(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0005530430.tif 000028
式中、
Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル又は−Ｃ(1〜4)アルキル−ＯＨであり、ここで、前記
−Ｃ(1〜4)アルキル及び前記−Ｃ(1〜4)アルキル−ＯＨは、所望により、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｃｌ、ヘテロアリール又はフェニルで置換され、
Ｘは直接結合又はＣＨＣＯ2Ｈであり、
Ｒ1は、
【化８】
0005530430.tif 000029
であり、
Ｒ3は、Ｆであり、
Ｒ4は、Ｆであり、
Ｒ5は、Ｆである、
並びに、これらの溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩である、化合物。
【請求項２】
【化１０】
0005530430.tif 000030
からなる群から選択される化合物、
並びに、これらの溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物及び製薬上許容できるキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造する方法。
【請求項６】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、ＣＣＲ２媒介炎症性の症候群、障害又は疾患を、予防、治療又は軽減するための医薬組成物。
【請求項７】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、ＣＣＲ２媒介炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療又は軽減するための医薬組成物であって、前記症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又は、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、上記医薬組成物。
【請求項８】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、症候群、障害又は疾患を、予防、治療又は軽減するための医薬組成物であって、前記症候群、障害又は疾患が、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核、慢性閉塞性肺疾患、類肉腫症、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌及び胃癌からなる群から選択される、上記医薬組成物。
【請求項９】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、症候群、障害又は疾患を、治療又は軽減するための医薬組成物であって、前記症候群、障害又は疾患が、眼の障害、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく及び歯周病からなる群から選択される、上記医薬組成物。
【請求項１０】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、症候群、障害又は疾患を、治療又は軽減するための医薬組成物であって、前記症候群、障害又は疾患が、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、並びに、歯周炎、歯肉炎及び歯肉疾患からなる群から選択される歯周病からなる群から選択される、上記医薬組成物。
【請求項１１】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、症候群、障害又は疾患を、治療又は軽減するための医薬組成物であって、前記症候群、障害又は疾患が、急性ブドウ膜炎、反復性ブドウ膜炎、慢性ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周炎、歯肉炎又は歯肉疾患からなる群から選択される、上記医薬組成物。
【請求項１２】
症候群、障害又は疾患を、治療又は軽減するための組み合わせ剤であって、１つ以上の抗炎症剤、抗感染剤又は免疫抑制剤と組み合わせて有効量の請求項１に記載の化合物を含み、前記症候群、障害又は疾患が、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、並びに、歯周炎、歯肉炎及び歯肉疾患からなる群から選択される歯周病からなる群から選択される、上記組み合わせ剤。
【請求項１３】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、症候群、障害又は疾患を、治療又は軽減するための医薬組成物であって、前記症候群、障害又は疾患が、急性、反復性及び慢性ブドウ膜炎から選択されるブドウ膜炎である、上記医薬組成物。
【請求項１４】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、症候群、障害又は疾患を、治療又は軽減するための医薬組成物であって、前記症候群、障害又は疾患が、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎及び全ブドウ膜炎から選択されるブドウ膜炎である、上記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学誘引サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）に対するアンタゴニストである置換されたジピペリジン化合物、医薬組成物及びこれらの使用方法を目的とする。より詳細には、ＣＣＲ２アンタゴニストは、ＣＣＲ２媒介炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療又は軽減するのに有用な置換されたピペリジルアクリルアミド化合物である。
【背景技術】
【０００２】
ＣＣＲ２はＧＰＣＲファミリーの受容体のメンバーであり、ＧＰＣＲファミリーの受容体は全て既知のケモカイン受容体であり、単核細胞とメモリーＴリンパ球により発現される。ＣＣＲ２シグナル伝達カスケードは、ホスホリパーゼ（ＰＬＣβ２）、プロテインキナーゼ（ＰＫＣ）及び脂質キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼ）の活性化を伴う。
【０００３】
化学誘引サイトカイン（すなわち、ケモカイン）は、比較的小さなタンパク質（８〜１０ｋＤ）であり、これは細胞の移動を促進する。ケモカインファミリーは、第一の高度に保存されたシステインと第二の高度に保存されたシステインとの間のアミノ酸残基の数に基づいて４つのサブファミリーに分けられる。
【０００４】
単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）は、ＣＣケモカインサブファミリー（ここで、ＣＣは、隣接する第一及び第二システインを有するサブファミリーを表す）のメンバーであり、細胞表面ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）に結合する。ＭＣＰ−１は強力な走化性因子であり、ＣＣＲ２に結合後、単球とリンパ球とが炎症部位に移動する（走化性）のを媒介する。ＭＣＰ−１はまた、心筋細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、メサンギウム細胞、肺胞細胞、Ｔ−リンパ球、マクロファージ及びこれらに類するものにより発現される。
【０００５】
単球が炎症組織に入り、マクロファージに分化した後、単球分化は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−８（ＣＸＣケモカインサブファミリーのメンバー、ここで、ＣＸＣは第一システインと第二システインとの間の１つのアミノ酸残基）、ＩＬ−１２、アラキドン酸代謝産物（例えば、ＰＧＥ2及びＬＴＢ4）、酸素由来のフリーラジカル、マトリックスメタロプロテイナーゼ及び補体成分などの複数の炎症誘発モジュレーターの二次供給源を提供する。
【０００６】
慢性炎症性疾患の動物モデル研究は、アンタゴニストによるＭＣＰ−１とＣＣＲ２の間の結合の阻害が炎症反応を抑制することを立証している。ＭＣＰ−１とＣＣＲ２の間の相互作用は、乾癬、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症、クローン病、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核、類肉腫症、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌及び胃癌などの炎症性疾患病理に関係付けられている（Ｒｏｌｌｉｎｓ  Ｂ  Ｊ「Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １：ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ」Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ，１９９６，２：１９８、及び、Ｄａｗｓｏｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３  Ｆｅｂ．７（１）：３５〜４８を参照されたい）。
【０００７】
単球移動は、ＭＣＰ−１アンタゴニスト（ＭＣＰ−１の抗体又は可溶性不活性フラグメントのいずれか）により阻害され、関節炎、ぜんそく及びブドウ膜炎の発生を阻害することが示されている。ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２ノックアウト（ＫＯ）マウスはどちらも炎症病巣中への単球浸潤の有意な減少を示している。加えて、このようなＫＯマウスは、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ、ヒトＭＳモデル）、ゴキブリアレルゲンに誘発されるぜんそく、アテローム性動脈硬化症及びブドウ膜炎の発生に耐性である。関節リウマチ及びクローン病患者は、ＭＣＰ−１発現及び浸潤マクロファージの数における減少に関連して、投与レベルにおいて、ＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、モノクローナル抗体及び可溶性受容体）での治療中に改善している。
【０００８】
