(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表される光学活性β−ケトニトリル化合物
【化１】
0005552716.tif 000027
（一般式（１）中、Ｒ1、Ｒ2は同一又は異なっていてもよく、分岐を有していてもよい鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい環状アルキル基、分岐を有していてもよい鎖状アルケニル基、置換基を有していてもよい環状アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環を示す）の製造方法であって：
下記一般式（２）で表されるシアノ化触媒の存在下に、
【化２】
0005552716.tif 000028
（一般式（２）中、Ｒ3〜Ｒ6は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基であって、Ｒ3とＲ4及び／又はＲ5とＲ6が置換基を有していてもよい炭素鎖環を形成してもよく；Ｒ7〜Ｒ10は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基であって、Ｒ7とＲ8及び／又はＲ9とＲ10が置換基を有していてもよい炭素鎖環を形成してもよく；Ｒ11およびＲ12は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基；Ｗ、Ｘ、Ｙは同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよい結合鎖を表し、但し、Ｘ及び／又はＹは存在しなくともよい；Ｍは金属又は金属イオンを示し、Ｍの各配位子はどのように配置されていてもよい）
下記一般式（３）
【化３】
0005552716.tif 000029
（一般式（３）中、Ｒ1、Ｒ2は同一又は異なっていてもよく、分岐を有していてもよい鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい環状アルキル基、分岐を有していてもよい鎖状アルケニル基、置換基を有していてもよい環状アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環を示す。）で表されるα、β−不飽和カルボニル化合物と、シアニドドナーとを反応させる工程；および
前記工程で得られた反応生成物中に金属化合物の塩を加え反応させる工程を含む、光学活性β−ケトニトリル化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）で表される光学活性β−ケトニトリル化合物
【化４】
0005552716.tif 000030
（一般式（１）中、Ｒ1、Ｒ2は同一又は異なっていてもよく、分岐を有していてもよい鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい環状アルキル基、分岐を有していてもよい鎖状アルケニル基、置換基を有していてもよい環状アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環を示す）の製造方法であって：
下記一般式（２）で表されるシアノ化触媒と、金属化合物の塩とを反応させて得られるシアノ化触媒の存在下に、
【化５】
0005552716.tif 000031
（一般式（２）中、Ｒ3〜Ｒ6は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基であって、Ｒ3とＲ4及び／又はＲ5とＲ6が置換基を有していてもよい炭素鎖環を形成してもよく；Ｒ7〜Ｒ10は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基であって、Ｒ7とＲ8及び／又はＲ9とＲ10が置換基を有していてもよい炭素鎖環を形成してもよく；Ｒ11およびＲ12は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基；Ｗ、Ｘ、Ｙは同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよい結合鎖を表し、但し、Ｘ及び／又はＹは存在しなくともよい；Ｍは金属又は金属イオンを示し、Ｍの各配位子はどのように配置されていてもよい）
下記一般式（３）
【化６】
0005552716.tif 000032
（一般式（３）中、Ｒ1、Ｒ2は同一又は異なっていてもよく、分岐を有していてもよい鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい環状アルキル基、分岐を有していてもよい鎖状アルケニル基、置換基を有していてもよい環状アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環を示す。）
で表されるα、β−不飽和カルボニル化合物と、シアニドドナーとを反応させる工程を含む、光学活性β−ケトニトリル化合物の製造方法。
【請求項３】
一般式（２）におけるＭが二価ルテニウムである請求項１または２に記載の光学活性β−ケトニトリル化合物の製造方法。
【請求項４】
一般式（２）におけるＷが1,1'-ビナフチル基又は1,1'-ビフェニル基である請求項１から３のいずれかに記載の光学活性β−ケトニトリル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な光学活性β−ケトニトリル化合物類およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性β−ケトニトリル化合物類は、各種光学活性医薬品などの有用物質合成において鍵となる重要中間体である。その代表的な合成法の一つとしてα、β−不飽和カルボニル化合物類へのシアノ基の触媒的不斉共役付加反応があり、種々不斉配位子を用いる検討がなされており（特許文献１、非特許文献１及び２参照）、高いエナンチオ選択性も報告されている。
【０００３】
しかしながら、上記した特許文献１、非特許文献１及び２に記載の技術の場合、多量（（基質／触媒）で表される比が１〜１００）の触媒を必要とする、反応温度が低い、触媒の調製が煩雑である、触媒が不安定である等工業化には問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ2007/100086
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc.,2003,125(15),4442-4443
