(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005647374.tif 000183
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、或いはそれらの混合物であって、
［式中、
Ｒ１は、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、または式ＩＤ
【化２】
0005647374.tif 000184
の基であり、ここで、
【化３】
0005647374.tif 000185
記号は、前記式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、または式ＩＤの基の分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ２は、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基であるか、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリル基であるか、またはＣ７−Ｃ１０二環式基であり、前記Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基、前記５〜７員のヘテロシクリル基、または前記Ｃ７−Ｃ１０二環式基は、非置換であるか、または非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、前記置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−Ｆ、もしくは−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、前記置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ３ｃは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはハロであり、
Ｒ４は、−Ｈであり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ７ａは、−Ｈ、−ＣＨ３、またはハロであり、
Ｒ７ｂは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくはハロであるか、またはＲ１が式ＩＢまたは式ＩＤの基である場合、Ｒ７ｂは存在せず、
Ｒ７ｃは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、前記置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、またはＲ１が式ＩＡまたは式ＩＣの基である場合、Ｒ７ｃは存在せず、
Ｒ８ａは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、前記置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｂは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、前記置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、またはＲ８ａおよびＲ８ｂは、一緒になって、＝Ｏを意味することができ、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、−ＯＨ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、前記置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｄは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、前記置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｅは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、前記置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｆは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、前記置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、またはＲ８ｅおよびＲ８ｆは、一緒になって、＝Ｏを意味することができ、
Ｒ’およびＲ”は、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−ＯＨもしくは−Ｆから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、或いはそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ２は、非置換であるか、または非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルキル基であり、前記置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、或いはそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基で置換されたシクロへキシルである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、或いはそれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ２は、式
【化４】
0005647374.tif 000186
の基であり、ここで、
【化５】
0005647374.tif 000187
記号は、分子の残りの部分への結合点を示す、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、或いはそれらの混合物。
【請求項５】
Ｒ１は、式ＩＡまたはＩＢの基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、或いはそれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ１は、式ＩＡの基である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、或いはそれらの混合物。
【請求項７】
Ｒ２は、非置換であるか、または１〜３個の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈであり、
Ｒ３ｃは、−Ｈであり、
Ｒ４は、−Ｈであり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨから選択され、前記−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ７ａは、−Ｈであり、
Ｒ７ｂは、−Ｈであるか、またはＲ１が式ＩＢもしくは式ＩＤの基である場合、存在せず、
Ｒ７ｃは、−Ｈであるか、またはＲ１が式ＩＡもしくは式ＩＣの基である場合、存在せず、
Ｒ８ａは、−Ｈであり、
Ｒ８ｂは、−Ｈであり、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、−ＯＨ、または非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ８ｄは、−Ｈであり、
Ｒ８ｅは、−Ｈであり、および
Ｒ８ｆは、−Ｈである
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、或いはそれらの混合物。
【請求項８】
化合物は、式ＩＩＡ
【化６】
0005647374.tif 000188
を有し、
［式中、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−Ｆ、もしくは−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、前記置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から選択され、前記−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、ＯＨ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、前記置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される］
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、或いはそれらの混合物。
【請求項９】
Ｒ３ａは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨから選択され、前記−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、および
Ｒ８ｃは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは−ＯＨから選択される
請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、或いはそれらの混合物。
【請求項１０】
Ｒ８ｃは、−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＯＨから選択される、請求項８または請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、或いはそれらの混合物。
【請求項１１】
Ｒ８ｃは、−Ｈである、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、或いはそれらの混合物。
【請求項１２】
Ｒ３ａは、−Ｈである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、或いはそれらの混合物。
【請求項１３】
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、或いはそれらの混合物。
【請求項１４】
Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、或いはそれらの混合物。
【請求項１５】
化合物は、
【化７】
0005647374.tif 000189
0005647374.tif 000190
0005647374.tif 000191
0005647374.tif 000192
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１６】
化合物は、
【化８】
0005647374.tif 000193
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１７】
化合物は、
【化９】
0005647374.tif 000194
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１８】
化合物は、
【化１０】
0005647374.tif 000195
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１９】
化合物は、
【化１１】
0005647374.tif 000196
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２０】
中性型である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２２】
薬学的に許容される塩もしくは水和物は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される、請求項２１に記載の化合物の薬学的に許容される塩または水和物。
【請求項２３】
治療有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、或いはそれらの混合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と、を含む医薬組成物。
【請求項２４】
癌を治療するための、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
癌が、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、別のリンパ腫、別の骨髄腫、または別の白血病から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
癌が、急性骨髄性白血病である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
癌が、乳癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、神経膠芽腫、膵臓癌、消化器癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌、精巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、黒色腫、骨肉腫、または別の肉腫から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
癌は、Ｒｂ陽性である、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
さらに、癌の治療において使用される少なくとも１つの第２の治療薬を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記第２の治療薬は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブ、ミドスタウリン、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、レノグラスチム、デシタビン、アザシチジン、パクリタキセル、ゲムシチビン、モテサニブ二リン酸塩、パニツムマブ、ＣＤ３３に対する抗体、またはＣＤ３３二重特異性Ｔ細胞誘導抗体である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
医薬の調製における、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
癌を治療するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物、或いはそれらの混合物、或いは請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、別のリンパ腫、別の骨髄腫、または別の白血病から選択される、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物、或いはそれらの混合物。
【請求項３４】
癌は、急性骨髄性白血病である、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物、或いはそれらの混合物。
【請求項３５】
癌が血液癌である、ヒト癌患者の治療に使用するための、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物、或いはそれらの混合物。
【請求項３６】
癌を治療するための医薬の調製における、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物、或いはそれらの混合物の使用。
【請求項３７】
癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、別のリンパ腫、別の骨髄腫、または別の白血病から選択される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
癌は、急性骨髄性白血病である、請求項３６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年３月２３日に出願された米国特許仮出願第６１／４６６，８４１号の利益を主張するものであり、参照により、本明細書に完全に記載されているかのように、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６等のサイクリン依存性キナーゼのキナーゼ活性を阻害することができる化合物、ならびにサイクリン依存性キナーゼを阻害する化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、ＦＬＴ３のキナーゼ活性を阻害することができる化合物、およびＦＬＴ３を阻害する化合物を含む組成物に関する。化合物および組成物は、これらのキナーゼによって調節される癌等の種々の疾患または病態を治療するために使用されてもよく、癌に罹患する患者を治療する上で特に有用である。
【背景技術】
【０００３】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、未だ対処されていない重要な医学的必要性を表している。これは、分化のブロックおよび造血前駆細胞の骨髄系の異常な増殖によって特徴付けられる血液系腫瘍である。米国では、１年当たり約１３，０００件の新規症例および９，０００件の死亡がある。生存率は、６０歳未満の患者で２５〜７０％、より年齢の高い患者で５〜１５％であり、細胞遺伝学的リスクが不良な患者では転帰がさらに悪化する。現在の標準的な治療は、導入段階および強化段階を伴うダウノルビシンおよびシタラビンによる化学療法である。より年齢の低いＡＭＬ患者の治療には骨髄幹細胞移植も用いられる。
【０００４】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、重要な細胞機能を担うセリン／スレオニンタンパク質キナーゼのファミリーである。サイクリンは、触媒性ＣＤＫを活性化する調節サブユニットである。ＣＤＫ１／サイクリンＢ１、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ６／サイクリンＤは、細胞周期進行の重要な制御因子である。ＣＤＫはまた、転写、ＤＮＡ修復、分化、老化、およびアポトーシスも調節する（Ｍｏｒｇａｎ，Ｄ．Ｏ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，１３：２６１−２９１（１９９７））。
【０００５】
ＣＤＫの小分子阻害剤は、癌を治療するために開発されてきた（ｄｅ  Ｃａｒｃｅｒ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４：９６９−８５（２００７））。大量の遺伝学的証拠が、ＣＤＫ、それらの基質、または制御因子が、多くのヒトの癌と関連していると示されたことを裏付けている（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１：２２２−２３１（２００１））。ｐ１６、ｐ２１、およびｐ２７を含むＣＤＫの内因性タンパク質阻害剤は、ＣＤＫ活性を阻害し、これらの過剰発現は、前臨床モデルにおいて細胞周期停止および腫瘍増殖の阻害を引き起こす（Ｋａｍｂ，Ａ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２２７：１３９−１４８（１９９８））。
【０００６】
ＣＤＫの小分子阻害剤は、心臓血管障害、腎疾患、特定の感染症、および自己免疫疾患を含む異常な細胞増殖に起因する種々の他の疾患を治療するためにも使用することができる。細胞周期のＧ１期およびＳ期のチェックポイント（ｐ５３、ｐＲｂ、ｐ１５、ｐ１６、およびサイクリンＡ、Ｄ、Ｅ、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４）に関与する遺伝子を含む細胞増殖経路は、プラーク進行、狭窄、および血管形成後の再狭窄と関連付けられている。ＣＤＫ阻害性タンパク質ｐ２１の過剰発現は、血管形成後の血管平滑筋の増殖および内膜過形成を阻害することが示されている（Ｃｈａｎｇ，Ｍ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９６：２２６０（１９９５）；Ｙａｎｇ，Ｚ−Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９３：９９０５（１９９６））。小分子ＣＤＫ２阻害剤ＣＶＴ−３１３（Ｋｉ＝９５ｎＭ）は、動物モデルにおいて内膜新生の著しい阻害を引き起こすことが示された（Ｂｒｏｏｋｓ，Ｅ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：２９２０７−２９２１１（１９９７））。細胞周期の調節不全は、細尿管における液体で充填された嚢胞の成長によって特徴付けられる多発性嚢胞腎疾患と関連付けられている。ＣＤＫの小分子阻害剤を用いた治療により、マウスモデルにおいて嚢胞疾患の効果的な停止がもたらされた（Ｂｕｋａｎｏｖ，Ｎ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４４４４：９４９−９５２（２００６））。真菌、熱帯熱マラリア原虫等の寄生原生動物、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡウイルスを含む様々な感染病原体による感染は、ＣＤＫ阻害剤を用いて治療することができる。ＣＤＫは、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）の複製に必要であることが示されている（Ｓｃｈａｎｇ，Ｌ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７２：５６２６（１９９８））。滑膜組織過形成は、関節リウマチの発生に重要な役割を果たし、滑膜組織増殖の阻害により、炎症を抑制し、関節破壊を予防することができる。ＣＤＫ阻害性タンパク質ｐ１６の過剰発現が、動物関節炎モデルにおいて、滑膜線維芽細胞の増殖を阻害し（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，５：７６０−７６７（１９９９））、関節の腫脹が実質的に抑制されたことが示されている。
【０００７】
いくつかのＣＤＫの選択的阻害剤は、細胞周期進行の特定の段階を阻害することにより、正常な非形質転換細胞を保護するためにも使用することができる（Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９２：１９９９−２００８（２０００））。細胞周期の異なる段階を阻害する細胞毒性薬の使用前の選択的ＣＤＫ阻害剤を用いた前処理は、細胞毒性化学療法に関連する副作用を低減し、治療域を増加させることができる。ＣＤＫの細胞タンパク質阻害剤（ｐ１６、ｐ２７、およびｐ２１）の導入は、阻害剤応答性の細胞上でパクリタキセルまたはシスプラチンによって媒介される細胞毒性に対する強い耐性を付与したが、阻害剤に非応答性の細胞上では耐性を付与しなかったことが示されている（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｍ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１  ２０：６１６４−７１）。
【０００８】
ＣＤＫ４およびＣＤＫ６は、機能的に識別不能な２つのサイクリンＤ依存性キナーゼである。これらは、造血系の細胞に観察される高レベルの発現を伴って広く発現される（ＣＤＫ４／６は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の両方について言及するために本文書を通して使用される）。ＣＤＫ４／６は、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）をリン酸化することにより、細胞周期のＧ１期からＳ期への移行を促進する。ＣＤＫ４およびＣＤＫ６単独欠損マウスは生存可能であり、二重欠損マウスは、出生後まもなく造血不全で死亡する（Ｓａｔｙａｎａｒａｙａｎａ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２８：２９２５−３９（２００９）；Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１１８：４９３−５０４（２００４））。強力な証拠が、サイクリンＤ−ＣＤＫ４−ｐ１６ＩＮＫ４Ａ−Ｒｂ経路の癌発生との有意な関与を裏付けている（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１：２２２−３１（２００１））。Ｒｂは、Ｓ期の開始のために必要なＥ２Ｆタンパク質を隔離することにより、Ｇ１で細胞周期を負に調節する。ｐ１６ＩＮＫ４Ａは、ＣＤＫ４／６細胞のＩＮＫ４ファミリーの重要なメンバーである。Ｒｂおよびｐ１６ＩＮＫ４Ａのための遺伝子は、癌細胞において欠失または発現停止されることが多い腫瘍抑制因子である。また、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびサイクリンＤは、血液系腫瘍および固形腫瘍において増殖すると報告されている。発癌におけるこの経路の重要性は、マウス腫瘍モデルにおいてＣＤＫ４の枯渇または不活性化が腫瘍を抑制するという発見によってさらに裏付けられる（Ｙｕ，Ｑ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，９：２３−３２（２００６）；Ｐｕｙｏｌ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，１８：６３−７３（２０１０））。−Ｒｂおよびｐ１６ＩＮＫ４Ａは、ＡＭＬにおいて欠失することは稀である。しかしながら、ＩＮＫ４ファミリーの別のメンバーであるｐ１５ＩＮＫ４Ｂ遺伝子は、過剰メチル化によってＡＭＬの６０％まで下方制御されると報告されており（Ｎａｏｆｕｍｉ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，白血病  Ｒｅｓ．，２９：５５７−６４（２００５）；Ｄｒｅｘｌｅｒ，Ｈ．Ｇ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１２：８４５−５９（１９９８）、Ｈｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５７：８３７−４１（１９９７））、ＡＭＬ細胞において考えられるＣＤＫ４／６の重要な役割が示唆される。
【０００９】
ＦＬＴ３（Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３、ＦＬＫ２）は、クラスＩＩＩ受容体型チロシンキナーゼである。これは、ＦＬＴ３リガンド（ＦＬ）と、ＰＩ３Ｋ、ＲＡＳ、およびＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を通るシグナルとによって活性化される（Ｓｃｈｏｌｌ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，３５：３３６−４５（２００８）、Ｍｅｓｈｉｎｃｈｉ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１５：４２６３−９（２００９））。ＦＬＴ３は、初期造血において役割を果たし、ＦＬＴ３欠乏マウスは複数のリンパ系の前駆体の数を減少させた（Ｍａｃｋａｒｅｈｔｓｃｈｉａｎ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３：１４７−６１（１９９５））。ＦＬＴ３の活性化突然変異は、ＡＭＬ患者の約３０％に見られ、該疾患において最も頻度の高い遺伝子変異を意味する。活性化突然変異の約７５％は遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）であり、２５％はキナーゼドメインの活性化ループ内の点突然変異である。最も頻繁に同定される活性化点突然変異はＤ８３５Ｙである（Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，９７（８）：２４３４−２４３９（２００１））。しかしながら、Ｎ８４１Ｉ（Ｊｉａｎｇ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０４（６）：１８５５−１８５８（２００４））およびＹ８４２Ｃ（Ｋｉｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０５（１）：３３５−３４０（２００５））にも突然変異が発見されている。さらなる点突然変異が膜近傍ドメインおよびキナーゼドメインにおいても同定されているが、これらは、より低い形質転換能をもたらすことが示されている（Ｒｅｉｎｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ１０７（９）：３７００−３７０７（２００６））。
【００１０】
ＦＬＴ３−ＩＴＤを発現するレトロウイルスとともに移植されたマウス骨髄は、マウスにおいて、成熟な好中球からなる白血球増多によって特徴付けられる致死性骨髄増殖性疾患の生成を引き起こすことが示されている（Ｋｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ９９：３１０−３１８（２００２））。この疾患は、ヒトＡＭＬに見られるような分化のブロックを示さなかったことから、ＦＬＴ３の突然変異は、細胞に増殖性または生存優位性を付与することが示唆される。ヒトＡＭＬにより近い疾患を引き起こすためには、ＡＭＬ１／ＥＴＯ等の分化のブロックをもたらす癌遺伝子のさらなる突然変異が必要であるという仮設が立てられる。
【００１１】
臨床試験において数多くのＦＬＴ３阻害剤が検査されてきた。それらはＡＭＬにおいて初期の臨床反応を示したが、観察された応答は一過性であり、急速に耐性が生じ得る（Ｗｅｉｓｂｅｒｇ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２９：５１２０−３４（２０１０））。主な耐性機構は、ＦＬＴ３阻害剤のＦＬＴ３受容体への結合に干渉し得る、ＦＬＴ３における二次的突然変異の獲得を介すると考えられる（Ｗｅｉｓｂｅｒｇ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２９：５１２０−３４（２０１０）、Ｃｈｕ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔ．Ｕｐｄａｔｅ，１２：８−１６（２００９））。そのような突然変異の１つ（Ｎ６７６Ｋ）は、マルチキナーゼＦＬＴ３阻害剤ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）単剤療法中の臨床的再発時に、患者において同定された（Ｈｅｉｄｅｌ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０７：２９３−３００（２００６））。化学療法は耐容性が不良であるという認識にもかかわらず、ＦＬＴ３阻害剤と化学療法との組み合わせが臨床試験において検査されている。持続的な奏功の欠如についてさらに考えられる機構は、不適切な標的適用範囲（Ｐｒａｔｚ，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１３９：３９３８−４６（２００９））および骨髄中のＡＭＬ細胞の保護を含み、間質細胞の増殖因子が、ＦＬＴ３の活性化に加えて増殖性シグナルを提供する可能性がある（Ｔａｍ，Ｗ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，２１：１３−２０（２００８））。ＦＬＴ３およびＣＤＫ４／６を組み合わせた阻害活性を有する阻害剤は新規であり、ＡＭＬを含むがこれに限定されない種々の癌を治療する上で有益であり得る。
【００１２】
ＣＤＫ４によって媒介される疾患を治療するために有用な縮合三環系ピリジン、ピリミジン、およびトリアジン化合物が、２００９年７月９日に公開された国際公開第２００９／０８５１８５号に開示されており、参照により、本明細書に完全に記載されているかのように、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。ＣＤＫ４によって媒介される疾患を治療するために有用な種々のジェム二置スピロ環化合物が、２００９年１０月１５日に公開された国際公開第２００９／０１２６５８４号に開示されており、参照により、本明細書に完全に記載されているかのように、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【００１３】
ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、および／またはＦＬＴ３を調節するために使用することができ、またこれらのキナーゼと関連する種々の病態を治療するために使用することができる新規化合物の継続的な必要性が存在する。本発明の化合物は、これらのキナーゼの１つ以上の阻害において著しい改善を提供し、それらを優れた治療薬候補にする特性を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００９／０８５１８５号
【特許文献２】国際公開第２００９／１２６５８４号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｍｏｒｇａｎ，Ｄ．Ｏ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，１３：２６１−２９１（１９９７）
【非特許文献２】ｄｅ  Ｃａｒｃｅｒ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４：９６９−８５（２００７）
【非特許文献３】Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１：２２２−２３１（２００１）
【非特許文献４】Ｋａｍｂ，Ａ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２２７：１３９−１４８（１９９８）
【非特許文献５】Ｃｈａｎｇ，Ｍ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９６：２２６０（１９９５）
【非特許文献６】Ｙａｎｇ，Ｚ−Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９３：９９０５（１９９６）
【非特許文献７】Ｂｒｏｏｋｓ，Ｅ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：２９２０７−２９２１１（１９９７）
【非特許文献８】Ｂｕｋａｎｏｖ，Ｎ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４４４４：９４９−９５２（２００６）
【非特許文献９】Ｓｃｈａｎｇ，Ｌ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７２：５６２６（１９９８）
【非特許文献１０】Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，５：７６０−７６７（１９９９）
【非特許文献１１】Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９２：１９９９−２００８（２０００）
【非特許文献１２】Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｍ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１  ２０：６１６４−７１
【非特許文献１３】Ｓａｔｙａｎａｒａｙａｎａ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２８：２９２５−３９（２００９）
【非特許文献１４】Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１１８：４９３−５０４（２００４）
【非特許文献１５】Ｙｕ，Ｑ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，９：２３−３２（２００６）
【非特許文献１６】Ｐｕｙｏｌ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，１８：６３−７３（２０１０）
【非特許文献１７】Ｎａｏｆｕｍｉ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，白血病  Ｒｅｓ．，２９：５５７−６４（２００５）
【非特許文献１８】Ｄｒｅｘｌｅｒ，Ｈ．Ｇ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１２：８４５−５９（１９９８）
【非特許文献１９】Ｈｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５７：８３７−４１（１９９７）
【非特許文献２０】Ｓｃｈｏｌｌ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，３５：３３６−４５（２００８）
【非特許文献２１】Ｍｅｓｈｉｎｃｈｉ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１５：４２６３−９（２００９）
【非特許文献２２】Ｍａｃｋａｒｅｈｔｓｃｈｉａｎ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３：１４７−６１（１９９５）
【非特許文献２３】Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，９７（８）：２４３４−２４３９（２００１）
【非特許文献２４】Ｊｉａｎｇ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０４（６）：１８５５−１８５８（２００４）
【非特許文献２５】Ｋｉｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０５（１）：３３５−３４０（２００５）
【非特許文献２６】Ｒｅｉｎｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ１０７（９）：３７００−３７０７（２００６）
【非特許文献２７】Ｋｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ９９：３１０−３１８（２００２）
【非特許文献２８】Ｗｅｉｓｂｅｒｇ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２９：５１２０−３４（２０１０）
【非特許文献２９】Ｃｈｕ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔ．Ｕｐｄａｔｅ，１２：８−１６（２００９）
【非特許文献３０】Ｈｅｉｄｅｌ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０７：２９３−３００（２００６）
【非特許文献３１】Ｐｒａｔｚ，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１３９：３９３８−４６（２００９）
【非特許文献３２】Ｔａｍ，Ｗ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，２１：１３−２０（２００８）
【発明の概要】
【００１６】
一態様において、本発明は、式Ｉ
【化１】
0005647374.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、あるいはそれらの混合物であって、
式中、
Ｒ１は、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、または式ＩＤ
【化２】
0005647374.tif 000003
の基であり、式中、
【化３】
0005647374.tif 000004
記号は、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの基の分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ２は、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基であるか、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリル基であるか、またはＣ７−Ｃ１０二環式基であり、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基、５〜７員のヘテロシクリル基、またはＣ７−Ｃ１０二環式基は、非置換であるか、または非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−Ｆ、もしくは−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ３ｃは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはハロであり、
Ｒ４は、−Ｈであり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ７ａは、−Ｈ、−ＣＨ３、またはハロであり、
Ｒ７ｂは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくはハロであるか、またはＲ１が式ＩＢまたは式ＩＤの基である場合、Ｒ７ｂは存在せず、
Ｒ７ｃは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、またはＲ１が式ＩＡまたは式ＩＣの基である場合、Ｒ７ｃは存在せず、
Ｒ８ａは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｂは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、またはＲ８ａおよびＲ８ｂは、一緒になって、＝Ｏを意味することができ、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、−ＯＨ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｄは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｅは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｆは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、またはＲ８ｅおよびＲ８ｆは、一緒になって、＝Ｏを意味することができ、
Ｒ’およびＲ”は、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−ＯＨもしくは−Ｆから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物を提供する。
【００１７】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換であるか、または非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルキル基であり、置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００１８】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換または置換のシクロへキシル環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基で置換されたシクロへキシル基である。さらなるそのような実施形態において、Ｒ２は、メチル基で置換されたシクロへキシル基である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、式
【化４】
0005647374.tif 000005
の基であり、式中、
【化５】
0005647374.tif 000006
記号は、分子の残りの部分への結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換のシクロへキシル基である。
【００１９】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ’およびＲ”は、−Ｈまたは非置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される。
【００２０】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換または置換のシクロペンチル環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基で置換されたシクロペンチル基である。さらなるそのような実施形態において、Ｒ２は、メチル基で置換されたシクロペンチル基である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、非置換のシクロペンチル基である。
【００２１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、式ＩＡまたはＩＢの基である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ１は、式ＩＡの基である。他のそのような実施形態において、Ｒ１は、式ＩＢの基である。
【００２２】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、式ＩＣまたはＩＤの基である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ１は、式ＩＣの基である。他のそのような実施形態において、Ｒ１は、式ＩＤの基である。
【００２３】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ２は、非置換であるか、または１〜３個の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈであり、
Ｒ３ｃは、−Ｈであり、
Ｒ４は、−Ｈであり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨから選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ７ａは、−Ｈであり、
Ｒ７ｂは、−Ｈであるか、またはＲ１が式ＩＢもしくは式ＩＤの基である場合、存在せず、
Ｒ７ｃは、−Ｈであるか、またはＲ１が式ＩＡもしくは式ＩＣの基である場合、存在せず、
Ｒ８ａは、−Ｈであり、
Ｒ８ｂは、−Ｈであり、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、−ＯＨ、または非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ８ｄは、−Ｈであり、
Ｒ８ｅは、−Ｈであり、
Ｒ８ｆは、−Ｈである。
【００２４】
いくつかのそのような実施形態において、Ｒ１は、式ＩＡの基である。他の実施形態において、Ｒ１は、式ＩＢの基である。他の実施形態において、Ｒ１は、式ＩＣの基である。他の実施形態において、Ｒ１は、式ＩＤの基である。
【００２５】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００２６】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、化合物は、グルクロニド付加物である。
【００２７】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＡ
【化６】
0005647374.tif 000007
を有し、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−Ｆ、もしくは−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、ＯＨ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００２８】
式ＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨから選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１−３置換基で置換され、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−ＯＨから選択される。
【００２９】
式ＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８ｃは、−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＯＨから選択される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ８ｃは−Ｈである。
【００３０】
式ＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３ｂは−Ｈである。
【００３１】
式ＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、−Ｈまたは−ＯＣＨ３である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３ａは−Ｈである。
【００３２】
式ＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＨから選択される。さらに他の実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。さらに他の実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３から選択される。これらの実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ３ａは−Ｈであり、Ｒ３ｂは−Ｈである。さらに他のそのような実施形態において、Ｒ８ｃは−Ｈである。
【００３３】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩＡ
【化７】
0005647374.tif 000008
を有し、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−Ｆ、もしくは−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、−ＯＨ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１−３置換基で置換される。
【００３４】
式ＩＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨから選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−ＯＨから選択される。
【００３５】
式ＩＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８ｃは−Ｈである。
【００３６】
式ＩＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３ｂは−Ｈである。
