(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005420395.tif 000530
［式中、
Ｒ１は、
−ＺＡＲ４〔式中、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり、
ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、−ＺＢＲ５〔式中、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
何れかの２個の隣接するＲ２基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環を形成し；
環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−７員の単環式環であり；
環Ｂは、式：
【化２】
0005420395.tif 000531
｛式中、
ｐは、０−２であり、
Ｒ３およびＲ’３は、それぞれ独立して、−ＺＣＲ６〔式中、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく、
Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり、
ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか、または
何れかの２個の隣接するＲ３基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。〕である。｝
で示される基、またはその薬学的に許容される塩であり、
ｎは、１−３である。
ただし、
環Ａが、非置換シクロペンチルであり、ｎが１であり、Ｒ２が４−クロロであり、Ｒ１が水素であるとき、環Ｂは、２−（ｔｅｒｔブチル）インドール−５−イル、または（２，６−ジクロロフェニル（カルボニル））−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルではなく；そして、環Ａが、非置換シクロペンチルであり、ｎが０であり、Ｒ１が水素であるとき、環Ｂは、
【化３】
0005420395.tif 000532
ではない。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が−ＺＡＲ４〔式中、ＺＡが結合であり、そしてＲ４が水素である。〕である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖である、請求項１−３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−５アルコキシである、請求項１−２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、所望により１−３個のヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、またはそれらの組合せで置換されていてよいＣ１−５アルコキシである、請求項１、２または５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ヒドロキシ、ハロ、またはシアノである、請求項１−２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が−ＺＢＲ５〔式中、ＺＢは、独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＨ−で置換されていてよく；Ｒ５は、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、ＲＢは、水素またはアリールである。〕である、請求項１−２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
２個の隣接するＲ２基（それらは共に、式Ｉのフェニル環と縮合する。）が、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環または所望により置換されていてよいヘテロアリールを形成し、ここで、前記炭素環またはヘテロ環が、式Ｉｂ：
【化４】
0005420395.tif 000533
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、それぞれ独立して、結合、−ＣＲ７Ｒ’７−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７−、または−Ｏ−であり；Ｒ７は、それぞれ独立して、−ＺＤＲ８〔式中、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＤ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＤＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣＯＮＲＤ−、−ＯＣＯＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよく；
Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；そして
Ｒ’７は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、またはそれらの組合せである。］
である、請求項１−２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
２個の隣接するＲ２基が、それらが結合する原子と一体となって、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、シアノ、アルコキシ、アルキル、またはそれらの組合せで置換されていてよい、５−６員の炭素環を形成する、請求項１−２、または９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
２個の隣接するＲ２基が、それらが結合する原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい５−７員のヘテロ環を形成する、請求項１−２、または９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
２個の隣接するＲ２基が、それらが結合する原子と一体となって、下記：
【化５】
0005420395.tif 000534
から選択されるヘテロ環を形成する、請求項１−２、または９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２基が、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択されるか、または２個の隣接するＲ２基が、それらが結合する原子と一体となって、
【化６】
0005420395.tif 000535
を形成する、請求項１−２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
環Ａが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル（各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−５脂肪族またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
環Ａが、所望により置換されていてよい３−７員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａが、
【化７】
0005420395.tif 000536
［式中、
Ｒ９は、それぞれ独立して、−ＺＥＲ１０〔式中、ＺＥは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＥの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−により置換されていてよく；
Ｒ１０は、それぞれ独立して、ＲＥ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、オキソ、または−ＯＣＦ３であり、
ＲＥは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；そして
ｑは０−５である。］
から選択される１つである、請求項１−１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
環Ｂが、
【化８】
0005420395.tif 000537
である、請求項１−１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ’３またはＲ３の一方が、所望により置換されていてよいアシル基である、請求項１−１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３またはＲ’３の一方が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、またはそれらの組合せで置換されていてよい（アルコキシ）カルボニルである、請求項１−１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３またはＲ’３の一方が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、またはそれらの組合せで置換されていてよい（脂肪族）カルボニルである、請求項１−１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３またはＲ’３の一方が、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル（各々が所望により１−３個の脂肪族、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３またはＲ’３の一方が、（ピペリジン−１−イル）カルボニル、（ピロリジン−１−イル）カルボニル、（モルホリン−４−イル）カルボニル、（ピペラジン−１−イル）カルボニル、（シクロプロピル）カルボニル、（シクロブチル）カルボニル、（シクロペンチル）カルボニル、（シクロヘキシル）カルボニル、または（シクロヘプチル）カルボニル（各々が所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、式Ｉａのインドール環上の２位または３位に結合する、所望により置換されていてよい（脂肪族）アミドである、請求項１−１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、（Ｎ，Ｎ−ジメチル（アミノ））カルボニル、（メチル（アミノ））カルボニル、（エチル（アミノ））カルボニル、（プロピル（アミノ））カルボニル、（プロプ−２−イル（アミノ））カルボニル、（ジメチル（ブト−２−イル（アミノ）））カルボニル、（ｔｅｒｔ−ブチル（アミノ））カルボニル、（ブチル（アミノ））カルボニル（各々が所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−１６または２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ’３が、
【化９】
0005420395.tif 000538
［式中、Ｒ３１は、Ｈ、または所望により１−３個のハロ、−ＯＨもしくはそれらの組合せで置換されていてよいＣ１−２脂肪族であり、Ｒ３２は、−Ｌ−Ｒ３３〔式中、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＨ−であり、Ｒ３３は、水素、またはＣ１−２脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、またはヘテロアリール（各々が、所望により−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＣＮのうち１個で置換されていてよい。）である。〕である。］
である、請求項１−１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ’３が、下記：−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
【化１０】
0005420395.tif 000539
のうち１個から独立して選択される、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が水素である、請求項１−１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ’３が、独立して、−ＺＣＲ６〔式中、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく、Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり、ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である、請求項１−１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
下記表に示す化合物番号１−３０６の構造を有する化合物：
【表１】
0005420395.tif 000540
【表２】
0005420395.tif 000541
【表３】
0005420395.tif 000542
【表４】
0005420395.tif 000543
【表５】
0005420395.tif 000544
【表６】
0005420395.tif 000545
【表７】
0005420395.tif 000546
【表８】
0005420395.tif 000547
【表９】
0005420395.tif 000548
【表１０】
0005420395.tif 000549
【表１１】
0005420395.tif 000550
【表１２】
0005420395.tif 000551
【表１３】
0005420395.tif 000552
【表１４】
0005420395.tif 000553
【表１５】
0005420395.tif 000554
【表１６】
0005420395.tif 000555
【表１７】
0005420395.tif 000556
【表１８】
0005420395.tif 000557
【表１９】
0005420395.tif 000558
【表２０】
0005420395.tif 000559
【表２１】
0005420395.tif 000560
【表２２】
0005420395.tif 000561
【表２３】
0005420395.tif 000562
【表２４】
0005420395.tif 000563
【表２５】
0005420395.tif 000564
【表２６】
0005420395.tif 000565
【請求項３０】
請求項１−２９のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
ＡＢＣ輸送体活性を調節する方法であって、該ＡＢＣ輸送体を、式：
【化１１】
0005420395.tif 000566
［式中、
Ｒ１は、−ＺＡＲ４〔式中、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは
−ＯＣＦ３であり、
ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり、
Ｒ２は、それぞれ独立して、−ＺＢＲ５〔式中、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、
または、何れかの２個の隣接するＲ２基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環を形成し；
環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−７員の単環式環であり；
環Ｂは、式：
【化１２】
0005420395.tif 000567
｛式中、
ｐは、０−２であり、
Ｒ３およびＲ’３は、
それぞれ独立して、−ＺＣＲ６〔式中、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく、
Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり、
ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか、
または、何れかの２個の隣接するＲ３基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。〕である。｝
で示される基、またはその薬学的に許容される塩であり、
ｎは、１−３である。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む、方法。
【請求項３２】
ＡＢＣ輸送体活性を調節する方法であって、該ＡＢＣ輸送体を請求項１−２９のいずれか一項記載の化合物または請求項３０記載の医薬組成物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項３３】
該ＡＢＣ輸送体がＣＦＴＲである、請求項３１−３２のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
ＡＢＣ輸送体活性を調節する方法であって、該ＡＢＣ輸送体を下記表に示す化合物番号１−３０６の構造を有する化合物と接触させる工程を含む、方法：
【表２７】
0005420395.tif 000568
【表２８】
0005420395.tif 000569
【表２９】
0005420395.tif 000570
【表３０】
0005420395.tif 000571
【表３１】
0005420395.tif 000572
【表３２】
0005420395.tif 000573
【表３３】
0005420395.tif 000574
【表３４】
0005420395.tif 000575
【表３５】
0005420395.tif 000576
【表３６】
0005420395.tif 000577
【表３７】
0005420395.tif 000578
【表３８】
0005420395.tif 000579
【表３９】
0005420395.tif 000580
【表４０】
0005420395.tif 000581
【表４１】
0005420395.tif 000582
【表４２】
0005420395.tif 000583
【表４３】
0005420395.tif 000584
【表４４】
0005420395.tif 000585
【表４５】
0005420395.tif 000586
【表４６】
0005420395.tif 000587
【表４７】
0005420395.tif 000588
【表４８】
0005420395.tif 000589
【表４９】
0005420395.tif 000590
【表５０】
0005420395.tif 000591
【表５１】
0005420395.tif 000592
【表５２】
0005420395.tif 000593
【請求項３５】
インビトロまたはインビボで、生物学的サンプルにおけるＡＢＣ輸送体またはその断片の活性の測定に用いるためのキットであって、下記：
（ｉ）請求項１−２９のいずれか一項記載の化合物；ならびに
（ｉｉ）ａ）該化合物を生物学的サンプルと接触させるため；および
ｂ）該ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を測定するため、
の指示書
を含む、キット。
【請求項３６】
ａ）付加的化合物を生物学的サンプルと接触させるため；
ｂ）該ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を、該付加的化合物の存在下で測定するため；および
ｃ）付加的化合物の存在下における該ＡＢＣ輸送体の活性を、式（Ｉ）の化合物の存在下におけるＡＢＣ輸送体の密度と比較するため、
の指示書を、さらに含む、請求項３５記載のキット。
【請求項３７】
該キットを、ＣＦＴＲの密度を測定するために用いる、請求項３５または３６記載のキット。
【請求項３８】
嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばアイセル病／偽ハーラー病、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常(glycanosis)ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング異常による）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、角膜乾燥症またはシェーグレン病から選択される疾患を処置するかまたは重症度を低下させるための薬剤であって、請求項１−２９のいずれか一項記載の化合物を含む薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本特許出願は、２００６年４月７日付け出願の米国仮特許出願番号６０／７９０，４５９に対して優先権を主張し、それは引用により本明細書中に包含させる。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、嚢胞性線維症膜貫通伝導率制御因子（“ＣＦＴＲ”）を含む、ＡＴＰ結合カセット（“ＡＢＣ”）輸送体またはその断片の調節剤、その組成物およびその使用方法に関する。本発明はまた、かかる調節剤を用いるＡＢＣ輸送体仲介疾患の処置方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ＡＢＣ輸送体（transporters）は、種々の薬剤、毒性である可能性のある薬物、および異物、ならびに陰イオンの輸送を制御する膜輸送タンパク質のファミリーである。ＡＢＣ輸送体は、細胞質アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に結合し、それを、その特異的活性のために用いる相同性膜タンパク質である。これらの輸送体のいくつかは、化学療法剤に対して悪性癌細胞を守る、多剤耐性タンパク質類（ＭＤＲ１−Ｐ 糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質ＭＲＰ１など）として発見された。現在までに、４８個のＡＢＣ輸送体が同定されており、それらの配列同一性および機能を基に７個のファミリーにグループ分けされている。
【０００４】
ＡＢＣ輸送体は、体内で様々な重要な生理的役割を制御し、有害な環境化合物に対する防御を提供する。このため、それらは、該輸送体の欠失と関係する疾患の処置、標的細胞からの薬物排出の阻止、およびＡＢＣ輸送体活性の調節が有益であり得る他の疾患への介入の重要な可能性のある薬物標的である。
【０００５】
疾患と通常関係のあるＡＢＣ輸送体ファミリーの１つのメンバーは、ｃＡＭＰ／ＡＴＰにより仲介される陰イオンチャネルであるＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、吸収性および分泌性上皮細胞を含む様々な細胞タイプにおいて発現され、そこで、膜を通過する陰イオン流量を制御し、同時に他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を制御する。上皮細胞において、ＣＦＴＲの正常な機能は、呼吸器および消化器組織を含む身体全体の電解質輸送の維持に重要である。ＣＦＴＲは、６個の膜貫通ヘリックスおよび１個のヌクレオチド結合ドメインをそれぞれ含む、膜貫通ドメインの反復配列を構成するタンパク質をコード化する約１４８０アミノ酸から構成される。２個の膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞輸送を制御する、複数のリン酸化部位を有する、大きな極性調節性（Ｒ）−ドメインにより結合する。
【０００６】
ＣＦＴＲをコードする遺伝子は、同定され、配列決定されている（Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382−386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358−362；Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066−1073を参照のこと）。この遺伝子の欠失は、ＣＦＴＲの変異をもたらし、ヒトにおける最も高頻度におこる致死的遺伝疾患である嚢胞性線維症（“ＣＦ”）をもたらす。嚢胞性線維症は、合衆国において２，５００名に約１名の幼児に影響を与える。全アメリカ合衆国民中、１千万名程度までの人々が、疾患の影響を現すことなく、１コピーの欠損遺伝子を有する。対照的に、２個のコピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体は、慢性肺疾患を含むＣＦの消耗性で、かつ致死的影響を受ける。
【０００７】
嚢胞性線維症を有する患者において、呼吸器上皮に内生的に発現するＣＦＴＲにおける変異は、イオンおよび液体輸送の不均衡をもたらす頂端側（apical）の陰イオン分泌の低下をもたらす。その陰イオン輸送の減少は、肺における粘液貯留の増大および付随する微生物感染に寄与し、最終的にＣＦ患者の死をもたらす。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、典型的に、消化器異常および膵臓不全を有し、治療せずに放置すると死に至る。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の多くは不妊症であり、嚢胞性線維症を有する女性は、生殖能力が低下している。２個のコピーのＣＦ関連遺伝子の深刻な影響とは対照的に、１コピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体は、コレラおよび下痢による脱水症に対して高い耐性を呈することから、集団内におけるＣＦ遺伝子が比較的高頻度であることが説明されると考えられる。
【０００８】
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列解析により、病因となる様々な変異が明らかにされている（Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366−369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B−S. et al. (1989) Science 245:1073−1080; Kerem, B−S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447−8451）。現在までに、ＣＦ遺伝子の１０００を越える病因となる変異が同定されている（http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/）。最も一般的な変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位でのフェニルアラニンの欠失であり、一般的には△Ｆ５０８−ＣＦＴＲと称される。この変異は、嚢胞性線維症の症例の約７０％で起こり、重篤な疾患と関連している。
【０００９】
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失により、形成されつつあるタンパク質の正確な折りたたみが妨げられる。この結果、変異タンパク質がＥＲを出て、細胞膜へ輸送されることが不可能となる。結果として、膜に存在するチャンネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞で観察されるものより遥かに少ない。損なわれた輸送機構に加えて、変異はチャンネル開閉にも欠陥をもたらす。まとめると、膜におけるチャンネル数の減少および欠陥のある開閉により、上皮を通過する陰イオン輸送は減少し、イオンおよび体液輸送の欠陥を招くことになる（Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709−2727）。しかしながら、本発明は、膜における減少した数の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲが、野生型ＣＦＴＲより少ないが、機能的であることを示している（Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526−528; Denning et al., 前出; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347−50）。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲに加えて、輸送機構、合成および／またはチャネル開閉に欠陥をもたらす、他の疾患の原因となるＣＦＴＲにおける変異を上方または下方制御することにより、陰イオン分泌が改変され、疾患の進行および／または重症度も緩和され得る。
【００１０】
ＣＦＴＲは陰イオンに加えて様々な分子を輸送するが、この役割（陰イオンの輸送）が、上皮を通過してイオンおよび水を輸送する重要な機構における一要素であることは明らかである。他の要素には、上皮性Ｎａ＋チャンネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび基底側膜Ｋ＋チャネルが含まれ、これらは細胞への塩化物の取込みに関与する。
【００１１】
これらの要素が共に作用して、細胞内におけるそれらの選択的発現および局在性により上皮を通過する指向性の輸送を達成する。塩化物吸収は、頂端側膜に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲの協調的活性および細胞の基底膜側表面で発現されるＮａ＋−Ｋ＋−アデノシントリホスファターゼポンプおよびＣｌ−チャネルにより行われる。内腔側（luminal side）からの塩化物の二次的能動輸送により、細胞内塩化物の蓄積が促され、次いでＣｌ−チャネルにより受動的に細胞から排出されることにより、ベクトル輸送となり得る。Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび基底膜側表面での基底膜Ｋ＋チャネルおよび内腔側でのＣＦＴＲの配置を調和させることにより、内腔側でのＣＦＴＲを介した塩化物の分泌を促す。水はそれ自体能動輸送されないと考えられるため、上皮を通過するその流動は、ナトリウムおよび塩化物の大きな流動により生じた小さな経上皮浸透圧勾配に左右される。
【００１２】
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲでの変異によって直接誘発されない他の疾患、例えば分泌性疾患およびＣＦＴＲにより仲介される他のタンパク質フォールディング病にも有益であり得る。これらには、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、角膜乾燥症、およびシェーグレン症候群が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
ＣＯＰＤは、進行性であり、完全には可逆性ではない気道狭窄（airflow limitation）を特徴とする。気道狭窄は、粘液過剰分泌、気腫および細気管支炎に起因する。変異体または野生型ＣＦＴＲの活性化因子は、ＣＯＰＤに共通する粘液過剰分泌および損なわれた粘膜毛様体クリアランスの可能性のある治療法を提供する。具体的には、ＣＦＴＲを通過する陰イオン分泌の増加によって、気道表面液への体液輸送が促され、粘液を水和し、毛様体周囲（periciliary）液の粘度を最適化し得る。これにより、粘膜毛様体クリアランスは向上し、ＣＯＰＤに伴う症状は軽減される。角膜乾燥症は、涙液産生量低下および異常な涙膜脂質、タンパク質およびムチンプロフィールを特徴とする。角膜乾燥症には多くの原因があり、そのいくつかの例としては、加齢、レーシック眼科手術、関節炎、薬物療法、化学的熱傷／熱傷、アレルギー、ならびに例えば嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群などの疾患が含まれる。ＣＦＴＲを介する陰イオン分泌の増加により、角膜内皮細胞および眼の周囲の分泌腺からの液体輸送が増大し、角膜水和作用を高め得る。これは、角膜乾燥症に伴う症状を軽減する一助となり得る。シェーグレン症候群は、免疫系が、眼、口腔、皮膚、呼吸器組織、肝臓、膣、および消化管を含む体中の水分産生腺（moisture−producing gland）を攻撃する自己免疫疾患である。症状としては、眼、口腔および膣の乾燥、ならびに肺疾患が含まれる。この疾患はまた、慢性関節リウマチ、全身紅斑性狼瘡（systemic lupus）、全身性硬化症および多発性筋炎（polymypositis）／皮膚筋炎とも関係する。欠陥のあるタンパク質輸送は、治療の選択範囲が制限されるため、疾患を誘発すると考えられている。ＣＦＴＲ活性の調節は、疾患に冒された様々な臓器を水和し、随伴症状の向上を促し得る。
【００１４】
上記で検討した通り、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失により、形成されつつあるタンパク質の正確な折りたたみが阻止され、その結果、この変異タンパク質がＥＲを出て、細胞膜へ輸送されることが不可能になると考えられる。結果として、細胞膜に存在する成熟タンパク質の量は不十分となり、上皮組織内での塩化物輸送は著しく低下する。事実、ＥＲ機構によるＡＢＣ輸送体の欠陥ＥＲプロセッシングというこの細胞現象は、ＣＦ疾患だけでなく、広範囲の他の単発的および遺伝的疾患の基礎原因であることが示されている。ＥＲ機構が機能不全に陥り得る２つの過程は、分解に至るタンパク質のＥＲ輸送へのカップリングの喪失によるか、またはこれらの欠損／ミスフォールディングタンパク質のＥＲ蓄積によるものである［Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745− 751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1−7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211−222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466− 469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186−198 (1999)］。前者のクラスのＥＲ機能不全に伴う疾患は、嚢胞性線維症（上記のミスフォールディング△Ｆ５０８−ＣＦＴＲに起因）、遺伝性気腫（ａ１−抗トリプシンに起因；非Ｐｉｚ変異型）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばアイセル疾患／偽ハーラー病、ムコ多糖症（リソソームプロセッシング酵素に起因）、サンドホッフ／テイ−サックス病（β−ヘキソサミニダーゼに起因）、クリグラー−ナジャーII型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアル−トランスフェラーゼに起因）、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病（インスリン受容体に起因）、ラロン型小人症（成長ホルモン受容体に起因）、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンに起因）、黒色腫（チロシナーゼに起因）である。後者のクラスのＥＲ機能不全に伴う疾患は、グリカン糖鎖異常(glycanosis)ＣＤＧ１型、遺伝性気腫（α１−抗トリプシンに起因（ＰｉＺ変異型））、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、II、IV型プロコラーゲンに起因）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノーゲンに起因）、ＡＣＴ欠損症（α１−抗キモトリプシンに起因）、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ（バソプレッシンホルモン／Ｖ２−受容体に起因）、腎性ＤＩ（アクアポリンIIに起因）、シャルコー−マリー−トゥース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２に起因）、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンに起因）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺(plasy)、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核(dentatorubral)・淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング欠損に起因）、ファブリー病（リソソーム性α−ガラ���トシダーゼＡに起因）およびストロイスラー−シャインカー症候群（Ｐｒｐプロセッシング欠損に起因）である。
【００１５】
ＣＦＴＲ活性の上方制御に加えて、ＣＦＴＲ調節剤による陰イオン分泌の低下は、分泌性下痢の処置に有益であり得、上皮水分輸送は、分泌促進剤活性化塩化物輸送の結果として劇的に増大する。この機構は、ｃＡＭＰの上昇およびＣＦＴＲの刺激を伴う。
【００１６】
下痢には多くの原因があるが、過度の塩化物輸送から生じる下痢性疾患の主たる結果は全部に共通しており、脱水症、アシドーシス、成長障害および死が含まれる。
【００１７】
急性および慢性下痢は、世界の多くの地域における主たる医学的問題を代表する。下痢は、栄養失調における重大因子であると共に５歳未満の子供における第一の死因である（死者５００万名／年）。
【００１８】
分泌性下痢はまた、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者においては危険な状態である。毎年先進国から開発途上国への１６００万名の旅行者が下痢を発症し、下痢の症例の重症度および数は、旅行した国および地域によって異なる。
【００１９】
白痢（scours）としても公知の、家畜およびペット、例えばウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌの下痢は、これらの動物の主たる死因である。下痢は、主たる過渡期、例えば離乳または身体的動きから、ならびに様々な細菌またはウイルス感染症に応答して起こり得、一般的には動物において最初の数時間以内に起こり死に至る。
【００２０】
下痢の最も一般的な病原菌は、Ｋ９９線毛抗原を有する腸毒素産生性大腸菌(E.coli)（ＥＴＥＣ）である。下痢の一般的ウイルス病因には、ロタウイルスおよびコロナウイルスが含まれる。他の感染源には、特にクリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫およびサルモネラが含まれる。
【００２１】
ロタウイルス感染の症状には、水様便の排泄、脱水症および衰弱が含まれる。コロナウイルスは、生まれたての動物ではさらに深刻な疾患を誘発し、ロタウイルス感染よりも死亡率は高い。しかしながら、多くの場合、若年動物は、一時に複数のウイルス、またはウイルスおよび細菌性微生物の組合せに感染し得る。このことにより、疾患の重症度は劇的に増大する。
【００２２】
従って、哺乳動物の細胞膜でのＡＢＣ輸送体の活性を調節するのに使用され得るＡＢＣ輸送体活性の調節剤、およびその組成物が必要とされている。
【００２３】
ＡＢＣ輸送体活性の上記調節剤を用いたＡＢＣ輸送体仲介疾患の処置方法が必要とされている。
【００２４】
エスクビボでの哺乳動物の細胞膜におけるＡＢＣ輸送体活性の調節方法が必要とされている。
【００２５】
哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲの活性を調節するのに使用され得るＣＦＴＲ活性の調節剤が必要とされている。
【００２６】
ＣＦＴＲ活性の上記調節剤を用いたＣＦＴＲ仲介疾患の処置方法が必要とされている。
【００２７】
エスクビボでの哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲ活性の調節方法が必要とされている。
【発明の開示】
【００２８】
発明の概要
今回、本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物が、ＡＢＣ輸送体活性、特にＣＴＦＲ活性の調節剤として有用であることが見出された。これらの化合物は、一般式Ｉ：
【化１】
0005420395.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、環Ｂおよびｎは、下記に定義の通りである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２９】
これらの化合物および薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばアイセル病／偽ハーラー病、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、角膜乾燥症またはシェーグレン病を含むが、これらに限定されない様々な疾患、障害、または状態の処置または重症度の軽減に有用である。
【００３０】
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書で用いる通り、下記の定義を、他に特記しない限り適用するものとする。
【００３１】
本明細書で用いる用語“ＡＢＣ輸送体”は、ＡＢＣ輸送体タンパク質または少なくとも１つの結合ドメインを含むその断片を意味し、該タンパク質またはその断片は、インビボまたはインビトロで存在する。本明細書で用いる用語“結合ドメイン”は、調節剤と結合し得るＡＢＣ輸送体上のドメインを意味する。例えば、Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477−90を参照のこと。
【００３２】
本明細書で用いる用語“ＣＦＴＲ”は、嚢胞性線維症膜貫通伝導率制御因子、または△Ｆ５０８ ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ ＣＦＴＲを含むが、これらに限定されない、調節剤活性能力を有するその変異体を意味する（ＣＦＴＲ変異については、例えば、http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/を参照のこと）。
【００３３】
本明細書で用いる用語“調節”は、例えば活性の、測定可能な量での増大または低下を意味する。ＡＢＣ輸送体、例えばＣＦＴＲ陰イオンチャネルの活性を増大することにより、ＡＢＣ輸送体活性、例えばＣＦＴＲ活性を調節する化合物を、アゴニストと称する。ＡＢＣ輸送体、例えばＣＦＴＲ陰イオンチャネルの活性を低下することにより、ＡＢＣ輸送体活性、例えばＣＦＴＲ活性を調節する化合物を、アンタゴニストとする。アゴニストは、ＡＢＣ輸送体、例えばＣＦＴＲ陰イオンチャネルと相互作用し、内生リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する受容体の能力を増大する。アンタゴニストは、ＡＢＣ輸送体、例えばＣＦＴＲと相互作用し、そして内生リガンド（複数可）または基質（複数可）と受容体上の結合部位（複数可）について競合し、内生リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する受容体の能力を低下する。
【００３４】
“ＡＢＣ輸送体仲介疾患を処置するかまたは重症度を低下させる”という記載は、ＡＢＣ輸送体および／またはＣＦＴＲ活性により直接的に引き起こされる疾患を処置すること、およびＡＢＣ輸送体および／またはＣＦＴＲ陰イオンチャネル活性により直接的にではなく引き起こされる疾患の症状を軽減することの両方を意味する。症状がＡＢＣ輸送体および／またはＣＦＴＲ活性により影響され得る疾患の例には、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばアイセル病／偽ハーラー病、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、角膜乾燥症またはシェーグレン病が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
本発明の目的に関して、化学元素は元素周期表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:  Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001に記載されており、それらの全内容を引用により本明細書に包含させる。
【００３６】
本明細書で記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または例示のように、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３７】
本明細書で用いる用語“脂肪族”は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを含み、それらはそれぞれ、下記の通り所望により置換されていてよい。
【００３８】
本明細書で用いる“アルキル”基は、１−１２個（例えば、１−８個、１−６個または１−４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は、ハロ、ホスホ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、または、ヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい（すなわち、所望により置換されていてよい。）。置換アルキルのいくつかの例は、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（シクロ脂肪族）アルキル、または、ハロアルキルを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書で用いる“アルケニル”基は、２−１２個（例えば、２−８個、２−６個または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基同様、アルケニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルケニル基の例は、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルを含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、所望によりハロ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、または（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、ヘテロシクロ脂肪族アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−、シクロ脂肪族−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。置換アルケニルのいくつかの例は、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（シクロ脂肪族）アルケニル、またはハロアルケニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で用いる“アルキニル”基は、２−１２個（例えば、２―８個、２−６個または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキニル基の例は、プロパルギルおよびブチニルを含むが、これに限定されない。アルキニル基は、所望によりアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたはシクロ脂肪族スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたはシクロ脂肪族スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、またはシクロ脂肪族−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００４１】
本明細書で用いる“アミド”は、“アミノカルボニル”および“カルボニルアミノ”の両方を包含する。単独でまたは他の基と関連して用いるとき、これらの用語は、末端に用いるとき−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２、ならびに内部に用いるとき−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、下記に定義の通りである。｝のようなアミド基を意味する。アミド基の例は、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル）、（ヘテロシクロ脂肪族）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドを含む。
【００４２】
本明細書で用いる“アミノ”基は、−ＮＲＸＲＹ(ここで、ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して水素、脂肪族、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、各々が本明細書で定義の通りであり、そして所望により置換されていてよい。）を意味する。アミノ基の例は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノを含む。用語“アミノ”が末端基ではないとき（例えば、アルキルカルボニルアミノ）、それは−ＮＲＸ−（ここで、ＲＸは、上記の定義と同じ意味を有する。）により表される。
【００４３】
本明細書で用いる、単独でまたは“アラルキル”、“アラルコキシ”もしくは“アリールオキシアルキル”のような大きな部分の一部として使用される“アリール”基は、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および、三環式（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系｛ここで、単環式環系が芳香族性であるか、または二環式もしくは三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である。｝を意味する。該二環式および三環式基は、ベンゾ縮合２−３員の炭素環式環を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、２個以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合したフェニルを含む。アリールは、所望により脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族性炭素環式環上の）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−またはシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；または、カルバモイルを含む１個以上の置換基で置換されていてよい。あるいは、アリールは、非置換でもよい。
【００４４】
置換アリールの限定しない例は、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ，ｍ−ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または、（ｍ−（ヘテロシクロ脂肪族）−ｏ−（アルキル））アリールを含む。
【００４５】
本明細書で用いる“アラルキル”基のような“芳香脂肪族”基は、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“アリール”は、本明細書中に定義されている。アラルキル基のような芳香脂肪族の例はベンジルである。
【００４６】
本明細書で用いる“アラルキル”基は、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“アリール”の両方とも上記で定義されている。アラルキル基の例はベンジルである。アラルキルは、所望により脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含むアルキル、アルケニルまたはアルキニル］、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、または、カルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００４７】
本明細書で用いる“二環式環系”は、２環を形成する８−１２（例えば、９、１０または１１）員構造を含み、ここで、該２環は、少なくとも１個の原子を共通して含む（例えば、２個の原子が共通）。二環式環構造は、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールを含む。
【００４８】
本明細書で用いる“炭素環”または“シクロ脂肪族”基は、“シクロアルキル”基および“シクロアルケニル”基（それぞれ、下記の通りに所望により置換されていてよい。）を含む。
【００４９】
本明細書で用いる“シクロアルキル”基は、３−１０個（例えば、５−１０個）の炭素原子の飽和炭素環式単環式、または二環式（縮合または架橋）環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル（norbornanyl）、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルを含む。
【００５０】
本明細書で用いる“シクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有する３−１０個（例えば、４−８個）の炭素原子の、非芳香族性炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニルまたはビシクロ［３．３．１］ノネニルを含む。
【００５１】
シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、所望によりホスホ、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００５２】
本明細書で用いる用語“ヘテロ環”または“ヘテロシクロ脂肪族”は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基（それぞれ、下記の通りに所望により置換されていてよい。）を含む。
【００５３】
本明細書で用いる“ヘテロシクロアルキル”基は、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）である、３−１０員の単環式または二環式（縮合または架橋）（例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式)飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル（octahydropyrindinyl）、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル（thiopheneyl）、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルを含む。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合してテトラヒドロイソキノリンのような構造を形成していてよく、それらはヘテロアリールとして分類され得る。
【００５４】
本明細書で用いる“ヘテロシクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有し、そして１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である、単環式または二環式（例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式）非芳香環構造を意味する。単環式および二環式ヘテロシクロ脂肪族は、標準化学命名法に従い命名される。
【００５５】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、ホスホ、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００５６】
本明細書で用いる“ヘテロアリール”基は、４ないし１５個の環原子を有する単環式、二環式、または三環式環系を意味し、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）であり、そして単環式環系が芳香族性であるか、または二環式もしくは三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である。ヘテロアリール基は、２〜３環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、１個または２個の４員ないし８員のヘテロシクロ脂肪族部分と縮合したベンゾ（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル）を含む。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリニル、キノリル、キナゾリニル、フタラジル、キノキサリニル、イソキノリニル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジルである。
【００５７】
限定しないが、単環式ヘテロアリールは、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５−トリアジルを含む。単環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い命名される。
【００５８】
限定しないが、二環式ヘテロアリールは、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベクソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル（quinazolyl）、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルを含む。二環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い命名される。
【００５９】
ヘテロアリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族性炭素環式またはヘテロ環式環上の）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（シクロ脂肪族）カルボニル；（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル；（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。あるいは、ヘテロアリールは非置換でもよい。
【００６０】
置換ヘテロアリールの限定しない例は、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（ヘテロシクロ脂肪族）ヘテロアリール；（シクロ脂肪族）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、および（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］を含む。
【００６１】
本明細書で用いる“ヘテロ芳香脂肪族”基（例えば、ヘテロアラルキル基）は、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“ヘテロアリール”は、上記で定義されている。
【００６２】
本明細書で用いる“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”の両方とも上記で定義されている。ヘテロアラルキルは、所望によりアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００６３】
本明細書で用いる“環式部分”および“環式基”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール（それぞれ、上記で定義されている。）を含む、単環式、二環式、および三環式環系を意味する。
【００６４】
本明細書で用いる“架橋二環式環系”は、二環式ヘテロ環式脂肪族環系または二環式シクロ脂肪族環系（該環は架橋されている。）を意味する。架橋二環式環系の例は、アダマンタニル、ノルボロニル（norbornanyl）、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルを含むが、これらに限定されない。架橋二環式環系は、所望によりアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびのトリフルオロメチルようなハロアルキル）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００６５】
本明細書で用いる“アシル”基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、“アルキルカルボニル”とも称する）を意味し、ここで、ＲＸおよび“アルキル”は、上記に定義の通りである。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【００６６】
本明細書で用いる“アロイル”または“ヘテロアロイル”は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、上記の通り所望により置換されていてよい。
【００６７】
本明細書で用いる“アルコキシ”基は、アルキル−Ｏ−基（“アルキル”は上記で定義の通りである。）を意味する。
【００６８】
本明細書で用いる“カルバモイル”基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺ（式中、ＲＸおよびＲＹは上記で定義の通りであり、そしてＲＺは脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であり得る。）を有する基を意味する。
【００６９】
本明細書で用いる“カルボキシ”基は、末端基として用いるとき、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを意味し；内部基として用いるとき、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００７０】
本明細書で用いる“ハロ脂肪族“基は、１−３個のハロゲンで置換された脂肪族基を意味する。例えば、用語ハロアルキルは基−ＣＦ３を含む。
【００７１】
本明細書で用いる“メルカプト”基は、−ＳＨを意味する。
【００７２】
本明細書で用いる“スルホ”基は、末端に用いるとき−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）３−を意味する。
【００７３】
本明細書で用いる“スルファミド”基は、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上記で定義の意味を有する。）。
【００７４】
本明細書で用いる“スルホンアミド”基は、末端に用いるとき構造−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＲＺを意味し；内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。）。
【００７５】
本明細書で用いる“スルファニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルファニルの例は、脂肪族−Ｓ−、シクロ脂肪族−Ｓ−、アリール−Ｓ−などを含む。
【００７６】
本明細書で用いる“スルフィニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルフィニル基の例は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−などを含む。
【００７７】
本明細書で用いる“スルホニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルホニル基の例は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、シクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−などを含む。
【００７８】
本明細書で用いる“スルホキシ”基は、末端で用いるとき−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。
【００７９】
本明細書で用いる“ハロゲン”または“ハロ”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００８０】
本明細書で用いる、単独でまたは他の基と関連して用いられる、用語カルボキシを包含する“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のような基を意味する。
【００８１】
本明細書で用いる“アルコキシアルキル”は、アルキル−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、上記で定義されている。）のようなアルキル基を意味する。
【００８２】
本明細書で用いる“カルボニル”は−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００８３】
本明細書で用いる“オキソ”は＝Ｏを意味する。
【００８４】
本明細書で用いる“ホスホ”は、ホスフィナートおよびホスホナートを意味する。ホスフィナートおよびホスホナートの例は、−Ｐ（Ｏ）（ＲＰ）２〔式中、ＲＰは、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族またはアミノである。〕を含む。
【００８５】
本明細書で用いる“アミノアルキル”は構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を意味する。
【００８６】
本明細書で用いる“シアノアルキル”は構造（ＮＣ）−アルキル−を意味する。
【００８７】
本明細書で用いる“ウレア”基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを意味し、“チオウレア”基は、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を意味し、ここでＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。
【００８８】
本明細書で用いる“グアニジン”基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹ｛式中、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
【００８９】
本明細書で用いる用語“アミジノ”基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）｛式中、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
【００９０】
一般に、用語“ビシナル”は、複数の置換基が隣接炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
【００９１】
一般に、用語“ジェミナル”は、複数の置換基が同じ炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
【００９２】
用語“末端に”および“内部に”は、置換基内の基の位置を意味する。基は、該基が、他の残りの化学構造にさらに結合しない、置換基の末端に存在するとき“末端”である。カルボキシアルキル、すなわちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で用いるカルボキシ基の例である。基は、該基が、化学構造の置換基の中間に存在するとき“内部”である。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で用いるカルボキシ基の例である。
【００９３】
本明細書で用いる“脂肪族鎖”は、分枝鎖または直鎖脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基)を意味する。直鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＨ２]ｖ−（ここで、ｖは１−１２である。）を有する。分枝鎖脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換されている直鎖脂肪族鎖である。分枝鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＨＱ]ｖ−（ここで、Ｑは、独立して、水素または脂肪族基である；しかしながら、Ｑは、少なくとも一例において、脂肪族基でなければならない。）を有する。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは上記で定義されている。
【００９４】
“所望により置換されていてよい”という記載は、“置換または非置換”という記載と互換的に用いられる。本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または例示のように、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。本明細書に記載の通り、本明細書に記載の式に包含される可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｌおよび他の可変基は、アルキルおよびアリールのような特定の基を含む。他に特記されない限り、そこに包含される可変基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、ならびに他の可変基についての特定の基はそれぞれ、所望により本明細書に記載の１個以上の置換基で置換されていてよい。特定の基の置換基はそれぞれ、所望により１ないし３個のハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキルでさらに置換されていてよい。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、該アルキルスルファニルは、所望により１ないし３個のハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。さらなる例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、所望により１ないし３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルで置換されていてよい。２個のアルコキシ基が同じ原子または隣接原子に結合するとき、２個のアルコキシ基は、それらが結合する原子（複数可）と一体と成って環を形成し得る。
【００９５】
一般に、用語“置換”は、用語“所望により”が前にあってもなくても、所定の構造の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルでの置換を意味する。特定の置換基は、定義において上記であるか、または化合物の記載およびその実施例において下記である。他に特記しない限り、所望により置換されていてよい基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有してよく、そして、所定の構造において２個以上の位置を、特定の基から選択された２個以上の置換基で置換されていてよく、該置換基は、全ての位置で同一であっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルのような環置換基は、シクロアルキルのような他の環と結合して、スピロ二環式環系を形成可能であり、例えば、両方の環が共通原子を共有する。当業者には理解され得る通り、本発明により想定される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せである。
【００９６】
本明細書で用いる“安定なまたは化学的に実現可能な”という記載は、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書に開示の目的の１つ以上のための使用を可能にする条件に付されたときに、実質的に変わらない化合物を意味する。ある態様において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学的に反応性の条件の非存在下に維持したとき、少なくとも１週間実質的に変わらないものである。
【００９７】
本明細書で用いる“有効量”は、処置する患者に対して治療的効果を与えるのに必要な量として定義され、典型的に患者の年齢、体表面積、体重、および状態に基づき決定される。動物およびヒトの投与量の相互関係（体表面積の平方メートルあたりのミリグラムに基づく）は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50:219(1966) に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定できる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537(1970)を参照のこと。本明細書で用いる“患者”は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００９８】
他に特記しない限り、本明細書に記載の構造は、該構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体、ならびに(Ｚ)および(Ｅ)配座異性体を含むことも意図する。故に、本発明化合物の１個の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は本発明の範囲内である。加えて、他に特記しない限り、本明細書に記載の構造はまた、１個以上の同位体富化原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置換、または炭素の１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素による置換以外の本発明構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００９９】
本発明の化合物は、ＡＢＣ輸送体の調節剤として有用であり、ＡＢＣ輸送体仲介疾患の処置において有用である。
【０１００】
ＩＩ．化合物
Ａ．一般的化合物
本発明は、ＡＢＣ輸送体活性の調節剤として有用な式Ｉ：
【化２】
0005420395.tif 000003
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０１】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４〔式中、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよい。Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３である。ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【０１０２】
Ｒ２は、−ＺＢＲ５〔式中、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよい。Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。あるいは、何れかの２個の隣接するＲ２基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。
【０１０３】
環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−７員の単環式環である。
【０１０４】
環Ｂは、式Ｉａ：
【化３】
0005420395.tif 000004
｛式中、ｐは、０−３であり、
Ｒ３およびＲ’３は、それぞれ独立して、−ＺＣＲ６〔式中、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよい。Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。あるいは、何れかの２個の隣接するＲ３基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。さらに、Ｒ’３および隣接するＲ３基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。〕である。｝
で示される基、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０５】
ｎは、１−３である。
【０１０６】
しかしながら、いくつかの態様において、環Ａが、非置換シクロペンチルであり、ｎが１であり、Ｒ２が４−クロロであり、Ｒ１が水素であるとき、環Ｂは、２−（ｔｅｒｔブチル）インドール−５−イル、または（２，６−ジクロロフェニル（カルボニル））−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルではなく；そして、環Ａが、非置換シクロペンチルであり、ｎが０であり、Ｒ１が水素であるとき、環Ｂは、
【化４】
0005420395.tif 000005
ではない。
【０１０７】
Ｂ．特定の化合物
１．Ｒ１基
Ｒ１は、−ＺＡＲ４〔式中、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよい。Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３である。ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【０１０８】
いくつかの態様において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４〔式中、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、Ｒ４は、水素である。〕である。
【０１０９】
他の態様において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４〔式中、各ＺＡは結合であり、各Ｒ４は水素である。〕である。
【０１１０】
２．Ｒ２基
Ｒ２は、それぞれ独立して、−ＺＢＲ５〔式中、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよい。Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。あるいは、何れかの２個の隣接するＲ２基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環もしくはヘテロアリールを形成する。
【０１１１】
いくつかの態様において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい脂肪族である。例えば、Ｒ２は、所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖である。他の例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６アルキル鎖、所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ２−６アルケニル鎖、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ２−６アルキニル鎖である。別の態様において、Ｒ２は、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい、分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖である。例えば、Ｒ２は、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい、分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６アルキルである。さらに他の例において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル（各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクロ脂肪族で置換されていてよい。）である。さらに他の例において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル（各々が、非置換である。）である。
