(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）（i）０．０５重量％から２０重量％の活性物質と、
（ii）水性液体と接触すると膨潤及び／又はゲル化及び／又は侵食する親水性ポリマー物質であって、非架橋ポリビニルピロリドン、分子量が１００，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルスターチ、メタクリル酸カリウム−ジビニルベンゼンコポリマー、分子量２，０００〜４，０００,０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子量２００〜１５，０００のポリエチレングリコール、分子量２０，０００，０００以下のポリオキシエチレン、カルボキシビニルポリマー、ポロクサマー（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー）、ポリビニルアルコール、グルカン、カラゲナン、スクレログルカン、マンナン、ガラクトマンナン、ジェラン、キサンタン、アルギン酸、ポリアミノ酸、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、エチルセルロース、メチルセルロ
ース、デンプン、ベータ又はガンマシクロデキストリンを含む薬学的に許容される生体適合性及び／又は生分解性材料より成る群から選ばれる親水性ポリマー物質と、
ここで、少なくとも一以上の、分子量が１００，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、分子量２，０００〜４，０００,０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースまたはメチルセルロースが存在し、
（iii）親油性物質であって、天然脂肪又はその全部若しくは一部を水素化した天然脂肪、蜜ろう、ポリエトキシル化蜜ろう、モノ置換グリセリド、ジ置換グリセリド、トリ置換グリセリド、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸ジエチレングリコール、ステアリン酸ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、モノパルミトステアリン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、パルミトステアリン酸ポリエチレングリコール、ベヘン酸モノグリセリル、ベヘン酸ジグリセリル、セチルアルコール、ステアリン酸、飽和又は不飽和脂肪酸、及び
／又は硬化ヒマシ油をより成る群から選ばれる親油性物質と、
（iv）前記親油性物質を除く、５重量％から５０重量％の佐剤と、
を含有する一の活性層であって、前記活性層に含有される前記親水性ポリマー物質の前記親油性物質に対する重量比が７：１〜１：１の範囲にある活性層；および
（ｂ）前記活性層の放出表面を制限し、且つ水性液体、親油性物質、及び前記親油性物質を除く佐剤と接触すると膨潤及び／又はゲル化及び／又は侵食する一または一以上の親水性ポリマー物質を含有する一または一以上のバリヤー層を備え、前記活性物質がロピニロールではない多層徐放性錠剤。
【請求項２】
前記親水性ポリマー物質（ii）を前記活性層の重量の１％〜７５％の割合で含有する、請求項１に記載の多層徐放性錠剤。
【請求項３】
前記親油性物質（iii）を前記活性層の重量の１％〜７０％の割合で含有する、請求項１または２のいずれか一項に記載の多層錠剤。
【請求項４】
前記佐剤（iv）を前記活性層の重量の１０％〜４０％の割合で含有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の多層錠剤。
【請求項５】
前記活性層中の前記佐剤（iv）に対する前記活性物質（ｉ）の重量比が０．００１：１〜４：１の範囲にある、請求項１から４のいずれか一項に記載の多層錠剤。
【請求項６】
前記一以上のバリヤー層が前記活性層の一方又は両方の表面（ベース）に付けられている、請求項１から５のいずれか一項に記載の多層錠剤。
【請求項７】
前記バリヤー層に含有される親油性物質に対する、膨潤し、及び／又はゲル化し、及び／又は侵食する親水性ポリマー物質の重量比が１：１〜７．５：１、好適には１．５：1〜４：１の範囲にある請求項１から６のいずれか一項に記載の多層錠剤。
【請求項８】
前記活性物質（ｉ）を前記活性層の０．０１重量％〜７０重量％の重量割合で含有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の多層錠剤。
【請求項９】
前記活性層が、緩徐な膨潤及び／又はゲル化及び／又は侵食及び／又は溶解特性を有するポリマー材料を含有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の多層錠剤。
【請求項１０】
前記活性層が、親油性の性質を有するポリマー物質をさらに含有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の多層徐放性錠剤。
【請求項１１】
前記親水性ポリマー物質が、非架橋ポリビニルピロリドン、分子量が１００，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、メタクリル酸カリウム−ジビニルベンゼンコポリマー、分子量２，０００〜４，０００,０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子量２００〜１５，０００のポリエチレングリコール、分子量２０，０００，０００以下のポリオキシエチレン、カルボキシビニルポリマー、ポロクサマー（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー）、ポリビニルアルコール、グルカン、カラゲナン、
スクレログルカン、マンナン、ガラクトマンナン、ジェラン、キサン、アルギン酸及び／又はその誘導体、ポリアミノ酸、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、カルボキシメチルセルロース及び／又はその誘導体、エチルセルロース、メチルセルロース、デンプン、デンプン誘導体、アルファ又はベータ又はガンマシクロデキストリン及び／又はデキストリン誘導体を含む薬学的に許容される生体適合性及び／又は生分解性材料を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の多層錠剤。
【請求項１２】
前記親油性物質が、天然脂肪又はその全部若しくは一部を水素化したもの、蜜ろう、ポリエトキシル化蜜ろう、モノ置換グリセリド、ジ置換グリセリド、トリ置換グリセリド、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸ジエチレングリコール、ステアリン酸ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、モノパルミトステアリン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、パルミトステアリン酸ポリエチレングリコール、ベヘン酸モノグリセリル、ベヘン酸ジグリセリル、ポリエトキシレート脂肪アルコールに付随する脂肪アルコール、セチルアルコール
、ステアリン酸、飽和又は不飽和脂肪酸又はそれらの水素化誘導体、及び／又は硬化ヒマシ油を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の多層錠剤。
【請求項１３】
前記活性物質が、慢性疾患を処置するための治療薬、例えば心臓血管系に作用する薬物、抗不整脈薬、強心薬、血管拡張薬、血圧降下薬、中枢及び末梢作用の抗アドレナリン性物質又は細動脈筋系に作用する物質、レニン−アンギオテンシン系に作用する物質、血圧降下薬及び関連する利尿薬、抗パーキンソン病薬、利尿薬及びアルツハイマー病治療用薬物である、請求項１から１２のいずれかに記載の多層錠剤。
【請求項１４】
前記活性物質が、プロプラノロール、アテノロール、ピンドロール、プラゾシン、ラミプリル、スピラプリル；スピロノラクトン、メチプラノロール、モルシドミン、モキソニジン、ナドロール、ナドキソロール、レボドパ、メトプロロール、又はチモロール（薬学的に許容されるこれらの塩を含む）から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の多層錠剤。
【請求項１５】
前記錠剤の調製が、粉末若しくは顆粒状の混合物を圧縮し、かつ１０００〜５０００ｋｇ／ｃｍ２で作動することによって行われる、請求項１から１４のいずれか一項に記載の多層錠剤。
【請求項１６】
前記活性層中に存在する前記親油性物質が、硬化ヒマシ油及びベヘン酸グリセリルから選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の多層錠剤。
【請求項１７】
前記活性層が成分（ｉ）〜（iv）からなり、前記活性物質を前記活性層の０．０５重量％〜２０重量％の割合で含有し、前記佐剤を前記活性層の５重量％〜５０重量％の割合で含有し、かつ前記活性層に含有される前記親油性物質に対する前記親水性ポリマー物質の重量比が７：１〜１：１の範囲にある、請求項１から１８のいずれか一項に記載の多層錠剤。
【請求項１８】
前記活性層が成分（ｉ）〜（iv）から実質的になり、前記活性物質を前記活性層の０．０５重量％〜２０重量％の割合で含有し、前記佐剤を前記活性層の５重量％〜５０重量％の割合で含有し、かつ前記活性層に含有される前記親油性物質に対する前記親水性ポリマー物質の重量比が７：１〜１：１の範囲にある、請求項１から１７のいずれか一項に記載の多層錠剤。
【請求項１９】
前記親水性ポリマー物質が、分子量２，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の多層錠剤。
【請求項２０】
請求項1から１９のいずれか一項に記載の多層錠剤であって、
−前記１以上のバリヤー層が、前記活性層の一方又は両方の表面（ベース）に付けられており、
−水性液体と接触すると膨潤及び／又はゲル化及び／又は侵食する請求項１１に記載の親水性ポリマー物質を含有し、
−親油性物質を含有する多層錠剤。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の多層錠剤であって、前記１以上のバリヤー層が、
−前記活性層の一方又は両方の表面（ベース）に付けられており、
−水性液体と接触すると膨潤及び／又はゲル化及び／又は侵食する親水性ポリマー物質と、親油性物質とを含有し、かつ、
−経口投与してから又は水性液体（例えば水）に浸漬してから１時間の間に、前記一以上のバリヤー層によって覆われていない前記錠剤の表面のみから前記活性物質が実質的に放出されるようにした
多層錠剤。
【請求項２２】
バリヤー層が前記活性層の両表面（ベース）に付いた、請求項1から２１のいずれか一項に記載の多層錠剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、親水性及び親油性成分の混合マトリックスを含む投与製剤又は錠剤であって、１以上の治療的に活性な薬剤が該製剤又は錠剤から放出される速度を調節することができる投与製剤又は錠剤に関する。
【０００２】
近年、ヒトの治療及び獣医学の両分野において、活性な物質を投与することを意図して、画期的な剤形を調製することを目的とした製薬技術分野の研究に多大な努力が払われてきた。医薬剤形及び／又は調製した製剤系の画期的な特性の基本的側面の１つとして、特異的な作用部位を目標として薬物（又は活性物質）を放出し得ること、及び／又は適切なｉｎ ｖｉｔｒｏでの試験によって評価することができるアプリオリにプログラム可能な速度で、かかる活性物質を放出し得ることがある。
【０００３】
ヒトの健康に関する部門だけでなく、他の部門、すなわち獣医及び農業部門も、これらの技術分野、特に、肥料、除草剤、殺虫剤、及び／又は特定の培養物のための特異的な保護剤の徐放に対して興味を寄せている。
【０００４】
０次速度式に従って活性成分（活性物質）を放出することができる剤形の調製について記述した例が製薬部門には多数存在する。当分野の専門家には周知であるが、このことは、医薬中に保持された活性成分が、当該剤形によって、プログラム可能な期間中、一定の速度で放出されることを意味する。特に、薬物の放出は次の経験的な関係式 Ｍｔ／Ｍ０＝Ｋｔｎによって表すことができ、放出された薬物の分率（Ｍｔ／Ｍ０）は、マトリックス中の拡散係数に依存する定数Ｋに比例し、一方、定数ｎは膨潤する最前面にある高分子鎖の膨潤特性と緩和速度に依存する。このような剤形の例は多数存在し、例えば、Ｓ． Ｄｉｍｉｔｒｉｕ編「Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」， Ｍ． Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９６の巻に引用されている。
【０００５】
異なる投与形態、すなわち経口、経皮、膣、及び眼球に利用可能な剤形に関する例及び医薬への応用例が多数存在している。もちろん、経口薬物投与が極めて重要であり、且つ広く行なわれているため、胃腸管中に活性成分を放出することを目的とした態様（例えば、米国特許第４，１６０，０２０号に記載されたＯＲＯＳシステム）の数が多く、種類も多岐にわたっている。
【０００６】
