(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0005380295.tif 000007
〔式中、Ｒ１は塩素原子又は臭素原子を示し、Ｒ２はイミノ基で置換されていてもよい窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；基−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでＲｃは低級アルキル基を示し、ｎは１〜４の自然数を示す）；又は１，２，４−トリアゾール−３−チオ基を示す〕で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする炎症性腸疾患治療薬。
【請求項２】
一般式（１）中、Ｒ１が塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ２が１−ピロリジニル基、イミノ基で置換されていてもよい１−イミダゾリジニル基、低級アルキルアミノ基、基−ＮＲｃ（ＣＨ２）２−ＯＨ（ここでＲｃは低級アルキル基を示す）、又は１，２，４−トリアゾール−３−チオ基である請求項１記載の炎症性腸疾患治療薬。
【請求項３】
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎又はクローン病である請求項１又は２記載の炎症性腸疾患治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする炎症性腸疾患治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ；ＩＢＤ）は、大腸及び小腸の粘膜に慢性の炎症又は潰瘍が引き起こされ、長期に下痢、血便が続き、再発を繰り返す原因不明の難病である。我が国では特定疾患に指定されており、同疾患対策研究事業の一環として各患者には同疾患治療医療受給者証が交付されている。ＩＢＤには２種類の主な疾患、クローン病（Ｃｒｏｈｎ  ｄｉｓｅａｓｅ；ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ；ＵＣ）がある。【０００３】
クローン病は限局性腸炎あるいは肉芽腫性回腸炎や回結腸炎ともいわれ、腸壁に起こる慢性炎症で消化管のどの部位にも起こる。潰瘍性大腸炎とは、大腸に炎症が起こり潰瘍を形成する慢性炎症疾患で、出血性の下痢や腹部の激しい痛み、発熱を伴う発作を起こす。両疾患の患者数は欧米には及ばないものの、本邦でも増加の一途をたどっており、患者数は潰瘍性大腸炎が約７３，０００人（２００１年）で、クローン病は約２１，０００人（２００１年）である。また４６特定疾患中、前記受給者証の交付数としては、潰瘍性大腸炎は第１位、クローン病は第８位であった。【０００４】
炎症性腸疾患は、前記のように原因が不明であることから通常の下痢治療薬等は有効ではない。炎症性腸疾患の治療には、従来からアミノサリチル酸製剤（スルファサラジン、５−アミノサリチル酸）とコルチコステロイド製剤が第一及び第二選択薬として、広く使用されている。更に重症例では免疫抑制剤（アザチオプリン、６−メルカプトプリンなど）、抗サイトカイン製剤が使用されている。アミノサリチル酸製剤としてはスルファサラジン、５−アミノサリチル酸が広く使用されているが、投与患者の５０％程度で悪心、嘔吐、食欲不振及び肝機能障害などの消化器障害、顆粒球減少や溶血性貧血、葉酸欠乏性貧血などの血液系障害が発症する。またサリチル酸骨格を有するためサリチル酸系の薬剤に過敏症状を示す症例では副作用が出現する可能性があり、下痢、腹痛、アミラーゼ上昇や腎障害などを認めることがある。またスルファサラジンでは男性不妊や尿着色といった副作用が発現することから、患者には精神的にも大きなストレスとなる。コルチコステロイド製剤には骨粗鬆症、成長障害、続発性副腎不全、耐糖能異常、高血圧など様々な副作用がある。また、ＣＤやＵＣの緩解維持効果がないことも問題点である。一方、抗サイトカイン療法は、これら従来のものとはまったく異なる新しい治療法であり、最初に登場した薬剤がキメラ型抗ヒトＴＮＦ−αモノクローナル抗体のインフリキシマブである。ステロイド抵抗性の中度から重度なクローン病患者で有効であること（非特許文献１）、更に緩解維持にも有効であること（非特許文献２）が報告されている。副作用として高血圧、悪寒、発疹、発熱、頭痛、湿疹などが知られている。更にインフリキシマブはキメラ型抗体であるため、抗原性を示す可能性があり、急性の超過敏反応が起こることがある。また、最近では抗生物質が必要となるような感染症や癌原性が問題視されている。
【非特許文献１】Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，第３３７巻，第１０２９頁，１９９７年
【非特許文献２】Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，第１１７巻，第７６１頁，１９９９年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、新たな炎症性腸疾患治療薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、炎症性腸疾患のモデルとして知られているデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発ＩＢＤモデルを用い、種々の化合物を対象として炎症性腸疾患治療作用を検討してきたところ、全く意外にも、抗腫瘍効果の増強作用、癌転移抑制作用及び抗癌剤の副作用軽減作用が知られているウラシル誘導体が、優れた炎症性腸疾患治療効果を有することを見出し、本発明を完成した。【０００７】
すなわち、本発明は、次の一般式（１）【０００８】
【化１】
0005380295.tif 000002
【０００９】
