(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005525447.tif 000132
［式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ1はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、シアノＣ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキルオキシ、アミノＣ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキルオキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルオキシ、アミノカルボニルまたはＣ2-4アルキニルから選択され；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシメチルまたはヒドロキシＣ1-6アルキルから選択されるか、あるいはＲ4およびＲ5は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｚは式−ＮＲ6Ｒ7
｛式中、
Ｒ6は水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7はＣ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキルまたは式
−（ＣＨ2）t−Ｌ1          （ａ−１）
（式中、ｔは０、１、２または３であり、そしてＬ1はフェニルまたは独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルまたはアミノカルボニルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはＬ1は：
【化２】
0005525447.tif 000133
式中、Ｒ8aは水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキルまたはアミノカルボニルから選択され；ｑは０、１または２であり；そして各Ｒ8bは独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシまたはアミノカルボニルから選択され；そして
Ｒ9は水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルまたは：
【化３】
0005525447.tif 000134
式中、Ｒ10は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルオキシから選択される、
から選択される複素環式環である、
から選択される複素環式環である）
の基である｝
の基であるか、あるいはＺは：
【化４】
0005525447.tif 000135
｛式中、Ｒ11は水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシＣ1-4アルキルまたはアミノカルボニルであり；そして
Ｒ12aは水素またはＣ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキルであるか；あるいは
−Ｘ−Ｌ2    （ｅ−１）であり；
Ｒ12bは水素、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルアミノであるか；あるいは
−Ｘ−Ｌ2    （ｅ−１）であり；
Ｘは−（ＣＨ2）p−であり、式中、ｐは０、１、２または３であり；
Ｌ2はＣ3-6シクロアルキル、フェニルまたは独立してハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、アミノ、シアノ、またはトリフルオロメチルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであるか；あるいはＬ2は：
【化５】
0005525447.tif 000136
（式中、Ｒ13は水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ2
-4アルキニル、アミノカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシＣ1-4アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ1-4アルキルオキシカルボニルから選択される）
から選択される複素環式環系である｝
から選択される複素環式環系である］
の化合物、またはそのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アンモニウム塩もしくは立体化学的異性体。
【請求項２】
ｎが０、１または２であり、
Ｒ1がＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシまたはＣ1-6アルキルオキシから選択され；
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシメチルまたはヒドロキシＣ1-6アルキルから選択されるか、あるいはＲ4およびＲ5が一緒に＝Ｏを形成し；
Ｚが式−ＮＲ6Ｒ7：
［式中、Ｒ6が水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7がＣ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキルまたは式
−（ＣＨ2）t−Ｌ1          （ａ−１）
｛式中、ｔが０、１、２または３であり、そしてＬ1がフェニルまたは独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルオキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはＬ1が：
【化６】
0005525447.tif 000137
（式中、Ｒ8aが水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキルまたはアミノカルボニルから選択され；ｑが０または１であり；そして各Ｒ8bが独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシまたはアミノカルボニルから選択され；そして
Ｒ9が水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルあるいは：
【化７】
0005525447.tif 000138
式中、Ｒ10が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルオキシから選択される、
から選択される複素環式環系である）
から選択される複素環式環系である｝
の基である］
の基であるか、あるいはＺが：
【化８】
0005525447.tif 000139
［式中、Ｒ11が水素またはＣ1-4アルキルであり；そして
Ｒ12aが水素またはＣ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキルであるか；あるいは
−Ｘ−Ｌ2    （ｅ−１）であり；
Ｒ12bが水素、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルアミノであるか；あるいは
−Ｘ−Ｌ2    （ｅ−１）であり；
Ｘが−（ＣＨ2）p−であり、式中、ｐが０、１、２または３であり；
Ｌ2がフェニルまたは独立してハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、アミノ、シアノ、またはトリフルオロメチルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであるか；あるいはＬ2が：
【化９】
0005525447.tif 000140
｛式中、Ｒ13が水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ2-4アルキニル、アミノカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシＣ1-4アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ1-4アルキルオキシカルボニルから選択される｝
から選択される複素環式環系である］
から選択される複素環式環系である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０、１または２であり、
Ｒ1がメチルまたはエチルであり、
Ｒ2が水素、メチル、エチル、シアノまたはメチルオキシから選択され；
Ｒ3が水素であり；
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ1-6アルキルから選択されるか、あるいはＲ4およびＲ5が一緒に＝Ｏを形成し；
Ｚが式−ＮＲ6Ｒ7：
［式中、Ｒ6が水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7がＣ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキルまたは式
−（ＣＨ2）t−Ｌ1          （ａ−１）
｛式中、ｔが０、１、２または３であり、そしてＬ1がフェニルまたは１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはＬ1が：
【化１０】
0005525447.tif 000141
（式中、Ｒ8aが水素であり；ｑが０であり；そして
Ｒ9が水素または複素環式環系（ｃ−１）：
【化１１】
0005525447.tif 000142
式中、Ｒ10が水素である、
である）
から選択される複素環式環系である｝
の基である］
の基であるか、あるいはＺが：
【化１２】
0005525447.tif 000143
［式中、Ｒ11が水素であり；そして
Ｒ12aが水素またはＣ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキルであるか；あるいは
−Ｘ−Ｌ2    （ｅ−１）であり；
Ｒ12bが水素またはＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルアミノであるか；あるいは
−Ｘ−Ｌ2    （ｅ−１）であり；
Ｘが−（ＣＨ2）p−であり、式中、ｐが０、１または２であり；
Ｌ2がフェニルまたは独立してハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシまたはシアノから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであるか；あるいはＬ2が：
【化１３】
0005525447.tif 000144
｛式中、Ｒ13が水素、クロロ、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ1-4アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ1-4アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ1-4アルキルオキシカルボニルから選択される｝
から選択される複素環式環系である］
から選択される複素環式環系である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０であり、
Ｒ1がメチルまたはエチルであり、
Ｒ2が水素またはメチルオキシであり；
Ｒ3が水素であり；
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ水素であり；
Ｚが式−ＮＲ6Ｒ7
［式中、Ｒ6が水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7がＣ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキルまたは式
−（ＣＨ2）t−Ｌ1          （ａ−１）
｛式中、ｔが０、１、２または３であり、そしてＬ1がフェニルまたは１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはＬ1が：
【化１４】
0005525447.tif 000145
（式中、Ｒ8aが水素であり；ｑが０であり；そして
Ｒ9が水素または複素環式環系（ｃ−１）：
【化１５】
0005525447.tif 000146
式中、Ｒ10が水素である、
である）
から選択される複素環式環系である｝
の基である］
の基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０、１または２であり、
Ｒ1がＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2が水素またはメチルオキシであり、
Ｒ3が水素であり；
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ1-6アルキルから選択されるか、あるいはＲ4およびＲ5が一緒に＝Ｏを形成し；
Ｚが
【化１６】
0005525447.tif 000147
［式中、Ｒ11が水素であり；
Ｒ12aが水素またはＣ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキルであるか；または
−Ｘ−Ｌ2    （ｅ−１）であり；
Ｘが−（ＣＨ2）p−であり、式中、ｐが０または２であり；
Ｌ2がフェニルまたは独立してハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシまたはシアノから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであるか；あるいはＬ2が：
【化１７】
0005525447.tif 000148
｛式中、Ｒ13が水素、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ1-4アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ1-4アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ1-4アルキルオキシカルボニルから選択される｝
から選択される複素環式環系であり、
Ｒ12bが水素またはＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルアミノであるか、あるいは
−Ｘ−Ｌ2    （ｅ−１）であり；
Ｘが−（ＣＨ2）p−であり、式中、ｐが０または１であり；
Ｌ2がフェニルまたは１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニルであるか；あるいはＬ2が：
【化１８】
0005525447.tif 000149
｛式中、Ｒ13が水素、クロロ、アミノカルボニル、シアノ、メチルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ1-4アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ1-4アルキルオキシカルボニルから選択される｝
から選択される複素環式環系である］
から選択される複素環式環系である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
下記式で表される
化合物１７：
【化１９】
0005525447.tif 000150
化合物１８：
【化２０】
0005525447.tif 000151
化合物２０：
【化２１】
0005525447.tif 000152
化合物２１：
【化２２】
0005525447.tif 000153
化合物２２：
【化２３】
0005525447.tif 000154
化合物２３：
【化２４】
0005525447.tif 000155
で表される化合物１７、１８、２０、２１、２２、２３ならびにこれらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アンモニウム塩および立体化学的異性体から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
治療に有効な量の請求項１ないし６のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を、製薬学的に許容され得る担体と一緒に含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８】
薬剤として使用するための請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ＰＡＲＰが媒介する障害の処置に使用するための請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
化学増感剤として使用するための請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
放射線増感剤として使用するための請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
ＰＡＲＰが媒介する障害を処置する薬剤の製造のための請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物を有効成分として含んでなるＰＡＲＰが媒介する障害を処置するための製薬学的製剤。
【請求項１４】
癌の処置に使用するための請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
肺癌の処置に使用するための請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
乳癌の処置に使用するための請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＰＡＲＰの阻害剤に関し、そして化合物および開示される化合物を含有する組成物を提供する。さらに、本発明は、例えば薬剤としての開示されるＰＡＲＰ阻害剤の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
核酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）は、ＰＡＲＰ酵素ファミリーのメンバーである。この増加するファミリーの酵素は、例えば、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３およびＶａｕｌｔ−ＰＡＲＰのようなＰＡＲＰ；ならびに例えば、ＴＡＮＫ−１およびＴＡＮＫ−２のようなタンキラーゼ（Ｔａｎｋｙｒａｓｅ：ＴＡＮＫ）からなる。またＰＡＲＰは、ポリ（アデノシン５’−ジホスホ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＳ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼ）とも呼ばれる。
【０００３】
ＰＡＲＰ−１は、３種のドメイン：２個の亜鉛フィンガーを含有するＮ末端ＤＮＡ結合ドメイン、自己修飾（ａｕｔｏｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）ドメインおよびＣ末端触媒ドメインからなる１１６ｋＤａの主要な核タンパク質である。この酵素は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）、２００以上のＡＤＰ−リボース単位からなる分枝ポリマーを合成する。ポリ（ＡＤＰ−リボース）のタンパク質アクセプターは、直接的または間接的にＤＮＡの完全性を維持することに関与している。それらには、ヒストン、ＨＭＧタンパク質、トポイソメラーゼ、ＤＮＡおよびＲＮＡポリメラーゼ、ＤＮＡリガーゼ、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋依存エンドヌクレアーゼおよび一本鎖切断修復（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｒａｎｄ  ｂｒｅａｋ−ｒｅｐａｉｒ）および塩基除去修復（ｂａｓｅ−ｅｘｃｉｓｉｏｎ  ｒｅｐａｉｒ）因子を含む。ＰＡＲＰタンパク質は、多数の組織、最も注目されるのは免疫系、心臓、脳および生殖系細胞で高レベルで発現される。正常な生理学的条件下では、最小のＰＡＲＰ活性が存在する。しかしＤＮＡの傷害が５００倍までＰＡＲＰの即時活性化を引き起こす。生じるポリ（ＡＤＰ−リボース）生産は３つの結果を招く：第１にＤＮＡ傷害が誘導するヒストンＨ１およびＨ２ＢのＮ−およびＣ−末端尾のポリ（ＡＤＰ−リボシル）化、またはこれらタンパク質と遊離またはＰＡＲＰ−１結合ポリ（ＡＤＰ−リボース）との選択的相互作用が、３０ｎｍのクロマチンファイバーの弛緩に貢献し、切断への接近が増す；第２に、これがＤＮＡ傷害の発生および程度のシグナルを出すので、細胞は損傷の程度に従って適応応答を確立することができる（ＤＮＡ修復または細胞の自殺）；第３にこの生産が一本鎖切断修復および塩基除去修復因子の迅速な集合を媒介する。
【０００４】
一本鎖切断（ＳＳＢ）はすべての細胞で自然に起こる。ＰＡＲＰ−１活性の不存在下では、これらＳＳＢは、複製中に複製フォークの破壊を導く可能性がある二本鎖切断（ＤＳＢ）に転換されるかもしれない。ＤＳＢはそれらのエピジェネティックマーク（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｍａｒｋ）であるコアヒストンバリアントＨ２ＡＸ（γＨ２ＡＸ）のリン酸化により同定される。ＤＳＢでγＨ２ＡＸ−依存的様式で起こるクロマチンの大変迅速な局所的脱凝縮は、ＰＡＲＰ−１により局所的に媒介されるポリ（ＡＤＰ−リボース）生産に寄与することができる。
【０００５】
ステロイドまたは熱ショックのような発育的または環境的合図が、ＰＡＲＰ−１の活性化およびクロマチンからヒストンのポリ（ＡＤＰ−リボース）依存的剥奪を誘導し、これによりクロマチン構造の解放が許され、これはＤＮＡ切断の不存在下での転写活性化を可能とする。
【０００６】
広範なＰＡＲＰ活性化は、大きなＤＮＡ傷害を蒙っている細胞におけるＮＡＤ＋の深刻
な枯渇をもたらす。ポリ（ＡＤＰ−リボース）の短い半減期は急速なターンオーバー速度をもたらす。一旦ポリ（ＡＤＰ−リボース）が形成されると、それは、ホスホジエステラーゼおよび（ＡＤＰ−リボース）タンパク質リアーゼと一緒に、構成的に活性なポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）によって急速に分解される。ＰＡＲＰおよびＰＡＲＧは、大量のＮＡＤ＋をＡＤＰ−リボースに変換するサイクルを形成する。１時間以内に、ＰＡＲＰの過剰刺激は正常レベルの２０％未満までＮＡＤ＋およびＡＴＰの低下を引き起こす恐れがある。そのようなシナリオは、酸素の喪失が細胞のエネルギー生産を既に劇的に危うくしている虚血においては特に有害である。再灌流中、続いて起こる遊離ラジカルの産生は、組織傷害の主要な原因であると考えられる。虚血と再灌流の間の多くの器官において典型的に存在するＡＴＰ低下の一部は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ターンオーバーによるＮＡＤ＋枯渇に結び付けられるであろう。このようにＰＡＲＰまたはＰＡＲＧ阻害は、細胞のエネルギーレベルを保持し、それによって発作後の虚血組織の生存を強化することが期待される。
【０００７】
また、ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成は、炎症応答に必須である多くの遺伝子の誘導発現に関与している。ＰＡＲＰ阻害剤は、マクロファージにおける誘導性一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）、Ｐ型セレクチン（Ｐ−ｔｙｐｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ）および内皮細胞における細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）の生産を抑制する。そのような活性は、ＰＡＲＰ阻害剤によって現される強力な抗炎症効果の基礎をなす。ＰＡＲＰ阻害は、損傷組織への好中球の移動および浸潤を防ぐことにより壊死を低下させることができる。
【０００８】
ＰＡＲＰは損傷されたＤＮＡフラグメントによって活性化され、一旦活性化されると、ヒストンおよびＰＡＲＰそれ自体を含む、種々の核タンパク質への１００ＡＤＰ−リボース単位までの結合を触媒する。大きな細胞ストレス中にＰＡＲＰの広範な活性化は、急速に、エネルギー貯蔵の枯渇を介して細胞の損傷または死をもたらす可能性がある。ＡＴＰの４分子が、再生されるＮＡＤ＋の各分子のために消費されるので、ＮＡＤ＋は大量のＰＡＲＰ活性化によって枯渇させられ、ＮＡＤ＋を再合成するために、ＡＴＰがまた枯渇するようになるであろう。
