(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005530438.tif 000120
の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはＨｅｔ１であり、
Ｒ２は、フェニルまたはピリジルであり、前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｌは、−ＣＯ−であり、Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２またはＨｅｔ２であり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基は、１〜３個のフッ素原子または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよいか、または
Ｌは、−ＳＯ２−であり、Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２またはＨｅｔ２であるかのいずれかであり、
Ｈｅｔ１は、
（ｉ）ハロ、ＣＮ、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンもしくはピリダジノン、
（ｉｉ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンまたは［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、または
（ｉｉｉ）テトラヒドロピラニルであり、
Ｈｅｔ２は、
（ｉ）１または２個のＮ原子およびさらなる任意選択のＯ原子、Ｓ原子またはＮ原子を含有する５員芳香族環、
（ｉｉ）１個のＮ原子を含有する４〜６員飽和環、または
（ｉｉｉ）１個のＯ原子およびさらなる任意選択のＮ原子を含有する６員飽和環である）。
【請求項２】
Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈｅｔ１であり、Ｈｅｔ１が、
（ｉ）ハロ、ＣＮ、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される置換基により置換されていてもよいピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンもしくはピリダジノン、または
（ｉｉ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンまたは［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈｅｔ１であり、Ｈｅｔ１が、ハロおよびＣＮから独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリダジン−３−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルもしくは６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル、または［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルである、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈｅｔ１であり、Ｈｅｔ１が、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、または［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルである、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２が、フェニルまたはピリジルであり、前記フェニルまたはピリジルが、ハロ、ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ３が、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｌが、−ＣＯ−であり、Ｒ４が、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１または２個のフッ素原子または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２またはＨｅｔ２であり、Ｈｅｔ２が、２個のＮ原子を含有する５員芳香族環または１個のＯ原子およびさらなる任意選択のＮ原子を含有する６員飽和環である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｌが、−ＣＯ−であり、Ｒ４が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
ｎが、１である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［５Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−１，４−ジアゾカン−１−イル］カルボニル｝−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［５Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−イソブチリル−１，４−ジアゾカン−１−イル］カルボニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［５Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−イソブチリル−１，４−ジアゾカン−１−イル］カルボニル｝−４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
メチル８−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート；
メチル８Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート；
メチル８Ｒ−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート；
メチル８Ｒ−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート；
６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［４−アセチル−５Ｓ−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアゾカン−１−イル］カルボニル｝−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
メチル８Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（６−シアノピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート；
１−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−イソブチリル−１，４−ジアゾカン；
６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［４−アセチル−５Ｓ−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアゾカン−１−イル］カルボニル｝−４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；および
メチル８Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレートから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる希釈剤、担体または補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＭＣ４受容体の活性化に応答する疾患、障害または状態の治療に用いるための、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
疾患、障害または状態が、男性または女性の性機能障害、肥満症、糖尿病または泌尿器状態である、請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアゼパンおよびジアゾカン化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、および治療法におけるそれらの使用に関する。上述の化合物は、メラノコルチン４（ＭＣ４またはＭＣＲ４）受容体において作動薬としての機能を果たす。
【背景技術】
【０００２】
メラノコルチンは、メラノコルチン受容体ファミリーのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に結合し、それを活性化するプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）から生じるペプチドである。メラノコルチンは、性機能および性行動、食物摂取ならびに代謝を包含する多様な数の生理学的プロセスを調節する。クローン化されている５種のメラノコルチン受容体、ＭＣＲ１、ＭＣＲ２、ＭＣＲ３、ＭＣＲ４、ＭＣＲ５があり、様々な組織において発現される。ＭＣＲ１は、メラノサイトおよびメラノーマ細胞において特異的に発現され、ＭＣＲ２は、ＡＣＴＨ受容体であって副腎組織において発現され、ＭＣＲ３は、脳および大脳辺縁系において主に発現され、ＭＣＲ４は、脳および脊髄において広く発現され、ＭＣＲ５は、脳ならびに皮膚、脂肪組織、骨格筋、およびリンパ系組織を包含する多くの末梢組織において発現される。ＭＣＲ３は、性機能、食物摂取および熱産生の制御に関与している可能性がある。
【０００３】
ＭＣＲ４は、視床下部、海馬、および視床において主として発現されるＧタンパク質共役７回膜貫通型受容体である（Ｇａｎｔｚら  １９９３  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６８：１５１７４〜１５１７９）。この受容体は、体重の中枢性調節に関係しており、ＭＣＲ４は、プロオピオメラノコルチンから生じ、アグーチ遺伝子関連タンパク質（ＡＧＲＰ）により不活性化されるα−メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）により活性化される。α−ＭＳＨは、体重減少を誘発するが、アグーチタンパク質の異所性発現は、アグーチマウスにおいて肥満症をもたらす（Ｆａｎら  １９９３  Ｎａｔｕｒｅ  ３８５：１６５〜１６８；Ｌｕら  １９９４  Ｎａｔｕｒｅ  ３７１：７９９〜８０２）。体重調節におけるＭＣＲ４の役割についてのさらなる証拠は、マウスにおけるノックアウトモデル（Ｈｕｓｚａｒら  １９９７  Ｃｅｌｌ  ８８：１３１〜１４１）とヒトにおけるハプロ不全変異（Ｖａｉｓｓｅら  １９９８  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ２０：１１３〜１１４；Ｙｅｏら  １９９８  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ２０：１１１〜１１２；Ｈｉｎｎｅｙら  １９９９  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８４：１４８３〜１４８６）の両方から得られている。ＭＣＲ４ノックアウトマウスにおいて、体重の増加は、５週齢まで認められた。１５週齢まで、ホモ接合変異体の雌は、平均して、それらの野生型同腹仔の２倍も重かったが、ホモ接合変異体の雄は、野生型対照より約５０％重かった。ＭＣＲ４ノックアウトについてのマウスヘテロ接合体は、野生型およびホモ接合変異体同腹仔において見られる体重増加の中間的な体重増加を示し、体重調節に対するＭＣＲ４除去の遺伝子量効果を立証した。ホモ接合変異体の食物摂取は、野生型同胞における食物摂取と比較して約５０％増加した（Ｈｕｓｚａｒら  １９９７  Ｃｅｌｌ  ８８：１３１〜１４１）。［Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、６５：１５０１〜１５０７、１９９９から］。ＭＣＲ４活性化は、齧歯類において陰茎勃起を誘発することが明らかとなっており、ＭＣＲ４不活性化は、肥満症を引き起こすことが明らかになっている（Ｈａｄｌｅｙ、１９９９、Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．、８８５：１〜２１、Ｗｉｋｂｅｒｇら  ２０００、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．、４２（５）、３９３〜４２０に概説されている）。
【０００４】
ＣｈａｋｉおよびＮａｋａｚａｔｏは、Ｄｒｕｇ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、２００４、２９（１０）：１０６５〜１０７４において、ＭＣ４受容体において作用するリガンドについての潜在的な治療的用途に言及している。ジアゼピン誘導体は、ＷＯ９５／００４９７、ＷＯ９７／１７９７３、ＷＯ９８／０７６９２、ＷＯ９８／２０００１、ＷＯ２００６／０４０１９２およびＥＰ１８６７６３９で報告されている。ＦＸａの阻害薬は、ＷＯ９８／５４１６４で報告されている。骨欠損状態を治療するために有用な化合物は、ＷＯ９９／４２１０７で報告されている。Ｈ３受容体の拮抗薬は、ＷＯ０２／０７２５７０で報告されている。ＰＰＡＲの調節薬は、ＵＳ２００５／０２３４０４６で報告されている。
【０００５】
本発明の化合物は、
−  性的欲求低下障害、性的興奮障害、女性におけるオルガスム障害および／または性交疼痛障害、男性勃起機能障害を包含する男性および女性の性機能障害、
−  肥満症（食欲を減退させること、代謝率を高めること、食物摂取を減少させることまたは炭水化物渇望を減少させることによる）、および
−  糖尿病（耐糖能を高めることおよび／またはインスリン抵抗性を低下させることによる）
を包含するＭＣ４受容体の活性化に応答する疾患、障害または状態を治療するのに有用である。
【０００６】
本発明の化合物は、高血圧症、高脂血症、変形性関節症、癌、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、鬱病、不安症、衝動、神経症、不眠症／睡眠障害、薬物乱用、疼痛、発熱、炎症、免疫調節、関節リウマチ、皮膚の日焼け、座瘡および他の皮膚障害、アルツハイマー病の治療を包含する神経保護および認識および記憶促進、下部尿路機能障害（尿失禁−過活動膀胱、日中頻度の増加、夜間頻尿、尿意切迫、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁および混合性尿失禁を包含する尿失禁（尿の不随意漏出がある任意の状態）、関連尿失禁を伴う過活動膀胱、遺尿症、夜尿症、持続的尿失禁、性交中の失禁などの状況的尿失禁、ならびに良性前立腺過形成（ＢＰＨ）に関係する下部尿路症状（ＬＵＴＳ）を包含する）の治療、ならびに先述の特許出願で述べられている任意の他の適応症を包含するがそれらに限定されないさらなる疾患、障害または状態を治療するのに潜在的に有用である。
【０００７】
本発明の化合物は、女性性機能障害、男性勃起機能障害、肥満症、糖尿病、および下部尿路機能障害の状態を治療するために特に適している。
【０００８】
本明細書において使用されるような「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、予防と管理の両方、すなわち、指示された状態の予防的、および姑息的治療を包含することが意図されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明のＭＣＲ４作動薬化合物についての望ましい特性は、本明細書で後に詳述されるような望ましいＭＣＲ４作動薬効力；本明細書で後に詳述されるようなＭＣＲ１、および／またはＭＣＲ５、および／またはＭＣＲ３と対比したＭＣＲ４作動作用についての選択性；望ましいＭＣ４Ｒ作動薬効力とＭＣＲ１、および／またはＭＣＲ５、および／またはＭＣＲ３と対比したＭＣＲ４についての選択性の両方；物理的安定性などの良好な生物薬剤学的特性；溶解性；経口バイオアベイラビリティー；適切な代謝安定性を包含する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
0005530438.tif 000002
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＬおよびＲ４は、詳細な説明において本明細書で下記に定義されている通りである）の化合物に関する。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。一態様において、組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む。別の態様において、組成物は、１つまたは複数の追加の医薬剤（例えば、本明細書で以下に記載されているもの）を含み得る。
【００１３】
本発明のさらに別の実施形態は、ＭＣ４作動作用が有益であろう障害（疾患および／または状態を包含する）を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（またはその医薬組成物）を投与することを含む方法に関する。一態様において、障害は、女性性機能障害（ＦＳＤ）、男性勃起機能障害（ＭＥＤ）、または肥満症である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）
【００１５】
【化２】
0005530438.tif 000003
の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物（水和物を包含する）、およびプロドラッグに関し、式中
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはＨｅｔ１であり、
Ｒ２は、フェニルまたはピリジルであり、前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｌは、−ＣＯ−であり、Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２またはＨｅｔ２であり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基は、１〜３個のフッ素原子または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよいか、
Ｌは、−ＳＯ２−であり、Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２またはＨｅｔ２であるかのいずれかであり、
Ｈｅｔ１は、
（ｉ）１または２個のＮ原子を含有する６員環（環は、芳香族であるか、環内に２個の二重結合および＝Ｏ置換基を含有するかのいずれかであり、環は、ハロ、ＣＮ、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、
（ｉｉ）１〜３個のさらなるＮ原子を含有する５員芳香族環に、ピロリジン環との連結に対して、３，４位において縮合している１または２個のＮ原子を含有する６員芳香族環、または
（ｉｉｉ）テトラヒドロピラニルであり、
Ｈｅｔ２は、
（ｉ）１または２個のＮ原子およびさらなる任意選択のＯ原子、Ｓ原子またはＮ原子を含有する５員芳香族環、
（ｉｉ）１個のＮ原子を含有する４〜６員飽和環、または
（ｉｉｉ）１個のＯ原子およびさらなる任意選択のＮ原子を含有する６員飽和環である。
【００１６】
「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
【００１７】
「アルコキシ」という用語は、ラジカルＯＲを指し、Ｒは、上で定義されているアルキルである。
【００１８】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００１９】
「シクロアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を含有する単環式脂肪族アルキル基を指す。シクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００２０】
「１または２個のＮ原子を含有する６員環（環は、芳香族であるか、環内に２個の二重結合および＝Ｏ置換基を含有するかのいずれかである）」の例は、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンおよびピリダジノンを包含する。
【００２１】
「１〜３個のさらなるＮ原子を含有する５員芳香族環に、ピロリジン環との連結に対して、３，４位において縮合している１または２個のＮ原子を含有する６員芳香族環」の例は、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを包含する。
【００２２】
「１または２個のＮ原子およびさらなる任意選択のＯ原子、Ｓ原子またはＮ原子を含有する５員芳香族環」の例は、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾールおよびチアジアゾールを包含する。
【００２３】
「１個のＮ原子を含有する４〜６員飽和環」の例は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンを包含する。
【００２４】
「１個のＯ原子およびさらなる任意選択のＮ原子を含有する６員飽和環」の例は、テトラヒドロピランおよびモルホリンを包含する。
【００２５】
一実施形態において、ｎは、１である。
【００２６】
一実施形態において、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、ｔ−ブチルである。
【００２７】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈｅｔ１であり、Ｈｅｔ１は、（ｉ）１または２個のＮ原子を含有する６員環（環は、芳香族であるか、環内に２個の二重結合および＝Ｏ置換基を含有するかのいずれかであり、環は、ハロ、ＣＮ、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される置換基により置換されていてもよい）、または（ｉｉ）１または２個のさらなるＮ原子を含有する５員芳香族環に、ピロリジン環との連結に対して、３，４位において縮合している１または２個のＮ原子を含有する６員芳香族環である。
【００２８】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｈｅｔ１であり、Ｈｅｔ１は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリダジン−３−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルまたは６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イルであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロおよびＣＮから独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい。
