(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005426163.tif 000151
［式中、
破線は原子Ｃ７とＣ８の間の任意の二重結合を表し；
Ｒ1はキノリニルまたはイソキノリニルであり、これらはいずれも置換されていないか或いは独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ5aＲ5b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5aＲ5b、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6aで１、２または３置換されていてもよく、ここで、アリールまたはＨｅｔは各々置換されていないか或いは独立してハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルピペラジニルまたはモルホリニルで置換されていてもよく、そしてここで、該モルホリニルおよびピペリジニル基は置換されていないか或いは１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよく；
Ｌは−Ｏ−であり；
Ｒ2は水素、−ＯＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5aＮＲ5b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ5c、−ＮＲ5aＲ5b、−ＮＨＲ5c、−ＮＨＳＯpＮＲ5aＲ5b、−ＮＲ5aＳＯpＲ8または−Ｂ（ＯＲ6）2を表し；
Ｒ3およびＲ4は水素またはＣ1-6アルキルであるか；或いはＲ3とＲ4は一緒になってＣ3-7シクロアルキル環を形成していてもよく；
ｎは３、４、５または６であり；
ｐは１または２であり；
各Ｒ5aおよびＲ5bは独立して水素、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、置換されていないかまたはハロ、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、ポリハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1-6アルキルであるか；或いはＲ5aとＲ5bはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルカルボニル−ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；ここで、該モルホリニルおよびピペリジニル基は置換されていないかまたは１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ5cはＣ3-7シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシは各々置換されていないか或いは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ3-7シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよく；
Ｒ6は水素；Ｃ2-6アルケニル；Ｈｅｔ；置換されていないかまたはＣ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル；或いは置換されていないかまたはＣ3-7シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6aはＣ2-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｈｅｔ、或いは置換されていないかまたはＣ3-7シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ8は水素、ポリハロＣ1-6アルキル、アリール、Ｈｅｔ、置換されていないかまたはＣ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、或いは置換されていないかまたはＣ3-7シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
基または基の一部としてのアリールはフェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、これらは各々置換されていないか或いはハロ、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ポリハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、アジド、メルカプト、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該モルホリニルおよびピペリジニル基は置換されていないかまたは１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよく、そして該フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は置換されていないかまたはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキルアミノから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
基または基の一部としてのＨｅｔは窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の複素環式環であり、前記複素環式環はベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、該基Ｈｅｔは置換されていないか或いはハロ、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ポリハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルよりなる群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該モルホリニルおよびピペリジニル基は置換されていないかまたは１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよく、そして該フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は置換されていないかまたはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキルアミノから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物、そのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン塩、金属錯体または立体化学異性体。
【請求項２】
式（Ｉ−ａ）：
【化２】
0005426163.tif 000152
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がキノリン−４−イルまたはイソキノリン−１−イルであり、これらはいずれも置換されていないか或いは独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ5aＲ5b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5aＲ5b、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6aで１、２または３置換されていてもよく、ここで、アリールまたはＨｅｔは各々各々置換されていないか或いは独立してハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニルまたはモルホリニルで置換されていてもよく、そしてここで、該モルホリニルおよびピペリジニル基は置換されていないか或いは１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が
（ｄ−１）式
【化３】
0005426163.tif 000153
で表される基、
（ｄ−２）式
【化４】
0005426163.tif 000154
で表される基、
（ｄ−３）式
【化５】
0005426163.tif 000155
で表される基、
（ｄ−４）式
【化６】
0005426163.tif 000156
で表される基、
（ｄ−５）式
【化７】
0005426163.tif 000157
で表される基
であり、ここで、基（ｄ−１）〜（ｄ−５）において、各Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1b'、Ｒ1d、Ｒ1d'、Ｒ1e、Ｒ1fは独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ5aＲ5b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5aＲ5b、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6aであり、ここで、アリールまたはＨｅｔは各々置換されていないか或いは独立してハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルピペラジニルまたはモルホリニルで置換されていてもよく、そしてここで、該モルホリニルおよびピペリジニル基は置換されていないか或いは１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が式
【化８】
0005426163.tif 000158
［式中、Ｒ1b、Ｒ1b'およびＲ1eは独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ5aＲ5b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5aＲ5b、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6aであり、ここで、アリールまたはＨｅｔは各々置換されていないか或いは独立してハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルピペラジニルまたはモルホリニルで置換されていてもよく、そしてここで、該モルホリニルおよびピペリジニル基は置換されていないか或いは１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい］
で表される基である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が式
【化９】
0005426163.tif 000159
［式中、Ｒ1bおよびＲ1b'は独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ5aＲ5b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5aＲ5b、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6aであり、ここで、アリールまたはＨｅｔは各々置換されていないか或いは独立してハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルピペラジニルまたはモルホリニルで置換されていてもよく、そしてここで、該モルホリニルおよびピペリジニル基は置換されていないか或いは１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ1fは水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルピペラジニルまたはモルホリニルである］
で表される基である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
（ｆ）  Ｒ2が−ＮＨＲ5c［ここで、Ｒ5cはＣ1-6アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｈｅｔである］であるか、或は
（ｇ）  Ｒ2が−ＯＲ6［ここで、Ｒ6は水素、メチル、エチルまたはｔ−ブチルである］であるか、或は
（ｈ）  Ｒ2が−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ8［ここで、Ｒ8はメチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピルまたはフェニルである］であるか、或は
（ｉ）  Ｒ2が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5aＮＲ5bまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ5c［ここで、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ6またはＲ7は、請求項１で定義した通りであり、そしてＲ5cはシクロプロピルである］であるか、或は
（ｊ）  Ｒ2が−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＮＲ5aＲ5b［ここで、Ｒ5aおよびＲ5bは各々独立して水素、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ1-6アルキルである］である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3およびＲ4がともに水素である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが４または５である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−オキサイドまたは塩以外である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
（ａ）  請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩、および
（ｂ）  リトナビルまたはその製薬学的に許容され得る塩
を含有してなる組み合わせ物。
【請求項１２】
担体および請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の組み合わせ物を抗ウイルス的に有効な量で有効成分として含有してなる製薬学的組成物。
【請求項１３】
薬剤として用いるための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
ＨＣＶ複製阻害用薬剤を製造するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の組み合わせ物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含有するＨＣＶ複製阻害剤。
【請求項１６】
（ａ）  請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩の有効量、および
（ｂ）  リトナビルまたはその製薬学的に許容され得る塩の有効量、
の組み合わせよりなるＨＣＶ複製阻害剤。
【請求項１７】
（ａ）  以下の反応スキームに概略を示すとおり、Ｃ７とＣ８の間に二重結合を生成せしめるとともに環化させて大員環を生成せしめることにより、Ｃ７とＣ８の間の結合が二重結合である式（Ｉ）の化合物、即ち式（Ｉ−ｄ）の化合物を製造し：
【化１０】
0005426163.tif 000160
（ｂ）  式（Ｉ−ｄ）の化合物中のＣ７−Ｃ８二重結合を還元することにより、式（Ｉ−ｄ）の化合物を大員環中のＣ７とＣ８の間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、即ち式（Ｉ−ｅ）：
【化１１】
0005426163.tif 000161
の化合物に変換し、
（ｃ）  以下のスキーム［ここで、Ｇは基：
【化１２】
0005426163.tif 000162
を表す］に概略を示すとおり、中間体（ＩＩＩ）とＨ−ＮＲ2-aＲ2-b（ＩＶ−ａ）の間にアミド結合を生成せしめることにより、Ｒ2が−ＮＲ5aＲ5b、−ＮＨＲ5c、−ＮＨＳＯpＮＲ5aＲ5b、−ＮＲ5aＳＯpＲ8［これらの基を集合的に−ＮＲ2-aＲ2-bで表す］を表す式（Ｉ）の化合物［この化合物を式（Ｉ−ｄ−１）で表す］を製造するか、或いは中間体（ＩＩＩ）とアルコール（ＩＶ−ｂ）の間にエステル結合を生成せしめることにより、Ｒ2が−ＯＲ6を表す式（Ｉ）の化合物、即ち化合物（Ｉ−ｄ−２）を製造し：
【化１３】
0005426163.tif 000163
（ｄ）  Ｒ6がＣ1-4アルキルである式（Ｉ−ｄ−２）の中間体であるエステル（Ｉ−ｄ−２−ａ）から、還元反応により、対応するアルコール（Ｉ−ｄ−３）を生成せしめた後、穏和な酸化剤を用いて酸化反応を行うことにより、Ｒ2が水素を表す式（Ｉ）の化合物、即ち化合物（Ｉ−ｄ−４）を製造し：
【化１４】
0005426163.tif 000164
（ｅ）  以下の反応スキーム［ここで、種々の基は上記で示した意味を有し、そしてＣ1-4ＡｌｋはＣ1-4アルカンジイルを表す］に概略を示すとおり、中間体（Ｖ）を中間体（ＶＩ−ａ）、（ＶＩ−ｂ）、（ＶＩ−ｃ）、（ＶＩ−ｄ）または（ＶＩ−ｅ）と反応させ：
【化１５】
0005426163.tif 000165
ここで、（ＶＩ−ａ）中のＸはヒドロキシまたは脱離基を表し、Ｘが脱離基を表す場合の反応はＯ−アリール化反応であり、或いはＸがヒドロキシである場合の反応は光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応であり、或いは
（ｆ）  遊離形態の式（Ｉ）の化合物を酸もしくは塩基と反応させることにより塩を製造する、
ことを含んでなる請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製に対して阻害活性を有する大員環式化合物に関する。本発明は、更に、本化合物を有効成分として含有する組成物ばかりでなく本化合物および組成物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは世界的に慢性肝疾患の主原因であり、かなりの医学研究の焦点になってきている。ＨＣＶはヘパシウイルス属（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ  ｇｅｎｕｓ）の中のフラビウイルス科のウイルスの一員であり、これはフラビウイルス属（これには人の病気に関係していると考えられている数多くのウイルス、例えばデングウイルスおよび黄熱病ウイルスなどが含まれる）および動物ペスチウイルス科［これにはウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）が含まれる］と密に関係している。ＨＣＶはプラスセンス１本鎖ＲＮＡウイルスであり、塩基数が約９，６００のゲノムを伴う。このゲノムは５’および３’の両方の非翻訳領域（これはＲＮＡ二次構造を有する）および中心のオープンリーディングフレーム（アミノ酸数が約３，０１０−３，０３０の単一のポリプロテインをコードする）を含有して成る。前記ポリプロテインは１０種類の遺伝子産物をコードし、その産物は、宿主およびウイルス両方のプロテアーゼが媒介する統合的一連の共および翻訳後細胞内蛋白質分解の開裂によってポリプロテイン前駆体から生じる。そのようなウイルスの構造蛋白質には、中心のヌクレオカプシド蛋白質および２種類のエンベロープ糖蛋白Ｅ１およびＥ２が含まれる。非構造（ＮＳ）蛋白質がいくつかの必須ウイルス酵素機能（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、プロテアーゼ）ばかりでなく機能が未知の蛋白質をコードする。非構造蛋白質５ｂ（ＮＳ５Ｂ）がコードするＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼがウイルスのゲノムの複製を媒介する。ポリメラーゼに加えて、ウイルスのヘリカーゼおよびプロテアーゼ機能（両方とも二機能ＮＳ３蛋白質の中にコードされる）がＨＣＶ  ＲＮＡの複製に必須であることが示された。ＨＣＶは、ＮＳ３セリンプロテアーゼに加えて、ＮＳ２領域の中のメタロプロテイナーゼもコードする。
【０００３】
感染した人の大部分は初期の急性感染の後に慢性的肝炎を発症する、と言うのは、ＨＣＶは肝細胞の中で優先的に複製するが直接的細胞変性を示さないからである。特に、Ｔ−リンパ球が激しい反応を示さずかつウイルスが変異を起こす傾向が高いことで高い慢性感染率が助長されると思われる。慢性肝炎が進行して肝線維症になる可能性があり、その結果として肝硬変、最終段階の肝疾患およびＨＣＣ（肝細胞癌）になることで、それが肝移植の主原因になっている。
【０００４】
６種類の主要なＨＣＶ遺伝子型および５０種類以上のサブタイプが存在し、これらが地理的にいろいろに分散している。１型ＨＣＶがヨーロッパおよび米国に主要な遺伝子型である。そのようにＨＣＶの遺伝子異質性が幅広いことが診断および臨床的に重要な意味を持ち、恐らくは、ワクチンの開発が困難なことと治療に対する反応が不足していることを説明している。
【０００５】
ＨＣＶの伝染は汚染された血液もしくは血液製剤との接触を通して起こる可能性があり、例えば輸血または静脈内薬剤使用の後などに起こり得る。血液選別に診断試験の利用を導入することで輸血後にＨＣＶに感染する率が低下する傾向にある。しかしながら、最終段階肝疾患への進行が遅いことから、現存する感染が数十年に渡って継続して重大な医学的および経済的負担になるであろう。
【０００６】
現在のＨＣＶ治療は（ＰＥＧ化）インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）をリバビ
リンと組み合わせて用いることが基になっている。このような組み合わせ治療によって、遺伝子型１のウイルスに感染した患者の中の４０％以上および遺伝子型２および３に感染した患者の中の約８０％が持続的なウイルス学的反応を示すようになっている。そのような組み合わせ治療は、１型ＨＣＶに対する効力が限られている以外に重大な副作用を有し、数多くの患者がそれに耐えられない。主要な副作用には、インフルエンザの如き症状、血液学的異常および神経精神症状が含まれる。従って、より有効で便利で許容性がより良好な治療が求められている。
【０００７】
最近、２種類のペプチド模倣型ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、即ち特許文献１に開示されたＢＩＬＮ−２０６１および特許文献２に開示されたＶＸ−９５０が臨床候補品として注目を集めてきている。また、非特許文献および特許文献にも数多くの同様なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が開示されている。ＢＩＬＮ−２０６１またはＶＸ−９５０を持続的に投与すると個々の薬剤に耐性を示すＨＣＶ変異体（いわゆる薬剤回避変異体）が選択されることは既に明らかになってきている。そのような薬剤回避変異体は、ＨＣＶプロテアーゼゲノム、注目すべきはＤ１６８Ｖ、Ｄ１６８Ａおよび／またはＡ１５６Ｓの中に特徴的な変異を有する。従って、耐性パターンが異なる追加的薬剤を治療任意選択に失敗した患者に提供する必要があるが、複数の薬剤を用いた組み合わせ治療も同様に将来には標準になってしまう可能性がある（１番目の系統の治療であっても）。
【０００８】
ＨＩＶ薬剤、特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に関する経験から、薬物動態および複合投薬療法が最適でないと結果として急速に故意に投薬を受け入れないことが更に強調される。このことは、逆に、ＨＩＶ療法において個々の薬剤が示す２４時間谷濃度（最小血漿中濃度）がその日の大部分に渡ってＩＣ９０もしくはＥＤ９０閾値未満にまでしばしば低下することを意味する。薬剤回避変異体の発生を遅らせるには少なくともＩＣ５０、より現実的にはＩＣ９０もしくはＥＤ９０の２４時間谷濃度が必須であると考えている。
【０００９】
そのような谷濃度を可能にするに必要な薬物動態および薬剤代謝を達成することが薬剤設計の苛酷な難題になっている。ペプチド結合を多数有する従来技術のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤がペプチドに非常に似た性質を有することが有効な投薬療法にとって薬物動態学的ハードルになっている。
【００１０】
現在のＨＣＶ治療の欠点、例えば副作用、限られた効力、耐性の発生および投薬が受け入れられないことなどを克服し得るＨＣＶ阻害剤が求められている。
【００１１】
本発明は、ＨＣＶ阻害剤としての活性に関してばかりでなくまた良好な細胞透過性および付随する生物学的利用能に関しても魅力的なＨＣＶ複製阻害剤に関する。
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ  ００／５９９２９
【特許文献２】ＷＯ  ０３／８７０９２
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
0005426163.tif 000002
【００１５】
［式中、
破線は、原子Ｃ７とＣ８の間の任意の二重結合を表し、
Ｒ１は、アリール、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の５員もしくは６員の単環式もしくは９員から１２員の二環式複素環式環系であり、ここで、前記環系は窒素を１個含有しかつ場合により酸素、硫黄および窒素から成る群から選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよくかつ残りの環員は炭素原子であり、ここで、前記環系は、場合により、いずれかの炭素もしくは窒素環原子がＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ、および場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ５ａＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６または−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６ａで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから各々独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記複素環式環のいずれかの炭素原子上の置換基は、また、−ＯＲ８、−ＳＲ８、ハロ、ポリハロ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、チオ、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ５ａＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６ａからも選択可能であり、
Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−であり、
Ｒ２は、水素、−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＮＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５ｃ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＲ５ｃ、−ＮＨＳＯｐＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＳＯｐＲ８または−Ｂ（ＯＲ６）２を表し、
Ｒ３およびＲ４は、水素またはＣ１−６アルキルであるか、或はＲ３とＲ４が一緒になってＣ３−７シクロアルキル環を形成していてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
ｐは、１または２であり、
各Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもいＣ１−６アルキルであるか、或はＲ５ａとＲ５ｂがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキ
ルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルを形成しており、ここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１個または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ５ｃは、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは各々が場合により−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素；Ｃ２−６アルケニル；Ｈｅｔ；場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６ａは、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ８は、水素、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
アリールは、基または基の一部として、フェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、これらは各々が場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、そして前記フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、前記複素環式環は場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、そして前記フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］
で表され得るＨＣＶ複製阻害剤、これらのＮ−オキサイド、塩および立体化学異性体形態物に関する。
【００１６】
本発明の化合物は、構造的柔軟性が低いにも拘らずＨＣＶに対して活性を示す薬剤であることから驚くべきことである。このことは、大員環の柔軟性が低いと薬剤の活性が低いと予測している現在最も一般的な意見とは対照的である。
【００１７】
加うるに、分子量が比較的低い本発明の化合物は、商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の合成手順を用いて容易に得ることができる出発材料から出発して合成するのが容易である。
【００１８】
本発明は、更に、前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物を製造する方法、これらの中間体、そして前記式（Ｉ）で表される化合物を調製する時に前記中間体を用いることにも関する。
【００１９】
本発明は、本質的に前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物を薬剤として用いることに関する。本発明は、更に、担体および本明細書に明記する如き式（Ｉ）で表される化合物を抗ウイルス的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物にも関する。本製薬学的組成物に上述した化合物と他の抗ＨＣＶ薬の組み合わせを含有させてもよい。本発明は、更に、上述した製薬学的組成物をＨＣＶ感染に苦しんでいる被験体に投与することにも関する。
【００２０】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体または立体化学異性体形態物をＨＣＶ複製阻害用薬剤の製造で用いることにも関する。または、本発明は、温血動物におけるＨＣＶ複製を阻害する方法に関し、この方法は、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体または立体化学異性体形態物を有効量で投与することを含んで成る。
【００２１】
特に明記しない限り、この上および本明細書の以下で用いるように、下記の定義を適用する。
【００２２】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
【００２３】
用語「ポリハロＣ１−６アルキル」は、基または基の一部、例えばポリハロＣ１−６アルコキシの中の一部として、モノ−もしくはポリ−ハロ置換Ｃ１−６アルキル、特に１、２、３、４、５、６またはそれ以上のハロ原子で置換されているＣ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子で置換されているメチルまたはエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどであるとして定義する。トリフルオロメチルが好適である。また、パーフルオロＣ１−６アルキル基（これは、水素原子が全部フルオロ原子に置き換わっているＣ１−６アルキルである）、例えばペンタフルオロエチルなども含まれる。ポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内のアルキル基にハロゲン原子が２個以上結合している場合、それらのハロゲン原子は同じまたは異なってもよい。
【００２４】
本明細書で用いる如き「Ｃ１−４アルキル」は、基または基の一部として、炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルなどを定義するものであり、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−４アルキル基および炭素原子数が５から６の高級同族体、例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなどを包含する。Ｃ１−６アルキルの中でＣ１−４アルキルに興味が持たれる。
【００２５】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、基または基の一部として、炭素−炭素飽和結合を有しかつ二重結合を少なくとも１個有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル（またはビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（またはアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニルなどを定義するものである。Ｃ２−６アルケニルの中でＣ２−４アルケニルに興味が持たれる。
【００２６】
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、基または基の一部として、炭素−炭素飽和結合を有しかつ三重結合を少なくとも１個有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどを定義するものである。Ｃ２−６アルキニルの中でＣ２−４アルキニルに興味が持たれる。
【００２７】
Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。Ｃ３−７シクロアルキルがアリールまたはＨｅｔ上の置換基の場合、これは特にシクロプロピルである。
【００２８】
Ｃ１−６アルカンジイルは、炭素原子数が１から６の二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルなどを定義するものである。Ｃ１−６アルカンジイルの中でＣ１−４アルカンジイルに興味が持たれる。
【００２９】
Ｃ１−６アルコキシはＣ１−６アルキルオキシを意味し、ここで、Ｃ１−６アルキルはこの上で定義した通りである。
【００３０】
