(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般化学式Ｉ：
【化１】
0005600070.tif 000082
（式中、
Ｚは、酸素、２つの水素原子、ＮＯＲ’、及びＮＮＨＳＯ２Ｒ’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、又はＣ７−Ｃ２０アラルキルであり；及び
Ｒ４は、水素及びハロゲンからなる群から選択され；そして、さらに
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、各々、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、及びＣ２−Ｃ１０アルキニルからなる群から選択され、又は一緒になって、メチレン若しくは１，２−エタンジイルを形成し、及び
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、及びＣ２−Ｃ１０アルキニルからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ６ａ、Ｒ７は、一緒になって、酸素若しくはメチレン基を形成するか、又は除外され、Ｃ６とＣ７との間で二重結合を形成し、及び
Ｒ１８は、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される）
で表される１５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体、その溶媒和物、水和物若しくは塩、又は全ての立体異性体。
【請求項２】
Ｚが、酸素、ＮＯＲ’、及びＮＮＨＳＯ２Ｒ’からなる群から選択されることによって特徴付けられる、請求項１に記載の１５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体。
【請求項３】
Ｚが酸素を表すことによって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の１５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体。
【請求項４】
Ｒ４が水素及び塩素からなる群から選択されることによって特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の１５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体。
【請求項５】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって１，２−エタンジイルを形成するか又は各々が水素であることによって特徴付けられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の１５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体。
【請求項６】
Ｒ７が水素、メチル、エチル、及びビニルからなる群から選択されることによって特徴付けられる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の１５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体。
【請求項７】
Ｒ６ａ及びＲ７が一緒になってメチレン基を形成することによって特徴付けられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の１５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体。
【請求項８】
Ｒ６ａ及びＲ７が除外され、Ｃ６とＣ７との間で二重結合を形成することによって特徴付けられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の１５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体。
【請求項９】
Ｒ１８が水素及びメチルからなる群から選択されることによって特徴付けられる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の１５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体。
【請求項１０】
−  １７α−（１’−プロペニル）−１５α，１６α−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  １７α−（１’−プロペニル）−１５β，１６β−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７α−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７β−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７β−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７α−エチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７β−エチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７β−エチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７α−ビニル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７β−ビニル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７α−ビニル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７β−ビニル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７α−シクロプロピル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７β−シクロプロピル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７α−シクロプロピル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７β−シクロプロピル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ６−メチレン−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ６−メチレン−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ６，６−（１，２−エタンジイル）−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ６，６−（１，２−エタンジイル）−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ６α，７α；１５α，１６α−ビスメチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ６β，７β；１５α，１６α−ビスメチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ６α，７α；１５β，１６β−ビスメチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  １７α−（１’−プロペニル）−１５α，１６α−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４，６−ジエン−３−オン
−  １７α−（１’−プロペニル）−１５β，１６β−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４，６−ジエン−３−オン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１７α−（１’−プロペニル）−１５α，１６α−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１７α−（１’−プロペニル）−１５β，１６β−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−エチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−エチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−エチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−ビニル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−ビニル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−ビニル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−ビニル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−シクロプロピル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−シクロプロピル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−シクロプロピル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−シクロプロピル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１５α，１６α−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１５β，１６β−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６，６−（１，２−エタンジイル）−１７α−（１’−プロペニル）−１５α，１６α−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６，６−（１，２−エタンジイル）−１７α−（１’−プロペニル）−１５β，１６β−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６α，７α；１５α，１６α−ビスメチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６β，７β；１５α，１６α−ビスメチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６α，７α；１５β，１６β−ビスメチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１７α−（１’−プロペニル）−１５α，１６α−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４，６−ジエン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１７α−（１’−プロペニル）−１５β，１６β−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４，６−ジエン
