上で精製し、化合物４として生成した（４８ｇ、８４．３１％収率）（粘性のオイル）。
【０７１８】
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−６−ホルミル−フェニルエステル（５）
【化３３０】
0005530923.tif 000335
乾燥ＤＣＭ２００ｍＬ中の４（４８ｇ、１．０等量、１６７．７２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にピリジン（２２ｍＬ、１．６２等量、２７２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３３ｍＬ、１．１６等量、１９６．１４ｍｏｌ）を一滴づつ添加した。混合物を３時間０℃で攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ５００ｍＬでクエンチした。次いで本化合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）に抽出し、小さいシリカゲルカラムを通過させ、濃縮し、化合物５（５７ｇ、８２％収率）を淡黄色の高粘度のオイルとして得た。
【０７１９】
３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（６）
【化３３１】
0005530923.tif 000336
化合物５（６５ｇ、１．０等量、１５５．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６．９ｇ、２．２等量、３４２．１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４５．７ｇ、３．０等量、４６６．５ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、ジオキサン６００ｍＬを添加した。混合物をＮ２で３０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（５．７ｇ、０．０５等量、７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを９０℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発し、ＥｔＯＡｃを添加し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。次いで有機層を水（２Ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し溶媒を蒸発した。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより、化合物６（３７．１ｇ、６１％収率）を得た。
【０７２０】
７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ４７）
【化３３２】
0005530923.tif 000337
ＴＨＦ５０ｍＬ中の化合物６（３６ｇ、１．０等量、９０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却した。ニトロメタン（１６．６ｇ、３．０等量、２７２．７２ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＨ（３．６４ｇ、Ｈ２Ｏ１８０ｍ中）の水溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。出発物質はなくなった。溶液が酸性になるまで１Ｎ  ＨＣｌの添加によって結晶化を行い、次いでＥｔＯＡｃに抽出した。ＥｔＯＡｃを蒸発し、混合物を水で粉砕し、デカントした。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより、化合物Ａ４７（１５．９ｇ、５０％収率）を得た。
【０７２１】
（Ｒ）及び（Ｓ）７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール
【化３３３】
0005530923.tif 000338
（Ａ４７）４．８２ｇをキラルＨＰＬＣによりキラルＰＡＫＡＤＨカラム及びＣＯ２：メタノール（８６：１４）を溶出剤として用いて２５℃で溶解し、ＵＶ検出を２３０ｎｍでモニタリングした。２つのピークである（Ｓ）−７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール及び（Ｒ）−７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールを回収し、蒸発して黄色のオイルとなった。キラルＰＡＫ  ＡＤＨ４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ分析カラム及び同じ移動相を用いたプールした分画の分析により、保持時間６．１１分及び９８．２％ｅｅの（Ｓ）エナンチオマー［０．７ｇ（２９％収率）］を得た。（Ｒ）エナンチオマー［１．０ｇ（４１％収率）］は、保持時間８．８６分及び９９．６％ｅｅであった。
【０７２２】
（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ４９）
【化３３４】
0005530923.tif 000339
（Ａ４７）（５５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を氷酢酸１５ｍＬに溶解した。２０ｗｔ％水酸化パラジウム−炭素（パールマン触媒）２８０ｍｇを添加し、反応混合物を水素で３回フラッシングし、５５ｐｓｉで３．５時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、触媒を除去し、メタノールですすいだ。酢酸を蒸発して、粗製の生成物を得た。ＨＰＬＣ精製により、（Ａ４９）の酢酸塩１２８ｍｇを得た。酢酸塩を２Ｎ  ＨＣｌ１０ｍＬで処理し、３時間攪拌した。物質を一晩凍結乾燥し、（Ａ４９）の塩酸塩９３ｍｇを得た（収率２２％）。
【０７２３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９８．７４％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９８．３８％（２２０ｎｍ）；キラルＨＰＬＣ＝９５．１４％ｅｅ．
【０７２４】
（Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ５０）
【化３３５】
0005530923.tif 000340
（Ｒ）−７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（０．７０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を氷酢酸２０ｍＬに溶解した。２０ｗｔ％水酸化パラジウム−炭素（パールマン触媒）３５０ｍｇを添加し、反応混合物を水素で３回フラッシングし、５５ｐｓｉで３．５時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過して触媒を除去し、メタノールですすいだ。酢酸を蒸発し、粗製の生成物を得た。ＨＰＬＣ精製により、純粋な化合物６５ｍｇを得た。精製後、この酢酸塩を別の反応から得た物質と合わせた。この生成物を２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、室温で３時間攪拌した。物質を一晩凍結乾燥し、（Ａ５０）７４ｍｇの塩酸塩を得た（収率１４％）。
