(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１６３】
0005552494.tif 000192
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ＣＤ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、オキセタン−３−イル又はテトラヒドロ−ピラン−４−イルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ジ−低級アルキル、−ＯＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、もしくは低級アルコキシであるか；又はピペリジン環は、Ｒ２と一緒になって４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルから選択されるスピロ環を形成し；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジニル又はピリミジニルであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルコキシ、Ｓ−低級アルキル、ピペリジニル、ピロリジニルから選択される１個、２個、もしくは３個の置換基によるか又はフェニル（Ｒ’で場合により置換されている）により、場合により置換されており、そして、
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロゲンで置換されている低級アルコキシ、又はチアゾリルであり；
Ｒは、低級アルキル、シクロアルキル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、フェニル又はピリジニルであり、ここでフェニル又はピリジニルは、１つ又は２つのＲ’で場合により置換されており；
ｎは、０、１、２又は３である］の化合物；又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体。
【請求項２】
Ｒ１が低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ａｒ及びＲが共にフェニルである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ａｒのフェニル基が、少なくとも２個のＣＦ３基で置換されている、請求項３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、
rac−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−エチル−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
２−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ａｒのフェニル基が、少なくとも１個のＣＦ３基で置換されている、請求項３記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、
rac−２−エチル−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−（１，２−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−メトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−（５−フルオロ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−（１−イソプロピル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−シクロブチル−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−エチル−Ｎ−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−エチル−Ｎ−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩
２−メトキシ−Ｎ−（（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−エチル−Ｎ−（（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３ＲＳ，５ＳＲ）−１，５−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（１，５，５−トリメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（１，６，６−トリメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（（３ＲＳ，５ＳＲ）−１，５−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−メトキシ−Ｎ−（（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−メトキシメトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−［１−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−Ｎ−［３−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（１−メチル−３−ｍ−トリル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（１，５，５−トリメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ベンズアミド
rac−２−エチル−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−（１−tert−ブチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−６−フェニル−４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）もしくは（３Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−メトキシ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）もしくは（３Ｓ，５Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−メトキシ−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｒ）もしくは（３Ｒ，５Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（ＲもしくはＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（ＲもしくはＳ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−エチル−Ｎ−（（ＲもしくはＳ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（（ＳもしくはＲ）−１，５，５−トリメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）もしくは（３Ｒ，６Ｒ）−１，６−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｒ，６Ｒ）もしくは（３Ｓ，６Ｓ）−１，６−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）もしくは（３Ｓ，６Ｒ）−１，６−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，５Ｒ）もしくは（３Ｒ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）もしくは（３Ｓ，５Ｒ）−１，５−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−エチル−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）もしくは（３Ｓ，５Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）もしくは（３Ｓ，５Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ１がシクロアルキル又はテトラヒドロ−ピラン−４−イルであり、Ａｒ及びＲが共にフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
化合物が、
rac−Ｎ−（１−シクロペンチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
rac−２−メトキシ−Ｎ−［３−フェニル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−３−イル］−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が低級アルキルであり、Ａｒがフェニルであり、そしてＲがピリジニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
化合物が、
rac−Ｎ−（５−フルオロ−１’−メチル−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−３’−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−エチル−Ｎ−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
rac−２−エチル−Ｎ−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項１０記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が水素であり、Ａｒ及びＲがフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
化合物が、rac−２−シクロプロピル−Ｎ−（３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項１２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がヒドロキシである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
化合物が、
rac−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）もしくは（３Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項１４記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がハロゲンである、請求項３記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
化合物が、
rac−Ｎ−（５−フルオロ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項１６記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がＣＤ３である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
化合物が、
［２Ｈ−メチル］−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）又は（Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩である、請求項１８記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
ａ）式II：
【化１６４】
0005552494.tif 000193
の化合物を、式III
【化１６５】
0005552494.tif 000194
の化合物と、ＨＡＴＵ（ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート）又は塩化チオニルから選択される活性化剤の存在下で反応させて、式Ｉ：
【化１６６】
0005552494.tif 000195
の化合物を得る（式中、置換基は、請求項１で定義したとおりである）か、又は
ｂ）式IV：
【化１６７】
0005552494.tif 000196
の化合物を、式：
【化１６８】
0005552494.tif 000197
の化合物と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンから選択される塩基の存在下で反応させて、式Ｉ：
【化１６９】
0005552494.tif 000198
の化合物を得る（式中、Ｘはハロゲンであり、その他の置換基は、請求項１で定義したとおりである）か、又は
ｃ）式IV：
【化１７０】
0005552494.tif 000199
の化合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムから選択される還元剤の存在下で、式Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５のカルボニル試薬と反応させて、式Ｉ：
【化１７１】
0005552494.tif 000200
の化合物を得（式中、置換基は、請求項１で定義したとおりであり、Ｒ４及びＲ５は、低級アルキルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成する）、そして、
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程を含む方法。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
【請求項２２】
グリシン取り込み阻害剤に基づく疾患の処置のための請求項２１記載の医薬。
【請求項２３】
疾患が、精神病、疼痛、記憶及び学習障害、注意欠陥障害、統合失調症、認知症障害、又はアルツハイマー病である、請求項２２記載の医薬。
【請求項２４】
精神病、疼痛、記憶及び学習障害、注意欠陥障害、統合失調症、認知症障害、又はアルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【化１】
0005552494.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ＣＤ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ジ−低級アルキル、−ＯＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、もしくは低級アルコキシであるか；又はピペリジン環は、Ｒ２と一緒になって４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルから選択されるスピロ環を形成し；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルコキシ、Ｓ−低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択される１個、２個、もしくは３個の置換基によるか又はフェニル（Ｒ’で場合により置換されている）により、場合により置換されており、そして、
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロゲンで置換されている低級アルコキシ、又はヘテロアリールであり；
Ｒは、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール及びヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ’で場合により置換されており；
ｎは、０、１、２又は３である］の化合物；又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体に関する。
【０００２】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物ならびに神経性及び精神神経障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００３】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、及びそれらがグリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見出された。
【０００４】
統合失調症は、一過性の陽性症状（例えば、妄想、幻覚、思考障害及び精神障害）及び持続的陰性症状（例えば、感情鈍麻、注意障害及び社会的引きこもり）ならびに認知障害を特徴とする、進行性の破壊的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron,2000, 28:325-33）。ここ数十年間、「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に研究が集中しており、このことがドーパミン作動系の遮断を伴う治療的介入を導いている（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518; Nakazato A and Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98）。この薬理学的アプローチでは、機能的帰結の最良の予測因子である、陰性症状及び認知症状への取り組みが不充分である（Sharma T., Br.J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51）。
【０００５】
１９６０年代半ばに、非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン（ＰＣＰ）や関連薬剤（ケタミン）のような化合物によるグルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常作用に基づく、統合失調症の補完モデルが提案された。興味深いことに、健常ボランティアでは、ＰＣＰ誘発精神異常作用が、認知機能障害のみならず、陽性及び陰性症状を併せ持ち、よって患者での統合失調症に酷似している（Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679及びこの中の参考文献）。さらに、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルが減少しているトランスジェニックマウスは、薬理学的に誘発した統合失調症のモデルにおいて観察されるものと同様な行動異常を示しており、このことは、ＮＭＤＡ受容体活性の低下が統合失調症様挙動をもたらすというモデルを支持している（Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236）。
【０００６】
グルタミン酸神経伝達、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習及び記憶において決定的に重要な役割を果たし、例えば、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性及び記憶形成の境界を開閉するための段階的スイッチとして働くようである（Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39）。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性の増強ならびに学習及び記憶における優れた能力を示す（Tang JP et al., 1999, Nature: 401- 63-69）。
【０００７】
したがって、グルタミン酸欠乏が統合失調症の病態生理に関係しているならば、特にＮＭＤＡ受容体活性化を介しての、グルタミン酸伝達の増強は、抗精神病作用と認知増強作用の両方を生み出すことが予測されよう。
【０００８】
アミノ酸のグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。これは、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に結合して、阻害性アミノ酸として作用し、そしてまた、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能に対するグルタミン酸との必須コアゴニストとして作用して、興奮活動に影響を及ぼす。グルタミン酸は、シナプス終端から活性依存的に放出されるが、一方、グリシンはより一定レベルで存在しているようであり、そしてグルタミン酸に対する反応のために受容体を調節／制御しているようである。
【０００９】
神経伝達物質のシナプス濃度を制御するための最も有効な方法の１つは、シナプスでのその再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより、その細胞外寿命を制御することができ、それによってシナプス伝達の大きさを調節することができる（Gainetdinov RR et al, 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373）。
【００１０】
神経伝達物質トランスポーターのナトリウム及び塩化物ファミリーの一部を形成する、グリシントランスポーターは、シナプス前神経終端及び周囲の細かいグリア突起へのグリシンの再取り込みにより、シナプス後グリシン作動性作用の終了及び低細胞外グリシン濃度の維持において重要な役割を果たす。
【００１１】
