(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａで表される化合物：
【化３１３】
0005600116.tif 000336
もしくはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルアルキルまたはＣ４〜Ｃ２０カルボシクリルアルキルであり、該ヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはこれらが結合している炭素と一緒になるＲ４およびＲ５は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｄは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、該フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されているか、または
Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、ｎは、０であり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは共有結合であり、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、非置換の４〜６員の複素環を形成する）。
【請求項２】
Ｘ１が−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｄがフェニルまたはビフェニルである、請求項１または２に記載の化合物、もしくはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｄがピリジニルである、請求項１または２に記載の化合物、もしくはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｌ２が−ＣＨ２−である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｌ１が−Ｏ−である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
【化３１５】
0005600116.tif 000337
【化３１６】
0005600116.tif 000338
【化３１７】
0005600116.tif 000339
【化３１８】
0005600116.tif 000340
【化３１９】
0005600116.tif 000341
【化３２０】
0005600116.tif 000342
【化３２１】
0005600116.tif 000343
【化３２２】
0005600116.tif 000344
【化３２３】
0005600116.tif 000345
【化３２４】
0005600116.tif 000346
【化３２５】
0005600116.tif 000347
【化３２６】
0005600116.tif 000348
【化３２７】
0005600116.tif 000349
【化３２８】
0005600116.tif 000350
からなる群から選択される化合物、もしくはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
以下の構造：
【化３２９】
0005600116.tif 000351
を有する、請求項７に記載の化合物、もしくはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
以下の構造：
【化３３０】
0005600116.tif 000352
を有する、請求項７に記載の化合物、もしくはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩の治療有効量と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＣＶを治療するための他の薬剤、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
デングウイルス、黄熱病ウイルス、ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、Ｋｕｎｊｉｎウイルス、Ｍｕｒｒａｙ  Ｖａｌｌｅｙ脳炎ウイルス、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ脳炎ウイルス、Ｏｍｓｋ出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ＺｉｋａウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を治療するための組成物であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を含む組成物。
【請求項１３】
前記ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎ウイルスにより引き起こされる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＣＶを治療するための他の薬剤、またはこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１つの追加の治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１２または１３に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療のための医薬の製造のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１６】
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療のための組成物であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項１７】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を含む、ヒト被験体においてＢ型肝炎ウイルス感染症を治療するための組成物。
【請求項１８】
追加の治療薬と組み合わせて前記ヒトに投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記追加の治療薬が、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジン、エンテカビル、インターフェロンα−２ｂ、ペグ化インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンαＮ１、プレドニゾン、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｉｎｉｓｏｌｏｎｅ）、Ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ（登録商標）、レチノイン酸受容体アゴニスト、４−メチルウンベリフェロン、Ａｌａｍｉｆｏｖｉｒ（登録商標）、Ｍｅｔａｃａｖｉｒ（登録商標）、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（登録商標）、サイトカインおよびＴＬＲのアゴニストからなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療のための医薬の製造のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２１】
メラノーマ、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、ミエローマ、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＳＡＲＳ、ＨＩＶ、またはインフルエンザを治療するための組成物であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を含む組成物。
【請求項２２】
メラノーマ、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、ミエローマ、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＳＡＲＳ、ＨＩＶ、またはインフルエンザの治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、一般に、Ｔｏｌｌ様受容体（例えばＴＬＲ７）を選択的にモジュレートするプテリジノンおよびピリミジノジアゼピノン誘導体ならびに医薬組成物、このような化合物を生成および使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
先天性免疫系は、身体に、侵入病原体に対する第１線の生体防御を提供する。先天性免疫応答において、侵入病原体は、生殖系列にコードされた受容体により認識され、その活性化が、サイトカインの発現の誘発へとつながるシグナルカスケードが開始する。先天性免疫系受容体は、広範な特異性を有し、異なる病原体の中で、よく保護された分子構造を認識する。これらの受容体のうちの１つのファミリーは、最初に同定され、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａにちなんで名称がつけられた受容体との相同性であることから、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）として公知であり、マクロファージ、樹状細胞、および上皮細胞などの細胞内に存在する。
【０００３】
哺乳動物において、少なくとも１０の異なるＴＬＲが存在する。リガンドおよび対応するシグナルカスケードが、これらの受容体のいくつかに対して同定されている。例えば、ＴＬＲ２は、細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）のリポタンパク質により活性化し、ＴＬＲ３は、二本鎖ＲＮＡにより活性化し、ＴＬＲ４は、グラム陰性細菌（例えば、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａおよびＥ．ｃｏｌｉ  Ｏ１５７：Ｈ７）のリポポリサッカリド（すなわち、ＬＰＳまたはエンドトキシン）により活性化し、ＴＬＲ５は、運動型細菌（例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ）のフラゲリンにより活性化し、ＴＬＲ７は、イミキモドを認識し、これに反応し、ＴＬＲ９は、病原体ＤＮＡの非メチル化ＣｐＧ配列により活性化する。これらの受容体のそれぞれの刺激は、転写因子ＮＦ−κＢおよびサイトカイン遺伝子の発現の調整に関与している他のシグナリング分子の活性化をもたらし、これらのシグナリング分子には、例えば腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、およびある特定のケモカインをコードしているものなどが含まれる。ＴＬＲ−７のアゴニストは、免疫賦活薬であり、インビボで内因性インターフェロン−αの産生を誘発する。
【０００４】
ＴＬＲに関連しているいくつかの疾患、障害、および状態が存在するので、ＴＬＲアゴニストを用いた治療は、例えばこれだけに限らないがメラノーマ、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、ミエローマ、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、およびウイルス感染症、例えばＨＢＶ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス、ＨＣＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＳＡＲＳ、ＨＩＶ、またはインフルエンザなどに有望であると考えられている。
【０００５】
ＴＬＲアゴニストを用いたＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療は、特に有望である。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルスは、少なくとも３つの識別可能な属、例えばｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓｅｓ、ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓｅｓおよびｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓｅｓを含む（非特許文献１）。ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓｅｓ属は、多くの経済学的に重要な動物病、例えばウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、古典的ブタ熱ウイルス（ＣＳＦＶ、ブタコレラ）およびヒツジのボーダー病（ＢＤＶ）などを引き起こす可能性があるが、ヒト疾患におけるこれらの重要性は、あまりよく特徴付けられていない（非特許文献２）。Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓｅｓは、重要なヒト疾患、例えばデング熱および黄熱病などの原因である一方、ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓｅｓは、ヒトにおいてＣ型肝炎ウイルス感染症を引き起こす。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーにより引き起こされる他の重要なウイルス感染症として、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、Ｊｕｎｊｉｎウイルス、Ｍｕｒｒａｙ  Ｖａｌｌｅｙ脳炎、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ脳炎、オムスク出血熱ウイルスおよびＺｉｋａウイルスなどが挙げられる。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスファミリーから起こる、組み合わせられた感染症は、全世界にわたり、有意な死亡率、病的状態および経済的損失を引き起こしている。したがって、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症に対して有効な治療を開発する必要性が存在する。
【０００６】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界中の慢性的肝疾患の主要な病因であり（非特許文献３）、よって、現在の抗ウイルス剤研究のかなりの焦点が、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染症を治療する改善された方法の開発に向けられている（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）。いくつかのＨＣＶ治療は、Ｂｙｍｏｃｋらにより、非特許文献７において論評されている。現在では、主に２つの抗ウイルス剤化合物、リバビリン、ヌクレオシド類似体、およびインターフェロンα（α）（ＩＦＮ）が存在し、これらは、ヒトの慢性ＨＣＶ感染症の治療に使用されている。リバビリン単独では、ウイルスＲＮＡ濃度を低下させるのに有効ではなく、有意な毒性を有し、貧血を誘発することが公知である。ＩＦＮおよびリバビリンの組合せが、Ｃ型慢性肝炎の処置に有効であると報告されている（非特許文献８）が、この治療を施した患者のうちの半分未満しか持続的利益を示さなかった。
【０００７】
ＨＣＶは、急速なＩＦＮ反応を誘発する先天性ウイルス感知機序により認識される（非特許文献９）。ＩＦＮ発生元は、少なくとも、感染した肝実質細胞であり、特にＴＬＲ７受容体を多く発現し、多量のＩＦＮを分泌する形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）の可能性がある。非特許文献１０は、ＴＬＲ７アゴニストであるイサトリビンでの毎日一回７日間の治療により、ＨＣＶ感染した患者の血漿ウイルス濃度が低下したことを実証した。非特許文献１１は、ＴＬＲ７の刺激が、ＩＦＮ機序およびＩＦＮから独立した機序の両方によりＨＣＶ免疫を誘発できることを実証した。これら研究者達はまた、ＴＬＲ７は、正常な肝実質細胞ならびにＨＣＶ感染した肝実質細胞に発現することを明確にした。これらの結果と組み合わせると、ＴＬＲ７受容体の刺激、例えばＴＬＲ７アゴニストの投与を介した刺激は、自然発生のＨＣＶ感染症を効果的に治療する実行可能な機序であるという結論が裏付けられる。ＨＣＶ感染症に対するより有効な治療が必要とされることから、安全および治療上有効なＴＬＲ７アゴニストを開発する必要がある。
構造上関連するプテリジン−６，７−ジオンは、Ｂｒｅａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００８，１８，６１００−６１０３により開示されている。構造上関連するプリンオンは、欧州特許出願公開１９３９２０１Ａ１号、国際公開第２００６／１１７６７０Ａ１号、および国際公開第２００８／１０１８６７Ａ１号に開示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃａｌｉｓｈｅｒら、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９３年、７０巻、３７〜４３頁
【非特許文献２】Ｍｏｅｎｎｉｎｇ，Ｖ．ら、Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．  １９９２年、４８巻、５３〜９８頁
【非特許文献３】Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ら、Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．  第３２巻：９８〜１１２頁、２０００年
【非特許文献４】Ｄｉ  Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．  Ｍ．およびＢａｃｏｎ，Ｂ．  Ｒ．、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ、１０月号：８０〜８５頁、（１９９９年）
【非特許文献５】Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．  Ｐ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５年、第４８巻、１〜２０
【非特許文献６】Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，Ｄ．ら、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｉｃｒｏ．、２００７年、５巻（６号）、４５３〜４６３頁
【非特許文献７】Ｂｙｍｏｃｋら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、第１１巻：２、７９〜９５頁（２０００年）
【非特許文献８】Ｓｃｏｔｔ，Ｌ．  Ｊ．ら、Ｄｒｕｇｓ、２００２年、６２巻、５０７〜５５６頁
【非特許文献９】Ｄｕｓｔｉｎら、Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００７年、２５巻、７１〜９９頁
【非特許文献１０】Ｈｏｒｓｍａｎｓら（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００５年、４２巻、７２４〜７３１頁）
【非特許文献１１】Ｌｅｅら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、２００６年、第１０３巻、１８２８〜１８３３頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式ＩＩの化合物：
【化３１２】
0005600116.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩またはエステル（式中、
Ｙ〜Ｚは、−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＣＲ４Ｒ５Ｓ（Ｏ）２−、または−ＣＲ５＝ＣＲ５−であり、
Ｌ１は、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−または共有結合であり、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
Ｘ１は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、または結合であり、
Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルであり、該カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルは、１もしくは２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されているか、または
Ｄは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり、該ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールは、１から４個の窒素原子を含み、
各Ｌ２は、独立して、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり、ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であるか、または
Ｒ４およびＲ５は、これら両方が結合している炭素と一緒になって、炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成するか、または
同じ炭素原子上にある場合、これらが結合している炭素と一緒になるＲ４およびＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（ＮＲ８）−であるか、または
隣接する炭素原子上の２つのＲ４もしくは２つのＲ５は、これらが結合している炭素と一緒になった場合、３から６員の炭素環、置換炭素環、複素環または置換複素環を形成し、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であるか、または
Ｒ６およびＲ７は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｐ、もしくはＳから選択される、１つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換もしくは非置換複素環を形成するか、または
Ｒ７は、Ｌ２と、これら両方が結合しているＮとが一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換または非置換の３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキルであるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成し、
それぞれの、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボシクリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換カルボシクリレン、または置換ヘテロシクリレンは、独立して、−ハロゲン、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ（＋）Ｒ３、＝ＮＲ、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＲ（ハロゲン）２、−ＣＲ２（ハロゲン）、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ；
からなる群から選択される１から４つの置換基で置換されており、
各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロシクリルである）。
（項目２）
Ｙ−Ｚが−ＣＲ４Ｒ５−である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｙ−Ｚが−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｙ−Ｚが−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｌ１が−ＮＨ−または−Ｏ−である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｘ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンまたはＣ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｘ１が−ＣＨ２−である、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｄが、３〜１２員のカルボシクリルまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、該カルボシクリルまたはヘテロシクリルが−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｄがフェニルまたはビフェニルである、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｄがピリジニルである、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｌ２がＣ１〜Ｃ６アルキレンまたは共有結合である、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｌ２が−ＣＨ２−である、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成する、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含有する、４〜１０員の単環式または二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成する、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｄが、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、該ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールが、１〜４個の窒素原子を含む、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｄが、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニルまたは場合によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである、項目１から８または１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
式Ｉａで表される、項目１に記載の化合物：
【化３１３】
0005600116.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはこれらが結合している炭素と一緒になるＲ４およびＲ５は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンまたはＣ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンであり、
Ｄは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、該フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されているか、または
Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、ｎは、０または１であり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−ＣＨＯであり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは共有結合であり、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、もしくはヘテロアリールであるか、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の４〜６員の複素環を形成する）。
（項目１９）
式ＩＩａで表される項目１に記載の化合物：
【化３１４】
0005600116.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、同じ炭素原子上の任意のＲ４およびＲ５は、これらが結合している炭素と一緒になる場合、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンまたはＣ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンであり、
Ｄは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されているか、または
Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−ＣＨＯであり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは共有結合であり、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールであるか、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する）。
（項目２０）
Ｌ１が−Ｏ−である、項目１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
【化３１５】
0005600116.tif 000005
【化３１６】
0005600116.tif 000006
【化３１７】
0005600116.tif 000007
【化３１８】
0005600116.tif 000008
【化３１９】
0005600116.tif 000009
【化３２０】
0005600116.tif 000010
【化３２１】
0005600116.tif 000011
【化３２２】
0005600116.tif 000012
【化３２３】
0005600116.tif 000013
【化３２４】
0005600116.tif 000014
【化３２５】
0005600116.tif 000015
【化３２６】
0005600116.tif 000016
【化３２７】
0005600116.tif 000017
【化３２８】
0005600116.tif 000018
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩またはエステル。
（項目２２）
項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目２３）
インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＣＶを治療するための他の薬剤、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含む、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２４）
デングウイルス、黄熱病ウイルス、ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、Ｋｕｎｊｉｎウイルス、Ｍｕｒｒａｙ  Ｖａｌｌｅｙ脳炎ウイルス、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ脳炎ウイルス、Ｏｍｓｋ出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ＺｉｋａウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
（項目２５）
前記ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎ウイルスにより引き起こされる、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＣＶを治療するための他の薬剤、またはこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１つの追加の治療薬を投与するステップをさらに含む、項目２４または２５に記載の方法。
（項目２７）
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療のための医薬の製造のための、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目２８）
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療における使用のための項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、Ｂ型肝炎ウイルスに感染したヒト被験体に投与するステップを含む、Ｂ型肝炎ウイルス感染症を治療するための方法。
（項目３０）
追加の治療薬を前記ヒトにさらに投与するステップを含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記追加の治療薬が、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジン、エンテカビル、インターフェロンα−２ｂ、ペグ化インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンαＮ１、プレドニゾン、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｉｎｉｓｏｌｏｎｅ）、Ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ（登録商標）、レチノイン酸受容体アゴニスト、４−メチルウンベリフェロン、Ａｌａｍｉｆｏｖｉｒ（登録商標）、Ｍｅｔａｃａｖｉｒ（登録商標）、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（登録商標）、サイトカインおよびＴＬＲのアゴニストからなる群から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療のための医薬の製造のための、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目３３）
Ｂ型肝炎ウイルス感染症を治療することにおける使用のための、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
メラノーマ、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、ミエローマ、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＳＡＲＳ、ＨＩＶ、またはインフルエンザを治療するための方法であって、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目３５）
メラノーマ、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、ミエローマ、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＳＡＲＳ、ＨＩＶ、またはインフルエンザの治療または予防のための医薬の製造のための、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目３６）
メラノーマ、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、ミエローマ、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＳＡＲＳ、ＨＩＶ、またはインフルエンザを治療または予防することにおける使用のための、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
式ＩＩの化合物：
【００１０】
【化１】
0005600116.tif 000019
またはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｙ〜Ｚは、−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＣＲ４Ｒ５Ｓ（Ｏ）２−、または−ＣＲ５＝ＣＲ５−であり、
Ｌ１は、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−または共有結合であり、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
Ｘ１は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、または結合であり、
Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルは、１もしくは２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されているか、または
Ｄは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールは、１から４個の窒素原子を含み、
各Ｌ２は、独立して、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であるか、または
Ｒ４およびＲ５は、これら両方が結合している炭素と一緒になって、炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成するか、または
同じ炭素原子上にある場合、これらが結合している炭素と一緒になるＲ４およびＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（ＮＲ８）−であるか、または
隣接する炭素原子上の２つのＲ４もしくは２つのＲ５は、これらが結合している炭素と一緒になった場合、３から６員の炭素環、置換炭素環、複素環または置換複素環を形成し、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であるか、または
Ｒ６およびＲ７は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｐ、もしくはＳから選択される、１つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換もしくは非置換複素環を形成するか、または
Ｒ７は、Ｌ２と、これら両方が結合しているＮとが一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換または非置換の３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキルであるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成し、
それぞれの、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボシクリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換カルボシクリレン、または置換ヘテロシクリレンは、独立して、−ハロゲン、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ（＋）Ｒ３、＝ＮＲ、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＲ（ハロゲン）２、−ＣＲ２（ハロゲン）、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲからなる群から選択される１から４つの置換基で置換されており、
各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロシクリルである）が提供される。
【００１１】
理論に拘束されることを望まずに、発明者らは、式ＩＩの化合物は、ＴＬＲ−７アゴニストであり、他のＴＬＲアゴニストでもある可能性があると現在考えている。
【００１２】
本発明の別の態様は、式ＩＩの化合物の治療有効量を投与するステップを含む、ウイルス感染症を治療するための方法を含む。化合物は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーウイルス、例えばＣ型肝炎ウイルスなどに感染したヒトなど、それを必要とするヒト対象に投与される。一実施形態では、ウイルス感染症は、急性または慢性のＨＣＶ感染症である。一実施形態では、治療は、ウイルス量の低下またはＲＮＡの排除のうちの１つまたは複数をもたらす。
【００１３】
本発明の別の態様は、ウイルス感染症を治療するための医薬の製造のための、式ＩＩの化合物の使用を含む。本発明の別の態様は、ウイルス感染症を治療するための、式ＩＩの化合物の使用を含む。一実施形態では、ウイルス感染症は、急性または慢性的なＨＣＶ感染症である。一実施形態では、治療は、ウイルス量の低下またはＲＮＡの排除のうちの１つまたは複数をもたらす。
【００１４】
別の態様では、式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を治療するための方法が提供される。式ＩＩの化合物は、それを必要とするヒト対象、例えば、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルスに感染したヒトに投与する。別の実施形態では、式ＩＩの化合物は、それを必要とするヒト対象、例えばＨＣＶウイルスに感染したヒトに投与する。一実施形態では、治療は、患者における１つまたは複数のウイルス量の低下またはＲＮＡの排除をもたらす。
【００１５】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することにより、ウイルス感染症により引き起こされる疾患を治療および／または予防する方法が提供され、このウイルス感染症は、デングウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、Ｊｕｎｊｉｎウイルス、Ｍｕｒｒａｙ  Ｖａｌｌｅｙ脳炎ウイルス、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ＺｉｋａウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスにより引き起こされる。
【００１６】
別の態様では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療のための医薬の製造のための、式ＩＩの化合物の使用が提供される。別の態様では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療における使用のための、式ＩＩの化合物の使用が提供される。一実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、急性または慢性ＨＣＶ感染症である。使用および化合物の各態様の一実施形態では、治療は、患者における１つまたは複数のウイルス量の低下またはＲＮＡの排除をもたらす。
【００１７】
別の態様では、式ＩＩの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、ＨＣＶを治療または予防するための方法が提供される。別の態様では、ＨＣＶの治療または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用が提供される。
【００１８】
別の態様では、式ＩＩの化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。式ＩＩの医薬組成物は、１つまたは複数の追加の治療薬をさらに含んでもよい。１つまたは複数の追加の治療薬は、制限なしで、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＣＶを治療するための他の薬剤、またはこれらの混合物から選択することができる。
【００１９】
別の態様で提供されるのは、患畜におけるＨＣＶ感染症の症状または影響を治療または予防するための方法であって、有効量の式ＩＩ化合物と、抗−ＨＣＶ特性を有する第２の化合物とを含む、薬学的組合せの組成物または製剤を、前記動物に投与する、すなわち治療するステップを含む方法である。
【００２０】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩およびすべてのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、偽多形体およびその非晶質形態が提供される。
【００２１】
別の態様で提供されるのは、本明細書中に開示されている方法および新規な中間体であり、これらは、式ＩＩ化合物を調製するために有用である。
【００２２】
他の態様では、式ＩＩの化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特徴付け、および試験のための新規な方法が提供される。
【００２３】
本発明は、本明細書を通して本明細書中に記載されている態様および実施形態の組合せ、ならびに選択を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明のある特定の請求項を詳細に参照し、その例を付随する構造および式において図示する。本発明は、列挙された請求項と関連して記載されることになるが、これらにより、本発明がこれら請求項に限定されることが意図されるわけではないことを理解されたい。反対に、本発明は、すべての代替、変更、および同等物を網羅することを意図し、これらは、請求項により定義されている本発明の範囲内に含むことができる。
【００２５】
本明細書中で参照されたすべての文献は、それら全体が、すべての目的のため、それぞれ参照により組み込まれる。
【００２６】
式ＩＩの一実施形態では、Ｌ１は−ＮＲ８−である。式ＩＩの別の実施形態では、Ｌ１は−Ｏ−である。式ＩＩの別の実施形態では、Ｌ１は−Ｓ−である。式ＩＩの別の実施形態では、Ｌ１は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。式ＩＩの別の実施形態では、Ｌ１は−Ｓ（Ｏ）−である。式ＩＩの別の実施形態では、Ｌ１は−Ｓ（Ｏ）２−である。式ＩＩの別の実施形態では、Ｌ１は共有結合である。式ＩＩの別の実施形態では、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。式ＩＩの別の実施形態では、Ｌ１は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。式ＩＩの別の実施形態では、Ｌ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−である。
【００２７】
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１はアルキルである。式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１は置換アルキルである。式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１はヘテロアルキルである。式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１は置換ヘテロアルキルである。
【００２８】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｘ１はアルキレンである。式ＩＩの別の実施形態では、Ｘ１は置換アルキレンである。式ＩＩの別の実施形態では、Ｘ１はヘテロアルキレンである。式ＩＩの別の実施形態では、Ｘ１は置換ヘテロアルキレンである。式ＩＩの一実施形態では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。式ＩＩの別の実施形態では、Ｘ１は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。式ＩＩの別の実施形態では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。式ＩＩの別の実施形態では、Ｘ１は置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。式ＩＩの別の実施形態では、Ｘ１は−ＣＨ２−である。
【００２９】
式ＩＩの一実施形態では、Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１または２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。式ＩＩの別の実施形態では、Ｄは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１〜４個の窒素原子を含む。式ＩＩの別の実施形態では、Ｄは、３〜１２員のカルボシクリルまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。式ＩＩの別の実施形態では、Ｄは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。式ＩＩの別の実施形態では、Ｄは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールは、１〜４個の窒素原子を含む。式ＩＩの別の実施形態では、Ｄは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールは、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニルまたは場合によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。
【００３０】
式ＩＩの一実施形態では、Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１または２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されており、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルを形成する。式ＩＩの別の実施形態では、Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１または２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されており、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含有する、４〜１０員の単環式または二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成する。式ＩＩの別の実施形態では、Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１または２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されており、Ｒ７は、Ｌ２と、これら両方が結合しているＮとが一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換または非置換の３〜８員の複素環を形成する。
【００３１】
式ＩＩの一実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は−ＣＲ４Ｒ５−である。式ＩＩの別の実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−である。式ＩＩの別の実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は−ＣＲ４Ｒ５−であり、各Ｒ４またはＲ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。式ＩＩの別の実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は−ＣＨ２−である。式ＩＩの別の実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は−（ＣＨ２）２−である。式ＩＩの別の実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３２】
式ＩＩの一実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は、−ＣＲ４Ｒ５−または−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−であり、Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１または２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｄは、３〜１２員のカルボシクリルまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、この中で、前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｄは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルを形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含有する、４〜１０員の単環式または二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は、Ｌ２と、これら両方が結合しているＮとが一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換または非置換の３〜８員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
【００３３】
式ＩＩの一実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は、−ＣＲ４Ｒ５−または−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−であり、Ｄは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１〜４個の窒素原子を含む。この実施形態の別の態様では、Ｄは、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニルまたは場合によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
【００３４】
式ＩＩの一実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は−ＣＲ４Ｒ５−であり、各Ｒ４またはＲ５は、独立して、ＨまたはＣＨ３であり、Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１または２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｄは、３−から１２員のカルボシクリルまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｄは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルを形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含有する、４〜１０員の単環式または二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は、Ｌ２と、これら両方が結合しているＮとが一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換または非置換の３〜８員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
【００３５】
式ＩＩの一実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は、−ＣＲ４Ｒ５−であり、各Ｒ４またはＲ５は、独立して、ＨまたはＣＨ３であり、Ｄは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１〜４個の窒素原子を含む。この実施形態の別の態様では、Ｄは、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニルまたは場合によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
【００３６】
式ＩＩの一実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は、−ＣＲ４Ｒ５−であり、これらが結合している炭素と一緒になるＲ４およびＲ５は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１または２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｄは、３〜１２員のカルボシクリルまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｄは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルを形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含有する、４〜１０員の単環式または二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は、Ｌ２と、これら両方が結合しているＮとが一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換または非置換の３〜８員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
【００３７】
式ＩＩの一実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は、−ＣＲ４Ｒ５−であり、これらが結合している炭素と一緒になるＲ４およびＲ５は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｄは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１〜４個の窒素原子を含む。この実施形態の別の態様では、Ｄは、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニル、または場合によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
【００３８】
式ＩＩの一実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１または２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｄは、３〜１２員のカルボシクリルまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｄは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルを形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含有する、４〜１０員の単環式または二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は、Ｌ２と、これら両方が結合しているＮとが一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換または非置換の３〜８員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
【００３９】
式ＩＩの一実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｄは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１〜４個の窒素原子を含む。この実施形態の別の態様では、Ｄは、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニルまたは場合によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
【００４０】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は式Ｉａ：
【００４１】
【化２】
0005600116.tif 000020
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはこれらが結合している炭素と一緒になるＲ４およびＲ５は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンまたはＣ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンであり、
Ｄは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されているか、または
Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−ＣＨＯであり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは共有結合であり、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、もしくはヘテロアリールであるか、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の４〜６員の複素環を形成する）で表される。
【００４２】
式Ｉａの一実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。式Ｉａの別の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれはＨである。式Ｉａの別の実施形態では、これらが結合している炭素と一緒になるＲ４およびＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−である。式Ｉａの別の実施形態では、Ｌ１は−Ｏ−である。式Ｉａの別の実施形態では、Ｌ１は−ＮＨ−である。式Ｉａの別の実施形態では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。式Ｉａの別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。式Ｉａの別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンである。式Ｉａの別の実施形態では、Ｘ１は−ＣＨ２−である。式Ｉａの別の実施形態では、Ｄはフェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。式Ｉａの別の実施形態では、Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。式Ｉａの別の実施形態では、Ｌ２は−ＣＨ２−である。式Ｉａの別の実施形態では、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、独立して、Ｈ、アルキルまたはヘテロアリールである。式Ｉａの別の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する。
【００４３】
式Ｉａの一実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣＨ３であり、Ｄは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、この中で、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｌ２は−ＣＨ２−である。この実施形態の別の態様では、Ｘ１は−ＣＨ２−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−ＮＨ−である。
【００４４】
式Ｉａの一実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣＨ３であり、Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１は−ＣＨ２−である。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−ＮＨ−である。
【００４５】
式Ｉａの一実施形態では、これらが結合している炭素と一緒になるＲ４およびＲ５は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｄはフェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｌ２は−ＣＨ２−である。この実施形態の別の態様では、Ｘ１は−ＣＨ２−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−ＮＨ−である。
【００４６】
式Ｉａの一実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１は−ＣＨ２−である。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−ＮＨ−である。
【００４７】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は式ＩＩａ：
【００４８】
【化３】
0005600116.tif 000021
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、同じ炭素原子上の任意のＲ４およびＲ５は、これらが結合している炭素と一緒になる場合、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンまたはＣ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンであり、
Ｄは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されているか、または
Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−ＣＨＯであり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは共有結合であり、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールであるか、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する）で表される。
【００４９】
式ＩＩａの一実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれはＨである。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｌ１は−Ｏ−である。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｌ１は−ＮＨ−である。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンである。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｘ１は−ＣＨ２−である。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｄはフェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｄはピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｌ２は−ＣＨ２−である。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールである。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する。
【００５０】