【００３７】
式ＩＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、−Ｈまたは−ＯＣＨ３である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３ａは−Ｈである。
【００３８】
式ＩＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。他の実施形態において、Ｒ６は−Ｈである。さらに他の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＨから選択される。さらに他の実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３から選択される。これらの実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ３ａは−Ｈであり、Ｒ３ｂは−Ｈである。さらに他のそのような実施形態において、Ｒ８ｃは−Ｈである。
【００３９】
式の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化８】
0005647374.tif 000009
0005647374.tif 000010
0005647374.tif 000011
0005647374.tif 000012
から選択されるか、またはその薬学的塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、中性化合物または塩の水和物である。例えば、いくつかの実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、または三水和物等である塩化物塩であり得る。
【００４０】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、化合物は中性型である。
【００４１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、化合物は、薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。
【００４２】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と、治療有効量の本明細書に記載される実施形態のいずれかによる化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、または混合物とを含む医薬組成物も提供される。いくつかのそのような実施形態において、化合物は、癌の治療に有効な量で存在する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と、治療有効量の中性型の化合物とを含む。他の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と、治療有効量の薬学的に許容される塩とを含む。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、塩はベンゼンスルホン酸塩である。これらの実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの第２の治療薬をさらに含む。いくつかのそのような実施形態において、第２の治療薬は、癌を治療する際に使用される治療薬である。いくつかのそのような実施形態において、第２の治療薬は、急性骨髄性白血病または以下に記載される他の癌のうちのいずれかを治療する際に使用される。いくつかの実施形態において、第２の治療薬は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブ、ミドスタウリン、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、レノグラスチム、デシタビン、アザシチジン、パクリタキセル、ゲムシチビン、モテサニブ二リン酸塩、パニツムマブ、ＣＤ３３に対する抗体、またはＣＤ３３二重特異性Ｔ細胞誘導抗体から選択される。他の実施形態において、第２の治療薬は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブ、ミドスタウリン、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、レノグラスチム、デシタビン、アザシチジン、パクリタキセル、ゲムシチビン、モテサニブ二リン酸塩、パニツムマブから選択される。さらに他のそのような実施形態において、第２の治療薬は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブ、ミドスタウリン、デシタビン、アザシチジン、パクリタキセル、ゲムシチビン、またはモテサニブ二リン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、第２の治療薬はシトシンアラビノシドである。他の実施形態において、第２の治療薬は、ダウノルビシン、イダルビシン、またはドキソルビシンである。さらに他の実施形態において、第２の治療薬は、アザシチジンまたはデシタビンである。いくつかの実施形態において、第２の治療薬はアントラサイクリンである。いくつかの実施形態において、第２の治療薬は、Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミン等のオーロラキナーゼ阻害剤、または国際公開第２００７／０８７２７６号に開示される別の化合物である。
【００４３】
さらに、細胞毒性薬または他のキナーゼを阻害する化合物等の少なくとも１つの追加の化合物と組み合わせて、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、治療有効量の本明細書に記載される実施形態のいずれかの物質の組成物とを含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
他の実施形態において、本発明は、癌を治療する方法を提供する。いくつかのそのような実施形態において、癌は、アントラサイクリン系治療薬等の他の薬剤に耐性を示す。そのような方法は、典型的には、有効量の実施形態のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態のいずれかの医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、別のリンパ腫、別の骨髄腫、または別の白血病から選択される。本発明の化合物を用いて治療することができる他の癌の例として、バーキットリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫が挙げられる。いくつかのそのような実施形態において、癌は急性骨髄性白血病である。いくつかのそのような実施形態において、対象は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の急性骨髄性白血病に罹患する患者等の変異ＦＬＴ３を有するヒト患者である。いくつかのそのような実施形態において、方法は、患者がＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の急性骨髄性白血病を有するかどうかを判定することも含むことができる。例えば、そのような方法は、患者からサンプルを採取すること、およびそのサンプルがＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性であるかどうか分析することを含んでもよい。他のそのような実施形態において、対象は、野生型ＦＬＴ３急性骨髄性白血病に罹患するヒト患者である。別の実施形態において、癌は急性リンパ芽球性白血病である。他の実施形態において、癌は、乳癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、神経膠芽腫、膵臓癌、消化器癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌、精巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、黒色腫、骨肉腫、または別の肉腫から選択される。いくつかの実施形態において、癌はＲｂ陽性であるが、他の実施形態において、癌はＲｂ陽性ではない。いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物であり、いくつかの実施形態において、ヒト癌患者である。いくつかのそのような実施形態において、癌は血液癌である。他の実施形態において、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、方法は、有効量の実施形態のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態のいずれかの医薬組成物を対象に投与することを含み、患者は、変異ＦＬＴ３を有するヒト癌患者であり、いくつかのそのような実施形態において、ＦＬＴ３−ＩＴＤを有するヒト癌患者である。
【００４５】
上述のように、本発明の化合物は、ＦＬＴ３に関して野生型および変異体の両方である癌細胞、例えば、急性骨髄性白血病細胞において活性であることが発見されている。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、野生型ＦＬＴ３を有する患者において癌を治療するための方法を提供する一方で、他の実施形態において、本発明は、変異ＦＬＴ３を有する患者において癌を治療するための方法を提供する。そのような方法は、典型的には、有効量の実施形態のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態のいずれかの医薬組成物をヒト癌患者等の対象に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態において、癌は急性骨髄性白血病である。いくつかのそのような実施形態において、対象は、変異ＦＬＴ３による急性骨髄性白血病に陽性反応を示す患者等の変異ＦＬＴ３を有するヒト患者である。ＦＬＴ３変異体の例として、限定されないが、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、活性化ループの点突然変異を有するＦＬＴ３（ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｈ、およびＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｖ等）、ＦＬＴ３−Ｋ６６３Ｑ、ならびにＦＬＴ３−Ｎ８４１Ｉが挙げられる。したがって、いくつかの実施形態において、ＦＬＴ３変異体はＦＬＴ３−ＩＴＤである。他の実施形態において、ＦＬＴ３変異体はＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙである。さらに他の実施形態において、ＦＬＴ３変異体はＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｈである。他の実施形態において、ＦＬＴ３変異体はＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｖである。さらに他の実施形態において、ＦＬＴ３変異体はＦＬＴ３−Ｋ６６３Ｑである。さらなるそのような実施形態において、ＦＬＴ３変異体はＦＬＴ３−Ｎ８４１Ｉである。いくつかのそのような実施形態において、方法は、患者が変異ＦＬＴ３による急性骨髄性白血病を有するかどうかを判定することを含んでもよい。例えば、そのような方法は、患者からサンプルを採取すること、およびそのサンプルがＦＬＴ３変異体に陽性反応を示すかどうか分析することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、方法は、有効量の実施形態のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態のいずれかの医薬組成物を対象に投与することを含み、患者は、変異ＦＬＴ３を有するヒト癌患者であり、いくつかのそのような実施形態において、急性骨髄性白血病に罹患するヒト癌患者である。
【００４６】
癌を治療するいくつかの方法において、患者は、腫瘍が低いｐ１５ＩＮＫ４Ｂおよび／または低いｐ１６ＩＮＫ４Ａの発現を示す固形腫瘍または血液腫瘍に罹患するヒト癌患者であり、いくつかのそのような実施形態において、腫瘍が低いｐ１５ＩＮＫ４Ｂおよび／または低いｐ１６ＩＮＫ４Ａの発現を示す急性骨髄性白血病に罹患するヒト患者である。いくつかの実施形態において、低いｐ１５ＩＮＫ４Ｂおよび／または低いｐ１６ＩＮＫ４Ａの発現を示す腫瘍は、これらのタンパク質またはｍＲＮＡまたはその両方のレベルを測定するアッセイを使用して判定され、それらが通常の骨髄腫瘍のレベルと比較される。この方法は、他の腫瘍型にも使用することができる。通常の細胞に見られるよりも少ないｐ１５ＩＮＫ４Ｂおよび／もしくはｐ１６ＩＮＫ４Ａタンパク質またはｍＲＮＡまたはその両方を含む腫瘍は、低いｐ１５ＩＮＫ４Ｂおよび／またはｐ１６ＩＮＫ４Ａの発現を示す腫瘍である。いくつかの実施形態において、腫瘍は、通常の細胞において生じるよりも９０％少ない、８０％少ない、７０％少ない、６０％少ない、または５０％少ないｐ１５ＩＮＫ４Ｂ、および／またはｐ１６ＩＮＫ４Ａを含む。
【００４７】
本明細書に記載される方法のいずれかは、上記のような第２の治療薬の使用を含んでもよい。例えば、一実施形態において、本発明は、（ａ）有効量の実施形態のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態のいずれかの医薬組成物、および（ｂ）癌の治療において使用される少なくとも１つの第２の治療薬を対象に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。いくつかのそのような実施形態において、第２の治療薬は、急性骨髄性白血病または本明細書に記載される他の癌のいずれかを治療する際に使用される。いくつかの実施形態において、第２の治療薬は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブ、ミドスタウリン、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、レノグラスチム、デシタビン、アザシチジン、パクリタキセル、ゲムシチビン、モテサニブ二リン酸塩、パニツムマブ、ＣＤ３３に対する抗体、またはＣＤ３３二重特異性Ｔ細胞誘導抗体から選択される。他の実施形態において、第２の治療薬は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブ、ミドスタウリン、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、レノグラスチム、デシタビン、アザシチジン、パクリタキセル、ゲムシチビン、モテサニブ二リン酸塩、パニツムマブから選択される。さらに他のそのような実施形態において、第２の治療薬は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブ、ミドスタウリン、デシタビン、アザシチジン、パクリタキセル、ゲムシチビン、またはモテサニブ二リン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、第２の治療薬はシトシンアラビノシドである。他の実施形態において、第２の治療薬は、ダウノルビシン、イダルビシン、またはドキソルビシンである。さらに他の実施形態において、第２の治療薬は、アザシチジンまたはデシタビンである。いくつかの実施形態において、第２の治療薬はアントラサイクリンである。いくつかの実施形態において、第２の治療薬は、Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミン等のオーロラキナーゼ阻害剤、または国際公開第２００７／０８７２７６号に開示される別の化合物である。いくつかの実施形態において、実施形態のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物、または実施形態のいずれかの医薬組成物は、少なくとも１つの第２の治療薬が対象に投与された後に対象に投与される。他の実施形態において、実施形態のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態のいずれかの医薬組成物は、少なくとも１つの第２の治療薬が対象に投与される前に対象に投与される。さらに他の実施形態において、実施形態のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態のいずれかの医薬組成物は、少なくとも１つの第２の治療薬が対象に投与されるのと同時に対象に投与される。
【００４８】
本発明はさらに、薬物の調製において使用するための化合物を提供する。本明細書に記載される実施形態のいずれかの化合物、塩、水和物、または混合物のいずれも、薬物を調製するために使用することができる。いくつかの実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、別のリンパ腫、別の骨髄腫、または別の白血病から選択される。いくつかのそのような実施形態において、癌は急性骨髄性白血病である。他の実施形態において、癌は、乳癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、神経膠芽腫、膵臓癌、消化器癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌、精巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、黒色腫、骨肉腫、または別の肉腫から選択される。いくつかの実施形態において、癌はＲｂ陽性であるが、他の実施形態において、癌はＲｂ陽性ではない。いくつかの実施形態において、対象はヒト癌患者であり、いくつかのそのような実施形態において、癌は血液癌である。
【００４９】
本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から当業者に明白となるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】ＭＯＬＭ１３皮下異種移植腫瘍を有するＣｒＴａｃ：ＮＣＲ−Ｆｏｘｎ１ｎｕヌードマウスにおいて、実施例５を用いた１日２回投与（ＢＩＤ）後に観察された用量依存性抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図２】Ｃｏｌｏ２０５皮下異種移植腫瘍を有するＣｒＴａｃ：ＮＣＲ−Ｆｏｘｎ１ｎｕヌードマウスにおいて、実施例５を用いた１日２回投与（ＢＩＤ）後に観察された用量依存性抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図３】Ｘ軸上に２θ（°）、ｙ軸上に強度（カウント）を示す、実施例５の塩酸塩のＸ線粉体回折（ＸＲＰＤ）のスペクトラム。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
別途指定のない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される成分、反応条件等の量を表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されていると解釈されたい。したがって、別途そうではないという指定のない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差に応じて変化し得る近似値である。
【００５２】
本明細書で使用される場合、化学式中にいずれかの変数が１回より多く出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現時におけるその定義から独立している。化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性を決定する。本開示の化合物は、キラル中心および／または二重結合を含んでもよく、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、またはジアステレオマー等の立体異性体として存在してもよい。したがって、関連する構造とともに示される本明細書の範囲内のいずれの化学構造も、全体または一部において、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋である）、および鏡像異性体と立体異性体との混合物を含む、示される化合物の考えられる全ての鏡像異性体および立体異性体を包含する。鏡像異性体と立体異性体との混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して鏡像異性体または立体異性体の構成要素に分解することができる。
【００５３】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよく、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。さらに、互いに結合した２つの芳香族環または芳香族複素環の周囲の限定的な回転から生じるようなアトロプ異性体およびその混合物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。上述のように、本発明の種々の化合物は、１つ以上のキラル中心を含んでもよく、鏡像異性体のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、または鏡像異性体的にもしくは光学的に純粋な化合物として存在することができる。本発明は、そのような化合物の立体異性的に純粋な（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）な形態の使用、およびそれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の化合物の鏡像異性体を等量または不均等な量含む混合物が、本発明の方法および組成物に使用されてもよい。これらの異性体は、キラルカラムもしくはキラル分割剤等の標準的技術を使用して不斉合成または分解することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．  Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい。
【００５４】
本明細書で使用される場合、かつ別途指定のない限り、「立体異性体」または、「立体異性的に純粋な」という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の一方の立体異性体の約８０重量％超および該化合物の他方の立体異性体の約２０重量％未満、より好ましくは、該化合物の一方の立体異性体の約９０重量％および該化合物の他方の立体異性体の約１０重量％、さらにより好ましくは、該化合物の一方の立体異性体の約９５重量％および該化合物の他方の立体異性体の約５重量％、最も好ましくは、該化合物の一方の立体異性体の約９７重量％および該化合物の他方の立体異性体の約３重量％を含む。ある構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太字または破線で示されていない場合、該構造または構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。波線で描かれた結合は、両方の立体異性体が包含されることを示す。
【００５５】
当業者には既知であるように、本発明の特定の化合物は、１つ以上の互変異性形態として存在することができる。１つの化学構造は、１つの互変異性形態を表すためにのみ使用され得るため、便宜上、所与の構造式の化合物への言及は、該構造式によって表される構造の互変異性体を含むと理解されたい。特定の立体化学が示されるかまたは記載されていない限り、立体異性体の場合も同様である。例えば、特定の式の化合物は、その全ての立体異性体または混合物を含む。同様に、化合物の薬学的に許容される塩は、その全ての個々の立体異性体または混合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００５６】
上述のように、プロドラッグもまた、化学物質、例えば、式Ｉの化合物のエステルまたはアミド誘導体の範囲内に属する。「プロドラッグ」という用語は、患者に投与された場合に、例えば、プロドラッグの代謝過程で、式Ｉの化合物になるあらゆる化合物を含む。プロドラッグの例として、限定されないが、式Ｉの化合物中の官能基（アルコール、カルボン酸、エーテル、エステル、またはアミン基）の酢酸、ギ酸、安息香酸、カルボメトキシ、カルボエトキシ等の誘導体が挙げられる。
【００５７】
「溶媒和物」という用語は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される化合物を指す。好適な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物、例えば、一水和物および半水和物を含む水和物である。水和物という用語は、一水和物、二水和物、および三水和物を指す。
【００５８】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上に不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、放射活性同位体、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）で放射標識されてもよい。放射標識された化合物は、治療薬または予防薬、研究用試薬（例えば、１４Ｃチミジン組込みアッセイ等のアッセイ試薬）、および診断薬（例えば、インビボ撮像剤）として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異は、放射活性であろうとそうでなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。例えば、変数がＨまたは−Ｈであると言われる場合、これは、その変数が、重水素（Ｄ）またはトリチウム（Ｔ）でもあり得ることを意味する。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびにこれらの単語の他の形態は、それらの開放的な非限定的な意味で使用される。例えば、化合物が、Ａ、Ｂ、およびＣを含むと言われる場合、Ａ、Ｂ、およびＣは該組成物中に存在するが、Ｄ、Ｅ、および／またはＦも該組成中に存在し得る。
【００６０】
「ＣＤＫ４」は、サイクリン依存性キナーゼ４を指す。サイクリン依存性キナーゼは、細胞機能および細胞周期進行において重要な役割を果たすセリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。ＣＤＫ４は、細胞周期のＧ１期の進行にとって重要なタンパク質キナーゼ複合体の触媒性サブユニットである。ＣＤＫ４の活性は、Ｇ１−Ｓ期に限定され、調節サブユニットＤ型サイクリンおよびＣＤＫ阻害剤ｐ１６ＩＮＫ４Ａによって制御される。ＣＤＫ４は、網膜芽細胞腫遺伝子産物（Ｒｂ）のリン酸化に寄与することが証明されている。この遺伝子ならびにＤ型サイクリン、ｐ１６ＩＮＫ４Ａ、およびＲｂを含むその関連タンパク質における突然変異は全て、様々な癌における腫瘍形成と関連していることが分かっている。
【００６１】
「ＣＤＫ６」は、サイクリン依存性キナーゼ６を指す。サイクリン依存性キナーゼは、細胞機能および細胞周期進行において重要な役割を果たすセリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。ＣＤＫ６は、細胞周期Ｇ１期の進行およびＧ１／Ｓの移行にとって重要なタンパク質キナーゼ複合体の触媒性サブユニットである。ＣＤＫ６の活性は、Ｇ１期の半ばに最初に現れ、Ｄ型サイクリンおよびＣＤＫ阻害剤のＩＮＫ４ファミリーのメンバーを含む調節サブユニットによって制御される。またＣＤＫ６は、リン酸化し、よって腫瘍抑制タンパク質Ｒｂの活性を調節することが示されている。
【００６２】
「ＦＬＴ３」は、ＦＭＳ様受容体型チロシンキナーゼを指す。ＦＬＴ３は、クラスＩＩＩチロシンキナーゼ受容体ファミリーのメンバーである。このファミリーの構造上の特徴は、５つの免疫グロブリン様ドメインを含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、膜近傍ドメイン、およびチロシンキナーゼ活性を含む細胞内領域を含む。ＦＬＴ３においていくつかの突然変異が同定されており、受容体の恒常的活性化を引き起こすことが示されている。急性骨髄性白血病において、これらの突然変異は、該疾患と関連する最も多く見られる遺伝子変異であり、ＡＭＬに罹患する患者の約２５％を占める。ＦＬＴ３は、リン酸化し、ＳＴＡＴ５の活性を調節することが示されている。
【００６３】
「ＦＬＴ３−ＩＴＤ」は、ＦＬＴ３遺伝子内縦列重複を指す。ＦＬＴ３−ＩＴＤは、急性骨髄性白血病における体細胞突然変異であり、ＦＬＴ３遺伝子の位置、長さ、および複製の数が異なる。ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の急性骨髄性白血病に罹患する患者は、ＦＬＴ３遺伝子がこの複製を示す急性骨髄性白血病に罹患する患者である。
【００６４】
「Ｒｂ陽性」という句は、機能的な網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）を発現する細胞を指す。Ｒｂは、Ｇ１−Ｓ期の移行時に細胞周期を介して細胞の進行を調節する腫瘍抑制因子である。Ｒｂのリン酸化は、その活性を調節する。Ｒｂは、低リン酸化状態にあるとき、細胞周期進行を妨げ、その腫瘍抑制機能を実行できるようにする。多くの癌細胞が、突然変異または欠失したＲｂを含むことが示されている。
【００６５】
「アルキル」という用語は、親アルカンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる、飽和した分岐鎖または直鎖の一価の炭化水素基を指す。典型的なアルキル基は、限定されないが、メチル（−ＣＨ３）；エチル（−ＣＨ２ＣＨ３）；プロピル、例えば、プロパン−１−イル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）およびプロパン−２−イル（−ＣＨ（ＣＨ２）２）等；ならびにブチル、例えば、ブタン−１−イル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ブタン−２−イル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３  ２−メチル−プロパン−１−イル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、２−メチル−プロパン−２−イル（−Ｃ（ＣＨ３）３）、およびｔｅｒｔ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）３）等を含む。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含むが、他の実施形態において、アルキル基は、１〜４個または１〜３個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を含む。分岐鎖のアルキル基は、少なくとも３個の炭素原子を含み、典型的には、３〜７個、またはいくつかの実施形態において、３〜６個の炭素原子を含む。１〜６個の炭素原子を有するアルキル基は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基と称されてもよく、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルと称されてもよく、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基は、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルと称することができる。異なる数の炭素原子を有するアルキル基にも同じ呼称システムが適用される。アルキル基は、置換されてもよいか、または非置換であってもよい。いくつかの実施形態において、アルキル基は非置換である。他の実施形態において、アルキル基は、１つ以上の置換基で置換されてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、アルキル基は、１、２、または３個の置換基で置換されてもよい一方、別の実施形態において、アルキル基は、原子価が許容する場合、１〜５個の置換基で置換されてもよい。
【００６６】
「アルコキシ」という用語はラジカル−ＯＲを指し、式中、Ｒは、上記に定義されるような直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す。代表的な例として、限定されないが、メトキシ（−ＯＣＨ３）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３）、プロポキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロポキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、ブトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ペントキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｔ−ブトキシ（−ＯＣ（ＣＨ３）３）等が挙げられる。典型的なアルコキシ基は、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子をＲ基に含む。１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基と表すことができる。同様に、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基と表すことができる。他のアルコキシ基も、同じ方法論を使用して表すことができる。
【００６７】
「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯ２Ｈとも記載することができるラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。カルボキシ基のＨ原子が除去され、アルキル基に対する結合で置換されると、該基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルと記載することができる。典型的なそのような基は、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を含む。１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含む−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基と表すことができる。同様に、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を含むそのような基は、それぞれ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基と表すことができる。他のそのような基も、同じ方法論を使用して表すことができる。
【００６８】
「カルボニル」という用語は、ラジカル−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。カルボニル基は、アルキル基に結合することができ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基と記載される（アルキルは上記の意味を有する）。そのような−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基における典型的なアルキル基は、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を有する。１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基は、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基と表すことができる。同様に、アルキル基が１〜４個または１〜３個の炭素原子を有するそのような基は、それぞれ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基と表すことができる。他のそのような基も、同じ方法論を使用して表すことができる。
【００６９】
「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎと表記することもできるラジカル−ＣＮを指す。
【００７０】
「シクロアルキル」という用語は、親シクロアルカンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる飽和環状アルキル基を指す。典型的なシクロアルキル基は、限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等を含む。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル等であり得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ５−Ｃ７基、例えば、シクロペンチル、シクロへキシル、またはシクロヘプチル基等である。シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。
【００７１】
「二環式基」という用語は、親二環式シクロアルカンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる、２個、３個、またはそれ以上の環を含む環状アルキル基を指す。典型的な二環式基は、限定されないが、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロペンタレニル等を含む。特定の実施形態において、二環式基は、Ｃ６−Ｃ１４二環式基、Ｃ６−Ｃ１０二環式基、Ｃ７−Ｃ１４二環式基、Ｃ７−Ｃ１０二環式基、または同様の種類の二環式基である。いくつかの実施形態において、二環式基はＣ７−Ｃ１０基である。シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。
【００７２】
「ヘテロシクリル基」という用語は、シクロアルキル基を指すが、ヘテロシクリル基では、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子で置換されている。典型的には、ヘテロシクリル基は、環員数によって特徴付けられ、Ｎ、Ｏ、またはＳからから独立して選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３〜１０個の環員、３〜７個の環員、または５〜７個の環員を有することができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、またはＳからから独立して選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む、５〜７員の環である。ヘテロシクリル基の例として、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル等が挙げられる。ヘテロシクリル基は、置換または非置換であり得る。アルキルが置換された複素環のいくつかの例として、Ｎ−メチルモルホリニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−エチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−プロピルピペラジニル、３−メチルピペリジニル、２−メチルピペリジニル等が挙げられる。
【００７３】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、またはヨード（−Ｉ）基を指す。
【００７４】
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換された、上記に定義されるようなアルキル基を指す。よって、「ハロアルキル」という用語は、「モノハロアルキル」（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）、「ジハロアルキル」（同じかまたは異なり得る２個のハロゲン原子で置換されたアルキル）、および「トリハロアルキル」（同じかまたは異なり得る３個のハロゲン原子で置換されたアルキル）を含む。「ポリハロアルキル」という用語は、２つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ペルハロアルキル」という用語は、別途記載のない限り、水素原子の各々がハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。例えば、「ペルハロアルキル」という用語は、限定されないが、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチル等を含む。
【００７５】
「ヒドロキシ」という用語は、ヒドロキシル基（−ＯＨ）を指す。
【００７６】
「ニトロ」という用語は、式−ＮＯ２のラジカルを指す。
【００７７】
「スルホニル」という用語は、ラジカル−Ｓ（＝Ｏ）２−、または代替として−ＳＯ２−を指す。スルホニル基は、典型的にはＲ基と結合しており、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒまたは−ＳＯ２−Ｒと記載することができ、式中、Ｒは、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、もしくは本明細書に定義されるような他の基である。Ｒが直鎖アルキル、アルキルスルホニルである場合の代表的な例として、限定されないが、メチルスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、エチルスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３）、プロピルスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ブチルスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）等が挙げられる。典型的なアルキルスルホニル基は、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子をアルキルＲ基に含む。１〜６個の炭素原子を含むアルキルスルホニル基は、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基と表すことができる。同様に、１〜３個の炭素原子を含むアルキルスルホニルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基と表すことができる。他のアルキルスルホニル基も、同じ方法論を使用して記載することができる。
【００７８】
「アミノ」という用語は、ラジカル−ＮＲ’Ｒ”を指し、式中、Ｒ’およびＲ”は、−Ｈ、または置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、シクロアルキル、または本明細書に定義されるような他の指定された基から独立して選択される。Ｒ’およびＲ”が両方とも−Ｈである場合、−ＮＲ’Ｒ”基は−ＮＨ２基である。Ｒ’およびＲ”の一方が−Ｈであり、他方がアルキル基である場合、−ＮＨ（アルキル）または−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基と表すこともできる−ＮＲ’Ｒ”は、−ＮＨ−アルキルである。Ｒ’およびＲ”が両方ともアルキル基である場合、該アルキル基は異なり得、該基は−Ｎ（アルキル）（アルキル）基と表すことができる。Ｒ’およびＲ”が両方ともアルキル基であり、該アルキル基が同じである場合、該基は−Ｎ（アルキル）２と称することができる。Ｒ’およびＲ”のアルキル基は、アルキル基中の炭素原子の数に基づいて表すことができる。例えば、１〜６個の炭素原子を有するＲ’またはＲ”アルキル基は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）と表すことができる。同様に、１〜４個の炭素原子を有するＲ’またはＲ”アルキル基は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）と表すことができる。非限定的な例として、Ｒ’およびＲ”の一方が−Ｈであり、他方が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である−ＮＲ’Ｒ”基は、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基または−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基と称することができる。同様の方法論を使用して異なる−ＮＲ’Ｒ”基を記載することができる。−ＮＲ’Ｒ”基の典型的なＲ’およびＲ”アルキル基は、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含む。
【００７９】
「カルボキサミド」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”とも称することができる式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”の基を指し、式中、Ｒ’およびＲ”は、−Ｈ、または置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、シクロアルキル、または本明細書に定義されるような他の指定された基から独立して選択される。Ｒ’およびＲ”が両方とも−Ｈである場合、カルボキサミドは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基と記載することができる。Ｒ’およびＲ”の一方が−Ｈであり、他方がアルキル基である場合、カルボキサミドは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）基とも表すことができる−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキルである。Ｒ’およびＲ”が両方ともアルキル基である場合、該アルキル基は異なり得、該基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル）基または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）基と表すことができる。Ｒ’およびＲ”が両方ともアルキル基であり、該アルキル基が同じである場合、該基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基と称することができる。Ｒ’およびＲ”基のアルキル基は、アルキル基中の炭素原子の数に基づいて表すことができる。例えば、１〜６個の炭素原子を有するＲ’またはＲ”アルキル基は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）と表すことができる。同様に、１〜４個の炭素原子を有するＲ’またはＲ”アルキル基は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）と表すことができる。非限定的な例として、Ｒ’およびＲ”の一方が−Ｈであり、他方が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基と称することができる。同様の方法論を使用して異なる−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”基を記載することができる。典型的なＲ’およびＲ”アルキル基は、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含む。
【００８０】
「スルホンアミド」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”とも称することができる−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ”の基を指し、式中、Ｒ’およびＲ”は、−Ｈ、または置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、シクロアルキル、または本明細書に定義されるような他の指定された基から独立して選択される。Ｒ’およびＲ”が両方とも−Ｈである場合、スルホンアミドは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２基と記載することができる。Ｒ’およびＲ”の一方が−Ｈであり、他方がアルキル基である場合、スルホンアミドは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）基とも表すことができる−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキルである。Ｒ’およびＲ”が両方ともアルキル基である場合、該アルキル基は異なり得、該基は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アルキル）基または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）基とも表すことができる。Ｒ’およびＲ”が両方ともアルキル基であり、該アルキル基が同じである場合、該基は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２基と称することができる。Ｒ’およびＲ”基のアルキル基は、アルキル基中の炭素原子の数に基づいて表すことができる。例えば、１〜６個の炭素原子を有するＲ’またはＲ”アルキル基は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）と表すことができる。同様に、１〜４個の炭素原子を有するＲ’またはＲ”アルキル基は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）と表すことができる。非限定的な例として、Ｒ’およびＲ”の一方が−Ｈであり、他方が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ”基は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基と称することができる。同様の方法論を使用して異なる−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ”基を記載することができる。典型的なＲ’およびＲ”アルキル基は、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含む。
【００８１】
「疾患」は、任意の疾患、障害、病態、症状、または徴候を指す。
【００８２】
「薬学的に許容される」は、動物、より具体的にはヒトにおける使用に関して一般的に認識されるそのような用語を指す。
