(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉｂ：
【化１】
0005489235.tif 000071
（式中、
ＺはＮＲ２またはＳであり、
ＡおよびＢは独立に、存在しないかまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキレンであり、その中で１つ以上の炭素原子は任意にＯ、ＣＯ、ＮＲ２、ＮＲ２ＣＯ、ＣＯＮＲ２、ＮＲ２ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ２、Ｓ、および／またはＳ（Ｏ）ｎで置換されていてもよく、
Ｒ１は独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＳＲ３、ＣＳＲ３、ＣＯＲ３、ＮＲ２、ＣＳＲ３、ＮＲ２ＣＳＲ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＳＯ３Ｒ３、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換アリール、ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する置換または非置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｒは、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＳＯ３Ｒ３、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、Ｒ２ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する置換または非置換ヘテロシクリルから独立に選択される最高で３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換アリール、ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する置換または非置換ヘテロシクリルから選択され、
ｍは１〜３である）
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ａが存在しないか、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキレンまたは置換または非置換二価Ｃ１〜６アルコキシであり、Ｂが存在しないかまたはＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが独立に、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｃ３〜８シクロアルキル、５または６員環アリール、ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する５〜８員環ヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれが、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する置換または非置換５〜８員環ヘテロシクリル、Ｒ２ＯＨ、Ｒ２ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＯＣＦ３、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３および／またはＳＯ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義したとおりである）から独立に選択される最高で３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが独立に、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する置換または非置換５〜８員環ヘテロシクリル、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、Ｒ２ＯＨ、Ｒ２ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３または置換または非置換Ｃ１〜６アルキルの少なくとも１つで置換されたかまたは非置換のフェニル；Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ３またはＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つで置換されたかまたは非置換の、１〜２個のＮ原子を有する飽和または不飽和５〜９員環ヘテロシクリル；およびＣ１〜６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ３またはＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つで置換されたかまたは非置換の、１〜２個のＯ原子を有する飽和または不飽和５〜９員環ヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が独立に、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換５または６員環アリール、ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する置換または非置換５〜８員環飽和または不飽和ヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する置換または非置換５〜８員環飽和または不飽和ヘテロシクリルが、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ＮＲ２−ピペラジン、４−ヒドロキシピペリジン、３−ヒドロキシピロリジン、３−ヒドロキシピロール、ピペリジン、またはピロリジンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
１． ７−ヨード−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２． ７−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
３． Ｎ−（４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アクリルアミド
４． ７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５． Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アクリルアミド
８． メチル２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート
１０． ７−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
１１． ４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
１２． Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
１３． １−エチル−３−（２−メトキシ−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ウレア
１４． Ｎ−（４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
１５． ２−メトキシ−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェノール
１６． ２−シアノ−Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド
１７． Ｎ−（シアノメチル）−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
１８． Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
１９． １−エチル−３−（４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレア
２０． Ｎ−（３−ニトロフェニル）−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２１． ７−ヨード−Ｎ−（３−ニトロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２２． Ｎ１−（７−（２−エチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
２５． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
２６． Ｎ１−（７−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
２８． ７−（４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２９． ７−（２−エチルフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
３０． Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド
３１． Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
３２． Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
３３． Ｎ−（３−（５−メチル−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
３４． ４−（５−メチル−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
３５． Ｎ−（４−（５−メチル−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
３６． ７−ヨード−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
３７． ７−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
３８． ７−ブロモ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
３９． Ｎ７−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン
４０． Ｎ７−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン
４１． ７−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４２． Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
４３． ７−ヨード−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４４． ７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４５． ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４６． （３−（７−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）メタノール
４７． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（３−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
４８． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
４９． Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−７−（４−ニトロフェニルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５０． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
５１． ７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５２． Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５３． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
５４． ７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５５． Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５６． Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５７． ７−ヨード−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５８． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
５９． ２−シアノ−Ｎ−（４−メチル−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド
６０． エチル３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾエート
６１． ７−ブロモ−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
６２． Ｎ−（３−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド
６３． Ｎ−（シアノメチル）−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
６４． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
６５． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
６６． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
６７． ７−ブロモ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
６８． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
６９． Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
７０． Ｎ−（シアノメチル）−３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
７１． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
７２． ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジルカルバメート
７３． ３−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
７４． ７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
７５． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