【０１１２】
いくつかの他の態様において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−５アルコキシである。例えば、Ｒ２は、所望により１−３個のヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、またはそれらの組合せで置換されていてよいＣ１−５アルコキシである。他の例において、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはペントキシ（各々が、所望により１−３個のヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【０１１３】
他の態様において、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロ、またはシアノである。
【０１１４】
いくつかの態様において、Ｒ２は、−ＺＢＲ５〔式中、ＺＢは、独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＨ−により置換されていてよく、Ｒ５は、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、ＲＢは、水素またはアリールである。〕である。
【０１１５】
いくつかの態様において、２個の隣接するＲ２基は、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。例えば、２個の隣接するＲ２基は、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環（各々が、フェニルと縮合している。）を形成し、ここで、該炭素環またはヘテロ環は、式Ｉｂ：
【化５】
0005420395.tif 000006
である。
【０１１６】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、それぞれ独立して、結合、−ＣＲ７Ｒ’７−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７−、または−Ｏ−であり；Ｒ７は、それぞれ独立して、−ＺＤＲ８〔式中、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＤ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＤＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣＯＮＲＤ−、−ＯＣＯＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよい。Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。Ｒ’７は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、またはそれらの組合せである。あるいは、２個の隣接するＲ７基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい３−７員の炭素環式環、例えば所望により置換されていてよいシクロブチル環を形成するか、または何れか２個のＲ７およびＲ’７基は、それらが結合する原子または複数の原子と一体となって、所望により置換されていてよい３−７員の炭素環式環またはヘテロ炭素環式環を形成する。
【０１１７】
いくつかの他の例において、２個の隣接するＲ２基は、所望により置換されていてよい炭素環を形成する。例えば、２個の隣接するＲ２基は、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、シアノ、アルコキシ、アルキル、またはそれらの組合せで置換されていてよい、所望により置換されていてよい５−７員の炭素環を形成する。別の例において、２個の隣接するＲ２基は、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、シアノ、アルコキシ、アルキル、またはそれらの組合せで置換されていてよい、５−６員の炭素環を形成する。さらに別の例において、２個の隣接するＲ２基は、非置換の５−７員の炭素環を形成する。
【０１１８】
別の例において、２個の隣接するＲ２基は、所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。例えば、２個の隣接するＲ２基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい５−７員のヘテロ環を形成する。いくつかの例において、２個の隣接するＲ２基は、１−２個の酸素原子を有する、所望により置換されていてよい５−６員のヘテロ環を形成する。他の例において、２個の隣接するＲ２基は、１−２個の酸素原子を有する、非置換の５−７員のヘテロ環を形成する。他の態様において、２個の隣接するＲ２基は、
【化６】
0005420395.tif 000007
から選択される環を形成する。
【０１１９】
別の例において、２個の隣接するＲ２基は、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環を形成し、３番目のＲ２基は、式Ｉのフェニル上の何れかの化学的に実現可能な部位に結合する。例えば、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環（両方とも２個の隣接するＲ２基により形成される。）；３番目のＲ２基；および、式Ｉのフェニルは、式Ｉｃ：
【化７】
0005420395.tif 000008
の基を形成する。
【０１２０】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記の式Ｉｂに定義の通りであり、Ｒ２は、上記の式Ｉに定義の通りである。
【０１２１】
いくつかの態様において、Ｒ２基は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、および−ＯＣＦ３から選択され、そして／または、２個の隣接するＲ２基は、それらが結合する原子と一体となって、
【化８】
0005420395.tif 000009
を形成する。
【０１２２】
他の態様において、Ｒ２は、水素、ハロ、メトキシ、フェニルメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチルから選択される少なくとも１個である。
【０１２３】
いくつかの態様において、２個の隣接するＲ２基は、それらが結合する原子と一体となって、
【化９】
0005420395.tif 000010
を形成する。
【０１２４】
３．環Ａ
環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−７員の単環式環である。
【０１２５】
いくつかの態様において、環Ａは、所望により置換されていてよい３−７員の単環式シクロ脂肪族である。例えば、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル（各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−５脂肪族、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【０１２６】
他の態様において、環Ａは、所望により置換されていてよい３−７員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である。例えば、環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−７員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である。他の例において、環Ａは、テトラヒドロフラン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−イル、ピロリドン−イル、またはピペリジン−イル（各々が、所望により置換されていてよい。）である。
【０１２７】
さらに他の例において、環Ａは、
【化１０】
0005420395.tif 000011
から選択される。
【０１２８】
Ｒ８は、それぞれ独立して、−ＺＥＲ９〔式中、ＺＥは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−５脂肪族鎖であり、ＺＥの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−により置換されていてよく、Ｒ９は、それぞれ独立して、ＲＥ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、オキソ、または−ＯＣＦ３であり、ＲＥは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【０１２９】
ｑは０−５である。
【０１３０】
他の態様において、環Ａは、
【化１１】
0005420395.tif 000012
から選択される１個である。
【０１３１】
いくつかの態様において、環Ａは、
【化１２】
0005420395.tif 000013
である。
【０１３２】
４．環Ｂ
環Ｂは、式Ｉａ：
【化１３】
0005420395.tif 000014
［式中、ｐは０−３である。］
の基、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３３】
Ｒ３およびＲ’３は、それぞれ独立して、−ＺＣＲ６〔式中、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよい。Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。あるいは、何れか２個の隣接するＲ３基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環を形成するか、またはＲ’３および隣接するＲ３、すなわち、式Ｉａのインドール環の２位に結合するＲ３は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。
【０１３４】
いくつかの態様において、環Ｂは、
【化１４】
0005420395.tif 000015
である。
【０１３５】
ここで、ｑは０−３であり、各Ｒ２０は、−ＺＧＲ２１〔式中、ＺＧは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−５脂肪族鎖であり、ＺＧの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＧ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＧＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣＯＮＲＧ−、−ＮＲＧＮＲＧ−、−ＮＲＧＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＧ−、−ＳＯ２ＮＲＧ−、−ＮＲＧＳＯ２−、または−ＮＲＧＳＯ２ＮＲＧ−により置換されていてよい。Ｒ２１は、それぞれ独立して、ＲＧ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＧは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【０１３６】
例えば、環Ｂは、
【化１５】
0005420395.tif 000016
である。
【０１３７】
いくつかの態様において、Ｒ’３は水素であり、Ｒ３は、式Ｉａのインドール環の２、３、４、５、６または７位に結合する。いくつかの他の例において、Ｒ３は、式Ｉａのインドール環の２位または３位に結合し、Ｒ３は、独立して、所望により置換されていてよい脂肪族である。例えば、Ｒ３は、所望により置換されていてよいアシル基である。いくつかの例において、Ｒ３は、所望により置換されていてよい（アルコキシ）カルボニルである。他の例において、Ｒ３は、（メトキシ）カルボニル、（エトキシ）カルボニル、（プロポキシ）カルボニル、または（ブトキシ）カルボニル（各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ３は、所望により置換されていてよい（脂肪族）カルボニルである。例えば、Ｒ３は、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、またはそれらの組合せで置換されていてよい、所望により置換されていてよい（アルキル）カルボニルである。他の例において、Ｒ３は、（メチル）カルボニル、（エチル）カルボニル、（プロピル）カルボニル、または（ブチル）カルボニル（各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【０１３８】
いくつかの態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてよい（シクロ脂肪族）カルボニルまたは所望により置換されていてよい（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルである。いくつかの例において、Ｒ３は、所望により置換されていてよい（Ｃ３−７シクロ脂肪族）カルボニルである。例えば、Ｒ３は、（シクロプロピル）カルボニル、（シクロブチル）カルボニル、（シクロペンチル）カルボニル、（シクロヘキシル）カルボニル、または（シクロヘプチル）カルボニル（各々が、所望により脂肪族、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。いくつかの別の例において、Ｒ３は、所望により置換されていてよい（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルである。例えば、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルである。他の例において、Ｒ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルである。さらに他の例において、Ｒ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい４−７員の単環式（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルである。あるいは、Ｒ３は、（ピペリジン−１−イル）カルボニル、（ピロリジン−１−イル）カルボニル、または（モルホリン−４−イル）カルボニル、（ピペラジン−１−イル）カルボニル（各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたは脂肪族で置換されていてよい。）である。
【０１３９】
さらに他の例において、Ｒ３は、式Ｉａのインドール環の２位または３位に結合する、所望により置換されていてよい（脂肪族）アミド、例えば（脂肪族（アミノ（カルボニル））である。いくつかの態様において、Ｒ３は、式Ｉａのインドール環の２位または３位に結合する、所望により置換されていてよい（アルキル（アミノ））カルボニルである。他の態様において、Ｒ３は、式Ｉａのインドール環の２位または３位に結合する、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖（脂肪族（アミノ））カルボニルである。いくつかの例において、Ｒ３は、（Ｎ，Ｎ−ジメチル（アミノ））カルボニル、（メチル（アミノ））カルボニル、（エチル（アミノ））カルボニル、（プロピル（アミノ））カルボニル、（プロプ−２−イル（アミノ））カルボニル、（ジメチル（ブト−２−イル（アミノ）））カルボニル、（ｔｅｒｔブチル（アミノ））カルボニル、（ブチル（アミノ））カルボニル、（各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【０１４０】
他の態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてよい（アルコキシ）カルボニルである。例えば、Ｒ３は、（メトキシ）カルボニル、（エトキシ）カルボニル、（プロポキシ）カルボニル、または（ブトキシ）カルボニル（各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ３は、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−６脂肪族である。例えば、Ｒ３は、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキルである。他の例において、Ｒ３は、独立して、所望により置換されていてよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔブチル（各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。他の態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてよいＣ３−６シクロ脂肪族である。例示的態様は、シクロプロピル、１−メチル−シクロプロプ−１−イルなどを含む。他の例において、ｐは２であり、２個のＲ３置換基は、式Ｉａのインドール環に、２，４−位、２，６−位、または２，７−位にて結合する。例示的態様は、６−Ｆ−３−（所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族）；７−Ｆ−２−（−（所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族））、４−Ｆ−２−（所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族）；７−ＣＮ−２−（所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族）；７−Ｍｅ−２−（所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族）、および７−ＯＭｅ−２−（所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族）を含む。
【０１４１】
いくつかの態様において、Ｒ３は水素である。いくつかの例において、Ｒ３は、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−６脂肪族である。他の態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてよいＣ３−６シクロ脂肪族である。
【０１４２】
いくつかの態様において、Ｒ３は：
−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、ハロ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【化１６】
0005420395.tif 000017
【化１７】
0005420395.tif 000018
から選択される１個である。
【０１４３】
別の態様において、２個の隣接するＲ３基は、
【化１８】
0005420395.tif 000019
を形成する。
【０１４４】
いくつかの態様において、Ｒ’３は、独立して、−ＺＣＲ６〔式中、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよい。Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。１つの態様において、各ＲＣは、水素、Ｃ１−６脂肪族、またはＣ３−６シクロ脂肪族であり、ここで、該脂肪族またはシクロ脂肪族の何れかは、所望により４個までの−ＯＨ置換基で置換されていてよい。別の態様において、ＲＣは水素であるか、または所望により４個までの−ＯＨ置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルである。
【０１４５】
例えば、多くの態様において、Ｒ’３は、独立して、−ＺＣＲ６〔式中、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−、または−ＮＲＣ−により置換されていてよい。Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、−ＯＨ、または−ＮＨ２である。ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。１つの態様において、各ＲＣは、水素、Ｃ１−６脂肪族、またはＣ３−６シクロ脂肪族であり、ここで脂肪族またはシクロ脂肪族の何れかは、所望により４個までの−ＯＨ置換基で置換されていてよい。別の態様において、ＲＣは、水素であるか、または所望により４個までの−ＯＨ置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルである。
【０１４６】
他の態様において、Ｒ’３は、水素または
【化１９】
0005420395.tif 000020
である。
【０１４７】
ここで、Ｒ３１は、Ｈまたは所望により１−３個のハロ、−ＯＨ、もしくはそれらの組合せで置換されていてよいＣ１−２脂肪族である。Ｒ３２は、−Ｌ−Ｒ３３〔式中、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＨ−であり；Ｒ３３は、水素、またはＣ１−２脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、またはヘテロアリール（各々が、所望により１個の−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＣＮで置換されていてよい。）である。〕である。例えば、１つの態様において、Ｒ３１は、水素であり、Ｒ３２は、所望により−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＣＮで置換されていてよいＣ１−２脂肪族である。
【０１４８】
いくつかの態様において、Ｒ’３は、下記：
−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３
【化２０】
0005420395.tif 000021
【化２１】
0005420395.tif 000022
のうち１個から独立して選択される。
【０１４９】
５．ｎ項
ｎは１−３である。
【０１５０】
いくつかの態様において、ｎは１である。他の態様において、ｎは２である。さらに他の態様において、ｎは３である。
【０１５１】
Ｃ．本発明の例示的化合物
本発明の例示的化合物は、下記の表１に記載のものを含むが、それらに限定されない。
【表１】
0005420395.tif 000023
【表２】
0005420395.tif 000024
【０１５２】
【表３】
0005420395.tif 000025
【表４】
0005420395.tif 000026
【０１５３】
【表５】
0005420395.tif 000027
【表６】
0005420395.tif 000028
【０１５４】
【表７】
0005420395.tif 000029
【表８】
0005420395.tif 000030
【０１５５】
【表９】
0005420395.tif 000031
【表１０】
0005420395.tif 000032
【０１５６】
【表１１】
0005420395.tif 000033
【表１２】
0005420395.tif 000034
【０１５７】
【表１３】
0005420395.tif 000035
【表１４】
0005420395.tif 000036
【０１５８】
【表１５】
0005420395.tif 000037
【表１６】
0005420395.tif 000038
【０１５９】
【表１７】
0005420395.tif 000039
【表１８】
0005420395.tif 000040
【０１６０】
【表１９】
0005420395.tif 000041
【表２０】
0005420395.tif 000042
【０１６１】
【表２１】
0005420395.tif 000043
【表２２】
0005420395.tif 000044
【０１６２】
【表２３】
0005420395.tif 000045
【表２４】
0005420395.tif 000046
【０１６３】
【表２５】
0005420395.tif 000047
【表２６】
0005420395.tif 000048
【０１６４】
ＩＩＩ．本発明の下位化合物
本発明の別の局面は、ＡＢＣ輸送体活性を調節するのに有用である化合物を提供する。該化合物は、式Ｉｃ：
【化２２】
0005420395.tif 000049
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６５】
Ｒ１、Ｒ２、および環Ａは、上記の式Ｉに定義の通りであり、環Ｂ、Ｒ３およびｐは、式Ｉａに定義の通りである。さらに、環Ａが非置換シクロペンチルであり、ｎが１であり、Ｒ２が４−クロロであり、Ｒ１が水素であるとき、環Ｂは２−（ｔｅｒｔブチル）インドール−５−イル、または（２，６−ジクロロフェニル（カルボニル））−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルではなく；環Ａが非置換シクロペンチルであり、ｎが０であり、Ｒ１が水素であるとき、環Ｂは、
【化２３】
0005420395.tif 000050
ではない。
【０１６６】
本発明の別の局面は、ＡＢＣ輸送体活性を調節するのに有用である化合物を提供する。該化合物は、式Ｉｄ：
【化２４】
0005420395.tif 000051
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６７】
Ｒ１、Ｒ２、および環Ａは、上記の式Ｉに定義の通りであり、環Ｂ、Ｒ３およびｐは、式Ｉａに定義の通りである。
【０１６８】
しかしながら、Ｒ１がＨであり、ｎが０であり、環Ａが非置換シクロペンチルであり、環Ｂが１−２個のＲ３で置換されたインドール−５−イルであるとき、Ｒ３はそれぞれ独立して、−ＺＧＲ１２〔式中、ＺＧは、それぞれ独立して、結合であるか、または非置換分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＧの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＧＮＲＧ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＧＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＧＣＯＮＲＧ−、−ＯＣＯＮＲＧ−、−ＮＲＧＮＲＧ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＧ−、−ＳＯ２ＮＲＧ−、−ＮＲＧＳＯ２−、または−ＮＲＧＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく、Ｒ１２は、それぞれ独立して、ＲＧ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり、ＲＧは、それぞれ独立して、水素、非置換脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、非置換アリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか；または、何れか２個の隣接するＲ３基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。さらに、Ｒ１がＨであり、ｎが１であり、Ｒ２が４−クロロであり、環Ａが非置換シクロペンチルであり、環Ｂが１−２個のＲ３で置換されたインドール−５−イルであるとき、Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＺＨＲ２２〔式中、ＺＨは、それぞれ独立して、結合であるか、または非置換分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−３脂肪族鎖であり、ＺＨの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＨＮＲＨ、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＨＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＨＣＯＮＲＨ−、−ＯＣＯＮＲＨ−、−ＮＲＨＮＲＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＨ−、−ＳＯ２ＮＲＨ−、−ＮＲＨＳＯ２−、または−ＮＲＨＳＯ２ＮＲＨ−により置換されていてよく、Ｒ２２は、それぞれ独立して、ＲＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり、ＲＨは、それぞれ独立して、水素、置換Ｃ４−アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６アルケニル、所望により置換されていてよいＣ２−６アルキニル、所望により置換されていてよいＣ４−アルケニル、所望により置換されていてよいＣ４−アルキニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、非置換フェニル、または一置換フェニルである。〕であるか、または２個の隣接するＲ３基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。
【０１６９】
本発明の別の局面は、ＡＢＣ輸送体活性を調節するのに有用である化合物を提供する。該化合物は、式ＩＩ：
【化２５】
0005420395.tif 000052
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７０】
Ｒ１、Ｒ２、および環Ａは、上記の式Ｉに定義の通りであり；Ｒ３、Ｒ’３およびｐは、式Ｉａに定義の通りであり；そして、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記の式Ｉｂに定義の通りである。
【０１７１】
本発明の他の局面は、ＡＢＣ輸送体活性を調節するのに有用である化合物を提供する。該化合物は、式ＩＩａ：
【化２６】
0005420395.tif 000053
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７２】
Ｒ１、Ｒ２、および環Ａは、上記の式Ｉに定義の通りであり；Ｒ３、Ｒ’３およびｐは、上記の式Ｉａに定義の通りであり；そして、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記の式Ｉｂに定義の通りである。
【０１７３】
本発明の他の局面は、ＡＢＣ輸送体活性を調節するのに有用である化合物を提供する。該化合物は、式ＩＩｂ：
【化２７】
0005420395.tif 000054
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７４】
Ｒ１、Ｒ２、および環Ａは、上記の式Ｉに定義の通りであり；Ｒ３、Ｒ’３およびｐは、上記の式Ｉａに定義の通りであり；そして、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記の式Ｉｂに定義の通りである。
【０１７５】
本発明の他の局面は、ＡＢＣ輸送体活性を調節するのに有用である化合物を提供する。該化合物は、式ＩＩｃ：
【化２８】
0005420395.tif 000055
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７６】
Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、上記の式Ｉに定義の通りであり；そして、Ｒ３、Ｒ’３およびｐは、上記の式Ｉａに定義の通りである。
【０１７７】
本発明の他の局面は、ＡＢＣ輸送体活性を調節するのに有用である化合物を提供する。該化合物は、式ＩＩｄ：
【化２９】
0005420395.tif 000056
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７８】
両方のＲ２基は、それらが結合する原子と一体となって、
【化３０】
0005420395.tif 000057
から選択される基を形成する。
【０１７９】
Ｒ’３は、下記：
−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
【化３１】
0005420395.tif 000058
【化３２】
0005420395.tif 000059
のうち１個から独立して選択され；
【０１８０】
Ｒ３は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、ハロ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【化３３】
0005420395.tif 000060
【化３４】
0005420395.tif 000061
から選択される。
【０１８１】
ＩＶ．一般的合成スキーム
式（Ｉ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、およびＩＩｄ）の化合物を、公知の方法により、市販または公知の出発物質から容易に合成可能である。式（Ｉ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、およびＩＩｄ）の化合物を製造するための合成経路の例を、下記にスキーム１−２２として提供する。
【０１８２】
本発明の化合物の製造を、スキーム１に記載の通り、環Ｂアミンと環Ａカルボン酸のカップリングにより達成する。
【０１８３】
【化３５】
0005420395.tif 000062
ａ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ（飽和）、ＤＣＭ；ｂ）
【化３６】
0005420395.tif 000063
、ｐｙｒ．；ｃ）
【化３７】
0005420395.tif 000064
、ＨＡＴＵ、ＴＥＡ、ＤＣＭ／ＤＭＦ。
【０１８４】
スキーム１に関して、酸１ａを、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、塩化チオニルを用いて対応する酸塩化物１ｂに変換することができる。酸塩化物とアミン
【化３８】
0005420395.tif 000065
の反応により、本発明の化合物Ｉを提供する。あるいは、酸１ａを、トリエチルアミンの存在下、公知のカップリング剤、例えばＨＡＴＵを用いて、該アミンと直接カップリングし得る。
【０１８５】
酸１ａの製造を、スキーム２に記載の通りに達成し得る。
【化３９】
0005420395.tif 000066
ａ）ＮａＯＨ、ＢＴＥＡＣ；ｂ）ＮａＯＨ、△。
【０１８６】
スキーム２に関して、ニトリル２ａを、水酸化ナトリウムおよび相関移動触媒、例えばブチルトリエチル塩化アンモニウムの存在下で、適当なブロモクロロアルカンと反応させて、中間体２ｂを得る。２ｂのニトリルの加水分解により、酸１ａを得る。いくつかの例において、中間体２ｂの単離は必要ない。
【０１８７】
フェニルアセトニトリル２ａは、市販されているか、またはスキーム３に記載の通りに製造できる。
【化４０】
0005420395.tif 000067
ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣＯ、ＭｅＯＨ；ｂ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；ｃ）ＳＯＣｌ２；ｄ）ＮａＣＮ。
【０１８８】
スキーム３に関して、メタノールおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、臭化アリール３ａと一酸化炭素の反応により、エステル３ｂを得る。３ｂを水素化アルミニウムリチウムを用いて還元して、アルコール３ｃを得て、それを塩化チオニルを用いてハロゲン化物３ｄに変換する。３ｄをシアン化ナトリウムと反応させて、ニトリル２ａを得る。
【０１８９】
ニトリル２ａの他の製造方法を、下記のスキーム４および５に記載する。
【化４１】
0005420395.tif 000068
ａ）ＴｏｓＭＩＣ；ｂ）ＮａＢＨ４、ＴＨＦ；ｃ）ＳＯＣｌ２；ｄ）ＮａＣＮ。
【０１９０】
【化４２】
0005420395.tif 000069
ａ）ＮＢＳ、ＡＩＢＮ、ＣＣｌ４；ｂ）ＮａＣＮ、ＥｔＯＨ。
【０１９１】
【化４３】
0005420395.tif 000070
成分の製造を、下記のスキームで説明する。環Ｂ化合物（ここで、環Ｂはインドールである。）の多数の製造方法が、報告されている。例えば、Angew. Chem. 2005, 44, 606; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5342,); J. Comb. Chem. 2005, 7, 130; Tetrahedron 2006, 62, 3439; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 1045を参照のこと。
【０１９２】
【化４４】
0005420395.tif 000071
の１つの製造方法を、スキーム６に記載する。
【化４５】
0005420395.tif 000072
ａ）ＮａＮＯ２、ＨＣｌ、ＳｎＣｌ２；ｂ）ＮａＯＨ、Ｒ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＥｔＯＨ；ｃ）Ｈ３ＰＯ４、トルエン；ｄ）Ｈ２、Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ。
【０１９３】
スキーム６に関して、ニトロアニリン６ａを、ＨＣｌおよび塩化第一錫の存在下で、亜硝酸を用いてヒドラジン６ｂに変換する。６ｂとアルデヒドまたはケトン  ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３の反応により、ヒドラゾン６ｃを得、それをトルエン中リン酸で処理して、ニトロインドール６ｄおよび６ｅの混合物とする。パラジウム炭素の存在下、接触水素化により、アミノインドール６ｆおよび６ｇの混合物を得、それを公知の方法、例えばクロマトグラフィーを用いて分離し得る。
【０１９４】
別法を、スキーム７に記載する。
【化４６】
0005420395.tif 000073
ａ）Ｒ３ａＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ；ｃ）ＮａＢＨ４、ＡｃＯＨ；ｄ）ＫＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４；ｅ）ＤＤＱ、１，４−ジオキサン；ｆ）ＮａＮＯ２、ＨＣｌ、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ、Ｈ２Ｏ；ｇ）ＭｅＣＯＲ３、ＥｔＯＨ；ｈ）ＰＰＡ；ｉ）Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨまたはＨ２、ラネーＮｉ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ。
【０１９５】
【化４７】
0005420395.tif 000074
ａ）ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４；ｂ）Ｍｅ２ＮＣＨ（ＯＭｅ）２、ＤＭＦ；ｃ）Ｈ２、ラネーＮｉ、ＥｔＯＨ。
【０１９６】
【化４８】
0005420395.tif 000075
ａ）ＮＢＳ、ＤＭＦ；ｂ）ＫＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４；ｃ）ＨＣ≡Ｃ−ＴＭＳ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、Ｈ２Ｏ；ｄ）ＣｕＩ、ＤＭＦ；ｅ）Ｈ２、ラネーＮｉ、ＭｅＯＨ。
【０１９７】
【化４９】
0005420395.tif 000076
ａ）ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４；ｂ）ＳＯＣｌ２；ＥｔＯＨ；ｃ）ＤＭＡ、ＤＭＦ；ｄ）ラネーＮｉ、Ｈ２、ＭｅＯＨ。
【０１９８】
【化５０】
0005420395.tif 000077
ａ）ＤＭＡ、ＤＭＦ；ｂ）ラネーＮｉ、Ｈ２、ＭｅＯＨ。
【０１９９】
【化５１】
0005420395.tif 000078
ａ）Ｒ３ａＣＨ２ＣＯＲ３ｂ、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ；ｂ）Ｈ３ＰＯ４、トルエン；ｃ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
【０２００】
【化５２】
0005420395.tif 000079
ａ）ＮａＢＨ３ＣＮ；ｂ）ＰＧ＝ＳＯ２Ｐｈのとき：ＰｈＳＯ２Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２；ＰＧ＝Ａｃのとき：ＡｃＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ＲＶ＝ＲＣＯのとき：（ＲＣＯ）２Ｏ、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２；ＲＶ＝Ｂｒのとき：Ｂｒ２、ＡｃＯＨ；ｄ）ＨＢｒまたはＨＣｌ；ｅ）ＫＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４；ｆ）ＭｎＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＤＱ、１，４−ジオキサン；ｇ）Ｈ２、ラネーＮｉ、ＥｔＯＨ。
【０２０１】
【化５３】
0005420395.tif 000080
ａ）ＮａＢＨ３ＣＮ；ｂ）ＲＳＯ２Ｃｌ、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ＲＤＣ（Ｏ）Ｃｌ、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ）ＮａＢＨ４、ＴＨＦ；ｅ）ＨＢｒ；ｆ）ＫＮＯ３、Ｈ２ＳＯ２；ｇ）ＭｎＯ２；ｇ）ラネーＮｉ、Ｈ２、ＥｔＯＨ。
【０２０２】
【化５４】
0005420395.tif 000081
ａ）Ｒ３Ｘ（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）、亜鉛トリフラート、ＴＢＡＩ、ＤＩＥＡ、トルエン；ｂ）Ｈ２、ラネーＮｉ、ＥｔＯＨまたはＨ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨまたはＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；ｃ）ＣｌＳＯ２ＮＣＯ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ。
【０２０３】
【化５５】
0005420395.tif 000082
ａ）Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｓのとき：Ｒ’３Ｘ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦまたはＣＨ３ＣＮ；ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨまたはＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨまたはＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ、ＤＩＥＡ、ＥｔＯＨ。
【０２０４】
【化５６】
0005420395.tif 000083
ａ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ；ｂ）ＲＣ（Ｏ）Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ＨＣ≡ＣＲ３ａ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ；ｄ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦまたはｔＢｕＯＫ、ＤＭＦまたはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、ＤＭＦ；ｅ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨまたはＳｎＣｌ２、ＭｅＯＨまたはＨＣＯ２ＮＨ４、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
【０２０５】
【化５７】
0005420395.tif 000084
ａ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ、ＣＨＣｌ３；ｂ）Ｒ３ａＣ≡ＣＨ、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２；ｃ）ＲＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ）ＴＢＡＦ、ＤＭＦ；ｅ）ラネーＮｉ、Ｈ２、ＭｅＯＨ；ｆ）ＲＯＫ、ＤＭＦ。
【０２０６】
【化５８】
0005420395.tif 000085
ａ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ；ｂ）ＨＣ≡ＣＲ３ａ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ；ｃ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、ＤＭＦ；ｄ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨまたはＳｎＣｌ２、ＭｅＯＨまたはＨＣＯ２ＮＨ４、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
【０２０７】
【化５９】
0005420395.tif 000086
ａ）Ｈ２ＮＲ’３；ｂ）Ｘ＝Ｂｒ：Ｂｒ２、ＨＯＡｃ；Ｘ＝Ｉ：ＮＩＳ；ｃ）ＨＣ≡ＣＲ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ；ｄ）ＣｕＩ、ＤＭＦまたはＴＢＡＦ、ＴＨＦ；ｅ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨまたはＳｎＣｌ２、ＭｅＯＨまたはＨＣＯ２ＮＨ４、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
【０２０８】
【化６０】
0005420395.tif 000087
ａ）Ｒ’３ＮＨ２、ＤＭＳＯ；ｂ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ；ｃ）ＴＭＳ−Ｃ≡ＣＨ、ＣｕＩ、ＴＥＡ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２；ｄ）ＣｕＩ、ＤＭＳＯ；ｅ）ラネーＮｉ、Ｈ２、ＭｅＯＨ。
【０２０９】
【化６１】
0005420395.tif 000088
ａ）Ｒ３ａＣ≡ＣＨ、ＣｕＩ、ＴＥＡ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２；ｂ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ；ｃ）ラネーＮｉ、ＭｅＯＨ。
【０２１０】
【化６２】
0005420395.tif 000089
ａ）ＮａＢＨ４、ＮｉＣｌ２、ＭｅＯＨ；ｂ）ＲＣ（Ｏ）Ｃｌ；ｃ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２、ＨＣ≡Ｃ−Ｒ３、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ；ｄ）ｔＢｕＯＫ、ＤＭＦ；ｅ）ＫＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４；ｆ）ＮａＢＨ４、ＮｉＣｌ２、ＭｅＯＨ。
【０２１１】
【化６３】
0005420395.tif 000090
ａ）ＳｎＣｌ２、ＥｔＯＨまたはＰｄ／Ｃ、ＨＣＯ２ＮＨ４またはＨ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨまたはラネーＮｉ、Ｈ２、ＥｔＯＨ。
【０２１２】
【化６４】
0005420395.tif 000091
ａ）ＰＰｈ３、ＨＢｒ；ｂ）Ｃｌ（Ｏ）ＣＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ；ｃ）ｔＢｕＯＫ；ｄ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＤＭＡＰ；ｅ）ＫＨＭＤＳ、Ｒ−Ｘ；ＫＨＭＤＳ、Ｒ−Ｘ；ｆ）ＴＦＡ；ｇ）ＮａＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４；ｈ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；ｉ）ＳｎＣｌ２、ＥｔＯＨ。
【０２１３】
【化６５】
0005420395.tif 000092
ａ）ＬｉＯＨ；ｂ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＨＮＲｙＲｚ；ｃ）ＢＨ３−ＴＨＦ；ｄ）Ｒｚ＝Ｈのとき、ＲＣ（Ｏ）Ｃｌ（Ｚ＝ＲＣ（Ｏ）−）またはＲＳＯ２Ｃｌ（Ｚ＝ＲＳＯ２−）またはＲＯ（ＣＯ）Ｃｌ（Ｚ＝ＲＯ（ＣＯ）−）または（ＲＯ（ＣＯ））２Ｏ（Ｚ＝Ｚ＝ＲＯ（ＣＯ）−）、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０２１４】
【化６６】
0005420395.tif 000093
ａ）Ｒ’３−Ｘ（Ｘ＝Ｂｒ、ＩまたはＯＴｓ）、塩基（Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３）、ＤＭＦまたはＣＨ３ＣＮ；ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨまたはＰｄ／Ｃ、ＨＣＯ２ＮＨ４。
【０２１５】
【化６７】
0005420395.tif 000094
ａ）Ｒ３ａＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ラネーＮｉ、Ｈ２、ＭｅＯＨ。
【０２１６】
【化６８】
0005420395.tif 000095
ａ）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ；ＰｔＯ２、Ｈ２；ｂ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ。
【０２１７】
【化６９】
0005420395.tif 000096
ａ）ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ；ｂ）ＲＯＨ、ＨＣｌ；ｃ）ＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４またはＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＴＨＦ；ｄ）ＨＮＲｙＲｚ、ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＨまたはＤＭＦ；ｅ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦまたはＢＨ３ＴＨＦ；ｆ）Ｈ２Ｏ２、Ｈ２Ｏ（Ｒｙ＝Ｒｚ＝Ｈ）；ｇ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ。
【０２１８】
【化７０】
0005420395.tif 000097
ａ）Ｒａ−Ｘ、ＮａＨ；Ｒｂ−Ｘ、ＮａＨ；ｂ）ＰＣｌ５、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ＮａＯＨ；ｄ）ＮａＮＨ２、ＤＭＳＯ；ｅ）ＣＨ２Ｎ２；ｆ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ；ｇ）ＲＣ（Ｏ）Ｃｌ、ｐｙｒ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｈ）Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ；ｉ）ラネーＮｉ、Ｈ２、ＭｅＯＨ。
【０２１９】
【化７１】
0005420395.tif 000098
ａ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ）ＨＮＲｙＲｚ、ＨＡＴＵ、ＴＥＡ、ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２。
【０２２０】
【化７２】
0005420395.tif 000099
ａ）ＬｉＢＨ４、ＴＨＦ／Ｈ２ＯまたはＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；ｂ）Ｒａ−Ｌｉ、ＴＨＦ。
【０２２１】
【化７３】
0005420395.tif 000100
ａ）ＮａＮＯ２、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｂ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ。
【０２２２】
【化７４】
0005420395.tif 000101
ａ）ＮａＢＨ３ＣＮ；ｂ）Ｒ６ＣＨＯ、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３、ＴＦＡ、ＤＣＥ；ｃ）クロアニルまたはＣＤＣｌ３、光またはＤＤＱ。
【０２２３】
【化７５】
0005420395.tif 000102
ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ−ＴＨＦ；Ｒ３−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｓ）。
【０２２４】
【化７６】
0005420395.tif 000103
ａ）ＮＢＳ；ｂ）Ａｒ−Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ−ファイバーキャット１００７、Ｋ２ＣＯ３、ＥｔＯＨ。
【０２２５】
【化７７】
0005420395.tif 000104
ａ）ＲＳＯ２Ｃｌ、ＮａＨ、ＴＨＦ−ＤＭＦ；ｂ）Ｒ３−Ｘ（Ｘ＝Ｂｒ、ＩまたはＯＴｓ）、ＮａＨ、ＴＨＦ−ＤＭＦ；ｃ）二酸化エチレン、ＩｎＣｌ３；ｄ）ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ；ｅ）Ｈ２Ｎ−ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２；Ａｃ２Ｏ。
【０２２６】
【化７８】
0005420395.tif 000105
ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ−ＤＭＦ；エピクロロヒドリン；ｂ）ＲＯＨ；ｃ）ＨＮＲｙＲｚ。
【０２２７】
【化７９】
0005420395.tif 000106
ａ）ＴｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ＮａＣＮ、ＤＭＦ；ｃ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｄ）ＮａＮ３、ＮＨ４Ｃｌ；ｅ）ＮａＮ３、ＤＭＦ；ｆ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ（Ｒ＝Ｈ）；ｈ）ＲｘＣ（Ｏ）Ｃｌ（Ｚ＝ＲｘＣ（Ｏ）−）またはＲｘＳＯ２Ｃｌ（Ｚ＝ＲｘＳＯ２−）またはＲｘＯ（ＣＯ）Ｃｌ（Ｚ＝ＲｘＯ（ＣＯ）−）または（ＲｘＯ（ＣＯ））２Ｏ（Ｚ＝ＲｘＯ（ＣＯ）−）、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０２２８】
【化８０】
0005420395.tif 000107
ａ）ＣｌＣＨ２ＣＨＯ、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３、ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＤＣｌ３、光；ｂ）ＮａＮ３、ＮａＩ、ＤＭＦ；ｃ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ；ｄ）ＲＣ（Ｏ）Ｃｌ（Ｚ＝ＲＣ（Ｏ）−）またはＲＳＯ２Ｃｌ（Ｚ＝ＲＳＯ２−）またはＲＯ（ＣＯ）Ｃｌ（Ｚ＝ＲＯ（ＣＯ）−）または（ＲＯ（ＣＯ））２Ｏ（Ｚ＝ＲＯ（ＣＯ）−）、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０２２９】
上記のスキームにおいて、式中に用いるラジカルＲは、置換基、例えば、上記に定義のＲＷである。当業者は、本発明の様々な置換基に適当な合成経路は、用いた反応条件および工程が、目的とする置換基を修飾しないものであることを容易に理解し得る。
【０２３０】
Ｖ．製剤、投与、および使用
従って、本発明の別の局面において、薬学的に許容される組成物を提供し、これらの組成物は、本明細書に記載の何れかの化合物を含み、そして所望により薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含んでいてよい。任意の態様において、これらの組成物は、所望により１個以上のさらなる治療剤をさらに含んでいてよい。
【０２３１】
本発明の任意の化合物は、処置のために遊離形で存在し得るか、または適当なとき、その薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグとして存在し得ることも理解され得る。本発明に従い、薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグは、必要な患者への投与により、直接的または間接的に、他に本明細書に記載の化合物、またはその代謝物もしくは残基を提供できる、全ての薬学的に許容される塩、エステル、かかるエステルの塩、または何らかの他の付加物もしくは誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０２３２】
本明細書で用いる用語“薬学的に許容される塩”は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織との接触に用いるのに適し、適当な有利点／リスク比に相応する塩を意味する。“薬学的に許容される塩”は、レシピエントへの投与により、本発明の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残基を直接的または間接的に提供できる、本発明の全ての塩またはエステルの塩を意味する。
【０２３３】
薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、薬学的に許容される塩は、S. M. Bergeらの、引用により本明細書中に包含するJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1−19に詳細に記載される。本発明の化合物は、適当な無機および有機酸および塩基由来のものを含む。薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸と、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と形成されるアミノ基の塩、または当技術分野で用いられる他の方法、例えばイオン交換法を用いて形成される塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピコリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエン硫酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本発明はまた、本発明の化合物の何れかの塩基性窒素含有基の四級化を想定している。水もしくは油−可溶性または分散性生成物を、そのような四級化により得ることができる。典型的アルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適当なとき、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩のような、対イオンを用いて形成されるアミンカチオンを含む。
【０２３４】
上記の通り、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、本明細書で用いる通り、それらは、何れかおよび全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散体または懸濁液助剤、所望の特定の投与量形態に適する、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑剤などを含む。Remington’s Pharmaceutical Sciences、第６版、E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、薬学的に許容される組成物の製剤に用いた様々な担体およびそれらの製造のための公知の技術を開示する。何れかの常套的担体媒体の場合以外は、本発明の化合物と不適合であり、例えば何らかの望ましくない生物学的効果を生じるか、または他に、薬学的に許容される組成物の何らかの他の成分（複数可）と有害な方法で相互作用し、その使用は、本発明の範囲内に意図される。薬学的に許容される担体として機能し得る物質のいくつかの例は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン類、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐薬ワックス；油類、例えばピーナッツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質不含有水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性適合性滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに製剤業者の判断に従い組成物中に存在してもよい着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および抗酸化剤を含むが、これらに限定されない。
【０２３５】
さらに別の局面において、本発明は、ＡＢＣ輸送体活性が関係する状態、疾患、または障害の処置方法を提供する。任意の態様において、本発明は、ＡＢＣ輸送体活性の欠失が関係する状態、疾患、または障害の処置方法であって、式（Ｉ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄ）の化合物を含む組成物を、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０２３６】
任意の好ましい態様において、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばアイセル病／偽ハーラー病、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常(glycanosis)ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング異常による）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー疾患、分泌性下痢、多嚢胞性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、角膜乾燥症、およびシェーグレン症候群の処置方法であって、式（Ｉ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、およびＩＩｄ）の化合物、または上記のその好ましい態様を含む組成物の有効量を、該哺乳動物に投与する工程を含む方法を提供する。
【０２３７】
別の好ましい態様に従い、本発明は、式（Ｉ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄ）の化合物、または上記のその好ましい態様を含む組成物の有効量を該哺乳動物に投与する工程を含む、嚢胞性線維症の処置方法を提供する。
【０２３８】
本発明に従い、化合物または薬学的に許容される組成物の“有効量”は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばアイセル病／偽ハーラー病、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー疾患、分泌性下痢、多嚢胞性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、角膜乾燥症、およびシェーグレン症候群の１種以上の処置、またはその重症度の軽減に有効な量である。
【０２３９】
本発明の方法に従い、化合物および組成物を、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばアイセル病／偽ハーラー病、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー疾患、分泌性下痢、多嚢胞性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、角膜乾燥症、およびシェーグレン症候群の１種以上の処置、または重症度の軽減に有効な何れかの量および何れかの投与経路を用いて投与し得る。
【０２４０】
必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与法法などによって、対象によって変わり得る。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にするための単位投与量形態、および単一の投与量に製剤される。本明細書で用いる表現“単位投与量形態”は、処置すべき患者に適当な、物理的に別個の単位薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日の総利用量は、医学的判断の範囲内で担当医により決定され得ることが理解され得る。何らかの特定の患者または生物についての特定の有効投与量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別および食生活；投与時間、投与経路、および用いる特定の化合物の排出速度；処置期間；用いる特定の化合物と組合せで、または同時に使用する薬剤類、ならびに薬学分野で公知のそのような因子を含む様々な因子によって変化し得る。本明細書で用いる用語“患者”は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０２４１】
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置する感染の重症度に応じて、経口、経直腸、非経腸、嚢内（intracisternally）、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏または液滴として）、頬内（bucally）に、口もしくは鼻スプレーなどとして投与され得る。任意の態様において、本発明の化合物を、所望の治療効果を得るために、１日当たり、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇないし約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約２５ｍｇの投与量レベルで、１日１回以上、経口的または非経腸的に投与し得る。
【０２４２】
経口投与のための液体投与量形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含むが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投与量形態は、当技術分野で常用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含み得る。
【０２４３】
注射可能調製物、例えば滅菌注射可能水溶液または油性懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いる公知技術にしたがって製剤され得る。滅菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ.Ｓ.Ｐ.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、好都合には滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のため、合成モノ−またはジグリセリドを含む低刺激の固定油が使用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射可能液の製造に使用される。
【０２４４】
注射可能製剤は、例えば、除菌フィルターでの濾過、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。
【０２４５】
本発明の化合物の効果を長引かせるため、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせるのがしばしば望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用により達成され得る。また、化合物の吸収速度は、その溶解速度に左右され、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態に左右され得る。あるいは、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することにより、経腸投与化合物形態の吸収を遅らせる。注射可能デポー形態は、生物分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドで化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより製造される。ポリマーに対する化合物の割合および用いる特定ポリマーの性質によって、化合物の放出速度は制御され得る。他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）がある。デポー形注射可能製剤はまた、身体組織と適合し得るリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を封入することにより製造される。
【０２４６】
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは、周囲温度では固体であるが体温では液体であるため、直腸または膣腔で溶解し、活性化合物を放出する、適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと本発明化合物を混合することにより製造され得る坐薬である。
【０２４７】
経口投与用固体投与量形態は、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末剤および顆粒を含む。かかる固体投与量形態では、活性化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される不活性賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセリンモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、投与量形態は緩衝剤も含み得る。
【０２４８】
類似タイプの固体組成物はまた、上記賦形剤、例えばラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いる軟および硬ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒の固体投与量形態は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび製薬業界で公知の他のコーティングにより製造され得る。それらは、所望により乳白剤を含んでいてもよく、それらが活性成分（複数可）のみを、または優先的に腸管の任意の部分で、所望により遅延方法で放出する組成であり得る。使用可能な埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蜜蝋が含まれる。類似タイプの固体組成物もまた、賦形剤、例えばラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いる軟および硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。
【０２４９】
活性化合物はまた、上記の１種以上の賦形剤を含むマイクロカプセル形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒の固体投与量形態は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御型コーティングおよび製薬業界で公知の他のコーティングにより製造され得る。上記固体投与量形態では、活性化合物を、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合し得る。かかる投与量形態はまた、通常実施している通り、不活性希釈剤以外の付加物質、例えば錠剤滑剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、該投与量形態はまた緩衝剤を含み得る。それらは、所望により乳白剤を含み得、それらが活性成分（複数可）のみを、または優先的に小腸管の任意の部分で、所望により遅延方法で放出する組成であり得る。使用可能な埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蜜蝋が含まれる。
【０２５０】
本発明化合物の局所または経皮投与用投与量形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチが含まれる。滅菌条件下で、活性成分を薬学的に許容される担体および必要な防腐剤または必要に応じて緩衝剤と混合する。眼用製剤、点耳薬および点眼薬もまた、本発明の範囲内に含まれるものとする。さらに、本発明は、身体への化合物の制御型送達という追加利点を有する経皮パッチの使用も包含する。かかる投与量形態は、化合物を適切な媒体に溶解または分散することにより製造される。また、吸収促進剤を用いることにより、皮膚への化合物の浸透を高め得る。速度制御膜を設けるか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることにより速度を制御し得る。
【０２５１】
本明細書に上記の通り、本発明の化合物は、ＡＢＣ輸送体の調節剤として有用である。故に、何らかの特定の理論にとらわれることなく、化合物および組成物は、特に、ＡＢＣ輸送体の過剰活性または不活性が、疾患、状態または障害に関係するとき、該疾患、状態または障害の処置または重症度の軽減に有用である。ＡＢＣ輸送体の過剰活性または不活性が、特定の疾患、状態または障害と関係するとき、該疾患、状態または障害は、“ＡＢＣ輸送体仲介疾患、状態または障害”とも称され得る。従って、別の局面において、本発明は、ＡＢＣ輸送体の過剰活性または不活性が疾患状態に関係するとき、該疾患、状態または障害の処置方法または重症度の軽減方法を提供する。
【０２５２】
本発明において、ＡＢＣ輸送体の調節剤として用いる化合物の活性を、当技術分野および本明細書の実施例に一般的に記載の方法によりアッセイし得る。
【０２５３】
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物を、併用療法に用いることができ、すなわち該化合物および薬学的に許容される組成物を、１種以上の他の所望の治療剤または医学的処置と同時に、または先行して、または後続して投与し得ることも当然理解され得る。併用レジメンで用いる治療（治療剤または処置法）の特定組合せでは、所望の治療剤および／または処置法の適合性および達成すべき所望の治療効果を考慮すべきである。また、用いる治療剤は、同じ障害について所望の効果を達成し得る（例えば、本発明化合物は、同じ障害の処置に使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、またはそれらは異なる効果（例えば、副作用の制御）を達成し得る。本明細書で使用される、特定疾患または状態を処置または予防するために通常投与される追加的治療剤は、「処置する疾患または状態に適切である」ものとして知られている。
【０２５４】
本発明組成物中に存在する追加的治療薬の量は、唯一の活性成分としてその治療剤を含む組成物において通常投与される量を超えることはない。好ましくは、本発明で開示している組成物における追加治療薬の量は、唯一の治療活性成分としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲であり得る。
【０２５５】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物はまた、移植可能な医療装置、例えばプロテーゼ（人工器官）、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルをコーティングする組成物に組み込まれ得る。したがって、本発明は、別の局面において、一般的に上記の本発明の化合物、ならびに本明細書のクラスおよびサブクラスにおける化合物、ならびに上記の移植可能な装置のコーティングに適切な担体を含む移植可能な装置をコーティングする組成物を包含する。さらに別の局面において、本発明は、上記に一般的に記載の化合物、ならびに本明細書のクラスおよびサブクラスにおける化合物、ならびに上記の移植可能な装置のコーティングに適切な担体を含む組成物によりコーティングされた移植可能な装置を包含する。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能な装置の一般的製法は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には生物適合性ポリマー材料、例えばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびそれらの混合物である。コーティングは、所望により、組成物において放出制御特性を付与するためのフルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適切な保護膜によりさらに被覆され得る。
【０２５６】
本発明の別の局面は、生物学的試料または患者において（例えば、インビトロまたはインビボで）ＡＢＣ輸送体活性を調節する方法であって、患者に投与すること、または該生物学的試料と式Ｉの化合物または該化合物を含む組成物を接触させることを含む方法に関する。本明細書で用いる用語“生物学的試料”には、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物；および、血液、唾液、尿、排泄物、精液、涙、または他の体液もしくはそれらの抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５７】
生物学的試料におけるＡＢＣ輸送体活性の調節は、当業者に公知の様々な目的に有用である。かかる目的の例には、生物学的および病理学的現象におけるＡＢＣ輸送体の研究；ならびに、ＡＢＣ輸送体の新規調節剤の比較評価が含まれるが、これに限定されない。
【０２５８】
さらに別の態様において、該チャネルと式（Ｉ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄ）の化合物を接触させる工程を含む、インビトロまたはインビボでの陰イオンチャネルの活性の調節方法を提供する。好ましい態様において、陰イオンチャネルは、クロライドチャネルまたは重炭酸イオンチャネルである。他の好ましい態様において、該陰イオンチャネルはクロライドチャネルである。
【０２５９】
別の態様に従い、本発明は、細胞膜中の機能的ＡＢＣ輸送体の数を増大する方法であって、該細胞と式（Ｉ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄ）の化合物を接触させる工程を含む方法を提供する。本明細書で用いる用語“機能的ＡＢＣ輸送体”は、輸送活性能力を有するＡＢＣ輸送体を意味する。好ましい態様において、該機能的ＡＢＣ輸送体はＣＦＴＲである。
【０２６０】
別の好ましい態様に従い、ＡＢＣ輸送体の活性を、貫膜電位差を測定することにより測定する。生物学的試料における膜を越える電位差を測定する手段は、当技術分野で公知の方法、例えば光学的膜電位アッセイまたは他の電気生理的方法の何れかを用いることができる。
【０２６１】
光学的膜電位アッセイは、蛍光変化の測定装置、例えば電位差／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) “Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets” Drug Discov Today 4(9): 431−439を参照のこと）と組み合わせて、GonzalezおよびTsienにより記載される膜電位感受性ＦＲＥＴセンサーを利用する（Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272−80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269−77を参照のこと）。
