(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0005647379.tif 000121
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、１から３個のフルオロ、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；１から２個のフルオロで、もしくは１から３個のフルオロでそれぞれ置換されていてもよい１から２個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル｛前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルの１個の炭素はＯで置き換えられていてもよい｝；または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル｛前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基は、１から３個のフルオロでそれぞれ置換されていてもよい１から２個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい｝であり、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３は、テトラゾリル、−ＣＨ２−テトラゾリル、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈであり、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立に、ＣＲ４またはＮであり、但し、Ａ１、Ａ２およびＡ３の少なくとも１つであるが２つ以下はＮであり、
Ｒ４は、それぞれの出現において、独立に、水素、ハロ、シアノ、１から３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、１から３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、それぞれ独立に、ＣＲ５であり、
Ｒ５は、それぞれの出現において、独立に、水素、ハロ、シアノ、１から３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１から３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルである］。
【請求項２】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、１から３個のフルオロでそれぞれ置換されていてもよいエチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチルであり、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルは、１から２個のメチルでそれぞれ置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ａ１およびＡ２がそれぞれＣＲ４であり、Ａ３がＮであり、
Ｒ４が、それぞれの出現において、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはエチルであり、
Ｒ５が、それぞれの出現において、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、
請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
（＋／−）−３−（４−（１−（３−メチルキノリン−２−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；
（＋／−）−３−｛４−［１−（７−フルオロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；
（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（キノリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；
（＋／−）−３−｛４−［１−（８−メトキシ−キノリン−２−イルアミノ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；
（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（３−メチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；
（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；
（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（４−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；
（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；
（＋／−）−３−｛４−［１−（７−フルオロ−４−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；
（＋／−）−３−｛４−［１−（８−クロロ−キノリン−２−イルアミノ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；
（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（キナゾリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；
（＋／−）３−（４−（３−メチル−１−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
（＋＼−）−３−（４−（３−メチル−１−（２−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
（＋＼−）−３−（４−（３−メチル−１−（４−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；
（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；
（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（７−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；
（＋／−）３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
（＋／−）−３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（７−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
（＋／−）−３−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（キノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
（＋／−）−３−（４−（（６，７−ジフルオロキノリン−３−イルアミノ）（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（７−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（８−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（６−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；および
（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（５−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
（＋）−３−（４−（１−（３−メチルキノリン−２−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
（−）−３−（４−（１−（３−メチルキノリン−２−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
（＋）−３−（４−（３−メチル−１−（３−メチルキノリン−２−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；および
（−）−３−（４−（３−メチル−１−（３−メチルキノリン−２−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分取キラルＳＦＣ：（キラルパックＡＤ−Ｈカラム、２１ｍｍ×２５ｃｍ、４０％メタノール／二酸化炭素溶出液、０．２％イソプロピルアミンモディファイアー、６５．０ｍＬ／分流速、２．７１保持時間）を用いてキラルクロマトグラフィーによって分割して得られる、３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、異性体１を加水分解して得られる、３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分取キラルＳＦＣ：（キラルパックＡＤ−Ｈカラム、２１ｍｍ×２５ｃｍ、４０％メタノール／二酸化炭素溶出液、０．２％イソプロピルアミンモディファイアー、６５．０ｍＬ／分流速、５．１７保持時間）を用いてキラルクロマトグラフィーによって分割して得られれる、３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、異性体２を加水分解して得られる、３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分取キラルＳＦＣ：（キラルパックＡＤ−Ｈカラム、１０ｍｍ×２５ｃｍ、３０％プロパノール／二酸化炭素溶出液、１０．０ｍＬ／分流速、４．１６保持時間）を用いてキラルクロマトグラフィーによって分割して得られる、３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、異性体１を加水分解して得られる、３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分取キラルＳＦＣ：（キラルパックＡＤ−Ｈカラム、１０ｍｍ×２５ｃｍ、３０％プロパノール／二酸化炭素溶出液、１０．０ｍＬ／分流速、５．８８保持時間）を用いてキラルクロマトグラフィーによって分割して得られる、３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、異性体２を加水分解して得られる、３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
（ｉ）請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、（ｉｉ）薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
肥満を治療するための医薬の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項１３】
２型糖尿病および１型糖尿病を治療するまたはそれらの進行もしくは発症を遅延させるための医薬の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項１４】
グルカゴン受容体の失活によってモジュレートされる疾患、状態または障害を治療するための医薬の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルカゴン受容体の拮抗薬、混合作動薬／拮抗薬、部分作動薬、ネガティブアロステリックモジュレーターまたは逆作動薬である化合物、化合物を含む医薬組成物、および化合物または組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、有病率および付随する健康上のリスクが増加しているため、重大な公衆衛生上の懸念である。この疾患は、適切な血液グルコースレベルを維持することができなくなる、炭水化物の産生および利用の代謝欠陥を特徴とする。２つの主要な形態の糖尿病が認識されている。Ｉ型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭＴ１ＤＭ）は、インスリンの絶対的な欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭＴ２ＤＭ）は、インスリンが正常なレベルで、またはさらには高いレベルでも起こることが多く、インスリンに対して組織および細胞が適切に応答することができないことによる結果であると考えられる。投薬によるＮＩＤＤＭ  Ｔ２ＤＭの積極的管理は不可欠であり、管理をしなければ、ＮＩＤＤＭ  Ｔ２ＤＭは、β細胞不全およびインスリン依存性に進行する可能性がある。
【０００３】
グルカゴンは、肝門静脈中に膵臓のα細胞から分泌され、それによって、非肝臓組織よりも高いレベルのこのホルモンに肝臓を暴露する２９アミノ酸ペプチドである。血漿グルカゴンレベルは、高血糖症、高インスリン血症、血漿非エステル化脂肪酸レベルの上昇およびソマトスタチンに反応して減少し、一方、グルカゴン分泌は、低血糖症および血漿アミノ酸レベルの上昇に反応して増加する。グルカゴンは、その受容体の活性化を通じて、グリコーゲン分解およびグルコース新生を活性化することによる肝グルコース産生の強力な活性化因子である。
【０００４】
グルカゴン受容体は、グルカゴンにより活性化され、クラスＢのＧタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである６２ｋＤａタンパク質である。他の密接に関係するＧタンパク質共役受容体は、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１）、グルカゴン様ペプチド−２受容体（ＧＬＰ−２）および胃抑制ポリペプチド受容体を包含する。グルカゴン受容体は、ヒトにおいてＧＣＧＲによりコードされ、これらの受容体は、肝臓において主に発現され、腎臓、心臓、脂肪組織、脾臓、胸腺、副腎腺、膵臓、大脳皮質および胃腸管に見いだされる量はより少ない。グルカゴン受容体の刺激は、アデニル酸シクラーゼの活性化および細胞内ｃＡＭＰのレベル増加をもたらす。
【０００５】
報告は、ＧＣＧＲ遺伝子におけるまれなミスセンス変異が、２型糖尿病と相関していることを示し、１つは、ヒトにおいてグルカゴン受容体の変異を不活性化することが、グルカゴンに対する抵抗性を引き起こし、膵臓α細胞過形成、膵島細胞症、高グルカゴン血症および膵臓神経内分泌腫瘍と関係していることを報告している。ＧＣＧＲノックアウトマウスおよびＧＣＧＲアンチセンスオリゴヌクレオチドで処置されたマウスを使った齧歯類研究において、マウスは、空腹時グルコース、グルコース耐性および膵臓β細胞機能の改善を示した。健康な対照動物と１型および２型糖尿病の動物モデルの両方において、選択的かつ特異的抗体での循環グルカゴンの除去は、血糖レベルの低下をもたらした。より具体的に、マウスとカニクイザルの両方のＧＣＧＲ拮抗性抗体（ｍＡｂ  ＢおよびｍＡｂ  Ａｃ）での処置は、低血糖症を引き起こすことなく血糖コントロールを改善することが明らかにされている。最近のマウス研究は、グルカゴン受容体の拮抗作用が、機能性ＧＬＰ−１受容体を必要とする機構を通じてグルコース恒常性の改善をもたらすことをさらに明らかにしている。グルカゴン受容体の拮抗作用は、恐らく膵臓α細胞から、ＧＬＰ−１の代償性過剰産生をもたらし、このことは、膵島内調節およびβ細胞機能の維持において重要な役割を果たしている可能性がある。
【０００６】
糖尿病研究の有望な領域は、循環グルカゴンのレベルを下げ、それによって血糖レベルを下げるためのグルカゴン受容体の低分子拮抗薬、混合作動薬／拮抗薬、部分作動薬、ネガティブアロステリックモジュレーターまたは逆作動薬の使用を含む。治療的には、グルカゴン受容体の不活性化が、肝臓でのグルコースの生産を低下させ、グルコース刺激性のインスリン分泌を正常化させることによる血液グルコースを下げるための効果的戦略であることが予想される。結果として、グルカゴン拮抗薬、混合作動薬／拮抗薬、部分作動薬、ネガティブアロステリックモジュレーターまたは逆作動薬は、ＮＩＤＤＭ  Ｔ２ＤＭ、ＩＤＤＭ  Ｔ１ＤＭおよび関係する合併症、とりわけ、高血糖症、脂質異常症、インスリン抵抗性症候群、高インスリン血症、高血圧症、および肥満症のための治療的処置を提供する可能性がある。
【０００７】
各々が異なる機構により作用する５つの主なカテゴリー中のいくつかの薬物が、高血糖症と、それに続いて、ＮＩＤＤＭ  Ｔ２ＤＭを治療するために使用可能である（Ｍｏｌｌｅｒ，Ｄ．Ｅ．、「Ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」Ｎａｔｕｒｅ  ４１４；８２１〜８２７、（２００１））：（Ａ）スルホニル尿素（例えば、グリピジド、グリメピリド、グリブリド）およびメグリチニド（例えば、ナテグリジン（ｎａｔｅｇｌｉｄｉｎｅ）およびレパグリニド）を包含するインスリン分泌促進薬は、膵臓β細胞に作用することによりインスリンの分泌を強化する。この療法は、血液グルコースレベルを下げることができるものの、有効性および耐容性が限られており、体重増加を引き起こし、低血糖症を誘発することが多い。（Ｂ）ビグアナイド（例えば、メトホルミン）は、肝グルコース産生を減少させることにより主に作用すると考えられている。ビグアナイドは、胃腸障害および乳酸アシドーシスを引き起こすことが多く、それらの使用をさらに限定している。（Ｃ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）は、腸のグルコース吸収を減少させる。これらの薬剤は、胃腸障害を引き起こすことが多い。（Ｄ）チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）は、肝臓、筋肉および脂肪組織において特異的受容体（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ）に作用する。チアゾリジンジオンは、脂質代謝を調節し、それに続いて、インスリンの作用に対するこれらの組織の応答を強化する。これらの薬物の頻繁な使用は、体重増加につながることがあり、浮腫および貧血を誘発することがある。（Ｅ）インスリンは、単独でまたは上記の薬剤と組み合わせて、より重症な例で使用される。
【０００８】
理想的には、ＮＩＤＤＭ  Ｔ２ＤＭの有効な新たな治療は、下記の基準を満たすであろう：（ａ）低血糖症の誘発を包含する著しい副作用を有さないこと；（ｂ）体重増加を引き起こさないこと；（ｃ）インスリンの作用とは無関係の機構（複数可）を介して作用することにより少なくとも部分的にインスリンに取って代わること；（ｄ）望ましくは、代謝的に安定であり、低頻度の用法が可能であること；および（ｅ）耐容量の本明細書に列挙されている薬物のカテゴリーのうちのいずれかと組み合わせて使用可能であること。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
グルカゴン受容体で作用する非ペプチド化合物を開示する多くの刊行物が出現している。例えば、ＷＯ０３／０４８１０９、ＷＯ２００４／００２４８０、ＷＯ２００５／１２３６６８、ＷＯ２００５／１１８５４２、ＷＯ２００６／０８６４８８、ＷＯ２００６／１０２０６７、ＷＯ２００７／１０６１８１、ＷＯ２００７／１１４８５５、ＷＯ２００７／１２０２７０、ＷＯ２００７／１２３５８１、ＷＯ２００９／１１０５２０およびＫｕｒｕｋｕｌａｓｕｒｉｙａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４、１４（９）、２０４７〜２０５０は、各々、グルカゴン受容体拮抗薬として作用する非ペプチド化合物を開示している。研究は進行中であるが、糖尿病、特にＮＩＤＤＭおよびＩＤＤＭのためのより有効かつ安全な治療的処置の必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、グルカゴン受容体モジュレーター、特に、グルカゴン拮抗薬として作用し、したがって、そのような拮抗作用により仲介される疾患（例えば、２型糖尿病、１型糖尿病に関連する疾患、ならびに糖尿病関連および肥満症関連の共存症）の治療において使用することができる式Ｉの化合物を提供する。本発明の第１実施形態は、式Ｉの化合物
【００１１】
【化１】
0005647379.tif 000002
または薬学的に許容できるその塩［式中、Ｒ１は、１から３個のフルオロ、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１から２個のフルオロもしくは１から３個のフルオロでそれぞれ置換されていてもよい１から２個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル｛前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルの１個の炭素はＯで置き換えられていてもよい｝、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル｛前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基は、１から３個のフルオロでそれぞれ置換されていてもよい１から２個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい｝であり、Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３は、テトラゾリル、−ＣＨ２−テトラゾリル、−（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈであり、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立に、ＣＲ４またはＮであり、但し、Ａ１、Ａ２およびＡ３の少なくとも１つであるが２つ以下はＮであり、Ｒ４は、それぞれの出現において、独立に、水素、ハロ、シアノ、１から３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、１から３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、それぞれ独立に、ＣＲ５またはＮであり、但し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の２つ以下はＮであり、Ｒ５は、それぞれの出現において、独立に、水素、ハロ、シアノ、１から３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１から３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルである］である。
【００１２】
本発明の第２実施形態は、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈである、第１実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第３実施形態は、Ｒ１が、１から３個のフルオロでそれぞれ置換されていてもよいエチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチルであり、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルは、１から２個のメチルでそれぞれ置換されていてもよい、先行する実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００１３】
本発明の第４実施形態は、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４がそれぞれＣＲ５である、先行する実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第５実施形態は、Ａ１およびＡ２がそれぞれＣＲ４であり、Ａ３がＮであり、Ｒ４が、それぞれの出現において、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはエチルであり、Ｒ５が、それぞれの出現において、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、先行する実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第６実施形態は、Ａ１がＮであり、Ａ２およびＡ３がそれぞれＣＲ４であり、Ｒ４が、それぞれの出現において、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはエチルであり、Ｒ５が、それぞれの出現において、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、第１から第４実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第７実施形態は、Ａ１およびＡ３がそれぞれＣＲ４であり、Ａ２がＮであり、Ｒ４が、それぞれの出現において、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはエチルであり、
Ｒ５が、それぞれの出現において、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、第１から第４実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００１４】
本発明の第８実施形態は、Ａ１およびＡ２がそれぞれＣＲ４であり、Ａ３がＮであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４がそれぞれＣＲ５である、第２実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第９実施形態は、Ｒ１が、１から３個のフルオロでそれぞれ置換されていてもよいエチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチルであり、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルは、１から２個のメチルでそれぞれ置換されていてもよい、第８実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第１０実施形態は、Ｒ４が、それぞれの出現において、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはエチルであり、Ｒ５が、それぞれの出現において、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、第９実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００１５】
本発明の第１１実施形態は、Ａ２およびＡ３がそれぞれＣＲ４であり、Ａ１がＮであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４がそれぞれＣＲ５である、第２実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第１２実施形態は、Ｒ１が、１から３個のフルオロでそれぞれ置換されていてもよいエチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチルであり、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルは、１から２個のメチルでそれぞれ置換されていてもよい、第１１実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第１３実施形態は、Ｒ４が、それぞれの出現において、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはエチルであり、Ｒ５が、それぞれの出現において、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、第１２実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、（＋／−）−３−（４−（１−（３−メチルキノリン−２−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；（＋／−）−３−｛４−［１−（７−フルオロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（キノリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；（＋／−）−３−｛４−［１−（８−メトキシ−キノリン−２−イルアミノ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（３−メチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（４−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；（＋／−）−３−｛４−［１−（７−フルオロ−４−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；（＋／−）−３−｛４−［１−（８−クロロ−キノリン−２−イルアミノ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（キナゾリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；（＋／−）３−（４−（３−メチル−１−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋＼−）−３−（４−（３−メチル−１−（２−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋＼−）−３−（４−（３−メチル−１−（４−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（７−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸；（＋／−）３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（７−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（キノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（（６，７−ジフルオロキノリン−３−イルアミノ）（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（７−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（８−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（６−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；および（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（５−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１７】
本発明のまた別の実施形態は、（＋）−３−（４−（１−（３−メチルキノリン−２−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（−）−３−（４−（１−（３−メチルキノリン−２−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋）−３−（４−（３−メチル−１−（３−メチルキノリン−２−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（−）−３−（４−（３−メチル−１−（３−メチルキノリン−２−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１８】
本発明の別の態様は、（１）本発明の化合物、および（２）薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含むことが好ましい。組成物は、少なくとも１つの追加の医薬剤（本明細書に記載されている）を含有することもできる。好ましい薬剤は、抗肥満薬および／または抗糖尿病薬（下で本明細書に記載されている）を包含する。
【００１９】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物においてグルカゴン、特に、グルカゴン受容体の失活（例えば、拮抗作用）により仲介される疾患、状態、または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物、好ましくは、ヒトに、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを包含する方法である。
【００２０】
グルカゴンにより仲介される疾患、障害、または状態は、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高血糖症、代謝症候群、耐糖能異常、糖尿、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満症、脂質異常症、高血圧症、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性症候群を包含する。好ましい疾患、障害、または状態は、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、肥満症、およびインスリン抵抗性症候群を包含する。ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高血糖症および肥満症がより好ましい。ＩＩ型糖尿病およびＩ型糖尿病が最も好ましい。
【００２１】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいて血液グルコースのレベルを下げる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを包含する方法である。
【００２２】