７６． ７−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
７７． ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
７８． ７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
７９． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
８０． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジルカルバメート
８１． Ｎ−（３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド
８２． Ｎ−（４−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド
８３． Ｎ−（３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
８４． ７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
８５． Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド
８６． ７−ブロモ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
８７． （３−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタノール
８８． （４−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタノール
８９． （３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタノール
９０． （４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタノール
９１． Ｎ−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド
９２． ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジルカルバメート
９３． Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−７−（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
９４． ７−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
９５． ７−（２−エチルフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
９６． ７−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
９７． ７−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
９８． Ｎ−（４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
９９． Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
１００． ７−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
１０１． Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
およびその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩ：
【化２】
0005489235.tif 000072
（式中、
Ｂ、Ｒ、及びＺは請求項１で定義したとおりであり、
Ｘは脱離基である）
の化合物と、式ＩＩＩ：
【化３】
0005489235.tif 000073
（式中、
Ａ、Ｒ１、およびｍは請求項１で定義したとおりである）
の化合物とをカップリングさせる工程を含む、請求項１に記載の式Ｉｂの化合物の調製方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉｂの化合物またはその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
キナーゼ関連疾患を治療する方法において使用するための請求項１に記載の式Ｉｂの化合物またはその塩。
【請求項１１】
キナーゼ関連疾患が、免疫および炎症性疾患、過剰増殖性疾患、ウィルス性疾患、代謝疾患または血管疾患である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
キナーゼ関連疾患を治療する方法において使用するための請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
キナーゼ関連疾患が、免疫および炎症性疾患、過剰増殖性疾患、ウィルス性疾患、代謝疾患または血管疾患である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式Ｉｂの化合物またはその塩を含む、キナーゼ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＪＡＫキナーゼを含むタンパク質キナーゼの阻害剤であるＮ含有複素環式化合物に関する。特に本化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２キナーゼに対し、およびそれらの組み合わせ（例えば、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２など）に対して選択的である。これらのキナーゼ阻害剤は、臓器移植と、癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患、ウィルス性疾患、代謝疾患、血管疾患を含む、免疫学的および炎症性疾患などのキナーゼ関連疾患の治療において使用できる。
【背景技術】
【０００２】
ＪＡＫは、情報伝達および転写活性化（Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）またはＳＴＡＴと称される一群のタンパク質をリン酸化するキナーゼである。リン酸化されると、ＳＴＡＴは二量体化し、核に転移して遺伝子発現を活性化し、それはとりわけ内皮細胞および平滑筋細胞増殖などの細胞増殖をもたらし、心筋細胞の肥大化を引き起こす。
【０００３】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ文献のレビューは、この経路が、ウィルスおよび細菌感染などの外界からの刺激に対する宿主免疫応答の動員および組織化に重要であるという仮説に強力な裏付けを提供する。遺伝子ノックアウト実験から蓄積された情報は、いくつかの重要な免疫調節性サイトカインによって始動される細胞内シグナル伝達に対する、ＪＡＫファミリーのメンバーの重要性を強調している。したがってＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の阻害から生じる治療的可能性は、免疫調節の分野にあり、この分野における様々な病状治療のための有望な薬剤となる可能性が高い。さらに、ＪＡＫの阻害剤は、臓器移植、喘息、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む免疫および炎症疾患、ならびに、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織疾患、強皮症、自己免疫脈管炎、多発性硬化症、関節リウマチ、クローン病、Ｉ型糖尿病および自己免疫甲状腺障害などの自己免疫疾患のために使用できる。
【０００４】
いくつかの重要な細胞型の増殖および機能終了の両方のサイトカイン依存性調節において、タンパク質チロシンキナーゼのＪＡＫファミリーが中心的役割を果たしていることから、ＪＡＫキナーゼを阻害できる薬剤が、これらの酵素に依存する疾患状態の予防および化学療法的処置において有用であることが示唆される。目下知られている４つの各ＪＡＫファミリーメンバーの強力かつ特異的阻害剤は、上で論じたものなどの免疫および炎症性疾患を後押しするサイトカイン作用の阻害手段を提供する。さらに、多発性骨髄腫、前立腺癌、乳癌、肺癌、胃癌、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、転移性メラノーマ、神経膠腫、および肝細胞腫を含む癌などの過剰増殖性障害のＪＡＫ阻害剤による治療が示唆されている。加えて、ウィルス性疾患および代謝疾患の治療のためのＪＡＫキナーゼ阻害剤の使用が示唆されている。
【０００５】
上に加えて、ＪＡＫ２の強力な阻害剤は、高血圧、肥大、心臓虚血、心不全（収縮期心不全および拡張期心不全を含む）などの血管疾患、片頭痛および関連脳血管性障害、脳卒中、レイノー現象、ＰＯＥＭＳ症候群、プリンツメタル型狭心症、高安動脈炎およびウェゲネル肉芽腫などの脈管炎、末梢動脈疾患、心疾患、ならびに肺動脈高血圧においても有用であろう。ＪＡＫ２阻害剤は、真性赤血球増加症（ＰＶ）などの骨髄増殖症候群（ＭＰＤ）において有用でもある。
【０００６】
ＪＡＫ１およびＪＡＫ２の双方の強力かつ特異的阻害剤は、多発性骨髄腫、前立腺癌、乳癌、肺癌、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、転移性メラノーマ、多発性骨髄腫、胃癌、神経膠腫、および肝細胞腫を含む癌の治療において有用であろう。
【０００７】
ＪＡＫ３の強力かつ特異的阻害剤は、とりわけ臓器移植のための免疫抑制剤、喘息および慢性閉塞性肺疾患などの免疫および炎症性疾患、ならびに、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織疾患、強皮症、自己免疫脈管炎、多発性硬化症、関節リウマチ、クローン病、Ｉ型糖尿病および糖尿病合併症、代謝疾患などの自己免疫疾患および免疫抑制が望ましいかもしれないその他の適応症のための免疫抑制剤において有用であろう。さらに、ＪＡＫ３の特異的阻害剤は、ＪＡＫ３が活性化過剰である白血病およびリンパ腫などの増殖性疾患の治療処置に応用され得る。
【０００８】
ＪＡＫファミリーのその他のメンバーは、本質的に全ての組織によって発現されるが、ＪＡＫ３の発現は造血細胞に限定されるようである。これは、ＪＡＫ３と、これらの多重鎖受容体に共通するγ鎖との非共有結合による、ＩＬ−２、ＩＬ４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、およびＩＬ−１５の受容体を介するシグナル伝達における、ＪＡＫ３の必須の役割と矛盾しない。Ｘ連鎖重症複合型免疫不全症（ＸＳＣＩＤ）がある男性は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、およびＩＬ−１５受容体に共通の必須構成要素をコードする、共通サイトカイン受容体γ鎖（γｃ）遺伝子に欠陥を有する。患者が、変異され、または大幅にレベル低下したＪＡＫ３タンパク質のいずれかを有することがわかっているＸＳＣＩＤ症候群は、免疫抑制が、ＪＡＫ３経路を通じたシグナル伝達ブロックの結果として起こることを示唆している。マウスにおける遺伝子ノックアウト研究によって、ＪＡＫ３がＢおよびＴリンパ球成熟において重要な役割を果たすだけでなく、Ｔ細胞機能を維持するためにＪＡＫ３が構成的に必要であることが示唆された。ＩＬ−２およびＩＬ−４受容体下流のシグナル伝達事象においてＪＡＫ３が関与しているという生化学的証拠と総合すると、これらのヒトおよびマウス突然変異研究は、ＪＡＫ３の阻害を通じた免疫活性調節が、組織移植拒絶および自己免疫疾患などのＴ細胞およびＢ細胞増殖性障害の治療において有用であり得ることを示唆している。
【０００９】
ＪＡＫ３シグナル伝達抑制を通じた長期的免疫調節は、ＪＡＫ３阻害が選択的に達成されてその他のキナーゼ依存シグナル伝達過程の阻害を伴わないのでさえあれば、慢性疾患に対して大きな治療的可能性を有する。特に、キナーゼのＪＡＫファミリーメンバーが共有する高度な配列同一性は、ＪＡＫ３を阻害する化合物が、有害な長期的帰結によってファミリーのその他のメンバーをも阻害し得る可能性を高める。例えば、エリスロポエチンおよびトロンボポエチン受容体は、いずれも細胞内シグナル伝達のためにＪＡＫ２のみを使用するので、ＪＡＫ２の長期の阻害は赤血球減少症および血小板減少症をもたらす可能性が高い。
【００１０】
本発明の化合物は、オーロラキナーゼなどのその他の治療的関連性のあるキナーゼを標的とするのにも有用かもしれない。セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのオーロラファミリーは、有糸分裂の適切な調節のために重要である。哺乳類は３種のオーロラキナーゼパラログを発現し、少なくとも２種のオーロラキナーゼ（オーロラＡおよびＢ）が乳癌、肺癌、結腸癌、卵巣癌、および膵臓癌を含むヒト腫瘍中で一般に過剰発現される。オーロラＡ遺伝子は、多くの腫瘍中で増幅されており、オーロラＡの過剰発現が、これらの腫瘍の増殖に選択的利点を与えている可能性があることが示唆される。オーロラＢの過剰発現は、多核を産生し、侵襲性の転移を誘発することも報告されており、オーロラキナーゼＢの過剰発現が癌の進行において複数の機能を有することが示唆される。イマチニブ、ゲフィチニブ、およびエルロチニブなどのキナーゼ阻害剤の最近の臨床経験と引き続く認可は、このクラスの酵素が抗癌剤開発のために有用であることを例証している。オーロラＡは、異所性発現すると発癌遺伝子として機能して細胞を形質転換できるという観察を通じて、それ自体が特に魅力的な薬剤標的として認識されている。オーロラＡおよびＢキナーゼの強力な阻害剤であるＶＸ−６８０は、生体内で腫瘍の成長を抑制することが示されている。これらの研究結果は、癌治療で使用するためのオーロラキナーゼ阻害剤を同定することの望ましさを強調する。
【００１１】
有用な治療標的である可能性があるその他のキナーゼとしては、ＣＫ２、ＴＢＫ１、ＮＥＫ９、ＬＣＫ、ＡＣＫ１、ｐ３８キナーゼ、ＦＡＫ、ＣＡＫ、ＣＤＫ１、２、および４、ＧＳＫ−３β、Ａｂｌ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＹＫ２、ｃ−Ｋｉｔ、ＮＰＭ−ＡＬＫ、Ｆｌｔ−３、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ＥＧＦＲ、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−３、ｃ−ＳＲＣ、ＬＣＫ、ＨＣＫ、ＬＹＮ、ＦＹＮ、およびＹＥＳが挙げられる。
【００１２】
様々な疾患状態を標的とする様々なタイプのタンパク質キナーゼの阻害は明らかに有益ではあるが、関心のあるタンパク質キナーゼに選択的であり、高い経口バイオアベイラビリティなどの良好な「薬のような」特性を有する化合物の同定は、達成が難しいことが今までに実証されている。さらに、キナーゼ阻害剤の開発においては、標的とされる酵素間の配列類似性のレベルにかかわらず、阻害または選択性の予測可能性がかなり低いことが確立されている。
【００１３】
臓器移植を含む免疫および炎症性疾患；癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患；ウィルス性疾患；代謝疾患；および血管疾患などのキナーゼ関連疾患の治療で使用するための治療的に適切なＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、もしくはＴＹＫ２阻害剤、またはこれらの組み合わせ、およびオーロラキナーゼ阻害剤の開発における課題としては、良好な薬のような特性も有する適切な特異性のある化合物をデザインすることが挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、ＪＡＫおよびオーロラファミリーのキナーゼを特異的に阻害する化合物、特にその他のＪＡＫキナーゼと比較してＪＡＫキナーゼの１つ以上を優先的に阻害するかもしれない化合物をデザインしおよび／または同定することの継続的必要性がある。様々な疾患状態の治療のために、このような化合物に対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