式ＩＩａの一実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣＨ３であり、Ｄはフェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｌ２は−ＣＨ２−である。この実施形態の別の態様では、Ｘ１は−ＣＨ２−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−ＮＨ−である。
【００５１】
式ＩＩａの一実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣＨ３であり、Ｄはピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１は−ＣＨ２−である。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−ＮＨ−である。
【００５２】
別の実施形態では、
【００５３】
【化４】
0005600116.tif 000022
【００５４】
【化５】
0005600116.tif 000023
【００５５】
【化６】
0005600116.tif 000024
【００５６】
【化７】
0005600116.tif 000025
【００５７】
【化８】
0005600116.tif 000026
【００５８】
【化９】
0005600116.tif 000027
【００５９】
【化１０】
0005600116.tif 000028
【００６０】
【化１１】
0005600116.tif 000029
【００６１】
【化１２】
0005600116.tif 000030
【００６２】
【化１３】
0005600116.tif 000031
【００６３】
【化１４】
0005600116.tif 000032
【００６４】
【化１５】
0005600116.tif 000033
【００６５】
【化１６】
0005600116.tif 000034
からなる群から選択される式ＩＩの化合物またはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００６６】
定義
特に明記しない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用する場合、以下の意味を有することを意図する。ある特定の用語または句が具体的に定義されていないという事実は、不定性または明瞭さの欠如と相互に関連しているわけではなく、むしろ本明細書中の用語は、それらの通常の意味で使用されている。本明細書中で商品名が使用されている場合、出願人らは、その商品名の製品およびその商品名の製品の活性医薬成分（複数可）を、独立して含めることを意図する。
【００６７】
「治療する」、およびその文法的相当語句は、疾患を治療するという文脈で使用する場合、疾患の進行を遅延または停止させること、または疾患の少なくとも１つの症状を改善すること、より好ましくは疾患の２つ以上の症状を改善することを意味する。例えば、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療は、ＨＣＶ感染したヒトにおけるＨＣＶウイルス量を低下させること、および／またはＨＣＶ感染したヒトに存在する黄疸の重症度を低下させることを含むことができる。
【００６８】
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」または「式Ｉａまたは式ＩＩまたは式ＩＩａの化合物」は、その代替の形態（例えば、その溶媒和した形態、水和した形態、エステル化した形態、または生理学的官能基誘導体など）を含めた、式ＩａまたはＩＩまたはＩＩａの化合物を意味する。本発明の化合物はまた、その互変異性の形態、例えば、本明細書中に記載されているような互変異性の「エノール」などを含む。同様に、単離可能な中間体に関して、「式（数）の化合物」という句は、その式の化合物およびその代替の形態を意味する。
【００６９】
「アルキル」は、ノルマル、第二級、第三級または環状の炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例として、メチル（Ｍｅ，−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ，−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ，ｎ−プロピル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ，ｉ−プロピル，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ，ｎ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ，ｉ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ，ｓ−ブチル，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ，ｔ−ブチル，−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限らない。
【００７０】
「アルコキシ」とは、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味し、この基の中で、上で定義されたアルキル基は、酸素原子を介して親分子と結合している。アルコキシ基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）を有することができる。適切なアルコキシ基の例として、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）などが挙げられるが、これらに限らない。
【００７１】
「ハロアルキル」は、上で定義されたアルキル基であって、この基の中で、アルキル基の１つまたは複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、アルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なハロアルキル基の例として、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられるが、これらに限らない。
【００７２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する、ノルマル、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）、２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例として、エチレン、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限らない。
【００７３】
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する、ノルマル、第二級、第三級または環状の炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル）、２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１２アルキン）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例として、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限らない。
【００７４】
「アルキレン」は、親アルカンの同じまたは２つの異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより得られる、２つの一価のラジカル中心（ｒａｄｉｃａｌ  ｃｅｎｔｅｒ）を有する、飽和した、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。一般的なアルキレン基として、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限らない。
【００７５】
「アルケニレン」は、親アルケンの同じまたは２つの異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより得られる、２つの一価のラジカル中心を有する、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。一般的なアルケニレン基として、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これに限らない。
【００７６】
「アルキニレン」は、親アルキンの同じまたは２つの異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより得られる、２つの一価のラジカル中心を有する、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。一般的なアルキニレン基として、これらに限らない、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が挙げられるが、これに限らない。
【００７７】
「アミノアルキル」は、炭素原子、通常は末端またはｓｐ３の炭素原子に結合している水素原子の１つが、アミノ基で置き換えられている、非環式のアルキル基を指す。
【００７８】
「アミドアルキル」は、炭素原子、通常は末端またはｓｐ３の炭素原子に結合している水素原子の１つが、−ＮＲａＣＯＲｂ基（式中、Ｒａは、水素またはアルキルであり、Ｒｂは、本明細書中で定義された、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリール）で置き換えられている、非環式アルキル基を指し、例えば、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３などである。
【００７９】
「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる、一価の芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有することができる。一般的なアリール基として、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから得られる基が挙げられるが、これに限らない。
【００８０】
「アリーレン」は、上に定義されたアリールであって、親アリールの同じまたは２つの異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより得られる、２つの一価のラジカル中心を有する、アリールを指す。一般的なアリーレン基として、フェニレンが挙げられるが、これに限らない。
【００８１】
「アリールアルキル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３の炭素原子）に結合している水素原子の１つが、アリール基により置き換えられている、非環式のアルキル基を指す。一般的なアリールアルキル基として、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これに限らない。アリールアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であり、アリール部分が６〜１４個の炭素原子である。
【００８２】
「アリールアルケニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３の炭素原子であるが、ｓｐ２炭素原子でもある）に結合している水素原子の１つがアリール基で置き換えられている非環式のアルケニル基を指す。アリールアルケニルのアリール部分として、例えば、本明細書中に開示されているアリール基のいずれかを挙げることができ、アリールアルケニルのアルケニル部分として、例えば、本明細書中に開示されているアルケニル基のいずれかを挙げることができる。アリールアルケニル基は、６〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルケニル部分が１〜６個の炭素原子であり、アリール部分が６〜１４個の炭素原子である。
【００８３】
「アリールアルキニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３の炭素原子であるが、ｓｐの炭素原子でもある）に結合している水素原子の１つがアリール基で置き換えられている、非環式アルキニル基を指す。アリールアルキニルのアリール部分として、例えば、本明細書中に開示されているアリール基のいずれかを挙げることができ、アリールアルキニルのアルキニル部分として、例えば、本明細書中に開示されているアルキニル基のいずれかを挙げることができる。アリールアルキニル基は、６〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキニル部分が１〜６個の炭素原子であり、アリール部分が６〜１４個の炭素原子である。
【００８４】
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書中で定義されたアルキル基であって、少なくとも１つのハロゲンで置換された、アルキル基を指す。本明細書で使用されている、分枝鎖または直鎖の「ハロアルキル」基として、独立して、１つまたは複数のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードで置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限らない。「ハロアルキル」という用語は、パーフルオロアルキル基、例えば−ＣＦ３などの置換基を含むものと解釈されるべきである。
【００８６】
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」という用語は、−ＯＲａ基（式中、Ｒａは、本明細書中で定義されたハロアルキル基である）を指す。ハロアルコキシ基の非限定的な例として、−Ｏ（ＣＨ２）Ｆ、−Ｏ（ＣＨ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３が挙げられる。
【００８７】
アルキル、アリール、アリールアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、および本明細書中で使用されている他の基に関連した「置換された」という用語、例えば、「置換アルキル」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」、および「置換カルボシクリル」は、それぞれ、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルの基であって、それぞれの基の１つまたは複数の水素原子がそれぞれ独立して、非水素の置換基で置き換えられている、基を意味する。一般的な置換基として、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ（＋）Ｒ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＲＸ２、−ＣＲ２Ｘ、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ（各Ｘは、独立して、ハロゲン、すなわちＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基、またはプロドラッグ部分である）が挙げられるが、これに限らない。二価の基もまた同様に置換されていてもよい。
【００８８】
当業者であれば、例えば「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が、１つまたは複数の置換基で置換されている場合、これらは、代わりに、「アルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」などの部分と呼ぶこともできる（すなわち、親「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」部分の水素原子の少なくとも１つが、示された置換基（複数可）で置き換えられていることを示している）ことを認識されよう。例えば「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が、本明細書中で「置換された」と呼ばれているか、または図で置換されていることが示されている場合（または場合によって置換されている場合、例えば、置換基の数が、ゼロから正の整数の範囲の場合）、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの用語は、「アルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」などと交換可能であると理解されている。
【００８９】
「ヘテロアルキル」は、１つまたは複数の炭素原子が、ヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳなどで置き換えられているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、その結果生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられた場合、その結果生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、その結果生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する
本明細書で使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」の例として挙げられるのは、制限はされないが、Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ  Ａ．、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７、および９章、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在）、特に第１３、１４、１６、１９、および２８巻、およびＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９６０年）第８２巻：５５６６頁に記載されている複素環である。本発明の具体的な一実施形態では、「複素環」は、本明細書中で定義された「炭素環」を含み、その環において１個または複数の（例えば１、２、３、または４個の）炭素原子は、ヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、ＰまたはＳ）で置き換えられている。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和した環、部分的に不飽和の環、および芳香環（すなわち、芳香族複素環）を含む。複素環は、縮合、架橋、またはスピロであるかどうかに関わらず、芳香族および非芳香族の単環式、二環式、および多環式の環を含む。本明細書で使用する場合、「複素環」という用語は、「ヘテロアリール」を包含するが、これに限定されない。
【００９０】
置換ヘテロシクリルは、例えば、カルボニル基を含めた、本明細書中に開示されている置換基のいずれかで置換された複素環式の環を含む。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定的な例は、以下である。
【００９１】
【化１７】
0005600116.tif 000035
複素環の例を、例として制限なしで挙げると、ピリジル、ジヒドロピリジル（ｄｉｈｙｄｒｏｙｐｙｒｉｄｙｌ）、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、アゼチジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリ、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：
【００９２】
【化１８】
0005600116.tif 000036
などである。
【００９３】
例えば、制限はされないが、炭素結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５、または６の位置で、ピリダジンの３、４、５、または６の位置で、ピリミジンの２、４、５、または６の位置で、ピラジンの２、３、５、または６の位置で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５の位置で、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４、または５の位置で、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５の位置で、アジリジンの２または３の位置で、アゼチジンの２、３、または４の位置で、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８の位置で、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８の位置で結合している。さらにより一般的には、炭素結合した複素環として、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルなどが挙げられる。
【００９４】
例えば、制限はされないが、窒素結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１の位置で、イソインドール、またはイソインドリンの２の位置で、モルホリンの４の位置で、カルバゾール、またはβ−カルボリンの９の位置で結合している。さらにより一般的には、窒素結合した複素環として、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルなどが挙げられる。
【００９５】
「ヘテロシクリレン」は、本明細書中で定義されたヘテロシクリルであって、ヘテロシクリルの炭素原子またはヘテロ原子からの水素原子を、遊離原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）で置き換えることによって得られる、ヘテロシクリルを指す。同様に、「ヘテロアリーレン」は、芳香族ヘテロシクリレンを指す。
【００９６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３の炭素原子）に結合している水素原子の１つが、ヘテロシクリル基で、置き換えられている（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン部分）、非環式アルキル基を指す。一般的なヘテロシクリルアルキル基として、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限らず、この「ヘテロシクリル」部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載のものを含めた、上に記載のヘテロシクリル基のいずれかを含む。当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いて、ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合することができるが、ただし、生成した基は、化学的に安定しているものであることが理解されよう。ヘテロシクリルアルキル基は、２〜２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分は、１〜１４個の炭素原子を含む。ヘテロシクリルアルキルの例を、例として制限なしで挙げると、５員の、硫黄、酸素、および／または窒素を含有する複素環、例えば、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど、６員の硫黄、酸素、および／または窒素を含有する複素環、例えば、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなどである。
【００９７】
「ヘテロシクリルアルケニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３の炭素原子であるが、ｓｐ２炭素原子でもある）に結合している、水素原子の１つがヘテロシクリル基で置き換えられている非環式のアルケニル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン−部分）を指す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載のものを含めた、本明細書中に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含む。ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は、本明細書中に開示されるアルケニル基のいずれかを含む。当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いて、ヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分と結合することができるが、ただし、生成した基は、化学的に安定しているものであることが理解されよう。ヘテロシクリルアルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は、１〜６個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分は、１〜１４個の炭素原子を含む。
【００９８】
「ヘテロシクリルアルキニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３の炭素原子であるが、ｓｐ炭素原子でもある）に結合している水素原子の１つが、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルキニル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン−部分）を指す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載のものを含めた、本明細書中に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含む。ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、本明細書中に開示されているアルキニル基のいずれかを含む。当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いて、ヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分と結合することができるが、ただし、生成した基は、化学的に安定しているものであることが理解されよう。ヘテロシクリルアルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、１〜６個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分は１〜１４個の炭素原子を含む。
【００９９】
「ヘテロアリール」は、環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する一価の芳香族ヘテロシクリルを指す。芳香環内に含めることのできる適切なヘテロ原子の非限定的な例として、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的な例は、「ヘテロシクリル」の定義に列挙されたものすべてを含み、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなどが挙げられる。ヘテロアリールはまた、アリール部分およびヘテロアリール基を含む一価の芳香族ヘテロシクリルを含む。これらのヘテロアリールの非制限的な例として、
【０１００】
【化１９】
0005600116.tif 000037
がある。
【０１０１】
「炭素環」または「カルボシクリル」は、単環式として３〜７個の炭素原子、二環式として７〜１２個の炭素原子、多環式として約２０個までの炭素原子を有する、飽和した環、または部分的に不飽和の環、または芳香環を指す。単環式の炭素環は、３〜６個の環原子、さらにより一般的には、５または６個の環原子を有する。二環式の炭素環は、７〜１２個の環原子を有し、例えば、ビシクロ（４，５）、（５，５）、（５，６）または（６，６）系として配置されているか、または９もしくは１０個の環原子がビシクロ（５，６）または（６，６）系として配置されている。炭素環は、縮合、架橋、またはスピロであるかどうかに関わらず、芳香族および非芳香族の単環式、二環式、および多環式の環を含む。単環式の炭素環の非限定的な例として、シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニルまたはアリール基、例えばフェニルなどが挙げられる。したがって、「炭素環」は、本明細書で使用する場合、「アリール」、「フェニル」および「ビフェニル」を包含するが、これらに限定されない。
【０１０２】
「カルボシクリレン」は、上に定義されたカルボシクリルまたは炭素環であって、親カルボシクリルの同じまたは２つの異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られる、２つの一価のラジカル中心を有する、カルボシクリルまたは炭素環を指す。一般的なカルボシクリレン基として、フェニレンが挙げられるが、これらに限らない。したがって、「カルボシクリレン」は、本明細書で使用する場合、「アリーレン」を包含するが、これに限定されない。
【０１０３】
「カルボシクリルアルキル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３の炭素原子）に結合している水素原子の１つが上で定義されたカルボシクリル基で置き換えられている、非環式アルキル基を指す。一般的なカルボシクリルアルキル基として、アリールアルキル基、例えばベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなど、またはシクロアルキルアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロヘキシルメチルなどが挙げられるが、これらに限らない。アリールアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は６〜１４個の炭素原子である。シクロアルキルアルキル基は、４〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、シクロアルキル基は、３〜１４個の炭素原子である。
【０１０４】
「アリールヘテロアルキル」は、本明細書中で定義されたヘテロアルキルであって、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかに結合していてもよい水素原子が、本明細書中で定義されたアリール基で置き換えられている、ヘテロアルキルを指す。アリール基は、ヘテロアルキル基の炭素原子、またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合することができるが、ただし、生成したアリールヘテロアルキル基は、化学的に安定した部分を提供する。例えば、アリールヘテロアルキル基は、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリールなどの一般式を有することができる。加えて、上の一般式におけるアルキレン部分のいずれかは、本明細書中で定義または例示された置換基のいずれかでさらに置換することができる。
【０１０５】
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書中で定義されたアルキル基であって、水素原子が、本明細書中で定義されたヘテロアリール基で置き換えられている、アルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例として、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソオキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソオキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジルなどが挙げられる。
【０１０６】
本発明の式の化合物のある特定の部分に関連した「場合によって置換されている」という用語、例えば場合によって置換されているアリール基は、０、１つまたはそれ以上の置換基を有する部分を指す。
【０１０７】
当業者であれば理解しているように、本発明の化合物は、溶媒和した形態または水和した形態で存在することが可能である。本発明の範囲は、そのような形態を含む。本発明の範囲はまた、互変異性の形態、すなわち、本明細書中に記載した互変異性の「エノール」を含む。
【０１０８】
「エステル」は、分子の−ＣＯＯＨ官能基のいずれかが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ官能基で置き換えられているか、または分子の−ＯＨ官能基のいずれかが、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ官能基で置き換えられている、化合物の任意のエステルを意味し、このエステルのＲ部分は、安定したエステル部分を形成する任意の炭素含有基であり、この炭素含有基として、これだけに限らないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびこれらの置換誘導体が挙げられる。エステルには、上に記載のような「互変異性のエノール」、例えば以下に示すようなエステルが含まれていてもよい：
【０１０９】
【化２０】
0005600116.tif 000038
【０１１１】
許容される安定した医薬組成物へと製剤化することができる薬学的に有用な化合物を得るのに十分安定である化合物を得る目的で、式ＩまたはＩＩの化合物の置換基および他の部分を選択するべきであることが当業者であれば理解されよう。このような安定性を有する式ＩまたはＩＩの化合物は、本発明の範囲内に入るものと想定される。
【０１１２】
当業者であれば理解しているように、本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有し得る。本発明の範囲は、そのような形態を含む。本発明の範囲はまた、互変異性の形態、すなわち、本明細書中に記載されている互変異性の「エノール」を含む。
【０１１３】
式Ｉａ、ＩＩａ、またはＩＩの化合物および薬学的に許容されるその塩は、異なる多形体または偽多形体として存在し得る。本明細書で使用する場合、結晶多形は、異なる結晶構造で存在する結晶性化合物の能力を意味する。多形は一般的に、温度、圧力、またはこの両方の変化に対する反応として生じ得る。多形は、結晶化方法の多様性からも生じ得る。多形体は、当技術分野で公知の様々な物理的特徴、例えばＸ線回折パターン、溶解度、および融点などにより識別することができる。結晶多形は、結晶充填（充填多形）の差または同じ分子の異なる配座異性体間での充填の差（コンホメーション多形）から生じ得る。本明細書で使用する場合、結晶の偽多形性とは、異なる結晶構造で存在する化合物の水和物または溶媒和物の能力を意味する。本発明の偽多形体は、結晶充填の差（充填偽多形）が原因で、または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の差（コンホメーション偽多形）が原因で存在し得る。本発明は、式Ｉ〜ＩＩの化合物およびこれらの薬学的に許容される塩のすべての多形体および偽多形体を含む。
【０１１４】
式Ｉａ、ＩＩａ、またはＩＩの化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、非晶質の固体として存在し得る。本明細書で使用する場合、非晶質の固体は、固体内で原子の位置が長い範囲で整列していない固体である。この定義は、結晶の大きさが２ナノメータ以下の場合にも適用される。溶媒を含めた添加剤を、使用することによって、本発明の非晶質形態を創製することができる。本発明は、式Ｉａ、ＩＩａ、またはＩＩの化合物およびこれらの薬学的に許容される塩のすべての非晶質形態を含む。
【０１１５】
本明細書中に記載されている化合物のうちのいくつかは、１つまたは複数のキラル中心を含有するか、さもなければ、多重立体異性体として存在することが可能であってよい。本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー富化された／ジアステレオマー富化された混合物を含む。同様に本発明の範囲内に含まれるのは、本発明の式で表された化合物の個々の異性体、ならびに任意の全体的または部分的に平衡化されたその混合物である。本発明はまた、１つまたは複数のキラル中心が反転しているその異性体との混合物としての、上の式により表された化合物の個々の異性体を含む。
【０１１６】
「キラル」という用語は、鏡像パートナー上に重ね合わせることができない性質を有する分子を指す一方、「アキラルな」という用語は、鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【０１１７】
「立体異性体」という用語は、等しい化学構造を有するが、空間における原子または基の配列は異なる化合物を指す。
【０１１８】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティー中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順、例えば電気泳動およびクロマトグラフィーなどにより分離し得る。
【０１１９】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【０１２０】
本明細書中で使用されている立体化学による定義および慣例は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ、Ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ならびにＥｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに一般的に従う。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、すなわち、これらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する上で、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）について分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回旋の標識を指定するために使用され、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）またはｄの付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造に対して、これらの立体異性体は、これらは互いに鏡像であること以外は等しい。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ぶことができ、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ぶことが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼び、これは、化学反応または化学的工程において立体選択性または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く、２つのエナンチオマーの種の等モル混合物を指す。
【０１２１】
本発明には、本明細書中に記載されている化合物の塩または溶媒和物、およびこれらの組合せ、例えば塩の溶媒和物などを含めたものが含まれる。本発明の化合物は、溶媒和した、例えば水和した形態、ならびに溶媒和されていない形態で存在することができ、本発明は、すべてのそのような形態を包含する。
【０１２２】
絶対的ではないが、通常、本発明の塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性の塩を指す。
【０１２３】
適切な薬学的に許容される塩の例は、無機酸の付加塩として、例えば塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩など、有機酸の付加塩として、例えば酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩など、酸性アミノ酸との塩として、例えばアスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩など、アルカリ金属塩として、例えばナトリウム塩およびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩として、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩など、アンモニウム塩、有機塩基性塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など、ならびに塩基性アミノ酸との塩、例えばリジン塩およびアルギニン塩などが挙げられる。塩は、場合によって、水和物またはエタノール溶媒和物であってよい。
【０１２４】
保護基
本発明の文脈において、保護基は、プロドラッグ部分および化学的な保護基を含む。
【０１２５】
保護基は、一般的に公知で、よく使用されているものが利用可能であり、合成手順中、すなわち本発明の化合物を調製するための経路または方法において、保護される基との副反応を防止するために、場合によって使用される。大部分の場合、どの基を保護するか、いつ保護を行うかについての判断、および化学的保護基「ＰＧ」の性質は、反応（この反応に対して保護がなされる）の化学（例えば、酸性、塩基性、酸化、還元または他の条件）および合成の意図する方向に依存することになる。化合物が複数のＰＧで置換される場合、ＰＧ基は、同じである必要はなく、一般的に同じではない。一般的に、ＰＧを使用することによって、カルボキシル、ヒドロキシル、チオ、またはアミノ基などの官能基を保護し、したがって、副反応を防止する、さもなければ、合成の効率を促進させることになる。自由な、脱保護された基を得るための脱保護の順序は、合成の意図する方向および遭遇する反応条件によって決まり、当業者により決定される任意の順序で行われ得る。
【０１２６】
本発明の化合物の様々な官能基を保護することができる。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸、または他の官能基）に対する保護基として、「エーテル形成基またはエステル形成基」が挙げられる。エーテル形成基またはエステル形成基は、本明細書中に記載の合成のスキームにおいて、化学的保護基として機能することが可能である。しかし、いくつかのヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者であれば理解しているように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、これらは以下に考察されているアミドと共に含まれる。
【０１２７】
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基ならびに対応する化学的開裂反応が、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年、ＩＳＢＮ０−４７１−１６０１９−９）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）に記載されている。参考によりその全体が本明細書中に取り込まれている、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）も参照されたい。特に第１章、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ、１〜２０頁、第２章、Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ、２１〜９４頁、第３章、Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、９５〜１１７頁、第４章、Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、１１８〜１５４頁、第５章、Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、１５５〜１８４頁を参照されたい。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸に対する保護基および酸に対する他の保護基に関しては、以下に記載のＧｒｅｅｎｅを参照されたい。このような基を、例として、制限なしで挙げると、エステル、アミド、ヒドラジドなどがある。
【０１２８】
エーテル形成保護基およびエステル形成保護基
エステル形成基として：（１）ホスホネートエステル形成基、例えばホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステル、およびホスホン−ビス−アミデート、（２）カルボキシルエステル形成基、および（３）硫黄エステル形成基、例えばスルホネート、スルフェート、およびスルフィネートなどが挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物の代謝物
同様に本発明の範囲内に入るのは、本明細書中に記載されている化合物のインビボ代謝生成物である。このような生成物は、投与した化合物の、例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などにより、主に酵素による作用が原因で生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝生成物を得るのに十分な時間にわたり、哺乳動物に接触させるステップを含む方法により生成される化合物を含む。このような生成物は通常、本発明の放射標識された（例えば、Ｃ１４またはＨ３）化合物を調製し、これを非経口的に、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）で、ラット、マウス、モルモット、サル、または人間などの動物に、代謝が行われるのに十分な時間をかけて（通常、約３０秒〜３０時間）、尿、血液または他の生体試料からその変換生成物を単離することによって、同定される。これらの生成物は標識されているので、これらの生成物は、容易に単離される（他のものは、代謝産物中に生き残っているエピトープと結合可能な抗体の使用により単離される）。代謝産物の構造は、例えばＭＳまたはＮＭＲ解析などの従来の方法で決定される。一般的に、代謝産物の解析は、当業者には周知の従来からの薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換生成物は、インビボで他に発見されていない限り、それ自体は抗感染性活性を所有していないとしても、本発明の化合物の治療のための投薬に対する診断分析に有用である。
【０１３０】
式ＩａまたはＩＩまたはＩＩａの化合物
本発明の化合物の様々な属および亜属に対する定義および置換基が本明細書中に記載および図示されている。上に記載の定義および置換基の任意の組合せにより、結果として実行できない種または化合物が生成されるべきではないことを当業者であれば理解されたい。「実行できない種または化合物」とは、関連する科学原理（例えば、５つ以上の共有結合に結合している炭素原子）に違反する化合物構造、あるいは、単離、および薬学的に許容される剤形への製剤化を可能とするほど安定していない化合物を意味する。
【０１３１】
医薬製剤
本発明の化合物は、従来の担体および賦形剤と共に配合され、これら担体および賦形剤は、通常の慣例に従い選択されることになる。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有することになる。水性製剤は、無菌の形態で調製され、経口投与以外の送達が意図される場合、一般的には等張性である。すべての製剤は、賦形剤、例えば、その全体が本明細書中に参考として組み込まれている、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６年）に記載のものなどを場合によって含有することになる。賦形剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡなど、炭水化物、例えばデキストリンなど、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のｐＨは、約３〜約１１であるが、通常、約７〜１０である。
【０１３２】
有効成分は、単独で投与することが可能な一方で、医薬製剤として提供されるのが好ましいこともある。動物とヒトの両方のための使用を目的とする本発明の製剤は、１つ以上の許容される担体および必要に応じて他の治療用成分と共に、少なくとも１つの有効成分を含む。担体（複数可）は、製剤の他の成分と相容性であり、そのレシピエントに生理的に無害であるという意味で、「許容される（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」でなければならない。
【０１３３】
製剤には、前述の投与経路に適切なものが含まれる。製剤は、便利に単位剤形で提供することができ、薬学分野において周知の方法のいずれかにより調製することができる。技法および製剤は、その全体が本明細書中に参考として組み込まれている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ）に一般的に見出される。このような方法は、有効成分を、１つまたは複数の副成分を構成する担体と合わせるステップを含む。一般的に製剤は、有効成分を、液体担体または微粉化した固体担体またはこれら両方と、均一および密に合わせ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製する。
【０１３４】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定の量の有効成分を含有する、別個の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤または錠剤などとして、散剤または顆粒剤として、水性または非水性の液体中の溶液剤または懸濁剤として、または水中油型の液体乳剤または油中水型の液体乳剤として提供されてもよい。有効成分は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与してもよい。
【０１３５】
錠剤は、圧縮または成型により、場合によって１つまたは複数の副成分と共に作製される。圧縮錠剤は、適切な機械内で有効成分を圧縮することにより、散剤または顆粒剤などの自由流動型形態に調製することができ、結合剤、滑沢剤、不活性な賦形剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と場合によって混合してもよい。成型錠剤は、適切な機械内で、不活性な液体賦形剤と湿らせた粉末化した有効成分との混合物を成型することによって作製してもよい。錠剤は、場合によってコーティングを施すか、または割線をいれ、場合によって、有効成分の持続放出または制御放出を提供するよう製剤化されてもよい。
【０１３６】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚への投与のため、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．１％ｗ／ｗの単位で、０．１％〜２０％の間の範囲、例えば０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどの有効成分（複数可）を含む）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗおよび最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で、有効成分（複数可）を含有する局所的軟膏剤またはクリーム剤として利用される。軟膏剤に配合された場合、有効成分は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいは、有効成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに配合することもできる。
【０１３７】
必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）およびこれらの混合物を含んでいてもよい。局所用製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を介した有効成分の吸収または浸透を促進する化合物を含んでいてもよい。このような経皮浸透促進剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。
【０１３８】
本発明の乳剤の油相は、公知の方法で公知の成分から構成され得る。この相は、単に乳化剤（他に、排出促進剤として公知）を含み得るが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油との混合物または脂肪と油の両方との混合物を含むことが望ましい。親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性の乳化剤と共に含まれていることが好ましい。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤（複数可）の有無に関わらず、乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、その油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
【０１３９】
本発明の製剤における使用に適した排出促進剤および乳化安定剤として、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１４０】
本製剤に適した適切な油または脂肪の選択は、所望の美容の特性を達成することに基づく。クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器から漏出しないような適切な粘稠性を有する、ベタベタせず、非染色性の、洗浄可能な生成物であるべきである。直鎖もしくは分枝鎖、一塩基性または二塩基性のアルキルエステル、例えばジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルのブレンドなどを使用することができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独または組み合わせて使用することができる。あるいは、高融点の脂質、例えば白色のソフトパラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油が使用される。
【０１４１】
本発明による医薬製剤は、１つまたは複数の本発明の化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と、場合によって、他の治療薬と共に含む。有効成分を含有する医薬製剤は、意図される投与方法に適した任意の形態であってよい。経口での使用のために使用する場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤または顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製し得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造の分野において公知の任意の方法に従い調製してもよく、このような組成物は、口当たりのよい調製物を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含めた１つまたは複数の薬剤を含有し得る。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して有効成分を含有する錠剤は、許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性な賦形剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸など；結合剤、例えばセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいしまたは消化管での分解および吸着を遅延させ、それによって長時間にわたり持続する作用をもたらすために、マイクロカプセル化を含めた公知の技法によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質は、単独でまたはワックスと共に使用することができる。
【０１４２】
経口の使用のための製剤はまた、有効成分が不活性な固体賦形剤、例えばリン酸カルシウムまたはカオリンと混合している硬質ゼラチンカプセル剤として提供されてもよいし、または有効成分が、水または油の媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として提供されてもよい。
【０１４３】
本発明の水性懸濁剤は、活性のある物質を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して含有する。このような添加剤として、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなど、および分散剤または湿潤剤、例えば、天然のホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル）などが挙げられる。水性懸濁剤はまた、１つまたは複数の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ−安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ−安息香酸ｎ−プロピルなど、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤および１つまたは複数の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンなども含有し得る。
【０１４４】
油性懸濁剤は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油など、または鉱油、例えば流動パラフィンなどの中に懸濁することによって製剤化してもよい。経口懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどを含有してもよい。甘味剤、例えば本明細書中に記載のものなど、および香味剤なども、口当たりのよい経口調製物を得るために加えてもよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸などの添加により保存することができる。
【０１４５】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した本発明の分散性の散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つまたは複数の保存剤と混合して有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上で開示されたものにより例示される。追加の添加剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在し得る。
【０１４６】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油または落花生油、鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤として、天然のゴム、例えばアカシアゴムおよびトラガカントゴムなど、天然のホスファチド、例えば大豆レシチンなど、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレイン酸エステル、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステルなどが挙げられる。乳剤はまた甘味剤および香味剤を含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどと共に製剤化してもよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤または着色剤を含有してもよい。
【０１４７】
本発明の医薬組成物は、無菌の注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤などの形態であってよい。この懸濁剤は、本明細書中に記述された適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従い製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤もしくは溶媒、例えば、１，３−ブタン−ジオール溶液の中の無菌注射液剤または懸濁剤であってよく、または凍結乾燥された粉末として調製されてもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、利用することができるのが、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、従来から、溶媒または懸濁化媒質として使用されていてもよい。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意の刺激の無い不揮発性油を使用してもよい。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸を、注射可能物の調製において同様に使用してもよい。
【０１４８】
担体物質と組み合わせることによって単回剤形を生成することができる有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて異なり得る。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変化し得る、適切および都合のよい量の担体物質と混合される、約１〜１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。医薬組成物は、投与に対して、容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内点滴を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な容量の点滴が行われ得るように、溶液１ミリリットルあたり約３〜５００μｇの有効成分を含有することができる。
【０１４９】
眼への投与に適した製剤として、点眼剤が挙げられ、この点眼剤内で有効成分は、適切な担体、特に有効成分用の水性溶媒に溶解しているか、または懸濁している。有効成分は、好ましくは、そのような製剤中に、０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１５０】
口腔における局所的投与に適した製剤として、香味づけした基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に有効成分を含むロゼンジ；不活性な基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に有効成分を含むトローチ、ならびに適切な液体担体中に有効成分を含むうがい薬が挙げられる。
【０１５１】
直腸投与用の製剤は、例えばカカオバターまたはサリチレートを含む適切な基剤を含む坐剤として提供され得る。
【０１５２】
肺内投与または経鼻投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００μｍ（０．１〜５００μｍ（例えば、０．５μｍ、１μｍ、３０μｍ、３５μｍなど段階的に増加）の範囲の粒径を含む）の範囲の粒径を有し、この製剤は、肺胞嚢に到達するように、鼻腔を介した急速な吸入または口腔を介した吸入により投与される。適切な製剤は、有効成分の水性または油性の溶液を含む。エアゾール剤または乾燥粉末の投与に適した製剤は、従来の方法に従い調製することができ、例えば、本明細書中に記載されているような、感染症の治療または予防において今までに使用されてきた化合物など、他の治療薬と共に送達することができる。
【０１５３】
経膣投与に適した製剤は、有効成分に加えて、適切であることが当技術分野で公知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提供され得る。
【０１５４】
非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および意図されるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る、水性および非水性の無菌の注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁剤を含む。
【０１５５】
製剤は、単位用量の容器または多数回用量の容器、例えば密閉したアンプルおよびバイアル内に入れて提供され、使用直前に無菌の液体担体、例えば注射用の水を加えることだけでよい、フリーズドライ（凍結乾燥された）状態で保存されてもよい。即時調合の注射溶液および懸濁剤は、以前に記載した種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位用量の製剤は、有効成分の、本明細書中で上に列挙したような一日量または一日のサブ用量またはその適切な一部分を含有するものである。
【０１５６】
本発明の製剤は、特に上で記述された成分に加えて、対象となっている製剤の種類を考慮して当技術分野における従来からの他の薬剤を含み得ること、例えば経口投与に適したしたものは、香味剤を含み得ることを理解すべきである。
【０１５７】
本発明の化合物はまた、投薬の頻度を減少させるため、または有効成分の薬物動態学的プロファイルまたは毒性プロファイルを改善するため、有効成分が徐放されるように配合することができる。したがって、本発明はまた、持続放出または制御放出のために配合された１つまたは複数の本発明の化合物を含む組成物を提供した。
【０１５８】
有効成分の有効量は、治療している状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されているか（低用量）または活性な疾患もしくは状態に対して使用されているのかどうか、送達方法、および医薬製剤に少なくとも依存し、従来の用量増大研究を用いて臨床医により決定されることになる。有効量は、一日あたり約０．０００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、通常は一日あたり約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、より通常は一日あたり約０．０１から約１ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより通常は一日あたり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であると予想することができる。例えば、体重約７０ｋｇの成人ヒトに対する候補の一日量は、約０．０５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇの間、または約０．４ｍｇ〜約４ｍｇの間の範囲であり、単回投与または複数回投与の形態を取ることができる。
【０１５９】
さらに別の実施形態において、本出願は、式ＩもしくはＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を開示する。
【０１６０】
投与経路
１つまたは複数の本発明の化合物（本明細書中では有効成分と呼ぶ）は、治療される状態にとって適切な任意の経路により投与される。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔および舌下を含む）、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態に応じて異なり得ることを認識されたい。本発明の化合物の利点は、これらが、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投与できる点である。
【０１６１】
併用療法
一実施形態では、本発明の化合物は、追加の活性な治療的成分または薬剤と併用して使用される。
【０１６２】
一実施形態では、式Ｉａ、ＩＩ、またはＩＩａの化合物および追加の活性薬剤の併用は、ウイルス感染症、例えば、ＨＢＶ、ＨＣＶ、またはＨＩＶ感染症を有する患者を治療するために選択することができる。
【０１６３】
