(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リポ酸で被覆された不活性な核でできている活性な核であって、該リポ酸が該活性な核の重量に対して５乃至６０重量％の量である活性な核と、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール、アラビアガム、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、及びポリエチレングリコールよりなる群から選択される１種又は複数の重合体を含む第１の隔離重合体被膜と、
胃内ｐＨにおいて不溶性である第２の重合体被膜とからなるリポ酸ペレットであって、
前記第１の隔離重合体被膜が、前記第２の重合体被膜からリポ酸を分離しており、前記第１の隔離重合体被膜と前記第２の重合体被膜の総重量が、ペレットの総重量に対して５乃至６０重量％の範囲である、リポ酸ペレット。
【請求項２】
前記不活性な核は、蔗糖、微結晶性セルロースの核、又はその他の不活性な物質からなる、請求項１に記載のペレット。
【請求項３】
上記リポ酸は、活性な核の総重量の５乃至６０％の範囲の量で存在する、請求項１又は２に記載のペレット。
【請求項４】
前記第１の隔離重合体被膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１乃至３のいずれか１項に記載のペレット。
【請求項５】
前記第２の重合体被膜は、セルロースエステル、フタル酸酢酸ポリビニル、メタクリル酸とアクリル酸メチルエステルとの共重合体、シェラックのうち、１種又はそれ以上を含む、請求項１乃至４のいずれか１項に記載のペレット。
【請求項６】
前記第２の重合体被膜は、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸ポリビニル、メタクリル酸とアクリル酸メチルエステルの共重合体のうち、１種又はそれ以上を含む、請求項５に記載のペレット。
【請求項７】
前記第１の隔離重合体被膜と前記第２の重合体被膜の総重量が、ペレットの総重量の１０乃至６０重量％の範囲である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載のペレット。
【請求項８】
以下の工程を含む請求項１乃至７のいずれか１項に記載のリポ酸ペレットの製造方法。
(i)活性な核を得る、不活性な核へのリポ酸の適用。
(ii)工程(i)で得られた活性な核への、隔離重合体被膜の適用。
(iii)工程(ii)で得られた活性な核への重合体被膜の適用。
(iv)工程(iii)で得られた被覆された活性な核の乾燥及び回収。
【請求項９】
医薬品の用途に適合した賦形剤と混合された請求項１乃至７のいずれか１項に記載のペレットを含む、経口投与のための医薬組成物。
【請求項１０】
軟質若しくは硬質のゼリー状カプセル、放出制御カプセル、経口懸濁液、分散性の粉末、又は小包で処方される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
投与単位につき５０ｍｇ乃至２ｇの範囲でリポ酸を含む、請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項９乃至１１のいずれか１項に記載の組成物からなる栄養補助食品。
【請求項１３】
リポ酸の処置に応答するような病理状態の処置のための薬の製造のための、請求項１乃至７のいずれか１項に記載のペレットの使用。
【請求項１４】
栄養補助食品としての、請求項１乃至７のいずれか１項に記載のペレットの使用。
【請求項１５】
食品添加物としての、請求項１乃至７のいずれか１項に記載のペレットの使用。
【請求項１６】
前記食品は酸性ｐＨを有する、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リポ酸又はその類似物に基づく記述に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般にリポ酸又チオクト酸として知られる１、２−ジチオラン−３−ペンタン酸は、いくつかの疾患の処置に用いられる抗酸化作用を有する活性成分であり、その上、多くの総合施設及び病院で、新たな治療用途について多くの臨床試験が目下行われている。
【０００３】
肝臓及び胆道の疾患、多発性神経炎、糖尿病による多発性神経炎、多発性神経炎に関連する他の疾患、毒キノコの中毒、認知症、ウイルス感染症、高コレステロール血症、脂質代謝異常、腎疾、アルツハイマー疾患、腫瘍病理が、十分に確立されたか又は試験段階での、この物質を採用した治療処置の例である。
【０００４】
この化合物は、代謝を促進し、例えば化学療法剤の投与を含む薬理学的な療法として、いくつかの薬理学的な処置や治療、又は血液透析の周期に拘束されている患者、又は解毒処置に耐えている患者の支援として使用されることから、興味深い存在である。
【０００５】
リポ酸を基にした固形剤形態の製造には、生物学的利用能、製造工程、活性化合物の特定の化学的な形態の選択、化合物の安定性に関連したいくつかの問題点を有している。
