(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ 
【化１】
0005426543.tif 000171
式中、 
Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔを示し、 
Ｒ２は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ｎ＝ＣＲ３Ｎ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣ≡Ｃ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ＋Ｏ−（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、Ｓ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｓ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＲ３ＣＯＯＡ、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＣＯＡ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ３および／またはＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２により単置換、二置換もしくは三置換されている、不飽和、飽和または芳香族の６員環複素環を示し、 
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、 
Ｒ４、Ｒ４’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２またはＳ（Ｏ）ｍＡを示し、 
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔおよび／またはＣＯＡにより単置換、二置換もしくは三置換されており、 
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
またここで、環の窒素は酸化されていてもよく、 
Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換または二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し、 
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル（ここで１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよく、かつ／またはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２により、および／またはＣＨ＝ＣＨ基により置き換えられていてもよい）
または 
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、 
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、 
ｍは、０、１または２を示し、 
ｎは、０、１、２、３または４を示し、 
ｐは、１、２、３または４を示す、 
で表される化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 
【請求項２】
Ｒ２が、１〜４個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ｎ＝ＣＲ３Ｎ（Ｒ３）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣ≡Ｃ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ＋Ｏ−（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＲ３ＣＯＯＡ、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ３および／またはＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２により単置換、二置換もしくは三置換されている、不飽和、飽和または芳香族の６員環複素環を示す、 
請求項１に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 
【請求項３】
Ａｒが、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらの各々が、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＮＲ３ＣＯＡ、ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２および／またはＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔにより単置換、二置換もしくは三置換されている、 
請求項１または２に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物 
【請求項４】
Ｒ４、Ｒ４’がＨを示す、 
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 
【請求項５】
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
またここで、環の窒素が酸化されていてもよい、 
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 
【請求項６】
Ｈｅｔ１が、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換または二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示す、 
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 
【請求項７】
Ａが、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよい、 
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 
【請求項８】
Ｒ１が、Ａｒまたはベンゾ−２，１，３−チアジアゾリルを示す、 
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 
【請求項９】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルを示す、 
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 
【請求項１０】
Ｒ２が、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、１，３−オキサジナニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを示し、これらの各々が、Ｎ＝ＣＲ３Ｎ（Ｒ３）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣ≡Ｃ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ＋Ｏ−（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＲ３ＣＯＯＡ、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ３および／またはＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２により単置換、二置換もしくは三置換されている、 
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 
【請求項１１】
Ｈｅｔが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、インダゾリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、イミダゾリジニル、アゼパニルまたはベンゾ−２，１，３−チアジアゾリルを示し、これらの各々が、非置換であるか、またはＡ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
またここで、環の窒素が酸化されていてもよい、 
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 
【請求項１２】
Ｈｅｔ１が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し、これらの各々が、非置換であるか、またはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されている、 
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 
【請求項１３】
Ｒ１が、ＡｒまたはＨｅｔを示し、 
Ｒ２が、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、１，３−オキサジナニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを示し、これらの各々が、Ｎ＝ＣＲ３Ｎ（Ｒ３）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣ≡Ｃ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ＋Ｏ−（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＲ３ＣＯＯＡ、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ３および／またはＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２により単置換、二置換もしくは三置換されており、 
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルを示し、 
Ｒ４、Ｒ４’が、Ｈを示し、 
Ａｒが、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらの各々が、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＮＲ３ＣＯＡ、ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２および／またはＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔにより単置換、二置換もしくは三置換されており、 
Ｈｅｔが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、インダゾリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、イミダゾリジニル、アゼパニルまたはベンゾ−２，１，３−チアジアゾリルを示し、これらの各々が、非置換であるか、またはＡ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
またここで、環の窒素が酸化されていてもよく、 
Ｈｅｔ１が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し、これらの各々が、非置換であるか、またはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されており、 
Ａが、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、 
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、 
ｍが、０、１または２を示し、 
ｎが、０、１、２、３または４を示し、 
ｐが、１、２、３または４を示す、 
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 
【請求項１４】
以下の群 
【表１】
0005426543.tif 000172
【表２】
0005426543.tif 000173
【表３】
0005426543.tif 000174
【表４】
0005426543.tif 000175
【表５】
0005426543.tif 000176
【表６】
0005426543.tif 000177
【表７】
0005426543.tif 000178
【表８】
0005426543.tif 000179
【表９】
0005426543.tif 000180
【表１０】
0005426543.tif 000181
【表１１】
0005426543.tif 000182
【表１２】
0005426543.tif 000183
【表１３】
0005426543.tif 000184
【表１４】
0005426543.tif 000185
【表１５】
0005426543.tif 000186
【表１６】
0005426543.tif 000187
【表１７】
0005426543.tif 000188
【表１８】
0005426543.tif 000189
【表１９】
0005426543.tif 000190
【表２０】
0005426543.tif 000191
【表２１】
0005426543.tif 000192
【表２２】
0005426543.tif 000193
【表２３】
0005426543.tif 000194
【表２４】
0005426543.tif 000195
【表２５】
0005426543.tif 000196
【表２６】
0005426543.tif 000197
【表２７】
0005426543.tif 000198
【表２８】
0005426543.tif 000199
【表２９】
0005426543.tif 000200
【表３０】
0005426543.tif 000201
【表３１】
0005426543.tif 000202
【表３２】
0005426543.tif 000203
【表３３】
0005426543.tif 000204
【表３４】
0005426543.tif 000205
【表３５】
0005426543.tif 000206
【表３６】
0005426543.tif 000207
【表３７】
0005426543.tif 000208
【表３８】
0005426543.tif 000209
【表３９】
0005426543.tif 000210
【表４０】
0005426543.tif 000211
【表４１】
0005426543.tif 000212
から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0005426543.tif 000213
式中、Ｒ１は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ 
【化３】
0005426543.tif 000214
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ４’は、請求項１において示した意味を有し、 
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させ、 
あるいは 
ｂ）ラジカルＲ２を他のラジカルＲ２に、 
ｉ）オキサジアゾールラジカルをピリミジニルラジカルに変換すること、 
ｉｉ）アミノ基をアシル化またはアルキル化すること、 
ｉｉｉ）水酸基をエーテル化すること 
により変換し、
かつ／または
式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に変換すること
を特徴とする、前記方法。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体および／または立体異性体、および／またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達を阻害、調節および／または調整することにより疾患を処置するための医薬の製造のための使用。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物の、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物による、チロシンキナーゼを阻害することにより疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物による、Ｍｅｔキナーゼを阻害することにより疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
処置する疾患が固形腫瘍である、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２１】
固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭および／または肺の腫瘍の群に由来する、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌の群に由来する、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群に由来する、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
処置する疾患が血液および免疫系の腫瘍である、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２５】
腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および／または立体異性体、および／またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項２７】
（ａ）請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩および／または立体異性体、および／またはすべての比率でのこれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬を調製するために用いることができるものを見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、キナーゼ、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する化合物および化合物の使用、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに当該化合物の、キナーゼにより誘発された疾患の処置のための使用に関する。
特に、本発明は、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する化合物および化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞調節を行う主要な機構の１つは、膜を横切る細胞外シグナルの伝達によるものであり、これは次いで細胞内で生化学的経路を調整する。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子ごとに伝播され、最終的に細胞応答をもたらす１つの経過を表す。これらのシグナル伝達カスケードは、高度に調節され、しばしば重複するが、これは、多種のプロテインキナーゼおよびホスファターゼの存在から明白である。タンパク質のリン酸化は、主にセリン、スレオニンまたはチロシン残基において発生し、したがって、プロテインキナーゼは、リン酸化部位のこれらの特異性によって分類される。即ちセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼである。
【０００４】
リン酸化が細胞内でのこのような普遍的なプロセスであるため、また細胞表現型がこれらの経路の活性により大きく影響されるため、多数の疾患状態および／または疾患が、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化または機能的な変異のいずれかに起因すると、現在考えられている。したがって、これらのタンパク質およびこれらの活性を調整することができる化合物を特徴づけするために、顕著な注意が向けられた（概説については、Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279を参照）。
【０００５】
ヒト発癌におけるレセプターチロシンキナーゼＭｅｔの役割およびＨＧＦ（肝細胞増殖因子）依存性Ｍｅｔ活性化を阻害する可能性は、S. Berthou et al.により、Oncogene、第２３巻、No. 31, ５３８７〜５３９３頁(2004)に記載されている。この中に記載されているピロール−インドリン化合物である阻害剤ＳＵ１１２７４は、癌に対処するのに潜在的に適する。
癌療法のための他のＭｅｔキナーゼ阻害剤は、J.G. Christensen et al.により、Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55に記載されている。
【０００６】
癌に対処するための他のチロシンキナーゼ阻害剤は、H. Hov et al.によりClinical Cancer Research第１０巻、6686-6694 (2004)に報告されている。インドール誘導体である化合物ＰＨＡ−６６５７５２は、ＨＧＦレセプターｃ−Ｍｅｔを標的とする。さらに、ＨＧＦおよびＭｅｔが癌の種々の形態の悪性のプロセス、例えば多発性骨髄腫に顕著な寄与をなすことが、当該文献中で報告されている。
【０００７】
したがって、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ、特にＭｅｔキナーゼによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する小化合物の合成が所望されており、本発明の目的である。
【０００８】
本発明の化合物およびこれらの塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に十分に耐容されることが見出された。
【０００９】
本発明は特に、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに哺乳類におけるＭｅｔキナーゼにより誘発された疾患および愁訴、例えば血管形成、癌、腫瘍形成、成長および増殖(propagation)、動脈硬化、眼の疾患、例えば年齢により誘発された黄斑変性症、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶、代謝性疾患および免疫系の疾患、また自己免疫性疾患、肝硬変、糖尿病および血管の疾患、また不安定性および浸透性などを処置するためのこれらの使用方法に関する。
【００１０】
固形腫瘍、特に迅速に成長する腫瘍を、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤で処置することができる。これらの固形腫瘍には、単球性白血病、脳腫瘍、尿生殖器腫瘍、リンパ系腫瘍、胃癌、喉頭癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌が含まれる。
【００１１】
本発明は、調節されていない、または乱れたＭｅｔキナーゼ活性と関連する疾患を防止および／または処置するための、Ｍｅｔキナーゼを調節、調整または阻害するための方法を対象とする。特に、式Ｉで表される化合物を、特定の形態の癌を処置するにあたり用いることもできる。式Ｉで表される化合物をさらに、特定の既存の癌化学療法において相加的な、または相乗的な効果を提供するために用いることができ、かつ／または特定の既存の癌化学療法および放射線療法の有効性を回復するために用いることができる。
【００１２】
式Ｉで表される化合物をさらに、Ｍｅｔキナーゼの単離および活性または発現の調査のために用いることができる。さらに、これらは特に、調節されていない、または乱れたＭｅｔキナーゼ活性と関連する疾患についての診断法において用いるのに適する。
【００１３】
本発明の化合物が異種移植腫瘍モデルにおいてインビボで抗増殖性作用を有することを、示すことができる。本発明の化合物を、過剰増殖性疾患を有する患者に投与して、例えば腫瘍成長を阻害し、リンパ球増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復などによる移植片拒絶または神経学的損傷を阻害する。本発明の化合物は、予防的または治療的目的に適する。本明細書中で用いる用語「処置」は、疾患の防止と既存の状態の処置との両方を指すのに用いられる。増殖の防止は、明白な疾患が発生する前に本発明の化合物を投与することによって達成され、これは例えば腫瘍の成長を防止し、転移性増殖を防止し、心血管手術に関連する再狭窄を軽減するためなどに行う。あるいはまた、患者の臨床的症状を安定化するかまたは改善することによって進行中の疾患を治療するために、当該化合物が用いられる。
【００１４】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のために重要であり、ここでこれらは、ヒト疾患の処置についてのモデルを提供する。
【００１５】
本発明の化合物での処置に対する特定の細胞の感受性を、インビトロ試験により決定することができる。典型的に、細胞の培養物を、本発明の化合物と、種々の濃度において、活性剤が細胞死を誘発するかまたは遊走を阻害するのを可能にするのに十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたり、混ぜ合わせる。インビトロ試験を生検試料から培養された細胞を用いて行うことができる。次に、処理の後に残留する生細胞を計数する。
【００１６】
用量は、用いる特定の化合物、特定の疾患、患者の状況などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には標的組織中の所望されない細胞集団を減少させ、同時に患者の生存能を維持するのに顕著に十分である。処置を一般的に、顕著な減少、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の減少が発生するまで継続し、本質的に所望されない細胞が身体中でもはや検出されなくなるまで継続してもよい。
【００１７】
シグナル伝達経路を同定するため、および種々のシグナル伝達経路間の相互作用を検出するために、種々の科学者は、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおけるいくつかの段階の決定のために、相互作用する化合物を用いて、シグナルを調整させることができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物をまた、動物および／または細胞培養モデルにおける、または本出願において述べる臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として、用いることができる。
【００１８】
キナーゼ活性の測定は、当業者に十分知られている手法である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, ３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を用いるキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系は、文献中に記載されている（例えば、Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, １４５３５頁）。
【００１９】
キナーゼ阻害剤を同定するために、種々のアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレートアッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドのγＡＴＰでの放射活性リン酸化を、測定する。阻害化合物の存在下では、低減された放射活性シグナルが検出可能であるか、またはシグナルは完全に検出不能である。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として適する（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【００２０】
他の非放射活性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のホスホ−抗体（ホスホ−ＡＢ）を用いる。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質にのみ結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を用いて、ケモルミネセンス（chemoluminescence）により検出することができる(Ross et al., 2002, Biochem. J.)。
【００２１】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節解除に関連する多くの疾患がある。関連する状態には、以下のものが含まれるが、これらには限定されない。本発明の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走があり、例えば新生内膜閉塞性病変の場合などにおけるように、当該血管を通過する制限された血流をもたらす種々の状態の処置に適する。対象となる閉塞性移植血管疾患には、アテローム硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植血管狭窄症、吻合部周囲の(peri-anastomatic)補綴再狭窄、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などが含まれる。
【００２２】
従来技術
他のピリダジン誘導体は、ＭＥＴキナーゼ阻害剤としてWO 2007/065518に記載されている。
チアジアジノン類は、DE19604388、WO2003/037349、WO2007/057093またはWO2007/057092に記載されている。
癌に対処するためのジヒドロピリダジノン類は、WO 03/037349 A1に記載されている。
免疫系の疾患、虚血性および炎症性疾患を処置するための他のピリダジン類は、EP 1 043 317 A1およびEP 1 061 077 A1から知られている。
EP 0 738 716 A2およびEP 0 711 759 B1には、殺真菌薬および殺虫剤としての他のジヒドロピリダジノン類およびピリダジノン類が記載されている。
他のピリダジノン類は、US 4,397,854において強心薬として記載されている。
特開昭57-95964号公報には、他のピリダジノン類が開示されている。
癌に対処するための他のＭＥＴキナーゼ阻害剤の使用は、WO 2007/075567に記載されている。
【発明の概要】
【００２３】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0005426543.tif 000002
式中、
Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ２は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、Ｎ＝ＣＲ３Ｎ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣ≡Ｃ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ＋Ｏ−（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、Ｓ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｓ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＲ３ＣＯＯＡ、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＣＯＡ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ３、ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、不飽和、飽和または芳香族の６員環複素環を示し、
【００２４】
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４、Ｒ４’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２またはＳ（Ｏ）ｍＡを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔおよび／またはＣＯＡにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００２５】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
またここで、環の窒素は酸化されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換または二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し、
【００２６】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル（ここで１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよく、かつ／またはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２により、および／またはＣＨ＝ＣＨ基により置き換えられていてもよい）
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物に関する。
【００２７】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物の用語は、相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
【００２８】
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００２９】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を生じる、医薬の、または薬学的に活性な成分の量を示す。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
「治療的に有効な量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００３０】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００３１】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩、ならびに、請求項１〜１０に記載の式Ｉで表される化合物、ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0005426543.tif 000003
式中、Ｒ１は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
0005426543.tif 000004
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ４’は、請求項１において示した意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させ、
あるいは
【００３２】
ｂ）ラジカルＲ２を他のラジカルＲ２に、
ｉ）オキサジアゾールラジカルをピリミジニルラジカルに変換すること、
ｉｉ）アミノ基をアシル化またはアルキル化すること、
ｉｉｉ）水酸基をエーテル化すること
