(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
0005647105.tif 000402
で表される化合物。
【請求項２】
癌の治療のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
異常なヘッジホッグ（hedgehog）シグナル伝達に関連する癌の治療のための請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
基底細胞腺癌、骨髄芽腫、膵臓腺癌、小細胞肺癌、乳癌、横紋筋肉腫、食道癌、胃癌又は胆道癌の治療のための請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
神経外胚葉腫瘍、髄膜腫、血管腫、グリア芽腫、扁平肺癌、非−小細胞肺癌、軟骨肉腫、腎癌、甲状腺癌、或いは固形の結腸、肺、膵臓、乳房又はグリオーマ腫瘍の治療のための請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
哺乳類における脈管形成の阻害のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ヘッジホッグ（hedgehog）経路のシグナル伝達を阻害するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
網膜黄斑部変性、加齢性網膜黄斑部変性、炎症性/免疫性疾病、クローン（Crohn）病、炎症性腸疾患、シェーグレン（Sjogren）症候群、喘息、臓器移植拒絶、全身性狼蒼、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬又は多発性硬化症の治療のため、または脱毛効果を達成するための、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療及び/又は予防のために有用な有機化合物、特にヘッジホッグ（hedgehog）シグナル伝達経路を阻害し、そして過増殖性疾病及び脈管形成介在性疾病の処理において有用であるピリジル化合物に関する。
【背景技術】
【背景技術】
【０００２】
ヘッジホッグ（Hh）タンパク質は、胚パターニングに関与するセグメント−極性遺伝子としてキイロショウジョウバエにおいて最初に同定された（Nusslein-Volhard et al., Roux. Arch. Dev. Biol. 193: 267-282 (1984)）。ショウジョウバエヘッジホッグの３種のオルト体（Sonic, Desert及びIndian）が、魚類、鳥類及び哺乳類を包含するすべての脊椎動物において存在することが、後に同定された。デザートヘッジホッグ（DHh）はマウス胚成長、及び成熟齧歯動物及びヒトの両者における精巣において主に発現され；インディアンヘッジホッグ（IHh）は、胚形成の間、骨成長及び成人における骨形成に関与し；そしてソニックヘッジホッグ（SHh）は成長する脊椎動物胚の背索及び底板において高レベルで発現される。
【０００３】
トランスジェニック動物におけるSHhのインビトロ体外移植アッセイ及びエピトープ発現は、SHhがニューロン管パターニングにおいて重要な役割を演じていることを示している（Echelard et al., supra.; Ericson et al., Cell 81 : 747-56 (1995); Marti et al., Nature 375: 322-5 (1995); Krauss et al., Cell 75, 1432-44 (1993); Riddle et al., Cell 75: 1401-16 (1993); Roelink et al, Cell 81 :445-55 (1995); Hynes et al., Neuron 19: 15-26 (1997)）。Hhはまた、四肢（Krauss et al., Cell 75: 1431-44 (1993); Laufer et al., Cell 79, 993-1003 (1994)）、体節（Fan and Tessier-Lavigne, Cell 79, 1175-86 (1994); Johnson et al., Cell 79: 1165- 73 (1994)）、肺（Bellusci et al., Develop. 124: 53-63 (1997)）及び皮膚（Oro et al, Science 276: 817-21 (1997)）の成長においても役割を演じている。
【０００４】
同様に、IHh及びDHhは、骨、腸及び生殖細胞増殖に関与している（Apelqvist et al., Curr. Biol. 7: 801-4 (1997); Bellusci et al., Dev. Suppl. 124: 53-63 (1997); Bitgood et al., Curr. Biol. 6: 298-304 (1996); Roberts et al., Development 121 : 3163-74 (1995)）。
【０００５】
ヒトSHhは、自己触媒性分解に基づいて、正常ヘッジホッグシグナル伝達活性を担当できる20kDaのN−末端フラグメント；及び前記N−末端フラグメントがコレステロール成分に接合されている、自己プロセッシング活性を担当できる25kDaのC−末端フラグメントを生成する45kDaの前駆体タンパク質として合成される（Lee, JJ., et al. (1994) Science 266, 1528- 1536; Bumcrot, D.A., et al. (1995), MoI. Cell Biol. 15, 2294-2303; Porter, J.A., et al. (1995) Nature 374, 363- 366）。N−末端フラグメントは、そのC−末端でコレステロールを通して膜結合されたまま存続する十分な長さの前駆体配列のアミノ酸残基24−197から成る（Porter, J.A., et al. (1996) Science 274, 255- 258; Porter, J.A., et al. (1995) Cell 86, 21-34）。コレステロール結合は、ヘッジホッグシグナルの組織局在を担当している。
【０００６】
細胞表面で、Hhシグナルは、12のトランスメンブランドメインタンパク質Patched（Ptc）（Hooper and Scott, Cell 59: 751-65 (1989); Nakano et al., Nature 341 : 508- 13 (1989)）、及びG−タンパク質結合されたような受容体Smoothend（Smo）（Alcedo et al., Cell 86: 221-232 (1996); van den Heuvel and Ingham, Nature 382: 547-551 (1996)）により中継されると思われる。遺伝子学的及び生化学的証拠は、Ptc及びSmoが多成分受容体複合体の一部である受容体モデルを支持する（Chen and Struhl, Cell 87: 553-63 (1996); Marigo et al., Nature 384: 176-9 (1996); Stone et al., Nature 384: 129-34 (1996)）。HhのPtcへの結合に基づいて、Smoに対するPtcの通常の阻害効果が軽減され、原形質膜を通してのHhシグナルのHhによるトランスダクションを可能にする。しかしながら、PtcがSmo活性を調節する正確な機構はまだ明確にされる必要がある。
【０００７】
Smoにより阻害されるシグナル伝達カスケードは、Gli転写因子が標的遺伝子の転写を制御する核中にトランスロケートするそれらのGli転写因子の活性化をもたらす。Gliは負のフィードバッグにおいてHh経路インヒビター、例えばPtc及びHip1の転写に影響を及ぼすことが示されており、このことは、Hh経路活性の強い制御が適切な細胞分化及び器官形成のために必要とされることを示唆する。Hhシグナル伝達経路の非制御活性化は、悪性、特に脳、皮膚及び筋肉の悪性、及び脈管形成に関連している。これについての説明は、Hh経路が、細胞周期進行に関連する遺伝子、例えばG1-S遷移に関与しているサイクリンDの活性化により、成人における細胞増殖を調節することが示されていることである。
【０００８】
また、SHhは、p21、すなわちサイクリン依存性キナーゼのインヒビターにより介在される細胞周期阻止をブロックする。Hhシグナル伝達はさらに、増殖に関与するEGFR経路における成分（EGF、Her2）及び脈管形成に関与するPDGF（PDGFα）及びVEGF経路における成分を誘発することにより、癌に関連される。Ptc遺伝子における機能的突然変異の損失が、基底細胞母斑症候群（BCNS）、すなわち多発基底細胞癌（BCC）により特徴づけられる遺伝病を有する患者において同定されている。
【０００９】
異常機能Ptc遺伝子突然変異がまた、高い割合の散発性基底細胞癌腫瘍に関連している（Chidambaram et al., Cancer Research 56: 4599-601 (1996); Gailani et al., Nature Genet. 14: 78-81 (1996); Hahn et al., Cell 85: 841-51 (1996); Johnson et al., Science 272: 1668-71 (1996); Unden et al., Cancer Res. 56: 4562-5; Wicking et al., Am. J. Hum. Genet. 60: 21-6 (1997)）。Ptc機能の損失は、基底細胞癌における非制御Smoシグナル伝達を引き起こすと思われる。同様に、活性化するSmo突然変異が散発性BCC腫瘍において同定されており（Xie et al., Nature 391 : 90-2 (1998)）、これはSHhのための受容体複合体におけるシグナル化サブユニットとしてのSmoの割合を強調する。
【００１０】
ヘッジホッグシグナル伝達の種々のインヒビター、例えばシクロパミン（Cyclopamine）、すなわちG0-G1での細胞周期を阻止し、そしてSCLCにおいてアポトーシスを誘発することが示されている天然のアルカロイドが調べられている。シクロパミンはそのヘプタヘリカル末端への結合によりSmoを阻害すると思われる。フォルスコリン、Gli転写因子の不活性化を維持するタンパク質キナーゼA（PKA）を活性化することによりSmoからの下流のHh経路を阻害することが示されている。それらの及び他の化合物による進歩にかかわらず、ヘッジホッグシグナル化経路の有能なインヒビターのための必要性がある。
【発明の概要】
【発明の概要】
【００１１】
本発明の１つの観点においては、下記一般式（I）：
【化１】
0005647105.tif 000002
【００１２】
[式中、Aは、炭素環又は複素環であり；
Xは、アルキレン、NR4C(O)、NR4C(S)、N(C(O)R1)C(O)、NR4SO、NR4SO2、NR4C(O)NH、NR4C(S)NH、C(O)NR4、C(S)NR4、NR4PO又はNR4PO(OH)であり；
Yは、不在であるか、CHR4、O、S、SO、SO2 又は NR4であり；
【００１３】
R1は、アルキル、炭素環又は複素環から成る群から選択され、それらの個々は任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環又は複素環により置換され；ここで前記アミノ、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は任意には、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、又は炭素環又は複素環（任意には、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルにより置換される）により置換され；
【００１４】
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシであり、個々の任意には、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、アシル、アルキルスルホニル又はアルコキシにより置換され；
【００１５】
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルフィド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、炭素環又は複素環であり、ここで個々のアルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルフィド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、炭素環及び複素環は任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニル又はアルコキシにより置換され；
【００１６】
R4は、H又はアルキルであり；
ｍは、0〜3であり；
ｎは、0〜３である]で表される新規ヘッジホッグインヒビター、及びその塩及び溶媒化合物が提供される。
【００１７】
本発明のもう１つの観点においては、式Iの化合物、及びキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含んで成る組成物が供給される。
本発明のもう１つの観点においては、有効量の式Iの化合物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る癌の処理方法が提供される。
【００１８】
本発明のもう１つの観点においては、細胞と式Iの化合物とを接触することを含んで成る、前記細胞におけるヘッジホッグシグナル伝達の阻害方法が提供される。
本発明のもう１つの観点においては、有効量の式Iの化合物を哺乳類に投与することを含んで成る、前記哺乳類におけるヘッジホッグシグナル伝達に関連する疾病又は病状の処理方法が提供される。
本発明のもう１つの観点においては、本発明の化合物の調製方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【発明を実施するための形態】
【００１９】
好ましい態様の特定の記載：
“アシル”とは、式-C(O)-Rにより表されるカルボニル含有置換基を意味し、ここで式中、RはH、アルキル、炭素環、複素環、炭素環−置換されたアルキル又は複素環−置換されたアルキルであり、前記アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環は本明細書において定義された通りである。アシル基は、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）及びヘテロアロイルを包含する。
【００２０】
“アルキル”とは、特にことわらない限り、12個までの炭素原子を有する、枝分れ鎖又は枝なしの、飽和又は不飽和（すなわち、アルケニル、アルキニル）脂肪族炭化水素を意味する。他の用語の一部として使用される場合、例えば“アルキルアミノ”の場合、そのアルキル部分は好ましくは、飽和炭化水素鎖であり、また、不飽和炭化水素鎖、例えば“アルケニルアミノ”及び“アルキニルアミノ”も包含する。”アルキルホスフィネート“とは、-P(O)R-アルキル基を意味し、ここでRはH、アルキル、炭素環−アルキル又は複素環−アルキルである。
【００２１】
好ましいアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、３−ヘプチル、２−メチルヘキシル及び同様のものを包含する。用語“低級アルキル”、“C1-C4アルキル”及び“１〜４個の炭素原子のアルキル”とは、同義語であり、そしてメチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、１−ブチル、sec−ブチル又はt-ブチルを意味するものとして交換可能的に使用される。
【００２２】
特にことわらない限り、置換されたアルキル基は、同じであっても又は異なっていても良い、１（好ましくは）、２、３又は４個の置換基を含むことができる。上記置換されたアルキル基の例は、次のものを包含するが、但しそれだけには限定されない：シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６−ヒドロキシへキシル、２，４−ジクロロ（ｎ−ブチル）、２−アミノ（イソ−プロピル）、２−カルバモイルオキシエチル及び同様のもの。
【００２３】
アルキル基はまた、炭素環基により置換され得る。例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチル基、及びその対応する−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、等を列挙することができる。好ましい置換されたアルキルは、置換されたメチル、例えば“置換されたCn-Cmアルキル”基と同じ置換基により置換されたメチル基である。置換されたメチル基の例は、基、例えばヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシルメチル（例えば、テトラヒドロピラニルオキシメチル）、アセトメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチルを包含する。
【００２４】
“アミジン”又は“アミジノ”とは、基-C(NH)-NRRを意味し、ここで個々のRは独立して、H、 OH、アルキル、アルコキシ、炭素環、複素環、炭素環−置換されたアルキル、又は複素環−置換されたアルキルであり；又は両Rは一緒に複素環を形成する。好ましいアミジンは基-C(NH)-NH2である。
【００２５】
“アミノ”とは、第一（すなわち、-NH2）、第二（すなわち、-NRH）及び第三（すなわち、-NRR）アミンを表し、ここでRは独立して、アルキル、炭素環（例えば、アリール）、複素環（例えばヘテロアリール）、炭素環−置換されたアルキル（例えば、ベンジル）又は複素環−置換されたアルキルであり、又は他方では、２つのR基は、それらが依存する窒素原子と一緒に、複素環を形成する。特定の第二及び第三アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンである。特定の第二及び第三アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。
【００２６】
“アミノ−保護基”とは、本明細書において使用される場合、反応が化合物上の他の官能基に対して実施されながら、アミノ基を阻止するか、又は保護するために通常使用される基の誘導体を言及する。そのような保護基の例は、カルバメート、アミド、アルキル及びアリール基、イミン、及び所望するアミン基を再生するために除去され得る多くのN−ヘテロ原子誘導体を包含する。好ましいアミノ保護基は、Boc、Fmoc及びCbzである。それらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。用語“保護されたアミノ”とは、上記アミノ−保護基の１つにより置換されたアミノ基を言及する。
【００２７】
“アリール”とは、単独で又はもう１つの用語の一部として使用される場合、融合されても又はされなくても、企画される炭素原子の数、又は数が企画されない場合、14個までの炭素原子を有する炭素環式芳香族基を意味する。アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル及び同様のものを包含する（例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照のこと。
【００２８】
特定の態様においては、アリールはフェニルであり得る。置換されたフェニル又は置換されたアリールとは、特にことわらない限り、ハロゲン（F, Cl, Br, I）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、C1-C6アルキル）、アルコキシ（例えば、C1-C6アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルメチル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリル、アリール又は特定される他の基から選択された、１，２，３，４又は５個、例えば１〜２、１〜３、又は１〜４個の置換基により置換されるフェニル基又はアリール基を表す。
【００２９】
それらの置換基における１又は複数のメチル（CH）及び/又はメチレン（CH2）基は、上記に示されるそれらの基に類似する基により置換され得る。用語“置換されたフェニル”の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：モノ−又はジ（ハロ）フェニル基、例えば2- クロロフェニル、 2-ブロモフェニル、 4-クロロフェニル、 2、6-ジクロロフェニル、 2、5-ジクロロフェニル、 3、4- ジクロロフェニル、 3 -クロロフェニル、 3-ブロモフェニル、 4-ブロモフェニル、 3、4-ジブロモフェニル、 3-クロロ-4- フルオロフェニル、 2-フルオロフェニル及び同様のもの；モノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば4-ヒドロキシフェニル、 3-ヒドロキシフェニル、 2、4-ジヒドロキシフェニル、 その保護された-ヒドロキシ誘導体及び同様のもの；ニトロフェニル基、例えば３−又は４−ニトロフェニル；
【００３０】
シアノフェニル基、例えば４−シアノフェニル；モノ−又はジ（低級アルキル）フェニル基、例えば4-メチルフェニル、 2、4- ジメチルフェニル、 2-メチルフェニル、 4-(イソ-プロピル)フェニル、 4-エチルフェニル、 3-(n-プロピル)フェニル及び同様のもの；モノ−又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば3,4-ジメトキシフェニル、 3-メトキシ-4- ベンジルオキシフェニル、 3-メトキシ-4-(l-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、 3-エトキシフェニル、 4- (イソプロポキシ)フェニル、 4-(t-ブトキシ)フェニル、 3-エトキシ-4-メトキシフェニル及び同様のもの；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−又はジカルボキシフェニル又は（保護されたカルボキシ）フェニル基、例えば４−カルボキシフェニル；
【００３１】
モノ−又はジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護されたヒドロキシメチル）フェニル、例えば３−（保護されたヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノ−又はジ（アミノメチル）フェニル又は（保護されたアミノメチル）フェニル、例えば２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護されたアミノメチル）フェニル；又はモノ−又はジ（N−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば３−（N−メチルスルホニルアミノ））フェニル。
【００３２】
また、用語“置換されたフェニル”とは、次のものを表す：置換基が異なる二置換されたフェニル基、例えば3-メチル-4-ヒドロキシフェニル、3- クロロ-4-ヒドロキシフェニル、2-メトキシ-4-ブロモフェニル、4-エチル-2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシ-4- ニトロフェニル、2-ヒドロキシ-4-クロロフェニル及び同様のもの、及び置換基が異なる三置換されたフェニル基、例えば3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-6-メチルスルホニルアミノ、3- メトキシ-4-ベンジルオキシ-6-フェニル スルホニルアミノ、及び置換基が異なる四置換されたフェニル基、例えば３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノ。
【００３３】
置換されたフェニル基は次のものを包含する：2-クロロフェニル、 2-アミノフェニル、 2-ブロモフェニル、 3- メトキシフェニル、 3-エトキシ-フェニル、 4-ベンジルオキシフェニル、 4-メトキシフェニル、 3-エトキシ-4- ベンジルオキシフェニル、 3、4-ジエトキシフェニル、 3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、 3-メトキシ-4-(l- クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、 3-メトキシ-4-(l-クロロメチル)ベンジルオキシ -6- メチルスルホニルアミノフェニル基。融合されたアリール環はまた、置換されたアルキル基と同じ態様で、本明細書において特定される置換基のいずれか（例えば、１，２又は３）により置換され得る。
【００３４】
“カルバモイル”とは、式-C(O)N(R)2により表されるアミノカルボニル含有置換基を意味し、式中、RはH、ヒドロキシル、アルコキシ、炭素環、複素環、複素環−置換されたアルキル又はアルコキシであり、ここで前記アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環は本明細書において定義された通りである。カルバモイル基は、アルキルアミノカルボニル（例えば、エチルアミノカルボニル、Et-NH-(O-)、 アリールアミノカルボニル（例えば、フェニルアミノカルボニル）、アラルキルアミノカルボニル（例えば、ベンゾイルアミノカルボニル）、ヘテロシクロアミノカルボニル（例えば、ピペリジニルアミノカルボニル）及び特にヘテロアリールアミノカルボニル（例えば、ピリジルアミノカルボニル）を包含する。
【００３５】
“カルボシクリル”、“炭素環式”、“炭素環”及び“カルボシクロ”とは、単独で、及び複合基、例えばカルボシクロアルキル基における成分として使用される場合、飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族であり得る、３〜14個の炭素原子及び好ましくは３〜７個の炭素原子を有する、単、二又は三環式脂肪族環を言及する。好ましい飽和炭素環式基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基を包含し、そしてより好ましくは、シクロプロピル及びシクロヘキシルであり、そして最も好ましくは、シクロヘキシルである。好ましい不飽和炭素環は、前に定義されたような芳香族、例えばアリール基であり、最も好ましくはフェニルである。用語“置換されたカルボシクリル”、“置換された炭素環”及び“置換されたカルボシクロ”とは、特にことわらなり限り、“置換されたアルキル”基と同じ置換基により置換されるそれらの基を意味する。
【００３６】
“カルボキシ−保護基”とは、本明細書において使用される場合、反応が化合物上の他の官能基に対して実施されながら、カルボン酸基を阻止するか又は保護するために通常使用されるカルボン酸基のエステル誘導体の１つを言及する。そのようなカルボン酸保護基の例は、4-ニトロベンジル、 4-メトキシベンジル、 3、4-ジメトキシベンジル、 2、4-ジメトキシベンジル、 2、4、6-トリメトキシベンジル、 2、4、6-トリメチルベンジル、 ペンタメチルベンジル、 3、4- メチレンジオキシベンジル、 ベンズヒドリル、 4、4'-ジメトキシベンズヒドリル、 2、2 '、4、4'- テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル、例えばｔ−ブチル又はｔ−アミル、トリチル、4-メトキシトリチル、 4、4'- ジメトキシトリチル、 4、4'、4"-トリメトキシトリチル、 2-フェニルプロプ-2-イル、 トリメチルシリル、 t-ブチルジメチルシリル、 フェナシル、 2、2、2-トリクロロエチル、 β-(トリメチルシリル)エチル、β-(ジ(n-ブチル)メチルシリル)エチル、 p-トルエンスルホニルエチル、 4-ニトロベンジルスルホニルエチル、 アリル、 シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エン−３−イル及び同様の成分を包含する。
【００３７】
使用されるカルボキシ−保護基の種類は、誘導体化されたカルボン酸が分子の他の位置上での続く反応の条件に対して安定性であり、そして分子の残りを破壊しないで適切な点で除去され得る限り、決定的ではない。特に、強い求核性塩基、例えば水酸化リチウム又はNaOH、又は高く活性化された金属水素化物、例えばLiAlH4を用いる還元条件にカルボキシ−保護された分子をゆだねないことは重要である。（そのような厳しい除去条件は、下記に論じられるアミノ−保護基及びヒドロキシ−保護基を除去する場合、回避される。）好ましいカルボン酸保護基は、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル）、アリル、ベンジル及びｐ−ニトロベンジル基である。
【００３８】
セファロスポリン、ペニシリン及びペプチドに使用される類似するカルボキシ−保護基もまた、カルボキシ基置換基を保護するために使用され得る。それらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N. Y., 1991, chapter 5; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Chapter 5, and T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5に見出される。用語“保護されたカルボキシ”とは、上記カルボキシ−保護基の１つにより置換されるカルボキシ基を言及する。
【００３９】
“グアニジン”とは、基-NH-C(NH)-NHRを意味し、式中、RはH、アルキル、炭素環、複素環、炭素環−置換されたアルキル、又は複素環−置換されたアルキルである。特定のグアニジン基は、-NH-C(NH)-NH2である。
【００４０】
“複素環式基”、“複素環式”、“複素環”、“ヘテロシクリル”又は“ヘテロシクロ”とは、単独で、及び複合基、例えばヘテロシクロアルキル基における成分として使用される場合、交換可能的に使用され、そして企画される原子数、一般的に５〜約14の環原子を有する、いずれかの単、二又は三環式、飽和又は不飽和、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族環を言及し、ここで前記環原子は炭素及び少なくとも１つのヘテロ原子（窒素、硫黄又は酸素）及び好ましくは、１〜４個のヘテロ原子である。“ヘテロシクロスルホニル”とは、-SO2−複素環基を意味し；“ヘテロシクロスルフィニル”とは、-SO-複素環基を意味する。
【００４１】
典型的には、５員の環は０〜２個のニ重結合を有し、そして６−又は７−員の環は０〜３個のニ重結合を有し、そして窒素又は硫黄へテロ原子は酸化され得（例えば、SO, SO2）、そしていずれかの窒素へテロ原子が任意には、四量体化され得る。好ましい非芳香族複素環は、モルホリニル (モルホリノ)、 ピロリジニル、 オキシラニル、 オキセタニル、 テトラヒドロフラニル、 2、3-ジヒドロフラニル、 2H-ピラニル、 テトラヒドロピラニル、 チイラニル、 チエタニル、 テトラヒドロチエタニル、 アジリジニル、 アゼチジニル、 l-メチル-2- ピロリル、 ピペラジニル 及びピペリジニルを包含する。“ヘテロシクロアルキル”基は、上記で定義されるようなアルキル基に共有結合される、上記で定義されるような複素環基である。
【００４２】
硫黄又は酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む、好ましい５員の複素環は、チアゾリル、 特に チアゾール-2-イル 及び チアゾール-2-イル N-オキシド、 チアジアゾリル、 特に 1、3、4- チアジアゾール-5-イル 及び l、2、4-チアジアゾール-5-イル、 オキサゾリル、 好ましくはオキサゾール-2-イル、 及び オキサジアゾリル、 例えばl、3、4-オキサジアゾール-5-イル、 及び l、2、4-オキサジアゾール-5-イルを包含する。２〜４個の窒素原子を含む、好ましい５員の複素環は、イミダゾールイル、 好ましくは イミダゾール-2-イル; トリアゾリル、 好ましくは l、3、4-トリアゾール-5-イル; l、2、3-トリアゾール-5-イル、 l、2、4-トリアゾール-5-イル、 及びテトラゾリル、 好ましくは IH- テトラゾール-5-イルを包含する。好ましいベンゾ-融合された5-員の複素環はベンズオキサゾール-2-イル、 ベンズチアゾール- 2-イル及びベンズイミダゾール-2-イルである。
【００４３】
好ましい６員の複素環は、１〜３個の窒素原子及び任意には、硫黄又は酸素原子を含み、そしてピリジル、 例えば ピリド-2-イル、 ピリド-3-イル、 及び ピリド-4-イル; ピリミドイル、 好ましくは ピリミド-2-イル 及び ピリミド-4-イル; トリアジニル、 好ましくは 1、3、4- トリアジン-2-イル 及び l、3、5-トリアジン-4-イル; ピリダジニル、 特に ピリダジン-3-イル、 及びピラジニルを包含する。ピリジンN−オキシド及びピリダジンN−オキシド及びピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル及び１，３，４−トリアジン−２−イル基が好ましい基である。任意に置換された複素環についての置換基、及び上記で論じられている５−及び６−員の環システムのさらなる例は、W. Druckheimer et al, アメリカ特許第4,278,793号に見出され得る。
【００４４】
“ヘテロアリール”とは、単独で、及び複合基、例えばヘテロアラルキル基における成分として使用される場合、企画される原子数を有するいずれかの単、二、又は三環式芳香族環システムを言及し、ここで少なくとも１つの環は、窒素、酸素及び硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−、６−又は７−員の環であり、そして好ましくは、少なくとも1つのヘテロ原子は窒素である（Lang's Handbook of Chemistry, 上記）。上記へテロアリール環のいずれかがベンゼン環に融合されるいずれかのニ環式基が定義に包含される。窒素又は酸素がヘテロ原子であるヘテロアリールが好ましい。
【００４５】
次の環システムは、用語“ヘテロアリール”により示されるヘテロアリール（置換されるか又は置換されていない）基の例である：チエニル、 フリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 オキサゾリル、 イソキサゾリル、 トリアゾリル、 チアジアゾリル、 オキサジアゾリル、 テトラゾリル、 チアトリアゾリル、 オキサトリアゾリル、 ピリジル、 ピリミジル、 ピラジニル、 ピリダジニル、 チアジニル、 オキサジニル、 チアジニル、 チアジアジニル、 オキサジアジニル、 ジチアジニル、 ジオキサジニル、 オキサチアジニル、 テトラジニル、 チアチアジニル、 オキサチアジニル、 ジチアジアジニル、 イミダゾリニル、 ジヒドロピリミジル、 テトラヒドロピリミジル、 テトラゾロ[l、5-b]ピリダジニル及び プリニル、並びにベンゾ-融合された誘導体、例えばベンズオキサゾリル、 ベンゾフリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾチアジアゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 ベンゾイミダゾリル及びインドリル。
【００４６】
“ヘテロアリール”の特に好ましい基は、次のものを包含する：1、3-チアゾール- 2-イル、 4-(カルボキシメチル)-5-メチル-l 、3-チアゾール-2-イル、 4-(カルボキシメチル)-5-メチル-l 、3-チアゾール-2-イル ナトリウム塩、 l、2、4-チアジアゾール-5-イル、 3-メチル-l、2、4-チアジアゾール-5-イル、 l、3、4-チアゾール-5-イル、 2-メチル- l、3、4-チアゾール-5-イル、 2-ヒドロキシ-l、3、4-チアゾール-5-イル、 2-カルボキシ-4-メチル-l、3、4-チアゾール-5-イル ナトリウム塩、 2-カルボキシ-4-メチル-l、3、4-チアゾール-5-イル、 l、3-オキサゾール-2-イル、 l、3、4-オキサジアゾール-5-イル、 2 -メチル- 1、3、 4- オキサジアゾール-5-イル、 2-(ヒドロキシメチル)-l、3、4-オキサジアゾール-5-イル、 l、2、4-オキサジアゾール-5-イル、 l、3、4-チアジアゾール-5- イル、 2-チオl-l、3、4-チアジアゾール-5-イル、 2-(メチルチオ)-l、3、4-チアジアゾール-5-イル、 2-アミノ-l、3、4-チアジアゾール-5- イル、 lH-テトラゾール-5-イル、 1 -メチル- lH-テトラゾール-5-イル、 l-(l-(ジメチルアミノ)エト-2-イル)-lH-テトラゾール-5-イル、 1- (カルボキシメチル)-lH-テトラゾール-5-イル、 l-(カルボキシメチル)-lH-テトラゾール-5-イル ナトリウム塩、 1- (メチルスルホン酸)-lH-テトラゾール-5-イル、 1 -(メチルスルホン酸)-lH-テトラゾール-5-イル ナトリウム塩、 2- メチル-lH-テトラゾール-5-イル、 l、2、3-チアゾール-5-イル、 l-メチル-l、2、3-チアゾール-5-イル、 2-メチル-l、2、3-チアゾール-5- イル、 4-メチル-l、2、3-チアゾール-5-イル、 ピリド-2-イル N-オキシド、 6-メトキシ-2-(n-オキシド)-ピリダズ-3-イル、 6- ヒドロキシピリダズ-3-イル、 1 -メチルピリド-2-イル、 1 -メチルピリド-4-イル、 2-ヒドロキシピリミド-4-イル、 1、4、5、6- テトラヒドロ-5、6-ジオキソ-4-メチル-アス-トリアジン-3-イル、 l、4、5、6-テトラヒドロ-4-(ホルミルメチル)-5、6-ジオキソ-アス- トリアジン-3-イル、 2、5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-アストリアジン3-イル、 2、5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-アス-トリアジン- 3-イル ナトリウム塩、 2、5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-アストリアジン-3-イル ナトリウム塩、 2、5-ジヒドロ-5- オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-アス-トリアジン-3-イル、 2、5-ジヒドロ-5-オキソ-6-メトキシ-2-メチル-アス-トリアジン-3-イル、 2、5-ジヒドロ-5-オキソ-アス-トリアジン-3-イル、 2、5-ジヒドロ-5-オキソ-2-メチル-アス-トリアジン-3-イル、 2、5-ジヒドロ-5-オキソ- 2、6-ジメチルアス-トリアジン-3-イル、 テトラゾロ[l、5-b]ピリダジン-6-イル 及び 8-アミノテトラゾロ[l、5-b]-ピリダジン- 6-イル。
【００４７】
“ヘテロアリール”の他の基は次のものを包含する：4-(カルボキシメチル)-5-メチル-l、3-チアゾール-2- イル、 4-(カルボキシメチル)-5-メチル-l、3-チアゾール-2-イル ナトリウム塩、 l、3、4-トリアゾール-5-イル、 2 -メチル- 1、3、 4- トリアゾール-5-イル、 lH-テトラゾール-5-イル、 1 -メチル- lH-テトラゾール-5-イル、 l-(l-(ジメチルアミノ)エタ-2-イル)-lH- テトラゾール-5-イル、 l-(カルボキシメチル)-lH-テトラゾール-5-イル、 l-(カルボキシメチル)-lH-テトラゾール-5-イル ナトリウム塩、 1 -(メチルスルホン酸)-lH-テトラゾール-5-イル、 1 -(メチルスルホン酸)-lH-テトラゾール-5-イル ナトリウム塩、 1 、2、3-トリアゾール-5-イル、 1 、4、5、6-テトラヒドロ-5、6-ジオキソ-4-メチル-アス-トリアジン-3-イル、 1 、4、5、6-テトラヒドロ-4- (2-ホルミルメチル)-5、6-ジオキソ-アス-トリアジン-3-イル、 2、5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-アス-トリアジン-3-イル ナトリウム塩、 2、5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-アス-トリアジン-3-イル、 テトラゾロ[l 、5-b]ピリダジン-6-イル、 及び 8-アミノテトラゾロ[l、5-b]ピリダジン-6-イル。
【００４８】
“ヒドロキシ−保護基”とは、本明細書において使用される場合、反応が化合物上の他の官能基に対して行われながら、ヒドロキシ基を阻止するか又は保護するために通常使用されるヒドロキシ基の誘導体を言及する。そのような保護基の例は、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル及びシリルエーテル（例えば、TBS、TBDPS）基を包含する。それらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見いだされる。用語“保護されたヒドロキシ”とは、上記ヒドロキシ−保護基の１つにより置換されるヒドロキシ基を言及する。
【００４９】
“医薬的に許容できる塩”とは、酸及び塩基付加塩を包含する。“医薬的に許容できる酸付加塩”とは、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、そして無機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸及び同様のもの、及び有機酸により形成されるそれらの塩を言及し、ここで前記有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アラリアチック、複素環式、カルボキシル及びスルホンクラスの有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、 グリコール酸、 グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、リンゴ酸、マレイン酸、 マロン酸、琥珀酸、フマル酸、酒石酸、 クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、 バモ酸、 フェニル酢酸、メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、 サリチル酸 及び同様のものから選択され得る。
【００５０】
“医薬的に許容できる塩基付加塩”とは、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩及び同様のものから誘導されるそれらを包含する。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が特に好ましい。医薬的に許容できる有機非毒性塩基から成る誘導される塩は、第一、第二及び第三アミン、置換されたアミン、例えば天然に存在する置換されたアミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、TEA、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロリン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミド、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂及び同様のものの塩を包含する。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００５１】
“ホスフィネート”とは、-P(O)R-ORを意味し、ここで個々のRは独立して、H、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。特定のホスフィネート基は、アルキルホスフィネート（すなわち、-P(O)R-O-アルキル）、例えば-P(O)Me-OEtである。
【００５２】
“スルファモイル”とは、-SO2-N(R)2を意味し、ここで個々のRは独立して、H、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。特定のスルファモイル基は、アルキルスルファモイル、例えばメチルスルファモイル（-SO2-NHMe）;アリールスルファモイル、例えばフェニルスルファモイル；アラルキルスルファモイル、例えばベンジルスルファモイルである。
【００５３】
“スルフィニル”とは、-SO-R基を意味し、ここでRは、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。特定のスルフィニル基は、アルキルスルフィニル（すなわち、-SO-アルキル）、例えばメチルスルフィニル；アリールスルフィニル（すなわち、-SO-アリール）、例えばフェニルスルフィニル；アラルキルスルフィニル、例えばベンジルスルフィニルである。
【００５４】
“スルホンアミド”とは、-NR-SO2-Rを意味し、ここで個々のRは独立して、H、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。特定のスルホンアミド基は、アルキルスルホンアミド（例えば、-NH-SO2-アルキル）、例えばメチルスルホンアミド；アリールスルホンアミド（すなわち、-NH-SO2-アリール）、例えばフェニルスルホンアミド；アラルキルスルホンアミド、例えばベンジルスルホンアミドである。
【００５５】
“スルホニル”とは、-SO2-R基を意味し、ここでRはアルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。特定のスルホニル基は、アルキルスルホニル（すなわち、-SO2-アルキル）、例えばメチルスルホニル；アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル；アラルキルスルホニル、例えばベンジルスルホニルである。
【００５６】
句“及びその塩及び溶媒化合物”とは、本明細書において使用される場合、本発明の化合物が塩及び溶媒化合物形の１つで又はそれらの混合物として存在することができることを意味する。例えば、本発明の化合物は、１つの特定の塩及び溶媒化合物形において実質的に純粋であり、又は複数の塩又は溶媒化合物形の混合物であり得る。
【００５７】
本発明は、下記一般式I：
【化２】
0005647105.tif 000003
【００５８】
[式中、A、X、Y、R1、R2及びR3は、本明細書において定義された通りである]を有する新規化合物を供給する。
【００５９】
Aは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシから成る群から選択された、０〜３個（例えば、ｎは０〜３である）のR2基により置換される炭素環又は複素環であり、個々は任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニル又はアルコキシにより置換され；特定の態様においては、Aは任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである。特定の態様においては、Aは任意に置換されたベンゼン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピロール、N−アルキルピロール、ピリジン、ピラゾール又はN−アルキルピラゾールである。特定の態様においては、Aは下記A1、A2、A3、A4 、A5、A6 及びA7から成る群から選択された環である：
【００６０】
【化３】
0005647105.tif 000004
【００６１】
ここで、Z1はO、S又はNR5であり、ここでR5はH又はアルキルであり；Z2はCH、 CR2又はNであり；R2はハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシであり、個々はヒドロキシル、ハロゲン、アミン、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニル又はアルコキシにより任意に置換され；R2’はH、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシであり、個々はヒドロキシル、ハロゲン、アミン、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニル又はアルコキシにより任意に置換され；そしてｎは０〜３である。特定の態様においては、Aは式A1の環である。特定の態様においては、Aは式A1の環であり、ここでZ1はSであり、そしてZ2はCH又はNである。
【００６２】
もう１つの態様においては、Aは式A1の環であり、ここでZ1はSであり、そしてZ2はCH、すなわちチオフェンである。もう１つの態様において、Aは式A1の環であり、ここでZ1はSであり、そしてZ2はN、すなわちチアゾールである。もう１つの態様において、Aは式A1の環であり、ここでR2’はHである。特定の態様においては、Aは式A1の環であり、ここでR2’はメチルである。もう１つの態様において、Aは環A1であり、ここでR2’はメチルである。特定の態様において、Aは環A2である。もう１つの態様において、Aは式A1の環であり、ここでR2は不在であり、すなわちｎは０である。もう１つの態様においては、ｎは１であり、そしてR2はClである。もう１つの特定の態様においては、Aは式A3の環である。
【００６３】
1つの態様においては、Aは式A3の環であり、ここでZ1はSであり、そしてZ2はN、すなわちチアゾールである。もう１つの態様において、Aは式A3の環であり、ここでZ1はSであり、Z2はNであり、そしてR2’はClである。もう１つの態様において、Aは式A3の環であり、ここでZ1はSであり、Z2はCH（すなわち、チオフェン）であり、そしてR2’はClである。
【００６４】
特定に態様においては、Aは、下記環Ala、Alb、A2a、A3a、A3b、A4a、A5a、A6a、A7aである：
【００６５】
【化４】
0005647105.tif 000005
【００６６】
特定の態様においては、Aは式A1aの環である。もう１つの態様において、Aは式A1bの環である。もう１つの態様において、Aは式A2aの環である。もう１つの態様においては、Aは式A3aの環である。もう１つの態様においては、Aは式A3bの環である。もう１つの態様においては、Aは式A4aの環である。
【００６７】
Xは、アルキレン、 NR4C(O)、 NR4C(S)、 N(C(O)R1)C(O)、 NR4SO、 NR4SO2、 NR4C(O)NH、 NR4C(S)NH、 C(O)NR4、 C(S)NR4、 NR4PO又はNR4PO(OH)であり、ここでR4はH又はアルキルである。特定の態様においては、Xは、環AとR1との環でアミド結合を形成するNR4C(O)である。もう１つの態様においては、Xは、環AとR1との間でチオアミド結合を形成するN4C(S)である。もう１つの態様においては、Xは、環AとR1との間でウレア結合を形成するNR4C(O)NHである。もう１つの態様においては、Xは、環AとR1との環でチオウレア結合を、NR2と共に形成するNR4C(S)NHである。もう１つの態様においては、Xは、N(C(O)R1)C(O)、すなわちそれらの間に２つの-C(O)R1基を有する窒素である。
【００６８】
Yは不在であるか、CHR4、O、S、SO、SO2 又は NR4であり、ここでR4は本明細書において定義された通りである。特定の態様においては、YはCHR4である。特定の態様においては、YはOである。特定の態様においては、YはSである。特定の態様においては、YはSOである。特定の態様においては、YはSO2である。もう１つの態様のおいては、Yは不在であり、すなわち環Aはピリジル環に２−位置で直接結合される。
【００６９】
R1は、アルキル、炭素環又は複素環から成る群から選択され、それらの個々は任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、カルボニル（すなわち、＝O）、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、ハロアルキル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、アルキルチオ、カルバモイル、アシルアミノ、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環又は複素環により置換され；前記アミノ、アミジノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、アルキルチオ、カルバモイル、アシルアミノ、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は任意には、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボニル、又はアミノ、アルキル、アルコキシ、アシル、スルホニル、スルフィニル、ホスフィネート、炭素環又は複素環（任意には、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシル、カルボニル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニル、アシル、炭素環又は複素環により置換される）により置換される。
【００７０】
もう１つの態様においては、R1は、アルキル、炭素環又は複素環から成る群から選択され、それらの個々は任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル（すなわち、-CONR-アルキル、ここでRはH又はアルキルである）、アルカノイルアミン（すなわち、-NRCO-アルキル、ここでRはH又はアルキルである）、アルキルスルファモイル（すなわち、-SO2NR-アルキル、ここでRはH又はアルキルである）、アルキルスルホンアミド（すなわち、-NR-SO2-アルキル、ここでRはH又はアルキルである）、炭素環又は複素環により置換され；ここで前記アミノ、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は任意には、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、又は炭素環又は複素環（任意には、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルにより置換される）により置換される。
【００７１】
特定に態様においては、R1は任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである。特定の態様においては、R1は任意に置換されたフェニル基である。もう１つの特定の態様においては、R1は任意に置換されたピリジン基である。特定の態様においては、R1は、下記式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、IIl、IIm、IIn又はIIoの環であり：
【００７２】
【化５】
0005647105.tif 000006
【００７３】
式中、WはO、 S又はNR7であり、ここでR7はH、アルキル、アシル、炭素環又は複素環であり、ここで前記アルキル、アシル、炭素環及び複素環は１〜３個のアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル及びハロアルキルにより、それぞれ任意に置換され；oは０〜３である。特定の態様においては、WはSである。
【００７４】
R6は個々の場合、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、カルボニル、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、ハロアルキル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、アルキルチオ、カルバモイル、アシルアミノ、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環又は複素環であり；ここで前記アミノ、アミジノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、アルキルチオ、カルバモイル、アシルアミノ、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボニル、又はアミノ、アルキル、アルコキシ、アシル、スルホニル、スルフィニル、ホスフィネート、炭素環又は複素環（ヒドロキシル、カルボキシル、カルボニル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニル、アシル、炭素環又は複素環により任意に置換される）により任意に置換される。
【００７５】
特定の態様においては、R6は個々の場合、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環又は複素環であり；前記アミノ、アルキル、カルボニル、アシル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、又は炭素環又は複素環（任意には、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルにより置換される）により置換される。
【００７６】
特定に態様においては、R6は個々の場合、独立して、任意に置換されたアルキル（例えば、メチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノメチル、ピペリジニルメチル、モルホリノメチル、チオモルホリノメチル）；ハロゲン（例えば、クロロ）；アルコキシ（例えば、メトキシ）；カルボニル（例えば、モルホリノカルボニル、アセチル）；複素環（例えば、モルホリノ、N−メチル−ピペラジン−４−イル、N−アセチル−ピペラジン−４−イル、1H−１，２，４−チアゾール）；アルキルアミノ（例えば、i−ブチルアミノ、ベンジルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、モルホリノエチルアミノ、モルホリノプロピルアミノ、ピロリジン−２−オン−置換されたプロピルアミノ、イミダゾール−エチルアミノ、イミダゾール−プロピルアミノ）；アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）；
【００７７】
アルキルカルバモイル（例えば、ジメチルカルバモイル、i−ブチルアミノカルボニル）；アルキルスルファモイル（例えば、プロピルアミノスルホニル、i−ブチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシエチルアミノスルホニル、メトキシエチルアミノスルホニル、メトキシプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニルエチルアミノスルホニル、イミダゾール−置換されたプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシプロピルアミノスルホニル、２−ヒドロキシプロピルアミノスルホニル）；又はスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノスルホニル、ジメチルアミノプロピルスルホニル、N−メチル−ピペラジン−４−イル−スルホニル、モルホリノ−４−イル−スルホニル、トリフルオロメチルスルホニル）である。
【００７８】
特定の態様においては、R7はHである。もう１つの特定の態様においては、R7は任意に置換されたアシルである。もう１つの特定の態様においては、R7は任意に置換されたアルキル（例えば、メチル）である。もう１つの特定の態様においては、R7は任意に置換されたアシル（例えば、アセチル、ベンゾイル）である。もう１つの特定の態様においては、R7は任意に置換されたアリール基（例えば、フェニル、ベンジル）である。
【００７９】
特定の態様においては、R1は、式IIaの基である。そのような態様においては、R6はアルコキシであり、そしてoは、１，２又は３である。特定のIIa基は、下記IIa1-IIa28である：
【００８０】
【化６】
0005647105.tif 000007
【００８１】
もう１つの特定の態様においては、R1は式IIbの基である。そのような態様においては、R6はアルキル又はハロアルキル（例えば、CF3）であり得る。特定のIIb基は、下記IIb1-IIb3である：
【００８２】
【化７】
0005647105.tif 000008
【００８３】
特定の態様においては、R1は式IIcの基である。そのような態様においては、WはSであり、そしてoは０である。もう１つの特定の態様においては、R1は式IIdの基である。そのような態様においては、oは０であり得る。もう１つの特定の態様においては、R1は式IIeの基である。そのような態様においては、oは０である。もう１つの特定の態様においては、R1は式IIfの基である。そのような態様においては、oは０であり得る。
【００８４】
もう１つの特定の態様においては、R1は、式IInの基である。そのような態様においては、oは０又は２であり、そしてR6はアルキル又はアリールであり得る。特定の態様においては、基IInは下記式IIn1を有する。
【００８５】
【化８】
0005647105.tif 000009
【００８６】