本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）またはオキソは、これが炭素原子と結合している時にはカルボニル部分を形成しており、硫黄原子と結合している時にはスルホキサイド部分を形成しており、そして前記用語の２つが硫黄原子と結合している時にはスルホニル部分を形成している。環もしくは環系がオキソ基で置換されている場合にはいつでも、オキソと結合している炭素原子は飽和炭素である。
【００３１】
二価基Ｌは、−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−であってもよく、この二価基は特にこれの酸素原子を通してピロリジン部分と結合している。
【００３２】
本明細書および請求項に示す如き基Ｈｅｔは複素環である。Ｈｅｔの例には、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジノリル、イソチアジノリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを包含）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニルなど、またはベンゼン環と縮合している前記複素環、例えばインドリル、インダゾリル（特に１Ｈ−インダゾリル）、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジノリル、ベンゾイソチアジノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベン
ゾチアジアゾリル、ベンゾ−１，２，３−トリアゾリル、ベンゾ−１，２，４−トリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピラゾリルなどのいずれも含まれる。Ｈｅｔ基の中で不飽和基、特に芳香性質を有する基に興味が持たれる。更に、単環式Ｈｅｔ基にも興味が持たれる。
【００３３】
この上および以下のパラグラフに挙げるＨｅｔまたはＲ１基は各々が場合により前記式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で挙げた種類および数の置換基で置換されていてもよい。ここおよび以下のパラグラフに挙げるＨｅｔまたはＲ１基のいくつかは１、２または３個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよい。そのようなヒドロキシ置換環は、ケト基を持つ互変異性形態としても存在し得る。例えば、３−ヒドロキシピリダジン部分は互変異性形態である２Ｈ−ピリダジン−３−オンとしても存在し得る。いくつかの例として、ケト置換ＨｅｔまたはＲ１基は１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール、１Ｈ−キノリン−２−オン、１Ｈ−キノリン−４−オン、１Ｈ−キナゾリン−４−オン、９Ｈ−カルバゾールおよび１Ｈ−キナゾリン−２−オンである。Ｈｅｔがピペラジニルの場合、好適には、それの４位が置換基（これは炭素原子によって４−窒素と結合する）、例えば４−Ｃ１−６アルキル、４−ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルなどで置換されている。
【００３４】
本明細書および請求項に示す如きＲ１は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の５員もしくは６員の単環式もしくは９員から１２員の二環式複素環式環系であってもよい。前記単環式もしくは二環式環系の例には、この上のパラグラフで基Ｈｅｔの例として挙げた環のいずれも含まれかつ加うるにピリジルまたはピリミジニルと縮合しているこの上のパラグラフに挙げた単環式複素環、例えばピロロピリジン（特に１Ｈ−ピロロ［２，３］−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン）、ナフチリジン（特に１，８−ナフチリジン）、イミダゾピリジン（特に１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン）、ピリドピリミジン、プリン（特に７Ｈ−プリン）などのいずれも含まれる。
【００３５】
興味の持たれるＨｅｔまたはＲ１基には、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを包含）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、またはベンゼン環と縮合している前記複素環、例えばインドリル、インダゾリル（特に１Ｈ−インダゾリル）、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルのいずれも含まれる。
【００３６】
Ｈｅｔ基であるピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−置換ピペラジニルは、好適には、それらの窒素原子を通して結合している（即ち、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−置換１−ピペラジニル）。
【００３７】
各「アリール」はこの上に示した通りであり、好適には、この上に示した置換基で置換
されているフェニルである。これは等しくアリールＣ１−６アルキル（これは特にアリールメチル、例えばベンジルであり得る）にも当てはまる。
【００３８】
前記定義で用いた分子部分のいずれに関する基の位置もそれが化学的に安定である限り前記部分上の如何なる場所であってもよいことを注目すべきである。
【００３９】
前記変項の定義で用いた基には、特に明記しない限り、可能なあらゆる異性体が含まれる。例えば、ピリジルには２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれ、ペンチルには１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。
【００４０】
いずれかの変項がいずれかの成分の中に２回以上存在する場合、各定義は独立している。
【００４１】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」または「本化合物」または同様な用語を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それに式（Ｉ）で表される化合物、これらのサブグループ、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物の各々およびいずれも包含させることを意味する。１つの態様には、本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれもばかりでなくそれらの可能な立体異性体形態物としてのＮ−オキサイド、塩も含まれる。別の態様には、本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれもばかりでなくそれらの可能な立体異性体形態物としての塩も含まれる。
【００４２】
前記式（Ｉ）で表される化合物はキラル中心を数個有することで立体化学異性体形態として存在する。本明細書で用いる如き用語「立体化学異性体形態物」は、同じ結合配列で結合している同じ原子で構成されているが交換不能な異なる三次元構造［式（Ｉ）で表される化合物が持ち得る］を有する可能な化合物の全部を定義するものである。
【００４３】
ある置換基の中のキラル原子の絶対配置を表示する目的で（Ｒ）または（Ｓ）を用いる例を言及する時、その表示は化合物全体を考慮するものであり、孤立した置換基を考慮するものでない。
【００４４】
特に明記しない限り、ある化合物の化学的表示は、前記化合物が持ち得る可能なあらゆる立体化学異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的分子構造を有するジアステレオマーおよび／または鏡像異性体の全部を含有し得る。本発明の化合物の立体化学異性体形態物の高純度形態または互いの混合物の形態の両方の全部を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００４５】
本明細書に記述する如き化合物および中間体の立体異性体的に高純度の形態物は、前記化合物または中間体の基本的分子構造と同じ構造を有する他の鏡像異性体もジアステレオマー形態も実質的に存在しない異性体であるとして定義する。特に、用語「立体異性体的に高純度」は、立体異性体過剰度が少なくとも８０％（即ち、一方の異性体が最小限で９０％でもう一方の可能な異性体が最大限で１０％）から立体異性体過剰度が１００％（即ち、一方の異性体が１００％でもう一方の異性体が０）の化合物もしくは中間体、より特別には、立体異性体過剰度が９０％から１００％、更により特別には立体異性体過剰度が９４％から１００％、最も特別には立体異性体過剰度が９７％から１００％の化合物または中間体に関する。用語「鏡像異性体的に高純度」および「ジアステレオマー的に高純度」は同様な様式で理解されるべきであるが、それぞれ、当該混合物の鏡像異性体過剰度およびジアステレオマー過剰度に関する。
【００４６】
本技術分野で公知の手順を適用することで、本発明の化合物および中間体の立体異性体的に高純度の形態物を得ることができる。例えば、光活性酸もしくは塩基を用いて生じさせたジアステレオマー塩を選択的に結晶化させることで鏡像異性体を互いに分離することができる。それの例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸である。別法として、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術で鏡像異性体を分離することも可能である。また、適切な出発材料の相当する立体化学的に高純度の異性体形態物を用いて前記立体化学的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、但し反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、前記化合物の合成を立体特異的調製方法を用いて実施する。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００４７】
通常方法を用いて式（Ｉ）で表される化合物のジアステレオマーラセミ体を個別に得ることができる。有利に用いることができる適切な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーなどである。
【００４８】
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、塩、溶媒和物、第四級アミンまたは金属錯体およびこれらの調製で用いる中間体の中の数種に関しては、絶対的な立体化学配置を実験で測定することを実施しなかった。本分野の技術者は、本技術分野で公知の方法、例えばＸ線回折などを用いてそのような化合物の絶対的配置を決定することができるであろう。
【００４９】
本発明は、また、これに本化合物に存在する原子の同位体の全部を包含させることも意図する。同位体には、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的例として、限定するものでないが、水素の同位体には三重水素および二重水素が含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００５０】
本文の全体に渡って用いる如き用語「プロドラッグ」は、生体内で結果としてもたらされる当該誘導体の生物学的変換生成物が前記式（Ｉ）で表される化合物で定義した如き活性薬剤であるような薬理学的に受け入れられる誘導体、例えばエステル、アミドおよびホスフェートなどを意味する。ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．編集、１９９２、「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」、１３−１５頁）（引用することによって本明細書に組み入れられる）にプロドラッグが一般的に記述されている。プロドラッグは好適には優れた水溶性、向上した生物学的利用能を有しかつ容易に代謝されて生体内で活性阻害剤になる。本発明の化合物のプロドラッグの調製は、本化合物に存在する官能基に修飾を修飾部分が常規の操作または生体内のいずれかで開裂を起こして親化合物が生じるように受けさせることで実施可能である。
【００５１】
生体内で加水分解を起こす製薬学的に受け入れられるエステルであるプロドラッグが好適であり、そのようなプロドラッグを、ヒドロキシもしくはカルボキシル基を有する式（Ｉ）で表される化合物から生じさせる。生体内で加水分解を起こすエステルは、ヒトまたは動物の体の中で加水分解を起こすエステルであり、それによって、親の酸もしくはアルコールが生じる。カルボキシに適切な製薬学的に受け入れられるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステルなど、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルなど、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルなど、およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、そ
れを本発明の化合物の中のカルボキシ基のいずれかの所に生じさせることができる。
【００５２】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）で表される化合物の生体内加水分解性エステルには、無機エステル、例えばホスフェートエステルなど、およびα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物が含まれ、これらのエステルが生体内で加水分解を起こして開裂する結果として親のヒドロキシ基が生じる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシに関して選択する生体内加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシエステルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例にはモルホリノおよびピペリジノ（これらは環の窒素原子がベンゾイル環の３位または４位にメチレン基を通して結合）が含まれる。
【００５３】
前記式（Ｉ）で表される化合物の塩を治療で用いる場合、それらは対イオンが製薬学的に受け入れられるイオンである塩である。しかしながら、製薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩もまた使用可能であり、例えば製薬学的に受け入れられる化合物を調製または精製する時などに使用可能である。塩が製薬学的に受け入れられるか否かに拘わらず、あらゆる塩を本発明の範囲内に包含させる。
【００５４】
本明細書の上に記述した如き製薬学的に受け入れられる酸付加塩および塩基付加塩に、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸および塩基付加塩形態物を包含させることを意味する。そのような製薬学的に受け入れられる酸付加塩を便利には塩基形態物をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（即ちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【００５５】
逆に、前記塩形態を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【００５６】
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンなどとの塩、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
【００５７】
本明細書の上で用いた如き用語「付加塩」には、また、式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなくこれの塩が形成し得る溶媒和物も含まれる。そのような溶媒和物は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００５８】
本明細書の上で用いた如き用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの間の反応によって前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る第四級アンモ
ニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正帯電窒素を有する。製薬学的に受け入れられる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。選択した対イオンをイオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【００５９】
本化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１個または数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００６０】
前記式（Ｉ）で表される化合物は金属と結合する特性、キレート化合物を生じる特性および錯体を生じる特性を持ち得、従って金属錯体または金属キレート化物としても存在し得ると理解する。そのような前記式（Ｉ）で表される化合物の金属化誘導体を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００６１】
前記式（Ｉ）で表される化合物の数種はまた互変異性体形態でも存在し得る。そのような形態を前記式の中に明らかには示さなかったが、それらも本発明の範囲内に含めることを意図する。
【００６２】
上述したように、前記式（Ｉ）で表される化合物は不斉中心を数個有する。そのような不斉中心の各々をより効率良く示す目的で以下の構造式に示す如き番号付けシステムを用いる。
【００６３】
【化２】
0005426163.tif 000003
【００６４】
不斉中心が大員環の１、４および６位ばかりでなく−Ｌ−Ｒ１基を持つピロリジン部分またはプロリン残基の中の炭素原子３’の所に存在する。そのような不斉中心は各々がＲもしくはＳ配置で存在し得る。
【００６５】
１位の所の立体化学は好適にはＬ−アミノ酸配置のそれ、即ちＬ−プロリンのそれに相当する。
【００６６】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造フラグメント：
【００６７】
【化３】
0005426163.tif 000004
【００６８】
［ここで、Ｃ７は７位の所の炭素を表し、そして４および６位の所の炭素はシクロプロパン環の不斉炭素原子である］
で表される如きシクロプロピル基を含有する。
【００６９】
本発明の化合物の他のフラグメントの所にも他の可能な不斉中心が存在するが、そのような２つの不斉中心が存在することは、本化合物がジアステレオマーの混合物、例えば以下に示すように７位の所の炭素がカルボニルに対してｓｙｎであるか或はアミドに対してｓｙｎの配置である式（Ｉ）で表される化合物のジアステレオマーなどの混合物として存在する可能性があることを意味する。
【００７０】
【化４】
0005426163.tif 000005
【００７１】
１つの態様は、７位の所の炭素がカルボニルに対してｓｙｎの配置である式（Ｉ）で表される化合物に関する。別の態様は、４位に位置する炭素の所の配置がＲである式（Ｉ）で表される化合物に関する。式（Ｉ）で表される化合物の特定サブグループは、７位に位置する炭素の配置がカルボニルに対してｓｙｎでありそして４位に位置する炭素の所の配置がＲであるサブグループである。
【００７２】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、また、プロリン残基も含有する。１（または５’）位の所の置換基および置換基−Ｌ−Ｒ１（３’位の所）の置換基の配置がトランスである式（Ｉ）で表される化合物が好適である。特に、１位がＬ−プロリンに相当する配置を有しかつ置換基−Ｌ−Ｒ１の配置が１位に関してトランスである式（Ｉ）で表される化合物に興味が持たれる。前記式（Ｉ）で表される化合物は、好適には、以下に描写する如き式（Ｉ−ａ）で表される構造で示す如き立体化学を有する：
【００７３】
【化５】
0005426163.tif 000006
【００７４】
本発明の１つの態様は、下記の条件の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかに関する：
（ａ）Ｒ３およびＲ４の両方が水素である；
（ｂ）Ｌが−Ｏ−である；
（ｃ）炭素原子７と８の間に二重結合が存在する。
【００７５】
式（Ｉ）で表される特別なサブグループの化合物は、下記の構造式：
【００７６】
【化６】
0005426163.tif 000007
【００７７】
で表される化合物である。
【００７８】
式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の中で特に式（Ｉ−ａ）で表される化合物の立体化学配置を有する化合物に興味が持たれる。
【００７９】
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の炭素原子７と８の間の二重結合の配置はシスまたはトランス配置であり得る。好適には、式（Ｉ−ｂ）で示すように、炭素原子７と８の間の二重結合の配置はシスである。
【００８０】
式（Ｉ）で表される更に別の特別なサブグループの化合物は、下記の構造式で表される
化合物である：
【００８１】
【化７】
0005426163.tif 000008
【００８２】
式（Ｉ−ｃ）で表される化合物の中で特に式（Ｉ−ａ）で表される化合物の立体化学配置を有する化合物に興味が持たれる。
【００８３】
（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）および（Ｉ−ｃ）において、適宜、Ｌ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で示した如くである。
【００８４】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｃ）で表される化合物のこの上で定義したサブグループばかりでなく本明細書に定義する他の如何なるサブグループにもまたそのような化合物のＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物のいずれも包含させることを意味すると理解されるべきである。
【００８５】
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが２の場合、エタンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが３の場合、プロパンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが４の場合、ブタンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが５の場合、ペンタンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが６の場合、ヘキサンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される特別なサブグループの化合物は、ｎが４または５である化合物である。
【００８６】
式（Ｉ）で表される化合物のさらなるサブグループは、Ｒ１がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリミジニル、［１，８］ナフチリジニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル［これらは全部場合により式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義の中でＲ１に関して挙げた置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］である本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００８７】
式（Ｉ）で表される化合物の他のサブグループは、
（ａ）Ｒ１がフェニル、ナフチル（例えばナフト−１−イルまたはナフト−２−イル）、キノリニル（特にキノリン−４−イル）、イソキノリニル（特にイソキノリン−１−イル）、キナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）、ピリジル（特に３−ピリジル）、ピリミジニル（特にピリミジン−４−イル）、ピリダジニル（特にピリダジン−３−イルおよびピリダジン−２−イル）、［１，８］ナフチリジニル（特に［１，８］ナフチリジン−４−イル）である；
（ｂ）Ｒ１がトリアゾリル（特にトリアゾール−１−イル、トリアゾール−２−イル）、テトラゾリル（特にテトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル）、６−オキソ−ピリダジン−１−イル、ピラゾリル（特にピラゾール−１−イル）またイミダゾリル（特にイミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル）である；
（ｃ）Ｒ１が
【００８８】
【化８】
0005426163.tif 000009
【００８９】
から選択される複素環である
［ここで、上述したＲ１基は各々が場合により式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義の中でＲ１に関して挙げた置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］
本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００９０】
本発明の態様は、Ｌが直接結合、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａ−、特にＬが−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｏ−、より特別にはＬが−Ｏ−である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００９１】
好適には、Ｌは−Ｏ−でありそしてＲ１はこの上の（ａ）で示した通りである。好適には、Ｌは直接結合でありそしてＲ１はこの上の（ｂ）で示した通りである。好適には、Ｌは二価基−ＯＣ（＝Ｏ）−でありそしてＲ１はこの上の（ｃ）で示した通りである。
【００９２】
本発明の態様は、Ｌが−Ｏ−でありそしてＲ１がキノリニル（特にキノリン−４−イル）、イソキノリニル（特にイソキノリン−１−イル）、キナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）またはピリミジニル（特にピリミジン−４−イル）であり、これらがいずれも独立して場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、Ｃ３−７シク
ロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａで１、２または３置換されていてもよく、ここで、アリールまたはＨｅｔが各々独立して場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、チオモルホリニルまたはモルホリニルで置換されていてもよく、そしてここで、前記モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル基が場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００９３】
本発明の態様は、Ｌが−Ｏ−でありそしてＲ１がキノリニル（特にキノリン−４−イル）、イソキノリニル（特にイソキノリン−１−イル）、キナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）またはピリミジニル（特にピリミジン−４−イル）であり、これらがいずれも独立して場合によりメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、フェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、ピリジル、Ｃ１−４アルキルピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ１−４アルキルピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、Ｃ１−４アルキル−ピラゾリル、チアゾリル、Ｃ１−４アルキルチアゾリル、シクロプロピルチアゾリルまたはモノ−もしくはジＣ１−４アルキル−アミノチアゾリルで１、２または３置換されていてもよく、ここで、前記モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル基が場合により１または２個のＣ１−６アルキル（特に１または２個のメチル）基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００９４】
本発明の態様は、Ｒ１が場合により式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で示した如きＲ１の単環式もしくは二環式環系上の可能な置換基として挙げた置換基から選択される１、２、３または４（または１、２または３）個の置換基で置換されていてもよいキノリニルである式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００９５】
本発明の特定の態様は、Ｒ１が
（ｄ−１）式
【００９６】
【化９】
0005426163.tif 000010
【００９７】
で表される基、
（ｄ−２）式
【００９８】
【化１０】
0005426163.tif 000011
【００９９】
で表される基、
（ｄ−３）式
【０１００】
【化１１】
0005426163.tif 000012
【０１０１】
で表される基、
（ｄ−４）式
【０１０２】
【化１２】
0005426163.tif 000013
【０１０３】
で表される基、または特に
（ｄ−４−ａ）式
【０１０４】
【化１３】
0005426163.tif 000014
【０１０５】
で表される基、
（ｄ−５）式
【０１０６】
【化１４】
0005426163.tif 000015
【０１０７】
で表される基、または特に
（ｄ−５−ａ）式
【０１０８】
【化１５】
0005426163.tif 000016
【０１０９】
で表される基
［ここで、基（ｄ−１）−（ｄ−５）ばかりでなく（ｄ−４−ａ）および（ｄ−５−ａ）中の各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｂ’、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｄ’、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆは、独立して、式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で示した如きＲ１の単環式もしくは二環式環系上の可能な置換基として挙げた置換基から選択される置換基のいずれかであるか、或は特に、
基（ｄ−１）−（ｄ−５）ばかりでなく（ｄ−４−ａ）および（ｄ−５−ａ）中のＲ１ｂおよびＲ１ｂ’は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ（特にアミノまたはモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ（特にアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ
カルボニル）、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ（特にＲ６ａはＣ１−６アルキルである）であってもよく、
ここで、この上または本明細書の以下に記述する各Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａは、独立して、式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で定義した通りであるか、或は特に、
基（ｄ−１）−（ｄ−５）ばかりでなく（ｄ−４−ａ）および（ｄ−５−ａ）中のＲ１ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、モノＣ１−６アルキルアミノ、アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔであり；
より具体的には、Ｒ１ａはＣ１−６アルコキシ、アリールまたはＨｅｔであり；Ｒ１ａが、各々が式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で示した如く置換されているメトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルである態様に興味が持たれ、特定の態様では、前記アリールまたはＨｅｔは、各々独立して、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルで置換されていてもよく、そしてここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、特に、Ｒ１ａは基Ｈｅｔであってもよく、ここで、Ｈｅｔにはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルが含まれ得、そしてここで、前記モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい］
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１１０】
本発明の態様は、Ｒ１ａが基
【０１１１】
【化１６】
0005426163.tif 000017
【０１１２】
であるか、特にＲ１ａが
【０１１３】
【化１７】
0005426163.tif 000018
【０１１４】
［ここで、可能ならば窒素がＲ１ｃ置換基または分子の残りとの連結部を持っていてもよく、Ｒ１置換基のいずれの中のＲ１ｃも各々式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義の中で示した如きＲ１の単環式もしくは二環式環系上の可能な置換基として挙げた置換基から選択可能であり、
具体的には、各Ｒ１ｃは、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルキル（特にトリフルオロメチル）、−ＮＲ５ａＲ５ｂ（特にアミノまたはモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ（特にアミノ
カルボニルまたはモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル）、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ（ここで、特にＲ６ａはＣ１−６アルキルである）、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチルピペラジニル）であってもよく、そしてここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、
より具体的には、各Ｒ１ｃは、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルであってもよく、そしてここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、そして前記フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノから各々独立して選択される１、２または３（特に１または２）個の置換基で置換されていてもよく、