により変換し、
あるいは                                        
ｃ）これを、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することによりこの機能的誘導体の1種から遊離させ、
かつ／または
式Iで表される塩基または酸を、この塩の１種に変換すること
を特徴とする、前記方法に関する。
【００３３】
本明細書中、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’は、他に明確に述べない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
【００３４】
Ａは、アルキルを示し、これは、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００３５】
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
環状アルキル（シクロアルキル）は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００３６】
Ａｒは、例えば、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（ピペリジニルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［３−（３−ジエチルアミノプロピル）ウレイド］フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（３−ジエチルアミノプロポキシカルボニルアミノ）フェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００３７】
Ａｒは、さらに好ましくはフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＮＲ３ＣＯＡ、ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２および／またはＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔにより単置換、二置換もしくは三置換されている。
【００３８】
他の置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ［３．２．１］オクチルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００３９】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
他の置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、したがって、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルを示すことができる。
【００４０】
Ｈｅｔは、好ましくは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、インダゾリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、イミダゾリジニル、アゼパニルまたはベンゾ−２，１，３−チアジアゾリルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
またここで、環の窒素は酸化されていてもよい。
【００４１】
Ｈｅｔ１は、好ましくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されている。
Ｒ１は、好ましくはＡｒまたはベンゾ−２，１，３−チアジアゾリルを示す。
【００４２】
Ｒ２についての意味における、１〜４個のＮおよび／またはＯ原子を有する不飽和の、飽和の、または芳香族の６員環複素環は、例えば以下の意味を有する：ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、１，３−オキサジナン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、１，４−ジヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ピリジン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ヘキサヒドロピリダジンまたはヘキサヒドロピリミジン。
【００４３】
Ｒ２は、好ましくはピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、１，３−オキサジナニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、Ｎ＝ＣＲ３Ｎ（Ｒ３）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣ≡Ｃ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ＋Ｏ−（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＲ３ＣＯＯＡ、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ３、ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されている。
【００４４】
Ｒ３は、好ましくはＨ、メチル、エチルまたはプロピルを示す。
Ｒ４、Ｒ４’は、好ましくはＨを示す。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
【００４５】
本発明を通して、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であっても異なっていてもよく、即ち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、従って種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００４６】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述のラジカルが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｎにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００４７】
Ｉａにおいて、Ｒ２は、１〜４個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、Ｎ＝ＣＲ３Ｎ（Ｒ３）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣ≡Ｃ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ＋Ｏ−（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＲ３ＣＯＯＡ、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ３、ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、不飽和、飽和または芳香族の６員環複素環を示し；
【００４８】
Ｉｂにおいて、Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＮＲ３ＣＯＡ、ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２および／またはＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔにより単置換、二置換もしくは三置換されており；
Ｉｃにおいて、Ｒ４、Ｒ４’は、Ｈを示し；
【００４９】
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
またここで、環の窒素は酸化されていてもよく；
Ｉｅにおいて、Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換または二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し；
【００５０】
Ｉｆにおいて、Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく；
Ｉｇにおいて、Ｒ１は、Ａｒまたはベンゾ−２，１，３−チアジアゾリルを示し；
Ｉｈにおいて、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルを示し；
【００５１】
Ｉｉにおいて、Ｒ２は、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、１，３−オキサジナニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、Ｎ＝ＣＲ３Ｎ（Ｒ３）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣ≡Ｃ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ＋Ｏ−（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＲ３ＣＯＯＡ、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ３、ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されており；
【００５２】
Ｉｊにおいて、Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、インダゾリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、イミダゾリジニル、アゼパニルまたはベンゾ−２，１，３−チアジアゾリルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
またここで、環の窒素は酸化されていてもよく；
【００５３】
Ｉｋにおいて、Ｈｅｔ１は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されており；
【００５４】
Ｉｌにおいて、Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ２は、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、１，３−オキサジナニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、Ｎ＝ＣＲ３Ｎ（Ｒ３）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣ≡Ｃ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ＋Ｏ−（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＲ３ＣＯＯＡ、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ３、ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルを示し、
Ｒ４、Ｒ４’は、Ｈを示し、
【００５５】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＮＲ３ＣＯＡ、ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２および／またはＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００５６】
Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、インダゾリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、イミダゾリジニル、アゼパニルまたはベンゾ−２，１，３−チアジアゾリルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
またここで、環の窒素は酸化されていてもよく、
【００５７】
Ｈｅｔ１は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されており、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す；
ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのこれらの混合物を含む。
【００５８】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には前述の反応に適する周知の反応条件の下で、製造される。また、ここで、ここではこれ以上詳細には述べない自体公知の変法を用いることができる。
【００５９】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により調製することができる。
用いる式IIで表されるピリダジノン類は、商業的に入手できない場合には、一般的にW. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342の方法により調製する。
【００６０】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば１〜６個のＣ原子を有する活性化エステル、イミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。
【００６１】
反応を、一般的に、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下で行う。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩を加えることがまた、好ましい場合がある。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°である。
【００６２】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００６３】
式ＩＩで表される化合物の、ＬがＯＨを示す式ＩＩＩで表される化合物との反応を、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルを加えることによりMitsunobu反応において行う。ＴＨＦが溶媒として好ましい。
【００６４】
さらに、ラジカルＲ２を他のラジカルＲ２に変換することにより、例えばニトロ基をアミノ基に還元することにより（例えば不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中でのラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上での水素化により）、式Ｉで表される化合物を他の式Ｉで表される化合物に変換することが可能である。
【００６５】
遊離のアミノ基をさらに、酸塩化物もしくは無水物を用いる慣用の方法においてアシル化するか、または、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０℃〜＋３０℃の温度にて、非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができる。
【００６６】
式Ｉで表される化合物をさらに、加溶媒分解、特に加水分解によって、または水素化分解によってこれらをこれらの官能的誘導体から遊離させることにより、得ることができる。
【００６７】
加溶媒分解または水素添加分解に好ましい出発物質は、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を担持している物質、例えば式Ｉに適合するが、ＮＨ２基の代わりにＮＨＲ’基（式中Ｒ’はアミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺである）を含む物質である。
【００６８】
好ましいのは、さらに、水酸基のＨ原子の代わりに水酸保護基を担持している出発物質、例えば式Ｉに適合するが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ”Ｏ−フェニル基（式中Ｒ”は水酸保護基である）を含む物質である。
【００６９】
また、多くの−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを、選択的に切断して除去することができる。
【００７０】
「アミノ保護基」の用語は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。
【００７１】
「アシル基」の用語は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、ならびに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；ならびにアリールスルホニル、例えばＭｔｒ、ＰｂｆおよびＰｍｃである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００７２】
「水酸保護基」の用語は、同様に一般的な用語において知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。これらは、所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるため、水酸保護基の性質および大きさは、重要ではない；１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。水酸保護基の例は、特に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが、特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸中のＣＯＯＨ基は、好ましくは、これらのｔｅｒｔ−ブチルエステル類（例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ））の形態で保護されている。
【００７３】
式Ｉで表される化合物を、（用いられる保護基に依存して、）例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、これらの官能的誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えばカルボン酸類、例えば酢酸、エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド類、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水である。前述の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いられる。切断のための反応温度は、有利には、約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００７４】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で切断して除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃で切断して除去することができる。
【００７５】
トリチル基を、アミノ酸ヒスチジン、アスパラギン、グルタミンおよびシステインを保護するために用いる。これらは、所望の最終生成物に依存して、ＴＦＡ／１０％のチオフェノールを用いて切断して除去され；トリチル基は、すべての前述のアミノ酸から切断して除去される；ＴＦＡ／アニソールまたはＴＦＡ／チオアニソールを用いる際に、Ｈｉｓ、ＡｓｎおよびＧｌｎのトリチル基のみが切断して除去されるが、これは、Ｃｙｓ側鎖上に残留する。
Ｐｂｆ（ペンタメチルベンゾフラニル）基を用いて、Ａｒｇを保護する。これを、例えばジクロロメタン中のＴＦＡを用いて切断して除去する。
【００７６】
水素添加分解的に除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理により、切断して除去することができる。ここで、好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素添加分解を、一般的には、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて行う。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。
【００７７】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００７８】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、酸付加塩を生成することができる。
【００７９】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００８０】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００８１】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００８２】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。
【００８３】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【００８４】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００８５】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００８６】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することにより、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００８７】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００８８】
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【００８９】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこれらの混合物を含む）、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００９０】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて製造することができる。
【００９１】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることにより、製造することができる。
【００９２】
経口投与のために適合された医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、投与することができる。
【００９３】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより、製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【００９４】
カプセルを、上記のように散剤混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。
【００９５】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば散剤混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、処方する。
【００９６】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより、調製する。散剤混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいを通して押圧することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【００９７】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
【００９８】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより、処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【００９９】
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することにより、調製することができる。
【０１００】
式Ｉで表される化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な機能性誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層の小胞、大きい単層の小胞、および多層の小胞の形態で、投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【０１０１】
式Ｉで表される化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な機能性誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【０１０２】
経皮的投与用に適合された医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【０１０３】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【０１０４】
目への局所的適用のために適合された医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１０５】
担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻の経路を介しての迅速な吸入により、投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１０６】
吸入による投与のために適合された医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生し得る。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【０１０７】
非経口投与のために適合された医薬処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、これにより処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、が含まれる。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵してもよい。処方により製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１０８】
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１０９】
式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、腫瘍性成長、例えば結腸癌または乳癌の処置のための本発明の化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一の用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、したがって合計の日用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【０１１０】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、互変異性体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１１１】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１１２】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、式Ｉで表される化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を含む。
【０１１３】
使用
本発明の化合物は、哺乳類のための、特にヒトのための、チロシンキナーゼにより誘発された疾患の処置における医薬活性成分として適する。これらの疾患には、固形腫瘍、眼性血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）の成長を促進する腫瘍細胞、病理学的血管新生（または血管形成）の増殖が含まれる。
【０１１４】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、癌の処置または防止のための医薬を調製するための使用を包含する。処置のために好ましい癌腫は、脳腫瘍、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群に由来する。癌の好ましい形態の他の群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【０１１５】
また、包含されるのは、本発明の請求項１に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、血管形成が関与する疾患を処置または防止するための医薬を調製するための使用である。
血管形成が関係するこのような疾患は、眼の疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症などである。
【０１１６】
式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物を、炎症性疾患を処置または防止するための医薬を調製するために用いることもまた、本発明の範囲内にある。このような炎症性疾患の例には、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏症応答などが含まれる。
【０１１７】
また、包含されるのは、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、哺乳類におけるチロシンキナーゼにより誘発された疾患またはチロシンキナーゼにより誘発された状態を処置するかまたは防止するための医薬を調製するための使用であり、ここでこの方法に対して、本発明の化合物の治療的に有効な量を、このような処置を必要とする疾患を有する哺乳類に投与する。治療的な量は、特定の疾患によって変動し、過度の努力を伴わずに当業者により決定することができる。
【０１１８】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、網膜血管化を処置または防止するための医薬を調製するための使用を包含する。
眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および年齢により誘発された黄斑変性症を処置または防止するための方法は、同様に本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏症応答の処置または防止、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病からの骨の病態の処置または防止のための使用もまた、同様に本発明の範囲内にある。
【０１１９】
表現「チロシンキナーゼにより誘発された疾患または状態」は、１種または２種以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病理学的状態に言及する。チロシンキナーゼは、直接または間接的に、種々の細胞活動のシグナル伝達経路に関与し、当該細胞活動には、増殖、付着および移動ならびに分化が含まれる。チロシンキナーゼ活性と関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍、眼の血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）の成長を促進する病理学的血管新生が含まれる。
【０１２０】
式Ｉで表される化合物を、癌、特に迅速に成長する腫瘍を処置するために、患者に投与することができる。
したがって、本発明は、式Ｉで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する疾患を処置するための医薬を調製するための使用に関する。
【０１２１】
好ましいのは、ここではＭｅｔキナーゼである。
好ましいのは、式Ｉで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、請求項１に記載の化合物によりチロシンキナーゼを阻害することによって影響される疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
【０１２２】
特に好ましいのは、請求項１に記載の化合物によるＭｅｔキナーゼの阻害によって影響される、疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
特に好ましいのは、疾患が固形腫瘍である疾患を処置するための使用である。
【０１２３】
固形腫瘍は、好ましくは肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および／または喉頭の腫瘍の群から選択される。
固形腫瘍はさらに、好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【０１２４】
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍を処置するための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍を処置するための使用である。
【０１２５】
式Ｉで表される開示した化合物を、抗癌剤を含む他の既知の治療剤と組み合わせて投与することができる。ここで用いる用語「抗癌剤」は、癌を処置する目的で癌を有する患者に投与されるすべての剤に関する。
【０１２６】
本明細書中で定義した抗癌処置を、単一の療法として適用してもよいか、またはこれは、本発明の化合物に加えて、慣用の手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を伴ってもよい。このような化学療法には、１種または２種以上の以下の分類の抗腫瘍剤が含まれ得る：
【０１２７】
（ｉ）医学的オンコロジーにおいて用いられる、抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤／ＤＮＡ損傷剤およびこれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン類(fluoropyrimidines)、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン類、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；有糸分裂阻害薬（例えばビンカアルカロイド類、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、並びにタキソイド類、例えばタキソールおよびタキソテール）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えばエピポドフィロトキシン類(epipodophyllotoxins)、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン）並びに細胞分化剤（例えばオールトランスレチノイン酸（all-trans-retinoic acid）、１３−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド(fenretinide)）；
