(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記に記載のいずれかの化合物又はその製薬上許容される塩。
【表１】
0005440984.tif 000117
0005440984.tif 000118
0005440984.tif 000119
0005440984.tif 000120
0005440984.tif 000121
0005440984.tif 000122
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0005440984.tif 000131
0005440984.tif 000132
0005440984.tif 000133
0005440984.tif 000134
0005440984.tif 000135
【請求項２】
下記に記載のいずれかの化合物又はその製薬上許容される塩。
【表２】
0005440984.tif 000136
0005440984.tif 000137
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４】
対象者におけるアルツハイマー病治療のための医薬品製造における請求項１又は２に記載の化合物の使用。
【請求項５】
対象者の脳脊髄液または脳でのβ−アミロイドペプチドのレベルを低下させるための医薬品製造における請求項１又は２に記載の化合物の使用。
【請求項６】
対象者の脳におけるプラーク形成を低減するための医薬品製造における請求項１又は２に記載の化合物の使用。
【請求項７】
対象者における認知障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病関連認知症、核上麻痺関連認知症、大脳皮質基底核変性症関連認知症、びまん性レビー小体型のアルツハイマー病またはこれらの組み合わせの治療のための医薬品製造における請求項１又は２に記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１の化合物の製造方法であって、化合物２０−Ａ：
【化１】
0005440984.tif 000138
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＺは以下の定義の通りである。
Ａ１およびＡ２のそれぞれは独立に、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ａ３およびＡ４のうちの１個が独立にＣＨまたはＣＲ３であり、ならびにＡ３およびＡ４のうちの他方が独立にＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルまたはＣ２−Ｃ３アルキニルであり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＣ２−Ｃ３アルキニルのそれぞれが独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３は、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−炭素原子から形成された部分もしくは完全不飽和５員もしくは６員単環式環（前記環はＯ、ＮまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良く、ならびに１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）、−ＮＨ−１，３−ベンゾジオキシ−５−イル（１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）、１，３−ベンゾジオキシ−５−イル（１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）、または炭素原子から形成された部分もしくは完全不飽和５員もしくは６員単環式環（前記環はＯ、ＮもしくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良く、ならびに１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり、前記Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ６は独立に、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＨＲ７、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニルであり、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび前記−Ｓ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
またはＲ６は、炭素原子から形成された完全飽和または部分もしくは完全不飽和５もしくは６員単環式もしくは二環式環であり、前記環はＯ、ＮもしくはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含んでいても良く、ならびに１以上のＲ７の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ７は独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは完全飽和または部分もしくは完全不飽和３から８員単環式または６から１２員二環式環であり、前記環系は単環式の場合は１から３個のヘテロ原子または二環式の場合は１から６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮもしくはＳから選択され、前記Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ独立に１から５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＲ６、ＣＲ６Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、またはＳ（Ｏ）ｏであり、ｏは０、１または２であり；
Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されならびに独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い３から６員スピロ環状環である。）と構造：
【化２】
0005440984.tif 000139
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＷは以下の定義の通りであり、ＸはハロゲンおよびＨＯＢｔエステルから選択される脱離基である。
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂがそれらが結合している炭素原子とともに、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含んでいても良い、部分もしくは完全飽和３、４、５または６員の炭素原子の環を形成しており、環は独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１ｃは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｂ−または−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｂ−であり、ｂは１または２である。
）を有する化合物を反応させて請求項１の化合物を製造する段階を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年５月２５日出願の米国暫定特許出願第６０／９３１８２４号（それの明細書は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる）の恩恵を主張するものである。
【０００２】
本発明は、アルツハイマー病、脳でのプラーク形成および関連障害など（これらに限定されるものではない。）のβ−セクレターゼが介在する疾患および状態を治療する上での医薬活性化合物、医薬組成物およびそれの使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
世界的には１２００万人を超える人々が、アルツハイマー病（ＡＤ）を発症している。ＡＤは、６０歳以降で臨床的に診断される認知症の大半を占めている。ＡＤは通常、記憶、論理的思考、判断および見当識の進行性の低下を特徴とする。その疾患が進行するに連れて、運動、感覚および発声能力に影響が出て、最終的には複数の認知機能の全体的な障害に至る。認知機能の低下は徐々に起こり、自己、家族および友人の認識が低下するのが普通である。重度の認知障害を有する患者および／または末期ＡＤと診断された患者は、寝たきりとなり、失禁状態となり、そして介護ケアに依存するようになる。ＡＤ患者は最終的に、初期診断から平均で約９から１０年以内に死亡する。ＡＤは活動不能とし、屈辱的で、最終的には致死的であるため、診断時にＡＤを効果的に治療することが必要とされている。
【０００４】
ＡＤは、脳における二つの主要な生理的変化を特徴とする。第１の変化であるβ−アミロイドプラーク形成は、特徴的なβ−アミロイドペプチド（Ａ−β）またはそれのＡ−β断片の形成、脳での沈着物（一般に、β−アミロイド「プラーク」または「プラーク沈着物」と称される）および脳血管での沈着物（β−アミロイド血管症）によってＡＤが引き起こされるという考えを持つ「アミロイドカスケード仮説」を支持するものである。ＡＤにおける第２の変化は、凝集形態のタウタンパク質からなるニューロン内濃縮体の形成である。アミロイドプラークはＡＤに特異的であると考えられるが、ニューロン内濃縮体は、他の認知症誘発性の障害でも認められる（Ｊｏａｃｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＩｚ．  Ｄｉｓ．  Ａｓｓｏｃ．  Ｄｉｓ．，  ６：７−３４  （１９９２））。
【０００５】
いくつかの一連の証拠は、進行性のＡ−β脳沈着がＡＤの病因において発生的役割を果たし、認知症状が出る数年または数十年前に起こり得ることを示している（Ｓｅｌｋｏｅ，  Ｎｅｕｒｏｎ，  ６：４８７  （１９９１））。培養で成長させた神経細胞からのＡ−βの放出および通常の個人およびＡＤ患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）でのＡ−βの存在が示されている（Ｓｅｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３５９：３２５−３２７  （１９９２））。ＡＤ患者の剖検で、記憶および認識において重要であると考えられているヒト脳の領域で、これら二つの要素を含む非常に多くの病変が明らかになっている。
【０００６】
より制限された解剖学的分布でのより少ない数のこれら病変が、臨床的ＡＤを持たない最も高齢のヒトの脳において認められる。アミロイド含有プラークおよび血管アミロイド血管症も、ダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）および他の神経変性性障害を有する個人の脳で認められている。
【０００７】
Ａ−β形成がＡＤの進行における原因的前兆または要素であるという仮説が出されている。より具体的には、認識因子を担当する脳の領域でのＡ−βの沈着が、ＡＤ進行における主要な因子であると考えられている。β−アミロイドプラークは主として、アミロイドβペプチド（Ａ−βペプチド）からなる。Ａ−βペプチドは、大型の膜貫通アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解開裂由来であり、約３９から４２個のアミノ酸残基の範囲のペプチドである。Ａ−β４２（４２アミノ酸長）が、これらプラーク沈着物の主要成分であると考えられている（Ｃｉｔｒｏｎ，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２５（２）：９２−９７  （２００４））。
【０００８】
いくつかのプロテアーゼが、ＡＰＰのプロセシングまたは開裂に関与して、Ａ−βペプチドの形成に至ると考えられている。βセクレターゼ（ＢＡＣＥ、一般にはメマプシンとも称される）が、最初にＡＰＰを開裂させて２種類の断片（１）第１のＮ末端断片（βＡＰＰ）および（２）第２のＣ−９９断片を生じ、それが次にγセレクターゼによって開裂されてＡ−βペプチドを生じると考えられている。ＡＰＰは、α−セクレターゼによって開裂されて、β−アミロイドプラーク形成を生じない分泌型のＡＰＰであるα−ｓＡＰＰを生じることも認められている。この代替経路は、Ａ−βペプチドの形成を妨げるものである。ＡＰＰのタンパク質分解プロセシング断片についての説明が、例えば米国特許第５４４１８７０号、同５７１２１３０号および同５９４２４００号にある。
【０００９】
ＢＡＣＥは、５０１個のアミノ酸を含むアスパルチルプロテアーゼ酵素であり、β−セクレターゼ特異的開裂部位でのＡＰＰのプロセシングを担当する。ＢＡＣＥは、ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２という二つの形態で存在し、それらはＡＰＰの特異的開裂部位に応じてそのように呼ばれる。βセクレターゼについては、シンハらの報告（Ｓｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４０２：  ５３７−５５４  （１９９９）（ｐ５１０））およびＰＣＴ特許出願ＷＯ２０００／１７３６９に記載されている。Ａ−βペプチドがＢＡＣＥによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積することが提案されている。さらに、βセクレターゼ開裂部位でのＡＰＰのイン・ビボプロセシングが、Ａ−β産生における律速段階であると考えられている（Ｓａｂｂａｇｈ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＩｚ．  Ｄｉｓ．  Ｒｅｖ．  ３：１−１９  （１９９７））。従って、ＢＡＣＥ酵素活性を阻害することが、ＡＤの治療において望ましい。
【００１０】
研究により、ＢＡＣＥの阻害がＡＤ治療に関連づけ得ることが明らかになっている。ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、Ａ−βを産生しなかった。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交雑させた場合、子孫では対照動物と比較して脳抽出物中のＡ−βの量低下が示されている（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ４：２３１−２３２  （２００１））。この証拠は、βセクレターゼ活性の阻害および脳でのＡ−βの相当する低下が、ＡＤおよび他のβ−アミロイドまたはプラーク関連障害の治療方法を提供するはずであることをさらに裏付けるものである。
【００１１】
ＡＤおよびプラーク関連障害を治療する可能性があるいくつかの手法が着手されている。一つの手法は、ＢＡＣＥの活性を阻害または低下させることで、脳上でのプラーク形成を減らそうとするものであった。例えば、次のＰＣＴ公開：ＷＯ０３／０４５９１３、ＷＯ０４／０４３９１６、ＷＯ０３／００２１２２、ＷＯ０３／００６０２１、ＷＯ０３／００２５１８、ＷＯ０４／０２４０８１、ＷＯ０３／０４００９６、ＷＯ０４／０５０６１９、ＷＯ０４／０８０３７６、ＷＯ０４／０９９３７６、ＷＯ０５／００４８０２、ＷＯ０４／０８０４５９、ＷＯ０４／０６２６２５、ＷＯ０４／０４２９１０、ＷＯ０５／００４８０３、ＷＯ０５／００５３７４、ＷＯ０３／１０６４０５、ＷＯ０３／０６２２０９、ＷＯ０３／０３０８８６、ＷＯ０２／００２５０５、ＷＯ０１／０７０６７１、ＷＯ０３／０５７７２１、ＷＯ０３／００６０１３、ＷＯ０３／０３７３２５、ＷＯ０４／０９４３８４、ＷＯ０４／０９４４１３、ＷＯ０３／００６４２３、ＷＯ０３／０５００７３、ＷＯ０３／０２９１６９およびＷＯ０４／０００８２１のそれぞれには、ＡＤおよび他のβ−セクレターゼ介在障害の治療に有用なＢＡＣＥの阻害薬が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第５４４１８７０号
【特許文献２】米国特許第５７１２１３０号
【特許文献３】米国特許第５９４２４００号
【特許文献４】国際公開第２０００／１７３６９号
【特許文献５】国際公開第０３／０４５９１３号
【特許文献６】国際公開第０４／０４３９１６号
【特許文献７】国際公開第０３／００２１２２号
【特許文献８】国際公開第０３／００６０２１号
【特許文献９】国際公開第０３／００２５１８号
【特許文献１０】国際公開第０４／０２４０８１号
【特許文献１１】国際公開第０３／０４００９６号
【特許文献１２】国際公開第０４／０５０６１９号
【特許文献１３】国際公開第０４／０８０３７６号
【特許文献１４】国際公開第０４／０９９３７６号
【特許文献１５】国際公開第０５／００４８０２号
【特許文献１６】国際公開第０４／０８０４５９号
【特許文献１７】国際公開第０４／０６２６２５号
【特許文献１８】国際公開第０４／０４２９１０号
【特許文献１９】国際公開第０５／００４８０３号
【特許文献２０】国際公開第０５／００５３７４号
【特許文献２１】国際公開第０３／１０６４０５号
【特許文献２２】国際公開第０３／０６２２０９号
【特許文献２３】国際公開第０３／０３０８８６号
【特許文献２４】国際公開第０２／００２５０５号
【特許文献２５】国際公開第０１／０７０６７１号
【特許文献２６】国際公開第０３／０５７７２１号
【特許文献２７】国際公開第０３／００６０１３号
【特許文献２８】国際公開第０３／０３７３２５号
【特許文献２９】国際公開第０４／０９４３８４号
【特許文献３０】国際公開第０４／０９４４１３号
【特許文献３１】国際公開第０３／００６４２３号
【特許文献３２】国際公開第０３／０５００７３号
【特許文献３３】国際公開第０３／０２９１６９号
【特許文献３４】国際公開第０４／０００８２１号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｊｏａｃｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＩｚ．  Ｄｉｓ．  Ａｓｓｏｃ．  Ｄｉｓ．，  ６：７−３４  （１９９２）
【非特許文献２】Ｓｅｌｋｏｅ，  Ｎｅｕｒｏｎ，  ６：４８７  （１９９１）
【非特許文献３】Ｓｅｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３５９：３２５−３２７  （１９９２）
【非特許文献４】Ｃｉｔｒｏｎ，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２５（２）：９２−９７  （２００４）
【非特許文献５】Ｓｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４０２：  ５３７−５５４  （１９９９）（ｐ５１０）
【非特許文献６】Ｓａｂｂａｇｈ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＩｚ．  Ｄｉｓ．  Ｒｅｖ．  ３：１−１９  （１９９７）
【非特許文献７】Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ４：２３１−２３２  （２００１）
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、β−セクレターゼ活性の調節に有用な新たな種類の化合物を提供する。そのために、本発明の化合物は、Ａ−βペプチド形成の調節または低下に有用であり、結果的に脳上でのβ−アミロイドプラーク形成の調節および／または低下に有用である。従って、当該化合物は、アルツハイマー病および他のβ−セクレターゼおよび／またはプラーク介在障害の治療に有用である。例えば当該化合物は、脳上でのβ−アミロイドペプチドの沈着もしくは蓄積およびプラークの形成が関与する、ＡＤおよび他の疾患または状態の急性および／または慢性の予防および／または治療に有用である。
【００１５】
立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体またはプロドラッグを含む本発明によって提供される化合物は、下記式Ｉによって定義される。
【００１６】
【化１】
0005440984.tif 000002
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｂ、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は下記の通りである。別の実施形態において本発明は、下記一般式ＩＩの化合物を提供する。
【００１７】
【化２】
0005440984.tif 000003
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ＸおよびＺは本明細書で定義の通りである。
【００１８】
本発明はまた、式ＩおよびＩＩならびにそれらのいずれかの下位式の化合物を製造する手順、そしてそのような手順で有用な中間体をも提供する。本発明はさらに、１以上の本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物および組成物を用いるＡＤなどのβ−セクレターゼ介在疾患の治療方法を提供する。例えば、および一実施形態において、本発明は、少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤とともに有効用量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
以上の説明は、単に本発明のある種の態様をまとめたものであり、いずれの形でも本発明を制限するものではなく、それをそのように解釈すべきでもない。本明細書で引用の全ての特許および他の刊行物は、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の一実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体またはプロドラッグを含む化合物は、下記式によって定義される。
【００２１】
【化３】
0005440984.tif 000004
式中、
Ｒ１ａはＨ、ハロ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−８−アルケニルまたはＣ２−８−アルキニルであり、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルの１、２もしくは３個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられていても良く、独立に１以上のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり、前記Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は、独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれらが結合している炭素原子とともに、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分もしくは完全飽和３、４、５もしくは６員環を形成しており、その環は独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１ｃは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｂ−または−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｂ−であり、ｂは１または２であり；
Ｂは、Ｒ２−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルおよびＣ２−Ｃ８アルキニルのそれぞれは独立に、１以上のＲ７の置換基で置換されていてもく；
各Ｒ２ａは独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシルまたはハロアルキルであり；
ｈは０、１、２または３であり；
各Ｒ３は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニルであり、前記Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキルおよびＣ４−８−シクロアルケニルのそれぞれはＮ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含んでいても良く、１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニルまたはＣ１−６−シクロアルキルであり、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニルおよびＣ１−６−シクロアルキルのそれぞれは１から５個のＲ７の置換で置換されていても良く；
Ｒ５は下記のものであり；
【００２２】
【化４】
0005440984.tif 000005
Ｘ１はＣＲ８Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ８であり；
各Ｘ２は独立に、ＣＲ８Ｒ８であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のそれぞれは独立に、ＣＲ８Ｒ８、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり；
Ｚ２はそれが結合している炭素原子とともに、部分もしくは完全不飽和の５から６員単環式環であり、前記環はＯ、ＮおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており；
ｍは０、１または２であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２、３、４または５であり；
ただし（ａ）Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうちの２個以下がＯ、ＳまたはＮＲ８であり、（ｂ）ｏが０である場合、Ｙ１およびＹ２のそれぞれがＣＲ８Ｒ８であり；
各Ｒ７は独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルあるいは飽和または部分もしくは完全不飽和３から８員単環式環または６から１２員二環式環であり、前記環系は、単環式の場合は１から３個のヘテロ原子または二環式の場合は１から６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１から５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
各Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和３から８員単環式環または６から１２員二環式環であり、前記環系は単環式の場合は１から３個のヘテロ原子、二環式の場合は１から６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１から５個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは部分もしくは完全飽和または不飽和３から６員単環式環であり、その環はＯ、ＮもしくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成され、そして独立に１から５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い。
【００２３】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａがＨ、ハロ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−８−アルケニルまたはＣ２−８−アルキニルであり、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルの１、２または３個の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択されるヘテロ原子で置き換わっていても良く、独立に１以上のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００２４】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａがＨ、ハロ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−８−アルケニルまたはＣ２−８−アルキニルであり、前記Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルの１、２または３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択されるヘテロ原子で置き換わっていても良く、独立に１から３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルおよびＣ１−１０−チオアルコキシルの置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００２５】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａがＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル−、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル−、−Ｏ−Ｃ１−６−アルケニル−、−Ｓ−Ｃ２−６−アルケニル−、−ＮＨ−Ｃ２−６−アルケニル−、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキニル−、−Ｓ−Ｃ１−６アルキニル−、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキニル−、−Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−、−Ｃ１−４−アルキル−Ｓ−Ｃ１−４−アルキル−または−Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−４−アルキル−である化合物が含まれる。
【００２６】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ｂがＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり、前記Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのその部分が独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００２７】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ｂがＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２である化合物が含まれる。
【００２８】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれらが結合している炭素原子とともに、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全飽和３、４、５もしくは６員の炭素原子の環を形成しており、その環は独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００２９】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ｃがＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２である化合物が含まれる。
【００３０】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ｃがＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２である化合物が含まれる。
【００３１】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、
Ｒ１ａがＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル−、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル−、−Ｏ−Ｃ１−６−アルケニル−、−Ｓ−Ｃ２−６−アルケニル−、−ＮＨ−Ｃ２−６−アルケニル−、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキニル−、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキニル−、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキニル−、−Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−、−Ｃ１−４−アルキル−Ｓ−Ｃ１−４−アルキル−または−Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−４−アルキル−であり；
Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ１ｃがＨである化合物が含まれる。
【００３２】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物が含まれる。
【００３３】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｗが−ＯＣ（＝Ｏ）−である化合物が含まれる。
【００３４】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｗが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である化合物が含まれる。
【００３５】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｗが−Ｓ（＝Ｏ）ｂ−であり、ｂが１または２である化合物が含まれる。
【００３６】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｗが−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｂ−であり、ｂが１または２である化合物が含まれる。
【００３７】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＢがＲ２−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、それらのそれぞれが独立に１以上のＲ７の置換基で置換されていても良く、各Ｒ２ａが独立にＨ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシルまたはハロアルキルであり、ｈが１、２または３である化合物が含まれる。
【００３８】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、１個のＲ２ａがＨであり、他のＲ２ａがＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシルまたはハロアルキルである化合物が含まれる。
【００３９】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、各Ｒ２ａが独立にＨである化合物が含まれる。
【００４０】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ｈが１である化合物が含まれる。
【００４１】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ｈが２である化合物が含まれる。
【００４２】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＢがＲ２−Ｏ−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−であり、各Ｒ２ａが独立にＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシルまたはハロアルキルである化合物が含まれる。
【００４３】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＢがＲ２−Ｓ−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−であり、各Ｒ２ａが独立にＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシルまたはハロアルキルである化合物が含まれる。
【００４４】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＢがＲ２−ＮＲ２ａ−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−であり、各Ｒ２ａが独立にＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシルまたはハロアルキルである化合物が含まれる。
【００４５】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＢがＲ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｈ−である化合物が含まれる。
【００４６】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＢがＲ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｈ−である化合物が含まれる。
【００４７】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＢがＲ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｈ−である化合物が含まれる。
【００４８】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＢがＲ２−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−であり、Ｒ２が独立に１以上のＲ７の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｒ２ａが独立にＨ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシルまたはハロアルキルであり、ｈが１、２または３である化合物が含まれる。
【００４９】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＢがＲ２−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−であり、Ｒ２が独立に１以上のＲ７の置換基で置換されていても良いＣ２−Ｃ８アルケニルであり、各Ｒ２ａが独立にＨ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシルまたはハロアルキルであり、ｈが１、２または３である化合物が含まれる。
【００５０】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＢがＲ２−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−であり、Ｒ２が独立に１以上のＲ７の置換基で置換されていても良いＣ２−Ｃ８アルキニルであり、各Ｒ２ａが独立にＨ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシルまたはハロアルキルであり、ｈが１、２または３である化合物が含まれる。
【００５１】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、各Ｒ３が独立にＨ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニルであり、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキルおよびＣ４−８−シクロアルケニルのそれぞれがＮ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含んでいても良く、１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００５２】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ３がＨ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニルまたはＣ２−１０−アルキニルである化合物が含まれる。
【００５３】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ３がＨ、ハロアルキルまたはＣ１−１０−アルキルである化合物が含まれる。
【００５４】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、各Ｒ３が独立にＨである化合物が含まれる。
【００５５】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ４がＨ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニルであり、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニルおよびＣ１−６−シクロアルキルのそれぞれが１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００５６】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ４がＨ、ハロアルキル、ＣＮまたはＣ１−６−アルキルである化合物が含まれる。
【００５７】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ４がＨである化合物が含まれる。
【００５８】
別の実施形態において、式Ｉには、Ｒ５が下記のものである化合物が含まれる。
【００５９】
【化５】
0005440984.tif 000006
上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、
Ｘ１はＣＲ８Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ８であり；
各Ｘ２は独立にＣＲ８Ｒ８であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のそれぞれは独立に、ＣＲ８Ｒ８、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり；
Ｚ２はそれが結合している炭素原子とともに、部分もしくは完全不飽和５から６員単環式環であり、前記環がＯ、ＮおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており；
ｍは０、１または２であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２、３、４または５であり；
ただし、（ａ）Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうちの２個以下がＯ、ＳまたはＮＲ８であり、（ｂ）ｏが０の場合、Ｙ１およびＹ２のそれぞれがＣＲ８Ｒ８である。
【００６０】
直前の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｘ１がＣＲ８Ｒ８である化合物が含まれる。
【００６１】
直前の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｘ１がＣＨ２である化合物が含まれる。
【００６２】
前出の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｘ１がＣ（＝Ｏ）である化合物が含まれる。
【００６３】
前出の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｘ１がＯである化合物が含まれる。
【００６４】
前出の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｘ１がＳである化合物が含まれる。
【００６５】
前出の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｘ１がＳ（Ｏ）２である化合物が含まれる。
【００６６】
前出の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｘ１がＮＲ８である化合物が含まれる。
【００６７】
前出の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｘ２がＣＲ８Ｒ８である化合物が含まれる。
【００６８】
前出の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｘ２がＣＨ２である化合物が含まれる。
【００６９】
前出の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のそれぞれが独立にＣＲ８Ｒ８である化合物が含まれる。
【００７０】
前出の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のそれぞれが独立にＣＲ８Ｒ８、Ｏ、ＳまたはＮＲ８である化合物が含まれる。
【００７１】
前出の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のそれぞれが独立にＣＨＲ８である化合物が含まれる。
【００７２】
前出の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のそれぞれが独立にＣＨ２である化合物が含まれる。
【００７３】
前出の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうちの２個以下が独立にＯであり、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうちの残りが独立にＣＲ８Ｒ８である化合物が含まれる。
【００７４】
前出の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうちの１個が独立にＯであり、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうちの他の２個が独立にＣＲ８Ｒ８である化合物が含まれる。
【００７５】
前出の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｙ２がＯであり、Ｙ１およびＹ３が独立にＣＲ８Ｒ８である化合物が含まれる。
【００７６】
前出の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｙ２がＳであり、Ｙ１およびＹ３が独立にＣＲ８Ｒ８である化合物が含まれる。
【００７７】
前出の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｙ２が−ＮＲ８−であり、Ｙ１およびＹ３が独立にＣＲ８Ｒ８である化合物が含まれる。
【００７８】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｚ２が置換されていても良いフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピリドン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾールまたはイソオキサゾール環である化合物が含まれる。
【００７９】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｚ２がＣＹＰ酵素活性を低下させる化学部分で置換されている５員もしくは６員の芳香族環である化合物が含まれる。
【００８０】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｚ２がそれぞれＣＹＰ酵素活性を低下させる化学部分で置換されているフェニル、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピリダジン、ピラジン、ピリドン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾールまたはイソオキサゾール環である化合物が含まれる。
【００８１】
別の実施形態において、式Ｉには、Ｒ５が下記のものである化合物が含まれる。
【００８２】
【化６】
0005440984.tif 000007
上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のそれぞれが独立にＣＲ８またはＮであり、ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２個以下がＮであり；
ｍ、ｏ、Ｒ８、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は本明細書で定義の通りであり；
Ｘ１はＣＲ８Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ８であり；
ｐは０、１、２または３である。
【００８３】
別の実施形態において、式Ｉには、Ｒ５が下記のものである化合物が含まれる。
【００８４】
【化７】
0005440984.tif 000008
上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、
ｏは１または２であり；
ｐは０、１、２または３であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のそれぞれは独立にＣＲ８またはＮであり、ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２個以下がＮであり；
Ｘ１はＣＨＲ８、Ｃ（＝Ｏ）、ＯまたはＮＲ１２であり；
Ｙ３はＣＲ１２またはＯであり；
各Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソリル、ジオキサジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環であり、前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび環のそれぞれは独立に１から５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い。
【００８５】
別の実施形態において、式Ｉには、Ｒ１ａがＣ１−６−アルキル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ２−４−アルケニル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ２−４−アルケニル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル−またはＣ２−４−アルキニル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル−であり、それぞれのアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分が１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ＢがＲ２−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−であり、各Ｒ２ａが独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｈが１または２であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、それらのそれぞれが独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ３が独立に、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ２−６−アルケニルまたはＣ２−６−アルキニルであり；
Ｒ４がＨ、ＣＮまたはＣ１−１０−アルキルであり；
Ｒ５が下記のもの：
【００８６】
【化８】
0005440984.tif 000009
であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のそれぞれが独立にＣＲ８またはＮであり、ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２個以下がＮであり；
ｍ、ｏ、Ｒ８、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が請求項１で定義の通りであり；
Ｘ１がＣＲ８Ｒ８、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ８であり；
ｐが０、１、２または３であり；
各Ｒ７が独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、アリル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルであり；
各Ｒ８が独立に、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、アリル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリルおよびアゼチジニルから選択される環系であり、前記環系が独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９がＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルである化合物が含まれる。
【００８７】
別の実施形態において、本発明は、下記式ＩＩによって定義される化合物またはそれの立体異性体、互変異体、溶媒和物もしくは製薬上許容される塩を含む。
【００８８】
【化９】
0005440984.tif 000010
式中、
Ａ１およびＡ２のそれぞれは独立に、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ａ３およびＡ４のうちの１個が独立にＣＨまたはＣＲ３であり、Ａ３およびＡ４のうちの他のものが独立にＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂがそれらが結合している炭素原子とともに、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全飽和３、４、５または６員の炭素原子の環を形成しており、その環は独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１ｃは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｂ−または−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｂ−であり、ｂは１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルまたはＣ２−Ｃ３アルキニルであり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＣ２−Ｃ３アルキニルのそれぞれが独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３は、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−炭素原子から形成された部分もしくは完全不飽和５員もしくは６員単環式環（前記環はＯ、ＮまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良く、１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）、−ＮＨ−１，３−ベンゾジオキシ−５−イル（１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）、１，３−ベンゾジオキシ−５−イル（１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）、または炭素原子から形成された部分もしくは完全不飽和５員もしくは６員単環式環（前記環はＯ、ＮもしくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良く、１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり、前記Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＲ６、ＣＲ６Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、またはＳ（Ｏ）ｏであり、ｏは０、１または２であり；
Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成され独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い３から６員スピロ環状環であり；
各Ｒ６は独立に、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＨＲ７、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニルであり、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび前記−Ｓ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
またはＲ６は、炭素原子から形成された完全飽和または部分もしくは完全不飽和５もしくは６員単環式もしくは二環式環であり、前記環はＯ、ＮもしくはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含んでいても良く、１以上のＲ７の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ７は独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは完全飽和または部分もしくは完全不飽和３から８員単環式または６から１２員二環式環であり、前記環系は単環式の場合は１から３個のヘテロ原子または二環式の場合は１から６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮもしくはＳから選択され、前記Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ独立に１から５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
ただし、前記化合物は、
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチルブチル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−３−ブテン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ペンチン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−４−ペンテン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（１ｓ，３Ｒ，４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−４−ペンテン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（メチルオキシ）メチル）プロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（プロピルオキシ）メチル）プロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（（フェニルメチル）オキシ）メチル）プロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−４，４，４−トリフルオロブチル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｅ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ペンテン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−プロペン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）アセトアミド；および
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ヘキシン−１−イル）アセトアミド以外である。
【００８９】
従って、上記で挙げた具体的な化合物は、本発明の範囲および本明細書に記載の式ＩおよびＩＩの範囲から除外される。
【００９０】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａがＨ、ハロ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−８−アルケニルまたはＣ２−８−アルキニルであり、前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−８−アルケニルまたはＣ２−８−アルキニルの１、２または３個の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択されるヘテロ原子で置き換わっていても良く、独立に１以上のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００９１】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａがＨ、ハロ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−８−アルケニルまたはＣ２−８−アルキニルであり、前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−８−アルケニルまたはＣ２−８−アルキニルの１、２または３個の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択されるヘテロ原子で置き換わっていても良く、独立に１から３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルおよびＣ１−１０−チオアルコキシルの置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００９２】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａがＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル−、−Ｏ−Ｃ１−６−アルケニル−、−Ｓ−Ｃ２−６−アルケニル−、−ＮＨ−Ｃ２−６−アルケニル−、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキニル−、−Ｓ−Ｃ１−６アルキニル−、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキニル−、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−、−Ｃ１−４−アルキル−Ｓ−Ｃ１−４−アルキル−または−Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−４−アルキル−である化合物が含まれる。
【００９３】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａがＨ、ハロ、ハロアルキル、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり、前記Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分が独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００９４】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａがＣ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルであり、前記Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキルおよび−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分が独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００９５】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ｂがＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり、前記Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分が独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００９６】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ｂがＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分が独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００９７】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ｂがＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２である化合物が含まれる。
【００９８】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルであり、前記Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキルおよび−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分が独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００９９】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれが独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ブトキシルであり、それらはそれぞれ独立に１から３個のハロ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＮの置換基で置換されていても良く、ただしＲ１ａおよびＲ１ｂの両方がＨであることはない化合物が含まれる。
【０１００】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれらが結合している炭素原子とともに、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全飽和３、４、５もしくは６員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【０１０１】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれらが結合している炭素原子とともにＯ、ＮもしくはＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全飽和４、５もしくは６員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【０１０２】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれらが結合している炭素原子とともにテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、モルホリン−２−イル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される環を形成しており、前記環が独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【０１０３】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ｃがＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２である化合物が含まれる。
【０１０４】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ｃがＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２である化合物が含まれる。
【０１０５】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａが、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル−、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル−、−Ｏ−Ｃ１−６−アルケニル−、−Ｓ−Ｃ２−６−アルケニル−、−ＮＨ−Ｃ２−６−アルケニル−、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキニル−、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキニル−、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキニル−、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−、−Ｃ１−４−アルキル−Ｓ−Ｃ１−４−アルキル−または−Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−４−アルキル−であり；
Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ１ｃがＨである化合物が含まれる。
【０１０６】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれが独立にＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ブトキシルであり、これらのそれぞれが独立に１から３個のハロ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＮの置換基で置換されていても良く、ただし、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの両方がＨではなく、Ｒ１ｃがＨである化合物が含まれる。
【０１０７】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれらが結合している炭素原子とともに、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全飽和３、４、５もしくは６員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良く、Ｒ１ｃがＨである化合物が含まれる。
【０１０８】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれらが結合している炭素原子とともに、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全飽和４、５もしくは６員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良く、Ｒ１ｃがＨである化合物が含まれる。
【０１０９】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれらが結合している炭素原子とともにテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される環を形成しており、前記環が独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良く、Ｒ１ｃがＨである化合物が含まれる。
【０１１０】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれが独立にＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ブトキシルであり、それらのそれぞれが独立に１から３個のハロ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＮの置換基で置換されていても良く、ただし、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの両方がＨであることはなく、Ｒ１ｃがＨである化合物が含まれる。
【０１１１】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物が含まれる。
【０１１２】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｗが−ＯＣ（＝Ｏ）−である化合物が含まれる。
【０１１３】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｗが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である化合物が含まれる。
【０１１４】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｗが−Ｓ（＝Ｏ）ｂ−であり、ｂが１または２である化合物が含まれる。
【０１１５】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｗが−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｂ−であり、ｂが１または２である化合物が含まれる。
【０１１６】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｂ−または−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｂ−であり、ｂが１または２である化合物が含まれる。
【０１１７】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｓ（＝Ｏ）ｂ−であり、ｂが１または２である化合物が含まれる。
【０１１８】
別の実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のそれぞれが独立にＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２個以下がＮである化合物が含まれる。
【０１１９】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ１およびＡ２のそれぞれが独立にＣＨであり、Ａ３およびＡ４の一方が独立にＮであり、Ａ３およびＡ４の他方が独立にＣＨまたはＣＲ６である化合物が含まれる。
【０１２０】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＲ６であり、Ａ３およびＡ４の一方が独立にＮであり、Ａ３およびＡ４の他方が独立にＣＨまたはＣＲ６である化合物が含まれる。
【０１２１】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＲ６であり、Ａ３がＮであり、Ａ４がＣＨまたはＣＲ３である化合物が含まれる。
【０１２２】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＲ６であり、Ａ３がＣＨまたはＣＲ３であり、Ａ４がＮである化合物が含まれる。
【０１２３】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＲ６であり、Ａ３およびＡ４のそれぞれが独立にＣＨ、ＣＲ６またはＮであり、ただしＡ３およびＡ４のうちの１個以下がＮである化合物が含まれる。
【０１２４】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＲ６であり、Ａ３およびＡ４のそれぞれが独立にＣＨまたはＣＲ３である化合物が含まれる。
【０１２５】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＲ６であり、Ａ３がＣＨであり、Ａ４がＣＲ３である化合物が含まれる。
【０１２６】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ３およびＡ４のうちの一方が独立にＣＨまたはＣＲ３であり、Ａ３およびＡ４のうちの他方が独立にＮ、ＣＨまたはＣＲ６である化合物が含まれる。
【０１２７】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ３およびＡ４のうちの一方が独立にＣＲ３であり、Ａ３およびＡ４のうちの他方が独立にＮ、ＣＨまたはＣＲ６である化合物が含まれる。
【０１２８】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２がＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルまたはＣ２−Ｃ３アルキニルであり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＣ２−Ｃ３アルキニルのそれぞれが独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【０１２９】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２がＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルまたはＣ２−Ｃ３アルキニルであり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＣ２−Ｃ３アルキニルのそれぞれが独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【０１３０】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２がＣ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＣ１−Ｃ３アルキルであり、それらのそれぞれが独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【０１３１】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２が独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良いＣ２−Ｃ３アルケニルである化合物が含まれる。
【０１３２】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２が独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良いＣ２−Ｃ３アルキニルである化合物が含まれる。
【０１３３】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２が独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い−ＯＣ１−Ｃ３アルキルである化合物が含まれる。
【０１３４】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ３が−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−炭素原子から形成された部分もしくは完全不飽和５員もしくは６員単環式環（前記環はＯ、ＮもしくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良く、１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）、−ＮＨ−１，３−ベンゾジオキシ−５−イル（１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）、１，３−ベンゾジオキシ−５−イル（１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）または炭素原子から形成された部分もしくは完全不飽和５員もしくは６員単環式環（前記環は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良く、１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）である化合物が含まれる。
【０１３５】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ３が−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−炭素原子から形成された部分もしくは完全不飽和５員もしくは６員単環式環（前記環はＯ、ＮもしくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良く、１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）または−ＮＨ−１，３−ベンゾジオキシ−５−イル（１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）である化合物が含まれる。
【０１３６】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ３が１，３−ベンゾジオキシ−５−イル（１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）または部分もしくは炭素原子から形成された完全不飽和５員もしくは６員単環式環（前記環はＯ、ＮもしくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良く、１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）である化合物が含まれる。
【０１３７】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ３が炭素原子から形成された部分もしくは完全不飽和５員もしくは６員単環式環（前記環はＯ、ＮもしくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良く、１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）である化合物が含まれる。
【０１３８】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ３が−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−炭素原子から形成された部分もしくは完全不飽和５員もしくは６員単環式環（前記環はＯ、ＮもしくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良く、１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）または炭素原子から形成された部分もしくは完全不飽和５員もしくは６員単環式環（前記環はＯ、ＮもしくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良く、１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）である化合物が含まれる。
【０１３９】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ４がＨ、ハロまたはＣ１−６−アルキルである化合物が含まれる。
【０１４０】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ４がＨまたはＣ１−６−アルキルである化合物が含まれる。
【０１４１】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ４がＨ、Ｆまたはメチルである化合物が含まれる。
【０１４２】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ４がＨまたはメチルである化合物が含まれる。
【０１４３】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ４がＨである化合物が含まれる。
【０１４４】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ５がＨ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり、前記Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分が独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【０１４５】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ５がＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２である化合物が含まれる。
【０１４６】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨ２ＣＦ３、メチル、エチル、メトキシル、エトキシル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２である化合物が含まれる。
【０１４７】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、各Ｒ６が独立に、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニルであり、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルならびに−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
またはＲ６が炭素原子から形成された完全飽和または部分もしくは完全不飽和５員もしくは６員単環式または二環式環（前記環はＯ、ＮもしくはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含んでいても良く、１以上のＲ７の置換基で置換されていても良い。）である化合物が含まれる。
【０１４８】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、各Ｒ６が独立にハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニルであり、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル−のＣ１−６−アルキル部分が１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【０１４９】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ６が炭素原子から形成された完全飽和または部分もしくは完全不飽和５員もしくは６員単環式または二環式環（前記環は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含んでいても良く、１以上のＲ７の置換基で置換されていても良い。）である化合物が含まれる。
【０１５０】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、各Ｒ６が独立にハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、環および−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分が１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【０１５１】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、各Ｒ６が独立にハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニルであり、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分が１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【０１５２】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＣＨ２、ＣＨＲ６、ＣＲ６Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６またはＳ（Ｏ）ｏであり、ｏが０、１または２である化合物が含まれる。
【０１５３】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＣＨ２である化合物が含まれる。
【０１５４】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＣＨＲ６である化合物が含まれる。
【０１５５】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＣＲ６Ｒ６である化合物が含まれる。
【０１５６】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＣ（＝Ｏ）である化合物が含まれる。
【０１５７】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＯである化合物が含まれる。
【０１５８】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＮＨである化合物が含まれる。
【０１５９】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＮＲ６である化合物が含まれる。
【０１６０】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＳ（Ｏ）ｏであり、ｏが０、１または２である化合物が含まれる。
【０１６１】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＣＨ２、ＣＨＲ６、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６またはＳ（Ｏ）ｏであり、ｏが０、１または２である化合物が含まれる。
【０１６２】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６またはＳ（Ｏ）ｏであり、ｏが０、１または２である化合物が含まれる。
【０１６３】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＣ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６またはＳ（Ｏ）ｏであり、ｏが０、１または２である化合物が含まれる。
【０１６４】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＯ、ＮＨ、ＮＲ６またはＳ（Ｏ）ｏであり、ｏが０、１または２である化合物が含まれる。
【０１６５】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＯ、ＮＨまたはＮＲ６である化合物が含まれる。
【０１６６】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ＺがＯ、ＮおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成され、独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い３から６員スピロ環状環である化合物が含まれる。
【０１６７】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｚがシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル環であり、前記環の０、１または２個の炭素原子が独立に酸素原子で置き換わっており、前記環が独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【０１６８】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｚが下記の環である化合物が含まれる。
【０１６９】
【化１０】
0005440984.tif 000011
Ｒ７は本明細書で定義の通りであり、ｐは０、１、２、３または４である。
【０１７０】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｚが、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良く、独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い炭素原子から形成された３から６員スピロ環状環である化合物が含まれる。
【０１７１】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、
Ａ１がＣＨであり；
Ａ２がＣＲ６であり；
Ａ３およびＡ４のそれぞれが独立に、ＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、ただしＡ３およびＡ４の１個以下がＮであり；
Ｒ１ａがＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ２−４−アルケニル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ２−４−アルケニル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル−またはＣ２−４−アルキニル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル−であり、それぞれの前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分が１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１ｂがＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり；
あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂがそれらが結合している炭素原子とともに、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全飽和５員もしくは６員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１ｃがＨであり；
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−アルケニルまたはＣ２−アルキニルであり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−アルケニルおよびＣ２−アルキニルのそれぞれが独立に１から２個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記環が１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４がＨまたはＣ１−４−アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＲ６、Ｃ（Ｏ）またはＯであり；
Ｚが、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル環であり、前記環の０、１または２個の炭素原子が独立に、酸素原子で置き換わっており、前記環が独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ６が独立に、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、環および−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分が１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い化合物およびそれの製薬上許容される塩の形態を含む。
【０１７２】
別の実施形態において、本発明は、下記一般式ＩＩ−Ａを有する化合物およびそれの製薬上許容される塩形態を提供する。
【０１７３】
【化１１】
0005440984.tif 000012
式中、
Ａ３およびＡ４のうちの一方が独立にＣＲ３であり、Ａ３およびＡ４のうちの他方は独立にＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり、前記Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり、前記Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれらが結合している炭素原子とともに、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全飽和４員、５員もしくは６員の炭素原子の環を形成しており、該環は独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシル、エトキシル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−アルケニルまたはＣ２−アルキニルであり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−アルケニルおよびＣ２−アルキニルのそれぞれは独立にで１から２個のＲ７の置換基置換されていても良く；
Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記環は１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１−４−アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり、前記Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ−Ｃ１−４−アルキルのＣ１−４−アルキル部分は独立に１から３個のハロまたはＯＨの置換基で置換されていても良く；
各Ｒ６は独立に、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニルであり、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ７は独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは完全飽和または部分もしくは完全不飽和３から８員単環式または６から１２員二環式環であり、前記環系は単環式の場合は１から３個のヘテロ原子または二環式の場合は１から６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮもしくはＳから選択され、前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは独立に１から５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
ｐは０、１または２である。
【０１７４】
別の実施形態において、式ＩＩ−Ａの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ｐが０または１である化合物が含まれる。
【０１７５】
別の実施形態において、式ＩＩ−Ａの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ｐが１である化合物が含まれる。
【０１７６】
別の実施形態において、式ＩＩ−Ａの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、ｐが０である化合物が含まれる。
【０１７７】
別の実施形態において、式ＩＩ−Ａの化合物には、上記または下記のいずれかの実施形態と関連して、
Ｒ１ａがＣ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルであり、前記Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキルおよび−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分が独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルであり、前記Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキルおよび−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分が独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれらが結合している炭素原子とともに、１もしくは２個の酸素原子および独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い部分もしくは完全飽和４員、５員もしくは６員の炭素原子の環を形成しており；
Ｒ１ｃがＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはエチルである化合物が含まれる。
【０１７８】
別の実施形態において、式ＩＩ−Ａの化合物には、上記式ＩＩの化合物のＡ３、Ａ４、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎおよびｐそれぞれについての具体的な実施形態のそれぞれが、式ＩＩ−Ａの化合物に適用される化合物が含まれる。
【０１７９】
別の実施形態において、本発明は、下記一般式ＩＩ−Ｂを有する化合物およびそれの製薬上許容される塩形態を提供する。
【０１８０】
【化１２】
0005440984.tif 000013
式中、式ＩＩおよびＩＩ−Ａの化合物のＡ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｐそれぞれについての独立の実施形態のそれぞれが式ＩＩ−Ｂの化合物の適用される。
【０１８１】
別の実施形態において、本発明は、下記一般式ＩＩ−Ｃの化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０１８２】
【化１３】
0005440984.tif 000014
式中、
Ａ１およびＡ２のそれぞれが独立に、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ａ３およびＡ４のうちの一方は独立にＣＨまたはＣＲ３であり、Ａ３およびＡ４のうちの他方は独立にＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよびＮ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよびＮ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれらが結合している炭素原子とともに、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全飽和３、４、５もしくは６員の炭素原子の環を形成しており、その環は独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１ｃは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｂまたは−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｂであり、ｂは１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルまたはＣ２−Ｃ３アルキニルであり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＣ２−Ｃ３アルキニルのそれぞれは独立に１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３は、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−炭素原子から形成された部分もしくは完全不飽和５員もしくは６員単環式環（前記環はＯ、ＮもしくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良く、１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）、−ＮＨ−１，３−ベンゾジオキシ−５−イル（１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）、１，３−ベンゾジオキシ−５−イル（１から３個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）または炭素原子から形成された部分もしくは完全不飽和５員もしくは６員単環式環（前記環はＯ、ＮもしくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良く、１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い。）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはＮＨ２であり、前記Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＲ６、ＣＲ６Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６またはＳ（Ｏ）ｏであり、ｏは０、１または２であり；
Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良く、独立に１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良い炭素原子から形成された３から６員スピロ環状環であり；
各Ｒ６は独立に、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＨＲ７、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニルであり、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび−Ｓ−Ｃ１−６−アルキルおよび−Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は１から５個のＲ７の置換基で置換されていても良く；
またはＲ６は、炭素原子から形成された完全飽和または部分もしくは完全不飽和５員もしくは６員単環式または二環式環であり、前記環はＯ、ＮもしくはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含んでいても良く、１以上のＲ７の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ７は独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは完全飽和または部分もしくは完全不飽和３から８員単環式または６から１２員二環式環であり、前記環系は単環式の場合は１から３個のヘテロ原子または二環式の場合は１から６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮもしくはＳから選択され、前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは独立に１から５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
ただし、前記化合物は、
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチルブチル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−３−ブテン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ペンチン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−４−ペンテン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（１ｓ，３Ｒ，４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−４−ペンテン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（メチルオキシ）メチル）プロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（プロピルオキシ）メチル）プロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（（フェニルメチル）オキシ）メチル）プロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−４，４，４−トリフルオロブチル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｅ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ペンテン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−プロペン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）アセトアミド；および
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ヘキシン−１−イル）アセトアミド以外である。
【０１８３】
別の実施形態において本発明は、式ＩＩおよびＩＩ−Ａについての独立の実施形態のそれぞれが式ＩＩ−Ｃの化合物に適用される化合物およびそれの製薬上許容される塩形態を提供する。
【０１８４】
別の実施形態において本発明は、下記一般式ＩＩ−Ｄを有する化合物およびそれの製薬上許容される塩形態を提供する。
【０１８５】
【化１４】
0005440984.tif 000015
式中、Ａ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｐのそれぞれは上記の式ＩＩ、ＩＩ−ＡおよびＩＩ−Ｂに関して本明細書で定義されている。
【０１８６】