ＨＢＶに対する有用な活性のある治療薬として、逆転写酵素阻害剤、例えばラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、およびＣｌｅｖｕｄｉｎｅ（登録商標）などが挙げられる。他の有用な活性のある治療薬として、免疫調節物質、例えばインターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンα２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンαＮ１、プレドニゾン、プレドニゾロン、Ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ（登録商標）、レチノイン酸受容体アゴニスト、４−メチルウンベリフェロン、Ａｌａｍｉｆｏｖｉｒ（登録商標）、Ｍｅｔａｃａｖｉｒ（登録商標）、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（登録商標）、ＴＬＲのアゴニスト（例えば、ＴＬＲ−７アゴニスト）、およびサイトカインなどが挙げられる。
【０１６４】
ＨＣＶに対する治療に関しては、他の活性のある治療成分または薬剤は、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＣＶを治療するための他の薬剤、またはその混合物である。
【０１６５】
化合物の併用は通常、治療される状態、成分の交差反応性および併用の薬の特性に基づいて選択される。例えば、感染症（例えば、ＨＣＶ）を治療する場合、本発明の組成物は、他の活性薬剤（例えば本明細書中に記載されているもの）と併用される。
【０１６６】
式ＩまたはＩＩの化合物またはその塩と併用することができる適切な活性薬剤または成分として、以下からなる群から選択される１つまたは複数の化合物を挙げることができる：
（１）ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−α２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロンα（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、Ａｌｆａｆｅｒｏｎ、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、ｓｕｂａｌｉｎ）、インターフェロンアルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、インターフェロンα−ｎ１（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンα−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンβ（Ａｖｏｎｅｘ、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−ω（ｏｍｅｇａ  ＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ  ５１０）、アルブインターフェロンα−２ｂ（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ＩＦＮ  α−２ｂ  ＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ペグ化インターフェロンλ−１（ペグ化ＩＬ−２９）、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン、
（２）リバビリン（Ｒｅｂｅｔｏｌ、Ｃｏｐｅｇｕｓ）、タリバビリン（Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体、
（３）ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４、ＳＣＨ−７）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＴＭＣ４３５３５０、ＢＩ−１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００９、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６０５３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、ＩＴＭＮ−１９１、およびこれらの混合物からなる群から選択されるＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、
（４）セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール、ＵＴ−２３１Ｂ、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ１阻害剤、
（５）ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＬＢ−８４４５１、シリビニン（ｓｉｌｉｂｉｌｉｎ）、ＭｉｔｏＱ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護剤、
（６）Ｒ１６２６、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＣＸ−４６７８、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、ＭＫ−０６０８、およびこれらの混合物からなる群から選択されるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、
（７）ＰＦ−８６８５５４、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＶＣＨ−７９６（ｎｅｓｂｕｖｉｒ）、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＧＳ−９１９０、およびこれらの混合物からなる群から選択されるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、
（８）ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、Ａ−６８９、およびこれらの混合物からなる群から選択されるＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、
（９）ＡＮＡ−９７５、ＳＭ−３６０３２０、およびこれらの混合物からなる群から選択されるＴＬＲ−７アゴニスト、
（１０）ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、ＮＩＭ８１１、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害剤、
（１１）ＭＣＩ−０６７からなる群から選択される、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、
（１２）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態学的エンハンサー、および
（１３）サイモシンα１（Ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｅａ、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ｖｉｒｏｓｔａｔ）、ＰＹＮ−１７（ａｌｔｉｒｅｘ）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、ｃｉｖａｃｉｒ、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ、ＶＸ−４９７（メリメポジブ）、およびこれらの混合物からなる群から選択されるＨＣＶを治療するための他の薬剤。
【０１６７】
加えて、本発明の化合物は、ＡＩＤＳおよび／またはＡＩＤＳを患うヒト被験体に存在する１つまたは複数の他の疾患（例えば、細菌および／もしくは真菌感染症、他のウイルス感染症、例えばＢ型肝炎もしくはＣ型肝炎など、またはがん、例えばカポジ肉腫など）の治療または予防のための他の治療薬と併用して使用することができる。追加の治療薬（複数可）は、本発明の１つまたは複数の塩と一緒に配合することができる（例えば、錠剤中に一緒に配合される）。
【０１６８】
そのような追加の治療薬の例として、ウイルス感染症、寄生虫感染症または細菌感染症、またはこれに伴う状態の治療もしくは予防、または腫瘍もしくは関連する状態の治療に有効な薬剤が挙げられ、これらには、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ジドブジン、ＡＺＴ）、２’−デオキシ−３’−チアシチジン（３ＴＣ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロアデノシン（Ｄ４Ａ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ）、カルボビル（炭素環の２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドログアノシン）、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン、５−フルオロチミジン、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン（ＢＶＤＵ）、２−クロロデオキシアデノシン、２−デオキシコホマイシン、５−フルオロウラシル、５−フルオロウリジン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、５−トリフルオロメチル−２’−デオキシウリジン、６−アザウリジン、５−フルオロオロチン酸、メトトレキサート、トリアセチルウリジン、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−１−β−アラビノシル）−５−ヨードシチジン（ＦＩＡＣ）、テトラヒドロ−イミダゾ（４，５，１−ｊｋ）−（１，４）−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン（ＴＩＢＯ）、２’−ノル−環状ＧＭＰ、６−メトキシプリンアラビノシド（ａｒａ−Ｍ）、６−メトキシプリンアラビノシド２’−Ｏ−バレレート（ｖａｌｅｒａｔｅ）、シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、例えば２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）および２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄｌ）、非環式ヌクレオシド、例えばアシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ＨＰＭＰＣ、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＧ、ＰＭＰＡ、ＰＭＰＤＡＰ、ＦＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＤＡＰ、（２Ｒ，５Ｒ）−９−テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニルアデニン、（２Ｒ，５Ｒ）−１−テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニルチミン、他の抗ウイルス剤（例えば、リバビリン（アデニンアラビノシド）、２−チオ−６−アザウリジン、ツベルシジン、アウリントリカルボン酸、３−デアザネオプラノシン、ネオプラノシン、リマンチジン、アダマンチン、およびフォスカーネット（ホスホノギ酸三ナトリウム）などを含む）、抗菌剤（例えば、殺菌性フルオロキノロン（シプロフロキサシン、ペフロキサシンなど）などを含む）、アミノグリコシド殺菌性抗生剤（ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンなど）、β−ラクタマーゼ阻害剤（セファロスポリン、ペニシリンなど）、他の抗菌剤（例えばテトラサイクリン、イソニアジド、リファンピン、セフォペラゾン、クライスロマイシンおよびアジスロマイシンなどを含む）、抗寄生虫剤または抗真菌剤（例えば、ペンタミジン（１，５−ビス（４’−アミノフェノキシ）ペンタン）、９−デアザ−イノシン、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、キナピラミン、キニーネ、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アムホテリシンＢ、５−フルオロシトシン、ク��トリマゾール、ヘキサデシルホスホコリンおよびニスタチンなどを含む）、腎排泄阻害剤（例えばプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）など）、ヌクレオシド輸送阻害剤（例えばジピリダモール、ジラゼプおよびニトロベンジルチオイノシンなど）、免疫調節物質（例えばＦＫ５０６、シクロスポリンＡ、チモシンα−１）、サイトカイン（例えばＴＮＦおよびＴＧＦ−βなどを含む）、インターフェロン（例えばＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＦＮ−γなどを含む）、インターロイキン（例えば様々なインターロイキンなどを含む）、マクロファージ／顆粒球コロニー刺激因子（例えばＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦなどを含む）、サイトカインアンタゴニスト、例えば抗−ＴＮＦ抗体、抗−インターロイキン抗体、可溶性インターロイキン受容体、プロテインキナーゼＣ阻害剤などを含むものなどが挙げられる。
【０１６９】
本発明の化合物と併用することができ、ＨＩＶに対する活性を有する、適切な活性のある治療薬または成分の例として、以下を含む：１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６、３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、ホスアルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、ジドブジン＋ラミブジン、４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、例えば、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋エファビレンツ、およびアデホビル、５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、例えば、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸（ｄｉｃａｆｆｅｏｙｌｑｕｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、３，５−ジカフェオイルキニン酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステル誘導体、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、チルホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−０１１、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、６）ｇｐ４１阻害剤、例えば、エンフビルチド、スフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ  ｇｐ４１、ＣｏｖＸ、およびＲＥＰ９、７）ＣＸＣＲ４阻害剤、例えば、ＡＭＤ−０７０、８）侵入阻害剤、例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、９）ｇｐ１２０阻害剤、例えば、ＢＭＳ−４８８０４３およびＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／Ｃ���、１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、例えば、イムニチン、１０）ＣＣＲ５阻害剤、例えば、アプラビロク（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、およびマラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、１１）インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インファーゲン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、ロクテロン（ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、ペグ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フェロン（ｆｅｒｏｎ）、レアフェロン（ｒｅａｆｅｒｏｎ）、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インファーゲン＋アクチミュン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、ＩＦＮ−ωとＤＵＲＯＳ、およびアルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、１２）リバビリン類似体、例えば、レベトール、コペガス、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎ）（タリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ））１３）ＮＳ５ａ阻害剤、例えば、Ａ−８３１およびＡ−６８９、１４）ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＩＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、およびＸＴＬ−２１２５、１５）ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５、１６）α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ））およびＵＴ−２３１Ｂ、１７）肝臓保護剤、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１、１８）ＨＩＶの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体、１９）ＨＩＶを治療するための他の薬剤、例えば、ザダキシン（ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）（アリネア（ａｌｉｎｅａ））、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ（ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、オグルファニド（ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシール（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ））、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１、１９）薬物動態学的エンハンサー、例えば、ＢＡＳ−１００およびＳＰＩ４５２、２０）ＲＮＡｓｅ  Ｈ阻害剤、例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２、２１）他の抗ＨＩＶ薬剤、例えば、Ｖ��Ｖ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、アムプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、ＨＲＧ２１４、シトリン（ｃｙｔｏｌｉｎ）、ポリムン（ｐｏｌｙｍｕｎ）、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７、Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イプリムマブ（ｉｐｌｉｍｕｍａｂ））、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０。
【０１７０】
同様に例として、以下のリストでは、本発明の化合物と併用することのできる、代表的なＨＩＶ抗ウイルス剤を、これらの対応する米国特許番号（これらの米国特許は、当該抗ウイルス剤の調製に関して参照により取り込まれる）と共に開示する。
代表的なＨＩＶ抗ウイルス剤および特許番号
Ｚｉａｇｅｎ（硫酸アバカビル塩、ＵＳ５，０３４，３９４）
Ｅｐｚｉｃｏｍ（硫酸アバカビル／ラミブジン、ＵＳ５，０３４，３９４）
Ｈｅｐｓｅｒａ（アデホビルジピボキシル、ＵＳ４，７２４，２３３）
Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（アンプレナビル、ＵＳ５，６４６，１８０）
Ｒｅｙａｔａｚ（硫酸アタザナビル、ＵＳ５，８４９，９１１）
Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（メシル酸デラビルジン、ＵＳ５，５６３，１４２）
Ｈｉｖｉｄ（ジデオキシシチジン、ザルシタビン、ＵＳ５，０２８，５９５）
Ｖｉｄｅｘ（ジデオキシイノシン、ジダノシン、ＵＳ４，８６１，７５９）
Ｓｕｓｔｉｖａ（エファビレンツ、ＵＳ５，５１９，０２１）
Ｅｍｔｒｉｖａ（エムトリシタビン、ＵＳ６，６４２，２４５）
Ｌｅｘｉｖａ（ホスアンプレナビルカルシウム、ＵＳ６，４３６，９８９）
Ｖｉｒｕｄｉｎ、Ｔｒｉａｐｔｅｎ、Ｆｏｓｃａｖｉｒ（ホスカーネットナトリウム、ＵＳ６，４７６，００９）
Ｃｒｉｘｉｖａｎ（硫酸インジナビル、ＵＳ５，４１３，９９９）
Ｅｐｉｖｉｒ（ラミブジン、ＵＳ５０４７，４０７）
Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（ラミブジン／ジドブジン、ＵＳ４，７２４，２３２）
Ａｌｕｖｉｒａｎ（ロピナビル）
Ｋａｌｅｔｒａ（ロピナビル／リトナビル、ＵＳ５，５４１，２０６）
Ｖｉｒａｃｅｐｔ（メシル酸ネルフィナビル、ＵＳ５，４８４，９２６）
Ｖｉｒａｍｕｎｅ（ネビラピン、ＵＳ５，３６６，９７２）
Ｎｏｒｖｉｒ（リトナビル、ＵＳ５，５４１，２０６）
Ｉｎｖｉｒａｓｅ、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（メシル酸サキナビル、ＵＳ５，１９６，４３８）
Ｚｅｒｉｔ（スタブジン、ＵＳ４，９７８，６５５）
Ｔｒｕｖａｄａ（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エムトリシタビン、ＵＳ５，２１０，０８５）
Ａｐｔｉｖｕｓ（チプラナビル）
Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（ジドブジン、アジドチミジン、ＵＳ４，７２４，２３２）
障害ががんの場合、少なくとも１つの他の制がん性治療との併用が予想される。特に、抗がん治療において、他の抗新生物薬剤との併用（化学療法、ホルモン薬剤または抗体薬剤を含む）、ならびに外科療法および放射線治療との併用が予想される。したがって本発明による併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の投与と、少なくとも１つの他のがん治療方法の使用とを含む。好ましくは、本発明による併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの他の薬学的に活性のある薬剤、好ましくは抗新生物薬剤の投与を含む。式（Ｉ）の化合物（複数可）および他の薬学的に活性のある薬剤（複数可）は、一緒にまたは別々に投与してもよく、別々に投与する場合、これは同時に、または任意の順序で連続的に（治療レジメンに従い、異なる日に投与することを含む）、任意の便利な経路により行ってもよい。式（ＩＩ）の化合物（複数可）および他の薬学的に活性のある薬剤（複数可）の量および投与の相対的タイミングは、所望の併用治療の効果を達成するために選択されることになる。
【０１７１】
一実施形態では、さらなる抗がん治療は、少なくとも１つの追加の抗新生物薬剤である。治療している感受性腫瘍に対して活性を有する抗新生物薬剤であればいずれも併用して利用することができる。一般的な有用な抗新生物薬剤として、抗微小管剤（ａｎｔｉ−ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ）（例えばジテルペノイドおよびビンカアルカロイド）、白金配位錯体など、アルキル化剤（例えばナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなど）、抗生物質製剤（例えばアントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなど）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシンなど）、代謝拮抗薬（例えばプリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物など）、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えばカンプトセシンなど）、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進性薬剤（ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤などが挙げられるが、これらに限らない。
【０１７２】
抗微小管剤または抗有糸分裂剤は、細胞周期のＭまたは有糸分裂期にある腫瘍細胞の微小管に対して活性のある、周期特異的（ｐｈａｓｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ）薬剤である。抗微小管剤の例として、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限らない。
【０１７３】
天然の供給源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作用する周期特異的抗がん剤である。ジテルペノイドは、このタンパク質と結合することにより、微小管のβ−チューブリンサブユニットを安定化すると考えられている。これによりタンパク質の分解が阻害されて有糸分裂が停止し、細胞死に至る。ジテルペノイドの例として、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられるが、これらに限らない。
【０１７４】
パクリタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルは、Ｐａｃｉｆｉｃ  ｙｅｗ  ｔｒｅｅ  Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａから単離された天然のジテルペン生成物であり、注射溶液タキソール（登録商標）として市販されている。これはテルペンのタキサンファミリーに属する。パクリタキセルは、米国では難治性の卵巣がんの治療における臨床使用（Ｍａｒｋｍａｎら、Ｙａｌｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、６４巻：５８３頁、１９９１年、ＭｃＧｕｉｒｅら、Ａｎｎ．ｉｎｔｅｒｎ、Ｍｅｄ．、１１巻１：２７３頁、１９８９年）および乳がんの治療（Ｈｏｌｍｅｓら、Ｊ．  Ｎａｔ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、８３巻：１７９７頁、１９９１年）に対して認可されている。これは、皮膚における新生物（Ｅｉｎｚｉｇら、Ｐｒｏｃ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、２０巻：４６頁）、ならびに頭部がんおよび頸部がん（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅら、Ｓｅｍ．  Ｏｎｃｏｌ．、２０巻：５６頁、１９９０年）の治療に対して有力な候補である。化合物はまた、多発性嚢胞腎疾患（Ｗｏｏら、Ｎａｔｕｒｅ、３６８巻：７５０頁、１９９４年）、肺がんおよびマラリアの治療への潜在的可能性を示す。パクリタキセルを用いた患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）（Ｋｅａｒｎｓ，  ＣＭら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、３巻（６号）１６〜２３頁、１９９５年）を上回って投薬する期間と関連して、骨髄抑制をもたらす（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅａｇｅｓ、Ｉｇｎｏｆｆ，  ＲＪ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  ＧｕｉｄｅＡ、１９９８年）。
【０１７５】
ドセタキセル、５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート、三水和物との（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−エステルは、タキソテール（登録商標）として、注射溶液として市販されている。ドセタキセルは、乳がんの治療に適応される。ドセタキセルは、パクリタキセルの半合成誘導体であり（他の項を参照）、ヨーロッパイチイ樹木の針状葉から抽出される天然前駆体１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製される。
【０１７６】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ植物由来の周期特異的な抗新生物薬剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって、細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。したがって、結合したチューブリン分子は、微小管に重合することができない。有糸分裂が中期において停止し、細胞死に至ると考えられている。ビンカアルカロイドの例として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１７７】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射溶液として、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として市販されている。ビンブラスチンは様々な固形腫瘍の２次治療として適応可能であるが、精巣がん、およびホジキン病を含めた様々なリンパ腫、ならびにリンパ性および組織球性リンパ腫の治療において主として適応される。骨髄抑制が、ビンブラスチンの用量制限副作用である。ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−、サルフェートは、注射溶液として、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応され、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫に対する治療レジメンにおける使用も見出されている。脱毛症および神経性作用が、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度はより低いが、骨髄抑制および消化粘膜炎作用が生じる。
【０１７８】
ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、酒石酸ビノレルビンの注射溶液（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））として市販されており、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単一薬剤として、または他の化学療法剤、例えばシスプラチンと併用して、様々な固形腫瘍、特に非小細胞肺がん、進行性乳がん、およびホルモン難治性前立腺がんの治療に適応される。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１７９】
白金配位錯体は、周期非特異的抗がん剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金複合体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化し、ＤＮＡと鎖内および鎖間の架橋を形成し、これにより腫瘍に対して不都合な生物学的影響を引き起こす。白金配位複合体の例として、オキサリプラチン、シスプラチンおよびカルボプラチンなどが挙げられるが、これらに限らない。シスプラチン、シス−ジアミンジクロロ白金は、注射用溶液として、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として市販されている。シスプラチンは、転移性精巣がんおよび卵巣がんならびに進行性膀胱がんの治療に主に適応される。カルボプラチン、白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、注射溶液として、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として市販されている。カルボプラチンは、進行性卵巣がんの１次および２次治療に主に適応される。
【０１８０】
アルキル化剤は、周期非特異的抗がん剤であり、強い求電子剤である。通常、アルキル化剤は、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核性部分を介して、アルキル化によりＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸の機能を崩壊させ、細胞死をもたらす。アルキル化剤の例として、ナイトロジェンマスタード、例えばシクロホスファミド、メルファラン、およびクロランブシルなど；アルキルスルホネート、例えばブスルファンなど；ニトロソ尿素、例えばカルムスチンなど；およびトリアゼン、例えばダカルバジンなどが挙げられるが、これらに限らない。シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサアザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射溶液または錠剤として、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、単一の薬剤または他の化学療法剤と併用して、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に適応される。メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射溶液または錠剤として、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不可能な卵巣上皮癌の苦痛緩和治療に適応される。骨髄抑制は、メルファランの最も一般的な用量制限的副作用である。クロランブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロランブシルは、慢性リンパ性白血病および悪性リンパ腫、例えばリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病の苦痛緩和治療に適応される。ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホネート、は、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の苦痛緩和治療に適応される。カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、は、凍結乾燥物質の単一バイアルとして、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫に対して、単一薬剤としてまたは他の薬剤と併用して、苦痛緩和治療に適応される。ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミド、は、単一のバイアルの物質として、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療のため、およびホジキン病の２次治療のための他の薬剤と併用して適応される。
【０１８１】
抗生抗新生物薬剤は、ＤＮＡと結合するかまたはＤＮＡの間に入る、周期非特異的薬剤である。通常は、このような作用は、安定ＤＮＡ複合体または鎖切断をもたらし、これにより核酸の通常の機能が崩壊され、細胞死が生じる。抗生抗新生物薬剤の例として、アクチノマイシン（例えばダクチノマイシンなど）、アントラサイクリン（例えばダウノルビシンおよびドキソルビシンなど）、ならびにブレオマイシンが挙げられるが、これらに限らない。ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても公知であり、注射用形態として、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応される。ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム型注射用形態としてＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）としてか、または、注射用としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入療法に適応される。ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射用形態としてＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主に、急性リンパ性白血病および急性の骨髄芽球性白血病の治療に適応されるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な成分である。ブレオマイシンは、ストレプトマイセスバーチラスの株から単離される、細胞傷害性グリコペプチド抗生物質の混合物であり、ＢＬＥＮＯＸＡＮ  Ｅ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の苦痛緩和治療として、単一薬剤としてまたは他の薬剤と併用して適応される。
【０１８２】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤として、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これに限らない。エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物由来の周期特異的抗新生物薬剤である。エピポドフィロトキシンは通常、細胞周期のＳおよびＧ２期にある細胞に、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡとの三元複合体を形成することにより作用し、ＤＮＡ鎖の切断を起こす。鎖の切断が蓄積し、細胞死に至る。エピポドフィロトキシンの例として、エトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限らない。エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射溶液またはカプセル剤として、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として市販されており、一般にはＶＰ−１６として公知である。エトポシドは、精巣および非小細胞肺がんの治療において、単一の薬剤として、または他の化学療法薬剤と併用して適応される。テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−Ｏ−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射溶液としてＶＵＭＯＮ（登録商標）として市販されており、一般的にＶＭ−２６として公知である。テニポシドは、小児急性白血病の治療において、単一の薬剤として、または他の化学療法薬剤と併用して適応される。
【０１８３】
代謝拮抗剤新生物薬剤は、ＤＮＡ合成を阻害することにより、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害し、これによってＤＮＡ合成を制限することにより、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する周期特異的抗新生物薬剤である。したがって、Ｓ期は、進行せず、細胞死に至る。代謝拮抗剤抗新生物薬剤の例として、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限らない。５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン、は、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与は、チミジレート（ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ）合成の阻害をもたらし、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。通常、結果は細胞死である。５−フルオロウラシルは、乳癌、大腸癌、直腸癌、胃癌および膵臓癌の治療において、単一薬剤として、または他の化学療法薬剤と併用して適応される。他のフルオロピリミジン類似体として、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェートが挙げられる。
【０１８４】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、Ａｒａ−Ｃとして一般には公知である。シタラビンは、成長するＤＮＡ鎖の末端にシタラビンが組み入れられることによりＤＮＡ鎖の延長を阻害することによって、Ｓ期に細胞周期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、急性白血病の治療において、単一薬剤または他の化学療法薬剤と併用して適応される。他のシチジン類似体として、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、いまだに特定されていない機序によってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期に細胞周期特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療において、単一薬剤または他の化学療法薬剤と併用して適応される。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、いまだに特定されていない機序によってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期に細胞周期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の治療において、単一薬剤または他の化学療法薬剤と併用して適応される。他のプリン類似体として、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ境界で細胞の進行を遮断することにより、Ｓ期での細胞周期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所進行性非小細胞肺がんの治療にシスプラチンと併用して、および局所進行性膵がんの治療に単独で適応される。メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−１−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要なジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡの合成、修復および／または複製を阻害することにより、Ｓ期に特異的な細胞周期特異的効果を示す。メトトレキサートは、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳房癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌および膀胱癌の治療において、単一薬剤としてまたは他の化学療法薬剤と併用して適応される。
【０１８５】
カンプトセシンおよびカンプトセシン誘導体を含めたカンプトセシンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるか、開発中である。カンプトセシンの細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関連していると考えられている。カンプトセシンの例としてイリノテカン、トポテカン、および以下に記載の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトセシンの様々な光学形態が挙げられるが、これらに限らない。イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射溶液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。イリノテカンは、その活性代謝産物ＳＮ−３８と共に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ錯体と結合するカンプトセシンの誘導体である。細胞毒性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果生じると考えられている。イリノテカンは、大腸または直腸の転移性がんの治療に適応される。トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射溶液、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合するカンプトセシンの誘導体であり、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに反応してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる１本鎖切断の再連結を予防する。トポテカンは、卵巣および小細胞性肺がんの転移性癌の２次治療に適応される。
【０１８６】
ホルモンおよびホルモンの類似体は、ホルモン（複数可）と、がんの増殖および／または増殖の欠如との間に関係があるがんを治療するのに有用な化合物である。がん治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例として、副腎皮質ステロイド、例えば小児の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用なプレドニゾンおよびプレドニゾロンなど；アミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤、例えば、エストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳癌および副腎皮質癌の治療に有用な、アナストロゾール、レトロゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール、およびエキセメスタンなど；プロゲストリン、例えばホルモン依存性乳がんおよび子宮内膜癌の治療に有用な酢酸メゲストロールなど；エストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン（例えば前立腺癌および良性前立腺肥大の治療に有用な、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび５α−レダクターゼ、例えばフィナステリドおよびデュタステリド（ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ）など）、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、ならびに選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）（ホルモン依存性乳癌および他の感受性のがんの治療に有用な、例えば、米国特許第５，６８１，８３５号、第５，８７７，２１９号、および第６，２０７，７１６号に記載のもの）、ならびに前立腺癌の治療のための、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激する性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストおよびアンタゴニスト、例えばゴセレリンアセテートおよびリュープロリドなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１８７】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を誘起する化学的プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は、細胞増殖または分化である。本発明に有用なシグナル伝達阻害剤には、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオ−イノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
【０１８８】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与している様々なタンパク質の中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体型または非受容体型キナーゼに大まかに分類することができる。
【０１８９】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与し、一般的に成長因子受容体と呼ばれている。これら多くのキナーゼの不適当または調節されない活性化、すなわち異常なキナーゼ成長因子受容体活性、例えば過剰発現または変異によるものなどは、調節されない細胞成長をもたらすことが示された。したがって、このようなキナーゼの異常な活性は、悪性組織増殖と結びついている。したがって、このようなキナーゼの阻害剤は、がん治療方法を提供できる。成長因子受容体として、例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ｒｅｔ、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、イムノグロブリン様および上皮成長因子ホモロジードメインを含むチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、ならびにＲＥＴプロト癌遺伝子が挙げられる。増殖受容体のいくつかの阻害剤は、開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドなどが含まれる。成長因子受容体、および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Ｋａｔｈ、Ｊｏｈｎ  Ｃ、Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００年）１０巻（６）：８０３〜８１８頁、Ｓｈａｗｖｅｒら、ＤＤＴ、２巻、２号、１９９７年２月、およびＬｏｆｔｓ、Ｆ．  Ｊ．ら、「Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ」、Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｗｏｒｋｍａｎ、ＰａｕｌおよびＫｅｒｒ、Ｄａｖｉｄ編、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４年、Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０１９０】
成長因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと称される。抗がん剤の標的または潜在的な標的となる、本発明に有用な非受容体型チロシンキナーゼとして、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、Ｂｒｕｔｏｎｓチロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる。このような非受容体型キナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Ｓｉｎｈ，  Ｓ．およびＣｏｒｅｙ，  Ｓ．  Ｊ．、（１９９９年）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８（５巻）：４６５〜８０頁、およびＢｏｌｅｎ，  Ｊ．  Ｂ．、Ｂｒｕｇｇｅ，  Ｊ．Ｓ．、（１９９７年）Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１５巻：３７１〜４０４頁に記載されている。ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤は、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｅ、Ｃｒｋ、Ｎｅｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを含めた様々な酵素またはアダプタータンパク質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を乱す薬剤である。抗がん剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，  Ｔ．  Ｅ．（１９９５年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４巻（３号）１２５〜３２頁において考察されている。
【０１９１】
Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（Ｍｉｔｏｇｅｎ  ｏｒ  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ）（ＭＥＫ）の遮断剤を含むマイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼカスケード遮断剤を含めたセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、および細胞外調節キナーゼ（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅｓ）（ＥＲＫ）、ならびにＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）遮断剤を含めたプロテインキナーゼＣファミリーメンバー遮断剤。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦβ受容体キナーゼ。このようなセリン／スレオニンキナーゼおよびこれらの阻害剤は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，  Ｔ．、Ｔａｙａ，  Ｓ．、Ｋａｉｂｕｃｈｉ，  Ｋ．、（１９９９年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１２６巻（５号）７９９〜８０３頁、Ｂｒｏｄｔ，  Ｐ、Ｓａｍａｎｉ，  Ａ．、およびＮａｖａｂ，  Ｒ．（２０００年）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６０巻．  １１０１〜１１０７頁、Ｍａｓｓａｇｕｅ，  Ｊ．、Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，  Ｆ．（１９９６年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７巻：４１〜６４頁、Ｐｈｉｌｉｐ，  Ｐ．Ａ．、およびＨａｒｒｉｓ，  Ａ．Ｌ．（１９９５年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７８巻：３〜２７頁、Ｌａｃｋｅｙ，  Ｋ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、（１０巻）、２０００年、２２３〜２２６頁、米国特許第６，２６８，３９１号、およびＭａｒｔｉｎｅｚ−ｌａｃａｃｉ，  Ｌ．ら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ（２０００年）、８８巻（１号）、４４〜５２頁に記載されている。
【０１９２】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＫｕの遮断剤を含めたホスホチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤もまた本発明において有用である。このようなキナーゼは、Ａｂｒａｈａｍ，  ＲＴ．（１９９６年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  ８巻（３号）４１２〜８頁、Ｃａｎｍａｎ，  Ｃ．Ｅ．、Ｌｉｍ，  Ｄ．Ｓ．（１９９８年）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７巻（２５号）３３０１〜３３０８号、Ｊａｃｋｓｏｎ，  Ｓ．  Ｐ．（１９９７年）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．  ２９巻（７号）：９３５〜８頁、およびＺｈｏｎｇ，  Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ、（２０００年）６０巻（６号）、１５４１〜１５４５頁で考察されている。
【０１９３】
同様に本発明において有用であるものとして、Ｍｙｏ−イノシトールシグナル伝達阻害剤、例えばホスホリパーゼＣ遮断剤およびミオイノシトール類似体がある。このような信号阻害剤は、Ｐｏｗｉｓ，  Ｇ．、およびＫｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ．、（１９９４年）Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｅｄ．、Ｐａｕｌ  ＷｏｒｋｍａｎおよびＤａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ、１９９４年、Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０１９４】
シグナル伝達経路阻害剤の別の群は、ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。このような阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸタンパク質分解酵素の阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が含まれる。このような阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含有する細胞においてｒａｓ活性化を遮断し、これによって抗増殖性薬剤として作用することが示された。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，  Ｏ．  Ｇ．、Ｒｏｚａｄｏｓ，  Ｖ．Ｒ．、Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，  Ｓ．Ｉ．  Ｍａｔａｒ，  Ｐ．（２０００年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．  ７巻（４号）２９２〜８頁、Ａｓｈｂｙ，  Ｍ．Ｎ．（１９９８年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．  ９巻（２号）９９〜１０２頁、およびＢｉｏＣｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ、（１９８９９）１４２３巻（３号）：１９〜３０頁で考察されている。
【０１９５】
上述されたように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストもまた、シグナル伝達阻害剤として作用し得る。シグナル伝達経路阻害剤の群は、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を含む。例えばｌｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Ｇｒｅｅｎ，  Ｍ．  Ｃ．ら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．  Ｒｅｖ．、（２０００年）、２６巻（４号）、２６９〜２８６頁を参照）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２  抗体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｐ  ｅｒｂＢ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｎｉａｓｅｓ、Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２０００年、２巻（３号）、１７６〜１８３を参照）、および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Ｂｒｅｋｋｅｎ，  Ｒ．Ａら、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＥＧＦＲ２  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｌｏｃｋｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００年）６０巻、５１  １７〜５１２４頁を参照）がある。
【０１９６】
非受容体型キナーゼ血管形成阻害剤を含めた血管新生抑制物質もまた有用であり得る。血管新生抑制物質、例えば血管内皮成長因子の作用を阻害するもの、（例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、および他の機序により作用する化合物（例えば、インテグリンαｖβ３機能、エンドスタチンおよびアンジオスタチンの阻害剤であるリノマイド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ））。
【０１９７】
免疫療法レジメンに使用される薬剤もまた、式（Ｉ）の化合物との併用に有用であり得る。免疫療法による方法として、例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボおよびインビボでの方法、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いた形質移入の方法、Ｔ細胞アナジーを減少させる方法、形質移入した免疫細胞、例えばサイトカイン形質移入した樹状細胞を用いた方法、サイトカイン形質移入した腫瘍細胞株を用いた方法および抗イディオタイプの抗体を用いた方法などが挙げられる。
【０１９８】
アポトーシス促進性レジメンに使用される薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も本発明と併用して使用し得る。
【０１９９】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の調節に関与している分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼのファミリー、およびサイクリンと名付けられたタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用は、真核細胞の周期を通して進行を調節する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的活性化および不活化は、細胞周期の正常な進行に必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤は、開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含めたサイクリン依存性キナーゼの例およびこれらに対する阻害剤が、例えば、Ｒｏｓａｎｉａら、Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００年）１０巻（２号）：２１５〜２３０頁に記載されている。
【０２００】
肺障害の治療または予防のため、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎などの治療における使用に有力な、したがって追加の治療薬として有用な抗コリン作用薬として、以下のムスカリン受容体のアンタゴニスト（特にＭ３サブタイプのもの）が挙げられ、これは、ＣＯＰＤのコリン作動性状態の調節に対して、人間において治療効果を示した（Ｗｉｔｅｋ、１９９９年）；１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（ソリフェナシン）；２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−酪酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（レバトロペート）；２−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニル−アセトアミド（ダリフェナシン）；４−アゼパン−１−イル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド（ブゼピド）；
７−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（オキシトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（チオトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；ジメチルアミノ−酢酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエステル（トルテロジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート）；３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−プロパ−２−イン−１−オール；
３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン（アクリジニウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；または（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステル；β−２アゴニスト（喘息、ＣＯＰＤおよび気管支炎での気管支狭窄を治療するために使用されるβ−２アゴニストとしては、サルメテロールおよびアルブテロールが挙げられる）；喘息に対する抗炎症性のシグナル伝達モジュレーター。
【０２０１】
喘息の肺の状態に関しては、当業者であれば、喘息は、炎症促進性細胞、主に好酸球および活性化したＴリンパ球の、気管支粘膜および粘膜下への浸潤により引き起こされる気道の慢性的炎症性疾患であることが認識されよう。これらの炎症促進性細胞による、サイトカインを含めた強力なケミカルメディエーターの分泌が、粘膜の透過性、粘液産生を変質させ、および平滑筋の収縮を引き起こす。これらの要素すべてが、多種多様な刺激物の刺激に対する気道の反応増加を引き起こす（Ｋａｌｉｎｅｒ、１９８８年）。ターゲティングシグナル伝達経路は、炎症性疾患を治療する興味深い方法であり、いくつかの細胞型に同じ経路が通常含まれ、いくつかの協調した炎症プロセスを調節するので、モジュレーターは、広い範囲で有利な効果が見込まれる。複数の炎症性信号が、様々な細胞表面受容体を活性化し、この細胞表面受容体が、限定された数のシグナル伝達経路を活性化し、これらの大部分は、キナーゼのカスケードを含む。これらキナーゼは、次に、複数の炎症性遺伝子を調節する転写因子を活性化し得る。「抗炎症性シグナル伝達モジュレーター」（この本文ではＡＩＳＴＭと呼ぶ）を適用することは、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばＰＤＥ−４、ＰＤＥ−５、またはＰＤＥ−７特異的なもの）と同様にか、転写因子阻害剤（例えばＩＫＫ阻害を介してＮＦκＢを遮断するもの）と同様にか、またはキナーゼ阻害剤（例えばＰ３８ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲまたはＳｙｋを遮断するもの）と同様に、これら小分子が、限定された数の一般的細胞内経路（これらシグナル伝達経路は、抗炎症性治療の介入に対する重要点である）を標的とすることから、炎症を絶つ論理的方法である（Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓによる概説、２００６年を参照）。