【０１２８】
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲンレセプター下方調節剤(downregulator)（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン類（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン）並びに５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
【０１２９】
（ｉｉｉ）癌細胞侵入を阻害する剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター機能の阻害剤）；
【０１３０】
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Herceptin（登録商標）］および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
【０１３１】
（ｖ）抗血管新生薬、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Avastin（登録商標）］、化合物、例えば公開された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもの）、並びに他の機構により作動する化合物（例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）；
【０１３２】
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、並びに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物；
【０１３３】
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上に列挙した標的に向けられるもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンス；
【０１３４】
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法方法であって、以下を含むもの、例えば、異常な遺伝子、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２の置換のための方法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子に向けられた酵素プロドラッグ療法）法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼを用いるもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるための方法、例えば多剤耐性遺伝子療法；並びに
【０１３５】
（ｉｘ）免疫療法であって、以下を含むもの、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex-vivoおよびin-vivo方法、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトした免疫細胞を用いる方法、サイトカインでトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
【０１３６】
以下の表１からの医薬を、好ましくは、しかし排他的にではなく、式Ｉで表される化合物と組み合わせる。
【０１３７】
【表１】
0005426543.tif 000005
【０１３８】
【表２】
0005426543.tif 000006
【０１３９】
【表３】
0005426543.tif 000007
【０１４０】
【表４】
0005426543.tif 000008
【０１４１】
【表５】
0005426543.tif 000009
【０１４２】
【表６】
0005426543.tif 000010
【０１４３】
【表７】
0005426543.tif 000011
【０１４４】
【表８】
0005426543.tif 000012
【０１４５】
【表９】
0005426543.tif 000013
【０１４６】
【表１０】
0005426543.tif 000014
【０１４７】
このタイプの組み合わせ処置を、その処置の個別の成分を、同時に、連続的に、または別個に投薬することにより達成することができる。このタイプの組み合わせ生成物は、本発明の化合物を用いる。
【０１４８】
アッセイ
例に記載する式Ｉで表される化合物を、以下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者が容易に行うことができた（例えば、Dhanabalら、Cancer Res. 59:189-197; Xinら、J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheuら、Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunkら、Dev. Biol. 38:237-248; Gimbroneら、J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosiaら、In Vitro 18:538- 549を参照）。
【０１４９】
Ｍｅｔキナーゼ活性の測定
製造者のデータ（Met、活性、upstate、カタログNo.14-526）に従って、Ｍｅｔキナーゼを、バキュロウイルス発現ベクター中の「Ｎ末端６Ｈｉｓタグ化」組換えヒトタンパク質として、昆虫細胞(Sf21; S. frugiperda)におけるタンパク質産生およびその後のアフィニティークロマトグラフィー精製のために発現させる。
【０１５０】
キナーゼ活性を、種々の入手可能な測定システムを用いて測定することができる。シンチレーション近接法(Sorgら、J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)、フラッシュプレート法またはフィルター結合試験においては、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を、放射性標識したＡＴＰ（３２Ｐ−ＡＴＰ、３３Ｐ−ＡＴＰ）を用いて測定する。阻害化合物が存在する場合には、低下した放射性シグナルを検出することができるかまたは、放射性シグナルを全く検出することができない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術を、アッセイ法として用いることができる(Sillsら、J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。
【０１５１】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特異的なホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を用いる。ホスホ抗体は、リン酸化された基質にのみ結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ結合抗体を用いて、化学発光により検出することができる(Rossら、2002, Biochem. J.)。
【０１５２】
フラッシュプレート法（Ｍｅｔキナーゼ）：
用いる試験プレートは、Perkin Elmer製の９６ウェルのFlashplate（登録商標）マイクロタイタープレート(カタログNo. SMP200)である。以下に記載するキナーゼ反応の成分を、アッセイプレート中にピペットする。Ｍｅｔキナーゼおよび基質ポリＡｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ｐＡＧＬＴ、６：２：５：１）を、試験物質の存在下および不存在下で、１００μｌの合計容積において、放射性標識３３Ｐ−ＡＴＰと共に、３時間室温にてインキュベートする。反応を、１５０μｌの６０ｍＭのＥＤＴＡ溶液を用いて終了させる。室温でさらに３０分間インキュベートした後に、上清を、吸引しながら濾別し、ウェルを、各々の回において２００μｌの０．９％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。結合した放射性の測定を、シンチレーション測定器(Topcount NXT, Perkin-Elmer)により行う。
【０１５３】
用いる最大値（full value）は、阻害剤を伴わないキナーゼ反応である。これは、ほぼ６０００〜９０００ｃｐｍの範囲内にあるはずである。用いる薬理学的なゼロ値は、０．１ｍＭの最終濃度のスタウロスポリンである。阻害値（ＩＣ５０）を、ＲＳ１＿ＭＴＳプログラムを用いて決定する。
【０１５４】
ウェルあたりのキナーゼ反応条件：
３０μｌのアッセイ緩衝液
１０μｌの１０％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の試験するべき物質
１０μｌのＡＴＰ（最終濃度１μＭ、０．３５μＣｉの冷３３Ｐ−ＡＴＰ）
５０μｌのアッセイ緩衝液中のＭｅｔキナーゼ／基質混合物；（１０ｎｇの酵素／ウェル、５０ｎｇのｐＡＧＬＴ／ウェル）
【０１５５】
用いる溶液：
−アッセイ緩衝液：
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ
３ｍＭの塩化マグネシウム
３μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム
３ｍＭの塩化マンガン（ＩＩ）
１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）
ｐＨ＝７．５（水酸化ナトリウムを用いて調整）
【０１５６】
−停止溶液：
６０ｍＭのTitriplex III（ＥＤＴＡ）
−３３Ｐ−ＡＴＰ：Perkin-Elmer；
−Ｍｅｔキナーゼ：Upstate, カタログNo. 14-526, Stock１μｇ／１０μｌ；比活性９５４Ｕ／ｍｇ；
−ポリ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ、６：２：５：１：SigmaカタログNo. P1152
【０１５７】
インビボ試験（図１／１）
実験手順：雌のＢａｌｂ／Ｃマウス（ブリーダー：Charles River Wiga）は、到着時に５週齢であった。これらを、７日間本発明者らの維持条件に順応させた。その後、各々のマウスに、１００μｌのＰＢＳ（Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含まない）中の４００万個のＴＰＲ−Ｍｅｔ／ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、骨盤領域に皮下注射した。５日後、各々の群の９匹のマウスが、１１０μｌ（範囲：５５〜１６５）の平均腫瘍容積を有するように動物を３つの群に無作為に分けた。１００μｌのビヒクル（０．２５％のメチルセルロース／１００ｍＭの酢酸緩衝液、ｐＨ５．５）を、毎日対照群に投与し、ビヒクル（容積は同様に１００μｌ／動物であった）に溶解した２００ｍｇ／ｋｇの「Ａ５６」または「Ａ９１」を、各々の場合において胃管により、毎日処置群に投与した。９日後、対照は、１５３０μｌの平均容積を有しており、実験を終了した。
【０１５８】
腫瘍容積の測定：長さ（Ｌ）および幅（Ｂ）を、Vernierキャリパーを用いて測定し、腫瘍容積を、式Ｌ×Ｂ×Ｂ／２から計算した。
維持条件：ケージあたり４匹または５匹の動物、市販のマウスフード(Sniff)で飼育した。
化合物「Ａ１８」および「Ａ２２」は、顕著な抗腫瘍作用を有する。
【０１５９】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用的な精製操作(work-up)」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを所要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調節し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学的イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）＋。 
【０１６０】
質量分析法（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学的イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析
を、３μのSilica-Rodカラム中で、２０〜１００％の水／アセトニトリル／０．０１％のトリフルオロ酢酸の２１０秒の勾配を用いて、２．２ｍｌ／分の流量にて行い、検出を２２０ｎｍにおいてとする。
【０１６２】
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）
カラム: Chromolith RP18e 100*3 mm
流量：２ ｍｌ／分
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％のトリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸
勾配５ｍｉｎ
０〜４ｍｉｎ：９９：１→１：９９
４〜５ｍｉｎ：１：９９−１：９９
【０１６３】
ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）
カラム: Chromolith RP18e 100*3 mm
流量：４ ｍｌ／分
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＨＣＯＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋１０％の溶媒Ａ
勾配８ｍｉｎ
０〜１ｍｉｎ：９９：１→９９：１
１〜７ｍｉｎ：９９：１−１：９９
７〜８ｍｉｎ：１：９９→１：９９
【０１６４】
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）
流量：２ｍｌ／分
９９：０１〜０：１００の水＋０．１％（ｖｏｌ．）のＴＦＡ：アセトニトリル＋０．１％（ｖｏｌ．）のＴＦＡ
０．０〜０．２ｍｉｎ：９９：０１
０．２〜３．８ｍｉｎ：９９：０１→０：１００
３．８〜４．２ｍｉｎ：０：１００
カラム: Chromolith Performance RP18e；長さ１００ｍｍ、内径３ｍｍ、波長：２２０ｎｍ
滞留時間Ｒｔ、単位分［ｍｉｎ］。
【０１６５】
ピリダジノン出発化合物の調製の例
ピリダジノン類を一般的に、W. H. Coates, A. McKillop, Synthesis 1993、３３４頁からのプロセスにより調製する。
その例は、３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルの合成である：
【化４】
0005426543.tif 000015
【０１６６】
９２７ｇ（１０．６ｍｏｌ）のグリオキシル酸一水和物を、１２７８ｇ（８．８０ｍｏｌ）の３−アセチルベンゾニトリルを１．５ｌの酢酸に溶解した溶液中に分割して導入する。得られた溶液を、９５℃にて１８時間加熱する。混合物を３０℃に放冷し、７ｌの水および８９９ｍｌ（１８．５ｍｏｌ）の水酸化ヒドラジニウムを連続的に加える。反応混合物を、９５℃にて４時間撹拌する。混合物を６０℃に放冷し、得られた沈殿物を吸引により濾別し、５ｌの水および２ｌのアセトンで洗浄する。残留物を、５ｌのアセトン中で加熱して沸騰させ、熱い間に吸引により濾別する。５ｌの酢酸を残留物に加え、混合物を撹拌しながら９０℃にて２時間加熱する。混合物を室温に放冷し、残留物を吸引により濾別し、アセトンで洗浄する。残留物を、５ｌの酢酸と共に９０℃に再び加熱し、室温に冷却し、吸引により濾別し、アセトンで洗浄する。残留物を真空において乾燥する：３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、ベージュ色結晶として；ＥＳＩ  １９８。
【０１６７】
数種のピリダジノン類を、A. J. Goodman et al., Tetrahedron 55 (1999), 15067-15070に従って調製することができる。その例は、３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルの代替的な合成である：
【化５】
0005426543.tif 000016
【０１６８】
２．７０ｋｇ（１８．０ｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムを、５．０ｌの水および１１．３ｌの５７％水性ヨウ化水素酸（７５．２ｍｏｌ）の混合物に、室温にて分割して加える。２．００ｋｇ（１３．４ｍｏｌ）の３，６−ジクロロピリダジンを、その後２０℃にて保持した溶液に分割して加える。反応混合物を２０℃にて１８時間撹拌する。１０ｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび４ｌの水を、反応混合物に加える。有機相を分離し、水および水性亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を濃縮し、ヘプタンを加え、得られた固体を吸引により濾別し、ヘプタンで洗浄する。残留物を真空において乾燥する：３−クロロ−６−ヨードピリダジン、無色の木の葉形結晶として；ＥＳＩ  ２４１。
【０１６９】
２１２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを１ｍｌの水に溶解した溶液を、２４０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の３−クロロ−６−ヨードピリダジンを１ｍｌのトルエンに溶解した、窒素の下に保持した溶液に加え、混合物を８０℃に加熱する。７．０ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を加え、１４７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の３−シアノベンゼンボロン酸の溶液を、その後滴加する。反応混合物を、８０℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、固体を吸引により濾別し、水で洗浄する。残留物を真空において乾燥する：３−（６−クロロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、無色結晶として；ＥＳＩ  ２１６。
【０１７０】
８５ｍｇ（０．３９６ｍｏｌ）の３−（６−クロロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルを０．５ｍｌの酢酸に懸濁させた懸濁液を、８０℃に加熱し、この温度にて２４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、固体を吸引により濾別する。残留物を水で洗浄し、真空において乾燥する：３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、無色結晶として。
【０１７１】
以下のピリダジノン類を、好ましくはこのプロセスにより調製する：
【化６】
0005426543.tif 000017
【０１７２】
数種のピリダジノン類を、以下のプロセスにより調製する。その例は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの合成である：
【化７】
0005426543.tif 000018
【０１７３】
７０５ｇ（３．３９ｍｏｌ）の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルおよび１．４４ｋｇのリン酸三カリウム三水和物を、８１５ｇ（３．３９ｍｏｌ）の３−クロロ−６−ヨードピリダジンを３．８ｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解した溶液に加える。得られた懸濁液を、窒素の下で、および撹拌しながら８０℃に加熱し、５９．５ｇ（８５ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を加える。反応混合物を、８０℃にて３時間撹拌する。混合物を室温に放冷し、９ｌの水を加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン、茶色結晶として；ＥＳＩ  １９５。
【０１７４】
６１５ｇ（２．９０ｍｏｌ）の３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジンを１．８６ｌのギ酸と２．６１ｌの水との混合物に懸濁させた懸濁液を、撹拌しながら８０℃に加熱し、この温度にて２８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、少量の活性炭を加え、固体を吸引により濾別する。濾液を、４０％の水性水酸化ナトリウム溶液を用いて氷冷しながら７のｐＨに調整し、６℃にて１６時間放置する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、無色結晶として；ＥＳＩ  １７７。
【０１７５】
以下のピリダジノン類を、好ましくはこのプロセスにより調製する：
【化８】
0005426543.tif 000019
【０１７６】
６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製：
【化９】
0005426543.tif 000020
１０．６ｇ（６９．２ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１７．３ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、１０．０ｇ（６９．２ｍｍｏｌ）の６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸一水和物および３．８５ｇ（６９．２ｍｍｏｌ）のプロパルギルアミンを２００ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、得られた溶液を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる：Ｎ−プロプ−２−イニル−６オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド、無色結晶として；ＥＳＩ  １７８。
【０１７７】
６２２ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の塩化金（ＩＩＩ）を、３．６９ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）のＮ−プロプ−２−イニル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドを４１ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液に加え、混合物を室温にて３日間撹拌する。さらに６２２ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の塩化金（ＩＩＩ）を加え、混合物を室温にて７日間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、シリカゲルカラム上でジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてクロマトグラフィー分離する：６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、帯黄色結晶として；ＥＳＩ  １７８。
【０１７８】
６−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製：
【化１０】
0005426543.tif 000021
【０１７９】
４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：
【化１１】
0005426543.tif 000022
１ｇ（４．６２ｍｍｏｌ）の６−ピペラジン−１−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩(Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 545-549)を１０ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、１．３４ｍｌ（９．６９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１．０９ｍｌ（５．０８ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加える。混合物をＲＴにて１５時間撹拌し、溶媒を除去する。酢酸エチルおよび水を残留物に加える。白色固体は、依然として未溶解である。残留物を吸引により濾別し、水および酢酸エチルで洗浄し、真空において乾燥する；収量０．９ｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．２７分（方法Ｂ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
１．
【化１２】
0005426543.tif 000023
２０ｇ（１２５ｍｍｏｌ）の６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸水和物を４００ｍｌのメタノールに懸濁させ、１０．７ｍｌ（１４７ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを、氷冷しながらゆっくりと加える。懸濁液を７０℃にて１５時間撹拌し、この間すべてが溶解する。反応混合物を約１００ｍｌに濃縮し、この間白色沈殿物が生成する。この沈殿物を吸引により濾別し、メタノールで洗浄し、真空において乾燥する。収量１９．２ｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．２７分（方法Ｂ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
２．
【化１３】
0005426543.tif 000024
１９．２７ｇ（１２５ｍｍｏｌ）の６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチルを３００ｍｌのアンモニア性メタノールに溶解し、混合物を室温にて１６時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物をさらに精製操作せずにさらに反応させる；収量１６．５ｇ。
【０１８２】
３．
【化１４】
0005426543.tif 000025
１５ｇ（１０８ｍｍｏｌ）の６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドを、２００ｍｌのジクロロメタンに懸濁させる。懸濁液を０℃に冷却し、４５ｍｌのピリジンおよび１８ｍｌ（１２９ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸を、その後滴加する。混合物をＲＴにて５日間撹拌する。
【０１８３】
４００ｍｌの水を懸濁液に加え、これを次に３×３００ｍｌのＤＣＭで抽出する。混ぜ合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発乾固させる。沈殿物が濾液中に生成する。この沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する。水性相に塩化ナトリウムを飽和させ、３×３００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させる。３つの画分をすべて混ぜ合わせ、さらに精製せずにさらに反応させる；収量：１４．３ｇ；ＧＣ−ＭＳ：１２１（Ｍ＋）。
【０１８４】
４．
【化１５】
0005426543.tif 000026
１ｇ（８．２６ｍｍｏｌ）の６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボニトリルおよび２．８７ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）の塩化ヒドロキシルアンモニウムを、２００ｍｌのエタノールに懸濁させ、５．７ｍｌ（４１．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。反応混合物を室温にて５日間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を水と共に撹拌し、濾過し、乾燥する；収量：７５４ｍｇ、赤褐色固体；ＬＣ−ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
５．
【化１６】
0005426543.tif 000027
２．８ｍｌの氷酢酸、２．３ｍｌの無水酢酸および２００μｌのピリジンを、３７５ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミジンに加え、混合物を９０℃にて１５時間撹拌する。反応混合物を冷却している間に沈殿物が生成し、これを吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する；収量：２５３ｍｇ、黄色固体；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．５１分；ＬＣ−ＭＳ：１７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
例１
２−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化１７】
0005426543.tif 000028
【０１８７】
１．１  ６．５２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、４．５２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび５．０６ｇ（２０ｍｍｏｌ）の３−（３−ブロモメチルフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（W. W. K. R. Mederski et al, Tetrahedron 55, 1999, 12757-12770の方法により調製した）を４０ｍｌの１−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）に溶解した溶液に加え、得られた懸濁液を室温にて１８時間撹拌する。水を反応混合物に加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。粗生成物を２−プロパノールから再結晶する：６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、淡い黄色を帯びた結晶として；ＥＳＩ  ３９９。
【０１８８】
１．２  ２ｍｌの酢酸、２ｍｌの水および６ｇのラネーニッケルを、６．００ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）の６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを６０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を室温および大気圧にて４４時間水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。結晶質の残留物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で沸騰させる。混合物を放冷し、固体を吸引により濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。残留物を真空において乾燥し：放冷する。３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジニウム酢酸塩、無色結晶として；ＥＳＩ  ３５９。
３−［６−オキソ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジニウム酢酸塩を、無色結晶として、同様にして調製する；ＥＳＩ  ３４１。
【０１８９】
１．３  メタノール中の１．３１ｍｌ（１１．０ｍｍｏｌ）の３−エトキシメタクロレインおよび２．０４ｍｌ（１１．０ｍｍｏｌ）の３０％ナトリウムメトキシド溶液を、４．１８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジニウム酢酸塩を４０ｍｌのメタノールに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を５０℃にて１８時間加熱する。混合物を放冷し、得られた沈殿物を吸引により濾別し、メタノールで洗浄し、真空において乾燥する：２−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１」）、無色結晶として；ＥＳＩ  ４０９；
【数１】
0005426543.tif 000029
【０１９０】
酢酸ベンズアミジニウムの４−トリメチルシリル−３−ブチン−１−オンとの炭酸カリウム／アセトニトリルを用いた１２０℃におけるマイクロ波中での同様の反応により、以下の化合物が得られる。
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２」）、ＥＳＩ  ３９１；
２−［３−（４−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ３」）、ＥＳＩ  ４０９。
【０１９１】
酢酸ベンズアミジニウムを１７５℃にてマロンジアルデヒドビスジメチルアセタールと共に同様の方法において加熱することにより、化合物
２−（３−ピリミジン−２−イルベンジル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ４」）、ＥＳＩ  ３９５
が得られる。
【０１９２】
例２
４−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝モルホリン−３−オン（「Ａ５」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化１８】
0005426543.tif 000030
【０１９３】
２．１  ２．８３ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の３−アミノベンジルアルコールおよび５．９６ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、３．１２ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを８０ｍｌのＴＨＦに懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液に加え、混合物を室温にて３０分間撹拌する。懸濁液を０℃に冷却し、４．６５ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を滴加する。反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を５０ｍｌのイソプロパノール中で加熱し、放冷する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空において乾燥する：２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、無色結晶として；ＥＳＩ  ３１４。
【０１９４】
