(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１
【化１】
0005426671.tif 000178
で表される化合物、またはその立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
担体、および有効成分として請求項１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３】
少なくとも１種の他の抗ＨＣＶ化合物をさらに含んでなる、請求項２に記載の製薬学的組成物。
【請求項４】
少なくとも１種の抗ＨＩＶ化合物をさらに含んでなる、請求項２又は３に記載の製薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物を有効成分として含んでなるＨＣＶ複製を阻害するための製薬学的組成物。
【請求項６】
ＨＣＶ複製を阻害するための薬剤の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製に対する阻害活性を有する大環状インドール誘導体に関する。さらに有効成分としてこれらの化合物を含んでなる組成物ならびにこれらの化合物および組成物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは世界的に慢性肝疾患の主要原因であり、そして多くの医学研究の焦点になっている。ＨＣＶはヘパシウイルス属におけるウイルスのフラビウイルス科のメンバーであり、そしてテングウイルスおよび黄熱病ウイルスのようなヒト疾患に関与する多数のウイルスが包含されるフラビウイルス属と、そしてウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）が包含される動物ペスチウイルス科と近縁関係にある。ＨＣＶは、約９，６００塩基のゲノムを有する、プラスセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ゲノムは、ＲＮＡ二次構造を取る５’および３’非翻訳領域の両方、ならびに約３，０１０〜３，０３０アミノ酸の単一のポリタンパク質をコードする中央のオープンリーディングフレームを含んでなる。ポリタンパク質は、宿主およびウイルスプロテアーゼの両方により媒介される組織化された一連の翻訳時および翻訳後細胞内タンパク質分解（ｃｏ−  ａｎｄ  ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ）切断により前駆体ポリタンパク質から生成される１０個の遺伝子産物をコードする。ウイルス構造タンパク質には、コアヌクレオキャプシドタンパク質ならびに２つのエンベロープ糖タンパク質Ｅ１およびＥ２が包含される。非構造（ＮＳ）タンパク質は、いくつかの必須のウイルス酵素機能（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、プロテアーゼ）、ならびに未知の機能のタンパク質をコードする。ウイルスゲノムの複製は、非構造タンパク質５ｂ（ＮＳ５Ｂ）によりコードされるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼにより媒介される。ポリメラーゼに加えて、両方とも二機能性ＮＳ３タンパク質においてコードされる、ウイルスのヘリカーゼおよびプロテアーゼ機能は、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製に必須であることが示されている。ＮＳ３セリンプロテアーゼに加えて、ＨＣＶはまたＮＳ２領域においてメタロプロテイナーゼもコードする。
【０００３】
ＨＣＶは肝細胞において優先的に複製するが直接的に細胞変性性ではなく、持続感染をもたらす。特に、活発なＴリンパ球応答の欠如および突然変異するウイルスの高い傾向は、高い率の慢性感染を促進するように思われる。６つの主要なＨＣＶ遺伝子型および５０より多くのサブタイプがあり、それらは地理的に異なって分布している。ＨＣＶ１型は、米国および欧州における優勢遺伝子型である。例えば、ＨＣＶ１型は米国における全てのＨＣＶ感染の７０〜７５％を占める。ＨＣＶの広範な遺伝的多様性は重要な診断的および臨床的意味を有し、おそらくワクチン開発の難しさおよび治療への反応の欠如を説明する。世界中で推計１億７千万人がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染している。初期急性感染後に、感染個体の大部分は慢性肝炎を発症し、それは肝線維症に進行し、肝硬変、末期肝疾患およびＨＣＣ（肝細胞癌）を引き起こす可能性がある（非特許文献１）。ＨＣＶ感染に起因する肝硬変は米国のみにおいて年間約１０，０００人の死亡の原因であり、そして肝臓移植の主要原因である。ＨＣＶの伝染は、例えば輸血もしくは静脈内薬物使用の後に、汚染された血液もしくは血液製剤との接触を介して起こり得る。血液スクリーニングにおいて使用される診断試験の導入は、輸血後のＨＣＶ発生率の減少傾向をもたらしている。しかしながら、末期肝疾患への緩徐な進行を考えると、既存の感染は数十年間深刻な医学的および経済的負担を与え続ける（非特許文献２）。
【０００４】
現行のＨＣＶ治療は、リバビリンと組み合わせた（ＰＥＧ化）インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）に基づく。この併用療法は、遺伝子型１型ウイルスに感染した患者の
４０％より多くそして遺伝子型２および３型に感染したものの約８０％において持続性ウイルス学的著効をもたらす。ＨＣＶ１型への限られた効能に加えて、併用療法は重大な副作用を有し、そして多数の患者において十分に耐容されない。例えば、ＰＥＧ化インターフェロンおよびリバビリンの登録試験において、重大な副作用は患者の約１０〜１４％において処置の中止をもたらした。併用療法の主要な副作用にはインフルエンザ様症状、血液学的異常および神経精神症状が包含される。より有効な都合の良いそして耐容される処置の開発は、主要な公衆衛生目標である。現行の治療は部分的にしか有効でなく、そして望ましくない副作用により限定されるので、従って、この慢性疾患の処置は満たされていない臨床的要求である。
【０００５】
特に焦点となる１つの分野は、ＮＳ５ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）の阻害剤の探索であった。このポリメラーゼの近縁構造ホモログは非感染宿主細胞内に存在せず、そして該ポリメラーゼの阻害剤の発見は、より特異的な作用形態を提供する。現在研究中である阻害剤は、ヌクレオシド阻害剤（ＮＩ）もしくは非ヌクレオシド阻害剤（ＮＮＩ）のいずれかとして分類することができる。ＮＩは、高度に保存された活性部位への結合に関してヌクレオチド基質と直接競合する。より大きい特異性はＮＮＩにより得ることができ、それらは構造的に関連するポリメラーゼにのみ共通している固有のアロステリック部位で高度に保存された活性部位外で相互作用することができる。
【０００６】
インドール誘導体は、ＨＣＶ阻害活性に関して記述されている。特許文献１は、ＨＣＶウイルス感染の処置および／もしくは予防のためのＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤として四環式インドール誘導体を開示する。特許文献２は、シクロプロピル縮合インドロベンズアゼピンＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤を開示する。特許文献３は、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の処置もしくは予防に有用な大環状インドール誘導体を開示する。
【０００７】
これまで、予備臨床試験は高い失敗率をもたらしており、従って、新規ＮＳ５ｂ阻害剤の探索を続ける必要性を強調している。安全なそして有効な抗ＨＣＶ処置の高い医学的必要性がある。そのようなＨＣＶ阻害剤は、副作用、限られた効能、耐性の出現およびコンプライアンス不履行のような現行のＨＣＶ治療の不都合を克服し、ならびに持続性ウイルス反応を改善することができる。特に、ここで、治療化合物は優れた生物学的利用能ならびに有益な薬物動態および代謝プロフィールを有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ  ２００７／０９２０００明細書
【特許文献２】ＵＳ  ２００８／０１４６５３７明細書
【特許文献３】ＷＯ  ２００８／０７５１０３明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ；Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３６，５  Ｓｕｐｐｌ．Ｓ３−Ｓ２０，２００２
【非特許文献２】Ｋｉｍ，Ｗ．Ｒ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｙ，３６，５  Ｓｕｐｐｌ．Ｓ３０−Ｓ３４，２００２
【発明の概要】
【００１０】
［発明の要約］
ある種の大環状インドール誘導体は、以下のパラメーター：抗ウイルス効能、有益な突然変異体プロフィール、毒性の欠如、有益な薬物動態および代謝プロフィール、ならびに
調合および投与の容易さの１つもしくはそれ以上に関して有用な特性を有してＨＣＶに感染した患者において抗ウイルス活性を示すことが見出された。従って、これらの化合物は、ＨＣＶ感染を処置するかもしくはそれと闘うことにおいて有用である。
【００１１】
本発明は、立体化学的異性体、ならびにそのＮ−オキシド、塩、水和物および溶媒和物を包含する、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
0005426671.tif 000002
【００１３】
［式中：
−Ｒ１は
【００１４】
【化２】
0005426671.tif 000003
【００１５】
から選択される２価の鎖であり；
−各Ｒ３は水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルを含んでなる群から独立して選択され；
−ａは３、４、５もしくは６であり；
−各ｂは独立して１もしくは２であり；
−ｃは１もしくは２であり；
−大員環Ａは１４〜１８員原子を有し；
−各Ｒ２は独立して水素、ハロもしくはＣ１〜４アルコキシであり；
−Ｒ４およびＲ５は水素であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって二重結合もしくはメチレン基を形成して縮合シクロプロピルを形成し；
−Ｒ６は水素もしくはメチルであり；そして
−Ｒ７は場合によりハロで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルである］
により表すことができるＨＣＶ複製の阻害剤に関する。
【００１６】
本発明はさらに、立体化学的異性体、およびそのＮ−オキシド、第四級アミン、金属錯体、塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する式（Ｉ）の化合物の製造方法、それらの中間体、ならびに式（Ｉ）の化合物の製造における中間体の使用に関する。
【００１７】
本発明は、薬剤としての使用のための、立体化学的異性体、およびそのＮ−オキシド、
第四級アミン、金属錯体、塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する式（Ｉ）の化合物自体に関する。本発明は、Ｃ型肝炎を処置するための、立体化学的異性体、およびそのＮ−オキシド、第四級アミン、金属錯体、塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する式（Ｉ）の化合物自体に関する。本発明はさらに、担体および本明細書において特定した通りの式（Ｉ）の化合物の抗ウイルス的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物に関する。製薬学的組成物は、他の抗ＨＣＶ薬と前述の化合物の組み合わせを含んでなることができる。製薬学的組成物は、抗ＨＩＶ薬と前述の化合物の組み合わせを含んでなることができる。本発明はさらに、ＨＣＶ感染を患っている患者への投与のための前述の製薬学的組成物に関する。
【００１８】
本発明はまた、ＨＣＶ複製を阻害するための薬剤の製造のための、立体化学的異性体、またはそのＮ−オキシド、第四級アミン、金属錯体、塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。本発明はまた、ＨＣＶと関連する症状を予防するかもしくは処置するための薬剤の製造のための、立体化学的異性体、またはそのＮ−オキシド、第四級アミン、金属錯体、塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。本発明はまた、温血動物におけるＨＣＶ複製を阻害する方法にも関し、該方法は、立体化学的異性体、またはそのＮ−オキシド、第四級アミン、金属錯体、塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する式（Ｉ）の化合物の有効量の投与を含んでなる。本発明はまた、温血動物におけるＨＣＶと関連する症状を予防するかもしくは処置する方法にも関し、該方法は、立体化学的異性体、またはそのＮ−オキシド、第四級アミン、金属錯体、塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する式（Ｉ）の化合物の有効量の投与を含んでなる。
【００１９】
［詳細な記述］
本発明をこれからさらに記述する。以下の節において、本発明の異なる態様（ａｓｐｅｃｔｓ）もしくは態様（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）をさらに詳細に定義する。そのように定義した各態様（ａｓｐｅｃｔｓ）もしくは態様（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）は、そうでないと明らかに示されない限り任意の他の態様（ａｓｐｅｃｔ）（１つもしくは複数）もしくは態様（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）（１つもしくは複数）と組み合わせることができる。特に、好ましいもしくは有益であるとして示される任意の特徴は、特定の態様を構築するために好ましいもしくは有益であるとして示される任意の他の特徴もしくは複数の特徴と組み合わせることができる。
【００２０】
上記および下記において用いる場合、他に記載されない限り以下の定義が適用される。
【００２１】
本発明の目的のために、「患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」もしくは「感染患者」もしくは「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」という用語は、処置を必要とする、ＨＣＶに感染している個体をさす。
【００２２】
「ハロ」もしくは「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
【００２３】
本明細書において用いる場合、基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」は、例えばメチル、エチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル、ブト−１−イル、ブト−２−イル、イソブチル、２−メチルプロプ−１−イルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜３アルキル」は、例えばメチル、エチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イルのような１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義する。
【００２４】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜６アルキレン」という用語は、２価である、すな
わち、２つの他の基への結合のための２つの単結合を有するＣ１〜６アルキル基をさす。アルキレン基の限定されない例には、メチレン、エチレン、メチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、１−メチルエチレンおよび１，２−ジメチルエチレンが包含される。
【００２５】
「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。「Ｃ３〜５シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを含んでなるものとする。
【００２６】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜４アルコキシ」もしくは「Ｃ１〜４アルキルオキシ」という用語は、式−ＯＲａを有する基をさし、ここで、Ｒａは上記に定義した通りのＣ１〜４アルキルである。適当なＣ１〜４アルコキシの限定されない例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが包含される。
【００２７】
定義において使用する任意の分子部分上の基の位置は、それが化学的に安定である限りそのような部分上の任意の場所であり得ることに留意すべきである。
【００２８】
変記号の定義において使用する基には、他に示されない限り全ての可能な異性体が包含される。例えば、ピペリジニルにはピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルが包含され；ペンチルにはペント−１−イル、ペント−２−イルおよびペント−３−イルが包含される。
【００２９】
任意の変記号が任意の成分において１回より多く存在する場合、各定義は独立している。
【００３０】
「式（Ｉ）の化合物」もしくは「本発明の化合物」という用語または同様の用語を以下に用いる場合はいつでも、立体化学的異性体、およびそれらのＮ−オキシド、第四級アミン、金属錯体、塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する式（Ｉ）の化合物が包含されるものとする。１つの態様は、可能な立体化学的異性体ならびにそのＮ−オキシド、塩、水和物および溶媒和物を包含する、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書において特定したその任意の亜群を含んでなる。別の態様は、可能な立体化学的異性体ならびにそのＮ−オキシド、塩、水和物および溶媒和物を包含する、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書において特定したその任意の亜群を含んでなる。
【００３１】
以下に用いる場合はいつでも、「場合により置換されていてもよい」という用語には、非置換のならびに特定の置換基の少なくとも１つで置換されたが包含されるものとする。例の目的のために、「場合によりクロロで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル」には非置換のＣ１〜４アルキルならびにクロロで置換されたＣ１〜４アルキルが包含されるものとする。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は１つもしくはそれ以上のキラリティー中心を有する可能性があり、そして立体化学的異性体として存在し得る。「立体化学的異性体」という用語は、本明細書において用いる場合、式（Ｉ）の化合物が有し得る、同じ順序の結合により結合している同じ原子で構成されるが異なる３次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。
【００３３】
置換基内のキラル原子の絶対立体配置を指定するために（Ｒ）もしくは（Ｓ）が用いられる場合に関して、該指定は全化合物を考慮して行われ、そして分離した置換基ではない。
【００３４】
１つの態様において、本発明は、立体化学的異性体、ならびにそのＮ−オキシド、塩、
水和物および溶媒和物を包含する、式（Ｉ）
【００３５】
【化３】
0005426671.tif 000004
【００３６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＡは本明細書に定義したのと同じ意味を有する］
の化合物を提供する。本発明の態様は、以下の態様において特定した通りのＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の定義の１つもしくはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書において定義した通りのその任意の亜群に関する：
式（Ｉ）の化合物の特定の亜群は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）
【００３７】
【化４】
0005426671.tif 000005
【００３８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＡは本明細書に定義したのと同じ意味を有する］
の化合物である。
【００３９】
１つの態様において、Ｒ１は
【００４０】
【化５】
0005426671.tif 000006
【００４１】
から選択される２価の鎖である。
【００４２】
特定の態様において、Ｒ１は
【００４３】
【化６】
0005426671.tif 000007
【００４４】
から選択され、ここで、ａおよびｃは上記に本明細書において定義した通りであるか、またはここで、ａは４もしくは５であり、そしてｃは１もしくは２である。別の特定の態様において、Ｒ１は
【００４５】
【化７】
0005426671.tif 000008
【００４６】
から選択される。
【００４７】
Ｒ１が
【００４８】
【化８】
0005426671.tif 000009
【００４９】
である場合、Ｒ１は２方向に配向されることができ、すなわち、ピペラジニル部分はスルホンアミド基に連結されることができ、一方、脂肪族アミンはカルボニル基に連結され、もしくはピペラジニル部分はカルボニル基に連結され、そして脂肪族アミンはスルホンア
ミド基に連結されると理解される。
【００５０】
好ましくは、Ｒ１が
【００５１】
【化９】
0005426671.tif 000010
【００５２】
である場合、ピペラジニル部分はカルボニル基に連結され、そして脂肪族アミンはスルホンアミド基に連結される。
【００５３】
さらに特定の態様において、Ｒ１は
【００５４】
【化１０】
0005426671.tif 000011
【００５５】
から選択される。
【００５６】
あるいはまた、Ｒ１は
【００５７】
【化１１】
0005426671.tif 000012
【００５８】
から選択される。
【００５９】
好ましい態様において、Ｒ１は
【００６０】
【化１２】
0005426671.tif 000013
【００６１】
である。
【００６２】
別の態様において、Ｒ１は
【００６３】
【化１３】
0005426671.tif 000014
【００６４】
である。
【００６５】
別の態様において、Ｒ１は
【００６６】
【化１４】
0005426671.tif 000015
【００６７】
である。
【００６８】
別の好ましい態様において、Ｒ１は
【００６９】
【化１５】
0005426671.tif 000016
【００７０】
である。
【００７１】
各Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルを含んでなる群から独立して選択される。特定の態様において、Ｒ３は水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルよりなる群から独立して選択される。さらに特定の態様において、各Ｒ３は水素およびメチルよりなる群から独立して選択され；もしくはＲ３はメチルである。
【００７２】
大員環Ａは１４〜１８員原子を有する。特定の態様において、大員環Ａは１６、１７もしくは１８員原子を有する。さらに特定の態様において、Ａは１７員原子を有する。
【００７３】
Ｒ２は、水素、ハロもしくはＣ１〜４アルコキシを含んでなる群から選択される。特定の態様において、Ｒ２は水素、クロロ、フルオロもしくはメトキシを含んでなる群から選択される。さらに特定の態様において、Ｒ２は水素もしくはメトキシもしくはクロロであり；あるいはまた、Ｒ２はフルオロもしくはメトキシであり；または好ましい態様において、Ｒ２はメトキシである。別の態様において、Ｒ２はインドール基にベンゼンを連結する結合に関してメタもしくはパラにベンゼン環上で位置する。好ましい態様において、Ｒ２はインドール基にこのベンゼンを連結する結合に関してパラにベンゼン環上で位置する。
【００７４】
Ｒ４およびＲ５は水素であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって二重結合もしく
はメチレン基を形成して縮合シクロプロピルを形成する。特定の態様において、Ｒ４およびＲ５は水素であるか、もしくはＲ４およびＲ５は一緒になってメチレン基を形成して縮合シクロプロピルを形成する。別の特定の態様において、Ｒ４およびＲ５は一緒になって二重結合を形成する。別の態様において、Ｒ６は水素およびメチルから選択される。特定の態様において、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物である場合にＲ６は水素である。別の特定の態様において、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物である場合にＲ６はメチルである。
【００７５】
Ｒ７は、場合によりハロで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルである。特定の態様において、Ｒ７はシクロペンチル、シクロヘキシルおよびフルオロシクロヘキシル（特に、２−フルオロシクロヘキシル）から選択される。好ましい態様において、Ｒ７はシクロヘキシルである。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物の特定の亜群は、Ｒ４およびＲ５が一緒になって二重結合を形成し、そして本明細書の態様において特定した通りのＲ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７の定義の１つもしくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物である。式（Ｉ）の化合物のさらに特定の亜群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＡが本明細書において定義したのと同じ意味を有する式（ＩＩ）の化合物である。さらに特定であるのは、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が式（Ｉ）の化合物もしくはその亜群について本明細書において定義したのと同じ意味を有する以下の構造式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）および（ＩＩ−３）により表される化合物である。
【００７７】
【化１６】
0005426671.tif 000017
【００７８】
特定の態様において、本発明は、Ｒ６が水素もしくはメチルである、さらに特にＲ６がメチルである独立して式（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）および（ＩＩ−３）の化合物を提供する。
【００７９】
別の態様において、本発明は、Ｒ７がシクロヘキシルもしくは２−フルオロシクロヘキシルである式（ＩＩ）の化合物もしくはその亜群を提供する。
【００８０】
別の態様において、本発明は、Ｒ２が水素、メトキシもしくはクロロである式（ＩＩ）の化合物もしくはその亜群を提供する。あるいはまた、本発明は、Ｒ２がフルオロもしく
はメトキシである式（ＩＩ）の化合物もしくはその亜群を提供する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の特定の亜群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＡが本明細書において定義したのと同じ意味を有する式（ＩＩＩ）の化合物である。さらに特定であるのは、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が式（Ｉ）の化合物について本明細書において定義したのと同じ意味を有する以下の構造式（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）、（ＩＩＩ−３）および（ＩＩＩ−４）により表される化合物である。
【００８２】
【化１７】
0005426671.tif 000018
【００８３】
特に、本発明は、Ｒ６が水素である独立して式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）、（ＩＩＩ−３）および（ＩＩＩ−４）の化合物を提供する。
【００８４】
別の態様において、本発明は、Ｒ７がシクロヘキシルもしくは２−フルオロシクロヘキシルである式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその亜群を提供する。
【００８５】
別の態様において、本発明は、Ｒ２が水素、メトキシもしくはクロロである式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその亜群を提供する。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の特定の亜群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＡが本明細書において定義したのと同じ意味を有する式（ＩＶ）の化合物である。さらに特定であるのは、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が式（Ｉ）の化合物について本明細書において定義したのと同じ意味を有する以下の構造式（ＩＶ−１）、（ＩＶ−２）および（ＩＶ−３）により表される化合物である。
【００８７】
【化１８】
0005426671.tif 000019
【００８８】
別の態様において、本発明は、Ｒ７がシクロヘキシルもしくは２−フルオロシクロヘキシルである式（ＩＶ）の化合物もしくはその亜群を提供する。
【００８９】
別の態様において、本発明は、Ｒ２が水素、メトキシもしくはクロロである式（ＩＶ）の化合物もしくはその亜群を提供する。
【００９０】
特定の態様において、本発明は式（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）および（ＩＶ−１）の化合物に関する。本発明の別の態様は、式（ＩＩ−２）、（ＩＩＩ−２）および（ＩＶ−２）の化合物に関する。本発明の別の態様は、式（ＩＩ−３）、（ＩＩＩ−３）および（ＩＶ−３）の化合物に関する。
【００９１】
特定の態様において、本発明は
【００９２】
【化１９】
0005426671.tif 000020
【００９３】
を含んでなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９４】
さらに特に、本発明は
【００９５】
【化２０】
0005426671.tif 000021
