(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ドセタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩、
（Ｂ）ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステルおよびポリオキシエチレンひまし油誘導体の中で選択される界面活性剤、
（Ｃ）前記（Ａ）を溶解させるための溶媒として、ポリエチレングリコールを含有せず、１００〜８００ｍｇ／ｍｌの濃度範囲の無水エタノールからなる溶媒、および
（Ｄ）クエン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、酢酸、タルタル酸、
シュウ酸及び燐酸の中から選ばれたｐＨ調節剤（但し、酸緩衝液を除く）から構成され、そして、
ｐＨが３〜５である、単一液状のドセタキセル含有注射用の薬剤学的組成物。
【請求項２】
前記ｐＨ調節剤がクエン酸である、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はドセタキセルを含有する単一液状の安定した注射用薬剤学的組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ドセタキセルは、半合成タキソイド誘導体として、抗癌剤として使われている。ドセタキセルの化式は、４−アセトクシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２Ｏ−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−ヨウ素−タキス−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−３級−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートで、化学構造は下記の「化１」と同じである。ドセタキセルは、Ｃ４３Ｈ５３ＮＯ１４の実験式を有する白色または、略白色の粉で、非常に脂溶性で水での溶解度は６〜７ｕｇ／ｍＬで難溶性薬物として知られている。
【０００３】
【化１】
0005552438.tif 000002
【０００４】
大韓民国登録特許公報第１３６７２２号には、実質的にエタノールの含有なく、ポリソルベート、ポリオキシエチレン、グリコールエステル、およびポリオキシエチレンひまし油誘導体から選択された界面活性剤内に溶解する水−不溶性タキサン誘導体を含む注射用として適合した組成物に関するものが公示されている。
【０００５】
現在、ドセタキセルは「Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）」という商品名でアベンティス社により市販されており、前記大韓民国登録特許公報第１３６７２２号にその技術的な根拠を置いている。前記特許によると、抗癌治療は投与量の有効性分を投与することを必要とするが、注射溶液内の濃度が低く、多量の注射治療の間にアナフィラキシー発現やアルコール中毒の発現の危険があり、ドセタキセル含有注射用組成物の製造工程中に含まれているエタノールをほとんど完全に除去するものと記載している。
【０００６】
しかし、実際市販されているＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）は、使用時にドセタキセルの濃縮液と１３％エタノール希釈液を混合しプレミックス溶液を製造しなければならない。この溶液は、ドセタキセル１０ｍｇ／ｍＬの濃度を含有し一般的に目盛りのある注射器にプレミックス溶液を適量取って０．９％生理食塩水または、５％ブドウ糖溶液２５０ｍＬ輸液バックまたは、ビンに注入して使わなければならない。２００ｍｇより多い容量の使用が必要な場合は、最終希釈濃度０．７４ｍｇ／ｍＬを越えないようにして使う。
【０００７】
Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）を投与する場合は、エタノールが含まれた注射溶液を投与しているだけでなく、実際臨床で多量の注射治療の間にエタノール含有量によるアナフィラキシー発現やアルコール中毒の発現の危険は報告されていない。
【０００８】
したがって、ドセタキセル含有注射用製剤において、注射用溶媒として許容されるエタノール含有量は、従来文献に記載されたものとは違い、安全性が問題にならない。
