(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005419355.tif 000111
［式中、
【化２】
0005419355.tif 000112
はＸとＹの間の単結合または二重結合を示し；
ＸはCR、CHR、CO、Ｎ、Ｏ、ＳまたはNHであり；
ＹはCR、CHR、CO、S(O)2、ＮまたはNRであり；
ＺはNR、CO−NR、S(O)2−NRであり；
Ａ、ＢおよびＥは同じかまたは異なって互いに独立してCRまたはＮであり；
ＤはCH2であり；
Arは置換されたまたは未置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはチオフェニルであり；ここで置換基はフッ素、塩素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよび−CF3からなる群より選択され；
各Ｒはそれぞれ独立して水素、CNまたはC1-4アルキルから選択され；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立して置換されたまたは未置換のベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルカルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルカルボニル、フェニル、フェニルC1-4アルキル、チオフェニルC1-4アルキル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチルC1-4アルキル、アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチルC1-4アルキル、ピペリジニル、ピペリジニルC1-4アルキル、ピロリジニル、ピロリジニルC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキルおよびジC1-4アルキルアミノC1-4アルキルから
選択され；ここで置換部分はフッ素、塩素、C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-4アルコキシ、OCF3およびCF3からなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンおよびジアゼパンからなる群より選択される未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；ここで、置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびC1-4アルキルからなる群より選択される］
に示される一般構造式を有する化合物、そのエナンチオマー、立体異性体および互変異性体、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
【化３】
0005419355.tif 000113
はＸとＹの間の二重結合を示し；
ＸはCRであり；
ＹはCRであり；
ＺはNRであり；
Ａ、ＢおよびＥは同じかまたは異なって互いに独立してCHまたはＮであり；
Arはフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはチオフェニルであり；
各Ｒはそれぞれ独立して水素、CN、メチルまたはエチルから選択され；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立してベンジル、フルオロベンジル、フルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルカルボニ
ル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルカルボニル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチルメチル、N−メチル−ピペリジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピルおよびジメチルアミノエチルから選択され；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンおよびジアゼパンからなる群より選択される未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；ここで置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびメチルからなる群より選択される；
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
N−ベンジル−N−[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N',N'−ジメチル−エ
タン−1,2−ジアミン；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(2−メチル−1H
−インドール−5−イル)−ベンジル]−ベンズアミド；
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペ
リジン−4−イル)−ベンズアミド；
チオフェン−2−カルボン酸[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル
−ピペリジン−4−イル)−アミド；
チオフェン−2−カルボン酸[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
チオフェン−2−カルボン酸(2−ジメチルアミノエチル)−[2−フルオロ−5−(1H−イン
ドール−5−イル)−ベンジル]−アミド；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イルメチル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
4−フルオロ−N−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[4−フルオロ−3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[4−(1H−インドール−5−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド酢酸塩；
(4−フルオロ−ベンジル)−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン；
N−(4−フルオロ−ベンジル)−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベ
ンジル]−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン；
(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イルメチル)−(4−フルオロ−ベンジル)−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−アミン酢酸塩；
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−N−[5−(1H−インドール−5−イル)−
ピリジン−3−イルメチル]−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
4−フルオロ−N−[5−(1H−インドール−5−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[4−(1H−インドール−5−イル)−フラン−2−イルメチル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3R−イル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド；
ピリミジン−4−カルボン酸[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
ピリミジン−2−カルボン酸[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
ピリダジン−3−カルボン酸[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
ピリダジン−4−カルボン酸[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸[2−フルオロ−5−(1H−イン
ドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−4−イソプロポキシ−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−3−イソプロポキシ−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペ
リジン−4−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
4−クロロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イ
ル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペ
リジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペ
リジン−4−イル)−イソニコチンアミド；
N−[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イ
ル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[4−フルオロ−3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；
N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[3−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；
N−[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチ
ル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
N−[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチ
ル)−イソニコチンアミド；
N−[4−フルオロ−3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
N−[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロ
ピル)−イソニコチンアミド；
N−[4−フルオロ−3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−イソニコチンアミド；
ピリジン−2−カルボン酸[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(3−ピロリジ
ン−1−イル−プロピル)−アミド；
N−[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロ
ピル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−アミド；
ピリジン−2−カルボン酸[4−(1H−インドール−5−イル)−チオフェン−2−イルメチ
ル]−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−アミド；
N−[4−(1H−インドール−5−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(3−ピロリジ
ン−1−イル−プロピル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
N−[4−(1H−インドール−5−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(2−ピロリジ
ン−1−イル−エチル)−イソニコチンアミド；
ピリジン−2−カルボン酸[4−(1H−インドール−5−イル)−チオフェン−2−イルメチ
ル]−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミド；
N−[4−(1H−インドール−5−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(2−ピロリジ
ン−1−イル−エチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ピリジン−2−カルボン酸[4−(1H−インドール−5−イル)−フラン−2−イルメチル]−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−アミド；
N−[4−(1H−インドール−5−イル)−フラン−2−イルメチル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
N−[4−(1H−インドール−5−イル)−フラン−2−イルメチル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−イソニコチンアミド；
ピリジン−2−カルボン酸[4−(1H−インドール−5−イル)−フラン−2−イルメチル]−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミド；
N−[4−(1H−インドール−5−イル)−フラン−2−イルメチル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
N−[4−(1H−インドール−5−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(3−ピロリジ
ン−1−イル−プロピル)−イソニコチンアミド；
N−[4−(1H−インドール−5−イル)−フラン−2−イルメチル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−イソニコチンアミド；
N−[2−クロロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリ
ジン−4−イル)−イソニコチンアミド；
ピリジン−2−カルボン酸[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペ
リジン−4−イル)−ニコチンアミド；
N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペ
リジン−4−イル)−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−イソニコチンアミド；
N−[4−フルオロ−3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−イソニコチンアミド；
N−[4−フルオロ−3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド酢酸塩；
N−[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イ
ル)−イソニコチンアミド；
ピラジン−2−カルボン酸[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
5−[4−フルオロ−3−(4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イルメチ
ル)−フェニル]−1H−インドール酢酸塩；
5−｛4−フルオロ−3−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジ
ン−1−イルメチル]−フェニル｝−1H−インドール；
5−[4−フルオロ−3−(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチ
ル)−フェニル]−1H−インドール酢酸塩；
5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−ピ
リジン−3−イル｝−1H−インドール酢酸塩；
5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イ
ルメチル]−フェニル｝−1H−インドール；
5−[4−フルオロ−3−(2−フラン−2−イル−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−インドール；
5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フ
ラン−3−イル｝−1H−インドールトリフルオロ酢酸塩；
5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−3−
イル｝−1H−インドール酢酸塩；
5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フラン−3−イ
ル｝−1H−インドール；
5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−インドール；
5−[4−フルオロ−3−(4−メチル−2−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イルメチ
ル)−フェニル]−1H−インドール；
5−｛3−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フ
ェニル｝−1H−インドール；
5−｛6−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−ピ
ラジン−2−イル｝−1H−インドール酢酸塩；
5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−
フェニル｝−1H−インドール酢酸塩；
5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イ
ルメチル]−フェニル｝−1H−インドール−3−カルボニトリル；
5−[3−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−インドール
；
5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イ
ルメチル]−フェニル｝−3−メチル−1H−インドール；
N−[5−(3−シアノ−1H−インドール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−ベンズアミド；
5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−
フェニル｝−1H−インドール−3−カルボニトリル；
5−(3−｛[(2−ジメチルアミノエチル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミノ]−メチル
｝−4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；
5−｛4−フルオロ−3−[2−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン；および
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド
からなる群より選択される請求項２記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、光学異性体もしくは立体異性体。
【請求項４】
【化４】
0005419355.tif 000114
はＸとＹの間の二重結合を示し；
ＸはCRであり；
ＹはＮであり；
ＺはNRであり；
Ａ、ＢおよびＥは何れもCHであり；
Arはフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはチオフェニルであり；
各Ｒはそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルから選択され；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立してベンジル、フルオロベンジル、フルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルカルボニ
ル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルカルボニル、N−メチル−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル
、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチルメチル、N−メチル
−ピペリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピロリジニル、ピロリジニルメチル、ピロ
リジニルエチル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチルおよびジメチルアミノエチルから選択され；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンおよびジアゼパンからなる群より選択される未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；ここで置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびメチルからなる群より選択される；
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
N−ベンジル−N−[3−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N',N'−ジメチル−
エタン−1,2−ジアミン塩酸塩；
N−(4−フルオロ−ベンジル)−N−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−
イルメチル]−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン酢酸塩；
(4−フルオロ−ベンジル)−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジ
ル]−ピロリジン−2S−イルメチル−アミン；
(4−フルオロ−ベンジル)−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジ
ル]−ピペリジン−4−イル−アミン；
N−(4−フルオロ−ベンジル)−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−
ベンジル]−N'−メチル−エタン−1,2−ジアミン；
(4−フルオロ−ベンジル)−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジ
ル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン；
(4−フルオロ−ベンジル)−[4−(1H−インダゾール−5−イル)−フラン−2−イルメチ
ル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(exo−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(endo−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−3S−イル)−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピロリジン−3R−イル)−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピロリジン−3S−イル)−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3R−イル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−ベンズアミド；
キラルなN−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メ
チル−ピロリジン−3R−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[4−(1H−インダゾール−5−イル)−フラン−2−イルメチル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
5−｛4−フルオロ−3−[2−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−1H−インダゾール；
5−[4−フルオロ−3−(2S−チオフェン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−インダゾール酢酸塩；
5−[4−フルオロ−3−(2−チオフェン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェ
ニル]−1H−インダゾール；
キラルな5−[4−フルオロ−3−(2−チオフェン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−インダゾール酢酸塩；
5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イ
ルメチル]−フェニル｝−1H−インダゾール；
5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−ピ
リジン−3−イル｝−1H−インダゾール；
5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−3−
イル｝−1H−インダゾール；
5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フラン−3−イ
ル｝−1H−インダゾール；
5−[4−フルオロ−3−(4−メチル−2R−チオフェン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−インダゾール酢酸塩；
5−[4−フルオロ−3−(4−メチル−2S−チオフェン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−インダゾール酢酸塩；および
5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フ
ラン−3−イル｝−1H−インダゾール
からなる群より選択される請求項４記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、光学異性体もしくは立体異性体。
【請求項６】
【化５】
0005419355.tif 000115
はＸとＹの間の二重結合を示し；
ＸはＮであり；
ＹはCRであり；
ＺはNRであり；
Ａ、ＢおよびＥは何れもCHであり；
Arはフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはチオフェニルであり；
各Ｒはそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルから選択され；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立してベンジル、フルオロベンジル、フルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルカルボニ
ル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルカルボニル、N−メチル−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル
、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチルメチル、N−メチル
−ピペリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピロリジニル、ピロリジニルメチル、ピロ
リジニルエチル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルから選択され；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンおよびジアゼパンからなる群より選択される未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；ここで置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびメチルからなる群より選択される；
請求項１記載の化合物。
【請求項７】
N−[3−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−ベンジル−N',N'−ジメ
チル−エタン−1,2−ジアミン塩酸塩；および
N−[3−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−ベンジル−N',N'−ジメ
チル−プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩からなる群より選択される請求項６記載の化合物
、またはその薬学的に許容しうる塩、光学異性体もしくは立体異性体。
【請求項８】
【化６】
0005419355.tif 000116
はＸとＹの間の二重結合を示し；
ＸはＮであり；
ＹはＮであり；
ＺはNRであり；
Ａ、ＢおよびＥはCHであり；
Arはフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはチオフェニルであり；
Ｒは水素、メチルまたはエチルであり；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立してベンジル、フルオロベンジル、フル
オロベンゾイル、ジフルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルカルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルカルボニル、チオフェニルメチル、N−メチル−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−
ビシクロ[2.2.2]オクチルメチル、N−メチル−ピペリジニル、N−イソプロピル−ピペリ
ジニル、N−シクロプロピル−ピペリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピロリジニル、N−エチル−ピロリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジ
ニルプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルから選択され；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンおよびジアゼパンからなる群より選択される未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；ここで置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびメチルからなる群より選択される；
請求項１記載の化合物。
【請求項９】
N−[3−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−N−ベンジル−N',N'−ジメ
チル−プロパン−1,3−ジアミン；
[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−(4−フルオロ−
ベンジル)−ピロリジン−2R−イルメチル−アミン三塩酸塩；
[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル−チオフェン−2−イルメチル−アミン；
[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−(4−フルオロ−
ベンジル)−ピペリジン−4−イル−アミン；
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−(4−フル
オロ−ベンジル)−N'−メチル−エタン−1,2−ジアミン；
[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−(1−エチル−ピ
ロリジン−2S−イルメチル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン塩酸塩；
[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−(4−フルオロ−
ベンジル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン塩酸塩；
N−[3−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−N−ベンジル−N',N'−ジメ
チル−エタン−1,2−ジアミン塩酸塩；
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−(1−エチ
ル−ピロリジン−2S−イルメチル)−4−フルオロ−ベンズアミド；
N−[3−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−4−フルオロ−N−(2−ピロ
リジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド塩酸塩；
チオフェン−2−カルボン酸[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−
ベンジル]−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミド塩酸塩；
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−2,4−ジフル
オロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド塩酸塩；
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−4−フルオロ
−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−4−フルオロ
−N−ピペリジン−4−イル−ベンズアミド；
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−4−フルオロ
−N−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−(1−シク
ロプロピル−ピペリジン−4−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド；
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−(1−メチ
ル−ピペリジン−4−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド；
5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−ベンゾトリアゾール；
5−[4−フルオロ−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−ベ
ンゾトリアゾール；および
5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−
フェニル｝−1H−ベンゾトリアゾール
からなる群より選択される請求項８記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、光学異性体もしくは立体異性体。