【００２９】
なおさらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｈｅｔ１であり、Ｈｅｔ１は、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、または［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルである。
【００３０】
一実施形態において、Ｒ２は、フェニルまたはピリジルであり、前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい。さらなる実施形態において、Ｒ２は、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−シアノフェニルまたは５−クロロピリド−２−イルである。
【００３１】
一実施形態において、Ｒ３は、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいフェニルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、４−クロロフェニルである。
【００３２】
一実施形態において、Ｌは、−ＣＯ−であり、Ｒ４は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１または２個のフッ素原子または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２またはＨｅｔ２であり、Ｈｅｔ２は、２個のＮ原子を含有する５員芳香族環または１個のＯ原子およびさらなる任意選択のＮ原子を含有する６員飽和環である。
【００３３】
さらなる実施形態において、Ｌは、−ＣＯ−であり、Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００３４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の定義と一致している、本明細書で上に記載されている本発明の特定の実施形態のすべての組合せを包含することが理解されるべきである。
【００３５】
本発明の代表的化合物は、６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［５Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−１，４−ジアゾカン−１−イル］カルボニル｝−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［５Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−イソブチリル−１，４−ジアゾカン−１−イル］カルボニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［５Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−イソブチリル−１，４−ジアゾカン−１−イル］カルボニル｝−４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
メチル８−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート；
メチル８Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート；
メチル８Ｒ−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート；
メチル８Ｒ−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート；
６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［４−アセチル−５Ｓ−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアゾカン−１−イル］カルボニル｝−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
メチル８Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（６−シアノピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート；
１−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−イソブチリル−１，４−ジアゾカン；
６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［４−アセチル−５Ｓ−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアゾカン−１−イル］カルボニル｝−４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
メチル８Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレートまたは薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物（水和物を包含する）、およびプロドラッグを包含する。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、それらの酸付加塩および塩基塩を包含する。
【００３７】
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホエート（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）塩を包含する。
【００３８】
適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する。
【００３９】
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成することができる。
【００４０】
適当な塩の総説については、参照により本明細書に組み込まれているＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００４１】
本発明の化合物は、完全な非晶性から完全な結晶性までの一連の固体状態で存在し得る。「非晶性の」という用語は、その材料が、分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、そのような材料は、特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を示すものの、より正式には液体として記述される。加熱すると、典型的には二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする固体特性から液体特性への変化が起きる。
【００４２】
「結晶性の」という用語は、その材料が、分子レベルで規則的な秩序のある内部構造を有し、ピークが明確な特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料は、十分に加熱された場合に、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相変化（「融点」）を特徴とする。
【００４３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体について記載するために使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００４４】
有機水和物について現在受け入れられている分類システムは、孤立部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｉｔｅ）、チャネル、または金属イオン配位水和物を定義するものであり、参照により本明細書に組み込まれているＫ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。孤立部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって互いとの直接的接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物において、水分子は、それらが他の水分子に隣接している格子チャネル中に位置する。金属イオン配位水和物において、水分子は、金属イオンに結合している。
【００４５】
溶媒または水が強固に結合している場合には、複合体は、湿度とは無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように、溶媒または水が弱く結合している場合には、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右されるであろう。そのような場合には、非化学量論が通常であろう。
【００４６】
薬物および少なくとも１種の他の成分が化学量論的または非化学量論的な量で存在する多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も本発明の範囲内に包含される。このタイプの複合体は、クラスレート（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶を包含する。後者は、典型的には、非共有結合性相互作用を介して結合しているが、中性分子と塩の複合体でもあり得る中性分子成分の結晶性複合体として定義される。共結晶は、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、または成分を一緒に物理的に粉砕することにより調製することができ、参照により本明細書に組み込まれているＯ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）を参照されたい。多成分複合体の一般的な総説については、参照により本明細書に組み込まれているＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００４７】
本発明の化合物は、適当な条件にさらされた場合に、中間状態（中間相または液晶）で存在することもある。中間状態は、真の結晶性状態と真の液体状態（融液か溶液のいずれか）の中間である。温度変化の結果として起こる液晶性（ｍｅｓｏｍｏｒｐｈｉｓｍ）は、「サーモトロピックな」と称され、水または別の溶媒などの第２の成分の添加に起因する液晶性は、「リオトロピックな」と称される。リオトロピックな中間相を形成する潜在力を有している化合物は、「両親媒性の」と称され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性頭部基を有する分子からなる。詳細な情報については、参照により本明細書に組み込まれているＮ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００４８】
本明細書では以後、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及は、それらの塩、溶媒和物、多成分複合体および液晶、ならびにそれらの塩の溶媒和物、多成分複合体および液晶への言及を包含する。
【００４９】
本発明の化合物は、それらのすべての多形体および晶癖、本明細書で後に定義されるそれらのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を包含する）ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物を含む本明細書で前に定義された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００５０】
示すように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有していないことがある式（Ｉ）の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表に投与された場合、例えば加水分解切断により、望ましい活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、参照により本明細書に組み込まれているＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見いだすことができる。
【００５１】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、参照により本明細書に組み込まれているＨ．ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）」として当業者に知られているある特定の部分で置き換えることにより製造することができる。
【００５２】
さらに、ある特定の式（Ｉ）の化合物は、それら自体で他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことができる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を有していてもよい。本発明の化合物における不斉炭素との結合は、本明細書において、実線（
【００５４】
【化３】
0005530438.tif 000004
）、実線の楔形（
【００５５】
【化４】
0005530438.tif 000005
）、または破線の楔形（
【００５６】
【化５】
0005530438.tif 000006
）を使用して描かれることがある。不斉炭素原子との結合を描くための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体が包含されることを示すことを意味する。不斉炭素原子との結合を描くための実線または破線のいずれかの楔形の使用は、示されている立体異性体のみが包含されることを意味すると示すことを意味する。式（Ｉ）の化合物は、２個以上の不斉炭素原子を含有することが可能である。それらの化合物において、不斉炭素原子との結合を描くための実線の使用は、すべての可能な立体異性体が包含されることを意味すると示すことを意味する。式（Ｉ）の化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（または、Ｚ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じることがある。これは、例えば、イミノ、ケト、またはオキシム基を含有する式（Ｉ）の化合物におけるプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとることがある。したがって、単一の化合物が、２種以上のタイプの異性を示し得ることになる。互変異性関係を図示するための例として、例えば、「Ｈｅｔ１」基が以下に示される通りである化合物について、下記の「ケト」と「エノール」互変異性体の両方が、式（Ｉ）の化合物についての「Ｈｅｔ１」の範囲内に包含される。
【００５７】
【化６】
0005530438.tif 000007
【００５８】
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１つまたは複数の混合物を包含する式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態は、本発明の範囲内に包含される。対イオンが光学活性、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンであるか、またはラセミ、例えば、ｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も包含される。
【００５９】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【００６０】
個々の鏡像異性体を調製／分離するための従来技法は、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または、塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を包含する。
【００６１】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段により対応する純粋な１つまたは複数の鏡像異性体に変換することができる。
【００６２】
本発明のキラル化合物（および、そのキラル前駆体）は、イソプロパノール０〜５０体積％、典型的には、２％〜２０％を含有し、アルキルアミン０〜５体積％を含有してもよい炭化水素、典型的には、ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相による不斉樹脂上のクロマトグラフィー、典型的には、ＨＰＬＣを使用し、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。移動相の絶対組成は、選択されるキラル固定相（不斉樹脂）によって決まるであろう。
【００６３】
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来技法により分離することができ、例えば、参照により本明細書に組み込まれているＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【００６４】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然において優位を占める原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているすべての薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００６５】
本発明の化合物中に含めるのに適している同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体を包含する。
【００６６】
実施例および調製例で述べられている経路を包含する以下の経路は、式（Ｉ）の化合物を合成するための方法を図示している。当業者は、本発明の化合物、およびそれらの中間体が、本明細書に具体的に記載されている方法以外の方法により、例えば、本明細書に記載されている方法の変法により、例えば、当技術分野において知られている方法により製造することができることを理解するであろう。合成、官能基相互変換、保護基の使用などの適当な指針は、例えば、ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．（１９８９）；Ｊ．ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）；Ｓ  Ｗａｒｒｅｎによる「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８）；Ｓ  Ｗａｒｒｅｎによる「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２）；ＲＫ  ＭａｃｋｉｅおよびＤＭ  Ｓｍｉｔｈによる「Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２）；ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；およびＰＪ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）である。
【００６７】
下記の一般的な合成法において、別段の規定がない限り、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、上の式（Ｉ）の化合物に関連して上で定義されている通りである。
【００６８】
スキーム１は、アシル化剤（ＩＩＩ）による中間体（ＩＩ）のアシル化を介する式（Ｉ）の化合物の調製を図示している。
【００６９】
【化７】
0005530438.tif 000008
【００７０】
典型的条件は、室温において適切な溶媒中で塩基と共に一般式（ＩＩ）のジアゼパンまたはジアゾカンおよび一般式（ＩＩＩ）のアシル化剤の溶液を撹拌するものである。適当なアシル化剤（ＩＩＩ）は、カルボン酸塩化物、塩化スルホニル、塩化カルバモイルおよびクロロホルメートを包含し、市販されているか、文献先例を参照して当業者によく知られており、適当な塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジメチルアミノピリジンを包含し、適当な溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を包含する。
【００７１】
スキーム２は、ペプチドカップリング試薬（ＩＶ）を使用するジアゼパンおよびジアゾカン中間体（ＩＩ）からのＬがカルボニルである特定の一般式（Ｉ）の化合物の代替調製を図示している。
【００７２】
【化８】
0005530438.tif 000009
【００７３】
典型的条件は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）またはそのメチオジド塩、さらに、トリエチルアミンおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）と一緒に一般式（ＩＩ）のジアゼパンまたはジアゾカンおよび一般式（ＩＶ）のカルボン酸の溶液を撹拌するものである。一般式（ＩＶ）のカルボン酸は、市販されているか、文献先例を参照して当業者によく知られているであろう。さらなる代替の適当な手順は、必要ならば、適当な塩基および／または添加物を加え、適当なペプチドカップリング試薬と一緒に不活性溶媒中で一般式（ＩＩ）の中間化合物および一般式（ＩＶ）の酸の溶液を撹拌することである。適当なペプチドカップリング試薬は、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、テトラフルオロホウ酸２−｛１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル｝−１，１，１，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム（ＤＩＣ）、１−プロピルホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）またはポリマー担持向山試薬を包含し、適当な塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジメチルアミノピリジンを包含する。任意の適当な不活性溶媒を上に述べられている溶媒の代わりに使用することができ、不活性溶媒は、カルボン酸も一級および二級アミンも含有しない溶媒を意味する。カップリング試薬の各々少なくとも１当量を使用するべきであり、過剰な一方または両方のいずれかを、望ましい場合に使用することができる。
【００７４】
スキーム３は、スキーム２に記載されているような、ペプチドカップリング試薬を使用する官能基化された一般式（Ｖ）のジアゼパンおよびジアゾカンおよび一般式（ＶＩ）のピロリジン酸から一般式（Ｉ）の化合物を調製するための代替経路を図示している。
【００７５】
【化９】
0005530438.tif 000010
【００７６】
スキーム４は、保護基戦略を介する、Ｒ１がＨｅｔ１である一般式（Ｉ）の化合物を調製するためのさらなる代替経路を図示している。
【００７７】
【化１０】
