(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(XVIII)で表される第一の中間化合物
0005552137.tif 000665
を、以下の式(I)で表される化合物が産生されるために有効な条件で還元剤によって処置する段階を含む、式(I)の化合物の調製方法：
0005552137.tif 000666
式中、
*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置であり；
Xは、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロペプテニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、および4H-クロメニルからなる群より選択される縮合二環炭素環または複素環であり、ここで、前記Xは、任意でR14において下記に示すような置換基(数1〜4個)によって置換され；
R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
R2は、gem-ジメチルであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって任意で置換された他の複素環であり；
R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
R7は、Hであり；
R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
R11は、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
R12は、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
nは0、1、または2であり；ならびに
R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、それぞれの発生毎に独立して選択される。
【請求項２】
還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、および水素化アルミニウムリチウムからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規4-二環炭素環および複素環置換テトラヒドロイソキノリン誘導体化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物、様々な神経および精神障害の処置のために、ならびに併用治療のためにそのような化合物を用いる方法に関する。
【０００２】
本出願は、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、2004年7月15日に提出された米国特許仮出願第60/588,448号の恩典を主張する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
神経伝達物質であるドーパミン(DA)、ノルエピネフリン(NE)、およびセロトニン(5-HT)は、多くの生物学的プロセスを調節すること、ならびにDA、NE、および5-HTレベルの減少が多くの神経障害およびその身体症状発現に関連していることは周知である。望ましい薬理学的効果を生じるために、これらの神経伝達物質のレベルを調整するための方法の考案に有意な努力が費やされてきた。これらの神経伝達物質のその一つ、二つ、または三つ全ての任意の組み合わせの再取り込みを防止すれば、これらの障害を処置するために有効となる可能性がある。ドーパミン輸送体(DAT)、ノルエピネフリン輸送体(NET)、およびセロトニン輸送体(SERT)タンパク質を標的とすることは、それぞれのモノアミンのレベルを増加させるための有効な方法であることが証明された。
【０００４】
注意欠陥多動障害(ADHD)の処置のために現在用いられているメチルフェニデートは、DATの阻害に関して選択的であることが知られている。米国特許第5,444,070号は、パーキンソン病ならびにコカインおよびアンフェタミンを含む薬物中毒または乱用の処置として、ドーパミン再取り込みの選択的阻害剤を開示している。
【０００５】
選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NARI)も同様に開示されている。例えば、米国特許第6,352,986号は、ADHD、嗜癖障害、および精神活性物質の使用による障害をレボキセチンによって処置する方法を記述している。さらに、アトモキセチン(Strattera(登録商標))は、ADHDに関する選択的NET再取り込み阻害剤として現在市販されている。
【０００６】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)の使用も同様に、うつ障害を処置するために有効であることが証明されている。セルトラリン、シタロプラム、およびパロキセチンは、うつ病、強迫障害、およびパニック発作のような障害を処置するために用いられるSSRIの周知の例である。SSRIクラスの治療物質には、作用の発現が遅いこと、望ましくない副作用、およびSSRI治療に反応しない集団の有意なサブセットが存在することを含む、いくつかの公知の問題がある。
【０００７】
DAT、NET、およびSERT再取り込みの選択的阻害剤はまた、互いに、または他の薬剤と共に同時投与してもよい。米国特許第5,532,244号は、強迫障害、うつ病、および肥満の処置のために、セロトニン1Aアンタゴニストと併用してセロトニン再取り込み阻害剤を使用することを開示している。セロトニンまたはノルエピネフリン再取り込み阻害剤とニューロキニン-1受容体アンタゴニストとの併用使用は、ADHDの処置に関して米国特許第6,121,261号に開示されている。米国特許第4,843,071号は、肥満、薬物乱用、またはナルコレプシーの処置において、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤とノルエピネフリン前駆体とを併用して用いることを開示している。米国特許第6,596,741号は、多様な病態を処置するために、ニューロキニン-1受容体アンタゴニストまたはセロトニン-1Aアンタゴニストのいずれかと共に、NE、DA、または5-HT阻害剤を用いることを開示している。
【０００８】
同様に、一つまたは複数の神経伝達物質を同時に阻害する化合物を用いることも有利である。NETおよびSERT二重再取り込み阻害剤であるデュロキセチンの抗うつ剤としての性質は、欧州特許第273658号に開示されている。ベンラファキシンは、うつ障害の処置のためにNEおよび5-HT双方の再取り込み阻害剤として米国特許第4,535,186号に開示されている。米国特許第6,635,675号は、慢性疲労症候群および線維筋痛症候群の処置のためにNEおよび5-HT二重再取り込み阻害剤であるミルナシプランを用いることを開示している。さらに、うつ病の処置のために、NE-および5-HT二重再取り込み阻害剤が米国特許第6,136,083号において開示されている。同様に、本明細書において具体的に言及していない様々な比率でNE、DA、および5-HTの再取り込みを阻害する化合物も同様に有用であろうと認識される。
【０００９】
併用治療によってまたは「三重阻害剤」によって、三つ全てのモノアミンの再取り込みを阻害することによって病気を処置することも同様に、臨床での恩典を有する可能性がある。PCT国際出願国際公開公報第03/101453号および国際公開公報第97/30997号は、三つ全てのモノアミン輸送体に対して活性である化合物のクラスを開示している。抗うつ治療にドーパミン増強成分を含める合理性には、ドーパミン神経機能において観察された欠乏、ドーパミンアゴニストと従来の抗うつ剤との併用治療の成功、および慢性抗うつ剤投与によるドーパミン受容体の感受性の増加が含まれる(Skolnick et al., Life Sciences 73：3175〜3179(2003))。そのため、NEおよび5-HT再取り込みの他に、DA再取り込みに対する阻害活性は、DATよりNETおよびSERTに対して選択的である他の混合阻害剤と比較してより迅速な抗うつ効果の開始を提供すると期待される。さらに、PCT国際出願国際公開公報第03/049736号は、そのそれぞれがDA、NE、および5-HT輸送体に対して類似の活性を示す一連の4-置換ピペリジンを開示している。ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(Axford et al., Bioorg Med Chem Lett 13：3277〜3280(2003))およびアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(Skolnick et al., Eur J Pharm, 461：99〜104(2003))も同様に、三つのモノアミン輸送体の三重阻害剤として記述されている。
【００１０】
米国特許第3,947,456号は、抗うつ剤として有用性を有すると言われているテトラヒドロイソキノリンを開示する。米国特許第3,666,763号は、抗うつ剤および抗低血圧剤としてフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体を用いることを記述している。カナダ特許出願第2,015,114号は、抗うつ剤としてフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体を用いることを開示している；その出願において記述される化合物は、ノルエピネフリン、セロトニン、およびドーパミンの取り込みに関して明らかに非選択的である。英国特許出願第2,271,566号は、抗HIV剤としてフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体を用いることを開示している。PCT国際出願国際公開公報第98/40358号は、グルコース代謝経路の障害の処置において有用であるフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体を用いることを開示している。PCT国際出願国際公開公報第97/36876号は、抗癌剤としてフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体を用いることを開示している。PCT国際出願国際公開公報第97/23458号も同様に、ニューロン喪失に関連する病態にとって有用なNMDA受容体リガンドとして、4-フェニル-置換テトラヒドロイソキノリンを記述している。フェニル-置換テトラヒドロイソキノリンはまた、Mondeshka et al., Il Farmaco 49：475〜481(1994)において記述されている。
【００１１】
米国特許第6,579,885号は、セロトニン、ノルエピネフリン、またはドーパミンの利用率の減少を含む障害の処置にとって有用である7-アリール-置換テトラヒドロイソキノリンを用いることを開示している。Tupper et al., J Heterocyclic Chem 33：1123〜1129(1996)は、可能性があるドーパミンD1およびD2アンタゴニストとして、4位の2-または3-チエニル基によって置換されたテトラヒドロイソキノリンの合成を記述している。Prat et al., J Heterocyclic Chem 37：767〜771(2000)は、N-メチル-4-ピリジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと共に、可能性があるセロトニン類似体として設計された2-ピリジルおよび3-ピリジル類似体の合成を記述しているが、活性は報告されなかった。Chandrasekhar et al., Tetrahedron Lett 43：1885〜1888(2002)は、トランス-4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-ベンジル-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの合成を記述した；しかし、用途も活性も報告されなかった。Lopez et al., Tetrahedron 50：9097〜9106(1994)は、2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン-3-オールの合成を記述した；しかし、用途も活性も報告されなかった。Uno et al., J Heterocyclic Chem 38：341〜346(1991)は、1-エチル-1'-ペンタフルオロエチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,4']ビス(イソキノリン)の合成を記述した；しかし、用途も活性も報告されなかった。
【００１２】
4-フェニル-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体であるNomifensine(登録商標)は、ドーパミンおよび他のカテコラミンのニューロン取り込みを阻害することが知られ、ADHDに対する臨床有効性を示した。しかし、Nomifensine(登録商標)の長期投与によって、患者の非常に少数において致死性の免疫性溶血性貧血が起こり、製造元は、この薬物の販売を中止した。このように、ADHDを処置するが、Nomifensine(登録商標)または現在処方されている精神刺激剤に関連する重篤な副作用を有しない新規化合物を開発する必要がなおもある。
【００１３】
本発明は、これらの目的を達成するために向けられる。
【発明の概要】
【００１４】
発明の概要
本発明の化合物は、以下の式(I)において見いだされる化学構造、またはその酸化物、もしくはその薬学的に許容される塩によって表される：
0005552137.tif 000002
*印で示される炭素原子はRまたはS立体配置であり；
Xは、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、およびR14において下記に定義する置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい縮合二環炭素環または縮合二環複素環、からなる群より選択される縮合二環炭素環または複素環であり；
R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
R2は、gem-ジメチルであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい他の複素環であり；
R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
R7は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R7は、gem-ジメチルであり；
R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
R11は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
R12は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成するが、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
nは0、1、または2であり；ならびに
R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、その発生毎に独立して選択される。
【００１５】
本発明の化合物は以下の式(I)において見いだされる化学構造、またはその酸化物、もしくはその薬学的に許容される塩によって表される：
0005552137.tif 000003
式中、
*で示される炭素原子はRまたはS立体配置であり；
Xは、R14において下記で定義される置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい縮合芳香族二環炭素環または複素環であるが、但し、Xはイソキノリニル、ナフチル、またはフタリミジルではなく；
R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
R2はgem-ジメチルであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい他の複素環であり；
R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
R7は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R7は、gem-ジメチルであり；
R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいH、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
R11は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
R12は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
nは0、1、または2であり；ならびに
R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、その発生毎に独立して選択される。
【００１６】
さらに、本発明の化合物は、以下の式(I)において見いだされる化学構造、またはその酸化物、もしくはその薬学的に許容される塩によって表される：
0005552137.tif 000004
式中、
*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置であり；
Xは、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロペプテニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、およびR14において下記に示すような置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい縮合二環炭素環または縮合二環複素環、からなる群より選択される縮合二環炭素環または複素環であるが、但し、(1)Xがナフチルであって、R4がNH2またはOR11である場合、R5はHとなりえない、および(2)Xがナフチルであって、R5がOR11である場合、R4はHとなりえず；
R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
R2は、gem-ジメチルであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい他の複素環であり；
R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
R7は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R7は、gem-ジメチルであり；
R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
R11は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
R12は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成するが、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
nは0、1、または2であり；ならびに
R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、その発生毎に独立して選択される。
【００１７】
本発明のもう一つの局面は、以下の式(I)の産物化合物の調製のためのプロセスに関する：
0005552137.tif 000005
式中、
*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置であり；
Xは、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロペプテニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、およびR14において下記に示すような置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい縮合二環炭素環または縮合二環複素環、からなる群より選択される縮合二環炭素環または複素環であり；
R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
R2は、gem-ジメチルであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい他の複素環であり；
R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
R7は、Hであり；
R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
R11は、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
R12は、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成するが、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
nは0、1、または2であり；ならびに
R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、それぞれの発生毎に独立して選択される。プロセスは、式(XVIII)の第一の中間化合物：
0005552137.tif 000006
を、産物化合物を産生するために有効な条件で還元剤によって処置する工程を含む
【００１８】
デュロキセチン、ベンラファキシン、アトモキセチンのような薬剤、および輸送体再取り込み阻害を通してのメカニズムによって作用する他の薬剤の最近の臨床試験の結果は、有効性が改善された、治療指数が改善された、および新しい臨床適応の処置に関する有用性を有する薬剤を得るための重要な要因は、効力および選択性であるという証拠を提供する。二重作用輸送体再取り込み阻害剤であるデュロキセチンは、セロトニン輸送体タンパク質(「SERT」)およびノルエピネフリン輸送体タンパク質(「NET」)再取り込みの選択的阻害剤であり(その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Sorbera et al., Drugs of the Future, 25(9)：907〜916(2000))、うつ病およびストレス性尿失禁の処置のために臨床開発されている。臨床試験において、研究者らは、感情的および痛みを伴う身体症状と共に不安が含まれるうつ症状の広いスペクトルに対する投薬の効果が、セロトニンとノルエピネフリンの双方のその二重再取り込み阻害にあるとした。選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRIクラス)であると同様に報告されているベンラファキシンは、より迅速な作用の開始を示すと報告されている。これは、第一世代の抗うつ剤、すなわち単作用セロトニン選択的再取り込み阻害剤(SSRIクラス)の欠点であった。このクラスの原型の薬剤であるProzac(登録商標)は、完全な抗うつ活性が効果を発揮するまでに4週間またはそれより長い期間を要しうる。
【００１９】
アトモキセチン(Strattera(登録商標))は、最近、注意欠陥多動障害(ADHD)の処置のために承認された。アトモキセチンは、ノルエピネフリンの選択的輸送体再取り込み阻害剤である。ADHDの処置に関して最も頻繁に用いられる薬剤の一つであるRitalin(登録商標)とは異なり、アトモキセチンは、ドーパミン輸送体に対してほとんどまたは全く活性を有しない。その結果、アトモキセチンは、それが物質の乱用に関する可能性が最小限であることから、規制薬物の表に含まれないという長所を有する。
【００２０】
アトモキセチン、デュロキセチンおよびベンラファキシンのようなより新規の臨床物質と同様に、本発明の化合物は、うつのより広い症状に対して改善された有効性を示す可能性がある。本発明の化合物はまた、うつ病のようなCNS疾患の処置においてより速やかな作用の発現を示す可能性がある。改善された有効性を提供する他に、本発明の化合物は、より少ない望ましくない副作用を示す可能性がある。最後に、本発明の化合物は、広範な輸送体再取り込み阻害剤プロフィールを有することから、それらは広範なCNS障害に対して有用であると期待される。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は以下の式(I)において見いだされる化学構造、またはその酸化物、もしくはその薬学的に許容される塩によって表される：
0005552137.tif 000007
式中、
*印で示される炭素原子はRまたはS立体配置であり；
Xは、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、およびR14において下記に定義する置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい縮合二環炭素環または縮合二環複素環、からなる群より選択される縮合二環炭素環または複素環であり；
R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
R2は、gem-ジメチルであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい他の複素環であり；
R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
R7は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R7は、gem-ジメチルであり；
R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
R11は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
R12は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成するが、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
nは0、1、または2であり；ならびに
R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、その発生毎に独立して選択される。
【００２２】
上記で用いたように、および本明細書の記述を通して、以下の用語は、明記している場合を除き、以下の意味を有すると理解すべきである。
【００２３】
「縮合二環炭素環」という用語は、環炭素原子約8〜11個、好ましくは9または10個からなる二環系を意味する。環の一つまたは双方は芳香族である。代表的な縮合二環炭素環には、インデニル、インダニル、ナフチル(またはナフタレニル)、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナプチル、ベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル等が含まれる。
【００２４】
「縮合二環複素環」という用語は、環系における原子の一つまたは複数が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、または硫黄である、環原子約8〜11個、好ましくは9または10個からなる二環系を意味する。複素環の前の接頭辞アザ、オキサ、またはチアはそれぞれ、少なくとも一つの窒素、酸素、または硫黄原子が環系に存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は任意で、対応するN-オキシドに酸化される。代表的な縮合二環複素環には、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、クロメニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル等が含まれる。
【００２５】
「アルキル」という用語は、鎖において炭素原子約1〜約6個を有する直鎖または分岐鎖であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。「分岐」とは、メチル、エチル、またはプロピルのような一つまたは複数の低級アルキル基が、直線状のアルキル鎖に付着していることを意味する。例としてのアルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、および3-ペンチルが含まれる。
【００２６】
「アルケニル」という用語は、炭素-炭素二重結合を含み、鎖において炭素原子約2〜約6個を有する直鎖または分岐鎖であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖において炭素原子2個〜約4個を有する。「分岐」は、メチル、エチル、またはプロピルのような一つまたは複数の低級アルキル基が直線状のアルケニル鎖に付着していることを意味する。例としてのアルケニル基には、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、およびi-ブテニルが含まれる。
【００２７】
「アルキニル」という用語は、炭素-炭素三重結合を含み、鎖において炭素原子約2個〜約6個を有する直鎖または分岐であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は鎖において炭素原子2個〜約4個を有する。「分岐」は、メチル、エチル、またはプロピルのような一つまたは複数の低級アルキル基が、直線状のアルキニル鎖に付着していることを意味する。例としてのアルキニル基には、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、およびn-ペンチニルが含まれる。
【００２８】
「アリール」という用語は、炭素原子6個〜約14個、好ましくは炭素原子6個〜約10個の芳香族単環または多環系を意味する。代表的なアリール基にはフェニルおよびナフチルが含まれる。「ナフチル」および「ナフタレニル」という用語は互換的に用いられる。
【００２９】
「アルコキシ」という用語は、アルキル基が本明細書において記述されるとおりであるアルキル-O-基を意味する。例としてのアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、およびヘプトキシが含まれる。
【００３０】
「本発明の化合物」という用語および同等の表現は、本明細書において先に記述した一般式(I)の化合物を含むと意味され、この表現には、文脈が許す限り、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および溶媒和化合物、例えば水和物が含まれる。同様に、中間体に対する言及は、それら自身が特許請求されいてもいなくても、文脈が許す限り、その塩および溶媒和化合物を含むことを意味する。明快にするために、文脈が許す限り、特定の状況は文脈において時に示されるが、これらの例は純粋に説明的であり、文脈がそれを許す他の例を除外しないと意図される。
【００３１】
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子約3個〜約7個、好ましくは炭素原子約5個〜約7個の非芳香族単環または多環系を意味する。例としての単環シクロアルキル基には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。
【００３２】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルおよびアルキルが本明細書において定義されるとおりであるシクロアルキル-アルキル基を意味する。例としてのシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルが含まれる。
【００３３】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００３４】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基が本明細書において記述されるとおりである、一つまたは複数のハロゲンによって置換された分岐鎖および直鎖アルキルの双方を意味する。
【００３５】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基が本明細書において記述されたとおりである、少なくとも一つのハロゲン原子によって置換されたC1-4アルコキシ基を意味する。
【００３６】
原子の「置換された」または「置換」という用語は、指定された原子の通常の原子価を超えない限り、指定された原子上の一つまたは複数の水素が、表記の基からの選択によって交換されることを意味する。「非置換」原子は、その原子価によって指示される水素原子の全てを有する。置換基がケト(すなわち、=O)である場合、原子上の水素2個が置換される。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限って許容される；「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療物質への製剤化に耐えるために十分に強健である化合物を意味する。
【００３７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機の酸付加塩および塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の際にインサイチューで調製することができる。特に、酸付加塩は、その遊離の塩基型の精製化合物を適した有機または無機酸と個々に反応させる工程、およびこのように形成された塩を単離する工程によって調製することができる。例としての酸付加塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクチオビオネート、スルファメート、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン-ビス-b-ヒドロキシナフトエート、ゲンチシン酸塩、イソチオネート、ジ-p-トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファメート、およびキニン酸ラウリルスルホン酸塩等が含まれる(例えば、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Berge et al., 「Pharmaceutical Salts」, J Pharm Sci, 66：1〜sup.19(1977)および「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 17 th ed, Easton, Pa., Mack Publishing Company, p.1418(1985)を参照されたい)。塩基付加塩はまた、その酸型の精製化合物を、適した有機または無機塩基と個々に反応させる工程、およびこのように形成された塩を単離する工程によって調製することができる。塩基付加塩には、薬学的に許容される金属およびアミン塩が含まれる。適した金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、およびアルミニウム塩が含まれる。ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。適した無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、および水酸化亜鉛が含まれる金属塩基から調製される。適したアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するために十分な塩基性を有するアミンから調製され、その低い毒性および医学的用途の許容性のために医用化学においてしばしば用いられるアミンが含まれる。そのようなアミンの例には、アンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、N-メチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、リジンおよびアルギニンのような塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミン等が含まれる。
【００３８】
本明細書において用いられる「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー反応等と共にヒトおよび低級動物の組織と接触して用いるために適した、妥当な恩典／リスク比に釣り合った、およびその意図される用途に関して有効である、本発明に従う有用である化合物のプロドラッグと共に、可能であれば、本発明の化合物のその両性イオン型を意味する。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によって、インビボで急速に変換されて上記の式の親化合物を生じる化合物を意味する。インビボでの代謝的切断によって急速に変換される可能性がある官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応するクラスの基を形成する。それらには、アルカノイル(アセチル、プロピオニル、ブチリル等のような)、非置換および置換アロイル(ベンゾイルおよび置換ベンゾイルのような)、アルコキシカルボニル(エトキシカルボニルのような)、トリアルキルシリル(トリメチル-およびトリエチルシリルのような)、ジカルボン酸によって形成されたモノエステル(スクシニルのような)のような基が含まれるがそれらに限定されるわけではない。本発明に従う有用である化合物の代謝的に切断可能な基がインビボで切断されることが容易であるために、そのような基を有する化合物はプロドラッグとして作用する。代謝的に切断可能な基を有する化合物は、それらが、代謝的に切断可能な基の存在により、親化合物に付与された溶解度および吸収速度の増強の結果として、改善された生物学的利用率を示す可能性があるという長所を有する。プロドラッグに関する十分な考察は、以下に提供される：その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Bundgaard, ed.,「Design of Prodrugs」, Elsevier (1985)；Widder et al., Methods in Enzymology, ed., Academic Press, 42：309-396 (1985)；「Design and Applications of Prodrugs」Krogsgaard-Larsen, ed., 「A Textbook of Drug Design and Development」Chapter 5：113-191 (1991)；Bundgaard,「Advanced Drug Delivery Reviews」8：1-38 (1992)；Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77：285 (1988)；Nakeya et al., Chem Pharm Bull, 32：692 (1984)；Higuchi,「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」Roche, ed., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14,  および「Bioreversible Carriers in Drug Design」American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)。プロドラッグの例には、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩誘導体が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【００３９】
「治療的有効量」という用語は、シナプスにおけるセロトニン、ノルエピネフリン、またはドーパミンレベルを増加させるために、およびこのように所望の治療効果を生じるために有効な本発明の化合物の量を記述することを意味する。そのような量は一般的に、決定するおよび説明するために本明細書において提供された記述を与えられた当業者の範囲内である多くの要因に従って変化する。これらには、特定の被験者と共にその年齢、体重、身長、全身健康状態および既往、用いる特定の化合物と共に、それが調製される担体、そのために選択される投与経路、ならびに処置される病態の性質および重症度が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【００４０】
「薬学的組成物」という用語は、式(I)の化合物と、投与様式および投与剤形の特性に応じて、保存剤、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、着香料、香料、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤、および分散剤のような、薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、賦形剤、または媒体から選択される少なくとも一つの成分とを含む組成物を意味する。懸濁剤の例には、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物が含まれる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸等によって確保することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含めることも同様に望ましい可能性がある。注射可能な薬学的剤形の持続的な吸収は、吸収を遅らせる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを用いることによって得ることができる。適した担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール、その適した混合物、植物油(オリーブ油のような)およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが含まれる。賦形剤の例には、乳糖、乳汁糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウム、燐酸塩が含まれる。崩壊剤の例には、デンプン、アルギン酸、および特定の複合ケイ酸塩が含まれる、潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクと共に、高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。
【００４１】
「薬学的に許容される」という用語は、それが、健全な医学的判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を引き起こすことなく、ヒトおよび下等動物の細胞に接触して用いるために適した、そして妥当な恩典／リスク比と釣り合っていることを意味する。
【００４２】
「薬学的に許容される投与剤形」という用語は、本発明の化合物の投与剤形を意味し、これには例えば、錠剤、ドラジェ、粉剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤を含む液体調製物、スプレー、吸入剤、錠剤、ロゼンジ、乳剤、溶液、顆粒剤、カプセル剤および坐剤と共に、リポソーム調製物を含む注射用液体調製物が含まれる。技術および製剤は一般的に、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 17 th ed. Easton, Pa., Mack Publishing Company(1985)において見いだされる可能性がある。
【００４３】
本発明の一つの態様は、式(I)の化合物に関する：
式中、
Xは、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロペプテニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、およびR14において下記に示すような置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい縮合二環炭素環または縮合二環複素環、からなる群より選択され；
R1は、H、またはC1-C6アルキルであり；
R2は、H、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい他の複素環であり；
R5およびR6は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、またはC1-C4アルコキシアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
R7は、HまたはC1-C6アルキルであり；
R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、-CN、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、それぞれの発生毎に独立して選択される。
【００４４】
本発明のもう一つの態様は、式(I)の化合物に関する：
式中、
Xは、ベンゾフラン-2-イル、5-クロロ-ベンゾフラン-2-イル、4-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、5-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル、6-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、7-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル、ベンゾフラン-3-イル、ベンゾフラン-4-イル、ベンゾフラン-5-イル、ベンゾフラン-6-イル、ベンゾフラン-7-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、6-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、7-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、7-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2-メチルベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-シアノ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、1H-インダゾル-1-イル、1H-インダゾル-3-イル、1H-インダゾル-4-イル、1H-インダゾル-5-イル、1-メチル-インダゾル-5-イル、6-メトキシ-1H-インダゾル-5-イル、7-メトキシ-1H-インダゾル-5-イル、7-フルオロ-1H-インダゾル-5-イル、7-クロロ-1H-インダゾル-5-イル、7-メトキシ-1H-インダゾル-5-イル、1H-インダゾル-6-イル、1-メチル-インダゾル-6-イル、7-フルオロ-1H-インダゾル-6-イル、1H-インダゾル-7-イル、インドル-1-イル、1-メチル-インドル-2-イル、1H-インドル-2-イル、7-フルオロ-1H-インドル-2-イル、1H-インドル-3-イル、1H-インドル-4-イル、1H-インドル-5-イル、1-メチル-インドル-5-イル、7-フルオロ-1H-インドル-5-イル、1H-インドル-6-イル、1-メチル-インドル-6-イル、7-フルオロ-1H-インドル-6-イル、2H-イソインドル-1-イル、2H-イソインドル-2-イル、2H-イソインドル-4-イル、2H-イソインドル-5-イル、インドリジン-1-イル、インドリジン-2-イル、インドリジン-3-イル、インドリジン-5-イル、インドリジン-6-イル、インドリジン-7-イル、インドリジン-8-イル、ベンゾオキサゾル-2-イル、ベンゾオキサゾル-4-イル、ベンゾオキサゾル-5-イル、2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル、ベンゾオキサゾル-6-イル、2-メチル-ベンゾオキサゾル-6-イル、ベンゾオキサゾル-7-イル、ベンゾチアゾル-2-イル、ベンゾチアゾル-4-イル、ベンゾチアゾル-5-イル、2-メチルベンゾチアゾル-5-イル、ベンゾチアゾル-6-イル、2-メチルベンゾチアゾル-6-イル、ベンゾチアゾル-7-イル、ベンゾイソチアゾル-4-イル、ベンゾイソチアゾル-5-イル、ベンゾイソチアゾル-6-イル、ベンゾイソチアゾル-7-イル、ベンゾイソキサゾリル-4-イル、ベンゾイソキサゾリル-5-イル、ベンゾイソキサゾリル-6-イル、ベンゾイソキサゾリル-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル、チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル、チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル、チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル、3H-インデン-5-イル、インダン-5-イル、ナフタレン-1-イル、4-メチル-ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、1-フルオロ-ナフタレン-2-イル、1-クロロ-ナフタレン-2-イル、1-メトキシ-ナフタレン-2-イル、1-メチル-ナフタレン-2-イル、3-フルオロ-ナフタレン-2-イル、3-クロロ-ナフタレン-2-イル、3-メトキシ-ナフタレン-2-イル、3-シアノ-ナフタレン-2-イル、4-フルオロ-ナフタレン-2-イル、4-クロロ-ナフタレン-2-イル、4-メチル-ナフタレン-1-イル、5-フルオロ-ナフタレン-2-イル、5-クロロ-ナフタレン-2-イル、5-シアノ-ナフタレン-2-イル、5-メチル-ナフタレン-2-イル、6-メトキシ-ナフタレン-2-イル、6-クロロ-ナフタレン-2-イル、6-フルオロ-ナフタレン-2-イル、6-シアノ-ナフタレン-2-イル、6-メタンスルホニル-ナフタレン-2-イル、7-メトキシ-ナフタレン-2-イル、7-クロロ-ナフタレン-2-イル、7-フルオロ-ナフタレン-2-イル、7-シアノ-ナフタレン-2-イル、8-メトキシ-ナフタレン-2-イル、8-クロロ-ナフタレン-2-イル、8-フルオロ-ナフタレン-2-イル、8-シアノ-ナフタレン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル、2-キノリニル、3-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、2-キノキサリニル、6-キノキサリニル、2-キナゾリニル、2-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、3-シノリニル、6-シノリニル、7-シノリニル、6-フタラジニル、2H-クロメン-3-イル、または8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルであり；
R1がH、メチル、エチル、またはイソプロピルであり；
R2がH、メチル、またはgem-ジメチルであり；
R3がメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、またはCNであり；
R4が、H、C1-C6アルキル、フルオロ、クロロ、-OR11、モルホリン-4-イル、2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、モルホリン-4-イルメチル、1-メチル-1-モルホリン-4-イルメチル、1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル、ピペリジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノ-1-メチルエチル、1-ジメチルアミノ-シクロプロピル、メチルアミノメチル、1-メチル-1-メチルアミノエチル、1-メチルアミノ-シクロプロピル、アミノメチル、1-アミノ-1-メチルエチル、1-アミノシクロプロピル、メタンスルホニル、または-CNであり；または
R4が、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、2-メチルスルホニルフェニル、3-メチルスルホニルフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、フラン-2-イル、4-メチル-フラン-2-イル、5-メチル-フラン-2-イル、フラン-3-イル、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル、ピリジン-2-イル、3-メトキシ-ピリジン-2-イル、4-メトキシ-ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリジン-2-イル、4-メチル-ピリジン-2-イル、6-メトキシ-ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、2-メトキシ-ピリジン-3-イル、6-メトキシ-ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル、3-メチル-ピラジン-2-イル、5-メチル-ピラジン-2-イル、6-メチル-ピラジン-2-イル、3-メトキシ-ピラジン-2-イル、5-メトキシ-ピラジン-2-イル、6-メトキシ-ピラジン-2-イル、6-エチル-ピラジン-2-イル、6-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、5-メチルピリダジン-3-イル、6-メチルピリダジン-3-イル、6-ジメチルアミノ-ピリダジン-3-イル、6-メチルアミノ-ピリダジン-3-イル、6-アミノ-ピリダジン-3-イル、6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル、6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル、6-シアノ-ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、2-キノリニル、3-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、[1,3,5]トリアジン-2-イル、[1,2,4]トリアジン-3-イル、[1,2,4]トリアジン-5-イル、[1,2,4]トリアジン-6-イル、シノリン-3-イル、フタラジン-1-イル、フタラジン-7-イル、キノキサリン-2-イル、キノキサリン-6-イル、キナゾリン-2-イル、キナゾリン-4-イル、キナゾリン-6-イル、キナゾリン-7-イル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2-イル、または2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルであり；
R5は、H、フルオロ、クロロ、メチル、-OH、またはメトキシであり；
R6は、H、フルオロ、クロロ、メチル、-OH、またはメトキシであり；
R7は、Hであり；ならびに
R8は、H、フルオロ、クロロ、-OH、-CN、メチル、またはエチルである。
【００４５】
本発明のもう一つの態様は、*で示される炭素原子がR立体配置である、式(I)の化合物に関する。
【００４６】
本発明のもう一つの態様は、*で示される炭素原子がS立体配置である、式(I)の化合物に関する。
【００４７】
本発明のもう一つの態様は、*で示される炭素原子がSまたはR立体配置である、式(I)の立体異性体化合物の混合物に関する。
【００４８】
これらの態様において、R1〜R8のいずれか一つでの特定の好ましい置換基の選択は、R1〜R8の他の如何なる置換基の選択にも影響を及ぼさない。すなわち、本明細書において提供された特異的化合物は、任意の位置で任意の特異的置換基を有する。例えば、先に記述したように、R1は、好ましくは、C1-C6アルキルである；C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルの任意の一つとしてR1を選択しても、R2の選択は特にH、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルの任意の一つに限定されない。むしろ、任意のC1、C2、C3、C4、C5、もしくはC6アルキルとしてのR1に関して、R2は任意のH、C1、C2、C3、C4、C5、もしくはC6アルキルまたはC1、C2、C3、C4、C5、もしくはC6ハロアルキルである。同様に、任意のH、C1、C2、C3、C4、C5、もしくはC6アルキルまたはC1、C2、C3、C4、C5、もしくはC6ハロアルキルとしてR2を選択しても、R3の選択は、特にH、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、または置換C4-C7シクロアルキルアルキルの任意の一つに限定されない。
【００４９】
本発明の他の特異的化合物は、以下の置換基を有する化合物である。
【００５０】
（表Ａ）
0005552137.tif 000008
0005552137.tif 000009
0005552137.tif 000010
0005552137.tif 000011
0005552137.tif 000012
0005552137.tif 000013
0005552137.tif 000014
0005552137.tif 000015
0005552137.tif 000016
0005552137.tif 000017
0005552137.tif 000018
0005552137.tif 000019
0005552137.tif 000020
0005552137.tif 000021
0005552137.tif 000022
0005552137.tif 000023
0005552137.tif 000024
0005552137.tif 000025
0005552137.tif 000026
a：S1＝シクロプロピル
S2＝シアノメチル
S3＝2-ジメチルアミノエチル
S4＝2-ヒドロキシエチル
S5＝イソプロピル
S6＝モルホリン-4-イル
式中、*で示される炭素原子はRまたはS立体配置である。すなわち、本明細書の特異的化合物には以下が含まれる：
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-エチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル-カルボニトリル；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2,8-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-エチル-8-フルオロ-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-6-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-5-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2,4-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-エチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-エチル-8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-6-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-5-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-ピペリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；  
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピラジン-2-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-モルホリン-4-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-カルボニトリル；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-オール；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール；
5-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール；
2-エチル-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-4-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-エチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,8-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-エチル-8-フルオロ-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-6-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-5-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,4-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,8-ジメチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,8-ジメチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-エチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-エチル-8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-6-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-5-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-4-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピラジン-2-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-モルホリン-4-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-エチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2,8-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-エチル-8-フルオロ-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-6-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-5-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2,4-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2,8-ジメチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2,8-ジメチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-エチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-エチル-8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-6-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-5-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-2-エチル-8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-アセトニトリル；
[2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エチル]-ジメチルアミン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エタノール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-8-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグ。
【００５１】
さらに、本発明の他の特異的化合物は、以下の置換基を有する化合物である。
【００５２】
（表Ｂ）
0005552137.tif 000027
0005552137.tif 000028
0005552137.tif 000029
0005552137.tif 000030
0005552137.tif 000031
0005552137.tif 000032
0005552137.tif 000033
0005552137.tif 000034
0005552137.tif 000035
0005552137.tif 000036
0005552137.tif 000037
0005552137.tif 000038
0005552137.tif 000039
0005552137.tif 000040
式中、*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置である。すなわち、本明細書の特異的化合物には以下が含まれる：
4-(ベンゾフラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-1,2ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-クロロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾフラン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-ベンゾフラン-2-イル-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,4ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾフラン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-4-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-エチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,8-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-エチル-8-フルオロ-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-6-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-5-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,4-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-8-フルオロ-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-8-フルオロ-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-8-フルオロ-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-8-フルオロ-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-エチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-エチル-8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-6-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-5-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾフラン-2-イル-2-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾフラン-2-イル-2-メチル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