【０２０２】
追加の治療薬として以下が挙げられる：５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（Ｐ３８  Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ−７９７）；３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロルメトキシ−ベンズアミド（ＰＤＥ−４阻害剤ロフルミラスト）；４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エチル］−ピリジン（ＰＤＥ−４阻害剤ＣＤＰ−８４０）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ−４阻害剤オグレミラスト（Ｏｇｌｅｍｉｌａｓｔ））；Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド（ＰＤＥ−４阻害剤ＡＷＤ  １２−２８１）；８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−アミド（ＰＤＥ−４阻害剤Ｓｃｈ  ３５１５９１）；４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（Ｐ３８阻害剤ＳＢ−２０３８５０）；４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−フェニル−プロピル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブタ−３−イン−１−オール（Ｐ３８阻害剤ＲＷＪ−６７６５７）；４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル（シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）の２−ジエチル−エチルエステルプロドラッグ、ＰＤＥ−４阻害剤）；（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）；および４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）。
【０２０３】
さらに、喘息は、炎症促進性細胞、主に好酸球および活性化したＴリンパ球の、気管支粘膜および粘膜下への浸潤により生じる気道の慢性的炎症性疾患である（Ｐｏｓｔｏｎ、Ａｍ．  Ｒｅｖ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｄｉｓ．、１４５巻（４Ｐｔ１）、９１８〜９２１頁、１９９２年、Ｗａｌｋｅｒ、Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、８８巻（６号）、９３５〜４２頁、１９９１年）、これらの炎症促進性細胞による、サイトカインを含めた強力なケミカルメディエーターの分泌が、粘膜の透過性、粘液産生を変質させ、そして平滑筋の収縮を引き起こす。これらの要素すべてが、多種多様な刺激物の刺激に対する気道の反応増加を引き起こす（Ｋａｌｉｎｅｒ、「Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ａｓｔｈｍａ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ｅ．  Ｍ．  Ｓａｍｔｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｌｉｔｔｌｅ、Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ：１１７〜１１８頁、１９８８年）。
【０２０４】
１９５０年に初めて喘息治療法として発表されたグルココルチコイドは（Ｃａｒｒｙｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ、２１巻、２８２〜２８７頁、１９５０年）、これらの作用機序はいまだ完全に理解されていないにもかかわらず、この疾患に対して、最も強力で一貫して有効な治療法であり続けている（Ｍｏｒｒｉｓ，  Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、７５巻（１Ｐｔ）１〜１３頁、１９８５年）。残念ながら、経口グルココルチコイド治療には、根深い、望ましくない副作用、例えば体幹の肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の加速、骨塩損失、および心理的効果などが伴い、これらすべては、長期間での治療薬としてのこれらの使用を制限している（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、１０版、２００１年）。全身性副作用に対する解決策は、ステロイド薬剤を炎症部位に直接送達することである。吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）が、開発されることによって、経口ステロイドの重度の有害作用が緩和された。ＩＣＳは、喘息の炎症を制御することにおいては非常に有効であるが、ＩＣＳもまた肺の最適な作用部位には正確に送達されず、口および咽頭で不必要な副作用が生じる（カンジダ症、咽頭炎、発声障害）。吸入β２−アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤、例えばフォルモテロールまたはサルメテロールなどと、ＩＣＳとの併用も使用することによって、気管支収縮ならびに喘息およびＣＯＰＤに伴う炎症の両方を治療する（それぞれＳｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）およびＡｄｖａｉｒ（登録商標））。しかし、これらの組合せは、全身性吸収（頻拍、心室のリズム障害、低カリウム血症）であるため、主にどちらの薬剤も肺における作用の最適部位に送達されないことから、ＩＣＳとβ２−アドレナリン受容体アゴニストの両方の副作用を有する。ＩＣＳとβ２−アゴニストの有害な副作用プロファイルに関連するすべての問題および不都合を考慮に入れると、共通のステロイド−β２−アゴニストプロドラッグを提供することによって、このようなプロドラッグが肺に到達するまで、ステロイドとβ２−アゴニストの両方の薬理学的特性を遮蔽し、これによってＩＣＳの口咽頭の副作用およびβ２−アゴニストの循環器系の副作用を軽減することが極めて有利である。一態様において、このような共通のステロイド−β２−アゴニストプロドラッグであれば、気管支内の空間に効果的に送達され、肺酵素の作用により活性のある薬剤へと変換され、これによって両方の薬剤の治療量が、炎症および気管支収縮の部位へと送達されることになる。併用療法のための抗炎症剤として、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベクロメタゾンジプロプリオネート、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン−２１−ブチレート、フルメタゾン、フルメタゾンピバル酸エステル、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾール、モメタゾンフランカルボン酸エス���ル、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、または薬学的に許容されるこれらの塩が挙げられる。
【０２０５】
ある特定の抗原への免疫応答は、ワクチンアジュバントとして公知の免疫増強剤の使用を介して強化することができる。免疫アジュバントの考察は、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｄｊｕｖａｎｔｓ」、Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６年、４巻、３６９〜３８８頁  およびＤ．  Ｔ．  Ｏ'ＨａｇａｎおよびＮ．  Ｍ．  Ｖａｌｉａｎｔｅによる「Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖａｃｃｉｎｅ  Ａｄｊｕｖａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」に見出すことができる。Ｕ．Ｓ．４，８０６，３５２、５，０２６，５４３、および５，０２６，５４６の開示は、特許文献に出現する様々なワクチンアジュバントについて記載している。これら参考文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０６】
本発明の一実施形態で提供されるのは、式ＩＩの化合物を単独で、または抗原性薬剤および／または他の薬剤と併用して投与することによって、ワクチンを投与する方法である。別の実施形態では、例えば合成ペプチド、細菌、またはウイルス性抗原などの供給源からの抗原エピトープを用いたワクチンに対する免疫応答を、式ＩＩの化合物を共投与することにより強化する。他の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の抗原と、前記１つまたは複数の抗原に対する、細胞媒介性反応を刺激するのに有効な式ＩＩの化合物を含む、免疫原性組成物を提供する。
【０２０７】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物は、抗原に対する免疫応答を強化させるための医薬の製造において使用することができる。他の実施形態は、免疫刺激のための医薬の製造における、式ＩＩの化合物と、別の薬剤、例えば抗原などの、同時投与、個別投与または逐次投与のための使用を提供する。
【０２０８】
別の実施形態で提供されるのは、（ａ）式ＩＩの化合物と、（ｂ）抗原とを含む医薬品であって、（ａ）および（ｂ）は、混和物または分離した組成物のいずれかである。これらの実施形態は、同時投与、個別投与または逐次投与のためである。個別の組成物の場合、式ＩＩの化合物は、経腸、経口、非経口、舌下、皮内、吸入スプレーで、直腸、または局所的に、必要であれば、従来からの無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む用量単位の製剤で投与することができる。例えば、適切な投与形式として、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオントフォレシス、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮下、直腸などが挙げられる。局所的投与はまた、経皮投与、例えば経皮パッチまたはイオン泳動装置の使用を含み得る。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下投与、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または点滴技法を含み、経口的、局所的、経鼻、直腸、吸入または注射を含む。
【０２０９】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物は、抗原産生のためのポリクローナル活性化剤として使用される。より詳細には本発明は、所望の抗原特異性を有するモノクローナル抗体を調製する方法であって、式の化合物を、不死化させた記憶Ｂ細胞と接触させるステップを含む方法に関する。これにより生成されたモノクローナル抗体またはその断片を、疾患の治療、疾患の予防または疾患の診断のために使用することができる。
【０２１０】
式ＩＩの化合物を含む本発明のワクチンまたは免疫原性組成物は、１つまたは複数の免疫調節性薬剤と一緒に投与してもよい。特に、組成物は、別のアジュバントを含むことができる。本発明と共に使用するアジュバントとして、鉱物含有組成物、例えばカルシウムまたはアルミニウム塩、例えばＡｌＫ（ＳＯ４）２、Ａｌ（ＯＨ）３、ＡｌＰＯ４、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限らない。他のアジュバントとして、油性乳剤、特に、サブミクロンの水中油型乳剤、例えばＷＯ９０／１４８３７、ＵＳ６，２９９，８８４およびＵＳ６，４５２，３２５に記載のものなどが挙げられる。他のアジュバントとして、サポニン製剤、例えばＱＳ７、ＱＳ１７、ＱＳ１８、ＱＳ２１、ＱＨ−Ａ、ＱＨ−ＢおよびＱＨ−Ｃなどが挙げられる（ＵＳ５，０５７，５４０およびＢａｒｒら、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９８年）、３２巻：２４７〜２７１頁を参照）。他のアジュバントとして、ビロソーム（ｖｉｒｏｓｏｍｅ）およびウイルス様粒子（ＶＬＰ）（Ｇｌｕｃｋら、Ｖａｃｃｉｎｅ（２００２年）２０巻：Ｂ１０〜Ｂ１６、ＵＳ２００９０２６３４７０）、細菌または微生物誘導体、リピドＡ誘導体、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、ＡＤＰ−リボシル化トキシンおよび無毒化したその誘導体、生体付着性物質および粘膜付着性物質、微小粒子、リポソーム、ポリホスファゼン（ｐｏｌｙｐｈａｓｐｈａｚｅｎｅ）（ＰＣＰＰ）、および他の小分子免疫賦活薬が挙げられる。１つまたは複数の上記に名を挙げたアジュバントを、式ＩＩの化合物と共にワクチンと併用して使用することができる。
【０２１１】
本発明はまた、本発明の免疫原性組成物を投与する方法を対象とし、ここで、免疫原性組成物は、一実施形態では、本明細書中に記載されている１つまたは複数のアジュバントおよび抗原を、式ＩＩの化合物と組み合わせて含む。一部の実施形態では、免疫原性組成物は、免疫応答を刺激するのに有効な量で、被験体に投与する。有効量を構成する量は、中でも、使用される特定の免疫原性組成物、投与される特定のアジュバント化合物およびその量、強化されることになっている免疫応答（体液性または細胞媒介性）、免疫系の状態（例えば、抑制されている、侵害されている、刺激されている）、ならびに所望する治療結果に依存する。したがって、免疫原性組成物の有効量を構成する量を一般的に示すのは現実的ではない。しかし、当業者であれば、このような要素を考慮に入れ、適切な量を容易に決定することができる。
【０２１２】
本発明の免疫原性組成物は、ワクチンの製造に使用することができる。適切なワクチンとは、体液性または細胞媒介性免疫応答のいずれかまたは両方を起こす任意の物質を含むが、これに限らない。適切なワクチンは、活動中のウイルスおよび細菌の抗原および不活化したウイルス、腫瘍由来、原生動物、生物由来、真菌性、および細菌性の抗原、トキソイド、トキシン、多糖類、タンパク質、グリコプロテイン、ペプチドなどを含むことができる。
【０２１３】
式ＩＩの化合物の組成物は、本発明の治療法、予防法、または診断法における使用のための１つまたは複数の抗原と関連させて投与してもよい。本実施形態の別の態様では、これらの組成物は、病原体により引き起こされる感染症を治療または予防するために使用してもよい。この実施形態の別の態様では、これら化合物はまた、上に記載のアジュバントと併用してもよい。
【０２１４】
本発明と共に使用する抗原として、細菌抗原、ウイルス抗原、真菌抗原、性感染症（ＳＴＤ）からの抗原、呼吸器系抗原、小児ワクチン抗原、高齢または免疫無防備状態の個体での使用に適した抗原、青年期のワクチンでの使用に適した抗原、および腫瘍抗原を含む１つまたは複数の抗原が挙げられるが、これらに限らない。
【０２１５】
さらに別の実施形態では、本出願は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの追加の活性薬剤、および薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物を開示している。さらに別の実施形態において、本出願は、単位剤形中に２つ以上の治療薬を有する、組合せ医薬品を提供する。したがって、単位剤形中に、本発明の任意の化合物を、１つまたは複数の他の活性薬剤と合わせることも可能である。
【０２１６】
併用療法は、同時または逐次的レジメンとして投与することができる。逐次的に投与する場合、この組合せを、２回以上の投与により投与することができる。
【０２１７】
本発明の化合物の１つまたは複数の、他の活性薬剤との共投与とは、本発明の化合物および１つまたは複数の他の活性薬剤の治療有効量の両方が、患者身体内に存在するよう、本発明の化合物および１つまたは複数の他の活性薬剤を同時または逐次的に投与することを一般的に指す。
【０２１８】
共投与は、１つまたは複数の他の活性薬剤の単位用量の投与前または後の、本発明の化合物の単位用量の投与、例えば、１つまたは複数の他の活性薬剤の投与の数秒間、数分間、または数時間以内に本発明の化合物を投与することを含む。例えば、本発明の化合物の単位用量を、最初に投与し、続いて数秒または数分以内に、１つまたは複数の他の活性薬剤の単位用量を投与することができる。あるいは、１つまたは複数の他の活性薬剤の単位用量を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に、本発明の化合物の単位用量を投与することができる。一方では、本発明の化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１〜１２時間）後に、１つまたは複数の他の活性薬剤の単位用量を投与することが望ましいこともある。他方では、１つまたは複数の他の活性薬剤の単位用量を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１〜１２時間）後、本発明の化合物の単位用量を投与することが望ましいこともある。
【０２１９】
併用療法は、「相乗作用」および「相乗効果」をもたらすことができる、すなわち有効成分を一緒に使用した場合に達成される効果は、これら化合物を別々に使用して得られる効果の合計を超える。相乗効果は、有効成分が、（１）一緒に製剤化され、合わせた製剤で同時に投与または送達される場合、（２）別個の製剤として、交互にまたは並行して送達される場合、または（３）他のいくつかのレジメンの場合、達成することができる。本化合物が、交互治療において送達される場合、例えば、別個の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤中に、または別個のシリンジ内の異なる注射によって、逐次的に投与または送達される場合、相乗効果を達成することができる。一般的に、交互治療では、各有効成分の有効な用量は、逐次的に、すなわち連続して投与されるのに対し、併用療法では、２つ以上の有効成分の有効な用量は一緒に投与される。
【０２２０】
治療法
本明細書で使用する場合、「アゴニスト」は、その結合パートナー（通常は受容体）を刺激する物質である。刺激とは、特定のアッセイの文脈において定義されるか、または当業者であれば認識されているように、実質的に同様の状況下で、特定の結合パートナーの「アゴニスト」または「アンタゴニスト」として受け入れられている因子または物質と比較を行っている本明細書中の議論から文献において明らかとなり得る。刺激は、アゴニストまたは部分アゴニストと、結合パートナーとの相互作用により誘発されるある特定の作用または機能の増加に関して定義することができ、アロステリック効果を含み得る。
【０２２１】
本明細書で使用する場合、「アンタゴニスト」とは、その結合パートナー（通常は受容体）を阻害する物質である。阻害は、特定のアッセイの文脈において定義されるか、または当業者であれば認識されているように、実質的に同様の状況下で、特定の結合パートナーの「アゴニスト」または「アンタゴニスト」として受け入れられている因子または物質と比較を行っている本明細書中の議論から文献において明らかとなり得る。阻害は、アンタゴニストと、結合パートナーとの相互作用により誘発されるある特定の作用または機能の減少に関して定義することができ、アロステリックな効果を含み得る。
【０２２２】
本明細書で使用する場合、「部分アゴニスト」または「部分的アンタゴニスト」とは、それぞれ十分または完全にアゴニストまたはアンタゴニストではないその結合パートナーに対して、それぞれ、あるレベルの刺激または阻害をもたらす物質である。刺激、したがって阻害は、アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アゴニストとして定義された任意の物質または物質の分類に対して本質的に定義されることを認識されたい。
【０２２３】
本明細書で使用する場合、「内因活性」または「効力」は、結合パートナー複合体の生物学的有効性のいくつかの指標に関する。受容体薬理学に関して、その内因活性または効力が定義されるべき文脈の状況は、結合パートナー（例えば、受容体／リガンド）複合体が使用される文脈の状況、ならびに、ある特定の生物学的成果に関連する活性についての考察に依存する。例えば、ある状況では、内因活性は、関与する特定のセカンドメッセンジャーシステムに応じて異なり得る。このような文脈の状況に特異的な評価がどこで関連性を持つか、およびこれらが本発明の文脈の状況においてどのように関連性を持ち得るか、当業者であれば明らかであろう。
【０２２４】
本明細書で使用する場合、受容体のモジュレーションは、受容体のアゴニズム、部分的なアゴニズム、アンタゴニズム、部分的なアンタゴニズム、またはインバースアゴニズムを含む。
【０２２５】
当業者であれば認識しているように、ウイルス感染症、例えばＨＣＶ、ＨＢＶ、またはＨＩＶなどを治療する場合、このような治療は、様々な手段により特徴付けられ、様々な終了点で測定することができる。本発明の範囲は、そのような特徴付けすべてを包含することを意図する。
【０２２６】
一実施形態では、本方法は、ヒトにおけるウイルス感染症の複数のエピトープに対する免疫応答を誘発するために使用することができる。ウイルス感染症に対する免疫応答の誘発は、免疫応答が生じるかどうか判定するための、当業者には公知の任意の技法を用いて評価することができる。本発明に対する免疫応答を検出する適切な方法として、中でも、被験体の血清中のウイルス量または抗原の減少を検出すること、特定のＴ細胞に特異的なＩＦＮ−ガンマ−分泌性ペプチドの検出、および１つまたは複数の肝臓酵素、例えばアラニントランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパルテートトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）などの濃度上昇の検出が挙げられる。一実施形態では、Ｔ細胞に特異的なＩＦＮ−ガンマ−分泌性ペプチドの検出は、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイを用いて遂行される。別の実施形態は、ＰＣＲ試験により測定される減少を含めた、ＨＢＶ感染症に伴うウイルス量の減少を含む。
【０２２７】
別の態様では、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症またはＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するための方法を提供し、これら方法のそれぞれは、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスの感染したヒト被験体に、式Ｉａ、ＩＩ、もしくはＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与するステップを含む。通常、ヒト被験体は、Ｂ型慢性肝炎感染症またはＣ型慢性肝炎感染症を患っているが、ＨＢＶまたはＨＣＶに急性的に感染した人々を治療することは本発明の範囲内である。
【０２２８】
本発明による治療は、通常は、それぞれＨＢＶまたはＨＣＶに感染した人においてＨＢＶまたはＨＣＶに対する免疫応答の刺激をもたらし、感染した人間の体内のＨＢＶまたはＨＣＶのウイルス量が結果として減少する。免疫応答の例として、抗体（例えば、ＩｇＧ抗体）の産生および／または免疫系の活性をモジュレートするサイトカイン、例えばインターフェロンなどの産生を含む。免疫系反応は、新しく誘発された反応であってもよいし、または現存する免疫応答の促進であってもよい。特に、免疫系反応は、１つまたは複数のＨＢＶまたはＨＣＶ抗原に対するセロコンバージョンであってもよい。
【０２２９】
ウイルス量は、血液中に存在するＨＢＶ  ＤＮＡまたはＨＣＶ  ＤＮＡの量を測定することによって求めることができる。例えば、血清ＨＢＶ  ＤＮＡは、Ｒｏｃｈｅ  ＣＯＢＡＳ  Ａｍｐｌｉｃｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒ  ＰＣＲ  アッセイ（バージョン２．０、定量化の下限、３００コピー／ｍＬ［５７ＩＵ／ｍＬ］）およびＱｕａｎｔｉｐｌｅｘ  ｂＤＮＡアッセイ（定量化の下限、０．７ＭＥｑ／ｍＬ、Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、前Ｃｈｉｒｏｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ）を用いて数量化できる。特定のＨＢＶまたはＨＣＶ抗原（例えば、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡＧ））に対する抗体の量は、そのような当技術分野において承認されている技法、例えば、酵素免疫測定法および酵素結合イムノソルベント検定法などを用いて測定できる。例えば、特定のＨＢＶまたはＨＣＶ抗原に対する抗体の量は、Ａｂｂｏｔｔ  ＡｘＳＹＭ微小粒子エンザイムイムノアッセイシステム（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）を用いて測定できる。
【０２３０】
式ＩＩの化合物は、任意の有用な経路および手段、例えば、経口または非経口の（例えば、静脈内の）投与により投与できる。式ＩＩの治療有効量は、一日あたり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜一日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば一日あたり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜一日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば一日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜一日あたり約１ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば一日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜一日あたり約１ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば一日あたり約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜一日あたり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば一日あたり約０．３μｇ〜約３０ｍｇ、または例えば一日あたり約３０μｇ〜約３００μｇである。
【０２３１】
式ＩＩの用量の頻度は、個々の患者の必要性により決定され、例えば、一日あたり１回もしくは２回、または一日あたりそれを超える回数であってよい。式ＩＩの投与は、ＨＢＶまたはＨＣＶ感染症を治療するために必要な限り継続する。例えば、式ＩＩは、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染したヒトに対して、２０日〜１８０日の期間、または、例えば、２０日から９０日の期間、または、例えば、３０日〜６０日の期間投与することができる。
【０２３２】
投与は、断続的であってもよく、数日間またはそれ以上の期間の間、患者は式ＩＩの一日量を受け、続いて数日間またはそれ以上の期間の間、患者は式ＩＩの一日量を受けない。例えば、患者は、１日おきに、または１週間に３回式ＩＩの投与を受けることができる。同様に、例として挙げると、患者は、式ＩＩの投与を、１から１４日の期間毎日受けることができ、続いて７から２１日の期間の間、患者は式ＩＩの投与を受けず、続いてその後の期間（例えば、１から１４日間）の間、患者は再び式ＩＩの一日量を受ける。患者を治療するために臨床上必要とされる通り、式ＩＩの投与、続いて式ＩＩの非投与の期間を交互に繰り返すことができる。
【０２３３】
本明細書中でより完全に記載されているように、式ＩＩは、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染したヒトに、１つまたは複数の追加の治療薬（複数可）と共に投与することができる。追加の治療薬（複数可）は、式ＩＩと同時に、または式ＩＩの投与前もしくは後に、感染したヒトに投与できる。
【０２３４】
別の態様では、本発明は、ＨＢＶ感染症またはＨＣＶ感染症に伴う症状を改善する方法を提供し、この方法は、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに感染したヒト被験体に、式ＩＩまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与するステップを含み、この治療有効量は、ＨＢＶ感染症またはＨＣＶ感染症に伴う症状を回復させるのに十分な量である。このような症状には、血液中のＨＢＶウイルス粒子（またはＨＣＶウイルス粒子）の存在、肝臓炎症、黄疸、筋痛、衰弱および疲労が含まれる。
【０２３５】
さらなる態様では、本発明は、ヒトにおけるＢ型肝炎ウイルス感染症、またはＣ型肝炎ウイルス感染症の進行速度を減少させる方法を提供し、この方法は、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに感染したヒト被験体に、式ＩＩまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与するステップを含み、この治療有効量は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症またはＣ型肝炎ウイルス感染症の進行速度を減少させるのに十分な量である。感染症の進行速度は、血液中のＨＢＶウイルス粒子またはＨＣＶウイルス粒子の量を測定することによって、求めることができる。
【０２３６】
別の態様では、本発明は、ＨＢＶ感染症またはＨＣＶ感染症に伴うウイルス量を減少させるための方法を提供し、この方法は、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染したヒトに、式ＩＩまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与するステップを含み、この治療有効量は、ヒトにおいてＨＢＶウイルス量またはＨＣＶウイルス量を減少させるのに十分な量である。
【０２３７】
さらなる態様では、本発明は、ヒトにおいてＢ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに対する免疫応答を誘発または促進する方法を提供し、この方法は、ヒトに式ＩＩまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与するステップを含み、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに対する新しい免疫応答がヒトにおいて誘発されるか、またはＢ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに対する既存の免疫応答がヒトにおいて促進される。ＨＢＶまたはＨＣＶに関するセロコンバージョンをヒトにおいて誘発することができる。免疫応答の例として、抗体、例えばＩｇＧ抗体分子などの産生、および／またはヒト免疫系の１つもしくは複数の成分の活性をモジュレートするサイトカイン分子の産生が挙げられる。
【０２３８】
これらのウイルスのいずれかに慢性的に感染した患者におけるＨＣＶまたはＨＢＶに対するセロコンバージョンの誘発は、式ＩＩの予想外の性質である。臨床診療において、ＨＢＶまたはＨＣＶに対する免疫応答が誘発または強化され、ＨＢＶまたはＨＣＶのウイルス量が減少するまで、式ＩＩを単独で用いて、または１つもしくは複数の他の治療薬と併用して、ＨＢＶ患者またはＨＣＶ患者を治療する。その後、ＨＢＶまたはＨＣＶウイルスは、潜伏形態で患者の体内に持続して存在することもあるが、式ＩＩでの治療は停止することができ、患者の所有する免疫系は、さらなるウイルス複製を抑制することが可能である。本発明に従って治療した患者およびＨＢＶウイルスまたはＨＣＶウイルスの複製を抑制する抗ウイルス剤を用いた治療を以前に受けた患者では、抗ウイルス剤（複数可）での治療中、患者の体内には検出可能なウイルス粒子がほとんど、または全く存在しない。患者はもはや抗ウイルス剤（複数可）投与されておらず、かつ、ＨＢＶまたはＨＣＶのウイルス量の増加がない場合、これらの患者におけるセロコンバージョンは明白であろう。
【０２３９】
本発明を実施する際、免疫応答は、ＨＢＶまたはＨＣＶの１つまたは複数の抗原に対して誘発される。例えば、免疫応答は、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対して、またはＨＢＶ表面抗原の小さな形態（小さいＳ抗原）に対して、またはＨＢＶ表面抗原の中間形態（中間Ｓ抗原）に対して、またはこれらの組合せに対して誘発することができる。さらに、例として、免疫応答は、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）およびまた他のＨＢＶ由来の抗原、例えばコアポリメラーゼまたはｘ−タンパク質に対しても誘発することができる。
【０２４０】
ＨＣＶまたはＨＢＶに対する免疫応答の誘発は、免疫応答が起きているかどうか判定するための、当業者に公知の任意の技法を用いて評価することができる。本発明に対する免疫応答を検出する適切な方法として、中でも、例えば、ＰＣＲアッセイを用いて、被験体の血液中のＨＢＶ  ＤＮＡまたはＨＣＶ  ＤＮＡの量を測定することによって、および／または例えばＥＬＩＳＡなどの方法を用いて被験体の血液中の抗−ＨＢＶ抗体または抗−ＨＣＶ抗体の量を測定することによって、被験体の血清中のウイルス量の減少を検出することが挙げられる。
【０２４１】
さらに、本発明の化合物は、がんまたは腫瘍（異形成症、例えば子宮異形成症などを含む）の治療に有用である。これらには、血液の悪性腫瘍、口腔癌（例えば、唇、舌または咽頭の癌）、消化器系（例えば食道、胃、小腸、結腸、大腸、または直腸）、肝臓および胆道、膵臓、呼吸器系例えば喉頭または肺（小細胞および非小細胞）、骨、結合組織、皮膚（例えば、メラノーマ）、乳房、生殖器（子宮、子宮頸部、精巣、卵巣、または前立腺）、尿路（例えば、膀胱または腎臓）、脳および内分泌腺、例えば甲状腺などが含まれる。要約すると、本発明の化合物は、血液の悪性腫瘍ばかりでなく、全種類の固形腫瘍も含めた任意の新生物を治療するために利用される。
【０２４２】
血液の悪性腫瘍は、血液細胞および／またはこれら前駆体の増殖性障害として広く定義されており、これら細胞は、無制限に増殖する。解剖学的に、この血液悪性腫瘍は、２つの主な群に分類される：リンパ腫（リンパ系細胞の悪性の塊、限定はされないが、主にリンパ節に存在する）、および白血病（通常リンパ系または骨髄性細胞由来の新生物であり、主に骨髄および末梢血に影響を与える）。リンパ腫は、ホジキン病および非ホジキン病リンパ腫（ＮＨＬ）にさらに分類できる。後者の群は、いくつかの異なる単位を含み、これらは臨床的に（例えば、攻撃的リンパ腫、低悪性度リンパ腫）、組織学的に（例えば、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫）または悪性細胞の起源（例えばＢリンパ球、Ｔリンパ球）に基づき識別することができる。白血病および関連する悪性腫瘍として、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）が挙げられる。他の血液の悪性腫瘍には、多発性骨髄腫、およびその骨髄異形成症候群を含めた、形質細胞異常増殖症が含まれる。
【実施例】
【０２４３】
合成の例
ある特定の略語および頭字語が、実験の詳細の記載に使用される。当業者であればこれらのうちの大部分を理解しているであろうが、表１は、これらの略語および頭字語の多くのリストを含有する。
【０２４４】
【表１−１】
0005600116.tif 000039
【０２４５】
【表１−２】
0005600116.tif 000040
【０２４６】
【表１−３】
0005600116.tif 000041
一般的スキームプテリジン誘導体
【０２４７】
【化２１】
0005600116.tif 000042
スキーム１
【０２４８】
【化２２】
0005600116.tif 000043
化合物Ｂ
化合物Ａ（２．４６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４ｍＬ）中溶液に、−２０℃でＥｔ３Ｎ（３．１４ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮＨ３（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、５．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を撹拌しながら、０℃に１．５時間加熱した（ＬＣ／ＭＳは出発物質の消費を示した）。ワークアップなしでこの反応混合物を、これより先の工程で使用した。
【０２４９】
化合物Ｃ
３−（（１−ピロリジニルメチル）フェニル）メタンアミンＥ（１．９５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４ｍＬ）中溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（３．１４ｍｍｏｌ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてブロモ酢酸メチル（１．０４ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物をＬＣ／ＭＳが出発物質の消費を示すまで、約２時間撹拌した。ワークアップなしで、化合物Ｄの合成へとこの混合物をこれより先の工程で使用した。
【０２５０】
化合物Ｄ
化合物Ｃを含有する上記反応混合物を、化合物Ｂを含有する反応混合物に０℃で加えた。この反応混合物を、ＬＣ／ＭＳが化合物Ｂの消費を示すまで、約４５分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の飽和溶液を加えた。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、２．１１ｇ（Ａから４６％）の化合物Ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．３２−７．１６（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値：４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）、測定値：４６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
（実施例１）
化合物４（５０ｍｇ）および鉄塵（１１７ｍｇ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）中溶液を室温で１３時間撹拌した。セライトを介して、この反応物を濾過し、Ｈ２Ｏ中の２〜９８％アセトニトリルの勾配で溶出するＣ１８カラム上のＨＰＬＣで精製し、１３％の収率で、実施例１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４０−７．２２（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ：３８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５１】
スキーム２
【０２５２】
【化２３】
0005600116.tif 000044
化合物Ｆ
化合物Ｄをメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、これに、オキソン（１．０８ｇ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、この後、酸化がほぼ完了した。この混合物を水に加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、所望のスルホン中間体を得た。これを次のステップで続けて使用した。スルホンおよびＣｓ２ＣＯ３（３８４ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に溶解し、これに２−メトキシエタノール（８８０μＬ）を滴下した。１時間撹拌後、ＬＣ／ＭＳが示すようにいくらかのスルホン出発物質が残存したので、さらに２００μＬの２−メトキシエタノールを加え、この反応物をさらに３０分間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＭｅＯＨで溶出する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製することによって、４０％の収率で、化合物Ｆを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４０−７．１５（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ），１．８１（ｓ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
（実施例２）
化合物Ｆ（３３ｍｇ）、鉄塵（５６ｍｇ）、および酢酸（１ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。この後、変換が不完全であったため、もう１つの部分の鉄塵（２０ｍｇ）を加え、この反応物をもう６時間撹拌した。第３部分の鉄塵（３０ｍｇ）を加え、もう１２時間この混合物を撹拌した。シリカゲルを介してこの混合物を濾過し、溶媒を真空下で取り除いた。Ｈ２Ｏ中２〜９８％アセトニトリルの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム上の分取ＨＰＬＣにより、残留する物質から生成物を精製することによって、実施例２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．６０−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．２３−１．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：４１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
スキーム３
【０２５５】
【化２４】
0005600116.tif 000045
方法Ｉ：３−（ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎ）−１’−イル）−メチルベンゾニトリル：３−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル（３０．０ｇ、１．００当量）の無水ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（１３．３ｍＬ、１．００当量）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（無水、６３．５ｇ、３．００当量）を加えた。ブロミドの消費が完了するまで、この反応物を６５℃で激しく撹拌した（反応は、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンの組合せを用いた、Ｍｅｒｃｋ２５４ｎｍシリカコートしたＴＬＣプレート上でモニターする）。この反応物（オレンジ色をしている可能性がある）を２３℃に冷却し、粗いガラスフリット上で濾過し、濾液を濃縮した。生成した残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配し（それぞれ３００ｍＬ）、有機相を収集した。水層を抽出した（２×２００ｍＬＥｔＯＡｃ）。得られた有機層すべてを合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮することによって、オレンジ色の残留物として、表題のニトリル（２１．１ｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２に対する計算値：１８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：１８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５６】
スキーム４
【０２５７】
【化２５】
0005600116.tif 000046
方法ＩＩ：３−（ピロリジン−１’−イル）−メチルベンズアルデヒド：Ｋ２ＣＯ３（２．０９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、３．００当量）の無水エタノール（２０ｍＬ）中懸濁液を、ピロリジン（４３９μＬ、５．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）で処理した。３−（ブロモメチル）−ベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を導入し、この反応物を１時間の間６５℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過した。このケーキを追加のエタノールで洗浄した。濾液を濁った油へと濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と２％ｗ／ｖ水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を収集し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。すべての有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、薄黄色の油として、３−（ピロリジン−１−イルメチル）−ベンズアルデヒド（８４６ｍｇ、８８％収率）を得た。これをさらなる精製なしで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ：１０．００（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１２Ｈ１６ＮＯに対する計算値：１９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：１９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
スキーム５
【０２５９】
【化２６】
0005600116.tif 000047
方法ＩＩＩ：３−（ピロリジン−１’−イル）メチルベンジルアミン：１リットル丸底フラスコに、ＬｉＡｌＨ４（７．５５ｇ）および無水Ｅｔ２Ｏ（２３０ｍＬ）を充填した。０℃へ冷却後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−（ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（１８．５５ｇ）を５分間に渡りゆっくりと加えた。Ｒｘｎは、オレンジ色から緑色へと移行した。反応が完了したら（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ４ＯＨ溶出液を有する、Ｍｅｒｃｋ  ２５４ｎｍ  シリカコートしたプレート用いたＴＬＣまたはＬＣＭＳで示す通り）、まず、ゆっくりと、ガス発生を停止させるだけの十分な時間をかけて、Ｈ２Ｏ（７．５ｍＬ）で処理し、次に（ガス発生の終了から５分後）１５％ｗ／ｖ水性ＮａＯＨ（７．５ｍＬ）（同様にガスの発生を停止させ、続いて５分待機）で処理し、最後に追加のＨ２Ｏ（２６．５ｍＬ）で処理した。この反応物をガラスフリット上で濾過することによって、存在するすべての個体を取り除き、濾過ケーキを、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を多量のＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油として、表題アミンが生成した（１７．０ｇ、９０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．３２−７．１７（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，広幅，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１２Ｈ１９Ｎ２に対する計算値：１９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：１９１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
スキーム６
【０２６１】
【化２７】
0005600116.tif 000048
方法ＩＶ：エチル−Ｎａ−［３−（ピロリジン−１’−イルメチル）−ベンジル］−グリシネート：３−（ピロリジン−１−イルメチル）−ベンジルアミン（１７．０ｇ、１．００当量）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中溶液を、Ｅｔ３Ｎ（２７．４ｍＬ、２．２０当量）で処理した。この溶液に２３℃で１０分間に渡りブロモ酢酸エチル（９．９０ｍＬ、１．００当量）を滴下した。２４時間後、この反応物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、黄色の油として表題生成物を得た（２１．２ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．３２−７．１８（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１６Ｈ２５Ｎ２Ｏ２に対する計算値：２７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：２７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
スキーム７
【０２６３】
【化２８】
0005600116.tif 000049
方法Ｖ：４，６−ジヒドロキシ−２−メチルチオ−５−ニトロピリミジン：４，６−ジヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン（４２ｇ、０．２５７ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（９１ｍｌ、１．１８６ｍｏｌ）中溶液を、２３℃で撹拌し、すべての固体が溶液になるまで温めた。この反応物を５時間２３℃で撹拌した。次に、発煙ＨＮＯ３（１５ｍｌ、３５０ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で２５分間に渡り少しずつ加えた。この反応物を２３℃で２０時間撹拌した、Ｈ２Ｏ（２３℃）で処理し、８０％変換（ＬＣ−ＭＳによる）であった。濾過を介して、固体沈殿物を回収することによって、褐色固体として、４，６−ジヒドロキシ−２−メチルチオ−５−ニトロピリミジンを得た。粗製の固体をトルエンと共沸させることによって、３５ｇの淡褐色の粉末状固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）２．６３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−：Ｃ５Ｈ４Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値：２０２．０（Ｍ−Ｈ−）；測定値：２０２．０（Ｍ−Ｈ−）。
【０２６４】
スキーム８
【０２６５】
【化２９】
0005600116.tif 000050
方法ＶＩ：４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−５−ニトロピリミジン：５００ｍＬ丸底フラスコに、ＰＯＣｌ３（８９．５ｍＬ、０．９６０ｍｏｌ、５．００当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（７３．０ｍＬ、０．５７６ｍｏｌ、３．００当量）を充填した。この反応物を０℃に冷却し、発熱を制御するような様式で、少しずつ４，６−ジヒドロキシ−２−メチルチオ−５−ニトロピリミジン（３９．０ｇ、０．１９２ｍｏｌ、１．００当量）を加えた。発熱が治まったら、この反応物を、注意深く、２時間で１００℃に温めた。次いで反応物を連続低密度連続相抽出器（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｌｏｗｅｒ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｐｈａｓｅ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｅｘｔｒａｃｔｏｒ）の上部容器に移し、高温ヘキサンで連続的抽出し、これを下部容器にプールした。この下部容器は、抽出中１４０℃であった。上部容器中のヘキサン相中のＵＶ活性（２５４ｎｍ）が最小になった後、この系を冷却した。真空中でヘキサン相を油へと濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して残留物を精製した（１ｇ残留物／３ｇシリカ）（溶出液：ＤＣＭ）。カラムへの充填中（流動性を補うために残留物に２０ｍＬ  ＤＣＭを加えた）、弱い発熱があった。クロマトグラフィーの後で、結晶４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−５−ニトロピリミジン３４．９ｇ（７６％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：化合物はイオン化しない。
【０２６６】
スキーム９
【０２６７】
【化３０】
0005600116.tif 000051
方法ＶＩＩ、パート１：４−アミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−５−ニトロピリミジン：上記二塩化物（２．４６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４ｍＬ）中溶液に、−２０℃でＥｔ３Ｎ（３．１４ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮＨ３（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、５．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この混合物を撹拌しながら、１．５時間０℃に温めた（ＬＣ／ＭＳが出発物質の消費を示した。いくらかのビス付加体を観察）。この反応混合物をワークアップなして、これより先の工程で使用した。
【０２６８】
スキーム１０
【０２６９】
【化３１】
0005600116.tif 000052
方法ＶＩＩ、パート２：エチル−Ｎａ−［４−アミノ−２−メチルチオ−５−ニトロピリミジン−６−イル］，Ｎａ−［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−グリシネート：前の反応混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、５分間に渡り０℃で２級アミン（２．８２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ／ＭＳが出発物質の消費を示すまで、約３０分間この反応混合物を撹拌した。この反応物をガラスフリット上で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と５％水性Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）の間で分配した。有機相を収集し、水相をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した（それぞれ３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を加え、この物質を再び濃縮した。残留物を７０℃（約１２ｍＬ）で最低限の無水ＥｔＯＨ中に溶解し、次いで溶液を徐々に２３℃まで冷却させた。結晶をガラスフリット上で濾過し、ヘキサンで洗浄し、次いで真空中で乾燥させた。生成物は、黄緑色の固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．３２−７．１６（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値：４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
スキーム１１
【０２７１】
【化３２】
0005600116.tif 000053
方法ＶＩＩＩ：エチル−Ｎａ−［４−アミノ−２−メタンスルホニル−５−ニトロピリミジン−６−イル］，Ｎａ−［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−グリシネート：硫化物（３．６８ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中懸濁液の溶液に、０℃で、タングステン酸ナトリウム二水和物（７９２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、酢酸（４．６ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）、および過酸化水素（３．４ｍＬ、約４０ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中３５％ｗ／ｗ）を順次加えた。３時間後、追加の酢酸（４．６ｍＬ）および過酸化水素（３．４ｍＬ）を加えた。この反応物を、０℃で１６時間維持した。０℃の間Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）の飽和溶液を注意深く加え、続いてＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）を加えた。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させ、これをさらなる精製なしで使用した。
【０２７２】
スキーム１２
【０２７３】
【化３３】
0005600116.tif 000054
方法ＩＸ：メチル−ａ，ａ−（１’’’，２’’’−エチリデン），Ｎａ−［３−（ピロリジン−１’−イルメチル）−ベンジル］−グリシネート：３−（ピロリジン−１’−イルメチル）−ベンズアルデヒド（２８４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、酢酸（２５８μＬ、４．５０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、およびメチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（２５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を順次加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでブライン（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）上に注いだ。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、方法ＸＶ、パート１および２（以下）のように、さらなる精製なしで表題生成物をこれより先の工程で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ２Ｏ２に対する計算値：２８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：２８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
スキーム１３
【０２７５】
【化３４】
0005600116.tif 000055
方法Ｘ：スルホン（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアルコール（Ｒ−ＯＨ）（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４７０μＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の飽和溶液上に注いだ。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。精製は、シリカゲルクロマトグラフィーで行った（１ｇの基質／１０ｇのＳｉＯ２）（２〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２７６】
スキーム１４
【０２７７】
【化３５】
0005600116.tif 000056
方法ＸＩ：スルホン（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアルコール（Ｒ−ＯＨ）中溶液（１０ｍＬ）に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＴＦＡ（４７０μＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を９０−１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の飽和溶液上に注いだ。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。精製をシリカゲルクロマトグラフィーで行った（１ｇの基質／１０ｇのＳｉＯ２）（２〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２７８】
スキーム１５
【０２７９】
【化３６】
0005600116.tif 000057
方法ＸＩＩ：ニトロ化合物（７３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｒａｎｅｙニッケル（約２００μＬ、Ｈ２Ｏ中スラリー）を加えた。この反応容器をＨ２でフラッシュし、次いでＨ２雰囲気下で１．５時間撹拌した。セライトを介して、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ（１：１）を用いて、この混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮させ、一晩凍結乾燥機上に放置した。遊離塩基として得た表題生成物は白色固体である。
【０２８０】
スキーム１６
【０２８１】
【化３７】
0005600116.tif 000058
方法ＸＩＩＩ：スルホン（５０ｍｇ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、およびアミン（Ｒ１Ｒ２ＮＨ）（１００μＬ）の懸濁液を３時間６０℃に加熱した。この反応物を２３℃に冷却し、Ｃ１８−逆相カラム（５０ｍｇ／４ｇ充填物質）に直接充填し、ＬＣ（溶出液：中性Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ９５：５→０：１００→中性ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ１００：０→５０：５０）で精製することによって、生成物を得た。
【０２８２】
スキーム１７
【０２８３】
【化３８】
0005600116.tif 000059
方法ＸＩＶ：ニトロ化合物（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中溶液を、Ｒａｎｅｙニッケル（約２００μＬ、Ｈ２Ｏ中スラリー）で処理した。この反応容器をＨ２でフラッシュし、次いで１．５時間Ｈ２雰囲気下で撹拌した。セライトを介して、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ（１：１）を用いて、この混合物を、濾過した。濾液を濃縮し、真空中で乾燥させ、遊離塩基として生成物を得た。濃縮前に、濾液に１．０Ｍ水性ＨＣｌ（２００μＬ）を加えることもあった。これによりＨＣｌ塩を得たが、通常これはより鋭い１ＨＮＭＲ共鳴を有していた。
【０２８４】
スキーム１８
【０２８５】
【化３９】
0005600116.tif 000060
方法ＸＶ、パート１：４−アミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−５−ニトロピリミジン：４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ニトロピリミジン（３２７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．４ｍＬ）中溶液に、−１０℃でＥｔ３Ｎ（４７４μＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮＨ３（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、７５０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を、撹拌しながら、１．５時間０℃に温めた（ＬＣ／ＭＳは出発物質の消費を示した）。この反応混合物をワークアップなしで、これより先の工程で使用した。
【０２８６】
スキーム１９
【０２８７】
【化４０】
0005600116.tif 000061
方法ＸＶ、パート２：メチル−α，α−（１’’’，２’’’−エチリデン），Ｎａ−［４−アミノ−２−メチルチオ−５−ニトロピリミジン−６−イル］，Ｎａ−［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−グリシネート：前の反応混合物に０℃で、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中で、粗製の２級アミン（約１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで６０℃で６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の飽和溶液を加えた。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィー（約１ｇの基質／１５ｇのＳｉＯ２）（２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値：４７３．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
スキーム２０
【０２８９】
【化４１】
0005600116.tif 000062
方法ＸＶＩ：３−（（１−ピロリジニルメチル）フェニル）メタンアミン（１．９５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４ｍＬ）中溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（３．１４ｍｍｏｌ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてブロモ酢酸メチル（１．０４ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。ＬＣ／ＭＳが出発物質の消費を示すまで、この反応混合物を約２時間撹拌した。生成混合物をワークアップなしで、これより先の工程で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１５Ｈ２３Ｎ２Ｏ２に対する計算値：２６３．４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
化合物Ｇ：方法ＶＩＩＩを用いて調製
【０２９１】
【化４２】
0005600116.tif 000063
メチル−α，α−（１’’’，２’’’−エチリデン），Ｎａ−［４−アミノ−２−メタンスルホニル−５−ニトロピリミジン−６−イル］，Ｎａ−［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−グリシネート：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値：５０５．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
化合物Ｈ：方法Ｘを用いて調製
【０２９３】
【化４３】
0005600116.tif 000064
メチル−α，α−（１’’’，２’’’−エチリデン），Ｎａ−［４−アミノ−２−ｎ−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−６−イル］，Ｎａ−［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−グリシネート：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４９９．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