もう１つの特定の態様においては、R1は、式IIoの基である。そのような態様においては、oは０又は２であり、そしてR6はアルキル又はアリールであり得る。特定の態様においては、基IIoは下記式IIo1を有する。
【００８７】
【化９】
0005647105.tif 000010
【００８８】
R2はハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシであり、個々は任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニル又はアルコキシにより置換される。ｎは０〜３、例えば０又は１である。特定の対応においては、R2はヒドロキシルである。特定の態様においては、R2はアルキル、又はハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルにより置換されるアルキルである。特定の態様においては、R2はアシル、例えばアルカノイル、例えばアセチルである。特定の態様においては、R2はハロゲン、例えばCl又はFである。もう１つの特定の態様においては、R2はアルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシである。
【００８９】
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環又は複素環であり、個々のアルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環又は複素環は任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシにより置換される。
【００９０】
特定の態様においては、R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルフィド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、炭素環又は複素環であり、ここで個々のアルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルフィド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、炭素環又は複素環は任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニル又はアルコキシにより置換され；そしてｍは０〜３である。
【００９１】
特定の態様においては、R3は、ハロゲン（例えば、F）、カルボキシ、又は任意に置換されたアルキル（例えば、メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、又はカルバモイル（例えば、ジメチルアミノカルボニル）である。特定の態様においては、ｍは０であり、すなわちR3は不在である。もう１つの特定の態様においては、ｍは１〜３である。
【００９２】
特定の態様においては、本発明の化合物は、下記一般式Ib：
【化１０】
0005647105.tif 000011
【００９３】
[式中、X、R1、 R3及びｍは本明細書において定義される通りであり、そしてR8はハロゲンである]により表される。１つの態様においては、本発明の化合物は、一般式Ibを有し、ここでXはNR4COである。さらなる態様においては、化合物は式Ibのものであり、そしてR3はH又はメチルである。
【００９４】
もう１つの特定の態様においては、本発明の化合物は、下記式Ib’：
【化１１】
0005647105.tif 000012
【００９５】
[式中、X、R3、R6、ｍ及びoは本明細書において定義され通りであり；R8’はハロゲンであり；そして環Bは炭素環又は複素環である]により表される。特定の態様においては、R8はClである。特定の態様においては、環Bはフェニル又はピリジルである。特定の態様においては、XはNR4C(O)であり、そしてR4は本明細書において定義される通りである。
【００９６】
もう１つの特定の態様においては、本発明の化合物は、下記一般式Ic：
【化１２】
0005647105.tif 000013
【００９７】
[式中、X、R1、R3及びｍは本明細書において定義される通りである]を有する。１つの態様においては、本発明の化合物は、一般式Ibを有し、そしてXはNR4COでアル。さらなる態様においては、化合物は式Icのものであり、そしてR3はH又はメチルであり、そしてｍは０又は１である。
【００９８】
もう１つの特定の態様においては、本発明の化合物は、下記一般式Id：
【化１３】
0005647105.tif 000014
【００９９】
[式中、X、R1、R3及びｍは本明細書において定義される通りである]を有する。１つの態様においては、本発明の化合物は、一般式Ibを有し、そしてXはNR4COである。さらなる態様においては、化合物は式Idのものであり、そしてR3はH、Cl又はトリフルオロメチルであり、そしてｍは０又は１である。
【０１００】
本発明の特定の化合物は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：
【化１４】
0005647105.tif 000015
【０１０１】
【化１５】
0005647105.tif 000016
【０１０２】
【化１６】
0005647105.tif 000017
【０１０３】
【化１７】
0005647105.tif 000018
【０１０４】
【化１８】
0005647105.tif 000019
【０１０５】
【化１９】
0005647105.tif 000020
【０１０６】
【化２０】
0005647105.tif 000021
【０１０７】
【化２１】
0005647105.tif 000022
【０１０８】
【化２２】
0005647105.tif 000023
【０１０９】
【化２３】
0005647105.tif 000024
【０１１０】
【化２４】
0005647105.tif 000025
【０１１１】
【化２５】
0005647105.tif 000026
【０１１２】
【化２６】
0005647105.tif 000027
【０１１３】
【化２７】
0005647105.tif 000028
【０１１４】
【化２８】
0005647105.tif 000029
【０１１５】
【化２９】
0005647105.tif 000030
【０１１６】
【化３０】
0005647105.tif 000031
【０１１７】
【化３１】
0005647105.tif 000032
【０１１８】
【化３２】
0005647105.tif 000033
【０１１９】
【化３３】
0005647105.tif 000034
【０１２０】
【化３４】
0005647105.tif 000035
【０１２１】
【化３５】
0005647105.tif 000036
【０１２２】
【化３６】
0005647105.tif 000037
【０１２３】
【化３７】
0005647105.tif 000038
【０１２４】
【化３８】
0005647105.tif 000039
【０１２５】
【化３９】
0005647105.tif 000040
【０１２６】
【化４０】
0005647105.tif 000041
【０１２７】
【化４１】
0005647105.tif 000042
【０１２８】
【化４２】
0005647105.tif 000043
【０１２９】
【化４３】
0005647105.tif 000044
【０１３０】
【化４４】
0005647105.tif 000045
【０１３１】
【化４５】
0005647105.tif 000046
【０１３２】
【化４６】
0005647105.tif 000047
【０１３３】
【化４７】
0005647105.tif 000048
【０１３４】
【化４８】
0005647105.tif 000049
【０１３５】
【化４９】
0005647105.tif 000050
【０１３６】
本発明の化合物は、１又は複数の不斉炭素原子を含むことができる。従って、化合物はジアステレオマー、鏡像異性体又はその混合物として存在することができる。化合物の合成は、出発材料又は中間体として、ラセミ体、ジアステレオマー又は鏡像異性体を使用することができる。ジアステレオマー化合物は、クロマトグラフィー又は結晶化方法により分離され得る。同様に、鏡像異性体混合物は、当業界において知られている同じ技法又は他の技法を用いて分離され得る。不斉炭素原子の個々は、R又はS形状で存在することができ、そしてそれらの形状の両者は本発明の範囲内である。
【０１３７】
本発明はまた、上記化合物のプロドラッグも包含する。適切なプロドラッグは、生理学的条件下で親化合物を生成するために、開放され、例えば加水分解される既知のアミノ−保護基及びカルボキシ−保護基を包含する。特定の種類のプロドラッグは、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジノ基における窒素原子が、ヒドロキシ（OH）基、アルキルカルボニル（-CO-R）基、アルコキシカルボニル（-CO-OR）、アシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル（-CO-O-R-O-CO-R）基（ここで、Rは単価又は二価の基であり、そして上記に定義された通りである）、又は式-C(O)-O-CP1P2−ハロアルキル（ここで、P1及びP2は同じであっても又は異なっていても良く、そしてH、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロ低級アルキル又はアリールである）を有する基により置換される。
【０１３８】
プロドラッグ化合物は、上記本発明の化合物と、活性化されたアシル化合物とを反応し、本発明の化合物における窒素原子を、活性化されたアシル化合物のカルボニルに結合せしめることにより調製され得る。適切な活性化されたカルボニル化合物は、カルボニル炭素に結合される良好な脱離基を含み、そしてアシルハロゲン化物、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、特にアシルフェノキシド、例えばｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル及びジフルオロフェノキシアシルを包含する。反応は一般的に、発熱性であり、そして低められた温度、例えば-78〜約50℃で不活性溶媒において実施される。
【０１３９】
反応は通常、無機塩基、例えば炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウム、又は有機塩基、例えばアミン、例えばピリジン、TEA、等の存在下で実施される。プロドラッグ調製の１つの態様は、1997年４月15日に出願されたUSSN 08/843,369号（PCT公開WO9846576号に対応する）（それらの内容物は、引用により本明細書に組込まれる）に記載されている。
【０１４０】
合成：
本発明の化合物は、市販の出発材料及び試薬から、標準の有機合成技法を用いて調製される。本発明の化合物の調製に使用される合成方法は、化合物に存在する特定の置換基に依存し、そして種々の保護及び保護解除方法が有機合成において標準であるように必要とされ得ることが理解されるであろう。Yが不在である本発明の化合物は、次の一般スキーム１に従って、Negishiカップリング方法により調製され得る：
【０１４１】
【化５０】
0005647105.tif 000051
【０１４２】
ここで臭化ピリジル亜鉛（又は他方では、塩化ピリジル亜鉛）がヨード又はブロモ置換された環Aと反応され、最終化合物Iaが得られる。他方では、本発明の化合物Iaは、スキーム２に従って、適切なピリジルと環Aとの間に直接結合を供給するために、ホウ素化された環AのSuzukiカップリング反応を用いて調製され得る：
【０１４３】
【化５１】
0005647105.tif 000052
【０１４４】
ハロゲン置換された環Aは、パラジウム触媒、例えばPdCl2(dppf)の存在下でホウ素エステル、例えばピナコールジボランと反応され、そして得られるボロネートエステルが２−ハロゲン−置換されたピリジン及びパラジウム触媒と共に加熱され、本発明の最終化合物Iaが得られる。
YがNR4である本発明の化合物は、スキーム３に従って、所望する２−アミノピリジンによるハロゲン−置換された環Aのパラジウム触媒されたアミン化により調製され得る：
【０１４５】
【化５２】
0005647105.tif 000053
【０１４６】
XがNR4COである本発明の化合物は、アミン−置換された環Aが所望する酸塩化物Cl-C(O)-R1と反応される、一般スキーム4により調製され得る：
【０１４７】
【化５３】
0005647105.tif 000054
【０１４８】
他方では、そのような化合物は、アミン置換されたR1基、すなわちR1-NR4Hによるカルボキシ−置換された環AのEDC触媒されたカップリングにより調製され得る。同じスキームが、アシル化段階において適切なチオ酸塩化物Cl-C(S)-R1を用いることにより、XがNR4C(S)である本発明のチオアミド化合物を調製するために使用され得る。
XがC(O)NR4である本発明の化合物は、スキーム５に従って、アミン置換された環Aと、カルボキシ置換されたR1基及びEDC触媒とを反応することにより類似して調製され得る：
【０１４９】
【化５４】
0005647105.tif 000055
【０１５０】
類似するスキームが、適切なチオ酸−置換された環A（例えば、-C(S)OH）を用いることにより、又はLawesson試薬によりアミドを転換することにより、XがC(S)NR4である本発明のチオアミド化合物を調製するために使用され得る。
XがNR4C(O)NHである本発明の化合物は、アミン−置換された環Aと、適切なイソシアネートR1-NCOとを反応することにより、一般スキーム6に従って調製され得る：
【０１５１】
【化５５】
0005647105.tif 000056
【０１５２】
同じスキームが、イソシアネートR1-NCOの代わりに適切なイソチオシアネートR1-NCSを用いることにより、XがNR4C(S)NHである本発明のチオウレア化合物を調製するために使用され得る。
XがNR4SO2である本発明の化合物は、アミン−置換された環Aと、適切な塩化スルホニルR1-S(O2)Clとを、非求核性塩基、例えばTEA又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、所望するスルホンアミドを形成するために、反応することにより、一般スキーム７に従って調製され得る：
【０１５３】
【化５６】
0005647105.tif 000057
【０１５４】
XがNR4SOである本発明の化合物は、塩スルホニルR1-S(O2)Clの代わりに、適切な塩化イルフィニルR1-SO-Clを用いて、類似して調製される。
XがNHCOである式Ib’の構造を有する本発明の化合物（すなわち、式Ib’’）は、下記一般スキーム８に従って調製され、ここでR3、R6, ｍ及びoは本明細書において定義される通りであり、そしてQはCl、Br又はIであり；Q’はハロゲン、OH、 ORであり、Rは活性化基であり；LはBr、I又はOTf（例えば、O-SO2-CF3）である：
【０１５５】
【化５７】
0005647105.tif 000058
【０１５６】
ハロゲン化亜鉛ピリジン試薬（a）は、Negishiカップリング反応において、適切な触媒、例えばパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）錯体（Pd(PPh3)4）の存在下で、２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼン試薬（ｂ）と反応せしめられる。特定の態様においては、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）触媒は、トリフェニルホスフィン（PPh3）により安定化される。特定の態様においては、QはBrである。特定の態様においては、LはIである。特定の態様においては、カップリング反応は、約50℃〜約60℃で実施される。
【０１５７】
ニトロベンゼン試薬（ｂ）は、亜硝酸ナトリウムにより、硫酸水溶液中、その対応するアミン（すなわち、２−クロロ−５−ニトロアニリン）を活性化し、そしてL基（例えば、KI、 KBr）により置換することにより得られる。特定の態様においては、LはIである。特定の態様においては、反応は約15℃以下で行われる。
【０１５８】
得られる中間体（ｃ）は、例えば酸の存在下でFe、Zn又はSnCl2により還元され、アミン中間体（ｄ）が得られる。特定の態様においては、中間体（ｃ）は、例えばエタノール中、AcOHの存在下でFeにより還元される。特定の態様においては、中間体（ｃ）は、エタノール中、AcOHの存在下で、Znにより還元される。特定の態様においては、中間体（ｃ）は、エタノール中、HClの存在下で、SnCl2により還元される。特定の態様においては、還元反応は、約60℃で実施される。
【０１５９】
最終的に、中間体（ｄ）は、活性化された酸（ｅ）と反応せしめられ、最終化合物Ib’’が得られる。特定の態様においては、活性化された酸（ｅ）は、酸ハロゲン化物（例えば、Q’は塩化物である）、又は活性化されたエステル（例えば、Q’はO-EDCである）である。特定の態様においては、最終反応は、約0℃で実施される。
【０１６０】
本発明の化合物は、ヘッジホッグシグナル伝達を阻害し、そして例えばPatchedが失敗するか、又は不適切に、Smoothenedを制御する場合（機能的表現型のPtc損失）、そして/又はSmoothenedが、Patched抑制にもかかわらず、活性的である場合（機能的表現型のSmo獲得）、異常ヘッジホッグシグナル伝達に関連する癌の処理のために有用である。そのような癌タイプの例は、基底細胞腺癌、神経外胚葉腫瘍、例えば骨髄芽腫、髄膜腫、血管腫、グリア芽腫、膵臓腺癌、扁平肺癌、小細胞肺癌、非−小細胞肺癌、軟骨肉腫、乳癌、横紋筋肉腫、食道癌、胃癌、胆道癌、腎癌、甲状腺癌を包含する。
【０１６１】
本発明の化合物は、他の抗癌処理、例えば放射線療法又は化学療法の前、同時に又はそれに続いて、投与され得る。適切な細胞増殖抑制性化学療法化合物は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：（i）抗代謝物、例えばシタラビン、フルダラビン、５−フルオロ−2’−デオキシウリジン、ゲンシタビン、ヒドロキシウレア又はメトトレキセート；（ii）DNA−フラグメント化剤、例えばブレオマイシン、（iii）DNA−架橋剤、例えばクロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド又はナイトロジエンマスタード；（iv）インターカレート剤、例えばアドリアマイシン（ドキソルビシン）又はミトキサントロン；（v）タンパク質合成インヒビター、例えばL−アスパラギナーゼ、シクロヘキシミド、プロマイシン又はジフテリア毒素；（vi）トポイソメラーゼIポイズン、例えばカンプトテンシン又はトポテカン；（vii）トポイソメラーゼIIポイズン、例えばエトポシド（VP-16）又はテトポシド；
【０１６２】
（viii）微小管−指図された剤、例えばコルセミド、コルヒチン、パクリタクセル、ビンブラスチン又はビンクリスチン；（ix）キナーゼインヒビター、例えばフラボピリドール、スタウロスポリン、STI571（CPG57148B）又はUCN-01（７−ヒドロキシスタウロスポリン）；（ｘ）種々の治療薬、例えばチオプラチン、PS-341、フェニルブチレート、ET-18-OCH3又はファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（L-739749、 L-744832）；ポリフェノール、例えばクエルセチン、レスベラトール、ピセアタンノール、エピガロカテシン、ガレート、テアフラビン、フラボノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びそれらの誘導体類；（xi）ホルモン、例えばグルココルチコイド又はフェンレチニド；（xii）ホルモンアンタゴニスト、例えばタモキシフェン、フィナステリド又はLHRHアンタゴニスト。特定の態様においては、本発明の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテレ及びマイトマイシンCから成る群から選択された細胞増殖抑制性化合物と同時投与される。
【０１６３】
本発明に使用され得るもう１つの種類の活性化合物は、死亡受容体（“死亡受容体アゴニスト”）への結合によりアポプトーシスに対して敏感にするか、又は誘発できるそれらである。死亡受容体のそのようなアゴニストは、死亡受容体リガンド、例えば腫瘍壊死因子α（TNF-α）、腫瘍壊死因子β（TNF-β、リンフォトキシン−α）、LT−β（リンフォトキシン−β）、TRAIL（Apo2L、 DR4リガンド）、CD95（Fas、APO-1）リガンド、TRAMP（DR3、Apo-3）リガンド、DR6リガンド、並びに前記リガンドのいずれかのフラグメント及び誘導体を包含する。
【０１６４】
特定の態様においては、死亡受容体リガンドは、TNF−αである。もう１つの特定の態様においては、死亡受容体リガンドは、Apo2L/TRAILである。さらに、死亡受容体アゴニストは、死亡受容体に対するアゴスト誘導体、例えば抗−CD95抗体、抗−TRAIL-R1（CD4）抗体、抗−TRAIL-R2（CR5）抗体、抗−TRAIL-R3抗体、抗−TRAIL-R4抗体、抗−DR6抗体、抗−TNF-R1抗体及び抗−TRAMP(DR3)抗体、並びに前記抗体のいずれかのフラグメント及び誘導体を含んで成る。
【０１６５】
アポプトーシスに対して細胞を敏感にするためには、本発明の化合物はまた、放射線療法と組合しても使用され得る。句“放射線癌療法”とは、新形成の処理への電磁又は微粒子放射線の使用を言及する。放射線療法は、標的領域に供給される高用量放射線が腫瘍及び正常組織における再生細胞の死亡をもたらすであろう原理に基づかれる。放射線用量レジメは一般的に、放射線吸収された用量（ラド）、時間及び分別により定義され、そして腫瘍学者により注意して定義されるべきである。患者が受ける放射線の量は、身体の他の器官に関しての腫瘍の位置及び腫瘍が拡散した程度を包含する種々の考慮に依存するであろう。
【０１６６】
放射線療法剤の例は、放射線療法に提供されるが、但しそれだけには限定されず、そして当業界において知られている（Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devita et al., 4th ed., vol 1, 1993）。放射線療法における最近の前進は、三次元等角外部ビーム放射線、強度変調放射線療法（IMRT）、定位的放射線照射法及び短距離放射線療法（組織間空放射線療法）を包含し、後者は移植された“種子”として腫瘍中に放射線源を直接、配置する。それらの新しい処理方法は、標準の外部ビーム放射線療法に比較して、それらの高められた有効性の原因になる、腫瘍への高い用量の放射線を供給する。
【０１６７】
β−放出放射性核種を有する電離放射線は、電離粒子（電子）の適度な線エネルギー付与（LET）及びその中間領域（典型的には、組織において数ミリメーター）のために、放射線療法用途のために最も有用であると思われる。γ線は、より長い距離において低レベルで用量を供給する。α粒子は全く正反対を表し、すなわちそれらは非常に高いLET用量を供給するが、しかし非常に制限された範囲を有し、そして従って、処理されるべき組織の細胞と親密に接触して存在すべきである。さらに、α放射体は一般的に、重金属であり、これは可能な化学を制限し、そして処理されるべき領域からの放射性核種の漏れから過度の危険性を提供する。処理されるべき腫瘍に依存して、すべての種類の放射体は、本発明の範囲内に考慮できる。さらに、本発明は、紫外線（UV）、高エネルギー可視光、マイクロ波放射線（温熱療法）、赤外線（IR）及びレーザーのような非電離放射線のタイプを包含する。本発明の特定の態様においては、UV放射線が適用される。
【０１６８】
本発明の化合物は脈管形成を阻害し、そして従って、脈管形成により介在される疾病又は病状、特に固形腫瘍、例えば結腸、肺、膵臓、乳房及びグリオーマの処理において有用である。さらに、本発明の化合物は、網膜黄斑部変性、例えば加齢性網膜黄斑部変性の処理のために有用である。本発明の化合物はまた、炎症性/免疫性疾病、例えばクローン病、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、喘息、移植臓器拒絶、全身性狼蒼、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、乾癬及び多発性硬化症の処理のためにも有用である。本発明の化合物はまた、脱毛剤としても有用である。
【０１６９】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬的に許容できる不活性キャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物又は薬剤、及びそのような組成物及び薬剤を調製するためへの本発明の化合物の使用方法を包含する。典型的には、本発明の方法に使用される本発明の化合物は、周囲温度、適切なpH及び所望する程度の純度で、医薬的に許容できるキャリヤー、すなわち生薬投与形で使用される用量及び濃度で受容体に対して非毒性であるキャリヤーと共に混合することにより配合される。配合物のpHは、主に化合物の特定使用及び濃度に依存するが、しかし約３〜約８の範囲であり得る。特定の配合物は、pH5で酢酸緩衝液である。本明細書において使用するための化合物は、無菌の配合物に存在することができる。化合物は、固形組成物として貯蔵され得るが、但し凍結乾燥された配合物又は水溶液も許容できる。
【０１７０】
本発明の組成物は、良好な医学的実施と一致する態様で配合され、定量化され、そして投与されるであろう。この場合に考慮される要因は、処理される特定の障害、処理される特定の哺乳類、個々の患者の臨床学的状態、障害の原因、剤の供給部位、投与方法、投与のスケジュール、及び開業医に知られている他の要因を包含する。投与される化合物の“有効量”は、そのような考慮により支配され、そしてヘッジホッグ経路シグナル伝達を低めるために必要な最少量であり、又はヘッジホッグシグナル伝達に対して敏感である腫瘍のサイズ、体積又は質量の低下、又は本発明の化合物の投与の不在下での上昇に対してのそのような腫瘍のサイズ、体積又は質量の上昇下での低下を引き起こすのに必要な最少量である。
【０１７１】
他方では、化合物の“有効量”とは、悪性細胞の数、又は悪性細胞の数の上昇速度を低めるのに必要な量を意味する。他方では、“有効量”は、抗−ヘッジホッグ経路感受性腫瘍により苦しめられている患者の生存性を高めるために必要とされる本発明の化合物の量である。そのような量は、正常細胞又は全体的に哺乳類に対して毒性である量以下であり得る。非悪性指標に関しては、“有効量”とは、特定の指標又はその微候の重症度を低めるために必要とされる本発明の化合物の量を意味する。
【０１７２】
一般的に、用量当たり非経口投与される本発明の化合物の初期医薬的有効量は、約0.01〜約100mg/kg、例えば約0.1〜約20mg/kgの患者の体重/日、例えば約0.3〜約15mg/kg/日であろう。経口単位投与形、例えば錠剤及びカプセルは、約25〜約1000mgの本発明の化合物を含むことができる。
【０１７３】
本発明の化合物は、いずれかの適切な手段、例えば経口、局部、経皮、非経口、皮下、直腸、腹腔内、肺内及び鼻空内、及び所望には、局部処理に関しては、病変内投与により投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を包含する。適切な経口投与形の例は、約25mg、50mg、100mg、250mg又は500mgの本発明の化合物、及び約90〜30mgの無水ラクトース、約５〜40mgのナトリウムクロスカルメロース、約５〜30mgのポリビニルピロリドン（PVP）K30、及び約1〜10mgのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤である。粉末化された成分は、最初に一緒に混合され、そして次に、PVPの溶液と共に混合される。
【０１７４】
得られる化合物は、乾燥され、粒状化され、ステアリン酸マグネシウムと共に混合され、そして従来の装置を用いて錠剤形に圧縮される。エアロゾル配合物は、適切な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に５〜400mgの本発明の化合物を溶解し、等張化剤、例えば塩化ナトリウムを添加することにより調製され得る。前記溶液は典型的には、不純物及び汚染物を除去するために0.2ミクロンのフィルターを用いて濾過される。局部用配合物は、軟膏クリーム、ローション、パウダー、溶液、ペッサリー、スプレー、エアロゾル及びカプセルを包含する。軟膏及びクリームは、水性又は油性基材と共に配合され、そして適切な増粘剤及び/又はゲル化剤及び/又は溶媒が添加される。
【０１７５】
そのような基材は、水及び/又は油、例えば液体パラフィン又は植物油、例えばラッカセイ油又はヒマシ油、又は溶媒、例えばポリエチレングリコールを包含することができる。使用され得る増粘剤は、ソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、微晶性ワックス及び蜜蝋を包含する。ローションは、水性又は油性基材と共に配合され、そして１又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤又は増粘剤を含むことができる。外部適用のためのパウダーは、いずれかの適切な粉末基材、例えばタルク、ラクトース又は澱粉の助けにより形成され得る。滴薬は、１又は複数の分散剤、溶解剤又は沈殿防止剤を含んで成る、水性又は非水性基材と共に配合され得る。
【実施例】
【０１７６】
本発明は次の例により、より十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは本発明の範囲を制限するものではない。本明細書に使用される略語は次の通りである：
BuOH: ブタノール; 
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン;
DMA: NN-ジメチルアセトアミド;
DMAP: 4- ジメチルアミノピリジン;
DME: 1 ,2-ジメトキシエタン;
DMF: ジメチルホルムアミド; 
EDC: l-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;
HATU: O-(7-アゾベンゾトリアゾール-l-yl)-l,l,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート;
HPLC: 高圧液体クロマトグラフィー
MPLC: 中圧液体クロマトグラフィー
NBS: N-ブロモスクシンイミド; 
TEA: トリエチルアミン;
TASF: トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート;
THF:テトラヒドロフラン;
EtOH: エタノール;
MeOH:メタノール; 
L: マイクロリッター
【０１７７】
すべての試薬は、特にことわらない限り、市販されている。反応は、窒素の雰囲気下でオーブン乾燥されたガラス器具を用いて実施された。空気及び湿気感受性液体及び溶液は、注射器又はステンレス鋼カヌーレを通して移された。有機溶液は、回転蒸発により減圧（約15mmHg）下で濃縮された。特にことわらない限り、使用されるすべての溶媒は市販されている。生成物のクロマトグラフィー精製は、Isco CombiFlash Companion及び媒体の使用により達成された。反応時間は、例示のためのみ与えられる。反応に続いて、薄層クロマトグラフィー（TLC）及び液体クロマトグラフィー−質量分光法（LC-MS）が伴う。薄層クロマトグラフィー（TLC）は、EM Scienceシリカゲル60F254プレート（250μm）上で実施された。展開されたクロマトグラムの可視化は、蛍光消失により達成された。LC-MSは、3ml/分で作動するPhenomenexカラム（50×4.6mm、5μm）上でShimadzu 10AD LCにより得られた。
【０１７８】
214及び254nmでモニターするShimadzu SPD-10A検出器を使用した。単一四極子質量分析を、Applied Biosystems質量分光計上で実施した。核磁気共鳴（NMR）スペクトルを、1Hについて400MHzで作動するVarian Inova分光計上で入手し、そして百万分率（ppm）でテトラメチルシラン（TMS）に対して内部的に参照する。1H NMRについてのデータを次の通りにして記録する：化学シフト（δ、ppm）、多重度（s, シングレット；bs, 広いシングレット；d, ダブレット；ｔ, トリプレット；q, カルテット；quint, クインテット；sext, セクテット；hept, ヘプテット；m, マルチプレット；bm, 広いマルチプレット）、及びインテグレーション。すべての最終生成物の構造及び純度は、次の技法の少なくとも１つにより評価された：LC-MS、NMR、TLC。
【０１７９】
例１：一般方法：
例2〜51の化合物を、次の一般方法に従って調製した。
【０１８０】
A：Suzukiカップリング方法：
【化５８】
0005647105.tif 000059
【０１８１】
2Mの水性炭酸カリウム（5.0当量）及びトルエン：エタノールの４：１混合物（2.5ml）を、適切なボロネートエステル（2.6当量）、ハロゲン化アリール（0.35mモル、1.0当量）及びPd(PPh3)4(0.04当量)により充填された電子レンジ用バイアルに添加した。ハイバルを密封し、そして電子レンジにおいて、撹拌下で160℃に10分間、加熱した。その溶液を2Mの水性水酸化ナトリウム（20ml）上に注ぎ、酢酸エチルにより抽出し（２×20ml）、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（条件は下記に与えられる）による粗生成物の精製により、所望する生成物を得た。
【０１８２】
B：Negishiカップリング方法：
【化５９】
0005647105.tif 000060
【０１８３】
アリール亜鉛臭化物（THF中、0.5M、2.5当量）を、適切なハロゲン化アリール（1.0当量）及びPd(PPh3)4(0.04当量)により充填された、オーブン−乾燥された電子レンジ用バイアルに添加した。バイアルを密封し、そして電子レンジにおいて、撹拌下で140℃に10分間、加熱した。粗反応混合物を、濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（条件は下記に与えられる）により精製し、所望する生成物を得た。
【０１８４】
C：アリールニトロ基の鉄還元：
【化６０】
0005647105.tif 000061
【０１８５】
AcOH/EtOH（1:1, 0.42M）中、適切なニトロアリール（1mモル、１当量）を、AcOH/EtOH（1:2, 2M）中、鉄粉末（6.0当量）の溶液に60℃でゆっくり添加した。その溶液を70℃で30〜60分間、撹拌した。反応混合物を23℃に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、そして濃縮した。油状残渣を酢酸エチル（30ml）に溶解し、飽和水性NaHCO3（2×15ml）及び水（2×10ml）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。油状残渣を、さらに精製しないで使用した。
【０１８６】
D：アミド結合形成：
【化６１】
0005647105.tif 000062
【０１８７】
酸塩化物（1.05〜1.1当量）を、塩化メチレン中、アニリン（1.0当量）及びTEA（1.1〜1.5当量）の溶液に、示される温度で添加した。その溶液を0.5〜３時間、撹拌し、飽和水性NaHCO3上に注ぎ、塩化メチレンにより２度、抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（条件は下記に与えられる）による粗生成物の精製により、所望する生成物を得た。
【０１８８】
E：EDCアミド結合形成：
【化６２】
0005647105.tif 000063
【０１８９】
カルボン酸（1.1当量）を、塩化メチレン（アニリン中、0.7M）中、アニリン（1.0当量）及びEDC（1.4当量）の溶液に添加した。その溶液を23℃で２時間、撹拌し、飽和水性NH4Cl及び水の１：１混合物上に注ぎ、塩化メチレンにより２度、抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（条件は下記に与えられる）による粗生成物の精製により、所望する生成物を得た。
【０１９０】
F：２−クロロピリジンへのアミンの付加：
【化６３】
0005647105.tif 000064
【０１９１】
NHRR’＝エタノールアミン、アニリン、ベンジルアミン、２−メチルプロピルアミン、N−メチルピペラジン、モルホリン、２−モルホリノエチルアミン
BuOH又はBuOH/エチレングリコールの混合物のいずれか中、第一又は第二アミン（５当量）を、密封された管において20分間、170〜220℃に加熱した。BuOHを減圧下で除去した。エチレングリコールが使用される場合、反応を水により希釈し、そして生成物を酢酸エチルにより抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、所望する生成物を得た。
【０１９２】
G：HATUによるアミド結合カップリング：
【化６４】
0005647105.tif 000065
【０１９３】
アニリン（1.0当量）を、DMF（0.1〜0.2M）中、カルボン酸（1.1当量）、HATU（1.1当量）及びDIPEA（２当量）の混合物に添加した。一晩の撹拌の後、反応混合物を、0.1Nの水酸化ナトリウム又は飽和NaHCO3により希釈し、酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機相をブラインにより洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、そして粗混合物を逆相HPLCにより精製した。
【０１９４】
H：スルホンアミド安息香酸の調製：
【化６５】
0005647105.tif 000066
【０１９５】
クロロスルホニル安息香酸（1.0当量）を、10〜20％DIPEA/メタノール（１M）中、アミン（1.1当量）の溶液に４℃で添加した。１時間後、反応混合物を濃縮し、そして粗残渣を逆相HPLCにより精製した。
【０１９６】
I：２−ピリジルトリフレートの錫化：
【化６６】
0005647105.tif 000067
【０１９７】
トルエン（1ml）中、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（0.04当量）の溶液を、ジオキサン中、アリールトリフレート（１当量）、ビス−トリアルキル錫（1.05当量）及び塩化リチウム（３当量）の脱気された溶液に添加した。２時間、加熱還流し、23℃に冷却し、酢酸エチルにより希釈し、10％NH4OH（水性）及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。粗材料を、さらに精製しないで使用した。
【０１９８】
J：置換されたピリジンの錫化：
【化６７】
0005647105.tif 000068
【０１９９】
ｎ−ブチルリチウム（６当量、ヘキサン中、2.5M）を、ヘキサン中、ジメチルアミノエタノール（３当量）の溶液に0℃で滴下した。その溶液を0℃で30分間、撹拌し、その後、置換されたピリジン（１当量）を滴下した。その溶液を0℃で、さらに１時間、撹拌し、次に-78℃に冷却した。ヘキサン中、トリアルキル錫の溶液を滴下した。その溶液を-78℃で30分間、撹拌し、0℃に暖め、水により急冷し、エーテルにより２度、抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。
【０２００】
K：Stilleカップリング：
【化６８】
0005647105.tif 000069
【０２０１】
パラジウム触媒（0.02当量）を、NMP中、アリールヨージド（１当量）、アリールスタンナン（２当量）及びトリフェニルホスフィン（0.16当量）の脱気された溶液に添加した。電子レンジにおいて130℃に15分間、加熱した。その反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、10％NH4OH（水性）及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０２０２】
L：アルキルエーテルの合成：
【化６９】
0005647105.tif 000070
【０２０３】
NMP中、ヒドロキシピリジン（１当量）、ヨウ化アルキル（過剰）及び炭酸セシウムの溶液を、電子レンジにおいて10分間、100℃に加熱した。その反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、10％NH4OH（水性）及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０２０４】
M：メチルエステル鹸化：
【化７０】
0005647105.tif 000071
【０２０５】
メチルエステル（１当量）を、THF/水の50/50混合物中、LiOH（２当量）により加水分解した。反応の完結後、THFを減圧下で蒸発し、そしてその溶液をHClにより、pH2に酸性化した。得られる固形物を濾過し、そして乾燥し、純粋な酸を得た。
【０２０６】
N：遊離酸官能基の存在下での臭素化：
【化７１】
0005647105.tif 000072
【０２０７】
パラメチル安息香酸（１当量）を、ベンゼン中、5％AcOHの溶液において、過酸化ベンゾイル（0.1当量）及びN−ブロモスクシンイミド（0.9当量）と共に組合し、そして電子レンジにおいて、５〜15分間、120℃で加熱した。生成物を出発材料及びジブロモ生成物から、酢酸エチル（１％AcOHを含む）及びヘキサン溶媒系を用いてISCOフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。
【０２０８】
O：臭素のナトリウムメタンスルフィネート置換：
【化７２】
0005647105.tif 000073
【０２０９】
臭素出発材料（１当量）に、DMF中、ナトリウムメタンスルホネート（２当量）を添加し、そして電子レンジにおいて５分間、120℃に加熱した。他方では、反応を油浴において、完結まで数時間、60℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル及び水により抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、一般的メチルスルホンを得た。
【０２１０】
P：臭素のアミン置換：
【化７３】
0005647105.tif 000074
【０２１１】
ブロモ出発材料（１当量）に、DMSO又はBuOHのいずれか中、適切なアミン（３当量）を添加し、そして完結まで、室温で撹拌した。低い求核性アミン又はアニリンに関しては、反応を、150〜170℃の範囲の電子レンジ条件を用いて、15分間、完結せしめた。粗反応物を濃縮乾燥し、そして反応が中間体をもたらす場合、酢酸エチル及び飽和炭酸水素塩により抽出するか、又は反応が最終生成物をもたらす場合、HPLCを通して精製される。
【０２１２】
Q：ハロゲンのチオール置換：
【化７４】
0005647105.tif 000075
【０２１３】
パラメチルブロモベンゾエート（１当量）を、DMF（又はCH3CN）中、炭酸カリウム（又はセシウム）（1.5当量）及び適切なチオール誘導体（1.1当量）により処理し、そして室温で一晩、撹拌した。DMFを真空下で蒸発し、そして反応を酢酸エチル及び水により抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、チオール、又は誘導体化されたチオール化合物を得た。
【０２１４】
R：オキソン酸化：
【化７５】
0005647105.tif 000076
【０２１５】
誘導体化されたチオール（１当量）をメタノールに溶解し、同時にオキソン（２当量）を別々に半分の量の水に溶解した。すべてのオキソンを溶解した後、その溶液を、メタノール溶液中、チオールに一度に添加し、そして完結まで撹拌した。メタノールを真空下で蒸発し、そして残った水を酢酸エチルにより２度、抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、スルホンを得た。
【０２１６】
S：アルミナ表面でのエポキシドのチオリシス：
【化７６】
0005647105.tif 000077
【０２１７】
ジエチルエーテル中、エポキシド（1.0当量）、チオフェノール（1.5当量）及び中性酸化アルミニウム（約70当量）の混合物を、TLCによりモニターしながら、室温で３時間、撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（0〜40％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、β−ヒドロキシスルフィド生成物を得た。
【０２１８】
T：カルボン酸へのニトリル基の転換：
【化７７】
0005647105.tif 000078
【０２１９】
水中、ベンゾニトリル（1.0当量）及び水酸化ナトリウム（2.0当量）の溶液を、120℃に２時間、加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてHClによりpH2に酸性化した。得られる固形物を濾過し、純粋な酸生成物を得た。
【０２２０】
U：フェノールのアルキル化
【化７８】
0005647105.tif 000079
【０２２１】
フェノールをDMF（1.0ml）に溶解した。炭酸セシウム（1.0当量）及び臭化アルキル又はヨウ化アルキル（1.0〜2.0当量）を添加し、そしてその反応を室温で18時間、又は50℃で１〜24時間、撹拌した。反応を水により急冷し、そして酢酸エチルにより２度、抽出した。有機抽出物を水により１度、ブラインにより１度、洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして蒸発し、粗油状物を得、これを逆相HPLC上で精製した。
【０２２２】
V：酸塩化物及びアニリンによるアミド結合形成：
【化７９】
0005647105.tif 000080
【０２２３】
アニリンを、THF（1.5ml）及びジクロロメタン（1.5ml）に溶解した。MP−カーボネート（1.5当量）及び酸塩化物（1.1当量）を添加し、そしてその溶液を室温で18時間、撹拌した。反応をメタノール及びジクロロメタンにより希釈し、そして濾過し、MP−カーボネートを除去した。母液を蒸発し、固形物を得、そして逆相HPLCにより精製した。
【０２２４】
W：イミデートからアミジン形成：
【化８０】
0005647105.tif 000081
【０２２５】
メタノール中、新しく形成されたイミデートの溶液を、第一又は第二アミン（1.5当量）により室温で18時間、処理した。メタノールを回転蒸発器上で除去し、そして残渣を逆相HPLCにより精製した。
【０２２６】
X：４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチル安息香酸：
【化８１】
0005647105.tif 000082
【０２２７】
段階１：メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾエートの調製：
機械撹拌機、還流冷却器、内部温度プローブ及び窒素気泡管を備えた1Lの３首フラスコを、４−ブロモ−２−メチル安息香酸（50.35g、１当量、Hongda）及びメタノール（350ml）により充填し、そしてその反応器の内容物を0℃に冷却した。塩化アセチル（27.6g、１当量）を、30℃以下の内部温度を維持する速度で、ゆっくり添加した。反応混合物を、出発材料がLCによりもはや検出されなくなるまで、16時間、加熱還流した。反応が完結すると、反応器の内容物を室温に冷却し、そして反応混合物を回転蒸発器により濃縮し、油状物を得た。次に、その油状物をジクロロメタン（100ml）により希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）により洗浄した。有機層を回転蒸発器により濃縮し、メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾエート（51.22g、95.5％）を黄色の油状物として得た。
【０２２８】
段階２：４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルチオ）−２−メチル安息香酸：
機械撹拌機、還流冷却器、内部温度プローブ及び窒素気泡管を備えた12Lの３首丸底フラスコを、メチル４−ブロモ−２−メチル安息香酸（500g）、トルエン（4,000ml）、２−エチルヘキシル３−メルカプトプロパノエート（715g）及びジイソプロピルエチルアミン（564g）を充填した。反応器の内容物を、真空/窒素のサイクルを３度、反復することにより脱気した。次に、反応器を、Pd2(dba)3(59.97g)及びXantphos(63.15g)により充填し、そして真空/窒素のサイクルを１度、反復することにより脱気した。次に、反応器の内容物を、出発材料がLCにより検出されなくなるまで、95〜100℃に加熱した。
【０２２９】
反応が完結すると、反応器の内容物45℃に冷却した。次に、反応器を、Florisil（1000g）により充填し、そして反応器の内容物を、中間材料がLCによりもはや検出されなくなるまで、50℃で２時間、撹拌した。反応が完結すると、反応器の内容物を室温に冷却し、そしてセライトパッドを通して濾過した。フィルターケークを、酢酸エチル（4000ml）により洗浄し、そして濾液を回転蒸発器により濃縮し、油状物を得た。次に、その油状物を、メタノール（9000ml）と共に反応器に戻して、そして反応器をナトリウムメトキシド（327g）により充填した。（発熱性添加、ΔT約10℃）。次に、反応器の内容物を、中間材料がLCによりもはや検出されなくなるまで、50℃に１時間、加熱した。次に、反応器を、２，２−ジメチルオキシラン（236g）により充填（発熱性添加、ΔT約10℃）、そして内容物を、中間材料がLCによりもはや検出されなくなるまで、50℃で１時間、加熱し続けた。
【０２３０】
次に、反応器を、水（500ml）及び水酸化リチウム・一水和物（91g）により充填し、そして次に、中間材料がLCによりもはや検出されなくなるまで、12時間60℃に加熱した。反応が完結すると、反応器の内容物を室温に冷却し、そして回転蒸発器により濃縮し、油状物を得、続いて水（18L）により希釈し、ジクロロメタン（２×4L）により抽出し、水性画分をヘプタン（２×4L）により洗浄し、濃HClにより水性画分を酸性化し（35℃以下の温度を維持しながら）、そしてジクロロメタン（２×16L）により抽出した。個々の有機画分を水（１×8L）により洗浄し、そして濃縮乾燥し、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルチオ）−２−メチル安息香酸（472g、90％の収率）を黄色の固形物として得た。
【０２３１】
段階３：４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチル安息香酸の合成：
機械撹拌機、内部温度プローブ及び窒素気泡管を備えた2000mlの反応器を、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルチオ）−２−メチル安息香酸（52g）、メタノール（370ml）、水（370ml）及びオキソン（146g）により充填し（わずかな発熱が観察された、ΔT約15℃）、そして出発材料がLCによりもはや存在しなくなるまで、室温で18時間、撹拌した。メタノールを回転蒸発器を通して除去し、そして反応器の内容物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（3L）に溶解し、そして酢酸エチル（2L）を添加し、続いて濃HClによりpH1に酸性化した。有機物を回転蒸発器を通して濃縮乾燥し、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチル安息香酸（52g、88％の収率、LCによる96.47面積％）を、白色固形物として得た。
【０２３２】
例２：６−（２−モルホリノエチルアミノ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド：
【化８２】
0005647105.tif 000083
【０２３３】
方法Fを、ブタノール（0.5ml）中、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（50mg）及び２−モルホリノエチルアミンを用いて実施した。その粗反応物を、逆相HPLCにより精製し、６−（２−モルホリノエチルアミノ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを白色固形物として得た。MS (Ql) 438.3 (M)+。
【０２３４】
例３：N, N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−ビス[６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３]−カルボキサミド：
【化８３】
0005647105.tif 000084
【０２３５】
方法Bを、２−ピリジル亜鉛臭化物（4ml、2.0mモル、THF中、0.5M）及び３−ブロモ−４−クロロ−ニトロベンゼン（236mg、1.0mモル）により実施した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（10％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ピリジンを淡黄色の固形物として得た。
【０２３６】
方法Cを、２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ピリジン（122mg、0.52mモル）により実施し、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを淡黄色の固形物として得、これをさらなる精製を伴わないで使用した。
【０２３７】
方法Dを、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（40mg、0.2mモル）を用いて実施した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（15〜60％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、N, N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−ビス[６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３]−カルボキサミドを、油状残渣として得た：TLC Rf= 0.42 (35%酢酸エチル/ヘキサン); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.72 (m, 1H), 7.84 (d, 2HO, 7.77 (dd, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 2.78 (s, 6H); MS (Ql) 579 (M)+。
【０２３８】
例４：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−３，５−ジメトキシベンズアミド：
【化８４】
0005647105.tif 000085
【０２３９】
４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（40mg、0.2mモル）及び３，５−ジメトキシベンゾイル塩化物（43mg、0.216mモル）を、23℃で２時間、方法Dに使用した。粗残渣を、結晶化（CH2Cl2/ヘキサン）により精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−３，５−ジメトキシベンズアミドを、オフホワイト色の固形物として得た：TLC Rf= 0.30 (15%酢酸エチル/ヘキサン); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.72 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 748 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.96 ( d, 2H), 6.62 (t, 1H), 3.82 (s, 6H); MS (Ql) 369 (M)+。
【０２４０】
例５：５−アセチル−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド：
【化８５】
0005647105.tif 000086
【０２４１】
４−クロロ−３−ヨードアニリン（2.5g、9.88mモル）及び５−アセチルチオフェン−2−カルボン酸（1.85g、10.8mモル）を、23℃で２時間、方法Eに使用した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（20〜100％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、５−アセチル−N−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドを黄色の固形物として得た。
【０２４２】
５−アセチル−N−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（202mg、0.5mモル）及び２−ピリジル亜鉛臭化物（2.5mｌ、1.25mモル、THF中、0.5M）を、方法Bに使用した。シリカゲルクロマトグラフィー（10〜100％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、５−アセチル−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミドを黄色の固形物として得た：TLC Rf = 0.19 (50%酢酸エチル/ヘキサン); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.96 ( bs, 1H), 8.67 ( d, 1H), 7.79 (dt, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 2.58 (s, 3H); MS (Ql) 357.0 (M)+。
【０２４３】
例６：N−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド：
【化８６】
0005647105.tif 000087
【０２４４】
N−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド（142mg、0.32mモル）を、６−メチル−２−ピリジル亜鉛臭化物（1.75ml、THF中、0.5M）と共に方法Bに使用した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜100％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、N−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミドを白色固形物として得た：TLC Rf = 0.23 (30%酢酸エチル/ヘキサン); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.81 (bs, 1H), 7.95 ( dd, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.53 (t, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); MS (Ql) 406.1 (M)+。
【０２４５】
例７：N−（４−クロロ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド：
【化８７】
0005647105.tif 000088
【０２４６】
N−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド（150mg、0.34mモル）を、４−メチル−２−ピリジル亜鉛臭化物（1.7ml、THF中、0.5M）と共に方法Bに使用した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜７５％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、N−（４−クロロ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミドを白色固形物として得た：TLC Rf = 0.23 (35%酢酸エチル/ヘキサン); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.62 (bs, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (Ql) 406.3 (M)+。
【０２４７】
例８：５−アセチル−N−（４−クロロ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド：
【化８８】
0005647105.tif 000089
【０２４８】