【請求項１０】
【化７】
0005419355.tif 000117
はＸとＹの間の単結合を示し；
ＸはCHRであり；
ＹはCHRであり；
ＺはNRであり；
Ａ、ＢおよびＥはCHであり；
Arはフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはチオフェニルであり；
各Ｒはそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルから選択され；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立してベンジル、フルオロベンジル、フルオロベンゾイル、ジフルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルカルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルカルボニル、チオフェニルメチル、N−メチル−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−
ビシクロ[2.2.2]オクチルメチル、N−メチル−ピペリジニル、N−イソプロピル−ピペリ
ジニル、N−シクロプロピル−ピペリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピロリジニル、N−エチル−ピロリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジ
ニルプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルから選択され；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンおよびジアゼパンからなる群より選択される未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；ここで置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびメチルからなる群より選択される；
請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
N−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−ベンズアミドである請求項１０記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、光学異性体もしくは立体異性体。
【請求項１２】
【化８】
0005419355.tif 000118
はＸとＹの間の単結合を示し；
ＸはＯ、ＳまたはNHであり；
ＹはCOであり；
ZはNRであり；
Ａ、ＢおよびＥはCHであり；
Arはフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはチオフェニルであり；
各Ｒはそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルから選択され；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立してベンジル、フルオロベンジル、ベンゾイル、フルオロベンゾイル、ジフルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルカルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルカルボニル、チオフェニルメチル、N−メチル−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチルメチル、N−メチル−ピペリジニル、N−イソプロピル−ピペリジニル、N−シクロプロピル−ピペリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピロリジニル、N−エチル−ピロリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルから選択され；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンおよびジアゼパンからなる群より選択される未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；ここで置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびメチルからなる群より選択される；
請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
6−(3−｛[ベンジル−(2−ジメチルアミノエチル)−アミノ]−メチル｝−フェニル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン塩酸塩；
N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩；
4−クロロ−N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベ
ンゾチアゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩；
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド；塩酸塩；
6−(3−｛[ベンジル−(2−ジメチルアミノエチル)−アミノ]−メチル｝−フェニル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン塩酸塩；
6−(5−｛[(2−ジメチルアミノエチル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミノ]−メチル
｝−ピリジン−3−イル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−(5−｛[(2−ジメチルアミノエチル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミノ]−メチル
｝−フラン−3−イル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−(3−｛[(1−エチル−ピロリジン−2R−イルメチル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミノ]−メチル｝−4−フルオロフェニル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オントリフルオロ酢酸塩；
6−(4−フルオロ−3−｛[(4−フルオロ−ベンジル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イ
ル)−アミノ]−メチル｝−フェニル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−(5−｛[(4−フルオロ−ベンジル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−メチル｝−フラン−3−イル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；
N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩；
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド；
4−クロロ−N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベ
ンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩；
N−(1−エチル−ピロリジン−2R−イルメチル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド
トリフルオロ酢酸塩；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3S−イル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩；
N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3R−イル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩；
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド；
6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−｛5−[2R−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フ
ラン−3−イル｝−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フ
ラン−2−イル｝−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−チ
オフェン−3−イル｝−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−[4−フルオロ−3−(2−チオフェン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェ
ニル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチルピペラジン−1−イルメチル]−フラ
ン−3−イル｝−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フラン−3−イ
ル｝−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン酢酸塩；
6−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イ
ルメチル]−フェニル｝−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−ピ
リジン−3−イル｝−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン酢酸塩；および
5−(3−｛[ベンジル−(2−ジメチルアミノエチル)−アミノ]−メチル｝−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン塩酸塩
からなる群より選択される請求項１２記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、光学異性体もしくは立体異性体。
【請求項１４】
【化９】
0005419355.tif 000119
はＸとＹの間の単結合を示し；
ＸはＯまたはCOであり；
ＹはCHRまたはNRであり；
ＺはCONRであり；
Ａ、ＢおよびＥは同じかまたは異なって互いに独立してCHまたはＮであり；
Arはフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはチオフェニルであり；
各Ｒはそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルから選択され；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立してベンジル、フルオロベンジル、ベンゾイル、フルオロベンゾイル、ジフルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキ
シベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルカルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルカルボニル、チオフェニルメチル、N−メチル−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オク
チル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチルメチル、N−メチル−ピペリジニル、N−イソプロ
ピル−ピペリジニル、N−シクロプロピル−ピペリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピロリジニル、N−エチル−ピロリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチ
ル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルから選択され；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンおよびジアゼパンからなる群より選択される未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；ここで置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびメチルからなる群より選択される；
請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
6−(3−｛[ベンジル−(2−ジメチルアミノエチル)−アミノ]−メチル｝−フェニル)−3−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン塩酸塩；および
7−(3−｛[ベンジル−(2−ジメチルアミノエチル)−アミノ]−メチル｝−フェニル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン塩酸塩
からなる群より選択される請求項１４記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、光学異性体もしくは立体異性体。
【請求項１６】
式Ｉ
【化１０】
0005419355.tif 000120
［式中、
【化１１】
0005419355.tif 000121
はＸとＹの間の二重結合を示し；
ＸはCRであり；
ＹはCRであり；
ＺはNRであり；
Ａ、ＢおよびＥは同じかまたは異なって互いに独立してCHまたはＮであり；
ＤはCOであり；
Arはフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはチオフェニルであり；
各Ｒはそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、CF3またはOCF3か
ら選択され；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立してベンジル、フルオロベンジル、ベンゾイル、フルオロベンゾイル、ジフルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルカルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルカルボニル、チオフェ
ニルメチル、N−メチル−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オク
チル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチルメチル、N−メチル−ピペリジニル、N−イソプロ
ピル−ピペリジニル、N−シクロプロピル−ピペリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピロリジニル、N−エチル−ピロリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチ
ル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルから選択され；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンおよびジアゼパンからなる群より選択される未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；ここで置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびメチルからなる群より選択される］
に示される一般構造式を有する化合物、そのエナンチオマー、立体異性体および互変異性体、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−フェニル]−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イル]−メタノンである請求項１６記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、光学異性体もしくは立体異性体。
【請求項１８】
１種またはそれ以上の、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、その化合物のエナンチオマー、立体異性体、互変異性体、またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を１種またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤もしくは賦形剤と組合せて含有する医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、その化合物のエナンチオマー、立体異性体、互変異性体、またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、場合により１種またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤もしくは賦形剤と組合せて含有する睡眠障害の治療用医薬。
【請求項２０】
睡眠障害が不眠症、原発性不眠症、他の精神障害に関連する睡眠障害、物質誘発性睡眠障害および閉塞性睡眠時無呼吸からなる群より選択される請求項１９記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は下記のような一連の置換されたビスアリールおよびヘテロアリール化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は一連のジアルキルアミノ、ピペリジニルまたはピペラジニル置換されたビスアリールおよびヘテロアリール誘導体に関する。本発明はまた、これらの化合物を製造する方法に関する。本発明の化合物は選択的なセロトニン(5HT2A)アンタゴニストであり、そのため医薬、特に中枢神経系に関連する疾患を含む様々な疾患の治療および／または予防における医薬として有用である。さらに詳しくは、本発明の化合物は様々な睡眠障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
米国の成人の慢性不眠症は、成人人口の10％の割合で存在すると推定されており、その治療のための年間コストは109億ドルと見積もられている。JAMA, 278, 2170〜2177(1997年)の第2170頁。慢性不眠症の人は高いレベルのストレス、不安、うつ病および内科的疾患を訴える。不眠症を治療するための最も一般的な種類の薬物はベンゾジアゼピン類であるが、ベンゾジアゼピン類の副作用プロフィールには日中の鎮静、運動神経の低下および認識障害がある。さらに、1984年の「睡眠薬および不眠症」に関する国立衛生研究所コンセンサス会議は、薬物乱用、依存症、禁断症状および反跳性不眠に対する懸念が高まっているため、4〜6週を超えるこのような催眠鎮静薬の使用をやめさせるガイドラインを作成している。JAMA, 278, 2170〜2177(1997年)の第2170頁。したがって、現在使用されているものより有効であり、そして／または副作用が少ない不眠症治療剤を常備することが望ましい。
【０００３】
閉塞性睡眠時無呼吸の有病数は成人人口の約1〜10％であると推定されているが、高齢者ではもっと多いかもしれない；「精神障害のための診断と統計のマニュアル」，第4版,
米国精神医学会、ワシントンD.C.(1994年)。予備的証拠は、閉塞性睡眠時無呼吸への罹患が高血圧、心不整脈、発作（stroke）および心筋梗塞のような心臓血管系の合併症に対する感受性増大の一因となることを示唆している。過剰な日中の眠気もまた主な合併症である。
【０００４】
現在、閉塞性睡眠時無呼吸の治療に使用される治療法には肥満患者の減量、経鼻的持続気道陽圧療法(睡眠中にフェイスマスクを装着して上気道内に陽圧を加える)、咽頭手術、および完全に上手くいくとわかっていない種々の薬物の投与がある。「閉塞性睡眠時無呼吸の治療」という題のChest, 109(5), 1346〜1358(1996年5月)(参照により本明細書に加入される)を参照。これらの薬物にはアセタゾラミド、メドロキシプロゲステロン、オピオイドアンタゴニスト、ニコチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤および向精神薬(ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンのような生体アミンの再取り込みを防ぐものを含む)がある(同文献：第1353頁)。使用されるこれらの薬物の多くは呼吸抑制作用(例えばベンゾジアゼピン類)または他の副作用、例えば排尿困難および／または男性の性的不能(プロトリプチリン)もあるため、副作用の少ない新しい薬物が閉塞性睡眠時無呼吸の治療に必要である。セロトニンは睡眠薬であり、また呼吸刺激薬でもありうる(同文献：第1354頁)としても、5HT2A受容体アンタゴニストは閉塞性睡眠時無呼吸を治療するのに有用であることがわかっている。また、セロトニンアンタゴニストがイングリッシュブルドッグの睡眠時無呼吸を悪化させたことが記載されているAm. J. Respir Crit Care Med (153), 第776〜786頁(1996年)も参照されたい。しかし、セロトニン生合成機構の機能不全によるセロトニン過剰が閉塞性無呼吸に有利な状態を引き起こす可能性があることを主張しているJournal of Physiology (466), 第367〜382頁(1993年)；さらにラットモデルに対して5HT2アンタゴニストを使用したEuropean Journal of Pharmacology (259), 71〜74(1994年)と比較されたい。
【０００５】
EP 1 262 197は治療の必要な患者に5HT1Aアンタゴニストまたはアルファ−2−アドレナリン作動性アンタゴニストをセロトニン再取り込み阻害剤(SRI)のような抗うつ剤と併用して投与することによる睡眠時無呼吸を含む睡眠障害の治療法を記載している。このような併用療法は効能の改善を示す。
【０００６】
米国特許第6,143,792号は特定の5HT2A受容体アンタゴニストが睡眠時無呼吸症候群の治療において有用であることを記載している。同様に、米国特許第6,576,670号は特定の5HT2Aおよび5HT2A/C受容体アンタゴニストが鼾および上気道高抵抗症候群の治療において有用であることを記載している。
【０００７】
米国特許第6,277,864号は特定の5HT2A受容体アンタゴニストが様々な睡眠障害の治療において有用であることを記載している。
【０００８】
本明細書に記載された文献はすべて全体として参照により本明細書に加入される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、選択的な5HT2Aアンタゴニスト活性を示すだけでなく、副作用が全くない、または最小限である改善された安全性を示す化合物を開発する必要性がまだ存在する。
したがって、本発明の目的は強力な選択的セロトニン(5HT2A)アンタゴニストである一連のジアルキルアミノ、ピペリジニルまたはピペラジニル置換されたビスアリールおよびヘテロアリール誘導体を提供することである。
本発明の目的はまた、下記のようなジアルキルアミノ、ピペリジニルまたはピペラジニル置換されたビスアリールおよびヘテロアリール誘導体の製造法を提供することである。
本発明の他の目的および他の適用範囲は下記の詳細な説明から明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明によれば、式Ｉ
【化１】
0005419355.tif 000002
［式中、
【化２】
0005419355.tif 000003
はXとYの間の単結合または二重結合を示し；
XはCR、CHR、CO、N、OまたはSであり；
YはCR、CHR、CO、S(O)2、NまたはNRであり；
ZはNR、CO−NR、S(O)2−NRであり；
A、BおよびEは同じかまたは異なって互いに独立してCRまたはNであり；
DはCH2またはCOのいずれかであり；
Arは置換されたまたは未置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
各Rはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、CN、C(O)NR3R4、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルキル、式CnHxFyまたはOCnHxFy(式中、nは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n＋1である)のフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシから選択され；
R3およびR4は水素またはC1-4アルキルであり；または
R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立して置換されたまたは未置換のアリール、ヘテロアリール、アリロイル、ヘテロアリロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C3-8シクロアルキルアミノC1-4アルキル、ジC3-8シクロアルキルアミノC1-4アルキル、C3-8シクロアルキルC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジC1-4アルキルアミノアルキル、複素環、複素環C1-4アルキル、C1-4アルキル複素環C1-4アルキルから選択され；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；そしてそこで、
前記置換基は置換されたまたは未置換のアリール、ヘテロアリール、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルキル、複素環、C3-8シクロアルキル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルケニル、式CnHxFyまたはOCnHxFy(式中、nは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n＋1である)のフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ、−NO2、−NH2、−NH(C1-4アルキル)、−N(C1-4アルキル)2、−CN、−C(O)R5、−NHC(O)(C1-4アルキル)、−SO2Cl、−SO2(C1-4アルキル)、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より選択され；
そこで、R5はヒドロキシ、C1-3アルコキシ、−O−フェニル、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、−N(C1-3アルキル)2またはフェニルであり；
ヘテロアリールはN、OおよびSからなる群より選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員の単環式または二環式芳香族複素環であり；
アリールは6〜10員の単環式または二環式芳香族環であり；そして
複素環はN、OおよびSからなる群より選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員の単環式または二環式非芳香族複素環である］
に示される一般構造式を有する化合物、前記化合物のエナンチオマー、立体異性体および互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和物または誘導体が提供される。
【００１１】
本発明の化合物は医薬組成物に製剤化することができ、様々な疾患状態を治療するのに有用である。特に、本発明の化合物は選択的なセロトニン(5HT2A)アンタゴニストであり、そのため中枢神経系に関連する多種多様の疾患の治療に有用である。さらに詳しくは、本発明の化合物は限定されないが不眠症および閉塞性睡眠時無呼吸を含む多種多様の睡眠障害の治療において有用である。
【００１２】
本明細書で使用される用語は次の意味を有する：
本明細書で使用される「C1-6アルキル」なる表現はメチルおよびエチル基、さらに直鎖状または分枝状のプロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を包含する。特に、アルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルである。「C1-4アルコキシ」、「C1-4チオアルキル」「C1-4アルコキシC1-4アルキル」、「ヒドロキシC1-4アルキル」、「C1-4アルキルカルボニル」、「C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル」、「C1-4アルコキシカルボニル」、「アミノC1-4アルキル」、「C1-4アルキルアミノ」、「C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル」、「C1-4ジアルキルカルバモイルC1-4アルキル」、「モノ−またはジ−C1-4アルキルアミノC1-4アルキル」、「アミノC1-4アルキルカルボニル」「ジフェニルC1-4アルキル」、「フェニルC1-4アルキル」、「フェニルカルボ
ニルC1-4アルキル」および「フェノキシC1-4アルキル」のような誘導された表現はそれに従って解釈すべきである。
【００１３】
本明細書で使用される「C2-6アルケニル」なる表現はエテニル、さらに直鎖状または分枝状のプロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル基を包含する。同様に、「C2-6アルキニル」なる表現はエチニルおよびプロピニル、さらに直鎖状または分枝状のブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基を包含する。
【００１４】
本明細書で使用される「C1-4アシル」なる表現は「C1-6アルカノイル」と同じ意味を持ち、構造的に「R−CO−」(ここでRは本明細書で定義されたようなC1-3アルキルである)と表すことができる。また、「C1-3アルキルカルボニル」はC1-4アシルと同じ意味である。特に、「C1-4アシル」はホルミル、アセチルまたはエタノイル、プロパノイル、n−ブタノイルなどを意味する。「C1-4アシルオキシ」および「C1-4アシルオキシアルキル」のような誘導された表現はそれに従って解釈すべきである。
【００１５】
本明細書で使用される「C1-6ペルフルオロアルキル」なる表現は前記アルキル基のすべての水素原子がフッ素原子で置換されていることを意味する。具体例はトリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチル、さらに直鎖状または分枝状のヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチルおよびトリデカフルオロヘキシル基である。「C1-6 ペルフルオロアルコキシ」なる誘導された表現はそれに従って解釈すべきである。
【００１６】
本明細書で使用される「アリール」なる表現は置換されたまたは未置換のフェニルまたはナフチルを意味する。置換フェニルまたはナフチルの具体例はo−、p−、m−トリル、1,2−、1,3−、1,4−キシリル、1−メチルナフチル、2−メチルナフチルなどである。「置換フェニル」または「置換ナフチル」はまた、さらに本明細書で定義されるようなまたは当該技術分野で知られている何れかの可能な置換基を包含する。「アリールスルホニル」なる誘導された表現はそれに従って解釈すべきである。アリールスルホニルの具体例はベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルなどである。
【００１７】
本明細書で使用される「C6-12アリールC1-4アルキル」なる表現は本明細書で定義されたようなC6-12アリールがさらに本明細書で定義されたようなC1-4アルキルに結合していることを意味する。代表例はベンジル、フェニルエチル、2−フェニルプロピル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチルなどである。
【００１８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」なる表現はすべての知られているヘテロ原子含有芳香族基を包含する。代表的な5−員のヘテロアリール基はフラニル、チエニルまたはチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルなどである。代表的な6−員のヘテロアリール基はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル基などである。二環式ヘテロアリール基の代表例はベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピリドフラニル、ピリドチエニル基などである。
【００１９】
同様に、「ヘテロアリールC1-4アルキル」なる表現は本明細書で定義されたようなヘテロアリールがさらに本明細書で定義されたようなC1-4アルキルに結合していることを意味する。フラニルメチル、チエニルエチル、2−(チオフェニル)プロピル、ピロリルメチル、イソピロリルエチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチルなどが代表例に含まれる。
【００２０】
本明細書で使用される「複素環」なる表現はすべての知られている還元されたヘテロ原子含有環状基を包含する。代表的な5−員の複素環基はテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、2−チアゾリニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリルなどである。代表的な6−員の複素環基はピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどである。様々な他の複素環基はアジリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルおよびトリアゾカニルなどであるが、これらに限定されない。「複素環C1-4アルキル」なる誘導された表現はそれに従って解釈すべきである。複素環C1-4アルキルの具体例は以下：N−ピロリジニルメチル、N−ピロリジニルエチル、ピロリジニル−2−メチル、2−ピロリジニル−2−エチルなど：であるが、これらに限定されない。同様に、「C1-4アルキル複素環C1-4アルキル」なる表現はそれに従って解釈すべきである。代表例は以下：N−エチルピロリジニル−N'−メチル、2−エチル−N−ピロリジニルエチル、N−エチル−ピロリジニル−2−メチル、2−ピロリジニルエチル−2−エチルなど：であるが、これらに限定されない。
【００２１】
「ハロゲン」または「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２２】
本明細書で使用される「患者」は温血動物、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモット、およびヒトのような霊長類を意味する。
【００２３】
本明細書で使用される「薬学的に許容しうる担体」なる表現は医薬組成物、換言すれば患者に投与することができる投与形態の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤または他の物質を意味する。このような担体の1例は非経口投与で典型的に使用される薬学的に許容しうる油である。
【００２４】