−  １７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  １７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７α，１８−ジメチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７β，１８−ジメチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７α，１８−ジメチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７β，１８−ジメチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７α−エチル−１８−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７β−エチル−１８−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７α−エチル−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７β−エチル−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７α−ビニル−１８−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７β−ビニル−１８−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７α−ビニル−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７β−ビニル−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７α−シクロプロピル−１８−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７β−シクロプロピル−１８−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７α−シクロプロピル−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ７β−シクロプロピル−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ６−メチレン−１８−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ６−メチレン−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ６，６−（１，２−エタンジイル）−１８−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ６，６−（１，２−エタンジイル）−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ６α，７α；１５α，１６α−ビスメチレン−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ６β，７β；１５α，１６α−ビスメチレン−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ６α，７α；１５β，１６β−ビスメチレン−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  ６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
−  １７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４，６−ジエン−３−オン
−  １７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４，６−ジエン−３−オン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１５α，１６α−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１５β，１６β−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α，１８−ビスメチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β，１８−ビスメチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α，１８−ビスメチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β，１８−ビスメチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−エチル−１８−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−エチル−１８−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−エチル−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−エチル−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−ビニル−１８−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−ビニル−１８−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−ビニル−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−ビニル−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−シクロプロピル−１８−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−シクロプロピル−１８−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−シクロプロピル−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−シクロプロピル−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニルｌ）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１８−メチル−６−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１５α，１６α−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１８−メチル−６−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１５β，１６β−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６，６−（１，２−エタンジイル）−１７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６，６−（１，２−エタンジイル）−１７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６α，７α；１５α，１６α−ビスメチレン−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６β，７β；１５α，１６α−ビスメチレン−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６α，７α；１５β，１６β−ビスメチレン−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４，６−ジエン
−  （Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４，６−ジエン
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の１５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体。
【請求項１１】
経口避妊のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の１５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体。
【請求項１２】
経口避妊のための薬物を製造するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の１５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体の使用。
【請求項１３】
少なくとも１つの請求項１〜１１に記載の１５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体、及び少なくとも１つの適切な医薬として無害な添加剤を含む薬物。
【請求項１４】
少なくとも１つのエストロゲンをさらに含む、請求項１３に記載の薬物。
【請求項１５】
前記エストロゲンがエチニルエストラジオールであることによって特徴付けられる、請求項１４に記載の薬物。
【請求項１６】
前記エストロゲンが吉草酸エストラジオールであることによって特徴付けられる、請求項１４に記載の薬物。
【請求項１７】
前記エストロゲンが天然エストロゲンであることによって特徴付けられる、請求項１４に記載の薬物。
【請求項１８】
前記天然エストロゲンがエストラジオールであることによって特徴付けられる、請求項１７に記載の薬物。
【請求項１９】
前記天然エストロゲンが結合型エストロゲンであることによって特徴付けられる、請求項１７に記載の薬物。
【請求項２０】
子宮内使用のための医薬品を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の１５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体の使用。
【請求項２１】
子宮内システム（ＩＵＳ）を製造するための請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
子宮内使用のために設計されることによって特徴付けられる、少なくとも１つの請求項１〜９のいずれか１項に記載の１５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体、及び少なくとも１つの適切な医薬として無害な添加剤を含む医薬品。
【請求項２３】
子宮内システムであることによって特徴付けられる、請求項２２に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲステロン作用を有する１５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体、その使用、並びに例えば、閉経前、閉経期、閉経後、さらに月経前の障害を治療するためのその誘導体を含む薬物に関する。
【背景技術】
【０００２】
文献から、ステロイド骨格に基づく、プロゲステロン、抗鉱質コルチコイド、抗アンドロゲン又は抗エストロゲン作用を有する化合物は知られ、例えば、１９−ノル−アンドロスタ−４−ｅｎ−３−オン又はその誘導体（ステロイド骨格の番号付けはＦｒｅｓｅｎｉｕｓ／Ｇｏｒｌｉｔｚｅｒ，３ｒｄ  Ｅｄｎ．１９９１“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ”ｐ．６０ｆｆ．）である。
【０００３】
このようにして、ＷＯ２００６／０７２４６７Ａ１には、プロゲステロン作用を有する化合物、６β，７β−１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７−プレグナ−４−エン−２１，１７β−カルボラクトン（ドロスピレノン）が開示され、例えば、経口避妊薬、及び閉経後の障害を治療するための製剤に使用されている。しかしながら、プロゲステロン受容体に対するその相対的に低い親和性、及びその相対的に高い排卵抑制用量のために、ドロスピレノンは、３ｍｇという比較的高い毎日の投薬量で避妊薬に含められる。さらに、ドロスピレノンはまた、プロゲステロン作用に加えて、アルドステロン拮抗性（抗抗鉱質コルチコイド）及び抗アンドロゲン作用を有する。これらの２つの特性は、その薬理学的プロフィールにおいて、ドロスピレノンを天然のプロゲストゲンプロゲステロンに非常に類似させるが、しかしながら、ドロスピレノンとは異なり、経口的には不十分な生物学的利用能である。投与されるべき投薬量を減少させるために、ＷＯ２００６／０７２４６７Ａ１には、１８−メチル−１９−ノル−１７−プレグナ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン及びこれらを含む医薬製剤が提案され、それらはドロスピレノンよりも高いプロゲステロン能力を有する。
【０００４】
これとは別にして、例えば、ＵＳ−Ａ３，７０５，１７９は、抗アンドロゲン活性を有するステロイドを開示し、アンドロゲンと結び付けた疾患を治療するのに適している。
【０００５】
