(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005417439.tif 000051
［式中、
Ｒ１はクロロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、
Ｒ２はフェニルまたはハロで置換されたフェニルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１−４−アルキルまたはピリジニルメチルであり、
Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、１，２−エテンジイルまたはエチンジイルである］
の化合物またはその立体異性体形態、或いはその製薬学的に許容可能な付加塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がトリフルオロメチルであり、
Ｒ２がフェニルまたはフルオロで置換されたフェニルであり、
Ｒ３が水素、メチルまたはピリジニルメチルであり、
Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、１，２−エテンジイルまたはエチンジイルである、
請求項１に記載の化合物、或いはその製薬学的に許容可能な付加塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ２がフェニルまたは１個のフルオロで置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
化合物がＮ−（４−フルオロフェニル）−６−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）−４−ピリダジンアミンである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物がＮ−（４−フルオロフェニル）−６−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）−４−ピリダジンアミン．２．５ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
薬品としての使用のための請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
認識が減損される症状であるアルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、ハンチントン病、レービー体認知症、ＨＩＶ疾病による認知症、クロイツフェルト−ヤーコブ病による認知症、健忘障害、軽度認識障害、および年令関連性認識低下の処置または予防における薬品としての使用のための；摂食障害および疾病の処置および／または予防のための；食欲の抑制のための；体重の維持、増加または減少、食欲不振、大食症、肥満症、悪液質、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、肥満症により引き起こされるＩＩ型糖尿病のための；発作、片頭痛、頭部外傷、癲癇、過敏性結腸症候群、過敏性腸症候群の処置および／または予防のための；中枢神経系の疾患、統合失調形態疾患、統合失調情動疾患、妄想疾患、短期精神病疾患、共有精神病疾患、全身的医学症状による精神病疾患、物質誘発性精神病疾患、その他のものに特定されない精神病疾患、認知症に関連する精神病、重度鬱病疾患、気分変調疾患、月経前不快疾患、その他のものに特定されない鬱病疾患、双極性Ｉ疾患、双極性ＩＩ疾患、循環気質疾患、その他のものに特定されない双極性疾患、全身的医学症状による気分障害、物質誘発性気分障害、その他のものに特定されない気分障害、全身化された不安疾患、強迫疾患、パニック疾患、急性ストレス疾患、外傷後ストレス疾患、精神薄弱、浸透性発達障害、注意欠如障害、注意欠如／活動過多障害、破壊行動障害、妄想型の人格障害、分裂病質型の人格障害、分裂特徴型の人格障害、チック障害、ツレット症候群、抜毛癖、痙攣疾患、発作、物質依存症、物質乱用、物質禁断の処置のための；薬物嗜癖および／または禁断の処置および／または予防のための；ニコチン嗜癖および／または禁断の処置および／または予防のための；アルコール嗜癖および／または禁断の処置および／または予防のための請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
製薬学的に許容可能な担体および、活性成分としての、治療的に有効な量の請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は５−ＨＴ６−アンタゴニスト性質を有する新規な置換された６−（１−ピペラジニル）−ピリダジン類に関する。本発明はさらにそのような新規化合物の製造方法、該新規化合物を活性成分として含んでなる製薬学的組成物並びに薬品としての該化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
背景先行技術
特許文献１はとりわけナルコレプシーの処置において使用できるヒスタミンＨ３受容体活性を有する３−アリール−６−ピペラジン−１−イルピリダジン類に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００３／０６６６０４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
発明の記述
５−ヒドロキシトリプタミン受容体６（５−ＨＴ６）受容体はＧ蛋白質結合された受容体ファミリーに属しそしてアデニレートシクラーゼ活性を刺激する５−ＨＴ４および５−ＨＴ７受容体を包含するＧ蛋白質のＧｓファミリーに結合される。５−ＨＴ６受容体もグルタミン作用性およびコリン作用性ニューロン活性を調整するようである。５−ＨＴ６受容体は認識工程に関係する脳領域で選択的に見出される。セレトニン５−ＨＴ６の遮断は例えば記憶の如きより高度の認識工程においてそして統合失調症に関係する負の兆候が考えられる時に有益である。実際に、多くの前臨床データは５−ＨＴ６受容体拮抗作用が齧歯動物における認識工程に正の影響を有することを示した（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ａｎｄ  Ｎｅｕｍａｉｅｒ（２００５）５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １０８：３２０−３３３）。５−ＨＴ６受容体は末梢組織においてはほとんどまたは全く発現せず、それはより少ない副作用で薬品標的化における選択性を生じうる。
【０００５】
より一般的には、５−ＨＴ６受容体親和力を有する化合物は種々の中枢神経系の疾患、不安症、鬱病、注意欠如活動過多障害、アルツハイマー病、癲癇、および統合失調症の処置にも有用でありうる。
【０００６】
さらに、５−ＨＴ６拮抗作用は食欲および摂食抑制にも関連していた。例えば肥満症のような摂食障害の蔓延がこれを全ての年令群において主要な公衆衛生問題にしている。摂食障害は種々の重度疾病、例えば糖尿病、胃腸管の疾患、心臓血管疾病、睡眠時無呼吸症および変形性関節症、を罹患し易くする。５−ＨＴ６受容体は新世代の安全で且つより有効な抗−肥満症薬品の開発のための分子標的として多大の興味を引き起こしてきた。
【０００７】
本発明の目的は、他の受容体との無視できる程度の相互作用を有するために比較的少ない副作用をもたらす選択的な５−ＨＴ６受容体アンタゴニストである新規化合物を提供することである。本発明はさらに、それらの製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組
成物にも関する。本発明はまた、認識減損および食品関連疾患の処置または予防のための薬品の製造用のこれらの誘導体の使用にも関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
0005417439.tif 000002
【００１０】
［式中、
Ｒ１はクロロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、
Ｒ２はフェニルまたはハロで置換されたフェニルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１−４−アルキルまたはピリジニルメチルであり、
Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、１，２−エテンジイルまたはエチンジイルである］
に従う新規化合物およびそれらの立体異性体形態、並びにそれらの製薬学的に許容可能な付加塩類および溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明を次にさらに記述する。以下の議論において、本発明の種々の面がさらに詳細に規定される。そのように規定される各面は、明らかに逆のことが指示されない限り、いずれかの他の面と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると指示されたいずれかの特徴でも好ましいまたは有利であると指示されたいずれかの他の特徴と組み合わせることができる。
【００１２】
例えば、本発明は
Ｒ１がトリフルオロメチルであり、
Ｒ２がフェニルまたはハロで置換されたフェニルであり、好ましくはＲ２がハロで置換されたフェニルであり、
Ｒ３が水素、Ｃ１−４−アルキルまたはピリジニルメチルであり、好ましくはＲ３が水素、メチルまたはピリジニルメチルであり、
Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、１，２−エテンジイルまたはエチンジイルである
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体形態、並びにそれらの製薬学的に許容可能な付加塩類および溶媒和物に関する。
【００１３】
本発明は
Ｒ１がトリフルオロメチルであり、
Ｒ２がフェニルまたはフルオロで置換されたフェニルであり、
Ｒ３が水素、メチルまたはピリジニルメチルであり、
Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、１，２−エテンジイルまたはエチンジイルである
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体形態、並びにそれらの製薬学的に許容可能な付加塩類および溶媒和物に関する。
【００１４】
別の態様では、本発明はＲ２がフェニルまたはハロよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである他の態様のいずれかに従う化合物に関する。
【００１５】
別の態様では、本発明はＲ２がフェニルまたはハロよりなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである他の態様のいずれかに従う化合物に関する。
【００１６】
別の態様では、本発明はＲ２がフェニルまたは１個のハロで置換されたフェニルである他の態様のいずれかに従う化合物に関する。
【００１７】
別の態様では、本発明はハロがフルオロである他の態様のいずれかに従う化合物に関する。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体形態の中で、最も興味あるものは、例えば、
４−（４−フルオロフェノキシ）−６−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリダジン、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）−４−ピリダジンアミン、
４−（フェニルメチル）−６−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）−４−ピリダジン、