[1-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
[1-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
[1-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[1-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(4-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(4-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-3-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-3-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-4-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-4-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(3-メチル-ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾフラン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-4-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-エチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
6-4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-エチル-8-フルオロ-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-6-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-5-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,4-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-エチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-エチル-8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-6-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-5-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
[1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
[1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
[1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(4-ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾフラン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,4ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-4-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-エチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピラジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-エチル-8-フルオロ-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-6-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-5-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-エチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-エチル-8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-6-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-5-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
[1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
[1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
[1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(4-ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-7-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-7-イル)-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-7-イル)-2-エチル-8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-7-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-7-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグ。
【００５３】
さらに、本発明の他の特異的化合物は、以下の置換基を有する化合物である。
【００５４】
（表Ｃ）
0005552137.tif 000041
0005552137.tif 000042
0005552137.tif 000043
0005552137.tif 000044
0005552137.tif 000045
0005552137.tif 000046
0005552137.tif 000047
0005552137.tif 000048
0005552137.tif 000049
0005552137.tif 000050
0005552137.tif 000051
0005552137.tif 000052
0005552137.tif 000053
式中、*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置である。すなわち、本明細書の特異的化合物には以下が含まれる：
4-(1H-インドル-1-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インドル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
1,2-ジメチル-4-(1H-インドル-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-メトキシ-1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(1H-インドル-2-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-クロロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(1H-インドル-2-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,7-ジメチル-4-(1H-インドル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インドル-2-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-2-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
2,4-ジメチル-4-(1H-インドル-2-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インドル-2-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(1H-インドル-2-イル)-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(1H-インドル-2-イル)-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(1H-インドル-2-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
1,2-ジメチル-4-(1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(1H-インドル-5-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-クロロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(1H-インドル-5-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,7-ジメチル-4-(1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インドル-5-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-5-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
2,4-ジメチル-4-(1H-インドル-5-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インドル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
2,4-ジメチル-4-(1H-インドル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(1H-インドル-5-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(1H-インドル-5-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-ベンジル-1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(3-クロロ-1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
1,2-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(1H-インドル-6-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,4-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-クロロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(1H-インドル-6-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,7-ジメチル4-(1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インドル-6-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
2,4-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インドル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
2,4-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(1H-インドル-6-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(1-メチル-1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-2-メチル-4-(1-メチル-1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-ベンジル-1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-[5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インドル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
2-[5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インドル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
2-メチル-4-(1-メチル-1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-2-メチル-4-(1-メチル-1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-ベンジル-1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-[6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インドル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
2-[6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インドル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグ。
【００５５】
本発明の他の特異的化合物は、以下の置換基を有する化合物である。
【００５６】
（表Ｄ）
0005552137.tif 000054
0005552137.tif 000055
0005552137.tif 000056
0005552137.tif 000057
0005552137.tif 000058
0005552137.tif 000059
0005552137.tif 000060
0005552137.tif 000061
式中、*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置である。すなわち、本明細書の特異的化合物には以下が含まれる：
4-(インダゾル-1-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(1-メチル-1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-メトキシ-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-クロロ-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メチル-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
1,2-ジメチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,4-ジメチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-クロロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,7-ジメチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-フルオロ-2-メチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
2,4-ジメチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-((モルホリン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-ピペリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル]-ジメチルアミン；
[4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル]-メチルアミン；
1-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-フルオロ-2-メチル-4-(1-メチル-1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-ベンジル-1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-[5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インダゾル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
2-[5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インダゾル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(1-メチル-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
1,2-ジメチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,4-ジメチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-フルオロ-4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-クロロ-4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,7-ジメチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-フルオロ-2-メチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(1-メチル-1H-インダゾル-6-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(1-メチル-1H-インダゾル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
2,4-ジメチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-ピペリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル]-ジメチルアミン；
[4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル]-メチルアミン；
1-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
2,8-ジメチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-フルオロ-2-メチル-4-(1-メチル-1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-ベンジル-1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-[6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インダゾル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
2-[6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インダゾル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；および
4-(1H-インダゾル-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグ。
【００５７】
さらに、本発明の他の特異的化合物は以下の置換基を有する化合物である。
【００５８】
（表Ｅ）
0005552137.tif 000062
0005552137.tif 000063
0005552137.tif 000064
0005552137.tif 000065
0005552137.tif 000066
0005552137.tif 000067
式中、*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置である。すなわち、本明細書の特異的化合物には以下が含まれる：
4-(ベンゾオキサゾル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-2-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-2-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-2-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-5-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-5-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-5-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-6-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-6-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-6-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-2-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-2-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-2-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-5-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-5-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-5-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-6-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-6-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-6-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(2-メチル-ベンゾチアゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-5-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-5-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-5-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-6-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-6-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-6-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソキサゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソキサゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；4-(ベンゾ[d]イソキサゾル-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-2-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-2-イル-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-2-イル-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-2-イル-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-2-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-6-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-6-イル-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-6-イル-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-6-イル-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-6-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-7-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-7-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-7-イル-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-7-イル-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-7-イル-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-7-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インデン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(インダン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグ。
【００５９】
さらに、本発明の他の特異的化合物は、以下の置換基を有する化合物である。
【００６０】
（表Ｆ）
0005552137.tif 000068
0005552137.tif 000069
0005552137.tif 000070
0005552137.tif 000071
0005552137.tif 000072
0005552137.tif 000073
0005552137.tif 000074
0005552137.tif 000075
式中、*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置である。すなわち、本明細書の特異的化合物には以下が含まれる：
2-メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(4-メチルナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
1-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
1,2-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,5-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-メトキシ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,4-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-クロロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(8-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(8-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(8-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(8-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(8-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(8-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(8-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
7-メトキシ-4-(ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,7-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-；
7-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(3-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(3-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(3-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル；
4-(4-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-1-カルボニトリル；
4-(5-メチル-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル；
4-(6-メタンスルホニル-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル；
4-(8-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(8-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(8-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-1-カルボニトリル；
2-エチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
ジメチル-[6-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミン；
メチル[6-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミン；
6-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル-カルボニトリル；
8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-メトキシ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-メトキシ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-メトキシ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-メトキシ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-メトキシ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(3-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(3-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(3-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノル-4-イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル；
4-(4-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノル-4-イル)-ナフタレン-1-カルボニトリル；
2-メチル-4-(5-メチル-ナフタレン-2-イル)-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノル-4-イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル；
4-(6-メタンスルホニル-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノル-4-イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル；
4-(8-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(8-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(8-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノル-4-イル)-ナフタレン-1-カルボニトリル；
7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-メトキシ-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-モルホリン-4-イル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
2,4-ジメチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピペラジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
ジメチル-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-アミン；
[2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
メチル-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-アミン；
2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-(2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-(2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
7-メタンスルホニル-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
2,8-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグ。
【００６１】
さらに、本発明の他の特異的化合物は以下の置換基を有する化合物である。
【００６２】
（表Ｇ）
0005552137.tif 000076
0005552137.tif 000077
0005552137.tif 000078
式中、*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置である。すなわち、本明細書の特異的化合物には以下が含まれる：
4-(2H-クロメン-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
7-メトキシ-2-メチル-4-キノリン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
6-(7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
2-メチル-4-キノリン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
6-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
7-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
7-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
7-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
2'-メチル-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[3,4']ビイソキノリニル；
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,6']ビイソキノリニル；
2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,6']ビイソキノリニル；
2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,6']ビイソキノリニル；
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,7']ビイソキノリニル；
2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,7']ビイソキノリニル；
2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,7']ビイソキノリニル；
2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノキサリン；
6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノキサリン；
6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノキサリン；
6-(2-メチル-7-ピペリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノキサリン；
6-(2-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノキサリン；
2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
6-(2-メチル-7-ピペリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
6-(2-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
7-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
7-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
7-(2-メチル-7-ピペリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
7-(2-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-フタラジン；
6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-フタラジン；
6-(2-メチル-7-ピペリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-フタラジン；
6-(2-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-フタラジン；
3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
6-(2-メチル-7-ピペリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
6-(2-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
7-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
7-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
7-(2-メチル-7-ピペリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
7-(2-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
4-(8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグ。
【００６３】
表Hは、本発明において調製された光学的に純粋な化合物のいくつかを例示する。
【００６４】
（表Ｈ）
0005552137.tif 000079
0005552137.tif 000080
* マレイン酸塩を用いて測定した旋光度
**フマル酸塩を用いて測定した旋光度
【００６５】
本発明のもう一つの態様は、式(I)の化合物が放射標識されている、すなわち記述の原子の一つまたは複数がその原子の放射活性同位元素によって置換されている(例えば、Cが14Cに、およびHが3Hに置換されている)、式(I)の化合物の混合物に関する。そのような化合物は、例えば可能性がある薬剤が神経伝達物質輸送体タンパク質に結合するか否かを決定するための標準物質および試薬として、可能性がある多様な用途を有する。
【００６６】
本発明の化合物はまた、以下の式(I)において認められる化学構造、またはその酸化物、もしくはその薬学的に許容される塩によって表される：
0005552137.tif 000081
式中、
Xは、R14において下記で定義される置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい縮合芳香族二環炭素環または複素環であるが、但し、Xはイソキノリニル、ナフチル、またはフタリミジルではなく；
R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
R2はgem-ジメチルであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい他の複素環であり；
R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
R7は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R7は、gem-ジメチルであり；
R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいH、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
R11は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
R12は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
nは0、1、または2であり；ならびに
R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、その発生毎に独立して選択される。
【００６７】
さらに、本発明の化合物は、以下の式(I)において見いだされる化学構造、またはその酸化物、もしくはその薬学的に許容される塩によって表される：
0005552137.tif 000082
式中、
*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置であり；
Xは、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロペプテニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、およびR14において下記に示すような置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい縮合二環炭素環または縮合二環複素環、からなる群より選択される縮合二環炭素環または複素環であるが、但し、(1)Xがナフチルであって、R4がNH2またはOR11である場合、R5はHとなりえない、および(2)Xがナフチルであって、R5がOR11である場合、R4はHとなりえず；
R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
R2は、gem-ジメチルであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい他の複素環であり；
R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
R7は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R7は、gem-ジメチルであり；
R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
R11は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
R12は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成するが、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
nは0、1、または2であり；ならびに
R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、その発生毎に独立して選択される。
【００６８】
本発明のもう一つの態様は、式(I)の化合物の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。
【００６９】
本発明のもう一つの局面は、セロトニン、ノルエピネフリン、またはドーパミンの利用率の減少によって生成される、またはそれに依存する障害を処置する方法に関する。方法は、そのような処置を必要とする患者に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与する工程を含む。
【００７０】
もう一つの態様において、本発明の方法は、セロトニン1A受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与する工程をさらに含む。
【００７１】
セロトニン1A受容体アンタゴニストは、WAY 100135またはスピペロンとなりうる。WAY 100135(N-(t-ブチル)-3-[α-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-フェニルプロパナミド)は、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Abou-Gharbiaらに対する米国特許第4,988,814号において、5-HT1A受容体に対して親和性を有するとして開示されている。同様に、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Cliffe et al., J Med Chem 36：1509〜10(1993)は、その化合物が5-HT1Aアンタゴニストであることを示した。スピペロン(8-[4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4,5]デカン-4-オン)は周知の化合物であり、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第3,155,669号および第3,155,670号に開示されている。5-HT1Aアンタゴニストとしてのスピペロンの活性は、Middlemiss et al., Neurosc and Biobehav Rev. 16：75〜82(1992)に示される。
【００７２】
もう一つの態様において、本発明の方法は、選択的ニューロキニン-1受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与する工程をさらに含む。
【００７３】
本発明において式(I)の化合物と併用して用いることができるニューロキニン-1受容体アンタゴニストは、例えば、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,373,003号、第5,387,595号、第5,459,270号、第5,494,926号、第5,162,339号、第5,232,929号、第5,242,930号、第5,496,833号、および第5,637,699号；PCT国際出願国際公開公報第90/05525号、第90/05729号、第94/02461号、第94/02595号、第94/03429号、第94/03445号、第94/04494号、第94/04496号、第94/05625号、第94/07843号、第94/08997号、第94/10165号、第94/10167号、第94/10168号、第94/10170号、第94/11368号、第94/13639号、第94/13663号、第94/14767号、第94/15903号、第94/19320号、第94/19323号、第94/20500号、第91/09844号、第91/18899号、第92/01688号、第92/06079号、第92/12151号、第92/15585号、第92/17449号、第92/20661号、第92/20676号、第92/21677号、第92/22569号、第93/00330号、第93/00331号、第93/01159号、第93/01165号、第93/01169号、第93/01170号、第93/06099号、第93/09116号、第93/10073号、第93/14084号、第93/14113号、第93/18023号、第93/19064号、第93/21155号、第93/21181号、第93/23380号、第93/24465号、第94/00440号、第94/01402号、第94/26735号、第94/26740号、第94/29309号、第95/02595号、第95/04040号、第95/04042号、第95/06645号、第95/07886号、第95/07908号、第95/08549号、第95/11880号、第95/14017号、第95/15311号、第95/16679号、第95/17382号、第95/18124号、第95/18129号、第95/19344号、第95/20575号、第95/21819,号、第95/22525号、第95/23798号、第95/26338号、第95/28418号、第95/30674号、第95/30687号、第95/33744号、第96/05181号、第96/05193号、第96/05203号、第96/06094号、第96/07649号、第96/10562号、第96/16939号、第96/18643号、第96/20197号、第96/21661号、第96/29304号、第96/29317号、第96/29326号、第96/29328号、第96/31214号、第96/32385号、第96/37489号、第97/01553号、第97/01554号、第97/03066号、第97/08144号、第97/14671号、第97/17362号、第97/18206号、第97/19084号、第97/19942号、第97/21702号、および第97/49710号；英国特許出願第2 266 529号、第2 268 931号、第2 269 170号、第2 269 590号、第2 271 774号、第2 292 144号、第2 293168号、第2 293 169号、および第2 302 689号；ならびに欧州特許出願第0 360 390号、第0 517 589号、第0 520 555号、第0 522 808号、第0 528 495号、第0 532 456号、第0 533 280号、第0 536 817号、第0 545 478号、第0 558 156号、第0 577 394号、第0 585 913号、第0 590 152号、第0 599 538号、第0 610 793号、第0 634 402号、第0 686 629号、第0 693 489号、第0 694 535号、第0 699 655号、第0 394 989号、第0 428 434号、第0 429 366号、第0 430 771号、第0 436 334号、第0 443 132号、第0 482 539号、第0 498 069号、第0 499 313号、第0 512 901号、第0 512 902号、第0 514 273号、第0 514 274号、第0 514 275号、第0 514 276号、第0 515 681号、第0 699 674号、第0 707 006号、第0 708 101号、第0 709 375号、第0 709 376号、第0 714 891号、第0 723 959号、第0733 632号、および第0 776 893号において十分に記述されている。そのような化合物の調製は、上記の特許および刊行物において十分に記述されている。
【００７４】
もう一つの態様において、本発明の方法は、ノルエピネフリン前駆体またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与する工程をさらに含む。
【００７５】
ノルエピネフリン前駆体は、L-チロシン、またはL-フェニルアラニンとなりうる。
【００７６】
本発明のもう一つの局面は、式(I)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与する工程を含む、それを必要とする患者におけるシナプスのノルエピネフリン取り込みを阻害する方法に関する。
【００７７】
本発明のもう一つの局面は、式(I)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与する工程を含む、それを必要とする患者におけるシナプスのセロトニン取り込みを阻害する方法に関する。
【００７８】
本発明のもう一つの局面は、式(I)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与する工程を含む、それを必要とする患者におけるシナプスのドーパミン取り込みを阻害する方法に関する。
【００７９】
本発明のもう一つの局面は、式(I)の化合物の(+)立体異性体が用いられる、本明細書に記述の治療法に関する。
【００８０】
本発明のもう一つの局面は、式(I)の化合物の(-)立体異性体が用いられる、本明細書に記述の治療法に関する。
【００８１】
本発明のもう一つの局面は、式(I)の化合物と、セロトニン1A受容体アンタゴニスト化合物、選択的ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト化合物、およびノルエピネフリン前駆体化合物からなる群より選択される少なくとも一つの化合物とを含むキットに関する。
【００８２】
本発明のもう一つの局面は、二重作用セロトニンおよびノルエピネフリン取り込み阻害剤の双方として機能する式(I)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与することによって、シナプスのセロトニンおよびノルエピネフリン取り込みを阻害する工程を含む、それを必要とする患者における上記の態様において参照された障害を処置する方法に関する。
【００８３】
本発明のもう一つの局面は、二重作用セロトニンおよびドーパミン取り込み阻害剤の双方として機能する式(I)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与することによって、シナプスのセロトニンおよびドーパミン取り込みを阻害する工程を含む、それを必要とする患者における上記の態様において参照された障害を処置する方法に関する。
【００８４】
本発明のもう一つの局面は、二重作用ドーパミンおよびノルエピネフリン取り込み阻害剤の双方として機能する式(I)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与することによって、シナプスのドーパミンおよびノルエピネフリン取り込みを阻害する工程を含む、それを必要とする患者における上記の態様において参照された障害を処置する方法に関する。
【００８５】
本発明のもう一つの局面は、三重作用ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込み阻害剤として機能する式(I)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与することによって、シナプスのノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みを阻害する工程を含む、それを必要とする患者における上記の態様において参照された障害を処置する方法に関する。
【００８６】
本発明のもう一つの局面は、セロトニンの神経伝達の増加を必要とする哺乳動物に式(I)の化合物の薬学的有効量を投与する工程を含む、哺乳動物におけるセロトニン取り込みを阻害する方法に関する。
【００８７】
本発明のもう一つの局面は、ドーパミンの神経伝達の増加を必要とするヒトに式(I)の化合物の薬学的有効量を投与する工程を含む、ヒトにおけるドーパミン取り込みを阻害する方法に関する。
【００８８】
本発明のもう一つの局面は、ノルエピネフリンの神経伝達の増加を必要とするヒトに式(I)の化合物の薬学的有効量を投与する工程を含む、ヒトにおけるノルエピネフリン取り込みを阻害する方法に関する。
【００８９】
本発明のもう一つの局面は、式(I)の化合物の、喫煙願望を軽減するための有効量を、そのような抑制を必要とするヒトに投与する工程を含む、ヒトの喫煙願望を抑制する方法に関する。
【００９０】
本発明のもう一つの局面は、式(I)の化合物の、アルコール摂取願望を軽減するための有効量を、そのような抑制を必要とするヒトに投与する工程を含む、ヒトのアルコール摂取願望を抑制する方法に関する。
【００９１】
明快にするために、異なる態様の文脈において記述されている本発明の特定の特色も同様に、一つの態様において組み合わせて提供されてもよいと認識される。逆に、簡潔にするために、一つの態様の文脈において記述された本発明の様々な特色も同様に、個別に、または任意の適した小組み合わせにおいて提供されてもよい。
【００９２】
本発明の化合物、例えば、開始材料、中間体、または産物は、本明細書において記述されたとおりに調製される、または本明細書において先に用いられたもしくは文献において記述された方法を意味している公知の方法の適用もしくは適応によって調製される。
【００９３】
本発明の有用な化合物は、本明細書において先に用いられたまたは文献において記述された、例えばその全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, VCH publishers(1989)によって記述される方法を意味する公知の方法の適用または適応によって調製される。
【００９４】
一つまたは複数の窒素環原子を含む基を含む式(I)の化合物は、ほぼ室温〜還流するまでの温度で、好ましくは上昇した温度で、好ましくは過酸との反応によって、例えば酢酸中で過酢酸との反応によって、またはジクロロメタンのような不活性溶媒においてm-クロロペルオキシ安息香酸との反応によって、基の一つまたは複数の窒素環原子がN-オキシドへと酸化される、対応する化合物に変換されてもよい。
【００９５】
以降記述される反応において、官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基が最終産物において望ましい場合、反応におけるそれらの望ましくない関与を回避するために、これらの基を保護する必要があるかも知れない。標準的な実践に従って通常の保護基を用いてもよい；例えば、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Green, 「Protective Groups in Organic Chemistry」, John Wiley and Sons(1991)およびMcOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry」, Plenum Press(1973)を参照されたい。
【００９６】
本発明の式(I)の新規テトラヒドロイソキノリン再取り込み阻害剤は、以下に概要される一般的スキーム(スキームI)によって調製することができる。式(III)のR1-置換N-ベンジルアミンは、市販のものを購入してもよく、または単純な還元アミノ化プロトコールから得てもよい。このように、式(II)の化合物を含むカルボニルを、室温でまたは室温より低い温度で低級アルキルアルコール溶媒(好ましくはメタノールまたはエタノール)においてH2N-R1によって処置してもよい。得られたイミンを、最も一般的にアルカリ土類水素化ホウ素塩(好ましくは水素化ホウ素ナトリウム)によって還元して、所望のアミン中間体を提供してもよい。
【００９７】
スキーム1
0005552137.tif 000083
【００９８】
式(III)の中間体を式(V)の中間体によって処置すると、式(VI)のアルキル化産物を完全に生成する。アルキル化反応は、有機合成の当業者に周知の広範な条件で行ってもよい。典型的な溶媒には、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、およびエタノールを含む低級アルキルアルコールが含まれる。反応は、0℃〜用いる溶媒の沸点までの温度で首尾よく行われる可能性がある。反応の進行は通常、標準的なクロマトグラフィーおよび分光法によってモニターされる。アルキル化反応は、任意でピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンのような、しかしこれに限定されない非求核性有機塩基を加えることによって行われる。
【００９９】
上記の式(V)の中間体は、市販のものを購入してもよく、または置換されてもよい式(IV)のケトンを、式(V)の所望のブロモアセトフェノンを容易に与える臭素、NBS、または三臭化テトラブチルアンモニウムのような、しかしこれに限定されない一般的な臭素添加物質によって処置することによって調製される。これらの反応は、室温または室温より低い反応温度で、三臭化試薬のための共溶媒として用いられるメタノールと共に、酢酸および塩化メチレン中で最適に行われる。この方法論のもう一つの態様には、式(V)のクロロアセトフェノン化合物を用いることが含まれるであろう。
【０１００】
式(IV)のケトンはまた、市販のものを入手する、または対応する芳香族もしくはヘテロ芳香族カルボン酸中間体を、メチルリチウムの化学量論的2等量によって処置する工程(例えば、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Jorgenson, Organic Reactions, 18：1(1970)を参照されたい)を含む、いくつかの周知の方法によって都合よく得られる。または、対応する芳香族もしくはヘテロ芳香族アルデヒドをアルキル-グリニャール(例えば、MeMgBr)またはアルキル-リチウム(例えば、MeLi)求核試薬によって処置した後に、ケトンへと型どおりに酸化させることによって行ってもよい(例えば、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, VCH Publishers, New York, p.604(1989)を参照されたい)。
【０１０１】
式(VI)の化合物の式(VII)の二級アルコールへの還元は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、および水素化アルミニウムリチウムを含む多くの還元剤によって進行する。還元は、室温で、または用いる溶媒の還流点までの上昇した温度で1時間〜3日間行う。ボランを用いる場合、例えば、ボラン-硫化メチル錯体、ボラン-ピペリジン錯体、またはボラン-テトラヒドロフラン錯体に限定されない錯体として用いてもよい。当業者は、必要な還元剤および反応条件の最適な組み合わせを理解するであろう、またはその全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Larock, R.C.,「Comprehensive Organic Transformations」, VCH Publishers, New York, p.604(1989)のテキストからの指導を求めてもよい。
【０１０２】
式(VII)の化合物を、強い酸による短時間の処置によって、本発明の式(VIII)のテトラヒドロイソキノリン化合物に環状化してもよい。適した酸には、濃硫酸、ポリ燐酸、メタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸が含まれるがそれらに限定されるわけではない。反応は、そのまま行うか、または任意で例えば塩化メチレンまたは1,2-ジクロロエタンのような共溶媒の存在下で行う。環状化は、0℃〜用いる溶媒の還流点までの温度で行ってもよい。複素環化学の当業者は、これらの条件を容易に理解するであろう、またはその全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Mondeshka, Il Farmaco, 49：475〜480(1994)およびVenkov, Synthesis, 253〜255(1990)の教示を調べてもよい。環状化はまた、典型的に、塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒において三塩化アルミニウムのような強いルイス酸によって式(VII)の化合物を処置することによって行ってもよい。当業者は、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Kaiser, J Med Chem 27：28〜35(1984)およびWyrick, J Med Chem 24：1013〜1015(1981)による先の教示を熟知しているであろう。
【０１０３】
