(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005417578.tif 000183
で示される化合物。
【請求項２】
式：
【化２】
0005417578.tif 000184
で示される化合物を含有する、滅菌製剤。
【請求項３】
心筋灌流の検出、イメージングまたは追跡のための医薬の製造における、式：
【化３】
0005417578.tif 000185
の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(技術分野)
本発明は、イメージング分子を含有する新規な化合物、および患者におけるある疾患を診断するためのその使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
ミトコンドリアは、ほとんどの真核細胞のサイトゾルにわたって分布する膜に囲まれた細胞小器官である。ミトコンドリアは、心筋組織中に特に集中している。
【０００３】
複合体１（「ＭＣ−１」）は、４６個の異なるサブユニットの膜結合型タンパク質複合体である。この酵素複合体は、哺乳動物ミトコンドリア中の呼吸鎖を構築する３個のエネルギー伝達複合体の１つである。このＮＡＤＨ−ユビキノンオキシドレダクターゼは、該呼吸鎖を横切る大部分の電子の侵入点であり、これは、結局、酸素の水への還元を生じる（Q. Rev. Biophys. 1992, 25, 253-324）。
【０００４】
ＭＣ−１の公知のインヒビターは例えば、デグエリン、ピエリシジン(piericidin)Ａ、ウビシジン(ubicidin)−３、ロリニアスタチン(rolliniastatin)−１、ロリニアスタチン−２（ブラタシン(bullatacin)）、カプサイシン、ピリダベン、フェンピロキシメート、アミタル(amytal)、ＭＰＰ＋、キノリン、およびキノロンを含む（BBA 1998, 1364, 222-235)。
【０００５】
本発明の開示は、ミトコンドリアの正常な機能の妨害は、ミトコンドリア（従って、該ミトコンドリアリッチな心筋組織）中でのある化合物の集中が有利となり得るという認識にいくらか基づく。これらの化合物をイメージング分子で標識する場合には、該構築(build up)を検出することができ、それによって、心筋灌流イメージングについての価値ある診断マーカーを供することができる。本明細書の目的のために、イメージング分子が該化合物と結合する場合には、化合物は「標識(された)」と呼称する。
【０００６】
１実施態様において、本発明の開示は、イメージング分子、および、デグエリン、ピリダベン、ピリジミフェン、テブフェンピラド、フェナザキン、デグエリンアナログ、ピリダベンアナログ、ピリジミフェンアナログ、テブフェンピラドアナログ、またはフェナザキンアナログから選ばれる化合物、を含む造影剤を患者に投与し；そして、診断イメージングを用いて患者をスキャンする、ことを含む、心筋灌流をイメージングする方法を提供する。別の実施態様において、イメージング分子は、核医学イメージングのための放射性同位体、ＭＲＩイメージングにおける使用のための常磁性種、超音波イメージングにおける使用のためのエコー発生実体、蛍光イメージングにおける使用のための蛍光実体、または光学イメージングにおける使用のための光活性実体である。
【０００７】
別の実施態様において、本発明の開示は、イメージング分子、および、デグエリン、ピリダベン、ピリジミフェン、テブフェンピラド、フェナザキン、デグエリンアナログ、ピリダベンアナログ、ピリジミフェンアナログ、テブフェンピラドアナログ、またはフェナザキンアナログから選ばれる化合物、を含有する造影剤を提供する。別の実施態様において、該イメージング分子は、核医学イメージングのための放射性同位体、ＭＲＩイメージングにおける使用のための常磁性種、超音波イメージングにおける使用のためのエコー発生実体、蛍光イメージングにおける使用のための蛍光実体、または光学イメージングにおける使用のための光活性実体である。
【０００８】
別の実施態様において、ＭＲＩイメージングにおける使用のための該常磁性種は、Ｇｄ３＋、Ｆｅ３＋、Ｉｎ３＋、またはＭｎ２＋である。
【０００９】
別の実施態様において、超音波イメージングにおいて使用するためのエコー発生実体は、フルオロカーボン被包性界面活性剤ミクロスフェアである。
【００１０】
別の実施態様において、核医学イメージングのための放射性同位体は、１１Ｃ、１３Ｎ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、９９ｍＴｃ、９５Ｔｃ、１１１Ｉｎ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、または６８Ｇａである。別の実施態様において、該イメージング分子は１８Ｆである。別の実施態様において、該イメージング分子は９９ｍＴｃである。
【００１１】
別の実施態様において、本発明の開示は、イメージング分子、および、デグエリン、ピリダベン、ピリジミフェン、テブフェンピラド、フェナザキン、デグエリンアナログ、ピリダベンアナログ、ピリジミフェンアナログ、テブフェンピラドアナログ、またはフェナザキンアナログから選ばれる化合物、を含有する造影剤を提供する。ここで、該造影剤は、式（Ｉ）：
【化１】
0005417578.tif 000002
［式中、
各Ａは独立して、Ｏ、ＣＨＲ１、Ｓ、またはＮＲ１から選ばれ；
Ｂは、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；
Ｃは、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、イメージング分子、またはＢとの結合から選ばれ；
Ｄは、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれて；
Ｅは、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれるか；
ＥおよびＤはそれらが結合する炭素原子と一緒になって二重結合を形成するか；あるいは、
ＥおよびＤはそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
【化２】
0005417578.tif 000003
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはイメージング分子から選ばれるか；
存在する場合には、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはイメージング分子から選ばれるか；
Ｒ５およびＲ７は一緒になってオキソ基を形成するか；
Ｒ６およびＲ８は一緒になってオキソ基を形成するか；
Ｒ７はＯであり、そしてＲ８はＲ７との結合であり；
但し、
【化３】
0005417578.tif 000004
が二重結合である場合には、Ｒ７およびＲ８は存在せず；
Ｒ１１は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ１２は、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；
Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって、オキソ基または＝ＣＨＲ１を形成し；
但し、少なくとも１つのイメージング分子は式（Ｉ）中に存在する］である。
【００１２】
別の実施態様において、
ＡはＯであり；
ＢおよびＣは各々独立して、ＣＨ３またはＣＨ２１８Ｆであり；
ＤおよびＥは各々独立して、ＣＨ３またはＣＨ２１８Ｆであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０は各々独立して、水素または１８Ｆであり；そして、
Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって、オキソ基を形成する。
【００１３】
別の実施態様において、該造影剤は、
【化４】
0005417578.tif 000005
から選ばれる。
【００１４】
別の実施態様において、本発明の開示は、イメージング分子、および、デグエリン、ピリダベン、ピリジミフェン、テブフェンピラド、フェナザキン、デグエリンアナログ、ピリダベンアナログ、ピリジミフェンアナログ、テブフェンピラドアナログ、またはフェナザキンアナログから選ばれる化合物、を含有する造影剤を提供する。ここで、該造影剤は、式（ＩＩ）：
【化５】
0005417578.tif 000006
［式中、
Ｇは、
【化６】
0005417578.tif 000007
であり、ここで、
ｍは０または１であり；
【化７】
0005417578.tif 000008
は各々独立して、単結合または二重結合であり；
Ｒ２７、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；
存在する場合には、Ｒ２８は、水素、または場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選ばれ、但し、
【化８】
0005417578.tif 000009
が二重結合である場合には、Ｒ２８は存在せず；
存在する場合には、Ｒ２９は、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、但し、
【化９】
0005417578.tif 000010
が二重結合である場合には、Ｒ２９は存在せず；
Ｐは、
【化１０】
0005417578.tif 000011
であり、ここで、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、およびＲ３９は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；
存在する場合には、Ｐ’は水素であるか；あるいは、
ＰおよびＰ’は一緒になってオキソ基を形成し；
但し、
【化１１】
0005417578.tif 000012
が二重結合である場合には、Ｐ’は存在せず；
Ｑは、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｊは、Ｎ(Ｒ２７)、Ｓ、Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合、または、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ２７)から選ばれ、ここで、各基は、その左端がＧと結合し、そしてその右端がＲ２１およびＲ２２で置換された炭素と結合し；
存在する場合には、Ｋは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ；
存在する場合には、Ｌは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ；
Ｍは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれるか；あるいは、
ＬおよびＭはそれらが結合する原子と一緒になって、３または４−員の炭素環を形成し；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；そして、
Ｙは、結合、炭素、または酸素から選ばれ；但し、Ｙが結合である場合には、ＫおよびＬは存在せず、そしてＭは、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ；そして、Ｙが酸素である場合には、ＫおよびＬは存在せず、そしてＭは、水素、アルコキシアルキル、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロアリールから選ばれ；
但し、少なくとも１つのイメージング分子は式（ＩＩ）中に存在する］
である。
【００１５】
別の実施態様において、Ｒ２９はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１６】
別の実施態様において、Ｒ２８はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルはメチルである。
【００１７】
別の実施態様において、本発明の開示は、イメージング分子、および、デグエリン、ピリダベン、ピリジミフェン、テブフェンピラド、フェナザキン、デグエリンアナログ、ピリダベンアナログ、ピリジミフェンアナログ、テブフェンピラドアナログ、またはフェナザキンアナログから選ばれる化合物、を含有する造影剤を提供する。ここで、該造影剤は、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
0005417578.tif 000013
［式中、
Ｊは、Ｎ(Ｒ２７)、Ｓ、Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合、またはＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ２７)から選ばれ、ここで、各基は、その左端がＧと結合し、そしてその右端がＲ２１およびＲ２２で置換された炭素と結合し；
存在する場合には、Ｋは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ；
存在する場合には、Ｌは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ；
Ｍは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれるか；あるいは、
ＬおよびＭはそれらが結合する原子と一緒になって、３−または４−員の炭素環を形成し；
Ｑは、ハロまたはハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；
Ｒ２９は、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、
Ｙは、結合、炭素、または酸素から選ばれ；但し、Ｙが結合である場合には、ＫおよびＬは存在せず、そしてＭは、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ；そして、Ｙが酸素である場合には、ＫおよびＬは存在せず、そしてＭは、水素、アルコキシアルキル、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロアリールから選ばれ；
但し、少なくとも１つのイメージング分子は式（ＩＩＩ）中に存在する］
である。
【００１８】
別の実施態様において、ＪはＯであり、そしてＲ２９はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１９】
別の実施態様において、造影剤は、
【化１３】
0005417578.tif 000014
から選ばれる。
【００２０】
別の実施態様において、本発明の開示は、イメージング分子、および、デグエリン、ピリダベン、ピリジミフェン、テブフェンピラド、フェナザキン、デグエリンアナログ、ピリダベンアナログ、ピリジミフェンアナログ、テブフェンピラドアナログ、またはフェナザキンアナログから選ばれる化合物、を含有する造影剤を提供する。ここで、該造影剤は、式（ＩＶ）：
【化１４】
0005417578.tif 000015
［式中、
Ｊは、Ｎ(Ｒ２７)、Ｓ、Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合、またはＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ２７)から選ばれ、ここで、ここで、各基は、その左端がＧと結合し、そしてその右端はＲ２１およびＲ２２で置換された炭素と結合し；
存在する場合には、Ｋは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ；
Ｌは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ；
Ｍは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれるか；あるいは、
ＬおよびＭはそれらが結合する原子と一緒になって、３−または４−員の炭素環を形成し；
Ｑは、ハロまたはハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、およびＲ３９は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；そして、
Ｙは、結合、炭素、または酸素から選ばれ；但し、Ｙが結合である場合には、ＫおよびＬは存在せず、そしてＭは、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ；そして、Ｙが酸素である場合には、ＫおよびＬは存在せず、そしてＭは、水素、アルコキシアルキル、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロアリールから選ばれ；
但し、少なくとも１つのイメージング分子は式（ＩＶ）中に存在する］
である。
【００２１】
別の実施態様において、ＪはＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)であり、そしてＲ２８はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルはメチルである。
【００２２】
別の実施態様において、造影剤は、
【化１５】
0005417578.tif 000016
から選ばれる。
【００２３】
別の実施態様において、本発明の開示は、イメージング分子、および、デグエリン、ピリダベン、ピリジミフェン、テブフェンピラド、フェナザキン、デグエリンアナログ、ピリダベンアナログ、ピリジミフェンアナログ、テブフェンピラドアナログ、またはフェナザキンアナログから選ばれる化合物、を含有する造影剤を提供する。ここで、該造影剤は、式（Ｖ）：
【化１６】
0005417578.tif 000017
［式中、
Ｊは、Ｎ(Ｒ２７)、Ｓ、Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合、またはＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ２７)から選ばれ；
Ｋは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ；
存在する場合には、Ｌは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ；
存在する場合には、Ｍは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれるか；あるいは、
ＬおよびＭはそれらが結合する原子と一緒になって、３−または４−員の炭素環を形成し；
ＴおよびＵは独立して、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、またはイメージング分子から選ばれるか；あるいは、
ＴおよびＵはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の芳香環または非芳香環を形成し、ここで、該環は場合により、独立して場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはイメージング分子から選ばれる、１、２または３個の置換基で置換され；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ３４は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；
Ｙは、結合、炭素、または酸素から選ばれ；但し、Ｙが結合である場合には、ＫおよびＬは存在せず、そしてＭは、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ；そして、Ｙが酸素である場合には、ＫおよびＬは存在せず、そしてＭは、水素、アルコキシアルキル、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロアリールから選ばれ；
但し、少なくとも１つのイメージング分子は式（Ｖ）中に存在する］
である。
【００２４】
別の実施態様において、ＪはＯである。
【００２５】
別の実施態様において、本発明の開示は、イメージング分子、および、デグエリン、ピリダベン、ピリジミフェン、テブフェンピラド、フェナザキン、デグエリンアナログ、ピリダベンアナログ、ピリジミフェンアナログ、テブフェンピラドアナログ、またはフェナザキンアナログから選ばれる化合物、を含有する造影剤を提供する。ここで、該造影剤は、式（ＶＩ）：
【化１７】
0005417578.tif 000018
［式中、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ３４は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；
但し、少なくとも１つのイメージング分子は式（ＶＩ）中に存在する］
である。
【００２６】
別の実施態様において、該造影剤は、
【化１８】
0005417578.tif 000019
から選ばれる。
【００２７】
イメージング分子
本発明の開示の核医学造影剤は、１１Ｃ、１３Ｎ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、９９ｍＴｃ、９５Ｔｃ、１１１Ｉｎ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、および６８Ｇａを含む。１１Ｃ−パルミチン酸が脂肪酸酸化をプローブするために使用され、そして１１Ｃ−酢酸が心筋中の酸化代謝を評価するために使用されている（Circulation 1987, 76, 687-696）。１３Ｎ−アンモニアが、心筋灌流をイメージするために広く使用されている（Circulation 1989, 80, 1328-37）。１８Ｆをベースとする薬剤が、低酸素症および癌のためのイメージング剤として使用されている（Drugs of the Future 2002, 27, 655-667）。１５−(ｐ−(１２３Ｉ)−ヨードフェニル)−ペンタンデカン酸、および１５−(ｐ−(１２３Ｉ)−ヨードフェニル)−３(Ｒ,Ｓ)−メチルペンタンデカン酸は、２個のヨウ素化剤（これは、心筋代謝をイメージングするのに使用する）が挙げられる。１実施態様において、本発明の造影剤において使用するイメージング分子は１８Ｆである。本発明の開示の更なるイメージング分子は、１つ以上のＸ−線吸収剤、または原子番号が２０以上の「重」原子を含み得て、更に親分子および該Ｘ−線吸収原子と間の任意の連結分子を含有する。Ｘ−線造影剤において用いられることの多い重原子はヨウ素である。最近、金属キレートを含むＸ−線造影剤（米国特許第5,417,959号）、および複数の金属イオンを含むポリキレート（米国特許第5,679,810号）が開示されている。より最近では、多重核クラスター複合体がＸ−線造影剤として開示されている（米国特許第5,804,161号、PCT W091/14460、およびPCT WO 92/17215）。本発明の開示のある実施態様において、該Ｘ−線造影剤において使用する具体的な金属は例えば、Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、ＡｇおよびＩｒを含む。
【００２８】
本発明の開示のＭＲＩ造影剤は、１以上の常磁性金属イオンと結合した１つ以上のアナログ分子を含み、このものは更に該アナログ分子と該常磁性金属イオンとの間に、任意の連結分子Ｌを含む。該常磁性金属イオンは、金属キレート、金属複合体、または金属酸化物粒子の形態で存在する。米国特許第5,412,148号および第5,760,191号は、ＭＲＩ造影剤において使用するための常磁性金属イオンに対するキレート因子の例を記載している。米国特許第5,801,228号、第5,567,411号、および第5,281,704号は、ＭＲＩ造影剤において使用するための１以上の常磁性金属イオンを複合化するのに有用なポリキレート物(polychelants)の例を記載している。米国特許第5,520,904号は、ＭＲＩ造影剤として使用するための常磁性金属イオンを含む微粒子状の組成物を記載している。具体的な金属の例は、Ｇｄ３＋、Ｆｅ３＋、Ｉｎ３＋、およびＭｎ２＋を含む。
【００２９】
本発明の開示の超音波造影剤は、生体適合性ガスのマイクロバブル、液体担体、および界面活性なミクロスフェアと結合したりまたはその中にとり込まれる多数のアナログ分子を含む。このものは、更に該アナログ分子および該マイクロバブルの間に、任意の連結分子のＬを含む。本明細書において、用語「液体担体」は水溶液を意味する。そして、用語「界面活性剤」とは、溶液中の界面張力の低下を生じ得るいずれかの両親媒性物質を意味する。界面ミクロフェアを生成するための適当な界面活性剤のリストは、EP0727225A2に開示されている。用語「界面活性なミクロフェア」とは、例えばミクロフェア、ナノフェア、リポソーム、小胞などを含む。該生体適合性ガスは、空気またはフルオロカーボン（例えば、Ｃ３〜Ｃ５ペルフルオロアルカンを含む）であってよく、これらはエコー輝度の差違、従って超音波イメージングにおける造影を与える。該ガスは、場合により連結基によってアナログ分子と結合するミクロフェア中にとり込まれ、含まれ、または拘束(constrain)される。該結合は共有性、イオン性であってもよく、またはファンデルワールス力によってもよい。それらの造影剤の具体的な例としては、複数の腫瘍新血管新生受容体と結合したペプチド、ポリペプチド、またはペプチド擬態と一緒の、脂質被包性ペルフルオロ炭素を含む。ガス充填のイメージング分子の例は、米国特許出願番号09/931,317（2001年8月16日出願）、並びに米国特許第5,088,499号、第5,547,656号、第5,228,446号、第5,585,112号、および第5,846,517号中で知られるものを含む。
【００３０】
キレート因子
９９ｍＴｃを用いて化合物を標識する多数の方法が知られ、例えば該化合物の直接な標識、またはキレート分子（「キレート因子(chelator)」）の取り込みを含む。１実施態様において、キレート因子は、ＤＡＤＴ、ＭＡＧ３、ＭＡＭＡ、ＰＡＭＡ、またはＤＯＴＡである。
【００３１】
本発明の開示の化合物は、場合によりキレート因子（「Ｃ」）を含み得る。本発明の開示の化合物のある実施態様において、該キレート因子は、エコー発生物質充填の脂質球(sphere)またはマイクロバブルを得ることができる界面活性剤である。他の実施態様において、該キレート因子は、
【化１９】
0005417578.tif 000020
から選ばれる式を有する結合単位である。上記式中、
各Ａ１は独立して、−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＨＲ５３、−ＳＨ、−Ｓ(Ｐｇ)、−ＯＨ、−ＰＲ４６Ｒ４７、−Ｐ(Ｏ)Ｒ４８Ｒ４９、またはＭＣ−１と結合する化合物との結合、から選ばれ；
各Ａ２は独立して、Ｎ(Ｒ５３)、Ｎ(Ｒ４６)、Ｓ、Ｏ、Ｐ(Ｒ４６)、または−ＯＰ(Ｏ)(Ｒ４８)Ｏ−から選ばれ；
Ａ３はＮであり；
Ａ４は、ＯＨ、またはＯＣ(＝Ｏ)Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり；
Ａ５は、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり；
各Ｅは独立して、０〜３個のＲ５０で置換されたＣ１〜Ｃ１６アルキレン、０〜３個のＲ５０で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリーレン、０〜３個のＲ５０で置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキレン、０〜３個のＲ５０で置換されたヘテロサイクリル−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、０〜３個のＲ５０で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、または０〜３個のＲ５０で置換されたヘテロサイクリレンから選ばれ；
Ｅ１は、結合またはＥから選ばれ；
各Ｅ２は独立して、０〜３個のＲ５０で置換されたＣ１〜Ｃ１６アルキル、０〜３個のＲ５０で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、０〜３個のＲ５０で置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、０〜３個のＲ５０で置換されたヘテロサイクリル−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ５０で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ５０で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または０〜３個のＲ５０で置換されたヘテロサイクリルから選ばれ；
Ｅ３は、１〜３個のＲ５９で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
Ｐｇは、チオール保護基であり；
Ｒ４６およびＲ４７は各々独立して、ＭＣ−１と結合する化合物との結合、水素、０〜３個のＲ５０で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ５０で置換されたアリール、０〜３個のＲ５０で置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、０〜３個のＲ５０で置換されたヘテロサイクリル−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ５０で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、または０〜３個のＲ５０で置換されたヘテロサイクリルから選ばれ；
Ｒ４６およびＲ４７は各々独立して、ＭＣ−１と結合する化合物との結合、−ＯＨ、０〜３個のＲ５０で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ５０で置換されたアリール、０〜３個のＲ５０で置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、０〜３個のＲ５０で置換されたヘテロサイクリル−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、０〜３個のＲ５０で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、または０〜３個のＲ５０で置換されたヘテロサイクリルから選ばれ；
各Ｒ５０は独立して、ＭＣ−１と結合する化合物との結合、＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ５１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ５１)２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ５１、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５１、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ５１、−ＯＲ５１、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ５１)２、−ＮＲ５１Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５１、−ＮＲ５１Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ５１)２、−ＮＲ５１ＳＯ２(Ｒ５１)２、−ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５１、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ５１、−ＳＲ５１、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ５１、−ＳＯ２(Ｒ５１)２、−Ｎ(Ｒ５１)２、−ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＲ５１、＝ＮＯＲ５１、ＮＯ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＲ５１、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮ(Ｒ５１)２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−(１−モルホリノ)エトキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキル、０〜２個のＲ５１で置換されたアリール、またはヘテロサイクリルから選ばれ；
各Ｒ５１は独立して、ＭＣ−１と結合する化合物との結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、またはＣ１〜６アルコキシから選ばれ；
Ｒ５３は、金属との配位結合であり；
各Ｒ５９は、Ｒ６１、＝Ｏ、−ＣＯ２Ｒ６０、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６０、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６０)２、−ＣＨ２ＯＲ６０、−ＯＲ６０、−Ｎ(Ｒ６０)２、またはＣ２〜Ｃ４アルケニルから選ばれ；
各Ｒ６０は独立して、Ｒ６１、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、またはトリフルオロメチルから選ばれ；
Ｒ６１は、ＭＣ−１と結合する化合物との結合であり；
ここで、Ａ１、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、またはＲ６１の少なくとも１つは、ＭＣ−１と結合する化合物との結合である。
【００３２】
製造法
典型的に、１８Ｆ標識化合物は、適当な脱離基のＳｎ２置換によって製造する。これらの脱離基は、スルホン酸エステル（例えば、トルエンスルホネート（トシレート、ＴｓＯ）、メタンスルホネート（メシレート、ＭｓＯ）、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、ＴｆＯ））であることが好ましい。該脱離基はまた、ハライド、ホスフィンオキシド（ミツノブ反応による）、または内部脱離基（例えば、エポキシド、または環状スルフェート）でもあり得る。これらの化合物は、非常に活性化された乾燥Ｋ１８Ｆ（これは、クリプタンド（例えば、クリプトフィックス[２.２.２]）の添加によって「ホッター(hotter)」とする）から製造する。精製は通常、逆相クロマトグラフィー精製（Sep-Pak）による塩の除去による。
【００３３】
造影剤の代表的な製造方法は、以下の実施例中に記載する。上記の化学的な変換法は、本出願中の教示に照らして、当該分野における当業者にとって容易に明らかであろう技術を用いて実施し得る。代表的な反応溶媒は例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムを含む。該反応溶液は、アミン（例えば、トリエチルアミン、またはＤＩＥＡ）の添加によって、中性または塩基性を保つことができる。反応は、周囲温度で実施し、そして窒素雰囲気により、酸素および水から防止することができる。
【００３４】
一過性の保護基は、他の反応官能基（例えば、アミン類、チオール類、アルコール類、フェノール類、およびカルボン酸類）を、該反応への関与から防止し得る。代表的なアミン保護基は例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびトリチル（弱酸性条件下で除去する）、Ｆｍｏｃ（第２級アミン（例えば、ピペリジン）の使用によって除去する）、およびベンジルオキシカルボニル（強酸または接触水素化によって除去する）を含む。該トリチル基はまた、チオール類、フェノール類、およびアルコール類の保護のために使用し得る。１実施態様において、該カルボン酸保護基は例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（弱酸によって除去する）、ベンジルエステル（通常、接触水素化によって除去する）、およびアルキルエステル（例えば、メチルまたはエチルのエステル）（通常、弱塩基によって除去する）を含む。全ての保護基は、個々の保護基について上記する条件を用いて製造の最後に除去し、そして最終生成物を、本出願中の開示に照らして、当該分野の当業者に容易に明らかであろう技術によって精製することができる。
【００３５】
使用法
本発明の開示の造影剤は、イメージングの方法において使用し得る。ここで、該造影剤を患者に、注射、注入、またはいずれかの他の公知の方法によって投与し、そして関心あう事象が存在する患者の領域をイメージングすることを含む、イメージング方法を含む。
【００３６】
投与する有用な用量および投与の様式は、当該分野における当業者にとって容易に明らかな通り、例えば年齢、体重、および処置する領域、並びに使用する造影剤、企図する診断学的な使用、および製剤の形態（例えば、懸濁剤、乳剤、ミクロスフェア、リポソームなど）などの因子に依存して変わる。
【００３７】
典型的に、用量はより低レベルで投与し、そして所望する診断学的な効果が達成されるまで増大する。１実施態様において、該上記の造影剤は通常、生理食塩水中で、体重７０ｋｇ当たり約０．１〜約１００ｍＣｉの用量で（および、用量範囲およびその中の具体的な用量の組み合わせおよびサブの組み合わせ）、または好ましくは約０．５〜約５０ｍＣｉの用量で、静脈内注射によって投与し得る。イメージングは、当該分野における当業者にとってよく知られ技術を用いて実施する。
【００３８】
核医学造影剤としての使用において、本発明の組成物、静脈内注射によって投与する用量は典型的に、約０．５μｍｏｌ／ｋｇ〜約１．５ｍｍｏｌ／ｋｇ（および、用量範囲およびその中の具体的な用量の組み合わせおよびサブの組み合わせ）、または好ましくは約０．８μｍｏｌ／ｋｇ〜約１．２ｍｍｏｌ／ｋｇの用量の範囲である。
【００３９】
ＭＲＩ造影剤としての使用において、本発明の組成物は、米国特許第5,155,215号；米国特許第5,087,440号；Magn. Reson. Med. 1986, 3, 808；Radiology 1988, 166, 835；および、Radiology 1988, 166, 693中に記載する他のＭＲＩ剤と同様な方法で使用し得る。通常、該造影剤の減菌水溶液は、用量範囲が約０．０１〜約１．０ｍｍｏｌ／体重ｋｇ（および、用量範囲およびその中の具体的な用量の組み合わせおよびサブの組み合わせ）で、静脈内で患者に投与し得る。
【００４０】
本発明の開示の超音波造影剤は、体重ｋｇ当たりのエコー発生ガスの約１０〜約３０μＬの量（および、用量範囲およびその中の具体的な用量の組み合わせおよびサブの組み合わせ）で静脈内注射によって、または約３μＬ／ｋｇ／分の割合で注入によって、投与し得る。
【００４１】
本発明の別の態様は、心筋灌流を検出し、イメージングし、および／または追跡するための診断薬の製造のための診断キットである。本発明の開示の診断キットは、本発明の開示の試薬の予め決めた量、および場合により他の成分（例えば、１個または２個の付属リガンド（例えば、トリシン、および３−[ビス(３−スルホフェニル)ホスフィン]ベンゼンスルホン酸（ＴＰＰＴＳ））、還元剤、運搬リガンド、緩衝液、凍結乾燥剤、安定化剤、可溶化剤、および静菌剤）を含有する減菌で非発熱性の製剤、を含有する１個以上のバイアルを含む。該キットはまた、還元剤（例えば、スズ(ＩＩ)）をも含み得る。
【００４２】
造影剤およびキットの製造において有用な緩衝液としては、例えばリン酸塩、クエン酸塩、スルホサリチル酸塩、および酢酸塩の緩衝液を含む。より完全なリストは、米国薬局方で知ることができる。
【００４３】
造影剤およびキットの製造において有用な凍結乾燥剤としては、例えばマンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、フィコール（登録商標）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。
