(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005564488.tif 000460
［式中、
環Ａは、窒素を介して結合している５員ないし７員の飽和または部分不飽和オキソ置換アザ複素環を表し、
それは、
（ｉ）環構成員としてＮ、ＯおよびＳからなる群からの１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、
（ｉｉ）フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員の複素環およびフェニルからなる群から選択されるラジカルにより置換されているか、または、ベンゾ縮合しており
｛ここで、フェニル置換基および縮合フェニル環は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
そして、
（ｉｉｉ）フッ素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員の複素環およびフェニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるさらなるラジカルによりさらに置換されていてもよく
｛ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルを表し、それらの各々は、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより、そして６個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルケニルを表し、それらの各々は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、４個までのフッ素により、置換されていてもよいか、
または、
オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
Ｌ１は、結合を表すか、または、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、これらの各々は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｌ２は、結合を表すか、または、メチレン、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイル、エテン−１,２−ジイルまたはプロペン−１,３−ジイルを表し、これらの各々は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、式
【化２】
0005564488.tif 000461
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃は、基Ｍへの結合点を示し、
ｍは、０または１の数を表し、
ｎは、０、１または２の数を表し、
ｐは、１または２の数を表し、
Ｄは、ＯまたはＳを表し
そして、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す
（ここで、基−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−が２個存在する場合、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい）｝
の基を表し、
Ｍは、フェニレン、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリーレンを表し、ここで、フェニレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロプロパン−１,２−ジイル、シクロブタン−１,２−ジイル、シクロブタン−１,３−ジイル、シクロペンタン−１,２−ジイル、シクロペンタン−１,３−ジイル、シクロヘキサン−１,２−ジイル、シクロヘキサン−１,３−ジイルまたはシクロヘキサン−１,４−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
Ｌ２およびＭは、相互に結合して、一体となって、式
【化３】
0005564488.tif 000462
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃＃は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表す｝
の基を形成する］
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
環Ａが、式
【化４】
0005564488.tif 000463
｛式中、
＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環またはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ビニル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ９は、水素を表すか、または、上記のＲ８の意味を有する｝
のオキソ置換アザ複素環を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
環Ａが、式
【化５】
0005564488.tif 000464
｛式中、
＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環またはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ビニル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ９は、水素を表すか、上記のＲ８の意味を有し、
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
そして、
Ｒ１１は、水素、フッ素または塩素を表す｝
のオキソ置換アザ複素環を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
環Ａが、式
【化６】
0005564488.tif 000465
｛式中、
＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ９は、水素を表すか、または、上記のＲ８の意味を有する｝
のオキソ置換アザ複素環を表し、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルを表し、これらの各々は、シアノ、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシにより、そして、６個までのフッ素により、置換されていてもよいか、
または、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルケニルを表し、これらの各々は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、４個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
オキセタニルを表し、
Ｌ１が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、これらの各々は、２個までのメチルにより置換されていてもよく、
Ｌ２が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたはエテン−１,２−ジイルを表し、これらの各々は、２個までのメチルにより置換されていてもよいか、
または、式
【化７】
0005564488.tif 000466
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃は、基Ｍへの結合点を示し、
ｍは、０または１の数を表し、
ｎは、０、１または２の数を表し、
Ｄは、ＯまたはＳを表し、
そして、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、相互に独立して、水素またはメチルを表す｝
の基を表し、
Ｍが、フェニレン、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリーレンを表し、ここで、フェニレンおよびヘテロアリーレンは、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロペンタン−１,３−ジイル、シクロヘキサン−１,３−ジイルまたはシクロヘキサン−１,４−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
Ｌ２およびＭが、相互に結合して、一体となって、式
【化８】
0005564488.tif 000467
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃＃は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｅは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す｝
の基を形成する、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
式中、
環Ａが、式
【化９】
0005564488.tif 000468
｛式中、
＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ９は、水素を表すか、または、上記のＲ８の意味を有し、
そして、
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表す｝
のオキソ置換アザ複素環を表し、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルを表し、これらの各々は、シアノ、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシにより、そして、６個までのフッ素により、置換されていてもよいか、
または、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルケニルを表し、これらの各々は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、４個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
オキセタニルを表し、
Ｌ１が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、これらの各々は、２個までのメチルにより置換されていてもよく、
Ｌ２が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたはエテン−１,２−ジイルを表し、これらの各々は、２個までのメチルにより置換されていてもよいか、
または、式
【化１０】
0005564488.tif 000469
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃は、基Ｍへの結合点を示し、
ｍは、０または１の数を表し、
ｎは、０、１または２の数を表し、
Ｄは、ＯまたはＳを表し
そして、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、相互に独立して、水素またはメチルを表す｝
の基を表し、
Ｍが、フェニレン、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリーレンを表し、ここで、フェニレンおよびヘテロアリーレンは、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロペンタン−１,３−ジイル、シクロヘキサン−１,３−ジイルまたはシクロヘキサン−１,４−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
Ｌ２およびＭが、相互に結合して、一体となって、式
【化１１】
0005564488.tif 000470
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃＃は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｅは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す｝
の基を形成する、
請求項１または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項６】
式中、
環Ａが、式
【化１２】
0005564488.tif 000471
｛式中、
＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ８は、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ９は、水素を表すか、または、上記のＲ８の意味を有する｝
のオキソ置換アザ複素環を表し、
Ｒ１が、水素またはメチルを表し、
Ｒ２が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルを表し、これらの各々は、６個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを表し、これらの各々は、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、４個までのフッ素により、置換されていてもよく、
Ｌ１が、結合を表すか、または、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し、
Ｌ２が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたはエテン−１,２−ジイルを表し、これらの各々は、２個までのメチルにより置換されていてもよいか、
または、式
【化１３】
0005564488.tif 000472
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃は、基Ｍへの結合点を示し、
ｍは、０または１の数を表し、
ｎは、１または２の数を表し、
そして、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、相互に独立して、水素またはメチルを表す｝
の基を表し、
Ｍが、フェニレン、ピリジレン、フリレン、チエニレン、チアゾリレンまたはイソオキサゾリレンを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロペンタン−１,３−ジイル、シクロヘキサン−１,３−ジイルまたはシクロヘキサン−１,４−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素およびメチルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
Ｌ２およびＭが、相互に結合して、一体となって、式
【化１４】
0005564488.tif 000473
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃＃は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
Ｒ６は、水素、フッ素または塩素を表す｝
の基を形成する、
請求項１、請求項２または請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項７】
式中、
環Ａが、式
【化１５】
0005564488.tif 000474
｛式中、
＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ９は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、相互に独立して、水素またはフッ素を表す｝
のオキソ置換アザ複素環を表し、
Ｒ１が、水素またはメチルを表し、
Ｒ２が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルを表し、これらの各々は、６個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを表し、これらの各々は、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、４個までのフッ素により、置換されていてもよく、
Ｌ１が、結合を表すか、または、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し、
Ｌ２が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたはエテン−１,２−ジイルを表し、これらの各々は、２個までのメチルにより置換されていてもよいか、
または、式
【化１６】
0005564488.tif 000475
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃は、基Ｍへの結合点を示し、
ｍは、０または１の数を表し、
ｎは、１または２の数を表し、
そして、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、相互に独立して、水素またはメチルを表す｝
の基を表し、
Ｍが、フェニレン、ピリジレン、フリレン、チエニレン、チアゾリレンまたはイソオキサゾリレンを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロペンタン−１,３−ジイル、シクロヘキサン−１,３−ジイルまたはシクロヘキサン−１,４−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素およびメチルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
Ｌ２およびＭが、相互に結合して、一体となって、式
【化１７】
0005564488.tif 000476
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃＃は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
Ｒ６は、水素、フッ素または塩素を表す｝
の基を形成する、
請求項１、請求項３および請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項８】
式中、
環Ａが、式
【化１８】
0005564488.tif 000477
｛式中、
＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ８は、トリフルオロメチルまたはフェニルを表し、これらは、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ９は、水素を表すか、または、上記のＲ８の意味を有する｝
のオキソ置換アザ複素環を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、プロパン−２−イル、ブタン−２−イル、ペンタン−２−イル、１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル、１,１,１−トリフルオロブタン−２−イル、４,４,４−トリフルオロブタン−２−イル、４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタン−１−イル、シクロペンチルまたは３,３−ジフルオロシクロペンチルを表し、
Ｌ１が、結合を表すか、または、メチレンを表し、
Ｌ２が、結合を表すか、または、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し、これらの各々は、２個までのメチルにより置換されていてもよいか、または、エテン−１,２−ジイルを表すか、
または、式
【化１９】
0005564488.tif 000478
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
そして、
＃＃は、基Ｍへの結合点を示す｝
の基を表し、
Ｍが、１,３−フェニレンまたは１,４−フェニレンを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、または、シクロヘキサン−１,３−ジイルまたはシクロヘキサン−１,４−ジイルを表すか、
または、
Ｌ２およびＭが、相互に結合して、一体となって、式
【化２０】
0005564488.tif 000479
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃＃は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ６は、水素またはフッ素を表す｝
の基を形成する、
請求項１、請求項２、請求項４および請求項６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項９】
式中、
環Ａが、式
【化２１】
0005564488.tif 000480
｛式中、
＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
そして、
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、相互に独立して、水素またはフッ素を表す｝
のオキソ置換アザ複素環を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、プロパン−２−イル、ブタン−２−イル、ペンタン−２−イル、１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル、１,１,１−トリフルオロブタン−２−イル、４,４,４−トリフルオロブタン−２−イル、４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタン−１−イル、シクロペンチルまたは３,３−ジフルオロシクロペンチルを表し、
Ｌ１は、結合を表し、
Ｌ２は、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し、これらの各々は、２個までのメチルにより置換されていてもよいか、または、エテン−１,２−ジイルを表すか、
または、式
【化２２】
0005564488.tif 000481
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
そして、
＃＃は、基Ｍへの結合点を示す｝
の基を表し、
Ｍが、１,３−フェニレンまたは１,４−フェニレンを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
Ｌ２およびＭが、相互に結合して、一体となって、式
【化２３】
0005564488.tif 000482
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃＃は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ６は、水素またはフッ素を表す｝
の基を形成する、
請求項１、請求項３、請求項５および請求項７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、先ず、式（ＩＩ）
【化２４】
0005564488.tif 000483
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化２５】
0005564488.tif 000484
（式中、Ｒ３は、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｘは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基を表す）
の化合物を用いて、式（ＩＶ）
【化２６】
0005564488.tif 000485
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１の各々は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、元素の臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドを用いてブロム化し、式（Ｖ）
【化２７】
0005564488.tif 000486
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１の各々は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩ）
【化２８】
0005564488.tif 000487
（式中、環Ａは、請求項１ないし請求項９のいずれかで定義した通りのオキソ置換アザ複素環を表す）
の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ）
【化２９】
0005564488.tif 000488
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１の各々は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、（ＶＩＩ）中のエステルラジカルＴ１を塩基性または酸性条件下で除去し、次いで、得られる式（ＶＩＩＩ）
【化３０】
0005564488.tif 000489
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、上記の意味を有する）
のカルボン酸を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、または対応する塩化カルボニルの中間体を介して、塩基の存在下、式（ＩＸ）
【化３１】
0005564488.tif 000490
（式中、Ｌ１、Ｌ２およびＭは、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
のアミンとカップリングし、式（Ｘ）
【化３２】
0005564488.tif 000491
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、ＭおよびＴ２の各々は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、（Ｘ）中のエステルラジカルＴ２を、さらなる塩基性または酸性加溶媒分解により除去し、式（Ｉ）のカルボン酸を得、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法により、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。
【請求項１１】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害または動脈硬化症の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害または動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１５】
請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１６】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害または動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項１４または請求項１５に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、オキソ置換アザ複素環部分構造を有する新規のカルボン酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用の、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞の伝達システムの１つは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。それは、内皮から放出され、ホルモン的および機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共に、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。今日までに開示されたこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方に従って、２つのグループに分類できる：ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子性グアニル酸シクラーゼ、および、ＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性グアニル酸シクラーゼは２個のサブユニットからなり、恐らくヘテロ二量体毎に１個のヘムを含有し、それは調節部位の一部である。後者は、活性化メカニズムにとって中心的に重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合でき、かくして、この酵素の活性を顕著に増加させる。一方、ヘムを含まない調製物は、ＮＯにより刺激され得ない。一酸化炭素（ＣＯ）もヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激は、ＮＯによるものよりも顕著に少ない。
【０００３】
グアニル酸シクラーゼは、ｃＧＭＰの産生、および、それに起因するホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節を介して、様々な生理的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板の凝集および接着において、神経のシグナル伝達において、上述の過程の欠陥に起因する障害において、重要な役割を果たす。病的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制されることがあり、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮の機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、血栓症、卒中および心筋梗塞を導き得る。
【０００４】
ＮＯから独立した、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とするそのような障害の可能な処置方法は、予測される高い有効性および少ない副作用のために、有望なアプローチである。
【０００５】
有機硝酸塩などの、それらの効果がＮＯに基づく化合物は、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。ＮＯは、生物変換により産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することにより、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生がこの処置様式の重大な欠点の１つである [O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755]。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、即ち、事前のＮＯ放出を伴わずに、刺激する物質が、近年同定された。インダゾール誘導体ＹＣ−１は、記載された最初のＮＯ−非依存性であるがヘムに依存するｓＧＣ刺激剤であった［Evgenov et al., ibid.］。ＹＣ−１に基づき、ＹＣ−１よりも強力であり、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の意味のある阻害を示さない、さらなる物質が発見された。このことは、ピラゾロピリジン誘導体ＢＡＹ４１−２２７２、ＢＡＹ４１−８５４３およびＢＡＹ６３−２５２１の同定を導いた。最近公開された構造的に異なる物質ＣＭＦ−１５７１およびＡ−３５０６１９と共に、これらの化合物は、ｓＧＣ刺激剤の新しいクラスを形成する［Evgenov et al., ibid.］。この物質クラスの共通の特徴は、ヘムを含有するｓＧＣのＮＯ非依存的かつ選択的活性化である。加えて、ｓＧＣ刺激剤は、ＮＯと共に、ニトロシル−ヘム複合体の安定化に基づき、ｃＧＣ活性化に対して相乗的効果を有する。ｓＧＣにおけるｓＧＣ刺激剤の正確な結合部位は、未だに議論されている。可溶性グアニル酸シクラーゼからヘム基を除去すると、酵素は依然として検出可能な触媒の基礎的活性を有する、即ち、ｃＧＭＰは依然として形成される。ヘムを含まない酵素の残っている触媒の基礎的活性は、上記の刺激剤のいずれによっても刺激され得ない［Evgenov et al., ibid.]。
【０００７】
加えて、ＢＡＹ５８−２６６７をこのクラスの原型とする、ＮＯおよびヘムに依存しないｓＧＣ活性化剤が同定された。これらの物質の共通の特徴は、それらがＮＯと共に酵素活性に対して相加的効果のみを有し、酸化された、または、ヘムを含まない酵素の活性は、ヘムを含有する酵素のものよりも顕著に高いということである［Evgenov et al., ibid.; J.P. Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552］。分光学的研究は、ＢＡＹ５８−２６６７が酸化されたヘム基をはずし、それは、鉄−ヒスチジン結合が弱まる結果として、弱くしかｓＧＣに結合しないことを示している。特徴的なｓＧＣヘム結合モチーフＴｙｒ−ｘ−Ｓｅｒ−ｘ−Ａｒｇが、負に荷電したヘム基のプロピオン酸の相互作用およびＢＡＹ５８−２６６７の作用の両方に、絶対的に必須であることも示された。この背景に対して、ＢＡＹ５８−２６６７のｓＧＣでの結合部位は、ヘム基の結合部位と同一であると想定されている［J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552]。
【０００８】
ここで、本発明の化合物は、同様に、ヘムを含まない形態の可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化できる。これは、また、これらの新規活性化剤が、第１に、ヘムを含有する酵素でＮＯと相乗的作用を有さないこと、第２に、それらの作用が可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存的阻害剤である１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾロ［４,３−ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）により遮断され得ず、この阻害剤により強化されさえするということによっても裏付けられる［O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552 参照]。
【０００９】
ＷＯ００／６４８７６およびＷＯ００／６４８８８は、ジ−およびトリアリール酸誘導体を、糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化症および高血圧の処置用のＰＰＡＲリガンドとして特許請求している。他の多環式カルボン酸誘導体が、ＥＰ１３５７１１５−Ａ１、ＥＰ１３９４１５４−Ａ１およびＥＰ１５４１５６４−Ａ１に、糖尿病、高脂血症、肥満および高血圧の処置用のＰＰＡＲおよび／またはＲＸＲリガンドとして記載されている。さらに、多環式酸誘導体は、ＷＯ９１／１９４７５から、抗炎症および抗アレルギー特性を有するロイコトリエンアンタゴニストとして知られている。ＥＰ１２２９０１０−Ａ１は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の処置用のある種のジアリールアミド誘導体を開示している。さらに、ＥＰ０７７９２７９−Ａ１およびＥＰ０８０２１９２−Ａ１は、アザ複素環部分構造を有する様々なフェニルアセトアミド誘導体を、アテローム性動脈硬化症および冠動脈心疾患の処置用のアポリポタンパク質Ｂ阻害剤として記載しており、ＥＰ０６０８７０９−Ａ１は、２−オキソキノリニルメチル−置換フェニルアセトアミドを、動脈性高血圧およびアテローム性動脈硬化症の処置用のアンジオテンシンＩＩアンタゴニストとして開示している。
【００１０】
本発明の目的は、上記のように可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤として作用し、特に心血管障害の処置および予防に使用できる新規化合物を提供することである。
構造的には、本発明の化合物は、頭部としてのオキソ置換アザ複素環に下記に示すように結合した末端のカルボン酸の基を特徴とする。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
0005564488.tif 000002
［式中、
環Ａは、窒素を介して結合している５員ないし７員の飽和または部分不飽和オキソ置換アザ複素環を表し、
それは、
（ｉ）環構成員としてＮ、ＯおよびＳからなる群からの１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、
（ｉｉ）フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員の複素環およびフェニルからなる群から選択されるラジカルにより置換されているか、または、ベンゾ縮合しており
｛ここで、フェニル置換基および縮合フェニル環は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
そして、
（ｉｉｉ）フッ素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員の複素環およびフェニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるさらなるラジカルによりさらに置換されていてもよく
｛ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルを表し、それらの各々は、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより、そして６個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルケニルを表し、それらの各々は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、４個までのフッ素により、置換されていてもよいか、
または、
オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
Ｌ１は、結合を表すか、または、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、これらの各々は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｌ２は、結合を表すか、または、メチレン、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイル、エテン−１,２−ジイルまたはプロペン−１,３−ジイルを表し、これらの各々は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、式
【化２】
0005564488.tif 000003
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃は、基Ｍへの結合点を示し、
ｍは、０または１の数を表し、
ｎは、０、１または２の数を表し、
ｐは、１または２の数を表し、
Ｄは、ＯまたはＳを表し
そして、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す
（ここで、基−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−が２個存在する場合、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい）｝
の基を表し、
Ｍは、フェニレン、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリーレンを表し、ここで、フェニレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロプロパン−１,２−ジイル、シクロブタン−１,２−ジイル、シクロブタン−１,３−ジイル、シクロペンタン−１,２−ジイル、シクロペンタン−１,３−ジイル、シクロヘキサン−１,２−ジイル、シクロヘキサン−１,３−ジイルまたはシクロヘキサン−１,４−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
Ｌ２およびＭは、相互に結合して、一体となって、式
【化３】
0005564488.tif 000004
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃＃は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表す｝
の基を形成する］
の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
【００１３】
本発明による化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの特定の混合物を含む。立体異性的に均一な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１４】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００１５】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１６】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１７】
溶媒和物は、本発明に関して、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。水和物は、本発明に関して好ましい溶媒和物である。
【００１８】
本発明は、さらに、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物を表す。
【００１９】
本発明は、本発明による式（Ｉ）のカルボン酸の、特に、加水分解可能なエステル誘導体を含む。これらは、主に生物学的に活性である化合物としての遊離カルボン酸に、生理的媒体中、後述する生物学的試験の条件下で、そして、特に、インビボで酵素または化学的経路により、加水分解され得るエステルを意味するものと理解される。アルキル基が直鎖または分枝鎖であり得る（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルエステルは、そのようなエステルとして好ましい。特に好ましいのは、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルである。
【００２０】
本発明に関して、置換基は、断りのない限り、以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび３−ヘキシル。
【００２１】
（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルは、本発明に関して、３個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。３個ないし５個の炭素原子を有する分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび３−ヘキシル。
【００２２】
（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは、本発明に関して、二重結合並びに３個ないし６個および２個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルを表す。３個ないし５個の炭素原子を有する分枝鎖のアルケニルラジカルまたは２個または３個の炭素原子を有する直鎖のアルケニルラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：ビニル、アリル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エン−１−イル、２−メチルプロプ−２−エン−１−イルおよびｎ−ブト−３−エン−１−イル。
【００２３】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００２４】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、本発明に関して、３個ないし７個および３個ないし６個の炭素原子を各々有する単環式飽和シクロアルキル基を表す。３個ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２５】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルケニルおよび（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルケニルは、本発明に関して、３個ないし７個および４個ないし６個の環内炭素原子を各々有し、環内二重結合を有する単環式シクロアルキル基を表す。４個ないし６個、特に好ましくは５個または６個の炭素原子を有するシクロアルケニルラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル。
【００２６】
４員ないし７員の複素環および４員ないし６員の複素環は、本発明に関して、全部で４個ないし７個および４個ないし６個の環内原子を各々有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して結合しているか、または、必要に応じて、環内窒素原子を介して結合している、単環式飽和複素環を表す。好ましいのは、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する４員ないし６員の複素環である。例えば、以下のものに言及し得る：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル。好ましいのは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルである。
【００２７】
５員または６員のヘテロアリーレンは、本発明に関して、全部で５個または６個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して、かつ／または、必要に応じて環内窒素原子を介して結合している、二価の芳香族性複素環（複素芳香族）を表す。例えば、以下のものに言及し得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニル。好ましいのは、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびピリミジニルである。
【００２８】
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。塩素、フッ素および臭素が好ましく、フッ素および塩素が特に好ましい。
オキソ置換基は、本発明に関して、炭素原子に二重結合を介して結合した酸素原子を表す。
【００２９】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、断りの無い限り、そのラジカルは、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、数個存在する全てのラジカルについて、それらの意味は相互に独立している。１個または２個もしくは３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個または２個の置換基による置換が特に好ましい。
【００３０】
本発明は、特に、式中、
環Ａが、式
【化４】
0005564488.tif 000005
｛式中、
＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環またはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ビニル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ９は、水素を表すか、または、上記のＲ８の意味を有する｝
のオキソ置換アザ複素環を表す、
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を提供する。
【００３１】
本発明は、また、式中、
環Ａが、式
【化５】
0005564488.tif 000006
｛式中、
＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環またはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ビニル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ９は、水素を表すか、上記のＲ８の意味を有し、
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
そして、
Ｒ１１は、水素、フッ素または塩素を表す｝
のオキソ置換アザ複素環を表す、
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を提供する。
【００３２】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
環Ａが、式
【化６】
0005564488.tif 000007
｛式中、
＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ９は、水素を表すか、または、上記のＲ８の意味を有する｝
のオキソ置換アザ複素環を表し、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルを表し、これらの各々は、シアノ、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシにより、そして、６個までのフッ素により、置換されていてもよいか、
または、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルケニルを表し、これらの各々は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、４個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
オキセタニルを表し、
Ｌ１が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、これらの各々は、２個までのメチルにより置換されていてもよく、
Ｌ２が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたはエテン−１,２−ジイルを表し、これらの各々は、２個までのメチルにより置換されていてもよいか、
または、式
【化７】
0005564488.tif 000008
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃は、基Ｍへの結合点を示し、
ｍは、０または１の数を表し、
ｎは、０、１または２の数を表し、
Ｄは、ＯまたはＳを表し、
そして、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、相互に独立して、水素またはメチルを表す｝
の基を表し、
Ｍが、フェニレン、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリーレンを表し、ここで、フェニレンおよびヘテロアリーレンは、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロペンタン−１,３−ジイル、シクロヘキサン−１,３−ジイルまたはシクロヘキサン−１,４−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
Ｌ２およびＭが、相互に結合して、一体となって、式
【化８】
0005564488.tif 000009
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃＃は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｅは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す｝
の基を形成する、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
【００３３】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
環Ａが、式
【化９】
0005564488.tif 000010
｛式中、
＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ９は、水素を表すか、または、上記のＲ８の意味を有し、
そして、
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表す｝
のオキソ置換アザ複素環を表し、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルを表し、これらの各々は、シアノ、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシにより、そして、６個までのフッ素により、置換されていてもよいか、
または、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルケニルを表し、これらの各々は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、４個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
オキセタニルを表し、
Ｌ１が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、これらの各々は、２個までのメチルにより置換されていてもよく、
Ｌ２が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたはエテン−１,２−ジイルを表し、これらの各々は、２個までのメチルにより置換されていてもよいか、
または、式
【化１０】
0005564488.tif 000011
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃は、基Ｍへの結合点を示し、
ｍは、０または１の数を表し、
ｎは、０、１または２の数を表し、
Ｄは、ＯまたはＳを表し
そして、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、相互に独立して、水素またはメチルを表す｝
の基を表し、
Ｍが、フェニレン、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリーレンを表し、ここで、フェニレンおよびヘテロアリーレンは、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロペンタン−１,３−ジイル、シクロヘキサン−１,３−ジイルまたはシクロヘキサン−１,４−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
Ｌ２およびＭが、相互に結合して、一体となって、式
【化１１】
0005564488.tif 000012
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃＃は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｅは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す｝
の基を形成する、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
【００３４】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
環Ａが、式
【化１２】
0005564488.tif 000013
｛式中、
＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ８は、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ９は、水素を表すか、または、上記のＲ８の意味を有する｝
のオキソ置換アザ複素環を表し、
Ｒ１が、水素またはメチルを表し、
Ｒ２が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルを表し、これらの各々は、６個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを表し、これらの各々は、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、４個までのフッ素により、置換されていてもよく、
Ｌ１が、結合を表すか、または、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し、
Ｌ２が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたはエテン−１,２−ジイルを表し、これらの各々は、２個までのメチルにより置換されていてもよいか、
または、式
【化１３】
0005564488.tif 000014
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃は、基Ｍへの結合点を示し、
ｍは、０または１の数を表し、
ｎは、１または２の数を表し、
そして、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、相互に独立して、水素またはメチルを表す｝
の基を表し、
Ｍが、フェニレン、ピリジレン、フリレン、チエニレン、チアゾリレンまたはイソオキサゾリレンを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロペンタン−１,３−ジイル、シクロヘキサン−１,３−ジイルまたはシクロヘキサン−１,４−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素およびメチルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
Ｌ２およびＭが、相互に結合して、一体となって、式
【化１４】
0005564488.tif 000015
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃＃は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
Ｒ６は、水素、フッ素または塩素を表す｝
の基を形成する、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
【００３５】
本発明に関して、特に好ましいのは、また、式中、
環Ａが、式
【化１５】
0005564488.tif 000016
｛式中、
＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ９は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、相互に独立して、水素またはフッ素を表す｝
のオキソ置換アザ複素環を表し、
Ｒ１が、水素またはメチルを表し、
Ｒ２が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルを表し、これらの各々は、６個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを表し、これらの各々は、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、４個までのフッ素により、置換されていてもよく、
Ｌ１が、結合を表すか、または、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し、
Ｌ２が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたはエテン−１,２−ジイルを表し、これらの各々は、２個までのメチルにより置換されていてもよいか、
または、式
【化１６】
0005564488.tif 000017
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃は、基Ｍへの結合点を示し、
ｍは、０または１の数を表し、
ｎは、１または２の数を表し、
そして、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、相互に独立して、水素またはメチルを表す｝
の基を表し、
Ｍが、フェニレン、ピリジレン、フリレン、チエニレン、チアゾリレンまたはイソオキサゾリレンを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロペンタン−１,３−ジイル、シクロヘキサン−１,３−ジイルまたはシクロヘキサン−１,４−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素およびメチルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
Ｌ２およびＭが、相互に結合して、一体となって、式
【化１７】
0005564488.tif 000018
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃＃は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
Ｒ６は、水素、フッ素または塩素を表す｝
の基を形成する、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
【００３６】
本発明に関して、ことさら特に好ましいのは、式中、
環Ａが、式
【化１８】
0005564488.tif 000019
｛式中、
＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ８は、トリフルオロメチルまたはフェニルを表し、これらは、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ９は、水素を表すか、または、上記のＲ８の意味を有する｝
のオキソ置換アザ複素環を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、プロパン−２−イル、ブタン−２−イル、ペンタン−２−イル、１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル、１,１,１−トリフルオロブタン−２−イル、４,４,４−トリフルオロブタン−２−イル、４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタン−１−イル、シクロペンチルまたは３,３−ジフルオロシクロペンチルを表し、
Ｌ１が、結合を表すか、または、メチレンを表し、
Ｌ２が、結合を表すか、または、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し、これらの各々は、２個までのメチルにより置換されていてもよいか、または、エテン−１,２−ジイルを表すか、
または、式
【化１９】
0005564488.tif 000020
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
そして、
＃＃は、基Ｍへの結合点を示す｝
の基を表し、
Ｍが、１,３−フェニレンまたは１,４−フェニレンを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、または、シクロヘキサン−１,３−ジイルまたはシクロヘキサン−１,４−ジイルを表すか、
または、
Ｌ２およびＭが、相互に結合して、一体となって、式
【化２０】
0005564488.tif 000021
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃＃は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ６は、水素またはフッ素を表す｝
の基を形成する、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
【００３７】
本発明に関して、ことさら特に好ましいのは、また、式中、
環Ａが、式
【化２１】
0005564488.tif 000022
｛式中、
＊は、分子の残りの部分への結合点を示し、
そして、
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、相互に独立して、水素またはフッ素を表す｝
のオキソ置換アザ複素環を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、プロパン−２−イル、ブタン−２−イル、ペンタン−２−イル、１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル、１,１,１−トリフルオロブタン−２−イル、４,４,４−トリフルオロブタン−２−イル、４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタン−１−イル、シクロペンチルまたは３,３−ジフルオロシクロペンチルを表し、
