(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0005439464.tif 000021
＜式中、−Ｘ−−−−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１３）−（式中、Ｒ１３はヒドロキシル基又はＣ１−Ｃ８アルキルカルボニルオキシ基を表す）を表し、
Ｒ１と４’位炭素原子の間の−−−−は二重結合を表し、
Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−は単結合又は二重結合を表し、
１）−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表すとき、
Ｒ１は＝Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）｛式中、Ｒ１１は置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルカルボニル基、シアノ基、又は−ＣＯＲ４［式中、Ｒ４はヒドロキシル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ基、又は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６は隣接する窒素原子と一緒になって窒素を含有する５員又は６員の芳香族または脂肪族複素環基を形成する）を表す］を表し、Ｒ１２は水素原子を表すが、Ｒ１１がシアノ基を表すときにはＲ１２は水素原子又はＣ１−Ｃ８アルキル基を表す｝を表し、
Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−が単結合であるときにＲ２はヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又はＣ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニルオキシ基を表し、
Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−が二重結合であるときにＲ２は５位の炭素原子と一緒になってカルボニル基又はヒドロキシム基［−Ｃ（＝ＮＯＨ）−］を形成し、
２）−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−を表すとき、
Ｒ１は＝Ｃ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）［式中、Ｒ１１ａはＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基（該Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基のＣ１−Ｃ８アルキル部分は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ含む５員又は６員の芳香族または脂肪族複素環基で置換されていてもよい）又は−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２を表し、Ｒ１２ａは水素原子を表す］を表し、
Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−は単結合を表し、Ｒ２はヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又はＣ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニルオキシ基を表し、
３）−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１３）−（式中、Ｒ１３は前記と同義である）を表すとき、
Ｒ１は＝Ｃ（Ｒ１１ｂ）（Ｒ１２ｂ）（式中、Ｒ１１ｂはシアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基又はＣ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル基を表し、Ｒ１２ｂは水素原子を表す）を表し、
Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−は単結合を表し、Ｒ２はヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又はＣ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニルオキシ基を表す＞
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１が＝Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）｛式中、Ｒ１２は請求項１に記載の通りであり、Ｒ１１はホルミル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルカルボニル基、シアノ基、−ＣＯＲ４（式中、Ｒ４は請求項１に記載の通りである）又はＣ１−Ｃ８アルキル基［該Ｃ１−Ｃ８アルキル基は、（ａ）ヒドロキシル基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）アミノ基、（ｄ）ヒドロキシアミノ基、（ｅ）モノ−Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ基、（ｆ）モノ−Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル基、（ｇ）Ｃ１−Ｃ８アルカノイルアミノ基、（ｈ）アジド基、（ｉ）窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ含む５員又は６員の単環式芳香族または脂肪族複素環基、（ｊ）Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシ基、（ｋ）複素環カルボニルオキシ基（該複素環カルボニルオキシ基の複素環部分は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ含む５員又は６員の単環式芳香族または脂肪族複素環基であり、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基により置換されていることもある）、（ｌ）テトラヒドロピラニルオキシ基、（ｍ）フェニルおよびナフチルから選択されるアリール基、（ｎ）アリールカルボニルオキシ基（該アリールカルボニルオキシ基のアリール部分はフェニルおよびナフチルから選択され、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から各々独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されていることもある）、（ｏ）アリールスルホニルオキシ基（該アリールスルホニルオキシ基のアリール部分は、アリールカルボニルオキシ基（ｎ）のものと同義である）、（ｐ）Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルオキシ基、（ｑ）カルボキシル基、（ｒ）Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基、および、（ｓ）シアノ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されていることもある］を表す｝を表す、
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ２がヒドロキシル基又はＣ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニルオキシ基である請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
式
【化２】
0005439464.tif 000022
（式中、Ｚと４’位炭素原子の間の−−−−は二重結合を表し、
Ｚは、＝ＣＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または＝ＣＨＣＮである）
の化合物。
【請求項７】
式
【化３】
0005439464.tif 000023
（式中、Ｒ１１は、
【化４】
0005439464.tif 000024
である）
の化合物。
【請求項８】
式
【化５】
0005439464.tif 000025
（式中、Ｒ１１は、
【化６】
0005439464.tif 000026
である）
の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１が−ＣＯ２Ｈである請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が−ＣＮである請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１が
【化７】
0005439464.tif 000027
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩、又は、該化合物又は塩の水和物もしくは溶媒和物および少なくとも１種の製剤用添加物を含む寄生虫症の治療用の医薬組成物。
【請求項１３】
抗寄生虫剤の製造のための請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の化合物、その生理学的に許容される塩、又は、該化合物又は塩の水和物もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
エバーメクチンは、抗寄生虫性抗生物質でストレプトミセス エバーミチリス（Streptomyces avermitilis）が生産する抗生物質であり、主として４つの主成分（Ａ１ａ、Ａ２ａ、Ｂ１ａ、Ｂ２ａ）が知られており、それらの中でもエバーメクチンＢ１ａが強い活性を示すことが知られている（特開平３−２５４６７８号公報）。
【０００３】
より優れた活性を有するエバーメクチン誘導体を求めて、従来から各種誘導体が合成されている。しかしながら、これらの誘導体の抗寄生虫活性は充分満足いくものとはいい難いものであった。例えば、エバーメクチン誘導体としてモノサッカライド誘導体が知られているが、これらは対応のジサッカライド体に比べて２〜４倍活性が劣ることが知られている［J. Med. Chem., 23, 1134-1136, (1980)］。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平３−２５４６７８号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】J. Med. Chem., 23, 1134-1136, (1980)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、より高い抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体を見出すべく、エバーメクチンＢ１ａ、エバーメクチンＢ２ａ及びイベルメクチンを原料として、誘導体を種々合成した。その結果、下記の一般式（Ｉ）で表される抗寄生虫活性が高い誘導体を得ることに成功し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0005439464.tif 000002
＜式中、−Ｘ−−−−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１３）−（式中、Ｒ１３はヒドロキシル基又は低級アルキルカルボニルオキシ基を表す）を表し、
Ｒ１と４’位炭素原子の間の−−−−は単結合又は二重結合を表し、
Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−は単結合又は二重結合を表し、
【０００９】
１）−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、Ｒ１と４’位炭素原子の間の−−−−が二重結合を表すとき、
Ｒ１は＝Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）｛式中、Ｒ１１は置換若しくは非置換の低級アルキル基、ホルミル基、低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ３（式中、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を表す）、低級アルケニルカルボニル基、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２、シアノ基、−ＣＯＲ４［式中、Ｒ４はヒドロキシル基、低級アルケニルオキシ基、又は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６は隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成する）を表す］、低級アルケニルオキシカルボニル基で置換されたビニル基、−ＣＯ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＲＸ（式中、ＲＸは低級アルキル基を表す）、又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨを表し、Ｒ１２は水素原子を表すが、Ｒ１１がシアノ基を表すときにはＲ１２は水素原子又は低級アルキル基を表す｝を表すか、又は４’位炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し、Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−が単結合であるときにＲ２はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又は低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基を表し、Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−が二重結合であるときにＲ２は５位の炭素原子と一緒になってカルボニル基又はヒドロキシム基［−Ｃ（＝ＮＯＨ）−］を形成し、
【００１０】
２）−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、Ｒ１と４’位炭素原子の間の−−−−が単結合を表すとき、
Ｒ１はヒドロキシル基又は−ＯＣＨ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）｛式中、Ｒ１ａは置換若しくは非置換の低級アルキル基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ７（式中、Ｒ７は水素原子又は低級アルキル基を表す）、低級アルケニルオキシカルボニル基、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２、シアノ基、−ＣＯＲ８［式中、Ｒ８はアリールアルキルオキシ基（アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）又は−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）（式中、Ｒ９及びＲ１０は隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成する）を表す］、低級アルケニルオキシカルボニル基で置換されたビニル基、−ＣＯ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＲＹ（式中、ＲＹは低級アルキル基を表す）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し、Ｒ１ｂは水素原子を表すが、Ｒ１ａがカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）を表す場合には、Ｒ１ｂはさらに低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、シアノ基又はアリール基を表してもよい｝、カルボキシメチル基又はシアノメチル基を表し、
Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−が単結合であるときにＲ２はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又は低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基を表し、Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−が二重結合であるときにＲ２は５位の炭素原子と一緒になってカルボニル基又はヒドロキシム基［−Ｃ（＝ＮＯＨ）−］を形成し、
【００１１】
３）−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ１と４’位炭素原子の間の−−−−が二重結合を表すとき、
Ｒ１は＝Ｃ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）［式中、Ｒ１１ａは低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）又は−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２を表し、Ｒ１２ａは水素原子を表す］を表すか、又は４’位炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し、Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−は単結合を表し、Ｒ２はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又は低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基を表し、
【００１２】
４）−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ１と４’位炭素原子の間の−−−−が単結合を表すとき、
Ｒ１は−ＯＣＨ（Ｒ１ａａ）（Ｒ１ｂａ）｛式中、Ｒ１ａａは置換若しくは非置換の低級アルキル基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ７ａ（式中、Ｒ７ａは水素原子又は低級アルキル基を表す）、低級アルケニルオキシカルボニル基、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２、シアノ基、−ＣＯＲ８ａ［式中、Ｒ８ａはアリールアルキルオキシ基（アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）又は−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ１０ａ）（式中、Ｒ９ａ及びＲ１０ａは隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成する）を表す］、低級アルケニルオキシカルボニル基で置換されたビニル基、−ＣＯ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＲＹａ（式中、ＲＹａは低級アルキル基を表す）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し、Ｒ１ｂａは水素原子を表すが、Ｒ１ａａがカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）を表す場合には、Ｒ１ｂａはさらに低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、シアノ基又はアリール基を表してもよい｝を表し、
Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−が単結合であるときにＲ２はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又は低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基を表し、Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−が二重結合であるときにＲ２は５位の炭素原子と一緒になってカルボニル基又はヒドロキシム基［−Ｃ（＝ＮＯＨ）−］を形成し、
【００１３】
５）−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１３）−（式中、Ｒ１３は前記と同義である）を表し、Ｒ１と４’位炭素原子の間の−−−−が二重結合を表すとき、
Ｒ１は＝Ｃ（Ｒ１１ｂ）（Ｒ１２ｂ）（式中、Ｒ１１ｂはシアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基又は低級アルケニルオキシカルボニル基を表すか、又は４’位炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し、Ｒ１２ｂは水素原子を表す）を表し、
Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−は単結合を表し、Ｒ２はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又は低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基を表し、
６）−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１３）−（式中、Ｒ１３は前記と同義である）を表し、Ｒ１と４’位炭素原子の間の−−−−が単結合を表すとき、Ｒ１は−ＯＣＨ（Ｒ１ａｂ）（Ｒ１ｂｂ）｛式中、Ｒ１ａｂは置換若しくは非置換の低級アルキル基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ７ｂ（式中、Ｒ７ｂは水素原子又は低級アルキル基を表す）、低級アルケニルオキシカルボニル基、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２、シアノ基、−ＣＯＲ８ｂ［式中、Ｒ８ｂはアリールアルキルオキシ基（アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）又は−Ｎ（Ｒ９ｂ）（Ｒ１０ｂ）（式中、Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂは隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成する）を表す］、低級アルケニルオキシカルボニル基で置換されたビニル基、−ＣＯ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＲＹｂ（式中、ＲＹｂは低級アルキル基を表す）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し、Ｒ１ｂｂは水素原子を表すが、Ｒ１ａｂがカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）を表す場合には、Ｒ１ｂｂはさらに低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、シアノ基又はアリール基を表してもよい｝を表し、
Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−が単結合であるときにＲ２はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又は低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基を表し、Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−が二重結合であるときにＲ２は５位の炭素原子と一緒になってカルボニル基又はヒドロキシム基［−Ｃ（＝ＮＯＨ）−］を形成する＞
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
【００１４】
本発明の一般式（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ＝が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物又はその塩が好ましい。中でも、Ｒ１１が置換若しくは非置換の低級アルキル基、ホルミル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、シアノ基、又は−ＣＯＲ４（式中、Ｒ４は前記と同義である）である化合物、Ｒ１がヒドロキシル基又は−ＯＣＨ２Ｒ１ａｃ［式中、Ｒ１ａｃは置換若しくは非置換の低級アルキル基、カルボキシル基、又は低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）を表す］である化合物、又はそれらの塩がより好ましい。
【００１５】
また、本発明の一般式（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物又はその塩が好ましい。中でも、Ｒ１１が置換若しくは非置換の低級アルキル基、ホルミル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、シアノ基、又は−ＣＯＲ４（式中、Ｒ４は前記と同義である）である化合物、Ｒ１がヒドロキシル基又は−ＯＣＨ２Ｒ１ａｃ［式中、Ｒ１ａｃは置換若しくは非置換の低級アルキル基、カルボキシル基、又は低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）を表す］である化合物、又はそれらの塩がより好ましい。
さらに、本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒ２がヒドロキシル基又は低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基である化合物又はその塩が好ましい。
【００１６】
別の観点からは、本発明により上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬は、ヒトを含む哺乳類動物に対して寄生虫症の治療剤として投与することができる。
【００１７】
さらに別の観点からは、上記医薬の製造のための上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用、及び寄生虫症の治療方法であって、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１３）−（式中、Ｒ１３は前記と同義である）を表す（これらの式中、左側の炭素原子がＸを表す）。
【００１９】