本発明の化合物は、他の医薬剤（特に、下で本明細書に記載されている抗肥満薬および抗糖尿病薬）と組み合わせて投与することができる。組合せ療法は、（ａ）本発明の化合物、本明細書に記載されている少なくとも１つの追加の医薬剤および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む単一の医薬組成物、または（ｂ）（ｉ）本発明の化合物および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む第１の組成物と、（ｉｉ）本明細書に記載されている少なくとも１つの追加の医薬剤および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む第２の組成物とを含む２つの別々の医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は、同時または逐次的に任意の順序で投与することができる。
【００２３】
定義
本明細書で使用されているように、「アルキル」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素ラジカルを指す。アルカンラジカルは、直線または分岐であってよい。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する一価の直線または分岐の脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を指す。同様に、アルコキシ、アシル（例えば、アルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、およびアルキルチオ基のアルキル部分（すなわち、アルキル部）は、上と同じ定義を有する。「置換されていてもよい」と指示されている場合、アルカンラジカルまたはアルキル部は、置換されていないか、１個または複数個の置換基（一般的に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除いて１〜３個の置換基）で置換されていてよい。
【００２４】
「シクロアルキル」という用語は、完全に水素化されており、単環、二環式環またはスピロ環として存在することがある非芳香族環を指す。他に指定がない限り、炭素環式環は、一般的に、３〜８員環である。例えば、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）などの基を包含する。ある種の実施形態において、シクロアルキル中の炭素原子のうちの１個または複数は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルなどの、指定されているようなヘテロ原子で置き換えられていてよい。
【００２５】
用語「シクロアルキル−アルキル」は、特定サイズのアルキル基のラジカルに付着している特定サイズのシクロアルキルのラジカルを意味する。例えば、用語（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１から６員のアルキル基に付着しているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル等の３から７員のシクロアルキルを意味する。
【００２６】
「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状を減弱、軽減、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発現を予防するもしくは遅らせる本発明の化合物の量を意味する。
【００２７】
「動物」という用語は、ヒト（男性または女性）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食料源動物、動物園動物、海生動物、鳥および他の類似の動物種を指す。「食用動物」とは、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽などの食料源動物を指す。
【００２８】
「薬学的に許容できる」という語句は、物質または組成物が、製剤、および／またはそれで治療されている哺乳動物を含む他の成分と、化学的にかつ／または毒性学的に適合していなければならないことを示す。
【００２９】
「治療すること」、「治療する」または「治療」という用語は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）、すなわち、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）治療と姑息的治療の両方を包含する。
【００３０】
「モジュレートされる」もしくは「モジュレートすること」、または「モジュレートする」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、本発明の化合物の作用の結果としてのグルカゴン受容体の活性の変化を指す。
【００３１】
「仲介される」もしくは「仲介すること」または「仲介する」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、グルカゴンのモジュレーションによる、特定の疾患、状態、もしくは障害の治療もしくは予防、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の減弱、軽減、もしくは除去、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発現の予防もしくは遅延を指す。
【００３２】
「本発明の化合物」（他に具体的な規定がない限り）という用語は、式Ｉの化合物および任意の薬学的に許容できる化合物の塩、ならびに、すべての立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する）、互変異性体、立体配座異性体、および同位体標識化合物を指す。本発明の化合物の水和物および溶媒和物は、化合物が、それぞれ水または溶媒と会合している、本発明の組成物と見なされる。
【００３３】
記号「＊」は、本明細書において使用される場合、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を有する不斉中心（炭素原子）を意味する。不斉中心は、少なくとも５１％の（Ｒ）または（Ｓ）、好ましくは少なくとも８０％の（Ｒ）または（Ｓ）、最も好ましくは９５％より大きい（Ｒ）または（Ｓ）である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の化合物は、特に、本明細書に含有されている説明を踏まえて、化学技術分野においてよく知られているものに類似したプロセスを包含する合成経路により合成することができる。出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの商業ソースから一般的に入手可能であるか、当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖ．１〜１９、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ（１９６７〜１９９９編）、または補遺（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）を包含するＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎに一般的に記載されている方法により調製される）。
【００３５】
例示を目的として、下に描かれている反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要中間体を合成するための可能な経路を提供する。個別の反応ステップについてのより詳細な説明については、下の実施例の項を参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成することができることを理解しているはずである。具体的な出発材料および試薬は、スキームに描かれ下で論じられているが、他の出発材料および試薬を容易に代用し、様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、下に記載されている方法により調製される化合物の多くは、当業者によく知られている従来の化学反応を使用し、本開示を踏まえてさらに修飾することができる。
【００３６】
本発明の化合物の調製において、中間体の遠く離れた官能基（例えば、第一級または第二級アミン）の保護が必要なことがある。そのような保護の必要性は、遠く離れた官能基の性質および調製方法の条件に応じて変わるはずである。適当なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を包含する。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロックするか保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適当なヒドロキシル保護基（Ｏ−Ｐｇ）は、例えば、アリル、アセチル、シリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどを包含する。適当なカルボン酸保護基（Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐｇ）は、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、パラ−メトキシベンジルおよびジフェニルメチレンなどの基を包含する。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【００３７】
反応スキームＩ〜ＩＶは、式Ｉの化合物を調製するために用いることができる一般経路を提供する。反応スキームは、例証的であって、決して制限と解釈されるべきでないことが理解されるべきである。
【００３８】
反応スキームＩは、式Ｉ内の本発明の化合物を提供するために使用され得る一般的手順を概説するものである。
【００３９】
【化２】
0005647379.tif 000003
【００４０】
反応スキームＩの第１ステップは、式ＩＩＩａの化合物を提供するために式ＩＶ’の求核性アミンおよび式ＩＶのキノリンＮ−オキシドと行われる求核（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃ）置換反応を描写するものである。式ＩＶ’の化合物において、基Ｒは、適切なカルボン酸保護基（すなわち、以前に記述された通りの保護酸基Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐｇ内の基Ｐｇ）、典型的には、メチル、エチルもしくはｔ−ブチル等の低級アルキル、またはベンジル、パラ−メトキシベンジルもしくはジフェニルメチレン等の基を表す。式ＩＶのＮ−オキシドは、典型的には、酢酸中の過酸化水素等の適切な酸化剤での、典型的には８０℃等の昇温での、１から２４時間の期間にわたる処理による、酸化されていない窒素を持つ対応する化合物の酸化によって調製される。典型的には、キノリンＮ−オキシドへのアミンＩＶ’の求核付加は、適切なホスホニウム塩を活性化剤として使用する温和な条件下、適切な塩基および溶媒の存在下で行われ得る。例えば、式ＩＶおよびＩＶ’の化合物間の反応は、ＰｙＢｒｏＰ（ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）を使用し、ジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、周囲温度で、１から２４時間の期間にわたって行われて（Ｌｏｎｄｒｅｇａｎ，Ａ．Ｔ．ら；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１０、１２、５２５４〜５２５７およびＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１、１３（７）、１８４０〜１８４３を参照）、式ＩＩＩａの化合物を提供することができる。次いで、式ＩＩＩａの化合物中のエステル部分を適切な脱保護条件下で脱保護して、式ＩＩａの遊離カルボン酸化合物を提供することができる。式ＩＩＩａの化合物中の基Ｒがメチルまたはエチル基を表す場合、脱保護は、塩基触媒加水分解を使用して行われ得る。例えば、式ＩＩＩａの化合物を、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム等の適切な塩基で、テトラヒドロフランおよびメタノール中、室温で１から２４時間の期間にわたって処理してよい。式ＩＩＩａの化合物中の基Ｒがｔ−ブチル、パラ−メトキシベンジルまたはジフェニルメチレンである場合、脱保護は、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、塩酸またはトリフルオロ酢酸等の適切な酸での処理によって行われ得る。
【００４１】
式ＩＩａの遊離酸化合物は、アミンＨＮＲ２Ｒ３’（ＩＩ’）とのペプチドカップリング反応を受けて、式Ｉａ’の化合物を提供することができる。ペプチドカップリングは、標準的な文献の条件を使用して行われる。式ＩＩａの酸を、典型的には０℃と室温の間の適当な温度において、場合により触媒ＤＭＦの存在下で、ジクロロメタンまたはトルエンなどの適当な溶媒中、塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの適当な塩素化剤を使用して対応する酸塩化物へ変換することができる。次いで、酸塩化物を、０℃と室温の間の温度において、ジクロロメタンまたはトルエンなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で一般式Ｒ３’Ｒ２ＮＨ２のアミンと反応させることができる。Ｒ３’は、Ｒ３そのものまたは後で脱保護してＲ３を得ることができるＲ３の保護バージョンを表すことができる。あるいは、式ＩＩａの酸を、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの適当な溶媒中、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｏｐ、ＤＣＣ、またはＣＤＩなどのカップリング剤で適当な活性化種へ変換することができる。ＥＤＣＩ．ＨＣｌの存在下で、ＨＯＢＴを典型的には加える。ＤＥＣＩは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり、ＨＢＴＵは、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムであり、ＨＡＴＵは、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムであり、ＰｙＢｏｐは、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムであり、ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＣＤＩは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり、ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基も使用し、反応は、典型的には、室温において行う。Ｒ３’が、Ｒ３の保護バージョンを表す場合、後の脱保護を、当技術分野において知られている方法により行うと、Ｒ３を得ることができる。例えば、Ｒ３が、エステルである場合、適切な酸または塩基が触媒する加水分解を上述のように行うと、式Ｉａの化合物中の対応する遊離酸を得ることができる。
【００４２】
【化３】
0005647379.tif 000004
【００４３】
反応スキームＩＩは、式Ｉの化合物を調製するための別の方法を提供するものである。反応スキームＩＩのステップ１において、式Ｖの化合物と式ＩＶ’の化合物とがカップリングされる。式Ｖの化合物において、基Ｌｇは、ハロゲン化物、メシレートまたはトリフレート等の適切な脱離基を表す。式ＩＶ’の化合物において、基Ｒは、適切なカルボン酸保護基、典型的には、メチル、エチルもしくはｔ−ブチル等の低級アルキル、またはベンジル、パラ−メトキシベンジルもしくはジフェニルメチレン等の基を表す。化合物ＶおよびＩＶ’の間のカップリング反応は、様々な条件下で行われ得る。例えば、式Ｖの化合物は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００８、１３０（２１）、６６８６〜６６８７；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００８、１３０（４１）、１３５５２〜１３５５４およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０１０、１３２（４５）、１５９１４〜１５９１７によって記述されているもの等のパラジウム触媒アリールアミノ化反応条件を使用して、化合物ＩＶ’とカップリングさせることができる。パラジウム触媒カップリングは、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（ブレットホス（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ））をリガンドとして、およびクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ブレットホスパラダサイクル）をプレ触媒として使用して行われ得る。反応は、ジオキサン等の適切な溶媒中、室温、最大１００℃で、１から２４時間の期間にわたって行われてよく、続いてワークアップして、式ＩＩＩの化合物を提供することができる。次いで、式ＩＩＩのエステル化合物を脱保護して、式ＩＩの遊離酸化合物を提供することができ、次いでこれを、アミンＲ３’Ｒ２ＮＨとのペプチドカップリング反応、続いて必要ならば脱保護に供して、式Ｉの化合物を提供することができる。アミンＲ３’Ｒ２ＮＨ中の基Ｒ３’は、Ｒ３自体、またはＲ３を提供するために必要に応じて後に脱保護され得るＲ３の保護バージョンのいずれかを表すことができる。
【００４４】
【化４】
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【００４５】
反応スキームＩＩＩは、式Ｉを有する本発明の化合物を提供するために使用され得る別の一般的手順を概説するものである。式Ｖの化合物を、式ＩＶ”の化合物と、反応スキームＩＩの第１ステップにおいて以前に記述された通りの方法を使用してカップリングして、式Ｉ’の化合物を提供することができる。次いで、式Ｉ’の化合物を、必要に応じて以前に記述された通りに脱保護して、式Ｉの化合物を提供することができる。
【００４６】
【化５】
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【００４７】
反応スキームＩＶは、式Ｉの化合物の調製のための別の方法を提供するものである。ステップ１において、式ＶＩＩのアミン化合物が式ＶＩの化合物とカップリングされて、式ＩＩＩの化合物を提供する。式ＶＩの化合物において、基Ｌｇは、メシレート、トリフレートまたはハロゲン化物等の適切な脱離基を表す。化合物ＶＩＩおよびＶＩの間の求核置換反応は、典型的には、アセトニトリル等の適切な溶媒中、炭酸カリウムまたはリン酸カリウム等の適切な塩基の存在下、周囲温度から８０℃の温度範囲内で、１から２４時間の期間にわたって行われる。ある特定の事例において、式ＶＩの化合物中の基Ｌｇはカルボニル酸素原子を表すこともでき、次いで、式ＶＩＩのアミンを典型的な還元的アミノ化条件下でそれと反応させて、式ＩＩＩの化合物を提供することができる。次いで、式ＩＩＩの化合物を、反応スキームＩについて以前に記述された通りに、式ＩＩ、Ｉ’およびＩの化合物に順次変換することができる。
【００４８】
本発明の化合物は、それ自体で、または可能な場合に、その薬学的に許容できる塩の形態で単離および使用することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機および有機の塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中にその場で、または化合物を適当な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と別個に反応させ、そのようにして形成される塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などを包含する。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属などに基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを包含するがこれらに限定されない無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを包含することがある。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１〜１９（１９７７）を参照されたい。
【００４９】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性形態で存在することがある。他に指定がない限り、本発明の化合物のすべての立体異性形態ならびにラセミ混合物を包含するそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明は、すべての幾何異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が、二重結合または縮合環を組み入れる場合、シス形態とトランス形態の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００５０】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によるなどの、当業者によく知られている方法により、それらの物理的化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールなどのキラル補助基またはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へ変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーへ変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離することができる。同様に、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。あるいは、特定の立体異性体は、光学活性な出発材料を使用することにより、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換により１つの立体異性体を他の立体異性体へ変換することにより合成することができる。
【００５１】
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性形態で存在することも可能であり、すべてのそのような形態は、本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動を介する相互変換を包含する。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが、２個の環窒素の間を移動することがあるイミダゾール部である。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を包含する。
【００５２】
本発明のある種の化合物は、分離可能でありうる異なる安定な立体配座形態で存在することがある。不斉単結合の周りの束縛回転に起因するねじれ不斉は、例えば、立体障害または環ひずみのために、異なるコンフォーマーの分離を可能にしうる。
【００５３】
本発明は、１個または複数個の原子が、天然において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて、本明細書に列挙されているものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体を包含する。
【００５４】
本発明のある種の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されているもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の軽減）よりもたらされるある種の治療上の利点を提供することがあるため、一部の状況において好ましいことがある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより、スキームおよび／または下の本明細書における実施例に開示されているものに類似した手順に従うことにより調製することができる。
【００５５】
本発明のある種の化合物は、２種以上の結晶形態（「多形体」と一般的に呼ばれる）で存在することがある。多形体は、例えば、再結晶のための異なる溶媒または異なる溶媒混合物；異なる温度における結晶化；および／または結晶化の間の極めて速い冷却から極めて遅い冷却に及ぶ様々な冷却様式を使用し、様々な条件下での結晶化により調製することができる。多形体は、本発明の化合物を加熱または融解し、続いて、徐々にまたは急速に冷却することにより得ることもできる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技法により決定することができる。
【００５６】
本発明の化合物は、グルカゴンによりモジュレートされる疾患、状態および／または障害を治療するのに有用であり、したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。本発明の化合物（そこで使用される組成物およびプロセスを包含する）は、本明細書に記載されている治療上の応用のために医薬の製造においても使用することができる。
【００５７】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、賦形剤または添加剤を混ぜることにより調製される。適当な担体、賦形剤および添加剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性のポリマー、親水性または疎水性の材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を包含する。使用される特定の担体、賦形剤または添加剤は、本発明の化合物が適用されている手段および目的によって決まるはずである。溶媒は、一般的に、哺乳動物へ投与することが安全である（ＧＲＡＳ）と当業者に認識されている溶媒を基準として選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの無毒性の水性溶媒および水に可溶か混和可能である他の無毒性溶媒である。適当な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、ならびにそれらの混合物を包含する。製剤は、１つまたは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、矯味剤および洗練された体裁の薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するか医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるための他の知られている添加物を包含することもできる。
【００５８】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、原薬物質（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化された形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の知られている複合体形成剤との複合体））を、上に記載されている添加剤の１つまたは複数の存在下で適当な溶媒に溶かす。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な用量の薬物を提供し、洗練されかつ容易に取り扱える製品を患者に与えるための医薬剤形に製剤化される。
【００５９】
医薬組成物は、式Ｉの化合物の溶媒和物および水和物も包含する。「溶媒和物」という用語は、式Ｉにより表される化合物（薬学的に許容できるその塩を包含する）の、１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに対して無害であることが知られている、医薬技術分野において一般に使用されるもの、例えば、水、エタノール、エチレングリコールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。溶媒和物および／または水和物は、結晶形態で存在することが好ましい。メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコール、１，４−ブチン−ジオールなどの他の溶媒は、より望ましい溶媒和物の調製における中間溶媒和物として使用することができる。
【００６０】
適用のための医薬組成物（または、製剤）は、薬物を投与するのに使用される方法に応じて、様々な方法で包装することができる。一般的に、流通用の製品は、適切な形態で医薬製剤をその中に配置した容器を包含する。適当な容器は、当業者によく知られており、瓶（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料を包含する。容器は、包装物の内容物への不用意な接近を防止するための不正開封防止部材を包含することもある。さらに、容器は、容器の内容物について記載するラベルがその上に貼られている。ラベルは、適切な警告を包含することもある。
【００６１】
本発明は、動物においてグルカゴンによりモジュレートされる疾患、状態および／または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明の化合物または有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物を投与するステップを包含する方法をさらに提供する。方法は、糖尿病、摂食障害（例えば、過食障害、拒食症、過食症、体重の減少または管理および肥満症）、肥満症およびインスリン抵抗性の予防を包含するグルカゴンのモジュレーションが有益である疾患、状態および／または障害を治療するのに特に有用である。
【００６２】
本発明の一態様は、肥満症、および肥満症関連障害（例えば、過体重、体重増加、または体重維持）の治療である。
【００６３】
肥満症および過体重は、一般的に、総体脂肪と相関性があって疾患の相対リスクを予測するボディマス指数（ＢＭＩ）により定義される。ＢＭＩは、二乗した身長（メートル）で除された体重（キログラム）（ｋｇ／ｍ２）により算出される。過体重は、典型的には、２５〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義され、肥満症は、典型的には、３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義される。例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ、Ｔｈｅ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．９８〜４０８３（１９９８）を参照されたい。
【００６４】
本発明の別の態様は、１型糖尿病（「ＩＤＤＭ」とも呼ばれるインスリン依存性糖尿病）および２型糖尿病（「ＮＩＤＤＭ」とも呼ばれるインスリン非依存性糖尿病）、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびに糖尿病性合併症（アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧症、神経障害、および網膜症など）を包含する糖尿病または糖尿病関連障害を治療するまたはその進行もしくは発症を遅らせるためである。
【００６５】
本発明のさらに別の態様は、代謝症候群などの糖尿病関連または肥満症関連の共存症の治療である。代謝症候群は、脂質異常症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、体重増加、冠状動脈疾患および心不全などの疾患、状態または障害を包含する。代謝症候群に関するより詳細な情報については、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；Ｐｅｒｈａｐｓ  ａｎ  Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ  Ｍｙｓｔｅｒｙ  ｂｕｔ  Ｆａｒ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｙｔｈ−Ｗｈｅｒｅ  Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｎｄ？」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ＆  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）；およびＡｌｂｅｒｔｉ，Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ−Ａ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい。本発明の化合物の投与は、薬物を含有しないビヒクル対照と比較して、血漿レプチン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および／またはコレステロールの低下など、少なくとも１つの心臓血管疾患危険因子の統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下を提供することが好ましい。本発明の化合物の投与は、グルコース血清レベルの統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下を提供することもできる。
【００６６】
本発明のさらに別の態様において、治療される状態は、耐糖能異常、高血糖症、糖白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症および糖尿病性心筋症などの糖尿病性合併症、拒食症、過食症、悪液質、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血性再灌流傷害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄症、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌および卵巣癌である。
【００６７】
本発明は、本発明の式Ｉの化合物が、療法の利益を得るために設計される適切な用量レジメンの一部として投与される、ヒトを包含する哺乳動物において上に記載されている状態を治療するための治療法にも関する。適切な用量レジメン、投与される各投与量の量および化合物の投与間隔は、使用されている本発明の式（Ｉ）の化合物、使用されている医薬組成物のタイプ、治療されている対象の特徴および状態の重症度によって異なるはずである。