【０２６２】
これらの電位感受性アッセイは、膜−可溶性の電位−感受性色素であるＤｉＳＢＡＣ２（３）と、蛍光リン脂質であるＣＣ２−ＤＭＰＥ（それは、細胞膜の外側に結合して、ＦＲＥＴ供与体として作用する。）の間の、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）における変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負電荷のＤｉＳＢＡＣ２（３）が細胞膜を通過して再分布するのを誘発し、それによってＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー伝達量が変化する。蛍光放射の変化を、ＶＩＰＲ（登録商標）ＩＩを用いて測定することができ、それは、９６−または３８４−ウェルマイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリーニングを行うよう設計された、統合した液体処理システム（handler）および蛍光検出器である。
【０２６３】
別の局面において、本発明は、インビトロまたはインビボで生物学的試料におけるＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を測定するのに用いるための、（ｉ）式（Ｉ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄ）の化合物または上記態様の何れかを含む組成物；ならびに、（ｉｉ）ａ．）該組成物と生物学的試料を接触させ、ｂ．）該ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を測定する、ための指示書、を含むキットを提供する。１つの態様において、該キットは、ａ．）追加的組成物と生物学的試料を接触させ、ｂ．）該ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を該追加的化合物の存在下で測定し、そしてｃ．）該追加的化合物の存在下での該ＡＢＣ輸送体の活性と、式（Ｉ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、およびＩＩｄ）の組成物の存在下での該ＡＢＣ輸送体の密度を比較するための指示書をさらに含む。好ましい態様において、該キットは、ＣＦＴＲの密度を測定するために用いる。
【０２６４】
本明細書に記載の本発明をより一層理解し得るように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明のみを目的としており、いかなる方法によっても本発明を制限するものではないことは理解されるべきである。
【実施例】
【０２６５】
ＶＩ．製造法および実施例
一般的方法Ｉ：カルボン酸ブロック
【化８１】
0005420395.tif 000108
ベンジルトリエチル塩化アンモニウム（０．０２５当量）および適当なジハロ化合物（２．５当量）を、置換フェニルアセトニトリルに添加した。混合物を７０℃に加熱し、次いで５０％水酸化ナトリウム（１０当量）を該混合物にゆっくり添加した。反応液を７０℃で１２−２４時間撹拌して、シクロアルキル部分の完全な形成を確認し、１３０℃で２４−４８時間加熱して、ニトリルからカルボン酸への完全な変換を確認した。暗褐色／黒色の反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出して、副生成物を除去した。塩基性水溶液を、濃塩酸でｐＨ１未満まで酸性化し、ｐＨ４で形成し始めた沈殿をろ過して、１Ｍ塩酸で２回洗浄した。該固体物質をジクロロメタン中に溶解し、１Ｍ塩酸で２回抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固して、シクロアルキルカルボン酸を得た。収率および純度は、典型的に９０％以上であった。
【０２６６】
実施例１：１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸
【化８２】
0005420395.tif 000109
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル（５．１０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロ−エタン（９．００ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチル塩化アンモニウム（０．１８１ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で加熱し、次いで５０％（ｗｔ．／ｗｔ．）水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍＬ）を該混合物にゆっくり添加した。反応液を７０℃で２４時間撹拌し、次いで１３０℃で４８時間加熱した。暗褐色の反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、等量の酢酸エチルで１回抽出し、等量のジクロロメタンで１回抽出した。塩基性水溶液を、濃塩酸でｐＨ１未満まで酸性化し、沈殿をろ過し、１Ｍ塩酸で洗浄した。固体物質をジクロロメタン（４００ｍＬ）中に溶解し、当量の１Ｍ塩酸で２回抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、白色から僅かにオフホワイト色−白色固体（５．２３ｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２０６．１、実測値２０７．１（Ｍ＋１）＋。保持時間２．３７分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.07−1.11 (m, 2H), 1.38−1.42 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 12.26 (s, 1H)。
【０２６７】
一般的方法ＩＩ：カルボン酸ブロック
【化８３】
0005420395.tif 000110
水酸化ナトリウム（５０％水溶液、７．４当量）を、適当なフェニルアセトニトリル、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム（１．１当量）、および適当なジハロ化合物（２．３当量）の混合物に、７０℃で、ゆっくり添加した。混合物を一晩７０℃で撹拌し、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、粗シクロプロパンカルボニトリルを得て、それを直接次工程に用いた。
【０２６８】
粗シクロプロパンカルボニトリルを、１０％水酸化ナトリウム水溶液（７．４当量）中、２．５時間かけて還流した。冷却した反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｍ塩酸を用いてｐＨ２まで酸性化した。沈殿した固体をろ過して、シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た。
【０２６９】
一般的方法ＩＩＩ：カルボン酸ブロック
【化８４】
0005420395.tif 000111
【０２７０】
実施例２：１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸
【化８５】
0005420395.tif 000112
【０２７１】
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル
【化８６】
0005420395.tif 000113
アセトニトリル（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を含むメタノール（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（１１．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、５．７８ｇ、５．００ｍｍｏｌ］の溶液を、一酸化炭素雰囲気（５５ＰＳＩ）下で、７５℃（油浴温度）にて１５時間撹拌した。冷却した反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０２７２】
（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール
【化８７】
0005420395.tif 000114
２０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解した粗２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中水素化アルミニウムリチウム（４．１０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、ゆっくり添加した。次いで混合物を室温まで温めた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を０℃まで冷却し、水（４．１ｇ）で処理し、次いで水酸化ナトリウム（１０％水溶液、４．１ｍＬ）で処理した。得られるスラリーをろ過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせたろ液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ、３８ｍｍｏｌ、２段階で７６％）を無色油状物として得た。
【０２７３】
５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール
【化８８】
0005420395.tif 000115
塩化チオニル（４５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ゆっくり添加した。得られる混合物を一晩室温で撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の間に分配させた。分離した水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固して、粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０２７４】
（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル
【化８９】
0005420395.tif 000116
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中、粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）およびシアン化ナトリウム（１．３６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、氷中に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、粗（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（３．３ｇ）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０２７５】
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル
【化９０】
0005420395.tif 000117
水酸化ナトリウム（５０％水溶液、１０ｍＬ）を、７０℃にて、粗（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム（３．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−２−クロロエタン（４．９ｇ、３８ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくり添加した。
【０２７６】
混合物を７０℃にて一晩撹拌し、その後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、粗１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを得て、それを直接次工程に用いた。
【０２７７】
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸
【化９１】
0005420395.tif 000118
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル（最後の工程からの粗物質）を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中、２．５時間還流した。冷却した反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｍ塩酸を用いてｐＨ２まで酸性化した。沈殿した固体をろ過して、１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た（０．１５ｇ、４段階で１．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２４２．０４、実測値２４１．５８（Ｍ＋１）＋；1H NMR (CDCl3) δ 7.14−7.04 (m, 2H), 6.98−6.96 (m, 1H), 1.74−1.64 (m, 2H), 1.26−1.08 (m, 2H)。
【０２７８】
実施例３：２−（２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
【化９２】
0005420395.tif 000119
【０２７９】
（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル
【化９３】
0005420395.tif 000120
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセトニトリル（０．５０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．７８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて、Ｎ２下で滴下した。混合物をゆっくり室温まで温め、一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×７ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５：１）により精製して、（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル（０．２５ｇ、５４％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 9.07 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 6.68−6.70 (m, 2 H), 6.55 (dd, J＝8.0, 2.0 Hz, 1 H), 3.32 (s, 2 H)。
【０２８０】
２−（２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
【化９４】
0005420395.tif 000121
トルエン（４ｍＬ）中、（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメトキシ−プロパン（０．２８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．０１０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、残渣を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０：１）により精製して、２−（２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル（４０ｍｇ、２０％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.68−6.71 (m, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 1.67 (s, 6 H)。
【０２８１】
実施例４：１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化９５】
0005420395.tif 000122
【０２８２】
１−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル
【化９６】
0005420395.tif 000123
ＮａＯＨ（５０ｇ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中、（ｎ−Ｃ４Ｈ９）４ＮＢｒ（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トルエン（７ｍＬ）および（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−アセトニトリル（１４ｇ、４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（３０ｇ、０．２１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃にて５時間撹拌し、その後室温まで冷却した。トルエン（３０ｍＬ）を添加し、有機層を分離させ、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル１０：１）により精製して、１−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（１０ｇ、６６％）を得た。1H NMR (DMSO 300 MHz) δ 7.46−7.30 (m, 10 H), 7.03 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 6.94 (d, J＝2.4 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J＝2.4, 8.4 Hz, 1 H), 5.12 (d, J＝7.5 Hz, 4H), 1.66−1.62 (m, 2 H), 1.42−1.37 (m, 2 H)。
【０２８３】
１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル
【化９７】
0005420395.tif 000124
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、１−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で室温にて４時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（４．５ｇ、９２％）を得た。1H NMR (DMSO 400 MHz) δ 9.06 (br s, 2 H), 6.67−6.71 (m, 2 H), 6.54 (dd, J＝2.4, 8.4 Hz, 1 H), 1.60−1.57 (m, 2 H), 1.30−1.27 (m, 2 H)。
【０２８４】
１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化９８】
0005420395.tif 000125
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中、ＮａＯＨ（２０ｇ、０．５０ｍｏｌ）の溶液に、１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（４．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間加熱還流し、その後室温まで冷却した。混合物をＨＣｌ（０．５Ｎ）でｐＨ３−４まで中和し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４．５ｇの粗物質）を得た。９００ｍｇの粗物質から、５００ｍｇの純粋な１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸を分取ＨＰＬＣにより得た。1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 12.09 (br s, 1 H), 8.75 (br s, 2 H), 6.50−6.67 (m, 3 H), 1.35−1.31 (m, 2 H), 1.01−0.97 (m, 2 H)。
【０２８５】
実施例５：１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）シクロプロパン−カルボン酸
【化９９】
0005420395.tif 000126
【０２８６】
１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１００】
0005420395.tif 000127
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に、トルエン−４−スルホン酸一水和物（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物を２０時間加熱還流した。ＭｅＯＨを真空下で蒸発させて除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５３ｇ、９９％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.25−7.27 (m, 2 H), 6.85 (d, J＝8.8 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 1.58 (q, J＝3.6 Hz, 2 H), 1.15 (q, J＝3.6 Hz, 2 H)。
【０２８７】
１−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１０１】
0005420395.tif 000128
Ａｃ２Ｏ（３００ｍＬ）中、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３０．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（７５ｍＬ）中、ＨＮＯ３（１４．１ｇ、１４６ｍｍｏｌ、６５％）の溶液を０℃にて添加した。反応混合物を０〜５℃で３時間撹拌し、その後飽和ＨＣｌ（２０％）を０℃にて滴下した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３６．０ｇ、９８％）を得て、それを直接次工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.84 (d, J＝2.1 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J＝2.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.05 (d, J＝8.7 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 1.68−1.64 (m, 2 H), 1.22−1.18 (m, 2 H)。
【０２８８】
１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１０２】
0005420395.tif 000129
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、１−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（１２．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を−７０℃にて添加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで−３０℃まで温め、この温度で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を−２０℃にて滴下し、得られた混合物を室温まで温め、その後それをＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１５：１）により精製して、１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８．３ｇ、７８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.5 (s, 1 H), 8.05 (d, J＝2.4 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J＝2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 1.68−1.64 (m, 2 H), 1.20−1.15 (m, 2 H)。
【０２８９】
１−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１０３】
0005420395.tif 000130
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（０．８ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で３５℃にて８時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１：１）により精製して、１−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５．３ｇ、７４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.77 (s, 1 H), 6.64 (d, J＝2.0 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 1.55−1.52 (m, 2 H), 1.15−1.12 (m, 2 H)。
【０２９０】
１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１０４】
0005420395.tif 000131
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、１−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（４．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。混合物をこの温度で２０分間撹拌し、その後水（２０ｍＬ）を０℃にて滴下した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、９１％）を得て、それを直接次工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.66 (s, 1 H), 7.13−7.12 (m, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 1.68−1.65 (m, 2 H), 1.24−1.20 (m, 2 H)。  
【０２９１】
１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１０５】
0005420395.tif 000132
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）を室温にて少しずつ添加した。反応混合物を５０℃にて２０時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空下での蒸発により除去し、その後水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。水層を分離させ、ＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（１．５ｇ、８４％）。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 12.32 (brs, 1 H), 11.59 (brs, 1 H), 7.16 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 7.00 (d, J＝8.0 Hz, 1 H), 1.44−1.41 (m, 2 H), 1.13−1.10 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）２１８．１。
【０２９２】
実施例６：１−（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１０６】
0005420395.tif 000133
【０２９３】
２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド
【化１０７】
0005420395.tif 000134
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＢＢｒ３（１２．２ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を−７８℃にて窒素雰囲気下で滴下した。添加後、混合物を−３０℃まで温め、この温度で５時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、沈殿した固体をろ過により収集し、ジクロロメタンで洗浄して、２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（８．０ｇ）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０２９４】
６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド
【化１０８】
0005420395.tif 000135
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（８．０ｇ）およびＢｒＣｌＣＨ２（２４．８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６２．０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を６０℃にて一晩撹拌し、次いで水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５−２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドを得た（７００ｍｇ、２段階での収率：２４％）。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.19 (s, 1 H), 7.23 (d, J＝5.6, 1 H), 6.63 (d, J＝9.6, 1 H), 6.08 (s, 2 H)。
【０２９５】
（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール
【化１０９】
0005420395.tif 000136
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（７００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（３２０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノールを得（６５０ｍｇ、９２％）、それを直接次工程に用いた。
【０２９６】
５−クロロメチル−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール
【化１１０】
0005420395.tif 000137
（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（６５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）に０℃にて少しずつ添加した。混合物を１時間室温まで温め、その後１時間加熱還流した。過剰のＳＯＣｌ２を、真空下で蒸発させて粗生成物を得て、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ〜７まで塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発して、５−クロロメチル−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソールを得（６４０ｍｇ、９０％）、それを直接次工程に用いた。
【０２９７】
（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル
【化１１１】
0005420395.tif 000138
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、５−クロロメチル−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（６４０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（３４０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃にて１時間撹拌し、次いで水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリルを得た（５３０ｍｇ、７０％）。1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.82 (d, J＝4.8, 1 H), 6.62 (d, J＝5.4, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 3.65 (s, 2 H)。
【０２９８】
１−（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル
【化１１２】
0005420395.tif 000139
フラスコに水（１０ｍＬ）を充填し、次いでＮａＯＨ（１０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を３回で５分間かけて迅速に添加した。混合物を室温まで冷却した。その後、フラスコにトルエン（６ｍＬ）、テトラブチル−アンモニウムブロマイド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（６００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−クロロエタン（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を、５０℃にて一晩激しく撹拌した。冷却したフラスコにさらにトルエン（２０ｍＬ）を充填した。有機層を分離させ、水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で除去して、粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを得た（４００ｍｇ、６０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.73 (d, J＝3.0 Hz, 1 H), 6.61 (d, J＝9.3 Hz, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 1.67−1.62 (m, 2 H), 1.31−1.27 (m, 2 H)。
【０２９９】
１−（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１１３】
0005420395.tif 000140
１−（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル（４００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応物を冷却後、反応混合物に５％ＨＣｌをｐＨ＜５まで添加し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。層を分離させ、合わせた有機層を真空下で蒸発させて、１−（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を得た（３３０ｍｇ、７６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.2 (s, 1 H), 6.87−6.85 (m, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 1.42−1.40 (m, 2 H), 1.14−1.07 (m, 2 H)。
【０３００】
実施例７：１−（ベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１１４】
0005420395.tif 000141
【０３０１】
１−［４−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸
【化１１５】
0005420395.tif 000142
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１５．０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６．７ｇ、１７０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃にて添加した。水素発生の終了後、２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（１６．５ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。反応液を１６０℃て１５時間撹拌した。反応混合物を氷（１００ｇ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、１−［４−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（１０ｇ）を得て、それを精製することなく直接次工程に用いた。
【０３０２】
１−ベンゾフラン−５−イル−シクロプロパンカルボン酸
【化１１６】
0005420395.tif 000143
キシレン（１００ｍＬ）中、１−［４−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（２０ｇ、〜６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＰＡ（２２．２ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。混合物を１時間加熱還流し（１４０℃）、その後室温まで冷却し、ＰＰＡからデカントした。溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（１．５ｇ、５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.25 (br s, 1 H), 7.95 (d, J＝2.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J＝2.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J＝11.6 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J＝2.4, 11.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J＝1.6 Hz, 1 H), 1.47−1.44 (m, 2 H), 1.17−1.14 (m, 2 H)。
【０３０３】
実施例８：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１１７】
0005420395.tif 000144
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、１−（ベンゾフラン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸（３７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（７５ｍｇ、２０％）を室温にて添加した。反応混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で２０℃にて３日間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（１５５ｍｇ、４２％）。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.13 (d, J＝7.5 Hz, 1 H), 6.83 (d, J＝7.8 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 4.55 (t, J＝8.7 Hz, 2 H), 3.18 (t, J＝8.7 Hz, 2 H), 1.56−1.53 (m, 2 H), 1.19−1.15 (m, 2 H)。
【０３０４】
実施例９：１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１１８】
0005420395.tif 000145
【０３０５】
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１１９】
0005420395.tif 000146
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中、メチル １−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシラート（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＳＨ（１６ｍＬ）を氷水浴下で添加した。混合物を０℃にて２０分間撹拌し、その後ＡｌＣｌ３（１９．５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくり添加した。混合物を０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、有機層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（８．９ｇ、９５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20−7.17 (m, 2 H), 6.75−6.72 (m, 2 H), 5.56 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 1.60−1.57 (m, 2 H), 1.17−1.15 (m, 2 H)。
【０３０６】
１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨード−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１２０】
0005420395.tif 000147
ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１５．６ｇ、６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０：１）により精製して、１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨード−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（３．５ｇ、１８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 2 H), 5.71 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 1.59−1.56 (m, 2 H), 1.15−1.12 (m, 2 H)。
【０３０７】
１−［３，５−ジヨード−４−（２−メチル−アリルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１２１】
0005420395.tif 000148
アセトン（２０ｍＬ）中、１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨード−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−メチル−プロペン（１．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃にて一晩撹拌した。固体をろ過により除き、ろ液を真空下で濃縮して、１−［３，５−ジヨード−４−（２−メチル−アリルオキシ）−フェニル］−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステルを得た（３．５ｇ、９７％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 2 H), 5.26 (s, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 1.98 (s, 3H), 1.62−1.58 (m, 2 H), 1.18−1.15 (m, 2 H)。δ
【０３０８】
１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１２２】
0005420395.tif 000149
トルエン（１５ｍＬ）中、１−［３，５−ジヨード−４−（２−メチル−アリルオキシ）−フェニル］−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル（３．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（２．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０：１）により精製して、１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（１．０５ｇ、６２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10−7.07 (m, 2 H), 6.71 (d, J＝8 Hz, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 1.58−1.54 (m, 2 H), 1.34 (s, 6 H), 1.17−1.12 (m, 2 H)。
【０３０９】
１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１２３】
0005420395.tif 000150
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．４０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃にて一晩撹拌した。ＨＣｌ（１０％）をゆっくり添加してｐＨを５に合わせた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（０．３７ｇ、４１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11−7.07 (m, 2 H), 6.71 (d, J＝8 Hz, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 1.66−1.63 (m, 2 H), 1.32 (s, 6 H), 1.26−1.23 (m, 2 H)。
【０３１０】
実施例１０：２−（７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
【化１２４】
0005420395.tif 000151
【０３１１】
３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベンゾエート
【化１２５】
0005420395.tif 000152
水（１０００ｍＬ）中、３，４，５−トリヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（５０ｇ、０．２７ｍｏｌ）およびＮａ２Ｂ４Ｏ７（５０ｇ）の溶液に、Ｍｅ２ＳＯ４（１２０ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（２５％、２００ｍＬ）を室温にて逐次的に添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、その後それを０℃まで冷却した。混合物を、濃Ｈ２ＳＯ４を添加してｐＨ〜２まで酸性化し、次いでろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル ３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベンゾエート（１５．３ｇ、４７％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０３１２】
メチル ７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキシレート
【化１２６】
0005420395.tif 000153
アセトン（５００ｍＬ）中、メチル ３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベンゾエート（１５．３ｇ、０．０７８０ｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２ＢｒＣｌ（３４．４ｇ、０．２７０ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７５．０ｇ、０．５４０ｍｏｌ）を８０℃にて添加した。得られた混合物を４時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、固体のＫ２ＣＯ３をろ過により取り除いた。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、メチル ７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキシレートを得た（１２．６ｇ、８０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 6.05 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H)。
【０３１３】
（７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール
【化１２７】
0005420395.tif 000154
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、メチル ７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキシレート（１４ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．１ｇ、０．０８０ｍｏｌ）を室温にて少しずつ添加した。混合物を、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（３．１ｇ）およびＮａＯＨ（１０％、３．１ｍＬ）で逐次的に処理した。スラリーをろ過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で蒸発させて、（７−メトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノールを得た（７．２ｇ、５２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.96 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H)。
【０３１４】
６−（クロロメチル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
【化１２８】
0005420395.tif 000155
ＳＯＣｌ２（１５０ｍＬ）の溶液に、（７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール（９．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加した。混合物を０．５時間撹拌した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ〜７まで塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、６−（クロロメチル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１０ｇ、９４％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H)。
【０３１５】
２−（７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
【化１２９】
0005420395.tif 000156
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中、６−（クロロメチル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（２．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。混合物を３時間撹拌し、水（５００ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、それをエーテルで洗浄して、２−（７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリルを得た（４．６ｇ、４５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (s, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.65 (s, 2 H)。13C NMR(400 MHz, CDCl3) δ 148.9, 143.4, 134.6, 123.4, 117.3, 107.2, 101.8, 101.3, 56.3, 23.1。
【０３１６】
実施例１１：２−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
【化１３０】
0005420395.tif 000157
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、ｔ−ＢｕＯＫ（２０．２ｇ、０．１６５ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ＴｏｓＭＩＣ（１６．１ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃にて添加した。混合物を１５分間撹拌し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の液滴で処理し、−７８℃にて１．５時間撹拌を継続した。冷却した反応混合物に、メタノール（５０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間加熱還流した。溶媒を除去して、粗生成物を得て、それを水（３００ｍＬ）中に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０：１）により精製して、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−アセトニトリル（５．０ｇ、４８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48−7.33 (m, 5 H), 6.89−6.86 (m, 3 H), 5.17 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 149.6, 148.6, 136.8, 128.8, 128.8, 128.2, 127.5, 127.5, 122.1, 120.9, 118.2, 113.8, 112.2, 71.2, 56.2, 23.3。
【０３１７】
実施例１２：２−（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル）アセトニトリル
【化１３１】
0005420395.tif 000158
【０３１８】
（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）アセトニトリル
【化１３２】
0005420395.tif 000159
ＢＢｒ３（１７ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中、２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル（１２ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃にてＮ２下でゆっくり添加した。反応温度を室温までゆっくり上昇した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで氷および水に注いだ。有機層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリルを得た（９．３ｇ、８５％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 7.02 (d, J＝2.1 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J＝2.1, 8.4 Hz, 1 H), 5.15 (brs, 1H), 3.72 (s, 2 H)。
【０３１９】
２−（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル）アセトニトリル
【化１３３】
0005420395.tif 000160
ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中、（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）アセトニトリル（６．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、７４ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（７．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。固体をろ過により除き、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５０：１）により精製して、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル）−アセトニトリルを得た（５．６ｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48−7.32 (m, 6 H), 6.94 (d, J＝2 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 3.71 (s, 2 H)。
【０３２０】
実施例１３：２−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
【化１３４】
0005420395.tif 000161
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、ｔ−ＢｕＯＫ（２０．２ｇ、０．１６５ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ＴｏｓＭＩＣ（１６．１ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃にて添加した。混合物を１５分間撹拌し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の液滴で処理し、−７８℃にて１．５時間撹拌を継続した。冷却した反応混合物に、メタノール（５０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物の溶媒を除去して、粗生成物を得て、それを水（３００ｍＬ）中に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０：１）により精製して、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）アセトニトリルを得た（５．０ｇ、４８％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48−7.33 (m, 5 H), 6.89−6.86 (m, 3 H), 5.17 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ149.6, 148.6, 136.8, 128.8, 128.8, 128.2, 127.5, 127.5, 122.1, 120.9, 118.2, 113.8, 112.2, 71.2, 56.2, 23.3．
【０３２１】
実施例１４：２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
【化１３５】
0005420395.tif 000162
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、ｔ−ＢｕＯＫ（４．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＴｏｓＭＩＣ（３．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃にて添加した。混合物を１０分間撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−クロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の液滴で処理し、−７８℃にて１．５時間撹拌を継続した。冷却した反応混合物に、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物の溶媒を除去して、粗生成物を得て、それを水（２０ｍＬ）中に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０：１）により精製して、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アセトニトリルを得た（１．５ｇ、８３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J＝2.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J＝2.4, 8.4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.8, 129.8, 127.3, 123.0, 122.7, 117.60, 112.4, 56.2, 22.4。
【０３２２】
実施例１５：２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
【化１３６】
0005420395.tif 000163
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、ｔ−ＢｕＯＫ（２５．３ｇ、０．２０７ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、ＴｏｓＭＩＣ（２０．３ｇ、０．１０４ｍｏｌ）の溶液を−７８℃にて添加した。混合物を１５分間撹拌し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（８．００ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の滴液で処理して、−７８℃にて１．５時間撹拌を継続した。冷却した反応混合物にメタノール（５０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物の溶媒を除去して、粗生成物を得て、それを水（２００ｍＬ）中に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０：１）により精製して、２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトニトリルを得た（５．０ｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02−7.05 (m, 2 H), 6.94 (t, J＝8.4 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.67 (s, 2 H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.3, 147.5, 123.7, 122.5, 117.7, 115.8, 113.8, 56.3, 22.6。
【０３２３】
実施例１６：２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル
【化１３７】
0005420395.tif 000164
【０３２４】
クロロ−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼン
【化１３８】
0005420395.tif 000165
ＣＨ３ＣＮ（７００ｍＬ）中、２−クロロ−５−メチル−フェノール（９３ｇ、０．６５ｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３Ｉ（１１０ｇ、０．７８ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８０ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃にて一晩撹拌した。固体をろ過により除き、ろ液を真空下で蒸発させて、１−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンを得た（９０ｇ、８９％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J＝7.8 Hz, 1 H), 6.74−6.69 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H)。
【０３２５】
４−ブロモメチル−１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼン
【化１３９】
0005420395.tif 000166
ＣＣｌ４（３５０ｍＬ）中、１−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼン（５０ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５７ｇ、０．３２ｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製して、４−ブロモメチル−１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンを得た（６９ｇ、９２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33−7.31 (m, 1 H), 6.95−6.91 (m, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H)。
【０３２６】
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル
【化１４０】
0005420395.tif 000167
Ｃ２Ｈ５ＯＨ（９０％、５００ｍＬ）中、４−ブロモメチル−１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼン（６８．５ｇ、０．２９０ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（２８．５ｇ、０．５８０ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。エタノールを蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ中に溶解した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル３０：１）により精製して、２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリルを得た（２５ｇ、４８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J＝8 Hz, 1 H), 6.88−6.84 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.74 (s, 2 H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.4, 130.8, 129.7, 122.4, 120.7, 117.5, 111.5, 56.2, 23.5。
【０３２７】
実施例１７：１−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸
【化１４１】
0005420395.tif 000168
【０３２８】
１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１４２】
0005420395.tif 000169
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に、トルエン−４−スルホン酸一水和物（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２０時間加熱還流した。ＭｅＯＨを真空下で蒸発させて除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（５３ｇ、９９％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.25−7.27 (m, 2 H), 6.85 (d, J＝8.8 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 1.58 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H)。
【０３２９】
１−（３−クロロメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１４３】
0005420395.tif 000170
ＣＳ２（３００ｍＬ）中、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３０．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）およびＭＯＭＣｌ（２９．１ｇ、３６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（８．３０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を５℃にて添加した。反応混合物を３０℃にて１日加熱し、氷水中に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を真空下で蒸発させて、１−（３−クロロメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３８．０ｇ）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０３３０】
１−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１４４】
0005420395.tif 000171
水（３５０ｍＬ）中、１−（３−クロロメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２０ｇ）の懸濁液に、Ｂｕ４ＮＢｒ（４．０ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（９０ｇ、０．８５ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、６５℃で一晩加熱した。得られた溶液をＨＣｌ水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラム（石油エーテル／酢酸エチル１５：１）により精製して、１−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（８．０ｇ、３９％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.23−7.26 (m, 2 H), 6.83 (d, J＝8.0 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 1.58 (q, J＝3.6 Hz, 2 H), 1.14−1.17 (m, 2 H)。
【０３３１】
１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メトキシ−フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１４５】
0005420395.tif 000172
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、１−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（５．８ｇ、８５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（７．６ｇ、５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラム（石油エーテル／酢酸エチル３０：１）により精製して、１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（６．７ｇ、５６％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44−7.45 (m, 1 H), 7.19 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 1.57−1.60 (m, 2 H), 1.15− 1.18 (m, 2 H), 0.96 (s, 9 H), 0.11 (s, 6 H)。
【０３３２】
１−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１４６】
0005420395.tif 000173
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中、１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（６．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて添加した。反応混合物を、４０℃で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で蒸発させて除去した。ＡｃＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５．３ｇ）を得た。
【０３３３】
実施例１８：２−（７−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
【化１４７】
0005420395.tif 000174
【０３３４】
３−クロロ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド
【化１４８】
0005420395.tif 000175
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＢｒ３（２６．７ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を−４０℃にてＮ２下で滴下した。添加後、混合物をこの温度で５時間撹拌し、その後、氷水中に注いだ。沈殿した固体をろ過し、石油エーテルで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させて、３−クロロ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（９．８ｇ、８９％）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０３３５】
７−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド
【化１４９】
0005420395.tif 000176
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、３−クロロ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（８．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびＢｒＣｌＣＨ２（２３．９ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃にて一晩撹拌し、その後、水中に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドを得た（６．０ｇ、７０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1 H), 7.42 (d, J＝0.4 Hz, 1 H), 7.26 (d, J＝3.6 Hz, 1 H), 6.15 (s, 2 H)。
【０３３６】
（７−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール
【化１５０】
0005420395.tif 000177
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、７−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（６．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２．５ｇ、６４ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注いだ。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（７−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノールを得て、それを直接次工程に用いた。
【０３３７】
４−クロロ−６−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
【化１５１】
0005420395.tif 000178
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（７−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）メタノール（５．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（５．０ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、その後、氷水中に注いだ。有機層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた抽出物を水およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、４−クロロ−６−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを得て、それを直接次工程に用いた。
