(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化２８２】
0005552539.tif 000286
［式中、
Ｒａは、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ１は、
【化２８３】
0005552539.tif 000287
であるか、あるいは
【化２８４】
0005552539.tif 000288
からなる群より選択され得；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、又はハロゲンで場合により置換されているアリールであり；
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨＲＣＨ２、−ＣＨＲ（ＣＨ２）２−、−Ｏ−ＣＨＲＣＨ２−又は
【化２８５】
0005552539.tif 000289
であり；そしてＲは、Ｃ１−７アルキル、又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ２は、
ａ）  Ｃ１−７アルキル；
ｂ）  水素；
ｃ）  ハロゲン又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されているＮＨ−アリール；
ｄ）  ハロゲン又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されているＮＨ−ヘテロアリール；
ｅ）  ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル、ハロゲン置換フェニルで、又はヘテロアリールで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−シクロアルキル；
ｆ）  ハロゲン又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルで、場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
ｇ）  ハロゲン、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、シアノ、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７アルキル、ＮＲ６Ｒ７で、もしくはヘテロアリールで、又はハロゲンで場合により置換されているヘテロシクリルで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−ヘテロアリール；
ｈ）  ハロゲン、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、ＣＨ２−Ｃ１−７アルコキシ又はシアノで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−アリール；
ｉ）ハロゲン、Ｃ１−７アルコキシ、又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルで、場合により置換されている−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−アリールであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７アルコキシもしくはＣ１−７アルキルであるか；又はＣ原子と一緒になってシクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香環は、ハロゲン又はＣ１−７アルコキシから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香環は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−７アルコキシから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−７アルキル、又はハロゲンで置換されているアリールであるか：あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって複素環を形成することができ；
Ｒ６／Ｒ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７アルキル又は（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ１−７アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｏは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２である］で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項２】
式（IA）：
【化２８６】
0005552539.tif 000290
で示されるか、あるいは−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２が、
【化２８７】
0005552539.tif 000291
からなる群より選択され得る
［式中、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、又はハロゲンで場合により置換されているアリールであり；
Ｒａは、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨＲＣＨ２、−ＣＨＲ（ＣＨ２）２−、−Ｏ−ＣＨＲＣＨ２−又は
【化２８８】
0005552539.tif 000292
であり；そしてＲは、Ｃ１−７アルキル、又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ２は、
ａ）  Ｃ１−７アルキル；
ｂ）  水素；
ｃ）  ハロゲン又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されているＮＨ−アリール；
ｄ）  ハロゲン又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されているＮＨ−ヘテロアリール；
ｅ）  ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル、ハロゲン置換フェニルで、又はヘテロアリールで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−シクロアルキル；
ｆ）  ハロゲン又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルで、場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
ｇ）  ハロゲン、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、シアノ、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７アルキル、ＮＲ６Ｒ７で、もしくはヘテロアリールで、又はハロゲンで場合により置換されているヘテロシクリルで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−ヘテロアリール；
ｈ）  ハロゲン、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、ＣＨ２−Ｃ１−７アルコキシ又はシアノで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−アリール；
ｉ）  ハロゲン、Ｃ１−７アルコキシ、又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルで、場合により置換されている−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−アリールであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７アルコキシもしくはＣ１−７アルキルであるか；又はＣ原子と一緒になってシクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−７アルキル、又はハロゲンで置換されているアリールであり：
Ｒ６／Ｒ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７アルキル又は（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ１−７アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｏは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２である］、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物に包含される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項３】
式（IB）：
【化２８９】
0005552539.tif 000293
［式中、
Ｒａは、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨＲＣＨ２、−ＣＨＲ（ＣＨ２）２−、−Ｏ−ＣＨＲＣＨ２−又は
【化２９０】
0005552539.tif 000294
であり；そしてＲは、Ｃ１−７アルキル、又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香環は、ハロゲンもしくはＣ１−７アルコキシから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−７アルキル、又はハロゲンで置換されているアリールであり：
ｎは、１、２又は３である］で示される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物に包含される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項４】
式（IC）：
【化２９１】
0005552539.tif 000295
［式中、
Ｒａは、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨＲＣＨ２、−ＣＨＲ（ＣＨ２）２−、−Ｏ−ＣＨＲＣＨ２−又は
【化２９２】
0005552539.tif 000296
であり；そしてＲは、Ｃ１−７アルキル、又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香環は、ハロゲン、シアノもしくはＣ１−７アルコキシから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−７アルキル、又はハロゲンで置換されているアリールであるか：あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって複素環を形成することができ；
ｎは、１、２又は３である］で示される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物に包含される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項５】
Ｘが、結合である、請求項２記載の式（IA）で示される化合物。
【請求項６】
（ＲＳ）−１−［４−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレアである、請求項５記載の式（IA）で示される化合物。
【請求項７】
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−である、請求項２記載の式（IA）で示される化合物。
【請求項８】
以下：
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア
Ｎ−｛４−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−フルオロ−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−クロロ−ニコチンアミド
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ウレア
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレア
４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
１−メチル−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
シクロペンタンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
シクロブタンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
シクロヘキサンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−シアノ−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−エトキシ−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−プロピル−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−エチニル−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−メトキシメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−イソブチルアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド
４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−ピラゾール−１−イル−ニコチンアミド
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
６−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
６−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
キノリン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
イソキノリン−１−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−フルオロピコリンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−メトキシ−ニコチンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−メチル−ニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−フルオロニコチンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−５−フルオロ−ニコチンアミド
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−ブロモ−ニコチンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ニコチンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−５，６−ジクロロ−ニコチンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２，６−ジフルオロ−ニコチンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−シアノ−ニコチンアミド
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−メトキシ−ニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メトキシピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−フルオロニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−クロロニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロ−２−フルオロベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，４−ジクロロベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロ−２−メトキシベンズアミド
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸４−クロロ−ベンジルエステル
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸３−トリフルオロメチル−フェニルエステル
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ウレア
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エトキシピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−クロロ−４−メチルピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロ−６−メチルピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４，６−ジメチルピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４，６−ジクロロピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−モルホリノピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−クロロ−５−メトキシピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−３−シクロプロピルプロパンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチルピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−メチルイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−クロロイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−クロロ−３−フルオロイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，６−ジクロロイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エチルピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，６−ジメトキシピリミジン−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−tert−ブチルイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−イソプロピルイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，４’−ビピリジン−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド
２−エチル−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
Ｎ−（４−（２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロベンズアミド
Ｎ−（４−（２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロベンズアミド
２−イソプロピル−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エチルピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−エチルピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エチルオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−エチルオキサゾール−４−カルボキサミド
５−エトキシ−ピラジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
２−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
５−エチル−ピラジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド又は
２−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミドである、請求項７記載の式（IA）で示される化合物。
【請求項９】
Ｘが、−ＣＨＲＣＨ２−である、請求項２記載の式（IA）で示される化合物。
【請求項１０】
１−｛４−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロピル］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア又は
１−｛４−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロピル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアである、請求項９記載の式（IA）で示される化合物。
【請求項１１】
Ｘが、−Ｏ−ＣＨＲＣＨ２である、請求項２記載の式（IA）で示される化合物。
【請求項１２】
Ｎ−｛４−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミドである、請求項１１記載の式（IA）で示される化合物。
【請求項１３】
−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２が、
【化２９３】
0005552539.tif 000297
からなる群より選択され、Ｒ８については、水素、ハロゲン、又はハロゲンで場合により置換されているアリールである、請求項２記載の式（IA）で示される化合物。
【請求項１４】
以下：
１−（４−｛１−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−シクロプロピル｝−フェニル）−ピロリジン−２−オン
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
（Ｓ）−２−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
２−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
（Ｓ）−２−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−１−オン
（Ｓ）−２−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン又は
（Ｓ）−２−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンである、請求項１３記載の式（IA）で示される化合物。
【請求項１５】
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−である、請求項３記載の式（IB）で示される化合物。
【請求項１６】
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミドである、請求項１５記載の式（IB）で示される化合物。
【請求項１７】
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−である、請求項４記載の式（IC）で示される化合物。
【請求項１８】
４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド、又は
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ベンズアミドである、請求項１７記載の式（IC）で示される化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項において定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法であって、
ａ）  式：
【化２９４】
0005552539.tif 000298
で示される化合物と臭化シアンとを反応させて、式：
【化２９５】
0005552539.tif 000299
（式中、定義は請求項１に記載したとおりである）で示される化合物にすること又は必要に応じて、得た化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、あるいは
ｂ）  式：
【化２９６】
0005552539.tif 000300
で示される化合物と臭化シアンとを反応させて、式：
【化２９７】
0005552539.tif 000301
（式中、定義は請求項１に記載したとおりである）で示される化合物にすること又は必要に応じて、得た化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、あるいは
ｃ）  式：
【化２９８】
0005552539.tif 000302
で示される化合物とＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくはＲ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌとを反応させて、式：
【化２９９】
0005552539.tif 000303
（式中、定義は請求項１に記載したとおりである）で示される化合物にすること、あるいは
ｄ）  式：
【化３００】
0005552539.tif 000304
で示される化合物と臭化シアンとを反応させて、式：
【化３０１】
0005552539.tif 000305
（式中、定義は請求項１に記載したとおりである）で示される化合物にすること又は
必要に応じて、得た化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害ならびに心血管障害の処置における使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害ならびに心血管障害の処置における治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害ならびに心血管障害の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式：
【化１】
0005552539.tif 000002
［式中、
Ｒａは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１は、
【化２】
0005552539.tif 000003
であるか、あるいは
【化３】
0005552539.tif 000004
からなる群より選択され得；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、又はハロゲンで場合により置換されているアリールであり；
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨＲＣＨ２、−ＣＨＲ（ＣＨ２）２−、−Ｏ−ＣＨＲＣＨ２−又は
【化４】
0005552539.tif 000005
であり；そしてＲは、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、
ａ）  低級アルキル；
ｂ）  水素；
ｃ）  ハロゲン又はハロゲンで置換されている低級アルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されているＮＨ−アリール；
ｄ）  ハロゲン又はハロゲンで置換されている低級アルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されているＮＨ−ヘテロアリール；
ｅ）  ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン置換フェニルで、又はヘテロアリールで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−シクロアルキル；
ｆ）  ハロゲン又はハロゲンで置換されている低級アルキルで、場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
ｇ）  ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シアノ、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ＮＲ６Ｒ７で、もしくはヘテロアリールで、又はハロゲンで場合により置換されているヘテロシクリルで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−ヘテロアリール；
ｈ）  ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、アルキニル、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシ又はシアノで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−アリール；
ｉ）  ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている低級アルキルで、場合により置換されている−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−アリールであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、低級アルコキシもしくは低級アルキルであるか；又はＣ原子と一緒になってシクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香環は、ハロゲン又は低級アルコキシから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４は、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香環は、ハロゲン、シアノ又は低級アルコキシから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、又はハロゲンで置換されているアリールであるか：あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって複素環を形成することができ；
Ｒ６／Ｒ７は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は（ＣＨ２）２−Ｏ−低級アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｏは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２である］で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩に関する。
【０００２】
本発明は、全てのラセミ混合物、それらの全ての対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。加えて、式（Ｉ）で示される化合物の全ての互変異性型もまた、本発明によって包含される。
【０００３】
フェニル環上のＲ１の好ましい位置は、パラ又はメタである。
【０００４】
ここで、式（Ｉ）で示される化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に良好な親和性を有するということが見出された。
【０００５】
本化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、統合失調症などの精神障害、パーキンソン病などの神経疾患、アルツハイマー病などの神経変性障害、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用ならびに代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、及び心血管障害などの処置のために使用され得る。
【０００６】
アドレナリン受容体に結合することができる化合物に対して報告されている（WO02/076950、WO97/12874又はEP 0717 037）いくつかの生理作用（すなわち、心血管系作用、低血圧、鎮静の誘導）は、先に記載したような中枢神経系の疾患を処置することを目的とする医薬の場合、不所望の副作用であるとみなすことがある。したがって、ＴＡＡＲ１受容体対アドレナリン受容体の選択性を有する医薬を得ることが望ましい。本発明の目的は、アドレナリン受容体を上回るＴＡＡＲ１受容体への選択性、特に、ヒト及びラットα１及びα２アドレナリン受容体と対比して良好な選択性を示すことである。
【０００７】
古典的な生体アミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系における神経伝達物質として重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び貯蔵、ならびにそれらの放出後の分解及び再取り込みは、厳重に制御されている。生体アミン類のレベルにおける不均衡は、多くの病態下での脳機能変化の原因であることが知られている［２−５］。第２クラスの内因性アミン化合物、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び細胞内局在性に関して古典的な生体アミン類とかなり重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、そしてそれらは、古典的な生体アミン類よりも一般的に低いレベルで、哺乳動物神経系内に存在する［６］。
【０００８】
それらの調節異常は、統合失調症及びうつ病のような種々の精神疾患［７］ならびに注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、物質乱用及び摂食障害のような他の状態［８，９］に結び付けられている。
【０００９】
長いこと、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳動物のＣＮＳ内の解剖学的に離散的な高親和性ＴＡ結合部位に基づいて仮定としてのみ取り上げられてきた［１０，１１］。したがって、ＴＡの薬理学的効果は、古典的な生体アミン類の周知の機構を介して、それらの放出を誘発すること、それらの再取り込みを阻害すること又はそれらの受容体系と「交差反応する」ことのいずれかによって、介入されると考えられていた［９，１２，１３］。この見解は、ＧＰＣＲの新規ファミリーの幾つかのメンバー、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）の最近の同定により大きく変化した［７，１４］。ヒトにおいて９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）及びマウスにおいて１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含有せず（１つの例外として、ＴＡＡＲ２は、１個のイントロンを含有する）、そして同じ染色体断片上に互いに隣り合って位置する。受容体遺伝子の系統発生関係は、徹底的なＧＰＣＲファルマコフォア類似性比較及び薬理学的データに従って、これらの受容体が３個の異なるサブファミリーを形成するということを示唆する［７，１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトとげっ歯動物との間で高度に保存された４個の遺伝子（ＴＡＡＲ１−４）の第１サブクラスに属する。ＴＡは、Ｇaｓを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節異常は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、物質乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因の一因となることが示されており、したがって、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾患の処置に対して高い潜在性を有する。
【００１０】
したがって、微量アミン関連受容体についての知識を増やすことに対して広い関心がある。
【００１１】
【表１】
0005552539.tif 000006
【００１２】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される新規化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩、微量アミン関連受容体の生物学的機能に関連する疾患の処置のための医薬の製造のためのそれらの使用、それらの製造、ならびに、例えば、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、統合失調症などの精神障害、パーキンソン病などの神経疾患、アルツハイマー病などの神経変性障害、癲癇、片頭痛、物質乱用ならびに代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、及び心血管障害などの病気の制御又は予防における本発明による化合物に基づく医薬である。
【００１３】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、糖尿病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１４】
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１５】
本明細書で使用される場合、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が先に定義したとおりであり、そしてそれが酸素原子を介して結合している基を示す。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられている、先に定義したとおりのアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を示す。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲンで置換されている低級アルコキシ」は、アルキル残基が先に定義したとおりであり、そしてそれが酸素原子を介して結合しており、かつ少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられている基を示す。
【００１８】
用語「アルキニル」は、三重結合及び７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖又は分岐炭化水素残基、例えば、エチニル又は２−プロピニルなどを表す。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素環原子を含有するアルキレン環である。
【００２１】
用語「アリール」は、芳香族炭素環、例えば、フェニル又はナフチル環など、好ましくはフェニル環に関する。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができる芳香族単環式５〜６員環又は二環式９〜１０員環、例えば、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イミダゾ［４，５］ピリジニル、［１，６］ナフチリジニル及びイソキノリニルなどを指す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル及びイソキノリニルである。
【００２３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができる非芳香族単環式５〜６員環、例えば、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−ピラニル、チオモルホリニル又はチオモルホリニル−１，１−ジ−オキシなどを指す。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００２５】
本発明の一実施態様は、式（IA）：
【化５】
0005552539.tif 000007
で示される化合物又は−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２が、
【化６】
0005552539.tif 000008
からなる群より選択され得る化合物、
［式中、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、又はハロゲンで場合により置換されているアリールであり；
Ｒａは、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨＲＣＨ２、−ＣＨＲ（ＣＨ２）２−、−Ｏ−ＣＨＲＣＨ２−又は
【化７】
0005552539.tif 000009
であり；そしてＲは、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、
ａ）  低級アルキル；
ｂ）  水素；
ｃ）  ハロゲン又はハロゲンで置換されている低級アルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されているＮＨ−アリール；
ｄ）  ハロゲン又はハロゲンで置換されている低級アルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されているＮＨ−ヘテロアリール；
ｅ）  ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン置換フェニルで、又はヘテロアリールで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−シクロアルキル；
ｆ）  ハロゲン又はハロゲンで置換されている低級アルキルで、場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
ｇ）  ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シアノ、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ＮＲ６Ｒ７で、もしくはヘテロアリールで、又はハロゲンで場合により置換されているヘテロシクリルで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−ヘテロアリール；
ｈ）  ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、アルキニル、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシ又はシアノで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−アリール；
ｉ）  ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている低級アルキルで、場合により置換されている−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−アリールであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、低級アルコキシもしくは低級アルキルであるか；又はＣ原子と一緒になってシクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、又はハロゲンで置換されているアリールであり：
Ｒ６／Ｒ７は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は（ＣＨ２）２−Ｏ−低級アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｏは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２である］あるいはその薬学的に適切な酸付加塩である。
【００２６】
本発明のさらなる実施態様は、式（IB）：
【化８】
0005552539.tif 000010
［式中、
Ｒａは、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨＲＣＨ２、−ＣＨＲ（ＣＨ２）２−、−Ｏ−ＣＨＲＣＨ２−又は
【化９】
0005552539.tif 000011
であり；そしてＲは、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香環は、ハロゲンもしくは低級アルコキシから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、又はハロゲンで置換されているアリールであり：
