(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物：
【化１】
0005530031.tif 000319
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素またはフッ素を表し、
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4から選択される少なくとも一つの置換基は、フッ素を表す、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはニトリルを表し、
Ｘは、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-Ｓ(Ｏ)2-、Ｃ1-Ｃ6-アルキルカルボニル-、フェニル-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-を含む群から選択され、これは所望により１回、２回または複数回、-ＯＨ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｃ1-Ｃ6-ハロアルコキシ、-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-Ｃ6-アルキルまたは-Ｃ(Ｏ)Ｏベンジルで置換されていてもよく、ここで所望により水素原子はまた、重水素原子で置換されていてもよい、
Ｒ8およびＲ9は、Ｃ1-Ｃ6-アルキル、Ｃ3-Ｃ7-シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、これは所望によりハロゲンまたは重水素で置換されていてもよい、
Ｒ10およびＲ11は、水素またはＣ1-Ｃ6-アルキル、Ｃ3-Ｃ7-シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、これは所望によりハロゲンまたは重水素で置換されていてもよい、
Ｙは、全てフッ素置換または部分的にフッ素置換された-Ｃ1-Ｃ4-アルキルまたは全てフッ素置換または部分的にフッ素置換されたＣ3-Ｃ8-シクロアルキルを表し、
ｍは、４、５、６または７を表し、
ｎは、２、３、４、５または６を表し、
ｐは、０、１または２を表し、
ｑは、０、１、２、３、４、５または６を表す］
およびその塩、その溶媒和物、または、該塩の溶媒和物、またはそれらのあらゆる結晶変態。
【請求項２】
請求項１の化合物
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7は、互いに独立して、水素またはフッ素を表し、
ここで少なくとも一つの置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、フッ素を表す、
Ｘは、水素、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-Ｓ(Ｏ)2-、Ｃ1-Ｃ6-アルキルカルボニル-、フェニル-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-を含む群から選択され、これは所望により１回、２回または複数回、-ＯＨ、ハロゲン、重水素、-ＣＮ、-ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アルコキシ、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-Ｃ6-アルキルまたは-Ｃ(Ｏ)Ｏベンジルで置換されていてもよい、
Ｒ8およびＲ9は、Ｃ1-Ｃ6-アルキルまたはベンジルを表し、
Ｒ10およびＲ11は、水素、Ｃ1-Ｃ6-アルキルまたはベンジルを表し、
Ｙは、-ＣＦ3、-Ｃ2Ｆ5、-Ｃ3Ｆ7、-Ｃ4Ｆ9または２-４個のフッ素原子を有するＣ3-Ｃ7-シクロアルキルを表し、
ｍは、４、５または６を表し、
ｎは、２、３、４、５または６を表し、
ｐは、０、１または２を表し、
ｑは、０、１、２、３、４、５または６を表す]
およびその塩、その溶媒和物または、該塩の溶媒和物、またはそれらのあらゆる結晶変態。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立して、水素またはフッ素を表し、
ここで少なくとも１つおよび最大２つのフッ素原子が含有されるべきであり、
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ7は、水素を表し、
Ｘは、水素、-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、シクロプロピル-を含む群から選択され、
これは所望により、-ＯＨ、-ＣＮ、メトキシ、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ3またはＣ(Ｏ)Ｏベンジルで置換されていてもよいか、または１つまたは複数の-Ｆまたは重水素で置換されていてもよい、あるいは
Ｘは、メチル-Ｓ(Ｏ)2-またはメチルカルボニル-から選択され、
Ｙは、-ＣＦ3、-Ｃ2Ｆ5-、ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、-ＣＦ(ＣＦ3)2または
【化２】
0005530031.tif 000320
を表し、
ｍは、５または６を表し、
ｎは、３、４または５を表し、
ｐは、０、１または２を表し、
ｑは、０、１、２、３、４または５を表す、
ことを特徴とする、請求項２の化合物、ならびにその塩、その溶媒和物または、該塩の溶媒和物、またはそれらのあらゆる結晶変態。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素またはフッ素を表し、
ここで少なくとも１つおよび最大２つのフッ素原子が含有されるべきである、
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素またはフッ素を表すが、ただしＲ5およびＲ6が同時にフッ素であることはない、
Ｘは、所望により重水素により置換されていてもよいＣ1-Ｃ4-アルキル-を表し、
Ｙは、-ＣＦ3、-Ｃ2Ｆ5、４,４-ジフルオロシクロヘキシルを表し、
ｍは、５または６を表し、
ｎは、３または４を表し、
ｐは、１または２を表し、
ｑは、２、３、４または５を表し、あるいは、
特別な場合において、Ｙは４,４-ジフルオロシクロヘキシルを表し、
ｑは、０または１を表す、
ことを特徴とする、請求項３の化合物、およびその塩、その溶媒和物または、該塩の溶媒和物、またはそれらのあらゆる結晶変態。
【請求項５】
式(ＩＩ)の請求項４の化合物
【化３】
0005530031.tif 000321
(ＩＩ)
[式中、
Ｒ12は、３,５-ジフルオロフェニル、３,４-ジフルオロフェニル、２,４-ジフルオロフェニル、４-フルオロフェニルを表し、
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素またはフッ素を表し、ここでＲ5およびＲ6が同時にフッ素であることはない、
Ｘは、所望により重水素で置換されていてもよいＣ1-Ｃ4-アルキル-を表し、
Ｙは、-ＣＦ3、-Ｃ2Ｆ5、４,４-ジフルオロシクロヘキシルを表し、
ｍは、６を表し、
ｎは、３または４を表し、
ｐは、１または２を表し、
ｑは、２、３、４または５を表し、あるいは
特別な場合において、Ｙは４,４-ジフルオロシクロヘキシルを表し、
ｑは、０または１を表す]
およびその塩、その溶媒和物または、該塩の溶媒和物、またはそれらのあらゆる結晶変態。
【請求項６】
請求項１〜５いずれかに記載の下記化合物：
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル){3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル){3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(エチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-メトキシエチル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(3-メトキシプロピル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル){3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル){3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(エチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-メトキシエチル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(3-メトキシプロピル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-メトキシエチル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(3-メトキシプロピル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[5-(メチル{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[5-(メチル{4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(3-ヒドロキシプロピル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル){3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(3-ヒドロキシプロピル){3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
9-{6-[(4-フルオロベンジル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(3-ヒドロキシプロピル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル){3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(3-ヒドロキシプロピル){3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
9-[6-(tert-ブチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
9-{6-[(2,2-ジフルオロエチル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-9-{6-[(4-フルオロベンジル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
9-[6-(シクロプロピル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-({4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
9-{6-[(2-フルオロエチル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-({4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(5,5,6,6,6-ペンタフルオロヘキシル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
ベンジル-N-{6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}-N-{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}グリシネート
メチル-N-{6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}-N-{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}グリシネート
メチル-N-{6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}-N-{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}-β-アラニネート
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-9-{6-[(2-フルオロエチル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
メチル-4-({6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ブタノエート
N-{6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}-N-{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アセトアミド
({6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)アセトニトリル
N-{6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}-N-{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}メタンスルホンアミド
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル){4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-([(2S)-2-ヒドロキシプロピル]{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
N-{6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}-N-{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}グリシン
N-{6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}-N-{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}-β-アラニン
4-({6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ブタン酸
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル){3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-([(2R)-2-ヒドロキシプロピル]{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル){3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル){4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル)(3-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}プロピル)アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル)(4-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}ブチル)アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[メチル(3-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}プロピル)アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[メチル(4-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}ブチル)アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-({3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-({3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル){3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル){3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
9-{6-[{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)スルホニル]プロピル}(メチル)アミノ]ヘキシル}-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
9-{6-[{4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)スルホニル]ブチル}(メチル)アミノ]ヘキシル}-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
9-{6-[(3-{[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]スルホニル}プロピル)(メチル)アミノ]ヘキシル}-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(3-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(2-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[5-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ペンチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(6,6,6-トリフルオロヘキシル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2H3)メチル{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2H3)メチル{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル)(4-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}ブチル)アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2H3)メチル{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(6,6,6-トリフルオロヘキシル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
({6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)アセトニトリル
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル)(3-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}プロピル)アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
9-{6-[{4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)スルホニル]ブチル}(メチル)アミノ]ヘキシル}-2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(6,6,6-トリフルオロヘキシル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１〜６いずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
疾患の処置および／または予防のための医薬品製造のための、請求項１〜６いずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
排卵誘導法において使用するため、精子成熟を阻害するため、男性の更年期および更年期障害の兆候を緩和するため、即ち男性および女性ホルモン置換治療のため、ならびに月経困難症を伴う疾患、機能不全子宮出血、ニキビ、心血管疾患、高コレステロール血症および脂質異常症、アテロ−ム性動脈硬化症、動脈平滑筋細胞の増殖、新生児呼吸不全症候群、原発性肺高血圧症、骨粗しょう症、閉経後の女性、子宮摘出女性またはLHRHアゴニストまたはアンタゴニストにより処置されている女性における骨量減少、リュウマチ様関節炎、アルツハイマー疾患、子宮内膜症、筋腫、ホルモン依存性腫瘍(閉経前女性におけるものも含む)、例えば乳癌または子宮内膜癌、不妊症、前立腺疾患、良性の乳がん疾患、例えば乳腺症、卒中、アルツハイマーおよびニューロンの細胞死と関連のある中枢神経系の他の疾患を予防または防止および処置するための、請求項１〜６いずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
排卵を誘導するため、精子成熟を阻害するため、男性の更年期および更年期障害の兆候を緩和するため、即ち男性および女性ホルモン置換治療のため、ならびに月経困難症を伴う疾患、機能不全子宮出血、ニキビ、心血管疾患、高コレステロール血症および脂質異常症、アテロ−ム性動脈硬化症、動脈平滑筋細胞の増殖、新生児呼吸不全症候群、原発性肺高血圧症、骨粗しょう症、閉経後の女性、子宮摘出女性またはLHRHアゴニストまたはアンタゴニストにより処置されている女性におけるの骨量減少、リュウマチ様関節炎、アルツハイマー疾患、子宮内膜症、筋腫、ホルモン依存性腫瘍(閉経前女性におけるものも含む)、例えば、乳癌または子宮内膜癌、不妊症、前立腺疾患、良性の乳がん疾患、例えば乳腺症、卒中、アルツハイマーおよびニューロンの細胞死と関連のある中枢神経系の他の疾患を予防または防止および処置するための医薬品製造のための、請求項１〜６いずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
子宮内膜症の処置のために、別の活性物質、特にLHRH類似物質と組み合わせて、請求項１〜６いずれか一項に記載の化合物を含有する医薬品。
【請求項１２】
不活性の非毒性の医薬上好適な賦形剤を組合せて、請求項１〜６いずれか一項に記載の化合物を含有する医薬品。
【請求項１３】
排卵を誘導するため、精子成熟を阻害するため、男性の更年期および更年期障害の症候を緩和するため、即ち男性および女性ホルモン置換治療のため、ならびに月経困難症を伴う障害、機能不全子宮出血、ニキビ、心血管疾患、高コレステロール血症および脂質異常症、アテロ−ム性動脈硬化症、動脈平滑筋細胞の増殖、新生児呼吸不全症候群、原発性肺高血圧症、骨粗しょう症、閉経後の女性、子宮摘出女性またはLHRHアゴニストまたはアンタゴニストにより処置されている女性における骨量減少、リュウマチ様関節炎、アルツハイマー疾患、子宮内膜症、筋腫、ホルモン依存性腫瘍(閉経前女性におけるものも含む)、例えば乳癌または子宮内膜癌、不妊症、前立腺疾患、良性の乳がん疾患、例えば乳腺症、卒中、アルツハイマーおよびニューロンの細胞死と関連のある中枢神経系の他の疾患を予防または防止および処置するための、請求項１１または１２の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)およびその製造方法、疾患、特に出血性疾患、骨粗しょう症、子宮内膜症、筋腫、ホルモン依存性腫瘍の処置および／または予防のための、ならびにホルモン置換治療および避妊法のための医薬品製造のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
SERMは、組織選択的に、抗エストロゲン様/エストロゲン阻害作用あるいはエストロゲン様または部分的にエストロゲン様作用のいずれかを示す化合物であって、例えば、子宮の場合には、それらはエストロゲンの作用を阻害するが、骨の場合には、それらは中立的またはエストロゲン様作用を有する。タモキシフェン、ラロキシフェンおよびバゼドキシフェンは、かかる化合物の例示として言及されうる。SERMは、全ての組織においてエストロゲンの作用を阻害する純粋にアンタゴニスト作用を有する純粋な抗エストロゲンとは区別されるべきであり、ある組織においてはいずれのエストロゲン様作用または部分的なエストロゲン様作用も提示しない。SERD(選択的エストロゲン受容体下流調節剤)は抗エストロゲンに属しており、タンパク質レベルにて、標的細胞内で該エストロゲン受容体の完全な分解をもたらす。フルベストラントという化合物は、純粋な抗エストロゲンまたはSERDの例として言及されうる。
【０００３】
6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン誘導体は、SERMとして記述されており、また出血性疾患、骨粗しょう症、子宮内膜症、筋腫、ホルモン依存性腫瘍の処置におけるその使用、ホルモン置換治療および避妊法のためのその使用として既に記述されている(cf. WO 00/03979)。
【化１】
0005530031.tif 000002
【０００４】
SERMに対して構造的により遠縁関係にある物質に対する別の情報、または特定疾患の処置における特定のSERMの使用は、例えば、EP 0584952、WO 96/21656;J. Endocrinol. 1994, 141, 335; EP 0124369; US 6645951; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 14, 4803-4819; US 6153768; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4659-4663; DE 19521646 A1, Archiv der Pharmazie 333, (2000) 305-311; US 6147105, DE 10117441, EP 138504, DE 19622457; DE 19636625, WO 98/07740, WO 99/33855, WO 00/14104, Mol. Pharmacol. 1991, 39：421-428; J. Med. Chem. 1986, 29, 2053-2059; J. Med. Chem. 1988, 31, 1316-1326; WO 00/55137, US 20030105148, WO 2009047343, Indian Journal of Chemistry, Vol 25B, Aug. 1986, 832-837; WO04/58682またはBioorg. and Medicinal Chemistry 16 (2008) 9554-9573に示される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明により解決されるべき課題は、改善された物理化学特性を有するSERMとして作用する利用可能な代替物質を製造することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式(Ｉ)の化合物：
【化２】
0005530031.tif 000003
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素またはフッ素を表し、
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4から選択される少なくとも一つの置換基はフッ素を表し、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはニトリルを表し、
Ｘは、水素、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-Ｓ(Ｏ)2-、Ｃ1-Ｃ6-アルキルカルボニル-、フェニル-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-を含む群から選択され、これは所望により１回、２回または複数回-ＯＨ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｃ1-Ｃ6-ハロアルコキシ、-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-Ｃ6-アルキルまたは-Ｃ(Ｏ)Ｏベンジルで置換されていてもよく、また所望により水素原子もまた重水素原子で置換されていてもよい、
Ｒ8およびＲ9は、Ｃ1-Ｃ6-アルキル、Ｃ3-Ｃ7-シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、所望によりハロゲンまたは重水素により置換されていてもよく、
Ｒ10およびＲ11は、水素、またはＣ1-Ｃ6-アルキル、Ｃ3-Ｃ7-シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルを表し、これは所望により、ハロゲンまたは重水素で置換されていてもよい、
Ｙは、全てフッ素置換または部分的にフッ素置換された−Ｃ1-Ｃ4-アルキルまたは全てフッ素置換または部分的にフッ素置換されたＣ3-Ｃ8-シクロアルキルを表し、
ｍは、４、５、６または７を表し、
ｎは、２、３、４、５または６を表し、
ｐは、０、１または２を表し、
ｑは、０、１、２、３、４、５または６を表す]、および
その塩、その溶媒和物、または該塩の溶媒和物、またはそれらのあらゆる結晶変態に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
8位にてフッ素化された芳香族置換基に結合され、かつ9位にて所望により置換されていてもよい脂肪族鎖に結合された6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン誘導体(Ｉ)がSERMとして作用することが見出された。本願発明の多くの6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン誘導体は、-現在知られるSERM、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェンまたは類似化合物とは対照的に−ERα在中物(30%未満または30%に等しい残留相対ERα在中物)に対して脱安定化作用をさらに示す。全ての構造範囲よりも、これらの化合物は、インビトロで高い抗エストロゲン様作用(0.6 μmol以下のIC50値)を示し、主にエストラジオール誘導性のルシフェラーゼ活性阻害に対して二桁ものまたは一桁のナノモルIC50値)を示す。
【０００８】
本発明の化合物は、式(Ｉ)の化合物、およびその塩、その溶媒和物および該塩の溶媒和物であり、式(Ｉ)の範囲に含まれる以下に示した式の化合物、およびその塩、その溶媒和物および該塩の溶媒和物、および実施例として以下に示した式(Ｉ)の範囲に含まれる化合物、およびその塩、その溶媒和物および該塩の溶媒和物であるが、但し、式(Ｉ)の範囲に含まれる以下に記載した化合物は、予め塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物で存在していない。
【０００９】
本発明の化合物は、その構造によって、立体異性体形態(エナンチオマー、ジアステレオマー)で存在可能である。式(Ｉ)の化合物において、硫黄原子(p=1について)および／または残基Ｘ中の立体中心であり得る。本発明は、それ故にエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーおよびその各々の混合物を含む。該立体異性体の均一構成成分を、既知の方法にて該エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から単離できる。本発明の範囲内において、化合物は、９０％(＞９０％ee)以上のエナンチオマー過剰の鏡像異性的純粋である。
【００１０】
本発明の化合物が互変異性形態で出現する場合、本発明はあらゆる互変異性形態を含む。
【００１１】
本発明の化合物の生理学的に無害な塩が、本発明の範囲内にある塩として好ましい。しかしながら、医薬用途のためにはそれ自体で好適ではないが、例えば本発明の化合物の単離または精製のために使用できる塩もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００１２】
本発明の化合物の生理学的に無害な塩は、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００１３】
本発明の化合物の生理学的に無害な塩はまた、通常の塩基性の塩、例えば、好ましくはアルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム 塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩)およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンなどから得られるアンモニウム塩、例えば、好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびN-メチルピペリジンを含む。
【００１４】
溶媒分子と配位して固体または液体状態にて錯体を形成する化合物のそれらの形態を、本発明の範囲内の溶媒和物として表す。水和物とは、溶媒和物の特定の形態であり、ここで配位は水と共におこる。水和物が、本発明の範囲内における溶媒和物として好まれる。
【００１５】
さらに、本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを含む。該用語「プロドラッグ」は、それ自体では生物学的に活性または不活性であってもよい化合物を含む。しかし、それらは、体内の滞留時間中に本発明の化合物に変換される(例えば、代謝的または加水分解的に)。
【００１６】
本発明の範囲内では、該置換基は、別途記載がなければ、下記を意味する：
アルキルそれ自体ならびにアルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルキルカルボニルアミノ中の「alk」および「アルキル」は、一般に、1〜6個、好ましくは1〜4、特に好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直線または分鎖アルキル残基、例示および好ましいものとしてメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルを表す。
【００１７】
アルコキシは、例示および好ましいものとしてメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシおよびn-ヘキソキシを表す。
【００１８】
アルキルカルボニルは、好ましくはホルミル、アセチルおよびプロパノイルを表す。
【００１９】
アルキルアミノは、１または２の(互いに独立して選択される)アルキル置換基を有するアルキルアミノ残基を表す。(Ｃ1-Ｃ3)-アルキルアミノは、1〜3個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ残基または各場合においてアルキル置換基あたり1〜3個の炭素原子を有するジアルキルアミノ残基を表す。例示および好ましいものは次のものでありうる：メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、n-ヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-n-プロピルアミノ、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノ、N-t-ブチル-N-メチルアミノ、N-エチル-N-n-ペンチルアミノおよびN-n-ヘキシル-N-メチルアミノ。
【００２０】
アルキルアミノカルボニルは、１または２の(互いに独立して選択される)アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル残基を表す。(Ｃ1-Ｃ3)-アルキルアミノカルボニルは、1〜3個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル残基または各々場合においてアルキル置換基あたり1〜3個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニル残基を表す。例示および好ましいものとしては、次のものがありうる：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル、n-ペンチルアミノカルボニル、n-ヘキシルアミノカルボニル、N,N-ジメチルアミノカルボニル、N,N-ジエチルアミノカルボニル、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル、N-メチル-N-n-プロピルアミノカルボニル、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノカルボニル、N-t-ブチル-N-メチルアミノカルボニル、N-エチル-N-n-ペンチルアミノ-カルボニルおよびN-n-ヘキシル-N-メチルアミノカルボニル。
【００２１】
アルコキシカルボニルは、例示および好ましいものとして、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、n-ペントキシカルボニルおよびn-ヘキソキシカルボニルを表す。
【００２２】
アルコキシカルボニルアミノは、例示および好ましいものとして、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、n-プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ、n-ペントキシカルボニルアミノ、n-ヘキソキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニル-N-メチルアミノ、エトキシカルボニル-N-メチルアミノ、n-プロポキシカルボニル-N-メチルアミノ、イソプロポキシカルボニル-N-メチルアミノ、tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ、n-ペントキシカルボニル-N-メチルアミノおよびn-ヘキソキシカルボニル-N-メチルアミノである。
【００２３】
アルキルカルボニルアミノは、例示および好ましいものとして、アセチルアミノ、アセチル-N-メチルアミノ、エチルカルボニルアミノおよびエチルカルボニル-N-メチルアミノを表す。
【００２４】
シクロアルキルは、一般に、3〜8個、好ましくは5〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、ここで、該環は、部分的に不飽和であってもよく、例示および好ましいものとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
【００２５】
アリールは、一般に、6〜14個の炭素原子を有する単環〜三環式芳香族性の炭素環式残基を表す；例示および好ましいものとしては、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルである。
【００２６】
ヘテロアリールは、一般に、5〜10個、好ましくは5〜6個の環原子および5までの、好ましくは、4までの系列S、OおよびNからのヘテロ原子を有する芳香族性の単環または二環式残基を表し、例示および好ましいものとしては、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルである。
【００２７】
複素環は、一般に、4〜10個、好ましくは5〜8個の環原子、および3までの、好ましくは2までのヘテロ原子および／または系列N、O、S、SO、SO2からのヘテロ基を有する単環または多環式、好ましくは単環または二環式の、非芳香族性複素環式残基を表す。該複素環残基は、飽和または部分的に不飽和であってもよい。系列O、NおよびSから2つまでのヘテロ原子を有する5〜8員の単環式飽和複素環残基が好ましい。例示および好ましいものは、次のものでありうる：テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、パーヒドロアゼピニル。
【００２８】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００２９】
重水素またはＤは、物質中の各位置にて、天然の同位体比に比して重水素の割合が大きく増加されている物質に関して用いられ、例えば、10-100%の同位体純度を有する化合物、特に50、60、70、80、90%またはより高い同位体純度を有する化合物である。
【００３０】
全て窒素置換されたＣ1-Ｃ4-アルキルは、一般に1〜4個の、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する完全にフッ素置換された直線または分鎖アルキル残基を表す。例示および好ましいものは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタフルオロイソプロピルである。
【００３１】
部分的フッ素置換された-Ｃ1-Ｃ4-アルキルは、一般に、1〜4個の炭素原子を有する部分的にフッ素置換された直線または分鎖アルキル残基を表す−後記から選択されるが、これらに限定するものではない；1,2,2,2-テトラフルオロエチル、1,1,2,2- テトラフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル、1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル、1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル、1,1,2,2,3,3,4,4-オクタフルオロブチル、1,2,2,3,3,3-ヘキサフルオロ-1-メチルプロピル、1,1,3,3,3-ペンタフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロピル、2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-1-(トリフルオロメチル)エチル、2-フルオロ-1,1-ビス(フルオロメチル)エチル、1,2,2,2-テトラフルオロエチル、1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル、1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピルおよび2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチルが好ましく、2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチルおよび1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピルが特に好ましい。
【００３２】
全て窒素置換されたＣ3-Ｃ7-シクロアルキルは、一般に、3〜7個、好ましくは5〜6個の炭素原子を有うる全てフッ素置換されたシクロアルキル基を表し、例示および好ましくは、パーフルオロシクロペンチルおよびパーフルオロシクロヘキシルである。
【００３３】
部分的にフッ素置換されたＣ3-Ｃ7-シクロアルキルは、一般に、3〜7個の炭素原子を有する部分的にフッ素化されたシクロアルキル基を表す−後記から選択されるが、これらに限定するものではない：2,2-ジフルオロシクロヘプチル、2-フルオロシクロヘプチル、3,3-ジフルオロシクロヘプチル、3-フルオロシクロヘプチル、4,4-ジフルオロシクロヘプチル、4-フルオロシクロヘプチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、4-フルオロシクロヘキシル、3,3-ジフルオロシクロヘキシル、3-フルオロシクロヘキシル、2,2-ジフルオロシクロヘキシル、2-ジフルオロシクロヘキシル、3,3-ジフルオロシクロペンチル、3-フルオロシクロペンチル、2,2-ジフルオロシクロペンチル、2-フルオロシクロペンチル、3,3-ジフルオロシクロブチル、3-フルオロシクロブチル、2,2-ジフルオロシクロブチル、2-フルオロシクロブチル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2-フルオロシクロプロピル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、4-フルオロシクロヘキシル、3,3-ジフルオロシクロヘキシル、3,3-ジフルオロシクロペンチル、3,3-ジフルオロシクロブチルおよび2,2-ジフルオロシクロプロピルが好ましい。4,4-ジフルオロシクロヘキシルは特に好ましい。
【００３４】
結合上の記号＊は、分子の結合点を示す。
【００３５】
本発明の化合物中の残基が置換される場合に、別途記載がなければ、残基は一置換または多置換されてもよい。本発明の範囲内で、1回以上起こる全ての残基に対するその意味は、互いに独立している。１、２または３の同一または異なる置換基を有する置換基が好ましい。１の置換基による置換が、特に極めて好ましい。
【００３６】
式(Ｉ)の化合物
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 またはＲ7は、
互いに独立して、水素またはフッ素を表し（ここで、少なくとも一つの置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、フッ素を表す）、
Ｘは、水素、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-Ｓ(Ｏ)2-、Ｃ1-Ｃ6-アルキルカルボニル-、フェニル-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-を含む群から選択される、これは所望により１回、２回または複数回、-ＯＨ、ハロゲン、重水素、-ＣＮ、-ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アルコキシ、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-Ｃ6-アルキルまたは-Ｃ(Ｏ)Ｏベンジルで置換されていてもよく、
Ｒ8およびＲ9は、Ｃ1-Ｃ6-アルキルまたはベンジルを表し、
Ｒ10およびＲ11は、水素、Ｃ1-Ｃ6-アルキルまたはベンジルを表し、
Ｙは、２-４個のフッ素原子を有する-ＣＦ3、-Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、-Ｃ4Ｆ9またはＣ3-Ｃ7-シクロアルキルを表し、
ｍは、４、５または６を表し、
ｎは、２、３、４、５または６を表し、
ｐは、０、１または２を表し、
ｑは、０、１、２、３、４、５または６を表す]
およびその塩、その溶媒和物、または該塩の溶媒和物、またはそれらのあらゆる結晶変態が好ましい。
【００３７】
式(Ｉ)の化合物
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立して、水素またはフッ素を表し、ここで少なくとも１つおよび最大２つのフッ素原子を含有すべきであり、
Ｒ5およびＲ6は互いに独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ7は、水素を表し、
Ｘは、水素、-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、シクロプロピル-を含む群から選択され、これは所望により、-ＯＨ、-ＣＮ、メトキシ、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ3またはＣ(Ｏ)Ｏベンジルで置換されていてもよいか、またはＦまたは重水素で一回または複数回置換されていてもよい、または
Ｘは、メチル-Ｓ(Ｏ)2-またはメチルカルボニルから選択される、
Ｙは、-ＣＦ3、-Ｃ2Ｆ5、ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、-ＣＦ(ＣＦ3)2または
【化３】
0005530031.tif 000004
を表し、
ｍは、５または６を表し、
ｎは、３、４または５を表し、
ｐは、０、１または２を表し、
ｑは、０、１、２、３、４または５を表す]
およびその塩、その溶媒和物、または該塩の溶媒和物、またはそれらのあらゆる結晶変態がまた好ましい。
【００３８】
さらに、式(Ｉ)の化合物
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素またはフッ素を表し、ここで少なくとも１つおよび最大２つのフッ素原子を含有すべきであり、
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素またはフッ素を表すが、ただしＲ5およびＲ6が、同時にフッ素ではないという制限を有する、
Ｘは、所望により重水素により置換されるＣ1-Ｃ4-アルキル-を表し、
Ｙは、-ＣＦ3、-Ｃ2Ｆ5、４,４-ジフルオロシクロヘキシルを表し、
ｍは、５または６を表し、
ｎは、３または４を表し、
ｐは、１または２を表し、
ｑは、２、３、４または５を表し、あるいは特定の場合には、Ｙは４,４-ジフルオロシクロヘキシルを表し、
ｑは、０または１を表す]
およびその塩、その溶媒和物、または該塩の溶媒和物、またはそれらのあらゆる結晶変態が好ましい。
【００３９】
式(ＩＩ)の化合物：
【化４】
0005530031.tif 000005
[式中、
Ｒ12は、３,５-ジフルオロフェニル-、３,４-ジフルオロフェニル、２,４-ジフルオロフェニル-、4-フルオロフェニルを表し、
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素またはフッ素を表し、ここでＲ5およびＲ6が、同時にフッ素であることはない、
Ｘは、Ｃ1-Ｃ4-アルキル-を表し、これは所望により重水素で置換される、
Ｙは、-ＣＦ3、-Ｃ2Ｆ5、４,４-ジフルオロシクロヘキシルを表し、
ｍは、６を表し、
ｎは、３または４を表し、
ｐは、１または２を表し、
ｑは、２、３、４または５を表し、あるいは、特別な場合において、Ｙは４,４-ジフルオロシクロヘキシルを表し、
ｑは、０または１を表す]
およびその塩、その溶媒和物、または該塩の溶媒和物、またはそれらのあらゆる結晶変態は、式(Ｉ)の下位として特に好ましい。
【００４０】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素またはフッ素を表し、式中、少なくとも一つの置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、フッ素を表す。
【００４１】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはニトリルを表す。
【００４２】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、
Ｘは、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-Ｓ(Ｏ)2-、Ｃ1-Ｃ6-アルキルカルボニル-、フェニル-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-を含む群から選択され、これは所望により１回、２回または複数回、-ＯＨ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｃ1-Ｃ6-ハロアルコキシ、-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-Ｃ6-アルキルまたは-Ｃ(Ｏ)Ｏベンジルで置換されていてもよく、所望により水素原子もまた重水素原子で置換されていてもよい。
【００４３】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、Ｒ8およびＲ9は、Ｃ1-Ｃ6-アルキル、Ｃ3-Ｃ7-シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、これは、所望によりハロゲンおよび／または重水素で置換されていてもよい。
【００４４】
本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物に関する；式中、Ｒ10およびＲ11は、所望によりハロゲンおよび／または重水素により置換されていてもよい水素またはＣ1-Ｃ6-アルキル、Ｃ3-Ｃ7-シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表す。
【００４５】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、Ｙは、全てフッ素置換または部分的にフッ素置換されたＣ1-Ｃ4-アルキルまたは全てフッ素置換または部分的にフッ素置換されたＣ3-Ｃ8-シクロアルキルを表す。