【００４４】
造影剤およびキットの製造において有用な安定化剤としては、例えばアスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、ゲンチジン酸、およびイノシトールを含む。
【００４５】
造影剤およびキットの製造において有用な可溶化剤としては、例えばエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン・モノオレイン酸塩、ソルビタン・モノオレイン酸塩、ポリソルベート、ポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)−ポリ(オキシエチレン)ブロック共重合体（プルロニック(Pluronics)）、およびレシチンを含む。ある実施態様において、可溶化剤は、ポリエチレングリコールおよびプルロニックである。
【００４６】
造影剤およびキットの製造において有用な静菌剤としては、例えばベンジルアルコール、ベンズアルコニウムクロリド、クロロブタノール、およびメチル、プロピルもしくはブチルパラベンを含む。
【００４７】
診断用キットにおける成分はまた、１つ以上の機能を果たすことができる。例えば、放射性核種のための還元剤はまた安定化剤として機能することもでき、緩衝液はまた運搬リガンドとして機能することもでき、あるいは、凍結乾燥剤はまた運搬、付属または補助リガンドなどとして機能することもできる。
【００４８】
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有し得る。特に断わらなければ、全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、およびラセミ形態は本発明に包含する。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多数の幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物として存在することができ、それらの安定な異性体の全てを本発明に包含する。本発明の化合物は不斉な置換された炭素中心を含み得て、そして光学的に活性な形態でまたはラセミ形態で単離し得ることが認められるであろう。光学活性な形態の製造法（例えば、ラセミ体の分割、または光学的に活性な出発物質からの製造）は当該分野で良く知られる。ペプチド結合における２つの別個の異性体（シスおよびトランス）が生じることが知られており、これらは共に本明細書に記載する化合物として存在することもでき、そしてそれらの安定な異性体の全てを本発明に包含する。特定のアミノ酸のＤ−異性体およびＬ−異性体は、例えばＤ−ＬｅｕまたはＬ−Ｌｅｕによって示す通り、アミノ酸についての一般的な３文字表記を用いて本明細書に示す。
【００４９】
平易さのために、連結点（「−」）は、示さない。原子または化合物が変数を定義すると記載する場合には、該原子または化合物の原子価を満足する様式で該変数を置き換えることを意図すると理解する。例えば、変数「Ａ」をＣ(Ｒ８０)＝Ｃ(Ｒ８０)と同定する場合には、それらの個々の原子価を満足させるために、両方の炭素原子は鎖の一部を形成する。
【００５０】
いずれかの置換基またはいずれの式において変数部分が１つ以上ある場合には、各々の定義は、あらゆる他の変数でのその定義から独立している。従って、例えば基、または多数の基が０〜２個のＲ８０で置換されている場合には、該基は場合により２個以下のＲ８０で置換されており、各Ｒ８０は独立して、可能なＲ８０について定義するリストから選ばれる。また、例えば基：−Ｎ(Ｒ８１)２基については、Ｎ上の２つのＲ８１置換基の各々は独立して、可能なＲ８１について定義するリストから選ばれる。組み合わせにより安定な化合物を与える場合においてだけ、置換基および／または変数の組み合わせが許容され得る。置換基との結合が環内の２つの原子を連結する結合と交わっていると示す場合には、それらの置換基は該環上のいずれかの原子と結合することができる。
【００５１】
定義：
いずれかの特定の基における炭素原子の数は、基について詳説する前に記載する。例えば、用語「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」とは、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基を示す。用語「Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子のアルキル基で親分子と結合する６〜１０個の炭素原子のアリール基を意味する。
【００５２】
本明細書中で使用する用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝の炭化水素を意味する。
【００５３】
本明細書中で使用する用語「アルコキシ」とは、酸素原子で親分子と結合するＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。
【００５４】
本明細書中で使用する用語「アルコキシアルキル」とは、１、２、または３個のアルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。
【００５５】
本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、直鎖または分枝の飽和炭化水素由来の基を意味する。
【００５６】
本明細書中で使用する用語「アルキルアリール」とは、アリール基で親分子と結合するアルキル基を意味する。
【００５７】
本明細書中で使用する用語「アルキレン」とは、直鎖または分枝の飽和炭化水素由来の二価の基を意味する。
【００５８】
本明細書中で使用する用語「アルキルオキシ」とは、酸素原子で親分子と結合するＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。
【００５９】
本明細書中で使用する用語「アナログ分子」とは、イメージング分子を除く、本発明の開示の化合物を意味する。
【００６０】
本明細書中で使用する用語「アリール」とは、フェニル基、または二環性縮合環式（ここで、該環の１個以上はフェニル基である）を意味する。二環性縮合環式は、単環シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基、または別のフェニル基と縮合するフェニル基を含む。本発明のアリール基は、該基中のいずれかの置換可能な炭素原子で親分子と結合し得る。アリール基の代表的な例は、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書中で使用する用語「アリールアルキル」とは、１、２または３個のアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００６２】
本明細書中で使用する用語「アリールアルキレン」とは、二価のアリールアルキル基（ここで、親分子との一方の結合点は該アリール部分上であり、そして他方は該アルキル部分上である）を意味する。
【００６３】
本明細書中で使用する用語「アリーレン」とは、二価のアリール基を意味する。
【００６４】
「付属リガンド(ancillary)」または「補助リガンド(co-ligand)」とは、放射性核種の配位圏を該試薬のキレート因子または放射性核種結合単位と一緒に完全なものとするように機能する、リガンドである。２成分のリガンドシステムを含む放射性医薬品については、総計で２種類のリガンド、キレート因子、または結合単位が存在するという条件で、該放射性核種の配位圏は１つ以上の試薬由来の１つ以上のキレート因子または結合単位、および１つ以上の付属リガンドまたは補助リガンドを含む。例えば、１つの試薬由来の１つのキレート因子または結合単位および同一の付属リガンドまたは補助リガンドの２つを含む放射性医薬品；並びに、１つもしくは２つの試薬由来の２つのキレート因子または結合単位および１つの付属リガンドまたは補助リガンドを含む放射性医薬品は、共に２成分のリガンドシステムを含むと考えられる。３成分のリガンドシステムを含む放射性医薬品の場合には、総計で３種類のリガンド、キレート因子、または結合単位が存在するという条件で、放射性核種の配位圏は１つ以上の試薬由来の１つ以上のキレート因子または結合単位、および１つ以上の２つの異なる種類の付属リガンドまたは補助リガンドを含む。例えば、１つの試薬由来の１つのキレート因子または結合単位、および２つの異なる付属リガンドまたは補助リガンドを含む放射性医薬品は、３成分のリガンドシステムを含むと考えられる。
【００６５】
放射性医薬品の製造および該放射性医薬品の製造に有用な診断用キットにおいて有用な付属リガンドまたは補助リガンドは、１つ以上の酸素、窒素、炭素、硫黄、リン、アルシン、セレン、およびテルル供与原子を含む。リガンドは、放射性医薬品の製造における移動リガンドであり得て、そしてまた別の放射性医薬品における付属リガンドまたは補助リガンドとしても機能する。リガンドを移動リガンド、付属リガンド、または補助リガンドと呼ぶかどうかは、該リガンドが放射性医薬品における放射性核種の配位圏に残っているかどうかによる。このことは、放射性核種および、試薬のキレート因子または結合単位の配位化学によって決まる。
【００６６】
「静菌剤(bacteriostat)」とは、使用前の貯蔵中、または診断用キットを用いて放射性医薬品を製造した後のいずれかの間で、該製剤中での細菌の増殖を抑制する成分である。
【００６７】
本明細書中で使用する用語「泡(bubble)」または「マイクロバブル(microbubble)」とは、通常、ガスまたはその前駆体で充填する内部空隙の周囲の１個以上の膜または壁の存在を特徴する小胞(vesicle)を意味する。典型的な泡またはマイクロバブルは例えば、リポゾーム、ミセルなどを含む。
【００６８】
本明細書中で使用する「キレート因子(chelator)」または「結合単位(bonding unit)」とは、１つ以上の供与原子で金属イオンと結合する試薬上の分子または基である。
【００６９】
本明細書中で使用する用語「造影剤」とは、具体的な領域に脚光を当て、その結果、臓器、血管、および／または組織をより可視とするのに使用する薬剤を意味する。研究する表面の視感度を増大することによって、疾患および／または損傷の存在および範囲を測定し得る。
【００７０】
本明細書中で使用する用語「シクロアルケニル」とは、３〜１４個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、非芳香族性の部分的に不飽和の単環、二環、または三環式を意味する。シクロアルケニル基の代表的な例は例えば、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニル、およびノルボルニレル(norbornylenyl)を含むが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」とは、３〜１４個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、飽和の単環、二環、または三環の炭化水素環式を意味する。シクロアルキル基の代表的な例は例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、ビシクロ[３.１.１]ヘプチル、およびアダマンチルを含むが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書中で使用する用語「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキレン」とは、３〜１０個の炭素原子を含有する二価のシクロアルキル基を意味する。
【００７３】
本明細書中で使用する用語「診断イメージング」とは、造影剤を検出するために使用する方法を意味する。
【００７４】
「診断用キット」または「キット」とは成分の集合を含み、このものは診断用の放射性医薬品を製造するための臨床的な設定または薬学的な設定において実施しているエンドユーザーによって使用される１つ以上のバイアル中での製剤を呼ぶ。該キットは、実施しているエンドユーザーにとって通常入手することができるもの（例えば、注射のための水またはサリン、放射性核種の溶液、放射性医薬品の製造の間にキットを加熱するための装置、必要であれば患者に放射性医薬品を投与するのに必要な装置（例えば、シリンジ、並びに遮蔽装置および画像診断装置など））を除いて、診断用放射性医薬品を製造しそして使用するのに必要とされる全ての成分を提供する、ことが好ましい。造影剤は、凍結乾燥固体または水溶液のいずれかとして典型的に１個のバイアル中に含まれる最終形態の製剤で、エンドユーザーに供される。該エンドユーザーは典型的に、水および生理食塩水を用いて該凍結乾燥物質を再構築し、そして必要な場合には、患者の投与を休薬し、あるいは該水溶液製剤由来の投与をまさに休薬する。
【００７５】
本明細書中で使用する用語「供与原子」とは、化学結合によって金属と直結する原子を意味する。
【００７６】
本明細書中で使用する用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００７７】
本明細書中で使用する用語「ハロアルキル」とは、１、２、３、または４個のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。
【００７８】
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの原子はＮ、Ｏ、またはＳから選ばれ、そして残りの原子は炭素である、芳香族性の５−または６−員環を意味する。用語「ヘテロアリール」はまた、ヘテロアリール環がＮ、ＯまたはＳから選ばれる０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有する４−〜６−員の芳香族性または非芳香族性の環と縮合する、二環式をも含む。該ヘテロアリール基は、該基内のいずれかの置換可能な炭素原子または窒素原子で親分子と結合する。ヘテロアリール基の代表的な例は例えば、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、およびトリアジニルを含むが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書中で使用する用語「ヘテロサイクリル」とは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選ばれる１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、５−、６−、または７−員環を意味する。該５員環は０〜２個の二重結合を有し、６−および７−員環は０〜３個の二重結合を有する。用語「ヘテロサイクリル」はまた、ヘテロサイクリル環がフェニル基、単環シクロアルケニル基、単環シクロアルキル基、別の単環ヘテロサイクリル基と縮合する、二環基をも含む。本発明のヘテロサイクリル基は、該基内の炭素原子または窒素原子で親分子と結合し得る。ヘテロサイクリル基の例としては、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、およびチオモルホリニルを含むが、これに限定されない。
【００８０】
本明細書中で使用する用語「ヘテロサイクリルアルキル」とは、１、２または３個のヘテロサイクリル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００８１】
本明細書中で使用する用語「ヘテロサイクリルアルキレン」とは、親分子との一方の結合点は該ヘテロサイクリル部分上であり、そして他方は該アルキル部分上である、二価のへテロサイクリルアルキル基を意味する。
【００８２】
本明細書中で使用する用語「ヘテロサイクリレン」とは、二価のヘテロサイクリル基を意味する。
【００８３】
本明細書中で使用する用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨを意味する。
【００８４】
本明細書中で使用する用語「イメージング分子」とは、病気、病理学的な疾患、および／または疾患の存在および／または進行の、検出、イメージング、および／または追跡を可能とする分子の部分を意味する。
【００８５】
本明細書中で使用する用語「連結基」とは、該分子の２個の他の部分の間のスペーサーとして機能する分子の部分を意味する。連結基はまた、本明細書中に記載する他の機能を発揮し得る。連結基の例は、直鎖、分枝、もしくは環状のアルキル、アリール、エーテル、ポリヒドロキシ、ポリエーテル、ポリアミン、へテロ環、芳香環、ヒドラジン、ペプチド、ペプトイド(peptoid)、または他の生理学的に適合性の共有結合、あるいはそれらの組み合わせを含む。
【００８６】
本明細書中で使用する用語「脂質」とは、親水性成分および親油性成分を含む、合成または天然の両親媒性化合物を意味する。脂質としては例えば、脂肪酸、中性脂肪、リン脂質、糖脂質、脂肪族アルコール、ワックス、テルペン、およびステロイドを含む。脂質化合物を含む典型的な組成物は、懸濁剤、乳剤、および小胞の組成物を含む。
【００８７】
「リポソーム」とは、通常、典型的には１個以上の同心性(concentric)の層（例えば、二重層）の形態での両親媒性化合物（例えば、脂質化合物を含む）の球状のクラスターまたは凝集物を意味する。それらはまた、本明細書中、脂質小胞とも呼ばれる。
【００８８】
「凍結乾燥剤」とは、凍結乾燥のための有利な物理学的な性質（例えば、ガラス転移温度）を有する成分であり、そしてこのものは通常、該製剤に加えられて、凍結乾燥のための、製剤の全成分の組み合わせの物理学的な性質を改善する。
【００８９】
本明細書中で使用する用語「オキソ」とは、＝Ｏを意味する。
【００９０】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容し得る」とは、健全であるという医学的な判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織との接触の際の使用に適当であり、合理的な利点／危険の比率が釣り合った、化合物、物質、組成物、および／または剤形を意味する。
【００９１】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容し得る塩」とは、水または油の可溶性または分散性である、そして健全であるという医学的な判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織との接触の際の使用に適当であり、合理的な利点／危険の比率が釣り合っており、そして、目的の使用に有効である、本発明の化合物の塩形態または双性イオン形態を意味する。該塩は、該化合物の最終的な単離および精製の間に、あるいは別に適当な窒素原子を適当な酸と反応させることによって、製造し得る。代表的な酸付加塩としては例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、亜硫酸水素塩、酪酸塩、カンファー塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、ペルオキソ硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩を含む。医薬的に許容し得る付加塩を得るのに使用することができる酸の例としては例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸）、および有機酸（例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸）を含む。
【００９２】
「試薬」とは、本発明の金属医薬品に直接に変換することができる本発明の化合物を意味する。試薬は、本発明の金属医薬品の製造に直接に使用することができ、あるいは本発明のキット中の成分であり得る。
【００９３】
「還元剤」とは、該放射性核種（これは典型的に、比較的に非反応性で高酸化状態の化合物として得られる）と反応させて、電子を放射性核種ヘ移動させることによってその酸化状態を低下させ、その結果、より反応性とする、化合物である。放射性医薬品の製造において、および該放射性医薬品の製造に有用な診断用キットにおいて有用な還元剤は、例えば塩化スズ、フッ化スズ、ホルムアミジンスルフィン酸、アスコルビン酸、システイン、ホスフィン、および銅（Ｉ）もしくは鉄（ＩＩ）塩を含む。他の還元剤は、BrodackらによるPCT出願番号94/22496に記載されている。
【００９４】
「安定化剤」とは、典型的に、金属医薬品を安定化するためかまたは使用する前の該キットの寿命を延ばすかのいずれかのために、該金属医薬品または該診断用キットヘ加える成分である。安定化剤は、抗酸化剤、還元剤、またはラジカル捕捉剤であり得て、そしてこのものは他の成分を分解する種または金属医薬品と優先的に反応することによって安定性を改善することができる。
【００９５】
本明細書における「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および有効な医薬製剤ヘの製剤化に対して耐えるのに十分に強い化合物を意味する。
【００９６】
「可溶化剤」とは、製剤化に必要な媒質中での１つ以上の他の成分の溶解度を改善する成分である。
【００９７】
本明細書中で使用する用語「チオール保護基」とは、製造法の間の所望しない反応からチオール基を防止することを意図する基を意味する。当該分野において知られるいずれかのチオール基を使用し得る。チオール保護基の例としては、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、１−エトキシエチル、ベンゾイル、およびトリフェニルメチルを含むが、これらに限定されない。
【００９８】
「運搬リガンド」とは、望まない副反応から防止するのに十分に安定であるが、造影剤へ変換するのに十分に反応活性である、金属イオンとの中間体の複合体を形成するリガンドである。該中間体の複合体の生成は速度論的であることが好ましく、一方で金属医薬品の生成は熱力学的であることが好ましい。造影剤の製造において且つ診断用の放射性医薬品に製造に有用なキットにおいて有用な運搬リガンドとは、例えばグルコン酸、グルコヘプタン酸、マンニトール、グルカル酸、Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−エチレンジアミン四酢酸、ピロリン酸、およびメチレンジホスホン酸を含むが、これらに限定されない。通常、運搬リガンドは、酸素供与原子または窒素供与原子を含む。
【００９９】
「小胞(vesicle)］とは、内部空隙の存在を特徴とする球状の実体を意味する。１実施態様において、小胞は、脂質（これは、本明細書に記載の様々な脂質を含む）から製剤化される。いずれかのある小胞において、該脂質は単層または二層の形態であり得て、該単層または二層の脂質を用いて、１つ以上の単層または二層を得ることができる。１つ以上の単層または二層の場合には、該単層または二層は通常、同心性(concentric)である。本明細書に記載の脂質小胞としては例えば、リポソーム、ミセル、泡、マイクロバブル、ミクロスフェア等と通常呼ばれる実体を含む。従って、該脂質を用いて、単層小胞（これは、１つの単層または二層を含む）、オリゴ層小胞（これは、約２つまたは約３つの単層または二層を含む）、または多重層小胞（これは、約３つよりも大きい単層または二層を含む）を得ることができる。該小胞の内部空隙は、所望する場合には、液体（例えば、水性液体、ガス、ガス状の前駆体を含む）、および／または固体もしくは溶質物質（例えば、生理活性な薬物を含む）で充填することができる。
【０１００】
本明細書中で使用する用語「小胞組成物」とは、脂質から製剤化されたり、および小胞を含む組成物を意味する。
【０１０１】
本発明の開示は、実施態様（これは、範囲を限定すると意図しない）に関連して記載する。それに対して、本明細書の開示は、全ての代替物、改変物、および均等物（これらは、特許請求の範囲内に含まれ得る）を包含する。従って、以下の実施例は、本発明の１実施を例示するものであるが、該実施例は、ある実施態様の例示の目的のためのものであり、最も有用であると考えられるものを供するものであると理解し、そしてその方法および概念的な態様の記載は容易に理解される。
【０１０２】
フェナザキン(Fenazaquin)アナログの製造：
実施例１Ａ
４−[４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]−４−オキソ−酪酸メチルエステルの製造
【化２０】
0005417578.tif 000021
乾燥２５０ｍＬフラスコに、窒素下で、フェネチルアルコール（２．５０ｇ、０．０２ｍｏｌ）、無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）、および４−クロロ−４−オキソ酪酸メチル（６．０２ｇ、０．０４ｍｏｌ）を加えた。該フラスコの内容物を、氷浴を用いて０℃まで冷却した。該溶液に、激しい発熱を避けるために、塩化アルミニウム（２５ｇ、０．２ｍｏｌ）を数回にわけて注意深く加えた。得られた黄色がかった混合物を３時間撹拌した。この後に、該反応液を氷水を用いてクエンチした。該混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、そして分液ろうとに移した。該有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、およびブラインを用いて洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過し、そして該ろ液を減圧下で濃縮することにより、粗黄色油状物を得た。該油状物を無水メタノール（１００ｍＬ）中に懸濁し、そして金属ナトリウムを、ｐＨ９が得られるまで、該混合物に加えた。該混合物を３時間撹拌した。該容量を減少させ、次いで酢酸エチルを用いて希釈した。該溶液を分液ろうとに移し、そして０．０５Ｎ 塩酸およびブラインを用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該溶液を減圧下で濃縮して、粗黄色油状物（５．８８ｇの質量を有する）を得た。カラムクロマトグラフィー精製［シリカゲル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル（３：２）］により、目的物（２．６９ｇ、５７％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 2.65 (t, 2H); 2.81 (t, 2H); 3.19 (t, 2H); 3.6 (s, 3H); 3.75 (t, 2H); 7.22 (d, 2H); 7.81 (d, 2H)。13C(CDCl3) δ(ppm): 27.76, 33.03, 38.66, 51.52, 62.68, 127.97, 128.99, 134.47, 144.78, 173.21, 197.64。
【０１０３】
実施例１Ｂ
４−[４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]酪酸メチルエステルの製造：
【化２１】
0005417578.tif 000022
無水メタノール（２５ｍＬ）中の実施例１Ａ（２．５０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、第１に空気を除くために脱気し（真空／Ｈ２のサイクルを２回）、その後に、封し、そしてＨ２を充填したバルーンを１２時間用いた。この後に、該反応混合物を珪藻土（セライト（登録商標））を用いてろ過し、そして該ろ液を減圧下で濃縮して、粗物質（２．３２ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー精製［シリカゲル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル（２：１）］により、目的物（０．９２ｇ、３９％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 1.91-1.96 (m, 2H); 2.32 (t, 2H); 2.62 (t, 2H); 2.83 (t, 2H); 3.66 (s, 3H); 3.85 (t, 2H); 7.11-7.15 (m, 4H)。
【０１０４】
実施例１Ｃ
４−{４−[２−(キナゾリン−４−イルオキシ)エチル]フェニル}酪酸メチルエステルの製造：
【化２２】
0005417578.tif 000023
乾燥５０ｍＬフラスコに、滴下ろうとを備えた。該フラスコに、４−クロロキナゾリン（５９２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、および６０重量％水素化ナトリウム（１８７ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例１Ｂ（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下ろうとを用いて滴下した。該反応液を３．５時間撹拌した。該反応液を酢酸エチルを用いて希釈し、そして０．１Ｎ 塩酸を加えることによってクエンチした。該混合物を分液ろうとに移し、そしてブラインを用いて洗浄した。該有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製［シリカゲル；溶出液：ヘキサン酢酸エチル（４：１）］により、目的物（５３８ｍｇ、４３％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 1.92-1.98 (m, 2H); 2.33 (t, 2H); 2.64 (t, 2H); 3.19 (t, 2H); 3.66 (s, 3H); 4.79 (t, 2H); 7.15 (d, 2H); 7.27 (d, 2H); 7.57 (t, 1H); 7.83 (t, 1H); 7.94 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.80 (s, 1H)。26.68, 33.59, 34.93, 35.03, 51.67, 67.89, 116.48, 123.72, 127.23, 127.82, 128.87, 129.24, 133.74, 135.76, 139.90, 151.08, 154.56, 166.89, 174.10。
【０１０５】
実施例１Ｄ
４−{４−[２−(キナゾリン−４−イルオキシ)エチル]フェニル}ブタン−１−オールの製造：
【化２３】
0005417578.tif 000024
乾燥１５ｍＬフラスコに、水素化リチウムアルミニウム（２３３ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、および無水ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加えた。該混合物を氷浴を用いて冷却した。無水ジエチルエーテル（３ｍＬ）中の実施例１Ｃ（５３８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、激しく撹拌しながらゆっくりと加えた。該浴を除き、そして該スラリーを１５分間撹拌した。該反応液を水（０．２３３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２３３ｍＬ）、および水（０．６９９ｍＬ）を用いてクエンチした。該白色固体をろ過し、そして該ろ液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、透明油状物を得た。次いで、該油状物を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化マンガン（ＩＶ）（５００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。該混合物を１２時間撹拌した。珪藻土（セライト（登録商標））を用いてろ過し、続いて該ろ液を減圧下で濃縮することにより、粗生成物（３９５ｍｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー精製［シリカゲル；溶出液：ペンタン−酢酸エチル（２：３）］により、目的物（２２５ｍｇ、４９％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 1.55-1.61 (m, 2H); 1.65-1.68 (m, 2H); 2.61 (t, 2H); 3.17 (t, 2H); 3.64 (t, 2H); 4.79 (t, 2H); 7.12 (d, 2H); 7.23 (d, 2H); 7.56 (t, 1H); 7.82 (t, 1H); 7.93 (d, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.77 (s, 1H)。13C(CDCl3) δ(ppm): 27.52, 32.31, 34.89, 35.21, 62.81, 67.74, 116.67, 123.54, 127.08, 127.49, 128.63, 128.98, 133.61, 135.23, 140.64, 150.68, 154.29, 166.79。
【０１０６】
実施例１Ｅ
トルエン−４−スルホン酸 ４−{４−[２−(キナゾリン−４−イルオキシエチル]フェニル}ブチルエステルの製造：
【化２４】
0005417578.tif 000025
乾燥１０ｍＬフラスコに、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３２．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−(ジメチルアミノ)ピリジン（２０．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、実施例１Ｄ（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１７．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。該得られた溶液を２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；溶出液：ペンタン−酢酸エチル（１．８６：１）］によって精製して、目的物（５２ｍｇ、７０％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 1.64-1.68 (m, 4H); 2.44 (s, 3H); 2.56 (t, 2H); 3.19 (t, 2H); 4.04 (t, 2H); 4.78 (t, 2H); 7.08 (d, 2H); 7.26 (d, 2H); 7.57 (t, 1H); 7.78 (d , 2H); 7.84 (t, 1H), 8.14 (d, 1H); 8.80 (s, 1H)。
【０１０７】
実施例１Ｆ
４−{２−[４−(４−フルオロブチル)フェニル]エトキシ}キナゾリンの製造：
【化２５】
0005417578.tif 000026
乾燥５ｍＬフラスコに、還流冷却器を備えた。該フラスコに、フッ化カリウム（６．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、クリプトフィックス(kryptofix)（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液に、無水アセトニトリル（１ｍＬ）中の実施例１Ｅ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該フラスコを、９０℃の油浴中に置いた。該溶液を１時間撹拌した。冷却後に、該反応混合物をジエチルエーテルを用いて希釈し、分液ろうとに移し、そして０．１Ｎ 塩酸、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いでブラインを用いて洗浄した。該有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製［シリカゲル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル（３：１）］により、目的物（１０．７ｍｇ、６３％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 1.65-1.73 (m, 4H); 2.63 (t, 2H); 3.17 (t, 2H); 4.40 (t, 1H); 4.48 (t, 1H); 4.77 (t, 2H); 7.13 (d, 2H); 7.24 (d, 2H); 7.55 (1H); 7.82 (t, 1H); 7.92 (d, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.78 (s, 1H)。13C(CDCl3) δ(ppm): 27.19 (d, 4JCF = 4.5), 30.20 (d, 3JCF = 19.5), 35.15 (d, 2JCF = 27.0), 67.94, 84.17 (d, 1JCF = 163.3), 116.93, 123.75, 127.26, 127.84, 128.82, 129.23, 129.42, 133.77, 135.62, 138.21, 140.54, 151.08, 154.59。19F(CDCl3, CFCl3内部標準) δ(ppm): -218.59 (tのt, J = -27.6, -50.4)。
【０１０８】
ピリダベン(Pyridaben)アナログの製造：
実施例２Ａ
酪酸４−フェニルブチルエステルの製造
【化２６】
0005417578.tif 000027
４−フェニル−１−ブタノール（７．０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）に、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のブチリルクロリド（４．７９ｇ、０．０４５ｍｏｌ）の溶液を滴下した。該反応液を３６時間撹拌した。この後に、該反応液を減圧下で濃縮して、粗油状物を得た。カラムクロマトグラフィー精製［シリカゲル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル（３：１）］により、透明粘性液体の目的物（９．８ｇ、９４％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 0.94 (t, 3H); 1.61-1.71 (m, 6H); 2.27 (t, 2H); 2.64 (t, 2H); 4.08 (t, 2H); 7.16-7.19 (m, 3H); 7.25-7.29 (m, 2H)。
【０１０９】
実施例２Ｂ
４−(４−ヒドロキシブチル)安息香酸メチルエステルの製造：
【化２７】
0005417578.tif 000028
乾燥２５０ｍＬ丸底フラスコ中の塩化アルミニウム（６．７ｇ、０．０５ｍｏｌ）に、無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。該フラスコを、０℃の氷浴中で冷却した。塩化オキサリル（６．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、該フラスコに滴下した。該混合物を、５分間撹拌した。次いで、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の実施例２Ａ（９．８ｇ、０．０４４ｍｏｌ）の溶液を滴下した。該混合物を０℃で４時間撹拌した。該反応混合物を、氷およびブラインを含有する分液ろうと中にそそいだ。該有機層をブラインを用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過しそして減圧下で濃縮することにより、黄色油状物（９．１ｇ）を得た。この油状物（９．０ｇ）をメタノール中に懸濁し、そしてｐＨを２にまで調節し、そして４８時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製［シリカゲル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル（２．５７：１）］により、透明な粘性液体の目的物（２．８０ｇ、３１％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 1.56-1.61 (m, 2H); 1.63-1.73 (m, 2H); 2.67 (t, 2H); 3.64 (t, 2H); 3.88 (s, 3H); 7.23 (d, 2H); 7.93 (d, 2H)。
