(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
製薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸から形成される塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩である、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・二塩酸塩である、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項６】
（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物と、製薬学的に許容される補助剤、担体、又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
うつ病の治療のための医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
うつ病が大うつ病性障害である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
うつ病の治療で使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
うつ病が大うつ病性障害である、請求項１１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本明細書中では少なくとも一つのエタンアミン誘導体、本明細書中で開示されている少なくとも一つのエタンアミン誘導体を含んでなる少なくとも一つの医薬組成物、及びうつ病を処置するための本明細書中で開示されている少なくとも一つのエタンアミン誘導体を使用する少なくとも一つの方法が開示されている。この化合物はまた、パーキンソン病、神経障害性疼痛などの疼痛状態、並びにてんかん及び神経外傷を含む他の疾患の処置に有用性を有しうる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
うつ病は、性別、年齢、及び生い立ちに関係なくあらゆる人に起こる一般的な精神障害であり、世界で約１億２，１００万の人々が罹患している。うつ病の症状には、うつ気分、興味若しくは喜びの喪失、罪悪感若しくは自尊心の低下、睡眠若しくは食欲の障害、気力の低下、及び集中力の低下、又はその任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。こうした問題は、慢性的又は再発性になりえ、そして人それぞれの毎日の責務を処理する個々の能力に実質的な障害をもたらすことになる。
【０００３】
うつ病は、障害にかかる相当損失年数(Years Lived with a Disability)（ＹＬＤｓ）によって評価される障害の主要な原因であり、そして２０００年では障害調整生存年数(Disability Adjusted Life Years)［ＤＡＬＹｓ；すなわち、死亡が早まることによって失われた潜在的生存年数と、障害によって失われた生産的生存年数の合計］によって評価される疾患の世界的負担の４番目の主要な一因である。２０２０年までには、うつ病は男女双方においてすべての年齢で算出されたＤＡＬＹｓの順位では２番目の位置に達するものと予想されている。今日、うつ病は双方の性別を合わせると１５〜４４才の年齢カテゴリーでは、既にＤＡＬＹｓの２番目の原因である。うつ病に対しては現在いくつかの利用可能な処置ははっきり存在しているのに反して、かなりの割合の患者では、処置が完全におこなわれていないか（多くの未解決の症状が残っている）、又は、処置に全く反応していない。従って、うつ病の新規な処置が必要である。この発明は、うつ病を処置する化合物、組成物、その製造方法、及び処置方法を提供する。こうした化合物は、疼痛、パーキンソン病、てんかん及び神経外傷を含む他の疾患にも更なる有用性を有するものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この発明は、化合物
１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩、
（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩、
（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩、
２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩、
（Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩、
（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩
を提供する。
【０００５】
実施態様の説明
本発明の特徴及び利点は、当業者であれば、次に詳細に述べられている説明を読めばより容易に理解することができる。この発明の利点はスチルバゾール形成を防止することである。スチルバゾールは好ましくない副産物である。ヒトにおいてスチルバゾールの効果は、未だ十分に理解されていないが、スチルバゾールのない生成物は好ましいものである。
【０００６】
本発明のいくつかの特徴は、明快にするためにそれぞれの実施態様の文脈の中で述べられており、また一つの実施態様を形成するために組合せることができることが理解されるべきである。逆に、一つの実施態様の文脈の中で述べられている本発明の様々な特徴は、簡潔にするために、またそのサブコンビネーションを形成するように組み合わせることができる。
【０００７】
本明細書中で特段具体的に記載しない限り、単数でなされている言及はまた、複数をも含んでいてもよい。例えば、“ａ”及び“ａｎ”は、一つ、又は一つ若しくは複数の双方を意味することができる。
【０００８】
本明細書中で例示的であるとして特定している実施態様は、例証的かつ非制限的であるという意図である。
【０００９】
特段指示しない限り、満たされていない原子価を有するヘテロ原子はいずれも、原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものと見なされる。
【００１０】
本明細書中で述べられている定義は、本明細書中で引例によって組み込まれている特許、特許出願、及び／又は特許出願公開のいずれかに記載されている定義に優先するものである。
【００１１】
本発明を説明する際に使用されている用語の定義は、本明細書中、下記に述べられている。特段指示しない限り、そうした基又は用語がそれぞれ使用されているときはいつも、基又は用語に与えられている最初の定義が適用される。明細書を通して、その基及び置換基は当分野の当業者によって選択され、安定なモイエティ及び化合物を提供することができる。
【００１２】
本明細書中で特段明記されない限り、本明細書中で使用される命名法は、通例、有機化学の命名法(Nomenclature of Organic Chemistry), Sections A, B, C, D, E, F, 及び H, Pergamon Press, Oxford, 1979中に記載されている実例及び規則に従う。
【００１３】
用語“約（about）”とは、それが修飾している値の±５％を意味する。例えば、“約”１００は、９５〜１０５を意味する。
【００１４】
用語“ハロゲン（halogen）”とは、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を意味する。
【００１５】
本明細書中で使用される際には、用語“製薬学的に許容される（pharmaceutically acceptable）”とは、“製薬学的に許容される”ものとして特定されるサブジェクトマターが患者／対象に投与するのに適切であり、かつ生理学的に許容されることを示す。例えば、用語“製薬学的に許容される塩（複数可）”は、適切、かつ生理学的に許容される塩（複数可）を示す。
【００１６】
フレーズ“式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、その製薬学的に許容される塩、又はその混合物（a compound of formula I, enantiomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof）”又は類似した該フレーズは、式Ｉの遊離塩基又はそのエナンチオマー、式Ｉの製薬学的に許容される塩又はそのエナンチオマー、及び／又は少なくとも一つの式Ｉの遊離塩基又はそのエナンチオマー及び少なくとも一つの式Ｉの製薬学的に許容される塩又はそのエナンチオマーの混合物を意味する。
【００１７】
用語“治療的に有効な量（therapeutically effective amount）”とは、処置される状態又は疾患の一つ又は複数の症状を調節するのに十分な化合物のそうした量を意味する。
【００１８】
ヒドロキシの場合のインビボでの加水分解可能なアミド形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボナートエステルが生じる）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバマートが生じる）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが挙げらる。ベンゾイル上の置換基の例には、メチレン基を介して環窒素原子からベンゾイル環の３−位又は４−位に結合したモルホリノ及びピペラジノが挙げられる。
【００１９】
この発明は、化合物 １−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
この発明は、化合物 （Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン  又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
【００２１】
この発明は、化合物 （Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
この発明は、化合物 １−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩を提供する。
【００２３】
この発明は、化合物 （Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩を提供する。
【００２４】
この発明は、化合物 （Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩を提供する。
【００２５】