別の実施形態において本発明は、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−シクロブチリデンエチル）−３−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（２ｒ，３′Ｒ，４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−３′−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジフルオロプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）−２−（メチルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（（４′Ｓ）−６′−（（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）エチル）−３−ブテン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（（４Ｓ）−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）アミノ）エチル）−３−ブテン−１−イル）−２−メトキシプロパンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（（４Ｓ）−６−（２−メチルプロピル）−８−（１，３−チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）アミノ）エチル）−３−ブテン−１−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−８′−（メチルアミノ）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブチン−１−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−８′−（メチルアミノ）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）ブチル）テトラヒドロ−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−８′−（フェニルアミノ）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４Ｓ）−８−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−８′−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）−２−メトキシアセトアミド；および
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−８′−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）−２−メトキシアセトアミド
から選択される式ＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０１８７】
別の実施形態において本発明は、本明細書に記載の各例示化合物ならびにそれらの立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体またはプロドラッグ、そして関連する中間体を提供する。
【０１８８】
定義
下記の定義は、本明細書に記載の本発明を理解する上での助けになるべきものである。
【０１８９】
「含む」という用語は、制限がないこと、すなわち全てを包含し、限定しないことを意味する。それは本明細書において、「有する」と同意語的に使用することができる。「含む」は、示された構成要素それぞれおよび全てを包含するものであるが、他の構成要素や要素を排除するものではない。
【０１９０】
単独または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内で使用される場合、「Ｃα−βアルキル」という用語は、αからβ個の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１０；Ｃ１−Ｃ６；またはＣ１−Ｃ４）を有する直鎖もしくは分岐の基を包含するものである。別段の記載がない限り、その「アルキル」基の１以上の炭素原子は、シクロアルキル部分などで置換されていても良い。「アルキル」基の例には、メチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピルブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどがある。
【０１９１】
単独または組み合わせで用いられる場合、「Ｃα−βアルケニル」という用語は、αからβの範囲の多くの炭素原子を有する部分において少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖もしくは分岐の基を包含する。アルケニル基に含まれるものに、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基、例えば２から約４個の炭素原子を有する基がある。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、当業者には明らかなように、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を包含する。
【０１９２】
単独または組み合わせで用いられる場合、「Ｃα−βアルキニル」という用語は、αからβの範囲の多くの炭素原子を有する部分において少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分岐の基を指す。アルキニル基の例には、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基、例えば２から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基などがある。そのような基の例には、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９３】
「前記Ｃα−β−アルキル、Ｃα−β−アルケニルまたはＣ２α−β−アルキニルの１、２または３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択されるヘテロ原子で置き換わっていても良い」等の他の標語とともに用いた場合、「Ｃα−β−アルキル」、「Ｃα−β−アルケニル」および「Ｃα−β−アルキニル」という用語は、炭素原子のうちの１以上がヘテロ原子で置き換わっていても良い直鎖もしくは分岐の基を包含する。そのような「アルキル」基の例には、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３などがある。従って、そのような基は、−ＯＲ７（Ｒ７はＣα−β−アルキルとして定義されても良い。）によって包含される基をも含む。そのような「アルケニル」基の例には、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３などがある。当業者には明らかなように、そのような「アルキニル」基にも同様の例が存在する。
【０１９４】
単独または組み合わせで用いられる場合、「Ｃα−βアルコキシル」という用語は、それぞれαからβ個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０など）を有する直鎖もしくは分岐の酸素含有アルキル基を包含する。単独または組み合わせで用いられる場合、「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、それぞれ１以上の炭素原子のアルキル部分および置換アルキル部分を有する直鎖もしくは分岐の酸素含有基を包含する。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。アルコキシ基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１以上のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基を提供したり、他の置換を有していていても良い。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシおよびシクロプロピルメトキシなどがある。
【０１９５】
単独または組み合わせで用いられる場合、「アリール」という用語は、１、２または３個の環を含む炭素環系芳香族部分を意味し、そのような環は縮合形態で結合していても良い。「アリール」多環系の全ての環が芳香族である必要はなく、芳香環に縮合した環は部分もしくは完全不飽和であることができ、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む。従って、「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、アントラセニル、インダニル、ベンゾジオキサジニルなどの芳香族基を包含する。「アリール」基は、例えば低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの１から５個の置換基で置換されていても良い。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【０１９６】
単独または組み合わせで用いられる場合、本明細書において「シクロアルキル」とも称される「炭素環」という用語は、１個（「単環式」）、２個（「二環式」）または３個（「三環式」）の環を含む部分もしくは完全飽和環部分を意味し、そのような環は縮合形態で互いに結合していても良く、炭素原子から形成されていても良い。飽和炭素環基の例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどの飽和３から６員単環式基などがある。
【０１９７】
「環」および「環系」という用語は、示された数の原子を含む環を指し、その原子は炭素または指定されている場合は窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子である。「単環式環系」または「二環式環系」のように原子数が指定されていない場合、原子の数は単環式で３から８個、二環式環で６から１２個である。その環自体ならびにその上の置換基は、安定な化合物の形成を可能とする原子で結合していることができる。「非芳香族」環または環系という用語は、二環式もしくは三環式環系における少なくとも一つ（全てである必要はない。）の環が非芳香族であることを指す。
【０１９８】
単独または組み合わせで用いられる場合、「シクロアルケニル」という用語は、構造に少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する構造に１、２または３個の環を含む部分もしくは完全飽和シクロアルキルを意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテンおよびシクロヘキセンなど（これらに限定されるものではない。）の化合物等のＣ３−Ｃ６環などがある。その用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物などの２個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基も含む。シクロアルキルジエニル基の例には、シクロペンタジエンおよびシクロヘプタジエンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９９】
単独または組み合わせで用いられる場合、「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【０２００】
単独または組み合わせで用いられる場合、「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子のうちのいずれか１以上が上記で定義のハロで置換されている基を包含する。例えばこの用語は、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルなどのポリハロアルキル基を含む。モノハロアルキル基は例えば、基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有していても良い。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどがある。本明細書で使用される「パーフルオロアルキル」は、全ての水素原子がフルオロ原子で置き換わっているアルキル基を指す。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。
【０２０１】
という用語「ヘテロアリール」、本明細書で使用される、単独または組み合わせで、炭素原子から形成され、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を有する完全不飽和（芳香族）環部分を意味する。その環部分または環系は、１個（「単環式」）、２個（「二環式」）または３個（「三環式」）の環を含むことができ、そのような環は縮合形態で一緒に結合している。「ヘテロアリール」環系の全ての環が芳香族である必要はなく、それに（ヘテロ芳香族環に）縮合した環は部分もしくは完全飽和であることができ、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良い。「ヘテロアリール」という用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−の環員を有する環は含まない。
【０２０２】
不飽和ヘテロアリール基の例には、１から４個の窒素原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１、２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］およびテトラゾール；１から４個の窒素原子を含む不飽和７から１０員ヘテロ二環式基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、アザ−キナゾリニルなど；酸素原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル、ベンゾフリルなど；硫黄原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えば２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチエニルなど；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル［例：１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］などがある。
【０２０３】
単独または組み合わせで用いられる場合、「複素環」という用語は、１、２または３個の環を含む部分もしくは完全飽和環部分を意味し、そのような環は縮合形態で一緒に結合していることができ、炭素原子から形成され、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む。飽和複素環基の例には、窒素原子１から４個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：モルホリニル］；硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：チアゾリジニル］などがある。部分飽和複素環基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリルなどがある。
【０２０４】
複素環という用語には、複素環基がアリール基と縮合している基：例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例：テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］などの窒素原子１から５個を有する不飽和縮合複素環基；酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに酸素もしくは硫黄原子１から２個を有する飽和、部分不飽和および不飽和の縮合複素環基［例：ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含される。複素環基の例には、５から１０員の縮合基または非縮合基などがある。
【０２０５】
部分飽和および完全飽和複素環の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２０６】
本明細書で使用される「飽和または部分もしくは完全不飽和３から８員単環式または６から１２員二環式環であって、前記環系は単環式の場合は１から３個のヘテロ原子または二環式の場合は１から６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮもしくはＳから選択される」という表現は、炭素環および複素環で芳香族および非芳香族環の両方を含む大きさが原子３個という小さいものから原子１２個という大きいものまでの全ての単環式環および二環式環を包含するものである。非芳香族環は、性質上、部分もしくは完全飽和であることができる。
【０２０７】
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基が独立にアルキル基１個で置換された「Ｎ−アルキルアミノ」を包含する。好ましいアルキルアミノ基は、炭素原子数１から６個を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルキルアミノ基である。そのような低級アルキルアミノ基の例には、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノなどがある。
【０２０８】
「ジアルキルアミノ」という用語には、アミノ基が独立に２個のアルキル基で置換されている「Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ」などがある。好ましいアルキルアミノ基は、炭素原子１から６個を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子１から３個を有する低級アルキルアミノ基である。そのような低級アルキルアミノ基の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどがある。
【０２０９】
単独で使用される場合または「アミノカルボニル」などのように他の用語とともに使用される場合、「カルボニル」とう用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。「カルボニル」は、本明細書においては、「オキソ」という用語と同意的にも用いられる。
【０２１０】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。
【０２１１】
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」という用語は、二価の硫黄原子に結合した１から１０個の炭素原子の直鎖もしくは分岐のアルキル基を含む基を包含する。「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」の例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０２１２】
「式Ｉ」という用語は、式Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−ＢまたはＩＶなどの下位式を含む。
【０２１３】
式ＩからＩＶの化合物に関連して使用される場合に、「製薬上許容される」という用語は、投与するのに安全な形態の化合物を指す。例えば、米国の食品・医薬品局（ＦＤＡ）などの管理機関または規制当局によって、経口摂取その他の投与形態を介して、哺乳動物での使用に関して承認されている式ＩからＩＶの化合物の塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグまたは誘導体型は製薬上許容されるものである。
【０２１４】
式ＩからＩＶの化合物には、遊離塩基化合物の製薬上許容される塩形態が含まれる。「製薬上許容される塩」という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩を形成したり、付加塩を形成するのに一般的に用いられる塩を包含する。当業者には明らかなように、塩は、イオン会合、電荷−電荷相互作用、共有結合、錯形成、配位などから形成することができる。その塩の性質は、それが製薬上許容されるのであれば、あまり重要ではない。
【０２１５】
式ＩからＩＶの化合物の好適な製薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、その例にはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。式ＩからＩＶの化合物の好適な製薬上許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される塩などの金属塩、または１級、２級および３級アミン類、環状アミンを含む置換アミン類、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリメチルアミンなどの有機塩基から形成される塩などがある。これらの塩はいずれも、例えば式ＩからＩＶの化合物と適切な酸または塩基を反応させることで、相当する本発明の化合物から、従来の手段によって製造することができる。
【０２１６】
塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハライドハライド；臭化ベンジルおよびフェネチルなどのアラルキルハライド等の薬剤で４級化することもできる。それによって、水または油に溶解性もしくは分散性の生成物が得られる。
【０２１７】
そのような塩の別の例は、バージらの報告（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６：  １  （１９７７））に記載されている。従来の方法を用いて、その塩を形成することができる。例えば、本発明の化合物のリン酸塩は、所望の溶媒または溶媒組み合わせ中で、所望の温度で、代表的には加熱下に（溶媒の沸点によって決まる）、所望の化学量論量で所望の化合物遊離塩基をリン酸と混合することで製造することができる。その塩は、冷却すると沈殿する可能性があり（ゆっくりまたは急速に）、当業者には明らかなように結晶化し得る（すなわち、結晶性がある場合）。さらに、本発明の化合物のヘミ塩、モノ塩、ジ塩、トリ塩および多価塩形態も本発明においては想到される。同様に、その化合物、それの塩および誘導体の半水和物、１水和物、２水和物、３水和物および多価水和物形態も、本発明においては想到される。
【０２１８】
「誘導体」という用語は、患者に投与すると、（直接または間接に）酵素を調節する能力を特徴とする本発明の化合物またはそれの代謝物もしくは残留物を与えることができる本発明の化合物のいずれかの塩、本発明の化合物のいずれかのエステル、またはいずれか他の化合物を包含するものである。
【０２１９】
本明細書で使用される「製薬上許容される誘導体」という用語は、製薬上許容されるものである誘導体を指す。
【０２２０】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、対象者または患者に投与すると、本発明の化合物を（直接または間接に）提供することができる化合物を指す。プロドラッグの例には、エステル化もしくはヒドロキシル化化合物などがあると考えられ、そのエステル基またはヒドロキシル基は、腸などでイン・ビボで開裂して、式ＩからＩＶの化合物を生じるものと考えられる。本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」は、製薬上許容されるものであるプロドラッグを指す。式ＩからＩＶの化合物に対する製薬上許容される修飾は、当業者であれば容易に理解するものである。
【０２２１】
式ＩからＩＶの化合物は、その化合物を医薬組成物として投与することで対象者を治療するのに用いることができる。このために、当該化合物を、担体、希釈剤または補助剤など（これらに限定されるものではない。）の１以上の賦形剤と組み合わせて、本明細書により詳細に記載されている好適な組成物を形成することができる。
【０２２２】
本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、代表的には製剤および／または投与を目的とした、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の製薬上許容される添加剤、担体、補助剤その他の好適な成分を指す。「希釈剤」および「補助剤」についての定義は後述する。
【０２２３】
本明細書で使用される「治療する」、「治療」、「処置」および「療法」という用語は、治癒的療法、予防的療法および予防治療など（これらに限定されるものではない。）の療法を指す。予防処置は通常、個体における障害の発症の一斉防止または前臨床的に明らかな障害の段階の発症遅延を構成する。
【０２２４】
「有効用量」という表現は、代表的には別の療法に関連する副作用を回避しながら、各薬剤自体の治療にわたり、障害重度および発生頻度における改善という目標を達成する各薬剤の量を量化するためのものである。従って、この用語は、単一用量に限定されるものではなく、対象者において治療応答または予防応答を生じさせるのに要求される複数用量を含むことができる。例えば、「有効用量」は単一のカプセルや錠剤に限定されるものではなく、資格のある医師または医療介護者が対象者に処方する用量となる複数のカプセルまたは錠剤を含み得るものである。
【０２２５】
「脱離基」（「ＬＧ」とも称する）という用語は、求核剤によって置換可能な基を指す。そのような脱離基は当業界では公知である。脱離基の例には、ハライド類（例：Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸エステル類（例：メシレート、トシレート）、スルフィド類（例：ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。求核剤は、脱離基の結合箇所で分子を攻撃して、脱離基の置換を生じさせることができる化学種である。求核剤は当業界では公知である。求核性基の例には、アミン類、チオール類、アルコール類、グリニャル試薬、アニオン種（例：アルコキシド類、アミド類、カルバニオン類）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２２６】
一般合成手順
本発明はさらに、式ＩおよびＩＩの化合物の製造手順を含む。式ＩからＩＩの化合物は、下記の図式１から４に記載の手順に従って合成することが可能であり、別段の断りがある場合を除き、置換基は式ＩおよびＩＩについて定義の通りである。下記に記載の合成方法は単に例示的なものであり、本発明の化合物は、当業者には明らかな別途合成戦略を用いて別経路によって合成することも可能である。
【０２２７】
本明細書を通じて使用される略称の下記リストは下記のものを表し、本発明を理解する上で役立つはずである。
【０２２８】
ＡＣＮ、ＭｅＣＮ−アセトニトリル
Ａｑ．、ａｑ．−水系
Ａｒ−アルゴン（気体）
ＢＯＰ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシヘキサフルオロホスフェート
Ｃｓ２ＣＯ３−炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３−クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ−ジクロロメタン、塩化メチレン
ＣｕＩ−ヨウ化銅
ＤＣＣ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ−１，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ−ジメトキシエタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳ−ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ、ＥＤＣＩ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＦＢＳ−ウシ胎仔血清
Ｇ、ｇｍ−グラム
ｈ、ｈｒ−時間
Ｈ２−水素
Ｈ２Ｏ−水
ＨＡＴＵ−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ−臭化水素酸
ＨＣｌ−塩酸
ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡｃ−酢酸
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ、ＩｐＯＨ−イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３−炭酸カリウム
ＫＩ−ヨウ化カリウム
ＬＧ−脱離基
ＬｉＯＨ−水酸化リチウム
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ＭＳ−質量スペクトラム
ＭｅＯＨ−メタノール
Ｎ２−窒素
ＮａＣＮＢＨ３−水素化シアノホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３−炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３−重炭酸ナトリウム
ＮａＨ−水素化ナトリウム
ＮａＩ−ヨウ化ナトリウム
ＮａＢＨ４−水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ−水酸化アンモニウム
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３−トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＰＢＳ−リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ−パラジウム／炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−パラジウム（０）トリフェニルホスフィンテトラキス
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−パラジウム（１，１−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）ＩＩクロリド
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２−パラジウムジ−シアノフェニルジクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰｙＢｏｐ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ、ｒｔ−室温
ＲＢＦ、ｒｂｆ−丸底フラスコ
ＴＬＣ、ｔｌｃ−薄層クロマトグラフィー
ＴＢＴＵ−Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＵＶ−紫外線。
【０２２９】
式ＩからＩＩの化合物を製造する上での合成戦略は、当業者には明らかなように多様であり得るが、これら式の化合物の製造方法を作り上げる上での一つの戦略は、逆合成切断によるものである。例えば下記の通りである。
【０２３０】
【化１５】
0005440984.tif 000016
【０２３１】
上記の式ＩからＩＩおよびＩＩ−Ａで示したように、それぞれの曲がりくねった線は、結合構築の可能な箇所を表し、その順序は合成される特定の化合物によって決まる。そのような結合構築方法を、下記の合成図式１から５ｃに記載している。
【０２３２】
【化１６】
0005440984.tif 000017
【０２３３】
図式１に、式ＩからＩＩの化合物（図式２参照）（Ｗは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのそれぞれは独立にＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｒ１−Ｃ１−１０−アルキル−、Ｒ１−Ｃ２−１０−アルケニル−またはＲ１−Ｃ２−１０−アルキニル−（図式１における「Ｌ」は、上記のＡ−Ｗで定義のＡのそして本明細書で定義のＣ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）のＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニルまたはＣ２−１０−アルキニルに相当する）を製造する上で有用なＣ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）−Ｗ酸の製造方法をいくつか記載している。所望のＣ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）−Ｗ基およびＡ−Ｗ基は、市販されているか購入することができるか、公知である従来の方法によって製造することができる。図示のように、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨなどの公知の塩基を用いてエステル１を加水分解して、相当する酸２とすることができる。次に、酸２をアミン（不図示）にカップリングさせて、式ＩからＩＩの化合物を製造することができる。同様に、例えばオキサリルクロリドと反応させることで、スルホン酸１′を活性化スルホン酸化合物２′として、相当するスルホニルクロリド２′を製造することができる。スルホニルクロリド２′をアミンと反応させて、式ＩからＩＩの化合物を製造することができる。
【０２３４】
【化１７】
0005440984.tif 000018
【０２３５】
図式２に記載の各種カップリング方法により、１以上のＲ７基などの各種置換基で置換されていても良い式Ｉの所望のＣ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）−Ｗ基および式ＩＩのＡ−Ｗ基を、図式２で「Ｐｒ」基と称している核のヒドロキシル−プロピル骨格構造にカップリングさせることができる。４つの下位図式のそれぞれにおいて、Ｘは、ハライド（臭素、塩素またはヨウ素）、スルホン酸アルキルおよび求電子化学種（Ｅ＋）を形成する他の公知の基（本明細書における定義も参照）などの「ＬＧ」または「脱離基」を指し、ｍは０から１の整数である。ＮＨ２基（１級アミン）は、２級アミン、水酸化物、アルコキシド、アニオン性炭素種など（それは、Ｅ＋種を攻撃し、脱離基Ｘに置き換わることで、Ｐｒ骨格へのＡ−Ｗのカップリングを行うだけの強さを有するべきである）のような求核種（Ｎｕ−）である。好適な求電子性カルボニル種の例には、酸ハライド、混成無水物、アルデヒド、カルバモイルクロリド、スルホニルクロリド、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰおよびカルボジイミド（ＤＣＣ、ＥＤＣなど）などの活性化試薬とカップリングすることで活性化した酸、ならびにハライド、イソシアネート、ジアゾニウムイオンなどの他の求電子種などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２３６】
下位図式１から４で生成物として示したＣ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）−ＷとＰｒまたはＡ−ＷとＰｒのカップリング付加物は、各種従来の方法を用いて得ることができる。例えば、下位図式２および４に示したアミドまたはスルホンアミド連結は、図示のようにＰｒ中間体上のアミンおよび酸塩化物もしくはスルホニルクロリドなどのＡ−Ｗ基上の活性化求電子種を用いて作ることができる。その反応は、好適な溶媒および／または塩基の存在下に進行する。好適な溶媒には、溶媒の組み合わせを含むトルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非求核性の脱水溶媒などがあるが、これらに限定されるものではない。当業者には明らかなように、溶媒は広範囲の極性を有し得る。好適な塩基には、例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡなどの３級アミン塩基、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの炭酸塩塩基、ＮａＨ、ＫＨ、ホウ化水素類、ホウ化シアノ水素類などの水素化物、ＮａＯＣＨ３などのアルコキシドなどがある。塩基自体を溶媒として用いることもできる。その反応は無希釈で、すなわち塩基および／または溶媒を用いずに行っても良い。これらのカップリング反応は急速であり、変換は環境条件で起こるのが普通である。しかしながら、特定の基質に応じて、そのような反応は、当業者には明らかなように加熱が必要となる場合がある。
【０２３７】
同様に、下位図式１に示したカーバメート類および下位図式３に示した尿素類は、図示のように（Ｘは上記と同じ定義を有する）、下位図式２および４に関して前述のものと同じカップリング方法を用いて作ることができる。上記の方法が記載されているが、それらは全てを網羅しているわけではなく、当業者には明らかなように、Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）−Ｗ基およびＡ−Ｗ基および所望のＰｒ基を連結させる他の方法を利用しても良い。
【０２３８】
図式２の下位図式１から４に記載のカップリング方法も、所望のＣ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）−ＷおよびＡ−Ｗ中間体を所望のＰｒ中間体にカップリングさせるのに適用可能であるが、ただし、図示した下位図式１から４はＲ５基を含まない。
【０２３９】
【化１８】
0005440984.tif 000019
【０２４０】
アミン中間体９（式Ｉの化合物のＲ５環の一実施形態）は、図式３ａに記載の方法に従って製造することができる。図示のように、スピロ置換された（環Ｚ）またはｇｅｍ−ジアルキル置換された（不図示）オキソ−Ｒ５環中間体６（式ＩのＲ５が式ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−ＡおよびＩＩＩ−Ｂでのようにスピロ縮合クロマンまたはアザ−クロマン環であるものを図示）を、水素化ホウ素シアノナトリウムおよび酢酸アンモニウムの存在下等の公知の還元的アミノ化方法を用いて、アミノ−中間体９に直接変換することができる。あるいは、従来の還元試薬または接触水素化条件を用いてカルボニルを相当するアルコールに変換し、次に図示のような好適な塩基の存在下にＤＰＰＡなどの公知の試薬を用いて変換して、相当するアジド中間体８を形成することができる。トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィンまたは水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）などの好適な還元剤または公知の方法によって中間体８を還元して、所望のアミノ付加物９を製造することができる。
【０２４１】
アミン付加物９を形成するさらに別の方法は、イミン形成を介して化合物１０を形成することができるものである。次に、化合物１０のイミン二重結合を順次還元および脱保護して、１級アミン生成物９を得ることができる。そのような段階は、当業者には明らかなように、公知の従来法を用いて実施することができる。
【０２４２】
【化１９】
0005440984.tif 000020
【０２４３】
あるいは、アミン中間体９は、上記の図式３ｂに示した方法によって製造することができる。最初に、望ましく置換された化合物９ａをＬＤＡまたはｎ−ブチルリチウムなどの強塩基で処理してアニオンを形成することができ、それを次にスルフィニルイミン中間体９ｂ（求核性基Ｘは、当業者には明らかなように保護しても保護していなくても良い。）に加えて、相当するカップリング付加物９ｃを形成することができる。次に、開いた状態の中間体９ｃ（最初に、必要に応じてＸを脱保護しても良い。）をＮａＨ（例えば、ＸはＯＨまたはＮＨＲ６などの求核剤である）またはＴＢＡＦ（例えば、ＸはＯＳｉＲ３である）などの強塩基で処理して、中間体１１を形成することができる。次に、中間体１１を脱保護して、スピロアミン化合物９を得ることができる。
【０２４４】
【化２０】
0005440984.tif 000021
【０２４５】
アミン中間体９は、上記の図式３ｃに示したような適切な脱離基（ＬＧ、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなど）を含む９ｄなどの他のアミン９前駆体から製造することもできる。この方法を用いて、化合物９ｄ（アミノ基をモノ保護（化合物９ｅ）または二重保護（図示のようなＰＧ１およびＰＧ２保護基を有する化合物９ｆ）して使用）を、適切な入手源から選択されるＰｄ触媒などの触媒を用いて、必要な求核試薬とカップリングさせることができる。前記求核試薬は、市販のまたは予め形成したボロン酸試薬、スタンナン試薬、亜鉛由来またはマグネシウム由来金属試薬から選択することができるが、これらに限定されるものではない。必要に応じて脱保護した後、アミン中間体９を得ることができる。
【０２４６】
【化２１】
0005440984.tif 000022
【０２４７】
図式４ａには、アミノ−プロピル骨格原料（本明細書において「Ｐｒ」とも称される）または中間体１２′（下位図式１）または１２（下位図式２）とＲ５環中間体９との間に結合を構築することで、所望の中間体１４′または式ＩからＩＩの最終化合物１４を合成する複数の異なる方法が説明されている。この結合を作る一つの方法は、図示のようにエポキシド中間体１２または１２′（注：エポキシド１２または１２′は、市販されているか、オレフィン前駆体から等の公知の公開された方法によって製造することができる）を、アミノ−Ｒ５中間体９と反応させるものである。その反応は、アルコールまたはジオキサン類などの極性溶媒の存在下に進行させることができ、当業者に明らかなように別の試薬が必要な場合がある。さらに、その反応では、一定時間にわたり加熱する必要がある場合がある。留意すべき点として、図式には加熱を記載されているが、これは例示のみを目的としたものであり、当業者に明らかなように全ての反応で加熱が必要とされるとは限らないと考えられる。結合した付加物１４′がＨＣｌ塩として回収されるように、酸を用いて保護基を脱離させることができる。
【０２４８】
あるいは、所望の中間体１４′は、アミン保護されたアルデヒド中間体１３′（下位図式３）または１３（下位図式４）を原料とし、そのアルデヒドを１級もしくは２級アミン９と縮合させることでイミン（不図式、通常はイン・サイツで形成され、単離しない。）を形成することで合成することができる。次に、そのイミンを、水素化物またはホウ素水素化物などの公知の還元剤を用いて還元することができ、還元された中間体を脱保護して、式ＩからＩＩの化合物１４を製造する上で有用なアミンを有する中間体１４′を提供することができる。
【０２４９】
【化２２】
0005440984.tif 000023
【０２５０】
式５ａには、上記で模式的に説明した方法に従って、最初に相当するブロモ−中間体１９を製造することで、上記の図式３ａおよび３ｂにおけるｇｅｍ−ジアルキルまたはスピロ（不図示）化合物９を構築する一つの方法が説明されている。図示のように、酸の存在下に、メトキシピリジン化合物１５を臭素／ＨＯＡｃなどの臭素源と反応させて、相当するジブロモ化中間体１６を形成することができる。化合物１６を、エーテルなどの好適な非プロトン性脱水溶媒の存在下にリチウム塩基（例：ＢｕＬｉ）などの好適に強力な塩基で処理して、リチウム化種を形成することができ、それを次に上記で示したアリルアルデヒドなどの好適なアルデヒドで処理して、相当するアルコール付加物１８を得ることができる。次に、中間体１８をＨＢｒなどの好適な酸で処理して、化合物をプロトンかおよび縮合させて閉環を行って、環化付加物１９を得ることができる。
【０２５１】
【化２３】
0005440984.tif 000024
【０２５２】
図式５ｂには、上記で模式的に示した方法に従って、最初に相当するブロモ−ケト−中間体２５を製造することで、上記の図式３ａおよび３ｂにおけるｇｅｍ−ジアルキル（不図示）またはスピロ（図示）化合物９を構築する別の方法が説明されている。図示のように、メトキシピコリン酸２０を、ＤＣＭ／水などの好適な溶媒の存在下に臭素などの水系臭素源と反応させて、相当する臭素化中間体２１を形成することができる。化合物２１の酸基を、ＨＯＢｔ、ＴＥＡなどの塩基、およびＤＣＭなどの好適な溶媒の存在下にＥＤＣ−ＨＣｌを用いる等の公知の条件下で相当するワインレブアミドに変換することができる。ワインレブアミド２２を、ＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下に、上記で示したビニルマグネシウムブロマイドなどの所望のグリニャル試薬で処理して、アリルケトン種２３を形成することができる。あるいは、化合物２２を上記で示したものなどのグリニャル試薬で直接処理することでワインレブアミド種を迂回して、化合物２３を得ることができる。化合物２３について、上記で示したエキソ−メチレンシクロブタンを用いる等のグラブス・メタセシスを行うことで中間体２４を形成することができ、それを次に、ＥｔＯＨ／ＨＣｌ中などの好適な酸性環境を用いて環化させて閉環することで、所望の化合物２５を得ることができる。ｇｅｍ−ジアルキルやスピロアザ−クロマン化合物２５を除くモノ置換されたアザ−クロマン化合物の別の製造方法が、文献（Ｓａｒｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９０，  ３３，  １８５９−１８６５；その開示内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。次に、本明細書に記載の化学を用いて、ケト−中間体２５を相当する１級アミンに変換することができる。
【０２５３】
【化２４】
0005440984.tif 000025
【０２５４】
図式５ｃには、上記図式５ｂにおけるｇｅｍ−ジアルキル（不図示）またはスピロ（図示）中間体２４のさらに別の構築方法が説明されている。上記で模式的に示した方法に従って、化合物２４を所望のブロモ−ケト−中間体２５に変換することができる。図示のように、図式５ｂからの臭素化中間体２１を、ＭｅＯＨなどのプロトン性溶媒中、図示の硫酸などの酸と反応させて、相当するメチルエステル中間体２６を形成することができる。図示のＬｉＨＭＤＳなどの強塩基およびＴＨＦおよびトルエンなどの好適な溶媒の存在下でのホスホネート種の使用等、当業界で公知であるホルナー−エモンズ型条件下に、化合物２６のエステル基を相当するホスホネートエステルに変換することができる。得られたホスホネート付加物２７を、ＭｅＯＨおよび／またはｉ−ＰｒＯＨなどのアルコール系溶媒の存在下にＬｉＯＭｅなどの強塩基で脱プロトン化することができ、次にリチウムエノレートをシクロブタノンと反応させて、高収率で付加物化合物２４を得ることができる。次に、上記にて図式５ｃで示した条件などの好適な条件を用いて、中間体２４を環化させて閉環することで、所望の化合物２５を得ることができる。化合物２５と類似の化合物を製造するのに用いることが可能な有用な方法についてのさらなる説明が、文献にある（ハラダ（Ｈａｒａｄａ）ら、ＪＰ特許出願第０８０９９９８２Ａ号、Ｙａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００４，  ６９，  ｐｇ  １９５８；Ｙａｚｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２００６，  １０，  ｐｇ  ６５５およびＫｅｎｅｋｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ２００４，  ５２，  ｐｇ  ６７５；これらの開示内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる）。次に、本明細書に記載の化学を用いて、ケト−中間体２５を、相当する１級アミノ種に変換することができる。
【０２５５】
理解すべき点として、図式５ａ、５ｂおよび５ｃは、式ＩおよびＩＩの右側のスピロ種の製造方法の例を示したものである。図式５ａおよび５ｂにおける各段階についての反応収率は、約５０％から９０＋％の範囲である。従って、これらの方法は、所望の中間体２５のより効率的な製造方法を提供し得るものである。さらに、これらの方法を用いることで、本発明の化合物に包含される大きさおよびヘテロ原子が異なる他のスピロ環状環を提供することができる。
【０２５６】
本発明についての理解および評価を深めるため、下記の具体例（原料試薬、中間体および式ＩからＩＩの化合物）を示す。以下の分析方法を用いて、下記実施例に記載の化合物および中間体の特性決定を行った。
【０２５７】
クロマトグラフィー
別段の断りがない限り、粗生成物を含む残留物は、粗取得物もしくは濃縮物をＩＳＣＯ銘柄のシリカゲルカラム（ＳｉＯ２を予め充填または個別に充填）に通過させ、指定の溶媒勾配を用いて生成物をカラムから溶出することで精製した。例えば、（３３０ｇ  ＳｉＯ２、０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）という記載は、シリカ３３０ｇを充填したカラムから、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で溶出することで生成物を得たことを意味している。
【０２５８】
分取ＨＰＬＣ法
別段の断りがない限り、本明細書に記載の化合物は、次の２種類のＨＰＬＣカラム：（ａ）フェノメネクス・ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ）または（ｂ）ジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）カラム（５μｍまたは１０μｍ、Ｃ１８、１５０×５０ｍｍ）のうちの一方を利用する、次の装置：島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）、バリアン（ｖａｒｉａｎ）、ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）のいずれかを用いる逆相ＨＰＬＣを介して精製した。
【０２５９】
その装置で行う溶離の代表的なものには、１０分間かけての１０％（体積比）から１００％ＭｅＣｎ（０．１体積％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の直線勾配による４５ｍＬ／分での溶離などがあった。条件を変動させて、至適な分離を行うようにすることができる。
【０２６０】
プロトンＮＭＲスペクトラム
別段の断りがない限り、全ての１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムは、ブルカ（Ｂｒｕｋｅｒ）シリーズ３００ＭＨｚ装置またはブルカーシリーズ４００ＭＨｚ装置で得たものである。そうして特性決定を行う場合に、全ての観察されるプロトンは、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）その他の内部標準から低磁場側への百万分率（ｐｐｍ）として報告している。
【０２６１】
質量スペクトラム（ＭＳ）
別段の断りがない限り、原料、中間体および／または例示化合物についての質量スペクトラムデータはいずれも、（Ｍ＋Ｈ＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告している。報告している分子イオンは、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  ＭＳ装置またはアギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシスエムを用いるエレクトロスプレー検出方法（一般に、ＥＳＩ  ＭＳと称される）によって得たものである。当業者には明らかなように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、検出された同位体パターンに従って報告している。
【０２６２】
本明細書に開示および記載の化合物は、（１）ケム・オフィス（Ｃｈｅｍ  Ｏｆｆｉｃｅ）で入手可能なケム−ドロー・ウルトラ（Ｃｈｅｍ−Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ）８．０ソフトウェアを伴う命名法を用いるか、または（２）ＩＳＩＳデータベースソフトウェア（アドバンスト・ケミストリー・デザイン・ラブス（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）またはＡＣＤソフトウェア）によって命名している。場合により、適切な場合は、「スピロ炭素環」という用語を挿入して化合物を命名した。例えば、クロマンが２，２−スピロシクロブチルで置換されている場合は、適切な場所で、ケム−ドロー命名法に「２，２−スピロシクロブチル」を加えている。
【実施例】
【０２６３】
本明細書で下記の実施例は、原料、中間体および式ＩからＩＩの化合物の各種例を表すものであり、それらは本発明の範囲ならびに式ＩおよびＩＩの化合物を合成するのに用いることができる各種方法についての理解および評価を深める上で役立つはずである。理解すべき点として、上記の一般法および下記の具体例は、支援および本発明の理解を目的とした例示的なものに過ぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０２６４】
（実施例１）
【０２６５】
【化２５】
0005440984.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−シクロブチリデン−１−ヒドロキシペンタン−３−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシヘキサ−５−エン−３−イルカーバメート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびグラブス触媒第２世代（０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６ｍＬ）中溶液を、メチレンシクロブタン（０．７９ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、密閉バイアル中にて８０℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−シクロブチリデン−１−ヒドロキシペンタン−３−イルカーバメート（０．９００ｇ、収率８１％）を、原料アルケンとの２：１混合物として得た。
【０２６６】
（実施例２）
【０２６７】
【化２６】
0005440984.tif 000027
（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ブタ−２−インイル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階１：（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ブタ−２−インイル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４−（プロパ−２−インイル）オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とし、ブチルリチウム（０．７５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、混合物を再冷却して−７８℃とし、ヨウ化メチル（０．１５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、室温とし、１５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、濾過し、濃縮し、ヘキサンを溶離液としてシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ブタ−２−インイル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとしての明黄色油状物を得た（０．４６３ｇ、収率７４％）。ＭＳｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋１）。
【０２６８】
段階２：（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ブタ−２−インイル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＷＯ２００７０６１６７０（この明細書は、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする）に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ：１８４（Ｍ＋１）。
【０２６９】
（実施例３）
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）ブチル）アセトアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）アセトアミド（１６４ｍｇ、３９５μｍｏｌ）の入った５０ｍＬＲＢＦに、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で２分間撹拌した。前記アルケンはＥｔＯＡｃには完全に溶解しなかったため、この時点でＥｔＯＨを加えた。Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ）を反応液に加え、次に水素ガスを反応混合物に１０分間吹き込んだ。反応液を水素ガス風船下に１時間撹拌し、１５％ＭｅＯＨ（２．０Ｍアンモニア中溶液）／ＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライト下のシリカゲル層で濾過した。溶媒を除去して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：４１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