より具体的には、各Ｒ１ｃは、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルであってもよく、そしてここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、
そしてここで、Ｒ１ｃが窒素原子上の置換基である場合、これは好適には炭素原子または炭素原子の中の１つを通して窒素と結合している炭素含有置換基であり、
具体的には、各Ｒ１ｄおよびＲ１ｄ’は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロであってもよいか、或は
より具体的には、（ｄ−３）中の各Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロであってもよく、
具体的には、Ｒ１ｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチルピペラジニル）であってもよく、そしてここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、
好適には、各Ｒ１ｂは、Ｃ１−６アルコキシ、より好適にはメトキシであり、
具体的には、Ｒ１ｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチルピペラジニル）またはモルホリニルであってもよい］
から成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１１５】
本発明の特定の態様は、Ｒ１が７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルでありそしてＬが−Ｏ−である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１１６】
本発明の態様は、Ｒ１が
（ｅ）場合により式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で示した如きＲ１の単環式もしくは二環式環系上の可能な置換基として挙げた置換基から選択される１、２、３または４（または１、２または３）個の置換基で置換されていてもよいイソキノリニル（特に１−イソキノリニル）である、
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１１７】
そのような特定の態様は、Ｒ１が
（ｅ−１）式：
【０１１８】
【化１８】
0005426163.tif 000019
【０１１９】
で表される基、または特に
（ｅ−１−ａ）式：
【０１２０】
【化１９】
0005426163.tif 000020
【０１２１】
で表される基
［ここで、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃは、互いに独立して、式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で示した如きＲ１の単環式もしくは二環式環系上の可能な置換基として挙げた置換基から選択される置換基のいずれかであり、特に
Ｒ９ａは、この上に示した如きＲ１ａと同じ意味を持ち得、特に、これはアリールまたはＨｅｔであってもよく、これらはいずれも場合により式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義（置換基の数を包含）で示した如きアリールまたはＨｅｔの置換基として挙げた基のいずれかで置換されていてもよく、特に、前記アリールまたはＨｅｔはＲ１０基で１、２または３（特に１）置換されてもよく、ここで、前記Ｒ１０は、この上で定義した如き式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で示した如きアリールまたはＨｅｔの置換基として挙げた基のいずれかであってもよく、特にＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、場合によりＣ１−６アルキルで１置換もしくは２置換されてもよいアミノ、またはアミノカルボニル、またはモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであり、ここで、Ｈｅｔには、また、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）またはモルホリニルも含まれ、ここで、前記モルホリニルまたはピペリジニル基は場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、そして前記フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノから各々独立して選択される１、２または３（特に１または２）個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９ｂは、この上に示した如きＲ１ｂと同じ意味を持ち得、特に、これは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、ハロ（例えばブロモ、クロロまたはフルオロ）であってもよく、
Ｒ９ｃは、この上に示した如きＲ１ｃと同じ意味を持ち得、特に、これは水素またはＣ１−６アルコキシであってもよい］
である態様である。
【０１２２】
特に、（ｅ−１）または（１−ｅ−ａ）の下で示したイソキノリニル基におけるＲ９ａには、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルが含まれ、これらはいずれも場合によりこの上で定義した如きＲ１０で置換されていてもよく、特に場合によりＲ１０［これは水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル）、アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）またはモルホリニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アミノカルボニルまたはモノもしくはジＣ１−６アルキルアミノであってもよい］で置換されていてもよく、そしてここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい。
【０１２３】
好適には、（ｅ−１）または（１−ｅ−ａ）の下で示したイソキノリニル基におけるＲ９ａには、この上に示した基（ｑ）、（ｑ’）、（ｑ’−１）、（ｑ−１）、（ｑ−２）、（ｑ−３）、（ｑ−４）ばかりでなく
【０１２４】
【化２０】
0005426163.tif 000021
【０１２５】
［ここで、各Ｒ１０は、式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で示した如きＨｅｔの置換基として挙げた基のいずれかであるか、或は特にＲ１０は、この上で定義した通りであり、特にＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル）、アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、モルホリニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アミノカルボニルまたはモノもしくはジＣ１−６アルキルアミノであり、そしてここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい］
のいずれも含まれる。
【０１２６】
また、好適には、（ｅ−１）または（ｅ−１−ａ）の下で示したイソキノリニル基におけるＲ９ａには、
【０１２７】
【化２１】
0005426163.tif 000022
【０１２８】
［ここで、各Ｒ１０は、この上で定義した通りであり、特に水素、ハロ、Ｃ１−６アルキ
ル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル）、アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、モルホリニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アミノカルボニルまたはモノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであり、そしてここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい］
が含まれる。
【０１２９】
（ｅ−２）の下で示したイソキノリニル基におけるＲ９ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ（例えばブロモ、クロロまたはフルオロ）、特に水素またはブロモであってもよい。
【０１３０】
（ｅ−２）の下で示したイソキノリニル基におけるＲ９ｂは、水素またはＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）であってもよい。
【０１３１】
本発明の態様は、Ｒ１が
【０１３２】
【化２２】
0005426163.tif 000023
【０１３３】
［ここで、Ｒ９ｂは、水素またはハロ（例えばブロモ）でありそしてＲ９ｃは水素またはＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）である］
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１３４】
本発明の態様は、Ｒ１が
【０１３５】
【化２３】
0005426163.tif 000024
【０１３６】
［ここで、Ｒ９ａは、式（Ｉ）で表される化合物のグループまたはサブグループのいずれかで定義した通りであり、そしてＲ９ｂは、水素、ハロまたはトリフルオロメチルである］
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいず
れかである。
【０１３７】
本発明の好適なさらなる態様は、Ｒ１が
【０１３８】
【化２４】
0005426163.tif 000025
【０１３９】
［ここで、Ｒ９ａは、メトキシ、エトキシまたはプロポキシであり、そしてＲ９ｂは水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルである］
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１４０】
本発明のさらなる態様は、Ｒ１が
【０１４１】
【化２５】
0005426163.tif 000026
【０１４２】
［ここで、Ｒ９ｂは水素、ハロまたはトリフルオロメチルである］
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１４３】
本発明の態様は、Ｒ１が
（ｆ）場合により式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で示した如きＲ１の単環式もしくは二環式環系上の可能な置換基として挙げた置換基から選択される１、２、３または４（または１、２または３）個の置換基で置換されていてもよいキナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）である、
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１４４】
Ｒ１のキナゾリン態様には、
（ｆ−１）基：
【０１４５】
【化２６】
0005426163.tif 000027
【０１４６】
特に、（ｆ−１−ａ）基：
【０１４７】
【化２７】
0005426163.tif 000028
【０１４８】
［ここで、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、イソキノリニルであるＲ１に関して上述した意味を有し（例えば基（ｅ−１）、（ｅ−１−ａ）などにおける）、
特に、Ｒ９ａはＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔであり、これらはいずれも場合により１、２または３（特に１）個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであり、ここで、前記ピペリジニルまたはモルホリニルは場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、そして前記フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノから各々独立して選択される（特にＣ１−６アルキルから選択される）１、２または３（特に１または２）個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（特にメチル）、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、ハロ（特にブロモ、クロロまたはフルオロ）であり、
Ｒ９ｃは、水素またはＣ１−６アルコキシである］
が含まれる。
【０１４９】
キナゾリンの場合のＲ９ａの好適な態様には、アリールまたはＨｅｔが含まれ、特にＲ９ａはフェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリル［これらはいずれかも場合により１、２または３（特に１）個のＲ１０（定義した如き）で置換されていてもよい］が含まれる。
【０１５０】
キナゾリンの場合のＲ１０の態様には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ハロ（ジハロ、例えばジフルオロを包含）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）またはモルホリニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−７シクロアルキル（特にシクロプロピル）が含まれる。
【０１５１】
（ｆ−１）または（ｆ−１−ａ）の下で示したキナゾリニル基におけるＲ９ａには、好適には、この上に示した（ｑ）、（ｑ’）、（ｑ’−１）、（ｑ−１）、（ｑ−２）、（ｑ−３）、（ｑ−４）、（ｑ−５）、（ｑ−６）、（ｑ−７）、（ｑ−８）のいずれも含まれ、ここで、これらの基におけるＲ１０は、この上で定義した通りであるか、或は特に水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルまたはモルホリニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはアミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルである。
【０１５２】
キナゾリンの場合のＲ９ａには、
【０１５３】
【化２８】
0005426163.tif 000029
【０１５４】
［ここで、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル）、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルアミド、モルホリニルまたはピペリジン−１−イルであり、ここで、前記モルホリニルおよびピペリジニルは場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい］
が含まれ得る。
【０１５５】
キナゾリンの場合の追加的Ｒ９ａ態様には、１または２個のＲ１０基、例えば水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、飽和単環式アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはアミノカルボニル、モノ−およびジＣ１−６アルキルアミノカルボニルまたはハロ（特にフルオロ）などで置換されているフェニルが含まれる。
【０１５６】
キナゾリンの場合のＲ９ｂの態様には、水素、Ｃ１−６アルキル（特にメチル）、ハロ（例えばブロモ、クロロまたはフルオロ）が含まれ、特にＲ９ｂは水素またはブロモである。
【０１５７】
キナゾリンの場合のＲ９ｃの態様には、水素またはＣ１−６アルコキシ（特にメトキシ）が含まれる。
【０１５８】
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの特定態様は、Ｒ１が
【０１５９】
【化２９】
0005426163.tif 000030
【０１６０】
［ここで、Ｒ９ｂは水素またはメチルであり、そして各Ｒ１０およびＲ９ｃは、この上に示した通りであり、特にＲ９ｃは水素またはＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）である］
である態様である。
【０１６１】
本発明の態様は、Ｒ１が
【０１６２】
【化３０】
0005426163.tif 000031
【０１６３】
［ここで、Ｒ９ａは、式（Ｉ）で表される化合物のグループまたはサブグループのいずれかで定義した通りであり、好適には、Ｒ９ａは、ｐ−メトキシフェニルまたはｐ−フルオロメチルであり、そしてＲ９ｂは水素、ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである］である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１６４】
本発明の好適なさらなる態様は、Ｒ１が
【０１６５】
【化３１】
0005426163.tif 000032
【０１６６】
［ここで、Ｒ９ａは、メトキシ、エトキシまたはプロポキシであり、そしてＲ９ｂは水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルである］
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１６７】
本発明のさらなる態様は、Ｒ１が
【０１６８】
【化３２】
0005426163.tif 000033
【０１６９】
［ここで、Ｒ９ｂは水素、ハロまたはトリフルオロメチルである］
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１７０】
Ｒ１がこの上に示した如き基（ｄ−１）−（ｄ−５）、（ｅ−１）−（ｅ−３）、（ｆ−１）−（ｆ−３）、（ｇ−１）−（ｇ−２）である態様のサブグループの化合物の中で、Ｌが−Ｏ−であるサブグループの中の化合物が好適である。
【０１７１】
本発明の態様は、Ｌが直接結合でありそしてＲ１が１Ｈ−ピロール、１Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、キノリン、シンノリン、１Ｈ−ピロロ［２，３］−ｂ］ピリジン、１Ｈ−インドール、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１Ｈ−インダゾール、７Ｈ−プリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１，３−ジヒドロ−ベンゾインダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−ベンゾインダゾール−２−チオン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール、１Ｈ−キノチン−２−オン、１Ｈ−キノリン−４−オン、１Ｈ−キナゾリン−４−オン、９Ｈ−カルバゾールおよび１Ｈ−キナゾリン−２−オン［これらは各々場合により式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で示したＲ１置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１７２】
本発明のさらなる態様は、Ｌが直接結合でありそしてＲ１がピロリジン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、ピロリジン−２，５−ジオン、ピペリジン−２，６−ジオン、ピペリジン−２−オン、ピペラジン−２，６−ジオン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン、モルホリン、ピラゾリジン−３−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、ピペリジン、テトラヒドロフ
ラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサンおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジン［これらは各々場合により式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で示したＲ１置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１７３】
本発明の態様は、Ｌが直接結合でありそしてＲ１が以下に示す如き場合により置換されていてもよいピラゾール：
【０１７４】
【化３３】
0005426163.tif 000034
【０１７５】
［ここで、Ｒ１ｇは、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＯｐＲ８、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１ｈは、水素、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、そして
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７およびＲ８は、この上で定義した通りである］
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１７６】
本発明の態様は、Ｌが直接結合でありそしてＲ１が以下に示す如き場合により置換されていてもよいトリアゾリル：
【０１７７】
【化３４】
0005426163.tif 000035
【０１７８】
［ここで、Ｒ１ｉおよびＲ１ｊは、各々独立して、水素、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、および場合により−ＮＲ５ａＲ５ｂまたはアリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから成る群から選択されるか、或は別法として、Ｒ１ｉとＲ１ｊがこれらが結合している炭素原子と一緒になってアリールおよびＨｅｔから成る群から選択される環式部分を形成していてもよい］
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいず
れかである。
【０１７９】
Ｌが直接結合である場合のＲ１に好適なさらなる置換基には、以下に示す如きピリダジノンおよびこれの誘導体：
【０１８０】
【化３５】
0005426163.tif 000036
【０１８１】
［ここで、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌおよびＲ１ｍは、独立して、水素、アジド、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから成る群から選択されるか、或は別法として、ＲＲ１ｋとＲ１ｌまたはＲ１ｌとＲ１ｍがこれらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル部分を形成していてもよく、このフェノール部分は場合によりアジド、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよい］
が含まれる。
【０１８２】
本発明の態様は、Ｌが−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−であるか、或は特にＬが−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−でありそしてＲ１がこの上で定義した如きアリールであるか或はＲ１が場合により式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義に示した如きアリール基の可能な置換基として挙げた置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、特にＲ１が式：
【０１８３】
【化３６】
0005426163.tif 000037
【０１８４】
［式中、Ｒ９ｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルまたはハロであり、
Ｒ９ｆは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ、ハロ、Ｈｅｔまたはアリールであり、ここで、Ｈｅｔおよびアリールは本明細書で定義した通りであり、そして
Ｒ６ａは、Ｃ１−６アルキルであり、好適にはＲ６ａはメチルまたはエチルである］
で表される基である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１８５】
特に、Ｒ９ｅは水素、フルオロまたはトリフルオロメチルであってもよい。
【０１８６】
特に、Ｒ９ｆは−ＣＯＯＣ１−６アルキル（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ）、フェニル、
チアゾリル、１−ピペリジニルまたは１−ピラゾリルであってもよく、ここで、前記フェニル、ピペリジニルおよびピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、特にメチルで置換されていてもよい。
【０１８７】
本発明の他の態様は、Ｌが−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−であるか、或は特にＬが−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−でありそしてＲ１が式：
【０１８８】
【化３７】
0005426163.tif 000038
【０１８９】
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、アジド、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、特に、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、ハロ、ニトロ、カルボキシル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、
Ｗは、アリールまたはＨｅｔであるか、或はＷは−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ６ａ（ここで、Ｒ６ａはＣ１−６アルキル、好適にはメチルまたはエチルである）である］
で表される基である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１９０】
式（Ｉ）で表される化合物の他のサブグループは、Ｗがフェニル、ナフチル（特にナフト−１−イルまたはナフト−２−イル）、ピロリル（特にピロール−１−イル）、ピリジル（特に３−ピリジル）、ピリミジニル（特にピリミジン−４−イル）、ピリダジニル（特にピリダジン−３−イルおよびピリダジン−２−イル）、６−オキソ−ピリダジン−１−イル、トリアゾリル（特に１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、より詳細には１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、テトラゾリル（特にテトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル）、ピラゾリル（特にピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル）、イミダゾリル（特にイミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル）、チアゾリル（特にチアゾール−２−イル）、ピロリジニル（特にピロリジン−１−イル）、ピペリジニル（特にピペリジン−１−イル）、ピペラジニル（特に１−ピペラジニル）、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−Ｃ１−６アルキルピペラジン−１−イル、より詳細には４−メチル−ピペラジン−１−イル）、フラニル（特にフラン−２−イル）、チエニル（特にチエン−３−イル）、モルホリニル（特にモルホリン−４−イル）［これらは全部場合によりＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］である本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１９１】
特に、Ｗはフェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピロール−１−イル、３−ピリジル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、６
−オキソ−ピリダジン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、フラン−２−イル、チエン−３−イル、モルホリン−４−イル［これらは全部場合によりＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル（例えばトリフルオロメチル）およびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］であってもよい。
【０１９２】
式（Ｉ）で表される化合物のさらなるサブグループは、Ｗが１または２個のＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルで置換されているチアゾール−２−イルである本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。式（Ｉ）で表される化合物の好適なサブグループは、Ｗが下記の構造：
【０１９３】
【化３８】
0005426163.tif 000039
【０１９４】
から選択される本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１９５】
本発明の態様は、Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立して水素、ハロ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、アリールまたはＨｅｔである式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１９６】
本発明の態様は、Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立して水素、ハロ、ニトロ、カルボキシル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルまたはシアノである式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１９７】
本発明の好適な態様は、Ｒ１０およびＲ１１の中の一方が水素である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１９８】
本発明の好適な態様は、Ｒ１０およびＲ１１の中の一方がハロ（特にフルオロ）、トリフルオロメチルまたはＣ１−６アルキル（特にメチル）である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。他の好適な態様は、Ｒ１０およびＲ１１の中の一方がハロ（特にフルオロ）、トリフルオロメチルまたはメチルでありそしてＲ１０およびＲ１１の中のもう一方が水素である態様である。
【０１９９】
本発明の好適な態様は、Ｒ１０およびＲ１１の中の一方がＷ基に対してパラ位に位置す
る式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。好適なさらなる態様は、Ｒ１０およびＲ１１の中の一方がハロ（特にフルオロ）、トリフルオロメチルまたはメチルでありそしてＷに対してパラ位に位置し、Ｒ１０およびＲ１１の中のもう一方がこの上で定義した通りであってもよいか或は水素であってもよい式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０２００】
本発明の態様は
（ａ）Ｒ２が−ＮＨＲ５ｃ［ここで、Ｒ５ｃは特にＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｈｅｔである］である；
（ｂ）Ｒ２が−ＯＲ６［ここで、Ｒ６は特にＣ１−６アルキル、例えば水素、メチル、エチルまたはｔ−ブチルであり、好適にはＲ６は水素である］である；
（ｃ）Ｒ２が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８［ここで、Ｒ８は特にＣ１−６アルキル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルまたはアリールであり、例えばＲ８はメチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピルまたはフェニルである］である；
（ｄ）Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５ｃ［ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６またはＲ７は、この上で定義した通りである］、好適にはＲ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ５ｃ［ここで、Ｒ５ｃはシクロプロピルである］である；
（ｅ）Ｒ２が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ５ａＲ５ｂ［ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは特に各々独立して水素、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルである］、例えばＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２である；
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０２０１】
本発明のさらなる態様は、Ｒ２が−ＮＨＲ５ｃでありそしてＲ５ｃが
【０２０２】
【化３９】
0005426163.tif 000040
【０２０３】
から選択されるＨｅｔ基である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０２０４】
本発明のさらなる態様は、Ｒ２が−ＮＨＲ５ｃでありそしてＲ５ｃが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６で置換されているＣ１−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０２０５】
本発明のさらなる態様は、
（ａ）Ｒ３およびＲ４の両方が水素である；
（ｂ）Ｒ３およびＲ４の両方がＣ１−６アルキルである；
（ａ）Ｒ３とＲ４がこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成している；
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０２０６】
大員環内（即ち炭素原子７と８の間）に二重結合もしくは単結合を有する前記式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では以降式（Ｉ−ｄ）または（Ｉ−ｅ）で表す］を３構成ブロックＰ１、Ｐ２、Ｐ３で構成させる。構成ブロックＰ１に更にＰ１’尾も含有させる。
【０２０７】