【０００９】
ＰＡＲＰ活性化がＮＭＤＡおよびＮＯ誘導の両方の神経毒性において重要な役割を演じることが報告された。これは、皮質培養物および海馬切片において証明されたが、ここで毒性の防御は直接ＰＡＲＰ阻害力に相関する。このように正確な作用機構がまだ解明されてなくても、神経変性疾患および頭部外傷の処置におけるＰＡＲＰ阻害剤の潜在的役割が認識された。
【００１０】
同様に、ウサギを対象としたＰＡＲＰ阻害剤の単回注射では、心臓または骨格筋の虚血と再灌流によって生じた梗塞サイズを減少させたことが示された。これらの研究において、閉塞１分前または再灌流１分前のいずれでも３−アミノ−ベンズアミド（１０ｍｇ／ｋｇ）の単回注射が、心臓における梗塞サイズの同様の減少（３２〜４２％）を生じたが、一方、その他のＰＡＲＰ阻害剤である１，５−ジヒドロキシイソキノリン（１ｍｇ／ｋｇ）も同程度（３８〜４８％）、梗塞サイズを低下させた。これらの結果は、ＰＡＲＰ阻害剤が、虚血心臓または骨格筋組織の再灌流傷害を予め救済できるという仮説を理にかなったものにする。
【００１１】
またＰＡＲＰの活性化は、卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような病状に関与している、次の誘導物質、例えばグルタメート（ＮＭＤＡレセプター刺激を介して）、反応性酸素中間体、アミロイドβ−タンパク質、Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）またはその活性代謝物Ｎ−メチル−４−フェニルピリジン（ＭＰＰ＋）のいずれかへの曝露から生じる神経毒性発作に続く損傷の尺度として使用され得る。他の研究は、インビトロでの小脳の顆粒細胞およびＭＰＴＰ神経
毒性におけるＰＡＲＰ活性化の役割を探求するために継続された。優勢な中枢神経系神経伝達物質として働き、そしてＮ−メチルＤ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターおよび他のサブタイプレセプターに作用するグルタメートへの過剰な神経曝露は、ほとんど、卒中または他の神経変性過程の結果として発生する。酸素を奪われたニューロンは、虚血性脳発作、例えば卒中もしくは心臓発作中に大量にグルタメートを放出する。グルタメートのこの過剰な放出は、次いでＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、ＡＭＰＡ、カイネート（Ｋａｉｎａｔｅ）およびＭＧＲレセプターの過剰刺激（刺激毒性（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ））を引き起こし、これらは、イオンチャンネルを開き、そして無制御のイオン流動（例えば、細胞内へのＣａ２＋およびＮａ＋，細胞外へのＫ＋）を許して、ニューロンの過剰刺激をもたらす。過剰刺激されたニューロンは、より多くのグルタメートを分泌して、フィードバックループまたはドミノ効果を生成し、これが最終的に、プロテアーゼ、リパーゼおよび遊離ラジカルの産生を通して細胞損傷または死をもたらす。グルタメートレセプターの過剰な活性化は、癲癇、卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症、慢性疼痛、低酸素後の虚血症およびニューロン喪失、低血糖症、虚血症、トラウマおよび神経性発作を含む種々の神経学的疾患および症状に関連づけられた。またグルタメート曝露および刺激は、強迫障害、特に薬物依存に対する根拠として関係していた。証拠は、グルタメートまたはＮＭＤＡにより処置された多数の動物種ならびに脳皮質培養物における知見を含み、そのグルタメートレセプターアンタゴニスト（すなわち、そのレセプターへの結合またはそれの活性化からグルタメートを遮断する化合物）が、血管卒中に続く神経損傷を阻止する。ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、カイネートおよびＭＧＲレセプターを遮断することによる刺激毒性を予防する試みは困難であることが証明され、その理由は、各レセプターがグルタメートが結合できる多数の部位を有し、それ故、レセプターの全てへのグルタメートの結合を防ぐアンタゴニストの有効な混合物または普遍的なアンタゴニストを見いだして、この理論の試験を可能にすることが困難であったからである。さらにまた、レセプターを遮断することに効果的である多くの組成物も動物に対して毒性である。そのままで、グルタメートの異常に対する既知の有効な処置は現在存在しない。
【００１２】
グルタメートによるＮＭＤＡレセプターの刺激は、例えば、酵素ニューロンの一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）を活性化して、一酸化窒素（ＮＯ）の生成をもたらし、これがまた神経毒性を媒介する。ＮＭＤＡ神経毒性は、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤による処置によるか、またはインビトロでのｎＮＯＳの標的遺伝子破壊を介して防止することができる。
【００１３】
ＰＡＲＰ阻害剤のその他の用途は、末梢神経傷害、ならびに普通の座骨神経の慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）によって誘導されるような神経病性疼痛として知られ、そして細胞質と核質の過染色性（いわゆる、「暗い」ニューロン）を特徴とする脊髄背角の経シナプス変調が起きる結果として生じる病理学的疼痛症候群の処置である。
【００１４】
また、ＰＡＲＰ阻害剤が大腸炎のような炎症性腸障害を処置するために有用であるという証拠も存在する。具体的には、大腸炎が、５０％エタノール中のハプテン  スルホン酸トリニトロベンゼンの管腔内投与によりラットで誘導された。処置されたラットは、３−アミノベンズアミド（ＰＡＲＰ活性の特異的阻害剤）を受けた。ＰＡＲＰ活性の阻害は、炎症応答を低減し、そして遠位大腸の形態およびエネルギー状況を回復した。
【００１５】
さらなる証拠は、ＰＡＲＰ阻害剤が関節炎の処置のために有用であることを示唆する。さらに、ＰＡＲＰ阻害剤は糖尿病の処置のために有用であると思われる。ＰＡＲＰ阻害剤は内毒素ショックまたは敗血症ショックを処置するために有用であることが示された。
【００１６】
ＰＡＲＰ阻害剤は、また、皮膚の老化、アルツハイマー病、動脈硬化症、骨関節炎、骨
粗鬆症、筋ジストロフィー、複製の老化を伴う骨格筋の変性疾患、年齢に関連する筋肉変性、免疫老化、ＡＩＤＳおよび他の免疫老化疾患のような疾患の処置を含む、細胞の寿命および増殖能力を拡大するため、ならびに老化した細胞の遺伝子発現を改変するために使用された。
【００１７】
タンキラーゼ（ＴＡＮＫ）はヒトのテロメア複合体の構成分として同定された。また、それらは紡錘体の調節および小胞輸送（ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）に役割を有することも提案されており、そして種々の他の細胞プロセスに関与するタンパク質のための足場として働く可能性がある。染色体の維持と安定性のために必須であるテロメアは、特殊な逆転写酵素であるテロメラーゼによって維持される。ＴＡＮＫは、シグナル伝達と細胞骨格タンパク質の両方のいくつかの特徴をもつ（ＡＤＰ−リボース）転移酵素である。それらは、基質タンパク質のポリ−ＡＤＰリボシル化を触媒するＰＡＲＰドメイン、ある種のシグナル伝達分子と共有されるステライル（ｓｔｅｒｉｌｅ）のアルファモチーフ、および細胞骨格タンパク質アンキリン（ａｎｋｙｒｉｎ）にも存在する１６〜２４個のアンキリンリピート（ｒｅｐｅａｔ）を含有するＡＮＫドメインを含有する。ＡＮＫドメインはテロメアタンパク質、テロメアリピート結合因子−１（ＴＲＦ−１）を含む種々のタンパク質と相互作用する。したがってこれらのタンパク質は、ＴＲＦ１相互作用性アンキリン関連ＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＴＡＮＫ）と命名された。
【００１８】
ＴＡＮＫの１つの機能は、ＴＲＦ−１のＡＤＰリボシル化である。ヒトのテロメア機能は、２つのテロメア特異的ＤＮＡ結合タンパク質、ＴＲＦ−１およびＴＲＦ−２を含むテロメア会合タンパク質の複合体により調節される。ＴＲＦ−２は染色体末端を保護し、そしてＴＲＦ−１はテロメアの長さを調節する。ＡＤＰリボシル化は、テロメアＤＮＡに結合するＴＲＦ−１の能力を阻害する。ＴＲＦ−１のこのポリ−ＡＤＰリボシル化は、テロメアからＴＲＦ−１を遊離し、これによりテロメア複合体を開き、そしてテロメラーゼに接近させる。したがってＴＡＮＫはテロメアの長さのポジティブレギュレーターとして機能して、テロメラーゼによるテロメアの伸長を可能にする。
【００１９】
ＴＡＮＫの他の役割は、それらが相互作用するタンパク質であるインスリン応答性アミノペプチダーゼ、Ｍｃ１１タンパク質（これはＢｃｌ−２ファミリーのメンバーである）、エプスタイン−バー核抗原−１、核および分裂装置タンパク質および細胞質および異質染色質因子ＴＡＢ１８２との同一性、およびその様々な細胞下での局在性（核孔、ゴルジ装置および分裂中心体）により示唆されている。
【００２０】
タンキラーゼ−２（ＴＡＮＫ−２）は、ＴＡＮＫ１に見いだされるＮ−末端ＨＰＳドメイン（Ｈｉｓ、ＰｒｏおよびＳｅｒ残基のホモポリマー性反復配列からなる）を欠く点でタンキラーゼ１（ＴＡＮＫ−１）とは異なる。しかし両タンパク質が類似の細胞下での局在性を有し、互いに会合し、そして多くの同じタンパク質に結合すると仮定すれば、タンキラーゼ−２は恐らくタンキラーゼ−１と幾つか重複する機能を有するだろう。
【００２１】
ＴＡＮＫ−１は紡錘体会合ポリ（ＡＤＰ−リボース）の重合に必要と思われる。ＴＡＮＫ−１のポリ（ＡＤＰ−リボシル）化活性は紡錘体の双極性の正確な形成および維持に重要であるにちがいない。さらにＴＡＮＫ−１のＰＡＲＰ活性は、後期前の正常なテロメア分離に必要であることが示された。タンキラーゼのＰＡＲＰ活性を妨害することにより異所性の有糸分裂を生じ、これは恐らく紡錘体チェックポイント活性化による一時的な細胞周期の静止、続いて細胞死を発生させる。したがってタンキラーゼの阻害は、増殖している腫瘍細胞に細胞傷害性効果を有することが期待される。
【００２２】
上に示したように、数種のＰＡＲＰの細胞での局在性により、細胞分割の調節におけるポリ（ＡＤＰ−リボシル）化の生理学的役割が示唆される。
【００２３】
ＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２は中心体に局在し、ここでそれらは動原体タンパク質と相互作用する。マウスのＰａｒｐ−２遺伝子の除去により、動原体欠失と関連する重大なＤＮＡ−傷害が誘導する染色体の誤分離（ｍｉｓ−ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ）を引き起こし、これはＰＡＲＰ−２が挟動原体ヘテロクロマチンの完全性に重要な保護的機能を有することを示している。さらにＰＡＲＰ−１は中心体と会合し、ＤＮＡ−傷害の監視ネットワークを有糸分裂の忠実性のチェックポイントと結び付けている。
【００２４】
ＤＮＡ鎖の切断部の修復におけるＰＡＲＰの中心的役割は、特に、イオン化放射によって直接的に、あるいはメチル化剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、および他のシスプラチンおよびブレオマイシンのような化学療法剤によって誘導されるＤＮＡ損傷の酵素的修復後に間接的に生じる場合には、十分に確立されている。「ノックアウト」マウス、トランス−ドミナント（ｔｒａｎｓ−ｄｏｍｉｎａｎｔ）インヒビションモデル（ＤＮＡ結合性ドメインの過発現）、アンチセンスおよび低分子量阻害剤を用いる種々の研究は、ＤＮＡ傷害の誘導後の修復および細胞生存におけるＰＡＲＰの役割を証明した。ＰＡＲＰ酵素活性の阻害は、ＤＮＡ傷害処理に対する腫瘍細胞の感受性の増強をもたらすであろう。
【００２５】
ＰＡＲＰ阻害剤は、多分、ＤＮＡ鎖切断の再連結を防ぐそれらの能力によって、そしていくつかのＤＮＡ傷害シグナル伝達経路に影響を与えることによって、（低酸素の（ｈｙｐｏｘｉｃ））腫瘍細胞を放射線増感する（ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ）のに効果的であり、そして放射線療法後に潜在的に致死的および致死以下のＤＮＡ損傷から腫瘍細胞の回復を防ぐのに効果的であると報告された。
【００２６】
特許文献１は腫瘍細胞に及ぼすイオン化放射線または化学治療薬の致死的効果を増強するために使用される数種のイソキノリン類について検討している。非特許文献１（「６（５−フェナントリジノン）、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害剤の培養腫瘍細胞に及ぼす効果」）は、ＰＡＲＰ活性の阻害、腫瘍細胞増殖の低下、および腫瘍細胞がアルキル化剤で同時処理された時の顕著な相乗効果について検討している。
【００２７】
当該技術分野に関する総説は、非特許文献２、３および４により公開された。
【００２８】
ＰＡＲＰ−１の損失は、相同的組換え自体のプロセスを直接調節せずに相同的組換えにより修復されるＤＮＡ損傷の形成を増加する。家族性の乳癌は通常、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２の対立遺伝子のうちの１つの遺伝的欠失と関連している。ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２は相同的組換えに重要である。残る機能的ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２の対立遺伝子が幾つかの細胞で失なわれる可能性があり、これにより腫瘍形成に貢献する。このように生じる腫瘍はＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２欠失（例えばＢＲＣＡ２−／−）であり、これに対して体細胞は機能的ＢＲＣＡタンパク質を保持している（ＢＲＣＡ２＋／−）。ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２欠失のバックグラウンドでのＰＡＲＰ活性の阻害は、通常、姉妹染色分体交換により修復されるＤＮＡ損傷の生成をもたらし、染色分体の逸脱および生存能の喪失を引き起こす。ＢＲＣＡ−欠失細胞の急性の感受性を仮定すれば、比較的低レベルのＰＡＲＰ−１阻害剤が治療的効果を生じるために必要とされだけかもしれない。これは通常は必須ではないＤＮＡ修復タンパク質の阻害剤が腫瘍を処置するために単独の作用物質として使用できる別の例である。
【００２９】
非特許文献５の総説によれば、最近の研究ではＰＡＲＰ阻害剤は、様々なレベルでＤＮＡの修復を妨害するので、主にガンの細胞死を強化することが示された。さらに最近の研究では、ＰＡＲＰ阻害剤は増殖因子の発現を阻害するか、または増殖因子が誘導する細胞の増殖応答を阻害するいずれかにより脈管形成を阻害することも示された。これらの知見はインビボでＰＡＲＰ阻害剤の抗癌効果の様式に関連付けられるかもしれない。
【００３０】
また非特許文献６は、ＰＡＲＰ阻害剤がＶＥＧＦまたは胎盤成長因子が誘導する移動を排除し、そして細胞に基づく系で細管状ネットワークの形成を妨げ、そしてインビボでの脈管形成を損なうことを示す。またこの研究は、ＰＡＲＰ−１ノックアウトマウスで増殖因子が誘導する脈管形成が欠失していることも示す。この研究の結果、抗脈管形成のためにＰＡＲＰを標的とする証拠が提供され、癌の処置において新たな治療的関連性がＰＡＲＰ阻害剤の使用に加えられた。
【００３１】
最小の副作用を生じる有効かつ強力な抗癌療法に関する必要性が依然として存在する。本発明は、癌を処置するためにＰＡＲＰ活性を阻害する化合物、組成物、および阻害する方法を提供する。さらにそれらは化学療法および放射線療法の効果を強化するのに有用となり、ここで化合物での処置の主要な効果は、ＤＮＡ傷害の条件下で細胞死を誘発することである。
【００３２】
背景となる先行技術
２００５年１０月２日に公開された特許文献２は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としてのフェナントリジノンを開示する。
【００３３】
２００５年６月１６日に公開された特許文献３は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての６−アルケニルおよび６−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノンを開示する。
【００３４】
２００５年６月１６日に公開された特許文献４は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての６−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノンを開示する。
【００３５】
２００５年６月１６日に公開された特許文献５は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての６−置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノンを開示する。
【００３６】
２００５年６月３０日に公開された特許文献６は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての置換６−シクロヘキシルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノンを開示する。
【００３７】
２００５年１０月２日に公開された特許文献７は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての置換ピリドンを開示する。
【００３８】
２００６年１月１２日に公開された特許文献８は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としてのキナゾリノン誘導体を開示する。
【００３９】
２００６年１月１２日に公開された特許文献９は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としてのフタラジン誘導体を開示する。
【００４０】
２００６年１月１２日に公開された特許文献１０は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としてのキナゾリンジオン誘導体を開示する。
【００４１】
２００６年１月１２日に公開された特許文献１１は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての置換２−アルキルキナゾリノン誘導体を開示する。
【００４２】
２００７年３月１日に公開された特許文献１２は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としてのインデノイソキノリノン類似体を開示する。
【００４３】
２００７年８月２３日に公開された特許文献１３は、有力なＰＡＲＰ阻害剤としてのピラゾロキノリノンを開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４４】
【特許文献１】米国特許第５，１７７，０７５号明細書
【特許文献２】欧州特許第１４８７８００号明細書
【特許文献３】欧州特許第１６８７２７７号明細書
【特許文献４】欧州特許第１７０９０１１号明細書
【特許文献５】欧州特許第１７０９０１２号明細書
【特許文献６】欧州特許第１６９４６５３号明細書
【特許文献７】国際公開第２００５／０９７７５０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００６／００３１４６号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００６／００３１４７号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００６／００３１４８号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００６／００３１５０号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００７／０２５００９号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００７／０９５６２８号パンフレット
【非特許文献】
【００４５】
【非特許文献１】Ｗｅｌｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｓ．，６：９，３９９−４０３（１９９４）
【非特許文献２】Ｌｉ  ａｎｄ  Ｚｈａｎｇ，ＩＤｒｕｇｓ  ２００１，４（７）：８０４−８１２
【非特許文献３】Ａｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏａｓｓａｙｓ  ２００４，２６：８８２−８８３
【非特許文献４】Ｎｇｕｅｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００５，８８：１４３−１７２
【非特許文献５】Ｈｏｒｖａｔｈ  ａｎｄ  Ｓｚａｂｏ，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  ２０（３），Ａｐｒｉｌ  ２００７，１７１−１８１
【非特許文献６】Ｔｅｎｔｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００７，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｊｃａ２００７．０７０１０（印刷中）
【発明の概要】
【００４６】
発明の説明
本発明は式（Ｉ）：
【００４７】
【化１】
0005525447.tif 000002
【００４８】
［式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、シアノＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、アミノＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシ、アミノカルボニルまたはＣ２−４アルキニルから選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシメチルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｚは式−ＮＲ６Ｒ７
｛式中、
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたは式
−（ＣＨ２）ｔ−Ｌ１          （ａ−１）
（式中、ｔは０、１、２または３であり、そしてＬ１はフェニルまたは独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアミノカルボニルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはＬ１は：
【００４９】
【化２】
0005525447.tif 000003
【００５０】
式中、Ｒ８ａは水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはアミノカルボニルから選択され；ｑは０、１または２であり；そして各Ｒ８ｂは独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはアミノカルボニルから選択され；そして
Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたは：
【００５１】
【化３】
0005525447.tif 000004
【００５２】
式中、Ｒ１０は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ア
ルキルオキシから選択される、
から選択される複素環式環系である
から選択される複素環式環系である）
の基である｝
の基であるか、あるいはＺは：
【００５３】
【化４】
0005525447.tif 000005
【００５４】
｛式中、Ｒ１１は水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはアミノカルボニルであり；そして
Ｒ１２ａは水素またはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルであるか；あるいは
−Ｘ−Ｌ２    （ｅ−１）であり；
Ｒ１２ｂは水素、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノであるか；あるいは
−Ｘ−Ｌ２    （ｅ−１）であり；