第１の態様では、式Ｉ：
【化１】
0005489235.tif 000002
（式中、
Ｑ、Ｗ、およびＹは独立に、ＮおよびＣＲ２から選択され、
ＺはＮＲ２またはＳであり、
Ｌは存在しないか、ＣＯ、ＳＯ２または置換または非置換Ｃ１〜６アルキレンであり、
ＡおよびＢは独立に、存在しないかまたは置換または非置換Ｃ１〜６アルキレンであり、その中で１つ以上の炭素原子は任意にＯ、ＣＯ、ＮＲ２、ＮＲ２ＣＯ、ＣＯＮＲ２、ＮＲ２ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ２、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）ｎで置換されていることができ、
Ｒ１は独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＳＲ３、ＣＳＲ３、ＣＯＲ３、ＮＲ２、ＣＳＲ３、ＮＲ２ＣＳＲ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＳＯ３Ｒ３、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換アリール、およびＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する置換または非置換ヘテロシクリルから選択され、
ＲはＨ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＳＯ３Ｒ３、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、およびＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、Ｒ２ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、およびＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する置換または非置換ヘテロシクリルから独立に選択される最高で３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換アリール、およびＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する置換または非置換ヘテロシクリルから選択され、
ｍは１〜３であり、
ｎは１または２である）
の化合物、その塩、異性体および／またはプロドラッグを提供する。
【００１６】
第２の態様では、式ＩＩ：
【化２】
0005489235.tif 000003
（式中、
Ｑ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、およびｎは、上の式Ｉで定義されるとおりであり、
Ｘは離脱基であり、
Ｒは上の式Ｉで定義されるとおりである）
の化合物と、式ＩＩＩ：
【化３】
0005489235.tif 000004
（式中、
Ｌ、Ａ、Ｙ、Ｒ１、およびｍは上の式Ｉで定義されるとおりである）
の化合物とをカップリングする工程を含む、上で定義される式Ｉの化合物の調製方法を提供する。
【００１７】
式Ｉの化合物は、キナーゼ阻害剤、好ましくはＪＡＫ阻害剤、より好ましくはＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２阻害剤である。これらの化合物は、キナーゼ関連疾患、好ましくは免疫および炎症性疾患；骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患；血管疾患；ウィルス性疾患；および代謝疾患などのＪＡＫキナーゼまたはオーロラキナーゼ関連疾患の治療において有用である。
【００１８】
第３の態様では、上で定義される式Ｉの化合物を含むキナーゼ阻害剤を提供する。
【００１９】
上で定義される式Ｉの化合物のキナーゼ阻害剤としての使用も提供する。
【００２０】
キナーゼ阻害剤として使用するための上で定義される式Ｉの化合物をさらに提供する。
【００２１】
式Ｉの化合物は、好ましくは、選択的ＪＡＫ２阻害剤、選択的ＪＡＫ３阻害剤、または選択的ＪＡＫ１およびＪＡＫ２阻害剤として機能する。
【００２２】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容できる担体と共に医薬組成物の形態で投与してもよい。
【００２３】
第４の態様では、上で定義される式Ｉの化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
一実施態様では、本医薬組成物は、１つ以上の追加的治療薬も含む。
【００２５】
式Ｉの化合物は、薬剤溶出ステントなどのインプラント中に含有させても、またはそれに付着させてもよい。例えば、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）の治療のために本化合物を使用する場合、本化合物は肺動脈ステント中に含有させても、またはそれに付着させてもよく、それは局所的に作用してもよく、またはステントから肺循環内に放出させてもよく、そこで本化合物はその治療活性を肺血管系内で発揮する。
【００２６】
第５の態様では、上で定義される式Ｉの化合物を含むインプラントを提供する。
【００２７】
第６の態様では、治療的に有効量の式Ｉの化合物または上で定義される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、臓器移植を含む免疫および炎症性疾患；癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患；ウィルス性疾患；代謝疾患；および血管疾患などのキナーゼ関連疾患を治療する方法を提供する。
【００２８】
臓器移植を含む免疫および炎症性疾患；癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患；ウィルス性疾患；代謝疾患；および血管疾患などのキナーゼ関連疾患を治療するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物または上で定義した医薬組成物の使用も提供する。
【００２９】
臓器移植を含む免疫および炎症性疾患；癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患；ウィルス性疾患；代謝疾患；および血管疾患などのキナーゼ関連疾患治療における、式Ｉの化合物または上で定義される医薬組成物の使用をさらに提供する。
【００３０】
臓器移植を含む免疫および炎症性疾患；癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患；ウィルス性疾患；代謝疾患；および血管疾患などのキナーゼ関連疾患の治療のための式Ｉの化合物または上で定義した医薬組成物の使用をさらに提供する。
【００３１】
第７の態様では、細胞と上で定義される式Ｉの化合物とを接触させる工程を含む、細胞中でキナーゼを阻害する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は、キナーゼ、特にＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３などのＪＡＫキナーゼ、またはＴＹＫ２キナーゼまたはオーロラキナーゼを阻害し、臓器移植を含む免疫および炎症性疾患；癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患；ウィルス性疾患；代謝疾患；および血管疾患などのキナーゼ関連疾患の治療において有用である、式Ｉの化合物に関する。
【００３３】
本発明は、式Ｉ：
【化４】
0005489235.tif 000005
（式中、
Ｑ、Ｗ、およびＹは独立に、ＮおよびＣＲ２から選択され、
ＺはＮＲ２またはＳであり、
Ｌは存在しないか、ＣＯ、ＳＯ２または置換または非置換Ｃ１〜６アルキレンであり、
ＡおよびＢは独立に、存在しないかまたは置換または非置換Ｃ１〜６アルキレンであり、その中で１つ以上の炭素原子は任意にＯ、ＣＯ、ＮＲ２、ＮＲ２ＣＯ、ＣＯＮＲ、ＮＲ２ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ２、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）ｎで置換されていることができ、
Ｒ１は独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＳＲ３、ＣＳＲ３、ＣＯＲ３、ＮＲ２、ＣＳＲ３、ＮＲ２ＣＳＲ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＳＯ３Ｒ３、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換アリール、およびＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する置換または非置換ヘテロシクリルから選択され、
ＲはＨ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＳＯ３Ｒ３、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、およびＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、Ｒ２ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、およびＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する置換または非置換ヘテロシクリルから独立に選択される最高で３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換アリール、およびＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する置換または非置換ヘテロシクリルから選択され、
ｍは１〜３であり、
ｎは１または２である）
の化合物、その塩、異性体および／またはプロドラッグにさらに関する。
【００３４】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【化５】
0005489235.tif 000006
（式中、
Ｑ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ１、ｍ、およびｎは上で定義されるとおりである）を有する。
【００３５】
好ましい実施態様では、式ＩおよびＩａの化合物は、式Ｉｂ：
【化６】
0005489235.tif 000007
（式中、
Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ１、ｍ、およびｎは上で定義されるとおりであり、
Ａは好ましくは存在しないか、置換または非置換Ｃ１〜６アルキレンまたは置換または非置換二価のＣ１〜６アルコキシであり、
Ｂは好ましくは存在しないかまたはＳであり、
Ｒは好ましくは独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｃ３〜８シクロアルキル、５または６員環アリール、およびＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する５〜９員環ヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは独立に、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する置換または非置換５〜８員環ヘテロシクリル、Ｒ２ＯＨ、Ｒ２ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＯＣＦ３、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３および／またはＳＯ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は上で定義されるとおりである）から選択される最高で３個の置換基で置換されていてもよい）
を有する。
【００３６】
Ｒのための好ましい置換または非置換５または６員環アリールは、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する置換または非置換５〜８員環ヘテロシクリル、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、Ｒ２ＯＨ、Ｒ２ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３または置換または非置換Ｃ１〜６アルキルの少なくとも１つで置換されたかまたは非置換のフェニルである。
【００３７】
Ｒあたり最高で３個の、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子を有する、好ましい置換または非置換５〜９員環ヘテロシクリルは、ピラゾリル、ピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、およびピリミジニルなどの１〜２個のＮ原子を有する飽和または不飽和５〜９員環ヘテロシクリル、または、ベンゾオキサジアゾリルなどの１〜２個のＯ原子を有する飽和または不飽和５〜９員環ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ３またはＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つで置換されていてもよい。
【００３８】
Ｒ１は、好ましくは独立に、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換５または６員環アリール、およびＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する置換または非置換５〜８員環飽和または不飽和ヘテロシクリルから選択される。
【００３９】
Ｒ１あたりＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される最高で３個のヘテロ原子を有する好ましい置換または非置換５〜８員環ヘテロシクリルは、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ＮＲ２−ピペラジン、４−ヒドロキシピペリジン、３−ヒドロキシピロリジン、３−ヒドロキシピロール、ピペリジン、ならびに、ピロリジンなどのＮ、Ｏ、およびＳから選択される最高で３個のヘテロ原子を有する５または６員環飽和または不飽和ヘテロシクリルである。
【００４０】
式ＩおよびＩａの化合物がＪＡＫ３キナーゼを阻害する場合、Ａ−Ｒ１の１つおよびＲの置換基は、ＪＡＫ３のＣｙｓ９６３残基のチオール基などのチオール部分と可逆的にまたは不可逆的に反応できる群から選択することが好ましい。このような基の例としては、マイケル受容体が挙げられる。
【００４１】
マイケル受容体は、α，β−不飽和カルボニルまたはチオカルボニル化合物であり、選択例を下に示す。
【化７】
0005489235.tif 000008
式中、
ＤはＯまたはＮであり、
Ｒ４はＨおよび置換または非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜４アルキルＯＲ８、置換または非置換アリールから選択され、または結合して任意にＯ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮＲ４から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する置換または非置換５〜８員環を形成してもよく、