２．２  ２３５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の塩化（２−クロロエトキシ）アセチルを、３１３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを２ｍｌのトルエンに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を沸騰にて１８時間加熱する。混合物を放冷し、得られた沈殿物を吸引により濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空において乾燥する：２−（２−クロロエトキシ）−Ｎ−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝アセトアミド、無色結晶として；ＥＳＩ  ４３４。
【０１９５】
２．３  ５０９ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、３３９ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロエトキシ）−Ｎ−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝アセトアミドを２ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液に加え、混合物を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に吸収させ、吸引により濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する：４−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝モルホリン−３−オン（「Ａ５」）、無色結晶として；ＥＳＩ  ３９８。
【０１９６】
アニリン誘導体のクロロギ酸３−クロロプロピルとの同様の反応により、以下の化合物が得られる：
３−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝−１，３−オキサジナン−２−オン
【化１９】
0005426543.tif 000031
３−｛３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝−１，３−オキサジナン−２−オン（「Ａ７」）、ＥＳＩ  ４１６。
【０１９７】
例３
１−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝−３−メチル−６Ｈ−ピリダジン−６−オン（「Ａ８」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化２０】
0005426543.tif 000032
【０１９８】
３．１  ５．０３ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）の３−ヨードベンジルアルコールおよび５．５５ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、２．９２ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを１００ｍｌのＴＨＦに懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液に加え、混合物を室温にて３０分間撹拌する。懸濁液を０℃に冷却し、４．３３ｍｌ（２０．９ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを滴加する。反応混合物を室温にて１．５時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を５０ｍｌのイソプロパノール中で加熱し、放冷する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、イソプロパノールおよび石油エーテルで洗浄し、真空において乾燥する：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヨードベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、無色結晶として；ＥＳＩ  ４２５。
【０１９９】
３．２  １４．３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、７６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の８−ヒドロキシキノリンを、２１２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヨードベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび５５．１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを２ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を１２０℃にて２４時間加熱する。反応混合物を放冷し、１０％水性アンモニア溶液および酢酸エチルを加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、乾燥する。残留物を酢酸エチル中で沸騰させ、吸引により濾別し、酢酸エチルで洗浄する。残留物を真空において乾燥する：１−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝−３−メチル−６Ｈ−ピリダジン−６−オン（「Ａ８」）、茶色がかった結晶として；ＥＳＩ  ４０７。
【０２００】
例４
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化２１】
0005426543.tif 000033
【０２０１】
４．１  ９２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、８４９ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム、３４４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−メチルピリジンおよび３０４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸を１２ｍｌのジオキサンおよび１ｍｌの水に懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液に加え、混合物を１８時間撹拌しながら沸騰にて加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：［３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メタノール、帯黄色油として；ＥＳＩ  ２００。
【０２０２】
４．２  １３４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、８８ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の［３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メタノール、１３８ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび１７４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを３．５ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に加える。反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９」）、無色結晶として；ＥＳＩ  ３９０。
【０２０３】
以下の化合物を同様にして得る。
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−メトキシピリジン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化２２】
0005426543.tif 000034
【０２０４】
例５
２−［３−（５−アミノピリジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１１」）および６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１２」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化２３】
0005426543.tif 000035
【０２０５】
５．１  ３．６９ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−ニトロピリジン、８４０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび３．５５ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを１３３ｍｌのトルエンに懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液を、加熱して沸騰させる。５．０７ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）の３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンボロン酸を１３３ｍｌのトルエンに溶解した溶液を、次に滴加し、反応混合物を沸騰にて１８時間加熱する。水を反応混合物に加える。有機相を分離し、水性相をトルエンで多数回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：［３−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］メタノール、黄色結晶として；ＥＳＩ  ２３１。
【０２０６】
５．２  ４．４６ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、３．３７ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）の［３−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］メタノール、４．５８ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび５．７７ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを１２０ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に滴加し、反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、ＴＨＦで洗浄し、真空において乾燥する：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ニトロピリジン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、帯黄色結晶として；ＥＳＩ  ４２１。
【０２０７】
５．３  ２２０μｌの２Ｎ塩酸を、４２０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ニトロピリジン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを４ｍｌのエタノールに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を９５℃に加熱し、室温に冷却する。４０２ｍｇ（７．２ｍｍｏｌ）の鉄粉を加え、反応混合物を８５℃にて１時間および６０℃にて１７時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を水と酢酸エチルとの間で分割する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液、炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる：２−［３−（５−アミノピリジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１１」）、茶色がかった泡状物質として；ＥＳＩ  ３９１。
【０２０８】
５．４  最後の段階を、例９．３と同様にして行い、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１２」）を得る。
【０２０９】
例６
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）−ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１３」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化２４】
0005426543.tif 000036
【０２１０】
６．１  ５６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および３．０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを０．４ｍｌのＴＨＦに溶解した、５５℃における反応により調製した触媒溶液を、８４９ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム、５９８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（WO 03104225に従って調製した）および３０４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸を１２ｍｌのジオキサンおよび１ｍｌの水に懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液に加える。反応混合物を９７℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：４−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、帯黄色固体として；ＥＳＩ  ３７１。
【０２１１】
６．２  １１８ｍｇ（０．５８２ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、１４４ｍｇ（０．３８８ｍｍｏｌ）の４−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１２２ｍｇ（０．５８２ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび１５３ｍｇ（０．５８２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを３ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に加える。反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：４−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、帯黄色油として；ＥＳＩ  ５６１。
【０２１２】
６．３  ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ  １．３ｍｌを、８１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１ｍｌのジオキサンに溶解した溶液に加え、混合物を室温にて１８時間放置する。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分割する。水性相を、１ＮのＮａＯＨを用いて１４のｐＨに調整し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１３」）塩酸塩、無色の無定形固体として；ＥＳＩ  ４６１。
【０２１３】
以下の化合物を同様にして得る。
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化２５】
0005426543.tif 000037
【０２１４】
例７
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１４」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化２６】
0005426543.tif 000038
【０２１５】
７．１  ナトリウムエトキシドをエタノールに溶解した２０％溶液１２．０ｍｌ（３１．５ｍｍｏｌ）を、４．００ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の３−［６−オキソ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジニウム酢酸塩および４．６４ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）の２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビス−（ジメチルイモニオ）プロパンビステトラフルオロホウ酸塩（P. J. Coleman et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 4829-4837の方法により調製した）を２８０ｍｌのエタノールに懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液に加え、混合物を沸騰にて２時間加熱する。反応混合物を冷却し、真空において蒸発させ、水で消化する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄する。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−カルバルデヒド、無色結晶として；ＥＳＩ  ４０５。
【０２１６】
７．２  ４７２ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−カルバルデヒドを５ｍｌのジクロロメタンに懸濁させた懸濁液に、１６６μｌの１−メチルピペラジン、４９５ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドおよび６７μｌの酢酸を連続的に付与し、反応混合物を室温にて４２時間撹拌する。反応混合物を、ジクロロメタンと１ＮのＮａＯＨとの間で分割する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１４」）、無色結晶として；ＥＳＩ  ４８９；
【０２１７】
【数２】
0005426543.tif 000039
【０２１８】
以下の化合物を同様にして得る。
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ジメチルアミノメチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化２７】
0005426543.tif 000040
【０２１９】
例８
３−｛１−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ１５」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化２８】
0005426543.tif 000041
【０２２０】
８．１  １．３１ｍｌ（１１．０ｍｍｏｌ）の３−エトキシメタクロレインおよびメタノールに溶解したナトリウムエトキシドの３０％溶液２．０４ｍｌ（１１．０ｍｍｏｌ）を、２．４１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の３−カルバムイミドイル安息香酸メチル酢酸塩（調製について例３７を参照）を４０ｍｌのメタノールに懸濁させた懸濁液に加え、得られた溶液を５０℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を真空において蒸発させ、水を加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：３−（５−メチルピリミジン−２−イル）安息香酸メチル、無色結晶として；ＥＳＩ  ２２９。
【０２２１】
８．２  ６００ｍｇ（５．４１ｍｍｏｌ）の粉末状塩化カルシウムを、４００ｍｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを２０ｍｌのＴＨＦに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を室温にて１．５時間撹拌する。７５１ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ）の３−（５−メチルピリミジン−２−イル）安息香酸メチルを１０ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を、撹拌しながらこの懸濁液に滴加し、混合物を室温にて１８時間撹拌する。１０ｍｌの１ＮのＮａＯＨ、水およびジクロロメタンを反応混合物に加え、これを次に濾過する。濾液の有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル］メタノール、無色固体として；ＥＳＩ  ２０１。
【０２２２】
８．３  １４７μｌ（０．７５ｍｍｏｌ）のジアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、９８．６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、１００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル］メタノールおよび１９７ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを３ｍｌのＴＨＦに懸濁させた懸濁液に滴加し、得られた溶液を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を真空において蒸発させ、２−プロパノールを残留物に加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：３−｛１−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ１５」）、帯黄色固体として；ＥＳＩ  ３８０；
【０２２３】
【数３】
0005426543.tif 000042
【０２２４】
以下の化合物を同様にして得る。
６−ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イル−２−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、ＥＳＩ  ４１３、
【化２９】
0005426543.tif 000043
【０２２５】
例９
Ｎ’−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（「Ａ１６」）、
２−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１７」）および
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１８」）
の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化３０】
0005426543.tif 000044
【０２２６】
９．１  ３．４５ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のナトリウムを３５ｍｌのメタノールに溶解することにより調製したナトリウムメトキシド溶液を、２０．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の３−［６−オキソ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジニウム酢酸塩および２４．４ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の（｛２−ジメチルアミノ−１−［ジメチルイモニオメチル］ビニルアミノ｝メチレン）ジメチルアンモニウム六フッ化リン酸二塩を２０ｍｌのメタノールに懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液に滴加する。反応混合物を６０℃にゆっくりと加温し、この温度にて２０分間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をメタノールに吸収させ、吸引により濾別し、残留物をエーテルで洗浄し、真空において乾燥する：Ｎ’−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（「Ａ１６」）、無色結晶として；ＥＳＩ  ４４７。
【０２２７】
９．２  １９０ｍｌのジオキサンおよび１７．４ｇ（３９．０ｍｍｏｌ）のＮ’−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを、１９．１ｇ（１３７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを３８０ｍｌの水に溶解した溶液に加える。反応混合物を沸騰にて３日間加熱し、その後室温に冷却する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：２−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１７」）、無色結晶として；ＥＳＩ  ３９２。
【０２２８】
９．３  ５０１ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）の塩化ビス（２−クロロエチル）メチルアンモニウムを、５８７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを２ｍｌの１−メチルピロリドンに溶解した、窒素の下に保持した溶液に加え、反応混合物を１３０℃にて３２時間加熱する。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンを加え、混合物を濾過する。濾液を真空において蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する。生成物含有画分を混ぜ合わせ、蒸発させ、残留物をメタノールから再結晶する。この物質をメタノールに懸濁させ、ジエチルエーテル中の塩化水素を用いて塩酸塩に変換し、当該塩酸塩を、ジエチルエーテルを用いて沈殿させる：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１８」）塩酸塩、無色結晶として；ＥＳＩ  ４７５；
【０２２９】
【数４】
0005426543.tif 000045
【０２３０】
以下の化合物を同様にして得る。
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１９」）塩酸塩、ＥＳＩ  ４６１、
【数５】
0005426543.tif 000046
２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２０」）、塩酸塩、ＥＳＩ  ４９３；
２−｛３−［５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ６５」）；
Ｎ’−（２−｛３−［３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（「Ａ７６」）、ＥＳＩ  ４６５；
２−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８２」）、ＥＳＩ  ４１０。
【０２３１】
例１０
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２１」）および６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２２」）
の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化３１】
0005426543.tif 000047
【０２３２】
１０．１  ４．７６ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを５．４０ｍｌの濃硫酸と４４ｍｌの水との混合物に懸濁させた懸濁液を、沸騰にて４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で希釈し、濃水性アンモニアを用いてアルカリ性とする。沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、乾燥する。粗生成物をメタノールから再結晶する：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２１」）、無色結晶として；ＥＳＩ  ３９３。
【０２３３】
１０．２  ９８．３μｌ（０．８２ｍｍｏｌ）の３−（ジメチルアミノ）−１−プロパノール、２１８ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、２１５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを５ｍｌのＴＨＦに懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液に加え、混合物を氷浴中で冷却する。１７０μｌ（０．８２ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを滴加し、反応混合物を室温にて２時間撹拌する。反応混合物を真空において蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する。生成物含有画分を混ぜ合わせ、蒸発させる。この物質をアセトンに溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素を用いて塩酸塩に変換し、当該塩酸塩を、ジエチルエーテルを用いて沈殿させる：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２２」）塩酸塩、無色結晶として；ＥＳＩ  ４７８；
【０２３４】
【数６】
0005426543.tif 000048
【０２３５】
以下の化合物を同様にして得る。
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化３２】
0005426543.tif 000049
塩酸塩（ＥＳＩ  ４９０）；
【０２３６】
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化３３】
0005426543.tif 000050
【０２３７】
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、塩酸塩
【化３４】
0005426543.tif 000051
【０２３８】
２−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化３５】
0005426543.tif 000052
【０２３９】
２−｛３−［５−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ６４」）塩酸塩、ＥＳＩ  ４６４；
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、ＥＳＩ  ５０４、
【化３６】
0005426543.tif 000053
塩酸塩、ＥＳＩ  ４５０（前駆体、ＢＯＣにより保護された化合物）；
【０２４０】
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩、ＥＳＩ  ４７６
【化３７】
0005426543.tif 000054
（前駆体、ＢＯＣにより保護された化合物）、
「Ａ１０２」塩酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：
【数７】
0005426543.tif 000055
【０２４１】
例１１
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２４」）、ＥＳＩ  ４７７の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化３８】
0005426543.tif 000056
【０２４２】
例１２
２−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２５」）および６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２６」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化３９】
0005426543.tif 000057
【０２４３】
１２．１  ７５０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、６．１１ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−ヨードピリミジン、３．９１ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）の３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンボロン酸および９．１１ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物を１２０ｍｌのジオキサンおよび１４ｍｌの水に溶解した、窒素の下に保持した溶液に加え、混合物を９０℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび水を加え、混合物を、珪藻土を通して濾過する。濾液の有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］メタノール、淡黄色結晶として；ＥＳＩ  ２６５、２６７。
【０２４４】
１２．２  ２．６０ｍｌ（１３．２ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、２．７６ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２．４９ｇ（８．８３ｍｍｏｌ）の［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］メタノールおよび３．４７ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを３０ｍｌのＴＨＦに懸濁させた懸濁液に滴加し、反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を真空において蒸発させ、２−プロパノール中に吸収させ、加熱して沸騰させ、放冷する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、２−プロパノールで洗浄し、２−プロパノールから再結晶する：２−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２５」）、無色結晶として；ＥＳＩ  ４５５、４５７；
【０２４５】
【数８】
0005426543.tif 000058
【０２４６】
１２．３  ４２５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物および５６．２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、４５５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび２２９ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを１０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解した、窒素の下に保持した溶液に加え、混合物を８０℃にて１８時間撹拌し、この間灰色の沈殿物が生成する。反応混合物を水で希釈し、濾過する。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２６」）、無色結晶として；ＥＳＩ  ４５７；