【００４６】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、ｍは、４、５、６または７を表す。
【００４７】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、ｎは、２、３、４、５または６を表す。
【００４８】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、ｐは、０、１または２を表す。
【００４９】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、ｑは、０、１、２、３、４、５または６を表す。
【００５０】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7は、互いに独立して、水素またはフッ素を表し、式中、少なくとも一つの置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、フッ素を表す。
【００５１】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、
Ｘは、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-Ｓ(Ｏ)2-、Ｃ1-Ｃ6-アルキルカルボニル-、フェニル-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-を含む群から選択され、これは所望により１回、２回または複数回、-ＯＨ、ハロゲン 、重水素、-ＣＮ、-ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アルコキシ、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-Ｃ6-アルキルまたは-Ｃ(Ｏ)Ｏベンジルで置換されていてもよい。
【００５２】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、Ｒ8およびＲ9は、Ｃ1-Ｃ6-アルキルまたはベンジルを表す。
【００５３】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、Ｒ10およびＲ11は、水素、Ｃ1-Ｃ6-アルキルまたはベンジルを表す。
【００５４】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、Ｙは、２-４個のフッ素原子を有する-ＣＦ3、-Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、-Ｃ4Ｆ9またはＣ3-Ｃ7-シクロアルキルを表す。
【００５５】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、ｍは、４、５または６を表す。
【００５６】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、ｎは、２、３、４、５または６を表す。
【００５７】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立して、水素またはフッ素を表し、ここで少なくとも１および最大２つのフッ素原子が含有されるべきである。
【００５８】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素またはフッ素を表す。
【００５９】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、Ｒ7は、水素を表す。
【００６０】
本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物に関する；式中、
Ｘは、水素、-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、シクロプロピル-を含む群から選択される、これは所望により-ＯＨ、-ＣＮ、メトキシ、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ3またはＣ(Ｏ)ＯＢｎで一回置換されていてもよいか、または一回または複数回、Ｆまたは重水素、メチル-Ｓ(Ｏ)2-またはメチルカルボニル-で置換されていてもよい。
【００６１】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、
Ｙは、-ＣＦ3、-Ｃ2Ｆ5、-ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、-ＣＦ(ＣＦ3)2または
【化５】
0005530031.tif 000006
を表す。
【００６２】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、ｍは、５または６を表す。
【００６３】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、ｎは、３、４または５を表す。
【００６４】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、ｑは、０、１、２、３、４または５を表す。
【００６５】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素またはフッ素を表すが、ただしＲ5およびＲ6が同時にフッ素であることはない。
【００６６】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、Ｘは、Ｃ1-Ｃ4-アルキル-を表す。
【００６７】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、Ｙは、-ＣＦ3、-Ｃ2Ｆ5、４,４-ジフルオロシクロヘキシルを表す。
【００６８】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、ｍは、５または６を表す。
【００６９】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、ｎは、３または４を表す。
【００７０】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、ｐは、１または２を表す。
【００７１】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；式中、ｑは、２、３、４または５を表す。
【００７２】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物に関する；特別な場合において、Ｙは４,４-ジフルオロシクロヘキシルを表し、ｑは０または１を表す。
【００７３】
本発明は、さらに、式(ＩＩ)のに関する化合物
[式中、
Ｒ12は、３,５-ジフルオロフェニル-、３,４-ジフルオロフェニル、２,４-ジフルオロフェニル-、４-フルオロフェニルを表す]。
【００７４】
本発明は、さらに、式(ＩＩ)の化合物（式中、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素またはフッ素を表すが、ただしＲ5およびＲ6が同時にフッ素であることはない）に関する。
【００７５】
本発明は、さらに、式(ＩＩ)の化合物に関する；式中、ＸはＣ1-Ｃ4-アルキル-を表す。
【００７６】
本発明は、さらに、式(ＩＩ)の化合物に関する；式中、Ｙは-ＣＦ3、-Ｃ２Ｆ５、４,４-ジフルオロシクロヘキシルを表す。
【００７７】
本発明は、さらに、式(ＩＩ)の化合物に関する；式中、ｍは６を表す。
【００７８】
本発明は、さらに、式(ＩＩ)の化合物に関する；式中、ｎは３または４を表す。
【００７９】
本発明は、さらに、式(ＩＩ)の化合物に関する；式中、ｐは１または２を表す。
【００８０】
本発明は、さらに、式(ＩＩ)の化合物に関する；式中、ｑは、２、３、４または５を表す。
【００８１】
本発明は、さらに、式(ＩＩ)の化合物に関する；特別な場合において、Ｙは４,４-ジフルオロシクロヘキシル、ｑは０または１を表す。
【００８２】
特定の組合せまたは残基の好ましい組合せにおいて個々に記述される残基の規定は、必要であれば、特別に記述された残基の組合せの独立した別の組合せの残基の規定により置換される。
【００８３】
２以上の上記した好ましい範囲の組合せは、特に極めて好ましい。
【００８４】
上記一般的または好ましい範囲として示した残基の規定は、式(Ｉ)の最終生成物および各場合において製造に必要な対応する原料または中間体の双方に適用される。
【００８５】
本発明は、さらに本発明の化合物の製造方法に関する。本発明の化合物(Ｉ)または式(Ｉ)の下位群としての化合物(ＩＩ)の製造を、以下の合成スキームにより説明できる。
【００８６】
特許明細書WO 03/033461 A1にあるように製造された中間体5は、以下の一般スキーム(合成スキーム１)に示され、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、式(Ｉ)に示した意味を有する。
【００８７】
【化６】
0005530031.tif 000007
【００８８】
これらの条件下で安定な有機溶媒の添加または非添加の水中の塩基性触媒下で、1の中間体1(例えばAldrich, ABCRから購入し得る)と当業者には既知のアセトアルデヒドの縮合反応により中間体2を合成した(Organic Reactions 1968, 16, 1; Justus Liebigs Ann. Chem. 1917, 412, 322; J. Org. Chem. 1951, 16, 1519; Helv. Chim. Acta 1993, 76, 1901)。1-30℃の間でジクロロメタンの添加による水酸化カリウムとの反応は特に好ましい。次いで、中間体3を、当業者には既知のクネーフェナーゲル縮合に従って、酢酸アリール(例えばAldrichから購入し得る, ABCR)と反応させた(Organic Reactions 1967, 15, 204; Tetrahedron  Lett. 1998, 39, 8013)。９０℃の温度にて還流下での無水酢酸およびトリエチルアミンの反応は、特に好ましい。中間体4を、当業者には知られているとおり接触水素化により合成した(Houben Weyl, "Methoden der organischen Chemie" [Methods of organic chemistry], Vol. 4/1c Part 1, p. 14 ff. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York)。中間体5を、当業者には既知のフリーデル・クラフツ閉環方法により製造した(Chem. Rev. 1970, 70, 553; J. Org. Chem. 1958, 23, 789, J. Org. Chem. 1981, 46, 2974; J. Med. Chem. 1986, 29, 1615)。温度範囲0-30℃にてメタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸中のリン酸ペントキシドの使用は、特に好ましいものとして言及しうる。
【００８９】
あるいは、中間体5を、合成スキーム2に従って製造できる（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、式(Ｉ)に示した意味を有する）。
【化７】
0005530031.tif 000008
【００９０】
中間体5を、当業者には知られているとおり中間体Kのアリール化により製造できる(J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11108; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 15168; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360; Tetrahedron 2001, 57, 5967; J. Org. Chem. 2001, 66, 3284; J. Org. Chem. 2006, 71, 3816; Org. Lett. 2002, 4, 4053; J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5832; Org. Lett. 2003, 5, 1479; J. Org. Chem. 2006, 71, 685; Tetrahedron  2005, 61, 9716; Angew. Chem. 2005, 117, 2497; Angew. Chem. 2005, 117, 407; Angew. Chem. 2006, 118, 7789)。このために、パラジウム化合物(例えば、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3)を、リガンド(例えば、BINAP、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、キサントホス、トリフェニルホスフィン、DTPF、1,1'-ビス(ジ-o-トリルホスフィノ)フェロセン、1,3-ジ-tert-ブチル-2-クロロ-1,3,2-ジアザホスホリジン、2'-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-N,N-ジメチルビフェニル-2-アミン)を、溶媒中で(例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、tert-ブチル-メチル エーテル)、40-160℃の温度で、塩基(例えば、ナトリウム tert-ブタノレート、カリウム tert-ブタノレート、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム ヘキサメチルジシラジド、りん酸カリウム、炭酸セシウム)および芳香族性ハライドまたはトリフレートと共に反応させた。使用される温度はまた溶媒に依存する。使用されるパラジウム化合物もまた、予め対応するリガンド、例えば(ItBu)Pd(アリル)Cl、(IPr)Pd(acaac)Cl、Pd(dppf)Cl、[PdBrPtBu]2に既に連結されていてもよい。特に好ましくは、酢酸パラジウム(ＩＩ)とBINAPまたはキサントホスまたはアリルクロロ(1,3-ビス(2,6-ジ-イソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン)パラジウムとをこの反応に用いる。60-80℃でのTHF中の塩基としてアルコールのアルカリ塩が、特に好ましい。還流下にて、THF中の酢酸パラジウム(II)、キサントホス、ナトリウム tert-ブタノレートとの反応は、特に極めて好ましい。ハロゲン化アリール過剰は可能な限り低量に保持されるべきであり、好ましくは１当量のハロゲン化アリールおよび１当量のケトンである。
【００９１】
中間体10を、合成スキーム3に従って合成できる（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7ならびにｍは式(Ｉ)の意味を有する）。
【化８】
0005530031.tif 000009
【００９２】
中間体6を、当業者には既知の条件に従って製造できる(Tetrahedron ：Asymmetry 1990, 1, 97; J. Org. Chem. 1996, 61, 8536;Synthesis 2002, 2064)。同じように全てフッ素置換されたスルホニルエノールエーテルもまた、ノナフルオロブチル残基を、例えばトリフルオロメチルに置き換えることにより製造できる。エーテルまたはハロゲン化溶媒中の有機アミンの存在中の反応は、中間体6の製造のためには特に好ましい。0-15℃で冷却しながらテトラヒドロフラン/メチル tert-ブチル エーテル中のノナフルオロブチルスルホニルフルオリドと、塩基として2,3,4,5,7,8,9,10-オクタヒドロピリド[1,2-4][1,3]ジアゼピンとの反応が、特に極めて好ましい。中間体7を、当業者には既知のとおりソノガシラカップリング(Sonogashira)に従って、非プロトン性溶媒中でパラジウム触媒(例えば、Pd(PPh3)4、Pd(Cl)2(PPh3)2および市販の同触媒)およびアミノ塩基を用いて製造できる(Chem. Rev. 2007, 107, 874;Synthesis 1986, 320; Angew. Chem. 1994, 106, 1568)。60-100℃でのDMF中のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンとの反応は、特に好ましい。中間体8を、当業者には既知の方法により、遷移触媒および水素を用いて合成できる(J. Org. Chem. 1990, 55, 3484; J. Org. Chem. 1964, 29, 3660; Chem. Ber. 1959, 92, 541)。パラジウムを用いる水素化は特に好ましい。メタノール中の水酸化カリウムなどの塩基の添加による水素化は、特に極めて好ましい。中間体9を得るためには、メチルエーテルを、当業者には知られた方法により("Protective Groups in Organic Synthesis " 3rd edition, p. 250 ff. (1999), John Wiley & Sons New York)開裂されるべきである。三臭化ホウ素を用いる開裂が特に好ましく、また0-10℃で不活性溶媒中(例えば、ジクロロメタン)で冷却しながらピリジン誘導体(例えば、ルチジン)の添加と共に三臭化ホウ素を用いる、メチルエーテルの開裂が特に極めて好ましい。実施例の化合物の製造のために、当業者には既知のとおりに、この側鎖にて中間体10を活性形態に変換する(J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; Tetrahedron  Lett. 1973, 3937; Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 801; J. Org. Chem. 1969, 34, 212; J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2139; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 2866; J. Org. Chem. 1986, 51, 5291; J. Org. Chem. 1962, 27, 349)。0-10℃で不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中のトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を用いる臭素化合物への変換は特に好ましい。
【００９３】
中間体11を、合成スキーム4に従って製造できる（ここで、ハロゲンは、塩素、臭素またはヨウ素を表し、ｎは式(Ｉ)に示した意味を有し、Ｘ1は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル-、フェニル-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-を含む群から選択される、これは所望により１回、２回または複数回、-ＯＨ、ハロゲン、-ＣＮ、アルコキシで置換されていてもよい。
【化９】
0005530031.tif 000010
【００９４】
中間体11を、当業者には既知の条件により製造できる(J. Chem. Soc. 1950, 579; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700)。
【００９５】
中間体16を、合成スキーム5に従ってできる（式中、Ｙ、ｑ、ｎは、式(Ｉ)に示した意味を有し、Ｘ2は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル-、フェニル-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-を含む群から選択され、これは所望により１回、２回または複数回、-ＯＨ、重水素、ハロゲン、-ＣＮ、アルコキシで置換されていてもよい。
【化１０】
0005530031.tif 000011
【００９６】
市販の中間体12(例えば、Aldrich)を、当業者には既知の方法により、中間体13(J. Chem. Soc. 1939, 1248;Synthesis 1996, 594; Helv. Chim. Acta 1946, 29, 671)に変換する。中間体14を、当業者には既知の方法により合成できる(J. Chem. Soc. 1950, 579; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700)。中間体15を、当業者には既知の合成方法により製造する(Pharm. Chem. J. 1989, 23, 998)。中間体16を、当業者には既知の方法により合成した(Org. Synth. Coll. Vol. 1, 102, 1941; Org. Synth. Coll. Vol. 2, 290, 1943; Org. Synth. Coll. Vol. 3, 256, 1953; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5105; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 658)。
【００９７】
中間体18を、合成スキーム6に従って製造できる（ここで、Ｙ、ｑ、ｎは、式(Ｉ)に示した意味を有し、Ｘ3は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル-、フェニル-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-を含む群から選択される、これは所望により１回、２回または複数回、-ＯＨ、重水素、ハロゲン、-ＣＮ、アルコキシで置換されていてもよい。
【化１１】
0005530031.tif 000012
【００９８】
中間体17を、当業者には既知の方法により製造できる(Org. Prep. Proced. Int. 1982, 14, 45; J. Org. Chem. 1962, 27, 282)。メタ過ヨウ素酸を用いる酸化が特に好ましい。メタ過ヨウ素ナトリウムを用いる酸化が特に極めて好ましい。中間体18を、中間体16について記述したとおりに製造できる。
【００９９】
中間体20を合成スキーム7に従って製造できる（ここで、Ｙ、ｑ、ｎは、式(Ｉ)に示した意味を有し、Ｘ4は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル-、フェニル-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-を含む群から選択される、これは所望により１回、２回または複数回、-ＯＨ、重水素、ハロゲン、-ＣＮ、アルコキシで置換されていてもよい。
【化１２】
0005530031.tif 000013
【０１００】
中間体19を、当業者には既知の方法により製造できる(J. Org. Chem. 1957, 22, 241; J. Org. Chem. 2004, 69, 3824; J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 2939; Org. Lett. 1999, 1, 189)。過酸を用いる酸化は特に好ましい。中間体20を中間体16について記述された通りに製造できる。
【０１０１】
中間体14もまた合成スキーム8に従って製造できる（ここで、Ｙおよびｑは、式(Ｉ)に示した意味を有する。
【化１３】
0005530031.tif 000014
【０１０２】
中間体14もまた、対応するハロゲン化合物から当業者には既知の方法により製造できる(J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700; J. Org. Chem. 1984, 49, 3231)。
【０１０３】
中間体16、18および20を、代わりに、合成スキーム9により製造できる（ここで、Ｙ、ｐ、ｑ、ｎは、式(Ｉ)に示した意味を有し、Ｘ5は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル-、フェニル-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-を含む群から選択される、これは所望により１回、２回または複数回、-ＯＨ、重水素、ハロゲン、-ＣＮ、アルコキシで置換されていてもよい）。
【化１４】
0005530031.tif 000015
【０１０４】
中間体21を、中間体15について記述したとおり、当業者には既知の方法により、トシレート13または対応するハロゲン化合物を中間体11と反応させて合成した。中間体22への変換は、中間体17および19の製造方法と同様にしておこる。中間体21または22から開始する中間体16、18および20への変換は、当業者には既知の方法によりおこり得る(例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis " 3rd edition, p. 520 ff. (1999), John Wiley & Sons New York)。酸による開裂が特に好ましく、トリフルオロ酢酸を用いる開裂が特に極めて好ましい。
【０１０５】
実施例化合物を、合成スキーム10に従って、中間体10を用いる中間体16、18または20の反応により合成できる（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 、Ｒ7、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｙは、式(Ｉ)に示した意味を示し、Ｘ6は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル-、フェニル-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-を含む群から選択される、これは所望により１回、２回または複数回、-ＯＨ、重水素、ハロゲン、-ＣＮ、アルコキシで置換されていてもよい）。
【化１５】
0005530031.tif 000016
【０１０６】
実施例化合物を、中間体16、18または20と中間体10との反応により合成スキーム10に従って合成した。該反応を、中間体15の中間体16への変換について記述したとおり、当業者には既知の方法により実施できる。非プロトン性溶媒、例えばDMFまたはNMP中で、アルカリ金属ヨウ化物およびアルカリ金属の炭酸塩の存在下での反応が特に好ましい。
【０１０７】
さらなる実施例化合物を、合成スキーム11に従って、実施例化合物（Ｘ6=Ｈの意味を有する）の実施例化合物（Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-Ｓ(Ｏ)2-、Ｃ1-Ｃ6-アルキルカルボニル-、フェニル-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-を含む群から選択されるＸ7の意味を有し、これは所望により１回、２回または複数回、-ＯＨ、重水素、ハロゲン、-ＣＮ、ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、-Ｎ(Ｒ9)Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、アルコキシまたは-Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-Ｃ6-アルキルで置換されていてもよい）への反応により得ることができる。
【化１６】
0005530031.tif 000017
【０１０８】
合成スキーム11の反応を、中間体15を中間体16に変換するために記述したような方法により実施できる。
【０１０９】
さらなる実施例化合物を、合成スキーム12に従って、実施例化合物（ここで、Ｘ7＝Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルキルカルボニル-、フェニル-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-の意味を有し、これは１回、２回または複数回-Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-Ｃ6-アルキルで置換されていてもよい）を、実施例化合物（Ｘ8＝Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルキルカルボニル-、フェニル-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-の意味を有し、これらは１回、２回または複数回−Ｃ(Ｏ)ＯＨにより置換されている）への反応により得ることができる。
【化１７】
0005530031.tif 000018
実施例化合物（ここで、Ｘ7＝Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルキルカルボニル-、フェニル-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-なる意味を有し、これらは１回、２回または複数回、-Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-Ｃ6-アルキルで置換される）の、実施例化合物（ここで、Ｘ8＝Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルキルカルボニル-、フェニル-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-なる意味を有し、これらは１回、２回または複数回、−Ｃ(Ｏ)ＯＨで置換されている）への加水分解を、当業者には知られた方法により実施できる("Protective Groups in Organic Synthesis " 3rd edition, p. 250 ff. (1999), John Wiley & Sons New York; J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1855; J. Org. Chem. 1959, 24, 1367)。アルカリ水溶液およびアルコールとの反応は特に好ましい。アルカリ金属の水酸化物(例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ)との反応は、特に極めて好ましい。
【０１１０】
本発明の化合物は、予測できない重要な薬理学的かつ薬物動力学的な作用範囲を示す。それ故に、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または疾患の予防のための医薬品としての用途に好適である。本発明の範囲内において、用語「処置」は、予防を含む。本発明の化合物の医薬効力を、SERMとしてそれらの作用により説明することができる。
【０１１１】
本発明はさらに、疾患の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関し、好ましくは、婦人科疾患、男性の更年期および更年期障害の徴候の緩和のため、即ち、男性および女性ホルモン置換治療(HRT)、即ち予防および処置の双方のため;月経困難症を伴う問題の処置のため;機能不全子宮出血の処置; ニキビの処置;心臓脈管疾患の予防および処置； 高コレステロール血症および脂質異常症の処置;アテロ−ム性動脈硬化症の予防および処置;動脈平滑筋細胞の増殖阻害のため;新生児呼吸不全症候群の処置; 原発性肺高血圧症の処置;骨粗しょう症の予防および処置のため (Black, L.J., Sato, M., Rowley, E.R., Magee, D.E., Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.Ｆ., Bensch, W.R., Frolik, C.A., Termine, J.D. and Bryant, H.U.：Raloxifene[LY 139481 HCl] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93：63 - 69, 1994); LHRH アゴニストまたはアンタゴニストにより処置されている子宮摘出女性または女性における閉経後の女性の骨量減少を予防するため;精子成熟の阻害;リュウマチ様関節炎の処置;アルツハイマー疾患の予防のため; 子宮内膜症の処置;筋腫の処置; LHRHアナログと併用した筋腫および子宮内膜症の処置;ホルモン依存性腫瘍、例えば、乳癌または例えば子宮内膜癌の処置 (閉経前女性においても)、前立腺疾患の処置、良性の胸部疾患の処置、例えば乳腺症のための使用である。さらに、それらの薬理学的プロファイルに基づいて、本発明の化合物は、男性および女性双方の避妊に好適である。
【０１１２】
本発明はさらに、不妊症の処置および排卵の誘導のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１１３】
本発明はさらに、卒中およびアルツハイマーおよびニューロンの細胞死を伴う中枢神経系の他の疾患の処置および予防のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１１４】
本発明はさらに、疾患、特に上記疾患の処置および／または予防のための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１１５】
本発明はさらに、本発明の有効量の化合物を用いる、疾患、特に上記疾患の処置および／または予防方法に関する。
【０１１６】
本発明はさらに、疾患、特に上記疾患の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１１７】
本発明はさらに、上記疾患の処置および／または予防の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１１８】
本発明はさらに、少なくとも一つの本発明の化合物および少なくとも１以上の他の有効物質を含有する医薬品に関し、特に上記疾患の処置および／または予防のための医薬品に関する。例示および好ましいものとして、以下のものを好適な組合せの有効物質として挙げる：エストロゲン、ゲスターゲンおよびプロゲステロン受容体アンタゴニスト。
【０１１９】
エストロゲンは、エストロゲン様効力を提示する化合物(天然または合成のステロイドおよび非ステロイド化合物)である。かかる化合物は、例えば、エチニルエストラジオール、エストラジオール、スルファミン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストロン、メストラノール、エストリオール、コハク酸エストリオールおよび抱合型エストロゲン、例えば抱合型イクイリンエストロゲンを含む、例えば、エストロンスルフェート、17β-エストラジオールスルフェート、17α-エストラジオール スルフェート、イクイリンスルフェート、17β-ジヒドロイクイリンスルフェート、17α-ジヒドロイクイリンスルフェート、イクイレニンスルフェート、17β-ジヒドロイクイレニンスルフェートおよび17α-ジヒドロイクイレニンスルフェートである。特に興味深いエストロゲンは、エチニルエストラジオール、エストラジオール、スルファミン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオール-15-ベンゾエート、エストロン、メストラノールおよびエストロンスルフェートである。エチニルエストラジオール、エストラジオールおよびメストラノールが、エストロゲンとして好ましく、エチニルエストラジオールが特に好ましい。
【０１２０】
ゲスターゲンは、本発明の意味において天然のプロゲステロンそれ自体または合成の(ステロイド様および非ステロイド様)誘導体として理解されており、これはプロゲステロンそれ自体がプロゲステロン受容体に結合するように、上記排卵阻害用量である投与量にて排卵を阻害する。以下のものを、ゲスターゲンの例示として言及しうる：レボノルゲストレル、ノルゲスチメート(norgestimate)、ノルエチステロン、ジドロテステロン、ドロスピレノン、3-β-ヒドロキシデソゲストレル、3-ケトデソゲストレル(=エトノゲストレル)、17-デアセチルノルゲスチメート、19-ノルプロゲステロン、アセトキシプレグネノレン、アリルエストレノール、アムゲストン、クロロマジノン、シプロテロン、デメゲストン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン、エチノジオールジアセテート、酢酸フルロゲストン、ガストリノン、ゲストデン、ゲストリノン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、リネストレノール(=リノエストレノール)、ミクロゲストン(mecirogestone)、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、ノメゲストロール、ノレチンドロン(=ノルエチステロン)、ノルエチノドレル、ノルゲストレル(d-ノルゲストレル及びdl-ノルゲストレルを含む)、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン、プロゲステロン、キンゲスタノール、(17アルファ)-17-ヒドロキシ-11-メチレン-19-ノルプレグナ-4,15-ジエン-20-イン-3-オン、チボロン、トリメゲストン、アルゲストンアセトフェニド、ネストロン、プロメゲストン、17-ヒドロキシプロゲステロンエステル、19-ノル-17-ヒドロキシプロゲステロン、17アルファ-エチニル-テストステロン、17アルファ-エチニル-19-ノルテストステロン、d-17ベータ-アセトキシ-13ベータ-エチル-17アルファ-エチニル-ゴナ-4-エン-3-オンオキシム、又は国際公開00/66570に開示の化合物、特にタナプロゲット。レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチステロン、ドロスピレノン、ジドロゲステロンおよびジエノゲストが好ましい。ドロスピレノン及びジエノゲストは特に好ましい。
【０１２１】
プロゲステロン受容体アンタゴニストは、その受容体に対するプロゲステロンの作用を阻害する化合物である。例示として、RU 486、オナプリストン、ロナプリサン(11β-(4-アセチルフェニル)-17β-ヒドロキシ-17β-(1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル)エストラ-4,9-ジエン-3-オン、WO 98/34947を参照)およびWO 08/58767の特許請求の範囲に記載された化合物を挙げることができる。
【０１２２】
本発明はまた、一般式Ｉの少なくとも一つの化合物(または、その有機および無機酸との生理学的に相溶性付加塩)を含有する医薬品ならびに該医薬品の製造、特に上記した適応のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０１２３】
化合物を、経口および非経口投与双方により上記した適応に使用することができる。
【０１２４】
化合物を、骨形成のため、または治療骨量の損失をもたらす治療(例えば、グルココルチコイドによる治療、化学療法)のための補助的治療として、天然のビタミンD3またはカルシトリオールアナログを組合せて使用してもよい。
【０１２５】
一般式Ｉの化合物を、プロゲステロン受容体アンタゴニストと組合せてまたは純粋なエストロゲンと組合せても使用でき、特にホルモン置換治療および婦人科疾患の処置および女性の妊娠を制御するために使用できる。同時、逐次または個別使用のために、閉経期または閉経後状態の選択的エストロゲン治療のための、エストロゲンおよび純粋な抗エストロゲンを含有する治療薬は、既にEP-A 0 346 014に記述されている。
【０１２６】
一般式Ｉの化合物はまた、特に、子宮内膜症、筋腫または生理不順（例えば、月経困難症または過多月経）などの婦人科疾患の処置またはホルモン依存性腫瘍の処置（例えば、乳癌）の処置のために、閉経前女性に使用するために、ゲスターゲン、黄体ホルモン作用を有する物質またはCOC(combined oral contraceptives:併用経口避妊薬)を組合せて、提供できる。
【０１２７】
一般式Ｉの化合物を、連続的(例えば、１日に1回)および断続的な治療方法の両方において投与できる。我々は、例えば(次のものに限らないが)治療計画、例えば、一週間に1回、１月に1回、数日間毎日、女性の月経周期の特定日(例えば、分泌期間の14日間の連続日または月経周期途中の数日間)を言及しうる。一般式Ｉの化合物を、より長い処置期間(例えば、14-168日連続)にわたり連続的に投与して、その後処置を中断できる、これは、設定されるか(例えば、14-84日間)または変動可能であって、次回の月経出血まで継続する。これらの断続的治療計画において、一般式Ｉの化合物を、単独または上記併用治療と組合せて投与でき、またこれらを、その順にて連続的または断続的に投与できる。
【０１２８】
本発明の化合物は、全身および／または局所作用を有しうる。この目的のために、それらは、好適な方法、例えば、経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳に、またはインプラントまたはステントとして投与される。
【０１２９】
本願のこれらの経路について、本発明の化合物を、好適な投与形態で投与できる。
【０１３０】
本発明の化合物の急速および／または改変された放出を有する、結晶および／または非晶質および／または溶解形態にある本発明の化合物を含有する既存技術に従って機能する投薬形態は、経口適用に好適であって、これは、例えば、錠剤(非被覆錠剤、あるいは本発明の化合物の放出を制御する経腸被覆または遅延溶解化被覆または不溶性被覆物による被覆などの被覆錠剤)、口腔内で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム/ウェハ、フィルム/凍結乾燥物、カプセル(例えば、硬ゼラチンまたは軟ゼラチンカプセル)、被覆錠剤、顆粒、ペレット、粉体、エマルジョン、縣濁液、エアゾールまたは溶液する錠剤である。
【０１３１】
非経口適用は、吸収ステップの回避(例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内)または吸収の組込み(例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)を用いて行われうる。非経口適用のための好適な投薬形態は、溶液、縣濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または滅菌粉体の形態のその他の注射および点滴製剤のうちの一つである。
【０１３２】
他の投与経路について好適な投薬形態は、例えば、吸入用医薬形態(例えば、粉末吸入具、ネブライザ)、点鼻用液滴、溶液およびスプレー；舌用錠剤、舌下または口腔投与、フィルム/ウェハまたはカプセル、座剤、耳または眼用製剤、膣カプセル、縣濁水溶液(ローション、振盪混合物)、親油性縣濁、軟膏、クリーム、経皮治療システム(例えば、パッチ)、ミルク、ペースト、泡状物質、散布剤、インプラント、薬物放出(例えば、子宮内コイル)のための子宮内システムIUS、膣リングまたはステントである。
【０１３３】
本発明の化合物を、服薬投薬形態(the stated dosage forms)へと変換する。これは、不活性、非毒性、医薬上好適な賦形剤と混合することにより自体既知の方法で行い得る。これらの賦形剤には、特に、ビヒクル(例えば、微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば、液体ポリエチレングリコール)、乳化剤および分散または湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキソルビタンオレエート)、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、合成および天然のポリマー(例えば、アルブミン)、安定剤(例えば、アルコルビン酸などの抗酸化剤)、着色剤(例えば、酸化鉄などの無機色素)および香味料および／または臭気矯正剤が含まれる。
【０１３４】
本発明はさらに、本発明の少なくとも一つの化合物を、通常、1以上の不活性な非毒性の医薬上好適な賦形剤と共に含有する医薬品、および上記した目的のためのその使用に関する。
【０１３５】
経口投与の場合には、量／日は、約0.01〜100 mg/kg 体重である。投与されるべき一般式Ｉの化合物の量は、広範囲にわたって変更し、全ての有効量を網羅できる。処置すべき症状および投与方法により、投与される化合物の量は、0.01 - 100 mg/kg 体重/日が可能である。
【０１３６】
しかしながら、場合により記載された量から外れることが必要であるかもしれない、即ち、体重、投与経路、有効物質に対する個々の反応、製剤型および適用が行われる時点または間隔に拠る。即ち、ある場合において、は、上記の最小量未満で使用するためには十分であるかもしれないが、他の場合においては記載された上限を超えるべきである。大量投与の場合には、一日を通してこれらをいくつかの個別用量に分割することが望ましい。
【０１３７】
以下の試験および実施例における％は、別途記載がなければ、重量％であり;部は重量部である。溶媒の割合、希釈比率、および液体/液体溶液についての濃度に対する情報は、各々の場合において体積に関する。
【０１３８】
略語表、化学的性質
略語および頭文字：
【表１】
0005530031.tif 000019
【０１３９】
本発明の化合物の精製
ある場合において、本発明の化合物を、分取ＨＰＬＣ、例えば、市販の予め充填済みのHPLCカラム(例えば、XBridge カラム(from Waters), C18, 5μm, 30 x 100 mm)と組み合わせたWaters 社(UV-検出およびエレクトロスプレーオン化による化合物の検出)の自動精製装置を用いて精製できる。アセトニトリル/水+0.1% TFAまたは0.1% 蟻酸を、溶媒系として使用した。アセトニトリルの代わりに、メタノールなども使用できる。精製中の流速は50 mL/分であった。
【０１４０】
ある場合において、本発明の化合物を、以下の方法により精製した(HPLC-方法1)：
Waters HPLC autopurification System Pump 2525, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, ZQ 4000, カラム：XBridge C18, 5 μm, 100 x 30 mm, 50 mL/分, 溶媒：0.1% 蟻酸-アセトニトリル 99：1を含む水, 0-1 分; 99：1 -＞ 1：99, 1-7.5 分間; 1：99, 7.5-10 分間, 検出/DADスキャン範囲 210-400 nm, ELSD, MS ESI (+), ESI (-), スキャン範囲 160-1000 m/z。
【０１４１】
ある場合において、本発明の化合物を、以下の方法により精製した(HPLC-方法2)：
XBridge C18, 5 μm, 100 x 30 mm, 50 mL/分, 0.1% 蟻酸-メタノール 70：30による溶媒：水, 0-1分; 70：30 -＞ 1：99, 1-7.5分間; 1：99, 7.5-10 分間, 他の条件は方法1に類似する。
【０１４２】
凍結乾燥または真空遠心分離を、HPLC溶媒混合物を除去するために使用した。従って、このようにして得られる化合物は、TFA塩または蟻酸塩の形態にて存在でき、当業者には既知の標準的実験方法により各々遊離の塩に変換され得る。
【０１４３】
ある場合において、本発明の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製できた。この目的のために、例えば、Flashmaster II chromatograph (Argonaut/Biotage)と組合せた予め充填済みのシリカゲルカートリッジ(例えば、Separtis社のIsolute(登録商標) Flash silica gel)、ならびにヘキサン、酢酸エチルおよびジクロロメタンおよびメタノールなどのクロマトグラフィー溶媒または溶媒混合物を使用することも可能であり、またアンモニア水溶液の添加も用い得る。
【０１４４】
本発明の化合物の構造分析：
ある場合において、本発明の化合物をLC-MSにより分析した：
使用した分析の一つの方法は、以下のパラメーターに基づく：
System Waters Acquity UPLC-MS：Binary Solvent Manager, Sample Manager/Organizer, Column Manager, PDA, ELSD, SQD 3001, カラム：Acquity BEH C18, 1.7 μm, 50x2.1 mm. 0.1% TFAまたは0.1% 蟻酸を含む水を溶媒Aとして使用する。溶媒Bはアセトニトリルから構成される。勾配 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B, 流速 0.8 mL/分, 温度 60℃, サンプル溶液1.0 mg/mL アセトニトリル/水 7：3中、注入量 2.0 μl, 検出/DAD スキャン範囲 210-400 nm, ELSD, MS ESI (+), ESI (-), スキャン範囲 160-1000 m/z。
【０１４５】
ある場合において、本発明の化合物をLC-MSにより分析した：LC-MS 分析による保持時間Rt：検出：UV = 200 - 400 nm (Waters 社のAcquity HPLC System)/MS 100-800 ダルトン; ESIpos mode (陽電荷分子イオンの生成に対して)で20 V (Micromass / Waters ZQ 4000)；HPLC column：X Bridge (Waters), 2.1 x 50 mm, BEH 1.7 μm； 溶媒：A：水/0.05% 蟻酸, B：アセトニトリル。勾配：1.7 minで10-90% B, 0.2minで90% B, 0.6 minで98-2% B；流速：1.3 mL/分。
【０１４６】
ある場合において、Waters ZQ4000 instrumentまたは Single Quadrupol API (大気圧イオン化)質量検出器(Waters)を、質量スペクトルを記録するために使用した。
【０１４７】
以下の記号をNMRで使用した。
本発明の化合物のデータ：
【表２】
0005530031.tif 000020
【０１４８】
中間体1-2
(2E)-3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)アクリルアルデヒド
【化１８】
0005530031.tif 000021
水酸化カリウム(50 g)を水(250 mL)に溶解して、ジクロロメタン(200 mL)中の2-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド[50 g (0.324 mol)]を添加した。水(250 mL)中のアセトアルデヒド(57.16 g)を、3時間滴加した。攪拌を終夜室温で1日継続した。水(60 mL)中のアセトアルデヒド(15 g)を滴加した。それを、さらに24時間室温で攪拌した。それをジクロロメタンと共に3回振盪した。併せた有機相を、酢酸-水 1：4を用いてpH5-6に調整して、水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ヘキサン、ヘキサン-酢酸エチル 95：5 および 90：10)。生成物[38 g (理論値の65%)]を得た。
1H-NMR(400 MHz, クロロホルム-d1)：δ＝3.92 (s, 3H), 6.77 (dd, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 9.73 (d, 1H).
【０１４９】
中間体2-2
(2E)-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アクリルアルデヒド
【化１９】
0005530031.tif 000022
20% 水酸化カリウム溶液(142 mL)を、ジクロロメタン (250 mL)中の50 g (0.324 mol)の4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒドに添加した。水(210 mL)中の73 mL (1.298 mol)のアセトアルデヒドを、30℃以下で2時間滴加した。攪拌を、室温で終夜継続させた。4日毎に、1 mol当量のアセトアルデヒドを、6 mLの3部で滴加して、攪拌を終夜または一週間継続させた。該反応混合物をジクロロメタンと共に3回振盪した。併せた有機相を、酢酸-水 1：3を用いてpH5-6に調整し、水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発により濃縮した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ヘキサン、ヘキサン-酢酸エチル 95：5、90：10、85：15、80：20および70：30)。生成物[17.56 g (理論値の30%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ=3.93 (s, 3H), 6.64 (dd, 1H), 7.11-7.17 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 9.69 (d, 1H).