ＭＣＰ−１は、季節性及び慢性アレルギー性鼻炎の病原に関連付けられており、チリダニアレルギーを有するほとんどの患者の鼻粘膜に見出されている。ＭＣＰ−１はまた、インビトロで好塩基球からのヒスタミン放出を誘発することが判明している。アレルギー状態の間、アレルゲンとヒスタミンはどちらも、アレルギー性鼻炎を有するヒトの鼻粘膜においてＭＣＰ−１及び他のケモカインの発現を引き起こす（すなわち、上方制御する）ことが分かっており、このような患者における正のフィードバック・ループの存在を示唆する。
【０００９】
ＭＣＰ−１に誘発されて単球及びリンパ球が炎症部位へ移動することから生じるＣＣＲ２媒介炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療及び軽減するために、小分子ＣＣＲ２アンタゴニストに対する必要は存在したままである。
【００１０】
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物を含む。
【００１２】
【化１】
0005530430.tif 000002
式中、
Ｒ1は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又は部分飽和ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又は部分飽和ベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、−Ｃ(1〜4)アルキルＮＨ2、−Ｃ(1〜4)アルキルＮＨＣ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜4)アルキルＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−ＮＯ2、−ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3及び−ＯＨからなる群から選択される最大３個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ2は、Ｈ又は−Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜4)アルキル−ＯＨであり、ここで、上記−Ｃ(1〜4)アルキル及び上記−Ｃ(1〜4)アルキル−ＯＨは、所望により、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｃｌ、ヘテロアリール（イミダゾール−２−イルなど）又はフェニルで置換され、
Ｘは直接結合又はＣＨＣＯ2Ｈであり、
Ｒ3は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、−Ｃ(1〜4)アルキルＮＨ2、−Ｃ(1〜4)アルキルＮＨＣ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜4)アルキルＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−ＮＯ2、−ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3又は−ＯＨであり、
Ｒ4は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3であるか、又は隣接するＲ3と一緒になってメチリデンアセタールを形成してもよく、
Ｒ5は、−Ｆ、Ｃｌ又は−ＯＣＨ3であり、
並びに、これらの溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物を含む。
【００１４】
【化２】
0005530430.tif 000003
式中、
Ｒ1は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又は部分飽和ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又は部分飽和ベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、−Ｃ(1〜4)アルキルＮＨ2、−Ｃ(1〜4)アルキルＮＨＣ(1〜4)アルキル、
−Ｃ(1〜4)アルキルＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−ＮＯ2、−ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3及び−ＯＨからなる群から選択される最大３個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル又は−Ｃ(1〜4)アルキル−ＯＨであり、ここで、上記−Ｃ(1〜4)アルキル及び上記−Ｃ(1〜4)アルキル−ＯＨは、所望により、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｃｌ、ヘテロアリール（イミダゾール−２−イルなど）又はフェニルで置換され、
Ｘは直接結合又はＣＨＣＯ2Ｈであり、
Ｒ3は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、−Ｃ(1〜4)アルキルＮＨ2、−Ｃ(1〜4)アルキルＮＨＣ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜4)アルキルＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−ＮＯ2、−ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3又は−ＯＨであり、
Ｒ4は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3であるか、又は隣接するＲ3と一緒になってメチリデンアセタールを形成してもよく、
Ｒ5は、−Ｆ、Ｃｌ又は−ＯＣＨ3であり、
並びに、これらの溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩である。
【００１５】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、
【００１６】
【化３】
0005530430.tif 000004
【００１７】
これらのうちの任意のものは、所望により、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、−Ｃ(1〜4)アルキルＮＨ2、−Ｃ(1〜4)アルキルＮＨＣ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜4)アルキルＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−ＮＯ2、−ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3及び−ＯＨからなる群から選択される最大３個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ2は、Ｈ、
【００１８】
【化４】
0005530430.tif 000005
【００１９】
−Ｃ(1〜4)アルキル又は−Ｃ(1〜4)アルキル−ＯＨであり、ここで、上記−Ｃ(1〜4)アルキル及び上記−Ｃ(1〜4)アルキル−ＯＨは、所望により、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｃｌ又はフェニルで置換され、
Ｘは直接結合又はＣＨＣＯ2Ｈであり、
Ｒ3は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、−Ｃ(1〜4)アルキルＮＨ2、−Ｃ(1〜4)アルキルＮＨＣ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜4)アルキルＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−ＮＯ2、−ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＨ2又は−ＯＨであり、
Ｒ4は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3であるか、又は隣接するＲ3と一緒になってメチリデンアセタールを形成してもよく、
Ｒ5は、−Ｆ、Ｃｌ又は−ＯＣＨ3であり、
並びに、これらの溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩である。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、
【００２１】
【化５】
0005530430.tif 000006
であり、これらのうちの任意のものは、所望により、
−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜4)アルキル及び−Ｃ(1〜4)アルキルＯＨからなる群から選択される最大３個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ2は、Ｈ、
【００２２】
【化６】
0005530430.tif 000007
【００２３】
−Ｃ(1〜4)アルキル又は−Ｃ(1〜4)アルキル−ＯＨであり、ここで、上記−Ｃ(1〜4)アルキル及び上記−Ｃ(1〜4)アルキル−ＯＨは、所望により、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｆ又は−Ｃｌで置換され、
Ｘは直接結合又はＣＨＣＯ2Ｈであり、
Ｒ3は、−Ｆ、Ｃｌ又は−ＯＣＨ3であり、
Ｒ4は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3であるか、又は隣接するＲ3と一緒になってメチリデンアセタールを形成してもよく、
Ｒ5は、−Ｆ、Ｃｌ又は−ＯＣＨ3であり、
並びに、これらの溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩である。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、
【００２５】
【化７】
0005530430.tif 000008
であり、
Ｒ2は、Ｈ、
【００２６】
【化８】
0005530430.tif 000009
【００２７】
−Ｃ(1〜4)アルキル又は−Ｃ(1〜4)アルキル−ＯＨであり、ここで、上記−Ｃ(1〜4)アルキル−ＯＨは、所望により、−ＯＨで置換され、
Ｘは直接結合又はＣＨＣＯ2Ｈであり、
Ｒ3は、−Ｆ、Ｃｌ又は−ＯＣＨ3であり、
Ｒ4は、−Ｆ、Ｃｌ又は−ＯＣＨ3であり、
Ｒ5は、−Ｆ、Ｃｌ又は−ＯＣＨ3であり、
並びに、これらの溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩である。
【００２８】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、