フェニル［６−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）−４−ピリダジニル］−メタノン、
アルファ−フェニル−６−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）−４−ピリダジンメタノール、
４−（フェニルスルホニル）−６−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリダジン、
４−［（Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−６−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリダジン、
４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−６−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリダジン、
４−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−６−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリダジン、
６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−３−（トリフルオロメチル）−ピリダジン、
［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）−４−ピリダジニル］フェニル−メタノン、
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）−４−ピリダジンアミン、
４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−６−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリダジン、
４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−６−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリダジン、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）−４−ピリダジンアミン．２．５ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ、
４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−６−［４−（４−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−（トリフルオロメチル）−ピリダジン、
４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−６−［４−（２−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−（トリフルオロメチル）−ピリダジン、
並びにそれらの製薬学的に許容可能な付加塩類および溶媒和物である。
【００１９】
本発明の化合物の化学名はケミカル・アブストラクツ・サービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）（ＣＡＳ）により認められた命名法則に従い記述された。互変異性体形態の場合には、構造の描写された互変異性体形態の名称が記述された。しかしながら、他の記述されていない互変異性体形態も本発明の範囲内に含まれることは明らかである。
【００２０】
用語「置換された」が本発明において使用される時には常に、「置換された」を使用する表示において指定された原子上の１個もしくはそれ以上の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１個の水素、が指定された群からの選択肢で置換されていることを意味し、ただし条件として指定された原子の基準原子価を越えないこと並びにその置換が安定な化合物すなわち反応混合物からの有用な純度への単離および治療剤への調合に耐えるのに充分な耐性を有する化合物を生ずることである。例えば、フェニルがハロで置換される時には、これは該フェニルがハロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されることを意味する。
【００２１】
この出願全体にわたり、用語「Ｃ１−４アルキル」は炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、を定義する。グループとしてまたはグループの一部としての用語ハロは、断らない限りまたは概念から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを総称する。
【００２２】
いずれかの構成成分において１回より多く可変因子が生ずる時には、各々の定義は独立している。
【００２３】
製薬学的に許容可能な塩類は式（Ｉ）に従う化合物が形成可能な治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該塩類は式（Ｉ）に従う化合物の塩基形態を適当な酸類、例えば無機酸類、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸および燐酸；有機酸類、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、マンデル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸およびマンデル酸、で処理することにより得られうる。逆に、該塩形態を適当な塩基を用いる処理により遊離形態に転化することもできる。酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を適当な有機および無機塩基を用いる処理によりそれらの無毒の金属またはアミン付加塩形態に転化することもできる。適当な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩類、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩類、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩類など、有機塩基との塩類、例えば第一級、第二級および第三級の脂肪族および芳香族アミン類、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンとの塩基；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩類、並びにアミノ酸類、例えばアルギニン、リシンなど、との塩類を含んでなる。逆に、塩形態を酸を用いる処理により遊離酸形態に転化することもできる。
【００２４】
溶媒和物の用語は式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類が形成しうる水和物および溶媒付加物形態を含んでなる。そのような形態の例は例えば水和物、アルコレート類などであ
る。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬学的に許容可能な付加塩類および立体異性体形態のあるものが１個もしくはそれ以上のキラル中心を含有できそして立体異性体形態として存在しうることは認識されよう。
【００２６】
以上で使用された用語「立体異性体形態」は式（Ｉ）の化合物が有することができる全ての可能な異性体形態を定義する。断らない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマー類およびエナンチオマー類を含有する。より特に、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−立体配置を有することができ、２価の環式の（部分的）飽和基上の置換基はシス−またはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を包含する化合物は該二重結合のところでＥまたはＺ−立体化学性を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体形態は本発明の範囲内に包括される。
【００２７】
特定の立体異性体形態が指定される時には、これは該形態が他の異性体を実質的に含まないこと、すなわち５０％より少ない、好ましくは２０％より少ない、より好ましくは１０％より少ない、さらにより好ましくは５％より少ない、さらに好ましくは２％より少ないそして最も好ましくは１％より少ない他の異性体と会合していることを意味する。
【００２８】
治療用途のためには、式（Ｉ）の化合物の塩類は対イオンが製薬学的に許容可能なものである。しかしながら、製薬学的に許容可能でない酸類および塩基類の塩類も、例えば、製薬学的に許容可能な化合物の製造または精製における使用を見出すことができる。全ての塩類が、製薬学的に許容可能であるかまたはないかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
下記の方法において製造される式（Ｉ）の化合物はエナンチオマー類のラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは当該技術で既知の分割工程に従い互いに分離することができる。式（Ｉ）の化合物ラセミ化合物は適当なキラル酸を用いる反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。該ジアステレオマー形態は引き続き、例えば、選択的または分別結晶化により分離されそしてエナンチオマー類はそこからアルカリにより遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態の別の分離方法はキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体異性体形態は、反応が立体特異的に起きる限り、適当な出発物質の対応する純粋な立体異性体形態から誘導することもできる。好ましくは、特異的な立体異性体が所望される場合には、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用するであろう。
【００３０】
この出願の枠内では、本発明に従う化合物はその化学元素の全ての同位体組み合わせを含んでなることが本来的に意図される。この出願の枠内では、特に式（Ｉ）に従う化合物に関して述べられる時には、化学元素はこの元素の全ての同位体および同位体混合物を含んでなる。特に、水素が述べられる時には、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびそれらの混合物をさすことが理解されよう。
【００３１】
本発明に従う化合物は従って、１つもしくはそれ以上の非放射活性原子がその放射活性同位体の１つにより置換されている放射標識付き化合物とも称する放射活性化合物を包含する１つもしくはそれ以上の元素の１つもしくはそれ以上の同位体およびそれらの混合物を有する化合物を本来的に含んでなる。用語「放射標識付き化合物」は少なくとも１個の放射活性原子を含有する式（Ｉ）に従ういずれかの化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を意味する。例えば、化合物を陽電子またはガンマ発生放射活性同位体で標識付けす