Ｌ１は、結合を表し、
Ｌ２は、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し、これらの各々は、２個までのメチルにより置換されていてもよいか、または、エテン−１,２−ジイルを表すか、
または、式
【化２２】
0005564488.tif 000023
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
そして、
＃＃は、基Ｍへの結合点を示す｝
の基を表し、
Ｍが、１,３−フェニレンまたは１,４−フェニレンを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
Ｌ２およびＭが、相互に結合して、一体となって、式
【化２３】
0005564488.tif 000024
｛式中、
＃は、カルボン酸の基への結合点を示し、
＃＃＃は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ６は、水素またはフッ素を表す｝
の基を形成する、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
【００３８】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて特別に示されたラジカルの定義は、所望により、そのラジカルについて示された特定の組合せに拘わらず、他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
２個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
【００３９】
本発明は、さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、先ず、式（ＩＩ）
【化２４】
0005564488.tif 000025
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有し、
そして、Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化２５】
0005564488.tif 000026
（式中、Ｒ３は、上記の意味を有し、
そして、Ｘは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基を表す）
の化合物を用いて、式（ＩＶ）
【化２６】
0005564488.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１の各々は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、元素の臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドを用いてブロム化し、式（Ｖ）
【化２７】
0005564488.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１の各々は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩ）
【化２８】
0005564488.tif 000029
（式中、環Ａは、上記で定義した通りのオキソ置換アザ複素環を表す）
の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ）
【化２９】
0005564488.tif 000030
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１の各々は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、（ＶＩＩ）中のエステルラジカルＴ１を塩基性または酸性条件下で除去し、次いで、得られる式（ＶＩＩＩ）
【化３０】
0005564488.tif 000031
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、上記の意味を有する）
のカルボン酸を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、または対応する塩化カルボニルの中間体を介して、塩基の存在下、式（ＩＸ）
【化３１】
0005564488.tif 000032
（式中、Ｌ１、Ｌ２およびＭは、上記の意味を有し、
そして、Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
のアミンとカップリングし、式（Ｘ）
【化３２】
0005564488.tif 000033
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、ＭおよびＴ２の各々は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、（Ｘ）中のエステルラジカルＴ２を、さらなる塩基性または酸性加溶媒分解により除去し、式（Ｉ）のカルボン酸を得、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法により、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする。
【００４０】
上記の連続反応において、必要に応じて、個々の変換の順序を逆にすることが好都合であり得る。従って、例えば、式（Ｖ−Ａ）［（Ｖ）中のＴ１＝ｔｅｒｔ−ブチル］
【化３３】
0005564488.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物を、先ず、酸での処理により、式（ＸＩ）
【化３４】
0005564488.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
のカルボン酸に変換し、次いで、この化合物を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、または、対応する塩化カルボニルの中間体を介して、塩基の存在下、式（ＩＸ）
【化３５】
0005564488.tif 000036
（式中、Ｌ１、Ｌ２およびＭは、上記の意味を有し、
そして、Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
のアミンとカップリングし、式（ＸＩＩ）
【化３６】
0005564488.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、ＭおよびＴ２の各々は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これを、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩ）
【化３７】
0005564488.tif 000038
（式中、環Ａは、上記のオキソ置換アザ複素環を表す）
の化合物と反応させ、式（Ｘ）
【化３８】
0005564488.tif 000039
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、ＭおよびＴ２の各々は、上記の意味を有する）
の化合物を得、（Ｘ）中のエステルラジカルＴ２の除去により、式（Ｉ）のカルボン酸に変換することが可能である。
【００４１】
本発明の化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、必要に応じて、都合により、化合物（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｘ）の段階でも行うことができ、次いで、それらを、分離した形態で、上述の連続工程に従ってさらに反応させる。そのような立体異性体の分割は、当業者に知られている常套の方法で実施できる；クロマトグラフィーの方法またはジアステレオ異性の塩を介する分離を、好ましくは使用する。
【００４２】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの双極性非プロトン性溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物を使用することである。
【００４３】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に適する塩基は、常套の強い無機または有機塩基である。これらには、特に、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、または、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類である。好ましいのは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドの使用である。
【００４４】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、一般的に、−１００℃ないし＋３０℃の温度範囲で、好ましくは−７８℃ないし０℃で実施する。
【００４５】
工程（ＩＶ）→（Ｖ）のブロム化は、好ましくは、溶媒としてのハロゲン化炭化水素中、特にジクロロメタンまたは四塩化炭素中で、＋４０℃ないし＋１００℃の温度範囲で実施する。適するブロム化剤は、光の存在下の元素の臭素および、特にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）であり、α,α'−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）または過酸化ジベンゾイルを開始剤として添加する [例えば, R.R. Kurtz, D.J. Houser, J. Org. Chem. 46, 202 (1981); Z.-J. Yao et al., Tetrahedron 55, 2865 (1999) 参照]。
【００４６】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）および（ＸＩＩ）＋（ＶＩ）→（Ｘ）の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼンまたはクロロトルエンなどのハロゲン化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物を使用することである。
【００４７】
これらの反応に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、特に、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、または、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類が含まれる。好ましいのは、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムを使用することである。
【００４８】
反応（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）および（ＸＩＩ）＋（ＶＩ）→（Ｘ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋８０℃の範囲で実施する。
【００４９】
工程（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）→（Ｉ）および（Ｖ−Ａ）→（ＸＩ）におけるエステル基Ｔ１またはＴ２の除去は、常套の方法により、エステルを不活性溶媒中で酸または塩基で処理することにより実施し、後者の場合、最初に形成される塩を、酸処理により遊離カルボン酸に変換する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル加水分解は、好ましくは酸を使用して実施する。
【００５０】
これらの反応に適する不活性溶媒は、水またはエステル加水分解に常套の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましいのは、水と、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物の使用である。トリフルオロ酢酸との反応の場合、好ましいのはジクロロメタンの使用であり、塩化水素との反応の場合、好ましいのはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水の使用である。
【００５１】
適する塩基は、常套の無機塩基である。これらには、特に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、または、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムが含まれる。好ましいのは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
【００５２】
エステル加水分解に適する酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、またはこれらの混合物であり、必要に応じて水を添加する。好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸、メチルエステルの場合、塩酸である。
【００５３】
エステル加水分解は、一般的に、−２０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋６０℃で実施する。
【００５４】
工程（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）および（ＸＩ）＋（ＩＸ）→（ＸＩＩ）［アミドカップリング］用の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、または、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物である。
【００５５】
これらのカップリング反応に適する縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、もしくは、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのホスゲン誘導体、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、イソブチルクロロホルメート、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であり、必要に応じてさらなる補助剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、および、塩基として、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンと組み合わせる。好ましいのは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を、各場合でピリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせて、または、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびトリエチルアミンと組み合わせて使用することである。
【００５６】
カップリング（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）および（ＸＩ）＋（ＩＸ）→（ＸＩＩ）は、一般的に、０℃ないし＋６０℃の温度範囲で、好ましくは＋１０℃ないし＋４０℃で実施する。
【００５７】
化合物（ＶＩＩＩ）または（ＸＩ）に対応する塩化カルボニルを使用する場合、アミン成分（ＩＸ）とのカップリングは、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの常套の有機補助塩基の存在下で実施する。好ましいのは、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの使用である。
【００５８】
（ＩＸ）の塩化カルボニルとの反応は、一般的に、−２０℃ないし＋６０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋４０℃の範囲で実施する。
【００５９】
それらの部分について、塩化カルボニルの製造は、カルボン酸（ＶＩＩＩ）または（ＸＩ）を塩化チオニルで処理することにより、常套の方法で実施する。
【００６０】
上述の方法は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば０.５ないし５ｂａｒ）。一般に、それらは各々大気圧で実施する。
【００６１】
式（ＩＶ）の中間体は、上記のアルキル化工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に代わるものとして、他の経路により製造することもできる。このように、式（ＩＶ）の化合物は、例えば、式（ＸＩＩＩ）
【化３９】
0005564488.tif 000040
（式中、Ｒ３およびＴ１は、上記の意味を有する）
カルボン酸エステルの、式（ＸＩＶ）
【化４０】
0005564488.tif 000041
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、
そして、Ｚは、臭素またはヨウ素を表す）
の臭化またはヨウ化フェニルによる、カルボン酸エステルのパラジウムに触媒されるアリール化によっても得ることができ、
または、それらは、式（ＸＶ）
【化４１】
0005564488.tif 000042
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有する）
のトルエン誘導体の、式（ＸＶＩ）
【化４２】
0005564488.tif 000043
（式中、Ｒ３は、上記の意味を有する）
の塩化カルボニルによる、式（ＸＶＩＩ）
【化４３】
0005564488.tif 000044
（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の意味を有する）
のフェニルケトンを与えるフリーデル・クラフツのアシル化により得ることができ；
次いで、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、文献から知られている多段階の連続反応で、式（ＩＶ）の酢酸フェニル誘導体に変換できる（下記反応スキーム３および４参照）。
【００６２】
Ｒ３が置換されていることもあるシクロペンチルまたはシクロヘキシルラジカルを表す場合、対応する式（ＩＶ）の化合物は、また、式（ＸＶＩＩＩ）
【化４４】
0005564488.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＴ１の各々は、上記の意味を有する）
の酢酸フェニルエステルの、各々２−シクロペンタン−１−オンおよび２−シクロヘキサン−１−オンへのマイケル付加により、そして、続くケト基の変換により、製造できる（下記反応スキーム５参照）。
【００６３】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献にそれら自体が記載されているか、文献から知られている方法と同様に製造できる（下記反応スキーム６も参照）。
【００６４】
本発明の化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示的に説明できる：
スキーム１
【化４５】
0005564488.tif 000046
【００６５】
スキーム２
【化４６】
0005564488.tif 000047
【００６６】
スキーム３
【化４７】
0005564488.tif 000048
［例えば、J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7996-8002 参照］。
【００６７】
スキーム４
【化４８】
0005564488.tif 000049
【００６８】
スキーム５
【化４９】
0005564488.tif 000050
［例えば、J. Org. Chem. 2001, 66 (20), 6775-6786 参照］。
【００６９】
スキーム６
【化５０】
0005564488.tif 000051
【００７０】
本発明による化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用できる。
【００７１】
本発明による化合物は、強力な可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤である。それらは、血管弛緩、血小板凝集の阻害、血圧の低下および冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘムに依存しない直接的活性化および細胞内ｃＧＭＰの増加により媒介される。
【００７２】
従って、本発明による化合物は、心血管障害の処置用、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、肺高血圧、腎性高血圧、末梢および心臓の血管障害、不整脈の処置用、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性の発作、末梢血流の障害の処置用、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術後の再狭窄の予防用、動脈硬化症、喘息性障害、並びに、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全および失禁などの泌尿器系の疾患、骨粗鬆症、緑内障並びに胃不全麻痺の処置用の医薬において用いることができる。
【００７３】
本発明による化合物は、さらに、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症およびリウマチ性障害の処置に使用できる。
【００７４】
加えて、本発明による化合物は、虚血および／または再灌流に関連する器官または組織の損傷の予防のために、また、ヒトまたは動物由来の器官、器官の一部、組織または組織の一部の灌流および保存溶液への添加剤として、特に、外科的介入または移植医療の分野で、使用できる。
【００７５】
本発明による化合物は、さらに、呼吸促迫症候群および慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）、急性および慢性腎不全の処置、および、創傷治癒の促進に適する。
【００７６】
本発明に関して記載する化合物は、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の撹乱を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための有効成分でもある。それらは、特に、軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習および記憶に問題のある小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。それらは、また、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の障害、ＣＮＳ関連性機能不全および睡眠障害の処置、および、食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的撹乱の制御にも適する。
【００７７】
本発明による化合物は、さらに、脳血流の制御にも適し、従って、偏頭痛の制御に有効な物質である。それらは、また、卒中などの脳梗塞（脳卒中）、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適する。本発明による化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
【００７８】
加えて、本発明による化合物は、抗炎症効果を有し、従って、抗炎症剤として用いることができる。
【００７９】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００８０】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
【００８１】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法における、本発明による化合物の使用に関する。
【００８２】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００８３】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。好ましく言及し得る、適する組合せの有効成分の例は、以下のものである：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；
・ＮＯに依存しないがヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓活性を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、血圧を下げる有効成分；および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分。
【００８４】
抗血栓活性を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＤＵ−１７６ｂ、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【００９１】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味する。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−１−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタンと組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。
【０１０１】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【０１０４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【０１０８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１１１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【０１１２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１１５】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１１６】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１１７】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を、迅速に、かつ／または、改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、もしくは遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１１８】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【０１１９】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【０１２０】
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１２１】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１２２】
非経腸投与で、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると一般的に証明され、経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１２３】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。
【０１２４】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１２５】
Ａ. 実施例
略号および頭字語：
【表１】
0005564488.tif 000052
【０１２６】
【表２】
0005564488.tif 000053
【０１２７】
ＬＣ／ＭＳの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２８】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２９】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）
装置: HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３０】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１３１】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３２】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水＋５０％濃度ギ酸５００μｌ／ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％濃度ギ酸５００μｌ／ｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；オーブン：３５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３３】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３４】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１３５】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３６】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３７】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）
装置：Waters UPLC Acquityを備えたMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３８】
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Waters Micromass Quattro Micro；ＨＰＬＣ装置タイプ：Agilent 1100 Series；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ／分）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３９】
方法１３（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Agilent 1100 Series; UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ／分）；オーブン：５５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４０】
方法１４（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置：Waters ZQ 2000；ＨＰＬＣ装置：Agilent 1100、２−カラム配置；オートサンプラー：HTC PAL；カラム：YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；移動相Ａ：水＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ→３.２１分１００％Ａ→３.３５分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４１】
方法１５（ＬＣ−ＭＳ）
装置：Waters Acquity SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋９９％濃度ギ酸０.２５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋９９％濃度ギ酸０.２５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；流速：０.４０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１４２】
ＧＣ／ＭＳの方法：
方法１（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC 6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間維持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間維持）。
【０１４３】
方法２（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC 6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間維持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃,３０℃／分→３００℃（８.７分間維持）。
【０１４４】
方法３（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC 6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm；一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
【０１４５】
ＨＰＬＣの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４６】
方法２（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→１５分９０％Ｂ→１５.２分２％Ｂ→１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４７】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル５,５,５−トリフルオロ−２−（４−メチルフェニル）ペンタノエート
【化５１】
0005564488.tif 000054
酸素排除下で、ジイソプロピルアミン０.８８ｍｌ（６.３ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ２０ｍｌに加え、混合物を−７８℃に冷却し、ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液２.５２ｍｌ（６.３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、反応溶液を−１０℃に温め、この温度で１０分間撹拌した。次いで、反応溶液をもう一度−７８℃に冷却し、ＴＨＦ１０ｍｌに溶解したｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルフェニル）アセテート１ｇ（４.８５ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加した。次いで、反応溶液をゆっくりと−３０℃に温め、続いてもう一度−７８℃に冷却した。この温度に達した後、３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン０.６２ｍｌ（５.８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加した。添加終了後、溶液をゆっくりと室温に温め、終夜撹拌した。ＴＬＣチェック（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）の後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルに取った。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、クロマトグラフィー的にシリカゲル（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）で精製した。これにより、黄色がかった油状物５４２ｍｇ（１.７９ｍｍｏｌ、理論値の３７％）を得た。
GC-MS (方法 3): Rt = 4.41 分; m/z = 246 (M-C4H9+H)+.
【０１４８】
実施例２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（４−メチルフェニル）ペンタノエート
【化５２】
0005564488.tif 000055
アルゴン下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１９.５８ｇ（１７４.５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ２００ｍｌに加え、混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ５０ｍｌに溶解したｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルフェニル）アセテート３０ｇ（１４５.４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、２−ブロモブタン１８.９５ｍｌ（１７４.５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加し、溶液を０℃でさらに４時間撹拌した。次いで、水２００ｍｌおよびジエチルエーテル２００ｍｌを反応溶液に添加した。水相をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）でクロマトグラフィー的に精製した。これにより、無色の液体１５.５ｇ（５９.１ｍｍｏｌ、理論値の４０.６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.17 (2H, d), 7.11 (2H, d), 3.11 (1H, d), 2.27 (3H, s), 2.04-1.90 (1H, m), 1.55-1.42 (1H, m), 1.35 (9H, s), 1.24-1.10 (1H, m), 0.99-0.86 (3H, m), 0.77-0.51 (3H, m).
GC-MS (方法 3): Rt = 5.04 分; m/z = 206 (M-C4H9+H)+.
【０１４９】
下表に挙げる化合物は、実施例２Ａと同様に得た：
【表３】
0005564488.tif 000056
【０１５０】
【表４】
0005564488.tif 000057
【０１５１】
実施例８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−５,５,５−トリフルオロペンタノエート
【化５３】
0005564488.tif 000058
四塩化炭素１０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル５,５,５−トリフルオロ−２−（４−メチルフェニル）ペンタノエート５４０ｍｇ（１.７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド３３３.８ｍｇ（１.７８ｍｍｏｌ）および２,２'−アゾビス−２−メチルプロパンニトリル１４.７ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を、還流下で２時間撹拌した。反応が完了した後、スクシンイミドを濾過し、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）でクロマトグラフィー的に精製した。これにより、黄色がかった油状物６５９ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ、理論値の９７％）を得た。
GC-MS (方法 3): Rt = 5.91 分; m/z = 301 (M-Br)+.
【０１５２】
実施例９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−３−メチルペンタノエート
【化５４】
0005564488.tif 000059
ジクロロメタン１５０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（４−メチルフェニル）ペンタノエート１５ｇ（５９.１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド１１ｇ（６２ｍｍｏｌ）および２,２'−アゾビス−２−メチルプロパンニトリル９７ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）を、還流下で２時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）でクロマトグラフィー的に精製した。これにより、無色油状物１６.２２ｇ（４７.５ｍｍｏｌ、理論値の８０％）を得た。
GC-MS (方法 3): Rt = 6.41 分; m/z = 261 (M-Br)+.
MS (DCI): m/z = 358/360 (M+NH4)+.
【０１５３】
下表に挙げる化合物を、同様にして得た：
【表５】
0005564488.tif 000060
【０１５４】
【表６】
0005564488.tif 000061
【０１５５】
実施例１５Ａ
Ｎ'−（２−クロロアセチル）ベンゼンカルボヒドラジド
【化５５】
0005564488.tif 000062
ＴＨＦ３.７５ｌ中のベンゼンカルボヒドラジド５００ｇ（３.６７ｍｏｌ）の懸濁液を還流で加熱し、ここでベンゼンカルボヒドラジドは溶解した。ＴＨＦ１２５ｍｌに溶解した塩化クロロアセチル４９７.７ｇ（４.４１ｍｏｌ）を、この溶液に滴下して添加し、溶液を還流下で３０分間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣにより監視、移動相ジクロロメタン／メタノール９：１）、水２２.５ｌおよび酢酸エチル１０ｌを反応混合物に添加し、固体の重炭酸ナトリウムを使用してｐＨをｐＨ７に調節した。水相を酢酸エチル２.５ｌで１回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、次いで、溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた白色固体をジクロロメタンとメタノールの１：１混合物に溶解し、シリカゲル３ｋｇにアプライした。生成物を２部のシリカゲル（各８ｋｇ）で、先ず、５０ｌのジクロロメタン／酢酸エチル７：３、次いで１２５ｌのジクロロメタン／酢酸エチル１：１を移動相として、クロマトグラフィーした。生成物画分の濃縮により、表題化合物４２４ｇ（１.９９ｍｏｌ、理論値の５４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.56-10.32 (2H, broad), 7.88 (2H, d), 7.58 (1H, t), 7.50 (2H, t), 4.21 (2H, s).
MS (DCI): m/z = 213 (M+H)+, 230 (M+NH4)+.
【０１５６】
実施例１６Ａ
２−フェニル−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン
【化５６】
0005564488.tif 000063
Ｎ'−（２−クロロアセチル）ベンゼンカルボヒドラジド８１２ｇ（３.８２ｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ１３ｌに溶解し、重炭酸ナトリウム３８４.９５ｇ（４.５８ｍｏｌ）を添加した。次いで、反応溶液を１００℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣにより監視、移動相ジクロロメタン／酢酸エチル９：１）、反応溶液を室温に冷却し、水６５ｌに注ぎ、各１７.５ｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１３.８ｌで洗浄し、乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた固体をジクロロメタンとメタノールの９：１混合物に溶解し、シリカゲル１７ｋｇにアプライした。２６０ｌのジクロロメタン／酢酸エチル９：１を移動相として使用して、生成物を２部のシリカゲル（各８ｋｇ）でクロマトグラフィーした。合わせた生成物画分を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル３ｌでトリチュレートした。濾過により、表題化合物２４７ｇ（１.４０ｍｏｌ、理論値の３５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.04 (1H, s), 7.78 (2H, d), 7.53-7.41 (3H, m), 4.79 (2H, s).
MS (DCI): m/z = 177 (M+H)+.
【０１５７】
下表に挙げる化合物を、同様にして得た：
【表７】
0005564488.tif 000064
【０１５８】
実施例１９Ａ
Ｎ'−（クロロアセチル）−２,２−ジメチルプロパンヒドラジド
【化５７】
0005564488.tif 000065
２,２−ジメチルプロパンヒドラジド５.８ｇ（４９.９２９ｍｍｏｌ）を、乾燥酢酸エチル６００ｍｌに溶解し、還流に加熱した。乾燥酢酸エチル４５ｍｌに溶解した塩化クロロアセチル６.７６７ｇ（５９.９１５ｍｍｏｌ）を、溶液に滴下して添加した。混合物を還流下で３０分間撹拌した。冷却後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、表題化合物１０.１４ｇを得た。さらなる精製をせずに粗生成物を反応させた。
【０１５９】
実施例２０Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン
【化５８】
0005564488.tif 000066
Ｎ'−（クロロアセチル）−２,２−ジメチルプロパンヒドラジド８.３４ｇ（４３.２９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ８００ｍｌに溶解し、重炭酸ナトリウム４.２４ｇ（５０.５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、水を残渣に添加し、混合物を１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標的化合物５.０５ｇを得た。粗生成物をこれ以上精製せずにさらに反応させた。
GC-MS (方法 3): Rt = 3.81 分; m/z = 156 (M)+.
【０１６０】
下表に挙げる化合物を、同様にして得た：
【表８】
0005564488.tif 000067
【０１６１】
実施例２３Ａ
５−メチル−２−オキソヘキサン−３−イルチオシアネート
【化５９】
0005564488.tif 000068
３−クロロ−５−メチルヘキサン−２−オン１７.９１ｇ（１２０.５ｍｍｏｌ）を、メチルエチルケトン１２０ｍｌに溶解し、ナトリウムチオシアネート１０.０ｇ（１２３.４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、メチルエチルケトンで残渣を洗浄し、合わせた濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。油状の残渣をジクロロメタン約４００ｍｌに取り、各１００ｍｌの水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。これにより、粗生成物２０.０７ｇを得、そのままさらに反応させた。
LC-MS (方法 13): Rt = 1.99 分; m/z = 171 (M)+.
【０１６２】
実施例２４Ａ
４−メチル−５−（２−メチルプロピル）−１,３−チアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化６０】
0005564488.tif 000069
８５％濃度のリン酸２５ｍｌを５−メチル−２−オキソヘキサン−３−イルチオシアネート２０.０７ｇ（１１７.２６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１時間にわたり９５℃に加熱した。９５−１００℃の温度で、混合物をさらに０.５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水４０ｍｌに添加し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標的化合物１８.１１ｇを得、これ以上精製せずにさらに反応させた。
GC-MS (方法 3): Rt = 5.80 分; m/z = 171 (M)+.
【０１６３】
実施例２５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセテート
【化６１】
0005564488.tif 000070
製造方法１：
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセテート９.９ｇ（２８.０ｍｍｏｌ）、２−フェニル−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン５.９２ｇ（３３.６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１３.７０ｇ（４２.０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１００ｍｌ中、６０℃で１２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー的に精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）。これにより、表題化合物６.６ｇ（１４.７ｍｍｏｌ、理論値の５２％）を得た。
【０１６４】
製造方法２：
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセテート８.１６ｇ（２３.１ｍｍｏｌ）、２−フェニル−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン３.７ｇ（２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム７.５３ｇ（２３.１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１４７ｍｌ中で、室温で１２時間撹拌した。次いで、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー的に精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）。これにより、表題化合物６.５１ｇ（１４.５ｍｍｏｌ、理論値の６９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.76 (2H, d), 7.55-7.42 (3H, m), 7.31 (4H, s), 4.94 (2H, s), 4.87 (2H, s), 3.19 (1H, d), 2.45-2.31 (1H, m), 1.88-1.74 (1H, m), 1.69-1.46 (3H, m), 1.45-1.15 (3H, m), 1.34 (9H, s), 1.03-0.89 (1H, m).
LC-MS (方法 7): Rt = 3.27 分; m/z = 449 (M+H)+.
【０１６５】
下表に挙げる化合物を、同様にして得た：
【表９】
0005564488.tif 000071
【０１６６】
【表１０】
0005564488.tif 000072
【０１６７】
【表１１】
0005564488.tif 000073
【０１６８】
【表１２】
0005564488.tif 000074
【０１６９】
【表１３】
0005564488.tif 000075
【０１７０】
【表１４】
0005564488.tif 000076
【０１７１】
【表１５】
0005564488.tif 000077
【０１７２】
【表１６】
0005564488.tif 000078
【０１７３】
【表１７】
0005564488.tif 000079
【０１７４】
実施例４５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）（シクロペンチル）アセテート
【化６２】
0005564488.tif 000080
０℃で、水素化ナトリウム５４ｍｇ（２.１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ７.６ｍｌ中の４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン［ＣＡＳ Ｒｅｇ.Ｎｏ.５１３３４−８６−２］５００ｍｇ（１.９５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。気体の放出が終わった後、ＤＭＦ４.５ｍｌに溶解したｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセテート６８８ｍｇ（１.９５ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと滴下して添加し、次いで、反応溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、水を注意深く反応混合物に添加した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で乾燥するまで除去した。得られた粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（移動相：先ず、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１、次いで酢酸エチル）。これにより、無色固体６３０ｍｇ（純度９３％、１.１１ｍｍｏｌ、理論値の５７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.43-8.35 (1H, m), 7.98-7.88 (2H, m), 7.74-7.68 (1H, m), 7.57-7.49 (4H, m), 7.37-7.25 (4H, m), 5.37 (2H, s), 3.18 (1H, d), 2.42-2.29 (1H, m), 1.86-1.72 (1H, m), 1.68-1.45 (3H, m), 1.44-1.30 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.29-1.15 (2H, m), 1.00-0.86 (1H, m).
LC-MS (方法 2): Rt = 3.45 分; m/z = 529 (M+H)+.
【０１７５】
下表に挙げる化合物を、同様にして得た：
【表１８】
0005564488.tif 000081
【０１７６】
【表１９】
0005564488.tif 000082
【０１７７】
【表２０】
0005564488.tif 000083
【０１７８】
実施例５１Ａ
ｒａｃ−シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸
【化６３】
0005564488.tif 000084
室温で、トリフルオロ酢酸２２.６７ｍｌ（２９４.３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン９０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセテート６.６ｇ（１４.７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加し、混合物を終夜撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル１００ｍｌに取り、水５０ｍｌで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。これにより、無色固体４.８ｇ（１２.２３ｍｍｏｌ、理論値の８３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.35-12.15 (1H, broad s), 7.78 (2H, d), 7.54-7.40 (3H, m), 7.29 (4H, s), 4.91 (2H, s), 4.83 (2H, s), 3.22 (1H, d), 2.48-2.35 (1H, m), 1.89-1.76 (1H, m), 1.68-1.46 (3H, m), 1.45-1.32 (1H, m), 1.32-1.14 (2H, m), 1.01-0.89 (1H, m).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.75 分; m/z = 393 (M+H)+.
【０１７９】
下表に挙げる化合物を、同様にして得た：
【表２１】
0005564488.tif 000085
【０１８０】
【表２２】
0005564488.tif 000086
【０１８１】
【表２３】
0005564488.tif 000087
【０１８２】
【表２４】
0005564488.tif 000088
【０１８３】
【表２５】
0005564488.tif 000089
【０１８４】
【表２６】
0005564488.tif 000090
【０１８５】
【表２７】
0005564488.tif 000091
【０１８６】
【表２８】
0005564488.tif 000092
【０１８７】
実施例７１Ａ
シクロペンチル（４−｛［４−メチル−５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）酢酸
【化６４】
0005564488.tif 000093
メチルシクロペンチル（４−｛［４−メチル−５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）アセテート１.０１ｇ（２.５１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３０ｍｌに溶解し、メタノール１０ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを添加した。反応溶液を室温で２日間撹拌した。次いで、さらに５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を室温でさらに２日間撹拌した。次いで、１Ｎ塩酸２０ｍｌを添加し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。これにより、標的化合物９５６ｍｇ（２.４７ｍｍｏｌ、理論値の９８％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.95 分; m/z = 775.4 (2M+H)+.
【０１８８】
実施例７２Ａ
（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル］メチル｝フェニル）（シクロペンチル）酢酸
【化６５】
0005564488.tif 000094
水酸化リチウム一水和物８６ｍｇ（２.０４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１０ｍｌおよび水１０ｍｌ中のメチル（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル］メチル｝フェニル）（シクロペンチル）アセテート４５０ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去した後、１Ｍ塩酸を使用して水相をｐＨ２に調節し、これは、生成物の綿状沈殿をもたらした。溶液を濾過し、濾過残渣を減圧下で乾燥させた。これにより、表題化合物３７３ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ、理論値の８６％）を白色固体として得た。
LC-MS (方法 13): Rt = 2.67 分; m/z = 427 (M+H)+.
【０１８９】
下表に挙げる化合物は、実施例７１Ａおよび７２Ａと同様に得た：
【表２９】
0005564488.tif 000095
【０１９０】
実施例７６Ａおよび実施例７７Ａ
ｅｎｔ−シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸（エナンチオマー１および２）
【化６６】
0005564488.tif 000096
ラセミのシクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸（実施例５１Ａ）７５ｇ（１９１.１ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相,４３０ｍｍｘ４０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル１：１（ｖ／ｖ）；流速：５０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２７０ｎｍ］：
【０１９１】
実施例７６Ａ（エナンチオマー１）：
収量：３５ｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.７５分；ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ５.７３分；純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
［カラム：セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル１：１（ｖ／ｖ）；流速：２ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２７０ｎｍ］。
【０１９２】
実施例７７Ａ（エナンチオマー２）：
収量：３２ｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.35-12.15 (1H, 幅広い s), 7.78 (2H, d), 7.54-7.40 (3H, m), 7.29 (4H, s), 4.91 (2H, s), 4.83 (2H, s), 3.22 (1H, d), 2.48-2.35 (1H, m), 1.89-1.76 (1H, m), 1.68-1.46 (3H, m), 1.45-1.32 (1H, m), 1.32-1.14 (2H, m), 1.01-0.89 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.７５分；ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ６.８６分；純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
［カラム：セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル１：１（ｖ／ｖ）；流速：２ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２７０ｎｍ］。
【０１９３】
実施例７８Ａおよび実施例７９Ａ
ｅｎｔ−３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（エナンチオマー１および２）
【化６７】
0005564488.tif 000097
ラセミの３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（実施例５９Ａ）３ｇ（８.１９ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）５０：５０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］：
【０１９４】
実施例７８Ａ（エナンチオマー１）：
Rt 4.58 分; 純度 >99%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 1.23 g
LC-MS (方法 11): Rt = 1.26 分; m/z = 367 (M+H)+.
実施例７９Ａ（エナンチオマー２）：
Rt 7.34 分; 純度 >99%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 1.32 g
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.5-12.0 (1H, 幅広い s), 7.77 (2H, d), 7.55-7.40 (3H, m), 7.38-7.23 (4H, m), 4.91 (2H, s), 4.85 (2H, s), 3.09 (1H, d), 2.27-2.11 (1H, m), 0.99 (3H, d), 0.61 (3H, d).