米国特許第４，８３９，１７７号及び米国特許第５，４２２，１２３号（それぞれＥＰ−Ａ−０２２６８８４号及びＥＰ−Ａ−０４３２６０７号の対応特許）に記載の経口用医薬剤形によっても本分野にさらなる進歩がもたらされており、一定の放出速度、すなわち０次の速度式（上式でｎ＝０）に従って活性成分を確実に放出することができる経口用剤形の調製について記述している。特に、これらの文献は、活性成分を様々な速度で（すなわち、調節された放出速度で）放出させることができ、最も簡易な形態の場合、薬物と好適な賦形剤とを含有する親水性マトリックスからなる治療系の調製について記述している。
【０００７】
活性成分を緩徐に放出させる上で重要な構成成分は親水性ポリマーであって、これはゲル化してもよく、さらに水及び／又は水性流体と接触すると膨潤することができ、そこからフィック型の速度式に従って活性成分が拡散するゲル化層を形成する。
【０００８】
上記の米国特許第４，８３９，１７７号及び米国特許第５，４２２，１２３号に記載された治療系は、マトリックスの一部分が不透過性のバリヤー（米国特許第４，８３９，１７７号のように水及び水性媒体に不溶性のポリマーフィルムを適用することによって得られる）によって覆われること、又は材料及び／又はポリマー性材料混合物の層が圧縮によって付けられる（おそらくは既知の技術に従って得られる顆粒）ことを特徴とし、これによって不透過性を付与し、及び／又はいかなる場合でもマトリックス中に保持された薬物が防護された表面から放出されるのを所定期間妨げる（米国特許第５，４２２，１２３号のように）。その結果、親水性マトリックス中に保持された活性成分は、活性物質を含有する層の溶解媒体と直接接触している開放表面のみから放出されることになる。こうしたシステムは、引用した特許の請求範囲に強調されているように、前記剤形中に保持された活性成分が、一般に長期間一定な（０次の放出速度式）速度で放出されることを特徴とする。
【０００９】
他の錠剤製剤では、多層錠剤中の層を適正に製剤することによって、１以上の薬物を異なる放出速度で放出する（国際公開第９４／０６４１６号）。薬物を段階的に放出する他のシステムとしては、不透過性膜を使用して薬物放出の時間を調節するもの（米国特許第５，４８７，９０１号）、生分解性ポリマー材料で完全にコートするもの（米国特許第６，０２７，７４８号）、あるいは透過性の調節された材料のより頑強な層をさらに有するもの（ＥＰ−Ａ−０７８８７９０号）がある。さらに、胃中の滞在時間を延ばすように錠剤が胃の内容物と接触すると体積が増加する多層錠剤についての記述もある（ＥＰ−Ａ−０７９５３２４号）。
【００１０】
しかし、多くの治療用プロトコールにおいて、患者は長期間にわたって慢性疾患の治療のために薬物を服用しなければならず、時には、複雑な薬量パターンに従って、２４時間にわたり複数の剤形を服用しなければならないこともある。こうした複雑で独特な治療モデルはあまり支持されておらず、入院していない患者が遵守していることはまれである。実際、外来患者が薬量モデルを正しく守らなくなることは非常に多く、良く知られたことであって、その日に必要とされ又は推奨される投与の複雑さと回数に正比例して患者は薬量モデルを遵守しなくなる。例えば、慢性疾患の治療、例えば高血圧症において、薬物の薬量は病状の重篤度に関連して調節しなければならず、したがって患者個人特有の治療上の必要性に応じて個別化しなければならない。
【００１１】
多くの病理モデルにとって重要なことは、（薬量を個別化しやすいように）活性成分含量が細かく分けられた剤形で、保持される活性物質の量とは無関係に、ほぼ同じか全く同じ速度及び放出速度式で薬物を放出することができる剤形を利用可能にすることを医学界が要請していることである。
【００１２】
したがって、同一薬物の異なる投与量を同じかほぼ同じ速度で放出することができる剤形を使用することが可能となれば、それが目標とするタイプの治療法に関して、治療上の重要な課題に対する社会的に至当な解決策が医学界にもたらされるであろう。このような剤形は、一般に薬物使用と生物学的に活性な物質の最適化を可能にするであろう。
【００１３】
多層錠剤、好ましくは２層又は３層の層を含む多層錠剤からなる特定の製剤及び剤形を利用すると、たとえその錠剤が非常に異なる量の同一活性物質を保持していても、同様又は同一の放出速度を得られることが今回発見された。
【００１４】
新しい治療システムの形態学的及び実用的な特性に加え、以下の詳細な記述の中で考案した新しい態様の独創性につきさらに説明を加える。
【００１５】
本発明の一側面によれば、 （ａ）（ｉ）活性物質と、（ｉｉ）水性液体と接触すると膨潤及び／又はゲル化及び／又は侵食する親水性ポリマー物質と、（ｉｉｉ）親油性物と、（iv）佐剤とを含有する一の活性層であって、前記活性層に含有される前記親油性物質に対する前記親水性ポリマー物質の重量比が１０：１〜０．５：1の範囲にある活性層と、 （ｂ）水性液体、親油性物質、及び佐剤と接触すると膨潤及び／又はゲル化及び／又は侵食する１以上の親水性ポリマー物質を含有する１以上のバリヤー層とを備えた多層錠剤、特に多層調節放出性錠剤が提供される。
【００１６】
本発明に従って調製される多層錠剤は、多層錠剤中の活性物質含有層における同一の活性物質を異なる量で処方する場合、実質的に等価な（又は同一の）放出速度式を与えることができる。本発明の医薬錠剤は、保持された活性物質をプログラムされた態様で放出し、好ましくはさらに過量放出の現象を回避するという利点を有し、したがって、活性物質を緩やかに徐放的に放出することによって特定の治療上のニーズに対処することができる。
【００１７】
本発明の多層錠剤は、２層錠剤、３層錠剤、又は必要ならば４層以上の錠剤として調製することができる。少なくとも１層は錠剤から放出させるべき活性物質を含有し、少なくとも１層は活性物質含有層に対するバリヤー層又は支持層であろう。実施可能な多層錠剤の構成を図１〜９に示す。錠剤は全体として実質的に円形の断面とすることができ、あるいはこれより楕円形の断面又は他の適切な任意の幾何形状、例えば直線の形状をとることができる。錠剤は、キャプレット（カプセル型の錠剤）の形状でも良い。多層錠剤においては、多くの層配列が可能であることを理解されたい。
【００１８】
活性物質含有層は、活性層と呼ぶことができるが、本発明の錠剤中には複数の活性物質を処方することができることに留意されたい。活性物質を一般に含有しない層は、バリヤー層又は支持層と呼ぶことができる。
【００１９】
簡単な２層錠剤を図１に示すが、活性物質含有層（点付き）の側面の１つが１層のバリヤー層（斜線付き）で覆われている。この構成の変形例は図２に示されており、２つのバリヤー層が活性物質含有層の露出した両側面を覆っている。図３では、単一のバリヤー層が、活性層の１つの側面と側端を覆っている。図４ではバリヤー層が環状の形で存在して活性物質のコアを囲んでおり、図５では２つの活性層からなる活性物質のコアが環状のバリヤー層に囲まれる。
【００２０】
図６は３層錠剤を示しており、上方側面と側端が露出した第１のバリヤー層（３）が、層の両側面が覆われ側端が露出した第２の活性層（２）に隣接しており、ついで第２の活性層（２）は底部側面が露出し、且つ側端が露出した第２の活性層（１）に隣接する。２つの活性層は、異なる活性物質又は異なる量の同じ活性物質を含有することができる。図７は図６の態様の別の配列例であり、活性物質層（５）は全体がバリヤー層（６）と第２の活性物質層（４）の中にある。図８は類似の３層錠剤であり、バリヤー層（８）が２つの活性物質含有層（９）と（７）との間に挟まれる。
【００２１】
図９には、同じく、別の３層錠剤（キャプレット）の構成が示されており、該錠剤は２層の外面バリヤー層（１０，１２）と、そのバリヤー層の間に挟まれた１層の活性物質層（１１）とを有する。
【００２２】
錠剤の幾つかの構成では、第１の活性物質含有層に対してバリヤー層として作用するが、それ自体も活性物質含有層であるように、バリヤー層に活性物質を含有させてもよい。一般に、こうした実施態様においては、活性層中の活性物質は層が異なると異なるが、同じ活性物質が別の活性層中に異なる量で存在するような配置も考えられる。
【００２３】
バリヤー層は、溶解媒体及び／又は生物学の体液に接触したときに、本発明の所定の実施例で強調されているように、厳密な方法によってインビトロでプログラムすることができる速度式に従って、露出した表面のみから保持された活性物質を放出できるように、活性層の放出面を限定する意味がある。
【００２４】
錠剤の形で経口投与するのに好適な薬学的に活性なあらゆる物質を、本発明の錠剤中に処方することができる。したがって、活性物質は、治療用途を有する医薬品（薬物）であり、このような物質には、例えば食餌療法用の診断等の非治療用途のために投与される物質も含まれる。
【００２５】
前記活性物質は好ましくは慢性疾患を治療するための物質とすることができ、例えば、心臓血管系に作用する薬物、抗不整脈薬、強心薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、血圧降下薬、例えば中枢及び末梢作用を有する抗アドレナリン性物質又は細動脈筋系に作用する物質、鎮痛性の物質、レニン−アンギオテンシン系に作用する物質、血圧降下薬及び関連する利尿薬、抗パーキンソン病薬、利尿薬及びアルツハイマー病の治療用薬物、抗ヒスタミン薬、及び／又は抗ぜん息薬である。
【００２６】
このような剤形において使用できる活性物質の例としては、プロプラノロール、アテノロール、ピンドロール、ロピニロール、プラゾシン、ラミプリル、スピラプリル；スピロノラクトン、メチプラノロール、モルシドミン、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎａ）、ナドロール、ナドキソロール（ｎａｄｏｘｏｌｏｌ）、レボドパ、メトプロロール、チモロールがある。特に好ましい態様においては、前記活性物質（ｉ）は、その薬学的に許容される塩を含むロピニロールを含むか、又はその薬剤的に許容される塩を含むロピニロールである。
【００２７】
ロピニロール、その化学構造、その製造方法、及びその治療上の利用は、ＥＰ−Ａ−０１１３９６４号（実施例２を参照のこと）、ＥＰ−Ａ−０２９９６０２号、ＥＰ−Ａ−０３００６１４号、国際公開第９１／１６３０６号、国際公開第９２／００７３５号、及び国際公開第９３／２３０３５号にさらに十分に記載されており、これらの内容を参照により本明細書に組み込む。本明細書において「ロピニロール」とは、薬学的に許容されるその塩を含むと定義される。錠剤に使用されるロピニロールは、最も好ましくは塩酸塩の形である。ロピニロールは現在、パーキンソン病治療用の速効性錠剤中の塩酸塩として市販されている（ＥＰ−Ａ−０２９９６０２号も参照のこと）。ロピニロールは国際公開９１／１６３０６に記載されている有利な方法によって合成することができる。
【００２８】
前記活性物質がロピニロールを含むか、又は前記活性物質がロピニロールである本発明の実施態様においては、ロピニロール（その薬学的に許容される塩を含む）の量は、任意のロピニロール塩を形成するために加えられる任意量の酸（例えば、塩酸、ＨＣｌ）を除いたロピニロール塩基の量として測定したときに、１２．０ｍｇ以下、好ましくは０．７５ｍｇ〜１２．０ｍｇの量とすることができる。ロピニロール（その薬学的に許容される塩を含む）の量は、ロピニロール塩基の量として測定したときに、活性層１５０ｍｇ当たり１２．０ｍｇ以下、好ましくは０．７５ｍｇ〜１２．０ｍｇの量とすることができる。以下、実施例１３〜１８を参照されたい。
【００２９】
鎮痛物質には、ステロイド系抗炎症剤とオピオイド系鎮痛剤と非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）とが含まれるがこれらに限定されない。この鎮痛物質は、アセチルサリチル酸、サリチル酸、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、ディクロフェナック、ディクロフェナックナトリウム、エトドラック、ケトロラック、又は薬学的に許容される塩及び／又は誘導体、又はその混合物のような、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）であり得る。
【００３０】
他の適切な鎮痛物質には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、べジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、及び薬学的に許容できる塩及び／又は誘導体、又はその混合物などのオピオイド鎮痛剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
血圧降下薬には、ジルチアゼム、トラピジル、ウラピジル、ベンズヨーダロン（ｂｅｎｚｉｏｄａｒｏｎｅ）、ジピリダモール、リドフラジン、ナフチドロフリルオキサレート、ペルヘキセリンマレアート、塩酸オキシフェドリンが含まれ得る。抗ヒスタミン及び／又は抗喘息薬には、エフェドリン、テルフェナジン、テオフィリン又はクロルフェニラミンが含まれ得る。
【００３２】
いかなる場合でも、同一の放出キネティクスを有する活性物質を著しく異なる量で放出することを可能とする剤形が必要であり得る任意のタイプの活性成分を保持するマトリクスを調製することができる。
【００３３】
本特許出願の錠剤において、保持すべき前記活性物質は、例えば、０．０１ｍｇ／Ｌ〜３０００ｇ／Ｌ、好ましくは１０ｍｇ／Ｌ〜１０００ｇ／Ｌ（例えば、ロピ二ロールは、１３３ｇ／Ｌの溶解度を有する）又は、０．０１ｍｇ／Ｌ〜１００ｇ／Ｌというように、水に対して、著しく広い範囲の溶解性を有し得る。
【００３４】
好ましくは、前記活性層の０．０５重量％〜５０重量％の割合で、より好ましくは０．０５重量％〜４０重量％、０．０５重量％〜３０重量％、０．０５重量％〜１０重量％、０．０５重量％〜２０重量％の割合で活性物質を含有する。
【００３５】