【０１５０】
中間体1-3
(2E,4E)-5-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)ペンタ-2,4-ジエン酸
【化２０】
0005530031.tif 000023
17.88 g (0.116 mol)の(4-フルオロフェニル)酢酸および32.2 mL (0.232 mol)のトリエチルアミンを、19.00 g (0.105 mol)の(2E)-3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)アクリルアルデヒドおよび21.9 mL (0.232 mol)の無水酢酸に添加した。それを、100℃で10時間、そして室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、5 vol.% 濃塩酸と共に氷/水上に注ぎ、クロロホルムで3回抽出した。併せた有機相を、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。ジイソプロピルエーテル-ヘキサン1：1を、残渣に添加して、吸引濾過し、乾燥棚内で乾燥させた。生成物[21.0 g (理論値の63%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：主要な異性体：δ= 3.88 (s, 3H), 6.82-6.96 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.76 (d, 1H).
【０１５１】
中間体2-3
(2E,4E)-5-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)ペンタ-2,4-ジエン酸
【化２１】
0005530031.tif 000024
15.3 mL (162.2 mmol)の無水酢酸および22.5 mL (162.3 mmol)のトリエチルアミンを、15.2 g (84.4 mmol)の(2E)-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アクリルアルデヒドおよび13 g (84.3 mmol)の(4-フルオロフェニル)酢酸に添加した。それを、8時間100℃で攪拌した。この反応混合物と共に第２の混合物［15.95 g (88.5 mmol)の(E)-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-プロペナール］を、5 vol.% 濃塩酸を含む氷/水(800 mL)に注いで攪拌した。それを、ジクロロメタン(300 mL)で2回抽出して、クロロホルム(500 mL)で2回抽出した。併せた有機相を、全ての固体が溶解するまで加熱した；次いで、水(500 mL)で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。残渣を、n-ヘキサンおよびジイソプロピルエーテル1：1の混合物中で、1時間還流下で攪拌した。該反応混合物を冷却して、最終的に氷浴中で、該固体を吸引濾過し、n-ヘキサン-ジイソプロピルエーテル1：1を用いて再度洗浄して、真空乾燥棚内で乾燥させた。生成物[38.67 g (理論値の71%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：主要な異性体：δ= 3.87 (s, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.86-7.18 (m, 6H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.72 (d, 1H).
【０１５２】
中間体4の実施例
4を製造するための一般的仕様：1 gのジエンカルボン酸を、テトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、水素が完全に吸収されるまで常圧で0.1 gの10 wt.% パラジウム活性炭素を用いて水素添加した。該触媒を、珪藻土で濾過して、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を、乾燥状態まで蒸発させた。該生成物が定量的に形成した。
【０１５３】
中間体1-4
5-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)ペンタン酸
【化２２】
0005530031.tif 000025
21.0 g (66.4 mmol)の(2E,4E)-5-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)ペンタ-2,4-ジエン酸を、一般的仕様4に従って反応させた。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.45-1.68 (m, 2H), 1.72-1.89 (m, 1H), 2.02-2.17 (m, 1H), 2.54-2.73 (m, 2H), 3.55 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.69 (mc, 1H), 6.79 (dt, 1H), 6.91-7.05 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 2H).
【０１５４】
中間体2-4
5-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)ペンタン酸
【化２３】
0005530031.tif 000026
38.9 g (123.0 mmol)の(2E,4E)-5-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)ペンタ-2,4-ジエン酸を、一般的仕様4に従って反応させた。生成物[39.5 g (理論値の100%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.45-1.68 (m, 2H), 1.71-1.89 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 1H), 2.48-2.65 (m, 2H), 3.54 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.62 (ddd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.90-7.05 (m, 3H), 7.22-7.29 (m, 2H).
【０１５５】
中間体5のための実施例
空気中の湿気を排除して5を製造するための一般的仕様5：1 g カルボン酸を、5-7.2 mLのメタンスルホン酸に溶解した1 g カルボン酸および2.7-2.8等量の五酸化リンを少量づつ冷却しながら添加した。それを、3-16 時間室温で攪拌した。該反応混合物を、氷/水中に注ぎ、3回酢酸エチルで振盪した。併せた有機相を、2M 水酸化ナトリウム溶液で、洗水がpH7-8になるまで洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。
【０１５６】
空気の湿度を排除して5を製造するための一般的仕様5-A：1 g カルボン酸を約5-10 mLのトリフルオロメタンスルホン酸に溶解した。2.8 等量の五酸化リンを3部で5-20℃にて添加した。攪拌を、終夜継続させた。該反応混合物を、氷/水中に注ぎ、さらに30分間攪拌した。該水相を、3回酢酸エチルと共に振盪した。併せた有機相を、洗水がpH7-8になるまで、水、塩化ナトリウム飽和溶液および炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発により濃縮した。
【０１５７】
中間体1-5
1-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オン
【化２４】
0005530031.tif 000027
21.0 g (65.6 mmol)の5-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)ペンタン酸を、5-10℃で、一般的仕様5-Aに従って反応させた。さらに30分間攪拌後、沈殿物を、吸引濾過した、水で4回洗浄した。残渣を40℃にて乾燥棚内で乾燥させた。生成物[18.6 g (理論値の94%)]を得た。
【０１５８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ= 1.48-1.65 (m, 1H), 1.88-2.21 (m, 3H), 2.81-2.95 (m, 1H), 3.14-3.27 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.26 (dd, 1H), 7.05-7.14 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H).
【０１５９】
中間体2-5
3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オン
【化２５】
0005530031.tif 000028
37.5 g (117 mmol)の5-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)ペンタン酸を、一般的仕様5に従って反応させた。さらに3時間室温で攪拌の後、それを氷/水中に注ぎ、再度攪拌した。それを、1 L ジクロロメタンで抽出した。該有機相を、3回飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、3回水で洗浄し、蒸発により濃縮した。残渣を、クロロホルム(700 mL)に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、活性炭を添加して、ＰＴＦＥフィルターで濾過し、乾燥状態まで蒸発させた。生成物[34.15 g (理論値の96%)]を得た。
【０１６０】
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.72-1.88 (m, 1H), 2.03-2.28 (m, 3H), 2.96 (ddd, 1H), 3.13 (mc, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.04 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.03 (tt, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.48 (d, 1H).
【０１６１】
パラジウム触媒を用いる中間体5の製造
アルゴン大気下でパラジウム触媒を介する5を製造するための一般的仕様：5-vPd：1.3 等量のナトリウム tert-ブタノレート、0.05 等量の酢酸パラジウム(ＩＩ)および0.024 当量のキサントホスを、アルゴン下でテトラヒドロフラン(20 mL/1 g ケトン)に投入した。テトラヒドロフラン (5 mL/1 g ケトン)に溶解した1 当量の2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オン(ケトン)を滴加した。さらに10分間の攪拌後、テトラヒドロフラン (5 mL/1 g 臭化アリール)中の1 当量の臭化アリールを滴加した。それを、還流下に10-25時間攪拌した。該反応混合物を冷却して、リン酸カリウム緩衝液(pH 7)に注いだ。それを、酢酸エチルで4回抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発により濃縮した。残渣を、シリカゲル60を用いて精製した。
【０１６２】
中間体3-5
6-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オン
【化２６】
0005530031.tif 000029
29.55 g (155.3 mmol)の2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オンを、一般的仕様5-vPdに従って、29.98 g (155.4 mmol)の4-ブロモ-1,2-フルオロベンゼンと反応させた。それを、還流下に24時間攪拌した。残渣を、シリカゲル60を用いて精製した(溶媒：ヘキサン、ヘキサン-アセトン 95：5； 第二カラム、溶媒：ヘキサン、ヘキサン-酢酸エチル 95：5)。生成物[12.4 g (理論値の26%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.75-1.88 (m, 1H), 2.04-2.24 (m, 3H), 2.96 (ddd, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.71 (d, 1H).
【０１６３】
中間体4-5
6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オン
【化２７】
0005530031.tif 000030
23 g (120.9 mmol)の2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オンを、一般的仕様5-vPdに従って、23.33 g (120.9 mmol)の1-ブロモ-3,5-フルオロベンゼンと反応させた。それを、還流下に16時間攪拌した。残渣を、シリカゲル60を用いて精製した(溶媒：ヘキサン、ヘキサン-アセトン 95：5)。生成物[21 g (理論値の57%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.76-1.91 (m, 1H), 2.06-2.24 (m, 3H), 2.90-2.99 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H), 6.68-6.85 (m, 5H), 7.72 (d, 1H).
【０１６４】
中間体5-5
6-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オン
【化２８】
0005530031.tif 000031
24.63 g (129.5 mmol)の2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オンを、一般的仕様5-vPdに従って、25 g (129.5 mmol)の1-ブロモ-2,5-フルオロベンゼンと反応させた。それを、30時間還流下に室温で終夜攪拌して、3 時間還流下で再度攪拌した。残渣を、シリカゲル60を用いて精製した(溶媒：ヘキサン、ヘキサン-酢酸エチル 95：5、94：6、93：7、92：8、90：10および80：20)。生成物[9.53 g (理論値の24%)]を単離した。該中間体分画物を、シリカゲル60 (溶媒：ヘキサン-酢酸エチル 95：5、93：7および90：10)を用いて再度精製した。さらなる生成物[7.55 g (理論値の19%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.76-1.92 (m, 1H), 1.99-2.27 (m, 3H), 2.94 (dt, 1H), 3.15 (mc, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.23 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.87-7.08 (m, 3H), 7.76 (d, 1H).
【０１６５】
以下の中間体を、2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オンとハロゲン化アリールとの反応により同様に製造した。
【表３】
0005530031.tif 000032
【０１６６】
中間体6のための実施例
アルゴン大気下で、6を製造するための一般的仕様6-1：1 g ケトンを、4.5-12.5 mLの無水テトラヒドロフランに溶解して、1.2 当量の2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピンを3℃で添加した。この温度で、無水テトラヒドロフラン(0.6-4.5 mL中で1 g)中の1.2 当量の1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホニルフルオリドを滴加した。それを、さらに2時間3℃で攪拌し、室温で終夜した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10-20 mL 溶液/1 g ケトン)に注ぎ、3回メチル tert-ブチル エーテル(約10-20 mL/1 g ケトン)で抽出した。併せた有機相を、2回塩化ナトリウム飽和溶液(約5-20 mL /1 g ケトン)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させた。ペンタンを、残渣に添加して、それを１時間室温で攪拌した。それを吸引濾過して、ペンタンで再び洗浄して、乾燥棚内で室温にて乾燥させた。
【０１６７】
アルゴン大気下での6を製造するための一般的仕様6-2：1 g ケトンを5-7.5 mLの無水テトラヒドロフラン/tert-ブチルメチルエーテル(1：1-4：3)に溶解し、2.4 等量の2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1.2-a]アゼピンを添加した。この温度で、無水テトラヒドロフラン(1 g in 1 mL)中の2.4等量の1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホニルフルオリドを滴加した。それを、さらに３時間３℃で攪拌した。それを室温まで到達させて、飽和炭酸カリウム溶液を添加して、該相を分配し、該水相を、tert-ブチル メチルエーテルを用いて2回振盪した。併せた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、乾燥状態まで蒸発させた。
【０１６８】
中間体1-6
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル-1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホネート
【化２９】
0005530031.tif 000033
12.40 g (41.0 mmol)の6-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オンを、一般的仕様6-2に従って反応させた。粗製生成物[23.80 g (理論値の99%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.23 (t, 2H), 2.39 (quin, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.44 (d, 1H).
【０１６９】
中間体2-6
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル-1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホネート
【化３０】
0005530031.tif 000034
12.50 g (41.3 mmol)の6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オンを、一般的仕様6-2に従って反応させた。粗製生成物[24.00 g (理論値の99%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.23 (t, 2H), 2.40 (quin, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.45 (d, 1H).
【０１７０】
中間体3-6
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル-1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホネート
【化３１】
0005530031.tif 000035
19.00 g (62.8 mmol)の1-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オンを、一般的仕様6-1に従って反応させた。粗製生成物[36.00 g (理論値の98%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.24 (t, 2H), 2.37 (quin, 2H), 2.94 (dt, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.93 (t, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H).
【０１７１】
中間体4-6
8-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル-1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホネート
【化３２】
0005530031.tif 000036
15.5 g (51.3 mmol)の6-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オンを、ペンタンを用いる処理をせずに、一般的仕様6-1に従って反応させた。粗製生成物[33.81 g (理論値の113%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.20 (t, 2H), 2.39 (quin, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.84 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.97-7.14 (m, 3H), 7.46 (d, 1H).
【０１７２】
中間体5-6
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル-1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホネート
【化３３】
0005530031.tif 000037
32.1 g (106.2 mmol)の3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オンを、一般的仕様6-1に従って反応させた。それを、室温でさらに３日間攪拌した。さらに0.42 当量の2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピンおよび0.40 当量の1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホニルフルオリドを添加して、それをさらに2時間室温で攪拌した。それを、仕様6-1に記載したとおりに処理したが、ペンタンを用いる処理をしない。粗製生成物[71.5 g (理論値の115%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.24 (t, 2H), 2.40 (quin, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 7.10 (tt, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.40 (mc, 2H).
【０１７３】
中間体6-6
8-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル-1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホネート
【化３４】
0005530031.tif 000038
13.5 g (47 mmol)の6-(4-フルオロ-フェニル)-2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾシクロヘプテン-5-オンをTHF (100 mL)に加え、DBU (1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンダカ-7-エン)(10.6 mL)およびTHF (20 mL)で希釈したパーフルオロブタン-1-スルホン酸フッ化物(12.8 mL)を氷浴上で冷却しながら滴加した。それを、2 時間氷浴上で冷却しながら攪拌し、19時間室温で攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加して、該相を分配し、該水相を、酢酸エチルで2回抽出した。併せた有機相を、水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。それを、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、蒸発により濃縮し、真空で乾燥させた。残渣(37 g)を得て、これを分析せずにさらに反応させた。
【０１７４】
以下の中間体を同様にして製造した：
【表４】
0005530031.tif 000039
【０１７５】
7のための中間体
アルゴン大気下および湿度排除にて7を製造するための一般的仕様7：1 g ノナフラテノールエーテルを約8-13 mLの無水N,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。2.5-2.6 等量 のアルキノール、4.1 等量のトリエチルアミンおよび0.033 当量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)を添加した。それを、0.5-1.5時間80℃で攪拌した。該反応混合物を冷却して、揮発性成分を、油圧ポンプの真空ロータリーエバポレーター内で除去した。残渣を、酢酸エチル中に溶かし、水で3回洗浄した。それを、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム上で乾燥させて、乾燥状態まで蒸発させた。残渣を、シリカゲル60を用いて精製した。
【０１７６】
中間体1-7
6-[8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサ-5-イン-1-オール
【化３５】
0005530031.tif 000040
23.8 g (40.7 mmol)の8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル-1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホネートおよび11.3 mL (102.5 mmol)のヘキサ-5-イン-1-オールを、一般的仕様7に従って反応させた。残渣を、シリカゲル60を用いて精製した(溶媒：ヘキサン、ヘキサン-酢酸エチル 8：2, 6：4 and 1：1)。生成物[12.9 g (理論値の83%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.47-1.65 (m, 4H), 2.15-2.37 (m, 6H), 2.66 (t, 2H), 3.54-3.67 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.13 (mc, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H).
【０１７７】
中間体2-7
6-[8-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサ-5-イン-1-オール
【化３６】
0005530031.tif 000041
24.0 g (41.1 mmol)の8-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル-1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホネートおよび10.15 g (103.4 mmol)のヘキサ-5-イン-1-オールを、一般的仕様7に従って反応させた。残渣を、シリカゲル60を用いて精製した(溶媒：ヘキサン、ヘキサン-酢酸エチル 8：2、6：4および1：1)。生成物[10.6 g (理論値の67%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.52-1.64 (m, 4H), 2.18-2.39 (m, 6H), 2.67 (t, 2H), 3.62 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 7.18 (mc, 2H), 7.49 (d, 1H).
【０１７８】
中間体3-7
6-[4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサ-5-イン-1-オール
【化３７】
0005530031.tif 000042
36.00 g (61.6 mmol)の4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル-1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホネートおよび15.22 g (155.1 mmol)のヘキサ-5-イン-1-オールを、一般的仕様7に従って反応させた。残渣を、シリカゲル60を用いて精製した(溶媒：ヘキサン、ヘキサン-酢酸エチル 8：2,、6：4および1：1)。生成物[10.1 g (理論値の43%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.17 (mc, 1H), 1.48-1.60 (m, 4H), 2.20 (quin, 2H), 2.26-2.35 (m, 4H), 2.78 (dt, 2H), 3.60 (mc, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.88 (t, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H).
【０１７９】
中間体4-7
6-[8-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサ-5-イン-1-オール
【化３８】
0005530031.tif 000043
33.0 g (56.5 mmol)の8-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル-1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホネートおよび14.21 g (144.8 mmol)のヘキサ-5-イン-1-オールを、一般的仕様7に従って反応させた。残渣を、シリカゲル60を用いて精製した(溶媒：ヘキサン、ヘキサン-酢酸エチル 9：1、8：2および1：1)。生成物[12.55 g (理論値の58%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.49 (mc, 4H), 2.17-2.32 (m, 6H), 2.70 (mc, 2H), 3.58 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.04 (dt, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.49 (d, 1H).
【０１８０】
中間体5-7
6-[2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサ-5-イン-1-オール
【化３９】
0005530031.tif 000044
71.5 g (122.3 mmol)の2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル-1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホネートおよび30.86 g (314.4 mmol)のヘキサ-5-イン-1-オールを、一般的仕様7に従って反応させた。残渣を、シリカゲル60を用いて精製した(溶媒：ヘキサン、ヘキサン-酢酸エチル 9：1、8：2および1：1)。生成物[13.94 g (理論値の30%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.46-1.63 (m, 4H), 2.16-2.37 (m, 6H), 2.64 (t, 2H), 3.60 (mc, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 7.05 (mc, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.58 (mc, 2H).
【０１８１】
以下の中間体を、所望により0.4 当量のヨウ化銅(I)を添加して、一般的仕様7と同様にして製造した：
【表５】
0005530031.tif 000045
【０１８２】
8のための中間体
中間体1-8
6-[8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサン-1-オール
【化４０】
0005530031.tif 000046
11.8 g (30.9 mmol)の6-[8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサ-5-イン-1-オールおよび水酸化カリウムの0.2% メタノール溶液中(300 mL)の1.41gの5 wt.% パラジウム活性炭素を、室温および常圧で水素化した。それを、Celite上で吸引濾過し、メタノールで再度洗浄して、蒸発により濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶かして、水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。11.3 g を得た(理論値の83%)。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.09-1.29 (m, 6H), 1.43 (quin, 2H), 2.01-2.18 (m, 4H), 2.37 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.54 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.05 (ddd, 1H), 7.13 (mc, 1H), 7.22 (d, 1H).
【０１８３】
中間体2-8
6-[8-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサン-1-オール：
【化４１】
0005530031.tif 000047
10.0 g (26.1 mmol)の6-[8-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサ-5-イン-1-オールおよび水酸化カリウムの0.2% メタノール溶液(300 mL)中の1.195 gの5 wt.% パラジウム活性炭素を、室温および常圧で水素化した。それを、Celite上で吸引濾過し、メタノールで再度洗浄して、蒸発により濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶かして、水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[10.1 g (理論値の100%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.10-1.31 (m, 6H), 1.44 (quin, 2H), 2.01-2.18 (m, 4H), 2.38 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.55 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.66-6.85 (m, 5H), 7.22 (d, 1H).
【０１８４】
中間体3-8
6-[4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサン-1-オール
【化４２】
0005530031.tif 000048
10.0 g (26.1 mmol)の6-[4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサ-5-イン-1-オールおよび水酸化カリウムの0.2% メタノール溶液(300 mL)中の1.2 gの5 wt.% パラジウム活性炭素を、室温および常圧で水素化した。それを、Celite上で吸引濾過して、メタノールで再度洗浄し、蒸発により濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶かして、水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[10.1 g (理論値の99%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.07-1.29 (m, 6H), 1.37-1.50 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 4H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 2H), 3.49-3.60 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.86 (t, 1H), 6.99-7.10 (m, 3H), 7.14-7.23 (m, 2H).
【０１８５】
中間体4-8
6-[8-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサン-1-オール
【化４３】
0005530031.tif 000049
12.5 g (36.7 mmol)の6-[8-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサ-5-イン-1-オールおよび水酸化カリウムの0.2% メタノール溶液(250 mL)中の1.2 gの5 wt.% パラジウム活性炭素を、室温および常圧で水素化した。それを、Celite上で吸引濾過し、メタノールで再度洗浄して、蒸発により濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶かして、水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[10.62 g (理論値の84%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.08-1.25 (m, 6H), 1.42 (m, 2H), 2.00-2.21 (m, 4H), 2.32 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.77-6.84 (m, 2H), 6.87-6.97 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 1H), 7.23 (d, 1H).
【０１８６】
中間体5-8
6-[2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサン-1-オール
【化４４】
0005530031.tif 000050
13.8 g (36.1 mmol)の6-[2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサ-5-イン-1-オールおよび水酸化カリウムの0.2% メタノール溶液(275 mL)中の1.38 gの5 wt.% パラジウム活性炭素を、室温および常圧で水素化した。それを、Celite上で吸引濾過して、さらに0.5 gの5 wt.% パラジウム活性炭素で水素化した。それを、Celite上で吸引濾過して、メタノールで再度洗浄し、乾燥状態まで蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンに溶かし、水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[17.22 g (理論値の124%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.08-1.28 (m, 6H), 1.43 (mc, 2H), 2.04-2.18 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.82 (d, 1H), 7.01-7.08 (m, 3H), 7.19 (mc, 2H).
【０１８７】
中間体6-8
6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサン-1-オール
【化４５】
0005530031.tif 000051
90 mgのパラジウム炭酸カルシウム(10%)を、THF(30 mL)中の870 mgの6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサ-5-イン-1-オールに添加して、水素大気下で攪拌した。次いで、それをCeliteで濾過して、蒸発により濃縮し、THFおよび87 mgのパラジウム活性炭素(10%)を添加した。水素を供給した。Celiteでの濾過および溶媒除去後、表題化合物を粗製生成物として単離した。C24H29FO2 (368.5). MS (ESIpos)：m/z = 369. 1H-NMR (選択されたシグナル, 300 MHz, DMSO-d6)：δ 1.89-2.09 (m, 4H), 2.25-2.34 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.22 (t, 1H), 6.77-6.83 (m, 2H), 7.12-7.28 (m, 5H).
【０１８８】
以下の中間体を、同様に製造した：
【表６】
0005530031.tif 000052
【０１８９】
9のための中間体
保護的なガス大気下および防湿にて、9を製造するための一般的仕様9：ジクロロメタン(約4.4-5.5 mL/g)中の3.5 等量の2,6-ジメチルピリジンを、3-5℃で3.5 等量の三臭化ホウ素(1.5-4 mL ジクロロメタン中の1 mmol 三臭化ホウ素)に添加した。ジクロロメタン(4.3-6.1 mL/g)に溶解した1当量のメチルエーテルを、3-5℃で滴加して、室温で終夜攪拌した。それを、氷水に注ぎ、該相を分配し、該水相をジクロロメタンと共に3回振盪した。併せた有機相を、水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発により濃縮した。
【０１９０】
中間体1-9
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-(6-ヒドロキシヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化４６】
0005530031.tif 000053
11.5 g (29.76 mmol)の6-[8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサン-1-オールを、一般的仕様9に従って反応させた。生成物[11.16 g (理論値の99%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.07-1.29 (m, 6H), 1.44 (quin, 2H), 2.00-2.17 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H).
【０１９１】
中間体2-9
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-(6-ヒドロキシヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化４７】
0005530031.tif 000054
10.0 g (25.87 mmol)の6-[8-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサン-1-オールを、一般的仕様9に従って反応させた。ヘキサンを、残渣に添加して、それを吸引濾過した。生成物[9.3 g (理論値の97%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.09-1.26 (m, 6H), 1.44 (mc, 2H), 2.02-2.18 (m, 4H), 2.37 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 6.66-6.80 (m, 5H), 7.16 (d, 1H).
【０１９２】
中間体3-9
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(6-ヒドロキシヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化４８】
0005530031.tif 000055
6-[4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサン-1-オール[10.0 g (25.87 mmol)]を、一般的仕様9に従って反応させた。沈殿物を、吸引濾過し、水で洗浄した。それを、40℃で乾燥棚内にて乾燥させた。該濾液を、ジクロロメタンを用いて3回振盪した。併せた有機相を、水で2回洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。ジイソプロピルエーテルを、残渣に添加し、それを吸引濾過した。全量6.1 g (理論値の62%)の生成物を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.06-1.27 (m, 6H), 1.43 (mc, 2H), 2.01-2.17 (m, 4H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 5.22 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.14-7.23 (m, 2H).
【０１９３】
中間体4-9
8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-(6-ヒドロキシヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化４９】
0005530031.tif 000056
10.6 g (27.4 mmol)の6-[8-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサン-1-オールを、一般的仕様9に従って反応させた。それを、室温で終夜攪拌し、氷/水に注ぎ、さらに1時間攪拌した。それを吸引濾過して、非常に少量のジクロロメタンおよび水で5回洗浄した。それを40℃で乾燥棚内にて乾燥させた。生成物[9.55 g (理論値の93%)]を得た。
【０１９４】
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.06-1.30 (m, 6H), 1.43 (mc, 2H), 1.99-2.19 (m, 4H), 2.31 (mc, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.86-6.97 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H), 7.17 (d, 1H).
【０１９５】
中間体5-9
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(6-ヒドロキシヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化５０】
0005530031.tif 000057
12.38 g (32.0 mmol)の6-[2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサン-1-オールを、一般的仕様9に従って、4.0 等量と反応させた。それを、室温で終夜攪拌して、氷/水に注ぎ、さらに2時間攪拌して、吸引濾過し、1 litreのジクロロメタンに溶かした。それを、水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[12.75 g (理論値の107%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.07-1.27 (m, 6H), 1.44 (mc, 2H), 2.02-2.16 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 5.38 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.98-7.09 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H).
【０１９６】
以下の中間体を同様に製造した：
【表７】
0005530031.tif 000058
【０１９７】
10のための中間体
保護的ガス大気下および防湿にて、10を製造するための一般的仕様10：1 g アルコールを、約13-33 mLのジクロロメタン、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランまたは純粋なテトラヒドロフランの混合物に溶解した。1.5-1.6 等量のトリフェニルホスフィンおよび1.5-1.6 等量の水素化ホウ素を、0-5℃で少量ずつ添加した。それを、別途記載がなければ、3-5℃でさらに2-3時間攪拌した。該反応混合物を、ジクロロメタンまたはメチル tert-ブチル エーテルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。次いで、それを、シリカゲル60を用いるクロマトグラフィーに供した。
【０１９８】
中間体1-10
9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化５１】
0005530031.tif 000059
11.0 g (29.53 mmol)の6-[8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサン-1-オールを、一般的仕様10に従って、11.85 gのトリフェニルホスフィンおよび14.99 gの四臭化炭素と反応させた。残渣を、シリカゲル60を用いるクロマトグラフィーに供した(溶媒：ヘキサン、ヘキサン-酢酸エチル 95：5、9：1および8：2)。生成物[11.2 g (理論値の78%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.06-1.32 (m, 6H), 1.71 (quin, 2H), 2.00-2.17 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H).
【０１９９】
中間体2-10
9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化５２】
0005530031.tif 000060
9.20 g (24.70 mmol)の6-[8-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサン-1-オールを、一般的仕様10に従って、9.91 gのトリフェニルホスフィンおよび12.53 gの四臭化炭素と反応させた。残渣を、シリカゲル60を用いるクロマトグラフィーに供した(溶媒：ヘキサン、ヘキサン-酢酸エチル 95：5、9：1および8：2)。生成物[9.2 g (理論値の77%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.10-1.30 (m, 6H), 1.72 (quin, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.37 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 4.78 (s, 1H), 6.68-6.79 (m, 5H), 7.17 (d, 1H).
【０２００】
中間体3-10
9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化５３】
0005530031.tif 000061
4.30 g (11.54 mmol)の4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(6-ヒドロキシヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様10に従って、4.33 gのトリフェニルホスフィンおよび5.86 gの四臭化炭素と反応させた。残渣を、シリカゲル60を用いるクロマトグラフィーに供した(溶媒：ヘキサン、ヘキサン-酢酸エチル 95：5、9：1および8：2)。生成物 [4.2 g (理論値の79%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.06-1.31 (m, 6H), 1.71 (quin, 2H), 2.04-2.18 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 5.09 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.15-7.23 (m, 2H).
【０２０１】
中間体4-10
9-(6-ブロモヘキシル)-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化５４】
0005530031.tif 000062
6.28 g (16.9 mmol)の6-[8-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキサン-1-オールを、一般的仕様10に従って、6.77 gのトリフェニルホスフィンおよび8.56 gの四臭化炭素と反応させた。残渣を、シリカゲル60を用いるクロマトグラフィーに供した(溶媒：ヘキサン、ヘキサン-酢酸エチル 95：5、9：1および8：2)。生成物[6.29 g (理論値の86%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.08-1.31 (m, 6H), 1.70 (quin, 2H), 2.01-2.20 (m, 4H), 2.31 (t, 2H), 2.65 (mc, 2H), 3.29 (t, 2H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.87-6.98 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H), 7.18 (d, 1H).
【０２０２】
中間体5-10
9-(6-ブロモヘキシル)-2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化５５】
0005530031.tif 000063
12.75 g (34.2 mmol)の2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(6-ヒドロキシヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様10に従って、13.74 gのトリフェニルホスフィンおよび17.37 gの四臭化炭素と反応させた。それを、さらに室温で終夜攪拌して、仕様10に従って処理した。残渣を、シリカゲル60を用いるクロマトグラフィーに供した(溶媒：ヘキサン、ヘキサン-酢酸エチル 95：5、9：1および8：2)。生成物[10.2 g (理論値の68%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.07-1.32 (m, 6H), 1.65-1.78 (m, 2H), 2.02-2.18 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 5.13 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.99-7.11 (m, 3H), 7.15-7.23 (m, 2H).
【０２０３】
以下の中間体を、同様に製造した：
【表８】
0005530031.tif 000064
【０２０４】
11のための中間体
中間体1-11
S-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブチル}エタンチオエート
段階a： 4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブチル-4-メチルベンゼンスルホネートの製造
【化５６】
0005530031.tif 000065
【０２０５】
ピリジン(4 mL)、2.44 gの4-メチルベンゼンスルホニルクロリドおよびスパチュラの先端量のN,N-ジメチルピリジン-4-アミンを、ジクロロメタン(20 mL)中の2.00 g tert-ブチル-(4-ヒドロキシブチル)メチルカルバメートの氷冷溶液に添加して、該混合物を、室温で18 時間攪拌した。それを、1M 塩酸水溶液上に注ぎ、該有機相を分配して、ジクロロメタンにより2回抽出した。併せた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、蒸発により濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製後(ヘキサン/酢酸エチル)、2.7 gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ 1.42 (s, 9H), 1.45-1.69 (m), 2.45 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).
【０２０６】
段階b：S-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブチル}エタンチオエートの製造
【化５７】
0005530031.tif 000066
5.66 gのヨウ化ナトリウムおよび4.31 gのチオ酢酸カリウムを、2-ブタノン(60 mL)中の2.70 gの4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブチル-4-メチルベンゼンスルホネートに添加して、該混合物を還流下で一晩加熱した。それを、水に注いで、3回tert-ブチルメチルエーテルにより抽出して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発により濃縮した。2.1 gの表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ 1.45 (s, 9H), 1.50-1.63 (m), 2.33 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H).
【０２０７】
中間体2-11
S-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}エタンチオエート
【化５８】
0005530031.tif 000067
それを、tert-ブチル-(3-クロロプロピル)メチルカルバメート(2.0 g)およびチオ酢酸カリウムから、中間体1-11段階bと同様にして製造した。2.6 gの粗製生成物を得た。
MS (CI) 質量実測値：248 [48], 209 [100].
【０２０８】
中間体13
湿気を排除して、13の製造のための一般的仕様13：1 mol-当量のアルコールを、5 mol等量のピリジンに溶解して、1.1 mol 当量の塩化トシルを、0-5℃で添加した。次いで、それを、さらに2.5 時間0℃で攪拌して、1-2 時間または室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、氷水および濃硫酸(10 mL：1 mL)の混合物に注いだ。水(29-53 mL)/ピリジン(10 mL)を塩基とみなした。それを、ジエチルエーテルと共に3回振盪し、併せた有機相を、水および塩化ナトリウム飽和溶液を用いて1回洗浄し、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。
【０２０９】
中間体1-13
4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル-4-メチルベンゼンスルホネート
【化５９】
0005530031.tif 000068
40 g (224.6 mmol)の4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンタン-1-オールを、一般的仕様13に従って、塩化トシル(47.04 g)と反応させた。生成物[39.5 g (理論値の53%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.90-2.00 (m, 2H), 2.01-2.17 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
【０２１０】
中間体2-13
3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-4-メチルベンゼンスルホネート
【化６０】
0005530031.tif 000069
19.82 g (120.8 mmol)の3,3,4,4,4-ペンタフルオロブタン-1-オールを、一般的仕様13に従って、塩化トシル(25.33 g) と反応させた。生成物[27.5 g (理論値の72%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.40-2.54 (m, 5H), 4.28 (t, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.80 (dt, 2H).
【０２１１】
中間体3-13
5,5,5-トリフルオロペンチル-4-メチルベンゼンスルホネート
【化６１】
0005530031.tif 000070
4.3 g (30.3 mmol)の5,5,5-トリフルオロペンタン-1-オールを、一般的仕様13に従って、塩化トシル(6.43 g) と反応させた。生成物[8.5 g (理論値の95%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)： δ= 1.58-1.71 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 2H), 1.99-2.17 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.84 (d, 2H).
【０２１２】
中間体4-13
3,3,3-トリフルオロプロピル-4-メチルベンゼンスルホネート
【化６２】
0005530031.tif 000071
25.5 g (223.5 mmol)の3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オールを、一般的仕様13に従って塩化トシル(45.93 g)と反応させた。生成物[47.26 g (理論値の80%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.43-2.59 (m, 5H), 4.22 (t, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.80 (dt, 2H).