【００８３】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩として、以下が挙げられる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸とともに形成されるか、もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンジスルホン酸等の有機酸とともに形成される、酸付加塩、あるいは、（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンで置換される場合、または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基と配位した場合に形成される塩。いくつかの塩の形態は、塩という用語の使用が、水和形態および非水和形態の塩を含むと一般的に定義されるように、水和物として存在することができる。
【００８４】
「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される担体」、または「薬学的に許容されるアジュバント」は、それぞれ、本開示の少なくとも１つの化合物が一緒に投与される賦形剤、担体、またはアジュバントを指す。「薬学的に許容されるビヒクル」は、本開示の少なくとも１つの化合物が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体のうちのいずれかを指す。
【００８５】
「立体異性体」は、構成原子の配置が空間的に異なる異性体を指す。互いに鏡像であり、光学的に活性な立体異性体は、「鏡像異性体」と称され、互いに鏡像ではなく、光学的に活性な立体異性体は、「ジアステレオマー」と称される。
【００８６】
「対象」は、哺乳動物およびヒトを含む。「哺乳動物」および「ヒト」という用語は、本明細書において交換可能に使用される。
【００８７】
「治療有効量」は、疾患を治療するために、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを治療するために対象に投与される場合に、疾患、障害、または症状のためのそのような治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物；疾患、障害、および／または疾患もしくは障害の症状；疾患、障害、および／または疾患もしくは障害の症状の重症度、治療を受ける対象の年齢、および／または治療を受ける対象の体重に依存して異なり得る。任意の所与の場合における適切な量は、当業者には容易に明白であり得るか、または日常的な実験によって決定することができる。
【００８８】
疾患または障害を「治療する」またはその「治療」は、疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを停止させるかまたは寛解させること、疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを獲得するリスクを減少させること、疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を低減させること、あるいは、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを発症するリスクを減少させることを指す。「治療する」または「治療」はまた、物理的に（例えば、識別可能な症候の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、もしくはその両方のいずれかで、疾患もしくは障害を阻害すること、または対象にとって識別不能であり得る少なくとも１つの物理的パラメータを阻害することも指す。さらに、「治療する」または「治療」は、たとえ、その対象が疾患もしくは障害の症状をまだ経験していないかまたは示していない場合であっても、疾患もしくは障害に曝露され得るかまたはそれに対する素因を有し得る対象において、疾患もしくは障害または少なくともそれらの症状の開始を遅延させることを表す。
【００８９】
次に、本開示の実施形態について詳細に言及する。本開示の特定の実施形態が記載されるが、本開示の実施形態を記載される実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。反対に、本開示の実施形態への言及は、特許請求の範囲によって定義される本開示の実施形態の主旨および範囲内に含まれ得るような代替例、修正、および均等物を包含することが意図される。
【００９０】
一態様において、本発明は、式Ｉ
【化９】
0005647374.tif 000013
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物であって、
式中、
Ｒ１は、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、または式ＩＤ
【化１０】
0005647374.tif 000014
の基であり、式中、
【化１１】
0005647374.tif 000015
記号は、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの基の分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ２は、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基であるか、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロシクリル基であるか、またはＣ７−Ｃ１０二環式基であり、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基、５〜７員のヘテロシクリル基、またはＣ７−Ｃ１０二環式基は、非置換であるか、または非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−Ｆ、もしくは−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ３ｃは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはハロであり、
Ｒ４は、−Ｈであり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ７ａは、−Ｈ、−ＣＨ３、またはハロであり、
Ｒ７ｂは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくはハロであるか、またはＲ１が式ＩＢまたは式ＩＤの基である場合、Ｒ７ｂは存在せず、
Ｒ７ｃは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、またはＲ１が式ＩＡまたは式ＩＣの基である場合、Ｒ７ｃは存在せず、
Ｒ８ａは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｂは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、またはＲ８ａおよびＲ８ｂは、一緒になって、＝Ｏを意味することができ、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、−ＯＨ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｄは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｅは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｆは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、またはＲ８ｅおよびＲ８ｆは、一緒になって、＝Ｏを意味することができ、
Ｒ’およびＲ”は、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−ＯＨもしくは−Ｆから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される。
【００９１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換であるか、または非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルキル基であり、置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００９２】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換または置換のシクロへキシル環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基で置換されたシクロへキシル基である。さらなるそのような実施形態において、Ｒ２は、メチル基で置換されたシクロへキシル基である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、式
【化１２】
0005647374.tif 000016
の基であり、式中、
【化１３】
0005647374.tif 000017
記号は、分子の残りの部分への結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換のシクロへキシル基である。
【００９３】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ’およびＲ”は、−Ｈまたは非置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される。
【００９４】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換または置換のシクロペンチル環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基で置換されたシクロペンチル基である。さらなるそのような実施形態において、Ｒ２は、メチル基で置換されたシクロペンチル基である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、非置換のシクロペンチル基である。
【００９５】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、式ＩＡまたはＩＢの基である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ１は、式ＩＡの基である。他のそのような実施形態において、Ｒ１は、式ＩＢの基である。
【００９６】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、式ＩＣまたはＩＤの基である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ１は、式ＩＣの基である。他のそのような実施形態において、Ｒ１は、式ＩＤの基である。
【００９７】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ２は、非置換であるか、または１〜３個の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈであり、
Ｒ３ｃは、−Ｈであり、
Ｒ４は、−Ｈであり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨから選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ７ａは、−Ｈであり、
Ｒ７ｂは、−Ｈであるか、またはＲ１が式ＩＢもしくは式ＩＤの基である場合、存在せず、
Ｒ７ｃは、−Ｈであるか、またはＲ１が式ＩＡもしくは式ＩＣの基である場合、存在せず、
Ｒ８ａは、−Ｈであり、
Ｒ８ｂは、−Ｈであり、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、−ＯＨ、または非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ８ｄは、−Ｈであり、
Ｒ８ｅは、−Ｈであり、
Ｒ８ｆは、−Ｈである。
【００９８】
いくつかのそのような実施形態において、Ｒ１は、式ＩＡの基である。他の実施形態において、Ｒ１は、式ＩＢの基である。他の実施形態において、Ｒ１は、式ＩＣの基である。他の実施形態において、Ｒ１は、式ＩＤの基である。
【００９９】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、アルキルは−ＮＲ’Ｒ”で置換される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択される。
【０１００】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、化合物は、グルクロニド付加物である。
【０１０１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＡ、
【化１４】
0005647374.tif 000018
を有し、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−Ｆ、もしくは−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、ＯＨ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。
【０１０２】
式ＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨから選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３置換基で置換され、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−ＯＨから選択される。
【０１０３】
式ＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８ｃは、−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＯＨから選択される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ８ｃは−Ｈである。
【０１０４】
式ＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３ｂは−Ｈである。
【０１０５】
式ＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、−Ｈまたは−ＯＣＨ３である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３ａは−Ｈである。
【０１０６】
式ＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＨから選択される。さらに他の実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。さらに他の実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３から選択される。これらの実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ３ａは−Ｈであり、Ｒ３ｂは−Ｈである。さらに他のそのような実施形態において、Ｒ８ｃは−Ｈである。
【０１０７】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、化合物は、ＩＩＩＡ
【化１５】
0005647374.tif 000019
を有し、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−Ｆ、もしくは−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、−ＯＨ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１−３置換基で置換される。
【０１０８】
式ＩＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨから選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−ＯＨから選択される。
【０１０９】
式ＩＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８ｃは−Ｈである。
【０１１０】
式ＩＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３ｂは−Ｈである。
【０１１１】
式ＩＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、−Ｈまたは−ＯＣＨ３である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３ａは−Ｈである。
【０１１２】
式ＩＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。他の実施形態において、Ｒ６は−Ｈである。さらに他の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＨから選択される。さらに他の実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３から選択される。これらの実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ３ａは−Ｈであり、Ｒ３ｂは−Ｈである。さらに他のそのような実施形態において、Ｒ８ｃは−Ｈである。
【０１１３】
式の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化１６】
0005647374.tif 000020
0005647374.tif 000021
0005647374.tif 000022
0005647374.tif 000023
から選択されるか、またはその薬学的塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、中性化合物または塩の水和物である。例えば、いくつかの実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、または三水和物等である塩化物塩であり得る。
【０１１４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化１７】
0005647374.tif 000024
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１１５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化１８】
0005647374.tif 000025
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１１６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化１９】
0005647374.tif 000026
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１１７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化２０】
0005647374.tif 000027
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１１８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化２１】
0005647374.tif 000028
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。さらに他の実施形態において、化合物はグルクロニド付加物であり、グルクロニドは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ基の末端Ｏ原子に結合している。
【０１１９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化２２】
0005647374.tif 000029
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１２０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化２３】
0005647374.tif 000030
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１２１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化２４】
0005647374.tif 000031
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１２２】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化２５】
0005647374.tif 000032
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１２３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化２６】
0005647374.tif 000033
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１２４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化２７】
0005647374.tif 000034
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１２５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化２８】
0005647374.tif 000035
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１２６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化２９】
0005647374.tif 000036
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１２７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化３０】
0005647374.tif 000037
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１２８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化３１】
0005647374.tif 000038
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１２９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化３２】
0005647374.tif 000039
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１３０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化３３】
0005647374.tif 000040
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１３１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化３４】
0005647374.tif 000041
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１３２】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化３５】
0005647374.tif 000042
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１３３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化３６】
0005647374.tif 000043
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１３４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化３７】
0005647374.tif 000044
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１３５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化３８】
0005647374.tif 000045
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１３６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化３９】
0005647374.tif 000046
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１３７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化４０】
0005647374.tif 000047
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１３８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化４１】
0005647374.tif 000048
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１３９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化４２】
0005647374.tif 000049
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１４０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化４３】
0005647374.tif 000050
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１４１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化４４】
0005647374.tif 000051
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１４２】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化４５】
0005647374.tif 000052
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１４３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化４６】
0005647374.tif 000053
であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１４４】
式の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化４７】
0005647374.tif 000054
から選択されるか、またはその薬学的塩もしくは水和物である。いくつかの実施形態において、化合物は中性型であるが、他の実施形態において、それは薬学的に許容される塩である。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。他の実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、もしくは三水和物等の、中性化合物または塩の水和物である。
【０１４５】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、化合物は中性型である。いくつかのそのような実施形態において、化合物は、一水和物、二水和物、または三水和物等の水和型である。
【０１４６】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物のいくつかの実施形態において、化合物は、その薬学的に許容される塩または水和物である。いくつかの実施形態において、塩は、塩化物、クエン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸塩）、トシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩、またはエタンジスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかの実施形態において、塩は、塩化物、クエン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシレート、リン酸塩、硫酸塩（１／２当量）、硫酸塩（１当量）、エタンジスルホン酸塩１／２当量）、またはエタンジスルホン酸塩（１当量）から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は、塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、化合物はベンゼンスルホン酸塩である。これらの実施形態のいずれかにおいて、塩は、一水和物、二水和物、または三水和物等の水和物であり得る。いくつかの実施形態において、塩は水和物ではない。
【０１４７】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と、治療有効量の本明細書に記載される実施形態のいずれかによる化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、またはそれらの混合物とを含む医薬組成物も提供される。いくつかのそのような実施形態において、化合物は、癌の治療に有効な量で存在する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と、治療有効量の中性型（無水形態にあるかまたは水和物として）の化合物とを含む。他の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と、治療有効量の薬学的に許容される塩またはその水和物とを含む。いくつかのそのような実施形態において、塩は塩化物塩である。他の実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩である。さらに他の実施形態において、塩はベンゼンスルホン酸塩である。これらの実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの第２の治療薬をさらに含む。いくつかのそのような実施形態において、第２の治療薬は、癌を治療する際に使用される治療薬である。いくつかのそのような実施形態において、第２の治療薬は、急性骨髄性白血病または以下に記載される他の癌のうちのいずれかを治療する際に使用される。いくつかの実施形態において、第２の治療薬は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブ、ミドスタウリン、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、レノグラスチム、デシタビン、アザシチジン、パクリタキセル、ゲムシチビン、モテサニブ二リン酸塩、パニツムマブ、ＣＤ３３に対する抗体、またはＣＤ３３二重特異性Ｔ細胞誘導抗体から選択される。他の実施形態において、第２の治療薬は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブ、ミドスタウリン、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、レノグラスチム、デシタビン、アザシチジン、パクリタキセル、ゲムシチビン、モテサニブ二リン酸塩、パニツムマブから選択される。さらに他のそのような実施形態において、第２の治療薬は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブ、ミドスタウリン、デシタビン、アザシチジン、パクリタキセル、ゲムシチビン、またはモテサニブ二リン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、第２の治療薬はシトシンアラビノシドである。他の実施形態において、第２の治療薬は、ダウノルビシン、イダルビシン、またはドキソルビシンである。さらに他の実施形態において、第２の治療薬は、アザシチジンまたはデシタビンである。いくつかの実施形態において、第２の治療薬はアントラサイクリンである。いくつかの実施形態において、第２の治療薬は、Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミン等のオーロラキナーゼ阻害剤、または国際公開第２００７／０８７２７６号に開示される別の化合物である。
【０１４８】
さらに、細胞毒性薬または他のキナーゼを阻害する化合物等の少なくとも１つの追加の化合物と組み合わせて、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、治療有効量の本明細書に記載される実施形態のいずれかの物質の組成物とを含む医薬組成物を提供する。
【０１４９】
他の実施形態において、本発明は、癌を治療する方法を提供する。いくつかのそのような実施形態において、癌は、アントラサイクリン系治療薬等の他の薬剤に耐性を示す。そのような方法は、典型的には、有効量の実施形態のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態のいずれかの医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、別のリンパ腫、別の骨髄腫、または別の白血病から選択される。本発明の化合物を用いて治療することができる他の癌の例として、バーキットリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫が挙げられる。いくつかのそのような実施形態において、癌は急性骨髄性白血病である。いくつかのそのような実施形態において、対象は、６０歳以上の急性骨髄性白血病に罹患する患者である。いくつかのそのような実施形態において、対象は、７０歳以上の急性骨髄性白血病に罹患する患者である。いくつかの実施形態において、対象は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の急性骨髄性白血病に罹患する患者等の変異ＦＬＴ３を有するヒト患者である。いくつかのそのような実施形態において、方法は、患者がＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の急性骨髄性白血病を有するかどうかを判定することも含むことができる。例えば、そのような方法は、患者からサンプルを採取すること、およびそのサンプルがＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性であるかどうか分析することを含んでもよい。他のそのような実施形態において、対象は、野生型ＦＬＴ３急性骨髄性白血病に罹患するヒト患者である。別の実施形態において、癌は急性リンパ芽球性白血病である。他の実施形態において、癌は、乳癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、神経膠芽腫、膵臓癌、消化器癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌、精巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、黒色腫、骨肉腫、または別の肉腫から選択される。いくつかの実施形態において、癌はＲｂ陽性であるが、他の実施形態において、癌はＲｂ陽性ではない。いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物であり、いくつかの実施形態において、ヒト癌患者である。いくつかのそのような実施形態において、癌は血液癌である。他の実施形態において、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、方法は、有効量の実施形態のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態のいずれかの医薬組成物を対象に投与することを含み、患者は、変異ＦＬＴ３を有するヒト癌患者であり、いくつかのそのような実施形態において、ＦＬＴ３−ＩＴＤを有するヒト癌患者である。いくつかの実施形態において、方法は、有効量の実施形態のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態のいずれかの医薬組成物を対象に投与することを含み、患者は、高レベルのＦＬＴ３リガンドを有するヒト癌患者であり、例えば、上昇したＦＬＴ３リガンドを有する急性骨髄性白血病に罹患するヒト患者である。
【０１５０】
上述のように、本発明の化合物は、ＦＬＴ３に関して野生型および変異体の両方である癌細胞、例えば、急性骨髄性白血病細胞において活性であることが発見されている。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、野生型ＦＬＴ３を有する患者において癌を治療するための方法を提供する一方で、他の実施形態において、本発明は、変異ＦＬＴ３を有する患者において癌を治療するための方法を提供する。そのような方法は、典型的には、有効量の実施形態のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態のいずれかの医薬組成物をヒト癌患者等の対象に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態において、癌は急性骨髄性白血病である。いくつかのそのような実施形態において、対象は、変異ＦＬＴ３による急性骨髄性白血病に陽性反応を示す患者等の変異ＦＬＴ３を有するヒト患者である。ＦＬＴ３変異体の例として、限定されないが、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、活性化ループの点突然変異を有するＦＬＴ３（ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｈ、およびＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｖ等）、ＦＬＴ３−Ｋ６６３Ｑ、ならびにＦＬＴ３−Ｎ８４１Ｉが挙げられる。したがって、いくつかの実施形態において、ＦＬＴ３変異体はＦＬＴ３−ＩＴＤである。他の実施形態において、ＦＬＴ３変異体はＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙである。さらに他の実施形態において、ＦＬＴ３変異体はＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｈである。他の実施形態において、ＦＬＴ３変異体はＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｖである。さらに他の実施形態において、ＦＬＴ３変異体はＦＬＴ３−Ｋ６６３Ｑである。さらなるそのような実施形態において、ＦＬＴ３変異体はＦＬＴ３−Ｎ８４１Ｉである。いくつかのそのような実施形態において、方法は、患者が変異ＦＬＴ３による急性骨髄性白血病を有するかどうかを判定することを含んでもよい。例えば、そのような方法は、患者からサンプルを採取すること、およびそのサンプルがＦＬＴ３変異体に陽性反応を示すかどうか分析することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、方法は、有効量の実施形態のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態のいずれかの医薬組成物を対象に投与することを含み、患者は、変異ＦＬＴ３を有するヒト癌患者であり、いくつかのそのような実施形態において、急性骨髄性白血病に罹患するヒト癌患者である。
【０１５１】
癌を治療するいくつかの方法において、患者は、腫瘍が低いｐ１５ＩＮＫ４Ｂおよび／または低いｐ１６ＩＮＫ４Ａの発現を示す固形腫瘍または血液腫瘍に罹患するヒト癌患者であり、いくつかのそのような実施形態において、腫瘍が低いｐ１５ＩＮＫ４Ｂおよび／または低いｐ１６ＩＮＫ４Ａの発現を示す急性骨髄性白血病に罹患するヒト患者である。いくつかの実施形態において、低いｐ１５ＩＮＫ４Ｂおよび／または低いｐ１６ＩＮＫ４Ａの発現を示す腫瘍は、これらのタンパク質またはｍＲＮＡまたはその両方のレベルを測定するアッセイを使用して判定され、それらが通常の骨髄腫瘍のレベルと比較される。この方法は、他の腫瘍型にも使用することができる。通常の細胞に見られるよりも少ないｐ１５ＩＮＫ４Ｂおよび／もしくはｐ１６ＩＮＫ４Ａタンパク質またはｍＲＮＡまたはその両方を含む腫瘍は、低いｐ１５ＩＮＫ４Ｂおよび／またはｐ１６ＩＮＫ４Ａの発現を示す腫瘍である。いくつかの実施形態において、腫瘍は、健康な骨髄から採取されたＣ３４＋細胞等の通常の細胞において生じるよりも９０％少ない、８０％少ない、７０％少ない、６０％少ない、または５０％少ないｐ１５ＩＮＫ４Ｂ、および／またはｐ１６ＩＮＫ４Ａを含む。
【０１５２】
種々のアッセイを使用して、特定の患者が野生型ＦＬＴ３または変異ＦＬＴ３を有するかどうかを評価することができる。例えば、Ｉｎｖｉｖｏｓｃｒｉｂｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）の子会社であるＬａｂＰＭＭ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）は、ＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＤ８３５突然変異アッセイ等のアッセイサービスを提供する商業的供給源である。そのようなアッセイは、患者をスクリーニングするために、あるいは、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、もしくは骨髄異形成症候群に罹患する患者等の患者が、ＦＬＴ３の突然変異（ＦＬＴ３−ＩＴＤ等）またはＦＬＴ３キナーゼドメインの８３５位（Ｄ８３５）にアスパラギン酸残基のためのコドンの突然変異（ＦＬＴ３−Ｄ８３５ＹおよびＦＬＴ３−Ｄ−８３５Ｈ突然変異等）を有するかまたはそれらに陽性反応を示すかどうかを判定するために、本発明に従って使用することができる。米国特許第６，８４６，６３０号（参照により、本明細書に具体的に記載されているかのように、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる）も参照のこと。
【０１５３】
ｐ１５  ｍＲＮＡの発現を測定するためのアッセイは、Ｍａｔｓｕｎｏらによって記載されており、ｐ１５ＩＮＫ４Ｂの発現について患者または腫瘍をスクリーニングまたは評価するために本発明に従って使用することができる。Ｍａｔｓｕｎｏら「リアルタイム定量的逆転写酵素−ポリメラーゼ鎖反応によって検出されたｐ１５  ｍＲＮＡの発現は、成人の急性白血病における遺伝子のメチル化密度と相関している」Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓ．，２９（５），ｐｐ．５５７−５６４（２００５）（参照により、本明細書に具体的に記載されているかのように、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる）。この刊行物に記載されるアッセイは、リアルタイム定量的逆転写酵素−ポリメラーゼ鎖反応を使用した、骨髄細胞におけるｐ１５  ｍＲＮＡの発現の定量的アッセイである。さらに、この参考文献は、健常対照におけるｐ１５  ｍＲＮＡ発現の定量化についても記載している。
【０１５４】
ｐ１６  ｍＲＮＡの発現を測定するためのアッセイは、ｄｅ  Ｊｏｎｇｅらによって記載されており、ｐ１６ＩＮＫ４Ａの発現について患者または腫瘍をスクリーニングまたは評価するために本発明に従って使用することができる。Ｄｅ  Ｊｏｎｇｅら「高齢者のＡＭＬ：加齢性遺伝子発現プロファイルにより、予後的意義を持つＰ１６ＩＮＫ４Ａ  ｍＲＮＡの逆説的下方制御が明らかになった」Ｂｌｏｏｄ，１１４（１４），ｐｐ．２８６９−２８７７（２０１２）（参照により、本明細書に具体的に記載されているかのように、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる）。この刊行物に記載されるアッセイは、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を使用する。遺伝子発現プロファイルを確認するために、正常骨髄由来のＣＤ３４＋細胞および種々の年齢の人々のＡＭＬサンプルを使用して、定量的ＲＴ−ＰＣＲ試験を行った。正常骨髄およびＡＭＬサンプル由来の単離したＣＤ３４＋細胞上でｐ１６ＩＮＫ４Ｂの発現レベルを測定した。
【０１５５】
野生型ＦＬＴ３とは、Ｇｅｎ  Ｂａｎｋ受託番号ＢＣ１４４０４０．１の核酸配列によってコードされるタンパク質を意味する。変異ＦＬＴ３は、野生型ＦＬＴ３アミノ酸配列とは異なる任意のＦＬＴ３配列である（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ３６８８８）。ＦＬＴ３変異体の例として、限定されないが、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｈ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｖ、ＦＬＴ３−Ｋ６６３Ｑ、およびＦＬＴ３−Ｎ８４１Ｉが挙げられる。
【０１５６】
本明細書に記載される方法のいずれかは、上記のような第２の治療薬の使用を含んでもよい。例えば、一実施形態において、本発明は、（ａ）有効量の実施形態のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態のいずれかの医薬組成物、および（ｂ）癌の治療において使用される少なくとも１つの第２の治療薬を対象に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。いくつかのそのような実施形態において、第２の治療薬は、急性骨髄性白血病または本明細書に記載される他の癌のいずれかを治療する際に使用される。いくつかの実施形態において、第２の治療薬は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブ、ミドスタウリン、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、レノグラスチム、デシタビン、アザシチジン、パクリタキセル、ゲムシチビン、モテサニブ二リン酸塩、パニツムマブ、ＣＤ３３に対する抗体、またはＣＤ３３二重特異性Ｔ細胞誘導抗体から選択される。他の実施形態において、第２の治療薬は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブ、ミドスタウリン、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、レノグラスチム、デシタビン、アザシチジン、パクリタキセル、ゲムシチビン、モテサニブ二リン酸塩、パニツムマブから選択される。さらに他のそのような実施形態において、第２の治療薬は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブ、ミドスタウリン、デシタビン、アザシチジン、パクリタキセル、ゲムシチビン、またはモテサニブ二リン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、第２の治療薬はシトシンアラビノシドである。他の実施形態において、第２の治療薬は、ダウノルビシン、イダルビシン、またはドキソルビシンである。さらに他の実施形態において、第２の治療薬は、アザシチジンまたはデシタビンである。である。いくつかの実施形態において、第２の治療薬はアントラサイクリンである。いくつかの実施形態において、第２の治療薬は、Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミン等のオーロラキナーゼ阻害剤、または国際公開第２００７／０８７２７６号に開示される別の化合物である。いくつかの実施形態において、実施形態のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態のいずれかの医薬組成物は、少なくとも１つの第２の治療薬が対象に投与された後に対象に投与される。他の実施形態において、実施形態のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態のいずれかの医薬組成物は、少なくとも１つの第２の治療薬が対象に投与される前に対象に投与される。さらに他の実施形態において、実施形態のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態のいずれかの医薬組成物は、少なくとも１つの第２の治療薬が対象に投与されるのと同時に対象に投与される。
【０１５７】
本発明はさらに、薬物の調製において使用するための化合物を提供する。本明細書に記載される実施形態のいずれかの化合物、塩、水和物、または混合物のいずれも、薬物を調製するために使用することができる。いくつかの実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、別のリンパ腫、別の骨髄腫、または別の白血病から選択される。いくつかのそのような実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病である。他の実施形態において、癌は、乳癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、神経膠芽腫、膵臓癌、消化器癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌、精巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、黒色腫、骨肉腫、または別の肉腫から選択される。いくつかの実施形態において、癌はＲｂ陽性であるが、他の実施形態において、癌はＲｂ陽性ではない。いくつかの実施形態において、対象はヒト癌患者であり、いくつかのそのような実施形態において、癌は血液癌である。
【０１５８】