【０１１０】
実施例２Ｃ
４−[４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)ブチル]安息香酸メチルエステルの製造：
【化２８】
0005417578.tif 000029
実施例２Ｂ（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）に、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、イミダゾール（０．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．０８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を水浴中に２時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、分液ろうとにそそぎ、水（２０ｍＬ、５×）を用いて洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ、２×）を用いて洗浄した。該有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、目的物（１．１７ｇ、７５％）を得て、このものを更に精製することなく、次の工程に使用した。
【０１１１】
実施例２Ｄ
{４−[４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)ブチル]フェニル}−メタノールの製造：
【化２９】
0005417578.tif 000030
実施例２Ｃ（１．１７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）に、無水ジエチルエーテル（１４ｍＬ）を加えた。該溶液を氷浴を用いて０℃まで冷却した。水素化リチウムアルミニウム（０．２８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、該溶液に数回に分けて加えた。該混合物を１時間撹拌した。該反応混合物に、蒸留水（０．２８ｍＬ）を加え、そして該混合物を５分間撹拌した。次に、１５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、そして該混合物を５分間撹拌した。最後に、蒸留水（０．８４ｍＬ）を加え、そして該混合物を５分間撹拌した。該白色固体をろ過によって除去した。該ろ液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗生成物（１．２３ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー精製［シリカゲル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル（４：１）］により、透明粘性液体の目的物（１．０２ｇ、９６％）を得た。
【０１１２】
実施例２Ｅ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−{４−[４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)ブチル]ベンジルオキシ}−４−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
【化３０】
0005417578.tif 000031
還流冷却器を備えた乾燥２５ｍＬ丸底フラスコに、実施例２Ｄの生成物（０．４１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．９３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、および無水ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）を加えた。該反応フラスコを６８℃油浴中に置き、そして該反応液を１２時間撹拌した。該反応フラスコを該油浴から除き、そして冷却した。該混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、分液ろうとに移し、そして水洗した（２５ｍＬ、５×）。該有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物（１．３ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー精製［シリカゲル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル（９：１）］により、目的物（５９４ｍｇ、８９％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 0.05 (s, 6H); 0.90 (s, 9H); 1.64 (s, 9H); 2.65 (t, 2H); 3.64 (t, 2H); 5.23 (s, 2H); 7.23 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 7.74 (s, 1H)。13C(CDCl3) δ(ppm): 18.57, 26.19, 27.75, 28.09, 32.58, 35.61, 63.14, 66.57, 72.14, 118.46, 125.41, 127.44, 129.23, 132.38, 143.72, 154.02, 159.30。
【０１１３】
実施例２Ｆ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−[４−(４−ヒドロキシ-ブチル)−ベンジルオキシ]−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
【化３１】
0005417578.tif 000032
実施例２Ｅ（５９４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）に、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン中の１．０Ｍ フッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム溶液（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製［シリカゲル；溶出液：ペンタン−酢酸エチル（１．８：１）］により、目的物（４１０ｍｇ、７７％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 1.61-1.64 (m, 11H); 1.67-1.74 (m, 2H); 2.68 (t, 2H); 3.68 (t, 2H); 5.23 (s, 2H); 7.23 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 7.74 (s, 1H)。13C(CDCl3) δ(ppm): 27.43, 27.86, 32.56, 35.35, 62.74, 66.36, 71.88, 118.27, 125.18, 127.27, 128.99, 132.28, 143.17, 153.78, 159.07。
【０１１４】
実施例２Ｇ
トルエン−４−スルホン酸 ４−[４−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ブチルエステルの製造：
【化３２】
0005417578.tif 000033
５ｍＬ丸底フラスコに、実施例２Ｆの生成物（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、４−(ジメチルアミノ)ピリジン（８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、および無水ジクロロメタン（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、分液ろうとに移し、そして無水０．１Ｎ 塩酸、次いでブラインを用いて洗浄した。該有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物（２９９ｍｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー精製［シリカゲル；溶出液：ペンタン−酢酸エチル（３：１）］により、目的物（１９７ｍｇ、６９％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 1.62-1.70 (m, 13H); 2.43 (s, 3H); 2.58 (t, 2H); 4.03 (t, 2H); 7.15 (d, 2H); 7.29-7.33 (m, 4H); 7.72 (s, 1H); 7.77 (d, 2H)。13C(CDCl3) δ(ppm): 21.63, 26.98, 27.86, 28.34, 34.80, 66.37, 70.23, 71,81, 118.25, 125.12, 127.32, 127.87, 128.93, 129.82, 132.48, 133.15, 142.40, 144.72, 153.75, 159.05。
【０１１５】
実施例２Ｈ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(４−(４−フルオロブチル)ベンジル)オキシ ３(２Ｈ)ピリダジノンの製造：
【化３３】
0005417578.tif 000034
実施例２Ｇの生成物（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものに、アセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解したＫＦ−Ｋ２２２（１：１、０．１６４ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。次いで、該全ての混合物を９０℃の油浴中に浸し、そして１５分間加熱還流し、その後、該反応はＴＬＣによって完結したことを示した。該揮発性成分を真空下で除去し、そして該粗油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル（４：１））によって精製して、油状物の目的物（２８ｍｇ）を得て、このものは放置すると固化した。1H(CDCl3) δ(ppm): 1.6 (s, 9H), 1.7 (m, 4H), 2.6 (t, 2H), 4.44 (tのd, 2H, J = 47.4 & 6 Hz), 5.2 (s, 2H), 7.2 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.3 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.71 (s, 1H)。13C(CDCl3) δ(ppm): 26.8 (3JCF = 4.65 Hz), 27.8, 29.8 (2JCF = 19.8 Hz), 35.1, 66.3, 71.8, 83.8 (1JCF = 163.8 Hz), 118.2, 125.1, 127.2, 128.9, 132.3, 142.8, 153, 159。19F(CDCl3, 内部標準としてCFCl3) δ(ppm): - 218.6 (tのt, J = -27.6, -50.4)。
【０１１６】
実施例３Ａ
(±)−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシブタンの製造：
【化３４】
0005417578.tif 000035
５０ｍＬ丸底フラスコを、(±)−１,２−ブタンジオール（１ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）で満たし、そしてそのものに、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）、続けてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．５ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（１．８８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１０時間撹拌し、その後に、ジクロロメタンを用いて希釈し、そして分液ろうとにそそぎ、水（８０ｍＬ）およびブラインを用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過しそして濃縮した後に、該粗油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、純粋な目的物（１ｇ、４５％収率）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 3.6 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.4 (s, 1H), 1.44 (m, 2H), 0.99 (t, 3H), 0.9 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
【０１１７】
実施例３Ｂ
(±)−４−(１−ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ ブタ−２−オキシ)メチルベンゾエートの製造：
【化３５】
0005417578.tif 000036
４−ヒドロキシメチルベンゾエート（１．１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、実施例３Ａの生成物（０．７５ｇ、３．６７ｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．９７２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、そしてテトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加えた。該フラスコを氷浴中で０℃まで冷却し、その後に、アゾ二カルボン酸ジイソプロピル（１．４８５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。該反応混合物を２時間撹拌し、その後に、該反応液は薄層クロマトグラフィーによって完結したと考えた。全ての溶媒を減圧下で除去し、そして該粗油状物を直接に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル）による精製を行なって、濃厚な油状物の目的の化合物（１．０ｇ、８３％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 7.9 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 4.3 (p, 1H, J = 5.4 Hz), 3.9 (s, 3H), 3.7 (2H), 1.78 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 0.9 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.01 (s, 3H)。13C(CDCl3) δ(ppm): 166.8, 162.8, 131.5, 122.3, 115.2, 80, 64.5, 51.7, 25.8, 24.1, 18.2, 9.5, -5.3。
【０１１８】
実施例３Ｃ
(±)−４−(１−ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシブタ−２−オキシ)ベンジルアルコールの製造：
【化３６】
0005417578.tif 000037
エーテル（１５ｍＬ）中の実施例３Ｂの生成物（１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．３３６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を窒素下で１．５時間撹拌した。該反応は完結し（この時点で、ＴＬＣによって示される）、そして更に、水（０．３３６ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（０．３３６ｍＬ）、および水（１．００ｍＬ）を連続して加えることによってクエンチした。得られた混合物を更に２０分間撹拌し、その後に、得られた白色沈降物をろ過し、そしてエーテルを用いて洗浄した。次いで、該ろ液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過しそして該溶媒を除去することにより、白色固体の目的物（０．５０ｇ、５４％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 7.2 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 4.3 (p, 1H), 3.77 (d of d, 1H), 3.66 (dのd, 1H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.5 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 0.9 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.01 (s, 3H)。13C(CDCl3) δ(ppm): 158.5, 133, 128.4, 116.1, 80.1, 65, 64.5, 25.8, 24.1, 18.2, 9.5, -5.3。
【０１１９】
実施例３Ｄ
(±)−２−ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ ５−(４−(１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ブタ−２−オキシ)ベンジル)オキシ ３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化３７】
0005417578.tif 000038
(±)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ３(２Ｈ)−ピリダジノン（０．４８ｇ、２．４１７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに満たし、そしてテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えた。該溶液が透明になった後に、実施例３Ｃ（０．５ｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６３３ｇ、２．４１７ｍｍｏｌ）を該フラスコに加え、そして該フラスコを０℃まで冷却した。次いで、アゾ二カルボン酸ジイソプロピル（０．４８８ｇ、２．４１７ｍｍｏｌ、０．４６８ｍＬ）をシリンジによって加え、そして該反応液を２時間撹拌し、その後に、ＴＬＣによって完結したことを示した。次いで、該フラスコの内容物を真空下で濃縮し、そして得られた粗油状物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、油状物の目的の化合物（０．３３ｇ）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 7.72 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 4.2 (p, 1H), 3.75 (dのd, 1H), 3.68 (d of d, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.6 (s, 9H), 0.99 (t, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。13C(CDCl3) δ(ppm): 159.6, 159.3, 154, 129, 126.9, 125, 118.5, 116.5, 80.3, 72.1, 66.5, 64.8, 28.1, 26, 24.4, 18.4, 9.6, -5.3。
【０１２０】
実施例３Ｅ
(±)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(４−(１−ヒドロキシ−ブタ−２−オキシ)ベンジル)オキシ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化３８】
0005417578.tif 000039
１０ｍＬ丸底フラスコ中の実施例３Ｄの生成物（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えた。該溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．８ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を加え、そして該反応混合物を９０分間撹拌した。次いで、該内容物を減圧下で濃縮し、そして該粗混合物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、純粋な目的物（１８５ｍｇ、８０％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 7.74 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 4.3 (m, 1H), 3.81-3.77 (２個のbr s, 2H), 1.84 (br t, 1H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 0.98 (t, 3H); 13C(CDCl3) δ(ppm): 159.2, 158.9, 153.9, 129.2, 127.5, 125.4, 116.6, 80.4, 71.9, 66.5, 64.2, 28, 23.5, 9.7。
【０１２１】
実施例３Ｆ
(±)−２−ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ ５−(４−(１−トシルオキシ−ブタ−２−オキシ)ベンジル)オキシ ３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化３９】
0005417578.tif 000040
１０ｍＬ丸底フラスコ中に、実施例３Ｅの生成物（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（２ｍＬ）を加えた。次いで、トルエンスルホニルクロリド（０．０７５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０４８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、６８．７μＬ）を該反応混合物に連続して加え、そしてこのものを３５分間撹拌した。次いで、水を該混合物に加え、該溶液を分液ろうとにそそぎ、そして相分離した。該有機層を水およびブラインを用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過および濃縮後に得た粗油状物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、濃厚な無色油状物の目的の化合物（５４ｍｇ、７７％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 7.74 (3H, ２個のシングレット), 7.3 (m, 4H), 6.8 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 4.38 (p, 1H), 4.15 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.6 (s, 9H), 0.95 (t, 3H); 13C(CDCl3) δ(ppm): 159.2, 158.5, 153.9, 145.1, 133, 130, 129, 128.1, 127.2, 125.4, 118.5, 116.5, 71.9, 70.2, 66.6, 28.1, 24.2, 21.8, 9.4。
【０１２２】
実施例３Ｇ
(±)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ ５−(４−(１−フルオロ−ブタ−２−オキシ)ベンジル)オキシ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化４０】
0005417578.tif 000041
実施例３Ｆの生成物（２８ｍｇ、５２．４μｍｏｌ）を、５ｍＬフラスコ内のアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてこのものに、フッ化カリウム（４．５ｍｇ、７８．６μｍｏｌ）、およびクリプトフィックス２２２（２９．６ｍｇ、７８．６μｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）の溶液を加えた。次いで、上記溶液を予め９０℃まで加熱した油浴中に浸した。該反応液を９０分間撹拌し、その後に、該揮発物を減圧下で除去し、そして該粗混合物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィーによって精製して、純粋な目的の化合物（１３ｍｇ、６５％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 7.72 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.57-4.59 (m, 2H), 4.4 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.6 (s, 9H), 1.0 (t, 3H)。13C(CDCl3) δ(ppm): 159, 158.7, 153.7, 129, 127.5, 125.2, 118.3, 116.4, 83.85 (d, 1JCF = 172.2), 78, 71.1, 66.3, 27.8, 23.2, 9.48。19F(CDCl3, 内部標準としてCFCl3) δ(ppm): -228 (tのd, J =-19, -60 Hz)。
【０１２３】
実施例４Ａ
４−(３−ヒドロキシプロポキシ)−安息香酸メチルエステルの製造：
【化４１】
0005417578.tif 000042
２５０ｍＬフラスコに、３−ブロモ−１−プロパノール（４．１７ｇ、０．０３ｍｏｌ）、無水ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．１５ｇ、０．０３ｍｏｌ）を加えた。該フラスコを５０℃油浴中に置き、そして１２時間撹拌した。冷却後に、該反応液を酢酸エチルを用いて希釈し、分液ろうとに移し、０．１Ｎ 塩酸、水、次いでブラインを用いて洗浄した。該有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、粗油状物（５．１４ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー精製［シリカゲル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル（１．６８：１）］により、白色粉末の目的物（１．２５ｇ、３０％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 2.04-2.08 (m, 2H); 3.86-3.88 (m, 5H); 4.17 (t, 2H); 6.91 (d, 2H); 7.98 (d, 2H)；13C(CDCl3) δ(ppm): 31.89, 51.81, 59.88, 65.50, 114.06, 122.67, 131.57, 162.60, 166.84。
【０１２４】
実施例４Ｂ
４−[３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]安息香酸メチルエステルの製造：
【化４２】
0005417578.tif 000043
５０ｍＬフラスコに、実施例４Ａ（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３１７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（１４６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間撹拌した。この後に、該反応液を酢酸エチルを用いて希釈し、そして分液ろうとに移した。該有機層を０．１Ｎ 塩酸（２×）、水（２×）、次いでブラインを用いて洗浄した。次いで、該有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製［シリカゲル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル（９．５：１）］により、目的物（４１３ｍｇ、９１％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 0.03 (s, 6H); 0.87 (s, 9H); 1.97-2.01 (m, 2H); 3.79 (t, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.11 (t, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.97 (d, 2H)；13C(CDCl3) δ(ppm): 18.30, 25.89, 32.3, 51.78, 59.27, 64.67, 114.08, 122.43, 131.56, 162.90, 166.90。
【０１２５】
実施例４Ｃ
{４−[３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]フェニル}メタノールの製造：
【化４３】
0005417578.tif 000044
実施例４Ｂ（３９６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）と一緒に、乾燥５０ｍＬフラスコに加えた。該フラスコを氷浴中に下げた。水素化リチウムアルミニウム（９３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を該反応フラスコに数回に分けて加えた。該混合物を該浴中で２時間撹拌した。該反応液を、水（０．０９３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．０９３ｍＬ）、次いで水（０．２７９ｍＬ）を用いてクエンチした。該白色固体をろ過して除き、そして該ろ液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して目的物（２９１ｍｇ、８０％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 0.04 (s, 6H); 0.88 (s, 9H); 1.95-1.99 (m, 2H); 3.79 (t, 2H); 4.05 (t, 2H); 4.60 (s, 2H); 6.88-6.89 (m, 2H); 7.25-7.27 (m, 2H)；(CDCl3) δ(ppm): 18.30, 25.91, 32.41, 59.50, 64.57, 65.10, 114.59, 128.60, 132.97, 158.75。
【０１２６】
実施例４Ｄ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−{４−[３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]ベンジルオキシ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
【化４４】
0005417578.tif 000045
乾燥２５ｍＬフラスコに、実施例４Ｃ（２１１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、および無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加えた。該フラスコを氷浴中で冷却した。該フラスコに、トリフェニルホスフィン（１８７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１４２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、アゾ二カルボン酸ジイソプロピル（１４４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を氷浴中で１時間撹拌した。この後に、該混合物をジエチルエーテルを用いて希釈し、そして分液ろうとに移した。該有機溶液を水、次いでブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製［シリカゲル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル（９：１）］により、目的物（１０６ｍｇ、３１％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 0.03 (s, 6H); 0.87 (s, 9H); 1.62 (s, 9H); 1.95-1.99 (m, 2H); 3.79 (t, 2H); 4.06 (t, 2H); 5.23 (s, 2H); 6.91-6.92 (m, 2H); 7.30-7.31 (m, 2H); 7.72 (s, 1H); 13C(CDCl3) δ(ppm): 18.29, 25.90, 27.87, 32.34, 59.41, 64.63, 66.30, 71.89, 114.90, 118.34, 125.34, 126.68, 128.92, 153.79, 159.07, 159.55。
【０１２７】
実施例４Ｅ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−[４−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ベンジルオキシ]−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
【化４５】
0005417578.tif 000046
乾燥１０ｍＬフラスコに、実施例４Ｄ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と一緒に加えた。該フラスコに、１．０Ｍ フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を２時間撹拌した。この後に、該反応液を減圧下で濃縮した。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー[シリカゲル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］により、目的物（５７．８ｍｇ、７６％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 1.62 (s, 9H); 2.02-2.06 (m, 2H); 3.86 (t, 2H); 4.13 (t, 2H); 5.30 (s, 2H); 6.92-6.93 (m, 2H); 7.31-7.32 (m, 2H); 7.71 (s, 1H); 13C(CDCl3) δ(ppm): 27.87, 31.97, 60.24, 65.67, 66.34, 71.81, 114.91, 118.37, 125.31, 127.06, 128.98, 153.76, 159.07, 159.27。
【０１２８】
実施例４Ｆ
トルエン−４−スルホン酸 ３−[４−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イルオキシメチル)フェノキシ]プロピルエステルの製造：
【化４６】
0005417578.tif 000047
乾燥５ｍＬフラスコに、実施例４Ｅ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−(ジメチルアミノ)ピリジン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１６．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、および無水ジクロロメタン（０．６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー［シリカゲル；溶出液：ペンタン−酢酸エチル（３：２）］により、目的物（１８．６ｍｇ、３３％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 1.62 (s, 9H); 2.09-2.13 (m, 2H); 2.37 (s, 3H); 3.95 (t, 2H); 4.23 (t, 2H); 5.22 (s, 2H); 6.78 (d, 2H); 7.23 (d, 2H); 7.29 (d, 2H); 7.73-7.75 (m, 3H)。13C(CDCl3) δ(ppm): 21.60, 27.85, 28.81, 63.15, 66.35, 66.87, 71.75, 114.76, 118.27, 125.18, 127.11, 127.83, 128.94, 129.80, 132.79, 144.80, 163.72, 158.90, 159.03。
【０１２９】
実施例４Ｇ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−[４−(３−フルオロプロポキシ)ベンジルオキシ]−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
【化４７】
0005417578.tif 000048
無水アセトニトリル（０．２５ｍＬ）中の実施例４Ｆ（４．５ｍｇ、８．６４×１０−３ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有するシンチレーションバイアルに、無水アセトニトリル（０．２５ｍＬ）中のフッ化カリウム（１．６ｍｇ、４．０７×１０−２ｍｍｏｌ）およびクリプトフイックス（１５．０ｍｇ、４．０７×１０−２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該バイアルを封し、そして９０℃油浴中に下げた。該反応液を４０分間撹拌した。該反応液を冷却し、そして減圧下で濃縮した。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー［シリカゲル；溶出液：ペンタン−酢酸エチル（３：２）］により、目的物（０．８ｍｇ、２５％）を得た。1H(CDCl3) δ(ppm): 1.62 (s, 9H); 2.14-2.20 (m, 2H); 4.09-4.11 (m, 2H); 4.60 (t, 1H); 4.68 (t, 1H); 5.24 (s, 2H); 6.92 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.72 (s, 1H); 19F(CDCl3, 内部標準としてCFCl3) δ(ppm): -222.66 (tのt, J = 28.2, -50.4)。
【０１３０】
実施例５Ａ
４−(２−ヒドロキシエトキシメチル)安息香酸メチルエステルの製造：
【化４８】
0005417578.tif 000049