本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつＲ１と４’位炭素原子の間の−−−−が二重結合である化合物を化合物（Ｉａ）といい、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつＲ１と４’位炭素原子の間の−−−−が単結合である化合物を（Ｉｃ）という。
【００２０】
本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、かつＲ１と４’位炭素原子の間の−−−−が二重結合である化合物を化合物（Ｉｂ）といい、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、かつＲ１と４’位炭素原子の間の−−−−が単結合である化合物を化合物（Ｉｄ）という。
【００２１】
本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物を化合物（Ｉｅ）といい、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１３）−（式中、Ｒ１３は前記と同義である）である化合物を化合物（Ｉｆ）という。
【００２２】
化合物（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキル基は、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、好ましくは炭素数１〜８の直鎖状又は分岐状のアルキル基である。低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、又はオクチル基等を挙げることができる。低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシル基、又は低級アルキルカルボニルオキシ基の低級アルキル部分を有する官能基における低級アルキル部分についても、特に言及しない場合には前記の低級アルキル基と同義である。
アリールアルキルオキシ基のアルキレン部分は低級アルキルから水素原子を１つ除いた基を表す。
【００２３】
低級アルケニルカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルケニルオキシ基及び低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基における低級アルケニル部分としては、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルケニル基を挙げることができ、例えば、ビニル基、アリル基、メタクリル基、ブテニル基、ペンテニル基、又はヘキセニル基等が包含される。特に好ましいのはアリル基である。アルケニル基に存在する二重結合の個数は特に限定されないが、好ましくは１個である。
【００２４】
アリール基及びアリールアルキルオキシ基のアリール部分としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。
複素環基は、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基のいずれでもよい。芳香族複素環基としては、例えば５員又は６員の単環性芳香族複素環基（該単環性芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ含む）が挙げられ、より具体的には、例えば、ピリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はオキサゾリル基等が包含される。脂肪族複素環基としては、例えば５員又は６員の単環性脂肪族複素環基（該単環性脂肪族複素環基は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ含む）が挙げられ、より具体的には、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、又はテトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
【００２５】
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基には、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、１−ピペラジニル基、又は１−ピロリジニル基等が包含される。
【００２６】
置換低級アルキル基上の置換基の種類及び個数は特に限定されないが、好ましくは１〜３個のヒドロキシル基、ハロゲン原子（本明細書において「ハロゲン原子」という場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい）、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、モノ低級アルコキシアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、アジド基、複素環基（該複素環基としては前記複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基で例示された基が挙げられる）、低級アルカノイルオキシ基、複素環カルボニルオキシ基（複素環−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−：複素環部分は前記複素環基と同義であり、複素環部分はハロゲン原子又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、複素環オキシ基（テトラヒドロピラニルオキシ基等）、アリール基、置換若しくは非置換のアリールカルボニルオキシ基（該置換アリールカルボニルオキシ基のアリール基上の置換基の種類及び個数は特に限定されないが、好ましくは１〜５個の、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基等が挙げられる）、置換若しくは非置換のアリールスルホニルオキシ基（該置換アリールスルホニルオキシ基上の置換基は前記と同義の低級アルキルである）、低級アルキルスルホニルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基等が包含される。
【００２７】
置換低級アルキル上の置換基の定義において、モノ低級アルキルアミノ基、モノ低級アルコキシアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニルオキシ基の低級アルキル部分は、前記低級アルキル基と同義である。
【００２８】
置換低級アルキル基上の置換基の定義において、アリール基、アリールカルボニルオキシ基及びアリールスルホニルオキシ基のアリール部分は前記アリール基と同義である。
置換アリール基上の置換基の種類及び個数は特に限定されないが、好ましくは１〜５個のニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子等を挙げることができる。
【００２９】
化合物（Ｉ）の塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、又は有機アミン付加塩等が包含される。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、又はクエン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、又は亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としては、アンモニウム又はテトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としては、モルホリン又はピペリジン等の付加塩が挙げられる。本発明の医薬の有効成分として化合物（Ｉ）の塩を用いる場合には、生理学的に許容される塩を用いることが望ましい。
【００３０】
次に化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
本発明で開示される化合物（Ｉ）の中間体として利用可能なエバーメクチンＢ１ａモノサッカライド、エバーメクチンＢ２ａモノサッカライド及びイベルメクチンモノサッカライド（２２，２３−ジヒドロエバーメクチンＢ１ａモノサッカライド）は、文献記載の方法［J. Med.Chem., 23, 1134-1136,(1980)］に準じて、それぞれエバーメクチンＢ１ａ及びエバーメクチンＢ２ａより合成した。
【００３１】
原料となるエバーメクチンＢ１ａ及びエバーメクチンＢ２ａは、ストレプトミセス エバーミチリス（Streptomyces avermitilis）の培養物から採取される化合物であって、公知化合物である（特開平３−７４３９７号公報、特開平３−２５４６７８号公報、米国特許第５，２０６，１５５号明細書等）。
【００３２】
本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｃ））は、上記中間体エバーメクチンＢ１ａモノサッカライドから、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（化合物（Ｉｂ）又は化合物（Ｉｄ））は、上記中間体イベルメクチンモノサッカライドからそれぞれ誘導される。
【００３３】
また本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物（Ｉｅ）は、上記中間体エバーメクチンＢ２ａモノサッカライドの２３位ヒドロキシル基を適宜の酸化試薬で酸化した化合物より誘導され、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１３）−（式中、Ｒ１３は前記と同義である）である化合物（Ｉｆ）は、上記中間体エバーメクチンＢ２ａモノサッカライドから誘導される。
【００３４】
なお、下記に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、又は方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）(1981) 参照］等を用いることにより、目的化合物を得ることができる。
【００３５】
製造法１
化合物（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ１が複素環基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニルメチリデン基、低級アルケニルオキシカルボニルメチリデン基若しくは＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、又はシアノメチリデン基であり、かつＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基である化合物（化合物（Ｉａ２）、化合物（Ｉｂ２）及び化合物（Ｉｅ２））は、次の工程に従い得ることができる。
【００３６】
【化２】
0005439464.tif 000003
（式中、Ｒ１１ａはＲ１１又はＲ１１ａの定義中、複素環基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基若しくは−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、又はシアノ基を表し、Ｒ２ａはＲ２の定義中、低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基を表し、−Ｘ１−−−−Ｙ１−は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−を表す）
【００３７】
化合物（Ｉａ１）、化合物（Ｉｂ１）又は化合物（Ｉｅ１）を不活性溶媒中、１〜１０当量の（ＲＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１１ａ（式中、Ｒは前記と同義の低級アルキル基を表し、Ｒ１１ａは前記と同義である）で表される化合物（ＩＩ）と、１〜１０当量の塩基共存下、−７８℃〜使用した溶媒の沸点間の温度で、１分間〜２４時間反応させて、化合物（Ｉａ２）、化合物（Ｉｂ２）又は化合物（Ｉｅ２）を得ることができる。
【００３８】
不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン等を単独又は混合して用いることができ、塩基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド等を挙げることができる。
【００３９】
また、後記の製造法４で得られる−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ１１がカルボキシル基であり、かつＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基である化合物（化合物（Ｉａ５）又は化合物（Ｉｂ５））を原料として用い、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ１１が複素環基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基であり、かつＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基である化合物（化合物（Ｉａ２−１）又は化合物（Ｉｂ２−１））を製造することもできる。
【００４０】
反応は不活性溶媒中、対応する複素環基で置換されていてもよい低級アルコール、又は対応する複素環基で置換されていてもよい低級アルコールのエステルと化合物（Ｉａ５）又は化合物（Ｉｂ５）とを、塩基の存在下又は非存在下で、０℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で１分間〜３日間反応させることで行うことができる。
【００４１】
不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、エーテル、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等が用いられる。対応する複素環基で置換されていてもよい低級アルコール、又は対応する複素環基で置換されていてもよい低級アルコールのエステルを溶媒として上記の不活性溶媒の代わりに用いてもよい。
塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等を用いることができる。
【００４２】
さらに、上記製造法１で得られる−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−でありＲ１１がシアノ基である化合物又は後記製造法４で得られる−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−でありＲ１１がカルボキシル基である化合物を、ベンゼン等の溶媒中、トリフェニルホスフィンロジウムクロライド等の触媒存在下、水素、蟻酸アンモニウム等の水素源存在下、１分間〜１００時間、０℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で、接触還元することにより、Ｒ１がシアノメチル基又はカルボキシメチル基であり、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつ−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物を得ることができる。
【００４３】
製造法２
化合物（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ１１がヒドロキシメチル基であり、かつＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基である化合物（化合物（Ｉａ３）又は化合物（Ｉｂ３））は、次の工程に従い得ることができる。
【００４４】
【化３】
0005439464.tif 000004
（式中、Ｒ１１Ａ１はＲ１１Ａの定義中、複素環基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基又は低級アルケニルオキシカルボニル基を表し、−Ｘ２−−−−Ｙ２−は−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２を表し、Ｒ２ａは前記と同義である）
【００４５】
製造法１で得られる化合物のうち、Ｒ１１Ａが複素環基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基又は低級アルケニルオキシカルボニル基であり、−Ｘ１−−−−Ｙ１−が−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（化合物（Ｉａ２−２）又は化合物（Ｉｂ２−２））を不活性溶媒中、１当量〜過剰量の還元剤で、−７８℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で１分間〜２４時間処理して、化合物（Ｉａ３）又は化合物（Ｉｂ３）を得ることができる。
【００４６】
不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等を単独又は混合して用いることができ、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。
【００４７】
さらに、上記で得られたＲ１１がヒドロキシメチル基である化合物（Ｉａ３）又は化合物（Ｉｂ３）を、不活性溶媒中、ハロゲン化剤で、塩基共存下又は非共存下で−７８℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で、１分間〜２４時間処理して、Ｒ１１がハロメチル基である化合物を得ることができる。
【００４８】
不活性溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、エーテル、テトラヒドロフラン等を単独又は混合して用いることができ、ハロゲン化剤としては、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、塩化チオニル、臭化チオニル等を用いることができる。
塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等を用いることができる。
【００４９】
さらに、Ｒ１１がハロメチル基である化合物を、不活性溶媒中でアジ化剤と、−７８℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で、１分間〜２４時間反応させて常法により還元することでＲ１１がアミノメチル基である化合物を得ることができる。
アジ化剤としては、ナトリウムアジド、カリウムアジド等を用いることができる。
不活性溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラン等が単独又は混合して用いられる。
【００５０】
製造法３
化合物（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ１１がホルミル基であり、かつＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基である化合物（化合物（Ｉａ４）又は化合物（Ｉｂ４））は、次の工程に従い得ることができる。
【化４】
0005439464.tif 000005
（式中、Ｒ２ａ及び−Ｘ２−−−−Ｙ２−はそれぞれ前記と同義である）
【００５１】
製造法２で得られる化合物（Ｉａ３）又は化合物（Ｉｂ３）を、不活性溶媒中、１当量〜過剰量の酸化剤で、−７８℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で１分間〜２４時間処理して、化合物（Ｉａ４）又は化合物（Ｉｂ４）を得ることができる。
【００５２】
不活性溶媒としては水、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ｔｅｒｔ−ブタノール等を単独又は混合して用いることができ、酸化剤としてはピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等が挙げられる。
【００５３】
また、製造法２で原料として用いられる化合物（Ｉａ２−２）又は化合物（Ｉｂ２−２）から、製造法２に記載の還元反応条件を調節することによっても化合物（Ｉａ４）又は化合物（Ｉｂ４）を得ることができる。化合物（Ｉａ２−２）又は化合物（Ｉｂ２−２）を還元して、化合物（Ｉａ４）又は化合物（Ｉｂ４）を得る場合の反応溶媒、還元剤、還元剤当量、反応時間及び反応温度としては製造法２で例示されたものが挙げられる。
【００５４】
さらに、上記で得られたＲ１１がホルミル基である化合物（Ｉａ４）又は化合物（Ｉｂ４）をＷｉｔｔｉｇ反応に付することにより、Ｒ１１がビニル基又は置換ビニル基である化合物（例えばＲ１１が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨである化合物）を得ることができる。
Ｗｉｔｔｉｇ反応で用いられる溶媒、反応温度、試薬の当量数、反応時間等は製造法１に記載されたものと同様である。
【００５５】
製造法４
化合物（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ１１がカルボキシル基であり、かつＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基である化合物（化合物（Ｉａ５）又は化合物（Ｉｂ５））は、次の工程に従い得ることができる。
【化５】
0005439464.tif 000006
（式中、Ｒ２ａ及び−Ｘ２−−−−Ｙ２−はそれぞれ前記と同義である）
【００５６】
製造法２で得られる化合物（Ｉａ３）又は化合物（Ｉｂ３）を、不活性溶媒中、１当量〜過剰量の酸化剤で、−７８℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で１分間〜２４時間処理して化合物（Ｉａ５）又は化合物（Ｉｂ５）を得ることができる。
【００５７】
不活性溶媒としては水、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ｔｅｒｔ−ブタノール等を単独又は混合して用いることができ、酸化剤としては、ピリジニウムジクロメート、ピリジニウムクロロクロメート、ジョーンズ試薬、三酸化クロム、過マンガン酸カリウム等が挙げられる。
【００５８】
また、化合物（Ｉａ３）又は化合物（Ｉｂ３）から化合物（Ｉａ５）又は化合物（Ｉｂ５）を製造する上記の方法に準じて、製造法３で得られる化合物（Ｉａ４）又は化合物（Ｉｂ４）のホルミル基を酸化することで化合物（Ｉａ５）又は化合物（Ｉｂ５）を得ることもできる。
【００５９】
また、製造法１で得られる化合物（Ｉａ２）又は化合物（Ｉｂ２）を不活性溶媒中で、１当量〜過剰量の酸又は塩基共存下に加水分解することで、化合物（Ｉａ５）又は化合物（Ｉｂ５）を得ることもできる。
【００６０】
不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、エーテル、又はアセトニトリル等が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられ、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
【００６１】
製造法１で得られる化合物（Ｉａ２）又は化合物（Ｉｂ２）のうち、Ｒ１１ａが低級アルケニルオキシカルボニル基である化合物を、不活性溶媒中、１当量〜過剰量の還元剤でパラジウム触媒存在下、−７８℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で１分間〜２４時間処理して、化合物（Ｉａ５）又は化合物（Ｉｂ５）を得ることもできる。
【００６２】
不活性溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられ、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、蟻酸、ヒドラジン等が挙げられ、パラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスホノパラジウム等が挙げられる。
【００６３】
上記で得られたＲ１１がカルボキシル基である化合物（Ｉａ５）又は化合物（Ｉｂ５）をさらにＨＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＲＸ（式中、ＲＸは前記と同義である）と反応させることによって、Ｒ１１が−ＣＯ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＲＸ（式中、ＲＸは前記と同義である）である化合物を得ることができる。
【００６４】
化合物（Ｉａ５）又は化合物（Ｉｂ５）から、Ｒ１１が−ＣＯ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＲＸ（式中、ＲＸは前記と同義である）である化合物を製造する場合には通常、縮合剤及び塩基を共存させて反応を行う。
【００６５】
化合物（Ｉａ５）又は化合物（Ｉｂ５）から、Ｒ１１が−ＣＯ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＲＸ（式中、ＲＸは前記と同義である）である化合物を製造する場合に用いられる溶媒及び塩基としては、後記の製造法９において化合物（Ｉａ５）又は化合物（Ｉｂ５）と化合物（Ｖ）を反応させる場合の不活性溶媒及び塩基等が挙げられる。
【００６６】
縮合剤としては、後記の製造法９において化合物（Ｉａ５）又は化合物（Ｉｂ５）と化合物（Ｖ）を反応させる場合の縮合剤の他に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート等を用いることができる。
【００６７】
化合物（Ｉａ５）又は化合物（Ｉｂ５）から、Ｒ１１が−ＣＯ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＲＸ（式中、ＲＸは前記と同義である）である化合物を製造する場合の反応時間、反応温度、試薬の当量数等は、後記の製造法９において化合物（Ｉａ５）又は化合物（Ｉｂ５）と化合物（Ｖ）を反応させる場合で例示するものに準じる。
【００６８】
製造法５
化合物（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ１１が低級アルカノイルオキシメチル基、置換若しくは非置換のアリールカルボニルオキシメチル基又は複素環カルボニルオキシメチル基であり、かつＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基である化合物（化合物（Ｉａ６）又は化合物（Ｉｂ６））は以下の製造法で得ることができる。
【化６】
0005439464.tif 000007