５−アセチル−N−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（203mg、0.5mモル）を、４−メチル−２−ピリジル亜鉛臭化物（2.5ml、1.25mモル、THF中、0.5M）と共に方法Bに使用した。シリカゲルクロマトグラフィー（30〜100％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、５−アセチル−N−（４−クロロ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミドを白色固形物として得た：TLC Rf= 0.25 (50%酢酸エチル/ヘキサン); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.52 (bs, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); MS (Ql) 371 (M)+。
【０２４９】
例９：N−（４−クロロ−３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド：
【化８９】
0005647105.tif 000090
【０２５０】
方法Bを、N−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド（440mg、1.0mモル）及び４−メチル−２−ピリジル亜鉛臭化物（5ml、THF中、0.5M溶液）により実施した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜100％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、N−（４−クロロ−３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミドを白色固形物として得た：TLC Rf = 0.43 (35%酢酸エチル/ヘキサン); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.39 (bs, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.49 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); MS (Ql) 406.1 (M)+。
【０２５１】
例10：N−（４−クロロ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボキサミド：
【化９０】
0005647105.tif 000091
【０２５２】
４−クロロ−３−ヨードアニリン（1.01g、4mモル）を、３，５−ジメチル−４−イソキサゾールカルボン酸（0.565g、4mモル）、EDC（1.32g、6.8mモル）、TEA（0.5ml）、DMAP（50mg、0.4mモル）と共に23℃で一晩、方法Eに使用した。粗反応物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜15％酢酸エチル/CH2Cl2）により精製し、３，５−ジメチル−N−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）イソキサゾール−４−カルボキサミドを、白色固形物として得た。
【０２５３】
方法Bを、３，５−ジメチル−N−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）イソキサゾール−４−カルボキサミド（190mg、0.5mモル）及び３−メチル−２−ピリジル亜鉛臭化物（2.5ml、THF中、0.5M溶液）により実施した。粗反応物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜100％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、N−（４−クロロ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボキサミドを白色固形物として得た：TLC Rf = 0.43 (50%酢酸エチル/ヘキサン); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (bs, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); MS (Ql) 342.3 (M)+。
【０２５４】
例11：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド：
【化９１】
0005647105.tif 000092
【０２５５】
トルエン（2.1ml）中、N−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド(220mg、0.5mモル)、２−アミノピリジン（40mg、0.42mモル）、カリウムｔ−ブトキシド（66mg、0.59mモル）、Pd2(dba)3(20mg, 0.21mモル)、dppf（24mg、0.042mモル）を、100℃に1.5時間、加熱した。その溶液を23℃に冷却し、エーテルにより希釈し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、そして濃縮した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミドを、白色固形物として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.53 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 2.75 (s, 3H); MS (Ql) 407.0 (M)+。
【０２５６】
例12：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド：
【化９２】
0005647105.tif 000093
【０２５７】
方法Fを、ブタノール（0.5ml）中、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（50mg）及びN−メチルピペラジン（0.5ml）を用いて実施した。粗反応物を、逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドを白色固形物として得た。MS (Ql) 408.4 (M)+。
【０２５８】
例13：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（イソブチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド：
【化９３】
0005647105.tif 000094
【０２５９】
方法Fを、ブタノール（0.5ml）中、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（50mg）及び２−メチルプロピルアミン（0.5ml）を用いて実施した。粗反応物を、逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（イソブチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミドを白色固形物として得た。MS (Ql) 381.1 (M)+。
【０２６０】
例14：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−モルホリノピリジン−３−カルボキサミド：
【化９４】
0005647105.tif 000095
【０２６１】
方法Fを、ブタノール（0.5ml）中、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（50mg）及びモルホリン（0.5ml）を用いて実施した。粗反応物を、逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−モルホリノピリジン−３−カルボキサミドを白色固形物として得た。MS (Ql) 401.3 (M)+。
【０２６２】
例15：６−（ベンジルアミノ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド：
【化９５】
0005647105.tif 000096
【０２６３】
方法Fを、ブタノール（0.5ml）中、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（50mg）及びベンジルアミン（0.5ml）を用いて実施した。粗反応物を、逆相HPLCにより精製し、６−（ベンジルアミノ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを白色固形物として得た。MS (Ql) 415.1(M)+。
【０２６４】
例16：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（フェニルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド：
【化９６】
0005647105.tif 000097
【０２６５】
方法Fを、ブタノール（0.5ml）中、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（50mg）及びアニリン（0.5ml）を用いて実施した。粗反応物を、逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（フェニルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミドを白色固形物として得た。MS (Ql) 401.0 (M)+。
【０２６６】
例17：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド：
【化９７】
0005647105.tif 000098
【０２６７】
方法Cを、１−クロロ−２−ヨード−４−ニトロベンゼン（283mg、1mモル）により実施し、４−クロロ−３−ヨードアニリンを生成し、これをさらに精製しないで使用した。
【０２６８】
方法Dを、４−クロロ−３−ヨードアニリン（225mg、0.889mモル）及び６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボニル塩化物（237mg、0.93mモル、1.05当量）により、0℃で30分間、実施した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２〜50％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、N−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキシサミドを白色固形物として得た。
【０２６９】
方法Bを、N−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド（88mg、0.2mモル）及び２−ピリジン亜鉛臭化物（1ml、0.5mモル、THF中、0.5M）を用いて実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（10〜80％酢酸エチル/ヘキサンにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミドを黄色の固形物として得た：TLC R/= 0.28 (35%酢酸エチル/ヘキサン); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.88 (bs, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.74 (m, 4H), 7.52 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 2.75 (s, 3H); MS (Ql) 392 (M)+。
【０２７０】
他の合成方法は次の通りである：75g（435mモル）の２−クロロ−５−ニトロアニリンを、機械撹拌機を備えた3Lの３首フラスコにおける水（600ml）及び濃硫酸（60ml）の溶液に添加した。その溶液を0℃に冷却し、そして水（130ml）中、亜硝酸ナトリウム（34.2g、496mモル）の溶液をゆっくり添加した。その混合物を30分間、撹拌し、そして次に水（520ml）中、ヨウ化カリウム（130g、783mモル）の溶液を、15℃以下に温度を維持しながら、30分間にわたって滴下した。その溶液を２時間、撹拌し、次にEtOAc（３×500ml）により抽出した。組合された有機抽出物を、飽和Na2S2O3（２×500ml）により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。粗ヨウ化物を、温iPrOH（500ml）に溶解し、そしてヘキサン（200ml）を添加した。反応を撹拌下で冷却し、そして生成物を、0℃で２時間、撹拌した後、吸引濾過により集め、90g（318mモル、73％）の２−クロロ−５−ニトロ−ヨードベンゼンを淡褐色の結晶性固形物として得た。
【０２７１】
２−クロロ−５−ニトロ−ヨードベンゼン（5g、17.6mモル）を、オーブンにおいて乾燥されたフラスコにおいて、5mlのDMAに溶解し、そして２−ピリジル亜鉛臭化物の0.5M溶液（53ml、26.5mモル、THF中、0.5M）を添加した。溶液をN2により0.5時間、脱気し、PPh3（0.185g、0.7mモル）及びPd(PPh3)4(0.825g, 0.7mモル)を添加し、数mlのTHFによりすすぎ、そして溶液をさらに10分間、脱気し、その後、N2下で60℃に加熱した。反応はTLCによれば約８時間で完結し、RTに冷却し、そしてEtOAc/2.5NのNaOHの１：１混合物（500ml）中に注いだ。この溶液を10分間、撹拌し、セライトを含むガラスフィルターに通し、固形物を除去し、そして次に、抽出した。有機物をブラインにより洗浄し、そして褐色の固形物に濃縮した。
【０２７２】
組合された水性層を、Et2O（１×200ml）により逆抽出した。これを用いて、粗生成物を懸濁し、1NのHCl（１×200ml、３×100ml）により抽出した。組合された水性抽出物を0℃に冷却し、EtOAc(250ml)により希釈し、そして10NのNaOH（100ml）により塩基性にした。この溶液を分離し、水性層をEtOAcにより抽出し、そして組合された有機物を硫酸ナトリウム及び木炭上で、撹拌下で乾燥した。この溶液をセライトを通して濾過し、そして濃縮し、純粋な４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（2.47g、10.5mモル、60％の収率）を得、これを、さらに精製しないで次の反応に使用した。
【０２７３】
４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（1.47g、6.26mモル）を、エタノール（35ml）に懸濁し、そしてSnCl2（3.87g、20.4mモル）及び濃HCl（5ml）を添加し、そしてさらに5mlのエタノールによりすすいだ。その溶液を40℃の油浴に配置し、そして60℃に加熱した。その溶液を60℃で1.5時間、撹拌し、室温に冷却し、そして1NのHCl（100ml）により希釈した。その溶液を、Et2O/1NのHCl溶液（100ml：150ml）中に注ぎ、そして抽出した。水性層をEtOAc（250ml）により希釈し、0℃に冷却し、そして10NのNaOH（50ml）により塩基性にした。この溶液を抽出し（EtOAc、2ｘ）、そして組合された有機物をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム及び木炭上で乾燥した。セライトを通しての吸引濾過により、透明無色の溶液を得、これを濃縮し、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（1.21g、5.93mモル、94％の収率）を、クリーム色の結晶性固形物として得、これを、さらに精製しないで次の反応に使用した。
【０２７４】
3mlのTHF中、６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボニル塩化物を、THF（15ml）中、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（1.21g、5.93mモル）の溶液に0℃で滴下した。この溶液を、10分間、撹拌し、EtOAc中に注ぎ、そして飽和水性NaHCO3(2x)及びブラインにより洗浄した。有機物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。粗生成物を、iPrOAc/Et2O(10ml, 1:1)に懸濁し、0℃で0.5時間、撹拌し、そして吸引濾過により集め、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド（2.04g、5.21mモル、88％の収率）を白色固形物として得た：TLC Rf= 0.28 (35% EtOAc/Hex); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.88 (bs, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.74 (m, 4H), 7.52 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 2.75 (s, 3H); MS (Ql) 392 (M)+。
【０２７５】
例18：６−（２−ヒドロキシエチルアミン）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド：
【化９８】
0005647105.tif 000099
【０２７６】
方法Fを、ブタノール（0.5ml）中、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキシサミド（50mg）及びエタノールアミンを用いて実施した。粗反応を、逆相HPLCにより精製し、６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを白色固形物として得た。MS (Ql) 369.0 (M)+。
【０２７７】
例19：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアミド：
【化９９】
0005647105.tif 000100
【０２７８】
４−（トリフルオロメチルチオ）安息香酸（200mg、0.9mlモル）を、水（2ml）及び酢酸（4ml）に溶解し、そして過マンガン酸カリウム（711mg、4.5mモル）により室温で処理した。反応を16時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、そして水により洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮し、４−（トリフルオロメチルスルホン）安息香酸を得た。
【０２７９】
一般方法Gを、４−（トリフルオロメチルスルホン）安息香酸及び４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを用いて実施した。粗反応混合物を、逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS (Ql) 440.95 (M)-。
【０２８０】
例20：
（ａ）N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）ベンズアミド：
【化１００】
0005647105.tif 000101
【０２８１】
一般方法Gを、４−（エチルチオ）安息香酸及び４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを用いて実施し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルチオ）ベンズアミドを得た。
【０２８２】
0℃に冷却されたメタノール（3ml）中、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルチオ）ベンズアミド(40mg、0.11mモル)の溶液を、オキソン（133mg、0.22mモル）により処理し、そして氷浴を除去した。１時間の撹拌の後、反応混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。粗反応混合物を、逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS (Ql) 401.0 (M)+。
【０２８３】
（ｂ）N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチルベンズアミド：
【化１０１】
0005647105.tif 000102
【０２８４】
２−クロロ−S−ニトロヨードベンゼン：使用される反応器を窒素によりバージし、そして合成を通して窒素下に維持した。反応器をUSP精製された水（400.0L）により充填し、撹拌し、そして２−クロロ−５−ニトロアニリン（50.0kg）により充填し、そして次に、内容物を0〜5℃に冷却した。撹拌反応器を、10℃以下で温度を維持しながら、濃硫酸（40.0L）により充填し（添加時間、約３〜４時間）、そして内容物を0〜5℃で少なくとも15分間、撹拌した。別の容器において、亜硝酸ナトリウム（25.0kg）及びUSP精製された水（100.0L）の溶液を調製した。亜硝酸ナトリウム溶液を、5℃以下で維持しながら、撹拌反応器にゆっくり充填し（発熱性及びガス発生を引き起こす、添加時間＝約２時間）、そして次に、内容物を5℃以下で少なくとも１時間、撹拌した。別の容器においては、ヨウ化カリウム（60.0kg）及びUSP精製された水（240.0L）の溶液を調製し、そして5℃以下で温度を維持しながら、撹拌された反応器にゆっくり充填した（発熱性及びガス発生及び発泡を引き起こす、添加時間＝約７時間）。
【０２８５】
冷却を徐々に切り、反応を室温（約20℃）にし、そして次に、内容物を15〜25℃で少なくとも18時間、撹拌し、そして次に、HPLC分析により反応塊状物をサンプリングし（サンプルをアセトニトリルに溶解した）、５％以下の２−クロロ−５−ニトロアニリンが残存する場合、次の段階に続け、しかしながら、出発材料のレベルが５％以上である場合、反応が完結するまで、１時間ごとにサンプリングした。別の容器において、チオ硫酸ナトリウム（30.0kg）及びUSP精製された水（600.0L）の溶液を調製し、そして20〜30℃で温度を維持しながら、撹拌された反応器に約1/2のチオ硫酸ナトリウム溶液を、ゆっくり充填し、そして次に、20〜30℃で反応器の内容物を、少なくとも20分間、撹拌した。
【０２８６】
シクロヘキサン（300.0L）を反応器に充填し、そして内容物を55〜60℃に加熱し、そして55〜60℃で少なくとも20分間、撹拌した。撹拌を停止し、少なくとも10分間、層の沈殿を可能し、そして次に、分離し（有機層を取って置く）、そして水性層を反応器に戻した。シクロヘキサン（200.0L）を反応器に充填し、そして55〜60℃で少なくとも20分間、撹拌し、そして次に、撹拌を停止し、少なくとも10分間、層の沈殿を可能にし、そして次に、層を分離し（収率を調べるために水性層を維持する）、そして前段階からの有機層を反応器中に戻し、組合した。チオ硫酸ナトリウム溶液の残る約1/2を、55〜60℃で温度を維持しながら、撹拌された反応器に充填し、そして55〜60℃で、少なくとも20分間、撹拌した。
【０２８７】
撹拌を停止し、少なくとも10分間、層の沈殿を可能にし、そして水性層を反応器から排出した。次に、USP精製された水（300.0L）を、反応器に充填し、そして55〜60℃で少なくとも20分間、撹拌し、そして次に、撹拌を停止し、少なくとも10分間、層の沈殿を可能にし、そして水性層を廃棄物として排出した。反応器の内容物を約45℃で加熱し、そして真空蒸留により溶媒の約65％を除去した。反応器の内容物を0〜5℃に冷却し、そして少なくとも５時間、撹拌し、そして次に、固形物を濾過し、そして生成物を冷シクロヘキサン（100.0L）により洗浄した。生成物を集め、そしてLODが1.0％以下になるまで、45±5℃で、熱気乾燥機において乾燥した。前記工程により、50.0kg（61％の収率）の２−クロロ−５−ニトロヨードベンゼンを黄色の固形物として得た。
【０２８８】
粗２−（２−ピリジル）−４−ニトロクロロベンゼン：反応器を窒素によりパージし、そして合成を通して窒素下で維持した。トルエン（375.0L）を反応器に充填し、そして撹拌を開始し、そして塩化亜鉛（19.56kg）を反応器に充填した。常圧蒸留を用いて、反応器の内容物を元の体積の約50％まで取り、そして次に、30℃以下に冷却した。THF（100.0L）を、反応器にゆっくり充填した（添加は発熱性であった）。
【０２８９】
反応器２におけるグリニャール試薬の調製：反応器を窒素によりパージし、そして合成を通して窒素下で維持した。撹拌を開始し、そしてTHF（50.0L）を反応器に充填した。イソプロピル塩化マグネシウム（89.0kg、滴定の後、調節された）を、ドラム回転し、混合し、そして次に、30℃以下で温度を維持しながら、ゆっくり添加した(発熱性、添加時間は30〜40分であった)。２−ブロモピリジン（22.3kg）を、30℃以下で温度を維持しながら、反応器にゆっくり充填した（発熱性、添加時間は50〜60分であった）。次に、反応器の内容物を50±5℃に加熱し、そして少なくとも１時間、維持した。グリニャール溶液（反応器２からの）を、55℃以下で温度を維持しながら、反応器（前段階からの）にゆっくり充填した（発熱性添加が発泡を引き起こした、添加時間は約20分であった）。次に、反応器を、50±5℃で少なくとも１時間、撹拌し、その間、温度は維持された。
【０２９０】
ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（2.0kg）を、反応器に充填し、そして約15分間、撹拌した。トリフェニルホスフィン（2.75kg）を反応器に充填し、そして約15分間、撹拌した。２−クロロ−５−ニトロヨードベンゼン（25.0kg）を、撹拌された反応器にゆっくり充填した（15分の添加時間）。反応器の内容物を60±5℃に加熱し、そして60±5℃で少なくとも14時間、撹拌し、次にHPLC分析のために反応塊状物をサンプリングした。出発材料の量が４％以上である場合、加熱を続け、そして出発材料のレベルが４％以下になるまで、１時間ごとに再びサンプリングした。反応混合物を約55℃に冷却し、そして次に、反応器の内容物を、真空下で加熱還流し、そして75〜90Lの溶媒を除去した。トルエン（120.0L）を、撹拌下で反応器に充填した。別のタンクにおいて、塩化アンモニウム（25.0kg）を、USP精製された水（250.0L）に溶解し、そしてその溶液を反応器中にゆっくり充填し、そして少なくとも30分間、撹拌した。
【０２９１】
混合物をNutscheフィルター（セライト（6.25kg）及びUSP精製された水（12.5L）により調製された）を通して濾過し、そしてフィルターケークを、トルエン（75.0L）により洗浄し、そして濾液を添加し、そしてきれいな反応器中に洗浄した。層を少なくとも10分間、沈殿し、そして次に分離し（有機層が生成物を含んで）、そして水性層を反応器に戻した。トルエン（75.0L）を反応器に充填し、そして少なくとも15分間、撹拌し、そして次に、層を少なくとも10分間、沈殿し、その後、分離した（有機層が生成物を含んだ）。前記段階からの有機層を、きれいな反応器に充填した。USP精製された水（125.0L）を反応器に充填し、そして少なくとも15分間、撹拌し、そして次に層を、少なくとも10分間、沈殿し、その後、水性層を排出し、そして収率を調べるために維持した。
【０２９２】
別々のタンクにおいて、3Nの塩酸溶液を、濃塩酸（127.5 L）及びUSP精製された水（272.5L）を混合することにより調製した。3Nの塩酸の約1/3（133.3L）を反応器に充填し、そして少なくとも30分間、撹拌した。層を少なくとも15分間、沈殿し、そして次に、水性層を排出し、そして別の容器に移した（生成物は水性層に存在した）。3Nの塩酸約1/3（133.3L）を反応器に充填し、そして少なくとも30分間、撹拌した。層を少なくとも15分間、沈殿し、そして次に、水性層を排出し、そして別の容器に移した（生成物は水性層に存在した）。3Nの塩酸の約1/3(133.3L)を反応器に充填し、そして少なくとも30分間、撹拌した。層を少なくとも15分間、沈殿し、そして次に、水性層を排出し、そして別の容器に移した（生成物は水性層に存在した）。
【０２９３】
前記段階からの水性層を、きれいな反応器に移し、これに、活性炭（1.0kg）を充填し、そして次に、50±℃に加熱し、そして少なくとも30分間、撹拌した。混合物をNutscheフィルター（セライト（5.0kg）及びUSP精製された水（12.5L）により調製された）を通して濾過し、そしてフィルターケークを、3Nの塩酸（40.0L）により洗浄し、そして濾液を添加し、そしてきれいな反応器中に洗浄した。組合された水溶液を、1ミクロンのフィルターを通して、きれいな反応器中に仕上げ濾過し、そして10℃以下に冷却した。水酸化アンモニウム（115.0L）を、反応器にゆっくり充填し、pHを8.5〜9.0に調節した（添加時間は4.25時間であった）。反応温度を25〜30℃に調節し、そして混合物を30分間、撹拌した。次に反応混合物を遠心分離し、そして生成物をUSP精製された水（300.0L）により洗浄し、そして50〜60℃で熱風乾燥機において乾燥した。前記工程により、15.0kg（72％）の粗２−（２−ピリジル）−４−ニトロクロロベンゼンを得た。
【０２９４】
２−（２−ピリジル）−４−ニトロクロロベンゼンの精製：反応器を窒素によりパージし、そして合成を通して窒素下で維持した。ジクロロメタン（400.0L）を反応器に充填し、そして撹拌を開始した。粗２−（２−ピリジル）−４−ニトロクロロベンゼン（40.0kg）を反応器に充填し、そして20〜30℃で少なくとも30分間、撹拌し、そしてすべての固形物が溶解されたかどうかを知るために調べた。シリカゲル（20.0kg）を反応器に充填し、そして少なくとも２時間、撹拌した。
【０２９５】
混合物をNutscheフィルター（セライト（14.8kg）及びジクロロメタン（14.8L）により調製された）を通して濾過し、そしてフィルターケークをジクロロメタン（80.0L）により洗浄し、そして濾液を添加し、そしてきれいな反応器中に洗浄した。反応器の内容物を真空下で加熱還流し、そして溶媒の80〜90％を除去し、そして20〜30℃に冷却し、そして次にｎ−ヘキサン（240.0ｌ）を反応器に充填し、これを少なくとも２時間、20〜30℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、そしてｎ−ヘキサン（80.0L）により洗浄し、そして生成物を熱風乾燥機において50〜55℃で乾燥した。前記工程により、34.5kg（86％の収率）の２−（２−ピリジル）−４−ニトロクロロベンゼンをベージュ色の固形物として得た。
【０２９６】
４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン：２−（２−ピリジル）−４−ニトロクロロベンゼンを、窒素下で、適切にサイズ分けされた反応器に充填した。炭素上白金（5％、約50％湿量）（0.10wt）を、撹拌下で添加し、続いてテトラヒドロフラン（9.68wt）を添加した。反応器を窒素により40psiに加圧し、次に圧力を開放した。この工程を、さらに２度、反復した。次に、反応器を、20〜26℃に内部温度を維持しながら、水素により50psiに加圧した。水素摂取が収まった後（１〜２時間）、圧力を50psiで維持し、そして反応器を50℃に２〜３時間、加熱した。反応をHPLCにより調べ、そして完結の後、30℃に冷却した。次に、反応器を窒素により40psiに加圧し、次に圧力を開放した。この工程をさらに２度、反復した。別のタンクに、セライト（0.1wt）及びテトラヒドロフラン（0.9wt）を添加した。
【０２９７】
このスラリーを反応器に移し、そして最少30分間、撹拌した。反応混合物をフィルター及び0.2ミクロンのフィルターを通して濾過し、ケークをテトラヒドロフラン（2.2wt）により洗浄し、そしてすべての有機物を組合した。チオールシリカゲル（0.05wt）を反応器に充填し、そして少なくとも30分間、撹拌した。次に、この混合物をフィルタープレスを通して、隣接する、窒素パージされた反応器に濾過した。フィルターケークを、テトラヒドロフラン（2.2wt）により洗浄し、そして洗浄物を反応器に戻した。撹拌下で、ヘプタン（6.8wt）を反応器に添加し、そして内容物を真空下で加熱還流した。溶媒の約2/3を真空蒸留により除去した。反応器を20〜26℃に冷却し、そして２〜３時間、撹拌した。反応器の内容物を遠心分離し、そしてヘプタン（1.0wt）により洗浄し、そして一定量の４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンが得られるまで（典型的な収量、約80％）、真空オーブンにおいて20〜25℃で乾燥した。
【０２９８】
N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチルベンズアミド：
テトラヒドロフラン（10.24wt）を適切にサイズ分けされた反応器に窒素下で充填した。撹拌下で、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチル安息香酸（1.265wt）及び２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（0.815wt）を添加し、そして溶解されるまで、撹拌した。４−メチルモルホリン（0.564wt）を、30℃以下で内部温度を維持しながら、反応器にゆっくり充填した。その混合物を室温で少なくとも30分間、撹拌し、次にTLCによりサンプリングした。すべての４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチル安息香酸が消費されると、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（1.0wt）を添加した。反応器を50℃に加熱し、そして少なくとも６時間、撹拌し、この時点で、反応をHPLCによりサンプリングした。
【０２９９】
反応がHPLCにより完結したことがわかると、炭酸水素ナトリウム溶液（炭酸水素ナトリウム（0.506wt）及びUSP精製された水（24.8wt）を、すべての固形物が溶解されるまで、撹拌した）を、反応に添加した。反応混合物を加熱還流し（約70℃）、そして溶媒（5.7wt）を反応器から蒸留した。反応器を30℃以下に冷却し、そして少なくとも20時間、撹拌した。反応器の内容物を遠心分離し、USP精製された水（3.47wt）により洗浄し、そして一定重量の粗N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチルベンズアミドが得られるまで、真空オーブンにおいて45℃で乾燥した（典型的な収率、90％）。
【０３００】
メチルイソブチルケトン（20.0wt）を、適切にサイズ分けされた反応器に窒素下で充填した。撹拌下で、粗N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチルベンズアミド（1.0wt）を添加し、そして反応器を60℃に加熱し、そして少なくとも１時間、撹拌した。その溶液を、フィルタープレスを通して、隣接する、窒素パージされた反応器中に濾過し、そしてケークをメチルイソブチルケトン（2.56wt）により洗浄した。次に、濾過された溶液を加熱還流し（約115℃）、そして蒸留し、溶媒の約2/3（約14.5wt）を除去した。反応器を100℃に冷却し、そして少なくとも15分間、撹拌した。
【０３０１】
次に、反応器を80℃に冷却し、そして撹拌機の先端速度を2.0m/秒に設定した。種子スラリーを、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチルベンズアミドフォームＡ（0.001wt）及びメチルイソブチルケトン（0.008wt）を混合することにより、調製した。この種子スラリーを、80℃で反応器に添加し、そして少なくとも2.5時間、撹拌した。浴温度を70℃に設定し、そして内容物を、その内部温度が70℃に達するまで、撹拌した。浴温度を50℃に設定し、そして内容物を、その内部温度が50℃に達するまで、撹拌した。浴温度を25℃に設定し、そして内容物を、その内部温度が15〜30℃に達するまで、撹拌した。この温度が得られたあと、混合物を少なくとも12時間、撹拌した。
【０３０２】
別々のタンクにおいて、メチルイソブチルケトン（3.0wt）及びヘプタン（2.6wt）を充填することにより調製した。反応器の内容物を遠心分離し、メチルイソブチルケトン/ヘプタン混合物（すべて）により洗浄し、そして一定重量の精製されたN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチルベンズアミドが得られるまで、真空オーブンにおいて60℃で乾燥した。固形物を、18メッシュスクリーンを用いてのFitzmill粉砕機、すなわち低速度で前進するハンマーを用いて、微粉砕した（典型的な収率、約80％）。
【０３０３】
例21：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド：
【化１０２】
0005647105.tif 000103
【０３０４】
一般方法Gを用いて、４−（BOC−アミノメチル）−２−クロロ−安息香酸及び４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンをカップリングし、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）−フェニル）−４−（BOC−アミノメチル）−ベンズアミドを得た。粗反応混合物を、濃縮乾燥の前、TFA及び微量の水により１時間、処理し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）−フェニル）−４−（アミノメチル）−ベンズアミドを得た。
【０３０５】
２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）−フェニル）−４−（アミノメチル）−ベンズアミド（80mg、0.20mモル）を、DMF（5ml）に溶解し、AcOH（10μl）、パラホルムアルデヒド（43mg、0.47mモル）及びナトリウムトリアセトキシ硼水素化物（125mg、0.59mモル）により処理した。16時間の撹拌の後、溶媒を蒸発し、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を、1Nの水酸化ナトリウムにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミドを得た。MS (Ql) 400.0 (M)+。
【０３０６】
例22：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド：
【化１０３】
0005647105.tif 000104
【０３０７】
６−メチルニコチン酸（100mg、0.14mモル）を、10％AcOH/ベンゼン（1ml）に溶解し、そしてNBS（117mg、0.18mモル）及び過酸化ベンゾイル（18mg、0.07mモル）により処理した。その反応混合物を、密封されたマイクロ波反応器において120℃で１分間、加熱した。反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、飽和水性NaHCO3により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボン酸を得た。
【０３０８】
６−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボン酸を、一般方法Eに記載のようにして、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンにカップリングし、６−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを得た。
【０３０９】
６−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、モルホリン（33μl）により１時間、処理されたDMSO（1ml）に溶解した。反応物を濃縮し、そして粗残渣を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミドを生成した。MS (Ql) 409.3 (M)+。
【０３１０】
例23：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）−４−（（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド：
【化１０４】
0005647105.tif 000105
４−（ブロモメチル）安息香酸を、一般方法Eに記載のようにして、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンにカップリングし、４−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを生成した。
【０３１１】
４−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（85mg）をDMSO（0.5ml）に溶解し、そして密封されたマイクロ波反応器において150℃で５分間、２−アミノピリジン（59mg）により処理した。その反応混合物を濃縮し、そして粗残渣を逆相HPLCにより精製し、純粋なN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミドを生成した。MS (Ql) 416.3 (M)+。
【０３１２】
例24：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−カルボキサミド：
【化１０５】
0005647105.tif 000106
【０３１３】
６−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、1mlのDMSOに溶解し、そしてN−メチルピペラジンと共に１時間、撹拌した。その反応物を濃縮し、そして粗残渣を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−カルボキサミドを、純粋な生成物として得た。MS (Ql) 422.3 (M)+。
【０３１４】
例25：４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化１０６】
0005647105.tif 000107
【０３１５】
６−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（85mg）を、1mlのDMSOに溶解し、そしてN−アセチルピペラジンと共に１時間、撹拌した。その反応物を濃縮し、そして粗残渣を逆相HPLCにより精製し、４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。MS (Ql)449.1 (M)+。
【０３１６】
例26：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チオモルホリノメチル）ベンズアミド：
【化１０７】
0005647105.tif 000108
【０３１７】
４−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（85mg）を、1mlのDMSOに溶解し、そしてチオモルホリンと共に１時間、撹拌した。その反応混合物を濃縮し、そして粗残渣を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チオモルホリノメチル）ベンズアミドを得た。MS (Ql)424.0 (M)+。
【０３１８】
例27：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド：
【化１０８】
0005647105.tif 000109
【０３１９】
４−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（85mg）を、1mlのDMSOに溶解し、そしてモルホリンと共に１時間、撹拌した。その反応混合物を濃縮し、そして粗残渣を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミドを得た。MS (Ql)408.4 (M)+。
【０３２０】
例28：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド：
【化１０９】
0005647105.tif 000110
【０３２１】
４−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（85mg）を、1mlのDMSOに溶解し、そしてピペリジンと共に１時間、撹拌した。その反応混合物を濃縮し、そして粗残渣を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドを得た。MS (Ql)406.4 (M)+。
【０３２２】
例29：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド：
【化１１０】
0005647105.tif 000111
【０３２３】
４−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（85mg）を、1mlのDMSOに溶解し、そしてメチルピペラジンと共に１時間、撹拌した。その反応混合物を濃縮し、そして粗残渣を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミドを得た。MS (Ql)421.3 (M)+。
【０３２４】
例30：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド：
【化１１１】
0005647105.tif 000112
【０３２５】
方法Gを用いて、BOC−４−（アミノメチル）安息香酸（48mg）と、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（35mg）とをカップリングした。その粗反応混合物を、微量の水を含むTFA（1ml）により１時間、処理した。その反応混合物を濃縮し、４−（アミノメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。
【０３２６】
４−（アミノメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（80mg）をDMF（5ml）に溶解し、そしてAcOH（10L）、パラホルムアルデヒド（48mg）及びナトリウムトリアセトキシ硼水素化物（125mg）により16時間、処理した。その反応混合物を濃縮し、そして粗残渣を酢酸エチルに溶解し、そして1Nの水酸化ナトリウムにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミドを得た。MS (Ql) 365.0 (M)+。
【０３２７】
例31：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−[（２−メチルプロピル）アミノスルホニル）ベンズアミド：
【化１１２】
0005647105.tif 000113
【０３２８】
方法Hを実施し、３−（クロロスルホニル）安息香酸とsec−ブチルアミンとをカップリングし、３−（sec−ブチルスルファモイル）安息香酸を生成し、これを逆相HPLCにより精製した。
方法Gを用いて、３−（sec−ブチルスルファモイル）安息香酸と４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（28mg）とをカップリングし、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−[（２−メチルプロピル）アミノスルホニル）ベンズアミドを得た。MS (Ql) 444.0 (M)+。
【０３２９】
例32：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−モルホリニルスルホニル）−ベンズアミド：
【化１１３】
0005647105.tif 000114
【０３３０】
方法Hを実施し、４−（クロロスルホニル）安息香酸とモルホリンとをカップリングし、４−（モルホリノスルファモイル）安息香酸を生成し、これを逆相HPLCにより精製した。
方法Gを用いて、４−（モルホリノスルファモイル）安息香酸と４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（34mg）とをカップリングし、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−モルホリニルスルホニル）−ベンズアミドを得た。MS (Ql) 458.1 (M)+。
【０３３１】
例33：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（４−モルホリニルスルホニル）−ベンズアミド：
【化１１４】
0005647105.tif 000115
方法Hを実施し、３−（クロロスルホニル）安息香酸とモルホリンとをカップリングし、３−（モルホリノスルファモイル）安息香酸を生成し、これを逆相HPLCにより精製した。
方法Gを用いて、３−（モルホリノスルファモイル）安息香酸と４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（25mg）とをカップリングし、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（４−モルホリニルスルホニル）−ベンズアミドを得た。MS (Ql) 458.1 (M)+。
【０３３２】
例34：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−[（２−ヒドロキシエチル）アミノ]スルホニル]−ベンズアミド：
【化１１５】
0005647105.tif 000116
【０３３３】
方法Hを実施し、４−（クロロスルホニル）安息香酸とエタノールアミンとをカップリングし、４−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）安息香酸を生成し、これを逆相HPLCにより精製した。
方法Gを用いて、４−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）安息香酸と４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（42mg）とをカップリングし、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−[（２−ヒドロキシエチル）アミノ]スルホニル]−ベンズアミドを得た。MS (Ql) 431.9(M)+。
【０３３４】
例35：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−[（２−ヒドロキシエチル）アミノ]スルホニル]−ベンズアミド：
【化１１６】
0005647105.tif 000117
【０３３５】
方法Hを実施し、３−（クロロスルホニル）安息香酸とエタノールアミンとをカップリングし、３−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）安息香酸を生成し、これを逆相HPLCにより精製した。
方法Gを用いて、３−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）安息香酸と４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（42mg）とをカップリングし、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−[（２−ヒドロキシエチル）アミノ]スルホニル]−ベンズアミドを得た。MS (Ql) 432.0(M)+。
【０３３６】
例36：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（４−モルホリニルスルホニル）−ベンズアミド：
【化１１７】
0005647105.tif 000118
【０３３７】
方法Hを実施し、３−（クロロスルホニル）安息香酸とピペリジンとをカップリングし、３−（N−メチルピペラジノスルファモイル）安息香酸を生成し、これを逆相HPLCにより精製した。
方法Gを用いて、３−（N−メチルピペラジノスルファモイル）安息香酸と４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（50mg）とをカップリングし、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（４−モルホリニルスルホニル）−ベンズアミドを得た。MS (Ql) 471.0(M)+。
【０３３８】
例37：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド：
【化１１８】
0005647105.tif 000119
【０３３９】
方法Gを用いて、４−クロロ−３−(ピリジン−２−イル)アニリン（50mg）と２−クロロ−４−メチルスルホニル安息香酸とをカップリングし、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドを生成した。MS(Q1)421.0(M)+。次に、生成物を1NのHCl溶液に溶解し、続いて、0.5NのNaOH溶液により遊離塩基化した（pH11）。得られる沈殿物を濾過し、そして真空乾燥した。
【０３４０】
方法Dをまた用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンと２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル塩化物とをカップリングし、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドを生成し、これを吸引濾過により集め、そしてHCl塩をEt2O(又は他方では、MTBE)により洗浄した。この材料を、EtOAc/水性NaHCO3を用いて、遊離塩基化し、そして有機物を乾燥し、そして濃縮し、固体遊離塩基を得た。次に、この材料を、アセトン：EtOAc（80：20、約10mgl/g）から結晶化し、次にこれを、iPrOAcの温スラリーから最終的に再結晶化した。２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドHCl塩基をまた、蒸留水に溶解し、続いて、0.5NのNaOH溶液により遊離塩基化し（pH11）、そして沈殿物を濾過し、そして真空乾燥した。
【０３４１】
例38：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド：
【化１１９】
0005647105.tif 000120
【０３４２】
方法Gを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（40mg）と６−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸とをカップリングし、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドを生成した。MS (Ql) 377.0(M)+。
【０３４３】
例39：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−[（ジメチルアミノ）スルホニル]−ベンズアミド：
【化１２０】
0005647105.tif 000121
【０３４４】
方法Gを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（50mg）と４−[（ジメチルアミノ）スルホニル]安息香酸とをカップリングし、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−[（ジメチルアミノ）スルホニル]−ベンズアミドを生成した。MS (Ql) 416.0(M)+。
【０３４５】
例40：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド：
【化１２１】
0005647105.tif 000122
【０３４６】
方法Gを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（40mg）と５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボン酸とをカップリングし、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミドを生成した。MS (Ql) 393.0(M)+。
【０３４７】
例41：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（アミノスルホニル）−ベンズアミド：
【化１２２】
0005647105.tif 000123
【０３４８】
方法Gを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（30mg）と４−カルボキシベンゼンスルホンアミドとをカップリングし、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（アミノスルホニル）−ベンズアミドを生成した。MS (Ql) 388.0(M)+。
【０３４９】
例42：２,６−ジクロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド：
【化１２３】
0005647105.tif 000124
方法Gを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（50mg）と２,６−ジクロロニコチン酸とをカップリングし、２,６−ジクロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−ピリジン−３−カルボキサミドを生成した。MS (Ql) 378.1(M)+。
【０３５０】
例43：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化１２４】
0005647105.tif 000125
【０３５１】
方法Gを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（50mg）と２−クロロ安息香酸とをカップリングし、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを生成した。MS (Ql) 343.1(M)+。
【０３５２】
例44：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−フルオロピリジン−３−カルボキサミド：
【化１２５】
0005647105.tif 000126
【０３５３】
方法Gを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（50mg）と２−フルオロニコチン酸とをカップリングし、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−フルオロピリジン−３−カルボキサミドを生成した。MS (Ql) 328.1(M)+。
【０３５４】
例45：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド：
【化１２６】
0005647105.tif 000127
【０３５５】
方法Gを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（50mg）と３−メチル−２−チオフェンカルボン酸とをカップリングし、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドを生成した。MS (Ql) 329.1(M)+。
【０３５６】
例46：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド：
【化１２７】
0005647105.tif 000128
【０３５７】
方法Gを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンと２−クロロ−５−（メタンスルホニル）安息香酸とをカップリングし、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミドを生成した。MS (Ql) 420.95(M)+。
【０３５８】
例47：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド：
【化１２８】
0005647105.tif 000129
【０３５９】
方法Gを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンと３−（メタンスルホニル）安息香酸とをカップリングし、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミドを生成した。MS (Ql) 387.2(M)+。
【０３６０】
例48：２−アミノ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド：