0005530438.tif 000011
【００７８】
ＰＧ１は、適当な窒素保護基である。
【００７９】
ＰＧ２は、ＬＲ４か、ＰＧ１に直交する別の窒素保護基のいずれかである。
【００８０】
スキーム４において、一般式（ＶＩＩ）のジアゼパンおよびジアゾカン中間体ならびに一般式（ＶＩＩＩ）の保護されたピロリジン酸中間体を、スキーム２および３で前に記載されているような標準的ペプチドカップリング方法を使用してカップリングさせると、直交保護を含有する一般式（ＩＸ）のカップリングした中間体が得られる。窒素保護基ＰＧ１およびＰＧ２を、標準的脱保護戦略を使用して区別的に除去すると、一般式（Ｘ）の中間体（ＰＧ１の脱保護により）か一般式（ＸＩＩ）の中間体（ＰＧ２の脱保護により）のいずれかを得ることができる。任意の適当な窒素保護基を使用することができる（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版  Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９に記載されているように）。本明細書で使用するのに適している一般的な窒素保護基（ＰＧ）は、ジクロロメタンまたは１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中でトリフルオロ酢酸または塩化水素などの酸による処理により容易に除去されるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）；適当な触媒の存在下での水素化により、またはクロロギ酸１−クロロエチル（ＡＣＥ−Ｃｌ）による処理と、続くメタノリシスにより容易に除去されるベンジル；またはＡＣＥ−Ｃｌおよびメタノリシスにより容易に除去されるｔ−ブチルを包含する。
【００８１】
Ｒ１基（Ｒ１＝上で述べられているＨｅｔ１）は、例えば、Ｚが適当な脱離基である式「Ｈｅｔ１−Ｚ」のヘテロ芳香族前駆体から、適当な脱離基の置換（「ヘチレーション（ｈｅｔｙｌａｔｉｏｎ）」により導入することができる。適当な脱離基は、ハロゲンを包含する。ある特定の場合において、場合により１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビスジフェニルホスフィンなどのホスフィンリガンドと組み合わせて、遷移金属触媒（例えば、パラジウム、銅）が、必要なカップリング生成物を得るために必要とされることがある。
【００８２】
スキーム４によれば、一般式（Ｘ）の中間体を「ヘチレーション」し、一般式（ＸＩ）の中間体を得ることができ、ＰＧ２の脱保護、次いで、スキーム１および２に記載されている方法に従うＲ４Ｌによる露出したＮＨ官能基のキャッピングによって一般式（Ｉ）の化合物へとさらに仕上げることができる。あるいは、一般式（ＸＩＩ）の中間体を、スキーム１および２に記載されている方法に従ってＲ４Ｌでキャッピングし、次いで、ＰＧ１の脱保護およびそれに続く上に記載されている「ヘチレーション」によって一般式（Ｉ）の化合物へと仕上げることができる。
【００８３】
あるいは、Ｒ１が所与のＨｅｔ１基である一般式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１が異なるＨｅｔ１基である一般式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。例えば：
【００８４】
ｉ）Ｈｅｔ１が、クロロなどの適当な脱離基Ｚまたはメトキシを含有する式（Ｉａ）の化合物を、スキーム５に示されるように、酸性条件下か塩基性条件下のいずれかでの加水分解により式（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。酸性条件が好ましく、還流温度における酢酸による式（Ｉａ）の化合物の処理が特に好ましい。あるいは、Ｚがクロロである式（Ｉａ）の化合物を、式Ｙ−Ｏ−のアルコキシドと反応させ、ＺがＯＹである式（Ｉａ）の中間体を得ることができる。次いで、それに続いて加水分解すると、式（Ｉｂ）の化合物が得られる。適当な基Ｙは、メチルまたはベンジルを包含することがある。
【００８５】
【化１１】
0005530438.tif 000012
【００８６】
ｉｉ）Ｈｅｔ１が、スキーム６に示されている通りであり、Ｒ５がＨである式（Ｉｃ）の化合物を、適切な溶媒中での塩基およびアルキル化剤による処理により、Ｒ５がアルキルである式（Ｉｄ）の化合物に変換することができる。適当な塩基は、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドおよびナトリウムヘキサメチルジシラジドを包含し、適当なアルキル化剤は、ヨウ化メチル、トシル酸メチル、硫酸ジメチルおよびヨウ化エチルを包含し、適当な溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリジノンを包含する。リチウム塩（例えば、臭化リチウム）などの任意選択の添加物も、反応混合物中に存在することがある。
【００８７】
【化１２】
0005530438.tif 000013
【００８８】
一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）のピロリジン酸は、スキーム７に示されているような様々な知られている文献方法を使用し、それぞれ一般式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の前駆体エステルの脱エステル化により調製することができる。
【００８９】
【化１３】
0005530438.tif 000014
【００９０】
好ましい方法は、適当な共溶媒中での適当な金属水酸化物の水溶液を使用する一般式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）のエステルの塩基性加水分解を含む。適当な金属水酸化物は、アルカリ金属（例えば、Ｌｉ、ＮａまたはＫ）またはアルカリ土類金属（例えば、ＣａまたはＢａ）から生じるものを包含し、適当な共溶媒は、ＴＨＦ、ジオキサンなどの水混和性有機溶媒およびヒドロキシ溶媒（例えば、メタノールおよびエタノール）を包含する。一般式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）のエステルの脱エステル化についての別の好ましい方法は、アセトニトリルまたはトルエンなどの適当な溶媒中でのカリウムトリメチルシラノレートによる処理による。
【００９１】
スキーム８は、トランス桂皮酸誘導体（ＸＶＩ）から一般式（ＸＶ）の新規ピロリジンエステル中間体を調製するための経路を図示している。
【００９２】
【化１４】
0005530438.tif 000015
【００９３】
ＰＧ１は、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルなどの適当な保護基である。
【００９４】
Ｘｃ＊は、キラル補助基である。
【００９５】
桂皮酸（ＸＶＩ）は、市販されているか、文献先例を参照して当業者によく知られているかのいずれかである。桂皮酸（ＸＶＩ）を、スキーム２に記載されている標準的ペプチドカップリング試薬を使用して文献で知られている様々なキラル補助基（Ｘｃ＊）とカップリングさせて、一般式（ＸＶＩＩ）のホモキラルな桂皮酸誘導体を得ることができる。市販されているオキサゾリジノンキラル補助基が、これに関しては好ましい。中間体（ＸＶＩＩ）は、一般式（ＸＸ）のアゾメチンイリド（ｙｌｉｄ）前駆体との［３＋２］環化付加を受け、主にまたは排他的にトランス立体化学を有する一般式（ＸＶＩＩＩ）のラセミピロリジンを与える。この反応は、ジクロロメタンまたはトルエンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒および（１）ＴＦＡなどの酸触媒、（２）フッ化銀などの脱シリル化剤、（３）加熱のうちの１つまたは複数による活性化を必要とする。一般式（ＸＶＩＩＩ）のラセミ化合物を、クロマトグラフィーまたは分別結晶化などの標準的方法により分割し、一般式（ＸＩＸ）のホモキラルな中間体を得ることができる。一般式（ＸＩＸ）の中間体に含有されるキラル補助基Ｘｃ＊を、文献に先例のある方法を使用して切断すると、一般式（ＸＶ）のピロリジンエステルが得られる。特に、オキサゾリジノンキラル補助基は、メタノール中のサマリウムトリフレートなどのルイス酸で脱保護することができる。
【００９６】
一般式（ＸＩＶ）のピロリジンエステルは、スキーム４に記載されている脱保護および「ヘチレーション」戦略により一般式（ＸＶ）のピロリジンエステルから調製することができる。
【００９７】
スキーム９は、一般式（ＶＩ）のピロリジン酸とのカップリングによる一般式（ＸＸＩ）のジアゼパンおよびジアゾカン中間体からの一般式（ＩＩ）の中間体の調製を図示している。
【００９８】
【化１５】
0005530438.tif 000016
【００９９】
一般式（ＸＸＩ）のジアゼパンおよびジアゾカン中間体を、スキーム２に記載されているペプチドカップリング条件下で前述の一般式（ＶＩ）のピロリジン酸と位置選択的にカップリングさせ、一般式（ＩＩ）の中間体を得ることができる。
【０１００】
スキーム１０は、ＰＧ３が、ベンジルまたはｔ−ブトキシカルボニルなどの窒素保護基である一般式（ＸＸＩＩ）の中間体からの一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の調製を図示している。
【０１０１】
【化１６】
0005530438.tif 000017
【０１０２】
一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、アシル化（スキーム１に記載されている通り）により、またはペプチドカップリング試薬（スキーム２に記載されている通り）を使用することにより調製することができる。調製例１３に例示されている一般式（ＸＸＩ）の化合物の位置選択的モノ保護または調製例２に例示されているより直接的な組立てを包含するがそれらに限定されない、一般式（ＸＸＩＩ）の前駆体を調製するために利用可能ないくつかの方法がある。
【０１０３】
上に記載されている式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）の中間化合物は、本発明のさらなる実施形態に相当する。
【０１０４】
本発明のキラル化合物（および、そのキラル前駆体）は、イソプロパノール０〜５０体積％、典型的には、２〜２０体積％を含有し、アルキルアミン０〜５体積％を含有してもよい炭化水素、典型的には、ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相による不斉樹脂上のクロマトグラフィー、典型的には、ＨＰＬＣを使用し、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。移動相の絶対組成は、選択されるキラル固定相（不斉樹脂）によって決まるであろう。
【０１０５】
当業者は、本明細書で前に議論されているように、窒素または酸基を保護することに加え、式（Ｉ）の化合物の合成中の様々な時に、適当な保護基で、例えば、ヒドロキシ基などのさらなる基を保護し、次いで、保護基を除去することが必要である場合があることを理解するであろう。任意の特定の基を脱保護するための方法は、保護基によって決まるであろう。保護／脱保護方法論の例については、参照により本明細書に組み込まれている「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｚを参照されたい。例えば、ヒドロキシ基が、メチルエーテルとして保護されている場合、脱保護条件は、例えば、４８％水性ＨＢｒ中で還流することを含むか、ジクロロメタン中でボラントリブロマイド（ｂｏｒａｎｅ  ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ）と共に撹拌することによる。あるいは、ヒドロキシ基が、ベンジルエーテルとして保護されている場合、脱保護条件は、例えば、水素雰囲気下でのパラジウム触媒による水素化を含む。
【０１０６】
前述の方法において使用される上の反応および新規出発材料の調製のすべては、従来通りであり、それらを実行または調製するための適切な反応条件ならびに望ましい生成物を単離するための手順は、文献先例ならびに本明細書における実施例および調製例を参照して当業者によく知られているであろう。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、必要に応じて式（Ｉ）の化合物および望ましい酸の溶液を一緒に混ぜることにより容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過により集めるか、溶媒の蒸発により回収することができる。
【０１０８】
薬学的に許容できる式（Ｉ）の化合物の塩は、３つの方法、すなわち、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を望ましい酸と反応させること、
（ｉｉ）望ましい酸を使用し、式（Ｉ）の化合物の適当な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去するか、適当な環状前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環すること、または
（ｉｉｉ）適切な酸との反応によって、または適当なイオン交換カラムによって、式（Ｉ）の化合物の１つの塩を別の塩に変換すること
のうちの１つまたは複数により調製することができる。
【０１０９】
３つの反応はすべて、典型的には、溶液中で行われる。得られる塩は、沈殿させて濾過により集めるか、溶媒の蒸発により回収することができる。得られる塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度までと様々であってよい。
【０１１０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、様々な疾患状態の治療においてＭＣＲ４作動薬としての有用性を有する。前記ＭＣＲ４作動薬は、約４００ｎＭより低い、より好ましくは、２００ｎＭより低い、さらにより好ましくは、約１００ｎＭより低い、より好ましくは、約５０ｎＭよりさらに低い、ＥＣ５０として表されるＭＣ４受容体における機能的効力を示すことが好ましく、ＭＣＲ４機能的効力の前記ＥＣ５０測定は、国際特許出願ＷＯ２００５／０７７９３５に記載されているプロトコルＥを使用して行うことができる。
【０１１１】
併用療法
本発明の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、性機能障害、下部尿路障害、肥満症および／または糖尿病などの対象とする状態を治療するための１つまたは複数の追加医薬剤と組み合わせて有用に送達することができる。さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、一部の場合に、嘔吐を軽減するための補助的な有効活性剤と組み合わせて有用に送達することができる。本発明の組合せにおいて使用することができる一部の適当な医薬剤は、
１）阻害薬または中性エンドペプチダーゼなどの、ナトリウム利尿因子、特に、心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られている）、Ｂ型およびＣ型ナトリウム利尿因子の作用を調節する化合物、特に、ＷＯ０２／０２５１３、ＷＯ０２／０３９９５、ＷＯ０２／０７９１４３およびＥＰ−Ａ−１２５８４７４に記載され特許請求されている化合物、特に、ＷＯ０２／０７９１４３の実施例２２の化合物（２Ｓ）−２｛［１−｛３−４（−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタン酸、
２）エナラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素を阻害する化合物、ならびにアンジオテンシン変換酵素とオマパトリラトなどの中性エンドペプチダーゼの組合せ阻害薬、
３）Ｌ−アルギニンなどのＮＯ−シンターゼの基質、
４）スタチン（例えば、アトルバスタチン／Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標））およびフィブレート（例えば、フェノフィブラート）などのコレステロール降下薬、
５）エストロゲン受容体調節薬および／またはエストロゲン作動薬および／またはエストロゲン拮抗薬、好ましくは、ラロキシフェンまたはラソフォキシフェン（その調製がＷＯ９６／２１６５６に詳述されている（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール、および薬学的に許容できるその塩）、
６）ＰＤＥ阻害薬、より詳細には、ＰＤＥ２、３、４、５、７または８阻害薬、好ましくは、ＰＤＥ２またはＰＤＥ５阻害薬、最も好ましくは、ＰＤＥ５阻害薬（本明細書の以下を参照）（前記阻害薬は、１００ｎＭ未満のそれぞれの酵素に対するＩＣ５０を有することが好ましい（ただし、ＰＤＥ３および４阻害薬は、男性勃起機能障害を治療するために、陰茎へ局所的に、または陰茎への注射によってのみ投与される））、
７）より詳細には、血管作用性小腸タンパク質（ＶＩＰ）受容体サブタイプＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣまたはＰＡＣＡＰ（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）のうちの１種または複数、ＶＩＰ受容体作動薬もしくはＶＩＰ類似体（例えば、Ｒｏ−１２５−１５５３）またはＶＩＰ断片のうちの１種または複数、α−アドレナリン受容体拮抗薬とＶＩＰの組合せ（例えば、インビコルプ（Ｉｎｖｉｃｏｒｐ）、アビプタジル）のうちの１種または複数により仲介されるＶＩＰ、ＶＩＰミメティック、ＶＩＰ類似体、
８）セロトニン受容体の作動薬、拮抗薬または調節薬、より詳細には、ＷＯ−０９９０２１５９、ＷＯ−００００２５５０および／またはＷＯ−０００２８９９３に記載されているものを包含する５ＨＴ１Ａ（ＶＭＬ  ６７０［ＷＯ０２／０７４２８８］およびフリバンセリン［ＷＯ２００３／０１０４９８０］を包含する）、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３および／または５ＨＴ６受容体の作動薬、拮抗薬または調節薬、
９）テストステロン補充薬（デヒドロアンドロステンジオンを包含する）、テストステロン（例えば、Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ（商標）、ＬｉｂｉＧｅｌ（商標））、ジヒドロテストステロンまたはテストステロンインプラント、
１０）選択的アンドロゲン受容体調節薬、例えば、ＬＧＤ−２２２６、
１１）エストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンもしくはメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）（すなわち、組合せとして）、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン補充療法薬（例えば、ＨＲＴ、特に、プレマリン、セネスチン、エストロフェミナール（Ｏｅｓｔｒｏｆｅｍｉｎａｌ）、エクイン（Ｅｑｕｉｎ）、エストレース、エストロフェム、エレステソロ（Ｅｌｌｅｓｔｅ  Ｓｏｌｏ）、エストリング、エストラデルム（Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ）ＴＴＳ、エストラデルムマトリックス、デルメストリル（Ｄｅｒｍｅｓｔｒｉｌ）、プリンフェーゼ、プレンプロ、プレンパク（Ｐｒｅｍｐａｋ）、プレミク（Ｐｒｅｍｉｑｕｅ）、エストラテスト、エストラテストＨＳ、チボロン）、
１２）ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９などの、ノルアドレナリン、ドーパミンおよび／またはセロトニンのトランスポーターの調節薬、
１３）オキシトシン／バソプレシン受容体の作動薬または調節薬、好ましくは、選択的なオキシトシンの作動薬または調節薬、
１４）ドーパミン受容体の作動薬または調節薬、好ましくは、Ｄ３またはＤ４の選択的な作動薬または調節薬、例えば、アポモルフィン、ならびに
１５）抗嘔吐薬、例えば、５−ＨＴ３拮抗薬またはニューロキニン１（ＮＫ−１）拮抗薬
を包含する。
【０１１２】
適当な５−ＨＴ３拮抗薬は、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、パロンセトロン（ｐａｌｏｎｓｅｔｒｏｎ）、インジセトロン、ドラセトロン、アロセトロンおよびアザセトロンを包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１１３】
適当なＮＫ−１拮抗薬は、アプレピタント、カソピタント、エズロピタント、シラピタント（ｃｉｌａｐｉｔａｎｔ）、ネツピタント、ベスチピタント、ボホピタントおよび２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ−４−（５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンを包含するが、それらに限定されるものではない。例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ２００６／０４９９３３を参照されたい。
【０１１４】
下部尿路機能障害を治療するための本発明の化合物の使用に特に関連して、他の薬剤との組合せは、
・トルテロジンなどのムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬、
・αアドレナリン作動性受容体拮抗薬、特に、α１アドレナリン作動性受容体拮抗薬またはα２アドレナリン作動性受容体拮抗薬、
・αアドレナリン作動性受容体の作動薬または部分作動薬、特に、α１アドレナリン作動性受容体の作動薬もしくは部分作動薬、またはα２アドレナリン作動性受容体の作動薬もしくは部分作動薬、
・５ＨＴ２Ｃ作動薬（ＷＯ２００４／０９６１９６を参照）、
・セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、
・そのラセミ形態か（Ｓ，Ｓ）鏡像異性形態のいずれかの、レボキセチンなどのノルアドレナリン再取込み阻害薬（ＮＲＩ）、
・カプサイシンなどのバニロイド受容体（ＶＲ）拮抗薬、
・ガバペンチンまたはプレガバリンなどのα２δリガンド、
・β３アドレナリン作動性受容体作動薬、
・５ＨＴ１ａ受容体拮抗薬または５ＨＴ１ａ受容体逆作動薬、
・プロスタノイド受容体拮抗薬、例えば、ＥＰ１受容体拮抗薬
を包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１１５】