Ｘは−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｐは０、１、２または３であり；
Ｌ２はＣ３−６シクロアルキル、フェニルまたは独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノ、シアノ、またはトリフルオロメチルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであるか；あるいはＬ２は：
【００５５】
【化５】
0005525447.tif 000006
【００５６】
（式中、Ｒ１３は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ２−４アルキニル、アミノカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択される）
から選択される複素環式環系である｝
から選択される複素環式環系である］
の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アンモニウム塩および立体化学的異性体に関する。
【００５７】
また本発明の式（Ｉ）の化合物および中間体は、それらの互変異性体形でも存在するこ
とができる。そのような形態は上記式で明白には示していなくても本発明の範囲に包含されものである。
【００５８】
Ｚ中の複素環式環系が−ＣＨ２−、−ＣＨ＝または−ＮＨ−部分を含む場合はいつでも、置換基または分子の残りの部分は各炭素または窒素原子に結合することができ、この場合１もしくは両方の水素原子が置き換えられる。
【００５９】
前記定義および今後使用する多くの用語をこれから説明する。これらの用語は時には、そのままで、または合成用語でも使用される。
【００６０】
前記定義および今後使用するように、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに対する総称であり；Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２−メチル−ブチル、２−メチルペンチルなどと定義し；Ｃ２−４アルキニルは、１つの三重結合を含み、そして２〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニルなどと定義し；Ｃ３−６シクロアルキルには３〜６個の炭素を有する環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルなどを含む。
【００６１】
用語「製薬学的に許容され得る付加塩」は、製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩を意味する。先に言及した製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる治療に活性のある無毒の酸および無毒の塩基付加塩形態を含んでなることを意味する。塩基性を有する式（Ｉ）の化合物は、適当な酸により該塩基形態を処理することによりそれらの製薬学的に許容され得る酸付加塩に変換できる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸のような無機酸、例えば塩化水素酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等；あるいは有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸等を含む。
【００６２】
酸性を有する式（Ｉ）の化合物は、適当な有機または無機塩基により該酸形態を処理することによりそれらの製薬学的に許容され得る塩基付加塩に変換できる。適当な塩基性の塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、ベンザシン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩を含む。
【００６３】
また用語、酸または塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態を含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
【００６４】
治療上の使用には、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得るものである。しかし製薬学的に許容されない酸および塩基の塩でも、例えば製薬学的に許容され得る化合物の調製または精製に用途を見いだすことができる。製薬学的に許容されてもされなくてもすべての塩が本発明の範囲に含まれる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の四級アンモニウム塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と適切な四級化剤、例えば場合により置換されてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたは
アリールアルキルハライド、特にヨウ化メチルおよびヨウ化ベンジルとの反応により形成することができる該化合物と定義する。良い脱離基を持つ他の反応体を使用してもよく、それらは例えばアルキルトリフルオロメタンスルホン酸塩、アルキルメタンスルホン酸塩およびアルキルｐ−トルエンスルホン酸塩である。四級アンモニウム塩は少なくとも１つの正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸塩および酢酸塩イオンを含む。
【００６６】
先に使用されたような、用語、式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、式（Ｉ）の化合物が保持できる、同じ結合配列によって結合された同じ原子から作成されるが、相互交換不可能である異なる三次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。他に言及または示さない限り、化合物の化学的名称は、該化合物が保持できるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含んでもよい。式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体は、純粋な形態または互いの混合物の両方で本発明の範囲に包含まれるものとする。
【００６７】
特に興味深いのは立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物である。本明細書で言及する化合物および中間体の純粋な立体異性体形は、該化合物または中間体と同じ基礎分子構造の他のエナンチオマー形またはジアステレオマー形を実質的に含まない異性体と定義する。特に用語「立体化学的に純粋」とは、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）（すなわち最少９０％の一異性体および最大１０％のもう一方の可能な異性体）から最大１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一異性体およびもう一方の異性体はなし）を有する化合物または中間体に関し、より特別には９０％から最高１００％の立体異性体過剰率を有する化合物または中間体、さらにより特別には９４％から最高１００％の立体異性体過剰率を有し、そして最も特別には９７％から最大１００％の立体異性体過剰率を有するものである。用語「エナンチオマー的に純粋（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）」および「ジアステレオマー的に純粋（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）」とは同様に理解されるべきであるが、その場合は問題の混合物中でそれぞれのエナンチオマー過剰率、ジアステレオマー過剰率に関する。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体は、例えばエノール基がケト基に転換された式（Ｉ）の化合物を含むことを意味する（ケト−エノール互変異性体）。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形は、１個または数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物、特に、１もしくは複数のピペリジンまたはピペラジン窒素がＮ−オキシド化されたそれらのＮ−オキシドを含むことを意味する。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド形に変換するための技術的に知られている手順に従い対応するＮ−オキシド形に転換することができる。該Ｎ−酸化反応は一般に式（Ｉ）の出発材料を適切な有機もしくは無機ペルオキシドと反応させることにより行うことができる。適切な無機ペルオキシドには例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ペルオキシド、例えばナトリウムペルオキシド、カリウムペルオキシドを含んでなり；適切な有機ペルオキシドはペルオキソ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適切な溶媒には例えば水、低級アルコール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびそのような溶媒の混合物である。
【００７１】
本発明は本発明の化合物に存在する原子の任意の同位体を含むことも意図する。例えば水素の同位体にはトリチウムおよびジューテリウムがあり、そして炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４がある。
【００７２】
今後使用する場合はいつでも、用語「式（Ｉ）の化合物」は、またＮ−オキシド形、製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩およびすべての立体異性体形を含むことを意味する。
【００７３】
本発明の態様に従い、我々は式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アンモニウム塩および立体化学的異性体を提供し、ここで１もしくは複数の以下の制限を適用する：
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルオキシから選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシメチルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｚは式−ＮＲ６Ｒ７の基であり、式中、
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたは式
−（ＣＨ２）ｔ−Ｌ１          （ａ−１）
［式中、ｔは０、１、２または３であり、そしてＬ１はフェニルまたは独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはＬ１は：
【００７４】
【化６】
0005525447.tif 000007
【００７５】
｛式中、Ｒ８ａは水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはアミノカルボニルから選択され；ｑは０または１であり；そして各Ｒ８ｂは独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはアミノカルボニルから選択され；そして
Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたは：
【００７６】
【化７】
0005525447.tif 000008
【００７７】
式中、Ｒ１０は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ア
ルキルオキシから選択される、
から選択される複素環式環系である｝
から選択される複素環式環系である］
の基であるか、あるいはＺは：
【００７８】
【化８】
0005525447.tif 000009
【００７９】
［式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ１２ａは水素またはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルであるか；あるいは
−Ｘ−Ｌ２    （ｅ−１）であり；
Ｒ１２ｂは水素、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノであるか；あるいは
−Ｘ−Ｌ２    （ｅ−１）であり；
Ｘは−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｐは０、１、２または３であり；
Ｌ２はフェニルまたは独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノ、シアノ、またはトリフルオロメチルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであるか；あるいはＬ２は：
【００８０】
【化９】
0005525447.tif 000010
【００８１】
｛式中、Ｒ１３は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ２−４アルキニル、アミノカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシ
カルボニルから選択される｝
から選択される複素環式環系である］
から選択される複素環式環系である。
【００８２】
本発明のさらなる態様によれば、我々は式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アンモニウム塩および立体化学的異性体を提供し、ここで１もしくは複数の以下の制限を適用する：
ｎが０、１または２であり、
Ｒ１がメチルまたはエチルであり、
Ｒ２が水素、メチル、エチル、シアノまたはメチルオキシから選択され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５が一緒に＝Ｏを形成し；
Ｚが式−ＮＲ６Ｒ７の基であり、
式中、Ｒ６が水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７がＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたは式
−（ＣＨ２）ｔ−Ｌ１          （ａ−１）
［式中、ｔが０、１、２または３であり、そしてＬ１がフェニルまたは１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはＬ１が：
【００８３】
【化１０】
0005525447.tif 000011
【００８４】
｛式中、Ｒ８ａが水素であり；ｑが０であり；そして
Ｒ９が水素または複素環式環系（ｃ−１）：
【００８５】
【化１１】
0005525447.tif 000012
【００８６】
式中、Ｒ１０が水素である、
であり｝
から選択される複素環式環系である］
の基であるか、あるいはＺが：
【００８７】
【化１２】
0005525447.tif 000013
【００８８】
［式中、Ｒ１１が水素であり；そして
Ｒ１２ａが水素またはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルであるか；あるいは
−Ｘ−Ｌ２    （ｅ−１）であり；
Ｒ１２ｂが水素またはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノであるか；あるいは
−Ｘ−Ｌ２    （ｅ−１）であり；
Ｘが−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｐが０、１または２であり；
Ｌ２がフェニルまたは独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはシアノから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであるか；あるいはＬ２が：
【００８９】
【化１３】
0005525447.tif 000014
【００９０】
｛式中、Ｒ１３が水素、クロロ、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択される｝
から選択される複素環式環系である］
から選択される複素環式環系である。
【００９１】
本発明のさらなる態様によれば、我々は式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アンモニウム塩および立体化学的異性体を提供し、ここで１もしくは複数の以下の制限を適用する：
ｎが０であり、
Ｒ１がメチルまたはエチルであり、
Ｒ２が水素またはメチルオキシであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり；
Ｚが式−ＮＲ６Ｒ７の基であり、式中、
Ｒ６が水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７がＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたは式
−（ＣＨ２）ｔ−Ｌ１          （ａ−１）
［式中、ｔが０、１、２または３であり、そしてＬ１がフェニルまたは１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはＬ１が：
【００９２】
【化１４】
0005525447.tif 000015
【００９３】
｛式中、Ｒ８ａが水素であり；ｑが０であり；そして
Ｒ９が水素または複素環式環系（ｃ−１）：
【００９４】
【化１５】
0005525447.tif 000016
【００９５】
式中、Ｒ１０が水素である、
である｝
から選択される複素環式環系である］
の基である。
【００９６】
本発明のさらなる態様によれば、我々は式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アンモニウム塩および立体化学的異性体を提供し、ここで１もしくは複数の以下の制限を適用する：
ｎが０、１または２であり、
Ｒ１がＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２が水素またはメチルオキシであり、
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５が一緒に＝Ｏを形成し；
Ｚが
【００９７】
【化１６】
0005525447.tif 000017
【００９８】
［式中、Ｒ１１が水素であり；
Ｒ１２ａが水素またはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルであるか；あるいは
−Ｘ−Ｌ２    （ｅ−１）であり；
Ｘが−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｐが０または２であり；
Ｌ２がフェニルまたは独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはシアノから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであるか；あるいはＬ２が：
【００９９】
【化１７】
0005525447.tif 000018
【０１００】
｛式中、Ｒ１３が水素、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択される｝
から選択される複素環式環系であり、
Ｒ１２ｂが水素またはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノであるか、あるいは
−Ｘ−Ｌ２    （ｅ−１）であり；
Ｘが−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｐが０または１であり；
Ｌ２がフェニルまたは１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニルであるか；あるいはＬ２が：
【０１０１】
【化１８】
0005525447.tif 000019
【０１０２】
｛式中、Ｒ１３が水素、クロロ、アミノカルボニル、シアノ、メチルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択される｝
から選択される複素環式環系である］
から選択される複素環式環系である。
【０１０３】
本発明による化合物では、Ｌ１により表される式（ｂ−１）〜（ｂ−５）の複素環式環系が：
【０１０４】
【化１９】
0005525447.tif 000020
【０１０５】
ここでＲ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ９は上記定義の通りである、
から選択されることが好ましい。
【０１０６】
本発明による化合物では、Ｒ９により表される式（ｃ−１）および（ｃ−２）の複素環式環系が：
【０１０７】
【化２０】
0005525447.tif 000021
【０１０８】
ここでＲ１０は上記定義の通りである、
から選択されることが好ましい。
【０１０９】
本発明による化合物では、Ｚにより表される式（ｄ−１）〜（ｄ−８）の複素環式環系が：
【０１１０】
【化２１】
0005525447.tif 000022
【０１１１】
ここでＲ１１、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは上記定義の通りである、
から選択されることが好ましい。
【０１１２】
本発明による化合物では、Ｌ２により表される式（ｆ−１）〜（ｆ−４）の複素環式環系が：
【０１１３】
【化２２】
0005525447.tif 000023
【０１１４】
ここでＲ１３は上記定義の通りである、
から選択されることが好ましい。
【０１１５】
式（Ｉ）においてＺにより表されるさらに好適な複素環式環系には：
【０１１６】
【化２３】
0005525447.tif 000024
【０１１７】
を含む。
【０１１８】
本発明のさらなる態様によれば、我々は式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アンモニウム塩および立体化学的異性体の好適な群を提供し、ここで１もしくは複数の以下の制限を適用する：
ｎが０であり、
Ｒ１がメチルまたはエチルであり、
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素であり、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択され、
Ｚが：
【０１１９】
【化２４】
0005525447.tif 000025
【０１２０】
［式中、Ｒ１１が水素であり；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂがそれぞれ−Ｘ−Ｌ２（ｅ−１）であり；
Ｘが−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｐが０または２であり；
Ｌ２がフェニルまたは独立してハロ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはシアノから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであるか；あるいはＬ２が：
【０１２１】
【化２５】
0005525447.tif 000026
【０１２２】
｛式中、Ｒ１３が水素、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチルオキシまたはヒドロキシＣ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される｝
から選択される複素環式環系である］
から選択される複素環式環系である。
【０１２３】
本発明のさらなる態様によれば、我々は式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アンモニウム塩および立体化学的異性体のさらに好適な群を提供し、ここで１もしくは複数の以下の制限を適用する：
ｎが０であり、
Ｒ１がメチルまたはエチルであり、
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素であり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択され、
Ｚが式（ｄ−１）：
【０１２４】
【化２６】
0005525447.tif 000027