【化１２９】
0005647105.tif 000130
【０３６１】
方法Gを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（50mg）と２−アミノニコチン酸とをカップリングし、２−アミノ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを生成した。MS (Ql) 325.2(M)+。
【０３６２】
例49：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド：
【化１３０】
0005647105.tif 000131
【０３６３】
方法Gを用いて、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンと４−メトキシ安息香酸とをカップリングし、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミドを生成した。MS (Ql) 341.2(M)+。
【０３６４】
例50：N−ベンジル−５−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン：
【化１３１】
0005647105.tif 000132
【０３６５】
エタノール（2ml）中、２−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素（100mg、0.36mモル）を、１−ベンジル−２−チオウレア（90mg、0.54mモル）により処理した。得られる黄色の溶液を、濃縮し、そして粗残渣を逆相HPLCにより精製し、N−ベンジル−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを生成した。
DMF（2ml）中、N−ベンジル−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（60mg、0.23mモル）の溶液を0℃に冷却し、そしてN−クロロスクシンイミド（33mg、0.25mモル）により処理し、そしてその反応混合物を室温に暖めた。溶媒を蒸発し、そして生成物を逆相HPLC上で精製し、N−ベンジル−５−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを生成した。MS (Ql) 302.2(M)+。
【０３６６】
例51：４−クロロ−N−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド：
【化１３２】
0005647105.tif 000133
【０３６７】
DMF（2ml）中、３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（250mg、1.1mモル）の溶液を、PyBop（550mg、1.1mモル）及びDIPEA（370μl、2.1mモル）により処理した。反応混合物を５分間、撹拌した後、３，５−ジメトキシアニリン（105mg、0.69mモル）を添加し、そしてその反応を16時間、撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、そして0.1NのHCl、0.1Nの水酸化ナトリウム及びブラインにより連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮し、そして粗３−ブロモ−４−クロロ−N−（３，５−ジメトキシフェニル）ベンズアミドを、さらに精製しないで使用した。
【０３６８】
３−ブロモ−４−クロロ−N−（３，５−ジメトキシフェニル）ベンズアミドを、0.5Mの２−ピリジル亜鉛臭化物（2.5ml）に溶解し、そしてPd(PPh3)4(20mg、0.02mモル)により処理した。その反応混合物を、マイクロ波反応器における密封された管において20分間、155℃に加熱した。得られる溶液を酢酸エチルにより希釈し、そして0.1Nの水酸化ナトリウム及び次にブラインにより洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮し、そして粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより部分的に精製した。純粋な４−クロロ−N−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドを、逆相HPLC上での第二精製により得た。MS (Ql) 369.1(M)+。
【０３６９】
例52：N−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）ベンゼンアミン：
【化１３３】
0005647105.tif 000134
【０３７０】
THF（16ml）中、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ヒドロ桂皮酸（1.0g、3.5mモル）及びTEA（0.46g、4.5mモル）の溶液を、-40℃に冷却した（エタノール−水/ドライアイス浴）。この混合物に、イソブチルクロロホルメート（0.56g、4.1mモル）を滴下し、そして撹拌を、さらに1.5時間、続け、この間、冷却浴の温度は-40℃〜-20℃に維持された。固形NaBH4（0.53g、14mモル）、続いてH2O（1.3ml）を添加した。曇った混合物を、室温に暖めながら、一晩、撹拌した。真空下での濃縮の後、残渣を酢酸エチルと水との間に分別した。水性層を、37％HClによりpH1に酸性化し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を、飽和NaHCO3及びブラインにより連続的に洗浄し、次に乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。得られる油状物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（６：４のエチルエーテル：ヘキサン）により精製し、３−[3’, 5’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−１−プロパノールを得た。
【０３７１】
３−[3’, 5’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−１−プロパノール（0.88g、3.2mモル）及びCBr4（1.3g、4.0mモル）を、CH2Cl2（5ml）に溶解し、そして0℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（1.3g、4.8mモル）を、３回に分け、0.5時間にわたって添加した。その混合物を0℃で10分間、撹拌し、次にペンタン（30ml）及び飽和NaHCO3（30ml）により希釈した。水性層を分離し、そしてエチルエーテルにより洗浄し、そして組合された有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（99：１のエチルエーテル：ヘキサン）により精製し、0.8g（74％）の３−[3’, 5’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−１−ブロモプロパンを得た。
【０３７２】
DMF（1ml）中、４−クロロ−３−（2’−ピリジル）アニリン（10mg、0.05mモル）、３−[3’, 5’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−１−ブロモプロパン（34mg、0.1mモル）及びK2CO3（14mg、0.1mモル）を、100℃で一晩、撹拌した。反応混合物を、1NのHCl（水性）により酸性化し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。粗生成物を、分離用HPLCにより精製し、N−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンを得た。
【０３７３】
例53：N−（４−クロロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
【化１３４】
0005647105.tif 000135
【０３７４】
N−（４−クロロ−３−（4,4,5,5−テトラメチル−l,3,2−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（約0.5mモル）を、５−トリフルオロメチル−２−ブロモピリジン（113mg、0.5mモル）と共に、方法Aに使用した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜50％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、N−（４−クロロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを、白色の発泡体として得た：TLC Rf = 0.30 (15% 酢酸エチル/ヘキサン); MS (Ql) 460 (M)+。
【０３７５】
例54：N−（４−クロロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド：
【化１３５】
0005647105.tif 000136
【０３７６】
N−（４−クロロ−３−（4,4,5,5−テトラメチル−l,3,2−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド（約1.0mモル）を、５−トリフルオロメチル−２−ブロモピリジン（226mg、1mモル）と共に、方法Aに使用した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜10％アセトン/ジクロロメタン）により精製し、N−（４−クロロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドを、白色の固形物として得た： MS (Ql) 455 (M)+。
【０３７７】
例55：N−（４−クロロ−３−（５−（クロロピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
【化１３６】
0005647105.tif 000137
【０３７８】
５−クロロピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（4.12mモル）を、塩化トリメチル錫と共に、方法Iに使用し、５−クロロ−２−（トリメチルスタニル）ピリジンを得た。その粗材料（約４mモル）を、N−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（2mモル）と共に、方法Kに使用した。シリカゲルクロマトグラフィー（0〜50％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、N−（４−クロロ−３−（５−（クロロピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを、白色固形物として得た：TLC Rf= 0.48 (25% 酢酸エチル/ヘキサン); MS (Ql) 427 (M)+。
【０３７９】
例56：N−（４−クロロ−３−（６−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
【化１３７】
0005647105.tif 000138
【０３８０】
６−クロロピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（4.12mモル）を、塩化トリメチル錫と共に、方法Iに使用し、２−クロロ−６−（トリメチルスタニル）ピリジンを得た。その粗材料（約４mモル）を、N−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（2mモル）と共に、方法Kに使用した。シリカゲルクロマトグラフィー（5〜45％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、N−（４−クロロ−３−（６−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを、白色固形物として得た：TLC Rf= 0.45 (25% 酢酸エチル/ヘキサン); MS (Ql) 426 (M)+。
【０３８１】
例57：N−（４−クロロ−３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
【化１３８】
0005647105.tif 000139
【０３８２】
３−（トリイソプロピルシリルオキシ）ピリジン（2.66mモル）を、ヘキサメチルジスタナンと共に方法Jに使用し、５−（トリイソプロピルシリルオキシ）−２−（トリメチルスタニル）ピリジンを得た。その粗材料（約0.55mモル）を、N−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（0.17mモル）と共に方法Kに使用した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜40％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、N−（４−クロロ−３−（５−（トリイソプロピルシリルオキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを、黄色の油状物として得た。
【０３８３】
N−（４−クロロ−３−（５−（トリイソプロピルシリルオキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（1mモル）を、THF（1ml）中、TBAF（2ml、THF中、1M）により23℃で30分間、処理し、濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、ブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。粗固形物を、シリカゲルクロマトグラフィー（0〜10％イソプロパノール/ジクロロメタン）により精製し、N−（４−クロロ−３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを、白色固形物として得た：TLC Rf= 0.59 (10%酢酸エチル/ヘキサン); MS (Ql) 408 (M)+。
【０３８４】
例58：N−（４−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
【化１３９】
0005647105.tif 000140
N−（４−クロロ−３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（0.12mモル）を、過剰のヨードメタンと共に方法Lに使用した。シリカゲルクロマトグラフィー（0〜100％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、N−（４−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを、白色固形物として得た：TLC Rf= 0.57(50%酢酸エチル/ヘキサン); MS (Ql) 423 (M)+。
【０３８５】
例59：N−（４−クロロ−３−（５−エトキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
【化１４０】
0005647105.tif 000141
【０３８６】
N−（４−クロロ−３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（0.05mモル）を、過剰のヨードエタンと共に方法Lに使用した。シリカゲルクロマトグラフィー（0〜100％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、N−（４−クロロ−３−（５−エトキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを、白色固形物として得た：TLC Rf= 0.64(50%酢酸エチル/ヘキサン); MS (Ql) 436 (M)+。
【０３８７】
例60：N−（４−クロロ−３−（５−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
【化１４１】
0005647105.tif 000142
【０３８８】
N−（４−クロロ−３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（0.12mモル）を、過剰のトリフルオロエチルヨウ化物と共に方法Lに使用した。シリカゲルクロマトグラフィー（0〜４０％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、N−（４−クロロ−３−（５−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを、白色固形物として得た：TLC Rf= 0.64(40%酢酸エチル/ヘキサン); MS (Ql) 490(M)+。
【０３８９】
例61：N−（４−クロロ−３−（４−エチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
【化１４２】
0005647105.tif 000143
N−（４−クロロ−３−（4,4,5,5−テトラメチル−l,3,2−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（約1mモル）を、４−エチル−２−ブロモピリジン（1mモル）と共に、方法Aに使用した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜60％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、N−（４−クロロ−３−（４−エチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを、褐色の固形物として得た： MS (Ql) 419 (M)+。
【０３９０】
例62：N−（４−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
【化１４３】
0005647105.tif 000144
【０３９１】
N−（４−クロロ−３−（4,4,5,5−テトラメチル−l,3,2−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（約1mモル）を、５−フルオロ−２−ブロモピリジン（1mモル）と共に、方法Aに使用した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜４５％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、N−（４−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを、褐色の固形物として得た： MS (Ql) 409 (M)+。
【０３９２】
例63：N−（４−クロロ−３−（５−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
【化１４４】
0005647105.tif 000145
【０３９３】
５−フェニルピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（1.5mモル）を、塩化トリメチル錫と共に、方法Ｊに使用し、５−フェニル−２−（トリメチルスタニル）ピリジンを得た。その粗材料（約1.25mモル）を、N−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（1mモル）と共に、方法Kに使用した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％アセトン/塩化メチレン）により精製し、N−（４−クロロ−３−（５−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを、褐色の固形物として得た：TLC Rf= 0.15(１% アセトン/塩化メチレン); MS (Ql)467 (M)+。
【０３９４】
例64：（S）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド：
【化１４５】
0005647105.tif 000146
【０３９５】
方法Fを、ブタノール0.75ml中、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド(50mg)及び75mgの（S）−２−メチルピペラジンを用いて、160℃で60分間、実施した。逆相HPLCにより精製し、（S）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)408(M)-。
【０３９６】
例65：（R）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド：
【化１４６】
0005647105.tif 000147
【０３９７】
方法Fを、ブタノール0.75ml中、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド(50mg)及び75mgの（R）−２−メチルピペラジンを用いて、160℃で60分間、実施した。逆相HPLCにより精製し、（R）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)408(M)+。
【０３９８】
例66：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（（3S, 5R）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド：
【化１４７】
0005647105.tif 000148
【０３９９】
方法Fを、ブタノール１ml中、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド(75mg)及び114mgの２,６−ジメチルピペラジンを用いて、160℃で60分間、実施した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（（3S, 5R）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)422.1(M)+。
【０４００】
例67：N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（ピリジン−３−イル）テレフタルアミド：
【化１４８】
0005647105.tif 000149
【０４０１】
320mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、400mgの４−（メトキシカルボニル）安息香酸に、方法Gによりカップリングし、メチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンゾエートを得た。４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンゾエートを、方法Mにより加水分解し、550mgの４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を得た。50mgの４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、３−アミノピリジンに、方法Gによりカップリングした。有機層を蒸発乾燥し、そして逆相HPLC上で精製し、N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（ピリジン−３−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)429(M)+。
【０４０２】
例68：N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（６−メトキシピリジン−３−イル）テレフタルアミド：
【化１４９】
0005647105.tif 000150
【０４０３】
50mgの４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、２−メトキシ−５−アミノピリジンに、方法Gによりカップリングした。生成物を、逆相HPLC上で精製し、N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（６−メトキシピリジン−３−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)459(M)+。
【０４０４】
例69：N1−（６−アミノピリジン−３−イル）−N4−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミド：
【化１５０】
0005647105.tif 000151
【０４０５】
50mgの４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、２,５−ジアミノピリジンに、方法Gによりカップリングした。生成物を、逆相HPLC上で精製し、N1−（６−アミノピリジン−３−イル）−N4−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)444(M)+。
【０４０６】
例70：N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（ピリジン−２−イルメチル）テレフタルアミド：
【化１５１】
0005647105.tif 000152
【０４０７】
50mgの４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、２−（アミノメチル）ピリジンに、方法Gによりカップリングした。生成物を、逆相HPLC上で精製し、N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（ピリジン−２−イルメチル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)443(M)+。
【０４０８】
例71：N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−イソプロピルテレフタルアミド：
【化１５２】
0005647105.tif 000153
【０４０９】
50mgの４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、イソプロピルアミンに、方法Gによりカップリングした。生成物を、逆相HPLC上で精製し、N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−イソプロピルテレフタルアミドを得た。MS(Q1)394(M)+。
【０４１０】
例72：N1−tert−ブチル−N4−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミド：
【化１５３】
0005647105.tif 000154
【０４１１】
50mgの４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、tert−ブチルアミンに、方法Gによりカップリングした。生成物を、逆相HPLC上で精製し、N1−tert−ブチル−N4−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)408(M)+。
【０４１２】
例73：N4−tert−ブチル−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミド：
【化１５４】
0005647105.tif 000155
【０４１３】
67mlの２−クロロ−１，４−ジメチルベンゼン及び356gの過マンガン酸カリウムを、1.5LのH2Oにおいて数時間、還流し、そしてTLCにより出発材料の消出までモニターした。過マンガン酸カリウムを濾過し、そして反応混合物を酸性化し、そして濾過し、２−クロロテレフタル酸を得た。46.8gの２−クロロテレフタル酸を、メタノール中、飽和HClガス溶液により室温で一晩、処理した。反応混合物を濃縮し、基本作業にゆだね、そして乾燥し、ジメチル２−クロロテレフタレートを得た。20gのジメチル２−クロロテレフタレートを、DCMにおいて0℃に冷却し、そしてBBｒ3の1MのCDM溶液87mlを数時間にわたって滴下した。続いて、反応混合物を室温に暖め、そして完結まで撹拌した。
【０４１４】
基本作業に従って、２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸を、ISCO Combi-Flashにより精製した。959mgの２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸を、750mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンに、方法Gを通してカップリングした。1gのメチル３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンゾエートを、方法Mにより加水分解し、３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を得た。50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gによりtert−ブチルアミンにカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、N4−tert−ブチル−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミドを得た。MS（Q1）443.2(M)+。
【０４１５】
例74：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミド：
【化１５５】
0005647105.tif 000156
【０４１６】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法GによりN−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)499(M)+。
【０４１７】
例75：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミド：
【化１５６】
0005647105.tif 000157
【０４１８】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより１−メチルピペラジンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)469(M)+。
【０４１９】
例76：４−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化１５７】
0005647105.tif 000158
【０４２０】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより１−アセチルピペラジンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、４−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)497(M)+。
【０４２１】
例77：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミド：
【化１５８】
0005647105.tif 000159
【０４２２】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより１−スルホニルピペラジンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)533(M)+。
【０４２３】
例78：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンズアミド：
【化１５９】
0005647105.tif 000160
【０４２４】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gによりモルホリンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)456(M)+。
【０４２５】
例79：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３,５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミド：
【化１６０】
0005647105.tif 000161
【０４２６】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより２,６−ジメチルピペラジンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３,５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミドを得た。  MS(Q1)483(M)+。
【０４２７】
例80：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（ピリジン−３−イルメチル）テレフタルアミド：
【化１６１】
0005647105.tif 000162
【０４２８】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより３−（アミノメチル）ピリジンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（ピリジン−３−イルメチル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)477(M)+。
【０４２９】
例81：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（ピリジン−２−イルメチル）テレフタルアミド：
【化１６２】
0005647105.tif 000163
【０４３０】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより２−（アミノメチル）ピリジンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（ピリジン−２−イルメチル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)477(M)+。
【０４３１】
例82：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（ピリジン−４−イル）テレフタルアミド：
【化１６３】
0005647105.tif 000164
【０４３２】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより４−アミノピリジンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（ピリジン−４−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)463(M)+。
【０４３３】
例83：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（ピリジン−３−イル）テレフタルアミド：
【化１６４】
0005647105.tif 000165
【０４３４】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより３−アミノピリジンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（ピリジン−３−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)463(M)+。
【０４３５】
例84：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）ベンズアミド（S−酸化されたチオモルホリン）：
【化１６５】
0005647105.tif 000166
【０４３６】
100mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gによりチオモルホリンにカップリングした。粗２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）ベンズアミドを、方法Rにより反応せしめ、チオモルホリン硫黄を酸化し、そして逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）ベンズアミドを得た（ここで、チオモルホリン硫黄がSO2に酸化される）。MS(Q1)504(M)+。
【０４３７】
例85：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チアゾリジン−３−カルボニル）ベンズアミド（S−酸化されたチアゾリジン）：
【化１６６】
0005647105.tif 000167
【０４３８】
100mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gによりチアゾリジンにカップリングした。粗２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チアゾリジン−３−カルボニル）ベンズアミドを、方法Rにより反応せしめ、そして逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チアゾリジン−３−カルボニル）ベンズアミドを得た（ここで、チアゾリジン硫黄がSO2に酸化される）。MS(Q1)490(M)+。
【０４３９】
例86：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（１−メチル−１H−ピラゾール−５−イル）テレフタルアミド：
【化１６７】
0005647105.tif 000168
【０４４０】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより５−アミノ−１−メチルピラゾールにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（１−メチル−１H−ピラゾール−５−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)466(M)+。
【０４４１】
例87：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（イソキサゾール−５−イル）テレフタルアミド：
【化１６８】
0005647105.tif 000169
【０４４２】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより５−アミノイソキサゾールにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（イソキサゾール−５−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)463(M)+。
【０４４３】
例88：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル）テレフタルアミド：
【化１６９】
0005647105.tif 000170
【０４４４】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより２−アミノ−４,５−ジヒドロチアゾールにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)471(M)+。
【０４４５】
例89：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（1H−イミダゾール−２−イル）テレフタルアミド：
【化１７０】
0005647105.tif 000171
【０４４６】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより２−アミノイミダゾールにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（1H−イミダゾール−２−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)452(M)+。
【０４４７】
例90：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（４H−１,２,４−トリアゾール−４−イル）テレフタルアミド：
【化１７１】
0005647105.tif 000172
【０４４８】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより４−アミノ−１,２,４−トリアゾールにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（４H−１,２,４−トリアゾール−４−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)453(M)+。
【０４４９】
例91：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（チアゾール−２−イル）テレフタルアミド：
【化１７２】
0005647105.tif 000173
【０４５０】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより２−アミノチアゾールにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（チアゾール−２−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)469(M)+。
【０４５１】
例92：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（１H−１,２,４−トリアゾール−５−イル）テレフタルアミド：
【化１７３】
0005647105.tif 000174
【０４５２】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより３−アミノ−１,２,４−トリアゾールにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（１H−１,２,４−トリアゾール−５−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)453(M)+。
【０４５３】
例93：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チアゾリジン−３−カルボニル）ベンズアミド：
【化１７４】
0005647105.tif 000175
【０４５４】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gによりチアゾリンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（チアゾリジン−３−カルボニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)459(M)+。
【０４５５】
例94：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）テレフタルアミド：
【化１７５】
0005647105.tif 000176
【０４５６】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより２−アミノ−４,５−ジヒドロオキサゾールにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)456(M)+。
【０４５７】
例95：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボニル）ベンズアミド：
【化１７６】
0005647105.tif 000177
【０４５８】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより１,４,５,６−テトラヒドロピリミジンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)454(M)+。
【０４５９】
例96：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミド：
【化１７７】
0005647105.tif 000178
【０４６０】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより３−オキソピペラジンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)470(M)+。
【０４６１】
例97：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−メトキシテレフタルアミド：
【化１７８】
0005647105.tif 000179
【０４６２】
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法GによりN−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩にカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−メトキシテレフタルアミドを得た。MS(Q1)417(M)+。
【０４６３】
例98：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−ヒドロキシテレフタルアミド：
【化１７９】
0005647105.tif 000180
【０４６４】
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gによりヒドロキシルアミン塩酸塩にカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−ヒドロキシテレフタルアミドを得た。MS(Q1)403(M)+。
【０４６５】
例99：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：
【化１８０】
0005647105.tif 000181
【０４６６】
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gによりピロリジンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)441(M)+。
【０４６７】
例100：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルスルホニルメチル）ベンズアミド：
【化１８１】
0005647105.tif 000182
【０４６８】
塩化エタンスルホニルを、J. Med. Chem. 1989, vol. 32, no. 11, p2436における方法に従って、ナトリウムエタンスルフィネートに還元した。手短に言及すれば、2.5mlの塩化エタンスルホニルを、13mlの水中、3.67gの炭酸ナトリウム及び5.51gの硫酸ナトリウムの溶液に滴下した。反応の完結の後、水を蒸発し、そして固形物をエタノールに懸濁し、そして固形物の濾過の前、１時間、80℃に加熱した。次に、濾液を蒸発し、2.5gのナトリウムエタンスルフィネートを得た。293mgのナトリウムエタンスルフィネートを、2mlのDMFにおいて230mgのメチル（４−ブロモエチル）ベンゾエートと共に組合し、そしてマイクロ波反応器において５分間、120℃に加熱した。
【０４６９】
次に、反応物を酢酸エチル及びブラインにより抽出し、有機層の蒸発の後、250mgのメチル４−（エチルスルホニルメチル）ベンゾエートを得た。200mgのメチル４−（エチルスルホニルメチル）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、119mgの４−（エチルスルホニルメチル）安息香酸を得た。
50mgの４−（エチルスルホニルメチル）安息香酸を、方法Gを通して、69mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンにカップリングした。この生成物を、メタノールから再結晶化し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)415(M)+。
【０４７０】
例101：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニルメチル）ベンズアミド：
【化１８２】
0005647105.tif 000183
【０４７１】
N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニルメチル）ベンズアミドを、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルスルホニルメチル）ベンズアミドと同じ方法を用いて調製し、但しプロパン−２−スルホニル塩化物を、塩化エタンスルホニルにより置換した。生成物を、逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)429(M)+。
【０４７２】
例102：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−エチルテレフタルアミド：
【化１８３】
0005647105.tif 000184
【０４７３】
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gによりエチルアミンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−エチルテレフタルアミドを得た。MS(Q1)415(M)+。
【０４７４】
例103：（S）−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（（テトラヒドロフラン−２−イル)メチル）テレフタルアミド：
【化１８４】
0005647105.tif 000185
【０４７５】
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより（S）−（＋）−テトラヒドロフリルアミンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、（S）−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（（テトラヒドロフラン−２−イル)メチル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)471(M)+。
【０４７６】
例104：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（３−メトキシプロピル）テレフタルアミド：
【化１８５】
0005647105.tif 000186
【０４７７】
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより３−メトキシプロピルアミンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（３−メトキシプロピル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)459(M)+。
【０４７８】
例105：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（３−（ヒドロキシプロピル）テレフタルアミド：
【化１８６】
0005647105.tif 000187
【０４７９】
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより３−ヒドロキシプロピルアミンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（ヒドロキシプロピル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)445(M)+。
【０４８０】
例106：（S）−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル)テレフタルアミド：
【化１８７】
0005647105.tif 000188
【０４８１】
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより（S）−２−アミノ−１−プロパノールにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、（S）−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル)テレフタルアミドを得た。MS(Q1)445(M)+。
【０４８２】
例107：（S）−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（１−メトキシプロパン−２−イル)テレフタルアミド：
【化１８８】
0005647105.tif 000189
【０４８３】
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより（S）−１−メトキシ−２−プロピルアミンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、（S）−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（１−メトキシプロパン−２−イル)テレフタルアミドを得た。MS(Q1)459(M)+。
【０４８４】
例108：N4−（３−（1H−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミド：
【化１８９】
0005647105.tif 000190
【０４８５】
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより１−（３−アミノプロピル）イミダゾールにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、N4−（３−（1H−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)495(M)+。
【０４８６】
例109：N4−（２−（1H−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミド：
【化１９０】
0005647105.tif 000191
【０４８７】
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gによりヒスタミンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、N4−（２−（1H−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)481(M)+。
【０４８８】
例110：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−メチルテレフタルアミド：
【化１９１】
0005647105.tif 000192
【０４８９】
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gによりメチルアミン塩酸塩にカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−メチルテレフタルアミドを得た。MS(Q1)401(M)+。
【０４９０】
例111：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4,N4−ジエチルテレフタルアミド：
【化１９２】
0005647105.tif 000193
【０４９１】
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gによりジエチルアミン塩酸塩にカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4,N4−ジエチルテレフタルアミドを得た。MS(Q1)443(M)+。
【０４９２】
例112：（S）−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−ヒドロキシプロピル)テレフタルアミド：
【化１９３】
0005647105.tif 000194
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより（S）−１−アミノ−２−プロパノールにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、（S）−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−ヒドロキシプロピル)テレフタルアミドを得た。MS(Q1)444(M)+。
【０４９３】
例113：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−メトキシエチル）テレフタルアミド：
【化１９４】
0005647105.tif 000195
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより２−メトキシエタンアミンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−メトキシエチル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)444(M)+。
【０４９４】
例114：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（１−メチルピペリジン−４−イル）テレフタルアミド：
【化１９５】
0005647105.tif 000196
【０４９５】
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより４−アミノ−１−メチルピペリジンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（１−メチルピペリジン−４−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)483(M)+。
【０４９６】
例115：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）テレフタルアミド：
【化１９６】
0005647105.tif 000197
【０４９７】
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法GによりN,N−ジエチルプロピレンジアミンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)499(M)+。
【０４９８】
例116：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）テレフタルアミド：
【化１９７】
0005647105.tif 000198
【０４９９】
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法GによりN−（２−アミノエチル）ピロリジンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)483(M)+。
【０５００】
例117：N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4, N4, ２−トリメチルテレフタルアミド：
【化１９８】
0005647105.tif 000199
【０５０１】
密封された管において、1.94gのジメチル２−ブロモテレフタレートを、４mlのHMPAに溶解し、そして窒素により脱気し、その後、1.1mlのテトラメチル錫及び0.077gのパラジウムテトラキストリフェニルホスフェンを添加した。管を密封した後、反応を65℃に16時間、加熱した。次に、反応をエチルエーテルと水との間に分け、そして抽出した。有機層を5％水酸化アンモニウム、1NのHCl、再び、5％水酸化アンモニウム、及び最終的に水により洗浄した。硫酸ナトリウムを通しての溶媒の濾過及び蒸発により、1.44gの粗ジメチル２−メチルテレフタレートを得た。210mgのジメチル２−メチルテレフタレートを、方法Mにより加水分解し、４−（メトキシカルボニル）−３−メチル安息香酸を得た。シリカゲルクロマトグラフィーを実施し（ヘキサン中、0〜70％EtOAcグラジエント）、115mgの４−（メトキシカルボニル）−３−メチル安息香酸を得た。
【０５０２】