（実施例３）
方法ＸＩＩを用いて調製
【０２９５】
【化４４】
0005600116.tif 000065
４−アミノ−２−ｎ−ブトキシ−７−（１’’’，２’’’−エチリデン）−８−［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−６−オン：１Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）δ  ：７．３９−７．６０（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．４１（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．９８（ｍ，７Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４３７．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
化合物Ｉ：方法ＸＶ、パート１および２を用いて調製
【０２９７】
【化４５】
0005600116.tif 000066
エチル−Ｎａ−［４−アミノ−２−メチルチオ−５−ニトロピリミジン−６−イル］，Ｎａ［４’’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−グリシネート：１Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：７．２２−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値：４６１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
化合物Ｊ：方法ＶＩＩＩを用いて調製
【０２９９】
【化４６】
0005600116.tif 000067
エチル−Ｎａ−［４−アミノ−２−メタンスルホニル−５−ニトロピリミジン−６−イル］，Ｎａ−［４’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−グリシネート：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２ＩＨ２９Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値：４９３．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
化合物Ｋ：方法Ｘを用いて調製：
【０３０１】
【化４７】
0005600116.tif 000068
エチル−Ｎａ−［４−アミノ−２−ｎ−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−６−イル］，Ｎａ−［４’’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−グリシネート：１Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）δ  ：７．３２（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．２４（ｍ，６Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４８７．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
（実施例４）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３０３】
【化４８】
0005600116.tif 000069
４−アミノ−２−ｎ−ブトキシ−８−［４’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−６−オン：１Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）δ  ：７．４７−４．６２（ｍ，４Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．４６（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４１１．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
化合物Ｌ：方法Ｘを用いて調製：
【０３０５】
【化４９】
0005600116.tif 000070
メチル−Ｎａ−［４−アミノ−２−｛（シクロプロピル）メトキシ｝−５−ニトロピリミジン−６−イル］，Ｎａ−［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−グリシネート：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２２−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），０．２８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４７１．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０６】
（実施例５）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３０７】
【化５０】
0005600116.tif 000071
４−アミノ−２−｛（シクロプロピル）メトキシ｝−８−［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−６−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４０９．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０８】
化合物Ｍ：方法Ｘを用いて調製：
【０３０９】
【化５１】
0005600116.tif 000072
メチル−Ｎａ−［４−アミノ−２−｛（１’’’−メチルシクロプロパ−１’’’−イル）メトキシ｝−５−ニトロピリミジン−６−イル］，Ｎａ−［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−グリシネート：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２５−７．３３（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．４８（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４８５．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１０】
（実施例６）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３１１】
【化５２】
0005600116.tif 000073
４−アミノ−２−｛（１’’’−メチルシクロプロパ−１’’’−イル）メトキシ｝−８−［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−６−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．５６（ｍ，２Ｈ），０．４３（ｍ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２３．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１２】
化合物Ｎ：方法Ｘを用いて調製：
【０３１３】
【化５３】
0005600116.tif 000074
メチル−Ｎａ−［４−アミノ−２−｛（シクロブチル）メトキシ｝−５−ニトロピリミジン−６−イル］，Ｎａ［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−グリシネート：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２２−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４８５．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１４】
（実施例７）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３１５】
【化５４】
0005600116.tif 000075
４−アミノ−２−｛（シクロブチル）メトキシ｝−８−［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−６−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．１７（ｍ，１１Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２３．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１６】
化合物Ｏ：方法Ｘを用いて調製：
【０３１７】
【化５５】
0005600116.tif 000076
メチル−Ｎａ−［４−アミノ−２−｛（シクロペンチル）メトキシ｝−５−ニトロピリミジン−６−イル］，Ｎａ−［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−グリシネート：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２１−７．３１（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４９９．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１８】
（実施例８）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３１９】
【化５６】
0005600116.tif 000077
４−アミノ−２−｛（シクロペンチル）メトキシ｝−８−［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−６−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４３７．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２０】
化合物Ｐ：方法Ｘを用いて調製：
【０３２１】
【化５７】
0005600116.tif 000078
メチル−Ｎａ−［４−アミノ−２−｛２’’’−（シクロプロピル）エトキシ｝−５−ニトロピリミジン−６−イル］，Ｎａ−［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−グリシネート：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２１−７．３１（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｑ，２Ｈ，７Ｈｚ），０．７６（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｍ，２Ｈ），０．０８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４８５．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２２】
（実施例９）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３２３】
【化５８】
0005600116.tif 000079
４−アミノ−２−｛２’’’−（シクロプロピル）エトキシ｝−８−［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−６−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｍ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２３．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２４】
化合物Ｑ：方法Ｘを用いて調製：
【０３２５】
【化５９】
0005600116.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３２−７．３９（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４７３．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２６】
（実施例１０）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３２７】
【化６０】
0005600116.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４１１．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２８】
化合物Ｒ：方法Ｘを用いて調製：
【０３２９】
【化６１】
0005600116.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２２−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４８７．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３０】
（実施例１１）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３３１】
【化６２】
0005600116.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３２】
化合物Ｓ：方法Ｘを用いて調製：
【０３３３】
【化６３】
0005600116.tif 000084
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２５−７．３３（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４８７．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３４】
（実施例１２）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３３５】
【化６４】
0005600116.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３６】
化合物Ｔ：方法Ｘを用いて調製：
【０３３７】
【化６５】
0005600116.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２４−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．８２（ｍ，９Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ６Ｏ５に対する計算値：５１３．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３８】
（実施例１３）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３３９】
【化６６】
0005600116.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，５Ｈ），１．２３（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４５１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４０】
化合物Ｕ：方法Ｘを用いて調製：
【０３４１】
【化６７】
0005600116.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２７−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４８７．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４２】
（実施例１４）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３４３】
【化６８】
0005600116.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４４】
化合物Ｖ：方法Ｘを用いて調製：
【０３４５】
【化６９】
0005600116.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：［すべての共鳴はかなり広幅］δ  ７．３３（９Ｈ），５．２６（２Ｈ），４．７８（２Ｈ），４．１７（４Ｈ），３．９４（２Ｈ），２．８６（４Ｈ），１．９０（４Ｈ），１．２３（３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ６Ｏ５に対する計算値：５２１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４６】
（実施例１５）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３４７】
【化７０】
0005600116.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３１−７．５９（ｍ，９Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４４５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４８】
化合物Ｗ：方法Ｘを用いて調製：
【０３４９】
【化７１】
0005600116.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：［すべての共鳴はかなり広幅］δ  ８．５４（２Ｈ），７．８７（１Ｈ），７．４３（１Ｈ），７．２７（４Ｈ），５．３３（２Ｈ），４．７７（２Ｈ），４．１５（４Ｈ），３．６４（２Ｈ），２．５４（４Ｈ），１．７９（４Ｈ），１．２３（３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ７Ｏ５に対する計算値：５２２．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５０】
（実施例１６）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３５１】
【化７２】
0005600116.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：［すべての共鳴はかなり広幅］δ  ９．０４（１Ｈ），８．７８（２Ｈ），８．０６（１Ｈ），７．６２（１Ｈ），７．４８（３Ｈ），５．７７（２Ｈ），４．９１（２Ｈ），４．３８（２Ｈ），４．１２（２Ｈ），３．４５（２Ｈ），３．１６（２Ｈ），２．１４（２Ｈ），２．０１（２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ７Ｏ２に対する計算値：４４６．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５２】
化合物Ｘ：方法Ｘを用いて調製：
【０３５３】
【化７３】
0005600116.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｍ，６Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ６Ｏ６に対する計算値：５１５．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５４】
（実施例１７）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３５５】
【化７４】
0005600116.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，５Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ６Ｏ３に対する計算値：４３９．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５６】
化合物Ｙ：方法Ｘを用いて調製：
【０３５７】
【化７５】
0005600116.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３６Ｎ６Ｏ８Ｐに対する計算値：５６７．５（Ｍ＋Ｈ−）；測定値：５６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５８】
（実施例１８）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３５９】
【化７６】
0005600116.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｐに対する計算値：４９１．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６０】
化合物Ｚ：方法Ｘを用いて調製：
【０３６１】
【化７７】
0005600116.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ８Ｏ５に対する計算値：５２５．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６２】
（実施例１９）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３６３】
【化７８】
0005600116.tif 000099
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ９．１７（ｓ，広幅，１Ｈ），７．６３−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，広幅，２Ｈ），４．３９（ｍ，広幅，４Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ８Ｏ２に対する計算値：４４９．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６４】
化合物ＡＡ：方法Ｘを用いて調製：
【０３６５】
【化７９】
0005600116.tif 000100
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４０−７．４７（ｍ，４Ｈ），４．８１（ｓ，広幅，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｍ，広幅，６Ｈ），３．５０（ｓ，広幅，２Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値：５３７．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６６】
（実施例２０）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３６７】
【化８０】
0005600116.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｍ，広幅，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値：４６１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６８】
化合物ＡＢ：方法Ｘを用いて調製：
【０３６９】
【化８１】
0005600116.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２３−７．３４（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．８７（ｍ，１０Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４９９．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７０】
（実施例２１）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３７１】
【化８２】
0005600116.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，３Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２３．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７２】
化合物ＡＣ：方法Ｘを用いて調製：
【０３７３】
【化８３】
0005600116.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４０（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ７Ｏ６に対する計算値：５４２．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７４】
（実施例２２）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３７５】
【化８４】
0005600116.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ７Ｏ３に対する計算値：４６６．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７６】
化合物ＡＤ：方法Ｘを用いて調製：
【０３７７】
【化８５】
0005600116.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９２（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，８Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ６Ｏ６に対する計算値：５５１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７８】
（実施例２３）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３７９】
【化８６】
0005600116.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，広幅，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ３に対する計算値：４７５．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８０】
化合物ＡＥ：方法Ｘを用いて調製：
【０３８１】
【化８７】
0005600116.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２６−７．３７（ｍ，４Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ６Ｏ５に対する計算値：５０１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８２】
（実施例２４）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３８３】
【化８８】
0005600116.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，５Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８４】
化合物ＡＦ：方法Ｘを用いて調製：
【０３８５】
【化８９】
0005600116.tif 000110
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２９−７．３７（ｍ，４Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ６Ｏ５に対する計算値：５０１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８６】
（実施例２５）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３８７】
【化９０】
0005600116.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６０（ｓ，広幅，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，広幅，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ）２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｍ，広幅，６Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８８】
化合物ＡＧ：方法Ｘを用いて調製（注目される変形）：
【０３８９】
【化９１】
0005600116.tif 000112
反応を、ＴＦＡを含有しないＣＨ２Ｃｌ２中で、密閉したバイアル内で４０℃で行った。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２０−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝７Ｈｚ），２．５４（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値：５０３．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９０】
（実施例２６）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３９１】
【化９２】
0005600116.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６ＯＳに対する計算値：４２７．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９２】
化合物ＡＨ：方法Ｘを用いて調製：
【０３９３】
【化９３】
0005600116.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２９−７．３６（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２５（ｍ，６Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ６Ｏ６に対する計算値：５０３．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９４】
（実施例２７）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３９５】
【化９４】
0005600116.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４５−７．６０（ｍ，広幅，４Ｈ），４．９６（ｓ，広幅，２Ｈ），４．４４（ｍ，広幅，２Ｈ），４．１９（ｓ，広幅，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，広幅，２Ｈ），３．１８（ｍ，広幅，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ３に対する計算値：４２７．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９６】
化合物ＡＩ：方法Ｘを用いて調製：
【０３９７】
【化９５】
0005600116.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２７−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ６Ｏ６に対する計算値：５１７．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９８】
（実施例２８）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０３９９】
【化９６】
0005600116.tif 000117
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４７−７．６４（ｍ，広幅，４Ｈ），４．９４（ｓ，広幅，２Ｈ），４．５７（ｍ，広幅，２Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，広幅，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ３に対する計算値：４４１．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４００】
化合物ＡＪ：方法Ｘを用いて調製：
【０４０１】
【化９７】
0005600116.tif 000118
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２６−７．３６（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，５Ｈ），３．７３−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），１．８１−２．０２（ｍ，６Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ６Ｏ６に対する計算値：５１５．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０２】
（実施例２９）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０４０３】
【化９８】
0005600116.tif 000119
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．４７（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ６Ｏ３に対する計算値：４３９．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０４】
化合物ＡＫ：方法Ｘを用いて調製：
【０４０５】
【化９９】
0005600116.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２４−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３６（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ６Ｏ６に対する計算値：５２９．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０６】
（実施例３０）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０４０７】
【化１００】
0005600116.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，広幅，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ３に対する計算値：４５３．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０８】
化合物ＡＬ：方法Ｘを用いて調製：
【０４０９】
【化１０１】
0005600116.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ６Ｏ５に対する計算値：５１５．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１０】
（実施例３１）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０４１１】
【化１０２】
0005600116.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．３９（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４３９．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１２】
化合物ＡＭ：方法ＸＩＩＩを用いて調製：
【０４１３】
【化１０３】
0005600116.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３４−７．２０（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，広幅，２本，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３６Ｎ７Ｏ４に対する計算値：４８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）、２４３．７（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４１４】
（実施例３２）
方法ＸＩＶを用いて調製：
【０４１５】
【化１０４】
0005600116.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ）３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ７Ｏに対する計算値：４１０．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４１０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１６】
化合物ＡＮ：方法ＸＩＩＩを用いて調製：
【０４１７】
【化１０５】
0005600116.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３４−７．１９（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−３．９５（ｍ，広幅，２本，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ７Ｏ５に対する計算値：４８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）、２４４．６（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４１８】
（実施例３３）
方法ＸＩＶを用いて調製：
【０４１９】
【化１０６】
0005600116.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ７Ｏ２に対する計算値：４１２．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２０】
化合物ＡＯ：方法ＸＩＩＩを用いて調製：
【０４２１】
【化１０７】
0005600116.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３４−７．１９（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−３．９６（ｍ，広幅，２本，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．１６（ｍ，広幅，２本，２Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６−０．６２（ｍ，２本，広幅，９Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３８Ｎ７Ｏ４に対する計算値：５００．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５００．１（Ｍ＋Ｈ＋）、２５０．７（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４２２】
（実施例３４）
方法ＸＩＶを用いて調製：
【０４２３】
【化１０８】
0005600116.tif 000129
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３４Ｎ７Ｏに対する計算値：４２４．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２４】
化合物ＡＰ：方法ＸＩＩＩを用いて調製：
【０４２５】
【化１０９】
0005600116.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３６−７．２０（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（見かけｓ，広幅，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６７（ｍ，２Ｈ），０．４８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ７Ｏ４に対する計算値：４７０．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４７０．０（Ｍ＋Ｈ＋）、２３５．６（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４２６】
（実施例３５）
方法ＸＩＶを用いて調製：
【０４２７】
【化１１０】
0005600116.tif 000131
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ７Ｏに対する計算値：３９４．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２８】
化合物ＡＱ：方法ＸＩＩＩを用いて調製：
【０４２９】
【化１１１】
0005600116.tif 000132
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３４−７．２０（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−３．９５（ｍ，広幅，２本，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｍ，５Ｈ），１．８３−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．０９（ｍ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ７Ｏ４に対する計算値：５１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）、２５６．７（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４３０】
（実施例３６）
方法ＸＩＶを用いて調製：
【０４３１】
【化１１２】
0005600116.tif 000133
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，６Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ７Ｏに対する計算値：４３６．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３２】
化合物ＡＲ：方法ＸＩＩＩを用いて調製：
【０４３３】
【化１１３】
0005600116.tif 000134
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３８−７．２１（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−３．９６（ｍ，広幅，２本，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３６Ｎ７Ｏ５に対する計算値：５０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）、２５１．６（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４３４】
（実施例３７）
方法ＸＩＶを用いて調製：
【０４３５】
【化１１４】
0005600116.tif 000135
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５５−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ  １Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ  ２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ７Ｏ２に対する計算値：４２６．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）、２１３．６（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４３６】
化合物ＡＳ：方法ＸＩＩＩを用いて調製：
【０４３７】
【化１１５】
0005600116.tif 000136
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．６０−７．３６（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．２６（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７３（ｍ，広幅，２本，２Ｈ），４．６０−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ７Ｏ５に対する計算値：５１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）、２５５．６（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４３８】
（実施例３８）
方法ＸＩＶを用いて調製：
【０４３９】
【化１１６】
0005600116.tif 000137
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６０−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２６（見かけｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（見かけｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ７Ｏ２に対する計算値：４３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）、２１７．５（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４４０】
化合物ＡＴ：方法ＸＩＩＩを用いて調製：
【０４４１】
【化１１７】
0005600116.tif 000138
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．３６−７．１９（ｍ，４Ｈ０，４．７１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−３．８５（ｍ，広幅，２本，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，２Ｈ），０．１３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ７Ｏ４に対する計算値：４８４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）、２４２．７（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４４２】
（実施例３９）
方法ＸＩＶを用いて調製：
【０４４３】
【化１１８】
0005600116.tif 000139
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５４−７．４４（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．４８（見かけｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．１９（見かけｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ７Ｏ：４０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）に対する計算値；測定値：４０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）、２０４．７（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４４４】
化合物ＡＵ：方法ＸＩＩＩを用いて調製：
【０４４５】
【化１１９】
0005600116.tif 000140
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．３４−７．１９（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−３．９９（ｍ，広幅，２本，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．５０（五重線，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ７Ｏ４に対する計算値：４８４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）、２４２．７（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４４６】
（実施例４０）
方法ＸＩＶを用いて調製：
【０４４７】
【化１２０】
0005600116.tif 000141
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５０−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２２（五重線，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．６８（五重線，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ７Ｏに対する計算値：４０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）、２０４．７（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４４８】
化合物ＡＶ：方法ＸＩＩＩを用いて調製：
【０４４９】
【化１２１】
0005600116.tif 000142
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．３４−７．１９（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．２０（五重線，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−３．９６（ｍ，広幅，２本，２Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，広幅，２本，２Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ７Ｏ４に対する計算値：４９８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）、２４９．８（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４５０】
（実施例４１）
方法ＸＩＶを用いて調製：
【０４５１】
【化１２２】
0005600116.tif 000143
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５１−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４５（ｍ，４Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ７Ｏに対する計算値：４２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）、２１１．７（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４５２】
化合物ＡＷ：方法ＸＩＩＩを用いて調製：
【０４５３】
【化１２３】
0005600116.tif 000144
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４０−７．２０（ｍ，４Ｈ），４．７６−４．７１（ｍ，広幅，２本，２Ｈ），４．２０−３．９６（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，広幅，２本，２Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３０（五重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ７Ｏ４に対する計算値：４７０．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）、２３５．６（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４５４】
（実施例４２）
方法ＸＩＶを用いて調製：
【０４５５】
【化１２４】
0005600116.tif 000145
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５０−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．９４（ｓ，０．５Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．２１（見かけｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，０．５Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ７Ｏに対する計算値：３９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）、１９７．７（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４５６】
化合物ＡＸ：方法ＸＩＩＩを用いて調製：
【０４５７】
【化１２５】
0005600116.tif 000146
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３６−７．１９（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ７Ｏ４に対する計算値：４８４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）、２４２．７（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４５８】
（実施例４３）
方法ＸＩＶを用いて調製：
【０４５９】
【化１２６】
0005600116.tif 000147
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５８−７．４３（ｍ，４Ｈ），４．９９（ｓ，０．５Ｈ），４．８９（ｓ，０．５Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．８０（ｍ，６Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ７Ｏに対する計算値：４０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）、２０４．７（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４６０】
化合物ＡＹ：方法ＸＩＩＩを用いて調製：
【０４６１】
【化１２７】
0005600116.tif 000148
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３６−７．１９（ｍ，４Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，広幅，２本，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−３．９５（ｍ，広幅，２本，２Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，広幅，２Ｈ），３．４４−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．８６（ｍ，広幅，２本，３Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３４Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値：５３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）、２６８．５（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４６２】
（実施例４４）
方法ＸＩＶを用いて調製：
【０４６３】
【化１２８】
0005600116.tif 000149
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６０−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ７Ｏ３Ｓに対する計算値：４６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）、２３０．７（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４６４】
化合物ＡＺ：方法ＸＩＩＩを用いて調製：
【０４６５】
【化１２９】
0005600116.tif 000150
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３６−７．１９（ｍ，４Ｈ），４．８０−４．６８（ｍ，広幅，２本，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２０−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２６Ｈ４１Ｎ７Ｏ７Ｐに対する計算値：５９４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）、２９７．６（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４６６】
（実施例４５）
方法ＸＩＶを用いて調製：
【０４６７】
【化１３０】
0005600116.tif 000151
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６０−７．４０（ｍ，４Ｈ），５．０３（ｓ，０．５Ｈ），４．９３（ｓ，０．５Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０７−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３０−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．１９（ｍ，６Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３７Ｎ７Ｏ４Ｐに対する計算値：５１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）、２５９．７（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４６８】
化合物ＢＡ：方法ＸＩＩＩを用いて調製：
【０４６９】
【化１３１】
0005600116.tif 000152
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３８−７．２１（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−３．９６（ｍ，広幅，２本，２Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ７Ｏ５に対する計算値：５００．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５００．１（Ｍ＋Ｈ＋）、２５０．７（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４７０】
（実施例４６）
方法ＸＩＶを用いて調製：
【０４７１】
【化１３２】
0005600116.tif 000153
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６０−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｓ，０．５Ｈ），４．３７（ｓ，１．５Ｈ），４．１０（ｓ，１．０Ｈ），３．９１（見かけｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ  ２Ｈ），３．６５（見かけｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．２５−１．８５（ｍ，６Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ７Ｏ２に対する計算値：４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）、２１２．７（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０４７２】
スキーム２１
【０４７３】
【化１３３】
0005600116.tif 000154
方法ＸＶＩＩ：ＢＢ（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２（ｇ）下氷浴内で撹拌した。ＭｅＯＨ溶液中の７Ｎ  ＮＨ３（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を５〜１０分間に渡り滴下した。反応物を６０分間撹拌した。ＢＣ（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、５〜１０分間に渡りこの反応物に加えた。５〜１０分間に渡りＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで反応混合物を１６時間室温で撹拌し、希釈した反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）で洗浄し、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を少量のＥｔＯＡｃ中に再溶解し、ヘキサンを加えることによって、固体を得た。これを収集し、高真空下で乾燥させることによって、ＢＤを得た（３．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）。１Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：８．０５（ｓ，広幅，２Ｈ），７．７８−７．５２（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値：４０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７４】
スキーム２２
【０４７５】
【化１３４】
0005600116.tif 000155
方法ＸＶＩＩＩ：ＢＤ（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２（ｇ）下氷浴内で撹拌した。１０分間に渡り３２％過酢酸溶液（２．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液を加え、５〜１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をｎＢｕＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（９６３μＬ、１２．５ｍｍｏｌ）と混合し、次いで１００ｏＣで２〜３時間撹拌した。減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）で洗浄し、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、ＢＥを得た（８３０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）１Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ  ：７．６８−７．４７（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．１７（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７６】
スキーム２３
【０４７７】
【化１３５】
0005600116.tif 000156
方法ＸＩＸ：ＢＥ（６５０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨおよびアセトニトリル中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１８時間撹拌した。０．５Ｍ  ＨＣｌ（水性）（５ｍＬ）を加え、セライトを介して濾過した。減圧下で濃縮することによって、ＢＦを得た（５８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）。ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：９．７０（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．５４（ｍ，４Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ２に対する計算値：３５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７８】
スキーム２４
【０４７９】
【化１３６】
0005600116.tif 000157
方法ＸＸ：ＢＦ（１７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をギ酸（２ｍＬ）中に溶解し、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉを加え、８０ｏＣで９０分間撹拌した。セライトを介して濾過し、ギ酸で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し（２×）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）で洗浄し、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラムで精製することによって（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）ＢＧを得た（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）。１Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：９．９９（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．５７（ｍ，４Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ３に対する計算値：３５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３５６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８０】
