(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｍ−１）個の成分の濃度Ｃａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・と温度ＴとからなるＭ個（Ｍは２以上の整数）の未知パラメータを有する被測定物に対して、互いに波長が異なるｎ個（ｎは（ｎ（ｎ−１）／２＋１）＞＝Ｍを満たす整数）の光照射手段のうちの１つの光照射手段を用いて光を照射し、周波数シフト（ＦＳ）法により測定結果を得る第１の測定ステップと、
前記ｎ個の光照射手段の中から選択し得る２つの光照射手段の全ての組み合わせを用いて前記被測定物に対して光を照射し、光パワーバランスシフト（ＯＰＢＳ）法により測定結果を得る第２の測定ステップと、
前記第１の測定ステップの測定結果と前記第２の測定ステップの測定結果とから前記被測定物中の測定対象の成分の濃度を決定する濃度導出ステップとを備え、
前記濃度導出ステップは、
前記第１の測定ステップの測定結果をＦＳ（λ１）、前記第２の測定ステップの測定結果をＯＰＢＳ（λ１，λ２），ＯＰＢＳ（λ１，λ３），ＯＰＢＳ（λ１，λ４），・・・，ＯＰＢＳ（λｎ−１，λｎ）としたとき（λ１，λ２，λ３，λ４，・・・，λｎ−１，λｎはｎ個の光照射手段から放射される光の波長）、
前記第１の測定ステップの測定結果を表現する式
ＦＳ（λ１）＝ＫａＣａ＋ＫｂＣｂ＋ＫｃＣｃ＋・・・＋ＫｔＴと、
前記第２の測定ステップの測定結果を表現する式
ＯＰＢＳ（λ１，λ２）＝Ｑａλ1,λ2Ｃａ＋Ｑｂλ1,λ2Ｃｂ＋Ｑｃλ1,λ2Ｃｃ
＋・・・＋Ｑｔλ1,λ2Ｔ、
ＯＰＢＳ（λ１，λ３）＝Ｑａλ1,λ3Ｃａ＋Ｑｂλ1,λ3Ｃｂ＋Ｑｃλ1,λ3Ｃｃ
＋・・・＋Ｑｔλ1,λ3Ｔ、
ＯＰＢＳ（λ１，λ４）＝Ｑａλ1,λ4Ｃａ＋Ｑｂλ1,λ4Ｃｂ＋Ｑｃλ1,λ4Ｃｃ
＋・・・＋Ｑｔλ1,λ4Ｔ、
・・・
ＯＰＢＳ（λｎ−１，λｎ）＝Ｑａλn-1,λnＣａ＋Ｑｂλn-1,λnＣｂ＋Ｑｃλn-1,λnＣｃ
＋・・・＋Ｑｔλn-1,λnＴ
とからなる連立方程式（Ｋａ，Ｋｂ，Ｋｃ，・・・，Ｋｔ，Ｑａλi,λj，Ｑｂλi,λj，Ｑｃλi,λj，・・・，Ｑｔλi,λj（ｉ，ｊ＝１〜ｎで、ｉ≠ｊ）は所定の係数）を解くことにより、前記被測定物中の成分の濃度Ｃａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・を決定するステップを含み、
前記濃度Ｃａは血液グルコースの濃度であることを特徴とする成分濃度測定方法。
【請求項２】
請求項１記載の成分濃度測定方法において、
前記第１の測定ステップは、
前記被測定物に対して光を照射する第１の光照射ステップと、
この第１の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第１の光音響信号検出ステップと、
この第１の光音響信号検出ステップで得られた電気信号のうち振幅が最大となる基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の位相を測定する第１の位相測定ステップと、
任意の時間経過後に前記被測定物に対して光を照射する第２の光照射ステップと、
この第２の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第２の光音響信号検出ステップと、
この第２の光音響信号検出ステップで得られた電気信号のうち前記基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の位相を測定する第２の位相測定ステップと、
この第２の位相測定ステップで測定する位相が前記第１の位相測定ステップで測定した位相と等しくなる測定信号の周波数を探索する周波数探索ステップと、
この周波数探索ステップで探索した周波数と前記基準周波数との変化量を、前記第１の測定ステップの測定結果として求める周波数変化導出ステップとを含むことを特徴とする成分濃度測定方法。
【請求項３】
請求項１または２記載の成分濃度測定方法において、
前記第２の測定ステップは、
前記被測定物に対して強度変調光を照射する第３の光照射ステップと、
この第３の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第３の光音響信号検出ステップと、
この第３の光音響信号検出ステップで得られた電気信号の振幅が最大となる変調周波数を第１の周波数として測定する第１の周波数測定ステップと、
前記振幅が最大のときの電気信号の位相を参照位相として測定する第３の位相測定ステップと、
互いに異なる波長の２波の光を前記第１の周波数で且つ異なる位相の信号によりそれぞれ強度変調して前記被測定物に照射し、２つの強度変調光のうち少なくとも一方の強度変調光の光パワーを漸次変化させる第４の光照射ステップと、
この第４の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第４の光音響信号検出ステップと、
この第４の光音響信号検出ステップで得られた電気信号の位相が０となる第１の変曲点を探索する第４の位相測定ステップと、
前記第１の変曲点における２つの強度変調光の光パワーの差を測定する第１の光パワー測定ステップと、
任意の時間経過後に前記被測定物に対して強度変調光を照射する第５の光照射ステップと、
この第５の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第５の光音響信号検出ステップと、
この第５の光音響信号検出ステップで得られた電気信号の位相が前記参照位相となる変調周波数を第２の周波数として探索する第２の周波数測定ステップと、
互いに異なる波長の２波の光を前記第２の周波数で且つ異なる位相の信号によりそれぞれ強度変調して前記被測定物に照射し、２つの強度変調光のうち少なくとも一方の強度変調光の光パワーを漸次変化させる第６の光照射ステップと、
この第６の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第６の光音響信号検出ステップと、
この第６の光音響信号検出ステップで得られた電気信号の位相が０となる第２の変曲点を探索する第５の位相測定ステップと、
前記第２の変曲点における２つの強度変調光の光パワーの差を測定する第２の光パワー測定ステップと、
この第２の光パワー測定ステップで測定した光パワーの差と前記第１の光パワー測定ステップで測定した光パワーの差との変化量を、前記第２の測定ステップの測定結果として求める光パワー変化導出ステップとを含み、
前記ｎ個の光照射手段の中から選択し得る２つの光照射手段の組み合わせ毎に、前記第３の光照射ステップと前記第３の光音響信号検出ステップと前記第１の周波数測定ステップと前記第３の位相測定ステップと前記第４の光照射ステップと前記第４の光音響信号検出ステップと前記第４の位相測定ステップと前記第１の光パワー測定ステップと前記第５の光照射ステップと前記第５の光音響信号検出ステップと前記第２の周波数測定ステップと前記第６の光照射ステップと前記第６の光音響信号検出ステップと前記第５の位相測定ステップと前記第２の光パワー測定ステップと前記光パワー変化導出ステップとを実施し、前記２つの光照射手段の組み合わせ毎に前記第２の測定ステップの測定結果を得ることを特徴とする成分濃度測定方法。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の成分濃度測定方法において、
前記ｎ個の光照射手段におけるｎは（ｎ（ｎ−１）／２＋１）＞Ｍを満たす整数であることを特徴とする成分濃度測定方法。
【請求項５】
（Ｍ−１）個の成分の濃度Ｃａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・と温度ＴとからなるＭ個（Ｍは２以上の整数）の未知パラメータを有する被測定物に対して光を照射する光照射手段と、
この光照射によって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する光音響信号検出手段と、
前記被測定物に対して、互いに波長が異なるｎ個（ｎは（ｎ（ｎ−１）／２＋１）＞＝Ｍを満たす整数）の前記光照射手段のうちの１つの光照射手段から光を照射させ、周波数シフト（ＦＳ）法により前記電気信号に基づいて測定結果を得る第１の測定手段と、
前記ｎ個の光照射手段の中から選択し得る２つの光照射手段の全ての組み合わせを用いて前記被測定物に対して光を照射させ、光パワーバランスシフト（ＯＰＢＳ）法により前記電気信号に基づいて測定結果を得る第２の測定手段と、
前記第１の測定手段の測定結果と前記第２の測定手段の測定結果とから前記被測定物中の測定対象の成分の濃度を決定する濃度導出手段とを備え、
前記濃度導出手段は、
前記第１の測定手段の測定結果をＦＳ（λ１）、前記第２の測定手段の測定結果をＯＰＢＳ（λ１，λ２），ＯＰＢＳ（λ１，λ３），ＯＰＢＳ（λ１，λ４），・・・，ＯＰＢＳ（λｎ−１，λｎ）としたとき（λ１，λ２，λ３，λ４，・・・，λｎ−１，λｎはｎ個の光照射手段から放射される光の波長）、
前記第１の測定手段の測定結果を表現する式
ＦＳ（λ１）＝ＫａＣａ＋ＫｂＣｂ＋ＫｃＣｃ＋・・・＋ＫｔＴと、
前記第２の測定手段の測定結果を表現する式
ＯＰＢＳ（λ１，λ２）＝Ｑａλ1,λ2Ｃａ＋Ｑｂλ1,λ2Ｃｂ＋Ｑｃλ1,λ2Ｃｃ
＋・・・＋Ｑｔλ1,λ2Ｔ、
ＯＰＢＳ（λ１，λ３）＝Ｑａλ1,λ3Ｃａ＋Ｑｂλ1,λ3Ｃｂ＋Ｑｃλ1,λ3Ｃｃ
＋・・・＋Ｑｔλ1,λ3Ｔ、
ＯＰＢＳ（λ１，λ４）＝Ｑａλ1,λ4Ｃａ＋Ｑｂλ1,λ4Ｃｂ＋Ｑｃλ1,λ4Ｃｃ
＋・・・＋Ｑｔλ1,λ4Ｔ、
・・・
ＯＰＢＳ（λｎ−１，λｎ）＝Ｑａλn-1,λnＣａ＋Ｑｂλn-1,λnＣｂ＋Ｑｃλn-1,λnＣｃ
＋・・・＋Ｑｔλn-1,λnＴ
とからなる連立方程式（Ｋａ，Ｋｂ，Ｋｃ，・・・，Ｋｔ，Ｑａλi,λj，Ｑｂλi,λj，Ｑｃλi,λj，・・・，Ｑｔλi,λj（ｉ，ｊ＝１〜ｎで、ｉ≠ｊ）は所定の係数）を解くことにより、前記被測定物中の成分の濃度Ｃａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・を決定するものであり、
前記濃度Ｃａは血液グルコースの濃度であることを特徴とする成分濃度測定装置。
【請求項６】
請求項５記載の成分濃度測定装置において、
前記第１の測定手段は、
前記電気信号に含まれる測定信号の位相を測定する第１の位相測定手段と、
任意の時間経過後の前記測定信号の周波数を探索する周波数探索手段と、
前記任意の時間経過後の前記測定信号の周波数の変化量を、前記第１の測定手段の測定結果として求める周波数変化導出手段とを備え、
前記ｎ個の光照射手段のうちの１つの光照射手段は、第１の時刻において前記被測定物に対して光を照射すると共に、任意の時間経過後に前記被測定物に対して光を照射し、
前記第１の位相測定手段は、前記第１の時刻において得られた電気信号のうち振幅が最大となる基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の位相を測定すると共に、前記任意の時間経過後の電気信号のうち前記基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の位相を測定し、
前記周波数探索手段は、前記任意の時間経過後に測定される位相が前記第１の時刻において測定された位相と等しくなる測定信号の周波数を探索し、
前記周波数変化導出手段は、前記周波数探索手段が探索した周波数と前記基準周波数との変化量を、前記第１の測定手段の測定結果として求めることを特徴とする成分濃度測定装置。
【請求項７】