【００９６】
から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９７】
あるいはまた、本発明は
【００９８】
【化２１】
0005426671.tif 000022
【００９９】
から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１００】
さらに特に、本発明は
【０１０１】
【化２２】
0005426671.tif 000023
【０１０２】
から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０３】
他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示には該化合物が有し得るいくつかのもしくは全ての可能な立体化学的異性体の混合物が包含される。該混合物は、該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体を含有することができる。純粋形態におけるもしくは相互に混合した両方の本発明の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【０１０４】
本明細書に記載される場合に化合物および中間体の純粋な立体異性体は、該化合物もしくは中間体の同じ基本分子構造の他の鏡像異性体もしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、「立体異性的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち、最低９０％の一方の異性体および最大１０％のもう一方の可能な異性体）〜１００％の立体異性体過剰率（すなわち、１００％の一方の異性体およびもう一方は全くない）を有する化合物もしくは中間体、さらに特に９０％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、なおさらに特に９４％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、そして最も特に９７％〜１００％の立体異性体過剰率を有する化合物もしくは中間体に関する。「鏡像異性的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は同様に、しかしその場合問題になっている混合物のそれぞれ鏡像異性体過剰率およびジアステレオマー過剰率を考慮して理解されるべきである。
【０１０５】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学活性酸もしくは塩基でのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離することができる。その例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸である。あるいはまた、鏡像異性体は、キラル固定相を用いてクロマトグラフィー技術により分離することができる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群のジアステレオマーラセミ化合物は、常法により別個に得ることができる。都合よく用いることができる適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである
。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、第四級アミンもしくは金属錯体、およびその製造において使用する中間体のいくつかについて、絶対立体化学配置は実験的に決定されなかった。当業者は、例えばＸ線回折のような当該技術分野で既知の方法を用いてそのような化合物の絶対立体配置を決定することができる。
【０１０８】
１つの態様において、本発明は式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＡ）および（ＩＶＢ）
【０１０９】
【化２３】
0005426671.tif 000024
【０１１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＡは本明細書において定義したものと同じ意味を有する］
の化合物に関する。
【０１１１】
さらに特定の態様において、本発明は式（ＩＩＩＡ−１）、（ＩＩＩＡ−２）、（ＩＩＩＡ−３）、（ＩＩＩＡ−４）、（ＩＩＩＢ−１）、（ＩＩＩＢ−２）、（ＩＩＩＢ−３）、（ＩＩＩＢ−４）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＡ−３）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）および（ＩＶＢ−３）
【０１１２】
【化２４】
0005426671.tif 000025
【０１１３】
【化２５】
0005426671.tif 000026
【０１１４】
［式中、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は本明細書において定義したものと同じ意味を有する］の化合物に関する。
【０１１５】
別の態様において、適用可能な場合、式（Ｉ）の化合物もしくはその亜群は、式（ＩＡ
）により例示されるような立体化学配置を有する。
【０１１６】
【化２６】
0005426671.tif 000027
【０１１７】
本発明はまた、本発明の化合物上に存在する原子の全ての同位体も包含するものとする。同位体には、同じ原子番号しかし異なる質量数を有する原子が包含される。一般的な例としてそして限定されずに、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が包含される。炭素の同位体には、Ｃ−１３およびＣ−１４が包含される。
【０１１８】
治療用途のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば、製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出し得る。全ての塩は、製薬学的に許容できるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
【０１１９】
上記のような製薬学的に許容しうる酸および塩基塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸および塩基付加塩形態を含んでなるものとする。製薬学的に許容しうる酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわち、ヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。
【０１２０】
逆に、該塩形態は、適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【０１２１】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【０１２２】
「第四級アミン」という用語は、上記で使用する場合、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群の塩基性窒素と例えば場合により置換されていてもよいハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールもしくはハロゲン化アリールアルキル、例えばヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジルのような適切な四級化剤との間の反応により式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群が形成することのできる第四級アンモニウム塩を定義する。トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルのような、優れた脱離基を有する他の反応物質もまた使用することができる。第四級
アミンは、正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容しうる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが包含される。最適な対イオンは、イオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【０１２３】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群を含んでなるものとする。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群は金属結合、キレート、錯体形成特性を有する可能性があり、従って、金属錯体もしくは金属キレートとして存在し得ることが理解される。式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群のそのようなメタル化誘導体は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群および中間体のあるものはまた、１つもしくはそれ以上の互変異性形態において存在することもできる。そのような形態は上記の式において明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。従って、これらの化合物および中間体は互変異性体の混合物としてもしくは個々の互変異性体として存在し得る。
【０１２６】
本発明において、下記の阻害アッセイにおいて、以下の実施例において使用するアッセイのような適当なアッセイにより決定した場合に、１００μＭ未満、好ましくは５０μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満、好ましくは５μＭ未満、さらにより好ましくは１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、そして特に１０ｎＭ未満の阻害値を有する式Ｉの化合物もしくはその任意の亜群が特に好ましい。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物の上記で定義した亜群ならびに本明細書において定義した任意の他の亜群には、立体化学的異性体、ならびにそのような化合物の任意のＮ−オキシド、塩、第四級アミン、水和物、溶媒和物および金属錯体が包含されるものとすることが理解されるべきである。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物の製造
一般的合成スキーム
式（Ｉ）の化合物は、インドール誘導体Ａ−１
【０１２９】
【化２７】
0005426671.tif 000028
【０１３０】
［ここで、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）の化合物もしくはその亜群について定義した通りであり、そしてＲａはメチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択され、そしてＲｂはメチルから選択される］
から、下記の異なる方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧに従って製造することができる。式（Ａ−１）の化合物は当該技術分野において既知であるか、もしくはＵＳ２００７０２７０４０６Ａ１、ＷＯ２００７／０５４７４１およびＷＯ２００７／０９２０００に記
載の通り得ることができる。
【０１３１】
方法Ａ
式（Ｉ）の化合物の合成の図式的概説をスキーム１に示す。該方法は、式Ａ−１の化合物から開始する。
【０１３２】
式Ａ−２の化合物は、水、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはその混合物のような極性溶媒において、ＬｉＯＨもしくはＮａＯＨのような水酸化物を用いて、塩基性条件下で、Ｒｂ基を保有するエステルの位置選択的加水分解により製造することができる。この方法は、Ｒｂがメチル基であり、そしてＲａがｔｅｒｔ−ブチル基であるか、もしくはＲａがメチル基である場合に用いることができる。
【０１３３】
Ｒ１が式（Ｉ）もしくはその亜群について定義した通りである式ＰＧ−Ｒ１−Ｈのモノ保護された（ｍｏｎｏｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）二官能性Ｒ１由来試薬を次に化合物Ａ−２のカルボン酸に連結してアミド結合を生成せしめ、化合物Ａ−３をもたらすことができる。「ＰＧ」は、本明細書において用いる場合、当該技術分野において既知であるものから選択される適当なアミン保護基である。好ましくは、ＰＧはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基もしくは４−ニトロベンゼンスルホニル（ノシル）基である。
【０１３４】
アミド結合の形成は、ペプチド合成においてアミノ酸を連結するために使用するもののような標準的な方法を用いて実施することができる。後者は、連結するアミド結合を生成せしめるための一方の反応物質のカルボキシル基のもう一方の反応物質のアミノ基との脱水カップリングを伴う。アミド結合形成は、カップリング剤の存在下で出発物質を反応させることによりあるいはカルボキシル官能基を活性型、例えば活性エステル、混合無水物またはカルボン酸クロリドもしくはブロミドに転化することにより行うことできる。そのようなカップリング反応およびそれに使用する試薬の一般的記述は、ペプチド化学に関する一般的教科書、例えば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，“Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  ｒｅｖ．ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，（１９９３）に見出すことができる。
【０１３５】
【化２８】
0005426671.tif 000029
【０１３６】
アミド結合形成を伴うカップリング反応の例には、アジド法、混合炭酸−カルボン酸無水物（クロロギ酸イソブチル）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、もしくは水溶性カルボジイミド、例えばＮ−エチル−Ｎ’−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）法、活性エステル法（例えば、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドおよび同様のエステル）、ウッドワード試薬Ｋ法、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩもしくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）法、リン試薬もしくは酸化還元法が包含される。これらの方法のあるものは、適当な触媒を加えることにより、例えばカルボジイミド法において１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくは４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）を加えることにより増進することができる。さらなるカップリング剤は、単独のもしくは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールもしくは４−ＤＭＡＰの存在下のいずれかの（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムテトラフルオロボレート、もしくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。これらのカップリング反応は、溶液（液相）もしくは固相のいずれかにおいて行うことができる。
【０１３７】
カップリング反応は、好ましくは、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＴ、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒において行われる。
【０１３８】
多くの場合において、カップリング反応は、第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−メチルピロ
リジン、４−ＤＭＡＰもしくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような適当な塩基の存在下で行われる。反応温度は０℃〜５０℃の間であることができ、そして反応時間は１５分〜２４ｈの間であることができる。
【０１３９】
当該技術分野において既知である方法に従う保護基の除去により化合物Ａ−４をもたらすことができる。これらの方法には、ＰＧがＢｏｃ−保護基である場合には、ＤＣＭのような適当な溶媒におけるトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と化合物Ａ−３との反応、またはＰＧがノシルである場合にはＤＭＦ、ＴＨＦのような適当な溶媒における、炭酸セシウムもしくはＬｉＯＨのような塩基の存在下で、溶液中もしくは固相における、メルカプト酢酸もしくはチオフェノールのようなチオールと化合物Ａ−３との反応が含まれる。Ｒａがｔｅｒｔ−ブチル基であり、そしてＰＧがＢｏｃ−保護基である場合、上記のようなＰＧの除去によりＲａがＯＨである化合物Ａ−４をもたらすことができる。
【０１４０】
次に、化合物Ａ−４を加熱条件、すなわち１００℃下で適当な溶媒、例えばジオキサンにおいてスルファミドと反応させる。この反応はマイクロ波照射下で行われ、そして化合物Ａ−５をもたらすことができる。スルファミド部分を導入するための別の方法は、ＤＣＭのような塩素化溶媒、もしくはＤＭＦ、ＴＨＦのような適当な溶媒においてトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡもしくはピリジンのような適当な塩基の存在下で、アミノスルホニルクロリドと化合物Ａ−４との反応からなることができる。
【０１４１】
次に、化合物Ａ−５のエステル官能基、すなわち、−ＣＯ−Ｏ−Ｒａを当該技術分野において既知でありそして上記のような塩基性媒質における鹸化を含む条件を用いて加水分解し、化合物Ａ−６をもたらすことができる。加熱は、この反応を完了するために必要とされ得る。Ｒａがｔｅｒｔ−ブチル基である場合に、酸性条件、例えばＤＣＭのような適当な溶媒におけるＴＦＡもまた、化合物Ａ−５のエステル官能基を加水分解するために用いることができる。
【０１４２】
化合物（Ｉ）は、加熱下で、カルボン酸基を反応種アシルイミダゾールに転化するＣＤＩのようなカップリング剤の存在下で、分子内アシルスルファミド結合を形成することによる大員環化により得ることができる。次に、加熱条件下で行われることができる、閉環を行うために、ＤＢＵのような適当な塩基を加える前にこのアシルイミダゾールを精製することができる。これらの反応に使用する溶媒には、アセトニトリルもしくはＴＨＦを包含することができる。当該技術分野において既知であるもののような他のカップリング剤もまた、閉環を行うために用いることができる。
【０１４３】
方法Ｂ
【０１４４】
【化２９】
0005426671.tif 000030
【０１４５】
スキーム２において例示されるような化合物Ａ−４をもたらす代替法は、化合物Ａ−２と化合物Ａ−２と比較して過剰に使用される対称的な２価の鎖Ｒ１との間のアミド結合の
形成であることができる。このアミド結合は、特に［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いて、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下でそしてＤＣＭ、ＤＭＦ、もしくはより好ましくはＴＨＦのような適当な溶媒において上記の通り合成することができる。次に、化合物（Ｉ）を製造するために方法Ａにおける上記の通り化合物Ａ−４を反応させることができる。
【０１４６】
方法Ｃ
【０１４７】
【化３０】
0005426671.tif 000031
【０１４８】
化合物は、化合物Ａ−３の合成についての上記と同様の方法において、しかし保護基の代わりに１つのスルファミド部分を保有する２価の鎖Ｒ１を用いて、化合物Ａ−２から直接製造することができる。そのようなスルファミド鎖Ｒ１は、マイクロ波照射下で、ジオキサンのような適当な溶媒においてスルファミドと、適当な保護基によりモノ保護される（すなわち、ＰＧ−Ｒ１−Ｈ）かもしくはそれが対称的である場合にはそうでないことができる、式Ｈ−Ｒ１−Ｈの試薬を加熱することによりＨ−Ｒ１−Ｈ上に導入することができる。次に、保護基を当該技術分野において既知である方法により、例えば、保護基がＢｏｃ−保護基である場合にはジクロロメタンにおけるＴＦＡとの反応により除去し、モノスルファミド誘導体化Ｒ１鎖をもたらすことができる。
【０１４９】
方法Ｄ
式Ａ−３もしくはＡ−４の化合物は、化合物Ａ−３のＰＧ除去および／もしくはスルファミドＡ−４をもたらす反応の前に、アルキル化もしくは還元的アミノ化のような官能基操作を受けることができる。
【０１５０】
方法Ｅ
【０１５１】
【化３１】
0005426671.tif 000032
【０１５２】
化合物Ａ−１のＲａ基を保有するエステル（Ｒａは例えばｔｅｒｔ−ブチル基であり、そしてＲｂはメチル基である）は、酸性条件において、例えばＤＣＭのような適当な溶媒中のＴＦＡを用いて、上記の通り加水分解し、カルボン酸誘導体Ｅ−２を生成せしめることができる。
【０１５３】
モノ保護された２価の鎖Ｒ１上に導入されたスルファミド部分と化合物Ｅ−２との反応により、方法Ａの最終段階について記述した条件を用いて、アシルスルファミド化合物Ｅ−３をもたらすことができる。好ましくは、カルボン酸基を活性化するために使用するカップリング剤は、加熱条件下で、アセトニトリルもしくはＴＨＦのような適当な溶媒中、ＣＤＩであることができる。次に、ＤＢＵのような塩基の存在下でのスルファミド鎖の付加により化合物Ｅ−３をもたらすことができる。ＰＧは、当該技術分野において既知であるものから選択される適当なアミン保護基である。好ましくは、方法Ｅ内で、ＰＧはＢｏｃ−保護基である。
【０１５４】
当該技術分野において既知である方法に従う化合物Ｅ−３の保護基ＰＧの除去により、化合物Ｅ−４をもたらすことができる。これらの方法には、ＰＧがＢｏｃ−保護基である場合、ＤＣＭのような適当な溶媒中のＴＦＡと化合物Ｅ−３との反応が包含される。
【０１５５】
次に、化合物Ｅ−４のエステル官能基（Ｒｂはメチル基である）を当該技術分野において既知でありそして上記のような塩基性媒質における鹸化を含む条件を用いて加水分解し、化合物Ｅ−５をもたらすことができる。
【０１５６】
あるいはまた、化合物Ｅ−３は、上記の条件を用いるアミン保護基の除去の前に、Ｒｂを保有するエステルを加水分解するために塩基性媒質における鹸化反応を受け、そして化合物Ｅ−５をもたらすことができる。
【０１５７】
化合物（Ｉ）は、方法Ａにおいて記載の通り、カップリング剤の存在下で、分子内アミド結合を形成することによる化合物Ｅ−５の大員環化により得ることができる。好ましくは、このアミド形成段階は高希釈条件下で行うことができる。
【０１５８】
方法Ｆ
【０１５９】
【化３２】
0005426671.tif 000033
【０１６０】
化合物Ｆ−３は、方法Ａの第二段階について記載の通り、化合物Ａ−２およびアルケニルアミンから出発して、アミド形成反応により得ることができる。前述の通りの塩基性もしくは酸性条件下でのその後のエステル加水分解により化合物Ｆ−４をもたらすことができる。次に、アルケニルスルファミド化合物を用いて、方法Ａの最終段階について記載の方法を用いてアシルスルファミド結合を形成し、そして化合物Ｆ−５をもたらすことができる。
【０１６１】
あるいはまた、式Ｅ−２の化合物上にアシルスルファミド基を導入し、その後で上記の通りＲｂ基を保有するエステルを加水分解し、そして得られるカルボン酸をアルケンアミンと連結し、化合物Ｆ−５をもたらすことができる。
【０１６２】
Ｒ１として以下の２価の鎖：
【０１６３】
【化３３】
0005426671.tif 000034
【０１６４】
を保有する式（Ｉ）の化合物である大員環、すなわち、式Ｆ−６の化合物の形成は、例えば、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｈ．Ｅ．，Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８，（１９９６），９６０６−９６１４；Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｊ．Ｓ．，Ｈａｒｒｉｔｙ，Ｊ．Ｐ．Ａ．，Ｂｏｎｉｔａｔｅｂｕｓ，Ｐ．Ｊ．，Ｈｏｖｅｙｄａ，Ａ．Ｈ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１，（１９９９），７９１−７９９；およびＨｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１，（１９９９），２６７４−２６７８により報告されるＲｕに基づく触媒；例えばホベイダ・グラブス触媒のような適当な金属触媒の存在下でオレフィンメタセシス反応によって実施することができる。
【０１６５】
ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデ
ンルテニウムクロリド（Ｎｅｏｌｙｓｔ  Ｍ１Ｒ）もしくはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリドのような空気中で安定なルテニウム触媒を用いることができる。使用することができる他の触媒は、グラブス第一および第二世代触媒、すなわち、それぞれ、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウムおよび（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである。特に興味深いのは、それぞれジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）−ルテニウム（ＩＩ）および１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ−（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムである、ホベイダ・グラブス第一および第二世代触媒である。また、Ｍｏのような他の遷移金属を含有する他の触媒をこの反応に使用することもできる。
【０１６６】
メタセシス反応は、例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、１，２−ジクロロエタンなど、炭化水素、例えばトルエンのような適当な溶媒において行うことができる。これらの反応は、窒素雰囲気下で上昇した温度で行われる。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群もしくはその任意の複数の亜群は、当該技術分野で既知の官能基転化反応に従って相互に転化することができる。例えば、アミノ基はＮ−アルキル化し、ニトロ基はアミノ基に還元することができ、ハロ原子は別のハロに交換することができる。
【０１６８】
式Ｆ−６の化合物は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸もしくはその混合物のような適当な溶媒において、触媒として例えばＰｄ／Ｃを用いて、接触水素化に供して、式Ｆ−７の化合物を生成せしめることができ、ここで、２価の鎖Ｒ１のアルケンは対応するアルカンに還元される。式（ＩＩ）の化合物の群に属する式Ｆ−６の化合物は、この水素化段階の後に式（ＩＶ）の化合物の構造を有する化合物Ｆ−７をもたらすことができる。
【０１６９】
さらに一般的に、式（ＩＩ）の化合物は、以下に示すような接触水素化により式（ＩＶ）の化合物に転化することができる。
【０１７０】
【化３４】
0005426671.tif 000035
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより一般に実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のよ
うなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法により分離することができる。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分割方法に従って相互から分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物として得ることができる。十分に塩基性もしくは酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は、それぞれ適当なキラル酸もしくはキラル塩基との反応により対応するジアステレオマー塩に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態を次に例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリもしくは酸によりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いることができる。
【０１７４】
方法Ｇは、化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の群に属する、鏡像異性的に純粋な出発物質Ａ−２の合成を記述する。
【０１７５】
方法Ｇ
【０１７６】
【化３５】
0005426671.tif 000036
【０１７７】
ラセミ混合物Ａ−２は、触媒量のＤＭＦの存在下で、ＴＨＦのような適当な溶媒における塩化オキサリルとＡ−２との反応のような、当該技術分野において既知である方法を用いてそのアシルクロリドに転化した後に、（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのようなキラル補助基と反応させることができる。酸クロリドを次に低温、典型的には−７８℃でそして不活性雰囲気下で、ＴＨＦのような適当な溶媒において、ブチルリチウムのような強塩基との反応により形成される（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンの陰イオンと反応させ、ジアステレオ異性体Ｇ１およびＧ２をもたらすことができ、それをシリカゲル上でのクロマトグラフィーのような当該技術分野において既知である方法により単離することができる。
【０１７８】