生体適合性及び／又は生分解性材料及び薬学的に許容される天然又は合成親水性ポリマー物質、例えばポリビニルピロリドン、特に非架橋性ポリビニルピロリドン（分子量の例として、３０，０００〜４００，０００）、分子量１００，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、非架橋性、例えば、典型的な分子量として９０，０００−７００，０００）、カルボキシメチルスターチ、メタクリル酸カリウム−ジビニルベンゼンコポリマー、分子量２，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは分子量２００〜１５，０００（より好ましくは、１０００〜１５０００）の異なる分子量を有するポリエチレングリコール、及び分子量２０，０００，０００以下（より好ましくは４００，０００〜７，０００，０００）のポリオキシエチレン、カルボキシビニルポリマー、ポロクサマー（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー）、ポリビニルアルコール、グルカン、カラゲナン、スクレログルカン、マンナン、ガラクトマンナン、ジェラン、キサン（ｘａｎｔｈａｎ）、アルギン酸及びその誘導体（例えば、アルギン酸ナトリウム又はカルシウム、アルギン酸プロピレングリコール）、ポリアミノ酸（例えばゼラチン）、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、エチルセルロース、メチルセルロース、デンプン及びデンプン誘導体、アルファ又はベータ又はガンマシクロデキストリン及び一般的デキストリン誘導体（例えばデキストリン）などを前記活性層の調製に使用することができる。従って、親水性ポリマー物質は、調節放出性ポリマー又は放出制御（ＣＲ）可能なポリマー物質として挙げることができる。
【００３６】
より好ましくは、活性物質が有利な放出制御を達成するためには、前記活性層中の親水性ポリマー物質は、分子量１００，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、分子量２，０００から４，０００，０００（より好ましくは、分子量１０，０００〜１，５００，０００、さらにより好ましくは、分子量２０，０００〜５００，０００、最も好ましくは、分子量約２５０，０００）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース又はメチルセルロースを１以上含有する。最も好ましい調節放出性ポリマーは、ＨＰＭＣである。
【００３７】
増粘剤／ポリマー又は「ケージ形成（ｃａｇｅ ｆｏｒｍｉｎｇ）」成分として作用するカルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はカルボキシセルロースカルシウムのような親水性ポリマー物質も、例えば活性層の好ましい成分である。経口投与後の最初の（概ね）一時間で無視できない量の活性物質を活性層から放出し得る可溶性活性物質（例えばロピニロール）においてしばしば起こる 「過量放出（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ）」効果の抑制が増粘性ポリマーにより促進されるため、活性層にこれらの増粘性ポリマーを与えることが好ましい。従って、この目的のためには、活性層の前記親水性ポリマー物質はカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース又はその誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム）、分子量１００，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カラゲナン、キサン、アルギン酸又はその誘導体（例えば、アルギン酸ナトリウム又はカルシウム、アルギン酸プロピレングリコール）、エチルセルロース、メチルセルロース、デキストリン及び／又はマルトデキストリンを含むことが好ましい。この目的のために最も好ましいのは、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）（例えば、非架橋性、例えば、典型的な分子量が９０，０００〜７００，０００のもの）である。本発明は、増粘剤及び／又は「ケージ形成」成分として作用可能な他の同等なポリマーの使用をも包含する。
【００３８】
活性層中の前記親水性ポリマー物質が上記の好ましい調節放出性ポリマー及び前に定義した増粘性ポリマーをともに含有することがより好ましい。従って、活性層の前記親水性ポリマー物質は、下記のものを含有することが好ましい。
【００３９】
（ａ）以下のものを一以上：分子量１００，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、分子量２，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース又はメチルセルロース、及び、 （ｂ）カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース又はその誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム）、分子量１００，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カラゲナン、キサン、アルギン酸又はその誘導体（例えばアルギン酸ナトリウム又はカルシウム、アルギン酸プロピレングリコール）、エチルセルロース、メチルセルロース、デキストリン及び／又はマルトデキストリン。
【００４０】
従って、錠剤を経口投与した後の最初の一時間前後、ＨＰＭＣのような調節放出性ポリマー（ａ）はなお徐々に膨潤し、及び／又はゲル化するが、活性層からロピニロールなどの溶解性活性物質が徐放される効果が弱い場合には、カルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）のような増粘性ポリマー（ｂ）によって、活性層からの活性物質の放出が抑制される。理論に拘泥するものではないが、ＮａＣＭＣのようなイオン性増粘剤も、例えばＨＰＭＣのヒドロキシプロピル基と相互作用してＨＰＭＣの水和及び膨潤率を相乗作用的に増大させ、ゲル強度を高めるであろう。
【００４１】
従って、とりわけロピニロールのように活性物質が水に対して高い溶解性（例えば、１０ｍｇ／Ｌ〜１０００ｇ／Ｌ）を有する場合には、活性層中の前記親水性ポリマー物質はＨＭＰＣ及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する（又は活性層の親水性ポリマー物質はＨＰＭＣ及びカルボキシメチルセルロースナトリウムである）のが最も好ましい組み合わせである。
【００４２】
好ましくは、前記親水性ポリマー物質は、少なくともＨＬＢ値が１０である（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ及びＪ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，３０４（１９９０）及び、Ｗ．Ｃ．Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ，ｖｏｌ．１，３１１ページ、１９４９、ＨＬＢ ｖａｌｕｅｓ ａｎｄ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒｅｏｆ参照）。前記親水性ポリマー物質は、前記活性層の１重量％〜７５重量％を占めるが、好ましい含有率は５重量％〜６５重量％、及び／又は３０重量％〜７５重量％、より好ましい含有率は、４３〜７５重量％、又は４３〜６７重量％、又は４３重量％〜６５重量％である。活性層に存在するＨＰＭＣはいずれも、好ましくは活性層に対して約４０〜６３重量％で存在する。カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの上述の増粘性ポリマーが存在するのであれば、活性層に対して２０重量％以下で存在することが好ましいが、（特にＮａＣＭＣの場合には）活性層に対して３〜２０重量％、５〜２０重量％、７〜１５重量％又は約１０重量％の割合で存在することがより好ましい。
【００４３】
ここに挙げた全ポリマーに対して、異なる化学的、物理的、溶解性及びゲル化特性を有する異なるタイプのポリマーが市販されている。特に、異なる分子量を有する（分子量が、１，０００〜４，０００，０００、好ましくは、２，０００〜４，０００，０００、さらにより好ましくは、１０，０００から１，５００，０００、さらにより好ましくは、２０，０００〜５００，０００、最も好ましくは、約２５０，０００）様々なタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用でき、且つ、それらは置換度が異なる。前記タイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースは、粘性及びポリマー鎖に存在する置換度（Ｄ．Ｓ．）に応じて、主として侵食可能であるか、ゲル化可能であるかという点で多岐にわたる特性を有している。侵食可能なＨＰＭＣｓ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ グレード）よりもゲル化可能なＨＰＭＣ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ グレード）が好ましい。ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンは、同一の挙動を示す。実際、親水性及びゲル化特性の相違は分子量の相違に対応する。
【００４４】
ポリマー分子量とポリマーの２％粘性は、直接的に相関し得る（“ＭＥＴＨＯＣＥＬＴＭ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｔａｂｌｅｔ Ｃｏａｔｉｎｇ”，１２頁，Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙより出版、ｗｗｗ．ｄｏｗ．ｃｏｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬＴＭ は、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙの商標である）。この場合、ポリマー粘性は、ｍＰａ．ｓｅｃｏｎｄｓとして測定される摂氏２０度での２％水溶液の粘性として定義される。粘性は、Ｐａｓｃａｌ ｓｅｃｏｎｄｓ（ＳＩ単位）又はｐｏｉｓｅ（ｃ．ｇ．ｓ．単位）で測定される。ここで、１ｃｅｎｔｉｐｏｉｓｅ＝１０−３Ｐａ，ｓｅｃである。従って、例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬＴＭＫ１００Ｍは、分子量約２４６，０００、対応する２％粘性が１００，０００ｍＰａ．ｓｅｃ（８０，０００から１２０，０００ｍＰａ．ｓｅｃの平均粘性を基にしている）である。ＭＥＴＨＯＣＥＬＴＭＫ４Ｍは、分子量約８６，０００、対応する２％粘性が４，０００ｍＰａ．ｓｅｃであり、ＭＥＴＨＨＯＣＥＬＴＭＫ１００ＬＶは、分子量約２７，０００、対応する２％粘性が１００ｍＰａ．ｓｅｃである。この理由から、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーなどの好ましい分子量範囲のポリマー物質はまた、粘性によっても定義され得る。
【００４５】
前に定義したようなヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーに対する一つの好ましい粘性範囲は、５０〜１５０，０００ｍＰａ．ｓｅｃの範囲、好適には、８０，０００〜１２０，０００ｍＰａ．ｓｅｃの範囲（例えば、Ｋ１００Ｍ、実施例１３−２１の活性及びバリヤー層におけるように）であり得る。このことは、活性層（上述）又はバリヤー／支持層（後述）の何れに対しても当てはまる。
【００４６】
他の実施態様では、放出速度をより高速化するために、活性及び／又はバリヤー層のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーに対する粘性範囲を５０〜２５，０００ｍＰａ．ｓｅｃの範囲（Ｍｅｔｈｏｃｅｌｓ Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ，Ｋ１００ＬＶを含む）に設定しうる。この実施態様において、好ましくは、一部又は全部のＨＰＭＣポリマーが１０００〜２５，０００ｍＰａ．ｓｅｃ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌｓ Ｋ４Ｍ及びＫ１５Ｍを含むが、Ｋ１００ＬＶ又はＫ１００Ｍを含まない）の範囲の粘性を有する。より好ましくは、活性又はバリヤー層に対して５〜５０重量％の割合で、１０００〜２５，０００ｍＰａ．ｓｅｃの範囲の粘性を有するＨＰＭＣポリマーが前記活性層又はバリヤー層中に存在する。特に、下記の実施例２２及び２３では、とりわけ、例えばロピニロールなどの活性物質がバリヤー層をより速く移動するので、実施例１３−１８及び１９−２１のバリヤー層中に存在する約４５重量％のＫ１００Ｍ ＨＰＭＣよりもｉｎ ｖｉｔｒｏでわずかに速い放出特性を与えるバリヤー層においては、それぞれ１０〜４０重量の％のこのようなＨＰＭＣ（Ｋ４Ｍ）が使用される。好ましくは、活性又はバリヤー層中に含まれる、５０〜１０００ｍＰａ．ｓｅｃ未満の粘性を有する低粘性ＨＰＭＣｓ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶを含む）の割合は、その層に対して３０重量％未満である。例えば、実施例２２では、バリヤー層中に１０重量％のＫ４Ｍ ＨＰＭＣだけではなく、２０重量％のこのようなＨＰＭＣ（Ｋ１００ＬＶ）を有している。活性層又はバリヤー層中に３０％を超えない低粘性ＨＰＭＣが存在すると水分の取り込みを増加させ、ゲル化を助けて、マトリクス粘性を向上させ且つ放出速度を低下させることができるが、それ以上の量は好ましくない。