別の実施形態において、本発明は、増殖関連障害を治療する方法を、それを必要とする哺乳動物に提供する。そのような方法は、治療有効量の本明細書に記載される実施形態のいずれかの化合物、塩、水和物、もしくは混合物、または該化合物、塩、水和物、または混合物を含む医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む。本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、もしくは混合物、または本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することにより、異常な細胞増殖を治療することを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、異常な細胞増殖を治療するための、実施形態のいずれかの化合物、塩、水和物、もしくは混合物、または本発明の医薬組成物の使用を提供する。異常な細胞増殖は、良性増殖または悪性増殖であり得る。具体的には、異常な細胞増殖は、細胞腫、肉腫、リンパ腫、または白血病であり得る。この方法の一実施形態にいて、異常な細胞増殖は、限定されないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭もしくは頸部の癌、皮膚黒色腫もしくは眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、急性もしくは慢性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記癌の１つ以上の組み合わせを含む癌である。本発明の方法はまた、癌を有する患者を治療することも含み、癌は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、腎臓癌、膵臓癌、黒色腫、膀胱癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、肉腫、胃癌、胆管細胞癌、中皮腫または前立腺癌から選択される。別の実施形態において、異常な細胞増殖は、限定されないが、乾癬、良性前立腺肥大、または再狭窄を含む良性増殖性疾患である。
【０１５９】
追加の実施形態
以下に列挙する実施形態は、便宜上、番号付けされた形態で提示され、上述の実施形態に追加される。
１．式Ｉ
【化４８】
0005647374.tif 000055
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物であって、
式中、
Ｒ１は、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、または式ＩＤ
【化４９】
0005647374.tif 000056
の基であり、式中、
【化５０】
0005647374.tif 000057
記号は、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの基の分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ２は、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基であるか、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリル基であるか、またはＣ７−Ｃ１０二環式基であり、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基、５〜７員のヘテロシクリル基、またはＣ７−Ｃ１０二環式基は、非置換であるか、または非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−Ｆ、もしくは−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ３ｃは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはハロであり、
Ｒ４は、−Ｈであり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ７ａは、−Ｈ、−ＣＨ３、またはハロであり、
Ｒ７ｂは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくはハロであるか、またはＲ１が式ＩＢまたは式ＩＤの基である場合、Ｒ７ｂは存在せず、
Ｒ７ｃは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、またはＲ１が式ＩＡまたは式ＩＣの基である場合、Ｒ７ｃは存在せず、
Ｒ８ａは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｂは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、またはＲ８ａおよびＲ８ｂは、一緒になって、＝Ｏを意味することができ、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、−ＯＨ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｄは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｅは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｆは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、またはＲ８ｅおよびＲ８ｆは、一緒になって、＝Ｏを意味することができ、
Ｒ’およびＲ”は、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−ＯＨもしくは−Ｆから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１６０】
２．  Ｒ２は、非置換であるか、または非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルキル基であり、置換−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される、実施形態１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１６１】
３．  Ｒ２は、非置換または置換のシクロヘキシル環である、実施形態１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１６２】
４．  Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基で置換されたシクロへキシル基である、実施形態３の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１６３】
５．  Ｒ２は、
【化５１】
0005647374.tif 000058
の基であり、式中、
【化５２】
0005647374.tif 000059
記号は、分子の残りの部分への結合点を示す、実施形態４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１６４】
６．  Ｒ２は、非置換または置換のシクロペンチル環である、実施形態１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１６５】
７．  Ｒ１は、式ＩＡまたはＩＢの基である、実施形態１〜６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１６６】
８．  Ｒ１は、式ＩＡの基である、実施形態７の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１６７】
９．  Ｒ１は、式ＩＢの基である、実施形態７の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１６８】
１０．  Ｒ１は、式ＩＣまたはＩＤの基である、実施形態１〜６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１６９】
１１．  Ｒ１は、式ＩＣの基である、実施形態１０の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１７０】
１２．  Ｒ１は、式ＩＤの基である、実施形態１０の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１７１】
１３．
Ｒ２は、非置換であるか、または１〜３個の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈであり、
Ｒ３ｃは、−Ｈであり、
Ｒ４は、−Ｈであり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨから選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ７ａは、−Ｈであり、
Ｒ７ｂは、−Ｈであるか、またはＲ１が式ＩＢもしくは式ＩＤの基である場合、存在せず、
Ｒ７ｃは、−Ｈであるか、またはＲ１が式ＩＡもしくは式ＩＣの基である場合、存在せず、
Ｒ８ａは、−Ｈであり、
Ｒ８ｂは、−Ｈであり、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、−ＯＨ、または非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ８ｄは、−Ｈであり、
Ｒ８ｅは、−Ｈであり、および
Ｒ８ｆは、−Ｈである、
実施形態１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物である、実施形態１の化合物。
【０１７２】
１４．  化合物は、式ＩＩＡ
【化５３】
0005647374.tif 000060
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物を有し、
式中、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−Ｆ、もしくは−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、ＯＨ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される、実施形態１の化合物。
【０１７３】
１５．  Ｒ３ａは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨから選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され
Ｒ８ｃは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは−ＯＨから選択される、
実施形態１４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１７４】
１６．  Ｒ８ｃは、−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＯＨから選択される、実施形態１４または実施形態１５の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１７５】
１７．  Ｒ８ｃは、−Ｈである、実施形態１６の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１７６】
１８．  Ｒ３ａは、−Ｈまたは−ＯＣＨ３である、実施形態１４〜１７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１７７】
１９．  Ｒ３ａは、−Ｈである、実施形態１８の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。．
【０１７８】
２０．  Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される、実施形態１４〜１９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１７９】
２１．  Ｒ６は、−Ｈである、実施形態１４〜１９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１８０】
２２．  Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＨから選択される、実施形態１４〜１９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１８１】
２３．  Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される、実施形態１４〜１９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１８２】
２４．  Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３から選択される、実施形態１４〜１９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１８３】
２５．  Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、アルキルは−ＮＲ’Ｒ”で置換される、実施形態１４〜１９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１８４】
２６．  Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である、実施形態２５の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１８５】
２７．  化合物は、ＩＩＩＡ
【化５４】
0005647374.tif 000061
、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物を有し、
式中、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−Ｆ、もしくは−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、または−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ’Ｒ”、もしくは−ＣＮ〜から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、−ＯＨ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、ハロ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される、実施形態１の化合物。
【０１８６】
２８．
Ｒ３ａは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
Ｒ３ｂは、−Ｈであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨから選択され、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨ、Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８ｃは、−Ｈ、非置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−ＯＨから選択される、
実施形態２７の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１８７】
２９．  Ｒ８ｃは、−Ｈである、実施形態２７もしくは実施形態２８の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１８８】
３０．  Ｒ３ａは、−Ｈまたは−ＯＣＨ３である、実施形態２７〜２９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１８９】
３１．  Ｒ３ａは、−Ｈである。実施形態３０の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１９０】
３２．  Ｒ６は、−Ｈ，  −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される、実施形態２７〜３１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１９１】
３３．  Ｒ６は、−Ｈである、実施形態２７〜３１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１９２】
３４．  Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＨから選択される、実施形態２７〜３１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１９３】
３５．  Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される、実施形態２７〜３１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１９４】
３６．  Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３から選択される、実施形態２７〜３１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物。
【０１９５】
３７．  化合物は、
【化５５】
0005647374.tif 000062
0005647374.tif 000063
0005647374.tif 000064
0005647374.tif 000065
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物から選択される、実施形態１の化合物。
【０１９６】
３８．  化合物は、
【化５６】
0005647374.tif 000066
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０１９７】
３９．  化合物は、
【化５７】
0005647374.tif 000067
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０１９８】
４０．  化合物は、
【化５８】
0005647374.tif 000068
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０１９９】
４１．  化合物は、
【化５９】
0005647374.tif 000069
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２００】
４２．  化合物は、
【化６０】
0005647374.tif 000070
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２０１】
４３．  化合物は、
【化６１】
0005647374.tif 000071
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２０２】
４４．  化合物は、
【化６２】
0005647374.tif 000072
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２０３】
４５．  化合物は、
【化６３】
0005647374.tif 000073
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２０４】
４６．  化合物は、
【化６４】
0005647374.tif 000074
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２０５】
４７．  化合物は、
【化６５】
0005647374.tif 000075
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２０６】
４８．  化合物は、
【化６６】
0005647374.tif 000076
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２０７】
４９．  化合物は、
【化６７】
0005647374.tif 000077
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２０８】
５０．  化合物は、
【化６８】
0005647374.tif 000078
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２０９】
５１．  化合物は、
【化６９】
0005647374.tif 000079
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２１０】
５２．  化合物は、
【化７０】
0005647374.tif 000080
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２１１】
５３．  化合物は、
【化７１】
0005647374.tif 000081
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２１２】
５４．  化合物は、
【化７２】
0005647374.tif 000082
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２１３】
５５．  化合物は、
【化７３】
0005647374.tif 000083
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２１４】
５６．  化合物は、
【化７４】
0005647374.tif 000084
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２１５】
５７．  化合物は、
【化７５】
0005647374.tif 000085
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２１６】
５８．  化合物は、
【化７６】
0005647374.tif 000086
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２１７】
５９．  化合物は、
【化７７】
0005647374.tif 000087
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２１８】
６０．  化合物は、
【化７８】
0005647374.tif 000088
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２１９】
６１．  化合物は、
【化７９】
0005647374.tif 000089
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２２０】
６２．  化合物は、
【化８０】
0005647374.tif 000090
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２２１】
６３．  化合物は、
【化８１】
0005647374.tif 000091
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２２２】
６４．  化合物は、
【化８２】
0005647374.tif 000092
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２２３】
６５．  化合物は、
【化８３】
0005647374.tif 000093
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２２４】
６６．  化合物は、
【化８４】
0005647374.tif 000094
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２２５】
６７．  化合物は、
【化８５】
0005647374.tif 000095
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２２６】
６８．  化合物は、
【化８６】
0005647374.tif 000096
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物から選択される、実施形態１の化合物。
【０２２７】
６９．  化合物は、
【化８７】
0005647374.tif 000097
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２２８】
７０．  化合物は、
【化８８】
0005647374.tif 000098
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２２９】
７１．  化合物は、
【化８９】
0005647374.tif 000099
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２３０】
７２．  化合物は、
【化９０】
0005647374.tif 000100
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２３１】
７３．  化合物は、
【化９１】
0005647374.tif 000101
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２３２】
７４．  化合物は、
【化９２】
0005647374.tif 000102
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２３３】
７５．  化合物は、
【化９３】
0005647374.tif 000103
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２３４】
７６．  化合物は、
【化９４】
0005647374.tif 000104
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、実施形態１の化合物。
【０２３５】
７７．  中和型である、実施形態１〜７６のいずれか１つの化合物。
【０２３６】
７８．  実施形態１〜７６のいずれか１つの薬学的に許容される塩。
【０２３７】
７９．  塩化物塩、メタンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩から選択される、実施形態７８の薬学的に許容される塩。
【０２３８】
８０．  塩化物塩である、実施形態７８の薬学的に許容される塩。
【０２３９】
８１．  メタンスルホン酸塩である、実施形態７８の薬学的に許容される塩。
【０２４０】
８２．  ベンゼンスルホン酸塩である、実施形態７８の薬学的に許容される塩。
【０２４１】
８３．  治療有効量の実施形態１〜８２のいずれか１つによる化合物、薬学的に許容される塩、その水和物、またはそれらの混合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【０２４２】
８４．  有効量の実施形態１〜８２のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態８３の医薬組成物を対象に投与することを含む、癌を治療する方法。
【０２４３】
８５．  癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、別のリンパ腫、別の骨髄腫、または別の白血病から選択される、実施形態８４の方法。
【０２４４】
８６．  癌は、急性骨髄性白血病である、実施形態８５の方法。
【０２４５】
８７．  癌は、乳癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、神経膠芽腫、膵臓癌、消化器癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌、精巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、黒色腫、骨肉腫、または別の肉腫から選択される、実施形態８４の方法。
【０２４６】
８８．  癌は、Ｒｂ陽性である、実施形態８４〜８８のいずれか１つの方法。
【０２４７】
８９．  対象は、ヒト患者であり、癌は、血液癌である、実施形態８４の方法。
【０２４８】
９０
（ａ）有効量の実施形態１〜８２のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態８３の医薬組成物、および
（ｂ）癌の治療において使用される少なくとも１つの第２の治療薬を、対象に投与することを含む、癌を治療する方法。
【０２４９】
９１．  第２の治療薬は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブ、ミドスタウリン、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、レノグラスチム、デシタビン、アザシチジン、パクリタキセル、ゲムシチビン、モテサニブ二リン酸塩、パニツムマブ、ＣＤ３３に対する抗体、またはＣＤ３３二重特異性Ｔ細胞誘導抗体である、実施形態９０の方法。
【０２５０】
９２．  第２の治療薬は、シトシンアラビノシドである、実施形態９０の方法。
【０２５１】
９３．  第２の治療薬は、急性骨髄性白血病の治療において使用される薬剤である、実施形態９０の方法。
【０２５２】
９４．  有効量の実施形態１〜８２のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態８３の医薬組成物は、少なくとも１つの第２の治療薬が対象に投与された後に対象に投与される、実施形態９０〜９３のいずれか１つの方法。
【０２５３】
９５．  有効量の実施形態１〜８２のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態８３の医薬組成物は、少なくとも１つの第２の治療薬が対象に投与される前に対象に投与される、実施形態９０〜９３のいずれか１つの方法。
【０２５４】
９６．  有効量の実施形態１〜８２のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態８３の医薬組成物は、少なくとも１つの第２の治療薬が対象に投与されるのと同時に対象に投与される、実施形態９０〜９３のいずれか１つの方法。
【０２５５】
９７．  薬物の調製における、実施形態１〜８２のいずれか１つの化合物。
【０２５６】
９８．  癌を治療するための、実施形態１〜８２のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容される塩、もしくはその水和物、もしくはそれらの混合物、あるいは実施形態８３の医薬組成物。
【０２５７】
９９．癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、別のリンパ腫、別の骨髄腫、または別の白血病から選択される、実施形態９８の化合物、または薬学的に許容される塩、もしくはその水和物、もしくはそれらの混合物。
【０２５８】
１００．  癌は、急性骨髄性白血病である、実施形態９８の化合物、または薬学的に許容される塩、もしくはその水和物、もしくはそれらの混合物。
【０２５９】
１０１．  癌は、乳癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、神経膠芽腫、膵臓癌、消化器癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌、精巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、黒色腫、骨肉腫、または別の肉腫から選択される、実施形態９８の化合物、または薬学的に許容される塩、もしくはその水和物、もしくはそれらの混合物。
【０２６０】
１０２．  癌は、Ｒｂ陽性である、実施形態９８の化合物、または薬学的に許容される塩、もしくはその水和物、もしくはそれらの混合物。
【０２６１】
１０３．  化合物は、ヒト癌患者を治療する際に使用され、癌は、血液癌である、実施形態９８の化合物、または薬学的に許容される塩、もしくはその水和物、もしくはそれらの混合物。
【０２６２】
１０４．  癌の治療は、
（ａ）有効量の実施形態１〜８２のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態８３の医薬組成物、および
（ｂ）癌の治療において使用される少なくとも１つの第２の治療薬を、対象に投与することを含む、癌を治療するための、実施形態１〜８２のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくはそれらの混合物、または実施形態８３の医薬組成物。
【０２６３】
１０５．  第２の治療薬は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブ、ミドスタウリン、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、レノグラスチム、デシタビン、アザシチジン、パクリタキセル、ゲムシチビン、モテサニブ二リン酸塩、パニツムマブ、ＣＤ３３に対する抗体、またはＣＤ３３二重特異性Ｔ細胞誘導抗体である、実施形態１０４の化合物、または薬学的に許容される塩、もしくはその水和物、もしくはそれらの混合物。
【０２６４】
１０６．  第２の治療薬は、シトシンアラビノシドである、実施形態１０４の化合物、または薬学的に許容される塩、もしくはその水和物、もしくはそれらの混合物。
【０２６５】
１０７．  第２の治療薬は、急性骨髄性白血病の治療に使用される薬剤である、実施形態１０４の化合物、または薬学的に許容される塩、もしくはその水和物、もしくはそれらの混合物。
【０２６６】
１０８．  有効量の実施形態１〜８２のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物、または実施形態８３の医薬組成物は、少なくとも１つの第２の治療薬が対象に投与された後に対象に投与される、実施形態１０４〜１０７のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容される塩、もしくはその水和物、もしくはそれらの混合物。
【０２６７】
１０９．  有効量の実施形態１〜８２のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物、または実施形態８３の医薬組成物は、少なくとも１つの第２の治療薬が対象に投与される前に対象に投与される、実施形態１０４〜１０７のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容される塩、もしくはその水和物、もしくはそれらの混合物。
【０２６８】
１１０．  有効量の実施形態１〜７４のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物、または実施形態７５の医薬組成物は、少なくとも１つの第２の治療薬が対象に投与されるのと同時に対象に投与される、実施形態１０４〜１０７のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容される塩、もしくはその水和物、もしくはそれらの混合物。
【０２６９】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物または組成物は、都合よく単位剤形で存在してもよく、当該技術分野で周知のいずれの方法によって調製されてもよい。全ての方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体または微粉化した固体担体または両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。医薬組成物において、活性な目的化合物は、プロセスまたは病態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。
【０２７０】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁剤、硬カプセルもしくは軟カプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として、経口使用に好適な形態であってもよい。経口使用のために企図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で既知であるいずれの方法に従って調製されてもよい。そのような組成物は、薬学的に洗練された美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤から選択される１つ以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な、他の無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；顆粒化および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア、および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、または滑石等であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、または、錠剤は、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって、より長期間にわたる持続作用を提供するように、既知の技術によりコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン等の時間遅延材料が用いられてもよい。また錠剤は、放出制御のための浸透圧治療錠剤を形成するように、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６０，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコーティングされてもよい。
【０２７１】
経口使用のための組成物は、活性成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン等の不活性固体希釈剤と混合された硬ゼラチンカプセルとして、あるいは、活性成分が、水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合された軟カプセルとして存在することもできる。
【０２７２】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤と混合された活性材料を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、自然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシ−エチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート等）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）であってもよい。水性懸濁剤は、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、および１つ以上の甘味剤（スクロースまたはサッカリン）も含むことができる。
【０２７３】
油性懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくヤシ油、または流動パラフィン等の鉱油に懸濁することにより配合することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含むことができる。美味な経口調製物を提供するために、上述のような甘味剤、および香味剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
【０２７４】
水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤も存在することができる。
【０２７５】
本発明の医薬組成物はまた、水中油乳濁剤の形態でも存在することができる。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば、流動パラフィン、またはそれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、自然に存在するゴム、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム、自然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）、ならびに上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。乳濁剤は、甘味剤および香味剤も含むことができる。
【０２７６】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロース等の甘味剤と配合することができる。そのような組成物は、粘滑剤、保存剤、ならびに香味剤および着色剤も含むことができる。
【０２７７】
医薬組成物は、滅菌した注射用の水性または油性の懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上述の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該技術分野に従って配合することができる。滅菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液として、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液または懸濁剤であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で、用いることができるものは、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。また、溶媒または懸濁媒として、滅菌した不揮発性油が従来的に用いられる。このため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油が用いられてもよい。また、オレイン酸等の脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０２７８】
医薬組成物はまた、薬物の直腸投与用の座剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で融解して薬物を放出する好適な無刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料は、例えば、カカオバターまたはポリエチレングリコールである。
【０２７９】
局所使用には、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、または懸濁剤等が用いられる。本明細書で使用される場合、局所的な塗布は、口腔洗浄薬およびうがい薬の使用も含むことを意味する。
【０２８０】
本発明の化合物は、種々のキナーゼ関連障害を治療または予防するために使用することができる。よって、本発明は、そのような障害を治療または予防するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の実施形態のいずれかの化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む、対象においてキナーゼ媒介性障害を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物であり、いくつかのそのような実施形態においてはヒトである。いくつかの実施形態において、障害は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、および／またはＦＬＴ３複合体によって媒介される。いくつかのそのような実施形態において、障害は、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６によって媒介される。他の実施形態において、疾患はＦＬＴ３によって媒介される。いくつかの実施形態において、化合物、塩、または医薬組成物の投与は、ＣＤＫ４およびＦＬＴ３の阻害をもたらす。いくつかの実施形態において、障害は癌である。本発明は、よって、ＣＤＫ４およびＦＬＴ３媒介性の病態、例えば癌等を治療または予防するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、癌は、固形腫瘍等の腫瘍である。しかしながら、他の実施形態において、癌は血液癌である。いくつかの実施形態において、癌は急性骨髄性白血病である。いくつかの実施形態において、障害は、ｐ１６およびｐ１５の発現によって媒介され、いくつかのそのような実施形態において、ｐ１５ＩＮＫ４Ｂおよび／またはｐ１６ＩＮＫ４Ａの低い発現レベルと相関している。
【０２８１】
上述のように、本発明の化合物は、増殖関連障害を治療するために使用することもできる。よって、本発明はさらに、対象においてそのような増殖関連障害を治療するための方法を提供する。そのような方法は、治療有効量の実施形態のいずれかの化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物である。いくつかのそのような実施形態において、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態において、増殖関連障害は異常な細胞増殖である。他の実施形態において、障害は、炎症または炎症関連障害である。さらに他の実施形態において、障害は、糖尿病等の代謝疾患である。さらに他の実施形態において、障害は癌である。いくつかのそのような実施形態において、癌は固形腫瘍である。他のそのような実施形態において、癌は、血液癌であり、いくつかのそのような実施形態において、急性骨髄性白血病である。
【０２８２】
癌または他の疾患もしくは状態の急性または慢性の治療または予防において、実施形態のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体の予防的または治療的用量の大きさは、状態の性質および攻撃性、ならびに活性成分が投与される経路に伴って変化する。用量、ある場合においては投薬頻度も、治療される状態、年齢、体重、および個々の患者の応答に応じて変化する。好適な投与計画は、そのような要因を熟考した上で、当業者によって容易に選択され得る。一実施形態において、投与される用量は、使用される特定の化合物、ならびに患者の体重および状態に依存する。一般に、１日当たりの用量は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。癌を有するヒトの治療では、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１５ｇが１日約１回〜４回に分割され、好ましくは１日当たり１０ｍｇ〜１２ｇ、より好ましくは１日当たり４０ｍｇ〜５００ｍｇ投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日約１回〜４回に分割され、１日当たり４０ｍｇ〜５００ｍｇ投与される。さらに、推奨１日用量は、単一薬剤として、または他の治療薬と組み合わせて、周期的に投与されてもよい。一実施形態において、１日用量は、単回用量で、または等しく分割された用量で投与される。関連する実施形態において、推奨１日用量は、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、または１週間に５回投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物または医薬組成物は、１日１回投与される一方、他の実施形態において、１日２回投与される。
【０２８３】
本発明の化合物は、患者の体内で化合物の全身的分布を提供するために投与することができる。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、体内で全身的な効果をもたらすために投与される。
【０２８４】
本発明の化合物はまた、病態に冒された部位に直接的に（例えば、皮膚癌または食道癌の到達可能な領域の治療において）投与することもできる。
【０２８５】
前述の通り、本発明の化合物は、経口、粘膜（舌下、頬側、直腸、経鼻、もしくは膣を含む）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注射、動脈内、もしくは静脈内を含む）、経皮、または局所投与によって投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、粘膜（舌下、頬側、直腸、経鼻、もしくは膣を含む）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注射、動脈内、もしくは静脈内を含む）、経皮、または局所投与によって投与される。他の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与によって投与される。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与によって投与されない。
【０２８６】
当業者には容易に分かるように、異なる病態には異なる治療有効量が適用可能であり得る。同様に、そのような病態を治療または予防するには十分であるが、従来の治療に関連する有害作用を引き起こすには不十分であるかまたは低減させるには十分な量も、上記投与量および投与頻度スケジュールに包含される。
【０２８７】
本発明のいくつかの方法は、本発明の化合物および追加の治療薬（すなわち、本発明の化合物以外の治療薬）の投与を含む。よって、本発明の化合物は、少なくとも１つの他の治療薬、例えば、第２の治療薬と組み合わせて使用することができる。追加の治療薬の例として、限定されないが、抗生物質、制吐薬、抗うつ薬、抗真菌薬、抗炎症薬、抗悪性腫瘍薬、抗ウイルス薬、細胞毒性薬、ならびに他の抗癌剤、免疫調節薬、αインターフェロン、βインターフェロン、アルキル化剤、ホルモン、およびサイトカインが挙げられる。一実施形態において、本発明は、抗癌活性を示す追加の治療薬の投与を包含する。別の実施形態において、細胞傷害性活性を示す追加の治療薬が、が癌患者等の対象に投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療薬は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブ、ミドスタウリン、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、レノグラスチム、デシタビン、アザシチジン、パクリタキセル、ゲムシチビン、モテサニブ二リン酸塩、パニツムマブ、ＣＤ３３に対する抗体、またはＣＤ３３二重特異性Ｔ細胞誘導抗体から選択される。他の実施形態において、第２の治療薬は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブ、ミドスタウリン、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、レノグラスチム、デシタビン、アザシチジン、パクリタキセル、ゲムシチビン、モテサニブ二リン酸塩、パニツムマブから選択される。さらに他のそのような実施形態において、第２の治療薬は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、リツキシマブ、ミドスタウリン、デシタビン、アザシチジン、パクリタキセル、ゲムシチビン、またはモテサニブ二リン酸塩から選択される。いくつかのそのような実施形態において、第２の治療薬はシトシンアラビノシドである。他の実施形態において、第２の治療薬は、ダウノルビシン、イダルビシン、またはドキソルビシンである。さらに他の実施形態において、第２の治療薬は、アザシチジンまたはデシタビンである。