【００２９】
【化９】
0005530430.tif 000010
であり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、ジヒドロキシプロピル又は
【００３０】
【化１０】
0005530430.tif 000011
であり、
Ｘは直接結合又はＣＨＣＯ2Ｈであり、
Ｒ3は、Ｆであり、
Ｒ4は、Ｆであり、
Ｒ5は、Ｆであり、
並びに、これらの溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩である。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、
【００３２】
【化１１】
0005530430.tif 000012
からなる群から選択される化合物、
並びに、これらの溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩である。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物及び製薬上許容できるキャリアを含む医薬組成物である。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、本明細書の実施例セクションに列挙された化合物及び製薬上許容できるキャリアを含む医薬組成物である。
【００３５】
本発明はまた、その必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を投与することを含む、ＣＣＲ２媒介炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療又は軽減するための方法を提供する。
【００３６】
本発明はまた、その必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を投与することを含む、ＣＣＲ２媒介炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療又は軽減するための方法を提供し、ここで、この症候群、障害又は疾患は、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又は、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である。
【００３７】
本発明は、その必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を、予防、治療又は軽減する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害又は疾患は、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核、慢性閉塞性肺疾患、類肉腫症、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌及び胃癌からなる群から選択される。
【００３８】
本発明は、その必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を、治療又は軽減する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害又は疾患は、眼の障害、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく及び歯周病からなる群から選択される。
【００３９】
本発明は、その必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を、治療又は軽減する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害又は疾患は、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、並びに、歯周炎、歯肉炎及び歯肉疾患からなる群から選択される歯周病からなる群から選択される。
【００４０】
本発明は、その必要がある対象に有効量の請求項１に記載の化合物、又はその組成物若しくは医薬品を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を、治療又は軽減する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害又は疾患は、急性ブドウ膜炎、反復性ブドウ膜炎、慢性ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周炎、歯肉炎又は歯肉疾患からなる群から選択される。
【００４１】
本発明は、その必要がある対象において、症候群、障害又は疾患を、治療又は軽減する方法を提供し、１つ以上の抗炎症剤、抗感染剤又は免疫抑制剤との組み合わせ療法で対象に有効量の請求項１に記載の化合物、又はその組成物若しくは医薬品を投与することを含み、ここで、上記症候群、障害又は疾患は、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、並びに、歯周炎、歯肉炎及び歯肉疾患からなる群から選択される歯周病からなる群から選択される。
【００４２】
本発明は、その必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を、治療又は軽減する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害又は疾患は、急性、反復性又は慢性ブドウ膜炎などのブドウ膜炎である。
【００４３】
本発明は、その必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を、治療又は軽減する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害又は疾患は、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎又は全ブドウ膜炎などのブドウ膜炎である。
【００４４】
本発明はまた、有効量の少なくとも１種の、式Ｉの化合物を投与することによって、哺乳類のＣＣＲ２活性を阻害する方法にも関する。
【００４５】
定義
用語「アルキル」は、特に指示がない限り１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖両方のラジカルを指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４６】
用語「ヘテロアリール」は、５〜７員の単環式又は８〜１０員の二環式芳香環系を指し、その任意の環は、Ｎ、Ｏ又はＳ（ここで、窒素及びイオウ原子は、任意の許容された酸化状態で存在することができる）から選択される１〜４個のヘテロ原子から構成されていてよい。例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
用語「部分飽和ベンゾ縮合ヘテロアリール」は、環の１つが１つ以上の水素原子により飽和されている上記のような８〜１０員二環式ヘテロアリール基を指す。例には、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル及びメチレンジオキシフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
用語「へテロ原子」は、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子（ここで、窒素及びイオウ原子は、任意の許容された酸化状態で存在することができる）を指す。
【００４９】
用語「メチリデンアセタール」は、官能基
【００５０】
【化１２】
0005530430.tif 000013
を指す。
【００５１】
医学での使用のために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「製薬上許容できる塩」を指す。ＦＤＡ認可の製薬上許容できる塩（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１〜２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１を参照）には、製薬上許容できる酸性／陰イオン又は塩基性／陽イオンの塩が挙げられる。
【００５２】
製薬上許容できる酸性／陰イオンの塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸には、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
製薬上許容できる塩基性／陽イオンの塩には、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム又はトリエタノールアミン（ＴＥＡ）又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
使用方法
本発明は、その必要がある対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を投与することを含む、ＣＣＲ２媒介炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療又は軽減するための方法を目的とする。
【００５５】
本発明の方法に関して用語「投与」は、式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に、予防、治療又は軽減するための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは医薬品を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
【００５６】
用語「対象」は、治療、観察又は実験の対象体であり、ＭＣＰ−１発現の上昇又はＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害若しくは疾患の発生の危険を負っている（又は感受性を有している）、動物、典型的には哺乳類、典型的にはヒトであり得る患者、あるいは、ＭＣＰ−１発現の上昇又はＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態を有する患者を指す。
【００５７】
用語「有効量」は、研究者、獣医、医者又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医薬的反応（症候群、障害又は疾患の症状の、予防、治療又は軽減を含む）を引き出す活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【００５８】