〔式中、Ｒ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基又は低級アルキル基を示し；Ｒ２は低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；基−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ（ここでＲａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子若しくは低級アルキル基を示すか、若しくはＲａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成してもよい）；基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ（ここでＺは窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基若しくはシアノ基を示し、ｍは０〜３の整数を示す）；基−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでＲｃは水素原子若しくは低級アルキル基を示し、ｎは１〜４の自然数を示す）；基−Ｘ−Ｙ（ここでＸは、Ｓ若しくはＮＨを示し、Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよい２−イミダゾリン−２−イル、２−イミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリミジル若しくは２−ベンズイミダゾリル基を示す）；又は窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいウレイド若しくはチオウレイド基を示す。但し、５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンは除く。〕で表わされるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする炎症性腸疾患治療薬を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表わされるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩の、炎症性腸疾患治療薬製造のための使用を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表わされるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする炎症性腸疾患の治療方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、有効かつ安全な潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患治療薬が提供できる。一般式（１）で表わされるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩は炎症性腸疾患のような慢性炎症に対する治療効果は、従来の薬剤であるアミノサリチル酸製剤やコルチコステロイド製剤よりも優れており、単なる下痢抑制作用では全く予想できないものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の医薬において有効成分として用いられる一般式（１）【００１２】
【化２】
0005380295.tif 000003
【００１３】
〔式中、Ｒ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基又は低級アルキル基を示し；Ｒ２は低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；基−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ（ここでＲａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子若しくは低級アルキル基を示すか、若しくはＲａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成してもよい）；基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ（ここでＺは窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基若しくはシアノ基を示し、ｍは０〜３の整数を示す）；基−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでＲｃは水素原子若しくは低級アルキル基を示し、ｎは１〜４の自然数を示す）；基−Ｘ−Ｙ（ここでＸは、Ｓ若しくはＮＨを示し、Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよい２−イミダゾリン−２−イル、２−イミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリミジル若しくは２−ベンズイミダゾリル基を示す）；又は窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいウレイド若しくはチオウレイド基を示す。但し、５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンは除く。〕で表わされるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩は、公知化合物であり、その薬理作用については抗腫瘍効果の増強作用（国際特許公開ＷＯ９６／３０３４６号公報）、癌転移抑制作用（国際特許公開ＷＯ９８／１３０４５号公報）及び抗癌剤の副作用軽減作用（特開２０００−２７３０４４号公報）が知られているが、炎症性腸疾患に対する作用については一切知られていない。【００１４】
上記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、中でもメチル基が特に好ましい。【００１５】
Ｒ２で示される窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、１−ピロリル、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリン−１−イル、３−ピラゾリン−１−イル、４−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリン−１−イル、３−イミダゾリン−１−イル、４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、１−ピペラジル、モルホリノ、１−ペルヒドロアゼピニル及び１−ペルヒドロアゾシニル基等が挙げられる。また、この複素環基の環上には、１個又は２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基及びニトロ基が挙げられる。