最後に、本発明の式(I)の標的化合物は、不活性溶媒において塩基と共にまたは塩基を含まずに金属触媒の存在下で、ZがB(OH)2またはB(ORa)(ORb)(式中、RaおよびRbは低級アルキル、すなわち、C1-C6である、またはRaおよびRbは共に低級アルキレン、すなわちC2-C12である)である式(VIII；Y＝Br、I、OSO2CF3)の化合物を、アリールもしくはヘテロアリールホウ酸またはアリールもしくはヘテロアリールホウ酸エステルによって処置することによって、式(XIII)のイソキノリン化合物を生成することによって調製してもよい。金属触媒には、Cu、Pd、またはNiの塩またはホスフィン錯体(例えば、Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、およびNiCl2(PPh3)2)が含まれるがそれらに限定されるわけではない。塩基には、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物(好ましくは水素化ナトリウム)、アルカリ金属アルコキシド(好ましくはメトキシドナトリウムまたはエトキシドナトリウム)、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド(好ましくはリチウムジイソプロピルアミド)、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)、トリアルキルアミン(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)、または芳香族アミン(好ましくはピリジン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。不活性溶媒には、アセトニトリル、ジアルキルエーテル(好ましくはジエチルエーテル)、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはベンゼンまたはトルエン)、またはハロアルカン(好ましくは塩化メチレン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。好ましい反応温度は、室温〜用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応は、通常のガラス容器において、または多くの市販のパラレルシンセサイザーユニットの一つにおいて行ってもよい。市販されていないホウ酸またはホウ酸エステルは、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Gao, Tetrahedron, 50：979〜988(1994)によって記述される対応する置換されてもよいハロゲン化アリールから得てもよい。同様に、式(VIII)の化合物を、ホウ酸またはホウ酸エステルに変換した後、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Baudoin, J Org Chem 67：1199〜1207(2002)によって教示されるように、別個の工程でまたは連続して所望の置換されてもよいアリールまたはハロゲン化ヘテロアリールによって処置してもよいことも当業者によって認識されるであろう。
【０１０４】
式(VI)の化合物は、C1-C4アルキルリチウム試薬またはC1-C4アルキルグリニャール試薬によって処置してもよい。次に、得られた三級アルコールを、上記の方法を用いて、R8が対応するC1-C4アルキルである式(VIII)の化合物に変換した後、R8が対応するC1-C4アルキルである式(I)の化合物に変換してもよい。
【０１０５】
式(I)の化合物はまた、以下に概要するスキーム(スキーム2)に従って調製してもよい。式(IX)の4-置換イソキノリンは、市販のものを購入してもよい。式IXの化合物(典型的に、Y＝Br)を、不活性溶媒において塩基と共にまたは塩基を含まずに金属触媒の存在下で、ZがB(OH)2またはB(ORa)(ORb)(式中RaおよびRbは、低級アルキル、すなわちC1-C6である、またはRaおよびRbは共に低級アルキレン、すなわちC2-C12である)と同等である二環炭素環もしくは二環複素環ホウ酸または二環炭素環もしくは二環複素環ホウ酸エステルによって処置すると、式(X)のイソキノリン化合物が得られる。金属触媒には、Cu、Pd、またはNiの塩またはホスフィン錯体(例えば、Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2)が含まれるがそれらに限定されるわけではない。塩基には、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物(好ましくは水素化ナトリウム)、アルカリ金属アルコキシド(好ましくはメトキシドナトリウムまたはエトキシドナトリウム)、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド(好ましくはリチウムジイソプロピルアミド)、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)、トリアルキルアミン(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)、または芳香族アミン(好ましくはピリジン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。不活性溶媒には、アセトニトリル、ジアルキルエーテル(好ましくはジエチルエーテル)、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはベンゼンまたはトルエン)、またはハロアルカン(好ましくは塩化メチレン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。好ましい反応温度は、室温〜用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応は、通常のガラス容器において、または多くの市販のパラレルシンセサイザーユニットの一つにおいて行ってもよい。市販されていないホウ酸またはホウ酸エステルは、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Gao, Tetrahedron 50：979〜988(1994)によって記述される対応する置換されてもよいハロゲン化アリールから得てもよい。同様に、式(IX)の化合物を、対応するホウ酸またはホウ酸エステルに変換した後、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Baudoin, J Org Chem 67：1199〜1207(2002)によって教示されるように、別個の工程でまたは連続して所望の置換されてもよいアリールまたはハロゲン化ヘテロアリールによって処置して、式(X)の所望のイソキノリンを生成してもよいことは当業者によって認識されるであろう。
【０１０６】
式(X)の中間体を、WがI、Br、-OSO2CF3(好ましくは、-OSO2CF3)と同等であるがこれらに限定されない適したアルキル化試薬R1-Wによって処置すると、式(XI)のイソキノリニウムが提供される。適した溶媒には、塩化メチレン、ジクロロエタン、トルエン、ジエチルエーテル、およびテトラヒドロフランが含まれるがそれらに限定されるわけではない。反応は室温または室温より低い温度で首尾よく行われる可能性がある。反応は、通常のガラス容器において、または多くの市販のパラレルシンセサイザーユニットの一つにおいて行ってもよい。
【０１０７】
スキーム2
0005552137.tif 000084
【０１０８】
式(XI)の化合物を、最も一般的にはシアノ水素化ホウ素ナトリウムによって、テトラヒドロイソキノリンに還元して式(I)の化合物を提供してもよい。この反応の適した溶媒には、メタノールおよびエタノールを含む低級アルコールが含まれるがそれらに限定されるわけではない。反応は、0℃〜用いる溶媒の沸点までの温度で行ってもよい。
【０１０９】
R8がOHである本発明の式(I)の化合物は、以下に概要する一般的スキーム(スキーム3)によって調製することができる。式(XIV)のR1置換ケトンは、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Hanna, J. Med Chem 17(9)：1020〜1023(1974)によって教示される方法論を用いて調製することができる。このように、式(XII)のビスエステルは、エステル化、臭素化、N-アルキル化、クライゼン型縮合、およびデカルボキシル化のような、しかしこれらに限定されないいくつかの周知の方法によって、市販の置換されてもよいオルト-メチルベンゾエートまたはオルト-メチル／エチルベンゾエートから簡便に得られる。当業者は、式(XIV)の化合物を、式X-MgBrを有するグリニャール試薬または式X-Liを有するリチウム試薬による処置によって、R8がOHである式(I)の化合物に簡便に変換してもよい。
【０１１０】
スキーム3
0005552137.tif 000085
【０１１１】
さらに、R8がOHである式(I)の化合物は、容易にアルキル化(上記を参照されたい)されて、R8がOR11である化合物式(I)を与える可能性がある。R8がOHである式(I)の化合物を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)のような、しかしこれに限定されないフッ素化試薬によって処置すると、R8がFである式(I)の化合物が容易に提供される。
【０１１２】
R8がOHである式(I)の化合物を、塩化チオニルまたは三塩化リンのような、しかしこれらに限定されない塩素化試薬によって処置すると、R8がClである式(I)の化合物が提供される可能性がある。その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Hudlicky, Organic Reactions 35：513〜637(1985)の論評から、さらなる参照を得てもよい。R8がOHである式(I)の化合物を、シアン化ナトリウム、またはシアン化トリメチルシリルのような、しかしこれに限定されないシアン化試薬によって処置すると、R8がCNである式(I)の化合物が提供される可能性がある。
【０１１３】
R8がOHである本発明の式(I)の化合物はまた、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Kihara, Tetrahedron 48：67〜78(1992)およびBlomberg, Synthesis, p.18〜30(1977)の教示に従って調製してもよい。このように、オルト-ヨウ化物を有する式(VI)のケトン化合物を、低級アルキル(C1-6)リチウム塩基(好ましくはt-BuLiまたはn-BuLi)のような、しかしこれに限定されない強い塩基によって処置して、予想されるハロゲン金属交換を与えた後に分子内バルビエ環状化によってR8がOHである式(I)の化合物を生成してもよい。ジアルキルエーテル(好ましくはジエチルエーテル)、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)のような不活性溶媒が必要であり、副産物を回避するために反応温度を低く維持する(-78℃〜-25℃)。または、ハロゲン-金属交換はまた、ゼロ価ニッケルの存在下で行ってもよく、この場合N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)は理想的な溶媒として作用する。
【０１１４】
R8がOHである式(I)の化合物は、脱水後にシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような、しかしこれに限定されない還元剤による還元によって、R8がHである式(I)の化合物に簡便に変換される。
【０１１５】
本発明のもう一つの態様において、R7がHである式(I)の化合物は、以下に概要されるように(スキーム4)式(XV)の化合物から調製してもよい。式(XV)の化合物は、市販のものから得る、または周知の方法によって簡便に得てもよい。式(XV)のフェニル酢酸の対応する塩化アシルへの変換は、トルエンのような、しかしこれに限定されない溶媒において、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような、しかしこれに限定されない一般的な試薬を用いて行ってもよい。そのように形成された塩化アシルは、反応混合物から分離しなくとも、H2N-R1の処置によって式(XVI)のアミドに容易に変換される可能性がある。
【０１１６】
スキーム4
0005552137.tif 000086
【０１１７】
式(XVI)のアミドの式(XVII)のジヒドロイソキノリノンへの変換は、ポリ燐酸、ピロ燐酸、またはイートン試薬(五酸化燐、メタンスルホン酸における7.7 重量％溶液)のような、しかしこれらに限定されない酸性媒体の存在下で、アルデヒドR2CHOと共に進行する。
【０１１８】
式(XVII)のジヒドロイソキノリノンを、不活性溶媒において塩基と共に金属触媒の存在下で、式X-ハロゲン化物(好ましくは臭化物)または式X-OSO2CF3の化合物によって処置すると、式(XVIII)のジヒドロイソキノリノンが得られる。金属触媒には、Cu、Pd、またはNiの塩またはホスフィン錯体[例えば、Pd(OAc)2、CuI、PdCl2(PPh3)2、PdCl2dppf、NiCl2(PPh3)2]が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。好ましい金属触媒は、金属塩(好ましくはPd(OAc)2)をホスフィンリガンド(好ましくは、2,8,9-トリ-i-ブチル-2,5,8,9-テトラアザ-1-ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニルまたは2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)と混合することによって、インサイチューで生成してもよい。塩基には、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属燐酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド(好ましくはt-ブトキシドナトリウム)、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)、アルキルアミン(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)、または芳香族塩基(好ましくはピリジン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。不活性溶媒には、アセトニトリル、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはトルエン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。好ましい反応温度は、室温〜用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応は、通常のガラス容器において、または多くの市販のパラレルシンセサイザーユニットの一つにおいて行ってもよい。
【０１１９】
式(XVIII)のジヒドロイソキノリノンの式(I)の化合物への還元は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、および水素化アルミニウムリチウムが含まれるがこれらに限定されない還元剤によって進行する。還元は0℃〜用いる溶媒の還流点までの上昇した温度で行われる。ボランを用いる場合、これはボラン-硫化メチル錯体、ボラン-ピペリジン錯体、またはボラン-テトラヒドロフラン複合体として用いてもよいが、これらに限定されるわけではない。当業者は、必要な還元剤および反応条件の最適な組み合わせを理解するであろう、またはその全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Larock, R.C.,「Comprehensive Organic Transformations」, VCH Publishers, New York, p.604(1989)のテキストから指導を求めてもよい。
【０１２０】
R4がアリール、ヘテロアリール、またはNR9R10であって、R7がHである式(I)の化合物は、スキーム4において記述されるまたはスキーム5において概要される類似の方法論を用いて得てもよい。
【０１２１】
スキーム5
0005552137.tif 000087
【０１２２】
式(XIX；V＝Br、Cl、またはOSO2CF3)の化合物は、市販のものを得てもよく、またはスキーム4における式(XV)の化合物の式(I)の化合物への変換に関して記述された化学工程によって、式(XXIII)の化合物に簡便に変換される。本発明の式(I)の標的化合物は、不活性溶媒において塩基と共にまたは塩基を含まずに金属触媒の存在下で、アリールもしくはヘテロアリールホウ酸、アリール、ヘテロアリールホウ酸エステル、またはHNR9R10による式(XXIII)の化合物の処置によって調製してもよい。金属触媒には、Cu、Pd、またはNiの塩またはホスフィン錯体[例えば、Pd(OAc)2、CuI、PdCl2(PPh3)2、PdCl2dppf、およびNiCl2(PPh3)2]が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。好ましい金属触媒は、金属塩(好ましくはPd(OAc)2)をホスフィンリガンドと混合することによって、インサイチューで生成してもよい。塩基には、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属燐酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)、トリアルキルアミン(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)、または芳香族アミン(好ましくはピリジン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。不活性溶媒には、アセトニトリル、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはトルエン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。好ましい反応温度は、室温〜用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応は、通常のガラス容器において、または多くの市販のパラレルシンセサイザーユニットの一つにおいて行ってもよい。
【０１２３】
または、式(XXIII)の化合物は、周知の方法を用いて、VがB(OH)2またはB(ORa)(ORb)(式中、RaおよびRbは低級アルキル、すなわち、C1-C6である、またはRaおよびRbは共に低級アルキレン、すなわちC2-C12である)である、対応するホウ酸またはホウ酸エステルに変換してもよい。そのように形成されたホウ酸またはホウ酸エステルを、不活性溶媒において塩基と共に、または塩基を含まずに金属触媒の存在下でハロゲン化アリールもしくはヘテロアリール、またはアリールもしくはヘテロアリールトリフラートによって処置して、式(I)の化合物を与えてもよい。金属触媒には、Cu、Pd、またはNiの塩またはホスフィン錯体[例えば、Pd(OAc)2、CuI、PdCl2(PPh3)2、PdCl2dppf、およびNiCl2(PPh3)2]が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。塩基には、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属燐酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド(好ましくはt-ブトキシドナトリウム)、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)、トリアルキルアミン(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)、または芳香族アミン(好ましくはピリジン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。不活性溶媒には、アセトニトリル、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはトルエン)、またはハロアルカン(好ましくは塩化メチレン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。好ましい反応温度は、室温〜用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応は、通常のガラス容器において、または多くの市販のパラレルシンセサイザーユニットの一つにおいて行ってもよい。
【０１２４】
不活性溶媒において塩基と共に、または塩基を含まずに金属触媒の存在下で、式(XXI)のジヒドロイソキノリノンを、アリールもしくはヘテロアリールホウ酸、アリールもしくはヘテロアリールホウ酸エステル、またはHNR9R10によって処置すると、式(XXIV)の化合物が生成される。金属触媒には、Cu、Pd、またはNiの塩またはホスフィン錯体[例えば、Pd(OAc)2、CuI、PdCl2(PPh3)2、PdCl2dppf、およびNiCl2(PPh3)2]が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。好ましい金属触媒は、金属塩(好ましくはPd(OAc)2)をホスフィンリガンド(好ましくは、2,8,9-トリ-i-ブチル-2,5,8,9-テトラアザ-1-ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニルまたは2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)と混合することによって、またはCuIをL-プロリンと混合することによってインサイチューで生成してもよい。塩基には、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属燐酸塩(好ましくは、K3PO4)、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド(好ましくはt-ブトキシドナトリウム)、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)、トリアルキルアミン(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)、または芳香族アミン(好ましくはピリジン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。不活性溶媒には、アセトニトリル、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはトルエン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。好ましい反応温度は、室温〜用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応は、通常のガラス容器において、または多くの市販のパラレルシンセサイザーユニットの一つにおいて行ってもよい。
【０１２５】
最後に、式(XXIV)の化合物の式(XVIII)の化合物への変換、次に式(I)の化合物への変換は、式(XVII)の化合物の式(I)の化合物への変換(スキーム4)に関して記述された方法によって同様に行ってもよい。
【０１２６】
エナンチオマーとして濃縮された式(XVIII)の化合物および式(XXII)の化合物は、例えば、(+)または(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルのような、しかしこれに限定されないカイラルリガンドを用いて得てもよい。
【０１２７】
スキーム4およびスキーム5において用いられる合成経路に関して記述された方法はまた、Xが単環アリールまたは単環ヘテロアリールである式(I)の化合物の調製にも適用可能である。
【０１２８】
式(I)の化合物は、(+)-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩、(-)-ジ-p-トルイル-L-酒石酸塩、(1S)-(+)-10カンフルスルホン酸塩、(+)-ジベンゾイル-D-酒石酸塩、(-)-ジベンゾイル-L酒石酸塩、L-(+)-酒石酸塩、D-(-)-酒石酸塩、D-(+)-リンゴ酸塩、L-(-)-リンゴ酸塩、(S)-(+)-マンデル酸塩、R-(-)-マンデル酸塩、S-(-)-モシャー酸[α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸]塩、R-(+)-モシャー酸[α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸]塩のような、しかしこれらに限定されないカイラル塩による結晶化によって、エナンチオマーとして純粋な(R)および(S)型で得てもよい。さらなるカイラル塩は、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Eliel et al., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, Wiley-Interscience Publication ： New York, p334(1994)の書籍において記述される可能性がある。
【０１２９】
分解技法は有機合成の当業者に熟知される広範な条件で行ってもよい。典型的な溶媒には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびこれらの溶媒の二つまたはそれより多い混合物が含まれる。分解技法は、段階において、-50℃〜用いる溶媒の沸点までの温度を有してもよい。
【０１３０】
または、式(I)の化合物は、市販のカイラルカラムを用いるカイラルHPLCによって、対応するラセミ混合物からエナンチオマーとして純粋な(R)および(S)型で得てもよい。
【０１３１】
エナンチオマーとして純粋な(R)または(S)型の式(I)の化合物を、不活性溶媒において、クラウンエーテル触媒の存在下または非存在下で塩基による処置によって、化合物の対応するラセミ混合物に変換してもよい。塩基には、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド(好ましくは、t-ブトキシドナトリウム)、アルカリ金属アルカン、アルカリ金属ジアルキルアミド、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミド)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。不活性溶媒には、アセトニトリル、エーテル(好ましくはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはトルエン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。アルカリ金属アルコキシドが塩基である場合、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、イソブタノールまたはエチレングリコールのような、しかしこれに限定されないアルコールが、共溶媒としてまたは唯一の溶媒として好ましい。典型的なクラウンエーテルは18-クラウン-6である。好ましい反応温度は、0℃〜用いる溶媒の沸点までの範囲である。この反応はまた加圧容器またはマイクロ波リアクターにおいて行ってもよい。
【０１３２】
スキーム4およびスキーム5に関して記述された合成方法論は、大規模(マルチ-キログラム規模)の合成プロセスに従う。
【０１３３】
本発明に従う有用な化合物は、不斉中心を含んでもよいと認識されるであろう。これらの不斉中心は、独立してRまたはS立体配置のいずれであってもよく、そのような化合物は旋光計において偏光面を回転させることができる。偏光面が化合物によって反時計回り方向に回転させられる場合、化合物はその化合物の(-)立体異性体であると言われる。偏光面が化合物によって、時計回りの方向に回転させられる場合、化合物はその化合物の(+)立体異性体であると言われる。本発明に従って有用な特定の化合物が同様に幾何異性を示してもよいことは当業者に明らかであろう。本発明には、上記の式(I)の化合物のラセミ混合物を含む、個々の幾何異性、その立体異性体、および混合物が含まれることを理解すべきである。そのような異性体は、公知の方法、例えばクロマトグラフィー技術および再結晶技術の適用または適合によってその混合物から分離することができる、またはそれらはその中間体の適当な異性体から個別に調製される。
【０１３４】
本発明の放射標識化合物は、当業者に周知の多くの手段によって、例えばその中に一つまたは複数の放射性同位元素を組み入れる開始材料を用いることによって合成される。炭素-14、トリチウム、ヨウ素-121、またはもう一つの放射性同位元素のような安定な放射性同位元素が合成によって導入されている本発明の化合物は、ノルエピネフリン、ドーパミン、またはセロトニン輸送体およびその取り込みメカニズムが関係している障害によって影響を受ける可能性がある脳または中枢神経系の領域を同定するための有用な診断物質である。
【０１３５】
本発明は、特に、化合物の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を含む、本明細書に記述の化合物を含む組成物を提供する。
【０１３６】
本発明のさらなる目的は、本発明の新規併用治療を行うために、共に有効に利用される可能性がある複数の活性成分(担体と共に、または担体を含まずに)を有するキットを提供することである。
【０１３７】
本発明のもう一つの目的は、本発明に従って利用される可能性がある複数の活性成分が含まれることから、有益な併用治療において利用するために本質的におよび自然に有効である、新規薬学的組成物を提供することである。
【０１３８】
本発明はまた、疾患を処置するために有用な二つまたは複数の活性成分を組み合わせるキットまたは単一のパッケージを提供する。キットは、(単独でまたは薬学的に許容される希釈剤または担体と併用して)、式(I)の化合物、ならびにセロトニン1A受容体アンタゴニスト、選択的ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、およびノルエピネフリン前駆体から選択されるさらなる活性成分(単独または希釈剤または担体と併用して)を提供してもよい。
【０１３９】
実践において、本発明の化合物は一般的に、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、結腸内、鼻腔内、腹腔内、直腸内、または経口投与してもよい。
【０１４０】
本発明に従う産物は、最も適した経路による投与を許容する剤形であってもよく、本発明はまた、ヒトまたは獣医学において用いるために適している本発明に従う少なくとも一つの産物を含む薬学的組成物にも関する。これらの組成物は、一つまたは複数の薬学的に許容されるアジュバントまたは賦形剤を用いて、通例の方法に従って調製してもよい。アジュバントは、中でも、希釈剤、滅菌水性媒体、および様々な非毒性有機溶媒を含む。組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤、水溶液もしくは懸濁液、注射用溶液、エリキシル剤、またはシロップ剤の形であってもよく、薬学的に許容される調製物を得るために、甘味料、着香料、着色剤、または安定化剤を含む群から選択される一つまたは複数の物質を含みうる。
【０１４１】
溶媒の選択および溶媒における活性物質の含有量は一般的に、産物の溶解度および化学特性、特定の投与様式、ならびに薬学的実践において認められる規定に従って決定される。例えば、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウムのような賦形剤、デンプン、アルギン酸、および特定の複合ケイ酸塩のような崩壊剤を、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクのような潤滑剤と組み合わせて、錠剤を調製するために用いてもよい。カプセル剤を調製するため、乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを用いることが都合がよい。水性懸濁液を用いる場合、それらは、乳化剤または懸濁を促進する物質を含みうる。蔗糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、およびクロロホルムのような希釈剤またはその混合物も同様に用いてもよい。
【０１４２】
非経口投与の場合、植物油、例えばゴマ油、落花生油、またはオリーブ油において、または水およびプロピレングリコール、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルのような水性の有機溶液と共に、薬学的に許容される塩の滅菌水溶液において、本発明に従う産物の乳剤、懸濁液、または溶液を用いる。本発明に従う産物の塩の溶液は、筋肉内または皮下注射による投与のために特に有用である。同様に純粋な蒸留水において塩の溶液を含む水溶液は、そのpHが適切に調節される限り、それらが、十分量のグルコースまたは塩化ナトリウムによって賢明に緩衝剤処理されて等張にされている限り、およびそれらが加熱、放射線照射、または微細濾過によって滅菌されている限り、静脈内投与のために用いてもよい。
【０１４３】
本発明の化合物を含む適した組成物は、通常の手段によって調製してもよい。例えば、本発明の化合物は、ネブライザー、懸濁液、もしくは溶液エアロゾルにおいて用いるための適した担体に溶解もしくは懸濁させてもよく、または乾燥粉末インヘラーにおいて用いるために適した固体担体に吸収もしくは吸着させてもよい。
【０１４４】
直腸内投与のための固体組成物には、公知の方法に従って調製され、少なくとも一つの式(I)の化合物を含む坐剤が含まれる。
【０１４５】
本発明の組成物における活性成分の割合は変化してもよく、適した用量が得られるように比率を構成することが必要である。明らかに、いくつかの単位投与剤形をほぼ同時に投与してもよい。用いる用量は、医師によって決定され、望ましい治療効果、投与経路、および処置期間、ならびに患者の状態に依存する。成体において、用量は一般的に、吸入によって約0.01〜約100、好ましくは約0.01〜約10 mg/kg体重/日、経口投与によって約0.01〜約100、好ましくは0.1〜70、より特に0.5〜10 mg/kg体重/日、および静脈内投与によって約0.01〜約50、好ましくは0.01〜10 mg/kg体重/日である。それぞれの特定の症例において、用量は、年齢、体重、全身健康状態、および医用産物の有効性に影響を及ぼしうる他の特徴のような、処置される被験者に対して特有の要因に従って決定されるであろう。
【０１４６】
本発明に従う産物は、所望の治療効果を得るために必要に応じて頻繁に投与してもよい。患者によっては、より高用量またはより低用量に急速に反応する可能性があり、適切な維持用量がかなり低い可能性がある。他の患者の場合、それぞれの特定の患者の生理的必要条件に従って、1日あたり1〜4用量の割合で長期処置を行う必要があるかも知れない。一般的に、活性産物を1日あたり1〜4回経口投与してもよい。他の患者に関して、1日あたり処方する必要がある用量は、多くて1日1または2用量であることは言うまでもない。
【０１４７】
本発明は、シナプスのノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みを阻害して、したがってセロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用率の減少によって形成されるまたはそれに依存する障害を処置するために有用であると考えられる化合物を提供する。式(I)の化合物は、シナプスのノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みを阻害するが、任意の個々の化合物において、これらの阻害効果は、同じまたは大きく異なる濃度または用量で現れる可能性がある。その結果、式(I)のいくつかの化合物は、シナプスのノルエピネフリンの取り込みが実質的に阻害される可能性があるが、シナプスのセロトニン取り込みまたはドーパミン取り込みが実質的に阻害されない、またはその逆である用量で、そのような障害を処置するために有用である。同様に、式(I)のいくつかの化合物は、シナプスのドーパミン取り込みが実質的に阻害される可能性があるが、シナプスのノルエピネフリンまたはセロトニン取り込みが実質的に阻害されない、またはその逆である用量で、そのような障害を処置するために有用である。同様に、逆に、式(I)のいくつかの化合物は、シナプスのセロトニン取り込みが実質的に阻害される可能性があるが、シナプスのノルエピネフリンまたはドーパミン取り込みが実質的に阻害されない、またはその逆である用量で、そのような障害を処置するために有用である。式(I)の他の化合物は、シナプスのノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みが実質的に阻害される用量で、そのような障害を処置するために有用である。
【０１４８】
本発明は、セロトニンおよびノルエピネフリンの取り込みに及ぼす阻害効果がこれらの化合物の類似のまたは同じ濃度で起こるが、大きく異なる濃度または用量ではドーパミン取り込みの阻害に及ぼす効果が起こる化合物を提供する。その結果、式(I)のいくつかの化合物は、シナプスのセロトニンおよびノルエピネフリン取り込みが実質的に阻害される可能性があるが、シナプスのドーパミン取り込みが実質的に阻害されない、またはその逆である用量でそのような障害を処置するために有用である。
【０１４９】
本発明は、セロトニンおよびドーパミンの取り込みに及ぼす阻害効果がこれらの化合物の類似のまたは同じ濃度で起こるが、大きく異なる濃度または用量ではノルエピネフリン取り込みの阻害に及ぼす効果が起こる化合物を提供する。その結果、式(I)のいくつかの化合物は、シナプスのセロトニンおよびドーパミン取り込みが実質的に阻害される可能性があるが、シナプスのノルエピネフリン取り込みが実質的に阻害されない、またはその逆である用量でそのような障害を処置するために有用である。
【０１５０】
本発明は、ノルエピネフリンおよびドーパミンの取り込みに及ぼす阻害効果がこれらの化合物の類似のまたは同じ濃度で起こるが、大きく異なる濃度または用量ではドーパミン取り込みの阻害に及ぼす効果が起こる化合物を提供する。その結果、式(I)のいくつかの化合物は、シナプスのノルエピネフリンおよびドーパミン取り込みが実質的に阻害される可能性があるが、シナプスのセロトニン取り込みが実質的に阻害されない、またはその逆である用量でそのような障害を処置するために有用である。
【０１５１】
本発明は、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みの阻害効果が類似または同じ濃度で起こる化合物を提供する。その結果、式(I)のいくつかの化合物は、シナプスのノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みが全て実質的に阻害される可能性がある用量でそのような障害を処置するために有用である。
【０１５２】
試験化合物がシナプスのノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みを阻害する濃度または用量は、当業者に周知であって認識される標準的なアッセイおよび技術を用いることによって容易に決定される。例えば、ラットにおける特定の用量での阻害の程度は、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Dudley, J Pharmacol Exp Ther 217：834〜840(1981)の方法によって決定することができる。
【０１５３】
治療的に有効な阻害用量は、シナプスのノルエピネフリン取り込み、シナプスのドーパミン取り込み、またはシナプスのセロトニン取り込みを実質的に阻害するために、またはノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みの二つまたはそれ以上のシナプスの取り込みを阻害するために有効な用量である。治療的に有効な阻害量は、通常の用量範囲決定技術および上記の試験系において得られた類似の結果を用いて当業者によって容易に決定されうる。
【０１５４】
本発明の化合物は、類似の障害の処置にとって利用可能な多の化合物と比較して特に有用な治療指数を提供する。理論に限定されたくはないが、これは、少なくとも部分的に、神経伝達物質輸送体の一つまたは二つに対してより高い結合親和性を有する、例えば他の神経化学物質の輸送体、例えばドーパミン輸送体タンパク質(「DAT」)およびセロトニン輸送体タンパク質(「SERT」)と比較して、ノルエピネフリン輸送体タンパク質(「NET」)に対して選択性を有する化合物のいくつかによると考えられる。
【０１５５】
本発明の他の化合物は、他の神経化学物質に関する輸送体、例えばDATおよびNETと比較して、SERTに対して選択性を示してもよい。
【０１５６】
本発明のなお他の化合物は、他の神経化学物質に関する輸送体、例えばSERTおよびNETと比較して、DATに対して選択性を示してもよい。
【０１５７】
本発明の他の化合物は、他の神経化学物質に関する輸送体、例えばDATと比較して、SERTおよびNETに対して選択性を示してもよい。
【０１５８】
本発明の他の化合物は、他の神経化学物質に関する輸送体、例えばNETと比較して、SERTおよびDATに対して選択性を示してもよい。
【０１５９】
本発明の他の化合物は、他の神経化学物質に関する輸送体、例えばSERTと比較して、NETおよびDATに対して選択性を示してもよい。
【０１６０】
最後に、他の化合物はNET、DAT、およびSERTに対してほぼ同一の親和性を有する。
【０１６１】
結合親和性は、以下の実施例の章に記述される手段が含まれるがこれらに限定されるわけではない、当業者に周知の多くの手段によって示される。簡単に説明すると、例えば細胞、例えば輸送体タンパク質を発現するHEK293E細胞からのタンパク質含有抽出物を、タンパク質に関する放射標識リガンドと共にインキュベートする。タンパク質に対する放射リガンドの結合は、他のタンパク質リガンド、例えば本発明の化合物の存在下で可逆的である；下記のように可逆性は、タンパク質に関する化合物の結合親和性(Ki)を測定する手段を提供する。化合物に関するKi値がより高ければ、より低いKiを有する化合物の場合より、その化合物がタンパク質に関してより小さい結合親和性を有することを示している；逆に、Ki値がより低ければ、より大きい結合親和性を示している。
【０１６２】
したがって、タンパク質に関する化合物の選択性の差は、それに対して化合物がより選択的であるタンパク質に関してより低いKiによって示され、およびそれに対して化合物がより選択的でないタンパク質に関してより高いKiによって示される。このように、タンパク質Aに関する化合物のKi値の、タンパク質Bに対する比がより高ければ、前者と比較して後者に関する化合物の選択性はより高くなる(前者はより高いKiを有し、後者はその化合物に関してより低いKiを有する)。本明細書において提供された化合物は、実験によって決定されたKi値の比によって反映されるように、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン輸送体に関する広範な選択性プロフィールを有する。
【０１６３】
本発明の選択された化合物(「単作用輸送体再取り込み阻害剤」)は、生体アミン輸送体であるNET、DAT、またはSERTのそれぞれに関する強力な結合親和性を有する。例えば、本発明の選択された化合物はNETに関して強力(NET Ki＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を有するが、DAT/NETおよびSERT/NETのKi比は10：1より大きい。本発明の他の選択された化合物は、SERTに関して強力(SERT Ki＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を有するが、NET/SERTおよびDAT/SERTのKi比は10：1より大きい。本発明の他の選択された化合物は、DATに関して強力(DAT Ki＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を有するが、NET/DATおよびSERT/DATのKi比は10：1より大きい。
【０１６４】
本発明の選択された化合物(「二重作用輸送体再取り込み阻害剤」)は、生体アミン輸送体であるNET、DAT、またはSERTの二つに対して強力な結合親和性を有する。例えば本発明の選択された化合物は、NETおよびSERTに関して強力(NET & SERT Ki値＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を有し、DAT/NETおよびDAT/SERTのKi値は10：1より大きいが、SERT/NETまたはNET/SERTのKi比は10：1未満である。本発明の他の選択された化合物は、NETおよびDATに関して強力(NET & DAT Ki値＜100 nM)かつ選択的結合親和性を有し、SERT/NETおよびSERT/DATのKi値は10：1より大きいが、DAT/NETまたはNET/DATのKi値は10：1未満である。本発明の他の選択された化合物は、DATおよびSERTに関して強力(DAT & SERT Ki値＜100 nM)かつ選択的結合親和性を有し、NET/DATおよびSERT/DATのKi値は10：1より大きいが、SERT/NETまたはNET/SERTのKi比は10：1未満である。
【０１６５】
本発明の選択された化合物(「三重作用輸送体再取り込み阻害剤」)は、生体アミン輸送体であるNET、DAT、またはSERTの三つ全てに対して同時に強力な結合親和性を有する。例えば、本発明の選択された化合物は、NET/DAT、NET/SERT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NETおよびSERT/DATのKi比が全て10：1未満である強力な(NET、DAT、& SERT Ki値＜100 nM)を有する。
【０１６６】
本発明の選択された化合物は、NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NETおよびSERT/DATの任意のKi比が、先に定義された「単、二重、および三重作用輸送体再取り込み阻害剤」に関して記述された境界外である、生体アミン輸送体NET、DAT、およびSERTの一つ、二つ、または三つに関して強力な結合親和性(Ki値＜100 nM)を有する。
【０１６７】
本発明の選択された化合物は、NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NETおよびSERT/DATの任意のKi比が、先に定義された「単、二重、および三重作用輸送体再取り込み阻害剤」に関して記述された境界内である、生体アミン輸送体NET、DAT、およびSERTの一つ、二つ、または三つに関してあまり強力でない結合親和性(Ki値100 nM〜1000 nM)を有する。
【０１６８】
最後に、本発明の選択された化合物は、NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NETおよびSERT/DATの任意のKi比が、先に定義された「単、二重、および三重作用輸送体再取り込み阻害剤」に関して記述された境界外である、生体アミン輸送体NET、DAT、およびSERTの一つ、二つ、または三つに関してあまり強力でない結合親和性(Ki値100 nM〜1000 nM)を有する。
【０１６９】
本発明は、本明細書に提供した薬学的組成物の用量を被験者に投与することによって、様々な神経および精神障害に罹患している被験者を処置する方法を提供する。障害には、注意欠陥障害多動障害(ADHD)、認知障害、不安障害、特に全般性不安障害(GAD)、パニック障害、躁うつ病または躁うつ障害としても知られる双極性障害、強迫性障害(OCD)、外傷後ストレス障害(PTSD)、急性ストレス障害、社会恐怖症、単純性恐怖症、月経前不快障害(PMDD)、社会不安障害(SAD)、大うつ障害(MDD)、核上麻痺、摂食障害、特に肥満、神経性食欲不振、神経性過食症、および大食障害、無痛症(ニューロパシー痛、特に糖尿病性ニューロパシーを含む)、ニコチン中毒、コカイン中毒、アルコールおよびアンフェタミン中毒のような物質乱用障害(化学物質依存症を含む)、レッシュ-ナイハン症候群、パーキンソン病のような神経変性疾患、黄体期後期症候群、またはナルコレプシー、拒絶感受性のような精神症状、錐体外路症候群、チック障害および不穏脚症候群(RLS)のような運動障害、晩発性ジスキネジア、核上麻痺、睡眠関連摂食障害(SRED)、夜食症候群(NES)、尿失禁(ストレス性の尿失禁(SUI)および混合型尿失禁)、偏頭痛、線維筋痛症候群(FS)、慢性疲労症候群(CFS)、性機能障害、特に早期射精および男性の性交不能、体温調節障害(例えば、閉経に関連する可能性があるホットフラッシュ)、および下背痛が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【０１７０】
本明細書に提供した化合物は、少なくとも部分的に、他の神経化学物質に関する輸送体タンパク質より大きい親和性で、特定の神経化学物質に関する輸送体タンパク質に対して選択的に結合できることにより、これらおよび他の障害の処置において特に有用である。
【０１７１】
本発明の化合物、その方法または調製およびその生物活性は、説明するために示されるのであって、本発明の範囲を限定すると見なされるわけではない以下の実施例の実験からより明らかとなるであろう。
【実施例】
【０１７２】
実施例
以下の実施例は、本発明の態様を説明するために提供され、決して本発明の範囲を制限すると意図されない。
【０１７３】
特に明記していなければ、試薬および溶媒は、供給元から受領してそのまま使用した。反応は全て、特に明記していなければ窒素大気において行った。反応の進行はTLC、GC、またはHPLCによってモニターした。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、AnaltechまたはEMDシリカゲルプレートを用いて行い、紫外(UV)光(254 nm)によって可視化した。GCは、以下の条件で行った：Hewlett Packard 5-MSカラム、30 m×0.25 mm×0.25μm、注入温度150℃、初回温度100℃、初回時間2.0分、最終温度320℃、速度20℃/分。HPLCは、以下の条件で行った：Phenomenex Synergi polar-RP、4μ、150×4.6 mm；またはPhenomenex Luna C18(2)、4μ、150×4.6 mm；アセトニトリル：水(TFAまたは酢酸を含む)、溶離剤1 ml/分、検出220 nm、230 nm、または254 nm。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Bruker AV 500またはBruker AV-300分光光度計において得た。スペクトルはppm(δ)で示し、カップリング定数Jはヘルツで報告する。テトラメチルシランをプロトンスペクトルの内部標準として用いて、溶媒のピークを、炭素スペクトルに関する参照ピークとして用いた。質量分析は、Perkin Elmer Sciex 100大気圧イオン化(APCI)質量分析器、Finnigan LCQ Duo LCMSイオントラップ型エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析器またはThermofinnigan AQAにおいて得た。調整的HPLCを用いる精製は、220、230、または254 nmでのUV検出によってVarian ProstarにおいてPhenomenex Luna 10μC18(2)カラム(250×21.20 mm)を用いて行った。カイラル分解は、CHIRALCEL OD、CHIRALPAK AD、CHIRACEL OJ、またはCHIRALPAK ADHカラムにおいて行った。クロマトグラフィーは、シリカゲル(EMDシリカゲル60Å)において行ったフラッシュクロマトグラフィー、またはCombiFlash CompanionもしくはBiotage Horizon systemにおいて行った中圧液体クロマトグラフィーを指す。旋光性は、遊離の塩基に関してPerkin Elmer偏光計(モデル341またはモデル343)において測定した。元素分析は、Robertson Microlit Laboratories, Inc.またはQuantitative Technologies Inc.によって行った。報告された収率は最適化されていない。
【０１７４】
実施例1  4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
工程A：CH3OH(10ml)に溶解した実施例3の工程Aから得られた生成物(0.34g、1.3mmol)を10分間室温でN2雰囲気下、撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.49g、7.8mmol)を添加し、2時間撹拌した。3M HCl(4ml、滴下)を添加すると反応物が乳白色溶液から黄色/緑色になり、乳白色溶液に戻った。混合物を2N Na2CO3溶液で塩基性化し、その後、真空で濃縮して白色固体とした。残渣をH2O(30ml)およびEtOAc(30ml)中で分配させた。混合物をEtOAc(3×30ml)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮させた。クロマトグラフィー(SiO2、250g、1：49のメタノール：EtOAc)により純粋な生成物が油として得られた(0.29g)；HPLC 94.2%純度；
0005552137.tif 000088
【０１７５】
工程B：工程Aから得られた生成物(0.18g、6.8mmol)をEtOH(3.0ml)中で撹拌し、CH3OH(0.5ml)に溶解したフマル酸(0.08g、6.8mmol)を添加した。反応混合物の一部が沈殿したが、撹拌を1時間続け、その後、ジエチルエーテル(2ml)を添加し、反応混合物を濾過すると白色固体が得られた(0.16g)；HPLC 98.6%純度；
0005552137.tif 000089
【０１７６】
実施例2  (+)-4-(ベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩および(-)-4-(ベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
実施例36(工程D〜F)で記述したように、2-ベンゾ[b]フランボロン酸および4-ブロモイソキノリンからラセミ4-(ベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。このラセミ化合物(120mg)をセミ分取キラルHPLC(キラルセルOD-H、1×25cm、溶離剤：3%イソプロパノールを含むヘプタン、流速：3.1ml/分、500μl注入、20mg/注入)上で分離した。得られた遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、2M HClのジエチルエーテル溶液(2当量)で処理すると、下記が得られた：(+)-4-(ベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(13mg、99.6% AUC HPLC、100% キラルHPLC)：
0005552137.tif 000090
；EI MS m/z=263[C18H17NO]+；[α]25D+37°(c0.5、MeOH、遊離塩基)および(-)-4-(ベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(49mg、99.7% AUC HPLC、100% AUCキラルHPLC)：
0005552137.tif 000091
；EI MS m/z=263[C18H17NO]+；[α]25D-40°(c0.5、MeOH、遊離塩基)。
【０１７７】
実施例3  4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：エチレングリコールジメチルエーテル(4ml)に溶解した4-ブロモイソキノリン(0.64g、3.0mmol)、ベンゾチオフェン-2-ボロン酸(0.69g、4.0mmol)、および2N Na2CO3(3ml)の混合物を5分間脱ガスし、その後、N2雰囲気下で5分間、2度パージした。触媒量のPd(PPh3)4(0.36g、0.3mmol)を添加し、反応物を脱ガスし、N2でパージした。反応物を80℃まで、撹拌しながら12時間加熱し、その間、溶液は暗褐色に変化した。反応物を室温まで冷却し、H2O(20ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液(30ml)で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、濾過し、真空濃縮させた。クロマトグラフィー(SiO2、200g、1：3の酢酸エチル：ヘキサン)により純粋な生成物が油として得られた(0.65g)；HPLC 99.5%純度；
0005552137.tif 000092
【０１７８】
工程B：工程Aから得られた生成物(0.35g、1.3mmol)を塩化メチレン(10ml)中で撹拌し、氷浴中、N2下で冷却した。エチルトリフラート(0.2ml、1.6mmol)を添加し、室温で2時間撹拌し (ESI MSではM+1=290が示された)、薄層クロマトグラフィーにより開始材料が存在しないことが示された。反応混合物を真空で濃縮し、CH3OH(30ml)を撹拌しながら、N2下で添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、3.2mmol)を添加し、反応混合物を一晩中撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、H2O(30ml)およびEtOAc(30ml)中で分配させた。混合物をEtOAc(3×30ml)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮させた。クロマトグラフィー(SiO2、150g、1：5の酢酸エチル：ヘキサン)により純粋な生成物が油として得られた(0.26g)；HPLC 97.3%純度；
0005552137.tif 000093
【０１７９】
工程C：工程Bから得られた生成物(0.25g、0.85mmol)をEtOH(2.5ml)中で撹拌し、フマル酸(0.09g、0.85mmol)を添加した。反応混合物を、沈殿物が形成するまで穏やかに加熱した。混合物をフリーザー中で1時間放置し、その後、ジエチルエーテルで倍散させ、濾過すると白色固体が得られた(0.16g)、HPLC 98.5%純度；
0005552137.tif 000094
【０１８０】
実施例4  (+)-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩および(-)-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
実施例26で記述したように、2-アセチルベンゾフランおよび3-トリルメチルアミンからラセミ4-ベンゾフラン-2-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。このラセミ化合物(105mg)をセミ分取キラルHPLC(キラルセルOD-H、1×25cm、溶離剤：3%エタノールを含むヘプタン、流速：4ml/分、500μl注入、5mg/注入)上で分離した。得られた遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、2M HClのジエチルエーテル溶液(2当量)で処理すると、下記が得られた：(+)-4-ベンゾフラン-2-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(39mg、100% AUC HPLC、99.4% AUCキラルHPLC)：
0005552137.tif 000095
；EI MS m/z=277[C19H19NO]+、[α]25D+20°(c1.0、MeOH、遊離塩基)および(-)-4-ベンゾフラン-2-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(40mg、100% AUC HPLC、100% キラルHPLC)：
0005552137.tif 000096
；EI MS m/z=277[C19H19NO]+；[α]25D-17°(c1.0、MeOH、遊離塩基)。
【０１８１】
実施例5  4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例26で記述したように、2-アセチルベンゾフランおよび3-トリルメチルアミンから4-ベンゾフラン-2-イル-2,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩(99.3% AUC HPLC)を調製した。
0005552137.tif 000097
EI MS m/z=278[C19H19NO+H]+。C23H23NO5に対する分析計算値：C、70.07；H、5.85；N、3.55、0.11%のH2Oを含む。観測値：C、66.80；H、5.65；N、3.29。
【０１８２】
実施例6  4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例26で記述したように、2-アセチルベンゾフランおよび2-トリルメチルアミンから4-ベンゾフラン-2-イル-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩(99.0% AUC HPLC)を調製した。
0005552137.tif 000098
EI MS m/z=278[C19H19NO+H]+。C23H23NO5に対する分析計算値：C、69.39；H、6.00；N、3.45、0.46%のH2Oおよび2.5%のEtOHを含む。観測値：C、68.38；H、6.30；N、3.30。
【０１８３】
実施例7  4-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
実施例8で記述したように、5-クロロサリチルアルデヒドから4-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(16mg、95.8% AUC HPLC)を調製した。
0005552137.tif 000099
DI MS m/z=299[C18H16CINO+H]+。
【０１８４】
実施例8  4-(5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：クロロメチルトリメチルシラン(5.0g、41mmol)およびヨウ化ナトリウム(6.1g、41mmol)を、DMF(100ml)に溶解した5-フルオロサリチルアルデヒド(5.2g、37mmol)および炭酸カリウム(15.2g、110mmol)の混合物に添加した。得られた混合物を65℃で15時間加熱し、その後、室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させると、所望の中間体がオフホワイトの固体として得られた(7.7g、93%、97.2% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000100
【０１８５】
工程B：DMF(100ml)に溶解した、工程Aから得られた生成物(7.7g、34mmol)およびフッ化セシウム(15.6g、103mmol)の混合物を95℃で3日間加熱した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジエチルエーテルおよびジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させると、粗残渣が得られた。この残渣をMTBEで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、乾燥させると、所望のヒドロキシジヒドロベンゾフラン中間体が褐色液体として得られた(3.9g、76.2% AUC GC)：
0005552137.tif 000101
【０１８６】
工程C：実施例9(工程B)で記述されるように、工程Bから得られた生成物(3.7g、24.0mmol)をピリジン(75ml)に溶解した塩化チオニル(10当量)で脱水すると、ベンゾフラン中間体が得られた(1.97g、60%、89.1% AUC HPLC)。
【０１８７】
工程D：実施例10で記述されるように、塩酸塩を生成させる別の手順を用いて、工程Cから得られた生成物および4-ブロモイソキノリンから、4-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(99.1% AUC HPLC)を調製した。遊離塩基(53mg、188mmol)を酢酸エチル(2ml)に溶解し、ジエチルエーテルに溶解したHCl(92μl、2M)を用い、室温で処理した。固体が沈殿し始めた。MTBEを添加し、得られた混合物を濾過すると、所望の塩酸塩が黄色固体として得られた(36mg、77%、95.2% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000102
【０１８８】
実施例9  4-(7-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：インドメチルトリメチルシラン(6.0ml、40mmol)を、ジメチルホルムアミド(100ml)に溶解した3-フルオロサリチルアルデヒド(5.0g、36mmol)および炭酸カリウム(15.2g、110mmol)の混合物に添加した。得られた混合物を60℃で6時間加熱し、その後、追加のインドメチルトリメチルシランを添加した。60℃で15時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、濾過により固体を除去した。フッ化セシウム(16.4g、108mmol)を濾液に添加し、得られた混合物を105℃で36時間加熱した。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させると、赤色/褐色油(3.6g)が得られ、これは静置すると固化した。これらの粗固体をヘキサンで倍散させると淡褐色針状物が得られた(2.3g、42%)：
0005552137.tif 000103
【０１８９】
工程B：0℃の、ピリジン(12ml)に溶解した、工程Aから得られた生成物(2.3g、15mmol)の溶液に5分間にわたり、塩化チオニル(11.0ml、150mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で90分間撹拌した。ジクロロメタン(100ml)を添加し、反応物を注意深く、10%重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)でクエンチし、pHを5とした。固体重炭酸ナトリウム(30g)をその後、添加し、続いて水(100ml)を添加した。2つの層を分離し、水相をジクロロメタン(100ml)で抽出した。有機層を合わせ、5%重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)および水(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、1N HClで2度、および水で洗浄し、全ての残留ピリジンを除去した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させると所望のベンゾフランが得られた(1.5g、73%、98.3% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000104
【０１９０】
工程C：実施例10で記述されるように、工程Bから得られた生成物および4-ブロモイソキノリンから、4-(7-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(99.1% AUC HPLC)を調製した：
0005552137.tif 000105
【０１９１】
実施例10  4-(5-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：5-メトキシベンゾフラン(1g、6.8mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、-30℃まで冷却した。溶液をn-BuLi(3.5ml、8.9mmol、2.5Mのヘキサン溶液)で30分にわたり処理し、添加中、内部温度を-30℃で維持すると、赤色溶液が得られた。-30℃で1時間後、ホウ酸トリメチル(1ml、8.8mmol)を10分にわたり添加すると、溶液が淡褐色となった。得られた溶液を10℃まで2時間にわたり徐々に温め、その後、6M HCl(10ml)でクエンチし、酢酸エチル(30ml)で抽出した。有機物を水(30ml)および塩類溶液(30ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、有機溶液を濃縮し、ヘキサンを添加することによりボロン酸を沈殿させた。結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄するとオフホワイトの固体が得られた(983mg、76%)：
0005552137.tif 000106
【０１９２】
工程B：1,2-ジメトキシエタン(10ml)に溶解した、工程Aから得られた生成物(1.0g、5.1mmol)の溶液を、炭酸ナトリウム水溶液(6.0ml、2M溶液)、4-ブロモイソキノリン(1.0g、4.8mmol)ならびに触媒酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンで処理した。混合物を2時間加熱還流させた。追加の酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンを添加し、反応物を一晩中還流させた。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。生成物を塩化メチレンで2度抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させると褐色油が得られた(1.5g、83.1% AUC HPLC)。
【０１９３】