用語「ブドウ膜炎」は、通常、眼に関与する任意の炎症性疾患を指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部分に基づいて異なるサブタイプに臨床学的に分類することができる（百分率は、これらの分類区分に該当することが知られる患者についてのものである）：前部（５１％）、中間部（１３％）、後部（２０％）又は全（１６％）、並びに、疾患の過程により、急性（１６％）、反復性（２６％）又は慢性（５８％）。前部ブドウ膜炎を有するもの（・１９％）は、積極的な治療にもかかわらず、単眼視力喪失（９％）、両眼視力喪失（２％）、又は、単眼若しくは両眼視力損傷（８％）といった回復不能な視覚障害を最終的に生じる。ブドウ膜炎のほとんどの場合は特発性であるが、既知の原因には、感染（例えば、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス及びこれらに類するもの）若しくは、全身性炎症の要素としての発生、及び／又は、自己免疫疾患（例えば、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ−Ｂ２７関連脊椎関節症、類肉腫症及びこれらに類するもの）が挙げられる。（ＨＬＡ−Ｂ２７、すなわち、ヒト白血球抗原Ｂ*２７は、第６染色体上の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）のＢ遺伝子座によりコードされるクラスＩ抗原であり、Ｔ細胞に対する微生物抗原を呈する。ＨＬＡ−Ｂ２７は、血清反応陰性脊椎関節炎と呼ばれる特定の自己免疫疾患のセットに強く関連する。）
ＣＣＲ２阻害剤として用いられる場合、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量内において、一日の摂取量を一回で又は分割して有効量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、治療頻度並びに平行した非関連治療の存在などの要因の影響を受ける。
【００５９】
本発明の化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行と共に変化する。更に、被験体の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療されている具体的な被験体に関連する因子は、結果として適切な治療用濃度に用量を調節するために必要になる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。無論、より多い又はより少ない投与量がよい場合、個々の例が存在し得、このようなものは、本発明の範囲内である。
【００６０】
式Ｉの化合物は、任意の既知の製薬上許容できるキャリアを含む医薬組成物へと処方してよい。代表的キャリアとしては、任意の好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分でもあることができる代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
【００６１】
式Ｉの化合物の製薬上許容できる塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩（acid addition salts）の例としては、アセテート、アジパート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、シトレート、カンホレート、ドデシルサルフェート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ニトレート、オキザラート、ピバレート、プロピオネート、サクシネート、サルフェート及びタータラートが挙げられる。塩基性塩（Base salts）としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基を備えた塩並びにアルギニンなどのアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてよい。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成する任意の手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
【００６３】
本発明は更に、製薬上許容できるキャリアを本発明の化合物のいずれかと共に混合することからなる医薬組成物の製造方法を包含する。更に、本発明は、製薬上許容できるキャリアを本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。本明細書で使用する用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでなる形成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【００６４】
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種以上の多形体又は非晶質結晶性（amorphous crystalline）形態を有してよく、かつ本発明の範囲に含まれるものとする。加えて、化合物は、例えば水（すなわち、水和物）又は一般有機溶媒と共に溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、イオン結合及び共有結合の度合いが変化することを伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば、１種以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子内に組み込まれた場合に、単離することができる。用語「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
【００６５】
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」は、本発明の化合物、あるいは、具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を治療、改善又は予防する手段を包含する。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用されるための実施例又は式Ｉに記載の化合物に関する。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２活性の上昇又は不適切なＣＣＲ２活性に関連する疾患治療用の医薬品の調製のために、実施例又は式Ｉに記載の化合物を使用することに関する。
【００６８】
本発明はその範囲に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しないともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に述べられている。
【００６９】
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべくエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。
【００７０】
本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【００７１】
本発明の化合物を生じさせる過程のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する敏感又は反応性基を保護する必要がありそして／又はその方が望ましい可能性がある。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３）、及び、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載されているものなどの従来の保護基により達成され得る。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されうる。
【００７２】
一般的な反応スキーム
本発明の代表的な化合物は、以下に記載される一般的合成方法に従って合成することができる。式Ｉの化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【００７３】
【化１３】
0005530430.tif 000014
【００７４】
式Ａ−１のアクリル酸（式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉに定義されている通りである）は、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）などのカップリング剤及びＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）などの添加剤を使用して、化合物Ａ−４とカップリングして、式Ａ−５の化合物を提供することができる。化合物Ａ−４は、Ｂｏｃ
【００７５】
【化１４】
0005530430.tif 000015
の場合には酸条件、又は、Ｃｂｚ
【００７６】
【化１５】
0005530430.tif 000016
の場合には水素化条件、のいずれか、を使用して、市販のＡ−３の脱保護により得ることができる。式Ａ−１のアクリル酸は、市販されているか、又は、既知の方法により容易に合成されるか、のいずれかである（Ａｄａｍｓ，Ｒ．；Ｍａｔｈｉｅｕ，Ｊｅａｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４８，７０，２１２０〜２１２２）。
【００７７】
あるいは、式Ａ−１のアクリル酸は、ＤＣＭ（ジクロロメタン）などの有機溶媒中で、好ましくは還流下で、チオニルクロリド、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5又はオキサリルクロリドなどの好適なクロリン源と反応して、対応する酸クロリドＡ−２を生じてもよい。ＤＣＭなどの有機溶媒中において、ＴＥＡ（トリエチルアミン）又はＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）などの有機塩基の存在下、Ａ−２とＡ−４とを反応させると、アミドＡ−５が生じる。式Ａ−５のアミドは、一般的スキームＤに示すように、式Ｉの化合物に転化してもよい。
【００７８】
中間体Ｂ−７は、スキームＢに概略が示されている手順に従って調製され得る。式Ｂ−７の化合物は、式Ｉの化合物の合成に使用される（Ｒ1は、インドリル又はピロール縮合ヘテロアリールである）。
【００７９】
【化１６】
0005530430.tif 000017
【００８０】