【０００９】
現在、市販されているＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）は、薬物投与時に一次薬物濃縮液を希釈液と混合してプレミックス溶液を製造した後、二次０．９％生理食塩水に希釈して４時間内に約１時間点滴注射で投薬しなければならないので、投与方法が複雑なだけでなく、プレミックス溶液の製造時、４５秒間上下をひっくり返して混ぜなければならず、また揺さぶって混ぜないように注意が必要で、製造された溶液には泡が発生することがあり、さらに泡を除去するために５分間放置しなければならないという不便さもある。また、製造されたプレミックス溶液は２〜８℃、または、室温で保管時に８時間だけ安定しているので、直ちに灌流液に希釈して使われなければならないという短所がある。
【００１０】
このように大韓民国登録特許公報第１３６７２２号に、その技術的な根拠を置いているドセタキセル製剤のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）は、直接灌流液に希釈時にゲル化された相が形成されるので、１３％エタノール希釈液に一次希釈した後、灌流液に再希釈して使用するなど、使い方が難しくて不便である。一次希釈された液の安全性も室温および冷蔵保管時に８時間の制限された時間内だけで安定しているという短所がある。
【００１１】
大韓民国特許公告第２００６−６０７３９１号には、ドセタキセルを非経口的製剤で使うために、ドセタキセルとシクロデキストリンを含有する水溶性固形薬剤学的組成物およびこれらの水溶液に関して記述されているが、前記従来技術はドセタキセルとシクロデキストリンの重量比が１：５０以上で、高価なシクロデキストリンを相当多量に使わなければならないので、製造単価が高いだけでなく、凍結乾燥を通してドセタキセル含有水溶性固形物を製造しなければならならず、製造工程が非常に複雑であるという短所がある。
【００１２】
一方、大韓民国特許公告第２００２−３３０３１６号には、ポリソルベート、エチレン酸化物のエステル−エーテルまたは、脂肪酸グリセリドのエステル−エーテルから選択される界面活性剤内にタキサン誘導体を含有し、５％以下のエタノールを含む溶液およびこの溶液を水溶液と混合する間に形成されたゲル化された相の形成を避けたりそれを分解させることができるヒドロキシ基または、アミン機能基を有し、２００以下の分子量を有する有機化合物および塩化ナトリウムから選択される希釈添加剤が界面活性剤に対し６％以上の重量比で存在するタキサン誘導体を含有する注射液の製造のための二重区画を有する注射用組成物が公示されており、国際公開特許ＷＯ０６／１３３５１０号には、ドセタキセル、ポリエチレングリコール類、非水溶性溶媒から組成されたｐＨ  ２．５ないし７範囲の注射用液状組成物に対して言及しているが、このような組成は本明細書の比較例に示す通り、実質的に加速１ヶ月保管試験で柔軟物質の含量が増加し、二次灌流液による希釈において長期間放置する場合、沈澱が生成されるなど組成の不安定性を示した。
【００１３】
その他にも大韓民国登録特許公報第４０１１１９号には、不飽和された燐脂質および少量の他の陰性燐脂質を利用したタキソイド系の活性成分が安定で高度濃縮された薬学組成物が公示されており、米国特許第２００６−１８８５６６号には、表面安定剤を含むドセタキセルをナノ粒子の製造方法が記載されており、米国特許第２００６−６７９５２号には低容量のオイルを使った注射用ドセタキセルをＯ／Ｗ型エマルジョンの製造方法が公示されており、米国特許第２００７−８２８３８号には、投与前希釈時にドセタキセルと同じ難溶性薬物のナノ粒子懸濁液の安全性を向上させるための血清アルブミンのような安定化剤の使った技術が公示されているなどの多くの研究が進行されてきた。
【００１４】
ドセタキセルは、非常に毒性の強い薬物で、少量の薬物であるので薬物投与時に安全に投薬することができるようにするためには、操作段階が簡素で正確な量を投与できる注射用製剤を必要とする。
【００１５】
本発明者は、ドセタキセルの注射用製剤の安全性および投与方法を改善するために研究中に、長期間、保管安全性が顕著に改善され中間希釈液の使用なしにすぐに使うことができるドセタキセルを含有する単一液状の注射用薬剤学的組成物の効果を確認することによって、本発明を完成した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】大韓民国登録特許公報第１３６７２２号