請求項５または６記載の成分濃度測定装置において、
前記第２の測定手段は、
光パワーを制御する光パワー制御手段と、
前記電気信号の周波数を測定する周波数測定手段と、
前記電気信号の位相を測定する第２の位相測定手段と、
２つの強度変調光の光パワーの差を測定する光パワー測定手段と、
任意の時間経過後の光パワーの変化量を、前記第２の測定手段の測定結果として求める光パワー変化導出手段とを備え、
前記光照射手段は、第１の時刻において前記被測定物に対して強度変調光を照射し、第２の時刻において互いに異なる波長の２波の光を第１の周波数で且つ異なる位相の信号によりそれぞれ強度変調して前記被測定物に照射し、第３の時刻において前記被測定物に対して強度変調光を照射し、第４の時刻において互いに異なる波長の２波の光を第２の周波数で且つ異なる位相の信号によりそれぞれ強度変調して前記被測定物に照射し、
前記光パワー制御手段は、前記第２、第４の時刻において２つの強度変調光のうち少なくとも一方の強度変調光の光パワーを漸次変化させ、
前記周波数測定手段は、前記第１の時刻において得られた電気信号の振幅が最大となる変調周波数を前記第１の周波数として測定し、前記第３の時刻において得られた電気信号の位相が参照位相となる変調周波数を前記第２の周波数として探索し、
前記第２の位相測定手段は、前記第１の時刻において得られた電気信号の振幅が最大のときの電気信号の位相を前記参照位相として測定し、前記第２の時刻において得られた電気信号の位相が０となる第１の変曲点を探索し、前記第４の時刻において得られた電気信号の位相が０となる第２の変曲点を探索し、
前記光パワー測定手段は、前記第２の時刻において前記第１の変曲点における２つの強度変調光の光パワーの差を測定し、前記第４の時刻において前記第２の変曲点における２つの強度変調光の光パワーの差を測定し、
前記光パワー変化導出手段は、前記第４の時刻において測定された光パワーの差と前記第２の時刻において測定された光パワーの差との変化量を、前記第２の測定手段の測定結果として求め、
前記ｎ個の光照射手段の中から選択し得る２つの光照射手段の組み合わせ毎に測定を実施して測定結果を得ることを特徴とする成分濃度測定装置。
【請求項８】
請求項５乃至７のいずれか１項に記載の成分濃度測定装置において、
前記ｎ個の光照射手段におけるｎは（ｎ（ｎ−１）／２＋１）＞Ｍを満たす整数であることを特徴とする成分濃度測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液の血漿中に存在するグルコースの濃度測定、あるいはそれ以外の血漿中に存在する成分の濃度測定にも適用可能な、光音響法による成分濃度測定方法および装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病予防のためには、血漿中に存在するグルコース濃度を正確に測定する必要が有る。糖尿病患者の血糖値を連続モニターするための方法として光音響法があり、簡単にまとめると、以下のような特徴がある。
（ａ）光音響法は、連続的な血液グルコース監視を提供する。
（ｂ）糖尿病患者にとって無痛で、血液サンプルを必要とせず、糖尿病患者に不快感を与えることがない。
（ｃ）他の光学的な技術と比べて、散乱メディアによる効率の悪化がない。
（ｄ）光学と音響学の結合により高感度の特性を得ることができる。
【０００３】
光音響法には、パルス（pulse）法と連続波（continuous-wave、以下ＣＷとする）法の二つの方式がある。パルス法には、高感度を得るために高い光パワーを使わなければいけないという欠点があった。一方、ＣＷ法には、反射表面のところの特性が変わると信号強度も変わる、すなわち再現性がないという欠点があった。しかし、高い光パワーは人体にとって安全性の面で問題になる可能性があるので、ＣＷ法を採用することが好ましい（特許文献１、特許文献２、特許文献３参照）。パルス法やＣＷ法では、音響波の振幅が成分濃度と比例することを利用して、成分濃度を定量している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００８−１２５５４２号公報
【特許文献２】特開２００８−１２５５４３号公報
【特許文献３】特開２００８−１４５２６２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来のパルス法やＣＷ法では、数回にわたる血漿中のグルコース濃度測定中に、グルコース濃度以外の他の血漿中パラメータ（例えば体温や、他の成分の濃度等）も変わる可能性が高いので、グルコース選択性が悪く、正確なグルコース濃度を得ることが難しいという問題点があった。
【０００６】
本発明は、上記課題を解決するためになされたもので、血液グルコース濃度等の成分濃度を高い精度で測定することができる成分濃度測定方法および装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の成分濃度測定方法は、（Ｍ−１）個の成分の濃度Ｃａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・と温度ＴとからなるＭ個（Ｍは２以上の整数）の未知パラメータを有する被測定物に対して、互いに波長が異なるｎ個（ｎは（ｎ（ｎ−１）／２＋１）＞＝Ｍを満たす整数）の光照射手段のうちの１つの光照射手段を用いて光を照射し、周波数シフト（ＦＳ）法により測定結果を得る第１の測定ステップと、前記ｎ個の光照射手段の中から選択し得る２つの光照射手段の全ての組み合わせを用いて前記被測定物に対して光を照射し、光パワーバランスシフト（ＯＰＢＳ）法により測定結果を得る第２の測定ステップと、前記第１の測定ステップの測定結果と前記第２の測定ステップの測定結果とから前記被測定物中の測定対象の成分の濃度を決定する濃度導出ステップとを備え、前記濃度導出ステップは、前記第１の測定ステップの測定結果をＦＳ（λ１）、前記第２の測定ステップの測定結果をＯＰＢＳ（λ１，λ２），ＯＰＢＳ（λ１，λ３），ＯＰＢＳ（λ１，λ４），・・・，ＯＰＢＳ（λｎ−１，λｎ）としたとき（λ１，λ２，λ３，λ４，・・・，λｎ−１，λｎはｎ個の光照射手段から放射される光の波長）、前記第１の測定ステップの測定結果を表現する式ＦＳ（λ１）＝ＫａＣａ＋ＫｂＣｂ＋ＫｃＣｃ＋・・・＋ＫｔＴと、前記第２の測定ステップの測定結果を表現する式ＯＰＢＳ（λ１，λ２）＝Ｑａλ1,λ2Ｃａ＋Ｑｂλ1,λ2Ｃｂ＋Ｑｃλ1,λ2Ｃｃ＋・・・＋Ｑｔλ1,λ2Ｔ、ＯＰＢＳ（λ１，λ３）＝Ｑａλ1,λ3Ｃａ＋Ｑｂλ1,λ3Ｃｂ＋Ｑｃλ1,λ3Ｃｃ＋・・・＋Ｑｔλ1,λ3Ｔ、ＯＰＢＳ（λ１，λ４）＝Ｑａλ1,λ4Ｃａ＋Ｑｂλ1,λ4Ｃｂ＋Ｑｃλ1,λ4Ｃｃ＋・・・＋Ｑｔλ1,λ4Ｔ、・・・ＯＰＢＳ（λｎ−１，λｎ）＝Ｑａλn-1,λnＣａ＋Ｑｂλn-1,λnＣｂ＋Ｑｃλn-1,λnＣｃ＋・・・＋Ｑｔλn-1,λnＴとからなる連立方程式（Ｋａ，Ｋｂ，Ｋｃ，・・・，Ｋｔ，Ｑａλi,λj，Ｑｂλi,λj，Ｑｃλi,λj，・・・，Ｑｔλi,λj（ｉ，ｊ＝１〜ｎで、ｉ≠ｊ）は所定の係数）を解くことにより、前記被測定物中の成分の濃度Ｃａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・を決定するステップを含み、前記濃度Ｃａは血液グルコースの濃度であることを特徴とするものである。
【０００８】
また、本発明の成分濃度測定方法の１構成例において、前記第１の測定ステップは、前記被測定物に対して光を照射する第１の光照射ステップと、この第１の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第１の光音響信号検出ステップと、この第１の光音響信号検出ステップで得られた電気信号のうち振幅が最大となる基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の位相を測定する第１の位相測定ステップと、任意の時間経過後に前記被測定物に対して光を照射する第２の光照射ステップと、この第２の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第２の光音響信号検出ステップと、この第２の光音響信号検出ステップで得られた電気信号のうち前記基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の位相を測定する第２の位相測定ステップと、この第２の位相測定ステップで測定する位相が前記第１の位相測定ステップで測定した位相と等しくなる測定信号の周波数を探索する周波数探索ステップと、この周波数探索ステップで探索した周波数と前記基準周波数との変化量を、前記第１の測定ステップの測定結果として求める周波数変化導出ステップとを含むことを特徴とするものである。
【０００９】
また、本発明の成分濃度測定方法の１構成例において、前記第２の測定ステップは、前記被測定物に対して強度変調光を照射する第３の光照射ステップと、この第３の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第３の光音響信号検出ステップと、この第３の光音響信号検出ステップで得られた電気信号の振幅が最大となる変調周波数を第１の周波数として測定する第１の周波数測定ステップと、前記振幅が最大のときの電気信号の位相を参照位相として測定する第３の位相測定ステップと、互いに異なる波長の２波の光を前記第１の周波数で且つ異なる位相の信号によりそれぞれ強度変調して前記被測定物に照射し、２つの強度変調光のうち少なくとも一方の強度変調光の光パワーを漸次変化させる第４の光照射ステップと、この第４の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第４の光音響信号検出ステップと、この第４の光音響信号検出ステップで得られた電気信号の位相が０となる第１の変曲点を探索する第４の位相測定ステップと、前記第１の変曲点における２つの強度変調光の光パワーの差を測定する第１の光パワー測定ステップと、任意の時間経過後に前記被測定物に対して強度変調光を照射する第５の光照射ステップと、この第５の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第５の光音響信号検出ステップと、この第５の光音響信号検出ステップで得られた電気信号の位相が前記参照位相となる変調周波数を第２の周波数として探索する第２の周波数測定ステップと、互いに異なる波長の２波の光を前記第２の周波数で且つ異なる位相の信号によりそれぞれ強度変調して前記被測定物に照射し、２つの強度変調光のうち少なくとも一方の強度変調光の光パワーを漸次変化させる第６の光照射ステップと、この第６の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第６の光音響信号検出ステップと、この第６の光音響信号検出ステップで得られた電気信号の位相が０となる第２の変曲点を探索する第５の位相測定ステップと、前記第２の変曲点における２つの強度変調光の光パワーの差を測定する第２の光パワー測定ステップと、この第２の光パワー測定ステップで測定した光パワーの差と前記第１の光パワー測定ステップで測定した光パワーの差との変化量を、前記第２の測定ステップの測定結果として求める光パワー変化導出ステップとを含み、前記ｎ個の光照射手段の中から選択し得る２つの光照射手段の組み合わせ毎に、前記第３の光照射ステップと前記第３の光音響信号検出ステップと前記第１の周波数測定ステップと前記第３の位相測定ステップと前記第４の光照射ステップと前記第４の光音響信号検出ステップと前記第４の位相測定ステップと前記第１の光パワー測定ステップと前記第５の光照射ステップと前記第５の光音響信号検出ステップと前記第２の周波数測定ステップと前記第６の光照射ステップと前記第６の光音響信号検出ステップと前記第５の位相測定ステップと前記第２の光パワー測定ステップと前記光パワー変化導出ステップとを実施し、前記２つの光照射手段の組み合わせ毎に前記第２の測定ステップの測定結果を得ることを特徴とするものである。