【００６８】
一般に、本発明の化合物にとって有効な用量は、単一投与量または分割投与量で活性化合物０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。しかしながら、一般的用量範囲における一部の変動が、治療されている対象の年齢および体重、意図された投与経路、投与されている特定の化合物などに応じて必要とされることがある。特定の患者についての用量範囲および最適用量の決定は、本開示の利益を有する当業者の能力の十分範囲内にある。実務者は、「ｋｇ」とは、キログラムで測定される患者の体重を指すことを理解しているはずである。
【００６９】
本発明の化合物または組成物は、単回投与（例えば、１日１回）もしくは反復投与で、または一定注入を介して投与することができる。本発明の化合物は、単回または反復投与で、単独か薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤と組み合わせて投与することもできる。適当な薬学的な担体、ビヒクルおよび賦形剤は、不活性な固体の賦形剤または充填剤、無菌の水性溶液および様々な有機溶媒を包含する。
【００７０】
本発明の化合物または組成物は、経口でおよび非経口で（例えば、静脈内に、皮下にまたは髄内の）を包含する様々な従来の投与経路により、治療を必要としている対象に投与することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、坐剤として、または「フラッシュ」製剤を使用して、すなわち、医薬が、水を使用する必要なく口内で溶けることを可能にして、鼻腔内に投与することができる。
【００７１】
本発明の化合物は、それらの形態も当業者によく知られている持続放出製剤、制御放出製剤、および遅延放出製剤で使用することができることも留意される。
【００７２】
本発明の化合物は、本明細書に記載されている疾患、状態および／または障害を治療するための他の医薬剤と併せて使用することもできる。したがって、他の医薬剤と組み合わせて本発明の化合物を投与するステップを包含する治療の方法も提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適当な医薬剤は、抗肥満薬（食欲抑制薬を包含する）、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、脂質低下薬、および抗高血圧薬を包含する。
【００７３】
好適な抗糖尿病薬は、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５およびＷＯ２００８０６５５０８において記述されているもの等のアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−（ＡＣＣ）阻害剤、ＷＯ０９０１６４６２もしくはＷＯ２０１００８６８２０において記述されているもの、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８等のジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ−２）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化剤、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイヤビニーズ（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミドおよびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑおよびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγ作動薬（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ作動薬（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、作動薬（例えば、エキセンディン−３およびエキセンディン−４）等のグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４におけるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチンおよびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８またはＧＫ��−００１において記述されているもの等のグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７３３、トフォグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６およびＬＸ４２１１を包含するＥ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）において記述されているもの、ならびにＷＯ２０１００２３５９４におけるもの等のＳＧＬＴ２阻害剤、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８、４３、１１９〜１３７において記述されているもの等のグルカゴン受容体モジュレーター、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０において記述されているもの等のＧＰＲ１１９モジュレーター、特に作動薬（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７およびＰＳＮ８２１）、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９、１０（４）３５９〜３６４において記述されているもの等のＦＧＦ２１誘導体または類似体、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６において記述されているものおよびＩＮＴ７７７等のＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも称される）受容体モジュレーター、特に作動薬、ＴＡＫ−８７５を包含するがこれに限定されない、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５において記述されているもの等のＧＰＲ４０作動薬、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特に作動薬、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化剤、ＧＳＫ１６１４２３５等のＳＧＬＴ１阻害剤、ならびに、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール、セルグリフロジン、レモグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＴＡ−７２８４、ＹＭ５４３、ＢＩ１０７７３等のＳＧＬＴ２阻害剤を包含する。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病薬のさらなる代表的な一覧は、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行において見られる。好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチンおよびサクサグリプチン）ならびにＳＧＬＴ２阻害剤である。他の抗糖尿病薬は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター��フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害剤、脂肪酸シンターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタイン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｉｎ）受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを包含するＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲアルファのモジュレーターを包含し得る。加えて、好適な抗糖尿病薬は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１によって記載されている機序を包含する。
【００７４】
好適な抗肥満薬（それらのうちのいくつかは抗糖尿病薬としても作用し得る）は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ  １型）阻害剤、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害剤、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取り込み阻害剤（シブトラミン等）、交感神経様作用薬、β３アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬（ブロモクリプチン等）、メラノサイト刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃ作動薬、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット等）、食欲抑制薬（ボンベシン作動薬等）、ニューロペプチド−Ｙ拮抗薬（例えば、ベルネペリット等のＮＰＹ  Ｙ５拮抗薬）、ＰＹＹ３−３６（その類似体を包含する）、ＢＲＳ３モジュレーター、オピオイド受容体亜型の混合拮抗薬、甲状腺ホルモン様薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド作動薬または拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１作動薬、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）等）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、ヒスタミン３拮抗薬または逆作動薬、ニューロメジンＵ作動薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ＪＴＴ１３０、ユシスタピド、ＳＬｘ４０９０等の腸選択的ＭＴＰ阻害剤）、オピオイド拮抗薬、ＧＳＫ１５２１４９８を包含するがこれに限定されないミューオピオイド受容体モジュレーター、ＺＧＮ−４３３を包含するがこれに限定されないＭｅｔＡｐ２阻害剤、グルカゴンの２つ以上において混合モジュレート活性を持つ作用物質、ＭＡＲ−７０１またはＺＰ２９２９等のＧＩＰおよびＧＬＰ１受容体、ノルエピネフリン輸送体阻害剤、カンナビノイド−１−受容体拮抗薬／逆作動薬、グレリン作動薬／拮抗薬、オキシントモジュリンおよび類似体、テソフェンシン等であるがこれに限定されないモノアミン取り込み阻害剤、オレキシン拮抗薬、組合せ剤（ブプロピオンとゾニサミド、プラムリンチドとメトレレプチン、ブプロピオンとナルトレキソン、フェンテルミンとトピラメート等）等を包含する。
【００７５】
本発明の組合せ態様において使用するための好ましい抗肥満薬は、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａ作動薬（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載されているＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃ作動薬（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４作動薬（例えば、ＵＳ６，８１８，６５８に記載されている化合物）、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用されているように「ＰＹＹ３−３６」は、ペグ化されたＰＹＹ３−３６などの類似体、例えば、米国公開２００６／０１７８５０１に記載されているものを包含する）、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンを包含する。本発明の化合物および組合せ療法は、運動および理にかなった食事と併せて投与されることが好ましい。
【００７６】
上に引用されている米国特許および刊行物はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００７７】
本発明の実施形態は、下記の実施例により例示される。しかしながら、本発明の実施形態は、それらの他の変形形態が、当業者に、知られているか、本開示を踏まえて明らかであることから、これらの実施例の具体的詳細に限定されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【００７８】
他に指示がない限り、出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）などの商用ソースから一般的に入手可能である。
【００７９】
一般的実験手順
ＮＭＲスペクトルは、プロトンについて、４００ＭＨｚで室温においてＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ（商標）４００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で記録した。化学シフトは、内部基準としての残留溶媒に対して百万分率（δ）で表される。ピーク形状は、下記の通り、すなわち、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重二重線；ｔ、三重線；、ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｓ、ブロードな一重線；２ｓ、２本の一重線で示される。大気圧化学イオン化質量スペクトル（ＡＰＣＩ）は、Ｆｉｓｏｎｓ（商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（キャリアガス：アセトニトリル：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｌｔｄ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫから入手可能）で得た。化学イオン化質量スペクトル（ＣＩ）は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（商標）５９８９機器（アンモニアイオン化、ＰＢＭＳ：Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で得た。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ（商標）ＺＭＤ機器（キャリアガス：アセトニトリル：Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡから入手可能）で得た。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、飛行時間法を使用してＡｇｉｌｅｎｔ（商標）Ｍｏｄｅｌ  ６２１０で得た。塩素または臭素を含有するイオンの強度が記載される場合、予想される強度比が観察され（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ含有イオンについておおよそ３：１および７９Ｂｒ／８１Ｂｒ含有イオンについておおよそ１：１）、より低い質量のイオンのみの強度が示される。一部の場合において、代表的な１Ｈ  ＮＭＲピークのみが示される。旋光度は、指定温度においてナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を使用するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）２４１旋光計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡから入手可能）で決定し、下記、すなわち［α］Ｄｔｅｍｐ、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）、および溶媒のように報告される。
【００８０】
カラムクロマトグラフィーは、低窒素圧下でガラスカラムまたはＦｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）中のＢａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）またはＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ５０（ＥＭ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）かＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰカートリッジＫＰｓｉｌまたはＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆシリカ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ（商標）Ｉｓｃｏ（商標）から）のどちらかで行った。キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）は、規定されているようなキラルカラム上で行った。本明細書において、下記の略号が現れ得る：ＢＳＡ、ウシ血清アルブミン；ｃＡＭＰ、環状アデノシン一リン酸；ＣｓＯＡｃ、酢酸セシウム；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＩＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥＭ−Ｆ１２、ダルベッコ改変イーグル培地栄養混合物Ｆ−１２；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＥｔＯＨ、エタノール；ｇ、グラム；ｈ、時間；ＩＢＭＸ、３−イソブチル−１−メチルキサンチン；ｉ−ＰｒＯＨ、イソプロパノール；Ｌ、リットル；ＬＣＭＳ、液体クロマトグラフィー質量分析；ＭｅＯＨ、メタノール；ｍｇ、ミリグラム；ｍＬ、ミリリットル；ｍｍｏｌ、ミリモル；ｍｉｎ、分；Ｎ、規定；ＰＶＴ、ポリビニルトルエン；ＲＴ、室温；ＳＰＡ、シンチレーション近接アッセイ；ＴＥＡ、トリエチルアミン；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；およびＷＧＡ、コムギ胚芽凝集素。
【００８１】
出発材料および中間体の調製
中間体１：エチル４−ブチリルベンゾエート
【００８２】
【化６】
0005647379.tif 000007
−４０℃において、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム（１５．３ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、１９．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のエチル４−ヨードベンゾエート（５０００ｍｇ、１８．１１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。溶液を、４０分にわたって−４０℃において撹拌した。ブチルアルデヒド（１８３０ｍｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３時間かけて室温まで温めた。反応物を、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、エチル４−（１−ヒドロキシブチル）ベンゾエートが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.83 - 4.66 (m,
1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 2H),
1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 0.94 (t, J
= 7.6 Hz, 3H).
【００８３】
ジクロロメタン（１６．７ｍＬ）中の粗製のアルコール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４．７９ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．２８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却した。三酸化硫黄ピリジン錯体（２．１５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、少しずつ加え、混合物を、１時間にわたって０℃において撹拌した。次いで、反応物を、室温まで温め、２時間にわたって撹拌した。反応物を、塩水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水性層を、ジクロロメタンで再び抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、エチル４−ブチリルベンゾエート（中間体１）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 8.17 (m, 2 H), 8.04 - 7.92 (m, 2 H), 4.40 (q, J = 7.15 Hz, 2
H), 2.96 (t, J = 7.22 Hz, 2 H), 1.86 - 1.69 (m, 2 H), 1.40 (t, J = 7.12 Hz, 3 H),
1.00 (t, J = 7.22 Hz, 3 H).
【００８４】
中間体２：エチル（＋／−）−４−（１−アミノブチル）ベンゾアート
【００８５】
【化７】
0005647379.tif 000008
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９．８ｇ、０．４５０ｍｏｌ）を、メタノール（１０００ｍＬ）中の中間体１（６６．１ｇ、０．３００ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２３６ｇ、３．００ｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液に還流冷却器を取り付け、６０℃に１６時間加熱した。溶液を室温に冷却させた。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）の滴下添加によってクエンチし、室温で１時間撹拌させた。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去した。この混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）を慎重に添加して希釈し、続いてジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）による精製により、エチル（＋／−）−４−（１−アミノブチル）ベンゾエート（中間体２）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.38 (q, J =
7.2 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 1.95 (br. s., 2 H), 1.74 - 1.56 (m, 2
H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.16 - 1.37 (m, 2 H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
【００８６】
中間体３：３−メチルキノリン１−オキシド
【００８７】
【化８】
0005647379.tif 000009
３−メチルキノリン（３０．０ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）を酢酸（８５ｍＬ）に溶解し、３０％過酸化水素水溶液（３０．４ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した後、氷浴中で冷却した。１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１９９ｍＬ、０．５当量）、続いてヨウ化ナトリウム（２．３５８ｇ、０．０５当量）を添加した。この混合物を５分間撹拌した。過酸化物試験紙は、過酸化物が残っていないことを指示した。次いで、内部温度を２４℃未満に保ちながら、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。暗色が形成され、溶液が塩基性であることを指示した（ｐＨ１０として試験された）。溶液を４回に分けてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）による精製により、３−メチルキノリン１−オキシド（中間体３、３２．０９ｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1
H), 7.68 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 2.45
(s, 3 H); MS (M+1): 160.2.
【００８８】
中間体４：エチル（＋／−）−４−（１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンゾエート
【００８９】
【化９】
0005647379.tif 000010
中間体２（２２．９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を、３−メチルキノリン−Ｎ−オキシド（中間体３、１７．３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４１４ｍＬ）と合わせた。ジイソプロピルエチルアミン（６８．０ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）、続いてブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６１．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）による精製により、エチル（＋／−）−４−（１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンゾエート（中間体４）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.65 - 7.58 (m, 2 H), 7.56 - 7.48 (m, 3
H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.50 (q, J = 7.2 Hz,
1 H), 4.79 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.04
- 1.83 (m, 2 H), 1.54 - 1.39 (m, 2 H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.98 (t, J =
7.4 Hz, 3 H).
【００９０】
中間体５：（＋／−）−４−（１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）安息香酸
【００９１】
【化１０】
0005647379.tif 000011
テトラヒドロフラン（２３４ｍＬ）およびメタノール（２３４ｍＬ）中の中間体４（３４．２９ｇ、９４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４７３ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランおよびメタノールを除去した。３Ｎ塩酸水溶液をｐＨ２まで滴下添加した。得られたスラリーを濾過し、固体を水（３００ｍＬ、次いで１００ｍＬ）で洗浄した。固体を、最初にトルエン、次いでヘプタン（７×１００ｍＬ）との水の共沸除去によって乾燥させ、続いて減圧下で７０℃に加熱して、（＋／−）−４−（１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）安息香酸（中間体５）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1
H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.66 - 7.58 (m, 3 H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1 H),
5.56 (dd, J = 6.0, 8.6 Hz, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.24 - 2.10 (m, 1 H), 2.08 -
1.95 (m, 1 H), 1.66 - 1.52 (m, 1 H), 1.52 - 1.39 (m, 1 H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz,
3 H).
【００９２】
中間体６：メチル（＋）−３−（４−（１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパノエートおよび中間体７：メチル（−）−３−（４−（１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパノエート
【００９３】
【化１１】
0005647379.tif 000012
中間体５（３１．６４ｇ、９４．６１ｍｍｏｌ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（４５．９ｇ、２８４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８０％、２０ｗｔ％水、４７．９ｇ、２８４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（９４６ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（１１９ｍＬ、８５２ｍｍｏｌ）、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を、水（３×９００ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）による精製、続いてキラルＳＦＣ（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ−Ｈカラム、３０×２５０、２０％メタノール／二酸化炭素溶出液、０．２％イソプロピルアミンモディファイアー）により、メチル（＋）−３−（４−（１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパノエート（中間体６、分析用キラルＳＦＣ  ４．６分保持）およびメチル（−）−３−（４−（１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパノエート（中間体７、分析用キラルＳＦＣ  ６．５分保持）を得た−エチルエステルは、反応および／または精製シーケンス中にメチルエステルに変換されたことに留意されたい。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.64 - 7.58 (m, 2 H), 7.55 - 7.48 (m, 3
H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.76 (t, J = 5.5 Hz,
1 H), 5.48 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.76 (q, J = 6.0
Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 2.64 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.04 - 1.82
(m, 2 H), 1.52 - 1.29 (m, 2 H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
【００９４】
中間体８：（＋／−）−４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸エチルエステル
【００９５】
【化１２】
0005647379.tif 000013
−４０℃のテトラヒドロフラン中のエチル４−ヨードベンゾエート（１４０ｇ、５０７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４２９ｍＬ、５５８ｍｍｏｌ）を、内部温度を−３０℃未満に維持する速度で滴下添加した。混合物を３０分間撹拌し、この時点で、温度を−３５℃未満に維持しながら、イソブチルアルデヒド（６１ｇ、７１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで室温にゆっくり加温した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（３Ｌ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（２Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１Ｌ）および水（１Ｌ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。これを真空中で濃縮して、（＋／−）−４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸エチルエステル（１２０ｇ、１００％）を油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.47 (s, J=7.2 Hz, 2 H), 4.76 - 4.73 (m, 1
H), 4.33-4.28 (m, 2 H), 1.71 - 1.60 (m, 2 H), 1.46 - 1.41 (m, 1 H), 1.39 - 1.31
(m, 3 H), 0.92-0.87 (m, 6 H).