Ｒ７はＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＲ８Ｒ９から選択され、
ｐは０〜４であり、
Ｒ８およびＲ９は独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され、または結合して任意にＯ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮＲ４から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する置換された３〜８員環を形成してもよい。
【００４２】
チオール部分との可逆的または不可逆的反応を受け得るその他の基としては、ケトン、アルデヒド、α−アシルオキシケトン、α−フェノキシケトン、ハロメチルケトン、マレイミド、ニトリル、１，２，４−チアジアゾール、２−ビニルオキサゾール、２−アルキニル−オキサゾール、ケト−オキサゾール、環式二硫化物、エポキシド、およびＯ−アシルヒドロキサム酸が挙げられる。
【００４３】
本発明の化合物の例示的な実施例を以下の表に示す。
【００４４】
【表１】
0005489235.tif 000009
【００４５】
【表２】
0005489235.tif 000010
【００４６】
【表３】
0005489235.tif 000011
【００４７】
【表４】
0005489235.tif 000012
【００４８】
【表５】
0005489235.tif 000013
【００４９】
【表６】
0005489235.tif 000014
【００５０】
【表７】
0005489235.tif 000015
【００５１】
【表８】
0005489235.tif 000016
【００５２】
【表９】
0005489235.tif 000017
【００５３】
【表１０】
0005489235.tif 000018
【００５４】
【表１１】
0005489235.tif 000019
【００５５】
【表１２】
0005489235.tif 000020
【００５６】
【表１３】
0005489235.tif 000021
【００５７】
【表１４】
0005489235.tif 000022
【００５８】
【表１５】
0005489235.tif 000023
【００５９】
【表１６】
0005489235.tif 000024
【００６０】
【表１７】
0005489235.tif 000025
【００６１】
【表１８】
0005489235.tif 000026
【００６２】
【表１９】
0005489235.tif 000027
【００６３】
【表２０】
0005489235.tif 000028
【００６４】
【表２１】
0005489235.tif 000029
【００６５】
【表２２】
0005489235.tif 000030
【００６６】
【表２３】
0005489235.tif 000031
【００６７】
【表２４】
0005489235.tif 000032
【００６８】
【表２５】
0005489235.tif 000033
【００６９】
【表２６】
0005489235.tif 000034
【００７０】
【表２７】
0005489235.tif 000035
【００７１】
【表２８】
0005489235.tif 000036
【００７２】
【表２９】
0005489235.tif 000037
【００７３】
【表３０】
0005489235.tif 000038
【００７４】
【表３１】
0005489235.tif 000039
【００７５】
【表３２】
0005489235.tif 000040
【００７６】
【表３３】
0005489235.tif 000041
【００７７】
【表３４】
0005489235.tif 000042
【００７８】
【表３５】
0005489235.tif 000043
【００７９】
【表３６】
0005489235.tif 000044
【００８０】
【表３７】
0005489235.tif 000045
【００８１】
【表３８】
0005489235.tif 000046
【００８２】
【表３９】
0005489235.tif 000047
【００８３】
【表４０】
0005489235.tif 000048
【００８４】
【表４１】
0005489235.tif 000049
【００８５】
【表４２】
0005489235.tif 000050
【００８６】
【表４３】
0005489235.tif 000051
【００８７】
【表４４】
0005489235.tif 000052
【００８８】
【表４５】
0005489235.tif 000053
【００８９】
表中の化合物名は以下のとおりである。
１． ７−ヨード−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２． ７−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
３． Ｎ−（４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アクリルアミド
４． ７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５． Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アクリルアミド
７． Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
８． メチル２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート
９． Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
１０． ７−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
１１． ４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
１２． Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
１３． １−エチル−３−（２−メトキシ−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ウレア
１４． Ｎ−（４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
１５． ２−メトキシ−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェノール
１６． ２−シアノ−Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド
１７． Ｎ−（シアノメチル）−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
１８． Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
１９． １−エチル−３−（４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレア
２０． Ｎ−（３−ニトロフェニル）−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２１． ７−ヨード−Ｎ−（３−ニトロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２２． Ｎ１−（７−（２−エチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
２５． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
２６． Ｎ１−（７−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
２８． ７−（４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２９． ７−（２−エチルフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
３０． Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド
３１． Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
３２． Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
３３． Ｎ−（３−（５−メチル−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
３４． ４−（５−メチル−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
３５． Ｎ−（４−（５−メチル−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
３６． ７−ヨード−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
３７． ７−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
３８． ７−ブロモ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
３９． Ｎ７−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン
４０． Ｎ７−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン
４１． ７−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４２． Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
４３． ７−ヨード−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４４． ７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４５． ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４６． （３−（７−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）メタノール
４７． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（３−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
４８． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
４９． Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−７−（４−ニトロフェニルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５０． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
５１． ７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５２． Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５３． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
５４． ７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５５． Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５６． Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５７． ７−ヨード−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５８． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
５９． ２−シアノ−Ｎ−（４−メチル−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド
６０． エチル３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾエート
６１． ７−ブロモ−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
６２． Ｎ−（３−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド
６３． Ｎ−（シアノメチル）−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
６４． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
６５． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
６６． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
６７． ７−ブロモ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
６８． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
６９． Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
７０． Ｎ−（シアノメチル）−３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
７１． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
７２． ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジルカルバメート
７３． ３−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
７４． ７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
７５． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
７６． ７−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
７７． ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
７８． ７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
７９． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
８０． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジルカルバメート
８１． Ｎ−（３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド
８２． Ｎ−（４−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド
８３． Ｎ−（３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