【０００６】
その化合物は水に難溶性であり、融点は低く、かつ様々な環境下で不安定であり、ジスルフィド結合による相互結合された６、８−ジチオオクタン酸の直鎖をおそらくは含む重合生成物を生じる（非特許文献１）。
【０００７】
先行技術は、経口投与に適した様々な処方を記述しているが、固形剤の処方では、この特異な活性化合物に関する問題点を未だ解決できていない。
【０００８】
例えば、リポ酸を基にした薬理学的な処方は、４時間以上、血漿中のリポ酸レベルを保証するように調整されるが（特許文献１）、これら持続性製剤の処方は錠剤又は複数単位の剤形であって（例えば、不活性な核をリポ酸と脂溶性のコーティング剤で覆ったもの）、リポ酸の粒状化と、それに続くメタクリル酸エステルの共重合体の添加によって得られる。
【０００９】
リポ酸を含む持続性製剤の錠剤は、加圧中に良好な機械的な抵抗性をもたらす特異な共重合体によって特徴づけられる、ということが知られている（特許文献２）。リポ酸ナトリウム塩を基にした錠剤は、直接圧縮によって製造され、そのようにして得られた錠剤は胃腸膜で覆われるようになり、これらの錠剤は酸形態の活性化合物を含むペレットに比して生物学的利用能の改善を示す（特許文献３）。
【特許文献１】欧州特許第１０８２１０７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０１５２９７７号明細書
【特許文献３】米国特許第６３４８４９０号明細書
【特許文献４】国際公開第２００４／０９４４０３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００２／３００９１７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００２／３００９１８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００２／３００９１９号パンフレット
【特許文献８】伊国ＭＩ２００５Ａ００４６６明細書
【非特許文献１】B.V.Richard et al., JACS, 78, 1956, 6148- 6149; JACS, 78, 1956, 5079-81
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
［発明の概要］
不活性な核の外側をリポ酸で覆って得られるリポ酸製剤の処方については、目下、驚くべきことが発見されている。そのように得られた活性な核は、隔離する重合物質の第１層と、胃のｐＨで溶けない重合体の層とで覆われている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
［発明の詳細な説明］
本発明が使用する“リポ酸”なる用語は、ラセミ混合物と、Ｒ（＋）及びＳ（−）の鏡像異性体の（異なる比率における）その他の混合物とからなり、同様に独立したＲ（＋）及びＳ（−）の鏡像異性体の純粋な形態も含む。
【００１２】
酸の形態に加えて、上述の用語には塩の形態が含まれるものとする。カルニチンを有するリポ酸塩は、塩形態の中に含まれる（特許文献４）。
【００１３】
商業的に入手可能なリポ酸、又は、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８に例示されている製法によって得ることが出来るリポ酸を用いることが出来る。
【００１４】
本発明のペレットは、（“活性化された核”を定義する）リポ酸で覆われた不活性な核で構成され、さらに２つの重合物の被膜で覆われている。一つは内側の隔離層であり、一つは酸性ｐＨ下で溶解しない外側の重合体の層である。
【００１５】
不活性な核は、蔗糖の核、微結晶性のセルロースの核又はその他の不活性な物質でできた核から選択できる。規定の大きさの核は、商業的に入手可能であり、所望の大きさを選択できる。例えば、微結晶性セルロースの核（Cellets）は、粒子の大きさの分布範囲が２００〜３５５μｍ（＞９６％）、又は１００〜２００μｍ（＞９６％）のものが入手可能であり、このような核は容積密度が０．８０ｇ／ｃｍ３であり、水及びエタノールに不溶で、球状グレードは０．９０である。
【００１６】
蔗糖のコアは“糖球”の名称で入手可能であり、例えば、＞４２５μｍ≧９０％；＞６００μｍ≦１０％；＞７１０μｍ＝０％の粒度分布を有し、静置後の見かけの密度が０．８〜１．１ｇ／ｍｌのサイズ３５の糖球を使用することができる。
【００１７】
不活性な核は、その大きさが限定されており、均一であるという利点を有する。結果として、リポ酸のコーティングは均一な大きさの活性な核を生じさせ、これにより最終生成物の高い再現性を保証する。
【００１８】
更に、これら不活性な核は大量のリポ酸の充填を可能とし、これにより活性な化合物を大量に含んだ最終生成物を得ることができる。
【００１９】
不活性な核を使用することによる更なる利点は、リポ酸の分解を誘発するような段階を含まずにリポ酸に基づく製造できるという事実によって示されている。事実、本発明のペレットの製造方法は、リポ酸を化学的に完全な状態で保持することを可能とする技術の適用を要するものである。