本明細書で使用される「薬学的に許容しうる塩」なる表現は本発明の化合物の塩が医薬製剤として使用できることを意味する。しかしながら、他の塩は本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の製造において有用であり得る。本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩には酸付加塩があり、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、サリチル酸、桂皮酸、2−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸またはリン酸のような薬学的に許容しうる酸の溶液と混合することにより生成させることができる。リン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムのような酸金属塩もまた生成させることができる。また、このようにして生成させた塩は一酸または二酸塩として存在し、実質的に無水物として存在するか、または水和させることができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適当な薬学的に許容しうる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、並びに適当な有機リガンドと生成した塩、例えば第四アンモニウム塩が含まれる。
【００２５】
「立体異性体」なる表現はそれらの原子の空間的配向だけが異なる個々の分子のすべての異性体に使用される一般用語である。典型的には、それは通常少なくとも1個の不斉中心により形成される鏡像異性体(エナンチオマー)を包含する。本発明の化合物が2個またはそれ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在することができ、また特定の個々の分子は幾何異性体(シス／トランス)として存在することができる。同様に、特定の本発明の化合物は、一般に互変異性体として知られている、急速な平衡状態にある2種またはそれ以上の構造的に異なる形態の混合物として存在することができる。互変異性体の代表例はケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などである。すべてのこのような異性体およびそれらの任意の比率の混合物は本発明の範囲内に包含されることは理解すべきである。
【００２６】
本明細書で使用される「溶媒和物」なる用語は1個またはそれ以上の溶媒分子を有する溶質イオンまたは分子からなる集合体を意味する。同様に、「水和物」は1個またはそれ以上の水分子を有する溶質イオンまたは分子を意味する。
【００２７】
広い意味で、「置換される」なる用語は有機化合物のすべての許容される置換基を包含するものとする。本明細書で開示されたような特定の実施態様の幾つかにおいて、「置換される」なる用語は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−CO2H、エステル、アミド、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルキル、C1−C6ペルフルオロアルコキシ、−NH2、Cl、Br、Ｉ、F、−NH−低級アルキルおよび−N(低級アルキル)2からなる群より選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されることを意味する。しかしながら、当業者に知られている他の適する置換基もまた、これらの実施態様で使用することができる。
【００２８】
「治療的に有効な量」は指定された疾患、障害または身体状態を治療するのに有効な化合物の量を意味する。
【００２９】
「治療する」なる用語は：
(i)  疾患、障害および／または身体状態にかかりやすいが、まだそう診断されていない患者に生じる疾患、障害または身体状態を予防すること；
(ii)  疾患、障害または身体状態を抑制する、すなわちその進行を止めること；および
(iii)  疾患、障害または身体状態を緩和する、すなわち疾患、障害および／または身体状態の退縮を引き起こすことを意味する。
【００３０】
したがって、本発明の実施によって、式Ｉ
【化３】
0005419355.tif 000004
［式中、
【化４】
0005419355.tif 000005
はXとYの間の単結合または二重結合を示し；
XはCR、CHR、CO、N、OまたはSであり；
YはCR、CHR、CO、S(O)2、NまたはNRであり；
ZはNR、CO−NR、S(O)2−NRであり；
A、BおよびEは同じかまたは異なって互いに独立してCRまたはNであり；
DはCH2またはCOのいずれかであり；
Arは置換されたまたは未置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
各Rはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、CN、C(O)NR3R4、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルキル、式CnHxFyまたはOCnHxFy(式中、nは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n＋1である)のフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシから選択され；そこで、
R3およびR4は水素またはC1-4アルキルであり；または
R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立して置換されたまたは未置換のアリール、ヘテロアリール、アリロイル、ヘテロアリロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C3-8シクロアルキルアミノC1-4アルキル、ジC3-8シクロアルキルアミノC1-4アルキル、C3-8シクロアルキルC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジC1-4アルキルアミノアルキル、複素環、複素環C1-4アルキル、C1-4アルキル複素環C1-4アルキルから選択され；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；そしてそこで、
前記置換基は置換されたまたは未置換のアリール、ヘテロアリール、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルキル、複素環、C3-8シクロアルキル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルケニル、式CnHxFyまたはOCnHxFy(式中、nは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n＋1である)のフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ、−NO2、−NH2、−NH(C1-4アルキル)、−N(C1-4アルキル)2、−CN、−C(O)R5、−NHC(O)(C1-4アルキル)、−SO2Cl、−SO2(C1-4アルキル)、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より選択され；
そこで、R5はヒドロキシ、C1-3アルコキシ、−O−フェニル、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、−N(C1-3アルキル)2またはフェニルであり；
ヘテロアリールはN、OおよびSからなる群より選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員の単環式または二環式芳香族複素環であり；
アリールは6〜10員の単環式または二環式芳香族環であり；そして
複素環はN、OおよびSからなる群より選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員の単環式または二環式非芳香族複素環である］
に示される一般構造式を有する化合物、前記化合物のエナンチオマー、立体異性体および互変異性体、並びにその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物または誘導体が提供される。
【００３１】
本発明の一側面において、次の置換基を有する式(Ｉ)の化合物が好ましい：
DはCH2であり；
Arは置換されたまたは未置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはチオフェニルであり；そこで置換基はフッ素、塩素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよび−CF3からなる群より選択され；
各Rはそれぞれ独立して水素、CNまたはC1-4アルキルから選択され；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立して置換されたまたは未置換のベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルカルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルカルボニル、フェニルC0-4アルキル、チオフェニルC1-4アルキル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチルC0-4アルキル、アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチルC0-4アルキル、ピペリジニルC0-4アルキル、ピロリジニルC0-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキルおよびジC1-4アルキルアミノC1-4アルキルから選択され；そこで置換部分はフッ素、塩素、C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-4アルコキシ、OCF3およびCF3からなる群より選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンおよびジアゼパンからなる群より選択される未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；そこで置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびC1-4アルキルからなる群より選択される。
【００３２】
本発明の他の側面において、次の置換基を有する式(Ｉ)の化合物が好ましい：
【化５】
0005419355.tif 000006
はXとYの間の二重結合を示し；
XはCRであり；
YはCRであり；
ZはNRであり；
A、BおよびEは同じかまたは異なって互いに独立してCHまたはNであり；
Arはフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはチオフェニルであり；
各Rはそれぞれ独立して水素、CN、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、CF3またはOCF3から選択され；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立してベンジル、フルオロベンジル、フルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルカルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルカルボニル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチルメチル、N−メチル−ピペリジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピルおよびジメチルアミノエチルから選択され；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンおよびジアゼパンからなる群より選択される未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；そこで置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびメチルからなる群より選択される。
【００３３】
上記実施態様内に包含される化合物の例は：
N−ベンジル−N−[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−ベンズアミド；
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
チオフェン−2−カルボン酸[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
チオフェン−2−カルボン酸[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
チオフェン−2−カルボン酸(2−ジメチルアミノエチル)−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−アミド；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イルメチル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
4−フルオロ−N−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[4−フルオロ−3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[4−(1H−インドール−5−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド酢酸塩；
(4−フルオロ−ベンジル)−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン；
【００３４】
N−(4−フルオロ−ベンジル)−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン；
(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イルメチル)−(4−フルオロ−ベンジル)−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−アミン酢酸塩；
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−N−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
4−フルオロ−N−[5−(1H−インドール−5−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[4−(1H−インドール−5−イル)−フラン−2−イルメチル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3R−イル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド；
ピリミジン−4−カルボン酸[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
ピリミジン−2−カルボン酸[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
ピリダジン−3−カルボン酸[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
ピリダジン−4−カルボン酸[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−4−イソプロポキシ−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−3−イソプロポキシ−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
【００３５】
4−クロロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−イソニコチンアミド；
N−[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[4−フルオロ−3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；
N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[3−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；
N−[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
N−[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−イソニコチンアミド；
N−[4−フルオロ−3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
N−[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−イソニコチンアミド；
N−[4−フルオロ−3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−イソニコチンアミド；
【００３６】
ピリジン−2−カルボン酸[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−アミド；
N−[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−アミド；
ピリジン−2−カルボン酸[4−(1H−インドール−5−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−アミド；
N−[4−(1H−インドール−5−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
N−[4−(1H−インドール−5−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−イソニコチンアミド；
ピリジン−2−カルボン酸[4−(1H−インドール−5−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミド；
N−[4−(1H−インドール−5−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ピリジン−2−カルボン酸[4−(1H−インドール−5−イル)−フラン−2−イルメチル]−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−アミド；
N−[4−(1H−インドール−5−イル)−フラン−2−イルメチル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
N−[4−(1H−インドール−5−イル)−フラン−2−イルメチル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−イソニコチンアミド；
ピリジン−2−カルボン酸[4−(1H−インドール−5−イル)−フラン−2−イルメチル]−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミド；
N−[4−(1H−インドール−5−イル)−フラン−2−イルメチル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
N−[4−(1H−インドール−5−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−イソニコチンアミド；
N−[4−(1H−インドール−5−イル)−フラン−2−イルメチル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−イソニコチンアミド；
N−[2−クロロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−イソニコチンアミド；
【００３７】
ピリジン−2−カルボン酸[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ニコチンアミド；
N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−イソニコチンアミド；
N−[4−フルオロ−3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−イソニコチンアミド；
N−[4−フルオロ−3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド酢酸塩；
N−[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−イソニコチンアミド；
ピラジン−2−カルボン酸[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド；
5−[4−フルオロ−3−(4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−インドール酢酸塩；
5−｛4−フルオロ−3−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−1H−インドール；
5−[4−フルオロ−3−(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−インドール酢酸塩；
5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−3−イル｝−1H−インドール酢酸塩；
5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−1H−インドール；
5−[4−フルオロ−3−(2−フラン−2−イル−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−インドール；
5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フラン−3−イル｝−1H−インドールトリフルオロ酢酸塩；
5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−3−イル｝−1H−インドール酢酸塩；
【００３８】
5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フラン−3−イル｝−1H−インドール；
5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−インドール；
5−[4−フルオロ−3−(4−メチル−2−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−インドール；
5−｛3−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−1H−インドール；
5−｛6−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−ピラジン−2−イル｝−1H−インドール酢酸塩；
5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−1H−インドール酢酸塩；
5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−1H−インドール−3−カルボニトリル；
5−[3−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−インドール；
5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−3−メチル−1H−インドール；
N−[5−(3−シアノ−1H−インドール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−ベンズアミド；
5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−1H−インドール−3−カルボニトリル；
5−(3−｛[(2−ジメチルアミノエチル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミノ]−メチル｝−4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；
5−｛4−フルオロ−3−[2−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン；および
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；または
その薬学的に許容しうる塩、光学異性体もしくは立体異性体であるが、これらに限定されない。
【００３９】
さらに本発明の別の実施態様において、次の置換基を有する式(Ｉ)の化合物もまた好ましい：
【化６】
0005419355.tif 000007
はXとYの間の二重結合を示し；
XはCRであり；
YはNであり；
ZはNRであり；
A、BおよびEはCHであり；
Arはフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはチオフェニルであり；
各Rはそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、CF3またはOCF3から選択され；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立してベンジル、フルオロベンジル、フルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルカルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルカルボニル、N−メチル−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチルメチル、N−メチル−ピペリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピロリジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチルおよびジメチルアミノエチルから選択され；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンおよびジアゼパンからなる群より選択される未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；そこで置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびメチルからなる群より選択される。
【００４０】
この実施態様の範囲内の化合物の例として：
N−ベンジル−N−[3−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン塩酸塩；
N−(4−フルオロ−ベンジル)−N−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン酢酸塩；
(4−フルオロ−ベンジル)−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−ピロリジン−2S−イルメチル−アミン；
(4−フルオロ−ベンジル)−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル−アミン；
N−(4−フルオロ−ベンジル)−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N'−メチル−エタン−1,2−ジアミン；
(4−フルオロ−ベンジル)−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン；
(4−フルオロ−ベンジル)−[4−(1H−インダゾール−5−イル)−フラン−2−イルメチル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(exo−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(endo−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−3S−イル)−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピロリジン−3R−イル)−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピロリジン−3S−イル)−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3R−イル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−ベンズアミド；
【００４１】
キラルなN−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピロリジン−3R−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
4−フルオロ−N−[4−(1H−インダゾール−5−イル)−フラン−2−イルメチル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
5−｛4−フルオロ−3−[2−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−1H−インダゾール；
5−[4−フルオロ−3−(2S−チオフェン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−インダゾール酢酸塩；
5−[4−フルオロ−3−(2−チオフェン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−インダゾール；
キラルな5−[4−フルオロ−3−(2−チオフェン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−インダゾール酢酸塩；
5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−1H−インダゾール；
5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−3−イル｝−1H−インダゾール；
5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−3−イル｝−1H−インダゾール；
5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フラン−3−イル｝−1H−インダゾール；
5−[4−フルオロ−3−(4−メチル−2R−チオフェン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−インダゾール酢酸塩；
5−[4−フルオロ−3−(4−メチル−2S−チオフェン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−インダゾール酢酸塩；および
5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フ
ラン−3−イル｝−1H−インダゾール；または
その薬学的に許容しうる塩、光学異性体もしくは立体異性体を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明の別の実施態様において、次の置換基を有する式(Ｉ)の化合物が好ましい：
【化７】
0005419355.tif 000008
はXとYの間の二重結合を示し；
XはNであり；
YはCRであり；
ZはNRであり；
A、BおよびEはCHであり；
Arはフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはチオフェニルであり；
各Rはそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、CF3またはOCF3から選択され；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立してベンジル、フルオロベンジル、フルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルカルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルカルボニル、N−メチル−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチルメチル、N−メチル−ピペリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピロリジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルから選択され；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンおよびジアゼパンからなる群より選択される未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；そこで置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびメチルからなる群より選択される。
【００４３】
この実施態様の範囲内の化合物の具体例は：
N−[3−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−ベンジル−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン塩酸塩；および
N−[3−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−ベンジル−N',N'−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩；または
その薬学的に許容しうる塩、光学異性体もしくは立体異性体であるが、これらに限定されない。
【００４４】
本発明の別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は次の置換基を有する：
【化８】
0005419355.tif 000009
はXとYの間の二重結合を示し；
XはNであり；
YはNであり；
ZはNRであり；
A、BおよびEはCHであり；
Arはフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはチオフェニルであり；
Rは水素、メチルまたはエチルであり；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立してベンジル、フルオロベンジル、フルオロベンゾイル、ジフルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルカルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルカルボニル、チオフェニルメチル、N−メチル−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチルメチル、N−メチル−ピペリジニル、N−イソプロピル−ピペリジニル、N−シクロプロピル−ピペリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピロリジニル、N−エチル−ピロリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルから選択され；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンおよびジアゼパンからなる群より選択される未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；そこで置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびメチルからなる群より選択される。
【００４５】