［式中、Ｒ７ｘは低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール基（該置換アリール基上の置換基の種類及び個数は特に限定されないが、好ましくは１〜５個の、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基等が挙げられる）又は複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ２ａ及び−Ｘ２−−−−Ｙ２−はそれぞれ前記と同義である。Ｒ７ｘの定義における低級アルキル基、アリール基、複素環基、ハロゲン原子及び低級アルコキシカルボニル基は、それぞれ前記と同義である］
【００６９】
製造法２で得られる化合物（Ｉａ３）又は化合物（Ｉｂ３）を不活性溶媒中、１当量〜過剰量のＲ７ｘＣＯＣｌ（式中、Ｒ７ｘは前記と同義である）で表される化合物（ＩＩＩａ）と１当量〜過剰量の塩基存在下又は非存在下で−７８℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で１分間〜２４時間反応させて、化合物（Ｉａ６）又は化合物（Ｉｂ６）を得ることができる。
【００７０】
不活性溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ピリジン等が挙げられ、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
【００７１】
また、化合物（Ｉａ３）又は化合物（Ｉｂ３）を不活性溶媒中、１当量〜過剰量の（Ｒ７ｘＣＯ）２Ｏ（式中、Ｒ７ｘは前記と同義である）で表される化合物（ＩＩＩｂ）と１当量〜過剰量の塩基存在下又は非存在下で−７８℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で１分間〜２４時間反応させることで目的の化合物（Ｉａ６）又は化合物（Ｉｂ６）を得ることもできる。
用いられる不活性溶媒及び塩基としては、化合物（Ｉａ３）又は化合物（Ｉｂ３）に化合物（ＩＩＩａ）を反応させる際と同様のものが挙げられる。
【００７２】
また、化合物（Ｉａ３）又は化合物（Ｉｂ３）を不活性溶媒中、１当量〜過剰量のＲ７ｘＣＯＯＨ（式中、Ｒ７ｘは前記と同義である）で表される化合物（ＩＩＩｃ）と、１当量〜過剰量の塩基存在下又は非存在下で、１当量〜過剰量の縮合剤の存在下、−７８℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で１分間〜２４時間反応させることで目的の化合物（Ｉａ６）又は化合物（Ｉｂ６）を得ることもできる。
【００７３】
不活性溶媒及び塩基としては化合物（Ｉａ３）又は化合物（Ｉｂ３）に化合物（ＩＩＩａ）を反応させる際と同様のものが挙げられ、縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。
【００７４】
製造法６
化合物（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ１１が−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ３（式中、Ｒ３は前記と同義である）又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２であり、かつＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基である化合物（化合物（Ｉａ７）又は化合物（Ｉｂ７））は製造法３で得られる化合物（Ｉａ４）又は化合物（Ｉｂ４）を原料として、以下の方法で得ることができる。
【化７】
0005439464.tif 000008
［式中、Ｒ９ｘは−ＯＲ３（式中、Ｒ３は前記と同義である）又は−ＮＨ−ＣＯＮＨ２を表し、Ｒ２ａ及び−Ｘ２−−−−Ｙ２−はそれぞれ前記と同義である］
【００７５】
化合物（Ｉａ４）又は化合物（Ｉｂ４）を不活性溶媒中、１当量〜過剰量の塩基の存在下又は非存在下、１当量〜過剰量のＨ２Ｎ−ＯＲ３（式中、Ｒ３は前記と同義である）で表される化合物（ＩＶ）若しくはその塩（塩としては前記と同義の酸付加塩が挙げられる）、又は１当量〜過剰量のセミカルバジド若しくはその塩（塩としては前記と同義の酸付加塩が挙げられる）を−７８℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で１分間〜２４時間反応させることで化合物（Ｉａ７）又は化合物（Ｉｂ７）を得ることができる。
不活性溶媒としてはメタノール、エタノール等が挙げられる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
【００７６】
さらに、上記で得られたＲ１１が−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ３である化合物を還元することによって、Ｒ１１が−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＲ３である化合物を得ることができる。
還元は、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元試薬を用いて行うことができる。
【００７７】
製造法７
化合物（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ１１がテトラヒドロピラニルオキシメチル基であり、かつＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基である化合物（化合物（Ｉａ８）又は化合物（Ｉｂ８））は、製造法２で得られる化合物（Ｉａ３）又は化合物（Ｉｂ３）を用いて、以下の方法で得ることができる。
【化８】
0005439464.tif 000009
（式中、Ｒ２ａ及び−Ｘ２−−−−Ｙ２−はそれぞれ前記と同義である）
【００７８】
製造法２で得られる化合物（Ｉａ３）又は化合物（Ｉｂ３）を不活性溶媒中、酸触媒存在下に１当量〜過剰量のジヒドロピランと反応させることで化合物（Ｉａ８）又は化合物（Ｉｂ８）を得ることができる。
酸触媒としては、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ、不活性溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。
【００７９】
製造法８
化合物（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ１１がアミノメチル基又はメチルアミノメチル基であり、かつＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基である化合物（化合物（Ｉａ９）又は化合物（Ｉｂ９））は、製造法３で得られる化合物（Ｉａ４）又は化合物（Ｉｂ４）を原料として用い、以下の方法で得ることができる。
【化９】
0005439464.tif 000010
（式中、Ｒ１０ｘは水素原子又はメチル基を表し、Ｒ２ａ及び−Ｘ２−−−−Ｙ２−はそれぞれ前記と同義である）
【００８０】
化合物（Ｉａ４）又は化合物（Ｉｂ４）に不活性溶媒中、触媒量〜過剰量の金属塩共存下に、−７８℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で１分間〜２４時間、１当量〜過剰量のヘキサメチルジシラザンを反応させた後に、１当量〜過剰量の還元剤を加えることで化合物（Ｉａ９）又は化合物（Ｉｂ９）においてＲ１０ｘが水素原子である化合物を得ることができる。
【００８１】
不活性溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール等が挙げられる。
金属塩としては、塩化亜鉛等が挙げられ、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、蟻酸、水素ガス、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。
【００８２】
また、上記のヘキサメチルジシラザンの代わりに、ヘプタメチルジシラザンを用いることにより、化合物（Ｉａ９）又は化合物（Ｉｂ９）においてＲ１０ｘがメチル基である化合物を得ることができる。
【００８３】
製造法９
化合物（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ１１が−ＣＯＮ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）であり、かつＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基である化合物（化合物（Ｉａ１０）又は化合物（Ｉｂ１０））は、製造法４で得られる化合物（Ｉａ５）又は化合物（Ｉｂ５）を原料として用い、以下の方法で得ることができる。
【化１０】
0005439464.tif 000011
［式中、Ｒ３１は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）を表し、Ｒ２ａ及び−Ｘ２−−−−Ｙ２−はそれぞれ前記と同義である］
【００８４】
化合物（Ｉａ５）又は化合物（Ｉｂ５）を不活性溶媒中、１当量〜過剰量の塩基及び縮合剤の存在下に、−７８℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で１分間〜２４時間、１当量〜過剰量のＲ３１Ｈ（式中、Ｒ３１は前記と同義である）で表される化合物（Ｖ）と反応させることで、化合物（Ｉａ１０）又は化合物（Ｉｂ１０）を得ることができる。
【００８５】
不活性溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール等が挙げられる。
縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等が挙げられる。
【００８６】
また、化合物（Ｉａ５）又は化合物（Ｉｂ５）を、不活性溶媒中又は溶媒非存在下、氷冷下〜用いる溶媒の沸点（溶媒を用いない場合は、使用する塩素化剤の沸点）間の温度で、塩素化剤により対応する酸塩化物に導き、不活性溶媒中、氷冷下〜用いる溶媒の沸点間の温度で塩基共存下にＲ３１Ｈ（式中、Ｒ３１は前記と同義である）で表される化合物（Ｖ）と反応させて、化合物（Ｉａ１０）又は化合物（Ｉｂ１０）を得ることもできる。
【００８７】
塩素化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、臭化チオニル等が挙げられる。
塩素化の際の不活性溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン等を挙げることができる。
縮合反応を行う際の不活性溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等が挙げられる。
塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等が挙げられる。
【００８８】
製造法１０
化合物（Ｉ）においてＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基である化合物、又は化合物（Ｉ）の中間体となる化合物（Ｉ）の５位に相当する部分がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基等のトリ低級アルキルシリルオキシ基（該トリ低級アルキルシリルオキシ基の低級アルキル基部分は前記低級アルキル基と同義であり、各低級アルキル基部分は、同一でも異なっていてもよい）である化合物は、エバーメクチンＢ１ａモノサッカライド、エバーメクチンＢ２ａモノサッカライド、イベルメクチンモノサッカライド等から、特公平６−３３２７３号公報、特開平３−７４３９７号公報等に記載の方法又はそれらに準じて得ることができる。
【００８９】
さらに、化合物（Ｉ）においてＲ１と４’位炭素原子が一緒になってカルボニル基を表す化合物は、特公平６−３３２７３号公報、特開平３−７４３９７号公報等に記載の方法又はそれらに準じて、化合物（Ｉ）において４’位がヒドロキシル基である化合物の４’位ヒドロキシル基を酸化することにより得ることができる。
【００９０】
特公平６−３３２７３号公報、特開平３−７４３９７号公報等に記載の酸化方法の例としては、酢酸イソプロピル中での、フェニルジクロロホスフェート（Ｃ６Ｈ５ＯＰＯＣｌ２）／トリエチルアミン（ＴＥＡ）／ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）による酸化、塩化メチレン中での、モレキュラシーブス４Ａ（ＭＳ４Ａ）共存下でのテトラプロピルアンモニウムパールテネート（（Ｃ３Ｈ７）４ＮＲｕＯ４）／４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）による酸化、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中での三酸化硫黄−ピリジン錯体による酸化等を挙げることができる。
【００９１】
製造法１１
化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｂ）又は化合物（Ｉｅ）において５位がヒドロキシル基である化合物の５位ヒドロキシル基をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリ低級アルキルシリル基（該トリ低級アルキルシリル基の低級アルキル基部分は前記低級アルキル基と同義であり、各低級アルキル基部分は同一でも異なっていてもよい）で保護した化合物から、製造法１〜１０に記載の方法により得られる化合物（化合物（Ａ））、又はＲ２が低級アルケニルオキシカルボニル基である製造法１〜１０等で得られる化合物（化合物（ＩＡ））の５位の脱保護反応を行うことで、化合物（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ１と４’位炭素原子の間の結合が二重結合であり、かつＲ２がヒドロキシである化合物（化合物（Ｉａ１１）、化合物（Ｉｂ１１）又は化合物（Ｉｅ１１））を得ることができる。
【化１１】
0005439464.tif 000012
［式中、Ｒ１及び−Ｘ１−−−−Ｙ１−はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ２ａは低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基（該低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基の低級アルキル基部分は前記低級アルキル基と同義である）又はトリ低級アルキルシリルオキシ基（該トリ低級アルキルシリルオキシ基の低級アルキル基部分は前記低級アルキル基と同義であり、各低級アルキル基部分は、同一でも異なっていてもよい）を表す］
【００９２】
製造法１〜１０等で得られる化合物（ＩＡ）を不活性溶媒中でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム化合物の存在下で水素供給源として水素化ホウ素ナトリウム等を用いて還元することにより、低級アルケニルオキシカルボニル基を脱離することができる。
反応は、通常−７８℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で１分間〜２４時間で終了する。
不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル等のエーテル系溶媒、エタノール等のアルコール系溶媒等を単独又は混合して用いることができる。
また、５位の低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基は、その他の部位の官能基変換を行う際の反応条件によっては、ヒドロキシル基に変換される場合もある。
【００９３】
また、製造法１〜１０等に準じて得られる化合物（Ａ）を不活性溶媒中、触媒量〜溶媒量の脱シリル化剤で、−７８℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で１分間〜２４時間処理することにより、トリ低級アルキルシリル基を脱離することができる。
【００９４】
不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、酢酸イソプロピル等を単独又は混合して用いることができ、脱シリル化剤としては、フッ化水素、塩酸、臭化水素、硫酸、フッ化水素−ピリジン錯体等が挙げられる。
また、５位のトリ低級アルキルシリルオキシ基は、その他の部位の官能基変換を行う際の反応条件によっては、ヒドロキシル基に変換される場合もある。
【００９５】
製造法１２
製造法１１又は製造法１３〜製造法１５で得られる化合物（Ｉ）において、Ｒ２がヒドロキシル基である化合物（化合物（ＩＢ））を酸化することにより、化合物（Ｉ）においてＲ２が５位炭素原子と一緒になってカルボニル基を表す化合物（ＩＣ）を得ることができる。
【００９６】
化合物（ＩＢ）を不活性溶媒中、−７８℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で、１当量から過剰量の酸化剤で処理することにより化合物（ＩＣ）を得ることができる。反応は通常、１分間〜２日間で終了する。
【００９７】
不活性溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等が挙げられ、酸化剤としては、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート、三酸化クロム、ピリジニウムジクロメート等が挙げられる。
【００９８】
さらに、化合物（ＩＣ）とヒドロキシルアミン又はその塩（塩としては前記と同義の酸付加塩が挙げられる）とを反応させることによって、Ｒ２が５位炭素原子と一緒になってヒドロキシム基を形成する化合物を得ることができる。
【００９９】
化合物（ＩＣ）とヒドロキシルアミン又はその塩との反応は、不活性溶媒中で塩基存在下又は非存在下、−７８℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で行うことができる。ヒドロキシルアミン又はその塩及び塩基は１当量から過剰量用いることができ、反応は通常、１分間〜２日間で終了する。
【０１００】
不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。
塩基としては、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
【０１０１】
製造法１３
上記製造法１０に従い得られる化合物において、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−であり、かつＲ１と４’位炭素原子が一緒になってカルボニル基を表す化合物を、製造法１又は製造法４と同様に処理することにより、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−であり、かつＲ１１ｂがシアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基又は低級アルケニルオキシカルボニル基である化合物（Ｉｆ１）を得ることができる。
【０１０２】
さらに、Ｒ２がヒドロキシル基であり、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−であり、かつＲ１１ｂがシアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基又は低級アルケニルオキシカルボニル基である化合物（Ｉｆ２）は、化合物（Ｉｆ１）から、製造法１１に記載の方法に準じて得ることができる。
【０１０３】
製造法１４
化合物（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１３ａ）−（式中、Ｒ１３ａは低級アルキルカルボニルオキシ基を表す。ここで、低級アルキルカルボニルオキシ基は前記と同義である）であり、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１１ｂがシアノ基、低級アルコキシカルボニル基、又は低級アルケニルオキシカルボニル基である化合物（Ｉｆ３）は、製造法１３で得られた化合物（Ｉｆ１）のうちＲ１１ｂがシアノ基、低級アルコキシカルボニル基、又は低級アルケニルオキシカルボニル基である化合物を原料として用い、製造法５と同様の方法により得ることができる。
【０１０４】
さらに、Ｒ２がヒドロキシル基であり、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１３ａ）−（式中、Ｒ１３ａは前記と同義である）であり、かつＲ１１ｂがシアノ基、低級アルコキシカルボニル基、又は低級アルケニルオキシカルボニル基である化合物（Ｉｆ４）は、化合物（Ｉｆ３）から、製造法１１に記載の方法に準じて得ることができる。
【０１０５】
製造法１５
化合物（Ｉ）において、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１３）−（式中、Ｒ１３は前記と同義である）であり、Ｒ２がヒドロキシル基又は低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１１ｂがカルボキシル基である化合物（Ｉｆ５）は、製造法１３又は製造法１４で得られる化合物（Ｉ）のうち、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１３）−（式中、Ｒ１３は前記と同義である）であり、かつＲ１１ｂがシアノ基、低級アルコキシカルボニル基、又は低級アルケニルオキシカルボニル基である化合物を常法に従い加水分解することでも得ることができる。
【０１０６】
さらに、化合物（Ｉｆ５）のうちＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基である化合物（Ｉｆ５−ｉ）から、製造法１１に記載の方法に準じて、化合物（Ｉｆ５）のうちＲ２がヒドロキシル基である化合物（Ｉｆ５−ｉｉ）へと変換することもできる。
【０１０７】
以下に化合物（Ｉ）において、Ｒ１と４’位炭素原子の間の−−−−が単結合である化合物（化合物（ＩＤ））の製造法に関して述べる。
【０１０８】
製造法１６
化合物（Ｉ）において、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がヒドロキシル基である化合物（ＩＤ１）に、ジアゾ酢酸低級アルキル誘導体（例えば、ジアゾ酢酸エチル、ジアゾマロン酸ジエチル等）を反応させることで、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１が低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ２）を得ることができる。
【０１０９】
さらに、この化合物（ＩＤ２）をアルコール性水酸化カリウム等の塩基で処理することにより、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がカルボキシル基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ３）を得ることができる。
【０１１０】
また、化合物（ＩＤ１）にジアゾシアノ酢酸低級アルキル誘導体（例えば、ジアゾシアノ酢酸エチル等）を反応させることで、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がシアノ基及び低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ４）を得ることができる。
【０１１１】
また、化合物（ＩＤ１）にジアゾアリール酢酸低級アルキル誘導体（例えば、ジアゾフェニル酢酸エチル等）を反応させることで、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がアリール基及び低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ５）を得ることができる。
【０１１２】
さらに、化合物（ＩＤ４）又は化合物（ＩＤ５）をアルコール性水酸化カリウム等の塩基で処理することにより、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がシアノ基及びカルボキシル基又はアリール基及びカルボキシル基で置換されたメトキシ基である化合物を得ることができる。
【０１１３】
製造法１７
製造法１６で得られるＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がカルボキシル基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ３）を、縮合剤の存在下で環状アミン化合物（ピペラジン、モルホリン等）と反応させることにより、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１が−ＣＯＮ（Ｒ９ｘ）（Ｒ１０ｘ）（式中、Ｒ９ｘ及びＲ１０ｘはそれぞれ前記Ｒ９及びＲ１０と同義である）で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ６）を得ることができる。
縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。
【０１１４】
また、化合物（ＩＤ３）をアリールアルキルアルコール（アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）と縮合剤の存在下で反応させることにより、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１が−ＣＯＲ８ｄ（式中、Ｒ８ｄはアリールアルキルオキシ基を表し、アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ７）を得ることができる。
【０１１５】
製造法１８
製造法１６で得られるＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がカルボキシル基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ３）、又は、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１が低級アルコキシカルボニル基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ２）を還元することにより、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がホルミル基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ８）を得ることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が用いられる。
【０１１６】
さらに、化合物（ＩＤ８）を、Ｈ２Ｎ−ＯＲ７ｘ（式中、Ｒ７ｘは前記Ｒ７と同義である）で表される化合物と反応させることにより、かつＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であるオキシム化合物（ヒドロキシム化合物又はアルコキシム化合物）に変換することができる。
【０１１７】
また、化合物（ＩＤ３）又は化合物（ＩＤ２）を、さらに強力な還元剤を用いて処理することにより、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がヒドロキシメチル基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ９）を得ることができる。