この発明は、化合物 ２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
【００２６】
この発明は、化合物 （Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
【００２７】
この発明は、化合物 （Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
この発明は、化合物 ２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩を提供する。
【００２９】
この発明は、化合物 （Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩を提供する。
【００３０】
この発明は、化合物 （Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩を提供する。
【００３１】
この発明はヒトのうつ病(depression)の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンである方法を提供する。
【００３２】
この発明はヒトのうつ病の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンである方法を提供する。
【００３３】
この発明はヒトのうつ病の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンである方法を提供する。
【００３４】
この発明はヒトのうつ病の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が、１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩である方法を提供する。
【００３５】
この発明はヒトのうつ病の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩である方法を提供する。
【００３６】
この発明はヒトのうつ病の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が、（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩である方法を提供する。
【００３７】
この発明はヒトのうつ病の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が、２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンである方法を提供する。
【００３８】
この発明はヒトのうつ病の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が、（Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンである方法を提供する。
【００３９】
この発明はヒトのうつ病の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が、（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンである方法を提供する。
【００４０】
この発明はヒトのうつ病の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が、２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩である方法を提供する。
【００４１】
この発明はヒトのうつ病の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が、（Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩である方法を提供する。
【００４２】
この発明はヒトのうつ病の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩である方法を提供する。
【００４３】
この発明はヒトの大うつ病性障害(major depressive disorder)の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンである方法を提供する。
【００４４】
この発明はヒトの大うつ病性障害の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンである方法を提供する。
【００４５】
この発明はヒトの大うつ病性障害の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンである方法を提供する。
【００４６】
この発明はヒトの大うつ病性障害の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩である方法を提供する。
【００４７】
この発明はヒトの大うつ病性障害の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩である方法を提供する。
【００４８】
この発明はヒトの大うつ病性障害の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩である方法を提供する。
【００４９】
この発明はヒトの大うつ病性障害の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンである方法を提供する。
【００５０】
この発明はヒトの大うつ病性障害の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が（Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンである方法を提供する。
【００５１】
この発明はヒトの大うつ病性障害の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンである方法を提供する。
【００５２】
この発明はヒトの大うつ病性障害の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩である方法を提供する。
【００５３】
この発明はヒトの大うつ病性障害の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が（Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩である方法を提供する。
【００５４】
この発明はヒトの大うつ病性障害の処置方法であって、それを必要とするヒトに治療的に有効な量の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することからなり、該化合物が（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩である方法を提供する。
【００５５】
この発明は、１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される補助剤、担体、又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００５６】
この発明は、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される補助剤、担体、又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００５７】
この発明は、（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される補助剤、担体、又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００５８】
この発明は、１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される補助剤、担体、又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００５９】
この発明は、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される補助剤、担体、又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６０】
この発明は、（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される補助剤、担体、又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６１】
この発明は、２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される補助剤、担体、又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６２】
この発明は、（Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される補助剤、担体、又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６３】
この発明は、（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される補助剤、担体、又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６４】
この発明は、２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される補助剤、担体、又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６５】
この発明は、（Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される補助剤、担体、又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６６】
この発明は、（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される補助剤、担体、又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６７】