市販されているか又は科学文献に報告されているプロトコルにより調製されるかのいずれかのピペリジンＢ−１は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）及びその参考文献に記載の手順を使用して、Ｂｏｃ（又はＣｂｚ及び他のカルバメート）により保護されて、式Ｂ−２の化合物を生じてもよい。次に、式Ｂ−２の化合物の芳香族窒素は、トシル又はメシル基を使用して保護されて、Ｂ３を生じる。当業者であれば、芳香族窒素上の保護基が、ピペリジンの窒素上の保護基（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ及びこれらに類するもの）の除去プロセス中にも残ることを認識するであろう。
【００８１】
式Ｂ−３の化合物中のピペリジンの窒素上の保護基は、既知の方法により選択的に除去され得る。例えば、Ｂｏｃの場合には、ＤＣＭ、ジオキサン及びこれに類するものなどの有機溶媒中での、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）又はＨＣｌ及びこれに類するものなどの有機又は無機酸によって、あるいは、Ｃｂｚの場合には、メタノール、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）化合物及びこれに類するものなどの有機溶媒中での、パラジウム及びこれに類するものなどの触媒の存在下での水素化によって、Ｂ−３の溶液を処理すると、式Ｂ−４の化合物が生じる。
【００８２】
式Ｂ−４の化合物は、プロトン酸（ＨＣｌなど）の存在下、亜硝酸塩（ＮａＮＯ2又はＫＮＯ2など）でニトロソ化されて、Ｂ−５を生じ得る（Ｍａｒｉａ，Ｇ．，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，５６１９〜５６２２）。
【００８３】
既知の方法により、芳香族窒素上の保護基を除去すると、Ｂ−６を生じる（Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）及びその参考文献）。ジエチルエーテル又はＴＨＦなどの有機溶媒中でＬｉＡｌＨ4などの還元剤によりＢ−６のニトロソを還元すると、式Ｂ−７の化合物が生じる（Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｄ．，ｅｔ．ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７９，６，４２３〜４２４）。
【００８４】
あるいは、当業者であれば、式Ｂ−５の化合物を一工程で式Ｂ−７の化合物に直接転換することができる。例えば、ジエチルエーテル又はＴＨＦなどの有機溶媒によるＢ−５の溶液は、０℃などの低温でＬｉＡｌＨ4などの還元剤で処理されて、続いて、還流及び後処理されて、化合物Ｂ−７を生じ得る。
【００８５】
中間体Ｃ−３は、スキームＣに概略が示されている手順に従って調製され得る。式Ｃ−３の化合物は、式Ｉの化合物の合成に使用される（式中、Ｒ1は、インドリル及びピロール縮合ヘテロアリールのいずれでもない）。
【００８６】
【化１７】
0005530430.tif 000018
【００８７】
市販されているか又は科学文献に報告されているプロトコルにより調製されるかのいずれかの式Ｃ−１のＡ４置換ピペリジンは、プロトン酸（ＨＣｌなど）の存在下、亜硝酸塩（ＮａＮＯ2又はＫＮＯ2）を使用して、式Ｃ−２の対応する化合物にニトロソ化され得る（Ｍａｒｉａ，Ｇ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，５６１９〜５６２２）。次に、ジエチルエーテル又はＴＨＦなどの有機溶媒中でＬｉＡｌＨ4などの還元剤により式Ｃ−２のニトロソ−ピペリジンを還元すると、式Ｃ−３の化合物が生じる（Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｄ．，ｅｔ．ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７９，６，４２３〜４２４）。
【００８８】
目的化合物（Ｉ−ａ）（式Ｉの化合物の代表、式中、Ｘは直接結合である）は、下記のスキームＤに概略が示されるプロセスに従って調製され得る。
【００８９】
【化１８】
0005530430.tif 000019
【００９０】
式Ｂ−７又はＣ−３の化合物は、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物源の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ（ジクロロエタン）又はＴＨＦなどの溶媒若しくは溶媒混合物中で、化合物Ａ−５と反応して、式Ｄ−１の化合物を生じ得る（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａｈｍｅｄ  Ｆ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，３８４９〜３８６２）。
【００９１】
Ｄ−１が式Ｉの化合物である場合（式中、Ｒ2は、Ｈである）、これは更に誘導体化され得る。Ｄ１は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物源の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ又はＴＨＦなどの溶媒若しくは溶媒混合物中で、好適なアルデヒド又はケトンと反応して、目的化合物Ｉ−ａを生じる（式中、Ｒ2は、Ｈではない）。
【００９２】
【化１９】
0005530430.tif 000020
【００９３】
市販されているか又は科学文献（Ｘｉａ，Ｍｉｎｇｄｅ，ｅｔ．ａｌ．米国特許出願公開第２００６／００６９１２３（Ａ１）号、ｐ７７）に報告されているプロトコルにより調製されるかのいずれかの式Ｅ−１の化合物の、有機溶媒（ＴＨＦなど）での溶液は、塩基（ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド））で処理され、続いて、求電子物質（ＴＭＳＣｌ（トリメチルシリルクロリド）など）により処理される。得られる混合物は、更に、ＴＨＦなどの有機溶媒中で、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハク酸イミド）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロコハク酸イミド）又は臭素などのハロゲン化試薬と反応して、式Ｅ−２の化合物を生じる（式中、Ｘは、ブロモ又はクロロである）（Ｃｈａｎ，Ｔ．Ｈ．，Ｗａｌｌａｃｅ，Ｉ．Ｈ．Ｍ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８２，２３，７９９〜８０２）。
【００９４】
化合物Ｅ−２の溶液は、およそ室温において水性試薬溶液（ＴＨＦ、メタノールなどの溶媒又はこれらの混合物中のＬｉＯＨなど）により加水分解されて、次に、（ＨＣｌなどの酸を使用して）酸性化されて、式Ｅ−３の化合物を生じ得る。
【００９５】
目的化合物（Ｉ−ｂ）（式Ｉの化合物の代表、式中、ＸはＣＨＣＯＯＨである）は、下記のスキームＦに概略が示されるプロセスに従って調製され得る。
【００９６】
【化２０】
0005530430.tif 000021
【００９７】
化合物Ｂ−７又はＣ−３と、ＴＥＡ（トリエチルアミン）又はＤＩＰＥＡなどの塩基と、の溶液（アセトニトリルなど）は、好ましくは還流下で、アセトニトリルなどの溶媒での化合物Ｅ−３の溶液と反応して、ラセミ化合物Ｉ−ｂを生じ得る。ラセミ化合物Ｉ−ｂは、当業者に既知の従来の解像技術を使用して、クロマトグラフィーにより分離され得る。
【００９８】
あるいは、化合物Ｂ−７又はＣ−３と、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの塩基と、の溶液（アセトニトリルなど）は、好ましくは還流下で、アセトニトリルなどの溶媒での化合物Ｅ−２の溶液と反応して、ラセミ混合物として化合物Ｆ−１を生じ得る。式Ｆ−１の化合物は、およそ室温において塩基条件下（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ（メタノール）などの溶媒又はこれらの混合物中のＬｉＯＨなど）で加水分解されて、化合物Ｉ−ｂを生じ得る。ラセミ化合物Ｉ−ｂは、当業者に既知の従来の解像技術を使用して、クロマトグラフィーにより分離され得る。
【００９９】
具体的実施例
（実施例１）
【０１００】
【化２１】
0005530430.tif 000022
【０１０１】
Ａ．ピペリジン−４−オン。４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１ａ）（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）での溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を滴下して加えた。反応液を室温（ｒｔ）で３時間（ｈ）にわたって撹拌し、揮発性成分を蒸発により除去した。より多くのＤＣＭを加え、再び蒸発させたところ、ＴＥＡ塩として化合物１ｂを生じた。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ5Ｈ9ＮＯ：ｍ／ｚ  １００．０（Ｍ＋１）。
【０１０２】
Ｂ．３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイルクロリド。３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリル酸（化合物１ｃ）（Ａｌｄｒｉｃｈから購入）（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）での溶液を室温で５分間にわたって撹拌し、次に、ＳＯＣｌ2（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下で２時間にわたって加熱し、蒸発させて、揮発性成分を除去した。より多くのＤＣＭを加え、再び蒸発させて、更なる精製を行わずに次の工程のための粗化合物１ｄを生じさせた。
【０１０３】