【００９６】
中間体９：（＋／−）−４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸
【００９７】
【化１３】
0005647379.tif 000014
テトラヒドロフラン（６３．５ｍＬ）中の中間体８（１５ｇ、６３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（６３．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間、次いで６０℃で一晩撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（＋／−）−４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸（１１ｇ、８３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 4.81 (q, J=8.4
Hz, 5.2Hz, 1 H), 1.81 - 1.71 (m, 2 H), 1.55 - 1.51 (m, 1 H), 1.03 (q, J=6.4 Hz,
2.4 Hz, 6 H).
【００９８】
中間体１０：（＋／−）−３−［４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００９９】
【化１４】
0005647379.tif 000015
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の中間体９（９．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３４．７ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２０分間撹拌し、ベータ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．２ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５．４ｇ、２７４ｍｍｏｌ）をゆっくり０℃の反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）を添加した。分離した水層を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物（４０ｇ）を褐色油として得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）による精製により、（＋／−）−３−［４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４ｇ、９０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 ( d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 4.80 (dd, J=8.4
Hz, 5.6 Hz, 1 H), 3.67 (t, J=7.2Hz, 2 H), 2.64 (t, J=5.6Hz, 2 H), 1.78 - 1.72
(m, 2 H), 1.55 - 1.52 (m, 1 H), 1.50 (s, 9 H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
【０１００】
中間体１１：（＋／−）−３−｛４−［１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０１】
【化１５】
0005647379.tif 000016
テトラヒドロフラン中の、中間体１０（１４ｇ、４２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１２．３ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２１．９ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６．９ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の（＋／−）−３−｛４−［１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６ｇ）を黄色油として得た。粗化合物を次のステップにおいて直接使用した。
【０１０２】
中間体１２：（＋／−）−３−［４−（１−アミノ−３−メチル−ブチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０３】
【化１６】
0005647379.tif 000017
エタノール（１００ｍＬ）中の粗中間体１１（２６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。冷却した後、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物（２０ｇ）を黄色油として得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）による精製により、（＋／−）−３−［４−（１−アミノ−３−メチル−ブチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．８ｇ、７９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.87 (s, 1 H),
4.01 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 3.69 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.55 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.05
- 1.81 (m, 2 H), 1.59 - 1.48 (m, 3 H), 1.46 (s, 9 H), 0.94 - 0.89 (m, 6 H); MS
(M+23): 357.3.
【０１０４】
中間体１３：（Ｅ）−メチル３−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリレート
【０１０５】
【化１７】
0005647379.tif 000018
磁気撹拌器付きの１００ｍｌの３口フラスコに、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（５３８ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３．３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）３（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２２ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）を投入した。フラスコをＮ２でパージし、９０℃に一晩加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−メチル３−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリレート（１８０．９ｍｇ、３７％）を淡緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J=16 Hz, 1H), δ 7.38 (d, J=8 Hz,
1H), δ 6.92 (d, J=8 Hz, 1H), δ
6.86 (s, 1H), δ 6.34 (d, J=8 Hz, 1H), δ 4.05 (s, 2H), δ 3.73 (s, 3H).
【０１０６】
中間体１４：７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−オール
【０１０７】
【化１８】
0005647379.tif 000019
磁気撹拌器を備えた１００ｍＬのフラスコに、中間体１３（６００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ水溶液（８９３ｍｇ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）を投入した。混合物を一晩加熱還流した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−オール（４４０ｍｇ、８４．３％）を緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 7.99 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8 Hz, 1H), 7.20
(s, 1H), 6.97 (d, J=8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=15.6 Hz, 1H).
【０１０８】
中間体１５：２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン
【０１０９】
【化１９】
0005647379.tif 000020
磁気撹拌器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、中間体１４（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を投入した。混合物を３時間加熱還流した。ＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン（２７．７ｍｇ、２５．４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), δ
8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), δ 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), δ 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H).
【０１１０】
中間体１６：（Ｅ）−メチル３−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリレート
【０１１１】
【化２０】
0005647379.tif 000021
磁気撹拌器付きの１００ｍｌの３口フラスコに、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（５３８ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３．３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）３（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２２ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）を投入した。フラスコをＮ２でパージし、９０℃に一晩加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ＊３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−メチル３−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリレート（１８５．９ｍｇ、３６．５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=16 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.67
(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J=16 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
【０１１２】
中間体１７：２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン
【０１１３】
【化２１】
0005647379.tif 000022
磁気撹拌器を備えた１００ｍＬのフラスコに、中間体１６（７４０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ水溶液（３．１ｍＬ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）および水（７ｍＬ）を投入した。混合物を一晩加熱還流した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、５６０ｍｇの黄色固体を得た。粗残渣をＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を３時間加熱還流した。ＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を添加した。溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン（４３８ｍｇ、６３％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.85-7.90 (m, 1H), 7.44
(d, J=8.4 Hz, 1H).
【０１１４】
中間体１８：３−アミノ−２−メチルキノリン
【０１１５】
【化２２】
0005647379.tif 000023
濃ＨＣｌ（８ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロキノリン（４００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃に加熱した。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の添加によってｐＨを９にした。混合物を４℃に冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を氷冷水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−アミノ−２−メチルキノリン（２７０ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.77
(s, 2H), 2.56 (s, 3H).
【０１１６】
中間体１９：エチル４−（３−メチル−１−（メチルスルホニルオキシ）ブチル）ベンゾエート
【０１１７】
【化２３】
0005647379.tif 000024
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体８（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、トリエチルアミン（４４９．４ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（１８６．８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃で１時間、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル４−（３−メチル−１−（メチルスルホニルオキシ）ブチル）ベンゾエート（１８０ｍｇ、３９％）を、若干のトリエチルアンモニウム塩酸塩を含有する油として得た。この材料をさらに精製することなく使用した。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.56 (m, 1H), 4.32
(q, J=7.2Hz, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 2H), 1.31-1.40 (m, 3H, トリエチルアンモニウム塩酸塩のピークと重複), 0.89-0.95 (m, 6H).
【０１１８】
中間体２０：３−アミノ−４−メチルキノリン
【０１１９】
【化２４】
0005647379.tif 000025
濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロキノリン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃に加熱した。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によって混合物をｐＨ９に調整した。混合物を４℃に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物を氷冷水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−アミノ−４−メチルキノリン（３４０ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.44-7.38 (m,
2H), 3.77 ( br s, 2H), 2.37 (s, 3H).
【０１２０】
中間体２１：エチル４−（３−メチル−１−（４−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンゾエート
【０１２１】
【化２５】
0005647379.tif 000026
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、中間体２０（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、中間体１９（４７６ｍｇ）および炭酸カリウム（３４９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を塩水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ×２）および水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、エチル４−（３−メチル−１−（４−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンゾエート（４０ｍｇ、１０％）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 4H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.27 (q, J =
7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.17 (q, J =
7.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０１２２】
中間体２２：３，３−ジメチルシクロブタンカルボニルクロリド
【０１２３】
【化２６】
0005647379.tif 000027
３，３−ジメチル−シクロブタンカルボン酸（Ｐａｒｋｗａｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、ＵＳＡ）（５００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（１．０２ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌した後、真空中で濃縮して、３，３−ジメチルシクロブタンカルボニルクロリドを提供し、これを精製することなく持ち越した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.49 (五重線, J=8.9 Hz, 1 H) 2.15 - 2.27 (m, 2
H) 2.06 - 2.14 (m, 2 H) 1.18 (s, 3 H) 1.12 (s, 3 H).
【０１２４】
中間体２３：４−（３，３−ジメチル−シクロブタンカルボニル）−安息香酸エチルエステル
【０１２５】
【化２７】
0005647379.tif 000028
エチル４−ヨードベンゾエート（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）に溶解し、−４０℃にした。塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．３６５ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、黄赤色溶液を−４０℃で４０分間撹拌した。ＣｕＩ（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで、混合物を−１５℃で２０分間撹拌して、すべての固体を溶解した。次いで、黄色溶液を−４０℃に戻し、３，３−ジメチルシクロブタンカルボニルクロリド（中間体２２）（４５０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。色は、緑がかった色から黄色、次いで赤色、次いで黄色に変化した。混合物を、同じ浴中、２時間かけて０℃に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により部分的に精製して、不純な４−（３，３−ジメチル−シクロブタンカルボニル）−安息香酸エチルエステル（５８８ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 4.38 - 4.48 (m, 2
H) 3.90 (五重線, J=8.8 Hz, 1 H) 2.16 - 2.29 (m, 2 H) 2.04
- 2.13 (m, 2 H) 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.28 (s, 3 H) 1.09 (s, 3 H); MS (M+1):
261.4.
【０１２６】
中間体２４：（＋／−）−４−［アミノ−（３，３−ジメチル−シクロブチル）−メチル］−安息香酸エチルエステル
【０１２７】
【化２８】
0005647379.tif 000029
４−（３，３−ジメチル−シクロブタンカルボニル）−安息香酸エチルエステル（中間体２３）（２３５ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。酢酸アンモニウム（７１０ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８９．６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。これを６０℃に１７時間加熱した後、冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。これを１５分間撹拌し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。材料を２回に分けて酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）による精製により、（＋／−）−４−［アミノ−（３，３−ジメチル−シクロブチル）−メチル］−安息香酸エチルエステル（１３７ｍｇ）を薄黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 4.38 (q, J=7.0 Hz,
2 H) 3.82 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 2.39 (六重線, J=8.7 Hz, 1 H)
1.90 - 2.02 (m, 1 H) 1.60 - 1.70 (m, 1 H) 1.46 - 1.57 (m, 2 H) 1.40 (t, J=7.1
Hz, 3 H) 1.11 (s, 3 H) 1.06 (s, 3 H); GCMS (M): 261.
【０１２８】
中間体２５：（＋／−）−４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステル
【０１２９】
【化２９】
0005647379.tif 000030
（＋／−）−４−［アミノ−（３，３−ジメチル−シクロブチル）−メチル］−安息香酸エチルエステル（中間体２４）（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、３−メチルキノリン−Ｎ−オキシド（２７．４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ、ＵＳＡ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）と合わせた。ジイソプロピルエチルアミン（０．１１２ｍＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）、続いてブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２８時間撹拌した後、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。分離した水層を追加の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）による精製により、（＋／−）−４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステル（４４．０ｍｇ）を透明油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.46 - 7.53 (m, 3 H)
7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 1 H) 5.33 (dd, J=9.5, 6.7 Hz, 1 H) 4.77
(d, J=6.6 Hz, 1 H) 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 2.67 (六重線,
J=8.8 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.97 (ddd, J=11.1, 8.1, 3.2 Hz, 1 H) 1.74 - 1.85
(m, 1 H) 1.66 - 1.73 (m, 2 H) 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.10 (s, 3
H); MS (M+1): 403.3.
【０１３０】
中間体２６：（＋／−）−４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸
【０１３１】
【化３０】
0005647379.tif 000031
（＋／−）−４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステル（中間体２５）（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。これを、最初は懸濁液として、次いで透明溶液として５０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。１Ｎ  ＨＣｌを、溶液がｐＨ５になるまで添加した。これを酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮して、（＋／−）−４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸（３７．７ｍｇ）を白色固体として得た。MS (M+1): 375.1.
【０１３２】
中間体２７：（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
【０１３３】
【化３１】
0005647379.tif 000032
（＋／−）−４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸（中間体２６）（３７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２３．０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９．０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、およびベータ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１８．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）と合わせた。無水ジクロロメタン（５ｍＬ）、続いてトリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３日間撹拌した後、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。分離した水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）による精製により、（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（３７．９ｍｇ）を透明油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.59 (t, J=3.9 Hz, 2 H) 7.46 - 7.52 (m, 3
H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 6.75 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 5.32 (dd,
J=9.7, 6.7 Hz, 1 H) 4.75 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 2 H) 3.70 (q, J=6.0
Hz, 2 H) 2.55 - 2.74 (m, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 1.96 (ddd, J=11.1, 8.2, 2.9 Hz, 1
H) 1.75 - 1.84 (m, 1 H) 1.64 - 1.73 (m, 2 H) 1.26 (m, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.09
(s, 3 H); MS (M+1): 474.7.
【０１３４】
中間体２８：６−フルオロ−３−メチル−キノリン
【０１３５】
【化３２】
0005647379.tif 000033
（４−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、ＡＢＣＲ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を丸底フラスコに添加し、窒素でパージした。無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を添加して固体を溶解し、フラスコをドライアイス／アセトン浴（内部温度−７４℃補正なし）に入れた。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、１４．２ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加して、黄色を展開させた。添加が完了した後、反応物を−２０℃の浴中で１時間撹拌した。この時点で、温度を−１９℃未満に保ちながら、３−エトキシメタクロレイン（１．４３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。反応物を−２０℃で２時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（１４ｍＬ）を５分間かけてゆっくり添加した。赤色溶液を室温で１６時間撹拌した後、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２にした。これを酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）による精製により、不純な所望材料を得た。これを３回に分けて１Ｎ  ＨＣｌ中に抽出し、合わせた水層を６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２にし、次いで２回に分けて酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、６−フルオロ−３−メチル−キノリン（４８．０ｍｇ）を橙色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1 H) 8.07 (dd, J=9.1, 5.4 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.33 -
7.46 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H); MS (M+1): 162.1.
【０１３６】
中間体２９：６−フルオロ−３−メチル−キノリン１−オキシド
【０１３７】
【化３３】
0005647379.tif 000034
６−フルオロ−３−メチル−キノリン（中間体２８）（４８．０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．０４０ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。これを８０℃で１６時間撹拌した後、冷却した。数ｍＬのＮａ２ＳＯ３の１０％水溶液、続いてスパチュラ先端量のヨウ化ナトリウムを添加した。これを１０分間撹拌した後、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。分離した水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）による精製により、６−フルオロ−３−メチル−キノリン１−オキシド（２９．４ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (dd, J=9.4, 5.3 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 7.36 - 7.50 (m, 3 H)
2.46 (s, 3 H); MS (M+1): 178.1.
【０１３８】
中間体３０：３−ブロモ−７−フルオロ−キノリン
【０１３９】
【化３４】
0005647379.tif 000035
６−フルオロインドール（５００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（４４．４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）と合わせ、トルエン（０．３２ｍＬ）を添加した。ブロモホルム（０．３４２ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、温度を４０℃にした。次いで、水（２．２２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．１１０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて添加した。これにより、極暗色を形成させた。反応物を二相混合物として４０℃で１６時間撹拌した後、冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。分離した水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）による精製により、３−ブロモ−７−フルオロ−キノリン（１７１．９ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.68 - 7.82 (m, 2
H) 7.39 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H); MS (M+1): 226.0.
【０１４０】
中間体３１：７−フルオロ−３−メチル−キノリン
【０１４１】
【化３５】
0005647379.tif 000036
３−ブロモ−７−フルオロ−キノリン（中間体３０）（１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（１５３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびトリメチルボロキシン（０．０９２ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）と合わせた。窒素を吹き込んで発泡させて、反応物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０．９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。これを再度脱気し、次いで９０℃に５時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。分離した水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）による精製により、７−フルオロ−３−メチル−キノリン（５２．７ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.65 - 7.79 (m, 2 H) 7.32
(td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H) 2.52 (s, 3 H); MS (M+1): 162.1.
【０１４２】
中間体３２：エチル４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）ベンゾエート
【０１４３】
【化３６】
0005647379.tif 000037
無水テトラヒドロフラン（１４８ｍＬ）中のエチル４−ヨードベンゾエート（２５．０ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）を含有する−３０℃（熱電対でモニターした）の３口フラスコに、塩化イソプロピルマグネシウム（５１．０ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下添加し、次いで同じ温度でもう１０５分間撹拌した。次いで、ヨウ化銅（５．０７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を一度に素早く添加した。混合物を２５分間−２０℃にして、固体が溶解したことを確実にした。次いで、反応物を−４０℃に戻した。次いで、３，３−ジメチルシクロブタンカルボニルクロリド（１５．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加し、その後、反応物を０℃に４時間かけて加温した。次いで、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。次いで、合わせた有機層を塩水で２回洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２６．６ｇの粗褐色油を提供した。２回のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５％酢酸エチル）による精製により、エチル４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）ベンゾエート（１７．２ｇ、７４％収率）を油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.40 (q, J =
7.2 Hz, 2H), 3.89 (五重線, J = 8.8 Hz, 1H), 2.27 - 2.14
(m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.08 (s,
3H). MS (M+1): 261.2.
【０１４４】
中間体３３：４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）安息香酸
【０１４５】
【化３７】
0005647379.tif 000038
エチル４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）ベンゾエート（３．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、無水テトラヒドロフラン（２８．８ｍＬ）、メタノール（２８．８ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（２８．８ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を濃縮して白色固体とした。固体を７００ｍＬの水に再溶解した。激しく撹拌しながら、１Ｎ  ＨＣｌ（２９．０ｍＬ）を滴下添加し、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次いで、固体をブフナー漏斗で収集し、固体を水で２回洗浄した。次いで、固体をトルエンと共沸させて、４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）安息香酸（２．１５ｇ、９２％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.21 - 8.15 (m, 2H), 8.01- 7.94 (m, 2H), 3.91 (五重線, J = 8.9 Hz, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.28
(s, 3H), 1.09 (s, 3H). MS (M-1): 231.4.
【０１４６】
中間体３４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）ベンゾエート
【０１４７】
【化３８】
0005647379.tif 000039
無水塩化メチレン（２０．３ｍＬ）中の４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）安息香酸（１．８９ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピル尿素（６．２８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２４時間還流させた。次いで、反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムの溶液でクエンチした。水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３．０９ｇの粗油を生じさせた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）ベンゾエート（１．３３ｇ、５７％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 3.89 (五重線, J = 8.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.62 -
1.59 (m, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). MS (M+1): 289.3.
【０１４８】
中間体３５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノ（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）ベンゾエート
【０１４９】
【化３９】
0005647379.tif 000040
無水メタノール（２５．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）ベンゾエート（１．４６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３．９８ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０２ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１８時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、１Ｎ塩酸（１８．６ｍＬ）を滴下添加した。透明無色溶液は濁った白色になる。混合物を１時間撹拌する。残りのメタノールを除去し、１Ｎ水酸化ナトリウム（３２．０ｍＬ）をゆっくり添加する。混合物を塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．６２ｇの油を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中３０〜１００％酢酸エチル）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノ（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）ベンゾエート（８６０ｍｇ、５９％収率）を油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (d, J =
9.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 2H),
1.60 - 1.56 (m, 10H), 1.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). MS
(M+1): 290.2.
【０１５０】
中間体３６：３−ブロモ−６−フルオロキノリン
【０１５１】
【化４０】
0005647379.tif 000041
４０℃のトルエン（３．００ｍＬ）およびブロモホルム（３．００ｍＬ）中の５−フルオロインドール（２．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１６８．５ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４．４４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下方式で添加した。次いで、反応物を４０℃で４８時間撹拌した。冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２．００ｇの粗材料を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２％酢酸エチル）による精製により、３−ブロモ−６−フルオロキノリン（５０３ｍｇ、１５％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J =
9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H). (M+1):
225.6.