２種の別個のグリシントランスポーター遺伝子（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）が、哺乳動物の脳からクローニングされており、これらは、約５０％のアミノ酸配列相同性を持つ２種のトランスポーターを生み出す。ＧｌｙＴ−１は、選択的スプライシング及び選択的プロモーター使用法から生じる４種のアイソフォームを提示する（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）。齧歯類の脳では、これらアイソフォームのうちの２種のみ（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）が見出されている。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の異種性を呈する。２種のＧｌｙＴ−２アイソフォーム（２ａ及び２ｂ）が齧歯類の脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳ及び末梢組織にあることが知られているが、一方ＧｌｙＴ−２は、ＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、主にグリアに分布しており、そしてストリキニーネ感受性グリシン受容体に相当する領域だけでなく、それらの領域の外側（ここは、ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関係するとみなされている）にも見出される（Lopez-Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20）。したがって、ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための１つの方策は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所の微小環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R. Et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734; Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703）。
【００１２】
グリシントランスポーター阻害剤は、神経障害及び精神神経障害の処置に適している。関係する疾患状態は主に、精神病、統合失調症（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11（4): 563-572）、重症大鬱病性障害などの精神病性気分障害、双極性障害に関連する急性躁病又は鬱病のなどの精神障害に関連する気分障害、及び統合失調症に関連する気分障害（Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202）、自閉性障害（Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535）、加齢関連認知症及びアルツハイマー病型の老年性認知症を含む認知症などの認知障害、ヒトを含む哺乳動物における記憶障害、注意欠陥障害、及び疼痛（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572）である。
【００１３】
したがって、ＧｌｙＴ−１阻害を介してＮＭＤＡ受容体の活性化を増大させることは、精神病、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病などの認知過程が損なわれた他の疾患を処置する薬剤につながりうる。
【００１４】
本発明の目的は、式Ｉの化合物それ自体、Ｇｌｙｔ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化に関連する疾患の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造、ならびに精神病、記憶及び学習における機能障害、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認知過程が損なわれた他の疾患のような病気の制御又は予防における式Ｉの化合物の使用である。
【００１５】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認知障害及びアルツハイマー病である。
【００１６】
さらに、本発明は、すべてのラセミ混合物、すべてのそれらの対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を包含する。
【００１７】
本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む、飽和直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１８】
本明細書で用いられる用語「低級アルコキシ」は、Ｏ原子に結合している、上で定義したとおりの低級アルキル基を意味する。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する、飽和又は部分的に飽和である環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、又はシクロヘプテニルを意味する。好適なシクロアルキル環は、シクロプロピル及びシクロペンチルを意味する。
【００２０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子が、Ｎ、Ｓ又はＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、３〜６個の炭素原子を含有する、飽和又は部分的に飽和である環、例えば、ピペラジニル、ピロリジニル、オキセタニル、モルホリニル、ピペリジニル、又は テトラヒドロピラニルを意味する。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００２２】
用語「アリール」は、少なくとも１つの環が、芳香族性、例えば、フェニル又はナフチルである、１つ以上の縮合環からなる、一価の環状芳香族炭化水素基を意味する。
【００２３】
用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、上で定義したとおりの低級アルキル基であって、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられているもの、例えば、以下の基：ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、又はＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２Ｆを意味する。
【００２４】
用語「ハロゲンで置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子が、上で定義したようなハロゲンで置き換えられているアルコキシ基を意味する。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子を含有する、好ましくは５〜１０個の環原子を含有する、１つ以上の縮合環からなる環状芳香族炭化水素基（ここで、少なくとも１個の環は、芳香族性であり、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）、例えば、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル及びベンゾ［１，３］ジオキソールを意味する。好適なヘテロアリール基は、ピリジニルである。
【００２６】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような、無機及び有機酸の塩を包含する。
【００２７】
好適な式Ｉの化合物は、Ｒ１が低級アルキルであり、Ａｒ及びＲがフェニルであるそれらである。
【００２８】
特に好適なものは、Ａｒのフェニル基が、少なくとも２個のＣＦ３基で置換されている化合物、例えば、以下の化合物である:
rac−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−エチル−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
２−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【００２９】
さらに好適なものは、Ａｒのフェニル基が、少なくとも１個のＣＦ３基で置換されている化合物、例えば、以下の化合物である:
rac−２−エチル−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−（１，２−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−メトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−（５−フルオロ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−（１−イソプロピル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−シクロブチル−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−エチル−Ｎ−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−エチル−Ｎ−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩
２−メトキシ−Ｎ−（（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−エチル−Ｎ−（（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３ＲＳ，５ＳＲ）−１，５−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（１，５，５−トリメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（１，６，６−トリメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（（３ＲＳ，５ＳＲ）−１，５−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−メトキシ−Ｎ−（（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−メトキシメトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−［１−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−Ｎ−［３−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（１−メチル−３−ｍ−トリル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（１，５，５−トリメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ベンズアミド
rac−２−エチル−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−（１−tert−ブチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−６−フェニル−４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）もしくは（３Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−メトキシ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）もしくは（３Ｓ，５Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−メトキシ−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｒ）もしくは（３Ｒ，５Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（ＲもしくはＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（ＲもしくはＳ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−エチル−Ｎ−（（ＲもしくはＳ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（（ＳもしくはＲ）−１，５，５−トリメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）もしくは（３Ｒ，６Ｒ）−１，６−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｒ，６Ｒ）もしくは（３Ｓ，６Ｓ）−１，６−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）もしくは（３Ｓ，６Ｒ）−１，６−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，５Ｒ）もしくは（３Ｒ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）もしくは（３Ｓ，５Ｒ）−１，５−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−エチル−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）もしくは（３Ｓ，５Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）もしくは（３Ｓ，５Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（（Ｒもしくは（Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【００３０】
好適な式Ｉの化合物は、Ｒ１がシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、そしてＡｒ及びＲがフェニルであるそれらであり、例えば、
rac−Ｎ−（１−シクロペンチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
rac−２−メトキシ−Ｎ−［３−フェニル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−３−イル］−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００３１】
好適な式Ｉの化合物は、Ｒ１が低級アルキルであり、Ａｒがフェニルであり、そしてＲがヘテロアリールであるそれらであり、例えば、
rac−Ｎ−（５−フルオロ−１’−メチル−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−３’−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−２−エチル−Ｎ−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
rac−２−エチル−Ｎ−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００３２】
好適な式Ｉの化合物は、Ｒ１が水素であり、Ａｒ及びＲがフェニルであるそれらであり、例えば、
rac−２−シクロプロピル−Ｎ−（３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００３３】
好適な式Ｉの化合物は、Ｒ２がヒドロキシであるそれらであり、例えば
rac−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）もしくは（３Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００３４】
好適な式Ｉの化合物は、Ｒ２がハロゲンであるそれらであり、例えば
rac−Ｎ−（５−フルオロ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００３５】
好適な式Ｉの化合物は、Ｒ１がＣＤ３であるそれらであり、例えば、次の化合物
［２Ｈ−メチル］−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）又は（Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩である。
【００３６】
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、当技術で公知の方法、例えば、以下に記載するプロセスにより調製することができ、このプロセスは、以下の工程を含む。
ａ）式II：
【化２】
0005552494.tif 000003
の化合物を、式III：
【化３】
0005552494.tif 000004
の化合物と、活性化剤、例えば、ＨＡＴＵ（ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート）又は塩化チオニルの存在下で反応させて、式Ｉ：
【化４】
0005552494.tif 000005
の化合物を得る（式中、置換基は、上で定義したとおりである）か、又は
ｂ）式IV：
【化５】
0005552494.tif 000006
の化合物を、式：
【化６】
0005552494.tif 000007
の化合物と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で反応させて、式Ｉ：
【化７】
0005552494.tif 000008
の化合物を得る（式中、Ｘはハロゲンであり、その他の置換基は、上で定義したとおりである）か、又は
ｃ）式IV：
【化８】
0005552494.tif 000009
の化合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、式Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５のカルボニル試薬と反応させて、式Ｉ：
【化９】
0005552494.tif 000010
の化合物を得（式中、置換基は、上で定義したとおりであり、Ｒ４及びＲ５は、低級アルキルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成する）、そして、
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容される酸付加塩に変換する。
【００３７】
式Ｉの化合物は、ａ）又は、ｂ）又は、ｃ）の変形プロセス及び下記のスキーム１〜１２に従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は公知の方法に従って調製してもよい。
【００３８】
【化１０】
0005552494.tif 000011
【００３９】
一般式Ｉの化合物は、式IIのピペリジン誘導体を、ＨＡＴＵ（ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート）又は塩化チオニルのようなの活性化剤の存在下で、式IIIの酸と反応させることにより、調製することができる。式IIのピペリジン誘導体は、ピペリドン誘導体VIを、グリニャールのような有機金属試薬と反応させてアルコールVIIを得て、続いて、ＴＦＡのような酸の存在下で、アジ化ナトリウムで処理してアジド誘導体VIIIを得て、これを、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤の存在下で、IIに変換することにより、調製することができる。
【００４０】
【化１１】
0005552494.tif 000012
【００４１】
あるいは、Ｒ２が水素である式IIのピペリジン誘導体は、ニトロ−ピペリドン誘導体XIIから、ニトロ基を、水素雰囲気下、ラネーニッケルのような還元剤で、又は、塩酸のような酸の存在下、亜鉛のような還元剤で還元して、アミノ−ピペリドン誘導体XIIIを得て、これを、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤の存在下、IIに還元して調製することができる。ニトロ−ピペリドン誘導体XIIは、アミン：Ｒ１ＮＨ２及びホルムアルデヒドのようなアルデヒドの存在下で実施される分子内マンニッヒ型反応に従って、ニトロ誘導体XIから調製することができる。XIは、ニトロ−メチル−アリール誘導体IXを、Amberlyst A21もしくはTriton Bのような塩基の存在下で、アクリル酸メチルにマイケル付加することによって、又は、ハロゲン化アリール誘導体Ｘと４−ニトロ酪酸メチルとを、Ｐｄ２ｄｂａ３のようなパラジウム触媒、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−２’−メチルビフェニルのような配位子、及び炭酸セシウムのような塩基の存在下で反応させることによって、調製することができる（Buchwald et al. in J. Org. Chem. 2002, 106の記載のとおり）。
【００４２】
【化１２】
0005552494.tif 000013
【００４３】
あるいは、Ｒがアルキル基である式IIのピペリジン誘導体は、酸XVIから、ＤＰＰＡ（アジ化ジフェニルホスホリル）のような試薬の存在下で、クルチウス転位（Curtius Rearrangement）により、イソシアナートXVIIを得て、これを次に、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で加水分解して保護されたピペリジンXVIIIを導き、これを、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤の存在下でIIに還元することによって調製することができる。酸XVIは、エステルXIVから、リチウムジイソプロピルアミドのような塩基及びアルキル化剤Ｒ−Ｘで処理して、中間体エステルXVを得て、これを次に、水酸化リチウムのような塩基の存在下で、XVIにけん化することにより、調製することができる。
【００４４】
【化１３】
0005552494.tif 000014
【００４５】
置換基は、上記記載のとおりであり、Ｒ４及びＲ５は、低級アルキルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４６】
あるいは、一般式Ｉの化合物は、ピペリジン誘導体IVを、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下でアルキル化剤Ｒ１Ｘと、又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下でカルボニル試薬Ｖと反応させることにより、調製することができる。ピペリジン誘導体IVは、アジドVIIIを、水素化ホウ素ナトリウムのような試薬で還元して、アミン誘導体XIXを得て、これを次に、ＨＡＴＵ又は塩化チオニルのような活性化剤の存在下で、酸IIIとカップリングさせてアミド誘導体XXを得て、これを次に、Ｎ−保護基を開裂して、IVに変換して調製することができる。
【００４７】
【化１４】
0005552494.tif 000015