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc.,2004,126(32),9928-9929
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、本発明は、新規な光学活性β−ケトニトリル化合物を提供すること、及び光学活性β−ケトニトリル化合物の効率の良い製造方法を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究した結果、新規な光学活性β−ケトニトリル化合物の製法を開発するとともに、従来、効率的な合成が困難であった医農薬重要中間体として有用な新規な光学活性β−ケトニトリル化合物を合成するに至った。
すなわち本発明の一実施形態は、下記一般式（１）で表される新規な光学活性β−ケトニトリル化合物である。
【化１】
0005552716.tif 000002
一般式（１）中、Ｒ1、Ｒ2は同一又は異なっていてもよく、分岐を有していてもよい鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい環状アルキル基、分岐を有していてもよい鎖状アルケニル基、置換基を有していてもよい環状アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環を示す。
【０００８】
本発明の好ましい実施形態は、一般式（１）中、Ｒ1が、分岐を有していてもよい鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい環状アルキル基、分岐を有していてもよい鎖状アルケニル基、置換基を有していてもよい環状アルケニル基、置換基を有するアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環を示す、上記一般式（１）で表される光学活性β−ケトニトリル化合物である。
【０００９】
本発明の別の好ましい実施形態は、一般式（１）中、Ｒ1が、下記の群から選択されるいずれかの基を表す、上記一般式（１）で表される光学活性β−ケトニトリル化合物である。
【化２】
0005552716.tif 000003
【００１０】
本発明の更に別の好ましい実施形態は、一般式（１）中、Ｒ2が、メチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ヘキシル基及びシクロヘキシル基からなる群より選択されるいずれかの基を表す、上記一般式（１）で表される光学活性β−ケトニトリル化合物である。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、
下記一般式（２）で表されるシアノ化触媒の存在下に、
【化３】
0005552716.tif 000004
（一般式（２）中、Ｒ3〜Ｒ6は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基であって、Ｒ3とＲ4及び／又はＲ5とＲ6が置換基を有していてもよい炭素鎖環を形成してもよく；Ｒ7〜Ｒ10は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基であって、Ｒ7とＲ8及び／又はＲ9とＲ10が置換基を有していてもよい炭素鎖環を形成してもよく；Ｒ11およびＲ12は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基；Ｗ、Ｘ、Ｙは同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよい結合鎖を表し、但し、Ｘ及び／又はＹは存在しなくともよい；Ｍは金属又は金属イオンを示し、Ｍの各配位子はどのように配置されていてもよい）
下記一般式（３）
【００１２】
【化４】
0005552716.tif 000005
（一般式（３）中、Ｒ1、Ｒ2は同一又は異なっていてもよく、分岐を有していてもよい鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい環状アルキル基、分岐を有していてもよい鎖状アルケニル基、置換基を有していてもよい環状アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環を示す。）で表されるα、β−不飽和カルボニル化合物と、シアニドドナーとを反応させる工程；および
前記工程で得られた反応生成物中に金属化合物の塩を加え反応させる工程を含むことを特徴とする、上記一般式（１）で表される光学活性β−ケトニトリル化合物の製造方法である。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、
下記一般式（２）で表されるシアノ化触媒と、金属化合物の塩とを反応させて得られるシアノ化触媒の存在下に、
【化５】
0005552716.tif 000006
（一般式（２）中、Ｒ3〜Ｒ6は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基であって、Ｒ3とＲ4及び／又はＲ5とＲ6が置換基を有していてもよい炭素鎖環を形成してもよく；Ｒ7〜Ｒ10は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基であって、Ｒ7とＲ8及び／又はＲ9とＲ10が置換基を有していてもよい炭素鎖環を形成してもよく；Ｒ11およびＲ12は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基；Ｗ、Ｘ、Ｙは同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよい結合鎖を表し、但し、Ｘ及び／又はＹは存在しなくともよい；Ｍは金属又は金属イオンを示し、Ｍの各配位子はどのように配置されていてもよい）
下記一般式（３）
【００１４】
【化６】
0005552716.tif 000007
（一般式（３）中、Ｒ1、Ｒ2は同一又は異なっていてもよく、分岐を有していてもよい鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい環状アルキル基、分岐を有していてもよい鎖状アルケニル基、置換基を有していてもよい環状アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環を示す。）で表されるα、β−不飽和カルボニル化合物と、シアニドドナーとを反応させる工程を含むことを特徴とする、上記一般式（１）で表される新規な光学活性β−ケトニトリル化合物の製造方法である。