ジュワー(Dewar)冷却器を備えた２口丸底フラスコに、塩／氷浴中で−１０℃まで冷却した４−ヒドロキシメチル安息香酸メチルエステル（２．５０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）の溶液を加えた。エチレンオキシド（１．１０ｍＬ）を該冷却した撹拌溶液に滴下し、続いてボロントリフルオリドエーテラート（０．５１ｍＬ）を加えた。該反応混合物を４５分間撹拌し、次いで室温まで３０分間昇温させ、反応混合物中のいずれかの過剰なエチレンオキシドを沸騰させて除去した。次いで、該反応混合物をブラインを用いて希釈した。該水層をジクロロメタンを用いて抽出した（３回）。該有機層の全てを合わせて、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して油状物を得た。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１のペンタン：酢酸エチル）を用いて精製して、目的物（５３７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ；１７％収率）を得た。1H(CDCl3 8.36, 600 MHz): δ(2H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.62 (3H, s), 3.92 (2H, s), 3.78 (m, 2H), 3.63 (2H, m); 13C(CDCl3) 167.1, 143.5, 130.0, 129.8, 127.5, 72.9, 72.0, 150 MHz): δ 62.1, 52.3。
【０１３１】
実施例５Ｂ
４−[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシメチル]安息香酸メチルエステルの製造：
【化４９】
0005417578.tif 000050
無水ＤＭＦ（２６ｍＬ）中の実施例５Ａの生成物（５４４．５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２６４ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（５８６ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、そして水を用いてクエンチした。該水層を酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。該合わせた有機層の全てをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１のペンタン：酢酸エチル）を用いて精製して、目的物（６７７．５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ；８４％収率）を得た。1H(CDCl3 8.01, 600 MHz): δ (2H, d, J=8.3 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.63 (2H, s), 3.91 (2H, s), 3.82 (2H, t, J=5.0), 3.58 (2H, t, J=5.1 Hz), 0.91 (9H, s), 0.07 (6H, s); 13C(CDCl3) 166.5, 143.5, 129.2, 128.8, 126.5, 72.1, 71.6, 150 MHz): δ 62.3, 51.5, 25.4, 17.9, -5.8。
【０１３２】
実施例５Ｃ
{４−[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシメチル]フェニル}メタノールの製造：
【化５０】
0005417578.tif 000051
無水ＴＨＦ（２２ｍＬ）中に溶解した実施例５Ｂの生成物（６７０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨの溶液（１．０ＭのＴＨＦ溶液、２．１８ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の完結後に、該反応混合物を室温で３時間撹拌した。該反応混合物を水を用いて希釈した。該水層を酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。該合わせた有機層の全てをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して油状物（５８７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を得て、このものを更に精製することなく、次の工程に使用した（９１％収率）。1H(CDCl3) 7.34 (4H, s), 4.68 (2H, s), 4.57 (2H, s), 3.80, 600 MHz): δ (2H, t, J=5.2 Hz), 3.56 (2H, t, J=5.3 Hz), 1.69 (1H, br s), 0.90 (9H, s), 0.07 (6H, s); 13C(CDCl3) 140.4, 138.3, 128.0, 127.2, 73.2, 71.9, 65.4, 150 MHz): δ 63.0, 26.2, 18.6, -5.0。
【０１３３】
実施例５Ｄ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−{４−[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシメチル]ベンジルオキシ}−４−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
【化５１】
0005417578.tif 000052
無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解した実施例５Ｃの生成物（４３７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、固体ＰＰｈ３（４８５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびアゾ二カルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、０．３５８ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完結後に、該反応混合物を室温で撹拌し続けた。２０時間後に、該反応混合物を水を用いて希釈した。該水層を分離し、そして酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層の全てをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して油状物を得た。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１のペンタン：酢酸エチル）を用いて精製して、目的物（５２８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ；８９％収率）を得た。1H(CDCl3) 7.70 (1H, s), 7.38 (4H, m), 5.30 (2H, s), 4.58, 600 MHz): δ(2H, s), 3.80 (2H, t, J= 5.4 Hz), 3.57 (2H, t, J=5.4 Hz), 1.63 (9H, br s), 0.90 (9H, s), 0.07 (6H, s); 13C(CDCl3) 159.0, 153.7, 138.8, 134.4, 128.3, 127.3,, 150 MHz): δ 125.1, 118.5, 72.8, 71.7, 71.6, 66.4, 61.9, 29.7, 27.9, 25.6, -5.1；HRMS (C24H37ClN2O4Siとして計算): 計算値: 481.228389, 実測値: 481.2282。
【０１３４】
実施例５Ｅ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−[４−(２−ヒドロキシエトキシメチル)ベンジルオキシ]−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
【化５２】
0005417578.tif 000053
無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）中に溶解した実施例５Ｄの生成物（５２８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦの溶液（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．６５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完結後に、該反応液を室温で１時間撹拌し、次いで水を用いてクエンチした。該水層を分離し、そして酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層の全てをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して油状物を得た。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー精製（４：１のヘキサン：酢酸エチル）を用いて精製して、目的物（３１１ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ；７８％収率）を得た。1H(CDCl3, 600 MHz): δ 7.70 (1H, s), 7.38 (4H, m), 5.30 (2H, s), 4.56 (2H, s), 3.76 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.60 (2H, t, J=4.8 Hz), 2.00 (1H, br s), 1.61 (9H, br s); 13C(CDCl3) 159.0, 153.6,, 150 MHz): δ 138.8, 134.4, 128.2, 127.2, 125.1, 118.3, 72.8, 71.6, 71.6, 66.4, 61.9, 27.8；HRMS (C18H23ClN2O4として計算): 計算値: 367.141911, 実測値: 367.1419。
【０１３５】
実施例５Ｆ
トルエン−４−スルホン酸 ２−[４−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−エチルエステルの製造：
【化５３】
0005417578.tif 000054
無水ジクロロメタン（５．５０ｍＬ）中に溶解した実施例５Ｅの生成物（２００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（１２５ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で撹拌し続けた。２２時間後に、該反応混合物を水を用いて希釈した。該水層を分離し、そして酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。該合わせた有機層の全てをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して油状物を得た。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３：２のペンタン：酢酸エチル）を用いて精製して、目的物（２３２ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ；８２％収率）を得た。1H(CDCl3 7.79, 600 MHz): δ(2H, d, J=8.3 Hz), 7.71 (1H, s), 7.38 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.32 (4H, m), 5.30 (2H, s), 4.50 (2H, s), 4.21 (2H, m), 3.69 (2H, m), 2.43 (3H, s), 1.63 (9H, br s); 13C(CDCl3) 159.0, 153.7, 144.8, 138.8, 150 MHz): δ 134.4, 133.1, 129.8, 128.1, 128.0, 127.2, 125.1, 118.4, 72.8, 71.7, 69.2, 67.8, 66.4, 27.9, 21.6; HRMS (C25H29ClN2O6として計算): 計算値: 521.150762, 実測値: 521.1503。
【０１３６】
実施例５Ｇ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−[４−(２−フルオロ−エトキシメチル)−ベンジルオイ(benzyloy)]−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
【化５４】
0005417578.tif 000055
無水アセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解した実施例５Ｆの生成物（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（１１．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、およびクリプトフィックス（７２．４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完結後に、該反応混合物を９０℃まで加熱した。１０分後に、該反応混合物を室温まで冷却し、そして水を用いて希釈した。該水層を分離し、そして酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。該合わせた有機層の全てをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して油状物を得た。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１のペンタン：酢酸エチル）を用いて精製して、目的物（２８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ；７９％収率）を得た。1H(DMSO-d6, 600 MHz): δ 8.22 (1H, s), 7.45 (2H, d, J=8.20 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.24 Hz), 5.42 (2H, s), 4.60 (1H, m), 4.54 (2H, s), 4.52 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.66 (1H, m), 1.57 (9H, s)；13C 157.8, 153.8, 138.6 C (DMSO-d6, 150 MHz): δ 134.6, 127.8, 127.7, 126.2, 115.6, 83.5 (82.4), 71.6, 71.2, 69.1 (69.0), 65.3, 27.4; 19F(DMSO-d6-221.74 (1F, m), 564 MHz): δ HRMS (C18H22ClFN2O3として計算): 計算値: 369.137575, 実測値: 369.1377。
【０１３７】
実施例６Ａ
１−(４−ヒドロキシメチルフェノキシ)プロパン−２−オンの製造：
【化５５】
0005417578.tif 000056
アセトン（８０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンジルアルコール（１．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）、およびクロロアセトン（０．７７１ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完結後に、該反応混合物を加熱還流した。２０時間後に、該反応混合物を室温まで冷却し、そして該溶媒を除去した。水および酢酸エチルを、該粗物質に加えた。該水層を分離し、そして酢酸エチル（３×、１００ｍＬ）を用いて抽出した。該合わせた有機層の全てをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して油状物を得た。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１〜１：１のペンタン：酢酸エチルの勾配）を用いて精製して、目的物（０．９８１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ；９８％収率）を得た。1H(CDCl3, 600 MHz): δ 7.30 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.7 Hz), 4.63 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.54 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.66 (1H, t, J=5.8 Hz); 13C(CDCl3, 150 MHz): δ 205.7, 157.3, 134.3, 128.8, 114.6, 73.1, 64.8, 26.6。
【０１３８】
実施例６Ｂ
１−(４−ヒドロキシメチル−フェノキシ)−プロパン−２−オールの製造：
【化５６】
0005417578.tif 000057
メタノール（６０ｍＬ）中に溶解した１−(４−ヒドロキシメチルフェノキシ)−プロパン−２−オン（１．２６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、固体ＮａＢＨ４（０．３２ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完結後に、該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物を水を用いて希釈し、そして該水層を酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。該合わせた有機層の全てをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して油状物（１．２４ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を得て、このものを更に精製することなく、次の工程に使用した（９８％収率）。1H(CDCl3 7.29, 600 MHz): δ (2H, d, J=8.4 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.62 (2H, s), 4.21 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J=9.2, 3.1 Hz), 3.82 (1H, m), 1.29 (3H, d, J=6.4 Hz)。
【０１３９】
実施例６Ｃ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−[４−(２−ヒドロキシプロポキシ)ベンジルオキシ]−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
【化５７】
0005417578.tif 000058
無水ＴＨＦ（１８．５ｍＬ）中に溶解した実施例６Ｂの生成物（２６９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、固体ＰＰｈ３（４８５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（０．３５８ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完結後に、該反応混合物を室温で撹拌し続けた。２０時間後に、該反応混合物を水を用いて希釈した。該水層を分離し、そして酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。該合わせた有機層の全てをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して油状物を得た。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１のペンタン：酢酸エチル）を用いて精製して、目的物（２３４ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ；５１％収率）を得た。1H(CDCl3 7.71 (1H, s), 7.33 (2H, d, 600 MHz): δ J=8.7 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.24 (2H, s), 4.19 (1H, m), 3.95 (1H, dd, J=9.2, 3.1 Hz), 3.81 (1H, dd, J=9.2, 7.7 Hz), 1.62 (9H, s) 1.29 (3H, d, J=6.4 Hz)。
【０１４０】
実施例６Ｄ
トルエン−４−スルホン酸 ２−[４−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イルオキシメチル)−フェノキシ]−１−メチルエチルエステルの製造：
【化５８】
0005417578.tif 000059
無水ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中に溶解した実施例６Ｃの生成物（２００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（１２５ｍｇ、０．６５６ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０９１４ｍＬ、０．６５６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で撹拌し続けた。２２時間後に、該反応混合物を水を用いて希釈した。該水層を分離し、そして酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。該合わせた有機層の全てをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して油状物を得た。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（７０：３０のペンタン：酢酸エチル）を用いて精製して、目的物（１６６ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ；５８％収率）を得た。1H(CDCl3 7.80 (2H, d, 600 MHz): δ J=8.3 Hz), 7.72 (1H, s), 7.32 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.22 (2H, s), 4.19 (1H, m), 4.02 (1H, dd, J=10.4, 6.0 Hz), 3.93 (1H, dd, J=10.4, 4.5 Hz), 2.44 (3H, s), 1.63 (9H, s) 1.42 (3H, d, J=6.5 Hz); 13C(CDCl3 158.9, 150 MHz): δ 158.3, 153.6, 144.6, 133.8, 129.6, 128.8, 127.8, 127.4, 125.1, 118.0, 114.7, 76.8, 71.5, 69.7, 66.2, 27.7, 21.5, 17.6; HRMS (C25H29ClN2O6Sとして計算): 計算値: 521.150762, 実測値: 521.1505。
【０１４１】
実施例６Ｅ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−[４−(２−フルオロプロポキシ)ベンジルオイ]−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
【化５９】
0005417578.tif 000060
無水アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の実施例６Ｅの生成物（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（１１．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、およびクリプトフィックス（７２．４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完結後に、該反応混合物を９０℃まで加熱した。４０分後に、該反応混合物を室温まで冷却し、そして水を用いて希釈した。該水層を分離し、そして酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。該合わせた有機層の全てをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して油状物を得た。該粗物質を、プレパラティブシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（４：１のペンタン：酢酸エチル）を用いて精製して、未反応の出発物質（５．８ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）に加えて、目的物（１２．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を４１％収率（回収した出発物質に基づいて）で単離した。1H(CDCl3, 600 MHz): δ 7.73 (1H, s) 7.34 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.25 (2H, s), 5.06-4.96 (1H, m), 4.06 (2H, m), 1.63 (9H, s) 1.47 (3H, dd, J=6.4, 23.6 Hz); 13C(DMSO-d6, 158.4, 157.8, 153.9, 129.8, 127.6, 126.2, 115.5, 114.6, 89.0, 150MHz): δ (88.0), 71.2, 70.4 (70.3), 65.3, 27.4, 16.9 (16.8); 19F(DMSO-d6, -178.20 (1F, m); 564 MHz): δ HRMS (C18H22ClFN2O3として計算): 計算値: 369.137575, 実測値: 369.1370。
【０１４２】
実施例７Ａ
４−(３−オキソブチル)安息香酸メチルエステルの製造：
【化６０】
0005417578.tif 000061
トリエチルアミン（１３ｍＬ）中の４−ブロモ安息香酸メチル（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブテン−２−オール（１ｍＬ、１１．６３ｍｍｏｌ）、パラジウム(ＩＩ)酢酸（０．１０４ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、次いでトリフェニルホスフィン（０．２４４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を７５℃油浴中、窒素雰囲気下で終夜撹拌した。ＴＬＣ（３：１のヘキサン：酢酸エチル）によって追跡することにより、生成物および臭化アリールを示した。該反応液を室温まで冷却し、次いで濃縮した。次いで、水を加えて、続けて酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５：１〜３：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、生成物（２５０ｍｇ、２６％収率）を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.90 (s, 3H), 2.95 (t, 2H, J= 7.45 Hz), 2.77 (t, 2H, J= 7.68 Hz), 2.14 (s, 3H)。
【０１４３】
実施例７Ｂ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−[４−(３−ヒドロキシブチル)ベンジルオキシ]−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
【化６１】
0005417578.tif 000062
ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の実施例７Ａの生成物（５０５ｍｇ、２．４４７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液（ＴＨＦ中）（１２．２ｍＬ、１２．２３７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完結後に、該氷浴を除去し、そして該反応液を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。次いで、水（１８３μＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（１８３μＬ）、および水（５４８μＬ）を連続して用いて洗浄した。該反応液を更に１５分間撹拌し、その後に、そのものをろ過し、そしてＴＨＦを用いて洗浄した。次いで、該ろ液を減圧下で濃縮して、褐色油状物の４−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)ブタン−２−オール（３１４ｍｇ、７１％収率）を得た。次いで、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２３４ｍｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−(４−ヒドロキシメチルフェニル)ブタン−２−オール（３１２ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４５４ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）、次いでアゾ二カルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、３３５μＬ、１．７３２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を、窒素下、室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）はピリダジノン出発物質の消費を示し、そして、該溶液を濃縮した。該粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製して、透明油状物（２００ｍｇ、４８％収率）を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ 7.73 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8.0), 7.24 (d, 2H, J = 8.0), 5.30 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.23 (d, 3H, J = 6.2); 13C(CDCl3) 159.3, 153.9, 143.2, 132.5, 129.2, 127.6, 125.4, 118.5, 73.4, 67.6, 66.6, 40.9, 32.0, 28.1, 23.9, 150 MHz): δ HRMS (C19H25ClN2O3として計算): 計算値: 365.162647, 実測値: 365.1624。
【０１４４】
実施例７Ｃ
トルエン−４−スルホン酸 ３−[４−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルオキシメチル)−フェニル]−１−メチルプロピルエステルの製造：
【化６２】
0005417578.tif 000063
ピリジン（１０ｍＬ）中の実施例７Ｂの生成物（２００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２０９ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって追跡することにより、出発物質および生成物の１：１の混合物を示した。該反応液を酢酸エチルを用いて希釈し、そして明青色水溶液が維持されるまで、５％ ＣｕＳＯ４を用いて洗浄した。次いで、該有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。該粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１のヘキサン：酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製して、出発物質（９０ｍｇ）、および透明油状物の生成物（７４ｍｇ、回収出発物質に基づいて４７％収率）を回収した。1H NMR (600 MHz, CDCl3): 7.80 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.27 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.26 (s, 3H)。
【０１４５】
実施例７Ｄ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−[４−(３−フルオロブチル)ベンジルオキシ]−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
【化６３】
0005417578.tif 000064
アセトニトリル（４００μＬ）中の実施例７Ｃの生成物（１８．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化カリウム（４．１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、およびＫ２２２（２６．４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ−ＭＳによって追跡しながら、該反応液を窒素雰囲気下、９０℃で２０分間撹拌した。次いで、該反応液を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。該粗物質を、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（溶出液として、４：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、油状物の生成物（５ｍｇ、３９％収率）を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.70 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.28 (s, 2H), 4.71-4.60 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.35 (dd, 3H, J = 6.2および23.9 Hz); 13C(CDCl3) 159.1, 153.8, 150MHz): δ 142.4, 132.5, 129.0, 127.4, 125.2, 118.3, 90.4 (89.3), 71.9, 66.3, 38.5 (38.4), 31.1 (31.0), 27.9, 21.1 (21.0); 19F(CDCl3 -174.7, 564 MHz): δ (1F, m)；HRMS (C19H23ClFN2O2として計算): 計算値: 367.158310, 実測値: 367.1582。
【０１４６】
実施例８Ａ
４−[２−ヒドロキシエトキシメチル]安息香酸メチルエステル ４重水素(tetradeuterate)の製造：
【化６４】
0005417578.tif 000065
フレーム乾燥した２口フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該反応液を窒素でパージし、そして−５℃とした。ドライアイス／アセトン浴（−７８℃）を含有するジュワー冷却器（フレーム乾燥も）を該フラスコに備え、そしてエチレンオキシド−４重水素を加えた（〜５５滴）。次いで、ＢＦ３：Ｅｔ２Ｏ（５１０μＬ、０．００４１ｍｍｏｌ）を滴下し、そして該反応液を窒素雰囲気下、−５℃で３５分間撹拌した。ＴＬＣ（１００％ 酢酸エチル）による追跡により、出発物質の完全な消費を示した。該反応液を室温まで昇温させ、そして過剰量のエチレンオキシドガスを除くために通気口を設けた。次いで、該反応液をブラインを用いて希釈し、そしてジクロロメタンを用いて抽出した（２回）。該合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１のペンタン：酢酸エチル）によって精製することにより、透明油状物の生成物（５２０ｍｇ、１６％収率）を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.62 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)；13C NMR (150 MHz, CDCl3 167.1, 143.5, 130.8) δ 129.9, 127.5, 72.8, 52.4。
【０１４７】
実施例８Ｂ
４−[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシメチル]安息香酸メチルエステル ４重水素の製造：
【化６５】
0005417578.tif 000066
ＤＭＦ（２３ｍＬ）中の実施例８Ａの生成物（５００ｍｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５２８ｍｇ、３．５０１ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（２３８ｍｇ、３．５０１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を、窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した（ＴＬＣによって追跡する（３：１のペンタン：酢酸エチル））。別の０．５当量のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１７６ｍｇ）およびイミダゾール（７９ｍｇ）を加え、そして該得られた混合物を室温で終夜撹拌した。大部分の出発物質は１６時間で消費された（薄層クロマトグラフィーによって示される）。該反応液を水を用いて希釈し、そして酢酸エチル（２回）を用いて抽出した。該有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して粗油状物を得て、このものをシリカゲルの厚いパッドを通すことによって精製し（３：１のペンタン：酢酸エチル）、透明油状物の生成物（６０２ｍｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): 8.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.62 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
【０１４８】
実施例８Ｃ
{４−[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシメチル]フェニル}メタノール ６重水素の製造：
【化６６】
0005417578.tif 000067
ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の実施例８Ｂの生成物（６１０ｍｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、リチウムアルミニウム重水素の１Ｍ溶液（ＴＨＦ中）（１．９ｍＬ、１．８５７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完結後に、該氷浴を除去し、そして該反応液を、窒素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した（ＴＬＣ（３：１のペンタン：酢酸エチル）によって追跡する）。次いで、該反応液を水を用いて希釈し、そして酢酸エチル（２回）を用いて抽出した。該有機物を合わせてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して透明油状物（４８２ｍｇ、８６％収率）を得た。該物質を更に精製することなく、次の工程に使用した。1H NMR (600 MHz, CDCl3): 7.33 (s, 4H), 4.56 (s, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
【０１４９】
実施例８Ｄ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−{４−[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシメチル]ベンジルオキシ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オン ６重水素の製造：
【化６７】
0005417578.tif 000068
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２１２ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例８Ｃの生成物（４７５ｍｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４１２ｍｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）、次いでアゾ二カルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、３０４μＬ、１．５７０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）は、ピリダジノン出発物質の消費を示し、そして該反応液を真空下で濃縮した。該粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０のペンタン：酢酸エチル）によって精製して、透明油状物（３３６ｍｇ、６５％収率）を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): 7.70 (s, 1H), 7.39 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 1.63 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H); HRMS (C24H31D6ClN2O4Siとして計算): 計算値: 509.24738, 実測値: 509.2480。
【０１５０】
実施例８Ｅ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−[４−(２−ヒドロキシエトキシメチル)ベンジルオキシ]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン ６重水素の製造：
【化６８】
0005417578.tif 000069
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の実施例８Ｄの生成物（３３０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍＬ、１．０１６ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液（ＴＨＦ中）を滴下した。該反応液を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した（ＴＬＣ（１：１のヘキサン：酢酸エチル）によって追跡する）。次いで、該反応液を減圧下で濃縮し、そしてシリカの厚いパッドに通し（１００％酢酸エチル）、少量パーセントの対応するシラノールを含有する油状物の生成物を得た。該物質を、更に精製することなく、次の工程に使用した。1H NMR (600 MHz, CDCl3): 7.72 (s, 1H), 7.41 (s, 4H), 4.59 (s, 2H), 1.64 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, rt, CDCl3): 159.2, 153.9, 139.5, 134.5, 128.5, 127.5, 125.3, 118.6, 73.0, 66.6, 28.1; HRMS (C25H23D6ClN2O6Sとして計算): 計算値: 549.169754, 実測値: 549.1705。
【０１５１】
実施例８Ｆ
トルエン−４−スルホン酸 ２−[４−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イルオキシメチル)-ベンジルオキシ]エチルエステル ６重水素の製造；
【化６９】
0005417578.tif 000070
ジクロロメタン（７ｍＬ）中の実施例８Ｅの生成物（２５０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１５３ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、９８ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１４０μＬ、１．００５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）により、該アルコールのほとんど完全な消費を示した。該反応液を減圧下で濃縮し、そして該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：酢酸エチル〜１：１のヘキサン：酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製して、出発物質（９ｍｇ）および透明油状物の生成物（２６１ｍｇ、回収出発物質に基づいて７７％収率）を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): 7.76 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.29 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.61 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, rt, CDCl3): 159.0, 153.8, 145.0, 138.5, 134.4, 133.1, 129.9, 128.1, 128.0, 127.3, 125.2, 118.1, 72.7, 71.0, 37.0, 63.4, 28.0, 21.7。
【０１５２】
実施例８Ｇ
【化７０】
0005417578.tif 000071
アセトニトリル（３００μＬ）中の実施例８Ｆの生成物（１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化カリウム（３．１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、およびＫ２２２（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を、窒素雰囲気下、９０℃で１０分間撹拌した（ＴＬＣ（１：１のヘキサン：酢酸エチル）によって追跡する）。次いで、該反応液を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。該粗物質をプレパラティブＴＬＣ（２：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、油状物の生成物（６．２ｍｇ、６２％収率）を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): 7.70 (s, 1H), 7.40 (s, 4H), 4.61 (s, 2H), 1.63 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, rt, CDCl3): 158.5, 153.1, 138.2, 133.8, 127.7, 126.8, 124.6, 117.8, 72.4, 65.9, 27.3; 19F NMR (564 MHz, CDCl3): -225.2 (m, 1F)。
【０１５３】
フッ素−１８ 放射性核種で放射標識するフェナザキンおよびピリダベンの複合体の製造のための放射合成方法および単離方法
該研究において使用するフッ素−１８（１８Ｆ）は、Ｈ２１８Ｏとしてエンリッチな酸素−１８Ｏ（１８Ｏ）を、ＰＥＴｎｅｔ（Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）による約１０ＭｅＶプロトンを用いてプロトン照射することにより、生成する。この核反応についての表現は、Ｏ１８(ｐ，γ)１８Ｆとする。
【０１５４】
放射合成反応の全てにおいて、同様な方法を使用した。全てのガラス製品をシラン処理して、該物質の該容器の壁との接着を防止し、そして運搬を最適化した。専ら使用する(dedicat)具体的なＨＰＬＣユニットは、全ての化合物の精製のために使用した。専ら使用する具体的なＨＰＬＣユニットは、最終生成物の放射分析的な分析のために使用した。
【０１５５】
該１８Ｆは典型的に、鉛遮蔽中に入れた加工処理カラム（１８Ｆカラム）上に沈着させた供給源から入手した。該１８Ｆカラムは、ガラスカラム中に収容したアルミナまたは第４級アンモニウム塩のいずれかと配位結合したナトリウム塩を含んだ。該カラムの端を、オスおよびメスのルーエル(Luer)(登録商標)ロック付属品を有するタイゴン(Tygon)(登録商標)と連結する。該１８Ｆを、以下の方法を用いて該カラムから除去する。
【０１５６】
１．蒸留／脱イオン水（Ｈ２Ｏ）（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（１５ｍｇ）の溶液、および無水アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）（４ｍＬ）に溶解する４,７,１３,１６,２１,２４−へキサオキサ−１,１０−ジアザビシクロ[８.８.８]ヘキサコサン(hexacosane)（クリプトフィックス(登録商標)；Ｋ２２２）（９０ｍｇ）の溶液を組み合わせ、そして該層が分離しないように静かに撹拌し、該カラム溶出溶液(column eluting solution)（ＣＥＳ）を得た。
【０１５７】
２．該ＣＥＳの１ｍＬアリコートを、ステップ３に記載するバイアルから、３ｍＬシリンジを用いて抜き出し、そして該シリンジを該１８Ｆカラムと連結したタイゴン(登録商標)チューブのオスＬｕｅｒ(登録商標)と連結した。
【０１５８】
３．狭いゲージニードルを、該１８Ｆカラムと連結した該他のタイゴン(登録商標)チューブのメスＬｕｅｒ(登録商標)ロックと連結し、そして該ニードルを１５ｍＬの２４／４０パイレックス(登録商標)ナス型ガラスフラスコにフィットさせたゴムセプタムを通してインサートした。
【０１５９】
４．該１５ｍＬナス型フラスコをニードルを用いて通気口を作り、そして該フラスコを乾燥窒素を用いてフラッシュした。該フラッシュ用ニードルを真空ラインと連結し、そしてＣＥＳが１８Ｆカラムから１５ｍＬナス型フラスコにゆっくりと出るように、該流入を調節した。
【０１６０】
５．該フラスコの内容物を乾固するまで減少するように、該真空およびＮ２ガス流入を調節した。無水ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）を、移動を促進するために真空を用いて、該フラスコにシリンジで加えた。該真空およびＮ２ガスの流入を、アセトニトリルを除去するために平衡とした。この操作を２回繰り返して、その後に、該真空を除いた。
【０１６１】
６．該フラスコの内容物をシリンジによって取り出し、そして放射能を定量化した。該１８Ｆ溶液を放射標識合成において直接に使用した。
次の工程は、フェナザキンおよびピリダベンのアナログの１８Ｆを用いた放射標識を記載する。上記の通り、これらの工程は、該化合物の各々について同じとした。以下の反応式は、１８Ｆ−フェナザキンおよびピリダベンのアナログの全てについての代表的なシナリオを示す。
【化７１】
0005417578.tif 000072
【０１６２】
７．目的のフェナザキンまたはピリダベンのアナログへのトルエンスルホネートエステル前駆体（２．５ｍｇ）を、磁気撹拌バーを有するコニカルシラン処理５ｍＬ Wheaton(登録商標)ガラスバイアル内のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解した。該バイアルを９０℃に加熱した油浴中に浸した。上記の１８Ｆの溶液を該反応バイアルに加え、そして得られた混合物を９０℃で３０分間加熱した。
【０１６３】
８．該内容物を、蒸留／脱イオン水（２５ｍＬ）を含有する５０ｍＬシラン処理丸底フラスコに移し、そして該フラスコの内容物をシリンジで取り出し、そしてWaters(登録商標)Oasis HLB（親水性−親油性のバランス）カラム上に沈着させ、それにより、未反応フルオリドおよび所望しない塩を該溶出物と一緒に通過させることを可能とする。
【０１６４】
９．該有機成分を、ジクロロメタン（３ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、該カラムからコニカル５ｍＬバイアル中に溶出した。該溶出物を、プレパラティブＨＰＬＣ（Phenomenex LUNA C-18 カラム２５０×１０ｍｍ、５μ粒子、１００Ａポア、９０／１０ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ−ＣＨ３ＣＮの勾配溶出）によって精製した。適当な画分を濃縮し、そして放射化学収率および放射化学純度（分析用ＨＰＬＣ）について分析した。該溶液を真空下で濃縮して乾固させ、そして適当な容量の１０％エタノール性生理食塩水（注射および／または生物学的研究用）に溶解した。
【０１６５】
加えて、以下の化合物は、記載する方法に従って製造し得る。
実施例１−デグエリン(Deguelin)アナログ
【化７２】
0005417578.tif 000073
【０１６６】
４’−ブロモ−ロタ(rot)-２’−エノン酸の製造：
ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解するロテノン(Rotenone)（５．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３２．７ｍＬ）中の三臭化ホウ素（３．１５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の冷（−１０℃）溶液に素早く加える。該反応混合物を正確に２分間撹拌し、次いで乾固するまで蒸発させた。得られた褐色粗物質を、最少量のメタノール中に溶解し、そして０℃まで冷却して結晶化を開始する。褐色結晶を集め、そして乾燥して４’−ブロモ−ロタ−２’−エノン酸（３．２４ｇ）を得る。
【化７３】
0005417578.tif 000074
【０１６７】
４’−ヒドロキシ−ロタ−２’−エノン酸の製造：
酸化銀（１．０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を、アセトン（８０ｍＬ）中に溶解した４’−ブロモ−ロタ−２’エノン酸（２．０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。添加の完結後に、該反応混合物を暗中で撹拌し続ける。２４時間後に、該反応混合物をセライトを通してろ過し、そして該ろ液を濃縮して黄色油状物を得る。該粗物質を最少量のジクロロメタンに溶解し、そして０℃まで冷却して結晶化を開始する。黄色結晶の４’−ヒドロキシロタ−２’エノン酸（１．０ｇ）を集めることができる。
【化７４】
0005417578.tif 000075
【０１６８】
(６ａＳ,１２ａＳ)−７’−ヒドロキシデグエリンの製造：
固体ＰｈＳｅ−Ｃｌ（３７０．８７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ロタ−２’エノン酸（７２５．５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の冷却（−３０℃）溶液に加える。添加が完結後に、該反応混合物を室温まで２時間かけて昇温させ、そして室温で更に１時間撹拌し続ける。総反応時間が３時間後に、該反応混合物を濃縮して、黄色油状物を得る。該粗物質をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却する。過酸化水素（水中３０％、０．３５４ｍＬ）を加える。添加が完結後に、該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。翌日に、該反応混合物をジエチルエーテルを用いて希釈する。該有機層を分離し、そして５％ ＮａＨＣＯ３（２×）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して黄色アモルファス固体の(６ａＳ,１２ａＳ)−７’−ヒドロキシデグエリンを得る。
【化７５】
0005417578.tif 000076
【０１６９】
(６ａＳ,１２ａＳ)−７’−トルエンスルホニルデグエリンの製造：
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の(６ａＳ,１２ａＳ)−７’−ヒドロキシデグエリン（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｓＣｌ（１５．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．４７μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加える。添加が完結後に、該反応混合物を室温で撹拌し続ける。４８時間後に、該反応はＬＣＭＳに従って〜５０％完結し、そしてこのものを濃縮する。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ ジクロロメタン〜２５％ アセトン／ジクロロメタンの勾配）を用いて精製して、黄色油状物の(６ａＳ,１２ａＳ)−７’−トルエンスルホニルデグエリンを得る。
【化７６】
0005417578.tif 000077
【０１７０】
(６ａＳ,１２ａＳ)−７’−メタンスルホニルデグエリンの製造：
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の(６ａＳ,１２ａＳ)−７’−ヒドロキシデグエリン（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｓＣｌ（９．４８μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．０μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加える。添加が完結後に、該反応混合物を室温で撹拌し続ける。３時間後に、該反応はわずか〜８０％の完結であるので、更なる当量のＭｓＣｌおよびトリエチルアミンを加える。２４時間後に、該反応は完結し、そして水を用いて希釈する。該水層をジクロロメタンを用いて抽出した。合わせた有機層の全てをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー精製（１００％ ジクロロメタン〜５％ アセトン／ジクロロメタンの勾配）により、黄色油状物の(６ａＳ,１２ａＳ)−７’−メタンスルホニルデグエリン（４８ｍｇ）を得る。
【化７７】
0005417578.tif 000078
【０１７１】
(６ａＳ,１２ａＳ)−７’−[１８Ｆ]フルオロデグエリンの製造：
シラン処理ストッパーを有する薄肉(thin-wall)１０ｍＬシラン処理採血菅(silanized vacutainer)を、水酸化テトラブチルアンモニウム（５μＬ、４０％ｗ／ｖの水溶液）および１８Ｆ−水溶液（１０ｍＣｉ、２００μＬ）を満たす。得られた混合物を、窒素気流下、１００℃で乾固するまで蒸発させる。該残渣を更に、ＣＨ３ＣＮ（３×２００μＬ）の添加および蒸発を繰り返すことによって、乾燥する。別のアリコートのＣＨ３ＣＮを加え、そして加熱しながら真空下で濃縮する。完全な溶媒の除去の前に、ＴＨＦ（１５０μＬ）を加え、該バイアルをクリンプせず(uncrimped)、そして(６ａＳ,１２ａＳ)−７’−メタンスルホニルデグエリン（２ｍｇ）を１回で加える。該バイアルを再度封し、そして６５℃で３０分間加熱する。冷却後に、該バイアルを水（４ｍＬ）を用いて希釈し、そしてシリカゲルカートリッジ（前処理したWaters Light C-18 Sep-Pak）を通して、試料をロードする。該カートリッジを水ですすぎ、そしてＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を用いて溶出する。該アセトニトリルを蒸発させ、そして該残渣をＨＰＬＣによって精製して、純粋な担体なしの(６ａＳ,１２ａＳ)−７’−[１８Ｆ]フルオロデグエリンを得る。
【化７８】
0005417578.tif 000079
【０１７２】
(６ａＳ,１２ａＳ)−７’−[１８Ｆ]フルオロデグエリンの製造：
シラン処理ストッパーを有する薄肉１０ｍＬシラン処理採血菅を、水酸化テトラブチルアンモニウム（５μＬ、４０％ｗ／ｖの水溶液）および１８Ｆ−水溶液（１０ｍＣｉ、２００μＬ）を満たす。得られた混合物を、窒素気流下、１００℃で蒸発して乾固する。該残渣を更に、ＣＨ３ＣＮ（３×２００μＬ）の添加および蒸発を繰り返すことによって乾燥する。更なるアリコートのＣＨ３ＣＮを加え、そして加熱しながら真空下で濃縮する。完全な溶媒の除去の前に、ＴＨＦ（１５０μＬ）を加え、該バイアルをクリンプせず、そして(６ａＳ,１２ａＳ)−７’−トルエンスルホニルデグエリン（２ｍｇ）を１回で加える。該バイアルを再度封し、そして６５℃で３０分間加熱する。冷却後に、該バイアルを水（４ｍＬ）を用いて希釈し、そしてシリカゲルカートリッジ（前処理したWaters Light C-18 Sep-Pak）を通して、試料をロードする。該カートリッジを水ですすぎ、そしてＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を用いて溶出する。該アセトニトリルを蒸発させ、そして該残渣をＨＰＬＣによって精製して、純粋な担体(６ａＳ,１２ａＳ)−７’−[１８Ｆ]フルオロデグエリンを得る。
【０１７３】
(−)−ロタ−２’エノン酸の製造：
【化７９】
0005417578.tif 000080
固体のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６４ｍｇ、４．２０ｍｏｌ）を、ＨＭＰＡに溶解した４’−ブロモ−ロタ−２’エノン酸（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。添加が完結後に、該反応混合物を７０℃まで加熱する。２．５時間後に、該反応液を室温まで冷却し、そして水を用いて希釈する。該水層をジエチルエーテル／ヘキサンの混合物（３／１）を用いて抽出する。該有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して透明油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー精製（２０％ ヘキサン／ジクロロメタン〜５％ アセトン／ジクロロメタンの勾配）により、透明油状物の(−)−ロタ−２’エノン酸（１６２．２ｍｇ）を得る。
【化８０】
0005417578.tif 000081
【０１７４】
(６ａＳ,１２ａＳ)−デグエリンの製造：
固体ＰｈＳｅ−Ｃｌ（１９５ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０．５ｍＬ）中の(−)−ロタ−２’エノン酸（３５０ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の冷却（−３０℃）溶液に加える。添加が完結後に、該反応混合物を室温まで２時間かけて昇温させ、そして室温で更に１時間撹拌する。総反応時間が３時間後に、該反応混合物を濃縮して、黄色油状物を得る。該粗物質をＴＨＦ（１０．５ｍＬ）中に溶解し、そして０℃まで冷却する。過酸化水素（３０％水溶液、０．１７７ｍＬ）を加える。添加が完結後に、該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌し続ける。翌日に、該反応混合物をジエチルエーテルを用いて希釈する。該有機層を分離し、そして５％ ＮａＨＣＯ３（２×）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して黄色アモルファス固体の(６ａＳ,１２ａＳ)−デグエリンを得る。
【０１７５】
(６ａＳ)−デグエリンエノールエーテルの製造：
【化８１】
0005417578.tif 000082
メタノール（２０ｍＬ）中のデグエリン（２４５ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨモノ水和物（１１８．３ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（６８．１４μＬ、０．６２２ｍｍｏｌ）を加える。添加が完結後に、該反応混合物を８時間加熱還流し、次いで室温で終夜撹拌し続ける。翌日に、該反応混合物を水を用いて希釈する。該水層を酢酸エチルを用いて希釈する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして黄色アモルファス固体の(６ａＳ)−デグエリンエノールエーテルを得る。
【化８２】
0005417578.tif 000083
【０１７６】
(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−４’,５’エポキシデグエリンエノールエーテルの製造：
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の(６ａＳ)−デグエリンエノールエーテル（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加える。添加が完結後に、該反応混合物を室温で撹拌し続ける。６．５時間後に、該反応液を水を用いて希釈する。該水層をジクロロメタンを用いて抽出する。合わせた有機層の全てをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ ジクロロメタン〜３０％ ジクロロメタンの勾配）を用いて精製して、(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−４’,５’エポキシデグエリンエノールエーテルを得る。
【化８３】
0005417578.tif 000084
【０１７７】
(６ａＳ,１２ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−４’[１８Ｆ]フルオロ,５’ヒドロキシデグエリンの製造：
シラン処理ストッパーを有する薄肉１０ｍＬシラン処理採血菅を、水酸化テトラブチルアンモニウム（５μＬ、４０％ｗ／ｖの水溶液）および１８Ｆ−水溶液（１０ｍＣｉ、２００μＬ）で満たす。得られた混合物を、窒素気流下、１００℃で蒸発させて乾固させる。該残渣を更に、ＣＨ３ＣＮ（３×２００μＬ）の添加および蒸発を繰り返すことによって乾燥する。更なるアリコートのＣＨ３ＣＮを加え、そして加熱せずに真空下で濃縮する。完全な溶媒の除去の前に、ＴＨＦ（１５０μＬ）を加え、該バイアルをクリンプせず、そして(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−４’,５’エポキシデグエリンエノールエーテル（２ｍｇ）を１回で加える。該バイアルを再度封し、そして６５℃で３０分間加熱する。室温まで冷却後に、トリフルオロ酢酸（５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）の溶液をゆっくりと加える。該反応容器を閉じて、そして６０℃で２分間放置する。室温まで冷却後に、該バイアルを水（４ｍＬ）を用いて希釈し、そしてシリカゲルカートリッジ（前処理したWaters Light C-18 Sep-Pak）を通して、試料をロードする。該カートリッジを水ですすぎ、そしてＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を用いて溶出する。該アセトニトリルを蒸発させ、そして該残渣をＨＰＬＣによって精製して、純粋な担体なしの(６ａＳ,１２ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−４’[１８Ｆ]フルオロ,５’ヒドロキシデグエリンを得る。
【０１７８】
(６ａＳ,１２ａＳ)−２−０−デスメチルデグエリンの製造：
【化８４】
0005417578.tif 000085
(６ａＳ,１２ａＳ)−デグエリン（２５１ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオラート（１２５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中に溶解し、そして８０℃で２６時間加熱する。該反応混合物を水で５０ｍＬまで希釈し、そしてジクロロメタンを用いて抽出する。次いで、該水層を５％ ＨＣｌを用いて酸性とし、そしてジクロロメタンを用いて再度抽出する。該有機層の全てをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ ジクロロメタン〜３０％ アセトン／ジクロロメタン）を用いて精製して、(６ａＳ,１２ａＳ)−２−０−デスメチルデグエリンを得る。
【０１７９】
(６ａＳ,１２ａＳ)−２[１８Ｆ]フルオロメトキシデグエリンの製造：
[１８Ｆ]Ｆは、[１８Ｏ]水（＞９４％、４００μＬ）を銀標的チャンバー中で、１０３ｃｍ ＡＶＦサイクロトロンからの１７ｍｅＶプロトンで照射することによって調製する。典型的な照射は、約１８ＧＢｑ[１８Ｆ]フルオリドを与える１０ｍＡのビーム電流を用いる４５分間の期間とする。照射後に、該標的水を、シリコンチューブで合成装置まで運ぶ。この装置はホウケイ酸容器（５ｍＬ）から構成され、これは、アセトニトリル（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（５ｍｇ、３６μｍｍｏｌ）、およびＫ２.２.２（１８ｍｇ、４８μｍｏｌ）を含む。該標的水を、減圧下およびＨｅフロー下で蒸発させる。３部のアセトニトリルを１１０℃で加える。該反応チャンバーを室温まで冷却し、そしてアセトニトリル（１ｍＬ）中のジブロモメタン（５０μＬ）を乾燥１８Ｆ／Ｋ２.２.２−混合物に加える。該反応混合物を１１０℃で再度加熱し、そして該揮発性生成物を、Ｈｅをキャリヤーとして、プレパラティブＧＣに移した。該カラムを１００℃まで加熱し、そして[１８Ｆ]ＣＨ２ＢｒＦを、溶媒および他の試薬から分離する。
【化８５】
0005417578.tif 000086
【０１８０】
新たに得た[１８Ｆ]ＣＨ２ＢｒＦを、ＡＣＮ（１５０μＬ）中に(６ａＳ,１２ａＳ)−２−０−デスメチルデグエリン（２ｍｇ）を含有するバイアルに加える。該バイアルを再度封し、そして６５℃で３０分間加熱する。冷却後に、該バイアルを水（４ｍＬ）で希釈し、そしてシリカゲルカートリッジ（前処理したWaters Light C-18 Sep-Pak）を通して、試料をロードする。該カートリッジを水ですすぎ、そしてＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を用いて溶出する。該アセトニトリルを蒸発させ、そして該残渣をＨＰＬＣによって精製して、純粋な担体(６ａＳ,１２ａＳ)−２[１８Ｆ]フルオロメトキシデグエリンを得る。
【０１８１】
(６ａＳ,１２ａＳ)−２[１８Ｆ]フルオロエトキシデグエリンの製造：
【化８６】
0005417578.tif 000087
トルエンスルホニルクロリド（３８．３ｇ、０．２０１ｍｏｌ）およびピリジン（１５．９ｇ、０．２０１ｍｏｌ）を、ジクロロメタン中のエタン−１,２−ジオール（５ｇ、０．０８１ｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。添加が完結後に、該反応液を室温で終夜撹拌する。翌朝に、該反応混合物を水を用いて希釈する。該水層をジクロロメタンを用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮する。該粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１のヘキサン−酢酸エチル〜１００％ 酢酸エチル）を用いて精製して、良好な収率でジトシルエタンを得る。シラン処理ストッパーを有する薄肉１０ｍＬシラン処理採血菅を、水酸化テトラブチルアンモニウム（８．５μＬ、４０％ｗ／ｖ水溶液）および１８Ｆ−の水溶液（１０ｍＣｉ、３４０μＬ）で満たす。得られた混合物を、窒素気流下、１００℃で蒸発させて乾固させる。該残渣を更に、ＣＨ３ＣＮ（３×２００μＬ）の添加および蒸発を繰り返すことによって乾燥する。更なるアリコートのＣＨ３ＣＮを加え、そして加熱せずに真空下で濃縮する。完全な溶媒の除去の前に、ＴＨＦ（１５０μＬ）を加え、該バイアルをクリンプせず、そして１,２−ジトルエンスルホネートエタン（３．４ｍｇ）を１回で加える。該バイアルを再度封し、そして８５℃で３０分間加熱する。室温まで冷却後に、該溶媒を減圧下で除去して、[１８Ｆ]フルオロエチルトシレート前駆体（２．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を得る。(６ａＳ,１２ａＳ)−２−０−デスメチルデグエリン（３．８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）および水酸化テトラブチルアンモニウム（２．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中で加え、そして該反応混合物を６０℃まで再度加熱する。１５分後に、該反応混合物を室温まで冷却し、該バイアルを水（４ｍＬ）を用いて希釈し、そしてシリカゲルカートリッジ（前処理したWaters Light C-18 Sep-Pak）を通して、該試料をロードする。該カートリッジを水ですすぎ、そしてＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を用いて抽出する。該アセトニトリルを蒸発させ、そして該残渣をＨＰＬＣによって精製して、純粋な担体(６ａＳ,１２ａＳ)−２[１８Ｆ]フルオロエトキシデグエリンを得る。
【０１８２】
(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−５’−ヒドロキシデグエリンエノールエーテルの製造：
【化８７】
0005417578.tif 000088
(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−４’,５’−エポキシデグエリンエノールエーテル（１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃まで冷却する。水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２．３５ｍＬ）を、該撹拌溶液に滴下する。添加が完結後に、該反応混合物を室温で終夜撹拌する。翌朝に、該反応液を水を用いてクエンチする。該水層を酢酸エチルを用いて抽出する。全ての有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ ジクロロメタン〜３０％ アセトン／ジクロロメタン）を用いて精製して、(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−５’−ヒドロキシデグエリンエノールエーテルを得る。
【化８８】
0005417578.tif 000089
【０１８３】
(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−５’トルエンスルホニルデグエリンエノールエーテルの製造：
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−５’−ヒドロキシデグエリンエノールエーテル（３１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｓＣｌ（１５．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．４７μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加える。添加が完結後に、該反応混合物を室温で撹拌し続ける。２８時間後に、該反応はＬＣＭＳによれば完結し、そしてこのものを濃縮する。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ ジクロロメタン〜２５％ アセトン／ジクロロエタンの勾配）を用いて精製して、(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−５’トルエンスルホニルデグエリンエノールエーテルを得る。
【０１８４】
(６ａＳ,１２ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−５’[１８Ｆ]フルオロデグエリンの製造：
【化８９】
0005417578.tif 000090
シラン処理ストッパーを有する薄肉１０ｍＬシラン処理採血菅を、水酸化テトラブチルアンモニウム（５μＬ、４０％ｗ／ｖの水溶液）および１８Ｆ−水溶液（１０ｍＣｉ、２００μＬ）で満たす。得られる混合物を、窒素気流下、１００℃で蒸発させて乾固させる。該残渣を更に、ＣＨ３ＣＮ（３×２００μＬ）の添加および蒸発を繰り返すことによって乾燥する。更なるアリコートのＣＨ３ＣＮを加え、そして加熱せずに真空下で濃縮する。完全な溶媒の除去の前に、ＴＨＦ（１５０μＬ）を加え、該バイアルをクリンプせず、そして(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−５’トルエンスルホニルデグエリンエノールエーテル（２ｍｇ）を１回で加える。該バイアルを再度封し、そして６５℃で３０分間加熱する。室温まで冷却後に、トリフルオロ酢酸（５００μＬ）および水（３００μＬ）の溶液をゆっくりと加える。該反応容器を閉じて、そして６０℃で２分間放置する。室温まで冷却後に、該バイアルを水（４ｍＬ）を用いて希釈し、シリカゲルカートリッジ（前処理したWaters Light C-18 Sep-Pak）を通して、試料をロードする。該カートリッジを水ですすぎ、そしてＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を用いて抽出する。該アセトニトリルを蒸発させ、そして該残渣をＨＰＬＣによって精製して、純粋な担体なしの(６ａＳ,１２ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−５’[１８Ｆ]フルオロデグエリンを得る。
【０１８５】
(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−５’−カルボニルデグエリンエノールエーテルの製造：
【化９０】
0005417578.tif 000091
ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解する(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−５’−ヒドロキシデグエリンエノールエーテル（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＰＣＣ（０．５１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で２時間撹拌後に、該反応液をセライトのパッドを通してろ過し、そして濃縮する。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ ジクロロメタン〜３０％ アセトン／ジクロロメタン）によって精製して、(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−５’−カルボニルデグエリンエノールエーテルを得る。
【０１８６】
(６ａＳ)−５’−トリメチルスタニルデグエリンエノールエーテルの製造：
【化９１】
0005417578.tif 000092
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の２,４,６−トリイソソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジン（３３．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、５’−カルボニルデグエリンエノールエーテルの(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−５’−カルボニルデグエリンエノールエーテル（４２．４ｇ、０．１０ｍｏｌ）および濃塩酸（１０ｍＬ）を加える。該溶液を室温で撹拌し、次いで０℃まで４時間冷却する。固体の該トリシル(trisyl)ヒドラゾン誘導体を集める。
【０１８７】
ＴＭＥＤＡ−ヘキサン（１：１）（２００ｍＬ）中のトリシルヒドラゾン誘導体（３８．３ｍｍｏｌ、２２．６７ｇ）の溶液を、正確に２．０当量のｓｅｃ−ブチルリチウム／シクロヘキサン（７６．６ｍｍｏｌ、ｓ−ＢｕＬｉ、−８０℃）を用いてメタル化し、そしてＮ２の発生が止むまで（４０分）、−１０℃まで昇温させる。ヘキサン（３０ｍＬ）中の新たに昇華する(sublimed)トリメチルスズクロリド（５０ｍｍｏｌ、９．９７ｇ、１．３当量）溶液を、全て１回で加える。水性ワークアップし、続いて減圧下、短経路の装置を用いる蒸留により、(６ａＳ)−５’−トリメチルスタニルデグエリンエノールエーテルを得る。
【０１８８】
(６ａＳ,１２ａＳ)−５’[１８Ｆ]フルオロデグエリンの製造：
【化９２】
0005417578.tif 000093
シラン処理ストッパーを有する薄肉１０ｍＬシラン処理採血菅を、水酸化テトラブチルアンモニウム（５μＬ、４０％ｗ／ｖ水溶液）、および１８Ｆ−水溶液（１０ｍＣｉ、２００μＬ）で満たす。得られた混合物を、窒素気流下、１００℃で蒸発させて乾固させる。該残渣を更に、ＣＨ３ＣＮ（３×２００μＬ）の添加および蒸発を繰り返すことによって乾燥する。更なるアリコートのＣＨ３ＣＮを加え、そして加熱せずに真空下で濃縮する。更なるアリコートのＣＨ３ＣＮを加え、そして加熱せずに真空下で濃縮する。完全な溶媒の除去の前に、ＴＨＦ（１５０μＬ）を加え、該バイアルをクリンプせず、(６ａＳ)−５’−トリメチルスタニルデグエリンエノールエーテル（２ｍｇ）を１回で加える。該バイアルを再度封し、そして６５℃で３０分間加熱する。室温まで冷却後に、トリフルオロ酢酸（５００μＬ）および水（３００μＬ）の溶液をゆっくりと加える。該反応容器を閉じて、そして６０℃で２分間放置する。室温まで冷却後に、該バイアルを水（４ｍＬ）を用いて希釈し、そして、シリカゲルカートリッジ（前処理したWaters Light C-18 Sep-Pak）を通して、試料をロードする。該カートリッジを水ですすぎ、そしてＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を用いて抽出する。該アセトニトリルを蒸発させ、そして該残渣をＨＰＬＣによって精製して、純粋な担体なしの(６ａＳ,１２ａＳ)−５’[１８Ｆ]フルオロデグエリンを得る。
【０１８９】
(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−４’ヒドロキシデグエリンエノールエーテルの製造：
【化９３】
0005417578.tif 000094
(６ａＳ)−デグエリンエノールエーテル（１５５．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびカテコールボラン（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の触媒Ａ（０．００３ｇ、１ｍｏｌ％）の溶液に加える。触媒Ａは、WO 95/13284中に知られる方法に従って製造する。該混合物を窒素下で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、ＮａＯＨ（２．０Ｍ 水溶液、０．５ｍＬ）および過酸化水素（３０％ 水溶液、０．５ｍＬ）を用いて、撹拌しながら、更に２時間クエンチする。該反応混合物をジエチルエーテルを用いて抽出する。該有機層を１．０Ｍ ＮａＯＨを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ シクロロメタン〜３０％ アセトン／ジクロロメタン）を用いて精製して、(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−４’ヒドロキシデグエリンエノールエーテルを得る。
【０１９０】
(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−４’−カルボニルデグエリンエノールエーテルの製造：
【化９４】
0005417578.tif 000095
ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解する(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−５’−ヒドロキシデグエリンエノールエーテル（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＰＣＣ（０．５１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で２時間撹拌後に、該反応液をセライトのパッドを通してろ過し、そして濃縮する。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ シクロロメタン〜３０％ アセトン／ジクロロメタン）によって精製して、(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−４’−カルボニルデグエリンエノールエーテルを得る。
【０１９１】
(６ａＳ)−４’−トリメチルスタニルデグエリンエノールエーテルの製造：
【化９５】
0005417578.tif 000096
ＡＣＮ（１００ｍｌ）中の２,４,６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジン（３３．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、(６ａＳ)−４’,５’−ジヒドロ−４’−カルボニルデグエリンエノールエーテル（４２．４ｇ、０．１０ｍｏｌ）および濃塩酸（１０ｍＬ）を加える。該溶液を室温で撹拌し、次いで０℃まで４時間冷却する。固体の該トリシルヒドラゾン誘導体を集める。
【０１９２】
ＴＭＥＤＡ−ヘキサン（１：１）（２００ｍＬ）中の該トリシルヒドラゾン誘導体（３８．３ｍｍｏｌ、２２．６７ｇ）の溶液を、正確に２．０当量のｓｅｃ−ブチルリチウム／シクロヘキサン（７６．６ｍｍｏｌ、ｓ−ＢｕＬｉ、−８０℃）を用いてメタル化し、そしてＮ２発生が止むまで（４０分）、−１０℃まで昇温させる。ヘキサン（３０ｍＬ）中の新たに昇華するトリメチルスズクロリド（５０ｍｍｏｌ、９．９７ｇ、１．３当量）の溶液を、全て１回で加える。水性ワークアップし、続いて減圧下、短経路の装置を用いて蒸留することにより、(６ａＳ)−４’−トリメチルスタニルデグエリンエノールエーテルを得る。
【０１９３】
(６ａＳ,１２ａＳ)−４'[１８Ｆ]フルオロデグエリンの製造：
【化９６】
0005417578.tif 000097
シラン処理ストッパーを有する薄肉１０ｍＬシラン処理採血菅を、水酸化テトラブチルアンモニウム（５μＬ、４０％ｗ／ｖ水溶液）、および１８Ｆ−水溶液（１０ｍＣｉ、２００μＬ）で満たす。得られた混合物を、窒素気流下、１００℃で蒸発させて乾固させる。該残渣を更に、ＣＨ３ＣＮ（３×２００μＬ）の添加および蒸発を繰り返すことによって乾燥する。更なるアリコートのＣＨ３ＣＮを加え、そして加熱せずに真空下で濃縮する。完全な溶媒の除去の前に、ＴＨＦ（１５０μＬ）を加え、該バイアルをクリンプせず、そして(６ａＳ)−５’−トリメチルスタニルデグエリンエノールエーテル（２ｍｇ）を１回で加える。該バイアルを再度封し、そして６５℃で３０分間加熱する。室温まで冷却後に、トリフルオロ酢酸（５００μＬ）および水（３００μＬ）の溶液をゆっくりと加える。該反応容器を閉じて、そして６０℃で２分間放置する。室温まで冷却後に、該バイアルを水（４ｍＬ）を用いて希釈し、そして、シリカゲルカートリッジ（前処理したWaters Light C-18 Sep-Pak）を通して、試料をロードする。該カートリッジを水ですすぎ、そしてＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を用いて抽出する。該アセトニトリルを蒸発させ、そして該残渣をＨＰＬＣによって精製して、純粋な担体なしの(６ａＳ,１２ａＳ)−４'[１８Ｆ]フルオロデグエリンを得る。
【０１９４】
２,４−ジヒドロキシ−６−ニトロ−ベンズアルデヒドの製造：
【化９７】
0005417578.tif 000098
２,４−ジメトキシ−６−ニトロ−ベンズアルデヒド（１３５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオラート（１２５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に溶解し、そして８０℃で２６時間加熱する。該反応混合物を水（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてジクロロメタンを用いて抽出する。次いで、該水層を５％ ＨＣｌを用いて酸性とし、そしてジクロロメタンを用いて再度抽出する。該有機層の全てをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ シクロロメタン〜３０％ アセトン／ジクロロメタン）を用いて精製して、２,４−ジヒドロキシ−６−ニトロ−ベンズアルデヒドを得る。
【０１９５】
２,４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒドの製造：
【化９８】
0005417578.tif 000099
２,４−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１３５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオラート（１２５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に溶解し、そして８０℃で２６時間加熱する。該反応混合物を水を用いて５０ｍＬまで希釈し、そしてジクロロメタンを用いて抽出する。次いで、該水層を５％ ＨＣｌを用いて酸性とし、そしてジクロロメタンを用いて再度抽出する。該有機層の全てをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ シクロロメタン〜３０％ アセトン／ジクロロメタン）を用いて精製して、２,４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒドを得る。
【化９９】
0005417578.tif 000100
【０１９６】
５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−８−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドの製造：
Ｍｅ２ＣＯ（６ｍＬ）中の２,４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１０．６１ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（２．２９ｇ、２．３４ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）中の３−メチル−ブタ−２−エナール(enal)（４．００ｇ、２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１２０℃で５．５時間かけて加える。添加が完結後に、加熱を更に１８時間続ける。該Ｍｅ２ＣＯを蒸発させ、そして該ピリジンをトルエンとの共沸蒸留によって除去して、粗生成物を得る。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％ 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−８−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドを得る。
【０１９７】
５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドの製造：
【化１００】
0005417578.tif 000101
Ｍｅ２ＣＯ（６ｍＬ）中の２,４−ジヒドロキシ−６−ニトロ−ベンズアルデヒド（１０．６１ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（２．２９ｇ、２．３４ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）中の３−メチル−ブタ−２−エナール（４．００ｇ、２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１２０℃で５．５時間かけて加える。添加が完結後に、加熱を更に１８時間続ける。該Ｍｅ２ＣＯを蒸発させ、そして該ピリジンをトルエンとの共沸蒸留によって除去して、粗生成物を得る。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１％ 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドを得る。
【０１９８】
５−メトキシ−２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドの製造：
【化１０１】
0005417578.tif 000102
Ｍｅ２ＣＯ（４０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド（２．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）、およびＭｅＩ（２．１３ｇ、０．９４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流し、そして室温で終夜撹拌する。該混合物を濃縮し、水（１５ｍＬ）を用いて処理し、そしてジクロロメタンを用いて抽出する。該合わせた有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして該溶媒を真空下で除去して油状物を得て、このものをクロマトグラフィー精製（３％ Ｍｅ２ＣＯ／ヘキサン）を行なって、５−メトキシ−２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドを得る。
【０１９９】
５−メトキシ−２,２−ジメチル−８−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドの製造：
【化１０２】
0005417578.tif 000103
Ｍｅ２ＣＯ（４０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−８−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド（２．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）、およびＭｅＩ（２．１３ｇ、０．９４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流し、そして室温で終夜撹拌する。該混合物を濃縮し、水（１５ｍＬ）を用いて処理し、そしてジクロロメタンを用いて抽出する。該合わせた有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして該溶媒を真空下で除去して油状物を得て、このものをクロマトグラフィー精製（３％ Ｍｅ２ＣＯ／へキサン）を行なって、５−メトキシ−２,２−ジメチル−８−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドを得る。
【０２００】
４−ブタ−２−イニルオキシ−１,２−ジメトキシベンゼンの製造：
【化１０３】
0005417578.tif 000104
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３,４−ジメトキシフェノール（１５．４ｇ、０．１ｍｏｌ）に、臭化プロパルギル（１４．１５ｇ、０．１２ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．８８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加える。該反応液を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびジエチルエーテルを加える。該有機層を水、およびブラインを用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥する。該粗物質をシリカゲルのパッド（１：１のヘキサン：ジクロロメタン）を用いてろ過して、黄色油状物の４−ブタ−２−イニルオキシ−１,２−ジメトキシベンゼンを得る。
【０２０１】
４−(３,４−ジメトキシ−フェニルオキシ)−１−(５−メトキシ−２,２−ジメチル−８−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−ブタ−２−イン−１−オンの製造：
【化１０４】
0005417578.tif 000105
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の４−ブタ−２−イニルオキシ−１,２−ジメトキシベンゼン（１．６６ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ＴＨＦ溶液、５．５４ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。３０分後に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−メトキシ−２,２−ジメチル−８−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド（２．１７ｇ、８．２５ ｍｍｏｌ）を加える。該反応液を１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、そして酢酸エチルを用いて抽出する。該合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥する。該得られた粗物質をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＭｎＯ２（５．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）を加える。該反応液を室温で終夜撹拌後に、エーテルを加え、そして該懸濁液をセライトおよびシリカゲルのパッドを用いてろ過して、４−(３,４−ジメトキシ−フェニルオキシ)−１−(５−メトキシ−２,２−ジメチル−８−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−ブタ−２−イン−１−オンを得る。
【０２０２】
４−(３,４−ジメトキシ−フェニルオキシ)−１−(５−メトキシ−２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−ブタ−２−イン−１−オンの製造：
【化１０５】
0005417578.tif 000106
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の４−ブタ−２−イニルオキシ−１,２−ジメトキシ−ベンゼン（１．６６ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ＴＨＦ溶液、５．５４ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を加える。３０分後に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−メトキシ−２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド（２．１７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加える。該反応液を１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、そして酢酸エチルを用いて抽出する。該合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥する。得られた粗物質をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてＭｎＯ２（５．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）を加える。該反応液を室温で終夜撹拌した後に、エーテルを加え、そして該懸濁液をセライトおよびシリカゲルのパッドを用いてろ過して、４−(３,４−ジメトキシ−フェニルオキシ)−１−(５−メトキシ−２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−ブタ−２−イン−１−オンを得る。
【０２０３】
(６,７−ジメトキシ−２Ｈ−クロマン−３−イル)−(５−メトキシ−２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−メタノンの製造：
【化１０６】
0005417578.tif 000107
フレーム乾燥１０ｍＬ丸底フラスコに、４−(３,４−ジメトキシフェニルオキシ)−１−(５−メトキシ−２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−ブタ−２−イン−オン（６１．６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＰｔＣｌ２（１．８ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加える。該フラスコを排除し、そしてアルゴンを用いて３回フラッシュし、続いてトルエン（１．８ｍＬ、０．１ｍ）を加える。該反応液を５５℃で１０時間撹拌し、次いで濃縮する。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（７：３のヘキサン：酢酸エチル）を用いて精製して、(６,７−ジメトキシ−２Ｈ−クロマン−３−イル)−(５−メトキシ−２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−メタノンを得る。
【化１０７】
0005417578.tif 000108
【０２０４】
(６,７−ジメトキシ−２Ｈ−クロマン−３−イル)−(５−メトキシ−２,２−ジメチル−８−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−メタノンの製造：
フレーム乾燥１０ｍＬ丸底フラスコに、４−(３,４−ジメトキシフェニルオキシ)−１−(５−メトキシ−２,２−ジメチル−８−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−ブタ−２−イン−１−オン（６１．６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＰｔＣｌ２（１．８ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加える。該フラスコを排除し、そしてアルゴンを用いて３回フラッシュし、続いてトルエン（１．８ｍＬ、０．１ｍ）を加える。該反応液を５５℃で１０時間撹拌し、次いで濃縮する。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（７：３のヘキサン：酢酸エチル）を用いて精製して、(６,７−ジメトキシ−２Ｈ−クロマン−３−イル)−(５−メトキシ−２,２−ジメチル−８−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−メタノンを得る。
【０２０５】
(＋／−)−１０−ニトロデグエリンの製造：
【化１０８】
0005417578.tif 000109
フレーム乾燥１０ｍＬ丸底フラスコに、(６,７−ジメトキシ−２Ｈ−クロマン−３−イル)−(５−メトキシ−２,２−ジメチル−８−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−メタノン（５０．２ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２．０ｍＬ）を加える。該溶液を−７８℃まで冷却し、そして三塩化ホウ素（０．１３３ｍＬ、１Ｍ ジクロロメタン溶液、０．１３３ｍｍｏｌ）を加える。１時間撹拌後に、該反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮する。該粗物質をＥｔＯＨに溶解し、酢酸カリウムで飽和とし、そして１時間還流する。室温まで冷却後に、酢酸エチルおよび水を該反応混合物に加える。該水層を酢酸エチルを用いて抽出する。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮する。該粗物質を、シリカゲルパッド（３：１のヘキサン：酢酸エチル）を用いてろ過して、(＋／−)−１０−ニトロテグエリンを得る。
【化１０９】
0005417578.tif 000110
【０２０６】
(＋／−)−１１−ニトロデグエリンの製造：
フレーム乾燥１０ｍＬ丸底フラスコに、(６,７−ジメトキシ−２Ｈ−クロマン−３−イル)−(５−メトキシ−２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−メタノン（５０．２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２．０ｍＬ）を加える。該溶液を−７８℃まで冷却し、そして三塩化ホウ素（０．１３３ｍＬ、１Ｍ ジクロロメタン溶液、０．１３３ｍｍｏｌ）を加える。１時間撹拌後に、該反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮する。該粗物質をＥｔＯＨに溶解し、酢酸カリウムで飽和とし、そして１時間還流する。室温まで冷却後に、酢酸エチルおよび水を該反応混合物に加える。該水層を酢酸エチルを用いて抽出する。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮する。該粗物質をシリカゲルパッド（３：１のヘキサン：酢酸エチル）を用いてろ過して、(＋／−)−１１−ニトロデグエリンを得る。
【０２０７】
(＋／−)−１１−[１８Ｆ]フルオロデグエリンの製造：
【化１１０】
0005417578.tif 000111
シラン処理ストッパーを有する薄肉１０ｍＬシラン処理採血菅を、水酸化テトラブチルアンモニウム（５μＬ、４０％ｗ／ｖ水溶液）、および１８Ｆ−水溶液（１０ｍＣｉ、２００μＬ）で満たす。得られた混合物を、窒素気流下、１００℃で蒸発させて乾固させる。該残渣を更に、ＣＨ３ＣＮ（３×２００μＬ）の添加および蒸発を繰り返すことによって乾燥する。更なるアリコートのＣＨ３ＣＮを加え、そして加熱せずに真空下で濃縮する。完全な溶媒の除去の前に、ＴＨＦ（１５０μＬ）を加え、該バイアルをクリンプせず、そして、(＋／−)−１１−ニトロデグエリン（２ｍｇ）を１回で加える。該バイアルを再度封し、そして６５℃で３０分間加熱する。室温まで冷却後に、該バイアルを水（４ｍＬ）を用いて希釈し、そして、シリカゲルカートリッジ（前処理したWaters Light C-18 Sep-Pak）を通して、試料をロードする。該カートリッジを水ですすぎ、そしてＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を用いて抽出する。該アセトニトリルを蒸発させ、そして該残渣をＨＰＬＣによって精製して、純粋な担体なしの(＋／−)−１１−[１８Ｆ]フルオロデグエリンを得る。
【０２０８】
(＋／−)−１０−[１８Ｆ]フルオロデグエリンの製造：
【化１１１】
0005417578.tif 000112
シラン処理ストッパーを有する薄肉１０ｍＬシラン処理採血菅を、水酸化テトラブチルアンモニウム（５μＬ、４０％ｗ／ｖ水溶液）、および１８Ｆ−水溶液（１０ｍＣｉ、２００μＬ）で満たす。得られた混合物を窒素気流下、１００℃で蒸発させて乾固させる。該残渣を更に、ＣＨ３ＣＮ（３×２００μＬ）の添加および蒸発を繰り返すことによって乾燥する。更なるアリコートのＣＨ３ＣＮを加え、そして加熱せずに真空下で濃縮する。完全な溶媒の除去の前に、ＴＨＦ（１５０μＬ）を加え、該バイアルをクリンプせず、そして(＋／−)−１０−ニトロデグエリン（２ｍｇ）を１回で加える。該バイアルを再度封し、そして６５℃で３０分間加熱する。室温まで冷却後に、該バイアルを水（４ｍＬ）を用いて希釈し、そして、シリカゲルカートリッジ（前処理したWaters Light C-18 Sep-Pak）を通して、試料をロードする。該カートリッジを水ですすぎ、そしてＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を用いて抽出する。該アセトニトリルを蒸発させ、そして該残渣をＨＰＬＣによって精製して、純粋な担体なしの(＋／−)−１０−[１８Ｆ]フルオロデグエリンを得る。
【０２０９】
実施例２−テブフェンピラド(Tebufenpyrad)アナログ
５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)カルボキサミド−３−(メトキシカルボニル)−１−メチルピラゾールの製造：
【化１１２】
0005417578.tif 000113
３−(メトキシカルボニル)−１−メチル−５−カルボン酸（２０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（３０ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間加熱還流する。該過剰量の塩化チオニルを真空下で除去し、そして該残渣を乾燥ベンゼンとの共沸によって乾燥する。得られた粗アシルクロリドをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で冷却しながら、撹拌する（その間、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン（２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を添加する）。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして直ぐに加熱還流して該反応を完結する。該混合物を冷却し、そして氷冷水（１００ｍＬ）中にそそぎ、そしてエーテル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出する。該合わせた有機物を乾燥し（飽和ＮａＣｌ水溶液、Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮する。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いて勾配溶出する）によって精製することにより、５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)カルボキサミド−３−(メトキシカルボニル)−１−メチルピラゾールを得る。
【０２１０】
５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−ピラゾイルカルボン酸メチルの製造：
【化１１３】
0005417578.tif 000114
１,２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)カルボキサミド−３−(メトキシカルボニル)−１−メチルピラゾール（０．１ｍｏｌ）および塩化チオニル（０．１３ｍｏｌ）の溶液を、２時間加熱還流する。該反応混合物を冷却し、そして真空下で濃縮する。該残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）の間で分配し、該水層のｐＨを＞７に保証する。該水層を分離し、そしてジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を用いて抽出し、そして該合わせた有機物を乾燥し（飽和ＮａＣｌ水溶液、Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮する。該残渣を再結晶（ＥｔＯＨ−水）することにより、純粋な５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−ピラゾイルカルボン酸メチルを得る。
【０２１１】
５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−ピラゾリルカルボン酸の製造：
【化１１４】
0005417578.tif 000115
ジオキサン（３３ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中の５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−ピラゾリルカルボン酸メチル（５０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２ＳＯ４（濃、１ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）の溶液を用いて処理する。得られる混合物を、出発物質の消耗のために、加熱還流する。得られる混合物を飽和点（ジオキサンの除去）まで真空下で濃縮し、そして０℃で終夜冷却する。得られる沈降物をろ過によって集め、そして乾燥する。該ろ液をジクロロメタンを用いて抽出し（３×１００ｍＬ）、そして該合わせた有機物を乾燥し（飽和ＮａＣｌ水溶液、Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮する。該残渣を再結晶（酢酸エチル−メタノール）することにより、純粋な５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−ピラゾリルカルボン酸を得る。
【０２１２】
１−(５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−ピラゾリル)−１−エタノンの製造：
【化１１５】
0005417578.tif 000116
塩化チオニル（３０ｍｍｏｌ）中の５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−ピラゾリルカルボン酸（２０ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間加熱還流する。該混合物を冷却し、そして真空下で濃縮する。ベンゼン（１０ｍＬ）を加え、そして第１に大気圧下、次いで真空下で除去する。得られた酸クロリドを、次の工程に直接に使用する。
【０２１３】
フラスコを固体の無水臭化銅(Ｉ)（２５ｍｍｏｌ）で満たし、そしてアルゴンを用いてフラッシュする。テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加える。得られた懸濁液を−７８℃で冷却し、その間、臭化メチルマグネシウムの溶液（１７．８ｍＬ、ジメチルエーテル中の２．９Ｍ）を滴下する。該混合物を−７８℃で２０分間冷却しながら撹拌する。上で調製する酸クロリドをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却する。該酸クロリドを、カニューレによって該銅塩にゆっくりと加え、該さらなる溶液を再冷却のための反応フラスコの側壁を落とす(run down)ために加える。該酸クロリドのフラスコをＴＨＦ（５ｍＬ）を用いてすすぎ、このものを再び冷却し、そしてカニューレによって加える。該浴を除き、そして該混合物を室温で３０分間撹拌する。メタノール（４ｍＬ）を加えて該反応液をクエンチし、そして該混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）中にそそぐ。該混合物を１時間撹拌して該銅塩を溶解し、そして該有機層を分離する。該水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして該合わせた有機物を乾燥し（飽和ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮する。該残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜３０％ 酢酸エチル−ヘキサンの勾配）によって精製して、純粋な１−(５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−ピラゾリル)−１−エタノンを得る。
【０２１４】
５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−３−(１−ヒドロキシエチル)−１−メチルピラゾリンの製造：
【化１１６】
0005417578.tif 000117
固体の水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｍｏｌ）を１回で、エタノール（１５ｍＬ）中の１−(５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−ピラゾリル)−１−エタノン（１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加える。該混合物を、出発ケトンの消耗のために撹拌する。必要な場合には、より多くの量の水素化ホウ素ナトリウムを加える。水（２ｍＬ）を加え、該混合物を濃縮し、そして該混合物を水（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（２×１００ｍＬ）の間で分配する。該合わせた有機物を乾燥し（飽和ＮａＣｌ水溶液、Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮する。該残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜３０％ 酢酸エチル−ヘキサンの勾配）によって精製して、純粋な５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−３−(１−ヒドロキシエチル)−１−メチルピラゾリンを得る。
【０２１５】
５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−(１−ｐ−トルエンスルホネートエチル)ピラゾリンの製造：
【化１１７】
0005417578.tif 000118