ることができる。放射配位子結合技術に関しては、３Ｈ原子または１２５Ｉ原子が置換用の選択肢原子である。画像を得るためには、最も普遍的に使用される陽電子発生（ＰＥＴ）放射活性同位体は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、それらの全ては加速器で製造されそしてそれぞれ２０分、１００分、２分および１０分の半減期を有する。これらの放射活性同位体の半減期はあまりに短いため、それらの製造場所に加速器を有する施設でそれらを使用することのみが実行可能であり、そのためそれらの使用は限定される。これらの中で最も広く使用されているものは１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。これらの放射活性同位体の取扱い、それらの製造、単離および分子中への導入は当業者に既知である。
【００３２】
特に、放射活性原子は水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンよりなる群から選択される。特に、放射活性同位体は３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される。
【００３３】
明細書および添付された特許請求の範囲で使用される際には、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は概念が明らかに他のことを記述しない限り複数形も包含する。例えば、「化合物」は１種の化合物または１種より多い化合物を意味する。
【００３４】
明細書で使用される上記の用語および他のものは当業者に良く理解されている。
【００３５】
薬理学
認識減損および食品関連疾患の処置に関して活性である化合物を見出すために、我々はセロトニン５−ＨＴ６受容体と選択的に相互作用する化合物に関してスクリーニングした。本発明の範囲内の化合物は明白な特徴を有することが見出され、これはセロトニン５−ＨＴ６受容体を除いて試験した受容体に関する低い親和力を有することである。
【００３６】
本発明の化合物は「ラットにおける亜慢性のＰＣＰで誘発される注意のセット（傾向）の偏移の逆転」試験（‘Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ  ＰＣＰ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌ  ｓｅｔ  ｓｈｉｆｔｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔｓ’  ｔｅｓｔ）（Ｊ．Ｓ．Ｒｏｄｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｐｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７），１−１０）において活性であることもさらに予期できる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の上記の薬理学に鑑みて、それらが薬品としての使用に適することは当然の帰結である。
【００３８】
より具体的には、認識が減損される症状であるアルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、ハンチントン病、レービー体認知症、ＨＩＶ疾病による認知症、クロイツフェルト−ヤーコブ病による認知症、健忘障害、軽度認識障害、および年令関連性認識低下の処置または予防における；摂食障害および疾病の処置および／または予防のための；食欲の抑制のための；体重の維持、増加または減少、食欲不振、大食症、肥満症、悪液質、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、肥満症により引き起こされるＩＩ型糖尿病のための；発作、片頭痛、頭部外傷、癲癇、過敏性結腸症候群、過敏性腸症候群の処置および／または予防のための；中枢神経系の疾患、統合失調形態疾患、統合失調情動疾患、妄想疾患、短期精神病疾患、共有精神病疾患、全身的医学症状による精神病疾患、物質誘発性精神病疾患、その他のものに特定されない精神病疾患、認知症に関連する精神病、重度鬱病疾患、気分変調疾患、月経前不快疾患、その他のものに特定されない鬱病疾患、双極性Ｉ疾患、双極性ＩＩ疾患、循環気質疾患、その他のものに特定されない双極性疾患、全身的医学症状による気分障害、物質誘発性気分障害、その他のものに特定されない気分障害、全身化された不安疾患、強迫疾患、パニック疾患、急性ストレス疾患、外傷後ス
トレス疾患、精神薄弱、浸透性発達障害、注意欠如障害、注意欠如／活動過多障害、破壊行動障害、妄想型の人格障害、分裂病質型の人格障害、分裂特徴型の人格障害、チック障害、ツレット症候群、抜毛癖、痙攣疾患、発作、物質依存症、物質乱用、物質禁断の処置のための；薬物嗜癖および／または停止の処置および／または予防のための；ニコチン嗜癖および／または禁断の処置および／または予防のための；アルコール嗜癖および／または禁断の処置および／または予防のための薬品。
【００３９】
前章で挙げられた疾患に罹っている罹患体の処置を最適化するために、式（Ｉ）の化合物を他の精神作用性化合物と一緒に投与することができる。
【００４０】
本発明はまたそのような疾患に罹っている温血動物の処置方法も提供し、該方法は上記疾患の処置において有効な治療量の式（Ｉ）の化合物の全身投与を含んでなる。
【００４１】
本発明はまた薬品、より特に認識が減損される症状であるアルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、ハンチントン病、レービー体認知症、ＨＩＶ疾病による認知症、クロイツフェルト−ヤーコブ病による認知症、健忘障害、軽度認識障害、および年令関連性認識低下の処置または予防における；摂食障害および疾病の処置および／または予防のための；食欲の抑制のための；体重の維持、増加または減少、食欲不振、大食症、肥満症、悪液質、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、肥満症により引き起こされるＩＩ型糖尿病のための；発作、片頭痛、頭部外傷、癲癇、過敏性結腸症候群、過敏性腸症候群の処置および／または予防のための；中枢神経系の疾患、統合失調形態疾患、統合失調情動疾患、妄想疾患、短期精神病疾患、共有精神病疾患、全身的医学症状による精神病疾患、物質誘発性精神病疾患、その他のものに特定されない精神病疾患、認知症に関連する精神病、重度鬱病疾患、気分変調疾患、月経前不快疾患、その他のものに特定されない鬱病疾患、双極性Ｉ疾患、双極性ＩＩ疾患、循環気質疾患、その他のものに特定されない双極性疾患、全身的医学症状による気分障害、物質誘発性気分障害、その他のものに特定されない気分障害、全身化された不安疾患、強迫疾患、パニック疾患、急性ストレス疾患、外傷後ストレス疾患、精神薄弱、浸透性発達障害、注意欠如障害、注意欠如／活動過多障害、破壊行動障害、妄想型の人格障害、分裂病質型の人格障害、分裂特徴型の人格障害、チック障害、ツレット症候群、抜毛癖、痙攣疾患、発作、物質依存症、物質乱用、物質禁断の処置のための；薬物嗜癖および／または禁断の処置および／または予防のための；ニコチン嗜癖および／または禁断の処置および／または予防のための；アルコール嗜癖および／または禁断の処置および／または予防のための薬品、の製造ための以上で定義された式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００４２】
ある態様では、該症状は薬物嗜癖および禁断の処置および／または予防、ニコチン嗜癖および禁断の処置および／または予防、アルコール嗜癖および禁断の処置および／または予防から選択される。
【００４３】
ある態様では、該疾病または症状は認識が減損される症状、中枢神経系の疾患、不安症、鬱病、注意欠如活動過多障害、アルツハイマー病、癲癇、統合失調症、摂食障害および疾病から選択される。
【００４４】
ある態様では、該疾病または症状は認識が減損される症状、中枢神経系の疾患、不安症、鬱病、注意欠如活動過多障害、アルツハイマー病、癲癇および統合失調症から選択される。
【００４５】
ある態様では、該疾病または症状は認識が減損される症状、不安症、アルツハイマー病、および統合失調症から選択される。
【００４６】
ある態様では、該疾病または症状は不安症、アルツハイマー病、および統合失調症から選択される。
【００４７】
ある態様では、該疾病は統合失調症である。
【００４８】
ある態様では、該疾病はアルツハイマー病である。
【００４９】
ある態様では、該症状は認識が減損される症状である。
【００５０】
本発明はまた、薬品、より特に該疾病または症状の処置における薬品、の製造のための以上で定義された式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００５１】
本発明はまた、上記の疾病または症状の処置または予防における使用のための式（Ｉ）の化合物にも関する。
【００５２】
本発明はまた、上記の疾病または症状の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物にも関する。
【００５３】
本発明はまた、上記の疾病または症状を処置または予防するための式（Ｉ）の化合物にも関する。
【００５４】
本発明はまた、上記の疾病または症状を処置するための式（Ｉ）の化合物にも関する。
【００５５】
そのような疾病の処置における当業者は以下に表示される試験結果から有効な治療のための１日の量を決めることができよう。有効な治療のための１日の量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの体重、より好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの体重、であろう。
【００５６】
本発明はまた、製薬学的に許容可能な担体および、活性成分としての、治療的に有効な量の式（Ｉ）に従う化合物を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００５７】
投与の容易さのために、当該化合物を投与目的のために種々の製薬学的形態に調合することができる。本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩、それらの立体異性体形態、またはそれらのいずれかの亜群もしくは組み合わせを投与目的のために種々の製薬学的に許容可能な形態に調合することができる。適切な組成物として、全身投与薬品用に一般的に使用される全ての組成物が挙げられうる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての有効な量の場合により付加塩形態であってもよい特定化合物を製薬学的に許容可能な担体と密に混合して一緒にし、この担体は投与用に所望される調剤の形態により広範囲の形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に、経口、直腸、皮下、非経口注射または吸入による投与に適する単位剤形において望ましい。例えば、経口剤形での組成物の製造においては、一般的な製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤の如き経口液体調剤の場合には例えば水、グリコール類、油類、アルコール類など；散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤など、を使用することができる。投与におけるそれらの容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、その場合にはもちろん固体の製薬学的担体が使用される。非経口組成物に関しては、担体は一般的には殺菌水を少なくとも大部分含んでなるが、例えば溶解を助けるための他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射液剤を製造することができる。式（Ｉ）の化