本発明の好ましい実施形態は、上記一般式（２）におけるＭが二価ルテニウムである、上記一般式（１）で表される光学活性β−ケトニトリル化合物の製造方法である。
また、本発明の別の好ましい実施形態は、上記一般式（２）におけるＷが1,1'-ビナフチル基又は1,1'-ビフェニル基である、上記一般式（１）で表される光学活性β−ケトニトリル化合物の製造方法である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の好ましい態様によれば、新規な光学活性β−ケトニトリル化合物が得られる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の一実施形態は、上記一般式（１）で表される新規な光学活性β−ケトニトリル化合物である。まず、この一般式（１）で表される光学活性β−ケトニトリル化合物の製造方法において用いられるシアノ化触媒について説明する。
本発明では、下記一般式（２）で表されるシアノ化触媒を用いてもよく、あるいは、第１の触媒としてこの一般式（２）で表されるシアノ化触媒を用い、第２の触媒として金属化合物の塩を用い、これらを反応させて得られたシアノ化触媒を用いてもよい。これらのシアノ化触媒は、本発明の新規な光学活性β−ケトニトリル化合物を製造するための触媒として好適に用いられる。
以下、第１の触媒および第２の触媒の順に説明し、更に、これらを用いた新規な光学活性β−ケトニトリル化合物の製造方法について説明する。
【００１７】
<第１の触媒>
第１の触媒は、一般式（２）で表される。
【化７】
0005552716.tif 000008
一般式（２）中、Ｒ3〜Ｒ6は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基であって、Ｒ3とＲ4及び／又はＲ5とＲ6が置換基を有していてもよい炭素鎖環を形成してもよい。
Ｒ3〜Ｒ6の具体例としては、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、フェニルアルキルなどの炭化水素基が挙げられる。特に、Ｒ3〜Ｒ6としてフェニル基、トリル基およびキシリル基が好ましい。Ｒ3〜Ｒ6が有する置換基の具体例としては、水素原子、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ基などが挙げられ、これらの基は許容される各種の置換基を有してもよい。特に、置換基として水素原子、ｐ-メチル基および３，５−ジメチル基が好ましい。
【００１８】
Ｒ3とＲ4（またはＲ5とＲ6）が炭素鎖環を形成する場合には、この炭素鎖上にアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ基等の許容される各種の置換基が置換されたものを用いてもよい。Ｒ3〜Ｒ6としては、フェニル、ｐ-トリル、ｍ-トリル、３，５-キシリル、ｐ-tert-ブチルフェニル、ｐ-メトキシフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル基が好ましい。
【００１９】
Ｒ7〜Ｒ10は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基であって、Ｒ7とＲ8及び／又はＲ9とＲ10が置換基を有していてもよい炭素鎖環を形成してもよい。
Ｒ7〜Ｒ10の具体例としては、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール基が好ましい。特に、Ｒ7〜Ｒ10としては、Ｒ7とＲ9が水素原子であり、Ｒ8とＲ10がフェニル基であることが好ましい。
Ｒ7〜Ｒ10が有する置換基の具体例としては、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ基などの許容される各種の置換基が挙げられる。特に、置換基として水素原子、メチル基、メトキシ基が好ましい。
【００２０】
Ｒ7とＲ8（またはＲ9とＲ10）が炭素鎖環を形成する場合には、この炭素鎖上にアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ基等の許容される各種の置換基が置換されたものを用いてもよい。Ｒ7〜Ｒ10として、Ｒ7とＲ9が水素原子であり、Ｒ8とＲ10がフェニル基であることが好ましい。
【００２１】
Ｒ11およびＲ12は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基である。
Ｒ11およびＲ12の具体例としては、水素原子、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、フェニルアルキルなどの炭化水素基が挙げられる。特に、Ｒ11およびＲ12として水素原子が好ましい。Ｒ11およびＲ12が有する置換基の具体例としては、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ基などの許容される各種の置換基が挙げられる。特に、置換基として水素原子、メチル基、メトキシ基が好ましい。
【００２２】
一般式（２）におけるＷの結合鎖としては、２価の炭化水素鎖（例えば、-ＣＨ2-、-（ＣＨ2）2-、-（ＣＨ2）3-、-（ＣＨ2）4-等の直鎖状炭化水素鎖；-ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）-、-ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）-などの分岐を有する炭化水素鎖；-Ｃ6Ｈ4-、-Ｃ6Ｈ10-などの環状炭化水素など）、２価のビナフチル、２価のビフェニル、２価のパラシクロファン、２価のビピリジン、２価の環状複素環などが挙げられる。このうち、置換基を有していてもよく２位または２'位がそれぞれホスフィンに結合した１，１'-ビナフチル基または１，１'-ビフェニル基が好ましい。また、これらの結合鎖は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ基などの許容される各種の置換基をしていてもよく、置換基同士が炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子などを介して結合していてもよい。またＷは光学活性を有していることが好ましい。例えば、Ｗが１，１'-ビナフチル基を含む場合には、（Ｒ）-１，１'-ビナフチル基又は（Ｓ）-１，１'-ビナフチル基であることが好ましく、Ｗが１，１'-ビフェニル基を含む場合には（Ｒ）-１，１'-ビフェニル基又は（Ｓ）-１，１'-ビフェニル基であることが好ましい。