次に、ジアステレオ異性体Ｇ１およびＧ２の各々からのキラル補助基の除去は、メタノール、水、ＴＨＦのような適当な溶媒においてＮａＯＨのような塩基で行い、鏡像異性的に純粋な化合物Ａ−２’およびＡ−２”をもたらすことができる。これらの鏡像異性的に純粋な出発物質を用いることにより式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）の化合物のような１個の立体中心を保有する式（Ｉ）の鏡像異性的に純粋な化合物をもたらすことができる。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法により分離することができる。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群は、当該技術分野で既知の分割方法に従って相互から分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物として得ることができる。十分に塩基性もしくは酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物もしくはその任意の亜群は、それぞれ適当なキラル酸、キラル塩基との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態を次に例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリもしくは酸によりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群の鏡像異性体を分離する代替法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いることができる。
【０１８１】
さらなる態様において、本発明は、本明細書において特定した通りの式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。これに関連して治療的に有効な量は、感染患者もしくは感染する危険性がある患者において、ウイルス感染そして特にＨＣＶウイルス感染に対して予防的に作用するために、それを安定させるためにもしくは減らすために十分な量である。なおさらなる態様において、本発明は、製薬学的に許容しうる担体を本明細書において特定した通りの式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群の治療的に有効な量とよく混合することを含んでなる、本明細書において特定した通りの製薬学的組成物を製造する方法に関する。
【０１８２】
従って、本発明の態様によれば、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群は、投与目的のための様々な製薬学的形態に調合することができる。薬剤を全身的に投与するために通常用いられる全ての組成物が適切な組成物として包含されることが理解される。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により塩形態もしくは金属錯体における、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、
この担体は投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的、経直腸的、経皮的もしくは非経口注射による投与に適当な単位投与形態物においてが望ましい。例えば、経口投与形態物における組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば、溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、担体は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。
【０１８３】
本発明の化合物はまた、経口吸入もしくは吹送によってこの方法による投与に当該技術分野において用いられる方法および製剤を使用して投与することもできる。従って、一般に本発明の化合物は溶液、懸濁液もしくは乾燥粉末の形態において肺に投与することができ、溶液が好ましい。経口吸入もしくは吹送による溶液、懸濁液もしくは乾燥粉末の送達用に開発された任意の系は、本発明の化合物の投与に適当である。
【０１８４】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる経口での吸入もしくは吹送による投与に適応した製薬学的組成物も提供する。
【０１８５】
好ましくは、本発明の化合物は噴霧もしくはエアロゾル化用量における溶液の吸入によって投与される。
【０１８６】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、座薬、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物およびその任意の亜群は、抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を用いて処置できるウイルス感染およびそれらの関連疾患には、ＨＣＶならびに黄熱病、デング熱（１〜４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マリーバレー脳炎、ウエストナイルウイルスおよびクンジンウイルスのような他の病原性フラビウイルスにより引き起こされる感染が包含される。ＨＣＶと関連する疾患には、肝硬変、末期肝疾患およびＨＣＣを引き起こす進行性肝線維症、炎症および壊死が包含され；そして他の病原性フラビウイルスでは疾患には黄熱病、デング熱、出血熱および脳炎が包含される。
【０１８８】
しかしながら、本発明の化合物はまた、それらが他のウイルスに対する、特にＨＩＶに対する活性を欠くことのために魅力的でもあり得る。ＨＩＶ感染患者は、ＨＣＶのような
共感染を患うことが多い。ＨＩＶもまた阻害するＨＣＶ阻害剤でのそのような患者の処置は、耐性ＨＩＶ株の出現をもたらし得る。
【０１８９】
立体化学的異性体、ならびにそれらのＮ−オキシド、第四級アミン、金属錯体、塩、水和物および溶媒和物を包含する、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群は、それらの抗ウイルス特性、特にそれらの抗ＨＣＶ特性のために、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染を起こす個体の処置において、そしてこれらの感染の予防のために有用である。一般に、本発明の化合物はウイルス、特にＨＣＶのようなフラビウイルスに感染した温血動物の処置において有用であることができる。
【０１９０】
従って、本発明の化合物もしくはその任意の亜群は、薬剤として用いることができる。薬剤としての該使用もしくは処置の方法は、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染と関連する症状と闘うために有効な量のウイルス感染患者へのもしくはウイルス感染を受けやすい患者への全身投与を含んでなる。
【０１９１】
本発明はまた、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染の処置もしくは予防のための薬剤の製造における本発明の化合物もしくはその任意の亜群の使用にも関する。
【０１９２】
本発明はさらに、特にＨＣＶによる、ウイルスに感染したもしくはウイルスによる感染の危険性がある温血動物を処置する方法に関し、該方法は、本明細書において特定した通りの式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群の抗ウイルス的に有効な量の投与を含んでなる。
【０１９３】
本発明はまた、他の抗ＨＣＶ薬と本明細書において特定した通りの式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群の組み合わせにも関する。１つの態様において、本発明は少なくとも１つの抗ＨＣＶ薬と式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群との組み合わせに関する。特定の態様において、本発明は少なくとも２つの抗ＨＣＶ薬と式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群との組み合わせに関する。特定の態様において、本発明は少なくとも３つの抗ＨＣＶ薬と式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群との組み合わせに関する。特定の態様において、本発明は少なくとも４つの抗ＨＣＶ薬と式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群との組み合わせに関する。
【０１９４】
インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−α、リバビリンもしくはその組み合わせのようなこれまでに既知の抗ＨＣＶ化合物および式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群の組み合わせは、併用療法において薬剤として使用することができる。１つの態様において、「併用療法」という用語は、ＨＣＶ感染の処置における、特にＨＣＶでの感染の処置における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、必須の（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）少なくとも１つの他の抗ＨＣＶ化合物を含有する製品に関する。
【０１９５】
抗ＨＣＶ化合物には、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、Ｒ−７１２８、ＭＫ−０６０８、ＶＣＨ７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳ９１９０、ＮＭ２８３、バロピシタビン、ＰＳＩ−６１３０、ＸＴＬ−２１２５、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＧＳＫ６２５４３３、Ｒ８０３、Ｒ−１６２６、ＢＩＬＢ−１９４１、ＨＣＶ−７９６、ＪＴＫ−１０９およびＪＴＫ−００３、ＡＮＡ−５９８、ＩＤＸ−１８４、ＭＫ−３２８１、ＭＫ−１２２０、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、Ａ−８３１およびＡ−６８９；ＨＣＶプロテアーゼ（ＮＳ２−ＮＳ３およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ）阻害剤、ＷＯ０２／１８３６９の化合物（例えば、２７３頁９〜２２行目および２７４頁４行目〜２７６頁１１行目を参照）；ＢＩ−１３３５、ＴＭＣ４３５３５０、ＭＫ７００９、ＩＴＭＮ−１９１、ＢＩＬＮ−２０６１、ＶＸ−９５０
、ＢＩＬＮ−２０６５、ＢＭＳ−６０５３３９、ＶＸ−５００、ＳＣＨ５０３０３４；ヘリカーゼおよびメタロプロテアーゼ阻害剤、ＩＳＩＳ−１４８０３を包含する、ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤；α−、β−およびγ−インターフェロン、例えばｒＩＦＮ−α  ２ｂ、ｒＩＦＮ−α  ２ｂａ、コンセンサスＩＦＮ−α（インファージェン）、フェロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒＩＦＮ−β、インファージェン＋アクトイミューン、ＤＵＲＯＳ含有ＩＦＮ−オメガ、アルブフェロン、ロクテロン、Ｒｅｂｉｆ、Ｏｒａｌ  ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−α  ２ｂ  ＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ化インファージェン、ＰＥＧ化誘導体化インターフェロン−α化合物、例えばＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α  ２ｂ、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α  ２ａ、ＰＥＧ化ＩＦＮ−β、細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物、インターロイキン、トル様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を高める化合物、およびチモシンのような免疫調節薬；他の抗ウイルス薬、例えばリバビリン、リバビリンアナログ、例えばレベトール、コペガスおよびビラミジン（タリバビリン）、アマンタジンおよびテルビブジン、内部リボソーム侵入の阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、例えばＭＸ−３２５３（セルゴシビル）およびＵＴ−２３１Ｂ、肝臓保護剤、例えばＩＤＮ−６５５６、ＭＥ−３７３８、ＬＢ−８４４５１およびＭｉｔｏＱ、広域ウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤（例えばＵＳ５，８０７，８７６、ＵＳ６，４９８，１７８、ＵＳ６，３４４，４６５、ＵＳ６，０５４，４７２、ＷＯ９７／４００２８、ＷＯ９８／４０３８１、ＷＯ００／５６３３１の化合物、ミコフェノール酸およびその誘導体、ならびにＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８および／もしくはＶＸ−９４４が包含されるがこれらに限定されるものではない）；ならびにＨＣＶを処置するための他の薬剤、例えばザダキシン、ニタゾキサニド、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルチレックス）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＮＩＭ８１１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブおよびオグルファニド；または上記のいずれかの組み合わせから選択される薬剤が包含される。
【０１９６】
従って、ＨＣＶ感染と闘うかもしくはそれを処置するために、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群を例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−α、リバビリンもしくはその組み合わせ、ならびにＨＣＶエピトープを標的とする抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、例えばＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼの小分子アンタゴニストに基づく治療法と組み合わせて共投与することができる。
【０１９７】
本発明の組み合わせは、薬剤として使用することができる。従って、本発明はＨＣＶウイルスに感染した哺乳類おいてＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための上記に定義した通りの式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群の使用に関し、ここで、該薬剤は併用療法において使用され、該併用療法は好ましくは式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの他のＨＣＶ阻害化合物、例えばＩＦＮ−α、ＰＥＧ化ＩＦＮ−α、リバビリンもしくはその組み合わせを含んでなる。
【０１９８】
さらに、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ）に感染した患者の大部分はまたＨＣＶにも感染している、すなわち、ＨＣＶ／ＨＩＶ重感染していることが既知である。ＨＩＶ感染はＨＣＶ感染の全ての段階に悪影響を及ぼすように思われ、増加したウイルス存続およびＨＣＶ関連肝疾患の加速された進行を引き起こす。その結果、ＨＣＶ感染はＨＩＶ感染の管理に影響を及ぼす可能性があり、抗ウイルス薬により引き起こされる肝臓毒性の発生率を増加する。
【０１９９】
従って、本発明はまた、抗ＨＩＶ薬と式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群との組
み合わせにも関する。また１つもしくはそれ以上の追加の抗ＨＩＶ化合物と式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群との組み合わせは、薬剤として使用することができる。特に、該組み合わせはＨＣＶおよびＨＩＶ複製の阻害に用いることができる。
【０２００】
「併用療法」という用語にはまた、ＨＣＶおよびＨＩＶ感染の処置における、特にＨＣＶおよびＨＩＶでの感染の処置における、またはＨＣＶおよびＨＩＶと関連する症状を予防するかもしくは処置するための同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群、および（ｂ）少なくとも１つの抗ＨＩＶ化合物、および（ｃ）場合により少なくとも１つの他の抗ＨＣＶ化合物を含んでなる製品も包含される。
【０２０１】
従って、本発明はまた抗ＨＣＶおよび抗ＨＩＶ処置における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、（ａ）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群、および（ｂ）１つもしくはそれ以上の追加の抗ＨＩＶ化合物を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一製剤において組み合わせることができる。該抗ＨＩＶ化合物は任意の既知の抗レトロウイルス化合物、例えばスラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、デキストラン（硫酸デキストラン）、ホスカルネット−ナトリウム（ホスホノギ酸三ナトリウム）；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えばジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、スタブジン（４ｄＴ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、アバカビル（ＡＢＣ）、アムドキソビル（ＤＡＰＤ）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）、ＡＶＸ７５４（（−）−ｄＯＴＣ）、フォジブジンチドキシル（ＦＺＴ）、ホスファジド、ＨＤＰ−９９０００３、ＫＰ−１４６１、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ＰＳＩ−５００４）、ＵＣ−７８１など；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えばデラビルジン（ＤＬＶ）、エファビレンズ（ＥＦＶ）、ネビラピン（ＮＶＰ）、ダピビリン（ＴＭＣ１２０）、エトラビリン（ＴＭＣ１２５）、リルピビリン（ＴＭＣ２７８）、ＤＰＣ−０８２、（＋）−カラノリドＡ、ＢＩＬＲ−３５５など；ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、例えばテノフォビル（（Ｒ）−ＰＭＰＡ）およびフマル酸テノフォビルジソプロキシル（ＴＤＦ）など；ヌクレオチド競合逆転写酵素阻害剤（ＮｃＲＴＩ）、例えばＮｃＲＴＩ−１など；ＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、ＢＩ−２０１などのようなトランス活性化タンパク質の阻害剤；ＲＥＶ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル（ＲＴＶ）、サキナビル（ＳＱＶ）、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８もしくはＬＰＶ）、インジナビル（ＩＤＶ）、アンプレナビル（ＶＸ−４７８）、ＴＭＣ１２６、ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ＢＭＳ  ２３２，６３２）、ダルナビル（ＴＭＣ１１４）、ホスアンプレナビル（ＧＷ４３３９０８もしくはＶＸ−１７５）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）（ＧＷ−６４０３８５、ＶＸ−３８５）、Ｐ−１９４６、ＰＬ−３３７、ＰＬ−１００、チプラナビル（ＰＮＵ−１４０６９０）、ＡＧ−１８５９、ＡＧ−１７７６、Ｒｏ−０３３４６４９など；融合阻害剤（例えばエンフビルチド（Ｔ−２０））、付着阻害剤および共受容体阻害剤（後者はＣＣＲ５アンタゴニスト（例えばアンクリビロック、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、マラビロック（ＵＫ−４２７，８５７）、ＰＲＯ−１４０、ＴＡＫ−２２０、ＴＡＫ−６５２、ビクリビロック（ＳＣＨ−Ｄ、ＳＣＨ−４１７，６９０））およびＣＸＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ−０７０、ＫＲＨ−２７３１５）を含んでなる）を含んでなる侵入阻害剤、侵入阻害剤の例はＰＲＯ−５４２、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−４８８０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲＴＭ、ＦＰ２１３９９、ｈＮＭ０１、ノナカイン（ｎｏｎａｋｉｎ���）、ＶＧＶ−１である；成熟阻害剤は例えばＰＡ−４５７である；ウイルスインテグラーゼの阻害剤、例えばラルテグラビル（ＭＫ−０５１８）、エルビテグラビル（ＪＴＫ−３０３、ＧＳ−９１３７）、ＢＭＳ−５３８１５８；リボサイム；免疫モジュレーター；モノクローナル抗体；遺伝子治療；ワクチン；ｓｉＲＮＡ；アンチセンスＲＮＡ；殺微生物剤；ジンクフィンガー阻害剤であることができる。
【０２０２】
従って、エイズ、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節腫脹（ＰＧＬ）のような、ＨＩＶもしくはさらに他の病原性レトロウイルスと関連する症状、ならびに例えばＨＩＶに媒介される認知症および多発性硬化症のようなレトロウイルスにより引き起こされる慢性ＣＮＳ疾患を患っているＨＣＶ感染患者もまた、本発明の組成物で都合良く処置することができる。
【０２０３】
組成物は、上記の投与形態物のような適当な製薬学的投与形態物に調合することができる。有効成分の各々は別個に調合することができ、そしてこれらの製剤を共投与することができ、もしくは両方および所望に応じてさらなる有効成分を含有する１つの製剤を与えることができる。
【０２０４】
本明細書において用いる場合、「組成物」という用語には、特定の成分を含んでなる製品、ならびに特定の成分の組み合わせに直接的にもしくは間接的に由来する任意の製品が包含されるものとする。
【０２０５】
「治療的に有効な量」という用語は、本明細書において用いる場合、処置している疾患の症状の軽減を含む、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医により、本発明を考慮して、求められている組織、系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは薬剤応答を引き起こす活性化合物もしくは成分または製薬学的薬剤の量を意味する。本発明は２つもしくはそれ以上の薬剤を含んでなる組み合わせを同様にさすので、組み合わせとの関連で「治療的に有効な量」はまた、組み合わされた効果が所望の生物学的もしくは薬剤応答を引き出すように一緒にした薬剤の量でもある。例えば、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）別の抗ＨＣＶ薬を含んでなる組成物の治療的に有効な量は、一緒にすると治療的に有効である組み合わされた効果を有する式（Ｉ）の化合物の量および他の抗ＨＣＶ薬の量である。  
【０２０６】
一般に、抗ウイルス有効毎日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。１日を通して適切な間隔で２、３、４もしくはそれ以上のサブ用量として必要とされる用量を投与することは適切であり得る。該サブ用量は、例えば単位投与形態物当たり１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態物として調合することができる。
【０２０７】
正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および一般的な身体状態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬物により決まる。さらに、該有効毎日量は処置した患者の応答によりそして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増加し得ることは明らかである。従って、上記の有効毎日量範囲は指針にすぎない。
【０２０８】
本発明の１つの態様において、ＨＣＶ感染を処置するためにもしくはＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害するために有効な組成物；およびＣ型肝炎ウイルスによる感染を処置するために組成物を使用できることを示すラベルを含んでなる包装材料を含んでなる製品が提供され；ここで、該組成物は式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群、または本明細書に記載の通りの組み合わせを含んでなる。
【０２０９】
本発明の別の態様は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ、ＨＣＶ増殖もしくは両方を阻害する潜在的薬剤の能力を決定するための試験もしくはアッセイにおける標準もしくは試薬としての使用に有効な量において式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群を含んでなる
キットもしくは容器に関する。本発明のこの態様は、製薬学的研究プログラムにおいてその用途を見出し得る。
【０２１０】
本発明の化合物および組み合わせは、ＨＣＶ処置における該組み合わせの効能を測定するためのもののようなハイスループット標的−分析物アッセイにおいて使用することができる。
【実施例】
【０２１１】
以下の実施例は本発明を説明するものとし、そして本発明をそれに限定するものではない。他に示されない限り、カラムクロマトグラフィーもしくはフラッシュクロマトグラフィーによる合成化合物の精製はシリカゲルカラム上で行われる。
【０２１２】
実施例１  −  化合物１の合成
【０２１３】
【化３６】
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【０２１４】
段階１
【０２１５】
【化３７】
0005426671.tif 000038
【０２１６】
２５ｍＬの水中のＮａＯＨ（６．３８ｇ）の溶液をＴＨＦ（１００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の１ａ（１０−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート、ＵＳ２００７２７０４０６Ａ１に記載の通り合成した）の攪拌溶液に加えた。１時間後に反応物を減圧下で濃縮し、次によく冷えた水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られる溶液のｐＨを酢酸（ＡｃＯＨ）で６に調整した。沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて１．９０ｇ（９８％）の１ｂを黄色がかった粉末として生成せしめた：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
段階２
【０２１８】
【化３８】
0005426671.tif 000039
【０２１９】
３０ｍＬの乾式ＴＨＦ中の１ｂ（１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０７ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）および２，２’−オキシビス（Ｎ−メチルエタンアミン（１．０８ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に窒素下でＨＡＴＵ（１．１７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。１ｈ後に、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を引き続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物を水において研和し、濾過し、そして乾燥させて１．１５ｇ（９３％）の目的化合物１ｃを黄色がかった粉末として生成せしめた：ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
段階３
【０２２１】
【化３９】
0005426671.tif 000040
【０２２２】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１ｃ（１．１５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびスルファミド（１．８４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を電子レンジにおいて１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次に真空下で蒸発させた。残留物を水において研和し、濾過し、そして水で洗浄した。粉末をＥｔＯＡｃにおいて再構成し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて１．１５ｇ（８８％）の所望の生成物１ｄを黄色がかった粉末として生成せしめた：ｍ／ｚ＝６８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
段階４
【０２２４】
【化４０】
0005426671.tif 000041
【０２２５】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１ｄ（１．１５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。１ｈ後に、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をエーテルにおいて研和し、濾過し、そしてエーテルで洗浄し、次にクロマトグラフィー（勾配ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ，９：１）により精製して８０２ｍｇ（７６％）の所望の生成物１ｅを生成せしめた：ｍ／ｚ＝６２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
段階５
【０２２７】
【化４１】
0005426671.tif 000042
【０２２８】
乾式ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１ｅ（５００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にカルボニルジイミダゾール（３８９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１ｈ攪拌し：中間体１ｆへの完全な転化が認められた。得られる溶液を蒸発させ、次に残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ３ＣＮ，１：０〜０：１）により精製して５５０ｍｇの目的生成物１ｆを生成せしめ、それを次の段階においてそのようなものとして使用した：ｍ／ｚ＝６７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