この発明の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解され、式Ｉの化合物を生じるプロドラッグの形で投与されてもよい。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物のインビボで加水分解されうるアミドが含まれる。プロドラッグの様々な形が当業者に知られている。こうしたプロドラッグ誘導体の例としては、次を参照されたい: a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 及びMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００６８】
この発明の化合物がキラル中心を有している場合、本発明の化合物は、エナンチオマーとして、又はラセミ体混合物として存在することもできるし、それらを分離することもできることは理解されるところである。この発明は、式Ｉの化合物のあらゆる可能性のあるエナンチオマー、ラセミ体又はその混合物を含む。本発明の化合物の光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、又は不斉合成によって製造することができる。
【００６９】
本発明のいくつかの化合物は溶媒和した、例えば、水和するか、並びに非溶媒和形態で存在しうることもまた、理解されるところである。更に、本発明は、式Ｉの化合物のこうした溶媒和した形態をすべて包含することも理解されるところである。
【００７０】
この発明は、塩、特に酸付加塩の形の化合物を含む。適切な酸には、有機及び無機酸双方と形成された塩を含む公知の製薬学的に許容される塩のすべてが含まれる。すなわち、適切な塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸から形成される塩が含まれる。いずれかの特定の塩形態に固執しない限り、特にフマル酸塩が適切であるようである。
【００７１】
この発明はまた、ヒト又は他の動物の大うつ病性障害を含むうつ病を処置する方法であって、本明細書中に述べられている、治療的に有効な量の、任意の化合物、その異性体、エナンチオマー、又は本明細書に述べられているそれらの化合物の製薬学的に許容される塩若しくは異性体、エナンチオマーの製薬学的に許容される塩、又は任意の化合物、その異性体、エナンチオマー、あるいは本明細書に述べられている化合物の製薬学的に許容される塩又は異性体、エナンチオマーの製薬学的に許容される塩の混合物を投与することを含んでなる方法を提供する。いくつかの実施態様では、ヒト又は他の動物は、こうした処置を必要とするであろう。
【００７２】
更なる局面では、本発明は、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳卒中、脳虚血、脳性麻痺、低血糖症の及ぼす影響、てんかん、認知症、ＡＩＤｓ関連認知症、オリーブ・橋・小脳萎縮症、周産期仮死、酸素欠乏症、薬物乱用（例えば、麻薬、又はコカイン）に関連する神経細胞損傷、網膜症、統合失調症、心停止又は外科手術後の虚血状態、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、冠状動脈バイパス疾患（coronary bypass disease）、又は線維筋痛の処置方法を提供する。
【００７３】
更なる局面では、本発明は、上記の障害の予防又は処置に使用するための、特に大うつ病性障害を含むうつ病の予防又は処置のための薬剤の製造における、低親和性ＮＭＤＡアンタゴニスト、特に式Ｉの化合物を提供する。
【００７４】
この発明はまた、ヒトのうつ病を処置するための、上記に述べられている任意の化合物、そのエナンチオマー、あるいは化合物又はエナンチオマーの製薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００７５】
この発明はまた、ヒトのうつ病を処置するための、上記に述べられている化合物、そのエナンチオマー、あるいは化合物又はエナンチオマーの製薬学的に許容される塩を提供する。
【００７６】
この発明はまた、うつ病を処置する薬剤の製造における使用のための、上記に述べられている化合物、そのエナンチオマー、あるいは化合物又はエナンチオマーの製薬学的に許容される塩を提供する。
【００７７】
この発明による化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸腔内（intrathoracially）、静脈、硬膜外、髄膜内、脳室内を含む任意のルートによって、及び関節への注入によって投与することができる。本発明の一実施態様では、投与ルートは、経口、静脈内又は筋肉内であることができる。
【００７８】
この発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、不活性の、製薬学的に許容される担体は、固体であっても、液体であってもよい。固体形態製剤には、粉末剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、及び坐剤が含まれる。
【００７９】
固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても作用することができる一つ又は複数の薬剤であることができ；これはまた、封入剤であってもよい。粉末剤では、この担体は微粉砕された活性成分と混和する微粉砕固体である。錠剤では、有効成分は適切な割合の必要な結合特性を有する担体と混和し、そして所望の形及び大きさに圧縮する。
【００８０】
坐剤組成物を調製する場合には、脂肪酸グリセリド及びカカオ脂の混合物などの低融解ワックスを、最初に融解させ、そして活性成分を例えば、撹拌によってその中に分散させる。次いで融解した均質の混合物を好都合な大きさの型に注ぎ、そして冷却・凝固させる。
【００８１】
適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融解ワックス、カカオ脂などがある。
【００８２】
錠剤、粉末剤、カシェ剤、及びカプセルは、経口投与に適切な固体投与形態として使用することができる。
【００８３】
液体形態組成物は、溶液、懸濁液、及びエマルションを含む。活性化合物の滅菌水又は水−プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適切な液体製剤の一例として言及することができる。液体組成物はまた、ポリエチレングリコール水溶性液の溶液中で製剤化することができる。
【００８４】
経口投与用の水溶液は、水中に活性成分を溶解し、そして所望により適切な着色剤、香味剤、安定剤、及び増粘剤を加えることによって調製することができる。経口使用のための水溶性懸濁液は、微粉砕された活性成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘性剤、及び医薬製剤分野に知られているその他の懸濁化剤と共に水中に分散させることにより製造することができる。
【００８５】
用語“組成物（composition）”は、カプセルを可能にする担体としての封入剤と活性成分の製剤を含む意図であり、そこでは活性成分は（他の担体と一緒であってもよいし、他の担体がなくてもよい）、すなわちそれと一緒になっている担体によって取り囲まれている。同様に、カシェ剤も含まれる。
【００８６】
予防は、特に、問題の疾患又は状態の症状に以前見舞われたか、あるいはさもなければ問題の疾患又は状態の危険が増大したと考えられるヒトの処置に関連していると思われる。
【００８７】
特定の疾患又は状態を出現する危険のあるヒトは、通例、その疾患又は状態の家族経歴を有するヒト、あるいはその疾患又は状態を特に出現しやすいことが、遺伝的試験又はスクリーニングによって確認されているヒトを含む。
【００８８】
いくつかの実施態様では、医薬組成物は、単位投薬量形態（unit dosage form）である。こうした形態では、この組成物は、適切な量の活性成分を含んでいる単位用量に分割する。この単位投薬量形態は、包装された製剤、別々の量の製剤、例えば、パケットの錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末剤を含む包装でありうる。この単位投薬量形態は、カプセル、カシェ剤、又は錠剤それ自身であることもでき、あるいはこれは適切な数のあらゆるこうした包装形態であることもできる。
【００８９】
投与量は、特定の患者に最も適切な個別の投与計画及び投与量レベルで決定する場合には、投与経路、患者の疾患の重篤度、年齢及び体重、並びに主治医によって通例考慮される他の要素に左右されるであろう。
【００９０】
適切な一日の投与量範囲は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇである。単位用量は、従来行なわれている方法で、一日１回又は複数回；例えば、一日２、３、又は４回；より通例的には、一日１又は２回投与することができる。代表的な投与計画は、経口、筋肉内又は静脈内で１週間あたり１又は２回〜１日当たり１回又は２回、３．５〜３５０ｍｇであろう。
【００９１】
本発明の化合物を含んでなる医薬組成物は、経口投与の場合には、錠剤、ピル、カプセル、シロップ、粉末剤又は顆粒剤；非経口投与の場合には、滅菌された非経口又は皮下用溶液、懸濁液；又は直腸投与の場合には坐剤として好都合に製剤化することができ；これらのすべては当技術分野において周知である。
【００９２】
臨床用使用の場合には、本発明の化合物は、経口、直腸、非経口又はあらゆる他の投与方式用の医薬製剤に製剤化される。この医薬組成物は、少なくとも一つの本発明の化合物を、一つ又は複数の製薬学的に許容される成分と組み合わせて含む。担体は、固体、半固体又は液体希釈剤、又はカプセルの形であることができる。こうした医薬製剤は、更に本発明の対象である。投与方式次第であるが、この医薬組成物は、約０．０５％ｗ〜約９９％ｗ（重量単位でのパーセント）、又は約０．０５％ｗ〜約８０％ｗ、又は約０．１０％ｗ〜７０％ｗ、又は約０．１０％ｗ〜約５０％ｗの活性成分を服務ことができ、パーセンテージは、すべて、組成物全体を基準にして重量パーセンテージである。
【００９３】
経口投与用の投与単位の形でのこの発明の少なくとも一つの化合物を含む医薬製剤の調製では、選択された化合物は、固体、粉末化成分、又は別の適切な成分、並びに崩壊剤及び滑沢剤と混和することができる。次いでこの混合物は、顆粒に加工されるか、又は錠剤に圧縮される。
【００９４】
ソフトゼラチンカプセルは、活性化合物又は本発明化合物の混合物を含むカプセルを用いて調製することができる。ハードゼラチンカプセルは、活性化合物の顆粒を含むことができる。ハードゼラチンカプセルはまた、活性化合物を固体の粉末成分と組み合わせて含むこともできる。
【００９５】