このような置換基を有していてもよい複素環基の具体例としては、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、２−イミノ−３−ピロリン−１−イル、１−ピロリル、１−ピラゾリジニル、２−メチルピラゾリジン−１−イル、４−イミノピラゾリジン−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、３−ピラゾリン−１−イル、２−メチル−３−ピラゾリン−１−イル、５−イミノ−３−ピラゾリン−１−イル、４−ピラゾリン−１−イル、２−メチル−４−ピラゾリン−１−イル、３−イミノ−４−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリジニル、３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、３−イミダゾリン−１−イル、４−イミダゾリン−１−イル、３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、２−メチルイミダゾール−１−イル、２−ニトロイミダゾール−１−イル、４−ニトロイミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、１−ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリノ、１−ペルヒドロアゼピニル、１−ペルヒドロアゾシニル基等が挙げられ、好ましくは１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル基が挙げられる。【００１６】
Ｒ２の窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基は、アミジノ基の窒素原子上の３個の水素原子のうち１〜３個が上記低級アルキル基で置換されていてもよいものであり、特に、アミジノチオ基、Ｎ１−メチルアミジノチオ基及びＮ１，Ｎ２−ジメチルアミジノチオ基が好ましい。【００１７】
窒素原子上の水素原子が低級アルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基としては、グアニジノ基の４個の水素原子のうちの１〜４個が上記低級アルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいもので、特に１−グアニジノ基、１−メチルグアニジノ基、３−メチルグアニジノ基、２，３−ジメチルグアニジノ基及び２−シアノ−３−メチルグアニジノ基が好ましい。【００１８】
低級アルキルアミジノ基はアミジノ基に上記低級アルキル基が結合しているものであり、このうちアセトアミジノ基が好ましい。【００１９】
窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基としては、アミノ基の２個の水素原子のうち１個又は２個が上記低級アルキル基で置換されていてもよいものであり、中でもアミノ基、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−プロピルアミノ基及びＮ−イソプロピルアミノ基が好ましい。【００２０】
−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂで示される基としては、Ｎ−メチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基及び１−ピロリジニルメチル基が好ましい。
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚで示される基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジノ基、Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ基、Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノエチル）アミノ基、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノ基及びＮ−（２−シアノエチル）アミノ基が好ましい。【００２１】
−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨで示される基としては、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ基及びＮ−（４−ヒドロキシブチル）アミノ基が好ましい。【００２２】
−Ｘ−Ｙで示される基としては、２−イミダゾリン−２−チオ基、２−イミダゾリン−２−アミノ基、イミダゾール−２−チオ基、１−メチルイミダゾール−２−チオ基、１，２，４−トリアゾール−３−チオ基、ピリミジン−２−チオ基及びベンズイミダゾール−２−チオ基が好ましい。【００２３】
窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいウレイド基又はチオウレイド基としては、ウレイド基及び３−メチルチオウレイド基が好ましい。【００２４】
一般式（１）中、Ｒ１で示される基としては、塩素原子、臭素原子が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ２で示される基としては、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；基−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでＲｃは水素原子若しくは低級アルキル基を示し、ｎは１〜４の自然数を示す）；基−Ｘ−Ｙ（ここでＸは、Ｓ若しくはＮＨを示し、Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよい２−イミダゾリン−２−イル、２−イミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリミジル若しくは２−ベンズイミダゾリル基を示す）が好ましい。更にＲ２はイミノ基で置換されていてもよい窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；基−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでＲｃは低級アルキル基を示し、ｎは１〜４の自然数を示す）；１，２，４−トリアゾール−３−チオ基が好ましく、１−ピロリジニル基、イミノ基で置換されていてもよい１−イミダゾリジニル基、低級アルキルアミノ基、基−ＮＲｃ（ＣＨ２）２−ＯＨ（ここでＲｃは低級アルキル基を示す）、１，２，４−トリアゾール−３−チオ基が特に好ましい。【００２５】