【００４７】
本発明の他の実施態様において、先に定義したような錠剤を提供する。その錠剤において、活性層には、緩徐に膨潤及び／又はゲル化し、及び／又は侵食し、及び／又は溶解性を有するポリマー物質が含有されている。
【００４８】
本発明の錠剤の基本的な性質は、活性物質を含有する層及びバリヤー層の両層を処方するために、例えばそのままの状態の天然脂肪（ココナツ、大豆、ココア）又ははこれを全部若しくは一部水素化したもの、蜜ろう、ポリエトキシル化蜜ろう、モノ置換、ジ置換、及びトリ置換グリセリド、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル（トリベヘン酸グリセリル、Ｃ６９Ｈ１３４ＣＯ６、例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｒｏｌ８８８、ここでベヘン酸＝ドコサン酸＝Ｃ２１Ｈ４３ＣＯＯＨ）、パルミトステアリン酸ジエチレングリコール、ステアリン酸ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸ポリオキシエチレン−グリコール、モノパルミトステアリン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、ベヘン酸モノグリセリル又はベヘン酸ジグリセリル（モノベヘン酸グリセリル又はジベヘン酸グリセリル）、ポリエトキシレート脂肪アルコールに関連する脂肪アルコール、セチルアルコール、ステアリン酸、飽和又は不飽和脂肪酸及びそれらの水素化誘導体、硬化ヒマシ油及び一般的な親油性物質などの親油性物質が利用されるということである。本発明のある好ましい実施態様では、硬化ヒマシ油及びベヘン酸グリセリルから選択される親油性物質が使用される。
【００４９】
好ましくは、前記親油性物質は１０未満の、より好ましくは５未満のＨＬＢ値を有する。
【００５０】
好ましくは、前記親油性物質は、活性層の１重量％〜７０重量％の割合を占めるが、好ましくは、５％〜５５％、より好ましくは５〜３５％の割合で存在する。
【００５１】
活性物質含有層における親水性ポリマー物質と親油性物質含量との重量比は、１０：１〜０．５：１（つまり、１０：１〜０．５：１の範囲で）であり、好適には、１０：１〜１：１（つまり、１０：１から１：１の範囲で）であるが、好ましくは、７：１〜１：１（つまり、７：１から１：１の範囲で）である。
【００５２】
前に挙げた親水性ポリマー及び親油性物質以外に、親油性及び／又は両親媒性の物質を前記製剤に使用しうる。この場合、親水性部分はグリセロール分子又は他のポリアルコール又は分子量１００〜１０，０００のポリエチレングリコール分子（ＰＥＧ）によって与えられるのに対して、親油性部分は、硬化植物油類における不飽和及び／又は飽和脂肪酸によって与えられる。親水性部分の脂肪鎖との結合は、エステル化反応又はＰＥＧ分子又はグリセロール又は他のポリオールによる硬化植物油の部分的アルコーリシスによって得られる。このようにして、異なる親水度を有することを特徴とした化合物を得ることができ、該化合物は親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を測定することによって評価することができる。トリグリセリドは、１乃至２のＨＬＢ値を有するトリグリセリド、２乃至３のＨＬＢ値を有するジグリセリド、３乃至４のＨＬＢ値を有するモノグリセリド、６乃至１５のＨＬＢを有するＰＥＧジエステル、１０乃至１７のＨＬＢ値を有するＰＥＧモノエステルが使用可能である。実際に、ＨＬＢ値が増加すると、親水性傾向が向上し、親油性傾向が明確に低下する。従って、本発明の錠剤には親油性の性質を持つポリマー物質も含まれる。
【００５３】
最後に、例えば、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤及び、例えば、デンプン、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、キシリトール、タルク、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイダルシリカ、マルトデキストリン及び当業者に公知である他の賦形剤のような非粘着型物質など、製剤技術において標準的に使用される佐剤を用いうる。
【００５４】
層内又は核内への水及び／又は水性液体の浸透を促進するために、例えばマンニトール、ラクトース、由来の異なるデンプン、ソルビトール、キシリトールなどの親水性希釈剤を導入するか、又は湿潤性を有する物質及び／又は一般的に固体への水の浸透を促進する物質を製剤中に保持させることが好ましい。
【００５５】
加えて、後に引用する実施例においてより詳しく説明されているように、前記層に所望の特性を与えることが可能な物質とともに、希釈剤、結合剤、潤滑剤、緩衝液、非粘着物質、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、及び可塑物質を用いることができる。
【００５６】
前記佐剤は、好ましくは、前記活性層の５重量％〜５０重量％、好ましくは１０重量％〜４０重量％、又は２０重量％〜５０重量％、又は２０重量％〜３５重量％の割合で含有される。活性層における佐剤成分（ｉｖ）重量比に対する活性物質（ｉ）の重量比は、０．００１：１〜４：１の範囲、好適には０．００３：１〜３：１の範囲であり得る。
【００５７】
他の佐剤を伴うバリヤー層を調製するために使用するポリマー物質は、その組成物に厳密に依存する期間中（これは１時間から約２０〜２４時間以上にわたって変動し得る）、その下層中に保持された活性物質に対して不浸透性となるバリヤー（圧縮によって付与される）を与えることができる。このような場合、前述の期間中（例えば、経口投与後最初の一時間、又は水様液体中に浸透してから最初の一時間）、活性物質の放出は、バリヤーによって被覆されていない錠剤表面からしか起こらない。「不浸透性」は、そのように解釈しなければならない。好ましくは、経口投与後の最初の一時間又は水性液体（例えば、水）中に浸透した後の最初の一時間、活性物質の放出は、実質的には、バリヤーによって被覆されていない錠剤表面からしか起こらない。
【００５８】
薬学的錠剤の処方の当業者であれば、活性物質の放出に対する前記バリヤー層の不浸透性を試験するために様々な適切な試験を思いつくことができるであろう。しかしながら、このような試験の一つは、これらの表面を通じて活性成分の通常の放出が起こらないように、腸溶コート（例えば、「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」）、又はろう様物質（例えば、蜜ろう）などの適切な物質で、活性層の開放表面を選択的にコーティングすることに基づく試験であり得る。次に、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける溶解試験を行い得る。この溶解試験では、適切な時点で溶解液を採取し得る。このようにして、バリヤー層の構成物質と周囲の液体との相互作用を通じて、活性物質がバリヤー層を通過して放出される時点（すなわち、バリヤー層のポリマーが放出される時点という）を決定することができる。あるいは、上記のようにバリヤー層の開放表面を選択的に被覆することが可能であり、溶解試験を行うことが可能である。得られた放出特性は、活性物質がバリヤー層を透過し非被覆錠剤から放出され得る時点まで、非被覆錠剤の放出特性に相当することになろう。
【００５９】
上記のように、錠剤中の前記活性層の一以上の開放表面の上にバリヤー層を重層してもよい。一般的に、バリヤー層は、活性層の一以上の側面を被覆する層を形成するであろう。本発明の好ましい実施態様では、一以上のバリヤー層を使用して活性層の一方又は双方の表面又は基部が被覆された錠剤を提供する。従って、そのような配置によって、二重層又は三重層の錠剤が提供される。
【００６０】
バリヤー層処方に使用可能な天然の合成親水性ポリマー物質は、活性層の調製のために挙げた物質中から選択することができる。前記層の総重量に対して前記ポリマー物質を５〜９０重量％の割合で存在させることが可能であるが、２５重量％〜８５重量％の割合で存在させることが好ましい。
【００６１】
個別に使用される前記ポリマー物質、又は互いに混合して、及び親油性物質と混合して使用される前記ポリマー物質は、その組成に応じて１時間から２０〜２４時間以上の間を変動し得る時間、その下の層に含まれる活性因子の放出に対する不浸透性をもたらし得る。
【００６２】
バリヤー層を調製する場合には、このような親油性物質は、活性層調製用に列挙した物質の中から選択し得る。前記親油性物質は、前記層の総重量に対して５重量％〜７０重量％の割合で存在し得るが、５重量％〜５５重量％の間で存在することが好ましい。
【００６３】
バリヤー層に含有される親油性物質に対する膨潤及び／又はゲル化及び／又は侵食可能な疎水性ポリマー物質の重量比は、１：１〜７．５：１、好適には１．５：１〜４：１、及び好ましくは２：１〜３．５：１の範囲でありうる。
【００６４】
圧縮によって付与された前記バリヤー層は、０．１〜４．５ｍｍの厚さを有し得る。例えば、混合してから乾燥圧縮することによって、又は湿式造粒してから圧縮することによって、好ましくは１０００〜５０００Ｋｇ／ｃｍ２で圧縮することにより、粉末又は顆粒混合物を圧縮してマトリックスの調製を行い得る。
【００６５】
一般的に、錠剤形成は、直接的圧縮、すなわち乾燥粉末の混合物を圧縮して行われるが、この工程により偏析、低流動性などの品質上の問題が起こる場合がある。成分の混合の全部又は一部に対して造粒技術を用いることでこれらの問題を改善することができる。
【００６６】
造粒は、粉末粒子を凝集させて顆粒を形成する工程である。これは、次の目的で行い得る。
【００６７】
１．粉末混合物の流動性を向上させる２．成分粉末の偏析を防ぐ（均一性を向上させる）
３．圧縮特性を向上させる
４．粉末混合物の緻密化させる、及び／又は
５．粒子サイズ／形状／親水性を変化させる。
【００６８】
本発明の錠剤は、乾燥造粒によって調製し得る。乾燥造粒とは、スラッギング又はローラー圧縮の何れかによって粉末を圧縮させることによる造粒である。乾燥造粒は、本質的には緻密化工程である。
【００６９】
スラッギングでは、未精製コンパクト（スラグ）を、あるスラグ直径に対する所定の重量／厚さを有するようにする。次に、磨砕式ミル又はコミューティング式ミルのいずれかでこれらのスラグを縮小させて、必要なサイズ／範囲の粒子を産生する。
【００７０】
ローラー圧縮あるいはチルソネーティング（Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｉｎｇ）とは、（滑らかな、又は有溝の）２つのローラー間の螺旋状部を介して粉末状の混合物に力をかけることである。該物質の圧縮は、ローラーに対する送り速度及び共に押されているローラーの液圧力によって調節される。次に、得られたコンパクト（リボン又はストリップと呼ばれる）を磨砕式ミル又はコミューティング式ミルのいずれかによって縮小させて、必要な粒子サイズ／範囲の顆粒を得る。
【００７１】
乾燥造粒を使用する場合には、湿式造粒と比べて佐剤が若干異なることが多い。例えば、ラクトース一水和物（湿式造粒において使用されることが多い）の代わりに、好ましくは無定形のラクトース（例えば、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ ｌａｃｔｏｓｅ、Ｓｅｐｐｉｃ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）を含有する噴霧乾燥したラクトースを使用するのが好ましい。
【００７２】
しかしながら、好ましくは、本発明の錠剤は湿式造粒によって調製される。湿式造粒は、最も広く使用されている造粒技術であり、粉末状の混合物に造粒液／媒質を取り込ませることよって粉末緻密化及び／又は凝集させることを含む。湿式造粒は、水をベースとしたものであるか、溶媒をベースとしたもの（例えば、有機溶媒をベースとする）であり得る。せん断は、粉末を通過する造粒装置のパドル／ブレードの速度に依存する。様々なデザインのミキサー、例えば、
湿式高せん断、（高いせん断力で回転する（Ｆｉｅｌｄｅｒ））、
湿式低せん断、（低いせん断力で回転する（Ｐｌａｎｅｔａｒｙ ｍｉｘｅｒ））、
湿式低せん断回転、（タンブルミキサーに対して噴霧する、
増倍用のバー（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒ ｂａｒ）あり／なし）
押し出し加工、（湿潤固体を分別スクリーンから押し出す）
回転式造粒装置、（球形化、マルメリゼーション−回転ディスク又は容器壁）
流動床中での噴霧造粒、又は、
噴霧乾燥造粒が利用可能である。
【００７３】
圧縮によって付与され得る前記層−バリヤーを処方する場合には、佐剤、特に希釈剤となり得る物質には、固形物の調製に慣例的に使用されている物質が含まれる。例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、タルク、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、ポリエチレングリコール及び／又はコロイダルシリカを使用しうる。
【００７４】