直腸投与用投与単位は、（ｉ）中性の脂肪ベースと混和された活性薬剤を含む坐剤の形で；（ｉｉ）ゼラチン直腸カプセルのための適切なビヒクルと混和した活性薬剤を含むゼラチン直腸カプセルの形で；（ｉｉｉ）既製のマイクロ浣腸剤（micro enema）の形態で；又は（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒中で再構成される乾燥マイクロ浣腸製剤の形態で調製することができる。
【００９６】
経口投与用の液体製剤は、活性成分を含むシロップ剤又は懸濁液、例えば、溶液又は懸濁液の形で調製することができる。所望により、こうした液体製剤は、着色剤、香味料、サッカリン及びカルボキシメチルセルロース又は他の増粘剤を含むことができる。経口投与用の液体製剤はまた、使用前に適切な溶媒を用いて再構成される乾燥粉末の形で調製することができる。
【００９７】
非経口投与用溶液は、製薬学的に許容される溶媒中の少なくとも一つの本発明化合物の溶液として調製することができる。こうした溶液はまた、安定化成分及び／又は緩衝成分を含むことができ、そしてアンプル又はバイアルの形で単位投与量に分注される。非経口投与用溶液は又、使用前に即時適切な溶媒を用いて再構成される乾燥製剤として調製することができる。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物又はインビボで加水分解可能なアミド、又は式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物又は製剤が、次のものから選択される別の製薬学的に活性な化合物及び化合物（複数）と組み合わせて、同時に（concurrently）、一緒に（simultaneously）、順に（sequentially）又は分離して（separately）投与される：
【００９９】
（ｉ）アゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロメイン（tranylcypromaine）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体及び代謝物などの抗うつ薬。
【０１００】
（ｉｉ）例えば、クエチアピン、リチウム並びにそれらの同等物及びその製薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む非定型抗精神病薬。
【０１０１】
（ｉｉｉ）例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンズイソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエクス(divalproex)、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート（valproate）、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む抗精神病薬。
【０１０２】
（ｉｖ）例えば、アルネスピロン、アザピロン類(azapirones)、ベンゾジアゼピン類、アジナゾラムなどのバルビツレート類、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼパート(clorazepate)、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム（fosazepam）、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバマート(meprobamate)、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート(tracazolate)、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む抗不安薬。
【０１０３】
（ｖ）例えば、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトリギン（lamotrogine）、ギャバペンチン、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む抗痙攣薬。
【０１０４】
（ｖｉ）例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体及び代謝物を含むアルツハイマー病治療薬。
【０１０５】
（ｖｉｉ）例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス、セレギリン（selegine）及びラサギリンなどのＭＡＯＢ阻害剤、タスマールなどのｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト及びニューロン一酸化窒素シンターゼ阻害剤、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体及び代謝物を含むパーキンソン病治療薬。
【０１０６】
（ｖｉｉｉ）例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロルアルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む片頭痛治療薬。
【０１０７】
（ｉｘ）例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む脳卒中治療薬。
【０１０８】
（ｘ）例えば、ダラフェナシン、フラボキサート（falvoxate）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む過活動膀胱尿失禁治療薬。
【０１０９】
（ｘｉ）例えば、ギャバペンチン、リドデルム、プレガバリン(pregablin)、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む神経障害性疼痛治療薬。
【０１１０】
（ｘｉｉ）例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体及び代謝物のような侵害受容性疼痛治療薬。
【０１１１】
（ｘｉｉｉ）例えば、アゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート（clorethate）、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート(etomidate)、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メタクアロン、ミダフルール(midaflur)、ニソバマート(nisobamate)、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む不眠症治療薬。
【０１１２】
（ｘｉｖ）例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス(divalproex)、ギャバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミル、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む気分安定剤。
【０１１３】
（ｘｖ）例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジクロフェナック、ピロキシカム、エトドラク、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、メクロフェナメート(meclofenamate)、メロキシカム、ギャバペンチン、パラセタモール、モルフィン、フェンチル、シクロオキシゲナーゼ−２−阻害剤、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、コデイン、プロポキシフェン、トラマドール、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む鎮痛剤。
【０１１４】
こうした組み合せ製品には、本明細書中に記載の投与量範囲内のこの発明の化合物と、承認投与量内の他の製薬学的活性化合物又は化合物（複数可）が使用される。
【０１１５】
通例、この発明の化合物は、次のスキーム及び当技術分野の当業者の一般的知識に従って及び／又は随伴する実施例中で述べられている方法に従って製造することができる。溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当技術分野の当業者によって容易に選択することができる。出発物質は商業上利用可能であるか、又は当技術分野の当業者によって容易に製造される。
【０１１６】
【化１】
0005491524.tif 000002
【０１１７】
工程１：式ＩＩによる化合物は、２−エチルピリジンを、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ブチルリチウムなどの適切な強塩基、引き続いて芳香族アルデヒドで処理することによって得ることができる。
【０１１８】
工程２：式ＩＩＩによる化合物は、式ＩＩによる化合物を、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、スワーン酸化剤などの適切な酸化剤で処理することによって得ることができる。
【０１１９】
工程３：式ＩＶによる化合物は、式ＩＩＩによるの化合物をＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの適切な強塩基で、そしてメチルヨージドなどの適切なアルキル化剤で処理することによって得ることができる。
【０１２０】
工程４：式Ｉによる化合物は、式ＩＶによる化合物を、メタノールなどの適切な溶媒中、アンモニアなどの適切なアミン源で、そして水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で処理することによって得ることができる。
【０１２１】
【化２】
0005491524.tif 000003
【０１２２】
式Ｉによる化合物は、Panunzio, M and Zarantonelo, P. Org. Proc. Res. Dev. (1998) 2 49-59に従って製造される式Ｖによる化合物を、Pasquinet et al, Tetrahedron 54 (1998) 8771-8782に従って製造される式ＶＩによる化合物と、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、処理することによって得ることができる。
【０１２３】
この発明はまた、上記に述べられている化合物の製造方法であって、