【００２０】
不活性な核に存するリポ酸の量は、核のタイプ及び大きさ、最終的な所望の投与量のみならず適用目的に依存する。コアに対するリポ酸の量は、一般に活性な核の５〜６０重量％の範囲であると、過去において定義されている。適量は、かかる分野の専門家によって決定される。
【００２１】
このように得られた活性な核に対し、重合体被膜からなる隔離層が付加される。被膜は、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（Opadry、Pharmacoat）である１又はいくつかの重合体を含む。他の重合体では、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール、アラビアガム、ポリビニルピロリドン、Kollidon A64（コポリビドン）、ポリエチレングリコールもまた、この目的に使用できる。
【００２２】
隔離被膜の一例としては、エタノール中のＨＰＣ（Klucel LF）と滑石の懸濁液である。この被膜は、外側の胃酸に溶けない重合体の層からリポ酸を隔離する。
【００２３】
最後に、隔離層で被覆された活性な核の外側に、更に外側の重合体の被膜が施される。前述の更なる被膜は、胃酸で溶解しない効果をペレットに付与しうるので、ペレットは胃酸で溶けなくなる。
【００２４】
何種類かの重合体が、この更なる被膜に用いられ得る。例としては、低ｐＨ値、典型的なところでは５以下、における不溶性を保証するｐＫを備えた重合体である。代表例としては、セルロースエステル及びそれらの誘導体（例えば、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなもの）、フタル酸酢酸ポリビニル、メタクリル酸とアクリル酸メチルエステルとの共重合体、シェラックである。これらの重合体は以下の登録商標により商業的に入手可能である、Cellacefate (フタル酸酢酸セルロース)、Eudragit L100,S100,L30D, aquateric (フタル酸酢酸セルロース)、Aquoat (フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、HP55 (フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース)。
【００２５】
前述の更なる外側の被膜は、上記リストの重合体の混合物又は類似の特性を有する高分子又はそれについての混合物で形成されてもよい。混合物の選択は、所望される特異な最終用途に適した特性を得るためになされる。（第１層と第２層の）重合体被膜の総重量は使用される核のタイプ、リポ酸の量、所望の可溶性に依存し、ペレットの総重量の５〜６０重量％、好ましくは１０〜６０重量％の範囲にある。ここで、ペレットの総重量とは、活性な核に二重の重合体被膜を加えた重量である。
【００２６】
したがって、この被膜は、リポ酸を外部の環境から完全に隔離する均一な層を示す。
【００２７】
第２層は、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチルから選択される可塑剤を含み得る。可塑剤は、胃酸抵抗性を有する重合体の、３〜３０重量％、好ましくは８〜２５重量％を、更に好ましくは１０％に相当する量を添加することができる。可塑剤の量の選択は、重合体、（有機溶媒、水性溶媒、懸濁液、粉末での）薄膜状の沈殿のために選択された被覆のタイプに依存する。
【００２８】
同様に本発明は、上述のリポ酸ペレットの製造のための方法に関するもので、以下の手順を含む。
(i)不活性な核にリポ酸を添加し、活性な核を得る。
(ii)手順(i)で得た活性な核に重合体の隔離被覆を施す。
(iii)手順(ii)で得た活性な核に重合体の被覆を施す。
(iv)手順(iii)で得た被覆された活性な核を乾燥させ、回収する。
【００２９】
手順(i)での活性な化合物の添加は、溶液、粉末又は分散液の形態のリポ酸の核への付加によってなされる。水相懸濁液中では、リポ酸は、配位子の存在又は非存在にかかわらず水相中で懸濁していると思われる。
【００３０】
メトセルのような配位子の使用は、層形成の手順で使用したときに懸濁液の特性を改善する可能性がある。配位子に代えて、又は配位子と共に、いくつかの他の成分をリポ酸の安定性改善のために添加してもよい。これらの成分の例としては、アンモニウム塩やＥＤＴＡ塩がある。
【００３１】
選択された溶媒での添加の場合、例えば、エタノール、アセトン若しくは他の溶媒、又はそれらの混合物が使用できる。同様に、緩衝溶液を含む有機溶媒の他の混合物、例えばエタノールとリン酸塩の緩衝溶液の混合物も使用できる。これらの混合物は、エタノール／５０ｍＭ ｐＨ：６．８のリン酸塩緩衝溶液が、比率で８０：２０〜９０：１０の範囲で構成されている。これらの溶液中では、室温で保管され、光から保護されているのであれば、少なくとも２４時間はリポ酸は安定でいる。これらの溶媒中にリポ酸は２０〜３０％ ｗ／ｗの範囲で、使用される溶媒又は溶媒の混合物のタイプに依存した望ましい濃度で溶解される。