また、本発明の成分濃度測定方法の１構成例において、前記ｎ個の光照射手段におけるｎは（ｎ（ｎ−１）／２＋１）＞Ｍを満たす整数である。
【００１０】
また、本発明の成分濃度測定装置は、（Ｍ−１）個の成分の濃度Ｃａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・と温度ＴとからなるＭ個（Ｍは２以上の整数）の未知パラメータを有する被測定物に対して光を照射する光照射手段と、この光照射によって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する光音響信号検出手段と、前記被測定物に対して、互いに波長が異なるｎ個（ｎは（ｎ（ｎ−１）／２＋１）＞＝Ｍを満たす整数）の前記光照射手段のうちの１つの光照射手段から光を照射させ、周波数シフト（ＦＳ）法により前記電気信号に基づいて測定結果を得る第１の測定手段と、前記ｎ個の光照射手段の中から選択し得る２つの光照射手段の全ての組み合わせを用いて前記被測定物に対して光を照射させ、光パワーバランスシフト（ＯＰＢＳ）法により前記電気信号に基づいて測定結果を得る第２の測定手段と、前記第１の測定手段の測定結果と前記第２の測定手段の測定結果とから前記被測定物中の測定対象の成分の濃度を決定する濃度導出手段とを備え、前記濃度導出手段は、前記第１の測定手段の測定結果をＦＳ（λ１）、前記第２の測定手段の測定結果をＯＰＢＳ（λ１，λ２），ＯＰＢＳ（λ１，λ３），ＯＰＢＳ（λ１，λ４），・・・，ＯＰＢＳ（λｎ−１，λｎ）としたとき（λ１，λ２，λ３，λ４，・・・，λｎ−１，λｎはｎ個の光照射手段から放射される光の波長）、前記第１の測定手段の測定結果を表現する式ＦＳ（λ１）＝ＫａＣａ＋ＫｂＣｂ＋ＫｃＣｃ＋・・・＋ＫｔＴと、前記第２の測定手段の測定結果を表現する式ＯＰＢＳ（λ１，λ２）＝Ｑａλ1,λ2Ｃａ＋Ｑｂλ1,λ2Ｃｂ＋Ｑｃλ1,λ2Ｃｃ＋・・・＋Ｑｔλ1,λ2Ｔ、ＯＰＢＳ（λ１，λ３）＝Ｑａλ1,λ3Ｃａ＋Ｑｂλ1,λ3Ｃｂ＋Ｑｃλ1,λ3Ｃｃ＋・・・＋Ｑｔλ1,λ3Ｔ、ＯＰＢＳ（λ１，λ４）＝Ｑａλ1,λ4Ｃａ＋Ｑｂλ1,λ4Ｃｂ＋Ｑｃλ1,λ4Ｃｃ＋・・・＋Ｑｔλ1,λ4Ｔ、・・・ＯＰＢＳ（λｎ−１，λｎ）＝Ｑａλn-1,λnＣａ＋Ｑｂλn-1,λnＣｂ＋Ｑｃλn-1,λnＣｃ＋・・・＋Ｑｔλn-1,λnＴとからなる連立方程式（Ｋａ，Ｋｂ，Ｋｃ，・・・，Ｋｔ，Ｑａλi,λj，Ｑｂλi,λj，Ｑｃλi,λj，・・・，Ｑｔλi,λj（ｉ，ｊ＝１〜ｎで、ｉ≠ｊ）は所定の係数）を解くことにより、前記被測定物中の成分の濃度Ｃａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・を決定するものであり、前記濃度Ｃａは血液グルコースの濃度であることを特徴とするものである。
【００１１】
また、本発明の成分濃度測定装置の１構成例において、前記第１の測定手段は、前記電気信号に含まれる測定信号の位相を測定する第１の位相測定手段と、任意の時間経過後の前記測定信号の周波数を探索する周波数探索手段と、前記任意の時間経過後の前記測定信号の周波数の変化量を、前記第１の測定手段の測定結果として求める周波数変化導出手段とを備え、前記ｎ個の光照射手段のうちの１つの光照射手段は、第１の時刻において前記被測定物に対して光を照射すると共に、任意の時間経過後に前記被測定物に対して光を照射し、前記第１の位相測定手段は、前記第１の時刻において得られた電気信号のうち振幅が最大となる基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の位相を測定すると共に、前記任意の時間経過後の電気信号のうち前記基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の位相を測定し、前記周波数探索手段は、前記任意の時間経過後に測定される位相が前記第１の時刻において測定された位相と等しくなる測定信号の周波数を探索し、前記周波数変化導出手段は、前記周波数探索手段が探索した周波数と前記基準周波数との変化量を、前記第１の測定手段の測定結果として求めることを特徴とするものである。
【００１２】
また、本発明の成分濃度測定装置の１構成例において、前記第２の測定手段は、光パワーを制御する光パワー制御手段と、前記電気信号の周波数を測定する周波数測定手段と、前記電気信号の位相を測定する第２の位相測定手段と、２つの強度変調光の光パワーの差を測定する光パワー測定手段と、任意の時間経過後の光パワーの変化量を、前記第２の測定手段の測定結果として求める光パワー変化導出手段とを備え、前記光照射手段は、第１の時刻において前記被測定物に対して強度変調光を照射し、第２の時刻において互いに異なる波長の２波の光を第１の周波数で且つ異なる位相の信号によりそれぞれ強度変調して前記被測定物に照射し、第３の時刻において前記被測定物に対して強度変調光を照射し、第４の時刻において互いに異なる波長の２波の光を第２の周波数で且つ異なる位相の信号によりそれぞれ強度変調して前記被測定物に照射し、前記光パワー制御手段は、前記第２、第４の時刻において２つの強度変調光のうち少なくとも一方の強度変調光の光パワーを漸次変化させ、前記周波数測定手段は、前記第１の時刻において得られた電気信号の振幅が最大となる変調周波数を前記第１の周波数として測定し、前記第３の時刻において得られた電気信号の位相が参照位相となる変調周波数を前記第２の周波数として探索し、前記第２の位相測定手段は、前記第１の時刻において得られた電気信号の振幅が最大のときの電気信号の位相を前記参照位相として測定し、前記第２の時刻において得られた電気信号の位相が０となる第１の変曲点を探索し、前記第４の時刻において得られた電気信号の位相が０となる第２の変曲点を探索し、前記光パワー測定手段は、前記第２の時刻において前記第１の変曲点における２つの強度変調光の光パワーの差を測定し、前記第４の時刻において前記第２の変曲点における２つの強度変調光の光パワーの差を測定し、前記光パワー変化導出手段は、前記第４の時刻において測定された光パワーの差と前記第２の時刻において測定された光パワーの差との変化量を、前記第２の測定手段の測定結果として求め、前記ｎ個の光照射手段の中から選択し得る２つの光照射手段の組み合わせ毎に測定を実施して測定結果を得ることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、周波数シフト（ＦＳ）法により測定結果を得る第１の測定ステップと、光パワーバランスシフト（ＯＰＢＳ）法により測定結果を得る第２の測定ステップとを実施し、第１の測定ステップの測定結果と第２の測定ステップの測定結果とから被測定物中の測定対象の成分の濃度を決定することにより、測定対象の選択性を向上させることができ、異なる複数の物質を含む多成分系の被測定物においてグルコース等の測定対象の成分濃度を高い精度で測定することが可能になる。ＯＰＢＳ法では、２つの強度変調光の波長を適宜選択することで、濃度と光パワーとの関係の特性の勾配に異なる物質間で差を生じさせることが可能となる。したがって、特定の測定対象に対するセンサ反応が最大となるように光波長を適宜選択することで、測定対象の選択性を向上させることができる。
【００１４】
また、本発明では、（ｎ（ｎ−１）／２＋１）＝Ｍよりも（ｎ（ｎ−１）／２＋１）＞Ｍとした方が、連立方程式の計算精度や収束性が向上する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】音響センサから出力される測定信号の振幅と血液グルコース濃度との関係を示す図である。
【図２】２つの異なった血液グルコース濃度における測定信号の変化を示す図である。
【図３】本発明の実施の形態に係る成分濃度測定装置の構成を示すブロック図である。
【図４】本発明の実施の形態に係る成分濃度測定装置の情報処理装置の構成を示すブロック図である。
【図５】本発明の実施の形態に係る成分濃度測定装置の動作を示すフローチャートである。
【図６】本発明の実施の形態に係る成分濃度測定装置のＦＳ法による測定時の動作を示すフローチャートである。
【図７】異なる波長の２つの光によって音響波が生成される様子を説明する図である。
【図８】被測定物の血液グルコース濃度が参照血液グルコース濃度のときに光パワーを変えたときの光音響信号の振幅と位相を示す図である。
【図９】被測定物の血液グルコース濃度およびアルブミン濃度が変化したときに光パワーを変えたときの光音響信号の振幅と位相を示す図である。
【図１０】本発明の実施の形態に係る成分濃度測定装置のＯＰＢＳ法による測定時の動作を示すフローチャートである。
【図１１】光パワーバランス−位相特性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
［発明の原理］
本発明では、血液グルコース濃度を正確に測定するために、光音響信号の振幅が光吸収係数に依存する原理を利用して、光波長によりグルコース選択性が良くなる新しい成分濃度測定方法である光パワーバランスシフト（Optical Power Balance Shift、以下、ＯＰＢＳと省略）法について最初に説明する。
【００１７】
ＯＰＢＳ法は、光波長が異なり位相差がπの２つの光ビームのパワーを増減させながら、光音響信号の振幅が極小な箇所の位相の変曲点を探して、その結果から血液中に溶解している分子濃度を測る方法である。この方法は血漿中のグルコース成分だけではなく、他の血漿成分（アルブミンやコレステロールなど）の検出法として適用を拡大することもできる。
その検出法のコンセプトを説明するために以下に理論式を使う。光音響信号強度Ｓは次式のように表すことができる。
【００１８】
【数１】
0005647092.tif 000002
【００１９】
ここで、Ｋは定数、βは被測定物の熱膨張係数、ｖは音速、ｎはセットアップに依存する実験系パラメータ、Ｃpは被測定物の比熱、αは被測定物の光吸収係数、Ｐは光パワーである。
また、２つの差分信号の設定を使った場合、光音響信号強度Ｓは次式のように表すことができる。
【００２０】
【数２】
0005647092.tif 000003
【００２１】
式（２）におけるＰ1，Ｐ2は光パワー、α1，α2はそれぞれ光パワーがＰ1，Ｐ2の光に対する被測定物の光吸収係数である。
課題となるのは、定数Ｋ、熱膨張係数β、音速ｖ、比熱Ｃpといったパラメータが、温度または混合物の濃度に依存するため、光音響信号強度Ｓをそのまま血液グルコース濃度の算出に使えないことである。このような依存性を抑えるために、特許文献１に開示された測定方法では、一方の波長の信号で規格化（Normalization）を行った。
【００２２】
これに対して、ＯＰＢＳ法では、２つの光ビームのうち一方の光ビームのパワー（例えばＰ1）を変えながら、光音響信号強度Ｓが最低となる光パワーＰ1を探す。理論的には、光音響信号強度Ｓの最低値は０であるが、実験的には、ノイズが存在するため、０にはならない。このときの光音響信号強度Ｓは１波長の光ビームを用いる場合の光音響信号強度よりもおよそ１００倍小さくなる。簡単に説明をするために、ここではノイズを無視して、光音響信号強度Ｓを０とする。Ｓ＝０の場合には、次式のように新しい理論式が書ける。