上記実施態様の範囲内に属する式(Ｉ)の化合物の例は：
N−[3−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−N−ベンジル−N',N'−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミン；
[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−(4−フルオロ−ベンジル)−ピロリジン−2R−イルメチル−アミン三塩酸塩；
[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル−チオフェン−2−イルメチル−アミン；
[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル−アミン；
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−(4−フルオロ−ベンジル)−N'−メチル−エタン−1,2−ジアミン；
[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−(1−エチル−ピロリジン−2S−イルメチル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン塩酸塩；
[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−(4−フルオロ−ベンジル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン塩酸塩；
N−[3−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−N−ベンジル−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン塩酸塩；
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−(1−エチル−ピロリジン−2S−イルメチル)−4−フルオロ−ベンズアミド；
N−[3−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−4−フルオロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド塩酸塩；
チオフェン−2−カルボン酸[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミド塩酸塩；
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−2,4−ジフルオロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド塩酸塩；
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−4−フルオロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−4−フルオロ−N−ピペリジン−4−イル−ベンズアミド；
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−4−フルオロ−N−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド；
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド；
5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−ベンゾトリアゾール；
5−[4−フルオロ−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−ベンゾトリアゾール；および
5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−1H−ベンゾトリアゾール；または
その薬学的に許容しうる塩、光学異性体もしくは立体異性体であるが、これらに限定されない。
【００４６】
さらに本発明の別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は次の置換基を有している：
【化９】
0005419355.tif 000010
はXとYの間の単結合を示し；
XはCHRであり；
YはCHRであり；
ZはNRであり；
A、BおよびEはCHであり；
Arはフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはチオフェニルであり；
各Rはそれぞれ独立して水素、メチル、エチルまたはCF3から選択され；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立してベンジル、フルオロベンジル、フルオロベンゾイル、ジフルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルカルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルカルボニル、チオフェニルメチル、N−メチル−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチルメチル、N−メチル−ピペリジニル、N−イソプロピル−ピペリジニル、N−シクロプロピル−ピペリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピロリジニル、N−エチル−ピロリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルから選択され；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンおよびジアゼパンからなる群より選択される未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；そこで置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびメチルからなる群より選択される。
【００４７】
上記実施態様の範囲内に属する式(Ｉ)の化合物の例は：
N−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−ベンズアミド；または
その薬学的に許容しうる塩、光学異性体もしくは立体異性体であるが、これらに限定されない。
【００４８】
さらに本発明の別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は次の置換基を有している：
【化１０】
0005419355.tif 000011
はXとYの間の単結合を示し；
XはO、SまたはNRであり；
YはCOであり；
ZはNRであり；
A、BおよびEはCHであり；
Arはフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはチオフェニルであり；
各Rはそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルから選択され；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立してベンジル、フルオロベンジル、ベンゾイル、フルオロベンゾイル、ジフルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルカルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルカルボニル、チオフェニルメチル、N−メチル−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチルメチル、N−メチル−ピペリジニル、N−イソプロピル−ピペリジニル、N−シクロプロピル−ピペリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピロリジニル、N−エチル−ピロリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルから選択され；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンおよびジアゼパンからなる群より選択される未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；そこで置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびメチルからなる群より選択される。
【００４９】
上記実施態様の範囲内に属する式(Ｉ)の化合物の例は：
6−(3−｛[ベンジル−(2−ジメチルアミノエチル)−アミノ]−メチル｝−フェニル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン塩酸塩；
N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩；
4−クロロ−N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩；
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド；塩酸塩；
6−(3−｛[ベンジル−(2−ジメチルアミノエチル)−アミノ]−メチル｝−フェニル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン塩酸塩；
6−(5−｛[(2−ジメチルアミノエチル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミノ]−メチル｝−ピリジン−3−イル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−(5−｛[(2−ジメチルアミノエチル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミノ]−メチル｝−フラン−3−イル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−(3−｛[(1−エチル−ピロリジン−2R−イルメチル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミノ]−メチル｝−4−フルオロフェニル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オントリフルオロ酢酸塩；
6−(4−フルオロ−3−｛[(4−フルオロ−ベンジル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−メチル｝−フェニル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−(5−｛[(4−フルオロ−ベンジル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−メチル｝−フラン−3−イル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド；
N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩；
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド；
4−クロロ−N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩；
【００５０】
N−(1−エチル−ピロリジン−2R−イルメチル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド；
N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3S−イル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩；
N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3R−イル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩；
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド；
6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−｛5−[2R−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フラン−3−イル｝−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フラン−2−イル｝−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−チオフェン−3−イル｝−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−[4−フルオロ−3−(2−チオフェン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチルピペラジン−1−イルメチル]−フラン−3−イル｝−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フラン−3−イル｝−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン酢酸塩；
6−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン；
6−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−3−イル｝−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン酢酸塩；および
5−(3−｛[ベンジル−(2−ジメチルアミノエチル)−アミノ]−メチル｝−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン塩酸塩；または
その薬学的に許容しうる塩、光学異性体もしくは立体異性体であるが、これらに限定されない。
【００５１】
さらに本発明の別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は次の置換基を有している：
【化１１】
0005419355.tif 000012
はXとYの間の単結合を示し；
XはOまたはCOであり；
YはCHRまたはNRであり；
ZはCONRであり；
A、BおよびEは同じかまたは異なって互いに独立してCHまたはNであり；
Arはフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはチオフェニルであり；
各Rはそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルから選択され；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立してベンジル、フルオロベンジル、ベンゾイル、フルオロベンゾイル、ジフルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ[1、4]ジオキシニルカルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルカルボニル、チオフェニルメチル、N−メチル−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチルメチル、N−メチル−ピペリジニル、N−イソプロピル−ピペリジニル、N−シクロプロピル−ピペリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピロリジニル、N−エチル−ピロリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルから選択され；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンおよびジアゼパンからなる群より選択される未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；そこで置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびメチルからなる群より選択される。
【００５２】
上記実施態様の範囲内に属する式(Ｉ)の化合物の例は：
6−(3−｛[ベンジル−(2−ジメチルアミノエチル)−アミノ]−メチル｝−フェニル)−3−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン塩酸塩；および
7−(3−｛[ベンジル−(2−ジメチルアミノエチル)−アミノ]−メチル｝−フェニル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン塩酸塩；または
その薬学的に許容しうる塩、光学異性体もしくは立体異性体であるが、これらに限定されない。
【００５３】
さらに本発明の別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は次の置換基を有している：
【化１２】
0005419355.tif 000013
はXとYの間の二重結合を示し；
XはCRであり；
YはCRであり；
ZはNRであり；
A、BおよびEは同じかまたは異なって互いに独立してCHまたはNであり；
DはCOであり；
Arはフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはチオフェニルであり；
各Rはそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、CF3またはOCF3から選択され；
R1およびR2は同じかまたは異なって互いに独立してベンジル、フルオロベンジル、ベンゾイル、フルオロベンゾイル、ジフルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルカルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルカルボニル、チオフェニルメチル、N−メチル−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチルメチル、N−メチル−ピペリジニル、N−イソプロピル−ピペリジニル、N−シクロプロピル−ピペリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピロリジニル、N−エチル−ピロリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルから選択され；または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンおよびジアゼパンからなる群より選択される未置換のまたは少なくとも一置換された複素環を形成し；そこで置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびメチルからなる群より選択される。
【００５４】
上記実施態様の範囲内に属する式(Ｉ)の化合物の例は：
[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−フェニル]−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イル]−メタノン；または
その薬学的に許容しうる塩、光学異性体もしくは立体異性体であるが、これらに限定されない。
【００５５】
本発明の化合物は何れかの当業者に知られている方法により製造することができる。詳しくは、本発明の化合物の製造で使用される幾つかの出発物質は知られているか、または商業的に入手できる。本発明の化合物および幾つかの前駆体化合物は文献に記載のような、また本明細書で開示されたような同様の化合物を製造するために使用される方法により製造することもできる。
【００５６】
さらに詳しくは、本明細書で開示された化合物は次のスキーム1〜10(特に断りがなければX、Y、Z、A、B、D、E、Ar、R1およびR2は式Ｉで定義された通りである)の手順に従って合成することができる。
【００５７】
スキーム１および２は式Ｉの化合物の製造で使用される重要な中間体IIの合成を示す。しかしながら、中間体アルデヒドIIは当該技術分野で知られている何れかの方法により合成してもよい。
【００５８】
【化１３】
0005419355.tif 000014
【００５９】
スキーム１に示されるように、アルデヒドIIは式III(式中、Wはハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)である)の化合物から出発して製造される。図示されるように、IIIを式IV(式中、Rは水素、C1-4アルキルであるか、または2個のRはそれらが結合している酸素原子と一緒になって5または6員環を形成する)のボロン酸またはエステルと反応させてアルデヒド中間体IIを得る。この反応は当該技術分野で知られている何れかの方法により行なうことができる。例えば、このような付加反応はパラジウム化合物のような適切な触媒の存在下で行なわれる。このようなカップリング反応に適したパラジウム化合物の例は塩化テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムまたはPdCl2(dppf)(dppf＝1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)などである。反応はまた、一般に例えば炭酸セシウムなどのような適切な塩基の存在下で行なわれる。さらに、この付加反応を妨げかねない基は何れも保護する必要がある。例えば、Z＝NHである場合、窒素を適切に保護した後このカップリング反応を行なうことができる。知られている窒素保護基の何れかを当該保護基がこの反応を妨げない限り使用することができる。そのような保護基はT. W. GreeneのProtective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley−Interscience出版(1999年)に記載されている。反応はさらに適切な溶媒、好ましくはジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどのような有機溶媒中、または共溶媒として水の存在下、周囲温度より低い温度〜周囲温度より高い温度で行なうことができる。通常、反応は高い温度、例えば溶媒の還流温度で、また好ましくは不活性雰囲気下で行なわれる。反応混合物は慣用の方法を使用して、または別法としてマイクロ波照射により加熱することができる。しかしながら、上記したように他の知られている何れかの方法を使用してこのカップリング反応を引き起こしてアルデヒドIIを生成させることもできる。
【００６０】
別法として、アルデヒドIIはスキーム２に図示されるように式Ｖのボロン酸またはエステルおよび式VIの芳香族アルデヒドを使用して製造することもできる。このカップリング反応はアルデヒドIIを得るために上記したような同様の条件下で本質的に行なうことができる。
【００６１】
【化１４】
0005419355.tif 000015
【００６２】
スキーム３は一連の式Ｉ(式中、DはCH2であり、R2はAr'CH2またはAr'COであり、そしてAr'は本明細書で定義されたようなアリールまたはヘテロアリールである)の化合物の製造を示す。
【００６３】
スキーム３では、中間体アルデヒドIIを還元的アルキル化条件下で望ましいアミンと反応させて式VIIIの化合物を生成させる。このアミンカップリング反応は当該技術分野で知られている何れかの方法を使用して行なってよい。一般に、このような還元的アミノ化はテトラヒドロフランまたはジクロロエタンのような適切な反応媒質中でシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaB(O2CCH3)3H)などのような還元剤を使用して行なうことができる。別法として、アルデヒドおよびアミンの反応はメタノールのような有機溶媒中、例えばモレキュラーシーブのような脱水剤の存在下、次にホウ水素化ナトリウムのような還元剤を加えて行なうことができる。
【００６４】
【化１５】
0005419355.tif 000016
【００６５】
次に、このようにして生成した中間体アミノ化合物VIIIを適切な芳香族アルデヒドを使用する他の還元的アルキル化反応に付して式Ｉ(式中、D＝CH2であり、そしてR2＝Ar'CH2である)の化合物を生成させる。このアルキル化反応は本質的に上記と同様の条件下で行なうこともできる。すなわち、式VIIIの化合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaB(O2CCH3)3H)のような適切な還元剤の存在下でAr'CHOと反応させて相当する式Ｉの化合物を生成させる。式VIIIの化合物を式Ar'CO2Hの適切な芳香族カルボン酸またはカルボン酸クロリドと反応させて式Ｉ(式中、D＝CH2であり、そしてR2＝Ar'COである)の化合物を生成させることができる。この反応はまた、当該技術分野で知られている何れかの方法を使用して行なうことができる。例えば、このようなカルボン酸クロリドによるアシル化反応はジクロロメタンのような有機溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基の存在下で行なわれる。別法として、式VIIIの化合物をジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下でカルボン酸およびアミンカップリング試薬、例えばO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)と反応させても式１の化合物が得られる。
【００６６】
【化１６】
0005419355.tif 000017
【００６７】
別法として、スキーム３に示されるタイプの式Ｉの化合物はスキーム４に図示されるようにアルデヒドIIおよび適切なアミノ化合物IXまたはＸから出発して製造することもできる。式IIの化合物をピペリジン誘導体のような環状アミンと反応させて相当する式Ｉの化合物を生成させることもできる。また、このアミノ化反応は上記と同様の条件下で行なうことができる。すなわち、アルデヒドIIをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaB(O2CCH3)3H)のような適切な還元剤の存在下で適切なアミンIXまたはピペリジン誘導体または適切なアミドＸと反応させて相当する式Ｉの化合物を生成させることができる。
【００６８】
スキーム５は式Ｉの化合物を製造するための合成法の他の変化を図示している。このアプローチでは、最初に式VIのハロ−芳香族アルデヒドをアミンと反応させて式XIの化合物を生成させ、それをハロゲン化アラルキルまたは芳香族カルボン酸と反応させて相当する式XIIおよびXIIIの化合物を生成させる。最後に、後者の化合物を式Ｖのボロン酸または
エステルと反応させて相当する式Ｉ(式中、D＝CH2であり、そしてR2はAr'CH2またはAr'COである)の化合物を生成させる。
【００６９】
【化１７】
0005419355.tif 000018
【００７０】
スキーム５の様々な工程で上記と同様の反応条件を使用することができる。例えば、ハロ−芳香族アルデヒドVIとアミンの還元的アミノ化反応は、上記で同様の還元的アミノ化反応で説明したような、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で還元条件下に行なわれる。次に、そのようにして生成させたアミノ化合物XIを、スキーム４に記載したような条件下、それぞれ式Ar'CH2−ハロのハロゲン化アラルキル、例えばハロゲン化アリールメチル、または芳香族カルボン酸、例えばAr'CO2Hと反応させることによりアリール化またはアロイル化に付して相当する式XIIおよびXIIIの化合物を得る。最後に、それぞれをホウ素化合物Ｖと反応させて相当する式Ｉの化合物を生成させる。
【００７１】
式Ｉの化合物は上記の方法を使用してスキーム６に示されるように製造することもできる。例えば、ボラニル−芳香族アルデヒドXVとアミンの還元的アルキル化反応は上記で同様の還元的アルキル化反応について説明したような、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で還元条件下に行なわれる。さらに、得られたアミンを同様の条件下、アルデヒドで処理してボラニル−アミンXVIを得る。このボロン酸またはエステルを早くに記載したような適切な有機金属カップリング剤の存在下でアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物またはトリフルオロメタンスルホネートとカップリングさせて式Ｉの化合物を得ることができる。
【００７２】
【化１８】
0005419355.tif 000019
【００７３】
同様にして、スキーム７に示されるように、ボラニル−アミンXVIIはアミノ置換アリールハロゲン化物またはトリフレートを高い温度でジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、Pd(dppf).DCMのような有機金属カップリング剤の存在下、ビス(ピナコラート)ジボロンのようなボリル化剤で処理することにより製造することができる。このボロン酸またはエステルを上記の条件下で、または高い温度でジオキサンおよび水のような有機溶媒の混合物中、臭化テトラブチルアンモニウムのような相間移動触媒、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、例えばfibreCat 1001を使用してアリールハロゲン化物またはトリフルオロメタンスルホネートとカップリングさせることができる。
【００７４】
【化１９】
0005419355.tif 000020
【００７５】
式Ｉの化合物はスキーム８に示されるように製造することもできる。カルボン酸またはエステルはスキーム１および２でアルデヒドについて記載したようにして製造することができる。酸またはエステルのアルコールXIXへの還元は例えばジエチルエーテルまたはTHFのような適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムのような水素化物還元剤を使用して当該技術分野で知られている何れかの方法により行なうことができる。そのようにして製造したアルコールはハロゲン化物、メシレート、トリフレートまたはノシレートに変換することにより活性化することができる。例えばメシレートはアルコールをDCMまたはDCEのような適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、塩化メタンスルホニルまたはメタンスルホニル無水物で処理することにより製造することができる。次に、化合物XXは適切なアミンで処理することにより標的の式Ｉの化合物に変換することができる。
【００７６】
【化２０】
0005419355.tif 000021
【００７７】
D＝COである式Ｉの化合物は還元的アルキル化の代わりにアミド生成反応を使用することを除けば上記のそれと同様の方法により製造することができる。例えば(スキーム９)、スキーム５に記載の一つと関係している方法において、カルボン酸またはカルボン酸誘導体のアミド化は、多くの知られている方法により達成することができる。例えばアミドXXIIはカルボン酸XXI(R"＝H)を適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのような塩基とHOBT、HOATまたはHATUのようなカップリング剤の存在下、アミンで処理することにより得られる。その後、上記のような有機金属カップリング反応により式Ｉの化合物(D＝CO)を得る。
【００７８】
【化２１】
0005419355.tif 000022
【００７９】
本発明の化合物を製造する他のアプローチにおいて、X、YおよびZにより形成される複素環式環は当該技術分野で知られている種々の方法により製造することができる。例えば、スキーム10に示されるように、インドールは適切に置換されたビアリールまたはヘテロアリール(上記の方法により製造される)から製造することができる。ニトロ化合物XXIIIをジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し、次にPdまたはPt触媒(例えば10％Pd／炭素)を用いて水素化して式１(式中、X、YおよびZはC＝C−Nであり、インドールの一部である)の化合物を得る。
【００８０】
【化２２】
0005419355.tif 000023
【００８１】
上記したように、上記スキームについて、適切な出発物質を使用し、当該技術分野で知られている他の方法を用いて様々な変更を行なって、様々な他の式Ｉの化合物を製造することができる。さらに、このような多種多様の合成例を下記に示す。
【００８２】
本発明の別の側面において、本発明の化合物で治療することができる特定の疾患、障害または身体状態には多種多様の睡眠障害があるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物は選択的セロトニンアンタゴニストであり、特に本発明の化合物は5HT2A受容体の選択的アンタゴニストである。
【００８３】
当業者ならば本明細書で明示された病状および疾患状態が本発明の化合物の有効性を限定するためではなく、説明するために記載されていることは容易に理解されよう。したがって、本発明の化合物を使用して5HT2A受容体の作用により引き起こされるどのような疾患でも治療できることは勿論である。すなわち、上記したように、本発明の化合物は、選択的5HT2Aアンタゴニストであり、そのため5HT2A受容体が全体的または部分的に仲介するどのような疾患状態でも改善するために効果的に投与することができる。
【００８４】
本明細書で開示された本発明の方法で使用される様々な実施態様の化合物はすべて本明細書に記載の様々な疾患状態を治療する方法において使用することができる。本明細書で明示されているように、本発明の方法で使用される化合物は5HT2A受容体の作用に拮抗することができ、それにより5HT2A受容体の活性に起因する作用および／または身体状態を軽減することができる。
【００８５】
本発明の特定の実施態様において、本発明の化合物は特に様々な睡眠障害の治療に適している。本明細書で使用される「睡眠障害」なる用語は、米国精神医学会により出版された「精神障害のための診断と統計のマニュアル」(第4版；1994年)(以後DSM−IVと称する)で示されているようなその記載のすべてを意味する。本発明に従って治療することができる特定の睡眠障害には、不眠症、原発性不眠症、他の精神障害に関連する睡眠障害、物質誘発性睡眠障害および閉塞性睡眠時無呼吸が含まれるが、これらに限定されない。さらに、睡眠障害についての説明および議論は米国睡眠障害協会により出版された「睡眠障害の国際分類：診断とコーディングマニュアル」(1990年)に記載されている。
【００８６】
本明細書で使用される「不眠症」なる用語は、精神障害、他の身体的疾患および物質誘発性睡眠障害のような他の要因により引き起こされたものではないすべての睡眠障害を包含する。本明細書で使用される不眠症はまたDSM−IVで定義されたような原発性睡眠障害を意味し、それは2つのサブカテゴリー、すなわち睡眠異常および睡眠時随伴症を包含する。
【００８７】
「原発性不眠症」なる用語はDSM−IVで与えられたすべての定義を意味する。さらに、本明細書で使用される「原発性不眠症」は「睡眠持続障害不眠症」もまた包含する。DSM−IVは原発性不眠症について次のような診断基準を挙げている：
A.  主な訴えが、少なくとも1ヶ月間続く、睡眠の開始または維持の困難、または体力が回復した感じの得られない睡眠である。
B.  睡眠障害(またはそれに伴なう日中の披露感)が、臨床的に著しい苦痛または社会的、職業的もしくは他の重要な領域の機能の障害を引き起こしている。
C.  睡眠障害が、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害または睡眠時随伴症の経過中に起るとは限らない。
D.  睡眠障害が、他の精神障害(例えば大うつ病性障害、全般性不安障害、せん妄)の経過中に起るとは限らない。
E.  睡眠障害が、物質(例えば薬物乱用、投薬)または一般身体的疾患の直接的な生理学的作用を原因とするものではない。
【００８８】
本明細書で使用される「他の精神障害に関連する睡眠障害」なる用語は他の精神障害に関連する不眠症および過眠症の両方を包含する。DSM−IVは他の精神障害に関連する不眠症について次のような診断基準を挙げている：