【００２３】
なお、Ｗを含む２座配位子であるジホスフィン誘導体(Ｒ1Ｒ2Ｐ-Ｗ-ＰＲ3Ｒ4)がＭに配位していることから、Ｗの好ましい具体例として、このジホスフィン誘導体を例示する。即ち、ジホスフィン誘導体としてはBINAP（２，２' -ビス（ジフェニルホスフィノ）-１，１'-ビナフチル）、TolBINAP（２，２' -ビス[（４-メチルフェニル）ホスフィノ] -１，１'-ビナフチル）、XylBINAP（２，２' -ビス[（３，５-ジメチルフェニル）ホスフィノ] -１，１'-ビナフチル）、２，２' -ビス[（４-ｔ-ブチルフェニル）ホスフィノ] -１，１'-ビナフチル、２，２' -ビス[（４-イソプロピルフェニル）ホスフィノ] -１，１'-ビナフチル、２，２' -ビス[（ナフタレン-１-イル）ホスフィノ] -１，１'-ビナフチル、２，２' -ビス[（ナフタレン-２-イル）ホスフィノ] -１，１'-ビナフチル、BICHEMP（２，２' -ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）-６，６'-ジメチル-１，１' -ビフェニル）、BPPFA（１-［１，２-ビス-（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン）、CHIRAPHOS（２，３-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、CYCPHOS（１-シクロヘキシル-１，２-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）、DEGPHOS（１-置換-３，４-ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン）、DIOP（２，３-イソプロピリデン-２，３-ジヒドロキシ-１，４-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、SKEWPHOS（２，４-ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン）、DuPHOS（置換-１，２-ビス（ホスホラノ）ベンゼン）、DIPAMP（１，２-ビス［（o-メトキシフェニル）フェニルホスフィノ］エタン）NORPHOS（５，６-ビス（ジフェニルホスフィノ）-２-ノルボルネン）、PROPHOS（１，２-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）、PHANEPHOS（４，１２-ビス（ジフェニルホスフィノ）-［２，２'］-パラシクロファン）、置換-２，２'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-１，１'-ビピリジン、SEGPHOS（（４，４' -ビ-１，３-ベンゾジオキソール）-５，５'-ジイル-ビス（ジフェニルホスフィノ））、BIFAP（２，２' -ビス（ジフェニルホスファニル）-１，１'-ビジベンゾフラニル）などが例示される。
特に、上記ジホスフィン誘導体としてBINAP（２，２' -ビス（ジフェニルホスフィノ）-１，１'-ビナフチル）、TolBINAP（２，２' -ビス[（４-メチルフェニル）ホスフィノ] -１，１'-ビナフチル）およびXylBINAP（２，２' -ビス[（３，５-ジメチルフェニル）ホスフィノ] -１，１'-ビナフチル）が好ましい。
【００２４】
一般式（２）におけるＸおよびＹは同一又はそれぞれ異なっていてもよく、かつそれぞれ置換基を有していてもよい結合鎖である。但し、Ｘ及び／又はＹは存在しなくともよい。
ＸおよびＹの具体例としては、２価の炭化水素鎖（例えば、-ＣＨ2-、-（ＣＨ2）2-、-（ＣＨ2）3-、-（ＣＨ2）4-等の直鎖状炭化水素鎖；-ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）-、-ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）-などの分岐を有する炭化水素鎖；-Ｃ6Ｈ4-、-Ｃ6Ｈ10-などの環状炭化水素など）、２価の環状複素環、ヘテロ原子、ヘテロ原子を含むアルキル鎖などが挙げられる。
なお、Ｘ及び／又はＹが存在しない場合とは、例えば以下の一般式（II）の化合物のように、Ｃ=とＣ(Ｒ7)Ｒ8とが直接結合しているような場合をいう。
【００２５】
一般式（２）におけるＭは金属又は金属イオンを示す。Ｍの具体例としては、Ru、Fe、Pd、Rh、Coなどが挙げられる。特に、Ｍとして二価ルテニウムが好ましい。
一般式（２）中、Ｍの各配位子がどのように配置されていてもよいということは、Ｍに結合しているＮ、Ｐ、Ｏ、Ｏの位置が任意であることを意味する。例えば、一般式（２）においてＯとＯがＭをはさんで向かい合っているが、例えば、ＯとＮ、ＯとＰが向かい合った配置でもよい。
第１の触媒の具体例としては、例えば、一般式（II）
【００２６】
【化８】
0005552716.tif 000009
で表される化合物（Ru[(S)-phenylglycine]2[(S)-binap]）が挙げられる。
第１の触媒の製造方法としては、ＷＯ2008-099965Ａ１に記載の方法を挙げることができる。
【００２７】
<第２の触媒>
第２の触媒は、金属化合物の塩であり、好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム及びランタノイドの群から選ばれる１種以上の塩、及び／又はアンモニウム塩から選ばれる。第２の触媒は、第１の触媒の共触媒である。
リチウムの塩としては、LiOR (R:アルキル、アルケニル又はアリール)、LiR (R:アルキル、アルケニル又はアリール)、ハロゲン化リチウム（LiF, LiCl, LiBr, LiI）、LiClO4、Li(OTf)、Li(OAc)、LiCN、Li2CO3等が挙げられるが、その他の塩でもよい。又、上記特開2006-219457号公報に記載のリチウム塩を用いることもできる（特開2006-219457号公報の段落0008）。特に、LiOC6H5、LiCl及びLiClO4が好ましい。
ナトリウム、カリウム、セシウムの塩としては、上記したリチウム塩に対応するものを用いることができる。マグネシウムの塩としてはマグネシウムトリフラートが挙げられ、ランタノイドの塩としては、イッテルビウムトリフラートが挙げられる。アンモニウム塩としては、例えば塩化テトラブチルアンモニウム等の有機アンモニウム塩が挙げられる。