【０２８８】
本発明の化合物および他の治療薬は、相加的に、または好ましくは相乗的に作用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物を含む組成物は、同じ組成物の一部であってもよいか、または本発明の化合物を含む組成物とは異なる組成物中に存在してもよい別の治療薬の投与と同時に投与される。他の実施形態において、本発明の化合物は、別の治療薬の投与の前または後に投与される。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、別の治療薬を用いた治療を以前に受けたことがないまたは現在受けていない患者に投与される。本発明の化合物は、放射線療法を受けたことのある、現在受けている、または受ける予定になっている対象に投与することができる。いくつかのそのような実施形態において、対象は癌患者である。
【０２８９】
併用薬として投与される場合、治療薬は、同時に投与されるかもしくは異なる時間に連続的に投与される組成物として配合されてもよいか、または治療薬は、単一の組成物として与えられてもよい。本発明の化合物および別の薬学的物質の使用を定義する際の「併用療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」（または「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ−ｔｈｅｒａｐｙ）という句は、薬物併用の有益な効果を提供する投与計画において連続的な様式で各薬剤を投与することを包含することが意図され、また、実質的に同時である様式（これらの活性薬剤を一定比率で有する単一カプセル、または各薬剤ごとの別個の複数のカプセル等）でこれらの薬物を同時投与することも包含することが意図される。具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または細胞分裂阻害剤もしくは細胞毒性薬を用いる等、腫瘍の予防または治療において当業者に既知の追加の治療と併用することができる。
【０２９０】
固定用量として配合される場合、そのような併用製剤は、許容される投与量範囲内で本発明の化合物を用いる。併用製剤が不適切である場合、本明細書に記載される実施形態のいずれかの化合物は、既知の抗癌剤または細胞毒性薬とともに連続的に投与することもできる。本発明の化合物は、既知の抗癌剤または細胞毒性薬の投与の前、投与と同時に、または投与の後のいずれかに投与することができるため、本発明は投与の順序において限定されない。
【０２９１】
商業用途、臨床評価、および前臨床開発に利用可能な多数の抗悪性腫瘍薬が存在し、併用薬物化学療法による腫瘍の治療のために選択することができる。そのような抗悪性腫瘍薬は、いくつかの主要なカテゴリー、すなわち、抗生物質型の薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型の薬剤、および混合型の薬剤のカテゴリーに属する。
【０２９２】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗悪性腫瘍薬の第１のファミリーは、代謝拮抗型／チミジレートシンテターゼ阻害剤の抗悪性腫瘍薬からなる。好適な代謝拮抗性の抗悪性腫瘍薬は、限定されないが、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチホリック酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビンコンジュゲート、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキサート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化学ＰＬ−ＡＣ、武田ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬ＵＦＴ、およびウリシチンからなる群から選択されてもよい。
【０２９３】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗悪性腫瘍薬の第２のファミリーは、アルキル化型の抗悪性腫瘍薬からなる。好適なアルキル化型の抗悪性腫瘍薬は、限定されないが、シオノギ２５４−Ｓ、アルドホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、ＳａｎｏｆｉＣＹ−２３３、シプラテート、ＤｅｇｕｓｓａＤ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞増殖抑制剤、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩＥ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸ナトリウム、ホテムスチン、ＵｎｉｍｅｄＧ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトール、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムス−チン、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン、およびトリメラモールからなる群から選択されてもよい。
【０２９４】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗悪性腫瘍薬の第３のファミリーは、抗生物質型の抗悪性腫瘍薬からなる。好適な抗生物質型の抗悪性腫瘍薬は、限定されないが、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシンＡ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、シオノギＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルンビシン−フィブリノーゲン、エルサミシンＡ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシンＡｌｂ、ＥｒｂａｍｏｎｔＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、ホストリエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジン、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  ＣｙａｎａｍｉｄＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ  ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキザウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダナイシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、東菱ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノミシン、シウェンマイシン、住友ＳＭ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４、およびゾルビシンからなる群から選択されてもよい。
【０２９５】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗悪性腫瘍薬の第４のファミリーは、チューブリンの相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、およびホルモン剤を含む抗悪性腫瘍薬の混合型ファミリーであり、限定されないが、αカロチン、αジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、ＢｉｏｔｅｃＡＤ−５、キョーリンＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビスアントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒホウ素−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、塩酸カルメチゾール、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデルム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、チトシチン、ＭｅｒｚＤ−６０９、ＤＡＢＩＳマレイン酸塩、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマーＤＭ−３４１、東洋ファルマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、ツムラＥＰＭＴＣ、エポシロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクアダフニン、中外ＧＬＡ−４３、ＧｌａｘｏＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、ＯｔｓｕａｋＫ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  ＣｏｒｐＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  ＣｙａｎａｍｉｄＬ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドンモピダモール��モトレチニド、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、ＩｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼネキシンＩ、東菱ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スチポルジオン、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン、帝人ＴＴ−８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリド、および山之内ＹＭ−５３４からなる群から選択される。
【０２９６】
代替として、本化合物は、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンディフィトックス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンα、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンβ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エキシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児αフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンα、天然型インターフェロンα、インターフェロンα−２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−Ｎ１、インターフェロンα−Ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、天然型インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ、天然型インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、インターロイキン−１β、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球αインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ  １８６エチドロネート、ＲＩＩレチン���ミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム−８９塩化物、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンα、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン、天然型腫瘍壊死因子α、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫ライセートワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー、またはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（日本薬品開発）、ＨＥＲ−２およびＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形性上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（田辺）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンすず、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍ライセートワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞ライセートワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダール等の他の抗悪性腫瘍薬との併用療法において使用することができる。
【０２９７】
本発明の化合物はさらに、ＶＥＧＦＲ阻害剤とともに使用されてもよい。以下の特許および特許出願に記載される他の化合物を併用療法に使用することができる：米国特許第６，２５８，８１２号、米国特許第２００３／０１０５０９１号、国際公開第０１／３７８２０号、米国特許第６，２３５，７６４号、国際公開第０１／３２６５１号、米国特許第６，６３０，５００号、米国特許第６，５１５，００４号、米国特許第６，７１３，４８５号、米国特許第５，５２１，１８４号、米国特許第５，７７０，５９９号、米国特許第５，７４７，４９８号、国際公開第０２／６８４０６号、国際公開第０２／６６４７０号、国際公開第０２／５５５０１号、国際公開第０４／０５２７９号、国際公開第０４／０７４８１号、国際公開第０４／０７４５８号、国際公開第０４／０９７８４号、国際公開第０２／５９１１０号、国際公開第９９／４５００９号、国際公開第００／５９５０９号、国際公開第９９／６１４２２号、米国特許第５，９９０，１４１号、国際公開第００／１２０８９号、および国際公開第００／０２８７１号。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、組み合わせは、少なくとも１つの抗血管新生剤とともに本発明の組成物を含む。薬剤は、限定されないが、インビトロで合成的に調製される化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにこれらの組み合わせおよびコンジュゲートを含む。薬剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節因子、トキシンであってもよく、またはより一般的には、その標的を阻害または刺激するように作用することができ（例えば、受容体もしくは酵素の活性化または阻害）、それによって細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止させる。
【０２９９】
例示的な抗腫瘍剤として、乳癌および他の癌の形態を治療するために使用され得るＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ならびに非ホジキンリンパ腫および他の癌の形態を治療するために使用され得るＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、およびＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（エピラツズマブ）、慢性骨髄性白血病および消化管間葉性腫瘍を治療するために使用され得るＧＬＥＥＶＡＣ（商標）、そして非ホジキンリンパ腫の治療に使用され得るＢＥＸＸＡＲ（商標）（ヨウ素１３１トシツモマブ）が挙げられる。
【０３００】
例示的な抗血管新生剤として、ＥＲＢＴＩＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体および抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）またはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）等の抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦまたはそれらの可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはリガンド結合領域に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、ならびに抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それらに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）等のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それらに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１剤および抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらにもしくはそれらの受容体に特異的に結合している抗体または抗原結合領域、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ、ＡＭＧ３８６）、そして抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害性剤（例えば、それらに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。本発明の医薬組成物はまた、増殖因子に特異的に結合して活性を阻害する１つ以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、例えば、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、散乱因子としても知られる）のアンタゴニスト、およびその受容体「ｃ−ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体または抗原結合領域等を含むこともできる。
【０３０１】
他の抗血管新生剤は、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（Ｃｅｒｅｔｔｉら、米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号、米国特許第６，４１３，９３２号）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合している抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト（Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号を参照））、そのリガンドへのインテグリンの結合を拮抗するためのＡＤＡＭディスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗら、米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号）、特異的に結合している抗ｅｐｈ受容体および／もしくは抗エフリンの抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、第５，７２８，８１３号、第５，９６９，１１０号、第６，５９６，８５２号、第６，２３２，４４７号、第６，０５７，１２４号、およびそれらの特許ファミリーメンバー）、ならびに抗ＰＤＧＦ−ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合している抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合している抗体または抗原結合領域、およびＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それらに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）を含む。
【０３０２】
さらなる抗血管新生剤／抗腫瘍剤は、：ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンギチド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ、欧州特許第７７０６２２号）；ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、米国特許第５７１２２９１号）；イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、米国特許第５８９２１１２号）；エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、米国特許第５７９２７８３号）；バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＴＬＣ  ＥＬＬ−１２（Ｅｌａｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）；酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；α−Ｄ１４８  Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗Ｖｎ  Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）ＤＡＣ：抗血管新生薬（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｃａｎａｄａ）；アンギオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）（ＩｎＫｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０（協和発酵、Ｊａｐａｎ）；ＳＵ−０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、欧州特許第９７００７０号）；ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノーゲンＥ断片（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ−１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管新生阻害剤（Ｔｒｉｐｅｐ、Ｓｗｅｄｅｎ）；マスピン（そーせい、Ｊａｐａｎ）；２−メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）；ベネフィン（Ｌａｎｅ  Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３（ツムラ、Ｊａｐａｎ）；ＴＡＮ−１１２０（武田、Ｊａｐａｎ）；ＦＲ−１１１１４２（藤沢、Ｊａｐａｎ、日本国特許第０２２３３６１０号）；血小板因子４（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、欧州特許４０７１２２号）；血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）；癌治療（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ、ＵＳＡ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ（第２世代α５β３インテグリン）（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡおよびＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；遺伝子治療（網膜症）（Ｏｘｆｏｒｄ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡおよびＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ１（Ｇｅｎｏａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔ��  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｔａｌｙ）；血管新生阻害剤（Ａｌｃｈｅｍｉａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ＶＥＧＦアンタゴニスト（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ２１およびＢＰＩに由来する抗血管新生薬（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ８８（Ｐｒｏｇｅｎ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＡＶＥ８０６２（味の素、Ｊａｐａｎ）；ＡＳ１４０４（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ１６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；遺伝子に基づくワクチン、ＶＥＧＦ−２（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ１０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ａｔ  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）；ＰＸ４７８（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ６６６８（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ７８２０（エーザイ、Ｊａｐａｎ）；ＣＹＣ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ、Ｃａｎａｄａ）；ワクチン（血管新生）（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１α阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹ  ＲＥＳ２６２２（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；アンギオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ３１３７２（Ｋｏｒｅａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＣＰ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ５６４９５９、（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ６３３（キリンビール、Ｊａｐａｎ）；薬物送達システム（眼内）、２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンギネックス（ａｎｇｉｎｅｘ）（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓおよびＭｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子α阻害剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ、ＵＳＡ）；ＳＵ１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡおよびＳＵＧＥＮ  ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１８（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ  Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、Ｃｈｉｎａ）；Ｓ−３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡおよびＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ（ＫＤＲ）（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ（α５β１）（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤（ＣｅｌｌｔｅｃｈＧｒｏｕｐ、ＵＫおよび  Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ１１６（Ｓｏｕｔｈ  Ｆｌｏｒｉｄａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡおよびＹａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ７０６（三共、Ｊａｐａｎ）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチン分解酵素ＡＣ（ＩＢＥＸ、Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹ  ＲＥＳ２６９０（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ１４７０（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、武田、Ｊａｐａｎ、およびＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ１３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ１００（Ｗａｙｎｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）、ＣＶ２４７（Ｉｖｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ７３２、（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；ＭＡｂ（血管内皮増殖因子）（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）（日本新薬、Ｊａｐａｎ）；ＲＧ１３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ３６０（Ｗｉｌｅｘ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ４６１０（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；癌治療（Ｍａｒｉｎｏｖａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ、Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ３１０６（Ｋｏｌｏ���、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；Ｈｏｎｏｋｉｏｌ（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫ  ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ  Ａｎｇｉｏ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ３００（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ１１０２（大正、Ｊａｐａｎ）；ＶＥＧＦ受容体調節因子（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；ワクチン（Ｆｌｋ−１）（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＴＺ９３（ツムラ、Ｊａｐａｎ）；タムスタチン（Ｂｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；切断された可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ならびにトロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）を含む。
【０３０３】
代替として、本発明の化合物は、ＶＥＧＦアンタゴニスト等の他の抗悪性腫瘍薬、他の阻害剤（ｐ３８阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ｃ−ｍｅｔ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、およびＣＤＫ阻害剤を含む）、ＴＮＦ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブを含む）、ＮＳＡＩＤ、またはαｖβ３阻害剤を用いた併用療法に使用されてもよい。
【０３０４】
本発明の化合物は、以下のスキームに示される一般的な合成経路を使用して調製することができ、実施例においてより完全に説明される。
【化９５】
0005647374.tif 000105
【０３０５】
スキーム１は、クロロピリミ１Ａから出発して、どのように本発明の化合物を調製することができるかを示す。クロロピリミジン１Ａと適切なアミンとの反応によりジアミノピリジミン１Ｂが提供され、Ｎ−ヨードスクシンイミドを用いてそれをヨウ素化し、１Ｃを形成することができる。ヨードピリミジン１Ｃを適切な亜鉛紙約１Ｄと反応させて非縮合二環式中間体１Ｅを形成することができ、次いで、それを環化させて有用な試薬１Ｆを形成することができる。１Ｆと、好適なクロロ置換および保護されたＲ１基または前駆体との反応（スキーム３を参照）が、１Ｆを１Ｇに変換するために使用されてもよく、次いで、それをスキーム４に示すような種々の本発明の化合物に変換することができる。
【化９６】
0005647374.tif 000106
【０３０６】
スキーム２は、ブロモジクロロピリミジン２Ａから出発して、どのように本発明の化合物を調製することができるかを示す代替経路を提供する。ブロモジクロロピリミジン２Ａと適切なアミンとの反応によりアミノブロモクロロピリジミン２Ｂが提供され、イソプロパノール中、水酸化アンモニウムを用いてそれを反応させることにより、ジアミノブロモピリミジン２Ｃに変換することができる。ジアミノブロモピリミジン２Ｃをボロン酸試薬２Ｄと反応させて非縮合二環式中間体２Ｅを形成することができ、次いで、それを環化させて有用な試薬２Ｆを形成することができる。２Ｆと、好適なクロロ置換および保護されたＲ１基または前駆体との反応（スキーム３を参照）が、２Ｆを２Ｇに変換するために使用されてもよく、次いで、それをスキーム４に示すような種々の本発明の化合物に変換することができる。
【化９７】
0005647374.tif 000107
【０３０７】
スキーム３は、出発アミンからどのように種々のＲ１’−Ｃｌ  Ｂｏｃ保護化合物を調製することができるかを示す。Ｂｏｃ保護クロロ置換化合物３Ｂ、３Ｄ、３Ｆ、および３Ｈは、スキーム１および２に示すような本発明の化合物を調製するための有用な試薬である。
【化９８】
0005647374.tif 000108
【０３０８】
スキーム４は、Ｂｏｃ保護クロロ化合物３Ｂおよび１Ｆから調製されたＢｏｃ保護化合物４Ａ（スキーム１を参照）を、どのように脱保護させて４Ｂを形成することができるかを示す。脱保護された４Ｂは、スキーム４に示すような様々な誘導体を調製するために使用することができる。例えば、４Ｂと無水酢酸との反応は、４Ｃを調製するために使用することができる。同様に、４Ｂを市販の（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドおよび（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパノールと反応させ、次いで還元して４Ｄおよび４Ｅをそれぞれ形成することができる。実施例５に記載するように、ナトリウムメトキシドを用いた処理の後に、４Ｂ等の化合物を２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−アセトキシアセテートと反応させて４Ｆを形成することができる。４Ｂはまた、メチルクロロオキソアセテートを用いて処理した後、テトラヒドロフラン、メタノール、および水の混合物中でＬｉＯＨと反応させることにより、４Ｇ等の化合物を形成するために使用されてもよい。最後ではあるが、非包括的な例として、４Ｇ等の化合物は、市販の３，３，３−トリフルオロプロパノール等の試薬を用いて処理し、次いで還元して４Ｈ等のトリフルオロメチル化合物を形成してもよい。化合物４Ｂから種々の他の化合物を調製することができる。例えば、アルキルクロロホルメート等の試薬、例えば、エチルクロロホルメートを、脱保護化合物４Ｂと反応させて、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である化合物を生成することができる。
【０３０９】
本発明は、以下の実施例を参照してさらに説明されるが、これらは、請求される発明を例示することを意図するものであって、決して限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０３１０】
別途記載のない限り、全ての出発材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（セントルイス、ミズーリ州）等の商業的供給源から調達したか、または文献手順を使用して調達した。
【０３１１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、典型的には、ｚ軸勾配を有するＢｒｕｋｅｒ  ５ｍｍ  ＰＡＢＢＩプローブを備え、５００．１３ＭＨｚの１Ｈ周期で動作する、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００分光計システム（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｂｉｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）上で、または、ｚ軸勾配を有するＢｒｕｋｅｒ  ５ｍｍ  ＰＡＢＢＯプローブを備え、４００．２３ＭＨｚの１Ｈ周期で動作する、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ４００分光計上で得た。サンプルは、典型的には、５００μＬのＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＮＭＲ分析用の別の重水素化ＮＭＲ溶媒に溶解させた。１Ｈ化学シフトは、ＤＭＳＯ−ｄ６（δ２．５０）、ＣＤ３ＯＤ（δ３．３０）もしくは他の基準溶媒からの残留溶媒シグナルを基準とするか、またはテトラメチルシランを基準としてもよい。重要なピークを表にし、典型的には、プロトン数、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝重複二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ  ｓ＝幅広い一重線）、およびカップリング定数（ヘルツ）（複数可）を含む。
【０３１２】
電子イオン化（ＥＩ）質量分析は、典型的には、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１４０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ質量分析計上で記録した。質量分析の結果は、質量電荷比として記録し、時に各イオンの相対量がその後に（括弧内に）続く。
【０３１３】
以下の略語は、種々の試薬および溶媒について言及するために使用される。
【表１】
0005647374.tif 000109
【０３１４】
実施例の調製
【０３１５】
実施例１．９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化９９】
0005647374.tif 000110
【０３１６】
Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２，４−ジアミンの合成
４−クロロピリミジン−２−アミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから市販されている）（１０００ｇ、７．７２ｍｏｌ、１．０当量）、トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａから市販されている、Ｍ１７８０）（１５００ｇ、１０．０３ｍｏｌ、１．３当量）、およびＴＥＡ（３．２３Ｌ、２３．２ｍｏｌ、３．０当量）を、ｎ−ブタノール（８Ｌ）中で一緒に混合した。反応混合物を３６時間還流加熱し、ＬＣＭＳを用いて監視した。終了した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、水（８Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物（１７７０ｇ）を得、さらに精製せずに次のステップで使用した。
【化１００】
0005647374.tif 000111
【０３１７】
５−ヨード−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２，４−ジアミンの合成
Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２，４−ジアミン（１７７０ｇ、８．５８ｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＭＦ（８Ｌ）中に溶解させた。１０℃のＮ２雰囲気下にあるこの溶液に、ＮＩＳ（１．９３ｋｇ、８．５８ｍｏｌ、１．０当量）を１０分かけて少しずつ加えた。添加が終了した時点で、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳを用いて反応を監視した。終了した時点で、氷浴を使用して反応混合物を冷却し、飽和水性炭酸ナトリウム（５Ｌ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性炭酸ナトリウム（２×５Ｌ）、水（３×２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、ヘキサン中の２５％〜４０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出し、標題化合物を生成した（２つのステップにわたって１．４７ｋｇ、５７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ０．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ２．７  Ｈｚ），  １．４１  −  １．２７  （３Ｈ，  ｍ），  １．６６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  １．７８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ３．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ６．１６  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３３  （Ｍ＋１）．
【化１０１】
0005647374.tif 000112
【０３１８】
５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
０℃のＮ２雰囲気にある無水ＴＨＦ（６Ｌ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州から市販されている）（９９７ｍＬ、５．８７ｍｏｌ、３当量）の溶液に、添加漏斗を介してｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．３５Ｌ、５．８７ｍｏｌ、３当量）を３０分かけて加えた。添加が終了した時点で、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を−７４℃まで冷却し（アセトン／ドライアイス浴）、温度を−６３℃未満に維持しながら無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３−フルオロピリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから市販されている）（５６１ｇ、５．７７３ｍｏｌ、２．９５当量）の溶液を１５分かけて加えた。添加が終了した時点で、反応混合物を−７４℃でさらに２時間撹拌した。次いで、温度を−６０℃未満に維持しながら、無水ＴＨＦ（３Ｌ）中のＺｎＢｒ２（１４２２ｇ、６．３２ｍｏｌ、３．２２当量）の溶液を３５分かけて滴下で加えた。添加が終了した時点で冷浴を除去し、反応混合物を室温まで加温させた。次いで、５−ヨード−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２，４−ジアミン（６５０ｇ、１．９５ｍｏｌ、１．０当量）を一度に加え、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１３ｇ、９７．８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応混合物を一晩還流加熱し、ＬＣＭＳを用いて監視した。終了した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（６Ｌ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１０Ｌ×２）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（２．５Ｌ×２）および鹹水（２．５Ｌ）で洗浄し、次いで真空下で濃縮した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（２．５Ｌ）に溶解させ、ＤＣＭ（１．２５Ｌ×３）で洗浄した。水性４Ｎ  ＮａＯＨの添加により水相をｐＨ１０〜１２に調整し、ＤＣＭ（１．５Ｌ×３）で抽出した。有機抽出物を水（１．２５Ｌ×２）で洗浄し、乾燥させて濃縮し、標題化合物を得た（５４０ｇ、９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ０．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ２．７  Ｈｚ），  １．３０  −  １．１８  （３Ｈ，  ｍ），  １．６４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  １．７４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ），  ３．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ５．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．２４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ４．４  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ）  ｐｐｍ．
【化１０２】
0005647374.tif 000113
【０３１９】
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
室温のＮ２雰囲気下にある無水１−メチル−２−ピロリジノン（８Ｌ）中の５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）ピリミジン−２，４−ジアミン（８５４ｇ、２．８４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（トルエン中１．０Ｍ、８．５Ｌ、８．５ｍｏｌ、３．０当量）を３０分かけて加えた。添加が終了した時点で、反応混合物を９０℃で一晩加熱し、ＬＣＭＳを用いて監視した。終了した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（１０Ｌ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１２Ｌ）で抽出した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（４Ｌ×２）および水（２Ｌ×３）を用いて有機相を洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（１５Ｌ×２）で逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。そのようにして得られた固体をＤＣＭ（２．５Ｌ）に懸濁し、回転蒸発器を使用して３０分撹拌した。固体を濾過により回収し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて標題化合物（４００ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィーにより母液を精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１を用いて溶出）、ＤＣＭ（７５０ｍＬ）で倍散した後に、さらなる標題化合物を得た（２７７ｇ、合計：６７７ｇ、収率：８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３３−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５８−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８７−４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８２．０  （Ｍ＋１）．