【００４８】
あるいは、Ｒ２がフッ素である式IIのピペリジン誘導体は、フッ素化ニトロピペリドンXXIから、２回連続して還元（１回目：ラネーニッケルのような試薬を用いて、２回目：水素化アルミニウムリチウムのような試薬を用いて）することにより、調製することができる。XXIは、ニトロピペリジンXIIをリチウムジイソプロピルアミンのような塩基と反応させ、続いてＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドのような求電子的フッ素化剤で処理することにより反応させることにより、調製することができる。
【００４９】
【化１５】
0005552494.tif 000016
【００５０】
あるいは、Ｒ２がアルキルである式IIのピペリジン誘導体は、アルキル化ニトロピペリドンXXIIIから、２回連続して還元（１回目：ラネーニッケルのような試薬を用いて、２回目：水素化アルミニウムリチウムのような試薬を用いて）することにより、調製することができる。XXIIIは、ニトロピペリジンXIIを、リチウムジイソプロピルアミンのような塩基と反応させ、続いてＲ２Ｘ（ここで、Ｘはハロゲンである）のような求電子的アルキル化剤で処理することにより、調製することができる。
【００５１】
【化１６】
0005552494.tif 000017
【００５２】
あるいは、２個のジェミナル（geminal）アルキル基Ｒ２を含む式IIのピペリジン誘導体は、ビス−アルキル化ニトロピペリドンXXVから、２回連続して還元（１回目：ラネーニッケルのような試薬を用いて、２回目：水素化アルミニウムリチウムのような試薬を用いて）することにより、調製することができる。XXVは、モノ−アルキル化ニトロピペリジンXXIIIを、ＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン）の存在下、リチウムジイソプロピルアミンのような塩基と反応させ、続いてＲ２Ｘ（ここで、Ｘはハロゲンである）のような求電子的アルキル化剤で処理することにより、調製することができる。
【００５３】
【化１７】
0005552494.tif 000018
【００５４】
あるいは、Ｒ２がヒドロキシル（Ｒ６＝Ｈ）又はアルコキシ基（Ｒ６＝アルキル）である式IIのピペリジン誘導体は、ヒドロキシニトロピペリドンXXVII又はアルコキシニトロピペリドンXXVIIIから、２回連続して還元（１回目：ラネーニッケルのような試薬を用いて、２回目：水素化アルミニウムリチウムのような試薬を用いて）することにより、調製することができる。XXVIIIは、XXVIIから、水素化ナトリウムのような塩基及びＲ６Ｘ（ここで、Ｘはハロゲンである）のような求電子的アルキル化剤との反応により、調製することができる。XXVIIは、ニトロピペリジンXIIを、リチウムジイソプロピルアミンのような塩基と反応させ、続いて（オキソジペルオキシ（ピリジン）（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン）モリブデン（IV））又はビス（トリメチルシリル）ペルオキシドのような求電子的水酸化剤で処理することにより、調製することができる。
【００５５】
【化１８】
0005552494.tif 000019
【００５６】
あるいは、Ｒがピリジンのようなヘテロアリール基である式IIのピペリジン誘導体は、ニトロピペリジンチオンXXXから、２回連続して還元（１回目：水素化ホウ素ナトリウムのような試薬を用いて、２回目：ラネーニッケルのような試薬を用いて）することにより調製することができる。XXXは、ニトロピペリジノンXXIIから、ローソン（Lawesson）試薬との反応で調製することができる。
【００５７】
【化１９】
0005552494.tif 000020
【００５８】
あるいは、２個のジェミナルメチル基を含む式IIのピペリジン誘導体は、Ｂｏｃ−保護されたアミノピペリジノンXXXIIから、メチルマグネシウムブロミド及び塩化ジルコニウム(IV)と反応させ、続いて、Ｂｏｃ基を酸性条件下で開裂することにより、調製することができる。XXXIIは、アミノピペリドンXIIIとジ−tert−ブチルジカルボナートとを反応させて、調製することができる。
【００５９】
【化２０】
0005552494.tif 000021
【００６０】
あるいは、シクロプロピル単位を含む式IIのピペリジン誘導体は、Ｂｏｃ−保護されたアミノピペリジノンXXXIIから、エチルマグネシウムブロミド及びチタンイソプロポキシドと反応させ、続いてＢｏｃ基を酸性条件下で開裂させて、調製することができる。
【００６１】
【化２１】
0005552494.tif 000022
【００６２】
あるいは、Ｒ２がアルキル基である式IIのピペリジン誘導体は、ニトロ誘導体XXXIXから、ホルムアルデヒドのようなアルデヒドの存在下、分子内マンニッヒ反応を実施し、ニトロピペリジンXXXXを得て、これを次にラネーニッケルのような還元剤で処理して調製することができる。XXXIXは、Ｂｏｃ−保護されたニトロ誘導体XXXVIII（これは、ｎ−ブチルリチウムのような塩基の存在下、ニトロ誘導体XXXXIをハロゲン化化合物XXXVIIと反応させることにより調製することができる）の脱保護により得ることができる。XXXVIIは、アミノアルコールXXXVの保護及びハロゲン化により得ることができる。
【００６３】
キラルな化合物Ｉのラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等のような適切な塩基で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
【００６４】
実験部分：
略語
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ    テトラメチルエチレンジアミン
【００６５】
中間体の調製
実施例Ａ．１
rac−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化２２】
0005552494.tif 000023
【００６６】
ａ）工程１：rac−３−ヒドロキシ−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化２３】
0005552494.tif 000024
ＴＨＦ（１３ml）中のフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）９ml（９mmol）の溶液に、ＴＨＦ（５ml）中の３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（市販）１．５g（６．００mmol）の溶液を、室温で１５分間かけて加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に氷浴で冷やしながら、２０％塩化アンモニウム溶液（４ml）でクエンチした。有機層をデカントし、残留物を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜５０％）で精製して、標記化合物０．５５g（３０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６７】
ａ）工程２：rac−３−アジド−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化２４】
0005552494.tif 000025
３−ヒドロキシ−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．０g（３．２１２mmol）を、トリフルオロ酢酸（１２．３ml）及び水（２．０ml）の冷混合物（１０℃）に溶解した。溶液を、０℃に冷却し、アジ化ナトリウム１．４６g（２２．４８mmol）を滴下した。温度は１０℃に上昇した。氷浴を除去し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、温度を２０℃未満に維持しながら、２５％水酸化アンモニウム溶液（１３．０ml）を滴下して塩基性化した。混合物を水（４５ml）で希釈しジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【００６８】
ａ）工程３：rac−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン
ＴＨＦ（２．７ml）中のＬｉＡｌＨ４ １２６mg（３．１５mmol）の懸濁液に、温度１０℃未満で、ＴＨＦ（５．３ml）中のrac−３−アジド−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル５３０mg（１．５７６mmol）の溶液を滴下した。氷浴を除去した。温度は３５℃に上昇した。混合物を次に６５℃の油浴中で１時間加熱した。混合物を０℃に冷却した。温度を１０℃未満に維持しながら、水（１２５ul）、５Ｎ ＮａＯＨ（１２５ul）、そして最後に水（０．３７５ml）を滴下した。混合物を酢酸エチルで希釈した。硫酸ナトリウムを加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）で精製して、標記化合物０．１４g（４７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６９】
実施例Ａ．２
rac−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化２５】
0005552494.tif 000026
実施例Ａ．１（工程１〜３）の合成に関して記載した手順と同様にして、３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（市販）及び４−フルオロ−フェニルマグネシウムブロミドから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７０】
実施例Ａ．３
rac−３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化２６】
0005552494.tif 000027
実施例Ａ．１（工程１〜３）の合成に関して記載した手順と同様にして、３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（市販）及び４−クロロ−フェニルマグネシウムブロミドから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７１】
実施例Ａ．４
rac−１−メチル−３−ｐ−トリル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化２７】
0005552494.tif 000028
実施例Ａ．１（工程１〜３）の合成に関して記載した手順と同様にして、３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（市販）及び４−メチル−フェニルマグネシウムブロミドから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７２】
実施例Ａ．５
rac−１，２−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化２８】
0005552494.tif 000029
【００７３】
ａ）工程１：３−ヒドロキシ−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化２９】
0005552494.tif 000030
ジクロロメタン９．８ml中の２−メチル−ピペリジン−３−オール（ＣＡＳ：４７６６−５６−７）１．４g（９．２３２mmol）の溶液に、アルゴン下、室温で、トリエチルアミン２．５７ml（１８．４６mmol）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。ベンジルクロロホルマート１．３７ml（９．２３２mmol）を滴下した。反応混合物を室温に戻し、一晩撹拌を続けた。混合物を水で３回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜３０）により精製して、標記化合物８００mg（３４．８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２．４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【００７４】
ｂ）工程２：rac−２−メチル−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化３０】
0005552494.tif 000031
ジクロロメタン３ml中の塩化オキサリル３０９．５ul（３．５３０mmol）の撹拌した溶液に、−５０℃〜−６０℃で、ジクロロメタン２ml中のＤＭＳＯ ８７３ulの溶液を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、この後、ジクロロメタン３ml中の３−ヒドロキシ−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル８００mg（３．２０９mmol）の溶液を１０分間かけて加えた。撹拌をさらに３０分間続けた。これに、次にトリエチルアミン２．２４ml（１６．０５mmol）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次に室温に温め、水に溶かし、分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜４０）により精製して、標記化合物６００mg（７６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【００７５】
ｃ）工程３：rac−１，２−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン
実施例Ａ．１（工程１〜３）の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−２−メチル−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及びフェニルマグネシウムブロミドから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７６】
実施例Ａ．６
rac−３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化３１】
0005552494.tif 000032
【００７７】
ａ）工程１：rac−４−（３−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−酪酸メチルエステル
【化３２】
0005552494.tif 000033
０℃のジオキサン２ml中の１−クロロ−３−ニトロメチル−ベンゼン（ＣＡＳ：３８３６２−９１−３）１ｇ（５．８２８mmol）の溶液に、アクリル酸メチル０．５１２g（５．８２８mmol）、続いてAmberlyst A-21  ３．３gを加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１０％）により精製して、標記化合物９８０mg（６５％）を無色の油状物として得た。
【００７８】
ｂ）工程２：rac−５−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−５−ニトロ−ピペリジン−２−オン
【化３３】
0005552494.tif 000034
ジオキサン１ml中のメチルアミン（水中４１％）１６４ul（１．９４０mmol）の撹拌した室温の溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７％）１４１ul（１．９４０mmol）を滴下した（発熱反応）。混合物を５分間撹拌し、次にジオキサン１．５ml中のrac−４−（３−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−酪酸メチルエステル０．５g（１．９４０mmol）の溶液を一度に加えた。混合物を６５℃で６時間で撹拌した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチル及び飽和ＮａＣｌ溶液を加えた。水相を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）により精製して、標記化合物３９５mg（７６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６９．２（ＭＨ＋）。
【００７９】
ｃ）工程３：rac−５−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−２−オン
【化３４】
0005552494.tif 000035
ジオキサン０．５ml中の５−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−５−ニトロ−ピペリジン−２−オン１１５mg（０．４２８mmol）の溶液に、３ＮＨＣｌ ２ml及び亜鉛末２８０mg（４．２８mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を、濾過し、濾液を５Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。酢酸エチルを加えた。混合物を、ジカライトパッドを通して濾過した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物８８mg（８６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３９．０（ＭＨ＋）。
【００８０】
ｄ）工程４：rac−３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミン
ＴＨＦ０．５ml中のＬｉＡｌＨ４  ２０mg（０．４９４mmol）のスラリーに、ＴＨＦ０．６ml中のrac−５−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−２−オン５９mg（０．２４７mmol）の溶液を室温で滴下した。混合物を、３０分間還流した。混合物を氷浴で冷却し、水２０ul、５Ｎ ＮａＯＨ ２０ul、そして最後に水６０ulで注意深くクエンチした。酢酸エチルを加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を４８mg（８６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２５．２（ＭＨ＋）。
【００８１】
実施例Ａ．７
rac−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化３５】
0005552494.tif 000036
【００８２】
ａ）工程１：rac−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−ニトロ−酪酸メチルエステル
【化３６】
0005552494.tif 000037
Buchwald et al. (J. Org. Chem. 2002, 106)が記載したように：フラスコに、Ｐｄ２ｄｂａ３１８７mg（０．１９８mmol）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル２４７mg（０．７９１mmol）、そして炭酸セシウム１．５５５g（４．７４７mmol）を連続して加えた。混合物をアルゴン下に置き、４−ブロモアニソール７４０mg（３．９５６mmol）、ＤＭＥ１５ml、そして最後に４−ニトロ酪酸メチル６００mg（３．９５６mmol）を連続して加えた。混合物を室温で１分間激しく撹拌し、フラスコを予熱した油浴５０℃中に置き、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及び酢酸エチルを加えた。水相を、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜２０％）により精製して、標記化合物８９７mg（９０％）を橙色の油状物として得た。
【００８３】
ｂ）工程２：rac−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミン
実施例Ａ．６（工程：２〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−ニトロ−酪酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２１．２（ＭＨ＋）。
【００８４】
実施例Ａ．８
rac−５−フルオロ−１’−メチル−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−３’−イルアミンの調製
【化３７】
0005552494.tif 000038
実施例Ａ．７（工程：１〜２）の合成に関して記載した手順と同様にして、４−ニトロ酪酸メチル及び２−ブロモ−５−フルオロピリジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１０．２（ＭＨ＋）。
【００８５】
実施例Ａ．９
rac−５−フルオロ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化３８】
0005552494.tif 000039
【００８６】
ａ）工程１：rac−１−メチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オン
【化３９】
0005552494.tif 000040
実施例Ａ．６（工程：１〜２）の合成に関して記載した手順と同様にして、ニトロメチル−ベンゼン（ＣＡＳ：６２２−４２−４）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３５．２（ＭＨ＋）。
【００８７】
ｂ）工程２：rac−３−フルオロ−１−メチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オン
【化４０】
0005552494.tif 000041
ＴＨＦ２ml中のジイソプロピルアミン７８．４ul（０．５５５mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ溶液３４７ul（０．５５５mmol）を−５℃で加えた。溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ１ml中のrac−１−メチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オン１００mg（０．４２７mmol）の溶液を滴下した。褐色の溶液を、−７０℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ １ml中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド１８０mg（０．５５５mmol）の溶液を滴下した。混合物を−７０℃で１．５時間撹拌し、２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液２mlでクエンチし、室温に温めた。水及び酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）により精製して、標記化合物５８mg（５４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８８】