還元剤としてはリチウムトリエチルボロヒドリド等を用いることができる。
【０１１８】
製造法１９
化合物（ＩＤ１）にｐ−ニトロベンジルブロミドを反応させることにより、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がｐ−ニトロフェニル基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ１０）を得ることができる。
【０１１９】
さらに、化合物（ＩＤ１０）を還元することにより、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がｐ−アミノフェニル基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ１１）を得ることができる。
還元は、例えばパラジウム炭素触媒の存在下で接触還元により行われる。
【０１２０】
製造法２０
製造法１８で得られるＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がヒドロキシメチル基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ９）を原料として、別の化合物（ＩＤ）を得ることができる。
【０１２１】
化合物（ＩＤ９）を、塩基存在下で置換若しくは非置換のアリールスルホニルクロリド等と反応させることにより、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１が置換若しくは非置換のアリールスルホニルオキシメチル基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ１１）を得ることができる。
【０１２２】
また、化合物（ＩＤ９）の４’位のヒドロキシメチル基で置換されたメトキシ基のヒドロキシル基部分を、ハロゲン化することで、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がハロゲン化メチル基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ１２）を得ることができる。
ハロゲン化条件としては、塩基存在下でのトリフェニルホスフィン／四臭化炭素との反応、塩基存在下でのトリフェニルホスフィン／ヨウ素との反応等が挙げられる。
【０１２３】
さらに、化合物（ＩＤ１２）を、必要により塩基共存下で、ＨＮＲ９ＹＲ１０Ｙ（式中、Ｒ９Ｙ及びＲ１０Ｙはそれぞれ前記Ｒ９及びＲ１０と同義である）と反応させることにより、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がＣＨ２ＮＲ９ＹＲ１０Ｙ（式中、Ｒ９Ｙ及びＲ１０Ｙはそれぞれ前記と同義である）で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ１３）を得ることができる。
【０１２４】
また、製造法２０で得られる化合物（ＩＤ１２）をアジ化することで、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がアジ化メチル基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ１４）を得ることができる。
アジ化条件としては、極性溶媒中での、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム等のアルカリアジドとの反応等が挙げられる。
【０１２５】
さらに、化合物（ＩＤ１４）を還元することで、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がアミノメチル基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ１５）を得ることができる。
還元条件としては、常法により用いられる、水素ガス、ヒドラジン等の水素源存在下での還元触媒による還元、トリフェニルホスフィンによる還元等が挙げられる。
【０１２６】
さらに、化合物（ＩＤ１５）を、低級アルカノイル化することで、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１が低級アルカノイルアミノメチル基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ１６）を得ることができる。
低級アルカノイル化方法としては、例えば、化合物（ＩＤ１５）を、ハロゲン化低級アルカノイルと反応させる方法、酸無水物と反応させる方法等が挙げられる。
【０１２７】
製造法２１
Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１が低級アルケニルオキシカルボニル基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ１７）、及びＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がシアノ基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ１８）は、製造法１６（Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１が低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ２）の製造法）に準じて得ることができる。
【０１２８】
Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１が−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２で置換された化合物（ＩＤ１９）は、製造法１８で得られるＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がホルミル基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ８）と、Ｈ２Ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２又はその塩（酸付加塩等）から得ることができる。
【０１２９】
また、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１が、低級アルケニルオキシカルボニル基が置換したビニル基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ２０）は、化合物（ＩＤ８）を適当なＷｉｔｔｉｇ試薬（例えば、アリルジエチルホスホノアセテートから調製されるＷｉｔｔｉｇ試薬）等と反応させて得ることができる。
さらに、化合物（ＩＤ２０）を、適当な脱保護条件（酸による脱保護、テトラキストリフェニルホスホノパラジウム等の金属触媒存在下、水素化ホウ素ナトリウム、水素又はヒドラジン等の水素源による脱保護等）で処理することにより、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨで置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ２１）を得ることができる。
【０１３０】
また、Ｒ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１が−ＣＯ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＲＹ（式中、ＲＹは前記と同義である）で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ２２）は、製造法１６で得られるＲ２が低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基であり、かつＲ１がカルボキシル基で置換されたメトキシ基である化合物（ＩＤ３）を、ＨＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＲＹ（式中、ＲＹは前記と同義である）と反応させて得ることができる。
【０１３１】
製造法２２
Ｒ１が−ＯＣＨＲ１ａＲ１ｂ、−ＯＣＨＲ１ａａＲ１ｂａ又は−ＯＣＨＲ１ａｂＲ１ｂｂであり、Ｒ２に相当する部分がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基等のトリ低級アルキルシリルオキシ基（該トリ低級アルキルシリルオキシ基の低級アルキル基部分は前記低級アルキル基と同義であり、各低級アルキル基は同一でも異なっていてもよい）である化合物から、製造法１６〜２１に記載の方法に準じて得られる化合物、又は製造法１６〜２２で得られる化合物を、製造法１１に準じて５位の脱保護に付すことで、Ｒ１が−ＯＣＨＲ１ａＲ１ｂ、−ＯＣＨＲ１ａａＲ１ｂａ又は−ＯＣＨＲ１ａｂＲ１ｂｂであり、Ｒ２がヒドロキシル基である化合物（ＩＤ２３）を得ることができる。
【０１３２】
製造法２３
上記の製造法２２で得られる化合物（ＩＤ２３）におけるＲ２のヒドロキシル基を常法により酸化することで、Ｒ１が−ＯＣＨＲ１ａＲ１ｂ、−ＯＣＨＲ１ａａＲ１ｂａ又は−ＯＣＨＲ１ａｂＲ１ｂｂであり、Ｒ２と５位の炭素原子が一緒になってカルボニル基である化合物（ＩＤ２４）を得ることができる。
【０１３３】
さらに、得られたＲ２と５位の炭素原子が一緒になってカルボニル基である化合物（ＩＤ２４）を、常法によりヒドロキシルアミン又はその塩（塩酸塩等の酸付加塩等が挙げられる）と反応させることで、Ｒ２と５位の炭素原子が一緒になってヒドロキシム基である化合物（ＩＤ２５）を製造することもできる。
【０１３４】
以上に記載した方法は化合物（Ｉ）の製造方法の代表例として示したものであり、化合物（Ｉ）の製造方法はこれらに限定されることはない。他の製造方法によっても本発明の化合物を得ることができること、及び上記に説明した方法を適宜組み合わせ、あるいは必要に応じて適宜の修飾ないし改変を加えて実施することによっても化合物（Ｉ）を得ることができることは当業者に容易に理解されよう。
【０１３５】
また、有機合成化学の分野で通常用いられる官能基変換法を適宜組み合わせることによっても、化合物（Ｉ）を得ることができる。例えば、Ｒ２がメトキシ基である化合物（Ｉ）はＲ２がヒドロキシル基である対応の化合物のヒドロキシル基を常法によりメチル化することにより得ることができる。同様にして、Ｒ２が低級アルコキシル基である化合物（Ｉ）は、Ｒ２がヒドロキシル基である対応の化合物のヒドロキシル基を常法によりアルキル化することにより得ることができる。
【０１３６】
官能基変換の際に、必要に応じて、有機合成化学で常用される保護基の導入方法〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.) (1981) 参照〕等で適宜の官能基を保護しておくことにより、所望の官能基変換を効率的に行うことができる。
【０１３７】
なお、上記の製造法の具体例及びその他の製造方法が実施例に記載されているので、当業者は、上記の一般的説明及び実施例の具体的説明を参照しつつ、反応原料、反応試薬、反応条件等を適宜選択し、必要に応じて適宜の改変又は修飾を加えることによって、一般式（Ｉ）に包含される化合物をいずれも製造することが可能である。
【０１３８】
上記製造法における目的化合物の精製は、有機合成化学で常用される方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０１３９】
化合物（Ｉ）には、位置異性体、幾何異性体、互変異性体、又は光学異性体のような異性体が存在し得るが、可能な全ての異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。なお、本明細書において、二重結合を形成する炭素原子上に置換する官能基の結合を波線で示した場合には、その化合物がＥ体、Ｚ体、又はそれらの混合物のいずれかであることを意味する。
【０１４０】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合は、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合は、適当な溶媒に溶解又は懸濁させ、酸又は塩基を加えて塩を形成させ単離、精製すればよい。また、化合物（Ｉ）及びその塩は、水又は各種溶媒との付加物（水和物又は溶媒和物）の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。さらに、任意の結晶形も本発明の範囲に包含される。
【０１４１】
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表〜第５表に示すが、本発明の化合物はこれらの例に限定されることはない。
【表１】
0005439464.tif 000013
【０１４２】
【表２】
0005439464.tif 000014
【０１４３】
【表３】
0005439464.tif 000015
【０１４４】
【表４】
0005439464.tif 000016
【０１４５】
【表５】
0005439464.tif 000017
【０１４６】
本発明の医薬の有効成分としては、一般式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の１種又は２種以上を用いることができる。異性体の任意の混合物又は純粋な形態の異性体を用いてもよい。本発明の医薬は、通常、１又は２以上の製剤用添加物と有効成分である上記物質とを含む医薬組成物の形態で提供される。投与経路は特に限定されず、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤等を用いて経口的に投与するか、あるいは注射、直腸内投与、経粘膜投与等の手段で非経口的に投与することができる。経口投与又は非経口投与に適する製剤形態は当業者に周知であり、その製剤の製造に適する製剤用添加物も当業者が適宜選択可能である。
【０１４７】
本発明の医薬は各種の寄生虫症に適用可能であり、寄生虫の種類は特に限定されない。また、本発明の医薬はヒト又はヒト以外の哺乳類動物に対して適用可能である。ヒト以外の哺乳類動物に適用する場合には、医薬組成物として投与してもよいが、医薬組成物又は上記有効成分をそれ自体で飼料に配合することも可能である。本発明の化合物はアオバエ、ゴキブリ、ノミ等に対する害虫駆除剤等の農薬としても適用可能である。
【実施例】
【０１４８】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。実施例に記載した化合物の機器データは下記の機器を用いて測定した。また、化合物番号及び構造は上記の第１〜５表に記載したとおりである。
ＩＲ：Ｈｏｒｉｂａ ＦＴ−２１０
ＮＭＲ：ＪＥＯＬ（日本電子）ＪＭＮ−ＥＸ２７０
ＭＳ：ＪＥＯＬ（日本電子）ＪＭＳ−ＡＸ５０５
【０１４９】
実施例１：化合物１
窒素雰囲気下、参考例１で得られた中間体１（１.０ｇ）をテトラヒドロフラン（６.９ｍＬ）に溶解し、テトラメチルエチレンジアミン（０.５０ｍＬ）、アリルクロロホルメート（０.１７ｍＬ）を順次加え、−２０℃で３０分間撹拌した。精製水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／１〜２／１で溶出）にて精製し、化合物１（０.８０ｇ，７２％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４５Ｈ６４Ｏ１３［Ｍ＋Ｎａ］＋８３５.４２４５，実測値 ８３５.４２５０
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４７３，２９６６，２９３３，１７４７，１７１６，１４５４，１３７９，１３４４，１３０８，１２５４，１１８４，１１６１，１１１６，１０８０，１０５１，９９３
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５.８６（５Ｈ，ｍ），５.５７（１Ｈ，ｍ），５.５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.９，２.３Ｈｚ），５.３８（３Ｈ，ｍ），５.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ），４.９８（１Ｈ，ｍ），４.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ），４.６４（４Ｈ，ｍ），４.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ），３.９５（１Ｈ，ｂｒ），３.８６（２Ｈ，ｍ），３.５２（２Ｈ，ｍ），３.４８（３Ｈ，ｓ），３.３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ），３.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），２.５１（１Ｈ，ｍ），２.２９（４Ｈ，ｍ），２.０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.３，３.６Ｈｚ），１.８１（３Ｈ，ｓ），１.４９（３Ｈ，ｓ），１.２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ），１.１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７.８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３.４，１５４.８，１３９.２，１３８.０，１３６.２，１３５.１，１３３.０，１３１.４，１２７.７，１２４.７，１２１.５，１２０.４，１１８.７，１１８.２，９５.７，９５.０，８１.７，８０.８（×２），７８.３，７６.０，７４.８，７３.５，６８.７，６８.５，６８.４，６８.３，６８.１，５６.６，４５.７，４０.４，３９.７，３６.５，３５.１，３４.２，３３.８，３０.５，２７.５，２０.１，１９.６，１７.７，１６.３，１５.１，１２.９，１２.０
【０１５０】
実施例２：化合物２
窒素雰囲気下、実施例１で得られた化合物１（０.１０ｇ）をジメチルスルホキシド（１.２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５４μＬ）を加えた後、三酸化硫黄−ピリジン錯体（９７ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１.２ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応液に精製水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を精製水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／１で溶出）にて精製し、化合物２（０.６７ｇ，６８％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４５Ｈ６２Ｏ１３［Ｍ＋Ｎａ］＋８３３.４０８８，実測値 ８３３.４０８７
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４７１，２９６６，２９３３，１７４３，１４５６，１３７９，１３４４，１３０８，１２５４，１１８２，１１６１，１１１８，１０７６，１０５１，９９７
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５.８９（５Ｈ，ｍ），５.５７（１Ｈ，ｍ），５.５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.９，２.３Ｈｚ），５.３７（３Ｈ，ｍ），５.２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ），５.０５（１Ｈ，ｍ），４.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ），４.６５（４Ｈ，ｍ），４.５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.８，６.６Ｈｚ），４.２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.５，６.３Ｈｚ），４.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），４.０７（１Ｈ，ｂｒ），３.８９（１Ｈ，ｍ），３.５６（３Ｈ，ｓ），３.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ），３.３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），２.５８（１Ｈ，ｍ），２.５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.２，６.２Ｈｚ），２.３１（３Ｈ，ｍ），２.０９（２Ｈ，ｍ），１.８２（３Ｈ，ｓ），１.５３（３Ｈ，ｓ），１.２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），１.１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７.８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２０５.６，１７３.３，１５４.７，１３９.６，１３７.３，１３６.３，１３４.８，１３３.０，１３１.４，１２７.７，１２５.１，１２１.５，１２０.２，１１８.７，１１８.６，９５.７，９４.５，８２.２，８０.８（×２），７８.１，７７.４，７４.８，７３.５，７０.７，６８.７，６８.４，６８.２，５８.５，４５.６，４０.４，３９.６，３９.０，３６.６，３５.１，３４.２，３０.５，２７.４，２０.１，１９.６，１６.３，１５.１，１３.９，１３.０，１２.０
【０１５１】
実施例３：化合物３
窒素雰囲気下、０℃でリチウムヘキサメチルジシラザンの１.０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（０.１７ｍＬ）にジエチルホスホノ酢酸アリル（５４μＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。その後、実施例２で得られた化合物２（６７ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１.０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、さらに、０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／１で溶出）にて精製し、化合物３（０.４３ｇ，５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５.９５（２Ｈ，ｍ），５.８８（１Ｈ，ｓ），５.７５（４Ｈ，ｍ），５.５６（１Ｈ，ｍ），５.５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.６，２.３Ｈｚ），５.３５（４Ｈ，ｍ），５.２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ），５.１６（１Ｈ，ｂｒｓ），５.０３（１Ｈ，ｍ），４.９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），４.６３（７Ｈ，ｍ），４.１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ），４.０３（１Ｈ，ｂｒ），３.８４（１Ｈ，ｍ），３.４８（２Ｈ，ｍ），３.３６（３Ｈ，ｓ），２，５１（１Ｈ，ｍ），２.３３（４Ｈ，ｍ），２.０１（１Ｈ，ｍ），１.８０（３Ｈ，ｓ），１.４７（３Ｈ，ｓ），１.３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ），１.１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）
【０１５２】
実施例４：化合物４
窒素雰囲気下、０℃でリチウムヘキサメチルジシラザンの１.０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（０.４９ｍＬ）にジエチルホスホノシアノメチル（８０μＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。その後、実施例２で得られた化合物２（０.２０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２.５ｍＬ）をゆっくりと滴下し、さらに、０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、化合物４の粗生成物を得た。該粗生成物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、実施例７の反応に用いた。
【０１５３】
実施例５：化合物５
窒素雰囲気下、実施例１で得られた化合物１（０.３０ｇ）を塩化メチレン（０.６０ｍＬ）に溶解し、ジアセチルロジウムダイマー（１.０ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。続いてエチルジアゾアセテート（４３μＬ）の塩化メチレン（０.６０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、室温で６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜５／１〜４／１〜２／１で溶出）にて精製し、化合物５（９１ｍｇ，２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５.９５（５Ｈ，ｍ），５.５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.９，２.３Ｈｚ），５.３９（３Ｈ，ｍ），５.２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ），４.９９（１Ｈ，ｍ），４.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ），４.６５（４Ｈ，ｍ），４.４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），４.２１（２Ｈ，ｍ），４.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ），３.９９（３Ｈ，ｍ），３.７８（１Ｈ，ｍ），３.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ），３.４４（３Ｈ，ｓ），３.３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ），２.９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ），２.５１（１Ｈ，ｍ），２.２４（４Ｈ，ｍ），２.０２（１Ｈ，ｍ），１.８２（３Ｈ，ｓ），１.４９（３Ｈ，ｓ），１.３０（６Ｈ，ｍ），１.１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）