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩である。
【００２７】
本発明のさらなる実施態様は、式（IC）：
【化１０】
0005552539.tif 000012
［式中、
Ｒａは、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨＲＣＨ２、−ＣＨＲ（ＣＨ２）２−、−Ｏ−ＣＨＲＣＨ２−又は
【化１１】
0005552539.tif 000013
であり；そしてＲは、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４は、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香環が、ハロゲン、シアノもしくは低級アルコキシから選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、又はハロゲンで置換されているアリールであるか：又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって複素環を形成することができ；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩である。
【００２８】
本発明の一実施態様は、式（IA）（ここで、Ｘは結合である）で示される化合物、例えば、以下の化合物：
（ＲＳ）−１−［４−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレアである。
【００２９】
本発明のさらなる実施態様は、式（IA）（ここで、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−である）で示される化合物、例えば、以下の化合物
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア
Ｎ−｛４−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−フルオロ−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−クロロ−ニコチンアミド
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ウレア
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレア
４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
１−メチル−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
シクロペンタンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
シクロブタンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
シクロヘキサンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−シアノ−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−エトキシ−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−プロピル−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−エチニル−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−メトキシメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−イソブチルアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド
４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−ピラゾール−１−イル−ニコチンアミド
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
６−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
６−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
キノリン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
イソキノリン−１−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−フルオロピコリンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−メトキシ−ニコチンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−メチル−ニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−フルオロニコチンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−５−フルオロ−ニコチンアミド
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−ブロモ−ニコチンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ニコチンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−５，６−ジクロロ−ニコチンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２，６−ジフルオロ−ニコチンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−シアノ−ニコチンアミド
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−メトキシ−ニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メトキシピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−フルオロニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−クロロニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロ−２−フルオロベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，４−ジクロロベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロ−２−メトキシベンズアミド
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−（４−エチニルフェニル）ベンズアミド
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸４−クロロ−ベンジルエステル
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸３−トリフルオロメチル−フェニルエステル
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ウレア
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エトキシピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−クロロ−４−メチルピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロ−６−メチルピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４，６−ジメチルピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４，６−ジクロロピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−モルホリノピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−クロロ−５−メトキシピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−３−シクロプロピルプロパンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチルピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−メチルイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−クロロイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−クロロ−３−フルオロイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，６−ジクロロイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エチルピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，６−ジメトキシピリミジン−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−tert−ブチルイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−イソプロピルイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，４’−ビピリジン−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド
２−エチル−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
Ｎ−（４−（２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロベンズアミド
Ｎ−（４−（２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロベンズアミド
２−イソプロピル−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エチルピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−エチルピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エチルオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−エチルオキサゾール−４−カルボキサミド
５−エトキシ−ピラジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
２−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
５−エチル−ピラジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド又は
２−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミドである。
【００３０】
本発明のある実施態様は、式（IA）（ここで、Ｘは、−ＣＨＲＣＨ２−である）で示されるさらなる化合物、例えば、以下の化合物
１−｛４−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロピル］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア又は
１−｛４−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロピル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアである。
【００３１】
本発明のさらなる実施態様は、式（IA）（ここで、Ｘは、−Ｏ−ＣＨＲＣＨ２である）で示される化合物、例えば、以下の化合物
Ｎ−｛４−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミドである。
【００３２】
本発明のさらなる実施態様は、式（IA）（ここで、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２は、
【化１２】
0005552539.tif 000014
からなる群より選択され；Ｒ８については、水素、ハロゲン、又はハロゲンで場合により置換されているアリールである）で示される化合物、例えば、以下の化合物
１−（４−｛１−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−シクロプロピル｝−フェニル）−ピロリジン−２−オン
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
（Ｓ）−２−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
２−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
（Ｓ）−２−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−１−オン
（Ｓ）−２−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン又は
（Ｓ）−２−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンである。
【００３３】
本発明のある実施態様は、式（IB）（ここで、Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−である）で示される化合物、例えば、以下の化合物
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミドである。
【００３４】
本発明のさらなる実施態様は、式（IC）（ここで、Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−である）で示される化合物、例えば、以下の化合物
４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド又は
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−（５−エチニルピリジン−２−イル）ベンズアミドである。
【００３５】
本発明のさらなる一実施態様は、式（Ｉ）：
【化１３】
0005552539.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、
【化１４】
0005552539.tif 000016
であり、
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨＲＣＨ２、−ＣＨＲ（ＣＨ２）２−又は
【化１５】
0005552539.tif 000017
であり；そしてＲは、低級アルキルであり；
Ｒ２は、
ａ）  低級アルキル、
ｂ）  水素、
ｃ）  ハロゲン又はハロゲンで置換されている低級アルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されているＮＨ−アリール、
ｄ）  ハロゲン又はハロゲンで置換されている低級アルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されているＮＨ−ヘテロアリール、
ｅ）  ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン置換フェニルで、又はヘテロアリールで、場合により置換されているシクロアルキル、
ｆ）  ハロゲン又はハロゲンで置換されている低級アルキルで、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、
ｇ）  ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキルで、又はヘテロアリールで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−ヘテロアリール、
ｈ）  ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、アルキニル、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシ又はシアノで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−アリールであり、
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、低級アルコキシ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香環が、１個以上のハロゲンもしくは低級アルコキシで場合により置換されており；
Ｒ４は、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香環が、１個以上のハロゲンもしくは低級アルコキシで場合により置換されており；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、又はハロゲンで置換されているアリールであるか：あるいは
Ｒ２及びＲ５は、−（ＣＨ２）３−又は−Ｎ（Ｒ６）−（ＣＨ２）２−と一緒になって５員環を形成することができ；そしてここで、Ｒ６は、水素、又はハロゲンで場合により置換されているアリールであるか；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって複素環を形成することができ；
ｍは、０、１又は２であり、そして
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩である。
【００３６】
式（Ｉ）で示される本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、以下に記載する方法によって調製することができ、本方法は、
ａ）  式：
【化１６】
0005552539.tif 000018
で示される化合物と臭化シアンとを反応させて、式：
【化１７】
0005552539.tif 000019
（式中、定義は先に記載したとおりである）で示される化合物にすること又は必要に応じて、得た化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、あるいは
ｂ）  式：
【化１８】
0005552539.tif 000020
で示される化合物と臭化シアンとを反応させて、式：
【化１９】
0005552539.tif 000021
（式中、定義は先に記載したとおりである）で示される化合物にすること又は必要に応じて、得た化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、あるいは
ｃ）  式：
【化２０】
0005552539.tif 000022
で示される化合物とＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくはＲ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌとを反応させて式：
【化２１】
0005552539.tif 000023
（式中、定義は先に記載したとおりである）で示される化合物にすること、あるいは
ｄ）  式：
【化２２】
0005552539.tif 000024
で示される化合物と臭化シアンとを反応させて式：
【化２３】
0005552539.tif 000025
（式中、定義は先に記載したとおりである）で示される化合物にすること又は必要に応じて、得た化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、を含む。
【００３７】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次型又は収束型合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１〜１８に示されている。得られた生成物の反応及び精製を実施するために必要とされる技能は、当業者に公知である。本方法の以下の説明で使用される置換基及び指数は、断りない限り、本明細書において先に示した意味を有する。
【００３８】
より詳細には、式（Ｉ）で示される化合物は、以下に示される方法、実施例に示される方法又は類似方法によって製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１〜１８に示されたものに限定されず、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は、自由に変えることができる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下に示される方法に類似する方法によって、本記載もしくは実施例で言及された参照文献に記載されている方法によって、又は当技術分野で公知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【００３９】
一般手順
【化２４】
0005552539.tif 000026
Ｒ２’は、ハロゲンもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり、Ｗは、結合又は−ＣＨ２−であり、その他の置換基は、先に記載したとおりである。
【００４０】
工程Ａ：アルデヒド２（Ｗ＝結合：CAS 95715-87-0又はＷ＝−ＣＨ２−：CAS 147959-19-1）と（４−ヨード−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル３（CAS 173443-43-1）との間のウィッティヒ反応は、−７８℃〜８０℃の温度で１５分〜８時間、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン又はそれらの混合物など）中、塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡなど）を使用し、そして適切な場合はクラウンエーテルを任意に加えてイリド生成すること、そして次に０〜８０℃の間の温度で１〜２４時間、同じ溶媒中、イリドをカルボニル化合物と縮合させることによって達成することができる。代替的に、塩基、カルボニル化合物及び任意のクラウンエーテルを、−７８℃〜８０℃の温度でイリドの前形成をせずに同時に反応混合物に加えることができる。
【００４１】
好ましい条件は、塩基としてＬＤＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンのｎ−ＢｕＬｉとの処理からその場で調製した）及び溶媒としてＴＨＦを使用し、−７８℃で１時間ホスホン酸エステルを反応させる−７８℃でのイリド形成、そして次に、室温に一晩温めるカルボニル成分との縮合である。
【００４２】
工程Ｂ：Ｃ−Ｎ結合形成は、昇温で、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯなど）中、パラジウム又は銅触媒、リガンド及び塩基の存在下、ヨウ化アリール４とウレア化合物５との間のカップリング反応によって達成することができる。例えば、Hosseinzadeh et al.（Tetrahedron Lett. 2008, 49, 840-843）の手順にしたがって、ヨウ化銅（Ｉ）を塩基として、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３を、そしてリガンドとしてＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジル−メチル）エチレンジアミン又は１，１０−フェナントロリンを使用する。
【００４３】
好ましい条件は、マイクロ波照射下、密閉管中、９０℃で３０分間、ＴＨＦ中、ヨウ化銅（Ｉ）、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンである。
【００４４】
工程Ｃ：アルケン６の還元は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はそれら混合物など）中、触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルなど）を用いて、常圧もしくは高圧下で水素を用いる水素化によるか又は水素源としてギ酸アンモニウム（ammonium formiate）もしくはシクロヘキサジエンを使用する移動水素化によって実施することができる。代替的に、アルケンの還元は、ＭｅＯＨ中、Ｍｇによって、又はＴＨＦもしくはジエチルエーテル中、ＬｉＡｌＨ４によって、実施することができる。
【００４５】
好ましい条件は、溶媒としてＭｅＯＨを用い、触媒としてのＰｔＯ２の存在下での水素化である。
【００４６】
工程Ｄ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏなど）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸（p-toluonesulfonic acid）など）を用いて実施することができる。
【００４７】
好ましい条件は、８０℃で一晩、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は室温で一晩、ジオキサン中、４N ＨＣｌである。
【００４８】
工程Ｅ：アミノアルコール８の対応する２−アミノオキサゾリン（IA−１）への環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてＫ２ＣＯ３を用いた処理、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基として酢酸ナトリウムを用いた処理、続いて室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理によって達成することができる。
【００４９】
好ましい条件は、室温で一晩、溶媒としてメタノール及び塩基として酢酸ナトリウム、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理である。
【化２５】
0005552539.tif 000027
Ｒ２”は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン置換フェニルもしくはヘテロアリールで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−シクロアルキルであるか；又は
ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シアノ、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ＮＲ６Ｒ７もしくはヘテロアリールで、又はハロゲンで場合により置換されているヘテロシクリルで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−ヘテロアリールであるか；又は
ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、アルキニル、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシもしくはシアノで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−アリールであり；そして
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、低級アルコキシもしくは低級アルキルであるか、又はＣ原子と一緒になってシクロアルキル基を形成することができ、そしてＷは、結合もしくは−ＣＨ２−であり、そしてその他の置換基は、先に記載したとおりである。
【００５０】
工程Ａ：Ｃ−Ｎ結合形成は、昇温で、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯなど）中、パラジウムもしくは銅触媒、リガンド及び塩基の存在下、ヨウ化アリール４とアミド化合物９との間のカップリング反応によって達成することができる。例えば、ヨウ化銅（Ｉ）を塩基として、リン酸カリウムを、そしてリガンドとしてＮ，Ｎ’−ジメチルグリシン、Ｌ−プロリン、グリシン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、２−アミノエタノール又は１，２−エタンジオール（1,2-ethandiol）を使用する。
【００５１】
好ましい条件は、Chen et al.（Org. Lett. 2008, 10, 4565-4568）の手順にしたがって、１１０℃で一晩、密閉管中、ＤＭＳＯ中、ヨウ化銅（Ｉ）、リン酸カリウム及びＮ，Ｎ’−ジメチルグリシンである。
【００５２】
代替的な好ましい条件は、Buchwald及び協力者（J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 78-88）の手順にしたがって、１２０℃で一晩、密閉管中、トルエン中、ヨウ化銅（Ｉ）、リン酸カリウム及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンである。
【００５３】
工程Ｂ：アルケンの還元は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はそれらの混合物など）中、触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｔ−Ｃ、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルなど）を用いて、常圧もしくは高圧下で水素を用いる水素化によるか又は水素源としてギ酸アンモニウムもしくはシクロヘキサジエンを使用する移動水素化によって実施することができる。代替的に、アルケンの還元は、ＭｅＯＨ中、Ｍｇによって、又はＴＨＦもしくはジエチルエーテル中、ＬｉＡｌＨ４によって、実施することができる。
【００５４】
好ましい条件は、溶媒としてＭｅＯＨを用い、触媒としてのＰｔＯ２の存在下での水素化である。
【００５５】
工程Ｃ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏなど）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実施することができる。
【００５６】
好ましい条件は、８０℃で一晩、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は室温で一晩、ジオキサン中、４N ＨＣｌである。
【００５７】
工程Ｄ：アミノアルコールの対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてＫ２ＣＯ３を用いた処理、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基として酢酸ナトリウムを用いた処理、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理によって達成することができる。
【００５８】
好ましい条件は、室温で一晩、溶媒としてメタノール及び塩基として酢酸ナトリウム、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理である。
【００５９】
【化２６】
0005552539.tif 000028
Ｒ２’は、ハロゲンもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり、そしてその他の置換基は、先に記載したとおりである。
【００６０】
工程Ａ：アミノニトリル１３は、３−ヨード−ベンズアルデヒド又は４−ヨード−ベンズアルデヒド１４のストレッカー反応によって調製することができる。
【００６１】
好ましい条件は、室温で、メタノール中、テトライソプロピルオルトチタナートの存在下、メタノール性アンモニア溶液を用いた処理、続くシアン化トリメチルシリルを用いた処理によるイミン形成である。
【００６２】
工程Ｂ：ニトリル基の加水分解によりアミノ酸１５を得ることは、昇温で、水性溶媒系中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４など）を用いた処理によって実施することができる。
【００６３】
好ましい条件は、還流で一晩、５N ＨＣｌ水溶液である。
【００６４】
工程Ｃ：酸性基の還元は、室温−＞還流で１〜２４時間、溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はトルエンなど）中、ＢＦ３−エーテラート又はＲｅｄ−Ａｌの存在下、ＬｉＡｌＨ４、ＢＨ３−ＴＨＦ、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ錯体を用いた処理によって実施することができる。代替的に、酸性基の還元は、０℃−＞室温で１〜２４時間、メタノールなどの溶媒中、Ｍｅ３ＳｉＣｌの存在下、ＬｉＢＨ４を用いた処理によって実施することができる。
【００６５】
好ましい条件は、室温で４時間、ＴＨＦ中、ＬｉＢＨ４／Ｍｅ３ＳｉＣｌである。
【００６６】
工程Ｄ：ＢＯＣ保護基の導入は、非プロトン溶媒（例えば、ジクロロメタン（dichoromethane）、ジオキサン、ＴＨＦ又はＤＭＦなど）中、有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなど）の存在下、又は水性溶媒系（例えば、水、エタノール水溶液又はメタノール水溶液など）中、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムなど）を使用して、二炭酸ジ−tert−ブチルを用いた処理によって達成することができる。
【００６７】
好ましい条件は、室温で５時間、ＴＨＦ中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００６８】
工程Ｅ：酸に不安定なＢＯＣ保護基の切断を実施しないアミナール保護基の導入は、非プロトン溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル又はジイソプロピルエーテルなど）中、有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又はカンファースルホン酸など）の存在下、ジメトキシプロパンを用いた処理によって達成することができる。
【００６９】
好ましい条件は、室温で一晩、ジクロロメタン中、ｐ−トルエンスルホン酸である。
【００７０】
工程Ｆ：Ｃ−Ｎ結合形成は、昇温で、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯなど）中、パラジウムもしくは銅触媒、リガンド及び塩基の存在下、ヨウ化アリール１８とウレア化合物５との間のカップリング反応によって達成することができる。例えば、Hosseinzadeh et al.（Tetrahedron Lett. 2008, 49, 840-843）の手順にしたがって、ヨウ化銅（Ｉ）を塩基として、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３を、そしてリガンドとしてＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジル−メチル）エチレンジアミン又は１，１０−フェナントロリンを使用する。
【００７１】
好ましい条件は、マイクロ波照射下、密閉管中、９０℃で３０分間、ＴＨＦ中、ヨウ化銅（Ｉ）、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンである。
【００７２】
工程Ｇ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏなど）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実施することができる。
【００７３】
好ましい条件は、８０℃で一晩、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は室温で一晩、ジオキサン中、４N ＨＣｌである。
【００７４】
工程Ｈ：アミノアルコールの対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてＫ２ＣＯ３を用いた処理、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基として酢酸ナトリウムを用いた処理、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理によって達成することができる。
【００７５】
好ましい条件は、室温で一晩、溶媒としてメタノール及び塩基として酢酸ナトリウム、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理である。
【００７６】
【化２７】
0005552539.tif 000029
Ｒ２”は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン置換フェニルもしくはヘテロアリールで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−シクロアルキルであるか；又は
ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シアノ、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ＮＲ６Ｒ７もしくはヘテロアリールで、又はハロゲンで場合により置換されているヘテロシクリルで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−ヘテロアリールであるか；又は
ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、アルキニル、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシもしくはシアノで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−アリールであり；そして
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、低級アルコキシもしくは低級アルキルであるか、又はＣ原子と一緒になってシクロアルキル基を形成することができ、ｍは、０又は１であり、そしてその他の置換基は、先に記載したとおりである。
【００７７】
工程Ａ：Ｃ−Ｎ結合形成は、昇温で、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯなど）中、パラジウムもしくは銅触媒、リガンド及び塩基の存在下、ヨウ化アリール１８とアミド化合物９との間のカップリング反応によって達成することができる。例えば、Chen et al.（Org. Lett. 2008, 10, 4565-4568）の手順にしたがって、ヨウ化銅（Ｉ）を塩基として、リン酸カリウムを、そしてリガンドとしてＮ，Ｎ’−ジメチルグリシン、Ｌ−プロリン、グリシン、２−アミノエタノール又は１，２−エタンジオールを使用する。
【００７８】
好ましい条件は、１１０℃で一晩、密閉管中、ＤＭＳＯ中、ヨウ化銅（Ｉ）、リン酸カリウム及びＮ，Ｎ’−ジメチルグリシンである。
【００７９】
工程Ｂ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ２Ｏなど）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実施することができる。
【００８０】
好ましい条件は、８０℃で一晩、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は室温で一晩、ジオキサン中、４N ＨＣｌである。
【００８１】
工程Ｃ：アミノアルコールの対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてＫ２ＣＯ３を用いた処理、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基として酢酸ナトリウムを用いた処理、続いて室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理によって達成することができる。
【００８２】
好ましい条件は、室温で一晩、溶媒としてメタノール及び塩基として酢酸ナトリウム、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理である。
【００８３】
【化２８】
0005552539.tif 000030
Ｒ２’は、ハロゲンもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり、Ｗは、結合又は−ＣＨ２−であり、そしてその他の置換基は、先に記載したとおりである。
【００８４】
工程Ａ：アルデヒド２（Ｗ＝結合：CAS 95715-87-0又はＷ＝−ＣＨ２−：CAS 147959-19-1）と（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル２４（CAS 2609-49-6）との間のウィッティヒ反応は、−７８℃〜８０℃の温度で１５分〜８時間、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン又はそれらの混合物など）中、塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡなど）を使用し、そして適切な場合はクラウンエーテルを任意に加えてイリド生成すること、そして次に０〜８０℃の間の温度で１〜２４時間、同じ溶媒中、イリドをカルボニル化合物と縮合させることによって達成することができる。代替的に、塩基、カルボニル化合物及び任意のクラウンエーテルは、−７８℃〜８０℃の温度でイリドの前形成をせずに同時に反応混合物に加えることができる。
【００８５】
好ましい条件は、塩基として（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンのｎ−ＢｕＬｉとの処理からその場で調製した）ＬＤＡ及び溶媒としてＴＨＦを使用し、−７８℃で１時間ホスホン酸エステルを反応させる−７８℃でのイリド形成、そして次に、室温に一晩温めるカルボニル成分との縮合である。
【００８６】
工程Ｂ：アルケン及びニトロ基の同時還元は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦもしくはそれらの混合物など）中、触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃもしくはラネーニッケルなど）を用いて、常圧もしくは高圧下で水素を用いる水素化によるか又は水素源としてギ酸アンモニウムもしくはシクロヘキサジエンを使用する移動水素化によって実施することができる。代替的に、アルケンの還元は、ＭｅＯＨ中、Ｍｇによって、又はＴＨＦもしくはジエチルエーテル中、ＬｉＡｌＨ４によって、実施することができる。
【００８７】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ＭｅＯＨ中、パラジウム担持炭の存在下、ギ酸アンモニウムである。
【００８８】
工程Ｃ：ウレア形成は、ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、アミン２６とアルキルもしくはアリールイソシアナート化合物２７との間のカップリング反応によって達成することができる。
【００８９】
好ましい条件は、室温で一晩、ジクロロメタン中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００９０】
工程Ｄ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ２Ｏなど）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実施することができる。
【００９１】
好ましい条件は、８０℃で一晩、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は室温で一晩、ジオキサン中、４N ＨＣｌである。
【００９２】
工程Ｅ：アミノアルコールの対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてＫ２ＣＯ３を用いた処理、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基として酢酸ナトリウムを用いた処理、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理によって達成することができる。
【００９３】
好ましい条件は、室温で一晩、溶媒としてメタノール及び塩基として酢酸ナトリウム、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理である。
【００９４】
【化２９】
0005552539.tif 000031
Ｒ２”は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン置換フェニルもしくはヘテロアリールで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−シクロアルキルであるか；又は
ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シアノ、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ＮＲ６Ｒ７もしくはヘテロアリールで、又はハロゲンで場合により置換されているヘテロシクリルで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−ヘテロアリールであるか；又は
ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、アルキニル、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシ又はシアノで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−アリールであり；そして
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、低級アルコキシもしくは低級アルキルであるか、又はＣ原子と一緒になってシクロアルキル基を形成することができ、ｍは、０又は１であり、そしてその他の置換基は、先に記載したとおりである。
【００９５】
Ｗは、結合又は−ＣＨ２−であり、ｍは、０又は１であり、そしてその他の置換基は、先に記載したとおりである。
【００９６】
工程Ａ：アミド形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンなど）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦもしくはＴＢＭＥなど）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ又はＨＡＴＵなど）の存在下で、アミン２６”とカルボン酸２８との間のカップリング反応によって達成することができる。
【００９７】
好ましい条件は、５０℃で一晩、ＴＨＦ中、Ｎ−メチルモルホリンを伴なうＴＢＴＵである。代替的に、アミド形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンなど）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦもしくはＴＢＭＥなど）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、アミン２６”と塩化アシル３０との間のカップリング反応によって達成することができる。
【００９８】
好ましい条件は、５０℃で４時間、ＴＨＦ中、トリエチルアミンである。
【００９９】
工程Ｂ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ２Ｏなど）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実施することができる。
【０１００】
好ましい条件は、８０℃で一晩、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は室温で一晩、ジオキサン中、４N ＨＣｌである。
【０１０１】
工程Ｃ：アミノアルコールの対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてＫ２ＣＯ３を用いた処理、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基として酢酸ナトリウムを用いた処理、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理によって達成することができる。
【０１０２】
好ましい条件は、室温で一晩、溶媒としてメタノール及び塩基として酢酸ナトリウム、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理である。
【０１０３】
【化３０】
0005552539.tif 000032
置換基は、先に記載したとおりであり、そしてＷは、結合又は−ＣＨ２−である。
【０１０４】
工程Ａ：スルホンアミド形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンなど）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦもしくはＴＢＭＥなど）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、アミン２６’とスルホニルクロリド３２との間のカップリング反応によって達成することができる。
【０１０５】
好ましい条件は、５０℃で４時間、ＴＨＦ中、トリエチルアミンである。
【０１０６】
工程Ｂ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏなど）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実施することができる。
【０１０７】
好ましい条件は、８０℃で一晩、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は室温で一晩、ジオキサン中、４N ＨＣｌである。
【０１０８】
工程Ｃ：アミノアルコールの対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてＫ２ＣＯ３を用いた処理、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基として酢酸ナトリウムを用いた処理、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理によって達成することができる。
【０１０９】
好ましい条件は、室温で一晩、溶媒としてメタノール及び塩基として酢酸ナトリウム、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理である。
【０１１０】
【化３１】
0005552539.tif 000033
【化３２】
0005552539.tif 000034
は、ハロゲン又はハロゲンで置換されている低級アルキルで、場合により置換されている対応するヘテロシクロアルキルであり、
【化３３】
0005552539.tif 000035
は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン置換フェニルもしくはヘテロアリールで、場合により置換されているシクロアルキルであるか、又はハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、アルキニル、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシもしくはシアノで、場合により置換されているアリールであるか、あるいはハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シアノ、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ＮＲ６Ｒ７もしくはヘテロアリールで、又はハロゲンで場合により置換されているヘテロシクリルで、場合により置換されているヘテロアリールであり、そしてその他の置換基は、先に記載したとおりであり、そしてＷは、結合又は−ＣＨ２−である。
【０１１１】
工程Ａ：イソシアナート形成は、昇温で、ハロゲン化有機溶媒（例えば、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンなど）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなど）の存在下で、トリホスゲンを用いた処理によって実施することができる。
【０１１２】
好ましい条件は、５０℃で一晩、ジクロロメタン中、トリエチルアミンである。
【０１１３】
工程Ｂ：ウレア形成は、ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、イソシアナート３５と一級アミン類３８又は二級アミン類３６との間のカップリング反応によって達成することができる。
【０１１４】
好ましい条件は、室温で一晩、ジクロロメタン中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【０１１５】
工程Ｃ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ２Ｏなど）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実施することができる。
【０１１６】
好ましい条件は、８０℃で一晩、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は室温で一晩、ジオキサン中、４N ＨＣｌである。
【０１１７】
工程Ｄ：アミノアルコールの対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてＫ２ＣＯ３を用いた処理、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基として酢酸ナトリウムを用いた処理、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理によって達成することができる。
【０１１８】
好ましい条件は、室温で一晩、溶媒としてメタノール及び塩基として酢酸ナトリウム、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理である。
【０１１９】
【化３４】
0005552539.tif 000036
Ｒ２’は、ハロゲンもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されているアリール、又はハロゲンもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ２”’は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン置換フェニルもしくはヘテロアリールで、場合により置換されているシクロアルキルであるか、又はハロゲンもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルで、場合により置換されているヘテロシクロアルキルであるか、又は先に記載したような（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−ヘテロアリールであるか、又は先に記載したような（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−アリールであり、そしてその他の置換基は、先に記載したとおりであり、そしてＷは、結合もしくは−ＣＨ２−である。
【０１２０】
工程Ａ：ニトロ化は、昇温（eleveated temperatures）で、６５％濃硝酸などのニトロ化試薬を用いた４１の処理によって達成することができる。
【０１２１】
好ましい条件は、６０℃で３時間である。
【０１２２】
工程Ｂ：ニトロ基の還元は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はこれらの混合物など）中、触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルなど）を用いて、常圧もしくは高圧下で水素を用いる水素化によるか又は水素源としてギ酸アンモニウムもしくはシクロヘキサジエンを使用する移動水素化によって実施することができる。代替的に、アルケンの還元は、ＭｅＯＨ中、Ｍｇによって、又はＴＨＦもしくはジエチルエーテル中、ＬｉＡｌＨ４によって、実施することができる。
【０１２３】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ＭｅＯＨ中、パラジウム担持炭の存在下、ギ酸アンモニウムである。
【０１２４】
工程Ｃ：ウレア形成は、ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、アミン４３とアルキル又はアリールイソシアナート化合物２７との間のカップリング反応によって達成することができる。
【０１２５】
好ましい条件は、室温で一晩、ジクロロメタン中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【０１２６】
工程Ｄ：アミド形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンなど）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦもしくはＴＢＭＥなど）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵもしくはＨＡＴＵなど）の存在下で、アミン４３とカルボン酸４４との間のカップリング反応によって達成することができる。
【０１２７】
好ましい条件は、５０℃で一晩、ＴＨＦ中、Ｎ−メチルモルホリンを伴なうＴＢＴＵである。
【０１２８】
代替的に、アミド形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンなど）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦもしくはＴＢＭＥなど）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、アミン４３と塩化アシル４５との間のカップリング反応によって達成することができる。
【０１２９】
好ましい条件は、５０℃で４時間、ＴＨＦ中のトリエチルアミンである。
【０１３０】
【化３５】
0005552539.tif 000037
点線は、Ｒ４及びＲ５がＮ原子と一緒になって複素環を形成することができるということを意味しており、そしてその他の置換基は、先に記載したとおりである。
【０１３１】
工程Ａ：アリールニトリル４６は、昇温で、有機溶媒（例えば、ＤＭＦもしくはＤＭＳＯなど）中、パラジウム触媒の存在下、金属シアン化物塩との反応によってヨウ化アリール１８から調製することができる。
【０１３２】
好ましい条件は、マイクロ波照射下、密閉管中、１６０℃で１５分間、ＤＭＦ中、シアン化亜鉛及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【０１３３】
工程Ｂ：ニトリル基の加水分解により酸に不安定なＢＯＣ保護基の存在下でカルボン酸４７を得ることは、昇温で、水性溶媒系中、アルカリ（例えば、ＫＯＨ又はＮａＯＨなど）を用いた処理によって実施することができる。
【０１３４】
好ましい条件は、８５℃で一晩、２N ＮａＯＨ水溶液である。
【０１３５】
工程Ｃ：アミド形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンなど）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦもしくはＴＢＭＥなど）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵもしくはＨＡＴＵなど）の存在下で、カルボン酸４７と非環状一級もしくは二級アミン類４８又は環状二級アミン類５１との間のカップリング反応によって達成することができる。
【０１３６】
好ましい条件は、５０℃で一晩、ＴＨＦ中、Ｎ−メチルモルホリンを伴なうＴＢＴＵである。
【０１３７】
工程Ｄ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ２Ｏなど）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実施することができる。
【０１３８】
好ましい条件は、８０℃で一晩、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は室温で一晩、ジオキサン中、４N ＨＣｌである。
【０１３９】
工程Ｅ：アミノアルコールの対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてＫ２ＣＯ３を用いた処理、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基として酢酸ナトリウムを用いた処理、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理によって達成することができる。
【０１４０】
好ましい条件は、室温で一晩、溶媒としてメタノール及び塩基として酢酸ナトリウム、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理である。
【０１４１】
【化３６】
0005552539.tif 000038
【化３７】
0005552539.tif 000039
は、
【化３８】
0005552539.tif 000040
の定義であり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、又はハロゲンで場合により置換されているアリールである。
【０１４２】
工程Ａ：アルデヒド５３とベンゾチアゾールスルホニル化合物５４との間のジュリア反応は、−１００℃〜室温の温度で１５分〜８時間、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ＤＭＦもしくはそれらの混合物など）中、塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＫＯｔＢｕ、ＤＢＵなど）を使用してアニオン生成すること、そして次に−１００℃〜室温の間の温度で１〜２４時間、同じ溶媒中、イリドをカルボニル化合物と縮合させることによって達成することができる。
【０１４３】
好ましい条件は、ＴＨＦ中、−７８℃でＬｉＨＭＤＳを用いたアニオン生成、そしてそれに続く同じ条件下でのカルボニル成分との縮合である。
【０１４４】
工程Ｂ：Ｃ−Ｎ結合形成は、昇温で、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯなど）中、パラジウムもしくは銅触媒、リガンド及び塩基の存在下、ヨウ化アリール５５とアミド化合物５６との間のカップリング反応によって達成することができる。例えば、Chen et al.（Org. Lett. 2008, 10, 4565-4568）の手順にしたがって、ヨウ化銅（Ｉ）を塩基として、リン酸カリウムを、そしてリガンドとしてＮ，Ｎ’−ジメチルグリシン、Ｌ−プロリン、グリシン、２−アミノエタノール又は１，２−エタンジオールを使用する。
【０１４５】
好ましい条件は、１１０℃で一晩、密閉管中、ＤＭＳＯ中、ヨウ化銅（Ｉ）、リン酸カリウム及びＮ，Ｎ’−ジメチルグリシンである。
【０１４６】
工程Ｃ：アルケンの還元は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦもしくはそれらの混合物など）中、触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃもしくはラネーニッケルなど）を用いて、常圧もしくは高圧下で水素を用いる水素化によるか又は水素源としてギ酸アンモニウムもしくはシクロヘキサジエンを使用する移動水素化によって実施することができる。代替的に、アルケンの還元は、ＭｅＯＨ中、Ｍｇによって、又はＴＨＦもしくはジエチルエーテル中、ＬｉＡｌＨ４によって、実施することができる。
【０１４７】
好ましい条件は、溶媒としてＭｅＯＨを用い、触媒としてのＰｔＯ２の存在下での水素化である。
【０１４８】
工程Ｄ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ２Ｏなど）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実施することができる。
【０１４９】
好ましい条件は、８０℃で一晩、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は室温で一晩、ジオキサン中、４N ＨＣｌである。
【０１５０】
工程Ｅ：アミノアルコールの対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてＫ２ＣＯ３を用いた処理、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基として酢酸ナトリウムを用いた処理、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理によって達成することができる。
【０１５１】
好ましい条件は、室温で一晩、溶媒としてメタノール及び塩基として酢酸ナトリウム、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理である。
【０１５２】
【化３９】
0005552539.tif 000041
点線は、Ｒ４及びＲ５が、Ｎ原子と一緒になって複素環を形成するということを意味しており、そしてその他の置換基は、先に記載したとおりである。
【０１５３】
工程Ａ：ホルミル安息香酸エステル６０とベンゾチアゾールスルホニル化合物５４との間のジュリア反応は、−１００℃〜室温の温度で１５分〜８時間、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ＤＭＦもしくはそれらの混合物など）中、塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＫＯｔＢｕ、ＤＢＵなど）を使用してアニオン生成すること、そして次に−１００℃〜室温の間の温度で１〜２４時間、同じ溶媒中、イリドをカルボニル化合物と縮合させることによって達成することができる。
【０１５４】
好ましい条件は、ＴＨＦ中、−７８℃でＬｉＨＭＤＳを用いるアニオン生成、そしてそれに続く同じ条件下でのカルボニル成分との縮合である。
【０１５５】
工程Ｂ：アルケンの還元は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦもしくはそれらの混合物など）中、触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃもしくはラネーニッケルなど）を用いて、常圧もしくは高圧下で水素を用いる水素化によるか又は水素源としてギ酸アンモニウムもしくはシクロヘキサジエンを使用する移動水素化によって実施することができる。
【０１５６】
好ましい条件は、溶媒としてＭｅＯＨを用い、触媒としてのパラジウム担持炭の存在下での水素化である。
【０１５７】
工程Ｃ：エステル基のけん化によりカルボン酸を得ることは、室温で、水性又は水・有機混合溶媒系中、アルカリ（例えば、ＬｉＯＨ、ＫＯＨもしくはＮａＯＨなど）を用いた処理によって実施することができる。
【０１５８】
好ましい条件は、室温で２時間、ＭｅＯＨ水溶液中、ＬｉＯＨである。
【０１５９】
工程Ｄ：アミド形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンなど）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦもしくはＴＢＭＥなど）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵもしくはＨＡＴＵなど）の存在下で、カルボン酸６３と非環状一級もしくは二級アミン類４８又は環状二級アミン類５１との間のカップリング反応によって達成することができる。
【０１６０】
好ましい条件は、５０℃で一晩、ＴＨＦ中、Ｎ−メチルモルホリンを伴なうＴＢＴＵである。
【０１６１】
工程Ｅ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ２Ｏなど）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実施することができる。
【０１６２】
好ましい条件は、８０℃で一晩、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は室温で一晩、ジオキサン中、４N ＨＣｌである。
【０１６３】
工程Ｆ：アミノアルコールの対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてＫ２ＣＯ３を用いた処理、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基として酢酸ナトリウムを用いた処理、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理によって達成することができる。
【０１６４】
好ましい条件は、室温で一晩、溶媒としてメタノール及び塩基として酢酸ナトリウム、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理である。
【０１６５】
【化４０】
0005552539.tif 000042
【化４１】
0005552539.tif 000043
は、
【化４２】
0005552539.tif 000044
の定義であり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、又はハロゲンで場合により置換されているアリールであり；そして
その他の置換基は、先に記載したとおりであり、そしてＷは、結合又は−ＣＨ２−である。
【０１６６】
工程Ａ：Ｃ−Ｎ結合形成は、昇温で、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯなど）中、パラジウムもしくは銅触媒、リガンド及び塩基の存在下、ヨウ化アリール４とアミド化合物５６との間のカップリング反応によって達成することができる。例えば、Hafner & Kunz.（Synthesis. 2007, 1403-1411）の手順にしたがって、銅（Ｉ）トリフラートベンゼン錯体を塩基として、炭酸セシウムを、そしてリガンドとしてジベンジリデンアセトン及びトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンを使用する。
【０１６７】
好ましい条件は、マイクロ波照射下、１８０℃で４０分間、密閉管中、ジオキサン中、銅（Ｉ）トリフラートベンゼン錯体、炭酸セシウム、ジベンジリデンアセトン及びトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンである。
【０１６８】
工程Ｂ：アルケンの還元は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦもしくはそれらの混合物など）中、触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃもしくはラネーニッケルなど）を用いて、常圧もしくは高圧下で水素を用いる水素化によるか又は水素源としてギ酸アンモニウムもしくはシクロヘキサジエンを使用する移動水素化によって実施することができる。代替的に、アルケンの還元は、ＭｅＯＨ中、Ｍｇによって、又はＴＨＦもしくはジエチルエーテル中、ＬｉＡｌＨ４によって、実施することができる。
【０１６９】
好ましい条件は、溶媒としてＭｅＯＨを用い、触媒としてのＰｔＯ２の存在下での水素化である。
【０１７０】
工程Ｃ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ２Ｏなど）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実施することができる。
【０１７１】
好ましい条件は、８０℃で一晩、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は室温で一晩、ジオキサン中、４N ＨＣｌである。
【０１７２】
工程Ｄ：アミノアルコールの対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてＫ２ＣＯ３を用いた処理、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基として酢酸ナトリウムを用いた処理、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理によって達成することができる。
【０１７３】
好ましい条件は、室温で一晩、溶媒としてメタノール及び塩基として酢酸ナトリウム、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理である。
【０１７４】
【化４３】
0005552539.tif 000045
置換基は、先に記載したとおりであり、そしてＷは、結合又は−ＣＨ２−である。
【０１７５】
工程Ａ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ２Ｏなど）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実施することができる。
【０１７６】
好ましい条件は、８０℃で一晩、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は室温で一晩、ジオキサン中、４N ＨＣｌである。
【０１７７】
工程Ｂ：アミノアルコールの対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてＫ２ＣＯ３を用いた処理、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基として酢酸ナトリウムを用いた処理、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理によって達成することができる。
【０１７８】
好ましい条件は、室温で一晩、溶媒としてメタノール及び塩基として酢酸ナトリウム、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理である。
【０１７９】
工程Ｃ：アルケン及びニトロ基の同時還元は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦもしくはそれらの混合物など）中、触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃもしくはラネーニッケルなど）を用いて、常圧もしくは高圧下で水素を用いる水素化によるか又は水素源としてギ酸アンモニウムもしくはシクロヘキサジエンを使用する移動水素化によって実施することができる。代替的に、アルケンの還元は、ＭｅＯＨ中、Ｍｇによって、又はＴＨＦもしくはジエチルエーテル中、ＬｉＡｌＨ４によって、実施することができる。
【０１８０】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ＭｅＯＨ中、パラジウム担持炭の存在下、ギ酸アンモニウムである。
【０１８１】
工程Ｄ：Ｃ−Ｎ結合形成は、０〜５℃で１時間、ＭｅＯＨなどの溶媒中、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（CAS 3945-69-5）又は４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムテトラフルオロボラート（CAS 293311-03-2）の存在下、アニリン７２と酸化合物７３との間のカップリング反応によって達成することができる。
【０１８２】
好ましい条件は、０℃で１５分間、メタノール中、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物での酸化合物の処理、続くメタノール中のアニリンの添加そして０℃で２時間の撹拌である。
【０１８３】
【化４４】
0005552539.tif 000046
【化４５】
0005552539.tif 000047
は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン置換フェニルもしくはヘテロアリールで、場合により置換されているシクロアルキルであるか、又はハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、アルキニル、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシもしくはシアノで、場合により置換されているアリールであるか、又はハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シアノ、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ＮＲ６Ｒ７もしくはヘテロアリールで、又はハロゲンで場合により置換されているヘテロシクリルで、場合により置換されているヘテロアリールであり、そしてその他の置換基は、先に記載したとおりであり、そしてＷ及びＷ’は、独立して、結合又は−ＣＨ２−である。
【０１８４】
工程Ａ：カルバマート形成は、室温又は昇温で、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンなど）中、塩基（例えば、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、イソシアナート３５とアルコール類７４との間のカップリング反応によって達成することができる。
【０１８５】
好ましい条件は、１１０℃で一晩、１，２−ジクロロエタン中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【０１８６】
工程Ｂ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ２Ｏなど）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実施することができる。
【０１８７】
好ましい条件は、８０℃で一晩、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は室温で一晩、ジオキサン中、４N ＨＣｌである。
【０１８８】
工程Ｃ：アミノアルコールの対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてＫ２ＣＯ３を用いた処理、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基として酢酸ナトリウムを用いた処理、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理によって達成することができる。
【０１８９】
好ましい条件は、室温で一晩、溶媒としてメタノール及び塩基として酢酸ナトリウム、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理である。
【０１９０】
【化４６】
0005552539.tif 000048
Ｒ２”は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン置換フェニルもしくはヘテロアリールで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−シクロアルキルであるか；又は
ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シアノ、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ＮＲ６Ｒ７もしくはヘテロアリールで、又はハロゲンで場合により置換されているヘテロシクリルで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−ヘテロアリールであるか；又は
ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、アルキニル、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシもしくはシアノで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−アリールであり；そして
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、低級アルコキシもしくは低級アルキルであるか、又はＣ原子と一緒になってシクロアルキル基を形成することができ、ｍは、０又は１であり、そしてその他の置換基は、先に記載したとおりである。
【０１９１】
工程Ａ：ＣＦ３基のアルデヒド７７（CAS 147959-19-1）への付加は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンなど）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦもしくはＴＢＭＥなど）中、フッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物イオン源の存在下、（トリフルオロメチル）トリメチルシランを用いた処理、続く酸性水溶液を用いた処理によって達成することができる。この反応により、クロマトグラフィーによって分離することができるエピマー生成物７８及び７９の混合物を得る。
【０１９２】
好ましい条件は、０℃〜室温で３０分間、ＴＨＦ、続く室温で３０分間、２N 塩酸水溶液を用いた処理である。
【０１９３】
工程Ｂ：エーテル形成は、室温以下の温度で、エーテル系溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテルもしくはＴＢＭＥなど）中、塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡなど）の存在下、アルコール７９と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン８０との間の芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）反応によって達成することができる。
【０１９４】
好ましい条件は、０℃で３０分間、そして次に室温で１時間、ＴＨＦ中、ＫＨＭＤＳである。
【０１９５】
工程Ｃ：８１のニトロ基の還元は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦもしくはそれらの混合物など）中、触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃもしくはラネーニッケルなど）を用いて、常圧もしくは高圧下で水素を用いる水素化によるか又は水素源としてギ酸アンモニウムもしくはシクロヘキサジエンを使用する移動水素化によって達成することができる。
【０１９６】
好ましい条件は、室温で３時間、ＭｅＯＨ中、１０％パラジウム担持炭である。
【０１９７】
工程Ｄ：アミド形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンなど）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦもしくはＴＢＭＥなど）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵもしくはＨＡＴＵなど）の存在下で、アミン８２とカルボン酸２８との間のカップリング反応によって達成することができる。
【０１９８】
好ましい条件は、５０℃で一晩、ＴＨＦ中、Ｎ−メチルモルホリンを伴なうＴＢＴＵである。
【０１９９】
代替的に、アミド形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンなど）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦもしくはＴＢＭＥなど）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、アミン８２と塩化アシル３０との間のカップリング反応によって達成することができる。
【０２００】
好ましい条件は、５０℃で４時間、ＴＨＦ中、トリエチルアミンである。
【０２０１】
工程Ｅ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ２Ｏなど）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実施することができる。
【０２０２】
好ましい条件は、８０℃で一晩、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は室温で一晩、ジオキサン中、４N ＨＣｌである。
【０２０３】
工程Ｆ：アミノアルコールの対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてＫ２ＣＯ３を用いた処理、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基として酢酸ナトリウムを用いた処理、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理によって達成することができる。
【０２０４】
好ましい条件は、室温で一晩、溶媒としてメタノール及び塩基として酢酸ナトリウム、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理である。
【０２０５】
【化４７】
0005552539.tif 000049
Ｗは、結合又は−ＣＨ２−であり、そしてその他の置換基は、先に記載したとおりである。
【０２０６】
工程Ａ：アルデヒド２（Ｗ＝結合：CAS 95715-87-0又はＷ＝−ＣＨ２−：CAS 147959-19-1）と（４−ブロモ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル８５（38186-51-5）との間のウィッティヒ反応は、−７８℃〜８０℃の温度で１５分〜８時間、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエンもしくはそれらの混合物など）中、塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡなど）を使用し、そして適切な場合はクラウンエーテルを任意に加えてイリド生成すること、そして次に０〜８０℃の間の温度で１〜２４時間、同じ溶媒中、イリドをカルボニル化合物と縮合させることによって達成することができる。代替的に、塩基、カルボニル化合物及び任意のクラウンエーテルを、−７８℃〜８０℃の温度でイリドの前形成をせずに同時に反応混合物に加えることができる。
【０２０７】
好ましい条件は、塩基として（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンのｎ−ＢｕＬｉとの処理からその場で調製した）ＬＤＡ及び溶媒としてＴＨＦを使用し、−７８℃で１時間ホスホン酸エステルを反応させる−７８℃でのイリド形成、そして次に、室温に一晩温めるカルボニル成分との縮合である。
【０２０８】
工程Ｂ：８６の保護基の同時切断によりアミノアルコール８７を得ることは、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ２Ｏなど）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実施することができる。
【０２０９】
好ましい条件は、８０℃で３時間、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨである。
【０２１０】
工程Ｃ：アミノアルコール８７のアミノ基の選択的保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンなど）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦもしくはＴＢＭＥなど）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、ジ−tert−ブチルカルボナートを用いた処理によって実施することができる。
【０２１１】
好ましい条件は、室温で一晩、ＴＨＦ中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【０２１２】
工程Ｄ：アリール−臭素結合の付随開裂を伴わない８８のオレフィン結合の還元は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はそれらの混合物など）中、触媒（例えば、ＰｔＯ２もしくはＰｔ／Ｃなど）を用いて、常圧又は高圧下、水素を用いる水素化によって達成することができる。
【０２１３】
好ましい条件は、室温で３時間、ＭｅＯＨ中、１０％プラチナ担持炭である。
【０２１４】
工程Ｅ：アルコール８９の対応するアルデヒド９０への酸化は、ＤＭＳＯ誘導酸化試薬、例えば、Swernの方法にしたがう塩化オキサリルの使用、それに続くトリエチルアミンを用いた処理によって活性化されたＤＭＳＯ、又はDoeringの方法にしたがうトリエチルアミンの存在下での三酸化硫黄−ピリジン錯体の使用によって活性化されたＤＭＳＯを使用して達成することができる。
【０２１５】
好ましい条件は、０℃〜室温の間の温度で３０分間、ＤＭＳＯ中、三酸化硫黄−ピリジン錯体及びトリエチルアミンである。
【０２１６】
工程Ｆ：メチル基のアルデヒド９０への求核付加は、有機金属試薬（例えば、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウムもしくはメチルリチウムなど）との反応によって達成することができる。この反応は、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）中で実施される。
【０２１７】
好ましい条件は、０℃、そして次に室温で４時間、ＴＨＦ及びジエチルエーテルの混合物中、臭化メチルマグネシウムである。この反応により、この段階では分離する必要がないエピマーの混合物としてアルコール９１を得る。
【０２１８】
工程Ｇ：アルコール９１の環状アミナールとしての保護は、触媒量の有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又はカンファースルホン酸など）の存在下、２，２−ジメトキシプロパンを用いた処理によって達成することができる。この反応は、溶媒として過剰量の２，２−ジメトキシプロパンを使用するか、あるいはハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンなど）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦもしくはＴＢＭＥなど）などの追加の非プロトン共溶媒の存在下で、実施することができる。この反応は、室温、又は溶媒の還流温度などの昇温で実施することができる。