【０７２５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９９．１２％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９８．７４％（２２０ｎｍ）；キラルＨＰＬＣ＝９８．８２％ｅｅ．
【０７２６】
７−エトキシ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ５１）
【化３３６】
0005530923.tif 000341
３−エトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化３３７】
0005530923.tif 000342
一般手順５：トリフルオロ−メタンスルホン酸２−エトキシ−６−ホルミル−フェニルエステル（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（５．１１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．９８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．９７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１００ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：収量１．０５ｇ（５７％）。
【０７２７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、１２Ｈ）、１．４２（ｔ、３Ｈ）
【０７２８】
７−エトキシ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ５１）
【化３３８】
0005530923.tif 000343
一般手順９：３−エトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１．０５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＯ２（０．２６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、０．５％ＮａＯＨ（２ｍｍｏｌ）、及びＣＴＡＣｌ（８ｍｇ）。反応物を室温でＯ／Ｎで攪拌した。塩水（２０ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を１Ｍ  ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、Ａ５１を得た：収量０．６ｇ（６７％）。
【０７２９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０８（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．０５（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ：９９．１４％（ＭａｘＰｌｏｔ）、９８．０５％（２２０ｎｍ）。
【０７３０】
３−アミノメチル−７−エトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ５２）
【化３３９】
0005530923.tif 000344
一般手順１３：Ａ５１（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ＯＨ）２（０．３ｇ）、及びＡｃＯＨ（２０ｍＬ）。精製：分取ＨＰＬＣ：収量１０３ｍｇ（１０％）。
【０７３１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８６（ｂｓ、１Ｈ）、７．５９（ｂｓ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ：９７．２８％（ＭａｘＰｌｏｔ）、９７．８８％（２２０ｎｍ）。
【０７３２】
３−アミノメチル−７−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ５３）
【化３４０】
0005530923.tif 000345
３−Ｍエトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化３４１】
0005530923.tif 000346
一般手順６：２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ）、Ｔｆ２Ｏ（３３．２ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）、ピリジン（２１ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：収量１０．３ｇ（２８％）。
【０７３３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）
【０７３４】
一般手順５：トリフルオロ−メタンスルホン酸２−ホルミル−６−メトキシ−フェニルエステル（５．７５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（１５．４ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２．９６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．９６ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：収量４．５ｇ（８５％）。
【０７３５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、１２Ｈ）。
【０７３６】
７−Ｍエトキシ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール
【化３４２】
0005530923.tif 000347
一般手順９：３−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（４．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＯ２（１．３６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、０．５％ＮａＯＨ（０．２ｍｍｏｌ）、及びＣＴＡＣｌ（８ｍｇ）。反応物を室温でＯ／Ｎで攪拌し、次いで塩水（２０ｍＬ）を添加した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得た：収量２．５ｇ（６１％）。
【０７３７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）。
【０７３８】
３−アミノメチル−７−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ５３）
【化３４３】
0005530923.tif 000348
一般手順１３：７−メトキシ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．３ｇ）、及びＡｃＯＨ（２０ｍＬ）。精製：分取ＨＰＬＣ。Ａ５３を白色固体として単離した：収量８６ｍｇ（１０％）。
【０７３９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．９９（ｂｓ、１Ｈ）、８．１２（ｂｓ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９４（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ：９５．１３％（２２０ｎｍ）、９８．７９％（ＭａｘＰｌｏｔ）。