【０２４７】
【数９】
0005426543.tif 000059
【０２４８】
以下の化合物を同様にして得る：
【化４０】
0005426543.tif 000060
【数１０】
0005426543.tif 000061
【０２４９】
【表１１】
0005426543.tif 000062
【０２５０】
例１３
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２７」）および６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリダジン−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２８」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化４１】
0005426543.tif 000063
【０２５１】
以下の化合物を同様にして得る。
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）ピリダジン−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−３−オン（「Ａ６７」）塩酸塩、ＥＳＩ  ４７７、
【化４２】
0005426543.tif 000064
【０２５２】
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［６−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）ピリダジン−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−３−オン（「Ａ６８」）塩酸塩、ＥＳＩ  ４６３；
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［６−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）ピリダジン−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−３−オン（「Ａ６９」）；
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−３−オン
【化４３】
0005426543.tif 000065
【０２５３】
例１４
２−｛３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル（「Ａ２９」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化４４】
0005426543.tif 000066
【０２５４】
４．７ｇ（１１．２３ｍｍｏｌ）の３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジニウム酢酸塩を、４０ｍｌのピリジンに懸濁させ、２．４ｇ（１６．８５ｍｍｏｌ）の２−ホルミル−３−オキソプロピオン酸エチル（S.H. Berz et al., Journal of Organic Chemistry 1982, 47, 2216に従って調製した）を加え、混合物を８０℃にて４時間撹拌する。さらに５００ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ）の２−ホルミル−３−オキソプロピオン酸エチルをその後加え、混合物を８０℃にて１時間撹拌する。反応混合物を４００ｍｌの水中に撹拌し、沈殿物を吸引により濾別し、水で多数回洗浄し、乾燥キャビネット中で乾燥する。
収量：４．４３ｇの「Ａ２９」（７６％）、Ｒｔ＝３．５８分（方法Ｂ）、ＥＳＩ  ４６７。
【０２５５】
以下の化合物を同様にして得る。
２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化４５】
0005426543.tif 000067
【０２５６】
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ヒドロキシメチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１０１」）の調製
１ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）の２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−カルバルデヒド［調製例７］を、１５ｍｏｌのエタノールおよび１５ｍｌのＴＨＦに懸濁させる。反応混合物を５℃に冷却し、３７４ｍｇ（９．８９ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を３０分にわたり室温とする。反応混合物を、氷／水／１ＮのＨＣｌ（１：１：１）の混合物中に注入する。沈殿した生成物を吸引により濾別し、乾燥キャビネット中で乾燥する。
収量：９６０ｍｇ、白色固体「Ａ１０１」、ＥＳＩ  ４０７。
【０２５７】
例１５
２−｛３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−カルボン酸（「Ａ３１」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化４６】
0005426543.tif 000068
【０２５８】
３．４ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）の２−｛３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−カルボン酸エチルを、３００ｍｌのＴＨＦおよび３０ｍｌの水に溶解し、７１３ｍｇ（２９．２ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを加える。反応混合物を４時間還流させ、室温に冷却し、有機溶媒をロータリーエバポレーター中で蒸留により除去する。３００ｍｌの水および３０ｍｌのＴＨＦを残留物に加え、反応物が強度に酸性になるまで、濃ＨＣｌを撹拌しながらこの溶液にゆっくりと滴加する。生成した沈殿物を吸引しながら濾別し、多量の水で洗浄し、真空乾燥キャビネット中で乾燥する。
収量：２．８７ｇの「Ａ３１」、Ｒｔ＝３．０６分（方法Ｂ）、ＥＳＩ  ４３９。
【０２５９】
以下の化合物を同様にして得る。
２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−カルボン酸（「Ａ３２」）、ＥＳＩ  ４２１
【０２６０】
例１６
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−｛３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−カルボキサミド（「Ａ３３」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化４７】
0005426543.tif 000069
【０２６１】
１５０ｍｇ（０．３３４ｍｍｏｌ）の２−｛３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−カルボン酸を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、７５μｌ（０．６７ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリン、９７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび６０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを加える。４７μｌ（０．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチレンジアミンを加え、反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。反応溶液を分取ＨＰＬＣにより直接分離する。
収量：１２４ｍｇの「Ａ３３」、トリフルオロ酢酸塩；Ｒｔ＝２．６３（方法Ｂ）；ＥＳＩ  ５０９。
【０２６２】
以下の化合物を同様にして得る。
【表１２】
0005426543.tif 000070
【０２６３】
【表１３】
0005426543.tif 000071
【０２６４】
【表１４】
0005426543.tif 000072
【０２６５】
【表１５】
0005426543.tif 000073
【０２６６】
【表１６】
0005426543.tif 000074
【０２６７】
例１７
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−｛３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−カルボキサミド（「Ａ５１」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化４８】
0005426543.tif 000075
【０２６８】
１５０ｍｇ（０．３３４ｍｍｏｌ）の２−｛３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−カルボン酸を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、７５μｌ（０．６７ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリン、９７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび６０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを加える。５１ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のヒスタミンを加え、反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。水を反応混合物に加え、得られた沈殿物を吸引により濾別する。アセトニトリルを残留物に加え、これを再び吸引により濾別し、残留物を真空において乾燥する。
収量：１２７ｍｇの「Ａ５１」、Ｒｔ＝２．６３分（方法Ｂ）、ＥＳＩ  ５３２。
【０２６９】
以下の化合物を同様にして得る。
【表１７】
0005426543.tif 000076
【０２７０】
例１８
２−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ５４」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化４９】
0005426543.tif 000077
【０２７１】
２５０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジニウム酢酸塩を３ｍｌのピリジンに懸濁させ、７４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の２−クロロマロンアルデヒドを加え、混合物を９０℃にて１５時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、「Ａ５４」を得る。
【０２７２】
例１９
２−［３−（４−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ３」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化５０】
0005426543.tif 000078
【０２７３】
１５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジニウム酢酸塩および９９．５ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、５ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、４２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の４−トリメチルシリル）−３−ブチン−２−オンを加え、混合物をマイクロ波反応器中で１２０℃にて４５分間加熱する（Emrysオプティマイザ）。反応混合物を濾過し、蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１６ｍｇの「Ａ３」、白色固体、Ｒｔ＝３．３８分（方法Ｂ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４０８。
【０２７４】
例２０
２−（３−ピリミジン−２−イルベンジル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ４」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化５１】
0005426543.tif 000079
【０２７５】
１５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジニウム酢酸塩および１．１ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）の１，１，３，３−テトラメトキシプロパンを、１７５℃にて１時間撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製する。
収量：２３ｍｇの「Ａ４」、白色固体；Ｒｔ＝３．２８分（方法Ｂ）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９５。
【０２７６】
例２１
４−｛１−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ベンズアミド（「Ａ５５」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化５２】
0005426543.tif 000080
【０２７７】
１．５ｇ（６．９４ｍｍｏｌ）の４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）安息香酸（DE 10010422に従って調製した）を２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、１．１８ｇ（８．３３ｍｍｏｌ）の３−ピペリジノプロピルアミン、１．５６ｍｌ（１３．９ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリン、２．７ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび９６７ｍｇ（６．９４ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを加え、混合物を室温にて１８時間撹拌する。ＤＭＦを蒸留により除去し、２ＭのＮａＯＨを残留物に加える。混合物を蒸発させ、１００ｍｌのＴＨＦを加え、混合物を１時間攪拌し、濾過し、５０ｍｌのエーテルを加え、１０ｍｌのジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを加える。油がプロセスにおいて生成し、上清をデカンテーションして除去し、エーテルを再び加え、上清を再びデカンテーションする。３０ｍｌのイソプロパノールを油状残留物に加える。３日後、結晶が生成し、これを吸引により濾別し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥する。
収量：５００ｍｇの「Ａ５５」、Ｒｔ＝１．７０分、ＥＳＩ  ３４１。
【０２７８】
例２２
Ｎ−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）−２−ジメチルアミノアセトアミド（「Ａ８５」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化５３】
0005426543.tif 000081
トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ  ４７７。
【０２７９】
以下の化合物を同様にして得る。
Ｎ−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）−４−ジメチルアミノブチルアミド塩酸塩
【化５４】
0005426543.tif 000082
Ｎ−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）−３−ジメチルアミノプロピオンアミド
【化５５】
0005426543.tif 000083
【０２８０】
例２３
【化５６】
0005426543.tif 000084
のＣｌ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルとの、標準条件下での反応および、慣用の精製操作により、
【化５７】
0005426543.tif 000085
が得られる。
【０２８１】
以下の化合物を同様にして得る。
【化５８】
0005426543.tif 000086
【０２８２】
例２４
２−｛３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−カルボニトリル（「Ａ７７」）および２−［３−（５−アミノメチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９３」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化５９】
0005426543.tif 000087
【０２８３】
２４．１  ３．５ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）の塩化３−ジメチルアミノ−２−シアノ−２−プロペン−１−イリデン）ジメチルアンモニウム（US 3853946と同様にして調製した）を６０ｍｌのピリジンに懸濁させ、７．８ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）の３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジニウム酢酸塩を加える。懸濁液を１００℃にて４時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を３００ｍｌの水中に撹拌し、結晶を吸引により濾別し、水で洗浄する。固体を真空乾燥キャビネット中で乾燥する；
収量：６．１４ｇの「Ａ７７」、ベージュ色結晶；
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３４分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
２４．２  ２．９ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の２−｛３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−カルボニトリル（「Ａ７７」）を、６０ｍｌのＴＨＦおよび６０ｍｌのメタノールに溶解し、２ｇのラネーニッケルを加える。混合物を、その後大気圧にて水素雰囲気下で６時間水素化する。触媒を吸引により濾別し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を蒸発させる。
収量：２．９ｇの「Ａ９３」、淡黄色固体；ＨＰＬＣ：２．５３分（方法Ｃ）；
ＬＣ−ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
例２５
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８０」）、ＥＳＩ  ３９３および６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８１」）塩酸塩、ＥＳＩ  ４７８の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化６０】
0005426543.tif 000088
【０２８６】
例２６
２−（３−ピリミジン−５−イルベンジル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８３」）、ＥＳＩ  ３９５の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化６１】
0005426543.tif 000089
【０２８７】
以下の化合物を同様にして得る。
２−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８６」）、ＥＳＩ  ４０８；
２−（３−ピリジン−４−イルベンジル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９４」）、ＥＳＩ  ３９４；
「Ａ８３」、「Ａ８６」および「Ａ９４」の合成をまた、例４と同様にして行うことができる。
【０２８８】
例２６ａ
２−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１００」）、ＥＳＩ  ３４５の調製を、例８と同様にして行う。
【０２８９】
例２７
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−｛３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルメチル）プロピオンアミド（「Ａ９６」）、ＥＳＩ  ５７８の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化６２】
0005426543.tif 000090
【０２９０】
１６９ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−アミノメチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび８３ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸を、２ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、９０μｌ（０．８ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン、１１６ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび７２ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを加え、混合物を室温にて１５時間撹拌する。１０ｍｌの水を反応混合物に加え、これを次に酢酸エチルで抽出する。粗生成物を、エーテルを用いて結晶化する。
収量：１０４ｍｇの「Ａ９６」、ベージュ色固体；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．４９分
ＬＣ−ＭＳ：５７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
以下の化合物を同様にして得る。
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−｛３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルメチル）アセトアミド、ＥＳＩ  ５６４
【化６３】
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【０２９２】
２−メチルアミノ−Ｎ−（２−｛３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルメチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ  ４９５
【化６４】
0005426543.tif 000092
【０２９３】
３−ジメチルアミノ−Ｎ−（２−｛３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルメチル）プロピオンアミド（「Ａ９９」）、トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ  ５２３
【化６５】
0005426543.tif 000093
【０２９４】
例２８
４−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）モルホリン−３−オン（「Ａ７５」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化６６】
0005426543.tif 000094
【０２９５】
例２９
６−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ７８」）トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ  ４９２の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化６７】
0005426543.tif 000095
【０２９６】
６３μｌ（０．５４ｍｍｏｌ）の３−ジメチルアミノプロパン−１−オールを１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、パラフィン油（６０％）中の２２ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを加え、混合物を１５分間撹拌する。２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンをその後加える。室温にて２時間後、反応を、２ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを加えることにより終了する。溶液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：９ｍｇの「Ａ７８」、Ｒｔ＝２．５１分（方法Ｃ）、ＬＣ−ＭＳ：４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
例３０
以下の化合物を例８と同様にして得る。
【表１８】
0005426543.tif 000096
【０２９８】
例３１
以下の化合物を例１０と同様にして得る。
【表１９】
0005426543.tif 000097
【０２９９】
【表２０】
0005426543.tif 000098
【０３００】
【表２１】
0005426543.tif 000099
【０３０１】
例３２
以下の化合物を、その後のＢｏｃの除去を伴って例１０と同様にして得る。
【表２２】
0005426543.tif 000100
【０３０２】
【表２３】
0005426543.tif 000101
【０３０３】
例３３
以下の化合物を、その後のＢｏｃの除去を伴って例１２と同様にして得る。
【表２４】
0005426543.tif 000102
【０３０４】
【表２５】
0005426543.tif 000103
【０３０５】
【表２６】
0005426543.tif 000104
【０３０６】
【表２７】
0005426543.tif 000105
【０３０７】
例３４
以下の化合物を例１６と同様にして得る。
【表２８】
0005426543.tif 000106
【０３０８】
例３５
以下の化合物を例２７と同様にして得る。
【表２９】
0005426543.tif 000107
【０３０９】
例３６
化合物３−［６−オキソ−１−（３−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル（「Ａ１６８」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化６８】
0005426543.tif 000108
【０３１０】
３６．１  ７０．０ｇ（６６０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３２５ｍｌの水に溶解した溶液を、９５．０ｇ（３３２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−ヨードピリミジンを３２５ｍｌのトルエンに溶解した、窒素の下に保持した溶液に加え、混合物を８０℃に加熱する。２．３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を加え、５０．０ｇ（３２９ｍｍｏｌ）の３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンボロン酸を６５０ｍｌのエタノールに溶解した溶液をその後滴加する。反応混合物を８０℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過する。１ｌの酢酸エチルおよび１ｌの水を濾液に加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を２−プロパノールから再結晶する：［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］メタノール、淡黄色結晶として；ＥＳＩ  ２６５、２６７。
【０３１１】
３６．２  １１６ｇ（４３８ｍｍｏｌ）の［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］メタノールを、３０℃に保持した１５９ｍｌ（２．１９ｍｏｌ）の塩化チオニルに分割して撹拌しながら加える。反応溶液を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を蒸発させる。残留物をトルエン中に吸収させ、再び蒸発させる。この手順を３回繰り返す。残留物をトルエンから再結晶する：５−ブロモ−２−（３−クロロメチルフェニル）ピリミジン、無色結晶として；融点１４８℃；ＥＳＩ  ２８３、２８５、２８６。
【０３１２】
３６．３  ８７．９ｇ（３１０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−（３−クロロメチルフェニル）ピリミジンおよび１１１ｇ（３４１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、６１．１ｇ（３１０ｍｍｏｌ）の３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルを６００ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を４０℃にて２４時間撹拌する。反応混合物を６００ｍｌの水に加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：３−｛１−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル、ベージュ色結晶として、ＥＳＩ  ４４４、４４６。
【０３１３】
３６．４  １０．０ｇ（５０．５ｍｍｏｌ）のピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの溶液を１００ｍｌのアセトニトリルに溶解し、１７．５ｇ（１０１ｍｍｏｌ）のＮ−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩および４９．４ｇ（１５２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加える。得られた懸濁液を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を吸引により濾別し、アセトニトリルで洗浄する。濾液を蒸発させ、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液との間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる：１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、淡いオレンジ色の油として、これは徐々に結晶化する；
【０３１４】
【数１１】
0005426543.tif 000109
【０３１５】
３６．５  ２．０９ｇ（４．７１ｍｍｏｌ）の３−｛１−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル、１．７３ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）の１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（含量８７％）および２．００ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物を２０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに懸濁させた懸濁液を、窒素の下で８５℃に加熱する。２６４ｍｇ（０．３７７ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および７９μｌ（０．５７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを次に加え、混合物を８５℃にて１８時間撹拌する。３０ｍｌのジクロロメタンを反応混合物に加え、これを次に、吸引しながら珪藻土を通して濾過する。１００ｍｌの水、２０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨおよび５０ｍｌのジクロロメタンを濾液に加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：３−［６−オキソ−１−（３−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル、ベージュ色結晶として；ＥＳＩ  ５２９；
【０３１６】
【数１２】
0005426543.tif 000110
【０３１７】
以下の化合物を同様にして得る。
【表３０】
0005426543.tif 000111
【０３１８】
【表３１】
0005426543.tif 000112
【０３１９】
【表３２】
0005426543.tif 000113
【０３２０】
【表３３】
0005426543.tif 000114
【０３２１】
【表３４】
0005426543.tif 000115
【０３２２】
【表３５】
0005426543.tif 000116
【０３２３】
例３７
化合物３−（１−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ａ１８９」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化６９】
0005426543.tif 000117
【０３２４】
３７．１  １３８２ｇ（１０．０ｍｏｌ）の炭酸カリウムを、５００ｇ（３．４０ｍｏｌ）の３−シアノ安息香酸を８ｌのメタノールに懸濁させた、３０℃に保持した懸濁液に、撹拌しながら分割して加える。６９５ｇ（１０．０ｍｏｌ）の塩化ヒドロキシルアンモニウムを、その後少量に分割して、４０〜４５℃の内部温度にて加える。次に、反応混合物を沸騰にて１５時間加熱する。反応混合物を真空において蒸発させ、残留物を水に溶解し、３７％水性塩酸を用いて酸性化する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）安息香酸、無色結晶として；ＥＳＩ  １８１。
【０３２５】
３７．２  ６１４ｇ（３．４１ｍｏｌ）の３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）安息香酸、７５６ｍｌ（８．０ｍｏｌ）の無水酢酸および２ｌの酢酸の混合物を、１１８℃の温度にて１４時間加熱する。反応混合物を６℃に冷却し、吸引により濾過する。残留物を２ｌの水中に吸収させ、吸引により濾別し、水で十分洗浄する。残留物をエタノール／水から再結晶する：３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸、無色結晶として；融点２２５℃；ＥＳＩ  ２０５。