肥満症および関連障害の治療における式（Ｉ）の化合物の使用に関して、化合物は、他の抗肥満薬と併せて有用である可能性もある。適当な抗肥満薬は、カンナビノイド１（ＣＢ−１）受容体拮抗薬（リモナバントなど）、アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（アポＢ／ＭＴＰ）阻害薬（特に、エジパタピド（ｅｄｉｐａｔａｐｉｄｅ）またはジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）などの腸選択的ＭＴＰ阻害薬）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害薬、ペプチドＹＹ３−３６およびその類似体、コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取込み阻害薬（シブトラミンなど）、交感神経興奮作用薬、β３アドレナリン作動性受容体作動薬、ドーパミン受容体作動薬（ブロモクリプチンなど）、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃ受容体作動薬、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害薬（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタットなど）、食欲抑制薬（ボンベシン作動薬など）、ニューロペプチドＹ受容体拮抗薬（特に、ＮＰＹ−５受容体拮抗薬）、甲状腺ホルモン様薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体の作動薬または拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体作動薬、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク（ＡＧＲＰ）阻害薬、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体の拮抗薬または逆作動薬、ニューロメディンＵ受容体作動薬などを包含する。本明細書で以下に示される好ましい薬剤を包含する他の抗肥満薬は、よく知られているか、当業者にとって、本開示に照らして容易に明らかであろう。本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを下げるように働く天然に存在する化合物と組み合わせて投与することもできる。そのような天然に存在する化合物は、栄養補助食品と一般的に呼ばれ、例えば、ニンニク抽出物、フーディア（Ｈｏｏｄｉａ）植物抽出物、およびナイアシンを包含する。ＣＢ−１拮抗薬、腸選択的ＭＴＰ阻害薬、オルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、ペプチドＹＹ３−３６およびその類似体、ならびにプソイドエフェドリンからなる群より選択される抗肥満薬が特に好ましい。肥満および関連状態を治療するための本発明の化合物および併用療法は、運動および賢明な食事と併せて投与されることが好ましい。好ましいＣＢ−１拮抗薬は、米国特許第５，６２４，９４１号に記載されているリモナバント（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏから入手可能な商品名Ａｃｏｍｐｌｉａ（商標）でも知られているＳＲ１４１７１６Ａ）、ならびに米国特許第５，７４７，５２４号、第６，４３２，９８４号および第６，５１８，２６４号；米国特許公開番号ＵＳ２００４／００９２５２０、ＵＳ２００４／０１５７８３���、ＵＳ２００４／０２１４８５５、およびＵＳ２００４／０２１４８３８；２００４年１０月２２日出願の米国特許出願番号第１０／９７１５９９号；およびＰＣＴ特許公開番号ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／０７５６６０、ＷＯ０４／０４８３１７、ＷＯ０４／０１３１２０、およびＷＯ０４／０１２６７１に記載されている化合物を包含する。好ましい腸選択的ＭＴＰ阻害薬は、米国特許第６，７２０，３５１号に記載されているジルロタピド；米国特許第５，５２１，１８６号および第５，９２９，０７５号に記載されている４−（４−（４−（４−（（２−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−ｓｅｃ−ブチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（Ｒ１０３７５７）；および米国特許第６，２６５，４３１号に記載されているインプリタピド（ＢＡＹ１３−９９５２）を包含する。本発明の組合せ、医薬組成物、および方法において使用するための他の代表的抗肥満薬は、当業者に知られている方法を使用して調製することができ、例えば；シブトラミンは、米国特許第４，９２９，６２９号に記載されているように調製することができ；ブロモクリプチンは、米国特許第３，７５２，８１４号および第３，７５２，８８８号に記載されているように調製することができ；オルリスタットは、米国特許第５，２７４，１４３号；第５，４２０，３０５号；第５，５４０，９１７号；第５，６４３，８７４号に記載されているように調製することができ；ＰＹＹ３−３６（類似体を包含する）は、米国公開番号２００２／０１４１９８５およびＷＯ０３／０２７６３７に記載されているように調製することができる。
【０１１６】
本明細書における１つの好ましい群は、本発明の化合物とＰＤＥ５阻害薬；ＮＥＰ阻害薬；Ｄ３またはＤ４選択的作動薬または調節薬；エストロゲン受容体調節薬および／またはエストロゲン作動薬および／またはエストロゲン拮抗薬；テストステロン補充薬、テストステロンまたはテストステロンインプラント；エストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンもしくはメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン補充療法薬から選択される１つまたは複数の追加の治療薬の組合せである。
【０１１７】
ＭＥＤを治療するための好ましい組合せは、本発明の化合物と１つまたは複数のＰＤＥ５阻害薬および／またはＮＥＰ阻害薬の組合せである。
【０１１８】
ＦＳＤを治療するための好ましい組合せは、本発明の化合物とＰＤＥ５阻害薬、ならびに／または５ＨＴ１ａ受容体拮抗薬、ならびに／またはＮＥＰ阻害薬、ならびに／またはＤ３もしくはＤ４選択的作動薬もしくは調節薬、ならびに／またはエストロゲン受容体調節薬、エストロゲン作動薬、エストロゲン拮抗薬、ならびに／またはテストステロン補充薬、テストステロン、テストステロンインプラント、ならびに／またはエストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンもしくはメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）、エストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン補充療法薬の組合せである。
【０１１９】
ＭＥＤまたはＦＳＤを治療するためのそのような組合せ製品について特に好ましいＰＤＥ５阻害薬は、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル、特に、クエン酸塩として存在する）、
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（アバナフィル）、
３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド（ウデナフィル）、
７−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１−エチル−８−（２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（ダサンタフィル）、
および薬学的に許容できるそれらの塩である。
【０１２０】
ＭＥＤまたはＦＳＤを治療するためのそのような組合せ製品について特に好ましいＮＥＰ阻害薬は、ＷＯ０２／０７９１４３に例示されている化合物である。
【０１２１】
本発明者らは、本発明に従って使用することができる特許および特許出願に含有される化合物への本明細書における相互参照により、特許請求の範囲（特に、請求項１の）および具体的な実施例に定義されている治療的に活性な化合物を意味する（それらはすべて、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１２２】
活性薬の組合せが投与される場合、それらは、同一であっても異なっていてもよい製剤で、同時に、別個に、または順次に投与することができる。
【０１２３】
生物学的アッセイ
メラノコルチン受容体作動薬活性；選択性
メラノコルチン受容体１型および３型（ＭＣ１およびＭＣ３）に対する化合物のインビトロ作動薬効力（ＥＣ５０）の測定
作動薬によるメラノコルチン（ＭＣ）受容体の活性化は、第２のメッセンジャーシグナル伝達分子、アデノシン３’，５’環状一リン酸（ｃＡＭＰ）を合成する細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素の活性化をもたらす。組換え型のＭＣ１およびＭＣ３細胞系を試験化合物で処理した後のｃＡＭＰレベルの変化を測定し、ＭＣ１およびＭＣ３の効力推定値（ＥＣ５０）を下記の通り計算した。
【０１２４】
それぞれ、ヒトＭＣ１またはＭＣ３受容体をコードする完全長ｃＤＮＡが安定にトランスフェクトされたヒト胚腎臓（ＨＥＫ）細胞系またはチャイニーズハムスター卵巣細胞系を、標準的な分子生物学的方法を使用して確立した。試験化合物を、４ｍＭにてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。典型的には５０ｕＭから出発して、試験化合物の１１点の半対数単位で増加する連続希釈物を、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）、２．５％ＤＭＳＯおよび０．０５％プルロニックＦ−１２７界面活性剤からなる緩衝液中で調製した。８０〜９０％の集密度にある新たに培養した細胞を収集し、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に再懸濁した。細胞（ＭＣ３については１０，０００個、ＭＣ１については２０，０００個）を、３８４ウェルアッセイプレート中の試験化合物連続希釈物に加え、３７℃にて１時間にわたってインキュベートした。次いで、各ウェルにおける相対的なｃＡＭＰ濃度を、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ／Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫからＤｉｓｃｏｖｅｒｘ  ｃＡＭＰ  ＩＩキットとしてキット形態で購入したβ−ガラクトシダーゼ酵素断片相補法を使用して測定した。ＭＣ１の場合には、アッセイのために細胞を再懸濁している時に、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を７５０μＭの濃度でＤＭＥＭ中に包含していた。各アッセイウェルから取得した蛍光読取り値を、最大効果を与えることが立証されているαメラノサイト刺激ホルモンの濃度に相当する最大対照ウェルと比較して効果パーセントに変換した。シグモイド曲線を、ＳＩＧＨＴＳと呼ばれる特別注文のソフトウェアアプリケーションを使用してｌｏｇ１０阻害薬濃度対効果パーセントのプロットにフィットさせ、ＥＣ５０推定値を、そのソフトウェアにより、シグモイド用量反応曲線の下部漸近線と上部漸近線の中間の効果を与える試験化合物の濃度として決定した。各実験は、アッセイの一貫性を追跡し、異なる実験で得られるＥＣ５０推定値間の公正な比較を可能にするために標準として使用されるαメラノサイト刺激ホルモンについてのＥＣ５０測定を包含していた。
【０１２５】
ＭＣ５およびＭＣ４  ＥＣ５０活性は、ＵＳ２００５／０１７６７７２（２８〜３０ページ）における、それぞれアッセイプロトコルＤおよびＥにより記載されているように決定した。
【０１２６】
ＭＣ４受容体におけるＮｌｅ４、Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨ阻害
Ｎｌｅ４、Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨは、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）の安定な類似体であり、ＭＣ４受容体（ＭＣ４Ｒ）の作動薬である。化合物を、［１２５Ｉ］Ｎｌｅ４、Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨに対する競合結合アッセイを使用し、ＭＣ４Ｒを発現する細胞由来の膜にＮｌｅ４、Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨが結合するのを阻害するそれらの能力について評価することができる。
【０１２７】
ＭＣＲ４を発現する細胞をホモジナイズし、膜断片を分画遠心法により単離した。ＣＨＯ−ＣＲＥ  ＭＣ４Ｒ細胞膜を、２時間にわたってＰＶＴ−ＰＥＩ−ＷＧＡ  ＳＰＡ  Ｂｅａｄｓ  Ａ型とカップリングさせ、５分間１０００ＲＰＭにて遠心機にかけ、ビーズ３００ｕｇ／ｍｌ（ウェル当たり膜０．１５ｕｇ、ビーズ１５ｕｇ）の濃度まで懸濁させた。ビーズ／膜ミックスを、ウェル当たり緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、完全ＥＤＴＡプロテアーゼ阻害薬１錠／５０ｍｌ  ｐＨ７）５０μｌの総体積で、二つ組で、０．０６ｎＭ［１２５Ｉ］Ｎｌｅ４、Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨおよび１１段階の半対数濃度の競合物質リガンドと共にインキュベートした。非特異的結合は、１００ｎＭ  ＳＨＵ９１１９を含めることにより決定した。反応を、ビーズ／膜の添加により開始させ、プレートを、１２時間（最初の１時間はプレートシェーカー上で）にわたって室温にてインキュベートし、その後、存在する放射能の量を、Ｗａｌｌａｃプレートカウンターを使用して決定した。Ｋｉ値は、適切なソフトウェアを使用してデータ解析により決定した。
【０１２８】
ＭＣ３受容体におけるＮｌｅ４、Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨ阻害
Ｎｌｅ４、Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨは、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）の安定な類似体であり、ＭＣ３受容体（ＭＣ３Ｒ）の作動薬である。化合物を、［１２５Ｉ］Ｎｌｅ４、Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨに対する競合結合アッセイを使用し、ＭＣ３Ｒを発現する細胞由来の膜にＮｌｅ４、Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨが結合するのを阻害するそれらの能力について評価することができる。
【０１２９】
ＭＣ３Ｒを発現する細胞をホモジナイズし、膜断片を分画遠心法により単離した。ＣＨＯ−ＣＲＥ  ＭＣ３Ｒ細胞膜を、２時間にわたってＰＶＴ−ＰＥＩ−ＷＧＡ  ＳＰＡ  Ｂｅａｄｓ  Ａ型とカップリングさせ、５分間１０００ＲＰＭにて遠心機にかけ、ビーズ８００ｕｇ／ｍｌ（ウェル当たり膜１．２ｕｇ、ビーズ４０ｕｇ）の最終アッセイ濃度まで懸濁させた。ビーズ／膜ミックスを、ウェル当たり緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、完全ＥＤＴＡプロテアーゼ阻害薬１錠／５０ｍｌ  ｐＨ７）５０μｌの総体積で、二つ組で、０．０６ｎＭ［１２５Ｉ］Ｎｌｅ４、Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨおよび１１段階の半対数濃度の競合物質リガンドと共にインキュベートした。非特異的結合は、１００ｎＭ  ＳＨＵ９１１９を含めることにより決定した。反応を、ビーズ／膜の添加により開始させ、プレートを、１２時間（最初の１時間はプレートシェーカー上で）にわたって室温にてインキュベートし、その後、存在する放射能の量を、Ｗａｌｌａｃプレートカウンターを使用して決定した。Ｋｉ値は、適切なソフトウェアを使用してデータ解析により決定した。
【０１３０】
高密度薬物間相互作用（ＤＤＩ）３μＭカクテルスクリーン
薬物相互作用は、ある物質が別の薬物の活性に影響を及ぼす、すなわち、効果が増加または減少するか、それらが一緒に、どちらもそれだけでは生じない新たな効果を生じる状況である。薬物相互作用は、様々なプロセスの結果であり得るが、比較的一般的なものは、一方の薬物が、それを代謝するシトクロムＰ４５０を阻害することにより他方の薬物の薬物動態に影響を及ぼす場合である。それらの現象の重要性のため、新規化学物質（ＮＣＥ）についてのＤＤＩ潜在性の評価は、創薬プロセスにおける早い段階で重要と見なされる。
【０１３１】
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）におけるＤＤＩカクテルスクリーンは、全自動で実行され、スクリーンの目標は、４種の主要なシトクロムＰ４５０酵素、１Ａ２、２Ｄ６、２Ｃ９および３Ａ４に対する新規化学物質（ＮＣＥ；３Ｍにて試験される）のＤＤＩ潜在性の一点評価を提供することである。
【０１３２】
Ｐ４５０  ＤＤＩの基質カクテルアプローチは、アイソフォーム特異的な臨床薬物プローブと一緒にヒト肝ミクロソームを利用し、単一のインキュベーションにおけるＰ４５０  １Ａ２、２Ｃ９、２Ｄ６および３Ａ４活性の阻害の同時測定を可能にする。これは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる代謝産物の同時検出と共にハイスループットで実行される。この方法は、標準化合物を使用して十分に試験および評価されている。使用されるプローブ基質を以下の表に示す。
【０１３３】
【表１】
0005530438.tif 000018
【０１３４】
各基質の代謝産物の出現を、３μＭの濃度にてＮＣＥ（試験化合物／阻害薬）の存在下および非存在下で経時的に測定する。化合物を、百分率値としてそれらの阻害能力について評価し、下記のスキームを使用して解釈する。次いで、これらのデータを、他の測定と併せて使用し、ＮＣＥの適合性を評価し、化合物の設計および進歩に役立てる。
【０１３５】
【表２】
0005530438.tif 000019
【０１３６】
インビトロ代謝率決定（ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）；ラット肝ミクロソーム（ＲＬＭ）アッセイ）
多くの薬物は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ系により代謝される。この酵素は、肝臓に高濃度で見いだされ、肝細胞の小胞体に結合している。この酵素系は、肝ミクロソーム画分の調製により半精製状態で得ることができる。そのような系で化合物のインビトロ半減期を決定することは、代謝安定性の有用な指標を提供する。
【０１３７】
材料および試薬
すべての試薬は、ＡＮＡＬＡＲグレードである。
１．２００ｍＭリン酸緩衝液（Ｓｉｇｍａ）−１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．４  １００ｍｌを、ＭｉｌｌｉＱ水４００ｍｌで溶解する。必要ならば、ｐＨを、濃オルトリン酸でｐＨ７．４に調整し、毎月作製し、冷蔵保存（２〜８℃）するべきである。
２．０．１Ｍ  ＭｇＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（ＢＤＨ）−２．０３２ｇを、ＭｉｌｌｉＱ水１００ｍｌに溶解し、冷蔵保存（２〜８℃）する。
３．０．０２Ｍ  ＮＡＤＰ（Ｓｉｇｍａ）−１５．３ｍｇを、ＭｉｌｌｉＱ水１０００μｌに溶解し、次いで、さらなる使用のために冷蔵保存（２〜８℃）する。
４．０．１Ｍ  Ｄ−Ｌイソクエン酸（Ｓｉｇｍａ）−１２９ｍｇを、ＭｉｌｌｉＱ水５ｍｌに溶解し、次いで、さらなる使用のために冷蔵保存（２〜８℃）する。
５．イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、Ｔｙｐｅ  ＩＶ（Ｓｉｇｍａ）−冷蔵保存（２〜８℃）する。
６．メタノール、エタノールなどの混和性有機溶媒または水中の基質のストック溶液（約１ｍｇ／ｍｌ）、冷蔵保存（２〜８℃）する。
７．５０ｍＭ  ｐ−ニトロアニソール（ＰＮＡ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）−７．６５ｍｇを、メタノール１ｍｌに溶解し、使用の準備ができるまで冷蔵保存（２〜８℃）する。
８．５０μＭ  ｐ−ニトロフェノール（ＰＮＰ）（Ｓｉｇｍａ）−０．６９ｍｇを、水１００ｍｌに溶解し、冷蔵保存（２〜８℃）する。
９．２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（ＢＤＨ）−２０ｇを、ＭｉｌｌｉＱ水１００ｍｌに溶解し、琥珀色のガラス器中で作製し、室温にて保存する。
１０．１０Ｍ水酸化ナトリウム（ＢＤＨ）−４０ｇを、ＭｉｌｌｉＱ水１００ｍｌに溶解し（この反応は発熱性であることから、この溶液を調製する場合には注意するべきである）、「セーフブレイク（ｓａｆｅｂｒｅａｋ）」ガラス器中で作製し、室温にて保存する。
１１．−８０℃にて保存される肝ミクロソームまたはＳｕｐｅｒｍｉｘミクロソームは、使用の直前に解凍し、氷上に保ち、分注するべきである。
１２．ＭｉｌｌｉＱ水。
１３．約３７℃のインキュベーションにおける温度となるように設定されるサーモスタット制御の振盪水浴。
１４．インキュベーションを終了させるための試薬（典型的には、有機溶媒、酸または塩基）。
【０１３８】
肝ミクロソームおよびＳｕｐｅｒｍｉｘミクロソームを使用するインビトロ率決定のための方法論
以下に概説される方法は、１．５ｍｌの総インキュベーション体積に対するものである。
１．下記の混合物を、試験管中で調製する：
【０１３９】
【表３】
0005530438.tif 000020
２．室温にてミクロソームを解凍し、インキュベーション１ｍｌ当たり０．５ｎｍｏｌのシトクロムＰ４５０最終濃度を得るのに十分なミクロソームを加え、例えば、１．５ｍｌインキュベーションについては、添加されることになるミクロソームの体積は：
【０１４０】
【数１】
0005530438.tif 000021
である。
３．１．４２５ｍｌの総インキュベーション体積を得るのに十分なＭｉｌｌｉＱ水を加える。
４．インキュベーションミックス２３７．５μｌを取り出し、ＰＮＡ陽性対照用の試験管に入れる。ＰＮＡ溶液２．５μｌを加え、回転混合し（ｗｈｉｒｌｉｍｉｘ）、サーモスタット制御の振盪水浴中のラックに管を差し込む。
５．無基質対照用に１００μｌを取り出し、試験管に分注する。サーモスタット制御の振盪水浴中のラックに試験管を入れる。
６．インキュベーションに基質を加える。基質は、１μＭの初期濃度とするべきである。残りの１．１６２．５ｍｌインキュベーションにおいて必要とされる基質の体積は、下記の通り計算される：
【０１４１】
【数２】
0005530438.tif 000022
（注）添加される有機溶媒の体積は、総インキュベーション体積の０．１％を超えるべきではない。
７．インキュベーションミックス１００μｌを無補因子対照用の試験管中に取り出す。回転混合し、サーモスタット制御の振盪水浴中のラックに差し込む。
８．インキュベーションミックスを含有する試験管、また、陽性対照試験管および無補因子試験管を、約５分間３７℃に設定されたサーモスタット制御の振盪水浴中でプレインキュベートする。
９．ＮＡＤＰを加えて反応を開始させ（各１．１６２．５ｍｌインキュベーションミックスに７５μｌ、陽性対照試験管に１２．５μｌ、無基質試験管に５μｌ）、直ちに最初の時点を採取する。ＰＮＡ陽性対照、無補因子対照および無基質試験管を、合計インキュベーション時間にわたってインキュベートする。