【０７４０】
３−（１−アミノ−エチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ５４）
【化３４４】
0005530923.tif 000349
３−（１−ニトロ−エチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール
【化３４５】
0005530923.tif 000350
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２−ホルミルフェニルボロン酸（５．１ｇ、３４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１５分間攪拌し、次いでニトロエタン（２．９ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３０分間攪拌し、次いで透明な反応溶液を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題化合物を無色のオイルとして得た：収量６．７２ｇ（定量）。
【０７４１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１８．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９及び５．６０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ及びＪ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４及び５．１１（ｓ、１Ｈ）、４．８３及び４．７０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４−１．５９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ−１、負）。
【０７４２】
３−（１−アミノ−エチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ５４）
【化３４６】
0005530923.tif 000351
一般手順１２：３−（１−ニトロ−エチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（３０％ｗ／ｗ、１．０ｇ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２Ｍ  ＮＨ３。精製：フラッシュクロマトグラフィー（１０：１０：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、）。Ａ５４を白色固体として単離した：収量０．２５ｇ（２７％）。
【０７４３】
融点１１８−１１９℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２つの異性体が与えられた；９．１３（ｂｓ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．２４（ｍ、１Ｈ）、５．０５−４．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１６及び３．０９−２．９３（ｍ、１Ｈ）、０．９９及び０．７５（ｄ、Ｊ＝１０．２、６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９７．７７％（２つの異性体、３０．６１％及び６７．１６％）（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９８．０７％（２異性体、２８．３９％及び６９．６８％）（２２０ｎｍ）、Ｃ９Ｈ１２ＢＮＯ２・０．１Ｈ２Ｏについての分析値。：Ｃ６０．３０％；Ｈ６．８９％；Ｎ７．８１％、実験値：Ｃ６０．２７％；Ｈ６．８８％；Ｎ８．２５％。
【０７４４】
［１−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢｏｃＡ５４）
【化３４７】
0005530923.tif 000352
Ｈ２Ｏ中のＫＯＨ（０．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中のＡ５４（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで０℃（浴温）に冷却した。Ｂｏｃ２Ｏ（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、得られた溶液を室温に温め、Ｏ／Ｎで攪拌した。次いで混合物を一部真空で濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（４×８０ｍＬ）で抽出した。有機分画を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を赤色の粘性ゲルとして得た：収量１．７ｇ（９３％）。
【０７４５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２２及び９．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０１及び６．６６（ｄ、Ｊ＝７．８、Ｊ＝８．６Ｈｚ１Ｈ）、５．１２及び５．０５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６２（ｍ、１Ｈ）、１．３８及び１．２３（ｓ、９Ｈ）、０．９５及び０．７８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、Ｊ＝６．６Ｈｚ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ−１、負）；ＨＰＬＣ純度：９８．３５％（２つの異性体  ３１．０５％及び６７．３０％）（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９７．４３％（２異性体、３２．７２％及び６４．７１％）（２２０ｎｍ）；Ｃ１４Ｈ２０ＢＮＯ４についての分析値：Ｃ６０．６８％；Ｈ７．２７％；Ｎ５．０５％、実験値：Ｃ６０．８６％；Ｈ７．７５％；Ｎ５．０８％．
【０７４６】
［１−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルジオステレオマーＡ５５及びＡ５６の分離
【化３４８】
0005530923.tif 000353
［１−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）のジオステレオマーの２：１混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏとともに０．１％ＡｃＯＨ含有Ｈ２Ｏ）により分離し、より早く溶出したＡ５５（０．２７５ｇ）及びＡ５６（０．４６８ｇ）をいずれも白色の凍結乾燥物として得た。
【０７４７】
［１−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ５５）
【化３４９】
0005530923.tif 000354
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｂｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｂｓ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ−１、負）；ＨＰＬＣ純度：９８．８２％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９６．１１％（２２０ｎｍ）。