【０２１９】
好ましい条件は、室温で一晩、ジクロロメタン中、ｐ−トルエンスルホン酸である。
【０２２０】
この反応により、この段階でクロマトグラフィーによって容易に分離することができるエピマー生成物９２及び９３を得る。
【０２２１】
工程Ｈ：Ｃ−Ｎ結合形成によりイミン９４を得ることは、昇温で、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン及びＤＭＦなど）中、パラジウムもしくは銅触媒、リガンド及び塩基の存在下、臭化アリール９２とジフェニルメタンイミンとの間のカップリング反応によって達成することができる。
【０２２２】
好ましい条件は、１００℃で一晩、トルエン中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ及びナトリウムtert−ブトキシドである。
【０２２３】
工程Ｉ：イミン９４の脱保護によりアニリン９５を得ることは、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はそれらの混合物など）中、触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｔ／Ｃ又はＰｄ／Ｃなど）を用いて、常圧もしくは高圧下で水素を用いる水素化によるか又は水素源としてギ酸アンモニウムもしくはシクロヘキサジエンを使用する移動水素化によって達成することができる。
【０２２４】
好ましい条件は、６０℃で１時間、ＭｅＯＨ中、１０％パラジウム担持炭及びギ酸アンモニウムである。
【０２２５】
臭化アリール９３は、反応工程Ｈ及びＩと同様のシーケンスにしたがってアニリン９６に変換することができる。
【０２２６】
【化４８】
0005552539.tif 000050
Ｒ２”は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン置換フェニルもしくはヘテロアリールで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−シクロアルキルであるか；又は
ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シアノ、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ＮＲ６Ｒ７もしくはヘテロアリールで、又はハロゲンで場合により置換されているヘテロシクリルで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−ヘテロアリールであるか；又は
ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、アルキニル、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシもしくはシアノで、場合により置換されている（ＣＲ’Ｒ”）ｍ−アリールであり；そして
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、低級アルコキシもしくは低級アルキルであるか、又はＣ原子と一緒になってシクロアルキル基を形成することができ、ｍは、０もしくは１であり、そしてその他の置換基は、先に記載したとおりである。
【０２２７】
工程Ａ：アミド形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンなど）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦもしくはＴＢＭＥなど）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵもしくはＨＡＴＵなど）の存在下で、アミン９５とカルボン酸２８とのカップリング反応によって達成することができる。
【０２２８】
好ましい条件は、５０℃で一晩、ＴＨＦ中、Ｎ−メチルモルホリンを伴なうＴＢＴＵである。
【０２２９】
代替的に、アミド形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンなど）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦもしくはＴＢＭＥなど）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、アミン９５と塩化アシル３０との間のカップリング反応によって達成することができる。
【０２３０】
好ましい条件は、５０℃で４時間、ＴＨＦ中、トリエチルアミンである。
【０２３１】
工程Ｂ：９７の保護基の同時切断によりアミノアルコール９８を得ることは、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ２Ｏなど）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実施することができる。
【０２３２】
好ましい条件は、８０℃で一晩、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は室温で一晩、ジオキサン中、４N ＨＣｌである。
【０２３３】
工程Ｃ：アミノアルコール９８の対応する２−アミノオキサゾリン１Ａ−１５への環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてＫ２ＣＯ３を用いた処理、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基として酢酸ナトリウムを用いた処理、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理によって達成することができる。
【０２３４】
好ましい条件は、室温で一晩、溶媒としてメタノール及び塩基として酢酸ナトリウム、続く室温で１時間、アンモニア水溶液を用いた処理である。
【０２３５】
アミン９６を、反応工程Ａ、Ｂ及びＣと同様のシーケンスにしたがって２−アミノオキサゾリン１Ａ−１６に変換することができる。
【０２３６】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載した化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組合せなど、任意の適切な分離又は精製手順によって実施することができる。適切な分離及び単離手順の具体的な例示は、本明細書において以下の調製例及び実施例を参照することにより得ることができる。しかし当然ながら、他の同等の分離又は単離手順もまた、使用することができる。式（Ｉ）のキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。
【０２３７】
式（Ｉ）で示される化合物の塩
式（Ｉ）で示される化合物は、塩基性であり、そして対応する酸付加塩に変換することができる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等）を用いた処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、不活性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等）及び同様の溶媒に加えられた酸に溶解する。温度を０℃〜５０℃の間に維持する。得られた塩を自然に沈殿させるか、又は極性のより小さい溶媒を用いて溶液から生じさせうる。
【０２３８】
式（Ｉ）で示された塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等）を用いた処理により対応する遊離塩基に変換することができる。
【０２３９】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に使用されうる付加塩は、貴重な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に良好な親和性を有するということが見出された。
【０２４０】
下記に示した試験にしたがって本化合物を調査した。
【０２４１】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定的にトランスフェクトした細胞株の構築
発現プラスミドの構築のため、ヒト、ラット及びマウスＴＡＡＲ１のコード配列を、本質的にはLindemann et al.［１４］により記載されているようにゲノムＤＮＡから増幅した。Expand High Fidelity PCR System（Roche Diagnostics）を、１．５mM Ｍｇ２＋と共に使用して、そして精製したＰＣＲ産物を、製造業者の指示に従って、ｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯクローニングベクター（Invitrogen）にクローニングした。ＰＣＲ産物を、ｐＩＲＥＳｎｅｏ２ベクター（BD Clontech, Palo Alto, California）にサブクローンニングし、そして発現ベクターを、細胞株に導入する前に、配列検証した。
【０２４２】
ＨＥＫ２９３細胞（ATCC # CRL-1573）を、本質的にはLindemann et al.(2005)によって記載されているように培養した。安定的にトランスフェクトした細胞株の生成のために、Lipofectamine 2000（Invitrogen）を製造業者の指示に従って用いて、ＨＥＫ２９３細胞に、ＴＡＡＲコード配列（先に記載した）を含有するｐＩＲＥＳｎｅｏ２発現プラスミドをトランスフェクトし、そしてトランスフェクションの２４時間後、培地に１mg／mL Ｇ４１８（Sigma, Buchs, Switzerland）を補充した。約１０日間の培養期間後、クローンを単離し、展開し、そしてcAMP Biotrak Enzyme immunoassay（ＥＩＡ）システム（Amersham）を用い、製造業者により提供された非アセチル化ＥＩＡ手順にしたがって、微量アミン類に対する反応性について試験した（全ての化合物はＳｉｇｍａから購入した）。１５継代の培養期間、安定したＥＣ５０を示したモノクロナール細胞株を、全ての後の研究に使用した。
【０２４３】
膜調製及び放射性リガンド結合
コンフルエンスの細胞を、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まず１０mM ＥＤＴＡを含有する氷冷リン酸緩衝食塩水ですすぎ、４℃で５分間、１０００rpmで遠心分離することによってペレット化した。次に、そのペレットを、氷冷リン酸緩衝食塩水で２回洗浄し、そして細胞ペレットを、液体窒素中に浸漬することによって即時に凍結させ、そして使用まで−８０℃で保存した。次に、細胞ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM） ２０mL、ｐＨ７．４に懸濁し、そしてPolytron（PT 3000, Kinematica）を用いて１０秒間１０，０００rpmでホモジナイズした。ホモジェネートを、４℃で３０分間、４８，０００×ｇで遠心分離し、そしてそのペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM） ２０mL、ｐＨ７．４（緩衝液Ａ）に再懸濁し、そしてPolytronを用いて１０秒間１０，０００rpmでホモジナイズした。次に、ホモジェネートを、４℃で３０分間、４８，０００×ｇで遠心分離し、そしてそのペレットを、緩衝液Ａ ２０mLに再懸濁し、そしてPolytronを用いて１０秒間１０，０００rpmでホモジナイズした。タンパク質濃度を、Pierce（Rockford, IL）の方法によって測定した。次に、ホモジェネートを４℃で１０分間、４８，０００×ｇで遠心分離し、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含むＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）、ｐＨ７．０（緩衝液Ｂ）に２００ｇタンパク質／mLとなるように再懸濁し、そしてPolytronを用いて１０秒間１０，０００rpmでホモジナイズした。
【０２４４】
結合アッセイを、４℃で最終容量 １mLで、そして３０分間のインキュベーション時間で実施した。放射性リガンド［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、計算されたＫｄ値の６０nMに等しい濃度で使用して、加えた放射性リガンド総濃度の約０．１％での結合を、そして全結合量の約７０〜８０％を表す特異的結合を得た。非特異的結合は、適切な非標識リガンド（１０μM）の存在下で結合した、［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として定義した。競合リガンドを、広い範囲の濃度（１０pM〜３０μM）で試験した。本アッセイにおいて最終ジメチルスルホキシド濃度は２％であり、そしてそれは、放射性リガンド結合に影響を与えなかった。各実験は二重に実施した。全てのインキュベーションを、０．３％ポリエチレンイミン中で少なくとも２時間予備浸漬したUniFilter-96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃを通し、そしてFiltermate 96 Cell Harvester（Packard Instrument Company）を使用する急速濾過によって、終了した。次に、チューブ及びフィルターを、冷緩衝液Ｂの１mL アリコートで３回洗浄した。フィルターは乾燥せずに、Ultima gold（４５μL／ウェル、Packard Instrument Company）中に浸漬し、そして結合放射活性をTopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）によって計数した。
【０２４５】
好ましい化合物は、以下の表に示されているようにマウス又はラットにおいて＜０．０１μMの範囲内のＴＡＡＲ１に関するＫｉ値（μM）示す。
【０２４６】
【表２】
0005552539.tif 000051
0005552539.tif 000052
【０２４７】
式（Ｉ）で示される化合物及び式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射液剤の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０２４８】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【０２４９】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、他の治療上有益な物質も更に含有することもできる。
【０２５０】
式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩、及び治療上不活性な担体を含有する医薬も、本発明の目的であり、それらの製造方法も本発明の目的であり、この方法は、式（Ｉ）で示される１個以上の化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩ならびに所望な場合、１個以上の他の治療上有益な物質を、１個以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む。
【０２５１】
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防である。
【０２５２】
投与量は、広い範囲内で変えることができ、当然各々の特定の症例における個別の要求に調整しなければならないだろう。経口投与の場合には、成人への投与量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式（Ｉ）で示される化合物又は対応する量の薬学的に許容しうるその塩と変化させることができる。１日投与量を、１回用量として又は分割用量で投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０２５３】
錠剤処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５mg      ２５mg    １００mg    ５００mg
１．  式（Ｉ）で示される化合物        ５        ２５          １００      ５００
２．  無水ラクトース  ＤＴＧ      １２５      １０５        ３０        １５０
３．  Sta-Rx 1500                    ６          ６          ６        ３０
４．  微晶質セルロース              ３０        ３０        ３０      １５０
５．  ステアリン酸マグネシウム        １          １          １          １
合計                        １６７      １６７      １６７      ８３１
製造手順
１．  品目１、２、３及び４を混合し、そして精製水と共に造粒する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．  顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．  品目５を加え、そして３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０２５４】
カプセル剤処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．  式（Ｉ）で示される化合物        ５      ２５      １００      ５００
２．  含水乳糖                    １５９    １２３      １４８      −−−
３．  トウモロコシデンプン          ２５      ３５        ４０        ７０
４．  タルク                        １０      １５        １０        ２５
５．  ステアリン酸マグネシウム        １        ２          ２          ５
合計                        ２００    ２００      ３００      ６００
製造手順
１．  品目１、２及び３を適切なミキサー内で３０分間混合する。
２．  品目４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０２５５】
実験
実施例１
（ＲＳ）−１−［４−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア
【化４９】
0005552539.tif 000053
ａ）  （ＲＳ）−アミノ−（４−ヨード−フェニル）−アセトニトリル
メタノール（２５mL）中の４−ヨード−ベンズアルデヒド（７．１０ｇ）の撹拌した溶液に、アンモニア溶液（３５mL、メタノール中７M溶液）及びオルトチタン酸テトライソプロピル（１０．９mL）を順次加え、そして得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、トリメチルシリルシアニド（３．８４mL）を滴下し、そして撹拌を室温で２２時間続けた。反応混合物を、氷水（１００mL）上に注ぎ、そして撹拌後、得られた混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに取り、そして蒸留水及び飽和ブラインで順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して（ＲＳ）−アミノ−（４−ヨード−フェニル）−アセトニトリル（６．４１ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。1H NMR δ (CDCl3, 300 MHz): 7.76 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.87 (1H, br s), 1.94 (2H, br s)。
【０２５６】
ｂ）  （ＲＳ）−アミノ−（４−ヨード−フェニル）−酢酸塩酸塩
（ＲＳ）−アミノ−（４−ヨード−フェニル）−アセトニトリル（６．４０ｇ）を５N 塩酸水溶液（１００mL）に懸濁し、そして混合物を一晩加熱還流した。次に、混合物を最初は室温に、そして次に０℃に冷却し、それによって結晶を形成した。結晶を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、そして６０℃、減圧下で乾燥させて（ＲＳ）−アミノ−（４−ヨード−フェニル）−酢酸塩酸塩（６．３４ｇ、８２％）を明褐色の結晶質固体として得た。MS (ISP): 275.9 ([M-H]-)。
【０２５７】
ｃ）  （ＲＳ）−２−アミノ−２−（４−ヨード−フェニル）−エタノール
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウムの撹拌した溶液（２５．１mL、２M溶液）に、クロロトリメチルシラン（１２．７mL）を滴下した。得られた懸濁液に、（ＲＳ）−アミノ−（４−ヨード−フェニル）−酢酸塩酸塩（６．３０ｇ）を少量ずつ加えた。撹拌を４時間続け、そして次に混合物を０℃に冷却し、そしてメタノール（４．５mL）を滴下することによってクエンチした。室温で１５分間撹拌した後、水を加え、そして次に混合物を酢酸エチルで希釈した。次に、飽和ブラインを加え、そして水相を５N ＮａＯＨ水溶液を加えることによってアルカリ性（ｐＨ１４）にした。相を分離し、そして有機相を飽和ブラインで洗浄し、そして次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して（ＲＳ）−２−アミノ−２−（４−ヨード−フェニル）−エタノール（５．２７ｇ、定量）を黄色の固体として得た。MS (ISP): 264.1 ([M+H]+)。
【０２５８】
ｄ）  （ＲＳ）−［２−ヒドロキシ−１−（４−ヨード−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（１５０mL）中の（ＲＳ）−２−アミノ−２−（４−ヨード−フェニル）−エタノール（５．２０ｇ）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０３mL）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（５．１８ｇ）を順次加え、そして得られた黄色の溶液を室温で５時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルで分液し、そして相を分離した。有機層を、希釈した塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和ブラインで順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して（ＲＳ）−［２−ヒドロキシ−１−（４−ヨード−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７．９７ｇ、定量）を黄色の固体として得た。MS (ISP): 386.0 ([M+Na]+)、364.0 ([M+H]+)、308.1 ([M+H-C4H8]+)。
【０２５９】
ｅ）  （ＲＳ）−４−（４−ヨード−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（４００mL）中の（ＲＳ）−［２−ヒドロキシ−１−（４−ヨード−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７．９７ｇ）の撹拌した溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（３６mL）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７５ｇ）を順次加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、混合物を０．５N ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して（ＲＳ）−４−（４−ヨード−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（７．０５ｇ、８９％）を黄色の固体として得た。MS (EI): 403 (M+)、388 ([M-CH3]+)、332 ([M-CH3-C4H8]+)、288 ([M-CH3-C4H8-CO2]+)、57 ([C4H9]+)。
【０２６０】
ｆ）  （ＲＳ）−４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
密閉管中、ＴＨＦ（１６mL）中の（ＲＳ）−４−（４−ヨード−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．６０ｇ）、４−クロロフェニル尿素（０．８１ｇ）、フッ化カリウム（２．８８ｇ、アルミナ上４０wt％）、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（０．１４mL）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１１ｇ）の撹拌した懸濁液を、マイクロ波照射下９０℃で３０分間加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、そしてセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して（ＲＳ）−４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２４ｇ、１４％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): 392.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+)、390.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
【０２６１】
ｇ）  （ＲＳ）−１−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア
アセトニトリル（３mL）中の（ＲＳ）−４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２４ｇ）の溶液に、水（９mL）及びトリフルオロ酢酸（０．３３mL）を加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、そして酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）で希釈した。得られた混合物を、１N 水酸化ナトリウム水溶液及び飽和ブラインで順次洗浄し、次に、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して（ＲＳ）−１−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア（０．２２ｇ、定量）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 291.1 ([{37Cl}M+H-OH]+)、289.1 ([{35Cl}M+H-OH]+)。
【０２６２】
ｈ）  （ＲＳ）−１−［４−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア
メタノール（８mL）中の１−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア（１６０mg）及び酢酸ナトリウム（１２９mg）の撹拌した懸濁液に、メタノール（０．５mL）の臭化シアン（７２mg）の溶液を滴下した。次に、得られた淡黄色の溶液を、室温で１６時間撹拌した。アンモニア水溶液（０．４mL、２５％）を滴下し、そして撹拌をさらに１時間続けた。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（Separtis製のIsolute（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２；勾配：ヘプタン／ジクロロメタン／メタノール）により精製して（ＲＳ）−１−［４−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア（９１mg、５３％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 333.2 ([{37Cl}M+H]+)、331.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２６３】
実施例２
１−［４−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア
【化５０】
0005552539.tif 000054
標記化合物を、（ＲＳ）−アミノ−（４−ヨード−フェニル）−酢酸塩酸塩の代わりに４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン（CAS 24250-85-9）から出発して、実施例１（ｃ）〜１（ｈ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 347.1 ([{37Cl}M+H]+)、345.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２６４】
実施例３
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア
【化５１】
0005552539.tif 000055
ａ）  （Ｓ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ヨード−フェニル）−ビニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
−７８℃に冷却した、ＴＨＦ（１２mL）中のジイソプロピルアミン（１．５５mL）の撹拌した溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（６．８８mL、１．６M）を滴下した。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を１０℃まで温まるにまかせ、その後−７８℃に再冷却した。次に、ＴＨＦ（８mL）中の（４−ヨード−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル（３．４５ｇ、CAS 173443-43-1）の溶液を滴下し、そして反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（８mL）中の（Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．１４ｇ、CAS 95715-87-0）の溶液を１５分かけて滴下し、そして次に、混合物を室温に一晩温まるにまかせた。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１N 塩酸水溶液を加えることによって酸性化した。次に、混合物を、水及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して（Ｓ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ヨード−フェニル）−ビニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．４９ｇ、６８％）を白色の固体として得た。MS (EI): 429 (M+)、373 ([M-C4H8]+)、358 ([M-CH3-C4H8]+)、315 ([M-C4H8-(CH3)2C=O]+)、57 ([C4H9]+)。
【０２６５】
ｂ）  （Ｓ）−４−（（Ｅ）−２−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ビニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、（ＲＳ）−４−（４−ヨード−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ヨード−フェニル）−ビニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例１（ｆ）と同様にして得た。褐色の固体。MS (ISP): 496.2([{37Cl}M+Na]+)、494.2 ([{35Cl}M+Na]+)。
【０２６６】
ｃ）  （Ｓ）−４−（２−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（８mL）中の（Ｓ）−４−（（Ｅ）−２−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ビニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（５７mg）の撹拌した懸濁液に、酸化白金（IV）（１４mg）を加え、そして次に、混合物を室温で１時間、水素の雰囲気下で撹拌した。次に、混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して（Ｓ）−４−（２−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０mg、定量）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 476.2 ([{37Cl}M+H]+)、474.3 ([{35Cl}M+H]+)、420.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+)、418.3 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
【０２６７】
ｄ）  １−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア
標記化合物を、（ＲＳ）−４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−（２−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例１（ｇ）〜１（ｈ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 361.1 ([{37Cl}M+H]+)、359.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２６８】
実施例４
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド
【化５２】
0005552539.tif 000056
ａ）  （ＲＳ）−４−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
密閉管中、ＤＭＳＯ（２mL）中の（ＲＳ）−４−（４−ヨード−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４００mg、実施例１ｅ）、４−クロロベンズアミド（１８５mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０mg）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン（２０mg）及びリン酸カリウム（１．０５ｇ）の撹拌した懸濁液を、１１０℃で一晩加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して（ＲＳ）−４−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２９７mg、６９％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 450.2([{37Cl}M+NH4]+)、448.2 ([{35Cl}M+NH4]+)、433.2 ([{37Cl}M+H]+)、 431.2 ([{35Cl}M+H]+)、377.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+)、375.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
【０２６９】
ｂ）  （ＲＳ）−Ｎ−［４−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド
標記化合物を、（ＲＳ）−４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（ＲＳ）−４−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例１（ｇ）〜１（ｈ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 316.1 ([{37Cl}M-H]-)、314.1 ([{35Cl}M-H]-)。
【０２７０】
実施例５
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド
【化５３】
0005552539.tif 000057
メタノール（３mL）中の（ＲＳ）−Ｎ−［４−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド（５０mg）の撹拌した懸濁液に、ギ酸アンモニウム（１００mg）及びパラジウム担持炭（１３mg、１０wt％）を加え、そして混合物を６０℃で２時間加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、セライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）に取り、そしてこの溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和ブラインで順次洗浄した。次に、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Separtis製のIsolute（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２；勾配：ヘプタン／ジクロロメタン／メタノール）により精製して（ＲＳ）−Ｎ−［４−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド（２０mg、４５％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 282.1([M+H]+)。
【０２７１】
実施例６
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド
【化５４】
0005552539.tif 000058
標記化合物を、４−ヨード−ベンズアルデヒドの代わりに３−ヨード−ベンズアルデヒドから出発して、実施例１（ａ）〜１（ｅ）そして次に実施例４と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 318.1 ([{37Cl}M+H]+)、316.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２７２】
実施例７
（ＲＳ）−１−［３−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア
【化５５】
0005552539.tif 000059
標記化合物を、４−ヨード−ベンズアルデヒドの代わりに３−ヨード−ベンズアルデヒドから出発して、実施例１と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 333.2 ([{37Cl}M+H]+)、331.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２７３】
実施例８
Ｎ−｛４−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド
【化５６】
0005552539.tif 000060
ａ）  （Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（４−ヨード−フェニル）−アリル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、（Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−エチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 147959-19-1）から出発して、実施例３（ａ）と同様にして得た。明黄色の固体。MS (ISP): 344 ([M+H-C4H8-CO2]+)。
【０２７４】
ｂ）  Ｎ−｛４−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド
標記化合物を、（Ｓ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ヨード−フェニル）−ビニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（４−ヨード−フェニル）−アリル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例９と同様にして得た。明黄色の固体。MS (ISP): 360.1 ([{37Cl}M+H]+)、358.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２７５】
実施例９
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド
【化５７】
0005552539.tif 000061
ａ）  （Ｓ）−４−｛（Ｅ）−２−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、（ＲＳ）−４−（４−ヨード−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ヨード−フェニル）−ビニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３（ａ））から出発して、実施例４（ａ）と同様にして得た。黄色の固体。MS (ISP): 457.2([{37Cl}M-H]-)、455.2 ([{35Cl}M-H]-)。
【０２７６】
ｂ）  （Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、（Ｓ）−４−（（Ｅ）−２−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ビニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−｛（Ｅ）−２−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例３（ｃ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 478.3 ([{37Cl}M+NH4]+)、476.3 ([{35Cl}M+NH4]+)、405.4 ([{37Cl}M+H-C4H8]+)、403.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
【０２７７】
ｃ）  Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド
標記化合物を、（ＲＳ）−４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例１（ｇ）〜１（ｈ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 346.1 ([{37Cl}M+H]+)、344.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２７８】
実施例１０
Ｎ−｛３−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド
【化５８】
0005552539.tif 000062
標記化合物を、（４−ヨード−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステルの代わりに（３−ヨード−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル（CAS 261966-88-5）から出発して、実施例３（ａ）そして次に実施例９と同様にして得た。黄色の油状物。MS (ISP): 346.1 ([{37Cl}M+H]+)、344.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２７９】
実施例１１
１−｛４−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロピル］−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア
【化５９】
0005552539.tif 000063
ａ）  （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
室温の撹拌した硝酸（９．５mL、６５％濃）に、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（１．５ｇ、CAS 1043495-96-0）を加え、そして次に、混合物を６０℃で３時間加熱した。次に、混合物を氷浴中で冷却し、その後３０％水酸化ナトリウム水溶液を注意深く加えることにより塩基性にした。得られた混合物を酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）で希釈し、そして相を分離した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（１．８９ｇ、定量）を黄色の固体として得た。MS (ISP): 264.2 ([M+H]+)。