さらに、ＥＰ０２４５１７０Ａ１には、ステロイド化合物が開示され、そこでは、不飽和スピロエステルが１７位に含まれ、１１位には芳香族残基を有する。これらの化合物の作用は、プロゲステロン模倣性若しくは抗プロゲステロン模倣性、アンドロゲン性又は抗アンドロゲン性及び抗グルココルチコイドであることが記述される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、プロゲストゲン受容体に対して強力な結合を示す化合物を提供することである。さらに、その化合物は、好ましくは、抗鉱質コルチコイド作用を有し、アンドロゲン受容体に対して中程度から僅かなアンドロゲン作用も有しなければならない。また、本発明の更なる実質的な目標は、抗鉱質コルチコイド作用に対するプロゲストゲン作用の比率は、ドロスピレノンよりも低くくするために、抗鉱質コルチコイド作用に対するプロゲストゲン作用の均衡のとれた活性プロフィールを達成することからなる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この課題は、請求項１に記載の本発明に係る１５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体、特に、経口避妊、並びに閉経前、閉経期、及び閉経後の障害のための、本発明に係る少なくとも１つの誘導体を含む、請求項１４に係る薬物の使用によって解決される。本発明の有利な態様はサブクレームに記述される。
【０００８】
一般化学式Ｉを有する、本発明に係る誘導体のＣ骨格の番号付けは、通常使用されるように、例えば、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ，ｌｏｃ．ｃｉｔ．に記載されるステロイド骨格の番号付けに従う。本特許請求の範囲に記載の残基の番号付けは、同様に、これがＲ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１８に関する場合、この誘導体のＣ骨格上のそれらの結合位置に対応する。このようにして、例えば、残基Ｒ４は、本発明に係る誘導体のＣ４位置に結合する。
【０００９】
Ｚとして定義される基に関して、基ＮＯＲ’及びＮＮＨＳＯ２Ｒ’は、各々、Ｎを介して二重結合を有し、それぞれ＝ＮＯＲ’又は＝ＮＮＨ−ＳＯ２Ｒなどの誘導体のＣ骨格に結合する。ＮＯＲ’におけるＯＲ’、及びＮＮＨ−ＳＯ２Ｒ’におけるＮＨＳＯ２Ｒ’は、シン又はアンチ位置にあってもよい。
【００１０】
Ｒ’、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ及びＲ２２、並びに他の場合におけるアルキルは、炭素原子の記述された数又は場合により１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味すると理解すべきであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はデシルが挙げられる。Ｒ１８におけるアルキルは、特に、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルを意味し、Ｒ２２では、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソプロピル、ネオペンチル又はヘキシルを意味するものと理解しなければならない。さらに、アルキル基のＲ’、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ及びＲ２２は、ペルフルオロ化されているか、又は１〜５個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基若しくはＣ６−Ｃ１２アリール基（順番に１〜３個のハロゲン原子で置換し得る）で置換されてもよい。特に、したがって、アルキルはまた、ヒドロキシメチレン（ＨＯ−ＣＨ２）、ヒドロキシエチレン（ＨＯ−Ｃ２Ｈ４）、ヒドロキシプロピレン（ＨＯ−Ｃ３Ｈ６）、及びヒドロキシ−ブチレン（ＨＯ−Ｃ４Ｈ８）及びそれらの異性体を表すことができる。
【００１１】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ７におけるアルケニルは、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基を意味するものと理解しなければならない。例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、イソブテニル又はイソペンテニルが挙げられる。
【００１２】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ７におけるアルキニルは、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基を意味するものと理解しなければならない。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、イソブチニル又はイソペンチニルが挙げられる。
【００１３】
アルキニル及びアルキニル基のＲ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ７は、１〜５個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基又はＣ６−Ｃ１２アリール基（順番に１〜３個のハロゲン原子で置換され得る）で置換されてもよい。
【００１４】
Ｒ７におけるシクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味するものと理解しなければならない。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基のＲ７は、ハロゲン、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アシルオキシ基で置換されることができる。
【００１５】
Ｒ’及び補完お場合におけるアリールは、１以上のヘテロ原子を有する置換及び未置換の炭素環式又は複素環式残基を意味するものと理解しなければならない。例えば、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル又はチアゾリルが挙げられ、それらは、単一又は複合的に、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アシル又はＣ１−Ｃ１０アシルオキシ基で置換されてもよい。アリールが、アルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基として他に言及されている場合、これらは、特に、６〜１２個の環炭素原子を有するアリール基である。
【００１６】
Ｒ’におけるアラルキルは、最大１４個の炭素原子、好ましくは、その環では６〜１０個のＣ原子、好ましくは、そのアルキル鎖では１〜４個の炭素原子を含むことができるアラルキル基を意味するものと理解しなければならない。可能なアラルキル残基は、例えば、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フリルメチル、チエニルエチル又はピリジルプロピルである。環は、単一又は複合的に、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アシル又はＣ１−Ｃ２０アシルオキシ基で置換されてもよい。
【００１７】
アルコキシ（Ｏ−アルキル）に言及される場合、これらは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。アルコキシは、特に、メトキシ、エトキシ及びプロポキシであってもよい。
【００１８】
アシル（ＣＯ−アルキル）に言及される場合、これらは、１〜２０個の炭素原子を有するアシル基である。アシルは、特に、ホルミル、アセチル、プロピノニル及びブチリルであってもよい。
【００１９】
アシルオキシ（Ｏ−ＣＯ−アルキル）に言及される場合、これらは、１〜２０個の炭素原子を有するアシルオキシ基である。アシルオキシは、特に、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ及びブチリルオキシであってもよい。
【００２０】
ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素を意味する。これらのうち、塩素が好ましい。
【００２１】
本発明は、一般化学式Ｉ：
【００２２】
【化１】
0005600070.tif 000002
【００２３】
を有する１５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体に関する。
【００２４】
式中、
Ｚは、酸素、２つの水素原子、ＮＯＲ’、及びＮＮＨＳＯ２Ｒ’を含む群から選択され、ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、又はＣ７−Ｃ２０アラルキルであり；
Ｒ４は、水素及びハロゲンを含む群から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、各々、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、及びＣ２−Ｃ１０アルキニルを含む群から選択され、又は一緒になって、メチレン若しくは１，２−エタンジイルを形成し、及び
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、及びＣ２−Ｃ１０アルキニルを含む群から選択されるか、あるいは
Ｒ６ａ、Ｒ７は、一緒になって、酸素若しくはメチレン基を含むか、又は除外され、Ｃ６とＣ７との間で二重結合を形成し、及び
Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、及びＣ２−Ｃ１０アルキニルを含む群から選択され；そして
Ｒ１８は、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択される。
【００２５】
さらに、本発明はまた、本発明に係る誘導体の溶媒和物、水和物及び塩に関し、これらの誘導体の全ての結晶変態及び全ての立体異性体を含む。
【００２６】
本発明の好ましい態様によれば、Ｚは、酸素、ＮＯＲ’及びＮＮＨＳＯ２Ｒ’を含む群から選択される。
【００２７】
本発明の更なる好ましい態様によれば、Ｚは酸素を表す。
【００２８】
本発明の更なる好ましい態様によれば、Ｒ４は、水素及び塩素を含む群から選択される。
【００２９】
本発明の更なる好ましい態様によれば、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、一緒になって、１，２−エタンジイルを形成するか、又は各々水素である。
【００３０】
本発明の更なる好ましい態様によれば、Ｒ７は、水素、メチル、エチル及びビニルを含む群から選択される。
【００３１】
本発明の更なる好ましい態様によれば、Ｒ６ａ及びＲ７は、一緒になって、メチレン基を含む。
【００３２】
本発明の更なる好ましい態様によれば、Ｒ６ａ及びＲ７は除外され、Ｃ６とＣ７との間で二重結合を形成する。
【００３３】
本発明の更なる好ましい態様によれば、Ｒ１８は、水素及びメチルを含む群から選択される。
【００３４】
特に好ましいのは、一般化学式Ｉ中、
Ｚが、酸素又はＮＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、又はＣ７−Ｃ１２アラルキルであり、
Ｒ４が、水素又はハロゲンであり、
並びに、さらに、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが、各々、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及びＣ２−Ｃ６アルキニルを含む群から選択され、又は一緒になって、メチレン若しくは１，２−エタンジイルを形成し、及び
Ｒ７が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又はＣ２−Ｃ６アルキニルであるか、あるいは
Ｒ６ａ、Ｒ７が、一緒になって、メチレン基を含むか、又は除外され、Ｃ６とＣ７との間で二重結合を形成し、及び
Ｒ６ｂが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又はＣ２−Ｃ６アルキニルであり；そして
Ｒ１８が、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルである、化合物であり、
ここで、この場合、また、本発明に係る誘導体の溶媒和物、水和物及び塩が含まれ、これらの誘導体の全ての結晶変態及び全ての立体異性体が含まれる。
【００３５】
また、特に好ましいのは、一般化学式Ｉ中：
Ｚが、酸素又はＮＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、水素、塩素又は臭素であり、