【０２１３】
中間体14
14を製造するための一般的仕様：14：1 mol-当量のトシレート/ヨウ化物/塩化物を、アセトン (5.1-8.1 mL アセトン/gの物質)中で3-3.5時間、還流下で1.63 mol-当量のチオ酢酸カリウムと共に攪拌した。冷却後、該溶媒を除去して、残渣を水に添加した。それをジエチルエーテルで3回洗浄した。併せた有機相を、水で1回洗浄し、塩化ナトリウム飽和溶液で1回または2回洗浄し、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。
【０２１４】
14を製造するための一般的仕様：14ａ：1 mol-当量のハロゲン化物を、3-3.5時間、還流下で、アセトン (5.1-8.1 mL アセトン/g 物質)中の1.63 mol等量のチオ酢酸カリウムと攪拌した。冷却後、それを吸引濾過して、該濾液を蒸発により濃縮した。水を添加して、それをジエチルエーテルで3回洗浄した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。
【０２１５】
中間体1-14
S-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)エタンチオエート
【化６３】
0005530031.tif 000072
155 g (466.5 mmol)の4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル-4-メチルベンゼンスルホネートを、一般的仕様14に従って、86.92 gのチオ酢酸カリウムと反応させた。残渣を、小型のVigreux column(10 cm)内で常圧蒸留した。170℃で、生成物[84.3 g (理論値の77%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.82-1.95 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.95 (t, 2H).
【０２１６】
中間体2-14
S-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)エタンチオエート
【化６４】
0005530031.tif 000073
35.6 g (111.9 mmol)の3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-4-メチルベンゼンスルホネートを、一般的仕様14に従って、20.82 gのチオ酢酸カリウムと反応させた。残渣を、小型のVigreux column(10 cm)内で常圧蒸留した。70℃で、生成物[16.6 g (理論値の67%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.24-2.44 (m, 5H), 3.07 (mc, 2H).
【０２１７】
中間体3-14
S-(5,5,5-トリフルオロペンチル)エタンチオエート
【化６５】
0005530031.tif 000074
8.5 g (28.7 mmol)の5,5,5-トリフルオロペンチル-4-メチルベンゼンスルホネートを、一般的仕様14に従って、5.35 gのチオ酢酸カリウムと反応させた。残渣を、真空で小型のVigreux column(10 cm)内で蒸留した。48-50℃(0.7 mbar)で、生成物[2.74 g (理論値の48%)]を得た。第二の分画物[0.34 g (理論値の6%)]を、50-52℃(0.4 mbar)で得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.57-1.72 (m, 4H), 2.00-2.18 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.85-2.92 (m, 2H).
【０２１８】
中間体4-14
S-(3,3,3-トリフルオロプロピル)エタンチオエート
【化６６】
0005530031.tif 000075
44.88 g (167.3 mmol)の3,3,3-トリフルオロプロピル-4-メチルベンゼンスルホネートを、一般的仕様14に従って、31.18 gのチオ酢酸カリウムと反応させた。残渣を、小型のVigreux column(10 cm)内で常圧蒸留した。135-137℃で、生成物[20.71 g (理論値の72%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ＝2.33-2.45 (m, 5H), 3.03 (mc, 2H).
【０２１９】
中間体5-14
S-(5,5,6,6,6-ペンタフルオロヘキシル)エタンチオエート
【化６７】
0005530031.tif 000076
25 g (82.8 mmol)の1,1,1,2,2-ペンタフルオロ-6-ヨードヘキサンを、一般的仕様14に従って、15.4 gのチオ酢酸カリウムと反応させた。生成物[21.35 g (理論値の103%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.59-1.74 (m, 4H), 1.93-2.14 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.89 (mc, 2H).
【０２２０】
中間体6-14
S-(4,4,4-トリフルオロブチル)エタンチオエート
【化６８】
0005530031.tif 000077
125 g (0.525 mol)の1,1,1-トリフルオロ-4-ヨードブタンを、一般的仕様14aに従って、97.8 gのチオ酢酸カリウムと反応させた。それを95 mbarで蒸留した。第１の分画物は、36.57 g (理論値の37%；35-95℃)含有し、第２の分画物は48.02 g (理論値の49%；95-98℃)を含有した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.81-1.90 (m, 2H), 2.09-2.23 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.93 (t, 2H).
【０２２１】
中間体7-14
S-[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]エタンチオエート
【化６９】
0005530031.tif 000078
25 g (90.3 mmol)の4-ブロモ-1,1,1,2-テトラフルオロ-2-(トリフルオロメチル)ブタンを、16.82 gのチオ酢酸カリウムと反応させて、一般的仕様14aに従って生成物[22.0 g (理論値の90%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.31-2.43 (m, 5H), 3.05 (mc, 2H).
【０２２２】
中間体8-14
S-(6,6,6-トリフルオロヘキシル)エタンチオエート
【化７０】
0005530031.tif 000079
5 g (22.8 mmol)の6-ブロモ-1,1,1-トリフルオロヘキサンを、一般的仕様14に従って、4.25 gのチオ酢酸カリウムと反応させた。アセトンを丁度200 mbarかつ40℃の浴温度で除去した。生成物[4.7 g (理論値の96%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.37-1.49 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 4H), 1.98-2.16 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.87 (t, 2H).
【０２２３】
中間体15
15を製造するための一般的仕様：15：1 mol-当量のチオアセテートを、氷浴上で冷却しながらメタノール中の1.1-2.0 mol-当量の30% ナトリウムメチレート溶液に滴加した。それを、さらに30分間室温で攪拌した。この溶液を、室温で、メタノール(1.2-1.7 mL /gのハロゲン化物)中の1.3-2 mol-当量の1-ブロモ-ω-クロロアルカンに滴加した。それを、さらに２-４時間室温で攪拌した。ジエチルエーテルまたはメチル tert-ブチル エーテルを添加して、該相を分配し、該有機相を、水を用いて、必要であれば飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄して、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。残渣を、小型のVigreux column(10 cm)において分画蒸留に供した。
【０２２４】
中間体1-15
3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィド
【化７１】
0005530031.tif 000080
132 g (558.54 mmol)のS-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)エタンチオエートを、一般的仕様15に従って、131.97 g (558.84 mmol)の1-ブロモ-3-クロロプロパンと反応させた。生成物[126 g (理論値の83%)]を得た。 BP18 mbar = 117℃.
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.85-1.94 (m, 2H), 2.04 (quin, 2H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.66 (t, 2H).
【０２２５】
中間体2-15
4-クロロブチル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィド
【化７２】
0005530031.tif 000081
30 g (127.01 mmol)のS-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)エタンチオエートを、一般的仕様15に従って、32.67 g (190.51 mmol)の1-ブロモ-4-クロロブタンと反応させた。生成物[32.28 g (理論値の89%)]を得た。BP3.6 mbar = 110-112℃.
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.74-1.86 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 4H), 2.12-2.32 (m, 2H), 2.55-2.68 (m, 4H), 3.61 (t, 2H).
【０２２６】
中間体3-15
3-クロロプロピル-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルスルフィド
【化７３】
0005530031.tif 000082
メタノール(10 mL)中の16.6 g (74.72 mmol)のS-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)エタンチオエートを、一般的仕様15に従って、14.7 mL (149.43 mmol)の1-ブロモ-3-クロロプロパンと反応させた。生成物[17.6 g (理論値の92%)]を得た。BP55 mbar = 70℃.
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.05 (quin, 2H), 2.24-2.44 (m, 2H), 2.69-2.77 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
【０２２７】
中間体4-15
3-[(3-クロロプロピル)スルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン
【化７４】
0005530031.tif 000083
メタノール(60 mL)中の40 g (232.33 mmol)のS-(3,3,3-トリフルオロプロピル)エタンチオエートを、一般的仕様15に従って、47.55 g (302.03 mmol)の1-ブロモ-3-クロロプロパンと反応させた。該粗製生成物を、Vigreux columnを用いて真空内で分画蒸留を行った。生成物[36.5 g (理論値の76%)]を得た。BP10 mbar = 75℃.
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.05 (quin, 2H), 2.32-2.46 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
【０２２８】
中間体5-15
3-クロロプロピル-4,4,4-トリフルオロブチルスルフィド
【化７５】
0005530031.tif 000084
メタノール(10 mL)中の3.0 g (16.11 mmol)のS-(4,4,4-トリフルオロブチル)エタンチオエートを、一般的仕様15に従って、5.07 g (32.22 mmol)の1-ブロモ-3-クロロプロパンと反応させた。全ての高揮発性の構成成分をポンプオフした(pumped off)。生成物[3.7 g (理論値の104%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.82-1.91 (m, 2H), 2.04 (quin, 2H), 2.16-2.33 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.66 (t, 2H).
【０２２９】
中間体6-15
1-クロロ-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタン
【化７６】
0005530031.tif 000085
メタノール(30 mL)中の19.3 g (0.112 mol)のS-(3,3,3-トリフルオロプロピル)エタンチオエートを、一般的仕様15に従って、24.99 g (0.146 mol)の1-ブロモ-4-クロロブタノンと反応させた。該溶媒を150 mbarおよび40℃で除去した。該粗製生成物を、Vigreux columnを用いて分画蒸留に供した。生成物[18.5 g (理論値の75%)]を得た。BP3 mbar = 85℃.
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.72-1.82 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.66-2.72 (m, 2H), 3.57 (t, 2H).
【０２３０】
中間体7-15
3-クロロプロピル-5,5,6,6,6-ペンタフルオロヘキシルスルフィド
【化７７】
0005530031.tif 000086
メタノール(34 mL)中の21.3 g (85.1 mmol)のS-(5,5,6,6,6-ペンタフルオロヘキシル)エタンチオエートを、一般的仕様15に従って、26.8 g (170.2 mmol)の1-ブロモ-3-クロロプロパンと反応させた。残留物の全ての揮発性成分を、60 mbarおよび90-110℃浴温度で小型のVigreux columnを用いて留去した。生成物[20.34 g (理論値の84%)]が残った。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)： δ= 1.62-1.78 (m, 4H), 1.94-2.15 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.66 (t, 2H).
【０２３１】
中間体8-15
1-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンタン
【化７８】
0005530031.tif 000087
メタノール(20 mL)中の4.0 g (23.2 mmol)のS-(3,3,3-トリフルオロプロピル)エタンチオエートを、一般的仕様15に従って、メタノール(20 mL)中の4.74 g (25.6 mmol)の1-ブロモ-5-クロロペンタンと反応させて、室温で終夜攪拌した。全ての高揮発性の構成成分をポンプオフした。生成物[5.4 g (理論値の99%)]が残った。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.51-1.67 (m, 4H), 1.80 (quin, 2H), 2.31-2.44 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.65-2.71 (m, 2H), 3.54 (t, 2H).
【０２３２】
中間体9-15
4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1,2,2-ペンタフルオロブタン
【化７９】
0005530031.tif 000088
メタノール(20 mL)中の4.0 g (18.0 mmol)のS-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)エタンチオエートを、一般的仕様15に従って、メタノール(20 mL)中の3.40 g (18.8 mmol)の1-ブロモ-4-クロロブタンと反応させて、室温で終夜攪拌した。全ての高揮発性の構成成分をポンプオフした。生成物[4.2 g (理論値の86%)]が残った。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.71-1.83 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.23-2.43 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 3.57 (t, 2H).
【０２３３】
中間体10-15
4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1-トリフルオロブタン
【化８０】
0005530031.tif 000089
メタノール(20 mL)中の6.0 g (32.2 mmol)のS-(4,4,4-トリフルオロブチル)エタンチオエートを、一般的仕様15に従って、メタノール(20 mL)中の6.08 g (35.4 mmol)の1-ブロモ-4-クロロブタンと反応させて、室温で終夜攪拌した。全ての高揮発性の構成成分をポンプオフした。生成物[7.0 g (理論値の93%)]が残った。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.71-1.80 (m, 2H), 1.81-1.93 (m, 4H), 2.16-2.29 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 4H), 3.56 (t, 2H).
【０２３４】
中間体11-15
3-クロロプロピル-6,6,6-トリフルオロヘキシルスルフィド
【化８１】
0005530031.tif 000090
メタノール(10 mL)中の4.7 g (21.9 mmol)のS-(6,6,6-トリフルオロヘキシル)エタンチオエートを、一般的仕様15に従って、3.8 g (24.1 mmol)の1-ブロモ-3-クロロプロパンと反応させた。生成物[4.46 g (理論値の82%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.41-1.69 (m, 6H), 1.98-2.17 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.66 (t, 2H).
【０２３５】
中間体12-15
3-クロロプロピル-5,5,5-トリフルオロペンチルスルフィド
【化８２】
0005530031.tif 000091
メタノール(19.3 mL)中の9.67 g (48.3 mmol)のS-(5,5,5-トリフルオロペンチル)エタンチオエートを、一般的仕様15に従って、メタノール(19.3 mL)中の15.2 g (96.6 mmol)の1-ブロモ-3-クロロプロパンと反応させた。15 mbarおよび115℃で、生成物[7.92 g (理論値の70%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.60-1.76 (m, 4H), 1.98-2.20 (m, 4H), 2.54 (mc, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.66 (t, 2H).
【０２３６】
中間体13-15
4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1,2-テトラフルオロ-2-(トリフルオロメチル)ブタン
【化８３】
0005530031.tif 000092
メタノール(40 mL)中の11.0 g (40.4 mmol)のS-[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]エタンチオエートを、一般的仕様15に従って、メタノール(40 mL)中の7.6 g (44.3 mmol)の1-ブロモ-4-クロロブタンと反応させた。生成物[10.0 g (理論値の73%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.71-1.83 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 2H), 2.30-2.46 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.66-2.74 (mc, 2H), 3.57 (t, 2H).
【０２３７】
中間体14-15
3-クロロプロピル-3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチルスルフィド
【化８４】
0005530031.tif 000093
メタノール(40 mL)中の11.0 g (40.4 mmol)のS-[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]エタンチオエートを、一般的仕様15に従って、メタノール(40 mL)中の7.0 g (44.5 mmol)の1-ブロモ-3-クロロプロパンと反応させた。生成物[9.8 g (理論値の75%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.05 (quin, 2H), 2.31-2.46 (m, 2H), 2.65-2.76 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
【０２３８】
中間体17
17の製造のための一般的仕様17：1 mol-当量のチオエーテルを、アセトン(7.3-11.2 mL中の1 gの物質)、メタノール(4.3-6.7 mL中1 gの物質)および水(2 mL 水 /1 g メタ過ヨウ素酸ナトリウム)に溶解して、1.1 mol-当量のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを添加した。それを、室温で24-60 時間攪拌した。該沈殿物を、吸引濾過して、再度アセトンを用いて完全に洗浄した。該濾液を、乾燥状態まで蒸発させて、残渣をメチル tert-ブチル エーテルに溶解させて、水で洗浄して、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。
【０２３９】
中間体1-17
3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホキシド
【化８５】
0005530031.tif 000094
18 g (66.5 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィドを、一般的仕様17に従って反応させた。該粗製生成物を、熱ヘキサン中で脱気して、吸引濾過し、乾燥させた。17.3 g (理論値の91%)の白色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.15-2.41 (m, 6H), 2.75-3.01 (m, 4H), 3.69-3.83 (m, 2H).
【０２４０】
中間体2-17
4-クロロブチル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホキシド
【化８６】
0005530031.tif 000095
13 g (45.66 mmol)の4-クロロブチル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィドを、一般的仕様17に従って反応させた。該粗製生成物を、熱ヘキサン中で脱気して、吸引濾過して、乾燥させた。12.77 g (理論値の93%)の白色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.90-2.12 (m, 4H), 2.15-2.41 (m, 4H), 2.68-2.90 (m, 4H), 3.62 (t, 2H).
【０２４１】
中間体3-17
3-クロロプロピル-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルスルホキシド
【化８７】
0005530031.tif 000096
5.02 g (19.56 mmol)の3-クロロプロピル-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルスルフィドを、一般的仕様17に従って反応させた。生成物[4.8 g (理論値の90%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.31 (quin, 2H), 2.50-2.66 (m, 2H), 2.83-3.01 (m, 4H), 3.66-3.78 (m, 2H).
【０２４２】
中間体4-17
3-[(3-クロロプロピル)スルフィニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン
【化８８】
0005530031.tif 000097
18 g (87.1 mmol)の3-[(3-クロロプロピル)スルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパンを、一般的仕様17に従って反応させた。生成物[17.5 g (理論値の90%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.25-2.36 (m, 2H), 2.54-2.71 (m, 2H), 2.80-2.99 (m, 4H), 3.64-3.78 (m, 2H).
【０２４３】
中間体19
19を製造するための一般的仕様：19：1 mol-当量のチオエーテルをクロロホルム中に溶解した。氷浴上で、メタ-クロロ過安息香酸(約80-90%)を、温度が10℃を超えないように少量ずつ添加した。それを、ジクロロメタンで希釈される前にさらに1.5-3時間室温で攪拌した。過剰な過酸を、39% 亜硫酸水素化ナトリウム溶液を用いる洗浄により、低減させた。該有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および／または飽和炭酸ナトリウム溶液および／または2M NaOH、所望により水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。
【０２４４】
中間体1-19
3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホン
【化８９】
0005530031.tif 000098
2.7 g (9.97 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィドを、一般的仕様19に従って、クロロホルム(27 mL)中で3.44 g (19.95 mmol)のメタ-クロロ過安息香酸と反応させた。生成物[2.81 g (理論値の93%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.15-2.40 (m, 6H), 3.09 (t, 2H), 3.19 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H).
【０２４５】
中間体2-19
4-クロロブチル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホン
【化９０】
0005530031.tif 000099
クロロホルム(143 mL)中の15 g (52.68 mmol)の4-クロロブチル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィドを、一般的仕様19に従い、27.27 g (158.05 mmol)と反応させた。生成物[16.25 g (理論値の97%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.91-2.12 (m, 4H), 2.14-2.38 (m, 4H), 2.99-3.11 (m, 4H), 3.59 (t, 2H).
【０２４６】
中間体3-19 
3-クロロプロピル-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルスルホン
【化９１】
0005530031.tif 000100
クロロホルム(75 mL)中の7 g (27.27 mmol)の3-クロロプロピル-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルスルフィドを、一般的仕様19に従って、15.06 g (87.27 mmol)のメタ-クロロ過安息香酸と反応させた。生成物[7.28 g (理論値の92%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.38 (mc, 2H), 2.54-2.75 (m, 2H), 3.21-3.31 (m, 4H), 3.72 (t, 2H).
【０２４７】
中間体4-19
3-[(3-クロロプロピル)スルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン
【化９２】
0005530031.tif 000101
クロロホルム(300 mL)中の18.2 g (88.07 mmol)の3-[(3-クロロプロピル)スルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパンを、一般的仕様19に従って、45.59 g (264.2 mmol)のメタ-クロロ過安息香酸と反応させた。該粗製生成物を、ヘキサンと共に攪拌して、吸引濾過し、乾燥棚内で乾燥させた。生成物[20.6 g (理論値の98%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.32-2.40 (m, 2H), 2.63-2.76 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 4H), 3.72 (t, 2H).
【０２４８】
中間体5-19
1-クロロ-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタン
【化９３】
0005530031.tif 000102
クロロホルム(200 mL)中の20.0 g (0.091 mol)の1-クロロ-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタンを、一般的仕様19に従って、46.92 g (0.272 mol)のメタ-クロロ過安息香酸と反応させた。該粗製生成物を、ペンタンと共に攪拌して、吸引濾過し、乾燥棚内で乾燥させた。生成物[22.5 g (理論値の98%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.91-2.14 (m, 4H), 2.60-2.78 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.15-3.24 (mc, 2H), 3.60 (t, 2H).
【０２４９】
中間体6-19
4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1-トリフルオロブタン
【化９４】
0005530031.tif 000103
クロロホルム(10 mL)中の1 g (4.26 mmol)の4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1-トリフルオロブタンを、一般的仕様19に従って、3 g (17.38 mmol)のメタ-クロロ過安息香酸と反応させた。生成物[1.1 g (理論値の97%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.90-2.22 (m, 6H), 2.25-2.43 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 4H), 3.59 (t, 2H).
【０２５０】
中間体7-19
1-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンタン
【化９５】
0005530031.tif 000104
クロロホルム(100 mL)中の5.4 g (23.0 mmol)の1-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンタンを、一般的仕様19に従って、11.91 g (69.0 mmol)のメタ-クロロ過安息香酸と終夜反応させた。生成物[6.1 g (理論値の99%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.58-1.70 (m, 2H), 1.78-1.97 (m, 4H), 2.60-2.76 (m, 2H), 3.05 (mc, 2H), 3.18 (mc, 2H), 3.56 (t, 2H).
【０２５１】
中間体8-19
4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1,2,2-ペンタフルオロブタン
【化９６】
0005530031.tif 000105
クロロホルム(100 mL)中の4.2 g (15.5 mmol)の4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1,2,2-ペンタフルオロブタンを、一般的仕様19に従って、8.03 g (46.5 mmol)のメタ-クロロ過安息香酸と終夜反応させた。生成物[4.5 g (理論値の96%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.92-2.14 (m, 4H), 2.63 (mc, 2H), 3.10 (mc, 2H), 3.22 (mc, 2H), 3.60 (t, 2H).
【０２５２】
中間体9-19
3-クロロプロピル-5,5,6,6,6-ペンタフルオロヘキシルスルホン
【化９７】
0005530031.tif 000106
クロロホルム(95 mL)中の10 g (35.1 mmol)の3-クロロプロピル-5,5,6,6,6-ペンタフルオロヘキシルスルフィドを、一般的仕様19に従って、19.4 g (112.4 mmol)のメタ-クロロ過安息香酸と反応させた。生成物[10.33 g (理論値の93%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.72-1.85 (m, 2H), 1.91-2.19 (m, 4H), 2.28-2.39 (m, 2H), 3.03 (mc, 2H), 3.16 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H).
【０２５３】
中間体10-19
3-クロロプロピル-5,5,5-トリフルオロペンチルスルホン
【化９８】
0005530031.tif 000107
クロロホルム(90 mL)中の7.9 g (33.7 mmol)の3-クロロプロピル-5,5,5-トリフルオロペンチルスルフィドを、一般的仕様19に従って、18.36 g (106.4 mmol)のメタ-クロロ過安息香酸と反応させるが、それを0℃で3時間、そして室温で終夜攪拌した。生成物[8.74 g (理論値の99%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.69-1.82 (m, 2H), 1.96 (mc, 2H), 2.07-2.24 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 2H), 3.02 (mc, 2H), 3.16 (mc, 2H), 3.70 (t, 2H).
【０２５４】
中間体11-19
3-クロロプロピル-4,4,4-トリフルオロブチルスルホン
【化９９】
0005530031.tif 000108
クロロホルム(53 mL)中の5 g (22.7 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,4-トリフルオロブチルスルフィドを、一般的仕様19に従って、14.66 g (85.0 mmol)のメタ-クロロ過安息香酸と反応させたが、それを室温で終夜攪拌した。ペンタンを残渣に添加し、それを吸引濾過した。生成物[4.9 g (理論値の86%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.11-2.24 (m, 2H), 2.26-2.43 (m, 4H), 3.08 (mc, 2H), 3.16 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H).
【０２５５】
中間体12-19
3-クロロプロピル-6,6,6-トリフルオロヘキシルスルホン
【化１００】
0005530031.tif 000109
クロロホルム(50 mL)中の4.4 g (17.7 mmol)の3-クロロプロピル-6,6,6-トリフルオロヘキシルスルフィドを、一般的仕様19に従って、11.45 g (66.3 mmol)のメタ-クロロ過安息香酸と終夜反応させた。該残渣を、ペンタンで脱ガスした。吸引濾過し、乾燥棚内で乾燥させた。生成物[4.4 g (理論値の89%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.51-1.68 (m, 4H), 1.91 (mc, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 2.34 (mc, 2H), 3.01 (mc, 2H), 3.16 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H).
【０２５６】
中間体13-19
4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1,2-テトラフルオロ-2-(トリフルオロメチル)ブタン
【化１０１】
0005530031.tif 000110
クロロホルム(200 mL)中の10.0 g (31.2 mmol)の4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1,2-テトラフルオロ-2-(トリフルオロメチル)ブタンを、一般的仕様19に従って、20.18 g (116.9 mmol)のメタ-クロロ過安息香酸と終夜反応させた。生成物[10.0 g (理論値の86%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.91-2.14 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.10 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 3.60 (t, 2H).
【０２５７】
中間体14-19
3-クロロプロピル-3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチルスルホン
【化１０２】
0005530031.tif 000111
クロロホルム(200 mL)中の9.8 g (32.0 mmol)の4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1,2-テトラフルオロ-2-(トリフルオロメチル)ブタンを、一般的仕様19に従って、20.68 g (119.8 mmol)のメタ-クロロ過安息香酸と終夜反応させた。生成物[9.6 g (理論値の84%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.37 (mc, 2H), 2.61-2.77 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 4H), 3.72 (t, 2H).
【０２５８】
中間体16、18、20
16-18-20を製造するための一般的仕様16-18-20-A：1 mol-当量の塩化物を、エタノール(1.7-5.5 mL/g 塩化物)に溶解して、40% メチルアミン水溶液(12-18 mL /g 塩化物)を添加した。それを、4時間40℃でオートクレーブ内で攪拌した。冷却後、それを、メチル tert-ブチル エーテルで3回抽出した。併せた有機相を、1M NaOHで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。
【０２５９】
16-18-20を製造するための一般的仕様16-18-20-B：1 gの塩化物を、33% エタノール性メチルアミン溶液(10-25 mL)に溶解し、40℃にてオートクレーブ内で攪拌した。冷却後、それを蒸発により濃縮した。
【０２６０】
16-18-20を製造するための一般的仕様16-18-20-C：1 gの塩化物を、メタノール(7-14 mL)に溶解して、60℃で1.05 mol等量のトリエチルアミンおよび2-5 mol等量のアミンと攪拌した。代わりに、それをミクロウェーブにおいて攪拌した。該反応混合物を、ロータリーエバポレーター内で濃縮して、飽和炭酸ナトリウム溶液または水および2M 水酸化ナトリウム溶液を添加して、それをジクロロメタンまたはクロロホルムで3または4回抽出した。併せた有機相を、必要であれば水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発により濃縮した。
【０２６１】
16-18-20の製造のための一般的仕様16-18-20-D：1 gの塩化物を、33% エタノール様メチルアミン溶液(10-67 mL)に溶解して、オートクレーブ内で40℃で攪拌した。冷却後、それを蒸発により濃縮した。残渣を水に溶かして、2回ジクロロメタンで振盪した。該水相を、2M 水酸化ナトリウム溶液を用いてpH-＞10に調整し、ジクロロメタンで3回抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。
【０２６２】
中間体1-16
段階A：
1,1,1,2,2-ペンタフルオロ-5-[(3-ヨードプロピル)スルファニル]ペンタン
【化１０３】
0005530031.tif 000112
10 g (36.94 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィドを、メチルエチルケトン(220 mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム[17.6 g (117.4 mmol)]を添加した。それを、5 時間浴温度100℃で攪拌した。冷却後、水を添加して、それを酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[13.32 g (理論値の99%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.84-1.96 (m, 2H), 2.01-2.31 (m, 4H), 2.57-2.67 (m, 4H), 3.29 (t, 2H).
【０２６３】
段階B：
N-メチル-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロパン-1-アミン
【化１０４】
0005530031.tif 000113
13.2 g (36.45 mmol)の1,1,1,2,2-ペンタフルオロ-5-[(3-ヨードプロピル)スルファニル]ペンタンを、エタノール(20 mL)および40% メチルアミン水溶液(140 mL)に溶解した。それをオートクレーブ内で、40℃で4時間攪拌した。冷却後、それを、メチル tert-ブチルエーテルで3回抽出した。併せた有機相を、1M 水酸化ナトリウムで1回洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 4：1、3：1、2：1、1：1およびメタノール)。生成物[5.15 g (理論値の53%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.78-1.93 (m, 4H), 2.05-2.26 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.74 (t, 2H).
【０２６４】
中間体1-18
N-メチル-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン-1-アミン
【化１０５】
0005530031.tif 000114
30 g (104.6 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホキシドを、一般的仕様16-18-20-Aに従って、40℃で24時間反応させた。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 1：1およびメタノール)。生成物[12.84 g (理論値の44%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.12 (s-br, 1H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.08-2.34 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.70-2.81 (m, 6H).
【０２６５】
中間体2-18
N-メチル-4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブタン-1-アミン
【化１０６】
0005530031.tif 000115
14 g (46.56 mmol)の4-クロロブチル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホキシドを、一般的仕様16-18-20-Aに従って反応させた。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 4：1、3：1、2：1、1：1、および1 vol.% および10 vol.% の33%アンモニア溶液を含むメタノール)。生成物[12.09 g (理論値の88%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.56-1.93 (m, 4H), 1.96-2.36 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.60-2.83 (m, 6H).
【０２６６】
中間体3-18
N-メチル-3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロパン-1-アミン
【化１０７】
0005530031.tif 000116
4.2 g (18.86 mmol)の3-[(3-クロロプロピル)スルフィニル]-1,1,1-トリフルオロプロパンを、一般的仕様16-18-20-Bに従って、20時間反応させた。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 2：1、1：1、および2 vol.%および5 vol.%の33% アンモニア溶液を含むメタノール)。生成物[1.86 g (理論値の45%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ= 1.72-1.88 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 3H), 2.54-2.92 (m, 7H), 2.96-3.06 (m, 1H).
【０２６７】
中間体4-18
2-メチル-1-({3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン-2-オール
【化１０８】
0005530031.tif 000117
4 g (17.96 mmol)の3-[(3-クロロプロピル)スルフィニル]-1,1,1-トリフルオロプロパンおよび5.61 mLの1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを攪拌して、一般的仕様16-18-20-Cに従って30時間処理した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 4：1、1：1およびメタノール)。生成物[2.2 g (理論値の44%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4)：δ= 1.23 (s, 6H), 2.09 (quin, 2H), 2.58-2.78 (m, 4H), 2.84-3.06 (m, 5H), 3.12 (ddd, 1H).
【０２６８】
中間体5-18
2-メチル-1-({3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン-2-オール
【化１０９】
0005530031.tif 000118
6.126 g (21.4 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホキシドおよび4.84 g (54.3 mmol)の1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを攪拌して、一般的仕様16-18-20-Cに従って5日間60℃で処理した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 2：1、1：1および5 vol.%および10 vol.% の33% アンモニア溶液を含むメタノール)。生成物[2.3 g (理論値の31%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.18 (s, 6H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.11-2.32 (m, 4H), 2.56 (AB, 2H), 2.69-2.88 (m, 6H).
【０２６９】
中間体6-18
N-メチル-3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロパン-1-アミン
【化１１０】
0005530031.tif 000119
4.75 g (17.4 mmol)の3-クロロプロピル-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルスルホキシドを攪拌して、33% メチルアミンエタノール溶液(100 mL)中で20時間処理した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 2：1、1：1および5 vol.% および10 vol.%の33% アンモニア溶液を含むメタノール)。生成物[4.45 g (理論値の96%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4)：δ= 1.74 (mc, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.44-2.91 (m, 7H), 3.06 (ddd, 1H).
【０２７０】
中間体1-20
N-メチル-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミン
【化１１１】
0005530031.tif 000120
一般的仕様16-18-20-Aに従って、24時間40℃で、30 g (99.1 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホンを反応させて、処理した。生成物[27.8 g (理論値の94%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.22 (s-br, 1H), 2.00 (mc, 2H), 2.13-2.34 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.06 (t, 2H) 3.11 (mc, 2H).
【０２７１】
中間体2-20
N-メチル-4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブタン-1-アミン
【化１１２】
0005530031.tif 000121
16.2 g (51.15 mmol)の4-クロロブチル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホンを反応させて、一般的仕様16-18-20-Bに従って、20時間40℃で処理した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 2：1、1：1および1 vol.%および10 vol.%の33% アンモニア溶液を含むメタノール)。生成物[14.2 g (理論値の89%)]を得た。
1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.49 (s-br, 1H), 1.66 (quin, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.16-2.34 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 3.01-3.08 (m, 4H).
【０２７２】
中間体3-20
N-メチル-3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロパン-1-アミン
【化１１３】
0005530031.tif 000122
5.8 g (24.2 mmol)の3-[(3-クロロプロピル)スルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパンを攪拌して、一般的仕様16-18-20-Bに従って20時間処理した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 2：1、1：1およびメタノールと共に1.5 vol.%の33% アンモニア溶液)。生成物[3.92 g (理論値の69%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ= 2.03 (quin, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.66-2.81 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.33-3.45 (m, 4H).
【０２７３】
中間体4-20
N-エチル-3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロパン-1-アミン
【化１１４】
0005530031.tif 000123
4 g (16.76 mmol)の3-[(3-クロロプロピル)スルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパンを、30-40%エチルアミンメタノール溶液（25 mL）と60℃で30時間攪拌した。それが冷えた後に、該反応溶液を、蒸発により濃縮して、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加して、それをジクロロメタンで3回抽出した。併せた有機相を、水で1回洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[3.6 g (理論値の87%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.05 (s-br, 1H), 1.09 (t, 3H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.59-2.81 (m, 6H), 3.13-3.25 (m, 4H).
【０２７４】
中間体5-20
2-({3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)エタノール
【化１１５】
0005530031.tif 000124
4 g (16.76 mmol)の3-[(3-クロロプロピル)スルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパンおよび5.98 mLの2-アミノエタン-1-オールを攪拌して、一般的仕様16-18-20-Cに従って30時間処理した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 4：1、1：1およびメタノール)。生成物[2.3 g (理論値の52%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.82 (s-br, 2H), 2.04 (mc, 2H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 4H), 3.14-3.23 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
【０２７５】
中間体6-20
3-({3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン-1-オール
【化１１６】
0005530031.tif 000125
4 g (16.76 mmol)の3-[(3-クロロプロピル)スルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパンおよび5.88 mLの3-アミノプロパン-1-オールを攪拌して、一般的仕様16-18-20-Cに従って30 時間処理した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 4：1、1：1およびメタノール)。生成物[2.7 g (理論値の58%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.70 (quin, 2H), 2.04 (mc, 2H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.19 (mc, 2H), 3.79 (t, 2H).