【０３３８】
２−（７−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
【化１５２】
0005420395.tif 000179
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、４−クロロ−６−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（６．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃にて１時間撹拌し、その後、水中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２−（７−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリルを得た（３．４ｇ、５８％）。1H NMR δ 6.81 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.07 (s, 2 H), 3.64 (s, 2 H)。13 C−NMR δ 149.2, 144.3, 124.4, 122.0, 117.4, 114.3, 107.0, 102.3, 23.1。
【０３３９】
実施例１９：１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１５３】
0005420395.tif 000180
【０３４０】
１−ベンゾオキサゾール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１５４】
0005420395.tif 000181
ＤＭＦ中、１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（５．３０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３ｇ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−ベンゾオキサゾール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３．１ｇ）を得て、それを直接次工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.09 (s, 1), 7.75 (d, J＝1.2 Hz, 1 H), 7.53−7.51 (m, 1 H), 7.42−7.40 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 1.69−1.67 (m, 2 H), 1.27−1.24 (m, 2 H)。
【０３４１】
１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１５５】
0005420395.tif 000182
ＥｔＳＨ（３０ｍＬ）中、１−ベンゾオキサゾール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．９ｇ）の溶液に、ＡｌＣｌ３（５．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加した。反応混合物を、室温にて１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を０℃にて滴下した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１：２）により精製して、１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（２８０ｍｇ、２段階で１１％）を得た。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 12.25 (brs, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.70−7.64 (m, 2 H), 7.40 (dd, J＝1.6, 8.4 Hz, 1 H), 1.49−1.46 (m, 2 H), 1.21−1.18 (m, 2 H)。MS (ESI) m/e (M+H+) 204.4。
【０３４２】
実施例２０：２−（７−フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
0005420395.tif 000183
【０３４３】
３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド
【化１５６】
0005420395.tif 000184
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．３５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＢｒ３（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を−７８℃にてＮ２下で滴下した。添加後、混合物を−３０℃まで温め、それをこの温度で５時間撹拌した。反応混合物を、氷水中に注いだ。沈殿した固体をろ過により集め、ジクロロメタンで洗浄して、３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．１ｇ、８９％）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０３４４】
７−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド
【化１５７】
0005420395.tif 000185
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＢｒＣｌＣＨ２（４．９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．６ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃にて一晩撹拌し、その後、水中に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、７−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドを得た（０．８０ｇ、４９％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.78 (d, J＝0.9 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J＝1.5, 9.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J＝1.2 Hz, 1 H), 6.16 (s, 2 H)。
【０３４５】
（７−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール
【化１５８】
0005420395.tif 000186
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、７−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（０．８０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．３６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、その後濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、（７−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（０．８０ｇ、９８％）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０３４６】
６−クロロメチル−４−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール
【化１５９】
0005420395.tif 000187
ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）に、（７−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（０．８０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加した。混合物を１時間かけて室温まで温め、その後１時間加熱還流した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ〜７まで塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、６−クロロメチル−４−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．８０ｇ、９２％）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０３４７】
２−（７−フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
【化１６０】
0005420395.tif 000188
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、６−クロロメチル−４−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．８０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（４１７ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で１時間撹拌し、その後、水中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、２−（７−フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリルを得た（５３０ｍｇ、７０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68−6.64 (m, 2 H), 6.05 (s, 2 H), 3.65 (s, 2 H)。13 C−NMR δ 151.1, 146.2, 134.1, 124.2, 117.5, 110.4, 104.8, 102.8, 23.3。
【０３４８】
実施例２１：１−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１６１】
0005420395.tif 000189
【０３４９】
メチル １−フェニルシクロプロパンカルボキシレート]
【化１６２】
0005420395.tif 000190
ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）中、１−フェニルシクロプロパンカルボン酸（２５ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（３ｇ、０．１ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃ中に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル １−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（２６ｇ、９６％）を得て、それを直接次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37−7.26 (m, 5 H), 3.63 (s, 3 H), 1.63−1.60 (m, 2 H), 1.22−1.19 (m, 2 H)。
【０３５０】
メチル １−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１６３】
0005420395.tif 000191
Ｈ２ＳＯ４／ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ／４０ｍＬ）中、１−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（２０．６２ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、ＫＮＯ３（１２．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加した。混合物を０℃にて０．５時間撹拌した。氷水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、メチル １−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（２１ｇ、６８％）を得て、それを直接次工程に用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (dd, J＝2.1, 6.9 Hz, 2 H), 7.51 (dd, J＝2.1, 6.9 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 1.72−1.69 (m, 2 H), 1.25−1.22 (m, 2 H)。
【０３５１】
メチル １−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１６４】
0005420395.tif 000192
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中、メチル １−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（２０ｇ、０．０９ｍｏｌ）の溶液に、Ｎｉ（２ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で室温にて一晩撹拌した。触媒をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、メチル １−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボキシレートを得た（１１．３８ｇ、６６％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J＝8.1 Hz, 2 H), 6.86 (d, J＝7.8 Hz, 2 H), 4.31 (br, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 1.55−1.50 (m, 2 H), 1.30−1.12 (m, 2 H)。
【０３５２】
メチル １−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１６５】
0005420395.tif 000193
アセトニトリル（２００ｍＬ）中、メチル １−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１０．３８ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（９．３ｇ、０．０５ｍｏｌ）を室温にて添加した。混合物を一晩撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加した。有機相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ×３）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、メチル １−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１０．６ｇ、７８％）を得て、それを直接次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J＝2.0 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J＝1.6, 8.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 1.56−1.54 (m, 2 H), 1.14−1.11(m, 2 H)。
【０３５３】
メチル １−（４−アミノ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１６６】
0005420395.tif 000194
Ｅｔ３Ｎ（１００ｍＬ）中、メチル １−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（８ｇ、０．０３ｍｏｌ）の脱気溶液に、エチニル−トリメチル−シラン（３０ｇ、０．３ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５％ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５％ｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を７０℃にて一晩還流した。不溶性固体をろ過により除き、ＥｔＯＡｃで洗浄した（１００ｍＬ×３）。ろ液を減圧下で蒸発させて残渣を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製して、メチル １−（４−アミノ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレートを得た（４．８ｇ、５６％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1 H), 7.10 (dd, J＝2.1, 8.4 Hz, 1 H), 6.64 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 1.55−1.51 (m, 2 H), 1.12−1.09 (m, 2 H), 0.24 (s, 9 H)。
【０３５４】
メチル １−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１６７】
0005420395.tif 000195
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、メチル １−（４−アミノ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（４．６９ｇ、０．０２ｍｏｌ）の脱気溶液に、ＣｕＩ（１．５ｇ、０．００８ｍｏｌ）をＮ２下で室温にて添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。不溶性固体をろ過により除き、ＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×３）。ろ液を減圧下で蒸発させて残渣を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製して、メチル １−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレートを得た（２．２ｇ、５１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1 H), 7.33 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 7.23−7.18 (m, 2 H), 6.52−6.51 (m, 1 H) 3.62 (s, 3 H), 1.65−1.62 (m, 2 H), 1.29−1.23(m, 2 H)。
【０３５５】
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１６８】
0005420395.tif 000196
ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、メチル １−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート（１．７４ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．７ｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で３時間加熱した。水を添加し、混合物を濃ＨＣｌでｐＨ〜３まで酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（１．４ｇ、８７％）。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 7.43 (s, 1 H), 7.30−7.26 (m, 2 H), 7.04 (dd, J＝1.5, 8.4 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 1.45−1.41 (m, 2 H), 1.14−1.10 (m, 2 H)。
【０３５６】
実施例２２：１−（４−オキソクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１６９】
0005420395.tif 000197
【０３５７】
１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１７０】
0005420395.tif 000198
アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍＬ）中、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（７．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ（４２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１１０℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、得られた混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０：１）により精製して、１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（６．３ｇ、５４％）および未反応の出発物質（３．０ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J＝8.7 Hz, 2 H), 6.84 (d, J＝8.7 Hz, 2 H), 4.20 (t, J＝6.6 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 2.69 (t, J＝6.6 Hz, 2 H), 1.59−1.56 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 1.17−1.42 (m, 2 H)。
【０３５８】
１−［４−（２−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１７１】
0005420395.tif 000199
ＨＣｌ（２０％、２００ｍＬ）中、１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（６．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、得られた混合物をろ過した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−［４−（２−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（５．０ｇ、９６％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.23−7.19 (m, 2 H), 6.85−6.81 (m, 2 H), 4.13 (t, J＝6.0 Hz, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 2.66 (t, J＝6.0 Hz, 2 H), 1.43−1.39 (m, 2 H), 1.14−1.10 (m, 2 H)。
【０３５９】
１−（４−オキソクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１７２】
0005420395.tif 000200
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、１−［４−（２−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦを０℃にて添加した。混合物を０〜５℃にて１時間撹拌し、その後真空下蒸発させた。得られた混合物にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を０℃にて添加し、撹拌を０〜５℃にて１時間継続した。反応を水でゆっくりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０：１−２：１）により精製して、１−（４−オキソクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸（８３０ｍｇ、１９％）およびメチル １−（４−オキソクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボキシレート（１．８ｇ、３８％）を得た。１−（４−オキソクロマン−６−イル）シクロプロパン−カルボン酸：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.33 (br s, 1 H), 7.62 (d, J＝2.0 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J＝2.4, 8.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 4.50 (t, J＝6.4 Hz, 2 H), 2.75 (t, J＝6.4 Hz, 2 H), 1.44−1.38 (m, 2 H), 1.10−1.07 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）２３１．４。１−（４−オキソクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボキシレート：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J＝2.4 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J＝2.4, 8.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 4.55−4.52 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 2.80 (t, J＝6.4 Hz, 2 H), 1.62−1.56 (m, 2 H), 1.18−1.15 (m, 2H)。
【０３６０】
実施例２３：１−（４−ヒドロキシ−４−メトキシクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１７３】
0005420395.tif 000201
【０３６１】
１−（４−ヒドロキシ−４−メトキシクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、メチル １−（４−オキソクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボキシレート（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．７０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＭｅＯＨを真空下で蒸発させて除去した。水およびＥｔ２Ｏを残渣に添加して、水層を分離させ、ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（４−ヒドロキシ−４−メトキシクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（４８０ｍｇ、４４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.16 (s, 1 H), 7.73 (d, J＝2.0 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 3.83−3.80 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.28−3.25 (m, 2 H), 1.71−1.68 (m, 2 H), 1.25−1.22 (m, 2H)。MS (ESI) m/z (M+H+) 263.1。
【０３６２】
実施例２４：１−（４−ヒドロキシ−４−メトキシクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１７４】
0005420395.tif 000202
【０３６３】
１−クロマン−６−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１７５】
0005420395.tif 000203
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に、ＮａＢＨ４（０．７０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を０℃にてＮ２雰囲気下で少しずつ添加した。５分間撹拌後、１−（４−オキソ−クロマン−６−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を１５℃にて添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、その後、水でゆっくりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−クロマン−６−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、９２％）を得て、それを直接次工程に用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07−7.00 (m, 2 H), 6.73 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 4.17 (t, J＝5.1 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 2.79−2.75 (m, 2 H), 2.05−1.96 (m, 2 H), 1.57−1.54 (m, 2 H), 1.16−1.13 (m, 2H)。 
【０３６４】
１−（４−ヒドロキシ−４−メトキシクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１７６】
0005420395.tif 000204
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、１−クロマン−６−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＭｅＯＨを真空下で蒸発させて除去した。水およびＥｔ２Ｏを添加し、水層を分離させ、ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（４−ヒドロキシ−４−メトキシクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（１．０ｇ、７６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (br s, 1 H), 6.95 (d, J＝2.4 Hz, 2 H), 6.61−6.59 (m, 1 H), 4.09−4.06 (m, 2 H), 2.70−2.67 (m, 2 H), 1.88−1.86 (m, 2 H), 1.37−1.35 (m, 2 H), 1.04−1.01 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）２１７．４。
【０３６５】
実施例２５：１−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１７７】
0005420395.tif 000205
【０３６６】
１−（３−アセチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１７８】
0005420395.tif 000206
ＣＳ２（５００ｍＬ）中、ＡｌＣｌ３（５８ｇ、４４０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化アセチル（７．４ｇ、９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５分間攪拌後、メチル １−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１５ｇ、７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２時間加熱還流し、その後氷水を混合物に室温にて慎重に添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１−（３−アセチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１５ｇ、８１％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.28 (s, 1 H), 7.67 (d, J＝2.0 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1 H), 6.94 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 1.65−1.62 (m, 2 H), 1.18−1.16(m, 2 H)。
【０３６７】
１−［４−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１７９】
0005420395.tif 000207
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中、１−（３−アセチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１４．６ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（９．００ｇ、１２９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１１．６ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を一晩加熱還流した。真空下でＥｔＯＨを除去後、水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−［４−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１４．５ｇ、９８％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.09 (s, 1 H), 7.39 (d, J＝2.0 Hz, 1 H), 7.23 (d, J＝2.0 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.91 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 1.62−1.59 (m, 2 H), 1.18−1.15 (m, 2 H)。
【０３６８】
（Ｅ）−メチル １−（３−（１−（アセトキシイミノ）エチル）−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１８０】
0005420395.tif 000208
Ａｃ２Ｏ（２５０ｍＬ）中、１−［４−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で４時間加熱した。Ａｃ２Ｏを真空下で蒸発させて除去し、その後、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、（Ｅ）−メチル １−（３−（１−（アセトキシイミノ）エチル）−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１０．５ｇ、９９％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０３６９】
メチル １−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１８１】
0005420395.tif 000209
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中、（Ｅ）−メチル １−（３−（１−（アセトキシイミノ）エチル）−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１０．５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（３１．３ｇ、３９６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２５℃で１０時間加熱した。冷却した反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５０：１）により精製して、メチル １−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレートを得た（７．５ｇ、８２％）。1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.58−7.54 (m, 2 H), 7.48 (dd, J＝1.5, 8.1 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 1.71−1.68 (m, 2 H), 1.27−1.23 (m, 2 H)。
【０３７０】
１−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１８２】
0005420395.tif 000210
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、メチル １−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．８０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を室温にて少しずつ添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、その後、ＭｅＯＨを真空下で蒸発させて除去した。水およびＥｔ２Ｏを添加し、水相を分離させ、ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（４５５ｍｇ、３２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.40 (br s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.60−7.57 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 1.52−1.48 (m, 2 H), 1.23−1.19 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）２１８．１。
【０３７１】
実施例２６：１−（スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロブタン］−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１８３】
0005420395.tif 000211
【０３７２】
１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１８４】
0005420395.tif 000212
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（４．５ｇ）の溶液に、ＴｓＯＨ（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を５０℃にて一晩継続し、その後、混合物を室温まで冷却した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル３：１）により精製して、１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（２．１ｇ）。1H NMR (DMSO 300 MHz) δ 8.81 (brs, 2 H), 6.66 (d, J＝2.1 Hz, 1 H), 6.61 (d, J＝8.1 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J＝2.1, 8.1 Hz, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 1.38−1.35 (m, 2 H), 1.07−1.03 (m, 2 H)。
【０３７３】
メチル １−（スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロブタン］−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１８５】
0005420395.tif 000213
トルエン（３０ｍＬ）中、１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（０．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、その後、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１５：１）により精製して、メチル １−（スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロブタン］−５−イル）シクロプロパンカルボキシレートを得た（０．６ｇ、５０％）。1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 6.78−6.65 (m, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 2.64−2.58 (m, 4 H), 1.89−1.78 (m, 2 H), 1.56−1.54 (m, 2 H), 1.53−1.12(m, 2 H)。
【０３７４】
１−（スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロブタン］−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１８６】
0005420395.tif 000214
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）中、メチル １−（スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロブタン］−５−イル）シクロ−プロパンカルボキシレート（０．６０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（０．３０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２４時間撹拌した。ＨＣｌ（０．５Ｎ）を０℃にてｐＨ２−３まで混合物にゆっくり添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、石油エーテルで洗浄して、１−（スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，１’−シクロブタン］−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（３３０ｍｇ、５９％）。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78−6.65 (m, 3 H), 2.65−2.58 (m, 4 H), 1.86−1.78 (m, 2 H), 1.63−1.60 (m, 2 H), 1.26−1.19 (m, 2 H)。
【０３７５】
実施例２７：２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトニトリル
【化１８７】
0005420395.tif 000215
【０３７６】
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸エチルエステル
【化１８８】
0005420395.tif 000216
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中、Ｃｓ２ＣＯ３（２７０ｇ、１．４９ｍｏｌ）の懸濁液に、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル（５４．６ｇ、０．３ｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（５４．３ｇ、０．２９ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌し、その後氷−水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機相を水（２００ｍＬ×３）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル５０：１）により精製して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸エチルエステルを得た（１８ｇ、２９％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (dd, J＝1.8, 7.2 Hz, 2 H), 6.84−6.87 (m, 1 H), 4.22−4.34 (m, 6 H), 1.35 (t, J＝7.2 Hz, 3 H)。
【０３７７】
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノール
【化１８９】
0005420395.tif 000217
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（２．８ｇ、７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にてＮ２下で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水（２．８ｍＬ）およびＮａＯＨ（１０％、２８ｍＬ）を冷却しながらゆっくり添加してクエンチした。沈殿した固体をろ過により取り除き、ろ液を蒸発乾固して、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノールを得た（１０．６ｇ）。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 6.73−6.78 (m, 3 H), 5.02 (t, J＝5.7 Hz, 1 H), 4.34 (d, J＝6.0 Hz, 2 H), 4.17−4.20 (m, 4 H)。
【０３７８】
６−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
【化１９０】
0005420395.tif 000218
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メタノール（１０．６ｇ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、その後、氷−水中に注いだ。有機相を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて濃縮し、６−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１２ｇ、２段階で８８％）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０３７９】
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトニトリル
【化１９１】
0005420395.tif 000219
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中、６−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１２．５ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（４．３０ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、その後ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×４）。合わせた有機相を水（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル５０：１）により精製して、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトニトリルを黄色油状物として得た（１０．２ｇ、８６％）。1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.78−6.86 (m, 3 H), 4.25 (s, 4 H), 3.63 (s, 2 H)。
【０３８０】
下記の表２は、市販されているか、または上記の３方法のうち１方法で製造される、カルボン酸ブロックのリストを含む：
【表２７】
0005420395.tif 000220
【表２８】
0005420395.tif 000221
【０３８１】
【表２９】
0005420395.tif 000222
【表３０】
0005420395.tif 000223
【０３８２】
【表３１】
0005420395.tif 000224
【表３２】
0005420395.tif 000225
【０３８３】
【表３３】
0005420395.tif 000226
【表３４】
0005420395.tif 000227
【０３８４】
【表３５】
0005420395.tif 000228
【表３６】
0005420395.tif 000229
【０３８５】
特定の方法：アミノインドールブロックの合成
実施例２８：３−メチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化１９２】
0005420395.tif 000230
【０３８６】
３−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩
【化１９３】
0005420395.tif 000231
３−ニトロ−フェニルアミン（２７．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）および３７％ＨＣｌ（４０ｍＬ）の混合物中に溶解した。Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中、ＮａＮＯ２（１３．８ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液を混合物に０℃にて添加し、その後、３７％ＨＣｌ（１００ｍＬ）中、ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ（１３５．５ｇ、０．６ｍｏｌ）の溶液をその温度で添加した。０℃で０．５時間撹拌後、不溶性物質をろ過により単離し、水で洗浄して、塩酸（３−ニトロフェニル）ヒドラジンを得た（２７．６ｇ、７３％）。
【０３８７】
Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−Ｎ’−プロピリデン−ヒドラジン
【化１９４】
0005420395.tif 000232
水酸化ナトリウム溶液（１０％、１５ｍＬ）を、エタノール（２０ｍＬ）中、塩酸（３−ニトロフェニル）ヒドラジン（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にｐＨ６までゆっくり添加した。酢酸（５ｍＬ）を混合物に添加し、次いでプロピオンアルデヒド（０．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間室温で撹拌後、混合物を氷水中に注ぎ、得られた沈殿をろ過により単離し、水で洗浄して、空気乾燥させて、（Ｅ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−プロピリデンヒドラジンを得て、それを直接次工程に用いた。
【０３８８】
３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール３および３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化１９５】
0005420395.tif 000233
８５％Ｈ３ＰＯ４（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中に溶解した（Ｅ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−プロピリデンヒドラジンの混合物を、９０−１００℃で２時間加熱した。冷却後、トルエンを減圧下で除去した。得られた油状物を１０％ＮａＯＨを用いてｐＨ８まで塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機相を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールおよび３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール［総量１．５ｇ、８６％、塩酸（３−ニトロフェニル）ヒドラジンから２段階］の混合物を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０３８９】
３−メチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化１９６】
0005420395.tif 000234
エタノール（３０ｍＬ）中、上記工程からの粗混合物（３ｇ、１７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ）を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で室温にて一晩撹拌した。Ｐｄ−Ｃをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。固体残渣をカラムにより精製して、３−メチル−１Ｈ−インドール−６−アミンを得た（０．６ｇ、２４％）。1H NMR (CDCl3) δ 7.59 (br s. 1H), 7.34 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.57 (m, 1H), 3.57 (brs, 2H), 2.28 (s, 3H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）１４７．２。
【０３９０】
実施例２９：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化１９７】
0005420395.tif 000235
【０３９１】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化１９８】
0005420395.tif 000236
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、５−ニトロ−１Ｈ−インドール（６．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（２４ｇ、０．１８ｍｏｌ）の混合物に、０℃にて、２−ブロモ−２−メチル−プロパン（８．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）を滴下した。１５℃にて一晩撹拌後、混合物を氷（１００ｍＬ）中に注いだ。沈殿した塩をろ過により除き、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（２．５ｇ、３１％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (d, J＝1.6 Hz, 1 H), 8.31 (brs, 1 H), 8.05 (dd, J＝2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 6.42 (d, J＝1.6 Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H)。
【０３９２】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化１９９】
0005420395.tif 000237
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（０．２ｇ）をＮ２保護下で添加した。混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で１５℃にて１時間撹拌した。触媒をろ過により除き、ろ液を真空下で乾燥して濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た（０．４３ｇ、１９％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.72 (br.s, 1 H), 7.11 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, J＝2.0 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1 H), 6.09 (d, J＝1.6 Hz, 1 H), 1.37 (s, 9 H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）１８９．１。
【０３９３】
実施例３０：２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２００】
0005420395.tif 000238
【０３９４】
２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリン
【化２０１】
0005420395.tif 000239
ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）およびクロロホルム（２５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−ニトロアニリン（６．５ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｒ２（２．１５ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後、氷水に注いだ。混合物を、冷却しながらＮａＯＨ水溶液（１０％）を用いてｐＨ〜８．０−９．０まで塩基性化し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相を水（８０ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリンを得た（９ｇ、９０％）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.26 (d, J＝8.0, Hz, 1H), 7.07 (brs, 2H), 6.62 (d, J＝9.6 Hz, 1H)。
【０３９５】
２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−フルオロ−４−ニトロアニリン
【化２０２】
0005420395.tif 000240
トルエン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中、２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリン（９．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−ブト−１−イン（９．９５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で４時間加熱した。水相を分離させ、有機相を水（８０ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥濃縮した。残渣をエーテルで再結晶して、２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−フルオロ−４−ニトロアニリンを得た（４．２ｇ、４６％）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.84 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.84 (brs, 2H), 6.54 (d, J＝14.4 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H)。
【０３９６】
Ｎ−（２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブチルアミド
【化２０３】
0005420395.tif 000241
ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１０．３ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ）中、２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−フルオロ−４−ニトロアニリン（４．２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ブチリル（１．９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後水に注いだ。水層を分離させ、有機相を水（５０ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥濃縮した。残渣をエーテルで洗浄して、Ｎ−（２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブチルアミド（３．５ｇ、６７％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０３９７】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化２０４】
0005420395.tif 000242
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、Ｎ−（２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブチルアミド（３．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（４．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。混合物を水中に注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ×３）。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０：１）により精製して、化合物 ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（１．５ｇ、６５％）。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J＝11.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J＝1.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)。
【０３９８】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２０５】
0005420395.tif 000243
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）およびＮｉ（０．５ｇ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気（１ａｔｍ）下で室温にて３時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を減圧下で乾燥濃縮した。残渣をエーテル中で再結晶して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た（５２０ｍｇ、３８％）。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.46 (brs, 1H), 6.90 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.37 (brs, 2H), 1.29 (s, 9H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２０６．６。
【０３９９】
６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化２０６】
0005420395.tif 000244
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブチルアミド（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（０．３７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２時間加熱した。混合物を水に注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（１００ｍｇ、２１％）。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.35 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)。
【０４００】
６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２０７】
0005420395.tif 000245
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（０．５ｇ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気（１ａｔｍ）下で室温にて２．５時間撹拌した。触媒をろ過により除き、ろ液を減圧下で乾燥濃縮した。残渣をエーテル中で再結晶して、６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た（３０ｍｇ、３２％）。1H−NMR (300 MHz, MeOD) 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.94 (d, J＝0.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.36 (s, 9H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２０５．０。
【０４０１】
実施例３１：１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２０８】
0005420395.tif 000246
【０４０２】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロアニリン
【化２０９】
0005420395.tif 000247
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（７ｍＬ×３）。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で乾燥濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル３０：１）により精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロアニリンを得た（１ｇ、７３％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03−8.00 (m, 2H), 6.61−6.57 (m, 2H), 4.67 (brs, 1H), 1.42 (s, 9H)。
【０４０３】
（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン
【化２１０】
0005420395.tif 000248
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロアニリン（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１５℃にてＢｒ２（０．８６ｇ、５４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を３０℃にて３０分間撹拌し、その後ろ過した。ろ過ケーキをＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ８−９まで塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル−アミンを得た（０．６ｇ、４３％）。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.37 (dd, J＝2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J＝2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 5.19 (brs, 1H), 1.48 (s, 9H)。
【０４０４】
ｔｅｒｔ−ブチル−（４−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−アミン
【化２１１】
0005420395.tif 000249
Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）中、（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン（０．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびエチニル−トリメチル−シラン（０．３２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＮ２保護下で逐次的に添加した。反応混合物を、７０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で乾燥濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（４−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−アミンを得た（１００ｍｇ、１６％）。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20 (d, J＝2.4, Hz, 1H), 8.04 (dd, J＝2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J＝9.6 Hz, 1H), 5.62 (brs, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.28 (s, 9H)。
【０４０５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化２１２】
0005420395.tif 000250
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル−（４−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−アミン（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下でＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で一晩撹拌した。この段階で、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をろ過し、ろ液を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（７ｍｇ、９３％）。1H−NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.57 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J＝2.4, 9.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J＝9.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J＝3.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J＝3.3 Hz, 1H), 1.76 (s, 9H)。
【０４０６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２１３】
0005420395.tif 000251
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（６．５ｇ、０．０３０ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下でラネーニッケル（０．６５ｇ、１０％）を添加した。混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で３０℃にて１時間撹拌した。触媒をろ過により除き、ろ液を真空下で乾燥濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：２）により精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た（２．５ｇ、４５％）。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.44 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J＝3.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J＝2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 1.67 (s, 9H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）１８９．２。
【０４０７】
実施例３２：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２１４】
0005420395.tif 000252
【０４０８】
（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン
【化２１５】
0005420395.tif 000253
ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中、メチル−（４−ニトロ−フェニル）−アミン（１５．２ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（１６．０ｇ、０．１ｍｏｌ）を５℃にて滴下した。混合物を１０℃で１時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン（２３．０ｇ、９９％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.37 (d, J＝2.4 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J＝2.4, 9.0 Hz, 1 H), 6.58 (d, J＝9.0 Hz, 1 H), 5.17 (brs, 1 H), 3.01 (d, J＝5.4 Hz, 3 H)。
【０４０９】
［２−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−４−ニトロ−フェニル］−メチル−アミン
【化２１６】
0005420395.tif 000254
トルエン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中、（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン（２２．５ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１９．７ｇ、１９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチル−ブト−１−イン（１６．０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）をＮ２保護下で逐次的に添加した。混合物を７０℃で３時間加熱し、その後、室温まで冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、［２−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−４−ニトロ−フェニル］−メチル−アミン（２０．１ｇ、９４％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J＝2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 5.30 (brs, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)．
【０４１０】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化２１７】
0005420395.tif 000255
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、［２−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−４−ニトロ−フェニル］−メチル−アミン（５．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２３．９ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させて除去し、残渣を塩水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、９９％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.47 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J＝2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.26−7.28 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
【０４１１】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２１８】
0005420395.tif 000256