【化１０３】
0005647374.tif 000114
【０３２０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（１Ｌ）中の２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンヒドロクロリド（１０６．１ｇ、５１７ｍｍｏｌ、Ｄ−Ｌ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている、ＳＴ−０１４３）およびＮ，Ｎ−ｄｉｉｓｏプロピルエチルアミン（８０ｇ、１０８ｍＬ、６２１ｍｍｏｌ、１．２当量）のスラリに、添加漏斗を介してＤＣＭ（１００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１９ｇ、５４３ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を１時間以内に加えた。反応混合物が清浄な溶液になり、そのようにして得られた溶液を室温でさらに１時間撹拌し、ＬＣＭＳを用いて監視した。終了した時点で反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解させて水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、鹹水（３００ｍＬ）で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、標題化合物を乳白色の固体として得た（１３９ｇ、収率：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ  ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．４９  （９Ｈ，  ｓ），  ２．９７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ３．７３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．５７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６９  （Ｍ＋１）．
【化１０４】
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【０３２１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２．５７ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（１．４４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液中でアルゴンを１０分間泡立たせた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、再び混合液にアルゴンを５分間泡立たせた。そのようにして得られた反応混合物を１００℃で３時間撹拌したところ、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析により反応が終了したことが示された。反応混合物を４０℃まで冷却し、ＤＣＭ（９０ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−トリアミン（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅの官能基化シリカゲル、ＦＲ３１０１７ＴＲ１３０Ｂ）（２．８ｇ）を用いて室温で一晩処理した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ブランドのフィルターエイド５４５（６ｇ）を追加し、焼結ガラス漏斗を用いて混合物を濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で固相をすすいだ。回転蒸発器上で濾液を２５ｍＬに濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物（２０ｍＬ、４：１）で希釈した。得られたスラリを室温で５時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物（２０ｍＬ、１：１）で洗浄し、数時間空気乾燥させ、標題化合物を乳白色の固体として生成した（４．９０ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ｐｐｍ  １．０６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  １．３４  −  １．２２  （２Ｈ，  ｍ），  １．４８  （９Ｈ，  ｓ），  １．６７  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ２．０２  −  １．９３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６３  （２Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ  ＝  ３．１，  １２．８  Ｈｚ），  ２．８８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  ３．７４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．５７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ８．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ８．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１０  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１４（Ｍ＋１）．
【化１０５】
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【０３２２】
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１）の合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート：９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４．６５ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃縮したＨＣｌ（６．７４ｍＬ）および水（１４ｍＬ）を加えた。そのようにして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水（４．８ｍＬ）中の５０％ＮａＯＨを０℃で反応混合物に加え、ｐＨ価を９に調整した。沈殿した黄色の固体を濾過により回収し、水（２５ｍＬ）ですすぎ、３日間空気乾燥させて標題化合物を得た（３．７５ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．０７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  １．２９  −  １．２５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．００  −  １．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．０２  （２Ｈ，  ｓ），  ２．６９  −  ２．５３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．２６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （１Ｈ，  ｍ，  Ｊ  ＝  １２．８，  １２．８  Ｈｚ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ），  ８．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０８  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４１４  （Ｍ＋１）．
【０３２３】
実施例２．１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化１０６】
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【０３２４】
１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（２）の合成
３ｍＬの１，４−ジオキサン中の９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１）（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、無水酢酸（３３．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、２０ｍＬのＤＣＭおよび１０ｍＬの水を加えた。得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、水、および鹹水で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。予備ＬＣにより残渣を精製して標題化合物を得た（５０ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．１０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４６  Ｈｚ）  １．３１  −  １．４３  （２Ｈ，  ｍ）  １．７０−１．８０  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ．）  ２．００  −  ２．０９  （４Ｈ，  ｍ）  ２．２７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２４  Ｈｚ）  ２．６７  −  ２．７９  （２Ｈ，  ｍ）  ３．１０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１６  Ｈｚ）  ３．１５  −  ３．２２  （１Ｈ，  ｍ）  ３．９８  （２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．１６，  ６．０４  Ｈｚ）  ４．７９  −  ４．８４  （２Ｈ，  ｍ）  ４．９１−５．００  （１Ｈ，  ｍ）  ７．９０  −  ７．９８  （２Ｈ，  ｍ）  ８．６１  −  ８．６５  （２Ｈ，  ｍ）  ９．４０  −  ９．４１  （１Ｈ，  ｍ）  ９．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７４  Ｈｚ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４５６  （Ｍ＋１）．
【０３２５】
実施例３．２−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
【化１０７】
0005647374.tif 000118
【０３２６】
２−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール（３）の合成
３ｍＬの１，４−ジオキサン中の９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州から市販されている）（３１．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のスラリを５分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州から市販されている）（７７ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、反応混合物にＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、水、および鹹水で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて中間体ＴＢＳ保護アルコール（ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５７２（Ｍ＋１））を得た。ＴＢＳ保護アルコールを３ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理してＴＢＳ基を除去した。３０分後、反応物を濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中の０〜２０％の２Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ溶液を用いて溶出し、標題化合物を得た（３８ｍｇ、収率６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．０９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６５  Ｈｚ）  １．２４  −  １．３６  （２Ｈ，  ｍ）  １．５６  −  １．７３  （３Ｈ，  ｍ）  １．９６  −  ２．０６  （４Ｈ，  ｍ）  ２．６３  （２Ｈ，  ｑｄ，  Ｊ  ＝  １２．８８，  ３．８１  Ｈｚ）  ２．８１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３８  Ｈｚ）  ２．９４  −  ３．０４  （４Ｈ，  ｍ）  ３．７３  −  ３．８０  （４Ｈ，  ｍ）  ４．７０  −  ４．７９  （１Ｈ，  ｍ）  ７．４４  （１Ｈ，  ｍ，  Ｊ  ＝  ８．６１  Ｈｚ）  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１８，  １．０８  Ｈｚ）  ８．０８  （１Ｈ，  ｓ）  ８．３７  （１Ｈ，  ｍ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ）  ８．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２８  Ｈｚ）  ８．９７  −  ９．００  （１Ｈ，  ｍ）  ９．１０  −  ９．１２  （１Ｈ，  ｍ）  ｐｐｍ；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４５８  （Ｍ＋１）．
【０３２７】
実施例４．３−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オル
【化１０８】
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【０３２８】
３−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オル（４）の合成
実施例３に記載されるものと同様の化学を用いて、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドの代わりに（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパノール（ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ、バルチモア、メリーランド州から市販されている）を使用して、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１）から標題化合物（４）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）    δ  ｐｐｍ  １．１０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６５  Ｈｚ），  １．３２  −  １．４４  （２Ｈ，  ｍ），  １．７５  （１Ｈ，  ｍ），  １．９８  −  ２．１６  （６Ｈ，  ｍ），  ２．３７  −  ２．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６７  −  ２．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４６  −  ３．５７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６６  −  ３．９０  （２Ｈ，  ｍ），    ４．５５  −  ４．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５１，  １．２７  Ｈｚ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ），  ８．６２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．２６  Ｈｚ），  ９．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ９．５９  （１Ｈ，  ｍ）  ｐｐｍ；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４７２  （Ｍ＋１）．
【０３２９】
実施例５．２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化１０９】
0005647374.tif 000120
【０３３０】
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−アセトキシ酢酸の合成
機械的攪拌機、熱電対、および窒素流入口を有する添加漏斗を備えた三つ首丸底フラスコに、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州から市販されている）（２１１ｇ、１．８３ｍｏｌ）およびＤＣＭ（２．２５Ｌ）を室温で負荷して懸濁液を得た。内部温度を変化させずにピリジン（１７８ｍＬ、２．２ｍｏｌ）を一度に加えた。ＤＣＭ（２２５ｍＬ）中のアセトキシアセチルクロリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州から市販されている）（１９７ｍＬ、１．８３ｍｏｌ）の溶液を６０分かけて滴下で加えたところ、温度が３５℃に上昇した。室温で２．５時間撹拌を続けた。水（１×１Ｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２×１Ｌ）、および鹹水（１×１Ｌ）で反応混合物を洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、トルエン（１×１Ｌ）とともに共沸し、生成物を白色の固体として得た（３６７ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．９６（２Ｈ、ｓ）、２．８６（４Ｈ、ｓ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋Ｎａ）。
【化１１０】
0005647374.tif 000121
【０３３１】
２−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−オキソ酢酸エチルの合成
クロロホルム（１０ｍＬ）中の９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１）（８２７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、３４８ｕＬ、２．０ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−アセトキシアセテート（５６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。そのようにして得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌したところ、混合物は黄色の溶液になった。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析により、反応が終了したことが示された。反応混合物を濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（６ｍＬ）を加えてスラリを形成し、室温で１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、標題化合物を淡黄色の固体として得た（１．０４ｇ、収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、回転異性体）δ  ｐｐｍ  １．０８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  １．３７  −  １．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０３  −  １．９７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６９  −  ２．５２  （２Ｈ，  ｍ，  Ｊ  ＝  ２．９，  １２．８，  １２．８，  １２．８  Ｈｚ），  ３．０８  −  ２．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ３．９７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ４．５９  （１Ｈ，  ｓ），  ），  ４．８０  −  ４．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ），  ４．９０  −  ４．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５７  −  ７．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  ８．２１  −  ８．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ８．４９  −  ８．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ），  ８．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１１  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１４  （Ｍ＋１）．
【化１１１】
0005647374.tif 000122
【０３３２】
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（５）の合成
ＤＣＭ（７．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の２−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−オキソ酢酸エチル（５１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣＭＳを用いて監視した。終了した時点で反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で処理して固体を生成し、濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブン内で一晩５５℃で乾燥させ、標題化合物（５）を白色の固体として得た（４６８ｍｇ、収率９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、酢酸−ｄ４，３７３Ｋ）δ  ｐｐｍ  １．０９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  １．３１−１．４３  （２Ｈ，  ｍ），  １．７０−１．８０  （１Ｈ，  ｍ），  １．９９−２．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０６−２．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６８  （２Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ  ＝  ３．３，  １２．７  Ｈｚ），  ３．１０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ３．８８  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ．），  ４．４６  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ．），  ４．７７  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ４．９０  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １２．４  Ｈｚ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ８．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ９．３５  （１Ｈ，  ｓ），  ９．４３  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４７２  （Ｍ＋１）．
【化１１２】
0005647374.tif 000123
【０３３３】
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン一塩酸塩二水和物の合成
水（２ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（４７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物は透明な溶液になった。０℃の２Ｎ  ＮａＯＨの添加により溶液のｐＨ価を４に調整し、沈殿した淡黄色の固体を濾過により回収した。回収した固体を冷水で３回洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、標題化合物を淡黄色の固体として得た（４６９ｍｇ、収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  １．２０−１．３０  （２Ｈ，  ｍ），  １．６４  （１Ｈ，  ｍ），  １．８８−１．９０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５９−２．６６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８５−２．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７１（１Ｈ，  ｍ），  ３．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１９−４．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６０−４．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ８．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ９．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ９．５８  （１Ｈ，  ｓ），  １０．５９  （１Ｈ，  ｂｒ．ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４７２  （Ｍ＋１）．    分析（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ２・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ）  計算：  Ｃ  ＝  ５７．４０，  Ｈ  ＝  ６．３０，  Ｎ  ＝  １８．０２；  実測：  Ｃ  ＝  ５７．０６，  Ｈ  ＝  ６．３１，  Ｎ  ＝  １７．９２．
【０３３４】
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンの塩酸塩の代替合成
水（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（２．３８５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２０℃の２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物は、透明な淡黄色の溶液になった。添加漏斗を通して２Ｎ  ＮａＯＨを０℃で添えることにより溶液のｐＨ価を４に調整し、沈殿した黄色の固体を濾過により回収した。得られた固体を冷水で３回洗浄した。固体を真空下５０℃で２日間乾燥させ、２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンの塩酸塩２．４９ｇを固体として生成した。この塩は、水和物としても得られた。
【０３３５】
実施例５の他の塩の調製
【０３３６】
以下の塩を以下に記載されるように調製した。これらが水和物としてまたは無水形態として得られたかどうかはまだ判定されていなかった。
【０３３７】
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンのリン酸塩の合成
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１００ｍｇ）を２０ｍＬバイアルに加えた。そのバイアルに７０％ＤＣＭおよび３０％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）の混合物を約１５ｍＬ加え、混合物を約３０秒間ボルテックスし、中性化合物のほとんどを溶解させた。０．１Ｍ水性リン酸（１当量）をバイアルに加え、混合物を約３０秒間超音波処理した。次いで、溶媒を徐々に蒸発させ、２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンのリン酸塩を生成した。ＸＲＰＤおよび示差走査熱量測定サーモグラムを使用して塩を特徴付けた。
【０３３８】
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンのクエン酸塩の合成
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１００ｍｇ）を２０ｍＬバイアルに加えた。そのバイアルに７０％ＤＣＭおよび３０％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）の混合物を約１５ｍＬ加え、混合物を約３０秒間ボルテックスし、中性化合物のほとんどを溶解させた。０．１Ｍ水性クエン酸（１当量）をバイアルに加え、混合物を約３０秒間超音波処理した。次いで、溶媒を徐々に蒸発させ、２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンのクエン酸塩を生成した。ＸＲＰＤおよび示差走査熱量測定サーモグラムを使用して塩を特徴付けた。
【０３３９】
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンの酒石酸塩の合成
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１００ｍｇ）を２０ｍＬバイアルに加えた。そのバイアルに７０％ＤＣＭおよび３０％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）の混合物を約１５ｍＬ加え、混合物を約３０秒間ボルテックスし、中性化合物のほとんどを溶解させた。０．１Ｍ水性酒石酸（１当量）をバイアルに加え、混合物を約３０秒間超音波処理した。次いで、溶媒を徐々に蒸発させ、２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンの酒石酸塩を生成した。ＸＲＰＤおよび示差走査熱量測定サーモグラムを使用して塩を特徴付けた。
【０３４０】
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンのサリチル酸塩の合成
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１００ｍｇ）を２０ｍＬバイアルに加えた。そのバイアルに７０％ＤＣＭおよび３０％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）の混合物を約１５ｍＬ加え、混合物を約３０秒間ボルテックスし、中性化合物のほとんどを溶解させた。０．１Ｍ水性サリチル酸（１当量）をバイアルに加え、混合物を約３０秒間超音波処理した。次いで、溶媒を徐々に蒸発させ、２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンのサリチル酸塩を生成した。ＸＲＰＤおよび示差走査熱量測定サーモグラムを使用して塩を特徴付けた。
【０３４１】
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンのベンゼンスルホン酸（ベシル酸）塩の合成
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１００ｍｇ）を２０ｍＬバイアルに加えた。そのバイアルに７０％ＤＣＭおよび３０％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）の混合物を約１５ｍＬ加え、混合物を約３０秒間ボルテックスし、中性化合物のほとんどを溶解させた。０．１Ｍ水性ベンゼンスルホン酸（１当量）をバイアルに加え、混合物を約３０秒間超音波処理した。次いで、溶媒を徐々に蒸発させ、２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンのベンゼンスルホン酸塩を生成した。ＸＲＰＤおよび示差走査熱量測定サーモグラムを使用して塩を特徴付けた。
【０３４２】
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンのｐ−トルエンスルホン酸（トシル酸）塩の合成
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１００ｍｇ）を２０ｍＬバイアルに加えた。そのバイアルに７０％ＤＣＭおよび３０％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）の混合物を約１５ｍＬ加え、混合物を約３０秒間ボルテックスし、中性化合物のほとんどを溶解させた。０．１Ｍ水性ｐ−トルエンスルホン酸（１当量）をバイアルに加え、混合物を約３０秒間超音波処理した。次いで、溶媒を徐々に蒸発させ、２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンのトシル酸塩を生成した。ＸＲＰＤおよび示差走査熱量測定サーモグラムを使用して塩を特徴付けた。
【０３４３】
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンのエタンスルホン酸塩の合成
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１００ｍｇ）を２０ｍＬバイアルに加えた。そのバイアルに７０％ＤＣＭおよび３０％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）の混合物を約１５ｍＬ加え、混合物を約３０秒間ボルテックスし、中性化合物のほとんどを溶解させた。０．１Ｍ水性エタンスルホン酸（１当量）をバイアルに加え、混合物を約３０秒間超音波処理した。次いで、溶媒を徐々に蒸発させ、２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンのエタンスルホン酸塩を生成した。ＸＲＰＤおよび示差走査熱量測定サーモグラムを使用して塩を特徴付けた。
【０３４４】
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンの硫酸塩（１当量）の合成
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１００ｍｇ）を２０ｍＬバイアルに加えた。そのバイアルに７０％ＤＣＭおよび３０％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）の混合物を約１５ｍＬ加え、混合物を約３０秒間ボルテックスし、中性化合物のほとんどを溶解させた。０．１Ｍ水性硫酸（１当量）をバイアルに加え、混合物を約３０秒間超音波処理した。次いで、溶媒を徐々に蒸発させ、２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンの硫酸塩（１当量）を生成した。ＸＲＰＤおよび示差走査熱量測定サーモグラムを使用して塩を特徴付けた。
【０３４５】
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンの硫酸塩（１／２当量）の合成
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１００ｍｇ）を２０ｍＬバイアルに加えた。そのバイアルに７０％ＤＣＭおよび３０％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）の混合物を約１５ｍＬ加え、混合物を約３０秒間ボルテックスし、中性化合物のほとんどを溶解させた。０．１Ｍ水性硫酸（１／２当量）をバイアルに加え、混合物を約３０秒間超音波処理した。次いで、溶媒を徐々に蒸発させ、２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンの硫酸塩（１／２当量）を生成した。ＸＲＰＤおよび示差走査熱量測定サーモグラムを使用して塩を特徴付けた。
【０３４６】
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンのエタンジスルホン酸（１当量）塩の合成
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１００ｍｇ）を２０ｍＬバイアルに加えた。そのバイアルに７０％ＤＣＭおよび３０％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）の混合物を約１５ｍＬ加え、混合物を約３０秒間ボルテックスし、中性化合物のほとんどを溶解させた。０．１Ｍ水性エタンジスルホン酸（１当量）をバイアルに加え、混合物を約３０秒間超音波処理した。次いで、溶媒を徐々に蒸発させ、２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンのエタンジスルホン酸（１当量）塩を生成した。ＸＲＰＤおよび示差走査熱量測定サーモグラムを使用して塩を特徴付けた。
【０３４７】
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンのエタンジスルホン酸（１／２当量）塩の合成
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１００ｍｇ）を２０ｍＬバイアルに加えた。そのバイアルに７０％ＤＣＭおよび３０％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）の混合物を約１５ｍＬ加え、混合物を約３０秒間ボルテックスし、中性化合物のほとんどを溶解させた。０．１Ｍ水性エタンジスルホン酸（１／２当量）をバイアルに加え、混合物を約３０秒間超音波処理した。次いで、溶媒を徐々に蒸発させ、２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンのエタンジスルホン酸（１／２当量）塩を生成した。ＸＲＰＤおよび示差走査熱量測定サーモグラムを使用して塩を特徴付けた。
【０３４８】
実施例６．２−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−オキソ酢酸
【化１１３】
0005647374.tif 000124
【０３４９】
メチル２−（（６−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセテートの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１）（８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液（室温）に、ピリジン（１２９ｕＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびメチルクロロオキソアセテート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州から市販されている）（７４ｕＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して標題化合物を得、精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５８６（Ｍ＋１）
【化１１４】
0005647374.tif 000125
【０３５０】
２−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−オキソ酢酸（６）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／１／１、５ｍＬ）中の未精製のメチル２−（（６−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセテートの溶液に、水酸化リチウム（１９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。そのようにして得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酸性水に溶解させ、逆相予備ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含む断片を回収し、凍結乾燥して標題化合物（６）を淡黄色の固体として得た（２段階にわたって３２ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  １．２８  （２Ｈ，  ｍ），  １．６５  （１Ｈ，  ｍ），  １．８５−１．９５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ４．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ９．４７  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ９．５９  （１Ｈ，  ｓ），  １０．６５  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４８６  （Ｍ＋１）．
【０３５１】
実施例７．９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１１５】
0005647374.tif 000126
【０３５２】
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７）の合成
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１）（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロプロパノール（ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ、ボルチモア、メリーランド州から市販されている）（１０．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のスラリを５分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６１．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、水、および鹹水で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。予備ＬＣにより残渣を精製して標題化合物（７）を得た（３２ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．１０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４６  Ｈｚ），  １．３１  −  １．４５  （２Ｈ，  ｍ），  １．６９  −  １．８１  （１Ｈ，  ｍ），  １．９８  −  ２．０９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６７  −  ２．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９０  −  ３．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６２  −  ３．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３６  Ｈｚ），  ４．５８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９２  −  ５．００  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６１  Ｈｚ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ），  ８．６２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．１３  Ｈｚ），  ９．４１  （１Ｈ，  ｓ），  ９．５８  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１０  （Ｍ＋１）．
【０３５３】
実施例８．９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１１６】
0005647374.tif 000127
【０３５４】
２−クロロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの合成
メチルスルホニルエテン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州から市販されている）（１４２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（１５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、Ｄ−Ｌ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている、ＳＴ−０１４３）の溶液に滴下で加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌してから濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中の０％〜５％ＭｅＯＨを用いて溶出し、２−クロロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを得た（２２０ｍｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ２．９１  −  ３．１１  （９Ｈ，  ｍ）  ３．４３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６５  Ｈｚ）  ３．７３  −  ３．７７  （２Ｈ，  ｍ）  ７．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２２  Ｈｚ）  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０２  Ｈｚ）  ｐｐｍ；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７５  （Ｍ＋１）．
【化１１７】
0005647374.tif 000128
【０３５５】
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８）の合成
実施例１に記載されるものと同様の化学を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの代わりに２−クロロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを使用して標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６０  Ｈｚ），  １．３４  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ．），  １．２６−１．４０  （２Ｈ，  ｍ），  １．６８−１．７２  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ．），  １．９８  −  ２．０４  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６６  −  ２．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９８−３．０６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６０  Ｈｚ），  ３．４３  −  ３．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８９  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ．），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３１  Ｈｚ），  ８．１４  −  ８．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２２  Ｈｚ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３８  Ｈｚ），  ９．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ９．２８  −  ９．２９  （１Ｈ，  ｍ）  ｐｐｍ；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５２０  （Ｍ＋１）．