【０７４８】
［１−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ５６）
【化３５０】
0005530923.tif 000355
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８−３．６３（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ−１、負）；ＨＰＬＣ純度：９９．３７％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９８．６５％（２２０ｎｍ）；についての分析値。Ｃ１４Ｈ２０ＢＮＯ４・０．１Ｈ２Ｏ：Ｃ６０．２４％；Ｈ７．３０％；Ｎ５．０２％。実験値：Ｃ５９．９２％；Ｈ７．３４％；Ｎ５．２３％．
【０７４９】
３−（１−アミノ−エチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ５７）
【化３５１】
0005530923.tif 000356
一般手順１１：Ａ５５（０．２３８ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ、及びジオキサン（８ｍＬ）。精製：分取ＨＰＬＣ（ＡｃＯＨ）。Ａ５７を白色の凍結乾燥物として単離した：収量５６ｍｇ（３０％）。
【０７５０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｂｓ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９６．５５％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９８．３０％（２２０ｎｍ）。
【０７５１】
３−（１−アミノ−エチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ５８）
【化３５２】
0005530923.tif 000357
［０７５１］  一般手順１１：Ａ５６（０．４０６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１４ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ、及びジオキサン（１０ｍＬ）。精製：逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＡｃＯＨ）。Ａ５８を白色の凍結乾燥物として単離した：収量１２４ｍｇ（４０％）。
【０７５２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．６６（ｂｓ、１Ｈ）、８．４５（ｂｓ、３Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｔｄ、Ｊ＝７．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．７９（ｍ、１Ｈ）、０．６５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９８．２３％（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９８．６０％（２２０ｎｍ）。
【０７５３】
３−（１−アミノ−プロピル）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ５９）
【化３５３】
0005530923.tif 000358
３−（１−ニトロ−プロピル）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール
【化３５４】
0005530923.tif 000359
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．２ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を室温でアルデヒド（７．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。ニトロプロパン（５．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を４０分間攪拌した。透明な反応溶液を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た：収量８．８ｇ（８５％）。
【０７５４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２つの異性体が与えられた。７．７７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．３４（ｍ、３Ｈ）、５．６４及び５．５３（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ及びＪ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）５．０３−５．１７（ｂｓ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６、６．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．０５−０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７５５】
３−（１−アミノ−プロピル）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ａ５９）
【化３５５】
0005530923.tif 000360
一般手順１２：３−（１−ニトロ−プロピル）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（４．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（３０％ｗ／ｗ、１．０ｇ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２Ｍ  ＮＨ３。精製：フラッシュクロマトグラフィー（１０：１０：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）。Ａ５９を淡いピンク色の固体として単離した：収量０．２５ｇ（２０％）。
【０７５６】
融点９６−９７℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２つの異性体が与えられた；８．４３（ｂｓ、３Ｈ）、７．８９−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．４７及び７．４７−７．３５（ｍ、２Ｈ）、５．５４及び５．３４（ｓ、１Ｈ）、３．６５及び３．４７（ｂｓ、１Ｈ）、１．７１及び１．２５（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．０８及び０．７２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋１、正）；ＨＰＬＣ純度：９１．６５％（２つの異性体４１．８７％及び４９．７８％）（ＭａｘＰｌｏｔ２００〜４００ｎｍ）、９８．０７％（２つの異性体、４３．３４％及び４９．１６％）（２２０ｎｍ）、Ｃ１０Ｈ１４ＢＮＯ２・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ６１．７１％；Ｈ７．４６％；Ｎ７．２０％についての分析値、実験値：Ｃ６１．７５％；Ｈ７．３４％；Ｎ７．３３％．