【０２８０】
ｂ）  １−｛４−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロピル］−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア
標記化合物を、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、そして３，４−ジクロロフェニルイソシアナートの代わりに４−クロロフェニルイソシアナート（CAS 104-12-1）を使用して、実施例１４（ｂ）〜（ｃ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 389.1 ([{37Cl}M+H]+)、387.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２８１】
実施例１２
１−｛４−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロピル］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア
【化６０】
0005552539.tif 000064
標記化合物を、４−クロロフェニルイソシアナートの代わりに４−フルオロフェニルイソシアナート（CAS 1195-45-5）を使用して、実施例１１と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 371.1 ([M+H]+)。
【０２８２】
実施例１３
１−｛４−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロピル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化６１】
0005552539.tif 000065
標記化合物を、４−クロロフェニルイソシアナートの代わりに４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（CAS 1548-13-6）を使用して、実施例１１と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 421.1 ([M+H]+)。
【０２８３】
実施例１４
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア
【化６２】
0005552539.tif 000066
ａ）  （Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、（４−ヨード−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステルの代わりに（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル（CAS 2609-49-6）から出発して、実施例３（ａ）と同様にして得た。黄色の油状物。MS (EI): 333 ([M-CH3]+)、292 ([M-C4H8]+)、277 ([M-CH3-C4H8]+)、57 ([C4H9]+)。
【０２８４】
ｂ）  （Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（１４０mL）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．０８ｇ）の撹拌した懸濁液に、ギ酸アンモニウム（５．６６ｇ）及びパラジウム担持炭（０．５１ｇ、１０wt％）を加え、そして混合物を６０℃で２時間加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、セライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５８ｇ、８２％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 321.4([M+H]+)。
【０２８５】
ｃ）  （Ｓ）−４−（２−｛４−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（３mL）中の（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１８０mg）の撹拌した懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９mL）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナート（１３７mg、CAS 102-36-3）を順次加え、そして撹拌を室温で１８時間続けた。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して（Ｓ）−４−（２−｛４−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２６７mg、９３％）を無色の無定形固体として得た。MS (ISP): 529.4 ([{37Cl}M+NH4]+)、527.4 ([{37Cl35Cl }M+NH4]+)、525.4 ([{35Cl}M+NH4]+)、512.2 ([{37Cl}M+H]+)、510.2 ([{37Cl35Cl }M+H]+)、508.2 ([{35Cl}M+H]+)、456.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+)、454.2 ([{37Cl35Cl }M+H-C4H8]+)、452.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
【０２８６】
ｄ）  １−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア
標記化合物を、（ＲＳ）−４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−（２−｛４−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例１（ｇ）〜１（ｈ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 397.1 ([{37Cl}M+H]+)、395.0 ([{37Cl35Cl}M+H]+)、393.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２８７】
実施例１５
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化６３】
0005552539.tif 000067
標記化合物を、（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして３，４−ジクロロフェニルイソシアナートの代わりに４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（CAS 1548-13-6）を使用して、実施例１４（ｃ）〜（ｄ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 393.2 ([M+H]+)。
【０２８８】
実施例１６
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−フルオロ−ベンズアミド
【化６４】
0005552539.tif 000068
標記化合物を、（Ｓ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ヨード−フェニル）−ビニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして４−クロロベンズアミドの代わりに４−フルオロベンズアミドを使用して、実施例９と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 328.3 ([M+H]+)。
【０２８９】
実施例１７
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化６５】
0005552539.tif 000069
標記化合物を、（Ｓ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ヨード−フェニル）−ビニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして４−クロロベンズアミドの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを使用して、実施例９と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 378.3 ([M+H]+)。
【０２９０】
実施例１８
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−クロロ−ベンズアミド
【化６６】
0005552539.tif 000070
標記化合物を、（Ｓ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ヨード−フェニル）−ビニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして４−クロロベンズアミドの代わりに３−クロロベンズアミドを使用して、実施例９と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 346.1 ([{37Cl}M+H]+)、344.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２９１】
実施例１９
１−（４−｛１−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−シクロプロピル｝−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【化６７】
0005552539.tif 000071
ａ）  （Ｓ）−４−｛（Ｚ）−２−［１−（４−ヨード−フェニル）−シクロプロピル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（４０mL）中の１−（４−ヨード−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒド（１．６ｇ）の撹拌し冷却した（０℃）溶液に、アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−２−スルホニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．９ｇ）［CAS 1043499-96-2］、続いてＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１M溶液（１１．８mL）を加えた。０℃で１時間後、冷却浴を取り外し、そして撹拌を一晩続けた。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０mL）及びＨ２Ｏ（５０mL）を加えることによってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン−＞ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により精製して（Ｓ）−４−｛（Ｚ）−２−［１−（４−ヨード−フェニル）−シクロプロピル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): 470.3 ([M+H]+)。
【０２９２】
ｂ）  １−（４−｛１−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−シクロプロピル｝−フェニル）−ピロリジン−２−オン
標記化合物を、（Ｓ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ヨード−フェニル）−ビニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−｛（Ｚ）−２−［１−（４−ヨード−フェニル）−シクロプロピル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして４−クロロベンズアミドの代わりにピロリジン−２−オンを使用して、実施例９と同様にして得た。白色の泡状物。MS (ISP): 314.3 ([M+H]+)。
【０２９３】
実施例２０
（ＲＳ）−シクロヘキサンカルボン酸［４−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−アミド
【化６８】
0005552539.tif 000072
標記化合物を、（ＲＳ）−４−（４−ヨード−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして４−クロロベンズアミドの代わりにシクロヘキサンカルボキサミドを使用して、実施例４と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 288.2 ([M+H]+)。
【０２９４】
実施例２１
（ＲＳ）−シクロプロパンカルボン酸［４−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−アミド
【化６９】
0005552539.tif 000073
標記化合物を、（ＲＳ）−４−（４−ヨード−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして４−クロロベンズアミドの代わりにシクロプロパンカルボキサミドを使用して、実施例４と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 246.3 ([M+H]+)。
【０２９５】
実施例２２
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド
【化７０】
0005552539.tif 000074
標記化合物を、（ＲＳ）−４−（４−ヨード−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして４−クロロベンズアミドの代わりに４−フルオロベンズアミドを使用して、実施例４と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 300.4 ([M+H]+)。
【０２９６】
実施例２３
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化７１】
0005552539.tif 000075
標記化合物を、（ＲＳ）−４−（４−ヨード−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして４−クロロベンズアミドの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを使用して、実施例４と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 350.2 ([M+H]+)。
【０２９７】
実施例２４
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド
【化７２】
0005552539.tif 000076
標記化合物を、（ＲＳ）−４−（４−ヨード−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして４−クロロベンズアミドの代わりに２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミドを使用して、実施例４と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 332.2 ([{37Cl}M+H]+)、330.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２９８】
実施例２５
Ｎ−｛４−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−アセトアミド
【化７３】
0005552539.tif 000077
ａ）  （Ｓ）−４−［３−（４−アミノ−フェニル）−ブチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｓ）−４−［３−（４−アミノ−フェニル）−ブチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステルの代わりに［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、そして（Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−エチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 147959-19-1）から出発して、実施例１４（ａ、ｂ）と同様にして得た。無色の油状物。MS (ISP): 249.4 (M-BOC+H]+)。
【０２９９】
ｂ）  Ｎ−｛４−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−アセトアミド
標記化合物を、（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−［３−（４−アミノ−フェニル）−ブチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして６−クロロニコチニルクロリドの代わりに塩化アセチルを使用して、実施例３１と同様にして得た。無色の油状物。MS (ISP): 276.4 (M+H]+)。
【０３００】
実施例２６
Ｎ−｛４−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−ベンズアミド
【化７４】
0005552539.tif 000078
標記化合物を、工程ｂ）において塩化アセチルの代わりにベンゾイルクロリドを使用して、実施例２５と同様にして得た。無色の油状物。MS (ISP): 338.4 (M+H]+)。
【０３０１】
実施例２７
Ｎ−｛４−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化７５】
0005552539.tif 000079
標記化合物を、４−クロロベンズアミドの代わりにＮ−メチル−アセトアミドを使用して、実施例９と同様にして得た。白色のガム状固体。MS (ISP): 276.4 ([M+H]+)。
【０３０２】
実施例２８
Ｎ−｛４−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−アセトアミド
【化７６】
0005552539.tif 000080
標記化合物を、４−クロロベンズアミドの代わりにアセトアミドを使用して、実施例９と同様にして得た。明黄色の油状物。MS (ISP): 262.2 ([M+H]+)。
【０３０３】
実施例２９
Ｎ−｛４−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
【化７７】
0005552539.tif 000081
標記化合物を、４−クロロベンズアミドの代わりにＮ−メチル−アセトアミドを使用して、実施例９と同様にして得た。黄色のガム状物。MS (ISP): 356.4 ([M+H]+)。
【０３０４】
実施例３０
４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
【化７８】
0005552539.tif 000082
標記化合物を、工程ｂ）において４−クロロアニリンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、実施例４８と同様にして得た。明褐色のガム状物。MS (ISP): 276.2 ([M+H]+)。
【０３０５】
実施例３１
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−クロロ−ニコチンアミド
【化７９】
0005552539.tif 000083
ａ）  （Ｓ）−４−（２−｛４−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（４mL）中の（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５０mg、実施例１４（ｂ））の撹拌した懸濁液に、トリエチルアミン（０．１３mL）及び６−クロロニコチニルクロリド（１０７mg、CAS 58757-38-3）を順次加え、そして混合物を５０℃で４時間加熱した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して（Ｓ）−４−（２−｛４−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７７mg、８２％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 484.3 ([{37Cl}M+Na]+)、482.3 ([{35Cl }M+Na]+)、462.4 ([{37Cl}M+H]+)、460.5 ([{35Cl}M+H]+)、406.4 ([{37Cl}M+H-C4H8]+)、404.3([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
【０３０６】
ｂ）  Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−クロロ−ニコチンアミド
標記化合物を、（ＲＳ）−４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−（２−｛４−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例１（ｇ）〜１（ｈ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 347.1 ([{37Cl}M+H]+)、345.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０３０７】
実施例３２
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化８０】
0005552539.tif 000084
標記化合物を、（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして６−クロロニコチニルクロリドの代わりに４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（CAS 98-60-2）を使用して、実施例３１と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 382.2 ([{37Cl}M+H]+)、380.3 ([{35Cl}M+H]+)。
【０３０８】
実施例３３
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化８１】
0005552539.tif 000085
ａ）  （Ｓ）−４−（２−｛４−［（５−クロロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（４mL）中の（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５０mg、実施例１４（ｂ））の撹拌した懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．２１mL）、ＴＢＴＵ（３０１mg）及び５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（１１１mg、CAS 86873-60-1）を順次加え、そして混合物を５０℃で１８時間加熱した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して（Ｓ）−４−（２−｛４−［（５−クロロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９７mg、９１％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 484.3 ([{37Cl}M+Na]+)、482.3 ([{35Cl }M+Na]+)、462.4 ([{37Cl}M+H]+)、460.5 ([{35Cl}M+H]+)、406.4 ([{37Cl}M+H-C4H8]+)、404.3([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
【０３０９】
ｂ）  ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
標記化合物を、（ＲＳ）−４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−（２−｛４−［（５−クロロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例１（ｇ）〜１（ｈ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 347.1 ([{37Cl}M+H]+)、345.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０３１０】
実施例３４
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化８２】
0005552539.tif 000086
標記化合物を、（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに５−クロロ−２−ピリミジンカルボン酸（CAS 38275-61-5）を使用して、実施例３３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 348.2 ([{37Cl}M+H]+)、346.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０３１１】
実施例３５
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ウレア
【化８３】
0005552539.tif 000087
ａ）  （Ｓ）−４−［２−（４−イソシアナト−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（１０mL）中の（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６００mg、実施例１４（ｂ））の撹拌した懸濁液に、トリエチルアミン（０．５２mL）及びトリホスゲン（２０６mg）を順次加え、そして混合物を、５０℃で１８時間加熱した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残留物にジエチルエーテルを加えた。室温で１０分間撹拌した後、得られた結晶を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して（Ｓ）−４−［２−（４−イソシアナト−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６１０mg、９４％）を黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程ですぐに使用した。
【０３１２】
ｂ）  （Ｓ）−４−（２−｛４−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、３，４−ジクロロフェニルイソシアナートに代わって（Ｓ）−４−［２−（４−イソシアナト−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、そして（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに２−アミノ−５−クロロピリジン（CAS 1072-98-6）を使用して、実施例１４（ｃ）と同様にして得た。黄色の固体。MS (ISP): 499.3 ([{37Cl}M+Na]+)、497.3 ([{35Cl}M+Na]+)、477.3 ([{37Cl}M+H]+)、475.3 ([{35Cl}M+H]+)、421.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+)、419.3 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
【０３１３】
ｃ）  １−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ウレア
標記化合物を、（ＲＳ）−４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−（２−｛４−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例１（ｇ）〜１（ｈ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 362.1 ([{37Cl}M+H]+)、360.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０３１４】
実施例３６
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化８４】
0005552539.tif 000088
標記化合物を、（Ｓ）−４−［２−（４−イソシアナト−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりに４，４−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩（CAS 144230-52-4）を使用して、実施例３５（ｂ）〜（ｃ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 353.4 ([M+H]+)。
【０３１５】
実施例３７
モルホリン−４−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化８５】
0005552539.tif 000089
標記化合物を、（Ｓ）−４−［２−（４−イソシアナト−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりにモルホリンを使用して、実施例３５（ｂ）〜（ｃ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 319.2 ([M+H]+)。
【０３１６】
実施例３８
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレア
【化８６】
0005552539.tif 000090
標記化合物を、（Ｓ）−４−［２−（４−イソシアナト−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりに５−アミノ−２−クロロピリジン（CAS 5350-93-6）を使用して、実施例３５（ｂ）〜（ｃ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 362.1 ([{37Cl}M+H]+)、360.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０３１７】
実施例３９
４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化８７】
0005552539.tif 000091
標記化合物を、（Ｓ）−４−［２−（４−イソシアナト−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりに４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（CAS 155849-49-3）を使用して、実施例３５（ｂ）〜（ｃ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 385.2 ([M+H]+)。
【０３１８】
実施例４０
４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化８８】
0005552539.tif 000092
標記化合物を、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。無色の泡状物。MS (ISP): 352.3 ([M+H]+)。
【０３１９】
実施例４１
１−メチル−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化８９】
0005552539.tif 000093
標記化合物を、１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。無色の泡状物。MS (ISP): 288.1 ([M+H]+)。
【０３２０】
実施例４２
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化９０】
0005552539.tif 000094
標記化合物を、テトラヒドロピラン−４−イルカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 318.1 ([M+H]+)。
【０３２１】
実施例４３
シクロペンタンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化９１】
0005552539.tif 000095
標記化合物を、シクロペンタンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。無色の泡状物。MS (ISP): 302.2 ([M+H]+)。
【０３２２】
実施例４４
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化９２】
0005552539.tif 000096
標記化合物を、３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。無色の泡状物。MS (ISP): 324.3 ([M+H]+)。
【０３２３】
実施例４５
シクロブタンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化９３】
0005552539.tif 000097
標記化合物を、シクロブタンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。無色の泡状物。MS (ISP): 288.1 ([M+H]+)。
【０３２４】
実施例４６
シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化９４】
0005552539.tif 000098
標記化合物を、シクロプロパンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。無色の泡状物。MS (ISP): 274.2 ([M+H]+)。
【０３２５】
実施例４７
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化９５】
0005552539.tif 000099
ａ）  （Ｓ）−４−（２−｛４−［（４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０９mg）をトルエンと共沸した後、アルゴン下でジメチルホルムアミド（dimethylformammide）（２mL）に溶解し、そして０℃に冷却した。油中５５％ＮａＨ（１２．２mg）を少量ずつ加え、そして得られた混合物を３０分間撹拌し、その後ヨウ化メチル（２９．７μL）を加えた。次に、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そして次にＮａＨＣＯ３を滴下することによってクエンチし、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して標記化合物（Ｓ）−４−（２−｛４−［（４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１０mg）を黄色の固体として得た。MS (ISP): 317.3 ([M-tBu+H]+)。
【０３２６】
ｂ）  Ｎ−［４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブチル）−フェニル］−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
（Ｓ）−４−（２−｛４−［（４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１０mg）を、室温で、アセトニトリル（１mL）及び水（２mL）に溶解し、その後トリフルオロ酢酸（１４０μL）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、そして次に３時間撹拌した。室温に冷ました後、酢酸エチル（４mL）を加え、そして溶液を、２M 水酸化ナトリウム水溶液（aqueous sodium hydroxyde）を加えることによってｐＨ１４に塩基性化した。混合物を５分間撹拌し、そして次に酢酸エチルで４回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮してＮ−［４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブチル）−フェニル］−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（９５mg）を明黄色の粘性油状物として得た。MS (ISP): 333.4 ([M+H]+)。
【０３２７】
ｃ）  Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Ｎ−［４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブチル）−フェニル］−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド［４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブチル）−フェニル］−アミド（９５mg）を、室温で、メタノール（３mL）に溶解し、その後酢酸ナトリウム（６９．９mg）を加え、そしてメタノール（１mL）中の臭化シアン（３９．１mg）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、次に２５％アンモニア水を加え（２１４．５μL）、そして撹拌をさらに１時間続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１０mg）を明黄色の泡状物として得た。説明。MS (ISP): 316.2 ([M+H]+)。
【０３２８】
実施例４８
４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド
【化９６】
0005552539.tif 000100
ａ）  （Ｓ）−４−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（６０mL）中の４−ホルミル安息香酸メチル（２．０ｇ）の撹拌し冷却した（０℃）溶液に、アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−２−スルホニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６．０ｇ）［CAS 1043499-96-2］、続いてＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１M溶液（２９．２mL）を加えた。０℃で１時間後、冷却浴を取り外し、そして撹拌を一晩続けた。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００mL）及びＨ２Ｏ（１００mL）を加えることによってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン−＞ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により精製して黄色の油状物 ２．５６ｇを得た。これをメタノール（１０mL）に溶解し、パラジウム担持炭（１０％、０．２ｇ）を加え、そして混合物を、バルーンを使用して、水素雰囲気下、室温で一晩、激しく撹拌した。触媒を濾別し、そしてメタノール（１０mL）で洗浄した。水（１５mL）中の水酸化リチウム（０．９ｇ）の溶液を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を、０．１M 塩酸水溶液を注意深く加えることによって中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して（Ｓ）−４−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の固体として得た。MS (ISP): 348.3 ([M-H]-)。
【０３２９】
ｂ）  ４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド
標記化合物を、工程ｃ）において（ＲＳ）−４−（４−カルボキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例８４と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 344.1 ([{37Cl}M+H]+)、346.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０３３０】
実施例４９
シクロヘキサンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化９７】
0005552539.tif 000101
標記化合物を、シクロヘキサンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。明黄色の泡状物。MS (ISP): 316.2 ([M+H]+)。
【０３３１】
実施例５０
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アセトアミド
【化９８】
0005552539.tif 000102
標記化合物を、酢酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。無色の泡状物。MS (ISP): 248.2 ([M+H]+)。
【０３３２】
実施例５１
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化９９】
0005552539.tif 000103
標記化合物を、ピバル酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。無色の泡状物。MS (ISP): 290.2 ([M+H]+)。
【０３３３】
実施例５２
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１００】
0005552539.tif 000104
標記化合物を、１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパン−１−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。無色の泡状物。MS (ISP): 342.2 ([M+H]+)。
【０３３４】
実施例５３
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１０１】
0005552539.tif 000105
標記化合物を、１−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。無色の泡状物。MS (ISP): 384.2 ([M+H]+)。
【０３３５】
実施例５４
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１０２】
0005552539.tif 000106
標記化合物を、（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（CAS 80194-69-0）を使用して、実施例３３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 379.2 ([M+H]+)。
【０３３６】
実施例５５
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【化１０３】
0005552539.tif 000107
標記化合物を、（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに６−トリフルオロメチル−ニコチン酸（CAS 231291-22-8）を使用して、実施例３３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 379.3 ([M+H]+)。
【０３３７】
実施例５６
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
【化１０４】