並びに、さらに、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが、各々、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ２−Ｃ４アルケニルを含む群から選択され、又は一緒になって、メチレン若しくは１，２−エタンジイルを形成し、及び
Ｒ７が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、又はＣ２−Ｃ４アルケニルであるか、あるいは
Ｒ６ａ、Ｒ７が、一緒になって、メチレン基を含むか、又は除外され、Ｃ６とＣ７との間で二重結合を形成し、及び
Ｒ６ｂが、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ２−Ｃ４アルケニルであり；そして
Ｒ１８が、水素又はメチルである、化合物であり、
ここで、この場合、また、本発明に係る誘導体の溶媒和物、水和物及び塩が含まれ、これらの誘導体の全ての結晶変態及び全ての立体異性体が含まれる。
【００３６】
このようにして、また、一般化学式Ｉを有する化合物の、ラセミ体を含む全ての可能な立体異性体及び異性体混合物を明確に含む。基本のステロイド骨格上の規定の置換基の各々は、α及びβ位置の両方で存在することができる。さらに、二重結合を含み、その場合、その二重結合が、各炭素原子で水素でない少なくとも１つの置換基を有する基本のステロイド骨格はＥ、さらにＺ立体構造で存在してもよい。その骨格の２つの隣接する炭素原子に結合した基、例えば、酸素原子、メチレン又は１，２−エタンジイルは、α，α位置、又はβ，β位置のいずれかで結合される。
【００３７】
また、一般化学式Ｉを有する化合物の全ての結晶変態は明確に含まれる。
【００３８】
また、溶媒和物、特に水和物の形態である本発明に係る誘導体も明確に含まれ、その場合、したがって、本発明に係る化合物は、本発明に係る化合物の結晶格子の構造要素として、極性溶媒、特に水を含む。極性溶媒、特に水は、化学量論の又はさらには非化学量論的比率で存在することができる。化学量論的溶媒及び水和物もまた、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物又は水和物と呼ばれる。
【００３９】
酸性基が存在する場合、有機塩基及び無機塩基の生理学的適合性塩が、塩として適切であり、例えば、易溶性のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、Ｎ−メチル−グルタミン、Ｄ−メチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、Ｓｏｖａｋ塩基及び１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールの塩が挙げられる。塩基性機能が存在する場合、有機酸及び無機酸の生理学的適合性塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸などの塩が適切である。
【００４０】
本発明に係る化合物及び誘導体は、良好なプロゲステロン活性を有することが見出された。さらに、本発明に係るいくつかの興味深い化合物は、鉱質コルチコイド受容体と相互作用し、拮抗作用を媒介することができる。さらに、本発明に係る化合物は、アンドロゲン受容体に対して、中程度から僅かなアンドロゲン活性を示す。大部分の該化合物の更なる特性は、プロゲステロン受容体へ、及び鉱質コルチコイド受容体へのこれらの化合物の結合が相互に相対的に均衡化されることにあり、その結果、それらを用いて、鉱質コルチコイド受容体に対する結合能力に対するプロゲステロン受容体に対する結合能の比率は、ドロスピレノンを用いた場合よりも低い。このようにして、所定のプロゲステロン作用を有するこれらの化合物の抗鉱質コルチコイド作用は、ドロスピレノンよりも小さい。本発明に係る所定の化合物の投薬量は、そのプロゲステロン作用を基準にして確立される場合、この投薬量でのこの化合物の抗鉱質コルチコイド作用はドロスピレノンよりも小さい。
【００４１】
以下に命名された化合物が特に好ましい（後述される合成例も参照されたい）：
【００４２】
【表１】
0005600070.tif 000003
【００４３】
【表２】
0005600070.tif 000004
【００４４】
【表３】
0005600070.tif 000005
【００４５】
【表４】
0005600070.tif 000006
【００４６】
【表５】
0005600070.tif 000007
【００４７】
【表６】
0005600070.tif 000008
【００４８】
【表７】
0005600070.tif 000009
【００４９】
【表８】
0005600070.tif 000010
【００５０】
【表９】
0005600070.tif 000011
【００５１】
それらのプロゲステロン活性のため、一般化学式Ｉを有する新規化合物は、避妊のための薬物において、単独で又はエストロゲンと併用して使用されてもよい。
【００５２】
したがって、本発明に係る誘導体は、特に、経口避妊のための薬物を製造するため、並びに閉経前、閉経期及び閉経後の障害を治療するために適切であり、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）のための製剤に使用することを含む。
【００５３】
それらの好適な活性プロフィールのため、本発明に係る誘導体はまた、頭痛、憂鬱気分、保水及び乳房痛などの月経前の障害の治療に特に適している。
【００５４】
プロゲステロン、好ましくはさらに抗鉱質コルチコイド、及び中程度から僅かなアンドロゲン活性を有する薬物を製造するための本発明に係る誘導体の使用が特に好ましい。
【００５５】
本発明に係る誘導を用いた治療は、好ましくは、ヒトで行われるが、また、例えばイヌ及びネコなどの関連哺乳動物種において行われてもよい。
【００５６】
本発明に係る誘導体の薬物としての使用に関して、これらは、少なくとも１つの適切な医薬として無害な添加物、例えば担体と組み合わせられる。添加物は、例えば、非経口、特に経口投与に適している。これらは、医薬として適切な有機又は無機添加物、例えば、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなどが挙げられる。薬物は固体形態、例えば、錠剤、被覆錠剤、坐薬若しくはカプセル、又は液体形態、例えば、溶液、懸濁液若しくは乳液であってもよい。さらに、それらは、任意に、添加物、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変更するための塩又はバッファーを含む。非経口では、油性溶液、例えば、ゴマ油、ヒマシ油及び綿実油が特に適している。溶解性を高めるために、安定化剤、例えば、安息香酸ベンジル又はベンジルアルコールが添加されてもよい。また、本発明の誘導体を経皮システムに組込み、それにより、誘導体を経皮的に投与することができる。経口投与では、特に錠剤、被覆錠剤、カプセル、ピル、懸濁液又は溶液が適している。
【００５７】
投与経路の更なる例には、膣内投与又は子宮内投与が挙げられる。これは、生理学的に寛容された溶液、例えば、適切な可溶化剤、分散剤又は乳化剤の有無による水性又は油性溶液を用いて可能である。適切な油の例には、ピーナッツ油、綿実油、ヒマシ油又はゴマ油が挙げられる。選択は、それに限定されない。
【００５８】
膣内又は子宮内投与では、特定のシステム、例えば、膣内システム（例えば、膣リング、ＶＲＳ）、又は子宮内システム（ＩＵＳ）を用いることができ、それらは、長期（例えば、１、２、３、４又は５年）にわたり、リザーバーから本発明の活性物質を放出する。
【００５９】
言及することができる子宮内システムの代表例はＭＩＲＥＮＡ（登録商標）である。これは、Ｔ形のレボノルゲストレル放出子宮内システム（Ｂａｙｅｒ  Ｓｃｈｅｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ社製）である。
【００６０】
さらに、投与は、例えば、生分解性ポリマー又は合成シリコーンポリマーなどの不活性な担体材料で構成される移植されたデポーシステムを介しても可能である。これらのデポーシステムは、長期間（例えば、３カ月〜３年間）にわたり制御されたやり方で有効成分を放出し、皮下に移植される。
【００６１】
避妊調製物における本発明に係る誘導体の投薬量は、１日あたり０．０１〜１０ｍｇであることが必要である。閉経前の障害の治療における毎日の投薬量は、約０．１〜２０ｍｇである。避妊調製物、及び閉経前の障害を治療するための薬物における本発明に係るプロゲステロン調製物は、好ましくは経口投与される。毎日の投薬量は、好ましくは１回投薬で投与される。前述の投薬量は、経口投薬形態に関連している。デポー製剤の使用に関して、適切な投薬量は、前述の経口投薬量に等しく、上述されるデポーシステムから日ごとに連続して放出され、長期間使用される。
【００６２】
デポー製剤、例えば、ＩＵＳは、１日あたり、一般式１の化合物を０．００５〜１０ｍｇの量で放出する。
【００６３】
避妊製剤におけるプロゲステロン及びエストロゲン活性物質成分は、好ましくは、ともに経口投与される。毎日の投薬量は、好ましくは１回投薬で投与される。
【００６４】
エストロゲンとして、合成エストロゲン、好ましくはエチニルエストラジオール、またメストラノール、及び天然のエストロゲン（フィトエストロゲンを含む）は任意である。
【００６５】
エストロゲンは、０．０１〜０．０４ｍｇのエチニルエストラジオールの薬理作用に対応する毎日の量で投与される。この量は、経口投与形態に関連する。異なる投与経路が選ばれる場合、前述の経口投薬量に等しい適切な投薬量が使用されるべきである。
【００６６】
閉経前、閉経期及び閉経後の障害の治療、並びにホルモン補充療法のための薬物中のエストロゲンとして、最初かつ第１の天然エストロゲンが使用され、とりわけ、エストラジオール、またエストラジオールのエステル、例えば、吉草酸エストラジオール、又は他には結合型エストロゲン（ＣＥＥ＝結合型ウマエストロゲン）が挙げられる。
【００６７】
本発明に係る化合物のプロゲステロン、抗鉱質コルチコイド及びアンドロゲン又は抗アンドロゲン作用は以下の方法によって調べられた。
【００６８】
１．プロゲステロン受容体結合試験：
プロゲステロン受容体発現昆虫細胞（Ｈｉ５）由来の細胞質ゾルを用いて、プロゲステロン受容体への競合結合能力は、受容体からの参照物質としての３Ｈ−プロゲステロンを置き換える能力として決定された。化合物がプロゲステロンに対応する親和性を有する場合、これは、１の競合因子（ＣＦ）に対応する。１より大きいＣＦ値は、プロゲステロン受容体への低親和性によって特徴付けられ、１未満のＣＦ値は高親和性によって特徴付けられる。
【００６９】
２．鉱質コルチコイド受容体結合試験：
１に類似して試験を行ったが、以下の改変を有する：鉱質コルチコイド受容体を発現する昆虫細胞（Ｈｉ５）由来のサイトゾルを使用し、参照物質は３Ｈ−アルドステロンであった。
【００７０】
３．アンドロゲン受容体結合試験：
１に類似して試験を行ったが、以下の改変を有する：アンドロゲンを発現する昆虫細胞（Ｈｉ５）由来のサイトゾルを使用し、参照物質は３Ｈ−テストステロンであった。
【００７１】
結合試験の結果、並びに競合因子ＣＦ（ＰＲ）及びＣＲ（ＭＲ）の比率を表１に再現し、そこでは、参照物質Ａとしてのドロスピレノンの受容体結合値も比較として記載される。
【００７２】
４．トランス活性試験によるプロゲステロン活性の測定：
このアッセイに使用される細胞の培養について、１０％ＦＣＳ（Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓ０１１５，Ｌｏｔ  ＃６１５Ｂ）、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８及び０．５μｇ／ｍｌピューロマイシンを含むＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地：４５００ｍｇ／ｍｌグルコース；ＰＡＡ、＃Ｅ１５−００９）を培地として使用した。
【００７３】
受容体細胞株（ＰＲリガンド結合ドメインとＧａｌ４トランス活性ドメインからの融合タンパク質、並びにＧａｌ４応答性プロモーターの制御下にあるルシフェラーゼを含むレポーター構築物で安定にトランスフェクトされたＣＨＯ  Ｋ１細胞）を、各々９６ウェルを有する白色不透明の組織培養プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃Ｐ１２−１０６−０１７）のウェルあたり４×１０４細胞で培養し、３％ＤＣＣ−ＦＣＳ（活性炭処理された血清、血清に含まれる妨害成分を除去するため）を含む培地で維持した。試験されるべき化合物を８時間後に添加し、細胞は、化合物とともに１６時間インキュベートされた。インキュベーションの終了時に、エフェクターを含む培地を除去し、溶解バッファーと置換した。ルシフェラーゼアッセイ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｅ１５０１）を添加後、次に、９６ウェルのプレートをマイクロプレートルミノメーター（Ｐｈｅｒａｓｔａｒ、ＢＭＧ  ｌａｂｔｅｃｈ）に導入し、ルミネッセンスを測定した。ＩＣ５０値は、用量−反応関係を計算するためのソフトウェアを用いて評価された。実験結果、及び参照物質Ａとしてのドロスピレノンの対応結果を比較のために表２に示す。