【特許文献２】大韓民国特許公告第２００６−６０７３９１号
【特許文献３】大韓民国特許公告第２００２−３３０３１６号
【特許文献４】国際公開特許ＷＯ０６／１３３５１０号
【特許文献５】大韓民国登録特許公報第４０１１１９号
【特許文献６】米国特許第２００６−６７９５２号
【特許文献７】米国特許第２００６−１８８５６６号
【特許文献８】米国特許第２００７−８２８３８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、以上のような前記従来の問題点に鑑みてなされたものであり、ドセタキセルの注射用製剤の安全性および投与方法を改善し、中間希釈液の使用なしにすぐに使うことができる単一液状のドセタキセル注射用組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
以下、本発明をより詳しく説明する。前記技術的課題を達成するために、単一液状のドセタキセル注射用組成物は下記のような条件を満足しなければならない。
第１に難溶性のドセタキセルを溶解させるべきで、
第２にドセタキセルが溶解した組成物の安全性が確保されなければならず、
第３に灌流液に希釈時に優れた希釈安全性を持たなければならない。
【００１９】
本発明は、（Ａ）ドセタキセルおよび薬学的に許容可能な塩、（Ｂ）ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステルおよびポリオキシエチレンひまし油誘導体の中で選択される界面活性剤、（Ｃ）注射溶液の中で無水エタノールを１００ないし８００ｍｇ／ｍｌの濃度範囲で含む溶媒、（Ｄ）液状組成物のｐＨを５以下に調節するに適当な量のｐＨ調節剤を含む単一液状のドセタキセル含有注射用薬剤学的組成物を提供する。  
【００２０】
本発明に係る単一液状のドセタキセル注射用組成物は、中間希釈液を使用せずにすぐに灌流液に希釈して使うことができるので投薬しやすく、薬物濃縮液を希釈液に混合したプレミックス溶液より非常に優れた安全性を示し、特に、長期間の保管安全性が優れているだけではなく、エタノールの存在下でも薬物の分解を防ぐことができ、製剤学的安全性が顕著に改善された組成物として既存の製剤より多くの長所を提供する。また、既存の製剤は高粘度の界面活性剤から構成され、分割投与が不可能だが、本発明はエタノールと界面活性剤の混合物で粘度が低く分割投与が可能である。
【００２１】
本発明の組成物の中でドセタキセルは、無水物、水化物、結晶型（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）、誘導体およびプロドラッグのすべての形態を包含する。組成物の中でドセタキセルの無水物としての濃度は５ないし８０  ｍｇ／ｍＬで、好ましくは、１０ないし３０  ｍｇ／ｍＬである。
【００２２】
本発明の可溶化剤として使われた界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）のようなポリソルベート、Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（登録商標）のようなポリオキシエチレングリコールエステルおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＥＬＰ（登録商標）のようなポリオキシエチレンひまし油誘導体などからなる群から選択される。また、本発明の溶媒は無水エタノールであり、ドセタキセルを溶解させるのに使われ、最終製剤の粘度を低くすることもできる。
【００２３】
特に、既存製剤は高粘度の界面活性剤から構成され、分割投与が不可能だが、本発明はエタノールと界面活性剤の混合物なので粘度が低く分割投与が可能である。患者に投薬のために灌流液に希釈時にエタノールの添加はゲル形成を防止し容易に希釈できるようにする作用をする。しかしながら、エタノールの過量使用時は、薬物を分解し、アルコール中毒症の症状を引き起こすこともあるので、その量は調節されなければならない。本発明の組成物の中で溶媒は１００ないし８００ｍｇ／ｍＬの濃度を含むが、本発明の溶媒濃度より少ない濃度の溶媒は、希釈安全性を落とし、また高い濃度の溶媒は薬物分解、アルコール中毒症の症状を引き起こすこともある。
【００２４】
本発明のｐＨ調節剤としては、クエン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、酢酸、タルタル酸、シュウ酸、燐酸、および塩酸などからなる群から選択され、好ましくは、クエン酸が選択されることもある。