【０２７６】
中間体7-20
2-メチル-1-({3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン-2-オール
【化１１７】
0005530031.tif 000126
4 g (16.76 mmol)の3-[(3-クロロプロピル)スルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパンおよび5.24 mLの1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを攪拌して、一般的仕様16-18-20-Cに従って、30時間処理した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 4：1および1：1)。生成物[2.1 g (理論値の43%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4)：δ= 1.19 (s, 6H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.62-2.79 (m, 4H), 3.24 (mc, 2H), 3.30-3.42 (m, 2H).
【０２７７】
中間体8-20
N-メチル-3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロパン-1-アミン
【化１１８】
0005530031.tif 000127
7.7 g (26.67 mmol)の3-クロロプロピル-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルスルホンを攪拌して、一般的仕様16-18-20-Bに従って20時間処理した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 2：1、1：1および1.5 vol.%の33% アンモニア溶液を含むメタノール)。生成物[5.21 g (理論値の69%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ= 2.03 (quin, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.57-2.77 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.45 (mc, 2H).
【０２７８】
中間体9-20
2-({3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)エタノール
【化１１９】
0005530031.tif 000128
7.39 g (24.4 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホンおよび5.97 g (97.7 mmol)の3-アミノプロパン-1-オールを一般的仕様16-18-20-Cに従って、30分間ミクロウェーブにいて120ワットで攪拌して、クロロホルムで4回抽出した。抽出後、併せた有機相から白色沈殿物を吸引濾過し、乾燥させた。生成物[385 mg (理論値の5%)]を得た。該水相から、沈殿物 を、吸引濾過して、クロロホルムに溶かして、1回水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。白色生成物[0.92 g (理論値の12%)]を得た。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 4：1、1：1および4 vol.%の33% アンモニア溶液を含むメタノール)。生成物[1.36 g (理論値の17%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.98-2.09 (m, 2H), 2.14-2.38 (m, 4H), 2.75-2.85 (m, 4H), 3.03-3.16 (m, 4H) 3.66 (mc, 2H).
【０２７９】
中間体10-20
3-({3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン-1-オール
【化１２０】
0005530031.tif 000129
7 g (23.1 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホンおよび6.95 g (92.5 mmol)の3-アミノプロパン-1-オールを攪拌して、一般的仕様16-18-20-Cに従って7日間60℃で処理した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 4：1、1：1および2 vol.%および5 vol.% の33%アンモニア溶液を含むメタノール)。生成物[4.18 g (理論値の53%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.71 (quin, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.14-2.35 (m, 4H), 2.71 (br s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.03-3.11 (m, 4H) 3.79 (t, 2H).
【０２８０】
中間体11-20
2-メチル-1-({3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン-2-オール
【化１２１】
0005530031.tif 000130
6.5 g (21.5 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホンおよび4.86 g (54.6 mmol)の1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを攪拌して、一般的仕様16-18-20-Cに従って、8日間60℃で処理した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 4：1、1：1および4 vol.%および5 vol.% の33% アンモニア溶液を含むメタノール)。生成物[1.45 g (理論値の19%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.19 (s, 6H), 2.03 (mc, 2H), 2.15-2.38 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.07 (t, 2H) 3.12 (mc, 2H).
【０２８１】
中間体12-20
N-(2-メトキシエチル)-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミン
【化１２２】
0005530031.tif 000131
8.00 g (26.4 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホンおよび5.96 g (79.3 mmol)の2-メトキシエチルアミンを、一般的仕様16-18-20-Cに従って7日間60℃で反応させた。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 95：5、90：10、80：20、50：50および4 vol.%の33% アンモニア溶液を含むメタノール)。生成物[3.36 g (理論値の37%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.02 (mc, 2H), 2.12-2.38 (m, 4H), 2.75-2.83 (m, 4H), 3.06 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.48 (t, 2H).
【０２８２】
中間体13-20
3-メトキシ-N-{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}プロパン-1-アミン
【化１２３】
0005530031.tif 000132
8.00 g (26.4 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホンおよび5.89 g (66.1 mmol)の3-メトキシプロピルアミンを、一般的仕様16-18-20-Cに従って7日間60℃で反応させた。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 95：5、90：10、70：30、50：50および4 vol.%の33% アンモニア溶液を含むメタノール)。生成物[3.99 g (理論値の42%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.74 (quin, 2H), 2.00 (mc, 2H), 2.12-2.37 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.12 (mc, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.44 (t, 2H).
【０２８３】
中間体14-20
N-(2-フルオロエチル)-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミン
【化１２４】
0005530031.tif 000133
2.00 g (6.61 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホン、1.97 g (19.79 mmol)の2-フルオロエチルアミンハイドロクロライドおよび2.01 g (19.86 mmol)のトリエチルアミンを、圧力管内でエタノール(20 mL)中にて60℃で3日間攪拌した。冷却後、それを蒸発により濃縮して、残渣を水(pH 6)(30 mL)に溶かして、ジクロロメタンで2回洗浄した。該水相を、2M 水酸化ナトリウム溶液を用いてpH14に調整して、ジクロロメタンで3回抽出した。これらの併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[0.6 g (理論値の28%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.02 (mc, 2H), 2.15-2.35 (m, 4H), 2.83 (t, 2H), 2.91 (dt, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.14 (mc, 2H), 4.52 (dt, 2H).
【０２８４】
中間体15-20
N-{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}シクロプロパンアミン
【化１２５】
0005530031.tif 000134
4.00 g (13.2 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホンおよび3.02 g (52.9 mmol)のシクロプロピルアミンを、圧力管内で、2日間、60℃にてエタノール(24 mL)中で攪拌した。冷却後、それを蒸発により濃縮して、残渣を水に溶かして、ジクロロメタンで3回洗浄した。該水相を、2M 水酸化ナトリウム溶液を用いてpH14に調整して、ジクロロメタンで3回抽出した。これらの併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[0.5 g (理論値の12%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 0.27-0.31 (m, 2H), 0.45 (mc, 2H), 2.01 (mc, 2H), 2.11 (mc, 1H), 2.14-2.35 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.02-3.11 (m, 4H).
【０２８５】
中間体16-20
N-メチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタン-1-アミン
0005530031.tif 000135
5.0 g (19.8 mmol)の1-クロロ-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタンを、33%メチルアミンのエタノール溶液(80 mL)中にて40℃で24時間攪拌した。揮発性成分を除去して、水(50 mL)を添加して、それをジクロロメタンで2回洗浄した。2M 水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを14に調整し、それをジクロロメタンで3回抽出した。これらの併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[4.4 g (理論値の90%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.65 (quin, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.66-2.75 (m, 4H), 3.08 (mc, 2H), 3.15-3.21 (m, 2H).
【０２８６】
中間体17-20
N-tert-ブチル-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミン
【化１２６】
0005530031.tif 000136
2.70 g (8.92 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホンおよび4.57 g (62.5 mmol)のtert-ブチルアミンを、圧力管内で3日間75℃にてDMF(20 mL)中にて攪拌した。冷却後、それを蒸発により濃縮して、残渣を、水(50 mL)に溶かして、ジクロロメタンで3回洗浄した。該水相を、2M 水酸化ナトリウム溶液でpH 14に調整して、ジクロロメタンで3回抽出した。これらの併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[1.8 g (理論値の59%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.08 (s, 9H), 1.95 (mc, 2H), 2.15-2.34 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.14 (mc, 2H).
【０２８７】
中間体18-20
3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパン-1-アミン
【化１２７】
0005530031.tif 000137
1.00 g (3.30 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホンおよび1.636 g (16.52 mmol)の2,2,2-トリフルオロエチルアミンを、圧力管内で、DMF(3 mL)中にて100℃で6日間攪拌した。冷却後、それを蒸発により濃縮して、残渣を水に溶かして、ジクロロメタンと共に3回振盪した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 99：1)。生成物[0.8 g (理論値の66%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.01 (mc, 2H), 2.15-2.35 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.11-3.23 (m, 4H).
【０２８８】
中間体19-20
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミン
【化１２８】
0005530031.tif 000138
2.50 g (8.26 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホンおよび2.01 g (24.8 mmol)の2,2-ジフルオロエチルアミンを、圧力管内で、エタノール(20 mL)中にて、60℃で3日間攪拌した。それを、蒸発により濃縮して、残渣を水に溶かして、ジクロロメタンで2回洗浄した。該水相を、2M 水酸化ナトリウム溶液を用いてpH14に調整し、ジクロロメタンと共に3回振盪した。これらの併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[0.5 g (理論値の17%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.01 (mc, 2H), 2.15-2.35 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 2.97 (dt, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 5.82 (tt, 1H).
【０２８９】
中間体20-20
N-(4-フルオロベンジル)-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミン
【化１２９】
0005530031.tif 000139
2.50 g (8.26 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホン、4.134 g (33.04 mmol)の4-フルオロベンジルアミン、1.751 g (16.52 mmol)の炭酸ナトリウムおよび2.476 g (16.52 mmol)のヨウ化ナトリウムを、アセトニトリル(20 mL)中にて80℃で15時間攪拌した。揮発性成分を除去して(drawn off)、残渣をジクロロメタンに溶かした。それを水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。ペンタンを、残渣に添加し、それを吸引濾過した。生成物[2.8 g (理論値の87%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.01 (mc, 2H), 2.13-2.34 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.01 (mc, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H).
【０２９０】
中間体21-20
N-メチル-5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンタン-1-アミン
【化１３０】
0005530031.tif 000140
6.1 g (22.9 mmol)の1-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンタンを攪拌して、一般的仕様16-18-20-Dに従って、24時間処理した。生成物[3.53 g (理論値の59%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.47-1.60 (m, 4H), 1.89 (mc, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.57-2.74 (m, 4H), 3.04 (mc, 2H), 3.17 (mc, 2H).
【０２９１】
中間体22-20
N-メチル-4-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]ブタン-1-アミン
【化１３１】
0005530031.tif 000141
4.5 g (14.9 mmol)の4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1,2,2-ペンタフルオロブタンを攪拌して、一般的仕様16-18-20-Dに従って、エタノール中の33% メチルアミン溶液（150 mL）において24時間処理した。生成物[3.67 g (理論値の83%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.66 (quin, 2H), 1.95 (mc, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.56-2.70 (m, 4H), 3.10 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H).
【０２９２】
中間体23-20
ベンジル-N-{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}グリシネート
【化１３２】
0005530031.tif 000142
1 g (3.45 mmol)の4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1-トリフルオロブタンを、アセトニトリル(25 mL)中において、3.024 g (15.00 mmol)のアミノ酢酸ベンジルエステルハイドロクロライド、1.987 g (18.75 mmol)の炭酸ナトリウムおよび843.0 mg (5.62 mmol)のヨウ化ナトリウムと共に24時間還流下で攪拌した。揮発性成分を除去して、水を残渣に添加した。それを、ジクロロメタンで4回抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。残渣を、シリカゲル60を用いて精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 98：2、95：5および90：10)。ジイソプロピルエーテルを、該原料生成物に添加して、それを、超音波浴中で超音波分解して、吸引濾過し、40℃で乾燥棚内にて乾燥させた。生成物[455.5 mg (理論値の29%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.65 (quin, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.24-2.41 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.98-3.07 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.30-7.42 (m, 5H).
【０２９３】
中間体24-20
N-メチル-3-[(5,5,6,6,6-ペンタフルオロヘキシル)スルホニル]プロパン-1-アミン
【化１３３】
0005530031.tif 000143
5 g (15.79 mmol)の3-クロロプロピル-5,5,6,6,6-ペンタフルオロヘキシルスルホンを攪拌し、一般的仕様16-18-20-Dに従って、24時間、エタノール中の33% メチルアミン溶液 (100 mL)において処理した。生成物[4.18 g (理論値の85%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.69-1.84 (m, 2H), 1.87-2.21 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.07 (mc, 2H).
【０２９４】
中間体25-20
N-メチル-3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミン
【化１３４】
0005530031.tif 000144
4.3 g (16.12 mmol)の3-クロロプロピル-5,5,5-トリフルオロペンチルスルホンを攪拌して、一般的仕様16-18-20-Dに従って、24時間、エタノール中の33% メチルアミン溶液(100 mL)において処理した。生成物[3.49 g (理論値の83%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.67-1.81 (m, 2H), 1.88-2.24 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.99 (mc, 2H), 3.08 (mc, 2H).
【０２９５】
中間体26-20
2-({4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)エタノール
【化１３５】
0005530031.tif 000145
1.5 g (5.62 mmol)の4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1-トリフルオロブタンおよび1.72 g (28.12 mmol)の2-アミノエタノールを、一般的仕様16-18-20-Cに従って、55℃で30時間反応させた。ペンタンを、該生成物に添加して、それを吸引濾過した。生成物[0.96 g (理論値の53%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.66 (quin, 2H), 1.93 (mc, 2H), 2.09-2.21 (m, 2H), 2.25-2.42 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.97-3.10 (m, 4H), 3.64 (t, 2H).
【０２９６】
中間体27-20
(2S)-1-({4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)プロパン-2-オール
【化１３６】
0005530031.tif 000146
1.5 g (5.62 mmol)の4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1-トリフルオロブタンおよび2.11 g (28.12 mmol)の(2S)-1-アミノプロパン-2-オールを、一般的仕様16-18-20-Cに従って、55℃で30時間反応させた。ペンタンを、該生成物に添加して、それを吸引濾過した。生成物[1.5 g (理論値の87%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.15 (d, 3H), 1.64 (quin, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.24-2.45 (m, 3H), 2.59-2.76 (m, 3H), 2.96-3.08 (m, 4H), 3.75 (mc, 1H).
【０２９７】
中間体28-20
(2R)-1-({4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)プロパン-2-オール
【化１３７】
0005530031.tif 000147
1.5 g (5.62 mmol)の4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1-トリフルオロブタンおよび2.11 g (28.12 mmol)の(2R)-1-アミノプロパン-2-オールを、一般的仕様16-18-20-Cに従って、30時間55℃で反応させた。ペンタンを、該生成物に添加して、それを吸引濾過した。この時点では生成物は依然として大量の開始物質を含んでいるため、それを2.1 gの(2R)-1-アミノプロパン-2-オールと共にメタノール(20 mL)中において60℃で30時間攪拌した。それを、乾燥状態まで蒸発させた。水を残渣に添加して、それを、希釈塩酸を用いて酸性化した。それを、ジクロロメタンで2回抽出した。該水相を、2M 水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリにし、ジクロロメタンと共に3回振盪した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。ペンタンを、該原料生成物に添加して、それを吸引濾過した。生成物[1.3 g (理論値の76%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.15 (d, 3H), 1.65 (quin, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.27-2.43 (m, 3H), 2.61-2.75 (m, 3H), 2.98-3.07 (m, 4H), 3.76 (mc, 1H).
【０２９８】
中間体29-20
2-({3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)エタノール
【化１３８】
0005530031.tif 000148
1.5 g (5.94 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,4-トリフルオロブチルスルホンおよび1.81 g (29.68 mmol)の2-アミノエタノールを、一般的仕様16-18-20-Cに従って60℃で30時間反応させた。水を、残渣に添加して、それを、希釈塩酸を用いて酸性化した。それを、ジクロロメタンで2回抽出した。該水相を、2M 水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリとし、塩化ナトリウムを添加し、それをクロロホルムと共に5回振盪した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。ペンタンを、該原料生成物に添加し、それを吸引濾過した。生成物[0.8 g (理論値の44%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.03 (mc, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.27-2.40 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 4H), 3.06 (t, 2H), 3.12 (mc, 2H), 3.66 (t, 2H).
【０２９９】
中間体30-20
3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミン
【化１３９】
0005530031.tif 000149
3.2 g (12.0 mmol)の3-クロロプロピル-5,5,5-トリフルオロペンチルスルホンを、メタノール中の7M アンモニア溶液(260 mL)において80℃で48時間攪拌した。それを、蒸発により濃縮して、水に溶解し、2回ジクロロメタンで抽出し、2M NaOHを用いて塩基性として、ジクロロメタンと共に3回振盪した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[2.0 g (理論値の67%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.69-1.81 (m, 2H), 1.89-2.03 (m, 4H), 2.07-2.24 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.00 (mc, 2H), 3.09 (mc, 2H).
【０３００】
中間体31-20
N-メチル-3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロパン-1-アミン
【化１４０】
0005530031.tif 000150
【０３０１】
1.0 g (3.96 mmol)の3-クロロプロピル-4,4,4-トリフルオロブチルスルホンを攪拌して、一般的仕様16-18-20-Dに従って、エタノール中の33% メチルアミン溶液(50 mL)において24時間処理した。生成物[0.56 g (理論値の57%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.00 (mc, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.25-2.38 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.04 (mc, 2H), 3.10 (mc, 2H).
【０３０２】
中間体32-20
N-メチル-3-[(6,6,6-トリフルオロヘキシル)スルホニル]プロパン-1-アミン
【化１４１】
0005530031.tif 000151
1.5 g (5.34 mmol)の3-クロロプロピル-6,6,6-トリフルオロヘキシルスルホンを攪拌して、一般的仕様16-18-20-Dに従って、エタノール中の33% メチルアミン溶液(100 mL)において24時間処理した。生成物[0.75 g (理論値の51%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.47-1.68 (m, 4H), 1.88 (mc, 2H), 1.94-2.21 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.97 (mc, 2H), 3.07 (mc, 2H).
【０３０３】
中間体33-20
N-メチル-4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブタン-1-アミン
【化１４２】
0005530031.tif 000152
15.0 g (56.2 mmol)の4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1-トリフルオロブタンを攪拌して、一般的仕様16-18-20-Dに従って、エタノールにおいて33% メチルアミン溶液(300 mL)において36時間処理した。生成物[12.8 g (理論値の87%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.65 (quin, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.26-2.41 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 3.00-3.07 (mc, 4H).
【０３０４】
中間体34-20
4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブタン-1-アミン
【化１４３】
0005530031.tif 000153
0.5 g (1.87 mmol)の4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1-トリフルオロブタンを、メタノール中の7M アンモニア溶液(40 mL)において、オートクレーブ内にて80℃で48時間攪拌した。それを、乾燥状態まで蒸発させた。残渣を、水(25 mL)に溶かして、ジクロロメタンで2回洗浄した。該水相を、2M 水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性とした。それをジクロロメタンと共に3回振盪して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[330 mg (理論値の71%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.60 (quin, 2H), 1.85-1.97 (m, 2H), 2.09-2.21 (m, 2H), 2.25-2.42 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.98-3.08 (m, 4H).
【０３０５】
中間体35-20
N-メチル-4-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}ブタン-1-アミン
【化１４４】
0005530031.tif 000154
4 g (11.34 mmol)の4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1,2-テトラフルオロ-2-(トリフルオロメチル)ブタンを、一般的仕様16-18-20-Dに従って、エタノール中の33% メチルアミン溶液(150 mL)において23時間攪拌して、蒸発により濃縮した。それを、水(100 mL)に溶かして、4M 塩酸を用いてpH1に調整して、ジクロロメタンで2回抽出した。該水相を、2M 水酸化ナトリウム溶液を用いてpH14に調整し、ジクロロメタンで3回抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物 [1.94 g (理論値の48%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.66 (quin, 2H), 1.94 (mc, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.61-2.73 (m, 4H), 3.09 (mc, 2H), 3.18 (mc, 2H).
【０３０６】
中間体36-20
N-メチル-3-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}プロパン-1-アミン
【化１４５】
0005530031.tif 000155
4 g (11.81 mmol)の3-クロロプロピル-3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチルスルホンを、一般的仕様16-18-20-Dに従って、エタノール中の33% メチルアミン溶液(150 mL)において23時間攪拌して、蒸発により濃縮した。それを、水(100 mL)に溶かして、4M 塩酸を用いてpH1に調整し、ジクロロメタンで2回抽出した。該水相を、2M 水酸化ナトリウム溶液を用いてpH14に調整し、ジクロロメタンで3回抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[2.0 g (理論値の46%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.03 (mc, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.61-2.72 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.16-3.24 (m, 4H).
【０３０７】
中間体37-20
2-[(3-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}プロピル)アミノ]エタノール
0005530031.tif 000156
1.8 g (5.31 mmol)の3-クロロプロピル-3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチルスルホンおよび2.27 g (37.20 mmol)の2-アミノエタノールを、一般的仕様16-18-20-Cに従って、60℃で30時間反応させて、蒸発により濃縮した。水を、残渣に添加して、それを、希釈塩酸を用いてpH1に調整した。それを、ジクロロメタンで2回振盪した。該水相を、2M 水酸化ナトリウム溶液を用いてpH14に調整して、ジクロロメタンで5回抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[1.1 g (理論値の57%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 2.04 (mc, 2H), 2.59-2.74 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
【０３０８】
中間体38-20
2-[(4-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}ブチル)アミノ]エタノール
【化１４６】
0005530031.tif 000157
1.8 g (5.10 mmol)の4-[(4-クロロブチル)スルホニル]-1,1,1,2-テトラフルオロ-2-(トリフルオロメチル)ブタンおよび2.18 g (35.72 mmol)の2-アミノエタノールを、一般的仕様16-18-20-Cに従って、60℃で30時間反応させて、蒸発により濃縮した。水を、残渣に添加して、それを、希釈塩酸を用いてpH1に調整した。それをジクロロメタンと共に2回振盪した。該水相を、2M 水酸化ナトリウム溶液を用いてpH14に調整し、クロロホルムで5回抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[0.52 g (理論値の27%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.66 (quin, 2H), 1.95 (mc, 2H), 2.59-2.74 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 3.08 (mc, 2H), 3.18 (mc, 2H), 3.65 (t, 2H).
【０３０９】
中間体39-20
N-(2H3)メチル-3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミン
【化１４７】
0005530031.tif 000158
2.5 g (9.37 mmol)の3-クロロプロピル-5,5,5-トリフルオロペンチルスルホンおよび6.0 g (176.1 mmol)の(2H3)メタンアミンを、40℃で24時間エタノール中(30 mL)にて反応させて、蒸発により濃縮した。水を、残渣に添加し、それをジクロロメタンで2回振盪した。該水相を、2M 水酸化ナトリウム溶液でpH10に調整して、ジクロロメタンで4回抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[1.3 g (理論値の52%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.67-1.80 (m, 2H), 1.88-2.07 (m, 4H), 2.08-2.23 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.98 (mc, 2H), 3.08 (m, 2H).
【０３１０】
中間体40-20
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)スルホニル]-N-メチルプロパン-1-アミン (トリフルオロ酢酸塩)
【化１４８】
0005530031.tif 000159
186 mgのtert-ブチル-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)スルホニル]プロピル}メチルカルバメートを、ジクロロメタン(8 mL)に入れて、トリフルオロ酢酸(0.40 mL)を添加した。室温で18時間攪拌後、それを蒸発により濃縮して、トルエンを、数回添加し、それを真空中で乾燥させた。238 mgの表題化合物をトリフルオロ酢酸の塩として得た。
MS (CI)：質量実測値 = 256 [100]
【０３１１】
中間体41-20
4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)スルホニル]-N-メチルブタン-1-アミン
【化１４９】
0005530031.tif 000160
tert-ブチル-{4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)スルホニル]ブチル}メチルカルバメートから開始して、中間体40-20と同様にして製造を行った。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1, 選択されたシグナル)：δ 2.16-2.39 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.84-3.04 (m, 3H), MS (CI)：質量実測値 = 270 [100].
【０３１２】
中間体42-20
3-{[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]スルホニル}-N-メチルプロパン-1-アミン
【化１５０】
0005530031.tif 000161
tert-ブチル-(3-{[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]スルホニル}プロピル)メチルカルバメートから開始して、中間体40-20と同様にして製造を行った。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1, 選択されたシグナル)：δ 2.44 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.91 (d, 2H), 3.06-3.14 (t, 2H).
【０３１３】
中間体21
中間体1-21
tert-ブチル-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)スルホニル]プロピル}メチルカルバメート
【化１５１】
0005530031.tif 000162
ナトリウムメトキシド(558 mg)を、メタノール(13 mL)中の1.28 gのS-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}エタンチオエートの溶液に添加し、それを、室温で30分間攪拌した。1.00 gの4,4-ジフルオロシクロヘキシル-4-メチルベンゼンスルホネートを添加して、それをミクロウェーブ内(100℃/100 ワット/60 分)で加熱した。該反応混合物を、tert-ブチル メチルエーテルおよび水で希釈し、該相を分配し、tert-ブチルメチルエーテルで2回抽出して、併せた有機相を、塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル)後、464 mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ 1.45 (s, 9H), 1.65-1.91 (m, 6H), 1.94-2.24 (m, 4H), 2.52 (t, 2H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.29 (t, 2H). MS (CI)：m/z = 324, 268, 224 [100].
【０３１４】
中間体2-21
tert-ブチル-{4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)スルファニル]ブチル}メチルカルバメート
【化１５２】
0005530031.tif 000163
S-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブチル}エタンチオエートから開始して、中間体1-21と類似して製造を行った。表題化合物を粗製生成物として得た。
MS (CI)：質量実測値 = 338, 282, 238.
【０３１５】
中間体3-21
tert-ブチル-(3-{[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]スルホニル}プロピル)メチルカルバメート
【化１５３】
0005530031.tif 000164
4-(ブロモメチル)-1,1-ジフルオロシクロヘキサンとの反応によるS-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}エタンチオエート。表題化合物を粗製生成物として得た。
MS (CI)：質量実測値 = 338, 282 [100], 238
【０３１６】
中間体22
中間体1-22
tert-ブチル-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)スルホニル]プロピル}メチルカルバメート
【化１５４】
0005530031.tif 000165
460 mgのtert-ブチル-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)スルホニル]プロピル}メチルカルバメートを、一般的仕様19と同様に、メタ-クロロ過安息香酸と反応させた。140 mgの表題化合物を、シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ 1.45 (s, 9H), 1.65-2.15 (m, 6H), 2.17-2.38 (m, 4H), 2.82-3.00 (m, 6Ｈ、2.87 ppmで s を含む), 3.38 (t, 2H). MS (CI)：質量実測値 = 356, 300, 256.
【０３１７】
中間体2-22
tert-ブチル-{4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)スルホニル]ブチル}メチルカルバメート
【化１５５】
0005530031.tif 000166
tert-ブチル-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)スルホニル]ブチル}メチルカルバメートを、一般的仕様19と同様に、表題化合物に対してメタ-クロロ過安息香酸と反応させた。 
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ 1.45 (s, 9H), 1.62-2.03 (m, 8H), 2.18-2.38 (m, 4H), 2.78-3.11 (m, 6H), 3.27 (t, 2H). MS (CI)：m/z = 370, 314 [100], 270
【０３１８】
中間体3-22
tert-ブチル-(3-{[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]スルホニル}プロピル)メチル-カルバメート
【化１５６】
0005530031.tif 000167
表題化合物の製造を、tert-ブチル-(3-{[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]スルホニル}プロピル)メチルカルバメートから開始して、一般的仕様19と同様に、メタ-クロロ過安息香酸を用いて行った。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1, 選択されたシグナル)：δ 1.46 (s, 9H), 2.86 (s, 3H), 2.90 (d, 2H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.04 (t, 2H). MS (CI)：m/z = 370, 314, 270
【０３１９】
実施例
保護的ガス大気下および防湿状態で実施例を製造するための一般的仕様：11：1 g 臭化物を、約30-55 mLのDMFに溶解した。1.2-1.4 等量のアミン(臭化物に対して)、0.5 当量のヨウ化ナトリウム(臭化物に対して)および1.0 当量の炭酸ナトリウム(臭化物に対して)を添加した。それを、10-20時間浴温度85℃にて攪拌した。室温まで冷却後、該溶液を、油圧ポンプにて真空のロータリーエバポレーター内で濃縮した。残渣を、酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶かして、２または3回(水、所望により塩化ナトリウム飽和溶液)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。次いで、それを、シリカゲル60を用いるクロマトグラフィーまたはHPLCに供した。
【０３２０】
実施例1
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１５７】
0005530031.tif 000168
160 mg (0.37 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、153 mg (0.52 mmol)のN-メチル-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[129.1 mg (理論値の54%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.26 (m, 6H), 1.30-1.39 (m, 2H), 2.04-2.41 (m, 12H), 2.43-2.49 (m, 5H), 2.57-2.64 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.14 (mc, 4H), 6.67-6.80 (m, 5H), 7.14 (d, 1H).
【０３２１】
実施例2
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１５８】
0005530031.tif 000169
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、147.3 mg (0.55 mmol)のN-メチル-3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[132.8 mg (理論値の46%)]を単離した。
1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.04-1.10 (m, 2H), 1.10-1.17 (m, 2H), 1.18-1.28 (m, 4H), 2.02 (mc, 2H), 2.06-2.15 (m, 4H), 2.19-2.28 (m, 5H), 2.38 (t, 2H), 2.50-2.66 (m, 6H), 2.83 (t, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H), 6.70 (tt, 1H), 6.73-6.79 (m, 4H), 7.15 (d, 1H).
【０３２２】
実施例3
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１５９】
0005530031.tif 000170
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、156.2 mg (0.55 mmol)のN-メチル-3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[131.3 mg (理論値の45%)]を単離した。
1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.06-1.16 (m, 4H), 1.21 (quin, 2H), 1.31 (mc, 2H), 2.05-2.16 (m, 6H), 2.29-2.35 (m, 5H), 2.38 (t, 2H), 2.59-2.69 (m, 6H), 3.18 (t, 2H), 3.26 (mc, 2H), 6.71 (tt, 1H), 6.73-6.79 (m, 4H), 7.16 (d, 1H).
【０３２３】
実施例4
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１６０】
0005530031.tif 000171
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、162.8 mg (0.55 mmol)のN-メチル-4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[114.6 mg (理論値の37%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.07-1.14 (m, 2H), 1.15-1.35 (m, 8H), 1.86 (mc, 2H), 2.05-2.14 (m, 4H), 2.15-2.54 (m, 13H), 2.61 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.71-2.90 (m, 4H), 6.70 (tt, 1H), 6.73-6.80 (m, 4H), 7.14 (d, 1H).
【０３２４】
実施例5
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１６１】
0005530031.tif 000172
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、119.8 mg (0.55 mmol)のN-メチル-3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[144.6 mg (理論値の55%)]を単離した。
1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.05-1.10 (m, 2H), 1.11-1.17 (m, 2H), 1.19-1.32 (m, 4H), 1.96-2.15 (m, 6H), 2.16-2.29 (m, 5H), 2.39 (t, 2H), 2.47-2.70 (m, 6H), 2.83 (mc, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H), 6.70 (tt, 1H), 6.73-6.79 (m, 4H), 7.15 (d, 1H).
【０３２５】
実施例6
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１６２】
0005530031.tif 000173
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、128.6 mg (0.55 mmol)のN-メチル-3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[111.6 mg (理論値の41%)]を単離した。
1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.07-1.15 (m, 4H), 1.20 (mc, 2H), 1.24-1.33 (m, 2H), 2.02 (mc, 2H), 2.05-2.15 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.23 (mc, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.47 (mc, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.64-2.73 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.68-6.74 (m, 2H), 6.74-6.78 (m, 3H), 7.17 (d, 1H).
【０３２６】
実施例7
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１６３】
0005530031.tif 000174
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、136.3 mg (0.55 mmol)のN-メチル-3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[144.7 mg (理論値の52%)]を単離した。
1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.06-1.16 (m, 4H), 1.21 (quin, 2H), 1.29-1.35 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 8H), 2.26-2.40 (m, 9H), 2.57-2.68 (m, 4H), 3.07-3.13 (m, 4H), 6.71 (tt, 1H), 6.74-6.79 (m, 4H), 7.16 (d, 1H).
【０３２７】
実施例8
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１６４】
0005530031.tif 000175
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、155.1 mg (0.55 mmol)のN-メチル-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[231.3 mg (理論値の78%)]を単離した。
1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.07 (m, 2H), 1.17 (mc, 2H), 1.20-1.26 (m, 2H), 1.31 (mc, 2H), 2.06-2.38 (m, 12H), 2.40 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 2.74-2.92 (m, 6H), 6.70 (tt, 1H), 6.73-6.77 (m, 3H), 6.79 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H).
【０３２８】
実施例9
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１６５】
0005530031.tif 000176
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、171.6 mg (0.55 mmol)のN-メチル-4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[222 mg (理論値の71%)]を単離した。
1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.07-1.16 (m, 4H), 1.20 (mc, 2H), 1.29-1.36 (m, 2H), 1.70 (mc, 2H), 1.90 (quin, 2H), 2.05-2.15 (m, 4H), 2.17-2.35 (m, 9H), 2.38 (t, 2H), 2.47 (mc, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.02-3.11 (m, 4H), 6.71 (tt, 1H), 6.73-6.78 (m, 4H), 7.16 (d, 1H).
【０３２９】
実施例10
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル){3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１６６】
0005530031.tif 000177
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、151.8 mg (0.55 mmol)の2-メチル-1-({3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン-2-オールと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[53.4 mg (理論値の18%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.28 (m, 14H), 1.83-2.00 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 4H), 2.31-2.43 (m, 6H), 2.51-2.85 (m, 8H), 2.87-2.95 (m, 2H), 6.66-6.79 (m, 5H), 7.14 (d, 1H).
【０３３０】
実施例11
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル){3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１６７】
0005530031.tif 000178
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、160.6 mg (0.55 mmol)の2-メチル-1-({3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン-2-オールと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[51.4 mg (理論値の17%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.34 (m, 14H), 1.98 (mc, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.32-2.45 (m, 6H), 2.56-2.76 (m, 6H), 3.09 (mc, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 6.66-6.80 (m, 5H), 7.16 (d, 1H).
【０３３１】
実施例12
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１６８】
0005530031.tif 000179
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、187.1 mg (0.55 mmol)の2-メチル-1-({3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン-2-オールと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[74.7 mg (理論値の23%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.30 (m, 14H), 1.82-1.99 (m, 2H), 2.02-2.42 (m, 14H), 2.50-2.90 (m, 8H), 6.65-6.80 (m, 5H), 7.13 (d, 1H).
【０３３２】
実施例13
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１６９】
0005530031.tif 000180
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、195.9 mg (0.55 mmol)の2-メチル-1-({3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン-2-オールと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[40.2 mg (理論値の12%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.33 (m, 14H), 1.97 (mc, 2H), 2.03-2.45 (m, 14H), 2.58-2.69 (m, 4H), 3.00-3.11 (m, 4H), 6.66-6.80 (m, 5H), 7.16 (d, 1H).
【０３３３】
実施例14
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(エチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１７０】
0005530031.tif 000181
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、136.3 mg (0.55 mmol)のN-エチル-3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[115.1 mg (理論値の42%)]を単離した。
1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.04-1.15 (m, 7H), 1.19-1.29 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 6H), 2.36-2.42 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 2.66-2.76 (m, 6H), 3.17 (mc, 2H), 3.24 (mc, 2H), 6.71 (tt, 1H), 6.73-6.79 (m, 4H), 7.16 (d, 1H).