0005552539.tif 000108
ａ）  （Ｓ）−４−（（Ｅ）−２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−フェニル｝−ビニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
アルゴンの雰囲気下、密閉管中、ジオキサン（３mL）中の（Ｓ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ヨード−フェニル）−ビニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５０mg、実施例３（ａ））、１−（４−フルオロフェニル）イミダゾリン−２−オン（３２０mg、CAS 53159-75-4）、炭酸セシウム（４１８mg）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．１４mL）、ジベンジリデンアセトン（５４mg）及び銅（Ｉ）トリフラートベンゼン錯体（５８mg）の撹拌した懸濁液を、マイクロ波照射下、１８０℃で４０分間加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して（Ｓ）−４−（（Ｅ）−２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−フェニル｝−ビニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１８７mg、６７％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 504.2 ([M+Na]+)、426.2 ([M+H-C4H8]+)。
【０３３８】
ｂ）  １−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
標記化合物を、（Ｓ）−４−｛（Ｅ）−２−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−（（Ｅ）−２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−フェニル｝−ビニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例９（ｃ）〜（ｄ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 369.1 ([M+H]+)。
【０３３９】
実施例５７
１−ピリジン−４−イル−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１０５】
0005552539.tif 000109
標記化合物を、１−（ピリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。無色の泡状物。MS (ISP): 349.2 ([M+H]+)。
【０３４０】
実施例５８
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド
【化１０６】
0005552539.tif 000110
標記化合物を、４−クロロ−α−メチルベンゼン酢酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。無色の泡状物。MS (ISP): 372.2 ([M+H]+)。
【０３４１】
実施例５９
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−シアノ−ベンズアミド
【化１０７】
0005552539.tif 000111
標記化合物を、４−シアノ安息香酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 335.3 ([M+H]+)。
【０３４２】
実施例６０
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−エトキシ−ベンズアミド
【化１０８】
0005552539.tif 000112
標記化合物を、４−エトキシ安息香酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 354.3 ([M+H]+)。
【０３４３】
実施例６１
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−プロピル−ベンズアミド
【化１０９】
0005552539.tif 000113
標記化合物を、４−ｎ−プロピル安息香酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 352.3 ([M+H]+)。
【０３４４】
実施例６２
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−エチニル−ベンズアミド
【化１１０】
0005552539.tif 000114
標記化合物を、４−エチニル安息香酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 334.3 ([M+H]+)。
【０３４５】
実施例６３
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−メトキシメチル−ベンズアミド
【化１１１】
0005552539.tif 000115
標記化合物を、４−メトキシメチル−安息香酸（CAS 67003-50-3）及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 354.4 ([M+H]+)。
【０３４６】
実施例６４
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化１１２】
0005552539.tif 000116
標記化合物を、３，５−ジクロロベンゼン−スルホニルクロリド及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例７７と同様にして得た。無色のロウ状固体。MS (ISP): 414.2 ([M+H]+)。
【０３４７】
実施例６５
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化１１３】
0005552539.tif 000117
標記化合物を、４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例７７と同様にして得た。無色のロウ状固体。MS (ISP): 376.3 ([M+H]+)。
【０３４８】
実施例６６
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−アセトアミド
【化１１４】
0005552539.tif 000118
標記化合物を、４−エトキシフェニル酢酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。明黄色の固体。MS (ISP): 368.2 ([M+H]+)。
【０３４９】
実施例６７
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−シアノ−フェニル）−アセトアミド
【化１１５】
0005552539.tif 000119
標記化合物を、４−シアノフェニル酢酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 349.3 ([M+H]+)。
【０３５０】
実施例６８
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
【化１１６】
0005552539.tif 000120
標記化合物を、４−メトキシフェニル酢酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 354.3 ([M+H]+)。
【０３５１】
実施例６９
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
【化１１７】
0005552539.tif 000121
標記化合物を、４−フルオロフェニル酢酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 342.2 ([M+H]+)。
【０３５２】
実施例７０
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド
【化１１８】
0005552539.tif 000122
標記化合物を、４−クロロ−ベンゼン酢酸（CAS 1878-66-6）及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 358.3 ([M+H]+)。
【０３５３】
実施例７１
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−メトキシ−ベンズアミド
【化１１９】
0005552539.tif 000123
標記化合物を、ｐ−アニス酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 340.1 ([M+H]+)。
【０３５４】
実施例７２
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−イソブチルアミド
【化１２０】
0005552539.tif 000124
標記化合物を、４−クロロ−α，α−ジメチル−ベンゼン酢酸（CAS 57225-90-8）及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の泡状物。MS (ISP): 386.3 ([M+H]+)。
【０３５５】
実施例７３
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド
【化１２１】
0005552539.tif 000125
標記化合物を、（４−ブロモ−フェニル）−メトキシ−酢酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。明黄色の固体。MS (ISP): 434.3 ([M+H]+)。
【０３５６】
実施例７４
（Ｓ）−Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミド
【化１２２】
0005552539.tif 000126
標記化合物を、（Ｓ）−（＋）−α−メトキシフェニル酢酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。無色の油状物。MS (ISP): 354.3 ([M+H]+)。
【０３５７】
実施例７５
（Ｒ）−Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミド
【化１２３】
0005552539.tif 000127
標記化合物を、（Ｒ）−（−）α−メトキシフェニル酢酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。明黄色の油状物。MS (ISP): 354.3 ([M+H]+)。
【０３５８】
実施例７６
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化１２４】
0005552539.tif 000128
標記化合物を、３，４−ジクロロベンゼン−スルホニルクロリド及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例７７と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 414.2 ([M+H]+)。
【０３５９】
実施例７７
イソキノリン−５−スルホン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１２５】
0005552539.tif 000129
ａ）  （Ｓ）−４−｛２−［４−（イソキノリン−５−スルホニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５０mg）を、室温で、テトラヒドロフランに溶解し、その後トリエチルアミン（１２９．８μL）及びイソキノリン−５−スルホニルクロリド（１４１．４mg）を用いて処理し、次に、反応混合物を５０℃に温め、そして６時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により精製して標記化合物（Ｓ）−４−｛２−［４−（イソキノリン−５−スルホニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５５mg）を白色の固体として得た。MS (ISP): 512.3 ([M+H]+)。
【０３６０】
ｂ）  イソキノリン−５−スルホン酸［４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブチル）−フェニル］−アミド
（Ｓ）−４−｛２−［４−（イソキノリン−５−スルホニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５５mg）を、アセトニトリル（１．５mL）及び水（３mL）に溶解し、その後トリフルオロ酢酸（６８．６μL）を室温で加えた。次に、反応混合物を５０℃に温め、そして５時間撹拌し、そして次に室温で冷却し、そして１２時間撹拌した。酢酸エチル（４mL）を加え、そして次に、溶液を、水酸化ナトリウムの１N水溶液を加えることによってｐＨ１４まで塩基性化し、続いて１５分間撹拌した。次に、２つの層を分離し、そして水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮してイソキノリン−５−スルホン酸［４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブチル）−フェニル］−アミド（１０９mg）を黄色の固体として得た。MS (ISP): 372.2 ([M+H]+)。
【０３６１】
ｃ）  イソキノリン−５−スルホン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
イソキノリン−５−スルホン酸［４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブチル）−フェニル］−アミド（１０９mg）を、室温で、メタノール（３mL）に溶解し、その後、酢酸ナトリウム（７２．２mg）を加え、そしてメタノール（１mL）中の臭化シアン（４０．４mg）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、次に２５％アンモニア水を加え（５５μL）、そして撹拌をさらに１時間続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物をIscoクロマトグラフィー（カラム：Silicycle  Ｓｉ−アミン、ＡｃＯＥｔ）により精製してイソキノリン−５−スルホン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド（７．８mg）を黄色の固体として得た。説明。MS (ISP): 397.2 ([M+H]+)。
【０３６２】
実施例７８
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド
【化１２６】
0005552539.tif 000130
標記化合物を、（４−クロロ−フェニル）−メトキシ−酢酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 388.2 ([M+H]+)
【０３６３】
実施例７９
４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１２７】
0005552539.tif 000131
標記化合物を、４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキサンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 384.3 ([M+H]+)
【０３６４】
実施例８０
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド
【化１２８】
0005552539.tif 000132
標記化合物を、３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。明黄色の固体。MS (ISP): 372.2 ([M+H]+)
【０３６５】
実施例８１
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
【化１２９】
0005552539.tif 000133
標記化合物を、２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。無色の泡状物。MS (ISP): 406.3 ([M+H]+)
【０３６６】
実施例８２
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド
【化１３０】
0005552539.tif 000134
ａ）  ２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸
テトラヒドロフラン（３０mL）中のジイソプロピルアミン（３．１mL）の溶液を０℃に冷却し、その後ヘキサン中の１．６M ｎＢｕＬｉ（１３．５mL）を滴下し、そして次に、１５分間撹拌し、そして−７０℃に冷却した。３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル酢酸（２ｇ）を、テトラヒドロフラン（２０mL）に溶解し、そして反応混合物に滴下し、それを次に０℃まで温まるにまかせて、３０分間撹拌し、そして次に−７０℃に再び冷却した。次に、ヨウ化メチル（０．９mL）をゆっくり加え、そして溶液を−７０℃でさらに１．５時間撹拌した。水をその溶液に加え、ジエチルエーテルで洗浄し、水相を、２５％ＨＣｌ水溶液を加えることによって酸性化し、そして次にジエチルエーテルで２回抽出し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により精製して２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（１．５ｇ）を明黄色の油状物として得た。MS (ISP): 232.9 ([M-H]+))。
【０３６７】
ｂ）  Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド
標記化合物を、２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。無色の泡状物。MS (ISP): 422.2 ([M+H]+)。
【０３６８】
実施例８３
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１３１】
0005552539.tif 000135
ａ）  （Ｅ）−（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ニトロ−フェニル）−ブタ−３−エン−１−オール
水（２４mL）中のトリフルオロ酢酸（４．９mL）の撹拌した溶液に、アセトニトリル（４．０mL）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１４（ａ））（５．０ｇ）を加えた。８０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷まし、そして溶液を、水酸化ナトリウムの１N溶液を滴下することによってｐＨ＞１１に塩基性化した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して（Ｅ）−（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ニトロ−フェニル）−ブタ−３−エン−１−オールを褐色の油状物として得た（２．５ｇ）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ); 8.23-8.11 (m, 2H), 8.54-8.47 (m, 2H), 7.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.7 (dd, J = 16 and 8 Hz, 1H). 3.78-3.69 (m, 2H), 3.58-3.42 (m, 1H)。
【０３６９】
ｂ）  （Ｓ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
室温のメタノール（９０mL）中の（Ｅ）−（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ニトロ−フェニル）−ブタ−３−エン−１−オール（２．５ｇ）の溶液に、酢酸ナトリウム（３．０ｇ）を加え、続いて１５分間かけてメタノール（１０mL）中の臭化シアン（１．６５ｇ）の溶液を滴下した。反応混合物を２日間撹拌し、次に２５％アンモニア水（８．２mL）を加え、そして溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物をIscoクロマトグラフィー（カラム：Silicycle  Ｓｉ−アミン、ＡｃＯＥｔ）により精製して（Ｓ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（９５０mg）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 234.1 ([M+H]+)。
【０３７０】
ｃ）  （Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（０．９５ｇ）を、メタノール（４０mL）に溶解し、その後１０％Ｐｄ／Ｃ（９５mg）を加えた。反応混合物を室温で１時間水素化し、そして次に、触媒を濾別し、そしてメタノールで洗浄した。残留物を減圧下で濃縮し、そしてIscoクロマトグラフィー（カラム：Silicycle  Ｓｉ−アミン、ＡｃＯＥｔ）により精製して（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（８００mg）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 206.2 ([M+H]+)。
【０３７１】
ｄ）  ２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸（２３mg）を、メタノール（１mL）に溶解し、そして溶液を０℃に冷却し、その後４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（４５mg）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、その後メタノール（１mL）中の（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（３０mg）の溶液を滴下した。撹拌を０℃で１時間続け、その後、水酸化ナトリウムの１N溶液を加えることによってクエンチした。次に、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド（９mg）を黄色の固体として得た。MS (ISP): 342.2 ([M+H]+)。
【０３７２】
実施例８４
（ＲＳ）−４−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド
【化１３２】
0005552539.tif 000136
ａ）  （ＲＳ）−４−（４−シアノ−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、密閉管中、ＤＭＦ（４mL）中の（ＲＳ）−４−（４−ヨード−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg、実施例１（ｅ））、シアン化亜鉛（６６mg）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５７mg）の撹拌した溶液を、マイクロ波照射下、１６０℃で１５分間加熱した。次に、混合物を、氷水上に注ぎ、そして混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して（ＲＳ）−４−（４−シアノ−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（８２mg、５５％）を無色の粘性油状物として得た。MS (ISP): 325.4 ([M+Na]+)、303.4 ([M+H]+)、247.3 ([M+H-C4H8]+)。
【０３７３】
ｂ）  （ＲＳ）−４−（４−カルボキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール（２mL）中の（ＲＳ）−４−（４−シアノ−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（８０mg）の撹拌した溶液に、２M 水酸化ナトリウム水溶液（２mL）を加え、そして混合物を８５℃で１８時間加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、そして１M 塩酸水溶液を加えることによって酸性化した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して（ＲＳ）−４−（４−カルボキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（８１mg、９５％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 320.2 ([M-H]-)。
【０３７４】
ｃ）  （ＲＳ）−４−［４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−フェニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（４mL）中の（ＲＳ）−４−（４−カルボキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（８０mg）の撹拌した懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１mL）、ＴＢＴＵ（１６０mg）及び４−クロロ−アニリン（４８mg）を順次加え、そして混合物を５０℃で１８時間加熱した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して（ＲＳ）−４−［４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−フェニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１０mg、定量）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): 455.2 ([{37Cl}M+Na]+)、453.2 ([{35Cl }M+Na]+)、433.3 ([{37Cl}M+H]+)、431.4 ([{35Cl}M+H]+)、377.3 ([{37Cl}M+H-C4H8]+)、375.3([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
【０３７５】
ｄ）  （ＲＳ）−４−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド
標記化合物を、（ＲＳ）−４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（ＲＳ）−４−［４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−フェニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例１（ｇ）〜１（ｈ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 318.3 ([{37Cl}M+H]+)、316.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０３７６】
実施例８５
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−ピラゾール−１−イル−ニコチンアミド
【化１３３】
0005552539.tif 000137
標記化合物を、６−（１Ｈ−ピラゾール−１イル）ニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 377.3 ([M+H]+)。
【０３７７】
実施例８６
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１３４】
0005552539.tif 000138
標記化合物を、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。オフホワイトの固体  MS (ISP): 350.3 ([M+H]+)
【０３７８】
実施例８７
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１３５】
0005552539.tif 000139
標記化合物を、３，５−ジフルオロピリジン−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。オフホワイトの固体  MS (ISP): 347.2 ([M+H]+)
【０３７９】
実施例８８
６−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１３６】
0005552539.tif 000140
標記化合物を、６−フルオロピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。オフホワイトの固体  MS (ISP): 329.2 ([M+H]+)
【０３８０】
実施例８９
６−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１３７】
0005552539.tif 000141
標記化合物を、２−クロロ−５−フルオロピリジン−６−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体  MS (ISP): 363.2 ([M+H]+)
【０３８１】
実施例９０
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１３８】
0005552539.tif 000142
標記化合物を、４−クロロピコリン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体  MS (ISP): 345.1 ([M+H]+)
【０３８２】
実施例９１
キノリン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１３９】
0005552539.tif 000143
標記化合物を、キナルジン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体  MS (ISP): 361.1 ([M+H]+)
【０３８３】
実施例９２
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１４０】
0005552539.tif 000144
標記化合物を、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体  MS (ISP): 389.2 ([M+H]+)
【０３８４】
実施例９３
イソキノリン−１−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１４１】
0005552539.tif 000145
標記化合物を、１−イソキノリンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。明黄色の泡状物：MS (ISP): 361.2 ([M+H]+)
【０３８５】
実施例９４
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア
【化１４２】
0005552539.tif 000146
標記化合物を、（Ｓ）−４−［２−（４−イソシアナト−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりに４−フルオロアニリンを使用して、実施例３５（ｂ）〜（ｃ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 343.3 ([M+H]+)
【０３８６】
実施例９５
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア
【化１４３】
0005552539.tif 000147
標記化合物を、（Ｓ）−４−［２−（４−イソシアナト−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりに３−クロロアニリンを使用して、実施例３５（ｂ）〜（ｃ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 361.2 ([{37Cl}M+H]+)、359.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０３８７】
実施例９６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−フルオロピコリンアミド
【化１４４】
0005552539.tif 000148
標記化合物を、５−フルオロピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP):  329.1 ([M+H]+)
【０３８８】
実施例９７
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−メトキシ−ニコチンアミド
【化１４５】
0005552539.tif 000149
標記化合物を、６−メトキシニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)
【０３８９】
実施例９８
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−メチル−ニコチンアミド
【化１４６】
0005552539.tif 000150
標記化合物を、６−メチルニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 325.3 ([M+H]+)
【０３９０】
実施例９９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−フルオロニコチンアミド
【化１４７】
0005552539.tif 000151
標記化合物を、２−フルオロニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 329.2 ([M+H]+)
【０３９１】
実施例１００
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−５−フルオロ−ニコチンアミド
【化１４８】
0005552539.tif 000152
標記化合物を、５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 329.2 ([M+H]+)
【０３９２】
実施例１０１
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１４９】
0005552539.tif 000153
標記化合物を、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP):  413.2  ([M+H]+)
【０３９３】
実施例１０２
６−アセチルアミノ−Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド
【化１５０】
0005552539.tif 000154
標記化合物を、６−アセトアミドニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 368.2 ([M+H]+)
【０３９４】
実施例１０３
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１５１】
0005552539.tif 000155
標記化合物を、３Ｈ−イミダゾ［４，５ｂ］ピリジン−６−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 345.1  ([M+H]+)
【０３９５】
実施例１０４
［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１５２】
0005552539.tif 000156
標記化合物を、［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。オフホワイトの固体。MS (ISP):  362.2 ([M+H]+)
【０３９６】
実施例１０５
［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１５３】
0005552539.tif 000157
標記化合物を、［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。オフホワイトの固体。MS (ISP):  362.2 ([M+H]+)
【０３９７】
実施例１０６
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−ブロモ−ニコチンアミド
【化１５４】
0005552539.tif 000158
標記化合物を、６−ブロモ−３−ピリジンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 389.2 ([M+H]+)
【０３９８】
実施例１０７
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ニコチンアミド
【化１５５】
0005552539.tif 000159
標記化合物を、２，５−ジフルオロ−３−ピリジンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 347.2 ([M+H]+)
【０３９９】
実施例１０８
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１５６】
0005552539.tif 000160
標記化合物を、４−イミダゾール−カルボン酸一水和物及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 345.1 ([M+H]+)
【０４００】
実施例１０９
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−５，６−ジクロロ−ニコチンアミド
【化１５７】
0005552539.tif 000161
標記化合物を、５，６−ジクロロニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 379.2 ([M+H]+)
【０４０１】
実施例１１０
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２，６−ジフルオロ−ニコチンアミド
【化１５８】
0005552539.tif 000162
標記化合物を、２，６−ジフルオロニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 347.2 ([M+H]+)
【０４０２】
実施例１１１
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−シアノ−ニコチンアミド
【化１５９】
0005552539.tif 000163
標記化合物を、６−シアノニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 336.3 ([M+H]+)
【０４０３】
実施例１１２
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化１６０】
0005552539.tif 000164
標記化合物を、６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 389.2 ([M+H]+)
【０４０４】
実施例１１３
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
【化１６１】
0005552539.tif 000165
標記化合物を、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 409.3 ([M+H]+)
【０４０５】
実施例１１４
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−クロロ−ニコチンアミド
【化１６２】
0005552539.tif 000166
標記化合物を、４−クロロニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 345.1 ([M+H]+)
【０４０６】
実施例１１５
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−メトキシ−ニコチンアミド
【化１６３】
0005552539.tif 000167
標記化合物を、２−メトキシニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)
【０４０７】
実施例１１６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
【化１６４】
0005552539.tif 000168
標記化合物を、２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 326.2 ([M+H]+)
【０４０８】
実施例１１７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メトキシピコリンアミド
【化１６５】
0005552539.tif 000169
標記化合物を、５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)
【０４０９】
実施例１１８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−３−フルオロピコリンアミド
【化１６６】
0005552539.tif 000170
標記化合物を、２−フルオロピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP):  329.1 ([M+H]+)
【０４１０】
実施例１１９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド
【化１６７】
0005552539.tif 000171
標記化合物を、５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 336.3 ([M+H]+)
【０４１１】
実施例１２０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１６８】
0005552539.tif 000172
標記化合物を、１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸（CAS 854267-90-6）及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 385.2 ([M+H]+)
【０４１２】
実施例１２１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−フルオロニコチンアミド
【化１６９】
0005552539.tif 000173
標記化合物を、６−フルオロニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 329.1 ([M+H]+)
【０４１３】
実施例１２２
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド
【化１７０】
0005552539.tif 000174
標記化合物を、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 346.1 ([M+H]+)
【０４１４】
実施例１２３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１７１】
0005552539.tif 000175
標記化合物を、２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 395.2 ([M+H]+)
【０４１５】
実施例１２４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−クロロニコチンアミド
【化１７２】
0005552539.tif 000176
標記化合物を、５−クロロニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 345.2 ([M+H]+)
【０４１６】
実施例１２５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化１７３】
0005552539.tif 000177
標記化合物を、３，４−ジクロロ−α，α−ジフルオロ−ベンゼン酢酸（CAS 56072-00-5）及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。明褐色の固体。MS (ISP): 428.2 ([M+H]+)