ａ）２−エチルピリジンを、適切な溶媒中、適切な強塩基、引き続いて芳香族アルデヒドで処理し、式ＩＩ：
【化３】
0005491524.tif 000004
［式中、Ｒは、請求項１の化合物においてＡｒ2の所望の置換基に該当する］
の化合物を生成し;
ｂ）式ＩＩの化合物を、適切な溶媒中、適切な酸化剤で処理し、式ＩＩＩ：
【化４】
0005491524.tif 000005
の化合物を生成し;
ｃ）式ＩＩＩの化合物を、適切な溶媒中、適切な強塩基で、そして適切なアルキル化剤で処理し、式ＩＶ：
【化５】
0005491524.tif 000006
の化合物を生成し；そして
ｄ）式ＩＶの化合物を、適切な溶媒中、適切なアミン源で、そして適切な還元剤で処理し、上記に述べられている化合物を生成する、
方法を提供する。
【０１２４】
いくつかの実施態様では、ａ）において、適切な強塩基はブチルリチウムであり、そして溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【０１２５】
いくつかの実施態様では、ｂ）において、酸化剤はスワーン酸化剤であり、そして溶媒はＤＣＭである。
【０１２６】
いくつかの実施態様では、ｃ）において、強塩基は水素化ナトリウムであり、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり、そしてアルキル化剤はメチルヨージドである。
【０１２７】
いくつかの実施態様では、ｄ）において、アミン源はアンモニアであり、溶媒はメタノールであり、そして還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。
【０１２８】
この発明はまた、式Ｖ：
【化６】
0005491524.tif 000007
［上記において、Ｒは、上記に述べられている化合物においてＡｒ2の所望の置換基に該当し、そして上記において、Ｒ5はメチルである］
の化合物を、適切な溶媒中、式ＶＩ：
【化７】
0005491524.tif 000008
［上記において、Ｋはカリウム、又はカリウム対イオンである］
の化合物で処理し、上記に述べられている化合物を生成することを含んでなる方法を提供する。
【０１２９】
いくつかの実施態様では、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【０１３０】
この発明の化合物中の様々な環置換基(ring substituents)のうちのいくつかは、標準的な芳香族置換反応によって導入するか、あるいは上記に言及したプロセスの前か、又は直後に、一般に行なわれている官能基を修飾する（modifications）ことによって生じせしめることができ、そしてこれ自体、本発明の方法の局面に含まれることが理解されるところである。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順のための試薬及び反応条件は、化学分野において周知である。芳香族置換反応の特定の例には、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、例えば、フリーデルクラフト条件のもとでハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いるアシル基の導入；フリーデルクラフト条件のもとでハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いるアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の特定の例には、例えば、ニッケル触媒を用いる触媒的水素化、又は加熱しながら塩酸の存在下での鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１３１】
また、本明細書中で言及されているいくつかの反応では、化合物中のあらゆる反応に敏感な基を保護することが必要であり／望ましいことでありうることは理解されているところである。保護が必要であるか、又は望ましい例、及び保護の適切な方法は、当技術分野の当業者に知られている。一般に行なわれている保護基は、標準的なプラクティスに従って使用することができる（説明としては、Green and Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley and Sons, 1999参照）。すなわち、反応物は、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシなどの基を含む場合は、本明細書中で言及されているいくつかの反応中で基を保護することが望ましいことでありうる。
【０１３２】
アミノ又はアルキルアミノ基の場合の適切な保護基には、例えば、アシル基［例えば、アセチルなどのアルカノイル基］、アルコキシカルボニル基［例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基］、アリールメトキシカルボニル基［例えば、ベンジルオキシカルボニル］、又はアロイル基［例えば、ベンゾイル］がある。上記の保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択によって変わる。すなわち、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物［例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム］などの適切な塩基を用いる加水分解によって除去することができる。
【０１３３】
あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸若しくはリン酸又はトリフルオロ酢酸などの適切な酸で処理することによって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム・炭素などの触媒上で水素化することによって、あるいは、ルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロアセテート）ホウ素（boron tris(trifluoroacetate））で処理することによって除去することができる。第１級アミノ基の適切な代替的保護基には、アルキルアミン［例えば、ジメチルアミノプロピルアミン］で、又はヒドラジンで処理することによって除去することができる、例えば、フタロイル基がある。
【０１３４】
ヒドロキシ基の場合の適切な保護基には、例えば、アシル基［例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アロイル基、例えば、ベンゾイル］、又はアリールメチル基［例えばベンジル］がある。上記の保護基の場合の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変わるであろう。すなわち、例えば、アルカノイル又はアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物［例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム］などの適切な塩基を用いる加水分解によって除去することができる。また、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム・炭素などの触媒上で水素化することによって除去することができる。
【０１３５】
カルボキシ基の場合の適切な保護基には、例えば、エステル化基、例えば、メチル又はエチル基［これは、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いる加水分解によって除去することができる］、又は例えば、ｔ−ブチル基［これは、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸などの酸で処理することによって除去することができる］、又は例えば、ベンジル基［これは、例えば、パラジウム・炭素などの触媒上で水素化することによって除去することができる］がある。
【０１３６】
この保護基は、化学分野で周知の一般に行なわれている手法を用いて任意の好都合な合成ステージで除去することができる。
【発明を実施するための形態】
【０１３７】
実施例
本発明は、更に次の実施例で明確にされる。実施例は単なる説明を意図して示されているということが理解されるべきである。上記の解説及び実施例から、当技術分野の当業者であれば、本発明の本質的な特徴を確知することができ、そしてその精神及び範囲を逸脱することなく、様々な変更及び修飾をし、本発明を様々な使用及び条件に適合させることができる。その結果として、本発明は、後述する例証となる実施例によって限定されることはないが、本明細書に添付されている請求項によって定義されている。
【０１３８】
温度は、すべて摂氏度（℃）である。特段記載のない限り、操作は、室温又は周辺温度（１８〜２５℃）で行われた。
【０１３９】
特段言及のない限り、実施例化合物を製造する際に使用された業務用試薬は、更なる精製なしで受け入れられ使用された。
【０１４０】
特段言及のない限り、実施例化合物を製造する際に使用された溶媒は、業務用の無水グレードであり、そして更に乾燥又は精製なしで使用された。
【０１４１】
特段言及のない限り、次の方法：［９．４テスラのOxford instruments超伝導磁石及びSun Microsystems SunBlade 1000 workstation（ホストとして）によって提供される磁場を用いて、1Ｈ、13Ｃ、31Ｐの検出のために、５ｍｍインバース検出三重共鳴プローブ(5mm inverse detection triple resonance probe)を備えた、1Ｈに対し４００ＭＨｚで操作するVarian Unity Inova 400 スペクトロメーター］が核磁気共鳴分析を決定するのに用いられた。ケミカルシフトは百万分率（δ）で報告された（テトラメチルシラン内部標準）。
【０１４２】
特段指示のない限り、次の方法が質量スペクトロメーター検出のために使用された：ウォーターズ９９６ダイオードアッレイ検出器（Waters 996 diode array detector）付きウォーターズ１５２５ ＬＣシステム（Waters 1525 LC system）とリンクしたウォーターズＺＭＤ四極子質量スペクトロメーター（Waters ZMD quadrupole mass spectrometer）。サンプル注入はウォーターズ２７００オートサンプラー（Waters 2700 autosampler）によってなされた。このスペクトロメーターは、正及び負イオンモードで作動する電子スプレー源を有している。更なる検出は、セデックス６５ＥＬＳ検出器（Sedex 65 ELS detector）を用いて行なわれた。ｍ／ｚ比率は、すべて、Ｍ＋１イオンとして報告された。