構成ブロックＰ１とＰ２、Ｐ３とＰ２および場合によりＰ１とＰ１’の連結はアミド結合の形成を伴う。化合物（Ｉ−ｄ）または（Ｉ−ｃ）を生じさせるための構成ブロックＰ１、Ｐ１’、Ｐ２およびＰ３の連結は所定の如何なる順で実施してもよい。これらの段階の１つは環化を伴い、それによって大員環が生じる。式（Ｉ−ｅ）で表される化合物の調製は、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を用い、二重結合に還元を受けさせることで実施可能である。
【０２０８】
【化４０】
0005426163.tif 000041
【０２０９】
本明細書の以下に記述する合成手順は、ラセミ体、立体化学的に高純度の中間体または最終生成物または立体異性体混合物のいずれにも同様に適用可能であることを意味する。立体異性体形態を生じさせるラセミ混合物および立体化学混合物の分離は合成手順のいずれかの段階で実施可能である。１つの態様における中間体および最終生成物は、この上に式（Ｉ−ａ）で表される化合物に関して示した立体化学を有する。
【０２１０】
１つの態様では、最初にアミド結合を生じさせた後にＰ３とＰ１の間に二重結合連結を生じさせることに伴わせて環化を起こさせて大員環を生じさせることで化合物（Ｉ−ｄ）を調製する。
【０２１１】
好適な態様では、Ｃ７とＣ８の間の結合が二重結合である化合物（Ｉ）［これはこの上で定義した如き式（Ｉ−ａ）で表される化合物である］の調製は、下記の反応スキーム：
【０２１２】
【化４１】
0005426163.tif 000042
【０２１３】
に概略を示すようにして実施可能である。
【０２１４】
大員環の形成は、オレフィンメタセシス反応を適切な金属触媒、例えばＭｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｈ．Ｅ．、Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８、（１９９６）、９６０６−９６１４；Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｊ．Ｓ．、Ｈａｒｒｉｔｙ，Ｊ．Ｐ．Ａ．、Ｂｏｎｉｔａｔｅｂｕｓ，Ｐ．Ｊ．、Ｈｏｖｅｙｄａ，Ａ．Ｈ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、（１９９９）、７９１−７９９およびＨｕａｎｇ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、（１９９９）、２６７４−２６７８に報告されているＲｕが基になった触媒、例えばＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒などの存在下で起こさせることで実施可能である。
【０２１５】
空気に安定なルテニウム触媒、例えばビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウムクロライド［Ｎｅｏｌｙｓｔ  Ｍ１（商標）］またはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロライドなどを用いることができる。使用可能な他の触媒は、Ｇｒｕｂｂｓの第一世代および第二世代触媒、即ちそれぞれベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウムおよび（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである。特に、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代および第二世代触媒［これらはそれぞれジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）−ルテニウム（ＩＩ）および１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ−（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムである］に興味が持たれる。また、遷移金属以外の金属、例えばＭｏなどを含有する他の触媒も前記反応で使用可能である。
【０２１６】
前記メタセシス反応は適切な溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、１，２−ジクロロエタンなど中で実施可能である。好適な態様では、前記メタセシス反応をトルエン中で実施する。これらの反応を窒素雰囲気下高温で実施する。
【０２１７】
大員環の中のＣ７とＣ８の間の結合が単結合である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（Ｉ−ｅ）で表される化合物の調製は、式（Ｉ−ｄ）で表される化合物を用いて、式（Ｉ−ａ）で表される化合物の中のＣ７−Ｃ８二重結合に還元を受けさせることで実施可能である。この反応は水素を用いた接触水添を貴金属触媒、例えばＰｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕまたはラネーニッケルなどの存在下で行うことで実施可能である。アルミナに担持されているＲｈに興味が持たれる。この水添反応を好適には溶媒、例えばアルコール、例えばメタ
ノール、エタノールなど、エーテル、例えばＴＨＦなど、またはこれらの混合物中で実施する。また、前記溶媒もしくは溶媒混合物に水を添加することも可能である。
【０２１８】
Ｒ２基とＰ１構成ブロックをつなげる時期は合成の如何なる段階であってもよい、即ち本明細書の上に記述する如き環化の前または後、または環化そして還元の前または後であってもよい。Ｒ２が−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＲ５ｃ、−ＮＨＳＯｐＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＳＯｐＲ８［これらの基を集合的に−ＮＲ２−ａＲ２−ｂで表す］を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｄ−１）で表す］の調製は、Ｒ２基とＰ１の間にアミド結合を生じさせて両方の部分を連結させることで実施可能である。Ｒ２が−ＯＲ６を表す式（Ｉ）で表される化合物［即ち化合物（Ｉ−ｄ−２）］の調製も同様にＲ２基とＰ１をエステル結合の形成で連結させることで実施可能である。１つの態様では、−ＮＲ２−ａＲ２−ｂまたは−ＯＲ６基の導入を、以下の反応スキーム［ここで、Ｇは基：
【０２１９】
【化４２】
0005426163.tif 000043
【０２２０】
を表す］に概略を示すように、化合物（Ｉ）を合成する最終段階で実施する：
【０２２１】
【化４３】
0005426163.tif 000044
【０２２２】
中間体（ＩＩＩ）とアミン（ＩＶ−ａ）の連成をアミド形成反応、例えば本明細書の以下に記述するアミド結合形成手順のいずれかを用いて実施してもよい。詳細には、（ＩＩＩ）に連成剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＥＥＤＱ、ＩＩＤＱ、ＥＤＣＩまたはヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウム［ＰｙＢＯＰ（商標）として商業的に入手可能］などを用いた処理を溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦなど、またはハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなど中で受けさせた後、それを所望の（ＩＶ−ａ）と反応、好適には（ＩＩＩ）と前記連成剤を反応させた後に反応させてもよい。（ＩＩＩ）と（ＩＶ−ａ）の反応を好適には塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど、または１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン（ＤＢＵ）などの存在下で実施する。また、中間体（ＩＩＩ）を活性形態、例えば一般式Ｇ−ＣＯ−Ｚ［式中、Ｚはハロまたは活性エステルの残基を表し、例えばＺはアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシなどであるか、或はＺは混合無水物の残基であってもよい］で表される活性形態に変化させてもよい。１つの態様におけるＧ−ＣＯ−Ｚは酸クロライド（Ｇ−ＣＯ−Ｃｌ）または混合酸無水物（Ｇ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＲまたはＧ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ、後者の中のＲは例えばＣ１−４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチルまたはベンジルなどである）である。活性形態のＧ−ＣＯ−Ｚを所望の（ＩＶ−ａ）と反応させる。
【０２２３】
この上に示した反応に記述した如き（ＩＩＩ）中のカルボン酸を活性化させると内部環化反応がもたらされることで、式
【０２２４】
【化４４】
0005426163.tif 000045
【０２２５】
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｎは、この上に示した通りであり、そして立体中心は、この上、例えば（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）に示した如き立体化学配置を持ち得る］で表されるアザラクトン中間体が生じ得る。中間体（ＩＩＩ−ａ）を反応混合物から通常方法を用いて単離してもよく、その後、その単離した中間体（ＩＩＩ−ａ）を（ＩＶ−ａ）と反応させるか、或は（ＩＩＩ−ａ）の単離を行うことなく（ＩＩＩ−ａ）を含有する反応混合物を更に（ＩＶ−ａ）と反応させることも可能である。連成剤との反応を水に混和しない溶媒中で実施する１つの態様では、（ＩＩＩ−ａ）を含有する反応混合物を水または若干塩基性の水で洗浄することで、水に溶解するあらゆる副生成物を除去してもよい。そのようにして得た洗浄した溶液を次に追加的精製段階無しに（ＩＶ−ａ）と反応させてもよい。他方、中間体（ＩＩＩ−ａ）を単離すると、その単離した生成物（場合により更に精製した後）を（ＩＶ−ａ）と反応させると生じる副生成物の量が少なくかつ反応処理がより容易であると言った特定の利点が得られる可能性がある。
【０２２６】
中間体（ＩＩＩ）とアルコール（ＩＶ−ｂ）の連成をエステル形成反応で起こさせてもよい。例えば、（ＩＩＩ）と（ＩＶ−ｂ）を一緒にして水を物理的、例えば共沸で水を除去するか或は化学的に脱水剤を用いて除去しながら反応させる。また、中間体（ＩＩＩ）を活性形態Ｇ−ＣＯ−Ｚ、例えばこの上に記述した活性形態などに変化させた後、アルコール（ＩＶ−ｂ）と反応させることも可能である。そのようなエステル形成反応を好適には塩基、例えばアルカリ金属の炭酸塩または水素炭酸塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水素炭酸塩など、または第三級アミン、例えばアミド形成反応に関して本明細書に記述したアミン、特にトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンなどの存在下で実施する。このエステル形成反応で使用可能な溶媒には、エーテル、例えばＴＨＦなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３など、炭化水素、例えばトルエンなど、非プロトン性極性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡなどの溶媒が含まれる。
【０２２７】
また、Ｒ２が水素を表す式（Ｉ）で表される化合物、即ち化合物（Ｉ−ｄ−４）の調製は、エステル（Ｉ−ｄ−２−ａ）［Ｒ６がＣ１−４アルキルである式（Ｉ−ｄ−２）で表される中間体である］を用いて実施可能であり、還元反応、例えば複合金属水素化物、例えばＬｉＡｌＨ４またはＮａＢＨ４などを用いた還元反応で相当するアルコール（Ｉ−ｄ−３）を生じさせた後に酸化反応を穏やかな酸化剤、例えばＭｎＯ２などを用いて起こさせて中間体（Ｉ−ｄ−４）を得ることができる。
【０２２８】
【化４５】
0005426163.tif 000046
【０２２９】
式（Ｉ）で表される化合物の調製を、また、以下の反応スキームに概略を示すようにして中間体（Ｖ）と中間体（ＶＩ−ａ）−（ＶＩ−ｅ）を反応させることで実施することも可能であり、ここで、いろいろな基はこの上に示した意味を有し、そしてＣ１−４ＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルを表す：
【０２３０】
【化４６】
0005426163.tif 000047
【０２３１】
（ＶＩ−ａ）中のＸは、ヒドロキシまたは脱離基、例えばハライド、例えばブロマイドまたはクロライドなど、またはアリールスルホニル基、例えばメシレート、トリフレートまたはトシレートなどを表す。
【０２３２】
１つの態様における（Ｖ）と（ＶＩ−ａ）の反応はＯ−アリール化反応であり、そしてＸは脱離基を表す。この反応はＥ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ他（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）、３１、８７５−８８５）が記述した手順に従って実施可能である。詳細には、この反応を塩基、好適には強塩基の存在下で反応に不活性な溶媒、例えばアミド結合形成で述べた溶媒の中の１つの中で実施する。
【０２３３】
特別な態様では、出発材料（Ｖ）と（ＶＩ−ａ）を水素をヒドロキシ基から脱離させるに充分な強度の塩基、例えばアルカリ金属の水素化物、例えばＬｉＨまたは水素化ナトリウムなど、またはアルカリ金属のアルコキサイド、例えばナトリウムもしくはカリウムのメトキサイドもしくはエトキサイド、カリウムのｔ−ブトキサイドなどのアルカリの存在下で反応に不活性な溶媒、例えば非プロトン性二極性溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＦなど中で反応させる。その結果として生じたアルコラートをアリール化剤（ＶＩＩ）と反応させるが、ここで、Ｘはこの上に記述した如き適切な脱離基である。この種類のＯ−アリール
化反応を用いて（Ｖ）から（Ｉ）を生じさせる変換では、ヒドロキシまたは−Ｌ−Ｒ１基を持つ炭素の所の立体化学配置は変化しない。
【０２３４】
別法として、（Ｖ）と（ＶＩ−ａ）の反応をまた光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、１９８１、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１月、１−２８；Ｒａｎｏ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９５、３６、２２、３３７９−３７９２；Ｋｒｃｈｎａｋ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９５、３６、５、６１９３−６１９６；Ｒｉｃｈｔｅｒ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９４、３５、２７、４７０５−４７０６）を用いて実施することも可能である。この反応は、中間体（Ｖ）にＸがヒドロキシルである（ＶＩ−ａ）を用いた処理をトリフェニルホスフィンおよび活性化剤、例えばアゾカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）などの存在下で受けさせることを含んで成る。その光延反応によって、ヒドロキシまたは−Ｌ−Ｒ１基を持つ炭素の所の立体化学配置が変化する。
【０２３５】
Ｌがウレタン基である（Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−である）式（Ｉ）で表される化合物の調製は、（Ｖ）と（ＶＩ−ｂ）または（ＶＩ−ｃ）をカルボニル導入剤の存在下で反応させることで実施可能である。後者には、ホスゲンまたはホスゲン誘導体、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの如き反応体が含まれる。１つの態様では、（Ｖ）をホスゲンと反応させることで相当するクロロホルメートを生じさせ、それをアミン、即ちＲ１−ＮＨ２またはＨ−ＮＲ１Ｒ５ａと反応させることでカルバメート、即ちＬが−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５ａ−であるカルバメートを生じさせる。前記クロロホルメートとアミンの反応を好適には本明細書の以下に記述、特に（ＩＩＩ）と（ＩＶ−ａ）の反応に関して記述するアミド結合形成に関して述べる溶媒および塩基と同じそれらを用いて実施する。特定の塩基はアルカリ金属の炭酸塩もしくは水素炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムなど、または第三級アミン、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンなどである。
【０２３６】
アルコール（Ｖ）と酸（ＶＩ−ｄ）を反応させるとエステル、即ちＬが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であるエステルが生じる。このエステル形成反応は、（ＩＩＩ）と（ＩＶ−ｂ）の反応に関して記述する手順と同様な手順を用いて実施可能である。特に、酸（ＶＩ−ｄ）を相当するアシル化剤、例えば酸無水物もしくは酸ハライド、例えば酸クロライド（Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ）などに変化させる。
【０２３７】
Ｌが−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル−である式（Ｉ）で表される化合物の調製は（ＶＩ−ｅ）とのエーテル形成反応で実施可能である。水を共沸でか或は化学的、例えばＷｉｌｌｉａｍｓｏｎ反応などで除去することでエーテルを生じさせることができる。
【０２３８】
別法として、式（Ｉ）で表される化合物の調製する目的で、最初に構成ブロックＰ２とＰ１の間にアミド結合を生じさせた後、Ｐ３構成ブロックとＰ１−Ｐ２の中のＰ１部分の連成を起こさせそして次にＰ３とＰ２−Ｐ１−Ｐ３の中のＰ２部分の間にアミド結合を生じさせることに伴わせて閉環を起こさせる。更にまた、尾Ｐ１’とＰ１構成ブロックを結合させる時期は式（Ｉ）で表される化合物を合成する如何なる段階であってもよく、例えば構成ブロックＰ２とＰ１を連成させる前または後、Ｐ３構成ブロックとＰ１を連成させる前または後、または構成ブロックＰ３とＰ２を連成させる前または後であってもよく、そして付随して閉環を起こさせてもよい。
【０２３９】
更に別の代替合成方法は、構成ブロックＰ２とＰ３の間にアミド結合を生じさせた後に構成ブロックＰ１とＰ３の連成を起こさせそしてＰ１とＰ２の間に最後のアミド結合を形成させることに伴わせて閉環を起こさせる方法である。更にまた、尾Ｐ１’とＰ１構成ブロックを結合させる時期は式（Ｉ）で表される化合物を合成する如何なる段階であっても
よい、即ち本ケースでは、構成ブロックＰ２とＰ３を連成させる前または後、構成ブロックＰ１とＰ３を連成させる前または後、Ｐ１とＰ２を連成させる前または後であってもよく、それに付随させて閉環を起こさせてもよい。
【０２４０】
構成ブロックＰ１とＰ３の連結を炭素７と８の所に二重結合の形成を生じさせることで起こさせてもよく、必要ならば、その後にＣ７−Ｃ８二重結合に還元を受けさせてもよい。そのようにして生じさせたＰ１−Ｐ３ブロックを構成ブロックＰ２と連成させてもよく、そしてその後にアミド結合を生じさせることで環化を起こさせてもよい。好適な態様では、構成ブロックＰ１−Ｐ３に還元を受けさせないで、そのままＰ２と連成させた後、環化を起こさせることで化合物（Ｉ−１）を生じさせる。
【０２４１】
この上に示した方策のいずれにおいても、構成ブロックＰ１とＰ３を二重結合形成、例えば本明細書の以下に記述するオレフィンメタセシス反応またはＷｉｔｔｉｇ型の反応などで連結させてもよい。
【０２４２】
個々の構成ブロックを最初に生じさせた後に一緒に連結させるか、或は別法として、構成ブロックの前駆体を一緒に連成させた後にそれに修飾を後の段階で受けさせることで所望の分子組成物を生じさせることも可能である。
【０２４３】
副反応が起こらないように、前記構成ブロックの各々の中の官能性を保護しておくことも可能である。
【０２４４】
アミド結合の形成は標準的手順、例えばペプチド合成でアミノ酸を連成させる時に用いられる手順などを用いて実施可能である。後者は、一方の反応体が有するカルボキシル基ともう一方の反応体が有するアミノ基の脱水的連成を起こさせて連結用アミド結合を生じさせることを伴う。そのようなアミド結合形成は、前記出発材料の反応を連成剤の存在下で起こさせるか或はカルボキシル官能性を活性形態、例えば活性エステル、混合無水物またはカルボン酸クロライドもしくはブロマイドなどに変化させることを通して実施可能である。そのような連成反応およびこの反応で用いる反応体の一般的説明をペプチド化学に関する一般的教科書、例えばＭ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、「Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第二改定版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ（１９９３）などに見ることができる。
【０２４５】
アミド結合形成を伴う連成反応の例には、アジド方法、混合炭酸−カルボン酸無水物（クロロ蟻酸イソブチル）方法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド、例えばＮ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド）方法、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミドエステル）方法、Ｗｏｏｄｗａｒｄ反応体Ｋ方法、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩまたはＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール）方法、燐反応体または酸化還元方法が含まれる。そのような方法の中の数種は、適切な触媒の添加、例えばカルボジイミド方法では１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン）または４−ＤＭＡＰなどの添加によって向上し得る。さらなる連成剤はヘキサフルオロ燐酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム（これ自身または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ＤＭＡＰの存在下）、またはテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムまたはヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムである。そのような連成反応は溶液（液相）または固相のいずれかで実施可能である。
【０２４６】
好適なアミド結合形成では、Ｎ−エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）またはＮ−イソブチルオキシ−カルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）を用いてそれを実施する。古典的な無水物手順とは異なり、ＥＥＤＱおよびＩＩＤＱは塩基も低反応温度も必要としない。その手順は、典型的に、等モル量のカルボキシル成分とアミン成分を有機溶媒（使用可能な溶媒は幅広く多様である）中で反応させることを伴う。次に、ＥＥＤＱまたはＩＩＤＱを過剰量で添加した後、その混合物を室温で撹拌する。
【０２４７】
そのような連成反応を好適には不活性溶媒、例えばハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルムなど、非プロトン性二極性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＴなど、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など中で実施する。
【０２４８】
そのような連成反応を、たいていは、適切な塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、４−ＤＭＡＰまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン（ＤＢＵ）などの存在下で実施する。その反応温度は０℃から５０℃の範囲であってもよくそして反応時間は１５分から２４時間の範囲であり得る。
【０２４９】
不必要な結合が生じないように、一緒に連結させる構成ブロックの中の官能基に保護を受けさせておいてもよい。使用可能な適切な保護基は例えばＧｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）および「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第３巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８７）などに示されている。
【０２５０】
カルボキシル基に保護をエステルとして受けさせてもよく、それを解離させるとカルボン酸が生じ得る。使用可能な保護基には、１）アルキルエステル、例えばメチル、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルなど、２）アリールアルキルエステル、例えばベンジルおよび置換ベンジルなど、または３）穏やかな塩基もしくは穏やかな還元手段で開裂し得るエステル、例えばトリクロロエチルおよびフェナシルエステルなどが含まれる。
【０２５１】
アミノ基に保護をいろいろなＮ−保護基、例えば下記を用いて受けさせることができる：
１）アシル基、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ−トルエンスルホニルなど、
２）芳香カルバメート基、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）および置換ベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）など、
３）脂肪カルバメート基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニルおよびアリルオキシカルボニルなど、
４）環式アルキルカルバメート基、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなど、
５）アルキル基、例えばトリフェニルメチル、ベンジルまたは置換ベンジル、例えば４−メトキシベンジルなど、
６）トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルなど、および
７）チオール含有基、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなど。
興味の持たれる保護基はＢｏｃまたはＦｍｏｃである。
【０２５２】
そのようなアミノ保護基の開裂を好適には次の連成段階前に起こさせる。Ｎ−保護基の除去は本技術分野で公知の手順に従って実施可能である。Ｂｏｃ基を用いる場合に選択する方法は、トリフルオロ酢酸（そのまままたはジクロロメタン中）、またはＨＣｌ（ジオキサン中もしくは酢酸エチル中）を用いる方法である。次に、その結果として生じたアンモニウム塩に中和を塩基性溶液、例えば緩衝剤水溶液または第三級アミンをジクロロメタンもしくはアセトニトリルもしくはジメチルホルムアミドに入れて用いて連成前またはインシトゥで受けさせる。Ｆｍｏｃ基を用いる場合に選択する反応体は、ピペリジンもしくは置換ピペリジン（ジメチルホルムアミド中）であるが、如何なる第二級アミンも使用可能である。そのような脱保護を０℃から室温の範囲、通常は約１５−２５℃または２０−２２℃の範囲の温度で実施する。
【０２５３】
また、前記構成ブロックの連成反応を妨害する可能性のある他の官能基に保護を受けさせておくことも可能である。例えば、ヒドロキシル基に保護をベンジルもしくは置換ベンジルエーテル、例えば４−メトキシベンジルエーテルなど、ベンゾイルもしくは置換ベンゾイルエステル、例えば４−ニトロベンゾイルエステルなどとしてか、或はトリアルキルシリル基（例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル）を用いて受けさせておいてもよい。
【０２５４】
さらなるアミノ基に選択的に脱離し得る保護基による保護を受けさせておくことも可能である。例えば、Ｂｏｃをα−アミノ保護基として用いる場合には下記の側鎖保護基が適切である：ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分を用いてさらなるアミノ基に保護を受けさせてもよく、ベンジル（Ｂｎ）エステルを用いてヒドロキシ基に保護を受けさせてもよく、そしてベンジル基を用いてさらなるカルボキシル基に保護を受けさせてもよい。または、Ｆｍｏｃをα−アミノ保護の目的で選択する場合には、通常はｔ−ブチルが基になった保護基が受け入れられる。例えば、さらなるアミノ基の保護でＢｏｃを用いてもよく、ヒドロキシル基の保護でｔ−ブチルエーテルを用いてもよく、そしてさらなるカルボキシル基の保護でｔ−ブチルエステルを用いてもよい。
【０２５５】
そのような保護基のいずれの除去も合成手順の如何なる段階で実施してもよいが、好適には、反応段階に関与しない官能性のいずれの保護基も大員環の構成が完了した後に除去する。そのような保護基の除去は、選択した保護基によって決まる如何なる様式でも実施可能であり、そのような様式は本分野の技術者に良く知られている。
【０２５６】
式（ＩＩ）で表される中間体の調製は、以下の反応スキームに概略を示すように、中間体（ＶＩＩ）をアルケンカルボン酸またはこれの誘導体（ＶＩＩＩ）と反応させることで実施可能である。
【０２５７】
【化４７】
0005426163.tif 000048
【０２５８】
この上に記述した如きアミド結合形成反応手順を適用することで中間体（ＶＩＩ）とアルケニル酸（ＶＩＩＩ）を反応させる。
【０２５９】
別法として、中間体（ＩＩ）の調製を以下に示すようにして実施することも可能である：
【０２６０】
【化４８】
0005426163.tif 000049
【０２６１】
ＰＧ１はＯ−保護基であり、これは本明細書に記述した基の中のいずれであってもよく、特にベンゾイルまたは置換ベンゾイル基、例えば４−ニトロベンゾイルなどである。
【０２６２】
（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）を反応させることで中間体（Ｘ）を生じさせる。これに脱保護を特にこの上に記述した反応条件を用いて受けさせる。例えば、ＰＧ１がベンゾイルまたは置換ベンゾイル基の場合には、それをアルカリ金属の水酸化物（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）と反応させることで前記基を除去し、特にＰＧ１が４−ニトロベンゾイルの場合にはＬｉＯＨとの反応を水含有水性媒体および水溶性有機溶媒、例えばアルカノール（メタノール、エタノール）およびＴＨＦなど中で起こさせることで前記基を除去してもよい。その結果として生じたアルコール（ＸＩ）と中間体（ＶＩ−ａ）−（ＶＩ−ｅ）をこの上に（Ｖ）と（ＶＩ−ａ）の反応に関して記述したようにして反応させると、その反応の結果として中間体（ＩＩ）がもたらされる。
【０２６３】
式（ＩＩＩ）で表される中間体の調製は、以下に示すように、最初に開放エステル（ＸＩＩ）を環化させて大員環エステル（ＸＩＩＩ）を生じさせた後にそれを相当する大員環式カルボン酸（ＩＩＩ）に変化させることで実施可能である：
【０２６４】
【化４９】
0005426163.tif 000050
【０２６５】
Ｌはこの上に示した通りでありそしてＰＧ２はカルボキシル保護基、例えばこの上に記述したカルボキシル保護基の中の１つ、特にＣ１−４アルキルまたはベンジルエステル、例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチルエステルなどである。（Ｘ）と（ＸＩ）の反応はメタセシス反応であり、これをこの上に記述したようにして実施する。基ＰＧ２の除去もまたこの上に記述した手順に従って実施する。ＰＧ１がＣ１−４アルキルエステルの場合、それの除去をアルカリによる加水分解、例えばＮａＯＨまたは好適にはＬｉＯＨを水性溶媒、例えばＣ１−４アルカノール／水混合物に入れて用いることによる加水分解で実施する。ベンジル基は接触水添で除去可能である。
【０２６６】
代替合成として、中間体（ＩＩＩ）の調製は下記の如く実施可能である：
【０２６７】
【化５０】
0005426163.tif 000051
【０２６８】
ＰＧ１基の除去は本技術分野で公知の方法を用いて実施可能であり、例えばメチルまたはエチルエステルの場合には、それにアルカリ金属の水酸化物を用いた処理を水性媒体中
で実施することで除去可能であり、ｔ−ブチルエステルの場合には、それを弱酸で処理することで除去可能であり、そしてベンジルエステルの場合には、強酸または接触水添で除去可能である。Ｌが基（ａ）の場合、そのような反応手順によって中間体（ＩＩＩ）が生じる。それらの調製を、また、Ｏ−保護基であるＬを除去しそしてそのようにして生じさせたアルコールに中間体（ＶＩ−ａ）を用いたエーテル化を上述したようにして受けさせることで実施することも可能である。
【０２６９】
最初に、中間体（ＸＩＶ）を環化させて大員環式エステル（ＸＶ）を生じさせ、（ＸＶ）に脱保護をＰＧ１基の除去で受けさせることで（ＸＶＩ）を生じさせ、それを中間体（ＶＩ−ａ）−（ＶＩ−ｅ）と反応させて中間体（ＸＩＩＩ）を生じさせた後、カルボキシル保護基ＰＧ２を除去することで中間体（ＩＩＩ）を生じさせる。前記環化、ＰＧ１およびＰＧ２保護基の除去そして（ＶＩ−ａ）−（ＶＩ−ｅ）との連成は、この上に記述した如く実施可能である。
【０２７０】
Ｒ２基を導入する時期は合成の如何なる段階であってもよく、この上に記述した如き最終段階としてか、或はより早く、大員環を生じさせる前であってもよい。以下のスキームにおける基−ＮＲ２−ａＲ２−ｂはこの上に示した通りである：
【０２７１】
【化５１】
0005426163.tif 000052
【０２７２】
ＬおよびＰＧ２は、この上で定義した通りであり、そしてＬ２は窒素保護基（この上で定義した如きＰＧ）であるか、或はＬ２は基
【０２７３】
【化５２】
0005426163.tif 000053
【０２７４】
［ここで、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、この上で定義した通りである］
である。Ｌ１が基（ｂ）を表す中間体（ＸＩＸ−ａ）および（ＸＩＸ−ｂ）は中間体（Ｉ
Ｉ）に相当し、それらにさらなる処理をこの上に示したようにして受けさせてもよい。
【０２７５】
Ｐ１とＰ２構成ブロックの連成
Ｐ１とＰ２構成ブロックの連結を前記手順に従うアミド形成反応を用いて実施する。Ｐ１構成ブロックにカルボキシル保護基ＰＧ２を持たせておいてもよい［（ＸＶＩ−ａ）に示したように］か、或はそれを既にＰ１’基と連結させておいてもよい［（ＸＶＩ−ｂ）に示したように］。Ｌ３はヒドロキシ、−ＯＰＧ１またはこの上に示した如き基−Ｌ−Ｒ１である。以下の反応スキームのいずれにおいてもＬ３がヒドロキシの場合、各段階を実施する前に、それに保護を基−ＯＰＧ１として受けさせておいてもよく、そして必要ならば、その後、脱保護を実施することで遊離ヒドロキシ官能に戻してもよい。同様に、ヒドロキシ官能を基−Ｌ−Ｒ１に変化させることができる。
【０２７６】
【化５３】
0005426163.tif 000054
【０２７７】
この上に示したスキームの手順では、シクロプロピルアミノ酸（ＸＸＩ−ａ）または（ＸＸＩ−ｂ）とＰ２構成ブロックの酸官能の連成をこの上に記述したアミド形成反応、例えば標準的ペプチド連成条件などを用いて起こさせる。中間体（ＸＶＩＩ）または（ＸＸＩＩ）を得る。この上に示した反応スキームにおける後者のいくつかは中間体（ＸＩＸ−ａ）または（ＸＩＸ−ｂ）に相当する。（ＸＶＩＩ）が有する酸保護基の除去を、使用した保護基に適した条件を用いて実施した後、それをアミンＨＮＲ２−ａＲ２−ｂ（ＩＶ−ａ）またはＨＯＲ６（ＩＶ−ｂ）とこの上に記述したようにして連成させることでも、−ＣＯＲ２がアミドまたはエステル基である中間体（ＸＸＩＩ）がもたらされる。