（実施例４）
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−８′−（メチルアミノ）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）アセトアミド
火炎乾燥したマイクロ波バイアルにＡｒガス下で、Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−８′−クロロ−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、２６７μｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４９ｍｇ、５３μｍｏｌ）、およびダブフォス（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（４６ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を加えた。バイアルをＮ２で５回パージし、ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタンアミン（５３３μＬ、１０６７μｍｏｌ）、およびＬｉＨＭＤＳ（２４００μＬ、２４００μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波で１１０℃にて１０分間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、標題化合物を非晶質白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：４４５．３（Ｍ＋１）。
【０２７１】
（実施例５）
【０２７２】
【化２７】
0005440984.tif 000028
（４Ｓ）−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−アミン
段階１：５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン−Ｎ−オキサイド
５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン（１１．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、それにｍＣＰＢＡ（１８．１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下に約４時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で反応停止し、高撹拌を１０分間続けた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２００ｍＬで２回）、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去して、５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン−Ｎ−オキサイド（１１．８ｇ、収率９９．７％）を褐色油状物として得て、それを精製せずに次の段階で用いた。
【０２７３】
段階２：３−（メトキシメトキシ）−６−ネオペンチルピコリノニトリル
５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン−Ｎ−オキサイド（１１．５ｇ、５１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし、それにベンゾイルクロリド（１２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）および（トリメチルシリル）ホルモニトリル（１４ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し（５０ｍＬで２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して、粗生成物を褐色油状物として得て、それをＩＳＣＯ（ＳｉＯ２３３０ｇ、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−（メトキシメトキシ）−６−ネオペンチルピコリノニトリル（８．８ｇ、収率７４％）を透明油状物として得た。
【０２７４】
段階３：１−（３−（メトキシメトキシ）−６−ネオペンチルピリジン−２−イル）エタノン
３−（メトキシメトキシ）−６−ネオペンチルピコリノニトリル（８．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とし、メチルマグネシウムクロリド（２４ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）（３．０ＭのＥｔ２Ｏ中溶液）を加えた。反応混合物をＮ２下に室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、粗生成物を黄色油状物として得た。粗残留物をＩＳＣＯ（ＳｉＯ２４０ｇ、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、１−（３−（メトキシメトキシ）−６−ネオペンチルピリジン−２−イル）エタノン（３．８ｇ、収率４３％）を透明明橙赤色油状物として得た。
【０２７５】
段階４：１−（３−ヒドロキシ−６−ネオペンチルピリジン−２−イル）エタノン
１−（３−（メトキシメトキシ）−６−ネオペンチルピリジン−２−イル）エタノン（３．７５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の（２：１：１）５Ｍ  ＨＣｌ：ｉ−ＰｒＯＨ：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦおよびｉ−ＰｒＯＨを除去した。生成物／ＨＣｌ水溶液からなる得られた溶液を、過剰の固体ＮａＨＣＯ３（２８ｇ）を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）にゆっくり加えることで反応停止した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１００ｍＬで３回）、有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。生成物を、ＩＳＣＯ（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−（３−ヒドロキシ−６−ネオペンチルピリジン−２−イル）エタノン（１．９８ｇ、収率６４％）を透明無色油状物として得た。
【０２７６】
段階５：２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−２，３−ジヒドロピラノ［３．２−ｂ］ピリジン−４−オン
１−（３−ヒドロキシ−６−ネオペンチルピリジン−２−イル）エタノン（１．９０ｇ、９１６７μｍｏｌ）、ピロリジン（２２９６μＬ、２７５０１μｍｏｌ）およびシクロブタノン（２５７０ｍｇ、３６６６７μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を、６５℃油浴で３時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた粗取得物をＩＳＣＯ（ＳｉＯ２４０ｇ、１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−２，３−ジヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン（７１０ｍｇ、収率２９．９％）を黄色固体として得た。
【０２７７】
段階６：（４Ｒ）−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オール
２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−２，３−ジヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン（７１０ｍｇ、２７３８μｍｏｌ）の入ったバイアルに、ギ酸ナトリウム（１８６２ｍｇ、２７３７７μｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（２６．５ｍｇ、８２．１μｍｏｌ）を加えた。トルエン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）を加え、溶液をＮ２で３回パージし、次にＡｒ風船で１５分パージした。［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ジフェニル−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）エチルアミド］クロロ（η６−ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（５３．４ｍｇ、８２．１μｍｏｌ）を加え、２相反応液を室温でＡｒ下に２４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して褐色油状物を得て、それをＩＳＣＯ（ＳｉＯ２４０ｇ、５％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（４Ｒ）−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オール（４６０ｍｇ、収率６４．３％）を透明油状物として得た。
【０２７８】
段階７：（４Ｓ）−４−アジド−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン
（４Ｒ）−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オール（４６０ｍｇ、１７６０μｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（５３１μＬ、２４６４μｍｏｌ）と次に１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）−７−ウンデセン（３６８μＬ、２４６４μｍｏｌ）を加える。反応混合物をＮ２下に室温で２３時間撹拌した。透明明黄色溶液は先ず、３０分後に、褐色の濁った／不透明溶液になった。反応速度を高めるため、混合物を加熱して４０℃とし、さらに５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を褐色油状物として得て、それをＩＳＣＯ（ＳｉＯ２４０ｇ、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（４Ｓ）−４−アジド−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、収率４９．６％）を白色固体として得た。
【０２７９】
段階８：（４Ｓ）−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−アミン
（４Ｓ）−４−アジド−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、８７３μｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液をＮ２でパージし（３回）、パラジウム（２６０ｍｇ、２４４μｍｏｌ）（１０重量％／炭素）を加えた。反応液をＨ２でパージし（３回）、室温でＨ２下で１．５時間撹拌した。懸濁液をセライト層で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し（５ｍＬで４回）、溶液を濃縮して、粗生成物（２４５ｍｇ）を白色油状固体として得て、それをＩＳＣＯ（ＳｉＯ２１２ｇ、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２８０】
（実施例６）
【０２８１】
【化２８】
0005440984.tif 000029
（４Ｓ）−６−（１，１−ジフルオロエトキシ）−２，２−スピロシクロブタン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
段階１：（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−６−アセチル−２，２−スピロシクロブタン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（アリル）カーバメート
（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２，２−スピロシクロブタン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（アリル）カーバメート（８．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を３分間かけて加えた。反応液を−７８℃で１０分間撹拌し、アセトアルデヒド（４．５ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分間かけて昇温させて室温とし、ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で反応停止した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を暗黄色／橙赤色油状物として得た。粗取得物を、精製せずに次の段階に用いた。上記からの粗生成物のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に０℃で、重炭酸ナトリウム（６．６４ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（１０．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を同時に加えた。氷浴を外し、反応液を室温で２時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（３００ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２００ｍＬで３回）、濃縮した。粗取得物をＩＳＣＯ（１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（４．１０ｇ、２段階にわたって収率５５．７％）を透明明黄色油状物として得た。
【０２８２】
段階２：（４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，２−スピロシクロブタン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノン
（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アセチル−２，２−スピロシクロブタン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（アリル）カーバメート（２．０５ｇ、５５０４μｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の入った１５０ｍＬｒｂｆに、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５０８９μＬ、６６０４８μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し（１００ｍＬで２回）、有機層をアルゴンで１０分間脱気した。脱気した溶液を１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（２．２１ｇ、１４１５４μｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２５４ｍｇ、２２０μｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ（１Ｎ、５０ｍＬで２回）、およびＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬで２回）で洗浄した。酸性水層を、ＮａＯＨ（５Ｎ、２５ｍＬ）でｐＨ１４の塩基性とし、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，２−スピロシクロブタン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン（８１０ｍｇ、６３．４％）を明黄色油状物として得た。
【０２８３】
段階３：（４Ｓ）−６−（１，１−ジフルオロエトキシ）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
２０ｍＬポリエチレンバイアルに、（４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，２−スピロシクロブタン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン（４１０ｍｇ、１７６５μｍｏｌ）およびＨＦ／ピリジン（１ｍＬ）を加えた。混合物に２フッ化キセノン（３５９ｍｇ、２１１８μｍｏｌ）を加え、次にＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌し、それを固体ＮａＨＣＯ３（５ｇ）を含む飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）にゆっくり加えることで反応停止した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を回収し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗取得物を、ＩＳＣＯ（１２ｇＳｉＯ２スタッカー２個、０％から８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（４Ｓ）−６−（１，１−ジフルオロエトキシ）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンを橙赤色油状物として得た。
【０２８４】
（実施例７）
【０２８５】
【化２９】
0005440984.tif 000030
（１Ｒ，２Ｓ，４′Ｓ）−２−ヒドロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−アミンおよび（１Ｓ，２Ｒ，４′Ｓ）−２−ヒドロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−アミン
段階１：（シス）−１−アリル−２−（ベンジルオキシ）シクロブタノールおよび（トランス）−１−アリル−２−（ベンジルオキシ）シクロブタノール
ＲＢＦにアルゴン下にて、２−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（８．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。反応液を冷却して０℃とし、アリルマグネシウムブロマイド（１１３ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）（１．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液）を２０分間かけて加えた。透明無色溶液は、白色懸濁を伴う黄褐色溶液となった。氷浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、７時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）をゆっくり加えることで反応停止した。反応液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、抽出した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２５０ｍＬで２回）、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して透明明黄色油状物を得て、それをＩＳＣＯ（３３０ｇ  ＳｉＯ２、１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、極性が低い方の異性体（シス）−１−アリル−２−（ベンジルオキシ）シクロブタノール（４．０ｇ、収率４０％）と次に極性が高い方の異性体（トランス）−１−アリル−２−（ベンジルオキシ）シクロブタノール（２．４ｇ、収率２４％）を透明無色油状物として得た。
【０２８６】
段階２：（（１，２−シス）−１−アリル−２−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
（シス）−１−アリル−２−（ベンジルオキシ）シクロブタノール（４．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、それにトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（５．０５ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．９９ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。１０％ＮａＣＯ３（３００ｍＬ）で反応停止し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄色油状物を得て、それをＩＳＣＯ（４０ｇＳｉＯ２、１００％ヘキサン）によって精製して、（（シス）−１−アリル−２−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５．３８ｇ、収率８８．３％）を透明無色油状物として得た。
【０２８７】
段階３：２−（（１，２−シス）−２−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）アセトアルデヒド
（（シス）−１−アリル−２−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５．３７ｇ、１６ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（３０ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かし、次に４−メチルモルホリンｎ−オキサイド（３．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）を一気に加えた。反応物が溶解した後、四酸化オスミウム（５．１ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム６ｇを加えることで、反応混合物を後処理し、１時間撹拌した。反応混合物をエーテルで抽出し、有機相を濃縮し、次の段階に直接用いた。粗取得物を１：１ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）に溶かし、過ヨウ素酸ナトリウム（６．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗取得物をＩＳＣＯ（１２０ｇＳｉＯ２、５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（（シス）−２−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）アセトアルデヒド（４．０ｇ、収率７４％）を透明無色油状物として得た。
【０２８８】
段階４：２−（（１，２−シス）−２−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）−１−（２−フルオロ−５−ネオペンチルピリジン−３−イル）エタノール
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．４１ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）の入った火炎乾燥した２５０ｍＬ  ｒｂｆに、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、溶液を冷却して−７８℃とする。ｎ−ブチルリチウム（１０．８ｍＬ、１．６０Ｍ、１７．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を昇温させて０℃とし、５分間撹拌した。反応液を再冷却して−７８℃とし、２−フルオロ−５−ネオペンチルピリジン（２．４０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃で４５分間撹拌した。次に、２−（（シス）−２−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）アセトアルデヒド（４．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加えることで反応停止し、昇温させて室温とし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、それをＩＳＣＯ（１２０ｇ  ＳｉＯ２、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ジアステレオマーの１：１混合物としての標題化合物（５．１８ｇ、８６．３％）を透明明黄色油状物として得た。
【０２８９】
段階５：（１，２−シス）−２−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−フルオロ−５−ネオペンチルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル）シクロブタノール
２−（（１，２−シス）−２−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）−１−（２−フルオロ−５−ネオペンチルピリジン−３−イル）エタノール（５．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を入れた火炎乾燥した１００ｍＬｒｂｆに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）と次にＴＢＡＦ（１２ｍＬ、１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗取得物を得て、それをＩＳＣＯ（１２０ｇ  ＳｉＯ２、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ジアステレオマーの１：１混合物としての（１，２−シス）−２−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−フルオロ−５−ネオペンチルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル）シクロブタノール（３．２５ｇ、８１％）を透明明黄色油状物として得た。
【０２９０】
段階６：（１，２−シス）−２−ベンジルオキシ−６′−ネオペンチル−３′，４′ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−オン
（１，２−シス）−２−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−フルオロ−５−ネオペンチルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル）シクロブタノール（３．０６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を入れた火炎乾燥した１００ｍＬｒｂｆに、ＴＨＦ（５００ｍＬ）と次にＮａＨ（１．６ｇ、３９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％品）を加えた。反応液を６０℃油浴中にてＮ２下に４時間にわたって加熱し、冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗アルコールを得て、それを精製せずに次の段階で用いた。粗取得物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、デス−マーチンペルヨージナン（３．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．６６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を同時に加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、抽出し、追加のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。ＩＳＣＯ（１２０ｇ  ＳｉＯ２、０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による油状物の精製によって、標題化合物（２．６７ｇ、９３％）を透明明黄色油状物として得た。
【０２９１】
段階７：（１Ｒ，２Ｓ，４′Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−オール
（ｓ）−２−メチル−ｃｂｓ−オキシアザボロリジン（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌し、それにを加えボラン−メチルスルフィド錯体（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と次に（１，２−シス）−２−ベンジルオキシ−６′−ネオペンチル−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−オン（２．５７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、シリンジポンプによって約２．８時間かけて滴下した。反応液をさらに３０分間撹拌し、０℃で５Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を滴下することで（１滴／１０秒）反応停止した。ＨＣｌ  １５ｍＬを加えた後、発泡が停止していたので、添加速度を高めながら、氷浴を外した。反応液を室温でさらに２時間撹拌した。反応液を再冷却して０℃とし、５Ｍ  ＮａＯＨ（２７ｍＬ）で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１５０ｍＬで２回）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色油状物を得た。ＩＳＣＯ（１２０ｇ  ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって油状物を精製することで、（１Ｒ，２Ｓ，４′Ｒ）−２−ベンジルオキシ−６′−ネオペンチル−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−オール（１．３ｇ、５０％）および（１Ｓ，２Ｒ，４′Ｒ）−２−ベンジルオキシ−６′−ネオペンチル−３′，４′ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−オール（１．３ｇ、５０％）の混合物を白色泡状物として得た。
【０２９２】
段階９：（１Ｒ，２Ｓ，４′Ｓ）−２−ベンジルオキシ−６′−ネオペンチル−３′，４′ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−アジドおよび（１Ｓ，２Ｒ，４′Ｓ）−２−ベンジルオキシ−６′−ネオペンチル−３′，４′ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−アジド
（１，２−シス，４′Ｒ）−２−ベンジルオキシ−６′−ネオペンチル−３′，４′ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−オール（２．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）（１，２−スピロシクロブチルジアステレオマーの１：１混合物）のトルエン（１４ｍＬ）中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２．１ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）と次に１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）−７−ウンデセン（１．５ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２下に室温で１８時間撹拌した。１０分後に、透明明黄色溶液が、黄色の濁った／不透明溶液となった。水（１００ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。上記からの褐色油状物の１０：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＮａＯＨ（２．８５ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加える。５分後、トリメチルホスフィン（２．５２ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を４分間かけて滴下した。氷浴が溶けるままに放置しながら、反応液を昇温させて室温とし、合計で１８時間撹拌した。混合物を再冷却して０℃とし、５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層を２．５Ｎ  ＨＣｌで洗浄した（５０ｍＬで２回）。合わせた水層を冷却して０℃とし、５Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）でｐＨ１４の塩基性とした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物２．９ｇを粘稠黄色油状物として得た。油状物をＩＳＣＯ（１２０  ＳｉＯ２、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配溶離）によって精製することで、標題化合物の１：１混合物（１．８７０ｇ、収率７１．６％）を黄色油状物として得た。
【０２９３】
段階１０：（１Ｒ，２Ｓ，４′Ｓ）−２−ヒドロキシ−６′−ネオペンチル−３′，４′ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−アミンおよび（１Ｓ，２Ｒ，４′Ｓ）−２−ヒドロキシ−６′−ネオペンチル−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−アミン
（１，２−シス，４′Ｓ）−２−ベンジルオキシ−６′ネオペンチル−３′，４′ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−アジド（１．３２０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液にＡｒ下にて、Ｐｄブラック（７６．７ｍｇ、７２０μｍｏｌ）を加える。Ｈ２ガスを懸濁液に１５分間吹き込んだ。反応液を、Ｈ２（風船）の雰囲気下に４８時間にわたって室温で撹拌した。４８時間後、Ｈ２雰囲気をＮ２に置き換え、水酸化パラジウム（５０６ｍｇ、７２０μｍｏｌ）を加え、反応液にＨ２を吹き込み、室温で２４時間撹拌した。Ｈ２雰囲気をＮ２に置き換え、懸濁液をセライト層で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し（５０ｍＬで３回）、合わせた濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗取得物をＩＳＣＯ（１２０ｇ  ＳｉＯ２、０％から３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配溶離）によって精製することで、（１Ｒ，２Ｓ，４′Ｓ）−２−ヒドロキシ−６′−ネオペンチル−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−アミン（４１５ｍｇ、収率４１．７％）および（１Ｓ，２Ｒ，４′Ｓ）−２−ヒドロキシ−６′−ネオペンチル−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−アミンの混合物を黄色固体として得た。
【０２９４】
（実施例８）
【０２９５】
【化３０】
0005440984.tif 000031
（１Ｒ，２Ｒ，４′Ｓ）−２−ヒドロキシ−６′−ネオペンチル−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−アミンおよび（１Ｓ，２Ｓ，４′Ｓ）−２−ヒドロキシ−６′−ネオペンチル−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−アミン
（トランス）−１−アリル−２−（ベンジルオキシ）シクロブタノールを原料として用い、上記の実施例７に記載の方法と同様の方法により、標題化合物を製造した。
【０２９６】
（実施例９）
【０２９７】
【化３１】
0005440984.tif 000032
（Ｓ）−３−（４−アミノ−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
段階１：１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
酢酸４−ブロモ−２−フルオロフェニル（１２６ｇ、５４０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（５３ｍＬ）中溶液を、１，２−ジクロロベンゼン（６４ｍＬ）中の塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（７２ｇ、５４０ｍｍｏｌ）に高撹拌しながら滴下して、赤色溶液を得た。その溶液を加熱して１２０℃として６０時間経過させ、冷却し、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌに０℃で加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗取得物をヘキサンに取り、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に０℃で加えた。固体を回収し、ヘキサンで洗浄した。水系濾液および固体を濃ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗固体をＭｅＯＨから再結晶して、標題化合物を得た（４６ｇ、収率３７％）。
【０２９８】
段階２：６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル−４−オン
１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１５．００ｇ、６４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（８ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（９ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を、６５℃で１２時間加熱した。冷却後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（１０：１ヘキサン／エーテル）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物（９．７３ｇ、収率５３％）を橙赤色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：２８５．０（１００％、Ｍ）。
【０２９９】
段階３：（Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル−４−オール
（ｓ）−２−メチル−ｃｂｓ−オキシアザボロリジン、１Ｍ  トルエン中溶液（３．４１ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を、ボラン−ジメチルスルフィド（４．８６ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（７４ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。２０分間撹拌後、トルエン１０６ｍＬ中の６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル−４−オン（９．７３ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）をシリンジポンプによって１．５時間かけて−５℃で加えた。−５℃でさらに３０分間撹拌後、メタノールと次に１Ｎ  ＨＣｌを加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を５０％飽和塩化アンモニウム、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した有機層を濃縮することで、標題化合物を黄色油状物として得た。
【０３００】
段階４：（Ｓ）−４−アジド−６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル
ジフェニルアジドホスフェート（４．９０ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル−４−オール（４．３５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３．４３ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（２８ｍＬ）中溶液に加えた。反応液を４８時間撹拌し、シリカゲルの層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃの濃縮によって、標題化合物を得た。
【０３０１】
段階５：（Ｓ）−６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル−４−アミン
ラネーニッケル（２８００）の水中スラリー（０．４ｇ、６ｍｍｏｌ）を、ｉ−ＰｒＯＨ（１５０ｍＬ）に溶かした（Ｓ）−４−アジド−６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル（４．７３ｇ、１５ｍｍｏｌ）に加えた。ヒドラジン・１水和物（５ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌してから、セライト層で濾過し、エタノールで洗浄した。ＥｔＯＨ溶媒を濃縮し、得られた粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３）によって精製して、標題生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ：２６９．０（１００％、Ｍ−１７）。
【０３０２】
段階６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル−４−イルカーバメート
（Ｓ）−６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル−４−アミン（３．００ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、およびＢＯＣ−無水物（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中で１２時間撹拌し、濃縮した。粗取得物をＥｔＯＡｃに取り、飽和塩化アンモニウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗取得物をメタノールおよび水からの再結晶によって精製して、標題生成物を白色固体として得た。
【０３０３】
段階７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル−４−イル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル−４−イルカーバメート（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＮａＨ（０．７１ｇ、１８ｍｍｏｌ）を注意深く混合物に加え、溶液を４０分間撹拌した。アリルブロマイド（１．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水を加え、溶液をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ：３７０．１（１００％、Ｍ−５５）。
【０３０４】
段階８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（８−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−スピロシクロブチル−４−イル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル−４−イル）カーバメート（６．３０ｇ、１５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（７５ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ）（１９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を滴下して暗橙赤色溶液を得た。２０分後、ＤＭＦ（１３ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４５分間撹拌してから、飽和塩化アンモニウムおよび水を加えることで反応停止した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗取得物をＭｅＯＨ  ８０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、冷却した混合物にＮａＢＨ４（０．８４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。４０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウムおよび水を加えることで反応混合物を反応停止した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題生成物を得た。
【０３０５】
段階９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル−４−イル）カーバメート
ジブロモトリフェニルホスホラン（４．２８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（８−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−スピロシクロブチル−４−イル）カーバメート（３．４８ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．６１ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。０℃で４５分間および室温で３０分間撹拌後、反応液を濃縮し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に取った。別のフラスコ中、ジイソプロピルアミン（８．２１ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に加え、溶液を冷却して−７８℃とした。ｎ−ブチルリチウム（２２．１ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で２０分間撹拌した。イソブチロニトリル（４．９６ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）を加え、黄色溶液を０℃で４０分間撹拌してから、上記の中間体ベンジルブロマイドのＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を滴下漏斗によって滴下した。反応液を０℃で撹拌し、１時間後に反応は完結した。飽和塩化アンモニウムで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１．５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して標題生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ：３７３．３（１００％、Ｍ−５５）。
【０３０６】
段階１０：（Ｓ）−３−（４−（アリルアミノ−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル−４−イル）カーバメート（２．９０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２５ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で３時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭおよび１Ｎ  ＮａＯＨに取り、分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮によって標題生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ：３２９．３（１００％、Ｍ＋１）。
【０３０７】
段階１１：（Ｓ）−３−（４−アミノ−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
（Ｓ）−３−（４−（アリルアミノ）−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリルを脱気（Ｎ２）したＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし、１，３−ジメチルバルビツール酸（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１２時間撹拌した。反応液をＤＣＭおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３））によって精製して、標題生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ：２８９．２（３７％、Ｍ＋１）；２７２．２（１００％、Ｍ−１６）。
【０３０８】
（実施例１０）
【０３０９】
【化３２】
0005440984.tif 000033
（Ｓ）−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチルクロマン−４−イル−アミン
封管中にて、塩化亜鉛（ＩＩ）（０．５Ｍ  ＴＨＦ中溶液）（５０．３ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）に、ネオペンチルマグネシウムクロリド（１．０Ｍエーテル）（３９．６ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０．５５７ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を加え、次に（Ｓ）−６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−スピロシクロブチル−４−アミン（２．１８ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を加えた。管を密閉し、加熱して７０℃として１２時間経過させた。反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃ、９：１飽和塩化アンモニウム／水酸化アンモニウム水溶液（ｐＨ＝９）で希釈し、分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を９：１飽和塩化アンモニウム／水酸化アンモニウム溶液（ｐＨ＝９）、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２Ｍ  ＮＨ３）による精製によって、標題生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ：２６１．２（１００％、Ｍ−１６）。
【０３１０】
（実施例１１）
【０３１１】
【化３３】
0005440984.tif 000034
（Ｓ）−３−（４−アミノ−２，２−スピロシクロブチル−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
標題化合物を、上記の実施例９に記載の手順の段階１から１１に従って製造した。
【０３１２】
（実施例１２）
【０３１３】
【化３４】
0005440984.tif 000035
（Ｓ）−８−フルオロ−２，２−テトラヒドロスピロフラニル−６−ネオペンチルクロマン−４−アミン
段階１：６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−テトラヒドロスピロフラニルクロマン−４−オン
１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（０．２００ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（０．２２２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（０．１４２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）に溶かし、６０℃に固定したマイクロ波装置にて２０分間加熱した。冷却後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ：３０１．０（１００％、Ｍ）。
【０３１４】
段階２：（Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−テトラヒドロスピロフラニルクロマン−４−オール
（ｓ）−２−メチル−ｃｂｓ−オキシアザボロリジン（０．７６７ｍＬ、０．７６７ｍｍｏｌ）を、ボラン−メチルスルフィド錯体（１．０９ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。２０分間撹拌後、６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−テトラヒドロスピロフラニルクロマン−４−オン（２．３１ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）をトルエン２３ｍＬ中にて、シリンジポンプによって−５℃で１．５時間かけて加えた。−５℃でさらに３０分間撹拌した後、ＭｅＯＨと次に１Ｎ  ＨＣｌを加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を５０％飽和塩化アンモニウム、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した有機層の濃縮によって、標題生成物を黄色油状物として得た。
【０３１５】
段階３：（Ｓ）−４−アジド−６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−テトラヒドロスピロフラニルクロマン
ジフェニルホスホリルアジド（１．９３ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−テトラヒドロスピロフラニルクロマン−４−オール（１．８１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．３５ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応液を４８時間撹拌し、酢酸エチルを用いてシリカゲルの層で濾過した。濾過した有機層の濃縮によって標題生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３１６】