【０１４３】
エナンチオマーを分離するキラルクロマトグラフィーは、ＡＤＨカラム、大きさ２１．２×２５０ｍｍを備えたBerger multi gram II 超臨界液体クロマトグラフィー(supercritical fluid chromatography)（ＳＦＣ）システムを用いて行なわれ、均一濃度の（isocratic）グラジエント（０．５％ イソプロピルアミンを加えた１５％ イソプロパノール（ＣＯ2内））、流速７０ｍＬ／分を稼動させ、そしてＵＶ検出は２３０ｎｍで行なった。
【０１４４】
本明細書中で例示されている化合物名は、イシス／ドロー（ISIS/Draw）内のAutoNom 2000を用いて作成した。オートノム(AutoNom)（Automatic Nomenclature）は、引き出された構造にボタンを押すだけで体系的なＩＵＰＡＣ（International Union of Pure and Applied Chemistry）化学名に帰属させる化学名作成プログラムである。
【０１４５】
次の略語が本明細書中で使用される：
ＡＣＮ：アセトニトリル；ＡｃＯＨ：酢酸；ＣＤＣｌ3；重水素化クロロホルム；Ｄ3ＯＤ：重水素化メタノール；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ−ｄ6：重水素化ジメチルスルホキシド；ＥＬＳ：蒸発光散乱（evaporative light scattering）；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｅｑｕｉｖ：当量；Ｅｘ．：実施例；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー；ＨＣｌ：塩酸；Ｈ2Ｏ：水；Ｈ2ＳＯ4：硫酸；ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量スペクトラル検出；ｍ／ｚ：質量対電荷比；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｇＳＯ4：硫酸マグネシウム；ｍｉｎ．：分；ＭＳ：質量スペクトラム；Ｍ．ｐ．：融点；ＮａＢＨ4：水素化ホウ素ナトリウム；ｎ−ＢｕＬｉ：リチウム−１−ブタニド；ＮａＨＣＯ3：重炭酸ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；Ｎａ2ＳＯ4：硫酸ナトリウム；ＮＨ4Ｃｌ：塩化アンモニウム；ＮＭＲ：核磁気共鳴；Ｎ2：窒素ガス：室温（room temperature）；ｒｔ＝保持時間；ｓａｔ．：飽和；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；及びＵＶ：紫外線。
【０１４６】
実施例１Ａ：
スキームＩによる２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン
【化８】
0005491524.tif 000009
１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（２）：ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，１５．０ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５６ｍＬ）中の２−エチルピリジン（４．１ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃で滴下した。この結果生じた暗赤色溶液を−３０℃〜−２０℃で１時間維持し、次いで−６０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンズアルデヒド（３．７ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を１時間、０℃まで暖め、そしてＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物を分離し、そしてこの水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を集め、乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １０：１〜１：１）によって精製すると、２が黄色油状物として得られた（７．０ｇ，９１％）。この混合物は二つのジアステレオ異性体（３：１）を含んでいた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 主異性体: δ 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.98 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.70-4.75 (m, 1H), 5.13-5.16 (m, 1H), 6.80-7.39 (m, 8H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H)。
【０１４７】
【化９】
0005491524.tif 000010
１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（３）：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ溶液（５．５ｍＬ，７７．５ｍｍｏｌ）を、−６０℃を超えない内部温度でジクロロメタン（１００ｍＬ）中の塩化オキサリル（３．３ｍＬ，３９．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（２）（７．０ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、−６０℃を超えない内部温度を維持した。３０分後、トリエチルアミン（２２．３ｍＬ，０．１６ｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加えた。１５分後、この反応を３０分間、最高０℃まで暖め、次いで水でクエンチした。この混合物を分離し、そしてこの水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を集め、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １０：１〜４：１）によって精製すると、３が黄色油状物として得られた（６．４ｇ，９１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.51-1.54 (m, 3H), 4.84-4.92 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H),
7.95-7.98 (m, 2H), 8.47-8.48 (m, 1H)。
【０１４８】
【化１０】
0005491524.tif 000011
２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（４）：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３（３．０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％，０．６３ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を２時間、同じ温度で維持し、そしてメチルヨージド（０．９３ｍＬ，１４．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を最高室温まで終夜暖め、次いで水でクエンチした。この混合物を分離し、そしてこの水相を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を集め、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５０：１〜４：１）によって精製すると、４が黄色固形物として得られた（２．２ｇ，６９％）。
【０１４９】
【化１１】
0005491524.tif 000012
２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・二塩酸塩（１）：新たに蒸留したＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）4（１１．２ｍＬ，３８．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（７Ｍ，３０ｍＬ）に溶解したアンモニア中の４（４．４ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＮａＢＨ4（１．４ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次いでこの反応を最高室温まで３時間暖め、次いで水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）中に注いだ。この混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を集め、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（トリエチルアミンで前処理）（ＤＣＭ／メタノール ２０：１）によって精製すると、１の遊離塩基が黄色油状物として生じた（３．０ｇ）。この油状物を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてイソプロピルアルコール（４．０ｍＬ）中の５〜６Ｎ ＨＣｌの溶液を加えた。この混合物を濃縮し、メタノール中に溶解し、濃縮し、そしてエーテル中でトリチュレートすると、１が白色固形物として生じた（４．０ｇ，６０％）。
融点＝１８８℃。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.59 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 5.09 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 3H), 8.00 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD): δ 22.2, 22.6, 43.7, 62.4, 126.2, 126.4, 128.1, 128.9, 129.6, 133.3, 142.9, 146.9。MS: m/z 227。