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（０．３ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で室温にて一晩撹拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。粗残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ／ＥｔＯＡｃ２０：１）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た（１．７ｇ、６６％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.89−6.9 (m, 1H), 6.66 (dd, J＝2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J＝0.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.40 (brs, 2H), 1.45 (s, 9H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）２０３．１。
【０４１２】
実施例３３：２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２１９】
0005420395.tif 000257
【０４１３】
２−ブロモ−４−ニトロアニリン
【化２２０】
0005420395.tif 000258
ＨＯＡｃ（１５０ｍＬ）中、４−ニトロ−アニリン（２５ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に、液体Ｂｒ２（３０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を室温にて滴下した。混合物を２時間撹拌した。固体をろ過により集め、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２−ブロモ−４−ニトロアニリン（３０ｇ、８０％）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０４１４】
２−（シクロプロピルエチニル）−４−ニトロアニリン
【化２２１】
0005420395.tif 000259
トリエチルアミン（２０ｍＬ）中、２−ブロモ−４−ニトロアニリン（２．１７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、エチニル−シクロプロパン（１ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の脱酸素化溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を、７０℃で加熱し、２４時間撹拌した。固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×３）。ろ液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、２−（シクロプロピルエチニル）−４−ニトロアニリンを得た（４７０ｍｇ、２３％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J＝2.7, 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 4.81 (brs, 2H), 1.55−1.46 (m, 1H), 0.98−0.90 (m, 2H), 0.89−0.84 (m, 2H)。
【０４１５】
Ｎ−（２−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−４−ニトロブチルアミド
【化２２２】
0005420395.tif 000260
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中、２−（シクロプロピルエチニル）−４−ニトロアニリン（３．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．４７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ブチリル（２．５４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。得られた混合物を氷水に注いだ。有機相を分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、Ｎ−（２−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−４−ニトロブチルアミドを得た（３．３ｇ、７６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.18 (brs, 1H), 8.13 (dd, J＝2.4, 9.2 Hz, 1H), 2.46 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 1.83−1.76 (m, 2H), 1.59−1.53 (m, 1H), 1.06 (t, J＝7.2 Hz, 3H), 1.03−1.01 (m, 2H), 0.91−0.87 (m, 2H)。
【０４１６】
２−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化２２３】
0005420395.tif 000261
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、Ｎ−（２−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−４−ニトロブチルアミド（３．３ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（９．５ｇ、０．０４ｍｏｌ）の混合物を、２４時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却して、氷水中に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、２−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（１．３ｇ、６４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.40 (brs, 1H), 8.03 (dd, J＝2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J＝0.8 Hz, 1H), 2.02−1.96 (m, 1H) 1.07−1.02 (m, 2H), 0.85−0.81(m, 2H)。
【０４１７】
２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２２４】
0005420395.tif 000262
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、２−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（０．３ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で室温にて一晩撹拌した。触媒をセライトパッドを通してろ過により除去し、ろ液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た（５１０ｍｇ、５６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.33 (brs, 2H), 1.91−1.87 (m, 1H), 0.90−0.85(m, 2H), 0.70−0.66 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）１７３．２。
【０４１８】
実施例３４：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２２５】
0005420395.tif 000263
【０４１９】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化２２６】
0005420395.tif 000264
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、５−ニトロ−１Ｈ−インドール（６ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（２４ｇ、０．１８ｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモ−２−メチル−プロパン（８．１ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。１５℃で一晩撹拌後、反応混合物を氷（１００ｍＬ）中に注いだ。沈殿した塩をろ過により除き、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０：１）により精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（２．５ｇ、３１％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H), 8.05 (dd, J＝2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)。
【０４２０】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２２７】
0005420395.tif 000265
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下でラネーニッケル（０．２ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で１５℃にて１時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を真空下で乾燥濃縮した。残渣を分取ＨＬＰＣにより精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た（０．４３ｇ、１９％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.72 (brs, 1H), 7.11 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）１８９．１。
【０４２１】
実施例３５：２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２２８】
0005420395.tif 000266
【０４２２】
２−ブロモ−４−ニトロアニリン
【化２２９】
0005420395.tif 000267
ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中、４−ニトロアニリン（５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液に、液体Ｂｒ２（６０ｇ、０．３８ｍｏｌ）を５℃にて滴下した。混合物をその温度で３０分間撹拌した。不溶性固体をろ過により集め、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に注いだ。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ７まで塩基性化した。有機相を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２−ブロモ−４−ニトロアニリン（５６ｇ、７２％）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０４２３】
４−ニトロ−２−（フェニルエチニル）アニリン
【化２３０】
0005420395.tif 000268
トリエチルアミン（２０ｍＬ）中、２−ブロモ−４−ニトロアニリン（２．１７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、エチニル−ベンゼン（１．５３ｇ、０．０１５ｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の脱酸素化溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を７０℃で加熱し、２４時間撹拌した。固体をろ過により除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。ろ液を減圧下で蒸発させて、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、４−ニトロ−２−（フェニルエチニル）アニリンを得た（３４０ｍｇ、１４％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37−8.29 (m, 1H), 8.08−8.00 (m, 1H), 7.56−7.51 (m, 2H), 7.41−7.37 (m, 3H), 6.72 (m, 1H), 4.95 (brs, 2H)。
【０４２４】
Ｎ−（２−（フェニルエチニル）フェニル）−４−ニトロブチルアミド
【化２３１】
0005420395.tif 000269
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、４−ニトロ−２−（フェニルエチニル）アニリン（１７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１．１ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、塩化ブチリル（１１．５ｇ、０．１ｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。得られた混合物を氷水に注いだ。有機相を分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、−（２−（フェニルエチニル）フェニル）−４−ニトロブチルアミドを得た（１２ｇ、５５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J =9.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.25−8.20 (m, 2H), 7.58−7.55 (m, 2H), 7.45−7.42 (m, 3H), 2.49 (t, J =7.2 Hz, 2H), 1.85−1.79 (m, 2H), 1.06 (t, J＝7.2 Hz, 3H)。
【０４２５】
５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
【化２３２】
0005420395.tif 000270
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、Ｎ−（２−（フェニルエチニル）フェニル）−４−ニトロブチルアミド（５．０ｇ、０．０２０ｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１２．７ｇ、０．０５０ｍｏｌ）の混合物を、２４時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールを得た（３．３ｇ、６９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.06 (dd, J＝2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J =7.6 Hz, 2H), 7.36 (t, J＝7.6 Hz, 1H). 6.95 (s, 1H)。
【０４２６】
２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２３３】
0005420395.tif 000271
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（２．８３ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（５１０ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で室温にて一晩撹拌した。触媒をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た（１．６ｇ、７７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.39 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J =1.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.48 (brs, 2H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）２０９．０。
【０４２７】
実施例３６：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２３４】
0005420395.tif 000272
【０４２８】
２−ブロモ−３−フルオロアニリン
【化２３５】
0005420395.tif 000273
ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中、２−ブロモ−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮｉＣｌ２（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（０．５０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。添加後、混合物を５分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−ブロモ−３−フルオロアニリンを得た（６００ｍｇ、７０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07−7.02 (m, 1 H), 6.55−6.49(m, 1 H), 4.22 (br s, 2 H)。
【０４２９】
Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）ブチルアミド
【化２３６】
0005420395.tif 000274
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、２−ブロモ−３−フルオロアニリン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ブチリル（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）ブチルアミド（２．０ｇ、７３％）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０４３０】
Ｎ−（２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−フルオロフェニル）ブチルアミド
【化２３７】
0005420395.tif 000275
Ｅｔ３Ｎ（１００ｍＬ）中、Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）ブチルアミド（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４−ジメチルペント−２−イン（６．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５００ｍｇ）を室温にてＮ２下で逐次的に添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却した混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３）。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗化合物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−フルオロフェニル）ブチルアミドを得た（１．１ｇ、５５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J＝7.6, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 6.77 (t, J＝7.6 Hz, 1 H), 2.39 (t, J＝7.6 Hz, 2 H), 1.82−1.75 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.12 (t, J＝7.2 Hz, 3 H)。
【０４３１】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−インドール
【化２３８】
0005420395.tif 000276
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、Ｎ−（２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−フルオロフェニル）ブチルアミド（６．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。混合物を９０℃で一晩加熱し、その後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機相を飽和ＮａＣｌおよび水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−インドールを得た（５．８ｇ、９７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (br s, 1 H), 7.11 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.05−6.99 (m, 1 H), 6.76−6.71 (m, 1 H), 6.34 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H)。
【０４３２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化２３９】
0005420395.tif 000277
Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−インドール（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＮＯ３（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を−１０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機相を飽和ＮａＣｌおよび水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（９００ｍｇ、７３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (br s, 1 H), 7.86 (dd, J＝7.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J＝0.4, 2.0 Hz, 1 H), 1.40 (s, 9 H)。
【０４３３】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２４０】
0005420395.tif 000278
メタノール（５０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮｉＣｌ２（４．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。添加後、混合物を５分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を飽和ＮａＣｌおよび水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た（９００ｍｇ、５０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (brs, 1 H), 6.91 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J＝0.9, 2.4 Hz, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 1.38 (s, 9 H)。
【０４３４】
実施例３７：２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−アミン
【化２４１】
0005420395.tif 000279
【０４３５】
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−アミン
６−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（０．１００ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を、磁性スターラーバーおよび２ｍＬのエタノールを含む４０ｍＬのシンチレーションバイアルにおいて溶解する。塩化錫（ＩＩ）二水和物（１．０４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を７０℃で１６時間加熱した。その後、粗反応混合物を１５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、等量の酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−アミン（８２ｍｇ、９５％）を得て、それをさらなる精製なしに用いた。
【０４３６】
実施例３８：２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２４２】
0005420395.tif 000280
【０４３７】
２−ブロモ−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミン
【化２４３】
0005420395.tif 000281
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中、２−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミン（１２ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＢｒ２（３．９ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−ブロモ−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミンを得た（１８ｇ、９７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (m, 1 H), 7.90 (dd, J＝2.4, 10.8 Hz, 1 H), 4.88 (brs, 2 H)。
【０４３８】
２−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミン
【化２４４】
0005420395.tif 000282
乾燥Ｅｔ３Ｎ（１００ｍＬ）中、２−ブロモ−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミン（１１ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（４４５ｍｇ、５％ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５５０ｍｇ、５％ｍｏｌ）および３，３−ジメチル−ブト−１−イン（９．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をＮ２保護下で添加した。混合物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物をろ過し、氷（１００ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５０：１）により精製して、２−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミンを得た（４．０ｇ、３６％）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J＝1.2 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J＝2.4, 10.8 Hz, 1 H), 4.85 (brs, 2 H), 1.36 (s, 9 H)。
【０４３９】
Ｎ−［２−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニル］−ブチルアミド
【化２４５】
0005420395.tif 000283
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中、２−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミン（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ブチリル（１．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。０℃にて５時間撹拌後、反応混合物を氷（５０ｇ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、Ｎ−［２−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニル］−ブチルアミド（３．２ｇ、６２％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.10 (dd, J＝1.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J＝2.4, 9.6 Hz, 1 H), 7.22 (brs, 1 H), 2.45 (t, J＝7.5 Hz, 2 H), 1.82 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.06 (t, J＝7.5 Hz, 3 H)。
【０４４０】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化２４６】
0005420395.tif 000284
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、Ｎ−［２−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニル］−ブチルアミド（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。混合物を１２０℃で２時間（２ｇ）加熱し、その後、室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、８１％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.95 (brs, 1 H), 8.30 (d, J＝2.1 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J＝1.8, 11.1 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J＝2.4, 3.3 Hz, 1 H), 1.43 (s, 9 H)。
【０４４１】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２４７】
0005420395.tif 000285
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎｉ（０．３ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で室温にて一晩撹拌した。触媒をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００：１）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た（５５０ｍｇ、２４％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (brs, 1 H), 6.64 (d, J＝1.5 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J＝1.8, 12.3 Hz, 1 H), 6.11 (dd, J＝2.4, 3.6 Hz, 1 H), 1.39 (s, 9 H)。MS (ESI) m/z (M+H+) 207。
【０４４２】
実施例３９：５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２４８】
0005420395.tif 000286
【０４４３】
２−アミノ−３−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−ニトロベンゾニトリル
【化２４９】
0005420395.tif 000287
乾燥Ｅｔ３Ｎ（６０ｍＬ）中、２−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロベンゾニトリル（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（３８０ｍｇ、５％ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４７０ｍｇ、５％ｍｏｌ）を室温で添加した。３，３−ジメチル−ブト−１−イン（２．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を混合物に室温でゆっくり滴下した。反応混合物を、８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を氷（６０ｇ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−アミノ−３−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−ニトロベンゾニトリルを得た（１．７ｇ、７１％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J＝2.7 Hz, 1 H), 8.27 (d, J＝2.7 Hz, 1 H), 5.56 (br s, 2 H), 1.37 (s, 9 H)。
【０４４４】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２５０】
0005420395.tif 000288
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中、２−アミノ−３−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−ニトロベンゾニトリル（１．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（９．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＴＨＦを減圧下で除去した。水（５０ｍｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、０．８７ｇの粗生成物である２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを得て、それをさらなる精製なしに直接次工程に用いた。
【０４４５】
５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２５１】
0005420395.tif 000289
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、粗生成物２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（０．８７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を−５℃にて添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後ＮａＢＨ４（０．４８ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃にて添加した。５分後、反応混合物を水でクエンチし、ろ過して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗精製物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを得た（４７０ｍｇ、２段階で３２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1 H), 7.06 (d, J =2.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J＝2.4 Hz, 1 H), 6.14 (d, J＝2.4 Hz, 1 H), 3.57 (br s, 2 H), 1.38 (s, 9 H)。MS (ESI) m/z: 214 (M+H+)。
【０４４６】
実施例４０：メチル ５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【化２５２】
0005420395.tif 000290
【０４４７】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化２５３】
0005420395.tif 000291
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（４．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨのＥｔＯＨ溶液（１０％、１００ｍＬ）に添加し、混合物を一晩加熱還流した。溶液を蒸発させてアルコールを除去し、少量の水を添加し、その後、混合物を希塩酸で酸性化した。冷蔵庫に入れると、橙色−黄色固体が沈殿し、それをシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を得た（４．０ｇ、７７％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.79 (brs, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.45(s, 1 H), 6.57 (s, 1 H),  1.39 (s, 9 H)。
【０４４８】
メチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【化２５４】
0005420395.tif 000292
ＳＯＣｌ２（３．６ｇ、３０ｍｏｌ）を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（４．０ｇ、１５ｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）の溶液に０℃にて滴下した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（２．９５ｇ、７０％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.99 (brs, 1 H), 8.70 (d, J＝2.1 Hz, 1 H), 8.65 (d, J＝2.1 Hz, 1 H), 6.50 (d, J＝2.4 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3H), 1.44(s, 9H)。
【０４４９】
メチル ５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【化２５５】
0005420395.tif 000293
ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２００ｍｇ）の溶液を、室温にてＨ２雰囲気下で５時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、メチル ５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（１．２ｇ、６８％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.34 (brs, 1H), 7.24 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.12 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
【０４５０】
実施例４１：（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−イル）メタノール
【化２５６】
0005420395.tif 000294
【０４５１】
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−イル）メタノール
【化２５７】
0005420395.tif 000295
メチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（６．１５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を７８℃にて添加した。混合物を１時間撹拌し、その後水（１０ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１２０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−イル）メタノール（４．０ｇ、７３％）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０４５２】
（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−イル）メタノール
【化２５８】
0005420395.tif 000296
ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−イル）メタノール（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（４００ｍｇ）の混合物を、室温にてＨ２下で５時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−イル）メタノールを得た（３．４ｇ、８０％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (br s, 1H), 6.80 (d, J＝2.0 Hz, 1 H), 6.38 (d, J＝1.6 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 1.37 (s, 9H)。
【０４５３】
実施例４２：２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２５９】
0005420395.tif 000297
【化２６０】
0005420395.tif 000298
【０４５４】
トリメチル−（１−メチル−シクロプロピルエチニル）−シラン
【化２６１】
0005420395.tif 000299
エーテル（２０ｍＬ）中、シクロプロピルエチニル−トリメチル−シラン（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８．６ｍＬ、２１．７ｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を０℃にて滴下した。反応混合物を環境温度で２４時間撹拌し、その後、硫酸ジメチル（６．８５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下した。得られた溶液を１０℃で撹拌し、次いで２０℃で３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および２５％アンモニア水溶液の混合物（１：３、１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。その後、混合物を環境温度で１時間撹拌した。水層をジエチルエーテルで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層を５％塩酸水溶液（１００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を無水ＮａＳＯ４で乾燥させ、常圧で濃縮した。減圧下で分留後、トリメチル−（１−メチル−シクロプロピルエチニル）−シラン（１．７ｇ、５２％）を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 3 H), 0.92−0.86 (m, 2 H), 0.58−0.56 (m, 2 H), 0.15 (s, 9 H)。
【０４５５】
１−エチニル−１−メチル−シクロプロパン
【化２６２】
0005420395.tif 000300
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、トリメチル−（１−メチル−シクロプロピルエチニル）−シラン（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（６９ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、有機層を分離させた。水層をＴＨＦ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、大気圧下で蒸留して、１−エチニル−１−メチル−シクロプロパンを得た（７．０ｇ、１／２ＴＨＦ含有、３４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82 (s, 1 H), 1.26 (s, 3 H), 0.90−0.88 (m, 2 H), 0.57−0.55 (m, 2 H)。
【０４５６】
２−ブロモ−４−ニトロアニリン
【化２６３】
0005420395.tif 000301
ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中、４−ニトロ−フェニルアミン（５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（６０ｇ、０．３８ｍｏｌ）を５℃にて滴下した。混合物をその温度で３０分間撹拌した。不溶性固体をろ過により集め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、化合物 ２−ブロモ−４−ニトロアニリン（５６ｇ、７２％）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０４５７】
２−（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）−４−ニトロアニリン
【化２６４】
0005420395.tif 000302
トリエチルアミン（２０ｍＬ）中、２−ブロモ−４−ニトロアニリン（４３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１−エチニル−１−メチル−シクロプロパン（６３０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）の脱酸素化溶液に、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を７０℃で加熱し、２４時間撹拌した。固体をろ過により除き、ＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×３）。ろ液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製て、２−（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）−４−ニトロアニリンを得た（３４０ｍｇ、７９％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15−8.14 (m, 1 H), 7.98−7.95 (m, 1 H), 6.63 (d, J＝6.9 Hz, 1 H), 4.80 (brs, 2 H), 1.38 (s, 3 H), 1.04−1.01 (m, 2 H), 0.76−0.73 (m, 2 H)。
【０４５８】
Ｎ−［２−（１−メチル−シクロプロピルエチニル）−４−ニトロ−フェニル］−ブチルアミド
【化２６５】
0005420395.tif 000303
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、２−（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）−４−ニトロアニリン（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６０ｍｇ、２．０ｍｏｌ）の溶液に、塩化ブチリル（１４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。有機層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、Ｎ−［２−（１−メチル−シクロプロピル−エチニル）−４−ニトロ−フェニル］−ブチルアミド（２３０ｍｇ、８２％）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０４５９】
２−（１−メチルシクロプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化２６６】
0005420395.tif 000304
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｎ−［２−（１−メチル−シクロプロピルエチニル）−４−ニトロ−フェニル］−ブチルアミド（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、２−（１−メチルシクロプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（０．７０ｇ、７１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (brs, 1 H), 8.44 (d, J＝2.0 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J＝2.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 6.34 (d, J＝1.6 Hz, 1 H), 1.52 (s, 3 H), 1.03−0.97 (m, 2 H), 0.89−0.83 (m, 2 H)。
【０４６０】
２−（１−メチル−シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミン
【化２６７】
0005420395.tif 000305
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、２−（１−メチルシクロプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．７０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（１００ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で室温にて一晩撹拌した。触媒をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、２−（１−メチル−シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミンを得た（１７０ｍｇ、２８％）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (brs, 1 H), 7.08 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.57 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 3.45 (brs, 2 H), 1.47 (s, 3 H), 0.82−0.78 (m, 2 H), 0.68−0.63 (m, 2 H)。
【０４６１】
実施例４３：メチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート
【化２６８】
0005420395.tif 000306
【０４６２】
メチル ２，２−ジメチル−３−オキソブタノアート
【化２６９】
0005420395.tif 000307
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中、ＮａＨ（４２ｇ、１．１ｍｏｌ、６０％）の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、メチル ３−オキソブタノアート（１１６ｇ、１．００ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。混合物をその温度で０．５時間撹拌し、その後ＭｅＩ（１４６ｇ、１．１ｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。ＮａＨ（４２ｇ、１．０５ｍｏｌ、６０％）を０℃にて少しずつ添加し、得られた混合物をこの温度で０．５時間撹拌を継続した。ＭｅＩ（１４６ｇ、１．０５ｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、有機層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル ２，２−ジメチル−３−オキソブタノアート（８５ｇ）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０４６３】
メチル ３−クロロ−２，２−ジメチルブト−３−エノアート
0005420395.tif 000308
ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）中、ＰＣｌ５（２７０ｇ、１．３ｍｏｌ）の懸濁液に、メチル ２，２−ジメチル−３−オキソブタノアート（８５ｇ）を０℃で滴下し、次いで約３０滴の乾燥ＤＭＦを添加した。混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を、環境温度まで冷却し、氷水にゆっくり注いだ。有機層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を減圧下で蒸留して、メチル ３−クロロ−２，２−ジメチルブト−３−エノアート（３７ｇ、２３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 1.44 (s, 6 H)。
【０４６４】
３−クロロ−２，２−ジメチルブト−３−エン酸
【化２７０】
0005420395.tif 000309
水（２００ｍＬ）中、メチル ３−クロロ−２，２−ジメチルブト−３−エノアート（３３ｇ、０．２ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（９．６ｇ、０．２４ｍｏｌ）の混合物を、５時間加熱還流した。混合物を環境温度まで冷却し、エーテルで抽出した。有機層を捨てた。水層を２０％冷ＨＣｌ溶液を用いて酸性化し、エーテルで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、３−クロロ−２，２−ジメチル−ブト−３−エン酸（２１ｇ、７０％）を得て、それを直接次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (brs, 1 H), 5.37 (dd, J＝2.4, 6.8 Hz, 2 H), 1.47 (s, 6 H)。
【０４６５】
２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸
【化２７１】
0005420395.tif 000310
ＮＨ３水溶液を、３口の２５０ｍＬ丸底フラスコ中、−７８℃にて凝縮させた。Ｎａ（３．９８ｇ、０．１７３ｍｏｌ）を該フラスコに少しずつ添加した。混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、その後、無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を−７８℃で滴下した。混合物を、さらにＮＨ３が生じなくなるまで室温で撹拌した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、３−クロロ−２，２−ジメチル−ブト−３−エン酸（６．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃で滴下した。混合物を温め、５０℃にて５時間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。該濁った黄緑色溶液を２０％冷ＨＣｌ溶液中に注ぎ、その後、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸（２ｇ）を得て、それを直接次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 (s, 1 H), 1.52 (s, 6 H)。
【０４６６】
メチル ２，２−ジメチルブタ−３−エノアート
【化２７２】
0005420395.tif 000311
エーテル（４００ｍＬ）中、ジアゾメタン（〜１０ｇ）の溶液に、２，２−ジメチル−ブト−３−エン酸（１０．５ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を大気圧下で蒸留して、粗メチル ２，２−ジメチルブタ−３−エノアート（１４ｇ）を得て、それを直接次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.76 (s, 3 H), 2.28 (s, 1 H), 1.50 (s, 6 H)。
【０４６７】
メチル ４−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルブタ−３−エノアート
【化２７３】
0005420395.tif 000312
トルエン／Ｈ２Ｏ（１００／３０ｍＬ）中、化合物 ２−ブロモ−４−ニトロアニリン（９．４３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、メチル ２，２−ジメチルブタ−３−エノアート（５．００ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５４ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．０３ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）の脱酸素化溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．１７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を７０℃で加熱し、２４時間撹拌した。冷却後、固体をろ過により除き、ＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×３）。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残渣を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、メチル ４−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルブタ−３−エノアート（９００ｍｇ、９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J＝2.8 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J＝2.8, 9.2 Hz, 1 H), 6.65 (d, J＝9.2 Hz, 1 H), 5.10 (brs, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 1.60 (s, 6 H)。
【０４６８】
メチル ４−（２−ブチルアミド−５−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルブタ−３−エノアート
【化２７４】
0005420395.tif 000313
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、メチル ４−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルブタ−３−エノアート（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６０ｍｇ、２．０ｍｏｌ）の溶液に、塩化ブチリル（１４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌し、その後混合物を氷水に注いだ。有機層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル ４−（２−ブチルアミド−５−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルブタ−３−エノアート（１５０ｍｇ、４５％）を得て、それを直接次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (brs, 1 H), 8.71 (d, J＝9.2 Hz, 1 H), 8.24 (d, J＝2.8 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J＝2.8, 9.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.55 (t, J＝7.2 Hz, 2 H), 1.85−1.75 (m, 2 H), 1.63 (s, 6 H), 1.06 (t, J＝6.8 Hz, 3 H)。
【０４６９】
メチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエート
【化２７５】
0005420395.tif 000314
アセトニトリル（３０ｍＬ）中、メチル ４−（２−ブチルアミド−５−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルブタ−３−エノアート（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の脱酸素化溶液に、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２（０．４２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を２４時間加熱還流した。混合物を環境温度まで冷却後、固体をろ過により除き、ＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×３）。ろ液を減圧下で蒸発させて残渣を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）により精製して、メチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエートを得た（３２０ｍｇ、２３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (brs, 1 H), 8.52 (d, J＝2.0 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J＝2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 6.54 (d, J＝1.6 Hz, 1 H), 3.78 (d, J＝9.6 Hz, 3 H), 1.70 (s, 6 H)。
【０４７０】
メチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート
【化２７６】
0005420395.tif 000315
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、メチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエート（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１０ｍｇ）の懸濁液を、室温にて一晩、水素（１ａｔｍ）下で水素化した。触媒をセライトパッドを通してろ過により除去し、ろ液を真空下で蒸発させて残渣を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、メチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルロパノエートを得た（２０ｍｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (br s, 1 H), 7.13 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 6.87 (d, J＝2.0 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1 H), 6.20 (d, J＝1.2 Hz, 1 H), 3.72 (d, J＝7.6 Hz, 3 H), 3.43 (br s, 1 H), 1.65 (s, 6 H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）２３３．２。
【０４７１】
実施例４４：２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２７７】
0005420395.tif 000316
【０４７２】
２−イソプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化２７８】
0005420395.tif 000317
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、メチル ４−（２−ブチルアミド−５−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルブタ−３−エノアート（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（７９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。混合物をエーテルで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて残渣を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、２−イソプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（１００ｍｇ、３３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1 H), 8.25 (br s, 1 H), 8.21 (dd, J＝2.4, 10.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 3.07−3.14 (m, 1 H), 1.39 (d, J＝6.8 Hz, 6 H)。
【０４７３】
２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２７９】
0005420395.tif 000318
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２−イソプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１０ｍｇ）の懸濁液を、室温にて一晩、水素（１ａｔｍ）下で水素化した。触媒をセライトパッドを通してろ過により除き、ろ液を真空下で蒸発させて残渣を得て、それをカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た（３５ｍｇ、４１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (br s, 1 H), 7.10 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, J＝2.4Hz, 1 H), 6.58 (dd, J＝2.4, 8.8 Hz, 1 H), 6.07 (t, J＝1.2 Hz, 1 H), 3.55 (br s, 2 H), 3.06−2.99 (m, 1 H), 1.33 (d, J＝7.2 Hz, 6 H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）１７５．４。
【０４７４】
実施例４５：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２８０】
0005420395.tif 000319
【０４７５】
臭化トリフェニル（２−アミノベンジル）ホスホニウム
【化２８１】
0005420395.tif 000320
２−アミノベンジルアルコール（６０．０ｇ、０．４８７ｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．５Ｌ）中に溶解し、還流した。臭化水素トリフェニルホスフィン（１６７ｇ、０．４８７ｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を約５００ｍＬまで濃縮し、室温で１時間放置した。沈殿をろ過し、冷アセトニトリルで洗浄し、次いでヘキサンで洗浄した。固体を真空下で４０℃にて一晩乾燥させて、臭化トリフェニル（２−アミノベンジル）ホスホニウムを得た（１９３ｇ、８８％）。
【０４７６】
臭化トリフェニル（（エチル（２−カルバモイル）アセテート）−２−ベンジル）ホスホニウム
【化２８２】
0005420395.tif 000321
無水ジクロロメタン（１Ｌ）中、臭化トリフェニル（２−アミノベンジル）ホスホニウム（１９０ｇ、０．４３ｍｏｌ）の懸濁液に、塩化エチルマロニル（５５ｍｌ、０．４３ｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、その後、エタノール（４００ｍＬ）を添加した。混合物を透明溶液が得られるまで加熱還流した。溶液を室温で３時間放置した。沈殿をろ過し、冷エタノールで洗浄し、次いでヘキサンで洗浄して乾燥させた。二次生成物（crop）を同様に母液から得た。残りのエタノールを除去するため、両方の生成物（crop）を合わせ、ジクロロメタン（約７００ｍＬ）中に加熱下で溶解し、蒸発させた。固体を真空下で５０℃にて一晩乾燥させて、臭化トリフェニル（（エチル（２−カルバモイル）アセテート）−２−ベンジル）−ホスホニウム（１３９ｇ、５８％）を得た。
【０４７７】
エチル ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）アセテート
【化２８３】
0005420395.tif 000322
臭化トリフェニル（（エチル（２−カルバモイル）アセテート）−２−ベンジル）ホスホニウム（３２．２ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１５０ｍＬ）に添加し、混合物を加熱還流した。新たに調製したカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．０８ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ添加した。還流をさらに３０分間継続した。混合物を冷めないうちにセライトプラグを通してろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％酢酸エチル、４５分かけて）により精製して、エチル ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）アセテート（９．１２ｇ、７８％）を得た。
【０４７８】
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（エトキシカルボニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化２８４】
0005420395.tif 000323
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中、エチル ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）アセテート（１４．７ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（８．８３ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）および炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３．７ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温で２時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（エトキシカルボニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを得た（２０．０ｇ、９１％）。
【０４７９】
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（エトキシカルボニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化２８５】
0005420395.tif 000324
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（エトキシカルボニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１６．７ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に添加し、−７８℃まで冷却した。ヘキサメチルジシラザンカリウム（１６５ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を、内部の温度が−６０℃以下であるように、ゆっくり添加した。撹拌を−７８℃で３０分間継続した。この混合物に、ヨウ化メチル（５．６４ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後−７８℃まで冷却した。ヘキサメチルジシラザンカリウムの０．５Ｍ溶液（２１０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を−７８℃にてさらに３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（８．６ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水とジクロロメタンの間に分配させた。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし２０％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（エトキシカルボニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを得た（１７．１ｇ、９４％）。
【０４８０】
エチル ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート
【化２８６】
0005420395.tif 000325
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（エトキシカルボニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２２．９ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、その後ＴＦＡ（７０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、および塩水で洗浄した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエートを得た（１２．５ｇ、７８％）。
【０４８１】
エチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエート
【化２８７】
0005420395.tif 000326
エチル ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（６ｍＬ）中に溶解し、−１０℃まで冷却した（塩／氷−混合物）。濃硫酸（３ｍＬ）中、硝酸ナトリウム（３７０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分かけて滴下した。撹拌を−１０℃にてさらに３０分間継続した。混合物を氷に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を少量の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエートを得た（０．６８ｇ、５７％）。
【０４８２】
２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オール
【化２８８】
0005420395.tif 000327
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃にて、ＴＨＦ（３．４ｍＬ）中、エチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエート（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、その後水（２ｍＬ）をゆっくり添加し、次いで１５％ＮａＯＨ（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、酢酸エチルを用いてセライトの短いプラグを通してろ過した。有機層を水層から分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により精製して、２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オールを得た（０．０９８ｇ、５８％）。
【０４８３】
２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【化２８９】
0005420395.tif 000328
エタノール（４ｍＬ）中、２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オール（０．０９４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化錫二水和物（０．４５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２０℃にて１時間、マイクロ波で加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトの短いプラグを通してろ過した。有機層を水層から分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを得た（０．０８０ｇ、９８％）。
【０４８４】
実施例４６：２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２９０】
0005420395.tif 000329
【０４８５】