【０１５２】
中間体３７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（７−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンゾエート
【０１５３】
【化４１】
0005647379.tif 000042
クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（１１．２ｍｇ、０．０１４０ｍｍｏｌ）および（中間体３０）３−ブロモ−７−フルオロキノリン（６５．６ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、無水テトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）、および無水テトラヒドロフラン（０．３８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノ（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）ベンゾエート（８０．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。リチウムヘキサメチルジシラジド（０．６９０ｍＬ、０．６９０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下添加した。透明な黄色がかった溶液は、緑色、黄色、次いで褐色になった。反応物を６５℃で１８時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１３８ｍｇの褐色油を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（７−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンゾエート（１２．０ｍｇ、１０％収率）を褐色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.55 - 8.48 (m, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 1H),
7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.14 (td, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H),
6.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 2.53 (q, J = 8.8 Hz,
1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.72 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.57
(s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). MS (M+1): 435.3.
【０１５４】
中間体３８：４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（７−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸
【０１５５】
【化４２】
0005647379.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（７−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンゾエート（１２．０ｍｇ、０．０２８０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、塩化メチレン（０．１４０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１４０ｍＬ、０．０２８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンと共沸させて、粗製の４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（７−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸（１１ｍｇ、９９％収率）を油として提供した。(M+1): 379.2.
【０１５６】
中間体３９：エチル３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（７−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパノエート
【０１５７】
【化４３】
0005647379.tif 000044
４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（７−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸（１１．０ｍｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、３−アミノプロピオン酸エチルエステル塩酸塩（４．９０ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４．８０ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．７０ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ）を添加した。無水塩化メチレン（０．２９０ｍＬ）、続いてトリエチルアミン（０．００５ｍＬ、０．０３８０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物を塩化メチレンで希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１６．０ｍｇの粗材料を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル）による精製により、エチル３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（７−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパノエート（６．２０ｍｇ、４５％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 9.9,
2.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J =
8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.40 (s,
1H), 4.23 (dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.70 (q, J = 6.2 Hz,
2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 (六重線, J = 8.8 Hz,
1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.71 (dd, J = 19.7, 0.4 Hz, 2H), 1.63 (dd, J = 8.0,
4.1 Hz, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). (M+1): 478.3.
【０１５８】
中間体４０：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンゾエート
【０１５９】
【化４４】
0005647379.tif 000045
２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１６．３ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（２５．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−６−フルオロキノリン（１６４ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、無水テトラヒドロフラン（６．００ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノ（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）ベンゾエート（１７５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を緩やかに加温し、次いでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を固体として添加した。次いで、反応物を１８時間加熱還流した。次いで、反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４０１ｍｇの赤色油を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンゾエート（１４．０ｍｇ、５．３％収率）を褐色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.43 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz,
1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.10 (td, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.6,
2.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 2.59 -
2.46 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.56 (s, 9H),
1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). MS (M+1): 435.3.
【０１６０】
中間体４１：４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸
【０１６１】
【化４５】
0005647379.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンゾエート（１３．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、無水塩化メチレン（０．１５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１５０ｍＬ、０．０３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンと共沸させて、粗製の４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸（１１ｍｇ、９６％収率）を油として提供した。(M+1): 379.2.
【０１６２】
中間体４２：エチル３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパノエート
【０１６３】
【化４６】
0005647379.tif 000047
４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸（１１．０ｍｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、３−アミノプロピオン酸エチルエステル塩酸塩（４．９０ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４．８０ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．７０ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ）を添加した。無水塩化メチレン（０．２９０ｍＬ）、続いてトリエチルアミン（０．００５ｍＬ、０．０３８０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応物を塩化メチレンで希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２８．６ｍｇの粗材料を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル）による精製により、エチル３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパノエート（７．４０ｍｇ、５４％収率）を油として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.86 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.60 (s,
1H), 4.45 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.70
(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 2.06 - 1.96
(m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 3H), 1.13
(s, 3H), 1.09 (s, 3H). (M+1): 478.3.
【０１６４】
中間体４３：エチル４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（キノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンゾエート
【０１６５】
【化４７】
0005647379.tif 000048
エチル４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）ベンゾエート（３９７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トルエン（１３．９ｍＬ）、キノリン−３−アミン（２００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸（２６．８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を投入した。反応物をディーン・スタークで２４時間還流させた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５０８ｍｇの粗材料を得た。この粗材料に無水メタノール（６．４７ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１４７ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応物を部分的に濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５６０ｍｇの粗材料を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）による精製により、エチル４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（キノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンゾエート（１７．０ｍｇ、３．４％収率）を油として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.90-7.86 (m, 1H),
7.46-7.42 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 3H), 6.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.40-4.31 (m,
2H), 4.27 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.03 (ddd, J = 11.2,
7.6, 4.2 Hz, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz,
3H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). MS (M+1): 389.3.
【０１６６】
中間体４４：４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（キノリン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸
【０１６７】
【化４８】
0005647379.tif 000049
エチル４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（キノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンゾエート（１７．０ｍｇ、０．０４４０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、テトラヒドロフラン（０．１１０ｍＬ）、メタノール（０．１１０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１１０ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。次いで、１Ｎ塩酸（０．１１０ｍＬ）を滴下添加して、ｐＨを３にした。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（キノリン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸；（１４．８ｍｇ、９３％収率）を固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.67 (br. s., 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz,
1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46-7.32 (m, 3H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
4.30 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.80-1.69 (m,
2H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). MS (M+1): 361.2.
【０１６８】
中間体４５：エチル３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（キノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパノエート
【０１６９】
【化４９】
0005647379.tif 000050
４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（キノリン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸（１４．０ｍｇ、０．０３９０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、３−アミノプロピオン酸エチルエステル塩酸塩（６．６０ｍｇ、０．０４３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６．４０ｍｇ、０．０４７０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９．００ｍｇ、０．０４７０ｍｍｏｌ）を添加した。無水塩化メチレン（０．３９０ｍＬ）、続いてトリエチルアミン（０．００７ｍＬ、０．０５１０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応物を塩化メチレンで希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２６．０ｍｇの粗材料を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル）による精製により、エチル３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（キノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパノエート（１１．９ｍｇ、６６％収率）を油として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H),
7.74-7.67 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.81 (t, J = 6.1 Hz,
1H), 6.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 4.25 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz,
1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.70 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H),
2.59-2.45 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 1H),
1.28-1.21 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (m, 3H). MS (M+1): 460.4.
【０１７０】
中間体４６：エチル４−（１−アミノ−３−メチルブチル）ベンゾエート
【０１７１】
【化５０】
0005647379.tif 000051
メタノール（１７．１ｍＬ）中の４−（３−メチル−ブチリル）−安息香酸エチルエステル（２０００ｍｇ、８．５３６ｍＭ）、酢酸アンモニウム（６５８０ｍｇ、８５．４ｍＭ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０７０ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃に６時間加熱した。反応物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨを用いる４０ｇのＨＣシリカゲルカラムによって粗材料を分離した。所望生成物を無色の油性材料（１５６０ｍｇ、７７．７％）として収集した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (dd, J=13.66, 6.59 Hz, 6 H) 1.40 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.84
- 1.99 (m, 3 H) 4.27 - 4.42 (m, 3 H) 6.36 (br. s., 2 H) 7.51 (d, J=8.05 Hz, 2
H) 8.05 (d, J=8.05 Hz, 2 H). GC: m/z 235.
【０１７２】
中間体４７：４−［３−メチル−１−（８−メチル−キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−安息香酸エチルエステル
【０１７３】
【化５１】
0005647379.tif 000052
４−（１−アミノ−３−メチル−ブチリル）−安息香酸エチルエステル（３４０ｍｇ、１．５ｍＭ）を加えた反応バイアルに、ＤＭＳＯ（４．８８ｍＬ）、３−ブロモ−８−メチルキノリン（３２５ｍｇ、１．４６ｍＭ）、続いてＣｕＩ触媒（２７．８ｍｇ、０．１４６ｍＭ）およびＣｓＯＡｃ（５６２ｍｇ、２．９３ｍＭ）を添加した。混合物をアルゴンガスでパージし、次いで管を密封した。反応混合物を１００℃に２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いる４０ｇのシリカゲルによって粗材料を分離して、黄色固体生成物（６２ｍｇ、１１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 (d, J=6.25 Hz, 3 H) 1.00 (d, J=6.25 Hz, 3 H) 1.35 (t, 3 H)
1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.68 - 1.84 (m, 2 H) 2.70 (s, 3 H) 4.33 (q, 2 H) 4.36 -
4.42 (m, 1 H) 4.44 - 4.54 (m, 1 H) 6.74 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.18 - 7.30 (m, 3
H) 7.43 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 8.00 (d, 2 H) 8.48 (d, J=2.93 Hz, 1 H).  LC-MS:
m/z 377.2 (M+1).
【０１７４】
中間体４８：４−［３−メチル−１−（８−メチル−キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−安息香酸
【０１７５】
【化５２】
0005647379.tif 000053
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、３．３ｍＬ）中の４−［３−メチル−１−（８−メチル−キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−安息香酸エチルエステル（６２ｍｇ、０．１６ｍＭ）および１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４１３ｍＬ、０．４１３ｍＭ）の混合物を、５０℃に４時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮して有機溶媒を除去した。水溶液をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液によってｐＨ＝３〜４に酸性化した。有機溶液を分離し、水溶液を１０％ｉ−ＰｒＯＨ−ＤＣＭ（５×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色固体生成物（４５．７ｍｇ、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.03 (d, J=6.25 Hz, 3 H) 1.56 - 1.68
(m, 1 H) 1.73 - 1.93 (m, 2 H) 2.68 (d, 3 H) 4.60 - 4.68 (m, 1 H) 7.23 - 7.35
(m, 2 H) 7.38 (d, 1 H) 7.44 (d, 1 H) 7.48 - 7.61 (m, 2 H) 7.96 (d, 2 H) 8.53
(dd, 1 H), ２つのプロトン(COOHとNH)が交換した。この材料は、さらなるワークアップなしに次のステップの反応に使用されることになる。
【０１７６】
中間体４９：３−｛４−［３−メチル−１−（８−メチル−キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【０１７７】
【化５３】
0005647379.tif 000054
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−［３−メチル−１−（８−メチル−キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−安息香酸（５）（４５ｍｇ、０．１３１ｍＭ）の溶液に、ＴＥＡ（６６．３ｍｇ、０．６５５ｍＭ）、続いて３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸（６）（２７．５ｍｇ、０．１９７ｍＭ）、次いでＨＢＴＵ（５９．５ｍｇ、０．１５７ｍＭ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（２×２ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃを用いる１２ｇのシリカゲルカラムによって粗材料を分離して、所望生成物（４４ｍｇ、７７％）を生じさせた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (d, J=6.34 Hz, 3 H) 1.05 (d, 3 H) 1.62 - 1.71 (m, 1 H)
1.71 - 1.86 (m, 2 H) 2.62 - 2.67 (m, 2 H) 2.72 (s, 3 H) 3.67 - 3.79 (m, 5 H)
4.39 (d, J=5.37 Hz, 1 H) 4.49 - 4.55 (m, 1 H) 6.76 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.77 -
6.85 (m, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.30 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.46
(d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 8.50 (d, J=2.68 Hz, 1 H). 
LC-MS: m/z 434.2 (M+1).
【０１７８】
中間体５０：４−［３−メチル−１−（７−メチル−キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−安息香酸エチルエステル
【０１７９】
【化５４】
0005647379.tif 000055
４−（１−アミノ−３−メチル−ブチリル）−安息香酸エチルエステル（２）（４４０ｍｇ、１．９ｍＭ）を加えた反応バイアルに、ＤＭＳＯ（６．３３ｍＬ）、３−ブロモ−７−メチルキノリン（９）（４２０ｍｇ、１．９ｍＭ）、続いてＣｕＩ触媒（３６ｍｇ、０．１９ｍＭ）およびＣｓＯＡｃ（７２６ｍｇ、３．７８ｍＭ）を添加した。混合物をアルゴンガスでパージし、次いで管を密封した。反応混合物を１００°に４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃを用いる４０ｇのシリカゲルによって粗材料を分離して、黄色生成物（１０８ｍｇ、１５％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (d, J=6.34 Hz, 3 H) 1.04 (d, J=6.34 Hz, 3 H) 1.39 (t, 3 H)
1.61 - 1.71 (m, 1 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 4.36 (q, 2 H) 4.38 -
4.43 (m, 1 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 6.75 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.29 Hz,
1 H) 7.36 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.69 (s, 1 H) 8.03 (d, 2
H) 8.47 (br. s., 1 H).  LC-MS: m/z 377.2 (M+1).
【０１８０】
中間体５１：４−［３−メチル−１−（８−メチル−キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−安息香酸
【０１８１】
【化５５】
0005647379.tif 000056
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）中の４−［３−メチル−１−（７−メチル−キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−安息香酸エチルエステル（４８ｍｇ、０．１３ｍＭ）および１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．３１８ｍＬ、０．３１８ｍＭ）の混合物を、５０℃に５時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮して有機溶媒を除去した。水溶液をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液によってｐＨ＝３〜４に酸性化した。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色固体生成物（４４ｍｇ、約１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.97 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.02 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.54 - 1.67
(m, 1 H) 1.73 - 1.91 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 4.57 - 4.65 (m, 1 H) 7.14 (d,
J=2.54 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.49, 1.27 Hz, 1 H) 7.46 - 7.58 (m, 4 H) 7.97 (d, 2
H) 8.44 (d, J=2.34 Hz, 1 H), ２つのプロトン(COOHとNH)が交換した。LC-MS: m/z 349.1 (M+1).この材料は、さらなるワークアップなしに次のステップの反応に使用されることになる。
【０１８２】
中間体５２：３−｛４−［３−メチル−１−（７−メチル−キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【０１８３】
【化５６】
0005647379.tif 000057
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−［３−メチル−１−（７−メチル−キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−安息香酸（４４ｍｇ、０．１３ｍＭ）の溶液に、ＴＥＡ（６３．６ｍｇ、０．６２９ｍＭ）、続いて３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸（６）（２６．４ｍｇ、０．１８９ｍＭ）、次いでＨＢＴＵ（５７．３ｍｇ、０．１５１ｍＭ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（２×２ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いる１２ｇのシリカゲルカラムによって粗材料を分離して、所望生成物（４９ｍｇ、９０％）を生じさせた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (d, J=6.10 Hz, 3 H) 1.04 (d, J=6.34 Hz, 3 H) 1.61 - 1.70
(m, 1 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 2.66 (t, 2 H) 2.82 (s, 3 H) 3.68 - 3.76 (m, 5 H)
4.36 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 4.44 - 4.54 (m, 1 H) 6.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.80 (t,
J=5.49 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.45 (d,
J=8.29 Hz, 2 H) 7.67 (s, 1 H) 7.75 (d, 2 H) 8.45 (d, J=2.44 Hz, 1 H). 
LC-MS: 434.2 (M+1).
【０１８４】
中間体５３：３−ブロモ−６−メチルキノリン
【０１８５】
【化５７】
0005647379.tif 000058
６−メチルキノリン（１．９９０６ｇ、１３．９０３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの四塩化炭素に溶解した。臭素（０．７２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下添加し、懸濁液を加熱還流した（８０℃）。反応物を８０℃に加熱しながらピリジン（１．１５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１．５時間撹拌還流させた。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。反応物を水で洗浄し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して濃厚な褐色油を得、これを静置すると凝固した。超緩勾配：ヘプタン中０％から１５％から２０％酢酸エチルで溶離する８０ｇのシリカゲルＩＳＣＯカラム上で粗固体を精製して、所望の３−ブロモ−６−メチルキノリンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.52 (s, 3 H) 7.47 (s, 1 H) 7.54 (dd, J=8.59, 1.95 Hz, 1 H)
7.95 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=2.34 Hz, 1 H).
GCMS = 221 (2.93分).
【０１８６】
中間体５４：エチル（＋／−）−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブチル）ベンゾエート
【０１８７】
【化５８】
0005647379.tif 000059
−４０℃のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中のエチル４−ヨードベンゾエート（１．２１ｍｌ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体（６．１３ｍｌ、７．９７ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．３Ｍ）を滴下添加した。混合物をおよそ１時間撹拌したら、４，４，４−トリフルオロブタナール（０．７６１ｍｌ、０．７２４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−４０℃で１５分間撹拌し、１２時間かけて周囲温度にゆっくり加温した。反応物を１．０Ｍ塩酸水溶液でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル（＋／−）−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブチル）ベンゾエートを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１８８】
中間体５５：エチル（＋／−）−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（（メチルスルホニル）オキシ）ブチル）ベンゾエート
【０１８９】
【化５９】
0005647379.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４．８ｍＬ）中のエチル（＋／−）−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブチル）ベンゾエート（２６４ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２０１ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．０９１ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、エチル（＋／−）−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（（メチルスルホニル）オキシ）ブチル）ベンゾエートを得た。この材料を、さらに精製することなく使用した。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.63 (dd, J =
7.9, 4.8 Hz, 1 H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.39 - 2.08 (m, 4
H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
【０１９０】
中間体５６：エチル（＋／−）−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（キノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンゾエート
【０１９１】
【化６０】
0005647379.tif 000061
アセトニトリル（１．７４ｍＬ）中のエチル（＋／−）−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（（メチルスルホニル）オキシ）ブチル）ベンゾエート（１２３ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノキノリン（６０．６ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、続いてリン酸カリウム（１５５ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃に２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）による精製により、エチル（＋／−）−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（キノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンゾエートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.92 (d, J =
7.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.44 (m, 3 H), 7.44 - 7.35 (m, 2 H), 6.81 (d, J = 2.5 Hz,
1 H), 4.62 - 4.54 (m, 1 H), 4.44 - 4.33 (m, 3 H), 2.36 - 2.10 (m, 4 H), 1.38
(t, J = 7.1 Hz, 3 H).
【０１９２】
中間体５７：（＋／−）−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（キノリン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸
【０１９３】
【化６１】
0005647379.tif 000062
メタノール（１．２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）中のエチル（＋／−）−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（キノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンゾエート（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間後、溶液を減圧下で濃縮して、メタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。次いで、混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５に酸性化し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（＋／−）−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（キノリン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (br. s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.80 - 7.73 (m, 1 H),
7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.53 - 7.47 (m, 1 H), 7.40 - 7.32 (m, 2 H), 6.95 (d,
J = 2.5 Hz, 1 H), 4.73 - 4.64 (m, 1 H), 2.55 - 2.39 (m, 1 H), 2.39 - 2.22 (m, 1
H), 2.22 - 2.04 (m, 2 H).