【０１５４】
実施例６：化合物６
実施例３で得られた化合物３（４２ｍｇ）をエタノール（５００μＬ）に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１.０ｍｇ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。続いて水素化ホウ素ナトリウム（５.０ｍｇ）を加えた後、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をプレートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１で溶出）にて精製し、化合物（４３ｍｇ，５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５.８９（１Ｈ，ｓ），５.８４（１Ｈ，ｍ），５.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ），５.７０（１Ｈ，ｍ），５.５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.９，２.３Ｈｚ），５.４１（１Ｈ，ｂｒｓ），５.３７（１Ｈ，ｍ），５.０８（１Ｈ，ｂｒｓ），５.０４（１Ｈ，ｍ），４.９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），４.６７（２Ｈ，ｂｒｓ），４.５９（１Ｈ，ｍ），４.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），４.０４（１Ｈ，ｂｒｓ），３.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ），３.８５（１Ｈ，ｍ），３.４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ），３.４０（３Ｈ，ｓ），３.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），２.５２（１Ｈ，ｍ），２.３１（４Ｈ，ｍ），２.０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.９，４.０Ｈｚ），１.８６（３Ｈ，ｓ），１.４８（３Ｈ，ｓ），１.４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ），１.１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７.８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３.６，１６９.５，１５８.４，１３９.４，１３８.２，１３７.８，１３６.３，１３５.３，１２７.７，１２４.６，１２０.４，１１８.１，１１７.９，１１６.４，９５.７，９３.５，８１.２，８０.３，７９.１，７４.８，７０.６，６８.４（×３），６７.７，６７.２，５６.６，４５.７，４０.５，３９.７，３６.５，３５.１，３４.３，３３.０，３０.５，２７.５，１９.９，１９.５，１９.１，１６.３，１４.９，１３.０，１２.０
【０１５５】
実施例７：化合物７
実施例４で得られた化合物４（０.１５ｇ）をエタノール（１.８ｍＬ）に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１.０ｍｇ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。続いて水素化ホウ素ナトリウム（７.０ｍｇ）を加え、５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／１で溶出）にて精製し、化合物７（０.１３ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５.８６（１Ｈ，ｍ），５.７５（３Ｈ，ｍ），５.５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.９，２.３Ｈｚ），５.４５（１Ｈ，ｓ），５.４０（１Ｈ，ｍ），５.３７（１Ｈ，ｓ），５.０１（１Ｈ，ｍ），４.８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４.２Ｈｚ），４.６７（２Ｈ，ｓ），４.５６（１Ｈ，ｍ），４.３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ），４.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），４.００（１Ｈ，ｓ），３.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ），３.９６（１Ｈ，ｍ），３.５３（３Ｈ，ｓ），３.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ），３.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ），２.５３（１Ｈ，ｍ），２.２９（４Ｈ，ｍ），１.８７（３Ｈ，ｓ），１.４９（３Ｈ，ｓ），１.３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），１.１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）
【０１５６】
実施例８：化合物８
参考例７で得られた中間体７（４９ｍｇ，５３.０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１.６ｍＬ）に溶解し、フッ化水素−ピリジン錯体（６０μＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルプレート（クロロホルム／メタノール＝１５／１で展開）にて精製し、化合物８（４１.０ｍｇ，８４％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４６Ｈ６４Ｏ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋８３１.４２９５，実測値 ８３１.４２９６
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４７５，２９６６，２９３３，１７２２，１６５８，１４６６，１３７７，１３４０，１２４２，１１８６，１１５９，１１１７，１０８２，１０３６，９９５
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５.９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.２，１０.２，５.６Ｈｚ，１Ｈ），５.８８（ｓ，１Ｈ），５.８３（ｍ，１Ｈ），５.７５（ｄｄ，Ｊ＝９.９，１.７Ｈｚ，１Ｈ），５.７２（ｍ，２Ｈ），５.５４（ｄｄ，Ｊ＝９.９，２.３Ｈｚ，１Ｈ），５.４０（ｓ，１Ｈ），５.３５（ｍ，１Ｈ），５.３３（ｄｄ，Ｊ＝１７.２，１.７Ｈｚ，１Ｈ），５.２５（ｄｄ，Ｊ＝１０.２，１.７Ｈｚ，２Ｈ），５.１６（ｔ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ），５.０３（ｍ，１Ｈ），４.８９（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ），４.６９（ｄｄ，Ｊ＝１４.５，２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.６３（ｄｄ，Ｊ＝１４.５，２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.６２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），４.５８（ｄｑ，Ｊ＝６.６，１.３Ｈｚ，１Ｈ），４.２７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ），４.０３（ｂｒｓ，１Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８４（ｍ，１Ｈ），３.４８（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.３６（ｓ，３Ｈ），２.２７（ｑ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），１.８５（ｓ，３Ｈ），１.４７（ｓ，３Ｈ），１.３８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），１.１１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７.８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３.６，１６５.４，１５７.３，１３９.５，１３８.３，１３７.８，１３６.２，１３５.３，１３２.０，１２７.８，１２４.５，１２０.４，１１８.５，１１８.０，１１７.９，１１６.５，９５.７，９３.５，８１.２，８０.３，７９.１，７４.８，７０.０，６８.４.６８.３（×２），６７.７，６７.２，６５.０，５６.３，４５.７，４０.５，３９.７，３６.５，３５.１，３４.３，３２.８，３０.５，２７.５，１９.９，１９.４，１９.３，１６.４，１４.８，１３.０，１２.０
【０１５７】
実施例９：化合物９
実施例８と同様にして、参考例８で得られた中間体８（７０.０ｍｇ，７６.８μｍｏｌ）から化合物９（６１.２ｍｇ，１００％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４５Ｈ６４Ｏ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋８１９.４２９５，実測値 ８１９.４２９７
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４４８，２９６６，２９３３，１７２０，１６５５，１４６０，１３７９，１３４０，１２４４，１１８６，１１５９，１１１６，１０８２，１０３４，９８９
【０１５８】
実施例１０：化合物１０
実施例８と同様にして、参考例９で得られた中間体９（７０.０ｍｇ，８０.５μｍｏｌ）から化合物１０（６３.７ｍｇ，１００％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４３Ｈ７７Ｏ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋７７７.４１９０，実測値 ７７７.４１８０
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５３，２９６６，２９３１，１７３５，１７１４，１４５６，１３７６，１３４０，１２４４，１１８４，１１６０，１１１７，１０８０，１０３８，９９５
【０１５９】
実施例１１：化合物１１
実施例８と同様にして、参考例１４で得られた中間体１４（９７.０ｍｇ，８０.５μｍｏｌ）から化合物１１（７７.４ｍｇ，９２％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４３Ｈ６１ＣｌＯ１０［Ｍ＋Ｎａ］＋７９５.３８５１，実測値 ７９５.３８３３
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５５，２９６６，２９３３，１７１２，１４５６，１３７６，１３４０，１２５５，１１８４，１１５９，１１１６，１０８０，１０３８，９９７
【０１６０】
実施例１２：化合物１２
参考例１０で得られた中間体１０（７０.０ｍｇ，７９.２μｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（０.８ｍＬ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ，２３.７μｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２５ｍｇ，１１８μｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（０.５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（３ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。次いで、実施例８と同様にして、該粗生成物から化合物１２（４６.４ｍｇ，５３％，２工程）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４７Ｈ６８Ｏ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋８４７.４６０８，実測値 ８４７.４５９９
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４７５，２９６４，２９２９，１７１６，１４５６，１３９６，１３４０，１３０７，１２４８，１１５９，１１１７，１０８０，１０３８，９９７
【０１６１】
実施例１３：化合物１３
参考例１０で得られた中間体１０（７０.０ｍｇ，７９.２μｍｏｌ）を塩化メチレン（０.８ｍＬ）に溶解し、モルホリン（１０μＬ，１０３μｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール無水物（２０ｍｇ，１０３μｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０ｍｇ，１０３μｍｏｌ）を順次加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に精製水（０.５ｍＬ）を加えた後、塩化メチレン（５ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。次いで、実施例８と同様にして、該粗生成物から化合物１３（６６.３ｍｇ，１００％，２工程）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４７Ｈ６７ＮＯ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋８６０.４５６１，実測値 ８６０.４５１２
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５６，２９６４，２９２７，１７３５，１７３５，１６４８，１４６０，１３７９，１３３８，１２４４，１１８２，１１６１，１１１７，１０７４，１０４５，９９９
【０１６２】
実施例１４：化合物１４
参考例１４で得られた中間体１４（７０.０ｍｇ，７９.８μｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、モルホリン（１０μＬ，１０３μｍｏｌ）を加え、４０℃で１２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（０.５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。次いで、実施例８と同様にして、該粗生成物から化合物１４（５０.０ｍｇ，７７％，２工程）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４７Ｈ７０ＮＯ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋８２４.４９４９ 実測値 ８２４.４９３８
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５８，２９６４，２９２９，１７３１，１７１８，１４５６，１３７７，１３３８，１３１１，１２７０，１１８２，１１６１，１１１７，１０８０，１０３８，９９５
【０１６３】
実施例１５：化合物１５
参考例９で得られた中間体９（７０.０ｍｇ，８０.５μｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（７０.０ｍｇ）を加え、室温で１０時間撹拌した。セライト登録商標を用いて反応液を濾過した後、減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。次いで、実施例８と同様にして、該粗生成物から化合物１５（８６.２ｍｇ，６５％，２工程）を得た。
【０１６４】
実施例１６：化合物１６
参考例９で得られた中間体９（５０.０ｍｇ，５７.５μｍｏｌ）を塩化メチレン（０.６ｍＬ）に溶解し、ニコチノイルクロライド塩酸塩（１５.０ｍｇ，８６.２μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ，８６.２μｍｏＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７.０ｍｇ，８６.２μｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ，２３.７μｍｏｌ）を順次加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（０.５ｍＬ）を加えた後、塩化メチレン（３ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。次いで、実施例８と同様にして、該粗生成物から化合物１６（４０.０ｍｇ，６６％，２工程）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４９Ｈ６５ＮＯ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋８８２.４４０４，実測値 ８８２.４３９９
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５４，２９６２，２９２９，１７３５，１４５６，１３７７，１３４４，１２４４，１１９６，１１７１，１１１９，１０７４，１０３８，９９３
【０１６５】
実施例１７：化合物１７
参考例９で得られた中間体９（７０.０ｍｇ，８０.５μｍｏｌ）を塩化メチレン（０.８ｍＬ）に溶解し、イソニコチノイルクロライド塩酸塩（２２.０ｍｇ，１２０μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ，１２０μｍｏＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３.０ｍｇ，１２０μｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（５.００ｍｇ，４０.０μｍｏｌ）を順次加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（０.５ｍＬ）を加えた後、塩化メチレン（３ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。次いで、実施例８と同様にして、該粗生成物から化合物１７（６０.０ｍｇ，８７％，２工程）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４９Ｈ６５ＮＯ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋８８２.４４０４，実測値 ８８２.４４３８
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５８，２９６４，２９３１，１７３２，１４５６，１３７７，１３２６，１２７９，１１８２，１１５９，１１１９，１０８４，１０３９，９９７
【０１６６】
実施例１８：化合物１８
参考例９で得られた中間体９（７０.０ｍｇ，８０.５μｍｏｌ）を塩化メチレン（０.８ｍＬ）に溶解し、４−ニトロベンゾイルクロライド塩酸塩（２２.０ｍｇ，１２０μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ，１２０μｍｏＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３.０ｍｇ，１２０μｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（５.００ｍｇ，４０.０μｍｏｌ）を順次加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（０.５ｍＬ）を加えた後、塩化メチレン（３ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。次いで、実施例８と同様にして、該粗生成物から化合物１８（７０.５ｍｇ，９７％，２工程）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ５０Ｈ６５ＮＯ１４［Ｍ＋Ｎａ］＋９２６.４３０３，実測値 ９２６.４３３８
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４８２，２９６６，２９３１，１７２６，１５２９，１４５８，１３４８，１２７１，１１８２，１１６１，１１１７，１０８６，１０３９，９９７
【０１６７】
実施例１９：化合物１９
実施例８と同様にして、参考例１６で得られた中間体１６（７０.０ｍｇ，７９.１μｍｏｌ）から化合物１９（４８.８ｍｇ，８０％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４３Ｈ６２Ｏ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋７９３.４１３９，実測値 ７９３.４１８５
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５５，２９６２，２９３１，１７１２，１６５５，１４５８，１３７７，１３４０，１２４３，１１９８，１１７１，１１１９，１０８２，１０３６，９９３
【０１６８】
実施例２０：化合物２０
実施例８と同様にして、参考例１１で得られた中間体１１（７０.０ｍｇ，７５.６μｍｏｌ）から化合物２０（６１.１ｍｇ，１００％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４６Ｈ６６Ｏ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋８３３.４４５２，実測値 ８３３.４４５７
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５６，２９６２，２９２９，１７２２，１４５６，１３７９，１３４０，１２４３，１１９６，１１６５，１１１９，１０８０，１０３７，９９３
【０１６９】
実施例２１：化合物２１
実施例８と同様にして、参考例１２で得られた中間体１２（７０.０ｍｇ，７５.６μｍｏｌ）から化合物２１（６１.１ｍｇ，１００％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４６Ｈ６６Ｏ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋８３３.４４５２，実測値 ８３３.４４５７
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５６，２９６２，２９２９，１７２２，１４５６，１３７９，１３４０，１２４３，１１９６，１１６５，１１１９，１０８０，１０３７，９９３
【０１７０】
実施例２２：化合物２２
実施例８と同様にして、参考例１３で得られた中間体１３（１５４ｍｇ，１７７μｍｏｌ）をから化合物２２（１２３ｍｇ，９２％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４３Ｈ６１ＮＯ１０［Ｍ＋Ｎａ］＋７７４.４１９３，実測値 ７７４.４２２２
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４８３，２９６０，２９３１，２２２１，１７１２，１４５８，１３７７，１３４０，１２４３，１１９６，１１７４，１１１９，１０８６，１０２７，９９３
【０１７１】
実施例２３：化合物２３
実施例１２と同様にして、参考例１６で得られた中間体１６（７０.０ｍｇ，７９.１μｍｏｌ）から化合物２３（５３.０ｍｇ，８１％，２工程）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４７Ｈ７０Ｏ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋８４９.４７６５，実測値 ８４９.４７２７
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４７９，２９６４，２９３１，１７１６，１４５６，１３７７，１３３９，１２４８，１１７１，１１１９，１０３５，９９３
【０１７２】
実施例２４：化合物２４
実施例１３と同様にして、参考例１６で得られた中間体１６（７０.０ｍｇ，７９.１μｍｏｌ）から化合物２４（６６.４ｍｇ，１００％，２工程）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４７Ｈ６９ＮＯ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋８６２.４７１７，実測値 ８６２.４７３１
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４６１，２９６２，２９２９，１７３１，１７１３，１６３３，１４５６，１３７７，１３３８，１２４４，１１７２，１１１７，１０７２，１０４３，９９６
【０１７３】
実施例２５：化合物２５
実施例８と同様にして、参考例１５で得られた中間体１５（６０.０ｍｇ，６８.８μｍｏｌ）から化合物２５（３４.０ｍｇ，６５％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４３Ｈ６４Ｏ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋７７９.４３４６，実測値 ７７９.４３６１
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５５，２９６２，２９２９，１７２２，１４５６，１３７９，１３４０，１３０６，１２４４，１１９６，１１６５，１１１９，１０７２，１０３６，９９３
【０１７４】
実施例２６：化合物２６
実施例１５と同様にして、参考例１５で得られた中間体１５（７０.０ｍｇ，８０.３μｍｏｌ）から化合物２６（４８.０ｍｇ，７９％，２工程）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４３Ｈ６２Ｏ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋７７７.４１９０，実測値 ７７７.４１７９
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４７３，２９６２，２９３１，１７１３，１６７４，１４５６，１３７７，１３３８，１２４４，１１７４，１１１９，１０７４，１０４１，９９５.