８４． ７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
８５． Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド
８６． ７−ブロモ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
８７． （３−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタノール
８８． （４−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタノール
８９． （３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタノール
９０． （４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタノール
９１． Ｎ−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド
９２． ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジルカルバメート
９３． Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−７−（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
９４． ７−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
９５． ７−（２−エチルフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
９６． ７−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
９７． ７−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
９８． Ｎ−（４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
９９． Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
１００． ７−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
１０１． Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン。
【００９０】
「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。例としてはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオフェニル、およびヘキシルが挙げられる。
【００９１】
「Ｃ１〜６アルキレン」という用語は、上で定義される「Ｃ１〜６アルキル」の二価の同等物を指す。
【００９２】
「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、当てはまる場合ＥまたはＺ立体化学どちらかの少なくとも１つの二重結合、および２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。例としてはビニル、１−プロペニル、１−および２−ブテニル、および２−メチル−２−プロペニルが挙げられる。
【００９３】
「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合および２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。例としてはエチニル、１−または２−プロピニル、１−、２−または３−ブチニル、およびメチル−２−プロピニルが挙げられる。
【００９４】
「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素基を指す。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００９５】
「アリール」という用語は、単一、多核、抱合型または縮合芳香族炭化水素残基を指す。例としてはフェニル、ビフェニル、テルフェニル、クアテルフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンゾアントラセニル、ジベンキサントラセニル、およびフェナントレニルが挙げられる。フェニルなどの５または６員環アリールが好ましい。
【００９６】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の単環または多環式炭化水素基を指す。
【００９７】
適切なヘテロシクリルとしては、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルまたはテトラゾリルなどの１〜４個の窒素原子を有する不飽和３〜６員環ヘテロ単環基などのＮ含有複素環式基；
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノまたはピペラジニルなどの１〜４個の窒素原子を有する飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ピロリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはテトラゾロピリダジニルなどの１〜５個の窒素原子を有する不飽和縮合複素環式基；
ピラニルまたはフリルなどの酸素原子を有する不飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
チエニルなどの１〜２個のイオウ原子を有する不飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルなどの１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する不飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
モルホリニルなどの１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
ベンゾオキサゾリルまたはベンゾオキサジアゾリルなどの１〜２個の酸素原子および１〜３窒素原子を有する不飽和縮合複素環式基；
チアゾリルまたはチアジアゾリルなどの１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を有する不飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
チオモホリノまたはチアゾリジニルなどの１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を有する飽和３〜６員環ヘテロ単環基；および
チオモルホリノ−１−オキシドおよびチオモルホリノ−１，１−ジオキシドなどの１〜２個のイオウ原子、１〜３個の窒素原子、および１〜２個の酸素原子を有する飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアジアゾリルなどの１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を有する不飽和縮合複素環式基
が挙げられる。
【００９８】
好ましいヘテロシクリルは、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−二酸化、ＮＲ２−ピペラジン、４−ヒドロキシピペリジン、３−ヒドロキシピロリジン、３−ヒドロキシピロールまたはピペリジンである。
【００９９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素、好ましくはフッ素を指す。
【０１００】
「置換されたまたは置換された」という用語は、
Ｃ１〜６アルキル、Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、
ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ２〜６アルケニル、
ハロＣ２〜６アルキニル、ハロアリール、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、
ハロＣ２〜６アルケニルオキシ、ハロＣ２〜６アルキニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロＣ１〜６，アルキル、ニトロＣ２〜６アルケニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アジド、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、
Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｃ２〜６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクラミノアシル、Ｃ１〜６アルキルアシル、Ｃ２〜６アルケニルアシル、Ｃ２〜６アルキニルアシル、アリールアシル、ヘテロシクリルアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル、Ｃ２〜６アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、シアノなどから選択される１つ以上の基でさらに置換されていても、いなくてもよい基を指す。好ましい任意の置換基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アリールアシル、ヘテロシクリルアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アリールスルホニル、およびシアノからなる群から選択される。
【０１０１】
本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩として調製されてもよいが、薬学的に許容できない塩もまた薬学的に許容できる塩の調製における中間体として有用であるので、これらは本発明の範囲内に入ることが理解されるであろう。薬学的に許容できる塩の例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびアルキルアンモニウムなどの薬学的に許容できるカチオンの塩；塩酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン、および臭化水素酸などの薬学的に許容できる無機酸の酸付加塩；または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、吉草酸およびオロチン酸などの薬学的に許容できる有機酸の塩が挙げられる。アミン基の塩は、その中でアミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分などの適切な有機基を保持する四級アンモニウム塩を含んでいてもよい。
【０１０２】
塩は、塩が溶けない溶媒または媒体中で、または水などの溶媒中で、遊離塩基形態の化合物と１当量以上の適切な酸とを反応させるなどの従来の手段によって形成されてもよく、溶媒または媒体は、真空内で、または凍結乾燥法によって、または適切なイオン交換樹脂上で既存の塩のアニオンを別のアニオンで交換することで除去される。
【０１０３】
化合物がキラル中心を保有する場合、化合物は精製された鏡像異性体またはジアステレオマーとして、またはあらゆる比率の立体異性体の混合物として使用できる。しかし混合物が少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９７．５％または９９％の好ましい異性体を含むことが好ましい。
【０１０４】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグも包含する。例えば、式Ｉの化合物は、プロドラッグに転換できる遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する。プロドラッグとしては、アミノ酸残基または２つ以上（例えば２、３または４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、ペプチド結合を通じて本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、およびカルボン酸基に共有結合する化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、一般に３文字表記によって表される２０種の天然アミノ酸が挙げられ、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン、イソデスモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、βアラニン、γアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンもまた挙げられる。プロドラッグは、炭酸塩、カルバメート、アミド、およびアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を通じて本発明の化合物の上記置換基に共有結合する化合物も含む。プロドラッグとしては、リン−酸素結合を通じて、式Ｉの化合物の遊離ヒドロキシルに結合する、化合物のリン酸誘導体（酸、酸の塩、またはエステルなど）も挙げられる。プロドラッグとしては、式Ｉ中の適切な窒素およびイオウ原子のＮ−オキシド、およびＳ−オキシドも挙げられる。
【０１０５】
本発明は、本発明の化合物の薬剤またはプロドラッグを投与する工程を含む、ＪＡＫまたはオーロラキナーゼなどのタンパク質キナーゼの阻害によって治療または予防することができる障害を治療しまたは予防する方法も包含する。
【０１０６】
化合物の作成方法
一般式Ｉの化合物は、一般にジハロゲン化複素環から調製される。方法は下述の順またはその逆のどちらで実施されてもよい。
【０１０７】
方法の第１の工程は、典型的に、適切なアミンによるジハロゲン化複素環の求核性芳香族置換反応を伴う。求核性芳香族置換は、典型的にエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、ＮＭＰまたはキシレンなどの溶剤中のジハロゲン化複素環へのアミンの付加によって実施する。反応は、典型的にＨＣｌまたはｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下で、またはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような非求核性塩基、または炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような無機塩基などの塩基の存在下において、通常の加熱またはマイクロ波の加熱下で実施する。あるいは、反応は、溶剤なしで実施することができる。
【０１０８】
あるいは、アミン置換基は、遷移金属が触媒するアミノ化反応を通じて導入してもよい。このような転換のための典型的な触媒／リガンドとしては、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＢＩＮＡＰ、およびＰｄ（ＯＡｃ）２／ＢＩＮＡＰが挙げられる。これらの反応は、室温から還流に及ぶ温度で、炭酸セシウム、またはナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下において、トルエンまたはジオキサンなどの溶剤中で典型的に実施する（例えばＨａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９８，３７，２０４６）。
【０１０９】
これらの化合物の合成の第１の工程で用いられるアミンは、商業的に入手され、または当業者に良く知られている方法を使用して調製される。