A.  主な訴えが、日中の疲労感または日中の機能障害を伴い少なくとも1ヶ月間続く、睡眠の開始または維持の困難、または体力が回復した感じの得られない睡眠である。
B.  睡眠障害(または日中の続発症)が、臨床的に著しい苦痛または社会的、職業的もしくは他の重要な領域の機能の障害を引き起こしている。
C.  不眠症が、他の第Ｉ軸または第II軸の障害(例えば大うつ病性障害、全般性不安障害、不安を伴う適応障害、統合失調症など)に関連すると判断されるが、独立した臨床的関与を必要とするほど十分に重い。
D.  睡眠障害が、他の睡眠障害(例えばナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、睡眠時随伴症)では上手く説明されない。
E.  睡眠障害が、物質(例えば薬物乱用、投薬)または一般的身体的疾患の直接的な生理学的作用を原因とするものではない。
【００８９】
同様に、DSM−IVは他の精神障害に関連する過眠症について次のような診断基準を挙げている：
A.  主な訴えが、殆んど毎日起こる持続性の睡眠エピソードまたは日中の睡眠エピソードが見られる状態が少なくとも1ヶ月間持続する過剰な眠気である。
B.  過剰な眠気が、社会的、臨床的に著しい苦痛または職業的もしくは他の重要な領域の機能の障害を引き起こしている。
C.  過眠症が、他の第Ｉ軸または第II軸の障害(例えば大うつ病性障害、気分変調性障害、統合失調症など)と関係があると判断されるが、独立した臨床的関与を必要とするほど十分に重い。
D.  睡眠障害が、他の睡眠障害(例えばナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、睡眠時随伴症)または不十分な量の睡眠では上手く説明されない。
E.  睡眠障害が、物質(例えば薬物乱用、投薬)または一般身体的疾患の直接的な生理学的作用を原因とするものではない。
【００９０】
本明細書で使用される「物質誘発性睡眠障害」なる用語は独立した臨床的関与を必要とするほど十分に重く、物質(例えば薬物乱用、投薬または毒物暴露)の直接的な生理学的作用が原因であると判断される顕著な睡眠障害を意味する。ここで挙げた薬物乱用、投薬または毒物暴露の具体例はカフェイン、アルコール、アンフェタミン、オピオイド、鎮痛剤、睡眠薬、抗不安薬などであるが、これらに限定されない。DSM−IVは物質誘発性睡眠障害について次のような診断基準を挙げている：
A.  独立した臨床的関与を必要とするほど十分に重い顕著な睡眠障害。
B.  (1)または(2)のいずれかの病歴、身体診察または検査所見からの証拠がある：(1)薬物中毒または離脱中にまたは1ヶ月以内に発生した診断基準Aの症状；(2)投薬使用が、
病因学的に睡眠障害に関連する。
C.  睡眠障害が、物質誘発性ではない睡眠障害では上手く説明されない。本症状が物質誘発性ではない睡眠障害で上手く説明される証拠には、次のものがある：本症状は  物質使用(または投薬使用)の開始に先行する；本症状が、急性離脱または重度の中毒の停止後も実質的な期間(例えば約1ヶ月)持続するか、または所与の使用物質の種類もしくは量、もしくは使用期間から予想される症状を実質的に超える；または独立した非物質誘発性睡眠障害(例えば反復性の非物質関連エピソードの病歴)の存在を示唆する証拠がある。
D.  睡眠障害が、せん妄の経過中に起こるとは限らない。
E.  睡眠障害が、臨床的に著しい苦痛または社会的、職業的もしくは他の重要な領域の機能の障害を引き起こしている。
【００９１】
本明細書で使用される「離脱」は、物質使用、または薬理学的アンタゴニストの投与(または投薬)の、停止または減少の後に起こる好ましくない身体的変化を特徴とする症候群を意味する。
【００９２】
本明細書で使用される「閉塞性睡眠時無呼吸」なる用語は、DSM−IVで定義されたような呼吸関連睡眠障害を意味する。それはまた上気道抵抗症候群とも呼ばれ、一般に睡眠中反復する上気道閉塞のエピソードを含み、通常は静寂と交互に起こる高いびきまたは短いあえぎを特徴とする。DSM−IVは呼吸関連睡眠障害について次のような診断基準を挙げている：
A.  過剰な眠気または不眠症をもたらす睡眠の中断であり、睡眠に関連する呼吸状態 (例えば閉塞性もしくは中枢性の睡眠時無呼吸症候群、または中枢性肺胞低換気症候群)が原因であると判断されるもの。
B.  睡眠障害が、他の精神障害では上手く説明されず、物質(例えば薬物乱用、投薬)または他の一般身体的疾患(呼吸関連障害以外)の直接的な生理学的作用を原因とするものではない。
【００９３】
睡眠障害の自覚的および客観的判断：入眠、睡眠の時間または質(例えば非回復または回復睡眠)が損なわれているか、または改善されているかどうかを判断する幾つかの方法がある。1つの方法は患者の自覚的判断であり、例えば彼らが覚醒時に眠けを催すか、または体力が回復した感じがするか判断する。他の方法には他者による睡眠中の患者の観察があり、例えば患者が入眠するのにどのくらい時間がかかるか、患者が夜中に何回目を覚ますか、睡眠中の患者がどの程度落ち着きがないかなどを観察する。さらに他の方法は睡眠段階を客観的に測定することである。
【００９４】
睡眠ポリグラフ検査は睡眠中に多数の電気生理学的パラメーターを監視することであり、一般には脳波(EEG)、眼電図および筋電図(EMG)の活動電位測定や他の測定がある。これらの結果は観察結果と共に睡眠潜時(入眠するのに必要な時間)だけでなく、睡眠の質の指標である睡眠の継続性(睡眠と覚醒の全体的なバランス)もまた測定することができる。
【００９５】
睡眠ポリグラフ検査により測定することができる5つの異なる睡眠段階がある：急速眼球運動(レム；REM)睡眠および4段階の非急速眼球運動(ノンレム；NREM)睡眠(第1、2、3および4段階)。第1段階のNREM睡眠は覚醒から睡眠への移行であり、成人健常者の睡眠時間の約5％を占める。特有のEEG波形(睡眠紡錘波およびK複合波)を特徴とする第2段階のNREM睡眠は睡眠時間の約50％を占める。第3および4段階のNREM睡眠(まとめて徐波睡眠としても知られている)は最も深い睡眠であり、睡眠時間の約10〜20％を占める。REM睡眠はその間に典型的な物語様の夢の大部分が起こり、全睡眠の約20〜25％を占める。
【００９６】
これらの睡眠段階は夜中に特徴のある時間的構成を有する。第3および4段階のNREM は夜の最初の3分の1から2分の1に起こりやすく、睡眠不足に応じて持続時間を増加させる。REM睡眠は一晩中循環的にNREM睡眠と交互に約80〜100分毎に起こる。REM睡眠期は朝までの持続時間を増加させる。また、人間の睡眠は一生の間に特徴的に変わる。小児期および思春期では多量の徐波睡眠により相対的に安定するが、成人年齢層では睡眠の継続性および深さが悪化する。この悪化は覚醒および第1段階の睡眠が増加し、第3および4段階の睡眠が減少したことによるものである。
【００９７】
一般に、本発明の化合物は上記したような何れかの睡眠障害にかかっている患者に投与した場合セロトニン作動性機構(5HT2A受容体部位で作用する)を通して睡眠の質を改善する。すなわち、一般に、本発明の化合物の投与が第3および4段階の徐波睡眠(SWS、NREM睡眠として測定される)の持続時間を増加させることがわかった。これはまた、臨床試験の主要な有効性評価である入眠後の覚醒(WASO)の減少として測定される。さらに、高齢者のSWS増加はまた認識力の改善および生活の質の向上をもたらす。SWSは高齢者の認知過程の調節において重要な役割を果たすことができる。SWSの量と日常の認識力試験の成績との間に直接の相関があることは証明されている。したがって、今般、本発明の化合物が認識力を改善し、それにより患者、好ましくは高齢者の生活の質を高めるのに有用であることを見い出した。
【００９８】
睡眠の質の改善は睡眠ポリグラフ検査により測定される。少数の若者および高齢者の健康な被験者と原発性不眠症の患者における睡眠ポリグラフ検査および睡眠EEG試験の結果はSWSの増加およびWASOの減少を示した。
【００９９】
本発明の方法の別の実施態様において、本発明の化合物は当該技術分野で知られている何れかの方法により投与することができる。特に、本発明の化合物は経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内または局所経路により投与することができる。
【０１００】
最後に、さらに本発明の別の実施態様において、薬学的に許容しうる担体と上記式Ｉにより表される一般構造式を有する化合物、または前記化合物のエナンチオマー、立体異性体および互変異性体、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは誘導体を含有する医薬組成物もまた提供される。
【０１０１】
上記したように、本発明の医薬組成物は5HT2Aアンタゴニスト活性を特徴とし、患者の5HT2Aの作用により引き起こされる疾患、身体状態または障害を治療するのに有用である。また、本明細書で開示されたような本発明の医薬組成物を製造するために上記したように本発明化合物の好ましい実施態様のすべてを使用することができる。
【０１０２】
好ましくは、本発明の医薬組成物は経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与するために、または吸入もしくは吹送により投与するために、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、非経口用の滅菌液剤または懸濁剤、計量式エアゾールまたは液体スプレー剤、点滴剤、アンプル剤、自己注射器または坐剤のような単位投与形態である。別法として、本組成物は週1回または月1回の投与に適した形態で提供することができる；例えば活性化合物の不溶性塩、例えばステアリン酸塩のような脂肪酸塩などを、筋肉内注射用のデポー製剤を提供するために適合させることができる。活性成分を含有する浸食性ポリマーを想定することもできる。錠剤のような固体組成物を製造する場合、主要な活性成分を医薬用担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムのような従来の錠剤化成分や他の薬用希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の均一な混合物を含有する製剤化前の固体組成物を形成させる。
【０１０３】
同様にして、本発明の医薬組成物は多種多様の薬学的に許容しうる賦形剤と混合することもできる。薬学的に許容される賦形剤の例はアラビアゴム、アセスルファムカリウム、アルブミン、脂肪族ポリエステル、アスパルテーム、ベントナイト、ブチルパラベン、ステアリン酸カルシウム、カノーラ油、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、デキストリン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、マルトデキストリン、スターチなどであるが、これらに限定されない。
【０１０４】
これらの製剤化前組成物を均一であると言う場合、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、それにより組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤のような同等に有効な単位投与形態に容易に細分できることを意味する。その後、この製剤化前の固体組成物は0.1〜約500mgの本発明の活性成分を含有する上記タイプの単位投与形態に細分される。着香された単位投与形態は1〜100mg、例えば1、2、5、10、25、50または100mgの活性成分を含有する。新規組成物の錠剤または丸剤は被覆して、または他の方法で調合して持続作用の利点をもたらす投与形態とすることができる。例えば、錠剤または丸剤は内部投与成分と外方投与成分からなり、後者は前者を包む形態である。2種の構成成分は胃の中での崩壊に抵抗する働きをして内部の成分をそのまま十二指腸に通す、または放出を遅らせることを可能にする腸溶性層で分離することができる。このような腸溶性層またはコーチングとして様々な物質を使用することができ、このような物質には多数のポリマー酸やポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートのような物質との混合物がある。
【０１０５】
本発明の新規組成物を組み込むことができる経口的にまたは注射投与用液体形態には、水性液剤、適切に着香したシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および綿実油、胡麻油、ヤシ油または落花生油のような可食油で着香した乳剤、並びにエリキシルおよび類似の薬用ビヒクル製剤がある。水性懸濁剤に適した分散剤または懸濁化剤には合成および天然ゴム、例えばトラガント、アラビアゴム、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンがある。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は当該技術分野で知られている方法により投与することができる。一般に、本発明の医薬組成物は経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内または局所経路により投与することができる。好ましくは、本発明の医薬組成物は経口および鼻腔内経路により投与される。経口または鼻腔内経路により医薬組成物を投与するための知られている任意の方法を使用して本発明の組成物を投与することができる。
【０１０７】
本明細書に記載のような様々な疾患状態の治療において、適切な投与量は1日あたり約0.001〜250mg／kg、好ましくは1日あたり約0.005〜100mg／kg、特に1日あたり約0.05〜20mg／kgである。本化合物は1日あたり1〜4回のレジメンで投与することができる。
【０１０８】
さらに詳しくは、本発明の化合物が各特定タイプの睡眠障害を含む睡眠障害を治療する能力を示す投与量範囲は特殊な疾患、その重症度、患者、患者がかかっている潜在的な疾患状態、および患者に同時投与される他の薬剤に応じて変わる。しかしながら、一般には上記したように本発明の化合物は約0.001mg／kg／日〜約100mg／kg／日の範囲で睡眠障害を治療する能力を示す。
【実施例】
【０１０９】
本発明を次の実施例によりさらに詳しく説明するが、これらは単なる例示であり、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【０１１０】
実施例(一般)
反応は一般に不活性雰囲気下で行なわれる。特に断りがなければ、すべての工業用化学薬品および溶剤は試薬用グレードであり、さらに精製することなく使用した。水溶液中の反応または特記したものを除いて、反応はすべて水分を除去するための標準法を使用して行なった。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル60(35〜70μm)を使用して文献記載の方法(Still, W.C.；Kahn, M；Mitra, A.のJ. Org. Chem., 43, 2923(1978年))に従って、または商業的に入手可能なシリカゲルカートリッジ(例えばIsco Redi Sep)を使用するその変法により行なった。集束または単一モードのマイクロ波照射を使用する反応はCEM社またはPersonal Chemistry社製の機器において行なった。1H NMRスペクトルはGemini 300、Varian VXR 300またはVarian Inova−400分光計において300MHzまたは400MHzで行い、また特に断りがなければ重水素化溶媒、例えばDMSO−D6またはCDCl3中で測定した。化学シフト値は内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を基準にして100万分の1(ppm)で示す。質量スペクトル分析と組合せた液体クロマトグラフィー(LC／MS)は、陽性および陰性イオンモードで操作するエレクトロスプレー源を備えたPlatform LC質量分析計とインラインHP1100 DAD検出およびSEDEX ELS検出を備えたHP1100においてWaters XTerra MS C18 3.5μm 4.6 x 30mmまたはPhenomenex Luna C18(2) 30 x 4.6mmカラム(短LC／MS)を使用して水／アセトニトリル中の0.1％ギ酸で溶離することにより、または陽性イオンモードで操作するエレクトロスプレー源を備えたFinnigan TSQ700質量分析計および254nmのインラインHP1050単一波長UV検出器を備えたHP1050システムにおいてHiggins Clipeus C18 5μm 100 x 3.0mmカラム(長LC／MS)を使用して水／アセトニトリル中の0.1％ギ酸で溶離することにより、またはMicromass LCTAPI LC−TOF(飛行時間型)質量分析計およびMasslynxデータシステムで記録する。イオン化モード＝エレクトロスプレー(esi)の値はプロトン化分子イオン(M+＋1)についてSynergi 2U HYDRO−RP 20 x 4mmカラム(方法3)を使用して水／アセトニトリル中の0.1％トリフルオロ酢酸(TFA)で溶離することにより測定する。
【０１１１】
下記の実施例および製造例で使用されるように、本明細書で使用される用語は次の意味を有する：「kg」はキログラムを意味し、「g」はグラムを意味し、「mg」はミリグラムを意味し、「μg」はマイクログラムを意味し、「pg」はピコグラムを意味し、「lb」はポンドを意味し、「oz」はオンスを意味し、「mol」はモルを意味し、「mmol」はミリモルを意味し、「μmol」はマイクロモルを意味し、「nmol」はナノモルを意味し、「L」はリットルを意味し、「mL」または「ml」はミリリットルを意味し、「μL」はマイクロリットルを意味し、「gal」はガロンを意味し、「℃」は摂氏温度を意味し、「Rf」は保持因子を意味し、「mp」または「m.p.」は融点を意味し、「dec」は分解を意味し、「bp」または「b.p.」は沸点を意味し、「mmHg」はミリメートルを意味し、「cm」はセンチメートルを意味し、「nm」はナノメートルを意味し、「abs.」は無水を意味し、「conc.」は濃(縮)を意味し、「c」は濃度(g／mL)を意味し、「dppf」は1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「DMF」はジメチルホルムアミドを意味し、「DMAP」はジメチルアミノピリジンを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「NMP」は1−メチル−2−ピロリジノンを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「DCE」はジクロロエタンを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「HOAc」または「AcOH」は酢酸を意味し、「H2O」は水を意味し、「NaOH」は水酸化ナトリウムを意味し、「HCl」は塩酸を意味し、「Cs2CO3」は炭酸セシウムを意味し、「MgSO4」は硫酸マグネシウムを意味し、「Na2SO4」は硫酸ナトリウムを意味し、「ブライン」は飽和塩化ナトリウム水溶液を意味し、「HATU」はO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「M」はモルを意味し、「mM」はミリモルを意味し、「μM」はマイクロモルを意味し、「nM」はナノモルを意味し、「N」は規定を意味し、「TLC」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「HRMS」は高分解能質量スペクトルを意味し、「L.O.D.」は乾燥減量を意味し、「μCi」はマイクロキュリーを意味し、「i.p.」は腹腔内を意味し、「i.v.」は静脈内を意味し；anhyd＝無水、aq＝水(性)、min＝分、hr＝時、d＝日、sat.＝飽和、s＝一重線、d＝二重線、t＝三重線、q＝四重線、m＝多重線、dd＝二重線の二重線、br＝幅広、LC＝液体クロマトグラフ、MS＝質量スペクトル、ESI／MS＝エレクトロスプレーイオン化／質量スペクトル、RT＝保持時間、M＝分子イオンである。
【０１１２】
次の実施例により本発明の化合物の製造で使用される方法を説明する。
【０１１３】
〔実施例１〕
N−ベンジル−N−[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン
【化２３】
0005419355.tif 000024
工程1：3−(1H−インドール−5−イル)−ベンズアルデヒド：450mLのジオキサン中における5−ブロモ−インドール(8.7g、44.4ミリモル)、3−ホルミルベンゼンボロン酸(10g、66.7ミリモル)、炭酸セシウム水(2M、88.8mL、178ミリモル)の混合物をガス抜きし(真空下で排気し、窒素で加圧、3回)、PdCl2(dppf).DCM(1.1g、1.3ミリモル)を加え、混合物を上記のようにしてもう1回ガス抜きした。得られた混合物を100℃で3時間加熱し、それを室温まで冷却させ、ジエチルエーテルおよび水に分配した。水相をジエチルエーテルで抽出し、合一した有機相を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタンで溶離)により処理して5.6gの所望の生成物を得た。
工程2：N−ベンジル−N−[3−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(480mg、2.3ミリモル)を8mLのテトラヒドロフラン中における3−(1H−インドール−5−イル)−ベンズアルデヒド(250mg、1.1ミリモル)およびN'−ベンジル−N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン(600mg、3.4ミリモル)および酢酸(204mg、3.4ミリモル)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、それを酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を注意して加えて中和した。層を分離し、有機相をポリスチレン支持イソシアネート樹脂(1.49ミリモル／g、1.7g)で2時間処理した。混合物をろ過し、ろ液を1M炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して290mgの表題化合物を得た。LC／MS(ショート法)：保持時間2.61分；(M＋H)＝384。1H NMR (400MHz, クロロホルム−D)δppm：2.20 (s, 6H) 2.49−2.55 (m, 2H), 2.65−2.68 (m, 2H) 3.66 (s, 2H) 3.69 (s, 2H) 6.61 (br s, 1H) 7.21−7.26 (m, 3H) 7.28−7.34 (m, 3H) 7.35−7.41 (m, 3H) 7.45 (s, 2H) 7.52 (d, 1H, J＝7.6Hz), 7.64 (s, 1H) 7.85 (s, 1H) 8.26 (s, 1H)。
【０１１４】
〔実施例２〜16〕
実施例２〜16において、それぞれの出発物質および試薬を適切な量で使用することを除けば実施例１を実質的に繰り返して表１にまとめたような実施例２〜16の化合物を製造した。実施例２〜16のLC／MS測定データもまた表１に記載する。
【０１１５】
【表１】
0005419355.tif 000025
【０１１６】
【表２】
0005419355.tif 000026
【０１１７】
【表３】
0005419355.tif 000027
【０１１８】
【表４】
0005419355.tif 000028
【０１１９】
【表５】
0005419355.tif 000029
【０１２０】
〔実施例17〕
N−[3−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−N−ベンジル−N',N'−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミン
【化２４】
0005419355.tif 000030
工程1：N−ベンジル−N−(3−ボラニル−ベンジル)−N',N'−ジメチル−プロパン−1,2−ジアミン：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.84g、14.0ミリモル)、次に4.5mLの酢酸を100mLの1,2−ジクロロエタン中における3−ボラニルベンゼンカルボキシアルデヒド(2.0g、13.34ミリモル)およびN'−ベンジル−N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン(2.5g、40.0ミリモル)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を注意して加えて中和した。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物で摩砕して2.9gの生成物を得た。LC／MS：保持時間1.26分；(M＋H)＝313。
上記の手順に従って、N'−ベンジル−N,N−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミンから出発してN−ベンジル−N−(3−ボラニル−ベンジル)−N',N'−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミンを製造した。
工程2：N−ベンジル−N',N'−ジメチル−N−[3−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−プロパン−1,3−ジアミン：10mLのジオキサンに完全に取った5−ブロモ−1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール(220mg、0.5ミリモル)、N−ベンジル−N−(3−ボラニル−ベンジル)−N',N'−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミン(180g、0.55ミリモル)および炭酸セシウム水(2M、1mL、2ミリモル)の混合物をガス抜きし(真空下で排気し、アルゴンで加圧、2回)、PdCl2(dppf).DCM(21mg、0.025ミリモル)を加え、混合物を上記のようにしてもう2回ガス抜きした。得られた混合物を90℃で3時間加熱し、それを室温まで冷却させ、揮発物を真空下で除去した。残留物をジクロロメタンおよび水に分配した。水相をジクロロメタンで抽出し、合一した有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理し、得られた物質をジエチルエーテルで摩砕して68mgの表題化合物を得た。
工程3：N−[3−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−N−ベンジル−N',N'−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミン：N−ベンジル−N',N'−ジメチル−N−[3−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−プロパン−1,3−ジアミン(60mg、0.093ミリモル)を5mLのエタノール、5mLのジオキサンおよび8mLの2M塩酸水溶液の混合物に溶解し、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテルおよび1M HCl溶液に分配した。水相をジエチルエーテルで洗浄し、合一した有機相を真空下で濃縮して粗生成物を得、それを少量の1M HCl溶液に溶解し、凍結乾燥した。HPLC(溶離)により精製して30mgの表題化合物を得た。LC／MS (ショート法)：保持時間1.19分；(M＋H)＝400。1H NMR (400MHz, メタノール−D4)δppm：2.28−2.43 (m, 2H) 2.89 (s, 6H) 3.10−3.20 (m, 2H) 3.24−3.30 (m, 2H) 4.47−4.60 (m, 4H) 7.47−7.54 (m, 3H) 7.57−7.68 (m, 4H) 7.83−7.91 (m, 2H) 7.94−8.02 (m, 2H) 8.18 (s, 1H)。
【０１２１】
〔実施例18および19〕
実施例18および19において、それぞれの出発物質および試薬を適切な量で使用することを除けば実施例17を実質的に繰り返して表２にまとめたような実施例18および19の化合物を製造した。実施例18および19のLC／MS測定データもまた表２に記載した。
【表６】
0005419355.tif 000031
【０１２２】
〔実施例20〕
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド
【化２５】
0005419355.tif 000032
工程1：[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミン：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(530g、2.51ミリモル)、次にpHを5にするのに十分な量の酢酸を15mLの1,2−ジクロロエタン中における5−(4−フルオロ−3−ホルミルフェニル)−1H−インドール(200mg、0.84ミリモル)および1−(2−アミノエチル)ピロリジン(191mg、1.67ミリモル)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、それをジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を注意して加えて中和した。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して90mgの表題化合物を得た。LC／MS：保持時間0.34分。
工程2：4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド：塩化4−フルオロベンゾイル(93mg、0.59ミリモル)を室温で10mlのジクロロメタン中における[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミン(90mg、0.27ミリモル)およびトリエチルアミン(81mg、0.8ミリモル)の溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌し、揮発物を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、1M HCl溶液および水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して181mgの生成物を得た。これをジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して92mgの表題化合物を得た。LC／MS：保持時間2.55分；(M＋H)＝460。1H NMR (400MHz, クロロホルム−D)δppm：1.72 (br s, 1H) 2.16 (br s, 3H) 2.38 (br s, 1H) 2.63 (br s, 1H) 2.90−3.34 (m, 4H) 3.44 (br s, 1H) 3.86 (br s, 1H) 4.81 (br s, 2H) 6.56−6.67 (s, 1H) 7.11 (t, J＝9.40Hz, 3H) 7.30−7.43 (m, 3H) 7.46 (d, J＝9.40Hz, 1H) 7.49−7.69 (m, 3H) 7.77 (s, 1H) 8.37 (s, 1H)。
【０１２３】
〔実施例21〜41〕
実施例21〜41において、それぞれの出発物質および試薬を適切な量で使用することを除けば実施例20を実質的に繰り返して表３にまとめたような実施例21〜41の化合物を製造した。実施例21〜41のLC／MS測定データもまた表３に記載した。
【表７】
0005419355.tif 000033
【０１２４】
【表８】
0005419355.tif 000034
【０１２５】
【表９】
0005419355.tif 000035
【０１２６】
【表１０】
0005419355.tif 000036
【０１２７】
【表１１】
0005419355.tif 000037
【０１２８】
【表１２】
0005419355.tif 000038
【０１２９】
【表１３】
0005419355.tif 000039
【０１３０】
〔実施例42〕
5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−1H−インダゾール
【化２６】
0005419355.tif 000040
【０１３１】
工程1：2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン：エタノール(100mL)中におけるエチレンジアミン(7.4g、123.5ミリモル)の溶液をエタノール(300mL)中における4−フルオログリオキサール(21.0g、123.5ミリモル)の攪拌溶液に15分で滴加し、反応混合物を4時間放置した。ホウ水素化ナトリウム(23.5g、622ミリモル)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水(200mL)を加え、混合物を1時間撹拌し、その後大部分のエタノールを真空下で除去した。濃縮した溶液をDCM(4x100mL)で抽出し、その抽出物を合一し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して淡黄色の固体(19.0g、86％)を得た。8.8gのこの物質をメタノール(60mL)に溶解し、メタノール(100mL)中におけるN−アセチル−L−ロイシン(16.5g、95.2ミリモル)の溶液に加えた。酢酸エチル(550mL)を加え、混合物を室温で一晩放置した。沈殿物をろ過し、乾燥して固体(9.0g)を得、それを4M NaOH水溶液(100mL)に溶解し、DCM(4x100mL)で抽出した。その抽出物を合一し、ブラインで洗浄し、溶媒を真空下で除去して固体(3.1g)を得た。この固体をEtOAcから再結晶して2.23gのSエナンチオマー(表題化合物)を得た。エナンチオマー余剰を次のキラルなクロマトグラフィー条件を使用するキラルクロマトグラフィーにより定量した：カラム：Phenomenex Chirex (S)−ICR 250x4.6mm；溶媒：n−ヘプタン：エタノール[80：20]＋0.3％TFA；L＝254nm、流量＝1mL／分、UV感度＝0.1AUF；1mLのn−ヘプタン：エタノール[75：25]中における約1mgの化合物；参照として本物のキラル化合物およびラセミ化合物を使用。
【０１３２】
工程2：3S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル：2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン(3.75g、20.83ミリモル)をジクロロメタンに溶解し、0℃まで冷却した。10mLのジクロロメタン中におけるジ−t−ブチルジカーボネート(4.77g、21.87ミリモル)の溶液を加え、反応混合物を0℃で1時間放置した。溶媒を真空下で除去して白色の結晶性固体(5.85g)を得た。
【０１３３】
工程3：5−ブロモ−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル：ジ−t−ブチルジカーボネート(11.4g、52.21ミリモル)、トリエチルアミン(6.27g、62.16ミリモル)および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(304mg、2.49ミリモル)を連続して室温でテトラヒドロフラン中における5−ブロモインダゾール(9.8g、49.73ミリモル)の溶液に加えた。混合物を室温で71.5時間撹拌し、それを16時間加熱還流した。揮発物を真空下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(ジエチルエーテル／ヘプタンで溶離)により処理して13.98gの表題化合物を得た。LC：保持時間3.93分。
【０１３４】