【００２５】
本発明において、ドセタキセルをポリソルベートと無水エタノールに溶かした時のｐＨは約７．０で室温および加速保管時に、１５日に含量が大きく減少し、柔軟物質が増加する問題が発生することがあるので、必須的に本発明の組成物はｐＨ調節剤によってｐＨを５以下に調節しなければならず、好ましくはｐＨ３ないし５に調節しなければならない。
【００２６】
本発明の組成物は次の工程を通してとても容易に製造することができる。
１）無水エタノールにドセタキセルを溶解させた後、ｐＨ調節剤を添加して完全に溶解させる。  
２）可溶化剤を溶液に徐々に添加しながら、均一な溶液になるまで混合、撹はんする。  
３）滅菌ろ過後、グラスバイアルに充填する。
【発明の効果】
【００２７】
本発明はドセタキセルをエタノールが存在する単一液状の注射用薬剤学的組成物として製造しても薬物の分解を防げることができ、長期間の製剤学的保管安全性が優れ、かつ中間希釈液を使用せず、すぐに灌流液に希釈して使用することができ投薬の容易な注射用製剤である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下、本発明を実施例に依拠して詳しく説明する。但し、下記実施例および実験例は本発明を例示するというだけで、本発明の内容が下記実施例および実験例に限るものではない。
【００２９】
＜実施例１乃至８＞  本発明に係るドセタキセル単一液状製剤の製造
下記［表１］のような組成と含量をもってドセタキセル（無水物として）  ２００ｍｇを無水エタノールに完全に溶解させ酸を追加で添加して溶かした後、この溶液に界面活性剤を徐々に加えながら均一な液になるまで混合、撹はんした。最終溶液を０．２２ｕｍフィルターを使ってろ過した後、グラスバイアルに充填してドセタキセル単一液状の注射剤を製造して各々実施例１乃至実施例８とした。
【００３０】
【表１】
0005552438.tif 000003
【００３１】
＜比較例１乃至９＞  ドセタキセル製剤の製造
下記［表  ２］のような組成と含量でドセタキセル製剤を製造し、各々比較例１乃至比較例９でした。特に、比較例２は市販品のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）  原液に該当するもので、大韓民国登録特許公報第１３６７２２号に記載されたごとく、ドセタキセルを無水エタノールに溶解させた後、ポリソルベート８０を入れ、２時間３０℃回転エバポレーターによって無水エタノールを蒸発して製造した。
【００３２】
【表２】
0005552438.tif 000004
【００３３】
（実験例１）  本発明に係るドセタキセル組成物での界面活性剤の影響
前記実施例１および２と比較例１で製造されたドセタキセル注射剤の界面活性剤の影響による安全性は室温、加速（４０度７５％  ＲＨ）で比較評価した。製造された溶液の含量および柔軟物質は、次のようなＨＰＬＣシステムを使って分析した。
１）移動相−  ０．０２Ｍ  ｓｏｄｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ４．５で調節）：アセトニトリル＝  ６０：４０
２）コラム−  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＭＯＳ  １５ｃｍ×  ４．６  ｍｍ、５  ｕｍ、Ｃ８または、これと同じコラム
３）波長−  ２３０  ｎｍ
４）流速−  １．０  ｍＬ／ｍｉｎ
５）注入量−  ２０  ｕＬ
【００３４】
含量の評価時に、検液はドセタキセル（無水物）として１０ｍｇ該当量を取って１００  ｍＬ容量フラスコに入れ、２０ｍＬアセトニトリルに溶解させた後、移動相で定容して検液で使い、標準液はドセタキセルを（無水物）標準品１０ｍｇを正確に取って検液と同じ方法で製造して使った。柔軟物質評価時、検液はドセタキセルを（無水物）として１０  ｍｇ該当量を取って１０ｍＬ容量フラスコに入れて２ｍＬアセトニトリルに溶解させた後、移動相で定容して検液で使った。製造された溶液のｐＨはドセタキセル（無水物）として１０ｍｇ該当量を注射用水５ｍＬで希釈して測定しており、性状は肉眼で色の変化と沈澱の生成可否を観察して表３に示した。
【００３５】
【表３】
0005552438.tif 000005
【００３６】