本発明で用いることができるシアノ化触媒の一態様は、アキラルな塩（第２の触媒）に加え、光学活性な錯体（第１の触媒）も触媒に用いるため、光学活性な生成物を得ることができる。一方、LiCl等のアキラルな塩だけを触媒として用いる場合（例えば特開2006-219457号公報記載の触媒）、生成物は全てラセミ体（すなわち0% ee）となる。
すなわち、LiCl等のアキラルな塩だけを触媒とするとアキラルな反応が生じるが、本発明においては不斉反応を生じさせることができる。
【００２８】
<光学活性β−ケトニトリル化合物の製造方法>
本発明の別の実施形態は、第１の触媒の存在下、上記一般式（３）で表されるα、β−不飽和カルボニル化合物と、シアニドドナーとを反応させる工程およびこの工程で得られた反応生成物中に第２の触媒を加え反応させる工程を有する、下記一般式（１）で表される光学活性β−ケトニトリル化合物の製造方法である。
更に、本発明の別の実施形態は、第１の触媒と第２の触媒を反応させて得られた触媒の存在下、上記一般式（３）で表されるα、β−不飽和カルボニル化合物と、シアニドドナーとを反応させる工程を有する、下記一般式（１）で表される新規な光学活性β−ケトニトリル化合物の製造方法である。
【００２９】
【化９】
0005552716.tif 000010
一般式（１）中、Ｒ1、Ｒ2は同一又は異なっていてもよく、分岐を有していてもよい鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい環状アルキル基、分岐を有していてもよい鎖状アルケニル基、置換基を有していてもよい環状アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環を示す。
【００３０】
Ｒ1、Ｒ2における環状アルキル基、環状アルケニル基、アリール基、あるいは複素環は、更にアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ等の許容される各種の置換基を有していてもよい。
Ｒ1、Ｒ2における鎖状アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル等の分岐を有さないものや、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル等の分岐を有するものなどが挙げられる。特に、Ｒ1としては、分岐を有していてもよい炭素数４以上の鎖状アルキル基、例えば、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが好ましく挙げられ、Ｒ2としては、メチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ヘキシルなどが好ましく挙げられる。
Ｒ1、Ｒ2における環状アルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル等が好ましく挙げられる。
Ｒ1、Ｒ2におけるアルケニル基としては、例えばエテニル基、プロペニル基、ブテニル基、プロペニル基などが挙げられる。特に、Ｒ1としては、
【化１０】
0005552716.tif 000011
が好ましく挙げられる。
【００３１】
Ｒ1、Ｒ2におけるアリール基としては、例えばフェニル、トリル、キシリル、ナフチル等が挙げられる。特に、Ｒ1、Ｒ2としては、置換基を有するフェニルが好ましく、
【化１１】
0005552716.tif 000012
がより好ましく挙げられる。
Ｒ1、Ｒ2における複素環としては、例えばピロール、チオフェン、フラン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール等の５員環骨格を有するものや、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン等の６員環骨格を有するものが挙げられる。特に、Ｒ1としては、
【化１２】
0005552716.tif 000013
が好ましく挙げられる。
【００３２】
一般式（１）中、Ｒ1は、下記置換基群から選択されるいずれかの基を表すことが好ましい。
【化１３】
0005552716.tif 000014
一方、一般式（２）中、Ｒ2は、メチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ヘキシル及びシクロヘキシルからなる群より選択されるいずれかの基を表すことが好ましい。
なお、一般式（１）中、Ｒ1が置換基を有しないフェニルを表す場合、Ｒ2は、分岐を有していてもよい炭素数３以上の鎖状アルキル基、例えば、n-プロピル、i-プロピル、n-ヘキシルなどや、シクロペンチル、シクロヘキシル等の環状アルキル基を表すことが好ましい。
【００３３】
本発明においては、特に、以下の構造式で表される光学活性β−ケトニトリル化合物が好ましい。
【化１４】
0005552716.tif 000015
【００３４】
本願において、「シアニドドナー」とは、反応系内においてシアンイオン（ＣＮ-）又はシアン化水素を生じる化合物と定義される。
本発明で用いられるシアニドドナーとしては、ＨＣＮ、及びＮａＣＮ、ＫＣＮ等のシアン化化合物、トリメチルシリルシアニド、ジ−ｔ−ブチルメチルシリルシアニド、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルシアニドなどが挙げられる。
【００３５】
基質であるα、β−不飽和カルボニル化合物としては、下記一般式（３）で表される化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は一般式（１）と同義である）を用いることができる。
【化１５】
0005552716.tif 000016
基質であるα、β−不飽和カルボニル化合物の代表例としては、以下の化合物などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
【化１６】
0005552716.tif 000017
【００３７】
本発明におけるシアノ化触媒に対するα、β−不飽和カルボニル化合物のモル比Ｓ／Ｃ（Ｓは基質であるα、β−不飽和カルボニル化合物、Ｃは触媒）は１〜１,０００,０００が好ましく、１〜１００,０００がより好ましい。また、α、β−不飽和カルボニル化合物に対するシアニドドナーのモル比は１〜３が好ましく、１〜１．５がより好ましい。
【００３８】
光学活性β−ケトニトリル化合物を製造するためのシアノ化反応は、アルゴンなどの不活性雰囲気下、常圧で行うのが好ましい。