【００７４】
５．トランス活性試験による抗鉱質コルチコイド作用の測定：
試験物質の抗鉱質コルチコイド甲子の測定は、上述されるトランス活性試験に類似して行われた。
【００７５】
以下の変更を行った：ここでは、レポーター細胞（ＭＤＣＫ細胞）を使用し、これは、ヒト鉱質コルチコイド受容体を発現し、一時的に、ステロイドホルモン応答性プロモーターの制御下にあるルシフェラーゼを含むレポーター構築物を含む。
【００７６】
アッセイのために使用される細胞の培養について、１００Ｕペニシリン／０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン（ＰＡＡ、Ｃａｔ．：Ｐ１１−０１０）、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン（ＰＡＡ、Ｃａｔ．：Ｍ１１−００４）、及びウシ胎児血清（ＢＩＯ  Ｗｉｔｔｈａｋｅｒ、Ｃａｔ．：ＤＥ１４−８０１Ｆ）を含むＤＥＭＥイーグルＭＥＭ（ＰＡＡ、Ｃａｔ．：Ｅ１５−０２５）を培地として使用した。
【００７７】
抗鉱質コルチコイド活性の測定のために、１ｎＭアルドステロン（ＳＩＧＭＡ、Ａ−６６２８、Ｌｏｔ  ２２Ｈ４０３３）を細胞に添加し、レポーター遺伝子のほぼ最大の刺激を達成した。その効果の阻害は、その基質の抗鉱質コルチコイドの拮抗作用を示した（表２；比較のためのドロスピレノン（Ａ）についての対応値）。
【００７８】
６．トランス活性試験によるアンドロゲン／抗アンドロゲン活性の測定：
試験基質のアンドロゲン／抗アンドロゲン活性の測定は、上述されるトランス活性試験に類似して行われた。
【００７９】
以下の変更を行った：ここでは、アンドロゲン受容体を発現し、ステロイドホルモン応答性プロモーターの制御下にあるルシフェラーゼを含むレポーター構築物を発現するレポーター細胞株（ＰＣ３細胞）を使用した。
【００８０】
このアッセイに使用される細胞の培養について、フェノールレッドを含まない培地ＲＰＭＩ培地（ＰＡＡ、＃Ｅ１５−４９）であって、１００Ｕペニシリン／０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン（ＰＡＡ、Ｃａｔ．：Ｐ１１−０１０）、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン（ＰＡＡ、Ｃａｔ．：Ｍ１１−００４）及びウシ胎児血清（ＢＩＯ  Ｗｉｔｔｈａｋｅｒ、Ｃａｔ．：ＤＥ１４−８０１Ｆ）を含む培地を使用した。
【００８１】
抗アンドロゲン活性の測定のため、０．０５ｎ  Ｒ１８８１を細胞に添加し、レポーター遺伝子のほぼ最大刺激を達成した。この効果の阻害は、基質のアンドロゲン拮抗作用を示した（表２；比較のためのドロスピレノン（Ａ）についての対応値）。
【００８２】
開始化合物の調製を記載しない限り、これらは、当業者に既知であるか、又は本明細書に記載された既知の化合物若しくはプロセスに類似して調製可能である。異性体混合物は、通常の方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成によって個々の化合物に分別可能である。塩の調製は、通常のやり方で行い、一般化学式Ｉを有する化合物の溶液を等量又は過剰量の塩基若しくは酸（場合により、任意に溶液中で）で処理することによる。必要に応じて、通常のやり方で沈殿を分別するか、又は溶液を後処理する。
【００８３】
一般化学式Ｉを有する化合物の調製は、一般化学式１を有する化合物から開始して（スキーム２）、スキーム１に記載のプロセスによって行われる。ここで、Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ１８及びＺは、前述の意味を有し、そして、
５及び５のＲ６、Ｒ７は、一緒になって、酸素又はメチレン基を含み、
Ｕは、酸素、２つのアルコキシ基ＯＲ１９又はＣ２−Ｃ１０アルキレン−α，ω−ジオキシ基であり、直鎖状又は分岐状であってもよく、ここで、Ｒ１９は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル残基を表し、
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル残基であり、
Ｘは、ＮＲ２１ａＲ２１ｂ基又はアルコキシ基ＯＲ２２であり、
Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂは、各々、相互に独立して、水素及びＣ１−Ｃ１０アルキルを含む基から選択されるか、又は一緒になって、Ｃ４−Ｃ１０α，ω−アルキレン基を形成し、直鎖状又は分岐状であってもよく、そして、
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル残基である。
【００８４】
スキーム１における化合物２及び３は、Ｃ５とＣ６又はＣ５とＣ１０の間に二重結合を有し、さらに、Ｃ２とＣ３又はＣ３とＣ４の間に二重結合を有する。
【００８５】
スキーム１における化合物７及び９は、Ｃ４とＣ５又はＣ５とＣ６又はＣ５とＣ１０の間に二重結合を有する。
【００８６】
当業者にとって、合成変換の記載において、通常、必要に応じて、ステロイド骨格上に存在する他の機能性基が適切な形態で保護されることが推測される。
【００８７】
一般化学式４、１３又は１８を有する化合物の形成を伴う６，７の二重結合の導入は、それぞれ３，５ジエノールエーテル３、１２又は１７の臭素化を介して、その後、臭化水素の除去によって達成される（例えば、Ｊ．Ｆｒｉｅｄ，Ｊ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ  １９７２，Ｓ．２６５−３７４を参照されたい）。
【００８８】
化合物３、１２又は１７のジエノールエーテル臭素化は、例えば、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  １，２３３（１９６３）の手法に類似して達成され得る。一般化学式４、１３又は１８を有する化合物の形成を伴う臭化水素の除去は、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で、例えばＬｉＢｒ又はＬｉ２ＣＯ３などの塩基性試薬とともに６−ブロモ化合物を５０〜１２０℃で加熱するか、又は他には、コリジン又はルチジンなどの溶媒中で６−ブロモ化合物を加熱することによって達成される。
【００８９】
置換基Ｒ４の導入は、例えば、一般化学式６、１１、１３、１４、１６又は１８を有する化合物から開始して、アルカリ条件下で過酸化水素を用いて４，５二重結合をエポキシ化し、及び適切な溶媒中で一般化学式Ｈ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、ハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素であり得る）を用いて、形成されるエポキシドと酸を反応させることによって達成することができる。Ｒ４が臭素である化合物は、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下、ジメチルホルムアミド中のメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテートを用いて、Ｒ４がフッ素である化合物に変換することができる。あるいは、一般化学式６、１１、１３、１４、１６又は１８を有する化合物から出発して、ハロゲンは、適切な塩基、例えば、ピリジンの存在下、塩化スルフリル又は臭化スルフリルと反応させることによって、直接導入することができ、この場合、Ｒ４は、塩素又は臭素を意味する。
【００９０】
化合物４は、既知のプロセス、例えば、ジメチルスルホキソニウム・メチリド（例えば、ＤＥ−Ａ１１８３５００、ＤＥ−Ａ２９２２２５００、ＥＰ−Ａ００１９６９０、ＵＳ−Ａ４、２９１、０２９；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８４，８６７（１９６２））を用いて、６，７二重結合をメチル化することによって、化合物５（Ｒ６、Ｒ７は一緒になってメチレン基である）に変換され、それによって、α及びβ異性体の混合物が得られ、それらは、例えば、クロマトグラフィーによって、個々の異性体に分別可能である。
【００９１】
タイプ５の化合物は、記載されている手法に類似した試薬を用いて、実施例に記載されているように、又はこれらの手法に類似して得ることができる。
【００９２】
化合物１８（Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは一緒になって、１，２−エタンジイルを含む）の合成は、化合物１１又は１４から開始し、最初に、３−アミノ−３，５−ジエン誘導体１５（Ｘ＝ＮＲ２１ａＲ２１ｂ）に変換される。アルコール溶液中でホルマリンと反応させて、６−ヒドロキシメチレン誘導体１６（Ｒ６＝ヒドロキシメチレン）を得る。ヒドロキシ基を離脱基（例えば、メシレート、トシレート又はさらにベンゾエート）に変換後、化合物１８は、例えば、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中で、例えば、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属アルコラートなどの塩基を使用して、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させることによって調製することができる。
【００９３】
６−メチレン基の導入について、化合物１６（Ｒ６＝ヒドロキシメチレン）は、例えば、ジオキサン／水中の塩酸を用いて脱水可能である。化合物１８（Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは一緒になって、１，２−エタンジイルである）はまた、ヒドロキシ基を離脱基（例えば、メシレート、トシレート又はさらにベンゾエート）に変換後に作成可能である（ＤＥ−Ａ３４０２３２９、ＥＰ−Ａ０１５０１５７、ＵＳ−Ａ４、５８４、２８８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，２４６４（１９９１）を参照されたい）。
【００９４】
６−メチレン化合物１８の製造のための更なる可能性は、例えば、クロロホルムなどの適切な溶媒中のオキシ塩化リン又は五塩化リンを用いて、酢酸ナトリウムの存在下、化合物１６（Ｒ６＝水素）などの４（５）不飽和３−ケトンとホルムアルデヒドのアセタールを直接反応させることにある（例えば、Ｋ．Ａｎｎｅｎ，Ｈ．Ｈｏｆｍｅｉｓｔｅｒ，Ｈ．Ｌａｕｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒ．Ｗｉｅｃｈｅｒｔ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３４（１９８２）を参照されたい）。
【００９５】
６−メチレン化合物は、一般化学式１８を有する化合物の製造に用いることができ、ここで、Ｒ６ａはメチルに等しく、Ｒ６ｂ及びＲ７は除外されて、Ｃ６とＣ７の間で二重結合を形成する。
【００９６】
このため、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２１，１６１９（１９６５）に記載のプロセスを用いることができ、ここで、二重結合の異性化は、水素とともに、又は少量のシクロヘキセンとともに加熱することによる、のいずれかで調製された、５％のパラジウム炭触媒とともに、エタノール中の６−メチレン化合物を加熱することによって達成される。また、異性化は、少量のシクロヘキセンを反応混合物に添加する場合に、前処理されていない触媒を用いて達成することができる。少ない割合の水素化生成物の形成は、過剰の酢酸ナトリウムの添加によって妨げることができる。
【００９７】
あるいは、化合物１７（Ｘ＝ＯＲ２２）は、準備段階として使用可能である。６−メチル−４，６−ジエン−３−オン誘導体の直接的な製造が記載されている（Ｋ．Ａｎｎｅｎ，Ｈ．Ｈｏｆｍｅｉｓｔｅｒ，Ｈ．Ｌａｕｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒ．Ｗｉｅｃｈｅｒｔ，Ｌｉｅｂ．Ａｎｎ．７１２（１９８３）を参照されたい）。
【００９８】