［表３］に示すごとく、本発明に係る界面活性剤としてポリソルベート８０とポリオキシル３５ひまし油を使った実施例１および２は、室温と加速条件で全て安定したが、比較例１で界面活性剤をソルトールＨＳを使った場合には、加速保管１ヶ月で性状の変化と含量の減少が観察された。
【００３７】
したがって、単一液状のドセタキセル含有注射用の薬剤学的組成物では、本発明のようにポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステルおよびポリオキシエチレンひまし油誘導体の中で選択される界面活性剤が、ドセタキセルが溶解した組成物の安全性の確保には重要な要素であることがわかる。
【００３８】
（実験例２）本発明に係るドセタキセル組成物での溶媒の影響
前記実施例１，３および４と比較例２ないし比較例６の組成物からドセタキセル注射用製剤の溶媒のエタノール含有の有無による影響を評価した。
前記実験例１と同じ方法で測定し表４に示した。
【００３９】
【表４】
0005552438.tif 000006
【００４０】
本発明による実施例１、３および４は、注射溶液中無水エタノール１００ないし８００  ｍｇ／ｍｌの濃度範囲で加速保管１ヶ月評価時に性状、含量、柔軟物質の変化なしに安定した。無水エタノールとｐＨ調節剤を使わない比較例２は加速保管１ヶ月評価で性状が微黄色に変わるだけでなく、含量、柔軟物質が変化するなど不安定な様相を示した。
【００４１】
また、溶媒を無水エタノールでないグリコール類などの溶媒とｐＨ調節剤を使った比較例３ないし比較例５は開始時と加速保管１ヶ月で含量、総柔軟物質の変化は本発明の実施例１，３および４に比べ同等以下の安全性を示した。
【００４２】
したがって、単一液状のドセタキセル含有注射用の薬剤学的組成物では本発明のように注射溶液の中で無水エタノール１００ないし８００  ｍｇ／ｍｌの濃度範囲でドセタキセルが溶解した組成物の安全性確保に重要な要素であることがわかる。
【００４３】
（実験例３）本発明に係るドセタキセル組成物でのｐＨの影響
前記実施例１、５ないし８、比較例２、７ないし９に対し実験例１と同じ方法でドセタキセル注射用製剤の溶媒の安定化に及ぼす影響を比較評価した。
【００４４】
【表５】
0005552438.tif 000007
【００４５】
実施例１、実施例５ないし８、比較例２、比較例７ないし９の安全性評価結果からわかるように、酸によってｐＨが５以下に調節された組成物の場合、開始時だけでなく加速保管１ヶ月安全性にも非常に優秀な安全性を示しており、酸が添加されない少ない量で添加されｐＨが比較的に高く測定された時は加速保管１ヶ月後性状、含量および総柔軟物質において大きな変化を見せた。
【００４６】
したがって、単一液状のドセタキセル含有注射用の薬剤学的組成物では本発明のようにｐＨを５以下に調節することが最終ドセタキセル組成物の安全性を維持するに重要な要因であることがわかる。
【００４７】
（実験例４）本発明に係るドセタキセル組成物での希釈安全性評価
ドセタキセルを液状注射剤の市販品のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）は（本発明の比較例２と同じ）、人体投与時には注射用水中の１３％（ｗ／ｗ）エタノール希釈液で１次希釈した後、最終的には０．９％生理食塩水や５％グルコース液に希釈してドセタキセルとして０．７４  ｍｇ／ｍＬの濃度以下に作った後、４時間以内に１時間点滴注射をするように用法容量が設定されている。したがって、本発明の製剤もまた、生理食塩水希釈後最小４時間で沈澱が生成されたり析出されるなどの問題発生なしに４時間以上の安全性が確保されなければならない。
【００４８】
１．希釈安全性：混合度の評価
本実験では、加速保管時に製剤の安全性が確保された本発明の各実施例の製剤を対象として対照薬のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（比較例２）、比較例３ないし比較例６と比較安全性評価を進行して表６に示した。希釈時、混合度の評価はとても良い（５）、良い（４）、普通（３）、悪い（２）、とても悪い（１）に決めた。「とても良い」は希釈時３０秒以内に均一に混ざる時、「良い」は６０秒以内、「普通」は２分以内、「悪い」は３分から５分以内、「とても悪い」は５分以上がかかる時にて定義した。
希釈安定性‐混合度
【００４９】
【表６】
0005552438.tif 000008
【００５０】