合物を含有する注射液剤は長期活性用に油の中に調合することができる。この目的のために適する油類は、例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸類の合成グリセロールエステル類、並びにこれらおよび他の油類の混合物である。注射懸濁剤を製造することもでき、その場合には、適当な液体担体、懸濁剤などを使用できる。使用直前に液体形態調剤に転換されることを意図する固体形態調剤も包含される。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を場合により少量のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて含んでなることができ、それらの添加剤は皮膚に有意な悪影響を与えないものである。該添加剤は皮膚への投与を促進できおよび／または所望する組成物の製造の助けとなりうる。これらの組成物は種々の方法で、例えば、経皮パッチ剤として、滴下剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏剤として、投与できる。対応する塩基または酸形態に優るそれらの増加した水溶解度のために式（Ｉ）の化合物の酸または塩基付加塩類が水性組成物の製造においてはより適する。
【００５８】
投与の容易さおよび薬用量の均一性のために上記の製薬学的組成物を単位剤形に調合することが特に有利である。ここで使用される単位剤形は単位薬用量として適する物理的に分離した単位をさし、各々の単位は必要な製薬学的担体と会合して所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は錠剤（刻み目付きもしくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット剤、ウェファー剤、坐剤、注射液剤または懸濁剤など、およびそれらの分離された複数分である。
【００５９】
本発明に従う化合物は有効な経口投与可能な化合物であるため、該化合物を含んでなる経口投与用の製薬学的組成物が特に有利である。
【００６０】
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解度および／または安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン類またはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン類、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、を使用することが有利でありうる。また、共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔｓ）、例えばアルコール類、は製薬学的組成物中での本発明に従う化合物の溶解度および／または安定性を改良しうる。
【００６１】
投与の方式によって、製薬学的組成物は好ましくは０．０５〜９９重量％の、より好ましくは０．１〜７０重量％の、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％の、式（Ｉ）の化合物、および、１〜９９．９５重量％の、より好ましくは３０〜９９．９重量％の、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％の、製薬学的に許容可能な担体を含んでなり、全ての百分率は組成物の合計重量を基準とする。
【００６２】
製造
式（Ｉ−ａ）
【００６３】
【化２】
0005417439.tif 000003
【００６４】
［式中、Ｒ１はクロロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、Ｒ３ａはＣ１−４アルキルまたはピリジニルメチルであり、そしてＲ２およびＸは上記の通りに定義される］
の化合物は、式（Ｉ−ｂ）
【００６５】
【化３】
0005417439.tif 000004
【００６６】
［式中、Ｒ１、ＸおよびＲ２は上記の通りに定義される］
の化合物を、例えばＥｔ３Ｎの如き塩基、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、Ｐｔ／Ｃ（Ｒ１ａ＝Ｃｌに関しては適さない）またはラネーニッケル（Ｒ１ａ＝ＣＮに関しては適さない）の如き還元剤および例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、メタノールまたはエタノールの如き適当な反応溶媒の存在下で、Ｃ１−４−アルデヒド（例えばホルムアルデヒドもしくはアセトアルデヒド）またはピリジンカルボキシアルデヒドと反応させることにより製造できる。
【００６７】
式（Ｉ−ｂ）
【００６８】
【化４】
0005417439.tif 000005
【００６９】
［式中、置換基は上記の通りに定義される］
の化合物は、適当な条件下での、例えば溶媒としてのＤＣＭ中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはメタノール（ＭｅＯＨ）中のスルホン化されたポリスチレンタイプ（例えばＡＭＢＥＲＬＩＴＥＴＭ酸）の酸カチオン−交換樹脂またはジオキサン中のＨＣｌの存在下における、式（ＩＩ）
【００７０】
【化５】
0005417439.tif 000006
【００７１】
［式中、Ｌは適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、を表わし、そしてＲ１、Ｒ２およびＸは上記の通りに定義される］
の中間体内の保護基の脱保護により製造できる。
【００７２】
式（ＩＩ’）
【００７３】
【化６】
0005417439.tif 000007
【００７４】
［式中、Ｌは適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、を表わし、そしてＲ２およびＸは上記の通りに定義される］
の中間体は、クロロ誘導体（ＩＩ’’）を例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの如きパラジウム触媒の存在下で例えばＤＭＦの如き適当な溶媒中でＺｎ（ＣＮ）２と反応させることにより製造できる。
【００７５】
式（ＩＩ−ａ）
【００７６】
【化７】
0005417439.tif 000008
【００７７】
［式中、Ｒ１ａはクロロまたはトリフルオロメチルでありそして他の置換基は上記の通りに定義される］
の中間体は一般的には式（ＩＩＩ）
【００７８】
【化８】
0005417439.tif 000009
【００７９】
［式中、Ｒ１ａおよびＬは上記の通りに定義される］
の中間体と市販のＲｘ−フェノール［式中、Ｒｘは水素またはハロである］との間のＮ，Ｎ−ジメチルグリシンで促進されるウルマンカップリング反応で製造される。このタイプの反応は典型的には銅またはニッケル触媒条件（例えばＣｕ２Ｏ、ＣｕＩまたはＮｉ（ＯＡｃ）２の如き銅またはニッケル塩を使用する）およびＣｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４またはＫ２ＣＯ３のような塩基のもとで高められた温度（７０−１００℃）において例えばジオキサンまたはトルエンの如き適当な不活性溶媒中で行うことができる。
【００８０】
式（ＩＩ−ｂ）
【００８１】
【化９】
0005417439.tif 000010
【００８２】
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＬは上記の通りに定義される］
の中間体は一般的には、典型的には例えば（１Ｓ）−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）の如き配位子およびＣｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ）のような塩基の存在下における高められた温度（７０−１００℃）における例えばジオキサンまたはトルエンの如き適当な不活性溶媒中での式（ＩＩＩ）の中間体と市販のＲｘ−フェノール［式中、Ｒｘは水素またはハロである］との間の反応により製造される。
【００８３】
式（ＩＩ−ｃ）
【００８４】
【化１０】
0005417439.tif 000011
【００８５】
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＬは上記の通りに定義される］
の中間体は一般的にはＣｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４またはＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下における高められた温度（７０−１００℃）における例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＣＯ）の如き適当な不活性溶媒中での式（ＩＩＩ）の中間体とＲｘ−ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩［式中、Ｒｘは水素またはハロである］とのＣｕＩ／Ｌ−プロリン触媒作用を受けるカップリング反応により製造される。
【００８６】
式（ＩＩ−ｄ）
【００８７】
【化１１】
0005417439.tif 000012
【００８８】
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＬは上記の通りに定義されそしてＸ’は１，２−エテンジイルまたはエチンジイルである］
の中間体は一般的にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の如き触媒、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４またはＫ２ＣＯ３のような塩基、および場合により例えばＣｕ２Ｏ、ＣｕＩまたはＮｉ（ＯＡｃ）２の如き銅またはニッケル塩の存在下における場合により例えばジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）の如き適当な溶媒の存在下における例えば普通の温度の如き適当な反応条件下での、反応の完了を確実にするための期間にわたる普通の加熱またはマイクロ波照射のいずれかによる［（Ｒｘ−フェニル）エテニル）］−ボロン酸または（Ｒｘ−フェニル）エチニル）［式中、Ｒｘは水素またはハロである］に対する式（ＩＩＩ）の中間体のカップリングにより製造される。
【００８９】
式（ＩＩ−ｅ）
【００９０】
【化１２】
0005417439.tif 000013
【００９１】
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＬは上記の通りに定義されそしてＸ’’は−ＮＨ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−である］
の中間体は一般的にはＮａＨのような塩基の存在下における例えばＴＨＦまたはＤＭＦの如き適当な溶媒中での例えば反応の完了を確実にするための期間にわたる普通の温度の如き適当な反応条件下での、Ｒｘ−ベンゼンメタンアミンまたはＲｘ−ベンゼンメタノール［式中、Ｒｘは水素またはハロである］に対する式（ＩＩＩ）の中間体のカップリングにより製造される。
【００９２】
式（ＩＩ−ｆ）
【００９３】
【化１３】
0005417439.tif 000014
【００９４】
［式中、Ｒ１ａおよびＬは上記の通りに定義される］
の中間体は、Ｈ２雰囲気下での例えばＥｔＯＨまたはＭｅＯＨの如き適当な溶媒中での室温におけるＰｄ／Ｃ触媒を用いる式（ＩＩ−ｇ）
【００９５】
【化１４】
0005417439.tif 000015
【００９６】
［式中、Ｒ１ａおよびＬは上記の通りに定義される］
の中間体の還元により製造できる。
【００９７】
式（ＩＩ−ｈ）