化合物１８（ここで、Ｒ６ｂはα−メチル基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を表す）は、適切な条件下で、水素化によって６−メチレン化合物（１８：Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは一緒なってメチレンである）から調製することができる。最良の結果（エキソメチレン基の選択的水素化）は、移動水素化によって達成される（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３５７８（１９５４））。６−メチレン誘導体１８が適切な溶媒（例えば、エタノール）中で、ヒドリドドナー、例えば、シクロヘキセンの存在下で加熱される場合、６α−メチル誘導体は非常に良い収率で得られる。小さな割合の６β−メチル化合物は酸によって異性化され得る（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １６１９（１９６５））。
【００９９】
６β−メチル化合物の計画的な調製も可能である。このため、例えば、化合物１６などの４−エン−３−オンは、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸などの触媒量の酸の存在下、クロロメタン中のエチレングリコール及びトリメチルオルトホルメートを用いて、対応する３−ケタールに変換される。このケタール化中に、位置Ｃ５の二重結合が異性化する。この５の二重結合の選択的エポキシ化は、例えば、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で例えば、ｍ−クロロ過安息香酸などの有機過酸の使用によって達成される。これに代えて、エポキシ化はまた、例えば、ヘキサクロロアセトン又は３−ニトロトリフルオロアセトフェノンの存在下で過酸化水素を用いて達成することができる。形成される５，６αエポキシドは、適切なアルキルマグネシウムハロゲン化物又はアルキルリチウム化合物を使用することによって、軸方向に開くことができる。このようにして、５α−ヒドロキシ−６β−アルキル化合物が得られる。３−ケト保護基の切断は、弱酸性条件（酢酸又は４Ｎ塩酸、０℃）下での処理を通じて５α−ヒドロキシ基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を保持しながら達成され得る。例えば、希釈水酸化ナトリウム水溶液を用いた５α−ヒドロキシ基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）の簡単な除去により、β位置に６−アルキル基を有する３−ケト−４−オン化合物を得る。この代わりに、より激しい条件下でのケタール切断（水性の塩酸又は別の強酸を用いる）は、対応する６αアルキル化合物を与える。
【０１００】
一般化学式１４を有する化合物を伴う７−アルキル、７−アルケニル又は７−アルキニル基の導入により、銅塩の添加による一般化学式１３を有する予備段階に対応する有機金属化合物の１，６−付加によって達成される。二価金属、例えば、マグネシウム及び亜鉛が好ましく、塩素、臭素及び要素が対イオンとして好ましい。一価又は二価の銅化合物、例えば、塩化銅、臭化銅又は酢酸銅は、銅塩として適切である。この反応は、不活性な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジクロロメタン中で起こる。
【０１０１】
得られる化合物６、１１、１３、１４、１６、１８又は２０（ここで、Ｚは、酸素原子を表す）は、第３級アミンの存在下、−２０℃〜＋４０℃の温度でヒドロキシルアミン塩酸塩、アルキルオキシアミン塩酸塩又はスルホニルヒドラジンとの反応によって、それらの対応するＥ／Ｚ配置のオキシム又はスルホニルヒドラゾンに変換され得る（一般式Ｉでは、ＺはＮＯＲ’又はＮＮＨＳＯ２Ｒ’を意味する）。適切な第３級塩基は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）及び１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−５−エン（ＤＢＵ）であり、ピリジンが好ましい。類似したプロセスは、例えば、ドロスピレノンの対応する３−オキシイミノ誘導体の製造については、ＷＯ９８／２４８０１に記載されている。
【０１０２】
一般化学式Ｉを有する最終生成物（Ｚは２つの水素原子を意味する）の製造について、３−オキソ基は、例えば、ＤＥ−Ａ２８０５４９０に記載される手法によって、例えば、一般化学式６、１１、１３、１４、１６、１８又は２０の１つを有する化合物の、適切な予備段階の３−ケト化合物のチオケタールを還元開裂することによって除去することができる。
【０１０３】
一般化学式６又は１１の１つを有する化合物のスピロエーテルの形成は、対応する１７−ヒドロキシプロペニル化合物５又は１０から出発して、第１のヒドロキシ基を脱離基に変換し、その後、分子内置換によって達成される。ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素又は要素、及びさらにはアルキル−、アリール−又はアラルキルスルホネート、例えば、メタンスルホネート、フェニルスルホネート、トリルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート及びノナフルオロブタンスルホネートは、脱離基として適切である。スピロエーテルへの分子内環化は、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、ナトリウム・ヘキサメチルジシラザン、カリウム・ヘキサメチルジシラザン、カリウム・ｔｅｒｔ−ブタノレート又はｎ−ブチルリチウムを用いて、第３級ヒドロキシ基の脱プロトン化によって達成され得る。１つの反応容器内で、直接的な分子内環化を用いた脱離基の導入を可能にするそれらの方法及び受験が好ましい。
【０１０４】
【化２】
0005600070.tif 000012
【０１０５】
【化３】
0005600070.tif 000013
【０１０６】
【化４】
0005600070.tif 000014
【０１０７】
各場合のスキーム２における化合物１は、Ｃ５とＣ６の間、又はＣ５とＣ１０の間に二重結合を有し、さらに、Ｃ２とＣ３との間、又はＣ３とＣ４の間に二重結合を有する。
【０１０８】
【化５】
0005600070.tif 000015
【０１０９】
下記の実施例は、本発明を示される実施例に限定することなしに、本発明をより詳細に説明するために使用される。
【実施例】
【０１１０】
実施例１：（スピロエーテル形成）
６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
【０１１１】
【化６】
0005600070.tif 000016
【０１１２】
４．７６ｍｌジクロロメタン中の実施例１ａにより調製された化合物Ａの８８．５ｍｇ野溶液を３℃で３４６μｌトリエチルアミン、１２０ｍｇのｐ−塩化トルエンスルホニルで処理し、２３℃に加温し、１５時間撹拌する。これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒除去後に得られる残渣をクロマトグラフィーによって精製する。４１．１ｇの表題化合物を単離する。
【０１１３】
【化７】
0005600070.tif 000017
【０１１４】
実施例１ａ：（コーリーシクロプロパン化）
６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロペン−１’−イル）−１８−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−オン（Ａ）、及び６α，７α；１５β，１６β−ビスメチレン−１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロペン−１’−イル）−１８−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−オン（Ｂ）
【０１１５】
【化８】
0005600070.tif 000018
【０１１６】
３７３ｍｌジメチルスルホキシド中の１６．８ｇのヨウ化スルホキソニウムの溶液は、ホワイトオイル中の水酸化ナトリウムの５５％懸濁液を用いて、２３℃で分割して処理される。これをさらに２時間撹拌し、実施例１ｂで精製される化合物の１０．６ｇで処理する、さらに２．５ｈ反応される。これを水に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過及び溶媒除去後に得られる残渣をクロマトグラフィーによって精製及び分別する。１５．１ｇの表題化合物Ａと１．０１ｇの表題化合物Ｂを単離する。
【０１１７】
実施例１ｂ：（ジエノン形成）
１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロペン−１’−イル）−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７β−ヒドロキシエストラ−４，６−ジエン−３−オン
【０１１８】
【化９】
0005600070.tif 000019
【０１１９】
１２５ｍｌ中の実施例１ｃで調製される化合物の１０．４ｇの溶液を３℃で１．０３ｇの酢酸溶液、１０ｍｌの水で処理し、全体で４．２３ｇのジブロモヒダントインで分割して処理する。３０分後、これを３．９１ｇの臭化リチウム、及び３．４２ｇの炭酸リチウムで処理し、浴槽温度１００℃で３時間加熱する。これを水に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過及び溶媒除去後に得られる残渣をクロマトグラフィーによって精製する。６．３５ｇの表題化合物を単離する。
【０１２０】
実施例１ｃ：（リンドラー水素化）
１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロペン−１’−イル）−３−メトキシ−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７β−ヒドロキエストラ−３，５−ジエン
【０１２１】
【化１０】
0005600070.tif 000020
【０１２２】
１．５ｌのテトラヒドロフラン中の実施例１ｄで調製される化合物の７５ｇの溶液を１００ｍｌのピリジン及び硫酸バリウム上の５ｇのパラジウムで処理し、１気圧の水素で水素化する。これをＣｅｌｉｔｅ上でろ過し、濃縮後、７５．７ｇの表題化合物を単離し、精製せずにさらに反応させる。
【０１２３】
実施例１ｄ：（ヒドロキシプロピン付加）
１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロピン−１’−イル）−３−メトキシ−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７β−ヒドロキシエストラ−３，５−ジエン
【０１２４】
【化１１】
0005600070.tif 000021
【０１２５】
１ｌのテトラヒドロフラン中の８３ｍｌの２−プロピン−１−オールの溶液を−７８℃で、ヘキサン中の２．５モーラーのブチルリチウム溶液で処理する。３０分後、０．５ｌのテトラヒドロフラン中の９０ｇの３−メトキシ−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−エストラ−３，５−ジエン−１７−オンの溶液を滴下して添加し、混合物を２３℃に加温し、さらに３時間撹拌する。これを飽和した氷冷の塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過及び溶媒蒸発後に得られる残渣を結晶によって精製する。９０．３ｇの表題化合物を単離する。
【０１２６】
実施例２
６α，７α；１５β，１６β−ビスメチレン−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
【０１２７】
【化１２】
0005600070.tif 000022
【０１２８】
実施例１と類似して、実施例１ａで調製される１１４ｍｇの化合物Ｂを反応させ、処理及び精製後、４３ｍｇの表題化合物を単離する。
【０１２９】
【化１３】
0005600070.tif 000023
【０１３０】
実施例３：
１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４，６−ジエン−３−オン
【０１３１】
【化１４】
0005600070.tif 000024
【０１３２】
実施例１に類似して、実施例１ａで調製される４．６７の化合物を反応させ、処理及び精製後、３．６６ｇの表題化合物を単離する。
【０１３３】
【化１５】
0005600070.tif 000025
【０１３４】
実施例４：（１，６−付加）
７α，１８−ビスメチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ａ）及び７β，１８−ビスメチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ｂ）