LC-MS (方法 11): Rt = 1.25 分; m/z = 367 (M+H)+.
【０１９５】
実施例８０Ａ
ｒａｃ−シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチルクロリド
【化６８】
0005564488.tif 000098
室温で、ｒａｃ−シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸８.９ｇ（２２.６８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル６３.６ｍｌ（８７１.５ｍｍｏｌ）と２時間撹拌した。次いで、反応溶液を５０℃に温め、さらに２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液から塩化チオニルを減圧下で除去した。これにより、表題化合物７.７ｇ（１８.７４ｍｍｏｌ、理論値の８２％）を無色油状物として得、さらに精製せずに後続の反応に使用した。 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.76 (2H, d), 7.58-7.36 (3H, m), 7.30 (4H, s), 4.91 (2H, s), 4.82 (2H, s), 3.21 (1H, d), 2.48-2.29 (1H, m), 1.89-1.76 (1H, m), 1.68-1.45 (3H, m), 1.45-1.32 (1H, m), 1.32-1.15 (2H, m), 1.01-0.87 (1H, m).
MS (ESI): m/z = 411 (M+H)+.
【０１９６】
下表に挙げる化合物を、同様にして得た：
【表３０】
0005564488.tif 000099
【０１９７】
【表３１】
0005564488.tif 000100
【０１９８】
実施例８５Ａ
ジメチル４−ニトロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２,２−ジカルボキシレート
【化６９】
0005564488.tif 000101
アセトニトリル５.９ｌ中のジメチルマロネート１２６.７９ｇ（０.９６ｍｏｌ）、１,２−ビス（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン２９６.５ｇ（０.９６ｍｏｌ）および炭酸カリウム５３０.５ｇ（３.８４ｍｏｌ）の溶液を、還流下で終夜撹拌した（ＴＬＣにより監視：移動相は、出発物質１,２−ビス（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼンの同定のために石油エーテル／ジクロロメタン７：３、生成物の同定のためにジクロロメタン／石油エーテル７：３）。室温への冷却および濾過の後、溶媒を減圧下で乾燥するまで除去した。残渣を酢酸エチル２ｌに取り、飽和塩化ナトリウム溶液５００ｍｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で乾燥するまで除去した。得られた粗生成物をシリカゲル１０ｋｇでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（移動相ジクロロメタン／石油エーテル７：３→９：１）。これにより、無色固体１９１ｇ（０.６３ｍｏｌ、純度９３％、理論値の６６％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.04 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.37 (1H, t), 4.11 (2H, s), 3.78 (6H, s), 3.68 (2H, s).
MS (DCI, NH3): m/z = 297 (M+NH4)+.
【０１９９】
実施例８６Ａ
４−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
【化７０】
0005564488.tif 000102
室温で、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５２０ｍｌを、ジオキサン１５２０ｍｌ中のジメチル４−ニトロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２,２−ジカルボキシレート１９０ｇ（０.６８ｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を５０℃で２時間撹拌した。完全な変換の後（ＴＬＣにより監視：移動相ジクロロメタン／石油エーテル８：２）、濃塩酸を使用して反応溶液をゆっくりとｐＨ１に調節し、還流下で終夜撹拌した。次いで水３.４ｌを添加し、反応溶液を各３.４ｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で乾燥するまで除去した。得られた粗生成物をシリカゲル５ｋｇのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（移動相ジクロロメタン／メタノール９５：５）。これにより、無色固体７５ｇ（０.３５ｍｏｌ、純度９７％、理論値の５１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.6-12.35 (1H, 幅広い s), 7.99 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.46 (1H, t), 3.68-3.47 (3H, m), 3.44-3.17 (2H, m).
MS (DCI, NH3): m/z = 225 (M+NH4)+.
【０２００】
実施例８７Ａ
メチル４−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
【化７１】
0005564488.tif 000103
−１０℃で、塩化チオニル５２.８ｍｌ（０.７２ｍｏｌ）を、メタノール５３８ｍｌにゆっくりと滴下して添加し、混合物をこの温度で１０分間撹拌した。次いで、４−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸７５ｇ（０.３６ｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応が終わった後（ＴＬＣにより監視：移動相ジクロロメタン／メタノール９５：５）、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で乾燥するまで除去した。得られた粗生成物をシリカゲル２.２ｋｇのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（移動相石油エーテル／酢酸エチル８：２）。これにより、無色固体７５ｇ（０.３４ｍｏｌ、理論値の９４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.99 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.47 (1H, t), 3.74-3.43 (3H, m), 3.65 (3H, s), 3.38-3.18 (2H, m).
MS (DCI, NH3): m/z = 239 (M+NH4)+.
【０２０１】
実施例８８Ａ
ｒａｃ−メチル４−アミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
【化７２】
0005564488.tif 000104
室温で、パラジウム／炭素（１０％）３ｇを、酢酸エチル８００ｍｌ中のメチル４−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート８２ｇ（０.３７ｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を大気圧下で２２時間水素化した。反応が完了した後（ＴＬＣにより監視：移動相ジクロロメタン／メタノール９５：５）、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、無色固体６７.５ｇ（０.３５ｍｏｌ、理論値の９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.83 (1H, t), 6.39 (2H, t), 4.88 (2H, s), 3.64 (3H, s), 3.38-3.27 (1H, m), 3.12-2.80 (4H, m).
MS (DCI, NH3): m/z = 209 (M+NH4)+, 192 (M+H)+.
【０２０２】
実施例８９Ａおよび実施例９０Ａ
ｅｎｔ−メチル４−アミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１および２）
【化７３】
0005564488.tif 000105
ラセミのメチル４−アミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（実施例８８Ａ）６７.５ｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak OJ-H, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール／メタノール７０：１８：１２（ｖ／ｖ）；流速：２５ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］：
【０２０３】
実施例８９Ａ（エナンチオマー１）：
Rt 11.76 分; 純度 >99%; >99.5% ee (カラム: 上記参照)
収量: 23.1 g
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.83 (1H, t), 6.39 (2H, t), 4.88 (2H, s), 3.64 (3H, s), 3.38-3.27 (1H, m), 3.12-2.80 (4H, m).
MS (DCI, NH3): m/z = 209 (M+NH4)+, 192 (M+H)+.
実施例９０Ａ（エナンチオマー２）：
Rt 12.65 分; 純度 >99%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 30 g.
【０２０４】
実施例９１Ａ
エチル４−メトキシ−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
【化７４】
0005564488.tif 000106
−７８℃で、ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液２.７ｍｌを、ＴＨＦ３０ｍｌ中のジイソプロピルアミン０.９５ｍｌ（６.７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を短時間−１０℃に温めた。混合物をもう一度−７８℃に冷却し、ＴＨＦ１０ｍｌに溶解したエチル４−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート [Beilstein Reg. No. 8980172] １.２４ｇ（５.６３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、溶液をさらに１時間撹拌した。次いで、ヨードメタン０.４６ｍｌ（７.３２ｍｍｏｌ）を滴下して反応溶液に添加し、反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、迅速に飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で乾燥するまで除去した。得られた粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）。これにより、無色固体１.１９ｇ（５.０８ｍｍｏｌ、理論値の９０％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.60 分; m/z = 235 (M+H)+.
【０２０５】
実施例９２Ａ
メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
【化７５】
0005564488.tif 000107
０℃で、ジクロロメタン中の１Ｍ三臭化ホウ素溶液１５.２ｍｌ（１５.２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌ中のエチル４−メトキシ−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート１.１９ｇ（５.０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０℃での撹拌を１時間継続した。次いで、メタノール１６ｍｌを添加し、反応混合物を終夜撹拌した。次いで、水１０ｍｌおよびジクロロメタン１０ｍｌを添加した。相分離後、水相をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発乾固した。これにより、無色油状物８９７ｍｇ（４.３５ｍｍｏｌ、理論値の８６％）を得た。
LC-MS (方法 12): Rt = 1.83 分; m/z = 207 (M+H)+.
【０２０６】
実施例９３Ａ
メチル２−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
【化７６】
0005564488.tif 000108
−１５℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１.５ｍｌ（８.７ｍｍｏｌ）を、ピリジン２０ｍｌ中のメチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート８９７ｍｇ（４.３５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと滴下して添加した。室温に温めた後、反応混合物をさらに２時間撹拌した。次いで、水２０ｍｌを添加し、相分離後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で乾燥するまで除去した。得られた粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）。これにより、無色油状物１１００ｍｇ（３.２５ｍｍｏｌ、理論値の７５％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.76 分; m/z = 339 (M+H)+.
【０２０７】
実施例９４Ａ
メチル４−（ベンジルアミノ）−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
【化７７】
0005564488.tif 000109
アルゴン下、ジオキサン５０ｍｌ中のメチル２−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート１ｇ（２.９６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン２９０μｌ（２.６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム２.４１ｇ（７.２９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル５６ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム５４ｍｇ（０.０５９ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃の浴温度で終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を珪藻土で濾過し、残渣をジオキサンで繰り返し洗浄した。合わせた濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→４：１→１：１）。これにより、無色固体７６９ｍｇ（２.４２ｍｍｏｌ、含有量９３％、理論値の８２％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.77 分; m/z = 296 (M+H)+.
【０２０８】
実施例９５Ａ
メチル４−アミノ−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
【化７８】
0005564488.tif 000110
室温で、パラジウム／炭素（１０％）５０ｍｇを、メタノール８４ｍｌ中のメチル４−（ベンジルアミノ）−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート８６０ｍｇ（２.９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を大気圧下で終夜水素化した。反応が完了した後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→１：１）。これにより、無色固体４８３ｍｇ（２.３５ｍｏｌ、理論値の８１％）。
LC-MS (方法 11): Rt = 0.81 分; m/z = 206 (M+H)+.
【０２０９】
実施例９６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパノエート
【化７９】
0005564488.tif 000111
アルゴン下、ｔｅｒｔ−ブチルプロプ−２−エノエート２０１ｍｌ（１.３９ｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｌ中の１−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン１００ｇ（４６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３２２ｍｌ（２.３１ｍｏｌ）、トリ−２−トリルホスフィン２８.１８ｇ（９２.５８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）１０.３９ｇ（４６.２９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加し、次いで、混合物を１２５℃で３６時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と撹拌し、有機相を分離した。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で乾燥するまで除去した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（移動相石油エーテル／酢酸エチル９：１）。これにより、中間体ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）プロプ−２−エノエート８９ｇ（３３８ｍｍｏｌ、理論値の７３％）を無色固体として得た。この固体８８ｇ（３３４ｍｍｏｌ）をエタノール２ｌに溶解し、パラジウム／炭素（１０％）７ｇを室温で添加し、混合物を大気圧で１８時間水素化した。反応が完了した後、反応溶液を珪藻土で濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物６１.３ｇ（２６０.５ｍｍｏｌ、理論値の７８％）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.77 (1H, t), 6.47 (1H, d), 6.36 (1H, d), 4.72 (2H, s), 2.14 (2H, t), 2.36 (2H, t), 1.95 (3H, s), 1.39 (9H, s).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.84 分; m/z = 236 (M+H)+.
【０２１０】
実施例９７Ａ
エチル３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパノエート
【化８０】
0005564488.tif 000112
アルゴン下、エチルプロプ−２−エノエート１０.８４４ｇ（１０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２００ｍｌ中の１−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン７.８ｇ（３６.１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２５ｍｌ（１８０.５ｍｍｏｌ）、トリ−２−トリルホスフィン２.１９７ｇ（７.２２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）８１０ｍｇ（３.６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加し、次いで、混合物を１２５℃で３６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で撹拌し、有機相を分離した。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で乾燥するまで除去した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（移動相石油エーテル／酢酸エチル３：１）。これにより、中間体エチル（２Ｅ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）プロプ−２−エノエート６.６ｇ（２７.２ｍｍｏｌ、含有量９７％、理論値の７５％）を無色固体として得た。この固体６.６ｇ（２７.２ｍｍｏｌ、含有量９７％）をエタノール２００ｍｌに溶解し、パラジウム／炭素（１０％）５００ｍｇを室温で添加し、混合物を大気圧下で終夜水素化した。反応が完了した後、反応溶液を珪藻土で濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物５.４７ｇ（２６.３８ｍｍｏｌ、含有量９７％、理論値の９７％）を無色固体として得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.07 分; m/z = 208 (M+H)+.
【０２１１】
実施例９８Ａ
メチル３−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）プロパノエート塩酸塩
【化８１】
0005564488.tif 000113
−５℃で、塩化チオニル２.９ｍｌ（４０.５ｍｍｏｌ）を、メタノール１００ｍｌにゆっくりと滴下して添加し、混合物をこの温度で１０分間撹拌した。次いで、３−｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝プロパン酸５ｇ（１８.４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。これにより、無色固体３.９７ｇ（１７.９ｍｍｏｌ、理論値の９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.18 (3H, 幅広い s), 3.59 (3H, s), 2.96-2.79 (1H, m), 2.31 (2H, t), 2.03-1.89 (2H, m), 1.81-1.68 (2H, m), 1.49-1.21 (4H, m), 1.21-1.08 (1H, m), 1.00-0.85 (2H, m).
MS (ES): m/z = 186 (M+H-HCl)+.
【０２１２】
実施例９９Ａ
メチル３−（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）プロパノエート塩酸塩
【化８２】
0005564488.tif 000114
−５℃で、塩化チオニル２.９ｍｌ（４０.５ｍｍｏｌ）を、メタノール１００ｍｌにゆっくりと滴下して添加し、混合物をこの温度で１０分間撹拌した。次いで、３−｛ｃｉｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝プロパン酸５ｇ（１８.４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。これにより、無色固体３.９５ｇ（１７.８ｍｍｏｌ、理論値の９６.７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.05 (3H, 幅広い s), 3.59 (3H, s), 3.21-3.05 (1H, m), 2.39-2.24 (2H, m), 1.74-1.31 (11H, m).
MS (ES): m/z = 186 (M+H-HCl)+.
【０２１３】
実施例１００Ａ
メチル３−（３−アミノシクロヘキシル）プロパノエート塩酸塩
【化８３】
0005564488.tif 000115
−５℃で、塩化チオニル１.９ｍｌ（２５.７ｍｍｏｌ）を、メタノール５０ｍｌにゆっくりと滴下して添加し、混合物をこの温度で１０分間撹拌した。次いで、３−（３−アミノシクロヘキシル）プロパン酸２ｇ（１１.７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。これにより、無色固体２.４６ｇ（１１.１ｍｍｏｌ、理論値の９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.05 (3H, 幅広い s), 3.59 (3H, s), 3.01-2.84 (1H, m), 2.39-2.22 (2H, m), 2.01-1.82 (1H, m), 1.80-1.59 (2H, m), 1.59-1.40 (3H, m), 1.40-1.08 (3H, m), 1.01-0.85 (1H, m), 0.85-0.65 (1H, m).
GC-MS (方法 3): Rt = 4.75 分; m/z = 185 (M-HCl)+.
【０２１４】
実施例１０１Ａ
エチル５−（アミノメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート塩酸塩
【化８４】
0005564488.tif 000116
エチル５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシレート３６０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液３.３ｍｌ中、室温で終夜撹拌した。反応が終わった後、溶媒を減圧下で蒸発させた。これにより、黄色がかった固体２５８ｍｇ（１.２５ｍｍｏｌ、理論値の９４％）を得た。
LC-MS (方法 12): Rt = 0.49 分; m/z = 171 (M+H-HCl)+.
【０２１５】
実施例１０２Ａ
メチル２−［（３−アミノフェニル）スルファニル］−２−メチルプロパノエート
【化８５】
0005564488.tif 000117
室温で、メチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート１.３６ｍｌ（１０.５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ６ｍｌ中の３−アミノベンゼンチオール１.２ｇ（９.６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム１.０４６ｇ（１２.５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加し、混合物を終夜撹拌した。反応が終わった後、反応混合物を水に添加した。反応混合物をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を乾燥するまで減圧下で除去した。これにより、無色固体１.４５ｇ（６.４ｍｍｏｌ、理論値の６７％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 0.96 分; m/z = 226 (M+H)+.
【０２１６】
実施例１０３Ａ
メチル２−メチル−２−（２−メチル−３−ニトロフェノキシ）プロパノエート
【化８６】
0005564488.tif 000118
２−メチル−３−ニトロフェノール２.００ｇ（１３.０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４０ｍｌに溶解し、メチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート３.５５ｇ（１９.５９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム４.６８ｇ（１４.３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２日間撹拌し、次いで、さらにメチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート１.７７ｇ（９.８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃でさらに１日撹拌し、次いで、さらにメチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート１.７７ｇ（９.８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃でさらに１日撹拌した。冷却後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、標的化合物１.３３ｇ（理論値の３９％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.58 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.60 (d, 1H).
【０２１７】
実施例１０４Ａ
メチル２−（３−アミノ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロパノエート塩酸塩
【化８７】
0005564488.tif 000119
メチル２−メチル−２−（２−メチル−３−ニトロフェノキシ）プロパノエート１.３３ｇ（５.２５ｍｍｏｌ）を、エタノール６０ｍｌに溶解し、濃塩酸１ｍｌおよびパラジウム／炭素（１０％）０.３０ｇを添加した。水素雰囲気下、混合物を大気圧および室温で３時間水素化した。次いで、反応混合物を Tonsil で濾過した。濾過残渣をエタノールで洗浄し、回収した濾液を減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物１.３９ｇ（理論値の８９％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 0.80 分; m/z = 225 (M-Cl+H)+.
【０２１８】
実施例１０５Ａ
メチル４−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
【化８８】
0005564488.tif 000120
シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチルクロリド（エナンチオマー１；実施例８１Ａ）３３７ｍｇ（０.８２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン８ｍｌに溶解し、トリエチルアミン８３ｍｇ（０.８２１ｍｍｏｌ）を添加した。ジクロロメタン２ｍｌに溶解したメチル４−アミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１；実施例８９Ａ）１５７ｍｇ（０.８２１ｍｍｏｌ）を、混合物に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、水を添加し、反応溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル３：１→１：１）。これにより、表題化合物１８２ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ、理論値の３９％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.50 分; m/z = 566 (M+H)+.
【０２１９】
下表に挙げる化合物を、同様にして得た：
【表３２】
0005564488.tif 000121
【０２２０】
【表３３】
0005564488.tif 000122
【０２２１】
【表３４】
0005564488.tif 000123
【０２２２】
実施例１１２Ａ
メチル４−（｛［（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝メチル）ベンゼンカルボキシレート
【化８９】
0005564488.tif 000124
（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）（シクロペンチル）酢酸（実施例６５Ａ）６０ｍｇ（０.１２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン０.６ｍｌに溶解し、メチル４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシレート塩酸塩２６ｍｇ（０.１２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１９ｍｇ（０.１４０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２８ｍｇ（０.１４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２８ｍｇ（０.２７３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、１Ｎ塩酸を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、表題化合物３６ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.27 分; m/z = 620 (M+H)+.
【０２２３】
下表に挙げる化合物を、同様にして得た：
【表３５】
0005564488.tif 000125
【０２２４】
【表３６】
0005564488.tif 000126
【０２２５】
【表３７】
0005564488.tif 000127
【０２２６】
【表３８】
0005564488.tif 000128
【０２２７】
【表３９】
0005564488.tif 000129
【０２２８】
【表４０】
0005564488.tif 000130
【０２２９】
【表４１】
0005564488.tif 000131
【０２３０】
実施例１２７Ａ−１３０Ａ
エチル４−｛［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート（異性体１−４）
【化９０】
0005564488.tif 000132
実施例１２６Ａの化合物２９７.５ｍｇを、先ず、分取ＨＰＬＣにより２つのラセミのｃｉｓおよびｔｒａｎｓジアステレオマーに分離した［収量：６３ｍｇジアステレオマー１、１７１ｍｇジアステレオマー２；カラム：Sunfire C18 OBD, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：水／アセトニトリル３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：２５ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］。次いで、これらを、キラル相の分取ＨＰＬＣにより各エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 250 mm x 20 mm；移動相：エタノール／イソヘキサン３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：１.０ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］：
【０２３１】
実施例１２７Ａ（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）：
収量：３１ｍｇ
Rt 5.63 分; 純度 >98.5%; >99.0% ee (Daicel カラム: 上記参照)
実施例１２８Ａ（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）：
収量：２５ｍｇ
Rt 6.00 分; 純度 >99.0%; >99.0% ee (Daicel カラム: 上記参照)
実施例１２９Ａ（ジアステレオマー２、エナンチオマー１）：
収量：７７ｍｇ
Rt 5.81 分; 純度 >99.0%; >99.0% ee (Daicel カラム: 上記参照)
実施例１３０Ａ（ジアステレオマー２、エナンチオマー２）：
収量：９１ｍｇ
Rt 7.01 分; 純度 >99.8%; >99.0% ee (Daicel カラム: 上記参照)。
【０２３２】
実施例１３１Ａ
メチル４−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
【表４２】
0005564488.tif 000133
ＤＭＦ２０ｍｌ中のシクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸（エナンチオマー２、実施例７７Ａ）２００ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノ−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（実施例９５Ａ）４５９ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）５５６ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）およびピリジン５ｍｌの溶液を、室温で終夜撹拌した。反応が終わった後、反応混合物を氷水に注ぎ、相を分離し、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、溶媒を乾燥するまで減圧下で除去した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、無色油状物４４８ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ、理論値の７９％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.54 分; m/z = 580 (M+H)+.
【０２３３】
下表に挙げる化合物を、同様にして得た：
【表４３】
0005564488.tif 000134
【０２３４】
【表４４】
0005564488.tif 000135
【０２３５】
【表４５】
0005564488.tif 000136
【０２３６】
【表４６】
0005564488.tif 000137
【０２３７】
【表４７】
0005564488.tif 000138
【０２３８】
【表４８】
0005564488.tif 000139
【０２３９】
【表４９】
0005564488.tif 000140
【０２４０】
【表５０】
0005564488.tif 000141
【０２４１】
【表５１】
0005564488.tif 000142
【０２４２】
【表５２】
0005564488.tif 000143
【０２４３】
【表５３】
0005564488.tif 000144
【０２４４】
【表５４】
0005564488.tif 000145
【０２４５】
【表５５】
0005564488.tif 000146
【０２４６】
【表５６】
0005564488.tif 000147
【０２４７】
【表５７】
0005564488.tif 000148
【０２４８】
【表５８】
0005564488.tif 000149
【０２４９】
【表５９】
0005564488.tif 000150
【０２５０】
【表６０】
0005564488.tif 000151
【０２５１】
【表６１】
0005564488.tif 000152
【０２５２】
【表６２】
0005564488.tif 000153
【０２５３】
【表６３】
0005564488.tif 000154
【０２５４】
【表６４】
0005564488.tif 000155
【０２５５】
【表６５】
0005564488.tif 000156
【０２５６】
【表６６】
0005564488.tif 000157
【０２５７】
【表６７】
0005564488.tif 000158
【０２５８】
実施例１８２Ａ
［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）酢酸
【化９１】
0005564488.tif 000159
トリフルオロ酢酸１.６３５ｍｌ（２.４２０ｇ、２１.２２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセテート（実施例１０Ａ）５００ｍｇ（１.４１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物３６４ｍｇ（理論値の８７％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.09 分; m/z = 295 (M-H)-.
【０２５９】
実施例１８３Ａ
［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセチルクロリド
【化９２】
0005564488.tif 000160
［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）酢酸２４６ｍｇ（０.７６６ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル５ｍｌに溶解し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物２５３ｍｇを得、これをさらに精製せずに次の段階で反応させた。
【０２６０】
実施例１８４Ａ
メチル４−（｛［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
【化９３】
0005564488.tif 000161
メチル４−アミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（ラセミ；実施例８８Ａ）２３５ｍｇ（１.２２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４２８ｍｇ（４.９１１ｍｍｏｌ）および［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセチルクロリド３８８ｍｇ（１.２２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、表題化合物５７７ｍｇを得た。
LC-MS (方法 13): Rt = 2.72 分; m/z = 470 (M+H)+.
【０２６１】
実施例１８５Ａ
メチル４−｛［シクロペンチル（４−｛［２−（２−メチルプロピル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル］メチル｝フェニル）アセチル］アミノ｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
【化９４】
0005564488.tif 000162
メチル４−（｛［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート１００ｍｇ（０.２１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３.５ｍｌに溶解し、２−（２−メチルプロピル）−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン（実施例２２Ａ）５５ｍｇ（０.２１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム７６ｍｇ（０.２３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、表題化合物８ｍｇ（理論値の８％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.07 分; m/z = 546 (M-H)-.
【０２６２】
実施例１８６Ａ
エチル３−｛４−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］フェニル｝プロパノエート
【化９５】
0005564488.tif 000163
エチル（２Ｅ）−３−｛４−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エノエート（実施例１７６Ａ）４１ｍｇ（０.０７６ｍｍｏｌ）を、エタノール１７ｍｌに溶解し、パラジウム／炭素（１０％）７５ｍｇを添加した。水素雰囲気下、混合物を大気圧で２時間水素化した。次いで、反応混合物を Celite で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物３９ｍｇ（理論値の９５％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.46 分; m/z = 542 (M+H)+.
【０２６３】
実施例１８７Ａ
メチル３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］シクロヘキシル｝プロパノエート
【化９６】
0005564488.tif 000164
ＤＭＦ１３ｍｌ中のシクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸（エナンチオマー２；実施例７７Ａ）５９０ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）、メチル３−（３−アミノシクロヘキシル）プロパノエート塩酸塩（異性体の混合物）４００ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.０５ｍｌ（６.０ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）８５７ｍｇ（２.２６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応が終わった後、反応混合物を氷水に注ぐと、標的化合物が白色結晶の形態で沈殿した。濾過後、得られた結晶を水で３回洗浄し、次いで終夜４０℃で、真空乾燥棚で乾燥させた。これにより、表題化合物８３０ｍｇ（１.５８ｍｏｌ、理論値の９８％）を、ジアステレオマーの混合物として得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.90 and 2.92 分; m/z = 560 (M+H)+.
【０２６４】
実施例１８８Ａ−１９１Ａ
メチル３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］シクロヘキシル｝プロパノエート（異性体１−４）
【化９７】
0005564488.tif 000165
ジアステレオマーの混合物として得られたメチル３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］シクロヘキシル｝プロパノエート（実施例１８７Ａ）８３０ｍｇ（１.５８ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール６０：４０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。これにより、異性体的に純粋な形態の４つのジアステレオマーを無色固体として得た（実施例１８８Ａ−１９１Ａ）。
【０２６５】
実施例１８８Ａ（ジアステレオマー１）：
Rt 6.63 分; 純度 >95%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 36 mg
LC-MS (方法 11): Rt = 1.50 分; m/z = 560 (M+H)+.
実施例１８９Ａ（ジアステレオマー２）：
Rt 6.98 分; 純度 >99%; >96% ee (カラム: 上記参照)
収量: 36 mg
LC-MS (方法 11): Rt = 1.49 分; m/z = 560 (M+H)+.
実施例１９０Ａ（ジアステレオマー３）：
Rt 7.39 分; 純度 >99%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 295 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.89 分; m/z = 560 (M+H)+.
実施例１９１Ａ（ジアステレオマー４）：
Rt 8.48 分; 純度 >99%; >99% ee
収量: 307 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.92 分; m/z = 560 (M+H)+.
【０２６６】
実施例１９２Ａ
メチル（２Ｅ）−３−｛２−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エノエート
【化９８】
0005564488.tif 000166
ＤＭＦ５ｍｌ中の３−メチル２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（エナンチオマー２；実施例７９Ａ）５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）プロプ−２−エノエート２０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）、ピリジン１.５ｍｌおよびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）６５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応が終わった後、反応混合物を氷水に注ぎ、相を分離し、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、溶媒を乾燥するまで減圧下で除去した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、無色油状物７ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ、理論値の９.８％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.38 分; m/z = 526 (M+H)+.
【０２６７】
実施例１９３Ａ
エチル３−｛３−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］フェニル｝プロパノエート
【化９９】
0005564488.tif 000167
エチル（２Ｅ）−３−｛３−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エノエート（実施例１３５Ａ）１３０ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌに溶解し、パラジウム／炭素（１０％）１０ｍｇを添加した。水素雰囲気下、混合物を大気圧で終夜水素化した。次いで、反応混合物を Celite で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物１１８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、理論値の９０％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.48 分; m/z = 542 (M+H)+.
【０２６８】
実施例１９４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−｛４−［（アセチルオキシ）メチル］フェニル｝（シクロペンチル）アセテート
【化１００】
0005564488.tif 000168
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセテート２０.０ｇ（純度７５％、４２.５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ８０ｍｌ中の酢酸セシウム１６.３ｇ（８４.９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を５０℃で１.５時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル４０：１→約１０：１）。これにより、表題化合物１１.７ｇ（理論値の７６.４％）を得た。
GC-MS (方法 3): Rt = 7.16 分; イオン化なし。
MS (DCI): m/z = 350 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.29 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 3.21 (d, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.65-1.38 (m, 約 4H), 1.37 (s, 9H), 1.30-1.18 (m, 2H), 1.01-0.92 (m, 1H).
【０２６９】
実施例１９５Ａ
（＋／−）−｛４−［（アセチルオキシ）メチル］フェニル｝（シクロペンチル）酢酸
【化１０１】
0005564488.tif 000169
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−｛４−［（アセチルオキシ）メチル］フェニル｝（シクロペンチル）アセテート１３.２７ｇ（３７.２ｍｍｏｌ、純度９５％）を、ジクロロメタン１１７ｍｌに溶解し、混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸５８.４ｍｌを添加した。反応混合物を、先ず、０℃で１.５時間撹拌し、次いで室温でさらに１.５時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をジクロロメタン５０ｍｌに取り、溶液を水で４回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。高真空下で乾燥させ、表題化合物１１.４１ｇを得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.88 分; m/z = 275 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.28 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.24 (d, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.65-1.20 (m, 約 6H), 0.98-0.90 (m, 1H).
【０２７０】
実施例１９６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−３−（３−｛［｛４−［（アセチルオキシ）メチル］フェニル｝（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパノエート
【化１０２】
0005564488.tif 000170
（＋／−）−｛４−［（アセチルオキシ）メチル］フェニル｝（シクロペンチル）酢酸１１.４１ｇ（純度９０％、３７.１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７１.８ｍｌおよびピリジン２２.５ｍｌの混合物に溶解し、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−３−オキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウムテトラフルオロボレート１５.５４ｇ（４０.８８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパノエート８.７５ｇ（３７.１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル１００ｍｌに取り、１０％濃度クエン酸水溶液、飽和重硫酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→３：１）。これにより、表題化合物１６.３６ｇ（理論値の８９.２％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.52 分; m/z = 511 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.98 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.05-6.96 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 3.48 (d, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.42 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.72-1.45 (m, 約 5H), 1.38 (s, 9H), 1.02-0.95 (m, 1H).