【０１９４】
中間体５８：エチル（＋／−）−３−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（キノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパノエート
【０１９５】
【化６２】
0005647379.tif 000063
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（＋／−）−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（キノリン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸（７４．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９６．０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８０％、２０ｗｔ％水、１００ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．２５０ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９６．３ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１９時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×１５ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）による精製により、エチル（＋／−）−３−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（キノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパノエートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 - 8.59 (m, 1 H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.2
Hz, 2 H), 7.52 - 7.46 (m, 3 H), 7.46 - 7.37 (m, 2 H), 6.88 - 6.79 (m, 2 H),
4.61 - 4.52 (m, 1 H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.72 (q, J = 6.1 Hz, 2 H),
2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.37 - 2.08 (m, 4 H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 4 H).
【０１９６】
中間体５９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチルブタノイル）ベンゾエート
【０１９７】
【化６３】
0005647379.tif 000064
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の４−（３−メチルブタノイル）安息香酸（４９９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のスラリーに、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイソ尿素（１．８２ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５０時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７５ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチルブタノイル）ベンゾエートを無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 - 8.04 (m, 2 H), 8.00 - 7.94 (m, 2 H), 2.86 (d, J = 6.8 Hz, 2
H), 2.37 - 2.23 (m, 1 H), 1.62 (s, 9 H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6 H).
【０１９８】
中間体６０：ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−４−（１−アミノ−３−メチルブチル）ベンゾエート
【０１９９】
【化６４】
0005647379.tif 000065
メタノール（９．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチルブタノイル）ベンゾエート（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．５０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に２１時間加熱し、次いで室温に冷却した。１Ｎ塩酸（７ｍＬ）を滴下添加した。１時間後、混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−４−（１−アミノ−３−メチルブチル）ベンゾエートを無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.94 (m, 2 H), 7.41 - 7.37 (m, 2 H), 4.08 - 4.01 (m, 1 H),
1.60 (s, 9 H), 1.59 - 1.43 (m, 3 H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.90 (d, J =
6.3 Hz, 3 H).
【０２００】
中間体６１：ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−４−（３−メチル−１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンゾエート
【０２０１】
【化６５】
0005647379.tif 000066
ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−４−（３−メチルブタノイル）ベンゾエート（５２７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および３−メチルキノリンＮ−オキシド（３１８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．３１ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）、続いてブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−４−（３−メチル−１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンゾエートを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1
H), 7.54 - 7.48 (m, 3 H), 7.47 - 7.41 (m, 1 H), 7.19 - 7.13 (m, 1 H), 5.56 (q,
J = 7.4 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 1.94 - 1.83 (m, 1
H), 1.81 - 1.70 (m, 1 H), 1.70 - 1.60 (m, 1 H), 1.57 (s, 9 H), 1.04 (d, J = 6.6
Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
【０２０２】
中間体６２：（＋／−）−４−（３−メチル−１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩
【０２０３】
【化６６】
0005647379.tif 000067
ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−４−（３−メチル−１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンゾエート（３２５ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１７時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。トルエン（３ｍＬ）を添加し、溶液を再度減圧下で濃縮して過剰なトリフルオロ酢酸を除去して、（＋／−）−４−（３−メチル−１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1
H), 7.80 - 7.75 (m, 1 H), 7.75 - 7.69 (m, 1 H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.55
- 7.48 (m, 1 H), 5.50 (dd, J = 5.0, 9.5 Hz, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.24 - 2.14
(m, 1 H), 1.92 - 1.75 (m, 2 H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz,
3 H).
【０２０４】
中間体６３：エチル３−（４−（３−メチル−１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパノエート、異性体１および異性体２
【０２０５】
【化６７】
0005647379.tif 000068
（＋／−）−４−（３−メチル−１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩（４６１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（６４５ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８０％、２０ｗｔ％水、６７４ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（１．４０ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で６６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）、続いてキラルＳＦＣ（キラルパックＡＤ−Ｈカラム、１０ｍｍ×２５０ｃｍ、２５％メタノール／二酸化炭素溶出液、０．２％イソプロピルアミンモディファイアー）による精製により、エチル３−（４−（１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパノエート、異性体１（分析用キラルＳＦＣ  ６．１分保持）および３−（４−（１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパノエートを、メチルおよびエチルエステルの混合物、異性体２（分析用キラルＳＦＣ  ６．７分保持）として得た。エチルエステル：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.66 - 7.57 (m, 2 H), 7.56 - 7.48 (m, 3
H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.81 - 6.73 (m, 1 H),
5.60 - 5.52 (m, 1 H), 4.73 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2 H),
3.71 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.62 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.93 -
1.82 (m, 1 H), 1.81 - 1.70 (m, 1 H), 1.69 - 1.60 (m, 1 H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz,
3 H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).メチルエステル：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.66 - 7.57 (m, 2 H), 7.56 - 7.48 (m, 3
H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.81 - 6.71 (m, 1 H),
5.60 - 5.52 (m, 1 H), 4.77 - 4.69 (m, 1 H), 3.76 - 3.66 (m, 5 H), 2.66 - 2.59
(m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.93 - 1.82 (m, 1 H), 1.81 - 1.70 (m, 1 H), 1.69 -
1.60 (m, 1 H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
【０２０６】
中間体６４：（＋／−）−メチル４−（１−ヒドロキシブチル）ベンゾエート
【０２０７】
【化６８】
0005647379.tif 000069
テトラヒドロフラン（９０８ｍＬ）中の４−ヨード安息香酸メチル（１５１．３ｇ、５６５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃に冷却した。この溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ、３２５．４ｍＬ、６５０．７ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下添加した。反応物を−３３℃で１時間撹拌し、次いでブタナール（６１．０９ｍＬ、６７９．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下添加した。反応物を０℃に加温した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０００ｍＬ）およびクエン酸溶液（５ｗｔ％水溶液、１０００ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。層を分離し、有機相を水（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、中間体６４を黄色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.74
(dd, J = 7.8, 5.7 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 1.61 - 1.82 (m, 2 H), 1.23 - 1.49
(m, 2 H), 0.92 (t, J = 7.32 Hz, 3 H).
【０２０８】
中間体６５：メチル４−ブチリルベンゾエート
【０２０９】
【化６９】
0005647379.tif 000070
ジクロロメタン（１２９．５ｍＬ）中の中間体６４（１２９．５ｇ、５６５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３９４．４ｍＬ、２．８３ｍｏｌ）を添加した。溶液を１０℃に冷却し、次いで、ジメチルスルホキシド（７７７．０ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン複合体（２０２．２ｇ、１．２４ｍｏｌ）の溶液を、内部温度を１５℃未満に保ちながら３０分間かけてゆっくり添加した。反応物を２５℃に加温した。１６時間後、混合物を塩酸（水中１．２２Ｍ、２７８０ｍＬ）でゆっくり希釈した。反応物を１５分間撹拌し、次いで層を分離した。有機層を水（１０００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｄａｒｃｏ  ＫＢ−Ｂ（１３ｇ）、硫酸マグネシウム（１３ｇ）およびセライトで処理し、３０分間スラリー化した。スラリーを濾過し、固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を大気圧（内部温度５５〜５８℃）で濃縮して、およそ５００ｍＬの体積とした。この溶液を２℃／分で１５℃に冷却した。ヘプタン（２５０ｍＬ）を添加し、スラリーを１０℃に冷却し、１時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体を、１：２  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：ヘプタン（２６０ｍＬ、５℃に冷却したもの）、次いでヘプタン（２５０ｍＬ）で洗浄した。得られた灰色がかった白色の固体を真空下で乾燥させて、中間体Ｘ２０２を提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.08 - 8.13 (m, 2 H), 7.97 - 8.01 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.96
(t, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
【０２１０】
中間体６６：（Ｓ）−メチル４−（１−ヒドロキシブチル）ベンゾエート
【０２１１】
【化７０】
0005647379.tif 000071
２０℃のテトラヒドロフラン（１５４ｍＬ）中のボラン−ジエチルアニリン複合体の溶液（４９．７９ｍＬ、２８０．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサボロリジン溶液（トルエン中１Ｍ、１８．６７ｍＬ、１８．６７ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（３８５ｍＬ）中の中間体６５（７７．００ｇ、３７３．４ｍｍｏｌ）の溶液を２時間かけて添加した。１０分間撹拌した後、温度を２０℃未満に維持しながら、メタノール（３４．７５ｍＬ、８５８．７ｍｍｏｌ）を３０分間かけてゆっくり添加することにより、反応物をクエンチした。次いで、温度を２０℃未満に維持しながら、塩酸（水中１Ｎ、３７３．４ｍＬ、３７３．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３８５ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。層を分離した。塩酸（水中１Ｎ、３７３．４ｍＬ）を有機層に添加し、混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、有機層を水（７７．０ｍＬ）で希釈した。混合物を５分間撹拌し、次いで層を分離した。合わせた水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、２５０ｍＬの溶液が残るまで大気圧（８０℃未満の温度）で蒸留した。次いで、溶液をヘプタン（８４７ｍＬ）で希釈し、６５０ｍＬの溶媒が蒸留されるまで大気圧（１００〜１１０℃）で蒸留した。再度、ヘプタン（４６２ｍＬ）を添加し、溶液を、内部温度が１００℃に達するまで大気圧（１００〜１１０℃）で蒸留した。ヘプタンを添加して、７００ｍＬの全体積とした。次いで、溶液を激しく撹拌しながら−１５℃に冷却した。スラリーを１５℃に加温し、一晩撹拌した。次いで、混合物を−１５℃に冷却し、３．５時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固体をヘプタン（５０ｍＬ、０℃に冷却したもの）で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、中間体６６を提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.74
(dd, J = 7.8, 5.7 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 1.61 - 1.82 (m, 2 H), 1.23 - 1.49
(m, 2 H), 0.92 (t, J = 7.32 Hz, 3 H).
【０２１２】
中間体６７：（Ｒ）−メチル４−（１−アミノブチル）ベンゾエート
【０２１３】
【化７１】
0005647379.tif 000072
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の中間体６６（２０．００ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃に冷却した。トリエチルアミン（１０．２４ｇ、１０１．２ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（１１．７５ｇ、１０２．６ｍｍｏｌ）を、反応温度を２０℃未満に維持しながら添加した。得られたスラリーを濾過し、固体をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液に、アジドトリメチルシラン（１８．８０ｇ、１６３．２ｍｍｏｌ）を添加した。流動系は、２つの供給流、反応溶液およびフッ化テトラブチルアンモニウム（水中７５ｗｔ％）で使用した。系を通過する瞬時化学量論（ｉｎｓｔａｎｔａｎｅｏｕｓ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ）が中間体６６に対して１．６当量のフッ化テトラブチルアンモニウムに維持されるような速度で、流れを合わせた。合わせた流れを、亜鉛末（１４．６ｇ、２２３．３ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１４．３ｇ、２２６．８ｍｍｏｌ）で予め満たした、窒素パージした反応器中に排出した。混合物を、反応が完了するまで激しく撹拌した。次いで、混合物を濾過し、得られた固体をテトラヒドロフランで洗浄した。合わせた濾液を飽和炭酸カリウム水溶液（３００ｍＬ）および水（９００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、中間体６７を黄色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.03 - 7.98 (m, 2 H), 7.42 - 7.37 (m, 2 H), 3.97 (t, J = 6.9 Hz,
1 H), 3.92 (s, 3 H), 1.73 - 1.59 (m, 4 H), 1.43 - 1.20 (m, 2 H), 0.91 (t, J =
7.3 Hz, 3 H).
【０２１４】
中間体６８：（Ｒ）−メチル４−（１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンゾエート
【０２１５】
【化７２】
0005647379.tif 000073
表題化合物は、中間体６７を使用し、中間体４について記述されているものと類似する方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.01 - 7.96 (m, 2 H), 7.64 - 7.59 (m, 2 H), 7.55 - 7.49 (m, 3 H),
7.43 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.17 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.3 Hz, 1 H),
5.51 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.30 (d, J
= 0.8 Hz, 3 H), 2.04 - 1.82 (m, 2 H), 1.39 (s, 2 H), 1.02 - 0.94 (m, 3 H).
【０２１６】
中間体６９：（Ｒ）−エチル３−（４−（１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパノエート
【０２１７】
【化７３】
0005647379.tif 000074
表題化合物は、中間体６８を使用し、中間体６について記述されているものと類似する方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.73 - 7.68 (m, 2 H), 7.64 - 7.59 (m, 2 H), 7.54 - 7.49 (m, 3 H),
7.43 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.2 Hz, 1 H),
6.78 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.48 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 7.0 Hz, 1
H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.71 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.65 - 2.58 (m, 2 H),
2.29 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.04 - 1.82 (m, 2 H), 1.53 - 1.30 (m, 2 H), 1.26 (t,
J = 7.1 Hz, 3 H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
【０２１８】
中間体７０：３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、異性体１
【０２１９】
【化７４】
0005647379.tif 000075
（＋／−）−４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸（中間体２６、１．０当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．２当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２当量）、ベータ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１．１当量）およびトリエチルアミン（１．３当量）を、無水ジクロロメタン中、中間体２７についての実験において記述されているのと同様の方式で合わせて、（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを提供し、これをキラルクロマトグラフィーによって分割して、表題化合物を提供した。分取キラルＳＦＣ：（キラルパックＡＤ−Ｈカラム、２１ｍｍ×２５ｃｍ、４０％メタノール／二酸化炭素溶出液、０．２％イソプロピルアミンモディファイアー、６５．０ｍＬ／分流速、２．７１保持時間）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.69 (m, 2H), 7.58 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 3H),
7.41 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.2 Hz, 1H),
6.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.8 Hz,
1H), 3.69 (q, J = 6.2 Hz, 5H), 2.55 - 2.71 (m, 3H), 2.28 (d, J = 0.8 Hz, 3H),
1.95 (ddd, J = 11.2, 8.0, 3.0 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 11.1, 9.0 Hz, 1H), 1.64 -
1.72 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.08 (s, 3H); MS (M+1): 460.4.
【０２２０】
中間体７１：３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、異性体２
【０２２１】
【化７５】
0005647379.tif 000076
（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルをキラルクロマトグラフィーによって分割して、表題化合物を提供した。分取キラルＳＦＣ：（キラルパックＡＤ−Ｈカラム、２１ｍｍ×２５ｃｍ、４０％メタノール／二酸化炭素溶出液、０．２％イソプロピルアミンモディファイアー、６５．０ｍＬ／分流速、５．１７保持時間）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (br. s., 2H), 7.46 - 7.55 (m, 3H),
7.36 - 7.46 (m, 1H), 7.15 (br. s, 1H), 6.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.30 (br. s,
1H), 4.73 (br. s, 1H), 3.62 - 3.75 (m, 5H), 2.56 - 2.74 (m, 3H), 2.30 (br. s.,
3H), 1.95 (ddd, J = 11.2, 8.1, 2.5 Hz, 1H), 1.75 - 1.88 (m, 1H), 1.61 - 1.75
(m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H); MS (M+1): 460.4.
【０２２２】
中間体７２：（＋／−）−４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステル
【０２２３】
【化７６】
0005647379.tif 000077
表題化合物は、中間体２９を、中間体２５についての実験において記述されているのと同様の方式で処理することによって調製した。
【０２２４】
中間体７３：（＋／−）−４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（（６−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸
【０２２５】
【化７７】
0005647379.tif 000078
表題化合物は、（＋／−）−４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステル（中間体７２）を、中間体２６についての実験において記述されているのと同様の方式で処理することによって調製した。
【０２２６】
中間体７４：３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、異性体１
【０２２７】
【化７８】
0005647379.tif 000079
（＋／−）−４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸（中間体７３、１．０当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．２当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２当量）、ベータ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１．１当量）およびトリエチルアミン（１．３当量）を、無水ジクロロメタン中、中間体２７についての実験において記述されているものと同様の方式で合わせて、（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを提供し、これをキラルクロマトグラフィーによって分割して、表題化合物を提供した。分取キラルＳＦＣ：（キラルパックＡＤ−Ｈカラム、１０ｍｍ×２５ｃｍ、３０％プロパノール／二酸化炭素溶出液、１０．０ｍＬ／分流速、４．１６保持時間）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 - 7.59 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 2H),
7.08 - 7.22 (m, 2H), 6.65 - 6.80 (m, 1H), 5.18 - 5.28 (m, 1H), 4.68 - 4.75 (m,
1H), 3.62 - 3.75 (m, 5H), 2.55 - 2.72 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (ddd, J =
11.1, 8.1, 3.0 Hz, 1H), 1.73 - 1.83 (m, 1H), 1.61 - 1.73 (m, 2H), 1.14 (s, 3H),
1.09 (s, 3H); MS (M+1): 478.3.
【０２２８】
中間体７５：３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、異性体２
【０２２９】
【化７９】
0005647379.tif 000080
（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルをキラルクロマトグラフィーによって分割して、表題化合物を提供した。分取キラルＳＦＣ：（キラルパックＡＤ−Ｈカラム、１０ｍｍ×２５ｃｍ、３０％プロパノール／二酸化炭素溶出液、１０．０ｍＬ／分流速、５．８８保持時間）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 7.08 - 7.22 (m, 2H), 6.66 - 6.78 (m, 1H), 5.19 - 5.27 (m, 1H), 4.72 (d, J
= 5.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.74 (m, 5H), 2.52 - 2.71 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.90 -
2.00 (m, 1H), 1.71 - 1.81 (m, 1H), 1.62 - 1.71 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s,
3H); MS (M+1): 478.3.
【０２３０】
式Ｉの化合物の調製
（実施例１）
（＋）−３−（４−（１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
【０２３１】
【化８０】
0005647379.tif 000081
テトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）およびメタノール（２１０ｍＬ）中の中間体６（１７．６６ｇ、４２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２１０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランおよびメタノールを除去した。１Ｎ塩酸水溶液を滴下添加して、ｐＨ４．７５とした。得られたスラリーを濾過し、固体を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブン内で１６時間乾燥させた。得られた固体を、水および酢酸エチル中でスラリー化した。混合物を濾過し、得られた二相濾液を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。次いで、水層を使用して、濾過された固体をスラリー化した。ｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で４に調整し、次いで酢酸エチルを添加した。濾過、分離、抽出、再スラリー化およびｐＨ調整のプロセスを、固体が残っておらず、かつ薄層クロマトグラフィーが水層中に生成物が残っていないことを指示するまで繰り返した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、真空オーブン内で乾燥させて、（＋）−３−（４−（１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（実施例１）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1 H), 8.40 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2
H), 7.68 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.45 -
7.40 (m, 1 H), 7.40 - 7.33 (m, 1 H), 7.13 - 7.06 (m, 1 H), 6.62 (br. s., 1 H),
5.46 - 5.35 (m, 1 H), 3.48 - 3.38 (m, 2 H), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.32 (s,
3 H), 2.06 - 1.93 (m, 1 H), 1.85 - 1.74 (m, 1 H), 1.52 - 1.38 (m, 1 H), 1.38 -
1.23 (m, 1 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)；ＨＰＬＣ：クロスブリッジ（Ｘｂｒｉｄｇｅ）Ｃ１８  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍカラム、流速１．５０ｍＬ／分、１１分間かけて５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸モディファイアー）から１００％アセトニトリルの線形勾配、保持時間＝６．３４分；MS (M+1): 406.5.