【０３３４】
実施例15
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-メトキシエチル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１７１】
0005530031.tif 000182
100 mg (0.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、94.1 mg (0.28 mmol)のN-(2-メトキシエチル)-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[56 mg (理論値の35%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.03-1.14 (m, 4H), 1.15-1.32 (m, 4H), 1.99-2.40 (m, 12H), 2.47 (mc, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.72-2.81 (m, 4H), 3.05-3.14 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 6.67-6.79 (m, 5H), 7.14 (d, 1H).
【０３３５】
実施例16
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(3-メトキシプロピル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１７２】
0005530031.tif 000183
100 mg (0.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、98 mg (0.28 mmol)の3-メトキシ-N-{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[62 mg (理論値の38%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.15 (m, 4H), 1.17-1.30 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.02-2.43 (m, 14H), 2.61 (t, 2H), 2.64-2.76 (m, 4H), 3.05-3.14 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 6.67-6.79 (m, 5H), 7.14 (d, 1H).
【０３３６】
実施例17
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１７３】
0005530031.tif 000184
150 mg (0.35 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、143.3 mg (0.52 mmol)のN-メチル-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[162.5 mg (理論値の72%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.26 (m, 6H), 1.30-1.40 (m, 2H), 2.03-2.41 (m, 12H), 2.42-2.49 (m, 5H), 2.61 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.14 (mc, 4H), 6.74 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.94 (ddd, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H).
【０３３７】
実施例18
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１７４】
0005530031.tif 000185
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、147.3 mg (0.55 mmol)のN-メチル-3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[133 mg (理論値の46%)]を単離した。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)：δ= 1.00-1.10 (m, 4H), 1.11-1.17 (m, 2H), 1.21-1.28 (m, 2H), 1.76 (mc, 2H), 1.98 (t, 2H), 2.05 (mc, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.22 (mc, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.52-2.69 (m, 4H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.77-2.89 (m, 2H), 3.08 (ddd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.06 (mc, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.25 (ddd, 1H), 7.40 (mc, 1H), 9.33 (s, 1H).
【０３３８】
実施例19
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１７５】
0005530031.tif 000186
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、156.2 mg (0.55 mmol)のN-メチル-3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[174.6 mg (理論値の60%)]を単離した。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)：δ= 1.00-1.17 (m, 6H), 1.23 (mc, 2H), 1.80 (mc, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.01-2.11 (m, 5H), 2.17 (mc, 2H), 2.28-2.38 (m, 4H), 2.54 (t, 2H), 2.59-2.69 (m, 2H), 3.21 (mc, 2H), 3.44 (mc, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.07 (mc, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.27 (ddd, 1H), 7.41 (mc, 1H), 9.34 (s, 1H).
【０３３９】
実施例20
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１７６】
0005530031.tif 000187
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、162.8 mg (0.55 mmol)のN-メチル-4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[207.2 mg (理論値の66%)]を単離した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)：δ= 0.99-1.17 (m, 6H), 1.19-1.28 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.91 (quin, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.01-2.11 (m, 5H), 2.16 (mc, 2H), 2.22-2.44 (m, 6H), 2.54 (t, 2H), 2.65-2.77 (m, 3H), 2.80-2.88 (mc, 1H), 6.63-6.68 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.41 (mc, 1H), 9.32 (s, 1H).
【０３４０】
実施例21
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１７７】
0005530031.tif 000188
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、119.8 mg (0.55 mmol)のN-メチル-3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[171.1 mg (理論値の65%)]を単離した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)：δ= 1.00-1.18 (m, 6H), 1.19-1.28 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.01-2.25 (m, 7H), 2.38-2.43 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 2.60-2.73 (m, 3H), 2.75-2.86 (m, 2H), 3.02 (ddd, 1H), 6.63-6.68 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.41 (mc, 1H), 9.33 (s, 1H).
【０３４１】
実施例22
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１７８】
0005530031.tif 000189
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、128.6 mg (0.55 mmol)のN-メチル-3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[135.1 mg (理論値の50%)]を単離した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)：δ= 0.99-1.18 (m, 6H), 1.20-1.29 (m, 2H), 1.81 (mc, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.05 (mc, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.20 (mc, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.67-2.78 (m, 2H), 3.18 (mc, 2H), 3.40 (mc, 2H), 6.63-6.69 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.41 (mc, 1H), 9.33 (s, 1H).
【０３４２】
実施例23
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１７９】
0005530031.tif 000190
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、136.3 mg (0.55 mmol)のN-メチル-3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[140.1 mg (理論値の51%)]を単離した。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)：δ= 0.99-1.17 (m, 6H), 1.19-1.27 (m, 2H), 1.76 (mc, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.01-2.11 (m, 5H), 2.16 (mc, 2H), 2.28-2.46 (m, 6H), 2.54 (t, 2H), 3.08 (mc, 2H), 3.19 (t, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.27 (ddd, 1H), 7.41 (mc, 1H), 9.35 (s, 1H).
【０３４３】
実施例24
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１８０】
0005530031.tif 000191
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、155.1 mg (0.55 mmol)のN-メチル-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[270 mg (理論値の92%)]を単離した。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)：δ= 1.00-1.17 (m, 6H), 1.27 (mc, 2H), 1.78 (mc, 2H), 1.90 (quin, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.05 (quin, 2H), 2.08-2.45 (m, 8H), 2.54 (t, 2H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.28 (ddd, 1H), 7.42 (mc, 1H), 9.35 (s, 1H).
【０３４４】
実施例25
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１８１】
0005530031.tif 000192
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、171.6 mg (0.55 mmol)のN-メチル-4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[301 mg (理論値の98%)]を単離した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)：δ= 1.00-1.18 (m, 6H), 1.28 (mc, 2H), 1.53 (mc, 2H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 4H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.35-2.46 (m, 8H), 2.54 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.21 (t, 2H), 6.63-6.68 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.27 (ddd, 1H), 7.41 (mc, 1H), 9.33 (s, 1H).
【０３４５】
実施例26
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル){3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１８２】
0005530031.tif 000193
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、151.8 mg (0.55 mmol)の2-メチル-1-({3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン-2-オールと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[62.9 mg (理論値の22%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 0.98-1.28 (m, 14H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 4H), 2.27-2.45 (m, 6H), 2.53-2.86 (m, 8H), 2.86-2.95 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H).
【０３４６】
実施例27
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル){3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１８３】
0005530031.tif 000194
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、160.6 mg (0.55 mmol)の2-メチル-1-({3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン-2-オールと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[41.4 mg (理論値の14%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 0.97-1.38 (m, 14H), 1.91-2.18 (m, 6H), 2.28-2.47 (m, 6H), 2.54-2.80 (m, 6H), 3.04-3.13 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H).
【０３４７】
実施例28
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１８４】
0005530031.tif 000195
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、187.1 mg (0.55 mmol)の2-メチル-1-({3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン-2-オールと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物 [64.7 mg (理論値の20%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.29 (m, 14H), 1.82-1.99 (m, 2H), 2.02-2.42 (m, 14H), 2.53-2.99 (m, 8H), 6.73 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H).
【０３４８】
実施例29
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１８５】
0005530031.tif 000196
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、195.9 mg (0.55 mmol)の2-メチル-1-({3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン-2-オールと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[61 mg (理論値の18%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 0.97-1.32 (m, 14H), 1.89-2.45 (m, 16H), 2.53-2.69 (m, 4H), 2.98-3.11 (m, 4H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H).
【０３４９】
実施例30
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(エチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１８６】
0005530031.tif 000197
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、136.3 mg (0.55 mmol)のN-エチル-3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[144 mg (理論値の51%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1) ：δ= 1.01 (t, 3H), 1.05-1.34 (m, 8H), 1.93-2.17 (m, 6H), 2.29-2.41 (m, 4H), 2.48-2.76 (m, 8H), 3.12 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.69-6.78 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H).
【０３５０】
実施例31
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2-メトキシエチル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１８７】
0005530031.tif 000198
100 mg (0.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、94.1 mg (0.28 mmol)のN-(2-メトキシエチル)-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[50 mg (理論値の31%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.33 (m, 8H), 1.96-2.40 (m, 12H), 2.46 (mc, 2H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 4H), 3.03-3.16 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H).
【０３５１】
実施例32
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(3-メトキシプロピル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１８８】
0005530031.tif 000199
100 mg (0.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、98 mg (0.28 mmol)の3-メトキシ-N-{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[54 mg (理論値の33%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 0.98-1.33 (m, 8H), 1.68-1.81 (m, 2H), 1.99-2.45 (m, 14H), 2.54-2.77 (m, 6H), 3.09 (mc, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 6.70-6.80 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H).
【０３５２】
実施例33
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１８９】
0005530031.tif 000200
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、163.9 mg (0.55 mmol)のN-メチル-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、Kiesel 60(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール95：5)を用いて精製した。生成物[156 mg (理論値の51%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.37 (m, 8H), 1.91-2.03 (m, 2H), 2.04-2.38 (m, 15H), 2.42 (t, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.99-3.10 (m, 4H), 6.88 (t, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.14-7.23 (m, 2H).
【０３５３】
実施例34
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１９０】
0005530031.tif 000201
100 mg (0.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、78.1 mg (0.28 mmol)のN-メチル-3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[60 mg (理論値の41%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.24 (m, 6H), 1.34 (mc, 2H), 2.02-2.17 (m, 6H), 2.27-2.44 (m, 7H), 2.52-2.77 (m, 6H), 3.17 (mc, 2H), 3.24 (mc, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H).
【０３５４】
実施例35
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１９１】
0005530031.tif 000202
100 mg (0.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、81.4 mg (0.28 mmol)のN-メチル-4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[46 mg (理論値の31%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.25 (m, 6H), 1.28-1.42 (m, 2H), 1.64-1.91 (m, 4H), 2.02-2.49 (m, 15H), 2.50-2.87 (m, 8H), 6.82-6.96 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 2H).
【０３５５】
実施例36
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１９２】
0005530031.tif 000203
100 mg (0.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、59.9 mg (0.28 mmol)のN-メチル-3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[46 mg (理論値の35%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.25 (m, 6H), 1.27-1.40 (m, 2H), 1.98-2.16 (m, 6H), 2.27-2.44 (m, 7H), 2.54-2.99 (m, 10H), 6.87 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H).
【０３５６】
実施例37
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１９３】
0005530031.tif 000204
100 mg (0.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、64.3 mg (0.28 mmol)のN-メチル-3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[44 mg (理論値の33%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.24 (m, 6H), 1.26-1.41 (m, 2H), 2.01-2.18 (m, 6H), 2.26-2.45 (m, 7H), 2.59-2.78 (m, 6H), 3.10-3.26 (m, 4H), 6.87 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H).
【０３５７】
実施例38
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１９４】
0005530031.tif 000205
100 mg (0.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、68.2 mg (0.28 mmol)のN-メチル-3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[41 mg (理論値の30%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.24 (m, 6H), 1.28-1.43 (m, 2H), 2.02-2.21 (m, 8H), 2.23-2.48 (m, 9H), 2.72 (t, 4H), 3.09 (q, 4H), 6.87 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 2H).
【０３５８】
実施例39
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１９５】
0005530031.tif 000206
100 mg (0.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、72 mg (0.28 mmol)のN-メチル-4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[18.3 mg (理論値の13%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.24 (m, 6H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.02-2.21 (m, 6H), 2.24-2.44 (m, 9H), 2.55 (mc, 2H), 2.66-2.77 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 4H), 6.87 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H).
【０３５９】
実施例40
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-メトキシエチル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１９６】
0005530031.tif 000207
100 mg (0.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、94.1 mg (0.28 mmol)のN-(2-メトキシエチル)-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[14.2 mg (理論値の9%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.29 (m, 8H), 1.93 (mc, 2H), 2.04-2.38 (m, 12H), 2.52-2.63 (m, 4H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H).
【０３６０】
実施例41
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(3-メトキシプロピル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１９７】
0005530031.tif 000208
100 mg (0.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、98 mg (0.28 mmol)の3-メトキシ-N-{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}プロパン-1-アミンと反応させた。それを、HPLC-方法2を用いて精製した。生成物[33.5 mg (理論値の21%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.31 (m, 8H), 1.68 (quin, 2H), 1.98 (quin, 2H), 2.05-2.38 (m, 12H), 2.51 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H).
【０３６１】
実施例42
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１９８】
0005530031.tif 000209
150 mg (0.34 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、116.3 mg (0.41 mmol)のN-メチル-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[96 mg (理論値の44%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.23 (m, 6H), 1.28-1.40 (m, 2H), 2.00-2.46 (m, 17H), 2.62-2.86 (m, 8H), 6.86 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 2H).
【０３６２】
実施例43
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化１９９】
0005530031.tif 000210
150 mg (0.34 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、128.7 mg (0.41 mmol)のN-メチル-4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[110.4 mg (理論値の48%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.22 (m, 6H), 1.39 (mc, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.02-2.37 (m, 10H), 2.41 (s, 3H), 2.49 (mc, 2H), 2.60-2.75 (m, 4H), 3.06 (q, 4H), 6.85 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 2H).
【０３６３】
実施例44
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２００】
0005530031.tif 000211
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、144.1 mg (0.55 mmol)のN-メチル-4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それを、HPLCを用いて精製した(HPLC-方法2、次いでXBridge C18, 5μ, 150 x 19 mmを用いて25 mL/分、溶媒： 0.2% アンモニア-アセトニトリル40：60を含む水、0-1 分;40：60 -＞ 0：100、1-11 分間；0：100、11-15 分間)。生成物[52 mg (理論値の18%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.06-1.34 (m, 8H), 1.59 (quin, 2H), 1.85 (mc, 2H), 2.03-2.24 (m, 11H), 2.26-2.40 (m, 6H), 2.61 (t, 2H), 2.98-3.06 (m, 4H), 6.66-6.79 (m, 5H), 7.15 (d, 1H).
【０３６４】
実施例44a
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールのナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩(2：1)
【化２０１】
0005530031.tif 000212
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール(500 mg, 0.81 mmol)を、エタノール(10 mL)に溶解して、トルエン(10 mL)、次いで水(1 mL)中のナフタレン-1,5-ジスルホン酸(234 mg, 0.812 mmol)溶液を添加した。該溶液を、開口丸底フラスコ内にて室温で攪拌して、ゆっくりと蒸発させた。溶液の残量が約20%の時点で、形成した結晶性化合物を濾取し、少量のトルエン/エタノール溶液(1/1)で洗浄し、次いで風乾により数日間、次いで高真空下で短時間乾燥させた。470 mg (38%)の2：1-ナフタレン-1-5-ジスルホン酸塩を得た。
【０３６５】
NMR、LCMS、IR、DSC、TGA、PLMおよび元素分析からのデータを以下に示す。元素分析によれば、化合物は1 mol当量の水を含む。該塩は186℃(ΔH=60 J/g)で溶融し、これは、71℃で溶融する(ΔH=65 J/g)実施例化合物44と比べて、有望な加工利点(破砕、錠剤化)を提供し得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ：9.4 (bs, 2H), 8.95 (bs, 2H), 8.84 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.15 (m, 4H), 6.96 (d, 4H), 6.67 (m, 4H), 3.20 (m, 8H), 3.07 (bm, 2H), 2.95 (bm, 4H), 2.86 (bm, 2H), 2.68 (d, 6H), 2.55 (t, 4H), 2.45 (m, 8H), 2.34 (t, 4H), 2.05 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 1.91 (m, 4H), 1.70 (m, 8H), 1.47 (m, 4H), 1.16-1.10 (m, 8H).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6)δ：162.2 (dd), 156.1, 147.6 (t), 143.8, 142.0, 137.9, 133.7, 130.6, 129.5, 129.0, 127.3, 127.1 (q), 123.9, 123.8, 115.3, 113.0, 111.3 (dd), 101.8 (t), 55.0, 54.2, 50.7, 50.2, 39.6 (DMSO-d6により隠れたシグナル), 33.4, 32.3, 32.1, 31.4, 31.2, 31.0, 28.5, 25.6, 23.1, 22.1, 18.4, 14.9 (q).
【０３６６】
LC-MS：Rt = 1.30 分
MS (ESI pos)：m/z 616 (M+H)+
LC-MS 方法：MHZ-QP-GO-1
機器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity;カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm;溶離液A：1 l 水 + 0.5 ml 50% 蟻酸、溶離液B：1 l アセトニトリル + 0.5 ml 50% 蟻酸;勾配：0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10%A ： 加熱炉：50℃；流速：0.33 mL/分；UV-検出：210 nm.
【０３６７】
IR
IR (ATR)：3127, 2932, 2858, 1615, 1583, 1570, 1499, 1455, 1428, 1398, 1329, 1298, 1256, 1219, 1200, 1180, 1148, 1117, 1060, 1030, 985, 964, 872, 858, 826, 806, 763, 732, 713, 676, 666, 655, 609 cm-1
【０３６８】
示差走査熱量測定(DSC)
M.p.186℃, ΔH=60J/g
融点を、TSO801ROオートサンプラーおよびSTAReソフトウェアを備えたMettler-Toledo 823e DSC装置により行う示差走査熱量測定により決定した。この分析を、小孔 (約 0.2 mm)付の閉口カバーを備える40 μL アルミニウム坩堝で行った。このサンプル重量は一般に、1.5-3 mgであった。この熱流束を、30 mL/分のアルゴン流下において、10℃/分の加熱速度にて温度範囲30℃−400℃で測定した。
【０３６９】
熱重量分析(TGA)
吸熱融合前に重量損失がない
熱重量分析を、TSO801ROオートサンプラーおよびSTAReソフトウェアを備えたMettler-Toledo TGA/SDTA851e TGA装置で行った。該分析を、100 μLの開口アルミニウム坩堝内で行った。実験の開始時のサンプル重量は、一般に、1.5-3 mgであった。このサンプル重量を、30 mL/分のアルゴン流の下において、10℃/分の加熱速度にて温度範囲30℃〜400℃で測定した。
【０３７０】
偏光顕微鏡法(PLM)
PLM (100x)：結晶化
偏光顕微鏡法を、Clemex-ST-2000 コントロールシステムにより制御された、Marzhauzerの1600x1200 ピクセルの高解像度単色デジタルカメラおよび電動式X-Yステージおよび50X、100X、200Xおよび500Xレンズを有する顕微鏡を備えた、Leica DM型のClemex PS3 タイプの偏光顕微鏡法イメージングシステムで粒子サイズ分布を決定するために行った。サンプル測定のために、油滴に縣濁した少量の結晶物質を、スライド上(76x26 mm)に置き、次いで該懸濁液を、カバーガラス(22x40 mm)により覆った。
【０３７１】
元素分析：
分析. 2(C32H42F5NO3S)＋C10H8O6S2＋H2Oについて計算：%C 57.80, %H 6.16, %N 1.82.
実測値：%C 57.7, %H 6.0, %N 1.9.
元素分析を、DIN-ISO 17025に従ってCurrentaにより行った。
【０３７２】
実施例45
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２０２】
0005530031.tif 000213
200 mg (0.46 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、144.1 mg (0.55 mmol)のN-メチル-4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それを、HPLCを用いて精製した(HPLC-方法2, XBridge C18, 5μ, 150 x 19 mm, 25 mL/分, 溶媒： 0.2% アンモニア-アセトニトリル 40：60を含む水, 0-1 分；40：60 -＞ 0：100, 1-11 分間；0：100, 11-15 分間)。生成物[48 mg (理論値の17%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.05-1.35 (m, 8H), 1.60 (quin, 2H), 1.85 (mc, 2H), 2.02-2.25 (m, 11H), 2.26-2.39 (m, 6H), 2.60 (t, 2H), 2.98-3.07 (m, 4H), 6.68-6.75 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H).
【０３７３】
実施例46
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２０３】
0005530031.tif 000214
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、88.6 mg (0.36 mmol)のN-メチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[113 mg (理論値の62%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.27 (m, 6H), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.74-1.99 (m, 4H), 2.00-2.15 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.41-2.77 (m, 11H), 3.11 (t, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H), 6.63-6.80 (m, 5H), 7.11 (d, 1H).
【０３７４】
実施例47
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２０４】
0005530031.tif 000215
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、88.6 mg (0.36 mmol)のN-メチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[130 mg (理論値の68%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.03-1.25 (m, 6H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.77 (quin, 2H), 1.91 (quin, 2H), 2.01-2.14 (m, 4H), 2.34 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.44 (mc, 2H), 2.55-2.74 (m, 6H), 3.09 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H).
【０３７５】
実施例48
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２０５】
0005530031.tif 000216
126 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、94.7 mg (0.36 mmol)のN-メチル-4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。該生成物を、ジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回および水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[105 mg (理論値の58%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.35 (m, 8H), 1.58 (quin, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 2.02-2.41 (m, 17H), 2.61 (t, 2H), 2.96-3.06 (m, 4H), 6.66-6.74 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
【０３７６】
実施例49
8-(4-フルオロフェニル)-9-[5-(メチル{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２０６】
0005530031.tif 000217
130.4 mg (0.32 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、101.4 mg (0.39 mmol)のN-メチル-4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物を、ジクロロメタンに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回および水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。生成物[98 mg (理論値の52%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.35 (m, 6H), 1.57 (quin, 2H), 1.83 (mc, 2H), 2.01-2.41 (m, 17H), 2.60 (mc, 2H), 2.94-3.05 (m, 4H), 6.65-6.71 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
【０３７７】
実施例50
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２０７】
0005530031.tif 000218
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、88.6 mg (0.36 mmol)のN-メチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[115 mg (理論値の63%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.24 (m, 6H), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.91 (quin, 2H), 2.01-2.16 (m, 4H), 2.27-2.39 (m, 5H), 2.44 (mc, 2H), 2.54-2.77 (m, 6H), 3.10 (mc, 2H), 3.19 (m, 2H), 6.86 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H).
【０３７８】
実施例51
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２０８】
0005530031.tif 000219
122 mg (0.29 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、86.7 mg (0.35 mmol)のN-メチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[110 mg (理論値の64%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.25 (m, 6H), 1.28-1.43 (m, 2H), 1.76 (quin, 2H), 1.91 (quin, 2H), 2.01-2.17 (m, 4H), 2.29-2.48 (m, 7H), 2.53-2.76 (m, 6H), 3.09 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.68-6.77 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.09-7.22 (m, 3H).
【０３７９】
実施例52
8-(4-フルオロフェニル)-9-[5-(メチル{4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２０９】
0005530031.tif 000220
122 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、89.8 mg (0.36 mmol)のN-メチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[118 mg (理論値の68%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.27 (m, 4H), 1.41 (mc, 2H), 1.69-1.95 (m, 4H), 1.99-2.17 (m, 4H), 2.34 (mc, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.48 (mc, 2H), 2.53-2.75 (m, 6H), 3.07 (mc, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 6.68-6.76 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H).
【０３８０】
実施例53
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２１０】
0005530031.tif 000221
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、87.2 mg (0.37 mmol)のN-メチル-3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[93.2 mg (理論値の53%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.25 (m, 6H), 1.34 (mc, 2H), 2.01-2.20 (m, 6H), 2.29-2.44 (m, 7H), 2.56-2.77 (m, 6H), 3.11-3.27 (m, 4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.98-7.08 (m, 2H), 7.10-7.23 (m, 3H).
【０３８１】
実施例54
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２１１】
0005530031.tif 000222
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、122.3 mg (0.37 mmol)の2-({3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)エタノールと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[78.4 mg (理論値の38%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.38 (m, 8H), 2.01-2.41 (m, 12H), 2.52 (mc, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.79 (mc, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.06-3.16 (m, 4H), 3.71 (mc, 2H), 6.71-6.80 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.11-7.22 (m, 3H).
【０３８２】
実施例55
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(3-ヒドロキシプロピル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２１２】
0005530031.tif 000223
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、127.6 mg (0.37 mmol)の3-({3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン-1-オールと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[85.8 mg (理論値の41%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.39 (m, 8H), 1.77 (mc, 2H), 2.02-2.41 (m, 12H), 2.50 (mc, 2H), 2.60 (mc, 2H), 2.77-2.90 (m, 4H), 3.12 (mc, 4H), 3.74 (t, 2H), 6.72-6.80 (m, 2H), 7.03 (mc, 2H), 7.10-7.22 (m, 3H).
【０３８３】
実施例56
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル){3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２１３】
0005530031.tif 000224
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、98.4 mg (0.37 mmol)の2-({3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)エタノールと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[75.6 mg (理論値の40%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.39 (m, 8H), 2.00-2.23 (m, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.51-2.77 (m, 6H), 2.85 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.13-3.31 (m, 4H), 3.75 (t, 2H), 6.72-6.80 (m, 2H), 7.03 (mc, 2H), 7.10-7.21 (m, 3H).
【０３８４】
実施例57
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(3-ヒドロキシプロピル){3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２１４】
0005530031.tif 000225
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、103.6 mg (0.37 mmol)の3-({3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン-1-オールと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[79.7 mg (理論値の42%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.38 (m, 8H), 1.70-1.83 (m, 2H) 2.02-2.21 (m, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.47 (mc, 2H), 2.55-2.90 (m, 8H), 3.15 (t, 2H), 3.25 (mc, 2H), 3.74 (t, 2H), 6.71-6.81 (m, 2H), 7.03 (mc, 2H), 7.11-7.23 (m, 3H).
【０３８５】
実施例58
9-{6-[(4-フルオロベンジル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２１５】
0005530031.tif 000226
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、146.3 mg (0.37 mmol)のN-(4-フルオロベンジル)-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[15.6 mg (理論値の7%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 0.99-1.33 (m, 8H), 1.90 (mc, 2H), 2.03-2.20 (m, 6H), 2.21-2.42 (m, 6H), 2.48 (t, 2H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.95-7.07 (m, 4H), 7.14-7.24 (m, 5H).
【０３８６】
実施例59
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２１６】
0005530031.tif 000227
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、117.3 mg (0.36 mmol)の2-({3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)エタノールと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[48.1 mg (理論値の24%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.03-1.24 (m, 6H), 1.33 (m, 2H), 2.03-2.39 (m, 12H), 2.54 (mc, 2H), 2.67-2.79 (m, 4H), 2.83 (t, 2H), 3.05-3.14 (m, 4H), 3.69 (t, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.19 (m, 2H).
【０３８７】
実施例60
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(3-ヒドロキシプロピル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２１７】
0005530031.tif 000228
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、122.3 mg (0.36 mmol)の3-({3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン-1-オールと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[56.6 mg (理論値の27%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.24 (m, 6H), 1.32 (m, 2H), 1.75 (mc, 2H), 2.01-2.39 (m, 12H), 2.50 (mc, 2H), 2.66-2.85 (m, 6H), 3.10 (mc, 4H), 3.75 (t, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.18 (m, 2H).
【０３８８】
実施例61
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル){3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２１８】
0005530031.tif 000229
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、94.3 mg (0.36 mmol)の2-({3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)エタノールと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[22.7 mg (理論値の12%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.03-1.25 (m, 6H), 1.34 (mc, 2H), 2.03-2.19 (m, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.55 (mc, 2H), 2.60-2.80 (m, 6H), 2.84 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.23 (mc, 2H), 3.69 (t, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.05 (tt, 2H), 7.19 (m, 2H).
【０３８９】
実施例62
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(3-ヒドロキシプロピル){3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２１９】
0005530031.tif 000230
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、99.4 mg (0.36 mmol)の3-({3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン-1-オールと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[33 mg (理論値の17%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.37 (m, 8H), 1.73 (mc, 2H), 2.02-2.17 (m, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.44 (mc, 2H), 2.60-2.80 (m, 8H), 3.12 (t, 2H), 3.23 (mc, 2H), 3.75 (t, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 2H).
【０３９０】
実施例63
9-[6-(tert-ブチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２２０】
0005530031.tif 000231
ミクロウェーブにて250ワットにて180℃で15分間処理するが85℃で攪拌しないことを除いては、一般的仕様11に従って、130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、アセトニトリル(6.7 mL)中の121.6 mg (0.36 mmol)のN-tert-ブチル-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[50 mg (理論値の24%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.23 (m, 15H), 1.35 (m, 2H), 1.99-2.38 (m, 12H), 2.47 (mc, 2H), 2.69-2.79 (m, 4H), 3.09 (mc, 4H), 6.90 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.05 (tt, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H).
【０３９１】
実施例64
9-{6-[(2,2-ジフルオロエチル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２２１】
0005530031.tif 000232
ミクロウェーブにて250ワットにて200℃で15分間処理するが85℃で攪拌しないことを除いては、一般的仕様11に従って、100 mg (0.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、アセトニトリル(4 mL)中の95.7 mg (0.28 mmol)のN-(2,2-ジフルオロエチル)-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[25.4 mg (理論値の16%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.31 (m, 8H), 1.91 (mc, 2H), 2.04-2.44 (m, 12H), 2.62 (mc, 2H), 2.66-2.81 (m, 4H), 3.00-3.09 (m, 4H), 5.70 (tt, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H).
【０３９２】
実施例65
4-フルオロ-9-{6-[(4-フルオロベンジル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２２２】
0005530031.tif 000233
100 mg (0.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、ミクロウェーブにおいて250ワットにて、200℃で15分間処理するが、85℃で攪拌しないことを除いては、一般的仕様11に従って、アセトニトリル(4 mL)中の107.9 mg (0.28 mmol)のN-(4-フルオロベンジル)-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[34.2 mg (理論値の20%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.23 (m, 6H), 1.31 (m, 2H), 1.94 (mc, 2H), 2.03-2.38 (m, 12H), 2.52 (t, 2H), 2.68-2.77 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.95-7.08 (m, 5H), 7.14-7.25 (m, 4H).
【０３９３】
実施例66
9-[6-(シクロプロピル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２２３】
0005530031.tif 000234
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、115.9 mg (0.36 mmol)のN-{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}シクロプロパンアミンと40時間反応させた。それを、HPLCを用いて精製した(XBridge C18, 5μ, 100 x 30 mm, 50 mL/分, 溶媒：水と共に0.1% 蟻酸-アセトニトリル 90：10, 0-1 分；90：10 -＞ 1：99, 1-7.5 分間；1：99, 7.5-10 分間)。生成物[57.1 mg (理論値の27%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 0.34-0.52 (m, 4H), 1.00-1.24 (m, 6H), 1.30 (m, 2H), 1.71 (mc, 1H), 1.95-2.39 (m, 12H), 2.43 (mc, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.95-3.09 (m, 4H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.94 (ddd, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H).
【０３９４】
実施例67
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-({4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２２４】
0005530031.tif 000235
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、103.4 mg (0.42 mmol)の4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[48.4 mg (理論値の27%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.23 (m, 6H), 1.37 (mc, 2H), 1.82 (mc, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.03-2.18 (m, 6H), 2.25-2.40 (m, 4H), 2.53-2.62 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 3.06 (q, 4H), 6.66-6.78 (m, 5H), 7.11 (d, 1H).
【０３９５】
実施例68
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２２５】
0005530031.tif 000236
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、93.6 mg (0.36 mmol)のN-メチル-5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[96.7 mg (理論値の53%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.03-1.24 (m, 6H), 1.37 (mc, 2H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.65 (mc, 2H), 1.91 (mc, 2H), 2.02-2.15 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.46 (mc, 2H), 2.55-2.75 (m, 6H), 3.06 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.66-6.79 (m, 5H), 7.12 (d, 1H).
【０３９６】
実施例69
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２２６】
0005530031.tif 000237
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、106.5 mg (0.36 mmol)のN-メチル-4-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[101.5 mg (理論値の52%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.03-1.24 (m, 6H), 1.37 (mc, 2H), 1.79 (mc, 2H), 1.93 (mc, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.47 (mc, 2H), 2.55-2.70 (m, 6H), 3.12 (mc, 2H), 3.23 (mc, 2H), 6.67-6.78 (m, 5H), 7.12 (d, 1H).
【０３９７】
実施例70
8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２２７】
0005530031.tif 000238
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、93.6 mg (0.36 mmol)のN-メチル-3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[80 mg (理論値の44%)]を単離した。
1H-NMR (500 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.04-1.16 (m, 4H), 1.21 (quin, 2H), 1.31 (mc, 2H), 1.75 (mc, 2H), 1.95 (mc, 2H), 2.05-2.22 (m, 8H), 2.32-2.40 (m, 7H), 2.61 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.02 (mc, 2H), 3.09 (t, 2H), 6.68-6.79 (m, 5H), 7.15 (d, 1H).
【０３９８】
実施例71
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２２８】
0005530031.tif 000239
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、93.6 mg (0.36 mmol)のN-メチル-5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[99.7 mg (理論値の54%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.24 (m, 6H), 1.30-1.41 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.91 (mc, 2H), 2.02-2.15 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.38-2.48 (m, 5H), 2.54-2.64 (m, 4H), 2.64-2.75 (m, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.70-6.78 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.03 (mc, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H).
【０３９９】
実施例72
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２２９】
0005530031.tif 000240
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、106.5 mg (0.36 mmol)のN-メチル-4-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[100.7 mg (理論値の52%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.03-1.25 (m, 6H), 1.27-1.38 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.30-2.44 (m, 7H), 2.51-2.71 (m, 6H), 3.12 (t, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.04 (mc, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H).
【０４００】
実施例73
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２３０】
0005530031.tif 000241
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、93.6 mg (0.36 mmol)のN-メチル-3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[79 mg (理論値の43%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.25 (m, 6H), 1.28-1.40 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.94 (mc, 2H), 2.02-2.24 (m, 8H), 2.36 (t, 2H), 2.39-2.48 (m, 5H), 2.60 (mc, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.03 (mc, 2H), 3.10 (t, 2H), 6.72-6.80 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H).
【０４０１】
実施例74
9-{6-[(2-フルオロエチル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２３１】
0005530031.tif 000242
100 mg (0.24 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、アセトニトリル(10 mL)中で72時間還流下で攪拌する以外一般的仕様11に従って、94.7 mg (0.29 mmol)のN-(2-フルオロエチル)-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[16.1 mg (理論値の10%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.34 (m, 8H), 1.93-2.47 (m, 14H), 2.57-2.79 (m, 5H), 2.84 (mc, 1H), 3.03-3.15 (m, 4H), 4.52 (mc, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 7.04 (mc, 2H), 7.13-7.23 (m, 3H).