【００３２】
核へのリポ酸溶液の適用は、湿式で行われ、続いて４０℃以下、好ましくは３６〜３８℃の温度の雰囲気で溶媒を蒸散させる。この手順で、残留溶媒を少し含有している活性な核を得る。
【００３３】
手順(ii)では、活性な核を隔離重合体薄膜で被覆する。被覆に係る重合体は溶液又は分散液から適用され得るもので、前掲のリストから選択され得る。重合体を分散させるために選択される溶媒は重合体自身に依存し、水性の溶媒又は有機溶媒が適用可能である。溶液又は重合体の分散液は商業的に入手可能なものを用いることができる。
【００３４】
被覆は、例えば流動床、水盆、その他での操作であって、その分野で一般に用いられるコーティング技術によって核に適用され得る。最終的には、溶媒はリポ酸の化学的な構造を無傷のまま保つ技術を用いて除去される。
【００３５】
重合体は、所望の最終生成物によって異なる量が適用される。同様に隔離物質の選択も所望の最終形態に依存する。
【００３６】
手順(iii)では、隔離層で被覆された核に重合物の層を析出させる。
【００３７】
この重合物の層の析出のためには、有機溶媒中の重合物の溶液、例えば、エタノール、アセトン又は重合体の水性懸濁液が用いられる。重合体は上述のリストから選択される。被覆は、例えば流動床、水盆での操作であって、その分野で一般に用いられるコーティング技術によって核に適用され得る。
【００３８】
手順(iv)では、ペレットは、当業者にとってよく知られた手順に従って乾燥され、製造工程から残留溶媒の除去を可能とする。手順(i)〜(iii)の間に、中間生成物を得るために使用した溶媒の残留物を除去するための乾燥工程を導入することも可能である。
【００３９】
本発明に係るペレットの胃酸抵抗性は、米国薬局方ＵＳＸＸＩＸの装置１（かご）又は装置２（パドル）の使用を伴う総章＜７１１＞の溶解方法を用いることによって評価され得る。
【００４０】
可溶させる媒体を用いた手順は２つあり、最初の２時間は、生成物を塩酸溶液に浸漬され、続いてｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液に少なくとも付加的に４５分浸漬される。この方法は、規定の間隔でのリポ酸の遊離を測定し得るものである。
【００４１】
本発明はまた、適切な賦形剤が混入された本発明に係るリポ酸ペレットを含む経口投与のための医薬組成物を含む。それらの特異な構造のため、本発明に係るペレットは、単純な製造工程によって安定した生成物を得ることができ、したがって、本発明に係るペレットに使用されている異なる成分を含むリポ酸混合物の使用に起因する製造上の問題点を解決し得るものである。
【００４２】
本発明に係るペレットは、カプセルの製造とは無関係に使用できるもので、例えば、軟質又は硬質のゼリー状カプセル、放出制御カプセル、経口懸濁液、分散性の粉末、小包又はその他どのような経口医薬にも使用できる。
【００４３】
好ましい医薬品の形態は、投与形態毎にリポ酸を１００ｍｇ、３００ｍｇ又は６００ｍｇを含有するものである。
【００４４】
更に、リポ酸をより高濃度で含有する他の形態、例えば１ｇ及び１．５ｇもまた、本発明に係るペレットとして製造できる。
【００４５】
栄養補給としての使用に係る処方も本発明の目的である。事実、栄養学の分野では、リポ酸のペレットは、特別な食料、例えば酸性ｐＨを有する食料、のための栄養補給の添加物として使用可能なものである。
【００４６】
その上、前述のペレットは栄養補助食品の製造に使用され得る。
【００４７】
更には、本発明の目的は前述のようにペレットの使用であって、リポ酸の処置に応答するような病理状態の処置に有用な薬の製造のみならず、前述のペレットの栄養補助食品としての使用も目的とする。
【００４８】
以下に示す本発明を限定しない実施例により、本発明をより詳細に解説する。
【００４９】
［実験編］
［実施例１］
＜１．Ａ リポ酸が２５％ｗ／ｗで装填された核の製造＞
リポ酸のエタノール溶液を調整すべく、リポ酸７２０ｇを２８８０ｇのエタノールに注ぎ、透明な溶液が得られるまで攪拌する。溶液は光から保護し、溶液表面に常に窒素ガスを流通させて操作する。溶液は冷蔵保管する。
【００５０】
リポ酸のエタノール溶液を核に適用するために、流動床Glatt GPCG-1装置が使用される。この装置は、６インチのビュルスター挿入系を備え、区画配管は標準的な直径であり、長さは２００ｍｍで、底部から１５ｍｍに設置されている。Ｂ型プレートは３００μｍ（５０メッシュ）の金網と、０．８ｍｍノズルを備える。
【００５１】
Glatt GPCC装置には、サイズ３５（粒度分布：＞４２５μｍ≧９０％；＞６００μｍ≦１０％；＞７１０μｍ＝０％、静置後の見かけの密度０．８〜１．１ｇ／ｍｌ）の糖球２０００ｇが装填される。
【００５２】
リポ酸は、エタノール（８０％）のリポ酸（２０％）溶液３３３４ｇを糖球に噴霧することで適用され、以下に示す工程の数値を用いる。噴霧圧力は１．５bar、噴霧される溶液の流量は約１２ｇ／ｍｉｎ、噴霧工程中の生成物の温度は３４〜３７℃、フラップ開口部は４０〜５０％、空気流速は３．５〜４．５ｍ／ｓｅｃ（流量は９０〜１１５ｍ３／ｈ）。