【００９８】
【化１５】
0005417439.tif 000016
【００９９】
［式中、Ｒ１ａおよびＬは上記の通りに定義される］
の中間体は、例えばＤＣＭまたは酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）の如き適当な溶媒中での低温における、典型的には０℃における、例えばＭｎＯ２または１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−３Ｈ−１，２−ベンズヨードキソール−３−オン（デスマーチン試薬）の如き酸化剤を用いる式（ＩＩ−ｇ）の中間体の酸化により製造できる。
【０１００】
式（ＩＩ−ｇ）の中間体は、式（ＩＶ）
【０１０１】
【化１６】
0005417439.tif 000017
【０１０２】
［式中、Ｒ１ａおよびＬは上記の通りに定義される］
の化合物を例えばブチルリチウムおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの混合物の如き適当な塩基の存在下で例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の如き適当な不活性溶媒中で典型的には−７８℃〜０℃の範囲にわたる低温においてベンズアルデヒドと反応させることにより製造できる。
【０１０３】
式（ＩＩＩ）の中間体は式（ＩＶ）の中間体を例えばブチルリチウムおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの混合物の如き適当な塩基の存在下で例えばＴＨＦの如き適当な不活性溶媒中で典型的には−７８℃〜０℃の範囲にわたる低温においてヨウ素と反応させることにより製造できる。
【０１０４】
式（ＩＶ’）
【０１０５】
【化１７】
0005417439.tif 000018
【０１０６】
の中間体は、６−クロロ−３−トリフルオロメチルピリダジン（Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａ．Ｊ．；Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｓ．Ｐ；Ｔａｒｂｉｔ  Ｂ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５，１５０６７−１５０７０に記載された工程に従い製造される）を例えばジイソ
プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の如き適当な塩基の存在下で例えばＣＨ３ＣＮの如き適当な溶媒中で普通の温度において、反応の完了を確実にするための期間にわたる普通の加熱またはマイクロ波照射のいずれかにより、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより製造できる。
【実施例】
【０１０７】
以下の実施例は本発明を説明する。
【０１０８】
実験部分
以下で、用語「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分光法を意味し、「ｑ．ｓ．」は十分量を意味し、「ＨＰＬＣ」は高性能液体クロマトグラフィーを意味し、「ｒ．ｔ．」は室温を意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウムを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ｍｉｎ．」は分間を意味し、「ｈ．」は時間を意味し、「（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ」は（１Ｓ）−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、そして「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを意味する。
【０１０９】
マイクロ波補助反応は単一方式反応器であるＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ．Ｂ．、現在はＢｉｏｔａｇｅ）の中で行われた。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは標準パルス配列のそれぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで操作されるＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００分光計のいずれかで溶媒としてＣＤＣｌ３およびＤＭＳＯ−ｄ６を使用して記録された。化学シフト（δ）は内部標準として使用されたテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの１００万部当たりの部数（ｐｐｍ）ダウンフィールドで報告される。
【０１１１】
Ａ．中間体の製造
［実施例Ａ１］
ａ）中間体１の製造
【０１１２】
【化１８】
0005417439.tif 000019
【０１１３】
６−クロロ−３−トリフルオロメチルピリダジン（０．６６６ｇ、５．０９ミリモル）（Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａ．Ｊ．；Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｓ．Ｐ；Ｔａｒｂｉｔ  Ｂ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５，１５０６７−１５０７０に記載された工程に従うことにより製造された）、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３８ｇ、６．１１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１．９５ｍｌ、１．１２ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中混合物を１８０℃において３０分間にわたりマイクロ波照射下で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させそして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン
／ＥｔＯＡｃ）により精製して中間体１（１．６７ｇ、９９％）を淡黄色固体として生成した。Ｃ１４Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２の必要値３３２；実測値３３３（ＭＨ＋）。
ｂ）中間体２の製造
【０１１４】
【化１９】
0005417439.tif 000020
【０１１５】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．８０８ｍｌ、２２．５６ミリモル）をブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（６．３１ｍｌ、１５．７９ミリモル）のＴＨＦ（１２５ｍｌ）中混合物に０℃において加えた。反応混合物を室温において１時間にわたり撹拌した。混合物を−７８℃に冷却しそして次に中間体１（２．５ｇ、７．５２ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を加えた。ヨウ素（２．２９ｇ、９．０２４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を加える前に混合物を１時間にわたり−７８℃において撹拌した。混合物を−７８℃において１時間にわたり撹拌しそして次に酢酸のＴＨＦ中１０％溶液で希釈した。引き続き、混合物を放置して室温に到達させそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭで希釈しそして水で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから沈殿させて中間体２（２．８１ｇ、８２％）を淡黄色固体として生成した。Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３ＩＮ４Ｏ２の必要値４５８；実測値４５９（ＭＨ＋）。
【０１１６】
【化２０】
0005417439.tif 000021
【０１１７】
中間体５は中間体２と同様な処方に従い製造されたが、ベンズアルデヒドがヨウ素の代わりに使用された。収率：８４％。
ｃ−１）中間体３の製造
【０１１８】
【化２１】
0005417439.tif 000022
【０１１９】
中間体２（０．４９０ｇ、１．０６９ミリモル）、４−フルオロフェノール（０．２１５ｇ、１．９２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１０７ミリモル）、ＣｕＩ（０．００６１ｇ、０．０３２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６９７ｇ、２．１４ミリモル）のジオキサン（５ｍｌ）中混合物にＮ２を流しそして１００℃に１６時間にわたり加熱した。引き続き、混合物を冷却しそしてＤＣＭ、Ｈ２Ｏおよび濃ＮＨ４ＯＨ溶液を加えた。混合物を抽出しそして分離した有機層を綿の上で濾過した。溶媒を蒸発させそ
して残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０−１−２−５％）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて０．４３５ｇ（９２％）の中間体３を白色固体として生成した。
ｃ−２）中間体４の製造
【０１２０】
【化２２】
0005417439.tif 000023
【０１２１】
中間体２（０．１５ｇ、０．３２７ミリモル）、４−フルオロベンゼンアミン（０．０３４ｍｌ、０．３ミリモル）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（０．００６１ｇ、０．００９ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００２ｇ、０．００９ミリモル、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５３３ｇ、１．６３ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．００２ｍｌ、０．０２ミリモル）のトルエン（２ｍｌ）中混合物を撹拌しそして１００℃に２４時間にわたり加熱した。引き続き、混合物を冷却し、珪藻土（ＣＥＬＩＴＥＴＭ）を通して濾過しそして有機層を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００／０−９７／３−９５／５）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて０．１１７ｇ（８１％）の中間体４を黄色固体として生成した。
ｃ−３）中間体７の製造
【０１２２】
【化２３】
0005417439.tif 000024
【０１２３】
中間体２（０．２００ｇ、０．０００４モル）のＤＭＳＯ（１．５ｍｌ、乾燥）中溶液にＮ２を数分間にわたり流した。次にベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（０．１４３ｇ、０．０００９モル）、Ｌ−プロリン（０．０２０ｇ、０．０００２モル）、ＣｕＩ（０．０８ｇ）およびＫ３ＰＯ４（０．０９３ｇ、０．０００４モル）の混合物を溶液に加えそして反応混合物を８５℃に１８時間にわたり加熱した。引き続き、混合物をＤＣＭで希釈しそして生じた混合物をアンモニアの水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして濾液を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中ＮＨ３７Ｎ溶液）最初は１００／０、次に９０／１０）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１４８ｇの薄黄色固体としての中間体７（７２％）。