Ｃ．１−［３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−オン。０℃において、１ｂ（１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．１８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２８ｍＬ）での溶液に、１ｄ（１０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）での溶液を滴下して加えた。０℃で１５分（ｍｉｎ）にわたって攪拌した後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液をＨ2Ｏの添加により反応停止させ、有機相を１ＮのＨＣｌ、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＥｔＯＡｃ（エチルアセテート）／ヘキサン、１／１）により精製したところ、化合物１ｅ、２．０８ｇ、７３％を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．５６〜７．６０（１Ｈ，ｄ）、７．１４〜７．１８（２Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．８８（１Ｈ，ｄ）、３．８８〜４．０９（４Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．５８（４Ｈ，ｔ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ14Ｈ12Ｆ3ＮＯ2：ｍ／ｚ  ２８４．３（Ｍ＋１）。
【０１０４】
（実施例２）
【０１０５】
【化２２】
0005530430.tif 000023
【０１０６】
Ａ．４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。４−（３−インド）ピペリジン（化合物２ａ）（Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．から購入）（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．３６ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（２．１９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４０ｍＬ）での溶液を６０℃で２２時間にわたって撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０．７ｇ、５ｍｍｏｌ）の別のバッチを加え、混合物を６０度で更に５時間にわたって撹拌した。室温に冷却し、２つの相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去したところ、白色固体２ｂとして生成物を生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．０１（１Ｈ，ｓ）、７．６２〜７．６４（１Ｈ，ｄ）、７．３６〜７．３８（１Ｈ，ｄ）、７．１７〜７．２１（１Ｈ，ｔｄ）、７．０９〜７．１３（１Ｈ，ｔｄ）、６．９５〜６．９６（１Ｈ，ｄ）、４．１８〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、２．８５〜３．２０（３Ｈ，ｍ）、２．０２〜２．０６（２Ｈ，ｄ）、１．６５〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．５３（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ2：ｍ／ｚ  ３００．７（Ｍ＋１）。
【０１０７】
Ｂ．４−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。２ｂ（５ｍｍｏｌ）の、トルエン（１５ｍＬ）での懸濁液に、テトラブチルアンモニウム水素スルファート（ＴＢＡＨＳ）（０．２６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と５０％水性ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）とパラ塩化トルエンスルホニル（ＴｓＣｌ）（１．４３  ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をこの順序で加えた。混合物を、室温において１６時間にわたって激しく攪拌した。分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３／７）により精製したところ、２ｃを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．９７〜７．９９（１Ｈ，ｄ）、７．７２〜７．７４（２Ｈ，ｄ）、７．５０〜７．５２（１Ｈ，ｄ）、７．２０〜７．３２（５Ｈ，ｍ）、４．１８〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．８９（３Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、１．９７〜２．００（２Ｈ，ｄ）、１．５６〜１．６６（２Ｈ，ｑｄ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ：ｍ／ｚ  ４５５．２（Ｍ＋１）。
【０１０８】
Ｃ．３−ピペリジン−４−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール。２ｃ（１．９８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）での溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を加え、混合物を室温において３時間にわたって撹拌した。揮発性成分を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去し、蒸発させて乾燥状態にしたところ、白色の泡として生成物２ｄを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．９８〜８．００（１Ｈ，ｄ）、７．７３〜７．７６（２Ｈ，ｍ）、７．５１〜７．５３（１Ｈ，ｄ）、７．２９〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．２４（３Ｈ，ｍ）、３．７９（１Ｈ，ｓ）、３．２９〜３．３２（２Ｈ，ｄ）、２．８５〜２．９４（３Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．０４〜２．０８（２Ｈ，ｄ）、１．７２〜１．８３（２Ｈ，ｑｄ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ2Ｓ：ｍ／ｚ  ３５５．２（Ｍ＋１）。
【０１０９】
Ｄ．３−（１−ニトロソ−ピペリジン−４−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール。２ｄ（１．６２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の、ＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）での溶液に、５Ｍの水性ＨＣｌ溶液（４．３４ｍＬ）及びＮａＮＯ2（１．５８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した後、混合物を室温において一晩にわたって激しく撹拌した。有機層を分離し、水相をＣＨＣｌ3で洗浄した。集めた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去したところ、黄色の泡として生成物２ｅを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．９９〜８．０１（１Ｈ，ｄ）、７．７３〜７．７６（２Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．２７（３Ｈ，ｍ）、５．１５〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、４．８９〜４．９４（１Ｈ，ｍ）、３．８１〜３．８９（１Ｈ，ｄｔ）、３．１１〜３．１８（１Ｈ，ｔｔ）、２．６８〜２．７５（１Ｈ，ｔｄ）、２．２８〜２．３７（４Ｈ，ｍ）、２．０９〜２．１５（１Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．９４（１Ｈ，ｑｄ）、１．５０〜１．６１（１Ｈ，ｑｄ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓ：ｍ／ｚ  ３８４．１（Ｍ＋１）。
【０１１０】
Ｅ．４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルアミン。１Ｍのリチウムアルミニウム水素化物の、ＴＨＦ（５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）での溶液を、２ｅ（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）での溶液に０℃おいて滴下により加えた。添加が完了した後、混合物を室温において３０分間にわたって撹拌し、Ａｒ下で一晩にわたって還流させた。次に、ＥｔＯＨ（エタノール、１ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３ｍＬ）を注意深く加えることにより、混合物を加水分解し、濾過した。溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。集めた濾液を２ＮのＮａＯＨ及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去し、蒸発させて乾燥状態にしたところ、生成物２ｆを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ７．５５〜７．５７（１Ｈ，ｄ）、７．３０〜７．３２（１Ｈ，ｄ）、６．９５〜７．０８（３Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．２４（２Ｈ，ｄ）、２．８１〜２．８４（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．４５（２Ｈ，ｔ）、２．０１〜２．０９（２Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．９４（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ13Ｈ17Ｎ3：ｍ／ｚ  ２１６．２（Ｍ＋１）。
【０１１１】
（実施例３）
【０１１２】
【化２３】
0005530430.tif 000024
【０１１３】