後述の実施例においてより詳細に説明されているように、希釈剤に加えて、前記層に所望の特性を与えることができる潤滑、非粘着性及び流動促進物質、及びその他の物質を使用し得る。考えられる他の成分には、例えば鉄酸化物（黄色酸化第２鉄）など、多層錠剤中に調製し処方される最終製品たる錠剤の層を着色し得る物質が含まれる。
【００７５】
さらに、当業者に周知のコーティング工程及び／又は他の任意の工程によって、前記完成した錠剤を被覆することが可能となろう。コーティングの例は、「ＯＰＡＤＲＹ ＯＹ−Ｓ−２８８７６ ＷＨＩＴＥ」である。ＯＰＡＤＲＹ ＯＹ−Ｓ−２８８７６ ＷＨＩＴＥは、６３％のＨＰＭＣ２９１０ ６ｃＰ、７％のＰＥＧ ４００、３０％のＴｉＯ２である。赤／ピンク（０．０１〜０．２５％）及び／又は黄色（０．１〜１．５％）の着色剤を添加することもでき（鉄酸化物）、ＨＰＭＣ含有量は６１％から６６％の間で変化する。他の青色コーティングは、ＨＰＭＣ ２９１０ ３ｃＰ及びＨＰＭＣ ２９１０ ５ｃＰをそれぞれ３１〜３２％、８％のＰＥＧ４００、２３〜２４％のＴｉＯ２、１％のポリソルベート、及び青色色素としてインジゴチンを４〜５％を用いている。
【００７６】
錠剤が十二指腸−腸管に到達してから初めて系が活性化されるように、非胃溶性及び腸溶性ポリマー物質の着色層又はフィルムを前記完成錠剤に用いてもよい。特に腸管の後半部分、すなわち大腸のレベルで活性成分を放出するように設計された錠剤を得るために、後者のタイプの医薬系を使用することができる。非胃溶性にするために、酢酸フタル酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、トリメリト酸セルロース、ポリマー、及びアクリルとメタクリルのコポリマー等の分子量が異なり、異なるｐＨ値に応じた溶解性を有するポリマー物質を使用することができる。有機溶媒又は水性分散系の溶液を使用し、噴霧又は流動床噴霧を行い、古典的コーティング工程によって完成剤形（活性層及びバリヤー層）に前記物質を付与することができる。前記胃不溶性及び腸溶性物質は、同様に、遅延凝固ポリマー（ｒｅｔａｒｄｅｒ ｐｏｌｙｍｅｒ）と共に使用することもできる。
【００７７】
ある革新的実施態様は、現在使用されている製造技術を使用することによって特許請求の範囲に記載の治療系を与えることができること、すなわち、直ちに工業レベルで該系を立ち上げることが可能なことを特徴とする。
【００７８】
本発明の錠剤のある好ましい実施態様は前述した錠剤を備え、該錠剤において、前記活性層は成分（ｉ）乃至（ｉｖ）からなり、前記活性剤は前記活性層の０．０５重量％〜２０重量％の割合で存在し、前記佐剤物質は前記活性層の５重量％〜５０重量％の割合で存在し、親油性物質に対する親水性ポリマー物質の重量比は７：１〜１：１の範囲にある。
【００７９】
あるいは、前記活性層は実質的に成分（ｉ）乃至（ｉｖ）からなり、前記活性剤は前記活性層の０．０５重量％〜２０重量％の割合で存在し、前記佐剤物質は活性層の５重量％〜５０重量％の割合で存在し、親油性物質に対する親水性ポリマー物質の重量比は７：１〜１：１の範囲にある。
【００８０】
ある好ましい実施態様において、親水性ポリマー物質は、分子量が２，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを含有し得る。
【００８１】
前記活性物質がロピ二ロールである実施態様において、前記錠剤は、（ｉ）活性層の０．０５重量％〜２０重量％の割合で存在するロピニロールと、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルボキシメチルセルロースカルシウムである親水性ポリマー物質と、（ｉｉｉ）硬化ヒマシ油又はベヘン酸グリセリルである親油性物質と、（ｉｖ）活性層の５重量％〜５０重量％の割合で存在する佐剤物質とを備え、親油性物質に対する親水性ポリマー物質の重量比が７：１〜１：１の範囲にあることを特徴とする。
【００８２】
本発明は、本明細書中に記載されているように、錠剤を具備する治療方法にも及ぶ。本発明の第二の側面によれば、疾病を治療する方法であって、その治療を必要とする患者／ヒトに対して本明細書中に明記されているような錠剤を投与することを備えた方法を提供する。好ましい実施態様において、治療される疾患はパーキンソン病であり、前記活性物質は、ロピニロール又はかかる症状を治療するためのその他の治療剤を含有しているか、活性物質自体がロピニロール又はかかる症状を治療するその他の治療剤である。このような方法によれば、とりわけロピニロールを用いれば、このような治療を必要とするヒトに対して、一層以上の多層錠剤を一日一回投与することができ、又は、単一の多層錠剤を一日一回投与することができる。本発明の調節放出性ロピニロール錠剤は、２４時間にわたって、全身濃度／Ｃｍａｘを、より定常的に及び／又はより低くするはずであって、ロピニロールを一日３回服用する即時放出（ＩＲ）錠剤を不要とし、ＩＲロピニロールを投与した場合に起こり得る副作用の一部を回避することができるはずなので、市販されているロピニロール即時放出（ＩＲ）製剤と比較して有利であると思われる。とりわけ、ロピニロールの下記実施例１３〜１８に示されている約２４時間の有利なｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を特に参照されたい。これは、パーキンソン病に対してほぼ最適である。
【００８３】
本発明は、ヒトのパーキンソン病の治療用医薬における本明細書に記載の錠剤の使用であって、前記活性物質がロピ二ロールを含むか、又は前記活性物質がロピ二ロールである使用も提供する。本発明は、パーキンソン病の治療に使用するためのこのような錠剤も提供する。
【００８４】
本発明の第二の側面及び以降の側面に対する好ましい特徴は、第一の側面に準じる。
【００８５】
ここで、以下の実施例及び図面を参照しながら本発明についてさらに説明を加えるが、以下の実施例及び図面は例示にすぎず、本発明を限定するものと解釈してはならない。図面は番号によって参照される。
【００８６】
例１：単一の二層錠剤からなる系−４．０ｍｇピンドロール 例１では、第一の層は４ｍｇのピンドロール（徐放性）を含有し、第二の層は「バリヤー」層からなる。
【００８７】
１（ａ）４．０ｍｇの徐放性ピンドロールを含有する層の調製に利用した顆粒の調製 
【表１】
0005420207.tif 000002
【００８８】
前記活性層は、合計で５２．２重量％のゲル化可能、膨潤可能、及び／又は侵食可能な親水性ポリマー（ＰＶＰ+ＨＰＭＣ）を含有する。
【００８９】
ピンドロール、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、及びベヘン酸グリセリルを混合し、２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らす。２５メッシュの篩にかけ、重量が一定するまで液体床乾燥器（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ ｍｏｄ． Ｓｔｒｅａ）で乾燥し、再度、同メッシュの篩にかける。前記潤滑剤とシリカを加え、ターブラー中で１０分間混合する。このようにして、良好な流れ（すべり）及び圧縮特性の顆粒（顆粒１(ａ)）が得られる。該顆粒は後述のように圧縮工程に供される。
【００９０】
１（ｂ）第２層(バリヤー層)を構成する顆粒の調製 
【表２】
0005420207.tif 000003
【００９１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ベヘン酸グリセリル及びラクトースを混合し、慎重に色素を分散させる。５％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせる。２５メッシュの篩にかけ、３０℃のオーブン（炉）の中で約２時間乾燥させる。２５メッシュの篩に再度かける。重量が一定になるまで乾燥する。得られた顆粒にコロイド状シリカ及びステアリン酸マグネシウムを加え、ターブラー中で１５分間混合する。このようにして、良好なすべり及び圧縮特性を有する顆粒（顆粒１（ｂ））が得られる。該顆粒は、後述のように、圧縮工程に供される。
【００９２】
１（ｃ）二層系の調製（圧縮による） 多層錠剤の製造に適した回転式圧縮機械（例えば、Ｍａｎｅｓｔｙ Ｌａｙｅｒ−Ｐｒｅｓｓ、Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ、ＵＫ）のフィードボックスの中に、前述のように及びすべての当業者にとって周知である様式に従って得られた顆粒を入れる。詳しくは、１（ｂ）の箇所で記載した顆粒を第一のフィードボックスに入れ、１（ａ）の箇所で記述した顆粒を第二のフィードボックスに入れる。前記圧縮機械は直径９ｍｍの凹型円形穿孔装置を装備している。
【００９３】
前記機械は、顆粒のバリヤーである１００ｍｇの層、活性成分（ピンドロール４．０ｍｇと等しい）を含有する１３１．４ｍｇの第二の層からなる二層系を製造するように設定される。前述どおりに作業を行うと、各錠剤が４．０ｍｇの活性成分を含有する平均重量２３１．４ｍｇの二層錠剤が得られる。表１には、例１の錠剤からの活性成分の放出の検証に関連するデータが記載されている。
【００９４】
例２：単一の二層錠剤からなる製剤系−８．０ｍｇピンドロール 例２では、第一の層（徐放性）は８ｍｇのピンドロールを含有し、第二の層は「バリヤー」層からなる。
【００９５】
保持されている活性成分の量を二倍にした以外は、例１の１（ａ）の箇所の記載どおりに顆粒を調製する。第二層（バリヤー）は、質的にも量的にも例１の１（ｂ）の箇所の記載と同一にする。１（ｃ）の箇所の記載に従って作業を行うと、１００ｍｇの初期量の顆粒バリヤー（バリヤー）、活性成分（ピンドロール８．０ｍｇと等しい）を含有する１３５．４ｍｇの第二の層からなる二層錠剤が調製される。従って、各錠剤が８．０ｍｇの活性成分を含有する平均重量２３５．４ｍｇの二層錠剤が得られる。表１には、例２の錠剤からの前記活性成分の放出の検証に関するデータが記載されている。
【００９６】
例３：単一の二層錠剤からなる系−１６．０ｍｇピンドロール 例３では、二層錠剤系は例１及び２の記述どおりであるが、１６．０ｍｇのピンドロールを含有している。
【００９７】
１６ｍｇの活性成分を保持させたこと以外は、例１の１（ａ）の箇所の記載どおりに顆粒を調製する。従って、１４３．４ｍｇの顆粒は１６．０ｍｇのピンドロールを含有する。第二の層（バリヤー）は、質的にも量的にも、例１の１（ｂ）の箇所の記述と同一とする。１（ｃ）の箇所の記載どおりに作業を行って、１００ｍｇの初期量の顆粒バリヤー、活性成分（ピンドロール１６．０ｍｇと等しい）を含有する１４３．４ｍｇの層からなる二層錠剤が調製される。従って、各錠剤が１６．０ｍｇの活性成分を含有する平均重量２４３．４ｍｇの二層錠剤が得られる。表１には、例３の錠剤からの活性成分の放出の検証に関するデータが記載されている。
【００９８】
例４：単一の二層錠剤からなる系−２４ｍｇのピンドロール例４では、二層錠剤系は、例１及び２の記載どおりであるが、２４．０ｍｇのピンドロールを含有する。
【００９９】
２４ｍｇの活性成分を保持させる以外は、例１の１（ａ）の箇所の記述どおりに顆粒を調製する。従って、１５１．４ｍｇの顆粒は２４．０ｍｇのピンドロールを含有する。第二の層（バリヤー）は、質的にも量的にも、例１の１（ｂ）の記載と同一とする。１（ｃ）の箇所の記載どおりに作業を行って、初期量１００ｍｇの顆粒のバリヤー、活性成分（ピンドロール２４．０ｍｇと同じ）を含有する１５１．４ｍｇの第二の層からなる二層錠剤が調製される。従って、各錠剤が２４．０ｍｇの活性成分を含有する平均重量２５１．４ｍｇの二層錠剤が得られる。表１には、例４の錠剤からの活性成分の放出の検証に関するデータが記載されている。
【０１００】
例５：単一の二層錠剤からなる系−３２．０ｍｇのピンドロール 例５では、二層錠剤は例１及び２の記述どおりであるが、３２．０ｍｇのピンドロールを含有する。
【０１０１】
３２．０ｍｇの活性成分を保持させること以外は、例１の１（ａ）の箇所の記載どおりに顆粒を調製する。従って、１５９．４ｍｇの顆粒は、３２．０ｍｇのピンドロール及び４３重量％の完全なゲル化可能、膨潤可能、及び／又は侵食可能な親水性ポリマー物質（ＰＶＰ＋ＨＰＭＣ）又は４０重量％（より正確には３９．５重量％）のＨＰＭＣを含有する。
【０１０２】
第二の層（バリヤー）は、質的にも量的にも、例１の１（ｂ）の箇所の記述と同一とする。１（ｃ）の箇所の記載どおりに作業を行って、１００ｍｇの初期量の顆粒バリヤー、活性成分（３２．０ｍｇのピンドロールと等しい）を含有する１５９．４ｍｇの第二の層からなる二層錠剤が調製される。従って、各錠剤が３２．０ｍｇの活性成分を含有する平均重量２５９．４ｍｇの二層錠剤が得られる。表１には、例５の錠剤からの活性成分の放出の検証に関するデータが記載されている。
【０１０３】
例１〜５で調製された錠剤の溶出試験 例１〜５に記述した前記二層錠剤からの活性成分の放出特性を評価するために、器具２を使用し、毎分１００回転でへら（ＵＳＰ ２３）を作動させ、３７℃、０．１Ｍの塩酸９００ｍＬを溶解液として利用する。活性成分放出後に、自動サンプリング及び読み取りシステムを利用して、２２７ｎｍでＨＰＬＣ分析を行う。実施した実験結果を表１に示す。
【表３】
0005420207.tif 000004
【０１０４】
調製した前記系からの薬物の放出が減速し、薬物が全て放出されるのに約２０時間かかることが指摘できる。さらに、前記錠剤中に存在する活性物質のどの含量レベルにおいても、放出速度が実質的に変化していないことが明確である。かかる挙動は、本発明に適うものである。
【０１０５】
例６：三層錠剤からなる系−４ｍｇのモルシドミン 例６では、第一の層は８０ｍｇの「バリヤー」層から成り、第二の層（徐放性）は４ｍｇのモルシドミンを含有し、第三の層は１００ｍｇの「バリヤー層」からなる三層錠剤を調製する。