ピリジン（１２ｍＬ）中の５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−３−(１−ヒドロキシエチル)−１−メチルピラゾリン（５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌する。該溶液を濃縮し、そして水（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（２×１００ｍＬ）の間で分配する。該合わせた有機物を乾燥し（飽和ＮａＣｌ水溶液、Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮する。該残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜２０％ 酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、純粋な５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−(１−ｐ−トルエンスルホネートエチル)ピラゾリンを得る。
【０２１６】
５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−(１−[１８Ｆ]フルオロエチル)ピラゾリン（トシレート経由）の製造：
【化１１８】
0005417578.tif 000119
シラン処理ストッパーを有する薄肉１０ｍＬシラン処理採血菅を、水酸化テトラブチルアンモニウム（５μＬ、４０％ｗ／ｖ水溶液）、および１８Ｆ−水溶液（１０ｍＣｉ、２００μＬ）で満たす。得られた混合物を窒素気流下、１００℃で蒸発させて乾固させる。該残渣を更に、ＣＨ３ＣＮ（３×２００μＬ）の添加および蒸発を繰り返すことによって乾燥する。更なるアリコートのＣＨ３ＣＮを加え、そして加熱せずに真空下で濃縮する。完全な溶媒の除去の前に、ＴＨＦ（１５０μＬ）を加え、該バイアルをクリンプせず、そして固体の純粋な５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−(１−ｐ−トルエンスルホネートエチル)ピラゾリン（２ｍｇ）を１回で加える。該バイアルを再度封し、そして６５℃で３０分間加熱する。冷却後に、該バイアルを水（４ｍＬ）を用いて希釈し、そして、シリカゲルカートリッジ（前処理したWaters Light C-18 Sep-Pak）を通して、試料をロードする。該カートリッジを水ですすぎ、そしてＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を用いて抽出する。該アセトニトリルを蒸発させ、そして該残渣をＨＰＬＣによって精製して、純粋な担体なしの５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−(１−[１８Ｆ]フルオロエチル)ピラゾリンを得る。
【０２１７】
５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−(１−メタンスルホネートエチル)ピラゾリンの製造：
【化１１９】
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ピリジン（１２ｍＬ）中の５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−３−(１−ヒドロキシエチル)−１−メチルピラゾリン（５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌する。該溶液を濃縮し、そして水（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（２×１００ｍＬ）の間で分配する。該合わせた有機物を乾燥し（飽和ＮａＣｌ水溶液、Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮する。該残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜２０％ 酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、純粋な５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−(１−メタンスルホネートエチル)ピラゾリンを得る。
【０２１８】
５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−(１−[１８Ｆ]フルオロエチル)ピラゾリン（メシレート経由）の製造：
【化１２０】
0005417578.tif 000121
シラン処理ストッパーを有する薄肉１０ｍＬシラン処理採血菅を、水酸化テトラブチルアンモニウム（５μＬ、４０％ｗ／ｖ水溶液）、および１８Ｆ−水溶液（１０ｍＣｉ、２００μＬ）で満たす。得られた混合物を窒素気流下、１００℃で蒸発させて乾固させる。該残渣を更に、ＣＨ３ＣＮ（３×２００μＬ）の添加および蒸発を繰り返すことによって乾燥する。更なるアリコートのＣＨ３ＣＮを加え、そして加熱せずに真空下で濃縮する。完全な溶媒の除去の前に、ＴＨＦ（１５０μＬ）を加え、該バイアルをクリンプせず、そして固体の純粋な５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−(１−メタンスルホネートエチル)ピラゾリン（２ｍｇ）を１回で加える。該バイアルを再度封し、そして６５℃で３０分間加熱する。冷却後に、該バイアルを水（４ｍＬ）を用いて希釈し、そして、シリカゲルカートリッジ（前処理したWaters Light C-18 Sep-Pak）を通して、試料をロードする。該カートリッジを水ですすぎ、そしてＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を用いて抽出する。該アセトニトリルを蒸発させ、そして該残渣をＨＰＬＣによって精製して、純粋な担体なしの５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−１−メチル−３−(１−[１８Ｆ]フルオロエチル)ピラゾリンを得る。
【化１２１】
0005417578.tif 000122
【０２１９】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンズアミドの製造：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ安息香酸（０．１ｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．１２ｍｏｌ）、およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．１１ｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌し、その間、２−プロパノール中のアンモニアの溶液（２．０Ｍ、７５ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を素早く加える。該混合物を室温で２時間撹拌し、そしてこのものをＮａＨＣＯ３水溶液（５％、２００ｍＬ）中にそそぐ。相分離し、そして該水層をジクロロメタンを用いて抽出する（２×２００ｍＬ）。該有機物を合わせて洗浄し（２×２００ｍＬ、５％ ＮａＨＣＯ３水溶液）、乾燥し（飽和ＮａＣｌ水溶液、Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮する。該生成物を再結晶（ＥｔＯＨ−水から）して、純粋な４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンズアミドを得る。
【０２２０】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[１８Ｆ]フルオロベンジルアミンの製造：
【化１２２】
0005417578.tif 000123
シラン処理ストッパーを有する薄肉１０ｍＬシラン処理採血菅を、水酸化テトラブチルアンモニウム（５μＬ、４０％ｗ／ｖ水溶液）、および１８Ｆ−水溶液（１０ｍＣｉ、２００μＬ）で満たす。得られた混合物を窒素気流下、１００℃で蒸発させて乾固させる。該残渣を更に、ＣＨ３ＣＮ（３×２００μＬ）の添加および蒸発を繰り返すことによって乾燥する。更なるアリコートのＣＨ３ＣＮを加え、そして加熱せずに真空下で濃縮する。完全な溶媒の除去の前に、ジオキサン（１５０μＬ）を加え、該バイアルをクリンプせず、そして固体の４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンズアミド（１ｍｇ、約４．５ｍｍｏｌ）を１回で加える。該バイアルを再度封し、そして１００℃で２５分間加熱する。冷却後に、トルエン中の水素化リチウムアルミニウムビス(テトラヒドロフラン)の溶液（１．０Ｍ、５０μＬ、５０μｍｏｌ）を加え、そして該混合物を５０℃で５分間加熱する。該バイアルを冷却し、そして該内容物を水（４ｍＬ）を用いて希釈し、そしてシリカゲルカートリッジ（前処理したWaters Light C-18 Sep-Pak）を通して、試料をロードする。該カートリッジを水ですすぎ、そしてＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を用いて抽出する。該アセトニトリルを蒸発させ、そして該残渣をＨＰＬＣによって精製して、純粋な担体なしの４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[１８Ｆ]フルオロベンジルアミンを得る。該溶媒を蒸発し、そして該物質を以下の方法において直接に使用する。
【０２２１】
５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[１８Ｆ]フルオロ)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−３−エチル−１−メチルピラゾリンの製造：
【化１２３】
0005417578.tif 000124
塩化メチレン（２００μＬ）中の３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸（５０μｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、５０μｍｏｌ、ジクロロメタン中のストック溶液からのアリコートとして運搬する）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、６０μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ジクロロメタン中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[１８Ｆ]フルオロベンジルアミン（上記で製造）の溶液（１００μＬ）を加える。該混合物を室温で１０分間撹拌し、濃縮し、そしてアセトニトリル−水（１：４、３ｍＬ）に溶解する。該混合物をシリカゲルカートリッジ（前処理したWaters Light C-18 Sep-Pak）を通して、試料をロードする。該カートリッジを水ですすぎ、そしてＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を用いて抽出する。該アセトニトリルを蒸発させ、そして該残渣をＨＰＬＣによって精製して、純粋な担体なしの５−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[１８Ｆ]フルオロ)ベンジルカルボキサミド−４−クロロ−３−エチル−１−メチルピラゾリンを得る。
【０２２２】
実施例３−ピリダベンアナログ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジクロロ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１２４】
0005417578.tif 000125
水（３５ｍＬ）中のムコクロル酸(mucochloric acid)（４．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）に０℃で、無水Ｎａ２ＣＯ３（１．２１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加える。透明な溶液が得られるまでこのものを撹拌し、そしてこのものに、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸（２．９４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。該沈降物は、数分後に形成し始めた。該反応液を更に２．５時間撹拌し、その後にろ過した。該黄色沈降物を冷水を用いて洗浄し、そして乾燥して粗ヒドラゾン（４．８１ｇ）を得た。
【０２２３】
該粗ヒドラゾン（４．３２ｇ）に、酢酸（４０ｍＬ）を加え、そして該溶液を２５分間還流した。次いで、該溶液を冷却し、そして濃縮した。次いで、このものをジクロロメタンに溶かし、そして１Ｍ 炭酸ナトリウムおよび水を用いて洗浄した。次いで、該有機層を乾燥し、そして濃縮して黄色固体を得て、このものをカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒として、ヘキサン：クロロホルム（１：１〜０：１００）を用いる）によって精製した。これにより、白色固体の上記のもの（２．４ｇ）を得た。
【０２２４】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１２５】
0005417578.tif 000126
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジクロロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（０．５ｇ）に、水（７ｍＬ）および硫化ナトリウム（０．５３ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を加え、そして全ての固体が溶解するまで、該混合物を８０℃まで加熱した。次いで、該溶液を室温まで冷却し、そして濃ＨＣｌを注意深く加えて黄色沈降物を得て、このものをろ過し、そして冷水を用いて洗浄した。ヘキサンから結晶化することにより、白色固体の生成物（２７０ｍｇ）を得た。
【化１２６】
0005417578.tif 000127
【０２２５】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（２２０ｍｇ）に、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド（２２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３を加えた。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後に、酢酸エチル中に抽出し、水洗し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液として、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。これにより、上記の化合物を得た。
【０２２６】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−チオ３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
丸底フラスコを、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)チオ３(２Ｈ)−ピリダジノン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で満たし、そしてこのものに、フッ化カリウム（２３．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を加える。このものを、１２０℃まで６時間加熱する。次いで、該反応混合物を水中にそそぎ、そして酢酸エチルを用いて抽出する。このものを水洗し、そして乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、上記の化合物を得る。
【化１２７】
0005417578.tif 000128
【０２２７】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−[１８Ｆ]−フルオロ−５−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
１８水（３５０ｍｇ）中の１８Ｆ（５００ｍＣｉ）を含有する５ｍＬ反応バイアルに、クリプトフィックス（１０ｍｇ）、炭酸カリウム（１ｍｇ）、水（０．００５ｍＬ）、およびアセトニトリル（０．９５ｍＬ）を含有する溶液（１ｍＬ）を加える。該バイアルを加熱して全ての溶媒を除去し、そして乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を該バイアルに加える。このものはまた、蒸発によって除去する。次いで、アセトニトリル中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)チオ３(２Ｈ)−ピリダジノン（５ｍｇ）をそれに加える。該バイアルを封し、そして１００℃で３０分間加熱する。該混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、そしてＳｅｐ−Ｐａｋを通し、テトラヒドロフランを用いて溶出する。該溶媒を蒸発させて、上記の化合物を得る。
【０２２８】
４−(４−メチルフェニル)ブタノールの製造：
【化１２８】
0005417578.tif 000129
乾燥エーテル（５ｍＬ）中に懸濁した水素化リチウムアルミニウム（４２７ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）に０℃で、乾燥エーテル（１０ｍＬ）に溶解した４−(４−メチルフェニル)ブタン酸（１ｇ、５．６１４ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加える。次いで、該反応混合物を室温まで昇温させ、そして４時間撹拌する。次いで、水（０．４３ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％溶液、０．４３ｇ）、および水（１．２９ｍＬ）を連続して加え、そして得られた溶液を３０分間撹拌する。該沈降物をろ過し、エーテルを用いて洗浄し、そして乾燥する。次いで、このものを濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出媒質として、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製する。
【０２２９】
４−(４−メチルフェニル)−ブチルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの製造：
【化１２９】
0005417578.tif 000130
４−(４−メチルフェニル)ブタノール（０．５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてそのものに、イミダゾール（３１０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６８５ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加える。該反応液を４時間撹拌し、その後に、酢酸エチル中に抽出し、そして水洗して全てのＤＭＦを除去する。次いで、該有機層を乾燥し、そして濃縮する。次いで、該粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出媒質として、酢酸エチル−ヘキサンの混合物を使用する）によって精製して、上記の生成物を得る。
【０２３０】
４−(４−ブロモメチルフェニル)ブチルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの製造：
【化１３０】
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５０ｍＬ丸底フラスコに、４−(４−メチルフェニル)ブチルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（０．２５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１５８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（２．１７ｍｇ、０．０００８９ｍｍｏｌ）、および四塩化炭素（１０ｍＬ）を加える。この混合物を終夜還流し、その後に、冷却し、そしてろ過する。該ろ液を濃縮し、そして得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、生成物を得る。
【０２３１】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(４−(４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシブチル)ベンジル)チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１３１】
0005417578.tif 000132
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（０．２ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）、続いて炭酸セシウム（０．３５８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、および４−(４−ブロモメチルフェニル)−ブチルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（０．３９１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を６０℃まで２時間加熱し、その後に、冷却し、酢酸エチル中に抽出し、洗浄し、乾燥しそして濃縮する。次いで、該粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、および溶出液として酢酸エチル−ヘキサンの混合物を使用する）によって精製する。これにより、上記の生成物を得る。
【０２３２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(４−(４−ヒドロキシブチル)ベンジル)チオ−３(２Ｈ)ピリダジノンの製造：
【化１３２】
0005417578.tif 000133
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ-５−(４−(４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシブチル)ベンジル)チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（０．２ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）に、エタノール中の１％ 濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加える。該反応混合物を３０分間撹拌し、その後に、酢酸エチル中に抽出し、水洗し、そして乾燥する。濃縮後に得た該粗混合物の精製（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、目的物を得る。
【化１３３】
0005417578.tif 000134
【０２３３】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(４−(４−トルエンスルホニルオキシブチル)ベンジル)チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(４−(４−ヒドロキシブチル)ベンジルチオ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を満たした１５ｍＬ丸底フラスコに、ピリジンを加える。次いで、トルエンスルホニルクロリド（８８．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をそれに加え、そして該混合物を２時間撹拌する。該反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、５％ 硫酸銅溶液、次いで水を用いて洗浄し、そして乾燥する。該溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去後に、該粗物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出混合物として、酢酸エチル−ヘキサンを使用する）によって精製する。
【０２３４】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(４−(４−フルオロブチル)ベンジル)チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１３４】
0005417578.tif 000135
丸底フラスコに、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(４−(４−トルエンスルホニルオキシブチル)ベンジル)チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（０．０５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、そしてそのものに、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．９３μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（０．２ｍＬ）を加える。該反応液を６０℃まで加熱し、そしてその温度で３０分間撹拌する。次いで、該混合物を冷却し、濃縮し、そして該粗物についてフラッシュクロマトグラフィー精製を行なって、上記の化合物を得る。
【０２３５】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(４−(４−[１８Ｆ]−フルオロブチル)ベンジル)チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１３５】
0005417578.tif 000136
水性１８Ｆ（１６ｍＣｉ、０．１ｍＬ）を、水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％ｗｔ水溶液）（５μＬ）を含有する採血菅に加える。該混合物を窒素下、油浴中で濃縮し、そしてアセトニトリル（２５０μＬ）を加え、そしてこのものをまた、窒素下で濃縮する。次いで、ＴＨＦ（１００μＬ）をそのものに加え、続いて２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(４−(４−トルエンスルホニルオキシブチル)ベンジル)チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（５ｍｇ）を加える。次いで、該混合物を７０℃の油浴中で３０分間加熱する。次いで、このものを水を用いて希釈し、そしてC18 Sep-Pakに適用し、アセトニトリルを用いて溶出して、上記の化合物を得る。
【０２３６】
(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エタン−１,２−ジオールの製造：
【化１３６】
0005417578.tif 000137
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびＡＤ−ｍｉｘ−β（５．６ｇ）を加える。該溶液を撹拌し、そして０℃まで冷却する、ｔｅｒｔ−ブチルスチレン（０．６４ｇ、４ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、そして得られた溶液を０℃で終夜撹拌する。固体の亜硫酸ナトリウム（６ｇ）を加え、そして該混合物を更に３０分間撹拌する。次いで、該溶液を酢酸エチル中に抽出し、水洗し、そして乾燥する。次いで、該粗物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得る。
【０２３７】
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシ−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エタンの製造：
【化１３７】
0005417578.tif 000138
(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エタン−１,２−ジオール（０．５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬ丸底フラスコ内のＤＭＦに溶解し、そしてこのものに、イミダゾール（０．２１０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．４６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を６時間撹拌し、その後に、ジクロロメタン中に抽出し、そして該有機層を水洗し、乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、上記の生成物を得る。
【０２３８】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−１−エチル)オキシ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１３８】
0005417578.tif 000139
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジクロロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水炭酸セシウム（０．７４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシ−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エタン（０．７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして酢酸エチルをそのものに加える。次いで、該溶液を水洗し、乾燥し、濃縮し、そして該残渣についてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）による精製を行なって、上記の化合物を得る。
【０２３９】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(２−ヒドロキシ−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−１−エチル)オキシ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１３９】
0005417578.tif 000140
２５ｍＬ丸底フラスコを、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−１−エチル)オキシ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（０．５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を満たし、そしてそのものに、エタノール中の１％ 濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加える。該溶液を１時間撹拌し、その後に、そのものを水にそそぎ、そして酢酸エチルを用いて抽出する。該酢酸エチルをロータリーエバポレーターを用いて除去し、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、および溶出媒質として酢酸エチル／ヘキサンを用いる）を行なう。
【０２４０】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−１−エチル)オキシ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１４０】
0005417578.tif 000141
１５ｍＬ丸底フラスコに、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(２−ヒドロキシ−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−１−エチル)オキシ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を満たした１５ｍＬ丸底フラスコに、ピリジンを加える。次いで、トルエンスルホニルクロリド（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をそのものに加え、そして該混合物を４時間撹拌する。該反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、５％ 硫酸銅溶液、次いで水を用いて洗浄し、そして乾燥する。ロータリーエバポレーターを用いて該溶媒を除去した後に、該粗物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出混合物として、酢酸エチル−ヘキサンを使用する）によって精製する。
【０２４１】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(２−フルオロ−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−１−エチル)オキシ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１４１】
0005417578.tif 000142
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−１−エチル)オキシ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（０．２ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を満たした１５ｍＬ丸底フラスコに、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液、３．７５ｍｍｏｌ）（３．７５ｍＬ）を加える。該混合物を第１に室温で１５分間撹拌し、その後に、そのものを１００℃で１５分間加熱する。次いで、該溶液を室温まで冷却し、そしてそのものに、ジクロロメタン、続いて水を加える。相分離し、そして該有機層を水洗し、次いで乾燥する。次いで、該有機層を濃縮し、そしてこのものについてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いる精製を行なって、上記の化合物を得る。
【０２４２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(２−[１８Ｆ]−フルオロ−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−１−エチル)オキシ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１４２】
0005417578.tif 000143
水性１８Ｆ（１６ｍＣｉ、０．１ｍＬ）を、水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％ｗｔ水溶液、５μＬ）を含有する採血菅に加える。該混合物を窒素下、油浴中で濃縮し、そしてアセトニトリル（２５０μＬ）を加え、そしてこのものをまた窒素下で濃縮する。次いで、ＴＨＦ（１００μＬ）をそのものに加え、続いて２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−(２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−１−エチル)オキシ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（５ｍｇ）を加える。次いで、該混合物を７０℃の油浴中、３０分間加熱する。次いで、このものを水を用いて希釈し、C18 Sep-Pakに適用し、そしてアセトンを用いて溶出して、上記の化合物を得る。
【０２４３】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−５−クロロ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１４３】
0005417578.tif 000144
エーテル（１２ｍＬ）に溶解した２−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジクロロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（５ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）を、臭化メチルマグネシウムのエーテル溶液（３Ｍ エーテル中）（１５ｍＬ）に５℃で滴下した。添加が完結後に、該溶液を５℃で２時間撹拌した。次いで、６Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）をそのものにゆっくりと加え、そして該溶液を１０分間撹拌する。次いで、該混合物をジエチルエーテルを用いて抽出する。次いで、該エーテル層を水洗し、そして乾燥する。濃縮後に得た粗生成物について、フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン：９／１）を行なって、生成物を得る。
【０２４４】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモメチル−５−クロロ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１４４】
0005417578.tif 000145
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−５−クロロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２５ｍＬ）に溶解し、そしてこのものに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１４ｍｇ）を加える。次いで、該混合物を６時間還流し、その後に、そのものを冷却し、そしてろ過する。該ろ液を水洗し、そして乾燥する。有機溶媒を除去後に、得られた該粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン  ９：１）によって精製して、生成物を得る。
【０２４５】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−クロロ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１４５】
0005417578.tif 000146
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモメチル−５−クロロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、および炭酸カルシウム（３．５ｇ）を、ジオキサン−水の１：１混合物（４０ｍＬ）に加える。該混合物を６時間還流し、その後に、３Ｎ ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）をそのものに加える。該溶液を１０分間撹拌し、その後に、ジオキサンを減圧下で除去する。次いで、得られる溶液をジクロロメタンを用いて抽出し、そして該ジクロロメタン層を洗浄し、乾燥する。濃縮後に得られた該粗物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １：２）によって精製する。