工程4：5−(4−フルオロ−3−ホルミルフェニル)−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル：16mLのジオキサン中における5−ブロモ−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(3.37ミリモル)、2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキソボラン−2−イル)−ベンズアルデヒド(1.01g、4.04ミリモル))PdCl2(dppf).DCM (27mg、0.03ミリモル)の混合物をガス抜きし(真空下で排気し、アルゴンで加圧、3回)；炭酸セシウム水(2M、6.73mL、13.46ミリモル)を加え、混合物を上記のようにしてもう3回ガス抜きした。得られた混合物を85℃で6時間加熱し、それを室温まで冷却させ、一晩放置した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合一した有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ジエチルエーテル／ヘプタンで溶離)により処理して820mgの表題化合物を得た。
【０１３５】
工程5：5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−1H−インダゾール：3S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(150mg、0.54ミリモル)および5−(4−フルオロ−3−ホルミルフェニル)−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(210mg、0.62ミリモル)をDCE(5mL)に溶解し、氷酢酸(32mg、0.54ミリモル)、次にトリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(341mg、1.6ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを加え、混合物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して200mgの生成物を得た。これを15mLの95％TFA水溶液で1.5時間処理した。揮発物を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテル(3x)で摩砕して70mgの生成物を得た。LC／MS(ロング法)：保持時間6.14分；(M＋H)＝405。1H NMR (400MHz, メタノール−D4)δppm：2.57 (td, J＝12.64, 2.64Hz, 1H) 3.09−3.36 (m, 5H) 3.41 (d, J＝13.6Hz, 1H) 3.67 (dd, J＝11.43, 3.08Hz, 1H) 3.77 (d, J＝13.6Hz, 1H) 7.10−7.21 (m, 3H) 7.53−7.62 (m, 6H) 7.94 (t, J＝1.32Hz, 1H) 8.11 (s, 1H)。
【０１３６】
〔実施例43〜52〕
実施例43〜52において、それぞれの出発物質および試薬を適切な量で使用することを除けば実施例42を実質的に繰り返して表４にまとめたような実施例43〜52の化合物を製造した。実施例43〜52のLC／MS測定データもまた表４に記載した。
【表１４】
0005419355.tif 000041
【０１３７】
【表１５】
0005419355.tif 000042
【０１３８】
【表１６】
0005419355.tif 000043
【０１３９】
【表１７】
0005419355.tif 000044
【０１４０】
〔実施例53〕
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−(1−エチル−ピロリジン−2S−イルメチル)−4−フルオロ−ベンズアミド
【化２７】
0005419355.tif 000045
工程1：(1−エチル−ピロリジン−2S−イルメチル)−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−アミン：10mLのメタノール中における2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンズアルデヒド(368mg、0.76ミリモル)、(S)−(＋)−1−エチル−2−アミノメチルピロリジン(120mg、0.83ミリモル)およびモレキュラーシーブの混合物を周囲温度で3時間撹拌した。混合物を−78℃まで冷却し、ホウ水素化ナトリウム(72mg、1.9ミリモル)を加え、混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合一した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して 255mg の生成物を得た。
工程2：N−(1−エチル−ピロリジン−2S−イルメチル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−ベンズアミド：HATU(122mg、0.32ミリモル)を1mLのジメチルホルムアミド中における(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−アミン(127mg、0.21ミリモル)、4−フルオロ安息香酸(45mg、0.32ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(82mg、0.64ミリモル)の溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタンで溶離) により処理して98mgの生成物を得た。LC／MS：保持時間3.39分；(M＋H)＝718。
工程3：N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−(1−エチル−ピロリジン−2S−イルメチル)−4−フルオロ−ベンズアミド：4mLのメタノール中のN−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−ベンズアミド(143mg、0.2ミリモル)およびジオキサン中の2mLの4M HClを室温で24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をHPLCにより精製した。得られた物質を塩酸で処理して100mgの表題化合物を得た。LC／MS(ロング法)：保持時間5.64分；(M＋H)＝476。1H NMR (400MHz, メタノール−D4)δppm：1.29−1.46 (m, 3H) 1.86−1.99 (m, 1H) 2.04−2.19 (m, 2H) 2.31 (ddd, J＝13.19, 7.03Hz, 1H) 3.08−3.28 (m, 2H) 3.48 (br s, 1H) 3.68−3.78 (m, 2H) 3.85 (dd, J＝14.73, 5.49Hz, 1H) 4.02 (dd, J＝14.73, 5.49Hz 1H) 4.76−4.95 (m, 2H) 7.18−7.32 (m, 3H) 7.51−7.64 (m, 3H) 7.71−7.79 (m, 2H) 7.98 (d, J＝8.57Hz, 1H) 8.06 (s, 1H)。
【０１４１】
〔実施例54〜65〕
実施例54〜65において、それぞれの出発物質および試薬を適切な量で使用することを除けば実施例53を実質的に繰り返して表５にまとめたような実施例54〜65の化合物を製造した。実施例54〜65のLC／MS測定データもまた表５に記載した。
【表１８】
0005419355.tif 000046
【０１４２】
【表１９】
0005419355.tif 000047
【０１４３】
【表２０】
0005419355.tif 000048
【０１４４】
【表２１】
0005419355.tif 000049
【０１４５】
〔実施例66〕
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−4−フルオロ−N−ピペリジン−4−イル−ベンズアミド
【化２８】
0005419355.tif 000050
【０１４６】
工程1：4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル：炭酸4−ニトロ−フェニルエステル−2−トリメチルシラニル−エチルエステル(8.33g、29.3ミリモル)、トリエチルアミン(12.3g、122ミリモル)およびDMAP(3.6g、29.5ミリモル)を100mLのアセトニトリル中における4−ピペリドン塩酸塩(4.52g、33.4ミリモル)の室温溶液に加えた。得られた混合物を2時間加熱還流し、冷却し、揮発物を真空下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水および1M NaOH溶液で洗浄し、真空下で濃縮して6.3gの生成物を得た。
【０１４７】
工程2：4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル：水中の10％パラジウム／炭素(200mg)のスラリーを100mLのメタノール中の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸−2−トリメチルシラニル−エチルエステル(2.42g、10ミリモル)に加えた。水中のギ酸アンモニウム(6.0g、95ミリモル)を滴加し、混合物を一晩激しく攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(メタノール−ジクロロメタンで溶離)により処理して0.98gの生成物を得た。
【０１４８】
工程3：4−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(890mg、4.2ミリモル)および酢酸(126mg、4.2ミリモル)をジクロロエタン中における5−(4−フルオロ−3−ホルミルフェニル)−1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール(1.0mg、2.1ミリモル)および4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(760mg、3.1ミリモル)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、それをジクロロメタンで希釈し、1M炭酸ナトリウム溶液を注意して加えて中和した。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィーにより処理して980mgの生成物を得た。LC／MS：保持時間3.27および3.34分；(M＋H)＝712。
【０１４９】
工程4：4−｛(4−フルオロ−ベンゾイル)−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−アミノ｝−ピペリジン−1−カルボン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル：HATUを4−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル、4−フルオロ安息香酸およびジイソプロピルエチルアミンの溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1M炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(ジエチルエーテル／ヘキサン、次に酢酸エチル／ヘキサンで溶離)により処理して740mgの生成物を得た。
【０１５０】
工程5：N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−4−フルオロ−N−ピペリジン−4−イル−ベンズアミドおよび4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−N−ピペリジン−4−イル−ベンズアミド：フッ化テトラブチルアンモニウム(1M、THF中、2.6mL、2.6ミリモル)を5mLのTHF中における4−｛(4−フルオロ−ベンゾイル)−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−アミノ｝−ピペリジン−1−カルボン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(730mg、0.88ミリモル)および4オングストロームのモレキュラーシーブの混合物に加えた。3時間後、混合物をろ過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をSCXカチオン交換カラム(ジクロロメタン、次にメタノール中の1〜2％アンモニアで溶離)を通して溶離して生成物の混合物を得た。クロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタン、次にメタノール中の1〜2％アンモニアを少量含むメタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して110mgの4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−N−ピペリジン−4−イル−ベンズアミド(LC／MS：保持時間3.03分；(M＋H)＝690)および170mgのN−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−4−フルオロ−N−ピペリジン−4−イル−ベンズアミド(LCMS：保持時間2.22分；(M＋H)＝448)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール−D4)δppm：1.72−2.11 (m, 5H) 2.36−2.73 (m, 2H) 3.03−3.24 (m, 2H) 3.82−4.17 (m, 1H) 4.74−4.84 (m, 1H) 7.12−7.29 (m, 3H) 7.47−7.56 (m, 2H) 7.58−7.69 (m, 8H) 7.93 (d, 1H, J＝8.6Hz) 7.98 (s, 1H)。
【０１５１】
〔実施例67〕
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−4−フルオロ−N−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
【化２９】
0005419355.tif 000051
工程1：4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド：2mLのDMF中における4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−N−ピペリジン−4−イル−ベンズアミド(25mg、0.04ミリモル)、ヨウ化イソプロピル(34mg、0.2ミリモル)および炭酸カリウム(28mg、0.2ミリモル)の混合物を40℃で3時間加熱し、さらにヨウ化イソプロピル(34mg、0.2ミリモル)を加えた。混合物をさらに2時間加熱し、周囲温度で10日間放置した。混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して18mgの生成物を得た。
工程2：N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−4−フルオロ−N−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド：1mLのジクロロメタン中における4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド(18mg、0.024ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(TFA、0.25mL)を加え、得られた混合物を周囲温度で3時間攪拌し、さらに0.5mLのTFAを加えた。これを一晩撹拌し、次に1M炭酸ナトリウムを注意して加えて混合物を中和した。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、揮発物を真空下で除去して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して6.5mgの生成物を得た。LC／MS：保持時間2.25分；(M＋H)＝490。
【０１５２】
〔実施例68〕
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
【化３０】
0005419355.tif 000052
工程1：N−(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−ベンズアミド：1mLのメタノール中における4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−N−ピペリジン−4−イル−ベンズアミド(20mg、0.029ミリモル)、(1−エトキシ−シクロプロポキシ)−トリメチルシラン(25mg、0.145ミリモル)および酢酸(1.74mg、0.029ミリモル)の溶液に固体担持シアノ水素化ホウ素物(2.5ミリモル／g、46mg)を加えた。混合物を45℃で2時間、75℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィーにより処理して14mgの生成物を得た。LC／MS：保持時間3.20分；(M＋H)＝730。
工程2：N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド：1mLのジクロロメタン中におけるN−(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−ベンズアミド(14mg、0.019ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(TFA、1mL)を加え、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、1M炭酸ナトリウムを注意して加えて混合物を中和した。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、揮発物を真空下で除去して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して9mgの表題化合物を得た。LC／MS：保持時間2.22分；(M＋H)＝488。1H NMR (400MHz, クロロホルム−D)δppm：0.17−0.48 (m, 4H) 1.31−2.10 (m, 8H) 2.97 (br s, 2H) 4.74 (br s, 2H) 7.01 (br s, 3H) 7.31−7.60 (m, 5H) 7.71−8.03 (m, 2H)。
【０１５３】
〔実施例69〕
N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
【化３１】
0005419355.tif 000053
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.5mg、0.04ミリモル)を1mLのメタノール中における4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−N−ピペリジン−4−イル−ベンズアミド(25mg、0.04ミリモル)、ホルムアルデヒド(37％水溶液、15μL、0.18ミリモル)および酢酸(2.4mg、0.04ミリモル)の混合物に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、それをジクロロメタンで希釈し、1M炭酸ナトリウム溶液を注意して加えて中和した。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィーにより処理して15mgの生成物を得た。トリフルオロ酢酸(TFA、0.5mL)を1mLのジクロロメタン中における上記で得られた物質の溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で5時間撹拌し、1M炭酸ナトリウムを注意して加えて混合物を中和した。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、揮発物を真空下で除去して粗生成物を得た。クロマトグラフィーにより処理して6.5mgの生成物を得た。LC／MS：保持時間2.20分；(M＋H)＝462。1H NMR (400MHz, クロロホルム−D)δppm：1.54−2.09 (m, 7H) 2.26 (s, 3H) 2.93 (br s, 2H) 4.82 (br s, 2H) 7.00 (br s, 3H) 7.38−7.54 (m, 4H) 7.59 (br s, 1H) 7.86 (d, J＝8.57Hz, 2H) 7.92 (s, 1H)。
【０１５４】
〔実施例70〕
(4−フルオロ−ベンジル)−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン
【化３２】
0005419355.tif 000054
工程1：[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(400mg、1.88ミリモル)、次にpHを5にするのに十分な量の酢酸を15mLの1,2−ジクロロエタン中における5−(4−フルオロ−3−ホルミルフェニル)−1H−インドール(150mg、0.63ミリモル)および1−メチル−ピペリジン−4−イルアミン(144mg、1.23ミリモル)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、それをジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、それをSCXカチオン交換カラム(メタノール、次にメタノール中の2Mアンモニアで溶離)を通して溶離して250mgの生成物を得た。
工程2：(4−フルオロ−ベンジル)−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(470mg、2.23ミリモル)、次にpHを5にするのに十分な量の酢酸を15mLの1,2−ジクロロエタン中における[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン(250mg、0.74ミリモル)および4−フルオロベンズアルデヒド(183mg、1.48ミリモル)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、それをジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を注意して加えて中和した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(メタノール／酢酸エチルで溶離)により処理して232mgの生成物を得た。LC／MS(ロング法)：保持時間6.12分；(M＋H)＝446。1H NMR (400MHz, クロロホルム−D)δppm：1.73−1.84 (m, 4H) 1.90 (t, J＝11.2Hz, 2H) 2.23 (s, 3H) 2.46−2.60 (m, 1H) 2.92 (d, 2H) 3.66 (s, 2H) 3.72 (s, 2H) 6.59 (s, 1H) 6.93 (t, J＝8.74Hz, 2H) 7.00 (dd, J＝9.78, 8.46Hz, 1H) 7.22−7.26 (m, 1H) 7.27−7.34 (m, 3H) 7.37−7.46 (m, 2H) 7.66 (dd, J＝7.14, 2.31Hz, 1H) 7.72 (s, 1H) 8.22 (s, 1H)。
【０１５５】
〔実施例71〜73〕
実施例71〜73において、それぞれの出発物質および試薬を適切な量で使用することを除けば実施例70を実質的に繰り返して表６にまとめたような実施例71〜73の化合物を製造した。実施例71〜73のLC／MS測定データもまた表６に記載した。
【表２２】
0005419355.tif 000055
【０１５６】
〔実施例74〕
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−N−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化３３】
0005419355.tif 000056
工程1：5−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−カルバルデヒド：インドール−5−ボロン酸(1g、6.25ミリモル)、5−ブロモピリジン−3−カルボキシアルデヒド(1.3g、6.9ミリモル)、PdCl2(dppf).DCM(2.2g、2.7ミリモル)および15mlのジオキサンを5個の5mLマイクロ波容器(Smith Personal Chemistry)に均等に分配した。混合物をガス抜きした(真空下で排気し、窒素で加圧)。炭酸ナトリウム水溶液(2M、9.38mL、18.7ミリモル)を反応容器に均等に分配し、混合物を上記のようにしてもう2回ガス抜きした。混合物をSmith合成器で100℃に12分間加熱した。試料を冷却し、合一し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合一した有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。クロマトグラフィー(酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離)により処理して870mgの生成物を得た。
工程2：N'−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(855mg、4.05ミリモル)、次にpHを5にするのに十分な量の酢酸を15mLの1,2−ジクロロエタン中における5−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−カルバルデヒド(300mg、1.35ミリモル)およびN,N−ジメチルエチレンジアミン(237mg、2.7ミリモル)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で48時間撹拌し、揮発物をセライトの存在下で除去した。シリカゲル(メタノール／ジクロロメタンで溶離)を通して生成物をセライトから溶離して328mgの生成物を得た。LC／MS：保持時間0.43分；(M＋H)＝295.19。
工程3：N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−N−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンズアミド：塩化4−フルオロベンゾイル(111mg、0.7ミリモル)を室温で15mLのジクロロメタン中におけるN'−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン(160mg、0.54ミリモル)およびトリエチルアミン(109mg、1.08ミリモル)の溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、さらに111mgの塩化4−フルオロベンゾイルを加え、混合物をさらに2時間撹拌した。揮発物を真空下で除去して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して231mgの物質を得た。これをジクロロメタンに溶解し、1M水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して物質を得、それをさらにHPLC(アセトニトリル／水／TFAで溶離)により精製して21mgの生成物を得た。LC／MS(ロング法)：保持時間3.85分；(M＋H)＝417。
【０１５７】
〔実施例75および76〕
実施例75および76において、それぞれの出発物質および試薬を適切な量で使用することを除けば実施例74を実質的に繰り返して表７にまとめたような実施例75および76の化合物を製造した。実施例75および76のLC／MS測定データもまた表７に記載した。
【表２３】
0005419355.tif 000057
【０１５８】
〔実施例77〕
N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3R−イル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド
【化３４】
0005419355.tif 000058
工程1：(R)−N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3R−イル)−N−(5−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)アミン：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.6g、7.53ミリモル)、次にpHを5にするのに十分な量の酢酸を8mLの1,2−ジクロロエタン中における5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(510mg、2.51ミリモル)、(R)−(−)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3R−イルアミン(1.0g、5.02ミリモル)およびトリエチルアミン(508mg、5.02ミリモル)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で4.5時間撹拌し、それに1M水酸化ナトリウム溶液を注意して加えてクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して816mgの生成物を得た。
工程2：(R)−N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3R−イル)−N−(5−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−4−フルオロ−ベンズアミド：塩化4−フルオロベンゾイル(597mg、3.77ミリモル)を周囲温度で10mLのピリジン中における上記で得られた物質の溶液に加えた。混合物を室温で撹拌し、1M水酸化ナトリウム溶液を加え、生成物を酢酸エチルに抽出し、揮発物を真空下で除去して出発物質および生成物の混合物を得た。これを周囲温度で10mLのピリジン中の塩化4−フルオロベンゾイル(597mg、3.77ミリモル)で再び処理した。1M水酸化ナトリウム溶液を加え、生成物を酢酸エチルに抽出し、揮発物を真空下で除去して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチルで溶離)により処理して508mgの生成物を得た。LC／MS(ショート法)：保持時間2.26分；(M＋H)＝435／437。
工程3：N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3R−イル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インドール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド：2mLのジオキサン中における(R)−N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3R−イル)−N−(5−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−4−フルオロ−ベンズアミド(150mg、0.345ミリモル)、5−インドールボロン酸(83mg、0.517ミリモル)、炭酸ナトリウム水(2M、0.69mL、1.38ミリモル)の混合物をガス抜きし(真空下で排気し、窒素で加圧、4回)、PdCl2(dppf).DCM(12mg、0.0017ミリモル)を加え、混合物を上記のようにして4回ガス抜きした。得られた混合物を80℃で一晩加熱し、それを室温まで冷却させ、ろ過し、ろ液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合一した有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して20mgの生成物を得た。LC／MS(ショート法)：保持時間2.63分；(M＋H)＝472。1H NMR (400MHz, クロロホルム−D)δppm：1.50−1.76 (m, 2H) 1.98 (br s, 1H) 2.13 (br s, 1H) 2.71−3.00 (m, 4H) 3.02−3.24 (m, 2H) 3.38 (br s, 1H) 4.21 (br s, 1H) 4.76−4.93 (m, 1H) 6.62 (br s, 1H) 7.01−7.12 (m, 3H) 7.26−7.29 (m, 1H) 7.33 (d, 1H, J＝8.4Hz) 7.36−7.54 (m, 5H) 7.75 (br s, 1H)。
【０１５９】
〔実施例78および79〕
実施例78および79において、それぞれの出発物質および試薬を適切な量で使用することを除けば実施例77を実質的に繰り返して表８にまとめたような実施例78および79の化合物を製造した。実施例78および79のLC／MS測定データもまた表８に記載した。
【表２４】
0005419355.tif 000059
【０１６０】
〔実施例80〕
[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−(4−フルオロ−ベンジル)−ピロリジン−2R−イルメチル−アミン三塩酸塩
【化３５】
0005419355.tif 000060
工程1：(R)−2−[(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−ピロリジン−1−カルボ
ン酸t−ブチルエステル：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(15.9g、75.4ミリモル)、次にpHを5にするのに十分な量の酢酸を200mLの1,2−ジクロロエタン中におけるN−t−ブトキシカルボニル−L−プロリナール(5g、25ミリモル)および4−フルオロベンジルアミン(6.28g、50.3ミリモル)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、それをジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(メタノール／酢酸エチルで溶離)により処理して6.0gの生成物を得た。
工程2：(R)−2−(｛(4−フルオロ−ベンジル)−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−アミノ｝−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(159mg、0.75ミリモル)および酢酸(36mg、0.6ミリモル)を5mLのジクロロエタン中における5−(4−フルオロ−3−ホルミルフェニル)−1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール(145mg、0.3ミリモル)、(R)−2−[(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(111mg、0.36ミリモル)および4オングストロームのモレキュラーシーブの混合物に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、それをジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離)により処理して119mgの生成物を得た。LC／MS：保持時間4.02、4.21分；(M＋H)＝776。
工程3：(R)−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−(4−フルオロ−ベンジル)−ピロリジン−2−イルメチル−アミン：ジオキサン中の塩酸溶液(4M、2mL)を5mLのメタノール中における(R)−2−(｛(4−フルオロ−ベンジル)−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−アミノ｝−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(119mg、0.15ミリモル)の溶液に加え、得られた溶液を周囲温度で24時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、HPLCにより精製した。得られた生成物を塩酸で処理して40mgの生成物を得た。LC／MS(ロング法)：保持時間6.20分；(M＋H)＝433。1H NMR (400MHz, メタノール−D4)δppm：1.68−1.85 (m, 1H) 1.97−2.16 (m, 2H) 2.31−2.45 (m, 1H) 3.38 (t, J＝7.47Hz, 2H) 3.60−3.84 (m, 2H) 4.26 (br s, 1H) 4.75 (d, J＝13.18Hz, 1H) 4.53−4.72 (m, 3H) 7.20 (t, J＝8.57Hz, 2H) 7.38 (t, J＝9.23Hz, 1H) 7.76 (br s, 2H) 7.86−7.96 (m, 2H) 8.00 (d, 1H) 8.10−8.22 (m, 1H) 8.24 (s, 1H)。