段階４：（Ｓ）−６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−テトラヒドロスピロフラニルクロマン−４−イル−アミン
ラネーニッケル（２８００、水中のスラリーとして）（０．１９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした（Ｓ）−４−アジド−６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−テトラヒドロスピロフラニルクロマン（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）に加えた。ヒドラジン水和物（１．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分間撹拌し、エタノールを用いてセライトの層で濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ−ＮＨ３）によって精製して、標題生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ：３０２．１（５％、Ｍ）；２８５．１（１００％、Ｍ−１７）。
【０３１７】
段階５：（Ｓ）−８−フルオロ−２，２−テトラヒドロスピロフラニル−６−ネオペンチルクロマン−４−アミン
封管中にて、塩化亜鉛のＴＨＦ中０．５Ｍ溶液（３１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）に、２，２−ジメチルプロピルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次に（Ｓ）−６−ブロモ−８−フルオロ−２，２−テトラヒドロスピロフラニルクロマン−４−アミン（０．９３２ｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を加えた。管を密閉し、加熱して７０℃として１２時間経過させた。反応液を冷却し、ＤＣＭおよび９：１飽和塩化アンモニウム／水酸化アンモニウム水溶液で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を９：１飽和塩化アンモニウム／水酸化アンモニウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ−ＮＨ３）による粗濃縮物の精製によって、標題化合物を得た。
【０３１８】
（実施例１３）
【０３１９】
【化３５】
0005440984.tif 000036
（Ｓ）−７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−アミン
段階１：３−アミノ−５．５−スピロシクロブチルシクロヘキサ−２−エノン
５，５−スピロシクロブチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１５．２ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（５．１５ｍＬ、８９．９ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１５．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）をディーン−スタークトラップを用いてベンゼン（２５０ｍＬ）中で５時間還流した。冷却後、生成物を反応混合物から濾過し、固体をＥｔＯＡｃに取り、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題生成物を黄色固体として得た。
【０３２０】
段階２：４，４−ジメチルペンタナール
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍヘキサン）（８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、４，４−ジメチルペンタンニトリル（５．９ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。１．５時間撹拌後、濃ＨＣｌで反応停止し、ＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を濃ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３２１】
段階３：（Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−４，４−ジメチルペンタナール
４，４−ジメチルペンタナール（４．２０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、段階２）のＴＨＦ（３６ｍＬ）中溶液を、ナトリウムメトキシド２５重量％のメタノール中溶液（１５．１ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）、メタノール１５ｍＬおよびギ酸メチル（１６６ｍＬ、２６８５ｍｍｏｌ）に、シリンジポンプによって４時間かけて加えた。添加後、反応液をベンゼン（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）で希釈した。溶媒を９０℃で蒸留して、ＤＭＦおよび残留ベンゼンを除去した。ブロモエタン（１１．０ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で４８時間加熱し、冷却した。溶液を水で希釈し、反応液をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０３２２】
段階４：７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン
（Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−４，４−ジメチルペンタナール（５．２２ｇ、３１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５，５−スピロシクロブチルシクロヘキサ−２−エノン（４．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、プロピオン酸（３０ｍＬ、３９９ｍｍｏｌ）中にて１４０℃で１２時間加熱した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで２回洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（３．１ｇ、収率３９％）。ＭＳｍ／ｚ：２５８．２（１００％、Ｍ＋１）。
【０３２３】
段階５：（Ｒ）−７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
（ｓ）−２−メチル−ｃｂｓ−オキシアザボロリジンの１Ｍ  トルエン中溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、ボラン−ジメチルスルフィド（１．７ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）のトルエン（２６ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。２０分間撹拌後、７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（３．１０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、トルエン３７ｍＬ中で、混合物にシリンジポンプによって−５℃で１．５時間かけて加えた。−５℃でさらに３０分間撹拌後、メタノールと次に１Ｎ  ＨＣｌを加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を５０％飽和塩化アンモニウム、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題生成物を得た。
【０３２４】
段階６：（Ｓ）−５−アジド−７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
ジフェニルホスホリルアジド（３．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応液を２４時間撹拌し、シリカゲルの層で濾過し、酢酸エチルで洗浄および溶離を行った。ＥｔＯＡｃの濃縮によって標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３２５】
段階７：（Ｓ）−７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−アミン
（Ｓ）−５−アジド−７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１．２１ｇ、４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液を窒素ガスでパージした。鉛で被毒したパラジウム５％／炭酸カルシウム（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを水素ガス風船下とした。反応液を水素ガスの雰囲気下に４時間撹拌した。反応液を窒素ガスでパージした後、反応液をセライトの層でエタノールを用いて濾過した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラム（２０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２Ｎ  ＮＨ３）によって精製して、標題生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ：２５９．３（１００％、Ｍ＋１）。
【０３２６】
（実施例１４）
【０３２７】
【化３６】
0005440984.tif 000037
（Ｓ）−８，８−ジフルオロ−７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−アミン
段階１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルカーバメート
（Ｓ）−７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−アミン（３．４７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．８１ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．９３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中で１２時間撹拌し、濃縮した。粗取得物を酢酸エチルに取り、飽和塩化アンモニウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を、カラムクロマトグラフィー（１０：１から１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題生成物を得た。
【０３２８】
段階２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルカーバメートのＮ−オキサイド
ｍ−クロロ過安息香酸（０．６６２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルカーバメート（０．６８８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に加え、溶液を１２時間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を１．５時間高撹拌し、分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、１０％炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、濃縮して、標題生成物を得た。
【０３２９】
段階３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルカーバメート
上記からのＮ−オキサイド（０．７１９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、段階２）をＤＣＭ（９ｍＬ）に溶かした。無水トリフルオロ酢酸（１．３３ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間還流し、濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶かし、発泡が認められなくなるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液をピペットによって滴下した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ３７５．３（１００％、Ｍ＋１）。
【０３３０】
段階４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルカーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルカーバメート（０．２８５ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（０．９６８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）中で１２時間撹拌した。反応液をエーテルおよびチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、高撹拌した。層を分離し、水層をエーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ３７３．３（１００％、Ｍ＋１）。
【０３３１】
段階５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８，８−ジフルオロ−７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルカーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルカーバメート（０．１８３ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。ＤＡＳＴ（０．１３０ｍＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間かけて昇温させて室温とし、さらに４日間撹拌した。反応液をＤＣＭおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した有機溶媒の濃縮によって、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ：３９５．２（１００％、Ｍ＋１）。
【０３３２】
段階６：（Ｓ）−８，８−ジフルオロ−７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−アミン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８，８−ジフルオロ−７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルカーバメート（０．１９４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭおよびＴＦＡの２：１溶液（４．５ｍＬ）中で３時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をクロロホルムおよび１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に取り、層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ−ＮＨ３）によって精製して、標題生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ：２９５．２（１００％、Ｍ＋１）。
【０３３３】
（実施例１５）
【０３３４】
【化３７】
0005440984.tif 000038
（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
段階１：（１ｓ，５ｓ）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン
３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（２．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）をコールドフィンガーで凝縮させ、その液体を、ドライアイス／ｉＰｒＯＨ浴で冷却した９−ＢＢＮの０．５Ｍ  ＴＨＦ中溶液（５８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）の入った５００ｍＬＲＢＦに滴下した。添加完了後、溶液をＮ２下に撹拌し、ゆっくり昇温させて室温とした。
【０３３５】
段階２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−スピロシクロブチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート
（１ｓ，５ｓ）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（６．３ｇ、２９ｍｍｏｌ、段階１）のＴＨＦ（５８ｍＬ）中溶液の入った５００ｍＬＲＢＦに、トルエン：ＥｔＯＨ（１１０ｍＬ、１０：１）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート（５．１２ｇ、１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１０％水溶液（２８．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（７９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を加えた。溶液を８０℃で撹拌した。１６時間後、ＬＣ−ＭＳで、反応が約２０％完結しているが、進行していないことが明らかである。反応液を濃縮して半量とし、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、シリカゲル層に吸着させ、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うレジ−セプ（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ）（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）によってクロマトグラフィー精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−スピロシクロブチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート（１．０１ｇ、収率１９％、５６％ｂｒｓｍ）を黄色油状物として得たが、それは真空下に終夜放置していると固化し始めた。
【０３３６】
段階３；（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−スピロシクロブチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート（１．００ｇ、２５８８μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中溶液の入った２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン中溶液、５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で撹拌した。４時間後、追加のＨＣｌ５ｍＬを混合物に加えた。さらに１６時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３に投入した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（７００ｍｇ、９４．５％収率）を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ：２８７．２（Ｍ＋１）。
【０３３７】
（実施例１６）
【０３３８】
【化３８】
0005440984.tif 000039
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アリル−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート
段階１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アリル−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１８６ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム・テトラフルオロボレート（０．３５４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３．０９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート（１．５００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）中溶液を十分に脱気し、アリルトリブチルスタンナン（６．２３ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を加熱して１００℃とし、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＫＦ溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アリル−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート（０．８２０ｇ、収率６１．１％）を明黄色固体として得た。
【０３３９】
段階２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（シクロプロピルメチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アリル−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート（０．７１０ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液を冷却して−１０℃とし、ジエチル亜鉛１Ｍのヘキサン中溶液（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）で処理し、次にクロロヨードメタン（３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、追加のジエチル亜鉛およびクロロヨードメタンを加えた。室温でさらに１時間後、反応混合物を濃ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、エーテルで希釈した。有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物を反応条件および後処理条件で３回再処理した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（シクロプロピルメチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート（０．３００ｇ、収率４１％）を、少量の不純物を含む透明油状物様固体として得た。
【０３４０】
段階３：（Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（シクロプロピルメチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート（０．３００ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液をトリメチルシリルトリフレート（０．１９ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。追加の４当量のＤＩＥＡと次に４当量のトリメチルシリルトリフレートを加えた。さらに２時間撹拌した後、反応混合物を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで反応停止し、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンを不純物との２：１混合物として得た。
【０３４１】
（実施例１７）
【０３４２】
【化３９】
0005440984.tif 000040
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２−メチルアリルオキシ）シラン（９ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中０．５Ｍの９−ＢＢＮ（９５ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、室温で３時間撹拌した。別の酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（１ｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびベンゼン（５ｍＬ）中溶液を十分に脱気し、室温で１時間撹拌した。そのパラジウム溶液を前記ボラン溶液に加え、次にカリウムホスフェート（８ｇ、３８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート（（３．５ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を脱気し、加熱して１００℃として４時間経過させた。フッ化セシウム（１４ｇ、９５ｍｍｏｌ）と次に水１ｍＬを加え、反応混合物を加熱して１００℃として終夜経過させた。反応混合物を清浄なフラスコに傾斜法によって入れ、濃縮した。粗残留物をＴＢＡＦ  １ＭのＴＨＦ中溶液（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート（１．４４４ｇ、収率４２％）を黄色固体として得た。
【０３４３】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート（２．２９０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の含水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（３．２２ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物をエーテル２０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液１ｍＬと次にチオ硫酸ナトリウム（４．９９ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート（１．４３ｇ、収率６２．８％）を粘稠白色固体として得た。
【０３４４】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（３，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート（１．１８０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とし、デオキソフルオル（ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ）（０．９０５ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を昇温させて室温とし、トリエチルアミン・３フッ化水素酸塩（０．０５３４ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、追加の当量のデオキソフルオルを加え、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（３，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート（０．９４０ｇ、収率７５．１％）を白色固体として得た。
【０３４５】
段階４：（４Ｓ）−６−（３，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（３，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート（１．０１５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（１０．２ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、（４Ｓ）−６−（３，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．７２０ｇ、収率９６．１％）を得た。生成物はジアステレオマーの混合物であり、それをキラルＨＰＬＣによって分離し、得られた単一の異性体を式ＩおよびＩＩの化合物の製造に用いた。
【０３４６】
（実施例１８）
【０３４７】
【化４０】
0005440984.tif 000041
（１Ｓ，３Ｓ，４′Ｓ）−３−ヒドロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４′−アミン
段階１：３−（メトキシメトキシ）ピリジン
ＮａＨ（鉱油含有の６０重量％分散品１１ｇ、２６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３５０ｍＬ）の混合物を０℃で撹拌しながら、それにピリジン−３−オール（２５ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を昇温させて室温とし、９０分間撹拌し、次にクロロメトキシメタン（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。層を分離し、有機材料を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、溶液をシリカゲル層で濾過し（順次溶離；９：１から１：１ヘキサン−酢酸エチル）、第２の濾液を濃縮して、３−（メトキシメトキシ）ピリジン１０ｇ（２７％）を透明黄色油状物として得た。
【０３４８】
段階２：１−（３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）エタノール
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍのペンタン中溶液９１ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物を−７８℃で撹拌しながら、それに３−（メトキシメトキシ）ピリジン（９．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液を加えた。１時間後、アセトアルデヒド（９．９ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌し、次に昇温させて室温とした。２１時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、層を分離し、有機材料を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して、１−（３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）エタノール４．６ｇ（３６％）を無色固体として得た。
【０３４９】
段階３：１−（３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）エタノン
１−（３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）エタノール（４．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（６．３ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）の混合物を室温で撹拌しながら、それにデス−マーチンペルヨージナン（１８ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、１．０ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え、反応混合物を９０分間撹拌し、酢酸エチルと１．０Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液との間で分配し、層を分離し、有機材料を１．０Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；２：１から１：１ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して、１−（３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）エタノン３．９ｇ（８６％）を透明黄色−橙赤色油状物として得た。
【０３５０】
段階４：（１Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４′−オン；および（１Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４′−オン
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブタノン（１５ｇ、７７ｍｍｏｌ）、１−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）エタノン（１０．５０００ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１９ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ  ５００ｍＬに溶かし、６５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析で、原料の消失と新たな単一スポットの形成が明らかになった。混合物を溶媒留去し（残量１００ｍＬ）、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。相を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、混合物をカラスカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物（８．５００ｇ、収率３５％）を黄色固体として得た（立体異性体の１：１混合物）。
【０３５１】
段階５：（１Ｓ，３Ｓ，４′Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４′−オール；（１Ｓ，３Ｒ，４′Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４′−オール
（１Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４′−オンおよび（１Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４′−オン（立体異性体の１：１混合物）（８．５０００ｇ、２６．６１ｍｍｏｌ）をトルエン１５０ｍＬに溶かし、水５０ｍＬを加えた。Ａｒガスを混合物に１５分間吹き込んだ。テトラブチルアンモニウムブロマイド（０．２５７３ｇ、０．７９８２ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１８．０９ｇ、２６６．１ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（０．５１９０ｇ、０．７９８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＡｒ雰囲気下に１４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、相を分離した。水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。ガラスカラムクロマトグラフィー（１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題化合物（６．６３０ｇ、収率７７．５１％）を黄色油状物として得た。（立体異性体の１：１混合物）。ＭＳｍ／ｚ：３２２．２（Ｍ＋１）。
【０３５２】
段階６：（１Ｓ，３Ｓ，４′Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４′−アジド：（１Ｓ，３Ｒ，４′Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４′−アジド
（１Ｓ，３Ｓ，４′Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４′−オール、（１Ｓ，３Ｒ，４′Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４′−オール（立体異性体の１：１混合物）（６．６３００ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ）、ジフェニルアジドホスフェート（６．６６７ｍＬ、３０．９３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４．６２６ｍＬ、３０．９３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２  ４０ｍＬに溶かし、週末にかけて撹拌した。モニタリングにより、原料がほぼ消費され、生成物が形成されているが、まだかなりの部分のホスホネートエステルが残っていることが明らかになった。水４０ｍＬを加え、混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。粗生成物を、精製せずに次の段階で用いた。ＭＳｍ／ｚ：３４７．２（Ｍ＋１）。
【０３５３】
段階７：（１Ｓ，３Ｓ，４′Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４′−アミン；（１Ｓ，３Ｒ，４′Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４′−アミン
前出の反応からの粗（１Ｓ，３Ｓ，４′Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４′−アジドおよび（１Ｓ，３Ｒ，４′Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４′−アジド（立体異性体の１：１混合物）（６．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ２００ｍＬに溶かし、水素化リチウムアルミニウム２ＭのＴＨＦ中溶液（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を６０分間撹拌し、ガス発生が止むまでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで加水分解した。混合物を濾過し、溶媒留去し、ガラスカラムクロマトグラフィーで精製して（２％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、黄色油状物としての標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。そのジアステレオマーをＳＦＣによって分離した。（１Ｓ，３Ｓ，４′Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４′−アミン（１．２００ｇ、収率１９％）および（１Ｓ，３Ｒ，４′Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４′−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ：３２１．２（Ｍ＋１）。
【０３５４】
（実施例１９）
【０３５５】
【化４１】
0005440984.tif 000042
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ′）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３−フルオロ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−アミン
段階１：（１Ｓ，３Ｒ，４′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３−ヒドロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−カーバメート
（１Ｓ，３Ｒ，４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３−ヒドロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−アミン；（１Ｓ，３Ｓ，４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３−ヒドロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−アミン（立体異性体の混合物）（７．５０００ｇ、２１．４７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）４００ｍＬに溶かし、炭酸・１ナトリウム塩（９．０１８９ｇ、１０７．３６ｍｍｏｌ）およびピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．３７２３ｇ、４２．９４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、Ｈ２Ｏ３００ｍＬを加え、生成物をでＥｔＯＡｃ抽出した（８００ｍＬで３回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、キラル精製（ＳＦＣ）によって精製した。ＭＳｍ／ｚ：３７７．３（Ｍ＋１）。
【０３５６】
別法として、（１Ｓ，３Ｓ，４′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３−フルオロ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−カーバメートを下記の方法によって製造することができる。（１Ｓ，３Ｒ，４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３−ヒドロキシ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−（ＢＯＣ）−アミン（１．０５０ｇ、２．７８９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２１３ｍＬに溶かし、ＤＡＳＴ（０．４７９０ｍＬ、３．６２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して４５℃として４時間経過させ、冷却して室温とした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３１５ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。粗生成物を精製せずに次の段階で用いた。ＭＳｍ／ｚ：３７９．２（Ｍ＋１）。
【０３５７】
段階２：（１Ｓ，３Ｓ，４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３−フルオロ−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４′−アミン
段階１からの粗生成物をＭｅＯＨ５ｍＬに溶かし、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン２０ｍＬで処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒留去した。汚れた混合物をＨＰＬＣで精製した。合わせたＨＰＬＣ分画を塩基性とし（１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液）、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬで３回）。標題化合物（０．１８０ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：２７９．２（Ｍ＋１）。
【０３５８】
（実施例２０）
【０３５９】
【化４２】
0005440984.tif 000043
（４′Ｓ）−６′−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４′−アミン
段階１：１−（５−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
５−（メトキシメトキシ）−２−メチルピリジン（２２．１５００ｇ、１４４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５００ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とした。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（９７．８２ｍＬ、１６６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。アセトン（４２．５２ｍＬ、５７８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を１５分間続けた。反応液をＨ２Ｏ３００ｍＬで加水分解し、ＥｔＯＡｃ  ４リットルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。ガラスカラムクロマトグラフィー（２０％から１００％ＥｔＯＡｃ）によって、２種類の生成物：１−（５−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（７．５０００ｇ、収率２４．５５％）および２−（５−（メトキシメトキシ）−２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（１５．００ｇ、収率４９．１０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：２１２．０（Ｍ＋１）。
【０３６０】
段階２：２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン
１−（５−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（７．６００ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とした。その溶液にＤＡＳＴ（９．５１ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を３０分間続けた。混合物を昇温させて０℃とし、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で加水分解した。ガス発生が止むまで撹拌を低温下で続け、相を分離した。その水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。粗取得物のガラスカラムクロマトグラフィーによって、２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（５．８０ｇ、収率７５．６％）を淡黄色油状物として得た。
【０３６１】
段階３：１−（２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）エタノール
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８．２６ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）をに溶かし２７０ｍＬＴＨＦおよび１−ブチルリチウム（１４．１ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を氷浴で１０分間撹拌し、再度冷却して−７８℃とした。２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−、５−（メトキシメトキシ）ピリジン（５．８０００ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下し、反応液を２０分間撹拌した。得られた暗赤色溶液にアセチルアルデヒド（７．６５ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を加えたところ、色が消失した。撹拌を２０分間続け、混合物を水５０ｍＬで加水分解した。混合物を昇温させて室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した（各３００ｍＬ）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、ガラスカラムクロマトグラフィー（３０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−（２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）エタノールを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：２５８．２（Ｍ＋１）。
【０３６２】
（実施例２１）
【０３６３】
【化４３】
0005440984.tif 000044
（Ｓ）−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−（２′，２′−ジフルオロシクロブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
段階１：１−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロパン−２−オン
脱水・脱気したＴＨＦ（２０ｍＬ）を、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′−メチルビフェニル（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を昇温させて４５℃とし、Ｎ２を吹き込んだ。２０分後、反応混合物を放冷して室温とし、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（４．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）、微粉砕リン酸三カリウム（１４ｇ、６８ｍｍｏｌ）およびアセトン（１００ｍＬ、１４００ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して撹拌したものに室温で加えた、得られた混合物にＮ２を吹き込んだ。２０分後、反応混合物を２４時間加熱還流し、反応混合物を放冷して室温とし、０．４５μｍテフロン（登録商標）フィルターで濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；４：１から２：１ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して、１−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロパン−２−オン２．３ｇ（５５％）を褐色油状物とし得た。
【０３６４】
段階２：５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−フルオロピリジン
１−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロパン−２−オン（２．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、エタノール（０．１８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）の溶液を室温で撹拌しながら、それにジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（９．８ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応混合物を、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を高撹拌したものに加えた。１時間後、酢酸エチルを加え、層を分離し、有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して、５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−フルオロピリジン１．５ｇ（５７％）を黄色−橙赤色油状物として得た。
【０３６５】
段階３：（４Ｓ）−２−（１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロブチル）−１−（５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−エチル−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミン
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４３ｍＬ）の溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにブチルリチウム（２．５Ｍトルエン中溶液４．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応混合物を冷却浴の上に１０分間引き上げ、再冷却して−７８℃とし、次に５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−フルオロピリジン（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８．６ｍＬ）の溶液を加えた。３０分後、２−（１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロブチル）アセトアルデヒド（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミン（４．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（９．４ｍＬ）の溶液を加えた。２０分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルとの間で分配し、層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（ＮａＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；４：１から３：１から２：１ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して、（４Ｓ）−２−（１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロブチル）−１−（５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−エチル−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミン２．９ｇ（５３％）を黄色固体として得た。
【０３６６】