【０３５６】
実施例９．Ｎ−（６−（２−フルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１１８】
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【０３５７】
Ｎ−（６−（２−フルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（９）の合成
絶対ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１）（１４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−フルオロエタン（ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃマウンテンビュー、カリフォルニア州から市販されている）（５０μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、予熱した油浴中で９０℃に加熱しながら撹拌した。７０分の加熱後、１−ブロモ−２−フルオロエタン（５０μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）の第２のアリコートを加えた。７．５時間の加熱後、ＬＣＭＳ分析により大部分の出発材料が消費されたことが示されたとき、混合物を冷却させ、真空中で揮発性物質を除去した。得られた溶液をＤＣＭ中に希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３、水、および鹹水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣にし、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中の溶媒Ａ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１）の１０％〜４５％勾配を用いて溶出した。所望の生成物を含むクロマトグラフィー断片を合わせ、溶媒を取り除いて残渣を生成し、ＤＣＭ／ヘキサンから沈殿させることによりさらに精製した。そのようにして得られた懸濁液を超音波処理して濾過した。フィルターケーキを高真空下で一晩乾燥させ、標題化合物（９）を乳白色の固形として得た（３５ｍｇ、収率２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ｐｐｍ  １．０７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  １．３３−１．２２  （２Ｈ，  ｍ），  １．８５−１．６９  （３Ｈ，  ｂｒ．  ｍ），  ２．００−１．９６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６６−２．５６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０２−２．９０  （６Ｈ，  ｍ），  ３．７８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｄｔ，  ＪＦ，Ｈ  ＝  ４７．６  Ｈｚ，  ＪＨ，Ｈ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．７２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ５．１  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ０．９８  Ｈｚ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ８．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ），  ８．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１０  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４６０．４  （Ｍ＋１），  ４８２．２  （Ｍ  ＋  Ｎａ）．
【０３５８】
実施例１０．Ｎ−（６−（２−メトキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１１９】
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【０３５９】
Ｎ−（６−（２−メトキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１０）の合成
０．５Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中の１，１，２−トリメトキシエタン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州から市販されている）（１０ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で３０分間加熱した後、大気圧で分留することにより、中程度の濃度のメトキシアセトアルデヒドの水溶液を得た。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３３１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１００μＬ、１．７ｍｍｏｌ）および上記得られた４００μＬのメトキシアセトアルデヒド溶液を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）中の９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１）（１０１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を環境温度で撹拌し、ＬＣＭＳ分析により出発材料が完全に消費されたことが示されるまで、さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４７４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、連続的に２回）およびメトキシアセトアルデヒド（１００μＬの水溶液）を加えた。次いで、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）の添加により反応を停止させ、回転蒸発器上で揮発性物質を取り除いた。得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中の溶媒Ａ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；９０：９：１）の１０％〜６０％勾配を用いて溶出した。所望の生成物を含むクロマトグラフィー断片を合わせ、真空中で濃縮して残渣を得、ＤＣＭ／ヘキサンから沈殿させることによりさらに精製した。このように得られた懸濁液を超音波処理し、真空濾過した。フィルターケーキを高真空下で一晩乾燥させ、標題化合物（１０）を生成した（３２．６ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ｐｐｍ  １．０７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  １．３３−１．２３  （２Ｈ，  ｍ），  １．６５  （３Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ２．０１−１．９６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６６−２．５６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８６−２．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０２−２．９７  （４Ｈ，  ｍ），  ３．４２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ），  ３．７６  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ４．７６−４．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ５．３  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ０．９８  Ｈｚ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ），  ８．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０９  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４７２．３  （Ｍ＋１），  ４９４．２  （Ｍ  ＋  Ｎａ）．
【０３６０】
実施例１１．９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１２０】
0005647374.tif 000131
【０３６１】
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン  （１１）の合成
実施例１に記載されるものと同様の化学を用いて、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンヒドロクロリドの代わりに７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジンヒドロクロリド（Ａｎｉｃｈｅｍ、ノースブランズウィック、ニュージャージー州から市販されている）を使用して標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．１０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４６  Ｈｚ），  １．３３  −  １．４５  （２Ｈ，  ｍ），  １．８０  −  １．７０  （１Ｈ，  ｍ），    ２．０１  −  ２．１０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６８  −  ２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３６  Ｈｚ），  ３．６４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３６  Ｈｚ），  ４．９３  −  ５．０２  （１Ｈ，  ｍ），    ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），    ８．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６３  −  ８．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ９．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ９．６３  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４１４  （Ｍ＋１）．
【０３６２】
実施例１２．２−（７−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）エタノール
【化１２１】
0005647374.tif 000132
【０３６３】
２−（７−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）エタノール（１２）の合成
実施例３に記載されるものと同様の化学を用いて、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１）の代わりに９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１１）を使用して標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．１１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６０  Ｈｚ），  １．２８  −  １．４６  （２Ｈ，  ｍ），  １．７−１．８  （１Ｈ，  ｍ）  １．８６  −  ２．０９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６１  −  ２．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９９  Ｈｚ），  ２．８６  −  ３．０１  （４Ｈ，  ｍ），  ３．８−３．９  （４Ｈ，  ｍ），  ４．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０５−８．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２６  −  ８．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ８．３９  −  ８．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ８．９８  −  ９．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ９．２１  −  ９．２５  （１Ｈ，  ｍ）  ｐｐｍ；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４５８  （Ｍ＋１）．
【０３６４】
実施例１３．Ｎ−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１２２】
0005647374.tif 000133
【０３６５】
ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、マウントプレザント、サウスカロライナから市販されている）（１．７ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．３ｍＬ、１５．９４ｍｍｏｌ）をトルエン（９ｍＬ）中に溶解させ、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で水を除去しながら溶液を５時間還流加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、プロピオルアミド（欧州特許第１８１３６０６号に記載されるように調製）（１．１ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。そのようにして得られた反応混合物を一晩還流加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中の０％〜１０％ＭｅＯＨを用いて溶出し、標題化合物を得た（２．１ｇ、収率５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０４  Ｈｚ），  １．５２  （９Ｈ，  ｓ），  ３．３７−３．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７７−３．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１２−４．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３９  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３９  Ｈｚ）  ｐｐｍ；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６５  （Ｍ＋１）．
【化１２３】
0005647374.tif 000134
【０３６６】
ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１２９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１２０μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に、トリフルオメタンスルホン酸無水物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州から市販されている）（９９μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を３０分撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の０％〜４０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出し、標題化合物を得た（１６１ｍｇ、収率８３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋１）。
【化１２４】
0005647374.tif 000135
【０３６７】
ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
ガラス製マイクロ波反応容器に９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４５．２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート、ならびに２ｍＬの１，４−ジオキサンを負荷した。反応混合物をマイクロ波照射下１００℃で９０分加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中の０％〜７０％溶媒Ａ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１）を用いて溶出し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋１）。
【化１２５】
0005647374.tif 000136
【０３６８】
Ｎ−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１３）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中５０％のＴＦＡ中のｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮し、予備ＬＣにより精製して標題化合物（１３）を得た（１３５ｍｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．１０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４６  Ｈｚ），  １．３６  −  １．４１  （２Ｈ，  ｍ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６５  Ｈｚ），  １．７０  −  １．８０  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ２．００  −  ２．０８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６５−２．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７６  −  ３．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５０  Ｈｚ），  ４．９１  −  ４．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６１  Ｈｚ），  ８．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ）  ８．５６  −  ８．６１  （２Ｈ，  ｍ）  ９．３７  （１Ｈ，  ｓ）  ９．５４  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４２８  （Ｍ＋１）．
【０３６９】
実施例１４．１−（８−メチル−２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化１２６】
0005647374.tif 000137
【０３７０】
１−（８−メチル−２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン  （１４）の合成
実施例２に記載されるものと同様の化学を用いて、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１）の代わりにＮ−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１３）を使用して標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．１０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４６  Ｈｚ），  １．３１  −  １．４３  （２Ｈ，  ｍ），  １．４８  −  １．５７  （３Ｈ，  ｍ），  ２．００  −  ２．０９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６８  −  ２．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７０−３．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９９  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．３５，  ４．７９  Ｈｚ），  ４．９１  −  ５．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ７．９６  −  ８．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ８．６４  −  ８．６９  （２Ｈ，  ｍ），  ９．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．９３  Ｈｚ），  ９．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．５２  Ｈｚ）  ｐｐｍ；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４７０  （Ｍ＋１）．
【０３７１】
実施例１５．２−（８−メチル−２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
【化１２７】
0005647374.tif 000138
【０３７２】
２−（８−メチル−２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール  （１５）の合成
実施例３に記載されるものと同様の化学を用いて、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１）の代わりにＮ−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン  （１３）を使用して標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．１０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６５  Ｈｚ），  １．３０  −  １．４７  （２Ｈ，  ｍ），  １．５９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８５  Ｈｚ），  １．６９  −  １．８３  （１Ｈ，  ｍ），  １．９４  −  ２．１１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６７  −  ２．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３９  −  ３．５８  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９２  −  ４．１０  （３Ｈ，  ｍ），  ４．５４  −  ４．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９４  −  ５．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ），  ８．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６１  Ｈｚ），  ８．５９  −  ８．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ９．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ９．６０  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４７２  （Ｍ＋１）．
【０３７３】
実施例１６．２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−オル
【化１２８】
0005647374.tif 000139
【０３７４】
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン１−オキシドの合成
３−クロロペルオキシ酸（２４１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、実施例１の手順を参照）の溶液に０℃で加えた。そのようにして得られた反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の０％〜８０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出し、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、収率５６．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５１  （９Ｈ，  ｓ），  ３．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１６  Ｈｚ），  ４．６０  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ）  ｐｐｍ；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８５  （Ｍ＋１）．
【化１２９】
0005647374.tif 000140
【０３７５】
ｔｅｒｔ−ブチル８−アセトキシ−２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）中の６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン１−オキシド（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、窒素雰囲気下、７０℃で一晩加熱した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた溶液を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、および鹹水で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の０％〜３０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出し、標題化合物を得た（１１５ｍｇ、収率６６．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５１  （９Ｈ，  ｓ），  ２．１３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３０−３．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ４．２５−  ４．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４５−４．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ５．２０−５．００  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２２  Ｈｚ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ）  ｐｐｍ；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２７  （Ｍ＋１）．
【化１３０】
0005647374.tif 000141
【０３７６】
２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−イル酢酸の合成
実施例１３に記載されるものと同様の化学を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル８−アセトキシ−２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートを使用して標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋１）。
【化１３１】
0005647374.tif 000142
【０３７７】
（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−オル（１６）の合成
１０ｍＬのＭｅＯＨ、１０ｍＬのＴＨＦ、および５ｍＬの水中の２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−イル酢酸（１０６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（４７．６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を濃縮した。予備ＬＣにより残渣を精製して標題化合物（１６）を得た（８７ｍｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．１０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４６  Ｈｚ），  １．３２  −  １．４７  （２Ｈ，  ｍ），  １．７０  −  １．８２  （１Ｈ，  ｍ），  １．９９  −  ２．１１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７３  （２Ｈ，  ｑｄ，  Ｊ  ＝  １２．９１，  ４．３０  Ｈｚ），  ３．６９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５２  Ｈｚ），  ４．４２  −  ４．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９７  −  ５．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６１  Ｈｚ），  ８．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ），  ８．５９  −  ８．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ９．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ９．６３  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４３０  （Ｍ＋１）．
【０３７８】
実施例１７．６−（２−ヒドロキシエチル）−２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−オル
【化１３２】
0005647374.tif 000143
【０３７９】
６−（２−ヒドロキシエチル）−２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−オル（１７）の合成
実施例３に記載されるものと同様の化学を用いて、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１）の代わりに（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−オル（１６）を使用して標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．１０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４６  Ｈｚ），  １．３２  −  １．４６  （２Ｈ，  ｍ），  １．７６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７５，  ３．８１  Ｈｚ），  １．９８  −  ２．１１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６７  −  ２．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４９  −  ３．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７５  −  ３．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９８  −  ４．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５５  −  ４．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９２  −  ５．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６１  Ｈｚ），  ８．５９  −  ８．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ９．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ９．５９  −  ９．６４  （１Ｈ，  ｍ）  ｐｐｍ；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４７２  （Ｍ＋１）．
【０３８０】
実施例１８ａ．１−（（Ｒ）−８−メチル−２−（（９−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン、または１−（（Ｓ）−８−メチル−２−（（９−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化１３３】
0005647374.tif 000144
【０３８１】
１−（８−メチル−２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンの分離
４５ｍＬ／分のＩＰＡ＋（２０ｍＭ  ＮＨ３）および５５ｇ／分のＣＯ２を２５０×３０ｍｍのＩＡカラムを用いて順次注入（１．２ｍＬ；ＭｅＯＨ中８．０ｍｇ／ｍＬ；合計１０ｍＬ）することにより、実施例１４で得られたラセミ混合物をＴｈａｒ３５０  ＳＦＣシステム上で分離した。得られた断片を回転蒸発器上で濃縮し、分析した。鏡像異性体は、それぞれ９９％超で得られた。
【０３８２】
溶出した第１の鏡像異性体を１８ａ（乳白色の固体として１６ｍｇ）と名付けた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ：ＤＣＭ−ｄ２  １：１、回転異性体）δ  ｐｐｍ  ０．９２  −  ０．７９  （１Ｈ，  ｍ），  １．０６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．２８  −  １．２５  （１Ｈ，  ｍ），  １．３４  −  １．３１  （２Ｈ，  ｍ），  １．４１  −  １．３６  （２Ｈ，  ｍ），  １．７５  −  １．６２  （１Ｈ，  ｍ），  １．９８  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ２．２２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ），  ２．７１  −  ２．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１２  −  ２．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７７  −  ３．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９２  −  ３．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８５  −  ４．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ），  ７．６２  −  ７．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ８．４６  −  ８．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ８．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１７  −  ９．１３  （１Ｈ，  ｍ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４７０．２  （Ｍ＋１）；  ＨＰＬＣ  純度：  ９９．３％  （２５４  ｎｍ）．
【０３８３】
実施例１８ｂ．実施例１８ａの立体異性体
１−（（Ｒ）−８−メチル−２−（（９−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン、または１−（（Ｓ）−８−メチル−２−（（９−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【０３８４】
実施例１８ａに記載される分離において溶出した第２の鏡像異性体を１８ｂ（淡黄褐色の固体として２０ｍｇ）と名付けた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ：ＤＣＭ−ｄ２  １：１、回転異性体）δ  ｐｐｍ  ０．８９  −  ０．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），    １．３１  −  １．２５  （２Ｈ，  ｍ），  １．４３  −  １．３５  （３Ｈ，  ｍ），  １．７４  −  １．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．００  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ２．２２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ２．７１  −  ２．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１７  −  ３．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．７，  １３．６  Ｈｚ），  ３．８８  −  ３．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．９２  −  ４．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ８．３３  −  ８．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ８．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ９．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ９．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４７０．２  （Ｍ＋１）；  ＨＰＬＣ  純度：  ９８．６％  （２５４  ｎｍ）．
【０３８５】
実施例１９．６−メトキシ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１３４】
0005647374.tif 000145
【０３８６】
５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
予め冷却しておいた（−２０℃）ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メトキシピリジン（Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カーメル、インディアナ州から市販されている）（３．５６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１４．４５ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液に−７８℃で２０分かけて加えた。そのようにして得られた黄褐色の溶液を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで塩化亜鉛（ＩＩ）（５８．７ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を除去し、混合物を室温まで加温させた。反応混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ヨード−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）ピリミジン−２，４−ジアミン（３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、実施例１の手順を参照）およびＰｄ［（ＰＰｈ３）］４（１．０４４ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を一晩還流した。反応を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の０％〜１００％ＥｔＯＡｃを用いて溶出し、標題化合物を黄色の固体として得た（１．５ｇ、収率５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），    ０．８９  −  １．００  （２Ｈ，  ｍ），  １．１６  −  １．３２  （３Ｈ，  ｍ），  １．６５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  １．７６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９２−４．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ６．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３２．２  （Ｍ＋１）．
【化１３５】
0005647374.tif 000146
【０３８７】
６−メトキシ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散）（１．０９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）ピリミジン−２，４−ジアミン（３．０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で徐々に加えた。添加後、Ｎ２雰囲気下、室温で２０分間、次いで１０５℃で一晩、混合物を撹拌した。反応を室温まで冷却し、撹拌しながら０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌで停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、次いで鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出し、標題化合物を乳白色の固体として得た（１．５ｇ、収率５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），    １．０５  −  １．２４  （２Ｈ，  ｍ），  １．５５  −  １．６５  （１Ｈ，  ｍ），  １．７４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  １．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ２．３０−２．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６４−４．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９４  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１２．３  （Ｍ＋１）．
【化１３６】
0005647374.tif 000147
【０３８８】
６−メトキシ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１９）の合成
実施例１に記載されるものと同様の化学を用いて、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの代わりに６−メトキシ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを使用して標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．０５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），    １．２５  −  １．４８  （２Ｈ，  ｍ），  １．６５  −  １．７５  （１Ｈ，  ｍ），  １．９５  −  ２．０５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５１  −  ２．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ３．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ４．０３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８２−４．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３０  −  ７．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ８．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ９．３５  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４４４．３  （Ｍ＋１）．
【０３８９】
実施例２０．２−ヒドロキシ−１−（２−（（６−メトキシ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化１３７】
0005647374.tif 000148
【０３９０】
２−ヒドロキシ−１−（２−（（６−メトキシ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（２０）の合成
実施例５に記載されるものと同様の化学を用いて、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１）の代わりに６−メトキシ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１９）を使用して標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．０４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），    １．２５  −  １．３３  （２Ｈ，  ｍ），  １．６５  −  １．７５  （１Ｈ，  ｍ），  １．９５  −  ２．０５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５１  −  ２．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１４  −  ３．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８４  −  ３．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．３７  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ．），  ４．７４  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ．），  ４．８２−４．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８９−７．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ９．３４  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ５０２．２  （Ｍ＋１）．
【０３９１】
実施例２１．９−シクロペンチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１３８】
0005647374.tif 000149
【０３９２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