Ａ．１−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロペノン。２ｆ（０．６５ｇ、３ｍｍｏｌ）及び１ｅ（０．８５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（８ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）での懸濁液をＨＯＡｃ（酢酸）（０．２６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）（０．９５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を一晩にわたって撹拌した。溶媒を除去した後に、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４／５）により精製したところ、３ａを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．７５（１Ｈ，ｓ）、７．７９〜７．８３（２Ｈ，ｄｄ）、７．５２〜７．５４（１Ｈ，ｄ）、７．３１〜７．３９（３Ｈ，ｍ）、７．０３〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．９７（１Ｈ，ｍ）、４．０６〜４．０８（２Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．１８（５Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７８（１Ｈ，ｍ）、２．２７〜２．３３（２Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．８１（４Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．３８（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ29Ｆ3Ｎ4Ｏ：ｍ／ｚ  ４８３．２（Ｍ＋１）。
【０１１４】
（実施例４）
【０１１５】
【化２４】
0005530430.tif 000025
【０１１６】
Ａ．１−（４−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロペノン。化合物３ａ（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中に３７％、０．４８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）との混合物を、ＤＣＥ（２ｍＬ）とＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）との中で室温において３日間にわたって撹拌した。水処理及びＨＰＬＣ精製を行い、その後、ＮａＨＣＯ3溶液により中和したところ、黄色の固体として４ａを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１３（１Ｈ，ｓ）、７．６２〜７．６４（１Ｈ，ｄ）、７．４５〜７．４９（１Ｈ，ｄ）、７．３５〜７．３７（１Ｈ，ｄ）、７．０８〜７．２０（４Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．９６（１Ｈ，ｄ）、６．８３〜６．８７（１Ｈ，ｄ）、４．２７〜４．３４（１Ｈ，ｄ）、３．９２〜３．９５（１Ｈ，ｄ）、３．２７〜３．３２（１Ｈ，ｔ）、３．１４〜３．１９（１Ｈ，ｔ）、２．９１〜２．９４（２Ｈ，ｄ）、２．５８〜２．７８（４Ｈ，ｍ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、１．９４〜２．０８（３Ｈ，ｍ）、１．７４〜１．８３（３Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．６６（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ28Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ：ｍ／ｚ  ４９７．３（Ｍ＋１）。
【０１１７】
Ｂ．１−（４−｛エチル−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロペノン。ホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用することにより、化合物４ｂを実施例４の手順Ａに従って調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１０（１Ｈ，ｓ）、７．６１〜７．６３（１Ｈ，ｄ）、７．４５〜７．４９（１Ｈ，ｄ）、７．３４〜７．３６（１Ｈ，ｄ）、７．０７〜７．１９（４Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．９６（１Ｈ，ｄ）、６．８３〜６．８７（１Ｈ，ｄ）、４．４７〜４．５０（１Ｈ，ｄ）、４．１０〜４．１５（２Ｈ，ｑ）、４．０１〜４．０４（１Ｈ，ｄ）、３．８９〜３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．２６（１Ｈ，ｔ）、２．７０〜２．９８（６Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．０４（２Ｈ，ｄ）、１．６５〜１．８９（６Ｈ，ｍ）、１．１２〜１．１６（３Ｈ、ｔ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ：ｍ／ｚ  ５１１．３（Ｍ＋１）。
【０１１８】
Ｃ．１−（４−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−イソブチル−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロペノン。ホルムアルデヒドの代わりに２−メチル−プロピオンアルデヒドを使用することにより、化合物４ｃを実施例４の手順Ａに従って調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．６０〜７．６２（１Ｈ，ｄ）、７．４７〜７．５０（１Ｈ，ｄ）、７．３４〜７．３６（１Ｈ，ｄ）、７．０７〜７．１９（４Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．９６（１Ｈ，ｄ）、６．８４〜６．８８（１Ｈ，ｄ）、４．６０〜４．６４（１Ｈ，ｄ）、４．０５〜４．０９（１Ｈ，ｑ）、３．１４〜３．２０（１Ｈ，ｔ）、２．９２〜２．９８（２Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．８３（６Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．４８（２Ｈ，ｄｄ）、１．９９〜２．０５（３Ｈ，ｍ）、１．６６〜１．８８（５Ｈ，ｍ）、０．９２〜０．９３（６Ｈ，ｄ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ31Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ：ｍ／ｚ  ５３９．３（Ｍ＋１）。
【０１１９】
Ｄ．１−（４−｛２，３−ジヒドロキシ−プロピル［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロペノン。[]ホルムアルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ−プロピオンアルデヒドを使用することにより、化合物４ｄを実施例４の手順Ａに従って調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．４１〜７．５４（４Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．３２（１Ｈ，ｄ）、７．２０〜７．２３（１Ｈ，ｄ）、７．０４〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、４．６０〜４．６４（１Ｈ，ｄ）、４．２７〜４．３１（１Ｈ，ｄ）、３．７７〜３．８２（２Ｈ，ｍ）、３．５４〜３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．２８（３Ｈ，ｍ）、２．７３〜２．８９（６Ｈ，ｍ）、２．０８〜２．１４（２Ｈ，ｄ）、１．８６〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．８３（２Ｈ，，ｍ）、１．５３〜１．６４（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ3：ｍ／ｚ  ５５７．０（Ｍ＋１）。
【０１２０】
Ｅ．１−（４−｛１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロペノン。ホルムアルデヒドの代わりに１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドを使用することにより、化合物４ｅを実施例４の手順Ａに従って調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ７．３９〜７．５２（４Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．３１（１Ｈ，ｄ）、７．１８〜７．２１（１Ｈ，ｄ）、７．０２〜７．０７（３Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．９７（２Ｈ，ｍ）、４．３９〜４．４３（１Ｈ，ｄ）、４．１５〜４．１９（１Ｈ，ｄ）、４．０７〜４．１０（３Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．３０（１Ｈ，ｔ）、３．１０〜３．１３（２Ｈ，ｄ）、２．８６〜２．９４（２Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．７１（３Ｈ，ｍ）、１．９３〜２．０３（３Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．５３〜１．５９（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ31Ｈ33Ｆ3Ｎ6Ｏ：ｍ／ｚ  ５６３．３（Ｍ＋１）。
【０１２１】
（実施例５）
【０１２２】
【化２５】
0005530430.tif 000026
【０１２３】