次に、４−（メトキシカルボニル）−３−メチル安息香酸を、方法Gによりジメチルアミン塩酸塩にカップリングした。次に、粗メチル４−（ジメチルカルバモイル）−２−メチル−ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、110mgの４−（ジメチルカルバモイル）−２−メチル安息香酸を得た。４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、110mgの４−（ジメチルカルバモイル）−2−メチル安息香酸にカップリングし、N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4, N4, ２−トリメチルテレフタルアミドを得た。MS(Q1)394(M)+。
【０５０３】
例118：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−プロピルテレフタルアミド：
【化１９９】
0005647105.tif 000200
【０５０４】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gによりプロピルアミンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−プロピルテレフタルアミドを得た。MS(Q1)430(M)+。
【０５０５】
例119：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−ヒドロキシエチル）テレフタルアミド：
【化２００】
0005647105.tif 000201
【０５０６】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gによりプロパノールアミンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−ヒドロキシエチル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)428(M)+。
【０５０７】
例120：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミド：
【化２０１】
0005647105.tif 000202
【０５０８】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより塩化アンモニウムにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)386(M)+。
【０５０９】
例121：N−（４−クロロ−３（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（1H−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド：
【化２０２】
0005647105.tif 000203
【０５１０】
方法Gを使用して、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（50mg）及び４−（1H−テトラゾール−１−イル）安息香酸をカップリングし、N−（４−クロロ−３（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（1H−テトラゾール−１−イル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)421.0(M)+。
【０５１１】
例122：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミド：
【化２０３】
0005647105.tif 000204
【０５１２】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより１−エチルピペラジンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)483(M)+。
【０５１３】
例123：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミド：
【化２０４】
0005647105.tif 000205
【０５１４】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法GによりBoc−ピペラジンにカップリングした。有機層を蒸発乾燥し、そしてTFAにより処理した。１時間後、TFAを除去し、そしてその粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)455(M)+。
【０５１５】
例124：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２,２,２−トリフルオロエチル）テレフタルアミド：
【化２０５】
0005647105.tif 000206
【０５１６】
75mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより２,２,２−トリフルオロエチルアミンにカップリングした。生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２,２,２−トリフルオロエチル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)469(M)+。
【０５１７】
例125：６−（２−（1H−イミダゾール−５−イル）エチルアミノ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド：
【化２０６】
0005647105.tif 000207
【０５１８】
方法Fを、ブタノール（0.5ml）中、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（50mg）及び100mgのヒスタミンを用いて実施した。その粗反応物を逆相HPLCにより精製し、６−（２−（1H−イミダゾール−５−イル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)419(M)+。
【０５１９】
例126：６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド：
【化２０７】
0005647105.tif 000208
【０５２０】
方法Fを、ブタノール（0.5ml）中、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（50mg）及び0.12mlのアセチルピペラジンを用いて実施した。その粗反応物を逆相HPLCにより精製し、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)436(M)+。
【０５２１】
例127：６−（３−（1H−イミダゾール−５−イル）プロピルアミノ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド：
【化２０８】
0005647105.tif 000209
【０５２２】
方法Fを、ブタノール（0.5ml）中、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（50mg）及び125mgの1−(3−アミノプロピル)イミダゾールを用いて実施した。その粗反応物を逆相HPLCにより精製し、６−（３−（1H−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)433(M)+。
【０５２３】
例128：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド：
【化２０９】
0005647105.tif 000210
【０５２４】
方法Fを、ブタノール（0.5ml）中、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（50mg）及び0.42mlの1−(3−アミノプロピル)−２−ピロリジノンを用いて実施した。その粗反応物を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)450(M)+。
【０５２５】
例129：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−モルホリノプロピルアミン）ニコチンアミド：
【化２１０】
0005647105.tif 000211
【０５２６】
方法Fを、ブタノール（0.5ml）中、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−カルボキサミド（50mg）及び0.14mlのN−(3−アミノプロピル)モルホリンを用いて実施した。その粗反応物を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−モルホリノプロピルアミノ）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)452(M)+。
【０５２７】
例130：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−５−カルボキサミド：
【化２１１】
0005647105.tif 000212
50mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gによりベンゾ−１,２,３−チアジアゾール−５−カルボン酸にカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−５−カルボキサミドを得た。MS(Q1)367(M)+。
【０５２８】
例131：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（(lS,2R)−２−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１H−インデン−１−イル）テレフタルアミド：
【化２１２】
0005647105.tif 000213
【０５２９】
60mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより(lS,2R)−１−アミノ−２,３−ジヒドロ−１H−インダン−２−オールにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（(lS,2R)−２−ヒドロキシ２,３−ジヒドロ−１H−インデン−１−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)518.2(M)+。
【０５３０】
例132：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（(lR,2S)−２−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１H−インデン−１−イル）テレフタルアミド：
【化２１３】
0005647105.tif 000214
【０５３１】
60mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより(lR,2S)−１−アミノ−２,３−ジヒドロ−１H−インダン−２−オールにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（(lR,2S)−２−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１H−インデン−１−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)518.2(M)+。
例133：N4−ベンジル−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−ヒドロキシエチル）テレフタルアミド：
【化２１４】
0005647105.tif 000215
40mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより２−（ベンジルアミノ）エタノールにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、N4−ベンジル−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−ヒドロキシエチル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)520(M)+。
例134：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−メチル−N4−（ピリジン−２−イルメチル）テレフタルアミド：
【化２１５】
0005647105.tif 000216
【０５３２】
40mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法GによりN−メチル−１−(ピリジン−２−イル)メタンアミンにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−メチル−N4−（ピリジン−２−イルメチル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)491(M)+。
【０５３３】
例135：N4−ベンジル−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−メチルテレフタルアミド：
【化２１６】
0005647105.tif 000217
【０５３４】
40mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法GによりN−メチル−１−フェニルメタンアミンにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、N4−ベンジル−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−メチルテレフタルアミドを得た。MS(Q1)490.1(M)+。
【０５３５】
例136：N4−(２−アミノベンジル)−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミド：
【化２１７】
0005647105.tif 000218
【０５３６】
60mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法GによりN1−フェニルエタン−１,２−ジアミンにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、N4−(２−アミノベンジル)−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)491(M)+。
【０５３７】
例137：N4−ベンジル−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミド：
【化２１８】
0005647105.tif 000219
【０５３８】
60mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gによりベンジルアミンにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、N4−ベンジル−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)476(M)+。
【０５３９】
例138：（R）−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）テレフタルアミド：
【化２１９】
0005647105.tif 000220
【０５４０】
60mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより（R）−２−アミノ−２−フェニルエタノールにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、（R）−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)506 (M)+。
【０５４１】
例139：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチンアミド：
【化２２０】
0005647105.tif 000221
【０５４２】
50mの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを、方法Fにより、１−メチル−１，４−ジアゼパンと反応せしめた。反応を蒸発乾燥し、そして逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)422(M)+。
【０５４３】
例140：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチンアミド：
【化２２１】
0005647105.tif 000222
【０５４４】
50mの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを、方法Fにより、１，４−ジアゼパンと反応せしめた。反応を蒸発乾燥し、そして逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)408(M)+。
【０５４５】
例141：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−（フェニルアミノ）エチル）テレフタルアミド：
【化２２２】
0005647105.tif 000223
【０５４６】
62mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法GによりN1−フェニルエタン−１,２−ジアミンにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−（フェニルアミノ）エチル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)505.1(M)+。
【０５４７】
例142：（S）−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）テレフタルアミド：
【化２２３】
0005647105.tif 000224
【０５４８】
62mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより（S）−２−アミノ−２−フェニルエタノールにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、（S）−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)506(M)+。
【０５４９】
例143：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（１−フェニルエチル）テレフタルアミド：
【化２２４】
0005647105.tif 000225
【０５５０】
62mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより１−フェニルエタンアミンにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（１−フェニルエチル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)490.1(M)+。
【０５５１】
例144：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）テレフタルアミド：
【化２２５】
0005647105.tif 000226
【０５５２】
62mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミンにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)554(M)+。
【０５５３】
例145：N−（３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジル）ピコリンアミド：
【化２２６】
0005647105.tif 000227
75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−２−クロロ安息香酸に方法Gを通してカップリングし、tert−ブチル３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジルカルバメートを生成した。tert−ブチル３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジルカルバメートを連続的に、ジオキサン中、4NのHClにより処理し、Boc保護基を除去し、そして４−（アミノメチル）−２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドのHCl塩を形成した。
【０５５４】
４−（アミノメチル）−２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドの粗HCl塩54mgを、ピコリン酸に方法Gを通してカップリングした。その粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、N−（３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジル）ピコリンアミドを得た。MS(Q1)477.3(M)+。
【０５５５】
例146：N−（４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジル）ピコリンアミド：
【化２２７】
0005647105.tif 000228
【０５５６】
75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸に方法Gを通してカップリングし、tert−ブチル−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジルカルバメートを生成した。tert−ブチル−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジルカルバメートを連続的に、ジオキサン中、4NのHClにより処理し、Boc保護基を除去し、そして４−（アミノメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドのHCl塩を形成した。４−（アミノメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドの粗HCl塩50mgを、ピコリン酸に方法Gを通してカップリングした。その粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、N−（４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジル）ピコリンアミドを得た。MS(Q1)443.3(M)+。
【０５５７】
例147：N5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N2−イソプロピルピリジン−２，５−ジカルボキサミド：
【化２２８】
0005647105.tif 000229
【０５５８】
250mgの５−（メトキシカルボニル）ピコリン酸を、イソプロピルアミンに方法Gを通してカップリングした。粗メチル６−（イソプロピルカルバモイル）ニコチネートを、方法Mを通して加水分解し、227mgの６−（イソプロピルカルバモイル）ニコチン酸を得た。60mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gにより６−（イソプロピルカルバモイル）ニコチン酸にカップリングした。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、N5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N2−イソプロピルピリジン−２，５−ジカルボキサミドを得た。MS（Q1）395.1(M)+。
【０５５９】
例148：N2−tert−ブチル−N5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド：
【化２２９】
0005647105.tif 000230
【０５６０】
250mgの５−（メトキシカルボニル）ピコリン酸を、tert−ブチルアミンに方法Gを通してカップリングした。粗メチル６−（tert−ブチルカルバモイル）ニコチネートを、方法Mを通して加水分解し、250mgの６−（tert−ブチルカルバモイル）ニコチン酸を得た。60mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gにより６−（tert−ブチルカルバモイル）ニコチン酸にカップリングした。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、N2−tert−ブチル−N5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミドを得た。MS（Q1）409(M)+。
【０５６１】
例149：N5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N2−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド：
【化２３０】
0005647105.tif 000231
【０５６２】
250mgの５−（メトキシカルボニル）ピコリン酸を、ピリジン−２−イルメタンアミンに方法Gを通してカップリングした。粗メチル６−（ピリジン−２−イルメチルカルバモイル）ニコチネートを、方法Mを通して加水分解し、250mgの６−（ピリジン−２−イルメチルカルバモイル）ニコチン酸を得た。60mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gにより６−（ピリジン−２−イルメチルカルバモイル）ニコチン酸にカップリングした。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、N5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N2−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミドを得た。MS（Q1）444.1(M)+。
【０５６３】
例150：N2−ベンジル−N5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド：
【化２３１】
0005647105.tif 000232
【０５６４】
250mgの５−（メトキシカルボニル）ピコリン酸を、ベンジルアミンに方法Gを通してカップリングした。粗メチル６−（ベンジルカルバモイル）ニコチネートを、方法Mを通して加水分解し、300mgの６−（ベンジルカルバモイル）ニコチン酸を得た。60mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gにより６−（ベンジルカルバモイル）ニコチン酸にカップリングした。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、N2−ベンジル−N5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミドを得た。MS（Q1）443.1(M)+。
【０５６５】
例151：N5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N2−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド：
【化２３２】
0005647105.tif 000233
【０５６６】
250mgの５−（メトキシカルボニル）ピコリン酸を、６−メトキシピリジン−３−アミンに方法Gを通してカップリングした。粗メチル６−（６−メトキシピリジン−３−イルカルバモイル）ニコチネートを、方法Mを通して加水分解し、196mgの６−（６−メトキシピリジン−３−イルカルバモイル）ニコチン酸を得た。60mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gにより６−（６−メトキシピリジン−３−イルカルバモイル）ニコチン酸にカップリングした。粗生成物を再結晶させ、N5−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N2−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミドを得た。MS（Q1）460(M)+。
【０５６７】
例152：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）テレフタルアミド：
【化２３３】
0005647105.tif 000234
【０５６８】
1.5mlのTHF中、2.5mlのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、無水THF中、250mgの（６−メチルピリジン−２−イル）メタノール、2.8gのトリフェニルホスフィン及び1.6gのイソインドリン−１，３−ジオンの溶液に室温で滴下した。その反応を２時間、撹拌し、そしてTLCによりモニターした。完結後、溶媒を濃縮し、粗材料を、水及びクロロホルムにより３度、抽出し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。その粗生成物をISCO Combi-Flashにより精製し、２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。350mgの２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、EtOH中、440μlのヒドラジン一水和物により処理し、そして数時間、還流し、（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミンを得た。
【０５６９】
粗（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミンを蒸発し、そして方法Gを通して、50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸に直接カップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)491.1(M)+。
【０５７０】
例153：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）メチル）ベンズアミド：
【化２３４】
0005647105.tif 000235
【０５７１】
1gのメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートと、１−メルカプトプロパン−２−オールとを、方法Qを通して反応せしめた。1gのメチル４−（（２−ヒドロキシプロピルチオ）メチル）ベンゾエートを、-78℃で、DCM中、2gのMCPBAにより酸化し、粗メチル４−（（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）メチル）ベンゾエートを形成した。反応物を蒸発し、そしてISCO Cambi-Flashにより精製し、567mgの純粋なメチル４−（（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）メチル）ベンゾエートを得、これを続いて、方法Mにより加水分解し、328mgの４−（（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）メチル）安息香酸を得た。50mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、４−（（２−ヒドロキシプロピルスルオニル）メチル）安息香酸にカップリングした。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）メチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)445.3(M)+。
【０５７２】
例154：（R）−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−ヒドロキシプロピル）テレフタルアミド：
【化２３５】
0005647105.tif 000236
【０５７３】
100mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより（R）−２−アミノ−２−フェニルエタノールにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、（R）−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−ヒドロキシプロピル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)444.3(M)+。
【０５７４】
例155：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニル）メチル）−ベンズアミド：
【化２３６】
0005647105.tif 000237
【０５７５】
500mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Eを通して４−（ブロモメチル）安息香酸にカップリングした。170mgの４−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドと、方法Qを通して２−（ジメチルアミノ）エタンチオール塩酸塩とを反応した。140mgの粗N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２−（ジメチルアミン）エチルチオ）メチル）ベンズアミドと、方法Rを通してオキソンと反応した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニル）メチル）−ベンズアミドを得た。MS(Q1)458.3(M)+。
【０５７６】
例156：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（６−メトキシピリジン−３−イル）テレフタルアミド：
【化２３７】
0005647105.tif 000238
【０５７７】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより６−メトキシピリジン−３−アミンにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（６−メトキシピリジン−３−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)493(M)+。
【０５７８】
例157：N4−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミド：
【化２３８】
0005647105.tif 000239
【０５７９】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gによりピリジン−２,５−ジアミンにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、N4−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)478(M)+。
【０５８０】
例158：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（６−クロロピリジン−３−イル）テレフタルアミド：
【化２３９】
0005647105.tif 000240
【０５８１】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより６−クロロピリジン−３−アミンにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（６−クロロピリジン−３−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)497(M)+。
【０５８２】
例159：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（ピリジン−２−イル）テレフタルアミド：
【化２４０】
0005647105.tif 000241
【０５８３】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gによりピリジン−２−アミンにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（ピリジン−２−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)463(M)+。
【０５８４】
例160：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（ピペリジン−４−イルメチル）テレフタルアミド：
【化２４１】
0005647105.tif 000242
【０５８５】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gによりピリジン−４−イルメタンアミンにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（ピペリジン−４−イルメチル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)483(M)+。
【０５８６】
例161：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（１,３−ジメチル−１H−ピラゾール−５−イル）テレフタルアミド：
【化２４２】
0005647105.tif 000243
【０５８７】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより１,３−ジメチル−１H−ピラゾール−５−アミンにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（１,３−ジメチル−１H−ピラゾール−５−イル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)480(M)+。
【０５８８】
例162：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−（メチルスルホニル)エチル）テレフタルアミド：
【化２４３】
0005647105.tif 000244
【０５８９】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gにより２−（メチルスルホニル)エタンアミンにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−（２−（メチルスルホニル)エチル）テレフタルアミドを得た。MS(Q1)492(M)+。
【０５９０】
例163：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−イソプロピルテレフタルアミド：
【化２４４】
0005647105.tif 000245
【０５９１】
50mgの３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸を、方法Gによりイソプロピルアミンにカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4−イソプロピルテレフタルアミドを得た。MS(Q1)428(M)+。
【０５９２】
例164：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−（２−メトキシエチル）メチル−スルホンアミド）ベンズアミド：
【化２４５】
0005647105.tif 000246
【０５９３】
100mlのエタノール中、5gのメチル２−クロロ−４−ニトロベンゾエートに、20gの塩化第II錫を少しずつ添加した。反応を55℃に加熱し、そして完結まで、TLCによりモニターした。溶媒を濃縮し、そして抽出を酢酸エチル及び水により実施し、そしてTEAにより乳化を還元した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、3.9gのメチル４−アミノ−２−クロロベンゾエートを得た。1gのメチル４−アミノ−２−クロロベンゾエートを、485μlのピリジンと共にDCMにおいて0℃に冷却し、その後、塩化メタンスルホニルを滴下した。反応を室温に暖め、そして一晩、撹拌した。溶媒を濃縮し、そしてその粗材料を酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸水素塩溶液及び次にブラインにより抽出した。
【０５９４】
粗材料を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、1.54gのメチル２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド）ベンゾエートを得た。107μlの１−ブロモ−２−メトキシエタン及び556mgの炭酸セシウムを、DMF中、150mgのメチル２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド）ベンゾエートに添加し、そして室温で16時間、撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル中で飽和炭酸水素塩により２度、及びブラインにより１度、抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、メチル２−クロロ−４−（N−（２−メトキシエチル)メチルスルホンアミド）ベンゾエートを得た。
【０５９５】
182mgのメチル２−クロロ−４−（N−（２−メトキシエチル)メチルスルホンアミド）ベンゾエートを、方法Mにより加水分解し、169mgの粗２−クロロ−４−（N−（２−メトキシエチル）メチルスルホンアミド）安息香酸を得た。65mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２−クロロ−４−（N−（２−メトキシエチル）メチルスルホンアミド）安息香酸に、方法Gを通してカップリングした。その粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−（２−メトキシエチル）メチル−スルホンアミド）ベンズアミドを得た。MS(Q1)494(M)+。
【０５９６】
例165：４−（N−（２−（1H−ピロール−１−イル）エチル）メチルスルホンアミド）−２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化２４６】
0005647105.tif 000247
【０５９７】
200μlのメチル１−（２−ブロモエチル）−１H−ピロール及び556mg炭酸セシウムを、DMF中、150mgのメチル２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド)ベンゾエートに添加し、そして室温で16時間、撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中で飽和炭酸水素塩により2度、及びブラインにより１度、抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、メチル４−（N−（２−（1H−ピロール−１−イル）エチル）メチルスルホンアミド）−２−クロロベンゾエートを得た。230mgのメチル４−（N−（２−（1H−ピロール−１−イル）エチル）メチルスルホンアミド）−２−クロロベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、221mgの粗４−（N−（２−（1H−ピロール−１−イル）エチル）メチルスルホンアミド）−２−クロロ安息香酸を得た。
【０５９８】
64mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（N−（２−（1H−ピロール−１−イル）エチル）メチルスルホンアミド）−２−クロロ安息香酸に、方法Gを通してカップリングした。その粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、４−（N−（２−（1H−ピロール−１−イル）エチル）メチルスルホンアミド）−２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)529(M)+。
【０５９９】
例166：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−イソブチルメチルスルホンアミド）ベンズアミド：
【化２４７】
0005647105.tif 000248
【０６００】
175μlの１−ヨード−２−メチルプロパン及740mgの炭酸セシウムを、2mlのDMF中、200mgのメチル２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド)ベンゾエートに添加し、そして140℃で30分間、マイクロウェーブ中で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水により2度、抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてISCO Combi-Flash上で精製し、メチル２−クロロ−４−（N−イソブチルメチルスルホンアミド）ベンゾエートを得た。120mgのメチル２−クロロ−４−（N−イソブチルメチルスルホンアミド）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、110mgの粗２−クロロ−４−（N−イソブチルメチルスルホンアミド）安息香酸を得た。
【０６０１】
75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、２−クロロ−４−（N−イソブチルメチルスルホンアミド）安息香酸に、方法Gを通してカップリングした。その粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−（２−イソブチルメチルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。MS(Q1)492(M)+。
【０６０２】
例167：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンズアミド：
【化２４８】
0005647105.tif 000249
【０６０３】
1.2gの４−（２−クロロエチル）モルホリン及び2.5g炭酸セシウムを、7mlのDMF中、334mgのメチル２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド)ベンゾエートに添加し、そして電子レンジにおいて150℃で30分間、撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水により2度、抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗メチル２−クロロ−４−（N−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンゾエートを得た。476mgのメチル２−クロロ−４−（N−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、そして逆相HPLCにより精製し、460mgの粗２−クロロ−４−（N−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）安息香酸を得た。
【０６０４】
100mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル)アニリンを、方法Gを通して２−クロロ−４−（N−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）安息香酸にカップリングした。
その粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。MS(Q1)549(M)+。
【０６０５】
例168：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド：
【化２４９】
0005647105.tif 000250
【０６０６】
410mgのジメチル２−メチルテレフタレートを、方法Mを通して加水分解し、そしてISCO Combi-Flashにより精製し、４−（メトキシカルボニル）−３−メチル安息香酸を得た。255mgの４−（メトキシカルボニル）−３−メチル安息香酸を、2mlのTHFにおいて0℃に冷却し、その後、THF中、2.6mlの１M のBH3-THF複合体の溶液を滴下した。続いて、氷浴を除去し、そして反応を、その反応がTLCにより約50％完結で止まるまで、室温で撹拌した。反応を0℃に再冷却し、そしてもう１つの2.6mlのBH3-THFを滴下し、その後、氷浴を除去した。完結後、反応を0℃に再冷却し、そして3NのHCl滴下により停止した。水性層を酢酸エチルにより２度、抽出し、そして次に有機層を炭酸水素塩溶液及びブラインにより１度、抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、メチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾエートを得た。220mgのメチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾエートを、5mlのDCMにおいて0℃に冷却し、その後、260mgのトリフェニルホスフィン及び395mgのNBSを添加した。
【０６０７】
反応を濃縮し、そしてISCO Cambi-Flashを通して直接的に精製し、純粋なメチル４−（ブロモメチル）−２−メチルベンゾエートを得た。255mgのメチル４−（ブロモメチル）−２−メチルベンゾエートを、方法０を通して反応せしめ、メチル２−メチル−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエートを得た。次に、250mgのメチル２−メチル−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエートを、方法Mを通して、45℃への１時間の加熱に基づいて加水分解し、２−メチル−４−（メチルスルホニルメチル）安息香酸を得た。202mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gにより２−メチル−４−（メチルスルホニルメチル）安息香酸にカップリングした。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)415(M)+。
【０６０８】
例169：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−メチルメチルスルホンアミド）ベンズアミド：
【化２５０】
0005647105.tif 000251
78μlのヨードメタン及び447mg炭酸セシウムを、３mlのDMF中、300mgのメチル２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド)ベンゾエートに添加し、室温において16時間、撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中で飽和炭酸水素塩により2度、及びブラインにより1度、抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗メチル２−クロロ−４−（N−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾエートを得た。295mgのメチル２−クロロ−４−（N−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、249mgの２−クロロ−４−（N−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸を得た。100mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル)アニリンを、方法Gを通して２−クロロ−４−（N−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸にカップリングした。その粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−メチルメチルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。MS(Q1)450(M)+。
【０６０９】
例170：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド：
【化２５１】
0005647105.tif 000252
【０６１０】
500mgのメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを、9mlのDMFにおいて、45℃で、480mgのtert−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート及び1gの炭酸セシウムと反応せしめた。完結後、反応を、酢酸エチル中、飽和炭酸水素塩において２度、抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、tert−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを得た。613mgのtert−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを、方法Mを通して加水分解し、４−（（４−tert−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル)メチル）安息香酸を得た。200mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、４−（（４−tert−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸にカップリングした。
【０６１１】
粗生成物を、酢酸エチル中、飽和炭酸水素塩により２度、抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗tert−ブチル４−（４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを得た。続いて、4NのHClを、粗tert−ブチル４−（４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートに添加し、そして濃縮し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミドのHCl塩を得た。反応を逆相HPLCにより精製し、純粋なN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)421.3(M)+。
【０６１２】
例171：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド：
【化２５２】
0005647105.tif 000253
【０６１３】
N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミドのHCl塩200mgに、DMF中、2％AcOH1ml中、55mgのパラホルムアルデヒド及び185mgのナトリウムトリアセトキシ硼水素化物を添加した。完結後、反応を、酢酸エチル中、炭酸水素塩及びブラインにより１度、抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、そして逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)435.3(M)+。
【０６１４】
例172：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド：
【化２５３】
0005647105.tif 000254
【０６１５】
４−（アミノメチル）−２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドの粗HCl塩100mgを、電子レンジにおいて、500μlのDMF中、72mgの１−（４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−イル）−３，５−ジメチル−1H−ピラゾール及び100μlのDIPEAと、150℃で５分間、反応せしめた。粗生成物を、濃縮乾燥し、そして逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)440(M)+。
【０６１６】
例173： N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド：
【化２５４】
0005647105.tif 000255
【０６１７】
４−（アミノメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドの粗HCl塩100mgを、電子レンジにおいて、1mlのDMF中、80mgの１−（４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−イル）−３，５−ジメチル−1H−ピラゾール及び110μlのDIPEAと、150℃で５分間、反応せしめた。粗生成物を、濃縮乾燥し、そして逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)406(M)+。
【０６１８】
例174：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ピリジン−２−イルスルホニル）メチル）ベンズアミド：
【化２５５】
0005647105.tif 000256
【０６１９】
500mgのメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを、方法Qを通してピリジン−２−チオールと反応した。260mgのメチル４−（（ピリジン−２−イルチオ）メチル）ベンゾエートを、方法Rを通して反応し、メチル４−(（ピリジン−２−イルスルホニル)メチル）ベンゾエートを得た。275mgのメチル４−(（ピリジン−２−イルスルホニル)メチル）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、４−（（ピリジン−２−イルスルホニル）メチル）安息香酸を得た。75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して４−（（ピリジン−２−イルスルホニル）メチル）安息香酸にカップリングした。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、純粋なN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（ピリジン−２−イルスルホニル）メチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)464.1(M)+。
【０６２０】
例175：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−メチルメチルスルホンアミド）ベンズアミド：
【化２５６】
0005647105.tif 000257
500mgのメチル４−（メチルアミノ）ベンゾエートを、270μlのピリジンと共にDCMにおいて0℃に冷却し、その後、260μlの塩化メタンスルホニルを滴下した。反応を室温に暖め、そして一晩、撹拌した。溶媒を濃縮し、そして粗材料を酢酸エチルに溶解し、そして0.1NのNaOH溶液により２度、抽出した。粗材料を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、メチル４−（N−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾエートを得た。698mgのメチル４−（N−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾエートを、方法Mに従って加水分解し、４−（N−メチルスルホンアミド）安息香酸を得た。100mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、４−（N−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸にカップリングした。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、純粋なN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−メチルメチルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。MS(Q1)416.3(M)+。
【０６２１】