【０４１７】
実施例１２６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミド
【化１７４】
0005552539.tif 000178
標記化合物を、５−クロロピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 346.1 ([M+H]+)
【０４１８】
実施例１２７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
【化１７５】
0005552539.tif 000179
標記化合物を、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。明黄色の固体。MS (ISP):  342.1 ([M+H]+)
【０４１９】
実施例１２８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
【化１７６】
0005552539.tif 000180
標記化合物を、６−メトキシピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。明黄色の固体。MS (ISP):  342.1 ([M+H]+)
【０４２０】
実施例１２９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【化１７７】
0005552539.tif 000181
標記化合物を、５−メチルピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 362.2 ([M+H]+)
【０４２１】
実施例１３０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【化１７８】
0005552539.tif 000182
標記化合物を、６−メチルピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。明黄色の固体。MS (ISP):  326.2 ([M+H]+)
【０４２２】
実施例１３１
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１７９】
0005552539.tif 000183
標記化合物を、工程ｃ）において（ＲＳ）−４−（４−カルボキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（この酸は、実施例４８に記載されている）そして４−クロロアニリンの代わりに２−アミノ−５−クロロ−ピリジンから出発して、実施例８４と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 345.1 ([M+H]+)
【０４２３】
実施例１３２
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１８０】
0005552539.tif 000184
標記化合物を、工程ｃ）において（ＲＳ）−４−（４−カルボキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（この酸は、実施例４８に記載されている）そして４−クロロアニリンの代わりに２−アミノ−５−フルオロ−ピリジンから出発して、実施例８４と同様にして得た。白色の固体。MS 329.1 (ISP):  ([M+H]+)
【０４２４】
実施例１３３
４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
【化１８１】
0005552539.tif 000185
標記化合物を、工程ｃ）において（ＲＳ）−４−（４−カルボキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（この酸は、実施例４８に記載されている）そして４−クロロアニリンの代わりに２−アミノ−５−フルオロ−ピリジンから出発して、実施例８４と同様にして得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物を白色の固体として得た。MS (ISP): 340.2 ([M+H]+)
【０４２５】
実施例１３４
４−［２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド
【化１８２】
0005552539.tif 000186
標記化合物を、工程ｃ）において（ＲＳ）−４−（４−カルボキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（この酸は、実施例４８に記載されている）そして４−クロロアニリンの代わりに５−アミノ−２−メトキシ−ピリジンから出発して、実施例８４と同様にして得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物をピンク色のガム状物として得た。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)
【０４２６】
実施例１３５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化１８３】
0005552539.tif 000187
ａ）  ６−ブロモ−α，α−ジフルオロ−２−ピリジン酢酸
ＴＨＦ：水  １：１（３mL）中の２−ピリジン酢酸，６−ブロモ−α，α−ジフルオロエチルエステル（CAS 503627-77-8）（２００ｇ）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４５mg）を加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、酢酸エチル及び水に取り、２N ＨＣｌを加えることによってｐＨ１に酸性化した。次に、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して６−ブロモ−−α，α−ジフルオロ−２−ピリジン酢酸（１７５mg）を得た。MS (ISP): ([M+H]+)
【０４２７】
ｂ）  （Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
標記化合物を、６−ブロモ−α，α−ジフルオロ−２−ピリジン酢酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。明黄色の固体。MS (ISP): 441.2 ([M+H]+)
【０４２８】
実施例１３６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロ−２−フルオロベンズアミド
【化１８４】
0005552539.tif 000188
標記化合物を、４−クロロ−２−フルオロ安息香酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 362.2 ([M+H]+)
【０４２９】
実施例１３７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，４−ジクロロベンズアミド
【化１８５】
0005552539.tif 000189
標記化合物を、２，４−ジクロロ安息香酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。明黄色の固体。MS (ISP): 378.2 ([M+H]+)
【０４３０】
実施例１３８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【化１８６】
0005552539.tif 000190
標記化合物を、４−クロロ−２−メトキシ安息香酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。明黄色の固体。MS (ISP): 374.2 ([M+H]+)
【０４３１】
実施例１３９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−モルホリノニコチンアミド
【化１８７】
0005552539.tif 000191
標記化合物を、６−モルホリノニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 396.2 ([M+H]+)
【０４３２】
実施例１４０
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−アセトアミド
【化１８８】
0005552539.tif 000192
標記化合物を、α，α−ジフルオロ−２−ピリジン酢酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 361.2 ([M+H]+)
【０４３３】
実施例１４１
４−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
【化１８９】
0005552539.tif 000193
ａ）  ４−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−安息香酸
４−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−安息香酸を、実施例４８工程ａ）と同様にして、４−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−安息香酸エチルエステル（CAS 885022-30-0）及び水酸化リチウムから得て、そして次の工程に直接使用した。
【０４３４】
ｂ）  ４−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
標記化合物を、工程ｃ）において（ＲＳ）−４−（４−カルボキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに４−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−安息香酸そして４−クロロアニリンの代わりにアニリンから出発して、実施例８４と同様にして得た。明黄色の固体。MS (ISP): 296.2 ([M+H]+)
【０４３５】
実施例１４２
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ベンズアミド
【化１９０】
0005552539.tif 000194
標記化合物を、工程ｃ）において（ＲＳ）−４−（４−カルボキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４８）そして４−クロロアニリンの代わりに４−シアノアニリンから出発して、実施例８４と同様にして得た。無色の泡状物。MS (ISP):  353.3 ([M+H]+)
【０４３６】
実施例１４３
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−シクロブチルベンズアミド
【化１９１】
0005552539.tif 000195
標記化合物を、工程ｃ）において（ＲＳ）−４−（４−カルボキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４８）そして４−クロロアニリンの代わりにアミノシクロブタンから出発して、実施例８４と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP):  288.1 ([M+H]+)
【０４３７】
実施例１４４
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１９２】
0005552539.tif 000196
標記化合物を、工程ｃ）において（ＲＳ）−４−（４−カルボキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４８）そして４−クロロアニリンの代わりに２−アミノ−５−シアノ−ピリジンから出発して、実施例８４と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 336.3 ([M+H]+)
【０４３８】
実施例１４５
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−（４−エチニルフェニル）ベンズアミド
【化１９３】
0005552539.tif 000197
標記化合物を、工程ｃ）において（ＲＳ）−４−（４−カルボキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４８）そして４−クロロアニリンの代わりに４−エチニル−アニリンから出発して、実施例８４と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP):  334.2 ([M+H]+)
【０４３９】
実施例１４６
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸４−クロロ−ベンジルエステル
【化１９４】
0005552539.tif 000198
ａ）  （Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
圧力管中、１，２−ジクロロエタン（２mL）中の（Ｓ）−４−［２−（４−イソシアナト−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２４０mg）の撹拌した懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４mL）及び４−クロロ−ベンジルアルコール（１４８mg）を順次加えた。管に蓋をし、そして反応混合物を１１０℃で１８時間加熱する間、撹拌を続けた。次に、混合物を室温に冷まし、そして減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７４mg、５１％）を無色の無定形固体を得た。MS (ISP): 508.2 ([{37Cl}M+NH4]+)、506.2 ([{35Cl}M+NH4]+)、491.2 ([{37Cl}M+H]+)、489.2 ([{35Cl}M+H]+)、435.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+)、433.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
【０４４０】
ｂ）  ｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸４−クロロ−ベンジルエステル
標記化合物を、（ＲＳ）−４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例１（ｇ）〜１（ｈ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 376.3 ([{37Cl}M+H]+)、374.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０４４１】
実施例１４７
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル
【化１９５】
0005552539.tif 000199
標記化合物を、４−クロロ−ベンジルアルコールの代わりに４−メトキシフェノールから出発して、実施例１４６と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 356.1 ([M+H]+)
【０４４２】
実施例１４８
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化１９６】
0005552539.tif 000200
標記化合物を、４−クロロ−ベンジルアルコールの代わりに４−フルオロフェノールから出発して、実施例１４６と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 344.1 ([M+H]+)
【０４４３】
実施例１４９
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸３−トリフルオロメチル−フェニルエステル
【化１９７】
0005552539.tif 000201
標記化合物を、４−クロロ−ベンジルアルコールの代わりに３−トリフルオロメチルフェノールから出発して、実施例１４６と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 394.1 ([M+H]+)
【０４４４】
実施例１５０
Ｎ−｛４−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド
【化１９８】
0005552539.tif 000202
ａ）  （Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
０℃のＴＨＦ（５０mL）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−エチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．３５ｇ、CAS 147959-19-1）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．７mL）の冷却し撹拌した溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１．８mL、ＴＨＦ中１M溶液）を滴下した。反応混合物を室温に温まるにまかせて、そして次に、さらに３０分間撹拌した。次に、混合物を２N ＨＣｌ水溶液（５０mL）で希釈し、そして撹拌をさらに３０分間続けた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の粘性油状物として（１．６ｇ、２８％、最初に溶離する画分）そして（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の粘性油状物として（２．０ｇ、３６％、最後に溶離する画分）得た。
【０４４５】
ｂ）  （Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
０℃のＴＨＦ（２０mL）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．９９ｇ）及び１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．６９mL）の冷却し撹拌した溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（７．７mL、ＴＨＦ中１M溶液）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に温まるにまかせて、そしてさらに１時間撹拌した。次に、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。相を分離し、そして水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の粘性油状物（２．７ｇ、９７％）として得た。MS (ISP): 435.3 ([M+H]+)、379.3 ([M+H-C4H8]+)、335.4 ([M+H-C4H8-CO2]+)。
【０４４６】
ｃ）  （Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェノキシ）−３，３，３−トリフルオロ−プロピル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（２０mL）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．６６ｇ）の撹拌した懸濁液に、１０％パラジウム担持炭（３２６mg）を加え、そして次に、混合物を、水素の雰囲気下、室温で３時間撹拌した。次に、混合物を、セライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェノキシ）−３，３，３−トリフルオロ−プロピル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．８０ｇ、７３％）を黄色の粘性油状物として得た。MS (ISP): 405.4 ([M+H]+)、349.3 ([M+H-C4H8]+)、305.3 ([M+H-C4H8-CO2]+)。
【０４４７】
ｄ）  Ｎ−｛４−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド
標記化合物を、（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えて（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェノキシ）−３，３，３−トリフルオロ−プロピル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに４−クロロ−安息香酸を使用して、実施例３３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 430.1 ([{37Cl}M+H]+)、428.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０４４８】
実施例１５１
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ウレア
【化１９９】
0005552539.tif 000203
標記化合物を、（Ｓ）−４−［２−（４−イソシアナト−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、そして２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりに２−アミノ−５−クロロピリミジンを使用して、実施例３５（ｂ）〜（ｃ）と同様にして得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 363.1 ([{37Cl}M+H]+)、361.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０４４９】
実施例１５２
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−（５−エチニルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化２００】
0005552539.tif 000204
標記化合物を、工程ｃ）において（ＲＳ）−４−（４−カルボキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４８）そして４−クロロアニリンの代わりに２−アミノ−５−エチニル−ピリジンから出発して、実施例８４と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 335.2 ([M+H]+)
【０４５０】
実施例１５３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エトキシピコリンアミド
【化２０１】
0005552539.tif 000205
標記化合物を、５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 355.2 ([M+H]+)
【０４５１】
実施例１５４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
【化２０２】
0005552539.tif 000206
標記化合物を、５−フルオロ−α，α−ジメチル−２−ピリジン酢酸（CAS 1057395-84-2）及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 371.2 ([M+H]+)
【０４５２】
実施例１５５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−クロロ−４−メチルピコリンアミド
【化２０３】
0005552539.tif 000207
標記化合物を、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)
【０４５３】
実施例１５６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロ−６−メチルピコリンアミド
【化２０４】
0005552539.tif 000208
標記化合物を、４−クロロ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)
【０４５４】
実施例１５７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４，６−ジメチルピコリンアミド
【化２０５】
0005552539.tif 000209
標記化合物を、４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 339.2 ([M+H]+)
【０４５５】
実施例１５８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４，６−ジクロロピコリンアミド
【化２０６】
0005552539.tif 000210
標記化合物を、４，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 379.2 ([M+H]+)
【０４５６】
実施例１５９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化２０７】
0005552539.tif 000211
標記化合物を、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 380.2 ([M+H]+)
【０４５７】
実施例１６０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド
【化２０８】
0005552539.tif 000212
標記化合物を、６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。明黄色の固体。MS (ISP): 346.2 ([M+H]+)
【０４５８】
実施例１６１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド
【化２０９】
0005552539.tif 000213
標記化合物を、５−エトキシ−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 356.1 ([M+H]+)
【０４５９】
実施例１６２
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２１０】
0005552539.tif 000214
ａ）  １−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル
シクロプロパンカルボニトリル（８１５mg）を、ＴＨＦ（１５mL）に溶解し、そして溶液を０℃に冷却し、その後０．９M ＫＨＭＤＳ（１４．０mL）を滴下した。反応混合物を室温に温まるにまかせて、そしてさらに１５分間撹拌した。次に、得られた溶液を、ＴＨＦ（１５mL）中の２，５−ジフルオロピリジン（１．５２ｇ）の溶液に滴下し、そして反応混合物を１時間撹拌した。反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、５分間撹拌し、そして次に、有機物をＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して標記化合物を白色の固体として得た（８８０mg）。MS (ISP): 163.2 ([M+H]+)
【０４６０】
ｂ）  １−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル（８８０mg）を、エタノール（１０mL）に溶解し、その後９６％硫酸（１０mL）をゆっくり滴下した。反応混合物を、６０℃で２４時間撹拌した。冷却して、ＮａＨＣＯ３をｐＨ８になるまで加え、そして次に、溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機物をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。
【０４６１】
ｃ）  （Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
標記化合物を、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 369.2 ([M+H]+)
【０４６２】
実施例１６３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−モルホリノピラジン−２−カルボキサミド
【化２１１】
0005552539.tif 000215
標記化合物を、５−（モルホリニル）−２−ピラジンカルボン酸（CAS 946598-39-6）及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 397.2  ([M+H]+)
【０４６３】
実施例１６４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−モルホリノピラジン−２−カルボキサミド
【化２１２】
0005552539.tif 000216
ａ）  ５−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−２−ピラジンカルボン酸
５−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−２−ピラジンカルボン酸を、５−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−２−ピラジンカルボン酸メチルエステル（CAS 1017604-27-1）及び水酸化リチウムから、実施例４８工程ａ）と同様にして得て、そして次の工程に直接使用した。
【０４６４】
ｂ）  （Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−モルホリノピラジン−２−カルボキサミド
標記化合物を、５−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−２−ピラジンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 431.1 ([M+H]+)
【０４６５】
実施例１６５
５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ピラジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化２１３】
0005552539.tif 000217
ａ）  ５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、特許WO2008040649号にしたがって、４５℃で１６時間、ジオキサン中のＴＥＡを用いてメチル５−クロロピラジン−２−カルボキシラートとチオモルホリン１，１−ジオキシドとをカップリングすることによって得た。
【０４６６】
ｂ）  ５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ピラジン−２−カルボン酸
５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ピラジン−２−カルボン酸を、実施例４８工程ａ）と同様にして、５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル及び水酸化リチウムから得て、そして次の工程に直接使用した。
【０４６７】
ｃ）  ５−（１，１５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ピラジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
標記化合物を、５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 445.2 ([M+H]+)
【０４６８】
実施例１６６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化２１４】
0005552539.tif 000218
標記化合物を、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。明黄色の固体。MS (ISP): 399.2 ([M+H]+)
【０４６９】
実施例１６７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化２１５】
0005552539.tif 000219
標記化合物を、５−（ジメチルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 355.2 ([M+H]+)
【０４７０】
実施例１６８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−クロロ−５−メトキシピコリンアミド
【化２１６】
0005552539.tif 000220
標記化合物を、６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 375.2 ([M+H]+)
【０４７１】
実施例１６９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化２１７】
0005552539.tif 000221
標記化合物を、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 350.2 ([M+H]+)
【０４７２】
実施例１７０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−３−シクロプロピルプロパンアミド
【化２１８】
0005552539.tif 000222
標記化合物を、３−シクロプロピル−プロピオン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 302.2 ([M+H]+)
【０４７３】
実施例１７１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチルピコリンアミド
【化２１９】
0005552539.tif 000223
標記化合物を、５−メチルピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 325.2 ([M+H]+)
【０４７４】
実施例１７２
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−メチルイソニコチンアミド
【化２２０】
0005552539.tif 000224
標記化合物を、５−メチルイソニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 325.2 ([M+H]+)
【０４７５】
実施例１７３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−クロロイソニコチンアミド
【化２２１】
0005552539.tif 000225
標記化合物を、２−クロロイソニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 345.1 ([M+H]+)
【０４７６】
実施例１７４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−クロロ−３−フルオロイソニコチンアミド
【化２２２】
0005552539.tif 000226
標記化合物を、２−クロロ−３−フルオロイソニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 363.2 ([M+H]+)
【０４７７】
実施例１７５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，６−ジクロロイソニコチンアミド
【化２２３】
0005552539.tif 000227
標記化合物を、２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 379.2 ([M+H]+)
【０４７８】
実施例１７６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−３−クロロイソニコチンアミド
【化２２４】
0005552539.tif 000228
標記化合物を、３−クロロピリジン−４−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 345.1 ([M+H]+)
【０４７９】
実施例１７７
（Ｓ）−２−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化２２５】
0005552539.tif 000229
ａ）  （Ｓ，Ｅ）−tert−ブチル４−（４−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スチリル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
密閉管中、トルエン（３mL）中の（Ｓ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ヨード−フェニル）−ビニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００mg、実施例３ａ）、５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０４mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３mg）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１５μL）及びリン酸カリウム（３５６mg）の撹拌した懸濁液を、１２０℃で一晩加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して（Ｓ，Ｅ）−tert−ブチル４−（４−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スチリル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（２２１mg、６１％）を黄色の無定形固体として得た。MS (ISP): 541.2([{37Cl35Cl}M+Na]+)、539.2 ([{35Cl}M+Na]+)、519.3 ([{37Cl35Cl}M+H]+)、517.2 ([{35Cl}M+H]+)、463.2 ([{37Cl35Cl}M+H-C4H8]+)、461.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)、419.2 ([{37Cl35Cl}M+H-C4H8-CO2]+)、417.2 ([{35Cl}M+H-C4H8-CO2]+)。
【０４８０】
ｂ）  （Ｓ）−tert−ブチル４−（４−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェネチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
メタノール（８mL）中の（Ｓ，Ｅ）−tert−ブチル４−（４−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スチリル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（２２０mg）の撹拌した懸濁液に、１０％白金担持炭（４２mg）を加え、そして次に混合物を、水素の雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次に、混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル４−（４−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェネチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（１６６mg、７５％）を白色の無定形固体として得た。MS (ISP): 538.3([{37Cl35Cl}M+NH4]+)、536.2 ([{35Cl}M+NH4]+)、521.3 ([{37Cl35Cl}M+H]+)、519.2 ([{35Cl}M+H]+)、465.3 ([{37Cl35Cl}M+H-C4H8]+)、463.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
【０４８１】
ｃ）  Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド
標記化合物を、（ＲＳ）−４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル４−（４−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェネチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラートから出発して、実施例１（ｇ）〜１（ｈ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 408.3 ([{37Cl}M+H]+)、406.3 ([{37Cl35Cl}M+H]+)、404.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０４８２】
実施例１７８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エチルピコリンアミド
【化２２６】
0005552539.tif 000230
標記化合物を、５−エチルピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 339.1 ([M+H]+)
【０４８３】
実施例１７９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化２２７】
0005552539.tif 000231
標記化合物を、２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 329.2 ([M+H]+)
【０４８４】
実施例１８０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド
【化２２８】
0005552539.tif 000232
標記化合物を、２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 329.1 ([M+H]+)
【０４８５】
実施例１８１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化２２９】
0005552539.tif 000233
標記化合物を、２−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 315.1 ([M+H]+)
【０４８６】
実施例１８２
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド
【化２３０】
0005552539.tif 000234
標記化合物を、４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 315.1 ([M+H]+)
【０４８７】
実施例１８３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド
【化２３１】
0005552539.tif 000235
標記化合物を、２−エチル−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 343.2 ([M+H]+)
【０４８８】
実施例１８４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
【化２３２】
0005552539.tif 000236
標記化合物を、２−メチルチアゾール−４−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 331.1 ([M+H]+)
【０４８９】
実施例１８５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド
【化２３３】
0005552539.tif 000237
標記化合物を、５−クロロ−３−フルオロ２−ピリジンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 363.2 ([M+H]+)
【０４９０】
実施例１８６
２−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２３４】
0005552539.tif 000238
標記化合物を、（Ｓ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ヨード−フェニル）−ビニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び６−クロロ−１−イソインドリノンから出発して、実施例１７７と同様にして得た。白色の固体。358.1 ([{37Cl}M+H]+)、356.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０４９１】
実施例１８７
（Ｓ）−２−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−１−オン塩酸塩