スキーム２５
【０４８１】
【化１３７】
0005600116.tif 000158
方法ＸＸＩ：ＢＧ（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５００μＬ）と混合した。モルホリン（１５μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１０μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。追加のモルホリン（１５μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、５〜１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）で洗浄し、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製することによって、実施例４７を得た（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）。１Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，（メタノール−ｄ４）δ  ：７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．１５（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ３に対する計算値：４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８２】
スキーム２６
実施例４８
【０４８３】
【化１３８】
0005600116.tif 000159
ＢＧ（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍＬ）と混合した。ピペリジン（５５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。追加のピペリジン（５５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、４８時間撹拌した。ＭｅＯＨおよび０．５ＭＨＣｌ（水性）を加えた。減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製することによって、実施例４８を得た（１３．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）。１Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，（メタノール−ｄ４）δ  ：７．５１−７．４５（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，広幅，４Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８４】
化合物ＢＨ：方法Ｘを用いて調製：
【０４８５】
【化１３９】
0005600116.tif 000160
エチル−Ｎａ−［４−アミノ−２−ｎ−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−６−イル］，Ｎａ−［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−グリシネート：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２４−７．３１（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．２３（ｍ，６Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４８７．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８６】
（実施例４９）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０４８７】
【化１４０】
0005600116.tif 000161
４−アミノ−２−ｎ−ブトキシ−８−［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−６−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１７（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４１１．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４１１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８８】
スキーム２７
【０４８９】
【化１４１】
0005600116.tif 000162
方法ＸＸＩＩ：シアノアセチルシアナミド、一ナトリウム塩（化合物ＢＩ）。３．０Ｌ丸底１つ口フラスコ中で、シアナミド（５０．０ｇ、１．１９ｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１２６．４ｍＬ、１．１９ｍｏｌ）、および無水ｎ−ＢｕＯＨ（１．００Ｌ  ｍＬ）の溶液を、２３℃で、２０％ｗ／ｗ  ＮａＯＢｕ／ＢｕＯＨ（５７１ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を激しく撹拌すると濁り、粘性が高くなった。１２〜１６時間後、この反応物を蒸留ヘッド内に収めた。蒸留ヘッドの枝に、長い還流冷却器（水は循環）を装着した。冷却器の先端に、Ｃｌａｉｓｅｎ  Ｖａｃｕｕｍアダプターを取り付け、これは受取フラスコへとつなげた（２．０Ｌ  ｒ．ｂ．、氷浴内で冷却）。すべてのすりガラス接合部にグリースを塗り、固定した。１０ｍｍＨｇ以下の真空をこの系に２３℃で適用した（いくらかの弱い突沸が生じた。凝集しなかった蒸気を捕えるためドライアイス／アセトントラップをデワーフィンガートラップに使用）。突沸が最低となったら、この反応物の外部を４５〜６０℃に加熱し（油または水浴）、溶媒（１．１Ｌ）を蒸留して取り除いた。真空を解除し、系がまだ温かい間にヘキサン（２．０Ｌ）を加えた。系を２３℃に冷却させ、沈殿を観察した。スラリーを粗いガラスフリット上で濾過することによって、固体を回収した。吸い込みがオフの間に濾過ケーキをヘキサンで洗浄した（ケーキ／ヘキサンを撹拌するたびに２×２５０ｍＬ、次いで吸い込みを再びオンにする）。次いで真空オーブン内で、４０〜４５℃で一晩ケーキを乾燥させ、自由流動型の、わずかに吸湿性の粉末として、シアノアセチルシアナミド、一ナトリウム塩が生成した（１２８．１４ｇ、８２％収率）。粉末をすぐにガラス瓶に入れ、乾燥機内で保存した。
【０４９０】
スキーム２８
【０４９１】
【化１４２】
0005600116.tif 000163
方法ＸＸＩＩＩ：Ｎ−シアノアセチル−ブチルイソウロニウムクロリド（化合物ＢＪ）。シアノアセチルシアナミド、一ナトリウム塩ＢＩ（２０．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３００ｍＬ）中懸濁液を、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）で処理した。添加中、懸濁液はよりコロイド状となり、内部温度３５℃へとわずかな発熱があり、次いでこの反応物は、より粘性の高い稠度へと移行した。２時間後、水相のｐＨが７．５に到達するまで、１０％ｗ／ｖの水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を注意深く加えた（沸騰）。有機層を収集し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ガラスフリット上で濾過し、次いで５００ｍＬ丸底フラスコに移した。乾燥させた有機相から３３０ｍＬの溶媒を蒸留で取り除くことを、上記手順を用いて行った（ステップ１、気圧約１０ｍｍＨｇ、槽温度６０℃）。粘性の高いシロップのような残留物は、粗製のＮ−シアノアセチル−ブチルイソウロニウムクロリド、ＢＪを含有し、これは不安定なので、次の反応に即時使用する。
【０４９２】
スキーム２９
【０４９３】
【化１４３】
0005600116.tif 000164
方法ＸＸＩＶ：４−アミノ−２−ブトキシ−６−ヒドロキシピリミジン（化合物ＢＫ）。すべての粗製のＮ−シアノアセチル−ブチルイソウロニウムクロリドＢＪ（３３．３５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の、ジオキサンとｎ−ＢｕＯＨの混合物中（約７０ｍＬ）乳濁液を、１０％ｗ／ｖ水性Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ）で処理し、９０℃で１６時間激しく撹拌した。次いで、さらに１時間に渡りこの反応物を２３℃まで冷却させた。白色の半結晶性沈殿物が形成された。次いで系を３時間０℃に冷却し、白色−褐色の沈殿物を粗いガラスフリット上に収集した。濾過ケーキをヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン内で、４０℃で乾燥させることによって、所望の生成物ＢＫを得た（１４．１ｇ、２ステップに渡る収率５０％）。次いで中和された水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、褐色の油へと濃縮させた。２３℃で一晩放置し、油を固体化した。このねばつく固体をヘキサン（５０ｍＬ）で摩砕し、濾過した。収集した固体は、追加の純粋な生成物であると証明された（１．１７ｇ、４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１１．１６（ｓ，広幅，１Ｈ），６．２９（ｓ，広幅，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４９４】
スキーム３０
【０４９５】
【化１４４】
0005600116.tif 000165
方法ＸＸＶ：４−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロ−６−ヒドロキシピリミジン、ＢＬ（硝酸塩および遊離塩基）。発煙性の水性ＨＮＯ３（１８ｍＬ）を含有する５０ｍＬフラスコを、固体添加漏斗を介して、０℃、Ｎ２下で、４−アミノ−２−ブトキシ−６−ヒドロキシピリミジンＢＫ（８．００ｇ）で処理した。毎分約２６６ｍｇの速度で、３０分間に渡り、ピリミジンを加えた。反応物は、黄色から深紅色に変わった。添加が完了したら、この反応物を０℃でもう２時間撹拌した。次いでこの反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏ（それぞれ１００ｍＬ）の混合物に、０℃でゆっくりと加えた。添加完了後、希釈した反応物を３０分間撹拌させておいた。ピンク色の沈殿物が形成し、これを真空濾過により収集した。ＬＣＭＳ分析およびＤＭＳＯ中１ＨＮＭＲ（以下の値と等しい）から、化合物は、生成物の一硝酸塩（６．６３ｇ、５２％収率）であることが明らかとなる。有機層を収集した。水層が生成物の痕跡を示さなくなるまで水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬに分けて）で完全に抽出した。すべての有機相を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュにより残留物を精製することによって（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ１００／０から８０／２０、直線勾配）、遊離塩基として所望の生成物ＢＬを得た（２．０２ｇ、２０％収率）（黄色粉末）。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離塩基または硝酸塩，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１２．０７（ｓ，広幅，１Ｈ），８．８３（ｓ，広幅，１Ｈ），８．７７（ｓ，広幅，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４９６】
スキーム３１
【０４９７】
【化１４５】
0005600116.tif 000166
方法ＸＸＶＩ：４−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロ−６−（パラ−トルエンスルホニルオキシ）ピリミジン（ＢＭ）。４−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロ−６−ヒドロキシピリミジンＢＬ（硝酸塩形態、８．００ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．００当量、以下を参照）のアセトニトリル（８０．０ｍｌ）中溶液を、２，４，６−コリジン（真空下ＮａＨから蒸留、１０．９０ｍｌ、８２．４ｍｍｏｌ、３．００当量）で処理し、続いてＴｓＣｌ（２６．２１ｇ、０．１３８ｍｏｌ、５．００当量）で処理した。この反応物を６０℃で４時間撹拌した。この時点までに、ＬＣ−ＭＳを分析方法（水／アセトニトリル（微量のＡｃＯＨを有する）９５：５−２：９８、Ｃ−１８  ｇｅｍｉｎｉカラム上）として用いて、生成物への９５％変換が観察された。この反応物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）の混合物に０℃で滴下した。１０分後、この混合物を抽出した（３×２００ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２）。すべての有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、総量５０ｍＬに濃縮した。３３０ｇカラムのシリカゲル上へ直接充填することによって、生成物の粗溶液を精製し、続いてクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１→０：１００）により、２，４，６−コリジンを不純物として含む、半純粋ＢＭを得た。油性の固体をヘキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、撹拌した。次いでガラスフリット上で濾過した。コリジンが消えるまで、濾過ケーキを３０ｍＬずつに分けたいくつかのヘキサンで洗浄し、純粋な生成物ＢＭを得た（５．４４ｇ、５２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，広幅，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｓ，広幅，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．７３（見かけ五重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（見かけ六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４９８】
スキーム３２
【０４９９】
【化１４６】
0005600116.tif 000167
方法ＸＸＶＩＩ：エチル−Ｎａ−［４−アミノ−２−メタンスルホニル−５−ニトロピリミジン−６−イル］，Ｎａ−［３’−（ピロリジン−１’’−イルメチル）−ベンジル］−グリシネート（ＢＮ）。硫化物Ｄ（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中懸濁液に、氷ＡｃＯＨ（１２４μＬ、２．１７ｍｍｏｌ）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（２１．５ｍｇ、６５．１μｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃に冷却し、２分間に渡り３０％水性過酸化水素（２４５μＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。９時間後、この反応物を、０℃の１０％ｗ／ｖのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（６ｍＬ）に加えた。５分後、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（７×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で、スルホンＢＮおよび対応するスルホキシドの１：１混合物（４５．５ｍｇ、スルホン質量に対し４３％収率）を含有する黄色の粉末へと濃縮した。これより後のすべての化学反応において、スルホキシドとスルホンは両方とも同様に反応する。１Ｈ  ＮＭＲ（スルホン，ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．５０−７．２４（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ６Ｏ６Ｓ（スルホン）に対する計算値：４９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５００】
スキーム３３
【０５０１】
【化１４７】
0005600116.tif 000168
方法ＸＸＶＩＩＩ：エチル−Ｎβ−［３−（ピロリジン−１’−イルメチル）−ベンジル］−β−アラニナート（ＢＯ）。エチルβ−エチルアラニネート（ａｌａｎｉｎｏａｔｅ）塩酸塩（８９０ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）、３−（ピロリジン−１’−イルメチル）−ベンズアルデヒド（１．１０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、（２．０当量）、および１，２−ジクロロエタン（７．０ｍＬ）の懸濁液に、２３℃で、氷ＡｃＯＨ（８３０μＬ、５．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。流動性を補うため、追加の１，２−ジクロロエタン（５００μＬ）を加えた。７５分後、この反応物を０．１Ｍ  水性ＨＣｌで注意深くクエンチし、ｐＨを約３に調整した。次いで、ｐＨが約８になるまで、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を加えた。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。すべての有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、薄黄色の油ＢＯへと濃縮した（７４０ｍｇ、４４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．３０−７．２１（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，広幅，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１７Ｈ２７Ｎ２Ｏ２に対する計算値：２９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：２９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０２】
スキーム３４
【０５０３】
【化１４８】
0005600116.tif 000169
方法ＸＸＩＸ：４−アミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−５−ニトロピリミジン（Ｂ）。４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ニトロピリミジン（３．５３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、Ｅｔ３Ｎ（３．７５ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、１．８０ｍＬ、１２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの反応物を０℃に温め、１時間撹拌した。生成物Ｂの粗溶液をそのまま次の反応（スキーム３５）で使用した。
【０５０４】
スキーム３５
【０５０５】
【化１４９】
0005600116.tif 000170
方法ＸＸＸ：化合物ＢＰ。４−アミノ−６−クロロ−２−（メチルチオ）−５−ニトロピリミジン（上記反応から）の溶液に、−７８℃で、Ｅｔ３Ｎ（３．７５ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）およびエチル−Ｎβ−［３−（ピロリジン−１’−イルメチル）−ベンジル］−β−アラニナート（３．５６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩２３℃に温めた。この反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（過剰量）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。すべての有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（アイソクラチック）を溶出液として用いて、残留物をシリカゲル上で精製することによって、生成物ＢＰを得た（６．５ｇ、溶媒が存在したので、収率は測定不可）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．２６−７．１６（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．４５（ｍ，４Ｈ）．  ２．４３（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ７Ｏ４Ｓに対する計算値：４７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４７５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０６】
スキーム３６
【０５０７】
【化１５０】
0005600116.tif 000171
方法ＸＸＸＩ：化合物ＢＰ。硫化物ＢＰ（８６９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で、タングステン酸ナトリウム二水和物（１８０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて氷ＡｃＯＨ（５９０μＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、３０％ｗ／ｖ水性Ｈ２Ｏ２（２．７７ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応が完了したら、これを、１０％ｗ／ｖ水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（Ｈ２Ｏ２に対して過剰）とＣＨ２Ｃｌ２の混合物に滴下した。次いでこの混合物を繰り返しＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。すべての有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、黄色の固体へと濃縮した（３．０ｇ、いくらかの氷ＡｃＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２が依然として存在していたため、収率は検出不可）。粗製の固体ＢＱをさらなる精製なしで、次の反応に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値：５０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０８】
スキーム３７
【０５０９】
【化１５１】
0005600116.tif 000172
方法ＸＸＸＩＩ：化合物ＢＲ。スルホンＢＱ（上記からの粗製物、９２７ｍｇ正味質量）のｎ−ブタノール（１５ｍＬ）中溶液を、ＴＦＡ（４２０μＬ）で処理し、９５℃で撹拌した。２．５時間後、追加のＴＦＡ（２８０μＬ）を加え、この反応物を１００℃に加熱した。３時間後、この反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８×）で抽出し、すべての有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＭｅＯＨ（アイソクラチック）を用いて、シリカゲル上で精製した。生成物を含有する画分は、半純粋であったが、これらを合わせ、Ｃ−１８逆相カラム（第１溶出液：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ１００：０→０：１００；第２溶出液ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ１００：０→０：１００）上で精製することによって、純粋な生成物ＢＲを得た（５９ｍｇ、収率は測定不可）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．２６−７．０６（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．４３（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ６Ｏ５に対する計算値：５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１０】
スキーム３８：実施例５０
【０５１１】
【化１５２】
0005600116.tif 000173
方法ＸＸＸＩＩＩ：実施例５０。ニトロ化合物ＢＲ（５．０ｍｇ）および亜鉛粉（６．５ｍｇ）の氷ＡｃＯＨ（５００μＬ）中懸濁液を６０℃に加熱した。１時間後、追加の亜鉛粉（６．５ｍｇ）を加え、加熱を継続した。２時間後、この反応物をＨ２Ｏ（５００μＬ）で希釈し、４．３ｇＣ−１８逆相ｓｅｐ−ｐａｋカラム上で直接精製することによって（０．０５％ｗ／ｖ水性ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ１００：０→０：１００）、二ＨＣｌ塩として実施例５０を得た（３．９ｍｇ、７８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．５７−７．３９（ｍ，４Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６４（見かけ五重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（見かけ七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１２】
スキーム３９
【０５１３】
【化１５３】
0005600116.tif 000174
方法ＸＸＸＩＶ、パート１：６−アミノ−２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン。２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（９４ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１１０μＬ、０．７５７ｍｍｏｌ）処理し、続いてＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、５０μＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を０℃に温めた。ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示したら、粗製の生成物溶液をすぐに以下の反応に使用した（スキーム４０）。
【０５１４】
スキーム４０
【０５１５】
【化１５４】
0005600116.tif 000175
方法ＸＸＸＩＶ、パート２：化合物ＢＳ。６−アミノ−２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（上記反応から）の粗溶液を、−７８℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１１０μＬ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加え、続いてエチル−Ｎβ−［３−（ピロリジン−１’−イルメチル）−ベンジル］−β−アラニナート（１００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。この反応物を０℃に温めた。８０分後、この反応物は、ＢＳへの完全な変換を示した。ＬＣＭＳを介してアリコートを分析した。溶液の残りの部分をすぐに以下の次の反応に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ４に対する計算値：４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４６３．１（３５Ｃｌに対するＭ＋Ｈ＋）および４６５．１（３７Ｃｌに対するＭ＋Ｈ＋）。
【０５１６】
スキーム４１
【０５１７】
【化１５５】
0005600116.tif 000176
方法ＸＸＸＩＶ、パート３：化合物ＢＴ。粗製のクロロピリミジンＢＳ（上記からの反応物）のＴＨＦ中溶液を、ｎ−ブチルアミン（１７０μＬ）で処理し、８０℃に加熱した。２．５時間後、流動性を改善するためＨ２Ｏ（１００μＬ）を加え、加熱を継続した。完了した反応物を直接Ｃ−１８逆相カラムに充填し、クロマトグラフィーを行うことによって（溶出液：０．１％ｗ／ｖ水性ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ１００：０→０：１００）、純粋生成物ＢＴを得た（２３．５ｍｇ、３ステップに渡る収率１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．３２−７．１４（ｍ，４Ｈ），４．６４−４．６１（見かけｄ，広幅，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３８Ｎ７Ｏ４に対する計算値：５００．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５００．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１８】
スキーム４２
【０５１９】
【化１５６】
0005600116.tif 000177
方法ＸＸＸＶ：化合物ＢＵ。（２−モルホリノピリジン−４−イル）メチルアミン（９００ｍｇ、４．６５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に溶解し、固体炭酸カリウム（２．５２ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）と合わせ、続いて７０℃に加熱した。次いで１０〜１５分間に渡りブロモ酢酸２−エチル（５６６μＬ、５．１１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を継続して７０℃で４５分間撹拌し、この時点で、ＨＰＬＣ分析によりＳＭの消費が観察された。この混合物を熱源から取り外し、室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏで希釈した。この反応物をブライン（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の生成物ＢＵを８４．４％の収率で得た。これを精製なしで使用した。
【０５２０】
スキーム４３
【０５２１】
【化１５７】
0005600116.tif 000178
方法ＸＸＸＶＩ：化合物ＢＶ。ジクロロピリミジンＡ（１．０７１５ｇ、４．５０２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却させた。ＮＨ３を加え（３．５当量）、この混合物を冷却しながら１時間撹拌させた。次いでアミノエステル（１．２２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍＬのＴＨＦ中溶液として１０〜１５分間に渡り滴下し、生成した混合物を室温まで温めておいた。３時間後、水の添加により、この反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、固体Ｋ２ＣＯ３を用いてｐＨを＝８に調整した。この混合物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで粗製の生成物を１０〜１５カラム容積に渡り、ＣＨ２Ｃｌ２および２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いた、シリカ上でのクロマトグラフィーを行うことによって、ＢＶを得た。
【０５２２】
スキーム４４
【０５２３】
【化１５８】
0005600116.tif 000179
方法ＸＸＸＶＩＩ：化合物ＢＸ。化合物ＢＷ（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に加えた。これに、トリエチルアミン（６５９μＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｂｏｃ無水物（７５９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を少しずつ加えた。この混合物を２時間撹拌した。この後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し（２×）、続いて５％クエン酸（水性）で洗浄し、次いでＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、ＢＸを得た（７５１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４４−７．２５（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０５２４】
スキーム４５
【０５２５】
【化１５９】
0005600116.tif 000180
方法ＸＸＸＶＩＩＩ：化合物ＢＹ。化合物ＢＸ（７５１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中に溶解した。これに、ＨＯＡｃ（３００μＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。この混合物を１気圧下（Ｈ２）で、６時間撹拌した。セライトを介して、この混合物を濾過し、濾液減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）で洗浄し、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、ＢＹを得た（４７４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．１３（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２Ｏ２に対する計算値：２０６．１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）；測定値：２０６．８（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）
スキーム４６
【０５２６】
【化１６０】
0005600116.tif 000181
方法ＸＸＸＩＸ：化合物ＢＺ。化合物ＢＹ（４７４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に加えた。これに、炭酸カリウムを加え、この反応物をＮ２下、氷浴内で撹拌した。ブロモ酢酸エチルの無水ＴＨＦ中溶液を滴下した。これに、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加え、この混合物を４８時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＢＺを得た（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．１２（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４に対する計算値：３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３４８．９（Ｍ＋Ｈ＋）
スキーム４７：実施例５１
【０５２７】
【化１６１】
0005600116.tif 000182
方法ＸＬ：実施例５１。化合物ＣＡをＨＯＡｃ（６ｍＬ）中に溶解した。これに、鉄粉末を加え、この反応物を６０℃で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、ＨＯＡｃで洗浄した。この混合物を減圧下で濃縮した。Ｂｏｃ保護したラクタム中間体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨ）。次いでこの物質をＭｅＯＨ中に溶解した。これに、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。この混合物を３０〜６０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８カラムで精製し、０．１％ＴＦＡを含有する５〜１００％アセトニトリルの直線勾配で溶出することによって、実施例５１を得た（１０９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３０−７．２２（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ６Ｏ２に対する計算値：３８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２８】
スキーム４８：実施例５２
【０５２９】
【化１６２】
0005600116.tif 000183
方法ＸＬＩ：実施例５２。実施例５１（２０ｍｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。これに、ヨードエタン３．７μＬ、０．０４５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．０９１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１４時間撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８カラムで精製し、０．１％ＴＦＡを含有する５〜１００％アセトニトリルの直線勾配で溶出することによって、実施例５２を得た（６．４ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３２−７．２５（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．１９（ｍ，８Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，５Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３０】
スキーム４９
【０５３１】
【化１６３】
0005600116.tif 000184
方法ＸＬＩＩ：化合物ＣＢ。２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に、０℃でＣｓ２ＣＯ３（２８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ中ＮＨ３（２Ｍ、５４０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を３０分間撹拌した。２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジンが消費されたら、３−（（２−エトキシ−２−オキソエチルアミノ）メチル）ベンゾニトリル（１９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液をこの反応混合物に０℃で加えた。次いでこの反応混合物を室温まで上昇させ、２時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムで精製することによって（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）ＣＢを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６５−７．４３（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ６Ｏ４に対する計算値：３９１．８（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３９１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３２】
スキーム５０
【０５３３】
【化１６４】
0005600116.tif 000185
方法ＸＬＩＩＩ：化合物ＣＣ。ＣＢのトルエン中溶液に、ペンタ−１−エニルボロン酸（４２０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で４時間反応させた。この反応物を冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製することによって（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）ＣＣを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．７０−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．１４−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ  ２Ｈ），４．２７−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．９１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ６Ｏ４に対する計算値：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３４】
スキーム５１
【０５３５】
【化１６５】
0005600116.tif 000186
方法ＸＬＩＶ：化合物ＣＤ。ＣＣ（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。この反応容器をＨ２でフラッシュし、次いでＨ２雰囲気下、２０分間撹拌した。次いで追加のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、もう１０分間撹拌した。この反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮することによってＣＤを得た。これを精製なしで使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ６Ｏ４に対する計算値：４２７．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３６】
スキーム５２
【０５３７】
【化１６６】
0005600116.tif 000187
方法ＸＬＶ：化合物ＣＥ。ＣＤ（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３ｍｌ）中溶液に、亜鉛粉（３７０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、乾燥させた。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムで精製することによって（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）ＣＥを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．８０−７．５２（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），１．６９−１．２９（ｍ，６Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ６Ｏに対する計算値：３５１．４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３８】
スキーム５３：実施例５３
【０５３９】
【化１６７】
0005600116.tif 000188
方法ＸＬＶＩ：実施例５３。ＣＥ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、７１０μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、０℃で１５分間撹拌した。この反応物を水でクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１，２ｍｌ）中に溶解した。これに、ピロリジン（６０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌの液滴を添加することによって、この反応物をクエンチし、濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製することによって（Ｈ２Ｏ中５〜１００％アセトニトリル）実施例５３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ７．４９−７．４７（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．３４（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏに対する計算値：４０９．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４０】
スキーム５４：実施例５４
【０５４１】
【化１６８】
0005600116.tif 000189
方法ＸＬＶＩＩ：実施例５４。アルデヒドＢＧ（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、３ｍｌ）中溶液に、メチルピペリジン−４−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌの液滴を添加することによって、この反応物をクエンチし、濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製することによって（Ｈ２Ｏ中５〜１００％アセトニトリル）実施例５４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５３−７．４８（ｍ，４Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３３（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ６Ｏ４に対する計算値：４８３．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４２】
化合物ＣＦ、方法ＸＩを用いて調製：
【０５４３】
【化１６９】
0005600116.tif 000190
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５２−７．３６（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｑｔ，ＪＦＨ＝８．５Ｈｚ，ＪＨＨ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２８２ＭＨｚ）：δ  −６６．８（ｔ，ＪＦＨ＝８．５Ｈｚ，３Ｆ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ６Ｏ５に対する計算値：５２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４４】
（実施例５５）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０５４５】
【化１７０】
0005600116.tif 000191
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４０−７．２０（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ）［遊離塩基］．  １９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２８２ＭＨｚ）：δ  −６６．８（ｍ，３Ｆ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４６】
化合物ＢＩ、方法ＸＩを用いて調製：
【０５４７】
【化１７１】
0005600116.tif 000192
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４０−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｑｔ，ＪＦＨ＝１１．４Ｈｚ，ＪＨＨ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２８２ＭＨｚ）：δ  −６８．５（ｔ，ＪＦＨ＝１１．４Ｈｚ，３Ｆ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ６Ｏ５に対する計算値：５４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４８】
（実施例５６）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０５４９】
【化１７２】
0005600116.tif 000193
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４０−７．２０（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ）［遊離塩基］．  １９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２８２ＭＨｚ）：δ  −６８．５（ｍ，３Ｆ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５０】
化合物ＣＧ、方法ＸＶパート１および２を用いて調製：
【０５５１】
【化１７３】
0005600116.tif 000194
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２５−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値：４６１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５２】
化合物ＣＨ、方法ＶＩＩＩを用いて調製：
【０５５３】
【化１７４】
0005600116.tif 000195
エチル−Ｎａ−［４−アミノ−２−メタンスルホニル−５−ニトロピリミジン−６−イル］，Ｎａ−［２’−（ピロリジン−１”−イルメチル）−ベンジル］−グリシネート：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値：４９３．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５４】
化合物ＣＩ、方法Ｘを用いて調製：
【０５５５】
【化１７５】
0005600116.tif 000196
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２６−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．２３（ｍ，６Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４８７．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５６】
（実施例５７）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０５５７】
【化１７６】
0005600116.tif 000197
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３７−７．６７（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４１１．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５８】
化合物ＣＪ、方法ＸＩを用いて調製：
【０５５９】
【化１７７】
0005600116.tif 000198
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２６−７．３７（ｍ，４Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ６Ｏ５に対する計算値：５０１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６０】
（実施例５８）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０５６１】
【化１７８】
0005600116.tif 000199
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，５Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６２】
化合物ＣＫ、方法ＸＩを用いて調製：
【０５６３】
【化１７９】
0005600116.tif 000200
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２６−７．３７（ｍ，４Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ６Ｏ５に対する計算値：５０１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６４】
（実施例５９）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０５６５】
【化１８０】
0005600116.tif 000201
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，５Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６６】
化合物ＣＬ、方法ＸＩを用いて調製：
【０５６７】
【化１８１】
0005600116.tif 000202
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３１（ｍ，４Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ６Ｏ５に対する計算値：５０１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６８】
（実施例６０）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０５６９】
【化１８２】
0005600116.tif 000203
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４７−７．５８（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，５Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７０】
化合物ＣＭ、方法ＸＩを用いて調製：
【０５７１】
【化１８３】
0005600116.tif 000204
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３１（ｍ，４Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ６Ｏ５に対する計算値：５０１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７２】
（実施例６１）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０５７３】
【化１８４】
0005600116.tif 000205
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４７−７．５８（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，５Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）−［ＨＣｌ塩］．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７４】
化合物ＣＮ、方法Ｘを用いて調製：
【０５７５】
【化１８５】
0005600116.tif 000206
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２２−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．２９（ｍ，６Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４５９．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７６】
（実施例６２）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０５７７】
【化１８６】
0005600116.tif 000207
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ６Ｏ２に対する計算値：３８３．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７８】
化合物ＣＭ、方法Ｘを用いて調製：
【０５７９】
【化１８７】
0005600116.tif 000208
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４２−７．５６（ｍ，４Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４３１．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８０】
（実施例６３）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０５８１】
【化１８８】
0005600116.tif 000209
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：３５５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８２】
化合物ＣＮ、方法ＩＶおよび方法ＶＩＩパート１および２を用いて調製：
【０５８３】
【化１８９】
0005600116.tif 000210
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１２Ｈ２７Ｎ２Ｏ２に対する計算値：２９１．４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８４】
【化１９０】
0005600116.tif 000211
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値：４７５．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８５】
化合物ＣＯ、方法ＶＩＩＩを用いて調製：
【０５８６】
【化１９１】
0005600116.tif 000212
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値：５０７．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８７】
化合物ＣＰ、方法Ｘを用いて調製：
【０５８８】
【化１９２】
0005600116.tif 000213
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ６Ｏ５に対する計算値：５０１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８９】
（実施例６４）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０５９０】
【化１９３】
0005600116.tif 000214
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，５Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９１】
化合物ＣＱ：方法ＩＶを介して調製：
【０５９２】
【化１９４】
0005600116.tif 000215
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１２Ｈ２７Ｎ２Ｏ２に対する計算値：２９１．４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：２９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９３】
化合物ＣＲ、方法ＶＩＩパート１および２を用いて調製：
【０５９４】
【化１９５】
0005600116.tif 000216
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２１−７．３０（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値：４７５．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９５】
化合物ＣＳ、方法ＶＩＩＩを用いて調製：
【０５９６】
【化１９６】
0005600116.tif 000217
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値：５０７．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９７】
化合物ＣＴ、方法Ｘを用いて調製：
【０５９８】
【化１９７】
0005600116.tif 000218
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２３−７．３１（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ６Ｏ５に対する計算値：５０１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９９】
（実施例６５）
方法ＸＩＩを用いて調製：
【０６００】
【化１９８】
0005600116.tif 000219
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，５Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０１】
スキーム５５
実施例６６
方法ＶＩＩＩに続いて方法Ｘ、それに続いて方法ＸＩＩ
【０６０２】
【化１９９】
0005600116.tif 000220
化合物ＣＵを、Ｄを作製する手順と同じ手順に従いＢＵから作製し、方法ＶＩＩＩを用いてＣＶに変換させ、次いで方法Ｘに従いブトキシ基を取り付けることによって、ＣＷを得た。最後に、最終生成物である実施例６６を方法ＸＩＩに従い生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，広幅，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ７Ｏ３に対する計算値：４１３．４７（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０３】
（実施例６７）
方法Ｘに続いて方法ＸＩＩ
【０６０４】
【化２００】
0005600116.tif 000221
対応するスルホン／スルホキシドから、方法Ｘに従い、テトラヒドロフルフロールをアルコールとして用いて、この化合物を生成した。次いで、方法ＸＩＩを利用することによって、最終生成物を達成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ９．７１（ｓ，広幅，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，広幅，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，７Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ７Ｏ４に対する計算値：４４１．４８（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０５】
スキーム５６
方法ＸＩを介して調製
【０６０６】
【化２０１】
0005600116.tif 000222
方法ＸＩに従い、対応するスルホンＢＮ（１２５ｍｇ）および（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（４４０ｍｇ）と共に、２．５ｍＬのＤＭＦを共溶媒として、４滴のＴＦＡを１０２℃で２時間に渡り使用して、化合物ＣＸを生成した。この混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、固体Ｋ２ＣＯ３を用いて、ｐＨを＝８に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃへと分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、２３ｍｇの所望の化合物ＣＸを生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ６Ｏ５に対する計算値：５１０．５９（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０７】
スキーム５７
実施例６８、方法ＸＩＩ
【０６０８】
【化２０２】
0005600116.tif 000223
上記からの精製していないＣＸを以下で引き続き使用した：ＭｅＯＨ中の方法ＸＩＩを３時間、出発物質がＨＰＬＣ／ＬＣＭＳにより消費されるまで撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトの短いプラグを介して濾過し、セライトを多量のメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２（５０−５０）で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をアセトニトリル中に再溶解し、０．２ミクロンフィルターを介して濾過し残っているあらゆるセライトを取り除いた。水を加え、この混合物を凍結および凍結乾燥させた。４．７ｍｇの実施例６８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．３７（ｓ，広幅，１Ｈ），１０．２３−１０．１７（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．３９（ｍ，４Ｈ），５．３５−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，広幅，２Ｈ），２．９８（ｓ，広幅，２Ｈ），２．１４−１．４６（ｍ，９Ｈ），１．３８−１．１６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４３４．５３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０９】
スキーム５８
実施例６９
方法Ｘに続いて方法ＸＩＩ
【０６１０】
【化２０３】
0005600116.tif 000224
【０６１１】
【化２０４】
0005600116.tif 000225
ＣＶから開始し、方法Ｘを使用して、シクロペントキシ官能基をピリミジン環上に取り付け、ＣＹを得た。次いでこの中間体を方法ＸＩＩへ進行させ、実施例６９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ９．７０（ｓ，広幅，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，広幅，２Ｈ），５．０８（ｓ，広幅，２Ｈ），４．５５（ｓ，広幅，２Ｈ），３．８５（ｓ，広幅，１Ｈ），３．６６（ｓ，広幅，４Ｈ），３．３８（ｓ，広幅，４Ｈ），１．７８−１．２２（ｍ，広幅，８Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ７Ｏ３に対する計算値：４２５．４８（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１２】