段階６
【０２３０】
【化４２】
0005426671.tif 000043
【０２３１】
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の１ｆ（５５０ｍｇ）の溶液にＤＢＵ（２４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして得られる溶液のｐＨを５に調整した。沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させた。エタノールから再結晶化させ、続いてカラムクロマトグラフィー（勾配ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ９：１）により精製して３８０ｍｇ（７８％）の表題生成物１を白色の粉末として生成せしめた：ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．７１（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ）．
【０２３２】
実施例２  −  化合物２の合成
【０２３３】
【化４３】
0005426671.tif 000044
【０２３４】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の１（５６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液をカーボンカートリッジ上１０％Ｐｄを用いてＨ−キューブ装置において水素化した。次に、溶媒を蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ，９：１）により精製して２３ｍｇ（４１％）の所望の生成物２を白色の粉末として生成せしめた：ｍ／ｚ＝６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例３および４  −  化合物３および４の合成
【０２３６】
【化４４】
0005426671.tif 000045
【０２３７】
１０ｍＬ／分の流速で、キラルＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈカラム（２５０ｘ１０ｍｍ、５μｍシリカゲル上に被覆した）上での６．５分の実行および移動相として５５％メタノール／４５％ＣＯ２を用いて、ラセミ混合物２をＳＦＣにより精製し、そして２つの純粋な鏡像異性体３および４をもたらした。これらの条件下での保持時間は、４．２５分および５．５４分で認められた。
【０２３８】
実施例５  −  化合物５の合成
【０２３９】
【化４５】
0005426671.tif 000046
【０２４０】
段階１
【０２４１】
【化４６】
0005426671.tif 000047
【０２４２】
化合物５ａは、中間体１ｃの合成ついて報告した方法に従って中間体１ｂおよび２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチルアミンから９６％の収率で合成した：ｍ／ｚ＝６９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
段階２
【０２４４】
【化４７】
0005426671.tif 000048
【０２４５】
トリフルオロ酢酸（５．００ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を７４０ｍｇの中間体５ａに加えた。室温で１時間後に、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏにおいて研和し、濾過し、そして高真空下で乾燥させて３８０ｍｇ（６４％）の所望の生成物５ｂを黄色がかった粉末として生成せしめた：ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
段階３
【０２４７】
【化４８】
0005426671.tif 000049
【０２４８】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５ｂ（３８０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）およびスルファミド（６７３ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）の溶液を電子レンジにおいて１００℃で１５分間加熱した。次に、反応混合物を引き続いて室温で冷却し、真空下で濃縮し、水において研和し、そして濾過した。カラムクロマトグラフィー（勾配ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１〜１：０）により精製して２１０ｍｇ（４６％）の所望の生成物５ｃを生成せしめた：ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
段階４
【０２５０】
【化４９】
0005426671.tif 000050
【０２５１】
表題生成物５ｄは、化合物１の合成について報告した方法（段階５および６）に従って１１％の収率で合成し、続いてエタノールから再結晶化させ、所望の生成物を白色の粉末として生成せしめた：ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例６  −  化合物６の合成
【０２５３】
【化５０】
0005426671.tif 000051
【０２５４】
段階１
【０２５５】
【化５１】
0005426671.tif 000052
【０２５６】
ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中のＮ１−（２−アミノエチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン（１０．５８ｇ、９０ｍｍｏｌｅｓ）の溶液にＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリドの溶液をゆっくりと加えた。ＲＴで２ｈ後に、反応混合物（ＲＭ）を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をＤＣＭ中のメタノールの勾配（０〜１０％）でシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６．９ｇのＮ−（２−（（２−アミノエチル）（メチル）−アミノ）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド６ａおよび３．９ｇのＮ，Ｎ’−（２，２’−（メチルアザネジイル）−ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（２−ニトロベンゼンスルホンアミド）６ｂを生成せしめた；ｍ／ｚ（６ａ）＝３０３（Ｍ＋Ｈ
）＋、ｍ／ｚ（６ｂ）＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
段階２
【０２５８】
【化５２】
0005426671.tif 000053
【０２５９】
乾式ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のカルボン酸１ｂ（５００ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌｅ）、ＨＡＴＵ（５８５ｍｇ、１．５ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（２１２ｍｇ、１．６ｅｑ）の溶液にＮ−（２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド６ａ（３４１ｍｇ、１．１ｅｑ）を加えた。ＲＴで３０分後に、ＲＭを水で希釈した。黄色の沈殿物を濾過して分離し、そして水で洗浄した。次に、それをＥｔＯＡｃにおいて再構成し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして真空下で乾燥させて８００ｍｇの所望の生成物１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（２−｛メチル−［２−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−アミノ｝−エチルカルバモイル）−７Ｈ−ベンゾ［３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６ｃを黄色の粉末として生成せしめた；ｍ／ｚ＝７７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
段階３
【０２６１】
【化５３】
0005426671.tif 000054
【０２６２】
乾式ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（２−｛メチル−［２−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−アミノ｝−エチルカルバモイル）−７Ｈ−ベンゾ［３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６ｃ（６５０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌｅ）および炭酸セシウム（１．６４６ｇ、６ｅｑ）の溶液に乾式ＤＭＦ（２ｍＬ）中のヨウ化メチル（１２２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌｅ）の溶液をゆっくりと加えた。ＲＴで１ｈ攪拌した後に、
ＲＭを水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。次に、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜１００％）を用いて、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５５０ｍｇ（８３％の収率）の所望の生成物１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（メチル−｛２−［メチル−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−エチル｝−アミノ）−エチルカルバモイル］−７Ｈ−ベンゾ［３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６ｄを黄色の固体として生成せしめた；ｍ／ｚ＝７８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
段階４
【０２６４】
【化５４】
0005426671.tif 000055
【０２６５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（メチル−｛２−［メチル−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）アミノ］−エチル｝−アミノ）−エチルカルバモイル］−７Ｈ−ベンゾ［３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６ｄ（３８０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌｅ）、炭酸セシウム（３１５ｍｇ、２ｅｑ）およびチオフェノール（１０７ｍｇ、２ｅｑ）の混合物をＲＴで一晩攪拌した。次に、炭酸セシウム（３１５ｍｇ、２ｅｑ）およびチオフェノール（１０７ｍｇ、２ｅｑ）をＲＭに加え、そしてＲＭを１ｈ攪拌した。反応が完了すると、ＲＭを濾過し、そしてＤＣＭで予洗した、ＳＣＸ樹脂を含有するカートリッジ上に載せた。カートリッジをＤＣＭで（数回、無色の画分が得られるまで）すすいだ後に生成物をＭｅＯＨ中のＮＨ３で溶出し、２４０ｍｇの所望の生成物１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−｛２−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−エチルカルバモイル｝−７Ｈ−ベンゾ［３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６ｅを生成せしめ、それを分取ＨＰＬＣによりさらに精製した；ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
段階５
【０２６７】
【化５５】
0005426671.tif 000056
【０２６８】
生成物６ｆの合成は、中間体１ｃの代わりに中間体６ｅを用いて、化合物１ｄの合成について記載の方法を用いて行い、２００ｍｇ（５０％）の目的生成物を生成せしめた；ｍ／ｚ＝６８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
段階６
【０２７０】
【化５６】
0005426671.tif 000057
【０２７１】
生成物６ｇの合成は、中間体１ｄの代わりに中間体６ｆを用いて、化合物１ｅの合成について記載の方法を用いて行い、１８７ｍｇ（定量的収量）の目的生成物を生成せしめた；ｍ／ｚ＝６２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
段階７
【０２７３】
【化５７】
0005426671.tif 000058
【０２７４】
生成物６の合成は、中間体１ｅの代わりに中間体６ｇを用いて、化合物１の合成について記載の方法を用いて行い、４３ｍｇ（２２％の収率）の目的生成物を生成せしめた；ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例７  −  化合物７の合成
【０２７６】
【化５８】
0005426671.tif 000059
【０２７７】
段階１
【０２７８】
【化５９】
0005426671.tif 000060
【０２７９】
乾式ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−（２，２’−（メチルアザネジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（２−ニトロベンゼンスルホンアミド）６ｂ（３ｇ、６．１５ｍｍｏｌｅｓ）の溶液に０℃で水素化ナトリウム（７３８ｍｇ、３ｅｑ、鉱油中６０％）を少しずつ加えた。２０分後に、乾式ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解したヨウ化メチルの溶液をＲＭにゆっくりと加えた。ＲＴで１ｈ攪拌した後に、ＲＭを水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの勾配（２０〜８０％）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．９４ｇ（６１％）の所望の生成物Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（メチルアザネジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド）７ａを生成せしめた；ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
段階２
【０２８１】
【化６０】
0005426671.tif 000061
【０２８２】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−（２，２’−（メチルアザネジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド）７ａ（１．２４ｇ、２．４０５ｍｍｏｌｅｓ）、炭酸セシウム（２．３５ｇ、３ｅｑ）およびチオフェノール（７９５ｍｇ、３ｅｑ）の混合物をＲＴで１ｈの間攪拌した。反応が完了すると
、ＲＭを濾過し、そしてＤＣＭで予洗した、ＭＰ−ＴｓＯＨカートリッジ上に載せた。カートリッジをＤＣＭで（数回、無色の画分が得られるまで）すすいだ後に生成物をＭｅＯＨ中のＮＨ３で溶出し、２２０ｍｇ（６３％）のＮ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−（２−（メチルアミノ）エチル）エタン−１，２−ジアミン７ｂを生成せしめ、それを次の段階において直接使用した；ｍ／ｚ＝１４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
段階３
【０２８４】
【化６１】
0005426671.tif 000062
【０２８５】
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（メチル−｛２−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−エチル｝−カルバモイル）−７Ｈ−ベンゾ［３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７ｃの合成は、メチル−［２−（２−メチルアミノ−エトキシ）−エチル］−アミンの代わりにＮ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−（２−（メチルアミノ）エチル）エタン−１，２−ジアミン７ｂを用いて、化合物１ｃの合成について報告した方法に従って行った。ＥｔＯＡｃにおけるメタノール中のアンモニア７Ｍの勾配（５〜１５％）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、１００ｍｇの所望の生成物７ｃが黄色の油として得られた；ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
段階４
【０２８７】
【化６２】
0005426671.tif 000063
【０２８８】
７ｄの合成は、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−｛メチル−［２−（２−メチルアミノ−エトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−７Ｈ−ベンゾ［３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｃの代わりに１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（メチル−｛２−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−エチル｝−カルバモイル）−７Ｈ−ベンゾ［３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７ｃを用いて、化合物１ｄの合成について報告した方法に従って行った。ＥｔＯＡｃ中のメタノールの勾配（０〜１０％）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、５０ｍｇの所望の生成物７ｄが得られた；ｍ／ｚ＝６９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
段階５
【０２９０】
【化６３】
0005426671.tif 000064
【０２９１】
７ｅの合成は、中間体１ｄの代わりに中間体７ｄを用いて、化合物１ｅの合成について報告した方法に従って行った；ｍ／ｚ＝６３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
段階６
【０２９３】
【化６４】
0005426671.tif 000065
【０２９４】
生成物７の合成は、中間体１ｅの代わりに中間体７ｅを用いて、化合物１の合成について記載の方法を用いて行っている。
【０２９５】
実施例８  −  化合物８の合成
【０２９６】
【化６５】
0005426671.tif 000066
【０２９７】
段階１
【０２９８】
【化６６】
0005426671.tif 000067
【０２９９】
８ｂの合成は、１ａの代わりにメチルエステル８ａを用いて、化合物１ｂの合成について報告した方法に従って行った。所望の生成物８ｂは、薄黄色の固体として９５％の収率で得られた；ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
段階２
【０３０１】
【化６７】
0005426671.tif 000068
【０３０２】
０℃でそして保護雰囲気下で、テトラヒドロフラン（乾式）（１００ｍＬ）中のカルボン酸８ｂ（１９．８３ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５滴）の溶液に塩化オキサリル（４．０７ｍｌ、４７．４ｍｍｏｌ）を加えた。塩化オキサリルの添加の際に気体の即時形成が認められた。反応物を０℃で１．５時間攪拌した。次に、過剰量の０．５ｅｑの塩化オキサリルを加え、そして反応物をさらに１時間攪拌した（完全な転化が得られるまで１回繰り返した）。次に、反応物を真空中で蒸発乾固させて２０．５ｇ（９７％）の酸クロリド８ｃを白色の固体として生成せしめた；ｍ／ｚ（分析の前にメタノールの添加により形成したメチルエステル）＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
段階３
【０３０４】
【化６８】
0005426671.tif 000069
【０３０５】
窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（乾式）（６０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（７．５０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（２６．４ｍｌ、４２．３ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で４０分間攪拌した。４０分後に、−７８℃で６０ｍＬのＴＨＦ中の酸クロリド８ｃ（２０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に陰イオン溶液をカニューレによって加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間攪拌した。反応が終了すると、それを−７０℃で塩化アンモニア溶液でクエンチした。次に、反応混合物を室温まで温め、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、そして濃縮して２６．３４ｇの黄色の固体を生成せしめた。２つの鏡像異性体８ｄおよび８ｅを５：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し、そして薄黄色の固体として得た；ｍ／ｚ＝６６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
段階４
【０３０７】
【化６９】
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【０３０８】
ジアステレオ異性体８ｄ（１１．１７ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）を最初にＴＨＦ（１３０ｍｌ）に溶解し、次にメタノール（１３０ｍｌ）を加えた。温度を３０℃未満に保つように１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０１ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応が終了すると、ｐＨが２に到達するまで１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。次に、５００ｍＬのＨ２Ｏを加え、そして反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して５．２４ｇ（６０％）の所望の鏡像異性体（４ｂＲ，５ａＳ）−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１２−シクロヘキシル−３−メトキシ−４ｂ，５，５ａ，６−テトラヒドロべンゾ［３，４］シクロプロパ［５，６］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−５ａ−カルボン酸８ｆを９７％のｅｅで生成せしめた；ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
段階５
【０３１０】
【化７０】
0005426671.tif 000071
【０３１１】
０℃で乾式ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体８ｆ（２ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．５４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）および２，２’−オキシビス（Ｎ−メチルエタンアミン）（２．１ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を０℃で１時間攪拌し、次に室温で１２時間保った。次に、反応混合物を引き続いて氷水溶液に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次に濃縮した。残留物をジクロロメタン中のメタノールの勾配（０〜１０％）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して０．９４ｇ（３８％の収率）の所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（メチル｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル｝カルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシレート８ｇを白色の固体として生成せしめた；ｍ／ｚ  ６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
段階６
【０３１３】
【化７１】
0005426671.tif 000072
【０３１４】
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（メチル｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル｝カルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］−ベンズアゼピン−５−カルボン酸８ｈの合成は、１ｄの代わりに中間体８ｇを用いて、化合物１ｅの製造について報告した方法に従って行った。得られる残留物をＤＣＭにさらに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させ、０．４７４ｇ（５６％の収率）の表題化合物８ｈをもたらした；ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
段階７
【０３１６】
【化７２】
0005426671.tif 000073
【０３１７】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体８ｈ（０．４７４ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）の溶液にスルファミド（０．８１４ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を電子レンジにおいて１００℃で４時間攪拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン中のメタノールの勾配（０〜１０％）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して１４３ｍｇ（２６％）の表題生成物（１ａＲ，１２ｂＳ）−１ａ−［（２−｛２−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝エチル）（メチル）カルバモイル］−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸８ｉを生成せしめた；ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
段階８
【０３１９】
【化７３】
0005426671.tif 000074
【０３２０】
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１６，２２−ジメチル−１，１２ｂ−ジヒドロ−５，１ａ−（メタノイミノチオイミノエタノオキシエタノイミノメタノ）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１３，２３（２Ｈ）−ジオン１５，１５−ジオキシド８の合成は、１ｅの代わりに中間体８ｉを用いて、化合物１の合成について報告した２段階の方法に従って行い、９０ｍｇ（５２％の収率）の白色の固体を生成せしめた；ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３−１．５（ｍ，３Ｈ）１．７５−１．８（ｍ，５Ｈ）１．８５−２．０５（ｍ，６Ｈ）２．５−３（ｍ，３Ｈ）３．２（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）３．４−３．７（ｍ，６Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．７５−３．９（ｍ，１Ｈ）４．９−５．１（ｍ，１Ｈ）６．９５−７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．４４−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８
．３９Ｈｚ，１Ｈ）９．４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０３２１】
実施例９  −  化合物９の合成
【０３２２】
【化７４】
0005426671.tif 000075
【０３２３】
段階１
【０３２４】
【化７５】
0005426671.tif 000076
【０３２５】
鏡像異性体（４ｂＳ，５ａＲ）−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１２−シクロヘキシル−３−メトキシ−４ｂ，５，５ａ，６−テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロプロパ［５．６］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−５ａ−カルボン酸９ａは、８ｄの代わりにジアステレオ異性体８ｅから出発して、化合物８ｆの合成について報告した方法に従って、２７％の収率および９６％のｅｅで得られた；ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