【０１７５】
実施例２７：化合物２７
実施例８と同様にして、参考例１９で得られた中間体１９（６０.０ｍｇ，６７.４μｍｏｌ）から化合物２７（４２.０ｍｇ，８０％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４３Ｈ６２ＣｌＯ１０［Ｍ＋Ｎａ］＋７９７.４００７，実測値 ７９７.３９８５
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４７１，２９６２，２９２９，１７１３，１４５６，１３７７，１３３８，１２４３，１１９５，１１７２，１１１９，１０７４，１０３８，９９７
【０１７６】
実施例２８：化合物２８
実施例１４と同様にして、参考例１９で得られた中間体１９（７０.０ｍｇ，８０.５μｍｏｌ）から化合物２８（５３.０ｍｇ，８０％，２工程）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４７Ｈ７１ＮＯ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋８４８.４９２５，実測値 ８４８.４９１３
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４４０，２９６２，２９２９，１７３４，１７１３，１４５６，１３７７，１３４６，１２４３，１１７２，１１１９，１０７４，１０３８，９９３
【０１７７】
実施例２９：化合物２９
実施例１６と同様にして、参考例１５で得られた中間体１５（７０.０ｍｇ，８０.５μｍｏｌ）から化合物２９（４１.０ｍｇ，３８％，２工程）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４９Ｈ６７ＮＯ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋８４４.４５６１，実測値 ８４４.４５９５
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５７，２９６２，２９２９，１７２８，１４５６，１３７５，１３３６，１２７９，１１７３，１１１９，１０８７，１０３８，９９５
【０１７８】
実施例３０：化合物３０
実施例１７と同様にして、参考例１５で得られた中間体１５（６０.０ｍｇ，６９.０μｍｏｌ）から化合物３０（５８.０ｍｇ，８４％，２工程）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４９Ｈ６７ＮＯ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋８４４.４５６１，実測値 ８４４.４５６１
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５４，２９６２，２９２９，１７３１，１４５６，１３７５，１３２７，１２７９，１１７３，１１１９，１０８７，１０３９，９９３
【０１７９】
実施例３１：化合物３１
実施例１８と同様にして、参考例１５で得られた中間体１５（６０.０ｍｇ，６９.０μｍｏｌ）から化合物３１（５８.０ｍｇ，９３％，２工程）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ５０Ｈ６７ＮＯ１４［Ｍ＋Ｎａ］＋９２８.４４５９，実測値 ９２８.４４３３
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４４４，２９６２，２９３１，１７２６，１５３１，１４５６，１３７５，１３４８，１２７０，１１７３，１１１９，１０８７，１０３９，９９５
【０１８０】
実施例３２：化合物３２
参考例１６で得られた中間体１６（７０.０ｍｇ，７９.１μｍｏｌ）を塩化メチレン（０.８ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１０μＬ，１５８μｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール無水物（１３.０ｍｇ，１０３μｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８.０ｍｇ，１０３μｍｏｌ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応液に精製水（０.５ｍＬ）を加えた後、塩化メチレン（５ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。次いで、実施例８と同様にして、該粗生成物から化合物３２（５９.０ｍｇ，８９％，２工程）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４８Ｈ７１Ｏ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋８６０.４９２５，実測値 ８６０.４９５１
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５４，２９６０，２９３１，１７３５，１７１２，１６２８，１４４６，１３７５，１３４０，１２６５，１１７３，１１１９，１０３６，９９７
【０１８１】
実施例３３：化合物３３
参考例１６で得られた中間体１６（７０.０ｍｇ，７９.１μｍｏｌ）を塩化メチレン（０.８ｍＬ）に溶解し、ピペラジン（１４ｍｇ，１５８μｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール無水物（１３.０ｍｇ，１０３μｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８.０ｍｇ，１０３μｍｏｌ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応液に精製水（０.５ｍＬ）を加えた後、塩化メチレン（５ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。次いで、実施例８と同様にして、該粗生成物から化合物３３（２８.０ｍｇ，４２％，２工程）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４７Ｈ７０Ｎ２Ｏ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋８６１.４８７７，実測値 ８６１.４８８８
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４４８，２９６０，２９２９，１７３５，１７１６，１６２８，１４５６，１３７７，１３３８，１２４４，１１７３，１１１９，１０３９，９９７
【０１８２】
実施例３４：化合物３４
実施例５で得られた化合物５（９１ｍｇ）をエタノール（１.０ｍｌ）に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１.２ｍｇ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。続いて水素化ホウ素ナトリウム（３.８ｍｇ）を加え、５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／１〜１／１で溶出）にて精製し、化合物３４（６７ｍｇ，８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５.８４（１Ｈ，ｍ），５.７２（３Ｈ，ｍ），５.５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.９，２.３Ｈｚ），５.４０（１Ｈ，ｓ），５.３７（１Ｈ，ｍ），４.９６（１Ｈ，ｍ），４.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ），４.６５（２Ｈ，ｂｒｓ），４.３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），４.２７（１Ｈ，ｍ），４.２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），３.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ），３.９１（１Ｈ，ｂｒｓ），３.８７（２Ｈ，ｍ），３.７０（１Ｈ，ｍ），３.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ），３.４１（３Ｈ，ｓ），３.２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），２.９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ），２.４７（２Ｈ，ｍ），２.２４（４Ｈ，ｍ），２.００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.２，４.３Ｈｚ），１.８５（３Ｈ，ｓ），１.４７（３Ｈ，ｓ），１.３０（６Ｈ，ｍ），１.１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７.８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３.３，１７０.５，１３９.５，１３８.０，１３７.９，１３６.２，１３５.１，１２７.７，１２４.７，１２０.４，１１８.３，１１８.０，９５.７，９４.８，８４.７，８２.０，８０.３，７９.１，７８.７，７４.８，７０.０，６８.４，６８.３（×２），６７.６，６７.２，６０.６，５６.４，４５.６，４０.４，３９.７，３６.５，３５.１，３４.５，３４.２，３０.５，２７.４，２０.１，１９.９，１７.９，１６.３，１５.０，１４.２，１２.９，１２.０
【０１８３】
実施例３５：化合物３５
参考例２０で得られた中間体２０（１００ｍｇ，９９.９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２.０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（５０μＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。次いで、実施例８と同様にして、該粗生成物から化合物３５（５５.８ｍｇ，７１％，２工程）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４３Ｈ６１Ｏ１３［Ｍ＋２Ｎａ］＋８３１.３９０８，実測値 ８３１.３９７０
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４７０，２９６８，２９３３，１７６０，１７３７，１７１３，１４５２，１３８１，１３４２，１３０８，１２７３，１１９２，１１６１，１１２４，１０７０，１０３８，９９３
【０１８４】
実施例３６：化合物３６
実施例８と同様にして、参考例２１で得られた中間体２１（８０.０ｍｇ，８３.３μｍｏｌ）から化合物３６（４９.０ｍｇ，７６％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４３Ｈ６４Ｏ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋７９５.４２９５，実測値 ７９５.４２９８
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５０，２９６６，２９３３，１７３３，１７１６，１４５６，１３８１，１３４０，１３０９，１２７２，１１９３，１１６１，１１２４，１０６６，９８９
【０１８５】
実施例３７：化合物３７
実施例８と同様にして、参考例２２で得られた中間体２２（５０.２ｍｇ，４９.１μｍｏｌ）から化合物３７（３５.９ｍｇ，８８％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４３Ｈ６３ＢｒＯ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋８５７.３４５１，実測値 ８５７.３４６３
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４６５，２９６４，２９３１，１７３７，１７１８，１４５６，１３７７，１３４０，１３０９，１２７３，１１８４，１１６１，１１２２，１０７２，９９５
【０１８６】
実施例３８：化合物３８
実施例８と同様にして、参考例２４で得られた中間体２４（１００ｍｇ，９９.７μｍｏｌ）から化合物３８（５７.１ｍｇ，７０％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４５Ｈ６８Ｏ１３［Ｍ＋Ｎａ］＋８３９.４５５８，実測値 ８３９.４５５３
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４７３，２９６２，２９３１，１７５９，１７３６，１７１６，１４５６，１３７９，１３４０，１３０６，１２７５，１２４４，１１９８，１１７３，１１２０，１０６６，１０３６，９９１
【０１８７】
実施例３９：化合物３９
実施例３５と同様にして、参考例２４で得られた中間体２４（８３.２ｍｇ，８２.９μｍｏｌ）から化合物３９（３３.６ｍｇ，５１％，２工程）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４３Ｈ６３Ｏ１３［Ｍ−Ｈ］＋７８７.４２６９，実測値 ７８７.４２３１
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５６，２９６２，２９３１，１７６３，１７３６，１７１６，１４５６，１３７９，１３４２，１３０８，１２７３，１２４４，１１９８，１１７３，１１２０，１０７０，１０３６，９９１
【０１８８】
実施例４０：化合物４０
実施例８と同様にして、参考例２５で得られた中間体２５（７６.８ｍｇ，７９.８μｍｏｌ）から化合物４０（４６.２ｍｇ，７５％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４３Ｈ６６Ｏ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋７９７.４４５２，実測値 ７９７.４４４８
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５０，２９６２，２９３１，１７３２，１７１８，１４５６，１３７９，１３４０，１３０８，１２７３，１２４４，１１９６，１１７１，１１２０，１０６６，１０１０，９８９
【０１８９】
実施例４１：化合物４１
実施例８と同様にして、参考例２６で得られた中間体２６（９３.９ｍｇ，９１.６μｍｏｌ）から化合物４１（６１.７ｍｇ，８０％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４３Ｈ６５ＢｒＯ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋８５９.３６９８，実測値 ８５９.３５８６
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４８２，２９６２，２９３１，１７１６，１４５８，１３７９，１３４０，１３０８，１２７５，１２４４，１１９６，１１７１，１１２０，１０７２，１０３６，９８９
【０１９０】
参考例１：中間体１（エバーメクチンＢ１ａモノサッカロイド）
文献記載の方法（J. Med. Chem., 23, 1134-1136, (1980)）に従って、エバーメクチンＢ１ａ（２０.０ｇ，２２.９ｍｍｏｌ）から中間体１（１５.５ｇ，９３％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ；計算値 Ｃ４１Ｈ６０Ｏ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋７５１.４０３３，実測値 ７５１.４０５２
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４６７，２９６７，２９３１，１７４１，１６３３，１４５６，１３７８，１３３８，１３０８，１１９３，１１６１，１１２０，１０７８，１０５３，９８９
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５.８６（ｍ，１Ｈ），５.７５（ｍ，３Ｈ），５.５４（ｄｄ，Ｊ＝９.９，２.７Ｈｚ，１Ｈ），５.４２（ｓ，１Ｈ），５.３９（ｍ，１Ｈ），４.９８（ｍ，１Ｈ），４.８１（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ），４.６７（ｂｒｓ，２Ｈ），４.２９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ），４.０１（ｓ，１Ｈ），３.９６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ），３.９５（ｂｒｓ，１Ｈ），３.８５（ｍ，２Ｈ），３.５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.５，８.９，４.６Ｈｚ，１Ｈ），３.４８（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ），３.４７（ｓ，３Ｈ），３.２９（ｑ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.１５（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），２.６５（ｂｒｓ，１Ｈ），２.５８（ｍ，１Ｈ），２.４３（ｂｒｓ，１Ｈ），２.２６（ｍ，４Ｈ），２.０１（ｄｄ，Ｊ＝１１.９，３.３Ｈｚ，１Ｈ），１.８６（ｓ，３Ｈ），１.７８（ｄｄ，Ｊ＝１２.５，２.３Ｈｚ，１Ｈ），１.４８（ｓ，３Ｈ），１.４５（ｍ，５Ｈ），１.２６（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.１４（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.９３（ｍ，９Ｈ），０.８４（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７.８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３.７，１３９.６，１３８.０，１３７.９，１３６.３，１３５.１，１２７.７，１２４.７，１２０.４，１１８.３，１１８.０，９５.８，９５.１，８１.８，８０.４，７９.１，７８.３，７６.１，７４.９，６８.４，６８.３（×２），６８.１，６７.７，５６.６，４５.７，４０.５，３９.７，３６.６，３５.１，３４.２，３３.９，３０.５，２７.５，２０.２，１９.９，１７.７，１６.４，１５.１，１２.９，１２.０
【０１９１】
参考例２：中間体２
窒素雰囲気下、参考例１で得られた中間体１（３.５０ｇ，４.８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９.６ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（０.７８ｇ，５.７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０.７８ｇ，１１.５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。反応液に精製水（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を精製水（２０ｍＬｘ３）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１で溶出）にて精製し、中間体２（２.５０ｇ，６２％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４７Ｈ７４Ｏ１１Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋８６５.４８９８，実測値 ８６５.４９０１
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４６７，２９６２，２９３１，１７１６，１６２８，１４６３，１３７９，１３３６，１２５１，１１９４，１１６０，１１２４，１０８２，１０５１，９８９
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５.８２（ｍ，１Ｈ），５.７３（ｍ，２Ｈ），５.７１（ｄｄ，Ｊ＝９.９，２.６Ｈｚ，１Ｈ），５.５４（ｄｄ，Ｊ＝９.９，２.３Ｈｚ，１Ｈ），５.３５（ｍ，１Ｈ），５.３２（ｍ，１Ｈ），４.９８（ｍ，１Ｈ），４.８０（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ），４.６８（ｄｄ，Ｊ＝１４.５，２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.５７（ｄｄ，Ｊ＝１４.５，２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.４１（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），４.０８（ｂｒｓ，１Ｈ），３.９４（ｂｒｓ，１Ｈ），３.８７（ｍ，２Ｈ），３.８１（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），３.５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.５，８.６，４.２Ｈｚ，１Ｈ），３.４８（ｓ，３Ｈ），３.４６（ｍ，１Ｈ），３.３８（ｑ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），３.１５（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），２.５０（ｍ，１Ｈ），２.４３（ｂｒｓ，１Ｈ），２.２６（ｍ，４Ｈ），２.０３（ｄｄ，Ｊ＝１２.２，４.３Ｈｚ，１Ｈ），１.７８（ｓ，３Ｈ），１.７８（ｍ，１Ｈ），１.４９（ｓ，３Ｈ），１.４６（ｍ，５Ｈ），１.２６（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.１３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.９２（ｍ，９Ｈ），０.９１（ｓ，９Ｈ），０.８７（ｍ，１Ｈ），０.１２（ｓ，６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７.８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７４.０，１４０.１，１３７.５（×２），１３６.２，１３５.１，１２７.８，１２４.８，１１９.４，１１８.３，１１７.２，９５.７，９５.１，８１.９，８０.２，８０.１，７８.３，７６.１，７４.８，６９.４，６８.４，６８.３，６８.１，６７.９，５７.０，４５.８，４０.４，３９.６，３６.５，３５.１，３４.３，３３.９，３０.５，２７.５，２５.８（×３），２０.２，２０.０，１８.４，１７.７，１６.３，１５.１，１２.９，１２.０，−４.６，−４.９
【０１９２】
参考例３：中間体３（イベルメクチンモノサッカロイド）