【０２７１】
実施例１９７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−３−［３−（｛シクロペンチル［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパノエート
【化１０３】
0005564488.tif 000171
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−３−（３−｛［｛４−［（アセチルオキシ）メチル］フェニル｝（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパノエート１６.０ｇ（３２.４１ｍｍｏｌ）を、メタノール中の２Ｍアンモニア溶液３００ｍｌに溶解し、先ず、３０−４０℃で２時間撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（移動相ジクロロメタン／メタノール１００：１）。これにより、表題化合物１３.６ｇ（理論値の９３.１％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.37 分; m/z = 452 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.95 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.05-6.96 (m, 3H), 5.13 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.45 (d, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.42 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.73-1.40 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.02-0.95 (m, 1H).
【０２７２】
実施例１９８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−３−［３−（｛［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパノエート
【化１０４】
0005564488.tif 000172
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−３−［３−（｛シクロペンチル［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパノエート６.０ｇ（１３.２９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ３７５ｍｌに溶解し、四臭化炭素９.２５ｇ（２７.９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１.５時間にわたり、トリフェニルホスフィン９.０６ｇ（３４.５４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１）。これにより、表題化合物７.２２ｇ（理論値の約１００％、純度約９５％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.07 分; m/z = 514/516 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.99 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 4H), 7.05-6.95 (m, 3H), 4.70 (d, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.30-3.25 (m, 約 1H), 2.70 (t, 2H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.41 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.73-1.40 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.02-0.93 (m, 1H).
【０２７３】
実施例１９９Ａ
（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（４−メチルフェニル）アセテート
【化１０５】
0005564488.tif 000173
（４−メチルフェニル）酢酸３０３.７ｇ（２０２２.４６ｍｍｏｌ）および（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキサノール３０１ｇ（１９２６.２ｍｍｏｌ）を、先ず、トルエン９３３ｍｌに加え、メタンスルホン酸２.５ｍｌ（３８.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で、水分離装置（water separator）で終夜加熱した。次いで、反応溶液を放冷し、４５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌおよび水４００ｍｌの混合物を添加した。３０分後に相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、表題化合物５６９.５ｇ（理論値の９７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.12 (s, 4H), 4.56 (td, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.50 (br. s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.84 (d, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.32 (t, 1H), 1.10-0.89 (m, 2H), 0.86 (d, 3H), 0.81 (d, 3H), 0.65 (d, 3H).
【０２７４】
実施例２００Ａ
（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（２Ｓ）−シクロペンチル（４−メチルフェニル）エタノエート
【化１０６】
0005564488.tif 000174
アルゴン下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４４２.７３ｇ（３９４５.５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ１２３０ｍｌに−１０℃で加え、（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル−（４−メチルフェニル）アセテート５６９ｇ（１９７２.７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、ブロモシクロペンタン３５２.８１ｇ（２３６７.８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応温度を−５℃ないし−１０℃に維持した。−１０℃で９０分後、水１.６ｌを添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、酢酸エチル１.２ｌを添加し、混合物をさらに１５分間撹拌し、次いで、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をメタノール２ｌから５０℃で再結晶した。これにより、表題化合物４２３.０ｇ（理論値の６０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.19 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.55 (td, 1H), 3.26 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.68-1.24 (m, 11H), 1.23-1.13 (m, 1H), 1.04-0.94 (m, 2H), 0.88-0.77 (m, 8H), 0.66 (d, 3H).
【０２７５】
実施例２０１Ａ
（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（２Ｓ）−［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）エタノエート
【化１０７】
0005564488.tif 000175
米国特許第５,７１４,４９４号に従って、（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（２Ｓ）−シクロペンチル（４−メチルフェニル）エタノエートのブロム化により、沸騰している四塩化炭素中、Ｎ−ブロモスクシンイミドを２,２'−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）の存在下で使用して、表題化合物を製造できる。
GC-MS (方法 3): Rt = 9.15 分; イオン化なし。
LC-MS (方法 12): Rt = 3.54 分; イオン化なし。
MS (DCI): m/z = 452/454 (M+NH4)+.
【０２７６】
実施例２０２Ａ
（２Ｓ）−シクロペンチル−（４−メチルフェニル）酢酸
【化１０８】
0005564488.tif 000176
（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（２Ｓ）−シクロペンチル（４−メチルフェニル）エタノエート５０.０ｇ（０.１４０ｍｏｌ）を、還流下で１６時間、トリフルオロ酢酸５００ｍｌ中で撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水および酢酸エチル各５００ｍｌに取った。抽出後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を水１.５ｌに取り、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調節し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル各３００ｍｌで２回洗浄した。次いで、濃塩酸を使用して水相をｐＨ４に調節し、酢酸エチル各３００ｍｌで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、表題化合物２７.４ｇ（理論値の８９％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.28 分; m/z = 217 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.19 (d, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 3.16 (d, 1H), 2.41 (dt, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.66-1.14 (m, 6H), 1.00-0.87 (m, 1H).
【０２７７】
実施例２０３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−シクロペンチル−（４−メチルフェニル）アセテート
【化１０９】
0005564488.tif 000177
（２Ｓ）−シクロペンチル−（４−メチルフェニル）酢酸１６０ｇ（７３２.９ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン４８０ｍｌに加え、硫酸２.１ｍｌおよび濃縮した２−メチルプロプ−１−エン１７２ｍｌ（１７２２.４ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。必要であれば、全ての出発物質が消費されるまで、硫酸と２−メチルプロプ−１−エンの添加を繰り返した。反応が終わった後、炭酸カリウム２１ｇを添加し、混合物をさらに２−３時間撹拌した（気体の放出）。次いで、混合物を水７００ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）。これにより、表題化合物１７２ｇ（理論値の８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.19 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 3.13 (d, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.68-1.36 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 1.31-1.17 (m, 2H), 1.00-0.89 (m, 1H).
【０２７８】
実施例２０４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセテート
【化１１０】
0005564488.tif 000178
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−シクロペンチル−（４−メチルフェニル）アセテート３.０ｇ（１０.９３ｍｍｏｌ）を、クロロホルム２０ｍｌ中で還流に加熱し、次いで、２,２'−アゾビス（２−メチルプロパンニトリル）９０ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド２.７２ｇ（１５.３１ｍｍｏｌ）を５回に分けて３０分毎に添加した。混合物を還流下で６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲル１２０ｍｌのクロマトグラフィーにより精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）。これにより、表題化合物２.８ｇ（理論値の７２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.45-2.32 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.69-1.38 (m, 5H), 1.37-1.32 (m, 9H), 1.30-1.16 (m, 2H), 1.00-0.92 (m, 1H).
【０２７９】
実施例２０５Ａ
エチル４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルフェニル）ブタノエート
【化１１１】
0005564488.tif 000179
アルゴン下、酢酸パラジウム（ＩＩ）１９６.９ｍｇ（０.８８ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル７２４.８ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）を、先ず、無水トルエン５０ｍｌに加えた。次いで、ＴＨＦ中の１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド溶液４３.８ｍｌ（４３.８ｍｍｏｌ）を、反応溶液にゆっくりと添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、反応溶液を−１０℃に冷却し、エチル４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート７ｇ（３８.０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。次いで、トルエン５０ｍｌに溶解した４−ブロモトルエン５ｇ（２９.２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応溶液を先ず室温に温め、次いで８０℃に温めた。混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、終夜撹拌した。反応終了後（ＴＬＣにより監視；移動相シクロヘキサン／ジクロロメタン２：１）、反応混合物を珪藻土で濾過し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンで繰り返し洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー的に精製した（移動相石油エーテル／ジクロロメタン４：１→３：１）。これにより、表題化合物３.９１ｇ（１４.３ｍｍｏｌ、理論値の４８.８％）を無色液体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.26 (2H, d), 7.20-7.12 (2H, m), 4.17-3.95 (2H, m), 3.74 (0.25H, d), 3.66 (0.75H, d), 3.35-3.07 (1H, m), 2.29 (2.25H, s), 2.28 (0.75H, s), 1.17 (0.75H, d), 1.11 (3H, t), 0.76 (2.25H, d) (混合物 of ジアステレオマーs).
GC-MS (方法 3): Rt = 4.20 分; m/z = 275 (M+H)+ (ジアステレオマー 1); Rt = 4.23 分; m/z = 275 (M+H)+ (ジアステレオマー 2).
【０２８０】
下表に挙げる化合物を、同様の方法で得た：
【表６８】
0005564488.tif 000180
【０２８１】
実施例２０７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル６,６,６−トリフルオロ−４−メチル−２−（４−メチルフェニル）ヘキサノエート
【化１１２】
0005564488.tif 000181
酸素排除下で、ジイソプロピルアミン０.４４ｍｌ（３.２ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ４ｍｌに加え、混合物を−７８℃に冷却し、ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液１.２８ｍｌ（３.２ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加した。次いで、反応溶液を−１０℃に温め、この温度で１０分間撹拌した。次いで、反応溶液をもう一度−７８℃に冷却し、ＴＨＦ６ｍｌに溶解したｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルフェニル）アセテート５００ｍｇ（２.３２ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加した。次いで、反応溶液をゆっくりと−３０℃に温め、次いで−７８℃にもう一度冷却した。一度この温度に達したら、５−ブロモ−１,１,１−トリフルオロ−３−メチルペンタン５９６ｍｇ（２.９１ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して添加した。添加終了後、溶液をゆっくりと室温に温め、終夜撹拌した。ＴＬＣチェック（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）の後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルに取った。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー的に精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）。これにより、黄色がかった油状物４９０ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ、理論値の６１％）を得た。
GC-MS (方法 3): Rt = 4.89 分; m/z = 274 (M+H)+.
【０２８２】
実施例２０８Ａ
４,４,４−トリフルオロ−２−メチル−１−（４−メチルフェニル）ブタン−１−オン
【化１１３】
0005564488.tif 000182
０℃で、塩化アルミニウム１６.４４ｇ（１２３.３ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン３００ｍｌ中のトルエン１２.６ｍｌ（１１８.６ｍｍｏｌ）および４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイルクロリド２０.９ｇ（１１９.７ｍｍｏｌ）に少しずつ添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に温め、この温度で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をゆっくりと氷冷した１８.５％濃度塩酸３００ｍｌに添加し、次いで、有機相を除去した。水相をジクロロメタンでもう３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー的に精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）。これにより、表題化合物１９.９６ｇ（１８.７ｍｍｏｌ、理論値の７３％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.35 分; m/z = 228 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 3.82-3.98 (m, 1H), 2.70-2.92 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.36-2.40 (m, 3H), 1.18 (d, 3H).
【０２８３】
実施例２０９Ａ
１−メチル−４−（５,５,５−トリフルオロ−３−メチルペント−１−エン−２−イル）ベンゼン
【化１１４】
0005564488.tif 000183
アルゴン下、ジエチルエーテル中の３Ｍメチルマグネシウムヨージド溶液１.４５ｍｌ（４.３４ｍｍｏｌ）を、先ず、ジエチルエーテル１０ｍｌに加え、ジエチルエーテル５ｍｌに溶解した４,４,４−トリフルオロ−２−メチル−１−（４−メチルフェニル）ブタン−１−オン１０００ｍｇ（４.３４ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと０Ｃで添加した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に温め、終夜撹拌した。次いで、反応溶液をゆっくりと１Ｍ塩酸１５ｍｌに添加し、ジエチルエーテルで希釈した。有機相の除去後、水相をジエチルエーテルでもう３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー的にシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）。これにより、表題化合物７１０ｍｇ（３.１１ｍｍｏｌ、理論値の７１％）を無色油状物として得た。
GC-MS (方法 3): Rt = 3.23 分; m/z = 228 (M)+.
【０２８４】
実施例２１０Ａ
５,５,５−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルフェニル）ペンタン−１−オール
【化１１５】
0005564488.tif 000184
アルゴン下、１−メチル−４−（５,５,５−トリフルオロ−３−メチルペント−１−エン−２−イル）ベンゼン９.４ｇ（４１.２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１３０ｍｌに溶解し、１Ｍボラン／ＴＨＦ錯体溶液５７.６ｍｌを添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。激しく撹拌しながら、先ず、水７９ｍｌ、次いで６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２４ｍｌおよび最後に３０％濃度過酸化水素水溶液１４.５ｍｌ（４７５ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、反応溶液を飽和塩化ナトリウム溶液２００ｍｌに添加し、有機相を分離し、水相をジエチルエーテルでもう３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー的にシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１）。これにより、表題化合物５ｇ（２０.３ｍｍｏｌ、理論値の４９％）を無色油状物として得た。
GC-MS (方法 3): Rt = 4.45 分; m/z = 246 (M)+ (ジアステレオマー 1); Rt = 4.54 分; m/z = 246 (M)+ (ジアステレオマー 2).
【０２８５】
実施例２１１Ａ
５,５,５−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルフェニル）ペンタン酸
【化１１６】
0005564488.tif 000185
二クロム酸ピリジニウム２６.７ｇ（７１.１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ８３ｍｌ中の５,５,５−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルフェニル）ペンタン−１−オール５ｇ（２０.３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。続いて、反応混合物を水１００ｍｌに添加し、有機相を分離し、水相をジエチルエーテルでもう６回抽出した。合わせた有機相を０.５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で５回抽出した。次いで、合わせた塩基性の水相を、３Ｍ塩酸で約ｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで６回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。これにより、表題化合物３.７９ｇ（１４.５６ｍｍｏｌ、理論値の７１％）を無色油状物として得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.09 分; m/z = 259 (M-H)- (ジアステレオマー 1); Rt = 1.12 分; m/z = 259 (M-H)- (ジアステレオマー 2).
【０２８６】
実施例２１２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル５,５,５−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルフェニル）ペンタノエート
【化１１７】
0005564488.tif 000186
アルゴン下、５,５,５−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルフェニル）ペンタン酸３.７９ｇ（１４.５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ６０ｍｌに室温で溶解し、１Ｍ三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル錯体溶液２７μｌ（０.２２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル２,２,２−トリクロロエタンイミドエート３.８２８ｇ（１７.４８ｍｍｏｌ）を少しずつ量り入れ、混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣにより監視；移動相シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）、固体重炭酸ナトリウム２ｇを、反応溶液を激しく撹拌しながら添加した。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー的に精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）。これにより、表題化合物３.２５ｇ（１０.２７ｍｍｏｌ、理論値の７１％）を、無色油状物として得た。
MS (DCI): m/z = 334 (M+NH4)+.
GC-MS (方法 3): Rt = 4.49 分; m/z = 260 (M-C4H8)+ (ジアステレオマー 1); Rt = 4.52 分; m/z = 260 (M-C4H8)+ (ジアステレオマー 2).
【０２８７】
実施例２１３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルフェニル）（３−オキソシクロペンチル）アセテート
【化１１８】
0005564488.tif 000187
アルゴン下、ジイソプロピルアミン４.４ｍｌ（３１.５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ５０ｍｌに加え、混合物を−３０℃に冷却し、ヘキサン中の２.３Ｍｎ−ブチルリチウム溶液１３.７ｍｌ（３１.５ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加した。次いで、反応溶液を−２０℃に温め、ＴＨＦ３０ｍｌに溶解したｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルフェニル）アセテート５ｇ（２４.３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物をこの温度で２時間撹拌した。次いで、反応溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ２０ｍｌに溶解した２−シクロペンテン−１−オン２.２ｍｌ（２５.７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加終了後、溶液をこの温度でさらに１時間撹拌した。ＴＬＣチェック（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）の後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルに取った。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー的にシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。これにより、表題化合物３０２０ｍｇ（１０.４７ｍｍｏｌ、理論値の４３％）を無色油状物として得た。
MS (DCI): m/z = 306 (M+NH4)+.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.20 (t, 2H), 7.14 (t, 2H), 3.38 (t, 1H), 2.66-2.80 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.28 (d, 3H), 1.92-2.23 (m, 3H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.51-1.66 (m, 1H), 1.35 (d, 9H).
【０２８８】
実施例２１４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（３,３−ジフルオロシクロペンチル）（４−メチルフェニル）アセテート
【化１１９】
0005564488.tif 000188
アルゴン下、トルエン５ｍｌに溶解した、ＴＨＦ中の５０％濃度１,１'−［（トリフルオロ−λ４−スルファニル）イミノ］ビス（２−メトキシエタン）（Deoxo-Fluor）溶液４.８ｍｌ（４.８５ｍｍｏｌ）を先ず加え、混合物を５℃に冷却し、１Ｍ三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル錯体溶液２２μｌ（０.１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を５℃で２時間撹拌した。次いで、トルエン５ｍｌに溶解したｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルフェニル）（３−オキソシクロペンチル）アセテート１ｇ（３.４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応溶液に添加し、次いで、混合物を５５℃に温め、この温度で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却したトルエン５ｍｌおよび２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌの混合物に添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでもう２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー的にシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル７：１）。これにより、表題化合物７０１ｍｇ（２.２６ｍｍｏｌ、理論値の６５％）を無色油状物として得た。
MS (DCI): m/z = 328 (M+NH4)+.
GC-MS (方法 3): Rt = 5.64 分; m/z = 254 (M-C4H8)+ (ジアステレオマー 1); Rt = 5.66 分; m/z = 254 (M-C4H8)+ (ジアステレオマー 2).
【０２８９】
実施例２１５Ａ
エチル２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート
【化１２０】
0005564488.tif 000189
トリクロロメタン３６ｍｌ中のエチル４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルフェニル）ブタノエート２.２５ｇ（８.２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド１.５３ｇ（８.６ｍｍｏｌ）および２,２'−アゾビス（２−メチルプロパンニトリル）６７ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、還流下で終夜撹拌した。反応が完了した後、スクシンイミドを濾過し、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー的にシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル４０：１）。これにより、黄色がかった油状物２.６６７ｇ（７.５ｍｍｏｌ、理論値の９２％）を得た。
GC-MS (方法 3): Rt = 5.72 分; m/z = 373 (M-Br)+ (ジアステレオマー 1); Rt = 5.74 分; m/z = 373 (M-Br)+ (ジアステレオマー 2).
【０２９０】
下表に挙げる化合物を、同様にして得た：
【表６９】
0005564488.tif 000190
【０２９１】
【表７０】
0005564488.tif 000191
【０２９２】
実施例２２０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ブロモベンジル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１２１】
0005564488.tif 000192
アルゴン下、ジイソプロピルアミン１４.８ｍｌ（１０５.４８ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＴＨＦ６６ｍｌに加え、混合物を−４０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（２.５Ｍ、ヘキサン中）４２.２ｍｌ（１０５.４８ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、反応溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ１７ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチルシクロプロパンカルボキシレート１０.０ｇ（７０.３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。−７８℃で４時間撹拌した後、ＴＨＦ１７ｍｌ中の３−ブロモ臭化ベンジル１９.３４ｇ（７７.３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ゆっくりと、反応混合物を室温に終夜温め、次いで、塩化アンモニウム溶液を注意深く添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲル７５０ｇで精製した（移動相シクロヘキサン／ジクロロメタン５０：１、次いで５：１）。これにより、表題化合物１３.３ｇ（理論値の６０.７％）を得た。
GC-MS (方法 3): Rt = 5.94 分; m/z = 256 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.46 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.08 (q, 2H), 0.87 (q, 2H).
【０２９３】
実施例２２１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１−［３−（ベンジルアミノ）ベンジル］シクロプロパンカルボキシレート
【化１２２】
0005564488.tif 000193
アルゴン下、そして乾燥条件下、ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ブロモベンジル）シクロプロパンカルボキシレート１３.３ｇ（４２.７３ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン５.６ｍｌ（５１.２８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１.９６ｇ（２.１４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４.９３ｇ（５１.２８ｍｍｏｌ）および（＋／−）−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル１.０６ｇ（１.７１ｍｍｏｌ）を、トルエン５０ｍｌに懸濁した。反応混合物を１１０℃で１.５時間撹拌した。次いで、混合物を珪藻土で吸引濾過し、残渣をトルエンで洗浄し、濾液を濃縮した。濾液の残渣を酢酸エチルに取り、塩化アンモニウム溶液で２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）。これにより、表題化合物６.９８ｇ（理論値の４８.４％）を得た。
LC-MS (方法 12): Rt = 2.75 分; m/z = 338 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.26 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.38 (m, 2H), 6.12 (t, 1H), 4.23 (d, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.28 (s, 9H), 0.99 (q, 2H), 0.69 (q, 2H).
【０２９４】
実施例２２２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノベンジル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１２３】
0005564488.tif 000194
ｔｅｒｔ−ブチル１−［３−（ベンジルアミノ）ベンジル］シクロプロパンカルボキシレート６.９８ｇ（２２.４３ｍｍｏｌ）を、エタノール５０ｍｌに溶解し、ＴＨＦ５０ｍｌおよびパラジウム（１０％、炭素上）０.４８ｇ（０.４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で、混合物を水素雰囲気下、大気圧で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を珪藻土で吸引濾過し、残渣をＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）。これにより、表題化合物３.６６ｇ（理論値の６５.９％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.84 分; m/z = 192 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.88 (t, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.37 (dd, 2 H), 4.89 (d, 2 H), 2.69 (s, 2 H), 1.31 (s, 9 H), 1.03 (q, 2 H), 0.75 (q, 2 H).
【０２９５】
実施例２２３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−メチル−３−ニトロベンジル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１２４】
0005564488.tif 000195
アルゴン下、ジイソプロピルアミン１.２８ｍｌ（９.１５ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＴＨＦ６ｍｌに加え、混合物を−４０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（２.５Ｍ、ヘキサン中）４.２６ｍｌ（９.１５ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、反応溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ２ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチルシクロプロパンカルボン酸１.３０ｇ（９.１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。−７８℃で４時間撹拌した後、ＴＨＦ２ｍｌ中の１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−ニトロベンゼン２.００ｇ（８.６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ゆっくりと、反応混合物を室温に終夜温めた。次いで、塩化アンモニウム溶液を注意深く添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／ジクロロメタン５０：１、次いで５：１）。これにより、表題化合物０.７８ｇ（理論値の２９.３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.61 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 2.96 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.26 (s, 9 H), 1.20 (q, 2 H), 0.79 (q, 2 H).
【０２９６】
実施例２２４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−２−メチルベンジル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１２５】
0005564488.tif 000196
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−メチル−３−ニトロベンジル）シクロプロパンカルボキシレート７６５ｍｇ（２.６３ｍｍｏｌ）を、エタノール５ｍｌに溶解し、パラジウム（１０％、炭素上）１３９.７ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で、混合物を大気圧で２時間水素化した。反応混合物を珪藻土で吸引濾過し、残渣をＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮した。これにより、表題化合物６８０ｍｇ（理論値の９９.１％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.96 分; m/z = 262 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.77 (t, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.40 (d, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 2.88 (s, 2 H), 1.91 (s, 3 H), 1.31 (s, 9 H), 1.03 (q, 2 H), 0.55 (q, 2 H).
【０２９７】
実施例２２５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）プロプ−２−エノエート
【化１２６】
0005564488.tif 000197
アルゴン下、水素化ナトリウム１３０.１ｍｇ（３.２５ｍｍｏｌ）を、先ず、トルエン２ｍｌおよびＴＨＦ２ｍｌに加えた。混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（ジエトキシホスホリル）アセテート８５７.７ｍｇ（３.４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド５００ｍｇ（２.９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル３０：１→１０：１）。これにより、表題化合物５４３ｍｇ（理論値の６９％）を得た。
LC-MS (方法 12): Rt = 2.41 分; m/z = 212 (M-C4H8+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.51 (dd, 1 H), 8.19 (ddd, 1 H), 7.69-7.59 (m, 2 H), 6.70 (d, 1 H), 1.49 (s, 9 H).
【０２９８】
実施例２２６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）プロパノエート
【化１２７】
0005564488.tif 000198
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）プロプ−２−エノエート５３５ｍｇ（２.００ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍｌおよびＴＨＦ１ｍｌに溶解し、パラジウム（１０％、炭素上）２１.３ｍｇを添加した。室温で、混合物を水素雰囲気下、大気圧で終夜水素化した。反応混合物を珪藻土で吸引濾過し、残渣をＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮した。これにより、表題化合物４７９ｍｇ（理論値の１００％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.06 分; m/z = 184 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.84 (dd, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 6.36-6.29 (m, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 2.64 (t, 2 H), 2.42 (t, 2 H), 1.36 (s, 9 H).
【０２９９】
実施例２２７Ａ
３−ブロモ−２−フルオロアニリン
【化１２８】
0005564488.tif 000199
アルゴン下、３−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン１.０ｇ（４.５４ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン５ｍｌに加え、塩化スズ（ＩＩ）４.３ｇ（２２.７２ｍｍｏｌ）および１Ｎ塩酸数滴を添加した。２時間撹拌した後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を酢酸エチルに取った。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、表題化合物８２６ｍｇ（理論値の９５％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 0.89 分; m/z = 190 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.83-6.70 (m, 3 H), 5.43 (s, 2 H).
【０３００】
実施例２２８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）プロプ−２−エノエート
【化１２９】
0005564488.tif 000200
３−ブロモ−２−フルオロアニリン４００ｍｇ（２.１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート８０９.４２ｍｇ（６.３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.４７ｍｌ（１０.５３ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ２.４ｍｌに加えた。反応容器を３回脱気し、各場合で、アルゴンで換気した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）４７.２６ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン１２８.１４ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器をもう２回脱気し、再度アルゴンで換気した。混合物を１４５℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）。これにより、表題化合物２１０ｍｇ（理論値の４２％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.27 分; m/z = 238 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.59 (d, 1 H), 6.94-6.87 (m, 2 H), 6.85-6.77 (m, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 1.52-1.43 (m, 9 H).
【０３０１】
実施例２２９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパノエート
【化１３０】
0005564488.tif 000201
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）プロプ−２−エノエート２１０ｍｇ（０.８８ｍｍｏｌ）を、エタノール０.４４ｍｌおよびＴＨＦ０.２０ｍｌに溶解し、パラジウム（１０％、炭素上）９.４ｍｇを添加した。室温で、混合物を水素雰囲気下、大気圧で終夜水素化した。反応混合物を珪藻土で吸引濾過し、残渣をＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を Biotage カラム（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製した。これにより、表題化合物１１６ｍｇ（理論値の５４％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.07 分; m/z = 184 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.75 (t, 1 H), 6.60 (t, 1 H), 6.38 (t, 1 H), 5.01 (br. s, 2 H), 2.74 (t, 2 H), 2.48-2.42 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H).
【０３０２】
一般方法１：安息香酸類からのベンジルアルコール類の製造
室温で、トリエチルアミン１.３ｅｑ.、および、次いでメチルクロロホルメート１.２ｅｑ.を、トルエン中の問題の０.５Ｍ安息香酸溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、得られた懸濁液を Celite で濾過し、残渣をトルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、濾液の残渣をＴＨＦ（１.５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで、−７８℃に冷却した、ＴＨＦ（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の水素化リチウムアルミニウム１.２ｅｑ.の懸濁液に滴下して添加した。−７８℃で１.５時間後、反応混合物を室温に温め、撹拌を終夜継続した。得られた懸濁液を５％濃度水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に注ぎ、混合物を Celite で濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
【０３０３】
以下の化合物を、この方法に従って製造した：
【表７１】
0005564488.tif 000202
【０３０４】
一般方法２：ベンジルアルコール類からの臭化ベンジル類の製造
方法２Ａ：問題のベンジルアルコールを、先ず、ＤＭＦ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）に加え、四臭化炭素２ｅｑ.を添加した。次いで、トリフェニルホスフィン２ｅｑ.を少しずつ３０分間にわたり添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン）。
【０３０５】
方法２Ｂ：問題のベンジルアルコールを、先ず、ジクロロメタン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）に加え、トリフェニルホスフィンジブロミド１.２ｅｑ.を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（移動相シクロヘキサン）。
【０３０６】
以下の化合物を、一般方法２Ａまたは２Ｂに従って製造した：
【表７２】
0005564488.tif 000203
【０３０７】
一般方法３：エステルエノラート類を用いる臭化ベンジル類のアルキル化
アルゴン下、ＴＨＦ中の０.３Ｍジイソプロピルアミン溶液を−４０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム１ｅｑ.を添加した。３０分後、溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（０.７Ｍ）中の問題のカルボン酸エステル溶液０.８ｅｑ.を添加した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（０.６Ｍ）中の問題の臭化ベンジル０.７５ｅｑ.を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、その間にそれを室温に温めた。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（典型的な移動相混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル１５：１→１０：１）。
【０３０８】
以下の化合物を一般方法３に従い製造した：
【表７３】
0005564488.tif 000204
【０３０９】
【表７４】
0005564488.tif 000205
【０３１０】
一般方法４：臭化フェニル類のＮ−ベンジルフェニルアミン類へのブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）反応
アルゴン雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１.２ｅｑ.を、トルエン（１.５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁し、問題の臭化フェニル１ｅｑ.、ベンジルアミン１.２ｅｑ.、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム０.０５ｅｑ.およびｒａｃ−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル０.０４ｅｑ.を添加し、混合物を１１０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルを添加し、反応混合物を Celite で濾過した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で各１回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（典型的な移動相混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）。
【０３１１】
以下の化合物を、一般方法４に従って製造した：
【表７５】
0005564488.tif 000206
【０３１２】
【表７６】
0005564488.tif 000207
【０３１３】
一般方法５：Ｎ−ベンジルフェニルアミン類のフェニルアミン類への水素化
問題のＮ−ベンジルフェニルアミンを、エタノールおよびＴＨＦの１：１混合物に溶解し（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／活性炭（３５ｍｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で、水素圧１ｂａｒで撹拌した。次いで、反応混合物を Celite で濾過し、残渣をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（典型的な移動相混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）。
【０３１４】
以下の化合物を、一般方法５に従って製造した：
【表７７】
0005564488.tif 000208
【０３１５】
【表７８】
0005564488.tif 000209
【０３１６】
実施例２５５Ａ
メチル２,２−ジメチル−３−（３−ニトロフェニル）プロパノエート
【化１３１】
0005564488.tif 000210
アルゴン下、ジイソプロピルアミン１１.７ｍｌ（８３.３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２００ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液３３.３ｍｌ（８３.３２ｍｍｏｌ）を、この溶液に滴下して添加した。次いで、反応溶液を−１０℃に温め、この温度で１０分間撹拌した。次いで、反応溶液をもう一度−７８℃に冷却し、メチル２−メチルプロパノエート８.４ｍｌ（７２.９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ１５０ｍｌに溶解した１−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン１５ｇ（６９.４ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して添加した。添加終了後、溶液をゆっくりと室温に温め、終夜撹拌した。ＴＬＣチェック（移動相：トルエン／酢酸エチル１０：１）の後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルに取った。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー的にシリカゲルで精製した（移動相トルエン／酢酸エチル２０：１）。これにより、表題化合物１２.２ｇ（５１.４ｍｍｏｌ、理論値の７４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.11 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 1.14 (s, 6H).