【０１２５】
［式中、Ｒ１１が水素であり；そして
Ｒ１２ａが−Ｘ−Ｌ２（ｅ−１）であり；
Ｘが−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｐが０または２であり；そして
Ｌ２がフェニルまたはハロ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはシアノから選択される置換基で好ましくはオルト位で置換されたフェニルであるか、あるいはＬ２が：
【０１２６】
【化２７】
0005525447.tif 000028
【０１２７】
｛式中、Ｒ１３が水素、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチルオキシまたはヒドロキシＣ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される｝
から選択される複素環式環系である］
から選択される複素環式環系である。
【０１２８】
本発明のさらなる態様によれば、我々は式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬
学的に許容され得る付加塩、四級アンモニウム塩および立体化学的異性体のさらに好適な群を提供し、ここで１もしくは複数の以下の制限を適用する：
ｎが０であり、
Ｒ１がメチルまたはエチルであり、
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素であり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択され、
Ｚが：
【０１２９】
【化２８】
0005525447.tif 000029
【０１３０】
［式中、Ｒ１１が水素であり；そして
Ｒ１２ｂが−Ｘ−Ｌ２（ｅ−１）であり；
Ｘが−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｐが０であり；そして
Ｌ２がフェニルまたは１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニルである］
から選択される複素環式環系である。
【０１３１】
本発明のさらなる態様によれば、我々は式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アンモニウム塩および立体化学的異性体の特に好適な群を提供し、ここで１もしくは複数の以下の制限を適用する：
ｎが０であり、
Ｒ１がメチルまたはエチルであり、
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素であり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択され、
Ｚが：
【０１３２】
【化２９】
0005525447.tif 000030
【０１３３】
［式中、Ｒ１１が水素であり；そして
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂがそれぞれ−Ｘ−Ｌ２（ｅ−１）であり；
Ｘが−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｐが０であり；
Ｌ２がフェニルまたはハロ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはシアノから選択される置換基で好ましくはオルト位で置換されたフェニルであるか；あるいはＬ２が式（ｆ−１）：
【０１３４】
【化３０】
0005525447.tif 000031
【０１３５】
｛式中、Ｒ１３は水素、クロロ、シアノ、メチルオキシまたはトリフルオロメチルから選択される｝
から選択される複素環式環系である］
から選択される複素環式環系である。
【０１３６】
本発明のさらに好適な態様に従い、式（Ｉ）の化合物および上記定義の式（Ｉ）の化合物の群には、１もしくは複数の以下の制限を適用するものを含む：
−Ｒ１がメチルまたはエチルから選択されるＣ１−３アルキルである
−Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つがＣ１−６アルキルである場合、そのような基の１もしくは両方は独立してメチルまたはイソプロピルであり、そしてＲ４およびＲ５の少なくとも１つがヒドロキシＣ１−６アルキルである場合、そのような基の１もしくは両方はヒドロキシメチルである；
−Ｒ６がＣ１−４アルキルである場合、そのような基は好ましくはメチルである；
−Ｒ７がＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルである場合、そのような基は好ましくはメチルオキシエチルである；
−Ｌ１がハロで置換されたフェニルである場合、そのような置換基は好ましくはフルオロである；
−Ｒ１２ａがＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルである場合、そのような基は好ましくはメチルオキシエチルである；
−Ｒ１２ｂがＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノである場合、そのような基は好ましくはメチルオキシエチルアミノである；
−Ｌ２がハロで置換されたフェニルである場合、そのような置換基は好ましくはクロロまたはフルオロであり、そしてＣ１−４アルキルオキシで置換される場合、そのような置換基は好ましくはメチルオキシである；
−Ｌ２が置換基で置換されたフェニルである場合、そのような置換基は好ましくはオルト位である；
−Ｒ１３がヒドロキシＣ１−４アルキルアミノカルボニルである場合、そのような基は好ましくはヒドロキシエチルアミノカルボニルであり、そしてＲ１３がＣ１−４アルキルオキシカルボニルである場合、そのような基はエチルオキシカルボニルである。
【０１３７】
本発明によれば、特に好適な化合物には以下の化合物、およびそのＮ−オキシド形、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アンモニウム塩および立体化学的異性体、すなわち化合物１７、１８、２０、２１、２２および２３を含む。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書で以下に記載する一般的方法に従い調製することができる。出発材料および幾つかの中間体は周知の化合物であり、そして市販されているか、または当該技術分野で一般に知られている通常の反応手順に従い調製することができる。幾つかの調製法をこれからさらに詳細に記載する。式（Ｉ）の最終化合物を得るための他の方法は実施例に記載する。
【０１３９】
式（Ｉ−ａ）により表される式（Ｉ）の化合物（式中、ｎが０であり、そしてＲ４およびＲ５の少なくとも１つが水素以外である）は、反応スキームＡに従い調製することがで
きる：
【０１４０】
【化３１】
0005525447.tif 000032
【０１４１】
上記スキームでは、個々の段階を例えば以下のように行うことができる：  
ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、各ハロは独立して塩素もしくは臭素のようなハロゲン原子である）は、メタノール中でナトリウムメトキシドにより処理される；
ｂ）生じた式（ＶＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中でｎ−ブチルリチウムのような有機リチウム化合物で処理し、続いて該中間体を適切なアルデヒド（Ｒ４ＣＨＯ）またはケトン（Ｒ４ＣＯＲ５）と反応させることにより式（Ｖ）の化合物に転換される；
ｃ）生じた式（Ｖ）の化合物は、例えばジオキサンのような適切な溶媒中で塩酸を用いて処理することにより加水分解される；
ｄ）生じた式（ＩＶ）の化合物は、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中、ハロゲン化チオニル、例えば塩化チオニルを用いてハロゲン化される；
ｅ）生じた式（ＩＩ）の化合物は、アセトニトリルもしくはＤＭＦのような適切な溶媒中、塩基性条件下、例えば炭酸カリウムの存在下で式（ＩＩＩ）のアミンと反応させて、式（Ｉ−ａ）の化合物が形成される。
【０１４２】
式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ５は水素である）は、あるいは式（ＶＩ）の化合物をＲ４ＭｇＸ（ここでＸはハロゲン原子、例えば塩素もしくは臭素原子である）のような適切な試薬と、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で反応させることにより調製することができる：使用する試薬はブチルリチウムのような有機リチウム化合物でもよい。
【０１４３】
【化３２】
0005525447.tif 000033
【０１４４】
式（ＶＩ）の化合物は、上記式（ＶＩＩ）の化合物を、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中でｎ−ブチルリチウムのような有機リチウム化合物で処理し、続いて該中間体をＮ−ホルミルピペリジンもしくはＤＭＦと反応させることにより調製することができる。
【０１４５】
式（Ｉ−ｂ）により表される式（Ｉ）の化合物（式中、ｎが０であり、そしてＲ４およびＲ５がそれぞれ水素である）は、反応スキームＢに従い調製することができる：
【０１４６】
【化３３】
0005525447.tif 000034
【０１４７】
上記スキームにおいて、個々の段階は例えば以下のように行うことができる：
ａ）式（ＶＩ）の化合物は、例えばメタノールのような適切な溶媒中でホウ水素化ナトリウムを用いて還元される；
ｂ）生じた式（Ｘ）の化合物は、例えば臭化水素酸を用いた処理によりハロゲン化される；
ｃ）生じた式（ＩＸ）の化合物は、アセトニトリルもしくはＤＭＦのような適切な溶媒中、塩基性条件下、例えば炭酸カリウムの存在下で式（ＩＩＩ）のアミンと反応させて、式（Ｉ−ｂ）の化合物が形成される。
【０１４８】
式（Ｉ−ｃ）により表される式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０であり、Ｒ４およびＲ５の一方がヒドロキシメチル基であり、そして他方のＲ４およびＲ５が水素である）は、以下の反応スキームＣに従い調製することができる：
【０１４９】
【化３４】
0005525447.tif 000035
【０１５０】
上記スキームにおいて、個々の段階は例えば以下のように行うことができる：
ａ）上記式（ＸＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中でｎ−ブチルリチウムのような有機リチウム化合物と反応させ、続いて該化合物をトリメチルオキシボロン（Ｂ（ＯＣＨ３）３）と反応させて式（ＸＩＩ）の化合物が形成される；
ｂ）生じた式（ＸＩＩ）の化合物は、例えばジオキサンのような適切な溶媒中で塩酸を用いて処理することによる加水分解により式（ＸＩ）の化合物に転換される；
ｃ）生じた式（ＸＩ）の化合物は、ヘキサフルオロイソプロパノールまたはジクロロメタンとヘキサフルオロイソプロパノールとの混合物中で、式（ＩＩＩ）のアミンおよびグリコールアルデヒドと反応させて式（Ｉ−ｃ）の化合物が形成される。
【０１５１】
式（Ｉ−ｄ）により表される式（Ｉ）の化合物（式中、ｎが１であり、Ｒ４およびＲ５の一方がヒドロキシルであり、そして他方のＲ４およびＲ５が水素である）は、以下の反応スキームＤに従い調製することができる：
【０１５２】
【化３５】
0005525447.tif 000036
【０１５３】
上記スキームでは、個々の段階を例えば以下のように行うことができる：
ａ）式（ＶＩＩ）の化合物は、トルエンのような適切な溶媒中でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２の存在下、トリブチル（ビニル）スズを用いて処理されて式（ＸＶ）の化合物が形成される；
ｂ）生じた式（ＸＶ）の化合物は、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、塩酸を用いて処理することにより加水分解されて、式（ＸＩＶ）の化合物が形成される；
ｃ）生じた式（ＸＩＶ）の化合物は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中でｍ−クロロ過安息香酸（ＣＰＢＡ）で処理されて式（ＸＩＩＩ）の化合物が形成される；
ｄ）生じた式（ＸＩＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で式（ＩＩＩ）のアミンと反応させて、式（Ｉ−ｄ）の化合物が形成される。
【０１５４】
式（Ｉ−ｅ）により表される式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは１であり、Ｒ４は水素であり、そしてＲ５はヒドロキシル以外である）は、以下のスキームＥに従い調製することができ、ここでＲ５ａはヒドロキシルを除きＲ５について定義した意味を有する：
【０１５５】
【化３６】
0005525447.tif 000037
【０１５６】
上記スキームにおいて、個々の段階は例えば以下のように行うことができる：
ａ）上記式（ＶＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中でｎ−ブチルリチウムのような有機リチウム試薬と反応させ、続いて式（ＸＸＩ）の化合物と反応させる；
ｂ）生じた式（ＸＩＸ）の化合物は、ジオキサンのような適切な溶媒中で二酸化マンガンのような適切なオキシダントの存在下で、またはジクロロメタンのような適切な溶媒中でトリス［２−（２−エトキシエトキシ）−エチル］アミン中の四酸化マンガンカリウムの存在下で酸化させるか；あるいは式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、上記式（ＶＩＩ）の化合物をテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で例えばｎ−ブチルリチウムのような有機リチウム試薬と反応させ、続いて式Ｒ５ａＣＯＮ（Ｍｅ）ＯＭｅのような適切なワインレブアミドまたは酸クロライドと反応させることにより調製することができる；
ｃ）生じた式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で（Ｐｈ）３ＰＣＨ２ＯＣＨ３およびカリウムｔ−ブトキシドと反応させる；
ｄ）生じた式（ＸＶＩＩ）の化合物は、硫酸のような酸で処理する；
ｅ）生じた式（ＸＶＩ）の化合物は、例えばジオキサンのような適切な溶媒中で塩酸を用いて加水分解される；
ｆ）生じた式（ＸＶ）の化合物は、メタノールのような適切な溶媒中でＮａＢＨ３ＣＮの存在下で式（ＩＩＩ）のアミンと反応させて、式（Ｉ−ｅ）の化合物が形成される。
【０１５７】
式（Ｉ−ｆ）により表される式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは１であり、Ｒ４およびＲ５の一方はヒドロキシメチルであり、そして他方は水素である）は、以下のスキームＦに従い調製することができる：
【０１５８】
【化３７】
0005525447.tif 000038
【０１５９】
上記スキームでは、個々の段階を例えば以下のように行うことができる：
ａ）式（ＸＸＶＩＩＩ）の初期化合物は、例えば塩化チオニルまたは臭化水素酸での処理によりハロゲン化されて式（ＸＸＶＩＩ）の化合物が形成される；
ｂ）生じた式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、例えばジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）のような適切な溶媒中でシアン化ナトリウムのようなシアン化化合物を用いた処理により式
（ＸＸＶＩ）の化合物が形成される；
ｃ）生じた式（ＸＸＶＩ）の化合物は、例えば硫酸および酢酸水での酸処理にかけられる；
ｄ）生じた式（ＸＸＶ）の化合物は、最初に塩化チオニル、そして次にエタノールを用いた処理によりエステル化される；
ｅ）生じた式（ＸＸＶａ）の化合物は、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中でカリウムｔ−ブトキシド、次いでジフロモメタンで処理される；
ｆ）生じた式（ＸＸＩＶ）の化合物は、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で塩基性条件下、例えば炭酸カリウムの存在下で式（ＩＩＩ）のアミンと反応させる：
ｇ）生じた式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、例えば水素化リチウムアルミニウムで還元される；
ｈ）生じた式（ＸＸＩＩ）の化合物は、ジオキサンのような適切な溶媒中で例えば塩酸を用いた処理により加水分解されて、式（Ｉ−ｆ）の化合物が形成される。
【０１６０】
式（Ｉ−ｇ）により表される式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは２であり、そしてＲ４およびＲ５はそれぞれ水素である）は、以下のスキームＧに従い調製することができる：
【０１６１】
【化３８】
0005525447.tif 000039
【０１６２】
上記スキームでは、個々の段階を例えば以下のように行うことができる：
ａ）式（ＸＸＩＸ）の化合物は、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中でアクリル酸メチル、Ｐｄ（ｄｂａ）３およびトリトルオイルホスフィンを用いて処理される；
ｂ）生じた式（ＸＸＸ）の化合物は、例えばメタノールのような適切な溶媒中、パラジウム／炭素を用いた水素化により還元される；
ｃ）生じた式（ＸＸＸＩ）の化合物は、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で水素化リチウムアルミニウムで還元される；
ｄ）生じた式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下でメタンルスルホニルクロライドでスルホン化される；
ｅ）生じた式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、アセトニトリルのような適切な溶媒中で塩基性条件下、例えば炭酸カリウムの存在下で式（ＩＩＩ）のアミンと反応させる；
ｆ）生じた式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、ジオキサンのような適切な溶媒中で例えば塩酸との反応により加水分解されて、式（Ｉ−ｇ）の化合物が形成される。
【０１６３】
式（Ｉ−ｈ−１）および（Ｉ−ｈ−２）により表される式（Ｉ）の他の化合物（式中、ｎは２であり、そしてＲ４はヒドロキシである）は、以下の反応スキームＨに従い調製することができる：
【０１６４】
【化３９】
0005525447.tif 000040
【０１６５】
例えば上記式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の加水分解により得られる式（ＸＸＸＶ）の化合物は、酸触媒の存在下でホルムアルデヒドおよび式（ＩＩＩ）のアミンとのマンニッヒ反応にかけられて、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を形成することができ、これは次に：
ａ）例えばホウ水素化ナトリウムを用いて還元されて式（Ｉ−ｈ−１）の化合物を形成することができる；あるいは
ｂ）適切なＲ５ＭｇＸ試薬（ここでＸはハロゲン原子、例えば塩素原子である）を用いて処理して、式（Ｉ−ｈ−２）の試薬が形成される。
【０１６６】
式（Ｉ−ｊ）により表される式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４およびＲ５は一緒に＝Ｏ基を形成する）は、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとの反応により調製することができる：
【０１６７】
【化４０】
0005525447.tif 000041
【０１６８】
この反応は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を使用して、トリエチルアミンのような塩基の存在下、そしてテトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中で行うことができる。
【０１６９】
また式（Ｉ）の化合物またはそれらの中間体は、技術的に既知の反応または官能基変換を介して互いに転換することができる。幾つかのそのような変換は既に前述されている。他の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸またはアルコールへの加水分解；アミドの対応するカルボン酸またはアミンへの加水分解；ニトリルの対応するアミドへの加水分解であり；フェニル上のアミノ基が技術的に既知のジアゾ化（ｄｉａｚｏｔａｔｉｏｎ）反応により水素により置換され、続いて水素によってジアゾ基が置換されてもよい；アルコールはエステルおよびエーテルに転化することができる：１級アミンは２級または３級アミンに転換されてもよい；二重結合は対応する単結合に水素付加される；フェニル基上のヨード基は適当なパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素の挿入によりエステル基に転化することができる。
【０１７０】
本発明では幾つかの式（Ｉ）の化合物および幾つかの中間体が、不斉炭素原子を含んでもよい。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、既知の手順を応用することにより得ることができる。例えばジアステレオマーは選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術のような物理的方法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等のような方法により分離することができる。エナンチオマーは、ラセミ混合物から最初に該ラセミ混合物を、例えばキラル酸のような適切な分割剤によりジアステレオマー塩または化合物の混合物に転換し；次いで該ジアステレオマー塩または化合物の混合物を、例えば選択的結晶化、超臨界流体クロマトグラフィーまたはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィー等の技術により物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩または化合物を対応するエナンチオマーに転換することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体も、介入する反応が立体特異的に起これば、適切な中間体および出発材料の純粋な立体異性体形から得ることができる。
【０１７１】
また本発明は薬剤として使用するための上記定義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７２】
本発明の化合物は、以下の実験の部から分かるように、ＰＡＲＰ阻害特性を有する。
【０１７３】
本明細書では用語「ＰＡＲＰ」は、ポリ−ＡＤＰ−リボシル化活性を有するタンパク質を意味するように使用する。この用語の意味の中では、ＰＡＲＰは、ｐａｒｐ遺伝子によってコードされるすべてのタンパク質、その変異体、およびその選択的にスプライスされた（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙ  ｓｐｌｉｃｅｄ）タンパク質を包含する。さらに、本明細書で使用する用語「ＰＡＲＰ」は、ＰＡＲＰ類似体、同族体および他の動物のオルソログを含む。
【０１７４】
用語「ＰＡＲＰ」には、限定するものではないがＰＡＲＰ−１を含む。この用語の意味の中には、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、Ｖａｕｌｔ−ＰＡＲＰ（ＰＡＲＰ−４）、ＰＡＲＰ−７（ＴｉＰＡＲＰ）、ＰＡＲＰ−８、ＰＡＲＰ−９（Ｂａｌ）、ＰＡＲＰ−１０、ＰＡＲＰ−１１、ＰＡＲＰ−１２、ＰＡＲＰ−１３、ＰＡＲＰ−１４、ＰＡＲＰ−１５、ＰＡＲＰ−１６、ＴＡＮＫ−１、ＴＡＮＫ−２およびＴＡＮＫ−３が含まれてもよい。
【０１７５】
用語「ＰＡＲＰ−１阻害剤」または「ＰＡＲＰの阻害剤」は、ＰＡＲＰまたはＴＡＮＫと相互作用でき、そしてその活性、より詳細にはその酵素活性を阻害することができる化合物を同定するために使用される。ＰＡＲＰまたはＴＡＮＫ酵素活性を阻害するということは、ＰＡＲＰまたはＴＡＮＫがポリ（ＡＤＰ−リボース）を生成する能力あるいは基質のポリ（ＡＤＰ−リボシル）化を誘導する能力を減じることを意味する。好ましくはそのような阻害は特異的であり、すなわちＰＡＲＰ阻害剤は、幾つかの他の無関係な生物学的効果を生成するために必要な阻害剤の濃度よりも低い濃度で、ＰＡＲＰがポリ（ＡＤＰ−リボース）を生成する能力あるいは基質のポリ（ＡＤＰ−リボシル）化を誘導する能力を減じる。