例176：２−ブロモ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド：
【化２５７】
0005647105.tif 000258
【０６２２】
1.2gの２−ブロモ−４−メチル安息香酸を、方法Nを通して臭素化した。100mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Eを通して、160mgの２−ブロモ−４−（ブロモメチル）安息香酸にカップリングした。213mgの２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを方法Oを通して反応し、２−ブロモ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得、これを逆相HPLCにより精製し、２−ブロモ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)481.2(M)+。
【０６２３】
例177：４−（（4H−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化２５８】
0005647105.tif 000259
500mgのメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを、方法Qを通して4H−１,２,４−トリアゾール−３−チオールと反応した。542mgのメチル４−（（4H−１,２,４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ベンゾエートを、方法Rを通して反応し、メチル４−（（4H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）ベンゾエート及びメチル４−（（4H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）ベンゾエートの約１：９混合物を得た。その混合物467mgを、方法Mを通して加水分解し、４−（（4H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）安息香酸及び４−（（4H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）安息香酸を得た。
【０６２４】
４−（（4H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）安息香酸及び４−（（4H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）安息香酸の混合物107mgを、方法Gを通して75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンにカップリングした。その混合物を逆相HPLCにより分離し、４−（（4H−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)438.1(M)+。
【０６２５】
例178：４−（（4H−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化２５９】
0005647105.tif 000260
【０６２６】
４−（（4H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）安息香酸及び４−（（4H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）安息香酸の混合物107mgを、方法Gを通して75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンにカップリングした。その混合物を逆相HPLCにより分離し、４−（（4H−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)454.3(M)+。
【０６２７】
例179： N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４−メチル−４H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）ベンズアミド：
【化２６０】
0005647105.tif 000261
【０６２８】
500mgのメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを、方法Qを通して４−メチル−4H−１,２,４−トリアゾール−３−チオールと反応した。続いて804mgのメチル４−（（４−メチル−4H−１,２,４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ベンゾエートを、方法Rを通して反応し、メチル４−（（４−メチル−4H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）ベンゾエート及びメチル４−（（４−メチル−4H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）ベンゾエートの約１：９混合物を得た。その混合物740mgを、方法Mを通して加水分解し、４−（（４−メチル−4H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）安息香酸及び４−（（４−メチル−4H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）安息香酸を得た。
【０６２９】
４−（（４−メチル−4H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）安息香酸及び４−（（４−メチル−4H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）安息香酸の混合物114mgを、方法Gを通して75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンにカップリングした。その混合物を逆相HPLCにより分離し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４−メチル−４H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)452.3(M)+。
【０６３０】
例180： N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４−メチル−４H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）ベンズアミド：
【化２６１】
0005647105.tif 000262
【０６３１】
４−（（４−メチル−4H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）メチル）安息香酸及び４−（（４−メチル−4H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）安息香酸の混合物114mgを、方法Gを通して75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンにカップリングした。その混合物を逆相HPLCにより分離し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（４−メチル−４H−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルホニル）メチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)468.1(M)+。
【０６３２】
例181：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド：
【化２６２】
0005647105.tif 000263
【０６３３】
300mgのメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエートを、方法Oを通して反応し、メチル３−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエートを得た。230mgのメチル３−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエートを、方法Mを通して反応し、３−（メチルスルホニルメチル）安息香酸を得た。75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、３−（メチルスルホニルメチル）安息香酸にカップリングした。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、純粋なN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)401(M)+。
【０６３４】
例182：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド：
【化２６３】
0005647105.tif 000264
【０６３５】
900mgの２−メトキシ−４−メチル安息香酸を、方法Nを通して臭素化し、４−（ブロモメチル）−２−メトキシ安息香酸を得た。100mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Eを通して、132mgの４−（ブロモメチル）−２−メトキシ安息香酸にカップリングした。211mgの４−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メトキシベンズアミドを方法Oを通して反応し、そして逆相HPLCにより精製し、純粋なN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)431(M)+。
【０６３６】
例183：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（１−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミド：
【化２６４】
0005647105.tif 000265
【０６３７】
75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Eを通して、93mgの４−（１−ブロモエチル）安息香酸にカップリングした。153mgの４−（１−ブロモエチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを方法Oを通して反応し、そして逆相HPLCにより精製し、純粋なN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（１−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)415.3(M)+。
【０６３８】
例184：エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジル（メチル）ホスフィネート：
【化２６５】
0005647105.tif 000266
【０６３９】
90mgの４−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドと、45μlのジエチルメチルホスホニットを、電子レンジにおいて120℃で５分間、反応せしめた。反応物を蒸発乾燥し、そして逆相HPLCにより精製し、純粋なエチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジル（メチル）ホスフィネートを得た。MS(Q1)429(M)+。
【０６４０】
例185：N−（４−クロロ−３−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド：
【化２６６】
0005647105.tif 000267
【０６４１】
75mlの（５−メチルピリジン−２−イル）臭化第II亜鉛を、方法Bを通して、4gの１−クロロ−２−ヨード−４−ニトロベンゼンと反応した。5mlの硫酸中、935mgの２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−５−メチルピリジンに、2.25gの酸化クロロ（III ）をゆっくり添加し、そしてその反応物を、完結まで、室温で数時間、撹拌した。氷水を添加し、反応を希釈し、そして水性層を酢酸エチルにより３度、抽出した。有機層を組合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、６−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ニコチン酸を得た。
【０６４２】
704mgの６−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ニコチン酸を、20mlのメタノールにおける、ジオキサン中、3.1mlの4NのHClによりエステル化した。反応を濃縮し、そして基本的作業にゆだね、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、メチル６−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ニコチネートを得た。681mgのメチル６−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ニコチネートを、25mlのエタノール中、2.1gの塩化第II錫及び1mlのHClにより処理した。完結後、エタノールを濃縮し、そして反応物を酢酸エチル、水及びTEAにより抽出し、乳化を低めた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗メチル６−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ニコチネートを得た。
【０６４３】
296mgのメチル６−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ニコチネートを、方法Gを通して、４−（メチルスルホニルメチル）安息香酸にカップリングした。0℃での20mlのエタノール中、518mgのメチル６−（２−クロロ−５−（４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド）フェニル）ニコチネートに、640mgの硼水素化ナトリウムをゆっくり添加した。続いて、この反応を、完結まで１時間、還流し、水により急冷しそして酢酸エチルにより抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして逆相HPLCにより精製し、純粋なN−（４−クロロ−３−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)431.1(M)+。
【０６４４】
例186：６−（２−クロロ−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）ニコチネート：
【化２６７】
0005647105.tif 000268
【０６４５】
200mgのメチル６−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ニコチネートを、方法Dを通して、255μlの２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル塩化物により処理し、そして逆相HPLCにより精製し、６−（２−クロロ−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）ニコチネートを得た。MS(Q1)450(M)+。
【０６４６】
例187：N−（４−クロロ−３−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
【化２６８】
0005647105.tif 000269
【０６４７】
0℃での５mlのエタノール中、110mgのメチル６−（２−クロロ−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）ニコチネートに、148mgの硼水素化ナトリウムをゆっくり添加した。続いて、この反応を、完結まで１時間、還流し、水により急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして逆相HPLCにより精製し、純粋なN−（４−クロロ−３−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)422.1(M)+。
【０６４８】
例188：N−（４−クロロ−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
【化２６９】
0005647105.tif 000270
【０６４９】
120mgの６−（２−クロロ−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）ニコチネートを、方法Mを通して加水分解した。112mgの６−（２−クロロ−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）ニコチン酸を、方法Gを通してメチルアミン塩酸塩にカップリングし、そして逆相HPLCにより精製し、純粋なN−（４−クロロ−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)449(M)+。
【０６５０】
例189：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ベンズアミド：
【化２７０】
0005647105.tif 000271
【０６５１】
350mlのDCM中、24.9gの２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸及び2mlの硫酸に、溶媒が飽和されるまで、−78℃でイソブチレンガスを添加し、そして強くキャップをした。室温で数日間、静置し、そして-78℃に再冷却し、その後、キャップを除去した。溶媒を濃縮し、酢酸エチル及び炭酸水素塩により抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し、そして濃縮し、31.4gの１−tert−ブチル４−メチル２−クロロテレフタレートを得た。3.35gの１−tert−ブチル４−メチル２−クロロテレフタレートを、方法Mを通して加水分解した。2.5gの４−（tert−ブトキシカルボニル）−３−クロロテレフタレートを、方法Mを通して加水分解した。2.5gの４−（tert−ブトキシカルボニル）−３−クロロ安息香酸を、25mlのTHFにおいて0℃に冷却し、その後、THF中、1MのBH3−THF錯体19.5mlの溶液を滴下した。
【０６５２】
続いて、氷浴を除去し、そして反応を、反応がTLCにより約50％完結で停止するまで、室温で撹拌した。反応を0℃に再冷却し、そしてもう１つの19.5mlのBH3−THFを滴下し、その後、氷浴を除去した。完結後、反応を0℃に再冷却し、そして3NのHCl滴下により急冷した。水性層を酢酸エチルにより２度、抽出し、そして次に、有機層を炭酸水素塩及びブラインにより１度、抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、tert−ブチル２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾエートを得た。564mgのtert−ブチル２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾエートを、5mlのDCMにおいて0℃に冷却し、その後、665mgのトリフェニルホスフィン及び417mgのNBSを添加した。反応を濃縮し、そしてISCO Combi-Flashを通して直接的に精製し、純粋なtert−ブチル２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾエートを得た。
【０６５３】
147mgのtert−ブチル４−（ブロモメチル）−2−クロロベンゾエートを、方法Pを通してDMSO中、２，２，２−トリフルオロエタンアミンと反応せしめた。141mgのtert−ブチル２−クロロ−４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ベンゾエートを、45℃で、ジオキサン中、4NのHClにより処理し、そして濃縮し、２−クロロ−４（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）安息香酸を得た。50mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、75mgの２−クロロ−４（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）安息香酸にカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、純粋な２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)454.6(M)+。
【０６５４】
例190：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド：
【化２７１】
0005647105.tif 000272
【０６５５】
3.01gのtert−ブチル４−（ブロモメチル）−２−クロロベンゾエートを、方法Oを通して反応せしめ、tert−ブチル２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエートを得た。1.2gのtert−ブチル２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエートを、45℃でジオキサン中、10mlの4NのHClにより処理し、そして完結後、濃縮し、粗２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）安息香酸を得た。775mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、1gの２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）安息香酸に、方法Gを通してカップリングした。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、純粋な２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)435(M)+。
【０６５６】
例191：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ニコチンアミド：
【化２７２】
0005647105.tif 000273
100mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを、方法Fを通して、メタンスルホンアミド及び108μlの２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリンと反応せしめた。粗反応を濃縮乾燥し、そして逆相HPLCにより精製し、純粋なN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)403(M)+。
【０６５７】
例192：４−（（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化２７３】
0005647105.tif 000274
【０６５８】
88mgの４−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを、方法Pを通して45mgの1H−１，２，４−トリアゾールにカップリングした。反応を蒸発乾燥し、そして逆相HPLCにより精製し、４−（（1H−１，２，４−トリアゾール−２−イル）メチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)390(M)+。
【０６５９】
例193：４−（（1H−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化２７４】
0005647105.tif 000275
【０６６０】
88mgの４−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを、方法Pを通して40μlの1H−１，２，３−トリアゾールにカップリングした。反応を蒸発乾燥し、そして逆相HPLCにより精製し、４−（（1H−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)390.1(M)+。
【０６６１】
例194：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（３,５−ジメチル−1H−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド：
【化２７５】
0005647105.tif 000276
【０６６２】
70mgの４−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを、方法Pを通して50mgの３，５−ジメチルー1H−ピラゾールにカップリングした。反応を蒸発乾燥し、そして逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（３,５−ジメチル−1H−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)417.3(M)+。
【０６６３】
例195：４−（（1H−ピラゾール−１−イル）メチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化２７６】
0005647105.tif 000277
【０６６４】
70mgの４−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを、方法Pを通して36mgの1H−ピラゾールにカップリングした。反応を蒸発乾燥し、そして逆相HPLCにより精製し、４−（（1H−ピラゾール−１−イル）メチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)389.3(M)+。
【０６６５】
例196：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホニルメチル）ニコチンアミド：
【化２７７】
0005647105.tif 000278
【０６６６】
1.2gの６−メチルニコチン酸を、方法Nを通して臭素化し、６−（ブロモメチル）ニコチン酸を得た。75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、87mgの６−（ブロモメチル）ニコチン酸に、方法Eを通してカップリングした。145mgの６−（ブロモメチル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを、方法Oを通して反応せしめ、そして逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホニルメチル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)402(M)+。
【０６６７】
例197：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−ヒドロキシカルバミミドイル）ベンズアミド：
【化２７８】
0005647105.tif 000279
【０６６８】
240mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して207mgの４−シアノ安息香酸にカップリングした。10mlのエタノール中、445mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−シアノベンズアミド及び2.5mlのDIPEAに、793mgのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、そして反応の完結まで、60℃に加熱した。続いて、溶媒を蒸発し、酢酸エチル中、水により２度、抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、純粋なN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−ヒドロキシカルバミミドイル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)367.4(M)+。
【０６６９】
例198：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−メトキシカルバミミドイル）ベンズアミド：
【化２７９】
0005647105.tif 000280
【０６７０】
100mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−ヒドロキシカルバミミドイル）ベンズアミドを、1.5mlのジオキサンにおいて0℃に冷却した。5mlの2NのNaOHをゆっくり添加し、続いて33μlのジメチルスルフェートを滴下した。氷浴を除去し、そして反応を室温で１時間、撹拌した。続いて、反応物を蒸発し、そして酢酸エチル中、水により２度、抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し、そして濃縮し、純粋なN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−メトキシカルバミミドイル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)381(M)-。
【０６７１】
例199：N−（４−クロロ−３−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
【化２８０】
0005647105.tif 000281
【０６７２】
75mlの（４−メチルピリジン−２−イル）臭化第II亜鉛を、方法Bを通して、4gの１−クロロ−２−ヨード−４−ニトロベンゼンと反応した。1.5mlの硫酸中、300mgの２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−メチルピリジンに、362mgの酸化クロロ（III ）をゆっくり添加し、そしてその反応物を、完結まで、室温で数時間、撹拌した。氷水を添加し、反応を希釈し、そして水性層を酢酸エチルにより３度、抽出した。有機層を組合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）イソニコチン酸を得た。300mgの２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）イソニコチン酸を、10mlのメタノールにおける、ジオキサン中、750μlの4NのHClにより55℃で16時間エステル化した。
【０６７３】
反応を濃縮し、そして基本的作業にゆだね、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、メチル２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）イソニコチネートを得た。259mgのメチル２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）イソニコチネートを、10mlのエタノール中、200mgの塩化第II錫及び500μlのHClにより処理した。完結後、エタノールを濃縮し、そして反応物を酢酸エチル、水及びTEAにより抽出し、乳化を低めた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗メチル２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）イソニコチネートを得た。240mgのメチルメチル２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）イソニコチネートを、方法Dを通して、204μlの２−メチル−６−（トリフルオロメチル）塩化ニコチノイルにより処理した。
【０６７４】
0℃での５mlのエタノール中、100mgのメチル２−（２−クロロ−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）イソニコチネートに、135mgの硼水素化ナトリウムをゆっくり添加した。続いて、この反応を、完結まで１時間、還流し、水により急冷しそして酢酸エチルにより抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして逆相HPLCにより精製し、純粋なN−（４−クロロ−３−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)422.1(M)+。
【０６７５】
例200：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルアミド）ベンズアミド：
【化２８１】
0005647105.tif 000282
【０６７６】
300mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、270mgの４−ニトロ安息香酸にカップリングした。10mlのエタノール中、2.5mlのHClにおける520mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−ニトロベンズアミドに、1.3gの塩化第II錫を添加し、そして55℃で撹拌した。完結後、反応を濃縮し、そしてTEAと共に水中、酢酸エチルにより抽出し、乳化を低めた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、４−アミノ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。100mgの４−アミノ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを、500μlのDCM中、30μlの塩化メタンスルホニル及び90μlのDIPEAと反応した。反応混合物を蒸発し、基本作業条件にゆだね、そして逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルアミド）ベンズアミドを得た。MS(Q1)402(M)+。
【０６７７】
例201：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（１−メチルエチルスルホンアミド）ベンズアミド：
【化２８２】
0005647105.tif 000283
【０６７８】
151mgの４−アミノ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを、500μlのDCM中、105μlのプロパン−２−塩化スルホニル及び205μlのDIPEAと反応した。反応混合物を蒸発し、基本作業条件にゆだね、そして逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（１−メチルエチルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。MS(Q1)430(M)+。
【０６７９】
例202：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド：
【化２８３】
0005647105.tif 000284
【０６８０】
1gのメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを、方法Oを通して反応した。2.77gのメチル４−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解した。1gの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アリニンを、方法Gを通して1.15gの４−（メチルスルホニルメチル）安息香酸にカップリングした。粗生成物を基本作業にゆだね、そして１：１の比のイソプロピルアセテート：エーテルにより再結晶化し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)401(M)+。
【０６８１】
例203：４−（４−アセチルピペラジン−１−イルスルホニル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化２８４】
0005647105.tif 000285
【０６８２】
1gの４−（クロロスルホニル）安息香酸を、方法Hを通して、646μlの１−（ピペラジン−１−イル）エタノンと反応した。75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、125mgの４−（４−アセチルピペラジン−１−イルスルホニル）安息香酸にカップリングし、そして逆相HPLCにより精製し、４−（４−アセチルピペラジン−１−イルスルホニル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)499.4(M)+。
【０６８３】
例204：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド：
【化２８５】
0005647105.tif 000286
【０６８４】
1gの４−（クロロスルホニル）安息香酸を、方法Hを通して、615μlの２−（ピペラジン−１−イル）エタノールと反応した。75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、125mgの４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルスルホニル）安息香酸にカップリングし、そして逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)501.3(M)+。
【０６８５】
例205：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド：
【化２８６】
0005647105.tif 000287
【０６８６】
1gの４−（クロロスルホニル）安息香酸を、方法Hを通して、506μlのピペリジン−４−オールと反応した。75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、114mgの４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル）安息香酸にカップリングし、そして逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)472.3(M)+。
【０６８７】
例206：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２,６−ジメチルモルホリノスルホニル）ベンズアミド：
【化２８７】
0005647105.tif 000288
【０６８８】
1gの４−（クロロスルホニル）安息香酸を、方法Hを通して、616μlの２,６−ジメチルモルホリンと反応した。75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、120mgの４−（２,６−ジメチルモルホリノスルホニル）安息香酸にカップリングし、そして逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２,６−ジメチルモルホリノスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)486.3(M)+。
【０６８９】
例207：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３,５−ジメチルピペラジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド：
【化２８８】
0005647105.tif 000289
【０６９０】
1gの４−（クロロスルホニル）安息香酸を、方法Hを通して、570mgの２,６−ジメチルピペラジンと反応した。75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、119mgの４−（３,５−ジメチルピペラジン−１−イルスルホニル）安息香酸にカップリングし、そして逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３,５−ジメチルピペラジン−１−イルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)485.4(M)+。
【０６９１】
例208：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド：
【化２８９】
0005647105.tif 000290
【０６９２】
1gの４−（クロロスルホニル）安息香酸を、方法Hを通して、570mgの１−エチルピペラジンと反応した。75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、４−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）安息香酸にカップリングし、そして逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）を得た。MS(Q1)485(M)+。
【０６９３】
例209：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−1−イルスルホニル）ベンズアミド：
【化２９０】
0005647105.tif 000291
【０６９４】
1gの４−（クロロスルホニル）安息香酸を、方法Hを通して931mgのtert-ブチルピペラジン−１−カルボキシレートと反応せしめた。75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して150mgの４−（４−（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）安息香酸にカップリングした。粗生成物を基本作業にゆだね、TFAにより処理し、Boc基を除去し、そして逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−1−イルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)457.1(M)+。
【０６９５】
例210：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−（２,２,２−トリフルオロエチル）スルファモイル）ベンズアミド：
【化２９１】
0005647105.tif 000292
【０６９６】
1gの４−（クロロスルホニル）安息香酸を、方法Hを通して500μlの２,２,２−トリフルオロエタンアミンと反応せしめた。60mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して92mgの４−（N−（２,２,２−トリフルオロエチル）スルファモイル）安息香酸にカップリングし、そして逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−（２,２,２−トリフルオロエチル）スルファモイル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)470(M)+。
【０６９７】
例211：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−スルファモイルベンズアミド：
【化２９２】
0005647105.tif 000293
【０６９８】
13mlの水中、818mgの亜硝酸ナトリウムの溶液を、0℃で5mlのHCl及び15mlのAcOH中、2gのメチル４−アミノ−２−クロロベンゾエーの溶液に滴下した。反応を氷浴から除き、そして室温で15分間、撹拌した。同時に、1mの水中、460mgの塩化第II銅二水和物の溶液を、0℃で10mlのAcOH中、二酸化硫黄ガスの飽和溶液に添加した。塩化第II銅及び二酸化硫黄ガスを含む、冷却された溶液を、亜硝酸ナトリウムを含む、再冷却された初期溶液にゆっくり添加した。反応を室温に暖め、そしてガスが発生しなくなるまで、撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、そして黄−オレンジ色の固形物が粉砕されるまで、撹拌された氷水のビーカー中に注いだ。氷水溶液を、ブフナー漏斗を通して濾過し、メチル２−クロロ−４−（クロロスルホニル）ベンゾエート沈殿物を集め、そして真空下で24時間、乾燥した。
【０６９９】
1gのメチル２−クロロ−４−（クロロスルホニル）ベンゾエートを、メタノール中、アンモニアの2M溶液2ml及び5mlのメタノール中、970μlのDIPEAの溶液に添加した。完結後、反応を濃縮し、飽和炭酸水素塩により2度、抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し、そして濃縮し、メチル２−クロロ−４−スルファモイルベンゾエートを得た。777mgのメチル２−クロロ−４−スルファモイルベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、粗２−クロロ−４−スルファモイル安息香酸を得た。75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、91mgの粗２−クロロ−４−スルファモイル安息香酸にカップリングした。その粗生成物を逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−スルファモイルベンズアミドを得た。MS(Q1)422(M)+。
【０７００】
例212：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド：
【化２９３】
0005647105.tif 000294
【０７０１】
75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して125mgの４−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）安息香酸にカップリングした。粗生成物を、ジオキサン中、4NのHClにより処理し、蒸発し、そして逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)406.1(M)+。
【０７０２】
例213：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド：
【化２９４】
0005647105.tif 000295
【０７０３】
4.2gのメチル２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解した。1gの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを1.35gの２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド）安息香酸に方法Gを通してカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルフォンアミド）ベンズアミドを得た。MS(Q1)436.1(M)+。
【０７０４】
例214：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（１H−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド：
【化２９５】
0005647105.tif 000296
【０７０５】
75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して78mgの４−（１H−イミダゾール−１−イル）安息香酸にカップリングした。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（１H−イミダゾール−１−イル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)375.3(M)+。
【０７０６】
例215：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）ベンズアミド：
【化２９６】
0005647105.tif 000297
【０７０７】
8gのメチル−４−アミノ−２−クロロベンゾエートを、16mlのメタノール、8mlの水及び8mlの濃塩酸に溶解し、そして次に0℃に冷却した。15mlの水中、3.9gの亜硝酸ナトリウムの溶液を30分間にわたって滴下した。反応を0℃で、さらに１時間、撹拌した。冷ジアゾネート化混合物を、50〜60℃で、10mlの水中、13.8gのカリウムエチルキサントゲン酸塩の溶液に添加した。反応を65℃に２時間、加熱し、そして完結まで、TLCによりモニターした。その混合物を25℃に冷却し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（0〜10％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、メチル２−クロロ−４−（エトキシカルボノチオイルチオ）ベンゾエートを得た。20mlの水中、2.6gの水酸化ナトリウムの溶液を、40mlのエタノール中、5.9gのメチル２−クロロ−４−（エトキシカルボノチオイルチオ）ベンゾエートに添加した。
【０７０８】
その反応混合物を70℃に１時間、加熱した。完結後、その混合物を25℃に冷却し、そして次に10NのHClの添加によりpH3に酸性化した。固形物を濾過し、そして水により洗浄し、２−クロロ−４−メルカプト安息香酸を得た。40mlの５％硫酸−メタノール中、3.8gの２−クロロ−４−メルカプト安息香酸を、窒素雰囲気下で３時間、還流した。反応混合物の濃縮の後、10mlの水を添加し、そして得られる混合物を、炭酸水素ナトリウムによりアルカリ性にし、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発し、メチル２−クロロ−４−メルカプトベンゾエートを得た。80mgの酸化イソブチレンを、S方法を通してメチル２−クロロ−４−メルカプトベンゾエートと反応し、メチル２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルチオ)ベンゾエートを得た。
【０７０９】
190mgのメチル２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルチオ)ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルチオ)安息香酸を得た。160mgの２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルチオ)安息香酸を、方法Rを通して反応し、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）安息香酸を得た。60mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLC上で精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)479.1(M)+。
【０７１０】
例216：（R）−２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホニル）ベンズアミド：
【化２９７】
0005647105.tif 000298
【０７１１】
150mgの（R）−酸化スチレンを、方法Sを通して、メチル２−クロロ−４−メルカプトベンゾエートと反応し、（R）−メチル２−クロロ−４−（２−（ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）ベンゾエートを得た。190mgの（R）−メチル２−クロロ−４−（２−（ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、（R）−２−クロロ−４−（２−（ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）安息香酸を得た。170mgの（R）−２−クロロ−４−（２−（ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）安息香酸を、方法Rを通して反応し、（R）−２−クロロ−４−（２−（ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホニル）安息香酸を得た。60mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、（R）−２−クロロ−４−（２−（ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、（R）−２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)527.2(M)+。
【０７１２】
例217：（S）−２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホニル）ベンズアミド：
【化２９８】
0005647105.tif 000299
【０７１３】
119mgの（S）−酸化スチレンを、方法Sを通して、メチル２−クロロ−４−メルカプトベンゾエートと反応し、（S）−メチル２−クロロ−４−（２−（ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）ベンゾエートを得た。230mgの（S）−メチル２−クロロ−４−（２−（ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、（S）−２−クロロ−４−（２−（ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）安息香酸を得た。180mgの（S）−２−クロロ−４−（２−（ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）安息香酸を、方法Rを通して反応し、（S）−２−クロロ−４−（２−（ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホニル）安息香酸を得た。60mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、（S）−２−クロロ−４−（２−（ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、（S）−２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)527.0(M)+。
【０７１４】
例218：（R）−２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミド：
【化２９９】
0005647105.tif 000300
【０７１５】
140mgの（R）−酸化プロピレンを、方法Sを通して、メチル２−クロロ−４−メルカプトベンゾエートと反応し、（R）−メチル２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾエートを得た。435mgの（R）−メチル２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、（R）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を得た。403mgの（R）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を、方法Rを通して反応し、（R）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸を得た。298mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、（R）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、（R）−２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)465.1(M)+。
【０７１６】
例219：（S）−２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミド：
【化３００】
0005647105.tif 000301
【０７１７】
86mgの（S）−酸化プロピレンを、方法Sを通して、メチル２−クロロ−４−メルカプトベンゾエートと反応し、（S）−メチル２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾエートを得た。275mgの（S）−メチル２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、（S）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を得た。220mgの（S）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を、方法Rを通して反応し、（S）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸を得た。70mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、（S）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、（S）−２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)465.0(M)+。
【０７１８】
例220：（R）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミド：
【化３０１】
0005647105.tif 000302
【０７１９】
100mgの（R）−酸化プロピレンを、方法Sを通して、メチル４−メルカプトベンゾエートと反応し、（R）−メチル４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾエートを得た。169mgの（R）−メチル４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾエートを、方法Rを通して反応し、（R）−メチル４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンゾエートを得た。179mgの（R）−メチル４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、（R）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸を得た。45mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、（R）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、（R）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)431.2(M)+。
【０７２０】
例221：（S）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミド：
【化３０２】
0005647105.tif 000303
【０７２１】
150mgの（S）−酸化プロピレンを、方法Sを通して、メチル４−メルカプトベンゾエートと反応し、（S）−メチル４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾエートを得た。650mgの（S）−メチル４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾエートを、方法Rを通して反応し、（S）−メチル４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンゾエートを得た。350mgの（S）−メチル４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、（S）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸を得た。45mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、（S）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、（S）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)431.3(M)+。
【０７２２】
例222： N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）ベンズアミド：
【化３０３】
0005647105.tif 000304