【０１０６】
６（ａ）４．０ｍｇの徐放性モルシドミンを含有する層の調製に利用した顆粒の調製 
【表４】
0005420207.tif 000005
【０１０７】
前記活性層は、合計で６６．８重量％（すなわち６７重量％）のゲル化可能、膨潤可能、及び／又は侵食可能な親水性ポリマー（ＰＶＰ＋ＨＰＭＣ）を含有する。
【０１０８】
モルシドミン、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、及びベヘン酸グリセリルを混合し、２０％のポリビニルピロリドン溶液で湿らせる。２５メッシュの篩にかけ、重量が一定になるまで液体床乾燥機（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ ｍｏｄ． Ｓｔｒｅａ）中で乾燥して、再度、同メッシュの篩にかける。シリカを加えて、キュービックミキサー中で４５分間混合し、その後、ステアリン酸マグネシウムを加え、さらに１５分間混合する。このようにして、良好なすべり及び圧縮特性を有する顆粒（顆粒６(ａ)）が得られる。該顆粒は、後述のように、圧縮工程に供される。
【０１０９】
６（ｂ）バリヤー層を構成する顆粒の調製 
【表５】
0005420207.tif 000006
【０１１０】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ベヘン酸グリセリル、及びラクトースを混合し、慎重に色素を分散させる。５％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせる。２５メッシュの篩にかけ、３０℃のオーブン（炉）の中で約２時間乾燥させる。２５メッシュの篩に再度かける。一定重量になるまで乾燥する。得られた顆粒にコロイド状シリカ及びステアリン酸マグネシウムを加え、ターブラー中で１５分間混合する。このようにして、良好なすべり及び圧縮特性を有する顆粒（顆粒６(ｂ)）が得られる。該顆粒は、後述のように、圧縮工程に供される。
【０１１１】
６（ｃ）前記三層システムの調製（圧縮による） 三層錠剤の製造に適した回転式圧縮機械（例えば、Ｍａｎｅｓｔｙ Ｌａｙｅｒ−Ｐｒｅｓｓ ＬＰ３９、Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ, ＵＫ）のフィードボックスの中に、前述のように及びすべての当業者にとって周知である様式に従って得られた顆粒を入れる。詳しくは、前記第一及び第三のフィードボックスの中に、６（ｂ）の箇所で記載した顆粒を入れ、６（ａ）に記載の顆粒は前記第二のフィードボックスに入れる。前記圧縮機械は直径８ｍｍの凹型円形穿孔装置を装備する。
【０１１２】
前記機械は、最初８０．０ｍｇの顆粒バリアー、活性成分（４．０ｍｇのモルシドミンと同じ）を含有する９５．３３ｍｇの第二の層、及び１００．０ｍｇの顆粒バリヤーである第三の層からなる三層システムを製造するように設定されている。前述のとおりに作業を行うと、各錠剤が活性成分４．０ｍｇを含有する２７５．３３ｍｇの平均重量を有する三層錠剤が得られる。表２には、例６の錠剤からの活性成分の放出の検証に関するデータが記載されている。
【０１１３】
例７：単一の三層錠剤からなる系−８ｍｇのモルシドミン 例７では、第一の層は８０ｍｇの「バリヤー」層からなり、第二の層（徐放性）は８ｍｇのモルシドミンを含有し、第三の層は１００ｍｇの「バリヤー」層からなる。
【０１１４】
保持されている活性成分の量を二倍にする以外は、例６の６（ａ）の箇所の記載どおりに顆粒を調製する。このような顆粒は前記三層錠剤の第二の層を構成する。第一の層及び第三の層（バリヤー）については、質的にも量的にも例６の６（ｂ）の箇所の記載と同一の顆粒を用いる。前記圧縮機械は直径８ｍｍの凹型円形穿孔装置を装備している。
【０１１５】
前記機械は、最初８０．０ｍｇの顆粒バリヤー、活性成分（８．０ｍｇのモルシドミンと等しい）を含有する９９．３３ｍｇの第二の層、及び１００．０ｍｇの顆粒バリアーの第３の層からなる三層系を製造するように設定されている。前述どおりに作業を行うと、各錠剤が８．０ｍｇの活性成分を含有する平均重量２７９．３３ｍｇの三層錠剤が得られる。表２には、例７の錠剤からの活性成分の放出の検証に関連するデータが記載されている。
【０１１６】
例８：単一の三層錠剤からなる系−１６ｍｇのモルシドミン 例８では、第一の層は８０ｍｇの「バリヤー」層からなり、第二の層（徐放性）は１６ｍｇのモルシドミンを含有し、第三の層は１００ｍｇの「バリヤー」層からなる。保持されている活性成分の量を二倍にする以外は、例６の６（ａ）の箇所の記載どおりに顆粒を調製する。このような顆粒は前記三層錠剤の第二の層を構成する。
【０１１７】
第一の層及び第三の層（バリヤー）については、質的にも量的にも例６の６（ｂ）の箇所の記載と同一の顆粒を用いる。前記圧縮機械は直径８ｍｍの凹型円形穿孔装置を装備している。該機械は、最初８０．０ｍｇの顆粒バリヤー、活性成分を含有する１０７．３３ｍｇの第二の層（１６．０ｍｇのモルシドミンと等しい）、及び１００．０ｍｇの顆粒バリアーの第３の層からなる三層系を製造するように設定されている。前述どおりに作業を行うと、各錠剤が１６．０ｍｇの活性成分を含有する平均重量２８７．３３ｍｇの三層錠剤が得られる。表２には、例８の錠剤からの活性成分の放出の検証に関連するデータが記載されている。
【０１１８】
例９：単一の三層錠剤からなる系−２０ｍｇのモルシドミン 例９では、第一の層は８０ｍｇの「バリヤー」層からなり、第二の層（徐放性）は２０ｍｇのモルシドミンを含有し、第三の層は１００ｍｇの「バリヤー」層からなる。保持されている活性成分の量を二倍にする以外は、例６の６（ａ）の箇所の記載どおりに顆粒を調製する。このような顆粒は前記三層錠剤の第二の層を構成する。第一の層及び第三の層（バリヤー）については、質的にも量的にも例６の６（ｂ）の箇所の記載と同一の顆粒を用いる。前記圧縮機械は直径８ｍｍの凹型円形穿孔装置を装備している。
【０１１９】
該機械は、最初８０．０ｍｇの顆粒バリヤー、活性成分と５７．２重量％のゲル化可能、膨潤可能、及び／又は侵食可能な親水性ポリマー（ＰＶＰ＋ＨＰＭＣ）又は５４重量％のＨＰＭＣとを含有する１１１．３３ｍｇの第二の層（２０．０ｍｇのモルシドミンと等しい）、１００．０ｍｇの顆粒バリアーの第３の層からなる三層系を製造するように設定されている。前述どおりに作業を行うと、各錠剤が２０．０ｍｇの活性成分を含有する平均重量２９１．３３ｍｇの三層錠剤が得られる。表２には、例９の錠剤からの活性成分の放出の検証に関連するデータが記載されている。
【０１２０】
例６〜９で調製された錠剤の溶出試験 ３１１ｎｍでＵＶ分光光度計による分析を行う。実施した実験の結果を表２に示す。
【表６】
0005420207.tif 000007
【０１２１】
調製した前記系からの薬物の放出が減速し、薬物が全て放出されるのに約２０時間かかることが指摘できる。さらに、前記錠剤中に存在する活性物質のどの含量レベルにおいても、放出速度が実質的に変化していないことが明確である。かかる挙動は、本発明に適うものである。
【０１２２】
例１０：単一の三層錠剤からなる系−０．１ｍｇのモキソニジン 例１０では、第一の層は１００ｍｇの「バリヤー」層からなり、第二の層（徐放性）は０．１ｍｇのモキソニジンを含有し、第三の層は１００ｍｇの「バリヤー」層からなる。
【０１２３】
１０（ａ）０．１ｍｇの徐放性モキソニジンを含有する層の調製に利用した顆粒の調製 
【表７】
0005420207.tif 000008
【０１２４】
該活性層は、合計で５６．７重量％のゲル化可能、膨潤可能、及び／又は侵食可能な親水性ポリマー物質（ＰＶＰ＋ＨＰＭＣ）を含有する。
【０１２５】
モキソニジン、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びベヘン酸グリセリルを混合し、２０％ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。２５メッシュの篩にかけ、重量が一定になるまで液体床乾燥機（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ ｍｏｄ． Ｓｔｒｅａ）中で乾燥させ、再度、同じメッシュの篩にかける。シリカを加え、キュービックミキサー中で４５分間混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加え、さらに１５分間混合する。このようにして、良好なすべり及び圧縮特性を有する顆粒（顆粒１０(ａ)）が得られる。該顆粒は後述のように圧縮工程に供される。
【０１２６】
１０（ｂ）バリヤー層を構成する顆粒の調製 例６（ｂ）に記述の組成と顆粒を利用する。
【表８】
0005420207.tif 000009
【０１２７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ベヘン酸グリセリル、及びラクトースを混合し、慎重に色素を分散させる。５％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせる。２５メッシュの篩にかけ、３０℃のオーブン（炉）中で約２時間乾燥させる。２５メッシュの篩に再度かける。一定重量になるまで乾燥する。得られた顆粒にコロイド状シリカ及びステアリン酸マグネシウムを加え、ターブラーの中で１５分間混合する。このようにして、良好なすべり及び圧縮特性を有する顆粒（顆粒１０(ｂ)）が得られる。該顆粒は後述のように圧縮工程に供される。
【０１２８】
１０（ｃ）三層系の調製（圧縮による） 三層錠剤の製造に適した回転式圧縮機械（例えば、Ｍａｎｅｓｔｙ Ｌａｙｅｒ−Ｐｒｅｓｓ ＬＰ ３９、Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ、ＵＫ）のフィードボックスの中に、前述のように及びすべての当業者にとって周知である様式に従って得られた顆粒を入れる。詳しくは、１０（ｂ）の箇所で記載した顆粒を第一及び第三のフィードボックスに入れ、１０（ａ）の箇所で記述した顆粒を第二のフィードボックスに入れる。前記圧縮機械は直径９ｍｍの凹型円形穿孔装置を装備している。前記機械は、最初１００ｍｇの顆粒バリヤーと、活性成分を含有する９７．００ｍｇの第二の層（０．１０ｍｇのモキソニジンと等しい）と、１００．００ｍｇの顆粒バリアの第三の層からなる三層系を製造するように設定される。前述のとおりに作業を行うと、各錠剤が０．１ｍｇの活性成分を含有する平均重量２９７．００ｍｇの三層錠剤が得られる。表３には、例１０の錠剤からの活性成分の放出の検証に関連するデータが記載されている。
【０１２９】
例１１：単一の三層錠剤からなる系−０．３０ｍｇのモキソニジン 例１１では、第一の層は１００ｍｇの「バリヤー」層からなり、９７．００ｍｇの第二の層（徐放性）は活性成分を含有し（０．３０ｍｇのモキソニジンと等しい）、第三の層は１００ｍｇの「バリヤー」層からなる。
【０１３０】
１１（ａ）０．３ｍｇの徐放性モキソニジンを含有する層の調製に利用した顆粒の調製 
【表９】
0005420207.tif 000010
【０１３１】
保持されている活性成分の量を三倍にした以外は、例１０の１０（ａ）の箇所の記載どおりに顆粒を調製する。このような顆粒は、三層錠剤の前記第二の層を構成する。
【０１３２】
第一の層及び第三の層（バリヤー）については、質的にも量的にも例６の６（ｂ）の箇所の記載と同一の顆粒を用いる。前記圧縮機械は直径９．０ｍｍの凹型円形穿孔装置を装備している。前記機械は、最初１００．０ｍｇの顆粒バリヤー、活性成分を含有する９７．００ｍｇの第二の層（０．３ｍｇのモキソニジンと等しい）、及び１００．０ｍｇの顆粒バリアーの第三の層からなる三層系を製造するように設定されている。前述どおりに作業を行うと、各錠剤が０．３ｍｇの活性成分を含有する平均重量２７９．００ｍｇの三層錠剤が得られる。表３には、例１１の錠剤からの活性成分の放出の検証に関連するデータが記載されている。
【０１３３】
例１２：単一の三層錠剤からなる系−１．２ｍｇのモキソニジン 例１２では、第一の層は１００ｍｇの「バリヤー」層からなり、第二の層（徐放性）は１．２ｍｇのモキソニジンを含有し、第三の層は１００ｍｇの「バリヤー」層からなる。
【０１３４】
１２（ａ）１．２ｍｇの徐放性モキソニジンを含有する層の調製に利用した顆粒の調製 
【表１０】
0005420207.tif 000011
【０１３５】
該活性層は、合計で５６．７重量％のゲル化可能、膨潤可能、及び／又は侵食可能な親水性ポリマー物質（ＰＶＰ＋ＨＰＭＣ）を含有する。
【０１３６】
保持されている活性成分の量を四倍にした以外は、例１１の１１（ａ）の箇所の記載どおりに顆粒を調製する。このような顆粒は、三層錠剤の第二の層を構成する。
【０１３７】
第一の層及び第三の層（バリヤー）については、質的にも量的にも例６の６（ｂ）の箇所の記載と同一の顆粒を用いる。前記圧縮機械は直径９．０ｍｍの凹型円形穿孔装置を装備している。前記機械は、最初１００．０ｍｇの顆粒バリヤー、活性成分を含有する９７．００ｍｇの第二の層（１．２０ｍｇのモキソニジンと等しい）、及び１００．０ｍｇの顆粒バリアーの第三の層からなる三層系を製造するように設定されている。前述どおりに作業を行うと、各錠剤が１．２０ｍｇの活性成分を含有する平均重量２９７．００ｍｇを有する三層錠剤が得られる。表３には、例１２の錠剤からの活性成分の放出の検証に関連するデータが記載されている。
【０１３８】