スキーム５９
方法ＸＶＩＩにより調製
【０６１３】
【化２０５】
0005600116.tif 000226
化合物Ａ（２２４ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、この混合物をＮ２（ｇ）下氷浴内で撹拌した。３分間に渡り、ＭｅＯＨ溶液中の７Ｎ  ＮＨ３（１３１μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。この反応物を３０分間撹拌し、この後で、ＭｅＯＨ溶液中の追加の７Ｎ  ＮＨ３（４０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに３０分間撹拌した。ＢＺ（２６７ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を反応物に加え、続いてＤＩＰＥＡ（２６７μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製によって（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）ＣＺを得た（３５３ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．１１−７．０４（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６１４】
スキーム６０
方法ＸＶＩＩＩに従い調製した化合物ＣＡ
【０６１５】
【化２０６】
0005600116.tif 000227
化合物ＣＺ（３５３ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１３ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２（ｇ）下氷浴内で撹拌した。３２％過酢酸溶液（７００μＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４〜５時間撹拌した。これに、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水性溶液およびＥｔＯＡｃを加え、この混合物を５分間撹拌した。次いで有機抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液、続いて飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。中間体をｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（２０４μＬ、２．６５ｍｍｏｌ）に加え、次いで１００℃で７時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮することによって、化合物ＣＡを得た。これを精製なしで使用した。
【０６１６】
スキーム６１
実施例７０
方法ＸＬＶＩＩＩ
【０６１７】
【化２０７】
0005600116.tif 000228
実施例５１（２０ｍｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。これに、ブロモメチルシクロプロパン（４．５μＬ、０．０４５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．０９１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１４時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８カラムでの精製および０．１％ＴＦＡを含有する５〜１００％アセトニトリルの直線勾配での溶出により、実施例７０を得た（８．２ｍｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．１９（ｍ，８Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１８】
スキーム６２
実施例７１
方法ＸＬＶＩＩＩ
【０６１９】
【化２０８】
0005600116.tif 000229
実施例５１（２０ｍｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。これに、２−ヨードプロパン（４．６μＬ、０．０４５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．０９１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１４時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８カラムでの精製および０．１％ＴＦＡを含有する５〜１００％アセトニトリルの直線勾配での溶出により、実施例７１を得た（５．５ｍｇ、０．０１３０ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３０−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．１５（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，８Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２０】
スキーム６３
実施例７２
方法ＸＬＶＩＩＩ
【０６２１】
【化２０９】
0005600116.tif 000230
実施例５１（２０ｍｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。これに、ブロモメチルブタン（５．２μＬ、０．０４５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．０９１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１４時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８カラムでの精製および０．１％ＴＦＡを含有する５〜１００％アセトニトリルの直線勾配での溶出により、実施例７２を得た（８．４ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３５−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，７Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２２】
化合物ＤＣ、方法ＶＩＩに続いて方法ＶＩＩＩ、それに続いて方法Ｘ
【０６２３】
【化２１０】
0005600116.tif 000231
方法ＶＩＩを用いて調製した。化合物ＤＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値：４１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。方法ＶＩＩＩの後、化合物ＤＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値：４４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４４８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。方法Ｘの後、化合物ＤＣ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６８−７．４８（ｍ，４Ｈ），５．１０−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１９（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４４３．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２４】
スキーム６４
方法ＸＸＸＩＩＩにより調製した化合物ＤＤ
【０６２５】
【化２１１】
0005600116.tif 000232
化合物ＤＤを、化合物ＣＥを生成するために使用した方法と同様の方法で生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：３６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２６】
スキーム６５
実施例７３
方法ＸＬＩＸ
【０６２７】
【化２１２】
0005600116.tif 000233
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６０−７．５０（ｍ，４Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４１（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２８】
（実施例７４）
方法ＸＬＩＸに従う方法ＸＸＸＩＩＩ：
【０６２９】
【化２１３】
0005600116.tif 000234
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５８−７．４８（ｍ，４Ｈ），６．２２−６．１８（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．４５（ｍ，７Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３０】
スキーム６６
実施例７５
方法Ｌ
【０６３１】
【化２１４】
0005600116.tif 000235
ＢＧ（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、３ｍＬ）中溶液に、ピペリジン−４−カルボン酸（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。次いで溶媒を取り除き、残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）中に再溶解した。この混合物に、ナトリウムシアノボロヒドリド（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１日間撹拌した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製することによって（Ｈ２Ｏ中５〜１００％アセトニトリル）実施例７５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５３−７．４９（ｍ，４Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３３（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ４に対する計算値：４６９．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３２】
スキーム６７
実施例７６
方法ＸＩＶを用いて調製
【０６３３】
【化２１５】
0005600116.tif 000236
（実施例７６）
ＢＴ（２３．０ｍｇ）のＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中溶液を含有するフラスコを５０％ｗ／ｖ水性Ｒａｎｅｙニッケル（１ｍＬ）のスラリーで処理した。この系をＨ２／真空で数回パージ／再充填し、次いでＨ２バルーン下、２３℃で４日間激しく撹拌した。この反応物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の補助を用いてセライト上で濾過した。濾液を濃縮することによって、黄色の固体として、実施例７６を得た（２０ｍｇ、９９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．３１−７．１７（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３４Ｎ７Ｏに対する計算値：４２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３４】
スキーム６８
方法ＸＩＩＩにより調製した化合物ＤＥ
【０６３５】
【化２１６】
0005600116.tif 000237
スルホンＢＮ、（７４．３ｍｇ）を１．５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、３００μＬのテトラヒドロフルフリルアミンを加えた。この混合物を１時間６０℃に加熱し、次いで水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水、次いでブラインで有機層を洗浄後、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物ＤＥをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによって、３５．３ｍｇを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ７Ｏ５に対する計算値：５１３．５９（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）、２５７．６（Ｍ＋２Ｈ＋／２）。
【０６３６】
スキーム６９：実施例７７、方法ＸＩＩ
【０６３７】
【化２１７】
0005600116.tif 000238
化合物ＤＥの反応を方法ＸＩＩにより進行させることにより、実施例７７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ９．５２（ｓ，広幅，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，広幅，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，広幅，４Ｈ），１．８９−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．４１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ７Ｏ２に対する計算値：４３７．５４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３８】
スキーム７０
方法ＸＩＩＩにより調製した化合物ＤＦ
【０６３９】
【化２１８】
0005600116.tif 000239
ＣＶから出発し、方法ＸＩＩＩをブチルアミンと共に使用した。ＣＨ２Ｃｌ２および２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出するシリカゲル上での精製後、化合物ＤＦを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ７Ｏ２に対する計算値：４８８．５４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）、２４５．０（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０６４０】
スキーム７１：実施例７８、方法ＸＩＩ
【０６４１】
【化２１９】
0005600116.tif 000240
化合物ＤＦの反応を方法ＸＩＩを使用して進行させることにより、実施例７８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．０５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，広幅，１Ｈ），７．５１（ｄ，広幅，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，広幅，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，広幅，４Ｈ），３．５８（ｓ，広幅，４Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．１６（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ８Ｏ２に対する計算値：４１２．４９（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４２】
スキーム７２
実施例７９、方法ＸＸＩを用いて作製
【０６４３】
【化２２０】
0005600116.tif 000241
化合物ＢＧ（２３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰ（１ｍＬ）に加えた。これに、メチルピペラジン（７３μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１９μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５分間撹拌した。これに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１６時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ  ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８カラムで精製および０．１％ＴＦＡを含有する５〜１００％アセトニトリルの直線勾配で溶出することによって、実施例７９を得た（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４８−７．４５（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｂｓ，４Ｈ），３．３２（ｂｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３４Ｎ７Ｏ２に対する計算値：４４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４４】
スキーム７３
実施例８０、方法ＸＸＩを用いて作製
【０６４５】
【化２２１】
0005600116.tif 000242
化合物ＢＧ（２３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、無水ＮＭＰ（１ｍＬ）加えた。これに、２−アミノピリジン（６２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１９μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５分間撹拌した。次いでこれに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１６時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８カラムで精製および０．１％ＴＦＡを含有する５〜１００％アセトニトリルの直線勾配で溶出することによって、実施例８０を得た（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ７Ｏ２に対する計算値：４３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４６】
スキーム７４
【０６４７】
【化２２２】
0005600116.tif 000243
方法ＬＩ：Ｎ−シアノアセチル−（２−メトキシエトキシル）−イソウロニウムクロリド（化合物ＤＧ）。シアノアセチルシアナミド、一ナトリウム塩ＢＩ（２０．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の２メトキシエタノール（Ｍｗｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）（１００ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）で処理した。添加中、懸濁液はよりコロイド状になり、内部温度５２℃への弱い発熱があった。３時間後、１０％ｗ／ｖ水性ＮａＨＣＯ３（１４０ｍＬ）を、水相のｐＨが８．０に到達するまで注意深く加えた（沸騰）。有機層を収集し、水相を抽出した（２×１００ｍＬ  ＥｔＯＡｃ）。すべての有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ガラスフリット上で濾過し、約１０ｍＬの量まで濃縮した。この粘性の高いシロップのような残留物は、粗製のＮ−シアノアセチル−（２−メトキシエトキシル）−イソウロニウムクロリド、ＤＧを含有している。これらは、不安定なので、すぐに次の反応で使用する。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ７Ｈ１２Ｎ３Ｏ３に対する計算値：１８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：１８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４８】
スキーム７５
【０６４９】
【化２２３】
0005600116.tif 000244
方法ＬＩＩ：４−アミノ−２−（２’−メトキシエトキシル）−６−ヒドロキシピリミジン（化合物ＤＨ）。ジオキサンと２−メトキシエタノールの混合物中（約１０ｍＬ）のすべての粗製のＮ−シアノアセチル−ブチルイソウロニウムクロリドＤＧ（２８．４ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の乳濁液を、１０％ｗ／ｖ水性Ｎａ２ＣＯ３（１２０ｍＬ）で処理、９０℃で１８時間激しく撹拌した。次いでこの反応物を次の１時間に渡り２３℃まで冷却させた。この反応物をいくつかに分けたＥｔＯＡｃで抽出した。水性濃ＨＣｌで、水層をｐＨ＝７．０に中和し、半固体に濃縮した。有機層と、水層由来の半固体とを合わせ、熱いＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで摩砕した。この系を２３℃に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上の（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０→８０：２０）フラッシュクロマトグラフィーを介して残留物を精製することによって、油性の固体として、半純粋の生成化合物ＤＨを得た。固体をＤＣＭで摩砕し、濾過を介して、純粋化合物ＤＨの白色結晶を得た（５８４ｍｇ、２ステップに渡る収率２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１１．２２（ｓ，広幅，１Ｈ），１０．４３（ｓ，広幅，１Ｈ），７．４０（ｓ，広幅，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ７Ｈ１２Ｎ３Ｏ３に対する計算値：１８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：１８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５０】
スキーム７６
【０６５１】
【化２２４】
0005600116.tif 000245
方法ＬＩＩＩ：４−アミノ−２−（２’−メトキシエトキシル）−５−ニトロ−６−ヒドロキシピリミジン、ＤＪ。発煙性の水性ＨＮＯ３（１．０ｍＬ）を含有するフラスコを、０℃で、少しずつ１０分間に渡り、４−アミノ−２−（２’−メトキシエトキシ）−６−ヒドロキシピリミジンＤＨ（５００ｍｇ）で処理した。このくり色の反応物を追加の発煙ＨＮＯ３（２００μＬ）で処理した。２時間後、この反応物を０℃でＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に滴下した。固体Ｎａ２ＣＯ３を０℃で少しずつ添加することによって、ｐＨを１１．０に調整し、次いでｐＨが３．０に到達するまで、１．０Ｍ水性ＨＣｌを滴下した。沈殿したピンク色固体を濾過で除去し、濾液を一晩空気中に解放したまま放置した。溶液は、紫色から黄色へと変わった。次いで濾液をＣ１８  Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ「金」５０グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって（溶出液：０．０５％ｗ／ｖ水性ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ９５：５→０：１００）混合物ＤＩおよびＤＪを得た。この混合物を最少量のＤＭＳＯ中に溶解し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ「金」１５グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって（溶出液：０．０５％ｗ／ｖ水性ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ９５：５→０：１００）、生成物ＤＩ（極性の高い生成物）（１７５ｍｇ、２８％収率）とＤＪ（極性の低い生成物）（４４．２ｍｇ、７％収率）を分離させた。ＤＩ（極性の高い生成物）に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１２．１５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）．  ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ７Ｈ１１Ｎ４Ｏ５の計算値：２３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；  実測値：２３０．９（Ｍ＋Ｈ＋）．  ＤＪのデータ（高極性生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１２．４０（ｓ，広幅，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ７Ｈ１１Ｎ４Ｏ５に対する計算値：２３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：２３０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５２】
分析により純粋なＤＩの試料（３６．３ｍｇ）を０℃で、発煙ＨＮＯ３（５００μＬ）で処理し、次いで水性濃Ｈ２ＳＯ４（５００μＬ）を滴下により３分間に渡り加えた。５分後、この反応物を、氷冷したＮａＨＣＯ３（２．５２ｇ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中懸濁液に、滴下した。この反応物を２３℃まで温めた。均質な溶液をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ「金」１５グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって（溶出液：０．０５％ｗ／ｖ水性ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ９５：５→０：１００）、上記に詳述されている分析データを有するＤＪを得た（１６．２ｍｇ、４５％収率）。
【０６５３】
スキーム７７
【０６５４】
【化２２５】
0005600116.tif 000246
方法ＬＩＶ：エチルＮａ−（４’−ヨードベンジル）−グリシネート、塩酸塩、化合物ＤＫ。エチルグリシネート塩酸塩（９４４ｍｇ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中懸濁液を５分間撹拌し、ｐ−ヨードベンジルブロミド（２．００ｇ）を加えた。この不均一な系を５０℃に温め、５分間撹拌し、この間、大部分の固体は溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２．８０ｇ、顆粒）を徐々に５分間に渡り加えた。２時間後、この反応物を２３℃に冷却した。水性濃ＨＣｌ（３．３ｍＬ）を加え、続いてＨ２Ｏ（７．０ｍＬ）を加えた。この不均一な混合物を１５分間撹拌し、濾過した（このケーキをＣＨ３ＣＮ（４×５ｍＬ）で洗浄した）。ＣＨ３ＣＮが残らなくなるまで、最終濾液を濃縮した。０．４５ミクロンＴｅｆｌｏｎフィルターを介して、粗製の生成溶液を濾過し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ「金」１００グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって（溶出液：０．０５％ｗ／ｖ水性ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ９５：５→０：１００）、ＨＣｌ塩として、ＤＫを得た（６８８ｍｇ、２９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．７８（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１１Ｈ１５ＩＮＯ２に対する計算値：３２０．０（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３１９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５５】
スキーム７８
【０６５６】
【化２２６】
0005600116.tif 000247
方法ＬＶ：化合物ＤＬ。エチルＮａ−（４’−ヨードベンジル）−グリシネート、塩酸塩（ＤＫ）（２００ｍｇ）、３−（ピロリジン−１’−イルメチル）ベンゼンボロン酸ピナコラートジエステル（１６２ｍｇ）、ＫＯＡｃ（１６６ｍｇ）、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）、無水ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）、およびＰｈＭｅ（２．０ｍＬ）の懸濁液を、５分間ニードルを介してアルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２ｍｇ）を加え、この反応物を８０℃に加熱した。１２時間後、変換が起こらなかったので、Ｋ２ＣＯ３（２３３ｍｇ）を加え、続いて２時間後、追加のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２ｍｇ）を加えた。この反応が完了した後、これを２３℃に冷却し、１０％Ｎａ２ＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を収集し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を１．０Ｍ水性ＨＣｌおよびＣＨ３ＣＮ（溶液を作るのに最低量）で処理し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ「金」５０グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって（溶出液：０．０５％ｗ／ｖ水性ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ９５：５→０：１００）、白色固体として、ＤＬを得た（１８５．２ｍｇ、７７％収率）（二塩酸塩形態）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８５−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ２に対する計算値：３５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５７】
スキーム７９
【０６５８】
【化２２７】
0005600116.tif 000248
方法ＬＶＩ：化合物ＤＭ。エチルＮａ−（４’−ヨードベンジル）−グリシネート、塩酸塩（ＤＫ）（２００ｍｇ）、４−（ピロリジン−１’−イルメチル）ベンゼンボロン酸ピナコラートジエステル（１６２ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４ｍｇ）およびＰｈＭｅ（２．０ｍＬ）中Ｋ２ＣＯ３（２３３ｍｇ）、無水ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）、ならびにＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の懸濁液をニードルからのアルゴンで２分間脱気し、次いでこの反応物を１６時間８０℃に加熱した。この反応物を２３℃に冷却し、１．０Ｍ水性ＨＣｌ（約４．０ｍＬ）を用いて、ｐＨを１．０に調整した。この反応物を濃縮してＰｈＭｅおよびＥｔＯＨを取り除き、ＣＨ３ＣＮ（溶液に必要な最低量）と共にＨ２Ｏを加えた。この溶液をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ「金」５０グラムカラムに充填し、フラッシュすることによって（溶出液：０．０５％ｗ／ｖ水性ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ９５：５→０：１００）、白色固体（二塩酸塩形態として）としてＤＭを得た（１８７ｍｇ、７８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．８９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ２に対する計算値：３５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３５３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５９】
スキーム８０
【０６６０】
【化２２８】
0005600116.tif 000249
方法ＬＶＩＩ：化合物ＤＮ。２−カルボキシ−４，６−ジクロロピリミジン（１．００ｇ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中溶液を２３℃で、滴下により水性濃ＮＨ４ＯＨ（２．０ｍＬ）で処理した。沸騰が停止したら、この反応物をゆっくりと６０℃に温め、この温度で４時間維持した。この反応物を２３℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、乳白色の懸濁液を得た。水性濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を滴下した。３０分後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空オーブン内で、４５℃で乾燥させることによって、白色固体として、ＤＮを得た（５３７ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１３．４０（ｓ，広幅，１Ｈ），７．５８（見かけｓ，広幅，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：化合物はイオン化しない。
【０６６１】
スキーム８１
【０６６２】
【化２２９】
0005600116.tif 000250
方法ＬＶＩＩＩ：化合物ＤＯ：４−アミノ−２−カルボキシ−６−クロロピリミジン（５３５ｍｇ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）、およびＮ−メチルモルホリン（１．７２ｍＬ）の懸濁液を６０℃に加熱した。追加のＤＭＦ（１．０ｍＬ、流動性を補助）と共にＮ−メチル−プロピルアミン（６４２μＬ）を加え、次いでＨＡＴＵ（１．１９ｇ）を加えた。反応が完了したら、これを６０℃で濃縮して揮発性アミンを取り除いた。この反応物を２３℃に冷却し、１．０Ｍ水性ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を加えた。溶液をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ「金」５０グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって（溶出液：０．０５％ｗ／ｖ水性ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ９５：５→０：１００）、オレンジ色の油として、ＤＯを得た（６１８ｍｇ、８７％）。これを、放置して固体化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）（  化合物は２３℃で２種のアミド回転異性体の混合物として存在し、いくつかの結合プロトンは異なる共鳴を有する）：δ（ｐｐｍ）７．５０（見かけｓ，広幅，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．５Ｈ，回転異性体１種），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．５Ｈ，回転異性体１種），２．９３（ｓ，１．５Ｈ，回転異性体１種），２．８０（ｓ，１．５Ｈ，回転異性体１種），１．５６（見かけｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ，回転異性体両種），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．５Ｈ，回転異性体１種），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．５Ｈ，回転異性体１種）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ９Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏに対する計算値：２２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）および２３１．１（Ｍ＋２＋Ｈ＋）；測定値：２２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）および２３１．１（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
【０６６３】
スキーム８２
【０６６４】
【化２３０】
0005600116.tif 000251
方法ＬＩＸ：化合物ＤＰ。ピリミジンＤＯ（５３８ｍｇ）を含有するフラスコを０℃に冷却した。発煙ＨＮＯ３（１．０ｍＬ）を加えた。最初の発熱が治まったら、３分間に渡り、水性濃Ｈ２ＳＯ４（１．０ｍＬ）を加えた。次いでこの反応物を２３℃に温めた。４５時間後、この反応物を、ＮａＨＣＯ３（５．０ｇ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中氷冷懸濁液に滴下した。黄色の沈殿物が形成した。次いでクエンチした反応物をＣＨ３ＣＮ（４．５ｍＬ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）で処理した。この時点で均質である溶液をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ「金」５０グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって（溶出液：０．０５％ｗ／ｖ水性ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ９５：５→０：１００）、無色の油として、ＤＰを得た（１８０．４ｍｇ、２８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）（化合物は２３℃で２種のアミド回転異性体の混合物として存在し、いくつかの結合プロトンは異なる共鳴を有する）：δ（ｐｐｍ）７．９１（見かけｓ，広幅，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，回転異性体１種），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，アミド回転異性体１種），３．１０（ｓ，１．５Ｈ，回転異性体１種），２．９８（ｓ，１．５Ｈ，回転異性体１種），１．６８（見かけｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ，回転異性体両種），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈ，回転異性体１種），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．５Ｈ，回転異性体１種）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ９Ｈ１３ＣｌＮ５Ｏ３に対する計算値：２７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）および２７６．１（Ｍ＋２＋Ｈ＋）；測定値：２７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）および２７６．０（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
【０６６５】
スキーム８３
【０６６６】
【化２３１】
0005600116.tif 000252
方法ＬＸ：化合物ＤＱ。Ｅ（３０ｍｇ）のＤＭＦ（５００μＬ）中溶液を、ピリミジンＤＰ（３０ｍｇ）を含有するバイアルに加えた。最後に、Ｅｔ３Ｎ（３１μＬ）を２３℃で加えた。２時間後、反応が完了した。１．０Ｍ水性ＨＣｌ（３００μＬ）およびＣＨ３ＣＮ（５０μＬ）。この反応物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ「金」５．５グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって（溶出液：０．０５％ｗ／ｖ水性ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ９５：５→０：１００）、一塩酸塩としてＤＱを得た（１６．４ｍｇ、２７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）（化合物は２３℃で２種のアミド回転異性体の混合物として存在し、いくつかの結合プロトンは異なる共鳴を有する）：δ（ｐｐｍ）１２．６５（ｓ，広幅，１Ｈ），７．７１（見かけｓ，広幅，２Ｈ），７．４４−７．２６（ｍ，４Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，回転異性体１種），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，回転異性体１種），３．０２（ｓ，１．５Ｈ，回転異性体１種），３．０１−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，１．５Ｈ，回転異性体１種），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６１（見かけｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ，回転異性体両種），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．５Ｈ，回転異性体１種），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．５Ｈ，回転異性体１種）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ７Ｏ５に対する計算値：５１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６７】
スキーム８４
実施例８１
【０６６８】
【化２３２】
0005600116.tif 000253
方法ＬＸＩ：実施例８１。アミドＤＱ（１６．４ｍｇ）の氷ＡｃＯＨ（１．６４ｍＬ）中溶液を２３℃で、亜鉛粉（４８ｍｇ）で処理した。反応完了後（３時間）、これをＨ２Ｏ（３００μＬ）で希釈し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ「金」５．５グラムカラムに充填し、フラッシュすることによって（溶出液：０．０５％ｗ／ｖ水性ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ９５：５→０：１００）、白色固体として、一塩酸塩の形態で実施例８１を得た（１．８ｍｇ、１４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）（化合物は２３℃で２種のアミド回転異性体の混合物として存在し、いくつかの結合プロトンは異なる共鳴を有する）：δ（ｐｐｍ）７．６０−７．４２（ｍ，４Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．１８（見かけｓ，１Ｈ，回転異性体１種），４．１６（見かけｓ，１Ｈ，回転異性体１種），３．５５−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，１．５Ｈ，回転異性体１種），３．０７（ｓ，１．５Ｈ，回転異性体１種），２．２２−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６４（ｍ，２Ｈ，回転異性体両種），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．５Ｈ，回転異性体１種），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．５Ｈ），回転異性体１種）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ７Ｏ２に対する計算値：４３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）および２１９．７（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０６６９】
スキーム８５
【０６７０】
【化２３３】
0005600116.tif 000254
方法ＬＸＩＩ：化合物ＺＺ。スルホン（ＢＮ）（１５．８ｍｇ）、（Ｒ）−１−メトキシ−２−プロパノール（３００μＬ）、およびＴＦＡ（１０μＬ）の懸濁液を１７．５時間１００℃に加熱した。この反応物を２３℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（６００μＬ）で希釈し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ「金」５．５グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって（溶出液：０．０５％ｗ／ｖ水性ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ９５：５→０：１００）、一塩酸塩として、ＤＲを得た（１３ｍｇ、７６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１２．６４（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．２０（ｍ，４Ｈ），５．２７（ｓ，広幅，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．０８（ｍ，５Ｈ），３．６７−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ６Ｏ６に対する計算値：５０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７１】
スキーム８６
【０６７２】
【化２３４】
0005600116.tif 000255
方法ＬＸＩＩＩ：化合物ＤＳ。ニトロピリミジン（ＤＩ）（１５．３ｍｇ）、アミノ酸エステル（ＤＬ）（３１．４ｍｇ）、およびＤＭＦ（５８９μＬ）の懸濁液を、Ｅｔ３Ｎ（３７μＬ）で処理した。ＨＡＴＵ（３３ｍｇ）を導入し、続いて流動性を補助するために追加のＤＭＦ（５８９μＬ）を加えた。１時間後、完了した反応物を１．０Ｍ水性ＨＣｌ（３００μＬ）、続いてＣＨ３ＣＮ（１００μＬ）で処理した。この反応物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ「金」１５グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって（溶出液：０．０５％ｗ／ｖ水性ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ９５：５→０：１００）、一塩酸塩として、ＤＳを得た（３１．１ｍｇ、７８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１２．７４（ｓ，広幅，１Ｈ），８．９６（ｓ，広幅，１Ｈ），８．２４（ｓ，広幅，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，６Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ６Ｏ６に対する計算値：５６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７３】
スキーム８７
【０６７４】
【化２３５】
0005600116.tif 000256
方法ＬＸＩＶ：実施例８２および８３：実施例４９（遊離塩基、１０．２ｍｇ）のＤＭＳＯ（８００μＬ）およびＨ２Ｏ（２００μＬ）中溶液を８０℃に加熱し、ＭｎＯ２で処理した（８５％、活性化、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、２１ｍｇ）。４５分後、この反応物を迅速に２３℃に冷却させ、０．４５ミクロンＴｅｆｌｏｎフィルターを介して濾過した。濾液をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ「金」５．５グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって（溶出液：０．０５％ｗ／ｖ水性ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ９５：５→０：１００）、一塩酸塩として、実施例８２を得た（１．０ｍｇ、８．７％収率、極性の高い生成物）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．６０−７．３９（ｍ，４Ｈ），５．４８（見かけｓ，１Ｈ），５．３８（見かけｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｑｔ，７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ３に対する計算値：４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）およびＣ２２Ｈ２９Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４０９．２（Ｍ−ＯＨ）＋；測定値：４０９．１（Ｍ−ＯＨ）＋。さらに、一塩酸塩として実施例８３（５．７ｍｇ、５０％収率、極性の低い生成物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．６０−７．３９（ｍ，４Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ６Ｏ３に対する計算値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７５】
スキーム８８
【０６７６】
【化２３６】
0005600116.tif 000257
方法ＬＸＶ：実施例８４。実施例４（遊離塩基の形態、９．９ｍｇ）のＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）中溶液をＨ２Ｏ（６００μＬ）で処理し、続いてＭｎＯ２（８５％、活性化、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、１０４ｍｇ）２３℃で処理した。反応が完了したら、０．４５ミクロンＴｅｆｌｏｎフィルターを介してこれを濾過した。濾液をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ「金」５．５グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって（溶出液：０．０５％ｗ／ｖ水性ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ９５：５→０：１００）、一塩酸塩として、実施例を得た８４（３．０ｍｇ、２７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ６Ｏ３に対する計算値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７７】
スキーム８９
【０６７８】
【化２３７】
0005600116.tif 000258
方法ＬＸＶＩ：化合物ＤＴ：化合物ＢＭ（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、トリエチルアミン（１６０μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（２−エトキシ−２−オキソエチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することによって（溶出液：ヘキサン中０→１００％ＥｔＯＡｃ）、化合物ＤＴを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．３０−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，３Ｈ）。
【０６７９】
化合物ＤＵ：方法Ｉにより調製：
【０６８０】
【化２３８】
0005600116.tif 000259
化合物ＤＵを方法Ｉに従い調製した：（２．０当量の、温かい無水ＥｔＯＨ中のシュウ酸を用いて、スラリー化によって、ＤＵの遊離塩基の形態を二シュウ酸塩に変換した。濾過後沈殿物を真空オーブン内で乾燥した）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４６（ｓ，４Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１６Ｈ２５Ｎ２Ｏ２に対する計算値：２７７．４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：２７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６８１】
化合物ＤＶ、方法ＬＸ
【０６８２】
【化２３９】
0005600116.tif 000260
方法ＬＸに従い、化合物ＤＵおよび化合物ＤＰから化合物ＤＶを調製した。：１１％収率；化合物は一塩酸塩．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）（化合物は２３℃で２種のアミド回転異性体の混合物として存在し、いくつかの結合プロトンは異なる共鳴を有する）：δ（ｐｐｍ）１２．７５（ｓ，１Ｈ），７．６６（見かけｓ，広幅，２Ｈ），７．３８（見かけｓ，広幅，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．２７（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，回転異性体１種），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，回転異性体１種），２．９１（ｓ，１．５Ｈ，回転異性体１種），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，１．５Ｈ，回転異性体１種），２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６４（見かけｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ，回転異性体両種），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．５Ｈ，回転異性体１種），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．５Ｈ，回転異性体１種）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ７Ｏ５に対する計算値：５１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６８３】
（実施例８５）
方法ＬＸＩで調製：
【０６８４】
【化２４０】
0005600116.tif 000261
２０％の収率で、白色固体として、一塩酸塩の形態で実施例８５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）（化合物は２３℃で２種のアミド回転異性体の混合物として存在し、いくつかの結合プロトンは異なる共鳴を有する）：δ（ｐｐｍ）７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１９（見かけｓ，１Ｈ，回転異性体１種），４．１５（見かけｓ，１Ｈ，回転異性体１種），３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，１．５Ｈ，回転異性体１種），３．０９（ｓ，１．５Ｈ，回転異性体１種），２．３０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，２Ｈ，回転異性体両種），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．５Ｈ，回転異性体１種），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．５Ｈ，回転異性体１種）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ７Ｏ２に対する計算値：４３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）および２１９．７（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０６８５】
化合物８６：方法ＬＸＩＩにより調製：
【０６８６】
【化２４１】
0005600116.tif 000262
３８％の収率で、一塩酸塩として化合物ＤＷを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１２．６３（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．３０（ｍ，４Ｈ），５．２４−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．１６（ｍ，５Ｈ），３．６６−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ６Ｏ６に対する計算値：５０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６８７】
（実施例８７）
方法ＬＸＩにより調製：
【０６８８】
【化２４２】
0005600116.tif 000263
４３％の収率で、二塩酸塩として実施例８７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，３Ｈ），５．３８−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ３に対する計算値：４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）、２１４．２（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０６８９】
（実施例８８）
方法ＬＸＩにより調製：
【０６９０】
【化２４３】
0005600116.tif 000264
１８％の収率で、二塩酸塩として実施例８８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，３Ｈ），５．３７−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．２７−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ３に対する計算値：４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）、２１４．２（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０６９１】
化合物ＤＸ：方法ＬＸＩＩＩにより調製：
【０６９２】
【化２４４】
0005600116.tif 000265
５４％の収率で、一塩酸塩として化合物ＤＸを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ６Ｏ６に対する計算値：５６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５６５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６９３】
化合物ＤＹ：方法ＬＸＩＩＩにより調製：
【０６９４】
【化２４５】
0005600116.tif 000266
７５％の収率で、一塩酸塩として化合物ＤＹを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１２．７６（ｓ，広幅，１Ｈ），８．８５（ｓ，広幅，１Ｈ），８．２１（ｓ，広幅，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．１０（ｍ，６Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ３０Ｈ３９Ｎ６Ｏ５に対する計算値：５６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６９５】
化合物ＤＺ：方法ＬＸＩＩＩにより調製：
【０６９６】
【化２４６】
0005600116.tif 000267
５４％の収率で、一塩酸塩として化合物ＤＺを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ３０Ｈ３９Ｎ６Ｏ５に対する計算値：５６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６９７】
（実施例８９）
方法ＬＸＶにより調製：
【０６９８】
【化２４７】
0005600116.tif 000268
３５％の収率で、一塩酸塩として実施例８９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．５５−７．３８（ｍ，４Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ６Ｏ３に対する計算値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６９９】
（実施例９０）
方法ＬＸＶにより調製：
【０７００】
【化２４８】
0005600116.tif 000269
１４％の収率で、一塩酸塩として実施例９０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．７０−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），３．６０−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．２５−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；  他の共鳴は広幅過度または分解不十分なため明確に表示できなかった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ７Ｏ２に対する計算値：４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０１】
（実施例９１）
方法ＬＸＶにより調製：
【０７０２】
【化２４９】
0005600116.tif 000270
８０％の収率で、一塩酸塩として実施例９１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．６０−７．３５（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ６Ｏ４に対する計算値：４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０３】
（実施例９２）
方法ＬＸＶにより調製
【０７０４】
【化２５０】
0005600116.tif 000271
９％の収率で、一塩酸塩として実施例９２を得た。完全な変換に到達するため、過剰な１００当量のＭｎＯ２を使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）（化合物は２３℃で２種のアミド回転異性体の混合物として存在し、いくつかの結合プロトンは異なる共鳴を有する）：δ（ｐｐｍ）７．６０−７．４０（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．２５（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｓ，１．５Ｈ，回転異性体１種），２．９３（ｓ，１．５Ｈ，回転異性体１種），２．２５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４７（見かけｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，回転異性体１種），１．０５（見かけｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，回転異性体１種），０．９８−０．８６（ｍ，１．５Ｈ，回転異性体１種），０．８５−０．７８（ｍ，１．５Ｈ，回転異性体１種）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ７Ｏ３に対する計算値：４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０５】
（実施例９３）
方法ＬＸＶにより調製
【０７０６】
【化２５１】
0005600116.tif 000272
１６％の収率で、一塩酸塩として実施例９３を得た。完全な変換に到達するため、過剰な１００当量のＭｎＯ２を使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）（化合物は２３℃で２種のアミド回転異性体の混合物として存在し、いくつかの結合プロトンは異なる共鳴を有する）：δ（ｐｐｍ）７．６０−７．４０（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．２５（ｍ，６Ｈ），３．０５（ｓ，１．５Ｈ，回転異性体１種），２．８８（ｓ，１．５Ｈ，回転異性体１種），２．２１−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４７（見かけｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，回転異性体１種），０．９５（見かけｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，回転異性体１種），０．９２−０．８６（ｍ，１．５Ｈ，回転異性体１種），０．８２−０．７０（ｍ，１．５Ｈ，回転異性体１種）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ７Ｏ３に対する計算値：４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０７】
（実施例９４）
方法ＬＸＩにより調製
【０７０８】
【化２５２】
0005600116.tif 000273
８７％の収率で、二塩酸塩として実施例９４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．４３（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝４．７，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ６Ｏ３に対する計算値：４８９．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）、２４５．２（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０７０９】
（実施例９５）
方法ＬＸＶにより調製
【０７１０】
【化２５３】
0005600116.tif 000274