１０．０〜６０分の９個の異なるサンプリングポイント（通常は、０、３、５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分）までアリコート１００μｌを取り出し、反応を終了させる。より長いインキュベーション時間を使用することができるが、１２０分後には、ミクロソームが変質する。反応は、有機溶媒、酸または塩基の添加により終了させることができる。インキュベーションプロセスが終わったら、無補因子および無基質対照を同じように、すなわち、同じ試薬で終了させる。
１１．ＰＮＡ陽性対照手順：
最終サンプルが採取された後、陽性対照を取り出し、この管に２０％ＴＣＡ１ｍｌを加える。５０μＭにてＰＮＰ標準２５０μｌを含有する試験管も調製し、２０％ＴＣＡ１ｍｌを加える。両試験管を回転混合し、約５分間放置し、タンパク質を沈殿させる。
両試験管を、３５００ｒｐｍに設定された機器で約５分間遠心分離する。上清１ｍｌを取り出し、清浄な試験管に入れ、残りを廃棄する。
上清に１０Ｍ  ＮａＯＨ１ｍｌを加え、回転混合し、約５分間放置する。４００ｎｍにて蒸留水で分光光度計をブランク測定し、次いで、蒸留水に対するＰＮＰ標準の吸光度を測定する。ミクロソームの４−ニトロアニソールＯ−デメチラーゼ活性は、下記の通り計算される：
結果の計算
サンプル吸光度×標準におけるＰＮＰのｎｍｏｌｅ（すなわち、１２．５ｎｍｏｌｅ）／ＰＮＰ標準吸光度×６０×０．１２５＝ｎｍｏｌｅ／分／ｎｍｏｌ  Ｐ４５０
インキュベーションによる活性値は、インキュベーションが妥当であるためには、使用されるバッチの平均値の８５％以上でなければならない。この基準が満たされない場合、インキュベーションを繰り返さなければならない。
１１．サンプル（無補因子および無基質対照を包含する）を、基質に特異的なアッセイにより分析し、消失動態を決定する。
【０１４２】
データの解析
上に記載されている手順を使用して得られるデータは、基質のインビトロ固有クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）の観点から定量化することができる。基質濃度がＫｍ未満である場合には、代謝は、一次であり、経時的な基質消失の対数線形プロットを与えるはずである。
【０１４３】
基質のインビトロ半減期は、相対基質濃度（例えば、薬物／内部標準比）の尺度の自然対数（ｌｎ）を時間に対してプロットし、最良適合線をこのデータにフィットさせることにより決定することができる。この線の勾配は、基質消失についての一次速度定数（ｋ）であり、回帰分析により決定される。この速度定数を、下記の式に従って半減期に変換することができる。
【０１４４】
【数３】
0005530438.tif 000023
【０１４５】
あるいは、速度定数を、下記の式に従って固有クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）に変換することができる：
Ｃｌｉｎｔ（μｌ／分／ｍｇ）＝（ｋ／インキュベーションにおけるタンパク質濃度（ｍｇ／ｍｌ））＊１０００
【０１４６】
投与方法
薬学的使用を意図した本発明の化合物は、結晶性または非晶性製品として投与することができる。本発明の化合物は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇ）、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【０１４７】
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般的に、本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与されるはずである。「賦形剤」という用語は、本明細書において、本発明の１種または複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右されるであろう。
【０１４８】
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
【０１４９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できる希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１５０】
有効な用量の本発明の化合物を哺乳動物、特にヒトへ提供するために、任意の適当な投与経路を用いることができる。例えば、経口（口腔内および舌下投与を包含する）、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを用いることができる。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などを包含する。式（Ｉ）の化合物は、経口的にまたは鼻腔内に投与されることが好ましい。
【０１５１】
用いられる活性成分の有効な用量は、用いられる特定の化合物、投与の様式、治療されることになる哺乳動物の特性（例えば、体重）、治療されている状態および治療されている状態の重症度によって異なることがある。そのような用量は、当業者が容易に確認することができる。
【０１５２】
性機能障害の治療の場合、本発明の化合物は、好ましくは経口で単一投与量として、または鼻内スプレーとして、体重１ｋｇ当たり約０．００１ミリグラム（ｍｇ）〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、特に約０．００２ｍｇ〜約２５ｍｇの投与量範囲で与えられる。例えば、経口投与は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの１日総投与量を必要とすることがあるが、静脈内投与量は、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇを必要とするに過ぎないことがある。１日総投与量は、単一投与量または分割投与量で投与することができ、医師の判断で、本明細書に示される典型的な範囲から外れることがある。
【０１５３】
糖尿病および／または高血糖症と併せて、または単独で、肥満症を治療する場合、一般的に、満足のいく結果は、本発明の化合物が、好ましくは、単一投与量もしくは１日当たり２〜６回の分割投与量か、持続放出形態で与えられる、動物体重１ｋｇ当たり約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは、約０．００５ｍｇ〜約１００ｍｇ、特に、約０．００５ｍｇ〜約５０ｍｇの１日総投与量で投与される場合に得られる。７０ｋｇの成人したヒトの場合、１日総投与量は、一般的に、約０．７ｍｇ〜約３５００ｍｇであろう。この用量レジメンは、最適な治療応答を提供するために調整することができる。
【０１５４】
糖尿病および／または高血糖症、ならびに式Ｉの化合物が有用である他の疾患または障害を治療する場合、一般的に、満足のいく結果は、本発明の化合物が、好ましくは、単一投与量もしくは１日当たり２〜６回の分割投与量か、持続放出形態で与えられる、動物体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で投与される場合に得られる。７０ｋｇの成人したヒトの場合、１日総投与量は、一般的に、約０．０７ｍｇ〜約３５０ｍｇであろう。この用量レジメンは、最適な治療応答を提供するために調整することができる。
【０１５５】
これらの用量は、約６５ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児、高齢者および肥満者などの、体重がこの範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができるであろう。
【０１５６】
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下すること、および／または、化合物が口から直接血流に入る口腔、舌もしくは舌下投与を含み得る。
【０１５７】
経口投与に適している製剤は、錠剤；多粒子剤もしくはナノ粒子剤、液剤、または散剤を含有する軟質または硬質カプセル剤；ロゼンジ剤（液体入りを包含する）；咀嚼剤（ｃｈｅｗ）；ゲル剤；速分散性剤形；フィルム剤；膣坐剤；噴霧剤；および口腔／粘膜付着性パッチ剤などの固形、半固形および液体系を包含する。
【０１５８】
液体製剤は、懸濁剤、溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟質または硬質カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）における充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えばサシェから、固形物の再構成により調製することもできる。
【０１５９】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されている剤形などの速溶解性、速崩壊性剤形においても使用することができる。
【０１６０】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。薬物の他に、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは、５重量％〜２０重量％を占めるものとする。
【０１６１】
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することもある。
【０１６２】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることがある。
【０１６３】
また、錠剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは、０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１６４】
他の考えられる成分は、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤を包含する。
【０１６５】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１６６】
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を成形することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、もしくは融解式造粒するか、融解式凝結させるか、または押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【０１６７】
錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）中で論じられている。
【０１６８】
ヒトまたは動物使用のための可食経口フィルム剤は、典型的には、速溶解性であるか、粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、典型的には、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む。製剤の一部の構成成分は、２つ以上の機能を果たすことがある。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は、典型的には、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には、２０重量％〜５０重量％を占める。難溶性化合物は、組成物の大部分、典型的には、溶質の８８重量％までを占めてもよい。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、多粒子ビーズの形態であってよい。
【０１７０】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、典型的には、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には、３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１７１】
他の考えられる成分は、抗酸化剤、着色剤、香味料および調味料、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を包含する）、緩和剤、充填剤、消泡剤、界面活性剤および味覚マスキング剤を包含する。
【０１７２】
本発明によるフィルム剤は、典型的には、剥離可能な裏打用の支持体または紙の上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥炉またはトンネル乾燥機、典型的には、複合コーター乾燥機中で、または凍結乾燥もしくは真空吸引により行うことができる。
【０１７３】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１７４】
本発明の目的に適している調節放出製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散剤ならびに浸透および被覆粒子剤などの他の適当な放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）中に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１７５】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内および皮下を包含する。非経口投与に適している装置は、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
【０１７６】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（３〜９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の用途については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態として製剤化し、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより適当である。
【０１７７】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を使用して容易に行うことができる。
【０１７８】
非経口液剤の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性促進剤の組入れなどの適切な製剤技法の使用により高めることができる。
【０１７９】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。すなわち、本発明の化合物は、懸濁液として、または活性化合物の調節放出を提供する埋込型デポー剤として投与するための固形、半固形、もしくはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物をコーティングしたステントならびに薬物を充填したｄｌ−乳酸／グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ｄｌ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）ａｃｉｄ）（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを含む半固形物および懸濁剤を包含する。
【０１８０】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、皮膚（皮内）投与または経皮投与することもできる。この目的にとって典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソーム剤も使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１８１】
局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達を包含する。
【０１８２】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１８３】
また、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入により、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無に関わらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、または点鼻薬として投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１８４】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、もしくは延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の１種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１８５】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（典型的には、５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により行うことができる。
【０１８６】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスター剤およびカートリッジ剤は、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。
【０１８７】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有することができ、動作容積は、１μｌから１００μｌまでと様々であってよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
【０１８８】
吸入／鼻腔内投与を意図した本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【０１８９】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＰＧＬＡを使用する調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１９０】
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾール剤の場合、用量単位は、一定量を送達するバルブにより決定される。本発明による単位は、典型的には、式（Ｉ）の化合物０．００１ｍｇ〜１０ｍｇを含有する一定投与量または「パフ」を投与するように構成される。１日総投与量は、典型的には、単一投与量で、またはより一般的には１日を通して分割投与量として投与することができる０．００１ｍｇ〜４０ｍｇの範囲にあるであろう。
【０１９１】
本発明の化合物は、例えば、坐薬、ペッサリー、または浣腸の形態で直腸または膣に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐薬基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０１９２】
直腸／膣投与のための製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１９３】
本発明の化合物は、典型的には、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤は、軟膏剤、ゲル剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲラン（ｇｅｌａｎ）ガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。
【０１９４】
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１９５】
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与様式のうちのいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、バイオアベイラビリティーおよび／または安定性を改善することができる。
【０１９６】
例えば、薬物シクロデキストリン複合体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接複合体化の代替法として、シクロデキストリンを、補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号および第ＷＯ９８／５５１４８号中に見いだすことができる。
【０１９７】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましいことがあるため、そのうちの少なくとも１つは本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせることは、本発明の範囲内にある。
【０１９８】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１つは本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物および容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
【０１９９】
本発明のキットは、異なる剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するのに、またはお互いに対して別々の組成物を用量設定するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、キットは、典型的には、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助を提供することができる。
【０２００】
本発明は、下記の略語および定義が使用される下記の非限定的な実施例により例示される：
ＡＰ３                      自動精製
ＡＰＣＩ                    大気圧化学イオン化
Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）  濾過剤
ｂｒ                        ブロードな
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）    濾過剤
δ                          化学シフト
ｄ                          二重線
ｄｄ                        二重の二重線
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＭＡＰ                    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                      ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ                    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩
ＥＩ                        エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ｈ                          時間
ＨＡＴＵ                    ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＢＴＵ                    ヘキサフルオロリン酸２−｛１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル｝−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＬＲＭＳ                    低分解能質量スペクトル
ｍ                          多重線
ｍ／ｚ                      質量：電荷比（質量スペクトルピーク）
ｍｉｎ                      分
ＮＭＲ                      核磁気共鳴
Ｐｒｅｐ                    調製
ＲＴ                        室温
ｓ                          一重線
ＴＢＴＵ                    テトラフルオロホウ酸２−｛１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル｝−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ｔ                          三重線
【実施例】
【０２０１】
実施例１〜５７は、スキーム１に従って調製した。
【０２０２】
（実施例１）
６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［４−アセチル−５−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジアゾカン−１−イル］カルボニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボニトリル
【０２０３】
【化１７】
0005530438.tif 000024
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の調製例７７の化合物（４５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２７．３μＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１２μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間にわたって室温にて撹拌した。出発材料が依然として存在したため、さらなるピリジン（１３．６５μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（６μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに１６時間にわたって続けた。反応物を真空中で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５〜９０：１０）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の泡としてエピマーの混合物として表題化合物４３ｍｇ（８９％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 1.2-2.2 (4H, br, m), 2.2
(3H, s), 3.0-4.5 (11H, m), 5.1 (m, 1H), 6.7-7.2 (7H, m), 7.7 (1H, m), 7.9 (1H,
m).
LRMS: m/z APCI+ 575 [MH+].
【０２０４】
（実施例２〜３８）
これらの化合物は、適切なカルボン酸塩化物および表に列挙されているような適切な前駆体から出発して実施例１の方法により調製した。
【０２０５】
【表４−１】
0005530438.tif 000025
【０２０６】
【表４−２】
0005530438.tif 000026
【０２０７】
【表４−３】
0005530438.tif 000027
【０２０８】
【表４−４】
0005530438.tif 000028
【０２０９】
【表４−５】
0005530438.tif 000029
【０２１０】
【表４−６】
0005530438.tif 000030
【０２１１】
【表４−７】
0005530438.tif 000031
【０２１２】
（実施例３９）
６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［４−（メチルスルホニル）−５−フェニル−１，４−ジアゾカン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］ニコチノニトリル
【０２１３】
【化１８】
0005530438.tif 000032
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の調製例７３の化合物（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７２時間にわたって室温にて撹拌した。出発材料が依然として存在したため、触媒のＤＭＡＰ（２ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１６時間にわたって続けた。反応物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として表題化合物１６ｍｇ（５５％）が得られた。表題化合物は、単一のエピマーであるが、５−フェニル置換点における絶対立体配置は不明である。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 1.2-2.2 (4H, br, m), 2.34
(3H, s), 2.39 (3H, s), 3.07 (1H, m),3.4-4.4 (12H, m), 6.61 (1H, t), 6.93 (2H,
m), 7.09 (1H, d), 7.35 (4H, m), 7.5 (1H, m), 7.73 (1H, m), 8.39 (1H, d). LRMS:
APCI+ m/z 580 [MH+].
【０２１４】
（実施例４０〜４３）
これらの化合物は、塩化メタンスルホニルおよび表に列挙されているような適切な前駆体を使用して実施例３９の方法により調製した。
【０２１５】
【表５−１】
0005530438.tif 000033
【０２１６】
【表５−２】
0005530438.tif 000034
【０２１７】
（実施例４４）
４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−８Ｓ−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，４−ジアゾカン−１−カルボキサミド
【０２１８】
【化１９】
0005530438.tif 000035
ピリジン（１ｍＬ）中の調製例７０の化合物（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、および塩化ジエチルカルバモイル（０．１０３μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたって１２０℃にてマイクロ波オーブン中で撹拌し、次いで、１６時間かけて室温まで冷却した。反応物を、５％クエン酸溶液（１０ｍＬ）を加えることにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、５％クエン酸溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）および食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗残渣が得られ、ＡＰ３（ｒｆ２．６８）により精製すると、表題化合物（１５ｍｇ＝３１％収率）が得られた。LRMS: APCI+ m/z 589[MH+].
【０２１９】
（実施例４５〜４６）
これらの化合物は、適切な市販されている塩化カルバモイルおよび表に列挙されているような適切な前駆体を使用して実施例４４の方法により調製した。
【０２２０】
【表６】
0005530438.tif 000036
【０２２１】
（実施例４７）
メチル８Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート
【０２２２】
【化２０】
0005530438.tif 000037
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の調製例８２の化合物（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１μＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１７μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を、炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）を加えることにより希釈し、ＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２から８０：２０：３までのグラジエント）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の泡として表題化合物３７ｍｇ（８３％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 1.10-1.30 (1H, m),
1.40-1.60 (1H, m), 1.70-1.80 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m),
2.70-3.05 (2H, m), 3.35-4.10 (15H, m), 5.00-5.20 (1H, dd), 6.80-6.90 (1H, m),
6.95-7.05 (2H, m), 7.10-7.40 (4H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, s).
LRMS: EI+ m/z 599 [MH+].
【０２２３】
（実施例４８〜５７）
これらの化合物は、適切な市販されているクロロホルメートおよび表に列挙されているような適切な前駆体を使用して実施例４７の方法により調製した。
【０２２４】
【表７−１】
0005530438.tif 000038
【０２２５】
【表７−２】
0005530438.tif 000039
【０２２６】
【表７−３】
0005530438.tif 000040
【０２２７】
実施例５８〜６５は、スキーム２に従って調製した。
【０２２８】
（実施例５８）
６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−１，４−ジアゾカン−１−イル］カルボニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボニトリル
【０２２９】
【化２１】
0005530438.tif 000041
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の調製例８１の化合物（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３１μＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を、炭酸水素ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加えることにより希釈し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。ＡＰ３により精製すると、表題化合物３ｍｇ（１７％）が得られた。ＡＰ３  Ｒｆ＝３．５。LRMS: EI+ m/z 647[MH+].
【０２３０】
（実施例５９）
１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１，４−ジアゾカン
【０２３１】
【化２２】
0005530438.tif 000042
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の調製例７０の化合物（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４３μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム（２１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４８時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を、炭酸水素ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加えることにより希釈し、分配された有機抽出物を真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。ＡＰ３により精製すると、表題化合物１５ｍｇ（４１％収率）が得られた（ｒｆ３．４３）。LRMS: APCI+ m/z 602[MH+].
【０２３２】
（実施例６０）
１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）−１，４−ジアゾカン
【０２３３】
【化２３】
0005530438.tif 000043
この化合物は、適切なカルボン酸および調製例７０の化合物を使用して実施例５９の方法により調製した。ＡＰ３により精製すると、表題化合物１６．６９ｍｇが得られた（ｒｆ３．６６）。LRMS: APCI+ m/z 572[MH+].
【０２３４】
（実施例６１）
１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５Ｓ−４−クロロフェニル）−４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニル］−１，４−ジアゾカン
【０２３５】
【化２４】
0005530438.tif 000044
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の調製例７０の化合物（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＰＳ向山試薬（１４４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２４時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加えることにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮すると、粗残渣が得られ、ＡＰ３（ｒｆ２．７４）により精製すると、表題化合物１．６ｍｇ（４％収率）が得られた。LRMS: APCI+ m/z 608[MH+].
【０２３６】
（実施例６２〜６５）
これらの化合物は、適切なカルボン酸および表に列挙されているような前駆体を使用して実施例６１の方法により調製した。
【０２３７】
【表８−１】
0005530438.tif 000045
【０２３８】
【表８−２】
0005530438.tif 000046
【０２３９】
実施例６６〜１０５は、スキーム３に従って調製した。
【０２４０】
（実施例６６）
メチル（８Ｓ−４−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート
【０２４１】
【化２５】
0005530438.tif 000047
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の調製例６０の化合物（２００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１９７μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（８３ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１１３ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３０分間室温にて撹拌した。次いで、調製例１５ａの化合物を加え、反応混合物を、１６時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とクエン酸溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（純粋なジクロロメタンから９５：５：０．５までのグラジエント）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の泡として表題化合物２３４ｍｇ（８３％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 0.95-1.10 (1H, m),
1.45-1.60 (1H, m), 1.65-1.75 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m),
2.35-2.50 (1H, m), 2.85-3.05 (1H, m), 3.30-4.10 (15H, m), 4.95-5.15 (1H, dd),
7.10-7.35 (4H, m), 6.95-7.05 (4H, m), 7.40-7.50 (1H, m). LRMS: EI+
m/z 600 [MH+].
【０２４２】
（実施例６７〜９７）
これらの化合物は、表に列挙されているような適切なカルボン酸および前駆体を使用して実施例６６の方法により調製した。
【０２４３】
【表９−１】
0005530438.tif 000048
【０２４４】
【表９−２】
0005530438.tif 000049
【０２４５】
【表９−３】
0005530438.tif 000050
【０２４６】
【表９−４】
0005530438.tif 000051
【０２４７】
【表９−５】
0005530438.tif 000052
【０２４８】
【表９−６】
0005530438.tif 000053
【０２４９】
（実施例９８）
メチル８Ｓ−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（６−シアノピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート
【０２５０】
【化２６】
0005530438.tif 000054
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の調製例６５の化合物（２４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７９μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および調製例１５ａの化合物（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２４時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加えることにより希釈した。分離した有機抽出物を真空中で濃縮すると、粗残渣が得られ、ＡＰ３（ｒｆ３．６７）により精製すると、表題化合物４２ｍｇ（６４％収率）が得られた。LRMS: APCI+ m/z 594[MH+].
【０２５１】
（実施例９９〜１０５）
これらの化合物は、表に列挙されているような適切な前駆体から出発して実施例９８の方法により調製した。
【０２５２】
【表１０】
0005530438.tif 000055
【０２５３】
（実施例１０４）
１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−ブチリル−５−フェニル−１，４−ジアゾカン
【０２５４】
【化２７】
0005530438.tif 000056
ジメチルアセトアミド（１．２５ｍＬ）中の調製例１００の化合物（２４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および調製例２１の化合物（１２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２４時間にわたって６０℃にて振盪させた。反応混合物を真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。ＡＰ３（ｒｆ３．６８）により精製すると、エピマーの混合物として表題化合物７ｍｇ（２７％収率）が得られた。LRMS: APCI+ m/z 526[MH+].
【０２５５】
実施例１０５〜１０８は、スキーム４に従って調製した。
【０２５６】
（実施例１０５）
６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゾカン−１−イル］カルボニル｝−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボニトリル
【０２５７】
【化２８】
0005530438.tif 000057
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の調製例９２の化合物（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−６−シアノピリダジン（１２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３時間にわたって還流状態で撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を、炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えることにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体としてエピマーの混合物として表題化合物２５ｍｇ（７８％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 1.19-2.47 (10H, m),
2.87-4.49 (12H, m), 4.80-4.85 (1H, m), 6.52-6.69 (3H, m), 6.92-6.94 (2H, m),
7.09-7.37 (3H, m), 7.42-7.47 (1H, m). LRMS: APCI+ m/z 627 [MH+].
【０２５８】
（実施例１０６）
メチル８−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（６−シアノピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート
【０２５９】
【化２９】
0005530438.tif 000058
この化合物は、実施例１０５の方法によるが、３−クロロ−６−シアノピリダジンおよび調製例９３の化合物から出発して調製した。LRMS: APCI+ m/z 607[MH+].