参考例１と同様にして、イベルメクチン（１０.０ｇ，１１.４ｍｍｏｌ）から中間体３（７.８３ｇ，９３％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４１Ｈ６２Ｏ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋７５３.４１９０，実測値 ７５１.４１８６
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５０，２９６２，２９３１，１７１４，１４５６，１３７９，１３３８，１３０８，１１９６，１１７３，１１１８，１０８０，１０５３，９８９
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５.８７（ｍ，１Ｈ），５.７２（ｍ，２Ｈ），５.４３（ｓ，１Ｈ），５.３９（ｍ，１Ｈ），４.９８（ｍ，１Ｈ），４.８２（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ），４.７１（ｄｄ，Ｊ＝１４.２，２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.６４（ｄｄ，Ｊ＝１４.２，２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.２９（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ），４.０９（ｓ，１Ｈ），３.９７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ），３.９６（ｂｒｓ，１Ｈ），３.８６（ｄｄ，Ｊ＝９.２，６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.６７（ｍ，１Ｈ），３.５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.６，８.９，４.３Ｈｚ，１Ｈ），３.４７（ｓ，３Ｈ），３.２８（ｑ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.２２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），３.１６（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），２.５４（ｍ，１Ｈ），２.３６（ｍ，３Ｈ），１.９８（ｍ，１Ｈ），１.８７（ｓ，３Ｈ），１.７７（ｍ，１Ｈ），１.６８−１.４０（ｍ，８Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｍ，１Ｈ），１.２７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.９３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ），０.８５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），０.８２（ｍ，１Ｈ），０.７８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７.８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３.７，１３９.６，１３８.０，１３７.９，１３４.９，１２４.７，１２０.４，１１８.３，１１８.１，９７.５，９４.５，８１.６，８０.４，７９.１，７８.３，７６.６，７６.０，６８.６，６８.４，６８.１，６７.７，６７.２，５６.６，４５.７，４１.２，３９.７，３６.９，３５.７，３５.４，３４.１，３３.９，３１.２，２８.０，２７.４，２０.２，１９.９，１７.７，１７.４，１５.１，１２.４，１２.１
【０１９３】
参考例４：中間体４
参考例２と同様にして、参考例３で得られた中間体３（６.００ｇ，８.２０ｍｍｏｌ）から、中間体４（５.０９ｇ，７４％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４７Ｈ７６Ｏ１１Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋８６７.５０５５，実測値 ８６７.５０４４
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４７７，２９６０，２９３１，１７１２，１４６２，１３７９，１３３８，１２５０，１１９６，１１７３，１１２０，１０８２，１０５１，９８９
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５.８２（ｍ，１Ｈ），５.７２（ｍ，２Ｈ），５.３３（ｂｒｓ，１Ｈ），５.３２（ｍ，１Ｈ），４.９８（ｍ，１Ｈ），４.８２（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ），４.６８（ｄｄ，Ｊ＝１４.５，２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.５７（ｄｄ，Ｊ＝１４.５，２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.４３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），４.１７（ｓ，１Ｈ），３.９５（ｂｒｓ，１Ｈ），３.８７（ｍ，１Ｈ），３.８２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），３.６４（ｍ，１Ｈ），３.５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.５，９.２，４.６Ｈｚ，１Ｈ），３.４８（ｓ，３Ｈ），３.３９（ｑ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.２１（ｍ，１Ｈ），３.１６（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），２.５１（ｍ，１Ｈ），２.２７（ｍ，３Ｈ），１.９９（ｄｄ，Ｊ＝１２.１，４.０Ｈｚ，１Ｈ），１.７９（ｓ，３Ｈ），１.７５（ｍ，１Ｈ），１.６７−１.３１（ｍ，９Ｈ），１.５１（ｓ，３Ｈ），１.２７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.１４（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.９３（ｓ，９Ｈ），０.９３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ），０.８５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ），０.７８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，３Ｈ），０.１３（ｓ，６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７.８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７４.０，１４０.１，１３７.５，１３７.４，１３４.９，１２４.７，１１９.４，１１８.３，１１７.３，９７.４，９４.９，８１.７，８０.２，８０.１，７８.３，７６.５，７６.０，６９.４，６８.７，６８.０，６７.９，６７.２，５６.５，４５.７，４１.２，３９.６，３６.８，３５.７，３５.４，３４.１，３３.９，３１.２，２８.０，２７.２，２５.８（×３），２０.２，２０.０，１８.４，１７.７，１７.４，１５.１，１２.４，１２.１，−４.６，−４.９
【０１９４】
参考例５：中間体５
窒素雰囲気下、参考例２で得られた中間体２（５.００ｇ，５.９３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８.２ｍＬ，５９.３ｍｍｏｌ）を加えた後、三酸化硫黄−ピリジン錯体（７.６ｇ，２９.６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に精製水（１００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（６０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を精製水（２０ｍＬｘ３）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１で溶出）にて精製し、中間体５（４.４６ｇ，８９％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４７Ｈ７２Ｏ１１Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋８６３.４７４２，実測値 ８６３.４７３６
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４７３，２９６２，２９３１，１７４１，１７１２，１６２８，１４６１，１３７９，１３３８，１２５１，１１８４，１１６０，１１２４，１０７９，１０５１，９９９
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５.８３（ｍ，１Ｈ），５.８０（ｍ，２Ｈ），５.７５（ｄｄ，Ｊ＝９.６，２.０Ｈｚ，１Ｈ），５.５４（ｄｄ，Ｊ＝９.９，２.３Ｈｚ，１Ｈ），５.３６（ｍ，１Ｈ），５.３２（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ），５.０６（ｍ，１Ｈ），４.９６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.６９（ｄｄ，Ｊ＝１４.５，２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.５８（ｄｄ，Ｊ＝１４.５，２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.５０（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ），４.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ），４.２５（ｄｄ，Ｊ＝１２.０，６.４Ｈｚ，１Ｈ），４.１２（ｂｒｓ，１Ｈ），４.０６（ｂｒｓ，１Ｈ），３.８７（ｍ，１Ｈ），３.８２（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ），３.５５（ｓ，３Ｈ），３.４８（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ），３.３９（ｑ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），２.５４（ｍ，１Ｈ），２.４９（ｍ，１Ｈ），２.２８（ｍ，３Ｈ），２.１３（ｄｔ，Ｊ＝１２.０，４.０Ｈｚ，１Ｈ），２.０２（ｄｄ，Ｊ＝１１.６，５.０Ｈｚ，１Ｈ），１.７８（ｓ，３Ｈ），１.７７（ｍ，１Ｈ），１.６４（ｍ，２Ｈ），１.５３（ｓ，３Ｈ），１.４７（ｍ，２Ｈ），１.２７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），１.１６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.９３（ｍ，１０Ｈ），０.９２（ｓ，９Ｈ），０.１２（ｓ，６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７.８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２０５.７，１７４.０，１４０.６，１３７.５，１３６.８，１３６.２，１３４.８，１２７.７，１２５.２，１１９.２，１１８.７，１１７.２，９５.８，９４.５，８２.３，８０.２，８０.１，７８.１，７４.８，７０.７，６９.４，６８.４，６８.２，６７.９，５８.５，４５.７，４０.４，３９.６，３９.０，３６.６，３５.１，３４.３，３０.５，２７.５，２５.８（×３），２０.３，２０.０，１８.４，１６.４，１５.２，１３.９，１３.０，１２.０，−４.６，−４.９
【０１９５】
参考例６：中間体６
参考例５と同様にして、参考例４で得られた中間体４（４.２１ｇ，４.９６ｍｍｏｌ）から、中間体６（４.１１ｇ，９８％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４７Ｈ７４Ｏ１１Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋８６５.４９８９，実測値 ８６５.４８８８
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４７３，２９６０，２９３１，１７４０，１７１３，１４６１，１３７９，１３３６，１２５０，１１８２，１１２０，１０７８，１０５３，１０１２，９９１
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５.８４（ｍ，１Ｈ），５.７５（ｍ，２Ｈ），５.３２（ｓ，１Ｈ），５.３０（ｍ，１Ｈ），５.０５（ｍ，１Ｈ），４.９６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.６８（ｄｄ，Ｊ＝１４.５，２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.５７（ｄｄ，Ｊ＝１４.５，２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.５０（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ），４.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ），４.２５（ｄｄ，Ｊ＝１２.０，６.４Ｈｚ，１Ｈ），４.２１（ｂｒｓ，１Ｈ），４.０６（ｂｒｓ，１Ｈ），３.８２（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ），３.６８（ｍ，１Ｈ），３.５６（ｓ，３Ｈ），３.３８（ｑ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.２１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），２.６０（ｍ，１Ｈ），２.５０（ｍ，１Ｈ），２.３３（ｍ，２Ｈ），２.１１（ｍ，１Ｈ），１.９９（ｄｄ，Ｊ＝１２.４，４.５Ｈｚ，１Ｈ），１.７９（ｓ，３Ｈ），１.５４（ｓ，３Ｈ），１.２８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），１.１７（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.９４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ），０.９２（ｓ，９Ｈ），０.８５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.７８（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，３Ｈ），０.１３（ｓ，６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７.８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２０５.７，１７４.１，１４０.７，１３７.５，１３６.８，１３４.６，１２５.２，１１９.２，１１８.７，１１７.２，９７.５，９４.４，８２.３，８０.２，８０.０，７８.１，７６.７，７０.７，６９.５，６８.７，６７.９，６７.１，５８.５，４５.７，４１.２，３９.６，３９.１，３６.９，３５.７，３５.５，３４.１，３１.２，２８.１，２７.３，２５.９（×３），２０.３，２０.０，１８.４，１７.５，１５.２，１３.９，１２.５，１２.１，−４.６，−４.９
【０１９６】
参考例７：中間体７
窒素雰囲気下、０℃でリチウムヘキサメチルジシラザンの１.０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（２.４ｍＬ，２.３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に添加し、続いてジエチルホスホノ酢酸アリル（０.５０ｍＬ，２.３６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。その後、参考例５で得られた中間体５（１.００ｇ，１.１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（９.０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、さらに０℃で１時間撹拌した。反応液に精製水（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１で溶出）にて精製し、中間体７（１.０８ｇ，１００％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ５２Ｈ７８Ｏ１２Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋９４５.５１６０，実測値 ９４５.５１５７
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３５００，２９６２，２９３１，１７２４，１６５５，１４５９，１３７７，１３３６，１２５０，１１８６，１１５９，１１２４，１０８４，１０３５，９９７
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５.９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.２，１０.２，５.６Ｈｚ，１Ｈ），５.８７（ｓ，１Ｈ），５.７５（ｄｄ，Ｊ＝９.９，１.７Ｈｚ，１Ｈ），５.７４（ｍ，３Ｈ），５.５４（ｄｄ，Ｊ＝９.９，２.３Ｈｚ，１Ｈ），５.３４（ｄｄ，Ｊ＝１７.２，１.３Ｈｚ，１Ｈ），５.３３（ｍ，１Ｈ），５.３１（ｓ，１Ｈ），５.２６（ｄｄ，Ｊ＝１０.２，１.３Ｈｚ，１Ｈ），５.１６（ｔ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ），５.０３（ｍ，１Ｈ），４.９０（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ），４.６７（ｄｄ，Ｊ＝１４.２，２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.６３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），４.５２（ｍ，１Ｈ），４.４２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），４.０３（ｂｒｓ，１Ｈ），３.８４（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），３.４８（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.３６（ｓ，３Ｈ），１.７８（ｓ，３Ｈ），１.４８（ｓ，３Ｈ），１.３９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），１.１０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.９２（ｓ，９Ｈ），０.１２（ｓ，６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７.８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３.９，１６５.４，１５７.４，１４０.１，１３７.８，１３７.４，１３６.２，１３５.３，１３２.０，１２７.８，１２４.６，１１９.４，１１８.５，１１７.９，１１７.３，１１６.５，９５.７，９３.５，８１.３，８０.１（×２），７４.７，７０.０，６９.５，６８.４，６８.３，６７.９，６７.１，６５.０，５６.５，４５.７，４０.５，３９.６，３６.４，３５.１，３４.３，３２.８，３０.５，２７.５，２５.８（×３），２０.０，１９.５，１９.３，１８.４，１６.４，１４.９，１３.０，１２.０，−４.６，−４.９
【０１９７】
参考例８：中間体８
窒素雰囲気下、０℃でリチウムヘキサメチルジシラザンの１.０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（９.５ｍＬ，９.５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に添加し、続いてトリエチルホスホノ酢酸（１.８ｍＬ，９.５０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。その後、参考例５で得られた中間体５（４.００ｇ，４.７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、さらに０℃で１時間撹拌した。反応液に精製水（５０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１で溶出）にて精製し、中間体８（３.８２ｇ，８５％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ５１Ｈ７８Ｏ１２Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋９３３.５１６０，実測値 ９３３.５１５２
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４８２，２９６２，２９３１，１７２０，１６５５，１４６２，１３７９，１３４０，１２５０，１１８６，１１５９，１１２６，１０８３，１０３３，９９７
【０１９８】
参考例９：中間体９
窒素雰囲気下、参考例８で得られた中間体８（２.８０ｇ，３.０７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液に−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムの０.９５ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液（１５ｍＬ，１５.３ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。反応液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、続いてメタノールを加えて反応を止めた。さらに、この溶液に硫酸ナトリウム十水和物（２０ｇ）とセライト登録商標（２０ｇ）を加え、激しく撹拌した。１時間後、反応液を濾過した後、減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）にて精製し、中間体９（１.８３ｇ，６９％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４９Ｈ７６Ｏ１１Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋８９１.５０５５，実測値 ８９１.５０３７