ｃ）工程３：rac−５−アミノ−３−フルオロ−１−メチル−５−フェニル−ピペリジン−２−オン
【化４１】
0005552494.tif 000042
ＴＨＦ １．５ml中のrac−３−フルオロ−１−メチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オン５５mg（０．２１８mmol）の溶液に、０℃で、ラネーニッケル（水中５０％）１００ulを加えた。混合物を水素雰囲気下で０℃で２時間撹拌した。混合物を、濾過し、触媒をＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物４８mg（９９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
ｄ）工程４：rac−５−フルオロ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン
実施例Ａ．６（工程：４）の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−５−アミノ−３−フルオロ−１−メチル−５−フェニル−ピペリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９２．３（Ｍ−ＮＨ２）。
【００９０】
実施例Ａ．１０
rac−５−メトキシメトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化４２】
0005552494.tif 000043
【００９１】
ａ）工程１：rac−３−ヒドロキシ−１−メチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オン
【化４３】
0005552494.tif 000044
ＴＨＦ３ml中のジイソプロピルアミン１１８ul（０．８３３mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ溶液５２０ul（０．８３３mmol）を−５℃で加えた。溶液を、０℃で１５分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ１．５ml中のrac−１−メチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オン（実施例Ａ．９、工程１）１５０mg（０．６４１mmol）の溶液を滴下した。褐色の溶液を−７０℃で４５分間撹拌した。（オキソジペルオキシ（ピリジン）（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン）モリブデン（IV））５１７mg（１．２８２mmol）を−７０℃で滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に０℃に温めた。０℃で１時間後、混合物を亜硫酸ナトリウム飽和溶液２．５mlでクエンチした。水及び酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）により精製して、標記化合物８２mg（５１％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１．１（ＭＨ＋）。
【００９２】
ｂ）工程２：rac−３−メトキシメトキシ−１−メチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オン
【化４４】
0005552494.tif 000045
１，２−ジメトキシエタン中のrac−３−ヒドロキシ−１−メチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オン５０mg（０．２mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン５２ul（０．３mmol）の溶液に、クロロメチルメチルエーテル２３ul（０．３mmol）を室温で加えた。１時間後、溶液を、６０℃の油浴中で２０時間加熱した。混合物を室温に冷ました。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン５２ul（０．３mmol）及びクロロメチルメチルエーテル２３ul（０．３mmol）を加えた。混合物を６０℃の油浴中で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶かした。混合物を水で１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）により精製して、標記化合物３０mg（５１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９５．２（ＭＨ＋）。
【００９３】
ｃ）工程３：rac−５−アミノ−３−メトキシメトキシ−１−メチル−５−フェニル−ピペリジン−２−オン
【化４５】
0005552494.tif 000046
実施例Ａ．９（工程：３）の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−３−メトキシメトキシ−１−メチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６５．１（ＭＨ＋）。
【００９４】
ｄ）工程４：rac−５−メトキシメトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン
実施例Ａ．６（工程：４）の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−５−アミノ−３−メトキシメトキシ−１−メチル−５−フェニル−ピペリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１．２（ＭＨ＋）。
【００９５】
実施例Ａ．１１
rac−３−シクロヘキシル−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化４６】
0005552494.tif 000047
【００９６】
ａ）工程１：rac−４−シクロヘキシル−４−ニトロ−酪酸メチルエステル
【化４７】
0005552494.tif 000048
４０℃に温めた、tert−ブタノール１ml中のニトロメチル−シクロヘキサン（ＣＡＳ：２６２５−３０−１）３．１８g（２２．２mmol）及びメタノール中の３５％水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム０．１２mlの溶液に、アクリル酸メチル１．９９ml（２２．２mmol）を加えた。黄色の混合物を４０℃で２時間撹拌し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。標記化合物を僅かに黄色の油状物として得た：ＭＳ（ＥＩ）：１９８（Ｍ＋−ＭｅＯ）、１８３（Ｍ＋−ＮＯ２）、１５１（Ｍ−（ＭｅＯ＋ＮＯ２＋Ｈ））＋（１００％）。
【００９７】
ｂ）工程２：rac−５−シクロヘキシル−１−メチル−５−ニトロ−ピペリジン−２−オン
【化４８】
0005552494.tif 000049
rac−４−シクロヘキシル−４−ニトロ−酪酸メチルエステル４．２５g（１８．５mmol）に、１，３，５−トリメチルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン４．５６ml（３２．５mmol）を加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷まし、シリカゲルに吸着させ、これをシリカゲルカラムの上に移し、ヘプタンと１０〜７５％酢酸エチルの勾配でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。：標記化合物２．５５gを、無色の油状物として単離した。：ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０（ＭＨ＋）。
【００９８】
ｃ）工程３：rac−５−アミノ−５−シクロヘキシル−１−メチル−ピペリジン−２−オン
【化４９】
0005552494.tif 000050
メタノール５ml中のrac−５−シクロヘキシル−１−メチル−５−ニトロ−ピペリジン−２−オン５００mg（２．０８mmol）の溶液に、湿潤ラネーニッケル５００mgを加え、混合物を、水素雰囲気下、常圧及び周囲温度で２２時間撹拌した。次に反応混合物をジカライトパッドを通して濾過し、沈殿物をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。：標記化合物４５２mgを無色の油状物として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【００９９】
ｄ）工程４：rac−３−シクロヘキシル−１−メチル−ピペリジン−３−イル−アミン
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の２．５Ｍ 水素化アルミニウムリチウム溶液２．０６mlに、テトラヒドロフラン６ml中のrac−５−アミノ−５−シクロヘキシル−１−メチル−ピペリジン−２−オン４５２mg（２．１５mmol）の溶液を滴下した。次に溶液を６５℃で１時間加熱した。混濁した反応溶液を、氷浴で１２℃未満に冷却し、水０．１３ml、２Ｎ ＮａＯＨ ０．３２ml、さらに水０．１９mlを滴下した。懸濁液をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。：標記化合物３６８mgを無色の油状物として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０１００】
実施例Ａ．１２
rac−１−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化５０】
0005552494.tif 000051
【０１０１】
ａ）工程１：４−ニトロメチル−テトラヒドロ−ピラン
【化５１】
0005552494.tif 000052
０℃に冷却した、アルミホイルでくるんだ反応フラスコ中のアセトニトリル６ml中の亜硝酸銀１．８１g（１１．８mmol）の撹拌した懸濁液に、４−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン１．６０g（８．９３mmol）を５分以内に滴下した。撹拌を次に周囲温度で９３時間続けた。反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルで十分に洗浄した。濾液をシリカゲルと混合し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に移し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ９：１）により精製した。標記化合物（４４１mg）を無色の油状物として得た。
【０１０２】
ｂ）工程２：rac−１−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−３−イルアミン
実施例Ａ．１１（工程：１〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、４−ニトロメチル−テトラヒドロ−ピランから、標記化合物を調製した。
【０１０３】
実施例Ａ．１３
rac−１，３−ジメチル−ピペリジン−３−イルアミン二塩酸塩の調製
【化５２】
0005552494.tif 000053
【０１０４】
ａ）工程１：rac−３−イソシアナト−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５３】
0005552494.tif 000054
トルエン８ml中のrac−３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（ＣＡＳ：５３４６０２−４７−６）７２７mg（３．０mmol）の懸濁液に、周囲温度で、トリエチルアミン０．４２ml（３．０mmol）を加えた。得られた溶液に、撹拌下で、アジ化ジフェニルホスホリル０．７２ml（３．３mmol）を加え、混合物を９０℃で９０分間加熱（ガス発生）した。反応混合物を、氷水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。標記化合物を僅かに黄色の油状物として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０（Ｍ）。
【０１０５】
ｂ）工程２：rac−３−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５４】
0005552494.tif 000055
ＴＨＦ １７ml中のrac−３−イソシアナト−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８１２mg（３．３８mmol）の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ １６．９mlを加え、エマルションを周囲温度で２０時間激しく撹拌した。エマルションを、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、３回抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄して中性のｐＨにし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をヘプタンと１０〜１００％酢酸エチルの勾配、次に酢酸エチル／ＭｅＯＨでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物：２３２mgの無色の油状物を得て、これを周囲温度で結晶化させた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
ｃ）工程３：rac−１，３−ジメチル−ピペリジン−３−イルアミンニ塩酸塩
ＴＨＦ中の１Ｍ 水素化アルミニウムリチウム３．１５mlに、脱水ＴＨＦ４ml中のrac−３−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２２５mg（１．０５mmol）の溶液を５〜１０℃で滴下した。反応混合物を６５℃で１時間加熱した。混濁した反応溶液を氷浴で１２℃未満に冷却し、水０．１３ml、２Ｎ ＮａＯＨ ０．３２ml、さらに水０．１９mlを滴下した。懸濁液をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ジエチルエーテル中の２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。濃縮により、標記化合物２１０mgを無色の半固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１２９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
実施例Ａ．１４
rac−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化５５】
0005552494.tif 000056
【０１０８】
実施例Ａ．６（工程：１〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、２，４−ジフルオロ−１−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
【０１０９】
実施例Ａ．１５
rac−３−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化５６】
0005552494.tif 000057
実施例Ａ．６（工程：１〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、１−フルオロ−２−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
【０１１０】
実施例Ａ．１６
rac−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化５７】
0005552494.tif 000058
実施例Ａ．６（工程：１〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、１，４−ジフルオロ−２−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
【０１１１】
実施例Ａ．１７
rac−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−３−イルアミンの調製
【化５８】
0005552494.tif 000059
【０１１２】
ａ）工程１：rac−１−メチル−３−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６−オン
【化５９】
0005552494.tif 000060
【０１１３】
実施例Ａ．６（工程：１〜２）の合成に関して記載した手順と同様にして、４−ニトロメチル−ピリジン（ＣＡＳ：２２９１８−０６−５）から、標記化合物を調製した。
【０１１４】
ｂ）工程２：rac−１−メチル−３−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６−チオン
【化６０】
0005552494.tif 000061
トルエン２．５ml中のrac−１−メチル−３−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６−オン１２５mg（０．５３１mmol）の溶液に、ローソン試薬２４０mg（０．５８４mmol）を加えた。懸濁液を８０℃の油浴中で３０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）で精製して、標記化合物１０５mg（７９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
ｃ）工程３：rac−１−メチル−３−ニトロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル
【化６１】
0005552494.tif 000062
メタノール２．１ml中のrac−１−メチル−３−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６−チオン１０５mg（０．４１８mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４ １４４mg（３．８mmol）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。水（１．０ml）を加えた。混合物を１時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）で精製して、標記化合物５３mg（５７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
ｄ）工程４：rac−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−３−イルアミン
０℃に冷却した、ＴＨＦ２．０ml中のrac−１−メチル−３−ニトロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル５２mg（０．２３５mmol）の溶液に、ラネーニッケル（水中５０％）１５０ulを加えた。混合物を、水素雰囲気下、０℃で７時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物４５mg（８８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
実施例Ａ．１８
rac−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−３−イルアミンの調製
【化６２】
0005552494.tif 000063
【０１１８】
ａ）工程１：rac−１−メチル−３−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−６−オン
【化６３】
0005552494.tif 000064
実施例Ａ．７（工程：１〜２）の合成に関して記載した手順と同様にして、３−ニトロメチル−ピリジン（ＣＡＳ：６９９６６−２９−６）から、標記化合物を調製した。
【０１１９】
ｂ）工程２：rac−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−３−イルアミン
実施例Ａ．１７（工程：２〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−１−メチル−３−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−６−オンから、標記化合物を調製した。
【０１２０】
実施例Ａ．１９
（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化６４】
0005552494.tif 000065
【０１２１】
ａ）工程１：（３ＳＲ，５ＲＳ）−３−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オン
【化６５】
0005552494.tif 000066
ＤＭＦ １１．５ml中のrac−３−ヒドロキシ−１−メチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オン（実施例Ａ．１０、工程１）１．１５g（４．５９５mmol）の溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（油状物中６０％）２２０mg（５．５１４mmol）を加えた。温度は３℃に上昇した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨードメタン４３０ul（６．８９３mmol）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。水６．５mlを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶かした。溶液を水で２回洗浄した。洗浄物を酢酸エチルで１回再抽出した。