【００５３】
リポ酸を装填された核は、３５℃で１５分間、流動床で乾燥される。生成物は放出され、８４０μｍ（約２０メッシュ）の網を通過させられる。ペレット中の残留エタノールは１５５ｐｐｍである。
【００５４】
この工程の手順はリポ酸の安定性に影響しない。実際に、かかる工程の手順後でのリポ酸の含有量は、処置前に測定されたものと同じままである（ＨＰＬＣによる測定）。
【００５５】
＜１．Ｂ  隔離層の適用＞
Klucel LF（３．０％）と滑石＜７５μｍ（１．５％）とのエタノール（９５．５％）懸濁液は、Klucel LF９０ｇをエタノール２８６５ｇに加えることで調整し、懸濁液は透明な溶液が得られるまで攪拌される。滑石＜７５μｍを総量４５ｇ加え、全ての工程中、系を攪拌する。
【００５６】
総量で２５１８ｇのリポ酸が装填された核は、６４１ｇのKlucel LFと滑石のエタノール懸濁液が噴霧される。ここでは前述のように、Glatt GPCG-1流動床装置が使用される。
【００５７】
作業時の数値は、噴霧圧力は１．５bar、噴霧される溶液の流量は約１０ｇ／ｍｉｎ、噴霧工程中の生成物の温度は３２〜３４℃、フラップ開口部は４５〜５５％、空気流速は４〜５．５ｍ／ｓｅｃ（流量は１００〜１４５ｍ３／ｈ）。
【００５８】
生成物は３５℃で１５分間乾燥され、放出されて、８４０μｍ（約２０メッシュ）の網を通過させられる。ペレット中の残留エタノールは１２３ｐｐｍである。
【００５９】
実際に、かかる工程の手順後でのリポ酸の含有量は、処置前に測定されたものと同じままである（ＨＰＬＣによる測定）。
【００６０】
＜１．Ｃ 重合体による胃酸抵抗性層の適用＞
ＨＰ５５（７．５０％）、滑石＜７５μｍ（３．７５％）、クエン酸トリエチル（０．７５％）、アセトン（８．００％）及びエタノール（８０％）の懸濁液を調整する。ビーカーに１８４０ｇのエタノールと１８４ｇのアセトンを秤量する。総量で１７２．５ｇのＨＰ−５５を加え、完全に溶解するまで懸濁液を攪拌する。総量で１７．２５ｇの クエン酸トリエチルと８６．２５ｇの滑石＜７５μｍをそれぞれ加え、全ての工程中、系を攪拌する。
【００６１】
隔離層が被覆された総量１，０００ｇのペレットに、２，０８３ｇのＨＰ５５−滑石−クエン酸トリエチルのアセトン及びエタノール中の懸濁液を噴霧する。ここでは前述のように、Glatt GPCG-1流動床装置が使用される。
【００６２】
作業時の数値は、噴霧圧力は１．５bar、噴霧される溶液の流量は約９ｇ／ｍｉｎ、噴霧工程中の生成物の温度は３２〜３４℃、フラップ開口部は４５％、空気流速は３．５〜４ｍ／ｓｅｃ（流量は９０〜１０５ｍ３／ｈ）。
【００６３】
生成物は３５℃で２５分間乾燥され、放出されて、１０８５μｍ（約１８メッシュ）の網を通過させられる。
【００６４】
ペレットは安定している。１年間の保管後のリポ酸含有量は、室温でも、４℃でも、元のままで変化はなかった（ＨＰＬＣによる測定）。
【００６５】
その上、１年間保管されたペレットのリポ酸の遊離特性は（塩酸０．０１Ｎ、２時間；ｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液、３７℃）、室温の場合でも４℃の場合でも製造されたばかりのものと実質的には同じままであった。
【００６６】
［実施例２］
＜２．Ａ リポ酸が２５％ｗ／ｗで装填された核の製造＞
リポ酸のエタノール溶液は、前実施例に記載したように調整される。溶液は冷蔵保管する。
【００６７】
リポ酸のエタノール溶液を核に適用するために、流動床Glatt GPCG-1装置が使用される。Glatt GPCC装置には、サイズ３５の糖球２０００ｇが装填される。
【００６８】
リポ酸は、エタノール（８０％）のリポ酸（２０％）溶液３３３４ｇを糖球に噴霧することで適用され、前実施例に記載した工程の数値を用いる。
【００６９】
リポ酸を装填された核は、３５℃で１５分間、流動床で乾燥される。生成物は放出され、８４０μｍの網を通過させられる。
【００７０】
＜２．Ｂ  隔離層の適用＞
Methocel E5（４．９７％）、Avicel PH105（１．４９％）と、エタノール（７４．３７％）、アセトン（１８．５９％）、純水（０．５８％）との懸濁液を、Methocel E5 ５４ｇをエタノール８０８．２ｇに加えて、調整する。懸濁液は透明な溶液が得られるまで攪拌される。
【００７１】
総量で１，１００ｇのリポ酸が装填された核は、７１０ｇのMethocel E5、Avicel PH105とエタノール、アセトン、純水との懸濁液が噴霧される。ここでは前述のように、Glatt GPCG-1流動床装置が、上述の条件下で使用される。生成物は３５℃で１５分間乾燥され、放出されて、８４０μｍの網を通過させられる。
【００７２】
＜２．Ｃ 重合体による胃酸抵抗性層の適用＞