【０２３２】
実施例１の化合物の塩酸塩、（＋）−３−（４−（１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸塩酸塩の追加調製は、次の通りである：
【０２３３】
【化８１】
0005647379.tif 000082
【０２３４】
テトラヒドロフラン（１６１ｍＬ）およびメタノール（１６１ｍＬ）中の中間体６９（３３．５５ｇ、７７．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（水中１Ｎ、１６１ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランおよびメタノールを除去した。塩酸（水中１Ｎ、１３０ｍＬ）を激しく撹拌しながら滴下添加した。１．５時間後、スラリーを飽和塩化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０００ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を塩酸でｐＨ５に酸性化し、ジクロロメタン（５×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粘着性黄色固体とした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1 H), 8.40 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2
H), 7.68 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.45 -
7.40 (m, 1 H), 7.40 - 7.33 (m, 1 H), 7.13 - 7.06 (m, 1 H), 6.62 (br. s., 1 H),
5.46 - 5.35 (m, 1 H), 3.48 - 3.38 (m, 2 H), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.32 (s,
3 H), 2.06 - 1.93 (m, 1 H), 1.85 - 1.74 (m, 1 H), 1.52 - 1.38 (m, 1 H), 1.38 -
1.23 (m, 1 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)；ＨＰＬＣ：クロスブリッジＣ１８  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍカラム、流速１．５０ｍＬ／分、１１分間かけて５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸モディファイアー）から１００％アセトニトリルの線形勾配、保持時間＝６．３４分；MS (M+1): 406.5.
【０２３５】
この粘着性黄色固体に、ジクロロメタン（１５２０ｍＬ）を添加した。固体を完全に溶解するために、混合物をわずかに加温することが必要であった。塩化水素（ジエチルエーテル中２Ｍ、３７．７ｍＬ、７５．５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下添加した。得られた白色スラリーを１０分間撹拌した後、濾過した。得られた固体を真空下で乾燥させた。固体を水（２５０ｍＬ）に懸濁し、６０℃に加熱した。すべての固体が溶解するまで、メタノール（２８０ｍＬ）を撹拌しながらゆっくり添加した。溶液を室温に冷却させた。１１時間後、混合物を２時間かけて０℃に冷却した。得られた白色固体を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、実施例１の塩酸塩を生じさせた。追加の固体は、真空下でのおよそ３００ｍＬの全体積への濾液の濃縮および得られたスラリーの濾過によって取得することができた。
【０２３６】
（実施例２）
（−）−３−（４−（１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
【０２３７】
【化８２】
0005647379.tif 000083
実施例２は、実施例１に類似する方式で、中間体７から作製した。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.18
(s, 1 H), 8.40 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.68 (s, 1 H),
7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.45 - 7.40 (m, 1 H),
7.40 - 7.33 (m, 1 H), 7.13 - 7.06 (m, 1 H), 6.62 (br. s., 1 H), 5.46 - 5.35 (m,
1 H), 3.48 - 3.38 (m, 2 H), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.06 -
1.93 (m, 1 H), 1.85 - 1.74 (m, 1 H), 1.52 - 1.38 (m, 1 H), 1.38 - 1.23 (m, 1
H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)；ＨＰＬＣ：クロスブリッジＣ１８  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍカラム、流速１．５０ｍＬ／分、１１分間かけて５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸モディファイアー）から１００％アセトニトリルの線形勾配、保持時間＝６．３４分；MS (M+1): 406.5.
【０２３８】
（実施例３）
（＋／−）３−｛４−［３−メチル−１−（キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【０２３９】
【化８３】
0005647379.tif 000084
中間体１２を溶解して、１，４−ジオキサン中０．１Ｍ溶液を形成した。８ｍＬのバイアルに、３−ブロモ−キノリン（１００μｍｏｌ、１．０当量）、続いて１ｍＬ（１００μｍｏｌ、１．０当量）の中間体１２ジオキサン溶液を添加した。バイアルに、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９ｍｇ、２００μｍｏｌ、２．０当量）、ブレットホス−プレ触媒（４ｍｇ、５μｍｏｌ、０．０５当量）およびブレットホス（３ｍｇ、５μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。バイアルに蓋をし、窒素でフラッシュし、８０℃で１６時間振盪した。水（１００μＬ）をバイアルに添加して、反応物をクエンチした。ジオキサンをスピードバック（Ｓｐｅｅｄｖａｃ）によって除去した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２ｍＬ×２）で抽出した。有機相を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液をスピードバックによって濃縮した。水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸モディファイアー）の勾配で溶離するＤＩＫＭＡダイアモンシル（Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ）（２）Ｃ１８  ２００×２０ｍｍ、５μｍカラム上での逆相ＨＰＬＣによる精製により、（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸を得た。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．３５６分（クロスブリッジＣ１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍカラム；１０％アセトニトリル（０．０１８７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）／水（０．０３７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）５分間持続、３．５分間かけて１００％アセトニトリルへの線形勾配、０．３分間かけて１０％アセトニトリル／水への線形勾配、１０％アセトニトリル／水で０．４分間持続；流速０．８ｍＬ／分）；MS (M+1): 506.
【０２４０】
（実施例４）
（＋／−）−３−｛４−［１−（７−フルオロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【０２４１】
【化８４】
0005647379.tif 000085
ステップＡ：中間体１２を溶解して、ＤＭＳＯ中０．１Ｍ溶液を形成した。８ｍＬのバイアルに、２−クロロ−７−フルオロ−キナゾリン（１００μｍｏｌ、１．０当量）、続いて１ｍＬ（１００μｍｏｌ、１．０当量）の中間体１２  ＤＭＳＯ溶液を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、２００μｍｏｌ、２．０当量）を添加し、バイアルに蓋をし、８０℃で１６時間振盪した。溶媒を凍結乾燥によって除去し、残渣を次のステップにおいて使用した。
【０２４２】
ステップＢ：ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸の溶液（ｖ／ｖ＝４：１）を調製した。１．０ｍＬのこの溶液を、ステップＡからの残渣を含有するバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、３０℃で２時間振盪した。溶媒をスピードバックによって除去した。水中アセトニトリル（０．２２５％ギ酸モディファイアー）の勾配で溶離するＡｇｅｌｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ×５μｍカラム上での逆相ＨＰＬＣによる精製により、（＋／−）−３−｛４−［１−（７−フルオロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸を得た。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．４５６分（クロスブリッジＣ１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍカラム；１０％アセトニトリル（０．０１８７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）／水（０．０３７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）０．５分間持続、３．５分間かけて１００％アセトニトリルへの線形勾配、０．３分間かけて１０％アセトニトリル／水への線形勾配、１０％アセトニトリル／水で０．４分間持続；流速０．８ｍＬ／分）；MS (M+1): 425.
【０２４３】
（実施例５）
（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（キノリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【０２４４】
【化８５】
0005647379.tif 000086
この例は、実施例３に類似する手順により、２−クロロ−キノリンを使用することによって合成した。ＮＨ４ＯＨ中アセトニトリル（ｐＨ１０）の勾配で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）Ｃ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、８μｍカラム上での逆相ＨＰＬＣによる精製により、（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（キノリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸を得た。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．２６３分（クロスブリッジＣ１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍカラム；１０％アセトニトリル（０．０１８７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）／水（０．０３７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）０．５分間持続、３．５分間かけて１００％アセトニトリルへの線形勾配、０．３分間かけて１０％アセトニトリル／水への線形勾配、１０％アセトニトリル／水で０．４分間持続；流速０．８ｍＬ／分）；MS (M+1): 406.
【０２４５】
（実施例６）
（＋／−）−３−｛４−［１−（８−メトキシ−キノリン−２−イルアミノ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【０２４６】
【化８６】
0005647379.tif 000087
この例は、実施例３に類似する手順により、２−クロロ−８−メトキシ−キノリンを使用することによって合成した。ＮＨ４ＯＨ中アセトニトリル（ｐＨ１０）の勾配で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、８μｍカラム上での逆相ＨＰＬＣによる精製により、（＋／−）−３−｛４−［１−（８−メトキシ−キノリン−２−イルアミノ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸を得た。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．３４２分（クロスブリッジＣ１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍカラム；１０％アセトニトリル（０．０１８７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）／水（０．０３７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）０．５分間持続、３．５分間かけて１００％アセトニトリルへの線形勾配、０．３分間かけて１０％アセトニトリル／水への線形勾配、１０％アセトニトリル／水で０．４分間持続；流速０．８ｍＬ／分）；MS (M+1): 436.
【０２４７】
（実施例７）
（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【０２４８】
【化８７】
0005647379.tif 000088
この例は、実施例３に類似する手順により、２−クロロ−キノキサリンを使用することによって合成した。ＮＨ４ＯＨ中アセトニトリル（ｐＨ１０）の勾配で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、８μｍカラム上での逆相ＨＰＬＣによる精製により、（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸を得た。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．６８９分（クロスブリッジＣ１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍカラム；１０％アセトニトリル（０．０１８７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）／水（０．０３７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）０．５分間持続、３．５分間かけて１００％アセトニトリルへの線形勾配、０．３分間かけて１０％アセトニトリル／水への線形勾配、１０％アセトニトリル／水で０．４分間持続；流速０．８ｍＬ／分）；MS (M+1): 407.
【０２４９】
（実施例８）
（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（３−メチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【０２５０】
【化８８】
0005647379.tif 000089
この例は、実施例３に類似する手順により、２−クロロ−３−メチル−キノキサリンを使用することによって合成した。水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸モディファイアー）の勾配で溶離するＤＩＫＭＡダイアモンシル（２）Ｃ１８  ２００×２０ｍｍ、５μｍカラム上での逆相ＨＰＬＣによる精製により、（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（３−メチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸を得た。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．８３７分（クロスブリッジＣ１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍカラム；１０％アセトニトリル（０．０１８７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）／水（０．０３７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）０．５分間持続、３．５分間かけて１００％アセトニトリルへの線形勾配、０．３分間かけて１０％アセトニトリル／水への線形勾配、１０％アセトニトリル／水で０．４分間持続；流速０．８ｍＬ／分）；MS (M+1): 421.
【０２５１】
（実施例９）
（＋／−）−３−｛４−［１−（イソキノリン−３−イルアミノ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸トリフルオロアセテート
【０２５２】
【化８９】
0005647379.tif 000090
この例は、実施例３に類似する手順により、３−クロロ−イソキノリンを使用することによって合成した。水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸モディファイアー）の勾配で溶離するＤＩＫＭＡダイアモンシル（２）Ｃ１８  ２００×２０ｍｍ、５μｍカラム上での逆相ＨＰＬＣによる精製により、（＋／−）−３−｛４−［１−（イソキノリン−３−イルアミノ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸トリフルオロアセテートを得た。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．４２３分（クロスブリッジＣ１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍカラム；１０％アセトニトリル（０．０１８７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）／水（０．０３７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）０．５分間持続、３．５分間かけて１００％アセトニトリルへの線形勾配、０．３分間かけて１０％アセトニトリル／水への線形勾配、１０％アセトニトリル／水で０．４分間持続；流速０．８ｍＬ／分）；MS (M+1): 406.
【０２５３】
（実施例１０）
（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（４−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【０２５４】
【化９０】
0005647379.tif 000091
この例は、実施例３に類似する手順により、２−クロロ−４−メチル−キノリンを使用することによって合成した。ＮＨ４ＯＨ中アセトニトリル（ｐＨ１０）の勾配で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍカラム上での逆相ＨＰＬＣによる精製により、（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（４−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸を得た。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．３６８分（クロスブリッジＣ１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍカラム；１０％アセトニトリル（０．０１８７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）／水（０．０３７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）０．５分間持続、３．５分間かけて１００％アセトニトリルへの線形勾配、０．３分間かけて１０％アセトニトリル／水への線形勾配、１０％アセトニトリル／水で０．４分間持続；流速０．８ｍＬ／分）；MS (M+1): 420.
【０２５５】
（実施例１１）
（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【０２５６】
【化９１】
0005647379.tif 000092
この例は、実施例３に類似する手順により、２−クロロ−３−メチル−キノリンを使用することによって合成した。ＮＨ４ＯＨ中アセトニトリル（ｐＨ１０）の勾配で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍカラム上での逆相ＨＰＬＣによる精製により、（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸を得た。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．３２６分（クロスブリッジＣ１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍカラム；１０％アセトニトリル（０．０１８７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）／水（０．０３７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）０．５分間持続、３．５分間かけて１００％アセトニトリルへの線形勾配、０．３分間かけて１０％アセトニトリル／水への線形勾配、１０％アセトニトリル／水で０．４分間持続；流速０．８ｍＬ／分）；MS (M+1): 420.
【０２５７】
（実施例１２）
（＋／−）−３−｛４−［１−（７−フルオロ−４−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【０２５８】
【化９２】
0005647379.tif 000093
この例は、実施例３に類似する手順により、２−クロロ−７−フルオロ−４−メチル−キノリンを使用することによって合成した。ＮＨ４ＯＨ中アセトニトリル（ｐＨ１０）の勾配で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、８μｍカラム上での逆相ＨＰＬＣによる精製により、（＋／−）−３−｛４−［１−（７−フルオロ−４−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸を得た。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．４０４分（クロスブリッジＣ１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍカラム；１０％アセトニトリル（０．０１８７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）／水（０．０３７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）０．５分間持続、３．５分間かけて１００％アセトニトリルへの線形勾配、０．３分間かけて１０％アセトニトリル／水への線形勾配、１０％アセトニトリル／水で０．４分間持続；流速０．８ｍＬ／分）；MS (M+1): 438.
【０２５９】
（実施例１３）
（＋／−）−３−｛４−［１−（８−クロロ−キノリン−２−イルアミノ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【０２６０】
【化９３】
0005647379.tif 000094
この例は、実施例３に類似する手順により、２，８−ジクロロ−キノリンを使用することによって合成した。ＮＨ４ＯＨ中アセトニトリル（ｐＨ１０）の勾配で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、８μｍカラム上での逆相ＨＰＬＣによる精製により、（＋／−）−３−｛４−［１−（８−クロロ−キノリン−２−イルアミノ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸を得た。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．４６２分（クロスブリッジＣ１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍカラム；１０％アセトニトリル（０．０１８７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）／水（０．０３７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）０．５分間持続、３．５分間かけて１００％アセトニトリルへの線形勾配、０．３分間かけて１０％アセトニトリル／水への線形勾配、１０％アセトニトリル／水で０．４分間持続；流速０．８ｍＬ／分）；MS (M+1): 440.
【０２６１】
（実施例１４）
（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（キナゾリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【０２６２】
【化９４】
0005647379.tif 000095
この例は、実施例４に類似する手順により、２−クロロ−キナゾリンを使用することによって合成した。ＮＨ４ＯＨ中アセトニトリル（ｐＨ１０）の勾配で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍカラム上での逆相ＨＰＬＣによる精製により、（＋／−）−３−｛４−［３−メチル−１−（キナゾリン−２−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸を得た。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．４０１分（クロスブリッジＣ１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍカラム；１０％アセトニトリル（０．０１８７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）／水（０．０３７５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）０．５分間持続、３．５分間かけて１００％アセトニトリルへの線形勾配、０．３分間かけて１０％アセトニトリル／水への線形勾配、１０％アセトニトリル／水で０．４分間持続；流速０．８ｍＬ／分）；MS (M+1): 407.
【０２６３】
（実施例１５）
（＋／−）３−（４−（３−メチル−１−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
【０２６４】
【化９５】
0005647379.tif 000096
磁気撹拌器を備えた１０ｍＬのバイアルに、中間体（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、中間体１２（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１５３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）を投入した。バイアルをＮ２でパージし、密封し、９０℃に一晩加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍｌ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）３−（４−（３−メチル−１−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（２６．５ｍｇ、８．６％）を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (m, 4H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24
(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.29-5.28 (m, 1H), 3.52-3.49 (m,
2H), 2.51-2.48 (m, 2H), 1.8.-1.73 (m, 1 H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.59-1.52 (m,
1H), 0.94-0.90 (m, 6H).MS (M+1) =474.2.
【０２６５】
（実施例１６）
（＋／−）３−（４−（３−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
【０２６６】
【化９６】
0005647379.tif 000097
磁気撹拌器を備えた５０ｍＬのバイアルに、中間体１７（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、中間体１２（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１５３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）を投入した。バイアルをＮ２でパージし、密封し、９０℃で一晩加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍｌ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）３−（４−（３−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（２０ｍｇ、６．５％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.53
(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.40 ( br s, 1H), 3.62-3.58 (m, 2H),
2.62-2.58 (s, 2H), 1.89-1.83 (m, 1 H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H),
1.04-1.00 (m, 6H). MS (M+1) =474.0.
【０２６７】
（実施例１７）
（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（２−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
【０２６８】
【化９７】
0005647379.tif 000098
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、中間体１８（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、中間体１９（４７６ｍｇ）および炭酸カリウム（３４９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル４−（３−メチル−１−（２−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンゾエート（５０ｍｇ、１２％）を黄色固体として得た。この材料をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱還流し、９０分間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によって混合物をｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の４−（３−メチル−１−（２−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸（４２ｍｇ、９４％）を黄色固体として得た。粗酸をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびメチル３−アミノプロピオネート塩酸塩（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を塩水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のメチル３−（４−（３−メチル−１−（２−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパノエート（５５ｍｇ、９８％）を油として得た。粗エステルをＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。２Ｎ水酸化リチウム水溶液（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によって混合物をｐＨ３に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。水中２２％から４２％アセトニトリル（０．２２５％ギ酸モディファイアー）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘシナジー（Ｓｙｎｅｒｇｉ）Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４μｍカラム上での分取ＨＰＬＣによる精製により、（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（２−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（１７．２ｍｇ）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.76-7.78 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.52 (m, 1H),
7.40-7.35 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.75 (s,
3H), 2.59-2.62 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.72-1.66 (m,
1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (M+1) = 420.1.
【０２６９】
（実施例１８）
（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（４−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
【０２７０】
【化９８】
0005647379.tif 000099
メタノール（４ｍＬ）中の中間体２１（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱還流し、１．５時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によって混合物をｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得、これをＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびメチル３−アミノプロピオネート塩酸塩（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を塩水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して５０ｍｇの油を得、これをＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。２Ｎ水酸化リチウム水溶液（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によって混合物をｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。水中４９％から６９％アセトニトリル（０．２２５％ギ酸モディファイアー）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘシナジーＣ１８  １５０×３０ｍｍ×４μｍカラム上でのＨＰＬＣ精製により、３−（４−（３−メチル−１−（４−メチルキノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（１２．２ｍｇ）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.77 (m, 3H),
7.54-7.45 (m, 4H), 4.82-4.78 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 2H), 2.58-2.62(m, 5H),
2.03-1.97 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz,
3H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (M+1) = 420.1.