ｃ−４）中間体８の製造
【０１２４】
【化２４】
0005417439.tif 000025
【０１２５】
中間体２（０．２ｇ、０．０００４３モル）、［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ボロン酸（０．０９２ｇ、０．０００５５モル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ、０．０００００８６モル）、Ｋ２ＣＯ３（０．１１８ｇ、０．０００１２９モル）、ジオキサン（２ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）の混合物に１６０℃において１時間にわたりマイクロ波線を照射した。次に溶媒を蒸発させそして残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中ＮＨ３７Ｎ溶液）９７／３）により精製した。所望する画分を集めそして次に溶媒を蒸発させた。収量：０．１７９ｇの黄色油としての中間体８（９２％、Ｅ／Ｚの混合物）。
【０１２６】
【化２５】
0005417439.tif 000026
【０１２７】
中間体１０は中間体８の合成に関して使用されたものと同様な処方に従い製造されたが、出発物質として（Ｅ）−（２−フェニルビニル）ボロン酸が［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ボロン酸の代わりに使用された。
ｃ−５）中間体９の製造
【０１２８】
【化２６】
0005417439.tif 000027
【０１２９】
中間体２（０．２ｇ、０．４３ミリモル）、１−エチニル−４−フルオロベンゼン（０．０６７ｇ、０．５５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１０ｇ、０．００８６ミリモル）、ＣｕＩ（０．００２ｇ、０．１２９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２ｍｌ）の混合物を５５℃に３時間にわたり撹拌した。次に、混合物を冷却し、珪藻土（ＣＥＬＩＴＥＴＭ）を通して濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中ＮＨ３７Ｎ溶液）９７／３）により精製した。所望する画分を集めそして次に溶媒を蒸発させた。収量：０．１３２ｇの中間体９（６８％）。
ｃ−６）中間体１２の製造
【０１３０】
【化２７】
0005417439.tif 000028
【０１３１】
中間体２（０．４００ｇ、０．８７３ミリモル）および４−フルオロベンゼンメタンアミン（１．２ｍｌ、１０．５ミリモル）の混合物を１時間にわたり１５０℃において撹拌した。引き続き、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＤＣＭを加えた。有機層を分離しそして綿の上で濾過した。濾液を蒸発させそして残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００／０−９５／５）により精製した。所望する画分を集めそして次に溶媒を蒸発させた。収量：０．３４０ｇの中間体１２（８６％）。
ｃ−７）中間体１３の製造
【０１３２】
【化２８】
0005417439.tif 000029
【０１３３】
４−フルオロベンゼンメタノール（０．１９ｍｌ、１．７４ミリモル）をＮａＨ（０．０６２ｇ、１．５５ミリモル、油中６０％）およびＤＭＦ（４ｍｌ、無水）の混合物に加えた。この混合物を１０分間にわたり撹拌しそして次にＤＭＦ（２ｍｌ、無水）中の中間体２（０．４００ｇ、０．８７３ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間にわたり室温において撹拌した。引き続き、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、水およびＤＣＭを加えた。有機層を分離しそして綿の上で濾過した。濾液を蒸発させそして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００／０−９８／２−９６／４）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．２９５ｇの中間体１３（７４％）。
【０１３４】
［実施例Ａ２］
中間体６の製造
【０１３５】
【化２９】
0005417439.tif 000030
【０１３６】
中間体５（０．０６ｇ、０．０００１モル）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）の中に溶解させそしてＰｄ／Ｃ（０．００５ｇ）をこの溶液に加えた。反応混合物を室温および大気圧においてＨ２雰囲気下で２日間にわたり撹拌した。次に混合物を珪藻土（ＣＥＬＩＴＥＴＭ）のパッドを通して濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０５０ｇの中間体６（８６％）。
【０１３７】
［実施例Ａ３］
ａ）中間体１１の製造
【０１３８】
【化３０】
0005417439.tif 000031
【０１３９】
中間体５（０．０８ｇ、０．０００１８モル）をＤＣＭ（２ｍｌ）の中に溶解させそして溶液を０℃まで冷却した。１，１，１−トリ（アセチルオキシ）−３Ｈ−１，２−ベンズヨードキソール−３−オン（デスマーチン試薬）（０．１２ｇ、０．０００２７モル）をこの溶液に加えそして反応混合物を０℃において１時間にわたり撹拌した。引き続き、水を加えそして層を分離した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。収量：中間体１１（粗製、そのまま次の反応段階で使用された）。
ｂ）中間体１１の製造（別の反応工程）
ＭｎＯ２（５ｇ、０．０５８モル）を中間体５（３ｇ、０．００７モル）のＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）中混合物に加えた。反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。次に混合物を濾過しそして溶媒を蒸発させて２．５ｇの中間体１１（８３％、粗製、そのまま次の反応段階で使用された）を生成した。
【０１４０】
Ｂ．化合物の製造
［実施例Ｂ１］
化合物１の製造
【０１４１】
【化３１】
0005417439.tif 000032
【０１４２】
中間体３（０．４３５ｇ、０．９８３ミリモル）のＴＦＡ（２ｍｌ）およびＤＣＭ（１８ｍｌ）中混合物を３時間にわたり室温において撹拌した。次に、ＤＣＭ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液およびＨ２Ｏを加えそして混合物を抽出した。分離した有機層を綿の上で濾過し、溶媒を蒸発させそして残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中ＮＨ３７Ｎ溶液）１００／０−９８／２）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて０．３１６ｇ（９４％）の化合物１を生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．８６−３．０６（ｍ、４Ｈ）３．５７−３．６４（ｍ、４Ｈ）５．９６（ｓ、１Ｈ）７．０８−７．２５（ｍ、４Ｈ）
。
【０１４３】
［実施例Ｂ２］
ａ−１）化合物２の製造
【０１４４】
【化３２】
0005417439.tif 000033
【０１４５】
中間体４（０．１１７ｇ、０．３３ミリモル）およびスルホン化されたポリスチレンタイプの酸カチオン−交換樹脂（ＡＭＢＥＲＬＩＴＥＴＭ酸）（十分量）のＭｅＯＨ（８ｍｌ）中混合物を２４時間にわたり振った。樹脂を濾別しそして有機層を廃棄した。引き続き、樹脂をＭｅＯＨで洗浄しそして３０分間にわたりＭｅＯＨ中ＮＨ３７Ｎ溶液の中で撹拌した。樹脂を濾別しそして得られた有機層を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７０／３０）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて黄色固体を生成した。この固体をＨＰＬＣにより再精製して０．０４８ｇ（５３％）の白色固体を生成した。無水固体をエチルエーテルから再結晶化して０．０１５ｇの化合物２（遊離塩基）を結晶性白色固体として生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）□ｐｐｍ：２．８１−２．９３（ｍ、４Ｈ）３．４７−３．５３（ｍ、４Ｈ）６．１５（ｓ、１Ｈ）７．２６（ｔ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）７．３０−７．３９（ｍ、２Ｈ）８．１３（ｓ、１Ｈ）。
ａ−２）化合物１６の製造
【０１４６】
【化３３】
0005417439.tif 000034
【０１４７】
中間体４（０．４２５ｇ、０．９６３ミリモル）、ＤＣＭ（１８ｍｌ）およびＴＦＡ（２ｍｌ）の混合物を３時間にわたり室温において撹拌した。次にＤＣＭ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液およびＨ２Ｏを加えそして混合物を抽出した。分離した有機層を綿の上で濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中ＮＨ３７Ｎ溶液）１００／０から９７／３まで）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ＤＩＰＥの中に溶解させそして２−プロパノール中ＨＣｌ溶液（５−６Ｎ）を加えた。引き続き、溶媒の大部分を蒸発させた。過剰のＥｔＯＡｃを濃縮物に加えそして超音波浴中での超音波処理を混合物に適用した。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．３８８ｇの化合物１６（９７％、．２．５ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．１４（広幅  ｓ、４Ｈ）３．７１−３．７９（ｍ、４Ｈ）６．２８（ｓ、１Ｈ）７．２８（ｔ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ）７．３２−７．４２（ｍ、２Ｈ）８．４７（ｓ、１Ｈ）９．４３（広幅  ｓ、２Ｈ）。
ｂ）化合物７および８の製造
【０１４８】
【化３４】
0005417439.tif 000035
【０１４９】
化合物７（Ｚ−異性体）および化合物８（Ｅ−異性体）は化合物２の合成に関して使用されたものと同様な処方に従って製造されたが、出発物質として中間体８（Ｅ／Ｚの混合物）が中間体４の代わりに使用された。ＨＰＬＣ精製後に、２種の純粋な異性体が得られた。
化合物７：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．５９−２．８２（ｍ、４Ｈ）３．４５−３．５７（ｍ、４Ｈ）６．５９（広幅  ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｓ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．０４−７．２５（ｍ、４Ｈ）。