【０２７８】
１つの態様におけるＬ２は基（ｂ）であり、その反応はＰ１とＰ２−Ｐ３の連成を伴い、その結果として、この上に記述した中間体（Ｘ）または（ＩＩ）がもたらされる。別の態様におけるＬ２はＮ−保護基ＰＧ（この上に示した如き）であり、その連成反応の結果として中間体（ＸＸＩＩ−ａ）がもたらされ、それの基ＰＧの除去をこの上にまた記述した反応条件を用いて起こさせることで中間体（ＸＶＩＩ−ａ）を得ることができるが、これは、Ｌ２が水素であるこの上に示した如き中間体（ＸＶＩＩ）である：
【０２７９】
【化５４】
0005426163.tif 000055
【０２８０】
１つの態様において、この反応におけるＰＧはＢＯＣ基である。加うるに、Ｌ３がヒドロキシである場合の出発材料はＢＯＣ−Ｌ−ヒドロキシプロリンである。
【０２８１】
この上に示したスキームにおいて、基Ｌ３は基−Ｏ−ＰＧ１であってもよく、これを、Ｌ３がヒドロキシである出発材料（ＸＸ）に導入する。この場合には、ＰＧ１をこれが基ＰＧに対して選択的に開裂し得るように選択する。
【０２８２】
Ｐ３とＰ２構成ブロックの連成
Ｐ３とＰ２構成ブロックの連結を、（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）の連成に関して上述した手順に従うアミド形成反応を用いて受けさせる。一般的手順を以下の反応スキームに示すが、ここで、Ｌ３はこの上に示した通りであり、そしてＬ４は基−Ｏ−ＰＧ２、または基
【０２８３】
【化５５】
0005426163.tif 000056
【０２８４】
である。
【０２８５】
【化５６】
0005426163.tif 000057
【０２８６】
（ＸＸＩＩＩ）中のＬ４が基−ＯＰＧ２である場合、ＰＧ２基を除去した後、その結果として生じた酸をシクロプロピルアミノ酸（ＸＸＩ−ａ）もしくは（ＸＸＩ−ｂ）と連成させることでＬ２が基（ｂ）である中間体（ＸＶＩＩ）または（ＸＸＩＩ）を生じさせることができる。
【０２８７】
式（Ｉ）で表される化合物の調製で用いる構成ブロックＰ１、Ｐ１’、Ｐ２およびＰ３の調製は、本技術分野で公知の中間体を用いて出発して実施可能である。そのようないろいろな合成を本明細書の以下により詳細に記述する。
【０２８８】
Ｐ２構成ブロックの合成
Ｐ２構成ブロックは基−Ｌ−Ｒ１で置換されているピロリジン部分を含有する。基Ｒ１とピロリジン環を連成させる時期は本発明に従う化合物を合成する便利な如何なる段階であってもよい。１つの方策は、最初にＲ１基とピロリジン環を連成させた後に他の必要な構成ブロック、即ちＰ１（場合によりＰ１’尾を伴わせてもよい）およびＰ３を付加させそして次に大員環を生じさせる方策である。別の方策は、Ｒ１置換基を持たない構成ブロックＰ２をＰ１およびＰ３の各々と連成させそして大員環を生じさせる前または後にＲ１基を付加させる方策である。
【０２８９】
構成ブロックＰ２の調製は、ヒドロキシプロリン誘導体（ＸＸＶ）と中間体（ＶＩ−ａ）−（ＶＩ−ｅ）の反応を（Ｖ）から出発して（Ｉ）を合成することに関して上述したようにして起こさせることで実施可能である。この反応を以下のスキームに示し、ここで、Ｌ５はヒドロキシまたは基−ＯＰＧ２であるか、或はＬ５はＰ１基、例えばこの上に示した如き基（ｂ）および（ｃ）などを表してもよく、そしてここで、更に、基Ｌ２およびＰＧ２はこの上に記述した通りである。１つの態様におけるＬ２はＰＧ、即ちＮ保護基でである。
【０２９０】
【化５７】
0005426163.tif 000058
【０２９１】
１つの態様における基Ｌ２はＰＧであり、その後者はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｌ５はヒドロキシでありそして出発材料（ＸＸＶ）は市販のＢｏｃ−ヒドロキシプロリンまたはそれの他の立体異性体形態物のいずれか、例えばＢｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリン、特に後者のトランス異性体である。
【０２９２】
（ＸＸＶＩ）中のＬ５が−ＯＰＧ２の場合、そのカルボキシル保護基をこの上に記述した手順に従って除去することでヒドロキシプロリン誘導体（ＸＸＶＩＩ）を生じさせることができる。１つの態様におけるＬ２はＢｏｃでありそしてＬ５は−ＯＰＧ２であり、ここで、ＰＧ２は低級アルキルエステル、特にメチルまたはエチルエステルである。後者のエステルから酸を生じさせる加水分解は標準的手順を用いて実施可能であり、例えば塩酸を用いた酸加水分解をメタノールもしくはエタノール中で実施してもよいか或はアルカリ金属の水酸化物、例えばＮａＯＨ、特にＬｉＯＨを用いた加水分解を実施してもよい。
【０２９３】
中間体（ＶＩ−ａ）、（ＶＩ−ｂ）、（ＶＩ−ｃ）、（ＶＩ−ｄ）および（ＶＩ−ｅ）は、本技術分野で公知の化合物であるか、或は公知の出発材料を用いて本技術分野で公知の方法に従うことで調製可能である。
【０２９４】
キノリン誘導体である中間体（ＶＩ−ａ）、例えばＲ１がこの上に示した如き基（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−４）、（ｄ−４−ａ）、（ｄ−５）または（ｄ−５−ａ）である中間体などの調製は以下に示すようにして実施可能である：
【０２９５】
【化５８】
0005426163.tif 000059
【０２９６】
商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順を用いて得ることができる３−メトキシアニリン（ＸＸＶＩＩＩ）にフリーデルクラフツアシル化をアシル化剤、例えばアセチルクロライドなどを用いて１種以上のルイス酸、例えば三塩化ホウ素および三塩化アルミニウムなどの存在下の溶媒、例えばジクロロメタンなど中で受けさせることで（ＸＸＩＸ）を生じさせる。（ＸＸＩＸ）と４−イソプロピル−チアゾール−２−カルボン酸（ＸＸＸ）の連成を好適には塩基性条件、例えばピリジン中などでカルボキシレート基を活性化させる作用剤、例えばＰＯＣｌ３などの存在下で起こさせた後、閉環そして脱水を塩基性条件、例えばカリウムｔ−ブトキサドをｔ−ブタノール中で用いることなどで起こさせることでキノリン誘導体（ＶＩ−ａ−１）を生じさせる。その後者に変換を例えば（ＶＩ−ａ−１）をハロゲン化剤、例えばホスホリルクロライドなどとか或はアリールスルホニルクロライド、例えばトシルクロライドなどと反応させることなどで受けさせることで、ＬＧが脱離基である（ＶＩ−ａ−２）を生じさせることができる。
【０２９７】
置換アニリン（ＸＸＶＩＩＩ）は、商業的に入手可能であるか、或は適切に置換されている安息香酸（ＸＸＸＩＩ）とジフェニルホスホリルアジドを高温で反応させた後にＣ１−４アルカノール、特にｔ−ブタノールを用いた処理を実施してＣ１−４アルコキシカルボニルアミン、例えば化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を生じさせることを通して調製可能である。化合物（ＸＸＸＩＩＩ）に脱保護を受けさせると置換アニリン（ＸＸ
ＶＩＩＩ）が生じる。
【０２９８】
【化５９】
0005426163.tif 000060
【０２９９】
別法として、置換アニリン（ＸＸＶＩＩＩ）の調製を相当する置換ニトロベンゼンを用いて後者に還元を元素状亜鉛、錫または鉄を用いて酸の存在下で受けさせることで実施す
ることも可能である。
【０３００】
この上に示した合成では、一般的構造（ＸＸＸ）を有するいろいろなカルボン酸を用いることができる。そのような酸は商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順を用いて調製可能である。２−（置換）アミノカルボキシ−アミノチアゾール誘導体の調製をＢｅｒｄｉｋｈｉｎａ他、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）（１９９１）、４２７−４３３に記述されている手順に従って実施する例を以下の反応スキームに示すが、これは２−カルボキシ−４−イソプロピル−チアゾール（ＸＸＸ−ａ）の調製の例である：
【０３０１】
【化６０】
0005426163.tif 000061
【０３０２】
チオオキサミド酸エチル（ＸＸＸＩＶ）をβ−ブロモケトン（ＸＸＸＶ）と反応させることでチアゾリルカルボン酸エステル（ＸＸＸＶＩ）を生じさせた後、それに加水分解を受けさせることで相当する酸（ＸＸＸ−ａ）を生じさせる。その中間体の中のエチルエステルを、この上で定義した如き他のカルボキシル保護基ＰＧ２に置き換えることも可能である。
【０３０３】
ブロモケトン（ＸＸＸＶ）の調製は３−メチル−ブタン−２−オン（ＭＩＫ）をシリル化剤（例えばＴＭＳＣｌ）と一緒に適切な塩基（特にＬｉＨＭＤＳ）および臭素の存在下で用いることで実施可能である。
【０３０４】
メトキシ置換基を有する中間体（ＸＸＶＩＩＩ）［この中間体を式（ＸＸＶＩＩＩ−ａ）で表す］の調製は、Ｂｒｏｗｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２、８０７−８２６に記述されているようにしてか或は以下のスキームに概略を示すようにして実施可能である。
【０３０５】
【化６１】
0005426163.tif 000062
【０３０６】
出発材料である酢酸エチルアセチルとエトキシメチレンマロノニトリル（これらは商業的に入手可能である）を適切な塩基、例えばナトリウムエトキサイドなどおよび溶媒、例
えばエタノールなどの存在下で反応させる。この反応で中間体（ＸＸＸＶＩ）が生じる。その後者に加水分解を例えば塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物、例えばＮａＯＨまたはＬｉＯＨなどを用いて適切な溶媒、例えばエタノール／水など中で受けさせることで（ＸＸＸＶＩＩ）を生じさせる。中間体（ＸＸＸＶＩＩ）から中間体（ＸＸＸＶＩＩＩ）を生じさせる脱カルボキシル化を高温で好適には塩基性溶媒、例えばキノリンなどの存在下で泡立ちが止むまで実施する。中間体（ＸＸＸＶＩＩＩ）にメチル化を特にメチル化剤、例えばＭｅＩなどを用いて適切な塩基（例えばＫ２ＣＯ３）の存在下の適切な溶媒（例えばＤＭＦなど）中で受けさせることで（ＸＸＸＩＸ）を生じさせる。その後者をグリニヤール試薬、例えばＭｅＭｇＢｒなどと適切な溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下で反応させた後、加水分解を例えばＨＣｌ水溶液を用いて起こさせることで中間体（ＸＸＶＩＩＩ−ａ）を生じさせる。
【０３０７】
さらなるカルボン酸（ＸＸＸ）、特に置換アミノチアゾールカルボン酸（ＸＸＸ−ｂ）の合成を本明細書の以下に例示する：
【０３０８】
【化６２】
0005426163.tif 000063
【０３０９】
適切なアミン（ＸＬ）とｔ−ブチルイソチオシアネートを塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下の溶媒、例えばジクロロメタンなど中で反応させた後にｔ−ブチル基を酸性条件下で除去することを通して、いろいろなアルキル置換基Ｒ’を有するチオ尿素（ＸＬＩＩ）を生じさせることができる。次に、チオ尿素誘導体（ＸＬＩＩ）と３−ブロモピルビン酸を縮合させることでチアゾールカルボン酸（ＸＸＸ−ｂ）を生じさせる。
【０３１０】
複素環式Ｒ１基が環の窒素を通してピロリジン環と直接結合している、即ち一般式（Ｉ）中のＬが直接結合である本発明の化合物または構成ブロックＰ２の調製は、例えばピロリジン環上の適切な脱離基を窒素含有環式基と置き換える置換反応などを用いて実施可能である。これを実施する時期はブロックを構成している段階または構成ブロックを組み立てそして／または環化を起こさせた後であってもよい。１つの手順では、ヒドロキシであるＬ３基を有するピロリジン誘導体（Ｖ）、（ＸＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＸＶ）またはいずれかの中間体を脱離基導入用反応体、例えばハロゲン化剤、例えば塩化ホスホリルなどとか或は塩化アリールスルホニル、例えば塩化トシルなどと反応させる。次に、そのようにして生じさせた中間体を環窒素が水素で置換されている（即ちＮ−Ｈ）複素環と反応させる。
【０３１１】
Ｌが直接結合でありそしてＲ１が炭素原子を通してピロリジン部分と連結している環系である式（Ｉ）で表される化合物の調製は、ヒドロキシ化合物を用いて出発して環を組み立てることで実施可能である。これを実施する時期はブロックを構成している段階または構成ブロックを組み立てそして／または環化を起こさせた後であってもよい。例えば、ヒドロキシ官能を脱離基に変化させてもよく、それを次にシアノ基に置き換える。次に、そのシアノ基を更に所望の複素環に変化させてもよい。例えば、テトラゾール誘導体がテトラゾール環の炭素原子を通して結合している化合物の調製を便利にはテトラゾール部分をピロリジン環前駆体上に直接組み立てることで実施する。これは、例えばそのようにして導入したシアノ基の縮合を起こさせた後にアジド反応体、例えばアジ化ナトリウムなどと
反応させることなどで達成可能である。また、トリアゾール誘導体を窒素環前駆体上に直接組み立てることも可能であり、例えば窒素環前駆体のヒドロキシ基をアジド基に変化させた後にその得たアジドに３＋２シクロ付加反応を適切なアルキン誘導体を用いて受けさせることなどで組み立て可能である。
【０３１２】
Ｒ１基を導入する目的でこの上に示した反応で用いるに適した構造的に多様なテトラゾールの調製は、市販のニトリル化合物をアジ化ナトリウムと反応させることで実施可能である。トリアゾール誘導体の調製は、アルキン化合物とアジ化トリメチルシリルを反応させることで実施可能である。有用なアルキン化合物は、商業的に入手可能であるか或は調製可能であり、例えばＡ．Ｅｌａｎｇｏｖａｎ、Ｙ．−Ｈ．Ｗａｎｔ、Ｔ．−Ｉ．Ｈｏ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００３、５、１８４１−１８４４に記述されている如き例えばＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応、即ち第一級アルキンとハロゲン化アリールとトリエチルアミンをＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）３およびＣｕＩの存在下で反応させることなどに従って調製可能である。また、その複素環式置換基をＰ２構成ブロックと結合させる時、それに修飾をＰ２構成ブロックを他の構成ブロックと連成させる前または後のいずれかで受けさせることも可能である。Ｌが結合でありそしてＲ１が場合により置換されていてもよい複素環である化合物のさらなる代替調製を例えばＷＯ  ２００４／０７２２４３に見ることができる。
【０３１３】
Ｐ１構成ブロックの合成
Ｐ１フラグメントの調製で用いるシクロプロパンアミノ酸は商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順を用いて調製可能である。
【０３１４】
ＷＯ  ００／０９５４３に記述されている手順に従うか或は以下のスキームに例示するようにしてアミノ−ビニル−シクロプロピルエチルエステル（ＸＸＩ−ａ）を得ることができ、ここで、ＰＧ２は、この上に示した如きカルボキシル保護基である：
【０３１５】
【化６３】
0005426163.tif 000064
【０３１６】
商業的に入手可能であるか或は容易に得ることができるイミン（ＸＬＩＩＩ）に１，４−ジハロブテンによる処理を塩基の存在下で受けさせることで（ＸＬＩＶ）を生じさせた後、加水分解を起こさせることで、カルボキシル基に対してｓｙｎのアリル置換基を有するシクロプロピルアミノ酸（ＸＸＩ−ａ）を生じさせる。その鏡像異性体混合物（ＸＸＩ−ａ）に分割を受けさせることで（ＸＸＩ−ａ−１）を得る。その分割を本技術分野で公知の手順、例えば酵素による分離、キラル酸を用いた結晶化または化学的誘導体化を用いるか、或はキラルカラムクロマトグラフィーを用いて実施する。中間体（ＸＸＩ−ａ）または（ＸＸＩ−ａ−１）と適切なプロリン誘導体の連成をこの上に記述したようにして起こさせることができる。
【０３１７】
以下の反応スキーム［ここで、Ｒ２−ａ、Ｒ２−ｂおよびＰＧはこの上に示した通りである］に概略を示すようにして、Ｎ−保護基ＰＧを導入しそしてＰＧ２を除去することでシクロプロピルアミノ酸（ＸＸＩ−ｃ）を生じさせ、それをアミド（ＸＸＩ−ｂ−１）またはエステル（ＸＸ−ｂ−２）に変化させる。
【０３１８】
【化６４】
0005426163.tif 000065
【０３１９】
（ＸＸＩ−ｃ）をアミン（ＩＶ−ａ）と反応させる手順はアミン形成手順である。（ＩＶ−ｂ）を用いた同様な反応はエステル形成反応である。両方とも上述した手順に従って実施可能である。その反応によって中間体（ＸＸＩ−ｄ−１）または（ＸＸＩ−ｄ−２）がもたらされ、それのアミノ保護基を標準的方法、例えばこの上に記述した方法などで除去する。それによって次に所望の中間体（ＸＸＩ−ｂ−１）がもたらされる。出発材料（ＸＸＩ−ｃ）の調製は、中間体（ＸＸＩ−ａ）を用いて、それに最初にＮ−保護基ＰＧを導入しそして次に基ＰＧ２を除去することで実施可能である。
【０３２０】
特に、前記アミノ酸に連成剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）などによる処理を溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせた後にそれと（ＩＶ−ａ）の反応を塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン（ＤＢＵ）などの存在下で起こさせることで、（ＸＸＩ−ｃ）と（ＩＶ−ａ）の反応を実施する。別法として、前記アミノ酸に（ＩＶ−ａ）を用いた処理を塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で受けさせた後に連成剤、例えばヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム［ＰｙＢＯＰ（商標）として商業的に入手可能］などを用いた処理を受けさせることでスルホンアミド基の導入を実施することも可能である。
【０３２１】
次に、この上に記述したようにして、中間体（ＸＸＩ−ｂ−１）または（ＸＸＩ−ｂ−２）を適切なプロリン誘導体と連成させることができる。
【０３２２】
Ｐ３構成ブロックの合成
Ｐ３構成ブロックは商業的に入手可能であるか或は本分野の技術者に公知の方法に従ってそれを生じさせることができる。以下の反応スキームにＰ３構成ブロックの調製を例示する。
【０３２３】
【化６５】
0005426163.tif 000066
【０３２４】
エステル（ＸＬＶ）に加水分解を酸または塩基の存在下で受けさせることでそれを相当する酸（ＩＸ）に変化させることができる。Ｒ３、Ｒ４およびｎはこの上で定義した通りである。
【０３２５】
適切なＰ３構成ブロックとＰ２−Ｐ１部分もしくはＰ２部分単独の連成は、この上で説明したようにしてアミド結合を生じさせることで達成可能である［（ＸＸＩＩＩ）と（ＩＸ）の反応］。
【０３２６】
Ｐ３構成ブロックとＰ１部分単独（Ｐ１’尾の有り無し）の連成は、本明細書の上に記述した如きオレフィンメタセシス反応で達成可能である。
【０３２７】
本技術分野で公知の官能基変換反応に従うことで式（Ｉ）で表される化合物を互いに変化させることができる。
【０３２８】
三価窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが本技術分野で公知の手順に従って式（Ｉ）で表される化合物を相当するＮ−オキサイド形態に変化させることも可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は一般に前記式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には過酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ−過安息香酸など、過アルカン酸、例えば過酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、およびそのような溶媒の混合物である。
【０３２９】
本技術分野で公知の手順を適用することで、式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的に高純度の異性体形態物を得ることができる。物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液クロなどを用いてジアステレオマーを分離することができる。
【０３３０】
前記式（Ｉ）で表される化合物は鏡像異性体のラセミ混合物として得られる可能性があるが、これは互いに本技術分野で公知の分割手順に従って分離可能である。充分な塩基性もしくは酸性を示す式（Ｉ）で表されるラセミ化合物を適切なキラル酸またはキラル塩基のそれぞれと反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させることができる。次に、前記ジアステレオマー塩形態物を例えば選択的もしくは分別結晶化などで分離した後、アルカリまたは酸を用いて鏡像異性体をそれから遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、液クロ、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、適切な出発材料の相当する立体化学的に高純度の異性体形態物を用いてそのような立体化学的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、但しその反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、前記化合物の合成を立体特異的調製方法で実施してもよい。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いてもよい。
【０３３１】
さらなる面において、本発明は、本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物を治療的に有効な量で含有しかつ製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物に関する。この文脈における治療的に有効な量は、ウイルスに感染、特にＨＣＶウイルスに感染した被験体または感染する危険性がある被験体における感染に対して予防的に働くか、感染を安定化させるか或は低下させるに充分な量である。さらなる面において、本発明は、本明細書に示す如き製薬学的組成物を製造する方法に関し、この方法は、製薬学的に受け入れられる担体を治療的に有効な量の本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物と密に混合することを含んで成る。
【０３３２】
従って、本発明の化合物またはこれらのサブグループのいずれも投与の目的でいろいろな薬剤形態に調製可能である。適切な組成物として、薬剤を全身投与する目的で通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、個々の化合物を場合により付加塩形態または金属錯体の形態で有効成分として有効量で製薬学的に受け入れられる担体と密な混合物の状態で一緒にするが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。そのような製薬学的組成物を特に経口、直腸、経皮または非経口注射投与するに適した単位投薬形態にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態に調製しようとする時には、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いることができる。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口組成物の場合の担体は一般に無菌水を少なくとも大部分として含んで成るが、例えば溶解性を補助する目的などで他の材料を含有させることも可能である。例えば注射可能溶液を調製することも可能であり、この場合の担体には食塩溶液、グルコース溶液または食塩溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の調剤に変えることを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合の担体に場合により浸透促進剤および／または適切な湿潤剤などを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と組み合わせて低い比率で含めてもよいが、そのような添加剤は、皮膚に有害な影響を有意な度合でもたらさないものである。
【０３３３】
本発明の化合物をまた経口吸入または吹送で投与することも可能であり、この場合、そのような様式で投与する目的で本技術分野で用いられる方法および製剤を用いて投与を実施する。このように、一般的には、本発明の化合物を溶液、懸濁液または乾燥した粉末の形態で肺に投与してもよいが、溶液が好適である。溶液、懸濁液または乾燥した粉末を経口吸入または吹送で送達する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与で用いるに適する。
【０３３４】
従って、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成っていて口経由による吸入もしくは吹送で投与するに適した製薬学的組成物も提供する。本発明の化合物を好適には溶液をある分量で霧またはエーロゾルにすることによる吸入で投与する。
【０３３５】
上述した製薬学的組成物を投与が容易でありかつ投薬が均一である単位投薬形態物に調製するのが特に有利である。本明細書で用いる如き単位投薬形態物は、各単位が必要な治療効果をもたらすように計算した前以て決めておいた量の有効成分を必要な製薬学的担体
と一緒に含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個別の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、座薬、粉末小袋、ウエハース、注射可能な溶液もしくは懸濁液など、およびそれらを複数に分割した物である。
【０３３６】
前記式（Ｉ）で表される化合物は抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を用いて治療可能なウイルス感染および関連疾患には、ＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルス、例えば黄熱、デング熱（１−４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マーレーバレー脳炎、西ナイルウイルスおよびＫｕｎｊｉｎウイルスなどによって持ち込まれる感染が含まれる。ＨＣＶに関連した疾患には、進行性肝線維症、炎症および肝硬変をもたらす壊死、最終段階の肝疾患およびＨＣＣが含まれ、他の病原性フラビウイルスによる疾患には、黄熱、デング熱、出血性熱および脳炎が含まれる。その上、本発明のいろいろな化合物はＨＣＶの変異株に対しても有効である。加うるに、本発明の化合物の多くは好ましい薬物動態プロファイルも示し、生物学的利用能の意味で魅力的な特性［受け入れられる半減期、ＡＵＣ（曲線下の面積）およびピーク値を包含］を示し、かつ好ましくない現象、例えば迅速な開始および組織による保持が不足していることなどを示さない。
【０３３７】
前記式（Ｉ）で表される化合物がＨＣＶに対して示すインビトロ抗ウイルス活性の試験を、Ｌｏｈｍａｎｎ他（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０−１１３が基になった細胞ＨＣＶレプリコンシステムにＫｒｉｅｇｅｒ他（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４に記述されたさらなる修飾を受けさせたシステムを用いて実施し、これを実施例章で更に例示する。このモデルは、ＨＣＶにとって完全な感染モデルではないが、現在利用可能な自律的ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の最も健全で効率の良いモデルであるとして幅広く受け入れられている。この細胞モデルで抗ＨＣＶ活性を示す化合物は、哺乳動物のＨＣＶ感染治療におけるさらなる進展に適した候補品であると見なす。ＨＣＶの機能を特定的に妨害する化合物をＨＣＶレプリコンモデルで細胞障害または細胞増殖阻害効果を及ぼす結果としてＨＣＶ  ＲＮＡまたは連鎖レポーター酵素濃度を低下させる化合物と区別することが重要であることは理解されるであろう。細胞の細胞障害、例えば蛍光性酸化還元色素、例えばレザズリンなどを用いたミトコンドリア酵素の活性が基になったそれを評価するに適した検定は本技術分野で公知である。その上、連鎖レポーター遺伝子活性、例えば蛍ルシフェラーゼなどの非選択的阻害を評価するに適した細胞カウンタースクリーン（ｃｏｕｎｔｅｒ  ｓｃｒｅｅｎｓ）も存在する。適切な細胞株に発現が構成的活性遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子による安定なトランスフェクションを受けさせることでそれを組み入れることができ、そしてそのような細胞をカウンタースクリーンとして用いて非選択的阻害剤を除去することができる。
【０３３８】
前記式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれか、これらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物は抗ウイルス特性、特に抗ＨＣＶ特性を有することから、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染を被った個体の治療およびそのような感染の予防で用いるに有用である。本発明の化合物は、一般に、ウイルス、特にフラビウイルス、例えばＨＣＶなどに感染した温血動物の治療で用いるに有用であり得る。
【０３３９】
従って、本発明の化合物またはこれらのサブグループのいずれも薬剤として使用可能である。前記薬剤としての使用または治療方法は、ウイルスに感染した被験体またはウイルスに感染し易い被験体にウイルス感染、特にＨＣＶ感染に伴う病気を防除するに有効な量を全身投与することを含んで成る。
【０３４０】
本発明は、また、本化合物またはこれらのサブグループのいずれかをウイルス感染、特
にＨＣＶ感染の治療または予防用の薬剤を製造する時に用いることにも関する。
【０３４１】
本発明は、更に、ウイルス、特にＨＣＶに感染したか或はウイルスに感染する危険性のある温血動物を治療する方法にも関し、この方法は、本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物を抗ウイルス的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０３４２】
また、以前から公知の抗ＨＣＶ化合物、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αおよび／またはリバビリンなどと式（Ｉ）で表される化合物の組み合わせも組み合わせ治療における薬剤として使用可能である。用語「組み合わせ治療」は、必須な（ａ）式（Ｉ）で表される化合物および（ｂ）任意の他の抗ＨＣＶ化合物をＨＣＶ感染の治療、特にＨＣＶによる感染の治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含有する製品に関する。
【０３４３】
抗ＨＣＶ化合物には、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ生活環の中の別の標的の阻害剤および免疫調節剤、抗ウイルス剤およびこれらの組み合わせから選択される薬剤が含まれる。
【０３４４】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、これらに限定するものでないが、ＮＭ２８３（バロピシタビン）、Ｒ８０３、ＪＴＫ−１０９、ＪＴＫ−００３、ＨＣＶ−３７１、ＨＣＶ−０８６、ＨＣＶ−７９６およびＲ−１４７９が含まれる。
【０３４５】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）には、これらに限定するものでないが、ＷＯ  ０２／１８３６９の化合物（例えば２７３頁の９−２２行および２７４頁の４行から２７６頁の１１行を参照）、ＢＩＬＮ−２０６１、ＶＸ−９５０、ＧＳ−９１３２（ＡＣＨ−８０６）、ＳＣＨ−５０３０３４およびＳＣＨ−６が含まれる。使用可能なさらなる薬剤は、ＷＯ−９８／１７６７９、ＷＯ−００／５６３３１（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ９８／２２４９６（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ  ９９／０７７３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ２００５／０７３２１６、ＷＯ  ２００５０７３１９５（Ｍｅｄｉｖｉｒ）に開示されている薬剤および構造的に同様な薬剤である。
【０３４６】
ＨＣＶ生活環の中の他の標的の阻害剤には、ＮＳ３ヘリカーゼ、メタロプロテアーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤、例えばＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５など、ｓｉＲＮＡ、例えばＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎなど、ベクターがコードする短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＤＮＡザイム、ＨＣＶ特異的リボザイム、例えばヘプタザイム、ＲＰＩ．１３９１９など、侵入阻害剤、例えばＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなど、アルファグルコシダーゼ阻害剤、例えばセルゴシビル、ＵＴ−２３１Ｂなど、ＫＰＥ−０２００３００２およびＢＩＶＮ  ４０１が含まれる。
【０３４７】
免疫調節剤には、これらに限定するものでないが、天然および組換え型インターフェロンアイソフォーム化合物［α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、ω−インターフェロンなど、例えばＩｎｔｒｏｎ  Ａ（商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（商標）、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００（商標）、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ（商標）、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ  ＭＰ（商標）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（商標）、ＩＦＮ−ｂｅｔａ（商標）、Ｆｅｒｏｎ（商標）などを包含］、ポリエチレングリコール誘導体化（ＰＥＧ化）インターフェロン化合物、例えばＰＥＧインターフェロン−α−２ａ［Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）］、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ［ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）］、ＰＥＧ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１など、インターフェロン化合物の長期作用製剤および誘導体、例えばアルブミン縮合イ