【０４０２】
実施例75
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２３２】
0005530031.tif 000243
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、111.1 mg (0.37 mmol)のN-メチル-4-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[106.2 mg (理論値の54%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.25 (m, 6H), 1.27-1.39 (m, 2H), 1.76 (mc, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.03-2.17 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 7H), 2.53-2.73 (m, 6H), 3.11 (mc, 2H), 3.19-3.27 (m, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.11-7.22 (m, 3H).
【０４０３】
実施例76
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２３３】
0005530031.tif 000244
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、97.7 mg (0.37 mmol)のN-メチル-5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[92.6 mg (理論値の50%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.25 (m, 6H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.52 (mc, 2H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.91 (mc, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.40-2.51 (m, 5H), 2.55-2.78 (m, 6H), 3.07 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.71-6.78 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.10-7.22 (m, 3H).
【０４０４】
実施例77
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-({4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２３４】
0005530031.tif 000245
1500 mg (3.59 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、1066.5 mg (4.31 mmol)の4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブタン-1-アミンと80℃で反応させた。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 95：5, 90：10および85：15)。生成物[1100 mg (理論値の52%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.05-1.24 (m, 6H), 1.32 (mc, 2H), 1.63 (mc, 2H), 1.89 (mc, 2H), 2.02-2.20 (m, 6H), 2.24-2.41 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.61 (t, 4H), 2.97-3.08 (m, 4H), 6.67-6.73 (m, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
【０４０５】
実施例78
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２３５】
0005530031.tif 000246
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、99.2 mg (0.37 mmol)のN-メチル-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[76 mg (理論値の41%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 0.99-1.26 (m, 6H), 1.37 (mc, 2H), 1.81-1.98 (m, 4H), 2.02-2.26 (m, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.43-2.65 (m, 11H), 2.78 (mc, 2H), 6.72-6.80 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.10-7.22 (m, 3H).
【０４０６】
実施例79
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(5,5,6,6,6-ペンタフルオロヘキシル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２３６】
0005530031.tif 000247
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、116.4 mg (0.37 mmol)のN-メチル-3-[(5,5,6,6,6-ペンタフルオロヘキシル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[86 mg (理論値の43%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.24 (m, 6H), 1.30 (mc, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.96 (mc, 2H), 2.02-2.18 (m, 8H), 2.31-2.40 (m, 7H), 2.62 (mc, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.04 (mc, 2H), 3.09 (t, 2H), 6.73-6.79 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H).
【０４０７】
実施例80
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２３７】
0005530031.tif 000248
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、97.7 mg (0.37 mmol)のN-メチル-3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[102 mg (理論値の55%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 0.99-1.27 (m, 6H), 1.40 (mc, 2H), 1.68-1.81 (m, 2H), 1.88-2.01 (m, 2H), 2.03-2.30 (m, 8H), 2.36 (t, 2H), 2.47 (mc, 5H), 2.58-2.65 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.07 (mc, 2H), 3.17 (t, 2H), 6.76-6.83 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.12-7.22 (m, 3H).
【０４０８】
実施例81
ベンジル-N-{6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}-N-{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}グリシネート
【化２３８】
0005530031.tif 000249
96 mg (0.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、80℃で30時間、100 mg (0.25 mmol)のベンジル-N-{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}グリシネートと反応させた。それを、HPLCを用いて精製した(XBridge C18, 5μ, 100 x 30 mm, 54 mL/分, 溶媒： 0.1% 蟻酸-アセトニトリル 70：30 -＞ 30：70を含む水, 0-12 分間)。この併せた分画物をアンモニアで中和し、蒸発により濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶かし、水で二回洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。該生成物を、50℃で乾燥棚内にて乾燥させた。生成物[15 mg (理論値の8%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.31 (m, 8H), 1.53 (quin, 2H), 1.84 (mc, 2H), 2.02-2.19 (m, 6H), 2.22-2.43 (m, 6H), 2.51 (t, 2H), 2.57-2.65 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.69-6.77 (m, 2H), 7.03 (mc, 2H), 7.13-7.23 (m, 3H), 7.30-7.39 (m, 5H).
【０４０９】
実施例82
メチル-N-{6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}-N-{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}グリシネート
【化２３９】
0005530031.tif 000250
130 mg (0.22 mmol)の8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-({4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、DMF(2.5 mL)中で37.5 mg (0.25 mmol)のブロモ酢酸メチルおよび92.3 mg (0.67 mmol)の炭酸カリウムと共に24時間室温で攪拌した。それを乾燥状態まで蒸発させて、水を加えた後に、それを、酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機相を、水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール95：5)。生成物[105 mg (理論値の64%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.32 (m, 8H), 1.57 (mc, 2H), 1.87 (mc, 2H), 2.00-2.21 (m, 6H), 2.24-2.45 (m, 6H), 2.53 (mc, 2H), 2.62 (mc, 2H), 3.00-3.10 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.71-6.77 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H).
【０４１０】
実施例83
メチル-N-{6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}-N-{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}-β-アラニネート
【化２４０】
0005530031.tif 000251
130 mg (0.22 mmol)の8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-({4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、DMF(2.5 mL)中で40.9 mg (0.25 mmol)の3-ブロモプロピオン酸メチルエステルおよび92.3 mg (0.67 mmol)の炭酸カリウムと共に、室温で24時間攪拌した。それを乾燥状態まで蒸発させて、水を加えた後に、それを、酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機相を、水で3回洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 98：2および95：5)。生成物[112 mg (理論値の75%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.29 (m, 8H), 1.52 (quin, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 2.03-2.43 (m, 16H), 2.62 (mc, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.95-3.08 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 6.70-6.77 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H).
【０４１１】
実施例84
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２４１】
0005530031.tif 000252
100 mg (0.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、アセトニトリル(6.7 mL)中で、100.7 mg (0.28 mmol)の3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパン-1-アミンと反応させて、、250 Wのミクロウェーブにて200℃で15分間照射した。それを、HPLCを用いて精製した(HPLC-方法1およびXBridge C18, 5μ, 100 x 30 mm, 50 mL/分, 溶媒：0.1% 蟻酸-アセトニトリル90：10を含む水, 0-1 分；90：10 -＞ 0：100, 1-7.5 分間；0：100, 7.5-10 分間)。生成物[14.4 mg (理論値の8%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 0.99-1.36 (m, 8H), 1.81-1.99 (m, 2H), 2.02-2.39 (m, 10H), 2.46 (mc, 2H), 2.62-2.80 (m, 4H), 2.88-3.13 (m, 6H), 6.82-7.11 (m, 4H), 7.14-7.23 (m, 2H).
【０４１２】
実施例85
4-フルオロ-9-{6-[(2-フルオロエチル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２４２】
0005530031.tif 000253
100 mg (0.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、アセトニトリル(10 mL)中で、90.8 mg (0.28 mmol)のN-(2-フルオロエチル)-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと還流下に72時間攪拌した。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[12.8 mg (理論値の7%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.25 (m, 6H), 1.34 (mc, 2H), 2.00-2.39 (m, 12H), 2.53 (mc, 2H), 2.67-2.88 (m, 5H), 2.94 (mc, 1H), 3.04-3.17 (m, 4H), 4.58 (dt, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.05 (tt, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H).
【０４１３】
実施例86
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２４３】
0005530031.tif 000254
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、95.1 mg (0.36 mmol)のN-メチル-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[62 mg (理論値の34%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.24 (m, 6H), 1.36-1.51 (m, 2H), 1.81-2.00 (m, 4H), 2.03-2.26 (m, 6H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 6H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 6.85-6.97 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H).
【０４１４】
実施例87
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２４４】
0005530031.tif 000255
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、93.6 mg (0.36 mmol)のN-メチル-3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[67 mg (理論値の36%)]を単離した。
1H-NMR (500 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.04-1.14 (m, 4H), 1.15-1.22 (m, 2H), 1.31-1.39 (m, 2H), 1.75 (quin, 2H), 1.95 (mc, 2H), 2.05-2.20 (m, 8H), 2.32-2.37 (m, 5H), 2.40 (mc, 2H), 2.66-2.76 (m, 4H), 3.01 (mc, 2H), 3.08 (mc, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.05 (mc, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H).
【０４１５】
実施例88
メチル-4-({6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ブタノエート
【化２４５】
0005530031.tif 000256
130 mg (0.22 mmol)の8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-({4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、DMF(2.5 mL)中で、44.3 mg (0.24 mmol)の4-ブロモブチル酸メチルエステルおよび92.3 mg (0.67 mmol)の炭酸カリウムと室温で72時間攪拌した。それを乾燥状態まで蒸発させて、水を加えた後に、それをジクロロメタンで3回抽出した。併せた有機相を、水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール98：2および95：5)。生成物 [105 mg (理論値の69%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.28 (m, 8H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.71 (mc, 2H), 1.84 (mc, 2H), 2.00-2.45 (m, 18H), 2.62 (mc, 2H), 2.95-3.09 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 6.71-6.78 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H).
【０４１６】
実施例89
N-{6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}-N-{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アセトアミド
【化２４６】
0005530031.tif 000257
130 mg (0.22 mmol)の8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-({4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、DMF(2.6 mL)中で、46.4 mg (0.26 mmol)の酢酸-4-ニトロフェニルエステルと共に室温で24時間攪拌した。それを乾燥状態まで蒸発させて、酢酸エチル中に溶かし、飽和炭酸ナトリウム溶液で1回洗浄し、水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[75.1 mg (理論値の54%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.26 (m, 6H), 1.27-1.42 (m, 2H), 1.58-1.72 (m, 2H), 1.80 (mc, 2H), 1.97-2.21 (m, 9H), 2.24-2.41 (m, 4H), 2.56-2.66 (m, 2H), 2.97-3.31 (m, 8H), 6.70-6.79 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
【０４１７】
実施例90
({6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)アセトニトリル
【化２４７】
0005530031.tif 000258
DMF(2 mL)中で、100 mg (0.17 mmol)の8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-({4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールおよび71 mg (0.51 mmol)の炭酸ナトリウムおよび22.6 mg (0.19 mmol)のブロモアセトニトリルを、室温で5時間攪拌した。それを蒸発により濃縮して、水を加えた後に、それをジクロロメタンと共に3回振盪した。併せた有機相を、水で3回洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発により濃縮した。それをHPLC-方法1を用いて精製した。該生成物の分画物を、ジクロロメタンに溶解して、5% 炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発により濃縮した。それを、シリカゲル60で精製した(Biotage, Isolera；溶媒：ジクロロメタン、勾配 ジクロロメタン-メタノール 100：0 -＞ 80：20)。生成物[42.5 mg (理論値の40%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.05-1.30 (m, 8H), 1.59 (mc, 2H), 1.87 (mc, 2H), 2.04-2.20 (m, 6H), 2.27-2.40 (m, 6H), 2.49 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.97-3.07 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.15-7.23 (m, 3H).
【０４１８】
実施例91
N-{6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}-N-{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}メタンスルホンアミド
【化２４８】
0005530031.tif 000259
ジクロロメタン(1 mL)中の30.6 mg (0.27 mmol)のメタンスルホン酸塩化物を、ジクロロメタン(1.5 mL)中の130 mg (0.22 mmol)の6-(4-フルオロフェニル)-5-{6-[4-(4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホニル)-ブチルアミノ]-ヘキシル}-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オールおよび27 mg (0.27 mmol)のトリエチルアミンに滴加した。それを、24時間室温で攪拌した。27 mg (0.27 mmol)のトリエチルアミンおよび30 mg (0.26 mmol)の塩化メタンスルホニルを添加して、それを、室温で3時間攪拌した。それを、ジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回および水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール98：2)。120 mg (理論値の73%)の中間体を単離した。
【０４１９】
メタノール(2.5 mL)中で92.5 mg (0.13 mmol)の8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(メチルスルホニル){4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-イルメタンスルホネートおよび20 mg (0.50 mmol)の水酸化ナトリウムを、室温で24時間攪拌した。2M NaOH(0.5 mL)を添加し、それを24時間室温、そして8時間50℃で攪拌した。揮発性成分を除去して、残渣を水に溶かし、クエン酸で中和して、ジクロロメタンと共に3回振盪した。併せた有機相を、水で2回洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[42.8 mg (理論値の52%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.07-1.24 (m, 6H), 1.39 (mc, 2H), 1.69 (mc, 2H), 1.88 (mc, 2H), 2.04-2.20 (m, 6H), 2.27-2.40 (m, 4H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 6H), 3.11 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.15-7.22 (m, 3H).
【０４２０】
実施例92
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル){4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２４９】
0005530031.tif 000260
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、108.9 mg (0.37 mmol)の2-({4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)エタノールと80℃で反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[36 mg (理論値の18%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.37 (m, 8H), 1.78 (mc, 2H), 1.91 (mc, 2H), 2.04-2.21 (m, 6H), 2.25-2.43 (m, 4H), 2.54 (mc, 2H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.67 (mc, 2H), 2.73 (mc, 2H), 2.81 (mc, 2H), 3.01-3.12 (m, 4H), 3.74 (mc, 2H), 6.73-6.80 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H).
【０４２１】
実施例93
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-([(2S)-2-ヒドロキシプロピル]{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２５０】
0005530031.tif 000261
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、114.1 mg (0.37 mmol)の(2S)-1-({4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)プロパン-2-オールと80℃で反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[31.6 mg (理論値の16%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.40 (m, 11H), 1.65-1.96 (m, 4H), 2.02-2.21 (m, 6H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.45-2.79 (m, 8H), 2.98-3.11 (m, 4H), 3.95 (mc, 1H), 6.71-6.80 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.11-7.23 (m, 3H).
【０４２２】
実施例94
N-{6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}-N-{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}グリシン
【化２５１】
0005530031.tif 000262
100 mg (0.15 mmol)のメチル-N-{6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}-N-{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}グリシネートを、室温で終夜、メタノール(4 mL)中で40 mg (1.00 mmol)の水酸化ナトリウムと攪拌した。それを、エバポレーションにより濃縮する前に、10%クエン酸水溶液を用いてpH5-6に調整した。残渣を水に溶かして、ジクロロメタンで4回抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[50.7 mg (理論値の52%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 0.96-1.34 (m, 8H), 1.77-2.00 (m, 4H), 2.02-2.19 (m, 6H), 2.26-2.43 (m, 4H), 2.59 (mc, 2H), 2.70 (mc, 2H), 2.88 (mc, 2H), 3.07-3.22 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.03 (tt, 2H), 7.09-7.22 (m, 3H).
【０４２３】
実施例95
N-{6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}-N-{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}-β-アラニン
【化２５２】
0005530031.tif 000263
100 mg (0.15 mmol)のメチル-N-{6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}-N-{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}-β-アラニネートを、メタノール(3 mL)中で40 mg (1.00 mmol)の水酸化ナトリウムと共に室温で終夜攪拌した。それを、エバポレーションにより濃縮する前に、10%クエン酸水溶液を用いてpH5-6に調整した。残渣を水に溶かして、ジクロロメタンで4回抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[54 mg (理論値の55%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.34 (m, 8H), 1.72-1.97 (m, 4H), 2.00-2.21 (m, 6H), 2.25-2.41 (m, 4H), 2.49 (mc, 2H), 2.54-2.66 (m, 4H), 2.78 (mc, 2H), 2.92 (mc, 2H), 3.03-3.15 (m, 4H), 6.77 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.03 (mc, 2H), 7.11-7.23 (m, 3H).
【０４２４】
実施例96
4-({6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ブタン酸
【化２５３】
0005530031.tif 000264
98 mg (0.14 mmol)のメチル-4-({6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ブタノエートを、室温で終夜、メタノール(4 mL)中で40 mg (1.00 mmol)の水酸化ナトリウムと攪拌した。それを、エバポレーションにより濃縮する前に、10%クエン酸水溶液を用いてpH5-6に調整した。残渣を水に溶かして、ジクロロメタンで4回抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[49 mg (理論値の51%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.39 (m, 8H), 1.72-1.96 (m, 6H), 2.01-2.21 (m, 6H), 2.25-2.43 (m, 4H), 2.46-2.66 (m, 6H), 2.69-2.85 (m, 4H), 3.02-3.15 (m, 4H), 6.75-6.83 (m, 2H), 7.03 (mc, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.18 (mc, 2H).
【０４２５】
実施例97
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル){3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２５４】
0005530031.tif 000265
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、80℃で103.6 mg (0.37 mmol)の2-({3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)エタノールと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[46.3 mg (理論値の24%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 0.99-1.36 (m, 8H), 2.03-2.22 (m, 8H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.50 (mc, 2H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.73-2.89 (m, 4H), 3.09 (mc, 4H), 3.71 (mc, 2H), 6.71-6.80 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.13-7.23 (m, 3H).
【０４２６】
実施例98
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-([(2R)-2-ヒドロキシプロピル]{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２５５】
0005530031.tif 000266
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、114.1 mg (0.37 mmol)の(2R)-1-({4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)プロパン-2-オールと80℃で反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[67.2 mg (理論値の34%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.38 (m, 11H), 1.62-1.77 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 2H), 2.02-2.21 (m, 6H), 2.25-2.75 (m, 12H), 2.98-3.10 (m, 4H), 3.84-3.96 (m, 1H), 6.70-6.79 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
【０４２７】
実施例99
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２５６】
0005530031.tif 000267
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、124.3 mg (0.42 mmol)のN-メチル-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[52.0 mg (理論値の27%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.03-1.25 (m, 6H), 1.33 (mc, 2H), 2.01-2.41 (m, 17H), 2.52-2.68 (m, 4H), 3.04-3.15 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H).
【０４２８】
実施例100
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル){3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２５７】
0005530031.tif 000268
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、136.8 mg (0.42 mmol)の2-({3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)エタノールと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[25.0 mg (理論値の12%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.25 (m, 6H), 1.32 (mc, 2H), 2.01-2.38 (m, 12H), 2.46-2.62 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.03-3.14 (m, 4H), 3.68 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.96-7.09 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H).
【０４２９】
実施例101
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２５８】
0005530031.tif 000269
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、109.2 mg (0.42 mmol)のN-メチル-4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[66.7 mg (理論値の36%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.25 (m, 6H), 1.38 (mc, 2H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.89 (mc, 2H), 2.01-2.20 (m, 6H), 2.23-2.41 (m, 7H), 2.46 (mc, 2H), 2.55 (mc, 2H), 2.62 (mc, 2H), 3.00-3.10 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.93-7.08 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 2H).
【０４３０】
実施例102
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２５９】
0005530031.tif 000270
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、109.2 mg (0.42 mmol)のN-メチル-3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[40.0 mg (理論値の22%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.25 (m, 6H), 1.27-1.41 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.93 (mc, 2H), 2.01-2.23 (m, 8H), 2.31 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.41 (mc, 2H), 2.57 (mc, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.01 (mc, 2H), 3.08 (mc, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.95-7.08 (m, 3H), 7.14-7.21 (m, 2H).
【０４３１】
実施例103
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル){3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２６０】
0005530031.tif 000271
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、115.9 mg (0.42 mmol)の2-({3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)エタノールと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[23.0 mg (理論値の12%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.25 (m, 6H), 1.26-1.39 (m, 2H), 2.01-2.21 (m, 8H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.51 (mc, 2H), 2.58 (mc, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.08 (t, 4H), 3.67 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.96-7.09 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H).
【０４３２】
実施例104
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル){4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２６１】
0005530031.tif 000272
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、121.8 mg (0.42 mmol)の2-({4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)エタノールと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[30.0 mg (理論値の16%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.40 (m, 8H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.03-2.21 (m, 6H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.52 (mc, 2H), 2.58 (mc, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.00-3.11 (m, 4H), 3.68 (t, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.97-7.09 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H).
【０４３３】
実施例105
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２６２】
0005530031.tif 000273
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、110.0 mg (0.42 mmol)のN-メチル-4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブタン-1-アミンと22時間反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[40.0 mg (理論値の20%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.05-1.24 (m, 6H), 1.36 (mc, 2H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.89 (mc, 2H), 2.02-2.44 (m, 15H), 2.49-2.62 (m, 4H), 3.01-3.11 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H).
【０４３４】
実施例106
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２６３】
0005530031.tif 000274
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、88.6 mg (0.36 mmol)のN-メチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタン-1-アミンと22 時間反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[46.0 mg (理論値の24%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.04-1.23 (m, 6H), 1.37 (mc, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.90 (mc, 2H), 2.01-2.13 (m, 4H), 2.30 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.41 (mc, 2H), 2.51-2.60 (m, 4H), 2.61-2.74 (m, 2H), 3.09 (mc, 2H), 3.19 (mc, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.03 (tt, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H).
【０４３５】
実施例107
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２６４】
0005530031.tif 000275
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、93.6 mg (0.36 mmol)のN-メチル-5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[34.5 mg (理論値の19%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.04-1.24 (m, 6H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.62 (mc, 2H), 1.90 (mc, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.30 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.40 (mc, 2H), 2.50-2.60 (m, 4H), 2.62-2.75 (m, 2H), 3.06 (mc, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.96-7.08 (m, 3H), 7.15-7.21 (m, 2H).
【０４３６】
実施例108
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル)(3-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}プロピル)アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２６５】
0005530031.tif 000276
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、135.8 mg (0.37 mmol)の2-[(3-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}プロピル)アミノ]エタノールと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[26.4 mg (理論値の12%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.01-1.28 (m, 6H), 1.47 (mc, 2H), 2.01-2.19 (m, 4H), 2.33-2.49 (m, 4H), 2.58-2.79 (m, 6H), 3.06 (mc, 2H), 3.22 (mc, 2H), 3.29-3.40 (m, 4H), 3.94 (mc, 2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H).
【０４３７】
実施例109
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル)(4-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}ブチル)アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２６６】
0005530031.tif 000277
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、141.0 mg (0.37 mmol)の2-[(4-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}ブチル)アミノ]エタノールと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[47.1 mg (理論値の21%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.03-1.28 (m, 6H), 1.49 (mc, 2H), 1.93-2.19 (m, 8H), 2.37 (mc, 2H), 2.57-2.75 (m, 4H), 2.82 (mc, 2H), 3.02-3.15 (m, 4H), 3.20-3.33 (m, 4H), 3.98 (mc, 2H), 6.79-6.86 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H).
【０４３８】
実施例110
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[メチル(3-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}プロピル)アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２６７】
0005530031.tif 000278
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、124.6 mg (0.37 mmol)のN-メチル-3-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[46.1 mg (理論値の22%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.34 (m, 8H), 1.98-2.16 (m, 6H), 2.21-2.30 (m, 5H), 2.35 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.58-2.74 (m, 4H), 3.14 (mc, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.12-7.22 (m, 3H).
【０４３９】
実施例111
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[メチル(4-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}ブチル)アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２６８】
0005530031.tif 000279
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、129.8 mg (0.37 mmol)のN-メチル-4-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}ブタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[61.2 mg (理論値の28%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.02-1.39 (m, 8H), 1.65 (mc, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.00-2.16 (m, 4H), 2.17-2.29 (m, 5H), 2.31-2.45 (m, 4H), 2.56-2.75 (m, 4H), 3.09 (mc, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
【０４４０】
実施例112
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-({3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２６９】
0005530031.tif 000280
500 mg (1.20 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、385.1 mg (1.56 mmol)の3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それを、シリカゲル60で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン-メタノール 95：5および90：10)。生成物[330 mg (理論値の47%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.03-1.35 (m, 8H), 1.74 (mc, 2H), 1.88-2.21 (m, 10H), 2.35 (mc, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.62 (mc, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.01 (mc, 2H), 3.09 (mc, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H).
【０４４１】
実施例113
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-({3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２７０】
0005530031.tif 000281
段階1
2 gの9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、圧力反応の範囲において、アンモニア大気下に(3 bar)、メタノール(30 mL)中、50℃で5時間以内において反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、それを酢酸エチルで抽出し、該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)による精製後、474 mgの9-(6-アミノヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを得た。MS (ESIpos) 質量実測値：353.00
段階2
318 mgの9-(6-アミノヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール、272 mg (1.0等量)の3-クロロプロピル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルホン、143 mg ヨウ化カリウムおよび 286 mg 炭酸ナトリウムを、DMF(5 mL)中、80℃で18時間加熱した。水および酢酸エチルを、反応混合物に添加して、該相を分配し、該水相を、酢酸エチルで3回再抽出した。併せた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、蒸発により濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水/蟻酸)による精製後、180 mgの表題化合物を得た(所望により、部分的または完全に、ギ酸塩の形態で存在してもよい)。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 選択されたシグナル)：δ 0.93-1.16 (m), 1.17-1.33 (m), 1.71-2.04 (8H), 2.64 (t, 2H), 3.08-3.25 (4H), 6.58-6.67 (2H), 7.05-7.26 (5H), 8.27 (s). MS (ESIneg) 質量実測値：619.26.
【０４４２】
実施例114から123
一般的仕様11と同様に、実施例114から123を、アミンとの反応により、9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールから開始して製造した：
【表９−１】
0005530031.tif 000282
【表９−２】
0005530031.tif 000283
【表９−３】
0005530031.tif 000284
【０４４３】
＊この実施例化合物を、蟻酸の添加を用いるHPLC、その後の凍結乾燥を用いて精製した。該実施例化合物は、部分的または完全に蟻酸塩の形態で存在できる。
【０４４４】
実施例124および125
一般的仕様11と同様に、実施例124および125を、9-(6-ブロモヘキシル)-8-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールから開始して、アミンとの反応により製造した：
【表１０】
0005530031.tif 000285
【０４４５】
実施例126
一般的仕様11と同様に、実施例126を、9-(6-ブロモヘキシル)-8-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールから開始して、アミンとの反応により製造した：
【表１１】
0005530031.tif 000286
【０４４６】
＊この実施例化合物を、蟻酸の添加を用いるHPLC、その後の凍結乾燥を用いて精製した。該実施例化合物は、部分的または完全に蟻酸塩の形態で存在できる。
【０４４７】
実施例127
一般的仕様11と同様に、実施例127を、9-(5-ブロモペンチル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールから開始して、アミンとの反応により製造した：
【表１２】
0005530031.tif 000287
【０４４８】
＊この実施例化合物を、蟻酸の添加を用いるHPLC、その後の凍結乾燥を用いて精製した。該実施例化合物は、部分的または完全に蟻酸塩の形態で存在できる。
【０４４９】
実施例128
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２７１】
0005530031.tif 000288
【０４５０】
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、106.5 mg (0.36 mmol)のN-メチル-3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[100.5 mg (理論値の52%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 0.97-1.36 (m, 8H), 1.98-2.39 (m, 17H), 2.58-2.72 (m, 4H), 3.03-3.15 (m, 4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H).
【０４５１】
実施例129
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２７２】
0005530031.tif 000289
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、93.6 mg (0.36 mmol)のN-メチル-3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[100.4 mg (理論値の55%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 0.97-1.37 (m, 8H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.88-2.21 (m, 10H), 2.28 (t, 2H), 2.32-2.41 (m, 5H), 2.64 (mc, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.02 (mc, 2H), 3.08 (t, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H).
【０４５２】
実施例130
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２７３】
0005530031.tif 000290
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、83.6 mg (0.36 mmol)のN-メチル-3-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[79.7 mg (理論値の45%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 0.98-1.37 (m, 8H), 1.98-2.19 (m, 6H), 2.28 (t, 2H), 2.32-2.41 (m, 5H), 2.58-2.77 (m, 6H), 3.16 (t, 2H), 3.22 (mc, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H).
【０４５３】
実施例131
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２７４】
0005530031.tif 000291
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、88.6 mg (0.36 mmol)のN-メチル-4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[96.0 mg (理論値の53%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)： δ= 0.96-1.23 (m, 6H), 1.27-1.40 (m, 2H), 1.69-1.83 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 2H), 1.99-2.18 (m, 4H), 2.27 (t, 2H), 2.34-2.47 (m, 5H), 2.55-2.77 (m, 6H), 3.09 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.70-6.78 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 2H).
【０４５４】
実施例132
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２７５】
0005530031.tif 000292
400 mg (0.92 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、288.1 mg (1.10 mmol)のN-メチル-4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それを、HPLCを用いて精製した(XBridge C18, 5μ, 100 x 30 mm, 50 mL/分、溶媒： 0.1% 蟻酸-アセトニトリル 90：10を含む水、0-1 分；90：10 -＞ 20：80、1-8.0 分間；0：100、8.1-10 分間)。それを、ジクロロメタンに溶かして、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗浄して、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。それを、ジエチルエーテルおよびペンタンを用いて分解した。残渣を、酢酸エチルで2回、ジエチルエーテルで2回、およびペンタンで1回洗浄して、蒸発により濃縮した。残渣を、50℃で乾燥棚内にて終夜乾燥させた。生成物[295.0 mg (理論値の52%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)： δ= 1.03-1.21 (m, 6H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.61 (quin, 2H), 1.85 (mc, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.07-2.38 (m, 15H), 2.63 (mc, 2H), 2.98-3.06 (m, 4H), 6.68-6.73 (m, 2H), 6.81-6.90 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H).
【０４５５】
実施例133
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２７６】
0005530031.tif 000293
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、93.6 mg (0.36 mmol)のN-メチル-5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]ペンタン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[110.9 mg (理論値の60%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)： δ= 0.98-1.23 (m, 6H), 1.27-1.40 (m, 2H), 1.44-1.57 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.90 (mc, 2H), 1.98-2.18 (m, 4H), 2.27 (t, 2H), 2.35-2.47 (m, 5H), 2.53-2.77 (m, 6H), 3.06 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.80-6.91 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H).
【０４５６】
実施例134
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２７７】
0005530031.tif 000294
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、88.6 mg (0.36 mmol)のN-メチル-3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[94.3 mg (理論値の52%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)： δ= 0.97-1.37 (m, 8H), 1.98-2.21 (m, 8H), 2.23-2.41 (m, 9H), 2.58-2.72 (m, 4H), 3.02-3.14 (m, 4H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.80-6.91 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 2H).
【０４５７】
実施例135
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(6,6,6-トリフルオロヘキシル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２７８】
0005530031.tif 000295
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、98.7 mg (0.36 mmol)のN-メチル-3-[(6,6,6-トリフルオロヘキシル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[100.3 mg (理論値の53%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)： δ= 0.96-1.24 (m, 6H), 1.25-1.38 (m, 2H), 1.47-1.69 (m, 4H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.98-2.21 (m, 8H), 2.28 (t, 2H), 2.34-2.45 (m, 5H), 2.63 (mc, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.01 (mc, 2H), 3.08 (t, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 2H).
【０４５８】
実施例136
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2H3)メチル{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２７９】
0005530031.tif 000296
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、94.7 mg (0.36 mmol)のN-(2H3)メチル-3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[88.6 mg (理論値の48%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)： δ= 0.98-1.36 (m, 8H), 1.67-1.81 (m, 2H), 1.87-2.37 (m, 14H), 2.58-2.70 (m, 4H), 2.96-3.11 (m, 4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H).
【０４５９】
実施例137
8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-{6-[(2H3)メチル{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２８０】
0005530031.tif 000297
130 mg (0.30 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、94.7 mg (0.36 mmol)のN-(2H3)メチル-3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[102.9 mg (理論値の56%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)： δ= 0.98-1.37 (m, 8H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.87-2.24 (m, 10H), 2.25-2.40 (m, 4H), 2.57-2.73 (m, 4H), 2.96-3.12 (m, 4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.85-6.97 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H), 7.15 (d, 1H).
【０４６０】
実施例138
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル)(4-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}ブチル)アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２８１】
0005530031.tif 000298
120 mg (0.28 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、124.8 mg (0.33 mmol)の2-[(4-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}ブチル)アミノ]エタノールと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[16.0 mg (理論値の8%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)： δ= 1.02-1.41 (m, 6H), 1.60-1.98 (m, 4H), 2.01-2.18 (m, 4H), 2.31 (t, 2H), 2.41-2.79 (m, 10H), 3.02-3.28 (m, 6H), 3.65 (mc, 2H), 6.78-6.93 (m, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.13-7.22 (m, 2H).
【０４６１】
実施例139
8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2H3)メチル{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２８２】
0005530031.tif 000299
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、98.8 mg (0.37 mmol)のN-(2H3)メチル-3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[92 mg (理論値の49%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 0.99-1.36 (m, 8H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.02-2.23 (m, 8H), 2.29-2.40 (m, 4H), 2.56-2.72 (m, 4H), 2.96-3.11 (m, 4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
【０４６２】
実施例140
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(6,6,6-トリフルオロヘキシル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２８３】
0005530031.tif 000300
120 mg (0.28 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、91.1 mg (0.33 mmol)のN-メチル-3-[(6,6,6-トリフルオロヘキシル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[42.5 mg (理論値の24%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.25 (m, 6H), 1.27-1.40 (m, 2H), 1.47-1.68 (m, 4H), 1.88 (mc, 2H), 2.01-2.19 (m, 8H), 2.26-2.45 (m, 7H), 2.57 (mc, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.00 (mc, 2H), 3.07 (mc, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 2H).
【０４６３】
実施例141
({6-[8-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル]ヘキシル}{3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)アセトニトリル
【化２８４】
0005530031.tif 000301
300 mg (0.51 mmol)の8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-({3-[(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、室温で5時間、DMF(10 mL)中で67.8 mg (0.57 mmol)のブロモアセトニトリルおよび213.1 mg (1.54 mmol)の炭酸カリウムと攪拌した。それを蒸発により濃縮して、水を加えた後に、それをジクロロメタンで3回抽出した。併せた有機相を、水で3回洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発により濃縮した。それを、HPLCを用いて精製した(XBridge C18, 5μ, 150 x 19 mm, 25 mL/分、溶媒： 0.1% 蟻酸-アセトニトリル 60：40を含む水、0-1 分；60：40 -＞ 0：100、1-12 分間；0：100, 12-15 分間)。該残渣を、ジクロロメタンに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回および水で3回洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発により濃縮した。ジエチルエーテルおよびペンタンを、残渣に加えて、それを蒸発により濃縮した。生成物[80 mg (理論値の25%)]を単離した.
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.05-1.31 (m, 8H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 4H), 2.04-2.22 (m, 6H), 2.32-2.40 (m, 4H), 2.57-2.66 (m, 4H), 2.96-3.02 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.15-7.23 (m, 3H).
【０４６４】
実施例142
2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-{6-[(2-ヒドロキシエチル)(3-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}プロピル)アミノ]ヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２８５】
0005530031.tif 000302
100 mg (0.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、100.1 mg (0.28 mmol)の2-[(3-{[3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブチル]スルホニル}プロピル)アミノ]エタノールと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[2.1 mg (理論値の1%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)： )：δ= 1.04-1.33 (m, 8H), 1.97-2.16 (m, 6H), 2.31 (t, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.55-2.74 (m, 8H), 3.11 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.96-7.09 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 2H).