α1Ｐ1−α2Ｐ2＝０                                              ・・・（３）
【００２３】
測定したい成分の濃度が変化した場合、例えば血液グルコース濃度がＣgだけ変化し、この濃度変化により光吸収係数α1，α2がそれぞれδα1，δα2だけ変化した場合、式（３）が成立する状態から式（４）の状態に変化する。
（α1＋δα1Ｃg）Ｐ1−（α2＋δα2Ｃg）Ｐ2≠０                  ・・・（４）
【００２４】
Ｓ＝０の状態に戻すために一方の光ビームのパワー（例えばＰ1）を変えると次式が成立する。
（α1＋δα1Ｃg）（Ｐ1＋δＰ1）−（α2＋δα2Ｃg）Ｐ2＝０       ・・・（５）
式（５）より次式が得られる。
【００２５】
【数３】
0005647092.tif 000004
【００２６】
式（５）、式（６）におけるδＰ1は光パワーＰ1の変化量である。式（６）より、本発明では、光パワーの変化量δＰ1と既知の光吸収係数α1，α2および光吸収係数変化量δα1，δα2から血液グルコース濃度を測ることができることが分かる。以上がＯＰＢＳ法の原理である。
【００２７】
ただし、温度やアルブミン濃度など、グルコース以外のすべてのパラメータが、測定の間は一定レベルを維持していると仮定しないと、２波長のＯＰＢＳ法のみでは、正しいグルコース濃度を測定することができない。しかしながら、連続したグルコース濃度モニタリングにおいては、このような仮定は短時間の間に変容してしまう。そのため、２波長のＯＰＢＳ法は、波長数を増やすか、または混合した物質に特異なレスポンスを持つほかの方法と組み合わせることが必要となる。そこで、本発明では、成分濃度による音速変化に基づく周波数シフト（Frequency Shift、以下、ＦＳと省略）法をＯＰＢＳ法と組み合わせる。ＯＰＢＳ法のレスポンスは使用される２つの光波長に依存する。そこで、ＦＳ法で信号レスポンスを測定し、さらには、いくつかの光波長のペアを用いてＯＰＢＳ法の信号レスポンスを測定する。
【００２８】
以下、ＦＳ法について説明する。図１に、音響センサから出力される測定信号の振幅と血液グルコース濃度との関係を示す。ここでは、人体または人体の一部である被測定物に光を照射したときに、光音響効果によって被測定物から発生する光音響信号を音響センサで検出し、音響センサから出力される電気信号（測定信号）を得ている。図１において、１００，１０１，１０２，１０３はそれぞれ測定信号の周波数が４７９ｋＨｚ、４８０ｋＨｚ、４８１ｋＨｚ、４８２ｋＨｚの場合の特性である。
【００２９】
従来のように、血液グルコース濃度の測定に、任意の固定された周波数の測定信号を使用する場合では、図１に示すように、血液グルコース濃度の測定感度と、測定信号振幅−血液グルコース濃度特性の直線性とは、測定信号の周波数に強く依存する。すなわち、測定信号の選ばれた周波数によって、音響センサの応答は強く異なる。図１の結果は１つの光波長だけで得た結果であるが、ＣＷ法を採用する場合は、いつも同じような現象が現れる。
【００３０】
ＦＳ法では、測定信号の周波数を調整する手段として、新たに関数発生器（ファンクションジェネレータ）を用いることを特徴とする。この関数発生器は、最高で１ＭＨｚの周波数の参照信号を発生し、またｍＨｚオーダーの高い周波数精度を有することが好ましい。
【００３１】
次に、時間と共に血液グルコース濃度が変化すると、測定信号は以下のように変化する。図２（Ａ）、図２（Ｂ）に、２つの異なった血液グルコース濃度Ｏｗ，Ｏｇにおける測定信号の変化を示す。図２（Ａ）、図２（Ｂ）において、２００は血液グルコース濃度Ｏｗの場合の測定信号の特性を示し、２０１は血液グルコース濃度Ｏｇの場合の測定信号の特性を示している。
【００３２】
測定信号の振幅情報に関しては、血液グルコース濃度の変化に応じて振幅のピーク周波数がΔｆだけシフトし、また振幅のピーク値がΔＶだけシフトする。時間と共に血液グルコース濃度が増加した場合には、ピーク周波数は高周波側へとシフトし、血液グルコース濃度が減少した場合には、ピーク周波数は低周波側へとシフトする。また、Δｆは光学波長に依存する。
【００３３】
一方、測定信号の位相情報は、血液グルコース濃度の変化に応じて周波数軸に沿ってシフトする。時間の経過と共に血液グルコース濃度が減少した場合には、位相情報は低周波側へとシフトし、血液グルコース濃度が増加した場合には、位相情報は高周波側へとシフトする。
【００３４】
このように、グルコース濃度の変化には２つのシフトをもたらす効果がある。すなわち、振幅と位相の両方に現れるＸ軸（周波数）に沿ってシフトする効果と、振幅だけに現れるＹ軸（振幅）に沿ってシフトする効果である。振幅情報において２つのシフトを区別することは困難であるが、位相情報は周波数シフトだけを受ける。
そこで、ＦＳ法では、測定信号の位相情報に基づいて測定信号の周波数の変化量を求め、この周波数の変化量から血液グルコース濃度の正確な測定を実行する。
【００３５】
次に、ＦＳ法の測定手順について説明する。まず、最初の測定においては、被測定物にレーザ光を照射し、光音響効果によって被測定物から発生する光音響信号を音響センサで検出する際に、音響センサの広い周波数測定スパン（例えば２００−６００ｋＨｚの範囲）で光音響信号の測定を実施する。
【００３６】
光音響信号の多重反射により、音響センサから出力される測定信号の振幅情報には複数のピークが現れる。これらのうちの１つのピークを選択して、この選択したピークの周波数の近くに、関数発生器から発生する参照信号の周波数を決める。このピークの周波数を基準周波数ｆ0と呼ぶ。ここで、重要なパラメータは、基準周波数ｆ0における測定信号の振幅Ａ0と基準周波数ｆ0における測定信号の位相Ｐ0である。このとき、測定信号の位相Ｐ0を０に設定するために、後述のように被測定物に照射するレーザ光の位相にオフセットを加えることが好ましい。そして、振幅Ａ0と位相Ｐ0（Ｐ0＝０）と周波数ｆ0とを記録しておく。
【００３７】
ここで、本当のグルコース濃度値は分からないので、同時に血液グルコース濃度を確認するために標準測定を実行して、基準濃度Ｇ0（ｇ／ｄｌ）を得る。これで、基準濃度Ｇ0（ｇ／ｄｌ）で基準周波数ｆ0における振幅Ａ0と位相Ｐ0（Ｐ0＝０）とが得られたことになる。
【００３８】
次に、任意の時間経過後の時刻ｔにおいて基準周波数ｆ0における測定を実施する。測定信号の位相は基準周波数ｆ0において０に設定されたので、時刻ｔにおいてグルコース濃度がＧ1（ｇ／ｄｌ）に変化すれば、基準周波数ｆ0における測定信号の位相Ｐ1は０ではなくなる。ここで、位相Ｐ0に対して位相Ｐ1が大きい場合は測定信号の周波数を増加すべきことを意味し、位相Ｐ0に対して位相Ｐ1が小さい場合は測定信号の周波数を減少すべきことを意味している。そこで、時刻ｔにおける測定信号の位相Ｐ1がＰ0と等しくなるように（ここでは、０になるように）関数発生器で測定周波数を変更する。位相Ｐ1がＰ0と等しくなる周波数をｆ1とする。そして、周波数ｆ1における測定信号の振幅Ａ1と位相Ｐ1（Ｐ1＝Ｐ0＝０）とを記録しておく。
【００３９】
グルコース濃度の変化に伴う測定信号の周波数変化率Δｆ／ｆ＝（ｆ1−ｆ0）／ｆ0は、グルコース濃度の変化に伴う光音響信号の音速変化率Δｖ／ｖ＝（ｖ（Ｇ1）−ｖ（Ｇ0））／ｖ（Ｇ0）に比例する。ここで、ｖ（Ｇ0）はグルコース濃度Ｇ0（ｇ／ｄｌ）のときの音速、ｖ（Ｇ1）はグルコース濃度Ｇ1（ｇ／ｄｌ）のときの音速である。そして、後述のように測定信号の周波数変化率Δｆ／ｆから、血液グルコース濃度を推定することができる。
【００４０】
音速を利用して血液グルコース濃度を推定する場合、この推定の過程は共鳴腔の寸法や共鳴モードの影響を受けない。光学波長は、共鳴腔の寸法や共鳴モードと関係するが、何らかの明確な目的があれば、自由に光学波長を選択することもできる。
【００４１】
光学波長の選択に関して説明する。音速を利用した血液グルコース濃度の測定は有効な測定法であるが、血しょう成分の変化も音速の変化に通じる可能性が高い。米国特許５１１９８１９号（G.H.Thomas et al.，“Method and apparatus for non-invasive monitoring of blood glucose”，1992）に開示された技術では、グルコース以外の血しょう成分濃度はゆっくりと変わるので、グルコース濃度測定の間、他の成分は一定の濃度レベルにあるという仮定をしている。この仮定は短時間の測定では成立する可能性があるが、本発明のように、血液グルコース濃度を連続的にモニターする場合にはドリフト（グルコース濃度変化以外の他の影響によって生じる測定信号の周波数シフト）が発生する可能性が高くなる。本発明では、このドリフトの問題の解決のため、次の２つのアプローチを提案する。
【００４２】
（Ａ）ドリフトを修正するために、定期的（数時間毎）に標準的な測定方法で血液グルコース濃度を測定し、血液成分の新しい値に従って成分濃度測定装置を再調整する。
（Ｂ）振幅信号を用いるために光学波長を慎重に選択し、血しょう成分を同時に検出する。
【００４３】
本発明では、校正測定を定期的に必要とするが、この校正は１日あたり数回以上必要なものではないので、上記の（Ｂ）の方法は好ましい。（Ｂ）の方法は、米国特許４５０６５４３号（A.J.Kamp et al.，“Analysis of salt concentrations”，1985）に開示された技術と類似のものであるが、本発明では、同じ実験データから両方の測定が同時にできる。
【００４４】
上述の方法では、Ｐ1やＰ0といった位相情報だけを考慮する。しかしながら、血液グルコース濃度が既知のときの周波数ｆ0における測定信号の振幅Ａ0と、周波数ｆ1における測定信号の振幅Ａ1とを比較すれば、主に光の吸収の変化による信号強度の違いから濃度測定を行うことができる。
【００４５】
例えば２個の化合物ａ，ｂが混ざり合っている被測定物の場合を考える。化合物ａ，ｂは、音速パラメータに影響を与える。しかし、２個の化合物ａ，ｂが異なる光吸収比を示す光学波長を選ぶならば、化合物ａ，ｂの濃度という２つの未知パラメータを有する２つの方程式が得られる。一方の方程式は、第１の時刻と第２の時刻との間の音速の差の方程式であり、もう１つの方程式は、第１の時刻と第２の時刻との間の信号振幅の差の方程式である。他のすべての化合物を一定濃度であると仮定すれば、化合物ａ，ｂの濃度を明確に決定することができる。
【００４６】
３個の化合物ａ，ｂ，ｃが混ざり合っている被測定物の場合、２つの異なる光学波長を必要とする。位相の測定は、２つの光学波長を用いる場合において１つの方程式だけをもたらすのと同じ結果を与える。しかしながら、３個の化合物ａ，ｂ，ｃが異なる光吸収比を示す２つの光学波長を選ぶことで、さらに２つの方程式を得ることができる。
【００４７】
このように、ｎ個の光学波長を使用すれば、（ｎ＋１）個の化合物の濃度を測定することができる。ただし、この測定は、測定時間が全ての化合物の一定の濃度を保証できるくらい短い場合に限る。
【００４８】
次に、グルコース濃度の変化に伴う測定信号の周波数変化が、グルコース濃度の変化に伴う光音響信号の音速変化と関係することについて説明する。被測定物に光を照射したときに音響センサで得られる電気信号には複数のピークが現れるが、このピークは小空間に光音響エネルギーが閉じ込められることによるものである。そして、共鳴モードは複数の反射により形成される。まず、光音響エネルギーが閉じ込められる空間のモデルとして、互いに平行で無限に長い２つの平面を用いる。２つの平面の距離はＬである。この単純な条件では、以下の式が成立する。
Ｌ＝（ｎλ）／２                                                ・・・（７）