４−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルエチニル）アニリン
【化２９１】
0005420395.tif 000330
ＤＭＦ（６０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（６０ｍＬ）中、２−ヨード−４−ニトロアニリン（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−エチニルピリジン（３．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６００ｍｇ）およびＣｕＩ（２００ｍｇ）をＮ２下で添加した。反応混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、４−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルエチニル）アニリンを得た（１．５ｇ、６０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1 H), 8.13 (d, J＝2.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J＝1.8, 6.9 Hz, 1 H), 7.87−7.80 (m, 2 H), 7.42−7.39 (m, 1 H), 7.05 (brs, 2 H), 6.80 (d, J＝6.9 Hz, 1 H)。
【０４８６】
５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化２９２】
0005420395.tif 000331
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、４−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルエチニル）アニリン（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドールを得た（１．０ｇ、６７％収率）。1H NMR (300 MHz, d−DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 8.66 (d, J＝2.1 Hz, 1 H), 8.58 (d, J＝1.8 Hz, 1 H), 8.07−7.91 (m, 3 H), 7.59 (d, J＝6.6 Hz, 1 H), 7.42−7.37 (m, 2 H)。
【０４８７】
２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２９３】
0005420395.tif 000332
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（７００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０時間加熱還流した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た（１２０ｍｇ、２０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (brs, 1 H), 8.55 (dd, J＝1.2, 3.6 Hz, 1 H), 7.76−7.67 (m, 2 H), 7.23 (d, J＝6.4 Hz, 1 H), 7.16−7.12 (m, 1 H), 6.94 (d, J＝2.0 Hz, 1 H), 6.84 (d, J＝2.4 Hz, 1 H), 6.71−6.69 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1 H)。
【０４８８】
実施例４７：２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２９４】
0005420395.tif 000333
【０４８９】
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（２−ヨード−４−ニトロ−フェニル）−アミン
【化２９５】
0005420395.tif 000334
メタノール（３０ｍＬ）中、２−ヨード−４−ニトロアニリン（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−アセトアルデヒド（３．５ｇ、７５％純度、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を、この温度で３０分間撹拌し、その後、ＮａＣＮＢＨ３（９００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を２時間撹拌し、その後、水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬ×３）、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／石油）により精製して、［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（２−ヨード−４−ニトロ−フェニル）−アミンを得た（８００ｍｇ、２５％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J＝2.7 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J＝2.4 ,9.0 Hz, 1 H), 6.49 (d, J＝9.3 Hz, 1 H), 5.46 (br s, 1 H), 3.89 (t, J＝5.4 Hz, 2 H), 3.35 (q, J＝5.4 Hz, 2 H), 0.93 (s, 9 H), 0.10 (s, 6 H)。
【０４９０】
５−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−５−ニトロ−フェニル｝−３，３−ジメチル−ペント−４−エン酸エチルエステル
【化２９６】
0005420395.tif 000335
Ｅｔ３Ｎ（２０ｍＬ）中、［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（２−ヨード−４−ニトロ−フェニル）−アミン（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３００ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチル−ブト−１−イン（８８０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を逐次的にＮ２保護下で添加した。反応混合物を８０℃にて６時間加熱し、室温まで冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、５−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−５−ニトロ−フェニル｝−３，３−ジメチル−ペント−４−エン酸エチルエステル（７００ｍｇ、８２％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1 H), 8.00 (d, J＝9.2 Hz, 1 H), 6.54 (d, J＝9.2 Hz, 1 H), 6.45 (brs, 1 H), 4.17−4.10 (m, 4 H), 3.82 (t, J＝5.6 Hz, 2 H), 3.43 (q, J＝5.6 Hz, 2 H), 2.49 (s, 2 H), 1.38 (s, 6 H), 1.28 (t, J＝7.2 Hz, 3 H), 0.84 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H）。
【０４９１】
３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−メチル−酪酸エチルエステル
【化２９７】
0005420395.tif 000336
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中、５−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−５−ニトロ−フェニル｝−３，３−ジメチル−ペント−４−エン酸エチルエステル（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（６５０ｍｇ）の溶液を、一晩加熱還流した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＡＦ（７８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油）により精製して、３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−メチル−酪酸エチルエステルを得た（２７０ｍｇ、６０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J＝2.1 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J＝2.1, 9.0 Hz, 1 H), 6.36 (d, J＝9.0 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.46 (t, J＝6.6 Hz, 2 H), 4.00−3.91 (m, 4 H), 2.76 (s, 2 H), 1.61 (s, 6 H), 0.99 (t, J＝7.2 Hz, 1 H), 0.85 (s, 9 H), 0.03 (s, 6 H)。
【０４９２】
３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−メチル−ブタン−１−オール
【化２９８】
0005420395.tif 000337
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−メチル−酪酸エチルエステル（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍ、４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／石油）により精製して、３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−メチル−ブタン−１−オールを得た（３００ｍｇ、４９％）。1H NMR (300 MHz, d−DMSO) δ 8.42 (d, J＝1.5 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J＝1.2, 8.7 Hz, 1 H), 6.36 (d, J＝9.3 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.25 (br s, 1 H), 4.46−4.42 (m, 4 H), 3.69−3.66 (m ,2 H), 3.24−3.21 (m, 2 H), 1.42 (s, 6 H)。
【０４９３】
３−［５−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−メチル−ブタン−１−オール
【化２９９】
0005420395.tif 000338
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中、３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−メチル−ブタン−１−オール（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２００ｍｇ）の溶液を、室温にてＨ２雰囲気下で５時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて残渣を得て、それを分取ＴＬＣにより精製して、３−［５−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−メチル−ブタン−１−オールを得た（７０ｍｇ、２６％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J＝8.7 Hz, 1 H), 6.83 (d, J＝2.1 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J＝2.1, 8.4 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 4.47 (t, J＝5.4 Hz, 2 H), 4.07 (t, J＝5.4 Hz, 2 H), 3.68 (t, J＝5.7 Hz, 2 H), 2.16 (t, J＝5.7 Hz, 2 H), 4.00−3.91 (m, 4 H), 2.76 (s, 2 H), 1.61 (s, 6 H), 1.42 (s, 6 H)。
【０４９４】
実施例４８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３００】
0005420395.tif 000339
【０４９５】
２−（ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化３０１】
0005420395.tif 000340
５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、５０ｍＬ）に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。ＰｔＯ２（２００ｍｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中残渣の溶液に添加し、反応混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で室温にて２時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通してろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、２−（ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１．０ｇ）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０４９６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３０２】
0005420395.tif 000341
Ｅｔ３Ｎ（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中、２−（ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１．０ｇ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１５ｍｇ、２段階で１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.22 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 7.02 (d, J＝1.6, 8.0 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1H), 6.25 (s, 1 H), 3.91−3.88 (m, 1 H), 3.12−3.10 (m, 1 H), 2.81−2.76 (m, 1 H), 2.06−1.97 (m, 4 H), 1.70−1.58 (m, 2H), 1.53 (s, 9 H)。
【０４９７】
実施例４９：６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【化３０３】
0005420395.tif 000342
【０４９８】
塩酸（３−ニトロフェニル）ヒドラジン
【化３０４】
0005420395.tif 000343
３−ニトロアニリン（２８ｇ、０．２０ｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）および３７％ＨＣｌ（４０ｍＬ）の混合物中に溶解した。ＮａＮＯ２（１４ｇ、０．２０ｍｏｌ）の水溶液（６０ｍＬ）を混合物に０℃にて添加し、その後３７％ＨＣｌ（１００ｍＬ）中、ＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（１４０ｇ、０．６０ｍｏｌ）の溶液を添加した。０℃で０．５時間撹拌後、不溶性物質をろ過により単離して除き、水で洗浄して、塩酸（３−ニトロフェニル）ヒドラジンを得た（２８ｇ、７３％）。
【０４９９】
（Ｅ）−エチル２−（２−（３−ニトロフェニル）ヒドラジノ）プロパノエート
【化３０５】
0005420395.tif 000344
塩酸（３−ニトロフェニル）ヒドラジン（３０ｇ、０．１６ｍｏｌ）および２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２２ｇ、０．１９ｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で４時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させて、（Ｅ）−エチル２−（２−（３−ニトロフェニル）ヒドラジノ）プロパノエート
を得て、それを直接次工程に用いた。
【０５００】
エチル４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよびエチル６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化３０６】
0005420395.tif 000345
（Ｅ）−エチル２−（２−（３−ニトロフェニル）ヒドラジノ）プロパノエートを、トルエン（３００ｍＬ）中に溶解し、ＰＰＡ（３０ｇ）を添加した。混合物を一晩加熱還流し、次いで室温まで冷却した。溶媒を捨て、蒸発させて、粗混合物を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた（１５ｇ、４０％）。
【０５０１】
４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化３０７】
0005420395.tif 000346
エチル６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（０．５ｇ）および１０％ＮａＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、一晩加熱還流し、次いで室温まで冷却した。混合物をエーテルで抽出し、水層をＨＣｌを用いてｐＨ１〜２まで酸性化した不溶性固体をろ過により除き、粗混合物を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた（０．３ｇ、６８％）。
【０５０２】
４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよび６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３０８】
0005420395.tif 000347
ベンゼン（１５０ｍＬ）中、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２ｇ、５８ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（５０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。ベンゼンおよび過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で除去した。残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２２ｇ、０．３２ｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。不溶性固体をろ過により単離して粗混合物（９．０ｇ、６８％）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０５０３】
４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルおよび６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【化３０９】
0005420395.tif 000348
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（２４ｇ、０．２４ｍｏｌ）および（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（５１ｇ、０．２４ｍｏｌ）を室温で混合物に滴下した。混合物を１時間撹拌を継続し、次いで水（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルの不純な試料を得た（２．５ｇ、５５％）。
【０５０４】
６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【化３１０】
0005420395.tif 000349
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（５００ｍｇ）の混合物を、室温にてＨ２（１ａｔｍ）下で１時間撹拌した。ラネーニッケルをろ過により除去し、ろ液を減圧下で蒸発させて残渣を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを得た（１．０ｇ、４９％）。 1H NMR (DMSO−d6) δ 12.75 (br s, 1 H), 7.82 (d, J＝8 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 1 H), 7.15 (d, J＝8 Hz, 1 H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）１５８．２。
【０５０５】
実施例５０：６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化３１１】
0005420395.tif 000350
【０５０６】
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化３１２】
0005420395.tif 000351
ＤＭＦ（２４ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２４０ｍＬ）中、６−ニトロインドール（４．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（３９ｍＬ）中、ＣｌＳＯ２ＮＣＯ（５．０ｍＬ）の溶液を０℃で滴下した。添加後、反応液を室温まで温め、２時間撹拌した。その後、混合物を氷水中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ７〜８まで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得た（４．６ｇ、８２％）。
【０５０７】
６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化３１３】
0005420395.tif 000352
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．４６ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で室温にて一晩撹拌した。ろ過後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（１．０ｇ、９８％）をピンク色固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 11.51 (s, 1 H), 7.84 (d, J＝2.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1H), 6.56 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 5.0 (s, 2H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）１５７．１。
【０５０８】
実施例５１：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化３１４】
0005420395.tif 000353
【０５０９】
Ｎ−ｏ−トリルピバラミド
【化３１５】
0005420395.tif 000354
ＣＨ２Ｃｌ２中、ｏ−トリルアミン（２１ｇ、０．２０ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に、塩化２，２−ジメチル−プロピオニル（２５ｇ、０．２１ｍｏｌ）を１０℃にて添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（５％、８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｎ−ｏ−トリルピバラミド（３５ｇ、９１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J＝7.2 Hz, 1 H), 7.15−7.25 (m, 2 H), 7.05 (t, J＝7.2 Hz, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H)。
【０５１０】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール
【化３１６】
0005420395.tif 000355
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、Ｎ−ｏ−トリルピバラミド（３０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１９０ｍＬ）を１５℃で添加した。添加後、混合物を１５℃で一晩撹拌した。混合物を氷水浴中で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで処理した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドールを得た（２４ｇ、８８％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (br. s, 1 H), 7.54 (d, J＝7.2 Hz, 1 H), 7.05 (d, J＝7.8 Hz, 1 H), 7.06 −7.13 (m, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 1.39 (s, 9 H)。
【０５１１】
２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン
【化３１７】
0005420395.tif 000356
ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４を１０℃で添加した。混合物を１０℃で２０分間撹拌し、その後、氷冷しながらＨ２Ｏを滴下処理した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン（９．８ｇ）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０５１２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロインドリンおよび２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化３１８】
0005420395.tif 000357
Ｈ２ＳＯ４（９８％、８０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン（９．７ｇ）の溶液に、ＫＮＯ３（５．６ｇ、５６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を粉砕した氷に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ８まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロインドリンを得た（４．０ｇ、２段階で３１％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (dd, J＝1.8, 8.1 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.08 (d, J＝7.8 Hz, 1 H), 3.76 (t, J＝9.6 Hz, 1 H), 2.98−3.07 (m, 1 H), 2.82−2.91 (m, 1 H), 0.91 (s, 9 H)。
【０５１３】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化３１９】
0005420395.tif 000358
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロインドリン（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（６．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２．５時間加熱還流し、その後、ろ過して真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（１．６ｇ、８０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (br. s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.00 (dd, J＝2.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.53 (d, J＝9.3 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 1.43 (s, 9 H)。
【０５１４】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化３２０】
0005420395.tif 000359
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（０．２ｇ）を添加した。混合物を、室温にて３時間、１ａｔｍの水素下で水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミンを得た（１．０ｇ、８９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.19 (s, 1 H), 6.99 (d, J＝8.1 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.25 (dd, J＝1.8, 8.1 Hz, 1 H), 5.79 (d, J＝1.8 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 1.24 (s, 9 H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）１８９．１。
【０５１５】
実施例５２：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化３２１】
0005420395.tif 000360
【０５１６】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化３２２】
0005420395.tif 000361
無水トルエン（１１ｍＬ）中、６−ニトロインドール（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、亜鉛トリフラート（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を室温にて窒素下で添加した。反応混合物を１２０℃で１０分間撹拌し、次いで、臭化ｔ−ブチル（０．７１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃にて４５分間撹拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ、１９％）を黄色固体として得た。1H−NMR (CDCl3) δ 8.32 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J＝2.1, 14.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０５１７】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化３２３】
0005420395.tif 000362
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（０．５ｇ）の懸濁液を、室温にて３時間、Ｈ２（１ａｔｍ）下で水素化した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミン（２．０ｇ、７７％）を灰色固体として得た。1HNMR (CDCl3) δ 7.58 (m, 2H), 6.73 (d, J＝1.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.57(dd, J＝0.8, 8.6 Hz, 1H), 3.60 (br, 2H), 1.42 (s, 9H)。
【０５１８】
実施例５３：５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化３２４】
0005420395.tif 000363
【０５１９】
１−メチル−２，４−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【化３２５】
0005420395.tif 000364
ＨＮＯ３（９８％、３０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（９８％、３０ｍＬ）の混合物に、１−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（１０ｇ、６３ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。添加後、混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、氷水に注いだ。沈殿をろ過し、水で洗浄して、１−メチル−２，４−ジニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（２．０ｇ、１３％）を得た。
【０５２０】
（Ｅ）−２−（２，４−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン
【化３２６】
0005420395.tif 000365
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、１−メチル−２，４−ジニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて３０分間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、１時間撹拌した。沈殿をろ過し、水で洗浄して、（Ｅ）−２−（２，４−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミンを得た（２．１ｇ、８６％）。
【０５２１】
５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化３２７】
0005420395.tif 000366
エタノール（８０ｍＬ）中、（Ｅ）−２−（２，４−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン（２．１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で室温にて５時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミンを得た（２００ｍｇ、１４％）。1H NMR (DMSO−d6) δ 10.79 (br s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.27(s, 1 H), 4.92 (s, 2 H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２００．８。
【０５２２】
実施例５４：５−エチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化３２８】
0005420395.tif 000367
【０５２３】
１−（フェニルスルホニル）インドリン
【化３２９】
0005420395.tif 000368
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中、ＤＭＡＰ（１．５ｇ）、塩化ベンゼンスルホニル（２４．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）およびインドリン（１４．７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１９．０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温にて一晩撹拌した。有機層を水で洗浄し（２×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、１−（フェニルスルホニル）インドリンを得た（３０．９ｇ、９６％）。
【０５２４】
１−（１−（フェニルスルホニル）インドリン−５−イル）エタノン
【化３３０】
0005420395.tif 000369
ＣＨ２Ｃｌ２（１０７０ｍＬ）中、ＡｌＣｌ３（１４４ｇ、１．０８ｍｏｌ）の懸濁液に、無水酢酸（５４ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０７０ｍＬ）中、１−（フェニルスルホニル）インドリン（４６．９ｇ、０．１８０ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を５時間撹拌し、粉砕した氷をゆっくり添加してクエンチした。有機層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１−（１−（フェニルスルホニル）インドリン−５−イル）エタノン（４２．６ｇ）を得た。
【０５２５】
５−エチル−１−（フェニルスルホニル）インドリン
【化３３１】
0005420395.tif 000370
ＴＦＡ（１６００ｍＬ）に０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（６４．０ｇ、１．６９ｍｏｌ）を１時間かけて添加した。この混合物を、ＴＦＡ（７００ｍＬ）中、１−（１−（フェニルスルホニル）インドリン−５−イル）エタノン（４０．０ｇ、０．１３３ｍｏｌ）の溶液に１時間かけて滴下した。その後、混合物を２５℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１６００ｍＬ）で希釈後、混合物を、０℃にて水酸化ナトリウムペレットの添加により塩基性とした。有機層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムにより精製して、５−エチル−１−（フェニルスルホニル）インドリンを得た（１６．２ｇ、２段階で４７％）。
【０５２６】
５−エチルインドリン
【化３３２】
0005420395.tif 000371
ＨＢｒ（４８％、１６２ｍＬ）中、５−エチル−１−（フェニルスルホニル）インドリン（１５ｇ、０．０５０ｍｏｌ）の混合物を、６時間加熱還流した。混合物を飽和ＮａＯＨを用いてｐＨ９まで塩基性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムにより精製して、５−エチルインドリンを得た（２．５ｇ、３２％）。
【０５２７】
５−エチル−６−ニトロインドリン
【化３３３】
0005420395.tif 000372
Ｈ２ＳＯ４（９８％、２０ｍＬ）中、５−エチルインドリン（２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＮＯ３（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。混合物を０−１０℃で１０分間撹拌した。その後、混合物を氷に注意深く注ぎ、ＮａＯＨ溶液でｐＨ９まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカカラムにより精製して、５−エチル−６−ニトロインドリンを得た（１．９ｇ、５８％）。
【０５２８】
５−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化３３４】
0005420395.tif 000373
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中、５−エチル−６−ニトロインドリン（１．９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（４．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を環境温度で８時間撹拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固して、５−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（１．９ｇ）。
【０５２９】
５−エチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化３３５】
0005420395.tif 000374
５−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１ｇ）の懸濁液を、室温にて２時間、Ｈ２（１ａｔｍ）下で水素化した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して、５−エチル−１Ｈ−インドール−６−アミンを得た（７６０ｍｇ、２段階で４８％）。1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.39 (br s, 2H), 2.63 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J＝6.9 Hz, 3H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）１６１．１。
【０５３０】
実施例５５：エチル ６−アミノ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化３３６】
0005420395.tif 000375
【０５３１】
２−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸
【化３３７】
0005420395.tif 000376
ＨＮＯ３（９５％、８０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（９８％、８０ｍＬ）の混合物に、２−メチル安息香酸（５０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を０℃にて添加した。添加後、反応混合物を３０℃以下で１．５時間撹拌した。その後、混合物を氷水中に注ぎ、１５分間撹拌した。沈殿をろ過し、水で洗浄して、２−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸を得た（７０ｇ、８４％）。
【０５３２】
エチル ２−メチル−３，５−ジニトロベンゾエート
【化３３８】
0005420395.tif 000377
ＳＯＣｌ２（８０ｍＬ）中、２−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸（５０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の混合物を、４時間加熱還流し、その後、濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、それをＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に添加し、混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮乾固し、エチル ２−メチル−３，５−ジニトロベンゾエートを得た（５０ｇ、８８％）。
【０５３３】
（Ｅ）−エチル ２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３，５−ジニトロベンゾエート
【化３３９】
0005420395.tif 000378
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、エチル ２−メチル−３，５−ジニトロベンゾエート（３５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＤＭＡ（３２ｇ、０．２７ｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて５時間加熱した。混合物を氷水中に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、水で洗浄して、（Ｅ）−エチル ２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３，５−ジニトロベンゾエートを得た（１１ｇ、４８％）。
【０５３４】
エチル ６−アミノ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化３４０】
0005420395.tif 000379
エタノール中、（Ｅ）−エチル ２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３，５−ジニトロベンゾエート（１１ｇ、０．０３７ｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（８３ｇ、０．３７ｍｏｌ）の混合物を、４時間加熱還流した。混合物を濃縮乾固し、残渣を水に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いてｐＨ８まで塩基性化した。沈殿した固体をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた抽出物を水（２×１００ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して、エチル ６−アミノ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを得た（３．０ｇ、４０％）。1HNMR (DMSO−d6) δ 10.76 (br s, 1 H), 7.11−7.14 (m, 2 H), 6.81−6.82 (m, 1 H), 6.67−6.68 (m, 1 H), 4.94 (br s, 2 H), 4.32−4.25 (q, J＝7.2 Hz, 2 H), 1.35−1.31 (t, J＝7.2, 3 H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）２０５．０。
【０５３５】
実施例５６：５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化３４１】
0005420395.tif 000380
【０５３６】
１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロベンゼン
【化３４２】
0005420395.tif 000381
ＨＮＯ３（６０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（８０ｍＬ）の撹拌溶液に、１−フルオロ−３−メチルベンゼン（２８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を温度が３５℃以上にならないような速度で、氷冷下で滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、氷水（５００ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿（１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロベンゼンと１−フルオロ−３−メチル−２，４−ジニトロベンゼンの混合物、３２ｇ、約７：３の比率）をろ過により集め、５０ｍＬのイソプロピルエーテルからの再結晶により精製して、純粋な１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼンを白色固体として得た（１８ｇ、３６％）。
【０５３７】
（Ｅ）−２−（５−フルオロ−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン
【化３４３】
0005420395.tif 000382
１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１２ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を、１００℃で４時間加熱した。溶液を冷却し、水に注いだ。沈殿した赤色固体を集め、水で洗浄し、乾燥して、（Ｅ）−２−（５−フルオロ−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミンを得た（８．０ｇ、６３％）。
【０５３８】
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化３４４】
0005420395.tif 000383
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中、（Ｅ）−２−（５−フルオロ−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン（８．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（８ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（４０ｐｓｉ）下で室温にて１時間撹拌した。ろ過後、ろ液を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（１．０ｇ、１６％）を褐色固体として得た。1HNMR (DMSO−d6) δ 10.56 (br s, 1 H), 7.07 (d, J＝12 Hz, 1 H), 7.02 (m, 1H), 6.71 (d, J＝8 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.91 (br s , 2H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）１５０．１。
【０５３９】
実施例５７：５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化３４５】
0005420395.tif 000384
【０５４０】
１−クロロ−５−メチル−２，４−ジニトロベンゼン
【化３４６】
0005420395.tif 000385
ＨＮＯ３（５５ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（７９ｍＬ）の撹拌溶液に、１−クロロ−３−メチルベンゼン（２５．３ｇ、２００ｍｍｏｌ）を温度が３５℃以上にならないような速度で氷冷下で滴下した。混合物を環境温度で３０分間撹拌し、その後、氷水（５００ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿をろ過により集め、再結晶により精製して、１−クロロ−５−メチル−２，４−ジニトロベンゼンを得た（２６ｇ、６０％）。
【０５４１】
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン
【化３４７】
0005420395.tif 000386
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、１−クロロ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼン（１１．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１１．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間加熱した。溶液を集め、水に注いだ。沈殿した赤色固体をろ過により集め、水で洗浄し、乾燥して、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミンを得た（９．８４ｇ、７２％）。
【０５４２】
５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化３４８】
0005420395.tif 000387
ＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）中、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン（９．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（９．８ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で室温にて４時間撹拌した。ろ過後、ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．９７ｇ、１６％）を灰色粉末として得た。1HNMR (CDCl3) δ 7.85 (br s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.03 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.91 (br s, 1H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）１６６．０。
【０５４３】
実施例５８：エチル ６−アミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【化３４９】
0005420395.tif 000388
【０５４４】
３−メチル−２，６−ジニトロ安息香酸
【化３５０】
0005420395.tif 000389
ＨＮＯ３（９５％、８０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（９８％、８０ｍＬ）の混合物に、３−メチル安息香酸（５０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。添加後、混合物を３０℃以下で１．５時間撹拌した。その後、混合物を氷水中に注ぎ、１５分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸および５−メチル−２，４−ジニトロ安息香酸の混合物を得た（７０ｇ、８４％）。ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中、この混合物（７０ｇ、０．３１ｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５４ｇ、０．４５ｍｏｌ）を滴下した。混合物を２時間加熱還流し、その後減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％、１２０ｍＬ）の間に分配させた。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、エチル ５−メチル−２，４−ジニトロベンゾエート（２０ｇ）を得て、それを取り置いた。水層を、ＨＣｌによりｐＨ２〜３まで酸性化し、沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、空気乾燥させて、３−メチル−２，６−ジニトロ安息香酸を得た（３９ｇ、４７％）。
【０５４５】
エチル ３−メチル−２，６−ジニトロベンゾエート
【化３５１】
0005420395.tif 000390
３−メチル−２，６−ジニトロ安息香酸（３９ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（８０ｍＬ）の混合物を、４時間加熱還流した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５０ｍＬ）の溶液に滴下した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、その後濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（１０％、４０ｍＬ×２）、水（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、エチル ３−メチル−２，６−ジニトロベンゾエートを得た（２０ｇ、５３％）。
【０５４６】
（Ｅ）−エチル ３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２，６−ジニトロベンゾエート
【化３５２】
0005420395.tif 000391
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、エチル ３−メチル−２，６−ジニトロベンゾエート（３５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＤＭＡ（３２ｇ、０．２７ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間加熱した。混合物を氷水に注いだ。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄して、（Ｅ）−エチル ３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２，６−ジニトロベンゾエートを得た（２５ｇ、５８％）。
【０５４７】
エチル ６−アミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【化３５３】
0005420395.tif 000392
ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中、（Ｅ）−エチル ３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２，６−ジニトロベンゾエート（３０ｇ、０．０９７ｍｏｌ）およびラネーニッケル（１０ｇ）の混合物を、室温にて５０ｐｓｉで２時間、水素化した。触媒をろ過により除き、ろ液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して、エチル ６−アミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た（３．２ｇ、１６％）。 1H NMR (DMSO−d6) δ 10.38 (s, 1 H), 7.42 (d, J＝8.7 Hz, 1 H), 6.98 (t, J＝3.0 Hz, 1 H), 6.65 (s, 2 H), 6.48 (d, J＝8.7 Hz, 1 H), 6.27−6.26 (m, 1 H), 4.38 (q, J＝7.2 Hz, 2 H), 1.35 (t, J＝7.2 Hz, 3 H)。
【０５４８】
実施例５９：エチル ６−アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
【化３５４】
0005420395.tif 000393
【０５４９】
（Ｅ）−エチル ５−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２，４−ジニトロベンゾエート
【化３５５】
0005420395.tif 000394
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、エチル ５−メチル−２，４−ジニトロベンゾエート（３９ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびＤＭＡ（３２ｇ、０．２７ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間加熱した。混合物を氷水に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、（Ｅ）−エチル ５−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２，４−ジニトロベンゾエートを得た（１５ｇ、２８％）。
【０５５０】
エチル ６−アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
【化３５６】
0005420395.tif 000395
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中、（Ｅ）−エチル ５−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２，４−ジニトロベンゾエート（１５ｇ、０．０５０ｍｏｌ）およびラネーニッケル（５ｇ）の混合物を、室温にて２時間、５０ｐｓｉの水素下で水素化した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して、エチル ６−アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートを得た（３．０ｇ、３０％）。1H NMR (DMSO−d6) δ 10.68 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.01−7.06 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.27−6.28 (m, 1 H), 6.16 (s, 2 H), 4.22 (q, J＝7.2 Hz, 2 H), 1.32−1.27 (t, J＝7.2 Hz, 3 H)。
【０５５１】
実施例６０：５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化３５７】
0005420395.tif 000396
【０５５２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニルジエチルホスフェート
【化３５８】
0005420395.tif 000397
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、ＮａＨ（鉱油中６０％、８．４ｇ、０．２１ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（３３ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後ホスホロ塩素酸（phosphorochloridic acid）ジエチルエステル（３７ｇ、０．２１ｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、混合物を環境温度で３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、その後Ｅｔ２Ｏで抽出した（３５０ｍＬ×２）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下で蒸発させて、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニルジエチルホスフェート（鉱油が混入）を無色油状物（６０ｇ、〜１００％）として得て、それを直接次工程に用いた。
【０５５３】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゼン
【化３５９】
0005420395.tif 000398
ＮＨ３（液体、１０００ｍＬ）に、Ｅｔ２Ｏ（無水、５００ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニルジエチルホスフェート（６０ｇ、最終工程からの粗物質、約０．２ｍｏｌ）の溶液を−７８℃にてＮ２雰囲気下で添加した。金属リチウムを、青色のままであるように少量を溶液に添加した。反応混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌで、混合物が無色になるまでクエンチした。液体ＮＨ３を蒸発させ、残渣を水に溶解した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（４００ｍＬ×２）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゼン（鉱油が混入）を無色油状物（２７ｇ、９１％）として得て、それを直接次工程に用いた。
【０５５４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２，４−ジニトロベンゼンおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼン
【化３６０】
0005420395.tif 000399
ＨＮＯ３（９５％、１４ｍＬ）に、Ｈ２ＳＯ４（９８％、２０ｍＬ）を０℃で添加し、次いで１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゼン（７．４ｇ、〜５０ｍｍｏｌ、最終工程からの粗物質）を、温度を３０℃以下に維持しながら滴下した。混合物を環境温度にて３０分間撹拌し、粉砕した氷（１００ｇ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、その後、蒸発させて、褐色油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２，４−ジニトロベンゼンと１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジニトロベンゼンの混合物（ＮＭＲにより２：１）を黄色油状物として得た（９．０ｇ、６１％）。
【０５５５】
（Ｅ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン
【化３６１】
0005420395.tif 000400
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２，４−ジニトロベンゼンと１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジニトロベンゼンの混合物（９．０ｇ、３８ｍｍｏｌ、ＮＭＲにより２：１）、およびＤＭＡ（５．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、２時間加熱還流し、その後室温まで冷却した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、その後、蒸発させて、褐色油状物を得て、それをカラムにより精製して、（Ｅ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテン−アミン（５．０ｇ、６８％）を得た。
【０５５６】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化３６２】
0005420395.tif 000401
エタノール（２００ｍＬ）中、（Ｅ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテン−アミン（５．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）および塩化錫（ＩＩ）二水和物（３７ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液を、一晩加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残りのスラリーを水（５００ｍＬ）で希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８まで塩基性化した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。酢酸エチル抽出物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥させ、濃縮した。残りの固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、黄色粉末を得て、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミンを得た（０．４０ｇ、１２％）。1H NMR (DMSO−d6) δ 10.34 (br s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.65 (s, 1H), 6.14 (s, 1 H), 4.43 (br s, 2 H), 2.48 (s, 9 H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）１８９．１。
【０５５７】
一般的方法ＩＶ：アシルアミノインドールの合成
【化３６３】
0005420395.tif 000402
１当量の適当なカルボン酸と１当量の適当なアミンを、トリエチルアミン（３当量）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を添加し、溶液を撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た。
【０５５８】
実施例６１：Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−シクロプロパンカルボキサミド
【化３６４】
0005420395.tif 000403
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−（４−メトキシフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）中に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた溶液を３時間撹拌した。粗反応混合物をろ過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３６２．２、実測値３６３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間３．４８分。
【０５５９】
一般的方法Ｖ：アシルアミノインドールの合成
【化３６５】
0005420395.tif 000404
１当量の適当なカルボン酸を、窒素下でオーブン乾燥したフラスコに入れた。最少量（３当量）の塩化チオニルおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、溶液を６０℃で２０分間撹拌した。過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、得られた固体を最少量の無水ピリジン中に懸濁した。この溶液を、最少量の無水ピリジン中に溶解した１当量の適当なアミンの撹拌溶液にゆっくり添加した。得られた混合物を、１１０℃で１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタンに懸濁し、次いで１Ｎ ＨＣｌで３回抽出した。その後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０５６０】
実施例６２：エチル ５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（化合物２８）
【化３６６】
0005420395.tif 000405
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（２．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２．２ｍＬ）中にＮ２下で溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）を添加し、溶液を３０分間撹拌した。過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、得られた固体を、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を含む無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解した。１５ｍＬの無水ジクロロメタン中、エチル ５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２．０４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくり添加した。得られた溶液を１時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで５０ｍＬに希釈し、５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、エチル ５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを灰色固体として得た（３．４４ｇ、８８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３９２．４；実測値３９３．１（Ｍ＋１）＋保持時間３．１７分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.33−7.26 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.96−6.89 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.33 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 1.42−1.39 (m, 2H), 1.33 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.06−1.03 (m, 2H)。
【０５６１】
実施例６３：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３６７】
0005420395.tif 000406
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（１．０９ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの塩化チオニル中に窒素下で溶解した。触媒量（０．３ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。過剰の塩化チオニルを蒸発させ、得られた残渣を１５ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。この溶液を、トリエチルアミン（１．６９ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのジクロロメタン中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固して、粗反応混合物を、ヘキサン中５−５０％酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、淡ピンク色粉末を得た（１．２４ｇ、６２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７６．１８、実測値３７７．３（Ｍ＋１）＋。保持時間３．４７分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.56 (d, J＝1.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.05−6.87 (m, 4H), 6.03 (s, 3H), 1.44−1.37 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.05−1.00 (m, 2H)。
【０５６２】
実施例６４：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３６８】
0005420395.tif 000407
１−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（２０．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（２０．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（４２．１μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）および磁性スターラーバーを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた溶液を８０℃で６時間撹拌した。その後、粗生成物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８８．２、実測値３８９．２（Ｍ＋１）＋。保持時間３．０５分。
【０５６３】
実施例６５：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３６９】
0005420395.tif 000408
１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−アミン（４０．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（４１．２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（８４．２μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）および磁性スターラーバーを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた溶液を室温で５分間撹拌した。その後、粗生成物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］−インドール−７−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８８．２、実測値３８９．２（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０２分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.59 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.06−7.02 (m, 2H), 6.96−6.90 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 5.98 (d, J＝0.7 Hz, 1H), 4.06 (t, J＝6.8 Hz, 2H), 2.35 (t, J＝6.8 Hz, 2H), 1.42−1.38 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.05−1.01 (m, 2H)。
【０５６４】
実施例６６：メチル ５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【化３７０】
0005420395.tif 000409
塩化１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニル（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびメチル ５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（４９．３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を、磁性スターラーバーおよびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を、室温で１０分間撹拌した。その後、粗生成物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル ５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４３４．２、実測値４３５．５．（Ｍ＋１）＋。保持時間２．１２分。