【０１３５】
【化１６】
0005600070.tif 000026
【０１３６】
テトラヒドロフラン中の塩化メチレンマグネシウムの３モーラー溶液の１．２４ｍｌを、−３０℃に冷却した５ｍｌのテトラヒドロフラン中の塩化銅（Ｉ）の３０ｍｇの懸濁液に滴下して添加し、混合物をさらに１０分間撹拌する。−２５℃に冷却し、５ｍｌのテトラヒドロフラン中の実施例３で調製される５００ｍｇの化合物にこの溶液を滴下して添加する。１分後、これを１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過及び溶媒蒸発後に得られる残渣をクロマトグラフィーによって精製する。２６７ｍｇの表題化合物Ａを単離し、さらに未精製混合物を単離し、ある量の表題化合物Ｂを含む。
【０１３７】
【化１７】
0005600070.tif 000027
【０１３８】
実施例５：
７α−エチル−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ａ）及び７β−エチル−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ｂ）
【０１３９】
【化１８】
0005600070.tif 000028
【０１４０】
実施例４に類似して、実施例３で調製される３００ｍｇの化合物を塩化エチレンマグネシウムを用いて反応し、処理及び精製後、２６ｍｇの表題化合物Ａ及び２６ｍｇの表題化合物Ｂを単離する。
【０１４１】
【化１９】
0005600070.tif 000029
【０１４２】
実施例６：
７α−ビニル−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ａ）及び７β−ビニル−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ｂ）
【０１４３】
【化２０】
0005600070.tif 000030
【０１４４】
実施例４に類似して、実施例３で調製される２００ｍｇの化合物を塩化ビニルマグネシウムを用いて反応し、処理及び精製後、３２ｍｇの表題化合物Ａを単離し、さらに未精製混合物を単離し、ある量の表題化合物Ｂを含む。
【０１４５】
【化２１】
0005600070.tif 000031
【０１４６】
実施例７：
７α−シクロプロピル−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ａ）及び７β−シクロプロピル−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ｂ）
【０１４７】
【化２２】
0005600070.tif 000032
【０１４８】
実施例４に類似して、実施例３で調製される２００ｍｇの化合物を臭化シクロプロピルマグネシウムを用いて反応し、処理及び精製後、１７ｍｇの表題化合物Ａを単離し、さらに未精製混合物を単離し、ある量の表題化合物Ｂを含む。
【０１４９】
【化２３】
0005600070.tif 000033
【０１５０】
実施例８：
１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
【０１５１】
【化２４】
0005600070.tif 000034
【０１５２】
実施例１に類似して、実施例８ａで調製される５ｇの化合物を反応し、処理及び精製後、３．３７ｇｍｇの表題化合物を単離する。
【０１５３】
【化２５】
0005600070.tif 000035
【０１５４】
実施例８ａ：（シュウ酸を用いたジエノールエーテルからのエノン形成）
１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロピン−１’−イル）−１５β，１６β−メチレン−１７β−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−オン
【０１５５】
【化２６】
0005600070.tif 000036
【０１５６】
３０ｍｌのアセトン及び３０ｍｌの水中の実施例８ｂで調製される５．０ｇの化合物の懸濁液をシュウ酸の飽和水溶液５０ｍｌで処理し、３０ｍｌのメタノール及び５０ｍｌのテトラヒドロフランを添加し、混合物を５時間２３℃で撹拌する。これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過及び溶媒蒸発後に得られる残渣をクロマトグラフィーによって精製する。４．２６ｇの表題化合物を単離する。
【０１５７】
実施例８ｂ：１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロペン−１’−イル）−３−メトキシ−１５β，１６β−メチレン−１７β−ヒドロキシエストラ−３，５−ジエン
【０１５８】
【化２７】
0005600070.tif 000037
【０１５９】
実施例１ｃと類似して、実施例８ｃで調製される２３．８ｇの化合物を反応させ、処理及び精製後、２３．７ｇの表題化合物を単離する。
【０１６０】
実施例８ｃ：１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロピン−１’−イル）−３−メトキシ−１５β，１６β−メチレン−１７β−ヒドロキシエストラ−３，５−ジエン
【０１６１】
【化２８】
0005600070.tif 000038
【０１６２】
実施例１ｄに類似して、３８ｇの３−メトキシ−１５β，１６β−メチレン−エストラ３，５−ジエン−１７−オンを反応させ、処理及び精製後、３９．２ｇの表題化合物を単離する。
【０１６３】
実施例９：（６−ヒドロキシメチル付加）
６β−ヒドロキシメチレン−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
【０１６４】
【化２９】
0005600070.tif 000039
【０１６５】
３ｍｌトルエンと７ｍｌエタノール中の実施例９ａで調製される３２２ｍｇの化合物の溶液を３２３μｌの３７％ホルムアルデヒド水溶液で処理し、１５時間２３℃で撹拌する。これを濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製する。８０ｍｇの表題化合物を単離する。
【０１６６】
【化３０】
0005600070.tif 000040
【０１６７】
実施例９ａ：（６−アルキル化のためのジエンアミン）
１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−３−ピロリジニル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−３，５−ジエン
【０１６８】
【化３１】
0005600070.tif 000041
【０１６９】
５ｍｌメタノール中の実施例８で調製される５００ｍｇの化合物の溶液を２８２μｌのピロリジンと反応させ、２時間、還流して加熱する。これを冷却し、沈殿をポンプでろ過し、次に、少量の冷メタノールで洗浄し、３２９ｍｇの表題化合物を得る。これをさらに精製せずに反応させる。
【０１７０】
実施例１０：（６−スピロシクロプロパン化）
６，６−（１，２−エタンジイル）−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
【０１７１】
【化３２】
0005600070.tif 000042
【０１７２】
９８ｍｇのヨウ化トリメチルスルホキソニウムを１．９ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、６０％の水素化ナトリウム分散剤の１７．８ｍｇで処理し、２時間２３℃で撹拌する。次に、実施例１０ａで調製される５８ｍｇの化合物の溶液を０．７６ｍｌのジメチルスルホキシドに滴下して添加し、さらに２時間２３℃で撹拌する。これを水に注ぎ、数回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過及び溶媒蒸発後に得られる残渣をクロマトグラフィーによって精製する。１５ｍｇの表題化合物を単離する。
【０１７３】
【化３３】
0005600070.tif 000043
【０１７４】
実施例１０ａ：（６−トシルオキシメチル）
１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−６β−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
【０１７５】
【化３４】
0005600070.tif 000044
【０１７６】
１１ｍｌジクロロメタン中の実施例９で調製される２４５ｍｇの化合物の溶液を１．１ｍｌのトリエチルアミンと３９５ｍｇのｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理し、１５時間２３℃で撹拌する。これを飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、数回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過及び溶媒蒸発後に得られる残渣をクロマトグラフィーによって精製する。５８ｍｇの表題化合物を単離する。
【０１７７】
実施例１１：
１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４，６−ジエン−３−オン
【０１７８】
【化３５】
0005600070.tif 000045
【０１７９】
実施例１ｂに類似して、実施例１１ａで調製される２．５ｇの化合物を反応させ、処理及び精製後、８８４ｍｇの表題化合物を単離する。
【０１８０】
【化３６】
0005600070.tif 000046
【０１８１】
実施例１１ａ（ジエノールエーテル形成）
１５β，１６β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４，６−ジエン−３−オン
【０１８２】
【化３７】
0005600070.tif 000047
【０１８３】
３５ｍｌの２、２−ジメトキシプロパン中の実施例８で調製される２．５ｇの化合物の溶液を２９０ｍｇのピリジニウムｐ−トルエンスルホネートで処理し、３時間、還流下で加熱する。これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、数回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過及び溶媒蒸発後に得られる残渣を精製せずにさらに反応する。２．６ｇの表題化合物を単離する。
【０１８４】
実施例１２：
１７α−（１’−プロペニル）−１５α，１６α−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
【０１８５】
【化３８】
0005600070.tif 000048
【０１８６】
実施例１に類似して、実施例１２ａで調製される２．５ｇの化合物を反応させ、処理及び精製後、１．６６ｇの表題化合物を単離する。
【０１８７】
【化３９】
0005600070.tif 000049
【０１８８】
実施例１２ａ：
１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロペン−１’−イル）−１５α，１６α−メチレン−１７β−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−オン
【０１８９】
【化４０】
0005600070.tif 000050
【０１９０】
１５ｍｌのアセトン中の実施例１２ｂで調製される３００ｍｇの化合物の溶液を４Ｎ塩酸の０．８３ｍｌで処理し、１時間２３℃で撹拌する。これを飽和炭酸水素カーボネート溶液に注ぎ、数回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過及び溶媒蒸発後に得られる残渣をクロマトグラフィーによって精製する。１３５ｍｇの表題化合物を得る。
【０１９１】
実施例１２ｂ：
１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロペン−１’−イル）−１５α，１６α−メチレン−１７β−ヒドロキシエストラ−５−エン−３−オン−３−エチレンケタール及び１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロペン−１’−イル）−１５α，１６α−メチレン−１７β−ヒドロキシエストラ−５（１０）−エン−３−オン−３−エチレンケタール
【０１９２】
【化４１】
0005600070.tif 000051
【０１９３】
実施例１ｃに類似して、実施例１２ｃで調製される３００ｍｇの化合物を反応させ、処理後、３００ｍｇの表題化合物を単離し、さらに精製せずに反応させる。