ンターフェロンアルブフェロンαなど、細胞内のインターフェロン合成を刺激する化合物、例えばレシキモドなど、インターロイキン、１型ヘルパーＴ細胞反応の発生を向上させる化合物、例えばＳＣＶ−０７など、ＴＯＬＬ様受容体作動薬、例えばＣｐＧ−１０１０１（アクチロン）、イサトリビンなど、サイモシンα−１、ＡＮＡ−２４５、ＡＮＡ−２４６、二塩酸ヒスタミン、プロパゲルマニウム、テトラクロロデカオキサイド、アンプリゲン、ＩＭｐ−３２１、ＫＲＮ−７０００、抗体、例えばシバシル、ＸＴＬ−６８６５など、および予防用および治療用ワクチン、例えばＩｎｎｏＶａｃ  Ｃ、ＨＣＶ  Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９などが含まれる。
【０３４８】
他の抗ウイルス薬には、これらに限定するものでないが、リバビリン、アマンタジン、ビラミジン、ニタゾキサニド、テルビブジン、ＮＯＶ−２０５、タリバビリン、内部リボソーム侵入の阻害剤、幅広いスペクトルのウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤［例えば米国特許第５，８０７，８７６号、米国特許第６，４９８，１７８号、米国特許第６，３４４，４６５号、米国特許第６，０５４，４７２号、ＷＯ  ９７／４００２８、ＷＯ
９８／４０３８１、ＷＯ  ００／５６３３１の化合物、およびミコフェノール酸およびこれの誘導体が含まれ、それには、これらに限定するものでないが、ＶＸ−９５０、メリメポジブ（ＶＸ−４９７）、ＶＸ−１４８および／またはＶＸ−９４４が含まれる］または前記のいずれかの組み合わせが含まれる。
【０３４９】
従って、ＨＣＶ感染を防除または治療する目的で、前記式（Ｉ）で表される化合物を例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αおよび／またはリバビリンばかりでなくＨＣＶエピトープを標的にする抗体が基になった治療薬、低分子干渉ＲＮＡ（Ｓｉ  ＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、低分子拮抗薬（例えばＮＳ３プロテアーゼの）、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼなどと組み合わせて共投与してもよい。
【０３５０】
従って、本発明は、ＨＣＶウイルスに感染した哺乳動物におけるＨＣＶ活性を阻害するに有用な薬剤を製造する目的でこの上で定義した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを用いることに関し、ここでは、前記薬剤を組み合わせ治療で用い、この組み合わせ治療に好適には式（Ｉ）で表される化合物および別のＨＣＶ阻害剤化合物、例えば（ＰＥＧ化）ＩＦＮ−αおよび／またはリバビリンなどを含める。
【０３５１】
更に別の面では、本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物と抗ＨＩＶ化合物の組み合わせを提供する。後者は好適には生物学的利用能を向上させる薬剤代謝および／または薬物動態に対して肯定的な効果を有するＨＩＶ阻害剤である。そのようなＨＩＶ阻害剤の一例はリトナビルである。
【０３５２】
このように、本発明は、更に、（ａ）式（Ｉ）で表されるＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩および（ｂ）リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を含有して成る組み合わせも提供する。
【０３５３】
リトナビル化合物およびこれの製薬学的に受け入れられる塩およびそれの製造方法がＷＯ  ９４／１４４３６に記述されている。リトナビルの好適な投薬形態物に関しては、米国特許第６，０３７，１５７号およびこれに引用されている資料、米国特許第５，４８４，８０１号、米国特許第０８／４０２，６９０号およびＷＯ  ９５／０７６９６およびＷＯ  ９５／０９６１４を参照のこと。リトナビルは下記の式：
【０３５４】
【化６６】
0005426163.tif 000067
【０３５５】
で表される。
【０３５６】
さらなる態様では、（ａ）式（Ｉ）で表されるＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩および（ｂ）リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を含有して成る組み合わせに、更に、本明細書に記述した如き化合物から選択した追加的抗ＨＣＶ化合物も含有させる。
【０３５７】
本発明の１つの態様では、本明細書に記述する如き組み合わせを製造する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩とリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を組み合わせる段階を含んで成る。本発明の代替態様では、その組み合わせに本明細書に記述する如き１種以上の追加的薬剤を含める方法を提供する。
【０３５８】
本発明の組み合わせは薬剤として使用可能である。前記薬剤としての使用または治療方法は、ＨＣＶに感染した被験体にＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスおよびペスチウイルスに関連した状態を防除するに有効な量を全身投与することを含んで成る。従って、本発明の組み合わせは、哺乳動物における感染またはＨＣＶ感染に伴う病気を治療、予防または防除、特にＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスおよびペスチウイルスに関連した状態を治療するに有用な薬剤を製造する時に使用可能である。
【０３５９】
本発明の１つの態様では、本明細書に記述する態様の中のいずれか１つに従う組み合わせおよび製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有して成る製薬学的組成物を提供する。特に、本発明は、（ａ）式（Ｉ）で表されるＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で含有し、（ｂ）リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で含有しかつ（ｃ）製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有して成る製薬学的組成物を提供する。場合により、前記製薬学的組成物に、更に、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ生活環の中の別の標的の阻害剤および免疫調節剤、抗ウイルス薬およびこれらの組み合わせから選択した追加的薬剤を含有させることも可能である。
【０３６０】
そのような組成物は適切な製薬学的投薬形態物、例えばこの上に記述した投薬形態物に調製可能である。有効成分の各々を個別に調製しそしてその調製物を一緒に投与してもよいか、或は両方および必要ならばさらなる有効成分を含有させておいた１種類の調製物を提供することも可能である。
【０３６１】
本明細書で用いる如き用語「組成物」は、これに指定成分を含有して成る製品ばかりでなく指定成分を組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【０３６２】
１つの態様では、本明細書に示す組み合わせの調製をまたＨＩＶ治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として実施することも可能である。そのような場合には、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを他の製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有する製薬学的組成物の中に調合し、そしてリトナビルを他の製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有する製薬学的組成物の中に個別に調合する。便利には、その個別の２種類の製薬学的組成物を同時、個別または逐次的に用いるためのキットの一部としてもよい。
【０３６３】
従って、本発明の組み合わせに含める個々の成分を治療過程中のいろいろな時間に個別に投与してもよいか、或は分割した形態または単一の組み合わせ形態で同時に投与することも可能である。従って、本発明はそのような同時または交互治療のあらゆる療法を包含すると理解されるべきであり、用語「投与」は相当する様式で解釈されるべきである。好適な態様では、個別の投薬形態物をほぼ同時に投与する。
【０３６４】
１つの態様では、本発明の組み合わせに含有させるリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩の量を式（Ｉ）で表されるＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の生物学的利用能が前記式（Ｉ）で表されるＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤を単独で投与した時の生物学的利用能に比べて臨床的に向上するに充分な量にする。
【０３６５】
別の態様では、本発明の組み合わせに含有させるリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩の量を式（Ｉ）で表されるＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤が示す薬物動態変項の中の少なくとも１つ［ｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間のＡＵＣまたは２４時間のＡＵＣから選択］を前記式（Ｉ）で表されるＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤を単独で投与した時の前記少なくとも１つの薬物動態変項に比べて向上させるに充分な量にする。
【０３６６】
さらなる態様は、ＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の生物学的利用能を向上させる方法に関し、この方法は、前記組み合わせの各成分を治療的に有効な量で含有して成る本明細書に定義する如き組み合わせを前記向上を必要としている個体に投与することを含んで成る。
【０３６７】
さらなる態様において、本発明は、リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を式（Ｉ）で表されるＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤が示す薬物動態変項の中の少なくとも１つ［ｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間のＡＵＣまたは２４時間のＡＵＣから選択］を向上させる薬剤として用いることに関するが、但し前記使用がヒトまたは動物の体の中で実施したものでないことを条件とする。
【０３６８】
本明細書で用いる如き用語「個体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。
【０３６９】
生物学的利用能は、投与した１回分が全身循環に到達する分率であるとして定義する。ｔ１／２は、半減期または血漿中濃度が元々の値の半分にまで降下するに要する時間を表す。Ｃｓｓは定常状態の濃度、即ち薬剤投入速度が消失速度と等しい時の濃度である。Ｃｍｉｎは、投薬間隔中に測定した最低（最小限）濃度であると定義する。Ｃｍａｘは、投薬間隔中に測定した最高（最大限）濃度を表す。ＡＵＣは、示した時間の間の血漿中濃度−時間曲線の下の面積であるとして定義する。
【０３７０】
本発明の組み合わせはヒトに前記組み合わせに含める各成分に特定した投薬量の範囲で投与可能である。前記組み合わせに含める成分を一緒または個別に投与してもよい。式（Ｉ）で表されるＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれのサブグループのいずれかと
リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩もしくはエステルの１日当たりの投薬レベルは０．０２から５．０グラムの桁であってもよい。
【０３７１】
式（Ｉ）で表されるＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルを組み合わせて投与する場合、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルの重量比を適切には約４０：１から約１：１５、または約３０：１から約１：１５、または約１５：１から約１：１５、典型的には約１０：１から約１：１０、より典型的には約８：１から約１：８の範囲内にする。また、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルの重量比を約６：１から約１：６、または約４：１から約１：４、または約３：１から約１：３、または約２：１から約１：２、または約１．５：１から約１：１．５の範囲にするのも有効である。１つの面では、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の重量をリトナビルの重量と等しいか或はそれ以上にし、この場合、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルの重量比を適切には約１：１から約１５：１、典型的には約１：１から約１０：１、より典型的には約１：１から約８：１の範囲内にする。また、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルの重量比を約１：１から約６：１、または約１：１から約５：１、または約１：１から約４：１、または約３：２から約３：１、または約１：１から約２：１、または約１：１から約１．５：１の範囲にするのも有効である。
【０３７２】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、本発明に照らして、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または成分または薬剤が組織、系、動物またはヒトに生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。本発明は２種以上の薬剤を含有して成る組み合わせを言及することから、「治療的に有効な量」は、その組み合わせ効果によって所望の生物学的もしくは医薬的反応が引き出されるように前記薬剤を一緒にした量である。例えば、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物および（ｂ）リトナビルを含有して成る組成物の治療的に有効な量は、式（Ｉ）で表される化合物とリトナビルが一緒になって治療的に有効な組み合わせ効果をもたらす時のそれらの量であろう。
【０３７３】
１日当たりに有効な抗ウイルス量は一般に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから５００ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから５０ｍｇであろうと考えている。必要な投薬量をその日全体に渡って適切な間隔で１回、２回、３回、４回またはそれ以上に分けたサブドースとして投与するのも適切であり得る。そのようなサブドースは単位投薬形態物、例えば単位投薬形態物当たりの有効成分含有量が１から１０００ｍｇ、特に５から２００ｍｇの形態物として調合可能である。
【０３７４】
正確な投薬量および投与頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、疾患の度合および一般的身体状態ばかりでなく個体が受けている可能性がある他の医療に依存する。更に、治療すべき被験体の反応に応じかつ／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて前記１日当たりの有効量を少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。従って、本明細書の上に挙げた１日当たりの有効量の範囲は単に指針である。
【０３７５】
１つの態様に従い、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルを好適には経口で日に１回または２回共投与してもよく、この場合、１回分当たりの式（Ｉ）で表される化合物の量を約１から約２５００ｍｇにし、そして１回分当たりのリトナビルの量を１から約２５００ｍｇにする。別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約５０から約１５０
０ｍｇでリトナビルの量が約５０から約１５００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約１００から約１０００ｍｇでリトナビルの量が約１００から約８００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約１５０から約８００ｍｇでリトナビルの量が約１００から約６００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約２００から約６００ｍｇでリトナビルの量が約１００から約４００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約２００から約６００ｍｇでリトナビルの量が約２０から約３００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約１００から約４００ｍｇでリトナビルの量が約４０から約１００ｍｇになるようにする。
【０３７６】
日に１回もしくは２回投与する場合の式（Ｉ）で表される化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の典型的な組み合わせには下記が含まれる：５０／１００，１００／１００，１５０／１００，２００／１００，２５０／１００，３００／１００，３５０／１００，４００／１００，４５０／１００，５０／１３３，１００／１３３，１５０／１３３，２００／１３３，２５０／１３３，３００／１３３，５０／１５０，１００／１５０，１５０／１５０，２００／１５０，２５０／１５０，５０／２００，１００／２００，１５０／２００，２００／２００，２５０／２００，３００／２００，５０／３００，８０／３００，１５０／３００，２００／３００，２５０／３００，３００／３００，２００／６００，４００／６００，６００／６００，８００／６００，１０００／６００，２００／６６６，４００／６６６，６００／６６６，８００／６６６，１０００／６６６，１２００／６６６，２００／８００，４００／８００，６００／８００，８００／８００，１０００／８００，１２００／８００，２００／１２００，４００／１２００，６００／１２００，８００／１２００，１０００／１２００および１２００／１２００。日に１回もしくは２回投与する場合の式（Ｉ）で表される化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の他の典型的な組み合わせには下記が含まれる：１２００／４００，８００／４００，６００／４００，４００／２００，６００／２００，６００／１００，５００／１００，４００／５０，３００／５０および２００／５０。
【０３７７】
本発明の１つの態様では、ＨＣＶ感染の治療またはＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼの阻害に有効な組成物［この組成物は式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかまたは本明細書に記述する如き組み合わせを含有して成る］および前記組成物をＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療で用いることができることを示すラベルが含まれている包装材を含有して成る製品を提供する。
【０３７８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかまたは式（Ｉ）で表されるＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩とリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を組み合わせた本発明に従う組み合わせが潜在的薬剤がＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼの阻害、ＨＣＶ増殖の阻害または両方の阻害をもたらし得るか否かを決定する試験または検定における標準または試薬として用いるに有効な量で入っているキットまたは容器に関する。本発明のこの面は薬剤研究プログラムで使用可能である。
【０３７９】
本発明の化合物および組み合わせは高処理量標的−分析物検定、例えば前記組み合わせがＨＣＶ治療で示す効力を測定するための検定などで使用可能である。
【実施例】
【０３８０】
以下の実施例は本発明を例示することを意図したものであり、本発明を限定するものでない。
【０３８１】
実施例１：１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸１０の合成
【化６７】
0005426163.tif 000068
【０３８２】
段階Ａ
【化６８】
0005426163.tif 000069
【０３８３】
Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリン１（５ｇ、２２ミリモル）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルトシレート２（８ｇ、２４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（７ｇ、５４ミリモル）を加えた。この溶液を０℃に冷却した後、ＨＡＴＵ（９ｇ、２４ミリモル）を加えた。この反応混合物を窒素下０℃で３０分間に続いて室温で４時間撹拌した。その反応混合物に水（２５０ｍＬ）を用いた希釈を受けさせた後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水そして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＥｔＯＡｃへの勾配）による精製で所望生成物３を７．７ｇ（９７％）得た：ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
段階Ｂ
【化６９】
0005426163.tif 000070
【０３８５】
アルコール３（７．７ｇ、２０．９ミリモル）とパラ−ニトロ安息香酸（５．２３ｇ、３１．３ミリモル）とトリフェニルホスフィン（８．２２ｇ、３１．３ミリモル）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液に窒素下でＤＩＡＤ（６．３４ｇ、３１．３５ミリモル）を滴下した。−２０℃で１時間後の反応混合物を室温に温めた。３日後の反応混合物を濾過した後、その沈澱物をＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾液した後、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ（０から１０％）の勾配］による精製で所望生成物４を無色の油として８．４５ｇ（７８％）得た：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
段階Ｃ
【化７０】
0005426163.tif 000071
【０３８７】
Ｂｏｃ保護プロリン誘導体４（１．２５ｇ、２．１７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにトリフルオロ酢酸（２．４８ｇ、２１．７ミリモル）を加えた。室温で３０分後の反応混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分離させた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮することで所望生成物５を無色の油として０．９ｇ得た：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
段階Ｄ
【化７１】
0005426163.tif 000072
【０３８９】
プロリン誘導体５（７３４ｍｇ、１．７６ミリモル）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにノネン酸（３３０ｍｇ、２．１１ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（４５５ｍｇ、３．５２ミリモル）を加えた。次に、窒素下０℃でＨＡＴＵ（８０２ｍｇ、２．１１ミリモル）を加えた。その反応混合物を０℃で３０分間に続いて室温で４時間撹拌した後、水（２５ｍＬ）を用いた希釈そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にし、逐次的に飽和ＮａＨＣＯ３、水そして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ（０から２０％）の勾配］による精製で所望生成物６を９５０ｍｇ（９７％）得た：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
段階Ｅ
【化７２】
0005426163.tif 000073
【０３９１】
６（１．９５ｇ、３．５１ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれに水酸化リチウム（３００ｍｇ、７．０２ミリモル）を水（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。０℃で２時間後の反応混合物を１ＭのＨＣｌで酸性（ｐＨ＝６）にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮することで所望生成物７を無色の油として１．３ｇ（９１％）得た：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
段階Ｆ
【化７３】
0005426163.tif 000074
【０３９３】
アルコール７（０．５ｇ、１．２３ミリモル）と２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−オール（０．４８ｇ、１．６ミリモル）とトリフェニルホスフィン（０．４５ｇ、１．７２ミリモル）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液に窒素下でＤＩＡＤ（０．３７ｇ、１．８５ミリモル、１．５当量）を滴下した。−２０℃で１時間後の反応混合物を室温に温めた。２０時間後の混合物を氷／水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを８０：２０］による精製で所望生成物８を黄色の発泡体として５３５ｍｇ（６３％）得た：ｍ／ｚ＝６８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
段階Ｇ
【化７４】
0005426163.tif 000075
【０３９５】
８（５４０ｍｇ、０．７８ミリモル）とＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代触媒（４５ｍｇ、０．０７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下７０℃で１９時間撹拌した。その反応混合物に蒸発を受けさせた後、フラッシュクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２中ＡｃＯＥｔ（０から２０％）の勾配］による精製で所望大員環９を３９０ｍｇ（７６％）得た：ｍ／ｚ＝６６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
段階Ｈ
【化７５】
0005426163.tif 000076
【０３９７】
エステル９（３９０ｍｇ、０．５９ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに水酸化リチウム（１ｇ、２３．６ミリモル）を水（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。室温で１６時間後の反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで消滅させ、濃縮を減圧下で実施し、１ＮのＨＣｌを用いた酸性化を実施してｐＨを３にし、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施し、乾燥（ＭｇＳＯ４）そして蒸発を実施することで１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸１０を油として３２５ｇ（８４％）得たが、これはゆっくりと結晶化した。この生成物に再結晶化をエーテルを用いて受けさせた：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
実施例２：Ｎ−［［１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド１１の合成
【化７６】
0005426163.tif 000077
【０３９９】
カルボン酸１０（１００ｍｇ、０．１５８ミリモル）とカルボニルジイミダゾール（３８ｍｇ、０．２３７ミリモル）を無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下で還流に２時間撹拌した。場合により、必要ならば、アザラクトン誘導体を単離することも可能である。その反応混合物を室温に冷却した後、シクロプロピルスルホンアミド（２９ｍｇ、０．２３７ミリモル）およびＤＢＵ（３６ｍｇ、０．２３７ミリモル）を加えた。その溶液を５０℃に５時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と１ＮのＨＣｌの間で分離させ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで無色の油を１８０ｍｇ得た。フラッシュクロマトグラフィー［ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ（０から２０％）の勾配］による精製で表題の生成物１１を白色の粉末として９０ｍｇ（７４％）得た：ｍ／ｚ
＝７３６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９−１．６（ｍ，１８Ｈ），１．８０−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．４５−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１１Ｈｚ），４．６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．５２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１８Ｈｚ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０４００】
実施例３：１８−［２−［２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−４−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸１２の合成
【化７７】
0005426163.tif 000078
【０４０１】
表題の化合物の調製を４−ヒドロキシ−２−［２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−４−イル］−７−メトキシキノリンおよび中間体７を用いて１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸１０で報告した手順（段階Ｆ−Ｈ）に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝６４８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０１−１．４１（ｍ，１２Ｈ），１．８１−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．７０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．５（ｓ，１Ｈ）。
【０４０２】
実施例４：Ｎ−［［１８−［２−［２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−４−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド１３の合成
【化７８】
0005426163.tif 000079
【０４０３】
１８−［２−［２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−４−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（１２、５４ｍｇ、０．０８３ミリモル）とカルボニルジイミダゾール（２０ｍｇ、０．１２５ミリモル、１．５当量）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下で還流に２時間撹拌した。場合により、必要ならば、アザラクトン誘導体を単離することも可能である。その反応混合物を室温に冷却した後、シクロプロピルスルホンアミド（１５ｍｇ、０．１２５ミリモル）およびＤＢＵ（１９ｍｇ、０．１２６ミリモル）を加えた。その溶液を５０℃に１６時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と１ＮのＨＣｌの間で分離させ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ（０から５０％）の勾配］による精製で表題の生成物を４５ｍｇ（７２％）得て、それの再結晶化を水を用いて実施することで所望の生成物を若干黄色の粉末として１２ｍｇ得た：ｍ／ｚ＝７５１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８−１．９（ｍ，２１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４０４】
実施例５：１８−［１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸１８の合成
【化７９】
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【０４０５】
アルコール７（３００ｍｇ、０．７３８ミリモル）とパラニトロ安息香酸（１２３ｍｇ、１当量）とトリフェニルホスフィン（１９４ｍｇ、１当量）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）
に入れることで生じさせた−２０℃の溶液に窒素下でＤＩＡＤ（１４９ｍｇ、１当量）を滴下した。−２０℃で１時間後の反応混合物を室温に温めた。１６時間後の反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾液した後、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ（０から１０％）の勾配］による精製で所望生成物を無色の油として２００ｍｇ（５０％）得た：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０６】
【化８０】
0005426163.tif 000081
【０４０７】