【００４９】
ここで、ｎは正の整数、λは音響信号の波長である。音響信号の速度をｖac、ｎ番目のモードの共振周波数をｆとすると、音響信号の波長λは次式で表される。
λ＝ｖac／ｆ                                                    ・・・（８）
【００５０】
式（７）、式（８）より、次式が得られる。
ｆ＝（ｎｖac）／２Ｌ                                            ・・・（９）
式（９）より、共振周波数ｆは、音響信号の速度ｖacに比例することが分かる。
【００５１】
横方向閉じ込めを導入したときは、光音響エネルギーが閉じ込められる空間が円筒空洞の場合のみ共振周波数ｆjを以下のように表すことができる。
【００５２】
【数４】
0005647092.tif 000005
【００５３】
ここで、ｊ＝（ｎｍｑ）であり、ｎ，ｍ，ｑはそれぞれラジアル（radial）方位、方位（azimuth）、縦モードの番号である。Ｒは円筒の半径、Ｌは円筒の長さである。αmnは方程式のｎ＋１番目の根である。
【００５４】
【数５】
0005647092.tif 000006
【００５５】
式（１１）において、Ｊmはｍ次のベッセル関数である。ｍ＝ｎ＝０のとき、ｆ00qはｑ番目の縦モードの共振周波数となる。重要な事実は、音響信号の共振周波数ｆが音響信号の速度ｖacに線形的に依存することである。つまり、音響信号の速度ｖacの変化の結果、音響信号の共振周波数ｆに変化が生じるので、次式の関係が得られる。
Δｆ／ｆ＝Δｖac／ｖac                                        ・・・（１２）
【００５６】
音響信号の速度ｖacとグルコース濃度とは、線形関係にある。さらに、音響信号の速度ｖacの変化と共振周波数ｆの変化とには式（１２）に示した関係があるので、グルコース濃度の変化が音響信号の周波数の変化に線形的につながることが分かる。こうして、ＦＳ法では、測定信号の周波数の変化からグルコース濃度を導出する。
【００５７】
［実施の形態］
以下、本発明の実施の形態について図面を参照して説明する。図３は本発明の実施の形態に係る成分濃度測定装置の構成を示すブロック図である。
成分濃度測定装置は、レーザ光を照射する光照射手段となるレーザダイオード１−１，１−２，１−３，１−４，・・・，１−ｎと、レーザダイオード１−１，１−２，１−３，１−４，・・・，１−ｎを駆動するレーザドライバ２と、レーザダイオード１−１，１−２，１−３，１−４，・・・，１−ｎから放射されたレーザ光を導く光ファイバ３−１，３−２，３−３，３−４，・・・，３−ｎと、レーザダイオード１−１，１−２，１−３，１−４，・・・，１−ｎから放射されたレーザ光を合波する光カプラ４と、光カプラ４によって合波されたレーザ光を導く光ファイバ５と、被測定物１３（溶媒）を収容するケースである光音響セル６と、レーザ光を透過させるガラス製の光学窓７と、光音響効果によって被測定物１３から発生する光音響信号を検出し、音圧に比例した電気信号に変換する光音響信号検出手段となる音響センサ８と、音響センサ８から出力された電気信号を増幅する増幅器９と、参照信号を発生する関数発生器１０と、増幅器９の出力信号と関数発生器１０から出力された参照信号とを入力として、増幅器９の出力信号から所望の周波数の測定信号を検出するロックインアンプ１１と、関数発生器１０およびロックインアンプ１１を制御すると共に、ロックインアンプ１１が検出した測定信号を処理して被測定物１３中の測定対象の成分の濃度を決定するコンピュータからなる情報処理装置１２とから構成される。
【００５８】
レーザダイオード１−１，１−２，１−３，１−４，・・・，１−ｎの例としては、例えば分布帰還型半導体レーザ（ＤＦＢ−ＬＤ）等がある。各レーザダイオード１−１，１−２，１−３，１−４，・・・，１−ｎから放射される光の波長は互いに異なる。音響センサ８の例としては、マイクロホンがある。
【００５９】
図４は情報処理装置１２の構成を示すブロック図である。情報処理装置１２は、関数発生器１０を制御する関数発生器制御部１２０と、測定信号の振幅を測定する振幅測定部１２１と、測定信号の位相を測定する位相測定部１２２と、位相のオフセットを調整する位相オフセット調整部１２３と、測定信号の振幅と位相と周波数の情報または測定信号の周波数と位相の情報を記録する情報記録部１２４と、測定信号の周波数シフトを校正する周波数シフト校正部１２５と、測定信号の周波数の変化率を導出する周波数変化率導出部１２６と、測定信号の周波数を測定する周波数測定部１２７と、光パワーを制御する光パワー制御部１２８と、２つの強度変調光の光パワーの差を測定する光パワー測定部１２９と、光パワーの変化量を導出する光パワー変化量導出部１３０と、ＦＳ法による測定結果とＯＰＢＳ法による測定結果とから測定対象の成分濃度を決定する濃度導出部１３１と、情報記憶のための記憶部１３２とを有する。関数発生器制御部１２０は、周波数探索手段を構成している。
【００６０】
以下、本実施の形態の成分濃度測定装置の動作について説明する。図５は成分濃度測定装置の動作を示すフローチャートである。
成分濃度測定装置は、最初にＦＳ法による測定を行い（図５ステップＳ１）、続いてＯＰＢＳ法による測定を行い（ステップＳ２）、ＦＳ法による測定結果とＯＰＢＳ法による測定結果とから測定対象の成分濃度を決定する（ステップＳ３）。
【００６１】
以下、ＦＳ法による測定について詳細に説明する。図６は成分濃度測定装置のＦＳ法による測定時の動作を示すフローチャートである。ＦＳ法では１波長で測定を行うので、レーザダイオードを１個だけ用いる。ここでは、レーザダイオード１−１を用いるものとする。
【００６２】
被測定物１３は、光音響セル６内に導入される。レーザドライバ２から駆動電流が供給されると、レーザダイオード１−１はレーザ光を放射する。従来のＣＷ法と同様に、レーザダイオード１−１から放射されるレーザ光は連続波である。このレーザ光は、光ファイバ３−１によって導かれ光カプラ４を通過して、さらに光ファイバ５によって導かれ、光学窓７を通って光音響セル６内の被測定物１３に照射される（図６ステップＳ１００）。
【００６３】
音響センサ８は、被測定物１３から発生する光音響信号を検出し、増幅器９は、音響センサ８から出力された電気信号を増幅する。ロックインアンプ１１は、増幅器９の出力に含まれる信号のうち、関数発生器１０から出力される参照信号によって決まる周波数の測定信号を検出する。
【００６４】
情報処理装置１２の関数発生器制御部１２０は、関数発生器１０が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、ロックインアンプ１１が検出する測定信号の周波数を漸次変化させる周波数掃引を行う（図６ステップＳ１０１）。こうして、測定信号の共鳴ピークを探索する。
【００６５】
次に、測定信号の振幅のピークを見つけたときに、情報処理装置１２の振幅測定部１２１は、このピークの周波数（基準周波数ｆ0）における測定信号の振幅Ａ0を測定し（図６ステップＳ１０３）、位相測定部１２２は、基準周波数ｆ0における測定信号の位相Ｐ0を測定する（ステップＳ１０４）。
【００６６】
このような測定の前に、情報処理装置１２の位相オフセット調整部１２３は、ロックインアンプ１１を通じてレーザドライバ２を制御し、レーザドライバ２からレーザダイオード１−１に供給される駆動電流の位相を変化させ、被測定物１３に照射するレーザ光の位相を変化させることにより、測定信号の位相Ｐ0を０に設定することが好ましい（図６ステップＳ１０２）。
【００６７】
情報記録部１２４は、振幅測定部１２１が測定した振幅Ａ0と、位相測定部１２２が測定した位相Ｐ0（Ｐ0＝０）と、ピークの周波数（基準周波数ｆ0）とを記憶部１３２に記憶させる（図６ステップＳ１０５）。
【００６８】
次に、ステップＳ１００〜Ｓ１０５の最初の測定から任意の時間経過後の時刻ｔにおける測定について説明する。最初の測定の場合と同様に、被測定物１３にレーザ光を照射する（図６ステップＳ１０６）。ここでは、レーザドライバ２からレーザダイオード１−１に供給する駆動電流の位相をステップＳ１０２の場合と同じにすることにより、被測定物１３に照射されるレーザ光の位相をステップＳ１０２の場合と同じにしている。
【００６９】
情報処理装置１２の関数発生器制御部１２０は、関数発生器１０が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、ロックインアンプ１１に基準周波数ｆ0の測定信号を検出させる。情報処理装置１２の位相測定部１２２は、基準周波数ｆ0における測定信号の位相Ｐ1を測定する（図６ステップＳ１０７）。測定信号の位相Ｐ1が位相Ｐ0（Ｐ0＝０）と等しい場合、時刻ｔにおける血液グルコース濃度は、ステップＳ１００〜Ｓ１０５の最初の測定のときの血液グルコース濃度と同じとなる。
【００７０】
一方、測定信号の位相Ｐ1が位相Ｐ0（Ｐ0＝０）と異なる場合、情報処理装置１２の関数発生器制御部１２０は、関数発生器１０が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、測定信号の位相Ｐ1がＰ0と等しくなる（ここでは、位相Ｐ1が０になる）測定信号の周波数を探す（図６ステップＳ１０８）。位相Ｐ1がＰ0と等しくなる周波数をｆ1とする。
【００７１】
周波数ｆ1を見つけたときに、情報処理装置１２の振幅測定部１２１は、周波数ｆ1における測定信号の振幅Ａ1を測定する（図６ステップＳ１０９）。
そして、情報記録部１２４は、振幅測定部１２１が測定した振幅Ａ1と、測定信号の位相Ｐ1（Ｐ1＝Ｐ0＝０）と、周波数ｆ1とを記憶部１３２に記憶させる（図６ステップＳ１１０）。
【００７２】
情報処理装置１２の周波数変化率導出部１２６は、測定信号の周波数変化率（ｆ1−ｆ0）／ｆ0×１００を算出する（図６ステップＳ１１１）。レーザダイオード１−１から放射される光の波長をλ１とし、測定結果である信号レスポンス（周波数変化率導出部１２６が算出した周波数変化率）をＦＳ（λ１）と表現する。以上で、成分濃度測定装置のＦＳ法による測定時の動作が終了する。
【００７３】
ＦＳ法による測定では、測定信号の振幅を測定しなくてもよい。ただし、血液グルコース濃度に変化が生じていない場合について、振幅Ａ0と振幅Ａ1とを使うことにより、グルコース濃度変化以外の他の影響によって生じる測定信号の周波数シフトを校正することができる。以下、この周波数シフトの校正について説明する。
【００７４】
グルコース濃度変化以外の他の成分が混合している場合において、グルコース濃度変化による測定信号の位相変化を打ち消され、ステップＳ１０７において測定信号の位相Ｐ1を測定したときに位相Ｐ1が位相Ｐ0（Ｐ0＝０）と等しい場合が生じる。この場合は、情報処理装置１２の振幅測定部１２１は、基準周波数ｆ0における測定信号の振幅Ａ1を測定する。測定信号の振幅Ａ1が振幅Ａ0と異なる場合、測定信号の振幅Ａ1からグルコース以外の他の成分、例えば、アルブミンなどの成分を推定することができる。
【００７５】
グルコース濃度変化以外の他の成分が混合している場合において、測定信号の位相Ｐ1と位相Ｐ0（Ｐ0＝０）とが異なる場合は、情報処理装置１２の周波数シフト校正部１２５は、関数発生器１０が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、ロックインアンプ１１が検出する測定信号の周波数を漸次変化させる周波数掃引を行い、基準周波数ｆ0に最も近いピークを探索する。
【００７６】