【０３２６】
３７．３  ７．８３ｍｌ（１４７ｍｍｏｌ）の濃硫酸を、３０．０ｇ（１４７ｍｍｏｌ）の３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸を１５０ｍｌのメタノールに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を沸騰にて１８時間加熱する。反応混合物を氷浴中で冷却し、水を加え、固体を吸引により濾別し、水で十分洗浄する：３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチル、無色結晶として；ＥＳＩ  ２１９。
【０３２７】
３７．４  １５０ｍｌの酢酸、１５０ｍｌの水および５０ｇの水湿潤ラネーニッケルを、３２７ｇ（１．４７ｍｏｌ）の３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチルを３ｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を室温および大気圧にて１８時間水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に吸収させ、加熱して沸騰させ、吸引により濾別する。残留物を真空において乾燥する：３−メトキシカルボニルベンズアミジニウム酢酸塩、無色結晶として；ＥＳＩ  １７９。
【０３２８】
３７．５  ２．２ｌの新たに調製した１．５Ｍのナトリウムメトキシド溶液を、撹拌しながら、２５９ｇ（１．０９ｍｏｌ）の３−メトキシカルボニルベンズアミジニウム酢酸塩および５２８ｇ（１．０８ｍｏｌ）の（｛２−ジメチルアミノ−１−［ジメチルイモニオメチル］ビニルアミノ｝メチレン）ジメチルアンモニウム六フッ化リン酸二塩（C. B. Dousson et al., Synthesis 2005, 1817に従って調製した）を１ｌのメタノールに懸濁させた懸濁液に滴加する。次に、反応混合物を４０分にわたり６０℃に加温し、この温度にて３０分間保持する。次に、反応混合物を室温に冷却し、１０ｌのジクロロメタンで希釈し、各々の回において５ｌの水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を酢酸エチルから再結晶する：３−［５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチル、ベージュ色結晶として；融点１４０℃、ＥＳＩ  ２８５。
【０３２９】
３７．６  １６０ｍｌ（２．８８ｍｏｌ）の濃硫酸を、１０３．５ｇ（３６４ｍｍｏｌ）の３−［５−（ジメチルアミノメチレンアミン）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルを１．３ｌの水に懸濁させた懸濁液に加え、混合物を沸騰にて４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、吸引により濾過する。残留物を水で洗浄し、真空において乾燥する：３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）安息香酸、茶色がかった結晶として；ＥＳＩ  ２１７。
【０３３０】
３７．７  ３２．７ｍｌ（４４５ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを、８８．０ｇ（３６６ｍｍｏｌ）の３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）安息香酸を１．４ｌのメタノールに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を８０℃にて２時間加熱する。次に、２０ｍｌ（２７６ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを加え、２時間後、さらに１０ｍｌ（１３８ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを次に加える。各々の追加の後、反応混合物を８０℃にて２時間撹拌する。反応混合物を真空において約３００ｍｌの容積に濃縮する。得られた沈殿物を濾別し、真空において乾燥する：３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）安息香酸メチル、茶色がかった結晶として；ＥＳＩ  ２３１。
【０３３１】
３７．８  ６．１ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）の３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）安息香酸メチル、１０．５ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび４．７６ｍｌ（３９．８ｍｍｏｌ）の３−（ジメチルアミノ）−１−プロパノールを２００ｍｌのＴＨＦに溶解した、窒素の下に保持した溶液を、氷浴中で冷却し、８．２１ｍｌ（３９．８ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを撹拌しながらゆっくりと滴加する。反応混合物を室温にて２時間撹拌した後、これを真空において蒸発させる。残留物をジクロロメタンと飽和水性硫酸水素カリウム溶液との間で分割する。水性相を分離し、飽和水性水酸化ナトリウム溶液を用いて１２のｐＨに調整し、ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチル、無色結晶として；ＥＳＩ  ３１６。
【０３３２】
３７．９  水素化ジイソブチルアルミニウムをＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液２００ｍｌを、１２．６ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）の３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルを２００ｍｌのＴＨＦに溶解した、窒素の下に保持した溶液に、撹拌しながら滴加する。混合物を室温にて１時間撹拌した後、１０ｍｌの飽和水性硫酸ナトリウム溶液を滴加する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジエチルエーテルと石油エーテルとの混合物中に吸収させる。得られた沈殿物を吸引により濾別し、石油エーテルで洗浄し、真空において乾燥する：｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタノール、無色結晶として；融点９５〜９７℃；ＥＳＩ  ２８８。
【０３３３】
３７．１０  ３．１６ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）の３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルおよび６．３６ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、５．０６ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）の｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタノールを１００ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に加える。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、４．９６ｍｌ（２４．０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルをゆっくりと滴加する。混合物を室温にて１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび１Ｎの水性塩酸を加える。水性相を分離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回洗浄する。水性相を、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いて１４のｐＨに調整し、ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：３−（１−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、無色結晶として；融点１２８℃；ＥＳＩ  ４６７；
【０３３４】
【数１３】
0005426543.tif 000118
【０３３５】
以下の化合物を同様にして得る。
「Ａ１１４」、「Ａ２４」
【表３６】
0005426543.tif 000119
【０３３６】
【表３７】
0005426543.tif 000120
【０３３７】
【表３８】
0005426543.tif 000121
【０３３８】
【表３９】
0005426543.tif 000122
【０３３９】
【表４０】
0005426543.tif 000123
【０３４０】
例３８
化合物
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２２９」）、
２−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２３０」）および
２−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２３１」）
の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化７０】
0005426543.tif 000124
【０３４１】
３８．１  １２．４ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−（３−クロロメチルフェニル）ピリミジンおよび１４．２ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、７．６８ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを９０ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を室温にて２４時間撹拌する。反応混合物を４００ｍｌの水に加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する；２−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、黄褐色結晶として；融点１８４℃；ＥＳＩ  ４２３、４２５。
【０３４２】
３８．２  １０．９ｇ（４２．９ｇ）のビス（ピナコラト）ジボロンおよび９．７２ｇ（９９．０ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを、１４．０ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを６５ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を窒素の下で７０℃に加熱する。混合物をこの温度にて１５分間撹拌した後、６９５ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を加え、反応混合物を７０℃にて窒素の下で１８時間撹拌する。反応混合物を室温まで放冷し、水およびジクロロメタンを加え、混合物を、珪藻土を通して濾過し、有機相を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を２−プロパノールから再結晶する：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、灰色結晶として；融点２０４℃；
【０３４３】
【数１４】
0005426543.tif 000125
【０３４４】
３８．３  ８．５０ｇ（８５．１ｍｍｏｌ）の過ホウ酸ナトリウムを、１３．４ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを５５ｍｌのＴＨＦおよび５５ｍｌの水に懸濁させた懸濁液に、氷冷しながら分割して加え、混合物を室温にて２時間撹拌する。反応混合物を、吸引により珪藻土を通して濾過する。濾液を、最初の容積の約半分に真空において濃縮し、２Ｎ塩酸を用いて１のｐＨに調整する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：２−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、淡いベージュ色結晶として；融点２３９℃；ＥＳＩ  ３６１。
【０３４５】
３８．４  ３９４ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび２４２μｌ（２．００ｍｍｏｌ）の４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンを、３６０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを２ｍｌのＴＨＦに懸濁させた懸濁液に、連続的に加える。次に、２９４μｌ（１．５０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、氷冷しながらゆっくりと滴加する。得られた溶液を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を真空において蒸発させ、油性残留物を２−プロパノールに溶解する。しばらくして生成した固体を吸引により濾別し、２−プロパノールおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空において乾燥する：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２２９」）、無色結晶として；融点１３４℃；ＥＳＩ  ４７４；
【０３４６】
【数１５】
0005426543.tif 000126
【０３４７】
ｐ−トルエンスルホン酸塩およびリン酸塩を、「Ａ２２９」から塩形成により得る。
以下の化合物を同様にして得る。
【表４１】
0005426543.tif 000127
【０３４８】
【表４２】
0005426543.tif 000128
【０３４９】
【表４３】
0005426543.tif 000129
【０３５０】
【表４４】
0005426543.tif 000130
【０３５１】
例３９
「Ａ２２９」の代替の調製
【化７１】
0005426543.tif 000131
【０３５２】
３６０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、１９５ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の塩化Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリニウムおよび５２１ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを２ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液を、撹拌しながら８０℃に加熱し、この温度にて６時間撹拌する。反応混合物を放冷し、５０ｍｌの水を加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、無色結晶として。
【０３５３】
以下の化合物を同様にして得る。
【表４５】
0005426543.tif 000132
【０３５４】
例４０
化合物３−（１−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ａ２５７」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化７２】
0005426543.tif 000133
【０３５５】
４０．１  １７．７ｇ（６７．８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、１３．０ｇ（５６．５ｍｍｏｌ）の３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）安息香酸メチルおよび１３．４ｇ（６２．１ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−ピペリジンメタノールを１１５ｍｌのＴＨＦに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を５℃に冷却する。１３．３ｍｌ（６７．８ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、この温度に保持した懸濁液に撹拌しながら４５分にわたり滴加する。反応混合物を室温にて１時間撹拌する。さらに２２．２ｇ（８４．７ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび１６．６ｍｌ（８４．７ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、その後加える。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、真空において蒸発させる。得られた固体を吸引により濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：４−［２−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピリミジン−５−イルオキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、レモン色結晶として；
融点１６６℃；ＥＳＩ  ４２８。
【０３５６】
４０．２  水素化ジイソブチルアルミニウムをＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液２５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を、１．７１ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）の４−［２−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピリミジン−５−イルオキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２０ｍｌのＴＨＦに懸濁させた懸濁液に、窒素の下で滴加する。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、１ｍｌの飽和硫酸ナトリウム溶液を加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、ＴＨＦおよび高温の２−プロパノールで洗浄する。濾液を蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶させる：｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタノール、ベージュ色結晶として；融点１７５℃；ＥＳＩ  ３１４。
【０３５７】
４０．３  ２６４ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルおよび３９７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、３１３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタノールを２ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に、連続的に加える。反応混合物を氷浴中で冷却し、２９４μｌ（１．５ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを撹拌しながら滴加する。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する。生成物含有画分を混ぜ合わせ、蒸発させ、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで消化し、吸引により濾別し、真空において乾燥する：３−（１−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、無色結晶として；融点１７７℃；ＥＳＩ  ４９３；
【０３５８】
【数１６】
0005426543.tif 000134
【０３５９】
ヘミ硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、コハク酸塩および塩酸塩を、「Ａ２５７」から塩形成により得る。
【０３６０】
例４１
化合物
２−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２５８」）および
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２５９」）
の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化７３】
0005426543.tif 000135
【０３６１】
４１．１  ６９５ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（調製について例１１を参照）、４２７ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）の２，５−ジブロモピリジンおよび６９５ｍｇ（３．２８ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物を１０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに懸濁させた懸濁液を、窒素の下で８０℃に加熱する。次に、９２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を加え、反応混合物を８０℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を放冷し、水を加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、乾燥する：２−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、帯黄色結晶として；ＥＳＩ  ４５３、４５５。
【０３６２】
４１．２  ３３３ｍｇ（０．７３２ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、３０４ｍｇ（０．８０５ｍｍｏｌ）の４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３１１ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物を２ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに懸濁させた懸濁液を、窒素の下で８０℃に加熱する。次に、４３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を加え、反応混合物を８０℃にて２時間撹拌する。反応混合物を放冷し、水を加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄する。残留物を２−プロパノールから再結晶する：４−［４−（６−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリジン−３−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、灰色結晶として；ＥＳＩ  ６２５。
【０３６３】
４１．３  ５ｍｌのジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを、３４７ｍｇ（０．５５６ｍｍｏｌ）の４−［４−（６−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリジン−３−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに加える。得られた沈殿物を濾別し、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンとの混合物に溶解する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を２−プロパノールから再結晶する：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、淡黄色結晶として；ＥＳＩ  ５２５；
【０３６４】
【数１７】
0005426543.tif 000136
【０３６５】
例４２
化合物
３−（１−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンズアミド（「Ａ２６０」）および「Ａ２６１」
の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化７４】
0005426543.tif 000137
【０３６６】
例４３
化合物
３−｛１−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ２６２」）、
３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ２６３」）、
３−（６−オキソ−１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ａ２６４」）、
４−（２−｛３−［３−（３−シアノフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（「Ａ２６５」）
の調製および「Ａ２５７」の代替の合成
を、以下のスキームと同様にして行う。
【化７５】
0005426543.tif 000138
【０３６７】
４３．１  ６．００ｇ（２１ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−（３−クロロメチルフェニル）ピリミジンおよび２．７６ｇ（３４１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、４．１５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルを４０ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を８０℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を２００ｍｌの水に加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：３−｛１−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ２６２」）、ベージュ色結晶として、ＥＳＩ  ４４４、４４６。
【０３６８】
４３．２  １１．８ｇ（４７ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンおよび１１．９ｇ（１２２ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを、１８．０ｇ（４１．０ｍｍｏｌ）の３−｛１−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリルを８５ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を窒素の下で８０℃に加熱する。混合物をこの温度にて１５分間撹拌した後、２７３ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）を加え、反応混合物を８０℃にて窒素の下で２時間撹拌する。反応混合物を室温に放冷し、水およびジクロロメタンを加え、混合物を、珪藻土を通して濾過し、有機相を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる：３−（６−オキソ−１−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、灰色固体として、これをさらに精製せずにその後の反応において用いる。
【０３６９】
４３．３  ４．９３ｇ（４９．４ｍｍｏｌ）の過ホウ酸ナトリウムを、５．３３ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の３−（６−オキソ−１−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルを３５ｍｌのＴＨＦおよび３５ｍｌの水に懸濁させた懸濁液に、氷冷しながら分割して加え、混合物を室温にて２時間撹拌する。３００ｍｌのジクロロメタンおよび１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を、反応混合物に加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をメタノールから再結晶する：３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ２６３」）、茶色がかった固体として；融点２４８℃；ＥＳＩ  ３８２。
【０３７０】
４３．４  １５．６ｇ（６８．８ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノールおよび１９．１ｇ（７２．１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、２５ｇ（６５．６ｍｍｏｌ）の３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリルを２５０ｍｌのＴＨＦに懸濁させた懸濁液に、連続的に加える。次に、１４．９ｍｌ（７２．１ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを氷冷しながらゆっくりと滴加する。得られた溶液を室温にてさらに２時間撹拌する。７５０ｍｌの２−プロパノールおよび水酸化カリウムをエタノールに溶解した０．５Ｍ溶液１３．１ｍｌを、反応混合物に加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空において乾燥する：４−（２−｛３−［３−（３−シアノフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（「Ａ２６５」）、無色結晶として；融点１７８℃；ＥＳＩ  ５７９。
【０３７１】
４３．５  １．２２ｇ（２．１０ｍｍｏｌ）の４−（２−｛３−［３−（３−シアノフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ジオキサンに溶解した塩化水素の４Ｎ溶液１２ｍｌに溶解した溶液を、室温にて１６時間撹拌し、この間不溶性沈殿物が生成する。上清溶液をデカンテーションして除去する。ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液を残留物に加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：３−（６−オキソ−１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ａ２６４」）、無色結晶として；ＥＳＩ  ４７９。
【０３７２】
４３．６  ６．６０ｍｌの３５％水性ホルムアルデヒド溶液を、１６．０ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）の４−（２−｛３−［３−（３−シアノフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを８０ｍｌのギ酸に溶解した溶液に加え、混合物を１１０℃の温度にて２時間撹拌する。３００ｍｌの水を反応混合物に加え、これを次に真空において１５０ｍｌの容積に濃縮する。混合物を２００ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を２−プロパノールから再結晶する：３−（１−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ａ２５７」）、無色結晶として；
融点１７７℃、ＥＳＩ  ４９３。
【０３７３】
以下の化合物を同様にして得る。
【表４６】
0005426543.tif 000139
【０３７４】
【表４７】
0005426543.tif 000140
【０３７５】
例４４
４４．１  ５−（１−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸（「Ａ２７７」）の調製
２ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）の５−（１−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（「Ａ２２５」）を、５０ｍｌのＴＨＦおよび５ｍｌの水に溶解し、２８３ｍｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを加える。溶液を室温にて１５時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を２００ｍｌの水に溶解し、振盪により２００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。水性相を２×２００ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。有機相を廃棄し、水性相を、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７〜８に調整し、２×３００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する；収量：１．２ｇの「Ａ２７７」；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．２７分；ＬＣ−ＭＳ：５０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
４４．２  ５−（１−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（「Ａ２７８」）の調製
１５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の５−（１−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸（「Ａ２７７」）を２ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、ＴＨＦに溶解した１０％アンモニア溶液１ｍｌ（５．９ｍｍｏｌ）、６７μｌ（０．６０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン、１１５ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび４１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを加え、混合物を室温にて１５時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製する；収量：１０ｍｇの「Ａ２７８」、トリフルオロ酢酸塩、白色固体；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．１５分；ＬＣ−ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
４４．３  Ｎ−メチル−５−（１−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（「Ａ２７９」）の調製