【０４６５】
実施例143
8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２８６】
0005530031.tif 000303
300 mg (0.69 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、252.0 mg (0.96 mmol)のN-メチル-4-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]ブタン-1-アミンと反応させた。それを、HPLCを用いて精製した(XBridge C18, 5μ, 100 x 30 mm, 50 mL/分, 溶媒： 0.1% 蟻酸-アセトニトリル 90：10を含む水、0-1 分；90：10 -＞ 20：80、1-8 分間；20：80 -＞ 0：100、8-8.1 分間；0：100、8.1-10 分間)。次いで、それを、シリカゲル60(溶媒：ジクロロメタンおよびジクロロメタン-メタノール 9：1)で濾過した。生成物[21 mg (理論値の5%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.38 (m, 8H), 1.77-1.97 (m, 4H), 2.03-2.21 (m, 6H), 2.27-2.40 (m, 4H), 2.44-2.52 (m, 5H), 2.64 (mc, 2H), 2.70 (mc, 2H), 3.03-3.12 (m, 4H), 6.74-6.80 (m, 2H), 6.86-6.97 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H), 7.15 (d, 1H).
【０４６６】
実施例144
9-{6-[{4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)スルホニル]ブチル}(メチル)アミノ]ヘキシル}-2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２８７】
0005530031.tif 000304
536.4 mg (1.23 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-2-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、431.4 mg (1.60 mmol)の4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)スルホニル]-N-メチルブタン-1-アミンと反応させた。それを、HPLCを用いて精製した(XBridge C18, 5μ, 50 x 30 mm, 54 mL/分, 溶媒： 0.1% 蟻酸-アセトニトリル 60：40 -＞ 30：70を含む水, 0-9 分間)。生成物[321 mg (理論値の42%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.03-1.23 (m, 6H), 1.24-1.38 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.69-2.13 (m, 10H), 2.15-2.40 (m, 13H), 2.53-2.62 (m, 2H), 2.85-3.03 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.96-7.09 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 2H).
【０４６７】
実施例145
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２８８】
0005530031.tif 000305
一般的仕様11に従って、9-(6-ブロモヘキシル)-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールとN-メチル-3-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロパン-1-アミンとの反応により、製造を同様に行った。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ= 0.97 - 1.15 (m, 6H), 1.17 - 1.25 (m, 2H), 1.76 - 1.84 (m, 2H), 1.93 (t, 1H), 2.01 - 2.07 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.13 - 2.17 (m, 2H), 2.20 - 2.23 (m, 2H), 2.32 - 2.36 (t, 2H), 2.53 - 2.71 (m, 4H), 3.19 - 3.23 (m, 2H), 3.42 - 3.46 (m, 2H), 6.66 - 6.68 (m, 2H), 7.07 - 7.12 (td, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23 - 7.26 (td, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 1H).
【０４６８】
実施例146
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]-ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２８９】
0005530031.tif 000306
一般的仕様11に従って、9-(6-ブロモヘキシル)-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールとN-メチル-4-[(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)スルホニル]ブタン-1-アミンとの反応により、製造を同様に行った。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ= 0.97 - 1.14 (m, 6H), 1.19 - 1.27 (m, 2H), 1.46 - 1.53 (m, 2H), 1.64 - 1.71 (m, 2H), 1.91 - 1.94 (m, 2H), 2.01 - 2.08 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.18 - 2.23 (m, 4H), 2.30 - 2.33 (m, 2H), 2.54 - 2.72 (m, 4H), 3.23 - 3.27 (m, 2H), 3.38 - 3.42 (m, 2H), 6.66 - 6.68 (m, 2H), 7.07 - 7.12 (td, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23 - 7.28 (td, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 1H).
【０４６９】
実施例147
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-9-[6-(メチル{4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２９０】
0005530031.tif 000307
製造を、一般的仕様11に従って、9-(6-ブロモヘキシル)-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールとN-メチル-4-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブタン-1-アミンとの反応により、同様に行った。
1H-NMR, 300 MHz, (DMSO-d6) ：δ= 0.96 - 1.15 (m, 6H), 1.19 - 1.26 (m, 2H), 1.46 - 1.53 (m, 2H), 1.61 - 1.69 (m, 2H), 1.89 - 1.96 (m, 4H), 2.01 - 2.07 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.16 - 2.23 (m, 4H), 2.27 - 2.46 (m, 4H), 2.55 - 2.58 (m, 2H), 3.10 - 3.14 (m, 2H), 3.18 - 3.22 (m, 2H), 6.66 - 6.68 (m, 2H), 7.07 - 7.12 (td, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23 - 7.28 (td, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 1H).
【０４７０】
実施例148
8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(6,6,6-トリフルオロヘキシル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２９１】
0005530031.tif 000308
130 mg (0.31 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、102.9 mg (0.37 mmol)のN-メチル-3-[(6,6,6-トリフルオロヘキシル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[75.3 mg (理論値の40%)]を単離した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d1)：δ= 1.00-1.24 (m, 6H), 1.32 (mc, 2H), 1.50-1.67 (m, 4H), 1.88 (mc, 2H), 2.04-2.20 (m, 8H), 2.33-2.44 (m, 7H), 2.61 (mc, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.01 (mc, 2H), 3.09 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H).
【０４７１】
実施例149
4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-[6-(メチル{3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オール
【化２９２】
0005530031.tif 000309
120 mg (0.28 mmol)の9-(6-ブロモヘキシル)-4-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-オールを、一般的仕様11に従って、98.3 mg (0.33 mmol)のN-メチル-3-[(4,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]プロパン-1-アミンと反応させた。それをHPLC-方法1を用いて精製した。生成物[65.7 mg (理論値の40%)]を単離した。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d1) ：δ= 1.03-1.41 (m, 8H), 2.01-2.21 (m, 8H), 2.24-2.43 (m, 9H), 2.53-2.68 (m, 4H), 3.02-3.14 (m, 4H), 6.74 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H).
【０４７２】
生物学的実施例
略語および頭字語：
【表１３】
0005530031.tif 000310
【０４７３】
実施例150 (ERαタンパク質の安定性に対する効果)：
ERの転写活性の阻害と同様に、抗エストロゲンは、ERのタンパク質分解刺激を介して、標的組織におけるERの発現レベルに影響する。ER-E2複合体との比較において、純粋な抗エストロゲンフルベストラントと複合体中で結合したERは、実質的に短い半減期を有する。逆に、全体としてER安定化が存在できるように、ER安定性はSERMタモキシフェンにより増強される。あらゆる点から考えてみると、ER分解を誘導するための純粋な抗エストロゲンおよび特定のSERMの能力は、化合物の全体的な作用に優位に貢献すると仮定できる。安定性を損なう性質を有するが、同時に所望の組織特異的アゴニスト様特性（例えば、骨の保護）を提示する化合物は、子宮内膜の刺激などの副作用をおこす可能性がより低いため、全体的に見ると、優れた薬理学的プロファイルを提示するであろう。
【０４７４】
本願の薬理化合物のERの安定性に対する効果を、T47D 乳癌細胞において分析した(表1の標準化したER-不安定化[%]の欄を参照されたい)。これらの細胞は、機能形態のERを発現する。この細胞を、1 μMの濃度で本願化合物と24時間インキュベートした。細胞分解後、ERタンパク質の含量をELISAにより決定した。完全な不安定化剤のフルベストラントによる処置(0% ER)、安定剤のタモキシフェン(100% ER)およびコントロール培地(約30% ER)を比較として使用した。ER含量が30%以下の化合物を不安定として分類した。
【０４７５】
記載したように、本願の薬理物質を、ERαタンパク質の安定性に対するその作用について考察した(表1を参照されたい)。大部分の本願の構造範囲にわたり、該薬理物質は、ERα含量に対する不安定化作用を示した(30%未満または30%に等しい相対ERα含量が残っている)。
【０４７６】
表1：
【表１４】
0005530031.tif 000311
【表１５】
0005530031.tif 000312
【０４７７】
実施例151 (MVLN細胞における抗エストロゲン様作用)：
本願の薬理化合物の抗エストロゲン様作用を、いわゆるMVLN細胞においてインビトロで調べた。MVLN細胞は、当業者には既知のホルモン応答性 MCF7 乳癌細胞の誘導株である。これらのMVLN 細胞は、機能的エストロゲン受容体(ER)と共に、ER活性化の下で、ルシフェラーゼを発現するレポーター構築体を発現する。誘導されたルシフェラーゼの活性を決定することにより、物質のエストロゲン特性に対して直接的な結論を得ることができる。該薬理化合物の抗エストロゲン特性を調べるために、エストラジオールにより誘導されたルシフェラーゼシグナルを阻害するその可能性について、該薬理化合物をエストロゲンの存在下で調べた。
【０４７８】
本願の薬理試験物質を、記載したようにその抗エストロゲン様の可能性について、MVLN細胞で調べた(表2を参照されたい)。全ての構造範囲にわたり、これらの化合物は、エストラジオール誘導性のルシフェラーゼ活性の阻害について、高い能力(0.6 μM以下のIC50 値)および主に二桁ものナノモルIC50値または一桁のナノモルIC50値を示す。
【０４７９】
表2
【表１６】
0005530031.tif 000313
【表１７】
0005530031.tif 000314
【表１８】
0005530031.tif 000315
【０４８０】
子宮内膜症の処置のための本発明の化合物の好適性を、以下の動物モデルにおいて示すことができる。子宮に対する本発明の化合物の影響を、子宮成長試験(エストロゲン様作用)および抗子宮成長試験(抗エストロゲン様作用)により調べた。双方の試験をラットにおいて行った。
【０４８１】
実施例152 (エストロゲン様作用-幼若ラットにおける子宮成長試験)
子宮および膣の双方は、幼若動物がエストロゲン様作用を有する物質により処置された場合に、幼若動物ではエストロゲン様効力に依存して重量増加を示す。子宮内において、エストロゲン様作用下では、内腔上皮の増殖および高さの増加が見られる。
【０４８２】
成体の正常なラット(n = 5-6 動物/群; 体重 40-50g)に、物質を3日間(d1-d3) s.c.にて投与した。4日目に(d4)この動物をCO2により屠殺した。子宮を摘出して秤量した。組織学的評価について、子宮片、好ましくは子宮角を、ホルムアルデヒドで固定して、パラフィン埋包した。臓器重量(mg/100g 体重と比較して)および上皮高に関する刺激を、参照化合物の17β-エストラジオール(E2)と比較した％刺激として示した(E2 0.3 μg/動物の置換投薬)。
【０４８３】
本発明の化合物は、子宮に対して、刺激作用を有さないか、または非常にわずかかな刺激作用を有するのみである。
【０４８４】
選択された本願物質を、子宮重量に対するそのエストロゲン様の刺激作用について、記載したように幼若雌ラットで調べた。それらは、インビボで微々たるエストロゲン様作用をわずかに示した(表3)。
【０４８５】
表3
【表１９】
0005530031.tif 000316
【０４８６】
実施例153 (成体ラットにおける抗子宮成長試験)
エストロゲン置換されたラットの子宮を、抗エストロゲン様特性を有する物質の直接作用を決定するための試験モデルとして使用できる。エストロゲン様作用のパラメーターは、ラットにおけるエストラジオール誘導性の子宮成長であり、これは抗エストロゲン様作用を有する物質との同時投与により阻害される。
【０４８７】
内因性エストロゲンの影響を排除するために、実験動物(n=5-6 動物/群)を、試験開始前に卵巣摘出した。6〜10日間後に、該試験物質を、1.5 μg/kg/day置換用量の17βエストラジオールと組合せて、3日間 (d1-d3) 連続してs.c.投与した。17β-エストラジオール単独は、ポジティブコントロールとしてはたらき、該賦形剤はネガティブコントロールとしてはたらく。4日目(d4)に、該動物を屠殺して、子宮および膣を摘出して秤量した。臓器重量を、mg/100g 体重に変換し、次いでこの平均値および標準偏差を、各投薬量について計算した。17β-エストラジオールにより誘導された子宮成長の阻害を、％阻害として示した。
【０４８８】
本発明の化合物は、17β-エストラジオールにより誘導された子宮成長の非常に強力な成長阻害を示す。
【０４８９】
それ故に、本発明の化合物は、本発明の意味において、先行技術の化合物よりも子宮へのその作用に関して優れている、即ち、それらは、この臓器に対してエストロゲン様作用を非常にわずかであるか示さない。
【０４９０】
選択された本願物質を、子宮の重量に対するその抗エストロゲン様の阻害作用について、記述したように成体雌ラットで調べた。使用した投薬量にて、該物質は、インビボで明確な抗エストロゲン様作用を示す(表4)。
【０４９１】
表4
【表２０】
0005530031.tif 000317
＊平均値；優先権主張出願において示した60%の値は、評価期間の誤差の結果として40%に校正されるべきであろう。別の測定では34%の値を示した。従って、両方の測定値の平均は37%である。
【０４９２】
実施例154(卵巣切除成体ラットにおける肝エストロゲン性（hepatic estrogenicity）)
エストロゲン様作用を有する物質は、肝臓中で、様々な血漿タンパク質、凝集因子および線維素溶解因子の合成に影響を及ぼす。この肝エストロゲン性を、原因因子として、エストロゲン治療のいくつかの形態で観察されたわずかに増加した血栓塞栓性リスクに関して考察した。本試験において、末梢コレステロールレベルの低下を、本願の薬理化合物の肝エストロゲン性分析のための代理パラメーターとして使用した。成体卵巣摘出ラットを、6-10日間後に、該物質で皮下投与により6日間毎日処置した。血漿コレステロールレベルを決定し、各処置の前後に比較した。
【０４９３】
SERMラロキシフェンと比較して、この選択された本願薬理化合物は、低減された末梢コレステロールレベルの低下(即ち、高投薬量でのみおこる低下)、即ち低い肝エストロゲン性を示した。
【０４９４】
選択された本願薬理物質を、肝臓のパラメーターのコレステロールに対するそのエストロゲン様作用について、卵巣切除雌ラットにおいて記載の通りに調べた。図1Aおよび図1Bから判るとおり、この化合物は、全ての試験した投薬量で肝臓のエストロゲン性を示すコントロール化合物のラロキシフェンに対して、末梢コレステロール作用の低下を高用量時に唯一示す(わずかな肝臓の作用に該当する)。予測どおり、純粋な抗エストロゲンSERDは、肝エストロゲン性を示さない。図1A。
【０４９５】
実施例155(卵巣エストロゲン合成の刺激)：
閉経前女性の処置のための純粋な抗エストロゲンおよび様々なSERM双方の臨床用途は、末梢エストラジオールレベルを増加させる視床下部-下垂体-性腺軸(HPG軸)の活性化により卵巣を刺激するそれらの性質により制限される(Palomba, S., Orio, F., Jr., Morelli, M., Russo, T., Pellicano, M., Zupi, E., Lombardi, G., Nappi, C., Panici, P. L., and Zullo, F.(2002).子宮平滑筋腫を有する閉経前女性におけるラロキシフェン投与：a pilot study. J Clin Endocrinol Metab 87, 3603-3608)。HPG軸のこの刺激は、血液−脳関門の通過および脳の通過と関連がある。本願の薬理化合物の卵巣刺激特性を調べるために、ホルモン的にインタクトな成体ラットを、該物質により10日間毎日処置した。該試験のエンドポイントは、処置前後の末梢エストラジオール値の割合である。
【０４９６】
純粋な抗エストロゲンと標準的なSERM、例えばラロキシフェンまたはバゼドキシフェンとの比較において、選択された本願薬理化合物は、等量でHPG軸のより少ない刺激を顕著に示す。即ち、それらは、閉経前女性における臨床的使用のための優れた特性を示す。
【０４９７】
選択された本願薬理物質を、HPG軸または卵巣エストラジオール合成に対するその刺激作用について記述したとおりに調べた。選択された物質は、コントロール化合物のラロキシフェンよりも、同じ投薬量でより少ない卵巣の刺激を有意に示す(表5を参照されたい)。
【０４９８】
表5
【表２１】
0005530031.tif 000318
【０４９９】
実施例156(ラットの子宮内膜症モデルにおける活性の決定)：
インタクトな成体雌ラットを用いて、実験用に子宮内膜症を、Vernon M.W. and Wilson E.A., 1985 (Fertil Steril. 44(5)：684-694)を基にして移植モデルにて誘導した。発情期の動物から子宮角を除去して、子宮筋層を、子宮内膜から分離して、4 x 4 mmの寸法の生検を子宮内膜組織から得た。２つの子宮断片を、腹部壁(腹膜)の内側に移植して、２つの子宮断片を、同じ動物の腸間膜上に移植した(4断片／動物)。21日間後、子宮内膜症に罹っている動物に、腹壁切開手術を行い、移植臓器のサイズを決定した。該動物を、開腹後に、次いで選択した本願物質の規定投薬量にて皮下投与により毎朝処置した。最終的に、処置開始28日間後(移植後49日間)、全ての動物を、再び開腹し、病変のサイズを測定して、処置開始前のサイズと相互に関連づけた。
【０５００】
選択された本願薬理物質による処置(図2A：実施例115の化合物;図2B：実施例44の化合物)は、4週間の処置期間にわたり用量依存性の病変サイズの有意な低下を示した。図2C：実施例44の化合物は、同じ実験計画に従う独立実験において、用量依存性の病変サイズの有意な低下を示した。図2D：試験した実験動物において(図2Cから)、使用した範囲において実施例化合物44の適用は、生理学的範囲を超える末梢エストラジオールレベルの増加をもたらさなかった。
【０５０１】
実施例156 (骨保護特性の調査)：
3ヶ月齢の雌ラットを、卵巣切除して、手術直後に、それらを試験化合物により１日1回56日間処理した。投与は、ピーナッツ油/エタノール中の経口投与であった。該動物を、最終投与後のその日に屠殺して、脛骨および子宮を摘出した。子宮を秤量し、組織学的調査のために固定および調製した。骨密度を、エクソ・ビボでpQCT(末梢の定量的コンピュータ断層撮影)により、調製した長骨で決定した。
【０５０２】
卵巣摘出により、測定した領域中の骨梁の密度が低下した。本発明の一般式Ｉの化合物(1-10 mg/kg/dayの投薬)による処置により、骨密度における低下が、防止または抑制された。骨密度を脛骨近位で測定した。
【０５０３】
成体卵巣切除メス動物(ラット)において、骨保護作用を記述したように調べた。コントロール群は、シャム手術(卵巣が除去されていない)による動物の群、卵巣切除動物(子宮重量および骨密度の顕著な低下を有する)、エストラジオールにより処置された動物(骨量の損失、子宮重量の著しい刺激がない)、およびSERMラロキシフェンにより処置された動物(著しい骨保護作用、子宮重量の顕著な刺激)を含む。選択された本願の薬理学的実施例化合物44を、1-10 mg/kgの投薬で経口適用した。骨量の明らかな保護が、すべての投薬(図3A)で見られた。しかし、エストラジオールまたはSERMラロキシフェンに対して、選択された化合物44は、わずかにおよび大きく低下される子宮重量の刺激を示す(図3B)。
【０５０４】
実施例156a：骨量および子宮重量に対する拮抗作用の調査
子宮重量に対する効果と比較して、骨量に対する潜在的拮抗作用を調べるために、ホルモン的にインタクトなsprague-Dawley成体ラットを、1〜10 mg/kgの投薬により2ヶ月間処置した。ピーナッツ油/エタノールにて経口投与した。動物を、最終投与後のその日に屠殺して、脛骨および子宮部分を摘出した。子宮を秤量し、組織学的調査のために、固定および調製した。骨密度を、処置前に1回、剖検の日に1回、pQCTにより(定量的コンピュータ断層撮影)、長骨で決定した。このパラメーターについての変動もまた、これらの2つの参照点(100以下の値は骨量密度の低下に該当し、100以上の値は増加を示す)の間で示した。コントロール群は、卵巣が摘出された動物の群であった(OVX)(卵巣切除のため、期待したとおり実験期間中、測定領域の骨梁密度の低下がみられた)。全ての他の動物は、この適用処置に加えて、SHAM-OP(シャム手術)(卵巣は摘出されていない)を受けた。相対子宮重量における変化は、抗エストロゲン様作用に対する参照として役立つ。
【０５０５】
図4Aから判るように、動物の卵巣摘出により、子宮相対重量が低下した。実施例化合物44は、子宮での用量依存性の抗エストロゲン様作用を示す。
【０５０６】
図4Bは、子宮重量の低下にそって(図４Ａ)、驚くべきことに、例えば卵巣切除動物(OVX)のように、脛骨の小柱骨量密度は処置期間中低下しないことを示す。従って、実施例化合物44は、子宮に対する拮抗作用および骨量に対する拮抗作用との間の解離を示す。
【０５０７】
実施例156b：幼若ラットにおける乳腺に対する作用の調査
乳房中の分泌ユニットの形成は、特にゲスターゲンおよびエストロゲンに依存する。幼若雌ラットは特に、かかる実験において感受性であることが判っている。試験化合物の刺激作用を調べるために、動物を1日齢で卵巣を切除して、6日間の非処置期間の後、試験化合物およびエストロゲン(例えば、70μg/kg E1)の組合せか、または試験化合物およびゲスターゲン(例えば、プロメゲストン0.3 mg/kg)の組合せのいずれかで、各場合において6日間処置した。試験化合物の拮抗能力を調べるために、試験化合物を、エストロゲン(上記を参照されたい)およびゲスターゲン(上記を参照されたい)と共に6日間投与した。最終的に、腹部-鼠径部の乳腺の１つを調製して、いわゆる全埋包染色に供した。約1.0 mm2の面積に対する分泌ユニット数は、エンドポイントとして役立つ(さらに、これは必要条件に従って変化し得る)。
【０５０８】
図5から明らかなように、エストロゲンE1およびゲスターゲンプロメゲストン(R5020)の併用投与は、分泌ユニットの形成を誘導する。実施例化合物44は、選択された用量範囲内で、用量依存性のこの形成阻害をもたらす。実施例化合物44を、ゲスターゲンR5020単独またはエストロゲンE1単独のいずれかを投与した場合、賦形剤を投与した群と有意に異なる乳腺分化の誘導はなかった。まとめると、これらの結果は、実施例化合物44が、乳腺分化に対して、用量依存性の拮抗作用を有することを示し、このラットにおける該臓器に対する任意の拮抗性の刺激能を発揮しないことを示す。
【０５０９】
実施例157(ラットにおけるバイオアベイラビリティー)
試験物質の胃内適用後のバイオアベイラビリティーの決定を、最小0.2 kg〜最大0.25 kgの体重を有する覚醒雌ラット(conscious rat)において行った。このために、試験物質を、静脈内および胃内適用双方の溶解形態にて適用した、ここでPEG400および／またはエタノールなどの相溶化剤を適合量にて使用した。
【０５１０】
a)静脈内適用：
試験物質を、15分間かけて即効点滴として、0.5-1 mg/kgの用量で用いた。2分、8分、15分(点滴)、および点滴終了後5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、16時間、20時間、24時間で、約150μLの血液サンプルを、カテーテルにより頚動脈から採血した。リチウム-ヘパリンを、抗血液凝固薬として血液サンプルに添加して、それらを、次の処理が必要となるまで冷蔵庫内に貯蔵した。15分間3000rpmでサンプルを遠心分離した後、100 μLのアリコートを、上清(血漿)から採取して、冷ACNまたはメタノール(絶対メタノール)(400 μL)を添加して沈殿させた。この沈殿したサンプルを、-20℃で終夜凍結させて(frozen-out)、次いで濃度の決定のために透明な上清(150 μL)を取り出す前に、15分間、3000rpmでもう一回遠心分離した。分析にはLCMS/MS検出器と連結したAgilent 1200 HPLC 系を使用した。
【０５１１】
PKパラメーターの計算(PK計算ソフトウェア、例えばWinNonLin（登録商標）を用いる)：CLplasma：試験物質の全血漿クリアランス(L/kg/hにて);CLblood：試験物質の全血クリアランス(L/kg/hにて)、(CLblood = CLplasma ＊Cp/Cb)；Vss：見かけの定常状態の分布容量(L/kgにて)；t1/2：特定の期間内の半減期(最終t1/2、hにて)；AUCnorm：体重について正規化した用量により割った(h*kg/Lにて)、0時点から無限数に外挿された血漿濃度時間プロファイル下の面積；AUC(0-tn)norm：体重について正規化した用量により割った(h*kg/Lにて)、0地点から血漿濃度を測定できる最終地点までの血漿濃度時間プロファイル下の積分面積；Cmax：血漿中の試験物質の最大濃度(μg/Lにて)；Cmax,norm：体重について正規化した用量により割った(kg/Lにて)血漿中の試験物質の最大濃度；Cb/Cp：血液対血漿濃度分布の比率。
【０５１２】
b)胃内適用：
試験物質を、補給チューブを用いるボーラスとして2-5 mg/kg 胃内投与で絶食雌ラットに適用した。8分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、16時間、20時間、24時間の時点で、約150μLの血液サンプルを、頸静脈からカテーテルを介して採血した。リチウムヘパリンを、血液サンプルに抗血液凝固薬として添加して、それらを、さらなる処置が必要となるまで冷蔵庫内で貯蔵した。15分間、3000rpmでサンプルを遠心分離した後に、アリコート(100μL)を、上清から採取して(血漿)、冷ACNまたはメタノール(絶対)(400 μL)を添加することにより沈殿させた。沈殿したサンプルを、-20℃で終夜凍結させて、次いで透明な上清(150 μL)を濃度決定のために抜き出す前に、15分間、3000rpmで遠心分離した。分析を、LCMS/MS検出器と連結したAgilent 1200 HPLC 系を用いて行った。
【０５１３】
PKパラメーターの計算(PK計算ソフトウェア、例えばWinNonLin(登録商標)を用いる)：AUCnorm：体重について正規化された用量(h*kg/Lにて)により割った0地点から無限大まで外挿された血漿濃度時間プロファイル下の面積；AUC(0-tn) norm：体重について正規化された用量(h*kg/Lにて)により割った、0地点から血漿濃度を測定できる最終時点までの血漿濃度時間プロファイル下の積分面積；Cmax：血漿中の試験物質の最大濃度(μg/Lにて)；Cmax,norm： 体重について正規化された用量により割った血漿中の試験物質の最大濃度(kg/Lにて)；t1/2：特定期間内の半減期(現時点：最終t1/2, hにて);Fobs%：観察された経口バイオアベイラビリティー、i.v.投与後のAUC(0-tn)normにより割ったi.g.投与後のAUC(0-tn)norm；Tmax：血漿中で測定した試験物質の最大濃度の時点。
【０５１４】
医薬組成物の例示
本発明の化合物を、下記のような医薬製剤に変換できる。本願化合物を錠剤として投与できる。そのような錠剤に対して可能な組成物は下記外観を有し得る：
錠剤：
組成物：
実施例１の化合物(100 mg)、50 mg ラクトース(一水和物)、50 mg 穀物デンプン(天然)、10 mg ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany)および2 mg ステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量212 mg。直径8 mm、凸面の半径12 mm。
【０５１５】
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、5% 溶液(w/w)のPVP/水と共に粒状化した。乾燥後、該顆粒を、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合した。この混合物を、通常の錠剤圧で圧縮した(錠剤形状については上記を参照されたい)。15 kNの圧縮力を、圧縮のためのガイド値として使用した。
【０５１６】
処方、成分、物質の量および調製方法は、これから外れてもよい。
【０５１７】
本願化合物を、経口適用のための懸濁液として投与できる。
かかる懸濁液のための可能な組成物は、以下のような外観を有し得る：
経口適用のための懸濁液
組成物：
実施例1の化合物(1000 mg)、1000 mg エタノール(96%)、400 mg Rhodigel(登録商標)( FMC社のキサンタンガム, Pennsylvania, USA)および99 g 水。
【０５１８】
本発明の化合物(100 mg)の個別用量は、経口懸濁液(10 ml)と等量である。
【０５１９】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加した。水を攪拌しながら添加した。それをRhodigelが膨張しなくなるまで約6h攪拌した。
【０５２０】
処方、成分、物質の量および調製方法は、これから外れてもよい。
【０５２１】
本願化合物もまた、経口適用のための溶液として投与できる。そのような溶液のために可能な組成物は、下記の外観を有し得る：
経口適用のための溶液：
組成物：
実施例1の化合物(500 mg)、2.5 g ポリソルベートおよび97 g ポリエチレングリコール 400。本発明の化合物の個別用量(100 mg)は、20 gの経口溶液と等しい量である。
【０５２２】
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に攪拌しながら懸濁させた。本発明の化合物が完全に溶解するまで攪拌を続けた。
【０５２３】
処方、成分、物質の量および調製方法は、これから外れてもよい。
【図面の簡単な説明】
【０５２４】
【図１Ａ】図1A： SERMラロキシフェンおよび純粋な抗エストロゲン(SERD)との比較における、実施例化合物115の肝エストロゲン性の決定。各場合において、0日目のコレステロールレベル(処置前)を、8日目の(処置終了後)コレステロールレベルと比較して示す。全ての投薬時にコレステロールレベルの著しい低下を誘導するラロキシフェンと比較して、実施例化合物115の場合には高用量でのみ観察された。
【図１Ｂ】図1B：SERMラロキシフェンとの比較における、実施例化合物44の肝エストロゲン性の決定。各場合において、0日目のコレステロールレベル(処置前)を、8日目の(処置終了後)コレステロールレベルと比較して示した。全ての投薬時にコレステロールレベルの著しい低下を誘導するラロキシフェンと比較して、実施例化合物44および118の場合には高用量でのみ観察された。
【図２Ａ】図2A：0.1 mg/kg〜1 mg/kgの投薬時の、ラット子宮内膜症モデルにおける実施例115の化合物の試験。それは、処置開始前(各場合において、左側の箱ひげ図)の病変平均サイズ/動物および処置28日後(各場合において、右側の箱ひげ図)の病変平均サイズを示す。1 mg/kgの投薬時に、賦形剤群と比較すると、処置の結果として病変サイズの有意な低下があった。
【図２Ｂ】図2B：0.3 mg/kg〜10 mg/kgの投薬時の、ラット子宮内膜症モデルにおける実施例44の化合物の試験。それは、処置開始前の病変平均サイズ/動物(各場合において、左側の箱ひげ図)および処置28日後の病変平均サイズ(各場合において、右側の箱ひげ図)を示す。1 mg/kgの用量から開始して、病変サイズの有意な低下が、処置前後の病変サイズの比較時に見られた。
【図２Ｃ】図2C：例えば2Cのような独立実験において、0.3 mg/kg〜13 mg/kg投薬時のラット子宮内膜症モデルにおける実施例44の化合物の試験。それは、処置群あたりの病変サイズにおける相対変化、すなわち処置前および後の比較(全ての3つの投薬により病変の有意な低下が導かれる)を示す。
【図２Ｄ】図2D：2Cに示した実験由来の処理された動物のエストラジオールレベル。それは、数週間の分類された各用量群の血液のエストラジオールレベルを示す。点線は、ラットの発情期中に記載されるエストラジオールレベルを示す。規定された投薬量において、実施例化合物44により処置された群のいずれも、天然エストラジオールレベル(破線を特徴とする)を超えるかまたは天然エストラジオールレベル以下のレベルを示すものはない。
【図３Ａ】図3A：骨保護作用(遠位の脛骨中の索状骨量密度)。実施例化合物44は、卵巣切除動物と比較して、1 mg/kgの投薬により既に開始している顕著な骨量の保持を示す。o= OVXコントロールとの統計的に有意な相違、e=OVX + E2との統計的に有意な相違、s= OVX + SERM(ラロキシフェン)との統計的に有意な相違。
【図３Ｂ】図3B：子宮重量に対する効果。試験した投薬において、実施例化合物44は、エストラジオールおよびコントロールSERMとの比較において、わずかな作用のみを示す。o= OVXコントロールとの統計的に有意な相違、e=OVX + E2との統計的に有意な相違、s = OVX + SERM (ラロキシフェン)との統計的に有意な相違。
【図４Ａ】図4A：長期間の適用のホルモン的にインタクトな雌ラットにおける、成体の子宮重量に対する効果。試験したこの用量において、実施例化合物44は、経口適用後に用量依存性の低下を示した。SHAMコントロール(卵巣を除去しないシャム手術)と比較すると、この低下は、3 mg/kgおよび10 mg/kgの投薬時に統計的に有意である("sss"と示す)。卵巣切除動物(OVX)は、予測したように、子宮重量における有意な低下を示す。破線は、SHAMコントロール群(上部)の相対子宮重量および卵巣摘出(OVX)(下部)後の相対子宮重量を示す。
【図４Ｂ】図4B：2ヶ月間の実施例化合物44による処置後の図4Aからの動物における遠位脛骨の索状骨量密度に対する効果。実験期間中の骨量密度の相対変化を示す。100%は、骨量密度の増加または低下がないことに対応する。このパラメーターにおいて、100%以下の値は低下に該当し、100%を超える値は増加に該当している。卵巣切除動物は、予測したとおり、2ヶ月後に骨量密度の低下を示した(SHAMコントロール("sss"により示す)との有意な比較)。驚くべきことに、実施例化合物44は、いずれの試験した投薬時においても、骨量密度の有意な低下を示さなかった(SHAM群において実験期間中に骨量における若干の増加があることから、1 mg/kg時のSHAMコントロールとは若干有意差がある)。破線は、卵巣摘出による骨量密度の低下(下部)または100%での骨量保持(上部)を明示する。
【図５】図5：幼若ラットにおける乳腺分化に対する効果。乳房の分泌ユニットの数/mm2をエンドポイントとして示す。エストロゲンE1およびゲスターゲンR5020による卵巣摘出幼若ラットの処置により、乳腺分化(E1 + R5020をビヒクルと比較されたい)が誘導された。E1およびR5020の併用投与および実施例化合物44の投薬量の増加は、この効果の用量依存性の低下をもたらし得る(E1 + R5020を隣接する灰色の棒と直接比較されたい)。ゲスターゲンR5020単独またはエストロゲン単独いずれかと実施例化合物44の投与は、任意の拮抗作用を誘導する可能性を示さなかった(ビヒクルと右端の２つの棒を比較されたい)。
【図１Ａ】
0005530031.tif 000322
【図１Ｂ】
0005530031.tif 000323
【図２Ａ】
0005530031.tif 000324
【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
0005530031.tif 000326
【図２Ｄ】
0005530031.tif 000327
【図３Ａ】
0005530031.tif 000328
【図３Ｂ】
0005530031.tif 000329
【図４Ａ】
0005530031.tif 000330
【図４Ｂ】
0005530031.tif 000331
【図５】
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