工程C：クロロホルム(20ml)に溶解した工程Bから得られた生成物(1.5g、5.5mmol)の溶液を、インドメタン(1.0ml、16.4mmol)で処理し、60℃で3.5時間加熱した。追加のインドメタンを添加し、混合物を60℃で一晩中加熱した。得られたスラリーを周囲温度まで冷却した。固体を濾過して除去し、クロロホルムで洗浄すると所望のメチル化イソキノリンが黄色固体として得られた(1.7g、4-ブロモイソキノリンから84%、90.8% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000107
【０１９４】
工程D：工程Cから得られた生成物(0.50g、1.2mmol)をメタノール(25ml)中でスラリー化し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.17mg、1.7mmol)、およびメタノールに溶解したブロモクレゾールグリーンの溶液数滴で処理した。得られた緑色混合物を2.0Mの塩化水素のジエチルエーテル溶液で、溶液の色が黄色になるまで処理した。混合物を2時間室温で撹拌し、さらに塩化水素を含むエーテルを添加しても、黄色のままであった。水酸化ナトリウム水溶液(10ml、3.0M)を添加し、反応をクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させると、粗黄色油が得られた(0.28g)。酢酸エチルに溶解した粗生成物の溶液に、塩化水素ガスを通すことにより、対応する塩酸塩を調製した。有機物の体積を減少させ、ヘキサンで処理すると、所望の塩が沈殿した。スラリーを濾過し、ヘキサンで洗浄すると淡黄色固体が得られた(0.24g、60%、100% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000108
【０１９５】
実施例11  (+)-4-(7-メトキシベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩および(-)-4-(7-メトキシベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
実施例36(工程D〜F)で記述したように、2-(7-メトキシベンゾ[b]フラン)ボロン酸および4-ブロモイソキノリンからラセミ4-(7-メトキシベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。このラセミ化合物(260mg)をセミ分取キラルHPLC(キラルセルOD-H、1×25cm、溶離剤：2%エタノールを含むヘプタン、流速：3.7ml/分、500μl注入、20mg/注入)上で分離した。得られた遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、2M HClのジエチルエーテル溶液(2当量)で処理すると、下記が得られた：(+)-4-(7-メトキシベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(48mg、95.0% AUC HPLC、100% AUCキラルHPLC)：
0005552137.tif 000109
；EI MS m/z=294[C19H19NO2+H]+、[α]25D+5.3°(c1.0、MeOH、遊離塩基)および(-)-4-(7-メトキシベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(48mg、97.3% AUC HPLC、100%キラルHPLC)：
0005552137.tif 000110
；EI MS m/z=294[C19H19NO2+H]+；[α]25D-10.4°(c1.0、MeOH、遊離塩基)。
【０１９６】
実施例12  4-(ベンゾ[b]フラン-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(8.7ml、73.1mmol)に溶解した2-メトキシフェニルアセトン(5g、30.5mmol)の溶液を80℃で4時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(40ml)に溶解し、0℃まで冷却し、ジクロロメタン(10ml)に溶解した三臭化ホウ素(5ml、52.9mmol)の溶液で処理した。0℃で1時間撹拌した後、さらに三臭化ホウ素(5ml、52.9mmol)を添加した。混合物を0℃でさらに10分間撹拌し、氷および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ入れた。得られた混合物をジクロロメタンで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、水で1度洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させると、3-アセチルベンゾフランが得られた(4.7g、96%、94.5% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000111
【０１９７】
工程B：ジクロロメタン(60ml)に溶解したテトラブチルアンモニウムトリブロミド(12.3g、25.4mmol)の溶液を、室温で、ジクロロメタン(15ml)およびメタノール(15ml)に溶解した工程Aから得られた生成物(3.7g、23.1mmol)の溶液に滴下した。添加が完了すると、得られた赤-橙色の溶液を室温で15時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水中に入れた。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させると、所望のブロモ化合物が得られた(5.5g、99%)：
0005552137.tif 000112
【０１９８】
工程C：0℃で、ジクロロメタン(45ml)に溶解した工程Bから得られた生成物(5.5g、23.0mmol)の溶液に、ベンジルメチルアミン(2.8g、23.0mmol)を滴下した。添加が完了すると、得られた混合物をこの温度で15分間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン(4.4ml、25.3mmol)を滴下した。混合物を室温で15時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(9：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると所望の中間体が得られた(3.2g、50%)：
0005552137.tif 000113
【０１９９】
工程D：0℃で、メタノール(35ml)に溶解した工程Cから得られた生成物(3.2g、11.4mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.43g、11.3mmol)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。メタノールを真空で除去した。残渣を水に入れ、ジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー後、所望のアルコール中間体が得られた(2.4g、75%)：
0005552137.tif 000114
【０２００】
工程E：0℃で、ジクロロメタン(90ml)に溶解した、工程Dから得られた生成物(2.4g、8.5mmol)の溶液に塩化アルミニウム(2.0g、15.3mmol)を少しずつ添加した。添加の終わりに、混合物を1.5時間0℃で撹拌し、氷およびジクロロメタン上に注ぎ、さらに15分間撹拌した。混合物を水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた粗生成物をクロマトグラフィー(4：1のヘプタン/酢酸エチル)および分取TLC(1：1のヘプタン/酢酸エチル)で精製すると、4-ベンゾフラン-3-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが得られた(0.13g、6%、99.6% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000115
【０２０１】
工程F：工程Eから得られた生成物(0.12g、0.48mmol)を酢酸エチル(2ml)に溶解し、2M HClのジエチルエーテル溶液(0.48ml、0.95mmol)で処理すると、濾過後、4-ベンゾフラン-3-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩が得られた(0.12g、88%、99.3% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000116
；EI MS m/z=264[C18H17NO+H]+。C18H18ClNOに対する分析計算値：C、72.11；H、6.05；N、4.67。観測値：C、71.97；H、6.31；N、4.52。
【０２０２】
実施例13  4-(ベンゾ[b]フラン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例14(工程AおよびB)において記述されるように、3-ブロモフェノールから、4-ベンゾ[b]フラン-4-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製し、実施例69に記述されるようにそのマレイン酸塩に変換した(0.39g、100% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000117
；EI MS m/z=264[C18H17NO+H]+。C22H21NO5に対する分析計算値：C、69.64；H、5.58；N、3.69。観測値：C、69.36；H、5.80；N、3.34。
【０２０３】
実施例14  (+)-4-(ベンゾ[b]フラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩および(-)-4-(ベンゾ[b]フラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：ブタノン(30ml)に溶解した4-ブロモフェノール(5.0g、29mmol)、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(4.5ml、30mmol)、炭酸カリウム(4.1g、30mmol)およびヨウ化カリウム(0.2g、1mmol)の混合物を80℃で8日間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液(1M)、水および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、クロマトグラフィー(9：1のヘプタン/酢酸エチル)後、所望の生成物が得られた(3.8g、46%、100% AUC GC)：
0005552137.tif 000118
【０２０４】
工程B：実施例40(工程B〜E)で記述されるように、工程Aから得られた生成物より、4-ベンゾ[b]フラン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した(0.5g、98.1%)：
0005552137.tif 000119
【０２０５】
工程C：工程Bから得られた生成物を、セミ分取キラルHPLC(キラルセルOD-H、1×25cm、溶離剤：2%エタノールを含むヘプタン(0.1% Et3N)、流速：4ml/分、500μl注入、5mg/注入)上で分離した。得られた遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、2M HClのジエチルエーテル溶液(2当量)で処理すると、下記が得られた：(+)-4-ベンゾ[b]フラン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(33mg、99% AUC HPLC、100% AUCキラルHPLC)：
0005552137.tif 000120
；EI MS m/z=264[C18H17NO+H]+；[α]25D+37°(c1.0、MeOH、遊離塩基)および(-)-4-ベンゾ[b]フラン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(28mg、99.5% AUC HPLC、100% キラルHPLC)：
0005552137.tif 000121
；EI MS m/z=264[C18H17NO+H]+、[α]25D-37°(c1.0、MeOH、遊離塩基)。
【０２０６】
実施例15  4-(ベンゾ[b]フラン-5-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例41(工程A〜H)において記述されるように、7-メチル桂皮酸および5-ブロモフランから、4-ベンゾ[b]フラン-5-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製し、実施例69に記述されるように対応するマレイン酸塩に変換した(0.29g、98.3% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000122
C23H23NO5に対する分析計算値：C、69.97；H、5.91；N、3.52、0.08当量のEtOHを有する。観測値：C、69.31；H、5.88；N、3.39。
【０２０７】
実施例16  4-(ベンゾ[b]フラン-5-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
実施例41において記述されるように、7-フルオロ桂皮酸および5-ブロモフランから、4-ベンゾ[b]フラン-5-イル-7-フルオロ-2,メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩を調製した(0.26g、96.5% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000123
C18H17ClFNOに対する分析計算値：C、67.21；H、5.51；N、4.36、1.1当量のHClを有する。観測値：C、67.32；H、5.41；N、4.19。
【０２０８】
実施例17  4-(ベンゾ[b]フラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例14(工程AおよびB)において記述されるように、3-ブロモフェノールから、4-ベンゾ[b]フラン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製し、実施例69に記述されるようにそのマレイン酸塩に変換した(0.28g、98.2% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000124
C22H21NO5に対する分析計算値：C、69.64；H、5.58；N、3.69。観測値：C、69.67；H、5.65；N、3.39。
【０２０９】
実施例18  4-(ベンゾ[b]フラン-6-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
実施例41において記述されるように、7-フルオロ桂皮酸および6-ブロモフランから、4-ベンゾ[b]フラン-6-イル-7-フルオロ-2,メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩を調製した(0.21g、97.3% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000125
C18H17ClFNOに対する分析計算値：C、67.20；H、5.51；N、4.36、1.1当量のHClを有する。観測値：C、67.30；H、5.66；N、4.30。
【０２１０】
実施例19  4-(ベンゾ[b]フラン-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例14(工程AおよびB)において記述されるように、2-ブロモフェノールから、4-ベンゾ[b]フラン-7-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製し、実施例69で記述されるようにそのマレイン酸塩に変換した(0.64g、100% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000126
C22H21NO5に対する分析計算値：C、69.64；H、5.58；N、3.69。観測値：C、69.67；H、5.82；N、3.49。
【０２１１】
実施例20  (+)および(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：ジクロロエタン(8mL)に溶解したイソキノリン-4-ボロン酸(378mg、2.013mmol)および5-ブロモベンゾチオフェン(286mg、1.342mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(2M水溶液、2mL、4mmol)を添加し、真空およびアルゴン放出を交互に3度実施することにより溶液を脱ガスした。この異種混合物に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(76mg、0.6711mmol)を添加し、反応混合物を3度脱ガスし、90℃まで撹拌しながら12時間加熱した。この混合物に、EtOAc(100mL)を添加し、混合物を水(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、30g、50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、生成物が白色固体として得られた(316mg)：
0005552137.tif 000127
C17H11NS[M+H]+に対するESI-MS計算値262。観測値262。
【０２１２】
工程B：0℃で、無水THF(15mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(400mg、1.530mmol)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(1MのTHF溶液、18mL、18mmol)を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。メタノール(50mL)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(250mL)に溶解し、有機層を水(50mL)および塩類溶液(50mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、30g、33%〜100%の酢酸エチル/ヘキサン、その後、10%MeOH/クロロホルム)により精製すると、生成物が無色油として得られた(228mg)：
0005552137.tif 000128
C17H15NS[M+H]+に対するESI MS計算値266。観測値266。
【０２１３】
工程C：酢酸(5mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(65mg、0.245mmol)の溶液を濃縮乾固することにより、遊離塩基をその塩酸塩に変換させた。アセトニトリル(2mL)および水(2mL)からの凍結乾燥により、ラセミ生成物が白色固体として得られた(45mg)：mp 118〜120℃。
0005552137.tif 000129
C17H15NS[M+H]+に対するESI MS計算値266。観測値266。
【０２１４】
工程D：工程Bから得られた生成物のキラルクロマトグラフィー(Chiralpak AD、10%イソプロパノール/0.1%のジエチルアミンを含むヘプタン)により、単一の鏡像異性体が得られた。(+)-鏡像異性体(80mg)：[α]D+6.0(0.15、メタノール)。(-)-鏡像異性体(80mg)：[α]D-30.7(0.15、メタノール)。
【０２１５】
工程E：エタノール(5mL)に溶解した、工程Dから得られた(-)-鏡像異性体(73mg)の溶液に、0℃でメタノール(1ml)に溶解したフマル酸(32mg)の溶液を添加した。溶液を0℃で2時間撹拌し、その後、濃縮し、残渣をエタノールで洗浄した。フマル酸塩を白色粉末(73mg)として単離した：mp 192〜197℃；HPLC>99% ee(Chiralpak ADカラム)：
0005552137.tif 000130
C17H15NS[M+H]+に対するESI MS計算値266。観測値266。
【０２１６】
(+)-鏡像異性体のフマル酸塩が同様にして得られた。(+)-鏡像異性体：mp 165〜172℃；HPLC 95.7% ee(Chiralpak ADカラム)
【０２１７】
実施例21  4-(ベンゾチオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例36(工程D〜F)において記述されているように、2-ベンゾチオフェンボロン酸および4-ブロモイソキノリンから、4-(ベンゾチオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した：mp 89-91℃；
0005552137.tif 000131
；HPLC 99.1%、tr=16.07min。C18H17NSに対する分析計算値：C、77.38；H、6.13；N、5.01。観測値：C、77.23；H、6.16；N、4.97。
【０２１８】
実施例22  4-(ベンゾチオフェン-2-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例26に記述されているように、2-アセチルベンゾチオフェンおよび2-トリルメチルアミンから、4-ベンゾチオフェン-2-イル-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(98.7% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000132
C23H23NO4Sに対する分析計算値：C、66.83；H、5.74；N、3.33；S、7.61、0.36%のH2Oおよび2.00%のEtOHを有する。観測値：C、65.68；H、5.60；N、3.20；S、7.70。
【０２１９】
実施例23  4-(4-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例36に記述されているように、3-フルオロベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(4-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(45mg、95.6% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000133
【０２２０】
実施例24  4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
0℃で、無水ジクロロメタン(2.5mL)に溶解した、実施例20の工程Aから得られた生成物(100mg、0.383mmol)の溶液に、エチルトリフラート(60μL、0.459mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮乾固させ、メタノール(5mL)/ジクロロメタン(5mL)に再溶解した。この溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(240mg、2.00mmol)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル(25mL)に溶解し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)、塩類溶液(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。セミ分取HPLCにより精製すると生成物が無色油として得られた(81mg)：C19H19NS[M+H]+に対するESI MS計算値394。観測値394。
【０２２１】
実施例25  4-(ベンゾチオフェン-2-イル)-2,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例26に記述されているように、2-アセチルベンゾチオフェンおよび3-トリルメチルアミンから、4-ベンゾチオフェン-2-イル-2,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(97.3% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000134
C25H25NO6Sに対する分析計算値：C、63.34；H、5.28；N、2.96；S、6.76、1.28%のH2Oを有する。観測値：C、63.76；H、5.45；N、2.76；S、6.53。
【０２２２】
実施例26  4-(ベンゾチオフェン-2-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：ジクロロメタン(80ml)に溶解したテトラブチルアンモニウムトリブロミド(15.0g、312mmol)の溶液を、室温で、ジクロロメタン(20ml)およびメタノール(20ml)に溶解した2-アセチルベンゾチオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に滴下した。添加が完了すると、得られた赤-橙色の溶液を室温で15時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水中に入れた。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させると所望のブロモ化合物が得られた(7.3g、100%)：
0005552137.tif 000135
【０２２３】
工程B：0℃で、ジクロロメタン(25mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(3.0g、11.7mmol)の溶液に、3-トリルメチルアミン(1.6g、11.7mmol)を滴下した。添加が完了すると、得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン(2.3ml、12.9mmol)を滴下した。混合物を室温で15時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(9：1のヘプタン/酢酸エチル)後、所望の中間体が得られた(1.8g、49%)。
0005552137.tif 000136
【０２２４】
工程C：0℃でメタノール(20ml)に溶解した、工程Bから得られた生成物(1.8g、5.8mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、5.8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。メタノールを真空で除去した。残渣を水に入れ、ジクロロメタンで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(9：1〜2：1のヘプタン/酢酸エチル)後、所望のアルコールが得られた(1.6g、86%)：
0005552137.tif 000137
【０２２５】
工程D：0℃で、ジクロロメタン(60ml)に溶解した、工程Cから得られた生成物(1.50g、4.8mmol)の溶液に、塩化アルミニウム(1.20g、8.7mmol)を少しずつ添加した。添加の終わりに、混合物を0℃で1.5時間撹拌し、氷およびジクロロメタン上に注ぎ、さらに15分間撹拌した。混合物を水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、2：1比の位置異性体を含む粗混合物が得られた。クロマトグラフィー(4：1〜2：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると、下記が得られた：4-ベンゾチオフェン-2-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.57g、40%、99.1% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000138
および4-ベンゾチオフェン-2-イル-2,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.21g、15%、96.0% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000139
【０２２６】
工程E：エタノール中に溶解したマレイン酸(1当量)を用いて、4-ベンゾチオフェン-2-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.57g)を結晶化させると、4-ベンゾチオフェン-2-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が得られた(0.20g、26%、99.5% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000140
C23H23NO4Sに対する分析計算値：C、64.70；H、5.43；N、3.08；S、7.05、0.39%のH2Oおよび1.35当量のマレイン酸を有する。観測値：C、62.86；H、5.25；N、2.90；S、7.20。
【０２２７】
実施例27  4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-4-ヒドロキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：-75℃で、5-ブロモ-1-ベンゾチオフェン(511mg、2.4mmol)の溶液に、t-ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液、1.6mL、2.6mmol)を滴下した。反応混合物を-75℃で1時間撹拌した。得られた暗褐色混合物に、2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソキノリン-4-オン(323mg、2.0mmol)を添加したが、これは、Hanna et al.,J. Med. Chem. 17(9)：1020-1023(1974)、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、により記述されている方法を用いて調製したものであった。反応混合物を15時間、徐々に温めながら撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー(10〜40%の酢酸エチル/ヘキサン)後、分取HPLCにより精製すると、生成物が得られた(65mg、11%)：
0005552137.tif 000141
【０２２８】
工程B：工程Aから得られた生成物(59.1mg、0.2mmol)をエタノール(1mL)に溶解し、メタノール(0.5mL)に溶解したフマル酸(24mg、0.2mmol)の溶液に添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、生成物が白色固体として得られた(60mg、73%)：
0005552137.tif 000142
【０２２９】
実施例28  4-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例36で記述されているように、4-フルオロベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(638mg、97.6% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000143
C22H20FNO4Sに対する分析計算値：C、63.32；H、4.89；N、3.36、0.83%のH2Oを有する。観測値：C、63.07；H、4.60；N、3.46。
【０２３０】
実施例29  4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例36で記述されているように、3-フルオロベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(252mg、96.5% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000144
C22H20FNO4Sに対する分析計算値：C、63.40；H、4.90；N、3.36；S、7.68、0.70%のH2Oを有する。観測値：C、62.97；H、4.70；N、3.01；S、7.60。
【０２３１】
実施例30  4-(7-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例36で記述されているように、2-フルオロベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(7-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(617mg、99.7% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000145
C22H20FNO4Sに対する分析計算値：C、63.51；H、4.86；N、3.37；S、7.70、0.54%のH2Oを有する。観測値：C、63.22；H、4.49；N、3.29；S、7.94。
【０２３２】
実施例31  4-(4-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例36で記述されているように、3-クロロベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(4-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(290mg、96.1% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000146
C22H20ClNO4Sに対する分析計算値：C、60.65；H、4.73；N、3.22；S、7.35、1.24%のH2Oを有する。観測値：C、60.31；H、4.49；N、3.14；S、7.64。
【０２３３】
実施例32  4-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例36(工程A〜F)で記述されているように、4-クロロベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した：
0005552137.tif 000147
【０２３４】
実施例33  4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例36で記述されているように、3-クロロベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(364mg、100% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000148
C22H20ClNO4Sに対する分析計算値：C、61.46；H、4.69；N、3.26；S、7.46。観測値：C、61.24；H、4.51；N、3.36；S、7.53。
【０２３５】
実施例34  4-(7-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例36で記述されているように、2-クロロベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(7-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(373mg、98.4% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000149
C22H20NO4Sに対する分析計算値：C、60.14；H、4.78；N、3.19；2.06%のH2Oを有する。観測値：C、58.57；H、4.84；N、2.92。
【０２３６】
実施例35  4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例36で記述されているように、3-メトキシベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(73mg、99.1% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000150
【０２３７】
実施例36  4-(5-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：室温で、アセトン(120ml)に懸濁させた4-メトキシベンゼンチオール(10.0g、71mmol)および炭酸カリウム(9.8g、71mmol)の懸濁液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(10.2ml、68mmol)を滴下した。これらの条件下で15時間撹拌した後、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、アセトンですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣を水および酢酸エチルに入れた。2つの層を分離し、水相を酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液(1M)および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー(19：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が得られた(16.2g、89%、94.1% AUC GC)：
0005552137.tif 000151
【０２３８】
工程B：クロロベンゼン(65ml)に溶解した、工程Aから得られた生成物(15.0g、58.5mmol)の溶液を、135℃まで加熱したクロロベンゼン(375ml)に溶解したポリリン酸(125g)の溶液に滴下した。135℃で1.5時間撹拌した後、混合物を50℃未満まで冷却した。クロロベンゼン層を反応フラスコから注ぎだし、真空下で濃縮した。その間、水を反応容器に添加し、ポリリン酸を分解させた。得られた水相をクロロベンゼン層由来の残渣に添加した。さらに水およびジクロロメタンを添加し、2つの相を分離した。水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー(15：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると、環化生成物が得られた(4.5g、47%、100% AUC GC)：
0005552137.tif 000152
【０２３９】
工程C：-40℃で、テトラヒドロフラン(50ml)に溶解した、工程Bから得られた生成物(2.0g、12.2mmol)の溶液に、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(2.0ml、13.4mmol)を滴下した。添加が完了すると、混合物を15分間、これらの条件下で撹拌した。n-ブチルリチウム(9.0mL、1.6M)を滴下し、得られた混合物を1時間撹拌し、温度を-30℃に到達させた。ホウ酸トリメチル(1.5ml、13.4mmol)を滴下し、混合物を20℃まで一晩中温めた。反応物を1M塩酸でクエンチし、酢酸エチルで3度抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させると、所望の粗ボロン酸が得られた(2.6g、定量的)。この材料を次の工程で精製せずに使用した。
【０２４０】
工程D：1,2-ジメトキシエタン(40ml)に溶解した4-ブロモイソキノリン(1.7g、8.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.4g、1.6mmol)の溶液に、工程Cから得られた粗生成物(2.5g、12.0mmol)を添加した。混合物をアルゴンで3度脱ガスした。酢酸パラジウム(0.2g、0.8mmol)を添加し、懸濁液を室温で20分間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液(9.6ml、2M溶液)を添加し、懸濁液を3度アルゴンで脱ガスした。85℃で15時間撹拌した後、冷却した混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで2度抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、クロマトグラフィー(5：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると、クロマトグラフィーによる精製後、所望のイソキノリンが得られた(1.8g、76%、97.9% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000153
【０２４１】
工程E：クロロホルム(40ml)に溶解した、工程Dから得られた生成物(1.8g、6.2mmol)およびインドメタン(1.2ml、18.5mmol)の溶液を60℃で15時間撹拌した。冷却した混合物を真空下で濃縮すると、メチル化粗材料が得られた(2.6g、97%、79% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000154
【０２４２】
工程F：シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.85g、13.5mmol)、続いてブロモクレゾールグリーンのメタノール溶液2滴を、メタノール(10ml)に溶解した、工程Eから得られた粗生成物(2.6g、6.0mmol)の溶液に添加した。青色が観察された。反応混合物が黄色に変わるまで、メタノールHClを添加した。得られた混合物を室温で1時間、メタノールHClを周期的に添加して、黄色を維持しながら、撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(10ml、3M)を添加することにより混合物をクエンチし、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、クロマトグラフィー(5：1のヘプタン/酢酸エチル)による精製後、所望のテトラヒドロイソキノリンが得られた(1.6g、86%、99.3% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000155
【０２４３】
工程G：工程Fから得られた生成物(1.6g)を、ジクロロメタンに溶解したマレイン酸を用いて結晶化した。得られた固体をMTBEで倍散させ、高真空下で乾燥させると、4-(5-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が得られた(2.1g、95%、99.3% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000156
C23H23NO5Sに対する分析計算値：C、63.17；H、5.44；N、3.15；S、7.20、1.7%のH2Oを有する。観測値：C、62.94；H、5.42；N、2.75；S、6.80。
【０２４４】
実施例37  4-(6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例36(工程A〜F)で記述されているように、3-メトキシベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した(29mg、96.9% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000157
【０２４５】
実施例38  4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例36(工程D〜F)で記述されているように、3-ベンゾ[b]チオフェンボロン酸および4-ブロモイソキノリンから、4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した：
0005552137.tif 000158
【０２４６】
実施例39  4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4,テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例69で記述されているように、3-ブロモベンゼンチオールから、4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(0.13g、99.6% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000159
C22H21NO4Sに対する分析計算値：C、64.60；H、5.48；N、3.42；S、7.83。観測値：C、66.55；H、5.52；N、3.46；S、7.87。
【０２４７】
実施例40  (+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩および(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：室温で、アセトン(200ml)に懸濁させた4-ブロモベンゼンチオール(25g、126mmol)および炭酸カリウム(18g、132mmol)の懸濁液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(19ml、132mmol)を滴下した。15時間、これらの条件下で撹拌した後、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、アセトンですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣を水および酢酸エチルに入れた。2つの層を分離し、水相を酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液(1M)および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、クロマトグラフィー(9：1のヘプタン/酢酸エチル)後、所望の生成物が得られた(35g、91%、100% AUC GC)：
0005552137.tif 000160
【０２４８】
工程B：クロロベンゼン(50mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(35g、92mmol)の溶液を、135℃で、クロロベンゼン(250ml)に溶解したポリリン酸(100g)の溶液に滴下した。135℃で1時間撹拌した後、混合物を50℃未満まで冷却した。クロロベンゼン層を反応フラスコから注ぎだし、真空下で濃縮した。その間、水を0℃で反応容器に添加し、ポリリン酸を分解させた。得られた水相をクロロベンゼン層由来の残渣に添加した。さらに水およびジクロロメタンを添加し、2つの相を分離した。水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空下で濃縮すると、クロマトグラフィー(100%ヘプタン)後、環化生成物が得られた(18g、72%)：
0005552137.tif 000161
【０２４９】
工程C：1,2-ジメトキシメタン(50ml)に溶解した、工程Bから得られた生成物(2.0g、9.4mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.5g、1.9mmol)の溶液に、イソキノリン-4-イルボロン酸(2.4g、14.0mmol)を添加した。懸濁液を窒素で脱ガスした。酢酸パラジウム(0.2g、0.9mmol)を添加し、バッチを室温で20分間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液(11.3ml、2M溶液)を添加し、懸濁液を再び、窒素で脱ガスした。混合物を85℃で3.5時間撹拌し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(5：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると所望のイソキノリンが得られた(1.8g、74%、98% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000162
【０２５０】
工程D：クロロホルム(30ml)に溶解した、工程Cから得られた生成物(1.8g、7.0mmol)およびインドメタン(1.3ml、21.0mmol)の溶液を60℃で15時間撹拌した。冷却した混合物を真空下で濃縮するとメチル化された粗材料が得られた(3.1g、81.9% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000163
【０２５１】
工程E：シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.1g、17.3mmol)、続いてブロモクレゾールグリーンのメタノール溶液2滴を、メタノール(50ml)に溶解した、工程Dから得られた粗生成物(3.1g、7.7mmol)の溶液に添加した。青色が観察された。反応混合物が黄色に変わるまで、メタノールHClを添加した。得られた混合物を室温で5時間、メタノールHClを周期的に添加して、黄色を維持しながら、撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(3M)を添加することにより混合物をクエンチし、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、クロマトグラフィー(3：1のヘプタン/酢酸エチル)による精製後、所望のテトラヒドロイソキノリンが得られた(1.5g、2工程に対し78%、97.4% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000164
【０２５２】
工程F：工程Eから得られたラセミ化合物(105mg)を、セミ分取キラルHPLC(キラルセルOD-H、1×25cm、溶離剤：3%イソプロパノールを含むヘプタン、流速：4ml/分、500μl注入、5mg/注入)上で分離した。得られた遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、2M HClのジエチルエーテル溶液(2当量)で処理すると、下記が得られた：(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(47mg、100% AUC HPLC、100% AUCキラルHPLC)：
0005552137.tif 000165
；[α]25D+60°(c1.0、MeOH、遊離塩基)および(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(46mg、99.7% AUC HPLC、100%キラルHPLC)：
0005552137.tif 000166
；[α]25D-60°(c1.0、MeOH、遊離塩基)。
【０２５３】
実施例41  4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：0℃で、アセトン(300ml)に溶解した4-メチル桂皮酸(40g、247mmol)およびトリエチルアミン(69ml、492mmol)の溶液に、クロロギ酸エチル(28ml、293mmol)を滴下し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物の温度を5℃未満に維持しながら、水(100ml)に溶解したアジ化ナトリウム(26g、400mmol)の溶液を滴下した。添加が完了すると、混合物を室温で2時間撹拌した。水(400ml)を添加し、アセトンを真空下で除去した(注：ロータリーエバポレータの浴温度を40℃に維持し、ロータリーエバポレータの前面にブラストシールドを置いた)。得られたスラリーをトルエン(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、190℃のジフェニルエーテル(200ml)に溶解したトリブチルアミン(120ml、503mmol)の溶液に滴下した。添加の進行に伴い、トルエンを反応混合物から蒸留した。添加の終わりに、混合物を210℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。得られたスラリーを濾過し、ヘプタンですすぐと、所望のイソキノロンが黄色固体として得られた(24g、62%)：
0005552137.tif 000167
【０２５４】
工程B：室温の、酢酸(300ml)に溶解した、工程Aから得られた生成物(15.0g、94mmol)の溶液に、酢酸(50ml)に溶解した臭素(4.8ml、94mmol)の溶液を滴下した。混合物を室温で4時間撹拌し、氷水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで3度抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させると、所望の生成物が得られた(24.2g)：
0005552137.tif 000168
【０２５５】
工程C：オキシ塩化リン(250ml)に溶解した、工程Bから得られた生成物(24.2g、102mmol)の溶液を110℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、オキシ塩化リンを真空下で蒸発させた。残渣を、0℃の飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させると、所望の材料が得られた(22.0g、2工程に対し91%)：
0005552137.tif 000169
【０２５６】
工程D：ヨウ化水素酸(22.7ml、57wt%水溶液)に溶解した、工程Cから得られた生成物(9.5g、27mmol)の溶液に、赤リン(3.9g、125mmol)を添加し、混合物を140℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム(500ml、亜硫酸ナトリウム10gを含む)に注ぎ入れた。ジクロロメタン(250ml)を添加し、混合物を、珪藻土を通して濾過しリンを除去した。濾液をジクロロメタンで3度抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(5：1のヘプタン/酢酸エチル)後、4-ブロモ-7-メチルイソキノリンが得られた(4.6g、76%、98.3% AUC GC)：
0005552137.tif 000170
【０２５７】
工程E：真空下、ヒートガンで乾燥させ、使用前に窒素下で冷却させておいた100mlの３つ口丸底フラスコに、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.3g、5.12mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(0.1g、0.14mmol)および酢酸カリウム(1.4g、14.26mmol)を入れた。混合物を窒素で3度脱ガスした。ジメチルスルホキシド(20ml)に溶解した5-ブロモチオフェン(1.0g、4.69mmol)の溶液を添加し、混合物を再び3度脱ガスし、85℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、珪藻土を通して濾過し、水および酢酸エチルですすいだ。濾液にさらに水を添加し、これを酢酸エチルで３度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で1度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(9：1〜5：1のヘプタン/酢酸エチル)後、所望の材料が得られた(0.8g、64%、100% AUC GC)：
0005552137.tif 000171
【０２５８】
工程F：室温の、DMF(20ml)に溶解した、工程Dから得られたブロモイソキノリン(0.64g、2.9mmol)、工程Eから得られた生成物(0.75g、2.9mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.30g、1.2mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム水溶液(4.30ml、2M)を添加した。得られた混合物を窒素で3度脱ガスした。酢酸パラジウム(II)(0.07g、0.3mmol)を添加し、混合物を窒素で3度脱ガスし、80℃で15時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、珪藻土を通して濾過し、水および酢酸エチルですすいだ。濾液を水で2度、および塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(5：1〜3：1のヘプタン/酢酸エチル)後、所望の結合イソキノリンが得られた(0.70g、88%)：
0005552137.tif 000172
【０２５９】
工程G：実施例40(工程D)で記述されている手順に従い、工程Fから得られた生成物(0.7g、2.5mmol)をメチル化すると、所望のメチル化イソキノリンが得られた(1.0g、95%)：
0005552137.tif 000173
【０２６０】
工程H：実施例40(工程E)で記述されている手順に従い、工程Gから得られた生成物(1.01g、2.4mmol)を還元すると、所望のテトラヒドロイソキノリンが得られた(0.38g、53%、97.3% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000174
【０２６１】
工程I：工程Hから得られた生成物(0.33g、1.1mmol)を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を室温の2M塩酸のジエチルエーテル溶液(2当量)で処理することにより、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩が得られた(0.24g、64%)：
0005552137.tif 000175
C19H20ClNSに対する分析計算値：C、68.44；H、6.03；N、4.20、1.1当量のHClを有する。観測値：C、68.49；H、5.76；N、4.05。
【０２６２】
実施例42  4-(2-メチルベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：アセトン(20ml)に溶解した4-ブロモチオフェノール(5.0g、26.4mmol)、2,3-ジクロロ-1-プロペン(2.6g、23.8mmol)および炭酸カリウム(4.4g、31.7mmol)の混合物を55℃で6時間撹拌した。室温まで冷却した後、アセトンを真空下で除去し、残渣を水に入れ、酢酸エチルで2度抽出した。有機層を合わせ、1M水酸化ナトリウム、水および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ジエチルアニリン(30ml)を残渣に添加し、得られた混合物を185℃で15時間撹拌した。酢酸エチルを冷却混合物に添加し、1M HClで4度洗浄することによりジエチルアニリンを除去した。有機層を炭酸ナトリウム上で乾燥させると、5-ブロモ-2-メチルベンゾチオフェンが得られた(5.3g、88%、95.1% AUC GC)：
0005552137.tif 000176
【０２６３】
工程B：実施例40(工程C〜E)で記述されているように5-ブロモ-2-メチルベンゾチオフェンおよびイソキノリン-4-イルボロン酸から、4-(2-メチルベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、2M塩酸のジエチルエーテル溶液(2当量)で処理すると、対応する塩酸塩が得られた(0.41g、98.8% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000177
C19H20ClNSに対する分析計算値：C、68.61；H、6.10；N、4.21、0.73%のH2Oを有する。観測値：C、68.35；H、6.55；N、4.00。
【０２６４】
実施例43  4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
実施例41で記述されているように7-フルオロ桂皮酸および5-ブロモチオフェンから、4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-フルオロ-2,メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩を調製した(0.31g、99.5% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000178
C18H17ClFNSに対する分析計算値：C、64.01；H、5.07；N、4.15、1.1当量のHClを有する。観測値：C、63.91；H、5.50；N、3.86。
【０２６５】
実施例44  4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例69で記述されているように3-ブロモベンゼンチオールから、4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(0.09g、99.7% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000179
C22H21NO4Sに対する分析計算値：C、66.82；H、5.35；N、3.54；S、8.11。観測値：C、66.76；H、5.26；N、3.42；S、7.97。
【０２６６】
実施例45  4-インドール-1-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：クロロホルム(18ml)に溶解した4-インドール-1-イルイソキノリン(0.88g、3.6mmol)およびインドメタン(0.67ml、10.8mmol)を60℃で15時間撹拌した。冷却した混合物を真空下で濃縮すると、メチル化粗材料が得られた(1.5g、76.4% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000180
【０２６７】
工程B：シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.55g、8.7mmol)、続いてブロモクレゾールグリーンのメタノール溶液2滴を、メタノール(20ml)に溶解した、工程Aから得られた粗生成物(1.5g、3.9mmol)の溶液に添加した。青色が観察された。反応混合物が黄色に変わるまで、メタノールHClを添加した。得られた混合物を室温で5時間、メタノールHClを周期的に添加して、黄色を維持しながら、撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(3M)を添加することにより混合物をクエンチし、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、クロマトグラフィー(5：1のヘプタン/酢酸エチル)により2度精製した後、所望のテトラヒドロイソキノリンが得られた(0.65g、2工程に対し64%、94.9% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000181
【０２６８】
工程C：工程Bから得られた生成物(37mg、0.14mmol)を酢酸エチル(1mL)に溶解し、2M HClのジエチルエーテル溶液(0.14mL)で処理すると、4-インドール-1-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩が得られた(28mg、64%、98% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000182
1.2HClを有するC18H18N2に対する分析計算値：C、70.59；H、6.27；N、9.15。観測値：C、70.74；H、6.41；N、8.96。
【０２６９】
実施例46  4-(1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
工程A：インドール(3.00g、25.6mmol)およびジ-tert-ブチル-ジカルボネート(6.15g、28.2mmol)を、実施例48、工程Aの合成に対し記述したように合わせた。粗生成物を真空で濃縮すると、工程Bで使用した。
【０２７０】
工程B：工程Aから得られた粗生成物およびホウ酸トリイソプロピル(7.22g、38.4mmol)を、実施例48、工程Bの合成のために記述したよう合わせると、再結晶で、生成物が白色固体として得られた(3.41g、工程AおよびBに対し51%)。
0005552137.tif 000183
【０２７１】
工程C：工程Bにおいて得られたボロン酸(1.50g、5.74mmol)および4-ブロモイソキノリン(956mg、4.60mmol)を、実施例48、工程Cの合成のために記述したように合わせると、クロマトグラフィー後、生成物が白色固体として得られた(1.05g、66%)：
0005552137.tif 000184
【０２７２】
工程D：工程Cにおいて得られた生成物(1.05g、3.05mmol)およびメチルトリフラート(551mg、3.36mmol)を、実施例48、工程Dの合成のために記述したように合わせると、黄色の塩が得られ、これを工程Eで使用した。
【０２７３】
工程E：工程Dにおいて得られた粗生成物およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(767mg、12.2mmol)を、実施例48、工程Eの合成のために記述したように合わせると、生成物が淡褐色固体として得られた(698mg、工程DおよびEに対し87%)。
【０２７４】
工程F：工程Eにおいて得られた生成物およびマレイン酸(340mg、2.93mmol)を、実施例48、工程Fの合成のために記述したように合わせると、再結晶化後、生成物が白色固体として得られた(530mg、48%)。mp 167-169C；
0005552137.tif 000185
C18H18N2-C4H4O4対する分析計算値：C、69.83；H、5.86；N、7.40。観測値：C、69.52；H、5.86；N、7.18。
【０２７５】
実施例47  4-(1H-インダゾール-5-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
工程A：Et2O(31.5mL)に溶解した1H-インドール-2-カルボン酸(2.50g、15.5mmol)および塩化アセチル(31mL、0.43mol)の混合物に、五塩化リン(3.55g、17.1mmol)を少しずつ添加し、その後、混合物を還流しながら1.5時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、このようにして得られた粗生成物をヘプタンから再結晶化すると、1H-インドール-2-カルボニルクロリドが黄色針状物として得られた(2.04g、73%)。
【０２７６】
工程B：40% KOH水溶液(KOH 7.88gを含む溶液19.7g)およびEt2O(67mL)の氷冷二相混合物に、1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン(4.35g、29.5mmol)を15分にわたり添加した。30分後、鮮黄色のEt2Oのジアゾメタン溶液を、KOHペレットを含む氷冷三角フラスコにデカントした。2時間後、氷冷ジアゾメタン溶液を第2の氷冷三角フラスコにデカントした。酸塩化物(2.04g、11.4mmol)を上記溶液に15分にわたり添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、-30℃で一晩中保存した。冷反応混合物を通して30分間、窒素をバブリングし、その後、EtOAc(60mL)で希釈した。反応混合物を水および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをそのようなものとして工程Cで使用した。
【０２７７】
工程C：Et2O(50mL)に懸濁させた、工程Bから得られた粗生成物の氷冷懸濁液に、48% HBr(3mL)を滴下した。30分後、反応混合物をEt2O(25mL)で希釈し、水で洗浄した。水層をEt2O(25mL)で再抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ(1.88g、粗)、これを工程Dでさらに精製せずに使用した。
【０２７８】