段階４：（Ｓ）−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−（（Ｒ）−２′−ヒドロキシ）シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンおよび（Ｓ）−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−（（Ｓ）−２′−ヒドロキシ）シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
テフロン（登録商標）（商標名）反応容器に入った（Ｓ）−２−（１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロブチル）−１−（５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−エチル−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミン（１．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）にフッ化水素（７０重量％のピリジン中溶液２４ｍＬ、１３００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で加熱した。４８時間後、反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液に加え、混合物を２時間高撹拌し、酢酸エチルを加え、層を分離し、有機材料を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、（Ｓ）−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−（（Ｒ）−２′−ヒドロキシ）シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンおよび（Ｓ）−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−（（Ｓ）−２′−ヒドロキシ）シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンの混合物０．６４ｇ（８４％）を黄色固体として得た。
【０３６７】
段階５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−（（Ｒ）−２′−ヒドロキシ）シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−（（Ｓ）−２′−ヒドロキシ）シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート
（Ｓ）−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−（（Ｒ）−２′−ヒドロキシ）シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンおよび（Ｓ）−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−（（Ｓ）−２′−ヒドロキシ）シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン混合物（０．６４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌しながら、それにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．６４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、混合物を１時間高撹拌し、ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１９：１ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−（（Ｒ）−２′−ヒドロキシ）シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−（（Ｓ）−２′−ヒドロキシ）シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメートの混合物０．３２ｇ（３７％）を黄色−褐色固体として得た。
【０３６８】
段階６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−シクロブタン−２′−オン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート
デス−マーチンペルヨージナン（０．４９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−（（Ｒ）−２′−ヒドロキシ）シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−（（Ｓ）−２′−ヒドロキシシクロブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート（０．３２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（８．３ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（０．２１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。２時間後、反応混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して、（５）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−シクロブタン−２′−オン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート０．２４ｇ（７５％）を無色固体として得た。
【０３６９】
段階７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−（２′，２′−ジフルオロシクロブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート
（５）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−シクロブタン−２′−オン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート（０．２４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（６．３ｍＬ）およびエタノール（７．３ＤＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら、それに室温でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．４１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を撹拌しながら、それに反応混合物を加え、混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液との間で分配し、層を分離し、有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−（２′，２′−ジフルオロシクロブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート０．１５ｇ（５９％）を無色固体として得た。
【０３７０】
段階８：（４Ｓ）−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−（２′，２′−ジフルオロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
（５）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−（２′，２′−ジフルオロシクロブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカーバメート（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３．７ｍＬ）の溶液を撹拌しながら、それに室温で塩化水素（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液０．９３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液と酢酸エチルとの間で分配し、層を分離し、有機材料を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、（Ｓ）−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，２−（２′，２′−ジフルオロシクロブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンを黄色固体として得た。
【０３７１】
（実施例２２）
【０３７２】
【化４４】
0005440984.tif 000045
（４Ｓ）−２，２−スピロシクロブチル−６−（１，３，３，３−テトラフルオロ−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−４−アミン
段階１：ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−４−イル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−４−イル）カーバメート（８．７０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中溶液を冷却し（−７８℃）、それにｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間撹拌後、蒸留したばかりの３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパナール（５．８ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。得られた混合物を昇温させて室温とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製して、異性体の混合物としての標題化合物（４．５ｇ、収率４６％）を明黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋１）。
【０３７３】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチル−６−（１，３，３，３−テトラフルオロ−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−４−イル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−４−イル）カーバメート（１．２４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液を冷却し（−７８℃）、それに（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．５４ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。反応液を５０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、昇温させて室温とした。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物を、シリカゲルカラム（１０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、異性体の混合物としての標題化合物を無色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋１）。
【０３７４】
段階３：（４Ｓ）−Ｎ−アリル−２，２−スピロシクロブチル−６−（１，３，３，３−テトラフルオロ−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチル−６−（１，３，３，３−テトラフルオロ−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−４−イル）カーバメート（４３０ｍｇ、９３８μｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に、塩化水素４．０Ｍの１，４−ジオキサン中溶液（２．０ｍＬ、８０００μｍｏｌ）を加えた。反応液を２日間（週末にかけて）室温で撹拌し、濃縮し、１０％Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、真空乾燥して、異性体の混合物としての標題化合物を明黄色油状物として得た。ＭＳ＋ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋１）。
【０３７５】
段階４：（４Ｓ）−２，２−スピロシクロブチル−６−（１，３，３，３−テトラフルオロ−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−４−アミン
上記段階３からの粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、それに１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（４３９ｍｇ、２８１４μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２ガスで１０分間パージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４ｍｇ、４７μｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で３時間加熱し、冷却し、ＤＣＭで希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した（２回）。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を真空乾燥して、異性体の混合物としての標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋１）。
【０３７６】
（実施例２３）
【０３７７】
【化４５】
0005440984.tif 000046
（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
段階１：（Ｓ）−４−アジド−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オール
２５ｍＬＲＢＦに（Ｓ）−４−アジド−６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を入れ、固体をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して−７８℃とし、ブチルリチウム（２．５０Ｍ、０．２０ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のヘキサン中溶液を加え、直ちにホウ酸トリイソプロピル（０．０７９ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応溶液を昇温させて０℃とした。３０分後、３０％過酸化水素水溶液（０．３５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２．５０Ｍ、０．８１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を加え、混合物を昇温させて室温とした。３０分後、混合物を濃縮し、粗残留物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に取り、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲル（２５ｍＬ）で精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ２３３（Ｍ＋１）。
【０３７８】
段階２：（Ｓ）−４−アジド−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
マイクロ波容器中、（Ｓ）−４−アジド−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オール（０．０２４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁させ、トリフルオロメタンスルホン酸（０．０１１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応混合物を冷却して−７８℃とした。別個に、２−メチルプロパ−１−エン（０．９７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で液化させ、ピペットによって反応混合物に加えた。反応容器を密閉し、終夜撹拌しながら昇温させて室温とした。反応液をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、有機相を希炭酸ナトリウム（６ｍＬで２回）と、次に希ブライン（６ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、粗残留物を、３８％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるシリカゲル（２０ｍＬ）によって精製して、標題化合物（１５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、５０％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ２８９（Ｍ＋１）。
【０３７９】
段階３：（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
２５ｍＬＲＢＦ中、（Ｓ）−４−アジド−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０３６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．００３６ｇ）をＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）に取り、混合物を水素の雰囲気下に室温で撹拌した。１６時間後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。０．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いてトリエチルアミン（２ｍＬ）で失活させておいたシリカゲル（２０ｍＬ）で濃縮物を精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ２６３（Ｍ＋１）。
【０３８０】
（実施例２４）
【０３８１】
【化４６】
0005440984.tif 000047
６−（２′，２′−ジメチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
段階１：（±）６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（４．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびセレクトフルオル（ＳＬＥＣＴＦＬＵＯＲ）（７．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を、圧力瓶中にて１１０から１３０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、固体を濾去した。濾液を濃縮して油状物を得て、それをＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０％から１２％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明油状物として得て、それは乾燥すると固化した。
【０３８２】
段階２：（±）６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミン
（±）６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で１８時間にわたり、テトラエトキシチタン（８．７ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５０ｍＬに滴下した。白色沈殿が生成し、混合物を室温で１時間高撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を注意深く傾斜法で除去し、混合物の残りを、Ｎａ２ＳＯ４を用いてセライト層で濾過した。セライト層をＥｔＯＡｃ１５０ｍＬで洗浄した。濾液を合わせ、ＥｔＯＡｃ層を分離した。全ての有機層を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油状物を得て、それをＩｓｃｏ（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を黄色泡状物として得た。
【０３８３】
段階３：（４Ｒ）−６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
段階２からの（±）６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミン（２．５５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（９８：２）（２０ｍＬ）中溶液を−５０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を撹拌し、２時間かけて昇温させて室温とし、次に終夜撹拌した。溶媒を除去し、粗残留物をＤＣＭで磨砕し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（７５ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を油状物として得た。
【０３８４】
段階４：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カーバメート
（４Ｒ）−６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１．２３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を無水Ｂｏｃ（４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）で終夜にわたり室温で処理した。反応溶媒を除去し、得られた粗残留物をＩＳＣＯ（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３８５】
段階５：（４Ｒ）−６−（２′，２′−ジメチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
５０ｍＬＲＢＦに、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カーバメート（５８０ｍｇ、１４９８μｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。溶液をＮ２で１０分間脱気し、Ｐｄ触媒（５３ｍｇ、７５μｍｏｌ）を溶液に加えた。ネオペンチル亜鉛（ＩＩ）ヨージドのＴＨＦ（８．０ｍＬ、４０００μｍｏｌ）中溶液を加え、反応混合物を室温でＮ２下に１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２の酸性とした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して暗褐色油状物を得て、それをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＨＣｌ（４Ｍ  ジオキサン中溶液、１０ｍＬ）で処理し、終夜撹拌した。取得液を減圧下に濃縮し、ＤＣＭ（５％ＭｅＯＨを加えて溶解度を向上）に取り、１Ｎ  ＨＣｌで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた酸性水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
【０３８６】
（実施例２５）
【０３８７】
【化４７】
0005440984.tif 000048
（４Ｓ）−６−（２′，２′−ジメチル−３′，３′，３′−トリフルオロ−プロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
段階１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（１９ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（９６ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）（１．６Ｍまたは１５％のヘキサン中溶液、Ｓｔｒｅｍ）で処理した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。−７８℃で、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（１６ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で撹拌し、終夜にわたって徐々に昇温させた。反応混合物を５Ｎ  ＨＣｌ１００ｍＬで処理し、濃縮した。層を分離した。下層（有機）をＤＣＭ５０ｍＬで希釈し、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬで１回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油状物を得て、それを０％から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３８８】
段階２：１−（２−クロロ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４−メトキシベンゼン
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（２２．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１５０ｍＬ）中溶液を、ピリジン（８．２６ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）で処理し、次に０℃でスルフリルジクロリド（１１．２ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を５５℃で１８時間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、Ｈ２Ｏ１００ｍＬおよび１Ｎ  ＨＣｌ  １００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して油状物を得て、それを０％から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル層で濾過して、標題化合物を得た。
【０３８９】
段階３：１−メトキシ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼン
１−（２−クロロ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４−メトキシベンゼン（１８．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）のヘキサン（４００ｍＬ）中溶液を、室温でトリメチルアルミニウム（１５１ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ）（２．０Ｍのヘプタン中溶液）で処理し、得られた混合物を９５℃で終夜加熱した。反応混合物を氷水浴で冷却し、濃ＨＣｌを反応混合物に滴下した。発煙が生じた。濃ＨＣｌ約１０ｍＬを加え後、未反応のＡｌＭｅ３がほぼ完全に分解できたことから、より急速に酸を添加することが可能であった。濃ＨＣｌ  １００ｍＬを加えた後、Ｈ２Ｏ  ２５０ｍＬを加え、混合物を１時間高撹拌した。層を分離した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を油状物として得て、それは真空ラインで乾燥していると固化した。
【０３９０】
段階４：３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸
１−メトキシ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼン（１０．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１３７ｇ、６４２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（２：２：３、５５０ｍＬ）混合溶媒中の２相混合物に、反応フラスコを氷水浴に入れた状態に維持しながら、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．５１７ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）（黒色粉末）をゆっくり加えた。混合物は急速に黄変してから、５分後に赤色となり、それを０．５時間撹拌した。氷水浴を外し、反応混合物を攪拌機で終夜高撹拌した。固体を濾去し、ＤＣＭ  １００ｍＬ、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬで洗浄した。濾液（ｐＨ約１）を１０Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＞１１の塩基性とし、層を分離し、水層をＤＣＭ  １３０ｍＬで抽出した。水層を濃ＨＣｌで注意深くｐＨ約１の酸性とし、ＤＣＭ  １５０ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を油状物として得て、それは真空ラインで乾燥していると半固体となった。
【０３９１】
段階５：３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸ナフタレン−２−イルメチル
３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（２．９６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ナフタレン（４．１９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．８６ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を３０℃で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ  １５０ｍＬで希釈し、Ｈ２Ｏ  １５０ｍＬ、１Ｎ  ＮａＯＨ  １００ｍＬ（２回）、１Ｎ  ＨＣｌ  １００ｍＬ（２回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油状物を得て、それを溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５％）を用いるＩＳＣＯによって精製して、標題化合物を油状物として得た。
【０３９２】
段階６：（４Ｓ）−６−（２′，２′−ジメチル−３′，３′，３′−トリフルオロ−プロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
ＷＯ２００７０６１６７０で例示の方法を同様の方法により、標題化合物を得た。
【０３９３】
（実施例２６）
【０３９４】
【化４８】
0005440984.tif 000049
（４Ｓ）−６−ネオペンチル−［（２，２−スピロシクロブチル）−３′−シス−シアノ）］−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
段階１：３−シアノシクロブタノン
３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（５．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）および三塩化ルテニウム水和物（０．０８６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（２１５／２１５／３１５ｍＬ）中混合物を撹拌し、それにメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１２ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を数回に分けて（３０分間）加えた。反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、３時間撹拌した。沈殿固体を濾去した。濾液をＤＣＭで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、短いシリカゲル層で濾過し、濃縮して、標題化合物を明褐色油状物として得て、それは室温で静置していると固化した。
【０３９５】
段階２：３−（２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソエチリデン）シクロブタンカルボニトリル
リチウム（Ｚ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ジメトキシホスホリル）エテノレート（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および３−オキソシクロブタンカルボニトリル（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（６ｍＬ）中混合物をマイクロ波により１２０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏに取り、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ＋１）：３０７．０。
【０３９６】
段階３：６−ブロモ−［（２，２−スピロシクロブチル）−３′−シアノ）］−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
３−（２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソエチリデン）シクロブタンカルボニトリル（３．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（５．６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏに取り、ＤＣＭで抽出し（３回）、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＩＳＣＯ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０３９７】
段階４：（４Ｒ）−６−ブロモ−［（２，２−スピロシクロブチル）−３′−シアノ）］−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール
（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキシアザボロリジン（１Ｍのトルエン中溶液；１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を撹拌し、それにボラン−メチルスルフィド錯体（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液および６−ブロモ−［（２，２−スピロシクロブチル）−３′−シアノ）］−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（１．４０ｇ、５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液を０℃で３０分以内に加えた。反応混合物をさらに１５分間撹拌し、次に１０％ＨＣｌ水溶液をゆっくり加えて反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）：２９６．１。
【０３９８】
段階５：（４Ｒ）−６−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキソ−［（２，２−スピロシクロブチル）−３′−シアノ）］−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
（４Ｒ）−６−ブロモ−［（２，２−スピロシクロブチル）−３′−シアノ）］−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（５．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（２２ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１５ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水を加え、エーテルで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＩＳＣＯ（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ＋１）：４１０．４。
【０３９９】
段階６：（４Ｒ）−６−（２′２−ジメチルプロピル′）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキソ−［（２，２−スピロシクロブチル）−３′−シアノ）］−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
ネオペンチルマグネシウムクロリドの溶液（１Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら、それに塩化亜鉛（ＩＩ）溶液（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３０分以内に徐々に昇温させて室温とした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（４Ｒ）−６−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキソ−［（２，２−スピロシクロブチル）−３′−シアノ）］−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５６ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、混合物に順次加えた。反応混合物を４０℃で終夜撹拌し、冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ＋１）：４０１．６。
【０４００】
段階７：（４Ｒ）−６−ネオペンチル−［（２，２−スピロシクロブチル）−３′−シス−シアノ）］−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オールおよび（４Ｒ）−６−ネオペンチル−［（２，２−スピロシクロブチル）−３′−トランス−シアノ）］−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール
（４Ｒ）−６−ネオペンチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキソ−［（２，２−スピロシクロブチル）−３′−シアノ）］−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌し、それにフッ化テトラブチルアンモニウム１．０ＭのＴＨＦ中溶液（７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＩＳＣＯ（１２０ｇカラムを用いて４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物のシス異性体およびトランス異性体を得た。ＭＳ（ｍ＋１）：２８７．４。
【０４０１】
段階８：（４Ｓ）−４−アジド−６−ネオペンチル−［（２，２−スピロシクロブチル）−３′−シス−シアノ）］−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
（４Ｒ）−６−ネオペンチル−［（２，２−スピロシクロブチル）−３′−シス−シアノ）］−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（１．０５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液を撹拌し、それにＤＰＰＡ（１．０３ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間撹拌後、ＤＢＵ（０．７１３ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）：３１２．４。
【０４０２】
段階９：（４Ｓ）−６−ネオペンチル−［（２，２−スピロシクロブチル）−３′−シス−シアノ）］−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
（４Ｓ）−４−アジド−６−ネオペンチル−［（２，２−スピロシクロブチル）−３′−シス−シアノ）］−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ  ３ｍＬを加え、８０℃で４時間加熱した。１０％ＨＣｌ水溶液４０ｍＬを加え、混合物を８０℃で１０分間加熱し、冷却し、トルエンで抽出した（廃棄）。酸性水層を固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、ＩＳＣＯ（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を黄色泡状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）：２８６．４。
【０４０３】
（実施例２７）
【０４０４】
【化４９】
0005440984.tif 000050
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ８−エチル−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４，８−ジアミン
段階１：１−（３−アミノ−５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタノン（２５ｇ、９６ｍｍｏｌ）、鉄（２７ｇ、４８１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５．１ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１、３００ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流し、混合物を冷却し、固体を濾過し、濾液を濃縮し、Ｈ２Ｏに取り、ＤＣＭで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＩＳＣＯ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋２）：２３２．１。
【０４０５】
段階２：８−アミノ−６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン
１−（３−アミノ−５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）およびピロリジン（５ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（８０ｍＬ）中混合物を６５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、撹拌した希酸ＨＣｌに取り、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＩＳＣＯ（３０分以内に０％から２０％）によって精製して、標題化合物を橙赤色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋２）：２８４．１。
【０４０６】
段階３：（４Ｒ）−８−アミノ−６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−２，３−ジヒドロクロメン−４−オール
（ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキシアザボロリジンの１Ｍトルエン中溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液を撹拌し、それにボラン−メチルスルフィド錯体（５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液を加え、次に８−アミノ−６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液を滴下した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が完結した後、１０％ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を紫色泡状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）：２８５．２。
【０４０７】
段階４：（４Ｒ）−８−アミノ−６−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキソ−２，２−スピロシクロブチル−２，３−ジヒドロクロメン
８−アミノ−６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−２，３−ジヒドロクロメン−４−オール（３．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、Ｈ２Ｏを加え、層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、粗取得物をＩＳＣＯ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）：３９９．４。
【０４０８】
段階５：（４Ｒ）−８−エチルアミノ−６−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキソ−２，２−スピロシクロブチル−２，３−ジヒドロクロメン
（４Ｒ）−８−アミノ−６−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキソ−２，２−スピロシクロブチル−２，３−ジヒドロクロメン（２ｇ、５ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．３ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌し、希ＨＣｌ水溶液で反応停止し、ＤＣＭで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＩＳＣＯ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を明黄色油状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）：４２８．４。
【０４０９】
段階６：（４Ｒ）−６−ブロモ−８−（エチルアミノ）−２，２−スピロシクロブチル−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール
（４Ｒ）−８−エチルアミノ−６−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキソ−２，２−スピロシクロブチル−２，３−ジヒドロクロメン（０．９００ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）：３０４．４。
【０４１０】
段階７：（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ８−エチル−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４，８−ジアミン
上記の実施例の段階８から９に記載の方法と同様の方法により、標題化合物を白色泡状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）：３１２．２。
【０４１１】
（実施例２８）
【０４１２】
【化５０】
0005440984.tif 000051
（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−アミン
段階１：５−メトキシメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
ＮａＨ（３．１ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それに６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を３０分間撹拌し、クロロジメチルエーテル（５．０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を３時間続けた。反応液を冷却して０℃とし、Ｈ２Ｏをゆっくり加えることで反応停止した。溶液をエーテルで抽出し（３回）、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）：２０８．２。
【０４１３】
段階２：１−（５−（メトキシメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）エタノール
ピペリジン、２，２，６，６−テトラメチル−（９．２ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を−７８℃で撹拌し、それにブチルリチウム（約２．５Ｍのトルエン中溶液；１８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で、−７８℃で５分間撹拌し、５−（メトキシメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（７．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物をさらに１０分間撹拌し、アセトアルデヒド（２０ｍＬ、３６２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１５分間続けた。Ｈ２Ｏをゆっくり加えて反応停止し、昇温させて室温とし、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、粗生成物をＩＳＣＯ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）：２５２．２。
【０４１４】
段階３：１−（５−（メトキシメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）エタノン
１−（５−（メトキシメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）エタノール（３．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにデスマーチンペルヨージナン（５．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、固体を濾過し、濾液を濃縮し、エーテル／ＥｔＯＡｃに取り、撹拌した。沈殿した白色固体を濾過し、廃棄した。濾液を濃縮して、標題化合物を明黄色油状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）：２５０．２。
【０４１５】
段階４：１−（５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）エタノン
１−（５−（メトキシメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）エタノン（３．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）および５Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）のｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ（１：１、４０ｍＬ）中混合物を４５℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏに取り、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）：２０６．２。
【０４１６】
段階５：（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−アミン
上記実施例１８の段階４から７に記載の方法と同様の方法によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ＋１）：２５９．２。
【０４１７】
（実施例２９）
【０４１８】
【化５１】
0005440984.tif 000052
（４Ｓ）−［（２，２−スピロシクロブチル−３′（トランス）−ヒドロキシル）］−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミンおよび（４Ｓ）−［（２，２−スピロシクロブチル−３′（シス）−ヒドロキシル）］−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン
段階１：ピバリン酸２，２−ジクロロ−３−オキソシクロブチル
反応温度を１５から３０℃に維持しながら、水浴で（注：急速に添加すると反応温度の上昇を引き起こす）、ピバリン酸ビニル（３０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）および亜鉛（３１ｇ、４６８ｍｍｏｌ）のエーテル（３００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに２，２，２−トリクロロアセチルクロリド（５５ｇ、３０４ｍｍｏｌ）のエーテル（３００ｍＬ）中溶液を滴下した（２から３時間）。反応を行った後（ＫＭｎＯ４溶液で着色）、反応液をセライトで濾過した。濾液を冷水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を橙赤色固体として得た。
【０４１９】
段階２：ピバリン酸３−オキソシクロブチル
亜鉛末（１０３ｇ、１５６８ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２００ｍＬ）注懸濁液を撹拌しながら、それに氷浴でピバリン酸２，２−ジクロロ−３−オキソシクロブチル（７５ｇ、３１４ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（４００ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、固体をセライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ層をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、ＩＳＣＯ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を明黄色油状物として得た。
【０４２０】
段階３：ピバリン酸３−ヒドロキシルシクロブチル