【０３１７】
実施例２５６Ａ
メチル３−（３−アミノフェニル）−２,２−ジメチルプロパノエート
【化１３２】
0005564488.tif 000211
室温で、パラジウム／炭素（１０％）１ｇを、エタノール２００ｍｌ中のメチル２,２−ジメチル−３−（３−ニトロフェニル）プロパノエート１２ｇ（５１.４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を大気圧下で１２時間水素化した。反応が完了した後（ＴＬＣにより監視；移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー的にシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）。これにより、表題化合物９.２ｇ（４４.３９ｍｍｏｌ、理論値の８６％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.10 分; m/z = 208 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.88 (t, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 1.99 (s, 2 H), 1.09 (s, 6 H).
【０３１８】
実施例２５７Ａ
２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド
【化１３３】
0005564488.tif 000212
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）８.４３ｇ（３９.０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１２０ｍｌ中の（２−クロロ−３−ニトロフェニル）メタノール６.１１ｇ（３２.５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。完全な変換の後、溶媒を減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣をクロマトグラフィー的にシリカゲルで精製した（移動相ジクロロメタン／メタノール２０：１）。これにより、表題化合物４.８２ｇ（２５.９７ｍｍｏｌ、理論値の７９.７％）を得た。
GC-MS (方法 3): Rt = 5.09 分; m/z = 186 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.35 (s, 1 H), 8.33 (dd, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 7.77 (t, 1 H).
【０３１９】
実施例２５８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）プロプ−２−エノエート
【化１３４】
0005564488.tif 000213
アルゴン下、水素化ナトリウム９８ｍｇ（２.４６ｍｍｏｌ、純度６０％）を、トルエン２ｍｌおよびＴＨＦ２ｍｌに懸濁し、懸濁液を０℃に冷却した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（ジエトキシホスホリル）アセテート０.６ｍｌ（２.５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド４１５ｍｇ（２.２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、反応混合物を室温に温めた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水５ｍｌを添加した。有機相の除去後、水相を酢酸エチルでもう３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー的にシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）。これにより、表題化合物４２９ｍｇ（１.５１ｍｍｏｌ、理論値の５９％）を得た。
MS (DCI): m/z = 301 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.23 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 1.50 (s, 9 H).
【０３２０】
実施例２５９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−２−クロロフェニル）プロパノエート
【化１３５】
0005564488.tif 000214
室温で、白金／炭素（５％）５０ｍｇを、酢酸エチル１０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）プロプ−２−エノエート２００ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を大気圧で１２時間水素化した。反応が完了した後（ＴＬＣにより監視；移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、表題化合物１１５ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ、理論値の６４％）を得た。
GC-MS (方法 3): Rt = 6.42 分; m/z = 256 (M+H)+.
【０３２１】
実施例２６０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）プロプ−２−エノエート
【化１３６】
0005564488.tif 000215
アルゴン下、水素化ナトリウム１.１９ｇ（２９.６４ｍｍｏｌ、６０％純度）を、トルエン２５ｍｌおよびＴＨＦ２５ｍｌに懸濁し、懸濁液を０℃に冷却した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（ジエトキシホスホリル）アセテート７.２８ｍｌ（３０.９９ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド５ｇ（２６.９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、反応混合物を室温に温めた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水５０ｍｌを添加した。有機相の除去後、水相を酢酸エチルでもう３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー的にシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。これにより、表題化合物６.７７ｇ（２３.８６ｍｍｏｌ、理論値の７７％）を得た。
MS (DCI): m/z = 301 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.46 (d, 1 H), 8.07 (dd, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 1.49 (s, 9 H).
【０３２２】
実施例２６１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）プロパノエート
【化１３７】
0005564488.tif 000216
室温で、パラジウム／炭素（１０％）５００ｍｇを、エタノール２００ｍｌおよびＴＨＦ２０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）プロプ−２−エノエート６.７４ｇ（２３.７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を大気圧下で１２時間水素化した。反応が完了した後（ＴＬＣにより監視；移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー的にシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１）。これにより、表題化合物１.４０ｇ（５.４７ｍｍｏｌ、理論値の２３％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.14 分; m/z = 256 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.08 (d, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 2.66 (t, 2 H), 2.45 (t, 2 H), 1.37 (s, 9 H).
【０３２３】
実施例２６２Ａ
６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３８】
0005564488.tif 000217
１−フェニルエタノン１９.６ｇ（１６２.９５ｍｍｏｌ）およびオキソアセテート５ｇ（５４.３２ｍｍｏｌ）一水和物を、１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応溶液を４０℃に冷却し、水２０ｍｌおよびアンモニア４ｍｌを添加した。次いで、混合物をジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した。次いで、ヒドラジン一水和物２.６４ｍｌ（５３.３２ｍｍｏｌ）を得られた水相に添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応後、反応溶液を室温に冷却した。沈殿した結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、真空乾燥棚で、５０℃で終夜乾燥させた。これにより、表題化合物４.３ｇ（２４.９７ｍｍｏｌ、理論値の１５％）を無色結晶として得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.39 分; m/z = 173 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.2 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.86 (d, 2 H), 7.53-7.41 (m, 3 H), 7.00 (d, 1 H).
【０３２４】
実施例２６３Ａ
６−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３９】
0005564488.tif 000218
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−２−イル］プロパノエート［ＣＡＳＲｅｇ.Ｎｏ.８７３４１−１４−８］８.４４ｇ（２６.１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン塩酸塩１３.４４ｇ（１３０.５ｍｍｏｌ）を、氷酢酸１００ｍｌ中、１１８℃で２時間撹拌した。次いで、反応溶液を減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を水１００ｍｌに取り、炭酸カリウムを使用して塩基性にした。続いて、塩基性の溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー的にシリカゲルで精製した（移動相ジクロロメタン／メタノール５０：１→１０：１）。これにより、表題化合物２.６５ｇ（１５.９５ｍｍｏｌ、理論値の６１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.33 (br. s, 1 H), 2.76 (t, 2 H), 2.52 (t, 2 H).
GC-MS (方法 3): Rt = 2.76 分; m/z = 166 (M)+.
【０３２５】
実施例２６４Ａ
６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１４０】
0005564488.tif 000219
６−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン２.６ｇ（１５.６５ｍｍｏｌ）を、氷酢酸２０ｍｌに溶解し、混合物を１００℃に加熱した。次いで、臭素０.８１ｍｌ（１５.６５ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくりと滴下して添加し、混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応溶液の冷却後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をクロマトグラフィー的にシリカゲルで精製した（移動相ジクロロメタン／メタノール５０：１→２０：１）。これにより、表題化合物１.３４ｇ（８.１５ｍｍｏｌ、理論値の５２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.73 (br. s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H).
GC-MS (方法 3): Rt = 2.92 分; m/z = 164 (M)+.
MS (DCI): m/z = 182 (M+NH4)+.
【０３２６】
下表に挙げる化合物を、実施例２５Ａと同様に得た：
【表７９】
0005564488.tif 000220
【０３２７】
【表８０】
0005564488.tif 000221
【０３２８】
【表８１】
0005564488.tif 000222
【０３２９】
【表８２】
0005564488.tif 000223
【０３３０】
【表８３】
0005564488.tif 000224
【０３３１】
【表８４】
0005564488.tif 000225
【０３３２】
【表８５】
0005564488.tif 000226
【０３３３】
【表８６】
0005564488.tif 000227
【０３３４】
実施例２８０Ａおよび実施例２８１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチル｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセテート（エナンチオマー１および２）
【化１４１】
0005564488.tif 000228
ラセミのｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチル｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセテート７.４２ｇ（１６.６９ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］：
【０３３５】
実施例２８０Ａ（エナンチオマー１）：
収量：４.１ｇ
Rt 5.28 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］.
実施例２８１Ａ（エナンチオマー２）：
収量：２.８ｇ
Rt 5.84 分; 純度 >98%; >96% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］.
【０３３６】
実施例２８２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチル｛４−［（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセテート
【化１４２】
0005564488.tif 000229
アルゴン下、フタルイミドカリウム６.４９ｇ（３５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ６０ｍｌに加え、ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−２−シクロペンチルアセテート１５ｇ（３１.８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いで、さらに０.５当量のフタルイミドカリウムを添加し、混合物を８０℃でさらに６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノールでトリチュレートし、固体を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物８.５ｇ（純度約９６％、理論値の６１％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.87 分; m/z = 364 (M-C4H8+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.9-7.85 (m, 4 H), 7.29-7.24 (m, 4 H), 4.75 (s, 1 H), 3.17 (d, 1 H), 2.4-2.3 (m, 1 H), 1.80 (ddd, 1 H), 1.66-1.37 (m, 4 H), 1.34 (s, 9 H), 1.28-1.17 (m, 2 H), 1.06 (t, 1 H), 0.93 (m, 1 H).
【０３３７】
実施例２８３Ａ
（＋／−）−２−シクロペンチル−２−（４−（（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）フェニル）酢酸
【化１４３】
0005564488.tif 000230
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−２−シクロペンチル−２−（４−（（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）フェニル）アセテート８.５ｇ（２０.２６ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン９５ｍｌに加え、トリフルオロ酢酸３１.２ｍｌ（４０５.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、水（２５０ｍｌ）を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、標的化合物６.９８ｇ（理論値の９５％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.28 分; m/z = 364 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.88 (m, 4 H), 7.29-7.24 (m, 4 H), 4.74 (s, 2 H), 3.20 (d, 1 H), 2.46-2.33 (m, 1 H), 1.87-1.76 (m, 1 H), 1.65-1.12 (m, 6 H), 0.97-0.87 (m, 1 H).
【０３３８】
実施例２８４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−３−（３−（２−シクロペンチル−２−（４−（（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）フェニル）アセトアミド）−２−メチルフェニル）プロパノエート
【化１４４】
0005564488.tif 000231
（＋／−）−２−シクロペンチル−２−（４−（（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）フェニル）酢酸７.５ｇ（２０.６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１７０ｍｌおよびピリジン６８ｍｌの混合物に溶解し、ＴＣＴＵ１０.２ｇ（２６.８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパノエート４.８６ｇ（２０.６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで予精製した（移動相ジクロロメタン／メタノール１００：１）。かくして得られた生成物をエタノールおよびメタノールで連続的にトリチュレートし、固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物８.５ｇ（理論値の７１％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.71 分; m/z = 581 (M+H)+.
【０３３９】
実施例２８５Ａ
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（｛［４−（アミノメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパノエート
【化１４５】
0005564488.tif 000232
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−３−（３−（２−シクロペンチル−２−（４−（（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）フェニル）アセトアミド）−２−メチルフェニル）プロパノエート８.５ｇ（１４.６ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール８５ｍｌに加え、ヒドラジン水和物２.３５ｍｌ（４８.３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で終夜加熱した。室温に冷却後、沈殿した固体を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、沈殿した結晶を吸引濾過し、廃棄した。母液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相ジクロロメタン／メタノール／ａｑ.アンモニア１００：５：１）。これにより、標的化合物４.５１ｇ（理論値の６８％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.70 分; m/z = 451 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.44 (s, 1 H), 7.31-7.39 (m, 2 H), 7.24-7.30 (m, 2 H), 6.93-7.07 (m, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 3.43 (dd, 1 H), 3.12-3.19 (m, 1 H), 2.79 (t, 2 H), 2.38-2.46 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.21-1.92 (m, 16 H), 0.91-1.06 (m, 1 H).
【０３４０】
実施例２８６Ａ
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパノエート
【化１４６】
0005564488.tif 000233
室温で、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（｛［４−（アミノメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパノエート５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびフタルジアルデヒド１６.４ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、氷酢酸２.５ｍｌに溶解し、混合物を１時間静置した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。これにより、標的化合物５３ｍｇ（理論値の８５％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.54 分; m/z = 567 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.45 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.54-7.63 (m, 2 H), 7.47-7.53 (m, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.23 (d, 2 H), 6.94-7.06 (m, 3 H), 4.71 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.45 (d, 1 H), 2.78 (t, 2 H), 2.41 (t, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.27-1.89 (m, 17 H), 0.90-1.05 (m, 1 H).
【０３４１】
実施例２８７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−シクロペンチル｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセテート
【化１４７】
0005564488.tif 000234
０℃で、水素化ナトリウム６１１.３ｍｇ（１５.３ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＤＭＦ１２ｍｌ中の１−オキソインドリン２.０３５ｇ（１５.３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（＋／）−［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセテート６.０ｇ（１２.７ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物をさらに４時間撹拌し、次いで、水を添加し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで超音波浴中で処理し、固体を濾過により単離した。これにより、標的化合物３.４０ｇ（理論値の６０.２％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.57 分; m/z = 350 (M-C4H8+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.72 (d, 1 H), 7.60-7.50 (m, 3 H), 7.30 (d, 2 H), 7.21 (d, 2 H),  4.71 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.18 (d, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 1.85-1.37 (m, 5 H), 1.34 (s, 9 H), 1.20 (m, 2 H), 0.91 (m, 1 H).
【０３４２】
実施例２８８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−（２Ｓ）−シクロペンチル｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセテート
【化１４８】
0005564488.tif 000235
実施例２８７Ａで得たラセミ体を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak IA-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；注入量：０.２５ｍｌ；温度：３０℃；移動相：２０％アセトニトリル／８０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル］。ラセミ体３.４０ｇで出発して、（＋）−エナンチオマー１.５０ｇを得た（他方のエナンチオマーは、純粋な形態で単離されなかった）。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.58 分; m/z = 350 (M-C4H8+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.73 (d, 1 H), 7.58 (m, 2 H), 7.50 (t, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.22 (d, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.18 (d, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.66-1.36 (m, 4 H), 1.34 (s, 9 H), 1.24 (m, 2 H), 0.95 (m, 1 H).
[α]D20 = + 8.2°, c = 0.38, クロロホルム.
【０３４３】
実施例２８９Ａ
（＋／−）−シクロペンチル｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝酢酸
【化１４９】
0005564488.tif 000236
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−シクロペンチル｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセテート６９５ｍｇ（１.７１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１１ｍｌに溶解し、混合物を１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を凍結させ、高真空下で凍結乾燥させた。これにより、生成物７００ｍｇを得、これをさらに精製しなかった。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.17 分; m/z = 350 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.21 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.62-7.47 (m, 3 H), 7.30 (d, 2 H), 7.22 (d, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.21 (d, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 1.89-1.17 (m, 7 H), 0.94 (m, 1 H).
【０３４４】
実施例２９０Ａ
（＋）−（２Ｓ）−シクロペンチル｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝酢酸
【化１５０】
0005564488.tif 000237
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−（２Ｓ）−シクロペンチル｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセテート５００ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１１ｍｌに溶解し、混合物を１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を凍結させ、高真空下で凍結乾燥させた。これにより、生成物４５０ｍｇを得、これをさらに精製しなかった。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.17 分; m/z = 350 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.72 (d, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.50 (t, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.22 (d, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.21 (d, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.66-1.16 (m, 6 H), 0.93 (m, 1 H).
[α]D20 = +38.1°, c = 0.585, クロロホルム.
【０３４５】
実施例２９１Ａ
５,６−ジフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
【化１５１】
0005564488.tif 000238
１３０℃で、４,５−ジフルオロフタル酸無水物１.０ｇ（５.４ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド６ｍｌ中で２時間撹拌した。次いで、冷却後、反応混合物を氷冷水に添加した。沈殿した黄色固体を吸引濾過し、氷水で徹底的に洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、白色固体７４４ｍｇ（理論値の７４.８％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.10 分; m/z = 182 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.58 (s, 1 H), 8.01 (t, 2 H).
【０３４６】
実施例２９２Ａ
５,６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化１５２】
0005564488.tif 000239
５,６−ジフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン７４０ｍｇ（４.０４ｍｍｏｌ）を、エタノール６.６ｍｌに溶解し、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム７６.４ｍｇ（２.０２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加終了後、反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温でさらに３０分間撹拌し、その後反応混合物を１Ｎ塩酸で中性に調節した。混合物を乾燥するまで減圧下で濃縮し、残渣を高真空下でさらに乾燥させた。これにより、粗生成物８００.８ｍｇを得、それをさらに精製せずに次の反応に使用した。
LC-MS (方法 15): Rt = 0.51 分; m/z = 184 (M-H)-.
【０３４７】
実施例２９３Ａ
５,６−ジフルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化１５３】
0005564488.tif 000240
５,６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（粗生成物、約４.０４ｍｍｏｌ）７４８ｍｇを、先ず、ジクロロメタン５０ｍｌに加え、トリフルオロ酢酸３.８ｍｌ（４８.５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン１.３ｍｌ（８.０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１：１から０：１へ）。これにより、標的化合物７２ｍｇ（理論値の１０.６％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 0.61 分; m/z = 170 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.74 (br. s, 1 H), 7.76-7.64 (m, 2 H), 4.36 (s, 2 H).
【０３４８】
実施例２９４Ａ
４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
【化１５４】
0005564488.tif 000241
アルゴン下、４−フルオロ−２−ベンゾフラン−１,３−ジオン１０.０ｇ（６０.２ｍｍｏｌ）を、１３０℃で、ホルムアミド５０ｍｌ中で１時間撹拌した。次いで、冷却した反応混合物を氷水に添加した。固体が沈殿した。この固体を吸引濾過し、水で洗浄した。生成物を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物８.３ｇ（理論値の８３％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 0.57 分; m/z = 166 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.47 (br. s, 1 H), 7.87 (td, 1 H), 7.69-7.61 (m, 2 H).
【０３４９】
実施例２９５Ａ
４−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化１５５】
0005564488.tif 000242
水素化ホウ素ナトリウム４５８ｍｇ（１２.１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した、エタノール４０ｍｌ中の４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン４.０ｇ（２４.２ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ添加した。添加終了後、冷却を止め、混合物を室温に温めた。２０分間撹拌した後、さらに４５８ｍｇ（１２.１ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを室温で添加した。さらに室温で３０分後、１Ｎ塩酸を反応混合物に注意深く添加し、ｐＨを中性に調節した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに取り、Celite で濾過した。集めた濾液を減圧下で濃縮した。これにより、４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン４.０５ｇを得、これを粗生成物としてさらに直接反応させた。
【０３５０】
４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン４.０５ｇ（約２４.２ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン１０ｍｌに加え、トリフルオロ酢酸２２.４ｍｌ（２９０.８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン７.７ｍｌ（４８.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル３：１から１：１へ）。これにより、標的化合物８９０ｍｇ（理論値の２４.２％）を得た。
LC-MS (方法 12): Rt = 1.18 分; m/z = 152 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.77 (br. s, 1 H), 7.58-7.51 (m, 2 H), 7.49-7.40 (m, 1 H), 4.46 (s, 2 H).
【０３５１】
実施例２９６Ａ
４,７−ジフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
【化１５６】
0005564488.tif 000243
アルゴン下、４,７−ジフルオロ−２−ベンゾフラン−１,３−ジオン２.１５ｇ（１１.６８ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド１５ｍｌに１３０℃で５時間撹拌した。次いで、冷却した反応混合物を氷水に添加した。固体が沈殿した。この固体を吸引濾過し、水で洗浄した。生成物を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物０.４５ｇ（理論値の２１％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 0.56 分; m/z = 184 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.58 (br. s, 1 H), 7.71 (t, 2 H).
【０３５２】
実施例２９７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−シクロペンチル｛４−［（３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル］フェニル｝アセテート
【化１５７】
0005564488.tif 000244
０℃で、１,２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン１７０.９ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.８ｍｌ中の水素化ナトリウム５０.９ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ、純度６０％）に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセテート５００ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、水および酢酸エチルを添加した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）。これにより、標的化合物２１７ｍｇ（理論値の５０.３％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.53 分; m/z = 407 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.67 (br. s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.12 (d, 2 H), 6.99 (t, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 3.14 (d, 1 H), 2.40-2.29 (m, 1 H), 1.84-1.72 (m, 1 H), 1.65-1.35 (m, 5 H), 1.33 (s, 9 H), 1.26-1.15 (m, 2 H).
【０３５３】
実施例２９８Ａ
（＋／−）−シクロペンチル｛４−［（３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル］フェニル｝酢酸
【化１５８】
0005564488.tif 000245
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−シクロペンチル｛４−［（３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル］フェニル｝アセテート７１.０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン４００μｌに加え、トリフルオロ酢酸１３４μｌを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、粗生成物８２ｍｇを得、これをさらに精製せずに使用した。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.01 分; m/z = 350 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.12 (d, 2 H), 6.99 (t, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 3.17 (d, 1 H), 2.45-2.35 (m, 1 H), 1.86-1.75 (m, 1 H), 1.63-1.46 (m, 4 H), 1.44-1.33 (m, 1 H), 1.29-1.15 (m, 2 H), 0.96-0.85 (m, 1 H).
【０３５４】
実施例２９９Ａ
エチル４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝ブタノエート
【化１５９】
0005564488.tif 000246
０℃で、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン２２２.６ｍｇ（１.６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中の水素化ナトリウム６６.９ｍｇ（１.６７ｍｍｏｌ、純度６０％）に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、エチル２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート６００ｍｇ（１.３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、水および酢酸エチルを添加した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）。これにより、標的化合物１０８ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
LC-MS (方法 12): Rt = 2.42 分; m/z = 406 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.73 (d, 1 H), 7.62-7.47 (m, 3 H), 7.40-7.35 (m, 2 H), 7.30-7.22 (m, 2 H), 4.75-4.70 (m, 2 H), 4.41-4.36 (m, 2 H), 4.15-3.96 (m, 2 H), 3.82-3.68 (m, 1 H), 1.19-1.14 (m, 1 H), 1.13-1.08 (m, 3 H), 0.76 (d, 2 H).
【０３５５】
実施例３００Ａ
４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
【化１６０】
0005564488.tif 000247
アルゴン下、エチル４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝ブタノエート２７０ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）を、各１ｍｌのＴＨＦ、メタノールおよび水に溶解し、水酸化リチウム６９.９ｍｇ（１.６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化し、得られた沈殿を吸引濾過した。洗浄液が中性のままになるまで、固体を水で洗浄した。これにより、標的化合物２２２ｍｇ（理論値の８８.３％）を得た。
LC-MS (方法 12): Rt = 2.05 分; m/z = 378 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.72 (br. s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.63-7.54 (m, 2 H), 7.50 (t, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.27 (d, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.63-3.57 (m, 1 H), 3.27-3.18 (m, 1 H), 0.75 (d, 3 H).
【０３５６】
実施例３０１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−シクロペンチル｛４−［（５,６−ジフルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセテート
【化１６１】
0005564488.tif 000248
０℃で、５,６−ジフルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン６０ｍｇ（０.３５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中の水素化ナトリウム２１.３ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ、純度６０％）に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセテート１２５.３ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、水および酢酸エチルを添加した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から２：１へ）。これにより、標的化合物３０.０ｍｇ（理論値の１９.２％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.75 分; m/z = 442 (M+H)+.
【０３５７】
実施例３０２Ａ
（＋／−）−シクロペンチル｛４−［（５,６−ジフルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝酢酸
【化１６２】
0005564488.tif 000249
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−シクロペンチル｛４−［（５,６−ジフルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセテート２７.０ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン２００μｌに加え、トリフルオロ酢酸９４μｌを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物２３.５ｍｇ（理論値の９９.７％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.09 分; m/z = 386 (M+H)+.
【０３５８】
実施例３０３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−シクロペンチル｛４−［（４,７−ジフルオロ−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセテート
【化１６３】
0005564488.tif 000250
４,７−ジフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン５００ｍｇ（２.７１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム８８９.７ｍｇ（２.７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセテート９６４.７ｍｇ（２.７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、反応混合物を氷水に添加した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から５：１へ）。これにより、標的化合物４２４ｍｇ（理論値の３４.１％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.47 分; m/z = 478 (M+Na)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.76 (t, 2 H), 7.31-7.24 (m, 4 H), 4.70 (s, 2 H), 3.18 (d, 1 H), 2.42-2.26 (m, 1 H), 1.85-1.75 (m, 1 H), 1.66-1.37 (m, 5 H), 1.34 (s, 9 H), 1.30-1.18 (m, 2 H).
【０３５９】
実施例３０４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチル｛４−［（４,７−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセテート
【化１６４】
0005564488.tif 000251
エタノール１ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−シクロペンチル｛４−［（４,７−ジフルオロ−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセテート２００.０ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム１８.３ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）を添加した。ジクロロメタン０.２ｍｌを添加し、反応混合物を室温に温めた。１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル６：１から４：１へ）。これにより、標的化合物１８２ｍｇ（理論値の９０.６％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.49 分; m/z = 458 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.55-7.49 (m, 1 H), 7.41 (td, 1 H), 7.32-7.20 (m, 4 H), 7.03 (dd, 1 H), 5.91-5.82 (m, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 4.34 (d, 1 H), 3.18 (d, 1 H), 2.43-2.32 (m, 1 H), 1.86-1.76 (m, 1 H), 1.67-1.46 (m, 3 H), 1.45-1.37 (m, 1 H), 1.35 (s, 9 H), 1.31-1.18 (m, 2 H), 0.95 (dd, 1 H).
【０３６０】
実施例３０５Ａ
（＋／−）−シクロペンチル｛４−［（４,７−ジフルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝酢酸
【化１６５】
0005564488.tif 000252
ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチル｛４−［（４,７−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセテート９０.０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン１ｍｌに加え、トリフルオロ酢酸３００μｌおよびトリエチルシラン６２μｌ（０.３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、溶液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物７７.０ｍｇを得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.21 分; m/z = 386 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.53-7.45 (m, 1 H), 7.38-7.32 (m, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 2.47-2.31 (m, 2 H), 1.87-1.77 (m, 1 H), 1.65-1.17 (m, 7 H).
【０３６１】
実施例３０６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−シクロペンチル｛４−［（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセテート
【化１６６】
0005564488.tif 000253
０℃で、４−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン２８０ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中の水素化ナトリウム９６.３ｍｇ（２.４１ｍｍｏｌ、純度６０％）の懸濁液に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセテート６５４.５ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。撹拌をさらに２時間継続し、次いで、水および酢酸エチルを反応混合物に添加した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル６：１から５：１へ）。これにより、標的化合物３９４ｍｇ（理論値の５０.２％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.44 分; m/z = 446 (M+Na)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62-7.52 (m, 2 H), 7.45 (dt, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.24 (d, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.18 (d, 1 H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 1.80 (dd, 1 H), 1.66-1.36 (m, 5 H), 1.34 (s, 9 H), 1.30-1.14 (m, 2 H).
【０３６２】
実施例３０７Ａ
（＋／−）−シクロペンチル｛４−［（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝酢酸
【化１６７】
0005564488.tif 000254
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−シクロペンチル｛４−［（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセテート１５０.０ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン３００μｌに加え、トリフルオロ酢酸５１５μｌを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。アセトニトリルを生成物に添加し、沈殿した固体をトリチュレートし、次いで吸引濾過した。これにより、標的化合物１１２.０ｍｇ（理論値の８６.１％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.08 分; m/z = 368 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.25 (br. s, 1 H) 7.62-7.54 (m, 2 H), 7.44 (t, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 3.21 (d, 1 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 1.98-1.80 (m, 1 H), 1.66-1.48 (m, 3 H), 1.45-1.38 (m, 1 H), 1.32-1.18 (m, 2 H), 0.99-0.90 (m, 1 H).
【０３６３】
実施例３０８Ａ
（−）−（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（２Ｓ）−｛４−［（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝（シクロペンチル）エタノエート
【化１６８】
0005564488.tif 000255
室温で、５−クロロピリジン−２（１Ｈ）−オン４０６.１ｍｇ（３.１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌ中の水素化ナトリウム１２５.４ｍｇ（３.１４ｍｍｏｌ、純度６０％）の懸濁液に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（２Ｓ）−［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）エタノエート１０５０ｍｇ（２.４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温での撹拌をさらに２時間継続し、次いで、反応混合物を水に添加した。沈殿した固体を吸引濾過し、水およびイソヘキサンで洗浄した。これにより、標的化合物８３０ｍｇ（理論値の７１％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.60 分; m/z = 484 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.10 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.53 (td, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 1.84-1.69 (m, 2 H), 1.68-1.13 (m, 12 H), 1.03-0.91 (m, 2 H), 0.84-0.75 (m, 8 H), 0.61 (d, 3 H).
[α]D20 = -27°, c = 0.540, クロロホルム.
【０３６４】
実施例３０９Ａ
（＋）−（２Ｓ）−｛４−［（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝（シクロペンチル）酢酸
【化１６９】
0005564488.tif 000256
トリフルオロ酢酸５０ｍｌを、（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（２Ｓ）−｛４−［（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝（シクロペンチル）エタノエート８００.０ｍｇ（１.６５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を還流下で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１→１：１）。これにより、標的化合物４００ｍｇ（理論値の７０.０％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.01 分; m/z = 346 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.25 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.24 (d, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 3.21 (d, 1 H), 2.47-2.35 (m, 1 H), 1.82 (dd, 1 H), 1.66-1.17 (m, 6 H), 1.00-0.88 (m, 1 H).
[α]D20 = + 39.5°, c = 0.505, クロロホルム.
【０３６５】
実施例３１０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−シクロペンチル（４−｛［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）アセテート
【化１７０】
0005564488.tif 000257
水素化ナトリウム７３.６ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＤＭＦ２.５ｍｌ中の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン３００ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）に添加した。３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセテート５００ｍｇ（１.４２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間室温で撹拌した後、反応混合物を４０℃に１時間温めた。次いで、水および酢酸エチルを混合物に添加し、相を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル６：１から４：１へ）。これにより、標的化合物５２２.０ｍｇ（理論値の８４.７％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.62 分; m/z = 380 (M+H-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.54 (s, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.24 (d, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 5.18-5.07 (m, 2 H), 3.18 (d, 1 H), 2.44-2.30 (m, 1 H), 1.88-1.74 (m, 1 H), 1.67-1.38 (m, 4 H), 1.37-1.33 (m, 9 H), 1.30-1.16 (m, 2 H), 1.00-0.86 (m, 1 H).
【０３６６】
実施例３１１Ａ
シクロペンチル（４−｛［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）酢酸
【化１７１】
0005564488.tif 000258
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−シクロペンチル（４−｛［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）エタノエート３９０ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン２.７ｍｌに加え、トリフルオロ酢酸６９０μｌを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、生成物５２３ｍｇを得、これをさらに精製せずに使用した。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.23 分; m/z = 380 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (s, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.21 (d, 1 H), 2.47-2.36 (m, 1 H), 1.91-1.76 (m, 1 H), 1.68-1.13 (m, 6 H), 0.92 (dq, 1 H).
【０３６７】
実施例３１２Ａ
（−）−（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（２Ｓ）−シクロペンチル（４−｛［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）エタノエート
【化１７２】
0005564488.tif 000259
室温で、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン９７３.８ｍｇ（５.９７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌ中の水素化ナトリウム２３８.８ｍｇ（５.９７ｍｍｏｌ、純度６０％）に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（２Ｓ）−［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）エタノエート２.０ｇ（４.５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温での撹拌を２時間継続した。次いで、水および酢酸エチルを反応混合物に添加した。相分離後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）。これにより、標的化合物２.０ｇ（理論値の８５.０％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.65 分; m/z = 518 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.52 (s, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 7.26 (d, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.52 (td, 1 H), 2.48-2.42 (m, 2 H), 1.82-1.13 (m, 13 H), 1.00-0.90 (m, 2 H), 0.83-0.74 (m, 8 H), 0.59 (d, 3 H).