【０１５０】
実施例１Ｂ：
スキームＩＩによる２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン
【化１２】
0005491524.tif 000013
【０１５１】
２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・二塩酸塩。
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のベンズアルデヒド（３．４４ｍＬ，３３．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３７．３ｍＬ，３７．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この結果生じた溶液に、次の方法で製造された（２−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）カリウム（６．４８ｇ，４０．７１ｍｍｏｌ）を−２０〜−１５℃で滴下した：乾燥した、窒素を流したフラスコ中に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（potassium 2-methylpropane-2-olate）（６１．９ｍＬ，６１．８９ｍｍｏｌ）（１．０Ｍ（ＴＨＦ中））及びジイソプロピルアミン（８．７５ｍＬ，６１．８９ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を−２０℃に冷却し、そしてＢｕＬｉ（３０．９ｍＬ，４９．５１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えると、黄色溶液が得られた。次いで反応混合物を−５０℃に冷却し、そして２−イソプロピルピリジン（５ｇ，４１．２６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を３０分撹拌した。次いでこの混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、そして、飽和ＮＨ4Ｃｌを加えた。この混合物をＥＡ（３×）で抽出した。集められたＥＡを、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そしてＩＳＣＯカラム（２４０ｇ）によって濃縮し、０〜７０％ ＥＡ／Ｈｅｘ、次いで５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離すると、２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン（６．０７ｇ，７９％）が黄色油状物として得られた。この油状物を、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてイソプロピルアルコール（４．０ｍＬ）中の５〜６Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた。この混合物を濃縮し、メタノール中に溶解し、濃縮し、エーテル中でトリチュレートすると、１が白色固形物として生じた（４．０ｇ，６０％）。
融点＝１８８℃。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.59 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 5.09 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 3H), 8.00 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD): δ 22.2, 22.6, 43.7, 62.4, 126.2, 126.4, 128.1, 128.9, 129.6, 133.3, 142.9, 146.9。MS: m/z 227。
【０１５３】
実施例２：
（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンを、ラセミ体の２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンから出発して、キラルＳＦＣクロマトグラフィーを用いて製造した。この油状物を酢酸イソプロピル中に溶解し、そしてイソプロピルアルコール中の５〜６Ｎ ＨＣｌ溶
液を加えた。この混合物を濃縮し、そしてエーテル中でトリチュレートすると、３が白色固形物として生じた。
融点＝１８８℃。
1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.59 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 5.09 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 3H), 8.00 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H)。MS: m/z 227。
【０１５４】
【化１４】
0005491524.tif 000014
【０１５５】
実施例２を生成する別のルートは、以下に述べられている。
【０１５６】
【化１５】
0005491524.tif 000015
【０１５７】
製造：２−イソプロピルピリジン
【化１６】
0005491524.tif 000016
【０１５８】
２−イソプロピルピリジンを、P. Rocca, et. al. (Tetrahedron Vol. 54, pp. 8771-8782 (1998）の方法によって製造した。無水テトラヒドロフラン（６０００ｍＬ）中の２−エチルピリジン（１０００ｇ，９．３３２ moles）の溶液を、ドライアイス／アセトン浴によって−３５℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（３９７０ｍＬ（２．５モーラー（Molar），９．９２５ ｍｏｌｅｓ）を、内部温度を−２０℃〜−２５℃に維持しながら、１．５時間の間にわたって速い滴下速度で加えた。撹拌を更に１．５時間、−２０℃で継続し、次いで反応を−４５℃に冷却した。ヨードメタン（６４２ｍＬ，１４５８ｇ，１０．２７２ ｍｏｌｅｓ）を、反応温度を−４０℃と−４５℃との間に維持しながら、１．５時間の間にわたって適度な滴下速度加えた。添加が完了した後、この混合物を更に２時間、−４０℃で撹拌し、次いで水（４０００ｍＬ）を更に３０分の間にわたって速い滴下添加によってクエンチした。反応混合物を０℃に冷却し、そして１５分の間にわたって濃塩酸（１１５０ｍＬ）を加えて処理した。この混合物を、１５℃に暖めながら、更に１時間(an additional hour)撹拌せしめ、次いでジエチルエーテル（２０００ｍＬ）を加えた分液漏斗に移すと、層分離した。この水相を更にジエチルエーテル（３×１０００ｍＬ）で洗浄し、次いで固体炭酸カリウムで処理することによって塩基性（ｐＨ＝９）にした。この水溶性混合物をジエチルエーテル（４×１０００ｍＬ）で抽出した。抽出物を集めこれを飽和塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。ろ過、引き続いて室温にて減圧下で溶媒を除去すると、粗生成物が赤色〜橙色の液体（約２０００ｍＬ）として得られた。この粗生成物を大気圧で３インチのガラスビグリューカラム（glass vigreaux column）を通して蒸留し（２回）、所望の２−イソプロピルピリジン（沸点：１５８〜１６３℃）を淡黄色液体として回収した（９２６ｇ，８２％ 収率）。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.53 (d, J=4.22 Hz, 1 H) 7.59 (td, J=7.59, 1.69 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=8.01 Hz, 1 H) 7.08 (ddd, J=7.38, 4.85, 0.84 Hz, 1 H) 2.94 - 3.25 (m, J=6.91, 6.91, 6.91, 6.91,6.91, 6.74 Hz, 1 H) 1.31 (d, J=6.74 Hz, 6 H)。
【０１５９】
製造：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−ベンジリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１７】
0005491524.tif 000017
ジクロロメタン（１４０００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０３２ｇ，８．５１５ ｍｏｌｅｓ）の溶液に、室温で、１回でベンズアルデヒド（１０００ｇ，９．４２３ ｍｏｌｅｓ）を加えた。無水硫酸銅（ＩＩ）（２７１８ｇ，１７．０２９ ｍｏｌｅｓ）を、１０分間にわたって固体のまま１回で加え、そして更にジクロロメタン（１０００ｍＬ）で洗い流した。反応混合物を室温にて４５時間撹拌せしめ、そしてＨＰＬＣによって完結したか否かをチェックした。この混合物をセライトパッドろ過し、硫酸銅（ＩＩ）を取り除いた。このフィルターケーキをジクロロメタン（４×１５００ｍＬ）で洗浄し、そしてろ液を集め、これを減圧下で濃縮すると、濁った黄色油状物になった（１９１４ｇ，理論上の１０７％）。この粗生成物をジクロロメタン中の０〜１０％ 酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに処すると、純スルフィンアミドが淡黄色油状物として生じた（１５６３ｇ，８８％ 収率）。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.60 (s, 1 H) 7.85 (dd, J=7.80, 1.48 Hz,
2 H) 7.40 - 7.62 (m, 3 H) 1.27 (s, 9 H)。MS:m/z 210。
【０１６０】
製造：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド
【化１８】
0005491524.tif 000018