ピバリン酸３−オキソシクロブチル（１５．１ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌し、それに水素化ホウ素ナトリウム（４．６９ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応液を３０分間撹拌し、１０％ＨＣｌ水溶液でゆっくり反応停止し、濃縮して、エタノールを除去した。溶液を追加の１０％ＨＣｌに取り、ＤＣＭで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を明黄色油状物として得た。
【０４２１】
段階４：ピバリン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル
ピバリン酸３−ヒドロキシシクロブチル（１６．６０ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）およびｄｉｅａ（２５．２ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌しながら、それにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（３１．０ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を２時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を明褐色油状物として得た。
【０４２２】
段階５：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブタノール
ピバリン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル（４．３２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌し、それに水素化ジイソブチルアルミニウム、１．０Ｍのヘキサン中溶液（４８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を１時間撹拌し、ロッシェル塩でゆっくり反応停止した。反応停止した混合物を撹拌し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。
【０４２３】
段階６：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブタノン
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブタノール（２．５９ｇ、１３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌し、固体を濾過し、濾液をＩＳＣＯ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。
【０４２４】
段階７：（４Ｓ）−［（２，２−スピロシクロブチル−３′（トランス）−ヒドロキシル）］−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミンおよび（４Ｓ）−［（２，２−スピロシクロブチル−３′（シス）−ヒドロキシル）］−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン
上記の実施例１８の段階４から７に記載の方法と同様の方法により、逆相ＨＰＬＣによってシス異性体およびトランス異性体を分離した後、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ＋１）：２６１．２。
【０４２５】
（実施例３０）
【０４２６】
【化５２】
0005440984.tif 000053
１−（３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）エタノン
段階１：３−（メトキシメトキシ）ピリジン
ＮａＨ（鉱油含有６０重量％分散品１１ｇ、２６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３５０ｍＬ）の混合物を０℃で撹拌しながら、それにピリジン−３−オール（２５ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を昇温させて室温とし、９０分間撹拌し、次にクロロメトキシメタン（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、溶液をシリカゲル層で濾過し（順次溶離；９：１から１：１ヘキサン−酢酸エチル）、第２の濾液を濃縮して、３−（メトキシメトキシ）ピリジン１０ｇ（２７％）を透明黄色油状物として得た。
【０４２７】
段階２：１−（３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）エタノール
３−（メトキシメトキシ）ピリジン（９．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液を、−７８℃のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍのペンタン中溶液９１ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の撹拌混合物に加えた。１時間後、アセトアルデヒド（９．９ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌し、次に昇温させて室温とした。２１時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、層を分離し、有機材料を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して、１−（３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）エタノール４．６ｇ（３６％）を無色固体として得た。
【０４２８】
段階３：１−（３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）エタノン
デス−マーチンペルヨージナン（１８ｇ、４３ｍｍｏｌ）を、１−（３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）エタノール（４．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（６．３ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）の撹拌混合物に室温で加えた。２４時間後、１．０Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え、反応混合物を９０分間撹拌し、酢酸エチルと１．０Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液との間で分配し、層を分離し、有機層を１．０Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；２：１から１：１ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して、１−（３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）エタノン３．９ｇ（８６％）を透明黄色−橙赤色油状物として得た。
【０４２９】
（実施例３１）
【０４３０】
【化５３】
0005440984.tif 000054
２−イソプロポキシ酢酸
段階１：２−イソプロポキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
２５０ｍＬフラスコ中、３５％水酸化ナトリウム水溶液（２９．３ｇ、２５６ｍｍｏｌ）、プロパン−２−オール（０．７８５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（０．２１４ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）をベンゼン（２５ｍＬ）に取った。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮して、ほとんどのベンゼンを除去した。水系残留物を水（１００ｍＬ）でさらに希釈し、水相を７５％エーテル−ヘキサンで抽出した（３３ｍＬで３回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、次に飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１１９ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ、１３％）。
【０４３１】
段階２：２−イソプロポキシ酢酸
２５ｍＬＲＢＦ中、２−イソプロポキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とした。ＴＦＡ（０．５３ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に、氷浴を外し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物を得た。
【０４３２】
（実施例３２）
【０４３３】
【化５４】
0005440984.tif 000055
２−メトキシブタン酸リチウム
段階１：２−メトキシブタン酸メチル
２５０ｍＬ  ＲＢＦに、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を入れた。ｎ−ブチルリチウム（２．５０Ｍ、８．４５ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を、ヘキサン中溶液として混合物に加えた。２−ヒドロキシブタン酸の溶液（１．００ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶かした。溶液をカニューレによってｄｉｍｓｙｌアニオン反応混合物に移した。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。ヨウ化メチル（１．４４ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。混合物を水（１２５ｍＬ）で希釈し、水層をエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し（５ｍＬで２回）、次に飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０４３４】
段階２：２−メトキシブタン酸リチウム
１５ｍＬ  ＲＢＦ中、２−メトキシブタン酸メチル（０．０２７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（０．７５ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム・１水和物（０．００８６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の水（０．７５ｍＬ）溶液を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物を得た。
【０４３５】
下記の表Ｉ中の実施例は、上記の実施例４から５に記載のものと同様の方法および段階によって製造した。入手可能な場合は各実施例についての質量スペクトルデータならびにＢＡＣＥ酵素および細胞に基づくアッセイデータ（ＩＣ５０値、μＭ単位）も提供している。
【０４３６】
【表１】
0005440984.tif 000056
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0005440984.tif 000058
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【０４３７】
表２および３中の下記化合物は、本発明によって提供される式ＩからＩＩの別の代表例である。
【０４３８】
【表２】
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0005440984.tif 000081
【０４３９】
【表３】
0005440984.tif 000082
0005440984.tif 000083
【０４４０】
（実施例１９９）
【０４４１】
【化５５】
0005440984.tif 000084
（Ｓ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−アミンの合成
段階１：２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン
６−ブロモピリジン−３−オール（２５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液にＮ２下にて０℃で、ＮａＨ（５．７ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加える。反応液を１時間撹拌し、クロロ（メトキシ）メタン（１２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃でさらに１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）をゆっくり加え、懸濁液を３０分間撹拌し、昇温させて室温とした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（４００ｍＬで３回）、合わせた有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た。
【０４４２】
段階２：５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン
２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（３０．５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に０℃でＮ２下に、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）−パラジウム（ＩＩ）（４．８８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、次にネオペンチルマグネシウムクロリド（１５５ｍＬ５１５５ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。添加後、冷却浴を外し、反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を冷却して０℃とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、赤色油状物を得た。シリカ層（９×７ｃｍ、乾式負荷、１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での真空濾過によって精製して、５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジンが明黄色油状物として得られる。
【０４４３】
段階３：１−（５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン−４−イル）エタノール
５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン（１６．５ｇ、７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（４６ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）（１．７Ｍのペンタン中溶液）をカニューレで２分間かけて加える。反応液を−７８℃で３０分間撹拌し、アセトアルデヒド（１１ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で１０分間撹拌し、反応液を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで３回）、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して橙赤色油状物を得て、それをＩＳＣＯ（３３０ｇＳｉＯ２、１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン−４−イル）エタノールを透明明黄色油状物として得る。
【０４４４】
段階４：１−（５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン−４−イル）エタノン
１−（５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン−４−イル）エタノール（２４．４ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３２．４ｇ、３８５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）中溶液に０℃で、デス−マーチンペルヨージナン（５３．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３００ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２５０ｍＬで３回）、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色油状物を得た。ＩＳＣＯによる精製（３３０ｇＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、１−（５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン−４−イル）エタノンが透明無色油状物として得られる。
【０４４５】
段階５：１−（５−ヒドロキシ−２−ネオペンチルピリジン−４−イル）エタノン
１−（５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン−４−イル）エタノン（２１．６ｇ、８６ｍｍｏｌ）の（２：１：１）５Ｍ  ＨＣｌ：ｉ−ＰｒＯＨ：ＴＨＦ（８００ｍＬ）中溶液を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＴＨＦおよびｉ−ＰｒＯＨを除去した。生成物／ＨＣｌ水溶液からなる取得溶液を、過剰の固体ＮａＨＣＯ３（５０ｇ）を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）にゆっくり加えることで反応停止した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２５０ｍＬで３回）、有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１−（５−ヒドロキシ−２−ネオペンチルピリジン−４−イル）エタノンを褐色油状物として得た。
【０４４６】
段階６：２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−オン
１−（５−ヒドロキシ−２−ネオペンチルピリジン−４−イル）エタノン（１４．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）（７６８９４−１１）、ヒューニッヒ塩基（１２ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（８．９ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（１３ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中混合物を、ディーン−スタークトラップを用いて、１４０℃油浴で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＩＳＣＯ（１２０ｇＳｉＯ２、１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得る。
【０４４７】
段階７：２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−オン
２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−オン（５．００ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３  １００ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、ｍＣＰＢＡ（１０．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応液をＮ２下に撹拌し、徐々に昇温させて室温とし、撹拌を１７時間続けた。混合物を冷却して０℃とし、１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加え、高撹拌を１０分間続けた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４４８】
段階８：８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−オン
２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−オン（５．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）をホスホリルトリクロリド（２０ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）に取り、Ｎ２下に混合物を加熱して８０℃として２時間経過させた。１０％ＮａＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を冷温で高撹拌したものにゆっくり加えることで反応混合物を反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで３回）、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、褐色油状物を得た。ＩＳＣＯ（１２０ｇＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、標題化合物が明黄色固体として得られる。
【０４４９】
段階９：（Ｒ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−オール
（ｓ）−２−メチル−ｃｂｓ−オキシアザボロリジン（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌し、それに０℃で、ボラン−メチルスルフィド錯体（１４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加え、次に８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−オン（４．９０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液をシリンジポンプによって２．８時間かけて滴下する。反応液をさらに３０分間撹拌し、５Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を０℃で滴下することで（１滴／１０秒）反応停止し、ＨＣｌ  １５ｍＬを加え後に発泡は停止しており、氷浴を外して添加速度を高めた。反応液を室温でさらに２時間撹拌した。反応液を再冷却して０℃とし、５Ｍ  ＮａＯＨ（２７ｍＬ）で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１５０ｍＬで２回）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ＩＳＣＯ（１２０ｇＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、標題化合物が白色泡状物として得られる。
【０４５０】
段階１０：（Ｓ）−４−アジド−８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン
（Ｒ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−オール（２．３３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のトルエン（４３ｍＬ）中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）と次に１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）−７−ウンデセン（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加える。反応液をＮ２下に室温で４日間撹拌した。最初に、１０分後に、透明明黄色溶液が黄色の濁った／不透明溶液となった。水（１００ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得て、それを精製せずに次の段階で用いた。
【０４５１】
段階１１：（Ｓ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−アミン
（Ｓ）−４−アジド−８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン（２．２１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の１０：１ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４４ｍＬ）中溶液に０℃で、ＮａＯＨ（３．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）（５Ｎ）を加える。５分後、トリメチルホスフィン（２．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を４分間かけて滴下した。反応液は、Ｎ２発生を生じながら褐色からピンクへ、そして紫色となった。氷浴を融けさせながら、反応液を昇温させて室温とし、合計で１５時間撹拌した。混合物を再冷却して０℃とし、５Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機層を２．５Ｎ  ＨＣｌで洗浄した（２５ｍＬで２回）。合わせた水層を冷却して０℃とし、５Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）でｐＨ１４の塩基性とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を粘稠黄色油状物として得た。合わせた有機層を上記からの粗生成物と合わせ、濃縮して、粗黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５×１５ｃｍＳｉＯ２、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配溶離）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。
【０４５２】
（実施例２００）
【０４５３】
【化５６】
0005440984.tif 000085
（４Ｓ）−６−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−アミンの合成
段階１：（Ｒ）−（６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
丸底フラスコに、を加え（Ｒ）−６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール（３７．７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３９．０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り付けた。２０分間冷却後、ＴＢＳトリフレート（３２．０ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間撹拌後、氷浴を外し、追加のＴＢＳトリフレート６ｍＬを加えた。さらに３０分間撹拌後、反応液を水（１００ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｍ、２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮した。粗橙赤色油状物をヘキサン（１００ｍＬ）に取り、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル層（６００ｍＬ  Ｆｒｉｔ）で溶離して、（Ｒ）−（６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５１．０５ｇ、収率９５．１％）を無色油状物として得た。その取得物を、それ以上特性決定せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ：２５３．１（Ｍ−Ｈ−ＯＴＢＳ）。
【０４５４】
段階２：（Ｒ）−１−（４−（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）プロパン−２−オン
ＲＢＦに、ＭｅＰｈｏｓ（１．７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２９ｍＬ）を加えた。溶液をＮ２で２０分間脱気した。溶液を加熱して４５℃として２０分間経過させ、放冷して室温とした。別の５００ｍＬＲＢＦに、（Ｒ）−（６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１．７７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）（粉砕したばかり）および脱気したアセトン（９９％品；１４０ｍＬ、１９０４ｍｍｏｌ）を加えた。触媒および配位子の溶液をアセトン溶液にカニューレで入れ、反応液全体をＮ２でさらに２０分間脱気した。溶液を還流撹拌した。２４時間後、反応液を放冷して室温とし、セライトのカートリッジで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲル層に吸着させ、０％から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うレジ−セプ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）でクロマトグラフィー精製して、（Ｒ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）プロパン−２−オンを明黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ：２２９．１（Ｍ−Ｈ−ＯＴＢＳ）。
【０４５５】
段階３：（Ｒ）−１−（４−（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
ＲＢＦに、（Ｒ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）プロパン−２−オン（４．９７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ、脱水）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、メチルマグネシウムクロリド（５．５０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を昇温させて１時間かけて室温とし、室温で２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ：水の間で分配し、得られた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを黄色油状物として得て、それは固化した。ＭＳｍ／ｚ：２４５．２（Ｍ−Ｈ−ＯＴＢＳ）。
【０４５６】
段階４：（Ｒ）−１−（８−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−スピロシクロ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
ＲＢＦに、（Ｒ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（５．０４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（２．７５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、アセトン：水（１：１、１６０ｍＬ）およびオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（８．２３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて約１０℃とした。６時間後、反応液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、シリカゲル層に吸着させ、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うレジ−セプ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（８０ｇ）でクロマトグラフィー精製して、（Ｒ）−１−（８−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−スピロシクロ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを明黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ：３２５．０（Ｍ−Ｈ−ＯＴＢＳ）。
【０４５７】
段階５：１−（（４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−スピロシクロブチル−クロマン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
ガラス製マイクロ波反応容器に、（Ｒ）−１−（８−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１．３０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ：水（９：１、２０ｍＬ）、炭酸セシウム（４．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（０．９７ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ′−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．３１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を撹拌し、１８０℃としたバイオテージ・イニシエータ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中で４０分間加熱した。反応液を３連で準備した。バイアルを全て水１５０ｍＬに投入した。その水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで４回）。合わせた有機層をセライトカートリッジで濾過して乳濁液を除去した。濾液を水、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、褐色油状物を得た。その油状物をシリカゲル層に吸着させ、０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２で溶離を行うレジ−セプ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）でクロマトグラフィー精製して、１−（（４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−スピロシクロブチル−クロマン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：４４３．３（Ｍ＋１）。
【０４５８】
段階６：１−（（４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−１Ｈ−イミダゾール
ＲＢＦに、１−（（４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−スピロシクロブチル−クロマン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（２．９４ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を入れ、ドライアイス／ｉＰｒＯＨ浴を取り付けた。１５分間撹拌後、ＤＡＳＴ（１．７５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示している。冷却浴を外し、取得物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）に投入した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲル層に吸着させ、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うレジ−セプ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）によってクロマトグラフィー精製して、１−（（４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−１Ｈ−イミダゾールを褐色油状物として得て、それは放置していると固化した。ＭＳｍ／ｚ：４４５．３（Ｍ＋１）。
【０４５９】
段階７：（４Ｒ）−６−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−スピロ−シクロブチルクロマン−４−オール
ＲＢＦに、１−（（４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロ−シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−１Ｈ−イミダゾール（１．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、氷浴を取り付けた。１５分間撹拌後、ＴＢＡＦ（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ＬＣ−ＭＳは完全な変換を示している。反応液をシリカゲル層上に注ぎ、５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、（４Ｒ）−６−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−スピロ−シクロブチルクロマン−４−オールを明黄色固体として得た。この取得物をそのまま次に用いた。ＭＳｍ／ｚ：３３１．２（Ｍ＋１）。
【０４６０】
段階８：１−（（４Ｓ）−４−アジド−６−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−１Ｈ−イミダゾール
ＲＢＦに、（４Ｒ）−６−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−スピロ−シクロブチルクロマン−４−オール（１．１８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、トルエン（４ｍＬ）を加え、氷浴を取り付けた。１５分間撹拌後、ＤＰＰＡ（１．０８ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＢＵ（０．７４８ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、ＬＣ−ＭＳは完全な変換を示している。反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、シリカゲル層に吸着させ、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うレジ−セプ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）によってクロマトグラフィー精製して、１−（（４Ｓ）−４−アジド−６−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−１Ｈ−イミダゾールを明金色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ：３５６．４（Ｍ＋１）。
【０４６１】
段階９：（４Ｓ）−６−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−アミン
ＲＢＦに、１−（（４Ｓ）−４−アジド−６−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−１Ｈ−イミダゾール（１．１１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、ドライアイス／ｉＰｒＯＨ浴を取り付けた。１５分間撹拌後、ＬＡＨ（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。ＬＣ−ＭＳは進行を示さなかった。氷浴により、溶液を昇温させて０℃とした。さらに３０分後、反応は約７５％完了している（ＬＣ−ＭＳにより）。さらに１時間後、反応液を飽和ロッシェル塩で注意深く反応停止し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮し、シリカゲル層に吸着させ、０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うレジ−セプ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）によってクロマトグラフィー精製して、（４Ｓ）−６−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−アミンを明黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ：３３０．４（Ｍ＋１）。
【０４６２】
（実施例２０１）
表４中の実施例２２１も参照する。
【０４６３】
【化５７】
0005440984.tif 000086
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，２−スピロシクロブタン−８−（メチルアミノ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ−２−ヒドロキシヘキサ−５−イン−３−イル）アセトアミド
【０４６４】
【化５８】
0005440984.tif 000087
段階１：（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
トリメチル（プロパ−１−インイル）シラン（４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエタンジアミン（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を脱水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍペンタン中溶液（１７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を滴下し、不均一溶液を昇温させて０℃として１５分間経過させて透明黄色溶液を得て、それを再冷却して−７８℃とした。共沸で、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．０ｇ、７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下し、原料が消費されるまで溶液を１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとして得た。
【０４６５】
【化５９】
0005440984.tif 000088
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−３−イルカーバメート
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中溶液に−２０℃で、１０％ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ、アセチルクロリド−ＭｅＯＨ）を加え、この温度で１時間撹拌した。混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１０回）。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた黄色油状物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、次にＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮し、０から３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、明黄色油状物をｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−３−イルカーバメートとして得た。ＭＳｍ／ｚ：３１６．２（Ｍ＋１）。
【０４６６】
【化６０】
0005440984.tif 000089
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−オキソ−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−３−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−３−イルカーバメート（１．８３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、重炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（２．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、次にチオ硫酸ナトリウム（３．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。反応液をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、明黄色油状物をｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−オキソ−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−３−イルカーバメートとして得た。ＭＳｍ／ｚ：３１６．２（Ｍ＋１）。
【０４６７】
【化６１】
0005440984.tif 000090
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（（Ｓ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−３−イルカーバメート
（Ｓ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−オキソ−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−３−イルカーバメート（２．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中溶液に、オルトギ酸トリメチル（５．２ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この時点で、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、０から３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物をｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（（Ｓ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−３−イルカーバメートとして得た。ＭＳｍ／ｚ：６９２．３（Ｍ＋１）。
【０４６８】
【化６２】
0005440984.tif 000091
段階５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（（Ｓ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−２−オール
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（（Ｓ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−３−イルカーバメート（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、４．０Ｍ
ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび１％から３％２Ｍ［ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、明黄色泡状物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（（Ｓ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−２−オールとして得た。ＭＳｍ／ｚ：４７８．１（Ｍ＋１）。
【０４６９】
【化６３】
0005440984.tif 000092
段階６：Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ−２−ヒドロキシ−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−３−イル）アセトアミド
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（（Ｓ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−２−オール（０．２４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０８８ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、次に１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノン（０．０５８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ−２−ヒドロキシ−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−３−イル）アセトアミドを明色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ：５２０．２（Ｍ＋１）。
【０４７０】
段階７：Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，２−スピロシクロブタン−８−（メチルアミノ）−６−ネオペンチル−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ−２−ヒドロキシヘキサ−５−イン−３−イル）アセトアミド
封管中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４４ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（８−クロロ−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−３−イル）アセトアミド（０．２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、メタンアミン（０．９６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）およびＤａｖｅＰｈｏｓ（０．０４２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３０分間パージし、混合物を９０℃で２０時間加熱した。混合物を室温とし、水で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、黄色固体をＮ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，２−スピロシクロブタン−８−（メチルアミノ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ−２−ヒドロキシヘキサ−５−イン−３−イル）アセトアミドとして得た。ＭＳｍ／ｚ：４４３．２（Ｍ＋１）。
【０４７１】
（実施例２０２）
【０４７２】
【化６４】
0005440984.tif 000093
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，２−スピロシクロブタン−８−（メチルアミノ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ−２−ヒドロキシヘキサ−５−イン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド
封管中でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（８−クロロ−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−３−イル）２−メトキシアセトアミド（０．２８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）、メタンアミン（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤａｖｅＰｈｏｓ（０．０４４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で３０分間パージし、混合物をマイクロ波で１１０℃にて１０分間加熱した。混合物を室温とし、水で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび０％から３％２Ｍ［ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体をＮ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，２−スピロシクロブタン−８−（メチルアミノ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ−２−ヒドロキシヘキサ−５−イン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド。ＭＳｍ／ｚ：４７３．２（Ｍ＋１）。
【０４７３】
（実施例２０３）
【０４７４】
【化６５】
0005440984.tif 000094
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−８−（チアゾール−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）カーバメート
２５ｍＬシュレンクフラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルカーバメート（２６６ｍｇ、６７４μｍｏｌ）、チアゾール−２−アミン（２０２ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、９４３μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６２ｍｇ、６７μｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（１１７ｍｇ、２０２μｍｏｌ）を入れた。フラスコを排気し、Ｎ２（気体）を再充填した。このプロセスを２回繰り返した。Ａｒ（気体）で脱気したトルエン（３．４ｍＬ）を加え、得られた溶液を１０分間撹拌した。水（１２μＬ、６７μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉し、１００℃の油浴で２４時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる４０ｇレジ−セプシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を透明油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２４Ｈ３５Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４５９．２。