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４４８，２９６６，２９３３，１７２０，１６５５，１４６０，１３７９，１３４０，１２４４，１１８６，１１５９，１１１６，１０８２，１０３４，９８９
【０１９９】
参考例１０：中間体１０
テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（１ｍｇ，６.４５μｍｏｌ）を含む参考例７で得られた中間体７（５９６ｍｇ，６４５μｍｏｌ）のエタノール（６.５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３６.０ｍｇ，９６７μｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１で溶出）にて精製し、中間体１０（５６７ｍｇ，１００％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４９Ｈ７４Ｏ１２Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋９０５.４８１７，実測値 ９０５.４８９２
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４４８，２９６２，２９３１，１７１６，１４６０，１３７９，１３４２，１２５１，１１８６，１１６１，１１２４，１０８４，１０３８，９９９
【０２００】
参考例１１：中間体１１
参考例７と同様にして、参考例６で得られた中間体６（１.２０ｇ，１.４２ｍｍｏｌ）から、中間体１１（１.２７ｇ，９７％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４２Ｈ８０Ｏ１２Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋９４７.５３１７，実測値 ９４７.５３３６
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４７３，２９６０，２９３１，１７２４，１６４９，１４６０，１３７９，１３３８，１２４８，１１９７，１１６３，１１２０，１０８８，１０３７，１０１２，９９１
【０２０１】
参考例１２：中間体１２
参考例８と同様にして、参考例６で得られた中間体６（２.１０ｇ，２.４９ｍｍｏｌ）から、中間体１２（１.６０ｇ，７０％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ５１Ｈ８０Ｏ１２Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋９３６.５３１７，実測値 ９３５.５２９８
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４４８，２９６０，２９３１，１７２０，１４６２，１３７９，１３３８，１２４８，１１９８，１１６３，１１２０，１０９０，１０３６，９９１
【０２０２】
参考例１３：中間体１３
窒素雰囲気下、０℃でリチウムヘキサメチルジシラザンの１.０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（５２３μＬ，５２３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に添加し、続いてジエチルホスホノシアノメチル（８４μＬ，５２３μｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応液に参考例６で得られた中間体６（２１０ｍｇ，２４９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１.４ｍＬ）をゆっくりと滴下し、さらに０℃で１時間撹拌した。反応液に精製水（５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１で溶出）にて精製し、中間体１３（２０６ｍｇ，９６％）を得た。
【０２０３】
参考例１４：中間体１４
参考例９で得られた中間体９（１００ｍｇ，１１２μｍｏｌ）を塩化メチレン（１.１ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（７７μＬ，４４８μｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ，１６８μｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（８５ｍｇ，４４８μｍｏｌ）を順次加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加えた後、塩化メチレン（５ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１で溶出）にて精製し、中間体１４（９７.８ｍｇ，９６％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４９Ｈ７５ＣｌＯ１０［Ｍ＋Ｎａ］＋９０９.４７１６，実測値 ９０９.４７４８
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４８０，２９６２，２９３１，１７３３，１４６２，１３７９，１３３８，１２５５，１１８６，１１６１，１１２２，１０８４，１０３８，９９７
【０２０４】
参考例１５：中間体１５
参考例９と同様にして、参考例１２で得られた中間体１２（１.４０ｇ，１.３５ｍｍｏｌ）から、中間体１５（８６２ｍｇ，６５％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４９Ｈ７８Ｏ１１Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋８９３.５２１１，実測値 ８９３.５２２０
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４７７，２９６０，２９３１，１７３５，１７１２，１６７８，１４５８，１３７９，１３３８，１２５２，１１９６，１１７４，１１１９，１０８６，１０３８，９９３
【０２０５】
参考例１６：中間体１６
参考例１０と同様にして、参考例１１で得られた中間体１１（９２４ｍｇ，９９９μｍｏｌ）から、中間体１６（７６０ｍｇ，８６％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４９Ｈ７６Ｏ１２Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋９０７.５００４，実測値 ９０７.５０１９
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４６４，２９６０，２９３１，１７１４，１４６０，１３７７，１３４０，１２５０，１１８４，１１７２，１１２０，１０８８，１０３６，９９３
【０２０６】
参考例１７：中間体１７
窒素雰囲気下、参考例２で得られた中間体２（８２０ｍｇ，９７２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（４６３ｍｇ，６.８０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロライド（０.４２ｍＬ，３.４０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に精製水（５０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を精製水（１００ｍＬｘ３）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１で溶出）にて精製し、中間体１７（１.０１ｇ，１００％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ５３Ｈ９０Ｏ１１Ｓｉ３［Ｍ＋Ｎａ］＋１００９.５６８９，実測値 １００９.５６９０
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：２９６０，２９３３，１７４５，１４６２，１３８５，１３３６，１３１１，１２５２，１２０５，１１６１，１１２８，１１０５，１０８６，９９１
【０２０７】
参考例１８：中間体１８
参考例１７で得られた中間体１７（９４０ｍｇ，９５１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、酢酸（５ｍＬ）と精製水（５ｍＬ）の混合物を加え、室温で１０時間撹拌した。反応液を飽和水素炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、続いて酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１で溶出）にて精製し、中間体１８（８３１ｍｇ，９６％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ５０Ｈ８２Ｏ１１Ｓｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋９３７.５２９３，実測値 ９３７.５２７６
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５０，２９６０，２９３３，１７４３，１４５８，１３８１，１３３６，１２５１，１１６０，１１３０，１０８６，９９５
【０２０８】
参考例１９：中間体１９
参考例１４と同様にして、参考例１５で得られた中間体１５（４００ｍｇ，４５９μｍｏｌ）から、中間体１９（４０７ｍｇ，９９％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ４９Ｈ７７ＣｌＯ１０Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋８８８.４９７５，実測値 ８８８.５０２５
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４８３，２９６０，２９３１，１７１２，１４６０，１３７７，１３３８，１２５０，１１７２，１１２０，１０８７，１０３８，９９５
【０２０９】
参考例２０：中間体２０
窒素雰囲気下、参考例１８で得られた中間体１８（５０.０ｍｇ，５４.６μｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、ロジウムアセテートダイマー（１ｍｇ，２.７３μｍｏｌ）を添加した。この溶液に、エチルジアゾアセテート（１２μＬ，１０９μｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を、室温で滴下した。室温で２時間攪拌した後、減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１で溶出）にて精製し、中間体２０（２０.４ｍｇ，８７％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ５４Ｈ８８Ｏ１３Ｓｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋１０２３.５６６１，実測値 １０２３.５６９６
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５０，２９６０，２９３３，１７４３，１４５８，１３８１，１３３６，１２５２，１１５９，１１３０，１０８６，９９７
【０２１０】
参考例２１：中間体２１
窒素雰囲気下、−７８℃で、参考例２０で得られた中間体２０（３００ｍｇ，３００μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）溶液に、スーパーハイドライドの１.０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（１.５ｍＬ，１.５０ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。３０％過酸化水素水溶液（２００μＬ）を加えた後、−７８℃で３０分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（１００ｍｇ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）にて精製し、中間体２１（９０.７ｍｇ，３２％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ５２Ｈ８６Ｏ１２Ｓｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋９８１.５５５６，実測値 ９８１.５５９７
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４７５，２９６０，２９３３，１７４３，１４６２，１３８５，１３３６，１３０９，１２５２，１２０５，１１６１，１１２８，１０８５，９８９
【０２１１】
参考例２２：中間体２２
窒素雰囲気下、参考例２１で得られた中間体２１（８４.５ｍｇ，８２.７μｍｏｌ）を塩化メチレン（１.７ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（５４.２ｍｇ，０.２０７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（６８.５ｍｇ，０.２０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニム（３ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝５／１で溶出）にて精製し、中間体２２（５０.２ｍｇ，５９％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ５２Ｈ８５ＢｒＯ１１Ｓｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋１０４３.４７１２，実測値 １０４３.４６５８
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４６５，２９６０，２９３３，１７４３，１４６２，１３８１，１３３６，１３０９，１２５２，１２０５，１１６１，１１２８，１０９５，９９３
【０２１２】
参考例２３：中間体２３
窒素雰囲気下、参考例４で得られた中間体４（２.１２ｇ，２.５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（１.１９ｇ，１７.５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロライド（１.１ｍＬ，８.７８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に精製水（２００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を精製水（２００ｍＬｘ３）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。次いで、参考例１８と同様にして、該粗生成物から中間体２３（１.８９ｇ，８２％，２工程）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ５０Ｈ８４Ｏ１１Ｓｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋９３９.５４５０，実測値 ９３９.５４５２
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４８９，２９６０，２９３３，１７４３，１４６２，１３８９，１３３６，１３０９，１２５２，１２０３，１１６８，１１２０，１０８４，１０５１，１００９，９８９
【０２１３】
参考例２４：中間体２４
参考例２０と同様にして、参考例２３で得られた中間体２３（１.８９ｇ，２.０７ｍｍｏｌ）から中間体２４（４４３ｍｇ，２１％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ５４Ｈ９０Ｏ１３Ｓｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋１０２５.５８１８，実測値 １０２５.５８３７
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５５，２９６０，２９３１，１７５９，１７４１，１４６２，１３７９，１３３６，１３０８，１２５２，１２０３，１１６９，１１３２，１０８８，１０３５，９９１
【０２１４】
参考例２５：中間体２５
参考例２１と同様にして、参考例２４で得られた中間体２４（３２６ｍｇ，３２４μｍｏｌ）から中間体２５（２７１ｍｇ，８７％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ５２Ｈ８８Ｏ１２Ｓｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋９８３.５７１２，実測値 ９８３.５７１９
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５６，２９５８，２９３１，１７４３，１４５８，１３８０，１３３６，１３０９，１２５１，１２０５，１１６９，１１２８，１０８８，１０１０，９８９
【０２１５】
参考例２６：中間体２６
参考例２２と同様にして、参考例２５で得られた中間体２５（７６.８ｍｇ，７９.８μｍｏｌ）から中間体２６（９４.３ｍｇ，７４％）を得た。
ＨＲＦＡＢＭＳ：計算値 Ｃ５２Ｈ８７ＢｒＯ１１Ｓｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋１０４５.４８６８，実測値 １０４５.４８９０
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４８８，２９６０，２９３１，１７４３，１４６２，１３７９，１３３６，１３０９，１２５２，１２０５，１１６９，１１２８，１０８８，１００９，９８９
【０２１６】
上記の参考例で得られた中間体及び原料を第６表に示す。
【表６】
0005439464.tif 000018
【０２１７】
【表７】
0005439464.tif 000019
【０２１８】
試験例１
本発明で開示される各化合物の抗寄生虫作用の測定方法を以下に示す。
抗寄生虫及び殺虫活性を簡便に測定するためのモデル動物としては、個体が容易に得られ、実験室レベルで飼育が可能で、人に対して病原性がない動物が望ましい。蒸し蠕虫の代表として、遺伝学の実験等で広く用いられている非寄生性線虫セノブデティス エレガンス（caenorhabditis elegans）を用い、昆虫の代わりにブラインシュリンプの名で熱帯魚の飼料として用いられているアルテミアサリーナ（artemia salina）を用いた。
【０２１９】
＜評価に用いるセノブデティス エレガンスの調製＞
セノブデティス エレガンスの餌となる大腸菌（ウラシル要求変異株）を、少量のウラシルを加えた大腸菌種培地に植え継ぎ、２７℃で１日間振とう培養した。直径６ｃｍのシャーレに線虫増殖用寒天培地を１０ｍＬ入れて固まらせた後、大腸菌の培養液（０.５ｍＬ）をシャーレの一面に塗布し、３７℃で保温して大腸菌を増殖させた。セノブデティス エレガンスが十分に増殖しているシャーレから白金耳を用いて寒天辺をとり、大腸菌が増殖したシャーレに植え継ぎ２０℃で保温し、セノブデティス エレガンスを増殖させた。線虫の寿命は約２週間のため、１週間ごとに継代を行い、植え継ぎ後３−５日経過し、シャーレ一面に生育したものを実験に用いた。
【０２２０】
＜評価に用いるアルテミア サリーナの調製＞
アルテミア サリーナ用緩衝液［Ｔｒｉｓ（０.２４％）、塩化ナトリウム（２.５７％）、塩化マグネシウム（０.４７％）、塩化カリウム（０.０７％）、炭酸ナトリウム（０.０２％）、硫酸マグネシウム（０.６４％）、及び塩化カルシウム（０.１１％）を蒸留水に溶解し、塩酸でｐＨ７.１に調整した緩衝溶液］に、アルテミア サリーナの乾燥卵［テトラ ブラインシュリンプ エッグス（ワーナーランバート社）］を入れ、孵化後１〜２日目のノープリウス幼生を実験に用いた。
【０２２１】
＜線虫増殖用寒天培地の作成方法＞
溶液Ａは、塩化ナトリウム（０.３％）、バクト−寒天（ＤＩＦＣＯ社、１.７％）、バクト−ペプトン（ＤＩＦＣＯ社、０.５％）及び酵母エキス（ＤＩＦＣＯ社、１.０％）を蒸留水に溶解した溶液である。
溶液Ｂは、コレステロール（０.５％）をエタノールに溶解した溶液である。
溶液Ｃは、塩化カルシウム（１３.９％）を蒸留水に溶解した溶液である。
溶液Ｄは、硫酸マグネシウム・７水和物（３０.８％）を蒸留水に溶解した溶液である。
溶液Ｅは、ＫＨ２ＰＯ４（１３.５４％）及びＫ２ＨＰＯ４（４.４５％）を蒸留水に溶解した溶液である。
なお、上記の培地Ａ、Ｃ及びＤは１２１℃で２０分間オートクレーブにかけ、各々の溶液は４℃で保存した。
溶液Ａ：１００ｍＬ、溶液Ｂ：０.１ｍＬ、溶液Ｃ：０.０５ｍＬ、溶液Ｄ：０.１ｍＬ、溶液Ｅ：２.５ｍＬの比率で混ぜ（ｐＨ無調整）、６０×１５ｍｍシャーレに１０ｍＬずつ分注して、線虫増殖用寒天培地を作成した。
【０２２２】
＜大腸菌種培地の作成方法＞
バクト−トリプトン（ＤＩＦＣＯ社、２.０％）、塩化ナトリウム（０.５５％）及びウラシル（ＳＩＧＭＡ社、ｐＨ７.４、０.００１％）を蒸留水に溶解し、１２１℃で２０分間オートクレーブにかけた。
【０２２３】
＜試験方法＞
９６穴マイクロプレートに試験化合物溶液（溶媒：メタノール）を入れ、真空ポンプで溶媒を溜去した後、アッセイ培地２５０μＬ［アッセイ培地は、蒸留水に炭酸水素ナトリウム（７.５ｍｍｏｌ／Ｌ）、塩化カリウム（７.５ｍｍｏｌ／Ｌ）、塩化カルシウム２水和物（７.５ｍｍｏｌ／Ｌ）、及び硫酸マグネシウム７水和物（７.５ｍｍｏｌ／Ｌ）を溶解させ、レシチン（０.０１％）を添加して作成した］を加え、マイクロプレートミキサーで１５分間振とうした。この中に、セノブデティス エレガンスは爪楊枝を用いて寒天の表面を軽くこすって数匹入れ、アルテミア サリーナは数匹入るように緩衝液ごと５０μＬを加えた。これを２０℃で保温し、２４時間後及び４８時間後の様子を顕微鏡（４０倍）下で観察し、試験化合物無添加のものと比較して４段階で評価した。
評価結果は以下の０〜３の４段階の指標で表した。
３：全く運動しない
２：１と３の間
１：多少弱っている
０：活発に運動している
【０２２４】
４段階のうち、指標３及び指標２を活性あり、指標１及び指標０を活性なしと判定した。結果を第７表に示す。第７表中の各化合物の数値は、上記の評価方法においてセノブデティス エレガンス及びアルテミア サリーナが各々、指標２（又は指標３）になるための最小濃度（ＭＩＣ：最小阻害濃度）である。なお、第７表において、セノブデティス エレガンス及びアルテミア サリーナをそれぞれ、Ｃ.Ｅ.及びＡ.Ｓ.と略記した。
【０２２５】
【表８】
0005439464.tif 000020
【産業上の利用可能性】
【０２２６】
本発明により、抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体及びその塩が提供される。上記誘導体及びその塩は、抗寄生虫剤の有効成分として有用である。