また、シアノ化反応は、無溶媒であっても反応溶媒中であっても進行する。反応溶媒としては、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水素溶媒、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）などヘテロ原子を含む溶媒が挙げられる。なお、本発明におけるシアノ化触媒を溶解させて反応に用いる際、上記したのと同様の溶媒を用いることができる。
【００３９】
反応温度は特に限定されないが、-78〜50℃が好ましく、-70〜40℃がより好ましい。反応時間は基質の種類などによって異なるが、多くの場合は1分〜12時間の範囲である。反応終了後に反応混合液から光学活性β−ケトニトリル化合物を採取する方法としては、蒸留や抽出を採用すればよい。
光学活性β−ケトニトリル化合物は、上述したシアノ化触媒の存在下、α、β−不飽和カルボニル化合物とシアニドドナーとを反応させることにより対応する光学活性β−ケトニトリル化合物を製造することができる。具体的には、例えば、α、β−不飽和カルボニル化合物とシアニドドナーを入れた容器へ、シアノ化触媒を有機溶媒に溶解して得た触媒溶液又はシアノ化触媒の固形物（触媒固形物）を加えて撹拌することにより、α、β−不飽和カルボニル化合物とシアニドドナーとを反応させることができる。
ここで、α、β−不飽和カルボニル化合物が油状の場合、α、β−不飽和カルボニル化合物とシアニドドナーとを入れた無溶媒の容器へ、触媒溶液又は触媒固形物を加えて反応させてもよい。また、α、β−不飽和カルボニル化合物が固体の場合、α、β−不飽和カルボニル化合物とシアニドドナーと反応溶媒とを入れた容器へ、触媒溶液又は触媒固形物を加えて反応させてもよい。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
本発明において使用した分析方法の詳細を以下に示す。
（i）ヘリウムキャリアガスを用いてＳｈｉｍａｄｚｕＧＣ−１７ＡまたはＧＣ−２０１０装置により、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を実施した。
（ii）ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ２７０またはＪＮＭ−Ａ４００分光計によりＮＭＲスペクトルを得た。
（iii）ＤＥＰＴ実験によって炭素多重度を測定した。
（iv）ＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−３６０偏光計で旋光度を測定した。
（v）北海道大学機器分析センターにおいて質量分析測定を実施した。
【００４１】
２０ｍＭ  ＬｉＯＰｈ溶液の調整
アルゴン雰囲気下、１０ｍｌ二口フラスコ中で、リチウムフェノキシド（１．０Ｍ、０．２ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を脱水ＴＨＦ（９．８ｍｌ、関東化学）で希釈した。
【００４２】
下記構造式（但し、Ａｒ＝Ｃ6Ｈ5）で表されるルテニウム錯体（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−３ａは従来報告されている方法により調製した。
【化１７】
0005552716.tif 000018
【００４３】
実施例１
２−メチル−４−オキソ−４−フェニルブチロニトリル（２ａ）の合成
攪拌子を付した５０ｍｌシュレンクフラスコに、アルゴン雰囲気下、メタノール（４８．１ｍｇ、１．５ミリモル）を加え、０℃に冷却した後にトリメチルシリルシアニド（１４９．１ｍｇ、１．５ミリモル）を滴下し、１５分間攪拌した。次いで、脱水ｔ−ブチルメチルエーテル（関東化学株式会社）（６ｍＬ）、ルテニウム錯体（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−３ａのＴＨＦ溶液（２０ｍＭ、１００μｌ）、２０ｍＭ  ＬｉＯＰｈ（１００μｌ、前記調整）を加え、同温度（０℃）で３０分間攪拌した後、１−フェニル−２−ブテン−１−オン（１ａ）を５分かけて滴下し、５時間反応させ、標題化合物（２ａ、収率；９４％、光学純度；９９．８％ｅ．ｅ．）を得た。
【００４４】
実施例２〜１５
以下に示すような出発原料を使用し、以下に示すような製造条件を用いた以外は、実施例１と同様にして様々な光学活性β−ケトニトリル化合物を製造した。
ただし、実施例２〜４に関しては、実施例１の３倍スケールにて実施した。
【化１８】
0005552716.tif 000019
【００４５】
不斉シアノ化生成物の分析データ
上記で製造した光学活性β−ケトニトリル化合物の分析データを以下に示す。
【００４６】
（＋）−３−メチル−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ブチロニトリル（２ｂ）
【化１９】
0005552716.tif 000020
[α]D25 = +8.0 (c = 0.93, CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.93-2.01 (m, 1H, CH(CH3)2), 3.22 (dd, J = 5.7, 16.6 Hz, 1H, C=OCHH), 3.23-3.30 (m, 1H, CHCN), 3.40 (dd, J = 6.8, 16.6 Hz, 1H, C=OCHH ), 7.48-7.52 (m, 2H, aromatic H), 7.60-7.64 (m, 1H, aromatic H), 7.95-7.98 (m, 2H, aromatic H)
13C NMR (67.7 MHz, CDCl3): δ = 18.1 (CH3), 20.7 (CH3), 29.4 (CH), 33.0 (CH), 38.5 (CH2), 120.4 (C), 127.7 (CH), 128.5 (CH), 133.4 (CH), 135.6 (C), 195.3 (C)
HRMS (ESI): m/z calcd for C13H15ClNO: 236.08422 ([M+Cl]-); found: 236.08468
Chiral GC analysis:column, CHIRALDEX G-TA (0.25 mm x 30 m); carrier gas: helium (124 kPa); column temp: 170 °C; tR of minior-2: 19.0 min (2.2%), tR of major-2: 19.6 min (97.8%); 96% ee.