合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）で精製して、標記化合物５００mg（４２％）を、明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
ｂ）工程２：（３ＳＲ，５ＲＳ）−５−アミノ−３−メトキシ−１−メチル−５−フェニル−ピペリジン−２−オン
【化６６】
0005552494.tif 000067
実施例Ａ．１７（工程：４）の合成に関して記載した手順と同様にして、（３ＳＲ，５ＲＳ）−３−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。
【０１２３】
ｃ）工程３：（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン
実施例Ａ．６（工程：４）の合成に関して記載した手順と同様にして、（３ＳＲ，５ＲＳ）−５−アミノ−３−メトキシ−１−メチル−５−フェニル−ピペリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。
【０１２４】
実施例Ａ．２０
（３ＲＳ，５ＳＲ）−１，５−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化６７】
0005552494.tif 000068
【０１２５】
ａ）工程１：（３ＳＲ，５ＲＳ）−１，３−ジメチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オン
【化６８】
0005552494.tif 000069
ＴＨＦ４０ml中のジイソプロピルアミン１．６ml（１１．１mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−Ｂｕｌｉ溶液７ml（１１．１mmol）を−５℃で加えた。溶液を、０℃で１５分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ２０ml中のrac−１−メチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オン（実施例Ａ９、工程１）２g（８．５３８mmol）の溶液を滴下した。褐色の溶液を−７０℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（８ml）中のヨウ化メチル６３９ul（１０．２５mmol）を−７０℃で滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に０℃に温めた。０℃で３０分間後、混合物を２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液３０mlでクエンチした。水及び酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）で精製して、標記化合物１．７２ｇ（８１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
ｂ）工程２：（３ＳＲ，５ＲＳ）−５−アミノ−１，３−ジメチル−５−フェニル−ピペリジン−２−オン
【化６９】
0005552494.tif 000070
実施例Ａ．１７、工程４の合成に関して記載した手順と同様にして、（３ＳＲ，５ＲＳ）−１，３−ジメチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０２．２（Ｍ−ＮＨ２）。
【０１２７】
ｃ）工程３：（３ＲＳ，５ＳＲ）−１，５−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン
実施例Ａ．６、工程４の合成に関して記載した手順と同様にして、（３ＳＲ，５ＲＳ）−５−アミノ−１，３−ジメチル−５−フェニル−ピペリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
実施例Ａ．２１
rac−１，５，５−トリメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化７０】
0005552494.tif 000071
【０１２９】
ａ）工程１：１，３，３−トリメチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オン
【化７１】
0005552494.tif 000072
ＴＨＦ４ml中のジイソプロピルアミン１７０．７ul（１．２０８mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−Ｂｕｌｉ溶液７５５ul（１．２０８mmol）を−５℃で加えた。溶液を、０℃で１５分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。次にＨＭＰＡ ３００ulを加えた。ＴＨＦ２ml中の（３ＳＲ，５ＲＳ）−１，３−ジメチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オン（実施例Ａ．２０、工程ａ）２００mg（０．８０５mmol）の溶液を滴下した。褐色の溶液を−７０℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ml）中のヨウ化メチル１５１ul（２．４１５mmol）を−７０℃で滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に０℃に温めた。０℃で１時間後、混合物を２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液７mlでクエンチした。水及び酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）で精製して、標記化合物１３１mg（６２％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
ｂ）工程２：rac−１，５，５−トリメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン
実施例Ａ．２０、工程２〜３の合成に関して記載した手順と同様にして、１，３，３−トリメチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
実施例Ａ．２２
rac−１，６，６−トリメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化７２】
0005552494.tif 000073
【０１３２】
ａ）工程１：５−アミノ−１−メチル−５−フェニル−ピペリジン−２−オン
【化７３】
0005552494.tif 000074
実施例Ａ．６、工程３の合成に関して記載した手順と同様にして、１−メチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オン（実施例Ａ．９、工程１）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
ｂ）工程２：（１−メチル−６−オキソ−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化７４】
0005552494.tif 000075
ＴＨＦ３０ml中の５−アミノ−１−メチル−５−フェニル−ピペリジン−２−オン１．５g（７．３５mmol）の溶液に、窒素下、室温で、トリエチルアミン２．１ml（１４．７mmol）を加えた。ＴＨＦ１５ml中のジ−tert−ブチルジカルボナート３．２４g（１４．７mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を５５℃の油浴中で７時間、次に室温で一晩撹拌した。水１００mlを加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）で精製して、標記化合物１．２１g（５４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
ｃ）工程３：（１，６，６−トリメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化７５】
0005552494.tif 000076
ＴＨＦ２ml中の（１−メチル−６−オキソ−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル６１mg（０．２mmol）の溶液を−２０℃に冷却した。塩化ジルコニウム(IV)４８mg（０．２mmol）を一度に加えた。温度は−１２℃に上昇した。混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。エーテル中の３Ｍ メチルマグネシウムブロミド溶液４００ul（１．２mmol）を、温度を−１０℃未満に維持しながら滴下した。１０分間後、混合物を室温に温めた。２時間後、混合物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液２mlでクエンチした。酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物５０mg（８０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
ｄ）工程４：rac−１，６，６−トリメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン
ジオキサン０．３ml中の（１，６，６−トリメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル５０mg（０．１５７mmol）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液０．３９ml（１．５７mmol）を室温で加えた。３０分間後、メタノール０．３mlを加え、生成物を溶解した。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に溶解した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、次に２Ｍ炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物２２mg（６４％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
実施例Ａ．２３
rac−３−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化７６】
0005552494.tif 000077
【０１３７】
ａ）工程１：rac−３−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−３−ニトロ−ピペリジン
【化７７】
0005552494.tif 000078
実施例Ａ．１７、工程１〜３の合成に関して記載した手順と同様にして、１−ブロモ−３−ニトロメチル−ベンゼン（ＣＡＳ：８５４６３４−３３−６）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
ｂ）工程２：rac−３−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミン
【化７８】
0005552494.tif 000079
実施例Ａ．６、工程３の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−３−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−３−ニトロ−ピペリジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
実施例Ａ．２４
rac−３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化７９】
0005552494.tif 000080
実施例Ａ．６（工程：１〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、２−クロロ−４−フルオロ−１−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
【０１４０】
実施例Ａ．２５
rac−３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化８０】
0005552494.tif 000081
実施例Ａ．６（工程：１〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
【０１４１】
実施例Ａ．２６
rac−１−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化８１】
0005552494.tif 000082
実施例Ａ．６（工程：１〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、１−ニトロメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
【０１４２】
実施例Ａ．２７
rac−１−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化８２】
0005552494.tif 000083
実施例Ａ．６（工程：１〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、１−ニトロメチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
【０１４３】
実施例Ａ．２８
rac−３−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化８３】
0005552494.tif 000084
実施例Ａ．６（工程：１〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、１−メトキシ−３−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
【０１４４】
実施例Ａ．２９
rac−３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化８４】
0005552494.tif 000085
実施例Ａ．６（工程：１〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、１−ジフルオロメトキシ−３−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
【０１４５】
実施例Ａ．３０
rac−３−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化８５】
0005552494.tif 000086
実施例Ａ．６（工程：１〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、１−フルオロ−３−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
【０１４６】
実施例Ａ．３１
rac−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化８６】
0005552494.tif 000087
実施例Ａ．６（工程：１〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
【０１４７】
実施例Ａ．３２
rac−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化８７】
0005552494.tif 000088
実施例Ａ．６（工程：１〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、１，２−ジフルオロ−４−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
【０１４８】
実施例Ａ．３３
rac−１−メチル−３−ｍ−トリル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化８８】
0005552494.tif 000089
実施例Ａ．６（工程：１〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、１−メチル−３−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
【０１４９】
実施例Ａ．３４
rac−３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化８９】
0005552494.tif 000090
実施例Ａ．６（工程：１〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
【０１５０】
実施例Ａ．３５
rac−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化９０】
0005552494.tif 000091
実施例Ａ．６（工程：１〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、１，３−ジフルオロ−５−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
【０１５１】
実施例Ａ．３６
rac−１−メチル−３−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化９１】
0005552494.tif 000092
実施例Ａ．６（工程：１〜４）の合成に関して記載した手順と同様にして、２−（３−ニトロメチル−フェニル）−チアゾールから、標記化合物を調製した。
【０１５２】
実施例Ａ．３７
rac−１−tert−ブチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミンの調製
【化９２】
0005552494.tif 000093
【０１５３】
ａ）工程１：rac−４−ニトロ−４−フェニル−酪酸メチルエステル
【化９３】
0005552494.tif 000094
実施例Ａ．６、工程１の合成に関して記載した手順と同様にして、ニトロメチル−ベンゼン（ＣＡＳ：６２２−４２−４）から、標記化合物を調製した。
【０１５４】
ｂ）工程２：rac−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オン
【化９４】
0005552494.tif 000095
エタノール１５ml中の酢酸アンモニウム２．１１g（２６．８８mmol）の撹拌した溶液に、窒素下、室温で、ホルムアルデヒド（水中３７％）９８０ul（１３．４４mmol）、続いてエタノール７．５ml中のrac−４−ニトロ−４−フェニル−酪酸メチルエステル３g（１３．４４mmol）の溶液を加えた。混合物を、２６時間還流し、次に室温に冷まし、溶媒を蒸発させた。水を加えた。得られた懸濁液を、１５分間撹拌し、濾過し、水で次にジエチルエーテルですすぎ、減圧下で乾燥させて、標記化合物２．４９g（収率：８４．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
ｃ）工程３：rac−５−アミノ−５−フェニル−ピペリジン−２−オン
【化９５】
0005552494.tif 000096
実施例Ａ．１７、工程４の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
ｄ）工程４：rac−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン
【化９６】
0005552494.tif 000097
実施例Ａ．６、工程４の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−５−アミノ−５−フェニル−ピペリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７７．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
ｅ）工程５：rac−２−（３−アミノ−３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロピオニトリル
【化９７】
0005552494.tif 000098
酢酸１．３ml中のrac−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン３００mg（１．７０１mmol）の溶液に、アセトン１８８ul（２．５５３mmol）を滴下した。混合物を室温で５分間撹拌した。シアン化トリメチルシリル３２０ul（２．５５３mmol）を滴下した。温度は３１℃に上昇した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、０℃に冷却した。２Ｎ ＮａＯＨを滴下して混合物を塩基性化した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物３１５mg（７６．１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
ｆ）工程６：rac−１−tert−ブチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン
モレキュラーシーブで乾燥させたテトラヒドロフラン２．０ml中のrac−２−（３−アミノ−３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロピオニトリル１００mg（０．４１１mmol）の溶液に、窒素下、０℃で、ジエチルエーテル中の３Ｍ メチルマグネシウムブロミド溶液１．４ul（４．１１mmol）を滴下した。混合物を０℃で１０分間、次に６０℃で３０時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物６０mg（６３％）を、黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
実施例Ａ．３８
rac−４−メチル−６−フェニル−４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルアミン塩酸塩の調製
【化９８】
0005552494.tif 000099
【０１６０】
ａ）工程１：rac−（４−メチル−６−フェニル−４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化９９】
0005552494.tif 000100