【０１７６】
また本発明は、動物、特にヒトの任意の疾患および障害を処置するための薬剤の調製において、本明細書に記載する化合物の使用を意図するものである。
【０１７７】
また本発明はＰＡＲＰが媒介する障害を処置する薬剤の製造に、式（Ｉ）の化合物の使用を意図するものである。
【０１７８】
また本発明は有効量の本発明の化合物を個体に投与することにより、個体、例えば哺乳動物（そしてさらに詳細にはヒト）のＰＡＲＰが媒介する障害の処置法を提供する。
【０１７９】
それらのＰＡＲＰ結合特性に鑑みて、本発明の化合物は、参照化合物またはトレーサー化合物として使用することができ、この場合は、この分子の原子の１個が、例えば、放射性同位体により置換されてもよい。また式（Ｉ）の化合物は、ＰＡＲＰを検出または同定するためにも使用できる。その目的のためには、式（Ｉ）の化合物は標識され得る。該標識は放射性同位体、スピン標識、抗原標識、酵素標識蛍光基または化学発光基からなる群から選択することができる。
【０１８０】
本発明は、さらに治療に有効な量の本発明の少なくとも１つの化合物を製薬学的に許容され得る担体と一緒に含んでなる製薬学的組成物を含む。
【０１８１】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として本発明による有効量の特定化合物が製薬学的に許容され得る担体と完全な混合物で合わせられるが、この担体は、投与に望ましい調製物の形態に応じて、広範な種類の形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口的、直腸内、経皮的、または非経口的注射による投与に適当な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形のる組成物の調製には、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液状調製物の場合には、水、グリコール、オイル、アルコール等：あるいは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、固形担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような、任意の通常の製薬学的媒体を使用することができる。それらの投与が容易であることから、錠剤およびカプセル剤が、もっとも有利な経口単位剤形を表し、この場合には、固形の製薬学的担体が使用されることは明らかである。非経口組成物では、他の成分が例えば溶解性を助けるために含まれてもよいが、担体は通常、少なくとも大部分は無菌水を含んでなるだろう。例えば、注射用液剤は、担体が生理食塩溶液、グルコース溶液もしくは生理食塩水とグルコース溶液の混合液を含む状態で調製することができる。また注射用懸濁剤も調製することができ、この場合には適当な液状担体、懸濁化剤等が使用されてもよい。
経皮投与に適する組成物では、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合によりわずかな比率の任意の性質の適切な添加物と組み合わせて含んでなり、この添加物は皮膚に対して重大な悪影響を及ぼさない。該添加物は、皮膚への投与を容易にし、かつ／または所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は種々の方法、例えば経皮パッチ剤として、スポットオン剤として、軟膏剤として投与されてもよい。前述の製薬学的組成物を、投与の容易性および用量の均一性のために単位剤形に調合することが有利である。
【０１８２】
本明細書および請求の範囲において使用される単位剤形は、単位投薬用量として適当な物理的に分割された単位を指し、各単位は必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療効果を生むように計算された有効成分を予め決定された量で含有している。そのような単位剤形の例は、錠剤（刻み目をつけたり、コーティングされた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末包装剤、ウェーファー剤、注射用液剤もしくは懸濁剤、ティースプーン量剤（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）、テーブルスプーン量剤（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）等、およびそれらの分割された集合物である。
【０１８３】
本発明の化合物は、壊死またはアポトーシスによる細胞の損傷または死から生じる組織の損傷を処置または予防することができ；以下の巣状虚血、心筋梗塞および再灌流傷害を含む神経または心臓血管組織の損傷を回復することができ；ＰＡＲＰ活性によって惹起されるか、または悪化する種々の疾病または状態を処置することができ；細胞の寿命または増殖能力を拡大または増強でき；老化した細胞の遺伝子発現を改変することができ；細胞を放射線増感および／または化学増感することができる。一般に、ＰＡＲＰ活性の阻害はエネルギー損失から細胞を救済して、神経細胞の場合は、ニューロンの不可逆的減極を防ぎ、その結果、神経保護を提供する。
【０１８４】
前記理由から、本発明は、さらに壊死またはアポトーシスによる細胞の損傷または死から生じる組織の損傷を処置または予防するため、ＮＭＤＡの毒性によって媒介されないニューロンの活性を生じさせるため、ＮＭＤＡの毒性によって媒介されるニューロンの活性を生じさせるため、虚血および再灌流傷害から生じる神経組織の損傷、神経学的障害および神経変性疾患を処置するため；血管卒中を予防または処置するため；心臓血管障害を処置または予防するため；他の状態および／または障害、例えば年齢に関連する筋肉変性、ＡＩＤＳおよび他の免疫老化疾患、炎症、痛風、関節炎、動脈硬化症、悪液質、癌、複製老化が関与する骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、炎症性腸障害（例えば大腸炎およびクローン病）、筋ジストロフィー、骨関節炎、骨粗鬆症、慢性および／または急性疼痛（例えば神経病性疼痛）、腎不全、網膜虚血、敗血症ショック（例えば内毒素ショック）、および皮膚の老化を処置するため；細胞の寿命および増殖能力を拡大するため；老化細胞の遺伝子発現を改変するため；（低酸素の）腫瘍細胞を化学増感および／または放射線増感するために、ＰＡＲＰ活性を阻害するのに十分な量の先に同定された化合物の治療学的有効量を投与する方法に関する。また、本発明は、先に同定された化合物の治療学的有効量を動物に投与することを含んでなる、該動物の疾患および状態の処置に関する。
【０１８５】
特に本発明は、先に同定された化合物の治療学的有効量を動物に投与することを含んでなる、該動物の神経学的障害を処置、予防または抑制する方法に関する。神経学的障害は、肉体的傷害または疾病状態によって惹起される末梢神経病、外傷性脳傷害、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に伴う卒中、巣状虚血、総体的虚血、再灌流傷害、脱髄疾患および神経変性に関連する神経学的障害からなる群から選ばれる。
【０１８６】
また本発明は、ＰＡＲＰ活性を阻害するため、壊死またはアポトーシスによる細胞の損傷または死から生じる組織の損傷を処置、予防または抑制するため、動物の神経学的障害を処置、予防または抑制するための式（Ｉ）の化合物の使用を意図するものである。
【０１８７】
本明細書で使用する用語「処置」は、動物、特にヒトにおける疾患および／または状態の任意の処置に関し、そして（ｉ）疾患および／または状態にかかり易いがまだそれを有すると診断されてない患者において疾患および／または状態が発生するのを予防する；（ｉｉ）疾患および／または状態を抑制する、すなわちその進行を止める；（ｉｉｉ）疾患および／または状態を軽減する、すなわち疾病および／または状態の退化を惹起することを含む。
【０１８８】
上記のように、ＰＡＲＰ阻害剤は腫瘍の成長と関連付けられた脈管新生を阻害することが示され、したがって本発明は本明細書に記載する具体的な癌を含む癌の処置に、本発明の化合物の使用を含む。本発明の化合物は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２対立遺伝子の１つが先天的に欠失した癌の処置に特に有用である。
【０１８９】
したがって本発明は、腫瘍細胞の成長を阻害するための本発明の化合物に関する。
【０１９０】
また本発明は腫瘍細胞の成長を阻害する薬剤を調製するための本発明の化合物の使用に関する。
【０１９１】
本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することにより、形質転換した細胞を含む細胞の異常な成長を阻害する方法を提供する。細胞の異常な成長とは、正常な調節メカニズムに依存しない細胞の成長を指す（例えば接触阻害の喪失）。これには腫瘍細胞の成長を、成長の静止、最終分化および／または癌細胞のアポトーシスを引き起こすことにより直接的に、そして腫瘍の新脈管形成を阻害することにより間接的に両方で阻害することを含む。
【０１９２】
また本発明は、有効量の本発明の化合物をそのような処置が必要な個体、例えば哺乳動物（そしてさらに詳細にはヒト）に投与することにより、腫瘍の成長を阻害する方法を提供する。
【０１９３】
また本発明は、癌の腫瘍細胞を化学増感および／または放射線増感するためにも有用である。
【０１９４】
本発明の他の観点として、化学増感剤または放射線増感剤としての本発明のＰＡＲＰ阻害剤と、別の抗癌剤との、特に薬剤として使用するための、さらに具体的には癌または関連する疾患の処置に使用するための組み合わせ物が想定される。
【０１９５】
本明細書で使用する用語「放射線増感剤」は、本発明による化合物と関連して、イオン化放射に対する細胞の感受性を増大し、かつ／またはイオン化放射により処置できる疾患の処置を促進するためのそのような化合物の使用を指す。イオン化放射により処置できる疾患には、新生物形成疾患、良性および悪性腫瘍および癌細胞を含む。本明細書に列挙していない他の疾病のイオン化放射処置もまた本発明により意図される。
【０１９６】
本明細書で使用する用語「化学増感剤」は、本発明による化合物と関連して、化学療法に対する細胞の感受性を増強し、かつ／または化学療法剤により処置できる疾患の処置を促進するためのそのような化合物の使用を指す。化学療法により処置できる疾患には、新生物形成疾患、良性および悪性腫瘍および癌細胞を含む。本明細書に列挙していない他の疾患の化学療法処置もまた本発明により意図される。
【０１９７】
抑制され得る腫瘍の例には、限定するわけではないが肺癌（例えば腺癌、そして小および／または非小細胞肺癌を含む）、膵臓癌（例えば膵外分泌癌のような膵臓癌）、結腸癌
（例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、進行した疾患を含む前立腺癌、リンパ系統の造血系腫瘍（例えば急性リンパ性白血病、Ｂ−細胞白血病、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、濾胞性甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、間葉系起源の癌（例えば線維肉腫および横紋筋肉腫）、メラノーマ、奇形癌腫、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えばケラトアカントーマ）、乳癌（例えば進行した乳癌）、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌および上皮癌がある。
【０１９８】
前記状態の処置には、本発明の化合物が１もしくは複数他の薬剤、より詳細には他の抗癌剤と組み合わせて用いられる。抗癌剤の例は：
−  白金配位化合物、例えばシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン（ｏｘａｌｙｐｌａｔｉｎ）；
−  タキサン化合物、例えばパクリタキセルまたはドセタキセル；
−  トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン化合物、例えばイリノテカンまたはトポテカン；
−  トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば抗腫瘍性ポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）誘導体、例えばエトポシドまたはテニポシド；
−  抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；
−  抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）またはカペシタビン；
−  アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタードまたはニトソロウレア、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルマスチンまたはロムスチン；
−  抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンまたはミトキサントロン；
−ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツズマブ；
−  エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ファスロデックス（ｆａｓｌｏｄｅｘ）またはラロキシフェン；
−  アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）およびボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）；
−  分化誘導薬、例えばレチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
−  ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンおよびデシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）；
−  キナーゼ阻害剤、例えばアザシチジンおよびデシタビン；
−  ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）；
−  ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサミド（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｘａｍｉｄｅ）酸（ＳＡＨＡ）、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５およびトリコスタチン（ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ；
−  ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
−  ヨンデリス（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）；
−  テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン（ｔｅｌｏｍｅｓｔａｔｉｎ）；
−  マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、プリノスタット（ｐｒｉｎｏｓｔａｔ）およびメタスタット（ｍｅｔａｓｔａｔ）である。
【０１９９】
用語「白金配位化合物」は本明細書では、イオンの形態の白金を提供する任意の腫瘍細
胞成長阻害白金配位化合物を表すために使用される。
【０２００】
用語「タキサン化合物」はタキサン環系を有し、特定の種のイチイの木（Ｔａｘｕｓ）からの抽出物に関連するか、またはそれから誘導される化合物の一クラスを示す。
【０２０１】
用語「トポイソメラーゼ阻害剤」は、真核細胞中のＤＮＡ位相を変えることができる酵素を示すために使用される。それらは重要な細胞機能および細胞増殖に必須である。真核細胞には２種のトポイソメラーゼ、すなわちＩ型およびＩＩ型がある。トポイソメラーゼＩは約１００，０００の分子量のモノマー酵素である。この酵素はＤＮＡに結合し、そして一時的な単鎖分解を誘発し、二重らせんを解き（または解かせ）、引き続いてＤＮＡ鎖から解離する前にその分解を再シールする。トポイソメラーゼＩＩはＤＮＡ鎖分解物の導入または遊離ラジカルの形成に関与する、同様な作用機序を有する。
【０２０２】
用語「カンプトテシン化合物」は中国の木のカンプトテシンアクミナタ（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ  ａｃｕｍｉｎａｔａ）およびインドの木のノタポヂテフェチダ（Ｎｏｔｈａｐｏｄｙｔｅｓ  ｆｏｅｔｉｄａ）に由来する非水溶性アルカロイドである親カンプトテシン化合物に関連するか、またはそれから誘導される化合物を表すために使用される。
【０２０３】
用語「ポドフィロトキシン化合物」はマンドレークの植物から抽出される、親ポドフィロトキシンに関連するか、またはそれから誘導される化合物を示すために使用される。
【０２０４】
用語「抗腫瘍ビンカアルカロイド」はツルニチソウ（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ）の抽出物に関連するか、またはそれから誘導される化合物を示すために使用される。
【０２０５】
用語「アルキル化剤」は生理学的条件下で、ＤＮＡのような生物学的に必須の高分子にアルキル基を与える能力を有するという共通の特徴をもつ広範な化学物質の群を包含する。大部分はナイトロジェンマスタードおよびニトロソ尿素のような、より重要な物質であるが、活性なアルキル化部分は、複雑な分解反応（その幾つかは酵素による）後にインビボで生成される。アルキル化剤の最も重要な薬理学的作用は、細胞増殖、とりわけＤＮＡ合成及び細胞分裂に関与する基本的メカニズムを乱すものである。急速に増殖している組織中のＤＮＡ機能および完全性を阻害するアルキル化剤の能力が、それらの治療的応用および多数のそれらの毒性の基礎を提供する。
【０２０６】
用語「抗腫瘍アントラサイクリン誘導体」は、グリコシド結合により結合された稀有な糖のダウノスアミンをもつテトラサイクリン環構造を有することを特徴とする、カビ真菌のＳｔｒｅｐ．ｐｅｕｔｉｃｕｓ  ｖａｒ．ｃａｅｓｉｕｓから得られる抗生物質およびそれらの誘導体を含んでなる。
【０２０７】
原発性乳癌におけるヒト上皮増殖因子受容体２タンパク質（ＨＥＲ２）の増幅は、特定の患者について低い臨床予後と関連することが示された。トラストズマブはＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインに高い親和性および特異性で結合する、高度に精製された組み換えＤＮＡ由来ヒト化モノクローナルＩｇＧ１カッパ抗体である。
【０２０８】
多数の乳癌はエストロゲン受容体を有し、これらの腫瘍の成長はエストロゲンにより刺激され得る。用語「エストロゲン受容体アンタゴニスト」及び「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」は、エストロゲン受容体（ＥＲ）に結合するエストラジオールの競合的阻害剤を示すために使用される。選択的エストロゲン受容体モジュレーターはＥＲに結合すると、受容体の三次元形態に変化を誘発し、ＤＮＡ上のエストロゲン反応性要素（ＥＲＥ）に対するその結合を変化させる。
【０２０９】
閉経後の女性においては、循環エストロゲンの主要な生成源は、末梢組織におけるアロマターゼ酵素による、副腎および卵巣のアンドロゲン（アンドロステンジオンおよびテストステロン）のエストロゲン（エストロンおよびエストラジオール）への転化からである。アロマターゼ阻害または不活性化を介するエストロゲンの剥奪はホルモン依存性乳癌をもつ何人かの閉経後患者に対して有効な選択的処置である。
【０２１０】
用語「抗エストロゲン剤」は本明細書では、エストロゲン受容体アンタゴニストおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーターだけでなく、上で検討したアロマターゼ阻害剤を包含するために使用される。
【０２１１】
用語「分化剤」は種々の方法で、細胞増殖を阻害し、分化を誘発することができる化合物を包含する。ビタミンＤおよびレチノイドは、広範な正常および悪性の細胞型の成長および分化の調節に重要な役割を果たすことが知られている。レチノイン酸代謝阻害剤（ＲＡＭＢＡ）は、レチノイン酸のチトクロームＰ４５０−媒介異化作用を阻害することにより内在レチノイン酸のレベルを増加する。
【０２１２】
ＤＮＡメチル化の変化はヒト新生物における最も一般的な異常の１つである。選択される遺伝子のプロモーター内のメチル化亢進（ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）は通常、関与する遺伝子の不活性化を伴なう。用語「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤」は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの薬理学的阻害および腫瘍サプレッサーの遺伝子発現の再活性化を介して作用する化合物を示すために使用される。
【０２１３】
用語「キナーゼ阻害剤」は細胞周期の進行およびプログラムされた細胞死（アポトーシス）に関与するキナーゼの強力な阻害剤を含んでなる。
【０２１４】
用語「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」はＲａｓおよび他の細胞内タンパク質のファルネシル化を抑制するように設計された化合物を示すために使用される。それらは悪性細胞の増殖および生存に影響を及ぼすことが示されている。
【０２１５】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用し、そしてその活性を阻害する、より詳細にはその酵素活性を阻害することができる化合物を同定するために使用する。ヒストンデアセチラーゼの酵素活性を阻害することとは、ヒストンデアセチラーゼがヒストンからアセチル基を除去する能力を減じることを意味する。
【０２１６】
用語「ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤」とは、細胞周期調節タンパク質を含むプロテアソーム中の細胞性タンパク質の標的化された破壊を阻害する化合物を同定するために使用する。
【０２１７】
用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、テロメラーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物を指す。
【０２１８】
用語「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」とは、限定するわけではないが、コラーゲンペプチドミメティックおよび非ペプチドミメティック阻害剤を含む。
【０２１９】
放射線増感剤は、イオン化放射の毒性作用に対する癌細胞の感受性を増強することが知られている。放射線増感剤の作用様式に関する幾つかのメカニズムは、次のことを含む文献で示唆された：低酸素下で酸素を模倣するか、さもなくば生物還元剤のように挙動する低酸素細胞の放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物および二酸化ベンゾトリアジン化合物）；非低酸素細胞の放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は
ＤＮＡ塩基の類似体であることができ、そして癌細胞のＤＮＡ中に優先的に取り込まれ、それによってＤＮＡ分子の放射誘導破壊を促進し、かつ／または正常なＤＮＡ修復メカニズムを妨げる；ならびに種々の他の潜在的作用機構が疾患の処置における放射線増感剤について仮定されてきた。現在、多くの癌の処置プロトコールは、ｘ線の放射と組み合わせて放射線増感剤を使用する。ｘ線活性化放射線増感剤の例には、限定するわけではないが、次のものがある：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、およびそれらの治療学的に有効な類似体および誘導体。癌の光力学的療法（ＰＤＴ）は、増感剤の放射線活性化物として可視光線を使用する。光力学的放射線増感剤の例には、限定するわけではないが次のものがある：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、錫エチオポルフィリン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、およびそれらの治療学的に有効な類似体および誘導体。