段階２
【０３２７】
【化７６】
0005426671.tif 000077
【０３２８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１ａＳ，１２ｂＲ）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（メチル｛２［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル｝カルバモイル）−１，１ａ，
２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシレート９ｂは、化合物１ｃの製造に使用した方法に従って９ａおよび２，２’−オキシビス（Ｎ−メチル−エタンアミン）から６０％の収率で製造した；ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
段階３
【０３３０】
【化７７】
0005426671.tif 000078
【０３３１】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体９ｂ（０．７３ｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）の溶液にスルファミド（１．１４ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を電子レンジにおいて１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次に濃縮した。残留物をジクロロメタン中のメタノールの勾配（０〜１０％）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して７４３ｍｇ（８０％）の表題生成物ｔｅｒｔ−ブチル（１ａＳ，１２ｂＲ）−１ａ−［（２−｛２−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝エチル）（メチル）カルバモイル］−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシレート９ｃを生成せしめた。
【０３３２】
段階４
【０３３３】
【化７８】
0005426671.tif 000079
【０３３４】
（１ａＳ，１２ｂＲ）−１ａ−［（２−｛２−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝エチル）（メチル）カルバモイル］−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸９ｄの合成は、１ｄの代わりに中間体９ｃを用いて、化合物１ｅの製造について報告した方法に従って行い、５１７ｍｇ（７９％の収率）の茶色がかった泡状物（ｆｏａｍ）が生成した；ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
段階５
【０３３６】
【化７９】
0005426671.tif 000080
【０３３７】
（１ａＳ，１２ｂＲ）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１６，２２−ジメチル−１，１２ｂ−ジヒドロ−５，１ａ−（メタノイミノチオイミノエタノオキシエタノイミノメタノ）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１３，２３（２Ｈ）−ジオン１５，１５−ジオキシド９の合成は、１ｅの代わりに中間体９ｄを用いて、化合物１の合成について報告した２段階の方法に従って行い、８０ｍｇ（１６％の収率）の白色の固体を生成せしめた；ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３−１．５（ｍ，３Ｈ）１．７５−１．８（ｍ，５Ｈ）１．８５−２．０５（ｍ，６Ｈ）２．５−３（ｍ，３Ｈ）３．２（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）３．４−３．７（ｍ，６Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．７５−３．９（ｍ，１Ｈ）４．９−５．１（ｍ，１Ｈ）６．９５−７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．４４−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ）９．４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０３３８】
実施例１０  −  化合物１０の合成
【０３３９】
【化８０】
0005426671.tif 000081
【０３４０】
段階１
【０３４１】
【化８１】
0005426671.tif 000082
【０３４２】
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル１ａ−メチル８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシレート８ａ（２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２２．３４ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で６時間攪拌し、次に濃縮乾固させた。残留物を引き続いてジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。次に、ジクロロメタンおよび酢酸エチルを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して１．７ｇ（９５％）の表題生成物８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸１０ａを白色の粉末として生成せしめた；ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
段階２
【０３４４】
【化８２】
0005426671.tif 000083
【０３４５】
２５℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸１０ａ（０．８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．８４７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＯ２の発生は瞬時であり、そしてそれが遅くなると溶液を５０℃で２時間加熱し、そして次に室温まで冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（アミノ−スルホニル）（メチル）アミノ］ブチル｝カルバメート１０ｂ（０．７３５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（０．５３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を５０℃で１２時間続けた。混合物を室温まで冷却し、次にジクロロメタンと水との間で分配した。水をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次に濃縮乾固させた。ジクロロメタンおよび酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して０．６６ｇ（５３％）の表題生成物メチル５−（｛［｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボキシレート１０ｃを白色のフォ
ームとして生成せしめた；ｍ／ｚ＝７２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
段階３
【０３４７】
【化８３】
0005426671.tif 000084
【０３４８】
水（５ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム（０．７５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１０ｃ（０．６５ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌し、次に水で希釈し、そして２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和した。得られる混合物をジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次に濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中のメタノールの勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して０．５５ｇ（８６％）の表題生成物５−（｛［｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸１０ｄを白色の固体として生成せしめた；ｍ／ｚ＝７０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
段階４
【０３５０】
【化８４】
0005426671.tif 000085
【０３５１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１０ｄ（０．５２ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物をＲＴで約１０時間攪拌した。次に、反応物を蒸発乾固させ、そしてＤＣＭ中のメタノールの勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して０．３ｇ（６８％）の表題化合物５−（｛［（４−アミノブチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸１０ｅをＴＦＡ塩として生成せしめた；ｍ／ｚ＝６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
段階５
【０３５３】
【化８５】
0005426671.tif 000086
【０３５４】
０℃で乾式ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体１０ｅ（０．２２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２０６ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を０℃で１時間攪拌し、次に室温で１２時間保った。次に、反応混合物を引き続いて氷水溶液に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして次に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して０．１８８ｇ（８８％）の表題生成物８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１６−メチル−１，１２ｂ−ジヒドロ−５，１ａ−（メタノイミノチオイミノブタノイミノ）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１３，２２（２Ｈ）−ジオン１５，１５−ジオキシド１０を白色の固体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．５（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３−３．２（ｍ，２Ｈ），３（ｓ，３Ｈ），２．７−２．９（ｍ，４Ｈ），１．８−２．１（ｍ，５Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．３−１．６（ｍ，６Ｈ），１−０．７（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ６０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５５】
実施例１１  −  化合物１１の合成
【０３５６】
【化８６】
0005426671.tif 000087
【０３５７】
段階１
【０３５８】
【化８７】
0005426671.tif 000088
【０３５９】
２５℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸１０ａ（０．７４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５２２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＯ２の発生は瞬時であり、そしてそれが遅くなると溶液を５０℃で２時間加熱し、そして次に室温まで冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート１１ａ（１．０３８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（０．４９ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を５０℃で１２時間続けた。混合物を室温まで冷却し、次にジクロロメタンと水との間で分配した。水をジクロロメタンで抽出し、そして有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次に濃縮乾固させた。ジクロロメタンおよび酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して０．８３ｇ（６８％）の表題化合物メチル５−（｛［｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボキシレート１１ｂを白色のフォームとして生成せしめた；ｍ／ｚ＝７６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
段階２
【０３６１】
【化８８】
0005426671.tif 000089
【０３６２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１１ｂ（０．６ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）の溶液に水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．８２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌し、次に水で希釈し、そして２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和した。得られる混合物をジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次に濃縮した。得られる残留物をＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して０．４ｇ（６８％）の表題化合物５−（｛［｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸１１ｃを白色の固体とし
て生成せしめた；ｍ／ｚ＝７５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
段階３
【０３６４】
【化８９】
0005426671.tif 000090
【０３６５】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体１１ｃ（０．３８ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．４４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物をＲＴで約１０時間攪拌した。次に反応物を蒸発乾固させ、そしてジクロロメタンおよびメタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して表題化合物８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−５−（｛［メチル（２−ピペラジン−１−イル−エチル）アミノ］スルホニル｝カルバモイル）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸１１ｄ（０．２４ｇ、７３％）を生成せしめた；ｍ／ｚ＝６５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
段階４
【０３６７】
【化９０】
0005426671.tif 000091
【０３６８】
０℃で、乾式ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体１１ｄ（０．２４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２１１ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を０℃で１時間攪拌し、次に室温で１２時間保った。次に、反応混合物を引き続いて氷水溶液に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して０．０１８ｇ（１８％）の表題化合物３１−シクロヘキシル−８−メトキシ−２２−メチル−２１−チア−１，１３，２０，２２，２５−ペンタアザヘプタシクロ［２３．２．２．１３，１３．１１２，１５．１１４，１８．０３，５．０６，１１］ドトリアコンター６，８，１０，１２（３１），１４（３０），１５，１７−ヘプタエン−２，１９−ジオン２１，２１−ジオキシド１１を白色の固体として生成せしめた；ｍ／ｚ  ６３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
実施例１２  −  化合物１２の合成
【０３７０】
【化９１】
0005426671.tif 000092
【０３７１】
段階１
【０３７２】
【化９２】
0005426671.tif 000093
【０３７３】
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ−メチル−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシレート８ａ（２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２２．３４ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で６時間攪拌し、次に濃縮乾固させた。残留物を引き続いてジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ジクロロメタンおよび酢酸エチルを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して１．７ｇ（９５％）の表題生成物８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸１２ａを白色の粉末として生成せしめた；ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
段階２
【０３７５】
【化９３】
0005426671.tif 000094
【０３７６】
０℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体１２ａ（１．７３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．３８ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ１−
（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＥＤＣ）（２．１６ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）およびアリル（メチル）アミノスルホンアミド１２ｂ（１．３ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を引き続いて加えた。得られる混合物を０℃で２ｈ、次に室温で８ｈ攪拌した。次に水を加え、そして反応混合物を濾過した。得られる固体をジクロロメタンおよび酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して５００ｍｇ（２３％）の表題生成物メチル５−（｛［アリル（メチル）アミノ］スルホニル｝カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボキシレート１２ｃを生成せしめた；ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
段階３
【０３７８】
【化９４】
0005426671.tif 000095
【０３７９】
水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．７３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１２ｃ（０．５ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌し、次に水で希釈し、そして２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和した。得られる混合物をジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次に濃縮した。得られる残留物をＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して０．４ｇ（７５％）の表題生成物５−（｛［アリル（メチル）アミノ］スルホニル｝カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸１２ｄを白色の固体として生成せしめた；ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
段階４
【０３８１】
【化９５】
0005426671.tif 000096
【０３８２】
０℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１２ｄ（０．２ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１２７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＥＤＣ）（０．１９９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびブト−３−エン−１−アミ
ン（０．０６２ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を引き続いて加えた。得られる混合物を０℃で２ｈ、次に室温で８ｈ攪拌した。次に水を加え、そして得られる混合物を濾過した。固体をジクロロメタンで洗浄し、次に濾液をジクロロメタンで引き続いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られる残留物をジクロロメタンおよび酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーにより精製して７０ｍｇ（３２％）の表題生成物Ｎ５−｛［アリル（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ１ａ−ブト−３−エン−１−イル−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド１２ｅを生成せしめた；ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
段階５
【０３８４】
【化９６】
0005426671.tif 000097
【０３８５】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体１２ｅ（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間脱気し、次にホベイダ・グラブス第一世代触媒（０．０３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を７０℃まで温め、そしてアルゴン下で一晩保った。次に、混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を真空下で除いた。得られる黒ずんだ残留物をＤＣＭおよび酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して１５ｍｇ（１６％）の表題生成物８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１６−メチル−１，１２ｂ−ジヒドロ−５，１ａ−（メタンイミノチオイミノペント［２］エノイミノメタノ）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１３，２３（２Ｈ）−ジオン１５，１５−ジオキシド１２を白色の固体として生成せしめた；ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
実施例１３  −  化合物１３の合成
【０３８７】
【化９７】
0005426671.tif 000098
【０３８８】
段階１
【０３８９】
【化９８】
0005426671.tif 000099
【０３９０】
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−ベンゾ［３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−６，１０−ジカルボン酸１０−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル１ａ（１ｇ、１ｅｑ）をＮ２下で乾式ジクロロメタンに溶解し、続いてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（８．８８ｍｌ、６０ｅｑ）を加えた。溶液をＲＴで２４ｈ攪拌した。次に溶媒を減圧下で除いた。粗生成物をジエチルエーテルで研和した。結晶を濾過して分離し、そして真空下で一晩乾燥させて表題生成物１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−ベンゾ［３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−６，１０−ジカルボン酸６−メチルエステル１３ａ（８９％、０．８６ｇ）を生成せしめた；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ．３．１９分、ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
段階２
【０３９２】
【化９９】
0005426671.tif 000100
【０３９３】
１３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−７Ｈ−ベンゾ［３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−６，１０−ジカルボン酸６−メチルエステル１３ａ（０．８６ｇ、１ｅｑ）、Ｎ−メチル−Ｎ−アリル−硫酸ジアミド１２ｂ（０．６７ｇ、２．０３ｅｑ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１．１４ｇ、３．０６ｅｑ）およびジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（ＤＭＡＰ）（０．６７ｇ、３．０４ｅｑ）をＮ２下で乾式ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解した。溶液をＲＴで３日間攪拌した。この溶液を氷水にゆっくりと加えた。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、そしてテトラヒドロフラン（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して０．６３ｇ（５５％）の表題生成物１３ｂを生成せしめた；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ．６．１６分、ｍ／ｚ  ５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１．１３−１．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），１．３０−１．４７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２（２ｘ）），１．６２−１．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８１−１．９３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），１．９３−２．１２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２（２ｘ）），２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｎ），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ），３．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ），３．
９０−３．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９７Ｈｚ，ＣＨ２），５．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１５Ｈｚ，ＣＨ２），５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１３Ｈｚ，ＣＨ２），５．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１２Ｈｚ，ＣＨ２），５．７８−５．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５０およびＪ＝８．６０Ｈｚ，ＣＨａｒｏｍ），７．３２−７．３５（ｍ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，ＣＨａｒｏｍ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，ＣＨａｒｏｍ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，ＣＨａｒｏｍ），７．９１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），８．３１−８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２）．