[α]D20 = -21.2°, c = 0.515, クロロホルム.
【０３６８】
実施例３１３Ａ
（＋）−（２Ｓ）−シクロペンチル−（４−｛［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）酢酸
【化１７３】
0005564488.tif 000260
トリフルオロ酢酸５０ｍｌを、（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル−（２Ｓ）−シクロペンチル（４−｛［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）エタノエート１.０ｇ（１.９３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を還流下で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１→１：１）。これにより、標的化合物６７０ｍｇ（理論値の９１.４％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.07 分; m/z = 380 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (s, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.21 (d, 1 H), 2.47-2.36 (m, 1 H), 1.87-1.77 (m, 1 H), 1.67-1.15 (m, 7 H), 0.99-0.88 (m, 1 H).
[α]D20 = + 19.9°, c = 0.530, クロロホルム.
【０３６９】
実施例３１４Ａ
エチル４,４,４−トリフルオロ−２−｛４−［（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−３−メチルブタノエート
【化１７４】
0005564488.tif 000261
０℃で、４−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン６４５ｍｇ（４.２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４ｍｌ中の水素化ナトリウム１７０.７ｍｇ（４.２７ｍｍｏｌ、純度６０％）に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、エチル２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート２.１１ｇ（５.９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、水および酢酸エチルを添加した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル４０：１から３：１へ）。これにより、標的化合物８５６ｍｇ（理論値の３３.９％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.24 分; m/z = 424 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62-7.53 (m, 2 H), 7.45 (t, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 4.14-3.95 (m, 2 H), 3.71 (d, 1 H), 1.14-1.08 (m, 4 H), 0.76 (d, 3 H).
【０３７０】
実施例３１５Ａ
４,４,４−トリフルオロ−２−｛４−［（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−３−メチルブタン酸
【化１７５】
0005564488.tif 000262
エチル４,４,４−トリフルオロ−２−｛４−［（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−３−メチルブタノエート８５５ｍｇ（２.０２ｍｍｏｌ）を、各５.７ｍｌのＴＨＦ、メタノールおよび水に溶解し、１０％濃度水酸化ナトリウム水溶液１６.２ｍｌ（４０.３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）。これにより、標的化合物４５７.２ｍｇ（理論値の５８.２％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.01 分; m/z = 396 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.72 (br. s, 1 H), 7.62-7.54 (m, 2 H), 7.48-7.41 (m, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 3.61 (d, 1 H), 3.28-3.19 (m, 1 H), 0.76 (d, 3 H).
【０３７１】
実施例３１６Ａ
エチル４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−｛［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）ブタノエート（異性体の混合物）
【化１７６】
0005564488.tif 000263
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１.８０ｇ（１１.０４ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ２.５ｍｌに加え、水素化ナトリウム０.４４ｇ（１１.０４ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、エチル２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート３.０ｇ（８.４９ｍｍｏｌ）を添加した。室温でさらに２時間後、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から４：１へ）。これにより、標的化合物２.８９ｇ（理論値の７８.２％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.19 分; m/z = 436 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61-8.54 (m, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 5.18-5.07 (m, 2 H), 4.17-3.94 (m, 2 H), 3.71 (d, 1 H), 3.31-3.16 (m, 1 H), 1.14-1.05 (m, 3 H), 0.75 (d, 3 H).
【０３７２】
実施例３１７Ａ
４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−｛［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）ブタン酸（異性体の混合物）
【化１７７】
0005564488.tif 000264
エチル４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−｛［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）ブタノエート２.８０ｇ（６.４３ｍｍｏｌ）を、各１８.２ｍｌのＴＨＦ、メタノールおよび水に溶解し、１０％濃度水酸化ナトリウム水溶液５１.５ｍｌ（１２８.６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、生成物２.８２ｇを得、さらに精製せずに使用した。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.02 分; m/z = 408 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.70 (br. s, 1 H), 8.61-8.54 (m, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.28 (d, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.61 (d, 1 H), 3.29-3.18 (m, 1 H), 0.75 (d, 3 H).
【０３７３】
上記で得た異性体の混合物を、キラル相の分取ＨＰＬＣにより分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；注入量：０.２ｍｌ；温度：２７℃；移動相：７５％イソヘキサン／２５％エタノール（０.２％ＴＦＡおよび１％水を含む）］。異性体の混合物２８１０ｍｇから出発して、８６７ｍｇのエナンチオマー１および７７６ｍｇのエナンチオマー２を単離した（実施例３１８Ａおよび３１９Ａ参照）。
【０３７４】
実施例３１８Ａ
（−）−（２Ｒ,３Ｓ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−｛［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−フェニル）ブタン酸（エナンチオマー１）
【化１７８】
0005564488.tif 000265
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (s, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.60 (d, 1 H), 3.30-3.17 (m, 1 H), 0.75 (d, 3 H).
[α]D20 = -45.9°, c = 0.335, クロロホルム.
【０３７５】
実施例３１９Ａ
（＋）−（２Ｓ,３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−｛［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）ブタン酸（エナンチオマー２）
【化１７９】
0005564488.tif 000266
LC-MS (方法 15): Rt = 1.02 分; m/z = 408 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (s, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.60 (d, 1 H), 3.31-3.18 (m, 1 H), 0.75 (d, 3 H).
[α]D20 = +44.8°, c = 0.400, クロロホルム.
【０３７６】
実施例３２０Ａ
４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
【化１８０】
0005564488.tif 000267
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１１.４ｍｌ（１１.４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１０ｍｌ中のエチル４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノエート１２８３ｍｇ（２.８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応が完了した後、ジオキサンを減圧下で除去し、残った溶液を水で希釈し、次いで１Ｍ塩酸を使用してｐＨ２に調節した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で、４５℃で終夜乾燥させた。これにより、表題化合物１０５８ｍｇ（２.５２ｍｍｏｌ、理論値の８８％）を異性体の混合物として得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.12 分; m/z = 421 (M+H)+ (ジアステレオマー 1); Rt = 1.13 分; m/z = 421 (M+H)+ (ジアステレオマー 2).
【０３７７】
下表に挙げる化合物は、実施例５１Ａ、７２Ａおよび３２０Ａと同様にして得た：
【表８７】
0005564488.tif 000268
【０３７８】
【表８８】
0005564488.tif 000269
【０３７９】
【表８９】
0005564488.tif 000270
【０３８０】
【表９０】
0005564488.tif 000271
【０３８１】
【表９１】
0005564488.tif 000272
【０３８２】
【表９２】
0005564488.tif 000273
【０３８３】
【表９３】
0005564488.tif 000274
【０３８４】
【表９４】
0005564488.tif 000275
【０３８５】
実施例３３６Ａ−３３９Ａ
４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（異性体１−４）
【化１８１】
0005564488.tif 000276
４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタン酸の異性体混合物６３０ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）を、先ず、キラル相の分取ＨＰＬＣにより異性体に分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］：
【０３８６】
実施例３３６Ａ（異性体１）：
収量：２６ｍｇ
Rt 6.17 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
【０３８７】
実施例３３７Ａ（異性体２）：
収量: 35 mg
Rt 6.57 分; 純度 >98%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
【０３８８】
実施例３３８Ａ（異性体３）：
収量: 236 mg
Rt 8.03 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 15): Rt = 1.12 分; m/z = 421 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.60-12.81 (1H, br. s), 7.78 (2H, d), 7.41-7.53 (3H, m), 7.37 (4H, s), 4.93 (2H, s), 4.89 (2H, s), 3.61 (1H, d), 3.18-3.32 (1H, m), 0.77 (3H, d).
[α]D20 = +45.6°, c = 0.565, メタノール.
【０３８９】
実施例３３９Ａ（異性体４）：
収量：２４７ｍｇ
Rt 9.17 分; 純度 >99%; >98% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
[α]D20 = -45.8°, c = 0.305, メタノール.
【０３９０】
実施例３４０Ａ−３４３Ａ
３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタン酸（異性体１−４）
【化１８２】
0005564488.tif 000277
３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタン酸の異性体混合物１１.８ｇ（３１.０２ｍｍｏｌ）を、先ず、キラル相の分取ＨＰＬＣによりジアステレオマーに分離した［カラム：セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−バリン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、500 mm x 75 mm；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：２００ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９０ｎｍ；温度：２５℃］。これにより、２種のジアステレオマーを各々４.１１ｇおよび５.２ｇ得た。
【０３９１】
ジアステレオマー１の分離：
４.１１ｇのジアステレオマー１を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した（異性体１および２）［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール９５：５（ｖ／ｖ）；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２４℃］：
【０３９２】
実施例３４０Ａ（異性体１）：
収量: 865 mg
Rt 7.36 分; 純度 >91%; >93% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 10): Rt = 2.16 分; m/z = 381 (M+H)+.
【０３９３】
実施例３４１Ａ（異性体２）：
収量: 1662 mg
Rt 7.91 分; 純度 >99%; >97% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.53 分; m/z = 381 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.35-12.15 (1H, br. s), 7.78 (2H, d), 7.54-7.40 (3H, m), 7.31 (4H, q), 4.92 (2H, s), 4.86 (2H, s), 3.19 (1H, d), 2.09-1.95 (1H, m), 1.59-1.43 (1H, m), 1.25-1.09 (1H, m), 0.89 (3H, t), 0.58 (3H, d).
[α]D20 = +21.7°, c = 0.525, メタノール.
【０３９４】
ジアステレオマー２の分離：
５.２ｇのジアステレオマー２を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した（異性体３および４）［カラム：Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール９５：５（ｖ／ｖ）；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２４℃］：
【０３９５】
実施例３４２Ａ（異性体３）：
収量: 2970 mg
Rt 7.21 分; 純度 >94%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.53 分; m/z = 381 (M+H)+.
【０３９６】
実施例３４３Ａ（異性体４）：
収量: 1350 mg
Rt 7.77 分; 純度 >90%; >84% ee
[カラム: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 10): Rt = 2.17 分; m/z = 381 (M+H)+.
【０３９７】
実施例３４４Ａおよび実施例３４５Ａ
４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（異性体１および２）
【化１８３】
0005564488.tif 000278
４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝ブタン酸の異性体混合物７１５ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣにより異性体に分離した［カラム：セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、430 mm x 40 mm；移動相：酢酸エチル；流速：８０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６５ｎｍ；温度：２６℃］。１種のジアステレオマーの２種のエナンチオマー（異性体１および２）のみを単離した。
【０３９８】
実施例３４４Ａ（異性体１）：
収量: 284 mg
Rt 7.71 分; 純度 >99%; >99.5% ee; >99% de
［カラム：セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相,２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル２０：８０（ｖ／ｖ）；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６５ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 15): Rt = 1.10 分; m/z = 417 (M+H)+.
[α]D20 = -45.9°, c = 0.48, メタノール.
【０３９９】
実施例３４５Ａ（異性体２）：
収量：２９３ｍｇ
Rt 13.19 分; 純度 >99%; >99.5% ee; >88% de
［カラム：セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル２０：８０（ｖ／ｖ）；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６５ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 15): Rt = 1.10 分; m/z = 417 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.72 (1H, br. s), 8.09 (1H, d), 7.79 (2H, d), 7.54-7.42 (3H, m), 7.36 (4H, s), 7.09 (1H, d), 5.33 (2H, s), 3.60 (1H, d), 3.30-3.16 (1H, m), 0.75 (3H, d).
[α]D20 = +48.0°, c = 0.49, メタノール.
【０４００】
下表に挙げる化合物を、実施例１１２Ａと同様に製造した：
【表９５】
0005564488.tif 000279
【０４０１】
【表９６】
0005564488.tif 000280
【０４０２】
【表９７】
0005564488.tif 000281
【０４０３】
【表９８】
0005564488.tif 000282
【０４０４】
【表９９】
0005564488.tif 000283
【０４０５】
【表１００】
0005564488.tif 000284
【０４０６】
【表１０１】
0005564488.tif 000285
【０４０７】
【表１０２】
0005564488.tif 000286
【０４０８】
【表１０３】
0005564488.tif 000287
【０４０９】
【表１０４】
0005564488.tif 000288
【０４１０】
【表１０５】
0005564488.tif 000289
【０４１１】
【表１０６】
0005564488.tif 000290
【０４１２】
【表１０７】
0005564488.tif 000291
【０４１３】
【表１０８】
0005564488.tif 000292
【０４１４】
【表１０９】
0005564488.tif 000293
【０４１５】
【表１１０】
0005564488.tif 000294
【０４１６】
【表１１１】
0005564488.tif 000295
【０４１７】
【表１１２】
0005564488.tif 000296
【０４１８】
下表に挙げる化合物は、実施例１０５Ａと同様に得た：
【表１１３】
0005564488.tif 000297
【０４１９】
実施例３８２Ａおよび実施例３８３Ａ
メチル３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］フェニル｝−２,２−ジメチルプロパノエート（エナンチオマー１および２）
【化１８４】
0005564488.tif 000298
メチル３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］フェニル｝−２,２−ジメチルプロパノエートのラセミ体１００ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］：
【０４２０】
実施例３８２Ａ（エナンチオマー１）：
収量：５８ｍｇ
Rt 6.81 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］.
【０４２１】
実施例３８３Ａ（エナンチオマー２）：
収量：４１ｍｇ
Rt 8.45 分; 純度 >98%; >98.5% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］.
【０４２２】
実施例３８４Ａおよび実施例３８５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパノエート（エナンチオマー１および２）
【化１８５】
0005564488.tif 000299
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパノエートのラセミ体９２０ｍｇ（１.５２ｍｍｏｌ）をキラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／アセトニトリル／メタノール７５：２０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］：
【０４２３】
実施例３８４Ａ（エナンチオマー１）：
収量：３４５ｍｇ
Rt 4.76 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：ｔｅｒｔ−ブチルメチルｅｔｈｅｒ／アセトニトリル／メタノール７５：２０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
実施例３８５Ａ（エナンチオマー２）：
収量：４７８ｍｇ
Rt 6.43 分; 純度 >98%; >98% ee
[カラム: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 移動相: tert-ブチル メチル ether/ アセトニトリル/メタノール 75:20:10 (v/v); 流速: 1 ml/分; UV 検出: 220 nm; 温度: 25℃].
【０４２４】
実施例３８６Ａおよび実施例３８７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（２−オキソ−５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパノエート（エナンチオマー１および２）
【化１８６】
0005564488.tif 000300
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（２−オキソ−５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパノエート（実施例１６７Ａ）ラセミ体１９４ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／アセトニトリル／メタノール７５：２０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２７℃］：
【０４２５】
実施例３８６Ａ（エナンチオマー１）：
収量：７０ｍｇ
Rt 4.15 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：ｔｅｒｔ−ブチルメチルｅｔｈｅｒ／アセトニトリル／メタノール７５：２０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
実施例３８７Ａ（エナンチオマー２）：
収量：６１ｍｇ
Rt 5.24 分; 純度 >99%; >97.5% ee
[カラム: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 移動相: tert-ブチル メチル ether/ アセトニトリル/メタノール 75:20:10 (v/v); 流速: 1 ml/分; UV 検出: 220 nm; 温度: 25℃].
【０４２６】
実施例３８８Ａおよび実施例３８９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−｛［４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−｛［６−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）ブタノイル］アミノ｝ベンジル）シクロプロパンカルボキシレート（エナンチオマー１および２）
【化１８７】
0005564488.tif 000301
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−｛［４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−｛［６−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）ブタノイル］アミノ｝ベンジル）シクロプロパンカルボキシレートの異性体混合物１５０ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。主たるジアステレオマーのエナンチオマーのみを単離した。
【０４２７】
実施例３８８Ａ（エナンチオマー１）：
収量：６８ｍｇ
Rt 3.94 分; 純度 >95%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］.
実施例３８９Ａ（エナンチオマー２）：
収量：７２ｍｇ
Rt 4.59 分; 純度 >96%; >98.8% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］.
【０４２８】
実施例３９０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパノエート
【化１８８】
0005564488.tif 000302
製造方法８：
水素化ナトリウム１５ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ、含有量６０％）を、ＤＭＦ５ｍｌ中のキナゾリン−４（３Ｈ）−オン３４ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をアルゴン雰囲気下に０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ１ｍｌに溶解したｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（｛［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパノエート１００ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、後者をゆっくりと室温に温めた。反応が完了した後（ＴＬＣにより監視；シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）、飽和塩化アンモニウム溶液１ｍｌを添加し、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。これにより、ラセミの表題化合物２８ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ、理論値の２５％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.51 分; m/z = 580 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.45 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.80-7.88 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.87-7.06 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 3.45 (d, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.82 (dd, 1H), 1.29-1.72 (m, 14H), 0.79-1.03 (m, 1H).
【０４２９】
実施例３９１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（４−メチル−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセチル）−アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパノエート
【化１８９】
0005564488.tif 000303
製造方法９：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（｛［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパノエート５０ｍｇ（０.０９７ｍｍｏｌ）、４−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン１９ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム４７ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌに６０℃で１２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。これにより、ラセミの表題化合物４３ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ、理論値の７４％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.70 分; m/z = 594 (M+H)+.
【０４３０】
下表に挙げる化合物は、製造方法８および９と同様の方法で製造した：
【表１１４】
0005564488.tif 000304
【０４３１】
【表１１５】
0005564488.tif 000305
【０４３２】
【表１１６】
0005564488.tif 000306
【０４３３】
【表１１７】
0005564488.tif 000307
【０４３４】
【表１１８】
0005564488.tif 000308
【０４３５】
実施例４０２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−１−（３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ベンジル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１９０】
0005564488.tif 000309
０℃で、ＤＩＥＡ８７３μｌ（５.０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノベンジル）シクロプロパンカルボキシレート５９５.０ｍｇ（２.４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４ｍｌ中の（２Ｓ）−シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝エタン酸７８６.８ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物３２５.１ｍｇ（２.４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０℃で、得られた混合物にＨＡＴＵ８３８.５ｍｇ（２.２１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル４：１から３：１へ）。これにより、表題化合物８２７ｍｇ（理論値の６６.４％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.92 分; m/z = 566 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.95 (s, 1 H), 7.77 (d, 2 H), 7.54-7.36 (m, 6 H), 7.37-7.26 (m, 3 H), 7.14 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 3.38 (d, 1 H), 2.76 (s, 2 H), 2.65-2.56 (m, 1 H), 1.85-1.71 (m, 1 H), 1.70-1.30 (m, 5 H), 1.34 (s, 9 H), 1.05 (d, 2 H), 1.03-0.91 (m, 1 H), 0.91-0.81 (m, 1 H), 0.79 (d, 2 H).
[α]D20 = +27.2°, c = 0.455, クロロホルム.
【０４３６】
実施例４０３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−１−（３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルベンジル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１９１】
0005564488.tif 000310
０℃で、ＤＩＥＡ２００μｌ（１.１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−２−メチルベンジル）シクロプロパンカルボキシレート１４９.８ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５００μｌ中の（２Ｓ）−シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝エタン酸１５０.０ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物６２ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０℃で、得られた混合物にＨＡＴＵ１７４.４ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）。これにより、表題化合物１７５ｍｇ（理論値の７２.０％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.23 分; m/z = 580 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.48 (s, 1 H), 7.76 (d, 2 H), 7.54-7.37 (m, 5 H), 7.31 (d, 2 H), 7.06-6.93 (m, 3 H), 4.92 (s, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 3.44 (d, 1 H), 2.85 (s, 2 H), 2.63-2.55 (m, 1 H), 1.90 (s, 3 H), 1.88-1.79 (m, 1 H), 1.71-1.41 (m, 4 H), 1.39 (s, 2 H), 1.27 (s, 9 H), 1.10 (d, 2 H), 1.06-0.92 (m, 1 H), 0.62 (q, 2 H).
[α]D20 = +15.6°, c = 0.500, クロロホルム.
【０４３７】
実施例４０４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−１−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボキシレート
【化１９２】
0005564488.tif 000311
（＋／−）−シクロペンチル｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝酢酸１０７.４ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ１ｍｌに加え、ピリジン０.１７ｍｌ（２.１５ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−３−オキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウムテトラフルオロボレート１２８.６ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノベンジル）シクロプロパンカルボキシレート８０ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を少量のアセトニトリルで希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接精製した（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）。これにより、表題化合物１１２ｍｇ（理論値の５０.４％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.03 分; m/z = 523 (M-C4H8+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.95 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.62-7.47 (m, 5 H), 7.39 (d, 2 H), 7.22 (d, 2 H), 7.14 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.73-4.65 (s, 2 H), 4.39-4.31 (s, 2 H), 3.39 (d, 1 H), 2.76 (s, 2 H), 2.64-2.56 (m, 1 H), 1.85-1.70 (m, 1 H), 1.69-1.39 (m, 4 H), 1.40-1.29 (m, 1 H), 1.30-1.24 (m, 1 H), 1.22 (s, 9 H), 1.05 (q, 2 H), 1.02-0.89 (m, 1 H), 0.78 (q, 2 H).
【０４３８】
一般方法６：ＨＡＴＵ活性化下のカルボン酸のアミンとのカップリング
室温で、ＤＩＥＡ１.２ないし２.５ｅｑ.を、ＤＭＦ（約０.０３ないし０.５ｍｏｌ／ｌ）中の問題のカルボン酸１ｅｑ.および問題のアミン１.０ないし１.５ｅｑ.の溶液に添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ約１.２ｅｑ.を少しずつ添加した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で１時間ないし２４時間撹拌した。標的生成物は、反応混合物から直接、または、水性の後処理およびさらなる精製段階の後に、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより得ることができた（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）。この目的で、反応混合物を水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）により、または、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールの移動相混合物）により、精製した。
【０４３９】
以下の化合物を、一般方法６に従って製造した：
【表１１９】
0005564488.tif 000312
【０４４０】
【表１２０】
0005564488.tif 000313
【０４４１】
【表１２１】
0005564488.tif 000314
【０４４２】
【表１２２】
0005564488.tif 000315
【０４４３】
【表１２３】
0005564488.tif 000316
【０４４４】
【表１２４】
0005564488.tif 000317
【０４４５】
実施例４１６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−１−｛３−［（４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］ベンジル｝シクロカルボキシレート
【化１９３】
0005564488.tif 000318
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノベンジル）シクロプロパンカルボキシレート２０２.５ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中の４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝ブタン酸２０６ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１００.３ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ２８５μｌ（１.６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０℃で、少しずつ、ＨＡＴＵ２４９.１ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）を得られた混合物に添加した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で２時間撹拌した。混合物を水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）。これにより、表題化合物２８７ｍｇ（理論値の８７％）を得た。
LC-MS (方法 12): Rt = 2.72 分; m/z = 551 (M-C4H8)+.
【０４４６】
上記で得られた異性体の混合物（主に、主要なジアステレオマーのラセミ体）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；流速：１８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；注入量：０.５ｍｌ；温度：室温；移動相：６０％イソヘキサン／４０％エタノール］。異性体混合物２５０ｍｇから出発して、１１５ｍｇのエナンチオマー１および９９ｍｇのエナンチオマー２を単離した（実施例４１７Ａおよび４１８Ａ参照）。
【０４４７】
実施例４１７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−１−｛３−［（４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］ベンジル｝シクロカルボキシレート（エナンチオマー１）
【化１９４】
0005564488.tif 000319
LC-MS (方法 7): Rt = 2.94 分; m/z = 551 (M-C4H8)+.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.11 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.60-7.44 (m, 4 H), 7.40 (d, 2 H), 7.31 (d, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.14 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 3.81 (d, 1 H), 2.76 (s, 2 H), 1.20 (s, 10 H), 1.09 (s, 1 H), 1.04 (br. s, 3 H), 0.90-0.82 (m, 1 H), 0.78 (br. s, 2 H).
[α]D20 = +61°, c = 0.265, クロロホルム.
【０４４８】
実施例４１８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−１−｛３−［（４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］ベンジル｝シクロカルボキシレート（エナンチオマー２）
【化１９５】
0005564488.tif 000320
LC-MS (方法 7): Rt = 2.95 分; m/z = 551 (M-C4H8)+.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.11 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.54-7.44 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.31 (d, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.14 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 3.81 (d, 1 H), 2.76 (s, 2 H), 1.47-1.40 (m, 1 H), 1.34-1.26 (m, 1 H), 1.20 (s, 9 H), 1.09 (s, 2 H), 1.04 (br. s, 3 H), 0.90-0.82 (m, 1 H).
[α]D20 = -61°, c = 0.285, クロロホルム.
【０４４９】
実施例４１９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−１−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボキシレート
【化１９６】
0005564488.tif 000321
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノベンジル）シクロプロパンカルボキシレート７７.５ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中のシクロペンチル｛４−［（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝酢酸９６ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０℃で、ＤＩＥＡ１３６μｌ（０.７８ｍｍｏｌ）、次いで、少しずつ、ＨＡＴＵ１１９.２ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を得られた混合物に添加した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物１４６ｍｇ（理論値の９３％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.44 分; m/z = 541 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.95 (s, 1 H), 7.62-7.53 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.47-7.42 (m, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.34 (d, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.14 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 3.37 (d, 1 H), 2.76 (s, 2 H), 1.82-1.72 (m, 1 H), 1.68-1.24 (m, 7 H), 1.22 (s, 9 H), 1.09 (s, 1 H), 1.07-1.02 (m, 2 H), 0.81-0.76 (m, 2 H).
【０４５０】
上記で得られたラセミ体を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；注入量：０.５ｍｌ；温度：３０℃；移動相：６５％イソヘキサン／３５％エタノール］。ラセミ体１０９ｍｇで出発して、５３ｍｇのエナンチオマー１および３５ｍｇのエナンチオマー２を単離した（実施例４２０Ａおよび４２１Ａ参照）。
【０４５１】
実施例４２０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−１−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボキシレート（エナンチオマー１）
【化１９７】
0005564488.tif 000322
LC-MS (方法 12): Rt = 2.84 分; m/z = 541 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.68 (d, 1 H), 7.50-7.42 (m, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.32 (br. s, 2 H), 7.27 (br. s, 2 H), 7.17 (q, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.11 (d, 1 H), 2.87 (s, 2 H), 2.66 (d, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 1.69-1.61 (m, 2 H), 1.48 (td, 2 H), 1.31 (s, 9 H), 1.21-1.16 (m, 2 H), 1.03 (d, 1 H), 0.76-0.68 (m, 2 H).
[α]D20 = +33°, c = 0.205, クロロホルム.
【０４５２】
実施例４２１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−１−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボキシレート（エナンチオマー２）
【化１９８】
0005564488.tif 000323
LC-MS (方法 12): Rt = 2.84 分; m/z = 541 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.68 (d, 1 H), 7.45 (td, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.32 (br. s, 2 H), 7.27 (br. s, 2 H), 7.17 (q, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.11 (d, 1 H), 2.87 (s, 2 H), 2.72-2.59 (m, 1 H), 2.07-1.94 (m, 1 H), 1.71-1.57 (m, 3 H), 1.48 (td, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.21-1.16 (m, 2 H), 1.07-0.82 (m, 1 H), 0.74-0.68 (m, 1 H).
[α]D20 = -37°, c = 0.270, クロロホルム.
【０４５３】
実施例４２２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−｛［４,４,４−トリフルオロ−２−｛４−［（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝ベンジル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１９９】
0005564488.tif 000324
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノベンジル）シクロプロパンカルボキシレート１１０.８ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中の４,４,４−トリフルオロ−２−｛４−［（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−３−メチルブタン酸１２９.０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５２.９ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０℃で、ＤＩＥＡ１４２μｌ（０.８２ｍｍｏｌ）、次いで、少しずつ、ＨＡＴＵ１３６.５ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を得られた混合物に添加した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で２.５時間撹拌した。混合物を水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）。これにより、表題化合物９７.４ｍｇ（理論値の４７.６％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.39 分; m/z = 623 (M-H)-.
【０４５４】
上記で得られた異性体混合物（主に、主要なジアステレオマーのラセミ体）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；注入量：０.５ｍｌ；温度：３０℃；移動相：７５％イソヘキサン／２５％イソプロパノール］。異性体混合物９４ｍｇから出発して、３１ｍｇのエナンチオマー１および３２ｍｇのエナンチオマー２を単離した（実施例４２３Ａおよび４２４Ａ参照）。
【０４５５】
実施例４２３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−１−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−２−｛４−［（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝ベンジル）シクロプロパンカルボキシレート（エナンチオマー１）
【化２００】
0005564488.tif 000325
LC-MS (方法 15): Rt = 1.38 分; m/z = 623 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.69 (d, 1 H), 7.46 (td, 1 H), 7.39-7.33 (m, 2 H), 7.30 (d, 4 H), 7.23-7.11 (m, 3 H), 6.98 (d, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 3.57 (d, 1 H), 3.44-3.34 (m, 1 H), 2.87 (s, 2 H), 1.31 (s, 9 H), 1.22-1.16 (m, 2 H), 0.92-0.87 (m, 3 H), 0.71 (d, 2 H). 
[α]D20 = +34°, c = 0.230, クロロホルム.
【０４５６】
実施例４２４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−１−（３−｛［（２Ｒ,３Ｓ）−４,４,４−トリフルオロ−２−｛４−［（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝ベンジル）シクロプロパンカルボキシレート（エナンチオマー２）
【化２０１】
0005564488.tif 000326
LC-MS (方法 15): Rt = 1.38 分; m/z = 623 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.69 (d, 1 H), 7.46 (td, 1 H), 7.40-7.34 (m, 2 H), 7.30 (d, 4 H), 7.23-7.08 (m, 3 H), 6.98 (d, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 3.57 (d, 1 H), 3.45-3.33 (m, 1 H), 2.87 (s, 2 H), 1.31 (s, 9 H), 1.19 (d, 2 H), 0.89 (d, 3 H), 0.71 (d, 2 H).
[α]D20 = -85°, c = 0.235, クロロホルム.
【０４５７】
実施例４２５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−３−（３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）プロパノエート
【化２０２】
0005564488.tif 000327
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）プロパノエート１０９.７５ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中の（２Ｓ）−シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝エタン酸１５０.０ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物７０.２ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０℃で、ＤＩＥＡ２００μｌ（１.１５ｍｍｏｌ）、次いで、少しずつ、ＨＡＴＵ１７４.４ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を得られた混合物に添加した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に温め、続いて６０℃で４時間撹拌した。混合物を水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）。これにより、表題化合物１０４ｍｇ（理論値の４４.３％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.68 分; m/z = 612 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.77 (s, 1 H), 7.76 (d, 2 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.52-7.43 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.98-6.90 (m, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 3.60 (d, 1 H), 2.72 (t, 2 H), 2.43 (t, 2 H), 1.82-1.31 (m, 7 H), 1.29 (s, 9 H), 1.01-0.92 (m, 1 H).
[α]D20 = +61°, c = 0.480, クロロホルム.