ＨＰ５５（７．５０％）、滑石＜７５μｍ（３．７５％）、クエン酸トリエチル（０．７５％）、アセトン（８．００％）及びエタノール（８０％）の懸濁液を調整する。ビーカーに１８４０ｇのエタノールと１８４ｇのアセトンを秤量する。総量で１７２．５ｇのＨＰ−５５を加え、完全に溶解するまで懸濁液を攪拌する。１７．２５ｇの クエン酸トリエチルと８６．２５ｇの滑石＜７５μｍをそれぞれ加え、全ての工程中、系を攪拌する。
【００７３】
隔離層が被覆された総量１，０００ｇのペレットに、２，０８３ｇのＨＰ５５−滑石−クエン酸トリエチルのアセトン及びエタノール中の懸濁液を噴霧する。ここでは前述のように、Glatt GPCG-1流動床装置が使用される。
【００７４】
作業時の数値は、前実施例での胃酸抵抗性層の適用で記述されたものである。生成物は３５℃で２５分間乾燥され、放出されて、１０８５μｍ（約１８メッシュ）の網を通過させられる。
【００７５】
［実施例３］
＜３．Ａ リポ酸で覆われた不活性な核の製造＞
以下の成分が含まれる懸濁液を調整する。リポ酸５００ｇ、Methocel E5 （５０ｇ）、simethicone（１．１ｇ）、水（１４５０ｇ）を、室温で攪拌する。薬の層化処理する前に、懸濁液はMI010Eで粉砕される。
【００７６】
１．５ｃｍのビュルスター挿入系と、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧１．７〜２bar、空気流量２．０〜２．５ｍ／ｓの流動床082E装置で、３５０（３５０〜５００μｍ＞８５％、静置後の密度０．８（±５％）g/l）のCellets 球が５００ｇ処理される。
【００７７】
薬の層化処理は、上述のリポ酸の水性懸濁液を、流量比３．４〜４．８ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度を約２２〜２８℃に維持したまま噴霧することによって行われる。薬の層化処理は３５５分で実行される。
【００７８】
薬が層化処理された核は、残留する水分を追い出すために生成物の温度を３６℃に維持しながら、３４〜３５℃、空気流量２．０〜２．５ｍ／ｓｅｃで、３０分間まで乾燥される。
【００７９】
薬を層化された核のリポ酸の実測含有量は、最初のリポ酸の総量と同じである（ＨＰＬＣによる測定）、したがって、薬の層化処理はリポ酸の安定性に影響しない。
【００８０】
＜３．Ｂ  隔離層の適用（Methocel E5Pと滑石）＞
Methocelを水に加え、使用直前に滑石を添加することで以下の組成を有するMethocel E5Pと滑石の懸濁液を調整する。Methocel E5P（１２．６ｇ）、滑石（１．４ｇ）、水（１２６ｇ）。
【００８１】
１．５ｃｍのビュルスター挿入系と、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧１．５〜２bar、空気流速２．０〜２．５ｍ／ｓの流動床082E装置で、３．Ａでリポ酸の処理がされた核（７００ｇ）が処理される。
【００８２】
この被膜の層化は、Methocel E5P、滑石、水の懸濁液を、流量比３．３ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度を約２６〜２９℃に維持したまま噴霧することによって行われる。層化処理は４１分で実行される。
【００８３】
＜３．Ｃ 外部重合体層の適用（ＨＰ５５、滑石、ＴＥＣ）＞
ＨＰ５５とＮａＨＣＯ３とを水に加え、そこへ滑石とＴＥＣとを使用直前に添加することで、以下の組成を有するＨＰ５５、滑石、ＴＥＣの懸濁液を調整する。
【００８４】
ＨＰ５５（１４．７２ｇ）、ＮａＨＣＯ３（３．７６ｇ）、滑石（１．４４ｇ）、ＴＥＣ（１．４４ｇ）、水（２６７．８ｇ）。
【００８５】
１．５ｃｍのビュルスター挿入系と、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧２bar、空気流速２．５〜３．０ｍ／ｓの流動床082E装置で、（３．Ｂで調整された）層化されたリポ酸核が処理される。
【００８６】
この外部層の層化は、ＨＰ５５、滑石、ＴＥＣの懸濁液を、流量比４．９ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度を約２６〜２８℃に維持したまま噴霧することによって行われる。層化処理は６０分で実行される。
【００８７】
得られたペレットは、残留する水分を追い出すために生成物の温度を３６℃に維持しながら、３６分間乾燥される。
【００８８】
［実施例４］
＜４．Ａ リポ酸で覆われた不活性な核の製造＞
以下の成分が含まれる懸濁液を調整する。リポ酸（８００ｇ）、Methocel E5（８０ｇ）、simethicone（数滴）、水（１７００ｇ）を、室温で攪拌する。薬の層化処理する前に、懸濁液はMI010Eで粉砕される。
【００８９】
１．５ｃｍのビュルスター挿入系と、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧２bar、空気流量２．５ｍ／ｓの流動床082E装置で、３５０のCellets 球が５００ｇ処理される。
【００９０】