【０２２０】
放射線増感剤は、治療学的に有効な量の１もしくは複数の他の化合物と一緒に投与してもよく、それらには限定するわけではないが：標的細胞への放射線増感剤の取り込みを促進する化合物；標的細胞への治療剤、栄養物および／または酸素の流動を制御する化合物；さらなる放射の有無によらず腫瘍に作用する化学療法剤；あるいは癌もしくは他の疾患を処置するための他の治療学的に有効な化合物を含む。放射線増感剤と一緒に使用してもよい追加の治療剤の例には、限定するわけではないが、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、５’−アミノ−５’−デオキシチミジン、酸素、カルボゲン、赤血球輸血、ペルフルオロカーボン（例えば、Ｆｌｕｏｓｏｌ  １０ＤＡ）、２，３−ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャンネル遮断剤、ペントキシフィリン、抗血管形成化合物、ヒドラルアジンおよびＬＢＳＯを含む。放射線増感剤と一緒に使用できる化学療法剤の例には、限定するわけではないが、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン（アルファ、ベータ、ガンマ）、インターロイキン２、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカン、およびそれらの治療学的に有効な類似体および誘導体を含む。
【０２２１】
化学増感剤は、治療学的に有効な量の１もしくは複数の他の化合物と一緒に投与してもよく、それらは、限定するわけではないが、標的細胞への化学増感剤の取り込みを促進する化合物；標的細胞への治療剤、栄養物および／または酸素の流動を制御する化合物；腫瘍に作用する化学増感剤または癌または他の疾患を処置するための他の治療学的に有効な化合物を含む。
【０２２２】
また本発明は、例えば腫瘍細胞の増殖を阻害するために医学的治療で使用する本発明の組み合わせ物に関する。
【０２２３】
また本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害するための本発明の組み合わせ物に関する。
【０２２４】
また本発明は、ヒト個体における腫瘍細胞の増殖を阻害する方法に関し、この方法は個体に有効量の本発明の組み合わせ物を投与することを含んでなる。
【０２２５】
さらに本発明は、有効量の本発明の組み合わせ物を投与することにより形質転換した細胞を含む細胞の異常な増殖を阻害する方法を提供する。
【０２２６】
他の薬剤およびＰＡＲＰ阻害剤を、同時に（例えば別個に、または単一の組成物で）、
またはいずれかの順序で順次に投与してもよい。後者の場合、２つの化合物は有利または相乗効果が確実に達成されるために十分な一定の期間内に、そして一定の量で、そして一定の様式で投与される。組み合わせ物の各化合物について、好適な投与法および順序、および個々の投薬用量および計画は、投与する特定の他の薬剤およびＰＡＲＰ阻害剤、それらの投与経路、処置する特定の腫瘍および処置する特定の宿主に依存すると考えられる。投与の最適な方法および順序および投薬用量および計画は、通常の方法を使用して、そして本明細書に説明する情報の観点から当業者が容易に決定できる。  
【０２２７】
当業者は、これ以降に提示される試験結果から有効量を容易に決定できるであろう。一般に、有効量は０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして特に０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。必要な用量は、１日を通して適当な間隔で２、３、４またはそれ以上の副用量として投与することが適当であろう。該副用量は、例えば単位剤形あたり０．０５〜５００ｍｇ、そして特に０．１ｍｇ〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として調合することができる。
【０２２８】
以下の実施例は本発明を具体的に説明する。
【実施例】
【０２２９】
実験の部
今後、“ＤＭＦ”はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義し、“ＤＣＭ”はジクロロメタンと定義し、“ＤＩＰＥ”はジイソプロピルエーテルと定義し、“ＤＩＰＥＡ”はＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンと定義し、“ＥＤＣ”は１，２−ジクロロエタンと定義し、“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルと定義し、“ＥｔＯＨ””はエタノールと定義し、“ＨＯＢＴ”は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールと定義し、“ＭｅＯＨ”はメタノールと定義し、“ｎＢｕＬｉ”はブチル−リチウムと定義し、そして“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランと定義する。
【０２３０】
Ａ．中間化合物の調製
実施例Ａ１
ａ）中間体１の調製
【０２３１】
【化４１】
0005525447.tif 000042
【０２３２】
３０％のＣＨ３Ｏｎａ／ＭｅＯＨ（０．３モル）を、室温で７−ブロモ−２−クロロ−３−エチルキノリン（０．０７３９モル）の溶液（１５０ｍｌのＭｅＯＨ中）に滴下した。この混合物を撹拌し、そして７時間還流し、そして氷水に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して１９．５ｇの中間体１が得られた。
ｂ）中間体２の調製
【０２３３】
【化４２】
0005525447.tif 000043
【０２３４】
１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０２２５モル）を、−７８℃で中間体１（０．０１８８モ
ル）の溶液（１００ｍｌのＴＨＦ中）に滴下した。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。１−ピペリジンカルボキシアルデヒド（０．０２８２モル）の溶液（３ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、氷上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに取った。沈殿を濾過し、そして乾燥して２．５ｇの中間体２が得られた。母液層を蒸発させ、残渣（２ｇ）をシリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９０／１０）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．６４ｇの中間体２が得られた。
ｃ）中間体３の調製
【０２３５】
【化４３】
0005525447.tif 000044
【０２３６】
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．００１１モル）を、５℃で中間体２（０．０００９モル）の溶液（１０ｍｌのＭｅＯＨ中）に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、氷上に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いでＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて０．１７ｇ（８４％）の中間体３が得られた（融点：７２℃）。
ｄ）中間体４の調製
【０２３７】
【化４４】
0005525447.tif 000045
【０２３８】
中間体３（０．０００７モル）の混合物（２ｍｌの４８％臭化水素酸中）を撹拌し、そして１時間還流し、次いで室温とした。氷水を加えた。沈殿を濾過し、水、次いでＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥して０．１８ｇ（９０％）の中間体４が得られた。
【０２３９】
実施例Ａ２
中間体５の調製
【０２４０】
【化４５】
0005525447.tif 000046
【０２４１】
トリス（セテート−α−Ｏ）ヒドロボレート（１−），ナトリウム（０．００３４モル）、次いで酢酸（０．００２３モル）を、室温で中間体２（０．００２３モル）および４−フェニル−ピペリジン（０．００２７モル）の溶液（２０ｍｌのＴＨＦ中）に加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。トリス（セテート−α−Ｏ）ヒドロボレート（１−），ナトリウム（０．３当量）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．９５ｇ）をシリカゲル（３〜５μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１〜９５／５）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．４４ｇ（４４％）の中間体５が得られた。
【０２４２】
実施例Ａ３
ａ）中間体６の調製
【０２４３】
【化４６】
0005525447.tif 000047
【０２４４】
中間体１（０．００７５モル）、トリブチルエテニル−スタンナン（０．００９モル）およびパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロライド（０．０００７モル）の混合物を撹拌し、そして２４時間還流した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（５ｇ）をシリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／ＤＣＭ  ６０／４０）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて１．６ｇの中間体６が得られた。この画分を次の反応段階で直接使用した。
ｂ）中間体７の調製
【０２４５】
【化４７】
0005525447.tif 000048
【０２４６】
中間体６（０．００１モル）の混合物（５ｍｌの３Ｎ塩酸および１ｍｌのＴＨＦ中）を撹拌し、そして１５時間還流した。水を加えた。混合物を炭酸ナトリウムでアルカリ性とした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して０．０７ｇ（３４％）の中間体７が得られた。
ｃ）中間体８の調製
【０２４７】
【化４８】
0005525447.tif 000049
【０２４８】
３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０００３モル）を、５℃で中間体７（０．０００３モル）の溶液（１０ｍｌのＤＣＭ中）に滴下した。混合物を室温で１５時間撹拌した。３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（０．２当量）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。水を加えた。混合物を炭酸ナトリウムでアルカリ性とした。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて０．０７８ｇの中間体８が得られた。
【０２４９】
実施例Ａ４
ａ）中間体９の調製
【０２５０】
【化４９】
0005525447.tif 000050
【０２５１】
１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０１８モル）を、−７８℃で７−ブロモ−２−メチルオキシ−３−メチル−キノリン（０．０１５モル）の溶液（７５ｍｌのＴＨＦ中）に滴下した。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。１−ピペリジンカルボキシアルデヒド（０．０２２モル）の溶液（２．５ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、氷上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥して１．７ｇ（５０％）の中間体９が得られた。
ｂ）中間体１０の調製
【０２５２】
【化５０】
0005525447.tif 000051
【０２５３】
トリス（セテート−α−Ｏ）ヒドロボレート（１−），ナトリウム（０．００５４モル）、次いで酢酸（０．００３モル）を、室温で中間体９（０．００３モル）および４−フェニル−ピペリジン（０．００４２モル）の混合物（２５ｍｌのＴＨＦ中）に加えた。この混合物を室温で１５時間撹拌し、氷上に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１ｇ）をシリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．７６ｇ（７３％）の中間体１０（融点：１００℃）が得られた。
【０２５４】
実施例Ａ５
ａ）中間体１１の調製
【０２５５】
【化５１】
0005525447.tif 000052
【０２５６】
トリス［μ−［（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−
１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジ−パラジウム（０．０００２モル）を、中間体１（０．００３７モル）、２−プロペン酸、メチルエステル（０．０２２５モル）、トリス（２−メチルフェニル）−ホスフィン（０．０００６モル）およびＤＩＰＥＡ（０．００９４モル）の混合物（５ｍｌのＤＭＦ中）に加えた。この混合物を１００℃で２４時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣を水に取った。この混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を水で数回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残渣（１．５ｇ）をシリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．８ｇ（８０％）の中間体１１が得られた。
ｂ）中間体１２の調製
【０２５７】
【化５２】
0005525447.tif 000053
【０２５８】
中間体１１（０．０００７モル）および１０％のＰｄ／Ｃ（０．０２ｇ）の懸濁液（２０ｍｌのＭｅＯＨ中）を、室温で１５時間、３バールの圧力下で水素化し、次いで濾過した。濾液を蒸発させて０．２ｇの中間体１２が得られた。
ｃ）中間体１３の調製
【０２５９】
【化５３】
0005525447.tif 000054
【０２６０】
リチウムテトラヒドロアルミン酸塩（０．０００８モル）を、５℃で中間体１２（０．０００７モル）の溶液（７ｍｌのＴＨＦ中）に加えた。この混合物を５℃で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃに注ぎ、次いで水そしてセライト上で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて０．１９ｇの中間体１３が得られた。
ｄ）中間体１４の調製
【０２６１】
【化５４】
0005525447.tif 000055
【０２６２】
メタンスルホニルクロライド（０．０００９モル）を、５℃で中間体１３（０．０００７モル）およびトリエチルアミン（０．００１４モル）の混合物（１０ｍｌのＤＣＭ中）に滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１５時間撹拌し、そして５℃に冷却した。トリエチルアミン（２当量）、次いでメタンスルホニルクロライド（１．３当量）を加えた。この混合物を室温で１５時間撹拌した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて０．２６ｇの中間体１４が得られた。この生成物を次の反応段階で直接使用した。
ｅ）中間体１５の調製
【０２６３】
【化５５】
0005525447.tif 000056
【０２６４】
中間体１４（０．０００７モル）、６−（１−ピペラジニル）−３−ピペリジンカルボニトリル（０．００８７モル）およびＤＩＰＥＡ（０．００２２モル）の混合物（１５ｍｌのアセトニトリル中）を、８０℃で４８時間撹拌した。水を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４１ｇ）をＳｕｎｆｉｒｅ（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９７．５／２．５）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．１６ｇ（５３％）の中間体１５が得られた。
【０２６５】
実施例Ａ６
ａ）中間体１６の調製
【０２６６】
【化５６】
0005525447.tif 000057
【０２６７】
１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０１８モル）を、−７８℃で中間体１（０．０１５モル）の溶液（２５ｍｌのＴＨＦ中）にＮ２流下で滴下した。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。トリメチルボレート（０．０４５モル）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。３Ｎ塩酸は５℃でＰｈが４〜５になるまで加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて２．２ｇ（６２％）の中間体１６が得られた。
ｂ）中間体１７の調製
【０２６８】
【化５７】
0005525447.tif 000058
【０２６９】
中間体１６（０．００２１モル）の混合物（５ｍｌの３Ｎ塩酸および５ｍｌのＴＨＦ中）を、６０℃で２４時間撹拌した。水を加えた。炭酸ナトリウムを加えた。沈殿を濾過し
、水で洗浄し、そして乾燥して０．４２ｇ（９１％）の中間体１７が得られた。
【０２７０】
実施例Ａ７
ａ）中間体１８の調製
【０２７１】
【化５８】
0005525447.tif 000059
【０２７２】
中間体１（０．００３８モル）、酢酸、パラジウム（２＋）塩（０．０００３モル）、トリフェニルホスフィン（０．００５７モル）、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）および炭酸カリウム（０．００７６モル）の混合物（１０ｍｌのＤＭＦ中）を、９０℃で一晩、５バールのＣＯ圧下で水素化し、次いで室温に冷却し、水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（２ｇ）をシリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９８．５／１．５）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．２８ｇ（２９％）の中間体１８が得られた。
ｂ）中間体１９の調製
【０２７３】
【化５９】
0005525447.tif 000060
【０２７４】
中間体１８（０．００１モル）の混合物（３ｍｌの６Ｎ塩酸および３ｍｌのジオキサン中）を、１６０℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却し、そして１０％炭酸カリウムで塩基性とした。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して０．２１ｇ（８０％）の中間体１９が得られた。
ｃ）中間体２０の調製
【０２７５】
【化６０】
0005525447.tif 000061
【０２７６】
中間体１９（０．０００８モル）および水酸化ナトリウム（０．００１６モル）の混合物（１０ｍｌのＥｔＯＨ中）を８０℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して０．１５ｇ（７５％）の中間体２０が得られた。
【０２７７】
実施例Ａ８
ａ）中間体２１の調製
【０２７８】
【化６１】
0005525447.tif 000062
【０２７９】
２−プロピルマグネシウムクロライド（０．０１５モル）を、−４０℃で中間体２（０．０１モル）の溶液（１１０ｍｌのＴＨＦ中）にＮ２流下で滴下した。混合物を−４０℃で２０分間撹拌し、次いで室温とし、１５時間撹拌し、そして氷水に注いだ。ＮＨ４Ｃｌを加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（２．４ｇ）をシリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０〜０／１００）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．５８ｇ（２２％）の中間体２１。
ｂ）中間体２２の調製
【０２８０】
【化６２】
0005525447.tif 000063
【０２８１】
中間体２１（０．００２２モル）の混合物（１０ｍｌの３Ｎ塩酸および１０ｍｌのジオキサン中）を６０℃で６時間撹拌した。水を加えた。この混合物を炭酸ナトリウムで塩基性とした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いでＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥して０．３５ｇ（６５％）の中間体２２が得られた、融点２１４℃。
ｃ）中間体２３の調製
【０２８２】
【化６３】
0005525447.tif 000064
【０２８３】
塩化チオニル（０．３ｍｌ）を５℃で中間体２２（０．００１２モル）の溶液（３０ｍｌのＤＣＭ中）に加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣をＤＣＭに取った。この混合物を蒸発乾固して中間体２３が得られた。この生成物は次の反応段階で直接使用した。
【０２８４】
実施例Ａ９
ａ）中間体２４の調製
【０２８５】
【化６４】
0005525447.tif 000065
【０２８６】
１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０１８モル）を、−７８℃で中間体１（０．０１５モル）の溶液（８０ｍｌのＴＨＦ中）にＮ２流下で滴下した。この混合物を−７８℃で２０分間
撹拌した。アセトアルデヒド（０．０３モル）を加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温とし、氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（４．１ｇ）をシリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて１．７５ｇ（５０％）の中間体２４が得られた。
ｂ）中間体２５の調製
【０２８７】
【化６５】
0005525447.tif 000066
【０２８８】
中間体２４（０．００２１モル）の混合物（５ｍｌの３Ｎ塩酸および５ｍｌのジオキサン中）を６０℃で２４時間撹拌し、次いで室温とした。氷および水を加えた。混合物は炭酸カリウムで塩基性とした。沈殿を濾過し、水で、次いでＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥して０．２７ｇの中間体２５が得られた。
ｃ）中間体２６の調製
【０２８９】
【化６６】
0005525447.tif 000067
【０２９０】
塩化チオニル（２．５ｍｌ）を５℃で中間体２５（０．００１２モル）の溶液（２５ｍｌのＤＣＭ中）に加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣をＤＣＭに取った。この混合物を蒸発乾固して中間体２６が得られた。
【０２９１】
実施例Ａ１０
中間体２７の調製
【０２９２】
【化６７】
0005525447.tif 000068
【０２９３】
塩化チオニル（０．０１４８モル）を化合物１２（０．００１４モル）の溶液（２０ｍｌのＥＤＣ中）に滴下した。この混合物を７０℃で１５時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣をＤＣＭに取った。この混合物を蒸発乾固して中間体２７が得られた。この生成物は次の反応段階で直接使用した。
【０２９４】
実施例Ａ１１
ａ）中間体２８の調製
【０２９５】
【化６８】
0005525447.tif 000069
【０２９６】