ＴＨＦ４ml中のエーテル中の３Ｍエチルマグネシウムブロミド溶液３３３ul（１．０mmol）の溶液を、−７０℃に冷却した。ＴＨＦ ０．４ml中のチタンイソプロポキシド１２４ul（０．４２mmol）の溶液を滴下した。明褐色の混合物を２分間撹拌した。ＴＨＦ２．４ml中のrac−（１−メチル−６−オキソ−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ．２２、工程２）１２２mg（０．４mmol）の溶液を滴下した。混合物を室温に温めて、３時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、２０％塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水及び酢酸エチルを加えた。白色の懸濁液をジカライトパッドを通して濾過した。有機層を分離し水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）で精製して、標記化合物１４mg（１１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
ｂ）工程２：rac−４−メチル−６−フェニル−４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルアミン塩酸塩
実施例Ａ．２２、工程４の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−（４−メチル−６−フェニル−４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
実施例Ｂ．１
２−ブロモ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化１００】
0005552494.tif 000101
−７５℃に冷却したＴＨＦ（７０ml）に、シクロヘキサン中の１．４Ｍ sec-ＢｕＬｉ溶液３６ml（５０．０mmol）を、温度を−７０℃未満に維持しながら５分以内に滴下した。ＴＭＥＤＡ７．５ml（５０．０mmol）を、温度−７０℃未満で５分以内に滴下した。ＴＨＦ（２５ml）中の２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（市販）５．０g（２２．７１mmol）の溶液を２０分間かけて滴下した。暗緑色の溶液を、−７５℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（３０ml）中の１，２−ジブロモテトラクロロエタン２９．６g（９０．８４mmol）の溶液を滴下した。オフホワイトの懸濁液を、−７５℃で１時間撹拌し、次に室温に温めた。黄色の溶液を氷浴下で冷却しながら水６０mlを滴下してクエンチした。混合物を酢酸エチル（７０ml）及び水（３０ml）で希釈した。水層を酢酸エチル（５０ml）で抽出し、２５％ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘプタン中で撹拌し、濾過し、乾燥させた。固体をヘプタン（７ml）及び酢酸エチル（２ml）から再結晶させ、標記化合物８１５mg（１２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８．９（Ｍ−Ｈ）。
【０１６３】
実施例Ｂ．２
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化１０１】
0005552494.tif 000102
実施例Ｂ．１の合成に関して記載した手順と同様にして、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（市販）及びジメチルジスルフィドから、標記化合物を調製した。
【０１６４】
実施例Ｂ．３
２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化１０２】
0005552494.tif 000103
【０１６５】
ａ）工程１：２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１０３】
0005552494.tif 000104
ＤＭＦ２０ml中の２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（ＣＡＳ：３２８−８９−２）２g（７．４３４mmol）の溶液に、窒素下、室温で、炭酸カリウム１．１３g（８．１７７mmol）及びヨウ化メチル５５７ul（８．９２１mmol）を加えた。混合物を窒素下で一晩撹拌した。混合物を水（３００ml）に注いだ。水層を酢酸エチル（２×８０ml）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１０％）で精製して、標記化合物１．７５g（８３％）を橙色の油状物として得た。
【０１６６】
ｂ）工程２：２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１０４】
0005552494.tif 000105
トルエン６ml及び水０．３ml中の２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル４００mg（１．４１３mmol）、シクロプロピルボロン酸１４６mg（１．６９６mmol）、リン酸三カリウム一水和物１．２１ｇ（４．９４６mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン４０．９mg（０．１４１mmol）の溶液に、窒素下、室温で、酢酸パラジウム１５．９mg（０．０７０７mmol）を加えた。混合物を、窒素下、１００℃の油浴中で４時間、そして室温で一晩撹拌した。混合物を室温に冷ました。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１０％）で精製して、標記化合物０．２４g（７１％）を黄色の油状物として得た。
【０１６７】
ｃ）工程３：２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化１０５】
0005552494.tif 000106
エタノール８ml中の２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル４８５mg（１．９８６mmol）の懸濁液に、室温で、２Ｎ ＮａＯＨ １．９９ml（３．９７２mmol）を加えた。混合物を８０℃の油浴中で３０分間加熱した。溶液を室温に冷まし、エタノールを蒸発させた。残留物を水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ジクロロメタンを加えた。水相を、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）で精製して、標記化合物０．１９７ｇ（２７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２９．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１６８】
実施例Ｂ．４
５−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸の調製
【化１０６】
0005552494.tif 000107
水４．５ml中の２−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸（ＣＡＳ：５４５０７−４４−７）３００mg（０．９４９mmol）、フェニルボロン酸２３９mg（１．８９８mmol）、炭酸ナトリウム３０２mg（２．８４７mmol）及び酢酸パラジウム１０．７mg（０．０４７５mmol）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を３７％ＨＣｌで酸性化した。混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物２２５mg（８９％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６９】
実施例Ｂ．５
２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化１０７】
0005552494.tif 000108
テトラヒドロフラン６．５ml中の２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ：３４５−２８−８）５００mg（２．２７１mmol）、２−プロパノール２０９ul（２．７２５mmol）及びトリフェニルホスフィン７０６．２mg（２．６１２mmol）の溶液に、窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン１ml中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート５７５．２mg（２．４９８mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ ８ml（１５．９mmol）を加え、反応混合物を８０℃で５時間温めた。反応混合物をエーテル５mlで２回抽出した。水層を氷浴下で冷却しながら、５Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ１に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、予定の化合物４４４mg（収率：７８．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４７．０（ＭＨ＋）。
【０１７０】
実施例Ｂ．６
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドの調製
【化１０８】
0005552494.tif 000109
トルエン（０．５ml）中の２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例Ｂ．２）５１mg（０．１９１mmol）及び塩化チオニル１４０ul（１．９１mmol）の混合物を、８０℃の油浴中で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を得た。
【０１７１】
実施例Ｂ．７
２−エチル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドの調製
【化１０９】
0005552494.tif 000110
【０１７２】
ａ）工程１：２−エチル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸
【化１１０】
0005552494.tif 000111
実施例Ｂ．１の合成に関して記載した手順と同様にして、２，４−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸（市販）及びヨウ化エチルから、標記化合物を調製した。
【０１７３】
実施例Ｂ．８
２−ジフルオロメトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化１１１】
0005552494.tif 000112
【０１７４】
ａ）工程１：２−ジフルオロメトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１１２】
0005552494.tif 000113
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ：３４５−２８−８）５００mg（２．２７１mmol）の溶液に、室温で、炭酸カリウム４７０．８mg（３．４０７mmol）を加え、続いてクロロジフルオロ酢酸メチル２９３．４ul（２．７２５mmol）を滴下した。反応混合物を６５℃の油浴で２２時間加熱した。水及び酢酸エチルを加えた。有機相を水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物４４９mgをピンクの油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１７５】
ｂ）工程２：２−ジフルオロメトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
実施例Ｂ．３、工程３の合成に関して記載した手順と同様にして、２−ジフルオロメトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．９（Ｍ−Ｈ）
【０１７６】
実施例Ｂ．９
２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化１１３】
0005552494.tif 000114
【０１７７】
ａ）工程１：２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１１４】
0005552494.tif 000115
Ｐｄ２ｄｂａ３３０mg（０．０３１８mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル３７．９mg（０．１０６mmol）及び三塩基性リン酸三カリウム３１５mg（１．４８４mmol）に、アルゴン下、室温で、脱水トルエン５．５ml中のピロリジン１０５．２ul（１．２７２mmol）の溶液を、続いて２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ：３２８−８９−２）３００mg（１．０６mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、ジクロロメタンで希釈した。懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカ（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１０％）で精製して、標記化合物８８mg（３０．４％）を、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７４．３（ＭＨ＋）。
【０１７８】
ｂ）工程２：２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
実施例Ｂ．３、工程３の合成に関して記載した手順と同様にして、２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５８．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１７９】
実施例Ｂ．１０
２−シクロヘキシル−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化１１５】
0005552494.tif 000116
【０１８０】
ａ）工程１：２−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１１６】
0005552494.tif 000117
実施例Ｂ．３、工程１の合成に関して記載した手順と同様にして、２−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸（ＣＡＳ：５４５０７−４４−７）から、標記化合物を調製した。
【０１８１】
ｂ）工程２：２−シクロヘキシル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１１７】
0005552494.tif 000118
ＴＨＦ（５ml）中の２−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル３００mg（０．９０９mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  １４．４mg（０．０４５５mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）１０．６mg（０．０５４５mmol）の溶液に、シクロヘキシル臭化亜鉛（０．５Ｍ）２．７３ml（１．３６４mmol）を室温で加えた。混合物を３時間撹拌した。次にそれを５０℃に加熱し、４時間そして室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解した。次にそれを１Ｎ ＨＣｌ溶液で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、そしてブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜２０％）で精製して、標記化合物１７６mg（６８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６（ＭＨ＋）。
【０１８２】
ｃ）工程３：２−シクロヘキシル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
実施例Ｂ．３、工程３の合成に関して記載した手順と同様にして、２−シクロヘキシル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１．２（Ｍ−Ｈ）
【０１８３】
実施例Ｂ．１１
２−シクロペンチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化１１８】
0005552494.tif 000119
実施例Ｂ．１０の合成に関して記載した手順と同様にして、２−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル及びシクロペンチル臭化亜鉛から、続いて水酸化ナトリウムでけん化して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７．０（Ｍ−Ｈ）
【０１８４】
実施例Ｂ．１２
２−シクロブチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化１１９】
0005552494.tif 000120
実施例Ｂ．１０の合成に関して記載した手順と同様にして、２−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル及びシクロブチル臭化亜鉛から、続いて水酸化ナトリウムでけん化して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４３．０（Ｍ−Ｈ）
【０１８５】
実施例Ｂ．１３
２−イソプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化１２０】
0005552494.tif 000121
実施例Ｂ．１０の合成に関して記載した手順と同様にして、２−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル及び２−プロピル臭化亜鉛から、続いて水酸化ナトリウムでけん化して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１．０（Ｍ−Ｈ）
【０１８６】
実施例Ｂ．１４
２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化１２１】
0005552494.tif 000122
水３３ml及びエタノール３３ml中の水酸化ナトリウム（５．６６g、１４１．４mmol）の溶液に、窒素下、室温で、２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（ＣＡＳ：５１２７１−３６−４）（３．２７g、１４．１４mmol）を加えた。反応混合物を９０℃の油浴中で３７時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水１３０mlを加えた。生成物を濾過により回収し、乾燥させて、オフホワイトの固体３．０５gを得た。水９．５ml中のニトロシル硫酸（１５．６g、１１０．２mmol）の溶液に、窒素下、０℃で、ジクロロメタン１９ml中の先に得た物質の懸濁液を滴下した。反応混合物を０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥させて、生成物１．５１gを得た。水相を濾過し、白色の固体を乾燥させて、生成物１．３６gを得た。両方のバッチを混合して、標記化合物２．８７g（９３．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４９．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１８７】
実施例Ｂ．１５
２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化１２２】
0005552494.tif 000123
【０１８８】
ａ）工程１：２−メトキシ−６−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化１２３】
0005552494.tif 000124
メタノール３０ml中の２，６−ジニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（ＣＡＳ：３５２１３−０２−６）３g（１１．４９mmol）の溶液に、窒素下、０℃で、メタノール中の５Ｍ ナトリウムメトキシド２．３ml（１１．４９mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次に氷水に注いで、６０分間撹拌し、生成物を濾過により回収した。粗固体をシリカ（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜３０％）で精製して、標記化合物２．２４g（７９％）を明黄色の固体として得た。
【０１８９】
ｂ）工程２：２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化１２４】
0005552494.tif 000125
２，２，２−トリフルオロエタノール２．４ml中の２−メトキシ−６−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル２００mg（０．８０４mmol）の溶液に、アルゴン下、０℃で、水６００ul中の水酸化カリウム８１．３mg（１．２４６mmol）の溶液を滴下した。混合物を、２日間還流し、次に室温に冷まして、氷／水に注いだ。得られた懸濁液を濾過し、減圧下で乾燥させて、標記化合物１１２mg（４７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
ｃ）工程３：２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸
実施例Ｂ．１４の合成に関して記載した手順と同様にして、２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６．９（Ｍ−Ｈ）。
【０１９１】
実施例Ｂ．１６
２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドの調製
【化１２５】
0005552494.tif 000126
【０１９２】
ａ）工程１：２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール
【化１２６】
0005552494.tif 000127