m-トリルアミンの合成：MeOH(50mL)に溶解したm-トルアルデヒド(6.4mL、54.0mmol)の溶液に、40%メチルアミン水溶液(4.3mL、55.1mmol)を添加した。20分後、混合物を氷浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(3.07g、81.1mmol)を少しずつ、20分にわたり添加した。その後、混合物を室温まで温め、一晩中撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水とCH2Cl2(それぞれ100mL)の間で分配させた。水層をCH2Cl2(2×50mL)で再抽出し、有機抽出物を合わせ、2N HCl(3×30mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(50mL)で洗浄し、濃NH4OHで処理し(pH12まで)、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮すると、m-トリルアミンが得られ(5.46g、75%)、これを工程Dでさらに精製せずに使用した。
0005552137.tif 000186
【０２７９】
工程D：CH2Cl2(15.8mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(1.88g、粗)の氷冷溶液に、メチルm-トリルアミン(1.1g、7.9mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(1.8mL、10.6mmol)を添加した、反応混合物を30分間冷たく維持し、その後、室温で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をCH2Cl2(3×40mL)中で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10のCH2Cl2：ヘキサン、その後、CH2Cl2、99：1のCH2Cl2/MeOHおよび98：2のCH2Cl2/MeOH)により精製すると、部分的に精製された生成物が得られ(1.86g)、これを工程Eでそのようなものとして使用した。
0005552137.tif 000187
【０２８０】
工程E：CH3CN(25mL)に溶解した、工程Dから得られた生成物(1.86g)およびDMAP(40mg、0.31mmol)の混合物に、Boc2O(1.46g、6.68mmol)を添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。混合物をその後、水およびCH2Cl2(それぞれ50mL)で希釈した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント、95：5のヘキサン/EtOAc〜75：25のヘキサン/EtOAc)により精製すると、生成物が淡黄色油として得られた(1.02g、5工程に対し17%)：
0005552137.tif 000188
【０２８１】
工程F：MeOH(6.7mL)に溶解した、工程Eから得られた生成物(1.02g、2.60mmol)の氷冷溶液に、NaBH4(0.11g、2.86mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、その時点で、NaBH4(30mg、0.79mmol)を混合物に添加し、撹拌をさらに2時間続けた。その後、反応混合物を濃縮乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント、95：5のヘキサン/EtOAc〜60：40のEtOAc/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が黄色油として得られた(0.29g、28%)：
0005552137.tif 000189
【０２８２】
工程G：1,2-ジクロロエタン(2.4mL)に溶解した、上記工程Fから得られた生成物(0.29g、0.74mmol)の溶液を、滴下漏斗により、40℃のメタンスルホン酸(2.7mL)に滴下した。30分後、反応混合物を室温まで冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物のpHを濃NH4OHでpH9に調整し、生成物をCH2Cl2(4×15mL)中に抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント、90：10のヘキサン/0.05% TEAを含むEtOAc〜55：45のヘキサン/ EtOAc)により精製すると、所望の生成物が褐色油として得られた(59mg、29%)。
【０２８３】
工程H：-30℃の、EtOH(0.5mL)に溶解した、上記工程Gから得られた生成物(59mg、0.21mmol)の溶液に、マレイン酸(24mg、0.21mmol)を添加した。上記溶液をEtOH(1mL)で希釈し、-30℃の、Et2O(50ml)に滴下した。形成した沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させた。得られたオフホワイトの固体をその後、EtOAc/ヘキサンで倍散させ、濾過し、減圧下で乾燥させると、生成物がオフホワイトの固体として得られた(47mg、51%)：
0005552137.tif 000190
C19H20N2-1.25C4H4O4-0.5H2Oに対する分析計算値：C、66.82；H、6.10；N、6.49。観測値：C、67.16；H、6.25；N、6.29。
【０２８４】
実施例48  4-(5-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：CH3CN(15mL)に溶解した5-メトキシインドール(3.00g、20.4mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチル-ジカルボネート(4.90g、22.4mmol)および触媒量のDMAPを添加した。溶液を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を冷1N HCl(30mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(Na2CO3)、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製すると、N-tert-ブチル-カルボキシレート-5-メトキシインドールが白色固体として得られた(4.89g、97%)。
0005552137.tif 000191
【０２８５】
工程B：THF(12.5mL)に溶解した、N-tert-ブチル-カルボキシレート-5-メトキシインドール(2.45g、9.90mmol)およびホウ酸トリイソプロピル(2.83g、15.1mmol)の氷冷溶液に、2.0M LDA(6.3mLを含むTHF、12.5mL)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、2N HCl(水溶液、30mL)でクエンチし、その後、CH2Cl2(40mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物を1：1のCH3CN/H2O(40mL)中で再結晶化すると、N-tert-ブチル-カルボキシレート-5-メトキシ-2-インドールボロン酸が白色固体として得られた(2.70g、94%)。
0005552137.tif 000192
【０２８６】
工程C：4-ブロモイソキノリン(1.05g、5.04mmol)、工程Bで得られた生成物(2.20g、7.56mmol)、DME(13mL)および2M Na2CO3(6.3mL、12.6mmol)の混合物を、脱ガスした(5度、真空/アルゴン)。この混合物に、Pd(PPh3)4(291mg、0.252mmol)を添加した。得られた混合物を脱ガスし(5度、真空/アルゴン)、その後、一晩中、加熱、還流させた。冷却した反応混合物を濾過し、フィルタケーキをCH2Cl2で洗浄した。濾液を1N NaOH(水溶液、20mL)で処理し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1：1のEtOAc/ヘキサン、混合物をカラムにCH2Cl2溶液としてロードする)により精製すると、生成物が透明油として得られた(1.12g、59%)。
0005552137.tif 000193
【０２８７】
工程D：CH2Cl2(2.3mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(250mg、0.668mmol)の氷冷溶液に、メチルトリフラート(120mg、0.732mmol)を滴下した。得られたスラリーを30分還、室温で撹拌した。過剰のメチルトリフラートをMeOHでクエンチし、得られた溶液を真空で濃縮すると、ピリジニウム塩が黄色固体として得られ、これを工程Eでさらに精製せずに使用した。
【０２８８】
工程E：MeOH(5mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(105mg、1.67mmol)を添加した。反応物を一晩中室温で撹拌した。MeOHを真空で除去し、残渣をCH2Cl2で希釈した。溶液を1N NaOH(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗油を工程Fで使用した。
【０２８９】
工程F：EtOH(5mL)に溶解した、工程Eから得られた生成物およびマレイン酸(83mg、0.711mmol)の溶液を-30℃で1時間撹拌した。形成したスラリーを減圧下で濾過し、EtOAcで洗浄すると、生成物が白色固体として得られた(120mg、工程EおよびFに対し36%)：mp 117-120℃；
0005552137.tif 000194
C19H20N2O-1.5C4H4O4に対する分析計算値：C、64.37；H、5.62；N、6.01。観測値：C、64.00；H、5.87；N、6.17。
【０２９０】
実施例49  4-(1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
工程A：5-ブロモ-N-tert-ブチル-インドールカルボキシレート(1.28mg、4.34mmol)および4-イソキノリンボロン酸(900mg、5.20mmol)を、実施例48、工程Cの合成に対し記述されているように、合わせると、クロマトグラフィー後、生成物が褐色油として得られた(314mg、21%)。
0005552137.tif 000195
【０２９１】
工程B：工程Aで得られた生成物(314mg、0.918mmol)およびメチルトリフラート(164mg、1.00mmol)を、実施例48、工程Dの合成に対し記述されているように、反応させると、黄色塩が得られ、これを工程Cで使用した。
【０２９２】
工程C：工程Bで得られた粗生成物およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(231mg、3.67mmol)を、実施例48、工程Eの合成に対し記述されているように、合わせた。その後、反応混合物を真空で濃縮させ、CH2Cl2で希釈し、1N NaOH(aq)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(2：5のEtOAc/ヘキサン、混合物をカラムにCH2Cl2溶液としてロードした)により精製すると、生成物が透明油として得られた(217mg、工程BおよびCに対し65%)。
0005552137.tif 000196
【０２９３】
工程D：CH2Cl2(10mL)に溶解した、工程Cで得られた生成物(217mg、0.599mmol)の溶液にTFA(5mL)を添加した。溶液を室温で3時間撹拌し、その後、溶液を真空で濃縮した。濃縮物をその後、EtOH(10mL)に溶解し、これに、濃NH4OH(6mL)を添加した。溶液を室温で30分間撹拌し、真空で濃縮し、その後、濃縮物をCH2Cl2(30mL)に溶解し、2N NaOH(aq)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(98/1.5/0.5のCH2Cl2/MeOH/NH4OH、混合物をカラムにCH2Cl2溶液としてロードした)により精製すると、生成物が淡褐色固体として得られた(40mg、25%)。
0005552137.tif 000197
【０２９４】
工程E：工程Dで得られた生成物およびマレイン酸(19mg、0.167mmol)を、実施例48、工程Fの合成に対し記述されているように、合わせると、再結晶化後、生成物がオフホワイトの固体として得られた(38mg、55%)：mp 185-189℃；
0005552137.tif 000198
C18H18N2-1.3C4H4O4に対する分析計算値：C、67.50；H、5.66；N、6.80。観測値：C、67.43；H、5.66；N、6.78。
【０２９５】
実施例50  2-メチル-4-(2-メチルベンゾ[b]チアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：0℃の、臭化水素酸(24ml)に懸濁させた2-メチル-5-アミノベンゾチアゾールジヒドロクロリド(2.0g、8mmol)の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム(0.9g、13mmol)を少しずつ添加した。得られた混合物を、0℃の、臭化水素酸(50ml)に溶解した臭化銅(I)(4.0g、14mmol)の溶液に滴下した。0℃で2時間撹拌した後、水を添加した。水酸化アンモニウム水溶液を用いて反応混合物をpH9まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(9：1のヘプタン/酢酸エチル)後、2-メチル-5-ブロモベンゾチアゾールが得られた(1.0g、52%、82% AUC GC)：
0005552137.tif 000199
【０２９６】
工程B：実施例41(工程E〜I)で記述されているように、工程Aから得られた生成物および4-ブロモイソキノリンより、2-メチル-4-(2-メチルベンゾ[b]チアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩を調製した(0.06g、97.4% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000200
C18H19ClN2Sに対する分析計算値：C、61.91；H、5.45；N、8.02、1.5当量のHClを有する。観測値：C、61.61；H、5.79；N、7.90。
【０２９７】
実施例51  4-(1H-インデン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：Huffman et al., J. Med. Chem. 39：3875-3877(1996)、参照により全体が本明細書に組み入れられる、において発表された手順に従い、2-インダノンを用い、トリフルオロ-メタンスルホン酸1H-インデン-2-イルエステルを合成すると、収率は87%であった：
0005552137.tif 000201
【０２９８】
工程B：DMSO(54mL)に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸1H-インデン-2-イルエステル(2.58g、10.39mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.28g、20.79mmol)およびKOAc(3.06g、31.18mmol)の溶液を、アルゴンでパージした。この混合物に、PdCl2dppf-CH2Cl2(0.679g、0.83mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンでパージし、80℃まで5時間加熱した。冷却した反応混合物を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(1×200mL、2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、体積を減少させた。残渣をEtOAc(200mL)で希釈し、水(1×50mL、2×25mL)、塩類溶液(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、2-(1H-インデン-2-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロランが黒色油として得られ、これを工程Cでさらに精製せずに使用した。
【０２９９】
工程C：DMF(33mL)に溶解した、工程Bで得られた生成物(〜10mmol)、4-ブロモイソキノリン(1.39g、6.66mmol)およびPd(PPh3)4(0.46g、0.40mmol)の溶液をアルゴンでパージした。この混合物に、水(13mL)に溶解したCs2CO3(8.68g、26.64mmol)の溶液を添加した。得られた混合物をアルゴンでパージし、88℃まで一晩中加熱した。冷却した反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1：1：1のCH2Cl2/ヘキサン/EtOAc)により精製すると、生成物が褐色固体として得られた(0.649g、40%)。
0005552137.tif 000202
【０３００】
工程D：CH2Cl2(5mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(0.30g、1.23mmol)の氷冷溶液に、メチルトリフラート(0.153mL、1.35mmol)を滴下した。得られた溶液を0℃で1.5時間、その後室温で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させると、ピリジニウム塩が黄色固体として得られ、これを工程Eでさらに精製せずに使用した。
【０３０１】
工程E：MeOH(6mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.144g、2.26mmol)を添加した。反応物を室温で一晩中撹拌した。混合物を水(10mL)および2N NaOH(10mL)で希釈し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：98：〜96：4〜92：8のCH2Cl2/MeOH)により精製すると、生成物が油として得られた(0.24g、2つの工程に対し75%)。
【０３０２】
工程F：EtOH(2mL)に溶解した、工程Eから得られた生成物(0.236g、0.90mmol)およびマレイン酸(0.107g、0.92mmol)の溶液を-20℃まで冷却した。形成したスラリーを減圧下で濾過し、EtOHで洗浄すると、生成物がオフホワイトの固体として得られた(0.135g、39%)：mp 184-187℃；
0005552137.tif 000203
C19H19N-1.05C4H4O4に対する分析計算値：C、72.71；H、6.10；N、3.65。観測値：C、72.78；H、6.17；N、3.65。
【０３０３】
実施例52  4-(インダン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
実施例58(工程A〜D)において記述されているように、5-アセチルインダンおよびベンジルアミンから、4-インダン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。これを酢酸エチルに溶解し、2M塩酸のジエチルエーテル溶液(2当量)で処理すると、対応する塩酸塩が得られた(2.15g、99.4% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000204
C19H22ClNに対する分析計算値：C、76.11；H、7.40；N、4.67。観測値：C、75.87；H、7.57；N、4.52。
【０３０４】
実施例53  2-メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例56において記述されているように、1-ナフタレンボロン酸および4-ブロモイソキノリンから、2-メチル-4-ナフタレン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。(0.16g、99.5% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000205
【０３０５】
実施例54  2-メチル-4-(4-メチルナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例56において記述されているように、4-メチル-1-ナフタレンボロン酸および4-ブロモイソキノリンから、2-メチル-4-(4-メチルナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。(0.17g、98.9% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000206
【０３０６】
実施例55  2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
工程A：1,2-ジメトキシエタン(10ml)に溶解した4-ブロモイソキノリン(1.0g、4.8mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.3g、0.9mmol)の溶液に、2-ナフタレンボロン酸(1.2g、7.2mmol)を添加した。混合物をアルゴンで脱ガスした。酢酸パラジウム(II)(0.1g、0.5mmol)を添加し、懸濁液を室温で20分間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液(5.8ml、2M)を添加し、懸濁液をアルゴンで脱ガスした。85℃で3時間撹拌した後、冷却した混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで1度抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(5：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が得られた(1.1g、90%、95% AUC GC)：
0005552137.tif 000207
【０３０７】
工程B：クロロホルム(15ml)に溶解した、工程Aから得られた生成物(1.0g、4mmol)およびインドメタン(0.8ml、12mmol)の溶液を60℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮すると、所望の中間体が得られた(1.0g、61%、86% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000208
【０３０８】
工程C：シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.34g、5.4mmol)、続いてブロモクレゾールグリーンのメタノール溶液2滴を、メタノール(40ml)に溶解した、工程Cから得られた生成物(0.97g、2.4mmol)の溶液に添加した。青色が観察された。黄色が得られるまで、メタノールHCl(3M)を添加した。得られた混合物を室温で1時間、メタノールHClを周期的に添加して、黄色を維持しながら、撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(20ml、3M)を添加することにより混合物をクエンチし、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが白色固体として得られた(0.61g、93%、96% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000209
【０３０９】
実施例56  2,5-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例58で記述されているように、2,5-ジメチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸を調製した(0.16g、98.5% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000210
C25H25NO4に対する分析計算値：C、72.59；H、6.38；N、3.35、2.00% H2Oおよび1.37% EtOHを有する。観測値：C、72.24；H、6.38；N、3.05。
【０３１０】
実施例57  2,7-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：室温の、ジクロロメタン(20ml)およびメタノール(20ml)に溶解した2-アセチルナフタレン(5.0g、29mmol)の溶液に、ジクロロメタン(80ml)に溶解したテトラブチルアンモニウムトリブロミド(15.6g、32mmol)の溶液を滴下した。添加が完了すると、得られた赤-橙色の溶液を室温で15時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水中に入れた。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させると所望のブロモ化合物が得られた(7.6g、100%)：
0005552137.tif 000211
【０３１１】
工程B：0℃の、ジクロロメタン(25mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(5.0g、20mmol)の溶液に、3-トリルメチルアミン(2.7g、20mmol)を滴下した。添加が完了すると、得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン(3.8ml、22mmol)を滴下した。混合物を室温で15時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(19：1〜9：1のヘプタン/酢酸エチル)後、所望の中間体が得られた(2.7g、45%)。
0005552137.tif 000212
【０３１２】
工程C：0℃の、メタノール(40ml)に溶解した、工程Bから得られた生成物(2.70g、8.9mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.34g、8.9mmol)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。メタノールを真空で除去した。残渣を水に入れ、ジクロロメタンで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(19：1〜3：1のヘプタン/酢酸エチル)後、所望のアルコールが得られた(1.5g、55%)：
0005552137.tif 000213
【０３１３】
工程D：0℃の、ジクロロメタン(40ml)に溶解した、工程Cから得られた生成物(1.50g、4.9mmol)の溶液に、塩化アルミニウム(1.20g、8.8mmol)を少しずつ添加した。添加の終わりに、混合物を0℃で1.5時間撹拌し、氷およびジクロロメタン上に注ぎ、さらに15分間撹拌した。混合物を水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、1.4：1比の位置異性体を含む粗混合物が得られた。クロマトグラフィー(5：1〜1：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると、下記が得られた：4-ナフタレン-2-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.23g、16%、98.7% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000214
および4-ナフタレン-2-イル-2,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.44g、31%、99.1% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000215
【０３１４】
工程E：アルコール試薬中に溶解したマレイン酸(1当量)を用いて、4-ナフタレン-2-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.18g)を結晶化させると、4-ナフタレン-2-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が得られた(0.07g、27%、99.4% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000216
【０３１５】
実施例58  2,8-ジメチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：メチルアミン水溶液およびNaBH4を使用して、還元アミノ化により、o-トルアルデヒドをメチル-(2-メチル-ベンジル)-アミンに変換させた。その後、メチル-(2-メチル-ベンジル)-アミンを、2-ブロモ-2'-アセトナフトンによりアルキル化し、続いてNaBH4により還元すると、2-[メチル-(2-メチル-ベンジル)-アミノ]-1-ナフタレン-2-イル-エタノールが透明な、淡黄色油として得られた：
0005552137.tif 000217
【０３１６】
工程B：工程Aから得られた生成物(1.25g、4.1mmol)をトリフルオロ酢酸(TFA、7.5mL)に溶解し、その後、無水トリフルオロ酢酸(TFAA、7.5mL)を添加した。24時間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、残渣をMeOHに溶解し、溶媒を真空で除去した。残渣をNH4OH水溶液に溶解し、その後、CH2Cl2で2度抽出した。抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲル(40g)カラムクロマトグラフィーにより、5%〜30%のEtOAc/1%のEt3Nを含むヘキサンを用いて溶離すると、2,8-ジメチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.73g、61%)が透明な、暗黄色油として得られた：
0005552137.tif 000218
【０３１７】
工程C：エーテルHClおよびメタノールを使用して、工程Bから得られた生成物(0.73g、2.5mmol)を白色アモルファス固体として、その塩酸塩に変換した(136mg、17%、98.4% AUC HPLC)：mp 210〜214℃：
0005552137.tif 000219
【０３１８】
実施例59  4-(8-クロロナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：実施例64(工程A〜C)で記述されているように、ブロモベンゼンおよび無水コハク酸から、7-ブロモ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-オンを調製した。
【０３１９】
工程B：室温の、メタノール(230ml)に溶解したヒドロキシルアミン塩酸塩(10.6g、150mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(12.4g、150mmol)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。工程Aから得られた生成物(30.9g、140mmol)を1時間にわたり少しずつ添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。水(300ml)を添加すると、混合物は最初透明になり、その後、固体が沈殿し始めた。懸濁液を室温で1時間撹拌し、その後、濾過した。得られた固体を酢酸エチルと3度共沸させると、所望のオキシムが得られた(28.3g、86%)：
0005552137.tif 000220
【０３２０】
工程C：室温の、酢酸(170ml)に溶解した、工程Bから得られた生成物(28.3g、118mmol)、および無水酢酸(33.9ml、359mmol)の混合物に、濃硫酸(33.9ml、636mmol)を添加し、得られた混合物を95℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(170ml)を添加した。混合物を6M水酸化ナトリウムで塩基性化してpH13とし、メチルtert-ブチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(19：1のヘキサン/酢酸エチル)による精製後、2-アミノ-7-ブロモナフタレンが得られた(14g、53%)。
【０３２１】
工程D：工程Cから得られた生成物(6.0g、30mmol)および6M HCl(13.4ml)の混合物を、固体が形成されるまで、室温で撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、水(5.6ml)に溶解した亜硝酸ナトリウム(1.9g、30mmol)の溶液を、温度を5℃未満に維持しながら、徐々に添加した。得られた褐色スラリーを0℃で15分間撹拌し、その後、6M HCl(15.4ml)に溶解した塩化銅(I)(3.3g、30mmol)の溶液を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温まで温め、60℃で30分間撹拌した。室温まで冷却した後、ジクロロメタンを添加した。混合物を、珪藻土を通して濾過し、濾液をジクロロメタンで3度抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(100%ヘキサン)後、7-ブロモ-1-クロロナフタレンが得られた(2.8g、43%)：
0005552137.tif 000221
【０３２２】
工程E：実施例63(工程CおよびD)で記述されているように、工程Dより得られた生成物から、4-(8-クロロナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(0.29g、99.5% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000222
C24H22ClNO4に対する分析計算値：C、67.35；H、5.23；Cl、8.28；N、3.27、0.95% H2Oを有する。観測値：C、67.55；H、5.53；Cl、8.45；N、3.15。
【０３２３】
実施例60  4-(8-フルオロナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：実施例60(工程A〜C)で記述されているように、2-アミノ-7-ブロモナフタレン(14g)を調製した。
【０３２４】
工程B：メチルtert-ブチルエーテル(20ml)に溶解した、工程Aから得られた生成物(5g、21mmol)の溶液を、塩化水素のジエチルエーテル溶液(16.9ml、2M)で処理し、得られた混合物を室温で撹拌した。30分後、固体が沈殿し、これを濾過し、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄した。これらの固体を6M HCl(57.7ml)に添加し、得られた懸濁液を0℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム(4.7g、70mmol)、続いてテトラフルオロホウ酸ナトリウム(7.4g、70mmol)を、温度を0℃で維持しながら少しずつ添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、濾過した。濾液を氷冷水で洗浄し、氷冷メチルtert-ブチルエーテルで抽出すると、7-ブロモ-1-フルオロナフタレンが得られた(4g、85%)：
0005552137.tif 000223
【０３２５】
工程C：実施例63(工程CおよびD)で記述されているように、工程Bより得られた生成物から、4-(8-フルオロナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(0.23g、96.5% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000224
C24H22FNO4に対する分析計算値：C、70.47；H、5.47；F、4.64；N、3.43、0.38% H2Oを有する。観測値：C、70.33；H、5.78；F、4.38；N、3.30。
【０３２６】
実施例61  4-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例56で記述されているように、6-メトキシ-2-ナフタレンボロン酸および4-ブロモイソキノリンから、4-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した：
0005552137.tif 000225
【０３２７】
実施例62  4-(7-メトキシナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：ジクロロメタン(100ml)および水(60ml)に溶解した2,7-ジヒドロキシナフタレン(6.6g、40mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(20ml、1M)および硫酸ジメチル(15.0ml、158mmol)を滴下した。追加の水酸化ナトリウム(20ml、1M)および硫酸ジメチル(15.0ml、158mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。2つの相を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1M HClで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下げ濃縮した。粗材料を、クロマトグラフィー(5：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると、2-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレンが得られた(2.1g、30%、100% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000226
【０３２８】
工程B：-23℃の、ジクロロメタンに溶解した、工程Aから得られた生成物(1.0g、5.7mmol)およびトリエチルアミン(1.9ml、13.3mmol)の溶液に、無水トリフリック酸(6.7ml、6.6mmol)を添加した。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2度通出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、生成物が得られた(1.9g、100% AUC GC)：
0005552137.tif 000227
【０３２９】
工程C：1,2-ジメトキシエタン(15ml)に溶解した、工程Bから得られた生成物(0.9g、2.9mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.15g、0.6mmol)の溶液に、イソキノリン-4-イルボロン酸(0.76g、4.4mmol)を添加した。懸濁液を窒素で脱ガスした。酢酸パラジウム(0.06g、0.3mmol)を添加し、バッチを室温で20分間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液(3.5ml、2M溶液)を添加し、懸濁液を窒素で脱ガスした。混合物を85℃で3.5時間撹拌し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(5：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると、所望のイソキノリンが得られた(0.46g、55%、98.7% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000228
【０３３０】
工程D：実施例56(工程BおよびC)で記述されているように、工程Cより得られた生成物から、4-(7-メトキシナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製し、マレイン酸(1当量)を含むエタノールを用いた結晶化により、対応するマレイン酸に変換した(0.15g、99.0% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000229
C25H25NO5に対する分析計算値：C、71.58；H、6.01；N、3.34。観測値：C、71.55；H、6.22；N、3.28。
【０３３１】
実施例63  4-(8-メトキシナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：80℃の、シクロヘキサン(200ml)に溶解した塩化アルミニウム(109g、0.82mmol)および無水コハク酸(41g、0.41mol)の混合物に、ブロモベンゼン(150ml、1.42mol)を一度に添加し、得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。40℃未満まで冷却した後、混合物を、6M HCl(200ml)および氷中に徐々に注ぎ入れると、黄色固体が沈殿した。メチルtert-ブチルエーテルを添加し、固体を溶解させ、相を分離した。有機層を水で3度洗浄し、2M NaOH中に抽出した。抽出水溶液を6M HClで酸性化しpH1とし、メチルtert-ブチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残渣とした。70℃の、50：35：15のシクロヘキサン/トルエン/イソプロパノール中に残渣を溶解し、続いて室温まで冷却し、濾過し、得られた固体をヘキサンと共沸させることにより再結晶化させると、所望の化合物が白色固体として得られた(57g、55%)：
0005552137.tif 000230
【０３３２】
工程B：ジエチレングリコール(2865ml)に溶解した、工程Aから得られた生成物(57g、223mmol)、水酸化カリウム(43g、760mmol)およびヒドラジン水和物(26ml、830mmol)の混合物を195℃で3時間撹拌した。40℃未満まで冷却した後、混合物を水(300ml)で希釈し、3M NaOHに注ぎ入れ、ジクロロメタンで3度洗浄した。塩類溶液を添加し、エマルジョンを分散させた。水層を6M HClで酸性化しpH1とし、メチルtert-ブチルエーテルで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させると、4-(4-ブロモフェニル)酪酸が得られた(41g、75%)：
0005552137.tif 000231
【０３３３】
工程C：工程Bから得られた生成物(97g、397mmol)をポリリン酸(580g)に添加し、得られた混合物を90℃で10分間撹拌した。0℃まで冷却した後、6M NaOH(2l)を添加し、混合物をメチルtert-ブチルエーテルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(6：1〜4：1のヘプタン/酢酸エチル)およびシクロヘキサンからの再結晶化後、7-ブロモ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-オンが得られた(49g、55%)：
0005552137.tif 000232
【０３３４】
工程D：室温の、ジクロロメタン(20ml)およびメタノール(20ml)に溶解した工程Cから得られた生成物(5.0g、22.2mmol)の溶液に、ジクロロメタン(80ml)に溶解したテトラブチルアンモニウムトリブロミド(11.8g、24.4mmol)の溶液を1時間にわたり滴下した。添加が完了すると、混合物を室温で15時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をジクロロメタンに入れ、飽和重炭酸ナトリウムで3度洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をジメチルホルムアミド(100ml)に溶解した。炭酸リチウム(5.3g、71.1mmol)および臭化リチウム(4.1g、46.6mmol)を添加し、得られた混合物を140℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を水で4度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、7-ブロモナフタレン-1-オールが得られた(2.7g、56%)：
0005552137.tif 000233
【０３３５】
工程E：室温の、アセトン(40ml)に溶解した、工程Dから得られた生成物(2.7g、11.9mmol)の溶液に炭酸カリウム(3.3g、23.9mmol)およびヨウ化メチル(1.5ml、23.9mmol)を添加し、混合物を65℃で2時間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチルですすぎ、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で2度洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(19：1のヘプタン/酢酸エチル)後、7-ブロモ-1-メトキシナフタレンが得られた(2.5g、88%)：
0005552137.tif 000234
【０３３６】
工程F：実施例63(工程CおよびD)で記述されているように、工程Eより得られた生成物から、4-(8-メトキシナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(0.29g、96.2% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000235
C25H25NO5に対する分析計算値：C、71.05；H、6.10；N、3.27、0.2%のH2Oおよび0.17のEtOHを有する。観測値：C、70.53；H、6.04；N、3.13。
【０３３７】
実施例64  2-メチル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
実施例58(工程A〜D)で記述されているように、6-アセチルテトラリンおよびベンジルアミンから、2-メチル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。これを酢酸エチルに溶解し、2M 塩酸のジエチルエーテル溶液(2当量)で処理すると、対応する塩酸塩が得られた(0.43g、98.6% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000236
C20H24ClNに対する分析計算値：C、75.60；H、7.59；N、4.41、1.1当量のHClを有する。観測値：C、75.44；H、8.11；N、4.26。
【０３３８】
実施例65  4-(2H-クロメン-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：THF(34.3mL)に懸濁させたNaH(0.49g、12.4mmol、60%油中分散物)の氷冷懸濁液に、サリチルアルデヒド(1.1mL、10.3mmol)を25分にわたり添加した。0℃で2.5時間後、トリメチル-2-ホスホノアクリレート(1.6mL、10.3mmol)を、反応混合物に10分にわたり添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で2時間、その後、70℃で2時間撹拌した。冷却反応混合物を水でクエンチし、生成物をEt2O(3×75mL)中に抽出した。Et2O抽出物を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をEt2O(100mL)に再溶解し、10% NaHSO3および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮すると生成物が白色固体として得られた(1.96g、定量的、粗)：
0005552137.tif 000237
【０３３９】
工程B：2：1：1のTHF/H2O/MeOH(120mL)に溶解した、工程Aから得られたエステル(1.96g、10.3mmol)の氷冷溶液に、LiOH・H2O(0.87g、20.6mmol)を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を30分間還流しながら加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、濃HClで酸性化しpH3〜4とした。形成した白色沈殿を濾過し、CH2Cl2/MeOHに再溶解し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、2H-クロメン-3-カルボン酸が得られた(1.43g、2工程に対し79%)：
0005552137.tif 000238
【０３４０】
工程C：97：3のCH3CN/H2O(30mL)に溶解したLiOAc・2H2O(0.16g、1.62mmol)の溶液に、6-クロロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸(1.43g、8.12mmol)、続いてNBS(1.52g、8.53mmol)を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント、ヘキサン、その後、98：2〜90：10のヘキサン/Et2O)により精製すると、3-ブロモ-6-クロロ-2H-クロメンが淡黄色油として得られた(0.47g、27%)：
0005552137.tif 000239
【０３４１】
工程D：ピナコールジボラン(0.62g、2.45mmol)、KOAc(0.65g、6.68mmol)および上記工程Cから得られた臭化物(0.47g、2.23mmol)の混合物に、DMSO(21.8mL)を添加した。溶液を脱ガスし(3度、真空/アルゴン)、これにPdCl2dppf・CH2Cl2(110mg、0.13mmol)を添加した。反応混合物を再び脱ガスし(3度、真空/アルゴン)、80℃で3.5時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出し、塩類溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、粗ボロン酸エステルが得られ、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０３４２】
工程E：DMF(8.4mL)に溶解した、上記工程Dから得られた粗ボロン酸エステルおよび4-ブロモキノリン(0.42g、2.03mmol)の混合物に、水(3.8mL)に溶解したCs2CO3(2.64g、8.11mmol)の溶液を添加した。混合物を脱ガスし(3度、真空/アルゴン)、これにPd(PPh3)4(0.16g、0.14mmol)を添加した。反応混合物を再び脱ガスし(3度、真空/アルゴン)、80℃で一晩中加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出し、塩類溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント、95：5〜70：30のヘキサン/EtOAc)により精製すると、部分的に精製された生成物が得られ(0.36g)、これを工程Fでさらに精製せずに使用した。
【０３４３】
工程F：CH2Cl2(4.68mL)に溶解した上記工程Eから得られた生成物(0.36g)の氷冷溶液に、メチルトリフラート(0.17mL、1.53mmol)を滴下した。氷浴を除去し、混合物を室温で40分間撹拌した。反応物をMeOH(1mL)でクエンチし、反応混合物を減圧下で濃縮し、そのようなものとして工程Gで使用した。
【０３４４】
工程G：MeOH(48mL)に溶解した上記工程Fから得られた粗生成物の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.19g、3.06mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、CH2Cl2(5×25mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント、90：10〜70：30のヘキサン/EtOAc)により精製すると、部分的に精製された生成物が得られ(0.20g)、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：90：10のEtOAc/ヘキサンおよび80：20のEtOAc/ヘキサン)、その後、逆相HPLC(得られたTFA塩を濃NH4OHを用いて対応する遊離塩基に変換した)にかけると、所望の生成物が淡黄色油として得られた(54mg、4工程に対し8%)：
0005552137.tif 000240
【０３４５】
工程H：EtOH(0.5mL)に溶解した、工程Gから得られた生成物(54mg、0.18mmol)の溶液に、マレイン酸(21mg、0.18mmol)を添加し、溶液を-30℃まで冷却した。形成した濃厚スラリーをEtOH(0.5mL)で希釈し、室温まで温めた。得られた透明黄色溶液を減圧下で濃縮すると、泡沫が得られ、これをEtOAc、続いてEtOAc/ヘキサンで倍散すると、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた(26mg、36%)：
0005552137.tif 000241
C19H19NO-C4H4O4-0.25 H2Oに対する分析計算値：C、69.42；H、5.95；N、3.52。観測値：C、69.28；H、5.58；N、3.47。
【０３４６】
実施例66  4-(8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩
工程A：Paquette et al., J. Org. Chem. 56：6199-6205(1991)、参照により全体が本明細書に組み入れられる、において公表された手順に従い、8-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンを合成した。
0005552137.tif 000242
【０３４７】
工程B：実施例67、工程Dの合成に対し記述されているように、8-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン(1.0g、4.48mmol)、およびビス(ピナコラト)ジボロン(2.28g、8.98mmol)を反応させた。粗生成物をさらに精製せずに工程Cで使用した。
【０３４８】
工程C：実施例67、工程Eの合成に対し記述されているように、工程Bから得られた生成物(〜0.48mmol)、および4-ブロモイソキノリン(0.865g、4.07mmol)を反応させると、クロマトグラフィー後、生成物がオフホワイトの固体として得られた(1.08g、2工程に対し82%)：
0005552137.tif 000243
【０３４９】
工程D：実施例67、工程Fの合成に対し記述されているように、工程Cから得られた生成物(1.0g、3.68mmol)、およびメチルトリフラート(0.46mL、4.06mmol)を反応させると、黄色固体が得られ、これをさらに精製せずに工程Eで使用した。
【０３５０】
工程E：実施例67、工程Gの合成に対し記述されているように、工程Dから得られた生成物(〜3.68mmol)、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.578g、9.20mmol)を合わせると、クロマトグラフィー後、生成物がオフホワイトの固体として得られた(1.08g、2工程に対し定量的)。
0005552137.tif 000244
【０３５１】
工程F：室温で、EtOH(3mL)に溶解した、工程Eから得られた生成物(1.0g、3.45mmol)およびマレイン酸(0.43g、0.74mmol)を、超音波発生器を用いて撹拌した。スラリーを減圧下で濾過すると、所望の生成物が白色固体として得られた(0.926g、93%)：mp 178〜180℃；
0005552137.tif 000245
C21H23N-C4H4O4に対する分析計算値：C、74.05；H、6.71；N、3.45。観測値：C、73.91；H、6.73；N、3.43。
【０３５２】
実施例67  4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4,テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例40(工程A〜E)で記述されているように、2-ブロモベンゼンチオールから4-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製し、マレイン酸(1当量)を含むエタノール(2ml)を用いた結晶化により、対応するマレイン酸に変換した(0.14g、99.2% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000246
C22H21NO4Sに対する分析計算値：C、64.60；H、5.48；N、3.42；S、7.83、3.2% H2Oを有する。観測値：C、64.11；H、5.56；N、2.98；S、7.87。
【０３５３】
実施例68  4-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-メチル-4-(キノリン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：-75℃の6-ブロモキノリン(624mg、3.0mmol)の溶液に、t-ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液、1.95mL、3.3mmol)を滴下した。反応混合物を-75℃で1時間撹拌した。Hanna et al., J. Med. Chem., 17(9)：1020-1023(1974)、参照により全体が本明細書に組み入れられる、により記述されている方法を用いて調製した7-メトキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソキノリン-4-オン(383mg、2.0mmol)を、得られた暗褐色混合物に添加した。反応混合物を15時間、徐々に温めながら撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%メタノール/ジクロロメタン)により精製すると生成物が得られた(225mg、35%)：
0005552137.tif 000247
【０３５４】
工程B：工程Aからの生成物(45mg、0.14mmol)をエタノール(1mL)に溶解し、メタノール(0.5mL)に溶解したフマル酸(17mg、0.14mmol)の溶液を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで倍散した。得られた沈殿を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、50℃で真空下乾燥させると、生成物がオフホワイトの固体として得られた(35mg、57%)：
0005552137.tif 000248
【０３５５】
実施例69  7-メトキシ-2-メチル-4-(キノリン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：実施例70の工程Aから得られた生成物(250mg、0.78mmol)をHCl/エタノール(塩化アセチル1.5mLをエタノール25mLと混合することにより調製)中、2時間還流しながら加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール(25mL)に再溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(300mg、7.8mmol)を溶液に添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。ESI MS分析から、反応が完了していないことが示された。追加のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(250mg、4mmol)をこの混合物に添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール/ジクロロメタン)により精製すると生成物が得られた(105mg、44%)：
0005552137.tif 000249
【０３５６】
工程B：工程Aから得られた生成物(51mg、0.16mmol)をエタノール(1mL)に溶解し、メタノール(0.5mL)に溶解したフマル酸(19mg、0.16mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで倍散した。得られた沈殿を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、50℃で真空下乾燥させると、生成物がオフホワイトの固体として得られた(55mg、82%)：
0005552137.tif 000250
【０３５７】
実施例70  (+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩および(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：クロロホルム(120mL)に溶解した2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(9.6g、28mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが褐色固体として得られ(7.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000251
【０３５８】
工程B：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.3g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Aから得られたブロモケトン(7.3g、29mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10〜85：15のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(7.1g、2工程に対し76%)：
0005552137.tif 000252
【０３５９】
工程C：0℃の、メタノール(100mL)に溶解した、上記工程Bから得られたケトン(7.1g、22mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.89g、24mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られた(6.9g、95%粗)。粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000253
【０３６０】
工程D：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたアルコール(6.9g、21mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(14mL、210mmol)を滴下した。添加後、反応溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷冷水酸化ナトリウム水溶液(120mL、2M)に徐々に添加し、20分間撹拌した。有機抽出物を分離し、水性抽出物をジクロロメタンで2度洗浄した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の環化生成物が赤みがかった油として得られた(3.4g、52%)：
0005552137.tif 000254
【０３６１】
工程E：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Dから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.6g、5.1mmol)の溶液に、臭化水素水溶液(25mL、48%)を添加した。反応溶液を100℃で20時間加熱した。その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、水および少量のメタノールの混合物に入れた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色固体として得られ(1.6g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000255
【０３６２】
工程F：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Eから得られたこのフェノール(1.6g、5.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.80mL、10mmol)および無水トリフリック酸(1.1mL、6.6mmol)を連続して滴下した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の水/塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.6g、2工程に対し73%)：
0005552137.tif 000256
【０３６３】
工程G：上記工程Fから得られたトリフラート(1.0g、2.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.65g、2.6mmol)および酢酸カリウム(0.69g、7.0mmol)の混合物にジメチルスルホキシド(15mL)を添加した。得られた溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(57mg、0.07mmol)を添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で1時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られ(1.3g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000257
【０３６４】
工程H：上記工程Gから得られたボロン酸エステル(1.3g、粗)、3,6-ジクロロピリダジン(0.69g、4.6mmol)および炭酸ナトリウム(0.75g、7.1mmol)の混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)および水(5.1mL)を添加した。反応溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(94mg、0.12mmol)を添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で2時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をBiotage MPLCシステム(ジクロロメタン〜95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、部分的に精製された生成物が淡褐色固体として得られ(0.83g、91%)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000258
【０３６５】
工程I：エタノール(55mL)およびメタノール(20mL)の混合物に、上記工程Hから得られたクロロピリダジン(0.40g、1.0mmol)を部分的に溶解させた溶液に、ヒドラジン一水和物(2.0mL、42mmol)および炭素担持パラジウム(150mg)を添加した。反応溶液を16時間還流しながら加熱し、その後、室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜97：3のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が淡黄色泡沫として得られた(0.21g、59%)：
0005552137.tif 000259
【０３６６】
工程J：メタノール(10mL)およびジクロロメタン(3mL)の混合物に溶解した、上記工程Iから得られた7-ピリダジニルテトラヒドロイソキノリン(0.21g、0.60mmol)の溶液に、マレイン酸(69mg、0.60mmol)を添加した。反応溶液を減圧下で濃縮し〜3mLとし、水(10mL)で希釈した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が淡黄色固体として得られた(280mg、99%)：mp 113〜115℃；
0005552137.tif 000260
【０３６７】
工程K：4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩(0.28g)の遊離塩基を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ODカラム、80：20：0.1のヘプタン/2-プロパノール/ジエチルアミンを溶離剤として使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[[α]25D+122.7°(c0.11、クロロホルム)]および(-)-鏡像異性体[[α]25D-39.1°(c0.11、クロロホルム)]が得られた。(+)-鏡像異性体(0.11g、0.31mmol)をメタノール(3mL)およびジクロロメタン(3mL)の混合物に溶解し、1当量のマレイン酸(35mg、0.31mmol)を溶液に添加した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をメタノール(5mL)および水(25mL)の混合物に溶解し、一晩中凍結乾燥させると、(+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が白色固体として得られた(0.14g、98%、>99% AUC HPLC)：mp 99〜102℃；