【０１６１】
〔実施例81および82〕
実施例81および82において、それぞれの出発物質および試薬を適切な量で使用することを除けば実施例80を実質的に繰り返して表９にまとめたような実施例81および82の化合物を製造した。実施例81および82のLC／MS測定データもまた表９に記載した。
【表２５】
0005419355.tif 000061
【０１６２】
〔実施例83〕
N−(4−フルオロ−ベンジル)−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N'−メチル−エタン−1,2−ジアミン
【化３６】
0005419355.tif 000062
工程1：5−(3−｛[2−(t−ブトキシカルボニルメチル−アミノ)−エチルアミノ]−メチル｝−4−フルオロフェニル)−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(250mg、1.2ミリモル)および酢酸(42mg、1.2ミリモル)を8mLのジクロロエタン中における5−(4−フルオロ−3−ホルミルフェニル)−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(270mg、0.8ミリモル)および(2−アミノエチル)−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(210mg、1.2ミリモル)の混合物に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、それを水で希釈し、層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合一した有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して400mgの生成物を得た。LC／MS：保持時間2.66分；(M＋H)＝499。
工程2：5−(3−｛[[2−(t−ブトキシカルボニルメチル−アミノ)−エチル]−(3−フルオロ−ベンジル)−アミノ]−メチル｝−4−フルオロフェニル)−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(254mg、1.2ミリモル)および酢酸(48mg、0.8ミリモル)を15mLのジクロロエタン中における5−(3−｛[2−(t−ブトキシカルボニルメチル−アミノ)−エチルアミノ]−メチル｝−4−フルオロフェニル)−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(400mg、0.8ミリモル)および4−フルオロベンズアルデヒド(99mg、0.8ミリモル)の混合物に加えた。混合物を周囲温度で80時間撹拌し、それを水で希釈し、層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合一した有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(酢酸エチル／ペンタンで溶離)により処理して360mgの生成物を得た。LC／MS：保持時間4.10分；(M＋H)＝607。
工程3：N−(3−フルオロ−ベンジル)−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N'−メチル−エタン−1,2−ジアミン：2mLのジエチルエーテル中における2−(｛(4−フルオロ−ベンジル)−[2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ベンジル]−アミノ｝−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(360mg、0.59ミリモル)の溶液をジオキサン中の塩酸溶液(4M、12mL)で処理し、得られた溶液を周囲温度で4時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。生成物を酢酸エチルに抽出し、合一した有機層を水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。残留物を熱酢酸エチルに溶解し、冷却して得られた固体を集めて65mgの生成物を得た。LC／MS(ロング法)：保持時間6.02分；(M＋H)＝407。1H NMR (400MHz, クロロホルム−D)δppm：2.29 (s, 3H) 2.64−2.73 (m, 4H) 3.60 (s, 2H) 3.70 (s, 2H) 6.95 (t, J＝8.7Hz, 2H) 7.08 (t, J＝8.7Hz 1H) 7.27 (dd, J＝8.35, 5.49Hz, 2H) 7.39−7.46 (m, 1H) 7.48−7.52 (m, 2H) 7.53−7.57 (m, 1H) 7.81 (s, 1H) 8.07 (s, 1H)。
【０１６３】
〔実施例84〜90〕
実施例84〜90において、それぞれの出発物質および試薬を適切な量で使用することを除けば実施例83を実質的に繰り返して表１０にまとめたような実施例84〜90の化合物を製造した。実施例84〜90のLC／MS測定データもまた表１０に記載した。
【表２６】
0005419355.tif 000063
【０１６４】
【表２７】
0005419355.tif 000064
【０１６５】
【表２８】
0005419355.tif 000065
【０１６６】
〔実施例91〕
5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−3−イル｝−1H−インドール酢酸塩
【化３７】
0005419355.tif 000066
【０１６７】
工程1：(S)−4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−3−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.27g、6ミリモル)および酢酸(120mg、2ミリモル)を10mLのジクロロエタン中における5−ブロモ−ピリジン−3−カルボキシアルデヒド(372mg、2ミリモル)および3S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(560mg、2ミリモル)の混合物に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、それをジクロロメタンおよび水で希釈し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(酢酸エチル／ペンタンで溶離)により処理して625mgの生成物を得た。LC／MS：保持時間4.2分；(M＋H)＝452。
【０１６８】
工程2：(S)−1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−2−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン：トリフルオロ酢酸および水(TFA：水＝19：1、10mL)の混合物を3mLのジクロロメタン中における(S)−4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−3−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(300mg、0.67ミリモル)の溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、揮発物を真空下で除去して470mgの生成物を得た。LC／MS：保持時間2.13分；(M＋H)＝351。
【０１６９】
工程3：(S)−1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−2−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5g、7ミリモル)を20mLのメタノール中における(S)−1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−2−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン(トリス(トリフルオロ酢酸)塩として)(820mg、1.2ミリモル)およびホルムアルデヒド(37％水溶液、3mL、36.9ミリモル)の混合物に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、揮発物を真空下で除去し、残留物を水に溶解し、10M水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを11に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出し、合一し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して431mgの生成物を得た。LC／MS：保持時間2.15分；(M＋H)＝366。
【０１７０】
工程4：5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−3−イル｝−1H−インドール：8mLのジオキサン中における(S)−1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−2−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン(181mg、0.5ミリモル)、5−インドールボロン酸(100mg、0.62ミリモル)、炭酸セシウム水(2M、1mL、2ミリモル)の混合物をガス抜きし(真空下で排気し、窒素で加圧、3回)、PdCl2(dppf).DCM (40mg、0.05ミリモル)を加え、混合物を上記のようにしてもう2回ガス抜きした。得られた混合物を90℃で6時間加熱し、それを室温まで冷却させ、揮発物を真空下で除去した。残留物を水で摩砕し、水をデカントし、残留物をメタノールに溶解した。これをろ過し、ろ液を蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(DCE：MeOH：AcOH：H2O＝240：15：3：2で溶離)により処理して110mgの生成物を得た。LC／MS(ロング法)：保持時間3.97分；(M＋H)＝401。
【０１７１】
〔実施例92〜94〕
実施例92〜94において、それぞれの出発物質および試薬を適切な量で使用することを除けば実施例91を実質的に繰り返して表１１にまとめたような実施例92〜94の化合物を製造した。実施例92〜94のLC／MS測定データもまた表１１に記載した。
【表２９】
0005419355.tif 000067
【０１７２】
〔実施例95〕
6−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチルピペラジン−1−イルメチル]−フラン−3−イル｝−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン
【化３８】
0005419355.tif 000068
【０１７３】
工程1：6−ブロモ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン：DCM(500mL)中における3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(20g、0.15モル)の混合物に臭素(8.34mL、0.16モル)を加えた。室温で19.5時間撹拌した後、生成してきたオレンジ色の沈殿物をろ過し、オレンジ色が消えるまでDCMで洗浄した。ろ液を元の容量の約33％まで濃縮し、ろ過し、前記のように洗浄した。合一した固体の重量は28.36gであり、約8〜9％の出発物質を含んでいた。
【０１７４】
工程2：6−ブロモ−3−トリチル−ベンゾオキサゾール−2−オン：DCM(250mL)中における6−ブロモ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(15g；約0.07モル、8〜9％の3H−ベンゾオキサゾール−2−オンを含有する)およびトリエチルアミン(11.1mL、0.08モル)の溶液に塩化トリチル(21.5g、0.08モル)を加えた。溶液を室温で18時間撹拌し、蒸留水(3x250mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させてオフホワイト色の固体を得た。生成物を還流するEtOAcに溶解し、次に数時間絶えず撹拌しながら室温まで冷却させた。固体(21.16g)を集め、ろ液を濃縮して沈殿させ、数時間再加熱(還流)し、撹拌しながら冷却させて2回目の結晶化を促進した(7.88 g)。
【０１７５】
工程3：6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン：ガス抜きした、無水DMSO中における6−ブロモ−3−トリチル−ベンゾオキサゾール−2−オン(2.5g、5.48ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.53g、6.03ミリモル)、酢酸カリウム(2.15g、21.91ミリモル)およびPdCl2(dppf).DCM(447mg、0.55ミリモル)の混合物を排気し、窒素で再加圧した。この工程を数回繰り返して反応混合物中の酸素の量を最小にした。混合物を窒素雰囲気下で2.5時間、85℃(油浴温度)で加熱した。反応物をDCM(700mL)で希釈し、蒸留水(各300mL)で2回、ブライン(300mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させて暗褐色のシロップ状物を得た。
反応を繰り返し、上記で製造した生成物を合一し、ヘプタン中の20％Et2Oで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより処理して所望の生成物を白色の粉末(3.76g、68％)として得た。
【０１７６】
工程4：4−(4−ブロモフラン−2−イルメチル)−3S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル：3S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.0g、3.57ミリモル)および4−ブロモ−2−フルアルデヒド(0.63g、3.6ミリモル)をDCE(15mL)に溶解し、氷酢酸(0.23mL、3.55ミリモル)、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.30g、10.85ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。DCM(50mL)を加え、混合物を水(1x50mL)およびブライン(1x50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して油状物を得、それを放置して固化させて1.6gの生成物を得た。LC／MS：保持時間4.32分；(M＋H)＝439。
【０１７７】
工程5：1−(4−ブロモフラン−2−イルメチル)−2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−トリフルオロ酢酸塩：4−(4−ブロモフラン−2−イルメチル)−3S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.68g、1.55ミリモル)を95％TFA水溶液およびDCMの混合物[70：30]に溶解し、30分間撹拌した。溶媒を真空下で除去してゴム状物(0.90g、定量的粗収率)を得た。LCMS：保持時間2.33分；(M＋H)＝339.23。
【０１７８】
工程6：1−(4−ブロモフラン−2−イルメチル)−2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチルピペラジン：メタノール(15mL)中における1−(4−ブロモフラン−2−イルメチル)−2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジンジトリフルオロ酢酸塩(0.60g、1.06ミリモル)の溶液を37％含水ホルムアルデヒド(2.5mL、約30ミリモル)、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.25g、5.5ミリモル)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後溶媒を真空下で除去してゴム状物を得た。水(20mL)を加え、10M NaOH水溶液でpH11に調整した。混合物をDCMで抽出し、合一したDCM層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して油状物(0.35g、94％)を得た。この化合物を溶離剤としてDCM：MeOH：AcOH：水(240：15：3：2)を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。LC／MS：保持時間2.28分；(M＋H)＝353。
【０１７９】
工程7：6−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチルピペラジン−1−イルメチル]−フラン−3−イル｝−3−トリチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン：1−(4−ブロモフラン−2−イルメチル)−2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチルピペラジン(0.164g、0.33ミリモル)および6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(0.105g、0.30ミリモル)をジオキサン(8mL)に溶解し、2M 含水Cs2CO3(0.65mL、1.3ミリモル)を加えた。混合物をガス抜きし、窒素を導入(3回)し、そのときPdCl2(dppf).DCM(0.027g、0.03ミリモル)を加えた。さらにガス抜きした後、反応物を100℃で4時間加熱した。DCM(20mL)を混合物に加え、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。溶離剤としてDCM：MeOH：AcOH：水(240：15：3：2)を使用するクロマトグラフィーにより処理して0.11gの生成物(68％)を得た。LC／MS：保持時間3.13分；(M＋H)＝650。
【０１８０】
工程8：6−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチルピペラジン−1−イルメチル]−フラン−3−イル｝−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン：6−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチルピペラジン−1−イルメチル]−フラン−3−イル｝−3−トリチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(0.33g、0.51ミリモル)を90％TFA水溶液(20mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水(3x〜2mL)を使用して残留するTFAを共蒸発(co-evaporation)させて褐色の固体を得た。溶離剤としてDCM：MeOH：AcOH：水(180：20：3：2)を使用するクロマトグラフィーにより処理して0.15gの生成物(73％)を得た。LC／MS(ロング法)：保持時間4.39分；(M＋H)＝408。1H NMR (400MHz, メタノール−D4)δppm：2.73 (td, J＝12.58, 2.75Hz, 1H) 2.83 (s, 3H) 3.04 (t, J＝11.76Hz, 1H) 3.16−3.26 (m, 2H) 3.33−3.42 (m, 2H) 3.50 (dd, J＝12.09, 1.98Hz, 1H) 3.65−3.71 (m, 2H) 6.54 (s, 1H) 7.07 (d, J＝8.13Hz, 1H) 7.20 (t, J＝8.79Hz, 2H) 7.33 (dd, J＝8.13, 1.54Hz, 1H) 7.39 (d, J＝1.54Hz, 1H) 7.56 (dd, J＝8.46, 5.39Hz, 2H) 7.83 (d, J＝0.88Hz, 1H)。
【０１８１】
〔実施例96〜99〕
実施例96〜99において、それぞれの出発物質および試薬を適切な量で使用することを除けば実施例95を実質的に繰り返して表１２にまとめたような実施例96〜99の化合物を製造した。実施例96〜99のLC／MS測定データもまた表１２に記載した。
【表３０】
0005419355.tif 000069
【０１８２】
【表３１】
0005419355.tif 000070
【０１８３】
〔実施例100〕
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミド
【化３９】
0005419355.tif 000071
工程1：5−｛4−フルオロ−3−[(3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル｝−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(190mg、0.88ミリモル)をジクロロエタン中における5−(4−フルオロ−3−ホルミルフェニル)−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(100mg、0.29ミリモル)、N−(3−アミノプロピル)ピロリジン(74mg、0.59ミリモル)および酢酸(105mg、1.8ミリモル)の混合物に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、それをジクロロメタンで希釈し、1M炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して130mgの生成物を得た。LC／MS：保持時間1.98分；(M＋H)＝453。
工程2：4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミド：HATU(100mg、0.28ミリモル)を3mLのジメチルホルムアミド中における5−｛4−フルオロ−3−[(3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル｝−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(125mg、0.28ミリモル)、4−フルオロ安息香酸(39mg、0.28ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(89mg、0.69ミリモル)の溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1M炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して100mgの生成物を得た。2mLのTFAを2mLのジクロロメタン中における98mgのこの物質に加え、混合物を室温で5時間撹拌し、揮発物を真空下で除去した。クロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して64mgの生成物を得た。LC／MS：保持時間2.65分；(M＋H)＝475。1H NMR (400MHz, クロロホルム−D)δppm：1.98−2.21 (m, 6H) 2.76 (br s, 2H) 3.17 (br s, 2H) 3.59 (br s, 2H) 3.80 (br s, 2H) 4.67 (br s, 2H) 7.07−7.16 (m, 3H) 7.34 (br s, 1H) 7.41−7.72 (m, 5H) 7.84 (br s, 1H) 8.11 (br s, 1H) 12.98 (br s, 1H)。
【０１８４】
〔実施例101および102〕
実施例101および102において、それぞれの出発物質および試薬を適切な量で使用することを除けば実施例100を実質的に繰り返して表１３にまとめたような実施例101および102の化合物を製造した。実施例101および102のLC／MS測定データもまた表１３に記載した。
【表３２】
0005419355.tif 000072
【０１８５】
〔実施例103〕
N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3R−イル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−ベンズアミド
【化４０】
0005419355.tif 000073
工程1：5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル：ガス抜きした無水DMSO中における5−ブロモ−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.8g、6.19ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.73g、6.80ミリモル)、酢酸カリウム(2.43g、24.7ミリモル)およびPdCl2(dppf).DCM(505mg、0.62ミリモル)の混合物を排気し、窒素で再加圧した。この工程を数回繰り返して反応混合物中の酸素の量を最小にした。混合物を85℃で4.5時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて暗褐色のシロップ状物を得た。75％ジエチルエーテル／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して1.47gの生成物を得た。
工程2：N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3R−イル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンジル]−ベンズアミド：2mLのジオキサン中における(R)−N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(5−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−4−フルオロ−ベンズアミド(180mg、0.41ミリモル)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(170mg、0.50ミリモル)、炭酸セシウム水(2M、0.82mL、1.65ミリモル)の混合物をガス抜きし(真空下で排気し、窒素で加圧)、PdCl2(dppf).DCM(34mg、0.04ミリモル)を加え、混合物を上記のようにしてガス抜きした。得られた混合物を85℃で4時間加熱し、それを室温まで冷却させ、クロロホルムおよび水で希釈した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して100mgの生成物を得た。この物質を95％TFA水溶液に溶解し、室温で4時間撹拌した。揮発物を真空下で除去して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して38mgの生成物を得た。LC／MS(ロング法)：保持時間5.88分；(M＋H)＝473。1H NMR (400MHz, メタノール−D4)δppm：1.82−1.93 (m, 1H) 1.94−2.06 (m, 2H) 2.30−2.53 (m, 2H) 3.22−3.40 (m, 1H) 3.58−3.68 (m, 1H) 3.72 (ddd, J＝13.24, 6.65, 2.09Hz, 1H) 3.82−3.91 (m, 1H) 4.25−4.33 (m, 1H) 4.80 (d, J＝16.93, 1H) 4.91 (d, J＝16.93, 1H) 7.14−7.25 (m, 3H) 7.37 (dd, J＝7.25, 2.20Hz, 1H) 7.54−7.67 (m, 5H) 7.93 (s, 1H) 8.11 (s, 1H)。
【０１８６】
〔実施例104〕
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンジル]−ベンズアミド
【化４１】
0005419355.tif 000074
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(440mg、2.1ミリモル)を5mLのジクロロエタン中における2−フルオロ−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−ベンズアルデヒド(180mg、0.7ミリモル)、N',N'−ジメチルアミノエチレンジアミン(184mg、2.1ミリモル)および酢酸(84mg、1.4ミリモル)の混合物に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、それをジクロロメタンで希釈し、1M炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して130mgの生成物を得た。HATU(76mg、0.2ミリモル)を3mLのジメチルホルムアミド中における上記物質(65mg、0.2ミリモル)、4−フルオロ安息香酸(28mg、0.2ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(65mg、0.5ミリモル)の溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1M炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(2回、メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して36mgの生成物を得た。生成物を酢酸エチルに溶解し、1M炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して26mgの生成物を得た。LC／MS(ロング法)：保持時間5.64分；(M＋H)＝452。1H NMR (400MHz, メタノール−D4)δppm：2.03 (br s, 3H) 2.27 (br s, 3H) 2.38−2.68 (m, 2H) 3.44 (br s, 1H) 3.64 (br s, 1H) 4.70 (br s, 1H) 4.89 (br s, 1H) 7.15 (d, J＝8.13Hz, 2H) 7.17−7.27 (m, 2H) 7.34−7.43 (m, 2H) 7.46 (s, 1H) 7.48−7.54 (m, 2H) 7.54−7.61 (m, 1H)。
【０１８７】
〔実施例105〜112〕
実施例105〜112において、それぞれの出発物質および試薬を適切な量で使用することを除けば実施例104を実質的に繰り返して表１４にまとめたような実施例105〜112の化合物を製造した。実施例105〜112のLC／MS測定データもまた表１４に記載した。
【表３３】
0005419355.tif 000075
【０１８８】
【表３４】
0005419355.tif 000076
【０１８９】
【表３５】
0005419355.tif 000077
【０１９０】
〔実施例113〕
5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−3−イル｝−1H−インダゾール
【化４２】
0005419355.tif 000078
工程1：5−｛5−[4−t−ブトキシカルボニル−2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−3−イル｝−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル：4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−3−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(225mg、0.5ミリモル)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(172mg、0.5ミリモル)をジオキサン(8mL)に溶解し、2M Cs2CO3水(1mL、2ミリモル)を加えた。混合物をガス抜きし、窒素を導入(3回)し、そのときPdCl2(dppf).DCM(30mg、0.036ミリモル)を加えた。反応物を90℃で4時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。精製をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ペンタンで溶離)により行なって175mgの生成物を得た。LC／MS：保持時間4.05分；(M＋H)＝587。
工程2：5−｛5−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−3−イル｝−1H−インダゾール：7mLの95％TFA水溶液を3mLのジクロロメタン中における5−｛5−[4−t−ブトキシカルボニル−2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−3−イル｝−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(170mg、0.29ミリモル)の溶液に加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物を得た。精製を溶離剤としてDCM：MeOH：AcOH：水を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより行なった。プールしたフラクションを合一し、溶媒を真空下で除去し、残留するAcOHを水(3x〜2mL)およびMeOH：DCM(1：1、10mL)と共蒸発させて125mgの生成物を得た。LC／MS(ロング法)：保持時間3.6分；(M＋H)＝388。
【０１９１】
〔実施例114〜117〕
実施例114〜117において、それぞれの出発物質および試薬を適切な量で使用することを除けば実施例113を実質的に繰り返して表１５にまとめたような実施例114〜117の化合物を製造した。実施例114〜117のLC／MS測定データもまた表１５に記載した。
【表３６】
0005419355.tif 000079
【０１９２】
〔実施例118〕
6−(5−｛[(4−フルオロ−ベンジル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−メチル｝−フラン−3−イル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン
【化４３】
0005419355.tif 000080
工程1：6−｛5−[(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−メチル]−フラン−3−イル｝−3−トリチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(339mg、1.6ミリモル)を10mLの1,2−ジクロロエタン中における4−(2−オキソ−3−トリチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−フラン−2−カルバルデヒド(377mg、0.8ミリモル)、1−メチル−ピペリジン−4−イルアミン(219mg、1.92ミリモル)および酢酸(192mg、3.2ミリモル)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で21時間撹拌し、それをジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合一した有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水で溶離)により処理して189mgの生成物を得た。LC／MS：保持時間2.38分；(M＋H)＝570。