【０７５７】
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−３−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（Ａ６１）
【化３５６】
0005530923.tif 000361
ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中のメチルトリフェニル臭化ホスホニウム（１０８ｇ、３０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温でＫＯｔＢｕ（１１２．２４ｇ、３０３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。５分間攪拌し、反応混合物を２’ブロモアセトフェノン（５０．３ｇ、２５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３時間室温で攪拌した。次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチした。Ｅｔ２Ｏで３回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）によって精製し、１−ブロモ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゼン４３．８ｇ（８８％）を無色のオイルとして得た。
【０７５８】
ＡＤｍｉｘ−α（１５３．４ｇ）を水（５５０ｍＬ）及びｔＢｕＯＨ（５５０ｍＬ）の二相混合物に溶解し、０℃に冷却した。１−ブロモ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゼン（２１．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加し、異種混合物を０℃で１８時間攪拌した。硫酸ナトリウム（１６４ｇ）でクエンチし、室温に温め、さらに１時間攪拌した。
ＤＣＭで５回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％石油エーテル／Ｅｔ２Ｏ）によって精製し、（Ｓ）−２−（２−ブロモフェニル）プロパン−１，２−ジオー１９．２ｇ（７６％）を淡黄色オイルとして得た。
【０７５９】
（Ｓ）−２−（２−ブロモフェニル）プロパン−１，２−ジオール（１２．１ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）をピリジン（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（４．０ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物室温に温め、２時間攪拌した。ピリジンを真空下で除去し、残渣をＤＣＭ及び水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発し、粗製のメシレートを得た。この物質をＮａＮ３（１５．３ｇ、２３５．６ｍｍｏｌ）と合わせ、ＤＭＦ（１４０ｍＬ）に溶解し、８０℃で１８時間加熱した。水（４５０ｍＬ）を添加し、Ｅｔ２Ｏ５００ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）によって精製し（Ｓ）−１−アジド−２−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−オール８．７ｇ（６５％）を橙色オイルとして得た。
【０７６０】
（Ｓ）−１−アジド−２−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（８．７ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）及びホウ酸トリイソプロピル（９．４ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）をトルエン１７０ｍＬに溶解した。反応混合物をＤｅａｎ／Ｓｔａｒｋ器具を用いて還流してトルエンを除去し、残渣をＴＨＦ１５０ｍＬに溶解したこの溶液を−７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２５Ｍ、１５．６ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、３０分間攪拌した。反応混合物を室温に温め、３時間攪拌した後、６Ｍ  ＨＣｌ５０ｍＬでクエンチし、真空下で濃縮した。これをＤＣＭ１００ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０−３０％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）によって精製し、（Ｓ）−３−（アジドメチル）−３−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール２．１ｇ（３０％）を暗黄色のオイルを得た。
【０７６１】
（Ｓ）−３−（アジドメチル）−３−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（７００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３５ｍＬに溶解した。５分後、濃塩酸（６．９ｍＬ）を添加し、反応混合物を２４時間室温で攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ２０ｍＬで３回抽出した。合わせた水層を蒸発し、真空下で乾燥した。得られた固体をＥｔＯＨで洗浄し、生成物によって濾過し、濃縮し、アセトニトリルから結晶化し、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−３−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩１６０ｍｇ（２０％）を白色固体として得た。
【０７６２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｂｓ、３Ｈ）、７．８５−７．８３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．２３（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．０３（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）。
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（Ａ６２）
【化３５７】
0005530923.tif 000362
７−（３−アミノプロピルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール酢酸塩（Ａ６３）
【化３６８】
0005530923.tif 000363
２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルチオ）酢酸（Ａ６４）
【化３６９】
0005530923.tif 000364
７−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ａ６５）
【化３６０】
0005530923.tif 000365