【化２３５】
0005552539.tif 000239
メタノール（３mL）中の２−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（９mg）の撹拌した溶液に、１０％パラジウム担持炭（paladiumoncharcoal）（２．７mg）を加え、そして次に混合物を、水素の雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を、セライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して（Ｓ）−２−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−１−オン塩酸塩（９mg、５５％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 322.2 ([M+H]+)
【０４９２】
実施例１８８
（Ｓ）−２−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
【化２３６】
0005552539.tif 000240
標記化合物を、２−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンの代わりに（Ｓ）−２−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから出発して、実施例１８７と同様にして得た。明黄色の固体。MS (ISP): 336.3 ([M+H]+)
【０４９３】
実施例１８９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボキサミド
【化２３７】
0005552539.tif 000241
ａ）  ２−（ジメチルアミノ）−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸
メチル２−アミノ−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボキシラート（５０mg）を、アセトニトリル（１mL）に溶解して黄色の溶液を得た。水酸化ナトリウム（３９．９mg）及びＭｅＩ（７０．９mg）を加え、そして反応混合物を６０℃に１時間加熱した。粗反応混合物を室温に放冷し、そして減圧下で濃縮した。残留物を１N ＨＣｌに取り、そしてＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して標記化合物を黄色の油状物として得た（５３mg）。
【０４９４】
ｂ）  （Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボキサミド
標記化合物を、２−（ジメチルアミノ）−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。明黄色の固体。MS (ISP): 402.4 ([M+H]+)
【０４９５】
実施例１９０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，６−ジメトキシピリミジン−４−カルボキサミド
【化２３８】
0005552539.tif 000242
標記化合物を、２，６−ジメトキシピリミジン−４−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 372.2 ([M+H]+)
【０４９６】
実施例１９１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化２３９】
0005552539.tif 000243
標記化合物を、５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 315.1 ([M+H]+)
【０４９７】
実施例１９２
（Ｓ）−２−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化２４０】
0005552539.tif 000244
標記化合物を、（Ｓ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ヨード−フェニル）−ビニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから出発して、実施例１７７と同様にして得た。白色の固体。372.1 ([{37Cl}M+H]+)、370.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０４９８】
実施例１９３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２４１】
0005552539.tif 000245
標記化合物を、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 328.2 ([M+H]+)
【０４９９】
実施例１９４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２４２】
0005552539.tif 000246
標記化合物を、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 348.2 ([M+H]+)
【０５００】
実施例１９５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２４３】
0005552539.tif 000247
標記化合物を、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 350.3 ([M+H]+)
【０５０１】
実施例１９６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２４４】
0005552539.tif 000248
標記化合物を、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 314.0 ([M+H]+)
【０５０２】
実施例１９７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−tert−ブチルイソニコチンアミド
【化２４５】
0005552539.tif 000249
標記化合物を、２−tert−ブチルイソニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 367.2 ([M+H]+)
【０５０３】
実施例１９８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−イソプロピルイソニコチンアミド
【化２４６】
0005552539.tif 000250
標記化合物を、２−イソプロピルイソニコチン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 353.3 ([M+H]+)
【０５０４】
実施例１９９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，４’−ビピリジン−４−カルボキサミド
【化２４７】
0005552539.tif 000251
標記化合物を、２，４’−ビピリジン−４−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 388.2 ([M+H]+)
【０５０５】
実施例２００
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【化２４８】
0005552539.tif 000252
ａ）  （Ｒ）−２，２−ジメチル−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、（４−ヨード−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステルの代わりに（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル（CAS 2609-49-6）そして（Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 102308-32-7）から出発して、実施例３（ａ）と同様にして得た。
【０５０６】
ｂ）  （Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
標記化合物を、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例８３工程ａ）〜ｃ）と同様にして得た。
【０５０７】
ｃ）  （Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
標記化合物を、５−メチルピラジン−２−カルボン酸及び（Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３工程ｄ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 326.2 ([M+H]+)
【０５０８】
実施例２０１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
【化２４９】
0005552539.tif 000253
標記化合物を、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 330.1 ([M+H]+)
【０５０９】
実施例２０２
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド
【化２５０】
0005552539.tif 000254
標記化合物を、４，５−ジメチル−チオフェン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 344.1 ([M+H]+)
【０５１０】
実施例２０３
２−エチル−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化２５１】
0005552539.tif 000255
ａ）  ２−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（１ｇ）をＭｅＯＨ（２０mL）と合わせて明黄色の溶液を得た。炭酸カリウム（６６８mg）を加え、そして反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、そして残留物をＥｔ２Ｏ中で撹拌した。この懸濁液を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して標記化合物を白色の固体として得た。MS (ISP): 203.3 ([M+H]+)
【０５１１】
ｂ）  ６−メトキシ−２−ビニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
２−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（３００mg）をＤＭＦ（４mL）と合わせて無色の溶液を得た。アルゴンをその溶液に通して１５分間バブリングした。Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（１４．１ｇ）、ビニルトリブチルスタンナン（５６３ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（１７１mg）を次々に加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、そして次に室温に放冷し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して標記化合物を明黄色の固体として得た。MS (ISP) 195.1 ([M+H]+)
【０５１２】
ｃ）  ２−エチル−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
６−メトキシ−２−ビニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１３０mg）をＭｅＯＨ（５mL）と合わせて明黄色の溶液を得た。１０％Ｐｄ／Ｃ（１３mg）を加え、そして反応混合物を、室温で４時間、バルーンを用いて水素化した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP) 197.1 ([M+H]+)。
【０５１３】
ｄ）  ２−エチル−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
２−エチル−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸を、２−エチル−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル及び水酸化リチウムから実施例４８工程ａ）と同様にして得て、そして次の工程に直接使用した。MS (ISP) 181.1 ([M+H]+)
【０５１４】
ｅ）  ２−エチル−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
標記化合物を、２−エチル−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 370.2 ([M+H]+)
【０５１５】
実施例２０４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
【化２５２】
0005552539.tif 000256
標記化合物を、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 316.1 ([M+H]+)
【０５１６】
実施例２０５
Ｎ−（４−（２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロベンズアミド
【化２５３】
0005552539.tif 000257
標記化合物を、工程（ｊ）において５−エトキシピラジン−２−カルボン酸に代わって４−クロロ−安息香酸を使用して、実施例２１８と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP) 360.1 ([{37Cl}M+H]+)、358.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０５１７】
実施例２０６
Ｎ−（４−（２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロベンズアミド
【化２５４】
0005552539.tif 000258
標記化合物を、工程（ｈ）において（４Ｓ，５Ｓ）−４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルに代わって（４Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、そしてその後、工程（ｊ）において５−エトキシピラジン−２−カルボン酸に代わって４−クロロ−安息香酸を使用して、実施例２１８と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP) 360.1 ([{37Cl}M+H]+)、358.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０５１８】
実施例２０７
２−イソプロピル−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化２５５】
0005552539.tif 000259
ａ）  ２−イソプロピル−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
２−イソプロピル−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸を、工程ｂ）において２−（トリブチルスタニル）プロペン及び２−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルから出発して、実施例２０３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 195.0 ([M+H]+)
【０５１９】
ｂ）  ２−イソプロピル−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
標記化合物を、２−イソプロピル−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 384.2 ([M+H]+)
【０５２０】
実施例２０８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エチルピラジン−２−カルボキサミド
【化２５６】
0005552539.tif 000260
標記化合物を、５−エチルピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 340.2 ([M+H]+)
【０５２１】
実施例２０９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化２５７】
0005552539.tif 000261
標記化合物を、４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 420.2 ([M+H]+)
【０５２２】
実施例２１０
２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化２５８】
0005552539.tif 000262
ａ）  メチル２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシラート
メチル２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１１２８mg）を、ＭｅＯＨ（２３mL）に溶解し、その後ナトリウムメトキシド（３８０mg）を加え、反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を酢酸エチルに溶解し、そして水で洗浄し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して標記化合物を無色の油状物として得た。MS (ISP) 237.0 ([M+H]+)
【０５２３】
ｂ）  ２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸
２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸を、メチル２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシラート及び水酸化リチウムから、実施例４８工程ａ）と同様にして得て、そして次の工程に直接使用した。白色の固体。MS (ISP) 223.1 ([M+H]+)
【０５２４】
ｃ）  ２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
標記化合物を、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 410.2 ([M+H]+)
【０５２５】
実施例２１１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−エチルピラジン−２−カルボキサミド
【化２５９】
0005552539.tif 000263
標記化合物を、６−エチルピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 340.1 ([M+H]+)
【０５２６】
実施例２１２
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンアミド
【化２６０】
0005552539.tif 000264
標記化合物を、５−メチルスルホニル）−２−ピリジンカルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 389.2 ([M+H]+)
【０５２７】
実施例２１３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化２６１】
0005552539.tif 000265
標記化合物を、５−エチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 329.2 ([M+H]+)
【０５２８】
実施例２１４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化２６２】
0005552539.tif 000266
標記化合物を、５−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)
【０５２９】
実施例２１５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化２６３】
0005552539.tif 000267
標記化合物を、５−イソプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 343.2 ([M+H]+)
【０５３０】
実施例２１６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化２６４】
0005552539.tif 000268
標記化合物を、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 383.1 ([M+H]+)
【０５３１】
実施例２１７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−エチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化２６５】
0005552539.tif 000269
標記化合物を、２−エチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 329.2 ([M+H]+)
【０５３２】
実施例２１８
５−エトキシ−ピラジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化２６６】
0005552539.tif 000270
ａ）  （Ｓ，Ｅ）−tert−ブチル４−（４−ブロモスチリル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
標記化合物を、（４−ヨード−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステルの代わりに（４−ブロモ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステルを使用して、実施例３（ａ）と同様にして得た。黄色の固体。MS (ISP): 284.0([{81Br}M+H-C4H8-CO2]+)、282.0 ([{79Br} M+H-C4H8-CO2]+)。
【０５３３】
ｂ）  （Ｅ）−（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ブロモ−フェニル）−ブタ−３−エン−１−オール
アセトニトリル（３０mL）中の（Ｓ，Ｅ）−tert−ブチル４−（４−ブロモスチリル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（１３ｇ）の溶液に、水（３５mL）、及び水（５０mL）中のトリフルオロ酢酸（１８．３mL）の溶液を順次加えた。混合物を８０℃で３時間加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、そして酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）で希釈した。得られた混合物を、１N 水酸化ナトリウム水溶液及び飽和ブラインで順次洗浄し、次に、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（４０mL）中でトリチュレートし、そして得られた結晶を濾過により回収して（Ｅ）−（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ブロモ−フェニル）−ブタ−３−エン−１−オール（５．５９ｇ、６８％）を褐色の固体として得た。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ジクロロメタン中０〜３０％ＭｅＯＨ）により精製して追加量の（Ｅ）−（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ブロモ−フェニル）−ブタ−３−エン−１−オール（２．２１ｇ、２７％）を褐色の固体として得た。MS (ISP): 227.1([{81Br}M+H-NH3]+)、225.1 ([{79Br}M+H-NH3]+)。
【０５３４】
ｃ）  ［（Ｅ）−（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−アリル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（Ｅ）−（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ブロモ−フェニル）−ブタ−３−エン−１−オール（７．８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．１mL）を、ＴＨＦ（１５０mL）と合わせて無色の溶液を得た。反応混合物を０℃に冷却し、そしてジ−tert−ブチルカルボナート（７．１７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌して黄色の溶液を得た。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そして１M ＨＣｌ水溶液、１M ＮａＯＨ水溶液及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして次に、濾液を木炭（２ｇ）上で３０分間撹拌した。次に、混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して［（Ｅ）−（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−アリル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルをオフホワイトの固体として得た（１０．８ｇ、９８％）。MS (ISP): 344.0([{81Br}M+H]+)、342.0 ([{79Br} M+H]+)、287.9 ([{81Br}M+H-C4H8]+)、286.0 ([{79Br} M+H-C4H8]+)。
【０５３５】
ｄ）  ［（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
メタノール（１５０mL）中の［（Ｅ）−（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−アリル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１４．７ｇ）の溶液に、１０％ Ｐｔ／Ｃ（１．６８ｇ）を加え、そして得られた混合物を、Ｈ２バルーン下、室温で３時間撹拌した（ここで、反応進行を、１Ｈ ＮＭＲによって連続的に調べた）。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して［（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体として得た（１１．５ｇ、７８％）。MS (ISP): 346.0([{81Br}M+H]+)、344.0 ([{79Br} M+H]+)、289.9 ([{81Br}M+H-C4H8]+)、288.0 ([{79Br} M+H-C4H8]+)、246.1([{81Br}M+H-C4H8-CO2]+)、244.1 ([{79Br} M+H-C4H8-CO2]+)。
【０５３６】
ｅ）  ［（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ホルミル−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＳＯ（７０mL）中の［（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１．５ｇ）及びトリエチルアミン（２７．９mL）の溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体（１６．０ｇ）を滴下し、その間、反応混合物を氷浴中で冷却した。次に、混合物を室温で３０分間撹拌して黄色の溶液を得た。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そして水及び飽和ブラインで順次抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ３／１）により精製して［（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ホルミル−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の油状物として得た（７．３ｇ、６４％）。MS (EI): 343 ([{81Br}M]+)、341 ([{79Br}M]+)、287 ([{81Br}M-C4H8]+)、285 ([{79Br} M-C4H8]+)、214([{81Br}M-C4H8-CO2]+)、212 ([{79Br}M-C4H8-CO2]+)、171、169、103、57 ([C4H9]+)。
【０５３７】
ｆ）  ｛（１Ｓ，２ＲＳ）−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
０℃のＴＨＦ（４０mL）及びＥｔ２Ｏ（３０mL）中の［（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ホルミル−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７．３ｇ）の撹拌し冷却した溶液に、３０分かけて臭化メチルマグネシウムの溶液（２０．０mL、Ｅｔ２Ｏ中３M溶液）を滴下した。次に、反応混合物を、室温で４時間撹拌し、その後、水を滴下することによってクエンチした（ガス生成！）。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離し、そして有機層を、希釈ＨＣｌ水溶液（ｐＨ５）及び飽和ブラインで順次洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘキサン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して｛（１Ｓ，２ＲＳ）−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルをエピマーの混合物を含む無色の無定形固体として得た（５．１ｇ、６６％）。MS (EI): 303 ([{81Br}M-C4H8]+)、301 ([{79Br} M-C4H8]+)、258([{81Br}M-C4H8-CO2H]+)、256 ([{79Br} M-C4H8-CO2H]+、214、212、171、169、57 ([C4H9]+)。
【０５３８】
ｇ）  （４Ｓ，５Ｓ）−４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（４Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
｛（１Ｓ，２ＲＳ）−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．０７ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５３８mg）及び２，２−ジメトキシプロパン（２６．１mL）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００mL）と合わせて無色の溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘキサン中０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して（４Ｓ，５Ｓ）−４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の油状物として（２．８５ｇ、５１％、最初に溶離する画分）そして（４Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の油状物として（４７５mg、８％、最後に溶離する画分）得た。
【０５３９】
ｈ）  （４Ｓ，５Ｓ）−４−｛２−［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン（３０mL）中の（４Ｓ，５Ｓ）−４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．１３ｇ）の溶液に、ジフェニルメタンイミン（１．７１ｇ）及びナトリウムtert−ブトキシド（１．０６ｇ）を加えた。反応混合物を、アルゴンを混合物に通して数分間バブリングすることによって脱ガスした。次に、ＢＩＮＡＰ（４８９mg）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２１６mg）を加え、そして反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃに注ぎ、そして水で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛２−［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の油状物として得た（３．２ｇ、８２％）。MS (ISP): 499.3 ([M+H)。
【０５４０】
ｉ）  （４Ｓ，５Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（５０mL）中の（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛２−［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．２３ｇ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（６．１３ｇ）を加えた。反応混合物を、アルゴンを混合物に通して数分間バブリングすることによって脱ガスした。１０％Ｐｄ／Ｃ（２０７mg）を加え、そして反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣが、反応が完了したことを示した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して（４Ｓ，５Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の油状物として得た（１．７６ｇ、８１％）。MS (ISP): 335.2 ([M+H)、235.2 ([M-C4H8-CO2]+)。
【０５４１】
ｊ）  （４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−｛４−［（５−エトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（３mL）中の（４Ｓ，５Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２０mg）及び５−エトキシピラジン−２−カルボン酸（７２．４mg）の撹拌した溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１５８μL）及びＴＢＴＵ（２３０mg）を加えた。反応混合物に蓋をし、そして５０℃で一晩振盪した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−｛４−［（５−エトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の固体として得た（１６７mg、９６％）。MS (ISP): 507.3 ([M+Na]+)、502.3 ([M+NH4]+)、485.3 ([M+H]+)、429.3 ([M-C4H8]+)。
【０５４２】
ｋ）  ５−エトキシ−ピラジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
標記化合物を、（ＲＳ）−４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−｛４−［（５−エトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例１（ｇ）〜１（ｈ）と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 370.2 ([M+H]+)。
【０５４３】
実施例２１９
２−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化２６７】
0005552539.tif 000271
標記化合物を、工程（ｊ）において５−エトキシピラジン−２−カルボン酸に代わって２−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸を使用して、実施例２１８と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP) 392.1 ([{37Cl}M+H]+)、390.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０５４４】
実施例２２０
Ｎ−｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−フルオロ−ニコチンアミド
【化２６８】
0005552539.tif 000272
標記化合物を、工程（ｊ）において５−エトキシピラジン−２−カルボン酸に代わって２−フルオロ−ニコチン酸を使用して、実施例２１８と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP) 343.2 ([M+H]+)。
【０５４５】
実施例２２１
６−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化２６９】
0005552539.tif 000273
標記化合物を、工程（ｊ）において５−エトキシピラジン−２−カルボン酸に代わって６−フルオロ−ニコチン酸を使用して、実施例２１８と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP) 343.2 ([M+H]+)。
【０５４６】
実施例２２２
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化２７０】
0005552539.tif 000274
標記化合物を、工程（ｊ）において５−エトキシピラジン−２−カルボン酸に代わって５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸を使用して、実施例２１８と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP) 329.2 ([M+H]+)。
【０５４７】
実施例２２３
２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化２７１】
0005552539.tif 000275
標記化合物を、工程（ｊ）において５−エトキシピラジン−２−カルボン酸に代わって２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸を使用して、実施例２１８と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP) 343.2 ([M+H]+)。
【０５４８】
実施例２２４
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化２７２】
0005552539.tif 000276
標記化合物を、工程（ｊ）において５−エトキシピラジン−２−カルボン酸に代わって５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸を使用して、実施例２１８と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP) 340.2 ([M+H]+)。
【０５４９】
実施例２２５
４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化２７３】
0005552539.tif 000277
標記化合物を、工程（ｊ）において５−エトキシピラジン−２−カルボン酸に代わって４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸を使用して、実施例２１８と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP) 353.2 ([M+H]+)。
【０５５０】
実施例２２６
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化２７４】
0005552539.tif 000278
標記化合物を、工程（ｊ）において５−エトキシピラジン−２−カルボン酸に代わって５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸を使用して、実施例２１８と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP) 393.2 ([M+H]+)。
【０５５１】
実施例２２７
５−エチル−ピラジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化２７５】
0005552539.tif 000279
標記化合物を、工程（ｊ）において５−エトキシピラジン−２−カルボン酸に代わって５−エチル−ピラジン−２−カルボン酸を使用して、実施例２１８と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP) 354.2 ([M+H]+)。
【０５５２】
実施例２２８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４−カルボキサミド
【化２７６】
0005552539.tif 000280
標記化合物を、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 340.1 ([M+H]+)
【０５５３】
実施例２２９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド
【化２７７】
0005552539.tif 000281
標記化合物を、５−イソプロピルピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 354.3 ([M+H]+)
【０５５４】
実施例２３０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド
【化２７８】
0005552539.tif 000282
標記化合物を、６−イソプロピルピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 354.3 ([M+H]+)
【０５５５】
実施例２３１
２−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化２７９】
0005552539.tif 000283
標記化合物を、２−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸及び（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して、実施例８３と同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 376.3 ([M+H]+)
【０５５６】
実施例２３２
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド
【化２８０】
0005552539.tif 000284
標記化合物を、（Ｓ）−４−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（この酸は、実施例４８に記載されている）及びシクロヘキシルアミンから出発して、アミドカップリング工程のためにＤＭＦ中のＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡを使用して、実施例８４工程ｃ及びｄと同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 316.3 ([M+H]+)
【０５５７】
実施例２３３
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド
【化２８１】
0005552539.tif 000285
標記化合物を、（Ｓ）−４−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（この酸は、実施例４８に記載されている）及びアニリンから出発して、アミドカップリング工程のためにＤＭＦ中のＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡを使用して、実施例８４工程ｃ及びｄと同様にして得た。白色の固体。MS (ISP): 310.2 ([M+H]+)