１５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の５−（１−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸（「Ａ２７７」）を２ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、２０５ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ）のメチルアミン塩酸塩、６７μｌ（０．６０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン、１１５ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、４１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび１．０１ｍｌ（５．９６ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを加え、混合物を室温にて１５時間撹拌する。さらに２０５ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ）のメチルアミン塩酸塩、６７μｌ（０．６０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン、１１５ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、４１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび１．０１ｍｌ（５．９６ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを加え、混合物を室温にて１５時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製する；収量：９９ｍｇの「Ａ２７９」、トリフルオロ酢酸塩、白色固体；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．２２分；ＬＣ−ＭＳ：５１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
例４５
２−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２２７」）の調製
【化７６】
0005426543.tif 000141
【０３７９】
５００ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の１−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシアミジンを、１５ｍｌのＤＭＦに溶解し、２８６μｌ（３．５４ｍｍｏｌ）のピリジンを加える。その後、１２４μｌ（１．３０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを撹拌しながら加え、溶液を８０℃にて１５にわたり、その後１００℃にて７２時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製する；収量：２１．２ｍｇの「Ａ２２７」、トリフルオロ酢酸塩；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．０７分；ＬＣ−ＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
例４６
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２８０」）の調製
【化７７】
0005426543.tif 000142
【０３８１】
５ｍｌの水および５ｍｌのアセトニトリルを、１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の５−ブロモピラジン−２−イルアミンおよび１６７ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムに加え、混合物を多数回脱ガスする。アルゴン雰囲気下で、２０ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、その後混合物を、８０℃にて１５時間撹拌しながら加熱する。さらに２０ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をその後加え、混合物を８０℃にてさらに２４時間撹拌する。高温の懸濁液を濾過する。濾液を半分に濃縮する。室温に冷却した後、得られた沈殿物を吸引により濾別し、少量の水で洗浄する。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製する；収量：２１ｍｇの「Ａ２８０」；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６８分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８２】
以下の化合物を同様にして得る。
【表４８】
0005426543.tif 000143
【０３８３】
例４７
（Ｅ）−３−（２−｛３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）アクリル酸メチル（「Ａ２８３」）の調製
【化７８】
0005426543.tif 000144
【０３８４】
４７．１  １００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］メタノールおよび５１μｌ（０．５６ｍｍｏｌ）のアクリル酸メチルを、２ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、２０ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、２２２ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムおよび１５７ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加える。反応混合物を脱ガスし、これにアルゴンを流し、１７ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）をアルゴン雰囲気下で加える。混合物を８０℃にて２時間加熱する。冷却後、水を加え、この間淡い灰色の沈殿物が生成する。これを吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する。生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる；収量：１１１ｍｇ：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．４２分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
４７．２  ９０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび１１１ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−３−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−５−イル］アクリル酸メチルを、２００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（１ｇあたり約３ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィン）と共に３ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、混合物を室温にて３０分間振盪する。混合物を０℃に冷却し、９５μｌ（０．６ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルを加える。反応混合物を室温にて２４時間振盪する。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する；収量：７ｍｇの「Ａ２８３」；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４１分（方法Ｃ）；
ＬＣ−ＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
例４８
２−｛３−［５−（（Ｅ）−３−アミノプロペニル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２８４」）の調製
【化７９】
0005426543.tif 000145
【０３８７】
４８．１  ８１２ｍｇ（３．０６ｍｍｏｌ）の［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］メタノールおよび７２２ｍｇ（４．５９ｍｍｏｌ）のＮ−アリルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１６ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、１６０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、１．８ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムおよび１．２８ｇ（４．５９ｍｍｏｌ）の塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加える。反応混合物を脱ガスし、これにアルゴンを流し、１３７ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）をアルゴン雰囲気下で加える。混合物を８０℃にて２時間加熱する。冷却後、混合物を、吸引により珪藻土を通して濾過し、濾液を水に加え、２×１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる；収量：３８０ｍｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６６分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
４８．２  ６６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび１４２ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の｛（Ｅ）−３−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−５−イル］アリル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１４５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（１ｇあたり約３ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィン）と共に３ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、混合物を室温にて３０分間振盪する。混合物を０℃に冷却し、６９μｌ（０．４４ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルを加える。反応混合物を室温にて２４時間振盪する。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する：収量：２８ｍｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５０分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：５５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
４８．３  ２８ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）の［（Ｚ）−３−（２−｛３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）アリル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、４ｍｌのジクロロメタンに溶解し、７９μｌ（１．０２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加える。反応混合物を室温にて１５時間撹拌し、蒸発させる。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製する；収量：１１ｍｇの「Ａ２８４」、トリフルオロ酢酸塩；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６４分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
例４９
２−｛３−［５−（３−アミノプロピル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２８５」）の調製
【化８０】
0005426543.tif 000146
【０３９１】
４９．１  ２８０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の｛（Ｅ）−３−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−５−イル］アリル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、活性炭（５％、５６％の水を含む）上で、水素雰囲気下で室温にて１７時間、３００ｍｇの白金と共に振盪する。触媒を吸引により濾別し、濾液を蒸発乾固させる；収量：２８９ｍｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６０分（方法Ｃ）、ＬＣ−ＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
４９．２  １９５ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび３６９ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の｛３−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−５−イル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、４３０ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（１ｇあたり約３ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィン）と共に１０ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、室温にて３０分間振盪する。混合物を０℃に冷却し、２９７ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加える。反応混合物を室温にて２４時間振盪する。さらに４３０ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（１ｇあたり約３ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィン）および２９７ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、反応混合物を室温にて２４時間振盪する。反応混合物を濾過し、残留物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製する；収量：３３３ｍｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４５分；ＬＣ−ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
４９．３  ７０ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ）の［３−（２−｛３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、３ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１９５μｌ（２．５４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加える。反応混合物を室温にて１５時間撹拌し、蒸発させる。残留物をジエチルエーテルで消化し、真空において乾燥する；収量：７４ｍｇの「Ａ２８５」；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６３分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
例５０
２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２８６」）の調製
５０．１  ３−（５−アミノピリミジン−２−イル）安息香酸メチルの調製
【化８１】
0005426543.tif 000147
【０３９５】
６５．４ｇ（２７４ｍｍｏｌ）の３−カルバムイミドイル安息香酸メチルを８００ｍｌのメタノールに懸濁させ、１３４ｇ（２７４ｍｍｏｌ）の（｛２−ジメチルアミノ−１−［ジメチルイモニオメチル］ビニルアミノ｝メチレン）ジメチルアンモニウム六フッ化リン酸二塩を加える。メタノールに溶解した３０％ナトリウムメトキシド溶液１０２ｍｌ（５４８ｍｍｏｌ）を、この懸濁液に滴加する。溶液が生成する。これを、６０℃の内部温度にて１時間撹拌する。室温に冷却した後、メタノールに溶解した３０％ナトリウムメトキシド溶液をさらに２０ｍｌ滴加し、混合物を６０℃にて１時間撹拌する。室温に冷却した後、得られた沈殿物を吸引により濾別し、残留物を１ｌの水に懸濁させ、室温にて３０分間撹拌する。沈殿物を吸引により濾別し、８０℃にて真空乾燥キャビネット中で乾燥する；収量：６８．５ｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．０３分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
１０．２ｇ（３５．９ｍｍｏｌ）の３−［５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルを、１ｌのメタノールに懸濁させる。５．３ｍｌ（１０７．３ｍｍｏｌ）の発煙硫酸を、穏和に冷却しながら（約５〜１０℃）滴加する（注、高度の発熱反応）。添加が完了した際に、混合物を、先ずＲＴにて３０分間、その後８８℃の油浴温度にて撹拌する。反応をＨＰＬＣによりモニタリングする。２０時間後、透明であり、暗い黄色の溶液を蒸発乾固させる。残留物を６００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、２×１５０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨおよび２×１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる；収量：３ｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．１７分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
５０．２  ｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタノールの調製
【化８２】
0005426543.tif 000148
２．５ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の３−（５−アミノピリミジン−２−イル）安息香酸メチルを１０ｍｌのＮＭＰに溶解し、２．５９ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび３．６ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）のビス（２−クロロエチル）エチルアミン塩酸塩を加える。懸濁液を、１２０℃にて１５時間アルゴン雰囲気下で撹拌する。その後、混合物を、さらに１２時間１４０℃にて撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を１５０ｍｌの水中に撹拌する。得られた沈殿物を、吸引により珪藻土を通して濾別し、廃棄する。濾液を、３２％ＮａＯＨを用いてｐＨ＝１４に調整する。わずかに濁った溶液を、２×２００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させ、真空において乾燥する。生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる；収量：８６０ｍｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．１１分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
８６０ｍｇ（２．７５ｍｍｏｌ）の３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルを１６ｍｌのＴＨＦに溶解し、ＴＨＦに溶解した１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム１３．８ｍｌ（１３．８ｍｍｏｌ）を室温にて滴加し、反応混合物を室温にて１時間撹拌する。ＴＨＦに溶解した１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムをさらに１３．８ｍｌ（１３．８ｍｍｏｌ）滴加し、反応混合物を室温にて１時間撹拌する。３ｍｌの飽和硫酸ナトリウム溶液を、氷冷しながら反応混合物に加える。ジクロロメタンをゼラチン状混合物に加え、これを次に３０分間撹拌し、濾過する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。
収量：３００ｍｇ、黄色固体。生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる；ＨＰＬＣ：１．６８分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
５０．３
【化８３】
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７１ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび１６３ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタノールを、２００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（１ｇあたり約３ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィン）と共に３ｍｌのＴＨＦおよび１ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、室温にて３０分間振盪する。１３９ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加える。反応混合物を室温にて１時間振盪する。さらに２００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（１ｇあたり約３ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィン）および１３９ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、反応混合物を室温にて２時間振盪する。反応混合物を濾過し、残留物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製する；収量：１８ｍｇの「Ａ２８６」；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．０８分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：４４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
例５１
３−（１−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ａ２８７」）の調製
【化８４】
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【０４０１】
１４９ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルおよび２５６ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタノールを、３７８ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（１ｇあたり約３ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィン）と共に５ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、室温にて３０分間振盪する。２６６ｍｇ（１．１３４ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加える。反応混合物を室温にて２時間振盪する。さらに３７８ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（１ｇあたり約３ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィン）および２６６ｍｇ（１．１３４ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、反応混合物を室温にて２時間振盪する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する；収量：５９ｍｇの「Ａ２８７」；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．３８分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
例５２
３−｛６−オキソ−１−［３−（５−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ２８８」）の調製
５２．１  ４−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化８５】
0005426543.tif 000151
【０４０３】
３．２ｇ（１３．９５ｍｍｏｌ）の３−（５−アミノピリミジン−２−イル）安息香酸メチルを８０ｍｌのＮＭＰに溶解し、４．７３ｇ（２５．９６ｍｍｏｌ）の塩化ビス（２−クロロエチル）アンモニウムおよび３．１３ｇ（２３．７３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加える。懸濁液を、１３０℃にて７日間アルゴン雰囲気下で撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を１ｌのジエチルエーテル中に撹拌する。油性残留物がプロセスにおいて沈澱する。有機相を分離し、廃棄する。５００ｍｌの酢酸エチルおよび２００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を残留物に加え、有機相を分離し、水性相を５００ｍｌの酢酸エチルで再び抽出する。有機相を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、さらに精製操作せずにさらに反応させる；収量：２．４ｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．０７分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：２９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
２．４ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の３−（５−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）安息香酸メチルを１５ｍｌのＤＭＦに溶解し、２．９８ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１．５ｍｌ（７．０ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、混合物を室温にて３０分間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を、２００ｍｌの酢酸エチルおよび５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に吸収させる。有機相を分離し、５０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる；収量：１．１ｇ；ＨＰＬＣ：３．１８分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
８６２ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の４−［２−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１５ｍｌのＴＨＦに溶解し、ＴＨＦに溶解した１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム１０．８ｍｌ（１０．８ｍｍｏｌ）を室温にて加える。反応混合物を室温にて１時間撹拌する。３ｍｌの飽和硫酸ナトリウム溶液を、反応混合物に氷冷しながら加える。３０ｍｌのジクロロメタンおよび５ｍｌのメタノールをゼラチン状混合物に加え、これを次に１０分間撹拌し、吸引により珪藻土を通して濾過する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をジクロロメタンに溶解し、濾過し、濾液を蒸発させる。生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる；収量：６７７ｍｇ；ＨＰＬＣ：２．６６分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
５２．２
【化８６】
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９４ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルおよび１７７ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の４−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、２４０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（１ｇあたり約３ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィン）と共に４ｍｌのＴＨＦおよび１ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、室温にて３０分間振盪する。１６８ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加える。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する；収量：１４３ｍｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２４分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：５５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
１４３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の４−（２−｛３−［３−（３−シアノフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを６ｍｌのアセトニトリルに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ６ｍｌを加える。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、蒸発させる。残留物を水および酢酸エチル中に吸収させ、水性相をＮａＯＨを用いてｐＨ１２に調整し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出する。有機相を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量：１１７ｍｇの「Ａ２８８」、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．３６分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
「Ａ２８９」および「Ａ２９０」の調製のための前駆体の調製
【化８７】
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１．  ［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メタノールの調製
３．４６ｇの３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチル（１５．８６ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの３つ首フラスコ中で５０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、その後、０．６９１ｇのＬｉＢＨ４（３１．７１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で０℃にて撹拌しながら分割して導入し、混合物をさらに２０時間冷却せずに撹拌する。精製操作のために、反応混合物を、撹拌しながら１Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと滴加することによりｐＨ７に調整し、１００ｍｌの水で希釈し、５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。混ぜ合わせた有機相を１×１００ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させる。精製を、クロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル／ＤＣＭ＋０〜１％のＭｅＯＨ）により行う。生成物を、ジエチルエーテル／石油エーテルから結晶化する；融点５７〜５８℃。
【０４０９】
２．  ３−ヒドロキシメチルベンズアミジニウム酢酸塩の調製
４０ｇのラネーニッケル（水湿潤）を、１３００ｍｌのメタノールと１００ｍｌの氷酢酸と１００ｍｌの水との混合物中の１２４．８４ｇの［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メタノール（５６９．３９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、１４．７ｌの水素が吸収されるまで（４５時間）室温および大気圧にて水素化する。精製操作のために、触媒を濾別し、残留する溶液を蒸発乾固させ、残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で沸騰させ、濾別する。結晶を真空において一晩乾燥する。