３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロピルチオ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ６６）
【化３６１】
0005530923.tif 000366
＊化合物３は、文献に従って調製したものである−J. Heterocyclic Chem. 18(3), 639-640, 1981．
３−アミノメチル−６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール，塩酸塩（Ａ６７）
【化３６２】
0005530923.tif 000367
２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタンチオールはJ. Med. Chem. 1999, 42, 706 - 721にしたがって生成することができる。
３−アミノメチル−６−（３−ヒドロキシ−プロピルスルファニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（Ａ６８）
【化３６３】
0005530923.tif 000368
３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−チオールはJ. Med. Chem. 1999, 42, 706 - 721にしたがって生成することができる。
【０７６３】
実施例２
抗真菌薬及び抗細菌薬のＭＩＣ試験
細菌のＭＩＣ試験はいずれも、好気性細菌（Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard−第７版）及び嫌気性細菌（Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard−第７版）（M11-A7）の抗微生物試験についてのClinical and Laboratory Standards Institute（ＣＬＳＩ）ガイドラインに準拠した。
【０７６４】
酵母及び糸状菌類のＭＩＣ試験はいずれも、酵母（M27-A2 NCCLS）及び糸状菌類（Pfaller et al., NCCLS publication M38-A - Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard.  Wayne, PA: NCCLS; 2002 (Vol. 22, No. 16）の抗微生物試験についてのNational Committee for Clinical Laboratory Standards（ＮＣＣＬＳ）ガイドラインに準拠することができる。
【０７６５】
実施例３
ケラチンアッセイ
ケラチン末に対する化合物の親和性をTatsumi, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 46(12):3797-3801 (2002)に記載の方法で判断することができる。
【０７６６】
実施例４
細菌でｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインを化合物が阻害することを判断するためのアッセイ
この実施例は、特定の化合物が細菌のＡＲＳの修正ドメインを阻害するか否かを判断するための代表的なアッセイについて説明するものである。
【０７６７】
１μＭのサッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）修正欠損Ｃｄｃ６０ｐ（Ｃ３２６Ｆ）を、５００μＬの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、６０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＡＴＰ、１ｍＭ  ＤＤＴ、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、４ｍｇ／ｍＬの粗大腸菌（E.coli）ｔＲＮＡ  ｔＲＮＡ（Roche）、０．１ｍＭイソロイシン及び５ｍＣｉ  Ｌ−［４，５−３Ｈ］イソロイシン（１００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ、GE Healthcare）及び２０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中で３０℃にて１時間インキュベートして、［３Ｈ］−イソロイシン誤装填（mischarged）ｔＲＮＡｌｅｕを合成した。１０μＬの１０％（ｖ／ｖ）酢酸を加えた後、２種類の酸性フェノール（Sigma）抽出物を加えて反応を停止させた。一番上の水性相の誤装填ｔＲＮＡを取り出し、２容量の９６％（ｖ／ｖ）エタノールを加えて−２０℃で３０分間インキュベートして沈殿させた。沈殿物を１３，２００×ｇで３０分間遠心処理してペレット化し、誤装填ｔＲＮＡペレットを７０％（ｖ／ｖ）エタノールで２回洗浄した後、５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ５．２）に再懸濁させた。
【０７６８】
３０℃で２時間のインキュベーション後に、０．１７％（ｖ／ｖ）まで酢酸を加えて反応を終了させた。イソロイシル化した粗ｔＲＮＡＬｅｕを酸性フェノール−クロロホルム抽出物（ｐＨ４．３）で２回抽出して精製した後、エタノール沈殿させた。ｔＲＮＡペレットを７０％エタノールで２回洗浄し、乾燥させた後、５０ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ５．０）に再懸濁させ、−２０℃で保管した。アリコートを１０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡで沈殿させ、ｉｌｅ−ｔＲＮＡＬｅｕを定量化した。
【０７６９】
５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ８）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３０ｍＭ  ＫＣｌ中、３Ｈ−イソロイシン−ｔＲＮＡ粗製物（約０．３μＣｉ／ｍＬ）を用いて、３０℃にて転移後修正（post-transfer editing）加水分解アッセイを実施した。１５０ｎＭの酵素を加えて各反応を開始した。各時点で、Milliporeフィルタープレートで反応混合物の２０μＬアリコート３種類を２００μＬの１０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡに加え、４℃で２０分間沈殿させた。沈殿物を濾過し、２００μＬの５％（ｗ／ｖ）ＴＣＡで３回洗浄した後、乾燥させ、２０μＬのSupermixシンチレーションカクテルを加えた。MilliporeのフィルタープレートをMicroBeta Triluxでカウントした。５０％活性を阻害する阻害剤の量からＩＣ５０を求め、野生型酵素活性から酵素なしの対照の活性を除くことにより１００％転移後修正を計算した。
【０７７０】
ｌｅｕＳ遺伝子インサートのある場合とない場合とでｐＵＣ由来のプラスミドを持つtolC大腸菌（Escherichia coli）株の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を比較する。
【０７７１】
ｌｅｕＳの余分なコピーを持つ株のＭＩＣのほうが対照株よりも２倍を超えて高い場合、化合物のＭＩＣ濃度を４倍にしてＬＢ寒天板に注ぐ。
【０７７２】
４×ＭＩＣの化合物を入れた１０のプレートに１×１０１０の大腸菌（E. coli）を蒔く。３７℃で１〜２日間インキュベートし、１０のコロニーを取り出し、４×ＭＩＣのＬＢ寒天板に再画線し、耐性を確認する。
【０７７３】