周波数シフト校正部１２５は、測定信号の振幅のピークを見つけたときに、このピークの周波数を新たな基準周波数ｆ0とする。こうして、基準周波数ｆ0を更新することができ、グルコース濃度変化以外の他の影響によって生じる測定信号の周波数シフトを校正することができる。
【００７７】
血液グルコース濃度が変化してしまうと校正ができなくなるので、定期的（例えば数時間毎）にステップＳ１００〜Ｓ１０５の処理を実施して、振幅Ａ0と位相Ｐ0と基準周波数ｆ0とを適宜更新すればよい。
【００７８】
次に、ＯＰＢＳ法による測定について詳細に説明する。ＯＰＢＳ法では、２つの波長の光を用いた従来技術（特許文献１参照）で定義されるような利点を活用する。互いに異なる波長の２波のレーザ光を同一周波数で逆位相の信号によりそれぞれ強度変調して矩形波ビームを生成し、この矩形波ビームを合波した上で被測定物（例えば、血漿）に照射すると、２つのレーザ光が、それぞれの光吸収係数で被測定物に吸収される。その結果、光音響効果（被測定物で吸収される光学エネルギーが熱エネルギーに変わって、その熱エネルギーによる体積膨張により音響波が発生する効果）によって音響波が生成される（図７）。図７における６０はレーザダイオード１−１から放射された矩形波ビームによる光音響信号を示し、６１はレーザダイオード１−２から放射された矩形波ビームによる光音響信号を示している。音響波は、２つのレーザ光の各々による２つの信号αＰ（αは被測定物の光吸収係数、Ｐは光パワー）の強度の差に比例する。
【００７９】
ＯＰＢＳ法では、最初に、既知の参照血液グルコース濃度により参照光音響信号のレベル（信号振幅）を定める。血液グルコース濃度が参照血液グルコース濃度から変化するとき、２つの光による光音響信号の振幅は光波長と光吸収係数によって変わる。２つの光のパワーを変化させ、血液グルコース濃度の変化による光吸収効果とのバランスをとり、光音響信号の振幅を参照血液グルコース濃度のときに定めた参照光音響信号のレベルに戻す。
【００８０】
１つの光を被測定物に照射した場合、生成される光音響信号の強度Ｓ（信号振幅）は上記の式（１）のように表すことができる。また、互いに異なる波長の２つの光を同一周波数で逆位相の信号によりそれぞれ強度変調して被測定物に照射した場合、生成される光音響信号の強度Ｓは上記の式（２）のように表すことができる。ただし、上記で説明したとおり、定数Ｋ、熱膨張係数β、音速ｖ、比熱Ｃpといったパラメータが、温度または混合物の濃度に依存するため、光音響信号強度Ｓをそのまま血液グルコース濃度の算出に使うことはできない。このような依存性を抑えるために、特許文献１に開示された測定方法では、一方の波長の信号で規格化を行った。
【００８１】
本実施の形態のＯＰＢＳ法では、式（２）の（α1Ｐ1−α2Ｐ2）により光音響信号強度Ｓを最小にする光パワーＰ1またはＰ2を探索する。この光音響信号強度Ｓの最小値をノイズの範囲内で決定する。実際的には、光パワー出力を変えるために、図３のレーザ電圧を調整する範囲を考慮して２つの波長（λ1、λ2）、２つの光吸収係数（α1、α2）に対して、光パワーを（Ｐ1，Ｐ2）と決定する。
【００８２】
図８は被測定物の血液グルコース濃度が参照血液グルコース濃度０ｇ／ｄＬのときに光パワーＰ1，Ｐ2を変えたときの光音響信号の振幅と位相を示す図である。図８の横軸は光パワーバランス、縦軸は光音響信号の振幅と位相である。図８における７０は光音響信号の振幅を示し、７１は光音響信号の位相を示している。光パワーバランスは、２つの光のパワーの関係をレーザ電圧で表現しており、２つのレーザ光の各々におけるαＰが等しい点を０としている。光パワーバランスが０より小の領域では、光パワーＰ1よりも光パワーＰ2の方が低くなり、一方、光パワーバランスが０より大の領域では、光パワーＰ1よりも光パワーＰ2の方が高くなっている。
【００８３】
図８から明らかなように、光パワーバランスが０の点、すなわち２つのレーザ光の各々におけるαＰが等しい点において、光音響信号の振幅は最小値を示し、また光音響信号の位相は変曲点を示す。理論上では、光パワーバランスが０の点における光音響信号の振幅は０であるべきだが、実験的にはノイズを含めた最小値となっており、０にはならない。
【００８４】
２つの光のうち一方の光のパワーを変えると、光音響信号の振幅と位相が変わる。光音響信号の振幅は、光パワーバランスが０の点の両側で増大する。つまり、一方の光のパワーが小さくなった場合、２つの信号αＰの強度の差が大きくなり、光音響信号の振幅が増大する。また、一方の光のパワーが小さくなった場合、光音響信号の位相は他方の光単独で励振された場合の光音響信号の位相に近づく。すなわち、１つの光のみで励振された状態に近づく。
【００８５】
以上をまとめると、２つの光のパワーのうち一方の光パワーＰ2を低下させるかあるいは光パワーＰ1を上昇させて、光パワーバランスを０より小にすると、光音響信号の振幅が増大し、位相に関しては２つの位相間で−９０度異なる。すなわち、このときの光音響信号の位相は光パワーＰ1の光単独で励振された場合の光音響信号の位相（すなわち−９０度）と同じ位相となる。また、光パワーＰ2を上昇させるかあるいは光パワーＰ1を低下させて、光パワーバランスを０より大にすると、光音響信号の振幅が増大し、光音響信号の位相は光パワーＰ2の光単独で励振された場合の光音響信号の位相（すなわち＋９０度）と同じ位相となる。
【００８６】
ここで、光パワーバランスが０の点では、２つの重要な特徴がある。最初に、２つの波長の光音響信号が±９０度位相シフトしているため、光パワーバランスが０の点は、変曲点となる位相０の点と一致する。さらに、変曲点の両側では、光音響信号の位相は正または負の明確な値をとり、位相と光パワーとの関係が線形であるため、位相の測定が早く済み、また測定が簡単であり、正確に測定することが可能であり、位相の正負の値から変曲点０の位置を良い精度で得ることが可能である。これらの２つの特徴から、位相測定で高精度に血液グルコース濃度を測定することができる。
【００８７】
ここでは、分かり易い説明を提供するために、位相ではなく、振幅信号に焦点を合わせる。光音響信号の振幅が最小となり、かつ光音響信号の位相の変曲点となる位相ポイントは、２つの光の各々におけるαＰが等しい点に位置する。被測定物の血液グルコース濃度が参照血液グルコース濃度０ｇ／ｄＬのときに、この位相ポイントでは上記の式（３）が成立する。
【００８８】
実験的にはノイズが存在するために、光音響信号の振幅を０にすることは難しい。しかし、光音響信号の振幅の最小値は、１波長の光を用いる場合の光音響信号の振幅よりも２桁低い値となる。そして、概念的にはノイズレベルを完全に無視できるレベルに光音響信号の振幅を低下させることができる。次に、被測定物の成分濃度を変化させる。例えば、血液グルコース濃度を０からＣg［ｇ／ｄＬ］だけ変化させる。
【００８９】
図９（Ａ）は被測定物の血液グルコース濃度がＣg［ｇ／ｄＬ］だけ変化したときに光パワーＰ1，Ｐ2を変えたときの光音響信号の振幅と位相を示す図、図９（Ｂ）は被測定物のアルブミン濃度が変化したときに光パワーＰ1，Ｐ2を変えたときの光音響信号の振幅と位相を示す図である。図９（Ａ）、図９（Ｂ）の横軸は光パワーバランス、縦軸は光音響信号の振幅と位相である。
【００９０】
図９（Ａ）における８０は血液グルコース濃度が変化したときの光音響信号の振幅を示し、８１は血液グルコース濃度が変化したときの光音響信号の位相を示し、８２は血液グルコース濃度が変化する前の光音響信号の振幅を示し、８３は血液グルコース濃度が変化する前の光音響信号の位相を示している。また、図９（Ｂ）における８４はアルブミン濃度が変化したときの光音響信号の振幅を示し、８５はアルブミン濃度が変化したときの光音響信号の位相を示し、８６はアルブミン濃度が変化する前の光音響信号の振幅を示し、８７はアルブミン濃度が変化する前の光音響信号の位相を示している。
【００９１】
血液グルコース濃度またはアルブミン濃度が変化したとき、αＰの変更に従って光音響信号の振幅と位相は変化する。例えば血液グルコース濃度がＣgだけ変化し、この濃度変化により光吸収係数α1，α2がそれぞれδα1，δα2だけ変化した場合、上記の式（４）が成立する。成分濃度（血液グルコース濃度、アルブミン濃度など）の検出方法は２つある。光音響信号の振幅が最低となる光パワーバランスを探す方法か、あるいは光音響信号の位相の変曲点の光パワーバランスを探す方法のどちらかである。
【００９２】
光パワーバランスが０の点の周辺で、光音響信号の位相と光パワーとの関係は線形に近いため、位相０の位置の正確な評価が可能である。光音響信号の位相を成分濃度変化後の新しい変曲点まで移動させるための光パワー差は、測定により求めることができる。図９（Ａ）、図９（Ｂ）の例では、光パワーＰ2を上昇させるかあるいは光パワーＰ1を低下させることで、成分濃度変化後の新しい変曲点（光音響信号の振幅８０，８４が最小となる点）まで位相を移動させることができる。
【００９３】
本実施の形態のＯＰＢＳ法では、光音響信号の位相が０の点を探すために、光パワーを変化させる。より具体的には、光パワーを変化させるために、レーザダイオード１−１，１−２の駆動電圧を変化させる。光音響信号の位相が０の点では、上記の式（５）、式（６）が成立する。式（６）から明らかなように、血液グルコース濃度Ｃgは、グルコースに特有な新しい光パワーバランスのシフト値δＰ1と相対的な光吸収係数δα1とδα2から求めることができる。測定したい成分濃度がアルブミン濃度の場合も同様にして求めることができる。なお、光吸収係数α1，α2と光吸収係数変化量δα1，δα2とは、光吸収スペクトル測定から求めることができる。
【００９４】
本実施の形態のＯＰＢＳ法は、非侵襲的に光音響測定に基づく溶液の成分を測るために、効率的な方法である。この測定方法は、２つの光学波長を選ぶことによって１つの特定の合成物に非常に選択的なアプローチを最適化することができる。利用できる多様な光学波長を考慮すれば、異なる溶媒において多くの溶質を検出できることは明らかである。また、対応する光学パワーを調節しパワーバランスを求める方法により、どのような吸収係数（濃度）の違いに対しても測定可能である。
【００９５】
光学波長の選択は吸収係数によって制限されない。仮に、α1＝２α2ならば、Ｐ1＝０．５Ｐ2と式（３）はいぜん有効である。さらにまた、位相０の変曲点に基づく測定方法は、速く収束して非常に正確な測定を提供する。光音響信号の位相を測定するため、数ポイントの測定点を記憶しておく必要がある。ノイズを完全に無視するならば、パラボラ（２次多項式）が３ポイントの測定データを必要とするのに対し、２ポイントの測定データから線形斜面を決定することは可能である。この観点から、光音響信号の直線的な特性の方が、位相が０の変曲点を早く求めることができる。
【００９６】
しかしながら、ノイズと必要な測定精度の依存関係に基づき、測定ポイントの数は抜本的に増加させられるべきである。光音響信号の変化が線形的な挙動であれば、２ポイントの測定データから位相０の位置を非常に正確な精度で得ることができ、小さい範囲の中で位置を検索することができる。一方、光音響信号の変化が放物線状の場合には、二分検索アルゴリズム（二分探索）は最高の方法である。ただし、位相が０の位置を求めるのに要する時間は非常に長くなる。実験的な見解からセンサの反応時間に関連して、測定時間の量的増加を推定することは困難である。しかしながら、光音響信号の位相の線形的な挙動を利用すれば、より早く測定することができ、正確な成分濃度値を提供することができる。
【００９７】
次に、ＯＰＢＳ法による測定について更に詳細に説明する。図１０は成分濃度測定装置のＯＰＢＳ法による測定時の動作を示すフローチャートである。