薬の層化処理は、上述のリポ酸の水性懸濁液を、流量比２．９〜６．７ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度を約２４〜２８℃に維持したまま噴霧することによって行われる。薬の層化処理は３１７分で実行される。
【００９１】
薬が層化処理された核は、残留する水分を追い出すために生成物の温度を３６℃に維持しながら、３４〜３５℃、空気流量２．５ｍ／ｓｅｃで、３０分間で乾燥される。
【００９２】
層化処理の手順後、リポ酸の分解は認められなかった。実際に、リポ酸の本来の総量は、薬が層化処理されたペレットから見出されている（ＨＰＬＣによる測定）。
【００９３】
＜４．Ｂ  隔離層の適用（Methocel E5Pと滑石）＞
Methocelを水に加え、使用直前に滑石を添加することで以下の組成を有するMethocel E5Pと滑石の懸濁液を調整する。Methocel E5P（１２．６ｇ）、滑石（２．８ｇ）、水（１２６ｇ）。
【００９４】
１．５ｃｍのビュルスター挿入系と、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧２bar、空気流速２．５ｍ／ｓの流動床082E装置で、４．Ａでリポ酸の処理がされた核（７００ｇ）が処理される。
【００９５】
この被膜の層化は、Methocel E5P、滑石、水の懸濁液を、流量比３．４ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度を約３１℃に維持したまま噴霧することによって行われる。層化処理は４０分で実行される。
【００９６】
＜４．Ｃ 外部重合体層の適用（ＨＰ５５、滑石、ＴＥＣ）＞
ＨＰ５５とＮａＨＣＯ３とを水に加え、そこへ滑石とＴＥＣとを使用直前に添加することで、以下の組成を有するＨＰ５５、滑石、ＴＥＣの懸濁液を調整する。
【００９７】
ＨＰ５５（１４．７２ｇ）、ＮａＨＣＯ３（３．７６ｇ）、滑石（７．２ｇ）、ＴＥＣ（１．４４ｇ）、水（２６７．８ｇ）。
【００９８】
１．５ｃｍのビュルスター挿入系と、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧２bar、空気流速２．５ｍ／ｓの流動床082E装置で、（４．Ｂで調整された）層化されたリポ酸核が処理される。
【００９９】
この外部層の層化は、ＨＰ５５、滑石、ＴＥＣの懸濁液を、流量比３．４ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度を約３２〜３３℃に維持したまま噴霧することによって行われる。層化処理は８８分で実行される。
【０１００】
得られたペレットは、生成物の温度を３６℃に維持しながら、３０分間乾燥される。
【０１０１】
これらのペレットは４℃及び室温での少なくとも５週間では、安定であった（ＨＰＬＣによる測定）。
【０１０２】
［実施例５］
＜５．Ａ リポ酸で覆われた不活性な核の製造＞
１０℃で攪拌しながらエタノール（１５００ｇ）にリポ酸（５００ｇ）を加える。
【０１０３】
１．５ｃｍのビュルスター挿入系と、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧１．７〜２bar、空気流速２．０〜２．５ｍ／ｓの流動床082E装置で、３５０のCellets 球が５００ｇ処理される。
【０１０４】
この外部層の層化は、２５％ｗ／ｗのリポ酸エタノール溶液を、流量比２．９〜８．２ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度を約２４〜３０℃に維持したまま噴霧することによって行われる。層化処理は２７０分で実行される。
【０１０５】
薬が層化処理された核は、残留する溶媒を追い出すために生成物の温度を３６℃に維持しながら、３４〜３５℃、空気流量２．０〜２．５ｍ／ｓｅｃで、３０分間まで乾燥される。
【０１０６】
この工程の手順はリポ酸の安定性に影響しない。実際に、リポ酸の本来の総量は、層化処理手順後、元に戻っている（ＨＰＬＣによる測定）。
【０１０７】
＜５．Ｂ  隔離層の適用（Methocel E5Pと滑石）＞
Methocelを水に加え、使用直前に滑石を添加することで以下の組成を有するMethocel E5Pと滑石の懸濁液を調整する。Methocel E5P（１２．６ｇ）、滑石（２．８ｇ）、水（１２６ｇ）。
【０１０８】
１．５ｃｍのビュルスター挿入系と、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧２bar、空気流速２．０ｍ／ｓの流動床082E装置で、５．Ａでリポ酸の処理がされた核（７００ｇ）が処理される。
【０１０９】
この被膜の層化は、Methocel E5P、滑石、水の懸濁液を、流量比３．４ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度を約２９〜３０℃に維持したまま噴霧することによって行われる。層化処理は４１分で実行される。
【０１１０】
＜５．Ｃ 外部重合体層の適用（ＨＰ５５、滑石、ＴＥＣ）＞