【００４７】
（−）−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）オクタンニトリル（２ｄ）
【化２０】
0005552716.tif 000021
[α]D27 = -12.6 (c = 0.97, CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.31-1.42 (m, 6H), 1.47-1.70 (m, 4H), 3.23 (dd, J = 6.4, 16.6 Hz, 1H, C=OCHH), 3.25-3.32 (m, 1H, CHCN), 3.41 (dd, J = 5.9, 16.6 Hz, 1H, C=OCHH), 7.45-7.52 (m, 2H, aromatic H), 7.60-7.63 (m, 1H, aromatic H), 7.95-7.97 (m, 2H, aromatic H)
13C NMR (67.7 MHz, CDCl3): δ = 13.9 (CH3), 22.4 (CH2), 26.2 (CH), 27.1 (CH2), 28.6 (CH2), 31.4 (CH2), 31.9 (CH2), 40.1 (CH2), 121.9 (C), 128.0 (CH), 128.7 (CH), 133.7(CH), 135.8 (C), 195.3 (C)
HRMS (ESI): m/z calcd for C16H21NONa: 266.15154 ([M+Na]+); found: 266.15183
Chiral HPLC analysis: column, CHIRALCEL OJ-H; eluent, hexane : 2-propanol = 90 : 10; flow, 1.0 mLmin-1; column temp: 40 °C; detection: UV 254 nm; tR of minior : 8.3 min (3.4%), tR of major: 9.8 min (96.6%); 93% ee.
【００４８】
２−シクロヘキシル−４−オキソブチロニトリル（２ｅ）
【化２１】
0005552716.tif 000022
98% (isolated yield); [α]D28 = +5.8 (c = 1.03, CHCl3) ; 
IR (KBr, neat): 2238, 1685 cm-1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.18-1.31 (m, 5H, cyclo-C6H11), 1.34-1.90 (m, 6H, cyclo-C6H11), 3.23-3.29 (m, 2H, C=OCHH, CHCN), 3.39 (dd, J = 8.8, 19.0Hz, 1H, C=OCHH), 7.48-7.52 (m, 2H, aromatic H), 7.60-7.63 (m, 1H, aromatic H), 7.96-7.97 (m, 2H, aromatic H)
13C NMR (67.7 MHz, CDCl3): δ = 25.7 (CH2), 25.8 (CH2), 25.9 (CH2), 29.1(CH2), 31.4 (CH2), 32.5 (CH), 38.4 (CH2), 38.9 (CH), 121.0 (C), 128.0 (CH), 128.8 (CH), 133.7(CH), 135.9 (C), 195.5 (C)
HRMS (ESI): m/z calcd for C16H19NONa: 264.13589 ([M+Na]+); found: 264.13640.
Anal. Calcd for C16H19NO: C, 79.63, H, 7.94, N, 5.80. Found: C, 79.62, H, 8.03, N, 5.71.
Chiral HPLC analysis: column, CHIRALCEL OD-H; eluent, hexane : 2-propanol = 90 : 10; flow, 1.0 mLmin-1; column temp: 40 °C; detection: UV 254 nm; tR of minior : 8.6 min (2.7%), tR of major: 10.1 min (97.3%); 95% ee.
【００４９】
２−メチル−４−オキソ−４−（４−メチルフェニル）ブチロニトリル（２ｉ）
【化２２】
0005552716.tif 000023
97% (isolated yield); [α]D26 = -13.2 (c = 1.01, CHCl3)
IR (KBr, neat): 2243, 1685 cm-1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 2.43 (s, CH3C6H4), 3.17-3.22 (distorted dd, 1H, C=OCHH), 3.30-3.42 (m, 2H, CHCN, C=OCHH), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H, aromatic H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H, aromatic H).
13C NMR (67.7 MHz, CDCl3): δ = 17.9 (CH3), 20.5 (CH), 21.7 (CH3), 42.1 (CH2), 122.7 (C), 128.1 (CH), 129.5 (CH), 133.4 (C), 144.8 (C), 194.7 (C).