トルエン２２０ml中の４−（トリフルオロメチル）−２−メトキシ−安息香酸２４．９８g（１１３mmol）の溶液に、塩化チオニル８２ml（１．１３mol）及び５滴のジメチルホルムアミドを加えた。混合物を８０℃で３時間加熱した。次に反応混合物を、５０℃／１０mbarで濃縮した。残留酸クロリド、明黄色の液体２７．９gをジクロロメタン１６０mlに溶解し、０℃に冷却し、ジクロロメタン６０ml中の２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール２０．３４g（２２８mmol）の溶液を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。オフホワイトの懸濁液を水で希釈し、水相を濃縮し、有機相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−メトキシ−４−トリフルオロ−メチル−ベンズアミド３３．２ｇ、明黄色の油状物を、ジクロロメタン２２０mlに溶解し、０℃に冷却した。次に塩化チオニル２４．７ml（３４０mmol）を滴下し、得られた明黄色の溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。次に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えることにより、ｐＨを１０に調整した。水層を分離し、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９３】
ｂ）工程２：２−（２−メトキシ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール
【化１２７】
0005552494.tif 000128
脱水ＴＨＦ６０ml中の２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール５．４６５g（２０mmol）の溶液に、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液１１．０ml（２２mmol）を＜−６０℃で加え、混合物を＜−６０℃で１．５時間撹拌した。得られた暗褐色の溶液に、ヨードメタン２．５ml（４０mmol）を１０分かけて滴下した（発熱、Ｔｉ＜−４８℃）。得られた明褐色の溶液を＜−５０℃で２．５時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで３×洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した：黄色の固体７．００２g：これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン及び５〜１０％ＡｃＯＥｔで２５分間かけて、そしてヘプタン／ＡｃＯＥｔ９０：１０で２０分間で精製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８．１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
ｃ）工程３：２−（２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール
【化１２８】
0005552494.tif 000129
ＴＨＦ４ml中の２−（２−メトキシ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール３５５mg（１．１７mmol）の冷却した溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ エチルマグネシウムクロリド溶液２．３５ml（４．７mmol）を、＜１０℃で２０分かけて滴下した。得られた褐色の溶液を、周囲温度で１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし（氷浴で冷却しながら）、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。２−（２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールを黄色の油状物として得た。：ＭＳ（ＩＳＰ）：２８６．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１９５】
ｄ）工程４：２−（２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−３−イウムヨージド
【化１２９】
0005552494.tif 000130
ニトロメタン８ml中の２−（２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール８３７mg（２．９mmol）の溶液に、ヨウ化メチル１．４７ml（２３．５mmol）を加え、混合物を密閉管中、７０℃で１８時間加熱した。褐色の溶液をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、懸濁液を濾過し、沈殿物をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。２−（２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−３−イウムヨージドを無色の固体として得た。：ＭＳ（ＩＳＰ）：３００．１（Ｍ＋．）。
【０１９６】
ｅ）工程５：２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化１３０】
0005552494.tif 000131
ＭｅＯＨ １０ml及び２０％ＮａＯＨ５ml中の２−（２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−３−イウムヨージド９６０mg（２．２５mmol）の溶液を、７０℃で１７時間加熱した。黄色の溶液を室温に冷まし、ＭｅＯＨを留去し、残留物を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。：２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸を黄色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＮ）：２３１．０６（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０１９７】
ｆ）工程６：２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド
【化１３１】
0005552494.tif 000132
実施例Ｂ．６の合成に関して記載した手順と同様にして、２−エチル−３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸から、標記化合物を調製した。
【０１９８】
実施例Ｃ．１
Ｎ−（１，６−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製
【化１３２】
0005552494.tif 000133
【０１９９】
ａ）工程１：（３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１３３】
0005552494.tif 000134
ジクロロメタン１５ml中の３−（メチルアミノ）−１−ブタノール（市販、ＣＡＳ：８９５８５−１８−２）２g（１９．３９mmol）の溶液に、窒素下、室温で、トリエチルアミン３．２４ml（２３．２７mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン５ml中のジ−tert−ブチルジカルボナート５．１３g（２３．２７mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜４０％）で精製して、標記化合物３．３g（８４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
ｂ）工程２：（３−ブロモ−１−メチル−プロピル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１３４】
0005552494.tif 000135
ジクロロメタン１２．５ml中（３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１g（４．９１９mmol）の溶液に、窒素下、０℃で、トリフェニルホスフィン１．４６g（５．４１１mmol）、続いてジクロロメタン３．５ml中の四臭化炭素１．７９g（５．４１１mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカ（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１５％）で精製して、標記化合物０．７４g（５７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１０．１（Ｍ−５６）。
【０２０１】
ｃ）工程３：メチル−（１−メチル−４−ニトロ−４−フェニル−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１３５】
0005552494.tif 000136
モレキュラーシーブで乾燥したテトラヒドロフラン５ml及びＨＭＰＡ １．２９ml中のニトロメチル−ベンゼン（ＣＡＳ：６２２−４２−４）３０４mg（２．２１９mmol）の−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）２．９１ml（４．６５４mmol）を滴下した。−７８℃で４５分間後、モレキュラーシーブで乾燥したテトラヒドロフラン１．５ml中の（３−ブロモ−１−メチル−プロピル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル５９０．７mg（２．２１９mmol）の溶液を滴下した。−７８℃で１時間後、反応混合物を２時間の間に徐々に−１５℃に温めた。混合物を次に再び−７８℃に冷却し、酢酸０．７５mlで、次に飽和塩化アンモニウム１３mlでクエンチした。室温に戻し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１０％）で精製して、標記化合物２０１mg（２８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
ｄ）工程４：メチル−（１−メチル−４−ニトロ−４−フェニル−ブチル）−アミン
【化１３６】
0005552494.tif 000137
実施例Ａ．２２、工程４の合成に関して記載した手順と同様にして、メチル−（１−メチル−４−ニトロ−４−フェニル−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
ｅ）工程５：１，２−ジメチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジン
【化１３７】
0005552494.tif 000138
ジオキサン２．２ml中のメチル−（１−メチル−４−ニトロ−４−フェニル−ブチル）−アミン １３８mg（０．６２１mmol）の懸濁液に、アルゴン下、室温で、ホルムアルデヒド（水中３７％）４９．８ul（０．６８３mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間次に６５℃で４．５時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。硫酸ナトリウムを加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカ（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜２０％）で精製して、標記化合物７６mg（５２％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
ｆ）工程６：１，６−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン
【化１３８】
0005552494.tif 000139
実施例Ａ．１７、工程４の合成に関して記載した手順と同様にして、１，２−ジメチル−５−ニトロ−５−フェニル−ピペリジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
ｇ）工程７：Ｎ−（１，６−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例１６の合成に関して記載した手順と同様にして、１，６−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン及び２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（実施例Ｂ．６）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
実施例Ｃ．２
Ｎ−（（３ＲＳ，５ＳＲ）−１，５−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製
【化１３９】
0005552494.tif 000140
実施例１の合成に関して記載した手順と同様にして、（３ＲＳ，５ＳＲ）−１，５−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン（実施例Ａ．２０）及び２−エチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（ＣＡＳ：８５４５３１−６３−８）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
有効な実施例の記載：
実施例１
rac−２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１４０】
0005552494.tif 000141
ＤＭＦ（１ml）中の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（市販）３３mg（０．１４４mmol）、ＨＡＴＵ７５mg（０．１９７mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン９０ul（０．５２４mmol）の溶液に、ＤＭＦ（０．２５ml）中のrac−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン（実施例Ａ．１）２５mg（０．１３１mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で２２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を、水で１回及び飽和炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）で精製して、標記化合物２７mg（５２％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２０８】
実施例１と同様にして、以下の表の化合物２〜１５を、酸誘導体及びピペリジン誘導体から調製した。
【０２０９】
【表１】
0005552494.tif 000142
0005552494.tif 000143
0005552494.tif 000144
【０２１０】
実施例１６
rac−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１４１】
0005552494.tif 000145
ジクロロメタン（２．５ml）中のrac−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン（実施例Ａ．１）２０５mg（１．０７７mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン３６９ul（２．１５４mmol）の溶液に、ジクロロメタン（２．０ml）中の２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（ＣＡＳ：８８６５０３−４７−５）４３０mg（１．４mmol）の溶液を室温で滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）により精製して、標記化合物３４０mg（６９％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
実施例１６と同様にして、以下の表の化合物１７〜２８を、アシルクロリド誘導体及びピペリジン誘導体から調製した。
【０２１２】
【表２】
0005552494.tif 000146
0005552494.tif 000147
0005552494.tif 000148
【０２１３】
実施例２９
rac−２−メトキシ−Ｎ−（３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１４２】
0005552494.tif 000149
【０２１４】
ａ）工程１：rac−３−アミノ−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化１４３】
0005552494.tif 000150
ＴＨＦ（５ml）中のrac−３−アジド−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例Ａ．１、工程２）５００mg（１．４８６mmol）及びＮａＢＨ４２８１mg（７．４３mmol）の、還流している溶液に、メタノール２．０mlを１．５時間かけて滴下した。混合物をさらに１時間還流し、次に室温で一晩撹拌した。さらにＮａＢＨ４１１４mg（３mmol）を加え、混合物を２時間還流した。混合物を氷浴で冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）で精製して、標記化合物２２０mg（４８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
ｂ）工程２：rac−３−（２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化１４４】
0005552494.tif 000151
実施例１６の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−３−アミノ−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（ＣＡＳ：８８６５０３−４７−５）から、標記化合物を調製した。
【０２１６】
ｃ）工程３：rac−２−メトキシ−Ｎ−（３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
メタノール（４．５ml）中のrac−３−（２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４４５mg（０．７６７mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ４４mgを加えた。混合物を水素雰囲気下室温で、１．５時間撹拌した。器具をアルゴンでパージした。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物３３０mg（９６％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
実施例３０
rac−Ｎ−（１−エチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１４５】
0005552494.tif 000152
ジクロロメタン０．２５ml中のrac−２−メトキシ−Ｎ−（３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド２５mg（０．０５６mmol）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１９．７ul（０．１１２mmol）そして最後にヨードエタン６．０ul（０．０７２８mmol）を加えた。溶液を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）で精製して、標記化合物１５mg（５８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
実施例３１
rac−Ｎ−（１−イソプロピル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１４６】
0005552494.tif 000153
メタノール中のrac−２−メトキシ−Ｎ−（３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド３５．７mg（０．０８mmol）の溶液に、酢酸２８ul（０．４８mmol）、アセトン５９ul（０．８mmol）、そして最後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム３０mg（０．４mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶かした。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で１回、水で１回及びブラインで１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）で精製して、標記化合物３３mg（８５％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
実施例３１と同様にして、以下の表の化合物３２〜３４を、rac−２−メトキシ−Ｎ−（３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド及びカルボニル誘導体から調製した。
【０２２０】
【表３】
0005552494.tif 000154
【０２２１】
実施例３５〜３８を、キラルＨＰＬＣによりラセミ物質を分離することにより調製した。
【０２２２】
【表４】
0005552494.tif 000155
＊：分析分離条件：カラム：Chiralpak AD；溶離剤：１５％イソプロパノール／ヘプタン；流量３５ml、ＵＶ検出：２５４nm
【０２２３】
実施例１と同様にして、以下の表の化合物３９〜４４を、酸誘導体及びピペリジン誘導体から調製した。
【０２２４】
【表５】
0005552494.tif 000156
【０２２５】
実施例１６と同様にして、以下の表の化合物４５〜４８をアシルクロリド誘導体及びピペリジン誘導体から調製した。
【０２２６】
【表６】
0005552494.tif 000157
【０２２７】
実施例４９
rac−２−シクロプロピル−Ｎ−（３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１４７】
0005552494.tif 000158