例１０〜１２で調製された錠剤の溶出試験 例１０〜１２に記載した前記三層錠剤からの活性成分の放出特性を評価するために、器具２を利用し、毎分１００回転でへら（ＵＳＰ ２３）を作動させ、３７℃の蒸留水９００ｍＬを溶解液として利用する。活性成分放出後に、ヒューレットパッカード社製自動ダイオードアレイ検出器を利用して、２３０ｎｍでＨＰＬＣ分析を行う。実施した実験の結果を表３に示す。
【表１１】
0005420207.tif 000012
【０１３９】
調製した前記系からの薬物の放出が減速し、薬物が全て放出されるのに約２０時間かかることが指摘できる。さらに、前記錠剤中に存在する活性物質の含量が１２０％変動するとしても、放出速度は実質的に変化していないことが明確である。かかる挙動は、本発明に適うものである。
【０１４０】
例１３：単一の三層錠剤からなる系−０．７５ｍｇのロピニロール 例１３では、第一の層は１３０ｍｇの「バリヤー」層からなり、第二の層（徐放性）は０．７５ｍｇ塩基相当のロピニロール塩酸０．８６ｍｇを含有し、第三の層は１２０ｍｇの「バリヤー」層からなる。
【０１４１】
１３（ａ）０．７５ｍｇ塩基相当の０．８６ｍｇロピニロール塩酸を含有する徐放性基剤層の調製に利用した顆粒の調製
【表１２】
0005420207.tif 000013
【０１４２】
該活性層は、合計で、５１重量％又はマルトデキストリンを含有する場合には５６重量％のゲル化可能、膨潤可能、及び／又侵食可能な親水性ポリマー物質（ＨＰＭＣ＋ＣＭＣナトリウム）を含有する。
【０１４３】
適切な混合造粒機（Ｎｉｒｏ−Ｆｉｅｌｄｅｒ ＰＭＡタイプ）中で、前記ロピニロールとラクトースの一部を２０分間混合する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、硬化ヒマシ油、マルトデキストリン、及び残りはラクトースを加えて１０分間混合し、水（用いた前記製品の重量の約３０％）で湿らせる。得られた顆粒は、重量が一定になるまで液体床乾燥機（Ｎｉｒｏ−Ｆｉｅｌｄｅｒ ＴＳＧ２タイプ）中で乾燥させる。造粒機を再度振動させて０．８００ｍｍのメッシュの篩にかける。シリカを加えてキュービックミキサー中で２０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加えてさらに１０分間混合する。このようにして、良好なすべり及び圧縮特性を有する顆粒（顆粒１３(ａ)）が得られる。該顆粒は後述のように圧縮工程に供される。
【０１４４】
１３（ｂ）バリヤー層を構成する顆粒の調製 
【表１３】
0005420207.tif 000014
【０１４５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ベヘン酸グリセリル、及びマンニトールを混合し、慎重に色素を分散させる。５％のポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせる。２５メッシュの篩にかけ、３０℃のオーブン（炉）の中で約２時間乾燥させる。２５メッシュの篩に再度かける。一定重量になるまで乾燥する。得られた顆粒にコロイド状シリカ及びステアリン酸マグネシウムを加え、ターブラー中で１５分間混合する。このようにして、良好なすべり及び圧縮特性を有する顆粒（顆粒１３（ｂ））が得られる。該顆粒は、後述のように、圧縮工程に供される。
【０１４６】
１３（ｃ）前記三層システムの調製（圧縮による） 三層錠剤の製造に適した回転式圧縮機械（例えば、Ｍａｎｅｓｔｙ Ｌａｙｅｒ−Ｐｒｅｓｓ ＬＰ３９、Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ, ＵＫ）のフィードボックスの中に、前述のように及びすべての当業者にとって周知である様式に従って得られた顆粒を入れる。詳しくは、前記第一及び第三のフィードボックスの中に、１３（ｂ）の箇所で記載した顆粒を入れ、一方、１３（ａ）の箇所で記載した顆粒を前記第二のフィードボックスに入れる。前記圧縮機械は直径９ｍｍの僅かに凹型の円形穿孔装置を装備する。
【０１４７】
前記機械は、最初１３０．０ｍｇの顆粒バリヤーと、活性成分を含有する１５０ｍｇの第二の層（０．７５ｍｇ塩基に相当する０．８６ｍｇのロピニロール塩酸）と、１２０．０ｍｇの顆粒バリアの第三の層からなる三層系を製造するように設定される。前述のとおりに作業を行うと、各錠剤が０．８６ｍｇのロピニロール塩酸（それぞれ０．７５ｍｇの塩基に相当する）を含有する平均重量４００．００ｍｇの三層錠剤が得られる。表４には、例１３の錠剤からの活性成分の放出の検証に関連するデータが記載されている。
【０１４８】
例１３Ａ―例１３の変法 例１３の他の実施様態では、前記活性層１３（ａ）用の顆粒の調製は下記のように行われる。
【０１４９】
ＨＰＭＣ、ロピニロール、ラクトース、ＣＭＣナトリウム、硬化ひまし油、及びマルトデキストリンを適切な混合造粒機（Ｎｉｒｏ Ｆｉｅｌｄｅｒ ＰＭＡタイプ）中で６分間混合する。水（用いた製品の重量の約３０％）で湿らせる。得られた顆粒は、含水量が１％〜４．５％になるまで液体床乾燥機（Ｎｉｒｏ Ｆｉｅｌｄｅｒ ＴＳＧ２タイプ）中で乾燥させる。円錐型粉砕機中で１．５７ｍｍメッシュの篩にかける。シリカを加えてキュービックミキサー中で２０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加えてさらに２分間混合する。
【０１５０】
この別の実施様態では、バリヤー層１３（ｂ）用の顆粒の調製は下記のように行われる。
【０１５１】
マンニトール、色素、ベヘン酸グリセリル、ＨＰＭＣ、及びＰＶＰを適切な混合造粒機（Ｎｉｒｏ Ｆｉｅｌｄｅｒ ＰＭＡタイプ）中で６分間混合する。水（使用した製品の重量の約２５％）で湿らせる。得られた顆粒は、含水量が１．１％〜２．７％になるまで液体床乾燥機（Ｎｉｒｏ Ｆｉｅｌｄｅｒ ＴＳＧ２タイプ）中で乾燥させる。円錐型粉砕機中で１．５７ｍｍメッシュの篩にかける。シリカを加えて、キュービックミキサー中で２０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加え、さらに２分間混合する。
【０１５２】
さらに別の実施様態では、以下の例１４〜２３の成分／処方を用いて、上記の代替的な操作に適切な変更を加えてこれを使用することも可能である。
【０１５３】
例１４ 単一の三層錠剤からなる系−１．００ｍｇのロピニロール 例１４では、第一の層は１３０ｍｇの「バリヤー」層からなり、第二の層（徐放性）は１．１４ｍｇのロピニロール塩酸塩（１．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有し、第三の層は１２０ｍｇの「バリヤー」層からなる。
【０１５４】
顆粒は、例１３の１３（ａ）の箇所に記載の通りに調製するが、唯一の変更点は、保持する活性成分の量を増加し、それと同じ量だけラクトースの含量を削減することである。こうした顆粒は三層錠剤の第二の層を構成する。
【０１５５】
１４（ａ） １．１４ｍｇのロピニロール塩酸塩（１．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する徐放性の層を調製するために利用する顆粒の調製 
【表１４】
0005420207.tif 000015
【０１５６】
第一の層及び第三の層（バリヤー）については、例１３の１３（ｂ）の箇所に記載の通り、質的及び量的に同一の顆粒を用いる。圧縮機は、直径９ｍｍの僅かに凹型の円形穿孔装置を装備している。
【０１５７】
最初１３０．０ｍｇの第一の顆粒バリヤーと、１．１４ｍｇのロピニロール塩酸塩（１．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する１５０ｍｇの第二の層と、１２０．０ｍｇの顆粒バリヤーの第三の層とからなる三層系を製造できるように前記圧縮機を設定する。前述のようにして、４００．００ｍｇの平均重量を有し、それぞれが１．１４ｍｇのロピニロール塩酸塩（１．００ｍｇのロピニロールに相当）を含有する三層錠剤を得る。表４に、例１４の錠剤から放出される活性成分の検査に関するデータを示す。
【０１５８】
例１５：単一の三層錠剤からなる系−３．００ｍｇのロピニロール 例１５では、第一の層は１３０ｍｇの「バリヤー」層からなり、第二の層（徐放性）は３．４２ｍｇのロピニロール塩酸塩（３．００ｍｇの塩基に相当）を含有し、第三の層は１２０ｍｇの「バリヤー」層からなる。
【０１５９】
顆粒は、例１３の１３（ａ）の箇所に記載の通りに調製するが、唯一の変更点は、保持する活性成分の量を増加し、それと同じ量だけラクトースの含量を削減することである。こうした顆粒は三層錠剤の第二の層を構成する。
【０１６０】
１５（ａ） ３．４２ｍｇのロピニロール塩酸塩（３．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する徐放性の層を調製するために利用する顆粒の調製 
【表１５】
0005420207.tif 000016
【０１６１】
第一の層及び第三の層（バリヤー）としては、例１３の１３（ｂ）の箇所に記載の通り、質的及び量的に同一の顆粒を用いる。圧縮機は、直径９ｍｍの僅かに凹型の円形穿孔装置を装備している。
【０１６２】
最初１３０．０ｍｇの顆粒バリヤーと、３．４２ｍｇのロピニロール塩酸塩（３．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する１５０ｍｇの第二の層と、１２０．０ｍｇの顆粒バリヤーの第三の層とからなる三層系を製造できるように前記圧縮機を設定する。前述のようにして、４００．００ｍｇの平均重量を有し、それぞれが３．４２ｍｇのロピニロール塩酸塩（３．００ｍｇの塩基のロピニロール塩基に相当）を含有する三層錠剤を得る。表４に、例１５の錠剤から放出される活性成分の検査に関するデータを示す。
【０１６３】
例１６ 単一の三層錠剤からなる系−６．００ｍｇのロピニロール 例１６では、第一の層は１３０ｍｇの「バリヤー」層からなり、第二の層（徐放性）は６．８４ｍｇのロピニロール塩酸塩（６．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有し、第二の層は１２０ｍｇの「バリヤー」層からなる。
【０１６４】
顆粒は、例１３の１３（ａ）の箇所に記載の通りに調製するが、唯一の変更点は、保持する活性成分の量を増加し、それと同じ量だけラクトースの含量を削減することである。このような顆粒は三層錠剤の第二の層を構成する。
【０１６５】
１６（ａ） ６．８４ｍｇのロピニロール塩酸塩（６．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する徐放性の層を調製するために利用する顆粒の調製 
【表１６】
0005420207.tif 000017
【０１６６】
第一の層及び第三の層（バリヤー）としては、例１３の１３（ｂ）の箇所に記載の通り、質的及び量的に同一の顆粒を用いる。圧縮機は、直径９ｍｍの僅かに凹型となった円形穿孔装置を備えている。最初１３０．０ｍｇの顆粒バリヤーと、６．８４ｍｇのロピニロール塩酸塩（６．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する１５０ｍｇの第二の層と、１２０．０ｍｇの顆粒バリヤーの第三の層とからなる三層系を製造できるように前記圧縮機をセットする。前述のようにして、４００．００ｍｇの平均重量を有し、それぞれが６．８４ｍｇのロピニロール塩酸塩（６．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する三層錠剤を得る。表４に、例１６の錠剤から放出される活性成分の検査に関するデータを示す。
【０１６７】
例１７：単一の三層錠剤からなる系−９．００ｍｇのロピニロール 例１７では、前記第一の層は１３０ｍｇの「バリヤー」層からなり、前記第二の層（徐放性）は１０．２６ｍｇのロピニロール塩酸塩（９．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有し、第三の層は１２０ｍｇの「バリヤー」層からなる。
【０１６８】
顆粒は、例１３の１３（ａ）の箇所に記載の通り調製するが、唯一の変更点は、保持する活性成分の量を増加し、それと同じ量だけラクトースの含量を削減することである。このような顆粒は三層錠剤の第二の層を構成する。
【０１６９】
１７（ａ） １０．２６ｍｇのロピニロール塩酸塩（９．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する徐放性の層を調製するために利用する顆粒の調製 
【表１７】
0005420207.tif 000018
【０１７０】
第一及び第三の層（バリヤー）としては、例１３の１３（ｂ）の箇所に記載の通り、質的及び量的に同一の顆粒を用いる。圧縮機は、直径８ｍｍの環状凹型穿孔装置を装備する。最初１３０．０ｍｇの顆粒バリヤーと、活性成分（９．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する１５０ｍｇの第二の層と、１２０．０ｍｇの顆粒バリヤーの第三の層とからなる三層系を製造できるように前記圧縮機を設定する。前述のようにして、４００．００ｍｇの平均重量を有し、それぞれが９．００ｍｇの活性成分を含有する三層錠剤を得る。表４に、例１７の錠剤から放出される活性成分の検査に関するデータを示す。
【０１７１】
例１８：単一の三層錠剤からなる系−１２．００ｍｇのロピニロール 例１８では、前記第一の層は１３０ｍｇの「バリヤー」層からなり、前記第二の層（徐放性）は１３．６８ｍｇのロピニロール塩酸塩（１２．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有し、第三の層は１２０ｍｇの「バリヤー」層からなる。
【０１７２】
顆粒は、例１３の１３（ａ）の箇所に記載の通りに調製するが、唯一の変更点は、保持する活性成分の量を増加し、それと同じ量だけラクトースの含量を削減することである。こうした顆粒は三層錠剤の第二の層を構成する。