HRMS (ESI): m/z calcd for C12H13NONa: 210.08894 ([M+Na]+); found: 210.08908.
Anal. Calcd for C12H11NO: C, 76.98, H, 7.00, N, 7.48. Found: C, 76.96, H, 7.10, N, 7.42.
Chiral GC analysis: column, InertCap CHIRAMIX (0.25 mm x 30 m); carrier gas: helium (217 kPa); column temp: 170 °C heating to 179 °C at a rate of 0.5 °C min-1; tR of major-2: 23.5 min (97.4%), tR of minior-2: 24.8 min (2.6%); 95% ee.
【００５０】
４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−４−オキソブチロニトリル（２ｈ）
【化２３】
0005552716.tif 000024
[α]D28 = -17.6 (c = 0.99, CHCl3)
IR(KBr disc): 3337, 2980, 2941, 2842, 2576, 2361, 2241, 2050, 1676, 1599, 1577, 1511.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 3.24 (dd, J = 6.3, 17.6 Hz, 1H, C=OCHH), 3.30-3.39 (m, 2H, CHCN, C=OCHH), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H, aromatic H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H, aromatic H)
13C NMR (67.7 MHz, CDCl3): δ = 17.9 (CH3), 20.6 (CH), 41.8 (CH2), 55.5(CH3), 113.9 (CH), 122.8 (C), 129.0(C), 130.3 (CH), 164.0 (C), 193.6 (C)
HRMS (ESI): m/z calcd for C12H13NO2Na : 226.08385 ([M+Na]+); found: 226.08388
Anal. Calcd for C12H13NO2: C, 70.92, H, 6.45, N, 6.89. Found: C, 70.89, H, 6.43, N, 6.81
Chiral HPLC analysis: column, CHIRALCEL OJ-H; eluent, hexane : 2-propanol = 80 : 20; flow, 1.0 mLmin-1; column temp: 40 °C; detection: UV 220 nm; tR of minior : 20.9 min (4.7 %), tR of major: 25.0 min (95.3 %); 91 % ee.
【００５１】
４−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−４−オキソブチロニトリル（２ｎ）
【化２４】
0005552716.tif 000025
[α]D26 = -1.16 (c = 1.08, CHCl3), [α]D26 = 21.10 (c = 1.07, CH3OH),
IR(KBr):2242, 1685, 1598, 1583
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 3.21 (dd, J = 6.3, 16.6 Hz, 1H, C=OCHH), 3.30- 3.44 (m, 2H), 3.86 (s, J = 5.9,3H, CH3),.7.16 (dd, J = 2.4 , 7.8 Hz, 1H, aromatic H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H, aromatic H), 7.48-7.52 ( m, 2H, aromatic H).
13C NMR (67.8 MHz, CDCl3): δ = 17.7 (CH3), 20.4 (CH), 42.2 (CH2), 55.4(CH3), 112.1 (CH), 120.1 (CH), 120.4(CH), 122.5 (C), 129.7 (CH), 137.1 (C), 159.8(C), 195.0 (C).
HRMS (ESI): m/z calcd for C12H13NO2Na :Anal. Calcd for C12H13NO2: C, 70.92, H, 6.45, N, 6.89. Found: C, 70.79, H, 6.46, N, 6.84.
Chiral HPLC analysis: column, CHIRALCEL OD-H; eluent, hexane : 2-propanol = 90 : 10; flow, 1.0 mLmin-1; column temp: 40 °C; detection: UV 254 nm; tR of minior : 13.4 min (1.14 %), tR of major: 18.4 min (98.86 %); 98 % ee.
【００５２】
２−メチル−４−オキソ−４−（２−クロロフェニル）ブチロニトリル（２ｏ）
【化２５】
0005552716.tif 000026
[α]D27 = -10.4 (c = 0.99, CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 3.20-3.45 (m, 3H),7.33-7.41(m, 1H), 7.44 (br d, 2H, aromatic H), 7.54 (br d, 1H, aromatic H).
13C NMR (67.8 MHz, CDCl3): δ = 17.6 (CH3), 20.7 (CH), 46.3 (CH2), 122.2 (C), 127.2 (CH), 129.3 (CH), 130.7 (CH), 131.1(C), 132.5 (CH), 137.7 (C), 198.1 (C).
HRMS (ESI): m/z calcd for C11H10NOClNa : 230.03486 ([M+Na]+); found: 230.03437.
Anal. Calcd for C12H13NOCl: C, 63.62, H, 4.85, N, 6.75, Cl, 17.07. Found: C, 63.52, H, 4.66, N, 6.76, Cl, 16.95.
Chiral HPLC analysis: column, CHIRALCEL OJ-H; eluent, hexane : 2-propanol = 90 : 10; flow, 1.0 mLmin-1; column temp: 40 °C; detection: UV 254 nm; tR of major : 15.2 min (90.9 %), tR of minior: 19.0 min (9.1 %); 82 % ee.