表６からわかるように、本発明の実施例は１分以内に希釈が完了して混合度が優秀であったし、一次希釈過程が必要ないので、混合に係る泡の除去に別途の時間が必要とされなかったが、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（比較例２）は原液と希釈液の一次希釈液の場合には、混合度が「悪い（２）」であったし、混合時にできた泡を除去するために５分程度放置しなければならなかった。また、比較例３ないし４は希釈安全性混合度評価で混合度が「普通（３）」で混合上での問題が発生することを確認することができた。比較例５，６の場合、混合度評価は優秀であったたが、沈澱生成程度を評価した希釈安全性評価で問題が発生するということが分かる。
【００５１】
２．希釈安全性：  沈澱生成程度評価
本実験もやはり加速保管時に製剤の安全性が確保された製剤を対象に対照薬のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）  （比較例２）と比較安全性評価を進行して表７に示した。最終投与組成物の沈澱生成の程度は析出された量により「とても多い（５）」、「多い（４）」、「普通（３）」、「少ない（２）」、「とても少ない（１）」「ない」、または「ほとんどない（０）」の６段階に区分して測定した。
希釈安定性‐沈澱生成
【００５２】
【表７】
0005552438.tif 000009
【００５３】
時間によって沈澱生成程度を比較した結果、市販品の比較例２のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）最終投与組成物の形態は２時間を経過して沈澱が発生し始め、時間が過ぎることによって沈澱がますます多くなり、比較例は希釈安全性沈澱生成評価で問題が発生することを確認することができた。しかし、表７に示した通り、本発明の実施例に灌流液に希釈した最終組成物の場合、比較例２ないし６の組成物より希釈安全性が優れていることが分かる。
【００５４】
３．希釈安全性：  含量変化の評価
本実験もやはり、加速保管時に製剤の安全性が確保されていた製剤を対象として、対照薬のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（比較例２）と比較安全性評価を進行して表８に示した。時間にともなう含量の変化をＨＰＬＣで分析した。
希釈安定性‐含量
【００５５】
【表８】
0005552438.tif 000010
【００５６】
時間にともなう含量を測定した結果、［表７］の沈澱生成による希釈安全性を評価した結果と類似した値を得ることができた。
【００５７】
市販品の比較例２のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）最終投与組成物を含む比較例は４時間が経過して含量が９８％以下に減少しており、６時間では８７〜９６％で顕著に含量が減少した。しかし表８で示した通り本発明の実施例を灌流液に希釈した最終組成物の場合、６時間目の含量が９５％以上で含量の減少なしに非常に安定した組成物であることがわかる。
【００５８】
結果的に、本発明のすべての実施例は含量および柔軟物質安全性が良好で、灌流液に希釈する時、優秀な希釈安全性を示した反面、比較例２は混合度および沈澱生成と含量を含む希釈安全性評価で非常に低い安全性を示しており、比較例３，４は希釈安全性評価時に、含量の減少は少なかったが、混合度および沈澱生成評価が良くなかった。比較例５，６は混合度は良かったが、希釈安全性評価時に沈澱生成と含量が減少するなど不安定だった。また、比較例２は含量および柔軟物質安全性が非常に良くなかったし、他の比較例３ないし６も実施例に比べ相対的に含量および柔軟物質安定性が低下した。
【００５９】
何よりも希釈時に市販品の比較例２のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）は、一次希釈液に希釈後再度０．９％生理食塩水に希釈するなど、使用時２回の希釈過程を経ることになるので、時間がかかるし、希釈過程中に失敗によって薬物の含量が消失したり正確な投与が難しいこともある。
【００６０】
しかし、本発明の場合、０．９％生理食塩水に一度に希釈して使うことによって、使用上の不便さがなく、正確な投与が可能で、希釈安全性もやはり市販品の比較例２のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）および他の比較例に比べ優れた安全性を有することが分かる。