テトラヒドロフラン（３０００ｍＬ，３．０００ ｍｏｌｅｓ）中のカリウムｔ−ブトキシドの１．０モーラー溶液に、ジイソプロピルアミン（４２５ｍＬ，３０６．８ｇ，３．０３２ ｍｏｌｅｓ）を加えた。この結果生じた溶液を、ドライアイス／アセトン浴で−５０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（９８０ｍＬ（２．５モーラー），２．４５０ ｍｏｌｅｓ）を４０分間にわたって滴下すると、明橙色溶液が得られた。この混合物を更に２０分間、−２５℃で撹拌せしめ、次いで冷却して−５５℃に戻した。次いで内部温度を−５０℃〜−５５℃に維持しながら、２−イソプロピルピリジン（１）（２４０．０ｇ，１．９８１ ｍｏｌｅｓ）を、２０分間にわたって滴下すると、深い赤紫の溶液が得られた。この混合物を−５０℃で更に２時間撹拌せしめ、次にこれは次の工程で直接使用した。
【０１６１】
２−イソプロピルピリジルアニオンを含む冷却した（−５０℃）混合物に、無水テトラヒドロフラン（３０００ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−ベンジリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２）（３６０．０ｇ，１．７２０ ｍｏｌｅｓ）の溶液を、内部温度を−５０℃〜−５５℃に維持しながら、３時間にわたって滴下した。この反応混合物を、３時間にわたって０℃に徐々に暖め、次いで分割量をワークアップし、そしてＨＰＬＣによってチェックすることによって完結の有無をチェックした。この反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０００ｍＬ）で処理することによってクエンチした［２０分にわたって滴下した］。更に３０分間撹拌した後、この混合物を水（３０００ｍＬ）で更に希釈し、そして三つの部分に分割した（それぞれ、約４５００ｍＬ）。それぞれの部分を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で分配すると、層分離した。水層を集め、これを更に酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、これを飽和塩水（１５００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。ろ過、引き続いて減圧下で溶媒を除去すると、粗生成物がクリーム色固形物として残り（５７５．８ｇ，１０１．３％粗収率）、これはジアステレオマーの９：１混合物であった。この粗製物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）の混合物から再結晶すると、純粋な所望の単一のジアステレオマーが得られた（３７１．９ｇ，６５．４％ 収率）。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.62 (dd, J=4.85, 1.05 Hz, 1 H) 7.52 (td, J=7.80, 2.11 Hz, 1H) 7.09 - 7.19 (m, 4 H) 6.99 (d, J=8.01 Hz, 1 H) 6.85 - 6.94 (m, 2 H) 5.80 (d, J=8.01 Hz, 1 H) 4.49 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 1.46 (s, 3 H) 1.33 (s, 3 H) 1.10 (s, 9 H)。
MS:m/z 331。
【０１６２】
製造：（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン
【化１９】
0005491524.tif 000019
ジクロロメタン（１２０００ｍＬ）中に溶解した（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（１２００ｇ，３．６３１ ｍｏｌｅｓ）の溶液に、室温にて１時間の間にわたって絶え間なく４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（３０００ｍＬ，１２．００ ｍｏｌｅｓ）を加えた。濃厚な懸濁液が形成され、これを３２℃で１．５時間撹拌を継続した；その時点でメタノール（１０００ｍＬ）を加え、撹拌を向上させた。更に３０分の撹拌後、固形物はすべて溶解し、透明な琥珀色の溶液が得られ、反応の完結を示した。この溶媒を減圧下で除去すると、粘着性の琥珀色の残留物が残った。この残留物を蒸留水（５０００ｍＬ）中に入れ、そしてこの結果生じた溶液をジエチルエーテル（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、中性の不純物を除去した。この酸性溶液を固体水酸化ナトリウム（４００ｇ，１０．００ ｍｏｌｅｓ）で強塩基性（ｐＨ＝１１）になるまで処理した。この結果生じた水溶性混合物をジクロロメタン（２×１０００ｍＬ，次いで２×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、これを乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。ろ過、引き続いて減圧下で溶媒を除去すると、濃厚な琥珀色のシロップが残った。この残留物を更に高真空下で乾燥すると、粗脱保護アミンが生じた（８８０．９ｇ，理論上の１０７．２％）。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.64 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.57 (td, J=7.69, 1.90 Hz, 1 H) 7.05 - 7.30 (m, 7 H) 4.48 (s, 1 H) 1.47 (br.s., 2H) 1.36 (s, 3 H) 1.25 (s, 3 H)。MS:m/z 227。
【０１６３】
製造：（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩
【化２０】
0005491524.tif 000020
（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン（８２１．７ｇ，３．６３ ｍｏｌｅｓ）を、メタノール（５０００ｍＬ）中に溶解すると、赤橙色溶液が得られた。この溶液をノリット脱色炭素（Norit decolorizing Carbon）（５０ｇ）で処理し、そして２時間穏やかに還流して撹拌した。この熱い溶液をセライトパッドろ過すると、淡黄色ろ液が得られた。この炭素フィルターケーキを更に熱いメタノール（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、この洗浄液（washes）を最初のろ液と一緒にした。脱色された溶液（４）をフマル酸（４２１．４ｇ，３．６３ ｍｏｌｅｓ）で処理し、５分の間にわたって乾燥固形物として加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌せしめ、次いで減圧下で濃縮し、大部分のメタノールを除去した（６０００ｍＬ除去）。この結果生じた濃厚な琥珀色のシロップを、ジエチルエーテル（７０００ｍＬ）を加えて激しく撹拌しながら徐々に希釈すると、その後結晶化が起こった。この混合物をかなりの収量の結晶が形成されるまで激しく撹拌した。次いでこの混合物を更に激しく撹拌しながらジエチルエーテル（２０００ｍＬ，全量９０００ｍＬ）を追加して希釈し、結晶化を完結させた。この結晶を吸引ろ過によって回収し、そして液体を除去した。この結晶を９：１ ジエチルエーテル／メタノール（２０００ｍＬ）の混合物中で再懸濁し、そして数分激しく撹拌し、次いで再びろ過し、そして乾燥した。このプロセスを再度繰り返した。この処理から得られた白色結晶を一定の重量になるまで、６０℃で、真空オーブン中で乾燥すると、（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン・フマル酸塩（１１７９．３ｇ，９５％ 収率）が生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.19 (br. s., 3 H) 8.62 (d, J=3.37 Hz, 1 H) 7.71 (td, J=7.80, 1.69 Hz, 1 H) 7.17 - 7.39 (m, 5 H) 6.94 - 7.17 (m, 2 H) 6.51 (s, 2 H) 4.64 (s, 1 H) 1.35 (s, 3 H) 1.26 (s, 3 H）。13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ ppm 23.7, 25.7, 43.8, 62.7, 121.3, 122.3, 128.0, 128.1, 128.6, 135.5, 137.4, 137.8, 148.7, 164.9, 168.3。
MS:m/z 227。
【０１６４】
実施例３：
（Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンをラセミ体の２−メチル−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミンから出発して、キラルＳＦＣクロマトグラフィーを用いて製造した。この油状物を酢酸イソプロピル中に溶解し、そしてイソプロピルアルコール中の５〜６Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた。この混合物を濃縮し、エーテル中でトリチュレートすると、４が白色固形物として生じた。
融点＝１８８℃。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.59 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 5.09 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 3H), 8.00 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H)。MS:m/z 227。
【０１７１】
生物学的評価
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト活性は、受容体アンタゴニスト １０，１１−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５，１０−イミン（ＭＫ８０１）の受容体への結合を阻害する化合物の能力をアッセイすることによってインビトロで測定することができる。この方法は、Foster and Wong, Br. J. Pharmacol. 91, 403-409 (1987)によって述べられている。
【０１７２】
実施例１〜３のＩＣ50値は、表１に記載されている。
【表１】
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