【０２４６】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５−クロロ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１４６】
0005417578.tif 000147
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−クロロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬ丸底フラスコ内のＤＭＦに溶解し、そしてこのものに、イミダゾール（０．３７７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．７６２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を１０時間撹拌し、その後に、ジクロロメタン中に抽出し、そして該有機層を水洗し、乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、上記の生成物を得る。
【０２４７】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１４７】
0005417578.tif 000148
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５−クロロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（１．５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水炭酸セシウム（２．９ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルメルカプタン（１．０２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いでこのものを室温まで冷却し、そして酢酸エチルをそのものに加える。次いで、該溶液を水洗し、乾燥し、濃縮し、そして該残渣についてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）による精製を行なって、上記の化合物を得る。
【０２４８】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１４８】
0005417578.tif 000149
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を満たした１５ｍＬ丸底フラスコに、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を第１に室温で５時間撹拌し、そしてそのものに、ジクロロメタン、続いて水を加える。相分離し、そして該有機層を水洗し、乾燥する。次いで、該有機層を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いる精製を行なって、上記の化合物を得る。
【０２４９】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−５−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１４９】
0005417578.tif 000150
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を満たした１５ｍＬ丸底フラスコに、ピリジンを加える。次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．７９ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をそのものに加え、そして該混合物を４時間撹拌する。該反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、５％ 硫酸銅溶液、次いで水を用いて洗浄し、そして乾燥する。該溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去後に、該粗物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出混合物として酢酸エチル／ヘキサンを用いる）によって精製して、生成物を得る。
【０２５０】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４-フルオロメチル−５−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１５０】
0005417578.tif 000151
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−５−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（０．５ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を満たした１５ｍＬ丸底フラスコに、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液、４．８６ｍｍｏｌ）（４．８６ｍＬ）を加える。該混合物を第１に室温で１５分間撹拌し、その後に、１００℃で１５分間加熱する。次いで、該溶液を室温まで冷却し、そしてそのものに、ジクロロメタン、次いで水を加える。相分離し、そして該有機層を水洗し、次いで乾燥する。次いで、該有機層を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いる精製を行なって、上記の化合物を得る。
【０２５１】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−[１８Ｆ]フルオロメチル−５−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノンの製造：
【化１５１】
0005417578.tif 000152
水性１８Ｆ（５０ｍＣｉ、０．１ｍＬ）を、水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％ｗｔ水溶液）（５μＬ）を含有する採血菅に加える。該混合物を窒素下、油浴中で濃縮し、そしてアセトニトリル（２５０μＬ）を加え、そしてこのものをまた、窒素下で濃縮する。次いで、ＴＨＦ（１００μＬ）をそのものに加え、続いて２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−５−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)チオ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（５ｍｇ）を加える。次いで、該混合物を７０℃の油浴中で３０分間加熱する。次いで、このものを水を用いて希釈し、C18 Sep-Pakに適用し、そしてアセトニトリルを用いて溶出して、上記の化合物を得る。
【０２５２】
実施例４−フェナザキン(Fenazaquin)アナログ
４−クロロキナゾリンの製造：
【化１５２】
0005417578.tif 000153
４−キナゾロン（５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、五塩化リン（１０．２６ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、およびオキシ塩化リン（４０ｍＬ）を、１１５〜１１８℃で２時間還流した。該オキシ塩化リンを真空下で濃縮し、そして該残渣をエーテル中に抽出する。次いで、全ての混合物を砕いた氷を含有する容器中にそそぎ、そして再びエーテルを用いて抽出した。次いで、該エーテル層を炭酸水素ナトリウムを用いて洗浄し、そして乾燥する。次いで、該エーテルを減圧下で除去し、そして該粗物質をヘキサンから再結晶して生成物を得た。
【０２５３】
４−(４−メチルフェニル)ブタノールの製造：
【化１５３】
0005417578.tif 000154
０℃の乾燥エーテル中に懸濁した水素化リチウムアルミニウム（４２７ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）に、乾燥エーテル（１０ｍＬ）に溶解した４−(４−メチルフェニル)酪酸（５．６１４ｍｍｏｌ）（１ｇ）を３０分間かけて加える。次いで、該反応混合物を室温まで昇温させ、そして４時間撹拌する。次いで、水（０．４３ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％溶液、０．４３ｇ）、および水（１．２９ｍＬ）を連続して加え、そして得られる溶液を３０分間撹拌する。得られた沈降物をろ過し、そしてエーテルを用いて洗浄し、乾燥する。次いで、該ろ液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶出媒質として、酢酸エチル−ヘキサンを使用する）によって精製する。
【０２５４】
４−(４−メチルフェニル)ブチルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの製造：
【化１５４】
0005417578.tif 000155
４−(４−メチルフェニル)ブタノール（０．５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてそのものに、イミダゾール（３１０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６８５ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加える。該反応液を４時間撹拌し、その後に、そのものを酢酸エチル中に抽出し、そして水洗して全てのＤＭＦを除去する。次いで、該有機層を乾燥し、そして濃縮する。次いで、該粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出媒質として、酢酸エチル−ヘキサンの混合物を使用する）によって精製して、上記の生成物を得る。
【０２５５】
４−(４−ブロモメチルフェニル)ブチルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの製造：
【化１５５】
0005417578.tif 000156
５０ｍＬ丸底フラスコに、４−(４−メチルフェニル)ブチルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（０．２５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１５８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（２．１７ｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）、および四塩化炭素（１０ｍＬ）を満たす。この混合物を終夜還流し、その後に、冷却し、そしてろ過する。該ろ液を濃縮し、そして該得られる粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、生成物を得る。
【０２５６】
４−(４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシブチル)フェニル酢酸の製造：
【化１５６】
0005417578.tif 000157
乾燥エーテル中の４−(４−ブロモメチルフェニル)ブチルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（０．２ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を、Ｍｇ削りくず(turning)（１３．７７ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）に滴下する。次いで、ヨウ素のいくつかの結晶を加えて該反応を開始し、そして該混合物を窒素雰囲気下、終夜還流する。次いで、該溶液を冷却し、そしてＣＯ２ガスをその中に１０分間バブルする。撹拌を更に２時間続け、その後に、水を該反応混合物に加える。次いで、該混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、洗浄し、そして乾燥する。該有機溶媒を減圧下で除去した後に、該粗物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、目的物を得る。
【０２５７】
２−ヒドロキシエチル−４−(４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシブチル)ベンゼンの製造：
【化１５７】
0005417578.tif 000158
乾燥エーテルに溶解する４−(４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシブチル)フェニル酢酸（０．２５ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を、エーテル中の水素化リチウムアルミニウムの懸濁液（４４．２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）に滴下する。該反応混合物を５時間撹拌し、その後に、水（４５μＬ）、ＮａＯＨ（１５％溶液、４５μＬ）、および水（１３５μＬ）を連続して加え、そして該反応混合物を更に３０分間撹拌する。得られた沈降物をろ過し、そしてエーテルを用いて洗浄する。次いで、該エーテルろ液を水洗し、そして乾燥する。該エーテルを濃縮後に、得られる生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製する。
【０２５８】
４−(２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシブチル)フェニル)エトキシ)キナゾリンの製造：
【化１５８】
0005417578.tif 000159
２−ヒドロキシエチル−４−(４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシブチル)ベンゼン（０．３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、そしてそのものに、水素化ナトリウム（２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、その後に、４−クロロキナゾリン（０．１６４ｇ、１ｍｍｏｌ）を該上記溶液に加える。次いで、該溶液を６時間撹拌し、その後に、水を該混合物に加える。次いで、該溶液をジクロロメタンを用いて抽出する。該有機層を洗浄し、乾燥し、次いで濃縮して該粗生成物を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、該生成物を得る。
【０２５９】
４−(２−(４−(４−ヒドロキシブチル)フェニル)エトキシ)キナゾリンの製造：
【化１５９】
0005417578.tif 000160
４−(２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシブチル)フェニル)エトキシ)キナゾリン（０．４ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液、４．５８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を加える。該溶液を２時間撹拌し、その後に、水を該反応液に加え、そしてこのものを酢酸エチル中に抽出する。次いで、該有機層を水洗し、乾燥し、そして濃縮する。得られる該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製する。
【０２６０】
４−(２−(４−(４−ｐ−トルエンスルホニルオキシブチル)フェニル)エトキシ)キナゾリンの製造：
【化１６０】
0005417578.tif 000161
１５ｍＬ丸底フラスコを、ピリジン（５ｍＬ）に溶解した４−(２−(４−(４−ヒドロキシブチル)フェニル)エトキシ)キナゾリン（０．２５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で満たす。次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をそのものに加え、そして該混合物を４時間撹拌する。該反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、５％ 硫酸銅溶液、次いで水を用いて洗浄し、そして乾燥する。該溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した後に、該粗物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得る。
【０２６１】
４−(２−(４−(４−フルオロブチル)フェニル)エトキシ)キナゾリンの製造：
【化１６１】
0005417578.tif 000162
４−(２−(４−(４−ｐ−トルエンスルホニルオキシブチル)フェニル)エトキシ)キナゾリン（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のフッ化カリウム／クリプトフィックス２２２（１：１の比率、各３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次いで、室温で１５分間撹拌後に、該溶液を２０分間還流する。次いで、そのものを冷却し、そして水をそれに加える。次いで、該溶液をジクロロメタン中に抽出し、そして水洗し、乾燥する。該粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得る。
【０２６２】
４−(２−(４−(４−[１８Ｆ]−フルオロブチル)フェニル)エトキシ)キナゾリンの製造：
【化１６２】
0005417578.tif 000163
１８Ｏ水（３００ｍｇ）中の１８Ｆ（１００ｍＣｉ）を含有する５ｍＬ反応バイアルに、クリプトフィックス（１０ｍｇ）、炭酸カリウム（１ｍｇ）、水（０．００５ｍＬ）、およびアセトニトリル（０．９５ｍＬ）を含有する溶液（１ｍＬ）を加える。該バイアルを加熱して全ての溶媒を除去し、そして乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を該バイアルに加える。このものはまた、蒸発によって除去する。次いで、アセトニトリル中の４−(２−(４−(４−ｐ−トルエンスルホニルオキシブチル)フェニル)エトキシ)キナゾリン（５ｍｇ）をそのものに加える。該バイアルを封し、そして１００℃で３０分間加熱する。該混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、そしてSep-Pakを通し、テトラヒドロフランを用いて溶出する。該溶媒を蒸発させて、上記の化合物を得る。
【０２６３】
４−クロロ−２−キナゾロンの製造：
【化１６３】
0005417578.tif 000164
２−シアノフェニルイソシアネート（５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を、ジ−ｎ−ブチルエーテル中に懸濁する。次いで、ＨＣｌガスを、８０℃の該懸濁液に７時間通気する。得られる沈殿物をろ過し、乾燥し、そしてクロロベンゼンから再結晶して、上記の生成物を得る。
【０２６４】
４−(２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−エトキシ)−２−キナゾロンの製造：
【化１６４】
0005417578.tif 000165
２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エタノール（０．３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、そしてそのものに、水素化ナトリウム（４８．５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、その後に、４−クロロ−２−キナゾロン（０．３０２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を該上記溶液に加える。次いで、該溶液を６時間撹拌し、その後に、水を該混合物に加える。次いで、該溶液をジクロロメタン中に抽出する。該有機層を洗浄し、乾燥し、次いで濃縮して粗生成物を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して生成物を得る。
【０２６５】
４−(２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)−２−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)キナゾリンの製造：
【化１６５】
0005417578.tif 000166
４−(２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)−２−キナゾロン（０．２５ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３２８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をそれに加える。該反応液を終夜撹拌し、その後に、そのものを更にジクロロメタンを用いて希釈し、そして水洗する。次いで、該有機層を乾燥し、そして濃縮する。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）によって単離する。
【０２６６】
４−(２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−エトキシ)−２−フルオロ−キナゾリンの製造：
【化１６６】
0005417578.tif 000167
１５ｍＬ丸底フラスコを、４−(２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)−２−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)キナゾリン（０．３ｇｍ、０．６６ｍｍｏｌ）で満たす。次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）をそれに加え、そして該溶液を６０分間還流する。次いで、該混合物を冷却し、そして水をそれに加える。次いで、ジクロロメタンを用いて抽出し、水洗し、そして乾燥する。濃縮後に得られる粗物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、目的の化合物を得る。
【０２６７】
４−(２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)−２−[１８Ｆ]−フルオロ−キナゾリンの製造：
【化１６７】
0005417578.tif 000168
水性１８Ｆ（１６ｍＣｉ、０．１ｍＬ）を、水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％ｗｔ水溶液）（５μＬ）を含有する採血菅に加える。該混合物を、窒素下、１００℃の油浴中で濃縮し、そしてアセトニトリル（２５０μＬ）を加え、そしてこのものをまた窒素下で濃縮する。該操作を２回繰り返し、次いでアセトニトリル（１００μＬ）をそれに加え、そして該内容物を真空下に置いた。乾燥せずに、ＴＨＦをそれに加え、続いて４−(２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)−２−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)キナゾリン（５ｍｇ）を加える。次いで、該混合物を７０℃の油浴中で３０分間加熱する。次いで、このものを水を用いて希釈し、C18 Sep-Pakに適用し、水ですすぎ、そしてアセトニトリルを用いて溶出して、上記の化合物を得る。
【０２６８】
６−ニトロ−４(３Ｈ)−キナゾロンの製造：
【化１６８】
0005417578.tif 000169
５−ニトロアントラニル酸（２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（２．９ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＬＣが反応の完結を示すまで（２０分間）、マイクロウェーブ（出力：６０Ｗ）中、１５０℃で照射する。冷却後に、該反応混合物を酢酸エチルを用いてすすぎ、そして減圧下で蒸発させる。該粗物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、上記生成物を得る。
【０２６９】
６−ニトロ−４−クロロキノリンの製造：
【化１６９】
0005417578.tif 000170
６−ニトロ−４(３Ｈ)−キナゾロン（１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（７．１ｍＬ）を一緒に混合し、そして１００℃（出力：７０Ｗ）で１０分間照射する。該ＰＯＣｌ３を真空下で蒸発させ、そして該残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。そのものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、上記の生成物を得る。
【０２７０】
６−ニトロ−４−(２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)キナゾリンの製造：
【化１７０】
0005417578.tif 000171
２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エタノール（１．０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、そしてそのものに、水素化ナトリウム（４８．５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、その後に、６−ニトロ−４−クロロキナゾリン（１．１７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を該上記溶液に加える。次いで、該溶液を６時間撹拌し、その後に、水を該混合物に加える。該溶液をジクロロメタン中に抽出する。該有機層を洗浄し、乾燥し、次いで濃縮して粗生成物を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得る。
【０２７１】
６−フルオロ−４−(２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)キナゾリンの製造：
【化１７１】
0005417578.tif 000172
２５ｍＬ丸底フラスコに、フッ化カリウム（８２．６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、およびクリプトフィックス２２２（０．５３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加える。上記の混合物をＴＨＦ中で２０分間撹拌し、その後に、６−ニトロ−４−(２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)キナゾリン（０．１ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をそれに加える。該溶液を３０分間還流し、その後に、冷却し、そして水をそれに加える。次いで、そのものをジクロロメタン中に抽出し、水洗し、そして乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、上記の化合物を得る。
【０２７２】
６−[１８Ｆ]−フルオロ−４−(２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)キナゾリンの製造：
【化１７２】
0005417578.tif 000173
１８Ｏ水（３００ｍｇ）中の１８Ｆ（５０ｍＣｉ）を含有する５ｍＬ反応バイアルに、クリプトフィックス（１０ｍｇ）、炭酸カリウム（１ｍｇ）、水（０．００５ｍＬ）、およびアセトニトリル（０．９５ｍＬ）を含有する溶液（１ｍＬ）を加える。該バイアルを加熱して全ての溶媒を除去し、そして乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を該バイアルに加える。このものはまた、蒸発によって除去する。次いで、６−ニトロ−４−(２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)キナゾリン（５ｍｇ）／アセトニトリルを、それに加える。該バイアルを封し、そして１００℃で３０分間加熱する。該混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、そしてSep-Pakを通し、テトラヒドロフランを用いて溶出する。該溶媒を蒸発させて、上記の化合物を得る。
【０２７３】
(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エタン−１,２−ジオールの製造：
【化１７３】
0005417578.tif 000174
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびＡＤ−ｍｉｘ−β（５．６ｇ）を加える。該溶液を撹拌し、そして０℃まで冷却する。ｔｅｒｔ−ブチルスチレン（０．６４ｇ、４ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、そして得られる溶液を０℃で終夜撹拌する。固体の亜硫酸ナトリウム（６ｇ）を加え、そして該混合物を更に３０分間撹拌する。次いで、該溶液を酢酸エチル中に抽出し、水洗し、そして乾燥する。次いで、該粗物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得る。
【０２７４】
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシ−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エタンの製造：
【化１７４】
0005417578.tif 000175
(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エタン−１,２−ジオール（０．５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ丸底フラスコ内のＤＭＦ中に溶解し、そしてこのものに、イミダゾール（０．２１０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．４６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を６時間撹拌し、その後に、ジクロロメタン中に抽出し、そして該有機層を水洗し、乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、上記の生成物を得る。
【０２７５】
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−テトラヒドロピラニルオキシ−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エタンの製造：
【化１７５】
0005417578.tif 000176
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシ−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エタン（０．５ｇ、１．６２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解し、そしてそのものに、ジヒドロピラン（０．１６３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸（３３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加える。該反応液を２時間撹拌し、その後に、該混合物を水洗し、そして乾燥する。濃縮後に得られた該粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得る。
【０２７６】
１−ヒドロキシ−２−テトラヒドロピラニルオキシ−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エタンの製造：
【化１７６】
0005417578.tif 000177
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−テトラヒドロピラニルオキシ−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エタン（０．４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ、５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加える。該溶液を２時間撹拌し、その後に、水を該反応液に加え、そしてこのものを酢酸エチル中に抽出する。次いで、該有機層を水洗し、乾燥し、そして濃縮する。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製する。
【０２７７】
４−(２−テトラヒドロピラニルオキシ−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)キナゾリンの製造：
【化１７７】
0005417578.tif 000178
１−ヒドロキシ−２−テトラヒドロピラニルオキシ−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エタン（０．３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、そしてそのものに、水素化ナトリウム（３０．９６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、その後に、４−クロロキナゾリン（０．１７５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を該上記溶液に加える。次いで、該溶液を６時間撹拌し、その後に、水を該混合物に加える。次いで、該溶液をジクロロメタン中に抽出する。該有機層を洗浄し、乾燥し、次いで濃縮して粗生成物を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得る。
【０２７８】
４−(２−ヒドロキシ−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)キナゾリンの製造：
【化１７８】
0005417578.tif 000179
４−(２−テトラヒドロピラニルオキシ−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)キナゾリン（０．２５ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、そしてピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート（１５．４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をそれに加える。該溶液を５５℃まで加熱し、そしてその温度で４時間撹拌する。該エタノールを除去し、そして該粗物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製する。
【０２７９】
４−(２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)キナゾリンの製造：
【化１７９】
0005417578.tif 000180
１５ｍＬ丸底フラスコを、ピリジン（５ｍＬ）に溶解した４−(２−ヒドロキシ−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)キナゾリン（０．２５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で満たす。次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をそのものに加え、そして該混合物を４時間撹拌する。該反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、５％ 硫酸銅溶液、次いで水を用いて洗浄し、そして乾燥する。該溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した後に、該粗物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得る。
【０２８０】
４−(２−フルオロ−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)キナゾリンの製造：
【化１８０】
0005417578.tif 000181
１５ｍＬ丸底フラスコを、４−(２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)キナゾリン（０．３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で満たす。次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液、４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）をそれに加え、そして該溶液を６０分間加熱還流する。次いで、該混合物を冷却し、そして水をそのものに加える。次いで、ジクロロメタンを用いて抽出し、水洗し、そして乾燥する。濃縮後に得られた粗物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、目的の化合物を得る。
【０２８１】
４−(２−[１８Ｆ]−フルオロ−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)キナゾリンの製造：
【化１８１】
0005417578.tif 000182
水性１８Ｆ（１６ｍＣｉ、０．１ｍＬ）を、水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％ｗｔ水溶液）（５μＬ）を含有する採血菅に加える。該混合物を窒素下、１００℃の油浴中で濃縮し、そしてアセトニトリル（２５０μＬ）を加え、そしてこのものをまた窒素下で濃縮する。該操作を２回繰り返し、次いでアセトニトリル（１００μＬ）をそれに加え、そして該内容物を真空下とする。次いで、乾燥せずに、ＴＨＦをそのものに加え、続いて４−(２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エトキシ)キナゾリン（５ｍｇ）を加える。次いで、該混合物を７０℃の油浴中に３０分間加熱する。次いで、このものを水を用いて希釈し、C18 Sep-Pakに適用し、水でそそぎ、そしてアセトニトリルを用いて溶出して、上記の化合物を得る。
【０２８２】
当該分野における当業者にとって、本発明の開示が上記の例示的な実施例に限定されるものではなく、そしてそのものは本質的な性質から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化され得ることは、明白であろう。従って、該実施例は全ての態様において、例示するものであって、限定するものではないと考えられ、参照は上記の実施例よりもむしろ特許請求の範囲について行ない、従って、該特許請求の範囲の意義および均等の範囲内である全ての改変がそれらの中に包含されると意図することを所望する。