【０１１０】
方法の第２の工程は、典型的に、上で得られるモノハロゲン化誘導体と適切に官能化されたカップリングパートナーとの間のクロスカップリング反応から始まる。典型的なカップリングパートナーは、有機ボロン酸またはエステル（鈴木カップリング反応：例えばＭｉｙａｕｒａ，Ｎ．ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．１９９５，９５  ２４５７を参照されたい）、有機スタンナン（スティルカップリング反応：例えばＳｔｉｌｌｅ，Ｊ．Ｋ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９８６，２５，５０８を参照されたい）、グリニャール試薬（熊田カップリング：Ｋｕｍａｄａ，Ｍ．；Ｔａｍａｏ，Ｋ．；Ｓｕｍｉｔａｎｉ，Ｋ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９８８，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，４０７．）または有機亜鉛化学種（根岸カップリング：Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．；Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００２，６５３，３４）である。鈴木カップリング反応が好ましいカップリング方法であり、炭酸ナトリウムまたはカリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下において、水添加または無添加で、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、エタノール、プロパノール、トルエン、アセトニトリルまたは１，４−ジオキサンなどの溶剤中で典型的に実施する。反応は高温で実施されてもよく、用いられるパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、[ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）]、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３から選択されてもよい。
【０１１１】
いずれの反応工程から形成される生成物も、当業者に知られている技術を使用してさらに誘導体化してもよい。あるいは、第２のハロ置換基の反応に先だって、モノ−ハロ中間体の誘導体化を行ってもよい。当業者は上述の反応が妥当な収率および効率で進行するために、上の合成について述べられている反応順序が特定の状況において変化してもよいこと、また場合によっては特定の官能基を誘導体化する（すなわち保護する）必要があるかもしれないことを理解するであろう。保護する官能基のタイプについては当業者によく知られており、例えばＧｒｅｅｎｅ（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ．）で述べられている。
【０１１２】
離脱基は、参照によって本明細書に援用する、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ  ３５２−３５７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２で開示されるものなどのあらゆる適切な既知のタイプであってよい。好ましくは離脱基はハロゲンであり、より好ましくは塩素である。
【０１１３】
ＪＡＫ阻害
式Ｉの化合物は、タンパク質キナーゼ、特にＪＡＫキナーゼまたはオーロラキナーゼに対する活性、特にＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２キナーゼまたはこれらの組み合わせに対する選択的活性を有する。ＪＡＫ２阻害剤は、ＪＡＫ２の活性を選択的に阻害するあらゆる化合物である。ＪＡＫ３阻害剤は、ＪＡＫ３の活性を選択的に阻害するあらゆる化合物である。ＪＡＫ１／ＪＡＫ２選択的阻害剤は、ＪＡＫ１とＪＡＫ２の双方を選択的に阻害するあらゆる化合物である。ＪＡＫ２およびＪＡＫ３の双方の活性の１つは、ＳＴＡＴタンパク質をリン酸化することである。したがってＪＡＫ２またはＪＡＫ３阻害剤の効果の一例は、１種以上のＳＴＡＴタンパク質のホスホリル化を低下させることである。この阻害剤は、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３のリン酸化形態、またはＪＡＫ２またはＪＡＫ３の非リン酸化形態を阻害することができる。
【０１１４】
ＪＡＫ３の選択的および不可逆的阻害
ＰＴＫは、ＡＴＰ分子からタンパク質基質上に位置するチロシン残基へのリン酸基転移を触媒する。当該技術分野で知られているその阻害剤は、通常、ＡＴＰまたはキナーゼのタンパク質基質のどちらかと競合する（Ｌｅｖｉｔｚｋｉ  ２０００）。細胞内のＡＴＰ濃度は常態では非常に高く（ミリモル濃度）、細胞内でＡＴＰと競合する化合物がＡＴＰをその結合部位から転移させるのに必要な濃度に達することはありそうもないので、細胞内でＡＴＰと競合する化合物は生体内活性を欠く可能性がある。
【０１１５】
ＥＧＦＲに関して試みられた代替のアプローチは、不可逆様式でＥＧＦＲＴＫに結合する化合物をデザインまたは選択することである。このような化合物は、Ｆｒｙ  １９９８；Ｄｉｓｃａｆａｎｉ  １９９９；Ｓｍａｉｌｌ  １９９９；Ｓｍａｉｌｌ  ２０００；Ｔｓｏｕ  ２００１；Ｓｍａｉｌｌ  ２００１；Ｗｉｓｓｎｅｒ  ２００３に開示されている。これらの化合物は、それらが酵素活性部位に位置するアミノ酸残基と共有結合を形成できることにより不可逆的阻害剤として機能し、それは生体外における化合物効力の強化、および癌の生体内モデルにおけるヒト腫瘍の成長抑制をもたらす。可逆的阻害剤と比べたこのような不可逆的阻害剤のさらなる利点は、不可逆的阻害剤がチロシンキナーゼの長期の抑制に使用でき、正常な受容体代謝回転速度によってのみ制限されることである。
【０１１６】
タンパク質チロシンキナーゼのＪＡＫファミリーの４つのメンバーの配列比較から、これらのキナーゼのＡＴＰ結合ポケットを構成するアミノ酸中に非常にわずかなアミノ酸の違いしかないことが明らかになり、この違いを用いて１つのまたは別のファミリーメンバーに対する潜在的阻害剤を目標とすることができる。興味深いことにこのキナーゼのサブファミリー中では、ＪＡＫ３のみがＡＴＰ結合窩の前縁近くにシステイン残基（Ｃｙｓ９６３）を有する。このシステインを、マイケル受容体などのアルキル化基を保有する官能基、またはこのシステイン残基のチオール部分と可逆的または不可逆的に反応できるその他の基の標的とすることで、高度に選択的なＪＡＫ３の阻害を達成することができる。
【０１１７】
医薬組成物
本発明は、式Ｉの化合物の少なくとも１つと薬学的に許容できる担体と含む医薬組成物を提供する。担体は「薬学的に許容できる」べきであり、これはそれが組成物のその他の成分と適合性であり、対象に有害でないことを意味する。本発明の組成物は下述するようなその他の治療薬を含有することができ、例えば医薬製剤技術分野で良く知られた技術に従って、従来の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与様式に適したタイプの医薬品添加剤（例えば賦形剤、バインダー、保存料、安定剤、香料など）を用いて調合すすことができる（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，２００５，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）。
【０１１８】
本発明の化合物は、無毒の薬学的に許容できるビヒクルまたは希釈剤を含有する投薬単位製剤で、例えば錠剤、カプセル、顆粒または粉末などの形態で経口的に；舌下で；口腔で；皮下、静脈内、筋肉内、皮内（経皮）、または大槽内注射または輸液技術（例えば無菌の注射用水性または非水性溶液または懸濁液として）などによって非経口的に；吸入スプレーまたは吸入剤などによって経鼻的に；クリームまたは軟膏などの形態で局所的に、溶液または懸濁液の形態で眼内に；膣坐薬、タンポンまたはクリームの形態で経膣的に；または坐薬の形態などで直腸的になどのあらゆる適切な手段によって投与することができる。本化合物は、例えば即時放出または持続放出に適した形態で投与してもよい。即時放出または持続放出は、本化合物を含む適切な医薬組成物の使用によって、または特に持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧のポンプなどの装置の使用によって達成することができる。
【０１１９】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は好都合には投薬単位形態で提供することができ、薬学技術分野で良く知られている方法のいずれによって調製することもできる。これらの方法は、一般に式Ｉの化合物と、１つ以上の副成分を構成する担体とを会合させる工程を含む。一般に医薬組成物は、式Ｉの化合物と、液体担体または超微粒子固体担体または双方とを均一かつ密接に会合させて調製され、次に必要に応じて、生成物を所望の剤形に成形する。医薬組成物には、活性な目的化合物が、疾患過程または病状に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書において「組成物」という用語は、特定成分を特定量で含む製品、ならびに特定量の特定成分の組み合わせに直接にまたは間接的に由来するあらゆる製品を包含することが意図される。
【０１２０】
式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤などの経口使用に適した形態であってもよい。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野で知られているあらゆる方法に従って調製することができ、このような組成物は、甘味料、着香剤、着色剤、および保存料などの１つ以上の薬剤を含有して、例えば薬学的に安定であり且つ美味な製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容できる賦形剤との混和材料中に式Ｉの化合物を含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤と、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸などの造粒および崩壊剤と、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤と、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石などの潤滑剤であってよい。錠剤は、未被覆であってよく、あるいは錠剤を既知の技術によって被覆して胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長時間にわたる持続的作用を提供することもできる。例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を用いることができる。これらを被覆して、浸透圧性治療的錠剤を形成し、放出を調節することもできる。
【０１２１】
経口使用のための製剤は、その中で式Ｉの化合物が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、またはその中で式Ｉの化合物が、例えば落花生油、液体パラフィン、またはオリーブ油などの水または油媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１２２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混和材料中に、活性物質を含有する。このような賦形剤は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの懸濁剤；例えばレシチンなどの天然リン脂質であってもよい分散または湿潤剤；または例えばポリオキシエチレンステアリン酸などの酸化アルキレンと脂肪酸との縮合物；または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトールとから誘導される酸化エチレンと部分エステルとの縮合物；または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される酸化エチレンと部分エステルとの縮合物である。水性懸濁液は、例えばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの１つ以上の保存料、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味料を含有してもよい。
【０１２３】
油性懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油などの植物油、または液体パラフィンなどの鉱物油に式Ｉの化合物を懸濁させて調合してもよい。油性懸濁液は、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有していてもよい。上述したような甘味料、および着香剤を添加して、美味な経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存してもよい。
【０１２４】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の保存料との混和材料中に式Ｉの化合物を提供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤は、上で既述したものによって例示される。例えば甘味料、着香剤、および着色剤などの追加的賦形剤が存在していてもよい。
【０１２５】
本発明の医薬品組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、例えばオリーブ油または落花生油などの植物油、または例えば液体パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、例えばアカシアガムまたはトラガカントガムなどの天然ガム、例えばダイズレシチンなどの天然リン脂質、および例えばソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルまたは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合物であってもよい。エマルジョンは、甘味料および着香剤を含有していてもよい。
【０１２６】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味料を用いて調合してもよい。このような製剤は、粘滑薬、保存料および着香剤および着色剤を含有していてもよい。
【０１２７】
医薬組成物は、無菌の注射用水性または油脂性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は上述の適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って調合することができる。無菌の注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液など、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤中の無菌の注射用溶液または懸濁液であってもよい。許容可能なビヒクルおよび溶剤中では、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液を用いることができる。さらに無菌の不揮発性油を、溶剤または懸濁媒として好都合に用いることができる。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を用いることができる。さらにオレイン酸などの脂肪酸は、注射用製剤の調製において有用である。