【０４７５】
（実施例２０４）
【０４７６】
【化６６】
0005440984.tif 000095
（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−Ｎ８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４，８−ジアミン
乾燥した２ｍＬマイクロ波バイアルに、（Ｓ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（１８６ｍｇ、６３１μｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１０９ｍｇ、２７８μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１６ｍｇ、１２６μｍｏｌ）を入れた。容器を密閉し、Ｎ２（気体）でパージした。ＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、次にアニリン（３４５μＬ、３７８５μｍｏｌ）を加えた。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ＭのＴＨＦ中溶液３７８５μＬ、３７８５μｍｏｌ）を２５秒間かけて滴下して、暗紫色溶液を得た。この混合物をバイオテージ・イニシエータマイクロ波リアクタ中１１０℃で１０分間加熱した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ溶液（水溶液、２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで洗浄した（２０ｍＬで１回、１０ｍＬで２回）。ＤＣＭ層を合わせ、水（１０ｍＬ）で抽出した。水層を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理し（ｐＨ１３まで）、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、ＤＣＭ（２分間）、次に１５分間かけての８％ＭｅＯＨ／０．８％ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭの勾配、次に２分間にわたる８％ＭｅＯＨ／０．８％ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う４０ｇレジ−セプカラムを用いるクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１７９．５ｍｇ、８１％）を黄褐色泡状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏの計算値：３５２．２。
【０４７７】
（実施例２０５）
（表４中の実施例２１６も）
【０４７８】
【化６７】
0005440984.tif 000096
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）−２−メトキシアセトアミド
マイクロ波バイアルに、Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４Ｓ）−８−ブロモ−６−（２，２−ジメチルプロピル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）−２−メトキシアセトアミド（１００ｍｇ、１９１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１１ｍｇ、９５５μｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（６５ｍｇ、９５５μｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３６ｍｇ、１９１μｍｏｌ）を加える。バイアルをＮ２で５回パージし、１０：１ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２１μＬ、１９１μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波で１８５℃にて３０分間加熱した。粗生成物をＤＭＦに溶かし、アクロディスク（Ａｃｒｏｄｉｓｃ）フィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
（実施例２０６）
（表４中の実施例２３９も）
【０４８０】
【化６８】
0005440984.tif 000097
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−８′−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）−２−メトキシアセトアミド
Ｎ−（（ｌＳ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４′Ｓ）−８′−クロロ−６′−（２，２−ジメチルプロピル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２′−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４′−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）−２−メトキシアセトアミド（２２５ｍｇ、４６９μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０８ｍｇ、９３．７μｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液を、１−メチル−２−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−イミダゾール（２１７ｍｇ、５８６μｍｏｌ）の入ったバイアルに加えた。反応液をマイクロ波で１６０℃にて２０分間加熱した。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで３回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
（実施例２０７）
【０４８２】
【化６９】
0005440984.tif 000098
ビニルマグネシウムブロマイド（９２ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）の入った２．０リットルの丸底フラスコにＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃で５分間撹拌した。この時点で、ＴＭＥＤＡ（２３ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、次に（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を加えた。反応液を−７８℃で４時間撹拌し、次に終夜にて徐々に昇温させて室温とした。塩化アンモニウム（飽和、１００ｍＬ）を加えることで反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、それをシリカゲルカラムによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．４５ｇ、収率３９％、Ｒｆが高い方）および（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．４３ｇ、収率５４％、Ｒｆが低い方）を得た。
【０４８３】
【化７０】
0005440984.tif 000099
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．４５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の入った１．０リットルＲＢＦにＥｔＯＨ（７５ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＨＣｌ（４Ｎジオキサン中溶液）（１５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５時間撹拌し、次にＴＥＡ（１７ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止し、次にＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（５．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜撹拌し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。粗油状物を、３３０ｇＩｓｃｏクロマトグラフィーカラム（２０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシペント−４−エン−３−イルカーバメート（３．８０ｇ、収率９５％）を得た。
【０４８４】
【化７１】
0005440984.tif 000100
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−３−イルカーバメート（４．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の入った５００ｍＬ  ＲＢＦに、水（１０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で２分間撹拌した。この時点で、ＮＭＯ（３．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（２．８ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）（２．５％ブタノール中溶液、２ｍＬ）を加え、反応液を終夜撹拌した。この時点で、反応液を冷却して０℃とした後に。亜硫酸ナトリウム（１１ｇ、９０ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）溶液を加えた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、反応停止した反応液を１時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた有機層をＨＣｌ（０．１Ｍ、１００ｍＬで３回）、重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬで１回）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、泡状オフホワイト固体４．０５ｇ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでＲｆ＝０．４５、ＵＶ活性なし、希釈時は薄緑、濃縮時には白色に着色）を得た。
【０４８５】
【化７２】
0005440984.tif 000101
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２−ジヒドロキシペンタン−３−イルカーバメート（４．０５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の入った５００ｍＬ  ＲＢＦに、水（１０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で５分間撹拌した。この時点で、過ヨウ素酸ナトリウム（５．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。５分後、白色固体が認められ、追加の水（２０ｍＬ）およびブタノール（３０ｍＬ）を反応液に加えた。１０分後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）では、全てのジオール原料が消費されたことが示された。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）の入った分液漏斗に移し入れた。乳濁液が形成され、ヘキサン（１００ｍＬ）を加えることでそれを解除した。有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。
【０４８６】
【化７３】
0005440984.tif 000102
粗ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−オキソブタン−２−イルカーバメート（３．８５ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の入った５００ｍＬ  ＲＢＦに、メタノール（５０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。この時点で、水素化ホウ素ナトリウム（０．３２５ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間撹拌し、次に昇温させて２３℃として１経過させ、次に塩化アンモニウム（飽和１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で反応停止し、１時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１５０ｍＬで１回）およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲル層で濾過し、濃縮して４．２０ｇを得て、それを１２０ｇＩｓｃｏクロマトグラフィーカラム（１０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、全てを回収）で精製して、無色油状物３．８０ｇを得た。ＭＳｍ／ｚ２１８．１（Ｍ＋１）。
【０４８７】
本明細書における実施例４、５、２０１、２０２、２０５および２０６に記載のものと同様の方法および段階により、表４中の実施例を製造した。
【０４８８】
【表４】
0005440984.tif 000103
0005440984.tif 000104
0005440984.tif 000105
0005440984.tif 000106
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0005440984.tif 000108
0005440984.tif 000109
0005440984.tif 000110
0005440984.tif 000111
0005440984.tif 000112
0005440984.tif 000113
0005440984.tif 000114
【０４８９】
本発明は、式ＩからＩＩの化合物の製造方法をも提供する。本発明の別の実施形態では、下記化合物２０：
【０４９０】
【化７４】
0005440984.tif 000115
（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＺは本明細書で定義の通りである）を、下記構造：
【０４９１】
【化７５】
0005440984.tif 000116
（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＷは本明細書で定義の通りであり、Ｘは脱離基である）を有する化合物と反応させることで式ＩまたはＩＩの化合物を製造する段階を含む、式ＩまたはＩＩの化合物の製造方法が提供される。
【０４９２】
当業者には明らかなように、上記の合成図式および代表例は、本願に記載および特許請求された化合物を合成することが可能な全ての手段の総合的リストを含むものではない。当業者には、さらに別の方法があるのは明らかであろう。さらに、上記で記載の各種合成段階を別の配列もしくは順序で行って、所望の化合物を得ることが可能である。
【０４９３】
例えば、これらの手順において、必要に応じて、別の保護／脱保護段階の前または後に段階を行うことができる。特に、本発明の化合物を製造する上で、１以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基を特定の反応または化学変換に関与させたくないため、それらを保護する場合または保護する必要がある場合、各種の公知の保護基を用いることができる。例えば、複数の反応中心、キラル中心および反応試薬および／または条件に対して感受性であり得る他の部位を有するペプチド、核酸、それらの誘導体および糖類などの天然および合成化合物の合成で代表的に用いられる保護基を用いることができる。
【０４９４】
保護基は、前駆体にすでに存在していることができ、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および同様の反応などの望ましくない二次反応に対して関係する官能基を保護すべきものである。望ましくない二次反応を起こすことなく、加溶媒分解、還元、光分解または生理的条件に類似の条件下での酵素活性などの他の脱離方法によって通常行われる脱離を、自体が容易に起こすことが、保護基の特徴である。やはり理解すべき点として、保護基は最終生成物中に存在していてはならない。専門家であれば、本明細書に記載の反応にどの保護基が好適であるかは把握しているか、容易に決定することができる。本明細書に記載の阻害薬化合物を合成する上で有用な合成化学的変換および保護基の方法（保護および脱保護）は当業者には公知であり、例えば文献（Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （１９８９）；Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９９）；Ｌ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ′ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９４）；Ａ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．  Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （２００１）；Ｍ．  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，  Ａ．  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  （１９８４）；Ｊ．  Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  （  １９９７）；およびＬ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  ｅｄｉｔｏｒ，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９５））に記載のものなどがある。
【０４９５】
塩形成基を有する本発明の化合物の製薬上許容される塩などの塩は、従来の方法または当業者に公知の方法で製造することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、酸または好適なアニオン交換試薬による処理によって得ることができる。二つの酸分子との塩（例えば、ジハロゲン化物）は、化合物当たり１個の酸分子との塩（例えば、モノハロゲン化物）に変換することもでき、これは加熱による溶融物形成、または例えば５０℃から１７０℃の高温での高真空下での固体としての加熱によって行うことができ、化合物１分子当たり酸１分子が追い出される。
【０４９６】
酸塩は通常、例えばその塩を好適な塩基性薬剤で、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、または水酸化アルカリ金属、代表的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することで、遊離塩基化合物に変換することができる。塩型およびそれの製造の例は、本願の定義のセクションに記載されている。
【０４９７】
本明細書に記載の全ての合成手順は、溶媒または希釈剤の非存在下または存在下（通常）に、公知の反応条件下に、有利には本明細書に記載の条件下に行うことができる。当業者には明らかなように、溶媒は、使用される原料および他の試薬に関して不活性であるべきであり、それらを溶解可能であるべきである。溶媒は、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、代表的には例えばＨ＋形態でのカチオン交換体の非存在下もしくは存在下に反応物を部分的または完全に可溶化させることができるものでなければならない。溶媒が反応を可能とし、ないしはそれの進行もしくは速度に影響を与える能力は、溶媒の種類および特性、温度、圧力、アルゴンもしくは窒素下の不活性雰囲気などの雰囲気条件および濃度のような反応条件、ならびに反応物自体の種類および特性によって決まる。
【０４９８】
反応を実施して本発明の化合物を合成する上で好適な溶媒には、水；低級アルカン酸低級アルキル、例えばＥｔＯＡｃなどのエステル類；例えばＥｔ２Ｏおよびエチレングリコールジメチルエーテルなどの脂肪族エーテル類または例えばＴＨＦなどの環状エーテル類のようなエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの液体芳香族炭化水素；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ｎ−およびｔ−ブタノールなどのアルコール類；ＣＨ３ＣＮなどのニトリル類；ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３およびＣＣｌ４などのハロゲン化炭化水素；ＤＭＦなどの酸アミド類；ＤＭＳＯなどのスルホキシド類；複素環窒素塩基（例：ピリジン）などの塩基；低級アルカンカルボン酸（例：ＡｃＯＨ）のようなカルボン酸類；ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４などの無機酸類；低級アルカン酸無水物（例：無水酢酸）などのカルボン酸無水物；シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、イソペンタンなどの環状、直鎖もしくは分岐の炭化水素；ならびに純粋に有機の溶媒の組み合わせまたは含水溶媒の組み合わせ（例：水溶液）などのこれら溶媒の組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒および溶媒混合物は、反応の「後処理」ならびに反応液の処理および／またはクロマトグラフィーなどの反応生成物の単離においても用いることができる。
【０４９９】
精製方法は当業界で公知であり、例えば結晶化、クロマトグラフィー（液体およびガスクロマトグラフィーなど）、抽出、蒸留、磨砕、逆相ＨＰＬＣなどがある。温度、期間、圧力および雰囲気（不活性ガス、環境雰囲気）などの反応条件は当業界では公知であり、反応に関して適宜に調節することができる。
【０５００】
本発明はさらに、最終的に所望の化合物を得る前に、単離するかその場で発生させて単離しないかを問わず、記載の合成手順から製造される構造などの「中間体」化合物をも包含する。一時的原料から段階を実施することで得られる構造、いずれかの段階での記載の方法からの逸脱のために生じる構造および反応条件下で原料を形成する構造はいずれも、本発明に含まれる「中間体」である。さらに、反応性誘導体または塩の形態で原料を用いることで製造される構造、または本発明による方法によって得ることができる化合物によって製造される構造および本発明の化合物をその場で処理することで得られる構造も、本発明の範囲に含まれる。
【０５０１】
新たな原料および／または中間体ならびにそれらの製造方法も同様に、本発明の主題である。特定の実施形態では、そのような原料を用い、所望の化合物が得られるように反応条件を選択する。
【０５０２】
本発明の原料は、公知であるか、市販されているか、当業界で公知の方法と同様にもしくはそれに従って合成することができる。多くの原料が、公知の方法に従って製造することができ、特には実施例に記載の方法を用いて製造することができる。原料の合成では、必要な場合いは、官能基を好適な保護基で保護することができる。保護基、それの導入および脱離は上記に記載されている。
【０５０３】
通常、本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を有することから、光学異性体の形態ならびにそれらのラセミ体および非ラセミ系混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、従来の方法により、例えば光学活性な酸もしくは塩基での処理によるジアステレオマー塩の形成によるラセミ混合物の分割によって得ることができる。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸があり、次に結晶化とそれに続くこれら塩からの光学活性塩基の放出によってジアステレオマー混合物の分離を行う。光学異性体の分離を行う異なる方法では、エナンチオマーの分離を最大とするよう至適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用が関与する。さらに別の利用可能な方法では、本発明の化合物を、活性化型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることで共有結合性ジアステレオマー分子の合成を行う。合成されたジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の方法によって分離することができ、次に加水分解してエナンチオマー的に純粋な化合物を与えることができる。本発明の光学活性化合物は、光学活性原料を用いることでも得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であることができる。そのような化合物の全てのそのような異性体型は、明らかに本発明に含まれる。
【０５０４】
本発明の化合物は、複数の互変異型で表すこともできる。その化合物は、シスもしくはトランスまたはＥもしくはＺの二重結合異性体型でも生じ得る。本発明は明瞭に、本明細書に記載の化合物の全ての互変異型を包含するものである。
【０５０５】
本明細書に記載の化合物の全ての結晶型は、明らかに本発明に包含される。
【０５０６】
環部分（例：フェニル、チエニルなど）上の置換基が、特定の原子に結合して、その原子に固定されていることを意図することができるか、あるいはそれらが特定の原子に結合していない形で描かれていることで、Ｈ（水素）以外の原子によってまだ置換されていないいずれかの利用可能な原子で結合していることを意図することができる。例えば、Ｒ１２置換基が環Ｚ２のいずれか特定の原子に結合していない形で描かれていることで、Ｒ１２置換基のｎ個のそれぞれがＺ２のいずれかの原子に結合していることができる。
【０５０７】
本発明の化合物は、適切な官能基を結合させることで修飾して、選択的生理特性を高めることができる。そのような修飾は当業界では公知であり、所定の生体コンパートメント（例：血液、リンパ系、中枢神経系）への生理的浸透を増加させ、経口利用能を高め、溶解度を高めることで注射による投与を可能とし、代謝を変化させ、分泌速度を変えるものなどがある。例えば、本発明の化合物を修飾して、疎水性基および「脂肪性」部分を組み込むことで、化合物による細胞壁などの疎水性膜の通過の促進を図ることができる。
【０５０８】
本発明の化合物（式ＩからＩＩ）の薬理特性は構造変化に応じて変動するものであるが、式ＩおよびＩＩの化合物が有する活性は、イン・ビトロとイン・ビボの両方で示され得る。特に、本発明の化合物の薬理特性は、多くの薬理的イン・ビトロアッセイによって確認することができる。下記に例示した薬理アッセイを、本発明による化合物で実施した。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ活性を調節することが認められた。
【０５０９】
生物学的評価
本発明の化合物は、適切な官能基を結合させることで修飾して、選択的な生理特性を高めることが可能である。驚くべきことに、本発明の化合物は、改善された薬物動態および薬力学を示し、それらは直接および間接に、化合物がそれの所期の用途において有効である能力に関係している。例えば、それらの化合物は驚くべきことに、改善されたクリアランス特性および流出特性を有することが認められており、それによってそれらはイン・ビボでのＰＫおよびＰＤ特性を容易に反映させるものであり、その特性が次に、化合物についての治療標的範囲の反映およびイン・ビボでの吸収、分布、代謝および分泌特性を介した有効用量の反映において役立つ。所定の生体コンパートメント（例：血液、リンパ系、中枢神経系）への生理的浸透の増加、経口利用能の増加、溶解度上昇による注射投与の可能性、ならびにクリアランス、代謝および／または分泌速度の変更は、どの化合物が有用な薬剤となり得て、どれがそうではないかを発見する上での重要な要素である。
【０５１０】
本発明の化合物（式ＩからＩＩ）の薬理特性は構造的変化に応じて変わるが、式ＩからＩＩの化合物が有する活性は、イン・ビトロとイン・ビボの両方で示すことができる。以下の例示の薬理アッセイを本発明による化合物を用いて実施して、その化合物がＢＡＣＥ活性を調節し、アミロイドβ前駆体タンパク質の開裂を調節することで、アミロイドβの産生を低減もしくは阻害する能力を評価および特徴付けた。
【０５１１】
イン・ビトロ酵素ＢＡＣＥ  ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイ（表１中の酵素アッセイデータ）
本スクリーニングで用いるアッセイ緩衝液は、０．０５Ｍ酢酸塩、ｐＨ４．２、１０％ＤＭＳＯ最終、１００μＭゲナポール（ｇｅｎａｐｏｌ）（ノニオン系洗剤、それの臨界ミセル濃度以下）である。βセクレターゼ酵素（０．２ｎＭ）を、代表的には連続希釈に従って加えたＤＭＳＯ約１μＬ中にて阻害薬とともに１時間前温置する。ＦＲＥＴ基質（５０ｎＭ）を加えることでアッセイを効果的に開始し、その組み合わせ物を１時間温置する。ｐＨを中性まで上昇させるＴｒｉｓ緩衝液を加えることでＦＲＥＴアッセイを停止し、蛍光を測定する。ＦＲＥＴ基質は、ＢＡＣＥ開裂部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドである。ＦＲＥＴ基質のタンパク質分解的開裂により、蛍光のクエンチングが起こる（励起４８８ｎｍおよび発光４２５ｎｍ）。
【０５１２】
調べた他の化合物のうち、実施例３３から１５６のそれぞれについてのイン・ビトロＢＡＣＥ  ＦＲＥＴ酵素アッセイデータが表１に示してあり、実施例２０８から２４６は表４にある。それら実施例のうちの大多数が、イン・ビトロＢＡＣＥ  ＦＲＥＴ酵素アッセイにおいて５μＭ以下のＩＣ５０値で活性を示し、それらの同じ実施例の大半がイン・ビトロＢＡＣＥ  ＦＲＥＴ酵素アッセイにおいて１μＭ以下のＩＣ５０値で活性を示し、それら同じ実施例の大半がイン・ビトロＢＡＣＥ  ＦＲＥＴ酵素アッセイにおいて１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で活性を示した。
【０５１３】
イン・ビトロＢＡＣＥ細胞に基づくアッセイ
この細胞に基づくアッセイは、アミロイド前駆体タンパク質を発現する試験化合物で処理した細胞のならし培地でのＡβ４０の阻害または低減を測定するものである。
【０５１４】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を安定に発現する細胞を、４０Ｋ細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）で平板培養した。細胞を、１０％ＦＢＳを補給したＤＭＥＭ中にて３７℃および５％ＣＯ２で２４時間培養した。次に、試験化合物を、開始濃度を１００μＭまたは１０μＭのいずれかとして、１０種類の用量応答濃度点で細胞に加えた。化合物をＤＭＳＯ中の原液から希釈し、細胞での試験化合物の最終ＤＭＳＯ濃度を０．１％とした。試験化合物とともに２４時間温置した後、上清コンディショニング培地を回収し、サンドイッチＥＬＩＳＡを用いてＡβ４０レベルを測定した。試験化合物の濃度の関数として、対照のパーセントおよびＡβ４０の阻害パーセントから化合物のＩＣ５０を計算した。
【０５１５】
ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｐｉｅｒｃｅ）で前処理した９６ウェルマイクロタイタープレートで、Ａβ４０を検出するためのサンドイッチＥＬＩＳＡを実施した。細胞上清からのＡβ４０を検出するのに使用した捕捉および検出抗体のペアは、それぞれアフィニティ精製ｐＡｂ４０（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）およびビオチン化６Ｅ１０（Ｓｉｇｎｅｔ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．）であった。ｐＡｂ４０抗体の至適濃度は、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ）を補給したスーパーブロック（Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ）／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中で３μｇ／ｍＬであった。検出抗体６Ｅ１０ビオチン化の至適濃度は、２％正常ヤギ血清および２％正常マウス血清を補給しておいたスーパーブロック／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中で０．５μｇ／ｍＬであった。
【０５１６】
細胞上清を、捕捉抗体とともに４℃で３時間温置し、次にＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（０．０５％）で３回の洗浄段階を行った。検出抗体温置は、４℃で２時間であり、やはり次で、前述の洗浄段階を行った。ＥＬＩＳＡの最終読取は、ｉｓデルフィア（Ｄｅｌｆｉａ）試薬ストレプトアビジン−ユーロピウムおよび増強（Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）およびビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）２複数標識（ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ）カウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いる時間分解蛍光（カウント数／分）である。
【０５１７】
細胞に基づくアッセイで調べた化合物のうち、実施例３３から１５６のそれぞれについてのデータを表１に示してあり、実施例２０８から２４６は表４に示してある。これら実施例の大半は、細胞に基づくアッセイで５μＭ以下のＩＣ５０値で活性を示し、その同じ実施例の大半が細胞に基づくアッセイで１μＭ以下のＩＣ５０値で活性を示し、その同じ実施例のうちの多くが細胞に基づくアッセイで１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で活性を示した。
【０５１８】
β−セクレターゼのイン・ビボでの阻害
マウス、ラット、イヌおよびサルなどのいくつかの動物モデルを用いて、試験化合物サンプル投与後のイン・ビボでのβ−セクレターゼ活性の阻害についてのスクリーニングを行うことができる。本発明で使用される動物は、野生型、トランスジェニックまたは遺伝子ノックアウト動物であることができる。例えば、文献（Ｈｓｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４，  ９９−１０２）に記載の方法に従って準備および実施されるＴｇ２５７６マウスモデルおよび他の非トランスジェニックもしくは遺伝子ノックアウト動物が、阻害性試験化合物の存在下でのアミロイドβペプチド（Ａβ）産生のイン・ビボでの阻害を分析する上で有用である。概して、２から１８月齢Ｔｇ２５７６マウス、遺伝子ノックアウトマウスまたは非トランスジェニック動物に、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースその他の好適な媒体などの媒体中で製剤された試験化合物を投与する。化合物投与から１から２４時間で、動物を屠殺し、脳ならびに脳脊髄液（ＣＳＦ）および血漿を、Ａ−βレベルおよび薬剤もしくは試験化合物濃度の分析用に採取する（Ｄｏｖｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ７６，  １７３−１８１）。時間０で開始して、動物に、強制経口投与または静脈注射などの他の投与手段により、２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ８０などの標準的な従来の製剤で１００ｍｇ／ｋｇ以下の阻害性試験化合物を投与する。別の動物群には、２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、試験化合物を含まない１％Ｔｗｅｅｎ８０単独を投与し、媒体対照群として用いる。試験期間終了後、動物を屠殺し、脳組織、血漿または脳脊髄液を採取する。脳は、１０倍容量（重量／体積）の０．２％ジエチルアミン（ＤＥＡ）／５０ｍＭ  ＮａＣｌ（Ｂｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ３１３，  ９０２−９０８）中または１０倍容量の０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００／Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水（ｐＨ約７．６）中のいずれかで均質化する。ホモジネートを３５５０００ｇ、４℃で３０分間遠心する。ＣＳＦまたは脳上清について、ＥＣＬ（電気化学発光）技術に基づく特異的サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイによって、Ａβペプチドの存在を分析する。例えば、ビオチン化−４Ｇ８（Ｓｉｇｎｅｔ）を捕捉抗体として用い、Ｆａｂ４０（Ａβ４０のＣ末端に特異的な社内の抗体）を検出抗体として用いて、ラットＡβ４０を測定する。例えば、体重２００ｇ雄スプレーグ・ドーリーラットに対して、２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ８０（ｐＨ２．２）中の試験化合物を３０ｍｇ／ｋｇ経口用量で投与してから４時間後に、Ａβペプチドレベルについて、媒体投与もしくは対照マウスで測定されるレベルと比較した場合の、脳脊髄液および脳それぞれにおけるＸ％およびＹ％の低下を測定する。
【０５１９】
実際の使用媒体：経口：２％ＨＰＭＣ、１％Ｔｗｅｅｎ８０、ｐＨ２．２
静脈注射：５％ブドウ糖中５％ＥｔＯＨ、４５％プロピレングリコール。
【０５２０】
本発明の化合物は、約３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した場合に、ラットのＣＳＦおよび／または脳でのＡβペプチドの産生またはレベルを低下させることで、イン・ビボ活性を有することを示すことができる。実施例４４、４７、８７から９１および１０７の化合物は、ラットのＣＳＦにおいてＡβペプチドの５％以上の低下を示した。実施例４４、４７および８７から９１は、ラットのＣＳＦにおいてＡβペプチドの１０％以上の低下を示した。実施例４７は、ラットのＣＳＦにおいてＡβペプチドの５０％以上の低下を示した。実施例４７は、ラットの脳においてＡβペプチドの約２５％の低下を示した。
【０５２１】
ＣＹＰ阻害アッセイ
身体中のＣＹＰ酵素は、所定化合物の代謝経路において機能することが知られている。より具体的には、ＣＹＰ酵素は化合物の代謝的分解を担当する。従って、各種ＣＹＰ酵素のうちの１以上の調節が、投与された化合物の潜在的な代謝に影響する可能性がある。特に、仮に本発明の化合物がＣＹＰ酵素を阻害する場合、それら化合物はそれにより、化合物の潜在的なイン・ビボ代謝の速度を低下させることで、その化合物の生物学的利用能を延長することができる。下記のＣＹＰアッセイで本発明の化合物を調べて、それが特異的ＣＹＰ酵素を阻害する能力を求めた。
【０５２２】
ＣＹＰ３Ａ
蓄積したヒト肝臓ミクロソーム（０．１ｍｇ／ｍＬ）を、試験化合物（濃度約３μＭ）の存在下および非存在下に、約２．５μＭの濃度の選択的３Ａ基質ミダゾラムとともに約３７℃でリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中にて温置する。ＮＡＤＰＨ（最終濃度１ｍＭ）を加えることで反応を開始する。１０分後に、有機溶媒を加えることで温置を停止し、１−ヒドロキシミダゾラム代謝物形成をＨＰＬＣ  ＭＳ検出法によって測定する。試験化合物の存在下での代謝物の量の試験化合物非存在下での代謝物の量に対する比により、試験化合物がＣＹＰ３Ａの活性を阻害する能力を求める（阻害％またはＩＣ５０のいずれかをμＭで測定することができる）。本アッセイでの本発明の各種化合物についてのデータを表３に示してある。
【０５２３】
ＣＹＰ２Ｄ６
蓄積したヒト肝臓ミクロソーム（０．２５ｍｇ／ｍＬ）を、試験化合物（濃度約３μＭ）の存在下および非存在下に、約５μＭの濃度の選択的２Ｄ６基質ブフラロールとともに約３７℃でリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中にて温置する。ＮＡＤＰＨ（最終濃度１ｍＭ）を加えることで反応を開始する。１０分後に、有機溶媒を加えることで温置を停止し、１−ヒドロキシブフラロール代謝物形成をＨＰＬＣ  ＭＳ検出法によって測定する。試験化合物の存在下での代謝物の量の試験化合物非存在下での代謝物の量に対する比により、試験化合物がＣＹＰ２Ｄ６の活性を阻害する能力を求める（阻害％またはＩＣ５０のいずれかをμＭで測定することができる）。本アッセイでの本発明の各種化合物についてのデータを表３に示してある。
【０５２４】
ミクロソーム安定性アッセイ
本アッセイの目的は、化合物がどの程度代謝的な力を生き残ることができるかを確認し、所定化合物の代謝の程度、時間および範囲の確認を容易にすることにある。そのようなデータは、所定の化合物が血漿に留まり、所望の標的に到達する能力を反映させる上で有用である。
【０５２５】
アッセイ：蓄積したヒトまたはラット肝臓ミクロソーム（０．２５ｍｇ／ｍＬ）を、試験化合物（濃度約１μＭ）とともに、約３７℃でリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中にて温置する。ＮＡＤＰＨ（最終濃度１ｍＭ）を加えることで反応を開始する。０または３０分後に、有機溶媒を加えることで温置を停止する。反応停止しサンプルについて、タンデム質量分析検出を用いる逆相ＨＰＬＣによって、未変化の試験化合物を分析する。温置したサンプル中に残留する未変化試験化合物の量（ピーク面積）の非温置サンプル中の未変化試験化合物の量（０分）に対する比率によって、代謝％を求める。３０分間の温置にわたる温置からの化合物の一次排出を仮定して、固有クリアランスを推算する。本アッセイ（ヒトおよびラット）における本発明の各種化合物についてのデータを表２に示してある。
【０５２６】
適応症
従って本発明の化合物は、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ関連疾患の予防または治療に有用であるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、βセクレターゼ酵素の活性を調節することで、アミロイドβ（Ａβペプチド）の産生を調節し、脳でのＡβペプチドおよび／またはプラークの形成および沈着を低減する能力を有する。本発明の一実施形態では、対象者に対して有効用量の式ＩからＩＩの化合物を投与する段階を有する、対象者におけるβ−セクレターゼ酵素関連の障害を治療する方法が提供される。別の実施形態では、アミロイドβの産生を低下させ、プラーク形成を低下させる方法が提供される。別の実施形態では、治療上有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−ＣおよびＩＩ−Ｄのうちのいずれかによる化合物を対象者に投与する段階を有する、対象者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇を特徴とする疾患または障害の治療、予防または改善方法が提供される。さらに別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病、軽度、中等度および／または重度を含む認知障害、ダウン症候群、認識衰退、老年性認知症、脳アミロイド血管症または神経変性性障害の治療方法を提供する。
【０５２７】
従って、本発明の化合物は、神経障害および関連状態の治療におけるＣＮＳ薬として治療上有用であると考えられる。
【０５２８】
ヒト治療において有用である以外に、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類などのペット、珍しい動物および家畜の獣医的治療に有用である。例えば、ウマ、イヌおよびネコなどの動物を、本発明によって提供される化合物で治療することができる。
【０５２９】
製剤および使用方法
本発明における疾患および障害の治療は、例えば疼痛、炎症などの予防的処置を必要とし得る対象者（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への本発明の化合物もしくはそれの医薬用塩またはそのいずれかの医薬組成物の治療的投与をも含むものである。処置には、本発明の化合物もしくはそれの医薬用塩またはそのいずれかの医薬組成物の対象者（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への予防的投与も包含される。最初に、資格を有する医師および／または権限を有する開業医が対象者を診断し、本発明の化合物または組成物の投与を介した予防的および／または治療的処置のための投与法を提案、推奨または処方する。
【０５３０】
投与される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物による神経障害およびβ−セクレターゼ介在疾患の治療のための投与法は、対象者の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重度、投与の経路および回数ならびに使用される特定の化合物などの各種要素によって決まる。従って投与法は非常に多様となり得るが、標準的な方法を用いて通常のように決定することが可能である。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、有利には約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ、より有利には約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇ、さらに有利には約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇの１日用量が適切であると考えられ、本明細書に開示の全ての使用方法に有用であるはずである。１日用量は、１日１回から４回で投与することができる。
【０５３１】
記載の方法において、本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、通常投与される化合物は、医薬組成物中の有効成分として存在する。従って、本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の希釈剤、賦形剤、補助剤など（本明細書においては総称して「担体」材料と称する）などの製薬上許容される担体および所望に応じて他の有効成分と組み合わせて、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、有効量の本発明の化合物または有効用量の本発明の化合物を含むことができる。本発明の化合物の有効用量には、その化合物の有効量未満の量、等しい量または大きい量などがある。例えば、化合物の有効量を投与するのに錠剤、カプセルなどの２以上の単位用量が要求される医薬組成物、あるいは組成物の一部を投与することで、化合物の有効量が投与される粉剤、液体などの多用量医薬組成物がある。
【０５３２】
本発明の化合物は、いずれか好適な経路により、好ましくはそのような経路に合わせた医薬組成物の形態で、所期の治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物については、従来の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位用量製剤で、例えば経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸投与、吸入噴霧剤などの肺投与または血管投与、静脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与および注入法などの非経口投与を行うことができる。
【０５３３】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液体であることができる。その医薬組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含む用量単位の形態で製造される。そのような用量単位の例には、錠剤またはカプセルがある。例えばそれは、約１から２０００ｍｇ、有利には約１から５００ｍｇ、代表的には約５から１５０ｍｇの量の有効成分を含むことができる。ヒトその他の哺乳動物に好適な１日用量は、患者の状態および他の要素に応じて広く変動し得るものであるが、この場合もやはり、通常の方法および実務を用いて決定することができる。
【０５３４】
治療に関しては、本発明の活性化合物は通常、示された投与経路に適した１以上の補助剤または「賦形剤」と組み合わせる。１用量基準で経口投与する場合、当該化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合して、最終製剤を形成することができる。例えば、活性化合物および賦形剤は、従来の投与に関して公知で許容される方法により、打錠またはカプセル化することができる。好適な製剤の例には、丸薬、錠剤、軟および硬殻ゲルカプセル、トローチ、経口的に溶解可能な製剤ならびにそれらの遅延放出製剤もしくは徐放製剤などがあるが、これらに限定されるものではない。特に、カプセルまたは錠剤製剤は、活性化合物とともに分散剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１以上の徐放剤を含むことができる。
【０５３５】
非経口投与用の製剤は、水系もしくは非水系等張性無菌注射溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用に関して言及された担体もしくは希釈剤のうちの１以上を用い、または他の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いることで、無菌粉末もしくは顆粒から製造することができる。当該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または各種緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与形態が、製薬業界では十分かつ広く知られている。有効成分は、生理食塩水、デキストロースもしくは水などの好適な担体とともに、またはシクロデキストリン（すなわち、カプチゾル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ））、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）を用いて、組成物として注射によって投与することもできる。
【０５３６】
無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液もしくは懸濁液であることもでき、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることができる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が従来のように用いられる。これに関しては、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの商品の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用可能である。
【０５３７】
有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖または水などの好適な担体との組成物として注射によって投与することもできる。１日非経口投与法は、約０．１から約３０ｍｇ／総体重ｋｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇとなろう。
【０５３８】
肺投与の場合、医薬組成物はエアロゾルの形態で、または乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器で投与することができる。
【０５３９】
医薬組成物については、滅菌などの従来の製薬操作を行うことができ、ないしは保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の補助剤を含有させることができる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングを用いて調製することができる。そのような組成物は、湿展剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。
【０５４０】
従って、本発明のさらに別の実施形態では、ある量の式ＩもしくはＩＩによる化合物を製薬上許容される担体と組み合わせて医薬品を製造する段階を有する、医薬品の製造方法が提供される。
【０５４１】
さらに別の実施形態では本発明は、ある量の式ＩもしくはＩＩによる化合物を製薬上許容される担体と組み合わせて医薬品を製造する段階を有する、アルツハイマー病治療用の医薬品の製造方法を提供する。
【０５４２】
併用
本発明の化合物は単独の活性医薬剤として服用または投与することができるが、それらは１以上の本発明の化合物と併用したり、他の薬剤と組み合わせて用いることもできる。併用剤として投与する場合、それらの治療剤は、同時または異なる時点で順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、それら治療薬を単一の組成物として与えることができる。
【０５４３】
本発明の化合物および別の医薬剤の使用を定義する上での「共療法」（または「併用療法」）という表現は、薬剤の組み合わせの有用な効果を提供する投与法で順次にての各薬剤の投与を包含するものであり、やはりこれら活性薬剤の固定比を有する単一カプセル中または各薬剤についての複数の別個のカプセル中などでの、実質的に同時でのこれら薬剤の投与を包含するものである。
【０５４４】
具体的には、本発明の化合物の投与は、β−セクレターゼ、γ−セクレターゼの予防もしくは治療において当業者には公知の別の治療法および／または処置を行わなければ脳でのプラーク形成の原因となるアミロイドβの形成および／または沈着に影響することで知られている他の試薬と組み合わせることができる。
【０５４５】
固定用量として製剤される場合、そのような組み合わせ品は、許容される用量範囲内で本発明の化合物を用いるものである。式ＩおよびＩＩの化合物は、組み合わせ製剤が適切でない場合、公知の抗炎症剤とともに順次投与することもできる。本発明は、投与の順序で制限されるものではなく、本発明の化合物は、公知の抗炎症剤の投与の前、その投与と同時またはその投与の後に投与することができる。
【０５４６】
以上の記述は、単に本発明を説明するためのものであり、本発明を開示の化合物、組成物および方法に限定するものではない。当業者には明らかである変形形態および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれるものである。以上の説明から、当業者であれば、本発明の本質的特性を容易に確認することができ、本発明の清心および範囲から逸脱しない限りにおいて、本発明の各種変更および改変を行うことで、本発明を各種の用途および条件に適合させることができる。本明細書で引用された全ての特許および他の刊行物は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。