工程2：6−(5−｛[(4−フルオロ−ベンジル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−メチル｝−フラン−3−イル)−3−トリチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(71mg、0.33ミリモル)を1.5mLの1,2−ジクロロエタン中における6−｛5−[(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−メチル]−フラン−3−イル｝−3−トリチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(95mg、0.17ミリモル)、4−フルオロベンズアルデヒド(21mg、0.2ミリモル)および酢酸(20mg、0.33ミリモル)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で20時間撹拌し、それをクロロホルムで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相をクロロホルムで抽出し、合一した有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノールで溶離)により処理して64mgの生成物を得た。LC／MS：保持時間2.99分；(M＋H)＝678。
工程3：6−(5−｛[(4−フルオロ−ベンジル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−メチル｝−フラン−3−イル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン：1mLの95％TFA水溶液を2mLのジクロロメタン中における6−(5−｛[(4−フルオロ−ベンジル)−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−メチル｝−フラン−3−イル)−3−トリチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(64mg、0.09ミリモル)の溶液に加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物を得た。精製をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(DCM：MeOH：AcOH：水で溶離)により行なった。プールしたフラクションを合一し、溶媒を真空下で除去し、残留するAcOHをトルエンと共蒸発させて16mgの生成物を得た。LC／MS(ロング法)：保持時間3.83分；(M＋H)＝436。1H NMR (400MHz, メタノール−D4)δppm：1.86 (q, J＝13.14Hz, 2H) 2.14 (d, J＝13.8Hz, 2H) 2.84 (s, 3H) 2.92−3.08 (m, 3H) 3.55 (d, J＝13.14Hz, 2H) 3.75 (s, 2H) 3.79 (s, 2H) 6.62 (s, 1H) 6.68−7.11 (m, 3H), 7.34 (d, J＝8.06Hz, 1H) 7.38−7.44 (m, 3H) 7.82 (s, 1H)。
【０１９３】
〔実施例119〕
(4−フルオロ−ベンジル)−[4−(1H−インダゾール−5−イル)−フラン−2−イルメチル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン
【化４４】
0005419355.tif 000081
実施例119において、それぞれの出発物質および試薬を適切な量で使用することを除けば実施例118を実質的に繰り返して実施例119の化合物を製造した。LC／MS(ロング法)：保持時間4.07分；(M＋H)＝419。
【０１９４】
〔実施例120〜169〕
それぞれの出発物質および試薬を適切な量で使用することを除けば上記の様々な方法に従って表１６にまとめたような実施例120〜169の化合物を製造した。各実施例の化合物の製造で使用した合成法およびLC／MS測定データもまた表１６に記載した。
【表３７】
0005419355.tif 000082
【０１９５】
【表３８】
0005419355.tif 000083
【０１９６】
【表３９】
0005419355.tif 000084
【０１９７】
【表４０】
0005419355.tif 000085
【０１９８】
【表４１】
0005419355.tif 000086
【０１９９】
【表４２】
0005419355.tif 000087
【０２００】
【表４３】
0005419355.tif 000088
【０２０１】
【表４４】
0005419355.tif 000089
【０２０２】
【表４５】
0005419355.tif 000090
【０２０３】
【表４６】
0005419355.tif 000091
【０２０４】
【表４７】
0005419355.tif 000092
【０２０５】
【表４８】
0005419355.tif 000093
【０２０６】
【表４９】
0005419355.tif 000094
【０２０７】
【表５０】
0005419355.tif 000095
【０２０８】
【表５１】
0005419355.tif 000096
【０２０９】
【表５２】
0005419355.tif 000097
【０２１０】
【表５３】
0005419355.tif 000098
【０２１１】
〔実施例170〕
5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−3−メチル−1H−インドール
【化４５】
0005419355.tif 000099
工程1：(S)−2−(4−フルオロフェニル)−1−[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジル]−4−メチル−ピペラジン：ガス抜きした無水DMSO中における(S)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−2−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン(0.87g、2.28ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.61g、2.39ミリモル)、酢酸カリウム(0.89g、9.11ミリモル)およびPdCl2(dppf).DCM (186mg、0.23ミリモル)の混合物を排気し、窒素で再加圧した。この工程を数回繰り返して反応混合物中の酸素の量を最小にした。混合物を85℃で4時間加熱した。反応物をDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて暗褐色のシロップ状物を得た。2％イソプロパノール／DCMで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して709mgの生成物を得た。
工程2：5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−3−メチル−1H−インドール：FibreCat 1001(4mg、0.0006ミリモル)を4mLの50％含水ジオキサン中における5−ブロモ−3−メチルインドール(30mg、0.14ミリモル)、(S)−2−(4−フルオロフェニル)−1−[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジル]−4−メチル−ピペラジン(60mg、0.14ミリモル)、臭化テトラブチルアンモニウム(45mg、0.14ミリモル)および炭酸セシウム(2M、280μL、0.56ミリモル)の混合物に加えた。混合物を150℃でマイクロ波照射により5分間加熱した。混合物をろ過し、揮発物を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルおよび水に分配し、相を分離し、有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール／DCMで溶離)により処理して32mgの生成物を得た。LC／MS(ロング法)：保持時間6.54分；(M＋H)＝432.2。
【０２１２】
〔実施例171〕
[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−フェニル]−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イル]−メタノン
【化４６】
0005419355.tif 000100
工程1：(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−[(S)−2−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン：ジイソプロピルアミン(0.47g、3.7ミリモル)およびHATU (0.69g、1.8ミリモル)を50mLのジメチルホルムアミド中における5−ブロモ−2−フルオロフェニルカルボン酸(90.4g、1.8ミリモル)および(S)−3−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.34g、1.8ミリモル)の混合物に加えた。混合物を周囲温度で15時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび1M重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して0.46gの生成物を得た。この物質を4.5mLのジクロロメタンに溶解し、10mLの95％トリフルオロ酢酸／水に加えた。この混合物を室温で1.5時間撹拌し、次に揮発物を真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(3％エタノール／ジクロロメタンで溶離)により精製して0.32gの生成物を得た。LC／MS：保持時間2.08分；(M＋H)＝381／383。
工程2：(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−[(S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イル]−メタノン：ホルムアルデヒド(1.47mL、19.4ミリモルの37％水溶液)を10mLのメタノール中の(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−[(S)−2−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(0.32g、0.65ミリモル)に加えた。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.82g、3.9ミリモル)を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび1M重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を1M重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して0.21gの生成物を得た。LC／MS：保持時間2.14分；(M＋H)＝395／397。
工程3：[2−フルオロ−5−(1H−インドール−5−イル)−フェニル]−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イル]−メタノン：10mLのジオキサン中における(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−[(S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イル]−メタノン(0.2g、0.51ミリモル)、インドール−5−ボロン酸(0.086g、0.53ミリモル)、炭酸セシウム水(2M、1.01mL、2.0ミリモル)の混合物をガス抜きした(真空下で排気し、窒素で加圧、3回)。PdCl2(dppf).DCM(0.037g、0.0513ミリモル)を加え、混合物を110〜110℃で1.5時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて暗褐色のシロップ状物を得た。2％エタノール／DCMで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して74mgの生成物を得た。LC／MS(ロング法)：保持時間5.24分；(M＋H)＝432。
【０２１３】
〔実施例172〕
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド
【化４７】
0005419355.tif 000101
工程1：N−｛5−[4−((E)−2−ジメチルアミノ−ビニル)−5−ニトロ−ピリジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンジル｝−4−フルオロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド：15mLのジメチルホルムアミド中の4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(4−メチル−5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド(実施例20に従って製造した、600mg、1.25ミリモル)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.23mL、1.68ミリモル)で処理し、得られた混合物を80℃で5時間加熱した。混合物を冷却させ、揮発物を除去した。残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて油状物を得た。上記工程を繰り返して485mgの生成物を得た。
工程2：4−フルオロ−N−[2−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)−ベンジル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド：30mLの酢酸エチル中のN−｛5−[4−((E)−2−ジメチルアミノ−ビニル)−5−ニトロ−ピリジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンジル｝−4−フルオロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド(485mg、0.9ミリモル)を3バールの水素下、100mgの10％Pd／Cで18時間処理した。セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(アルミナ、2％メタノール／ジクロロメタンで溶離)により処理して230mgの生成物を得た。LC／MS：保持時間1.79分；(M＋H)＝461。1H NMR (400MHz, DMSO−D6)δppm：1.61 (br s, 4H) 2.37 (br ss, 2H) 2.56−2.71 (br s, 2H) 3.45 (t, J＝6.26Hz, 2H) 4.75 (s, 2H) 6.55 (s, 1H) 7.17−7.28 (m, 3H) 7.45−7.52 (m, 2H) 7.56 (t, J＝2.64Hz, 1H) 8.00 (ddd, J＝8.30, 5.44, 2.31Hz, 2H) 8.07 (d, J＝7.47Hz, 1H) 8.82 (s, 1H) 11.40 (s, 1H)。
【０２１４】
〔実施例173〕
5−｛6−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−ピラジン−2−イル｝−1H−インドール酢酸塩
【化４８】
0005419355.tif 000102
【０２１５】
工程1：6−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル：200mLのDCM中のエチルピラジンカルボキシレート(4.0g、13.14ミリモル)を0℃においてメタ−クロロ過安息香酸(57〜80％、5.67g)で処理した。混合物を周囲温度まで温め、72時間撹拌し、さらに4.28gのメタ−クロロ過安息香酸を加えた。さらに4日後、6mLのアセトンを加え、2.5日間放置した。次に、5mLの水中における2.2gのメタ重亜硫酸ナトリウムを加え、2日間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得、それをクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル／ペンタンで溶離)により精製して3.35gのN−オキシドを得た。このようにして製造した10.53mLのオキシ塩化リンおよび18mLのトルエン中のN−オキシド(2.0g、11.89ミリモル)を100℃で1.5時間加熱した。混合物を注意しながら氷、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理した。生成物を酢酸エチルに抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ペンタンで溶離)により精製して1.27gの6−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０２１６】
工程2：6−(1H−インドール−5−イル)−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル：6−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(1.35g、7.23ミリモル)を30mLのジオキサン中でインドール−5−ボロン酸(1.16g、7.23ミリモル)、炭酸セシウム(9.43g、28.9ミリモル)およびPdCl2(dppf).DCM(591mg、0.72ミリモル)に加えた。混合物をガス抜きし(真空下で排気し、窒素で加圧)、14.5mLの水を加え、また混合物をガス抜きした。混合物を85℃で2.5時間加熱し、混合物を冷却させ、層を分離した。水相をクロロホルムで抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ペンタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して1.07gの生成物を得た。LC／MS：保持時間3.21分；(M＋H)＝268.1。
【０２１７】
工程3：6−(1H−インドール−5−イル)−ピラジン−2−イルメタノール：20mLのTHF中における6−(1H−インドール−5−イル)−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(1.07g、4.0ミリモル)の冷却した溶液を−78℃で20mLのTHF中における水素化アルミニウムリチウム(243mg、6.4ミリモル)の溶液に加えた。混合物を−78℃で45分間撹拌し、それを0℃まで加温し、さらに45分間撹拌し、最後にそれを室温で1.5時間撹拌した。0.25mLの水および0.25mLの15％水酸化ナトリウム溶液、さらに0.75mLの水を加え、セライトを通して混合物をろ過し、ろ過ケークをDCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を熱酢酸エチルから再結晶して486mgの固体を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール／DCMで溶離)により処理して308mgの6−(1H−インドール−5−イル)−ピラジン−2−イルメタノールを得た。
【０２１８】
工程4：5−｛6−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−ピラジン−2−イル｝−1H−インドール酢酸塩：メタンスルホン酸無水物(226mg、1.3ミリモル)をTHF中の6−(1H−インドール−5−イル)−ピラジン−2−イルメタノール(146mg、0.65ミリモル)に加えた。トリエチルアミン(0.27mL、1.94ミリモル)を加え、混合物を周囲温度で45分間撹拌したまま、その時点で(S)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−ピペラジン(315mg、1.62ミリモル)を加え、混合物をさらに18時間撹拌し、そのとき揮発物を真空下で除去し、140mgのアルコールで行なった追加の反応からの生成物と合一した。これをDCMで希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM／メタノール／酢酸／水で溶離)により精製して110mgの表題化合物を得た。LC／MS(ロング法)：保持時間2.34分；(M＋H)＝402。1H NMR (400 MHz, メタノール−D4)δppm：1.97 (s, 3H) 2.51 (s, 3H) 2.57 (t, J＝11.7Hz, 1H) 2.66−2.74 (m, 2H) 3.04 (dd, J＝11.65, 2.42Hz, 1H) 3.10−3.17 (m, 2H) 3.43 (d, J＝14.6Hz, 1H) 3.69 (dd, J＝10.88, 2.97Hz, 1H) 3.88 (d, J＝14.6Hz, 1H) 6.57 (m, 1H) 7.12 (t, J＝8.79Hz, 2H) 7.31 (d, J＝3.08Hz, 1H) 7.50 (d, J＝8.57Hz, 1H) 7.55 (dd, J＝8.46, 5.39Hz, 2H) 7.82 (dd, J＝8.57, 1.76Hz, 1H) 8.28 (d, J＝1.32Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.93 (s, 1H)。
【０２１９】
〔実施例174〕
5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−1H−インドール酢酸塩
【化４９】
0005419355.tif 000103
表題化合物を実施例91の方法により工程3のメチル化なしで製造した。LC／MS(ロング法)：保持時間5.76分；(M＋H)＝404。
【０２２０】
〔実施例175〕
5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−1H−インドール−3−カルボニトリル
【化５０】
0005419355.tif 000104
2.5mLのメタノール中における5−｛4−フルオロ−3−[2S−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル｝−1H−インドール−3−カルボニトリル(実施例113の方法に従って製造した、79mg、0.18ミリモル)、ホルムアルデヒド(37％水溶液、0.13mL)、酢酸(0.011mL、0.18ミリモル)の混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(214mg、1.01ミリモル)で一晩処理した。揮発物を真空下で除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。生成物をDCMに抽出し、合一した有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー(分取用逆相HPLC、アセトニトリル／水で溶離)により処理して52mgの生成物を得た。LC／MS(ロング法)：保持時間5.96分；(M＋H)＝443。
【０２２１】
生物試験
〔実施例176〕
受容体結合アッセイ
細胞培養：ヒト5HT2A受容体を安定に発現するBHK細胞を0.4／mlのジェネティシン、1％ピルビン酸ナトリウム、1％ペニシリン−ストレプトマイシンおよび10％ウシ胎児血清を補足したダルベッコ変法イーグル培地で維持し、5mMの酪酸ナトリウムで24時間処理して受容体発現を増加させ、収集した。細胞を機械的に削り取ることにより収集し、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、使用するまで1mg／mlずつのアリコートに10％DMSO中−80℃で保存した。Lowry法に従ってタンパク質の定量を行なった。
【０２２２】
ヒトドーパミンD2Lおよびα−アドレナリン作動性1A(α1A)受容体を発現する細胞株由来の膜を従来のようにして調製した(Kongsamutら、1996年およびBrooksら、1999年)。ヒト5HT2C受容体を発現する細胞株由来の膜はPackard Bioscienceから入手した。
【０２２３】
受容体結合アッセイ：5HT2AおよびD2Lアッセイは、37℃で塩を含有するトリス緩衝液(50mMのトリス緩衝液、pH7.7；120mMのNaCl；5mMのKCl；2mMのCaCl2；1mMのMgCl2)中で行なった。細胞膜(予め調製し、凍結した)を急速に解凍した。膜をトリス緩衝液で適切な濃度(5HT2Aについては100μgのタンパク質／アッセイポイント、またD2Lについては58μgのタンパク質／アッセイポイント産生)に希釈し、ホモジナイズした。アッセイは96ウェルプレートにおいて2.5および1nMの[3H]N−メチルスピペロンをそれぞれ5HT2AおよびD2Lアッセイに対する放射性リガンドとして使用して行なった。プレートを37℃において振騰する水浴中で5HT2AおよびD2Lについてそれぞれ30および60分間インキュベートした。非特異的結合は、5HT2AおよびD2Lについてそれぞれ100μMのメチルセルジドおよびエチクロプリドを使用して定義された。
【０２２４】
5HT2Cアッセイは37℃においてトリス緩衝液(50mMのトリス、4mMのCaCl2および1％アスコルビン酸塩、pH7.4)中で行なった。細胞膜(Packard Bioscienceから購入した) を急速に解凍した。膜をトリス緩衝液で適切な濃度(1ユニットのタンパク質／アッセイポイント産生)に希釈し、ホモジナイズした。アッセイは96ウェルプレートにおいて5nMの[3H]メスレルジンを放射性リガンドとして使用して行なった。プレートを37℃において振騰する水浴中で60分間インキュベートした。非特異的結合は、100μMのミアンセリンを使用して定義された。
【０２２５】
α1Aアッセイは37℃においてトリス緩衝液(50mMのトリスHCL、pH7.7；0.1％アスコルビン酸を含有する)中で行なった。細胞膜(予め調製し、凍結した)を急速に解凍した。膜をトリス緩衝液で適切な濃度(130μgのタンパク質／アッセイポイント産生)に希釈し、ホモジナイズした。アッセイは96ウェルプレートにおいて1nMの[3H]プラゾシンを放射性リガンドとして使用して行なった。プレートを37℃において振騰する水浴中で60分間インキュベートした。非特異的結合は、100μMのフェントラミンを使用して定義された。
【０２２６】
アッセイはMilliporeセルハーベスターを使用してMillipore MAFBまたはMAFC(5HT2C)フィルタープレート(0.1％Brijを含む50mMのトリスHCl(pH7.7)に予め浸漬した)を通して急速ろ過することにより終了させた。次に、フィルタープレートを氷冷した50mMのトリス緩衝液(pH7.7)で洗浄し、一晩乾燥させた。50μlのMicroscintシンチレーションカクテルを加え、プレートをPackard Topcountシンチレーションカウンターで計数した。
【０２２７】
IC50およびKiの計算は非線形回帰ワンサイト競合解析(GraphPad、Prism)を使用し、上限および下限をそれぞれ0％および100％阻害に一定にして行なった。各薬物濃度での阻害率を反復測定値の平均とした。特に断りがなければ、各測定は2〜5回行なった。
【０２２８】
5−HT2A機能的アッセイ：BHK細胞を上記のようにして維持し、96ウェルのコラーゲン被覆プレート(黒壁、クリアボトム)において0.5％血清中、45000／75μlの培地の密度で一晩播種した。次の日、カルシウム染色キット(Molecular Probes)を5mMのプロベネシドを加えたハンクス平衝塩溶液(pH7.4)中で調製し、細胞をこの溶液と共に37℃で1時間インキュベートした。化合物を10mMのDMSOストックとして調製し、そこから希釈した；アゴニスト(セロトニン)は毎日新しく調製した。
【０２２９】
染色した細胞をMolecular Devices FLEXTMステーションにおいて515nmのカットオフフィルターおよび高い光電子増倍管セッティングを使用して488nmで励起し、その発光を525nmで検出した。ウェルを全部で375秒間、2秒間隔で記録(一度に1カラム)した。15秒時に化合物またはビヒクルを加え、次に315秒時(5分間の前処理)に5−HT(最終1μM)を加え、または染色中(60分間の前処理)に化合物を加えた。
【０２３０】
シグナル値はベースライン蛍光値の平均からピーク反応値を引くことにより計算した。次に、1μMの5−HTに対する最大反応率を計算してIC50曲線を作成した。
参考文献：
Brooks K. M., Cai J., Sandrasagra A., Roehr J. E., Errazo R., Vargas H. M.の「クロザピンおよび他の抗精神病薬とヒトα1−アドレナリン作動性受容体サブタイプの相互作用」, Proc. West Pharmacol. Soc., 42, 67〜69(1999年)。
Kongsamut S., Roehr J. E., Cai J., Hartman H. B., Weissensee P., Kerman L. L.,
Tang L., Sandrasagra A.の「イロペリドンとヒトおよびラットのドーパミンおよび5−HT受容体との結合」, Eur. J. Pharmacol., 317(2〜3), 417〜423(1996年)。
【０２３１】
本発明の化合物について受容体部位5HT2Aで測定したKi値(ナノモル濃度で表す；nM)を表１７にまとめる。
【表５４】
0005419355.tif 000105
【０２３２】
【表５５】
0005419355.tif 000106
【０２３３】
【表５６】
0005419355.tif 000107
【０２３４】
【表５７】
0005419355.tif 000108
【０２３５】
【表５８】
0005419355.tif 000109
【０２３６】
〔実施例177〕
首振りアッセイ
本実施例177は動物モデルの5HT2A受容体部位における本発明の化合物の効力の試験を示す。本実施例177において、ジメチルトリプタミン(DMT)が誘発するマウスの首振り(head twitch)の阻害は下記のような本発明の化合物を使用して測定した。
【０２３７】
5−MeODMT(5−メトキシ−N,N−ジメチルトリプタミン)阻害：雄のマウスのグループに所定量の試験化合物を投与した。その後、適切な間隔で5−MeODMT(0.5％アスコルビン酸に溶解した)を30mg／kgの投与量で腹腔内投与した。5−MeODMTの投与直後から6分間、各動物について首振りの数を数えた。阻害効果について、この6分間に首振りをしない動物を阻止されたとみなした。ED50を50％の試験動物の首振りを阻止するのに必要な用量として計算した。すべての実験を1条件につき少なくとも10匹の動物で行なった。
【０２３８】
本発明の化合物について測定したED50値(mg／kgとして表す)を表１８にまとめる。
【表５９】
0005419355.tif 000110
【０２３９】
〔実施例178〕
睡眠維持不眠症試験
本実施例178は動物モデルの睡眠の質の改善における本発明の化合物の効力の試験を示す。
【０２４０】
脳波(EEG)を記録するために、雄のSprague−Dawleyラットに頭蓋骨を通して4個の小型スクリュー電極を取り付け(中央縫合線のいずれか一方の側部1.5mm、ラムダの前部1.5、3.0、4.5および6.0mm)、7日間で回収した。次に、(自分のホームケージ内で)自由に動き回る動物を温度および湿度が制御された防音の記録室に入れた。各ラットについて、シータ波の最大振幅を与える2個のリード線から記録した。シータ波(5〜9Hz)および遅い電気活動(0〜4Hz)を覚醒している動物(W)で記録した。徐波睡眠(SWS)中に徐波(0〜4Hz)および睡眠紡錘波(12〜14Hz)だけが観察された。逆説睡眠(PS)中にシータ波だけを記録した。各ラットおよび各覚醒レベル(W、SWS、PS)について、視覚的に識別されるエピソードに相当する最低90の平均パワースペクトルを合計して平均基準スペクトルを得た。これらの律動における本発明の化合物の効果を測定した。
【０２４１】
明かりをつけた5時間または18時間後に本発明の化合物を投与した。各処置グループは6匹の動物からなる。本発明の化合物はすべて腹腔内投与した。対照のビヒクルおよび陽性の基準化合物を各試験に含ませた。サテライトグループの動物に投与して薬物動態特性を試験した；これらの動物から血液および脳の試料を採取した。血液から血漿フラクションを得た。
【０２４２】
〔実施例179〕
閉塞性睡眠時無呼吸試験
麻酔をかけた新生児ラットへのL−トリプトファン(10mg／kg)およびパルギリン(50mg／kg)の腹腔内投与はオトガイ舌筋の吸気排出の振幅を低下させ、閉塞性無呼吸(OA)を誘発する。下記の手順によりテオフィリンの効力と比較して本発明の化合物の効力を定量する方法を説明する。
【０２４３】
実験は新生児Sprague Dawleyラットにおいて行なった。低用量(7〜10mg／kg)のペントバルビタール・ナトリウムの腹腔内注射により動物に麻酔をかけ、加温毛布の上に横たわらせ(後ろ肘)、自然に換気した。
【０２４４】
オトガイ舌筋および横隔膜の筋電図(EMG)活動電位を筋肉に挿入した細い絶縁線で記録し(双極導出法)、フィルターをかけ(100〜3,000Hz)、増幅し(5〜10,000倍)、そして積分(時定数50ms)した。胸郭運動を下位肋骨および／または腹壁にそっと触れるキャプターにより記録した。呼吸による胸の動きから起こる通気度の変化をフェイスマスクおよび高感度圧力記録計により記録した。
【０２４５】
1−トリプトファンおよびパルギリンにより誘発されるオトガイEMGの低下における本発明の化合物の効果は次のようにして測定することができる：最初に麻酔を導入して10〜15分後、動物に本発明の化合物を腹腔内注射し、積分したEMGの平均振幅を決めるために対照を測定する。次に、動物にそれぞれ10mg／kgおよび50mg／kgのL−トリプトファン＋パルギリン(L−Trp＋Parg)を腹腔内注射し、EMGの振幅変化を10分毎にチェックし、対照値の百分率(％)として表す。
【０２４６】
一般に、約0.1mg／kg〜約1.0mg／kgの投与量の本発明の化合物による前処理はL−Trp＋Parg注射により誘発されるオトガイ(GG)の排出低下を防止することができる。
【０２４７】
l−トリプトファンおよびパルギリン注射により誘発される閉塞性無呼吸(OAs)の発生における本化合物による前処理の効果は次のようにして測定することができる：呼吸運動および結果として起こる通気度の変化を最初に0.1、1または3mg／kgの本発明の化合物で前処理し、10分後にL−Trp＋Pargを注射した30匹の新生児ラットにおいて測定する。一般に、L−Trp＋Parg注射は新生児ラットのOAsを誘発する。本発明の化合物を与えたラットはその投与量に応じて短時間のOAsを示したり、全くOAsを示さなかったりすることが期待される。例えば、0.1mg／kg〜1mg／kgの本発明の化合物を投与したラットは短時間のOAsを示す。一方、約3mg／kgより高い量を投与したラットは全くOAsを示さないことが期待される。
【０２４８】
l−トリプトファンおよびパルギリン注射により誘発される閉塞性無呼吸の発生におけるテオフィリン前処理の効果は次のようにして測定した：５匹の新生児ラットに10mg／kgのテオフィリンを与え、そして他の５匹の動物に30mg／kgのテオフィリンを与えた。何れの場合もL−Trp＋Prg注射はGG吸気排出の振幅を低下させ、この作用はどちらの投与量のテオフィリンによっても予防されなかった。２回目の実験において、L−Trp＋Prg注射後のOAs誘発もまた、10または30mg／kgのテオフィリンにより予防されなかった。
【０２４９】
本発明を特定の前記実施例により詳しく説明したが、本発明はそれにより限定されると解釈してはならない；むしろ、本発明は前記で開示されたような一般的な領域を包含する。本発明の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更および実施態様をなすことが可能である。