【０１２８】
鼻腔内投与を含む気道への投与のために、気道への投与のために当該技術分野で用いられる任意の方法および剤形によって活性化合物を投与することができる。
【０１２９】
したがって一般に活性化合物は、溶液または懸濁液または乾燥粉末の形態で投与することができる。
【０１３０】
溶液および懸濁液は一般に水性であり、例えば水（例えば無菌水または発熱物質を含まない水）のみ、あるいは水および生理学的に許容可能な補助溶剤（例えばエタノール、プロピレングリコール、またはＰＥＧ４００などのポリエチレングリコール）から調製する。
【０１３１】
このような溶液または懸濁液は、例えば保存料（塩化ベンザルコニウムなど）、ポリソルベートなどの可溶化剤／界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｓｐａｎ  ８０、塩化ベンザルコニウム）、緩衝剤、等張性調節剤（例えば塩化ナトリウム）、吸収促進剤、および粘度増強剤などのその他の賦形剤をさらに含んでいてもよい。懸濁液は、懸濁剤（例えば微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）をさらに含有していてもよい。
【０１３２】
溶液または懸濁液は、例えばスポイト、ピペットまたはスプレーを用いて、従来の手段によって鼻腔に直接塗布される。製剤は単回または多回用量形態で提供することもできる。後者の場合、望ましくは用量計測手段を提供する。スポイトまたはピペットの場合、これは対象者が、適切な所定容積の溶液または懸濁液を投与することで達成されてもよい。スプレーの場合、これは例えば噴霧スプレーポンプを計測する手段によって達成されてもよい。
【０１３３】
気道への投与は、化合物が、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素またはその他の適切なガスなどの適切な噴霧剤と共に、加圧パック内で提供される煙霧剤製剤によって達成することもできる。煙霧剤は、好都合にはレシチンなどの界面活性剤を含有していてもよい。活性化合物の用量は、定量バルブを提供することにより制御することもできる。
【０１３４】
あるいは、活性化合物は、例えば乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末ベース中の化合物粉末混合物などの乾燥粉末の形態で提供することもできる。好都合には、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジなどの、またはそれから吸入器によって粉末が投与されてもよいブリスター包装のような単位用量形態で提供することもできる。
【０１３５】
鼻腔内製剤形態を含む気道への投与が意図される製剤形態中で、活性化合物は一般に例えばほぼ５μｍ以下程度の小さな粒度を有する。このような粒度は、例えば微粉化などの当該技術分野で知られている手段によって得ることもできる。
【０１３６】
必要に応じて、活性化合物の徐放を与えるように適応された製剤形態を用いることもできる。
【０１３７】
活性化合物は、「Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ」（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄの登録商標）または定量用量煙霧剤吸入器を通じて、易流動性粉末として経口吸入によって投与してもよい。
【０１３８】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための坐薬形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤に、薬剤を混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０１３９】
膣投与に適した組成物は、活性成分に加えて、適切であることが当該技術分野で知られている担体を含有する、膣坐薬、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供されてもよい。
【０１４０】
局所使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが用いられる。（本明細書の目的では、局所施用は口内洗浄液およびうがい薬を含むものとする）。
【０１４１】
目に塗布するために、活性化合物は、適切な無菌の水性または非水性ビヒクル中の溶液または懸濁液の形態であってもよい。例えば緩衝液や、フェニル酢酸第二水銀またはフェニル硝酸第二水銀、塩化ベンザルコニウム、またはクロロヘキシジンなどの殺菌剤および殺真菌剤を含む保存料、およびヒプロメロースなどの増粘剤のような添加剤が含まれていてもよい。
【０１４２】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与できる。当該技術分野で知られているように、リポソームは、一般にリン脂質またはその他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散する単層または多重層水和液晶によって形成される。リポソームを形成できるあらゆる無毒の生理学的に許容可能なかつ代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存料、賦形剤などを含有していてもよい。好ましい脂質は、天然および合成双方のリン脂質およびホスファチジルコリンである。リポソームを形成する方法については、当該技術分野で知られている。
【０１４３】
このクラスの化合物の有効性は、薬剤溶出ステントに応用可能である可能性がある。これらの化合物を用いた薬剤溶出ステントの潜在用途としては、肺動脈狭窄、肺静脈窄症、ならびに冠動脈狭窄が挙げられる。薬剤溶出ステントは、伏在静脈グラフトまたは動脈グラフトまたは導管に使用してもよい。このクラスの化合物を放出する薬剤溶出ステントは、腸骨動脈、大腿動脈または膝窩動脈などの大動脈または末梢動脈の狭窄を治療するのに適用することができる可能性がある。本化合物は、当該技術分野で知られている様々な方法のいずれかによって薬剤溶出ステントに結合させることができる。このような方法の例としては、ポリマー、ホスホリルコリン、およびセラミックが挙げられる。化合物を、生体吸収性ステントに含浸させることもできる。
【０１４４】
本活性化合物を、例えば当該技術分野で慣習的な方法によって調製され得る獣医用調合品の形態で使用するために提供することもできる。このような獣医用調製品の例として、以下のために適応させたものが挙げられる。経口投与、外用、例えば水薬（例えば水性または非水性溶液または懸濁液）；錠剤またはボーラス；飼料と混和するための粉末、顆粒またはペレット；舌に塗布するためのペースト；例えば無菌の溶液または懸濁液としての例えば皮下、筋肉内または静脈内注射による非経口投与；または（必要に応じて）懸濁液または溶液が乳首を通じて乳房中に取り込まれる乳房内注射による非経口投与；例えば皮膚に塗布されるクリーム、軟膏またはスプレーとしての局所塗布；または例えば膣坐薬、クリームまたはフォームとしての直腸または膣内塗布。
【０１４５】
本発明の医薬組成物および方法は、通常前述の病状の治療において適用される、ここで言及されるようなその他の治療効果のある化合物をさらに含んでいてもよい。併用療法で使用するための適切な薬剤の選択は、従来の薬学的原理に従って当業者によってなされ得る。治療薬の組み合わせは相乗的に作用して、上述の様々な障害の治療または予防をもたらす可能性がある。このアプローチを使用して、各薬剤のより低い投薬量を用いて治療効果を達成できる可能性があり、したがって有害副作用の潜在性が低下する。
【０１４６】
その他の治療薬の例として、以下が挙げられる。エンドセリン受容体拮抗薬（例えば、アンブリセンタン、ボセンタン、シタクスセンタン）；ＰＤＥ−Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル）；カルシウムチャネル遮断剤（例えば、アムロジピン、フェロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、メントール）；プロスタサイクリン；トレプロスチニル；イロプロスト；ベラプロスト；酸化窒素；酸素；ヘパリン；ワルファリン；利尿剤；ジゴキシン；シクロスポリン（例えばシクロスポリンＡ）；ＣＴＬＡ４−Ｉｇ；ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢと抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、および抗ＣＤ８６などの抗体；ＣＤ４０および／またはｇｐ３９（すなわちＣＤ１５４）に対する特異的抗体などのＣＤ４０とｇｐ３９の間の相互作用をブロックする作用薬；ＣＤ４０およびｇｐ３９（ＣＤ４０１ｇおよびＣＤ８ｇｐ３９）から構築される融合タンパク質；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などの核転座阻害剤のようなＮＦ−κＢ機能阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチンおよびシムバスタチン）などのコレステロール生合成阻害剤；イブプロフェンやアスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；アセトアミノフェン；レフルノミド；デオキシスパガリン；セレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；プレドニゾロンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；金化合物；サルブタモールなどのβ作動薬；サルメテロールなどのＬＡＢＡ；モンテルカストなどのロイコトリエン拮抗薬；メトトレキサートなどの抗増殖剤；ＦＫ５０６（タクロリムス、Ｐｒｏｇｒａｆ）；ミコフェノール酸モフェチル；アザチオプリン、ＶＰ−１６、エトポシド、フルダラビン、ドキソルビン、アドリアマイシン、アムサクリン、カンプトテシン、シタラビン、ゲムシタビン、フルオロデオキシウリジン、メルファラン、およびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；メトトレキサートなどの代謝拮抗剤；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤；シスプラチンなどのＤＮＡアルキル化剤；ソラフェニブなどのキナーゼ阻害剤；パクリタキセルなどの微小管毒；テニダップなどのＴＮＦ−α阻害剤；抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体；ヒドロキシウレアおよびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）またはそれらの誘導体。
【０１４７】
本発明の化合物との併用でその他の治療薬を用いる場合、それらは例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）において言及される量、または当業者によって判定される量で使用することができる。
【０１４８】
治療法
式Ｉの化合物は、ＪＡＫキナーゼ関連疾患を含むキナーゼ関連疾患；臓器移植を含む免疫および炎症性疾患；癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患；ウィルス性疾患；代謝疾患；および血管疾患の治療において使用することができる。
【０１４９】
一般に「治療」という用語は、対象、組織または細胞に影響して、以下を含む所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを意味する。（ａ）疾患に罹りやすいかもしれないが、まだ罹っていると診断されていない対象において疾患の発症を予防する、（ｂ）疾患を抑制する、すなわちその発症を阻む、または（ｃ）疾患の影響を和らげまたは改善する、すなわち疾患の影響の軽減を引き起こす。
【０１５０】
「対象」という用語は、式Ｉの化合物による治療を必要とする疾患を有するあらゆる動物を指す。
【０１５１】
本発明の化合物、組成物、および方法を使用して、ヒトなどの霊長類に加えて多様なその他の哺乳類を治療できる。例えば雌牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットを含むが、これに限定されるものではない哺乳類、またはその他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯類またはマウス種を治療することができる。しかし本発明は、鳥類種（例えばニワトリ）などのその他の種においても実践できる。
【０１５２】
「投与する」という用語は、治療を必要とする対象に本発明の化合物を提供することを意味するものと理解される。
【０１５３】
「キナーゼ関連疾患」という用語は、異常なキナーゼ活性、特にＪＡＫまたはオーロラキナーゼ活性に直接または間接的に起因し、またはそれによって悪化し、および／またはこれらのキナーゼ酵素の１つ以上の阻害によって軽減される１つまたは複数の障害を指す。
【０１５４】
好ましい実施態様においては、キナーゼ関連疾患状態に、ＪＡＫキナーゼ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２の１つ以上が関与している。特に好ましい実施態様では、疾患に、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３キナーゼが関与している。このような疾患として、下の表に列挙されるものが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【０１５５】
【表４６】
0005489235.tif 000054
【０１５６】
【表４７】
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【０１５７】
【表４８】
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【０１５８】
【表４９】
0005489235.tif 000057
【０１５９】
「免疫および炎症性疾患」という用語は、関節リウマチ、多発性関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、腐食性大腸炎、クローン病、自己免疫甲状腺障害、胃炎、食道炎、肝炎、膵臓炎、腎炎、乾癬、湿疹、尋常性座瘡、皮膚炎、蕁麻疹、多発性硬化症、アルツハイマー病、ルー・ゲーリック病、パジェット病、敗血症、結膜炎、神経性カタル、慢性関節リウマチ、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発動脈炎（ＰＮ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、シェーグレン症候群、クルゾン症候群、軟骨形成不全、全身性エリテマトーデス、強皮症、脈管炎、致死性骨異形成、インシュリン抵抗性、Ｉ型糖尿病と糖尿病合併症、および代謝症候群を含むがこれに限定されるものではない、免疫学的、炎症性または自己免疫疾患を指す。
【０１６０】