また、Ｒ２で示される基のうち、好ましいものの具体例としては、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、アミジノチオ、Ｎ１−メチルアミジノチオ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルアミジノチオ、１−グアニジノ、１−メチルグアニジノ、３−メチルグアニジノ、２，３−ジメチルグアニジノ及びアセトアミジノ基が挙げられる。また、Ｒ２は１−ピロリジニル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、１，２，４−トリアゾール−３−チオ基が特に好ましい。【００２６】
一般式（１）で表わされるウラシル誘導体としては、Ｒ１が塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ２が１−ピロリジニル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、１，２，４−トリアゾール−３−チオ基であるものが好ましい。【００２７】
ウラシル誘導体（１）の塩は、特に限定されないが、薬学的に許容される酸又は塩基性化合物を作用させた酸付加塩及び／又は塩基塩が好ましい。この酸付加塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸との塩；シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が例示できるが、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸との塩が好ましい。塩基塩としては、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属との塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ピペリジン、シクロヘキシルアミン、トリエチルアミン等のアミン類との塩が例示できる。【００２８】
ウラシル誘導体（１）又はその塩の特に好ましい具体例としては次のものが挙げられる。
５−クロロ−６−（メチルアミノメチル）ウラシル（化合物（１））、５−クロロ−６−（１−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物（２））、５−クロロ−６−（（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチル）ウラシル（化合物（３））、５−クロロ−６−（１，２，４−トリアゾール−３−チオメチル）ウラシル塩酸塩（化合物（４））、５−クロロ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル（化合物（５））、５−ブロモ−６−（１−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物（６））。【００２９】
本発明のウラシル誘導体（１）は、種々の化合物を原料として、例えば国際特許公開ＷＯ９６／３０３４６号公報記載の方法により製造することができる。【００３０】
ウラシル誘導体（１）又はその塩は、後記実施例に示すように、炎症性腸疾患のモデルとして知られているＤＳＳ誘発ＩＢＤモデルに対し、極めて優れた抗炎症作用を有する。また、ウラシル誘導体（１）又はその塩は、安全性が高く、従来の炎症性腸疾患治療薬が多くの副作用の問題を有していることを考慮すれば、従来にない全く新しい炎症性腸疾患治療薬として有用である。【００３１】
なお、ウラシル誘導体（１）又はその塩はチミジンホスホリラーゼ阻害剤であることが知られているが、実施例で使用したマウス等の齧歯類の消化管では、チミジンホスホリラーゼはほとんど発現しておらず、単純にウラシル誘導体（１）がチミジンホスホリラーゼ阻害作用のみによって炎症性腸疾患治療効果を発揮しているとは考えにくい。また、抗癌剤に起因する下痢の抑制効果も知られているが、これは抗癌剤による細胞傷害の抑制効果を開示したものであり、当該知見からは本件のような慢性的な炎症疾患に対する治療効果は全く予想し得ない。加えて、チミジンホスホリラーゼはＰＤ−ＥＣＧＦとしての活性により血管新生を誘導することが知られているため、チミジンホスホリラーゼ阻害剤は血管新生阻害作用による癌転移抑制剤として利用する報告があるが、炎症性腸疾患治療剤としての有用性は未知である。【００３２】
本発明の対象疾患は炎症性腸疾患であり、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、経路変更後の大腸炎等が挙げられ、特にはクローン病、潰瘍性大腸炎である。【００３３】
ウラシル誘導体（１）又はその塩は、それぞれ単独で各種の投与単位形態に製剤化し、投与することができる。【００３４】
本発明の医薬を、人を含む哺乳動物のＩＢＤの治療剤として使用する際には、治療目的に応じて各種の薬学的投与形態とすることができ、具体的には錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤；注射剤、坐剤等の非経口剤とすることができる。これら投与剤は、薬学的に許容される担体等を用い、この分野で通常知られた慣用的な製剤方法により製剤化することができる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、コーンスターチ、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤などを使用できる。更に、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン末、カンテン末等の崩壊剤などを使用できる。カプセル剤は常法に従い、上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。経口用液体製剤とする場合は、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を用い、常法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯味剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。注射剤とする場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として、例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖又はグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に上記各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や、他の医薬品を配合してもよい。本発明の製剤中に含まれるウラシル誘導体（１）又はその薬学的に許容される塩の量は特に限定されず、適宜選択することができるが、いずれも通常製剤中０．０１〜７０重量％程度とするのが好ましい。【００３５】