１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０１５４モル）を、−７８℃で７−ブロモ−２−メチルオキシ−３−メチル−キノリン（０．０１４モル）の溶液（４０ｍｌのＴＨＦ中）にＮ２流下で滴下した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。アセトアルデヒド（０．０１６９モル）を滴下した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、そして氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて１．１ｇ（３６％）の中間体２８が得られた。
ｂ）中間体２９の調製
【０２９７】
【化６９】
0005525447.tif 000070
【０２９８】
塩化チオニル（２０ｍｌ）を１０℃で中間体２８（０．００９２モル）の溶液（２０ｍｌのＤＣＭ中）に滴下した。混合物を１０℃で１時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌し、そして蒸発乾固した。残渣をＤＣＭに取った。沈殿物を濾過し、そして乾燥して２．３ｇの中間体２９が得られた。
【０２９９】
実施例Ａ１２
ａ）中間体３０の調製
【０３００】
【化７０】
0005525447.tif 000071
【０３０１】
１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０１８モル）を、−７８℃で７−ブロモ−２−メチルオキシ−３−メチル−キノリン（０．０１５モル）の溶液（７５ｍｌのＴＨＦ中）に滴下した。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。１−ピペリジンカルボキシアルデヒド（０．０２２モル）の溶液（２．５ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、氷に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥して１．７ｇ（５０％）の中間体３０が得られた。
ｂ）中間体３１の調製
【０３０２】
【化７１】
0005525447.tif 000072
【０３０３】
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．００６５モル）を、５℃で中間体３０（０．００５４モル）の溶液（５０ｍｌのＭｅＯＨ中）に数部に分けて加えた。この混合物を５℃で１時間３０分間撹拌し、そして氷上に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した。残渣（０．９２ｇ、８３％）をＤＩＰＥに取った。沈殿を濾過し、そして乾燥して０．６ｇの中間体３１が得られた（融点：９８℃）。
ｃ）中間体３２の調製
【０３０４】
【化７２】
0005525447.tif 000073
【０３０５】
３Ｎ塩酸（５ｍｌ）を室温で中間体３１（０．００２モル）の溶液（５ｍｌのジオキサン中）に滴下した。混合物を６０℃で３０時間撹拌し、次いで室温に冷却し、そして氷水に注いだ。沈殿を濾過し、そして乾燥して０．３３ｇ（７１％）の中間体３２が得られた。この生成物を次の反応段階で直接使用した。
ｄ）中間体３３の調製
【０３０６】
【化７３】
0005525447.tif 000074
【０３０７】
塩化チオニル（４ｍｌ）を１０℃で中間体３２（０．００１７モル）の溶液（４ｍｌのＤＣＭ中）に滴下した。この混合物を１０℃で１時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌し、そして蒸発乾固した。残渣をＤＣＭに取り、中間体３３が得られた。
【０３０８】
実施例Ａ１３
ａ）中間体３４の調製
【０３０９】
【化７４】
0005525447.tif 000075
【０３１０】
塩化ブタノイル（０．０２９２モル）の溶液（１０ｍｌのＤＣＭ中）を、３−ブロモ−５−メチルオキシベンゼンアミン（０．０２９２モル）およびＥｔ３Ｎ（０．０３５モル）の溶液（５０ｍｌのＤＣＭ中）に５℃でＮ２流下で滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した。１０％のＫ２ＣＯ３を加え、そして有機層をデカントし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固して８ｇ（１００％）の中間体３４が得られた。
ｂ）中間体３５の調製
【０３１１】
【化７５】
0005525447.tif 000076
【０３１２】
ＤＭＦ（０．１３モル）を１０℃でＰＯＣｌ３（０．３０２モル）にＮ２流下で加えた。混合物を室温に暖めた。中間体３４（０．０８６３モル）を数部に分けて加えた。混合物を１１０℃で５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、そして氷水に注いだ。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そしてＤＣＭに取った。有機層を１０％のＫ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣をシリカゲル（２０〜４５μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン
５０／５０）。２つの画分を集め、そして溶媒を蒸発乾固して７．５ｇ（２９％）の中間体３５（融点８６℃）が得られた。
ｃ）中間体３６の調製
【０３１３】
【化７６】
0005525447.tif 000077
【０３１４】
中間体３５（０．００１モル）、ナトリウムメトキシド溶液（０．０１０モル）およびＭｅＯＨ（４ｍｌ）を一晩加熱した。この混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固して２６０ｍｇ（８８％）の中間体３６（融点１１８℃）が得られた。
ｄ）中間体３７の調製
【０３１５】
【化７７】
0005525447.tif 000078
【０３１６】
Ｎ２流下、−７０℃でＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）を中間体３６の溶液（３ｍｌのＴＨＦ中）に滴下した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（８．７７９ミリモル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発乾固した。残渣をシリカゲル（３０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン  ７０／３０）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発乾固して４０ｍｇ（１９％）の中間体３７が得られた。
ｅ）中間体３８の調製
【０３１７】
【化７８】
0005525447.tif 000079
【０３１８】
ホウ水素化ナトリウム（０．１９６ミリモル）を、中間体３７の溶液（５ｍｌのＭｅＯＨ中）に５℃で滴下し、次いで混合物を室温になるよう暖め、そして１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をシリカゲル（１０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発乾固して２０ｍｇの中間体３８が得られた。
ｆ）中間体３９の調製
【０３１９】
【化７９】
0005525447.tif 000080
【０３２０】
塩化チオニル（１．２９３ミリモル）を５℃でＮ２流下にて中間体３８の溶液（２ｍｌのＤＣＭ中）に滴下した。この反応混合物を５℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をデカントし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固して１２３ｍｇの中間体３９が得られた。
ｇ）中間体４０の調製
【０３２１】
【化８０】
0005525447.tif 000081
【０３２２】
中間体３９（０．０００２４モル）、１−（２−メチルオキシフェニル）−ピペラジン（０．０００２６モル）および炭酸カリウム（０．０００７２モル）の混合物（２ｍｌのアセトニトリル中）を８０℃に４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をシリカゲル（１０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発乾固して２１．６ｍｇの中間体４０が得られた。
【０３２３】
実施例Ａ１４
ａ）中間体４１の調製
【０３２４】
【化８１】
0005525447.tif 000082
【０３２５】
メタノールナトリウム塩（４１ｍｌ）を、７−ブロモ−２−クロロ−３−メチルキノリン（３９ミリモル）の溶液（１００ｍｌのＭｅＯＨ中）に滴下した。混合物を８０℃で６時間撹拌した。次いで混合物を氷およびにＨ２Ｏ注ぎ、そしてＤＣＭを加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて１８．４ｇの中間体４１が得られた。
ｂ）中間体４２の調製
【０３２６】
【化８２】
0005525447.tif 000083
【０３２７】
中間体４１（１．９８ミリモル）を無水ＴＨＦに−７８℃でＮ２流下にて導入した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；１．３６ｍｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（３．９７ミリモル）を滴下した。混合物を−７８℃で２．５時間撹拌し、次いで混合物を氷およびＨ２Ｏに注ぎ、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて中間体４２が得られた。
ｃ）中間体４３の調製
【０３２８】
【化８３】
0005525447.tif 000084
【０３２９】
塩化チオニル（１．５ｍｌ）を１０℃で中間体４２（０．３２６ミリモル）の溶液（１．５ｍｌのＤＣＭ中）に滴下した。混合物を１０℃で１時間撹拌し、そして室温でもう１度撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、そして残渣をＤＣＭに取った。中間体４３は次の段階で直接使用した。
【０３３０】
実施例Ａ１５
ａ）中間体４４の調製
【０３３１】
【化８４】
0005525447.tif 000085
【０３３２】
中間体４１（１．９８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に−７８℃でＮ２流型下で導入した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ；１．４９ｍｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで２−メチルプロパノール（３．９７ミリモル）を滴下
し、そして混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて２３０ｍｇの中間体４４が得られた。
ｂ）中間体４５の調製
【０３３３】
【化８５】
0005525447.tif 000086
【０３３４】
塩化チオニル（０．５ｍｌ）を１０℃で中間体４４（０．０００２モル）の溶液（０．５ｍｌのＤＣＭ中）に滴下した。混合物を１０℃で１時間撹拌し、そして室温でさらに１時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、そして残渣をＤＣＭに取り、そして再度蒸発させて中間体４５が得られ、これは次の反応段階で直接使用した。
【０３３５】
実施例Ａ１６
ａ）中間体４６の調製
【０３３６】
【化８６】
0005525447.tif 000087
【０３３７】
塩化チオニル（１ｍｌ）を１０℃で中間体４２の溶液（１ｍｌのＤＣＭ中）に滴下した。混合物を１０℃で１時間撹拌し、そして室温でさらに１時間撹拌した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで混合物を蒸発乾固し、そしてＤＣＭに取った。得られた中間体４６はそのまま次の反応段階で使用した。
【０３３８】
実施例Ａ１７
ａ）中間体４７の調製
【０３３９】
【化８７】
0005525447.tif 000088
【０３４０】
中間体４１（０．０１９８モル）を無水ＴＨＦ（５５ｍｌ）に−７８℃でＮ２流下にて導入した。ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；１．３ｍｌ、０．０２３８モル）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いでアセトアルデヒド（０．０２３８モル）を滴下した。混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した。混合物を氷およびＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０，次いで７０／３０）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて３．４ｇ（７９％）の中間体４７が得られた。
ｂ）中間体４８の調製
【０３４１】
【化８８】
0005525447.tif 000089
【０３４２】
３ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）を中間体４７（０．５ｇ）の溶液（５ｍｌのジオキサン中）に滴下し、次いで混合物を６０℃で３０時間還流した。混合物を冷却し、そして氷水に注ぎ、次いで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて０．４８０ｇの中間体４８が得られた。
ｃ）中間体４９の調製
【０３４３】
【化８９】
0005525447.tif 000090
【０３４４】
塩化チオニル（５ｍｌ）を１０℃で中間体４８（０．００２３モル）の溶液（５ｍｌのＤＣＭ中）に滴下した。混合物を１０℃で１時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌し、そして蒸発乾固した。残渣をＤＣＭに取り、そして乾燥して中間体４９が得られ、これをそのまま次の反応段階で使用した。
【０３４５】
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１の調製
【０３４６】
【化９０】
0005525447.tif 000091
【０３４７】
中間体４（０．０００７モル）、１Ｈ−インドール−３−エタンアミン（０．００１８モル）およびＤＩＰＥＡ（０．００３モル）の混合物（２０ｍｌのアセトニトリル中）を、８０℃で２４時間撹拌した。水を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３８ｇ）はシリカゲル（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／  ９８／２／０．２〜９２／８／０．８）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１４ｇ）をＤＩＰＥに取った。沈殿を濾過し、そして乾燥して０．１３ｇ（５０％）の化合物１（融点１５５℃）が得られた。
【０３４８】
実施例Ｂ２
化合物２の調製
【０３４９】
【化９１】
0005525447.tif 000092
【０３５０】
中間体４（０．０００７モル）、１−（２−ピリジニル）−ピペラジン、一塩酸塩（０．０００９モル）および炭酸カリウム（０．００２２モル）の混合物（１５ｍｌのアセトニトリル中）を、８０℃で３時間撹拌し、そして水に注いだ。沈殿を濾過し、水、次いでＥｔＯＡｃで洗浄し、そして乾燥して０．２３ｇ（８８％）の化合物２（融点２５２℃）が得られた。
【０３５１】
実施例Ｂ３
化合物３の調製
【０３５２】
【化９２】
0005525447.tif 000093
【０３５３】
中間体５（０．００１１モル）の混合物（１０ｍｌの３Ｎ塩酸および３ｍｌのジオキサン中）を７時間、撹拌そして還流し、水に注ぎ、そしてＮａＨＣＯ３でアルカリ性とした。沈殿を濾過し、水、次いでＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥した。残渣（０．３６ｇ）をＤＣＭおよび水に取った。混合物を炭酸カリウムでアルカリ性とし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに取った。沈殿を濾過し、そして乾燥し、０．３２ｇ（７８％）の化合物３が得られた（融点１８４℃）。
【０３５４】
実施例Ｂ４
化合物４および５の調製
【０３５５】
【化９３】
0005525447.tif 000094
【０３５６】
水素化ナトリウム（０．０００５モル）を、室温で中間体８（０．０００４モル）およびモルホリン（０．０００９モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）に加えた。混合物を７
２時間、撹拌および還流した。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。この画分（０．１９ｇ）をシリカゲル（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．３〜８８／１２／１．２）。２つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．０３２ｇ（２３％）の化合物４（融点１６３℃）が得られ、そして０．０１２ｇの残渣を乾燥して０．０１ｇ（７％）の化合物５が得られた。
【０３５７】
実施例Ｂ５
化合物６の調製
【０３５８】
【化９４】
0005525447.tif 000095
【０３５９】
中間体４（０．０００７モル）、１−フェニル−ピペラジン（０．０００９モル）および炭酸カリウム（０．００２２モル）の混合物（２０ｍｌのアセトニトリル中）を、８０℃で３時間撹拌し、そして水に注いだ。沈殿を濾過し、水、次いでＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥して０．２２ｇ（８６％）の化合物６（融点２４２℃）が得られた。
【０３６０】
実施例Ｂ６
化合物７の調製
【０３６１】
【化９５】
0005525447.tif 000096
【０３６２】
中間体１０（０．０００５モル）の混合物（５ｍｌの３Ｎ塩酸および１ｍｌのジオキサン中）を１５時間、撹拌そして還流した。水、次いで炭酸カリウムを加えた。混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに取った。沈殿を濾過し、そして乾燥し、０．１７ｇ（８９％）の化合物７が得られた（融点２２５℃）。
【０３６３】
実施例Ｂ７
化合物８の調製
【０３６４】
【化９６】
0005525447.tif 000097
【０３６５】
中間体１５（０．０００３モル）の混合物（１．５ｍｌの３Ｎ塩酸および１．５ｍｌのジオキサン中）を６０℃で１５時間撹拌した。水を加えた。混合物を炭酸カリウムで塩基性とした。沈殿を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して０．０７ｇ（４３％）の化合物８が得られた（融点１７４℃）。
【０３６６】
実施例Ｂ８
化合物９の調製
【０３６７】
【化９７】
0005525447.tif 000098
【０３６８】
４−（フェニルメチル）−ピペリジン（０．０００４モル）を、中間体１７（０．０００４モル）および１，４−ジオキサン−２，５−ジオール（０．０００４モル）の混合物（０．５ｍｌの１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール）に加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで６０℃で４８時間撹拌した。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．７ｇ）をシリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／  ９５／５／０．５）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１１ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥して０．１ｇ（１４％）の化合物９（融点１７２℃）が得られた。
【０３６９】
実施例Ｂ９
化合物１０の調製
【０３７０】
【化９８】
0005525447.tif 000099
【０３７１】
ＥＤＣ（０．００１１モル）、次いでＨＯＢＴ（０．０００９モル）を、室温で中間体２０（０．０００６モル）およびトリエチルアミン（０．００１８モル）の溶液（２０ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ中）にＮ２下で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．０００９モル）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで室温で２４時間撹拌し、水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３ｇ）をシリカゲル（１０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０８５ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥して０．０５１ｇの化合物１０（融点２５５℃）が得られた。
【０３７２】
実施例Ｂ１０
ａ）化合物１１の調製
【０３７３】
【化９９】
0005525447.tif 000100
【０３７４】
中間体４（０．００２２モル）、２−（１−ピペラジニル）−５−ピリミジンカルボン酸、エチルエステル（０．００２２モル）および炭酸カリウム（０．００６７モル）の混合物（６０ｍｌのアセトニトリル中）を、８０℃で３時間撹拌した。水を加えた。沈殿を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して０．９２ｇ（９７％）の化合物１１が得られた（融点２３５℃）。
ｂ）化合物１２の調製
【０３７５】
【化１００】
0005525447.tif 000101
【０３７６】
化合物１１（０．００１９モル）の混合物（４０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムおよび４０ｍｌのＴＨＦ中）を、室温で４８時間撹拌し、次いで３ＮのＨＣｌで中和した。溶媒を蒸発させた。沈殿を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。残渣（０．７２ｇ）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に取った。水酸化ナトリウムを加えた。混合物を１５時間撹拌および還流した。溶媒を蒸発させた。水を加えた。混合物を３Ｎ  ＨＣｌで酸性とした。沈殿を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して０．７２ｇ（８６％）の化合物１２が得られた。
【０３７７】
実施例Ｂ１１
ａ）化合物１３の調製
【０３７８】
【化１０１】
0005525447.tif 000102
【０３７９】
中間体２３（０．０００６モル）、６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボニトリル（０．０００７モル）および炭酸カリウム（０．００１８モル）の混合物（５ｍｌのアセトニトリル中）を、１５時間撹拌および還流した。１０ｍｌのアセトニトリルを加えた。混合物を２４時間撹拌および還流し、次いで水に注ぎ、そしてＤＣＭで２回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３ｇ）をシリカゲル（３．５μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１〜９６／４／０．４）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．０５１ｇの化合物１３（融点１３５℃）が得られた。
【０３８０】
実施例Ｂ１２
化合物１４の調製
【０３８１】
【化１０２】
0005525447.tif 000103
【０３８２】
中間体２６（０．００１２モル）、１Ｈ−インドール−３−エタンアミン（０．００３１モル）およびＤＩＰＥＡ（０．００５モル）の混合物（２５ｍｌのアセトニトリル中）を、８０℃で４８時間撹拌した。水を加えた。混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を水で数回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．６ｇ）をＳｕｎｆｉｒｅ（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．２〜９２／８／０．８）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２３ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ、次いでジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して０．１５ｇ（４４％）の化合物１４（融点１７０℃）が得られた。