化合物８：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．７５−２．８８（ｍ、４Ｈ）３．６５−３．７７（ｍ、４Ｈ）７．０５（ｄｄ、Ｊ＝１６．１７、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．２４−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．５３（ｓ、０Ｈ）７．６４−７．７６（ｍ、３Ｈ）。
ｃ）化合物９の製造
【０１５０】
【化３５】
0005417439.tif 000036
【０１５１】
化合物９は化合物２の合成に関して使用されたものと同様な処方に従って製造されたが、出発物質として中間体９が中間体４の代わりに使用された。収量：黄色固体としての化合物９（８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．７２−２．８６（ｍ、４Ｈ）３．６３−３．７５（ｍ、４Ｈ）７．３１−７．４１（ｍ、２Ｈ）７．６０（ｓ、１Ｈ）７．６２−７．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０１５２】
［実施例Ｂ３］
ａ）化合物３の製造
【０１５３】
【化３６】
0005417439.tif 000037
【０１５４】
中間体６（０．０５ｇ、０．０００１モル）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）の中に溶解させた。溶液を１時間にわたり室温において撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をＤＣＭの中に溶解させた。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濾過した。化合物を順相カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中ＮＨ３７Ｎ溶液））により精製した。所望する画分を集めそして次に溶媒を蒸発させて０．０３５ｇの化合物３（９０％）を生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．８２−２．８９（ｍ、４Ｈ）３．４２−３．６１（ｍ、４Ｈ）３．９８（ｓ、２Ｈ）６．３２（ｓ、１Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ、２Ｈ）７．２０−７．２６（ｍ、１Ｈ）７．２９（ｔ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ、２Ｈ）。
ｂ）化合物５の製造
【０１５５】
【化３７】
0005417439.tif 000038
【０１５６】
中間体５（０．０５４ｇ、０．１０９ミリモル）および４Ｍ  ＨＣｌ溶液のジオキサン中溶液を室温において１６時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をエチルエーテルで処理して淡黄色沈殿を生成し、それを濾別した。収量：０．０４２６ｇの化合物５（９２％、ＨＣｌ−塩）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．１８−３．３２（ｍ、４Ｈ）３．８２−４．２０（ｍ、４Ｈ）５．８７（ｓ、１Ｈ）７．１４−７．４３（ｍ、５Ｈ）７．６５（ｓ、１Ｈ）９．０７（広幅  ｓ、２Ｈ）。
【０１５７】
［実施例Ｂ４］
ａ）化合物４および化合物１２の製造
【０１５８】
【化３８】
0005417439.tif 000039
【０１５９】
中間体１１（粗製、実施例Ａ３．ａで得られた残渣）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（２ｍｌ）の中に溶解させそして混合物を室温において１時間にわたり撹拌した。溶媒を
蒸発させそして残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ＤＣＭで抽出しそしてカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ７／３）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０３０ｇの化合物４（５０％）。
【０１６０】
中間体１１（０．５ｇ、０．００１１４５モル）をＭｅＯＨ中ＨＣｌ溶液（１５ｍｌ）の中に溶解させることにより化合物４のＨＣｌ−塩である化合物１２が得られた。反応混合物を４時間にわたり室温において撹拌した。次に溶媒を蒸発させて０．３５０ｇの化合物１２（８１．９％、ＨＣｌ−塩形態）を生成した。
ｂ）化合物１３の製造
【０１６１】
【化３９】
0005417439.tif 000040
【０１６２】
化合物１２（０．０８０ｇ、０．２１５ミリモル）、ホルムアルデヒド（０．０５０ｇ、０．４７ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１００ｇ、０．４７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｇ、１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。引き続き、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２０／１）により精製した。収量：化合物１３（４２％）。
【０１６３】
［実施例Ｂ５］
ａ）化合物６の製造
【０１６４】
【化４０】
0005417439.tif 000041
【０１６５】
ＴＦＡ（１ｍｌ）を中間体７（０．１４５ｇ、０．０００３モル）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に加えそして反応混合物を２時間にわたり室温において撹拌した。引き続き、溶媒を蒸発させそして残渣をＤＣＭの中に溶解させた。この有機溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして濾液を蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中ＮＨ３  ７Ｎ溶液）最初は１００／０、次に９５／５）により精製した。所望する画分を集めそして次に溶媒を蒸発させて、０．１０３ｇの薄黄色固体を生成した。この固体をＨＰＬＣによりさらに精製して０．０５１３ｇの薄黄色固体としての化合物６（４５％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．９６−３．０８（ｍ、４Ｈ）３．８０−３．８９（ｍ、４Ｈ）７．４５−７．５４（ｍ、２Ｈ）７．５８−７．６４（ｍ、１Ｈ）７．６６（ｓ、１Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ、２Ｈ）。
ｂ）化合物１４の製造
【０１６６】
【化４１】
0005417439.tif 000042
【０１６７】
中間体１２（０．３４０ｇ、０．７４６５ミリモル）、ＴＦＡ（１ｍｌ）およびＤＣＭ（９ｍｌ）の混合物を３時間にわたり室温において撹拌した。次に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、水およびＤＣＭを加えた。有機層を分離しそして綿の上で濾過した。溶媒を蒸発させそして残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中ＮＨ３７Ｎ溶液）最初は１００／０、次に９９／１、次に９８／２）により精製した。所望する画分を集めそして次に溶媒を蒸発させた。粘着性生成物を２−プロパノール中５−６Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させそしてＥｔＯＡｃを残渣に加えた。超音波浴中での超音波処理を混合物に適用しそして引き続き化合物を濾別しそして乾燥した。収量：０．２７５ｇの化合物１４（８６％、．２．５ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．１７（広幅  ｓ、４Ｈ）３．８０−３．９２（ｍ、４Ｈ）４．５９（ｄ、Ｊ＝６．０１Ｈｚ、２Ｈ）６．３６（ｓ、１Ｈ）７．１８（ｔ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ）７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．６７、５．６６Ｈｚ、２Ｈ）７．８５（広幅  ｓ、１Ｈ）９．５１（広幅  ｓ、２Ｈ）。
ｃ）化合物１５の製造
【０１６８】
【化４２】
0005417439.tif 000043
【０１６９】
化合物１５は化合物６の合成に関して使用されたものと同様な処方に従い製造されたが、出発物質として中間体１３が中間体７の代わりに使用された。収量：化合物１５（８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．９３−３．０４（ｍ、４Ｈ）３．６２−３．７６（ｍ、４Ｈ）５．１５（ｓ、２Ｈ）６．２３（ｓ、１Ｈ）７．１０（ｔ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５５、５．３２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１７０】
［実施例Ｂ６］
ａ）化合物１０の製造
【０１７１】
【化４３】
0005417439.tif 000044
【０１７２】
中間体１０（５．５ｇ、０．０１２７モル）およびＭｅＯＨ中ＨＣｌ溶液（１１０ｍｌ）の混合物を４時間にわたり室温において撹拌した。引き続き、溶媒を蒸発させて４．５ｇの化合物１０（９５％、ＨＣｌ−塩）を生成した。
ｂ）化合物１１の製造
【０１７３】
【化４４】
0005417439.tif 000045
【０１７４】
化合物１０（０．０８０ｇ、０．２２ミリモル）、ホルムアルデヒド（０．２５ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（十分量）およびＥｔ３Ｎ（０．１０１ｇ、１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。次に溶媒を蒸発させそして残渣を分取ＴＬＣ（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２０／１）により精製して化合物１１を生成した。
【０１７５】
表１に記述されている以下の式（Ｉ）の化合物は上記実施例（実施例番号）と同様にして製造された。一部の化合物は塩形態として得られた。正確な化学量論が測定された場合には、結果が「塩形態」の欄に示され、例えば化合物番号１４および１６を参照のこと。正確な化学量論が測定されなかった場合には、化合物の塩形態のタイプだけが示され、例えば化合物番号５を参照のこと。
【０１７６】
【表１−１】
0005417439.tif 000046
【０１７７】
【表１−２】
0005417439.tif 000047
【０１７８】
Ｃ．分析部分
ＬＣＭＳ
一般工程Ａ
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、光ダイオード列検知器（ＰＤＡ）（２２０ｎｍで使用された波長）、カラムオーブンおよび以下の各方法で指定されたカラムを含んでなるＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０  ＬＣＭＳ−システムを用いて行われた。カラムからの流をＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０  ＭＳＤ検知器に分岐した。ＭＳ検知器はＡＰＩ−ＥＳ（大気圧電子噴霧イオン化）を含んで構成されていた。質量スペクトルは１００〜１０００に走査させることにより得られた。界面電圧は正イオン化方式に関しては４５００Ｖであった。噴霧気体流は１．５ｌ／分間であった。ＣＤＬ（加熱された毛管を用いる曲げられた脱溶媒和管）温度は２５０℃でありそしてＣＤＬ電圧は３０Ｖであった。熱遮断温度は２００℃であった。検知器電圧は１５００Ｖであった。