【０３９４】
段階３
【０３９５】
【化１００】
0005426671.tif 000101
【０３９６】
化合物１３ｂ（０．６０ｇ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン：メタノール（１：１）（２０ｍｌ）の混合物に溶解し、続いて水中のＬｉＯＨ溶液（０．０９ｇ、２ｅｑ）を加えた。溶液をＲＴで数日間一晩攪拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして水層を３Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ２まで酸性化した。得られる結晶を濾過して分離し、水およびイソプロピルエーテルで洗浄し、そして真空下で一晩乾燥させて０．４４ｇ（７４％）の表題生成物１３ｃを生成せしめた；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ．５．８４分、ｍ／ｚ  ５６２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９７】
段階４
【０３９８】
【化１０１】
0005426671.tif 000102
【０３９９】
化合物１３ｃ（０．４４ｇ、１ｅｑ）およびＨＡＴＵ（０．４７ｇ、１．６ｅｑ）をＮ２下でジメチルホルムアミドに溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（０．１５ｇ、０．２０ｍｌ、１．５ｅｑ）およびアリルアミン（０．０７ｍｌ、１．２ｅｑ）を加えた。溶液をＲＴで３日間攪拌した。次に、ジメチルホルムアミド溶液を氷水にゆっくりと注ぎ込んだ。得られる結晶を濾過して分離し、水で洗浄し、そして真空下で一晩乾燥させて０．４７ｇ（１００％）の表題生成物１３ｄを生成せしめた；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ．３．０１分、ｍ／ｚ  ６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
段階５
【０４０１】
【化１０２】
0005426671.tif 000103
【０４０２】
５０ｍｌのジクロロエタン中の化合物１３ｄ（０．４７ｇ、１ｅｑ）の溶液にＮ２を１ｈ泡立てた。次に、グラブス第二世代触媒（０．１３ｇ、０．２ｅｑ）を加え、そして反応混合物を８０℃で一晩加熱した。溶液をＲＴまで冷却し、そしていくらか過剰量の触媒を加えた（６５ｍｇ）。溶液をＮ２下で８０℃で数時間加熱した。次に、溶液を減圧下で蒸発させた。生成物をジクロロメタン：メタノール（１００〜９５：５）の溶出でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして次にメタノールから再結晶化させた。最後に、生成物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して３０ｍｇ（５．８６％）の表題生成物１３を生成せしめた；ＬＣ＝ＭＳ：Ｒｔ．５．３３分、ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１．０５−１．２１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），１．３０−１．４８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２（２ｘ）），１．６２−１．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８２−１．９３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），１．９３−２．１２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２（２ｘ）），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ，ＣＨおよびＣＨ３Ｎ），３．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１８．１０Ｈｚ，ＣＨ２），３．８０−３．９７（ｂｒｓ，５Ｈ，ＣＨ２およびＣＨ３Ｏ），４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１２Ｈｚ，ＣＨ２），４．２８−４．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，ＣＨ２），５．７８−５．８８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．５３（ｓ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．１８−７．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨａｒｏｍ（２ｘ）），７．３９−７．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，ＣＨａｒｏｍ），７．６２（ｓ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．７２−７．８４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），８．２９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），８．５１−８．６２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【０４０３】
実施例１４  −  化合物１４の合成
【０４０４】
【化１０３】
0005426671.tif 000104
【０４０５】
段階１
【０４０６】
【化１０４】
0005426671.tif 000105
【０４０７】
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−ベンゾ［３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−６，１０−ジカルボン酸６−メチルエステル１３ａ（０．６０ｇ、１ｅｑ）をＮ２下で乾式アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、続いてジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（ＣＤＩ）（０．６６ｇ、３ｅｑ）を加えた。溶液を５０℃で一晩攪拌した。次に溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物をヘプタン：アセトニトリルそして最後に酢酸エチルでの溶出でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を酢酸エチルから再結晶化させて０．５０ｇ（７５％）の表題生成物１４ａを生成せしめた。
【０４０８】
段階２
【０４０９】
【化１０５】
0005426671.tif 000106
【０４１０】
化合物１４ａ（０．５０ｇ、１ｅｑ）を乾式アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、続いてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（スルファモイルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート１４ｂ（０．４７ｇ、１．５０ｅｑ）および２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン（ＤＢＵ）（０．３１ｇ、２ｅｑ）を加えた。溶液を５０℃で一晩加熱し、次に減圧下で蒸発させた。得られる残留物を０．１Ｎクエン酸水溶液中で攪拌した。結晶を濾過して分離し、そして真空下で一晩乾燥させた。生成物をジクロロメタンでの溶出でカラムクロマトグラフィーにより精製して最初の不純物を除いた。他の得られる画分を一緒に加えた。この生成物をジクロロメタン：メタノール（１００〜９９：１）での溶出でフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して０．４１ｇ（５５％）の表題生成物１４ｃを生成せしめた；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ．５．５９分、ｍ／ｚ  ７３６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．１８−１．３４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），１．３５−１．５０（ｂｒｓ，１０Ｈ，ＣＨ２およびＣ（ＣＨ３）３），１．７０−１．８５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２（２ｘ）），１．９０−２．１２（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２（３ｘ）），２．３０−２．４１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２（２ｘ）），２．５２−２．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７７−２．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．１３−３．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４３−３．５７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２（２ｘ）），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ），３．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ），４
．１６−４．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），５．５８−５．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，ＣＨａｒｏｍ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６７およびＪ＝８．５９Ｈｚ，ＣＨａｒｏｍ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，ＣＨａｒｏｍ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，ＣＨａｒｏｍ），７．８３（ｓ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，ＣＨａｒｏｍ），８．０９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）．
【０４１１】
段階３
【０４１２】
【化１０６】
0005426671.tif 000107
【０４１３】
化合物１４ｃ（０．４１ｇ、１ｅｑ）をＮ２下で乾式ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、続いてトリフルオロ酢酸（１．３０ｍｌ、３０ｅｑ）を加えた。溶液をＲＴで一晩攪拌した。次に、溶媒を減圧下で除き、そして粗生成物をジエチルエーテル中で攪拌した。得られる結晶を濾過して分離し、そして減圧下で乾燥させて０．３１ｇ（８７％）の表題生成物１４ｄを生成せしめた：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ．３．８１分、ｍ／ｚ  ６３４［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１４】
段階４
【０４１５】
【化１０７】
0005426671.tif 000108
【０４１６】
化合物１４ｄ（０．３１ｇ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン：メタノール（１：１）の混合物に溶解し、続いて５０％ＮａＯＨ−水溶液（１ｍｌ）を加えた。溶液をＲＴで一晩攪拌し、次に減圧下で蒸発させた。水層を酢酸でｐＨ４に酸性化し、そして酢酸エチル（７ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して分離し、そして減圧下で蒸発させて所望の化合物１４ｅを黄色の粉末（０．３０ｇ、１００％）として得た；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ．３．６４分、ｍ／ｚ＝６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
段階５
【０４１８】
【化１０８】
0005426671.tif 000109
【０４１９】
表題化合物１４の合成は、１１ｄの代わりに中間体１４ｅを用いて、化合物１１の合成について報告した方法に従って行われている。
【０４２０】
実施例１５  −  化合物１５の合成
【０４２１】
【化１０９】
0005426671.tif 000110
【０４２２】
段階１
【０４２３】
【化１１０】
0005426671.tif 000111
【０４２４】
化合物１３ａ（０．２０ｇ、１ｅｑ）をＮ２下で乾式アセトニトリルに溶解し、続いてＣＤＩ（０．１ｇ、１．３ｅｑ）を加えた。溶液を６０℃で１ｈ攪拌した。ＴＬＣによると、反応は完了した。次に、ＤＢＵ（０．１０ｍｌ、１．５２ｅｑ）およびジアミノ硫酸ジアミド１５ａ（０．２９ｇ、２ｅｑ）を加えた。溶液を６０℃で３ｈ攪拌し、次に減圧下で蒸発させた。氷中で冷却したクエン酸水溶液（０．１Ｎ）を粗生成物に加えた。残留溶液を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して分離し、そして減圧下で蒸発させて０．２１ｇ（６２％）の表題生成物１５ｂを生成せしめた；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ：５．６３分、ｍ／ｚ  ７５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
段階２
【０４２６】
【化１１１】
0005426671.tif 000112
【０４２７】
化合物１５ｃの合成は、メチル５−（｛［｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボキシレート（１１ｂ）の代わりに中間体１５ｂを用いて、化合物５−（｛［｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（１１ｃ）の合成について報告した方法に従って行った；ｍ／ｚ  ７３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
段階３
【０４２９】
【化１１２】
0005426671.tif 000113
【０４３０】
表題化合物１５ｄの合成は、５−（｛［｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（１１ｃ）の代わりに中間体１５ｃを用いて、化合物８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−５−（｛［メチル−（２−ピペラジン−１−イルエチル）アミノ］スルホニル｝カルバモイル）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（１１ｄ）の合成について報告した方法に従って行い、４４８ｍｇ（定量的収量）の所望の生成物を生成せしめた；ｍ／ｚ  ６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
段階４
【０４３２】
【化１１３】
0005426671.tif 000114
【０４３３】
表題化合物１５の合成は、８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−５−（｛［メチル（２−ピペラジン−１−イルエチル）アミノ］スルホニル｝カルバモイル）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸１１ｄの代わりに中間体１５ｄを用いて、化合物３１−シクロヘキシル−８−メトキシ−２２−メチル−２１−チア−１，１３，２０，２２，２５−ペンタアザヘプタシクロ［２３．２．２．１３，１３．１１２，１５．１１４，１８．０３，５．０６，１１］ドトリアコンタ−６，８，１０，１２（３１），１４（３０），１５，１７−ヘプタエン−２，１９−ジオン２１，２１−ジオキシド１１の合成について報告した方法に従って行い、１５０ｍｇ（３４％の収率）の黄色がかった白色の固体を生成せしめた；ｍ／ｚ  ６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０６−１．１８（ｍ，１Ｈ）１．１９−１．３１（ｍ，２Ｈ）１．３１−１．５０（ｍ，２Ｈ）１．６２−１．７８（ｍ，２Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ，１Ｈ）１．９３−２．１０（ｍ，２Ｈ）２．５３−３．２１（ｍ，１２Ｈ）３．３１−３．６７（ｍ，４Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．３３−４．５１（ｍ，１Ｈ）４．９９−５．１６（ｍ，１Ｈ）７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｍ，１Ｈ）８．３９（ｍ，１Ｈ）．
【０４３４】
実施例１６  −  化合物１６の合成
【０４３５】
【化１１４】
0005426671.tif 000115
【０４３６】
段階１
【０４３７】
【化１１５】
0005426671.tif 000116
【０４３８】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の１６ａ（３．０ｇ、５．８２ｍｍｏｌｅｓ）の攪拌溶液に水中５０％のＮａＯＨ  ｗ／ｗ（９．３１ｇ）の溶液を加えた。１時間後に反応混合物を減圧下で濃縮し、そして次によく冷えた水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られる溶液のｐＨを希ＨＣｌで６に調整した。沈殿物が形成され、それを濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて３．１７ｇ（８９％）の１６ｂを黄色がかった粉末として生成せしめた。生成物を次の段階において任意のさらなる精製なしに使用した；ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
段階２
【０４４０】
【化１１６】
0005426671.tif 000117
【０４４１】
６０ｍＬの乾式ＴＨＦ中の１６ｂ（３．１７ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ、３ｅｑ）および２，２’−オキシビス（Ｎ−メチルエタンアミン）（３．３４ｇ、４ｅｑ）の攪拌溶液に窒素下でＨＡＴＵ（３．６ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。１ｈ後に、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）で抽出した。有機層を引き続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物を水において研和し、濾過し、そして乾燥させて４．０５ｇ（定量的収量）の目的化合物１６ｃを生成せしめ、次の段階において直接使用した：ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
段階３
【０４４３】
【化１１７】
0005426671.tif 000118
【０４４４】
ジオキサン（１００ｍＬ）中の１６ｃ（３．９０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）およびスルファミド（３．０４ｇ、６ｅｑ）の溶液を１００℃で一晩還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、次に真空下で蒸発させた。残留物をＤＣＭに再溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して４．４８ｇ（定量的収量）の所望の生成物１６ｄを生成せしめ、次の段階において直接使用した：ｍ／ｚ＝６９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
段階４
【０４４６】
【化１１８】
0005426671.tif 000119
【０４４７】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１６ｄ（４．４８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１４．７ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を加えた。１ｈ後に、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をエーテルにおいて研和し、濾過し、そしてエーテルで洗浄し、次にクロマトグラフィー（勾配ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、９：１）により精製して３．０５ｇ（６８％）の所望の生成物１６ｅを生成せしめた：ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
段階５
【０４４９】
【化１１９】
0005426671.tif 000120
【０４５０】
乾式ＡＣＮ（４０ｍＬ）中の１６ｅ（３．０５ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にカルボニルジイミダゾール（１．０７ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１ｈ攪拌し：アシルイミダゾール中間体への完全な転化が認められた。得られる溶液をＲＴまで冷却し、乾式ＡＣＮ（３００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＢＵ（１．３４ｇ、２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに再溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して９３０ｍｇ（３３％）の表題生成物１６を白色の粉末として生成せしめた：ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１５−１．３１（ｍ，１Ｈ）１．３１−１．５２（ｍ，３Ｈ）１．６９−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．８４（ｓ，３Ｈ）１．８８−２．１３（ｍ，７Ｈ）２．４５（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）２．７６−２．９２（ｍ，１Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）３．４０（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）３．５４−３．７０（ｍ，３Ｈ）３．８１−３．９０（ｍ，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．０３−４．１８（ｍ，１Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ）４．６４−４．８０（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）１０．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０４５１】
実施例１７  −  化合物１７の合成
【０４５２】
【化１２０】
0005426671.tif 000121
【０４５３】
段階１
【０４５４】
【化１２１】
0005426671.tif 000122
【０４５５】
表題化合物１７ａの合成は、２，２’−オキシビス（Ｎ−メチルエタンアミン）の代わりにＮ１，Ｎ４−ジメチルブタン−１，４−ジアミンを用いて、化合物１６ｃの合成について報告した方法に従って行い、１．２５ｇ（定量的収量）の白色の固体を生成せしめた；ｍ／ｚ＝６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
段階２
【０４５７】
【化１２２】
0005426671.tif 000123
【０４５８】
表題化合物１７ｂの合成は、化合物１６ｃの代わりに化合物１７ａを用いて、化合物１６ｄの合成について報告した方法に従って行い、１ｇ（５４％の収率）のわずかに黄色の固体を生成せしめた；ｍ／ｚ＝６７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
段階３
【０４６０】
【化１２３】
0005426671.tif 000124
【０４６１】
表題化合物１７ｃの合成は、化合物１６ｄの代わりに化合物１７ｂを用いて、化合物１
６ｅの合成について報告した方法に従って行い、５３８ｍｇ（６２％の収率）のわずかに茶色の固体を生成せしめた；ｍ／ｚ＝６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
段階４
【０４６３】
【化１２４】
0005426671.tif 000125
【０４６４】
表題化合物１７の合成は、化合物１６ｅの代わりに化合物１７ｃを用いて、化合物１６の合成について報告した方法に従って行い、７０ｍｇ（１５％の収率）の白色の固体を生成せしめた；ｍ／ｚ＝６０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０８−１．２０（ｍ，１Ｈ）１．２２−１．７９（ｍ，１３Ｈ）１．８８（ｓ，６Ｈ）２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ）２．６９−２．８３（ｍ，１Ｈ）２．９２−３．１４（ｍ，４Ｈ）３．５６−３．７２（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．９２−４．０４（ｍ，１Ｈ）４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．８０−７．９２（ｍ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）１１．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０４６５】
実施例１８  −  化合物１８の合成
【０４６６】
【化１２５】
0005426671.tif 000126
【０４６７】
表題化合物１８の合成は、１６ｂの代わりに中間体１ｂから出発して、化合物１７の合成について報告した４段階の方法に従って行い、そして０．５ｇの白色の固体を生成せしめた；ｍ／ｚ＝５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０１−１．１９（ｍ，１Ｈ）１．１８−ｌ．５２（ｍ，５Ｈ）１．５４−１．７９（ｍ，４Ｈ）１．８０−２．０８（ｍ，４Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ）２．６３−２．８０（ｍ，１Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．１４（ｍ，１Ｈ）３．４３−３．７５（ｍ，５Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）５．０４（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２２
Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０４６８】
実施例１９  −  化合物１９の合成
【０４６９】
【化１２６】
0005426671.tif 000127
【０４７０】
表題化合物１９の合成は、１０−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート１ａの代わりに中間体１０−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル１３−シクロヘキシル−３−フルオロ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート１９ａから出発して、化合物１の合成について報告した５段階の方法に従って行い、そして１８０ｍｇの白色の固体を生成せしめた；ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１１−１．２９（ｍ，１Ｈ）１．２９−１．５３（ｍ，３Ｈ）１．６７−１．８３（ｍ，３Ｈ）１．８７−２．１１（ｍ，４Ｈ）２．３０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．６９−２．８２（ｍ，１Ｈ）２．８１−２．９８（ｍ，１Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）３．４６−３．５８（ｍ，１Ｈ）３．５９−３．７９（ｍ，３Ｈ）３．９０−４．０８（ｍ，１Ｈ）４．２４−４．３８（ｍ，１Ｈ）４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７３，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．９７（ｄ，Ｊ＝１４．６３Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝．９．２７，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，５．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）９．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０４７１】
実施例２０  −  化合物２０の合成
【０４７２】
【化１２７】
0005426671.tif 000128
【０４７３】
表題化合物２０の合成は、１０−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート１ａの代わりに中間体１０−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル１３−シクロヘキ