初めに時刻ｔ０の初期状態において参照レベルの決定を行うために、レーザダイオード１−１のみを動作させる。被測定物１３は、光音響セル６内に導入される。レーザドライバ２から駆動電流が供給されると、レーザダイオード１−１はレーザ光を放射する。このとき、レーザドライバ２から矩形波の駆動電流が供給されることにより、レーザダイオード１−１は強度変調光を放射する。光の波長は例えば１３８４ｎｍである。この強度変調光は、光ファイバ３−１によって導かれ光カプラ４を通過して、さらに光ファイバ５によって導かれ、光学窓７を通って光音響セル６内の被測定物１３に照射される（図１０ステップＳ２００）。
【００９８】
音響センサ８は、被測定物１３から発生する光音響信号を検出し、増幅器９は、音響センサ８から出力された電気信号を増幅する。ロックインアンプ１１は、増幅器９の出力に含まれる信号のうち、関数発生器１０から出力される参照信号によって決まる周波数の測定信号を検出する。
【００９９】
情報処理装置１２の関数発生器制御部１２０は、関数発生器１０が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、レーザドライバ２からレーザダイオード１−１に供給される駆動電流の周波数を変化させ、光変調周波数を漸次変化させると共に、ロックインアンプ１１が検出する測定信号の周波数（光変調周波数と同一の周波数）を漸次変化させる光変調周波数掃引を行う（図１０ステップＳ２０１）。こうして、音響共振ピークを探索する。
【０１００】
次に、測定信号の最大振幅を見つけたときに、情報処理装置１２の周波数測定部１２７は、この最大振幅時の測定信号の周波数（参照周波数Ｆ０）を測定し、位相測定部１２２は、最大振幅時の測定信号の位相（参照位相Ｐ０）を測定する（図１０ステップＳ２０２）。
情報処理装置１２の情報記録部１２４は、周波数測定部１２７が測定した参照周波数Ｆ０と位相測定部１２２が測定した参照位相Ｐ０とを記憶部１３２に記憶させる（図１０ステップＳ２０３）。
【０１０１】
次に、２つのレーザダイオード１−１，１−２を動作させて、２つの光を合波して測定を行う。レーザドライバ２から駆動電流が供給されると、レーザダイオード１−１，１−２はレーザ光を放射する。このとき、レーザドライバ２は、同一周波数で逆位相の矩形波の駆動電流をレーザダイオード１−１，１−２に供給することにより、レーザダイオード１−１，１−２から放射される光を同一周波数で逆位相の信号によりそれぞれ強度変調する。このとき、レーザダイオード１−１から放射される光の波長は例えば１３８４ｎｍ、レーザダイオード１−２から放射される光の波長は例えば１６１０ｎｍである。また、２つの光のパワーは同一である。レーザダイオード１−１，１−２から放射された強度変調光は、それぞれ光ファイバ３−１，３−２によって導かれ、光カプラ４によって合波され、さらに光ファイバ５によって導かれ、光学窓７を通って光音響セル６内の被測定物１３に照射される（図１０ステップＳ２０４）。
【０１０２】
続いて、情報処理装置１２の関数発生器制御部１２０は、関数発生器１０が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、レーザドライバ２からレーザダイオード１−１，１−２に供給される駆動電流の周波数を変化させ、光変調周波数を参照周波数Ｆ０に設定すると共に、ロックインアンプ１１が検出する測定信号の周波数を参照周波数Ｆ０に設定する。情報処理装置１２の光パワー制御部１２８は、レーザドライバ２からレーザダイオード１−１に供給される駆動電流の大きさを変化させることにより、レーザダイオード１−１から放射される光のパワーを漸次変化させる光パワー掃引を行う（図１０ステップＳ２０５）。
【０１０３】
情報処理装置１２の位相測定部１２２は、測定信号の位相の変曲点、すなわち位相が０になる点を探索する（図１０ステップＳ２０６）。位相の変曲点が見つかったときに、情報処理装置１２の光パワー測定部１２９は、変曲点における２つの光の光パワーの差を測定する（図１０ステップＳ２０７）。光パワー測定部１２９は、レーザダイオード１−１に供給される駆動電圧とレーザダイオード１−２に供給される駆動電圧との差である参照駆動電圧差ＶOPBS0を光パワーの差として測定する。
【０１０４】
なお、ステップＳ２０４の時点における２つの光パワーは同一なので、２つの光のうち一方の光のパワーのみを変化させる場合には、この一方の光についてステップＳ２０４時点の初期の光パワーと変曲点における光パワーとの差（駆動電圧差）を求めるようにしてもよい。また、ステップＳ２０５における光パワー掃引において、２つのレーザダイオード１−１，１−２から放射される光のパワーを変化させるようにしてもよい。
【０１０５】
次に、時刻ｔ０から任意の時間経過後の時刻ｔにおける測定について説明する。初めに、一方のレーザダイオード１−１のみを動作させて、１つの光のみによる測定を行う。レーザダイオード１−１から放射された強度変調光は、光ファイバ３−１によって導かれ光カプラ４を通過して、さらに光ファイバ５によって導かれ、光学窓７を通って光音響セル６内の被測定物１３に照射される（図１０ステップＳ２０８）。
【０１０６】
情報処理装置１２の関数発生器制御部１２０は、関数発生器１０が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、レーザドライバ２からレーザダイオード１−１に供給される駆動電流の周波数を変化させ、光変調周波数を参照周波数Ｆ０に設定する。さらに、関数発生器制御部１２０は、関数発生器１０が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、光変調周波数を参照周波数Ｆ０から変化させる。
情報処理装置１２の位相測定部１２２は、測定信号の位相が参照位相Ｐ０となる点を探索し、情報処理装置１２の周波数測定部１２７は、この点における周波数Ｆ１を測定する。こうして、参照位相Ｐ０に対応する周波数Ｆ１を探索する（図１０ステップＳ２０９）。なお、周波数Ｆ１は参照周波数Ｆ０の近傍に位置する。
【０１０７】
次に、２つのレーザダイオード１−１，１−２を動作させて、２つの光を合波して測定を行う。レーザドライバ２は、同一周波数で逆位相の矩形波の駆動電流をレーザダイオード１−１，１−２に供給することにより、レーザダイオード１−１，１−２から放射される光を同一周波数で逆位相の信号によりそれぞれ強度変調する。上記と同様に、レーザダイオード１−１から放射される光の波長は例えば１３８４ｎｍ、レーザダイオード１−２から放射される光の波長は例えば１６１０ｎｍである。また、２つの光のパワーは同一である。レーザダイオード１−１，１−２から放射された強度変調光は、それぞれ光ファイバ３−１，３−２によって導かれ、光カプラ４によって合波され、さらに光ファイバ５によって導かれ、光学窓７を通って被測定物１３に照射される（図１０ステップＳ２１０）。
【０１０８】
続いて、情報処理装置１２の関数発生器制御部１２０は、関数発生器１０が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、レーザドライバ２からレーザダイオード１−１，１−２に供給される駆動電流の周波数を変化させ、光変調周波数を周波数Ｆ１に設定すると共に、ロックインアンプ１１が検出する測定信号の周波数を周波数Ｆ１に設定する。情報処理装置１２の光パワー制御部１２８は、レーザドライバ２からレーザダイオード１−１に供給される駆動電流の大きさを変化させることにより、レーザダイオード１−１から放射される光のパワーを漸次変化させる光パワー掃引を行う（図１０ステップＳ２１１）。
【０１０９】
情報処理装置１２の位相測定部１２２は、測定信号の位相の変曲点、すなわち位相が０になる点を探索する（図１０ステップＳ２１２）。位相の変曲点が見つかったときに、情報処理装置１２の光パワー測定部１２９は、変曲点における２つの光の光パワーの差を測定する（図１０ステップＳ２１３）。光パワー測定部１２９は、レーザダイオード１−１に供給される駆動電圧とレーザダイオード１−２に供給される駆動電圧との差である駆動電圧差ＶOPBS1を光パワーの差として測定する。
【０１１０】
なお、ステップＳ２１０の時点における２つの光パワーは同一なので、２つの光のうち一方の光のパワーのみを変化させる場合には、この一方の光についてステップＳ２１０時点の初期の光パワーと変曲点における光パワーとの差（駆動電圧差）を求めるようにしてもよい。また、ステップＳ２１１における光パワー掃引において、２つのレーザダイオード１−１，１−２から放射される光のパワーを変化させるようにしてもよい。
【０１１１】
情報処理装置１２の記憶部１３２には、駆動電圧差ＶOPBS1と参照駆動電圧差ＶOPBS0との差（ＶOPBS1―ＶOPBS0）と、光パワー変化量δＰとの関係を示すキャリブレーションデータが予め記憶されている。このようなキャリブレーションデータは、予め実測することにより求めることができる。情報処理装置１２の光パワー変化量導出部１３０は、記憶部１３２を参照して駆動電圧差（ＶOPBS1―ＶOPBS0）に対応する光パワー変化量δＰを取得する（図１０ステップＳ２１４）。レーザダイオード１−１から放射される光の波長をλ１、レーザダイオード１−２から放射される光の波長をλ２とし、測定結果である信号レスポンス（光パワー変化量導出部１３０が求めた光パワー変化量）をＯＰＢＳ（λ１，λ２）と表現する。以上で、レーザダイオード１−１，１−２を用いた測定が終了する。
【０１１２】
次に、ステップＳ２００に戻り、レーザダイオード１−１，１−２とは別の組み合わせのレーザダイオード１−１，１−３を用いてステップＳ２００〜Ｓ２１４の測定を行う。こうして、レーザダイオード１−１，１−２，１−３，１−４，・・・，１−ｎの中から選択し得る２つのレーザダイオードの全ての組み合わせについてステップＳ２００〜Ｓ２１４の測定を実施する。例えばレーザダイオード１−３から放射される光の波長をλ３、レーザダイオード１−４から放射される光の波長をλ４とすれば、レーザダイオード１−１，１−３の組み合わせを用いたときの測定結果である信号レスポンス（光パワー変化量導出部１３０が求めた光パワー変化量）はＯＰＢＳ（λ１，λ３）と表現され、レーザダイオード１−１，１−４の組み合わせを用いたときの測定結果である信号レスポンスはＯＰＢＳ（λ１，λ４）と表現される。
【０１１３】
選択し得る２つのレーザダイオードの全ての組み合わせについてステップＳ２００〜Ｓ２１４の測定が終了した時点で（図１０ステップＳ２１５においてＹＥＳ）、成分濃度測定装置のＯＰＢＳ法による測定時の動作が終了する。
【０１１４】
本実施の形態のＯＰＢＳ法では、２つの光を同一周波数で且つ逆位相の信号により強度変調しているが、位相差が１８０°以外の信号で光を強度変調してもよい。
２つの光を強度変調する信号の位相を手動で変更し、図１１に示す光パワーバランス−位相特性を得た。図１１の横軸は光パワーバランス、縦軸は光音響信号の位相である。ここでは、波長が１４３８ｎｍの光と１６１０ｎｍの光を用いている。光パワーバランスは、１４３８ｎｍの光を発生するレーザダイオードのレーザ駆動電圧で表現されている。１６１０ｎｍの光を発生するレーザダイオードのレーザ駆動電圧は１．４Ｖである。図１１における４００は２つの光を強度変調するそれぞれの信号の位相差が１８０°の場合の特性、４０１は位相差が１８０．１°の場合の特性、４０２は位相差が１８０．３°の場合の特性、４０３は位相差が１８０．８°の場合の特性、４０４は位相差が１８５．８°の場合の特性、４０５は位相差が１９５．８°の場合の特性、４０６は位相差が１７８．８°の場合の特性を示している。
【０１１５】