【０２７１】
（実施例１９）
（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【０２７２】
【化９９】
0005647379.tif 000100
（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（中間体２７）（３６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を添加した。これを溶液として室温で４５分間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加して、ｐＨ４．５にした。これを酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮して、（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（４０．８ｍｇ）を、酢酸エチルを伴う白色固体不純物として得た。MS (M+1): 446.3. ＨＰＬＣ：クロスブリッジＣ１８  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍカラム、流速１．５０ｍＬ／分、１１分間かけて５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸モディファイアー）から１００％アセトニトリルの線形勾配、保持時間＝７．０４６分。
【０２７３】
（実施例２０）
（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【０２７４】
【化１００】
0005647379.tif 000101
中間体２７と同様の方式で中間体２９から作製した（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（１４．３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を添加した。これを溶液として室温で２０分間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加して、ｐＨ５にした。これを酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（１０ｍｇ）を得た。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．３９９８分（Ｗａｔｅｒｓアトランティック（Ａｔｌａｎｔｉｃ）ｄＣ１８  ４．６×５０ｍｍ、５μｍカラム；４．０分間かけて５％アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）線形勾配から９５％アセトニトリル／水、９５％アセトニトリル／水で１．０分間持続；流速２．０ｍＬ／分）；MS (M+1): 464.0.
【０２７５】
（実施例２１）
（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（７−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【０２７６】
【化１０１】
0005647379.tif 000102
実施例２１は、実施例２０に類似する方式で、中間体３１から作製した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、（＋／−）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（７−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（９．６ｍｇ）を得た。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．４３０２分（ＷａｔｅｒｓアトランティックｄＣ１８  ４．６×５０ｍｍ、５μｍカラム；４．０分間かけて５％アセトニトリル／水（０．０３％ＮＨ４ＯＨモディファイアー）線形勾配から９５％アセトニトリル／水、９５％アセトニトリル／水で１．０分間持続；流速２．０ｍＬ／分）；MS (M+1): 464.0.
【０２７７】
（実施例２２）
（＋／−）３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（７−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
【０２７８】
【化１０２】
0005647379.tif 000103
エチル３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（７−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパノエート（６．２０ｍｇ、０．０１３０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、テトラヒドロフラン（０．０３３０ｍＬ）、メタノール（０．０３３０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（０．０３３０ｍＬ、０．０３３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。次いで、１Ｎ塩酸（０．０３３０ｍＬ）を滴下添加して、ｐＨを３にした。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（７−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸（３．５ｍｇ、６０％収率）を固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.72
(m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (td, J =
8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.67 -
3.57 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.78 (d, J = 2.5 Hz,
2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).  (M+1): 450.3.
【０２７９】
（実施例２３）
（＋／−）３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
【０２８０】
【化１０３】
0005647379.tif 000104
エチル３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパノエート（７．４ｍｇ、０．０４２０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、テトラヒドロフラン（０．１０５ｍＬ）、メタノール（０．１０５ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１０５ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４．５時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。次いで、１Ｎ塩酸（０．１０５ｍＬ）を滴下添加して、ｐＨを３にした。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸（６．７ｍｇ、９９％収率）を固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 3H), 7.57 - 7.50 (m,
2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H),
3.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 3H), 2.11 (ddd, J = 11.4, 7.7, 4.2
Hz, 1H), 1.77 (ddd, J = 11.2, 9.0, 2.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.18 (s,
3H), 1.13 (s, 3H). (M+1): 450.3.
【０２８１】
（実施例２４）
３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（キノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
【０２８２】
【化１０４】
0005647379.tif 000105
エチル３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（キノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパノエート（１１．９ｍｇ、０．０６５０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、テトラヒドロフラン（０．０６５０ｍＬ）、メタノール（０．０６５０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（０．０６５０ｍＬ、０．０６５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。次いで、１Ｎ塩酸（０．０６５０ｍＬ）を滴下添加して、ｐＨを３にした。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（キノリン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸（９．３ｍｇ、８３％収率）を固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.81-7.70 (m,
3H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 1H), 7.41-7.21 (m, 2H), 6.93 (d, J = 2.7
Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.69-3.55 (m, 2H), 2.71-2.51 (m, 3H), 2.11
(ddd, J = 11.4, 7.8, 4.1 Hz, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.57 (ddd, J = 11.3, 7.8,
4.1 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H). MS (M+1): 432.3.
【０２８３】
（実施例２５）
３−｛４−［３−メチル−１−（８−メチル−キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸
【０２８４】
【化１０５】
0005647379.tif 000106
ＴＨＦ／ＭｅＯＨの１：１混合物（１ｍＬ）中の３−｛４−［３−メチル−１−（８−メチル−キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（４４ｍｇ、０．１ｍＭ）の混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．２５ｍＬ、０．２５ｍＭ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、有機溶媒を除去した。水溶液をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液によってｐＨ＝３〜４に酸性化した。有機溶液を分離し、水溶液を１０％ｉ−ＰｒＯＨ−ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色固体生成物（約１００％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 0.98 (d, J=6.34 Hz, 3 H) 1.56 (dt,
J=13.30, 6.77 Hz, 1 H) 1.71 (dt, J=13.36, 6.62 Hz, 1 H) 1.76 - 1.85 (m, 1 H)
2.46 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 4.64 (t, J=7.07 Hz,
1 H) 7.10 (br. s., 1 H) 7.21 (br. s., 1 H) 7.26 (d, J=6.83 Hz, 1 H) 7.32 (t,
J=7.56 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.76 (d,
J=8.29 Hz, 2 H) 8.42 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=2.44 Hz, 1 H), １つのプロトンが交換した。LC-MS: 420.2 (M+1).
【０２８５】
（実施例２６）
３−｛４−［３−メチル−１−（７−メチル−キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【０２８６】
【化１０６】
0005647379.tif 000107
ＴＨＦ／ＭｅＯＨの１：１混合物（１ｍＬ）中の３−｛４−［３−メチル−１−（８−メチル−キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１２）（４９ｍｇ、０．１１ｍＭ）の混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．２８３ｍＬ、０．２８３ｍＭ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、有機溶媒を除去した。水溶液をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液によってｐＨ＝３〜４に酸性化した。有機溶液を分離し、水溶液を１０％ｉ−ＰｒＯＨ−ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色固体生成物（約７８％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 0.98 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.53 - 1.60
(m, 1 H) 1.70 (dt, J=13.72, 6.68 Hz, 1 H) 1.76 - 1.83 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H)
2.47 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 3.35 - 3.46 (m, 2 H) 4.65 (t, 1 H) 7.23 (br. s., 1 H)
7.37 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.41 (br. s., 1 H) 7.54 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.59 -
7.67 (m, 2 H) 7.76 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 8.43 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.68
Hz, 1 H), １つのプロトンが交換した.  LC-MS: m/z 420.2 (M+1).
【０２８７】
（実施例２７）
Ｎ−（４−｛３−メチル−１−［（６−メチルキノリン−３−イル）アミノ］ブチル｝ベンゾイル）−ベータ−アラニン
【０２８８】
【化１０７】
0005647379.tif 000108
３−｛４−［３−メチル−１−（８−メチル−キノリン−３−イルアミノ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、実施例２５に類似して、３−ブロモ−６−メチルキノリンを使用して調製した。m/z (M+1) = 420.2.
【０２８９】
（実施例２８）
３−（４−（（６，７−ジフルオロキノリン−３−イルアミノ）（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
【０２９０】
【化１０８】
0005647379.tif 000109
表題化合物は、実施例２７に類似する方式で調製することができる。
【０２９１】
（実施例２９）
（＋／−）−３−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（キノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
【０２９２】
【化１０９】
0005647379.tif 000110
メタノール（０．７８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．７８ｍＬ）中のエチル（＋／−）−３−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（キノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパノエート（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、溶液を減圧下で濃縮して、メタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。次いで、１Ｎ塩酸水溶液で混合物をｐＨ４に酸性化し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（＋／−）−３−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（キノリン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (br. s., 1 H), 8.56 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.44 (t, J = 5.6
Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.76 - 7.72 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz,
2 H), 7.52 - 7.48 (m, 1 H), 7.37 - 7.27 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1 H),
6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.73 - 4.61 (m, 1 H), 3.46 - 3.37 (m, 2 H), 2.47 (t,
J = 7.0 Hz, 2 H), 2.39 - 2.23 (m, 1 H), 2.14 - 1.92 (m, 2 H), 1.20 - 1.13 (m, 1
H); (M+1): 446.2.
【０２９３】
（実施例３０）
３−（４−（３−メチル−１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
【０２９４】
【化１１０】
0005647379.tif 000111
テトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）およびメタノール（１．１ｍＬ）中のエチル３−（４−（１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパノエート、異性体１（９６．２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランおよびメタノールを除去した。１Ｎ塩酸水溶液を滴下添加して、ｐＨ６にした。水層を酢酸エチル（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、真空オーブン内で乾燥させて、３−（４−（３−メチル−１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸を単一異性体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.67 - 8.57 (m, 1 H), 7.73 - 7.66 (m, 3 H), 7.59 - 7.51 (m, 3 H),
7.45 - 7.40 (m, 1 H), 7.39 - 7.32 (m, 1 H), 7.09 (ddd, J = 7.9, 6.7, 1.4 Hz, 1
H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.56 - 5.45 (m, 1 H), 3.40 - 3.33 (m, 2 H), 2.34
- 2.25 (m, 5 H), 2.01 - 1.90 (m, 1 H), 1.71 - 1.57 (m, 2 H), 0.96 (d, J = 6.4
Hz, 3 H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3 H)；分析用キラルＳＦＣ（キラルパックＡＤ−Ｈカラム、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、２５％メタノール／二酸化炭素溶出液、０．２％イソプロピルアミンモディファイアー、３．７５分保持時間）；MS (M+1): 420.3.
【０２９５】
（実施例３１）
３−（４−（３−メチル−１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
【０２９６】
【化１１１】
0005647379.tif 000112
３−（４−（３−メチル−１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２は、実施例３０に類似する方法によって、３−（４−（１−（（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパノエートメチルおよびエチルエステル混合物、異性体２から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.86 - 8.76 (m, 1 H), 7.73 - 7.65 (m, 3 H), 7.59 - 7.49 (m, 3 H),
7.45 - 7.39 (m, 1 H), 7.39 - 7.33 (m, 1 H), 7.09 (ddd, J = 8.0, 6.7, 1.2 Hz, 1
H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.56 - 5.45 (m, 1 H), 3.36 - 3.29 (m, 2 H), 2.30
(d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.17 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.01 - 1.90 (m, 1 H), 1.71 -
1.57 (m, 2 H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3 H)；分析用キラルＳＦＣ（キラルパックＡＤ−Ｈカラム、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、２５％メタノール／二酸化炭素溶出液、０．２％イソプロピルアミンモディファイアー、４．８１分保持時間）；MS (M+1): 420.3.
【０２９７】
（実施例３２）
３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
【０２９８】
【化１１２】
0005647379.tif 000113
表題化合物は、３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、異性体１（中間体７０）を、メタノール／ＴＨＦ中の１Ｎ  ＮａＯＨ（２．５当量）で、実施例１９において記述されているのと同様の方式で処理して、表題化合物を提供することによって調製した。分析用キラルＳＦＣ：（キラルパックＡＤ−Ｈカラム、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、３０％メタノール／二酸化炭素溶出液、２．５ｍＬ／分流速、２．７８保持時間）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 - 7.63 (m, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 3H),
7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.11-7.19 (m, 1H), 5.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.67 (q, J =
5.9 Hz, 2H), 2.62 - 2.70 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (ddd, J = 11.2, 8.2, 3.0
Hz, 1H), 1.70 - 1.82 (m, 1H), 1.62 - 1.70 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H);
MS (M+1): 446.4.
【０２９９】
（実施例３３）
３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
【０３００】
【化１１３】
0005647379.tif 000114
表題化合物は、３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、異性体２（中間体７１）を、メタノール／ＴＨＦ中の１Ｎ  ＮａＯＨ（２．５当量）で、実施例１９において記述されているのと同様の方式で処理して、表題化合物を提供することによって調製した。分析用キラルＳＦＣ：（キラルパックＡＤ−Ｈカラム、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、３０％メタノール／二酸化炭素溶出液、２．５ｍＬ／分流速、４．６０保持時間）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 3H),
7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.10 - 7.18 (m, 1H), 6.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J
= 9.6 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.52 - 2.70 (m, 3H), 2.29 (s, 3H),
1.94 (ddd, J = 11.1, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 1.72 - 1.82 (m, 1H), 1.63 - 1.72 (m,
2H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H); MS (M+1): 446.3.
【０３０１】
（実施例３４）
３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
【０３０２】
【化１１４】
0005647379.tif 000115
表題化合物は、３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、異性体１（中間体７４）を、メタノール／ＴＨＦ中の１Ｎ  ＮａＯＨ（２．５当量）で、実施例１９において記述されているのと同様の方式で処理して、表題化合物を提供することによって調製した。分析用キラルＳＦＣ：（キラルパックＩＣカラム、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、２５％メタノール／二酸化炭素溶出液、２．５ｍＬ／分流速、４．３３保持時間）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 7.63 - 7.76 (m, 3H), 7.55 (d, J =
7.8 Hz, 2H), 7.39 - 7.50 (m, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 1H),
6.45 - 6.60 (m, 1H), 5.11 - 5.28 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 12.7, 7.1 Hz, 2H), 2.75
- 2.91 (m, 1H), 2.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.92 - 2.00 (m, 1H),
1.56-1.67 (m, 2H), 1.42 - 1.55 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.07 (s, 3H); MS (M+1):
464.3.
【０３０３】
（実施例３５）
３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
【０３０４】
【化１１５】
0005647379.tif 000116
表題化合物は、３−｛４−［（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（６−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、異性体２（中間体７５）を、メタノール／ＴＨＦ中の１Ｎ  ＮａＯＨ（２．５当量）で、実施例１９において記述されているのと同様の方式で処理して、表題化合物を提供することによって調製した。分析用キラルＳＦＣ：（キラルパックＩＣカラム、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、２５％メタノール／二酸化炭素溶出液、２．５ｍＬ／分流速、４．８１保持時間）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.37 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.71 (m, 3H), 7.54
(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.19 - 7.29 (m,
1H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.13 - 5.23 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz,
2H), 2.77 - 2.90 (m, 1H), 2.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92 - 2.00
(m, 1H), 1.56 - 1.66 (m, 2H), 1.42 - 1.53 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (s, 3H);
MS (M+1): 464.2.
【０３０５】
生物学的データ
グルカゴンｃＡＭＰアッセイ
Ｃｉｓｂｉｏ  ｃＡＭＰ検出アッセイを使用し、グルカゴン誘発性ｃＡＭＰ産生をブロックする想定されるグルカゴン拮抗薬の能力を決定する。可能性があるグルカゴン拮抗薬を、１００％ＤＭＳＯ中で再懸濁および希釈する。グルカゴンｃＡＭＰアッセイにおける使用に先立って、１００×ＤＭＳＯ化合物ストックを、０．１％または４％のＢＳＡを含有するＤＭＥＭ−Ｆ１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で２０倍に希釈する。５×化合物ストック２μｌを、低結合白色ソリッドボトム３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の適切なウェル中にスポットする。５％ＤＭＳＯまたは知られているグルカゴン拮抗薬２μｌを、各プレートに添加し、アッセイウィンドウを定義する。ヒトグルカゴン受容体で安定にトランスフェクトされたＣＨＯＫ１細胞を、細胞解離緩衝液で培養フラスコから取り出す。細胞ペレットを、４％ＢＳＡおよび２００μＭ  ＩＢＭＸを含むまたは含まないＤＭＥＭ−Ｆ１２に、８．３ｅ５細胞／ｍｌの濃度で再懸濁する。細胞懸濁液６μｌを、アッセイプレートに添加する。プレートを、グルカゴンの１００ｐＭチャレンジ用量の添加に先立って、室温において２０分にわたってインキュベートする。別のプレートにおいて、グルカゴン用量応答曲線を実行し、グルカゴンのＥＣ５０を決定する。３０分の室温インキュベーション後、反応を、ｃＡＭＰ検出試薬を含有する溶解緩衝液の添加により終了させる。プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ蛍光プレートリーダー上で読み取るのに先立って、室温においてさらに６０分にわたってインキュベートする。生データを、ｃＡＭＰ標準曲線に基づいて生成されるｃＡＭＰのｎＭへ変換する。次いで、変換されたデータを、Ｐｆｉｚｅｒデータ解析プログラムを使用して解析する。ＩＣ５０値は、作成されたシグモイド用量応答曲線から決定する。Ｋｂ値は、改変チェン−プルソフ式を使用して計算する。
【０３０６】
【表１−１】
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【０３０７】
【表１−２】
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【０３０８】
ヒトグルカゴンＳＰＡアッセイ
グルカゴンＳＰＡアッセイを使用し、グルカゴン−ｃｅｘのグルカゴン受容体への結合をブロックする試験化合物の能力を決定する。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で再懸濁および段階希釈する。所望の濃度の試験化合物１μｌを、９６ウェル低結合白色クリアボトムプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の適切なウェル中にスポットする。ＤＭＳＯ  １μｌを、全結合ウェル中にスポットする。２０μＭの濃度の知られているグルカゴン拮抗薬１μｌを、非特異的結合ウェルに添加する。ヒトグルカゴン受容体で安定にトランスフェクトされたｃｈｅｍ−１細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）からの膜０．３〜０．７５μｇ、［１２５Ｉ］グルカゴン−Ｃｅｘ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）１２５ｐＭおよびＷＧＡ  ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）１７５μｇを、アッセイプレートのすべてのウェルに添加する。試験化合物を除いてすべてのアッセイ成分を、下記の緩衝液に再懸濁する；５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４；５ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１ｍＭ  ＣａＣｌ；５％グリセロールおよび０．２％ＢＳＡ。室温における６〜１０時間インキュベーション後、細胞膜に結合している放射性リガンドの量を、Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ放射性放出検出器でプレートを読み取ることにより決定する。データを、Ｐｆｉｚｅｒデータ解析プログラムを使用して解析する。次いで、ＩＣ５０値を、作成されたシグモイド用量応答曲線から決定する。Ｋｉ値は、チェン−プルソフ式を使用して計算する。
【０３０９】
【表２−１】
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【０３１０】
【表２−２】
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