【０１７９】
一般工程Ｂ
ＬＣ測定は、二元ポンプ、試料オーガナイザー、カラム加熱器（５５℃に設定された）、ダイオード−列検知器（ＤＡＤ）および以下の各方法で指定されたカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＵＰＬＣ）（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行われた。カラムからの流をＭＳ分光計に分岐した。ＭＳ分光計は電子噴霧イオン化源を含んで構成されていた。質量スペクトルは０．１８秒間にわたり０．０２秒間の滞在時間を用いて１００〜１０００に走査させることにより得られた。毛管針電圧は３．５ｋＶでありそして源温度は１４０℃に保たれた。窒素が噴霧気体として使用された。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行われた。
【０１８０】
ＬＣＭＳ方法１
一般工程Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣをＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ，  ５０ｘ２．０ｍｍ  ５μカラム上で１．０ｍｌ／分間の流速で行った。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％のＴＦＡを含む水；移動相Ｂ：０．０５％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）を使用して９９％Ａおよび１％Ｂから９０％Ａおよび１０％Ｂの勾配を０．０１分間で行った。引き続き、勾配を２０％Ａおよび８０％Ｂに２．２分間適用しそしてこれを０．２８分間にわたり維持した。１μｌの典型的注入量が使用された。オーブン温度は５０℃であった。（ＭＳ極性：正）。
【０１８１】
ＬＣＭＳ方法２
一般工程Ｂに加えて、逆相ＨＰＬＣを橋かけされたエチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）上で０．８ｍｌ／分間の流速で行った。２つの移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ９５／５中の０．１％蟻酸；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ）を使用して９５％Ａおよび５％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂの勾配条件を１．３分間で行い、そして０．２分間にわたり維持した。０．５μｌの注入量が使用された。コーン電圧は正イオン化方式に関しては１０Ｖでありそして負イオン化方式に関しては２０Ｖであった。
【０１８２】
融点
多くの化合物に関して、融点は開放毛管の中でＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置上で測定された。融点は３または１０℃／分間の温度勾配で測定された。最高温度は３００℃であった。融点はデジタル表示から読み取られた。
【０１８３】
【表２】
0005417439.tif 000048
【０１８４】
Ｄ．薬理学
ヒト５−ＨＴ６受容体に関するインビトロ結合親和力
ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体−トランスフェクト化ＨＥＫ細胞の凍結膜を解凍し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザーを用いて短時間で均質化しそして１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡおよび１０μＭのパルギリンを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ検定緩衝液（ＨＣｌでｐＨ７．４に調節された）の中で特異的および非−特異的結合に関して最適化された適当な蛋白質濃度に希釈した。放射配位子［３Ｈ］リセルグ酸ジエチルアミド（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、比放射能〜８０Ｃｉ／ミリモル）を検定緩衝液の中で２０ｎＭの濃度に希釈した。放射配位子（２０μｌ）を、４０μｌの１０％ＤＭＳＯ対照、メチオテピン（非特異的結合の測定に関しては１０−５Ｍ最終濃度）、または当該化合物のいずれかと一緒に、製造された７０μｌの膜溶液および７０μｌのＷＧＡ（小麦胚芽アグルチニン）コーティングＰＶＴ（ポリビニルトルイデン）ビーズ（０．２５ｍｇ／ウエル最終濃度）と共に次にインキュベートした。１個のウエル当たりの放射配位子の最終濃度は２ｎＭであった。２４時間にわたり室温において振った後に、板をＴｏｐｃｏｕｎｔＴＭシンチレーション計の中で計数した。特異的結合百分率および競合結合曲線をＳ−プラスソフトウエア（Ｉｎｓｉｇｈｆｕｌ）を用いて計算した。
【０１８５】
【表３】
0005417439.tif 000049
【０１８６】
ヒトＨ３受容体に関するインビトロ結合
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞内で安定的に発現されたクローン化ヒトＨ３受容体に対する化合物の結合は以前に記述された通りにして行われた（Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ  ＴＷ，  Ｐｙａｔｉ  Ｊ，  Ｃｈａｎｇ  Ｈ，  Ｗｉｌｓｏｎ  ＳＪ，  Ｅｒｌａｎｄｅｒ  ＭＧ．  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｒａｔ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐｔ  Ｔｈｅｒ  ２０００；２９３：７７１−７７８）。簡単に述べると、ヒトＨ３受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞からの細胞ペレットを５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ／５ｍＭのＥＤＴＡの中で均質化しそして３００００ｇにおいて３０分間にわたり再遠心した。ペレットを５０ｍＭのトリス／５ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）の中で再均質化した。膜を１時間にわたり２５℃において５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ／５ｍＭのＥＤＴＡ中の冷たいヨードプロキシファンで希釈された１２５Ｉ−ヨードプロキシファンと共にインキュベートした。反応における最終的な合計ヨードプロキシファン濃度は１ｎＭであった。冷たいヨードプロキシファンは０．９７５ｎＭで含まれそして１２５Ｉ−ヨードプロキシファンは０．０２５ｎＭの最終的濃度で含まれる。ＧＦ／Ｂ板（０．３％のポリエチレンイミンで予備処理された）を通す濾過により細胞回収器上で反応を終結させた。板を緩衝液で５回洗浄した。非特異的結合は１００μＭのヒスタミンの存在下で規定された。抑制濃度（最大効果の５０％抑制に寄与する、ＩＣ５０）値を単一部位曲線−適合プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ、サンディエゴ、カリフォルニア州）により測定しそして１ｎＭの１２５Ｉ−ヨードプロキシファン解離定数（Ｋｄ）に基づきＫｉ値に転換した。
【０１８７】
【表４】
0005417439.tif 000050
【０１８８】
Ｅ．組成物実施例
これらの実施例を通して使用される「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、およびその立体異性体形態に関する。
【０１８９】
［実施例Ｅ．１］
経口滴下剤
５００グラムの活性成分を０．５リットルの２−ヒドロキシプロパン酸および１．５リットルのポリエチレングリコールの中に６０〜８０℃において溶解させた。３０〜４０℃に冷却した後に、３５リットルのポリエチレングリコールを加えそして混合物を良く撹拌した。次に１７５０グラムのナトリウムサッカリンの２．５リットルの精製水中溶液を加えそして撹拌しながら２．５リットルのココア香料および５０リットルの量にするのに十分量のポリエチレンを加えて、１０ｍｇ／ｍｌの活性成分を含んでなる経口滴下液剤を与えた。生じた液剤を適当な容器中に充填した。
【０１９０】
［実施例Ｅ．２］
経口液剤
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４リットルの沸騰精製水の中に溶解させた。３リットルのこの溶液の中に最初に１０グラムの２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸およびその後に２０グラムの活性成分を加えた。後者の溶液を前者の溶液の残存部分と一緒にしそして１２リットルの１，２，３−プロパントリオールおよび３リットルのソルビトール７０％溶液をそれに加えた。４０グラムのナトリウムサッカリンを０．５リットルの水の中に溶解させそして２ｍｌのラズベリーおよび２ｍｌのグースベリーエッセンスを加えた。後者の溶液を前者と一緒にし、２０リットルの量にするのに十分量の水を加えて、小匙１杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇの活性成分を含んでなる経口液剤を与えた。生じた液剤を適当な容器中に充填した。
【０１９１】
［実施例Ｅ．３］
フィルム−コーティング錠剤
錠剤芯の製造
１００グラムの活性成分、５７０グラムのラクトースおよび２００グラムの澱粉の混合物を良く混合しそしてその後に５グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０グラムのポ
リビニルピロリドンの約２００ｍｌの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に１００グラムの微結晶性セルロースおよび１５グラムの水素化された植物油を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、それぞれが１０ｍｇの活性成分を含有する１０．０００個の錠剤を与えた。
【０１９２】
コーティング
１０グラムのメチルセルロースの７５ｍｌの変性エタノール中溶液に５グラムのエチルセルロースの１５０ｍｌのジクロロメタン中溶液を加えた。次に７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加えた。１０グラムのポリエチレングリコールを溶融しそして７５ｍｌのジクロロメタンの中に溶解させた。後者の溶液を前者に加えそして次に２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃色懸濁液を加えそして全体を均質化した。コーティング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーティングした。
【０１９３】
［実施例Ｅ．４］
注射液剤
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５リットルの注射用沸騰水の中に溶解させた。約５０℃に冷却した後に撹拌しながら４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレングリコールおよび４グラムの活性成分を加えた。溶液を室温に冷却しそして１リットルにするのに十分量の注射用水を補充して、４ｍｇ／ｍｌの活性成分を含んでなる液剤を与えた。液剤を濾過により殺菌しそして殺菌容器中に充填した。