Ａ．ブロモ−｛１−［３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸メチルエステル。冷却した（−７８℃）ＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）の中に、Ｘｉａ，Ｍｉｎｇｄｅ；Ｗａｃｈｔｅｒ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｐ．；Ｐａｎ，Ｍｅｎｇ；Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄｕａｎｅ  Ｅ．；Ｐｏｌｌａｃｋ，Ｓｃｏｔｔ  Ｋ．の米国特許出願公開（２００５年）第２００６０６９１２３号、７６ページに記載の手順に従って調製された５ａ（６．８３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（７０ｍＬ）での溶液を滴下により３０分間加えた。−７８℃において１時間にわたって撹拌した後、ＴＭＳ−Ｃｌ（５．０６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。この溶液を−７８℃において更に２時間にわたって撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の臭素（１．０３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下により加えることで反応停止させた。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５０ｍＬ）との溶液に注入した。２つの相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。蒸発により溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３／７）により精製したところ、化合物５ｂを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．４７〜７．５１（１Ｈ，ｄ）、７．１１〜７．１５（２Ｈ，ｔ）、６．７９〜６．８３（１Ｈ，ｄ）、４．７４〜４．８１（１Ｈ，ｍ）、４．０５〜４．０７（１Ｈ，ｄ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．１０〜３．２０（１Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．７２（１Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．２４（２Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．２６〜１．３６（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ17Ｈ17ＢrＦ3ＮＯ3：ｍ／ｚ  ４２０．０（Ｍ＋１）。
【０１２４】
Ｂ．ブロモ−｛１−［３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸。５ｂ（０．７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）及びＴＨＦ（４．４ｍＬ）での撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．２ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（４．４ｍＬ）での溶液を滴下により加えた。薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）が出発物質が残っていないと示すまで、混合物を室温において撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、固体を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させたところ、白色の固体として５ｃを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１３．４（１Ｈ，ｓ）、７．７９〜７．８３（２Ｈ，ｔ）、７．３３〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、４．４７〜４．５４（１Ｈ，ｔ）、４．３３〜４．３５（１Ｈ，ｄ）、３．０８〜３．１３（１Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．７３（１Ｈ，ｍ）、２．０９〜２．１２（１Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．９９（１Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．１６〜１．２９（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ16Ｈ15ＢrＦ3ＮＯ3：ｍ／ｚ  ４０６．０（Ｍ＋１）。
【０１２５】
Ｃ．［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルアミノ］−｛１−［３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸。ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中の２ｆ（０．０１２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）と５ｃ（０．０２ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）との混合物を還流下で５時間にわたって加熱した。溶媒を除去し、ＨＰＬＣにより精製したところ、ＴＨＦ塩としてラセミ化合物５ｄを生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ７．３９；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ3：ｍ／ｚ  ５４１．３（Ｍ＋１）。
【０１２６】
インビトロ生物学的データ
本発明の化合物は、種々の代表的生物学的試験にかけられた。
【０１２７】
これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。
【０１２８】
ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１受容体結合アッセイ
ヒト単球細胞系統ＴＨＰ−１細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．，ＵＳＡ）から得た。３７℃の加湿５％ＣＯ2雰囲気中で１０％のウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ−１６４０（ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｍｅｄｉｕｍ−細胞培養増殖培地）でＴＨＰ−１細胞を増殖させた。細胞密度を０．５×１０6細胞数／ｍＬの間に維持した。
【０１２９】
未標識のＭＣＰ−１（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ．））か又は試験化合物のいずれかが様々な濃度で存在する中で、９６ウェルプレートで３０℃において２時間にわたって、ＴＨＰ−１細胞を０．５ｎＭの125Ｉで標識されたＭＣＰ−１（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））と共に培養した。次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、２０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０を各ウェルに加えた。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ，Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ＆  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））で計数した。全ての値からブランク値（緩衝液のみ）を減算し、薬剤処理値を分散媒処理値と比較した。１μＭの冷却ＭＣＰ−１を非特異性結合に使用した。
【０１３０】
表１は、本発明の試験化合物のために得られた、ＣＣＲ２へのＭＣＰ−１の結合の阻害に関するＩＣ50値を列挙する。ＩＣ50値が特定の化合物について得られなかったところでは、阻害パーセントが２５μＭの試験濃度において提供される。表１  ＭＣＰ−１結合阻害ＩＣ50（μＭ）
【０１３１】
【表１】
0005530430.tif 000027
【０１３２】
ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１誘導によるカルシウム可動化
ポリ−Ｄリジンでコーティングした透明な底の黒い９６ウェルプレートにＴＨＰ−１細胞を８×１０5細胞数／ｍＬ（１００μＬ／ウェル）の密度で採取する。４５分間にわたって細胞に５μＭのｆｌｕｏ−３を装填する。ｆｌｕｏ−３を洗い流し、１５分間にわたって様々な濃度の試験化合物と共に細胞を培養する。０．２μＭのＭＣＰ−１を加えたときのカルシウムイオン濃度の変化をＦＬＩＰＲを使用して測定し、分散媒と比較する。
【０１３３】
ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１誘導による遊走
ＭＣＰ−１誘導による遊走を２４ウェル遊走チャンバにおいて行わせた。ＭＣＰ−１（０．１μｇ／ｍＬ）を下のチャンバに加え、１００μＬのＴＨＰ−１細胞（１×１０7細胞数／ｍＬ）を上のチャンバに加える。様々な濃度の試験化合物を上下のチャンバに加える。細胞を３７℃及び５％のＣＯ2において３時間にわたって遊走させておく。下のチャンバに移動する細胞のアリコートを取り、計数し、次に分散媒と比較する。
【０１３４】
コラーゲン誘導関節炎モデル
コラーゲン誘導関節炎モデルＩマウスにおいて、第０日にＤＢＡ１マウスをウシＩＩ型コラーゲンで免疫化させ、第２１日にリポ多糖体（ＬＰＳ）を注射（皮下）し、第２０日〜第３５日に２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇのいずれかで試験化合物を投与（腹腔内、１日２回）する。体重をモニターし、臨床疾患スコアを第２０日から始めて２〜３日毎に記録する。
【０１３５】
マウスにおけるオボアルブミン誘導型アレルギー性鼻炎の阻害
ミョウバン中に乳化させたオボアルブミン（ＯＶＡ）の腹腔内注射（第０日、第５日、第１４日、第２１日）によりＢＡＬＢ／ｃマウスを感光性にする（マウス群は、各々ＯＶＡの経鼻投与（第２２〜３５日、第３８日）を行われる）。対照群のマウスは、等量の分散媒を経鼻投与される。鼻の症状（くしゃみ及び前足で鼻をこする動作の回数）を最後の経鼻投与（第３８日）に続く５分間で計数する。
【０１３６】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。