0005552137.tif 000261
C22H19N3S-C4H4O4-H2Oに対する分析計算値：C、63.53；H、5.13；N、8.55。観測値：C、63.66；H、4.90；N、8.43。(-)-鏡像異性体(0.11g、0.31mmol)をメタノール(3mL)およびジクロロメタン(3mL)の混合物に溶解し、1当量のマレイン酸(35mg、0.31mmol)を溶液に添加した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をメタノール(5mL)および水(25mL)の混合物に溶解し、一晩中凍結乾燥させると、(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が白色固体として得られた(0.14g、98%、>99% AUC HPLC)：mp 100〜104℃；
0005552137.tif 000262
C22H19N3S-C4H4O4-H2Oに対する分析計算値：C、63.53；H、5.13；N、8.55。観測値：C、63.46；H、5.07；N、8.43。
【０３６８】
実施例71  (+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：クロロホルム(120mL)に溶解した2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(9.6g、28mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが褐色固体として得られ(7.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000263
【０３６９】
工程B：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.3g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Aから得られたブロモケトン(7.3g、29mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10〜85：15のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(7.1g、2工程に対し76%)：
0005552137.tif 000264
【０３７０】
工程C：0℃の、メタノール(100mL)に溶解した、上記工程Bから得られたケトン(7.1g、22mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.89g、24mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られた(6.9g、95%粗)。粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000265
【０３７１】
工程D：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたアルコール(6.9g、21mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(14mL、210mmol)を滴下した。添加後、反応溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷冷水酸化ナトリウム水溶液(120mL、2M)に徐々に添加し、20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(3.4g、52%)：
0005552137.tif 000266
【０３７２】
工程E：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Dから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.6g、5.1mmol)の溶液に、臭化水素水溶液(25mL、48%)を添加した。反応溶液を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、水および少量のメタノールの混合物に入れた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色固体として得られ(1.6g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000267
【０３７３】
工程F：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Eから得られたこのフェノール(1.6g、5.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.80mL、10mmol)および無水トリフリック酸(1.1mL、6.6mmol)を連続して滴下した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の水/塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.6g、2工程に対し73%)：
0005552137.tif 000268
【０３７４】
工程G：上記工程Fから得られたトリフラート(1.0g、2.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.65g、2.6mmol)および酢酸カリウム(0.69g、7.0mmol)の混合物にジメチルスルホキシド(15mL)を添加した。得られた溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(57mg、0.07mmol)を添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で1時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られ(1.3g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000269
【０３７５】
工程H：上記工程Gから得られたボロン酸エステル(0.12g、0.3mmol)、2-クロロピラジン(0.053mL、0.59mmol)および炭酸ナトリウム(95mg、0.90mmol)の混合物に、ジメチルホルムアミド(3mL)および水(0.75mL)を添加した。反応溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(12mg、0.015mmol)を添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で3時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が淡黄色固体として得られた(67mg、62%)：
0005552137.tif 000270
メタノール(2mL)に溶解した、新たに得られた7-ピラジニルテトラヒドロイソキノリン(67mg、0.19mmol)の溶液に、マレイン酸(22mg、0.19mmol)を添加し、続いて水(10mL)を徐々に添加した。得られた反応溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(87mg)：mp 102〜105℃；
0005552137.tif 000271
【０３７６】
実施例72  (+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：クロロホルム(120mL)に溶解した2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(9.6g、28mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが褐色固体として得られ(7.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000272
【０３７７】
工程B：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.3g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Aから得られたブロモケトン(7.3g、29mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10〜85：15のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(7.1g、2工程に対し76%)：
0005552137.tif 000273
【０３７８】
工程C：0℃の、メタノール(100mL)に溶解した、上記工程Bから得られたケトン(7.1g、22mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.89g、24mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られた(6.9g、96%粗)。粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000274
【０３７９】
工程D：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたアルコール(6.9g、21mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(14mL、210mmol)を滴下した。添加後、反応溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷冷水酸化ナトリウム水溶液(120mL、2M)に徐々に添加し、20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(3.4g、52%)：
0005552137.tif 000275
【０３８０】
工程E：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Dから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.6g、5.1mmol)の溶液に、臭化水素水溶液(25mL、48%)を添加した。反応溶液を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、水および少量のメタノールの混合物に入れた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色固体として得られ(1.6g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000276
【０３８１】
工程F：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Eから得られたこのフェノール(1.6g、5.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.80mL、10mmol)および無水トリフリック酸(1.1mL、6.6mmol)を連続して滴下した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の水/塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.6g、2工程に対し73%)：
0005552137.tif 000277
【０３８２】
工程G：上記工程Fから得られたトリフラート(1.0g、2.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.65g、2.6mmol)および酢酸カリウム(0.69g、7.0mmol)の混合物にジメチルスルホキシド(15mL)を添加した。得られた溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(57mg、0.07mmol)を添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で1時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られ(1.3g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000278
【０３８３】
工程H：上記工程Gから得られたボロン酸エステル(0.12g、0.3mmol)、2-クロロピリミジン(68mg、0.59mmol)および炭酸ナトリウム(95mg、0.90mmol)の混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)および水(0.75mL)を添加した。反応溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(12mg、0.015mmol)を溶液に添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で3時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が淡黄色油として得られた(34mg、31%)：
0005552137.tif 000279
メタノール(2mL)に溶解した、7-ピリミジニルテトラヒドロイソキノリン(34mg、0.095mmol)の溶液に、マレイン酸(11mg、0.095mmol)を添加し、続いて水(10mL)を徐々に添加した。得られた反応溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が淡黄色固体として得られた(42mg)：mp 103〜106℃；
0005552137.tif 000280
【０３８４】
実施例73  (+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：クロロホルム(120mL)に溶解した2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(9.6g、28mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが褐色固体として得られ(7.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000281
【０３８５】
工程B：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.3g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Aから得られたブロモケトン(7.3g、29mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10〜85：15のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(7.1g、2工程に対し76%)：
0005552137.tif 000282
【０３８６】
工程C：0℃の、メタノール(100mL)に溶解した、上記工程Bから得られたケトン(7.1g、22mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.89g、24mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られた(6.9g、96%粗)。粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000283
【０３８７】
工程D：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたアルコール(6.9g、21mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(14mL、210mmol)を滴下した。添加後、反応溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷冷水酸化ナトリウム水溶液(120mL、2M)に徐々に添加し、20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(3.4g、52%)：
0005552137.tif 000284
【０３８８】
工程E：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Dから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.6g、5.1mmol)の溶液に、臭化水素水溶液(25mL、48%)を添加した。反応溶液を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、水および少量のメタノールの混合物に入れた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色固体として得られ(1.6g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000285
【０３８９】
工程F：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Eから得られたこのフェノール(1.6g、5.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.80mL、10mmol)および無水トリフリック酸(1.1mL、6.6mmol)を連続して滴下した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の水/塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.6g、2工程に対し73%)：
0005552137.tif 000286
【０３９０】
工程G：上記工程Fから得られたトリフラート(1.0g、2.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.65g、2.6mmol)および酢酸カリウム(0.69g、7.0mmol)の混合物にジメチルスルホキシド(15mL)を添加した。得られた溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(57mg、0.07mmol)を添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で1時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られ(1.3g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000287
【０３９１】
工程H：上記工程Gから得られたボロン酸エステル(0.12g、0.3mmol)、5-ブロモピリミジン(94mg、0.59mmol)および炭酸ナトリウム(95mg、0.90mmol)の混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)および水(0.75mL)を添加した。反応溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(12mg、0.015mmol)を溶液に添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で3時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が淡黄色固体として得られた(49mg、45%)：
0005552137.tif 000288
メタノール(2mL)に溶解した、7-ピリミジニルテトラヒドロイソキノリン(49mg、0.14mmol)の溶液に、マレイン酸(16mg、0.14mmol)を添加し、続いて水(10mL)を徐々に添加した。得られた反応溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(64mg)：mp 103〜107℃；
0005552137.tif 000289
【０３９２】
実施例74  (+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：クロロホルム(120mL)に溶解した2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(9.6g、28mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが褐色固体として得られ(7.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000290
【０３９３】
工程B：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.3g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Aから得られたブロモケトン(7.3g、29mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10〜85：15のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(7.1g、2工程に対し76%)：
0005552137.tif 000291
【０３９４】
工程C：0℃の、メタノール(100mL)に溶解した、上記工程Bから得られたケトン(7.1g、22mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.89g、24mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られた(6.9g、96%粗)。粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000292
【０３９５】
工程D：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたアルコール(6.9g、21mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(14mL、210mmol)を滴下した。添加後、反応溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷冷水酸化ナトリウム水溶液(120mL、2M)に徐々に添加し、20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(3.4g、52%)：
0005552137.tif 000293
【０３９６】
工程E：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Dから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.6g、5.1mmol)の溶液に、臭化水素水溶液(25mL、48%)を添加した。反応溶液を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、水および少量のメタノールの混合物に入れた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色固体として得られ(1.6g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000294
【０３９７】
工程F：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Eから得られたこのフェノール(1.6g、5.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.80mL、10mmol)および無水トリフリック酸(1.1mL、6.6mmol)を連続して滴下した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の水/塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.6g、2工程に対し73%)：
0005552137.tif 000295
【０３９８】
工程G：上記工程Fから得られたトリフラート(1.0g、2.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.65g、2.6mmol)および酢酸カリウム(0.69g、7.0mmol)の混合物にジメチルスルホキシド(15mL)を添加した。得られた溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(57mg、0.07mmol)を添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で1時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られ(1.3g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000296
【０３９９】
工程H：上記工程Gから得られたボロン酸エステル(0.12g、0.3mmol)、4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾール(0.13g、0.59mmol)および炭酸ナトリウム(95mg、0.90mmol)の混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)および水(0.75mL)を添加した。反応溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(12mg、0.015mmol)を溶液に添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で3時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が得られた(28mg、25%)：
0005552137.tif 000297
メタノール(2mL)に溶解した、7-イソキサゾールテトラヒドロイソキノリン(28mg、0.075mmol)の溶液に、マレイン酸(8.7mg、0.075mmol)を添加し、続いて水(10mL)を徐々に添加した。得られた反応溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が淡黄色固体として得られた(35mg)：mp 92〜95℃；
0005552137.tif 000298
【０４００】
実施例75  (+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩および(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：クロロホルム(120mL)に溶解した2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(9.6g、28mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが褐色固体として得られ(7.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000299
【０４０１】
工程B：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.3g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Aから得られたブロモケトン(7.3g、29mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10〜85：15のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(7.1g、2工程に対し76%)：
0005552137.tif 000300
【０４０２】
工程C：0℃の、メタノール(100mL)に溶解した、上記工程Bから得られたケトン(7.1g、22mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.89g、24mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られた(6.9g、96%粗)。粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000301
【０４０３】
工程D：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたアルコール(6.9g、21mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(14mL、210mmol)を滴下した。添加後、反応溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷冷水酸化ナトリウム水溶液(120mL、2M)に徐々に添加し、20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度洗浄した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の環化生成物が赤みがかった油として得られた(3.4g、52%)：
0005552137.tif 000302
【０４０４】
工程E：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Dから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.6g、5.1mmol)の溶液に、臭化水素水溶液(25mL、48%)を添加した。反応溶液を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、水および少量のメタノールの混合物に入れた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色固体として得られ(1.6g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000303
【０４０５】
工程F：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Eから得られたこのフェノール(1.6g、5.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.80mL、10mmol)および無水トリフリック酸(1.1mL、6.6mmol)を連続して滴下した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の水/塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.6g、2工程に対し73%)：
0005552137.tif 000304
【０４０６】
工程G：トルエン(2.5mL)に溶解した上記工程Fから得られたトリフラート(0.10g、0.23mmol)の溶液に、炭酸セシウム(67mg、0.14mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(0.19g、0.58mmol)およびモルホリン(41μL、0.47mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで5分間パージし、その後、酢酸パラジウム(8mg、0.04mmol)を添加した。反応フラスコに栓をし、マイクロ波オーブン(160℃)で2時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜95：5のジクロロメタン/MeOH)により精製すると、所望の生成物が黄色泡沫として得られた(57mg、68%)：
0005552137.tif 000305
【０４０７】
工程H：メタノール(5mL)に溶解した、工程Gから得られた7-モルホリニルテトラヒドロイソキノリン(56mg、0.15mmol)の溶液に、マレイン酸(18mg、0.15mmol)を添加した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、〜2mLとし、水(5mL)で希釈した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、対応するマレイン酸塩が淡黄色固体として得られた(73mg、99%)：mp 110〜113℃；
0005552137.tif 000306
【０４０８】
工程I：工程Hから得られた生成物(0.27g)の遊離塩基を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、80：20：0.1のヘプタン/イソプロパノール/ジエチルアミンを溶離剤として使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[[α]25D+44.8°(c0.11、メタノール)]および(-)-鏡像異性体[[α]25D-45.5°(c0.13、メタノール)]が得られた。メタノール(5mL)に溶解した(+)-鏡像異性体(0.13g、0.36mmol)の溶液に、マレイン酸(41mg、0.35mmol)を添加し、続いて水(25mL)を徐々に添加した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(0.17g、97%、AUC HPLC>99%)：mp 142〜146℃；
0005552137.tif 000307
C22H24N2OS-1.125C4H4O4-0.75H2Oに対する分析計算値：C、62.56；H、5.95；N、5.51。観測値：C、62.45；H、5.95；N、5.14。メタノール(5mL)に溶解した(-)-鏡像異性体(0.13g、0.36mmol)の溶液に、マレイン酸(40mg、0.35mmol)を添加し、続いて水(25mL)を徐々に添加した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(0.16g、98%、AUC HPLC>99%)：mp 142〜145℃；
0005552137.tif 000308
C22H24N2OS-C4H4O4-H2Oに対する分析計算値：C、62.63；H、6.06；N、5.62。観測値：C、62.45；H、5.89；N、5.32。
【０４０９】
実施例76  (+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩および(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：クロロホルム(120mL)に溶解した2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(9.6g、28mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが褐色固体として得られ(7.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000309
【０４１０】
工程B：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.3g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Aから得られたブロモケトン(7.3g、29mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10〜85：15のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(7.1g、2工程に対し76%)：
0005552137.tif 000310
【０４１１】
工程C：0℃の、メタノール(100mL)に溶解した、上記工程Bから得られたケトン(7.1g、22mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.89g、24mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られた(6.9g、96%粗)。粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000311
【０４１２】
工程D：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたアルコール(6.9g、21mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(14mL、210mmol)を滴下した。添加後、反応溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷冷水酸化ナトリウム水溶液(2M)に徐々に添加し、20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度洗浄した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の環化生成物が赤みがかった油として得られた(3.4g、52%)：
0005552137.tif 000312
【０４１３】
工程E：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Dから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.6g、5.1mmol)の溶液に、臭化水素水溶液(25mL、48%)を添加した。反応溶液を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、水および少量のメタノールの混合物に入れた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色固体として得られ(1.6g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000313
【０４１４】
工程F：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Eから得られたこのフェノール(1.6g、5.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.80mL、10mmol)および無水トリフリック酸(1.1mL、6.6mmol)を連続して滴下した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の水/塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.6g、2工程に対し73%)：
0005552137.tif 000314
【０４１５】
工程G：トルエン(18mL)に溶解した上記工程Fから得られたトリフラート(0.60g、1.4mmol)の溶液に、炭酸セシウム(1.15g、3.5mmol)および2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(0.40g、0.85mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、その後、酢酸パラジウム(II)(47mg、0.21mmol)を添加した。得られた溶液をアルゴンで5分間パージし、その後、ピペリジン(0.29mL、2.8mmol)を、シリンジを介して添加した。反応フラスコに栓をし、100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜96：4のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が黄色泡沫として得られた(0.38g、74%)：
0005552137.tif 000315
【０４１６】
工程H：上記工程Gから得られた7-ピペリジニルテトラヒドロイソキノリン(0.42g、1.2mmol)を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK OJカラム、80：20：0.1のヘプタン/エタノール/ジエチルアミンを溶離剤として使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[[α]25D+52.7°(c0.15、メタノール)]および(-)-鏡像異性体[[α]25D-55.6°(c0.14、メタノール)]が得られた。(+)-鏡像異性体(0.20g、0.55mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、マレイン酸(64mg、0.55mmol)を添加した。この溶液に、水(25mL)を添加した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(0.26g、98%、>99%AUC HPLC)：mp 114〜116℃；
0005552137.tif 000316
C23H25N2S-C4H4O4-1.5H2Oに対する分析計算値：C、64.14；H、6.58；N、5.54。観測値：C、63.94；H、6.20；N、5.40。
【０４１７】
(-)-鏡像異性体(0.20g、0.55mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、マレイン酸(63mg、0.55mmol)を添加した。この溶液に、水(25mL)を添加し、得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(0.25g、98%、>99%AUC HPLC)：mp 113〜115℃；
0005552137.tif 000317
C23H25N2S-C4H4O4-0.75H2Oに対する分析計算値：C、65.90；H、6.45；N、5.69。観測値：C、65.74；H、6.27；N、5.51。
【０４１８】
実施例77  (+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：クロロホルム(120mL)に溶解した2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(9.6g、28mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが褐色固体として得られ(7.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000318
【０４１９】
工程B：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.3g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Aから得られたブロモケトン(7.3g、29mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10〜85：15のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(7.1g、2工程に対し76%)：
0005552137.tif 000319
【０４２０】
工程C：0℃の、メタノール(100mL)に溶解した、上記工程Bから得られたケトン(7.1g、22mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.89g、24mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られた(6.9g、96%粗)。粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000320
【０４２１】
工程D：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたアルコール(6.9g、21mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(14mL、210mmol)を滴下した。添加後、反応溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷冷水酸化ナトリウム水溶液(120mL、2M)に徐々に添加し、20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(3.4g、52%)：
0005552137.tif 000321
【０４２２】
工程E：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Dから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.6g、5.1mmol)の溶液に、臭化水素水溶液(25mL、48%)を添加した。反応溶液を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、水および少量のメタノールの混合物に入れた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色固体として得られ(1.6g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000322
【０４２３】
工程F：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Eから得られたこのフェノール(1.6g、5.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.80mL、10mmol)および無水トリフリック酸(1.1mL、6.6mmol)を連続して滴下した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の水/塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.6g、2工程に対し73%)：
0005552137.tif 000323
【０４２４】
工程G：トルエン(3mL)に溶解した、上記工程Fから得られたトリフラート(0.11g、0.26mmol)の溶液に、炭酸セシウム(0.21g、0.66mmol)および2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(37mg、0.08mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで10分間パージした。この溶液に、酢酸パラジウム(II)(4.7mg、0.02mmol)を添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間パージし、その後、ピロリジン(44μL、0.52mmol)を、シリンジを介して添加した。反応フラスコに栓をし、100℃で20時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(99：1のジクロロメタン/メタノール)、続いて分取薄層クロマトグラフィー(66：34のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が白色泡沫として得られた(60mg、66%)：
0005552137.tif 000324
【０４２５】
工程H：メタノール(2mL)に溶解した、上記工程Gから得られた7-ピロリジンテトラヒドロイソキノリン(60mg、0.17mmol)の溶液に、マレイン酸(20mg、0.17mmol)を添加し、続いて水(10mL)を徐々に添加した。得られた反応溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が白色固体として得られた(79g、98%)：mp 105〜108℃；
0005552137.tif 000325
【０４２６】
実施例78  (+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：-78℃の、トルエン(10mL)に溶解した、実施例79の工程Hから得られた(+)-鏡像異性体、遊離塩基(0.25g、0.82mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(0.90mL、0.90mmol、1Mトルエン溶液)を添加した。添加後、反応溶液を徐々に室温まで温め、一晩中撹拌した。その後、得られた反応混合物に飽和ロッシェル塩溶液を徐々に添加し、得られたスラリーを激しく2時間撹拌した。有機相を分離し、水溶液を酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が無色油として得られた(78mg、30%)：
0005552137.tif 000326
【０４２７】
工程B：室温の、ジクロロメタン(8mL)に溶解した、上記工程Aから得られたアルデヒド(78mg、0.25mmol)の溶液に、モルホリン(28μL、0.32mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(80mg、0.38mmol)、酢酸(5μL)および4Åモレキュラーシーブ(0.5g)を添加した。反応溶液を室温で一晩中撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液(2M)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(94：6のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が白色泡沫として得られた(68mg、72%)：[α]24D+37.2°(c0.11、メタノール)；
0005552137.tif 000327
【０４２８】
メタノール(3mL)に溶解したテトラヒドロイソキノリン(62mg、0.16mmol)の溶液に、マレイン酸(38mg、0.33mmol)、続いて水(15mL)を添加した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が得られた(94mg、91%、AUC HPLC>99%)：mp 80〜82℃；
0005552137.tif 000328
C22H24N2OS-2C4H4O4-1.875H2Oに対する分析計算値：C、57.77；H、5.90；N、4.35。観測値：C、58.09；H、5.58；N、3.95。
【０４２９】
実施例79  (+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル、マレイン酸塩および(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル、マレイン酸塩の調製
工程A：クロロホルム(120mL)に溶解した2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(9.6g、28mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが褐色固体として得られ(7.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000329
【０４３０】
工程B：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.3g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Aから得られたブロモケトン(7.3g、29mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10〜85：15のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(7.1g、2工程に対し76%)：
0005552137.tif 000330
【０４３１】
工程C：0℃の、メタノール(100mL)に溶解した、上記工程Bから得られたケトン(7.1g、22mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.89g、24mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られた(6.9g、96%粗)。粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000331
【０４３２】
工程D：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたアルコール(6.9g、21mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(14mL、210mmol)を滴下した。添加後、反応溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷冷水酸化ナトリウム水溶液(120mL、2M)に徐々に添加し、20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(3.4g、52%)：
0005552137.tif 000332
【０４３３】
工程E：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Dから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.6g、5.1mmol)の溶液に、臭化水素水溶液(25mL、48%)を添加した。反応溶液を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、水および少量のメタノールの混合物に入れた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色固体として得られ(1.6g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000333
【０４３４】
工程F：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Eから得られたこのフェノール(1.6g、5.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.80mL、10mmol)および無水トリフリック酸(1.1mL、6.6mmol)を連続して滴下した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の水/塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.6g、2工程に対し73%)：
0005552137.tif 000334
【０４３５】
工程G：N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解した、上記工程Fから得られたトリフラート(1.8g、4.3mmol)の溶液に、シアン化亜鉛(1.0g、8.6mmol)を添加した。反応溶液ををアルゴンで10分間パージし、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.50g、0.43mmol)を添加した。得られた溶液をアルゴンで5分間脱ガスし、120℃で4時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(83：17〜66：34のヘキサン/酢酸エチル溶離剤)により精製すると、所望の生成物が黄色泡沫として得られた(0.50g、38%)：
0005552137.tif 000335
【０４３６】
工程H：上記工程Gから得られた7-カルボニトリル-テトラヒドロイソキノリン(0.67g)を分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、85：15：0.1のヘプタン/エタノール/ジエチルアミンを溶離剤として使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[[α]25D+129.3°(c0.16、メタノール)]および(-)-鏡像異性体[[α]25D-133.6°(c0.11、メタノール)]が得られた。(+)-鏡像異性体(83mg、0.27mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、マレイン酸(32mg、0.27mmol)を添加し、続いて水(10mL)を徐々に添加した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル、マレイン酸塩が黄色固体として得られた(105mg、91%、AUC HPLC>99%)：mp 91〜94℃；
0005552137.tif 000336
C19H16N2S-1.5C4H4O4-1.5H2Oに対する分析計算値：C、59.40；H、4.98；N、5.54。観測値：C、59.36；H、4.60；N、5.64。
【０４３７】
工程I：メタノール(3mL)に溶解した、工程Hから調製した(-)-鏡像異性体(0.18g、0.59mmol)の溶液に、マレイン酸(68mg、0.59mmol)を添加し、続いて、水(15mL)を徐々に添加した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル、マレイン酸塩が淡黄色固体として得られた(0.24g、96%、97.1% AUC HPLC)：mp 80〜84℃；
0005552137.tif 000337
【０４３８】
実施例80  (+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：0℃の、N,N-ジメチルホルムアミド(270mL)に溶解した3-ブロモチオフェノール(14.8g、78mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(3.6g、90mmol)をバッチで添加した。添加後、反応溶液を室温で30分間撹拌し、これに、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(9.7mL、82mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜95：5のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が淡黄色油として得られた(20.6g、95%)：
0005552137.tif 000338
【０４３９】
工程B：還流下の、クロロベンゼン(250mL)に溶解したポリリン酸(90g)の溶液に、クロロベンゼン(120mL)に溶解した、工程Aから得られたチオフェノールアセタール(27.6g、99.6mmol)の溶液を滴下した。添加後、反応溶液を還流しながら2時間加熱し、その後、室温まで冷却した。上層を分離し、底部層を水で希釈し、その後、ジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で乾燥、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製すると、4-ブロモベンゾ[b]チオフェンおよび6-ブロモベンゾ[b]チオフェン(15.5g、73%)の1：1混合物が得られ、これを次の工程でさらに精製またはキャラクタリゼーションせずに使用した。
【０４４０】
工程C：N,N-ジメチルホルムアミド(130mL)に溶解した、上記工程Bから得られた異性体ブロモベンゾ[b]チオフェン(14.2g、66.5mmol)の溶液に、ピリジン(7.5mL)およびシアン化銅(I)(7.75g)を添加した。反応混合物を還流しながら20時間加熱した。反応溶液をその後、60℃まで冷却し、エチレンジアミンの水溶液に注ぎ入れた。得られた混合物を30分間撹拌し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の塩類溶液/水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜91：9のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、4-シアノベンゾ[b]チオフェン(4.15g、39%)が淡黄色固体として、および6-シアノベンゾ[b]チオフェン(4.34g、41%)が赤みがかった油として得られた：
0005552137.tif 000339
【０４４１】
工程D：アルゴン下、攪拌機を備えた反応フラスコに、臭化銅(I)(0.19g、1.3mmol)および-78℃のメチルマグネシウムブロミド(26mL、78mmol、3Mのジエチルエーテル溶液)を添加した。得られたスラリーにその後、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解した、上記工程Cから得られた4-シアノベンゾ[b]チオフェン(4.15g、26.1mmol)の溶液を滴下し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応溶液を、撹拌しながら、飽和塩化アンモニウム水溶液に徐々に添加した。得られた混合物をその後、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(94：6のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、部分的に精製された生成物が得られ(5.9g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000340
【０４４２】
工程E：クロロホルム(100mL)に溶解した、上記工程Dから得られたメチルケトン(5.9g、24mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(8.0g、24mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが得られ(6.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000341
【０４４３】
工程F：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.4g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Eから得られたブロモケトン(6.4g、24mmol)を添加した。反応溶液を室温で18時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(86：14のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が淡黄色油として得られた(3.9g、3工程に対し46%)：
0005552137.tif 000342
【０４４４】
工程G：0℃の、メタノール(80mL)に溶解した、上記工程Fから得られたケトン(3.9g、12mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.5g、13mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で2時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られ(6.9g、96%粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000343
【０４４５】
工程H：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Gから得られたアルコール(3.9g、12mmol)の溶液に、五酸化リン(2g)およびメタンスルホン酸(1.6mL、24mmol)を室温で滴下した。2時間撹拌した後、追加のメタンスルホン酸(1.6mL、24mmol)を含むジクロロメタン(3mL)の溶液をこれに添加した。添加後、反応溶液を室温で1時間撹拌し、その後、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩類溶液で洗浄した。得られた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が黄色油として得られた(1.4g、38%)：
0005552137.tif 000344
【０４４６】
工程I：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Hから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.4g、4.5mmol)の溶液に、48%臭化水素水溶液(25mL)を添加した。得られた混合物を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが灰色泡沫として得られ(1.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000345
【０４４７】
工程J：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Iから得られたフェノール(1.4g、4.5mmol)の溶液に、ピリジン(0.73mL、9.0mmol)、続いて無水トリフリック酸(1.0mL、5.9mmol)を滴下した。反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが赤みがかった油として得られた(1.6g、2工程に対し85%)：
0005552137.tif 000346
【０４４８】
工程K：トルエン(2.5mL)に溶解した、上記工程Jから得られたトリフラート(0.10g、0.23mmol)の溶液に、炭酸セシウム(67mg、0.14mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(0.19g、0.58mmol)およびモルホリン(41μL、0.47mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで5分間パージし、その後、酢酸パラジウム(II)(8mg、0.04mmol)を添加した。反応フラスコに栓をし、マイクロ波オーブン(160℃)で45分間加熱し、その後、室温まで冷却した。反応溶液を、セライトプラグを通して濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜97：3のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が黄色油として得られた(11mg、13%)：
0005552137.tif 000347
【０４４９】
工程L：メタノール(1mL)に溶解した、工程Kから得られた7-モルホリニルテトラヒドロイソキノリン(11mg、0.03mmol)の溶液に、マレイン酸(3.5mg、0.03mmol)、続いて水(5mL)を添加した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が淡黄色固体として得られた(15mg、99%)：mp 103〜107℃；
0005552137.tif 000348
【０４５０】
実施例81  (+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：0℃の、N,N-ジメチルホルムアミド(270mL)に溶解した3-ブロモチオフェノール(14.8g、78mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(3.6g、90mmol)をバッチで添加した。添加後、反応溶液を室温で30分間撹拌し、これに、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(9.7mL、82mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜95：5のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が淡黄色油として得られた(20.6g、95%)：
0005552137.tif 000349
【０４５１】
工程B：還流下の、クロロベンゼン(250mL)に溶解したポリリン酸(90g)の溶液に、クロロベンゼン(120mL)に溶解した、工程Aから得られたチオフェノールアセタール(27.6g、99.6mmol)の溶液を滴下した。添加後、反応溶液を還流しながら2時間加熱し、その後、室温まで冷却した。上層を分離し、底部層を水で希釈し、その後、ジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で乾燥、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製すると、4-ブロモベンゾ[b]チオフェンおよび6-ブロモベンゾ[b]チオフェンの1：1混合物が得られ(15.5g、73%)、これを次の工程でさらに精製またはキャラクタリゼーションせずに使用した。