【０５６５】
実施例６７：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３７１】
0005420395.tif 000410
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（０．０７５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（０．１３８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５２μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、アセトニトリル（１．９４ｍＬ）中、２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（０．０７４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１×３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×３ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（０．１１ｇ、７５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.15 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.04−6.90 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.79 (t, J＝2.7 Hz, 1H), 3.46 (d, J＝0.0 Hz, 2H), 1.41−1.39 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.05−1.02 (m, 2H)。
【０５６６】
実施例６７：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３７２】
0005420395.tif 000411
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−アミン（８１．８ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（９０．４ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３０ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）および磁性スターラーバーを含むアセトニトリル（３ｍＬ）中に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８３ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた溶液を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その後、粗生成物を、ヘキサン中５−５０％酢酸エチルの勾配を用いて４０ｇのシリカゲルで精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）シクロプロパンカルボキサミドを乾燥後にベージュ色粉末として得た（０．１１５ｇ、７０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７４．２、実測値３７５．３（Ｍ＋１）＋。保持時間３．４３分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.46 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 7.10−6.89 (m, 5H), 6.03 (s, 2H), 2.68−2.65 (m, 2H), 2.56−2.54 (m, 2H), 1.82−1.77 (m, 4H), 1.41−1.34 (m, 2H), 1.04−0.97 (m, 2H)。
【０５６７】
実施例６９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３７３】
0005420395.tif 000412
塩化１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニル（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、磁性スターラーバーおよびトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を、室温で２日間撹拌した。粗生成物を蒸発乾固し、最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、その後、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０３．２、実測値５０４．５．（Ｍ＋１）＋。保持時間１．９９分。  
【０５６８】
実施例７０：エチル ２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエート
【化３７４】
0005420395.tif 000413
【０５６９】
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化３７５】
0005420395.tif 000414
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２９ｍＬ）中に添加し、−７８℃まで冷却した。カリウムヘキサメチルジシラジン（２０ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を、内部温度が−６０℃以下であるように、ゆっくり添加した。撹拌を、−７８℃で１時間継続した。ヨウ化メチル（７２７μＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水とジクロロメタンの間に分配させた。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを得た（２．８ｇ、８８％）。
【０５７０】
エチル ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエート
【化３７６】
0005420395.tif 000415
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２．７７ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解し、その後ＴＦＡ（９．８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエートを得た（０．９２ｇ、５０％）。
【０５７１】
エチル ２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエート
【化３７７】
0005420395.tif 000416
エチル ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエート（０．９１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（３．９ｍＬ）中に溶解し、−１０℃まで冷却した（塩／氷混合物）。濃硫酸（７．８ｍＬ）中、硝酸ナトリウム（０．３６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、３５分かけて滴下した。撹拌を−１０℃にてさらに３０分間継続した。混合物を氷に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル ２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエートを得た（０．３４ｇ、３１％）。
【０５７２】
エチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエート
【化３７８】
0005420395.tif 000417
エタノール（４ｍＬ）中、エチル ２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエート（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化錫二水和物（０．４３１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波で１２０℃にて１時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトパッドを通してろ過した。有機層を水層と分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、エチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエートを得た（０．０８８ｇ、９９％）。
【０５７３】
エチル ２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエート
【化３７９】
0005420395.tif 000418
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（０．０７９ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（０．１４６ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、アセトニトリル（２．１６ｍＬ）中、エチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエート（０．０８９ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をジクロロメタン中に溶解した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１×３ｍＬ）で洗浄し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（１×３ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により精製して、エチル ２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエートを得た（０．０８１ｇ、５０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.23−7.19 (m, 2H), 7.04−7.01 (m, 3H), 6.89 (d, J＝0.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.25−4.17 (m, 2H), 3.91 (q, J＝7.2 Hz, 1H), 1.72−1.70 (m, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.29 (t, J＝7.1 Hz, 4H), 1.13−1.11 (m, 2H)。
【０５７４】
実施例７１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバメート
【化３８０】
0005420395.tif 000419
【０５７５】
２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン酸
【化３８１】
0005420395.tif 000420
エチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエート（４．６０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（２：１、３０ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．４０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を、３Ｎ ＨＣｌを注意深く添加して酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン酸を得た（４．１５ｇ、９９％）。
【０５７６】
２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパンアミド
【化３８２】
0005420395.tif 000421
２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン酸（４．１２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＣ（３．８０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．７０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．９ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．３４ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパンアミドを得た（４．３ｇ、９９％）。
【０５７７】
２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−アミン
【化３８３】
0005420395.tif 000422
２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパンアミド（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に懸濁し、０℃まで冷却した。ボラン−ＴＨＦ複合体溶液（１．０Ｍ、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、注意深く３Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化した。ＴＨＦを蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸エチルで洗浄した。水層を、５０％ＮａＯＨを用いてアルカリ性にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−アミンを得た（８２ｍｇ、４３％）。
【０５７８】
ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピルカルバメート
【化３８４】
0005420395.tif 000423
２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−アミン（１３７ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（８２μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２９ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−４０％酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピルカルバメートを得た（１３１ｍｇ、６７％）。
【０５７９】
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバメート
【化３８５】
0005420395.tif 000424
ＴＨＦ（９ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピルカルバメート（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをろ過し、有機溶媒を蒸発により除去した。残った水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバメートを得た（５８ｍｇ、８０％）。
【０５８０】
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバメート
【化３８６】
0005420395.tif 000425
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバメート（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）シクロプロパンカルボン酸（４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピル−カルバメートを得た（８８ｍｇ、９４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.62 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 7.18−7.16 (m, 2H), 7.02−6.94 (m, 3H), 6.85 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 3.33 (d, J＝6.2 Hz, 2H), 1.68 (dd, J＝3.7, 6.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 1.09 (dd, J＝3.7, 6.8 Hz, 2H)。
【０５８１】
実施例７２：（Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３８７】
0005420395.tif 000426
【０５８２】
Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化３８８】
0005420395.tif 000427
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１．５８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素ガス下で、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣｓ２ＣＯ３（２．９９ｇ、９．１６ｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、８０℃にて窒素ガス下で加熱した。２０時間後、５０％変換をＬＣＭＳにより観察した。反応混合物をＣｓ２ＣＯ３（２．９９ｇ、９．１６ｍｏｌ）および（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１．５８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）で再処理し、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。固体をろ過し、酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）で洗浄した。層を分離させ、有機層を水（２×１０ｍＬ）および塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン＝１．５／１）により精製して、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（１．０ｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J＝2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J＝9.1 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.52−4.45 (m, 3H), 4.12 (dd, J＝6.0, 8.6 Hz, 1H), 3.78 (dd, J＝6.0, 8.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.33 (s, 3H)。
【０５８３】
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化３８９】
0005420395.tif 000428
エタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム（０．７６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１０％パラジウム炭素（０．４ｇ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトプラグを通してろ過し、酢酸エチルで濯いだ。ろ液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を水（２×５ｍＬ）および塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た（０．８９ｇ、９８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J＝4 Hz, 1H), 6.70 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J＝2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H,), 4.38−4.1 (m, 2H), 4.21 (dd, J＝7.5, 16.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J＝6.0, 8.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J＝6.0, 8.6 Hz, 1H),  3.33 (br s, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.25 (s, 3H)。
【０５８４】
Ｎ−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３９０】
0005420395.tif 000429
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（０．７３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（６６０μＬ、９．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０μＬ）を室温で添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。得られた酸塩化物に、ジクロロメタン（６．０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却した酸塩化物溶液に添加した。添加後、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／７）により精製して、Ｎ−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（１．３３ｇ、８４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J＝2 Hz, 1H,), 7.31 (dd, J＝2, 8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J＝2, 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J＝8 Hz, 1H),  7.14 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J＝2, 8 Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.38−4.05 (m, 3H), 3.91 (dd, J＝5, 8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J＝5, 8 Hz, 1H), 2.33 (q, J＝8 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.10 (q, J＝8 Hz, 2H)。
【０５８５】
Ｎ−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ−［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３９１】
0005420395.tif 000430
メタノール（３４ｍＬ）および水（３．７ｍＬ）中、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．２８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラ−トルエンスルホン酸−水和物（１．８７ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、８０℃で２５分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）および塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１３／７）により精製して、Ｎ−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（０．９６ｇ、８１％）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J＝2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J＝2, 8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J＝2, 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J＝8 Hz, 1H),  7.14 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.02 (br s, 1H,), 6.96 (dd, J＝2, 8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.35 (dd, J＝8, 15 Hz, 1H), 4.26 (dd, J＝4, 15 Hz, 1H,), 4.02−3.95 (m, 1H), 3.60 (dd, J＝4, 11 Hz, 1H), 3.50 (dd, J＝5, 11 Hz, 1H), 1.75 (q, J＝8 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.14 (q, J＝8 Hz, 3H)。
【０５８６】
実施例７３：３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸
【化３９２】
0005420395.tif 000431
【０５８７】
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソプロパン酸
【化３９３】
0005420395.tif 000432
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソプロパン酸を得て、それをさらなる精製なしに用いた。
【０５８８】
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸
【化３９４】
0005420395.tif 000433
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソプロパン酸（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をＤＭＳＯ中に入れ、分取ＬＣ／ＭＳにより精製し、３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s),  7.27−7.23 (m, 2H), 7.15−7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.71 (s, 3H), 4.59 (q, J＝10.3 Hz, 1H), 4.40−4.33 (m, 2H), 1.70 (d, J＝1.9 Hz, 2H), 1.15 (q, J＝4.0 Hz, 2H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 173.6, 173.1, 150.7, 144.1, 143.6, 136.2, 135.4, 134.3, 131.7, 129.2, 129.0, 127.6, 126.7, 116.6, 114.2, 112.4, 110.4, 110.1, 99.7, 70.3, 48.5, 32.6, 30.9, 30.7, 16.8。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）５０１．２。
【０５８９】
実施例７４：（Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジデュートリウムベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３９５】
0005420395.tif 000434
【０５９０】
メチル １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化３９６】
0005420395.tif 000435
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を真空乾燥させて、メチル １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１９０ｍｇ、９１％）を得て、それをさらなる精製なしに用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 6.76−6.71 (m, 2H), 6.66 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.50 (q, J＝3.6 Hz, 2H), 1.08 (q, J＝3.6 Hz, 2H)。
【０５９１】
メチル １−（２，２−ジデュートリウムベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート
【化３９７】
0005420395.tif 000436
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、メチル １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＣＤ２Ｂｒ２（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を真空乾燥させて、メチル １−（２，２−ジデュートリウムベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート（２２ｍｇ）を得て、それをさらなる精製なしに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76−6.71 (m, 2H), 6.66 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.50 (q, J＝3.6 Hz, 2H), 1.08 (q, J＝3.6 Hz, 2H)。
【０５９２】
１−（２，２−ジデュートリウムベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化３９８】
0005420395.tif 000437
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、メチル １−（２，２−ジデュートリウムベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨの間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を真空乾燥させ、１−（２，２−ジデュートリウムベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（２１ｍｇ）を得て、それをさらなる精製なしに用いた。
【０５９３】
（Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジデュートリウムベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３９９】
0005420395.tif 000438
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（２，２−ジデュートリウムベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ、および塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（２０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジデュートリウムベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（２４ｍｇ、メチル １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレートから４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４９３．５。
【０５９４】
（Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジデュートリウム−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４００】
0005420395.tif 000439
メタノール（０．５ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジデュートリウム−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（２．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジデュートリウムベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（１２ｍｇ、５２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J＝22.8, 14.0 Hz, 2H), 6.95−6.89 (m, 2H), 6.78 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.28 (dd, J＝15.1, 8.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J＝15.1, 4.5 Hz, 1H), 4.05 (q, J＝7.1 Hz, 1H), 3.55 (dd, J＝11.3, 4.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J＝11.3, 5.4 Hz, 1H), 1.60 (q, J＝3.5 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.02 (q, J＝3.5 Hz, 2H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 171.4, 149.3, 147.1, 146.5, 134.8, 132.3, 129.2, 126.5, 123.6, 114.3, 111.4, 110.4, 109.0, 107.8, 98.5, 70.4, 63.1, 46.6, 31.6, 30.0, 29.8, 15.3。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４５３．５。
【０５９５】
この化合物の一重水素化類似体を、試薬ＣＨＤＢＲ２をＣＤ２ＢＲ２に変えて、実施例７４に記載の方法に従って合成できることをさらに特記する。さらに、式Ｉのような、本明細書に記載の化合物の重水素化類似体を、公知の合成方法ならびに本明細書に記載の方法を用いて製造可能である。該重水素化類似体には、本発明の化合物の二および一−重水素化類似体の両方が含まれる。該化合物の二および一重水素化類似体は、下記のアッセイを用いて試験するとき、測定可能な活性を示す。
【０５９６】
実施例７５：４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルペンタン酸
【化４０１】
0005420395.tif 000440
【０５９７】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（４−シアノ−２−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４０２】
0005420395.tif 000441
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（０．０６８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（７２μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０μＬ）を室温で添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後、過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。得られた酸塩化物に、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２３０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中、４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルペンタンニトリル（０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を該酸塩化物溶液に添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２ｍＬ）および塩水（２×２ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（４−シアノ−２−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。
【０５９８】
４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルペンタン酸
【化４０３】
0005420395.tif 000442
５０％ＥｔＯＨ／水（２ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（４−シアノ−２−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．０８１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波で１００℃にて１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルペンタン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)  δ 11.98 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.15 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.03−6.90 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 1.97−1.87 (m, 4H), 1.41−1.38 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.04−1.02 (m, 2H)。
【０５９９】
実施例７６：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４０４】
0005420395.tif 000443
【０６００】
２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オール
【化４０５】
0005420395.tif 000444
ＴＨＦ（５．３ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃にて、ＴＨＦ（３．６６ｍＬ）中、エチル ２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエート（０．２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、混合物を室温まで温め、室温で３時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却した。水（２ｍＬ）をゆっくり添加し、次いで、１５％ＮａＯＨ（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を慎重に添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、酢酸エチルを用いてセライトの短いプラグを通してろ過した。有機層を水層と分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により精製して、２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オールを得た（０．１４ｇ、８１％）。
【０６０１】
２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オール
【化４０６】
0005420395.tif 000445
エタノール（５ｍＬ）中、２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オール（０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化錫二水和物（０．６７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波で１２０℃にて１時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、その後、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトプラグを通してろ過した。有機層を水層と分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オールを得た（０．０９３ｇ、８２％）。
【０６０２】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４０７】
0005420395.tif 000446
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（０．１８５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０５μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、アセトニトリル（２．７ｍＬ）中、２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オール（０．０９３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のスラリーを添加した。添加後、反応混合物を室温で５．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１×３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×３ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１３／７）により精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（０．０９５ｇ、５１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.14 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.02−6.90 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), , 6.02 (s, 2H), 4.76 (t, J＝5.3 Hz, 1H), 3.68−3.63 (m, 1H), 3.50−3.44 (m, 1H), 2.99−2.90 (m, 1H), 1.41−1.38 (m, 2H), 1.26 (d, J＝7.0 Hz, 3H), 1.05−1.02 (m, 2H)。
【０６０３】
実施例７７：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化４０８】
0005420395.tif 000447
【０６０４】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０６０５】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（２０．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（２０．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（４２．１μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）および磁性スターラーバーを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。粗精製物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中０−９９％アセトニトリル勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３９０．２、実測値３９１．３（Ｍ＋１）＋。保持時間３．４１分。
【０６０６】
実施例７８：Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化４０９】
0005420395.tif 000448
水素化ナトリウム（０．０２８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、６０重量％油中分散体）を、４．５ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および０．５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の混合物中、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．２５０ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくり添加した。得られた懸濁液を２分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．０６２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。水素化ナトリウムおよびヨードメタンのアリコートの２回の添加が、出発物質の全ての消費に必要であり、それをＬＣ／ＭＳにより測定した。粗反応生成物を蒸発乾固し、最少量のＤＭＦ中に再溶解し、分取ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た（０．０３４３ｇ、１３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４０４．２、実測値４０５．３（Ｍ＋１）＋．保持時間３．６５分。
【０６０７】
実施例７９：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４１０】
0005420395.tif 000449
エチル ５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１．１８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中、ＬｉＢＨ４（１３２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、その後、それを水（１０ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌをゆっくり添加して酸性にした。混合物を５０ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（７７０ｍｇ、７３％）。少量を逆相ＨＰＬＣによりさらに精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５０．４、実測値３５１．３（Ｍ＋１）＋；保持時間２．５９分。
【０６０８】
実施例８０：５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４１１】
0005420395.tif 000450
【０６０９】
５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化４１２】
0005420395.tif 000451
エチル ５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解した。混合物を油浴中１００℃で２４時間加熱し、その後室温まで冷却した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、２０ｍＬずつのジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得た（３０２ｍｇ、８３％）。少量を逆相ＨＰＬＣによりさらに精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３６４．１、実測値３６５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間２．７０分。
【０６１０】
５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４１３】
0005420395.tif 000452
５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−アミン（８．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた溶液を３時間撹拌した。混合物をろ過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４１９．２、実測値４２０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間３．１２分。
【０６１１】
実施例８１：Ｎ−（３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４１４】
0005420395.tif 000453
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、４５℃まで温めた。混合物に、Ｈ２Ｏ（０．０３ｍＬ）中、ＮａＮＯ２（９ｍｇ）の溶液を添加した。混合物を４５℃にて３０分間撹拌し、その後沈殿を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。この物質をさらに精製することなく次工程に用いた。粗物質である１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロソ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドに、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）およびＺｎ粉末(dust)（５ｍｇ）を添加した。混合物を環境温度で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを混合物に添加した。層を分離させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）中に入れ、分取ＨＰＬＣを用いて精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９２．３；保持時間２．１８分。
【０６１２】
実施例８２：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４１５】
0005420395.tif 000454
【０６１３】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６１４】
無水ＤＭＦ−ＴＨＦ（３．３ｍＬ、１：９）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。Ｎ２下で３０分後、懸濁液を−１５℃まで冷却し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、塩化メタンスルホニル（１．１当量）を滴下した。反応混合物を−１５℃にて３０分間撹拌し、次いで室温で６時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.6 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.94 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J1 =1.9 Hz, J2 =8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J =1.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J1 =1.7 Hz, J2 =8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.56−1.40 (m, 9H), 1.41 (dd, J1 =4.0 Hz, J2 =6.7 Hz, 2H), 1.03 (dd, J1 =4.0 Hz, J2 =6.7 Hz, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４５５．５。
【０６１５】
実施例８３：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４１６】
0005420395.tif 000455
【０６１６】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４１７】
0005420395.tif 000456
【０６１７】
新しく再結晶したＮ−ブロモスクシンイミド（０．２７８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．５００ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に２分かけて一度に添加した。反応混合物を光から保護し、バーで５分間撹拌した。得られた緑色溶液を４０ｍＬの水に注いだ。形成した灰色沈殿をろ過し、水で洗浄して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（０．５６４ｇ、９１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３９８．０、実測値３９９．３（Ｍ＋１）＋。保持時間３．３８分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) 11.37 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.67 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J＝2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.96−6.88 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 1.43−1.40 (m, 2H), 1.09−1.04 (m, 2H)。
【０６１８】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４１８】
0005420395.tif 000457
ボロン酸フェニル（２４．６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、ＦｉｂｒｅＣａｔ１００１（６ｍｇ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２６０ｍＬ）を含むエタノール（１ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３９．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後、反応混合物を、マイクロ波反応器中で２０分間、１３０℃で加熱した。その後、粗生成物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中、０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３９６．２、実測値３９７．３（Ｍ＋１）＋。保持時間３．５２分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.27 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.08 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 7.65−7.61 (m, 3H), 7.46−7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 7.25−7.17 (m, 2H), 7.03 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.98−6.87 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 1.43−1.39 (m, 2H), 1.06−1.02 (m, 2H)。
【０６１９】
実施例８４：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４１９】
0005420395.tif 000458
【０６２０】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド
【化４２０】
0005420395.tif 000459
ＰＯＣｌ３（１２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、−２０℃に維持しながら、ＤＭＦ（４０ｍＬ）に滴下した。添加の完了後、反応混合物を０℃まで温め、１時間撹拌した。１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃まで温めた。３０分間撹拌後、反応混合物を氷に注ぎ、２時間撹拌した。その後、混合物を１００℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、固体沈殿を集め、水で洗浄した。その後、固体を２００ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミドを得た（２．０ｇ、６１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４０４．５、実測値４０５．５（Ｍ＋１）＋；保持時間３．３０分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.48 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.35−7.31 (m, 2H), 7.04−7.03 (m, 1H), 6.97−6.90 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.42−1.39 (m, 2H), 1.05−1.03 (m, 2H)。
【０６２１】
（Ｚ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４２１】
0005420395.tif 000460
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間撹拌後、混合物を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｚ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（８１ｍｇ、７７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４１９．５、実測値４２０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間３．４２分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.86 (s, 0.5H), 10.55 (s, 0.5H), 8.56−8.50 (m, 2H), 8.02 (m, 1H),  7.24−7.22 (m, 1H), 7.12−7.10 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.96−6.90 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.40−1.38 (m, 2H), 1.04−1.01 (m, 2H)。
【０６２２】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド
【化４２２】
0005420395.tif 000461
（Ｚ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（ヒドロキシイミノ）−メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、酢酸無水物（１ｍＬ）中に溶解し、３時間加熱還流した。混合物を氷浴中で冷却し、沈殿を集め、水で洗浄した。固体を高真空下でさらに乾燥させて、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４０１．５、実測値４０２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間３．７０分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.03−7.02 (m, 1H), 6.95−6.89 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.43−1.41 (m, 2H), 1.06−1.04 (m, 2H)。
【０６２３】
実施例８５：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４２３】
0005420395.tif 000462
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１２５μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉管中２４時間、１２０℃で加熱した。反応液をろ過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３９０．５、実測値３９１．３（Ｍ＋１）＋；保持時間２．０４分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.13−7.11 (m, 1H), 7.03−6.90 (m, 4H), 6.03 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.40−1.38 (m, 11H), 1.03−1.01 (m, 2H)。
【０６２４】
実施例８６：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４２４】
0005420395.tif 000463
約１００μＬの二酸化エチレンを、−７８℃にて反応管中で凝縮させた。ジクロロメタン（２ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および三塩化インジウム（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を、２０分間１００℃にてマイクロ波照射した。揮発物を取り除き、残渣をカラムクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（５ｍｇ、３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４２０．５、実測値４２１．３（Ｍ＋１）＋；保持時間１．６７分。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.78 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.95−6.87 (m, 3H), 6.79 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.51 (dd, J＝5.9, 7.8 Hz, 2H), 2.92−2.88 (m, 2H), 2.64 (t, J＝5.8 Hz, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.06 (m, 2H)。
【０６２５】
実施例８７：２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）酢酸
【化４２５】
0005420395.tif 000464
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中、エチル ２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）アセテート（０．０１０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．００２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、水（０．１５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタン（３ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×１．５ｍＬ）および水（２×１．５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させて、２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）−酢酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.53 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.17 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.05−6.90 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 6.02 (s, 2H),  3.69 (s, 2H), 1.41−1.39 (m, 2H), 1.04−1.02 (m, 2H)。
【０６２６】
実施例８８：５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化４２６】
0005420395.tif 000465
メチル ５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、磁性スターラーバーおよび水酸化リチウム（３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を含む、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中に溶解した。得られた溶液を７０℃で４５分間撹拌した。その後、粗生成物を２．６Ｍ塩酸で酸性化し、当量のジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、その後、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４３４．２、実測値４３５．５。保持時間１．８５分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.05 (s, 1H), 9.96 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.96−6.88 (m, 2H), 6.22 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 1.43−1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.06−1.02 (m, 2H)。
【０６２７】
実施例８９：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４２７】
0005420395.tif 000466
【０６２８】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）インドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４２８】
0005420395.tif 000467
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（０．２０ｍＬ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（０．２０ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸を（０．０３９ｍＬ）添加し、得られた溶液を２０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。その後、粗反応混合物を蒸発乾固し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中０−９９％アセトニトリル勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０６２９】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４２９】
0005420395.tif 000468
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）インドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４０．３ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩として０．０７１１ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液に２，３，５，６−テトラクロロシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁を油浴中１００℃で１０分間加熱した。その後、粗生成物を蒸発乾固し、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５０．２、実測値４５１．５  （Ｍ＋１）＋。保持時間１．５９分。
【０６３０】
実施例９０：Ｎ−（７−（アミノメチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４３０】
0005420395.tif 000469
【０６３１】
Ｎ−（７−（アミノメチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６３２】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３７５ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）を、３５ｍＬの酢酸エチル中に溶解した。溶液を、８時間、１００℃にて１００ｂａｒの水素下で、１０％パラジウム炭素を含む連続フロー水素化反応器を通って再循環させた。その後、粗生成物を蒸発乾固して、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル（０．５％トリエチルアミン含有）の勾配を用いて、１２ｇのシリカゲル上で精製して、Ｎ−（７−（アミノメチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボキサミドを得た（１２１ｍｇ、３２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４０５．２、実測値４０６．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．４８分。
【０６３３】
実施例９１：５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４３１】
0005420395.tif 000470
【０６３４】
５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０６３５】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−シクロプロパンカルボキサミド（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．８ｍＬ）、３０％過酸化水素水溶液（０．１４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．１５０ｍＬ）の混合物に懸濁した。得られた懸濁液を、室温で７２時間撹拌した。その後、過酸化水素を硫酸ナトリウムでクエンチした。反応混合物を、０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈し、ろ過し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４１９．２、実測値４２０．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７４分。
【０６３６】
実施例９２：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（メチルスルホンアミド−メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４３２】
0005420395.tif 000471
【０６３７】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（メチルスルホンアミドメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６３８】
Ｎ−（７−（アミノメチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２０．６μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）および磁性スターラーバーを含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した。その後、塩化メタンスルホニル（４．２μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。粗生成物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（メチルスルホンアミドメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８３．２、実測値４８４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．８４分。
【０６３９】
実施例９３：Ｎ−（７−（アセトアミドメチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４３３】
0005420395.tif 000472
Ｎ−（７−（アミノメチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２０．６μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）および磁性スターラーバーを含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した。その後、塩化アセチル（４．２μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。粗生成物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（７−（アセトアミドメチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４４７．２、実測値４４８．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７６分。
【０６４０】
実施例９４：Ｎ−（１−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボキサミド
【化４３４】
0005420395.tif 000473
無水ＤＭＦ−ＴＨＦ（３．３ｍＬ、１：９）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。Ｎ２下で３０分後、懸濁液を−１５℃まで冷却し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、塩化アセチル（１．１当量）の溶液を滴下した。反応混合物を−１５℃で３０分間撹拌し、その後、室温で６時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（１−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロ−プロパンカルボキサミドを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.9 (s, 1H), 7.74 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J1 =2.1 Hz, J2 =9.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J =1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J1 =1.7 Hz, J2 =8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.54 (bs, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.42−1.40 (m, 11H), 1.06−1.05 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４１９．３。
【０６４１】
実施例９５：Ｎ−（１−（２−アセトアミドエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４３５】
0005420395.tif 000474
【０６４２】
Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ−［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４３６】