【０２６０】
（実施例１０７）
メチル８−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート
【０２６１】
【化３０】
0005530438.tif 000059
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の調製例９３の化合物（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、３，６−ジクロロピリダジン（５８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２４時間にわたって還流状態で撹拌し、次いで、４０時間かけて室温まで冷却した。反応物を炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の泡としてエピマーの混合物として表題化合物７３ｍｇ（９２％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 0.92-2.33 (5H, m),
2.56-3.76 (14H, m), 3.85-4.36 (3H, m), 4.85-5.20 (1H, m), 6.40-6.64 (3H, m),
6.77-6.89 (1H, m), 6.99-7.25 (5H, m). LRMS: APCI+ m/z 616 [MH+].
【０２６２】
（実施例１０８）
［５−（４−クロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゾカン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン
【０２６３】
【化３１】
0005530438.tif 000060
この化合物は、実施例１０７の方法によるが、３，６−ジクロロピリダジンおよび調製例９２の化合物から出発して調製した。LRMS: APCI+ m/z 636[MH+].
【０２６４】
（実施例１０９〜１１０）
これらの化合物は、３，６−ジクロロピリダジンおよび表に列挙されているような適切な前駆体を使用して実施例１０７の方法により調製した。
【０２６５】
【表１１】
0005530438.tif 000061
【０２６６】
実施例１１１〜１１４は、スキーム５に従って調製した。
【０２６７】
（実施例１１１）
６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゾカン−１−イル］カルボニル｝−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２６８】
【化３２】
0005530438.tif 000062
実施例１０８の化合物（１００ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解する。得られた溶液を完全に脱気し、一晩にわたって窒素下に還流状態で撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を、炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加えることにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９２．５：７．５：０．７５）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の泡としてエピマーの混合物として表題化合物９０ｍｇ（９３％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 1.09-2.53 (8H, m),
2.91-3.23 (1H, m), 3.34-4.38 (14H, m), 6.60-6.77 (2H, m), 6.83-7.09 (2H, m),
7.26-7.40 (5H, m). LRMS: APCI+ m/z 618 [MH+].
【０２６９】
（実施例１１２〜１１４）
これらの化合物は、表に列挙されているような適切な前駆体から出発して実施例１１１の方法により調製した。
【０２７０】
【表１２】
0005530438.tif 000063
【０２７１】
実施例１１５〜１１９は、スキーム６に従って調製した。
【０２７２】
（実施例１１５）
６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゾカン−１−イル］カルボニル｝−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２７３】
【化３３】
0005530438.tif 000064
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例１１１の化合物（４５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化リチウム（７．６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムヘキサメチルジシラジド（１６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間室温にて撹拌した。ヨウ化メチル（５．４μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２４時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を、炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えることにより希釈し、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５５）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、泡としてエピマーの混合物として表題化合物４６ｍｇ（５９％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 1.09-1.34 (2H, m),
1.43-2.53 (6H, m), 2.85-3.23 (1H, m), 3.34-4.38 (17H, m), 6.60-6.76 (2H, m),
6.87-6.91 (1H, m), 7.01-7.09 (2H, m), 7.24-7.40 (5H, m). LRMS: APCI+
m/z 632 [MH+].
【０２７４】
（実施例１１６〜１１９）
これらの化合物は、表に列挙されているような適切な前駆体から出発して実施例１２１の方法により調製した。
【０２７５】
【表１３】
0005530438.tif 000065
【０２７６】
調製例
調製例１：３−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オン
【０２７７】
【化３４】
0005530438.tif 000066
１，３−ジフルオロベンゼン（２１ｍＬ）中の塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（１１．７０ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、室温にて、塩化３−クロロプロピオニル（４．０ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間にわたって６０℃にて撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷／２Ｍ水性塩酸混合物（１００ｍＬ）に注いだ。激しく撹拌した後、混合物をＤＣＭ（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、オレンジ色の油として粗表題化合物８．６８ｇ（定量的収率）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 3.35-3.45 (2H, t),
3.80-3.90 (2H, t), 6.80-6.90 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m).
【０２７８】
調製例２：（±）−１−ベンジル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン
【０２７９】
【化３５】
0005530438.tif 000067
４−メチル−ペンタン−２−オン（５０ｍＬ）中のＮ−ベンジルエチレンジアミン（２．５０ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間にわたってＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下に還流状態で撹拌させた。溶液を室温まで冷却し、それに、トリエチルアミン（３．４８ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）および調製例１の化合物（３．７５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間にわたって６０℃にて撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、プロパン−２−オールと水の混合物（５０ｍＬ、９５：５）に溶解し、１６時間にわたって室温にて撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．５０ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間にわたって室温にて撹拌させた。反応物を、水（１００ｍＬ）を加えることにより希釈し、プロパン−２−オールを真空中で除去した。水性混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２から８０：２０：３までのグラジエント）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油としてラセミ表題化合物２．２８ｇ（４５％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.85-1.95 (1H, m),
2.00-2.10 (1H, m), 2.60-2.75 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 2.95-3.05 (1H, m),
3.10-3.20 (1H, m), 3.68 (2H, s), 4.25-4.35 (1H, m), 6.70-6.80 (1H, m),
6.80-6.90 (1H, m), 7.20-7.40 (5H, m), 7.40-7.50 (1H, m). LRMS: APCI+
m/z 303 [MH+].
【０２８０】
調製例３：（±）−１−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアゼパン
【０２８１】
【化３６】
0005530438.tif 000068
この化合物は、Ｎ−ベンジルエチレンジアミンから出発する調製例２の方法によるが、市販されている３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オンを使用して調製した。LRMS: APCI+ m/z 300[MH+].
【０２８２】
調製例４：（±）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン
【０２８３】
【化３７】
0005530438.tif 000069
エタノール（２０ｍＬ）中の調製例２の化合物（２２０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）触媒（１０２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（２２９ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間にわたって７５℃にて撹拌した。溶液を室温まで冷却し、触媒を、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を使用して窒素下に濾去した。触媒をさらなるエタノール１５ｍｌで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮すると、無色の油として粗（ラセミ）表題化合物１７２ｍｇ（定量的収率）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 1.85-1.95 (1H, m),
2.00-2.10 (1H, m), 2.85-3.05 (4H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 4.10-4.20 (1H, m),
6.85-6.95 (2H, m), 7.40-7.50 (1H, m). LRMS: APCI+ m/z 213 [MH+].
【０２８４】
調製例５：（±）−｛７ａ−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−オン｝
【０２８５】
【化３８】
0005530438.tif 000070
キシレン（２５０ｍＬ）中の３−（４−クロロベンゾイル）プロピオン酸（４０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレンジアミン（２２．６ｇ、３７６ｍｍｏｌ）、および１２Ｍ塩酸（０．５００ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２時間にわたってＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ下に還流状態で撹拌し、室温まで冷却した。固体を濾過により除去し、キシレンで洗浄すると、粗残渣が得られた。これをＤＣＭ（４００ｍｌ）に溶解し、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、ベージュ色の固体としてラセミ表題化合物３６．６ｇ（６２％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CD3Cl) δ 2.22-2.35 (2H, m),
2.49-2.56 (1H, m), 2.78-2.95 (3H, m), 3.27-3.34 (1H, m), 3.68-3.77 (1H, m),
7.32-7.35 (2H, m), 7.42-7.46 (7.42-7.46 (2H, m). LRMS: APCI+ m/z 237
[MH+].
【０２８６】
調製例６：（±）−［５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアゾカン］
【０２８７】
【化３９】
0005530438.tif 000071
水素化リチウムアルミニウム（３．２１ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）を、調製例５の化合物（５．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加え、ジエチルエーテル（１２０ｍｌ）を加えた。反応混合物を３０分間室温にて、次いで、７２時間にわたって還流状態で撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、水（３．２ｍｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３．２ｍｌ）および水（９．６ｍｌ）を加えることによりクエンチした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（７５：２５：２．５）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油としてラセミ表題化合物２．３ｇ（４５％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CD3Cl) δ 1.56-1.83 (3H, m),
1.96-2.04 (1H, m), 2.74-3.10 (6H, m), 3.84-3.88 (1H, m), 7.26-7.31 (4H, m).
LRMS: APCI+ m/z 225 [MH+]. 
【０２８８】
調製例７〜１１
これらの化合物は、エチレンジアミンおよび調製例５で使用されたものと類似した市販されているプロピオン酸から出発して調製例５および６の方法により調製した。各化合物は、ラセミ体として得られた。
【０２８９】
【表１４】
0005530438.tif 000072
【０２９０】
調製例１２：（Ｓ）および（Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアゾカン
【０２９１】
【化４０】
0005530438.tif 000073
調製例６のラセミ化合物１２ｇのキラル分割は、初めに、ヘプタン：イソプロパノール：ジエチルアミン（８０：２０：０．１）で溶出する５００＊５０ｍｍ  ｉｄ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム上のカラムクロマトグラフィーにより達成された。これにより、９９．４％ｅｅで無色の油として第１溶出鏡像異性体（調製例１２ａ）５．７４ｇ（理論の９６％）および９５．５％ｅｅで無色の油として第２溶出鏡像異性体（調製例１２ｂ）５．１３ｇ（理論の８６％）が得られた。分析の目的で、Ｃｈｉｒａｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５０×４．６カラムは、１ｍｌ／分にて、それぞれ６．１０および８．６８分の保持時間で２つの鏡像異性体を溶出する。各々は、同一のプロトンＮＭＲスペクトルを示した：1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 1.56-1.83 (3H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 2.74-3.10 (6H, m), 3.84-3.88
(1H, m), 7.26-7.31 (4H, m). LRMS: APCI+ m/z 225 [MH+].
【０２９２】
あるいは、調製例６のラセミ化合物のキラル酸との塩形成は、その後に絶対立体化学の解明を可能にするという利点と併せ、単一のジアステレオ異性の塩１２ｃの分別結晶化を可能にした。
【０２９３】
【化４１】
0005530438.tif 000074
すなわち、調製例６のラセミ化合物５．０ｇを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、溶液を、５７℃まで加熱し、次いで、溶媒７５ｍｌを大気圧にて蒸発させた。エタノール４５ｍｌを加え、溶液のさらなる６５ｍｌを蒸発させた。４５℃まで冷却し、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸８．２ｇを一度に入れ、懸濁液を４５℃まで再加熱し、溶液を３時間かけて２０℃まで冷却させた後、さらに１３時間にわたって顆粒化させた。濾過すると、白色の固体としてジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩１２ｃ（８．５ｇ）が得られ、メタノール中１０％ｖ／ｖ水から繰り返し再結晶すると、９８％ｅｅより高い材料が得られた。絶対立体配置は、Ｘ線結晶学により示されるように、ジアゾカンＳ鏡像異性体であった。「遊離塩基の」１２ｃのキラルＨＰＬＣ分析は、これが、鏡像異性体１２ａに相当することを示した。
【０２９４】
調製例１３：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート
【０２９５】
【化４２】
0005530438.tif 000075
トリエチルアミン（０．２８５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の調製例６の化合物（４６０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５３６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１６時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を、炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えることにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油としてラセミ表題化合物４１９ｍｇ（６３％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.49 (9H, m),
1.54-1.70 (2H, m), 1.74-1.81 (1H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 2.85-2.94 (1H, m),
2.97-3.12 (2H, m), 3.29-3.51 (1H, m), 3.59-3.69 (1H, m), 3.72-3.80 (1H, m),
3.82-3.96 (1H, m), 7.23-7.28 (4H, m). LRMS: EI+ m/z 325 [MH+].
【０２９６】
鏡像異性体１３ａおよび１３ｂは、それぞれ調製例１２ａおよび１２ｂの化合物から出発して同様に調製した。
【０２９７】
【化４３】
0005530438.tif 000076
【０２９８】
調製例１４：（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアゾカン−１，４−ジカルボキシレート
【０２９９】
【化４４】
0005530438.tif 000077
ピリジン（１５ｍＬ）中の調製例１３の化合物（４６９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（８０５μＬ、５．７７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸メチル（７８１μＬ、１０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３５２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間にわたって６０℃にて撹拌した。反応物を室温まで冷却し、炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。ペンタン：酢酸エチル（３：１から純粋なＥｔＯＡｃまでのグラジエント）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油としてラセミ表題化合物３２２ｍｇ（５８％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.50 (9H, s), 1.55-1.65
(1H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.05-2.30 (1H, m), 2.85-3.15 (3H, m), 3.40-3.50
(1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.80 (3H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 5.00-5.35
(1H, m), 7.05-7.30 (4H, m).LRMS: APCI+ m/z 283 [M - Boc + H]+.
【０３００】
鏡像異性体１４ａおよび１４ｂは、それぞれ調製例１３ａおよび１３ｂの化合物から出発して同様に調製した。
【０３０１】
【化４５】
0005530438.tif 000078
【０３０２】
調製例１５：（±）−メチル８−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート
【０３０３】
【化４６】
0005530438.tif 000079
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の調製例１４の化合物（３２２ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（５ｍＬ）を加えた。反応物を１６時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を炭酸カリウム溶液（１５ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮すると、黄色の油としてラセミ表題化合物２３０ｍｇ（９７％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.75-2.05 (2H, m),
2.25-2.40 (1H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.05-3.25 (2H, m),
3.40-3.50 (1H, m), 3.65-3.75 (3H, m), 5.05-5.30 (1H, dd), 7.10-7.30 (4H,
m).LRMS: APCI+ m/z 283 [MH+].
【０３０４】
鏡像異性体１５ａおよび１５ｂは、それぞれ調製例１４ａおよび１４ｂの化合物から出発して同様に調製した。
【０３０５】
【化４７】
0005530438.tif 000080
【０３０６】
調製例１６：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−クロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート
【０３０７】
【化４８】
0005530438.tif 000081
ＤＭＡＰ（２．６７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２０ｍＬ）中の調製例１３の化合物（２．３７ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、塩化メタンスルホニル（１．６９ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を３時間にわたって５０℃にて撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を、１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）を加えることにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％クエン酸溶液（５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。ペンタン：酢酸エチル（１：１）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油としてラセミ表題化合物１．６９ｇ（５８％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.49 (9H, m),
1.70-1.77 (2H, m), 1.98-2.06 (1H, m), 2.12-2.30 (1H, m), 2.40-2.43 (3H, m),
3.11-3.30 (1H, m), 3.34-3.46 (2H, m), 3.52-3.60 (1H, m), 3.73-3.89 (1H, m),
4.07-4.15 (1H, m), 4.91-4.98 (1H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.31-7.35 (2H, m).
LRMS: APCI+ m/z 403 [MH+].