シル−３−フルオロ−５−メチル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート２０ａから出発して、化合物１の合成について報告した５段階の方法に従って行い、そして１３０ｍｇの白色の固体を生成せしめた；ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１４−１．３１（ｍ，１Ｈ）１．３２−１．４６（ｍ，３Ｈ）１．６４−１．８１（ｍ，３Ｈ）１．８４（ｓ，３Ｈ）１．８７−１．９９（ｍ，３Ｈ）２．０１（ｓ，３Ｈ）２．４７（ｄ，Ｊ＝１４．６３Ｈｚ，１Ｈ）２．７３−２．８７（ｍ，１Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．５６−３．６４（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，１Ｈ）３．７４−３．８８（ｍ，１Ｈ）４．００−４．１２（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．８３Ｈｚ，１Ｈ）４．６４−４．７５（ｍ，１Ｈ）４．８１（ｄ，Ｊ＝１４．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３９，６．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ）１０．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０４７４】
実施例２１  −  化合物２１の合成
【０４７５】
【化１２８】
0005426671.tif 000129
【０４７６】
表題化合物２１の合成は、１０−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート１ａの代わりに中間体１０−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−クロロ−１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート２１ａから出発して、化合物１の合成について報告した５段階の方法に従って行い、そして２７０ｍｇの白色の固体を生成せしめた；ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０８−１．２２（ｍ，１Ｈ）１．３１−１．５２（ｍ，３Ｈ）１．６３−１．７８（ｍ，２Ｈ）１．８１−２．０９（ｍ，４Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）２．６９−２．８０（ｍ，１Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．０８−３．１９（ｍ，１Ｈ）３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ）３．４６−３．８８（ｍ，６Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８−７．７０（ｍ，３Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）１１．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０４７７】
実施例２２  −  化合物２２の合成
【０４７８】
【化１２９】
0005426671.tif 000130
【０４７９】
表題化合物２２の合成は、段階２において２，２’−オキシビス（Ｎ−メチルエタンアミン）の代わりにＮ１，Ｎ６−ジメチルヘキサン−１，６−ジアミンを用いて、化合物１の合成について報告した５段階の方法に従って行い、そして５０ｍｇの白色の固体を生成せしめた；ｍ／ｚ＝６１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．００−１．６４（ｍ，１１Ｈ）１．６６−ｌ．８７（ｍ，３Ｈ）１．８７−２．１５（ｍ，４Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．６６−２．９１（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ）３．３３−３．４５（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．０９−４．２５（ｍ，１Ｈ）４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．８１−７．９６（ｍ，２Ｈ）８．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０４８０】
実施例２３  −  化合物２３の合成
【０４８１】
【化１３０】
0005426671.tif 000131
【０４８２】
表題化合物２３の合成は、段階２において２，２’−オキシビス（Ｎ−メチルエタンアミン）の代わりにＮ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−（２−（メチルアミノ）エチル）エタン−１，２−ジアミンを用いて、化合物１の合成について報告した５段階の方法に従って行い、そして２０ｍｇの白色の固体を生成せしめた；ｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０４（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）１．０６−１．２２（ｍ，１Ｈ）１．２７−１．５１（ｍ，３Ｈ）１．６０−１．７８（ｍ，２Ｈ）１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ）１．９２−２．０７（ｍ，３Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）２．２７−２．４１（ｍ，１Ｈ）２．６９−２．８３（ｍ，２Ｈ）２．８３−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．０１−３．１５（ｍ，２Ｈ）３．１７−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．７０
−７．８３（ｍ，１Ｈ）８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３７−８．５０（ｍ，１Ｈ）．
【０４８３】
実施例２４  −  化合物２４の合成
【０４８４】
【化１３１】
0005426671.tif 000132
【０４８５】
表題化合物２４の合成は、１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−５−メチル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸１６ｂの代わりに中間体１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸２４ｂから出発して、化合物１７の合成について報告した４段階の方法に従って行い、そして０．２５ｇの白色の固体を生成せしめた；ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．２５−１．５（ｍ，４Ｈ）１．５−１．８（ｍ，４Ｈ）１．９−２．１（ｍ，４Ｈ）１．８（ｓ，３Ｈ）２．８−２．１３（ｍ，３Ｈ）２．５−２．６（ｍ，２Ｈ）３．２（ｓ，３Ｈ）３．６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）６．６（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５−７．６（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）９．１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０４８６】
実施例２５  −  化合物２５の合成
【０４８７】
【化１３２】
0005426671.tif 000133
【０４８８】
表題化合物２５の合成は、５−ｔｅｒｔ−ブチル１ａ−メチル８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシレート８ａの代わりに中間体１０−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート１ａから出発して、化合
物１０の合成について報告した５段階の方法に従って行い、そして４５ｍｇの白色の固体を生成せしめた；ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０３−１．１９（ｍ，１Ｈ）１．２５−１．４９（ｍ，４Ｈ）１．４９−２．２９（ｍ，１０Ｈ）２．６７−２．８２（ｍ，１Ｈ）２．８４−３．０４（ｍ，１Ｈ）３．０５−３．２４（ｍ，１Ｈ）３．４８−３．７２（ｍ，５Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ）５．００（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．７５−７．９２（ｍ，１Ｈ）８．１９−８．４１（ｍ，１Ｈ）１１．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０４８９】
実施例２６  −  化合物２６の合成
【０４９０】
【化１３３】
0005426671.tif 000134
【０４９１】
段階１
【０４９２】
【化１３４】
0005426671.tif 000135
【０４９３】
乾式ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６０６ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌｅ）の１ｂ、４１０ｍｇ（１．１ｅｑ）の２６ａ、７１０ｍｇ（１．５ｅｑ）のＨＡＴＵおよび０．６５ｍＬ（３ｅｑ）のジイソプロピルエチルアミンの溶液をＲＴで１ｈの間攪拌した。次にＲＭを水で希釈し、そして得られる黄色の沈殿物を濾過して分離し、水で洗浄し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．５％）により精製して定量的収量の所望の生成物２６ｂを黄色の粉末として生成せしめた；ｍ／ｚ＝７７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
段階２
【０４９５】
【化１３５】
0005426671.tif 000136
【０４９６】
乾式ＤＭＦ（１５ｍＬ）中１．１ｇ（１．４４ｍｍｏｌｅ）の２６ｂおよびチオフェノール（０．３２ｇ、２ｅｑ）の溶液にＲＴで炭酸セシウム（０．９４ｇ、２ｅｑ）を加えた。２ｈ後に、ＲＭを水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中のＮＨ３  ８５／１５）によりさらに精製して０．７７ｇ（９０％の収率）の２６ｃを黄色の粉末として生成せしめた；ｍ／５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
段階３
【０４９８】
【化１３６】
0005426671.tif 000137
【０４９９】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の２６ｃ（０．７２ｇ、１．２３ｍｍｏｌｅ）およびスルファミド（０．３５ｇ、３ｅｑ）の混合物を完了するまで（〜７ｈ）還流させた。次にＲＭを真空下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭにおいて研和した。過剰のスルファミドの得られる沈殿物を濾過して分離した。有機層を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １％）により精製して７７６ｍｇ（９５％の収率）の所望の生成物２６ｄを薄黄色の粉末として生成せしめた；ｍ／ｚ＝６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
段階４
【０５０１】
【化１３７】
0005426671.tif 000138
【０５０２】
１０ｍＬのイソプロパノール中ＨＣｌおよび５ｍＬのＤＣＭ中の２６ｄ（０．７２ｇ、１．０８６ｍｍｏｌｅ）の溶液をＲＴで３ｈ攪拌した。次にＲＭを真空下で濃縮し、そして残留物をジエチルエーテルにおいて研和した。得られる沈殿物を濾過して分離し、エーテルで洗浄し、そして真空オーブンにおいて一晩乾燥させて６６１ｍｇ（９７％の収率）の所望の生成物２６ｅを薄黄色の粉末として生成せしめた；ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
段階５
【０５０４】
【化１３８】
0005426671.tif 000139
【０５０５】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２６ｅ（０．６ｇ、０．９７１ｍｍｏｌｅ）およびＣＤＩ（０．２０５ｇ、１．３ｅｑ）の溶液をアシルイミダゾール中間体の完全な形成まで（〜１ｈ）６０℃で加熱した。次にＲＭを２０ｍＬのアセトニトリルで希釈し、そしてＤＢＵ（０．２９６ｇ、２ｅｑ）をＲＴで加えた。完了するまでＲＭをＲＴで攪拌し、次に濃縮した。残留物を水に再溶解し、そして次にｐＨ２まで酢酸を加えた。得られる沈殿物を濾過して分離し、水で洗浄し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５％）により精製して０．３１５ｇ（５５％の収率）の所望の生成物２６をわずかに黄色の粉末として生成せしめた；ｍ／ｚ  ５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０７−２．０９（ｍ，１６Ｈ）２．７１−２．８４（ｍ，１Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）３．０１−３．１８（ｍ，２Ｈ）３．１９−３．３１（ｍ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ）５．５２（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）８．４０一８．５１（ｍ，１Ｈ）１１．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０５０６】
実施例２７  −  化合物２７の合成
【０５０７】
【化１３９】
0005426671.tif 000140
【０５０８】
表題化合物２７の合成は、１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸１ｂの代わりに中間体１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸２４ｂから出発して、化合物２６の合成について報告した５段階の方法に従って行い、そして８５ｍｇの黄色の固体を生成せしめた；ｍ／ｚ＝５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．２１−１．５（ｍ，１０Ｈ）１．７５−１．８（ｍ，２Ｈ）１．９−２．１（ｍ，４Ｈ）２．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．１−３．２（ｍ，２Ｈ）３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２８，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．６（ｄ，Ｊ＝１５．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｓ，１Ｈ）７．５−７．６（ｍ，３Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｓ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０５０９】
実施例２８  −  化合物２８の合成
【０５１０】
【化１４０】
0005426671.tif 000141
【０５１１】
表題化合物２８の合成は、５−ｔｅｒｔ−ブチル１ａ−メチル８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシレート８ａの代わりに中間体１０−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート１ａから出発し、そしてＮ−（４−アミノブチル）−Ｎ−メチルスルファミド１０ｂの代わりにＮ−［４−（メチルアミノ）ブチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）スルファミド２８ａを用いて、化合物１０の合成について報告した５段階の方法に従って行い、そして５０ｍｇの所望の生成物２８を生成せしめた；ｍ／ｚ＝６１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロ
ホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．０５−１．１５（ｍ，１Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）１．２８−１．５１（ｍ，４Ｈ）ｌ．５３−２．３１（ｍ，１３Ｈ）２．６７−２．８５（ｍ，１Ｈ）３．０１−３．１９（ｍ，１Ｈ）３．５１−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．９５−４．１５（ｍ，１Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ）４．５２−４．７２（ｍ，１Ｈ）５．０１（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７−７．９９（ｍ，２Ｈ）９．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０５１２】
実施例２９  −  化合物１０ｂの合成
【０５１３】
【化１４１】
0005426671.tif 000142
【０５１４】
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）ブチルカルバメート（４ｇ、１９．７７ｍｍｏｌｅｓ）および硫酸ジアミド（７．６ｇ、４ｅｑ）の混合物を電子レンジにおいて１００℃で３０分の間加熱した。次に、ＲＭを真空中で濃縮し、そしてＤＣＭを加えた。過剰の硫酸ジアミドの得られる白色の沈殿物を濾過して分離し、そして濾液を引き続いて希ＨＣｌ、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ジイソプロピルエーテルにおける研和により３．５５ｇ（６４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（メチル（スルファモイル）アミノ）ブチルカルバメート１０ｂを白色の固体として生成せしめた；ｍ／ｚ  ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
実施例３０  −  化合物２６ａの後旺盛
【０５１６】
【化１４２】
0005426671.tif 000143
【０５１７】
段階１
【０５１８】
【化１４３】
0005426671.tif 000144
【０５１９】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アミノペンチルカルバメート３０ａ（２０ｇ、９９ｍｍｏｌｅｓ）および２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド３０ｂ（２３ｇ、１．０５ｅｑ）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（１９．２ｇ、１．５ｅｑ）を滴下して加えた。ＲＴで一晩攪拌した後に、ＲＭを引き続いてクエン酸の水溶液、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ジイソプロピルエーテルにおける研和により３２．６１ｇ（８５％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）ペンチルカルバメート３０ｃを白色の固体として生成せしめた；ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
段階２
【０５２１】
【化１４４】
0005426671.tif 000145
【０５２２】
アセトン（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）ペンチルカルバメート３０ｃ（３２．６１ｇ、８４ｍｍｏｌｅｓ）および炭酸カリウム（１３．９６ｇ、１．２ｅｑ）の混合物にヨウ化メチル（５．５ｍＬ、１．０５ｅｑ）を加えた。ＲＴで一晩攪拌した後に、追加のヨウ化メチル（１ｅｑ）および炭酸カリウム（０．６ｅｑ）を加え、そして完了するまでＲＭをＲＴで攪拌した。次に、ＲＭを水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ジイソプロピルエーテルにおける研和により３１．５９ｇ（９３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）ペンチルカルバメート３０ｄを白色の固体として生成せしめた；ｍ／ｚ
４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
段階３
【０５２４】
【化１４５】
0005426671.tif 000146
【０５２５】
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）ペンチルカルバメート３０ｄ（３１．５ｇ、７９ｍｍｏｌｅｓ）およびトリフルオロ酢酸（２９．２ｍＬ、５ｅｑ）の溶液を完了まで（〜１６ｈ）ＲＴで攪拌した。次にＲＭを真空下で濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ジイソプロピルエーテルにおける研和により２３．７ｇ（定量的収量）のＮ−（５−アミノペンチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド２６ａをわずかに黄色の固
体として生成せしめた；ｍ／ｚ  ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
実施例３１  −  化合物２８ａの合成
【０５２７】
【化１４６】
0005426671.tif 000147
【０５２８】
段階１
【０５２９】
【化１４７】
0005426671.tif 000148
【０５３０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブチル（メチル）カルバメート３１ａ（２８７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌｅ）、アセトン（７５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌｅ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌｅ）の混合物を完了するまでＲＴで窒素下で攪拌した。次にＲＭを濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてエーテルで抽出した（２回）。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して２００ｍｇ（６３％の収率）の所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（イソプロピルアミノ）ブチル（メチル）カルバメート３１ｂを生成せしめ、次の段階においてさらに精製せずに使用した；ｍ／ｚ  ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
段階２
【０５３２】
【化１４８】
0005426671.tif 000149
【０５３３】
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（イソプロピルアミノ）ブチル（メチル）カルバメート３１ｂ（３．３８ｇ、１３．８ｍｍｏｌｅｓ）および硫酸ジアミド（３．９９ｇ、３ｅｑ）の混合物を電子レンジにおいて１１０℃で６０分の間加熱した。次にＲＭを真空中で濃縮し、そしてＤＣＭを加えた。過剰の硫酸ジアミドの得られる白色の沈殿物を濾過して分離し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（溶離剤：ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２０％）により精製して１．７ｇ（３８％の収率）の所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（イソプロピル（スルファモイル）アミノ）ブチル（メチル）カルバメート２８ａを生成せしめた；ｍ／ｚ  ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
実施例３２  −  化合物１９ａの合成
【０５３５】
【化１４９】
0005426671.tif 000150
【０５３６】
段階１
【０５３７】
【化１５０】
0005426671.tif 000151
【０５３８】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート３２ａ（５ｇ、１３．２２ｍｍｏｌｅｓ、ＵＳ２００７２７０４０６  Ａ１に記載の通り合成した）、ピナコールボラン（５．７５ｍＬ、３ｅｑ）およびトリエチルアミン（７．３５ｍＬ、４ｅｑ）の混合物をＲＴで３ｈの間攪拌した。次に、酢酸パラジウム（９０ｍｇ、０．０３ｅｑ）およびビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィン（５５６ｍｇ、０．１２ｅｑ）を加え、そしてＲＭを８０℃で２ｈの間加熱した。次に、反応混合物をＲＴまで冷却させ、そして水を加えた（ｗａｔｅｒｅｄ）ＮＨ４Ｃｌの溶液に注ぎ込み、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して３．５ｇ（７０％の収率）の所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート３２ｂを生成せしめた；ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
段階２
【０５４０】
【化１５１】
0005426671.tif 000152
【０５４１】
ＤＭＥ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート３２ｂ（２．７７ｇ、６．５ｍｍｏｌｅｓ）および２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド３２ｃ（１．５８ｇ、１．２ｅｑ）の混合物に水（１５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（２．０７ｇ、３ｅｑ）の溶液を加えた。次に、得られる混合物をＲＴで窒素で１０分の間フラッシュした。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（３７６ｍｇ、０．０５ｅｑ）の添加後に、ＲＭを７０℃で１ｈの間加熱した。次に、混合物をＲＴまで冷却させ、そして水に注ぎ込み、次に酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル／ヘプタンから再結晶化させて２ｇ（７３％の収率）の所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート３２ｄを白色の固体として生成せしめた；ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
段階３
【０５４３】
【化１５２】
0005426671.tif 000153
【０５４４】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート３２ｄ（２ｇ、４．７５ｍｍｏｌｅｓ）、炭酸セシウム（１．８５ｇ、１．２ｅｑ）およびメチル２−（ジメトキシホスホリル）アクリレート（１６．４７５ｍＬ、トルエン中０．３６Ｍ溶液、１．２５ｅｑ）の混合物を６０℃で２ｈの間攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却させ、水に注ぎ込み、そして酢酸エチルで抽出した。次に、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をヘプタン／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して２ｇ（８６％の収率）の所望の生成物１０−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル１３−シクロヘキシル−３−フルオロ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート１９ａを生成せしめた；ｍ／ｚ  ４９０
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
実施例３３  −  化合物２０ａの合成
【０５４６】
【化１５３】
0005426671.tif 000154
【０５４７】
段階１
【０５４８】
【化１５４】
0005426671.tif 000155
【０５４９】
窒素下で乾式テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾニトリル３３ａ（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液にメチルマグネシウムブロミド（エーテル中３．２Ｍ、１９ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる混合物を加熱して４時間還流させた。次に、ＲＭをＲＴまで冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ込み、そして次にメタノール（１００ｍＬ）で希釈した。得られる緑色の溶液をスチームバス上で１ｈ濃縮し、その時点で有機溶媒は除去されており、そして粗生成物が沈殿していた。次に、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をヘプタンおよびジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して４．８８ｇ（４５％の収率）の所望の生成物１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノン３３ｂを桃色の油として生成せしめた；ｍ／ｚ  ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
段階２
【０５５１】
【化１５５】
0005426671.tif 000156
【０５５２】