２つの光を強度変調する信号の位相差が１８０°の場合、一方のレーザダイオードの駆動電圧を変更した際に光音響信号の位相は−９０°のままである。０．５１Ｖ前後では、信号強度が小さいため、光音響信号の位相雑音の影響で特性に歪みが生じる。直後に光音響信号に１８０°の位相シフトが急激に生じ、不連続的となる。位相シフト前と同様に雑音による歪みが生じ、光音響信号の位相が９０°で安定する領域となる。
【０１１６】
２つの光を強度変調する信号の位相差が１８０°前後（１８０．１°、１８０．８°、１８０．３°）の場合では、前述の位相変化の不連続点で光音響信号の位相が連続的に変化している。不連続点の前後の電圧では光音響信号の位相が±９０°で安定する領域がある。２つの光を強度変調する信号の位相差が１８０°でない場合（１８５．８、１９５．８）、全電圧で光音響信号の位相の連続的な遷移領域のみで、光音響信号の位相が±９０°で安定する領域は無い。このように、信号の位相差を１８０°から増加させて測定を行ったが、信号の位相差を１７８．８°へ減少させると対称的な傾向を得た。すなわち、位相９０°から位相−９０°への位相変化の駆動電圧に対する傾きが逆となる。結論として、正確かつ適切な溶液成分濃度測定には、２つの光を強度変調する信号の位相差が１８０°±３０°程度が可能である。
【０１１７】
実用的には、２つの光を強度変調する信号の位相差として１８０°を用いることは光音響信号の位相遷移領域において雑音の影響が大きいため適切ではない。また、光音響信号の位相変化の傾きが急激なため、光音響信号の位相が０の点を決定するために、２分法が唯一のアプローチであり、測定に時間がかかり、収束性も悪い。測定速度を速めるために、線形的な遷移領域が最も適切である。すなわち、光音響信号の位相０点周辺で複数（２、３つ）の測定点から、相対的に位相０の位置を推定する方法である。このような方法では、測定と推定を重ねることで、より確実に測定精度を上げることができる。
【０１１８】
２つの光を強度変調する信号の位相差が１８０°に近い場合に、光音響信号の位相０点前後での線形的な遷移領域を得る。比較的、光音響信号の位相変化の傾きが急峻なため、小さい成分濃度範囲でも位相が大きく変化し、適切な測定精度を得ることができる。一方、２つの光を強度変調する信号の位相差が１８０°から遠ざかるにつれ、光音響信号の位相変化の傾きが緩やかとなる。このような場合には、大きい成分濃度範囲でも、位相遷移領域に位相０点があるため、濃度の定量が可能である。したがって、２つの光を強度変調する信号の位相差は、測定精度やダイナミックレンジを決定するため、所望の濃度範囲によって適宜設定する。
【０１１９】
２つの光を強度変調する信号の位相差が１８０°から大きく異なる場合、例えば１８０°から１０°、２０°あるいは３０°異なっている場合は、光音響信号の位相の線形的な遷移領域が広い測定範囲を利用でき、幅広い濃度範囲の測定にも対応できる。したがって、大きな濃度範囲に対しては、２つの光を強度変調する信号の位相差を例えば１９０°、２００°あるいは２１０°とすればよい。しかしながら、光音響信号の位相変化の傾きが緩やかとなり、測定精度が低下するため、濃度範囲と測定精度はトレードオフの関係となる。
【０１２０】
次に、情報処理装置１２の濃度導出部１３１は、ＦＳ法による測定結果とＯＰＢＳ法による測定結果とから測定対象の成分濃度を決定する（図５ステップＳ３）。
人体組織には多種類の分子がある濃度レベルで存在し、かつ、時間とともに変容している。一つの組成物（ここでは、グルコース）を正確にモニタするには、それゆえ、いくつかの偏在的偏り（それらの変化がグルコース濃度測定に影響を与える組成物やパラメータ）を取り除く必要がある。さらには、ノイズや測定の不確定性などのため、その結果の一貫性や精度を見積もるためには、測定値を得るために必要な測定よりも多くの測定が必要である。
【０１２１】
２波長によるＯＰＢＳ法をｎ波長によるＯＰＢＳ法に拡張すると、ｎ（ｎ−１）／２の組み合わせを取り得る。また、ＯＰＢＳ法による測定を実施する前に、周波数シフトは評価され、補正されなければならない。しかし、この周波数シフトはＦＳ測定を導くことにもなる。このプロトコルは光波長に依存しないので、どの光波長でも実施可能であり、かつ、一度の実施でよい。ＦＳ法は高感度であるが、グルコース選択性が低い。さらに、周波数シフトのレスポンスは波長や音響モードにかかわらず一定となっている。
【０１２２】
結果として、ｎ個の光波長から、（ｎ（ｎ−１）／２＋１）の方程式を得ることができる。ここで、Ｍ個（Ｍは２以上の整数）の未知パラメータ、例えばＣａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・，Ｔを有するシステムを考える。Ｃａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・は被測定物中のある成分の濃度であり、Ｔは被測定物の温度である。濃度Ｃａの例としては、血液グルコースの濃度がある。濃度Ｃｂの例としてはアルブミンの濃度がある。Ｍ個の未知パラメータの中の１つのパラメータに注目したとしても、少なくともＭ個の方程式を得るためにシステム全体を解析しなければならない。しかしながら、ｎ個のレーザダイオードから（ｎ（ｎ−１）／２＋１）の方程式を得ることができるので、ｎは（ｎ（ｎ−１）／２＋１）＞＝Ｍを満たす整数である必要がある。
【０１２３】
一度ｎを決定すれば、それぞれの波長コンビネーションに対して下記のような方程式を得ることができる。
ＦＳ法による測定結果である信号レスポンスＦＳ（λ１）は、次式のように表現できる。
ＦＳ（λ１）＝ＫａＣａ＋ＫｂＣｂ＋ＫｃＣｃ＋・・・＋ＫｔＴ    ・・・（１３）
ここで、Ｋａ，Ｋｂ，Ｋｃ，・・・，Ｋｔは比例係数である。
【０１２４】
ＯＰＢＳ法による測定結果である信号レスポンスＯＰＢＳ（λ１，λ２），ＯＰＢＳ（λ１，λ３），ＯＰＢＳ（λ１，λ４），・・・，ＯＰＢＳ（λｎ−１，λｎ）は、次式のように表現できる。ｎ個のレーザダイオードの中から選択し得る２つのレーザダイオードの全ての組み合わせはｎ（ｎ−１）／２とおりであるから、ＯＰＢＳ法により得られる信号レスポンスもｎ（ｎ−１）／２個となる。
ＯＰＢＳ（λ１，λ２）＝Ｑａλ1,λ2Ｃａ＋Ｑｂλ1,λ2Ｃｂ＋Ｑｃλ1,λ2Ｃｃ
＋・・・＋Ｑｔλ1,λ2Ｔ
ＯＰＢＳ（λ１，λ３）＝Ｑａλ1,λ3Ｃａ＋Ｑｂλ1,λ3Ｃｂ＋Ｑｃλ1,λ3Ｃｃ
＋・・・＋Ｑｔλ1,λ3Ｔ
ＯＰＢＳ（λ１，λ４）＝Ｑａλ1,λ4Ｃａ＋Ｑｂλ1,λ4Ｃｂ＋Ｑｃλ1,λ4Ｃｃ
＋・・・＋Ｑｔλ1,λ4Ｔ
・・・
ＯＰＢＳ（λｎ−１，λｎ）＝Ｑａλn-1,λnＣａ＋Ｑｂλn-1,λnＣｂ＋Ｑｃλn-1,λnＣｃ＋・・・＋Ｑｔλn-1,λnＴ           ・・・（１４）
【０１２５】
ここで、Ｑａλi,λj，Ｑｂλi,λj，Ｑｃλi,λj，・・・，Ｑｔλi,λj（ｉ，ｊ＝１〜ｎで、ｉ≠ｊ）は比例係数である。式（１３）、式（１４）をマトリクスで記述すると、以下のようになる。
【０１２６】
【数６】
0005647092.tif 000007
【０１２７】
中央のマトリクス、すなわち係数マトリクスには係数Ｋａ，Ｋｂ，Ｋｃ，・・・，ＫｔとＱａλi,λj，Ｑｂλi,λj，Ｑｃλi,λj，・・・，Ｑｔλi,λjとが含まれている。この係数Ｋａ，Ｋｂ，Ｋｃ，・・・，ＫｔとＱａλi,λj，Ｑｂλi,λj，Ｑｃλi,λj，・・・，Ｑｔλi,λjの値は、想定されるそれぞれの組成物（グルコースやアルブミン、その他の血液成分等）を一つ一つ評価したキャリブレーション測定で予め実験的に得られている。したがって、情報処理装置１２の濃度導出部１３１は、式（１３）、式（１４）の連立方程式を解くことにより、Ｍ個の未知パラメータＣａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・，Ｔを決定することができる（図５ステップＳ３）。
【０１２８】
係数マトリクスが正方マトリクスであれば、未知パラメータＣａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・，Ｔについて１つの解が存在する。係数マトリクスの行が列より多ければ複数の解が存在するので、最も確からしいＣａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・，Ｔを決定するには、いくつかの数学的なプロセスが必要になる。解は一義的には決定できないが、複数の解の中でどれが最適解かはチェックすることができる。不安定性と雑音を考慮すると、（ｎ（ｎ−１）／２＋１）＝Ｍである１つ目のアプローチより、（ｎ（ｎ−１）／２＋１）＞Ｍである２つ目のアプローチが、より安定であることは疑いようがない。
【０１２９】
たとえ測定精度が重要であるとしても、無期限に光源の数を増やすことができない場合がある。光源数の増加が装置のコストや大きさ、測定時間などの増加をもたらすためである。論理的には、本実施の形態のアプローチが、未知のパラメータの数で制限されることはない。しかしながら、ＯＰＢＳ法の構成で実施可能なＦＳ法を用いることで、変数の数を減らすことは、実際のシステムを簡素化するのに有用である。
【０１３０】
また、本実施の形態は、研究室環境での実験により組成物マトリクスを評価することになる。しかしながら、患者の生体での実験では、個人個人で係数が若干変化する。よって、連続測定を始める前にグルコース濃度の開始値をセットするためには、標準的な方法に基づく少なくとも１つの測定値が必要である。本実施の形態による測定結果と標準的な方法による測定結果とを比較することにより、マトリクス係数を患者に合わせることができる。
【０１３１】
本実施の形態の情報処理装置１２は、例えばＣＰＵ、記憶装置およびインタフェースを備えたコンピュータとこれらのハードウェア資源を制御するプログラムによって実現することができる。このようなコンピュータを動作させるためのプログラムは、フレキシブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、メモリカードなどの記録媒体に記録された状態で提供される。ＣＰＵは、読み込んだプログラムを記憶装置に書き込み、このプログラムに従って本実施の形態で説明した処理を実行する。
【産業上の利用可能性】
【０１３２】
本発明は、血液グルコース等の成分の濃度を連続モニターする技術に適用することができる。生体の体内に存在するグルコース、血液の血漿中に存在するグルコースの濃度測定、あるいはそれ以外の血漿中に存在する成分の濃度測定にも適用することができる。
【符号の説明】
【０１３３】
１−１，１−２，１−３，１−４，・・・，１−ｎ…レーザダイオード、２…レーザドライバ、３−１，３−２，３−３，３−４，・・・，３−ｎ，５…光ファイバ、４…光カプラ、６…光音響セル、７…光学窓、８…音響センサ、９…増幅器、１０…関数発生器、１１…ロックインアンプ、１２…情報処理装置、１３…被測定物、１２０…関数発生器制御部、１２１…振幅測定部、１２２…位相測定部、１２３…位相オフセット調整部、１２４…情報記録部、１２５…周波数シフト校正部、１２６…周波数変化率導出部、１２７…周波数測定部、１２８…光パワー制御部、１２９…光パワー測定部、１３０…光パワー変化量導出部、１３１…濃度導出部、１３２…記憶部。
【図１】
0005647092.tif 000008
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
0005647092.tif 000016
【図１０】
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【図１１】
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