１０の大腸菌（E. coli）耐性変異株の各々から大きなコロニーを１つ選び、５０μＬのＰＣＲ緩衝液に再懸濁させる。
【０７７４】
プルーフリーディングＰＣＲ酵素と以下のプライマー：ggcaccgtggacgtacgacaacatcgc及びgggaaacaccccagtcgcgcaggcggを用いて、ＣＤＣ６０の修正ドメインを増幅する。
【０７７５】
Quiagen又はPromegaのＰＣＲクリーンアップキットを用いて、９８０ｂｐのＰＣＲ産物を精製する。
【０７７６】
変異体ＤＮＡを配列増幅する。これを野生型と比較した。変異体ＤＮＡの修正ドメインに変異があれば、阻害剤が修正ドメインを介してロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素に影響する。
【０７７７】
実施例５
真菌でｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインを化合物が阻害することを判断するためのアッセイ
この実施例は、選択した化合物が真菌のＡＲＳの修正ドメインを阻害するか否かを判断するためのアッセイ例を詳しく説明するものである。
【０７７８】
１μＭのサッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）修正欠損Ｃｄｃ６０ｐ（Ｃ３２６Ｆ）を、５００μＬの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、６０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＡＴＰ、１ｍＭ  ＤＤＴ、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、１６μＭのビール酵母ｔＲＮＡ（Roche）、０．１ｍＭイソロイシン及び５ｍＣｉ  Ｌ−［４，５−３Ｈ］イソロイシン（１００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ、GE Healthcare）及び２０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中で３０℃にて１時間インキュベートして、［３Ｈ］−イソロイシン誤装填ｔＲＮＡｌｅｕを合成することができる。１０μＬの１０％（ｖ／ｖ）酢酸を加えた後、２種類の酸性フェノール（Sigma）抽出物を加えて反応を停止させることができる。一番上の水性相の誤装填ｔＲＮＡを取り出し、２容量の９６％（ｖ／ｖ）エタノールを加えて−２０℃で３０分間インキュベートして沈殿させることができる。沈殿物を１３，２００×ｇで３０分間遠心処理してペレット化することができる。誤装填ｔＲＮＡペレットを７０％（ｖ／ｖ）エタノールで２回洗浄した後、５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ５．２）に再懸濁させた。
【０７７９】
３０℃で２時間のインキュベーション後に、０．１７％（ｖ／ｖ）まで酢酸を加えて反応を終了させることができる。イソロイシル化した粗ｔＲＮＡＬｅｕを酸性フェノール−クロロホルム抽出物（ｐＨ４．３）で２回抽出して精製した後、エタノール沈殿させることができる。ｔＲＮＡペレットを７０％エタノールで２回洗浄し、乾燥させた後、５０ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ５．０）に再懸濁させ、−２０℃で保管することができる。アリコートを１０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡで沈殿させ、ｉｌｅ−ｔＲＮＡＬｅｕを定量化することができる。
【０７８０】
５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３０ｍＭ  ＫＣｌ中、３Ｈ−イソロイシン−ｔＲＮＡ粗製物（約０．３μＣｉ／ｍＬ）を用いて、２５℃にて転移後修正加水分解アッセイを実施することができる。１５０ｎＭの酵素を加えて各反応を開始することができる。各時点で、Milliporeフィルタープレートで反応混合物の２０μＬアリコート３種類を２００μＬの１０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡに加え、４℃で２０分間沈殿させることができる。沈殿物を濾過し、２００μＬの５％（ｗ／ｖ）ＴＣＡで３回洗浄することが可能であり、その後乾燥させ、２０μＬのSupermixシンチレーションカクテルを加えることができる。MilliporeのフィルタープレートをMicroBeta Triluxでカウントすることができる。５０％活性を阻害する阻害剤の量からＩＣ５０を求めることが可能であり、野生型酵素の転移後修正活性から酵素なしの対照の活性を除くことにより１００％活性を計算した。
【０７８１】
実施例６
平衡透析
５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ８．０）、３０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３０ｍＭ  ＫＣｌを含有する１×ＡＡＲＳ緩衝液で平衡透析実験を実施することができる。実験については、５ｋのMWCO DispoEquilibrium Dialyzer（Harvard Apparatus, Holliston, MA）を用いて実施できる。透析膜の片面（Ａ側）に、本発明の［メチレン−１４Ｃ］化合物２．０４ＧＢｑ／ｍｍｏｌ（Amersham）を１から２００μＭの範囲の濃度で２０μＬ加えた。膜の反対側（Ｂ側）に、３０μＭの組換えＣｄｃ６０ｐ（サッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）細胞質ＬｅｕＲＳ）及び１０ｍＭ  ＡＭＰ（アデノシン５’−モノホスフェート、Sigma）を２０μＬ加えた。試料を振盪しながら室温（２１℃）にて４．５時間培養し、膜で本発明の化合物を平衡状態にした。平衡状態で、Wallac MicroBeta Triluxモデル1450の液体シンチレーションカウンターを用いてシンチレーションカウンティングを実施することで、透析膜の両側にある本発明の化合物を定量化した。［本発明の化合物］Ｂから［本発明の化合物］Ａを差し引いて、Ｃｄｃ６０ｐに結合した本発明の化合物の量を求めた。
【０７８２】
ＰＰｉ交換アッセイ
２ｍＭ  ＡＴＰ及び［３２Ｐ］ＰＰｉ（１０５ｃｐｍ／μｍｏｌ）、２ｍＭロイシン及び７ｎＭ組換えＣｄｃ６０ｐを加えた５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ８．０）、３０ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び３０ｍＭ  ＫＣｌを含有する１×ＡＡＲＳ緩衝液で、ＰＰｉ交換アッセイを実施することができる。実験については、本発明の化合物（１５μＭ）及びｔＲＮＡ（１６μＭ）の存在下又は非存在下で実施できる。３０℃で２０分間のインキュベーション後、ＡＴＰを加えて反応を開始することができる。さまざまな時間間隔で、１００μＬの２％過塩素酸及び０．１Ｍ  ０．１Ｍ  Ｎａ４Ｐ２Ｏ７に４５μＬの反応混合物を加え、反応物をクエンチすることができる。次に、酸洗浄Norit Aの５％懸濁液３０μＬを加えて放射性ＡＴＰを活性炭に吸収させることができる。この混合物をＧＦ／Ｃガラスフィルタで濾過し、２００μＬの蒸留水で２回洗浄した後、２００μＬの９５％エタノールで１回洗浄することができる。フィルタを乾燥させ、Wallac MicroBeta Triluxモデル1450液体シンチレーションカウンターを用いてシンチレーションカウントすることができる。
【０７８３】