【０４５２】
工程C：N,N-ジメチルホルムアミド(130mL)に溶解した、上記工程Bから得られた異性体ブロモベンゾ[b]チオフェン(14.2g、66.5mmol)の溶液に、ピリジン(7.5mL)およびシアン化銅(I)(7.75g)を添加した。反応混合物を還流しながら20時間加熱した。反応溶液をその後、60℃まで冷却し、エチレンジアミンの水溶液に注ぎ入れた。得られた混合物を30分間撹拌し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の塩類溶液/水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜91：9のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、4-シアノベンゾ[b]チオフェン(4.15g、39%)が淡黄色固体として、および6-シアノベンゾ[b]チオフェン(4.34g、41%)が赤みがかった油として得られた：
0005552137.tif 000350
【０４５３】
工程D：アルゴン下、攪拌機を備えた反応フラスコに、臭化銅(I)(0.19g、1.3mmol)および-78℃のメチルマグネシウムブロミド(26mL、78mmol、3Mのジエチルエーテル溶液)を添加した。得られたスラリーにその後、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解した、上記工程Cから得られた4-シアノベンゾ[b]チオフェン(4.15g、26.1mmol)の溶液を滴下し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応溶液を、撹拌しながら、飽和塩化アンモニウム水溶液に徐々に添加した。得られた混合物をその後、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(94：6のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、部分的に精製された生成物が得られ(5.9g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000351
【０４５４】
工程E：クロロホルム(100mL)に溶解した、上記工程Dから得られたメチルケトン(5.9g、24mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(8.0g、24mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが得られ(6.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000352
【０４５５】
工程F：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.4g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Eから得られたブロモケトン(6.4g、24mmol)を添加した。反応溶液を室温で18時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(86：14のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が淡黄色油として得られた(3.9g、3工程に対し46%)：
0005552137.tif 000353
【０４５６】
工程G：0℃の、メタノール(80mL)に溶解した、上記工程Fから得られたケトン(3.9g、12mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.5g、13mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で2時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られ(6.9g、96%粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000354
【０４５７】
工程H：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Gから得られたアルコール(3.9g、12mmol)の溶液に、五酸化リン(2g)およびメタンスルホン酸(1.6mL、24mmol)を室温で滴下した。2時間撹拌した後、追加のメタンスルホン酸(1.6mL、24mmol)を含むジクロロメタン(3mL)の溶液をこれに添加した。添加後、反応溶液を室温で1時間撹拌し、その後、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩類溶液で洗浄した。得られた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が黄色油として得られた(1.4g、38%)：
0005552137.tif 000355
【０４５８】
工程I：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Hから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.4g、4.5mmol)の溶液に、48%臭化水素水溶液(25mL)を添加した。得られた混合物を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが灰色泡沫として得られ(1.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000356
【０４５９】
工程J：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Iから得られたフェノール(1.4g、4.5mmol)の溶液に、ピリジン(0.73mL、9.0mmol)、続いて無水トリフリック酸(1.0mL、5.9mmol)を滴下した。反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが赤みがかった油として得られた(1.6g、2工程に対し85%)：
0005552137.tif 000357
【０４６０】
工程K：ジメチルスルホキシド(22mL)に溶解した、上記工程Jから得られたトリフラート(1.4g、3.3mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.91g、3.6mmol)および酢酸カリウム(0.98g、10mmol)を添加した。反応溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(81mg、0.10mmol)を添加した。反応溶液をアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で1時間加熱し、その後、室温まで冷却した。得られた反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が得られ(1.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000358
【０４６１】
工程L：上記工程Kから得られたボロン酸エステル(1.4g、粗)、3,6-ジクロロピリダジン(0.98g、6.6mmol)および炭酸ナトリウム(1.08g、10mmol)を有する反応フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)および水(7.6mL)を添加した。得られた溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(0.14g、0.17mmol)を添加した。反応溶液をアルゴンで5分間再び脱ガスし、80℃で2時間加熱し、その後、室温まで冷却した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をBiotage MPLCシステム(99：1〜95：5のジクロロメタン/メタノール)を用いて精製すると、部分的に精製された生成物がピンク泡沫として得られ(0.97g、75%)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
0005552137.tif 000359
【０４６２】
工程M：エタノール(30mL)およびメタノール(30mL)の混合物に溶解した、上記工程Lから得られたクロロピリダジン(0.55g、1.4mmol)の溶液に、ヒドロジン(1.4mL、28mmol)および炭素担持パラジウム(0.11g)を添加した。反応溶液を16時間還流しながら加熱し、その後、室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜97：3のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が淡黄色泡沫として得られた(0.28g、54%)：
0005552137.tif 000360
【０４６３】
工程N：メタノール(3mL)に溶解した、上記工程Mから得られた7-ピリダジニルテトラヒドロイソキノリン(0.28g、0.71mmol)の溶液に、マレイン酸(84mg、0.71mmol)を添加し、続いて水(15mL)を徐々に添加した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が淡黄色固体として得られた(0.32g、95%)：mp 94〜97℃；
0005552137.tif 000361
【０４６４】
実施例82  (+)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩および(-)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：文献(Chenard et al., J. Org. Chem., 48：4312-4317(1983)、参照により全体が本明細書に組み入れられる)に記述されている手順に従い、5-ブロモ-4-メトキシ-ベンゾチオフェンを調製した。1,2-ジメトキシエタン(50mL)および水(10mL)に溶解した5-ブロモ-4-メトキシ-ベンゾチオフェン(2.43g、10mmol)、イソキノリン-4-ボロン酸(2.08g、12mmol)および炭酸セシウム(9.77g、30mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。Pd(PPh3)4(693mg、0.6mmol)を添加し、反応混合物を15時間、還流しながら加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(2.02g、69%)：
0005552137.tif 000362
【０４６５】
工程B：ジクロロメタン(15mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(1.0g、3.43mmol)の氷冷溶液にメチルトリフラート(676mg、4.12mmol)を添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去すると所望の生成物が得られた(1.6g、>99%粗収率)：ESI MS m/z=306[M]+。この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０４６６】
工程C：メタノール(50mL)に溶解した、工程Bから得られた粗生成物(1.6g、3.43mmol)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(260mg、4.12mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(700mg、2工程に対し66%)：
0005552137.tif 000363
この材料を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、99：1：0.1のヘプタン/IPA/ジエチルアミンを溶離剤として使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[[α]25D+66.4°(c0.1、メタノール)](323mg、98.6% AUC HPLC)および(-)-鏡像異性体[[α]25D-36.0°(c0.1、メタノール)](346mg、>99% AUC HPLC)が得られた。
【０４６７】
工程D：メタノール(2mL)に溶解した、工程Cから得られた(+)-鏡像異性体(103mg、0.333mmol)の溶液に、フマル酸(39mg、0.333mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、(+)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が白色固体として得られた(85mg、60%、>99% AUC HPLC)：mp 97〜99℃；
0005552137.tif 000364
【０４６８】
工程E：メタノール(2mL)に溶解した、工程Cから得られた(-)-鏡像異性体(106mg、0.342mmol)の溶液に、フマル酸(40mg、0.342mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、(-)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が白色固体として得られた(70mg、48%、>99% AUC HPLC)：mp 94〜96℃；
0005552137.tif 000365
【０４６９】
実施例83  (+)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：ジメチルスルホキシド(5mL)に溶解した、実施例85の工程Aから得られた粗生成物(390mg、0.776mmol)および酢酸カリウム(229mg、2.33mmol)の混合物に、ビス(ピナコラト)ジボロン(217mg、0.854mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで脱ガスした。PdCl2(dppf)(34mg、0.047mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間撹拌し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると所望のボロナートが得られた(546mg、>99%粗収率)。ESI MS m/z=436[M+H]+。この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０４７０】
工程B：ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解した、工程Aから得られた粗生成物(546mg、0.776mmol)および炭酸ナトリウム(2M、1.2mL、2.4mmol)の混合物に、3,6-ジクロロピリダジン(180mg、1.17mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで脱ガスした。PdCl2(dppf)(34mg、0.047mmol)を添加し、反応混合物を100℃で1.5時間撹拌し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2%〜8%のMeOH/CH2Cl2)により精製すると、所望の生成物が得られた(177mg、3工程に対し54%)：
0005552137.tif 000366
【０４７１】
工程C：エタノール(10mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(177mg、0.419mmol)の溶液に、ヒドラジン(210mg、4.19mmol)および10% Pd/C(80mg)を添加した。反応混合物を4時間還流しながら加熱した。その後、混合物を、セライトを通して濾過し、セライトパッドをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3%〜5%のMeOH/CH2Cl2)により精製すると、所望の生成物が得られた(100mg、62%)：
0005552137.tif 000367
【０４７２】
工程D：メタノール(3mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(92mg、0.237mmol)の溶液に、マレイン酸(27mg、0.237mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去すると、(+)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(119mg、96%、>99% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000368
C23H21N3OS・C4H4O4・H2Oに対する分析計算値：C、62.17；H、5.22；N、8.06。観測値：C、62.43；H、5.09；N、7.71。
【０４７３】
実施例84  (+)-4-(4-メトキシ-ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した、実施例83の工程Aから得られた粗生成物(545g、1.19mmol)および炭酸ナトリウム(2M、1.8mL、3.6mmol)の混合物に、3-クロロ-6-メチル-ピリダジン(230mg、1.78mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで脱ガスした。PdCl2(dppf)(52mg、0.071mmol)を添加し、反応混合物を100℃で3時間撹拌し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3%〜6%のMeOH/CH2Cl2)により精製すると、所望の生成物が得られた(300mg、3工程に対し63%)：
0005552137.tif 000369
【０４７４】
工程B：メタノール(3mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(102mg、0.254mmol)の溶液に、マレイン酸(29.5mg、0.254mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去すると、(+)-4-(4-メトキシ-ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が淡褐色固体として得られた(122mg、93%、95.3% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000370
【０４７５】
実施例85  (+)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：0℃の、ジクロロメタン(15mL)に溶解した、実施例87の工程Fから得られた(+)-鏡像異性体(434mg、1.33mmol)およびトリエチルアミン(202mg、2.0mmol)の溶液に、無水トリフリック酸(416mg、1.74mmol)を添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、その後、水で希釈し、ジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると所望のトリフラートが得られた(670mg、>99%粗収率)。ESI MS m/z=458[M+H]+。この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０４７６】
工程B：トルエン(20mL)に溶解した、工程Aから得られた粗生成物(280mg、0.557mmol)の溶液に、モルホリン(97mg、1.11mmol)、炭酸セシウム(544mg、1.67mmol)、X-Phos(159mg、0.334mmol)、およびPd(OAc)2(19mg、0.084mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで脱ガスし、15時間還流しながら加熱し、その後、室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2%〜4%のMeOH/CH2Cl2)により精製すると、所望の生成物が得られた(96mg、2工程に対し44%)：[α]25D+55.0°(c0.1、メタノール)；
0005552137.tif 000371
【０４７７】
工程C：メタノール(2mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(86mg、0.218mmol)の溶液に、マレイン酸(25mg、0.218mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去すると、(+)-4-(4-メトキシ-ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(111mg、97%、98.7% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000372
C23H26N2O2S・C4H4O4・0.75H2Oに対する分析計算値：C、61.87；H、6.06；N、5.34。観測値：C、62.01；H、5.83；N、4.94。
【０４７８】
実施例86  (+/-)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-オール、マレイン酸塩の調製
工程A：メタノール(3mL)に溶解した、実施例87の工程Eから得られた5-ヒドロキシ位置異性体(96mg、0.295mmol)の溶液に、マレイン酸(34.6mg、0.295mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去すると、(+/-)-4-(4-メトキシ-ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-オール、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(130mg、99%、>99% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000373
【０４７９】
実施例87  (-)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、マレイン酸塩および(+)-4-(4-メトキシ-ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-[b]ル、マレイン酸塩の調製
工程A：文献(Chenard et al., J. Org. Chem., 48：4312-4317(1983)、参照により全体が本明細書に組み入れられる)に記述されている手順に従い、5-ブロモ-4-メトキシ-ベンゾチオフェンを調製した。DMF(100mL)および水(10mL)に溶解した5-ブロモ-4-メトキシ-ベンゾチオフェン(9.39g、38.6mmol)、n-ブチルビニルエーテル(19.3g、193mmol)、炭酸カリウム(6.4g、46.3mmol)、dppp(1.05g、2.55mmol)およびPd(OAc)2(260mg、1.16mmol)の混合物を6時間、還流しながら加熱した。混合物を室温まで冷却させ、その後、2N HCl(150mL)を添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌し、酢酸エチルで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%〜15%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(7.06g、88%)：
0005552137.tif 000374
【０４８０】
工程B：酢酸エチル(75mL)およびクロロホルム(60mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(7.06g、34.2mmol)の混合物に、臭化銅(II)(15.45g、68.4mmol)を添加した。反応混合物を4時間還流しながら加熱した。混合物を室温まで冷却させ、その後、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%〜20%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(6.37g、65%)：
0005552137.tif 000375
【０４８１】
工程C：ジクロロメタン(60mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(4.37g、15.3mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.97g、23.0mmol)およびN-(3-ヒドロキシベンジル)メチルアミン(2.52g、18.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(100mL)で希釈した。混合物を水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1%〜4%のメタノール/ジクロロメタン)により精製すると、所望の生成物が得られた(3.96g、81%)：
0005552137.tif 000376
【０４８２】
工程D：メタノール(60mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(3.96g、11.6mmol)の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(910mg、24mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンと水との間で分配させた。有機抽出物を塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られた(3.90g、98% 粗収率)：ESI MS m/z=344[M+H]+。この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０４８３】
工程E：ジクロロメタン(300mL)に溶解した、工程Dから得られた生成物(3.60g、10.5mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(7.41g、77.1mmol)を滴下した。反応混合物を室温で20分間撹拌した。その後、混合物を氷浴で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム(250mL)を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1%〜6%のメタノール/ジクロロメタン)により精製すると、5-ヒドロキシ位置異性体(1.56g、46%)および7-ヒドロキシ位置異性体(1.09g、32%)が得られた。5-ヒドロキシ位置異性体：
0005552137.tif 000377
7-ヒドロキシ位置異性体：
0005552137.tif 000378
【０４８４】
工程F：工程Eから得られた7-ヒドロキシ位置異性体(1.03g)を分取キラルHPLC(CHIRALCEL ODカラム、80：20：0.1のヘプタン/IPA/ジエチルアミンを溶離剤として使用)により分割すると、(-)-鏡像異性体[[α]25D-48.1°(c0.104、メタノール)](493mg、>99% AUC HPLC)および(+)-鏡像異性体[[α]25D+58.3°(c0.108、メタノール)](485mg、>99% AUC HPLC)が得られた。
【０４８５】
工程G：メタノール(2mL)に溶解した、工程Fから得られた(-)-鏡像異性体(50mg、0.154mmol)の溶液に、マレイン酸(18mg、0.154mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去すると、(-)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、マレイン酸塩が白色固体として得られた(65mg、95%、97.5% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000379
【０４８６】
工程H：メタノール(2mL)に溶解した、工程Fから得られた(+)-鏡像異性体(50mg、0.154mmol)の溶液に、マレイン酸(18mg、0.154mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去すると、(+)-4-(4-メトキシ-ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、マレイン酸塩が白色固体として得られた(65mg、95%、>99% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000380
【０４８７】
実施例88  (+)-5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール、フマル酸塩および(-)-5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール、フマル酸塩の調製
工程A：48% HBr(5mL)および酢酸(1mL)に溶解した、実施例82の工程Cから得られた(+)-鏡像異性体(220mg、0.711mmol)の混合物を、2時間還流しながら加熱した。溶媒および過剰HBrを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムにより分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望のフェノールが得られた(100mg、48%、>99% AUC HPLC)：[[α]25D+220.0°(c0.12、メタノール)]；
0005552137.tif 000381
【０４８８】
工程B：メタノール(3mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(98mg、0.33mmol)の溶液に、フマル酸(39mg、0.33mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、(+)-5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール、フマル酸塩が白色固体として得られた(80mg、71%、>99% AUC HPLC)：mp 213〜215℃；
0005552137.tif 000382
【０４８９】
工程C：48% HBr(5mL)および酢酸(1mL)に溶解した、実施例82の工程Dから得られた(-)-鏡像異性体(240mg、0.775mmol)の混合物を、2時間還流しながら加熱した。溶媒および過剰HBrを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムにより分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望のフェノール生成物が得られた(110mg、48%、>99% AUC HPLC)：[[α]25D-211.3°(c0.12、メタノール)]；
0005552137.tif 000383
【０４９０】
工程D：メタノール(3mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(106mg、0.359mmol)の溶液に、フマル酸(42mg、0.359mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、(-)-5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール、フマル酸塩が白色固体として得られた(95mg、75%、>99% AUC HPLC)：mp 214〜216℃；
0005552137.tif 000384
【０４９１】
実施例89  (+)-5-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール、フマル酸塩および(-)-5-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール、フマル酸塩の調製
工程A：48% HBr(5mL)および酢酸(1mL)に溶解した、実施例90の工程Bから得られた(+)-鏡像異性体(225mg、0.695mmol)の混合物を、2時間還流しながら加熱した。溶媒および過剰HBrを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0%〜2%のメタノール/ジクロロメタン)により精製すると、所望のフェノールが得られた(130mg、60%、>99% AUC HPLC)：[[α]25D+250.8°(c0.13、メタノール)]；
0005552137.tif 000385
【０４９２】
工程B：メタノール(3mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(124mg、0.40mmol)の溶液に、フマル酸(47mg、0.40mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、(+)-5-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール、フマル酸塩が白色固体として得られた(120mg、70%、>99% AUC HPLC)：mp 158〜159℃；
0005552137.tif 000386
【０４９３】
工程C：48% HBr(5mL)および酢酸(1mL)に溶解した、実施例90の工程Bから得られた(-)-鏡像異性体(230mg、0.711mmol)の混合物を、2時間還流しながら加熱した。溶媒および過剰HBrを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0%〜4%のメタノール/ジクロロメタン)により精製すると、所望のフェノールが得られた(115mg、52%、>99% AUC HPLC)：[[α]25D-266.4°(c0.13、メタノール)]；
0005552137.tif 000387
【０４９４】
工程D：メタノール(3mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(109mg、0.352mmol)の溶液に、フマル酸(41mg、0.352mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、(-)-5-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール、フマル酸塩が白色固体として得られた(60mg、41%、>99% AUC HPLC)：mp 155〜157℃；
0005552137.tif 000388
【０４９５】
実施例90  (+)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩および(-)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：ジクロロメタン(15mL)に溶解した、実施例82の工程Aから得られた生成物(1.0g、3.43mmol)の氷冷溶液にエチルトリフラート(676mg、3.77mmol)を添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去すると所望の生成物が得られた(1.7g、>99%粗収率)：ESI MS m/z=320[M]+。この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０４９６】
工程B：メタノール(50mL)に溶解した、工程Aから得られた粗生成物(1.7g、3.43mmol)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(260mg、4.12mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(710mg、2工程に対し64%)：
0005552137.tif 000389
この材料を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、98：2：0.1のヘプタン/IPA/ジエチルアミンを溶離剤として使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[[α]25D+51.2°(c0.1、メタノール)](331mg、>99% AUC HPLC)および(-)-鏡像異性体[[α]25D-88.5°(c0.1、メタノール)](342mg、>99% AUC HPLC)が得られた。
【０４９７】
工程C：メタノール(2mL)に溶解した、工程Bから得られた(+)-鏡像異性体(106mg、0.328mmol)の溶液に、フマル酸(38mg、0.328mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、(+)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(94mg、65%、98.6% AUC HPLC)：mp 91〜92℃；
0005552137.tif 000390
【０４９８】
工程D：メタノール(2mL)に溶解した、工程Bから得られた(-)-鏡像異性体(112mg、0.346mmol)の溶液に、フマル酸(40mg、0.346mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、(-)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(70mg、46%、98.8% AUC HPLC)：mp 88〜90℃；
0005552137.tif 000391
【０４９９】
実施例91  (+)-5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-カルボニトリル、フマル酸塩および(-)-5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-カルボニトリル、フマル酸塩の調製
工程A：実施例82の工程Cから得られたラセミ生成物(0.063g、2.0mmol)を臭化水素酸(25mL)に溶解し、3.5時間還流させた。溶液を真空で濃縮し、メタノールに再溶解し、濃縮した。固体を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を塩類溶液で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させるとオフホワイトの固体が得られた(0.58g、96%)。ESI MS m/z 296[M+H]+。
【０５００】
工程B：工程Aから得られた生成物(0.57g、0.002mmol)を塩化メチレンに溶解した。混合物を氷浴で冷却し、トリエチルアミン(0.41mL)および無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.40mL)を添加し、3時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液を混合物に添加し、塩化メチレンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると黄色固体が得られた(0.84g、99%)；ESI MS m/z 428[M+H]+。
【０５０１】
工程C：N,N-ジメチルホルムアミドに溶解した、工程Bから得られた生成物(0.84g、2.0mmol)およびシアン化亜鉛(0.46g、4.0mmol)をアルゴンで脱ガスした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.23g、0.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(0.72g、0.79mmol)、および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.17g、0.31mmol)を添加し、その後、反応混合物を100℃まで4時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。
【０５０２】
混合物を、最初に飽和重炭酸ナトリウム、その後、塩類溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が黄色油として得られた(0.09g、15%)：
0005552137.tif 000392
【０５０３】
この化合物を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、90%ヘプタン/10%イソプロピルアルコール/0.1%ジエチルアミンを使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[α]25D+68.6°(c=0.08、メタノール)および(-)-鏡像異性体[α]25D-75.0°(c=0.05、メタノール)が得られた。遊離塩基を最小量のエタノールに溶解し、酸を完全に溶解するのに十分なメタノールに1当量のフマル酸を添加し、その後、2つの溶液を合わせ、2時間撹拌することにより(+)-鏡像異性体(30mg、99mmol)をフマル酸塩に変換した。溶液を濃縮し、最小体積とし、その後、結晶形成が起こるまで-30℃で冷却した。濾過すると、5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-カルボニトリル、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(14.8mg、>99%、93.8% AUC HPLC)： 
0005552137.tif 000393
【０５０４】
同じ手順を使用して、(-)-鏡像異性体(37.0mg、115.0mmol)を変換すると、5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-カルボニトリル、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(10.7mg、>99%)： 
0005552137.tif 000394
【０５０５】
実施例92  (+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-4-オール、フマル酸塩および(-)-4-(ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-4-オールの調製
工程A：-75℃の、5-ブロモベンゾチオフェン(511mg、2.4mmol)の溶液に、t-ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液、1.6mL、2.6mmol)を滴下した。反応混合物を-75℃で1時間撹拌した。得られた暗褐色混合物に、2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソキノリン-4-オン(323mg、2.0mmol)、Hanna et al., J. Med. Chem., 17(9)：1020-1023(1074)、参照により全体が本明細書に組み入れられる、により記述されている方法を用いて調製、を添加した。反応混合物を15時間、徐々に温めながら撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー(10〜40%酢酸エチル/ヘキサン)、続いて分取HPLCにより精製すると、4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-4-オール(65mg、11%)および4-(5-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール(58mg、8%)が得られた。4-(ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール：
0005552137.tif 000395
4-(5-ブロモベンゾチオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール：
0005552137.tif 000396
【０５０６】
工程B：工程Aから得られた4-(ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール(59.1mg、0.2mmol)をエタノール(1mL)に溶解し、メタノール(0.5mL)に溶解したフマル酸(24mg、0.2mmol)の溶液を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで倍散した。得られた沈殿を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、50℃で真空下乾燥させると、4-(ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール、フマル酸塩が白色固体として得られた(60mg、73%、>99% AUC HPLC)：mp 172〜174℃；
0005552137.tif 000397
【０５０７】
工程C：工程Bから得られたこの化合物を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム)により分割すると、(+)-鏡像異性体[α]25D+69.1°(c=0.06、メタノール)および(-)-鏡像異性体[α]25D-72.7°(c=0.06、メタノール)が得られた。
【０５０８】
工程D：遊離塩基を最小量のエタノールに溶解し、酸を完全に溶解するのに十分なメタノールに1当量のフマル酸を添加し、その後、2つの溶液を合わせ、2時間撹拌することにより(+)-鏡像異性体(0.14g、0.47mmol)をフマル酸塩に変換した。溶液を濃縮し、最小体積とし、その後、結晶形成が起こるまで-30℃で冷却した。濾過すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(124mg、64%、>99% AUC HPLC)：mp 95〜97℃；
0005552137.tif 000398
【０５０９】
実施例93  (+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンフマル酸塩および(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンフマル酸塩の調製
工程A：テトラヒドロフラン(10mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.45mL、2.6mmol)に溶解した、実施例96の工程Cから得られた1-ベンゾチオフェン-5-イル-2-ブロモ-エタノン(0.5g、1.99mmol)の撹拌溶液に、N2下、3.0時間にわたり、N-メチルベンジルアミン(0.26mL、2.0mmol)を添加した。溶媒を除去し、残渣に水を添加し、酢酸エチルで3度抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると黄色油が得られた。油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が黄色油として得られた(0.36g、62%)：
0005552137.tif 000399
【０５１０】
工程B：工程Aから得られた生成物(0.35g、1.2mmol)を無水ジエチルエーテル(2.0mL)に溶解し、この溶液を、-65℃に冷却したジエチルエーテル(8mL)に溶解したヨウ化メチルマグネシウム(0.8mL、2.4mmol)の溶液に添加した。反応混合物を3時間にわたり室温まで温め、その後、濃縮すると、黄色油が得られた(0.29g、80%粗収率)：この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。ESI-MS m/z 312[M+H]+。
【０５１１】
工程C：メタンスルホン酸(10mL)を40℃で、窒素下、加熱した。工程Bから得られた粗生成物(0.29g、0.9mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、温かい酸に添加し、その後、混合物を80℃まで加熱した。30分間80℃で撹拌した後、混合物を氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウムを添加することによりpH 9〜10に調整した。溶液を塩化メチレンで2度抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると褐色油が得られた。この油を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が無色油として得られた(99mg、37%)：
0005552137.tif 000400
【０５１２】
工程D：遊離塩基を最小量のエタノールに溶解し、酸を完全に溶解するのに十分なメタノールに1当量のフマル酸を添加し、その後、2つの溶液を合わせ、2時間撹拌することにより、工程Cから得られた生成物(0.10g、0.34mmol)をフマル酸塩に変換した。溶液を濃縮し、最小体積とし、その後、結晶形成が起こるまで-30℃で冷却した。濾過すると、(+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(98.5mg、86%)：
0005552137.tif 000401
【０５１３】
工程E：工程Dから得られた遊離塩基(58.8mg、212mmol)を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、90%ヘプタン/10%イソプロピルアルコール/0.1%ジエチルアミンを使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[α]25D+39.6°(c 0.06、メタノール)および(-)-鏡像異性体[α]25D-31.6°(c 0.06、メタノール)が得られた。遊離塩基を最小量のエタノールに溶解し、酸を完全に溶解するのに十分なメタノールに1当量のフマル酸を添加し、その後、2つの溶液を合わせ、2時間撹拌することにより(+)-鏡像異性体(8.5mg、0.03mmol)をフマル酸塩に変換した。溶液を濃縮し、最小体積とし、その後、結晶形成が起こるまで-30℃で冷却した。濾過すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(12.0mg、>99%、97.3% AUC HPLC)：mp 95〜97℃；
0005552137.tif 000402
【０５１４】
同じ手順を使用して、(-)-鏡像異性体(12mg、0.04mmol)をそのフマル酸塩に変換すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(16.5mg、>99%、98.5% AUC HPLC)：mp 95〜97℃；
0005552137.tif 000403
【０５１５】
実施例94  (+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル、フマル酸塩の調製
工程A：0℃の、ジクロロメタン(4.5mL)に懸濁させた、実施例92から得られた4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール(300mg、1.02mmol)およびトリメチルシリルシアニド(0.68mL、5.1mmol)の懸濁液に、ジクロロメタン(0.51mL、1.0M)に溶解した塩化スズ(IV)を滴下した。得られた溶液を室温で一晩中撹拌させ、その後、ジクロロメタンに溶解した追加の塩化スズ(IV)(1.02mL、1.0M)を添加し、溶液を室温でさらに24時間撹拌した。炭酸カリウム(636mg、4.60mmol)、フッ化カリウム水和物(435mg、7.49mmol)、その後、水(0.135mL、7.50mmol)を添加し、混合物を一晩中撹拌した。シリカゲル(2.5g)および、混合物を撹拌可能なものにするのに十分な水を添加し、混合物を濾過した。フィルタパッドを酢酸エチルで洗浄した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料を、シリカプラグ(1：1のヘキサン/酢酸エチル)を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(95：5、その後90：10のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリルが得られた(17mg、6%)。エタノールから再結晶化させると、10mgの白色固体が得られた。カルボニトリル(10mg、0.033mmol)を、最小量のメタノールに溶解し、メタノールに溶解したフマル酸(3.0mg、0.026mmol)の溶液で処理することにより、フマル酸塩に変換した。溶液を濃縮乾燥させ、残渣を1：1のアセトニトリル/水に溶解し、凍結乾燥させると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル、フマル酸塩が得られた(13mg、94%、>99% AUC HPLC)：mp 170〜172℃；
0005552137.tif 000404
【０５１６】
実施例95  (+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、フマル酸塩の調製
AcOH(20mL)に溶解した、実施例96の工程Fから得られた(+)-鏡像異性体(遊離塩基、0.5g、1.6mmol)の溶液に、HBr(20mL、48%)を添加した。反応物を3.5時間還流させた。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を、飽和NaHCO3水溶液で中和した。生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、オフホワイトの固体が得られ、これを中圧クロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/ジクロロメタン 1：99〜5：95)により精製すると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オールが白色固体として得られた(460mg、1.5mmol、96%)：[α]25D+85°(c 0.02、メタノール)。固体(28mg、0.09mmol)をMeOH(5mL)に溶解し、この溶液に、フマル酸(11mg、0.10mmol)を添加した。溶液を1mL未満まで濃縮した。この溶液に水(5mL)を添加した。得られた懸濁液をその後、凍結乾燥機で凍結乾燥させると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-ヒドロキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が白色固体として得られた(33mg、85%、>99% AUC HPLC)：mp 155〜157℃；
0005552137.tif 000405
【０５１７】
実施例96  (+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、フマル酸塩の調製
工程A：CuCN(86g、960mmol)、5-ブロモベンゾ[b]チオフェン(157g、723mmol)、ピリジン(80mL)およびDMF(1400mL)の混合物を14時間還流させながら加熱した。80℃まで冷却した後、反応混合物を、氷浴により冷却したエチレンジアミンの冷水溶液(400mLを含む2Lの水)に注ぎ入れた。生成物をエーテルで抽出した(2×1.5L)。エーテル層を塩類溶液(1L)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をCHCl3/ヘキサン(50mL/2000mL)から再結晶化すると、ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニトリルが白色固体として得られた(106g、90%)：
0005552137.tif 000406
【０５１８】
工程B：THFに溶解した臭化メチルマグネシウム(3M、693mL、2.08mmol)およびCuBr(5.5g、38mmol)の冷(-78℃)混合物に、THF(500mL)に溶解したベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニトリル(106g、667mmol)およびTBSCl(199g、1.32mol)の溶液を添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで温めた。混合物を室温で40分間撹拌した。反応混合物を氷水(100mL)中に徐々に注ぎ入れた。生成物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液(100mL)、塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた(860mg、78%)：
0005552137.tif 000407
【０５１９】
工程C：CHCl3(1L)に溶解した、工程Bで得られた生成物(1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-エタノン)(60g、340mmol)の溶液に、室温で、三臭化ピリジニウム(110g、343mmol)を添加した。混合物を、攪拌機を用い、室温で6時間撹拌した。これを1N HCl(2×1L)で洗浄し、ピリジンを除去した。有機層をその後、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフ(溶離剤：CH2Cl2/ヘキサン 30：70)により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた(50g、57%)：
0005552137.tif 000408
【０５２０】
工程D：CH2Cl2(500mL)に溶解した3-メトキシ-N-ベンジルアミン(46g、305mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(40mL、276mmol)の冷(0℃)撹拌溶液に、工程Cから得られた生成物(71g、276mmol)を含むCH2Cl2(500mL)溶液を添加した。反応物をその後0℃で2時間撹拌した。これを水(500mL)、飽和NaHCO3水溶液(500mL)、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が淡黄色液体として得られた(107g、粗、定量的)：
0005552137.tif 000409
【０５２１】
工程E：メタノール(1000mL)に溶解した、工程Dから得られた生成物(107g、粗mmol)の冷(0℃)撹拌溶液に、NaBH4(11g、290mmol)を徐々に添加した。得られた溶液を0℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水(500mL)と一緒にした。生成物をジクロロメタン(2×1000mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると所望の生成物が濃厚液として得られた(107g、粗、定量的)：
0005552137.tif 000410
【０５２２】
工程F：CH2Cl2(500mL)に溶解した、工程Eから得られた生成物(25.0g、76.5mmol)の溶液にMsOH(74g、770mmol)を室温で徐々に添加した。溶液を室温で15分間撹拌した。混合物を、氷冷NaOH溶液(2N、500mL)に徐々に添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(200mL)でもう1度抽出した。有機層を合わせ、水(500mL)および塩類溶液(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/EtOAc/Hex 1：9：15)により精製すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが泡沫固体として得られた(12.5g、53%)。その後、CHRIALPAK ADカラム(溶離剤：10 IPA/90 ヘプタン/0.1 DEA)により分割した。少量の(+)-鏡像異性体[[α]25D+74.3°(c 0.07、メタノール)](65mg、0.21mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、この溶液にフマル酸(24mg、0.21mmol)を添加した。溶液を1mLより少なくなるまで濃縮した。この溶液に、水(5mL)を添加した。得られた懸濁液をその後、凍結乾燥機で凍結乾燥させると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が白色固体として得られた(55mg、62%、>99% AUC HPLC)：mp 103〜105℃；
0005552137.tif 000411
【０５２３】
実施例97  (+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：0℃に冷却したジクロロメタン(200mL)に溶解した、実施例95に従い得られた生成物(遊離塩基、6.0g、20.3mmol)の溶液に、無水トリフリック酸(11.2g、40.7mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応材料を飽和NaHCO3水溶液(200mL)に注ぎ入れた。分離した有機層を塩類溶液(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると所望のトリフラートが淡黄色油として得られた(9.0g、定量的、粗)：
0005552137.tif 000412
【０５２４】
工程B：工程Aから得られたトリフラート(2.5g、粗、5.9mmol)、ビス(ピンコラト)ジボロン(1.49g、5.9mmol)、KOAc(1.74g、17.7mmol)、およびDMSO(20mL)の混合物をアルゴンでパージした。PdCl2dppf(722mg、0.77mmol)を混合物に添加し、系をアルゴンで再びパージした。混合物を100℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をH2O(100mL)および塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると所望のボランエステルが暗色油として得られた(5.2g、粗)：
0005552137.tif 000413
【０５２５】
工程C：工程Bから得られたエステル(5.2g、粗、5.9mmol)、3-ピリダジニルクロリド(1.0g、8.8mmol)、Na2CO3(1.93g、17.9mmol)、H2O(5mL)、およびDMF(25mL)の混合物をアルゴンでパージした。PdCl2dppf(722mg、0.88mmol)を添加した。混合物を100℃で5時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水(200mL)および塩類溶液(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/EtOAc 1：9)により精製すると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが淡褐色油として得られた(390mg、3工程に対し19%)。これを室温でMeOH(5mL)に溶解し、この溶液にフマル酸(125mg、1.07mmol)を添加した。溶液を約2mLまで濃縮した。水(20mL)をこの溶液に添加した。得られた懸濁液を、凍結乾燥機で凍結乾燥させると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が淡褐色固体として得られた(355mg、59%、>99% AUC HPLC)：[α]25D+7.3°(c 0.07、メタノール)；mp 122〜124℃；
0005552137.tif 000414
C22H19N3S・1.75C4H4O4に対する分析計算値：C、62.13；H、4.67；N、7.50。観測値：C、61.80；H、4.81；N、7.17。
【０５２６】
実施例98  (+)-[6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチル-アミン、フマル酸塩の調製
工程A：実施例97の工程Bから得られた生成物(2.0g、粗)、3,6-ジクロロピリダジン(1.0g)、Na2CO3(1.56g、14.7mmol)、H2O(4mL)、およびDMF(20mL)の混合物をアルゴンでパージした。PdCl2dppf(600mg、0.74mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間、85℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水(200mL)および塩類溶液(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/EtOAc/ヘキサン 1：9：10)により精製すると所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた(410mg、87%)：
0005552137.tif 000415
【０５２７】
工程B：工程Aから得られた生成物(200mg、0.51mmol)、Me2NH(40%水溶液、4mL、35mmol)およびDMF(10mL)の混合物をシールド管中に入れた。管をその後110℃で14時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/EtOAc 1：9)により精製すると、[6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミンが黄色半固体として得られた(200mg、98%)。化合物をメタノール(2mL)に溶解し、この溶液にフマル酸(60mg、0.52mmol)を添加した。この溶液に水(15mL)を添加した。得られた懸濁液を、凍結乾燥機で一晩中凍結乾燥させると、(+)-[6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(230mg、88%、98.0% AUC HPLC)：[α]25D+32.5°(c 0.08、メタノール)；mp 116〜119℃；
0005552137.tif 000416
C22H24N4S・2.0C4H4O4・0.25H2O対する分析計算値：C、60.32；H、5.14；N、8.79。観測値：C、60.03；H、4.94；N、8.87。
【０５２８】
実施例99  (+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンおよび(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
工程A：DMF(250mL)に溶解した、実施例98の調製における工程Fに従い得られた(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(10.00g、32.3mmol)およびナトリウムエタンチオラート(11.3g、134.3mmol)の混合物を140℃で、N2雰囲気下、14時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、その後、飽和NH4Cl(250mL)を添加した。水相をDCM(3×750mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、水(3×500mL)、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：5% MeOH/CH2Cl2)により精製すると、(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オールが橙-褐色固体として得られた(6.64g、70%)：
0005552137.tif 000417
【０５２９】
工程B：0℃まで冷却したジクロロメタン(210ml)に溶解した(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール(6.64g、22.5mmol)の溶液に、無水トリフリック酸(4.92mL、29.9mmol)を添加した。2時間撹拌した後、反応物を室温まで30分間温め、その後、飽和NaHCO3水溶液(200mL)に注ぎ入れた。分離した有機層を水(200mL)および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で揮発成分を除去した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：Et2O)により精製すると、(-)-トリフルオロ-メタンスルホン酸-4-ベンゾ[b]チオフェン-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルエステルが黄色油として得られた(7.88g、82%)：