0005420395.tif 000475
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチルカルバメート（６２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１．５時間撹拌し、その後固体のＮａＨＣＯ３で中和した。溶液をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間に分配させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物をクリーム色の固体として得た（３６５ｍｇ、７１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.87 (br s, 3H, NH3+), 7.52 (s, 1H), 7.45−7.38 (m, 3H), 7.32 (dd, J＝8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.14 (m, 2H)。ＨＰＬＣ  保持時間１．６６分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、３分泳動；ＥＳＩ−ＭＳ４７４．４ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４３】
Ｎ−（１−（２−アセトアミドエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４３７】
0005420395.tif 000476
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（７．１μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、Ｎ−（１−（２−アセトアミドエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.15 (t, J＝5.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43−7.31 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.13 (m, 2H)。ＨＰＬＣ保持時間２．０６分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、３分泳動；ＥＳＩ−ＭＳ５１６．４ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４４】
実施例９６：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロペンカルボキサミド
【化４３８】
0005420395.tif 000477
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を含む混合物中にＮ２下で溶解した。ＮａＨ（鉱油中６０％、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。撹拌の３０分後、反応混合物を−１５℃まで冷却し、その後、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中、エピクロロヒドリンの溶液（７９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、−１５℃で１５分間撹拌し、次いで室温で８時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を、マイクロ波オーブン中、１０５℃にて１０分間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.59 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J＝8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J＝8.7, 1.9 Hz, 2H), 6.95 (dd, J＝8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.33 (dd, J＝15.0, 4.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J＝15.0, 8.1 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J＝8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.41−3.32 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.41−1.38 (m, 2H), 1.03 (dd, J＝6.7, 4.0 Hz, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４６５．０。
【０６４５】
実施例９７：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチル−アミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４３９】
0005420395.tif 000478
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を含む混合物中にＮ２下で溶解した。ＮａＨ（鉱油中６０％、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。撹拌の３０分後、反応混合物を−１５℃まで冷却し、その後、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中、エピクロロヒドリン（７９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、次いで室温で８時間撹拌した。ＭｅＮＨ２（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、１．０ｍＬ）を添加し、混合物を、マイクロ波オーブン中、１０５℃にて１０分間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.60−7.59 (m, 1H), 7.35 (dd, J＝14.3, 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 1H), 6.94 (dd, J＝8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 2.82 (d, J＝4.7 Hz, 1H), 2.72 (d, J＝4.7 Hz, 1H), 2.55 (dd, J＝5.2, 5.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (dd, J＝6.4, 3.7 Hz, 2H), 1.04 (dd, J＝6.5, 3.9 Hz, 2H）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４６４．０。
【０６４６】
実施例９８：（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４４０】
0005420395.tif 000479
【０６４７】
（Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル−４−メチルベンゼンスルホネート
【化４４１】
0005420395.tif 000480
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２ｍＬ）およびパラ−トルエンスルホニルクロライド（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応混合物を、１０ｍＬの水と１０ｍＬの酢酸エチルの間に分配させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、（Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル−４−メチル−ベンゼンスルホネート（３．２１ｇ、８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝６４１．２。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 2H, J＝16 Hz), 7.55 (d, 1H, J＝2 Hz), 7.35 (d, 2H, J＝16 Hz), 7.31 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H, J＝2, 8 Hz), 6.22 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.31 (dd, 1H, J＝6, 15 Hz), 4.28 (dd, 1H, J＝11, 15 Hz), 4.18 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H, J＝3, 6 Hz), 3.36 (dd, 1H, J＝3, 6 Hz), 2.46 (s, 3H), 2.40 (br s, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.11 (m, 2 H)。
【０６４８】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４４２】
0005420395.tif 000481
ＤＭＦ（６ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル−４−メチルベンゼンスルホネート（３．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（２．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃で２時間加熱した。混合物を、２０ｍＬの酢酸エチルと２０ｍＬの水の間に分配させた。層を分離させ、有機層を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（０−８５％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボキサミドを得た（２．４８ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１２．５。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 1H, J＝2 Hz),  7.31 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H, J＝2, 8 Hz), 6.22 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.31 (dd, 1H, J＝6, 15 Hz), 4.28 (dd, 1H, J＝11, 15 Hz), 4.18 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H, J＝3, 6 Hz), 3.36 (dd, 1H, J＝3, 6 Hz), 2.40 (br s, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.11 (m, 2 H)。
【０６４９】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４４３】
0005420395.tif 000482
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（２．４ｇ）を水素ガスを充填したバルーン下で添加した。１８時間後、反応混合物をセライトを通してろ過し、３００ｍＬの酢酸エチルで濯いだ。有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、蒸発させて、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミドを得た（１．３７ｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８６．５。
【０６５０】
実施例９９：（Ｓ）−メチル ３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート
【化４４４】
0005420395.tif 000483
メタノール（１ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２滴のトリエチルアミンおよび塩化メチルクロロホルミル（０．０２０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をろ過し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、（Ｓ）−メチル ３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを得た。３分泳動の保持時間は、１．４０分である。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝５４４．３。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, 1H, J＝2Hz), 7.30 (dd, 1H, J＝2, 8 Hz), 7.28(m, 1H), 7.22 (d, 1H, J＝8 Hz), 7.14 (d, 1H, J＝8 Hz), 7.04 (br s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J＝2, 8 Hz), 6.24 (s, 1H), 5.19 (1H, br s),  4.31 (dd, 1H, J＝6, 15 Hz), 4.28 (dd, 1H, J＝11, 15 Hz), 4.18 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H, J＝3, 6 Hz), 3.36 (dd, 1H, J＝3, 6 Hz), 3.26 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.40 (s, 9 H), 1.11 (m, 2 H)。
【０６５１】
実施例１００：４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸
【化４４５】
0005420395.tif 000484
【０６５２】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４４６】
0005420395.tif 000485
酢酸（６０ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド（８５１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３０９ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、その後は出発物質がＬＣＭＳで検出されなかった。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５−４０％酢酸エチル／ヘキサンｓ）により精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（７６０ｍｇ、８９％）。
【０６５３】
４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−１−イル）ブタン酸
【化４４７】
0005420395.tif 000486
無水メタノール（６．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（６５μＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−オキソブタン酸（水中１５％、７１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。撹拌の２０分後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物をさらに４時間室温で撹拌した。反応混合物を０℃にてＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５−７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−１−イル）ブタン酸（１３０ｍｇ、３０％）を得た。
【０６５４】
４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸
【化４４８】
0005420395.tif 000487
４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−１−イル）ブタン酸（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡの混合物中に入れた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＣＤＣｌ３中に溶解した。日光への短時間（５−１０分）の暴露後、溶液は紫色に変化した。混合物を大気雰囲気下で室温にて、出発物質が完全に消失するまで（８時間）撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (dd, J＝9.4, 1.9 Hz, 1H), 7.00−6.98 (m, 2H), 6.85 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.29−4.24 (m, 2H), 2.48 (dd, J＝6.9, 6.9 Hz, 2H), 2.12−2.04 (m, 2H), 1.69 (dd, J＝6.8, 3.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.09 (dd, J＝6.8, 3.7 Hz, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４６３．０。
【０６５５】
実施例１０１：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチル−アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４４９】
0005420395.tif 000488
無水ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中、４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸（１０ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９．５ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（８．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。１０分間６０℃にて撹拌後、エタノールアミン（１．３μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃にてさらに４時間撹拌した。分取ＨＰＬＣにより精製後に、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチル−アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５．８ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）５０６．０。
【０６５６】
実施例１０２：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４５０】
0005420395.tif 000489
無水ＤＭＦ（０．１１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温にてＮ２下で添加した。３０分の撹拌後、反応混合物を０℃まで冷却し、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃にて５分間撹拌し、次いで室温で１０時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、得られた固体をＰｄ−Ｃ（１０ｍｇ）の存在下で、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中に溶解した。混合物を大気雰囲気下で一晩、室温にて撹拌した。反応混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４６２．０。
【０６５７】
実施例１０３：３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸
【化４５１】
0005420395.tif 000490
【０６５８】
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−クロロエチル）インドリン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４５２】
0005420395.tif 000491
無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シアノエチル）インドリン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロアセトアルデヒド（５３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温にてＮ２下で添加した。２０分の撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を２回で添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２−１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−クロロエチル）インドリン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５１ｍｇ、６３％）を得た。
【０６５９】
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シアノエチル）インドリン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４５３】
0005420395.tif 000492
ＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−クロロエチル）インドリン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５１ｍｇ）、ＮａＣＮ（１６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（ｃａｔ）を混合し、マイクロ波中１１０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２−１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シアノエチル）インドリン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２４ｍｇ、４８％）を得た。
【０６６０】
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸
【化４５４】
0005420395.tif 000493
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シアノエチル）インドリン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、５０％ＫＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に入れた。混合物を１２５℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。残渣をＣＤＣｌ３（１ｍＬ）中に溶解し、次いで日光に短時間暴露した。形成した紫色溶液を、出発物質が完全に消失するまで（１時間）撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４８５．０。
【０６６１】
実施例１０４：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロペンカルボキサミド
【化４５５】
0005420395.tif 000494
【０６６２】
１％の酢酸を含む無水ＭｅＯＨ（５．７ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、水中４０％のグリオキサル（０．６０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を室温にてＮ２下で添加した。２０分の撹拌後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、淡黄色油状物を得て、それを０．０５％ＴＦＡおよびＣＤＣｌ３を含む５０／５０ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏで処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０−３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J＝1.6, 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.21 (dd, J＝6.9, 6.9 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.28 (s, 1H), 1.60 (dd, J＝3.7, 6.7 Hz, 2H), 1.35−1.32 (m, 9H), 1.04 (dd, J＝3.7, 6.8 Hz, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４３９．０。
【０６６３】
実施例１０５：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４５６】
0005420395.tif 000495
【０６６４】
３−（ベンジルオキシ）プロパナール
【化４５７】
0005420395.tif 000496
【０６６５】
無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中、ＰＣＣ（６０６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温にてＮ２下で、無水ジクロロメタン中、３−ベンジルオキシ−１−プロパノール（３１０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、室温にて一晩撹拌し、セライトを通してろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１−１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−（ベンジルオキシ）プロパナール（２４３ｍｇ、７９％）を得た。
【０６６６】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４５８】
0005420395.tif 000497
無水ジクロロメタン（３．４ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（ベンジルオキシ）プロパナール（１６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。１０分の撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を一度で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を０．０５％ＴＦＡを含む５０／５０ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏの混合物中に入れた。混合物を乾燥濃縮し、残渣をＣＤＣｌ３（５ｍＬ）中に溶解し、日光に短時間暴露した。紫色溶液を室温で２時間、大気雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）で、１ａｔｍのＨ２下で２時間処理した。触媒をセライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて分取ＴＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（１８ｍｇ、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロインドリン−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミドから８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J＝7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.25−4.21 (m, 2H), 3.70 (dd, J＝5.7, 5.7 Hz, 2H), 1.93−1.86 (m, 2H), 1.61 (dd, J＝6.8, 3.7 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.04 (dd, J＝6.8, 3.7 Hz, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４５３．０。
【０６６７】
実施例１０６：Ｎ−（１−（２−アセトアミドエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４５９】
0005420395.tif 000498
【０６６８】
Ｎ−（１−（２−アジドエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボキサミド
【化４６０】
0005420395.tif 000499
【０６６９】
無水ジクロロメタン（１．２ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロアセトアルデヒド（６０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。１０分の撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物をさらに３０分室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製してインドリンを得て、それをＣＤＣｌ３中に入れたとき酸化して対応するインドールとした。得られたインドールを、無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中、ＮａＮ３（５８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（ｃａｔ）で２時間８５℃にて処理した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（１−（２−アジドエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５ｍｇ、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミドから１８％）を得た。
【０６７０】
Ｎ−（１−（２−アセトアミドエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４６１】
0005420395.tif 000500
ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ、９９：１）中、Ｎ−（１−（２−アジドエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ−Ｃ（２ｍｇ）の存在下で、室温で１ａｔｍのＨ２下で、２時間撹拌し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、無水ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中、ＡｃＣｌ（０．０５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ）で０℃にて３０分間処理し、次いで室温で１時間処理した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（１−（２−アセトアミドエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４６２．０。
【０６７１】
実施例１０７：Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４６２】
0005420395.tif 000501
【０６７２】
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル−４−メチルベンゼンスルホネート
【化４６３】
0005420395.tif 000502
無水ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１７２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、Ｅｔ３Ｎ（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の存在下で、ＴｓＣｌ（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後０℃まで冷却して、ＴｓＣｌ（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をさらに添加した。室温にて１時間の撹拌後、混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル−４−メチルベンゼン−スルホネート（１４６ｍｇ、６４％）を得た。
【０６７３】
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４６４】
0005420395.tif 000503
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボキサミド（１４５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、粉末化ＮａＣＮ（３４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で、８５℃にて２時間処理した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２５−５５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（８９ｍｇ、７９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.20−7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (dd, J＝8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.32−4.19 (m, 3H), 2.83 (s, 1H), 2.40 (dd, J＝5.2, 5.2 Hz, 2H), 1.62 (dd, J＝6.6, 3.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.04 (dd, J＝6.9, 3.9 Hz, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４９６．０。
【０６７４】
実施例１０８：Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４６５】
0005420395.tif 000504
無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（４３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を室温で連続して添加した。反応混合物をマイクロ波中１１０℃で４時間撹拌し、この段階で５０％の出発物質が所望の生成物に変換した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ−［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）５３９．０。
【０６７５】
実施例１０９：４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ヒドロキシブタン酸
【化４６６】
0005420395.tif 000505
メタノール（０．８ｍＬ）および４Ｍ ＮａＯＨ（０．８ｍＬ）中、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を４Ｍ ＨＣｌで中和し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ヒドロキシブタン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）５１５．０。
【０６７６】
実施例１１０：Ｎ−（１−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４６７】
0005420395.tif 000506
【０６７７】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シアノエチル）インドリン−５−イル）−シクロプロパンカルボキサミド
【化４６８】
0005420395.tif 000507
エタノール（０．８ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−クロロエチル）インドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（２２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（ｃａｔ）を室温で添加した。反応混合物を、マイクロ波中１１０℃で３０分間撹拌し、その後、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５−１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シアノ−エチル）インドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（５０ｍｇ、７７％）。
【０６７８】
Ｎ−（１−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４６９】
0005420395.tif 000508
無水ＤＭＦ（２．６ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シアノ−エチル）インドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２３０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（２８０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波中１１０℃で３０分間撹拌し、ろ過し、分取ＨＰＬＣにより精製した。固体残渣をＣＤＣｌ３（３ｍＬ）中に溶解し、日光に短時間（２ないし４分）暴露し、それは色が変わり始めた（紫色）。大気雰囲気下で室温にて２時間の撹拌後、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（１−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４７３．０。
【０６７９】
実施例１１１：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４７０】
0005420395.tif 000509
無水ジクロロメタン（２．３ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロインドリン−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＮ２下で、テトラヒドロピラン−３−カルバルデヒド（５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。２０分の撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温にて一度に添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いでシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５−２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）インドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（９５ｍｇ、５０％）を得た。ＣＤＣｌ３をインドリンに添加し、溶液を環境温度で一晩撹拌した。溶液を濃縮して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４９３．０。
【０６８０】
実施例１１２：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４７１】
0005420395.tif 000510
メチル ５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で溶解した。溶液を氷水浴中で０℃まで冷却し、次いでメチルリチウム（０．８５ｍＬ、ジエチルエーテル中１．６Ｍ）をシリンジで添加した。混合物を室温まで温めた。次いで、粗生成物を塩化ナトリウム（５ｍＬ）の飽和水溶液とジクロロメタン（５ｍＬ）の間に分配させた。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固して、１２ｇのシリカゲル上でヘキサン中２０−８０％酢酸エチルの勾配を用いて精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３５ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７８．２、実測値３７９．１（Ｍ＋１）＋。保持時間２．１８分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.57 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.03−6.90 (m, 4H), 6.12 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.41−1.38 (m, 2H), 1.05−0.97 (m, 2H)。
【０６８１】
実施例１１３：Ｎ−（２−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４７２】
0005420395.tif 000511
トリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバメート（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ジクロロメタン中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、Ｎ−（２−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（５３ｍｇ、８６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 7.60 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 7.18−7.15 (m, 2H), 7.02−6.94 (m, 3H), 6.85 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J＝1.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.68 (dd, J＝3.6, 6.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.08 (dd, J＝3.7, 6.8 Hz, 2H)。
【０６８２】
実施例１１４：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４７３】
0005420395.tif 000512
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、Ｎ−（２−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（７．０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、トルエンで共蒸発させ（３×）、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（７ｍｇ、３３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 7.58 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.01−6.95 (m, 3H), 6.85 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J＝0.9 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.68 (dd, J＝3.7, 6.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.08 (dd, J＝3.7, 6.8 Hz, 2H)。
【０６８３】
実施例１１５：Ｎ−（２−（１−アセトアミド−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４７４】
0005420395.tif 000513
ジクロロメタン（１ｍＬ）中、Ｎ−（２−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、無水酢酸（６．０μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、蒸発させ、トルエンで共蒸発させ（３×）、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中６０−１００％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（２−（１−アセトアミド−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（１７ｍｇ、７３％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.66 (t, J＝6.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 7.18−7.14 (m, 1H), 7.02−6.89 (m, 4H), 6.08 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.31 (d, J＝6.2 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.41−1.38 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.04−1.01 (m, 2H)。
【０６８４】
実施例１１６：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（２−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４７５】
0005420395.tif 000514
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（４−シアノ−２−メチルｂｕｔａｎ−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、塩化アンモニウム（１２８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１５６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、および磁性スターラーバーを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、マイクロ波反応器中、１１０℃で４０分間加熱した。粗生成物をろ過し、次いで０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（２−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５８．２、実測値４５９．２（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５３分。1H NMR (400 MHz, CD3CN) 9.23 (s, 1H), 7.51−7.48 (m, 2H), 7.19 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.06−7.03 (m, 2H), 6.95−6.89 (m, 2H), 6.17 (dd, J＝0.7, 2.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.61−2.57 (m, 2H), 2.07−2.03 (m, 2H), 1.55−1.51 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.12−1.09 (m, 2H)。
【０６８５】
実施例１１７：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４７６】
0005420395.tif 000515
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を含むジクロロメタン（２．５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。粗生成物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４０３．２、実測値４０４．４（Ｍ＋１）＋。保持時間０．９５分。
【０６８６】
実施例１１８：５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
【化４７７】
0005420395.tif 000516
【０６８７】
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン
【化４７８】
0005420395.tif 000517
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（４４７ｇ、３．００ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中ＮＢＳ（５３１ｇ、３．００ｍｏｌ）を室温で滴下した。添加の完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０６８８】
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン
【化４７９】
0005420395.tif 000518
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（１６０ｇ、０．７１ｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（４１０ｍＬ）に室温で滴下し、透明な溶液を得た。次いで、この透明溶液を−５ないし−１０℃まで冷却した。Ｈ２ＳＯ４（４１０ｍＬ）中、ＫＮＯ３（８３ｇ、０．８２ｍｏｌ）の溶液を滴下し、その間、温度を−５ないし−１０℃に維持した。添加の完了後、反応混合物を氷／水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を５％Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１：１０）により精製して、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミンを黄色固体として得た（１５０ｇ、７８％）。
【０６８９】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン
【化４８０】
0005420395.tif 000519
トルエン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン（２７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２７．９ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．１１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（２１．２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。密閉した圧力フラスコ中反応混合物を７０℃で２．５時間加熱し、室温まで冷却し、セライトの短いプラグを通してろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたろ液を５％ＮＨ４ＯＨ溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成をカラムクロマトグラフィー（０−１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミンを褐色粘性液体として得た（２５ｇ、８１％）。
【０６９０】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化４８１】
0005420395.tif 000520
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン（２５ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（８．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を、密閉した圧力フラスコ中で１３５℃にて一晩加熱し、室温まで冷却し、セライトの短いプラグを通してろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたろ液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを黄色固体として得た（１３ｇ、６９％）。
【０６９１】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
【化４８２】
0005420395.tif 000521
【０６９２】
ラネーニッケル（３ｇ）を、メタノール（１００ｍＬ）中、５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１５ｇ、６７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を水素（１ａｔｍ）下で３０℃にて３時間撹拌した。触媒をろ過により除いた。ろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗暗褐色粘性油状物を、カラムクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミンを灰色固体として得た（１１ｇ、８７％）。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.3 (br s, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.1 (m, 1H), 4.4 (br s, 2H), 1.3 (s, 9H)。
【０６９３】
化学分野の当業者は、下記の表３の化合物を含む、本発明の化合物を合成するための公知の合成方法と合わせて、実施例およびスキームを用いることができる。
【０６９４】
【表３７】
0005420395.tif 000522
【表３８】
0005420395.tif 000523
【表３９】
0005420395.tif 000524
【０６９５】
【表４０】
0005420395.tif 000525
【表４１】
0005420395.tif 000526
【０６９６】
【表４２】
0005420395.tif 000527
【表４３】
0005420395.tif 000528
【表４４】
0005420395.tif 000529
【０６９７】
ＶＩＩ．化合物の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ矯正（correction）特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための光学的膜電位方法
光学的膜電位アッセイは、蛍光変化の測定装置、例えば電位差／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) “Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets” Drug Discov Today 4(9): 431−439を参照のこと）と組み合わせて、GonzalezおよびTsienにより記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサー(Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272−80、およびGonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269−77を参照のこと）を利用する。
【０６９８】
これらの電位感受性アッセイは、膜−可溶性の電位感受性色素であるＤｉＳＢＡＣ２（３）と、蛍光リン脂質であるＣＣ２−ＤＭＰＥ（それは、細胞膜の外側に結合して、ＦＲＥＴ供与体として作用する。）の間の、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）における変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負電荷のＤｉＳＢＡＣ２（３）が細胞膜を通過して再分布するのを誘発し、それによってＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー伝達量が変化する。蛍光放射の変化を、９６−または３８４−ウェルマイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリーニングを行うよう設計された、統合した液体処理システム（handler）および蛍光検出器であるＶＩＰＲ（商標）ＩＩを用いて測定することができる。
【０６９９】
矯正化合物の同定
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲと関係する輸送障害を矯正する小分子を同定するため、単一付加（single−addition）ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。細胞を、血清不含有媒体中、試験化合物の存在または不存在下（陰性対照）で、３７℃にて１６時間インキュベートした。陽性対照として、３８４ウェルプレートに播種した細胞を、２７℃から△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの“補正温度”にて１６時間インキュベートした。その後、細胞をクレブスリンゲル溶液で３回濯ぎ、電位感受性色素を添加した。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを活性化するため、１０μＭフォルスコリンおよびＣＦＴＲ増強剤、ゲニステイン（２０μＭ）を、各ウェルにＣｌ−不含有媒体と共に添加した。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答してＣｌ−排出を促進するＣｌ−不含有媒体の添加およびその結果の膜脱分極を、ＦＲＥＴベースの電位感受性色素を用いて光学的に測定した。
【０７００】
増強化合物の同定
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの増強剤を同定するため、二重付加（double−addition）ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。一次添加中、試験化合物を含有または不含有のＣｌ−不含有媒体を、各ウェルに添加した。２２秒後、２−１０μＭフォルスコリンを含むＣｌ−不含有媒体の二次添加を行い、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを活性化した。両方の添加後の細胞外Ｃｌ−濃度は２８ｍＭであって、それは、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答してＣｌ−排出を促進し、その結果の膜の脱分極を、ＦＲＥＴベースの電位感受性色素を用いて光学的に測定した。溶液 浴溶液＃１：（ｍＭ）ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４．５、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＮａＯＨでｐＨ７．４。
【０７０１】
塩化物不含有浴溶液：浴溶液＃１中塩化物塩を、グルコン酸塩に置き換える。
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液として調製し、−２０℃で貯蔵する。
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製し、−２０℃で貯蔵する。
【０７０２】
細胞培養
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定に用いた。細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコ中、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを添加したダルベッコの修飾イーグルス媒体中で、３７℃にて５％ＣＯ２下で、９０％湿度にて維持した。全ての光学アッセイに関して、細胞を、３８４ウェルマトリゲル−コートしたプレート中３０，０００／ウェルで播種し、３７℃で２時間培養し、その後、増強剤アッセイのために２７℃で２４時間培養した。矯正アッセイに関して、細胞を１６−２４時間、化合物を含有または不含有下、２７℃または３７℃で培養した。
【０７０３】
化合物の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための電気生理的アッセイ；ユッシングチャンバーアッセイ
ユッシングチャンバー実験を、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを発現する極性化上皮細胞で行い、光学的アッセイで同定した△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ調節剤をさらに特徴付けた。Costar Snapwell細胞培養インサート上で増殖したＦＲＴ△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ上皮細胞を、ユッシングチャンバー（Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA）にマウントし、単層を、電圧固定システム（Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, および、Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA）を用いて継続的に短く繰り返した。経上皮抵抗性を、２ｍＶパルスを用いて測定した。これらの条件下で、ＦＲＴ上皮細胞は、４ＫΩ／ｃｍ２以上の抵抗性を証明した。溶液を２７℃で維持し、空気をバブル挿入した。電極オフセットの可能性および流動抵抗を無細胞インサートを用いて修正した。これらの条件下で、電流は、頂端膜中に発現した△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを介するＣｌ−の流れを示す。ＩＳＣを、ＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェイスおよびＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェア（ｖ３．２．６；BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA）を用いてデジタル的に求めた。
【０７０４】
矯正化合物の同定
典型的なプロトコールは、基底側から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンゲル溶液を基底側膜に用い、一方、頂端ＮａＣｌを、等モルのグルコン酸ナトリウムに置き換え（ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定）、上皮を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を得た。全ての実験を、無傷の単層で行った。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するため、フォルスコリン（１０μＭ）およびＰＤＥ阻害物質、ＩＢＭＸ（１００μＭ）を用い、次いで、ＣＦＴＲ増強剤であるゲニステイン（５０μＭ）を添加した。
【０７０５】
他の細胞タイプにおける観察として、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＦＲＴ細胞の低温でのインキュベートは、細胞膜でのＣＦＴＲの機能的密度を増大する。矯正化合物の活性を決定するため、細胞を、１０μＭの試験化合物を添加して２４時間、３７℃にてインキュベートし、その後、３回洗浄して、記録した。化合物処理した細胞におけるｃＡＭＰ−およびゲニステイン−仲介ＩＳＣを、２７℃および３７℃対照に標準化し、活性％として現した。細胞と矯正化合物のプレインキュベーションは、３７℃対照と比較して、ｃＡＭＰ−およびゲニステイン−仲介ＩＳＣを顕著に増大した。
【０７０６】
増強化合物の同定
典型的なプロトコールは、基底側から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンゲル溶液をニスタチン（３６０μｇ／ｍｌ）で透過処理した基底側膜に用い、一方、頂端ＮａＣｌを、等モルのグルコン酸ナトリウムに置き換え（ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定）、上皮を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を得た。全ての実験を、ニスタチン透過処理後３０分に行った。フォルスコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、両サイドの細胞培養インサートに添加した。推定上の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の効果を、公知の増強剤であるゲニステインのそれと比較した。
【０７０７】
溶液
基底側溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２（１．２）、ＭｇＣｌ２（１．２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４）、ＫＨＰＯ４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、およびデキストロース（１０）。溶液を、ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定した。
【０７０８】
頂端側溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌをグルコン酸Ｎａ（１３５）に置き換えて、基底側溶液と同じ。
【０７０９】
細胞培養
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを発現するフィッシャーのラット上皮（ＦＲＴ）細胞（ＦＲＴ△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ）を、本発明の光学アッセイにより同定された推定上の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ調節剤に関してユッシングチャンバー実験に用いた。細胞を、Costar Snapwell細胞培養インサート上で、３７℃および５％ＣＯ２にて５日間、５％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＣｏｏｎの修飾Ｈａｍ’ｓＦ−１２培地中で培養した。化合物の増強剤活性を特徴付けるために使用前に、該細胞を、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの矯正のために、１６−４８時間、２７℃でインキュベートした。修正化合物の活性を決定するため、細胞を、化合物の有無下で、２７℃または３７℃にて２４時間、インキュベートした。
【０７１０】
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現する、温度−および試験化合物−により矯正したＮＩＨ３Ｔ３細胞における肉眼的△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ電位（Ｉ△Ｆ５０８）を、有孔パッチを用いて、全細胞記録を測定した。簡単には、Ｉ△Ｆ５０８の電圧固定記録を、Axopatch 200B patch−clamp amplifier （Axon Instruments Inc., Foster City, CA）を用いて室温で行った。全ての記録は、１０ｋＨｚおよび１ｋＨｚでの低域フィルターのサンプリング回数を要した。ピペットを細胞内溶液で満たしたとき、それは５−６ＭΩの抵抗性を有した。これらの記録条件下で、室温でのＣｌ−（ＥＣｌ）の計算した逆転電位は、−２８ｍＶであった。全ての記録は、シール抵抗＞２０ＧΩおよび直列抵抗＜１５ＭΩを有した。パルス発生、データ収集、および分析を、Clampex 8（Axon Instruments Inc.）と併用してDigidata 1320 A/D interfaceを備えたＰＣを用いて行った。浴は、＜２５０μｌの食塩水を含み、重力駆動のかん流システム（gravity−driven perfusion system）を用いて、２ｍｌ／分の流速で連続的にかん流（perifused）した。
【０７１１】
矯正化合物の同定
細胞膜中機能的△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの密度を増大するための矯正化合物の活性を決定するため、本発明者らは、上記の有孔パッチ−記録技術を矯正化合物で２４時間処理後の電流密度を測定するために用いた。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するため、１０μＭフォルスコリンおよび２０μＭゲニステインを細胞に添加した。本発明の記録条件下で、２７℃で２４時間インキュベート後の電流密度は、３７℃で２４時間インキュベート後に観察される密度よりも高かった。これらの結果は、細胞膜中△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの密度に対する低温インキュベートの公知の効果と一致する。ＣＦＴＲ電流密度似に対する矯正化合物の効果を決定するため、細胞を、３７℃で２４時間、１０μＭの試験化合物と共にインキュベートし、電流密度を２７℃および３７℃対照と比較した（％活性）。記録の前に、細胞を細胞外記録培地で３回洗浄して、残っている試験化合物を除去した。１０μＭの矯正化合物とのプレインキュベーションは、ｃＡＭＰ−およびゲニステイン−依存性電流を３７℃対照と比較して顕著に増大した。
【０７１２】
増強化合物の同定
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞における肉眼的△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ Ｃｌ−電流（Ｉ△Ｆ５０８）を増大する△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の能力をまた、有孔パッチ−記録技術を用いて調査した。光学アッセイで同定された増強剤は、光学アッセイにおいて同様の効力および観察された効果を有するＩ△Ｆ５０８において用量依存的増大を引き起こした。試験した全ての細胞において、増強剤適用前および適用中の逆転電位は、約−３０ｍＶであって、それは、計算したＥＣｌである（−２８ｍＶ）。
【０７１３】
溶液
細胞内溶液（ｍＭ）：Ｃｓ−アスパルテート（９０）、ＣｓＣｌ（５０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、および２４０μｇ／ｍｌアンフォテリシン−Ｂ（ＣｓＯＨでｐＨを７．３５に合わせた）。
細胞外溶液（ｍＭ）：Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＣａＣｌ２（２）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ＨＣｌでｐＨを７．３５に合わせた）。
【０７１４】
細胞培養
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、全細胞記録に用いた。該細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコ中、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを添加したダルベッコの修飾イーグルス培地中、５％ＣＯ２および９０％湿度にて、３７℃で維持した。全細胞記録のために、２，５００−５，０００細胞を、ポリ−Ｌ−リシン−コートしたガラスのカバースリップ上に播種し、２７℃にて２４−４８時間培養し、その後、増強剤の活性を試験するために用いた；そして、修正体の活性を測定するために、３７℃にて修正化合物の有無においてインキュベートした。
【０７１５】
ＮＩＨ３Ｔ３細胞において安定に発現される温度修正△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの単一チャネル活性および増強化合物の活性を、切り離した内側−外側細胞膜パッチを用いて観察した。簡単には、単一チャネル活性の電圧固定記録を、Axopatch 200B patch−clamp amplifier （Axon Instruments Inc., Foster City, CA）を用いて室温で行った。全ての記録は、１０ｋＨｚおよび４００Ｈｚでの低域フィルターのサンプリング回数を要した。パッチピペットは、Corning Kovar Sealing ＃７０５２ガラスで製造され（World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL）、それを細胞外溶液で満たしたとき、５−８ＭΩの抵抗性を有した。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを、切除後、１ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、および７５ｎＭのｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ、触媒サブユニット（ＰＫＡ； Promega Corp. Madison, WI）の添加により活性化した。チャネル活性を安定化後、パッチを重力駆動のかん流システムを用いてかん流（perifused）した。パッチに隣接した場所で流入が起こり、その結果、１−２秒以内に完全に溶液が入れ替わる。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するために、すばやいかん流の間、非特異的ホスファターゼ阻害物質Ｆ−（１０ｍＭＮａＦ）を該浴溶液に添加した。これらの記録条件下で、チャネル活性は、パッチ記録の間中（６０分まで）一定であった。細胞内−から細胞外溶液の正電荷の移動（逆方向への陰イオンの移動）により生じる電荷を、静電流として示す。ピペット電位（Ｖｐ）は、８０ｍＶで維持した。
【０７１６】
チャネル活性を、≦２活性チャネルを含む膜パッチから分析した。同時に開く最大数を、実験コース中、活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電位振幅を決定するため、１２０秒の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ活性から記録したデータを、１００Ｈｚにて“オフライン”フィルター処理し、次いで、Bio−Patch Analysisソフトウェア（Bio−Logic Comp. France）を用いてマルチガウス関数に合わせた、全ての振幅点ヒストグラムを構築するために用いた。顕微鏡的総電位および開確率（Ｐｏ）を、１２０秒のチャネル活性から決定した。Ｐｏを、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェアを用いて決定するか、またはＰｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）（式中、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電位振幅であり、Ｎ＝パッチにおける活性チャネルの数である。）の関係から決定した。
【０７１７】
溶液
細胞外溶液（ｍＭ）：ＮＭＤＧ（１５０）、アスパラギン酸（１５０）、ＣａＣｌ２（５）、ＭｇＣｌ２（２）、およびＨＥＰＥＳ（１０）（Ｔｒｉｓ塩基でｐＨを７．３５に合わせた）。
細胞内溶液（ｍＭ）：ＮＭＤＧ−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＥＧＴＡ（５）、ＴＥＳ（１０）、およびＴｒｉｓ塩基（１４）（ＨＣｌでｐＨを７．３５に合わせた）。
【０７１８】
細胞培養
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切除した膜のパッチクランプ記録に用いた。該細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコ中、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを添加したダルベッコの修飾イーグルス培地中、３７℃、５％ＣＯ２および９０％湿度で維持した。単一チャネル記録のため、２，５００−５，０００細胞を、ポリ−Ｌ−リシン−コートしたガラスのカバースリップ上に播種し、２７℃で２４−４８時間インキュベートし、その後使用した。
【０７１９】
本発明の化合物は、ＡＴＰ結合カセット輸送体の調節剤として有用である。上記の方法を用いて、本発明の化合物の活性、すなわちＥＣ５０は、約３．８ｎＭから約１３．５μＭであると測定された。さらに、上記の方法を用いて、本発明の化合物の効力は、約３５％から約１１０％であると測定された。
【０７２０】
他の態様
本発明をその詳細な記載と関連して記載しているが、前記は説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、それは添付の特許請求の範囲により定義されるものであることは理解されるべきである。他の局面、利点、および修飾は特許請求の範囲の範囲内である。