【０７２３】
1gの３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素を、方法Qを通してメチル４−メルカプトベンゾエートと反応し、メチル４−（ピリジン−３−イルメチルチオ）ベンゾエートを得た。980mgのメチル４−（ピリジン−３−イルメチルチオ）ベンゾエートを、方法Rを通して反応し、メチル４−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）ベンゾエートを得た。760mgのメチル４−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、４−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）安息香酸を得た。60mgの4−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して４−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)464.1(M)+。
【０７２４】
例223： N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメチルスルホニル）ベンズアミド：
【化３０４】
0005647105.tif 000305
【０７２５】
1gの２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素を、方法Qを通してメチル４−メルカプトベンゾエートと反応し、メチル４−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ベンゾエートを得た。500mgのメチル４−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ベンゾエートを、方法Rを通して反応し、メチル４−（ピリジン−２−イルメチルスルホニル）ベンゾエートを得た。470mgのメチル４−（ピリジン−２−イルメチルスルホニル）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、メチル４−（ピリジン−２−イルメチルスルホニル）安息香酸を得た。70mgの4−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して４−（ピリジン−２−イルメチルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメチルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)464.1(M)+。
【０７２６】
例224： ４−（２−アミノ−２−オキソエチルスルホニル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化３０５】
0005647105.tif 000306
【０７２７】
2.5gの２−ブロモアセトアミドを、方法Qを通してメチル４−メルカプトベンゾエートと反応し、メチル４−（２−アミノ−２−オキソエチルチオ）ベンゾエートを得た。2.6gのメチル４−（２−アミノ−２−オキソエチルチオ）ベンゾエートを、方法Rを通して反応し、メチル４−（２−アミノ−２−オキソエチルスルホニル）ベンゾエートを得た。１gのメチル４−（２−アミノ−２−オキソエチルスルホニル）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、４−（２−アミノ−２−オキソエチルスルホニル）安息香酸を得た。150mgの4−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して４−（２−アミノ−２−オキソエチルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、４−（２−アミノ−２−オキソエチルスルホニル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)430.2(M)+。
【０７２８】
例225： ２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミド：
【化３０６】
0005647105.tif 000307
【０７２９】
２gの２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを、方法Qを通して１−メルカプト−２−プロパノールと反応し、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾニトリルを得た。2.5gの２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾニトリルを、方法Tを通して反応し、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を得た。2.1gの２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を、方法Rを通して反応し、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸を得た。70mgの4−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)465.2(M)+。
【０７３０】
例226： N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）−２−メチルベンズアミド：
【化３０７】
0005647105.tif 000308
【０７３１】
２gの４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリルを、方法Qを通して１−メルカプト−２−プロパノールと反応し、４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）−２−メチルベンゾニトリルを得た。950mgの４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）−２−メチルベンゾニトリルを、方法Tを通して反応し、４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）−２−メチル安息香酸を得た。1.0gの４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）−２−メチル安息香酸を、方法Rを通して反応し、４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）−２−メチル安息香酸を得た。100mgの4−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）−２−メチル安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）−２−メチルベンズアミドを得た。MS(Q1)445.3(M)+。
【０７３２】
例227：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ベンズアミド：
【化３０８】
0005647105.tif 000309
【０７３３】
５gの４−フルオロベンゾニトリルを、方法Qを通して２−メルカプトエタノール共に使用し、４−（２−ヒドロキシエチルチオ）ベンゾニトリルを得た。900mgの４−（２−ヒドロキシエチルチオ）ベンゾニトリルを、方法Tを通して反応し、４−（２−ヒドロキシエチルチオ）安息香酸を得た。1.0gの４−（２−ヒドロキシエチルチオ）安息香酸を、方法Rを通して反応し、４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）安息香酸を得た。80mgの4−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)417.0(M)+。
【０７３４】
例228：４−（２−（1H−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化３０９】
0005647105.tif 000310
【０７３５】
4gの４−（２−ヒドロキシエチルチオ）ベンゾニトリルを、方法Rを通して反応し、４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ベンゾニトリルを得た。3.0gのトリフェニルホスフィンを、0℃で、ジクロロメタン中、2gの４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ベンゾニトリル及び4.7gの四臭化炭素の溶液に添加した。この反応混合物を室温に暖め、そして１時間、撹拌した。その混合物をジクロロメタンにより希釈し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー（0〜70％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、４−（２−ブロモエチルスルホニル）ベンゾニトリルを得た。
【０７３６】
250mgの４−（２−ブロモエチルスルホニル）ベンゾニトリルを、イミダゾールと共に方法Pに使用し、４−（２−（1H−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）ベンゾニトリルを得た。300mgの４−（２−（1H−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）ベンゾニトリルを、方法Tを通して反応し、４−（２−（1H−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）安息香酸を得た。60mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、４−（２−（1H−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、４−（２−（1H−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)467.1(M)+。
【０７３７】
例229：４−（２−（1H−ピラゾール−１−イル）エチルスルホニル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化３１０】
0005647105.tif 000311
【０７３８】
250mgの４−（２−ブロモエチルスルホニル）ベンゾニトリルを、ピラゾールと共に方法Pに使用し、４−（２−（1H−ピラゾール−１−イル）エチルスルホニル）ベンゾニトリルを得た。300mgの４−（２−（1H−ピラゾール−１−イル）エチルスルホニル）ベンゾニトリルを、方法Tを通して反応し、４−（２−（1H−ピラゾール−１−イル）エチルスルホニル）安息香酸を得た。75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、４−（２−（1H−ピラゾール−１−イル）エチルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、４−（２−（1H−ピラゾール−１−イル）エチルスルホニル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)467.0(M)+。
【０７３９】
例230：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−（４−メチル−１H−イミダゾール−1−イル）エチルスルホニル）ベンズアミド：
【化３１１】
0005647105.tif 000312
270mgの４−（２−ブロモエチルスルホニル）ベンゾニトリルを、４−メチルイミダゾールと共に方法Pに使用し、４−（２−（４−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）ベンゾニトリルを得た。320mgの４−（２−（４−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）ベンゾニトリルを、方法Tを通して反応し、４−（２−（４−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）安息香酸を得た。70mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、４−（２−（４−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）エチルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−（４−メチル−１H−イミダゾール−1−イル）エチルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)481.0(M)+。
【０７４０】
例231：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−（３−メチル−１H−１,２,４−トリアゾール−1−イル）エチルスルホニル）ベンズアミド：
【化３１２】
0005647105.tif 000313
【０７４１】
100mlのピリジン中、10gのチオセミカルバジドの撹拌懸濁液に、7.8mlの塩化アセチルを0℃でゆっくり添加した。温度は添加を通して維持された（0℃〜4℃）。反応混合物を室温に暖め、そして16時間、撹拌した。蒸発により、１−アセチルチオセミカルバジドを得た。粗１−アセチルチオセミカルバジドを、70mlのメタノール及び12gのナトリウムメトキシドに溶解し、そして10時間、還流した。溶媒を除去し、そして残渣を水に溶解し、次に1NのHClの添加によりpH2に酸性化した。得られる固形物を濾過し、そして水により洗浄し、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−チオールを得た。1gの３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−チオールを、0℃で、3mlの硝酸及び6mlの水中、61mgの亜硝酸ナトリウムの溶液に添加した。
【０７４２】
反応混合物を0℃で１時間、撹拌し、そして飽和炭酸ナトリウムにより塩基性化し、そして濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、そして濾過した。濾液を蒸発し、３−メチル−１，２，４−トリアゾールを得た。230mgの４−(２−ブロモエチルスルホニル）ベンゾニトリルを、３−メチル−１，２，４−トリアゾールと共に方法Pに使用し、４−（２（３−メチル−1H−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルスルホニル）ベンゾニトリルを得た。310mgの４−（２（３−メチル−1H−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルスルホニル）ベンゾニトリルを、方法Tを通して反応し、４−（２（３−メチル−1H−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルスルホニル）安息香酸を得た。
【０７４３】
60mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（２（３−メチル−1H−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルスルホニル）安息香酸に方法Gを通してカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−（３−メチル−１H−１,２,４−トリアゾール−1−イル）エチルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)482.1(M)+。
【０７４４】
例232：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミド：
【化３１３】
0005647105.tif 000314
【０７４５】
５gの４−フルオロベンゾニトリルを、方法Qを通して３−メルカプト−１−プロパノールと共に使用し、４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾニトリルを得た。1.8gの４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾニトリルを、方法Tを通して反応し、４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を得た。1.2gの４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を、方法Rを通して反応し、４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸を得た。50mgの4−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)431.3(M)+。
【０７４６】
例233：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチルスルホニル）ベンズアミド：
【化３１４】
0005647105.tif 000315
【０７４７】
10mlのアセトン中、500mgのメチル４−メルカプトベンゾエート、1.6gの炭酸カリウム、1.2gの２−ブロモエチルメチルエーテル及び329mgのテトラブチルアンモニウムヨウ化物を、16時間、還流した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、水により洗浄し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（0〜50％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、４−（２−メトキシエチルチオ）ベンゾエートを得た。240mgの４−（２−メトキシエチルチオ）ベンゾエートを、方法Rを通して反応し、４−（２−メトキシエチルスルホニル）ベンゾエートを得た。120mgの４−（２−メトキシエチルスルホニル）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、４−（２−メトキシエチルスルホニル）安息香酸を得た。50mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、４−（２−メトキシエチルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)431.0(M)+。
【０７４８】
例234：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（プロピルスルホニル）ベンズアミド：
【化３１５】
0005647105.tif 000316
【０７４９】
１gの４−フルオロベンゾニトリルを、方法Qを通して１−プロパンチオールと共に使用し、４−（プロピルチオ）ベンゾニトリルを得た。860mgの４−（プロピルチオ）ベンゾニトリルを、方法Tを通して反応し、４−（プロピルチオ）安息香酸を得た。700mgの４−（プロピルチオ）安息香酸を、方法Rを通して反応し、４−（プロピルスルホニル）安息香酸を得た。60mgの4−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して４−（プロピルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（プロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)415.0(M)+。
【０７５０】
例235：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ベンズアミド：
【化３１６】
0005647105.tif 000317
【０７５１】
４gの２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを、方法Qを通して２−メルカプトエタノールと共に使用し、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルチオ）ベンゾニトリルを得た。１gの２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルチオ）ベンゾニトリルを、方法Tを通して反応し、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルチオ）安息香酸を得た。１gの２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルチオ）安息香酸を、方法Rを通して反応し、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）安息香酸を得た。50mgの4−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)451.0(M)+。
【０７５２】
例236：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミド：
【化３１７】
0005647105.tif 000318
【０７５３】
４gの２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを、方法Qを通して３−メルカプト−１−プロパノールと共に使用し、２−クロロ−４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾニトリルを得た。１gの２−クロロ−４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾニトリルを、方法Tを通して反応し、２−クロロ−４−（３−ヒドロキシエチルチオ）安息香酸を得た。1.2gの２−クロロ−４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）安息香酸を、方法Rを通して反応し、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸を得た。75mgの4−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)465.0(M)+。
【０７５４】
例237：４−（アリルスルホニル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化３１８】
0005647105.tif 000319
【０７５５】
7.3gの４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾニトリルを、方法Rを通して反応し、４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンゾニトリルを得た。1.9gのNBSを、0℃で、10mlのジクロロメタン中、2gの４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンゾニトリル及び2.8gのトリフェニルホスフィンの溶液に添加した。この反応混合物を０〜５℃で１時間、撹拌した。その混合物をジクロロメタンにより希釈し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー（10〜70％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、４−（３−ブロモプロピルスルホニル）ベンゾニトリルを得た。300mgの４−（３−ブロモプロピルスルホニル）ベンゾニトリルを、方法Ｔを通して反応し、４−（アリルスルホニル）安息香酸を得た。40mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、４−（アリルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、４−（アリルスルホニル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)413.2(M)+。
【０７５６】
例238：４−（アリルスルホニル）−２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化３１９】
0005647105.tif 000320
【０７５７】
115mgのNBSを、0℃で、3mlのジクロロメタン中、200mgの２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ベンズアミド及び169mgのトリフェニルホスフィンの溶液に添加した。この反応混合物を０〜５℃で１時間、撹拌した。その混合物をジクロロメタンにより希釈し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。分取TLCプレート（60％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、４−（３−ブロモプロピルスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−(ピリジン−２−イル)フェニル）ベンズアミドを得た。0.5mlのDMF中、60mgの４−（３−ブロモプロピルスルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−(ピリジン−２−イル)フェニル）ベンズアミド及び111mgの炭酸セシウムを、密封されたマイクロ波反応器において20分間、100℃に加熱した。反応混合物を蒸発し、そして生成物を逆相HPLCにより精製し、４−（アリルスルホニル）−２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)448.0(M)+。
【０７５８】
例239：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノプロピルスルホニル）ベンズアミド：
【化３２０】
0005647105.tif 000321
120mgの４−（３−ブロモプロピルスルホニル）−２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを、方法Pにおいて、モルホリンと共に使用し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)534.0(M)+。
【０７５９】
例240：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−オキソピロリジン）ベンズアミド：
【化３２１】
0005647105.tif 000322
【０７６０】
5mlのDMF中、500mgの２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル、821mgの２−ピロリジノン及び3gの炭酸セシウムの混合物を、密封されたマイクロ波反応器において15分間、100℃に加熱した。この反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー（20〜80％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、２−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。890mgの２−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを、方法Ｔを通して反応し、２−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸を得た。80mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、２−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−オキソピロリジン）ベンズアミドを得た。MS(Q1)426.2(M)+。
【０７６１】
例241： N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−オキソオキサゾリジン）ベンズアミド：
【化３２２】
0005647105.tif 000323
【０７６２】
10mlのトルエン中、1gのメチル４−ヨードベンゾエート、399mgの２−オキソゾリドン、1.1gの炭酸カリウム、34mgのN, N’−ジメチルエチレンジアミン及び73mgのヨウ化銅の混合物を、密封されたマイクロ波反応器において２時間、150℃に加熱した。この反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー（20〜70％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、メチル４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾエートを得た。530mgのメチル４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸を得た。70mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−オキソオキサゾリジン）ベンズアミドを得た。MS(Q1)394.2(M)+。
【０７６３】
例242：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）−２−メチルベンズアミド：
【化３２３】
0005647105.tif 000324
【０７６４】
4gの４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリルを、方法Q下でエタンチオールと共に使用し、４−（エチルチオ）−２−メチルベンゾニトリルを得た。2gの４−（エチルチオ）−２−メチルベンゾニトリルを、方法Rを通して反応し、４−（エチルスルホニル）−２−メチルベンゾニトリルを得た。2.5gの４−（エチルスルホニル）−２−メチルベンゾニトリルを、方法Tを通して反応し、４−（エチルスルホニル）−２−メチル安息香酸を得た。75mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、４−（エチルスルホニル）−２−メチル安息香酸に、方法Gを通してカップリングした。生成物を逆相HPLC上で精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）−２−メチルベンズアミドを得た。MS(Q1)415.0(M)+。
【０７６５】
例243：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）ベンズアミド：
【化３２４】
0005647105.tif 000325
【０７６６】
４gの２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを、方法Qを通してエタンエチオールと共に使用し、２−クロロ−４−（エチルチオ）ベンゾニトリルを得た。２gの２−クロロ−４−（エチルチオ）ベンゾニトリルを、方法Tを通して反応し、２−クロロ−４−（エチルチオ）安息香酸を得た。1.5gの２−クロロ−４−（エチルチオ）安息香酸を、方法Rを通して反応し、２−クロロ−４−（エチルスルホニル）安息香酸を得た。75mgの4−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して２−クロロ−４−（エチルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)435.1(M)+。
【０７６７】
例244：２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンズアミド：
【化３２５】
0005647105.tif 000326
【０７６８】
２gの２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを、方法Qを通して２−プロパンチオールと共に使用し、２−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゾニトリルを得た。1.6gの２−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゾニトリルを、方法Tを通して反応し、２−クロロ−４−（イソプロピルチオ）安息香酸を得た。1gの２−クロロ−４−（イソプロピルチオ）安息香酸を、方法Rを通して反応し、２−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）安息香酸を得た。75mgの4−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して２−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)499.1(M)+。
【０７６９】
例245： N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンズアミド：
【化３２６】
0005647105.tif 000327
【０７７０】
２gの４−フルオロベンゾニトリルを、方法Qを通して２−プロパンチオールと共に使用し、４−（イソプロピルチオ）ベンゾニトリルを得た。900mgの４−（イソプロピルチオ）ベンゾニトリルを、方法Tを通して反応し、４−（イソプロピルチオ）安息香酸を得た。730mgの４−（イソプロピルチオ）安息香酸を、方法Rを通して反応し、４−（イソプロピルスルホニル）安息香酸を得た。75mgの4−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して４−（イソプロピルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)415.0(M)+。
【０７７１】
例246：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド：
【化３２７】
0005647105.tif 000328
【０７７２】
3mlのDMF中、500mgの４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル及び268mgのナトリウムチオメトキシドの溶液を１時間、撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発し、２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾニトリルを生成した。400mgの２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾニトリルを、方法Tを通して反応し、２−メチル−４−（メチルチオ）安息香酸を得た。430mgの２−メチル−４−（メチルチオ）安息香酸を、方法Rを通して反応し、２−メチル−４−（メチルスルホニル）安息香酸を得た。60mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して２−メチル−４−（メチルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLC上で精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)401.0(M)+。
【０７７３】
例247：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホニル）ニコチンアミド：
【化３２８】
0005647105.tif 000329
【０７７４】
1gのメチル６−クロロニコチネートを、方法Oを通して反応し、メチル６−（メチルスルホニル）ニコチネートを得た。1gのメチル６−（メチルスルホニル）ニコチネートを、方法Mを通して加水分解し、６−（メチルスルホニル）ニコチン酸を得た。100mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して６−（メチルスルホニル）ニコチン酸にカップリングした。生成物を逆相HPLC上で精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホニル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)388.1(M)+。
【０７７５】
例248：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド：
【化３２９】
0005647105.tif 000330
【０７７６】
50mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを方法Gを通して、４−メチル−２−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸にカップリングした。生成物を逆相HPLC上で精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボキサミドを得た。MS(Q1)401.1(M)+。
【０７７７】
例249：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１H−ピラゾール−４−カルボキサミド：
【化３３０】
0005647105.tif 000331
【０７７８】
50mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１H−ピラゾール−４−カルボン酸にカップリングした。生成物を逆相HPLC上で精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１H−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た。MS(Q1)407.0(M)+。
【０７７９】
例250：６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド：
【化３３１】
0005647105.tif 000332
【０７８０】
10mlのジクロロメタン中、450mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン、427mgの６−クロロニコチニル塩化物及び1.9gのPS-DIEAの混合物をシェーカー上で３時間、振盪した。反応混合物を濾過し、そしてジクロロメタンにより洗浄した。濾液を濃縮し、６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)344.2(M)+。
【０７８１】
例251：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド：
【化３３２】
0005647105.tif 000333
【０７８２】
方法Fを、0.5mlのブタノール中、50mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド及び93μlの１−エチルピペラジンを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)422.0(M)+。
【０７８３】
例252：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド：
【化３３３】
0005647105.tif 000334
【０７８４】
方法Fを、0.5mlのブタノール中、50mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド及び90μlの１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)438.0(M)+。
【０７８５】
例253：(R)−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ニコチンアミド：
【化３３４】
0005647105.tif 000335
【０７８６】
方法Fを、0.5mlのブタノール中、50mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド及び57μlのR−１−アミノ−２−プロパノールを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、(R)−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)383.4(M)+。
【０７８７】
例254：(S)−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ニコチンアミド：
【化３３５】
0005647105.tif 000336
【０７８８】
方法Fを、0.5mlのブタノール中、50mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド及び57μlのS−１−アミノ−２−プロパノールを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、(S)−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)383.4(M)+。
【０７８９】
例255：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２,６−ジメチルモルホリノ）ニコチンアミド：
【化３３６】
0005647105.tif 000337
【０７９０】
方法Fを、0.5mlのブタノール中、50mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド及び90μlの２,６−ジメチルモルホリンを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２,６−ジメチルモルホリノ）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)423.4(M)+。
【０７９１】
例256：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド：
【化３３７】
0005647105.tif 000338
【０７９２】
方法Fを、0.5mlのブタノール中、50mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド及び74μlの４−ヒドロキシピペリジンを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)409.3(M)+。
【０７９３】
例257：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３,５−ジメチルー１H−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド：
【化３３８】
0005647105.tif 000339
【０７９４】
21mgの水素化ナトリウムを、2mlのDMF中、84mgの３,５−ジメチルピラゾールの溶液に添加した。その反応混合物を10分間、撹拌し、そして次に、100mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドを添加した。反応を16時間140℃に加熱した。混合物をメタノールにより急冷し、そして蒸発した。生成物を、逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３,５−ジメチルー１H−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)404.3(M)+。
【０７９５】
例258：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−オキソピペリジン−１−イル）ニコチンアミド：
【化３３９】
0005647105.tif 000340
【０７９６】
方法Fを、0.5mlのブタノール中、50mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド及び29mgのピペリジン−２−オンを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（３−オキソピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)408.3(M)+。
【０７９７】
例259：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ベンズアミド：
【化３４０】
0005647105.tif 000341
【０７９８】
10mlのトルエン中、1gのメチル４−ヨードベンゾエート、920mgの４−Boc−ピペラジノン、1.1gの炭酸カリウム、32mgのN, N’−ジメチルエチレンジアミン及び70mgのヨウ化銅の混合物を、密封されたマイクロ波反応器において３時間、150℃に加熱した。この反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー（20〜80％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、tert−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを得た。500mgのtert−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを、方法Mを通して加水分解し、４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）安息香酸を得た。
【０７９９】
100mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して、４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）安息香酸にカップリングした。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、0.1Nの水酸化ナトリウム及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発し、tert−ブチル４−（４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル)フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを得た。３００mgの粗tert−ブチル４−（４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル)フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを、微量の水を含むＴＦＡ（２ml)により１時間、処理した。反応混合物を蒸発し、そして祖生成物を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)４０７．３(M)+。
【０８００】
例260：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンズアミド：
【化３４１】
0005647105.tif 000342
【０８０１】
120mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ベンズアミドを、2mlのDMFに溶解し、そして次に、53mgのパラホルムアルデヒド、187mgのナトリウムトリアセトキシ硼水素化物及び0.2mlのAcOHにより処理した。16時間の撹拌の後、反応混合物を蒸発し、そして粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)421.3(M)+。
【０８０２】
例261：２−アミノ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド：
【化３４２】
0005647105.tif 000343
2.2gのメチル４−（メチルスルホニル）−２−ニトロベンゾエートを、方法Cを通して反応し、メチル２−アミノ−４−（メチルスルホニル）ベンゾエートを得た。500mgのメチル２−アミノ−４−（メチルスルホニル）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、２−アミノ−４−（メチルスルホニル）安息香酸を得た。100mgの４−クロロー３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して２−アミノ−４−（メチルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLC上で精製し、２−アミノ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)402.0(M)+。
【０８０３】
例262：２−アセトアミド−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド：
【化３４３】
0005647105.tif 000344
【０８０４】
20μlの塩化アセチルを、0℃で、2mlのピリジン中、90mgの２−アミノ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドの溶液に添加した。反応混合物を室温に暖め、そして２時間、撹拌した。反応をメタノールにより急冷し、そして蒸発した。生成物を逆相HPLCにより精製し、２−アセトアミド−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)444.0(M)+。
【０８０５】
例263： N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヨード−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド：
【化３４４】
0005647105.tif 000345
【０８０６】
600mgのメチル２−アミノ−４−（メチルスルホニル）ベンゾエートを、4mlの水及び1mlの濃硫酸の溶液に添加した。その溶液を0℃に冷却し、そして1mlの水中、206mgの亜硝酸ナトリウムの溶液をゆっくり添加した。その反応混合物を２時間、撹拌し、そして2mlの水中、782mgのヨウ化カリウムの溶液を0℃で滴下した。反応を室温に暖め、そして５時間、撹拌した。その混合物を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機抽出物を、飽和Na2S2O3により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー（５−50％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、メチル２−ヨード−４−（メチルスルホニル）ベンゾエートを得た。
【０８０７】
160mgのメチル２−ヨード−４−（メチルスルホニル）ベンゾエートを、方法Mを通して加水分解し、２−ヨード−４−（メチルスルホニル）安息香酸を得た。60mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して２−ヨード−４−（メチルスルホニル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLC上で精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヨード−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)513.0(M)+。
【０８０８】
例264：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（（3S、5R）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミド：
【化３４５】
0005647105.tif 000346
【０８０９】
理論量（0.04モル）のメチルプロプロレート及びエチル３−アミノクロトネートを140℃に１時間、加熱した。4mlのDMF中、1gの粗（2E、4Z）−メチル−４−（１−アミノエチリデン）−５−オキソオクト−２−エノエートを、密封されたマイクロ波反応器において40分間230℃に加熱した。その反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発し、粗エチル６−ヒドロキシ−２−メチルニコチネートを得た。4mlのオキシ塩化リン中、800mgの粗エチル６−ヒドロキシ−２−メチルニコチネートの混合物を、密封されたマイクロ波反応器において15分間150℃に加熱した。反応混合物を氷／水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。組合された有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−20％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、エチル６−クロロ−２−メチルニコチエートを得た。400mgのエチル６−クロロ−２−メチルニコチエートを、方法Mを通して加水分解し、６−クロロ−２−メチルニコチン酸を得た。
【０８１０】
300mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して６−クロロ−２−メチルニコチン酸にカップリングした。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、0.1Nの水酸化ナトリウム及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発し、６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドを得た。方法Fを、1mlのブタノール中、100mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド及び128mgの２，６−ジメチルピペラジンを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（（3S、5R）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)436.3(M)+。
【０８１１】
例265：（S）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド：
【化３４６】
0005647105.tif 000347
【０８１２】
方法Fを、１mlのブタノール中、100mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド及び112mgのS-（−）−２−メチルピペリジンを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、（S）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)422.3(M)+。
【０８１３】
例266：（R）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド：
【化３４７】
0005647105.tif 000348
【０８１４】
方法Fを、１mlのブタノール中、100mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド及び112mgのR-（＋）−２−メチルピペリジンを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、（R）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)422.3(M)+。
【０８１５】
例267： N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド：
【化３４８】
0005647105.tif 000349
【０８１６】
方法Fを、１mlのブタノール中、100mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド及び112mgの２−メチルピペリジンを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)422.3(M)+。
【０８１７】
例268：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミド：
【化３４９】
0005647105.tif 000350
【０８１８】
100mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを、方法Gを通してグリコール酸にカップリングした。生成物を逆相HPLC上で精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)466.3(M)+。
【０８１９】
例269：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（４−メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド：
【化３５０】
0005647105.tif 000351
【０８２０】
1.3mlの塩化メタンスルホニルを、0℃で6mlのジクロロメタン中、2gの1−Boc−ピペラジン及び1.3mlのピリジンの溶液にゆっくり添加した。その反応混合物を室温に暖め、そしてTLCによりモニターしながら、２時間、撹拌した。完結後、混合物をジクロロメタンにより希釈し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー（20〜100％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、tert−ブチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。930mgのtert−ブチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、ジオキサン中、4NのHClにより２時間、処理した。
【０８２１】
反応混合物を蒸発し、１−（メチルスルホニル）ピペラジンのHCl塩を得た。方法Fを、0.5mlのブタノール中、50mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド、69mgの１−（メチルスルホニル）ピペラジン及びDIEPA（１当量）を用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（４−メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)486.3(M)+。
【０８２２】
例270：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−チオモルホリノニコチンアミド：
【化３５１】
0005647105.tif 000352
【０８２３】
方法Fを、１mlのブタノール中、90mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド及び78μlのチオモルホリンを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−チオモルホリノニコチンアミドを得た。MS(Q1)425.3(M)+。
【０８２４】
例271：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−スルホニルモルホリノニコチンアミド：
【化３５２】
0005647105.tif 000353
【０８２５】
100mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−チオモルホリノニコチンアミドを、方法Rを通して反応した。生成物を逆相HPLC上で精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−スルホニルモルホリノニコチンアミドを得た。MS(Q1)457.3(M)+。
【０８２６】
例272： N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）ニコチンアミド：
【化３５３】
0005647105.tif 000354
【０８２７】
方法Fを、１mlのブタノール中、100mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド及び70μlの１−（２−アミノエチル）ピロリジンを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)436.0(M)+。
【０８２８】
例273： N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メチルニコチンアミド：
【化３５４】
0005647105.tif 000355
【０８２９】
方法Fを、0.5mlのブタノール中、60mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド及び66μlのN,N,N’−トリメチルエチレンジアミンを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)424.0(M)+。