トリチウム標識誤装填ｔＲＮＡｌｅｕの合成
１μＭのサッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）修正欠損Ｃｄｃ６０ｐ（Ｃ３２６Ｆ）を、５００μＬの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、６０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＡＴＰ、１ｍＭ  ＤＤＴ、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、１６μＭのビール酵母ｔＲＮＡ（Roche）、０．１ｍＭイソロイシン及び５ｍＣｉ  Ｌ−［４，５−３Ｈ］イソロイシン（１００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ、GE Healthcare）及び２０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中で３０℃にて１時間インキュベートして、［３Ｈ］−イソロイシン誤装填ｔＲＮＡｌｅｕを合成することができる。１０μＬの１０％（ｖ／ｖ）酢酸を加えた後、２種類の酸性フェノール（Sigma）抽出物を加えて反応を停止させることができる。一番上の水性相の誤装填ｔＲＮＡを取り出し、２容量の９６％（ｖ／ｖ）エタノールを加えて−２０℃で３０分間インキュベートして沈殿させることができる。沈殿物を１３，２００×ｇで３０分間遠心処理してペレット化し、誤装填ｔＲＮＡペレットを７０％（ｖ／ｖ）エタノールで２回洗浄した後、５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ５．２）に再懸濁させることができる。
【０７８４】
転移後修正アッセイ
５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ８．０）、３０ｍＭ  ＫＣｌ、３０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＤＴ、２．４ｎＭサッカロマイセス・セレビシエ（S. cerevisiae）Ｃｄｃ６０ｐに、［３Ｈ］−イソロイシン誤装填ｔＲＮＡｌｅｕ基質４０ｎＭを３０℃で加えて反応を開始することができる。設定した時点で得た２０μＬのアリコートを氷冷した２００μＬの１０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）に加えた。ＴＣＡ沈殿物を２００μｌの氷冷５％（ｗ／ｖ）ＴＣＡで２回洗浄し、Multiscreen HTS HAフィルタ（Millipore）で濾過することができる。フィルタにOptiphase（Perkin Elmer）シンチレーションカクテルを加え、Wallac MicroBeta Triluxモデル1450液体シンチレーションカウンターでＴＣＡ沈殿物をカウントした。
【０７８５】
実施例７
化合物がＡＡＲＳ合成活性を阻害することを判断するためのアッセイ
アミノアシル化アッセイを実施して、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素による正味のロイシン／ｔＲＮＡＬｅｕ合成率を判断することができる。実験については、２０ｕＭ［１４Ｃ］−ロイシン（Perkin-Elmer、１１．３２ＧＢｑ／ｍｍｏｌ）、１６ｕＭ粗酵母ｔＲＮＡ、０．０２％ＢＳＡ、１ｍＭジチオトレイトール、２ｎＭ組換え酵母ＬｅｕＲＳ（ＣＤＣ６０）、２ｍＭ  ＡＴＰを加えた１×ＡＡＲＳ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ８．０）、３０ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び３０ｍＭ  ＫＣｌ）を含有する５００ｕｌの反応混合物中で実施できる。反応は３０℃で実施できる。時刻０の時点で、ＡＴＰを加えて反応を開始することができる。さまざまな時間間隔で、９６穴のニトロセルロース膜フィルタープレート（Millipore Multiscreen HTS、MSHAN4B50）の単一ウェル内の１５０ｕｌの１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）に２０ｕｌのアリコートを加えることができる。各ウェルを１００ｕｌの５％ＴＣＡで３回洗浄できる。次にフィルタープレートをヒートランプの下で乾燥させ、沈殿した［１４Ｃ］−ロイシン／ｔＲＮＡＬｅｕ錯体をWallac MicroBeta Triluxモデル1450液体シンチレーションカウンターでの液体シンチレーションカウンティングによって定量化することができる。ＡＴＰを加える前に最大で１００ｕＭの化合物を２０分間かけて反応混合物に加えることで、本発明の化合物の阻害作用を判断することができる。
【０７８６】
本発明は、本明細書に記載の他のあらゆる好適な態様及び／又は例示としての実施形態と態様とのあらゆる組み合わせを包含するものと理解されたい。また、本発明は、本明細書に記載の他のあらゆる好適な態様及び／又は例示としての実施形態と例示としての実施形態とのあらゆる組み合わせを包含するものと理解されたい。
【０７８７】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示目的のものにすぎず、これを考慮した上で当業者であればさまざまな改変又は変更が示唆されるが、いずれも本出願の主旨及び範囲ならびに添付の特許請求の範囲の範囲に包含されるものであると理解されたい。本明細書に引用した刊行物、特許、特許出願はいずれも、あらゆる目的で本明細書に取り入れられる。
【図１Ａ】
0005530923.tif 000378
【図１Ｂ】
0005530923.tif 000379
【図１Ｃ】
0005530923.tif 000380
【図１Ｄ】
0005530923.tif 000381
【図１Ｅ】
0005530923.tif 000382
【図１Ｆ】
0005530923.tif 000383
【図１Ｇ】
0005530923.tif 000384
【図１Ｈ】
0005530923.tif 000385
【図１Ｉ】
0005530923.tif 000386
【図１Ｊ】
0005530923.tif 000387
【図１Ｋ】
0005530923.tif 000388
【図１Ｌ】
0005530923.tif 000389
【図１Ｍ】
0005530923.tif 000390
【図１Ｎ】
0005530923.tif 000391
【図１Ｏ】
0005530923.tif 000392
【図１Ｐ】
0005530923.tif 000393
【図１Ｑ】
0005530923.tif 000394
【図１Ｒ】
0005530923.tif 000395
【図１Ｓ】
0005530923.tif 000396
【図１Ｔ】
0005530923.tif 000397
【図２Ａ】
0005530923.tif 000398
【図２Ｂ】
0005530923.tif 000399
【図２Ｃ】
0005530923.tif 000400
【図２Ｄ】
0005530923.tif 000401
【図２Ｅ】
0005530923.tif 000402
【図２Ｆ】
0005530923.tif 000403
【図２Ｇ】
0005530923.tif 000404
【図２Ｈ】
0005530923.tif 000405
【図２Ｉ】
0005530923.tif 000406
【図２Ｊ】
0005530923.tif 000407
【図２Ｋ】
0005530923.tif 000408
【図２Ｌ】
0005530923.tif 000409
【図２Ｍ】
0005530923.tif 000410