【０４５８】
実施例４２６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［（４,４,４−トリフルオロ−２−｛４−［（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−３−メチルブタノイル）アミノ］フェニル｝プロパノエート
【化２０３】
0005564488.tif 000328
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノフェニル）プロパノエート２１５.３ｍｇ（０.８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.４ｍｌ中の４,４,４−トリフルオロ−２−｛４−［（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−３−メチルブタン酸２８０.０ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１１４.８ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０℃で、ＤＩＥＡ３０８μｌ（１.７７ｍｍｏｌ）を、次いで、少しずつ、ＨＡＴＵ２９６.２ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）を、得られた混合物に添加した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に温め、続いて室温で２.５時間撹拌した。混合物を水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）。これにより、表題化合物３３３ｍｇ（理論値の７８.６％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.33  min; m/z = 597 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (s, 1 H), 7.61-7.53 (m, 2 H), 7.46-7.37 (m, 4 H), 7.33 (d, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.16 (t, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 3.81 (d, 1 H), 2.73 (t, 2 H), 2.44 (t, 2 H), 1.40-1.36 (m, 1 H), 1.28 (s, 9 H), 0.78 (d, 3 H). 
【０４５９】
上記で得られた異性体混合物（主に、主要なジアステレオマーのラセミ体）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；注入量：０.２５ｍｌ；温度：４０℃；移動相：７０％イソヘキサン／３０％エタノール］。異性体混合物３３３ｍｇから出発して、１３８ｍｇのエナンチオマー１および１３４ｍｇのエナンチオマー２を単離した（実施例４２７Ａおよび４２８Ａ参照）。
【０４６０】
実施例４２７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−３−｛３−［（４,４,４−トリフルオロ−２−｛４−［（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−３−メチルブタノイル）アミノ］フェニル｝プロパノエート（エナンチオマー１）
【化２０４】
0005564488.tif 000329
LC-MS (方法 15): Rt = 1.34 分; m/z = 597 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (s, 1 H), 7.61-7.53 (m, 2 H), 7.46-7.37 (m, 4 H), 7.33 (d, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.16 (t, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 3.81 (d, 1 H), 3.40-3.30 (m, 1 H), 2.73 (t, 2 H), 2.44 (t, 2 H), 1.40-1.36 (m, 1 H), 1.28 (s, 9 H), 0.78 (d, 3 H). 
[α]D20 = +68.4°, c = 0.605, クロロホルム.
【０４６１】
実施例４２８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−３−｛３−［（４,４,４−トリフルオロ−２−｛４−［（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−３−メチルブタノイル）アミノ］フェニル｝プロパノエート（エナンチオマー２）
【化２０５】
0005564488.tif 000330
LC-MS (方法 15): Rt = 1.34 分; m/z = 597 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (s, 1 H), 7.61-7.53 (m, 2 H), 7.46-7.37 (m, 4 H), 7.33 (d, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.16 (t, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 3.81 (d, 1 H), 3.40-3.30 (m, 1 H), 2.73 (t, 2 H), 2.44 (t, 2 H), 1.40-1.36 (m, 1 H), 1.28 (s, 9 H), 0.78 (d, 3 H). 
[α]D20 = -76.8°, c = 0.485, クロロホルム.
【０４６２】
実施例４２９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−３−（３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパノエート
【化２０６】
0005564488.tif 000331
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパノエート１１４.０ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ１９３μｌ（０.９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中の（２Ｓ）−シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝エタン酸１５５.８ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０℃で、ＨＡＴＵ１８１.１ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）を、少しずつ、得られた混合物に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温め、続いて６０℃で７時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。反応生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）。これにより、表題化合物１２５.６ｍｇ（理論値の５１.６％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.19 分; m/z = 612 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.78 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.52-7.49 (m, 5 H), 7.30 (d, 2 H), 7.02-6.98 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 3.61 (d, 1 H), 2.81 (t, 2 H), 1.82-1.75 (m, 1 H), 1.70-1.25 (m, 5 H), 1.35 (s, 9 H), 1.01-0.91 (m, 1 H).
[α]D20 = +6.5°, c = 0.34, クロロホルム.
【０４６３】
一般方法７：アニリン類の脂肪族カルボン酸類とのカップリング
方法７Ａ：ＨＡＴＵ１.３ｅｑ.およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３ｅｑ.を、ＤＭＦ中の０.３５Ｍの問題のカルボン酸の溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、問題のアニリン１.１ｅｑ.を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接精製した。
方法７Ｂ：ＴＣＴＵ１.３ｅｑ.を、ＤＭＦ／ピリジン（３：１ｖ／ｖ）中の０.１５Ｍの問題のカルボン酸の溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、問題のアニリンを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。
【０４６４】
以下の化合物を、一般方法７Ａまたは７Ｂに従い製造した：
【表１２５】
0005564488.tif 000332
【０４６５】
【表１２６】
0005564488.tif 000333
【０４６６】
【表１２７】
0005564488.tif 000334
【０４６７】
例示的実施態様：
実施例１
４−（｛［（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝メチル）ベンゼンカルボン酸（ラセミ体）
【化２０７】
0005564488.tif 000335
製造方法１
メチル４−（｛［（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝メチル）ベンゼンカルボキシレート（実施例１１２Ａ）２７０ｍｇ（０.４３５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（３：１ｖ／ｖ）１０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０.６５２ｍｌ（０.６５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物２６９ｍｇを得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.03 分; m/z = 606 (M+H)+.
【０４６８】
実施例２
２−メチル−４−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（ジアステレオマーの混合物）
【化２０８】
0005564488.tif 000336
製造方法２
水酸化リチウム一水和物９.１ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌおよび水２ｍｌ中のメチル２−メチル−４−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（実施例１３６Ａ）６０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で８時間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ４に調節し、乾燥するまで減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１→１：１またはジクロロメタン／メタノール１０：１）。これにより、表題化合物４３ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ、理論値の７４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.45-12.24 (1H, 幅広い s), 9.46 (1H, d), 7.76 (2H, d), 7.52-7.26 (8H, m), 7.04 (1H, t), 6.94 (1H, d), 4.91 (2H, s), 4.86 (2H, s), 3.43-3.18 (3H, m), 2.79-2.57 (2H, m), 2.38-2.21 (1H, m), 1.23 (3H, s), 1.02 (3H, d), 0.65 (3H, d).
LC-MS (方法 11): Rt = 1.34 分; m/z = 540 (M+H)+.
【０４６９】
実施例３
３−｛３−［（４−メトキシ−３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（ジアステレオマーの混合物）
【化２０９】
0005564488.tif 000337
製造方法３
トリフルオロ酢酸０.２７ｍｌ（３.４５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［（４−メトキシ−３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパノエート（実施例１７０Ａ）１０６ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応溶液を乾燥するまで減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、表題化合物６６ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ、理論値の６８％）を、ジアステレオマーの混合物として得た。
LC-MS (方法 11): ジアステレオマー 1: Rt = 1.23 分 (28%), m/z = 558 (M+H)+; ジアステレオマー 2: Rt = 1.24 分 (72%); m/z = 558 (M+H)+.
【０４７０】
下表に挙げる化合物を、同様にして得た：
【表１２８】
0005564488.tif 000338
【０４７１】
【表１２９】
0005564488.tif 000339
【０４７２】
【表１３０】
0005564488.tif 000340
【０４７３】
【表１３１】
0005564488.tif 000341
【０４７４】
【表１３２】
0005564488.tif 000342
【０４７５】
【表１３３】
0005564488.tif 000343
【０４７６】
【表１３４】
0005564488.tif 000344
【０４７７】
【表１３５】
0005564488.tif 000345
【０４７８】
【表１３６】
0005564488.tif 000346
【０４７９】
【表１３７】
0005564488.tif 000347
【０４８０】
【表１３８】
0005564488.tif 000348
【０４８１】
【表１３９】
0005564488.tif 000349
【０４８２】
【表１４０】
0005564488.tif 000350
【０４８３】
【表１４１】
0005564488.tif 000351
【０４８４】
【表１４２】
0005564488.tif 000352
【０４８５】
実施例３４
３−｛２−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝プロパン酸（ラセミ体）
【化２１０】
0005564488.tif 000353
製造方法４
エチル３−（２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル）プロパノエート［Beilstein Reg. No. 9762098］２０ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ４１.７ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン２５.８ｍｇを、ＤＭＳＯ０.５ｍｌ中のシクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸（実施例５１Ａ）３９.２ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０.３ｍｌを添加し、混合物をもう一度終夜撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより直接精製した。これにより、表題化合物７.１ｍｇ（０.０１３ｍｍｏｌ、理論値の１３％）を得た。
LC-MS (方法 14): Rt = 2.20 分; m/z = 547 (M+H)+.
【０４８６】
下表に挙げる化合物を、同様の方法で得た：
【表１４３】
0005564488.tif 000354
【０４８７】
実施例３６
４−｛［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］メチル｝ベンゼンカルボン酸（ラセミ体）
【化２１１】
0005564488.tif 000355
メチル４−｛［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］メチル｝ベンゼンカルボキシレート（実施例１１３Ａ）９６９ｍｇ（１.７５７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（３：１ｖ／ｖ）３０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３.８７ｍｌ（３.８６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、表題化合物８０３ｍｇ（１.５３ｍｍｏｌ、理論値の８７％）を得た。
【０４８８】
実施例３７および実施例３８
ｅｎｔ−４−｛［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］メチル｝ベンゼンカルボン酸（エナンチオマー１および２）
【化２１２】
0005564488.tif 000356
得られたラセミの４−｛［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］メチル｝ベンゼンカルボン酸（実施例３６）５００ｍｇを、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）６０：４０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］：
【０４８９】
実施例３７（エナンチオマー１）：
Rt 5.84 分; 純度 >96%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 257 mg
LC-MS (方法 2): Rt = 2.38 分; MS (ESIpos): m/z = 526 (M+H)+.
実施例３８（エナンチオマー２）：
Rt 7.61 分; 純度 >97.5%; >98% ee (カラム: 上記参照)
収量: 214 mg
LC-MS (方法 2): Rt = 2.38 分; MS (ESIpos): m/z = 526 (M+H)+.
【０４９０】
実施例３９
４−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（異性体の混合物）
【化２１３】
0005564488.tif 000357
水酸化リチウム一水和物２６ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１１ｍｌおよび水１１ｍｌ中のメチル４−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（実施例１３４Ａ）１７０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで乾燥するまで減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物１４１ｍｇ（含有量９８％、０.２６ｍｍｏｌ、理論値の８４％）を異性体の混合物として得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.30 分; m/z = 526 (M+H)+.
【０４９１】
実施例４０−４３
４−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（異性体１−４）
【化２１４】
0005564488.tif 000358
得られた４−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（実施例３９）の異性体の混合物１４１ｍｇ（含有量９８％、０.２６ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣにより個々の異性体に分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］：
【０４９２】
実施例４０（異性体１）：
Rt 7.79 分; 純度 >99%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 36 mg
LC-MS (方法 11): Rt = 1.30 分; m/z = 526 (M+H)+.
実施例４１（異性体２）：
Rt 8.37 分; 純度 93%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 13 mg
LC-MS (方法 11): Rt = 1.30 分; m/z = 526 (M+H)+.
実施例４２（異性体３）：
Rt 10.70 分; 純度 >99%; >98.5% ee (カラム: 上記参照)
収量: 41.4 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.5-12.1 (1H, 幅広い s), 9.49 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.53-7.25 (8H, m), 7.04 (1H, t), 6.95 (1H, d), 4.91 (2H, s), 4.86 (2H, s), 3.38 (1H, d), 3.28-2.95 (6H, m), 2.35-2.21 (1H, m), 1.02 (3H, d), 0.66 (3H, d).
LC-MS (方法 11): Rt = 1.30 分; m/z = 526 (M+H)+.
実施例４３（異性体４）：
Rt 12.10 分; 純度 >94%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 14 mg
LC-MS (方法 11): Rt = 1.30 分; m/z = 526 (M+H)+.
【０４９３】
実施例４４
４−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（ジアステレオマーの混合物）
【化２１５】
0005564488.tif 000359
水酸化リチウム一水和物１１ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌおよび水１ｍｌ中のメチル４−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（実施例１３１Ａ）７４ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで乾燥するまで減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物６４ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ、理論値の８８％）を、ジアステレオマーの混合物として得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.40 分; m/z = 566 (M+H)+.
【０４９４】
実施例４５および実施例４６
４−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（ジアステレオマー１および２）
【化２１６】
0005564488.tif 000360
得られた４−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（実施例４４）のジアステレオマーの混合物６０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３５℃］：
【０４９５】
実施例４５（ジアステレオマー１）：
Rt 6.2 分; 純度 >99%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 19 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.74 分; m/z = 566 (M+H)+.
実施例４６（ジアステレオマー２）：
Rt 8.8 分; 純度 >95.5%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 37 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.33 (1H, s), 9.48 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.55-7.38 (5H, m), 7.30 (3H, t), 7.04 (1H, t), 6.94 (1H, d), 4.91 (2H, s), 4.85 (2H, s), 3.53 (1H, d), 3.38-3.28 (1H, m), 3.23 (1H, d), 2.78-2.61 (2H, m), 2.61-2.46 (1H, m), 1.87-1.72 (1H, m), 1.72-1.20 (6H, m), 1.24 (3H, s), 1.04-0.90 (1H, m).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.76 分; m/z = 566 (M+H)+.
【０４９６】
実施例４７
４−｛［｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（ジアステレオマーの混合物）
【化２１７】
0005564488.tif 000361
メチル４−｛［｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（実施例１０８Ａ）１６７ｍｇ（０.３０６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（３：１ｖ／ｖ）１４ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０.４６ｍｌを添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで繰り返し抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、表題化合物６８ｍｇ（理論値の４２％）を、ジアステレオマーの混合物として得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.28 分; m/z = 532 (M+H)+.
【０４９７】
実施例４８および実施例４９
４−｛［｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（ジアステレオマー１および２）
【化２１８】
0005564488.tif 000362
得られた４−｛［｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（実施例４７）のジアステレオマーの混合物６２ｍｇ（０.１１７ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離した［カラム：セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｔｅｒｔ−ブチルアミドをベースとするキラルシリカゲル相、６７０ｍｍｘ４０ｍｍ；移動相：酢酸エチル；流速：８０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ；温度：２４℃］：
実施例４８（ジアステレオマー１）：
Rt 2.63 分; >97.5% ee (カラム: 上記参照)
収量: 23 mg
実施例４９（ジアステレオマー２）：
Rt 4.04 分; >98% ee (カラム: 上記参照)
収量: 27 mg.
【０４９８】
実施例５０
４−［（５,５,５−トリフルオロ−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（ジアステレオマーの混合物）
【化２１９】
0005564488.tif 000363
水酸化リチウム一水和物３２ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌおよび水１ｍｌ中のメチル４−［（５,５,５−トリフルオロ−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（実施例１４３Ａ）１１２ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで乾燥するまで減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、表題化合物７４ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ、理論値の６８％）をジアステレオマーの混合物として得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.19 分; m/z = 580 (M+H)+.
【０４９９】
実施例５１および実施例５２
４−［（５,５,５−トリフルオロ−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（ジアステレオマー１および２）
【化２２０】
0005564488.tif 000364
得られた４−［（５,５,５−トリフルオロ−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（実施例５０）のジアステレオマーの混合物７４ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）５０：５０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］：
【０５００】
実施例５１（ジアステレオマー１）：
Rt 5.61 分; 純度 >99%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 20 mg
LC-MS (方法 11): Rt = 1.34 分; m/z = 580 (M+H)+.
実施例５２（ジアステレオマー２）：
Rt 9.21 分; 純度 >99%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 39 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.45-12.10 (1H, s), 9.57 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.53-7.31 (8H, m), 7.07 (1H, t), 6.97 (1H, d), 4.91 (2H, s), 4.86 (2H, s), 3.99 (1H, t), 3.24-3.12 (1H, m), 3.08 (2H, d), 2.98 (2H, t), 2.29-2.10 (3H, m), 1.97-1.82 (1H, m).
LC-MS (方法 11): Rt = 1.34 分; m/z = 580 (M+H)+.
【０５０１】
実施例５３
３−｛３−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］シクロヘキシル｝プロパン酸（異性体の混合物）
【化２２１】
0005564488.tif 000365
水酸化リチウム一水和物９４ｍｇ（２.２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１５ｍｌおよび水１５ｍｌ中のメチル３−｛３−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］シクロヘキシル｝プロパノエート（実施例１４２Ａ）６００ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで乾燥するまで減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物５７３ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ、理論値の９８％）を異性体の混合物として得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.48 分, m/z = 520 (M+H)+ (ジアステレオマー 1); Rt = 2.52 分, m/z = 520 (M+H)+ (ジアステレオマー 2).
【０５０２】
実施例５４−５７
３−｛３−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］シクロヘキシル｝プロパン酸（異性体１−４）
【化２２２】
0005564488.tif 000366
得られた３−｛３−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］シクロヘキシル｝プロパン酸（実施例５３）の異性体の混合物５７３ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）を、先ず、分取ＨＰＬＣにより、２種のジアステレオマーに分離した［カラム：Kromasil 100 C18, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：水／アセトニトリル／１％トリフルオロ酢酸４０：５０：１０（ｖ／ｖ）；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；温度：４０℃；収量：２０９ｍｇのジアステレオマー１、Ｒｔ＝７.３７分、２４３ｍｇのジアステレオマー２、Ｒｔ＝７.７７分］.
【０５０３】
かくして得られた２０９ｍｇのジアステレオマー１を、次いで、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーにさらに分離した［Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］：
実施例５４（ジアステレオマー１／エナンチオマー１）：
Rt 6.24 分; 純度 >99%; >99% ee (Daicel カラム: 上記参照)
収量: 19 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.98 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.52-7.41 (3H, m), 7.33-7.22 (4H, m), 4.91 (2H, s), 4.84 (2H, s), 3.48-3.35 (1H, m), 2.93 (1H, d), 2.27-2.12 (3H, m), 1.82 (1H, d), 1.60 (2H, d), 1.52 (1H, d), 1.46-1.34 (2H, m), 1.31-1.05 (2H, m), 1.00-0.87 (1H, m), 0.92 (3H, d), 0.80-0.64 (2H, m), 0.59 (3H, d).
LC-MS (方法 11): Rt = 1.27 分; m/z = 520 (M+H)+.
実施例５５（ジアステレオマー１／エナンチオマー２）：
Rt 14.28 分; 純度 >99%; >99% ee (Daicel カラム: 上記参照)
収量: 99 mg
LC-MS (方法 11): Rt = 1.27 分; m/z = 520 (M+H)+.
【０５０４】
上記で得られた２４３ｍｇのジアステレオマー２も、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーにさらに分離した［Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］：
実施例５６（ジアステレオマー２／エナンチオマー１）：
Rt 5.82 分; 純度 >99%; >99% ee (Daicel カラム: 上記参照)
収量: 17 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.1-11.8 (1H, 幅広い s), 7.85 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.53-7.41 (3H, m), 7.32-7.22 (4H, m), 4.91 (2H, s), 4.84 (2H, s), 3.48-3.35 (1H, m), 2.93 (1H, d), 2.25-2.15 (1H, m), 2.12 (2H, t), 1.79 (1H, d), 1.67 (1H, d), 1.57 (2H, t), 1.41-1.28 (2H, m), 1.28-1.11 (2H, m), 1.07-0.96 (1H, m), 0.91 (3H, d), 0.79-0.62 (2H, m), 0.59 (3H, d). 
LC-MS (方法 7): Rt = 2.53 分; m/z = 520 (M+H)+.
実施例５７（ジアステレオマー２／エナンチオマー２）：
Rt 9.89 分; 純度 >99%; >99% ee (Daicel カラム: 上記参照)
収量: 100 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.53 分; m/z = 520 (M+H)+.
【０５０５】
実施例５８
３−｛３−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（異性体の混合物）
【化２２３】
0005564488.tif 000367
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１.２ｍｌ（１.２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４ｍｌ中のエチル３−｛３−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］フェニル｝プロパノエート（実施例１４６Ａ）１６７ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後、ＴＨＦを減圧下で除去し、反応溶液を水で希釈し、次いで１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で、４５℃で終夜乾燥させた。これにより、表題化合物１５５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ、理論値の９７％）を、異性体の混合物として得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.64 分; m/z = 528 (M+H)+.
【０５０６】
実施例５９−６２
３−｛３−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（異性体１−４）
【化２２４】
0005564488.tif 000368
得られた３−｛３−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（実施例５８）の異性体の混合物１５５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。これにより、２つの画分を得、これらの各々を、さらなるキラル相のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより再分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］：
【０５０７】
実施例５９（異性体１）：
Rt 6.81 分; 純度 >99%; >99% ee (Daicel AD-H カラム: 上記参照)
収量: 49 mg
LC-MS (方法 11): Rt = 1.36 分; m/z = 528 (M+H)+.
実施例６０（異性体２）：
Rt 7.51 分; 純度 >99%; >99% ee (Daicel AD-H カラム: 上記参照)
収量: 24 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.09 (1H, s), 10.02 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.52-7.35 (7H, m), 7.31 (2H, d), 7.14 (1H, t), 6.86 (1H, d), 4.90 (2H, s), 4.84 (2H, s), 3.36 (1H, d), 2.74 (2H, t), 2.47 (2H, t), 2.23-2.10 (1H, m), 1.21-1.07 (1H, m), 0.96 (3H, d), 0.94-0.79 (1H, m), 0.74 (3H, t). 
LC-MS (方法 11): Rt = 1.35 分; m/z = 528 (M+H)+.
実施例６１（異性体３）：
Rt 8.20 分; 純度 >99%; >99% ee (Daicel AD-H カラム: 上記参照)
収量: 44 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.09 (1H, s), 10.02 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.53-7.35 (7H, m), 7.31 (2H, d), 7.14 (1H, t), 6.86 (1H, d), 4.90 (2H, s), 4.84 (2H, s), 3.33 (1H, d), 2.73 (2H, t), 2.47 (2H, t), 2.24-2.10 (1H, m), 1.59-1.46 (1H, m), 1.27-1.10 (1H, m), 0.90 (3H, t), 0.61 (3H, d). 
LC-MS (方法 11): Rt = 1.36 分; m/z = 528 (M+H)+.
実施例６２（異性体４）：
Rt 9.42 分; 純度 >99%; >99% ee (Daicel AD-H カラム: 上記参照)
収量: 17 mg
LC-MS (方法 11): Rt = 1.35 分; m/z = 528 (M+H)+.
【０５０８】
実施例６３
４−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（異性体の混合物）
【化２２５】
0005564488.tif 000369
ＴＨＦ３.６ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１.３ｍｌ（１.３ｍｍｏｌ）中のメチル４−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（実施例１４７Ａ）１８０ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応が完了した後、ＴＨＦを減圧下で除去し、反応溶液を水で希釈し、次いで１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下、４５℃で終夜乾燥させた。これにより、表題化合物１５９ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ、理論値の９１％）を異性体の混合物として得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.18 分; m/z = 540 (M+H)+.
【０５０９】
実施例６４−６７
４−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（異性体１−４）
【化２２６】
0005564488.tif 000370
得られた４−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（実施例６３）の異性体の混合物１５９ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］：
【０５１０】
実施例６４（異性体１）：
Rt 9.91 分; 純度 >99%; >97.5% ee (カラム: 上記参照)
収量: 17 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.65 分; m/z = 540 (M+H)+.
実施例６５（異性体２）：
Rt 11.26 分; 純度 >99%; >98% ee (カラム: 上記参照)
収量: 14 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.60 分; m/z = 540 (M+H)+.
実施例６６（異性体３）：
Rt 12.27 分; 純度 >99%; >98% ee (カラム: 上記参照)
収量: 34 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.65 分; m/z = 540 (M+H)+.
実施例６７（異性体４）：
Rt 12.94 分; 純度 >99%; >98% ee (カラム: 上記参照)
収量: 35 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.28 (1H, s), 9.49 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.53-7.36 (5H, m), 7.35-7.25 (3H, m), 7.04 (1H, t), 6.95 (1H, d), 4.91 (2H, s), 4.86 (2H, s), 3.49 (1H, d), 3.25-3.18 (1H, m), 3.09 (2H, t), 3.00 (2H, d), 2.22-2.08 (1H, m), 1.62-1.48 (1H, m), 1.29-1.15 (1H, m), 0.92 (3H, t), 0.61 (3H, d).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.66 分; m/z = 540 (M+H)+.
【０５１１】
実施例６８
４−｛［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（異性体の混合物）
【化２２７】
0005564488.tif 000371
ＴＨＦ８ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４.６ｍｌ（４.６ｍｍｏｌ）中のエチル４−｛［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート（実施例１５０Ａ）４９２ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で４日間撹拌した。反応が完了した後、ＴＨＦを減圧下で除去し、反応溶液を水で希釈し、次いで１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下、４５℃で終夜乾燥させた。これにより、表題化合物３４３ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ、理論値の７３％）を異性体の混合物として得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.48 分 and 2.52 分; m/z = 520 (M+H)+.
【０５１２】
実施例６９−７５
４−｛［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（異性体１−７）
【化２２８】
0005564488.tif 000372
得られた４−｛［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（実施例６８）の異性体の混合物３４３ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣにより個々の異性体に分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。これにより、１８個の画分を得、イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）の移動相組成を使用して、それ以外は同じ条件下で、これらを再度クロマトグラフィーした。
【０５１３】
実施例６９（異性体１）：
Rt 4.71 分; 純度 >95% (カラム: 上記参照)
収量: 19 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.03 分; m/z = 520 (M+H)+.
実施例７０（異性体２）：
Rt 5.18 分; 純度 >88% (カラム: 上記参照)
収量: 5 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.08 分; m/z = 520 (M+H)+.
実施例７１（異性体３）：
Rt 5.79 分; 純度 >93% (カラム: 上記参照)
収量: 5 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.08 分; m/z = 520 (M+H)+.
実施例７２（異性体４）：
Rt 6.92 分; 純度 >99% (カラム: 上記参照)
収量: 55 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.4-11.6 (1H, 幅広い s), 7.95 (1H, t), 7.76 (2H, d), 7.53-7.39 (3H, m), 7.32-7.21 (4H, m), 4.91 (2H, s), 4.84 (2H, s), 3.09 (1H, d), 3.04-2.91 (1H, m), 2.78-2.64 (1H, m), 2.40-2.28 (1H, m), 2.12-2.00 (1H, m), 1.82-1.69 (2H, m), 1.54-1.29 (6H, m), 1.18-0.98 (3H, m), 0.86 (3H, t), 0.55 (3H, d). 
LC-MS (方法 7): Rt = 2.08 分; m/z = 520 (M+H)+.
実施例７３（異性体５）：
Rt 7.92 分; 純度 >97.5% (カラム: 上記参照)
収量: 41 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.08 分; m/z = 520 (M+H)+.
実施例７４（異性体６）：
Rt 9.33 分; 純度 >99% (カラム: 上記参照)
収量: 88 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.07 分; m/z = 520 (M+H)+.
実施例７５（異性体７）：
Rt 9.62 分; 純度 >93% (カラム: 上記参照)
収量: 14 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.08 分; m/z = 520 (M+H)+.
【０５１４】
実施例７６
３−｛２−メチル−３−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（異性体の混合物）
【化２２９】
0005564488.tif 000373
ＴＨＦ５.５ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１.２ｍｌ（１.２ｍｍｏｌ）中のエチル３−｛２−メチル−３−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］フェニル｝プロパノエート（実施例１５１Ａ）１７５ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で終夜撹拌した。反応が完了した後、ＴＨＦを減圧下で除去し、反応溶液を水で希釈し、次いで１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下、４５℃で終夜乾燥させた。これにより、表題化合物１６５ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ、理論値の９９％）を異性体の混合物として得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.13 分; m/z = 542 (M+H)+.
【０５１５】
実施例７７−８０
３−｛２−メチル−３−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（異性体１−４）
【化２３０】
0005564488.tif 000374
得られた４−｛［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（実施例７６）の異性体の混合物２４０ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離した［カラム：Daicel Chiralpak IC, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル＋０.２％氷酢酸）／メタノール９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］：
【０５１６】
実施例７７（異性体１）：
Rt 7.72 分; 純度 >99%; >98% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４５℃］
収量：６９ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.4-11.8 (1H, 幅広い s), 9.48 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.53-7.42 (3H, m), 7.39 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.06-6.91 (3H, m), 4.92 (2H, s), 4.87 (2H, s), 3.45 (1H, d), 2.76 (2H, t), 2.40 (2H, t), 2.22-2.09 (1H, m), 1.94 (3H, s), 1.30-1.09 (1H, m), 1.01 (3H, d), 0.96-0.81 (1H, m), 0.76 (3H, t).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.62 分; m/z = 542 (M+H)+.
実施例７８（異性体２）：
Rt 8.53 分; 純度 >99%; >98% ee (分析カラム: 上記参照)
収量: 66 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.62 分; m/z = 542 (M+H)+.
実施例７９（異性体３）：
Rt 8.84 分; 純度 >99%; >98% ee (分析カラム: 上記参照)
収量: 37 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.62 分; m/z = 542 (M+H)+.
実施例８０（異性体４）：
Rt 8.43 分; 純度 >99%; >98% ee (分析カラム: 上記参照)
収量: 37 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.62 分; m/z = 542 (M+H)+.
【０５１７】
実施例８１
２−メチル−４−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（異性体の混合物）
【化２３１】
0005564488.tif 000375
水酸化リチウム一水和物１００ｍｇ（２.３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１２ｍｌおよび水６ｍｌ中のメチル２−メチル−４−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（実施例１６０Ａ）３３９ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後、ＴＨＦを減圧下で除去し、反応溶液を水で希釈し、次いで１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下、４５℃で終夜乾燥させた。これにより、表題化合物３０５ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ、理論値の９２％）を異性体の混合物として得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.13 分; m/z = 542 (M+H)+.
【０５１８】
実施例８２−８８
２−メチル−４−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（異性体１−７）
【化２３２】
0005564488.tif 000376
得られた２−メチル−４−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（実施例８１）の異性体の混合物３００ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。これにより、７個の画分を得、これらを同じ条件下で再度クロマトグラフィーした。
【０５１９】
実施例８２（異性体１）：
Rt 7.89 分; 純度 >94% (カラム: 上記参照)
収量: 16 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.32 分; m/z = 554 (M+H)+.
実施例８３（異性体２）：
Rt 8.42 分; 純度 >98.5% (カラム: 上記参照)
収量: 84 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.32 分; m/z = 554 (M+H)+.
実施例８４（異性体３）：
Rt 9.22 分; 純度 >98% (カラム: 上記参照)
収量: 14 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.32 分; m/z = 554 (M+H)+.
実施例８５（異性体４）：
Rt 11.61 分; 純度 >96.5% (カラム: 上記参照)
収量: 25 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.32 分; m/z = 554 (M+H)+.
実施例８６（異性体５）：
Rt 13.40 分; 純度 >97.3% (カラム: 上記参照)
収量: 66 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.6-11.9 (1H, 幅広い s), 9.46 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.53-7.45 (3H, m), 7.39 (2H, d), 7.32 (3H, d), 7.04 (1H, m), 6.93 (1H, d), 4.91 (2H, s), 4.86 (2H, s), 3.49 (1H, d), 3.34-3.20 (2H, m), 2.75-2.61 (2H, m), 2.22-2.07 (1H, m), 1.63-1.49 (1H, m), 1.31-1.15 (1H, m), 1.23 (3H, s), 0.92 (3H, t), 0.62 (3H, d). 