【０８３０】
例274： N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−オキソピペラジン−１−イル）ニコチンアミド：
【化３５５】
0005647105.tif 000356
【０８３１】
方法Fを、１mlのブタノール中、100mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド及び84mgのピペラジン−２−オンを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−オキソピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)422.3(M)+。
【０８３２】
例275：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−メチル−1H−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチンアミド：
【化３５６】
0005647105.tif 000357
【０８３３】
2mlのDMF中、57mgの３−メチル−１，２，４−トリアゾール及び16mgの水素化ナトリウムの混合物を10分間、撹拌した。80mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドを添加した。反応を16時間140℃に加熱した。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして蒸発した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（３−メチル−1H−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)405.3(M)+。
【０８３４】
例276：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチンアミド：
【化３５７】
0005647105.tif 000358
【０８３５】
2mlのDMF中、41mgの１，２，４−トリアゾール及び14mgの水素化ナトリウムの混合物を10分間、撹拌した。70mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドを添加した。反応を６時間140℃に加熱した。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして蒸発した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)391.4(M)+。
【０８３６】
例277：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（1H−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド：
【化３５８】
0005647105.tif 000359
【０８３７】
2mlのDMF中、52mgのピラゾール及び18mgの水素化ナトリウムの混合物を10分間、撹拌した。90mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドを添加した。反応を５時間140℃に加熱した。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして蒸発した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（1H−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)390.0(M)+。
【０８３８】
例278：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド：
【化３５９】
0005647105.tif 000360
方法Fを、ブタノール中、80mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド及び209mgの１−Boc−ピペリジンを用いて実施した。その反応混合物を蒸発し、tert−ブチル４−（５−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）−６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。150mgのtert−ブチル４−（５−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）−６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、微量の水を含むTFA（1ml）により２時間、処理した。その反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、0.1Nの水酸化ナトリウムにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)408.3(M)+。
【０８３９】
例279： （R）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−メチルニコチンアミド：
【化３６０】
0005647105.tif 000361
【０８４０】
方法Fを、0.5mlのブタノール中、60mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド及び116μlのR−（−）−１−アミノ−２−プロパノールを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、（R）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)397.4(M)+。
【０８４１】
例280： （S）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２−ヒドロキシプロピルアミン）−２−メチルニコチンアミド：
【化３６１】
0005647105.tif 000362
【０８４２】
方法Fを、0.5mlのブタノール中、60mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド及び116μlのS−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、（S）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２−ヒドロキシプロピルアミン）−２−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)397.4(M)+。
【０８４３】
例281： ６−（２−（１H−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド：
【化３６２】
0005647105.tif 000363
【０８４４】
方法Fを、0.5mlのブタノール中、60mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド及び93mgのヒスタミンを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、６−（２−（１H−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)433.0(M)。
【０８４５】
例282： ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド：
【化３６３】
0005647105.tif 000364
【０８４６】
方法Fを、0.5mlのブタノール中、55mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド及び99mgの１−アセチルピペラジンを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)450.4(M)+。
【０８４７】
例283： N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２,６−ジメチルモルホリノ）−２−メチルニコチンアミド：
【化３６４】
0005647105.tif 000365
【０８４８】
方法Fを、0.5mlのブタノール中、55mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド及び95mgの２,６−ジメチルモルホリンを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（２,６−ジメチルモルホリノ）−２−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)436.2(M)+。
【０８４９】
例284： N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミド：
【化３６５】
0005647105.tif 000366
【０８５０】
方法Fを、0.5mlのブタノール中、55mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド及び78mgの４−ヒドロピペリジンを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)422.1(M)+。
【０８５１】
例285： ６−（３−（１H−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド：
【化３６６】
0005647105.tif 000367
【０８５２】
方法Fを、0.5mlのブタノール中、55mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド及び92μlの1−(3−アミノプロピル)−イミダゾールを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、６−（３−（１H−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)446.1(M)+。
【０８５３】
例286： N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（イソブチルアミン）−２−メチルニコチンアミド：
【化３６７】
0005647105.tif 000368
【０８５４】
方法Fを、0.5mlのブタノール中、50mgの６−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド及び70μlの４−イソブチルアミンを用いて実施した。逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（イソブチルアミノ）−２−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)395.4(M)+。
【０８５５】
例287：２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4, N4−ジメチルテレフタルアミド：
【化３６８】
0005647105.tif 000369
【０８５６】
290mgのジメチルアミン塩酸塩を、方法Gを通して、1gの４−(tert−ブトキシカルボニル)−３−クロロ安息香酸にカップリングした。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、0.1NのHCl、0.1NのNaOH及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発し、tert−ブチル２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）ベンゾエートを得た。1.1gのtert−ブチル２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）ベンゾエートを、微量の水を含むTFA（4ml）により２時間、処理した。反応混合物を蒸発し、そして次に、0.1NのHClを添加した。得られる固形物を濾過し、そして水により洗浄し、２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）安息香酸を得た。100mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを、方法Gを通して２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）安息香酸にカップリングした。生成物を逆相HPLC上で精製し、２−クロロ−N1−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−N4, N4−ジメチルテレフタルアミドを得た。MS(Q1)414.1(M)+。
【０８５７】
例288：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチンアミド：
【化３６９】
0005647105.tif 000370
【０８５８】
63mgのモルホリンを、方法Gを通して、120mgの５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸にカップリングした。その反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発し、メチル６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチネートを得た。180mgのメチル６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチネートを、方法Mを通して加水分解し、６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチン酸を得た。100mgの４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン）を、方法Gを通して６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチン酸にカップリングした。生成物を逆相HPLCにより精製し、２−クロロ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチンアミドを得た。MS(Q1)423.4(M)+。
【０８５９】
例289：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド：
【化３７０】
0005647105.tif 000371
【０８６０】
３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（6.86g、45.1mモル）を、メタノール（200ml）に溶解した。１，４−ジオキサン中、4NのHCl（34ml、0.135mモルのHCl）を添加し、そしてその溶液を55℃に18時間、加熱した。溶媒を回転蒸発器上で濃縮し、そして水と酢酸エチルとの間に分けた。水性部分を、酢酸エチルにより１度、抽出し、そして酢酸エチル抽出物を組合し、そして水により１度、ブラインにより１度、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発し、メチル３−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエートを、粗褐色固形物（6.66g）として得、これをさらに精製しないで使用した。メチル３−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（6.66g、40.1mモル）を、ジクロロメタン（200ml）に溶解し、ピリジン（4.3ml、60.2mモル）により処理し、そして氷水浴において冷却した。
【０８６１】
塩化アセチル（3.6ml、50.1mモル）を滴下した。その溶液を、撹拌下で18時間にわたって室温に暖めた。その溶液を1Nの水性HClにより2度、水により１度、ブラインにより１度、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発し、メチル３−アセトキシ−３−メチルベンゾエートを、粗褐色の油状物（6.93g）として得、これを精製しないで使用した。メチル３−アセトキシ−３−メチルベンゾエート（6.38g、30.6mモル）を、四塩化炭素（130ml）に溶解し、そして安息香酸ペルオキシ水素化物（200mg、0.83mモル）及びNBS（5.45, 30.6mモル）により処理し、次に85℃に３時間、加熱した。室温への冷却の後、溶液をセライト545を通して濾過し、そして蒸発し、粗黄色固形物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（5％ジクロロメタン／へキサン〜35％ジクロロメタン/ヘキサン）により精製し、メチル３−アセトキシ−４−（ブロモメチル）ベンゾエートをオフホワイト色の固形物（4.18g）として得た。
【０８６２】
メチル３−アセトキシ−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（2.00g、6.97mモル）を、方法Oを通して使用し、メチル３−アセトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエートを、白色固形物（1.67g）として得、これを精製しないで使用した。メチル３−アセトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエート（1.67g、5.83mモル）を、方法Mを通して鹸化し、３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルメチル）安息香酸を白色固形物（1.05g）として得、これを精製しないで使用した。３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルメチル）安息香酸（860mg、3.74mモル）を、１，４−ジオキサン（25ml）に溶解し、そして塩化チオニル（8ml）及びDMF（5滴）により処理し、次に50℃に２時間、加熱した。反応を冷却し、そして蒸発し、油状物を得た。
【０８６３】
油状残渣をジクロロメタン（40ml）に溶解し、氷水浴に冷却し、そしてジクロロメタン（30ml）中、４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（767mg、3.74mモル）の溶液の滴下により処理した。反応を18時間、撹拌し、室温に暖めた。反応をジクロロメタン（40ml）により希釈し、そして水（50ml)と共に激しく撹拌し、1Mのクエン酸によりpH6に酸性化した。ジクロロメタン部分を分離し、そして十分なメタノールを添加し、沈殿する固形物を溶解した。その溶液を水により１度、ブラインにより1度、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発し、固形物を得、これをジクロロメタンと共に粉砕し、濾過し、そして空気乾燥し、909mgの粗生成物を得た。一部（20mg）を逆相HPLCにより精製し、16mgの精製されたN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを、白色固形物として得たMS(Q1)417(M)+。
【０８６４】
例290：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−イソブトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド：
【化３７１】
0005647105.tif 000372
【０８６５】
N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（50mg、0.12mモル）を、方法Uを通して１−ブロモ−２−メチルプロパン（26μl、0.24mモル）により処理し、19mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−イソブトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)473(M)+。
【０８６６】
例291：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド：
【化３７２】
0005647105.tif 000373
【０８６７】
N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（50mg、0.12mモル）を、方法Uを通してヨードメタン（7.5μl、0.12mモル）により処理し、12mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)431(M)+。
【０８６８】
例292：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−エトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド：
【化３７３】
0005647105.tif 000374
【０８６９】
N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（50mg、0.12mモル）を、方法Uを通してヨードエタン（10μl、0.12mモル）により処理し、22mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−エトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)455(M)+。
【０８７０】
例293：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド：
【化３７４】
0005647105.tif 000375
【０８７１】
N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（1.00g、2.40mモル）を、DMF（20ml）に溶解した。炭酸セシウム（1.56g、4.8mモル）及び１，２−ジブロモエタン（0.83ml、9.6mモル）を添加し、そして反応を50℃で18時間、撹拌した。反応を水により急冷し、10％水性NaOHにより塩基性にし、そして酢酸エチルにより２度、抽出した。エチル抽出物を、水により１度、ブラインにより１度、洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして蒸発し、粗油状物を得、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル中、25％へキサン）により精製し、490mgの３−（２−ブロモエトキシ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを黄色の固形物として得た。
【０８７２】
３−（２−ブロモエトキシ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（100mg、0.19mモル）を、DMF（2.0ml）に溶解し、そして炭酸カリウム（32mg、0.23mモル）及びtert−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（38mg、0.21mモル）を添加した。反応を室温で18時間、撹拌し、水において急冷し、そして酢酸エチルにより２度、抽出した。酢酸エチル抽出物を、水により１度、ブラインにより１度、洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして蒸発し、粗油状物を得た。油状物をジクロロメタン（1ml）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（3ml）により１時間、処理した。反応を蒸発乾燥し、そして粗固形物を逆相HPLC上で精製し、63mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−（ピペラジン１−イル）エトキシ）ベンズアミドを白色固形物として得た。
【０８７３】
N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−（ピペラジン１−イル）エトキシ）ベンズアミド（30mg、0.047mモル）を、ジクロロメタン（1.5ml）及びTHF（1.0ml）に溶解した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−２−アミン（18μl、0.10mモル）及び塩化メタンスルホニル（4μl、0.051mモル）を添加し、そして反応を室温で72時間、撹拌した。追加のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−２−アミン（9μl、0.051mモル）及び塩化メタンスルホニル（4μl、0.051mモル）を添加し、そして反応を２時間、撹拌した。塩化メタンスルホニル（4μl、0.051mモル）の追加の添加の後、反応を２時間、撹拌し、そして蒸発し、粗固形物を得、これを逆相HPLCにより精製し、8mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)607(M)+。
【０８７４】
例294：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド：
【化３７５】
0005647105.tif 000376
【０８７５】
３−（２−ブロモエトキシ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（50mg、0.095mモル）を、DMF（1.0ml）に溶解し、そして炭酸カリウム（18mg、0.13mモル）及びピペラジン−２−オン（11mg、0.11mモル）により18時間、処理した。反応を50℃で2.0時間、加熱し、追加の炭酸カリウム（18mg、0.13mモル)及びピペラジン−２−オン(11mg、0.11mモル)を添加した。２時間後、反応を５％NaOHにおいて急冷し、そして酢酸エチルにより２度、抽出した。酢酸エチル抽出物を、水により１度、ブラインにより１度、洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして逆相HPLC上で精製し、16mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミドを得た。MS(Q1)558(M)+。
【０８７６】
例295：３−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−ベンズアミド：
【化３７６】
0005647105.tif 000377
【０８７７】
３−（２−ブロモエトキシ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（50mg、0.095mモル）を、DMF（1.0ml）に溶解し、そして炭酸カリウム（18mg、0.13mモル）及び１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（15mg、0.11mモル）により18時間、処理した。反応を50℃で2.0時間、加熱し、次に追加の炭酸カリウム（18mg、0.13mモル)及び１−（ピペラジン−１−イル）エタノン(15mg、0.11mモル)を添加した。２時間後、反応を５％NaOHにおいて急冷し、そして酢酸エチルにより２度、抽出した。酢酸エチル抽出物を、水により１度、ブラインにより１度、洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして逆相HPLC上で精製し、18mgの３−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−ベンズアミドを得た。MS(Q1)543(M)+。
【０８７８】
例296：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（２−（２,６−ジメチルモルホリノ）エトキシ）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド：
【化３７７】
0005647105.tif 000378
【０８７９】
３−（２−ブロモエトキシ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（50mg、0.095mモル）を、DMF（1.0ml）に溶解し、そして炭酸カリウム（18mg、0.13mモル）及び２,６−ジメチルモルホリン（14μl、0.11mモル）により処理し、そして室温で18時間、撹拌した。反応を５％NaOHにおいて急冷し、そして酢酸エチルにより２度、抽出した。酢酸エチル抽出物を、水により１度、ブラインにより１度、洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして逆相HPLC上で精製し、20mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３−（２−（２,６−ジメチルモルホリノ）エトキシ）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)571(M)+。
【０８８０】
例297：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−モルホリノエトキシ）−ベンズアミド：
【化３７８】
0005647105.tif 000379
【０８８１】
３−（２−ブロモエトキシ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（50mg、0.095mモル）を、アセトニトリル(1.0ml)及びDMF（1.0ml）に溶解し、そして炭酸カリウム（16mg、0.12mモル）及びモルホリン（10μl、0.11mモル）により処理し、そして室温で18時間、撹拌した。反応を50℃で８時間、加熱し、そして次に室温で18時間、撹拌した。反応を水において急冷し、そして酢酸エチルにより２度、抽出した。酢酸エチル抽出物を、水により１度、ブラインにより１度、洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして蒸発し、油状物を得、それを逆相HPLC上で精製し、30mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−モルホリノエトキシ）−ベンズアミドを得た。MS(Q1)530(M)+。
【０８８２】
例298：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ）−ベンズアミド：
【化３７９】
0005647105.tif 000380
３−（２−ブロモエトキシ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（50mg、0.095mモル）を、ジクロロメタン(1.0ml)に溶解し、そしてトリエチルアミン（20μl、0.15mモル）及びピペリジン（11μl、0.11mモル）により処理し、そして室温で2.0時間、撹拌した。アセトニトリル(0.25ml)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−２−アミン（25μl、0.19mモル）を添加し、そして反応をさらに45時間、撹拌した。反応を水において急冷し、そしてジクロロメタンにより２度、抽出した。ジクロロメタン抽出物を、水により１度、ブラインにより１度、洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして蒸発し、固形物を得、それを逆相HPLC上で精製し、17mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ）−ベンズアミドを得た。MS(Q1)528(M)+。
【０８８３】
例299：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ）−ベンズアミド：
【化３８０】
0005647105.tif 000381
【０８８４】
３−（２−ブロモエトキシ）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（40mg、0.076mモル）を、アセトニトリル(1.0ml)及びDMF（1.0ml）に溶解し、そして炭酸カリウム（16mg、0.12mモル）及びピロリジン（7μl、0.084mモル）により処理し、そして室温で18時間、撹拌した。反応を水において急冷し、そして酢酸エチルにより２度、抽出した。酢酸エチル抽出物を、水により１度、ブラインにより１度、洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして蒸発し、油状物を得、それを逆相HPLC上で精製し、30mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ）−ベンズアミドを得た。MS(Q1)514(M)+。
【０８８５】
例300：３−アミノ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド：
【化３８１】
0005647105.tif 000382
【０８８６】
４−（ブロモメチル）−３−ニトロ安息香酸（2.00g、7.69mモル）を、メタノール（20ml）に溶解し、そして１滴の濃硫酸により処理し、次に室温で72時間、撹拌した。追加の３滴の濃硫酸を添加し、そして反応を50℃で24時間、撹拌した。溶媒を回転蒸発器上で濃縮し、酢酸エチルにより希釈し、そして水により２度、飽和NaHCO3、水、ブラインによりそれぞれ１度、洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして蒸発し、1.82gの黄色の油状物メチル４−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゾエートを得、そしてこれをさらに精製しないで使用した。
【０８８７】
メチル４−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゾエート（1.82g、6.64mモル）を、方法Oに使用し、1.66gのメチル４−（メチルスルホニルメチル）−３−ニトロベンゾエートを、固形物として得、これを精製しないで使用した。メチル４−（メチルスルホニルメチル）−３−ニトロベンゾエート（1.66g、6.7mモル）を、方法Mを通して鹸化し、1.21gの４−(メチルスルホニルメチル)−３−ニトロ安息香酸をオレンジ色の固形物として得、これをさらに精製しないで使用した。４−(メチルスルホニルメチル)−３−ニトロ安息香酸（639mg、2.46mモル）を、１，４−ジオキサン（15ml）に溶解し、塩化チオニル（1.0ml）及びDMF（１滴）により処理し、そして室温で18時間、次に50℃で８時間、次に室温で18時間、撹拌した。
【０８８８】
さらに50℃で4.0時間後、溶媒及び過剰の塩化チオニルを回転蒸発器上で除去し、そして残渣をジクロロメタン（25.0ml）に溶解し、そしてN−エチル−N−イソプロピルプロパン−２−アミン（1.7ml、9.8mモル）及び４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（503mg、2.46mモル）により処理し、そして室温で20分間、撹拌し、この間、固形物が沈殿した。水を添加し、そしてその混合物を濾過し、そして空気乾燥し、797mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−ニトロベンズアミドを褐色−黄色の固形物として得た。N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−ニトロベンズアミド（786mg、1.76mモル）をエタノール(74ml)及び濃HCl（12ml）に溶解した。
【０８８９】
塩化第II錫二水和物（1.31g、5.82mモル）を添加し、そして反応を55℃に2.5時間、加熱した。反応を氷浴において冷却し、そしてトリエチルアミン（10ml）を添加し、溶液を塩基性にした。反応を蒸発し、黄色の固形物を得、それを酢酸エチルにおいてスラリー化した。スラリーをセライト545を通して濾過し、そして母液を水により２度、ブラインにより１度、洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして蒸発し、552mgの粗黄色固形物として得、この20mgを逆相HPLCにより精製し、13mgの精製された３−アミノ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)416(M)+。
【０８９０】
例301：３−アセトアミド−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド：
【化３８２】
0005647105.tif 000383
【０８９１】
３−アミノ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（30mg、0.072mモル）を、方法Vを通して、塩化アセチル（5.6μl、0.079mモル）と反応し、19mgの３−アセトアミド−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを、白色固形物として得た。MS(Q1)458(M)+。
【０８９２】
例302：N−（５−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）−２−（メチルスルホニルメチル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
【化３８３】
0005647105.tif 000384
【０８９３】
３−アミノ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（30mg、0.072mモル）を、方法Vを通して、２−メチル−６−（トリフルオロメチル)塩化ニコチノイル（19mg、0.079mモル）と反応し、16mgのN−（５−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）−２−（メチルスルホニルメチル）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを、白色固形物として得た。MS(Q1)603(M)+。
【０８９４】
例303：３−ベンズアミド−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド：
【化３８４】
0005647105.tif 000385
【０８９５】
３−アミノ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（30mg、0.072mモル）を、方法Vを通して、塩化ベンゾイル（９μl、0.079mモル）と反応し、17mgの３−ベンズアミド−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを、白色固形物として得た。MS(Q1)520(M)+。
【０８９６】
例304：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド）ベンズアミド：
【化３８５】
0005647105.tif 000386
【０８９７】
３−アミノ−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（100mg、0.24mモル）を、１，４−ジオキサン（5.0ml）に溶解し、トリエチルアミン（274μl、1.97mモル）及び２−ブロモアセチル臭化物（121μl、139mモル）により処理した。反応を10分間、加熱還流し、そして室温で18時間、撹拌した。反応を水により急冷し、そして酢酸エチルにより２度抽出した。酢酸エチル抽出物を濾過し、水、ブラインによりそれぞれ１度、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発し、158mgの褐色の粗油状物３−（２−ブロモアセトアミド）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドを得、これをさらに精製しないで使用した。
【０８９８】
粗３−（２−ブロモアセトアミド）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（158mg）をDMFに溶解し、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−２−アミン（61μl、0.35mモル）及びピロリジン（27μl、0.32mモル）により処理し、そして室温で18時間、撹拌した。反応を水により急冷し、そして酢酸エチルにより２度、抽出した。酢酸エチル抽出物を、水、ブラインによりそれぞれ１度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発し、褐色の固形物を得、それを逆相HPLCにより精製し、27mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド）ベンズアミドを、白色粉末として得た。MS(Q1)527(M)+。
【０８９９】
例305：４−（N−（３−（1H−イミダゾール−４−イル）プロピル）カルバミミドイル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化３８６】
0005647105.tif 000387
【０９００】
４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（687mg、3.36mモル）を、ジクロロメタン（8.0ml）及びTHF（8.0ml）に溶解し、ピリジン（0.33ml、4.0mモル）により処理し、そして0℃に冷却した。４−シアノベンゾイル塩化物（612mg、3.7mモル）を添加し、そして反応を1.0時間、撹拌した。反応をジクロロメタンにより希釈し、そしてメタノールを添加し、すべての固形物を溶解した。その溶液を、水、ブラインによりそれぞれ１度、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発し、オレンジ色の固形物を得、これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（50％酢酸エチル/50％へキサン）により精製し、908mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−シアノベンズアミドを黄色の固形物として得た。N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−シアノベンズアミド（500mg、1.5mモル）をエタノール（75ml）にスラリー化し、そして溶解するまで加熱した。
【０９０１】
その溶液を氷浴において冷却し、そしてHClガスにより飽和化した。その溶液を70℃にすばやく加熱し、沈殿した固形物を溶解し、氷浴において冷却し、そしてHClガスにより再飽和化した。次に、その溶液を0℃で18時間、貯蔵した。その溶液をHClガスにより再び飽和化し、すべての固形物が溶解されるまで、70℃に加熱し、0℃に冷却し、HClガスにより再飽和化し、そして0℃で18時間、貯蔵した。最終的に、窒素ガスをその溶液を通して1.0時間、泡立て、そしてその溶液を蒸発乾燥した。残渣をメタノールに溶解し、MP−カーボネート（2.57g）により処理し、そして30分間、撹拌した。その溶液を濾過し、エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミデートの中性メタノール溶液を得、これを、十分なメタノールにより希釈し、その溶液を0.075Mにした。
【０９０２】
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミデート（0.075Mのメタノール溶液2.0ml、0.15mモル）を、方法Wを通して、３−（1H−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−アミン（27μl、0.23mモル）により処理し、83mgの４−（N−（３−（1H−イミダゾール−４−イル）プロピル）カルバミミドイル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)459(M)+。
【０９０３】
例306：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−（２−（ピロリジン−２−イル）エチル）カルバミミドイル）ベンズアミド：
【化３８７】
0005647105.tif 000388
【０９０４】
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミデート（0.075Mのメタノール溶液2.0ml、0.15mモル）を、方法Wを通して２−（ピロリジン−２−イル）エタンアミン（28μl、0.23mモル）により処理し、90mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−（２−（ピロリジン−２−イル）エチル）カルバミミドイル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)448(M)+。
【０９０５】
例307：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバミミドイル）ベンズアミド：
【化３８８】
0005647105.tif 000389
【０９０６】
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミデート（0.075Mのメタノール溶液2.0ml、0.15mモル）を、方法Wを通して（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（23μl、0.23mモル）により処理し、76mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバミミドイル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)435(M)+。
【０９０７】
例308：４−（N−（２−（１H−イミダゾール−４−イル）エチル）カルバミミドイル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化３８９】
0005647105.tif 000390
【０９０８】
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミデート（0.075Mのメタノール溶液2.0ml、0.15mモル）を、方法Wを通して２（１H−イミダゾール−４−イル）エタンアミン（25mg、0.23mモル）により処理し、90mgの４−（N−（２−（１H−イミダゾール−４−イル）エチル）カルバミミドイル）−N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)445(M)+。
【０９０９】
例309：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−（２,２,２−トリフルオロエチル）カルバミミドイル）ベンズアミド：
【化３９０】
0005647105.tif 000391
【０９１０】
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミデート（0.075Mのメタノール溶液2.0ml、0.15mモル）を、方法Wを通して２,２,２−トリフルオロエタンアミン（18μl、0.23mモル）により処理し、56mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−（２,２,２−トリフルオロエチル）カルバミミドイル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)433(M)+。
【０９１１】
例310：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２,６−ジメチルモルホリノ（イミノ）メチル）−ベンズアミド：
【化３９１】
0005647105.tif 000392
【０９１２】
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミデート（0.075Mのメタノール溶液2.0ml、0.15mモル）を、方法Wを通して２,６−ジメチルモルホリン（28μl、0.23mモル）により処理し、74mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（（２,６−ジメチルモルホリノ（イミノ）メチル）−ベンズアミドを得た。MS(Q1)449(M)+。
【０９１３】
例311：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−（３−メトキシプロピル）カルバミミドイル）ベンズアミド：
【化３９２】
0005647105.tif 000393
【０９１４】
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミデート（0.075Mのメタノール溶液2.0ml、0.15mモル）を、方法Wを通して３−メトキシプロパン−１−アミン（23μl、0.23mモル）により処理し、68mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−（３−メトキシプロピル）カルバミミドイル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)423(M)+。
【０９１５】
例312：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−（２−メトキシエチル）カルバミミドイル）ベンズアミド：
【化３９３】
0005647105.tif 000394
【０９１６】
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミデート（0.075Mのメタノール溶液2.0ml、0.15mモル）を、方法Wを通して２−メトキシエタンアミン（19μl、0.23mモル）により処理し、50mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−（２−メトキシエチル）カルバミミドイル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)409(M)+。
【０９１７】
例313：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−シクロヘキシルカルバミミドイル）ベンズアミド：
【化３９４】
0005647105.tif 000395
【０９１８】
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミデート（0.075Mのメタノール溶液2.0ml、0.15mモル）を、方法Wを通してシクロヘキサンアミン（26μl、0.23mモル）により処理し、30mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−シクロヘキシルカルバミミドイル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)433(M)+。
【０９１９】
例314：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イミノ(4−メチルピペラジン−１−イル）メチル)ベンズアミド：
【化３９５】
0005647105.tif 000396
【０９２０】
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミデート（0.075Mのメタノール溶液2.0ml、0.15mモル）を、方法Wを通して１−メチルピペラジン（23mg、0.23mモル）により処理し、35mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イミノ(4−メチルピペラジン−１−イル）メチル)ベンズアミドを得た。MS(Q1)434(M)+。
【０９２１】
例315：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−プロピルカルバミミドイル）ベンズアミド：
【化３９６】
0005647105.tif 000397
【０９２２】
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミデート（0.075Mのメタノール溶液2.0ml、0.15mモル）を、方法Wを通してプロパン−１−アミン（18μl、0.23mモル）により処理し、39mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−プロピルカルバミミドイル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)393(M)+。
【０９２３】
例316：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イミノ(ピロリジン−１−イル）メチル)ベンズアミド：
【化３９７】
0005647105.tif 000398
【０９２４】
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミデート（0.075Mのメタノール溶液2.0ml、0.15mモル）を、方法Wを通してピロリジン（19μl、0.23mモル）により処理し、25mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イミノ(ピロリジン−１−イル）メチル)ベンズアミドを得た。MS(Q1)405(M)+。
【０９２５】
例317：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−フェニルカルバミミドイル)ベンズアミド：
【化３９８】
0005647105.tif 000399
【０９２６】
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミデート（0.075Mのメタノール溶液2.0ml、0.15mモル）を、方法Wを通してアニリン（21μl、0.23mモル）により処理し、７mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（N−フェニルカルバミミドイル)ベンズアミドを得た。MS(Q1)427(M)+。
【０９２７】
例318：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イミノ（モルホリノ）メチル）ベンズアミド：
【化３９９】
0005647105.tif 000400
【０９２８】
N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−シアノベンズアミド（300mg、0.899mモル）を、45mlのエタノールにおいてスラリー化し、そしてHClにより飽和されたエタノール10mlにより処理した。反応を0℃で３日間、貯蔵し、次に75℃に3.0時間、加熱し、そして室温に18時間、冷却した。反応を氷浴において冷却し、そしてHClガスにより飽和化した。0℃でのさらなる３日間の貯蔵の後、N2ガスを溶液を通して1.0時間、泡立て、そしてその溶液を十分なエタノールにより希釈し、エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミデートの溶液を0.0155Mにした。エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミデート（0.0155Mのエタノール溶液17.5ml、0.27mモル）を、モルホリン（1.0ml、11.4mモル）により３日間、処理した。エタノールを蒸発し、そして残渣を逆相HPLCにより精製し、30mgのN−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イミノ（モルホリノ）メチル）ベンズアミドを得た。MS（Q1)421(M)+。
【０９２９】
例319：N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イミノ（ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド：
【化４００】
0005647105.tif 000401
【０９３０】
エチル４−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズイミデート（0.0155M溶液17.5ml、0.27mモル）を、ピペリジン（1.0ml、10.0mモル）により３日間、処理した。エタノールを蒸発し、そして残渣を逆相HPLCにより精製し、N−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（イミノ（ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドを得た。MS(Q1)419(M)+。
【０９３１】
例320：ヘッジホッグシグナル伝達阻害アッセイ：
マウスレポーター細胞系−10T1/2−GliLuc[S12]−細胞（細胞系C3H10T1/2 ATCC #CCL-226に由来する：マウス胚線維芽細胞）；増殖培地：10％ウシ胎児血清（FBS）、10単位/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、2mMのグルタミン及び10mMのHEPESにより補充されたダルベッコ変性イーグル培地（DMEM）。
【０９３２】
ヒトレポーター細胞系−HEPM−GliLuc[MZ24]−細胞（HEPM, Human Embryonic Palatal Mesenchyme ATCC #CRL-1486に由来する）；増殖培地：10〜20％ウシ胎児血清（FBS）、10単位/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、2mMのグルタミン及び10mMのHEPES（pH7.2）により補充された最少必須培地（MEM；Earle’sの塩を含む）。
【０９３３】
音波ヘッジボッグ−組換えヒトSHh N−末端のオクチル化された接合体。
マイクロタイタープレート（MTP）−ルシフェラーゼアッセイのために、細胞は、96ウェルMTP（White, Flat-bottom, Clear-View）にプレートされる。
ルシフェラーゼアッセイ培地−0.5％FBS、10単位/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、2mMのグルタミン及び10mMのHEPES（pH7.2）により補充されたDMEM。
PBS/Ca/Mg混合物−0.5mMのCaCl2及び1mMのMgCl2により補充されたリン酸緩溶液。
【０９３４】
アッセイ方法：
ヘッジホッグ−応答性Gliプロモーターにより駆動されるルシフェラーゼレポーター遺伝子を含むよう遺伝子的に修飾されたS12及びMZ24細胞を、増殖培地における組織培養皿上で37℃及び5％CO2下で維持した。細胞培養を３〜４日ごとに、準飽和で行った。（１：20〜１：40（S12）；１：３〜１：10（MZ24））細胞を収穫し、そして細胞がウェル当たり、10,000〜20,000細胞（S12）又は20,000〜30,000細胞（MZ24）でマイクロタイタイープレートにおいてプレートされるよう、増殖培地により希釈した。さらに細胞を、37℃及び５％CO2で約24〜48時間インキュベートした。
【０９３５】
約24〜48時間のインキュベーションの後、マイクロタイタープレート中の増殖培地を、0.1〜0.3μg/ml（S12）又は0.5〜1.0μg/ml（MZ24）のソニックヘッジホッグ−オクチル結合体と共に又はそれを伴わないで、及び被験化合物と共に、ルシュフェラーゼ測定媒体（ウエル当り100μl）により置換した。次に、細胞を更に追加の24時間インキュベートした。
【０９３６】
次に、マイクロタイタープレートを、培地が除去され、そして基質が直接的溶菌緩衝液の代わりにPBS/Ca/Mg：溶菌緩衝液（１：１）により再構成される製造業者の方法への改良を伴って、ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイキット（LucLiteTM）にゆだねた。手短に言及すると、PBS/Ca/Mgが溶菌緩衝液と共に１：１で混合され、そしてその10mlが、個々の基質バイアル（1000−アッセイキットの）に添加された。次に、マイクロタイタープレートからのアッセイ培地を捨て、そして100μlの基質混合物を個々のウェルに添加した。プレートを室温で20〜30分間インキュベートした。そして次に、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の相対的発現レベルを表す相対的光ユニット（RLUS）を、Topcountリーダー（Packard）又はAnalystリーダー（Molecular Devices）により決定した。このアッセイにおいて試験される本発明の化合物は、レポーター細胞系における低められたGli発現を示し、これは、ヘッジホッグ経路シグナル伝達阻害を示す。