ＨＰ５５とＮａＨＣＯ３とを水に加え、そこへ滑石とＴＥＣとを使用直前に添加することで、以下の組成を有するＨＰ５５、滑石、ＴＥＣの懸濁液を調整する。
【０１１１】
ＨＰ５５（１４．７２ｇ）、ＮａＨＣＯ３（３．７６ｇ）、滑石（７．２ｇ）、ＴＥＣ（１．４４ｇ）、水（２６．６８ｇ）。
【０１１２】
１．５ｃｍのビュルスター挿入系と、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧２bar、空気流速２．５〜３．０ｍ／ｓの流動床082E装置で、（４．Ｂで調整された）内側の被覆を層化されたリポ酸核が処理される。
【０１１３】
この外部層の層化は、ＨＰ５５、滑石、ＴＥＣの懸濁液を、流量比３．４ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度を約３０〜３２℃に維持したまま噴霧することによって行われる。層化処理は８７分で実行される。
【０１１４】
得られたペレットは、生成物の温度を３６℃に維持しながら、４０分間乾燥される。
【０１１５】
［実施例６］
＜６．Ａ リポ酸で覆われた不活性な核の製造＞
α−リポ酸（５００ｇ）をエタノール（２０００ｇ）に溶解し、この溶液を、窒素の早掃気を用いて、恒温槽内（１２℃）で光から保護する。
【０１１６】
α−リポ酸の溶液（２５００ｇ）は、サイズ３５（粒度サイズ：＞４２５μｍ  ９０％；＞６００μｍ  １０％；＞７１０μｍ  ０％、静置後の密度０．８〜１．１ｇ／ｍｌ）の糖球２０００ｇに、６インチのビュルスター挿入系を備え、隔壁の長さは２００ｍｍで、固定装置の隔壁高さは１５ｍｍで、３００μｍ（５０メッシュ）のスクリーンが付いたタイプＢの穴あきプレートと、０．８ｍｍのノズルポートとを備える流動床（Glatt（登録商標） GPGC-1）装置を使用して、適用される。
【０１１７】
流動床の設定は、噴霧圧力は１．５bar、噴霧量は約１２ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度は３１〜３２℃、フラップ位置は４０〜５０％、注入口の空気流速は６．０ｍ／ｓｅｃである。
【０１１８】
３５℃で１５分間、流動床で乾燥後、被覆されたペレットは８４０μｍ（２０メッシュ）のスクリーンでふるいにかけられる。
【０１１９】
＜６．Ｂ  隔離層の適用（Pharmacoat）＞
Pharmacoat（登録商標）６０６（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の水溶液を調整する。
【０１２０】
特に、４０ｇのPharmacoat（登録商標）６０６（８．９％ ｗ／ｗ）を４０１ｇの熱水（８０℃）に加える。重合体の分散液は、透明な液体を得るために、室温まで冷却される。
【０１２１】
最終的には、９ｇの滑石（２．０％ ｗ／ｗ）が加えられ、系は被覆工程中、攪拌が維持される。
【０１２２】
被覆工程は、上述と同様の装置で行われる。特に、４００ｇのPharmacoat（登録商標）６０６溶液はα−リポ酸で既に被覆されている８６０ｇのペレットに適用される。
【０１２３】
流動床の設定は、ノズルポートは１．０ｍｍ、噴霧圧力は１．５bar、噴霧量は約４ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度は３３〜３５℃、フラップ位置は４０％、注入口の空気流速は６．０ｍ／ｓｅｃである。
【０１２４】
３５℃で１５分間、流動床で乾燥後、被覆されたペレットは８４０μｍ（２０メッシュ）のスクリーンでふるいにかけられる。
【０１２５】
＜６．Ｃ 外部重合体層の適用＞
AQOAT（登録商標） AS-LF（コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルセルロース）の分散液を調整する。特に７．３５ｇのクエン酸トリエチル（０．９８％ ｗ／ｗ）及び７．８９ｇのラウリル硫酸ナトリウム（１．０５％ ｗ／ｗ）をまずは６０３．５１ｇの水に攪拌しながら溶解する。クエン酸トリエチルが完全に溶解した後、５２．５０ｇのAQOAT（登録商標） LF（７．０１％ ｗ／ｗ）及び７８．７５ｇの滑石（１０．５０％ ｗ／ｗ）を攪拌したまま徐々に加える。
【０１２６】
被覆工程では、４インチのビュルスター挿入系を備え、隔壁の長さは１５０ｍｍで、固定装置の隔壁高さは１５ｍｍで、３００μｍ（５０メッシュ）のスクリーンが付いたタイプＢの穴あきプレートと、１．０ｍｍのノズルポートとを備える流動床（Glatt（登録商標） GPGC-1）装置を使用して、実行される。
【０１２７】
AQOAT（登録商標）LF分散液（７５０ｇ）は、α−リポ酸及びPharmacoat（登録商標）６０６が正しく被覆されたペレット（６５０ｇ）に適用される。
【０１２８】
流動床の設定は、噴霧圧力は１．５bar、噴霧量は約３．４ｇ／ｍｉｎ、被覆工程中の生成物の温度は２５〜２８℃、フラップ位置は２５〜３０％、注入口の空気流速は２．０ｍ／ｓｅｃである。
【０１２９】
３５℃で１５分間、流動床で乾燥後、被覆されたペレットは８４０μｍ（２０メッシュ）のスクリーンでふるいにかけられる。