パラニトロ安息香酸１４（２００ｍｇ、０．２３ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却して、これにＬｉＯＨの一水化物（３０ｍｇ、２当量）を水（１ｍＬ）に溶解させて加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌した後、希ＨＣｌ溶液で酸性（ｐＨ＝６）にしそしてＡｃＯＥｔで抽出した。その有機層に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いた抽出を受けさせ、それを食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させた。その得た無色の油を高真空下で乾燥させることで所望生成物を白色の固体として１４０ｍｇ（９８％）得た：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０８】
【化８１】
0005426163.tif 000082
【０４０９】
アルコール１５（１４０ｍｇ、０．３４４ミリモル）とＣＤＩ（５６ｍｇ、１当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れて混合した後、室温で撹拌した。１６時間後に前記アミン（４５ｍｇ、２．５当量）を加え、その反応混合物を室温でＬＣ−ＭＳで示されるように反応が完了するまで撹拌した。次に、その反応混合物に水中１ＭのＨＣｌを用いた抽出を受けさせ、それを食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、濃縮した。シリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー［ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ（０から２０％）］による精製で所望生成物を５０ｍｇ得た：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１０】
【化８２】
0005426163.tif 000083
【０４１１】
ジエン１６（５０ｍｇ、０．０９１ミリモル）をジクロロエタンに溶解（９ｍＬ、０．０１Ｍ）させて、これにＮ２下でＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第二世代触媒（２．８ｍｇ、０．０５当量）を加えた。その反応混合物を隔壁を伴わせてＮ２下で８０℃に一晩加熱した。１５時間後の反応混合物に濃縮を受けさせた後、シリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー［ＣＤＩ中ＥｔＯＡｃ（０から２０％）］で精製することで所望生成物１７を無色の油として３０ｍｇ（６３％）得た：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１２】
【化８３】
0005426163.tif 000084
【０４１３】
エチルエステル（３０ｍｇ、０．０５７ミリモル）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１）に入れることで生じさせた溶液にＬｉＯＨの一水化物１７（９８ｍｇ、２．２９２ミリモル）を水（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次に、それを希ＨＣｌでｐＨが４−５になるまで酸性にした後、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで所望生成物１８を無色の固体として３０ｍｇ得た：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１４】
実施例６：Ｎ−［１８−［１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド１９の合成
【化８４】
0005426163.tif 000085
【０４１５】
カルボン酸１８（３０ｍｇ、０．０６ミリモル）とＣＤＩ（２０ｍｇ、２当量）を無水
ＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を窒素下で還流に２時間３０分撹拌した。場合により、必要ならば、アザラクトン誘導体を単離することも可能である。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、シクロプロピルスルホンアミド（１５ｍｇ、２当量）およびＤＢＵ（１８ｍｇ、２当量）を加えた。その反応混合物を５０℃でＬＣ−ＭＳで示されるように反応が完了するまで撹拌した。次に、その反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに再溶解させ、１ＭのＨＣｌに続いて食塩水で抽出し、乾燥させた後、濃縮した。シリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーによる精製で所望生成物１９を得た：ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１６】
実施例７：１８−［２−（チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸２５の合成
【０４１７】
段階Ａ：
【化８５】
0005426163.tif 000086
【０４１８】
３−メトキシ−２−メチル安息香酸（４５．６ｇ、２７４ミリモル）を無水トルエン（８００ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にトリエチルアミン（４２．４ｍＬ、３０２ミリモル）を加えた。透明な溶液を得た。次に、ジフェニルホスホリルアジド（ｄｐｐａ）（６５．４ｍＬ、３０２ミリモル）をトルエン（１００ｍＬ）に入れてゆっくり加えた。室温で１時間後の反応混合物を逐次的に５０℃に０．５時間、７０℃に０．５時間に続いて１００℃に１時間加熱した。この溶液に１００℃でｔ−ＢｕＯＨ（３０．５ｇ、４１１ミリモル）をトルエン（４０ｍＬ）に入れて加えた後、その結果として得た混合物を７時間還流させた。その溶液を室温に冷却した後、逐次的に水、０．５ＮのＨＣｌ、０．５ＮのＮａＯＨそして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させることで目標の生成物２０を６７ｇ得た：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ）＋。
【０４１９】
段階Ｂ
【化８６】
0005426163.tif 000087
【０４２０】
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−メトキシ−２−メチルアニリン（３３）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（４０．７ｍＬ、５４８ミリモル）を加えた。室温で２時間後にＴＦＡ（４０．７ｍＬ、５４８ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。次に、揮発物を蒸発させた。その残留物をトルエン（１００ｍＬ）とジイソプロピルエーテル（２５０ｍＬ）と一緒に磨り潰し、濾過で取り出した後、ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄することで表題の生成物２１をＴＦＡ塩として５６．３ｇ得た：ｍ／ｚ＝１３８（Ｍ＋Ｈ）＋。このＴＦＡ塩をＮａＨＣＯ３で処理することで遊離アニリンに変化させた。
【０４２１】
段階Ｃ
【化８７】
0005426163.tif 000088
【０４２２】
３−メトキシ−２−メチルアニリン（２１、２５．４ｇ、１８５ミリモル）をキシレン（３００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にアルゴン圧力下０℃でＢＣｌ３溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ、１９４ｍＬ）をカニューレで２０分かけて滴下した。温度を滴下が完了するまで０℃から１０℃の範囲に維持した。０℃で更に３０分後にアセトニトリル（１２．６ｍＬ、２４１ミリモル）をアルゴン下０℃で滴下した。０℃で３０分後に結果として生じた懸濁液を滴下漏斗に移した後、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈した。その混合物をＡｌＣｌ３（２５．９ｇ、１９４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にアルゴン下０℃で２０分かけて加えた。その結果として生じた有機溶液を７０℃のオイルバスの中に置いて窒素流下で１２時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却し、氷冷水およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。その混合物を還流に６時間加熱した後、室温に冷却した。１２時間後に６ＮのＮａＯＨを用いて０℃でｐＨを３に調整した。その溶液にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせ、逐次的に水、１ＮのＮａＯＨそして食塩水を用いた洗浄を受けさせた。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物をジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）に入れて室温で０．５時間磨り潰した。次に、その懸濁液を０℃に冷却し、濾過し、少量のジイソプロピルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させることで所望生成物２２を１５．４ｇ（４６％）得た：ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
段階Ｄ
【化８８】
0005426163.tif 000089
【０４２４】
２２（２００ｍｇ、１．１２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＥＤＣＩ（２５７ｍｇ、１．３４ミリモル）およびＨＯＡｔ（１５２ｍｇ、１．１２ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を室温で３日間撹拌した。次に、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と１ＮのＮａＨＣＯ３の間で分離させた。その有機層を逐次的に１ＮのＮＨ４Ｃｌそして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタンを１０：９０から５０：５０に至らせる勾配）による精製で目標の生成物２３を６２ｍｇ（１９％）得た：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
段階Ｅ
４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチル−２−（チアゾール−２−イル）キノリン（２４）の合成
【化８９】
0005426163.tif 000090
【０４２６】
アセトフェノン２３（６２ｍｇ、０．２１３ミリモル）をｔＢｕＯＨ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にｔＢｕＯＫ（５０ｍｇ、０．４４８ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を８０℃で一晩撹拌した後、室温に冷却した。その反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＫＨＳＯ４で酸性にした後、逐次的に水そして食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させることで目標の生成物２４を白色の粉末として４３ｍｇ（７４％）得た：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
段階Ｆ
１８−［２−（チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸２５の合成
【化９０】
0005426163.tif 000091
【０４２８】
表題の化合物の調製をキノリン２４および中間体７を用いて１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸１０で報告した手順（段階Ｆ−Ｈ）に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
実施例８：Ｎ−［１８−［２−（チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−（シクロプロピル）スルホンアミド（２６）の合成
【化９１】
0005426163.tif 000092
【０４３０】
表題の化合物の調製を１８−［２−（チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸２５を用いてＮ−［［１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド１１の合成で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝７０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
実施例９：１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（２９）の合成
【０４３２】
段階Ａ
【化９２】
0005426163.tif 000093
【０４３３】
塩化４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニルをジオキサン（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に窒素下で（２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルフェニル）（メチル）ケトン（２２、１８．６ｇ、１０４ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。室温で２時間後の反応混合物に濃縮乾固を受けさせた。次に、その残留物をＮａＨＣＯ３水溶液とＡｃＯＥｔの間で分離させ、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルに入れて磨り潰し、濾過で取り出した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで表題の生成物２７を３０．８ｇ（９０％）得た：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
段階Ｂ
【化９３】
0005426163.tif 000094
【０４３５】
２’−［［（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）（オキソ）メチル］アミノ］−４’−メトキシ−３’−メチルアセトフェノン（２７、３０．８ｇ、９２．７ミリモル）をｔ−ブタノールに入れることで生じさせた懸濁液にカリウムｔ−ブトキサド（２１．８ｇ、１９５ミリモル）を加えた。その結果として得た反応混合物を１００℃に一晩加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。沈澱物を濾過で取り出した後、Ｅｔ２Ｏで洗浄することで粉末を得た（画分Ａ）。その母液に濃縮を真空下で受けさせ、それをエーテルに入れて磨り潰し、濾過で取り出した後、エーテルで洗浄することで粉末を得た（画分２）。画分１と２を混合した後、水（２５０ｍ
Ｌ）の中に注ぎ込んだ。その結果として得た溶液のｐＨを１ＮのＨＣｌで６−７に調整した（ｐＨ紙で調節）。沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、乾燥させた。次に、その固体をジイソプロピルエーテルに入れて磨り潰し、濾過で取り出した後、乾燥させることで表題の生成物２８を褐色がかった固体として２６ｇ（８８％）得た：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
段階Ｃ
１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（２９）の合成
【化９４】
0005426163.tif 000095
【０４３７】
表題の化合物の調製をキノリン２８および中間体７を用いて１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸１０で報告した手順（段階Ｆ−Ｈ）に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
実施例１０：Ｎ−［１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−（シクロプロピル）スルホンアミド（３０）の合成
【化９５】
0005426163.tif 000096
【０４３９】
表題の化合物の調製を１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（２９）を用いてＮ−［［１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプ
ロピル）スルホンアミド１１の合成で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝７５０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０−１．００（ｍ，１Ｈ），１．１−１．２（ｍ，４Ｈ），１．４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４−１．６（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６−２．７（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．５（ｍ，７Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．５（ｔ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ），５．７−５．８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２およびＪ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４４０】
実施例１１：１８−［７−メトキシ−２−（チアゾール−２−イル）キノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（３１）の合成
【化９６】
0005426163.tif 000097
【０４４１】
表題の化合物の調製を４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（チアゾール−２−イル）キノリンおよび中間体７を用いて１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸１０で報告した手順（段階Ｆ−Ｈ）に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
実施例１２：Ｎ−［１８−［７−メトキシ−２−（チアゾール−２−イル）キノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−（シクロプロピル）−スルホンアミド（３２）の合成
【化９７】
0005426163.tif 000098
【０４４３】
表題の化合物の調製を１８−［７−メトキシ−２−（チアゾール−２−イル）キノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（３１）を用いてＮ−［［１８−［２
−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド１１の合成で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝６９４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０−１．５（ｍ，９Ｈ），１．６−１．８（ｍ，８Ｈ），２．１−２．４（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６−２．７（ｍ，１Ｈ），２．９−３（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝２．９（Ｈｚ，１Ｈ），５．７（ｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４４４】
実施例１３：１８−［６−メトキシ−３−（ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（３３）の合成
【化９８】
0005426163.tif 000099
【０４４５】
表題の化合物の調製を１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（ピラゾール−１−イル）イソキノリンおよび中間体７を用いて１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸１０で報告した手順（段階Ｆ−Ｈ）に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
実施例１４：Ｎ−［１８−［６−メトキシ−３−（ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−（シクロプロピル）−スルホンアミド（３４）の合成
【化９９】
0005426163.tif 000100
【０４４７】
表題の化合物の調製を１８−［６−メトキシ−３−（ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３
．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（３３）を用いてＮ−［［１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド１１の合成で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝６７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
実施例１５：１８−［７−メトキシ−２−（チアゾール−４−イル）キノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（３５）の合成
【化１００】
0005426163.tif 000101
【０４４９】
表題の化合物の調製を４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（チアゾール−４−イル）キノリンおよび中間体７を用いて１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸１０で報告した手順（段階Ｆ−Ｈ）に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
実施例１６：Ｎ−［１８−［７−メトキシ−２−（チアゾール−４−イル）キノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−（シクロプロピル）−スルホンアミド（３６）の合成
【化１０１】
0005426163.tif 000102
【０４５１】
表題の化合物の調製を１８−［７−メトキシ−２−（チアゾール−４−イル）キノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（３５）を用いてＮ−［［１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド１１の合成で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝６９４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８０−１．５５（ｍ，１３Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ）
，３．９７（９ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７０−５．７７（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４５２】
実施例１７：１８−［８−ブロモ−７−メトキシ−２−（チアゾール−２−イル）キノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（４１）の合成
【化１０２】
0005426163.tif 000103
【０４５３】
段階Ａ
【化１０３】
0005426163.tif 000104
【０４５４】
ＮＨ４Ｃｌ（５７２ｍｇ、１０．７ミリモル）を水（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２−ブロモ−１−メトキシ−３−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．１６ミリモル）をＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、鉄（３２５メッシュ、６０１ｍｇ、１０．７ミリモル）を加えた後、結果として生じた混合物を窒素下で７０℃に加熱した。２．５時間後の反応混合物を室温に冷却し、ケイソウ土の上に置いて濾過し、ＡｃＯＥｔで希釈した後、逐次的に水中の飽和ＮａＨＣＯ３溶液そして食塩水で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に入れて磨り潰した後、濾過することで目標の生成物３７をベージュ色の固体として３９０ｍｇ（８９％）得た。
【０４５５】
段階Ｂ
【化１０４】
0005426163.tif 000105
【０４５６】
中間体３８の調製を２−ブロモ−ｍ−アニシジン（３７）を用いて中間体２２の合成で報告した手順に従うことで実施した。
【０４５７】
段階Ｃ
【化１０５】
0005426163.tif 000106
【０４５８】
チアゾール−２−カルボン酸クロライド・ＨＣｌ（１．５当量、６８．８ミリモル）を無水ジオキサン（５００ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に窒素下で中間体３８（１１．２ｇ、４５．９ミリモル）を加えた。室温で１２時間後の反応混合物に濃縮を減圧下で受けさせた。次に、エーテル（２００ｍＬ）を加えた後、その結果として得た混合物を０℃に冷却した。沈澱物を濾過で取り出した後、エーテルで洗浄することで固体状画分Ａを得た。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。その残留物をＡｃＯＥｔと１ＮのＮａＨＣＯ３の間で分離させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔが１：１）による精製で目標の生成物３９を黄色の粉末として９．８ｇ（６０％）得た：ｍ／ｚ＝３５５、３５７。
【０４５９】
段階Ｄ
８−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（チアゾール−２−イル）キノリン（４０）の合成
【化１０６】
0005426163.tif 000107
【０４６０】
表題の化合物の調製を中間体３９を用いて４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチル−２−（チアゾール−２−イル）キノリン（２４）の合成で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝３３７、３３９。
【０４６１】
段階Ｅ
１８−［８−ブロモ−７−メトキシ−２−（チアゾール−２−イル）キノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（４１）の合成
【化１０７】
0005426163.tif 000108
【０４６２】
表題の化合物の調製を８−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（チアゾール−２−イル）キノリン（４０）および中間体７を用いて１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸１０で報告した手順（段階Ｆ−Ｈ）に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝６７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
実施例１８：Ｎ−［１８−［８−ブロモ−２−（チアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−（シクロプロピル）スルホンアミド（４２）の合成
【化１０８】
0005426163.tif 000109
【０４６４】
表題の化合物の調製を１８−［８−ブロモ−７−メトキシ−２−（チアゾール−２−イル）キノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（４１）を用いてＮ−［［１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド１１の合成で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝７７３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０−０．９８（ｍ，１Ｈ），１．０５−２．０（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．５８（ｍ，９Ｈ），１．８０−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．７７（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４６５】
実施例１９：１８−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１４，１４−ジメチル−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（４９）の合成
【０４６６】
段階Ａ：
（２−アミノ−３−クロロ−４−メトキシフェニル）（メチル）ケトン（４４）の合成
【化１０９】
0005426163.tif 000110
【０４６７】
２−クロロ−３−メトキシアニリン４３（２０．６ｇ、１３１ミリモル）をキシレン（２２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素下でＣＨ２Ｃｌ２中のＢＣｌ３溶液（１．０Ｍ、１３８ｍＬ、１３８ミリモル）をゆっくり添加した。この添加中に温度を監視して１０℃未満に維持した。その反応混合物を５℃で０．５時間撹拌した。次に、無水アセトニトリル（９．０ｍＬ、１７０ミリモル）を５℃で加えた。５℃で０．５時間後の溶液を滴下漏斗に移した後、ＡｌＣｌ３（１８．４ｇ、１３８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に入れることで生じさせた５℃の懸濁液にゆっくり加えた。５℃で４５分後の反応混合物を窒素流下で７０℃に加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させた後の反応混合物の温度を６５℃に到達させた。６５℃で１２時間後の反応混合物を０℃に冷却し、氷（２００ｇ）の上に注いだ後、還流に到達するまで７時間ゆっくり加熱した。室温で２日後に６ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えた。その混合物を濾過し、その濾液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その有機層を傾斜法で取り出し、逐次的に水、１ＮのＮａＯＨそして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルに入れて０℃で磨り潰し、濾過で取り出した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで表題の生成物４４を白色の固体として１９．０ｇ（７３％）得た：ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
段階Ｂ
２’−［［（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）（オキソ）メチル］アミノ］−３’−クロロ−４’−メトキシアセトフェノン（４５）の合成
【化１１０】
0005426163.tif 000111
【０４６９】
表題の生成物４５の調製（７９％）を（２−アミノ−３−クロロ−４−メトキシフェニル）（メチル）ケトン（４４）を用いて中間体３９で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
段階Ｃ
８−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン（４６）の合成
【化１１１】
0005426163.tif 000112
【０４７１】
表題の生成物４６の調製（５８％）を２’−［［（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）（オキソ）メチル］アミノ］−３’−クロロ−４’−メトキシアセトフェノン（４５）を用いて４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチル−２−（チアゾール−２−イル）キノリン（２４）で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
段階Ｄ：
４，８−ジクロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン（４７）の合成
【化１１２】
0005426163.tif 000113
【０４７３】
８−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン（４６、２．０ｇ、５．９７３ミリモル）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を８５℃に３０分間加熱した。次に、その反応混合物に濃縮を減圧下で受けさせた。その残留物を氷冷水（２０ｍＬ）の中に注ぎ込み、ｐＨを５０％のＮａＯＨで１０に調整した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで表題の化合物４７を黄色の固体として２．０５ｇ（９７％）得た：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
段階Ｅ：
４−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル（４８）の合成
【化１１３】
0005426163.tif 000114
【０４７５】
Ｂｏｃ−トランス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２．０ｇ、５．６６ミリモル）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素下でＮａＨ（鉱油中６０％、６７９ｍｇ、１７．０ミリモル）を加えた。室温で３０分後に４，８−ジクロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン（４７、１．３８ｇ、５．９４ミリモル）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。室温で１２時間後の反応混合物の反応を希ＨＣｌでｐＨが２になるまで消滅させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで粗生成物を３．２ｇ得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭを０：１００から５０：５０に至らせる勾配）による精製で表題の生成物４８を２．３５ｇ（７５％）得た：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