表題生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アセチル−４−フルオロフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート３３ｃは、２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド３２ｃの代わりに１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノン３３ｂを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート３２ｄの合成について報告した方法に従って合成し、そして白色の固体として６５％の収率で得られた；ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
段階３
【０５５４】
【化１５６】
0005426671.tif 000157
【０５５５】
表題生成物１０−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル１３−シクロヘキシル−３−フルオロ−５−メチル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート２０ａは、ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート３２ｄの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アセチル−４−フルオロフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート３３ｃを用いて、１０−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル１３−シクロヘキシル−３−フルオロ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート１９ａの合成について報告した方法に従って合成し、そして白色の固体として１１％の収率で得られた；ｍ／ｚ  ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
実施例３４  −  化合物２１ａの合成
【０５５７】
【化１５７】
0005426671.tif 000158
【０５５８】
段階１
【０５５９】
【化１５８】
0005426671.tif 000159
【０５６０】
ブロモインドール誘導体３２ａ（５ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ホルミルフェニルボロン酸３４ａ（３．１７ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．２０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの１，２−ジメトキシエタン（８０ｍｌ）／水（２０ｍｌ）４／１に溶解し、そして得られる溶液をアルゴンで十分にフラッシュした。次にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．４６４ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物をアルゴン下で６３℃に３ｈの間加熱した。次に、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水でそして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ブライン、硫酸塩）、そして蒸発させた。残留物をＤＩＰＥではぎ取り、攪拌し、そして数ｍＬのＤＩＰＥを加えたヘプタンにおいて超音波処理した。固体を濾過して分離し、そして乾燥させて４．９７ｇ（８６％の収率）の所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート３４ｂを生成せしめた；ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
段階２
【０５６２】
【化１５９】
0005426671.tif 000160
【０５６３】
インドール誘導体３４ｂ（４．９５ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．４２ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（乾式）（５０ｍｌ）に溶解し、そしてメチル２−（ジメトキシホスホリル）アクリレート（３．２３ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを６５℃で２ｈの間攪拌した。次に、それをｒｔまで冷却し、そして激しく攪拌した３００ｍｌの水上に落とした。得られる黄色がかった固体を濾過して分離し、水で洗浄し、そして乾燥させて５．４０ｇ（９４％の収率）の所望の生成物１０−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−クロロ−１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート２１ａを生成せしめ、次の段階においてさらに精製せずに使用した；ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
実施例３５  −  化合物２４ａの合成
【０５６５】
【化１６０】
0005426671.tif 000161
【０５６６】
表題化合物２４ａは、４−クロロ−２−ホルミルフェニルボロン酸３４ａの代わりに、第一段階において５−クロロ−２−ホルミルフェニルボロン酸を使用して、１０−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−クロロ−１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート２１ａの合成について報告した２段階の方法に従って合成し、そして黄色がかった固体として７０％の全収率で得られた；ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６７】
実施例３６  −  化合物２４ｂの合成
【０５６８】
【化１６１】
0005426671.tif 000162
【０５６９】
２５ｍＬの水中のＮａＯＨ（６．３８ｇ）の溶液をＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のインドール誘導体２４ａの攪拌溶液に加えた。１時間後に反応物を減圧下で濃縮し、次によく冷えた水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られる溶液のｐＨをＨＣｌで６に調整し、次にジクロロメタンで抽出し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶
媒を除き、次に溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して１．７ｇ（８７％の収率）の黄色がかった固体を生成せしめた；ｍ／ｚ
４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
実施例３７  −  化合物１６ａの合成
【０５７１】
【化１６２】
0005426671.tif 000163
【０５７２】
段階１
【０５７３】
【化１６３】
0005426671.tif 000164
【０５７４】
エタン−１，２−ジオール（４．０６ｇ）およびＴｏｓ−ＯＨ（０．４１ｇ）    をトルエン（９５０ｍｌ）中の１−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エタノン３７ａ（５ｇ）の溶液に加えた。ディーンスタークレシーバーを装着した３つ口丸底フラスコにおいて攪拌しながら還流下で溶液を３時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却した。混合物を分液漏斗に移し、そして炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ、５０ｍｌ）を加えた。混合物をかき混ぜ、そして２相が生じた。有機層を分離し、水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で濃縮して６．５ｇ（定量的収量）の所望の生成物２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン３７ｂを白色の固体として生成せしめた。
【０５７５】
段階２
【０５７６】
【化１６４】
0005426671.tif 000165
【０５７７】
ブロモ誘導体３７ｂ（６ｇ）を乾式ＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、そして溶液を−７８℃まで冷却した。次に、温度が−６０℃を超えないような速度でｎ−ＢｕＬｉ（１６．５ｍｌ）を注意深く加えた。１ｈ後に、Ｂ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３（６．２ｇ）を−７８℃できちんと（ｎｅａｔｌｙ）滴下して加えた。全てを加えた後に、冷却槽を取り除いた。混合物を０℃で２．５ｈ攪拌し、次に２Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍｌ）を加え、そしてＲＭをｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。次に、有機溶媒を真空下で除き、そして水層をＮａＣｌで飽和させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で蒸発させて３ｇの所望の生成物２−アセチル−４−メトキシフェニルボロン酸３７ｃを生成せしめた。
【０５７８】
段階３
【０５７９】
【化１６５】
0005426671.tif 000166
【０５８０】
表題生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アセチル−４−メトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート３７ｄは、４−クロロ−２−ホルミルフェンルボロン酸３４ａの代わりに２−アセチル−４−メトキシフェニルボロン酸３７ｃを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート３４ｂの合成に使用したものと同様の方法に従うことにより合成した。
【０５８１】
段階４
【０５８２】
【化１６６】
0005426671.tif 000167
【０５８３】
表題生成物１０−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−５−メチル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート１６ａは、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アセチル−４−フルオロフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート３３ｃの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アセチル−４−メトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート３７ｄを用いて、１０−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル１３−シクロヘキシル−３−フルオロ−５−メチル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート２０ａの合成に使用したものと同様の方法に従うことにより合成した。
【０５８４】
実施例３８  −  化合物３８の合成
【０５８５】
【化１６７】
0005426671.tif 000168
【０５８６】
表題化合物３８の合成は、５−ｔｅｒｔ−ブチル１ａ−メチル８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシレート８ａの代わりに中間体１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−ベンゾ［３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−６，１０−ジカルボン酸１０−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル１ａから出発して、化合物１０の合成について報告した５段階の方法に従って行い、そして６０ｍｇのベージュ色の固体を生成せしめた；ｍ／ｚ  ５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
実施例３９  −式（Ｉ）の化合物の活性
レプリコンアッセイ
式（Ｉ）の化合物を細胞アッセイにおいてＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害における活性について調べた。アッセイにより、式（Ｉ）の化合物は、ＨＣＶレプリコンとしても知られているＨＣＶ機能性細胞複製細胞系を阻害することが示された。細胞アッセイは、複数標的
スクリーニング戦略における、Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４により記述される改変を有するＬｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｖｏｌ．２８５  ｐｐ．１１０−１１３により記述されるような２シストロン性発現構築物に基づいた。本質的に、方法は下記のとおりであった。
【０５８８】
アッセイは、安定にトランスフェクションされた細胞系Ｈｕｈ−７  ｌｕｃ／ｎｅｏ（以下にＨｕｈ−Ｌｕｃと称する）を利用した。この細胞系は、レポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）および選択可能なマーカー部分（ｎｅｏＲ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）が前に置かれる、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からの内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）から翻訳されるＨＣＶ  １ｂ型の野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含んでなる２シストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを保有する。構築物は、ＨＣＶ  １ｂ型からの５’および３’ＮＴＲ（非翻訳領域）に隣接している。Ｇ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下でのレプリコン細胞の継続培養は、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製に依存する。とりわけルシフェラーゼをコードする、自律的にそして高レベルに複製するＨＣＶ  ＲＮＡを発現する安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞は、抗ウイルス化合物をスクリーニングするために用いられる。
【０５８９】
様々な濃度で加えた試験およびコントロール化合物の存在下でレプリコン細胞を３８４ウェルプレートにおいて平板培養した。３日のインキュベーションの後に、ルシフェラーゼ活性をアッセイすることにより（標準的なルシフェラーゼアッセイ基質および試薬ならびにＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶｉｅｗＬｕｘＴＭ  ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレート撮像装置を用いて）ＨＣＶ複製を測定した。コントロール培養物におけるレプリコン細胞は、任意の阻害剤の不在下で高いルシフェラーゼ発現を有する。化合物の阻害活性をＨｕｈ−Ｌｕｃ細胞上でモニターし、各試験化合物について用量反応曲線が作成できるようにした。次にＥＣ５０値を計算し、この値は検出されるルシフェラーゼ活性のレベル、もしくはさらに特に、遺伝子的に連結されたＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力を５０％減少するために必要とされる化合物の量を表す。
【０５９０】
酵素アッセイ
１．ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  １ｂＪ４
１．ａ）タンパク質精製
ＮＳ５Ｂアミノ酸１〜５７０をコードするｃＤＮＡ（ＨＣ−Ｊ４、遺伝子型１ｂ、ｐＣＶ−Ｊ４Ｌ６Ｓ、ジーンバンク受託番号ＡＦ０５４２４７）をｐＥＴ−２１ｂのＮｈｅＩおよびＸｈｏＩ制限部位にサブクローニングした。それに続くＨｉｓタグの付いたＣ末端の２１アミノ酸を欠失したＮＳ５Ｂの発現を下記の通り行った：
ＮＳ５Ｂ発現構築物をエシェリキア・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１（ＤＥ３）（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｍａｄｉｓｏ，ＷＩ）に形質転換した。アンピシリン（５０μｇ／ｍＬ）を補足した５ミリリットルのＬＢ培地に１個のコロニーを植菌した。前培養が６００ｎｍで測定した０．６の光学密度に到達すると、それを１：２００の比率で、アンピシリンを補足した新しいＬＢ培地に移した。細胞を０．６の６００ｎｍでの光学密度まで培養し、その後、それぞれ０．４ｍＭおよび１０μＭの最終濃度でのイソプロピル−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシドおよびＭｇＣｌ２での誘導後に発現培養物を２０℃の増殖温度に移した。１０ｈの誘導後に、細胞を遠心分離により採取し、そしてＥＤＴＡフリーコンプリートプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を補足した２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．１％ＮＰ４０、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＤＴＴに再懸濁した。細胞懸濁液を超音波処理により壊し、そして１０〜１５ｍｇ／ＬのＤＮａｓｅＩ（Ｒｏｃｈｅ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）と３０分間インキュベーションした。細胞残屑を３０，０００ｘｇで１時間の超遠心によって除き、そして清澄細胞溶解物を急速冷凍
し、そして精製の前に−８０℃で保存した。
【０５９１】
清澄細胞溶解物を融解させ、そして次に２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロールおよび５ｍＭ  ＤＴＴで平衡化した５ｍＬのプレパックＨｉｓＴｒａｐ  ＦＦカラム上に載せた。１ｍＬ／分の流速で５００ｍＭのイミダゾールでタンパク質を溶出した。興味のあるタンパク質を含有する画分を２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロールおよび５ｍＭ  ＤＴＴで平衡化したプレパック２６／１０ＨｉＰｒｅｐ脱塩カラム上に加えた。次に、バッファー交換したＮＳ５Ｂピークを２０ｍＬのポリ−Ｕセファロースカラム上に加えた。タンパク質を増加する塩濃度で溶出し、そして画分を集めた。タンパク質純度をＮｕ−ＰＡＧＥプレキャストゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）上で評価した。Ｃｅｎｔｒｉ−Ｐｒｅｐ濃縮器（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて精製ＮＳ５Ｂサンプルを濃縮し、そしてタンパク質濃度をブラッドフォードアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，ＵＳＡ）により決定した。
【０５９２】
１．ｂ）タンパク質配列
ＰＤＢ：１ｎｂ４、アポ型
タンパク質配列は、ＷＯ２００７／０２６０２４に記載の通りである。計算分子特性：６４９４１．４ｇ／ｍｏｌ。
【０５９３】
１．ｃ）ＮＳ５ｂ  １ｂＪ４での阻害アッセイ
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ重合活性の測定は、ヘテロポリマーＲＮＡ鋳型／プライマーを用いて新たに合成されたＲＮＡにおいて酵素により取り込まれる放射性標識ＧＴＰの量を評価することにより行った。ＲｄＲｐアッセイは３８４ウェルプレートにおいて５０ｎＭの精製されたＮＳ５Ｂ酵素を用いて実施し、それを２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＫＣｌ、１７ｍＭ  ＮａＣｌおよび３ｍＭのＤＴＴ中３００ｎＭの５’−ビオチニル化オリゴ（ｒＧ１３）／ポリ（ｒＣ）もしくはオリゴ（ｒＵ１５）／ポリ（ｒＡ）プライマー−鋳型、６００ｎＭのＧＴＰおよび０．１μＣｉの［３Ｈ］ＧＴＰもしくは［３Ｈ］ＵＴＰとインキュベーションした。３０μＬの反応混合物を室温で２ｈインキュベーションし、その後で０．５ＭのＥＤＴＡ中３０μＬのストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を加えることにより反応を止めた。２５℃で２時間後に３０μＬのストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ  ０．５ＭのＥＤＴＡ中５ｍｇ／ｍｌ）を加えて３０μＬの反応を止めた。２５℃で３０分間のインキュベーション後に、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔマイクロプレートリーダー（３０秒／ウェル、１分の計数遅延）を用いてプレートを計数し、そしてＩＣ５０値を計算した（表１：ＩＣ５０  １ｂＪ４）。ＩＣ５０値は、取り込まれた放射性標識ＧＴＰの検出により測定される生成ＲＮＡの量を５０％減少するために必要とされる化合物の濃度を表す。
【０５９４】
２．ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ｃｏｎ１ｂ
２．ａ）ＮＳ５Ｂ  ｃｏｎ１ｂのクローニング、発現および精製
以前に記載の通り（Ｐａｕｗｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ，２００７，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ８１：６９０９−１９）２１個のＣ末端残基を欠くＮＳ５Ｂ（遺伝子型１ｂ共通株Ｃｏｎ１）のコーディング配列をプラスミドｐＦＫＩ３８９／ｎｓ３−３’＿Ｎ（ジーンバンク受託番号ＡＪ２４２６５４）から増幅しそしてｐＥＴ２１ｂプラスミドにサブクローニングした。ＮＳ５ＢΔＣ２１発現構築物をエシェリキア・コリＲｏｓｅｔｔａ  ２（ＤＥ３）（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）に形質転換した。カルベニシリン（５０μｇ／ｍＬ）およびクロラムフェニコール（３４μｇ／ｍＬ）を補足した１００ミリリットルのＬＢ培地に１個のコロニーを植菌し、一晩培養し、そして１：２００の比率で、３％エタノール、カルベニシリンおよびクロラムフェニコールを補足した新しいＬＢ培地に移した。イオン交換クロマトグラフィーに使用したカラムが６ｍＬのＲｅｓｏｕｒｃｅ  Ｓカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）であったこと、およびタンパク質濃度をＮａｎｏｄｒｏｐ（Ｎａｎｏｄｒｏｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ，ＵＳＡ）で決定したことを除いて、方法の残りの部分は以前に記載の通りであった（Ｐａｕｗｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ，２００７，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ８１：６９０９−１９）。
【０５９５】
２．ｂ）ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼアッセイ
プライマー依存性転写アッセイを用いて以前に記載の通り（Ｐａｕｗｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ，２００７，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ８１：６９０９−１９）の方法に従って５０％阻害濃度（表１：ＩＣ５０  ｃｏｎ１ｂ）を決定した。阻害剤との１０分のプレインキュベーション後に、２０ｎＭの精製されたＣｏｎ１ｂ  ＮＳ５ｂ酵素を１５０ｎＭの５’−ビオチニル化オリゴ（ｒＧ１３）プライマー、１５ｎＭポリ（ｒＣ）鋳型、１９ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１７ｍＭ  ＮａＣｌ、２１ｍＭ  ＫＣｌおよび２．５ｍＭ
ＤＴＴと１０分間インキュベーションした。次に、６００ｎＭのＧＴＰおよび０．１３μＣｉの［３Ｈ］ＧＴＰを加えて４０μｌの反応混合物を開始し、それを次に室温で２ｈインキュベーションし、その後で４０μｌのストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズの添加により反応を止めた。
【０５９６】
以下の表１は、上記の実施例のいずれか１つに従う化合物を記載する。試験した化合物の活性もまた表１に示す。
【０５９７】
【表１−１】
0005426671.tif 000169
【０５９８】
【表１−２】
0005426671.tif 000170
【０５９９】
【表１−３】
0005426671.tif 000171
【０６００】
【表１−４】
0005426671.tif 000172
【０６０１】
【表１−５】
0005426671.tif 000173
【０６０２】
【表１−６】
0005426671.tif 000174
【０６０３】
【表１−７】
0005426671.tif 000175
【０６０４】
酵素結合親和性
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）に基づく方法、すなわち、Ｂｉａｃｏｒｅを用いて式（Ｉ）の化合物をそれらの酵素結合キネティクスについて調べた。阻害化合物のそのウイルス標的からの遅い解離（低いＫｏｆｆ、低いＫｄ）は、抗ウイルス薬に対する薬剤耐性の発生を潜在的に減らすと考えられる（Ｄｉｅｒｙｎｃｋ  ｅｔ  ａｌ．２００７．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．８１，Ｎｏ．２４，１３８４５−１３８５１）。全ての測定は、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ１００装置（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上で行った。精製されたＨｉｓ６タグの付いたＮＳ５ＢΔＣ２１ポリメラーゼを固定化バッファー（２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．４、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ−Ｐ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０μＭ  ＥＤＴＡ）中でＮＴＡセンサーチップ（ＧＥ
Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）への非共有結合捕捉を用いて固定化した。相互作用研究は全て２５℃で行った。５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有するランニングバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０μＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ−Ｐ２０）に阻害剤を連続希釈した。単一サイクルキネティクスを使用し、ここで、化合物の５つの増加する濃度を１つの単一サイクルにおいて各々３００ｓの期間にわたって注入し、そして解離を１２００ｓの期間にわたってモニターした。センサー表面はサイクル間において完全に再生された。Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ１００  ＢｉａＥｖａｌ評価ソフトウェア２．０（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で単一サイクルキネティクスに適応した同時非線形回帰分析（グローバルフィッティング）を用いてデータを解析した。個々の速度定数ＫｏｎおよびＫｏｆｆならびに得られる親和性定数、Ｋｄ＝Ｋｏｆｆ／Ｋｏｎは、センサーグラムのキネティクス評価により決定した。キネティクモデルは、バルクおよび限定物質輸送効果（ｂｕｌｋ  ａｎｄ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｍａｓｓ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｅｆｆｅｃｔｓ）を説明した（ａｃｃｏｕｎｔｅｄ  ｆｏｒ）。あらゆる分析は少なくとも２回の独立した実験において行った。キネティク相互作用の解離速度は、ポリメラーゼとその阻害剤との間の相互作用時間を表す化合物滞留時間（解離半減期ｔ１／２＝ｌｎ（２）／Ｋｏｆｆ）に転換することができる。
【０６０５】
ＮＳ５Ｂ野生型酵素（遺伝子型１ｂ、Ｃｏｎ１ｂ）に対して式（Ｉ）の化合物もしくはその亜群について測定される観測会合速度定数（ｋｏｎ）、解離速度定数（ｋｏｆｆ）、得られる親和性定数（Ｋｄ）および解離半減期（ｔ１／２）を表２に示す。
【０６０６】
表３は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの異なる型に対する化合物番号１の結合親和性データを記載する。調べた異なる型（ＮＳ５Ｂ標的）は、野生型酵素の異なる遺伝子型の異なる臨床分離株および異なる突然変異体ＮＳ５Ｂポリメラーゼを含んでなる。突然変異
体酵素は、１ｂＪ４もしくはＣｏｎ１ｂ  ＮＳ５Ｂ酵素の部位特異的突然変異誘発により得られた。突然変異Ｐ４９５Ｌ、Ｖ４９４ＡおよびＬ３９２Ｉは、ＮＳ５Ｂポリメラーゼへの本発明の化合物の結合ポケットに位置する。
【０６０７】
式（Ｉ）の化合物もしくはその亜群の強い結合は１つの遺伝子型内で一致すること、式（Ｉ）の化合物もしくはその亜群は異なる遺伝子型のＮＳ５Ｂポリメラーゼに対して、ならびにインドール結合ポケットに突然変異を有するＮＳ５Ｂポリメラーゼに対して親和性を示すこと、および式（Ｉ）の化合物もしくはその亜群の結合は酵素における他の部位への突然変異により影響を受けないことが認められた。
【０６０８】
【表２】
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【０６０９】
【表３】
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