実施例２９の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−３−アミノ−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例Ｂ．３）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．１（ＭＨ＋）。
【０２２８】
実施例５０
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩
【化１４８】
0005552494.tif 000159
【０２２９】
ａ）工程１：rac−３−（２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化１４９】
0005552494.tif 000160
実施例１６の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−３−アミノ−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例２９、工程１）及び２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（実施例Ｂ．６）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５９．１（ＭＨ＋）。
【０２３０】
ｂ）工程２：rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩
エタノール１ml中のrac−３−（２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル５０mg（０．０８９５mmol）の溶液に、アルゴン下、室温で、アンモニウムホルマート５７mg（０．８９５mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ５０mgを加えた。混合物を２０分間還流し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶かした。水層を２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）で精製して、生成物１３．４mgを得て、これをメタノールに溶解した。溶液を１．６Ｍ ＨＣｌ／メタノール溶液で酸性化した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物１３mgを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．１（ＭＨ＋）。
【０２３１】
実施例５１
rac−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１５０】
0005552494.tif 000161
【０２３２】
ａ）工程１：rac−２−メトキシ−Ｎ−（５−メトキシメトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１５１】
0005552494.tif 000162
実施例１６の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−５−メトキシメトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン（実施例Ａ．１０）及び２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（実施例Ｂ．６）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９．３（ＭＨ＋）。
【０２３３】
ｂ）工程２：rac−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
メタノール０．５ml中のrac−２−メトキシ−Ｎ−（５−メトキシメトキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド１７mg（０．０３４１mmol）の溶液に、１Ｎ ＨＣｌ水溶液１０２ul（０．１０２mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間、次に６５℃の油浴中で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に溶かした。水層を２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）で精製して、標記化合物８mg（５２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．２（ＭＨ＋）。
【０２３４】
実施例５２
rac−２−メトキシ−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；塩酸塩
【化１５２】
0005552494.tif 000163
実施例３０の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩（実施例５０）及び２−ブロモエチルメチルエーテルから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８３．２（ＭＨ＋）。
【０２３５】
実施例５３
rac−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；塩酸塩
【化１５３】
0005552494.tif 000164
実施例３０の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩（実施例５０）及び２−ヨードエタノールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９．２（ＭＨ＋）。
【０２３６】
実施例５４
rac−Ｎ−（１−シクロブチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；塩酸塩
【化１５４】
0005552494.tif 000165
実施例３１の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩（実施例５０）及びシクロブタノンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９．１（ＭＨ＋）。
【０２３７】
実施例５５
rac−Ｎ−（１−イソプロピル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；塩酸塩
【化１５５】
0005552494.tif 000166
実施例３１の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩（実施例５０）及びアセトンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７．２（ＭＨ＋）。
【０２３８】
実施例５６−５７を、キラルＨＰＬＣによりラセミ物質を分離し、続いてＨＣｌ／メタノールで塩酸塩を形成することにより調製した。
【０２３９】
【表７】
0005552494.tif 000167
＊：分析分離条件：カラム：Chiralpak AD；溶離剤：１５％イソプロパノール／ヘプタン；流量３５ml、ＵＶ検出：２５４nm
【０２４０】
実施例５８
rac−Ｎ−（３−シクロヘキシル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１５６】
0005552494.tif 000168
実施例１６の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−３−シクロヘキシル−１−メチル−ピペリジン−３−イルアミン（実施例Ａ．１１）及び２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（実施例Ｂ６）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．２（ＭＨ＋）。
【０２４１】
実施例５９
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−［１−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１５７】
0005552494.tif 000169
実施例１６の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−１−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−３−イルアミン（実施例Ａ．１２）及び２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（実施例Ｂ６）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．２（ＭＨ＋）。
【０２４２】
実施例６０
rac−Ｎ−（１，３−ジメチル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１５８】
0005552494.tif 000170
実施例１６の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−１，３−ジメチル−ピペリジン−３−イルアミンニ塩酸塩（実施例Ａ．１３）及び２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（実施例Ｂ６）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７．３（ＭＨ＋）。
【０２４３】
実施例６１−６２を、ラセミ物質をキラルＨＰＬＣにより分離することにより調製した。
【０２４４】
【表８】
0005552494.tif 000171
＊：分析分離条件：カラム：Chiralpak AD；溶離剤：１５％イソプロパノール／ヘプタン；
【０２４５】
実施例６３
［２Ｈ−メチル］−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）又は（Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩
【化１５９】
0005552494.tif 000172
実施例３０の合成に関して記載した手順と同様にして、２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（Ｒ）又は（Ｓ）−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例６２）及びヨウ化三重水素メチル（tri-deuteromethyl iodide）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．３（ＭＨ＋）。
【０２４６】
実施例６４
rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（１−オキセタン−３−イル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩
【化１６０】
0005552494.tif 000173
実施例３１の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩（実施例５０）及びオキセタノン（oxetanone）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１．１（ＭＨ＋）。
【０２４７】
実施例６５
Ｎ−（（３ＲＳ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１６１】
0005552494.tif 000174
【０２４８】
ａ）工程１：rac−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−５−オキソ−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１６２】
0005552494.tif 000175
ジクロロメタン０．８ml中の塩化オキサリル１１ul（０．２１mmol）の−５０℃溶液に、ジクロロメタン０．２ml中のＤＭＳＯ１７．２ulの溶液を１５分間かけて加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、この後、ジクロロメタン０．８ml中のrac−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例５１）５０mg（０．１１mmol）の溶液を１５分間かけて加えた。３０分間撹拌後、トリエチルアミン７７ul（０．５５mmol）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次に室温に温め、水でクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１５％）で精製して、標記化合物４４mg（８９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３．１（ＭＨ＋）。
【０２４９】
ｂ）工程２：Ｎ−（（３ＲＳ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−２−メトキシ−６メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
メタノール０．４６ml中のrac−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−５−オキソ−３−フェニル−ピペリジン−３−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド２３mg（０．０５０８mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム３．９mg（０．１０２mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ１．０mlでクエンチし、１５分間撹拌した。水を加え、混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）で精製した。標記化合物４．５mg（２０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．２（ＭＨ＋）。
【０２５０】
実施例１と同様にして、以下の表の化合物６６〜８４を、酸誘導体及びピペリジン誘導体から調製した。
【０２５１】
【表９】
0005552494.tif 000176
0005552494.tif 000177
0005552494.tif 000178
0005552494.tif 000179
【０２５２】
実施例１６と同様にして、以下の表の化合物８５〜１０５を、アシルクロリド誘導体及びピペリジン誘導体から調製した。
【０２５３】
【表１０】
0005552494.tif 000180
0005552494.tif 000181
0005552494.tif 000182
0005552494.tif 000183
0005552494.tif 000184
【０２５４】
実施例１０６〜１２８を、キラルＨＰＬＣによりラセミ物質を分離することにより調製した。
【０２５５】
【表１１】
0005552494.tif 000185
0005552494.tif 000186
0005552494.tif 000187
0005552494.tif 000188
0005552494.tif 000189
0005552494.tif 000190
＊：分析分離条件：カラム：Ａ：Chiralpak AD；Ｂ：Lux 2 cellulose；Ｃ：Reprosil chiral NR．溶離剤：１５％イソプロパノール／ヘプタン；
【０２５６】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、価値ある薬理学的な特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、グリシントランスポーターＩ（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見出された。
以下に記載する試験に従って、本化合物を調べた。
【０２５７】
溶液及び材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（Gibco Life-technologies）、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）５％（Gibco Life-technologies）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（Gibco Life-technologies）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（Gibco Life-technologies）、グルタミン１mM（Gibco Life-technologies）
取り込み緩衝液（ＵＢ）：１５０mM ＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ−トリス（ｐＨ７．４）、１mM ＣａＣｌ２、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ４、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。
mＧｌｙＴ１ｂ ｃＤＮＡで安定にトランスフェクトしたＦｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ（インビトロジェン（Invitrogen）カタログ番号Ｒ７５８−０７）細胞。
【０２５８】
グリシン取り込み阻害アッセイ（mＧｌｙＴ１ｂ）
１日目に、mＧｌｙＴ１ｂｃＤＮＡでトランスフェクトした哺乳動物細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ）を、９６ウェル培養プレートでハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地に４０，０００細胞／ウェルの密度でまいた。２日目に、培地を吸引して、細胞を取り込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。次いで、細胞を、（ｉ）潜在的競合物質なし、（ii）１０mM非放射活性グリシンと一緒に、（iii）ある濃度の潜在的阻害剤と一緒に、のいずれかで２２℃で２０分間インキュベートした。ある範囲の濃度の潜在的阻害剤を使用して、５０％の作用をもたらす阻害剤の濃度（例えば、５０％のグリシン取り込みを阻害する競合物質の濃度であるＩＣ５０）を計算するためのデータを生成した。次いで、［３Ｈ］−グリシン６０nM（１１〜１６Ci/mmol）および２５μM非放射活性グリシンを含む溶液を直ちに加えた。穏やかに振とうしながらプレートをインキュベートして、混合物の吸引と氷冷ＵＢでの洗浄（３回）により反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解して、３時間振とうし、そしてシンチレーションカウンターを用いて細胞中の放射活性を計測した。
【０２５９】
実施例１〜６０に記載の本化合物は、ＩＣ５０データ＜１．０μＭを有する。化合物１〜１２８に関する好適なＩＣ５０データ（＜０．２μＭ）は、表１に記載されている。
【０２６０】
【表１２】
0005552494.tif 000191
【０２６１】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。この医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、または例えば、注射液の剤形で非経口的に行うことができる。
【０２６２】
式Ｉの化合物は、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に、医薬製剤の製造のために加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤用のこのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質にもよるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、通常は担体を必要としない。液剤およびシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然油または硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０２６３】
医薬製剤はさらに、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、さらに他の治療上有益な物質を含むことができる。
【０２６４】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩と治療上不活性な担体とを含む医薬もまた、本発明の目的である。また、１つ以上の式Ｉの化合物および／又は薬学的に許容しうる酸付加塩、ならびに所望であれば、１つ以上の他の治療上有益な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒にしてガレヌス製剤の投与剤形にすることを含む、その製造方法も本発明の目的である。
【０２６５】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むもの、例えば、統合失調症、認知障害およびアルツハイマー病の治療又は予防である。
【０２６６】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然のことながら、各特定の症例における個々の要求に適応させるべきである。経口投与の場合に、成人の用量は、一般式Ｉの化合物を約０．０１mg〜約１０００mg／日、またはその薬学的に許容しうる塩を対応する量の範囲で変化させることができる。１日用量は、単回用量としてまたは分割用量で投与することができ、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０２６７】
錠剤の処方（湿式造粒）
品目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【０２６８】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０２６９】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【０２７０】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。