【０３０８】
調製例１７：（±）−８−（４−クロロフェニル）−１−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゾカン塩酸塩
【０３０９】
【化４９】
0005530438.tif 000082
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、調製例１６の化合物（１．６９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を１６時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を真空中で濃縮すると、灰色がかった白色の固体としてラセミ表題化合物１．４２ｇ（１００％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.92-2.12 (2H, m),
2.22-2.43 (4H, m), 2.86-3.01 (1H, m), 3.36-3.80 (5H, m), 4.14-4.26 (1H, m),
4.49-5.07 (1H, m), 7.30-7.39 (4H, m). LRMS: APCI+ m/z 303 [MH+].
【０３１０】
調製例１７ａ〜２６
これらの化合物は、表に列挙されているような適切な前駆体から出発し、調製例１３〜１７の方法により調製した。
【０３１１】
【表１５−１】
0005530438.tif 000083
【０３１２】
【表１５−２】
0005530438.tif 000084
【０３１３】
【表１５−３】
0005530438.tif 000085
【０３１４】
調製例２７：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロプ−２−エノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３１５】
【化５０】
0005530438.tif 000086
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の市販されている２−フルオロ−４−メトキシ桂皮酸（１６．５ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４℃にて、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加え、続いて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１４．８ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を３時間かけて室温まで温めた。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）と共沸させると、粗中間酸塩化物が得られた。酸塩化物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１４．３ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１７．８ｇ、４２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５８．８ｍＬ、４２１ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に滴下添加した。反応物を１６時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）を加えることにより希釈し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過した。濾液を分配し、水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。この残渣を、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中でトリチュレートした。濾過すると、ベージュ色の固体として表題化合物２０ｇ（６７％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 2.82-2.88 (1H, m),
3.36-3.40 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.18-4.27 (2H, m), 4.77-4.83 (1H, m),
6.63-6.67 (1H, m), 6.72-6.76 (1H, m), 7.23-7.37 (5H, m), 7.60-7.64 (1H, m),
7.84-7.88 (1H, m), 8.01-8.05 (1H, m). LRMS: APCI+ m/z 356 [MH+].
【０３１６】
調製例２８：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｅ）−３−（２−シアノフェニル）プロプ−２−エノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３１７】
【化５１】
0005530438.tif 000087
この化合物は、調製例２７の方法によるが、市販されている４−シアノ桂皮酸から出発して調製した。LRMS: APCI+ m/z 333[MH+].
【０３１８】
調製例２９：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３１９】
【化５２】
0005530438.tif 000088
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の調製例２７（２０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃にて、トリフルオロ酢酸（０．３４７ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、市販されているＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１６ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を６４時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加えることにより希釈した。有機抽出物を真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。酢酸エチル：ジクロロメタン（１：１）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、油としておよび示される単一のジアステレオ異性体として表題化合物１２ｇ（４３％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 2.70-2.89 (3H, m),
3.12-3.28 (3H, m), 3.59-3.80 (5H, m), 4.09-4.26 (3H, m), 4.29-4.39 (1H, m),
4.64-4.72 (1H, m), 6.56-6.62 (1H, m), 6.65-6.70 (1H, m), 7.10-7.15 (2H, m),
7.21-7.40 (9H, m). LRMS: APCI+ m/z 489 [MH+].
【０３２０】
調製例３０〜３２
これらの化合物は、表に列挙されているような１つまたは複数の適切な前駆体を使用して調製例２９の方法により調製した。各化合物は、単一のジアステレオ異性体として得られた。
【０３２１】
【表１６】
0005530438.tif 000089
【０３２２】
調製例３３：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【０３２３】
【化５３】
0005530438.tif 000090
無水メタノール（１００ｍＬ）中の調製例２９の化合物（１２．００ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム（ＩＩＩ）（１．１７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を室温にて少量ずつ加えた。反応物を、室温にて１６時間にわたって窒素下に撹拌させた。反応混合物を真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。ペンタン：酢酸エチル（４：１から１：１までのグラジエント）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色の油として単一の鏡像異性体として表題化合物６．５０ｇ（７７％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO) δ 2.55-2.65 (1H, m),
2.90-3.05 (3H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.60-3.65 (4H, m), 3.70-3.85 (5H, m),
6.60-6.65 (1H, d), 6.70-6.75 (1H, d), 7.20-7.40 (6H, m). LRMS: APCI+
m/z 344 [MH]+. 
【０３２４】
調製例３４〜３６
これらの化合物は、表に列挙されているような前駆体を使用して調製例３３の方法により調製した。各化合物は、単一の鏡像異性体として得られた。
【０３２５】
【表１７−１】
0005530438.tif 000091
【０３２６】
【表１７−２】
0005530438.tif 000092
【０３２７】
調製例３７：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【０３２８】
【化５４】
0005530438.tif 000093
メタノール（２０ｍＬ）中の調製例３３の化合物（１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上２０％水酸化パラジウム（１８０ｍｇ）、および１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（２．９４ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２．５時間にわたって還流状態で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。反応物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、無色の油として表題化合物１．３０ｇ（９８％収率）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 2.83-2.89 (1H, m),
3.09-3.15 (1H, m), 3.20-3.25 (1H, m), 3.29-3.37 (2H, m), 3.59-3.66 (1H, m),
3.64 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.64-6.72 (2H, m), 7.20-7.24 (1H, m).LRMS: APCI+
m/z 254 [MH+].
【０３２９】
調製例３８：メチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルピロリジン−３−カルボキシレート
【０３３０】
【化５５】
0005530438.tif 000094
ｎ−ブタノール（２０ｍＬ）中の調製例１０４の化合物（９７０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．４４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）と、続いて、６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（８１１ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間にわたって１２０℃まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、食塩水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、油状の固体として単一の鏡像異性体として表題化合物１．５３ｇ（１００％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CH3OD) δ 3.65 (3H, s), 3.67-3.84
(3H, m), 3.93-4.00 (1H, m), 4.03-4.10 (2H, m), 7.07-7.11 (1H, m), 7.37-7.42
(1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.86-7.91 (1H, m), 8.49-8.52 (1H, m), 8.95 (1H, s).
LRMS: APCI+ m/z 359 [MH+].
【０３３１】
調製例３９：メチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルピロリジン−３−カルボキシレート
【０３３２】
【化５６】
0005530438.tif 000095
この化合物は、同じクロロ−ヘテロ環および調製例１０５の化合物から出発し、調製例３８の方法により調製した。LRMS: APCI+ m/z 360[MH+].
【０３３３】
調製例４０〜４３
これらの化合物は、市販されている３−クロロ−６−シアノピリダジンおよび表に列挙されているような適切な前駆体から出発して実施例１０５の方法により調製した。各化合物は、単一の鏡像異性体として得られた。
【０３３４】
【表１８】
0005530438.tif 000096
【０３３５】
調製例４４〜４５
これらの化合物は、市販されている３，６−ジクロロピリダジンおよび表に列挙されているような適切な前駆体から出発して実施例１０７の方法により調製した。各化合物は、単一の鏡像異性体として得られた。
【０３３６】
【表１９】
0005530438.tif 000097
【０３３７】
調製例４６〜４７
これらの化合物は、それぞれ調製例４４および４５の化合物を酢酸中で還流することにより実施例１１１の方法により調製した。各化合物は、単一の鏡像異性体として得られた。
【０３３８】
【表２０】
0005530438.tif 000098
【０３３９】
調製例４８：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【０３４０】
【化５７】
0005530438.tif 000099
この化合物は、調製例４６の化合物を使用して実施例１１５の方法により単一の鏡像異性体として調製した。LRMS: APCI+ m/z 362[MH+].
【０３４１】
調製例４９：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【０３４２】
【化５８】
0005530438.tif 000100
脱気したトルエン（５００ｍＬ）中の調製例１０５の化合物（２５．２７ｇ、８２ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン｛Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ；（１９５４）、３７、８３７〜４８｝（１２．０ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、室温にて、炭酸セシウム（１１１ｇ、３３９ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）−ビス［ジフェニルホスフィン］（６．２３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で２回パージした。二酢酸パラジウム（ＩＩ）（８１３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間にわたって１１５℃にて窒素下に撹拌した。反応混合物を減圧下で濾過し、残渣をトルエン２０ｍｌで洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、粗生成物残渣が得られた。ヘプタン：酢酸エチル（７：３から純粋なＥｔＯＡｃまでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：５までのグラジエント）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油として表題化合物２３．８５ｇ（８３％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 3.30-3.40 (1H, m),
3.40-3.50 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.62-3.70 (1H, m), 3.75-3.90
(2H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 6.75-6.95 (4H, m), 7.15-7.25 (1H, m). LRMS: APCI+
m/z 350 [MH]+.
【０３４３】
調製例５０：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【０３４４】
【化５９】
0005530438.tif 000101
この化合物は、同じクロロ−ヘテロ環および調製例１０４の化合物を使用して調製例４９の方法により単一の鏡像異性体として調製した。LRMS: APCI+ m/z 348[MH+].
【０３４５】
調製例５１：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−ピリダジン−３−イルピロリジン−３−カルボキシレート
【０３４６】
【化６０】
0005530438.tif 000102
メタノール（５ｍＬ）中の調製例４４の化合物（４０７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、炭素上２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）触媒（２７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）および１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（４３８μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３時間にわたって還流状態で窒素下に撹拌し、次いで、１６時間かけて室温まで冷却させた。触媒を、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を使用して窒素下に濾去した。触媒を、さらなるメタノール１０ｍｌで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮すると、無色の油として粗生成物４３８ｍｇ（定量的収率）が得られ、調製例６３のエステル加水分解に直接使用した。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 3.45-3.55 (3H, m), 3.68
(3H, s), 3.77 (3H, s), 3.90-4.05 (2H, m), 4.05-4.25 (1H, m), 6.60-6.70 (2H, m),
7.05-7.15 (1H, t), 7.20-7.25 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 8.60-8.65 (1H, d).
LRMS: EI+ m/z 332 [MH+].
【０３４７】
調製例５２：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロ）ピロリジン−３−カルボン酸
【０３４８】
【化６１】
0005530438.tif 000103
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の調製例４１の化合物（３．８２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、５℃にて、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９，９８ｍＬ、９．９８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を、室温にて１６時間にわたって撹拌させ、次いで、２Ｍ水性塩酸（４．９９ｍＬ、９．９８ｍｍｏｌ）で中和し、真空中で濃縮した。粗生成物残渣を、トルエン（３×５０ｍＬ）と共沸させると、１当量の塩化ナトリウム副生物を含有するクリーム色の固体として表題化合物３．９７ｇ（９２％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO) δ 3.40-3.50 (2H, m),
3.65-3.80 (1H, m), 3.85-4.20 (3H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m),
7.45-7.55 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, d). LRMS: APCI+ m/z 331 [MH]+.
【０３４９】
調製例５３〜６５
これらの化合物は、表に列挙されているような適切な前駆体から出発して調製例５２の方法により調製した。各化合物は、単一の鏡像異性体として得られた。
【０３５０】
【表２１−１】
0005530438.tif 000104
【０３５１】
【表２１−２】
0005530438.tif 000105
【０３５２】
調製例６６：６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［５Ｓ−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアゾカン−１−イル］カルボニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０３５３】
【化６２】
0005530438.tif 000106
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の調製例６０の化合物（２００ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２８μＬ、１．８９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（８３ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド（１７６ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３０分間室温にて撹拌した。次いで、調製例１２ａの化合物を加え、反応混合物を１６時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を、炭酸カリウム溶液（２０ｍＬ）を加えることにより希釈し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２から９０：１０：１までのグラジエント）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、クリーム色の泡として表題化合物２２１ｍｇ（８６％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 1.30-1.40 (1H, m), 1.45-1.60
(1H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 2.95-3.15
(1H, m), 3.40-3.60 (4H, m), 3.64 (3H, s), 3.65-3.75 (1H, m), 3.80-4.00 (4H, m),
4.05-4.25 (1H, m), 6.85-7.00 (3H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.20-7.30 (3H, m),
7.40-7.55 (1H, m).LRMS: EI+ m/z 542 [MH+].
【０３５４】
調製例６７〜７１
これらの化合物は、表に列挙されているような適切な前駆体を使用し、調製例６６の方法により調製した。
【０３５５】
【表２２】
0005530438.tif 000107
【０３５６】
調製例７２〜８５
これらの化合物は、表に列挙されているような適切な前駆体を使用して調製例６６の方法により調製した。場合によって、単一のエピマー（アスタリスク＊によりマークされている）を、製造された初めのエピマー混合物から順相クロマトグラフィーにより単離した。
【０３５７】
【表２３−１】
0005530438.tif 000108
【０３５８】
【表２３−２】
0005530438.tif 000109
【０３５９】
調製例８６〜９１
これらの化合物は、表に列挙されているような適切な前駆体を使用して実施例９８の方法により調製した。
【０３６０】
【表２４】
0005530438.tif 000110
【０３６１】
調製例９２：５−（４−クロロフェニル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゾカン
【０３６２】
【化６３】
0005530438.tif 000111
ジエチルイソプロピルエチルアミン（０．２９８ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の調製例８３の化合物（２３９ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。クロロギ酸１−クロロエチル（０．３４０ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０時間にわたって還流状態で撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を、１０％クエン酸溶液（１０ｍＬ）を加えることにより希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２時間にわたって還流状態で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、粗残渣が得られた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９０：１０：１）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、褐色の油として表題化合物２７０ｍｇ（１００％）が得られた（２種のエピマーの混合物として）。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 1.32-1.67 (2H, m),
2.37-2.50 (3H, m), 2.81-3.25 (2H, m), 3.27-3.31 (3H, m), 3.32-3.94 (12H, m),
4.76-4.87 (1H, m), 6.53-6.72 (2H, m), 6.94-6.99 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m),
7.19-7.36 (3H, m). LRMS: APCI+ m/z 524 [MH+].
【０３６３】
調製例９３〜９７
これらの化合物は、表に列挙されているような適切な前駆体を使用して調製例９２の方法により調製した。
【０３６４】
【表２５−１】
0005530438.tif 000112
【０３６５】
【表２５−２】
0005530438.tif 000113
【０３６６】
調製例９８〜１０８
これらの化合物は、表に列挙されているような特許文献に記載されている。
【０３６７】
【表２６−１】
0005530438.tif 000114
【０３６８】
【表２６−２】
0005530438.tif 000115
【０３６９】
生物学的データ
本発明の代表的な化合物についてのデータを以下に示す。
【０３７０】
【表２７−１】
0005530438.tif 000116
【０３７１】
【表２７−２】
0005530438.tif 000117
【０３７２】
【表２７−３】
0005530438.tif 000118
【０３７３】
【表２７−４】
0005530438.tif 000119