LC-MS (方法 10): Rt = 2.32 分; m/z = 554 (M+H)+.
実施例８７（異性体６）：
Rt 14.78 分; 純度 >97.2% (カラム: 上記参照)
収量: 14 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.32 分; m/z = 554 (M+H)+.
実施例８８（異性体７）：
Rt 16.60 分; 純度 >95.5% (カラム: 上記参照)
収量: 52 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.32 分; m/z = 554 (M+H)+.
【０５２０】
実施例８９
３−｛２−メチル−３−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ヘキサノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（異性体の混合物）
【化２３３】
0005564488.tif 000377
トリフルオロ酢酸１.７４ｍｌ（２２.５６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−メチル−３−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ヘキサノイル）アミノ］フェニル｝プロパノエート（実施例１６３Ａ）４６０ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を乾燥するまで減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物４１０ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ、理論値の９８％）を異性体の混合物として得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.40 分; m/z = 556 (M+H)+.
【０５２１】
実施例９０−９３
３−｛２−メチル−３−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ヘキサノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（異性体１−４）
【化２３４】
0005564488.tif 000378
得られた３−｛２−メチル−３−［（３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ヘキサノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（実施例８９）の異性体の混合物４００ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］。これにより、４個の画分を得、これらをさらなるキラル相のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより再精製した［上記の通りの条件、または、カラム: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：メタノール／（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル＋０.２％氷酢酸）７：９３（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］。
【０５２２】
実施例９０（異性体１）：
Rt 12.02 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］
収量：９４ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.14 (1H, s), 9.48 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.53-7.41 (3H, m), 7.38 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.05-6.92 (3H, m), 4.92 (2H, s), 4.87 (2H, s), 3.40 (1H, d), 2.76 (2H, t), 2.41 (2H, t), 2.29-2.16 (1H, m), 1.94 (3H, s), 1.59-1.40 (2H, m), 1.34-1.18 (2H, m), 0.89 (3H, t), 0.63 (3H, d).
LC-MS (方法 10): Rt = 2.29 分; m/z = 556 (M+H)+.
実施例９１（異性体２）：
Rt 15.06 分; 純度 >99%; >99% ee (分析カラム: 上記参照)
収量: 95 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.29 分; m/z = 556 (M+H)+.
実施例９２（異性体３）：
Rt 16.42 分; 純度 >99%; >99% ee (分析カラム: 上記参照)
収量: 32 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.29 分; m/z = 556 (M+H)+.
実施例９３（異性体４）：
Rt 13.57 分; 純度 >99%; >99% ee (分析カラム: 上記参照)
収量: 40 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.29 分; m/z = 556 (M+H)+.
【０５２３】
実施例９４
（２Ｅ）−３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸（エナンチオマー１）
【化２３５】
0005564488.tif 000379
製造方法５
エチル（２Ｅ）−３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エノエート（実施例１７４Ａ）８２７ｍｇ（１.４６１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（３：１ｖ／ｖ）２８ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２.２ｍｌを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物７８０ｍｇ（理論値の９５％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.52 分; m/z = 538 (M+H)+.
【０５２４】
下表に挙げる化合物を、同様にして得た：
【表１４４】
0005564488.tif 000380
【０５２５】
【表１４５】
0005564488.tif 000381
【０５２６】
【表１４６】
0005564488.tif 000382
【０５２７】
実施例１００
３−｛４−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（エナンチオマー１）
【化２３６】
0005564488.tif 000383
パラジウム／炭素（１０％）５０ｍｇを、エタノール１０ｍｌ中の（２Ｅ）−３−｛４−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸（実施例９６）４６ｍｇ（０.０８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。水素雰囲気下、混合物を大気圧で２時間水素化した。次いで、反応混合物を Tonsil で濾過し、濾過残渣をエタノールで洗浄し、合わせた濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、表題化合物２９ｍｇ（理論値の６３％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.35 分; m/z = 540 (M+H)+.
【０５２８】
下表に挙げる化合物を、同様にして得た：
【表１４７】
0005564488.tif 000384
【０５２９】
実施例１０３
３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（エナンチオマー１）
【化２３７】
0005564488.tif 000385
製造方法６
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１１.０５ｍｌを、ジオキサン／水（４：１ｖ／ｖ）１９５ｍｌ中のエチル３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］フェニル｝プロパノエート（実施例１８０Ａ）４.１８ｇ（７.３６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで１Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルで濾過した。活性炭を濾液に添加し、混合物を還流で加熱し、Tonsilで濾過した。減圧下での濃縮により、表題化合物３.２０ｇ（理論値の８１％）を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.36 分; m/z = 540 (M+H)+.
【０５３０】
下表に挙げる化合物を、同様にして得た：
【表１４８】
0005564488.tif 000386
【０５３１】
【表１４９】
0005564488.tif 000387
【０５３２】
【表１５０】
0005564488.tif 000388
【０５３３】
【表１５１】
0005564488.tif 000389
【０５３４】
【表１５２】
0005564488.tif 000390
【０５３５】
【表１５３】
0005564488.tif 000391
【０５３６】
【表１５４】
0005564488.tif 000392
【０５３７】
【表１５５】
0005564488.tif 000393
【０５３８】
【表１５６】
0005564488.tif 000394
【０５３９】
【表１５７】
0005564488.tif 000395
【０５４０】
【表１５８】
0005564488.tif 000396
【０５４１】
【表１５９】
0005564488.tif 000397
【０５４２】
【表１６０】
0005564488.tif 000398
【０５４３】
【表１６１】
0005564488.tif 000399
【０５４４】
実施例１３１
４−｛［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（異性体１）
【化２３８】
0005564488.tif 000400
製造方法７
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０.５５ｍｌ（１.１１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン３ｍｌ中のエチル４−｛［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート（実施例１２７Ａ）３１ｍｇ（５５μｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで１回抽出した。次いで、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を乾燥するまで除去した。これにより、表題化合物２５ｍｇ（４７μｍｏｌ、理論値の８５％）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.97 (1H, 幅広い s), 7.93-7.90 (1H, t), 7.77-7.75 (2H, m), 7.52-7.43 (3H, m), 7.32-7.25 (4H, m), 4.90 (2H, s), 4.83 (2H, s), 3.62-3.59 (1H, m), 3.15-3.13 (1H, d), 2.97-2.90 (1H, m), 2.72-2.66 (1H, m), 2.08-2.02 (1H, m), 1.84-0.78 (17H, m).
LC-MS (方法 10): Rt = 2.09 分; m/z = 531 (M+H)+.
【０５４５】
下表に挙げる化合物を、同様にして得た：
【表１６２】
0005564488.tif 000401
【０５４６】
【表１６３】
0005564488.tif 000402
【０５４７】
下表に挙げる化合物は、例示的実施態様１、２および３と同様に製造した：
【表１６４】
0005564488.tif 000403
【０５４８】
【表１６５】
0005564488.tif 000404
【０５４９】
【表１６６】
0005564488.tif 000405
【０５５０】
【表１６７】
0005564488.tif 000406
【０５５１】
【表１６８】
0005564488.tif 000407
【０５５２】
【表１６９】
0005564488.tif 000408
【０５５３】
【表１７０】
0005564488.tif 000409
【０５５４】
【表１７１】
0005564488.tif 000410
【０５５５】
【表１７２】
0005564488.tif 000411
【０５５６】
【表１７３】
0005564488.tif 000412
【０５５７】
【表１７４】
0005564488.tif 000413
【０５５８】
【表１７５】
0005564488.tif 000414
【０５５９】
【表１７６】
0005564488.tif 000415
【０５６０】
【表１７７】
0005564488.tif 000416
【０５６１】
【表１７８】
0005564488.tif 000417
【０５６２】
【表１７９】
0005564488.tif 000418
【０５６３】
【表１８０】
0005564488.tif 000419
【０５６４】
【表１８１】
0005564488.tif 000420
【０５６５】
【表１８２】
0005564488.tif 000421
【０５６６】
【表１８３】
0005564488.tif 000422
【０５６７】
【表１８４】
0005564488.tif 000423
【０５６８】
【表１８５】
0005564488.tif 000424
【０５６９】
【表１８６】
0005564488.tif 000425
【０５７０】
【表１８７】
0005564488.tif 000426
【０５７１】
【表１８８】
0005564488.tif 000427
【０５７２】
【表１８９】
0005564488.tif 000428
【０５７３】
【表１９０】
0005564488.tif 000429
【０５７４】
実施例１８８および実施例１８９
１−（３−｛［｛４−［（３−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝ベンジル）シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマー１および２）
【化２３９】
0005564488.tif 000430
ラセミの１−（３−｛［｛４−［（３−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝ベンジル）シクロプロパンカルボン酸１７０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］：
【０５７５】
実施例１８８（エナンチオマー１）：
収量：９３ｍｇ
Rt 7.83 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）６５：３５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 15): Rt = 1.15 分; m/z = 520 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.98 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35-7.46 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.38 (d, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 1.77 (dd, 1H), 1.41-1.68 (m, 4H), 1.20-1.40 (m, 2H), 1.07-1.14 (m, 2H), 0.91-1.00 (m, 1H), 0.78 (d, 2H).
【０５７６】
実施例１８９（エナンチオマー２）：
収量：８５ｍｇ
Rt 9.17 分; 純度 >99%; >97% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）６５：３５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 15): Rt = 1.15 分; m/z = 520 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.98 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.38 (d, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.56-2.64 (m, 1H), 1.69-1.84 (m, 1H), 1.40-1.67 (m, 4H), 1.19-1.38 (m, 2H), 1.10 (d, 2H), 0.90-1.01 (m, 1H), 0.78 (d, 2H).
【０５７７】
実施例１９０および実施例１９１
３−｛２−メチル−３−［（４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４ｙｌ）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（異性体１および２）
【化２４０】
0005564488.tif 000431
３−｛２−メチル−３−［（４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸の異性体の混合物１２０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］：
【０５７８】
実施例１９０（異性体１）：
収量：３７ｍｇ
Rt 6.59 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）６５：３５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 15): Rt = 1.16 分; m/z = 582 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.13 (br. s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.40-7.55 (m, 5H), 7.36 (d, 2H), 6.92-7.07 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.87 (s, 3H), 0.79 (d, 3H).
[α]D20 = +64.0°, c = 0.420, メタノール.
【０５７９】
実施例１９１（異性体２）：
収量：３５ｍｇ
Rt 7.25 分; 純度 >99%; >96% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）６５：３５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 15): Rt = 1.16 分; m/z = 582 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.13 (br. s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.40-7.55 (m, 5H), 7.36 (d, 2H), 6.92-7.07 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.87 (s, 3H), 0.79 (d, 3H).
[α]D20 = -62.6°, c = 0.420, メタノール.
【０５８０】
実施例１９２−１９５
３−｛３−［（４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（異性体１−４）
【化２４１】
0005564488.tif 000432
３−｛３−［（４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸の異性体の混合物１２５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。先ず、２２ｍｇの異性体４を単離した。同時に得られた異性体の混合物１ないし３を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。これにより、２６ｍｇの異性体１を得た。残りの異性体の混合物２および３を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。これにより、１１ｍｇの異性体２および１９ｍｇの異性体３を得た。
【０５８１】
実施例１９２（異性体１）：
収量：２６ｍｇ
Rt 6.63 分; 純度 >98.5%; >97% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 15): Rt = 1.16 分; m/z = 568 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.18 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.32-7.54 (m, 10H), 7.15 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.82 (d, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 0.78 (d, 3H).
【０５８２】
実施例１９３（異性体２）：
収量：１１ｍｇ
Rt 6.36 分; 純度 >95%; >97% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 11): Rt = 1.34 分; m/z = 568 (M+H)+.
【０５８３】
実施例１９４（異性体３）：
収量：１９ｍｇ
Rt 7.06 分; 純度 >96%; >96% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 11): Rt = 1.34 分; m/z = 568 (M+H)+.
【０５８４】
実施例１９５（異性体４）：
収量：２２ｍｇ
Rt 7.82 分; 純度 >90%; >98% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
【０５８５】
実施例１９６および実施例１９７
１−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（３−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマー１および２）
【化２４２】
0005564488.tif 000433
ラセミの１−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（３−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボン酸１８０ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］：
【０５８６】
実施例１９６（エナンチオマー１）：
収量：９４ｍｇ
Rt 8.74 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）６５：３５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 15): Rt = 1.09 分; m/z = 500 (M+H)+.
【０５８７】
実施例１９７（エナンチオマー２）：
収量：８４ｍｇ
Rt 10.46 分; 純度 >99%; >98% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）６５：３５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 15): Rt = 1.09 分; m/z = 500 (M+H)+.
【０５８８】
実施例１９８および実施例１９９
３−（３−｛［シクロペンチル（４−｛［６−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸（エナンチオマー１および２）
【化２４３】
0005564488.tif 000434
ラセミの３−（３−｛［シクロペンチル（４−｛［６−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸１１０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］：
【０５８９】
実施例１９８（エナンチオマー１）：
収量：９４ｍｇ
Rt 9.32 分; 純度 >92.5%; >99% ee
[カラム: Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 11): Rt = 1.29 分; m/z = 542 (M+H)+.
【０５９０】
実施例１９９（エナンチオマー２）：
収量：８４ｍｇ
Rt 7.84 分; 純度 >98%; >96% ee
[カラム: Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 11): Rt = 1.29 分; m/z = 542 (M+H)+.
【０５９１】
実施例２００および実施例２０１
１−（３−｛［シクロペンチル（４−｛［６−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）アセチル］アミノ｝ベンジル）シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマー１および２）
【化２４４】
0005564488.tif 000435
ラセミの１−（３−｛［シクロペンチル（４−｛［６−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）アセチル］アミノ｝ベンジル）シクロプロパンカルボン酸１３０ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］：
【０５９２】
実施例２００（エナンチオマー１）：
収量：６７ｍｇ
Rt 6.58 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 11): Rt = 1.38 分; m/z = 554 (M+H)+.
【０５９３】
実施例２０１（エナンチオマー２）：
収量：６０ｍｇ
Rt 8.10 分; 純度 >99%; >97.5% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］.
LC-MS (方法 11): Rt = 1.38 分; m/z = 554 (M+H)+.
【０５９４】
一般方法８：塩化水素を使用する、ｔｅｒｔ−ブチルエステル類の対応するカルボン酸類への開裂
室温で、問題のｔｅｒｔ−ブチルエステルを、１,４−ジオキサン中の４Ｎ塩化水素ガス溶液に溶解し（約０.０５ないし０.２ｍｏｌ／ｌ）、室温で２−６時間撹拌した。次いで、反応混合物を凍結し（約−７６℃）、高真空下で凍結乾燥した。必要であれば、生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）。
【０５９５】
以下の実施例は、一般方法８に従って製造した：
【表１９１】
0005564488.tif 000436
【０５９６】
実施例２０４
（＋）−１−（３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ベンジル）シクロプロパンカルボン酸
【化２４５】
0005564488.tif 000437
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ベンジル）シクロプロパンカルボキシレート４.２４ｇ（０.６.８２ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン２０ｍｌに加え、トリフルオロ酢酸５.２５ｍｌを添加した。混合物を室温で２.５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル２：１＋０.１％酢酸）。これにより、表題化合物３.６ｇ（理論値の８９％）を得た。
LC-MS (方法 15): Rt = 1.27 分; m/z = 566 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.05 (br. s, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 7.76 (d, 2 H), 7.54-7.35 (m, 7 H), 7.31 (d, 2 H), 7.13 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 3.38 (d, 1 H), 2.80 (s, 2 H), 2.66-2.56 (m, 1 H), 1.85-1.21 (m, 6 H), 1.09 (q, 3 H), 1.02-0.93 (m, 1 H), 0.81-0.74 (m, 2 H).
[α]D20 = +28.0°, c = 0.570, クロロホルム.
【０５９７】
一般方法９Ａ：トリフルオロ酢酸を使用する、ｔｅｒｔ−ブチルエステル類の対応するカルボン酸類への開裂
０℃ないし室温で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を、ジクロロメタン中の問題のｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（濃度０.１ないし１.０ｍｏｌ／ｌ；さらに、場合により水１滴）に、約２：１ないし１：２（ｖ／ｖ）のジクロロメタン／ＴＦＡ比に達するまで、滴下して添加した。混合物を室温で１−１８時間撹拌し（必要に応じて、完全な変換が達成されるまで、４０℃まで温めた）、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、必要であれば、水／アセトニトリル混合物からの結晶化により、または、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）により、精製した。
【０５９８】
以下の実施例は、一般方法９Ａに従って製造した：
【表１９２】
0005564488.tif 000438
【０５９９】
【表１９３】
0005564488.tif 000439
【０６００】
【表１９４】
0005564488.tif 000440
【０６０１】
【表１９５】
0005564488.tif 000441
【０６０２】
【表１９６】
0005564488.tif 000442
【０６０３】
【表１９７】
0005564488.tif 000443
【０６０４】
【表１９８】
0005564488.tif 000444
【０６０５】
【表１９９】
0005564488.tif 000445
【０６０６】
【表２００】
0005564488.tif 000446
【０６０７】
【表２０１】
0005564488.tif 000447
【０６０８】
【表２０２】
0005564488.tif 000448
【０６０９】
一般方法９Ｂ：トリフルオロ酢酸を使用する、ｔｅｒｔ−ブチルエステル類の対応するカルボン酸類への開裂
２０ｅｑ.のトリフルオロ酢酸を、ジクロロメタン中の問題のｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に添加した（約０.１ｍｏｌ／ｌ）。反応溶液を室温で終夜撹拌し、次いで、水および酢酸エチルの混合物（１：１ｖ／ｖ）に添加した。有機相を水で３回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。必要に応じて、得られた生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。
【０６１０】
以下の化合物は、一般方法９Ｂに従って製造した：
【表２０３】
0005564488.tif 000449
【０６１１】
【表２０４】
0005564488.tif 000450
【０６１２】
【表２０５】
0005564488.tif 000451
【０６１３】
【表２０６】
0005564488.tif 000452
【０６１４】
実施例２３６および実施例２３７
１−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］−５−フルオロベンジル｝シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマー１および２）
【化２４６】
0005564488.tif 000453
ラセミの１−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］−５−フルオロベンジル｝シクロプロパンカルボン酸５７ｍｇを、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 流速: 15 ml/分; UV 検出: 220 nm；注入量：０.２ｍｌ；温度：４０℃；移動相：３０％イソプロパノール／７０％イソヘキサン］：
【０６１５】
実施例２３６（エナンチオマー１）：
収量：３０ｍｇ
LC-MS (方法 15): Rt = 1.30 分; m/z = 584 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.13 (br. s, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 7.67-7.83 (m, 2 H), 7.41-7.54 (m, 5 H), 7.36-7.40 (m, 2 H), 7.28-7.35 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 4.78-4.94 (m, 4 H), 2.80 (s, 2 H), 1.71-1.84 (m, 1 H), 1.17-1.70 (m, 6 H), 1.09-1.16 (m, 2 H), 0.96 (dd, 1 H), 0.77-0.87 (m, 2 H).
[α]D20 = -26°, c = 0.28, クロロホルム.
【０６１６】
実施例２３７（エナンチオマー２）：
収量：３２ｍｇ（わずかに混入あり）
LC-MS (方法 15): Rt = 1.30 分; m/z = 584 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.13 (br. s, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 7.67-7.83 (m, 2 H), 7.41-7.54 (m, 5 H), 7.36-7.40 (m, 2 H), 7.28-7.35 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 4.78-4.94 (m, 4 H), 2.80 (s, 2 H), 1.71-1.84 (m, 1 H), 1.17-1.70 (m, 6 H), 1.09-1.16 (m, 2 H), 0.96 (dd, 1 H), 0.77-0.87 (m, 2 H).
[α]D20 = +23°, c = 0.26, クロロホルム.
【０６１７】
実施例２３８−２４１
１−（３−｛［（３,３−ジフルオロシクロペンチル）｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ベンジル）シクロプロパンカルボン酸（異性体１−４）
【化２４７】
0005564488.tif 000454
１−（３−｛［（３,３−ジフルオロシクロペンチル）｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ベンジル）シクロプロパンカルボン酸の異性体の混合物９０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離した［カラム：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］。３つの画分を単離し、画分２は、２つの異性体からなった。この混合画分を再度さらなるキラル相の分取ＨＰＬＣにより分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］.
【０６１８】
実施例２３８（異性体１）：
収量：１５ｍｇ
Rt 9.61 分; chem. 純度 >99%; 異性体的純度：１.２％の異性体２が混入
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］.
LC-MS (方法 15): Rt = 1.22 分; m/z = 602 (M+H)+.
【０６１９】
実施例２３９（異性体２）：
収量：１２ｍｇ
Rt 8.68 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］.
LC-MS (方法 15): Rt = 1.22 分; m/z = 602 (M+H)+.
【０６２０】
実施例２４０（異性体３）：
収量：１５ｍｇ
Rt 10.28 分; chem. 純度 >99%; 異性体的純度：１０.９％の異性体１および３.８％の異性体２
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］.
LC-MS (方法 15): Rt = 1.22 分; m/z = 602 (M+H)+.
【０６２１】
実施例２４１（異性体４）：
収量：１９ｍｇ
Rt 7.96 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］.
LC-MS (方法 15): Rt = 1.22 分; m/z = 602 (M+H)+.
【０６２２】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる：
Ｂ−１. インビトロの血管弛緩効果：
ウサギを麻酔し、チオペンタールナトリウム（約５０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注射により殺し、失血させる。伏在動脈を取り出し、３ｍｍ幅の輪に分ける。端の開いた、厚さ０.３ｍｍの特別なワイヤー（Remanium（登録商標））からなる各々一対の三角形のフックに、輪を１つずつ載せる。各輪を、Krebs-Henseleit 溶液（３７℃であり、カルボゲンでガス処理され、以下の組成：ＮａＣｌ １１９ｍＭ；ＫＣｌ ４.８ｍＭ；ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ １ｍＭ；ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ １.４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４ １.２ｍＭ；ＮａＨＣＯ３ ２５ｍＭ；グルコース１０ｍＭ；ウシ血清アルブミン０.００１％を有する）を含む５ｍｌの器官浴中で、当初張力下に置く。Statham UC2 セルで収縮力を検出し、Ａ／Ｄ変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments, Munich）で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで平行して記録する。フェニレフリンの添加により収縮を誘導する。
【０６２３】
数回（一般的に４回）の対照試行の後、被験物質を各々の実施毎に増大する用量で添加し、試験物質の影響下で達成される収縮のレベルを、最後の先行する実施で達した収縮のレベルと比較する。先行する対照で達した収縮を５０％まで低減するのに必要な濃度をこれから算出する（ＩＣ５０）。標準的適用量は、５μｌである。浴溶液中のＤＭＳＯの割合は、０.１％に相当する。
【０６２４】
本発明による化合物の代表的な結果を表１に列挙する：
表１：インビトロの血管弛緩効果
【表２０７】
0005564488.tif 000455
【０６２５】
Ｂ−２. インビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激：
ニトロプルシドナトリウムの有無およびヘム依存性ｓＧＣ阻害剤１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾロ−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）の有無のもとで、本発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激に関する調査を、以下の参考文献中で詳細に説明された方法により実施する：M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼを、Ｔｗｅｅｎ２０をサンプルバッファーに添加することにより得る（最終濃度０.５％）。
【０６２６】
試験物質によるｓＧＣの活性化は、基底活性のｎ倍の刺激として報告される。実施例１０３の結果を表２に示す：
表２：実施例１０３によるインビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激（ｎ倍）
【表２０８】
0005564488.tif 000456
［ＤＥＡ／ＮＯ＝２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド；ＯＤＱ＝１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾロ−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン］
【０６２７】
ヘム含有およびヘム不含酵素の両方の刺激が達成されることが、表２から明らかである。さらに、実施例１０３と２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド（ＤＥＡ／ＮＯ）（ＮＯ供給源）の組合せは、相乗効果を示さない。即ち、ＤＥＡ／ＮＯの効果は、ヘムに依存するメカニズムを介して作用するｓＧＣ活性化剤に予測される通りには増強されない。加えて、本発明によるｓＧＣ活性化剤の効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘムに依存する阻害剤であるＯＤＱにより遮断されず、実際には増加する。従って、表２の結果は、本発明による化合物の可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としての作用メカニズムを裏付ける。
【０６２８】
Ｂ−３. 組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株での作用
本発明による化合物の細胞の作用を、F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) に記載の組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。
本発明による化合物の代表的な結果を、表３に列挙する：
表３：ＣＨＯレポーター細胞におけるインビトロでのｓＧＣ活性化活性
【表２０９】
0005564488.tif 000457
【０６２９】
【表２１０】
0005564488.tif 000458
（ＭＥＣ＝最小有効濃度）
【０６３０】
Ｂ−４. ｓＧＣ酵素活性の刺激
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、刺激時に、ＧＴＰをｃＧＭＰおよびピロリン酸（ＰＰｉ）に変換する。ＰＰｉは、下記のアッセイを利用して検出される。アッセイで産生されるシグナルは、反応が進行するにつれて増加し、与えられた刺激下でのｓＧＣ酵素活性の尺度として役立つ。
【０６３１】
アッセイを実施するために、酵素溶液［５０ｍＭ ＴＥＡ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ（フラクションＶ）、０.００５％ Brij（登録商標）、ｐＨ７.５中の、０−１０ｎＭ可溶性グアニル酸シクラーゼ（Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77, 14-23 (1999) に従って製造）］２９μｌを、先ず、マイクロプレートに導入し、試験物質１μｌ（ＤＭＳＯ中の連続希釈溶液として）を添加する。混合物を室温で１０分間インキュベートする。次いで、検出混合物［５０ｍＭ ＴＥＡ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ（フラクションＶ）、０.００５％ Brij（登録商標）、ｐＨ７.５中の、１.２ｎＭ Firefly Luciferase (Photinus pyralis ルシフェラーゼ、Promega）、２９μＭデヒドロルシフェリン（Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72, 358 (1957) に従って製造）、１２２μＭルシフェリン（Promega）、１５３μＭ ＡＴＰ（Sigma）および０.４ｍＭ ＤＴＴ（Sigma)]２０μｌを添加する。基質溶液 [５０ｍＭ ＴＥＡ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ（フラクションＶ）、０.００５％ Brij（登録商標）、ｐＨ７.５中の、１.２５ｍＭグアノシン５'−トリホスフェート（Sigma）］２０μｌの添加により酵素反応を開始させ、ルミノメーター中で連続的に測定する。試験物質による刺激の程度を、刺激のない反応のシグナルと比較して決定できる。
【０６３２】
ヘムを含まないグアニル酸シクラーゼの活性化を、２５μＭの１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾロ［４,３−ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）を酵素溶液に添加し、続いて３０分間インキュベートすることにより調べ、天然の酵素の刺激と比較する。
【０６３３】
本発明による化合物についての代表的な結果を、表４に列挙する：
表４：ｓＧＣ酵素のインビトロでの活性化作用
【表２１１】
0005564488.tif 000459
（ＭＥＣ＝最小有効濃；ＥＣ５０＝最大効力の５０％での濃度）
【０６３４】
Ｂ−５. 覚醒ＳＨラットの血圧および心拍数のラジオテレメトリー（radiotelemetric）測定
購入できる Data Sciences International DSI, USA の遠隔測定システムを、下記の覚醒ＳＨラットの測定に用いる。
そのシステムは、３つの主要部からなる：（１）埋込式伝達装置、（２）受信装置これは、マルチプレクサを介して（３）データ取得コンピューターに連結している。遠隔測定システムは、覚醒している動物の血圧および心拍数を、それらの通常の生息環境で連続的に記録することを可能にする。
【０６３５】
体重＞２００ｇの成体の雌の自然発症高血圧ラット（ＳＨラット）で調査を実施する。伝達装置の埋込後、タイプ３の Makrolon ケージで実験動物を一匹ずつ飼育する。それらは、標準的な飼料および水に自由に接近できる。実験室の昼／夜リズムを、室内照明により６.００ａｍおよび７.００ｐｍに切り替える。
【０６３６】
用いる遠隔測定の伝達装置 (TAM PA-C40、DSI) を、最初の実験的使用の少なくとも１４日前に、外科的に無菌条件下で実験動物に埋め込む。かくして装置を備えた動物を、創傷が治癒し、埋込が確立した後、繰り返し用いることができる。
【０６３７】
埋込のために、絶食動物をペントバルビタール（Nembutal, Sanofi, 50 mg/kg i.p.）で麻酔し、腹部の大領域にわたり除毛および消毒する。白線に沿って腹腔を開き、液体で満たされたシステムの測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に二分岐の上で挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）, 3M）で固定する。伝達装置の収納箱を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷の層閉鎖（layered closure）を実施する。感染予防のために、抗生物質（Tardomyocel COMP, Bayer, 1 ml/kg s.c.）を術後に投与する。
【０６３８】
実験の概要：
被験物質を、各場合で動物の群（ｎ＝６）に胃管栄養により経口投与する。試験物質を、５ｍｌ／体重ｋｇの投与量に適するように、適する溶媒混合物に溶解するか、または、０.５％濃度 Tylose に懸濁する。動物の溶媒処置群を対照として用いる。
２４匹の動物に遠隔測定ユニットを設定する。各実験を実験番号で記録する。
【０６３９】
システム中で生きている装置を備えたラットの各々に、別々の受診アンテナ（1010 Receiver, DSI）を割り当てる。埋め込まれた伝達装置は、組み込まれた磁気スイッチを利用して外部で起動でき、実験直前に伝達に切り替えられる。発信されたシグナルを、データ取得システム（Dataquest（商標） A.R.T. for Windows, DSI）によりオンラインで検出でき、適切に処理できる。各場合で、この目的で作られ、実験番号のついたファイルにデータを保存する。
【０６４０】
標準的な方法で、以下のものを各場合で１０秒間測定する：（１）収縮期血圧（ＳＢＰ）、（２）拡張期血圧（ＤＢＰ）、（３）平均動脈圧（ＭＡＰ）および（４）心拍数（ＨＲ）。
【０６４１】
測定値の取得を、コンピューター制御下で、５分間隔で繰り返す。絶対値として得られる原始データを、図中で現在の測定された気圧により補正し、個々のデータとして保存した。さらなる技術的詳細は、製造会社（DSI）からの資料に記載されている。
【０６４２】
実験当日の午前９.００時に試験物質を投与する。投与後、上記のパラメーターを２４時間にわたり測定する。実験終了後、分析ソフトウエア（Dataquest（商標）A.R.T. Analysis）を使用して、取得した個々のデータを分類する。選択されるデータのセットが実験当日の午前７.００時から翌日の午前９.００時までの期間を含むように、無効値を物質投与の２時間前の時間であると仮定する。
【０６４３】
事前に設定できる時間にわたって、平均（１５分平均、３０分平均）を決定することによりデータをならし、テキストファイルとして記録媒体に移す。かくして予め分類および圧縮された測定値を、Excel テンプレートに移し、表を作成する。
【０６４４】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASFより、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％濃度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０６４５】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０６４６】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。
【０６４７】
ｉ.ｖ.溶液：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。