0005552137.tif 000418
【０５３０】
工程C：N2下、-30℃の、THF(120mL)に溶解した2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(4.75mL、28.1mmol)の溶液に、n-BuLi(2.5Mヘキサン溶液11.28mL、28.1mmol)を添加した。溶液を0℃まで30分間温め、その後-78℃まで冷却した。THF(9mL)に溶解したピリダジン(2.04ml、28.1mmol)の溶液を滴下した。深紅の溶液を-78℃で30分間撹拌し、その後、ZnCl2(0.5MのTHF溶液112.30mL、56.3mmol)を添加した。得られた褐色懸濁液を室温まで温め、THF(36mL)に溶解した(-)-トリフルオロ-メタンスルホン酸-4-ベンゾ[b]チオフェン-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルエステル(6.00g、14.1mmol)の溶液、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.62g、1.41mmol)を添加した。系をアルゴンでフラッシングし、混合物を70℃で14時間加熱した。室温まで冷却した後、飽和NH4Cl(200mL)を添加し、混合物をEtOAc(500mL)および水(300mL)により分配させた。層を濾過し、有機層を分離させた。有機相を塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：5% MeOH/CH2Cl2)により部分的に精製すると、3-および4-ピリダジル位置異性体の混合物が得られた。この材料をEtOAc(15mL)に溶解し、溶液を一晩中静置した。沈殿した固体を濾過すると、(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.92g、18%)が淡褐色固体として得られた。残りの母液を真空で濃縮し、残渣を120g ISCOコンビフラッシュカラム(溶離剤：5% MeOH/EtOAc)を通して溶離させると、追加量の実施例99[(-)-鏡像異性体](1.01g、20%)＋主に位置異性体生成物を含む追加の混合画分が得られた。混合画分を真空で濃縮し、40g ISCOコンビフラッシュカラム(溶離剤：5〜10% MeOH/EtOAc)を用いて精製すると、(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンがオフホワイトの固体として得られた(210mg、4%)：
0005552137.tif 000419
【０５３１】
工程D：tert-ブタノール(6mL)に溶解した(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(210mg、0.59mmol)の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(396mg、3.53mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、95℃で20時間加熱した。室温まで冷却した後、飽和NH4Cl(3mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL)で抽出した。有機抽出物を塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより、12g ISCOコンビフラッシュカラム(溶離剤：10% MeOH/EtOAc)を用いて精製すると、(+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンがオフホワイトの固体として得られた(200mg、95%)。ラセミ体をChiralpak ADカラム(溶離剤：20 IPA/80 Hep/0.1 DEA)を用いて分割すると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(77mg、77%)がオフホワイトの固体として：[[α]25D+77.4°(c 0.10、メタノール)]および(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(75mg、75%)がオフホワイトの固体として：[[α]25D-77.7°(c 0.08、メタノール)]得られた。
【０５３２】
実施例100  (+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
実施例97の工程Aから得られた生成物(2.5g、粗)、モルホリン(1.03g、11.8mmol)、Pd(OAc)2(198mg、0.88mmol)、X-phos(1.67g、3.51mmol)、Cs2CO3(5.58g、17.6mmol)およびトルエン(20mL)の混合物をマイクロ波反応容器に入れた。容器をマイクロ波反応器内で加熱した(プログラム：10分ランプ、160℃、30分)。室温まで冷却した後、反応物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)および塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/EtOAc/ヘキサン 1：19：20)、続いて別の中圧クロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/CH2Cl2 1：39〜1：19)により精製すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが無色油として得られた(320mg、3工程に対し14%)。これをその後、MeOH(5mL)に溶解し、この溶液に、フマル酸(100mg、0.86mmol)を添加した。溶液を約2mLまで濃縮した。得られた溶液に水(20mL)を添加し、その後、凍結乾燥機で48時間凍結乾燥させると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(284mg、56%、98.6% AUC HPLC)：[α]25D+12.7°(c 0.06、メタノール)；mp 118〜120℃；
0005552137.tif 000420
C22H24N2OS・1.75C4H4O4・0.5H2Oに対する分析計算値：C、60.3；H、5.60；N、4.85。観測値：C、60.61；H、5.57；N、4.62。
【０５３３】
実施例101  (+/-)-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
実施例103で得られた生成物(遊離塩基、69mg、0.22mmol)、ジ(エチレングリコール)ジ-p-トシラート(92.5mg、0.22mmol)、Na2CO3(71mg、0.67mmol)およびアセトニトリルの混合物を一晩中還流させた。室温まで冷却した後、固体を濾過した。濾液をジクロロメタン(50mL)で希釈し、塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(溶離剤：NH4OH/MeOH/CH2Cl2 3：27：970)、続いて分取HPLCにより精製すると、(+/-)-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが半固体として得られた(26mg、31%)。固体をメタノール(2mL)に溶解し、この溶液に、フマル酸(8.0mg、0.069mmol)を添加した。溶液を約1mLまで濃縮し、この溶液に水(5mL)を添加した。得られた懸濁液を、凍結乾燥機で一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が白色固体として得られた(30mg、87%)：mp 115〜118℃；
0005552137.tif 000421
【０５３４】
実施例102  (+/-)-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチル-アミン、フマル酸塩の調製
工程A：THF(5mL)に溶解した、実施例104の生成物と同じように得られた、(+/-)-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル(180mg、0.59mmol)の冷溶液(0℃)に、THFに溶解したLAH(1.8mL、1.0M、1.8mmol)を添加した。反応物を室温まで温め、室温で5時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチした。生成物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(溶離剤：NH4OH/MeOH/DCM 1：9：190)により精製すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボアルデヒドが無色油として得られた(35mg、19%)：ESI-MS m/z 308[M+H]+。
【０５３５】
工程B：THF(2mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(35mg、0.11mmol)の溶液に、室温で、THFに溶解したジメチルアミン(0.12mL、2.0M)を添加した。室温で2時間撹拌した後、NaBH4(13mg、0.34mmol)を室温で、反応物に添加した。反応物をさらに、室温で3時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)に注ぎ入れ、生成物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、バイオタージ(biotage)カラム(溶離剤：NH4OH/MeOH/DCM 3：27：970)、続いてHPLCにより精製すると、(+/-)-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチル-アミンが無色濃厚油として得られた(10mg、26%)。化合物をメタノール(2mL)に溶解し、この溶液に、フマル酸(5.0mg、0.043mmol)を添加した。溶液を約1mLまで濃縮し、この溶液に水(5mL)を添加した。得られた懸濁液を、凍結乾燥機で一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチル-アミン、フマル酸塩が白色固体として得られた(14mg、85%)：mp 123〜125℃；
0005552137.tif 000422
【０５３６】
実施例103  (+)-C-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン、フマル酸塩の調製
THF(5mL)に溶解した、実施例104に従い得られた生成物(遊離塩基、120mg、0.40mmol)の冷(0℃)撹拌溶液に、THFに溶解したLAH(1.2mL、1.2mmol)を添加した。反応物を室温まで温め、24時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水に徐々に添加し、生成物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、中圧クロマトグラフィー(溶離剤：NH4OH/MeOH/CH2Cl2 1：9：190)により精製すると、C-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミンが得られた(86mg、70%)[[α]25D+71.1°(c 0.045、メタノール)]。この化合物(16mg、0.052mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、この溶液にフマル酸(6.0mg、0.052mmol)を添加した。溶液を約1mLまで濃縮し、この溶液に水(5mL)を添加した。得られた懸濁液を、凍結乾燥機で一晩中凍結乾燥させると、C-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン、フマル酸塩が得られた(18mg、56%、95.3% AUC HPLC)：mp 143〜145℃；
0005552137.tif 000423
C19H20N2S・2.5C4H4O4・2.25H2Oに対する分析計算値：C、54.50；H、5.44；N、4.38。観測値：C、54.72；H、5.37；N、4.04。
【０５３７】
実施例104  (+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル、フマル酸塩の調製
実施例97の工程Aから得られた生成物(300mg、0.702mmol)、シアン化亜鉛(165mg、1.40mmol)およびDMF(60mL)の混合物をアルゴンでパージした。混合物にPd(PPh3)4(123mg、0.105mmol)を添加し、混合物をアルゴンでさらにパージした。120℃で4時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、中圧クロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/EtOAc/ヘキサン 3：57：140)により精製すると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリルが無色半固体として得られた(68mg、32%)[[α]25D+97.8°(c 0.05、メタノール)]。この化合物(68mg、0.22mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、この溶液にフマル酸(26mg、0.07mmol)を添加した。溶液を約1mLまで濃縮し、この溶液に水(5mL)を添加した。得られた懸濁液を、凍結乾燥機で一晩中凍結乾燥させると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル、フマル酸塩が白色固体として得られた(50mg、53%、96% AUC HPLC)：mp 112〜114℃；
0005552137.tif 000424
C19H16N2S・1.75C4H4O4・H2Oに対する分析計算値：C、59.42；H、4.79；N、5.33。観測値：C、59.27；H、4.43；N、5.33。
【０５３８】
実施例105  (+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：1,2-ジメトキシエタン(50mL)および2M 炭酸ナトリウム(6mL)に溶解した5-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン(1.28g、6.0mmol)、イソキノリン-4-ボロン酸(1.04g、6mmol)および炭酸セシウム(1.95g、6.0mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。Pd(PPh3)4(416mg、0.36mmol)を添加し、反応混合物を15時間還流させながら加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%〜30%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(510mg、32%)：
0005552137.tif 000425
【０５３９】
工程B：ジクロロメタン(4mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(240mg、0.918mmol)の氷冷溶液に、メチルトリフラート(181mg、1.102mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をTHFに溶解し、氷浴中で冷却し、ヨウ化メチルマグネシウム(3Mエーテル溶液、0.62mL、1.86mmol)で処理した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで3度抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られた(300mg、>99%粗収率)：ESI MS m/z=292[M+H]+。この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０５４０】
工程C：メタノール(25mL)に溶解した、工程Bから得られた粗生成物(300mg、0.918mmol)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(300mg、4.77mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。さらに2ポーションのシアノボロヒドリド(300mg、4.77mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌し、反応を完了させた。反応混合物をその後、水でクエンチし、酢酸エチルで3度抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15%〜40%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(70mg、3工程に対し26%)：
0005552137.tif 000426
【０５４１】
工程D：メタノール(2mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(67mg、0.228mmol)の溶液に、フマル酸(27mg、0.228mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾチオフェン-5-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が白色固体として得られた(70mg、75%、98.0% AUC HPLC)：mp 179〜181℃；
0005552137.tif 000427
【０５４２】
実施例106  (+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：メタノール(40mL)に溶解した2-アニスアルデヒド(5.56g、40mmol)の溶液に、メチルアミン(40wt%水溶液、6.9mL、80mol)および酢酸(240mg、4mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後、氷浴で冷却した。この氷冷混合物に水素化ホウ素ナトリウム(1.51g、40mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(100mL)および酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2度抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、所望の2-メトキシベンジルメチルアミンが得られた(4.7g、79%)：
0005552137.tif 000428
この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０５４３】
工程B：ジクロロメタン(10mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(348mg、2.3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(394mg、3.0mmol)の氷冷混合物に、1-(ベンゾチオフェン-5-イル)-2-ブロモ-エタノン(調製のために実施例96を参照されたい)(600mg、2.03mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(100mL)で希釈した。混合物を水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られた(800mg、>99%粗収率)：ESI-MS m/z=326[M+H]+。この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０５４４】
工程C：メタノール(10mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(800mg、2.0mmol)の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(80mg、2.1mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンと水との間で分配させた。水性物をジクロロメタンで2度抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られた(700mg、99%粗収率)：ESI-MS m/z=328[M+H]+。この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０５４５】
工程D：ジクロロメタン(300mL)に溶解した、工程Cから得られた粗生成物(500mg、1.43mmol)の氷冷溶液に、メタンスルホン酸(1mL、15.4mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。メタンスルホン酸をさらに1mL添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウムを添加することにより調整し、pH>8とした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%〜30%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(37mg、4工程に対し8%)：
0005552137.tif 000429
【０５４６】
工程E：メタノール(1mL)に溶解した、工程Dから得られた生成物(37mg、0.119mmol)の溶液に、フマル酸(14mg、0.119mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が白色固体として得られた(40mg、91%、>99% AUC HPLC)：mp 197〜199℃；
0005552137.tif 000430
【０５４７】
実施例107  (+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オールの調製
工程A：クロロホルム(35mL)に溶解した(2-ヨード-6-メトキシ-フェニル)-メタノール(2.00g、7.65mmol)の混合物に、酸化マグネシウム(IV)(17.96g、206.5mmol)を添加した。反応混合物を24時間、還流させながら加熱した。冷却反応混合物を、珪藻土の小さなパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10：90の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が黄色油として得られた(0.43g、22%)：
0005552137.tif 000431
【０５４８】
工程B：工程Aから得られた生成物(0.43g、1.64mmol)、およびメチルアミン(40%水溶液、0.14mL、1.67mmol)をメタノール(2.5mL)中、室温で、30分間撹拌した。その後、反応混合物を0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(90mg、2.46mmol)で処理した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温まで温め、さらに3.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで3度抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると所望の生成物が黄色油として得られた(0.42g、93%)：
0005552137.tif 000432
【０５４９】
工程C：塩化メチレン(4mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(0.43g、1.55mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.26g、2.02mmol)を0℃まで冷却し、実施例98の工程Cに従い調製した1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-ブロモ-エタノン(0.475g、1.86mmol)で、10分間にわたり、少しずつ処理した。反応混合物を室温まで温め、一晩中撹拌した。反応混合物を水で3度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(40gシリカゲル、70：30のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、生成物が淡黄色固体として得られた(0.39g、56%)：
0005552137.tif 000433
【０５５０】
工程D：THF(4mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(0.39g、0.864mmol)に、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、0.7mL、1.12mmol)を-70℃で滴下した。反応混合物をさらに10分間撹拌した。反応混合物を水および塩化アンモニウム水溶液(5mL)でクエンチした。溶液を酢酸エチルで4度抽出し、塩類溶液で3度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(40gシリカゲル、60：40の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オールがオフホワイトの固体として得られた(0.15g、53%、99% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000434
【０５５１】
実施例108  (+)-4-ベンゾ[b]-チオフェン-5-イル-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール、フマル酸塩および(-)-4-ベンゾ[b]-チオフェン-5-イル-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール、フマル酸塩の調製
工程A：水(75mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(4.5g、65mmol)の溶液を冷却し、-5℃の、2N塩酸(150mL)に溶解した2-アミノ-5-フルオロ安息香酸(10.0g、65mmol)に添加し、混合物を30分間撹拌した。
【０５５２】
別の容器で、ヨウ化カリウム(21.5g、130mmol)およびヨウ化銅(I)(6.2g、32.5mmol)を水(75mL)に溶解し、-5℃まで冷却した。この溶液に上記ジアゾニウム溶液を滴下した。得られた赤褐色沈殿を4時間にわたり室温まで温めた。沈殿を濾過により単離し、固体を水ですすぎ、真空下で24時間乾燥させた。褐色固体をtert-ブチルメチルエーテルに懸濁させ、56℃まで加熱した；無機塩を濾過して除去した。濾液を濃縮しスラリーとし、ヘキサンを添加すると、さらに沈殿が形成した。混合物を1時間以上撹拌させ、その後、濾過し、ヘキサンですすぎ、さらに真空オーブンで乾燥させると、5-フルオロ-2-ヨード-安息香酸が得られた(9.0g、52%)：
0005552137.tif 000435
【０５５３】
工程B：工程Aの生成物(9.0g、34mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、氷浴中、窒素下で冷却した。2.0Mのボラン-メチル-スルフィド錯体(42mL、8.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、混合物を30分間撹拌した。氷浴を除去し、反応混合物を2時間70℃で還流させた。溶媒を真空で濃縮し、残渣を飽和塩化アンモニウムに溶解し、塩化メチレンで2度抽出した。有機抽出物を塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた(6.2g、73%)：
0005552137.tif 000436
【０５５４】
工程C：工程Bから得られた生成物(6.2g、25.0mmol)をクロロホルム(170mL)に溶解し、溶液をクロロホルム(150mL)に懸濁させた酸化マグネシウム(IV)(43.0g、675mmol)の懸濁液に添加し、混合物を一晩中75℃で撹拌した。反応混合物を珪藻土パッドを通して濾過し、真空で濃縮すると、所望の生成物が黄色固体として得られた(3.7g、60%粗収率)：
0005552137.tif 000437
【０５５５】
工程D：工程Cから得られた粗生成物(3.7g、14.8mmol)をメタノール(20mL)および40% N-メチルアミン水溶液(1.3mL、15.0mmol)に溶解し、混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物をその後、氷浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.8g、22.0mmol)を少しずつ添加し、混合物を室温で2時間以上撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(20mL)に溶解し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮すると黄色油が得られた(3.3g、83%、粗収率)：
0005552137.tif 000438
【０５５６】
工程E：1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-ブロモ-エタノン(実施例98、工程Cを参照されたい)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.51mL、2.9mmol)を添加し、混合物を室温で4時間以上撹拌した。反応混合物を水(5mL)でクエンチし、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィー(5〜40%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が黄色油として得られた(0.97g、92%)：
0005552137.tif 000439
【０５５７】
工程F：1.6Mのn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(3.3mL、5.3mmol)を、無水テトラヒドロフランに溶解した、工程Eで得られた生成物(1.7g、4.1mmol)の冷(-60℃)溶液に、10分にわたり添加した。反応混合物を水(10mL)および飽和塩化アンモニウム(5mL)でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(5〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(0.72g、60%)：
0005552137.tif 000440
【０５５８】
工程G：工程Fから得られたこの化合物を、分取キラルHPLC(CHIRALCEL OJカラム、90%ヘプタン/10%イソプロピルアルコール/0.1%ジエチルアミンを使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[α]25D+73.8°(0.07、メタノール)および(-)-鏡像異性体[α]25D-60.0°(0.06、メタノール)が得られた。遊離塩基を最小量のエタノールに溶解し、酸を完全に溶解するのに十分なメタノールに1当量のフマル酸を添加し、その後、2つの溶液を合わせ、2時間撹拌することにより(+)-鏡像異性体(14mg、0.05mmol)をフマル酸塩に変換した。溶液を濃縮し、最小体積とし、その後、結晶形成が起こるまで-30℃で冷却した。濾過すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(12.0mg、>99%、97.3% AUC HPLC)：mp 95〜97.0℃；
0005552137.tif 000441
【０５５９】
同じ手順を使用して、(-)-鏡像異性体(15mg、0.05mmol)を、オフホワイトの固体として、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール、フマル酸塩に変換した(16.5mg、>99%、98.5% AUC HPLC)：mp 95〜97℃；
0005552137.tif 000442
【０５６０】
実施例109  (+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(250mg、0.94mmol、その調製については実施例20において記述)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(987mg、5.66mmol)、酢酸(600mg、9.42mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(296mg、4.72mmol)、およびモレキュラーシーブ(4Å)の混合物を還流温度で16時間加熱し、その後、室温まで冷却した。混合物を水で処理し、真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、1N NaOH溶液、その後塩類溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、85%〜0%のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望のテトラヒドロイソキノリン(87mg、30%)が得られた。この材料をメタノールに溶解し、0℃の、フマル酸のメタノール溶液(5mL)で処理した。溶液を室温で12時間撹拌し、その後、濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が得られた(100mg、95.5% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000443
【０５６１】
実施例110  (+/-)-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)アセトニトリル、フマル酸塩の調製
DMF(2mL)に溶解した、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(250mg、0.94mmol、その調製については実施例20において記述)、クロロアセトニトリル(285mg、3.77mmol)、および炭酸セシウム(614mg、1.88mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、5% LiOH溶液、その後塩類溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、85%〜0%のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望のテトラヒドロイソキノリンが得られた(90mg、31%)。この材料をメタノールに溶解し、0℃の、フマル酸のメタノール溶液(5mL)で処理した。溶液を室温で12時間撹拌し、その後、濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄すると、(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-アセトニトリル、フマル酸塩が得られた(91mg、73%、97.6% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000444
【０５６２】
実施例111  (+/-)-[2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エチル]ジメチルアミン、フマル酸塩の調製
工程A：DMF(4mL)に溶解した、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(250mg、0.94mmol、その調製については実施例20において記述)、2-ジメチルアミノエチルクロリド、塩酸塩(271mg、1.89mmol)、および炭酸セシウム(1.23g、3.77mmol)の混合物を、室温で3日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、5% LiOH溶液、その後塩類溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、85%〜0%のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望のテトラヒドロイソキノリンが得られた(7.0mg、2%)。この材料をメタノールに溶解し、0℃の、フマル酸のメタノール溶液(5mL)で処理した。溶液を室温で12時間撹拌し、その後、濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄すると、[2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エチル]ジメチルアミン、フマル酸塩が得られた(9.2mg、98%、97.2% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000445
【０５６３】
実施例112  (+/-)-2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エタノール、フマル酸塩の調製
工程A：DMF(4mL)に溶解した、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(40mg、0.15mmol、その調製については実施例20において記述)、2-ブロモエタノール(23mg、0.18mmol)および炭酸セシウム(98mg、0.30mmol)の混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、5% LiOH溶液、その後塩類溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、85%〜0%のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望のテトラヒドロイソキノリンが得られた(13mg、28%)。この材料をメタノールに溶解し、0℃の、フマル酸のメタノール溶液(5mL)で処理した。溶液を室温で12時間撹拌し、その後、濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄すると、2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)エタノール、フマル酸塩が得られた(18mg、99%、96.0% AUC HPLC)：
0005552137.tif 000446
【０５６４】
実施例113  (+)-4-(7-メトキシ-ベンゾチオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩および(-)-4-(7-メトキシ-ベンゾチオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：2-(3-チエニル)エタノール(4.26g、33.0mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、アセトニトリル(20mL)およびピリジン(2.68mL、33.0mmol)に溶解したジブロモトリフェニルホスホラン(14.01g、33.0mmol)の冷溶液に添加し、2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をエーテル(50mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、および塩類溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると半固体が得られた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、3-(2-ブロモエチル)チオフェンが淡黄色油として得られた(3.96g、62%)：
0005552137.tif 000447
【０５６５】
工程B：工程Aから得られた生成物(3.96g、21.0mmol)をテトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン(60mL)に溶解した水素化ナトリウム(0.83g、40.0mmol)およびマロン酸ジエチル(3.32g、21.0mmol)の冷混合物に徐々に滴下した。混合物をさらに10分間撹拌し、その後、氷浴を除去し、その後、1時間室温で撹拌した。触媒量のヨウ化ナトリウムを反応混合物に添加し、48時間撹拌した。混合物を濃縮し固体とし、酢酸エチルに再溶解し、その後、水で洗浄し、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油とした。油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望のマロナートが無色油として得られた(3.0g、54%)：
0005552137.tif 000448
【０５６６】
工程C：工程Bから得られた生成物(3.0g、11.0mmol)を20%水酸化カリウム溶液(20mL)に溶解し、60℃まで2.5時間加熱した。反応混合物を室温に戻し、その後氷浴で冷却し、冷6N塩酸溶液(25mL)およびジエチルエーテル(25mL)を添加した。氷浴を除去し、反応物を40℃まで一晩中加熱した。反応物を室温に戻し、水層を塩化ナトリウムにより飽和させた。有機層をジエチルエーテルで2度抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、2-(2-チオフェン-3-イル-エチル)-マロン酸が油として得られた(2.4g、99%)：
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【０５６７】
工程D：工程Cから得られた生成物(2.4g、11.0mmol)を2-メトキシエチルエーテル(20mL)に溶解し、24時間還流させた。反応物を室温まで冷却し、濃水酸化アンモニウムにより塩基性化しpH9とした。混合物をジエチルエーテルで1度抽出し、保存した。水層を濃塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで4度抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、4-チオフェン-3-イル-酪酸が油として得られた(1.8g、95%)。
【０５６８】
工程E：工程Dから得られた生成物(1.8g、11.0mmol)を2-メトキシエチルエーテル(2mL)に溶解し、塩化チオニル(0.89mL、12.2mmol)およびピリジン(1滴)を添加し、70℃まで24時間加熱した。混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として0〜15%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-7-オンが得られた(1.16g、72%)：
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【０５６９】
工程F：工程Eから得られた生成物(1.16g、7.6mmol)をクロロホルム(20mL)に溶解し、臭化銅(6.9g、30.0mmol)、酢酸エチル(15mL)の熱懸濁液(70℃)に添加し、48時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、珪藻土パッド上で濾過した。濾液を濃縮し、ジエチルエーテルに再溶解した。クロマトグラフィー50〜200μmのための中性の活性化酸化アルミニウムを使用して、暗色のほとんどを除去した。懸濁液を珪藻土および硫酸ナトリウムのパッド上で濾過した。混合物を濃縮すると、6,6-ジブロモ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-7-オンが褐色固体として得られた(1.95g、87%粗)：
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【０５７０】
工程G：工程Fから得られた生成物(1.90g、6.0mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(3.25g、30.0mmol)を添加し、100℃まで1.5時間以上加熱した。懸濁液をその後、24時間室温で撹拌した。反応物を硫酸ナトリウム上で濾過し、ジエチルエーテル(50mL)ですすいだ。濾液を濃塩酸で酸性化しpH1とした。有機層を水で洗浄し(2×50mL)、その後、5%水酸化カリウム水溶液(3×50mL)で抽出した。塩基性水溶液を濃塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した(3×50mL)。エーテル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、6-ブロモ-ベンゾチオフェン-7-オールが赤褐色固体として得られた(1.09g、77%粗)：
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【０５７１】
工程H：工程Gから得られた生成物(1.08g、4.7mmol)をアセトン(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.30g、9.4mmol)および硫酸ジメチル(0.9mL、9.4mmol)を添加し、混合物を50℃で24時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、硫酸ナトリウム上で濾過した。反応混合物をその後、濃縮して油とし、メタノール(10mL)に再溶解し、水酸化ナトリウム(1.5g)を添加し、過剰の硫酸ジメチルを分解した。混合物を1時間撹拌した。メタノールを除去し、残渣を水(5mL)に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した(2×30mL)。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油とした。油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、6-ブロモ-7-メトキシ-ベンゾチオフェンが得られた(0.96g、84%)：
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【０５７２】
工程I：工程Hから得られた生成物(0.59g、2.4mmol)、4-イソキノリンボロン酸(0.63g、3.6mmol)、トリフェニルホスフィン(0.13g、0.5mmol)、2N炭酸ナトリウム(1.5mL)およびエチレングリコールジメチルエーテル(10mL)を全て、反応容器に添加し、排気し、その後アルゴン雰囲気で15分間パージした。酢酸パラジウムをその後、反応物に添加し、混合物を80℃まで6時間加熱した。反応物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチルで3度抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色油とした。油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として5〜90%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、4-(7-メトキシ-ベンゾテン-6-イル)-イソキノリンが黄色油として得られた(0.50g、70%)：
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【０５７３】
工程J：工程Iから得られた生成物(0.99g、3.4mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、メチルトリフラート(0.46mL、0.41mmol)を添加し、30分間撹拌した。溶媒を濃縮して黄色固体とした。固体をメタノール(10mL)に再溶解し、氷浴中で冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.29g、21mmol)を反応混合物に添加し、15分間撹拌し、その後、反応物を2時間にわたり室温まで温めた。反応混合物を濃縮し、水(20ml)と酢酸エチル(40ml)の間で分配させた。混合物を酢酸エチルで抽出した(2×30ml)。抽出物を合わせ、塩類溶液(50ml)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として10〜70%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、4-(7-メトキシ-ベンゾチオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが黄色油として得られた(0.61g、58%)：
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【０５７４】
この化合物を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、95%ヘプタン/5%イソプロピルアルコール/0.1%ジエチルアミンを使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[[α]25D+74.7°(c=0.19、メタノール)]および(-)-鏡像異性体[[α]25D-84.0°(c=0.1、メタノール)]が得られた。油を最小量のエタノールに溶解し、酸を完全に溶解するのに十分なメタノールに1当量のフマル酸を添加し、その後、2つの溶液を合わせ、2時間撹拌することにより(+)-鏡像異性体(58mg、0.2mmol)をフマル酸塩に変換した。溶液を濃縮し、最小体積とし、その後、結晶形成が起こるまで-30℃で冷却した。濾過すると、(+)-4-(7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(14.8mg、>99%、96.2% AUC HPLC)：mp 98〜99℃；
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【０５７５】
同じ手順を使用して、(-)-鏡像異性体(63.6mg、0.21mmol)をその塩に変換すると、 (-)-4-(7-メトキシ-ベンゾチオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(10.7mg、>99%、97.4% AUC HPLC)：mp 98〜99℃；
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【０５７６】
実施例114  (+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、マレイン酸塩の調製
工程A：3-メトキシ-チオフェノール(25.0g、175.0mmol)、炭酸カリウム(26.6g、192〮浭汯膀臣袂臣隃菣ꊃ苣뮂菣ꊂ菣螃菣覃뢂菣膃菣ⶫ苣뮂苣벃菣⢫㈳㌮䱭胣ㆁ㔷〮浭汯꺁럦袐觧銂苣뮂菣뎃㈨〵〮䱭ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㊒芙雩ꖻ룤릒详鞁臣芀냦銂迥鲿觧ꮁ럦ꂊ臣膀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁꚺ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣膀ꏩ貒ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣讂臣肉鳦꺁铧邈觧貁닦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁㐨⸸朰胣㦁┹닧⦗볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㔵ㄲ㜳琮晩㸢〰㔰㔵ㄲ㜳琮晩ꃂ〰㐰㠵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧䊋볯ꖷ꣧䆋臣覂뻥覂苣龁铧邈觧⢩㔱〮膀㠵㔮浭汯銂ꇥ隌菣膃菣뎃ㄨ㔲䱭ꮁ뫦ꎧ臣膀뫦늶苣膀껥ꦸ臣膀ꫧꂴ룤膀ꇥ隌菣膃菣뎃㤨〰䱭ꮁ뫦ꎧ臣龁룤閃菣隌菣Ꚃ듧뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣⢫⸷㘸䱭胣㚁洲潭⥬臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㎒蚈雩릒详鞁臣芀ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶苣랷郥ꦉ臣膀룤릖臣뢛臣辀飦ꮁ臣讂臣ꞁ럦ꂊ臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁꚺ諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣袐苣鮁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣릲臣鞁臣芀닦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ㄨ〰颃苣떂菣⦳臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣肉鳦꺁ⴶ菣袃苣랂菣뎃苣膃苣閃苣뎃臣ꆄ觨릲臣鞁臣鞾苣貂臣⢟⸵朰胣㖁┲骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔵㈵㌱⸷楴≦〾〰㔵㈵㌱⸷楴쉦゠〰㔴㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨骼럥讨讁苣鞾苣貂臣龔裦ꦉ㤨ㄮ膀㔵〮浭汯銂苣袃菣벃菣ꞁ胣钃菣뢂菣ꦡ藩ꦡ㈨⸵朶胣㊁洲潭⥬臣膀〲莄胣㊁㔮駦鎖믤誸臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂蛥뒍臣鮁胣랰냦銂럦ꂊ臣膀ꇥ隌菣膃菣뎃臣㊧뫥붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂郥辂臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ닦ꢁ臣龁胣뺔뷧馁苣ꢁ닦貁鯥隌臣膀臣꺁뻥膀臣貂苣颃苣떂菣ꞁ胥ꎕ臣鮁苣ꢁ胣肉鳦꺁铧邈觧貁뻥覂苣龁㐨㐮朲胣㖁⸳┴骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔵㈵㌱⸷楴≦〾〰㔵㈵㌱⸷楴쉦゠〰㘴㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨骼럥讨讁苣鞾苣貂臣龔裦ꦉ㈨㤮膀㤱〮浭汯銂ꇥ隌菣膃菣뎃㐨洰⥌臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳⸴洰膀㤲〮浭汯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랰뗦ꞁ蛥뒍臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅蓧뒰觧⢩⸳㔷䱭胣㊁⸱洰潭⥬苣뮷諥鞁胣㎁蚈鋦貋臣龁胣붣鋥ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶苣랷郥ꦉ臣뮷諥鞁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁꚺ諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧馁苣ꢁ믩늉鯥鎽臣鞾苣貂臣⢟⸵朴胣㦁┹骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔵㈵㌱⸷楴≦〾〰㔵㈵㌱⸷楴쉦゠〰㘴㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯���볯邼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨骼ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃臣뚺꟨鞁臣膀럥讨讁苣鞾苣貂臣龔裦ꦉ㔨㐮膀㤱浭汯膀⵮菣膃菣鎃菣ꮃ苣벃菣ꮃ㤨㠮洴⥌胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳⸵㌳䱭胣㎁洸潭⥬臣袂臣ㆳ㌬鎃苣⢹苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃鞃菣醃菣⢳⸴㌷膀ㄱ浭汯꺁럦袐觧銂苣ꮃ苣뎃臣놄苣릂臣膀鋦貋臣龁胣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ䤨⥉苣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ臣뮷諥鞁胣鶁臣貾胣ㆁ〰蓢뺁臣㒧駦鎖臣辂臣誂諥놆臣龁胣랆跥鞁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꪏ韨龜菣莃菣誸臣뺿臩鞁胣莿룧馁苣ꢁ믩늉鯥鎽臣鞾苣貂臣芀鯥鎽苣㆒ꦡ藩⢸〵〮䱭ꮁ뫦ꎧ臣膀芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀럦袐觧銂뿦꺸臣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뚺鯩ꒉ臣鞁臣㖦胣㊜┵藩뢅苣膃菣⾫菣궂苣뎃ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀触鮜臣놂菣뎃臣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁㈨㤮朵胣㢁⸷┵骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔵㈵㌱⸷楴≦〾〰㔵㈵㌱⸷楴쉦゠〰㘴㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨骼럥讨讁苣鞾苣貂臣龔裦ꦉ㈨㤮膀㘱浭汯銂藩뢅苣膃菣⢫〲䱭ꮁ뫦ꎧ臣膀苣궃菣鮃菣ꂃ㐨洰⥌臣뚺꟨鞁臣궇賥薊䤨⥉㜨㌮朵胣㎁⸳洰潭⥬臣뢇뿦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂芙雩蒂뗦閁臣膀臣꺁뻥膀껥ꦸ臣랆跥閁臣龁胣랷郥ꦉ苣ꪏ韨龜菣莃菣誸臣뺿臩鞁胣莿룧馁苣ꢁꓨ늉鯥鎽臣鞾苣貂胣鎁苣銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃㔨胣㆜┰藩뢅苣膃菣⾫菣궂苣뎃ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀触鮜臣龔裦ꦉ臣鞾苣貂臣⢟⸳ㄷ膀㠸㔮⤥볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㔵ㄲ㜳琮晩㸢〰㔰㔵ㄲ㜳琮晩ꃂ〰㐰㌶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧䞋볯ꖷ꣧䚋臣覂뻥覂苣龁铧邈觧⢩⸳〷膀㐱㔮浭汯膀ⴴ菣覃菣궂苣⶷ⵎ菣膃菣馃菣뢂菣ꊂ菣뎃㈨㌮朷胣ㆁ㔷浭汯誁苣뎁ⱎⵎ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳⸲洸膀㘱〮浭汯銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꮁ蟦膿臣鮁胣㊁芙雩ꖻ룤릒详鞁臣芀냦銂迥鲿럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣膀ꇥ隌菣膃菣뎃臣붊蟥鞁臣芀臣꺁뻥膀鳦龩뇥銂丱䠠汃臣膀臣꺁뻥붣鋥ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣鞴뗦鞁臣芀뫦늶苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뚺鯩ꒉ臣鞁臣㊦胣㆜┰菣뾂菣벃菣⾫ꇥ隌菣膃菣뎃ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀触鮜臣龔裦ꦉ臣鞾苣貂臣⢟⸲㐹膀㔶⤥볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㔵ㄲ㜳琮晩㸢〰㔰㔵ㄲ㜳琮晩ꃂ〰㐰㐶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧䢋볯ꖷ꣧䞋臣覂뻥覂苣龁铧邈觧⢩⸲㐹膀⸹洰潭⥬苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣랰뗦ꞁ蛥뒍臣龁胣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ〨㐮朳胣ㆁ⸱洰潭⥬苣趏뿥랷郥ꦉ臣뮷諥鞁胣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁臣芀菣뾂菣벃菣銂鳧목臣莿룧鞁胣몛뷤銂ꇥ隌菣膃菣뎃臣趆뫦ꎧ臣膀냦���ꚺ듦蒵臣膀ꇥ隌菣膃菣뎃臣㊧뫥붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂郥辂臣膀ꇥ麡뫦늶臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧馁苣ꢁ믩늉鯥鎽臣鞾苣貂臣⢟⸲㔷膀㌹⤥볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㔵ㄲ㜳琮晩㸢〰㔰㔵ㄲ㜳琮晩ꃂ〰㐰㔶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧䦋볯ꖷ꣧䢋臣覂뻥覂苣龁铧邈觧⢩⸲㔷膀⸸洸潭⥬苣ꦡ賥ꆃ菣것菣⢳〸䱭ꮁ뫦ꎧ臣膀菣뾂菣릂菣鮃菣뢅㜨〮䱭胣ㆁ㔰浭汯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃㐨〰䱭뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣膀〱裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랰뗦ꞁ蛥뒍臣膀臣꺁뻥膀ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁胣ㆁ駦鎖鋦貋臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ㄨ┰菣뾂菣벃菣⾫ꇥ隌菣膃菣뎃ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀触鮜臣㒮馃菣뺂扛膃苣閃苣뎃㘭ꒂ菣ⶫⴲ菣膃菣ⶫⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃㜭ꪂ菣ꮃ臣鞾苣貂臣⢟⸰㠹膀㠳⤥볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㔵ㄲ㜳琮晩㸢〰㔰㔵ㄲ㜳琮晩ꃂ〰㐰㘶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧ꪼ볯ꖷ꣧ꦼ臣覂뻥覂苣龁铧邈觧⢩⸰〱膀⸰㔳浭汯銂胣誁鯩ꦡ鿥銂鳦辰蟩꺁苣뾂菣벃菣ꮁ뫦ꎧ臣膀藩銂껥ꢅ臣뚺꟨馁苣꺁臣膍裥ꪁ菣뾂菣벃菣ꮁ鎽蟩꺁菣것苣뎃藩銂럦ꂊ臣膀臣꺁뻥膀ꒁ臣뚺뛦銂郥辂臣膀芙雩ꮁ苣龁苣릒详馁苣鎁臣ꮁ苣誂菣것苣뎃藩ꦡ臣覤迦鞁臣芀뫦늶苣莿룧鞁胣肜냥鎽ꧧꢁ臣膀臣꺁뻥膀뗧뚙뷥邈臣략臣讂臣ꞁ㌭莄臣랆跥馁苣ꢁ胣㒁馃菣뺂扛膃苣閃苣뎃㘭ꒂ菣ⶫⴲ菣膃菣ⶫⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃㜭ꪂ菣ꮃ胣麃菣ꒂ菣뢅ꇥ貁뻥覂苣龁〨ㄮ朳胣㦁┰胣㦁⸸┷䄠䍕䠠䱐⥃볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㔵ㄲ㜳琮晩㸢〰㔰㔵ㄲ㜳琮晩ꃂ〰㐰㜶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设ㄱ‵⠠⤫㐭馃菣뺂扛膃苣閃苣뎃㘭ꒂ菣ⶫⴲ菣膃菣ⶫⴷ菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃㄭ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣膀菣것苣뎃藩ꦡ臣袂臣⢳⤭㐭馃菣뺂扛膃苣閃苣뎃㘭ꒂ菣ⶫⴲ菣膃菣ⶫⴷ菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃㄭ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣膀菣것苣뎃藩ꦡ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†럥讨骼苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃㔨⸰洰⥌臣뚺꟨鞁臣膀껥붖뻤ㆋ㠴臣뾪ꏨ꺁럥讨ꮁ臣蒁臣ꖷ꣧䪋臣覂뻥覂苣龁铧邈觧⢩⸱㐵膀⸳洶潭⥬胣鎃苣⢹菣誃苣ꦃ菣⦈苣鲃菣뎃ㄨ㐮膀⸵洴潭⥬胣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠⸱㘰膀〱㠮浭汯銂苣ꮃ苣뎃臣놄苣릂臣龁胣宂ⰱ✱鎃苣⢹苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃閃苣궃苣뎃뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃ䤨⥉臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣꺁賩鎽〨㈮朴胣め㌮浭汯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂〱莄臣ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥���럦袐觧銂迧뮗鳥醃菣覃룤ꞁ뿦躁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ臣馁臣ꂁ胣랷郥ꦉ苣뒰臣㊧뫥膀ꇥ麡뫦늶臣ㆧ뫥鞴뗦鞁胣鶁臣貾胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣㎧뫥붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣讂臣鞚ꓨ늉닦貁뻥覂苣龁ㄨ㐮膀㤹⤥볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㔵ㄲ㜳琮晩㸢〰㔰㔵ㄲ㜳琮晩ꃂ〰㐰㠶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧䊋볯亚丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣ꮁ뫦ꎧ臣龁胣ꖷ꣧䆋臣覂뻥覂苣龁铧邈觧⢩⸱朰胣㊁㘮浭汯膀ⰳⴶ苣꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣⢳⸰㤵膀⸳洹潭⥬胣㊁⁍苧뢅菣袃菣Ꚃ菣⢠⸴洰⥌胣誁苣뎁ㅛㄬⴧ菣릂뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⦎閃苣궃苣뎃뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃ䤨⥉臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣꺁賩鎽〨ㄮ朵胣めㄮ洸潭⥬苣㆒〰蓢뺁臣㒧駦鎖諥놆臣龁胣뒰苣趏뿥랷郥ꦉ臣뮷諥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀藩뢅苣膃菣ꞁꚺ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃㈨胣㆜┰臣ꆃ苣躃菣ꮃꦡ賥ꆃ菣것菣⦳臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣肉鳦꺁铧邈觧貁뻥覂苣龁〨㌮朹胣㒁┵骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔵㈵㌱⸷楴≦〾〰㔵㈵㌱⸷楴쉦゠〰㘴㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨骼럥讨讁苣鞾苣貂臣龔裦ꦉ〨㌮朸胣⺁㠹浭汯銂苣뾂菣벃菣⢫〵䱭誁苣뎁菣覃菣뢂菣肸냦貒觧⢩⸰㜴䱭胣㦁㠮浭汯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣궂듧薋賦醃菣뢂苣ꂃㄨ眰╴胣め㈮朰銂迥鲿럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣膀〱莄臣ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀迧뮗鳥醃菣覃룤ꞁ뿦躁臣膀臣꺁뻥膀ꇥ隌菣膃菣뎃臣馁臣蒁臣芀럦袐觧銂鳧목臣莿룧鞁胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ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