段階Ｆ
４−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４９）の合成
【化１１４】
0005426163.tif 000115
【０４７７】
４−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル（４８、３．４ｇ、６．２０ミリモル）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルトシレート（２．２３ｇ、６．８２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２．７０ｍＬ、１７．１ミリモル）を加えた。次に、ＨＡＴＵ（２．５９ｇ、６．８２ミリモル）を窒素下０℃で加えた。０℃で３０分後の反応混合物を逐次的に室温に４時間かけて温めた後、水（１５０ｍＬ）を用いて希釈した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を０：１から２：８に至らせる勾配）による精製で表題の生成物４９を３．０ｇ（７０％）得た：ｍ／ｚ＝６８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
段階Ｇ
１−［［４−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５０）の合成
【化１１５】
0005426163.tif 000116
【０４７９】
４−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４９、０．７ｇ、１．０２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。室温で２時間後の反応混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＤＣＭの間で分離させた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾液した後、濃縮することで表題の生成物（５０）を無色の油として５８０ｍｇ（９７％）得た：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
段階Ｈ
２，２−ジメチルノン−８−エン酸エチルエステル（５１）の合成
【化１１６】
0005426163.tif 000117
【０４８１】
ジイソプロピルアミン（１．３３ｍＬ、９．４６ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液に窒素下でヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液（３．７９ｍＬ、９．４８ミリモル）を加えた。１５分後にイソ酪酸エチル（１．０ｇ、８．６１ミリモル）を無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。−７８℃で３０分後に７−ブロモヘプト−１−エン（１．６８ｇ、９．４７ミリモル）をＨＭＰＡ（２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、その反応混合物を室温に温めた。１６時間後の反応混合物の反応を希ＨＣｌで消滅させ、それをＡｃＯＥｔで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘプタンを２：８）による精製で表題の生成物（５１）を無色の油として８００ｍｇ（４４％）得た。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ヘキサンを１／１）：Ｒｆ＝０．７。
【０４８２】
段階Ｉ
２，２−ジメチルノン−８−エン酸（５２）の合成
【化１１７】
0005426163.tif 000118
【０４８３】
２，２−ジメチルノン−８−エン酸エチルエステル（５１、８００ｍｇ、３．７７ミリモル）とＬｉＯＨ（８０６ｍｇ、１８．９ミリモル）を１：１：０．５のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水に入れることで生じさせた溶液を５０℃に２．５時間加熱した。次に、追加的ＬｉＯＨ（１．６０ｇ、１０当量）を加えた。１５時間後の反応混合物に濃縮を減圧下で受けさせた。その残留物のｐＨを１ＮのＨＣｌで３に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮することで表題の生成物（５２）を無色の油として６５０ｍｇ（９４％）得た。
【０４８４】
段階Ｊ
１−［［４−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１−（２，２−ジメチルノン−８−エノイル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５３）の合成
【化１１８】
0005426163.tif 000119
【０４８５】
２，２−ジメチルノン−８−エン酸（５２、２３９ｍｇ、１．３ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に塩化オクザリル（１６５ｍｇ、２．６ミリモル）およびＤＭＦを２滴加えた。室温で３時間後の反応混合物に濃縮そしてトルエンを用いた共蒸発を受けさせた。その粗酸クロライドを逐次的にＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させそして１−［［４−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５０、３８０ｍｇ、０．６５ミリモル）とトリエチルアミン（２６４μｌ、１．９５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに加えた。１．５時間後に結果として生じた溶液を逐次的に飽和ＮａＨＣＯ３溶液そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を０：１から２：８に至らせる勾配］による精製で表題の生成物（５３）を無色の油として得た（４９０ｍｇ、１００％）：ｍ／ｚ＝７５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
段階Ｋ
１８−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１４，１４−ジメチル−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（５４）の合成
【化１１９】
0005426163.tif 000120
【０４８７】
表題の化合物の調製を１−［［４−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１−（２，２−ジメチルノン−８−エノイル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５３）を用いて１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸１０で報告した手順（段階ＧおよびＨ）に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝６９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
実施例２０：Ｎ−［１８−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１４，１４−ジメチル−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（５５）の合成
【化１２０】
0005426163.tif 000121
【０４８９】
表題の化合物の調製を１８−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１４，１４−ジメチル−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（５４）を用いてＮ−［［１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド１１の合成で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝７９８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９６（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ
），１．２３−１．３６（ｍ，７Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９４（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ）。
【０４９０】
実施例２１：１７−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（５６）の合成
【化１２１】
0005426163.tif 000122
【０４９１】
表題の化合物の調製を８−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン（４６）、オクト−７−エン酸および中間体５を用いて１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸１０で報告した手順（段階Ｄ−Ｈ）に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
実施例２２：Ｎ−［１７−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−（シクロプロピル）スルホンアミド（５７）の合成
【化１２２】
0005426163.tif 000123
【０４９３】
表題の化合物の調製を１７−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（５６）を用いてＮ−［［１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド１１の合成で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝７５６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０−０．９８（ｍ，１Ｈ），１．０５−２．０（ｍ，２Ｈ），１．３−１．４（ｍ，９Ｈ），１．５−１．６（ｍ，２Ｈ），１．６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９（ｍ，５Ｈ），２．２−２．３（ｍ，１Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６−２．７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６−５．７（ｍ，１Ｈ），６．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４９４】
実施例２３：１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（５８）の合成
【化１２３】
0005426163.tif 000124
【０４９５】
表題の化合物の調製を４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（２８）、オクト−７−エン酸および中間体５を用いて１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸１０で報告した手順（段階Ｄ−Ｈ）に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
実施例２４：Ｎ−［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−（シクロプロピル）スルホンアミド（５９）の合成
【化１２４】
0005426163.tif 000125
【０４９７】
表題の化合物の調製を１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（５８）を用いてＮ−［［１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド１１の合成で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝７３６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６−２．７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．９−３（ｍ，１Ｈ），３−３．１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．７０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４９８】
実施例２５：Ｎ−［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−（１−メチルシクロプロピル）スルホンアミド（６０）の合成
【化１２５】
0005426163.tif 000126
【０４９９】
表題の化合物の調製を１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（５８）および１−メチルシクロプロピルスルホンアミドを用いてＮ−［［１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド１１の合成で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝７５０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４−１．５（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６−２．７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．９−３．０（ｍ，１Ｈ），３−３．１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．７０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０５００】
実施例２６：Ｎ−［１７−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−（１−メチルシクロプロピル）スルホンアミド（６１）の合成
【化１２６】
0005426163.tif 000127
【０５０１】
表題の化合物の調製を１７−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（５６）および１−メチルシクロプロピルスルホンアミドを用いてＮ−［［１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド１１の合成で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝７７０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０−０．９８（ｍ，１Ｈ），１．０５−２．０（ｍ，２Ｈ），１．３−１．４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９（ｍ，２Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．４（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５（ｍ，２Ｈ），２．６−２．７（ｍ，２Ｈ），３−３．１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３−３．４（ｍ，１Ｈ），３．６−３．７（ｍ，１Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６−５．７（ｍ，１Ｈ），６．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０５０２】
実施例２７：１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（６２）の合成
【化１２７】
0005426163.tif 000128
【０５０３】
表題の化合物の調製を４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン、オクト−７−エン酸および中間体５を用いて１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸１０で報告した手順（段階Ｄ−Ｈ）に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
実施例２８：Ｎ−［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−（シクロプロピル）スルホンアミド（６３）の合成
【化１２８】
0005426163.tif 000129
【０５０５】
表題の化合物の調製を１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（６２）を用いてＮ−［［１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド１１の合成で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝７２２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９９−１．７７（ｍ，１７Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０５０６】
実施例２９：Ｎ−［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデカン−４−カルボニル］−（シクロプロピル）スルホンアミド（６４）の合成
【化１２９】
0005426163.tif 000130
【０５０７】
オレフィンであるＮ−［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−（シクロプロピル）スルホンアミド（６３、１００ｍｇ、０．１３８ミリモル）をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を８０℃に加熱して、これに２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホノヒドラジド（ＴｒｉｓＮＨＮＨ２）およびトリエチルアミンを数時間かけて分割して加えた。次に、その反応混合物に濃縮を減圧下で受けさせた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分離させ、逐次的に１ＮのＨＣｌそして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー［ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２を０：１から１：９に至らせる勾配］に続いてイソプロピルエーテル／石油エーテルを用いた再結晶化そして次に調製用ＨＰＬＣによる精製で表題の生成物（５９）を白色の粉末として６ｍｇ（６％）得た：ｍ／ｚ＝７２４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０−１．７０（ｍ，２１Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，５Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０５０８】
実施例３０：Ｐ２構成ブロックとしてとキナゾリンの合成
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（６５）
【化１３０】
0005426163.tif 000131
【０５０９】
４−フルオロ安息香酸（７００ｍｇ、５ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）とピリジン（２ｍｌ）に溶解させた。２−アミノ−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（８７８ｍｇ、４．５ミリモル）を加えた後の混合物を５時間還流させた。水を加えた後の混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。その有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、その得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ
て１：１のエーテル−ヘプタンで溶離させて精製することで高純度の表題化合物を得た（８７０ｍｇ、６１％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１８。
【０５１０】
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸（６６）
【化１３１】
0005426163.tif 000132
【０５１１】
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（９０）（８７０ｍｇ、２．７ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）と水（７．５ｍｌ）とメタノール（７．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＬｉＯＨ（１Ｍ、４ｍＬ）を加えた。その混合物を５０℃に４時間加熱した。次に、水（３０ｍｌ）を加えた後、その体積を小さくして半分にした。酢酸で酸性にした後に濾過を実施することで高純度の表題化合物を得た（８３０ｍｇ、１００％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３０４。
【０５１２】
２−（４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−オール（６７）
【化１３２】
0005426163.tif 000133
【０５１３】
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸（６６）（８３０ｍｇ、２．７ミリモル）をホルムアミド（２０ｍｌ）に入れて１５０℃に４時間加熱した。余分なホルムアミドを蒸留で除去した。水を加えた後、沈澱してきた生成物を濾過で取り出すことで高純度の表題化合物を得た（６４２ｍｇ、８３％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２８５。
【０５１４】
実施例３１：置換キナゾリン−４−オールの一般的調製手順
【化１３３】
0005426163.tif 000134
【０５１５】
置換２−アミノ−ベンズアミド［Ａ］（１当量）を無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液にピリジン（２当量）を加えた後、その混合物を５℃に冷却した。酸クロライド［Ｂ］（１．２５当量）をゆっくり加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物に蒸発を減圧下で受けさせた後、それを水に入れて懸濁させた。その化合物
を水に入れて数時間放置し、濾過した後、冷水そしてジエチルエーテルで洗浄した。生成物［Ｃ］を真空下で乾燥させた。収率：９０−１００％。使用する酸クロライド［Ｂ］が塩酸ニコチニルクロライドの場合には、ピリジンを２．５当量用いて、その混合物を室温で一晩ではなく２−３日間撹拌した。生じたアミド［Ｃ］（１当量）を炭酸ナトリウム（２．５当量）を水とＥｔＯＨが１：１の混合物に入れることで生じさせた懸濁液に加えた後、その混合物を２時間還流させた。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、５％のクエン酸溶液を加えた後、その混合物を一晩放置した。生成物［Ｄ］を濾過で単離した後、水そしてジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。
【０５１６】
実施例３２：７−メトキシ−８−メチル−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−４−オール（６８）
【化１３４】
0005426163.tif 000135
【０５１７】
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体として用いかつ塩酸ニコチニルクロライドを酸クロライドとして用いて実施例３１に記述した一般的手順に従うことで表題の化合物を得た（２．５ｇ、９２％）。［Ｍ＋Ｈ］＝２６８。
【０５１８】
実施例３３：７−メトキシ−８−メチル−２−ピリジン−４−イル−キナゾリン−４−オール（６９）
【化１３５】
0005426163.tif 000136
【０５１９】
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体として用いかつ塩酸イソニコチニルクロライドを酸クロライドとして用いて実施例３１に記述した一般的手順に従うことで表題の化合物を得た（１．６ｇ、６０％）。［Ｍ＋Ｈ］＝２６８。
【０５２０】
実施例３４：７−メトキシ−８−メチル−２−エチル−キナゾリン−４−オール（７０）
【化１３６】
0005426163.tif 000137
【０５２１】
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体［Ａ］として用いかつ酢酸クロライドを酸クロライド［Ｂ］として用いて実施例３１に記述した一般的手順に従うことで表題の化合物を得た（２．２ｇ、１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−Ｄ６δ１．２（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０５２２】
実施例３５：７−メトキシ−８−メチル−２−（４−メトキシフェニル）−キナゾリン−４−オール（７１）
【化１３７】
0005426163.tif 000138
【０５２３】
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体［Ａ］として用いかつ４−メトキシ安息香酸クロライドを酸クロライド［Ｂ］として用いて実施例３１に記述した一般的手順に従うことで表題の化合物を得た（５．５ｇ、９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−Ｄ６δ２．３８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０５２４】
実施例３６：８−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−オール（７２）
【化１３８】
0005426163.tif 000139
【０５２５】
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体［Ａ］として用いかつベンゾイルクロライドを酸クロライド［Ｂ］として用いて実施例３１に記述した一般的手順に従うことで表題の化合物を得た（２．０ｇ、８０％）、［Ｍ＋Ｈ］＝２５３。
１Ｈ−ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−Ｄ６δ３．９７（ｓ，３Ｈ），７．３９−７．７２（ｍ，６Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ），１２．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０５２６】
実施例３７：２−（３−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−オール（７３）
【化１３９】
0005426163.tif 000140
【０５２７】
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体［Ａ］として用いかつ３−フルオロ−ベンゾイルクロライドを酸クロライド［Ｂ］として用いて実施例３１に記述した一般的手順に従うことで表題の化合物を得た（２．１ｇ、７３％）、［Ｍ＋Ｈ］＝２７１。
【０５２８】
実施例３８：２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−オール（７４）
【化１４０】
0005426163.tif 000141
【０５２９】
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体［Ａ］として用いかつ３，５−ジフェニル−ベンゾイルクロライドを酸クロライド［Ｂ］として用いて実施例３１に記述した一般的手順に従うことで表題の化合物を得た（２．１ｇ、８５％）、［Ｍ＋Ｈ］＝３０３。
【０５３０】
実施例３９：７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−オール（７５）
【化１４１】
0005426163.tif 000142
【０５３１】
前記一般的手順における閉環反応、段階［Ｂ］から［Ｃ］をＥｔＯＨ中ではなくＤＭＦ中で実施した時に表題の化合物が副生成物として生じた。
【０５３２】
実施例４０：式（Ｉ）で表される化合物の活性
レプリコン検定
前記式（Ｉ）で表される化合物にＨＣＶ  ＲＮＡ複製阻害活性に関する試験を細胞検定で受けさせた。この検定で、前記式（Ｉ）で表される化合物が細胞培養物の中で機能するＨＣＶレプリコンに対して活性を示すことを立証した。この細胞検定は、Ｌｏｈｍａｎｎ他（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５巻、１１０−１１３頁に記述されている如き２シストロン性発現構築物が基になっており、複数の標的を選別する方策になるように、それにＫｒｉｅｇｅｒ他（２００１）Ｊｏｕｒａｎｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４に記述されている修飾を受けさせた。この方法は本質的に下記の通りであった。この検定では、安定なトランスフェクションを受けさせておいた細胞株Ｈｕｈ−７
ｌｕｃ／ｎｅｏ（本明細書では以降Ｈｕｈ−Ｌｕｃと呼ぶ）を用いた。その細胞株は２シストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを含有し、その構築物は、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）に由来する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）から翻訳された１ｂ型ＨＣＶの野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含有しそしてこれの前方にレポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）を含有しかつ選択可能マーカー部分（ｎｅｏＲ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）を含有して成っていた。この構築物は１ｂ型ＨＣＶの５’および３’ＮＴＲ（非翻訳領域）に隣接して位置する。このレプリコン細胞の培養がＧ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下で持続するか否かはＨＣＶ  ＲＮＡの複製に依存する。そのようにＨＣＶ
ＲＮＡ（自己複製しかつとりわけルシフェラーゼを高濃度でコードする）を発現するように安定なトランスフェクションを受けさせておいたレプリコン細胞を抗ウイルス性化合物の選別で用いる。
【０５３３】
前記レプリコン細胞を３８４穴プレートの中に試験化合物および対照化合物（これらをいろいろな濃度で添加した）の存在下で入れて平板培養した。インキュベーションを３日間実施した後、ルシフェラーゼ活性を検定することでＨＣＶの複製を測定した［標準的なルシフェラーゼ検定用基質および反応体およびＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶｉｅｗＬｕ
ｘ（商標）ｕｌｔｒａＨＴＳミクロプレート画像形成装置を使用］。阻害剤を全く存在させていない対照培養物の中のレプリコン細胞はルシフェラーゼを高度に発現する。前記Ｈｕｈ−Ｌｕｃ細胞を用いて当該化合物がルシフェラーゼ活性に対して示す阻害活性を監視することで各試験化合物が示す用量反応曲線を作成した。次に、ＥＣ５０値を計算したが、この値は、検出ルシフェラーゼ活性レベル、より具体的には、遺伝的に関連したＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力を５０％低下させるに要する化合物量に相当する。
【０５３４】
以下の表１に、前記実施例の中のいずれか１つに従って調製した化合物を示す。これらの化合物に実施例１−２９に示した番号と同じ番号を付ける。また、試験を受けさせた化合物が示した活性も示す。
【０５３５】
【表１】
0005426163.tif 000143
【０５３６】
【表２】
0005426163.tif 000144
【０５３７】
【表３】
0005426163.tif 000145
【０５３８】
【表４】
0005426163.tif 000146
【０５３９】
【表５】
0005426163.tif 000147
【０５４０】
【表６】
0005426163.tif 000148
【０５４１】
【表７】
0005426163.tif 000149
【０５４２】
実施例３１：リトナビルによるＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤のインビトロ代謝ブロッキング
表１に示した化合物番号１１に代謝ブロッキング実験における試験を受けさせたが、ここでは、３μＭの試験化合物を追加薬剤として働く１０μＭのリトナビルと一緒に用いた。
【０５４３】
試験化合物とリトナビルを燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝７．４）に懸濁させておいたヒト肝臓ミクロソーム（１ｍｇ／ｍｌの蛋白質濃度）に試験化合物が３μＭでリトナビルが１０μＭの最終的反応混合物濃度になるように加えた。追加薬剤を用いない並行反応では、リトナビルを加えなかった。ブランクの実験では沸騰させておいたヒト肝臓ミクロソームを用いた。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（β−ＮＡＤＰ、０．５ｍｇ／ｍｌ、６５３．２μＭ）とＤ−グルコース−６−ホスフェート（２ｍｇ／ｍｌ、７．１ｍＭ）とグルコース−６−ホスフェート脱水素酵素（１．５Ｕ／ｍｌ）を２％のＮａＨＣＯ３に入れることで構成させた補因子混合物を添加（１：３の比率で）した後の反応混合物を３７℃で３０分または１２０分間インキュベートした後、温度を９５℃にまで上昇させることで反応を停止させた。試験化合物の濃度をＨＰＬＣ−ＭＳで測定した。
【０５４４】
結果を以下の表２に要約する。値は、指定インキュベーション時間後に検出された試験
化合物を最初の試験化合物濃度と比較したパーセントである。各値は独立した２実験の結果の平均である。
【０５４５】
【表８】
0005426163.tif 000150
【０５４６】
この実験は、リトナビルを１０μＭ添加すると試験化合物（３μＭ）の代謝がほとんど完全にブロッキングされることを示している。