【０１７３】
１８（ａ） １３．６８ｍｇのロピニロール塩酸塩（１２．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する徐放性の層を調製するために利用する顆粒の調製 
【表１８】
0005420207.tif 000019
【０１７４】
第一及び第三の層（バリヤー）としては、例１３の１３（ｂ）の箇所に記載の通り、質的及び量的に同一の顆粒を用いる。圧縮機は、直径８ｍｍの円形凹型穿孔機を備える。最初１３０．０ｍｇの顆粒バリヤーと、活性成分（１２．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する１５０ｍｇの第二の層と、１２０．０ｍｇの顆粒バリヤーの第三層とからなる三層系を製造できるように前記圧縮機を設定する。前述のようにして、４００．００ｍｇの平均重量を有し、それぞれが１２．００ｍｇの活性成分を含有する三層錠剤を得る。表４に、例１８の錠剤から放出される活性成分の検査に関するデータを示す。
【０１７５】
例１３〜１８で調製した錠剤の溶解試験 例１３〜１８に記した三層錠剤からの活性成分の放出特性を評価するために、装置２を使用し、へら（ＵＳＰ ＸＸＩＩＩ）を１００ｒｐｍで運転し、溶解液として３７℃のクエン酸の水性緩衝溶液（ｐＨ４．０）５００ｍＬを用いた。活性成分の放出は、ＨＰＬＣを用いて波長２５０ｎｍにて測定し、自動サンプリングと自動読取システムを利用して追跡した。実施した実験の結果を表４に示す。
【表１９】
0005420207.tif 000020
【０１７６】
調製した系からの薬物放出がスローダウンし、薬物の大部分が放出されるのに約２４時間を要することがわかる。
【０１７７】
さらに、放出速度式が錠剤中の活性成分の任意含量において実質的に変わらないことが明らかである。こうした挙動は、本発明に適うものである。
【０１７８】
例１９：ロピニロールの円形錠剤の調製 円形の錠剤として、ロピニロール錠剤製剤を以下のようにして調製した。錠剤は、上部支持層又はバリヤー層（１）、活性層（２）、及び下部支持層又はバリヤー層（３）を含む。ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの略語である。
【０１７９】
支持層（１）
【表２０】
0005420207.tif 000021
【０１８０】
活性層（２）
有効ロピニロール塩基として測定されたロピニロールが錠剤当たり０．７５ｍｇ、１ｍｇ、又は３ｍｇである３通りのロピニロール錠剤成分含量の処方を示す。
【表２１】
0005420207.tif 000022
【０１８１】
支持層（３）
【表２２】
0005420207.tif 000023
【０１８２】
顆粒化液として含まれる純水は完成品中には残留せず、符号「ｂ」で示されている。
【０１８３】
例２０：ロピニロールキャプレット処方の調製 ロピニロール錠剤製剤をキャプレットとして以下のように調製した。錠剤は、図９（ここで符号１０と１２はバリヤー層を示し、同１１は活性層を示す）に示すように、上部支持層又はバリヤー層（１）、活性層（２）、及び下部支持層又はバリヤー層（３）を含む。ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの略語である。有効ロピニロール塩基として測定されたロピニロールが錠剤当たり１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ又は１２ｍｇである４通りのロピニロール錠剤成分含量処方を示す。
【０１８４】
支持層（１）
【表２３】
0005420207.tif 000024
【０１８５】
活性層（２）
【表２４】
0005420207.tif 000025
【０１８６】
支持層（３）
【表２５】
0005420207.tif 000026
【０１８７】
フィルムコーティング 
【表２６】
0005420207.tif 000027
【０１８８】
顆粒化液又はコーティング液として含まれる純水は完成品中には残留せず、符号「ｃ」で示す。ＯＰＡＤＲＹ ＯＹ−Ｓ−２８８７６ ＷＨＩＴＥは、ＨＰＭＣ２９１０ ６ｃＰが６３％、ＰＥＧ４００が７％、Ｔｉ０２が３０％である。赤／ピンク（０．０１〜０．２５％）及び／又は黄色（０．１〜１．５％）の着色剤も添加することができ（酸化鉄）、ＨＰＭＣは６１〜６６％の間で変動する。別の青色コーティングは、ＨＰＭＣ２９１０ ３ｃＰ又はＨＰＭＣ ２９１０ ５ｃＰのいずれかを３１〜３２％、ＰＥＧ４００を８％、Ｔｉ０２を２３〜２４％、ポリソルベートを１％、青色色素としてインジゴチンを４〜５％使用する。
【０１８９】
例２１：ロピニロールキャプレット処方の調製 ロピニロールの錠剤製剤をキャプレットとして以下のように調製した。錠剤は、例２０と同様に、上部支持層又はバリヤー層（１）、活性層（２）、及び下部支持層又はバリヤー層（３）を含む。存在する有効塩基として測定された錠剤ロピニロール当たり１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ又は１２ｍｇの４通りの錠剤ロピニロール成分含量処方を示す。この実施例は、支持層又はバリヤー層中に黄色酸化第二鉄が欠如している以外は例２０と同じである。
【０１９０】
支持層（１）
【表２７】
0005420207.tif 000028
【０１９１】
活性層（２）
【表２８】
0005420207.tif 000029
【０１９２】
支持層（３）
【表２９】
0005420207.tif 000030
【０１９３】
フィルムコーティング 
【表３０】
0005420207.tif 000031
【０１９４】
顆粒化液又はコーティング液として含まれる純水は完成品中には残留せず、符号「ｄ」で示す。
【０１９５】
例２２及び２３：ロピニロールキャプレット処方の調製 ロピニロールの錠剤製剤をキャプレットとして以下のように調製した。錠剤は、例２０、２１と同様に、上部支持層又はバリヤー層（１）、活性層（２）、及び下部支持層又はバリヤー層（３）を含む。２２及び２３の製剤の例を、それぞれ有効ロピニロール塩基として測定したロピニロール錠剤当たり０．７５ｍｇ（塩酸塩として０．８５５ｍｇ）である単一の錠剤成分含量処方として示す。明らかなように、例２２及び２３は、例１９のロピニロールが０．７５ｍｇの活性層と同一の活性層を含むが、バリヤー層は例１９のものと異なっており、バリヤー層中のＨＰＭＣの量とグレードが異なり、マンニトールがラクトースで置き換えられており、ベヘン酸グリセリルの量が少ない。明らかなように、例２２及び２３は、それぞれ１０重量％及び４０重量％のＫ４Ｍ ＨＰＭＣをバリヤー層中に有しており、それは実施例１３〜１８及び１９〜２１のバリヤー層中に存在する約４５重量％のＫ１００Ｍ ＨＰＭＣよりもｉｎ ｖｉｔｒｏで僅かに速い放出プロフィールを与え、とりわけロピニロールがバリヤー層を通ってより速く移動する。例２２では、１０重量％のＫ４Ｍ ＨＰＭＣに加え２０重量％のＫ１００ＬＶ ＨＰＭＣをバリヤー層中に有するが、バリヤー層中の低粘度（ＬＶ）のＨＰＭＣは吸水量を増し、ゲル化を助け、マトリックスの粘度を増加させ、放出速度を減少させることがある。
【０１９６】
例２２及び２３の支持層（１）
【表３１】
0005420207.tif 000032
【０１９７】
例２２及び２３の活性層（２）
有効ロピニロール塩基として測定された錠剤ロピニロール当たり０．７５ｍｇである三通りの錠剤成分含量のロピニロール処方を示す。
【表３２】
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【０１９８】
例２２及び２３の支持層（３）
【表３３】
0005420207.tif 000034
【０１９９】
顆粒化液又はコーティング液として含まれる純水は完成品中には残留せず、符号「ｃ」で示す。
【０２００】
注：上記各例２２及び２３の活性層は、存在する有効塩基として測定された１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ及び１２ｍｇのロピニロールを用いる例２０及び２１の活性層で置き換えることができる。
【０２０１】
注：例１３〜１８及び１９〜２３のすべてのロピニロールの実施例では、例えば１２ｍｇの錠剤２個を用いることによって、１日当たり最高で２４ｍｇのロピニロールというより多い投与量を投与することができる。他の投与量、例えば１日当たり４ｍｇを、１日当たり１ｍｇの錠剤を１個、３ｍｇの錠剤を１個用いて投与することができる。また、例１３〜２３のすべてにおいて、活性層の全重量を一定に維持しつつ、ラクトースの量を変えることによって、例えば０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ及び２ｍｇの異なる投与量のロピニロールを活性層中で使用することができる。
【０２０２】
例２４ キャプレットの調製及び薬剤の溶解プロフィールに関する更に進んだ研究 キャプレットの調製に関する以下の更に進んだ研究によって、存在する有効塩基として測定した０．７５ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇのロピニロールを含有するロピニロールキャプレットの薬物溶解プロフィールを示す。
【表３４】
0005420207.tif 000035
【０２０３】
注：ａ＝完成品には残留しない。
【０２０４】
０．８５５ｍｇのロピニロール塩酸塩は、０.７５ｍｇのロピニロール塩基に相当。
【０２０５】
６．８４０ｍｇのロピニロール塩酸塩は、６.００ｍｇのロピニロール塩基に相当。
【０２０６】
１３．６８０ｍｇのロピニロール塩酸塩は、１２．００ｍｇのロピニロール塩基に相当。
【０２０７】
薬物放出プロフィールは、標準の技術を用いて測定した。結果は以下の通りであった（結果は、任意の時間間隔で放出される薬物の百分率で表した）。
【表３５】
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【表３６】
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【図面の簡単な説明】
【０２０８】
【図１】図１は、二層錠剤の横断面を示しており、網掛けがバリヤー層を示し、小点が活性物質含有層を示す。
【図２】図２は、上部及び下部バリヤー層を有し、中央部活性層を有する三層錠剤の横断面を示す。
【図３】図３は、バリヤー層が活性層の側面及び側端を被覆している二層錠剤の横断面を示す。
【図４】図４は、バリヤー層が活性コアの周囲に環状リングとして存在する二層錠剤の横断面を示す。
【図５】図５は、活性コアが二つの異なる活性層からなる図４の錠剤の横断面を示す。
【図６】図６は、バリヤー層（３）が活性層（２）上に重層され、活性層（２）が順次活性層（１）に重層された三層錠剤の横断面を示す。
【図７】図７は、第一の活性層（５）がバリヤー層（６）と第二の活性層（４）の中に含まれる三層錠剤の横断面を示す。
【図８】図８は、バリヤー層（８）が活性層（９）と（７）の間に挿入された三層錠剤の横断面を示す。
【図９】図９は、活性物質層（１１）がバリヤー層（１０、１２）の間に挿入された三層キャプレットの平面図、側方立面図、及び端部立面図を示す。断面図は、線Ｘ−Ｘでの断面を示す。
【図１０】図１０は、溶解特性の比較を示す。放出に対するコーティングの影響を調べるために、有効な遊離塩基として測定した０．７５ｍｇ用量のロピニロールの反復バッチ。錠剤 Ｐ００Ｋ３９Ｅの結果は「白四角」として、錠剤 Ｐ００Ｋ４０Ｅは「白菱形」として、錠剤 Ｐ００Ｋ４１Ｅは「白三角」として、錠剤Ｃ５１１は「黒四角」として、錠剤 Ｃ５１９は「黒菱形」として、錠剤 Ｃ５２９は、「黒三角」として示されている。結果は、時間（ｈｏｕｒ）に対する放出された薬物の割合（％）として示されている。
【図１１】図１１は、溶解特性の比較を示す。放出に対するコーティングの影響を調べるために有効な遊離塩基として測定した６ｍｇ用量のロピニロールの反復バッチ。錠剤 Ｐ００Ｋ４５Ｅの結果は「白四角」として、錠剤Ｐ００Ｋ４６Ｅは「白菱形」として、錠剤 Ｐ００Ｋ４７Ｅは「白三角」として、錠剤 Ｃ５３０は「黒四角」、錠剤 Ｃ５３１は「黒菱形」、錠剤 Ｃ５３２は「黒三角」として示されている。結果は、時間（ｈｏｕｒ）に対する放出された薬物の割合（％）として示されている。
【図１２】図１２は、溶解特性の比較を示す。放出に対するコーティングの影響を調べるために有効な遊離塩基として測定した１２ｍｇ用量のロピニロールの反復バッチ。錠剤 Ｐ００Ｋ４２Ｅに対する結果は「白四角」として、錠剤 Ｐ００Ｋ４３Ｅは「白菱形」として、錠剤 Ｐ００Ｋ４４Ｅは「白三角」として、錠剤 Ｃ５１２は「黒四角」として、錠剤 Ｃ５３４は「黒菱形」として、錠剤 Ｃ５３５は「黒三角」として示されている。結果は、時間（ｈｏｕｒ）に対する放出された薬物の割合（％）として示されている。
【図１３】図１３は、遊離塩基として測定した０．７５ｍｇ、６ｍｇ及び１２ｍｇ用量のロピニロールの溶解特性の比較として表された、被覆錠剤に対する投与量の影響を示す（反復バッチの結果）。結果は、時間（ｈｏｕｒ）に対する放出された薬物の割合（％）として示されている。錠剤 Ｃ５１１，Ｃ５１９及びＣ５２９は０．７５ｍｇロピ二ロールであり「実線」で、錠剤 Ｃ５３０、Ｃ５３１及びＣ５３２は６ｍｇロピ二ロールであり「一点鎖線」で、錠剤Ｃ５１２、Ｃ５３４及びＣ５３５は１２ｍｇロピ二ロールであり、「破線」で示されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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