本発明の医薬の投与方法は特に限定されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤及び乳剤は経口投与される。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。【００３６】
本発明の医薬の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択できる。通常ウラシル誘導体（１）又はその薬学的に許容される塩の投与量は０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日程度を目安とするのがよい。また、これら本発明の製剤は１日１回又は２〜４回程度に分けて投与することができる。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００３８】
処方例１
化合物（１）                          ２５．０ｍｇ
乳  糖                                  ８．０ｍｇ
結晶セルロース                          ４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                １．０ｍｇ
タルク                                  １．０ｍｇ
コーンスターチ                          ３．５ｍｇ
ヒドロキプロピルメチルセルロース        ２．５ｍｇ
１錠当り                              ４５．０ｍｇ
常法により、上記配合割合で錠剤を調製した。【００３９】
処方例２
化合物（２）                          ５０．０ｍｇ
乳  糖                                ８５．０ｍｇ
コーンスターチ                      １００．０ｍｇ
ヒドロキプロピルメチルセルロース        ３．０ｍｇ
１包当り                            ２３８．０ｍｇ
常法により、上記配合割合で顆粒剤を調製した。【００４０】
処方例３
化合物（３）                          ５０．０ｍｇ
乳  糖                                ２４．０ｍｇ
結晶セルロース                        １３．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                １．０ｍｇ
１カプセル当り                        ４５．０ｍｇ
常法により、上記配合割合でカプセル剤を調製した。【００４１】
処方例４  注射剤
化合物（４）                          ５０．０ｍｇ
注射用蒸留水                            適  量  
１アンプル当り                          ５ｍＬ
常法により１アンプル当り、上記配合割合で注射剤を調製した。【００４２】
処方例５  坐剤
化合物（５）                        １００．０ｍｇ
ウイテップゾールＷ−３５          １４００．０ｍｇ
（登録商標、ダイナマイトノーベル社製）            
１個当り                          １５００．０ｍｇ
常法により１個当り、上記配合割合で坐剤を調製した。【００４３】
実施例１（ＤＳＳ誘発ＩＢＤモデルにおける病態改善作用）
本試験は、ＰＥＤＩＡＴＲＩＣ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ，Ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．１，１４３−１４７，２００３記載の方法に準じて行った。すなわち、Ｄａｙ０に各群の平均体重が均等になるように、マウス（１２週齢，Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ  Ｊｃｌ，日本クレア）を６匹ずつ割り当てた。デキストラン硫酸ナトリウム（ｄｅｘｔｒａｎ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ，以下ＤＳＳ，和光純薬）を、精製水で２％  ｗ／ｖになるように溶解した後、給水瓶よりマウスに７日間自由飲水させ（ｄａｙ１−７）、潰瘍性大腸炎モデルを作成した。実験群は薬剤非投与群（ｃｏｎｔｒｏｌ）、ウラシル誘導体（１）の３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群を設定した。更に２％ＤＳＳ水溶液の代わりに精製水を飲水させた無処置群を設定した。薬剤は２％ＤＳＳ水溶液飲水開始前１日目より８日間（ｄａｙ０−７）投薬した。判定は薬剤投与最終日の翌日（ｄａｙ８）に、異常便（軟便、下痢、目視による下血の有無）の出現頻度を数えた。更に、下記表１のＤＡＩスコアに基づいた評価を実施した。【００４４】
【表１】
0005380295.tif 000004
【００４５】
１）結果
Ｃｏｎｔｒｏｌ群では、判定日において全てのマウスにおいて異常便が観察されたのに対し、表２に示すウラシル誘導体（１）を投与したマウスでは、異常便の発現は減少した。この結果より、ウラシル誘導体（１）を投与することにより、ＤＳＳにより誘発された大腸炎が軽減された。【００４６】
【表２】
0005380295.tif 000005
【００４７】
更にＤＡＩスコアによる評価を実施し、大腸炎の改善効果を詳細に検討したところ、表３に示す化合物でＤＡＩスコアの有意な改善が認められた。【００４８】
【表３】
0005380295.tif 000006
【００４９】
以上の結果より、ウラシル誘導体（１）が炎症性腸疾患治療薬として有用であることが判明した。