【０３８３】
実施例Ｂ１３
化合物１５の調製
【０３８４】
【化１０３】
0005525447.tif 000104
【０３８５】
中間体４（０．０００３モル）、１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジンアミン（０．０００６モル）および炭酸カリウム（０．００１１モル）の混合物（１０ｍｌのアセトニトリル中）を、３時間撹拌および還流した。水を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２ｇ）をシリカゲル（５μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．３〜８８／１２／１．２）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０９５ｇ）をＤＩＰＥに取った。沈殿を濾過し、そして乾燥して０．０８８ｇ（６５％）の化合物１５（融点１６８℃）が得られた。
【０３８６】
実施例Ｂ１４
化合物１６の調製
【０３８７】
【化１０４】
0005525447.tif 000105
【０３８８】
１０％水酸化アンモニウム（０．００３７モル）を５℃で中間体２７（０．０００７モル）の懸濁液（２０ｍｌのＤＣＭ中）に滴下した。混合物を５℃で１５分間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。水（１５ｍｌ）を加えた。ＤＣＭを蒸発させた。沈殿を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して０．２２ｇ（７６％）の化合物１６（融点＞２５０℃）が得られた。
【０３８９】
実施例Ｂ１５
化合物１７の調製
【０３９０】
【化１０５】
0005525447.tif 000106
【０３９１】
中間体４（０．０００２８モル）、６−（１−ピペラジニル）−３−ピリミジンカルボニトリル（０．０００３７モル）およびＤＩＰＥＡ（０．００１１モル）の混合物（７．５ｍｌのアセトニトリル中）を、８０℃で３時間撹拌し、そして水に注いだ。沈殿を濾過し、水、次いでＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥して０．０８０ｇ（７６％）の化合物１７が得られた。
【０３９２】
実施例Ｂ１６
化合物１８の調製
【０３９３】
【化１０６】
0005525447.tif 000107
【０３９４】
中間体４（０．０００２８モル）、１−（２−クロロフェニル）−ピペラジン（０．０００３７モル）およびＤＩＰＥＡ（０．０００７モル）の混合物（７．５ｍｌのアセトニトリル中）を、８０℃で３時間撹拌し、そして水に注いだ。沈殿を濾過し、水、次いでＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥して０．０３９ｇ（３６％）の化合物１８が得られた。
【０３９５】
実施例Ｂ１７
化合物１９の調製
【０３９６】
【化１０７】
0005525447.tif 000108
【０３９７】
中間体４（０．０００２８モル）、４−モルホリンエタンアミン（０．０００５６モル）およびＤＩＰＥＡ（０．００１４モル）の混合物（７．５ｍｌのアセトニトリル中）を、８０℃で３時間撹拌し、そして水に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（１５〜４０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ１００から〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨへの９５／５／０．１勾配）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．０３２ｇ（３６％）の化合物１９が得られた。
【０３９８】
実施例Ｂ１８
化合物２０の調製
【０３９９】
【化１０８】
0005525447.tif 000109
【０４００】
中間体２９（０．０００４モル）、２−（１−ピペラジニル）−ベンゾニトリル（０．０９ｍｌ）および炭酸カリウム（０．１８ｇ）の溶液（３ｍｌのアセトニトリル中）を、８０℃で２４時間撹拌し、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭＥＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．２）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて化合物２０が得られた（融点１９０℃）。
【０４０１】
実施例Ｂ１９
化合物２１の調製
【０４０２】
【化１０９】
0005525447.tif 000110
【０４０３】
中間体４（０．０００３モル）、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−ピリジン（０．０００４モル）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０９６ｇ）の混合物（７．５ｍｌのアセトニトリル中）を、８０℃で３時間撹拌した。水を加えた。沈殿を濾過し、水、次いでエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して化合物２１が得られた。
【０４０４】
実施例Ｂ２０
化合物２２の調製
【０４０５】
【化１１０】
0005525447.tif 000111
【０４０６】
中間体４（０．０７５ｇ）、１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−
ピペラジン（０．０００４モル）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００１１モル）の混合物（７．５モルのアセトニトリル中）を、８０℃で３時間撹拌した。水を加えた。沈殿を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して化合物２２が得られた。
【０４０７】
実施例Ｂ２１
化合物２３の調製
【０４０８】
【化１１１】
0005525447.tif 000112
【０４０９】
中間体３３（０．０００３モル）、１−（２−メチルオキシフェニル）−ピペラジン（０．０００４モル）および炭酸カリウム（０．０００９モル）の混合物（３ｍｌのアセトニトリル中）を、８０℃で２４時間撹拌し、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１〜９３／７／０．７）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１０７ｇ）の一部（０．０６１ｇ）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥して化合物２３が得られた（融点１９８℃）。
【０４１０】
実施例Ｂ２２
化合物６４の調製
【０４１１】
【化１１２】
0005525447.tif 000113
【０４１２】
中間体４０（０．００００５１２モル）、３Ｎ  ＨＣｌ（０．２２ｍｌ）およびジオキサン（０．２２ｍｌ）を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、そして氷水に注ぎ、次いで１０％のＫ２ＣＯ３で塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固化した。得られた残渣をシリカゲル（１５〜４０μｍ）でのクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣をＥｔ２Ｏに取り、そして乾燥して９．５ｇ（４６％）の化合物６４が得られた（融点８０℃）。
【０４１３】
実施例Ｂ２３
化合物６５の調製
【０４１４】
【化１１３】
0005525447.tif 000114
【０４１５】
中間体４３（０．０００６モル）、４−フェニルピペリジン（０．０００８モル）および炭酸カリウム（０．００１９モル）の混合物（５ｍｌのアセトニトリル中）を、８０℃で４８時間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１；１０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭおよびジエチルエーテルに取り、そして乾燥して０．０３８５ｇ（１５％）の化合物６５が得られた。
【０４１６】
実施例Ｂ２４
化合物６６の調製
【０４１７】
【化１１４】
0005525447.tif 000115
【０４１８】
中間体４５（０．０００３モル）、６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボニトリル（０．０００４モル）および炭酸カリウム（０．００１モル）の混合物（３ｍｌのアセトニトリル中）を、８０℃で４８時間撹拌し、次いで室温で２日間撹拌し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０１６ｇ）をＤＣＭ／ジエチルエーテルに取り、そして乾燥して０．０１４ｇ（１１％）の化合物６６が得られた。
【０４１９】
実施例Ｂ２５
化合物６７の調製
【０４２０】
【化１１５】
0005525447.tif 000116
【０４２１】
中間体４６（０．０００４モル）、２−（１−ピペラジニル）ベンゾニトリル（０．０００５モル）およびＫ２ＣＯ３（０．００１モル）の混合物（２ｍｌのアセトニトリル中）を、８０℃で４８時間撹拌し、次いで反応混合物を室温で２日間撹拌し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．５）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ジエチルエーテルに取り、そして蒸発乾固して０．００７７ｇ（５％）の化合物６７が得られた。
【０４２２】
実施例Ｂ２６
化合物６８の調製
【０４２３】
【化１１６】
0005525447.tif 000117
【０４２４】
中間体４９（０．０００５モル）、ピロリジン（０．０００６モル）およびＫ２ＣＯ３（０．００１４モル）の混合物（５ｍｌのＤＭＦ中）を、８０℃で４時間撹拌し、次いで一晩還流した。氷水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．２）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．０１２ｇの化合物６８が得られた（融点１３３℃）。
【０４２５】
表Ｆ−１は上記実施例の１つにより調製された化合物を列挙する。アスタリスクを付した化合物は上記Ｂの実施例に記載したように調製した。残りの化合物はそれぞれ特定した実施例に準じた様式で調製した。
【０４２６】
【表１−１】
0005525447.tif 000118
【０４２７】
【表１−２】
0005525447.tif 000119
【０４２８】
【表１−３】
0005525447.tif 000120
【０４２９】
【表１−４】
0005525447.tif 000121
【０４３０】
【表１−５】
0005525447.tif 000122
【０４３１】
【表１−６】
0005525447.tif 000123
【０４３２】
【表１−７】
0005525447.tif 000124
【０４３３】
【表１−８】
0005525447.tif 000125
【０４３４】
【表１−９】
0005525447.tif 000126
【０４３５】
分析法
ＬＣＭＳ
幾つかの化合物の質量はＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）で記録した。使用した方法を以下に記載し、そして結果を以下の表２に示す。
【０４３６】
方法１
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を含む四つのポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法で特定されるカラム（このカラムは３０℃の温度に維持される）を備えたＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して行った。カラムからの流れをＭＳ分光計に分けた。ＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が形成された。キャピラリーニードルの電圧は３ｋＶであり、そして供給源の温度はＬＣＴ（ＷａｔｅｒｓからのＴｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ  Ｚｓｐｒａｙ（商標）質量分光計）で１００℃に維持された。窒素はネブライザーガスとして使用された。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。逆相ＨＰＬＣはＸｔｅｒｒａ−ＭＳ  Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）で、１．０ｍｌ／分の流速で行った。２つの移動相（移動相Ａ：１００％の７ｍＭ酢酸アンモニウム：移動Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して８５％Ａ、１５％Ｂ（３分間保持）から２０％Ａ、８０％Ｂを５分間、２０％Ａおよび８０％を６分保持する勾配条件を実施し、そして初期条件で３分間平衡化した。２０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は正のイオン化モードは２０Ｖであり、そして負のイオン化モードは２０Ｖであった。質量スぺクトルは０．０８秒のインタースキャンディレイを使用して０．８秒に１００〜９００回走査することにより得られた。
【０４３７】
方法２
ＬＣ測定は、脱気装置を含む二つのポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法で特定されるカラム（このカラムは４０℃の温度に維持される）を備えたＵＰＬＣ（Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して行った。カラムからの流れは、ＭＳ検出器に運ばれた。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源が形成された。毛細管ニードルの電圧は３ｋＶであり、そして供給源の温度はＱｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓの３つの四重項質量分析機）で１３０℃に維持された。窒素はネブライザーガスとして使用された。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。逆相ＵＰＬＣはＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋化エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）で、０．３５ｍｌ／分の流速で行った。２つの移動相（移動相Ａ：９５％の７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して９０％Ａおよび１０％Ｂ（０．５分間保持）
から３．５分で８％Ａおよび９２％Ｂ、これを２分維持する勾配で行い、そして０．５分で初期条件に戻り、１．５分間維持した。２μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は正および負のイオン化モードについて２０Ｖであった。質量スぺクトルは０．１秒のインタースキャンディレイを使用して０．２秒に１００〜１０００回走査することにより得られた。
【０４３８】
【表２−１】
0005525447.tif 000127
【０４３９】
【表２−２】
0005525447.tif 000128
【０４４０】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ．１．ＰＡＲＰ−１阻害活性についてのインビトロのシンチレーション近接アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ））
本発明の化合物は、ＳＰＡ技術（ＧＥ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅに対する所有権）に基づくインビトロアッセイで試験した。
【０４４１】
原理的には、このアッセイはビオチン化された標的タンパク質、すなわちヒストンのポリ（ＡＤＰ−リボシル）化の検出のための十分に確立されたＳＰＡ技術に頼るものである。このリボシル化は、ニックＤＮＡ活性化ＰＡＲＰ−１酵素およびＡＤＰ−リボシルドナ
ーとしての［３Ｈ］−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（［３Ｈ］−ＮＡＤ＋）を用いて誘導される。
【０４４２】
ヒストン（ＩＩ−Ａ型、供給元；Ｓｉｇｍａ）は、Ａｍｅｒｓｈａｍのビオチン化キットを用いてビオチン化し、そして一定分量に分けて−２０℃で保存した。１００ｍｇ／ｍｌのＳＰＡポリ（ビニルトルエン）（ＰＶＴ）ビーズ（供給元；Ａｍｅｒｓｈａｍ）の保存液はＰＢＳ中に作成した。６１．６ｎＭの［３Ｈ］−ＮＡＤ＋の保存液は、［３Ｈ］−ＮＡＤ＋（０．１ｍＣｉ／ｍｌ、供給元；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をインキュベーションバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ８；０．２ｍＭ  ＤＴＴ；４ｍＭ  ＭｇＣｌ２）に添加することによって作成した。４ｍＭ  ＮＡＤ＋（供給元；Ｓｉｇｍａ）の溶液が作成された。ヒトＰＡＲＰ−１酵素は、Ｔｒｅｖｉｇｅｎから得た。ビオチン化ヒストンおよびＰＶＴ−ＳＰＡビーズを混合し、そして室温で３０分間プレインキュベーションした。ＰＡＲＰ−１酵素（濃度はロットに依存する）をニックＤＮＡと混合し、そして混合液は４℃で３０分間プレインキュベーションした。このヒストン／ＰＶＴ−ＳＰＡビーズ溶液とＰＡＲＰ−１酵素／ＤＮＡ溶液とを等部で混合し、そしてこの混合液７５μｌをＤＭＳＯ中の化合物１μｌおよび［３Ｈ］−ＮＡＤ＋の２５μｌと一緒に９６ウェルのミクロタイタプレート中に１ウエル当たり添加した。インキュベーション混合液における最終濃度は、ビオチン化ヒストンについて２μｇ／ｍｌ、ＰＶＴ−ＳＰＡビーズについては２ｍｇ／ｍｌ、ニックＤＮＡについては０．２５μｇ／ｍｌそしてＰＡＲＰ−１酵素については０．１〜０．２μｇ／ｍｌであった。室温で２０分間、混合液をインキュベーションした後、反応は、水中４ｍＭ  ＮＡＤ＋を１００μｌ添加（最終濃度２ｍＭ）することによって終了させ、そしてプレート液を混合した。ビーズは遠心（１０分、８００ｒｐｍ）により沈降させ、そしてプレートはシンチレーションカウンティングのためにＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ（商標）（Ｐａｃｋａｒｄ）に移され、値が１分当たりのカウント（ｃｐｍ）として表された。各実験では、対照（ＰＡＲＰ−１酵素および化合物なしのＤＭＳＯを含有する）、ブランクインキュベーション（ＤＭＳＯを含有するがＰＡＲＰ−１酵素または化合物は含有しない）、およびサンプル（ＰＡＲＰ−１酵素、ＤＮＡおよびＤＭＳＯに溶解した化合物を含有する）を並行して実施した。試験した全化合物はＤＭＳＯに溶解され、最終的にさらにそれで希釈した。用量応答曲線が作成され、ここで化合物は１０−５Ｍ〜３×１０−９Ｍの濃度で試験された。各試験では、ブランク値が対照とサンプル値の両方から引き算された。対照サンプルが最高のＰＡＲＰ−１酵素活性を示した。各サンプルでは、ｃｐｍ量は、対照の平均ｃｐｍ値のパーセントとして表された。適当であれば，ＩＣ５０値（ＰＡＲＰ−１酵素活性を対照の５０％まで低下させるのに要する薬物の濃度）は、丁度５０％レベルの上下の実験点間の直線補間を用いて算出した。ここでは、試験化合物の効果は、ｐＩＣ５０（ＩＣ５０値の負のｌｏｇ値）として表される。参照化合物として、４−アミノ−１，８−ナフタルイミドがＳＰＡアッセイを確認するために包含された。試験した化合物は種々の濃度で阻害活性を示した（表３、参照）。
【０４４３】
Ｃ．２．ＴＡＮＫ−２阻害活性についてのインビトロのシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
本発明の化合物は、Ｎｉ  Ｆｌａｓｈプレート（９６または３８４ウェル）を用いたＳＰＡ技術に基づくインビトロアッセイで試験した。
【０４４４】
原理的には、このアッセイは、ＡＤＰ−リボシルドナーとして［３Ｈ］−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（［３Ｈ］−ＮＡＤ＋）を用いたＴＡＮＫ−２タンパク質の自己ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化の検出のためのＳＰＡ技術に頼るものである。
【０４４５】
１００ｎＭの［３Ｈ］−ＮＡＤ＋／ＮＡＤの保存液（０．１ｍＣｉ／ｍｌ、供給元；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）および０．２５ｍＭ  ＮＡＤ（Ｓｉｇｍａ）は、アッセイバッファー（６０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．４；０．９ｍＭ  ＤＴＴ；６ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中に作成された。ＴＡＮＫ−２酵素は、欧州特許第１２３８０６３号明細書に記載されるように作成された。６０μｌのアッセイバッファーが、ＤＭＳＯ中の化合物１μｌ、「３Ｈ］−ＮＡＤ＋／ＮＡＤの２０μｌおよびＴＡＮＫ−２酵素（最終濃度８μｇ／ｍｌ）の２０μｌと一緒に９６ウェルのＮｉコートされたフラッシュプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中に１ウエル当たり添加された。室温で１２０分間の混合液のインキュベーション後、反応は６０μｌの停止液（６ｍｌのＨ２Ｏ中４２．６ｍｇのＮＡＤ）を添加することにより終了した。プレートをプレートシーラーで覆い、シンチレーションカウンティングのためにＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ（商標）（Ｐａｃｋａｒｄ）に置いた。値は１分当たりのカウント（ｃｐｍ）として表した。各実験では、対照（ＴＡＮＫ−２酵素および化合物なしのＤＭＳＯを含有する）、ブランクインキュベーション（ＤＭＳＯを含有するがＴＡＮＫ−２酵素または化合物は含有しない）およびサンプル（ＴＡＮＫ−２酵素およびＤＭＳＯに溶解された化合物を含有する）を並行して実施した。試験した全化合物はＤＭＳＯに溶解し、最終的にさらにそれで希釈した。第１の例では、化合物は１０−５Ｍの濃度で試験された。化合物が１０−５Ｍで活性を示した場合、用量応答曲線が作成され、ここで化合物は１０−５Ｍ〜３×１０−８Ｍの間の濃度で試験された。各試験では、ブランク値が対照とサンプル値の両方から引き算された。対照サンプルが最高のＴＡＮＫ−２酵素活性を示した。各サンプルでは、ｃｐｍ量は、対照の平均ｃｐｍ値のパーセントとして表された。適当であれば、ＩＣ５０値（ＴＡＮＫ−２酵素活性を対照の５０％まで低下させるのに要する薬物の濃度）は、丁度５０％レベルの上下の実験点間の直線補間を用いて算出された。ここでは、試験化合物の効果は、ｐＩＣ５０（ＩＣ５０値の負のｌｏｇ値）として表された。参照化合物として、３−アミノベンズアミドおよび４−アミノ−１，８−ナフタルイミドがＳＰＡアッセイを確認するために包含された。ここではアッセイは９６ウェルプレートを用いて記載された。３８４ウェルプレートを用いるアッセイでは，同じ最終濃度が使用され、そして容量が調整された。９６ウェルプレートの結果が利用できる場合、これらの結果は表３に組み入れらたが、そうではない３８４ウェルプレートからの結果も示された。
【０４４６】
【表３−１】
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【０４４７】
【表３−２】
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【０４４８】
【表３−３】
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