【０１９４】
実施例１２ｃ：
１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロピン−１’−イル）−１５α，１６α−メチレン−１７β−ヒドロキシエストラ−５−エン−３−オン−３−エチレンケタール及び１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロピン−１’−イル）−１５α，１６α−メチレン−１７β−ヒドロキシエストラ−５（１０）−エン−３−オン−３−エチレンケタール
【０１９５】
【化４２】
0005600070.tif 000052
【０１９６】
実施例１ｄに類似して、実施例１２ｄで調製される２７８ｍｇの化合物を反応させ、処理後、３４７ｍｇの表題化合物を単離し、さらに精製せずに反応させる。
【０１９７】
実施例１２ｄ：
１５α，１６α−メチレン−エストラ−５−エン−３，１７−ジオン−３−エチレンケタール及び１５α，１６α−メチレン−エストラ−５（１０）−エン−３，１７−ジオン−３−エチレンケタール
【０１９８】
【化４３】
0005600070.tif 000053
【０１９９】
３２ｍｌ中の実施例１２ｅで調製される１．０６ｇの化合物の溶液を１スパチュラチップのモレキュラーシーブ４Å、７００ｍｇのＮ−メチルモルホリノ−Ｎ−オキシド、及び９０ｍｇのテトラブチルアンモニウムペルルテネートで処理され、２３℃で約１６時間撹拌する。これを濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製する。８７８ｍｇの表題化合物を単離する。
【０２００】
実施例１２ｅ：
１５α，１６α−メチレン−１７α−ヒドロキシエストラ−５−エン−３−オン−３−エチレンケタール及び１５α，１６α−メチレン−１７α−ヒドロキシエストラ−５（１０）−エン−３−オン−３−エチレンケタール
【０２０１】
【化４４】
0005600070.tif 000054
【０２０２】
１０ｍｌテトラヒドロフラン中の実施例１２ｆで調製される５００ｍｇの化合物を１０ｍｌのエチレングリコール及び４．４ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸水和物で処理し、２３℃で２時間撹拌する。これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、数回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過及び溶媒蒸発後に得られる残渣をクロマトグラフィーによって精製する。３５９ｍｇの表題化合物を単離する。
【０２０３】
実施例ｆ：３−メトキシ−１５α，１６α−メチレン−１７α−ヒドロキシエストラ−２，５（１０）−ジエン
【０２０４】
【化４５】
0005600070.tif 000055
【０２０５】
５９７ｍｇのアンモニアを９．９１ｇのリチウムを用いて−７５℃で処理し、１．２ｌのテトラヒドロフラン中の実施例１２ｇで調製される２４．６ｇの化合物を１時間以内に滴下して添加する。これを７２０ｍｌのエタノールで処理し、１時間後、−５０℃に加温し、さらに２時間撹拌する。次に、６００ｍｌの水で処理し、２３℃に加温し、数回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過及び溶媒蒸発後、２７．１ｇの表題化合物を単離し、さらに精製せずに反応させる。
【０２０６】
実施例１２ｇ：
３−メトキシ−１５α，１６α−メチレン−１７α−ヒドロキシエストラ−１，３，５−（１０）−トリエン
【０２０７】
【化４６】
0005600070.tif 000056
【０２０８】
９００ｍｌジエチルエーテル中の酢酸銅（ＩＩ）の１．５ｇの懸濁液を亜鉛粉末８６．６ｇで処理し、還流下、１０分間加熱する。次に、これを１１．７ｍｌのジヨードメタンで処理し、さらに３０分間、還流下で加熱する。１００ｍｌテトラヒドロフラン中の実施例１２ｈで調製される３７．６ｇの化合物の溶液を添加し、４０時間かけて分割され、全体でさらに３５ｍｌのジヨードメタンを添加する。冷メタノールをＣｅｌｉｔｅ上でろ過し、ろ過物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過及び溶媒蒸発後に得られる残渣を再結晶で精製する。２４．６ｇの表題化合物を単離する。
【０２０９】
実施例１２ｈ：
３−メトキシ−１７α−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０），１５−トトラエン
【０２１０】
【化４７】
0005600070.tif 000057
【０２１１】
１．１ｌのメタノール中の実施例１２ｉで調製される９６．３ｇの化合物の溶液を７５．５ｇの炭酸カリウムで処理し、数回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過及び溶媒蒸発後に得られる残渣を再結晶で精製する。４６ｇの表題化合物を単離する。
【０２１２】
実施例１２ｉ：
３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−イル４−ニトロベンゾエート
【０２１３】
【化４８】
0005600070.tif 000058
【０２１４】
１．６ｌのテトラヒドロフラン中の４３．９ｇの３−メトキシ−１７β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエンを１２１ｇのトリフェニルホスフィン、２７．１ｇの４−ニトロ安息香酸、及び３０．９ｍｌのジイソプロピルアゾジカルボキシレートで処理し、２３℃で２時間撹拌する。これを飽和塩化ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過及び溶媒蒸発後に得られる残渣を１．２ｌのアセトンに取り上げ、冷却しながら３０％過酸化水素水の８０ｍｌで処理し、２０分後、冷却しながら、半濃縮のチオ硫酸ナトリウム溶液の６００ｍｌに注ぐ。これを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過及び溶媒蒸発後に得られる残渣を再結晶で精製する。５２．５ｇの表題化合物を単離する。
【０２１５】
実施例１３
１７α−（１’−プロペニル）−１５α，１６α−メチレン−１７β−３’−オキシドエストラ−４，６−ジエン−３−オン
【０２１６】
【化４９】
0005600070.tif 000059
【０２１７】
実施例１ｂに類似して、実施例１３ａで調製された１．１３ｇの化合物を反応させ、処理後、１．０３ｇの表題化合物を単離する。
【０２１８】
【化５０】
0005600070.tif 000060
【０２１９】
実施例１３ａ
【０２２０】
【化５１】
0005600070.tif 000061
【０２２１】
実施例１１ａに類似して、実施例１２で調製される１．６６ｇの化合物を反応させ、処理及び精製後、１．１３ｇの表題化合物を単離する。
【０２２２】
実施例１４：
７α−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ａ）及び７β−メチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ｂ）
【０２２３】
【化５２】
0005600070.tif 000062
【０２２４】
実施例４に類似して、実施例１３で調製される２５０ｍｇの化合物を反応させ、処理及び精製後、１３０ｍｇの表題化合物Ａを単離し、さらに未精製混合物を単離し、ある量の表題化合物Ｂを含む。
【０２２５】
【化５３】
0005600070.tif 000063
【０２２６】
実施例１５：
７α−エチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ａ）及び７β−エチル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ｂ）
【０２２７】
【化５４】
0005600070.tif 000064
【０２２８】
実施例４に類似して、実施例１３で調製される２５０ｍｇの化合物は、塩化エチルマグネシウムを用いて処理され、処理及び精製後、５８ｍｇの表題化合物Ａ及び５．７ｍｇの表題化合物Ｂが単離される。
【０２２９】
【化５５】
0005600070.tif 000065
【０２３０】
実施例１６：
７α−ビニル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ａ）及び７β−ビニル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ｂ）
【０２３１】
【化５６】
0005600070.tif 000066
【０２３２】
実施例４に類似して、実施例１３で調製される２５０ｍｇの化合物を塩化ビニルマグネシウムを用いて反応させ、処理及び精製後、２１．４ｍｇの表題化合物Ａ及び４．１ｍｇの表題化合物Ｂを単離する。
【０２３３】
【化５７】
0005600070.tif 000067
【０２３４】
実施例１７：
７α−シクロプロピル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ａ）及び７β−シクロプロピル−１５α，１６α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ｂ）
【０２３５】
【化５８】
0005600070.tif 000068
【０２３６】
実施例４に類似して、実施例１３で調製される２５０ｍｇの化合物を臭化シクロプロピルマグネシウムを用いて反応させ、処理及び精製後、４７ｍｇの表題化合物Ａ及び５．３ｍｇの表題化合物Ｂを単離する。
【０２３７】
【化５９】
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【０２３８】
実施例１８：
子宮内移植を可能にし、
所望の毎日の放出速度を確実にするポリマーメンブレンによって囲まれている、適切なポリマー−有効成分混合比である有効成分含有コアからなる生分解性ポリマー又は合成シリコーンポリマーで構成される不活性なデポーシステムは、ラット子宮の内腔に導入される。雌動物は、事前に去勢され、エストラジオールで３日間、前処理される。異なる長さ（５〜２０ｍｍ）及び制限された直径（１．１〜２ｍｍのインプラントは、異なる組織の種々のパラメータを基準にして、放出される有効成分の局所及び全身の月経前期効果を調査するために、ラット子宮内に４〜１４日間保持される。以下のパラメータを測定する：１）子宮重量、組織学的に検出可能な上皮の高さ、及びプロゲストゲン調節マーカー遺伝子（例えば、ＩＧＦＢＰ−１）の発現に基づく子宮に対する局所的月経前期効果；２）プロゲストゲン調節マーカー遺伝子（例えば、ＲａｎｋＬ）の発現に基づく乳腺に対する全身的月経前期効果；３）ＬＨレベル（ＬＨレベルのエストロゲン誘導増加の減少）に基づく下垂体に対する全身的月経前期効果。本発明の化合物は、ＭＩＲＥＮＡ（登録商標）などのレボノルゲストレル含有デポーシステムと対応する治療に匹敵する、子宮内に有意な月経前期効果を示す。
【０２３９】
【表１０】
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【０２４０】
【表１１】
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【０２４１】
【表１２】
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【０２４２】
【表１３】
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【０２４３】
【表１４】
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【０２４４】
【表１５】
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【０２４５】
【表１６】
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【０２４６】
【表１７】
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【０２４７】
【表１８】
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【０２４８】
【表１９】
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【０２４９】
【表２０】
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【０２５０】
【表２１】
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