ジオキサン（６ｍＬ）中の９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（国際公開第２００９／０８５１８５号に記載されるように調製）（１５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１７７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（８６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。そのようにして得られた反応混合物を、マイクロ波照射下１５０℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、鹹水で洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中の１０％〜５０％溶媒Ａ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１０：１）を用いて溶出し、標題化合物を淡黄色の固体として得た（２１１ｍｇ、収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５２  （９Ｈ，  ｓ），  １．８８  −  １．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１４  −  ２．２１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４５  −２．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９２  −  ２．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７６  −  ３．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ５．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ８．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１１  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４８６  （Ｍ＋１）．
【化１３９】
0005647374.tif 000150
【０３９３】
９−シクロペンチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２１）の合成
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート （２１７ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中の２５％〜７５％溶媒Ａ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、１００：１０：１）を用いて溶出し、標題化合物を黄色の固体として得た（１４８ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．８７  −  １．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１４  −  ２．２１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４３  −２．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ３．２６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ４．０２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ８．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１１  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ３８６  （Ｍ＋１）．
【０３９４】
実施例２２．１−（２−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノン
【化１４０】
0005647374.tif 000151
【０３９５】
１−（２−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノン（２２）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の９−シクロペンチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２１）（１４５ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヒドロキシ酢酸（３４．３ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９１．７ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６１ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５７ｕＬ、０．９０３ｍｍｏｌ）を加えた。そのようにして得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２０％〜７５％溶媒Ａ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、１００：１０：１）を用いて溶出し、標題化合物を乳白色の固体として得た（１１７ｍｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．７７  −  １．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０７  −  ２．１０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４２  −２．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８２  −  ２．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６６  −  ３．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１８  −  ４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５７  −  ４．６６  （２Ｈ，  ｍ），    ５．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ８．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ９．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ９．３１  （１Ｈ，  ｓ）  ９．９８  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４４４  （Ｍ＋１）．
【０３９６】
実施例２３．９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１４１】
0005647374.tif 000152
【０３９７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートの合成
実施例１に記載されるものと同様の化学を用いて、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンヒドロクロリドの代わりに２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジンヒドロクロリド（Ａｎｉｃｈｅｍ、ノースブランズウィック、ニュージャージー州から商業的に調達）を用いて標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  １．４７  （９Ｈ，  ｓ），  ２．７９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ３．６４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ４．５８  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６９  （Ｍ＋１）．
【化１４２】
0005647374.tif 000153
【０３９８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートの合成
実施例１に記載されるものと同様の化学を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートを使用して標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  １．２３−１．３３  （２Ｈ，  ｍ），  １．５２  （９Ｈ，  ｓ），  １．６４−１．６８  （１Ｈ，  ｍ），  １．９９  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ），  ２．６０  （２Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ  ＝  ３．３，  １２．３  Ｈｚ），  ２．８５  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ３．７２  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ４．６０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ８．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ８．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ８．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１２  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１４  （Ｍ＋１）．
【化１４３】
0005647374.tif 000154
【０３９９】
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを加えたところ、数分のうちにスラリが形成された。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、次いでエーテルを用いて再度スラリ化した。ブフナー漏斗を用いてスラリを濾過し、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩（１７６ｍｇ）を黄褐色の固体として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  １．３２−１．４５  （２Ｈ，  ｍ），  １．７７  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ２．０６  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １５．５  Ｈｚ），  ２．６４−２．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ３．６３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．６１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９３−５．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ７．９１−７．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ８．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ８．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ９．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ９．８０  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；    ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４１４  （Ｍ＋１）．
【０４００】
実施例２４．９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１４４】
0005647374.tif 000155
0005647374.tif 000156
【０４０１】
ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジンヒドロクロリド（Ａｎｉｃｈｅｍ、ノースブランズウィック、ニュージャージー州から商業的に調達）（２．０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．７２ｍＬ、１９．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１９．５０ｍＬ）中で混合した。Ｂｏｃ２Ｏ（２．３４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料の良好な消費と、１つの大きなスポットの形成とが示された。また、より不鮮明な、極性のより低いスポットも認められた。反応混合物をＤＣＭと水とで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の０％〜４０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを無色透明の油として生成した（１．５３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ  ，ＣＤ２ＣＣｌ２）  δ  １．４６  （９Ｈ，  ｓ），  ２．８０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．６２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．５５  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６９  （Ｍ＋１）．
【化１４５】
0005647374.tif 000157
【０４０２】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
実施例１に記載されるものと同様の化学を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを用いて標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  １．２３−１．３５  （２Ｈ，  ｍ），  １．５３  （９Ｈ，  ｓ），  １．６２−１．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．００  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ２．４８−２．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８１−３．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７２  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ４．６１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ８．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１２  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；    ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１４  （Ｍ＋１）．
【化１４６】
0005647374.tif 000158
【０４０３】
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩の合成
ＭｅＯＨ（４．３ｍＬ）およびＤＣＭ（４．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４４６ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）のスラリに、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌを１０ｍＬを加えた。次いで、得られた透明な溶液を一晩室温で撹拌した。反応過程の間に、反応混合物から固体が沈殿した。混合物を濃縮し、エーテルですすぎ、濾過し、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩（４６１ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ    １．０７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．２９−１．４２  （２Ｈ，  ｍ），  １．６９−１．８１（１Ｈ，  ｍ），  １．９８−２．０９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６４−２．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．６４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ４．５４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９５−５．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ８．４８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ８．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ９．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ９．７８  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；      ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４１４  （Ｍ＋１）．
【０４０４】
実施例２５．１−（２−（（９−Ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノン
【化１４７】
0005647374.tif 000159
【０４０５】
１−（２−（（９−シクロヘプチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノン（２５）の合成
標題化合物は、実施例１および５に記載されるものと同様の化学を用いて、トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩の代わりにシクロペンチルアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州から市販されている）を使用して調製することができる。
【０４０６】
実施例２６．１−（２−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノン
【化１４８】
0005647374.tif 000160
【０４０７】
１−（２−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノン  （２６）の合成
標題化合物は、実施例２１および２２に記載されるものと同様の化学を用いて、９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの代わりに９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（国際公開第２００９／０８５１８５号に記載されるように調製）を使用して調製することができる。
【０４０８】
実施例２７．２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化１４９】
0005647374.tif 000161
【０４０９】
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（２７）の合成
標題化合物は、実施例１および５に記載されるものと同様の化学を用いて、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの代わりに９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（国際公開第２００９／０８５１８５号に記載されるように調製）を使用して調製することができる。
【０４１０】
実施例２８．１−（２−（（９−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノン
【化１５０】
0005647374.tif 000162
【０４１１】
１−（２−（（９−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノン（２８）の合成
標題化合物は、実施例１および５に記載されるものと同様の化学を用いて、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの代わりに９−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（国際公開第２００９／０８５１８５号に記載されるように調製）を使用して調製することができる。
【０４１２】
実施例２９．１−（２−（（９−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノン
【化１５１】
0005647374.tif 000163
【０４１３】
１−（２−（（９−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノン（２９）の合成
標題化合物は、実施例１および５に記載されるものと同様の化学を用いて、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの代わりに９−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（国際公開第２００９／０８５１８５号に記載されるように調製）を使用して調製することができる。
【０４１４】
実施例３０．２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン
【化１５２】
0005647374.tif 000164
【０４１５】
２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）エタノンの合成
標題化合物は、実施例５に記載されるものと同様の化学を用いて、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの代わりに９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩（実施例２３）を使用して調製することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  １．２１−１．３５  （２Ｈ，  ｍ），  １．９９  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ），  ２．６０  （２Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ  ＝  ３．５，  １２．８  Ｈｚ），  ２．９１  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ３．６８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ），  ３．９７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ４．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ８．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ８．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１１  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４７２  （Ｍ＋１）．
【０４１６】
実施例３１．２−ヒドロキシ−１−（６−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン
【化１５３】
0005647374.tif 000165
【０４１７】
２−ヒドロキシ−１−（６−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの合成
標題化合物は、実施例５に記載されるものと同様の化学を用いて、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの代わりに９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩（実施例２４）を使用して調製することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  １．２５−１．３６  （３Ｈ，  ｍ），  ２．０１  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０  ．５  Ｈｚ），  ２．５１−２．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．００  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  ３．５９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．６１−３．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．３１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ），  ４．４９  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７１−４．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．００  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１３  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；    ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４７２  （Ｍ＋１）．
【０４１８】
実施例３２．（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
【化１５４】
0005647374.tif 000166
【０４１９】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オンの合成
クロロホルム（１０ｍＬ）中の９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（実施例１）（８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−乳酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州から商業的に調達）（１５ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４ｕＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。そのようにして得られた混合物を室温で撹拌したところ、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析により、４時間後に反応が終了したことが示された。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水および鹹水で洗浄し、次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中の１０％〜３０％溶媒Ａ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１）を用いて溶出し、標題化合物を淡黄色の固体として生成した（６７ｍｇ、収率６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  １．２４−１．３３  （２Ｈ，  ｍ），  １．３８−１．４４  （３Ｈ，  ｍ），  １．６３−１．６８  （１Ｈ，  ｍ），  １．９６−２．０２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５６−２．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９８−３．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ３．９０−３．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１２−４．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５６−４．６３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７３−４．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８１  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ），  ８．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ），  ８．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ），  ９．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１６  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４８６  （Ｍ＋１）．
【０４２０】
実施例３３．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
【化１５５】
0005647374.tif 000167
【０４２１】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オンの合成
実施例３２に記載されるものと同様の化学を用いて、Ｌ−乳酸の代わりにＤ−乳酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州から商業的に調達）を使用して標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  １．２３−１．３１  （２Ｈ，  ｍ），  １．３８−１．４４  （３Ｈ，  ｍ），  １．６３−１．６７  （１Ｈ，  ｍ），  １．９６−２．０２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５６−２．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９９−３．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ３．９０−３．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１２−４．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５８−４．６３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７２−４．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ），  ８．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ），  ９．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ９．２３  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４８６  （Ｍ＋１）．
【０４２２】
実施例３４．２−（ジメチルアミノ）−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化１５６】
0005647374.tif 000168
【０４２３】
２−（ジメチルアミノ）−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンの合成
実施例３２に記載されるものと同様の化学を用いて、Ｌ−乳酸の代わりに２−（ジメチルアミノ）酢酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州から商業的に調達）を使用して標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  １．２４−１．３２  （２Ｈ，  ｍ），  １．６４−１．６７  （１Ｈ，  ｍ），  １．９６−２．０２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３２  （６Ｈ，  ｓ），  ２．５７−２．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ３．２５  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ３．９３−３．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７０−４．７６  （３Ｈ，  ｍ），    ７．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ），  ８．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１８  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４９９  （Ｍ＋１）．
【０４２４】
実施例３５．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
【化１５７】
0005647374.tif 000169
【０４２５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートの合成
標題化合物を実施例２３に記載されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  １．２３−１．３３  （２Ｈ，  ｍ），  １．５２  （９Ｈ，  ｓ），  １．６４−１．６８  （１Ｈ，  ｍ），  １．９９  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ），  ２．６０  （２Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ  ＝  ３．３，  １２．３  Ｈｚ），  ２．８５  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ３．７２  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ４．６０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ８．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ８．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ８．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１２  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１４  （Ｍ＋１）．
【０４２６】
実施例３６．ｔｅｒｔ−ブチル６−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化１５８】
0005647374.tif 000170
【０４２７】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
標題化合物を実施例２４に記載されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  １．２３−１．３５  （２Ｈ，  ｍ），  １．５３  （９Ｈ，  ｓ），  １．６２−１．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．００  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ２．４８−２．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８１−３．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７２  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ４．６１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ８．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１２  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ；    ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１４  （Ｍ＋１）．
【０４２８】
実施例３７．２−（ジエチルアミノ）−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化１５９】
0005647374.tif 000171
【０４２９】
２−（ジエチルアミノ）−１−（２−（（９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エタノンの合成
実施例３２に記載されるものと同様の化学を用いて、Ｌ−乳酸の代わりに２−（ジエチルアミノ）酢酸（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、コロンビア、サウスカロライナから商業的に調達）を使用して標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．０２−１．０９  （９Ｈ，  ｍ），  １．２４−１．３３  （２Ｈ，  ｍ），  １．６３−１．６９  （１Ｈ，  ｍ），  １．９６−２．０２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５７−２．６５  （６Ｈ，  ｍ），  ２．９８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ３．３９  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ３．９７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ４．７１−４．７７  （３Ｈ，  ｍ），    ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ），  ８．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１３  （１Ｈ，  ｓ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ５２７  （Ｍ＋１）．
【０４３０】
ＣＤＫ４、ＦＬＴ３、およびＭＯＬＭ１３のアッセイ
【０４３１】
ＣＤＫ４／６−ＦＬＴ３阻害剤のＣＤＫ４およびＣＤＫ１阻害活性を濾過によるキナーゼアッセイを用いて判定した。９６ウェルのＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ濾過プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に、キナーゼ緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ）中に希釈した化合物、キナーゼ、および基質を順次加えた。各ウェルの最終反応混合物１００μＬは、０．３μｇのＣＤＫ４／サイクリンＤ１もしくはＣＤＫ１／サイクリンＢ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＣＤＫ４のアッセイでは１μｇのＲｂ断片（ａａ７７３−９２８、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、またはＣＤＫ１のアッセイでは５μｇのヒストンＨ１、および１μＣｉの［３３Ｐ］−ＡＴＰを含んでいた。混合物を室温で１時間インキュベートした。次いで、反応物中のタンパク質を沈殿させ、吸引／濾過真空システムを使用して冷ＴＣＡ溶液で洗浄した。プレートを室温で乾燥させ、シンチレーション測定により保持された放射活性を測定した。
【０４３２】
ＣＤＫ４／６−ＦＬＴ３阻害剤のＦＬＴ３阻害活性をＨＴＲＦキナーゼアッセイを用いて判定した。Ｃａｒｎａ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからＦＬＴ３酵素（ＧＳＴ−ＦＬＴ３融合）を購入した。ヒトヤヌスキナーゼ１由来のＵＬｉｇｈｔ標識合成ペプチド（ａａ１０１５−１０２７、ＵＬｉｇｈｔ−ＪＡＫ１、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）をリン酸受容体の基質として用いた。３８４ウェルの白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にてアッセイを行った。２０μＬの反応混合物は、５０ｎＭ  ＵＬｉｇｈｔ−ＪＡＫ１、１１６μＭ  ＡＴＰ、０．０３８５ｎｇ／μＬ  ＦＬＴ３、および試験化合物の希釈物をキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．６）、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、および０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０）中に含んでいた。室温で１時間反応を進行させ、ＬＡＮＣＥ（登録商標）検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）（２０μＬ）中の１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｅｕ−Ｗ１０２４リン酸チロシン抗体を加えることにより反応を停止させた。検出試薬の添加後、プレートを室温で２時間時間インキュベートし、次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で読み取った。
【０４３３】
ＣＤＫ４／６−ＦＬＴ３阻害剤の細胞増殖阻害活性を［１４Ｃ］−チミジン組込みアッセイを用いて判定した。指数関数的に増殖する細胞（ＭＯＬＭ−１３、Ｃｏｌｏ−２０５等）を９６ウェルのＣｙｔｏｓｔａｒ  Ｔプレート（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に５×１０３細胞／ウェルの密度で播種し、一晩インキュベートした。翌日、段階希釈した化合物および０．１μＣｉの［１４Ｃ］−チミジン（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を各ウェルに加えた。７２時間のインキュベーション後、βプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ）を用いて同位体の組込みを判定した。ＭＯＬＭ１３は、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３ＩＴＤ、および野生型Ｒｂを発現するヒトＡＭＬ腫瘍細胞株である。
【０４３４】
Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用した非線形回帰分析により、上記アッセイにおける化合物のＩＣ５０値を判定した。
【０４３５】
以下の表は、本明細書に記載される実施例化合物について上記手順を用いて得られたＩＣ５０値を含む。
【表２】
0005647374.tif 000172
0005647374.tif 000173
0005647374.tif 000174
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【０４３６】
異種移植試験
【０４３７】
ＡＭＬ  ＭＯＬＭ  １３異種移植腫瘍における腫瘍増殖の阻害
【０４３８】
実施例５の用量を増加して処理した後に、皮下ＭＯＬＭ１３異種移植腫瘍に対する実施例５の抗腫瘍活性が証明された。ＡＭＬ細胞株、ＭＯＬＭ１３（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、マナサス、バージニア州、米国から調達）を、１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カールスバッド、カリフォルニア州、米国から商業的に調達）を含むＲＰＭＩ−１６４０細胞増殖培地にて培養した。この細胞株は、ＦＬＴ３活性の恒常的活性化をもたらす、野生型ＦＬＴ３キナーゼの１つのコピーおよびＦＬＴ３−ＩＴＤの１つのコピーであるＣＤＫ４／６を発現する。したがって、この腫瘍細胞において、ＦＬＴ３およびＣＤＫ４／６の両方に対する実施例５の活性を調べることができる。ＣｒＴａｃ：ＮＣＲ−Ｆｏｘｎ１ｎｕヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ，Ｉｎｃ、ハドソン、ニューヨーク州、米国から市販されている）の右側腹部に腫瘍細胞（７５０万個）を皮下注射した。腫瘍を６日間増殖させた。次いで、初期腫瘍量の順位に基づいてマウスを１０匹の群に分け、平均腫瘍サイズ２５０ｍｍ３の群を得た。２％ＨＰＭＣ（Ｈｙｐｅｒｍｅｌｌｏｓｅ；ＨＹ１２２−１３；Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ガーデナ、カリフォルニア州、米国から市販されている）／１％Ｔｗｅｅｎ−８０（Ｃｒｉｌｌｅｔ  ４ＨＰ；Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ  エジソン、ニュージャージー州、米国から市販されている）中に実施例５を配合し、６．２５ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３７．５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、または１５０ｍｇ／ｋｇを、合計１０日間、毎日または６時間空けて１日２回投与した。二次元測定用ノギスを使用して１日置きに腫瘍を測定し、式、幅２×長さ×０．５を用いて腫瘍量を推定した。図１は、実施例５を用いた１日２回投与の後に時間の関数として計算した腫瘍量を示す。腫瘍増殖の用量依存性の阻害が観察された。全ての用量は、ビヒクルで処理した群とは統計的に異なっていた。ベースラインを共変量として用いて対数変換した腫瘍量について、ＲＭＡＮＯＶＡを使用して統計的優位性を評価した。図１にＰ値を示す。
【０４３９】
Ｃｏｌｏ２０５異種移植腫瘍における腫瘍増殖の阻害
【０４４０】
実施例５の活性を、ヒト結腸癌Ｃｏｌｏ２０５異種移植腫瘍モデルにおいて評価した。この細胞株は、ＣＤＫ４／６を発現するが、ＦＬＴ３は発現しない。したがって、このシステムは、ＣＤＫ４／６に対する実施例５の活性の尺度となる。Ｃｏｌｏ２０５細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、マナサス、バージニア州、米国から調達）を、１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カールスバッド、カリフォルニア州、米国から商業的に調達）を含むＤＭＥＭ細胞増殖培地にて培養した。ＣｒＴａｃ：ＮＣＲ−Ｆｏｘｎ１ｎｕヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ，  Ｉｎｃ、ハドソン、ニューヨーク州、米国から市販されている）の右側腹部に２００万個の細胞を接種し、１３日間増殖させた。次いで、初期腫瘍量の順位に基づいてマウスを１０匹の群に分け、平均腫瘍サイズ１７０ｍｍ３の群を得た。２％ＨＰＭＣ（Ｈｙｐｅｒｍｅｌｌｏｓｅ；ＨＹ１２２−１３；Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ガーデナ、カリフォルニア州、米国から市販されている）／１％Ｔｗｅｅｎ−８０（Ｃｒｉｌｌｅｔ  ４ＨＰ；Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ  エジソン、ニュージャージー州、米国から市販されている）中に実施例５を配合し、１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３７．５ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇを合計１０日間、毎日または６時間空けて１日２回投与した。二次元測定用ノギスを使用して１日置きに腫瘍を測定し、式、幅２×長さ×０．５を用いて腫瘍量を推定した。図２は、実施例５を用いた１日２回投与の後に時間の関数として計算した腫瘍量を示す。用量依存性の阻害が観察された。全ての用量は、ビヒクルで処理した群とは統計的に異なっていた。ベースラインを共変量として用いて対数変換した腫瘍量について、ＲＭＡＮＯＶＡを使用して統計的優位性を評価した。図２にＰ値を示す。
【０４４１】
各個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれていることが具体的かつ個別に示されているかのように、また、各参考文献の全体が完全に記載されているかのように、本明細書に引用した全ての刊行物および特許出願は、参照により、その全体が全ての目的のために本明細書に組み込まれる。上記発明は、理解し易くする目的のために例証および例としてある程度詳細に記載してきたが、当業者は、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の主旨または範囲から逸脱することなく、それらに特定の変更および修正がなされてもよいことを容易に理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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