【０４１０】
３．  Ｎ’−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンの調製
７１６ｍｇの３−ヒドロキシメチルベンズアミジニウム酢酸塩（３．４１ｍｍｏｌ）および１．６６ｇの（｛２−ジメチルアミノ−１−［ジメチルイモニオメチル］ビニルアミノ｝メチレン）−ジメチルアンモニウム六フッ化リン酸二塩（アミノ還元前駆体）（３．４１ｍｍｏｌ）を、ＣａＣｌ２保護を伴ってＮ２を流した１００ｍｌの３つ首フラスコ中で１５ｍｌの無水メタノールに懸濁させ、０．２３５ｇのＮａを５ｍｌの無水メタノールに溶解した新たに調製した溶液を、撹拌しながら滴加する。反応混合物を６０℃にて３０分間撹拌し、この間透明な溶液が生成する。精製操作のために、反応バッチを５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、２０ｍｌの水で２回洗浄し、蒸発乾固させ、クロマトグラフィー（シリカゲルＤＣＭ＋０〜５％のＭｅＯＨ）により精製する；融点１０５〜６℃。
【０４１１】
例５３
６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−［３−（５−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２８９」）の調製
【化８８】
0005426543.tif 000154
【０４１２】
５３．１  １．９５ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび２ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のＮ’−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを、３．９ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（１ｇあたり約３ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィン）と共に５０ｍｌのＴＨＦおよび１５ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、室温にて３０分間振盪する。２．７５ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加える。反応混合物を室温にて１５時間振盪する。さらに２．６ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（１ｇあたり約３ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィン）および１．８０ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加える。反応混合物を室温にて１５時間振盪する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）を油性残留物に加え、これを次に酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。酸性の水相を酢酸エチルで再び洗浄し、次に固体炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ７に調整する。混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を蒸発させ、残留物を真空において乾燥する；収量：１ｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．１９分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
５３．２  １．７ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）のＮ’−（２−｛３−［３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを３０ｍｌのジオキサンおよび３０ｍｌの水に溶解し、１．６８ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加える。反応混合物を１５時間還流する。室温に冷却した後、反応混合物を約３０ｍｌに濃縮し、得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する。
収量：１．５ｇのＨＰＬＣ：２．３０分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
５３．３  １．４ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを３０ｍｌのＮＭＰに溶解し、１．５９ｇ（８．７２ｍｍｏｌ）のビス（２−クロロエチル）エチルアミン塩酸塩および１．２２ｇ（８．７２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加える。懸濁液を、１３０℃にて５日間アルゴン雰囲気下で撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を２００ｍｌのジエチルエーテル中に撹拌する。油性残留物がプロセスにおいて沈澱する。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られた生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製する；収量：４１ｍｇの「Ａ２８９」、トリフルオロ酢酸塩；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．１９分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
例５４
４−｛１−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ２９０」）  の調製
【化８９】
0005426543.tif 000155
【０４１６】
５４．１  １．５ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の６−（４−シアノフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび２ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のＮ’−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを、３．９ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（１ｇあたり約３ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィン）と共に５０ｍｌのＴＨＦおよび１５ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、室温にて３０分間振盪する。２．７５ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加える。反応混合物を室温にて１５時間振盪する。さらに２．６ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（１ｇあたり約３ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィン）および１．８０ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加える。反応混合物を室温にて１５時間振盪する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）を油性残留物に加え、これを次に酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。酸性の水相を酢酸エチルで再び洗浄し、次に固体炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ７に調整する。混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を蒸発させ、残留物を真空において乾燥する；収量：１．２ｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．５９分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１７】
５４．２  １．２ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）のＮ’−（２−｛３−［３−（４−シアノフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを、５０ｍｌのジオキサンおよび５０ｍｌの水に溶解し、１．２ｇ（８．７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加える。反応混合物を１５時間還流する。室温に冷却した後、反応混合物を約３０ｍｌに濃縮し、得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する；収量：１４５ｍｇの「Ａ２９０」；ＨＰＬＣ：２．４９分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：３８１（Ｍ＋Ｈ）。
化合物３−｛１−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ２９１」）；ＥＳＩ  ３８１を、同様にして得る。
【０４１８】
例５５
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（５−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２９２」）および
２−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２９３」）
の調製
５５．１  Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）ホルムアミジンの調製
【化９０】
0005426543.tif 000156
【０４１９】
３．３３ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、１．７ｇ（４．８ｍｍｏｌ）の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび１．２２ｇ（４．８ｍｍｏｌ）の３−（３−ブロモメチルフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（W. W. K. R. Mederski et al, Tetrahedron 55, 1999, 12757-12770の方法により調製した）を５０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、得られた懸濁液を室温にて５日間撹拌する。水を反応混合物に加え、これを次に酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。イソプロパノールを残留物に加え、混合物を１５分間撹拌し、濾過し、残留物をイソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空において乾燥する。
収量：７４０ｍｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．４２分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
２ｍｌの酢酸、２ｍｌの水および６ｇのラネーニッケルを、６．７７ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを３００ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を室温にて、および水素雰囲気下で２日間水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、真空において乾燥する。生成物を、さらに精製せずにさらに反応させた；収量：６ｇ；ＨＰＬＣ：１．７４分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：３０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
７．５ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）の３−［６−オキソ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジニウム酢酸塩および９．９４ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）の（｛２−ジメチルアミノ−１−［ジメチルイモニオメチル］ビニルアミノ｝メチレン）ジメチルアンモニウム六フッ化リン酸二塩の懸濁液を、７０ｍｌのメタノールに溶解し、メタノールに溶解した３０％ナトリウムメトキシド溶液７．６ｍｌ（４０．７ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を６０℃にゆっくりと加温し、この温度にて６０分間撹拌する。混合物を室温に冷却した後、メタノールに溶解した３０％ナトリウムメトキシド溶液をさらに５．６ｍｌ（３０．０ｍｍｏｌ）滴加し、混合物を６０℃にて２時間撹拌する。冷却後、溶媒を蒸留により除去し、水を残留物に加える。水性相をデカンテーションして除去し、酢酸エチルを残留物に加え、混合物を室温にて１５分間撹拌する。沈殿物を吸引により濾別し、酢酸エチルで洗浄し、真空において乾燥する；収量：６．８ｇのベージュ色固体；ＨＰＬＣ：２．０５分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
５５．２
【化９１】
0005426543.tif 000157
１３０ｍｌのジオキサンおよび５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）ホルムアミジンを、５．５ｇ（４０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを１３０ｍｌの水に溶解した溶液に加える。反応混合物を沸騰にて１５時間加熱し、その後室温に冷却する。ジオキサンを蒸留により除去し、得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する；収量：３．６ｇの「Ａ２９３」；ＨＰＬＣ：２．１１分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：３６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
１．４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の塩化ビス（２−クロロエチル）メチルアンモニウムを、１ｇ（２．７８ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２９３」）を２５ｍｌの１−メチルピロリドンに溶解した、窒素の下に保持した溶液に加え、反応混合物を１３０℃にて５日間加熱する。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を２００ｍｌのジエチルエーテルに加える。油性残留物が沈澱し、これに１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を３×１５０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。３００ｍｇのこの残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、３８７ｍｇの炭酸カリウムおよび１９５μｌ（０．９１ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、混合物を室温にて１時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物をジクロロメタンに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、その後蒸発させる。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する；収量：３６ｍｇ；ＨＰＬＣ：２．８９分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：５２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
９０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の４−（２−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１０ｍｌのジオキサンに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ１ｍｌを加える。反応混合物を室温にて１５時間撹拌し、その後蒸発乾固させる；収量：８０ｍｇの「Ａ２９２」、塩酸塩；ＨＰＬＣ：２．０５分（方法Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
例５６
３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ２６３」）  の代替の調製
【化９２】
0005426543.tif 000158
【０４２６】
１．  ３−｛１−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリルの調製
６１．１３ｇの３−シアノフェニルピリダジノン（０．３１ｍｏｌ）および８７．９ｇの５−ブロモ−２−（３−クロロメチルフェニル）ピリミジン（０．３１ｍｏｌ）を、１０００ｍｌの１つ首フラスコ中で不活性ガス雰囲気下で６１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、１１１．１１ｇの炭酸セシウム（０．３４ｍｏｌ）をその後加える。反応混合物を４０℃にて７２時間撹拌する。精製操作のために、混合物を撹拌しながら６００ｍｌの水で希釈し、得られた沈殿物を多量の水と少量のメタノールで洗浄し、１ｋｇのシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する。生成物画分を混ぜ合わせ、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させ、生成物を少量のメタノールでスラリー化し、吸引により濾別し、７０℃にて真空において乾燥する；融点１７８〜９℃。
【０４２７】
２．  ３−（６−オキソ−１−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルの調製
３５．５７ｇの３−｛１−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル（０．０８ｍｏｌ）、２６．４３ｇのビス（ピナコラト）ジボロン（０．１０４ｍｏｌ）および２３．７５ｇの酢酸カリウム（０．２４０ｍｏｌ）を、５００ｍｌの３つ首フラスコ中でＮ２雰囲気下で１６５ｍｌの無水ＤＭＦに懸濁させ、撹拌しながら７０℃にて加熱し、その後１．６８６ｇの（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応バッチを７０℃にて６時間撹拌し、この間暗い茶色の溶液が生成する。精製操作のために、反応混合物を撹拌しながらＲＴにて６００ｍｌの水で希釈し、得られた沈殿物を吸引により濾別する。得られた沈殿物を５００ｍｌのジクロロメタン中に吸収させ、２００ｍｌの水と共に２回振盪し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。残留物を２００ｍｌのアセトン中でスラリー化し、吸引により濾別し、少量のアセトンで洗浄する。融点２０３〜５℃。
【０４２８】
３．  ３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ２６３」）の調製
５０．４６ｇの３−（６−オキソ−１−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（１０２．７ｍｍｏｌ）および３３．８１ｇの過ホウ酸ナトリウム四水和物（３３９ｍｍｏｌ）を、１０００ｍｌの１つ首フラスコ中で２２０ｍｌのＴＨＦと２２０ｍｌの水との混合物中で混合し、室温にて２時間撹拌し、この間淡い色の沈殿物が沈澱する。反応混合物を８００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、５００ｍｌの飽和水性塩化アンモニウム溶液と共に振盪し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させる。残留物をメタノール中でスラリー化し、吸引により濾別し、ジエチルエーテルで洗浄する。融点２４５〜８℃。
【０４２９】
例５７
２−｛３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２９４」）の調製
【化９３】
0005426543.tif 000159
【０４３０】
２５２ｍｇの２−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．７ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌの３つ首フラスコ中で保護ガス雰囲気下で無水ＴＨＦに懸濁させ、０．１９ｍｌの２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタノール（１．４ｍｍｏｌ）および３６７ｍｇのトリフェニルホスフィン（１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴにて３０分間撹拌する。その後、２７５μｌのアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物をＲＴにてさらに２時間撹拌する。精製操作のために、反応混合物を２０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させ、クロマトグラフィーにより精製する。（シリカゲル：ＭＴＢエーテル→ＤＣＭ→ＤＣＭ：３０％のＭｅＯＨ）。ＴＨＰにより保護された生成物を、ジオキサン中の５ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌ中でＲＴにて２０時間撹拌する。反応溶液を蒸発乾固させ、メタノール／ジエチルエーテルから結晶化し、「Ａ２９４」を得る；ＥＳＩ  ４０５；融点１８２〜３℃。
【０４３１】
以下の化合物を同様にして得る。
【表４９】
0005426543.tif 000160
【０４３２】
例５８
１−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エタノール（「Ａ２９８」の前駆体）の調製
【化９４】
0005426543.tif 000161
【０４３３】
１．  ３−アセチルベンズイミジン酸(benzimidinate)エチルの調製
３０ｇの３−シアンアセトフェノン（２０７ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテルに溶解したＨＣｌの１０％溶液１７０ｍｌに５００ｍｌの１つ首フラスコ中で懸濁させ、０℃に冷却し、１８．６８ｍｌの無水エタノールを加える。反応混合物をＲＴにて１４日間撹拌する。精製操作のために、反応混合物を５００ｍｌのジエチルエーテルで希釈し、沈殿物を吸引により濾別し、多量のジエチルエーテルで洗浄し、残留物を真空乾燥キャビネット中で５０℃にて乾燥する；融点１２２〜４℃。
【０４３４】
２．  ３−アセチルベンズアミジンの調製
１７．４５３ｇの３−アセチルベンズイミジン酸エチルを、１０００ｍｌの１つ首フラスコ中で１９０ｍｌの無水エタノールに懸濁させ、エタノールに溶解したアンモニアの１０％溶液１９０ｍｌをその後加え、反応バッチを３時間還流する。反応バッチをロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させ、次の段階において粗形態で用いる；ＬＣ−ＭＳ：０．８８６分／Ｍ＋Ｈ＋：１６３．２ｇ／ｍｏｌ。
【０４３５】
３．  Ｎ’−［２−（３−アセチルフェニル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンの調製
１６．１８ｇの３−アセチルベンズアミジン（含量７７％）（７６．６２ｍｍｏｌ）および３７．４１ｇの（｛２−ジメチルアミノ−１−［ジメチルイモニオメチル］ビニルアミノ｝メチレン）ジメチルアンモニウム六フッ化リン酸二塩（アミノ還元前駆体）（７６．６２ｍｍｏｌ）を、ＣａＣｌ２保護を伴ってＮ２を流した１０００ｍｌの３つ首フラスコ中で２００ｍｌの無水メタノールに懸濁させ、新たに調製したメタノールに溶解した１．５Ｍナトリウムメトキシド溶液を撹拌しながら滴加する。反応混合物を６０℃にて３０分間撹拌し、この間透明な溶液が生成する。精製操作のために、約９０％のメタノールをロータリーエバポレーター中で除去し、残りの残留物を３００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、１００ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。精製を、クロマトグラフィー（シリカゲルＤＣＭ＋１〜５％のＭｅＯＨ）により行う。生成物画分を混ぜ合わせ、蒸発乾固させ、ｉ−ＰｒＯＨと共に撹拌する；融点１４６〜８℃。
【０４３６】
４．  １−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エタノンの調製
５．１０ｇのＮ’−［２−（３−アセチルフェニル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（１９ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラーおよび冷却器を備えた２５０ｍｌの１つ首フラスコ中で６５ｍｌの水に懸濁させ、８．４４ｍｌの９５〜９７％硫酸（１５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃の浴温度にて２時間撹拌する。混合物を氷水で希釈し、この間暗い茶色の樹脂が沈澱する。水溶液をデカンテーションして除去し、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせたジクロロメタン相を乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ、残留物をエーテルで粉末にし、吸引により濾別し、乾燥する（＝Ｋ１）。沈殿した暗い茶色の樹脂をテトラヒドロフランと共に攪拌することにより抽出し、吸引により濾別し、結晶を廃棄し、母液を蒸発乾固させる（＝Ｒ１）。ジクロロメタン抽出からの水性相を蒸発乾固させ、残留物をテトラヒドロフランと共に２回攪拌することにより抽出し、混ぜ合わせたデカンテーションして除去した溶液をジクロロメタンで希釈し、乾燥し、濾過し、蒸発乾固させる（＝Ｒ２）。Ｒ１とＲ２とを混ぜ合わせ、シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン＋０〜５％のメタノール）により精製する。クロマトグラフィー残留物をエーテルで粉末にし、吸引により濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥する（＝Ｋ２）。
Ｋ１とＫ２とを混ぜ合わせる；融点１９９〜２００℃。
【０４３７】
５．  １−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エタノンの調製
２．４ｇの１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エタノン（１１．２ｍｍｏｌ）を、ＣａＣｌ２保護を伴ってＮ２を流した装置中で４０ｍｌの無水ＴＨＦに懸濁させ、１．５７６ｍｌの３−（ジメチルアミノ）−１−プロパノール（１３．４４ｍｍｏｌ）および５．６０２ｇのポリマー結合トリフェニルホスフィン（１６．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴにて３０分間撹拌する。３．８７ｇのアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．８１ｍｍｏｌ）を、氷／Ｈ２Ｏで冷却し、攪拌しながら加え、混合物をＲＴにてさらに２時間撹拌する。精製操作のために、ポリマーを濾過により除去し、多量のジクロロメタンで洗浄し、濾液を水で１回および水性１Ｎ  ＨＣｌで２回抽出する。混ぜ合わせたＨＣｌ抽出物を、ＮａＯＨを用いてアルカリ性とし、５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。ジクロロメタン抽出物を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させ、石油エーテル４０〜６０から結晶させる；融点６１〜２℃。
【０４３８】
６．  １−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エタノールの調製
３．１１４ｇの１−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エタノン（１０．４ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌの１つ首フラスコ中で３０ｍｌの無水エタノールに溶解し、その後０．３９４ｇの水素化ホウ素ナトリウム（１０．４ｍｍｏｌ）を、氷／水で冷却し、撹拌しながら分割して加え、反応バッチをＲＴにてさらに２０時間撹拌する。精製操作のために、反応混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、水に対して２回振盪し、ジクロロメタン相を蒸発乾固させ、クロマトグラフィー（シリカゲル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製する；
ＨＰＬＣ：ＲＴ：２．４０分；
ＬＣ−ＭＳ：１．３３０分／Ｍ＋Ｈ＋：３０２．２ｇ／ｍｏｌ。
【０４３９】
例５９
３−［１−（１−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル（「Ａ２９８」）の調製
【化９５】
0005426543.tif 000162
【０４４０】
１９７ｍｇの３−シアノフェニルピリダジノン（１．００ｍｍｏｌ）を、ＣａＣｌ２保護を伴ってＮ２を流した装置中で５ｍｌの無水ＴＨＦと１ｍｌの無水ＤＭＦとの混合物に懸濁させ、３０１ｍｇの１−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エタノール（１．００ｍｍｏｌ）および５００ｍｇのポリマー結合トリフェニルホスフィン（１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴにて３０分間撹拌し、その後３４５ｍｇのアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｍｍｏｌ）を、氷／Ｈ２Ｏで冷却し、撹拌しながら加え、混合物をＲＴにてさらに２時間撹拌する。精製操作のために、反応混合物を１０ｍｌのメタノールで希釈し、ポリマーを濾過により除去する。残留物をジクロロメタンで洗浄し、混ぜ合わせた濾液をロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させ、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＤＣＭ＋０〜３０％のＭｅＯＨＦ）により精製し、「Ａ２９８」を得る。融点１０５〜７℃。
【０４４１】
以下の化合物を同様にして得る。
【表５０】
0005426543.tif 000163
【０４４２】
例６０
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−１−オキシピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ａ３０２」）の調製
【化９６】
0005426543.tif 000164
【０４４３】
１００ｍｇの３−（１−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（０．２０３ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラーを備えた反応バイアル中で５ｍｌの水および５ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、１００μｌのパーハイドロール（０．９７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴにて２４時間撹拌する。次に混合物を水中に注入し、ジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせたジクロロメタン相を乾燥し、濾過し、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー分離する（ジクロロメタン＋０〜５０％のメタノール）。クロマトグラフィー残留物を凍結乾燥する；ＥＳＩ  ５０９；融点８５℃（分解）。
【０４４４】
例６１
３−（１−｛３−［５−（１−ホルミルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、ＥＳＩ  ４０９の調製：
【化９７】
0005426543.tif 000165
【０４４５】
例６２
３−（６−オキソ−１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルの塩化ジメチルアミノエチル塩酸塩および炭酸セシウムとのＤＭＦ中での反応、続いてクロマトグラフィー分離により、
【化９８】
0005426543.tif 000166
を得る。
【０４４６】
例６３
３−（６−オキソ−１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルのベータ−ブロモエチルメチルエーテルおよび炭酸セシウムとのＤＭＦ中での反応により、化合物
【化９９】
0005426543.tif 000167
を得る。
【０４４７】
例６４
３−（６−オキソ−１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルのブロモエタンおよび炭酸セシウムとのＤＭＦ中での反応により、化合物
【化１００】
0005426543.tif 000168
を得る。
【０４４８】
薬理学的データ
表１  式Ｉで表される数種の代表的な化合物のＭｅｔキナーゼ阻害
【０４４９】
【表５１】
0005426543.tif 000169
【０４５０】
【表５２】
0005426543.tif 000170
【０４５１】
表Ｉに示す化合物は、本発明の特に好ましい化合物である。
【０４５２】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０４５３】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０４５４】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０４５５】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０４５６】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０４５７】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０４５８】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０４５９】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。