９７％の収率で、一塩酸塩として実施例９５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．８０−７．４６（ｍ，８Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ６Ｏ４に対する計算値：５０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７１１】
（実施例９６）
方法ＬＸＩにより調製
【０７１２】
【化２５４】
0005600116.tif 000275
８７％の収率で、二塩酸塩として実施例９６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．４４（ｍ，４Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）および２４４．２（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０７１３】
（実施例９７）
方法ＬＸＶにより調製
【０７１４】
【化２５５】
0005600116.tif 000276
２１％の収率で、一塩酸塩として実施例９７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．８０−７．４３（ｍ，８Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ６Ｏ３に対する計算値：５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７１５】
（実施例９８）
方法ＬＸＩにより調製
【０７１６】
【化２５６】
0005600116.tif 000277
定量的収率で、二塩酸塩として、実施例９８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ６Ｏ３に対する計算値：４８９．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）および２４５．２（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０７１７】
（実施例９９）
方法ＬＸＶにより調製
【０７１８】
【化２５７】
0005600116.tif 000278
２０％の収率で、一塩酸塩として実施例９９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．５０（ｍ，６Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ６Ｏ４に対する計算値：５０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７１９】
（実施例１００）
方法ＬＸＩにより調製
【０７２０】
【化２５８】
0005600116.tif 000279
８６％の収率で二塩酸塩として実施例１００を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）および２４４．２（（Ｍ＋２Ｈ＋）／２）。
【０７２１】
（実施例１０１）
方法ＬＸＶにより調製
【０７２２】
【化２５９】
0005600116.tif 000280
２３％の収率で、一塩酸塩として実施例１０１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．５０（ｍ，６Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ６Ｏ３に対する計算値：５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２３】
化合物ＥＡ：方法Ｉにより調製
【０７２４】
【化２６０】
0005600116.tif 000281
ＴＨＦを用いて２３℃で、２時間の反応時間で化合物ＥＡを生成した。反応を水でクエンチし、ＩＳＣＯシリカカラム上でクロマトグラフィーを行った（溶出液：０→４０％ＢＡ＝ＤＣＭ  Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＤＣＭ１：４）。遊離塩基として生成物ＥＡを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．７４−７．７３−（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７３，（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．９０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２に対する計算値：２１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：２１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２５】
化合物ＥＢ：方法ＩＩＩにより調製
【０７２６】
【化２６１】
0005600116.tif 000282
１００時間の反応時間枠に渡り、ＴＨＦ中で化合物ＥＢを合成した。粗物質をさらなる精製なしで次の工程に使用し、遊離塩基として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１４Ｈ２３Ｎ２に対する計算値：２１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：２１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２７】
化合物ＥＣ：方法ＩＶにより調製
【０７２８】
【化２６２】
0005600116.tif 000283
化合物ＥＣを３時間の反応時間枠で合成し、水でクエンチした。ＩＳＣＯシリカカラム上でのクロマトグラフィーの後（溶出液：０→４０％Ｂを１５分間；Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＤＣＭ１：４）、遊離塩基としてＥＣを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．２６−７．１２（ｍ，４Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７４（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，広幅，１Ｈ），３．４７−３．４２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．２６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．９０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１８Ｈ２９Ｎ２Ｏ２に対する計算値：３０５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２９】
化合物ＥＤ：方法ＬＸＶＩにより調製
【０７３０】
【化２６３】
0005600116.tif 000284
３．５時間の反応時間枠を用いて化合物ＥＤを調製した。この生成物を、１２グラム  ＩＳＣＯシリカカラム上でクロマトグラフィーを行った（溶出液：０→３０％Ｂ５分間にわたる傾斜、５分間Ａ＝ＤＣＭ  Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＤＣＭ１：４）。遊離塩基としてＥＤを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．９７（ｓ，広幅，２Ｈ），７．２６−７．０９（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，６Ｈ），３．７６−３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．４４−３．３９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，広幅，１Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，広幅，１Ｈ），１．６−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．１４（ｍ，７Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２６Ｈ３９Ｎ６Ｏ５に対する計算値：５１４．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３１】
（実施例１０２）
方法ＸＩＶにより調製
【０７３２】
【化２６４】
0005600116.tif 000285
実施例１０２を２時間の反応時間枠に渡り合成し、遊離塩基として実施例１０２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１１．０６（ｓ，広幅，１Ｈ），１０．６０（ｓ，広幅，１Ｈ），１０．２９（ｓ，広幅，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．１７（ｍ，４Ｈ），４．０７−４．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．００（ｍ，広幅，３Ｈ），１．７１−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．１６（ｍ，７Ｈ），１．１３−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４３８．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３３】
化合物ＥＥ：方法ＸＸＸＶＩＩにより調製
【０７３４】
【化２６５】
0005600116.tif 000286
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０７３５】
化合物ＥＦ：方法ＸＸＸＶＩＩＩにより調製
【０７３６】
【化２６６】
0005600116.tif 000287
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．１４−７．０３（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１５Ｈ２３Ｎ２Ｏ２に対する計算値：２６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：２６２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３７】
化合物ＥＧ：方法ＸＸＸＩＸにより調製
【０７３８】
【化２６７】
0005600116.tif 000288
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．１８−７．０７（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ２Ｏ４に対する計算値：３４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３４９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３９】
化合物ＥＨ：方法ＬＸＶＩにより調製
【０７４０】
【化２６８】
0005600116.tif 000289
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．３０−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．２１（ｍ，４Ｈ），４．０３２（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．２８（ｍ，３Ｈ），０．８９−０．９６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２９Ｈ３９Ｎ６Ｏ７に対する計算値：５５９．６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５５９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４１】
（実施例１０３）
方法ＸＬにより調製
【０７４２】
【化２６９】
0005600116.tif 000290
方法ＸＬに従い、実施例１０３を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．２６−７．２２（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．４３−４．３６（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ６Ｏ２に対する計算値：３８３．４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４３】
（実施例１０４）
方法ＸＬＩにより調製
【０７４４】
【化２７０】
0005600116.tif 000291
方法ＸＬＩに従い、実施例１０４を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．３２−７．２４（ｍ，３Ｈ），４．５８−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２６−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４１１．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４５】
（実施例１０５）
方法ＸＬＶＩＩＩにより調製
【０７４６】
【化２７１】
0005600116.tif 000292
方法ＸＬＶＩＩＩに従い、実施例１０５を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．２９−７．２６（ｍ，３Ｈ），４．４６−４．３５（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２１（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，８Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４７】
（実施例１０６）
方法ＸＬＶＩＩＩにより調製
【０７４８】
【化２７２】
0005600116.tif 000293
方法ＸＬＶＩＩＩに従い、実施例１０６を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．３０−７．２６（ｍ，３Ｈ），４．６７−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３７（ｍ，３Ｈ），４．０４−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２０（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９４（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４９】
スキーム９０
【０７５０】
【化２７３】
0005600116.tif 000294
方法ＸＬＩＸ：化合物ＦＢ。２−（ピペリジン−４−イル）−エタノール、（５２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解し、これに、Ｋ２ＣＯ３を加え、この混合物をＮ２下氷浴内で撹拌した。これに、ベンジルクロロホルメート（６２３μＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温まで温め、次いで追加の９０分間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって（ヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃ）、化合物ＦＢを得た（０．９９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．３６（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｂｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．２７−１．１８（ｍ，３Ｈ）。
【０７５１】
スキーム９１
【０７５２】
【化２７４】
0005600116.tif 000295
方法ＸＬＸ：化合物ＦＣ。化合物ＦＢ（９８９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２下、５℃で撹拌した。トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて三酸化硫黄ピリジン錯体（１．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０〜５℃で９０分間撹拌した。氷とＥｔＯＡｃをこの反応物に加え、続いて数分間撹拌した。有機層を収集し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮＭＰ（３ｍＬ）中に溶解した。これに、グリシンメチルエステル塩酸塩（７０８ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、続いて１５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５９ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１６時間撹拌した。次いでＭｅＯＨを加え、この混合物を５分間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー精製することによって（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）化合物ＦＣを得た（１４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）。
【０７５３】
スキーム９２
【０７５４】
【化２７５】
0005600116.tif 000296
方法ＸＬＸＩ：化合物ＦＤ。４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−メチルチオピリミジン（１２４ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２（ｇ）下氷浴内で撹拌した。ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３（７３μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００μＬ）中溶液を２〜３分間に渡り滴下した。この反応物を６０分間撹拌した。追加のＭｅＯＨ溶液中７Ｎ  ＮＨ３（７３μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を追加の６０分間撹拌した。ＦＣ（１４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液をこの反応物に加えた。ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製することによって（ヘキサン中２０〜５０％）化合物ＦＤを得た（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．３６（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値：５１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７５５】
スキーム９３
【０７５６】
【化２７６】
0005600116.tif 000297
方法ＸＬＸＩＩ：化合物ＦＥ。化合物ＦＤ（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２（ｇ）下氷浴内で撹拌した。３２％過酢酸水溶液（２４４μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液を加え、この混合物を５分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（９０μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）に加え、次いで１００℃で２〜３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって（ヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）化合物ＦＥを得た（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３６（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ６Ｏ７に対する計算値：５４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７５７】
スキーム９４
【０７５８】
【化２７７】
0005600116.tif 000298
方法ＸＬＸＩＩＩ：実施例１０７。化合物ＦＥ（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解した。これに、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、１気圧下Ｈ２（ｇ）で１６時間この反応物を撹拌した。反応物をセライトに通してこの反応物を濾過した。減圧下での濃縮によって、実施例１０７を得た（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）５．１５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．０５（ｍ，１３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１７Ｈ２９Ｎ６Ｏ２に対する計算値：３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７５９】
スキーム９５：実施例１０８
【０７６０】
【化２７８】
0005600116.tif 000299
方法ＸＬＸＩＶ：実施例１０８：実施例１０７（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した。これに、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、（１５μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（８μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間撹拌した。反応物を直接分取ＨＰＬＣ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８カラムで精製し、０．１％ＴＦＡを含有する５〜１００％アセトニトリルの直線勾配で溶出することによって、実施例１０８を得た（１１．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．５０（ｓ，５Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．４６（ｍ，９Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７６１】
スキーム９６
【０７６２】
【化２７９】
0005600116.tif 000300
方法ＸＬＸＶ：化合物ＦＧ：ＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）中（２−メチルピリジン−５−イル）−メタノール（５．０７ｇ）から開始して、４当量のＳＯＣｌ２（１２．０ｍＬ）を２３℃で加えた。この混合物を一晩撹拌させておき、次いで真空下で濃縮することによって、一塩酸塩として、化合物ＦＧを得た。これを精製なしで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ）。
【０７６３】
スキーム９７
【０７６４】
【化２８０】
0005600116.tif 000301
方法ＸＬＸＶＩ：化合物ＦＨ：エチルグリシネート塩酸塩（１１３ｍｇ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で、Ｋ２ＣＯ３（２７０ｍｇ）および粗製のピリジニルクロリド（ＦＧ）（１１０ｍｇ）と共にスラリー化した。この混合物を４０℃に加熱し、一晩撹拌させた。水の添加によりこの反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物をＬｉＣｌの５％溶液（３×５ｍｌ）で洗浄することによってＤＭＦを取り除き、続いてブラインで洗浄し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２および２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用した、シリカ上でのクロマトグラフィーにより、所望のピリジルアミノエステル生成物が生じた（５５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ２Ｏ２に対する計算値：２０８．２６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：２０８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７６５】
スキーム９８
【０７６６】
【化２８１】
0005600116.tif 000302
方法ＸＬＸＶＩＩ：化合物ＦＪ。４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−メチルメルカプトプリン（１．０７１５ｇ、４．５０２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却させた。ＮＨ３／ＭｅＯＨを加え（３．５当量）、この混合物を１時間冷却撹拌させた。次いでアミノエステル（１．２２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬＴＨＦ中溶液として１０〜１５分間滴下し、生成した混合物を室温に温めた。３時間後、水の添加によりこの反応物をクエンチした、ＥｔＯＡｃで希釈し、固体Ｋ２ＣＯ３を用いて、ｐＨ＝８に調整した。この混合物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２および２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を有するシリカ上で、１０〜１５カラム容積をクロマトグラフィーを行った。時折、６−クロロピリミジンと６−アミノピリミジン生成物の混合物が得られ（１．０２ｇ）、引き続き。ＴＨＦ中、室温で４５分間に渡り、ＭｅＯＨ中の過剰なＮＨ３で処理し、上記の通り再びクロマトグラフィーを行うことによって、純粋６−アミノピリミジン生成物を得た（７１６ｍｇ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値：３９２．４３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３９３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７６７】
スキーム９９
【０７６８】
【化２８２】
0005600116.tif 000303
方法ＸＬＸＶＩＩＩ：化合物ＦＫ。硫化物ＦＪ（３．６８ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中懸濁液の溶液に、０℃でタングステン酸ナトリウム二水和物（７９２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、酢酸（４．６ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）、および過酸化水素（３．４ｍＬ、約４０ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中３５％ｗ／ｗ）を順次加えた。３時間後、追加の酢酸（４．６ｍＬ）および過酸化水素（３．４ｍＬ）を加えた。この反応物を０℃で１６時間維持した。Ｎａ２ＳＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）を０℃で注意深く加え、続いてＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）を加えた。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させることによって、ＦＫを得た。これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：スルホキシドＣ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値：４０８．４３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４０９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：スルホンＣ１６Ｈ２１Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値：４２４．４３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７６９】
スキーム１００
【０７７０】
【化２８３】
0005600116.tif 000304
方法ＸＬＸＩＸ：化合物ＦＬ。スルホンＦＫ（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のラセミ２−ペンタノール（１０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（４７０μＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の飽和溶液上に注ぎ、層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。精製をシリカゲルクロマトグラフィーで行った（１ｇの基質／１０ｇＳｉＯ２）（２〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４３２．４７（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７７１】
スキーム１０１
【０７７２】
【化２８４】
0005600116.tif 000305
方法ＸＬＸＸ：実施例１０９。ニトロ化合物（７３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｒａｎｅｙニッケル（約２００μＬ、Ｈ２Ｏ中スラリー）を加え、この反応容器をＨ２でフラッシュし、次いでＨ２雰囲気下で１．５時間撹拌した。セライトを介して、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ（１：１）で、この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮させ、凍結乾燥機上で一晩放置した。遊離塩基として表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ９．６６（ｓ，広幅，０．７８Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，広幅，１．５Ｈ），５．６０−５．５６（ｍ，広幅，０．７８Ｈ），４．９６−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．０４（ｍ，７Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ６Ｏ２に対する計算値：３５６．４２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３５６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７７３】
スキーム１０２：方法ＸＬＸＶにより調製：
【０７７４】
【化２８５】
0005600116.tif 000306
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ７Ｈ６ＣｌＦ３Ｎに対する計算値１９５．５７（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３５Ｃｌ１９５．９（Ｍ＋Ｈ＋）および３７Ｃｌ１９７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７７５】
スキーム１０３：方法ＸＬＸＶＩにより調製：
【０７７６】
【化２８６】
0005600116.tif 000307
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２８２ＭＨｚ）：δ−６６．６９．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｂｓ，１Ｈ），１．１５−１．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１１Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２に対する計算値：２６２．２３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：２６２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７７７】
スキーム１０４
【０７７８】
【化２８７】
0005600116.tif 000308
方法ＸＬＸＸＩ：化合物ＦＭ。化合物ＦＴ（６．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、これに、ＢＭ（９．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。次いでトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌した。この混合物にＥｔＯＡｃを加え、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで生成物を分取ＨＰＬＣ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８カラムで精製し、０．１％ＴＦＡを含有する２５〜１００％アセトニトリルの直線勾配で溶出した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１９Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４７２．４２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７７９】
化合物ＦＡＢ：方法ＸＬＸＸＩにより調製
【０７８０】
【化２８８】
0005600116.tif 000309
化合物ＦＡＢは、方法ＸＬＸＸＩに従い、市販のＮ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）プロピル］グリシンエチルエステルから生成した。トシレート（ＢＭ）（６４８．６ｍｇ）の３０ｍＬのＴＨＦ中撹拌溶液に、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）プロピル］グリシンエチルエステル（４７５ｍｇ）を加えると、生成した溶液が数秒間で黄色になった。Ｅｔ３Ｎ（５００μＬ）を加え、混合物を２３℃で一晩撹拌させた。水でクエンチ後、この混合物をＥｔＯＡｃで１００％希釈し、ブライン飽和溶液で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル（溶出液：ＤＣＭ→ＭｅＯＨ／ＤＣＭ１：４）上でのクロマトグラフィーにより、９８％の収率で、遊離塩基として純粋ＦＡＢを得た（８５２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｓ，広幅，２Ｈ）；  ６．７９（ｍ，広幅，１Ｈ）；  ４．１８−４．０６（ｍ，６Ｈ）；  ３．２９（ｍ，２Ｈ）；  ２．９３−２．８５（ｍ，２Ｈ）；  １．７９−１．７０（ｍ，２Ｈ）；  １．６６−１．５７（ｍ，２Ｈ）；  １．４２−１．３２（ｍ，１１Ｈ）；  １．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；  ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２０Ｈ３５Ｎ６Ｏ７に対する計算値：４７１．５２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７８１】
スキーム１０５
【０７８２】
【化２８９】
0005600116.tif 000310
方法ＸＬＸＸＩＩ：化合物ＦＯ。基質ＦＡＢ（４００ｍｇ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。０℃で１時間後、反応の進行が遅くなっているのが観察されたので、追加のＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、この混合物を、冷水槽内で追加の氷を加えずに、継続して撹拌した。２時間の時点で、温度が６．８℃であるのが観察され、この混合物は、６０：４０（生成物：出発物質）であると観察された。冷水槽を取り除き、この混合物を徐々に２３℃まで温めた。約７．５時間後、ＨＰＬＣによると、反応は、９５％完了まで進行した。水を加え、この混合物を２３℃で一晩撹拌させておいた。飽和したＮａＨＣＯ３を用いて、混合物をｐＨ＝８に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シロップに濃縮した。粗物質は精製しなかった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１５Ｈ２７Ｎ６Ｏ５に対する計算値：３７１．４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７８３】
スキーム１０６
【０７８４】
【化２９０】
0005600116.tif 000311
方法ＸＬＸＸＩＩＩ：化合物ＦＰ。化合物ＦＯ（遊離塩基形態）（２００ｍｇ）をＥｔＯＨ中に溶解し、ベンズアルデヒド（６５μＬ）、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ）で処理し、この混合物が約ｐＨ＝５．８となるように、１滴のＨＯＡｃで処理した。数分間の撹拌後、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（３４４ｍｇ、純粋ＦＯに対して３当量）を加え、この混合物を２３℃で一晩撹拌した。以前に使用したＥｔＯＨに対して１容積のＥｔＯＡｃで希釈後、この混合物を水、続いて飽和したブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、常に未反応の出発物質、所望の生成物および二重還元アミノ化生成物の混合物が生じた。従って、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いたシリカゲル上の重力カラムクロマトグラフィーを複数作動させることが必要であり、遊離塩基としての少量の精製した所望の生成物ＦＰを得た（７７．１ｍｇ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４６１．５３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７８５】
スキーム１０７
【０７８６】
【化２９１】
0005600116.tif 000312
方法ＸＬＸＸＩＶ：化合物ＦＱ。ベンジルアミンＦＰ（４７ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸（２１ｍｇ）、続いてＨＡＴＵ（５１．３ｍｇ）を加えた。この混合物を数分間撹拌した。次いでＤＩＰＥＡ（１００μＬ）を加え、生成した混合物を２３℃で撹拌させた。４５分後、ＨＰＬＣ分析により出発物質が消費されたことが観察され、この反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この混合物を５％ｗ／ｖ水性ＬｉＣｌ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和したブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮後、粗生成物を、ＩＳＣＯシリカゲルカラム（溶出液：０→２０％Ｂ、２０分間に渡る傾斜：Ａ＝ＤＣＭおよび溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＤＣＭ１：４）上のクロマトグラフィーを行うことによって、遊離塩基として所望の生成物ＦＱ（６０ｍｇ）が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．３６−７．２３（ｍ，５Ｈ）；  ４．７１−４．３６（ｍ，２Ｈ）；  ４．２８−４．１０（ｍ，６Ｈ）；  ４．０１（ｓ，１Ｈ）；  ３．５０−３．４７（ｍ，２Ｈ）；  ３．３８−３．１７（ｍ，４Ｈ）；  ２．５９（見かけ，広幅，８Ｈ）；  ２．４３−２．３６（ｍ，３Ｈ）；  ２．１０−１．７８（ｍ，２Ｈ）；  １．６９（ｍ，広幅，２Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，広幅，２Ｈ），１．３１−１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２９Ｈ４５Ｎ８Ｏ６に対する計算値：６０１．７１（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：６０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７８７】
スキーム１０８：実施例１１０：方法ＸＬＸＸ：
【０７８８】
【化２９２】
0005600116.tif 000313
方法ＸＬＸＸに従い実施例１１０を調製した。分取ＨＰＬＣを利用して、遊離塩基として所望の実施例１１０を単離した（溶出液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．６４−９．６２（ｄ，広幅，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，広幅，１Ｈ），７．３６−７．１５（ｍ，５Ｈ）；  ６．１２（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ）；  ４．５１（ｄ，Ｊ＝４９．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．３７−２．２７，（ｄ，広幅，Ｊ＝３０．３Ｈｚ，８Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）；  １．８５（ｍ，２Ｈ）；  １．７５−１．５０（ｍ，広幅，４Ｈ），１．３６−１．１４（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２７Ｈ４１Ｎ８Ｏ３に対する計算値：５２５．７４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：５２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７８９】
スキーム１０９：方法ＸＬＸＩＸにより調製
【０７９０】
【化２９３】
0005600116.tif 000314
スルホキシド／スルホン混合物（ＦＫ）の反応を方法ＸＬＸＩＸを用いて進行させ、（Ｓ）−（＋）−２−ペンタノール側鎖を取り付けた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４１８．４５（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９１】
スキーム１１０：実施例１１１、方法ＸＬＸＸ
【０７９２】
【化２９４】
0005600116.tif 000315
方法ＸＬＸＸを使用することによって最終生成物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ  Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，広幅，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：３４２．４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９３】
スキーム１１１
【０７９４】
【化２９５】
0005600116.tif 000316
方法ＸＬＸＸＶ：実施例１１２。実施例１１１（１０．０ｍｇ）のＤＭＳＯ（２．９ｍＬ）中溶液を、Ｈ２Ｏ（７５０μＬ）で処理し、続いて２３℃でＭｎＯ２（８５％、活性化、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製）（１２６ｍｇ）で処理した。５時間後、０．４５ミクロンＴｅｆｌｏｎフィルターカートリッジを介してこの反応物を濾過した。濾液をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ「金」５．５グラムカラム上へ直接充填し、フラッシュすることによって（溶出液：０．０５％ｗ／ｖ水性ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ９５：５→０：１００）、塩酸塩の形態で、白色固体として実施例１１２を得た（４．７ｍｇ、４１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ６Ｏ３に対する計算値：３５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９５】
（実施例１１３）
方法ＸＬＸＩＶで調製
【０７９６】
【化２９６】
0005600116.tif 000317
方法ＸＬＸＩＶに従い実施例１１３を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ４．４５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．４９（ｍ，９Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｍ，２Ｈ），０．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ３５Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９７】
スキーム１１２：方法ＸＬＸＩＸにより調製
【０７９８】
【化２９７】
0005600116.tif 000318
化合物ＦＵ。方法ＸＬＸＩＸにより、テトラヒドロフルフロールを用いて、スルホキシド／スルホン混合物（ＦＫ）の反応を進行させることによって、テトラヒドロフルフリル側鎖を取り付けた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ６Ｏ６に対する計算値：４４６．４６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９９】
スキーム１１３：実施例１１４、方法ＸＬＸＸ
【０８００】
【化２９８】
0005600116.tif 000319
方法ＸＬＸＸを使用することによって、最終生成物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ９．６３（ｓ，広幅，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２４−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ６Ｏ３に対する計算値：３７０．４１（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３７１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８０１】
スキーム１１４：方法ＸＬＸＩＸにより調製
【０８０２】
【化２９９】
0005600116.tif 000320
方法ＸＬＸＩＸにより、テトラヒドロフラン−３−メタノールを用いて、スルホキシド／スルホン混合物（ＦＫ）の反応を進行させることによって、アルコキシ側鎖を取り付けた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ６Ｏ６に対する計算値：４４６．４６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８０３】
スキーム１１５：実施例１１５、方法ＸＬＸＸ
【０８０４】
【化３００】
0005600116.tif 000321
方法ＸＬＸＸを使用することによって、最終生成物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ９．６９（ｓ，広幅，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２２（ｄ  Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．２５（ｓ，広幅，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．１−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，広幅，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ６Ｏ３に対する計算値：３７０．４１（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３７１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８０５】
スキーム１１６：方法ＸＬＸＩＸにより調製
【０８０６】
【化３０１】
0005600116.tif 000322
スルホン／スルホキシド混合物（ＦＫ）から開始し、方法ＸＬＸＩＸを使用することによって、キラル２−ペントキシ側鎖を取り付けた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ６Ｏ５に対する計算値：４３２．４７（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８０７】
スキーム１１７：実施例１１６、方法ＸＬＸＸ
【０８０８】
【化３０２】
0005600116.tif 000323
方法ＸＬＸＸを使用することによって、最終生成物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，広幅，２Ｈ），４．９４−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．０７（ｍ，７Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．  Ｃ２０Ｈ２７Ｎ６Ｏ５の計算値：３５６．４２（Ｍ＋Ｈ＋）；  実測値：３５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８０９】
スキーム１１８：実施例１１７、方法ＸＬＸＸ
【０８１０】
【化３０３】
0005600116.tif 000324
方法ＸＬＸＸを用いて、最終化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｓ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，広幅，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，５Ｈ），１．５４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，４Ｈ），０．８４−０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ６Ｏ２に対する計算値：３９６．３７（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８１１】
化合物ＦＹ：方法ＸＬＸＶＩＩにより調製
【０８１２】
【化３０４】
0005600116.tif 000325
化合物ＦＹをＦＴから調製し、遊離塩基として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．４１（ｄ，広幅，Ｊ＝３８．１Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．２２（ｓ，広幅，２Ｈ），８．０４−８．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，２Ｈ）；  ２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１９−１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値：４４７．４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４４６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８１３】
化合物ＦＺ：方法ＸＬＸＶＩＩＩにより調製
【０８１４】
【化３０５】
0005600116.tif 000326
方法ＸＬＸＶＩＩＩに従い、化合物ＦＺをＦＹから調製した。ＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値：４７８．４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４７８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８１５】
スキーム１１９：方法ＸＬＸＩＸにより調製した化合物ＦＡＡ
【０８１６】
【化３０６】
0005600116.tif 000327
方法ＸＬＸＩＸにより、テトラヒドロピラン−４−メタノールを用いて、スルホキシド／スルホン混合物（ＦＺ）の反応を進行させることによって、化合物ＦＡＡのアルコキシ側鎖を取り付けた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ６Ｏ６に対する計算値：４４６．４６（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８１７】
スキーム１２０：実施例１１８、方法ＸＬＸＸ
【０８１８】
【化３０７】
0005600116.tif 000328
方法ＸＬＸＸを使用することによって最終生成物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ９．７３（ｓ，広幅，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．８２（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，広幅，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏ３に対する計算値：４３８．４（Ｍ＋Ｈ＋）；測定値：４３９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８１９】
机上の実施例
本明細書中に記載された実施例を用いて、以下の化合物を、類似の合成方法を用いて調製することができる：
【０８２０】
【化３０８】
0005600116.tif 000329
一般的スキームピリミジノジアゼピノン誘導体
【０８２１】
【化３０９】
0005600116.tif 000330
机上の実施例
類似の合成方法を用いて、下の化合物を調製することができる：
【０８２２】
【化３１０】
0005600116.tif 000331
【０８２３】
【化３１１】
0005600116.tif 000332
生物学的実施例
ＰＢＭＣアッセイプロトコル
本発明の化合物を用いて、ヒト末梢血単核球（ＰＭＢＣ）からの２４時間の時点でのサイトカイン刺激を測定するために、アッセイを行った。アッセイは、８点のハーフログ希釈曲線により、二組で実行した。本発明の化合物を１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液から希釈した。細胞の上清を、ＩＦＮａについて直接、そしてＴＮＦａについて１：１０希釈物にてアッセイした。アッセイは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．  １６巻、４５５９頁、（２００６年）に記載の方式と同様の方式で実施した。具体的には、凍結保存したＰＢＭＣを解凍し、１９０μＬ／ウェルの細胞培地中の７５０，０００細胞／ウェルで、９６ウェルプレートに播種した。次いで、５％ＣＯ２で、３７℃で１時間ＰＢＭＣをインキュベートし、１０μＬ細胞培地中に８点、ハーフログ希釈滴定で本発明の化合物を加えた。３７℃および５％ＣＯ２で２４時間、プレートをインキュベートし、次いで１２００ｒｐｍで１０分間遠心し、続いて上清を収集し、これを−８０℃で保存した。Ｌｕｍｉｎｅｘ分析装置を用いて、ＬｕｍｉｎｅｘおよびＵｐｓｔａｔｅ  ｍｕｌｔｉ−ｐｌｅｘキットで、サイトカイン分泌をアッセイした。化合物に対するＩＦＮ−αＭＥＣ値は、化合物が、上の試験法を用いて測定した通り、バックグラウンドよりも少なくとも３倍ＩＦＮ−α産生を刺激した最低濃度であった。
【０８２４】
本発明の化合物は、＞０．０３μＭまたは＝０．０３μＭの範囲であるＩＦＮ−αＭＥＣ値（μＭ）を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、≦０．０１μＭのＩＦＮ  ＭＥＣ値を有する。表１は、本出願の実施例１〜１１８に開示された化合物に対するＩＦＮ  ＭＥＣ値を示す。
【０８２５】
【表１−４】
0005600116.tif 000333
【０８２６】
【表１−５】
0005600116.tif 000334
【０８２７】
【表１−６】
0005600116.tif 000335
観察された特定の薬理学的な反応は、選択された特定の活性化合物、または製薬の担体が存在するかどうか、ならびに製剤の種類および使用する投与形式に依存し、そしてこれらに従って異なり得るが、このような予想された変化または結果の差は、本発明の実施に従い想定される。
【０８２８】
次いで、これらの化合物で処置した１次白血球の浸出液によるＨＣＶレプリコンの抑制を、本明細書中に参照により組み込まれている、Ｔｈｏｍａｓら（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ２００７年、５１巻、２９６９〜２９７８頁）の手順で測定することができる。あるいは、ＰＢＭＣおよびｐＤＣの存在下での、ＨＣＶレプリコンを抑制するこれらの化合物の有効性は、本明細書中に参照により組み込まれている、Ｇｏｌｄｃｈｉｌｄら（Ｊ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｃｒｅｅｎ．  ２００９年、１４巻、７２３〜７３０頁）の手順で測定することができる。
【０８２９】
式Ｉａ、ＩＩ、またはＩＩａの化合物の免疫調節性サイトカインの発現を誘発する能力について、カニクイザル（実施例Ｂ３）、マウス（実施例Ｂ４）および健常なマーモット（実施例Ｂ５）で式Ｉａ、ＩＩ、またはＩＩａの化合物を試験することもできる。さらに、実施例Ｂ６に記載の通り、ヒトでのＨＢＶ感染症の当技術分野で認識されたモデルシステムである、慢性的に感染したＥａｓｔｅｒｎ  Ｗｏｏｄｃｈｕｃｋｓ（Ｍａｒｍｏｔａ  ｍｏｎａｘ）において、ウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）に対するセロコンバージョンを引き起こす能力についても、式Ｉａ、ＩＩ、またはＩＩａの化合物を試験することもできる（例えば、Ｔｅｎｎａｎｔ，  Ｂ．  Ｃ．、Ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、Ｃｌｉｎ．  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．  ３巻：２４１〜２６６頁（１９９９年）、Ｍｅｎｎｅ，  Ｓ．、ａｎｄ  Ｐ．  Ｊ．  Ｃｏｔｅ、Ｔｈｅ  ｗｏｏｄｃｈｕｃｋ  ａｓ  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  １３巻：１０４〜１２４頁（２００７年）、およびＫｏｒｂａ  ＢＥら、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ＷＨＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅａｓｔｅｒｎ  ｗｏｏｄｃｈｕｃｋ  （Ｍ．  ｍｏｎａｘ）  ｗｉｔｈ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｉｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｎ、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、３１巻：１１６５〜１１７５頁（２０００年）を参照）。
【０８３０】
（実施例Ｂ３）
カニクイザルにおける化合物によるインターフェロンαの誘発
ある用量の式ＩＩの化合物を、経口的にまたはｉｖでカニクイザル（１つの投与群につき動物３匹以上）に投与し、投薬から４時間および８時間後の時点で血清を収集する。ＥＬＩＳＡで血清試料のインターフェロンα濃度を解析する。投薬前、各動物において、血清のインターフェロンα濃度は、通常検出濃度付近または未満である。カニクイザルＩＦＮ−α標準に基づくＩＦＮ−αに対する定量化の限界（ＬＯＱ）は、約６２５ｐｇ／ｍＬである。
【０８３１】
さらに、複数回用量の化合物をカニクイザルに投与してもよく、インターフェロンα濃度を測定した。
【０８３２】
（実施例Ｂ４）
マウスにおける化合物によるサイトカインの誘発
ＣＤ−１マウスにおいて、式ＩＩの化合物を、一日１回またはそれ以上、１４日の間、通常は強制経口投与により、０．５ｍｇ／ｋｇまたは２．５ｍｇ／ｋｇ投与してもよい。マウス血清試料を第１日目および第１４日目に収集し、血清サイトカイン濃度を、以下の方法を用いて測定する。試料を氷上で解凍し、アッセイ賦形剤中で２倍に希釈する。ＥＬＩＳＡ（ＶｅｒｉＫｉｎｅ（登録商標）Ｍｏｕｓｅ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ａｌｐｈａ（Ｍｕ−ＩＦＮ−α）ＥＬＩＳＡキット、製品番号：４２１００−１、ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）により、インターフェロン−αに対するアッセイを行い、他の血清サイトカインをＬｕｍｉｎｅｘおよびＭｉｌｌｉｐｌｅｘビーズキットでアッセイする。ｆｉｔ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（（Ｂ−Ｅ）／（Ｅ−Ａ））＊（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ）））））を用いて、データ補間のための非直線性５点パラメータ曲線を用いてサイトカイン濃度を測定する。
【０８３３】
（実施例Ｂ５）
健常なマーモットにおける化合物によるサイトカインの誘発
成体の、ＷＨＶ−陰性マーモットに、１つまたは複数の異なる用量で、式ＩＩの化合物を経口投与してもよい。３匹のオスマーモットに、式ＩＩの化合物約０．１から約０．０５ｍｇ／ｋｇを与え、他の３匹のオスマーモットにより高い用量を与える。投薬前のＴ０で各マーモットから全血試料（４ｍｌ）を採取し、次いで、ＥＤＴＡ含有収集チューブを用いて、投与後４、８、１２、および２４時間に、採取する。
【０８３４】
化合物投与後のマーモットでの免疫応答の誘発を、異なる時点において収集された全血試料のサイトカインおよびインターフェロン−誘導性遺伝子のｍＲＮＡ発現を測定することによって判定する。ＱＩＡａｍｐ  ＲＮＡ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて、製造元の仕様に従い、全ＲＮＡを単離する。ＲＮＡを４０μｌのヌクレアーゼを含まない水へと溶出し、−７０℃で保存する。ＲＮＡ濃度を決定するために、ＯＤ２６０ｎｍで分光光度的に測定する。２μｇのＲＮＡをＤＮａｓｅ  Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で処置し、ランダム六量体を用いて、ＭｕｌｔｉＳｃｒｉｂｅ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で、ｃＤＮＡに逆転写する。ＳＹＢＲ  ＧＲＥＥＮ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）およびマーモットに特異的なプライマーを用いて、ＡＢＩプリズム７０００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）上のリアルタイムＰＣＲで３つ組の２μｌのｃＤＮＡを増幅させた。増幅させたターゲット遺伝子は、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、２’５’−ＯＡＳ、ＩＤＯ、およびＭｘＡを含む。マーモットβ−アクチンのｍＲＮＡ発現を使用して、ターゲット遺伝子発現を規格化する。マーモットサイトカインおよびインターフェロン誘導性遺伝子の転写濃度を式２ΔＣｔ（式中、ΔＣｔは、β−アクチンとターゲット遺伝子発現との間の閾値サイクルの差を示す）で表す。結果は、Ｔ０での転写濃度からの倍変化としてさらに表すことができる。
【０８３５】
（実施例Ｂ６）
ウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）に慢性的に感染したマーモットにおけるセロコンバージョン
ウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）の慢性的キャリアである、１群につき５匹のマーモットに式ＩＩの化合物またはプラシーボを経口的に投与する。化合物は、約１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、２８日間投与することができる。投薬前および２８日の投薬期間の間に複数回およびその後で血液試料を収集する。処置したＷＨＶキャリアマーモットと、ビヒクルを与えた対照ＷＨＶキャリアマーモットの血清ＷＨＶ  ＤＮＡを比較することによって、化合物の抗ウイルス活性を評価する。感染した動物におけるウッドチャック肝炎ウイルス表面抗原（抗−ＷＨｓＡｇ）に対する血清抗体濃度と、プラシーボ処置した動物における抗−ＷＨｓＡｇ抗体濃度とを比較することによって、慢性的に感染した動物においてセロコンバージョンを引き起こす化合物の能力を評価する。
【０８３６】
この研究で使用したマーモットは、ＷＨＶ−陰性のメスに生まれ、環境制御された実験動物施設内で育てられる。生後３日目で５百万のマーモット感染用量の標準化されたＷＨＶ接種（ｃＷＨＶ７Ｐ１またはＷＨＶ７Ｐ２）をマーモットに接種する。使用するために選択されたマーモットは、ＷＨＶ表面抗原（ＷＨｓＡｇ）血清抗原血症を発症し、慢性的なＷＨＶキャリアとなった。これらのマーモットの慢性的キャリア状態を薬物療法開始前に確認する。
【０８３７】
治療前、治療中、および治療後のフォローアップの期間中、頻回の間隔で血清ＷＨＶ  ＤＮＡ濃度を測定する。３組の容量（１０μｌ）の無希釈血清（感度、１ｍｌにつき１．０×１０７ＷＨＶゲノム当量［ＷＨＶｇｅ／ｍｌ］）を用いて、ドットブロットハイブリダイゼーションにより、一連の標準希釈のＷＨＶ組換えＤＮＡプラスミド（ｐＷＨＶ８）との比較により、血清試料中のＷＨＶウイルス血症を評価する。
【０８３８】
ＷＨＶ−特異的エンザイムイムノアッセイを用いて、治療前、治療中、および治療後のフォローアップの期間中、頻回の間隔で、ウッドチャック肝炎ウイルス表面抗原（ＷＨｓＡｇ）および抗体の、ＷＨｓＡｇ（抗−ＷＨｓ）に対する濃度を測定する。
【０８３９】
処置したＷＨＶキャリアマーモットと、ビヒクルを与えた対照ＷＨＶキャリアマーモットの血清ＷＨＶ  ＤＮＡおよび肝臓のＷＨＶ核酸を比較することにより、式ＩＩの化合物の抗ウイルス剤活性を評価する。
【０８４０】
ＷＨｓＡｇおよび抗体の、ＷＨｓＡｇ（抗−ＷＨｓＡｇ）に対する血清濃度を比較することによって、セロコンバージョンを引き起こすのに必要な化合物の免疫刺激活性を評価する。
【０８４１】
本発明の具体的な実施形態は、本明細書中で図示され、詳細に記載されているが、本発明は、これに限定されない。上に詳述された記載は、本発明の例として提供されたもので、本発明のいかなる制限をも構成すると解釈されるべきではない。当業者であれば修正は明らかであり、本発明の趣旨から逸脱しないすべての修正は、付随する請求項の範囲に含まれることが意図される。