「過剰増殖性疾患」という用語は、以下を含むがこれに限定されるものではない細胞増殖性疾患状態などの癌および骨髄増殖性疾患状態を含む。心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性肺癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大型細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インシュリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形種、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪種）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞の癌腫）、胆管細胞癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、類骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性神経膠芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌腫）、子宮頸部（子宮頸癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能腫瘍]、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫]、ファロピウス管（癌腫）；血液学：血液（骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫]；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞腫、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪種、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；副腎：神経芽細胞腫；および真性赤血球増加症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）とも称される原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの骨髄増殖性疾患。
【０１６１】
「血管疾患」という用語は、心血管疾患、高血圧、肥厚、高コレステロール血症、高脂血症、血栓性障害、脳卒中、レイノー現象、ＰＯＥＭＳ症候群、アンギナ、虚血、片頭痛、末梢動脈疾患、心不全、再狭窄、アテローム動脈硬化、左心室肥大、心筋梗塞、心臓、腎臓、肝臓、および脳の虚血性疾患、および肺動脈高血圧を含むが、これらに限定されるものではない疾患を指す。
【０１６２】
ＪＡＫ２選択的阻害剤にとって好ましい疾患としては、以下が挙げられる。例えばアトピー性皮膚炎、喘息、関節リウマチ、クローン病、乾癬、クルゾン症候群、軟骨形成不全、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織病、脈管炎、致死性骨異形成、および糖尿病のような自己免疫疾患などの免疫および炎症性疾患；例えば前立腺癌、結腸癌、乳癌、胃癌、肝細胞腫などの肝臓癌、肺癌、神経膠腫などの頭頸部癌、転移性メラノーマなどの皮膚癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および真性赤血球増加症と、骨髄線維症と、血小板血症と、本態性血小板血症（ＥＴ）と、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）とも称される原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）と、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの骨髄増殖性疾患のような癌などの過剰増殖性障害；ならびに高血圧、肥厚、脳卒中、レイノー現象、ＰＯＥＭＳ症候群、アンギナ、虚血、片頭痛、末梢動脈の疾患、心不全、再狭窄、アテローム動脈硬化および肺動脈高血圧などの血管疾患。
【０１６３】
ＪＡＫ１およびＪＡＫ２の双方を選択的に阻害する化合物にとって好ましい疾患は、例えば前立腺癌、結腸癌、乳癌、胃癌、肝細胞腫などの肝臓癌、肺癌、神経膠腫などの頭頸部癌、転移性メラノーマなどの皮膚癌、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫のような癌などの過剰増殖性疾患である。
【０１６４】
ＪＡＫ３の選択的阻害剤にとって好ましい疾患は、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、強皮症、多発性硬化症、自己免疫神経炎、関節リウマチ、乾癬、インシュリン抵抗性、Ｉ型糖尿病と糖尿病の合併症、代謝症候群、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病などの免疫および炎症性疾患、および臓器移植など免疫抑制が望ましいかもしれないその他の適応症である。さらにＪＡＫ３の特異的阻害剤は、ＪＡＫ３が過剰に活性化される白血病およびリンパ腫などの過剰増殖性疾患の治療処置に応用できる可能性がある。
【０１６５】
投薬量
「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医者またはその他の臨床医が求める、組織、器官系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応をもたらす式Ｉの化合物の量を指す。
【０１６６】
キナーゼ阻害を必要とする病状の治療または予防では、適切な投薬量レベルは一般に患者の体重１ｋｇあたり一日あたり約０．０１〜５００ｍｇであり、それは単回投与または複数回投与できる。好ましくは投薬量レベルは一日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは一日あたり約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投薬量レベルは、一日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、一日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または一日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。この範囲内で、投薬量は一日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与のためには、組成物は好ましくは１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０．２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。治療される患者への投薬量の治療効果および／または対症的調節のために、例えばこれらのいずれかの範囲内のあらゆる用量で投薬量を選択してもよい。化合物は好ましくは一日あたり１〜４回、好ましくは一日あたり１または２回の投与計画で投与される。
【０１６７】
あらゆる特定患者に対する投薬の特定の用量レベルおよび頻度は変動してもよく、用いられる特定化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、総体的な健康、性別、食餌、投与様式および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の病状の重篤性、および治療受給者を含む、多様な要素に左右されるものと理解される。
【０１６８】
本発明の性質がより明らかに理解されるよう、それを例示するために以下の非限定的例が提供される。
【実施例】
【０１６９】
化合物の合成
本発明の化合物は、当業者に良く知られている方法によって調製することができ、かつ、以下の選択化合物の合成および実験的手順で述べるとおりに調製することができる。
【０１７０】
定義：
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ｎ−ＰｒＯＨ：ｎ−プロパノール
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＥＤＣ．ＨＣｌ：１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ｐ−ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔブトキシド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
【０１７１】
一般的反応スキーム
【化８】
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（ａ）ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン、１７０℃で５０分間のマイクロ波照射；（ｂ）ＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ）、ＮＭＰ、２４０℃で２５分間のマイクロ波照射；（ｃ）Ｐｄ[ＰＰｈ３]４（０．０５ｅｑ）、トルエン、ｎ−ＰｒＯＨ、２ＭＮａ２ＣＯ３（ａｑ）、９０℃、（ｄ）ｔ−ＢｕＯＫ、ＴＨＦ、６５時間の還流。
【０１７２】
【化９】
0005489235.tif 000059
（ａ）Ｐｄ[ＰＰｈ３]４Ｎａ２ＣＯ３、トルエン／イソプロパノール、還流。（ｂ）ｔ−ＢｕＯＫ、ＴＨＦ還流。
【０１７３】
【化１０】
0005489235.tif 000060
（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）、ＤＭＦ、１００℃、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）Ｎ２ａｔｍ；（ｂ）ＮＭＰ、ＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ）、２４０℃で５時間のマイクロ波照射。
【０１７４】
チエノピリミジンコアの形成
【化１１】
0005489235.tif 000061
メチル−３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびウレア（４４ｇ、７３２ｍｍｏｌ）を２００℃で２時間にわたり加熱した。得られた固形物を５％水性ＮａＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、黄色溶液を濾過した。２Ｍ  ＨＣｌを滴下して添加して塩基性溶液をｐＨ５．５に酸性化し、沈殿物を濾過して収集し、生成物をクリーム／白色固体（１９．７ｇ、９２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：１１．２８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−のｍ／ｚ理論値１６６．９９，実測値１６７．１。
【化１２】
0005489235.tif 000062
【０１７５】
ＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）中のウラシル（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（１３ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を還流して２時間加熱した。次に過剰なＰＯＣｌ３およびジイソプロピルエチルアミンを減圧下での蒸留により除去し、得られた褐色固体をクロロホルムに溶解し、再度水中で分配した。５Ｍ  ＮａＯＨの添加によって水相を塩基性にし、クロロホルムでさらに２回抽出した。合わせた有機画分を水および鹹水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、濃縮して生成物を淡褐色固体（６．０５ｇ、定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：８．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：[Ｍ＋Ｈ]＋のｍ／ｚ理論値２０４．９４，２０６．９４，実測値２０５．１，２０７．０。
【化１３】
0005489235.tif 000063
【０１７６】
ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の二塩化物（１１．９ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（１１ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を排気して水素雰囲気にして、室温で１６時間撹拌した。さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（５６０ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（５．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を添加して、水素付加をさらに１９時間継続した。セライトを通して濾過して固形物を除去し、次に濾液を濃縮して、生成物を灰色がかった固体（９．５１ｇ，９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【化１４】
0005489235.tif 000064
【０１７７】
チオフェン（７．９ｇ、４７ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸（５．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）、およびＩＣｌ（１１．４ｇ、７０ｍｍｏｌ）を酢酸（６０ｍＬ）に混和して、８０℃で２時間加熱した。次に反応を水とＥｔＯＡｃの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機画分を飽和水性ＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濾過し、濃縮して２−クロロ−７−ヨードチエノ[３，２−ｄ]ピリミジンを得た。溶出剤としてＣＨＣｌ３を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、２−クロロ７−ヨード−チエノ[３，２−ｄ]ピリミジンを黄色固体（５．１５ｇ、３７％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：１５４．１，１５３．９，１４０．４，１４０．３，１２８．９，８０．１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）：[Ｍ]＋のｍ／ｚ理論値２９５．８７，２９７．８７，実測値２９５．９０，２９７．９０。
【化１５】
0005489235.tif 000065
【０１７８】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のチオフェン（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）溶液に、臭素（２．２５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸（３．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を還流させて２時間加熱し、次に酢酸エチル中に注いで、水および十分な水性チオ硫酸中で分配して臭素を発色させた。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機画分を飽和水性ＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、濃縮して７−ブロモ−２−クロロチエノ[３，２−ｄ]ピリミジンをクリーム／褐色固体（５．４６ｇ，７５％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：[Ｍ＋Ｈ]＋のｍ／ｚ理論値２４８．８９，２５０．８９，実測値２４８．９，２５０。
【０１７９】
実施例１−化合物２１の合成
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−７−ヨードチエノ[３，２−ｄ]ピリミジン（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、３−ニトロアニリン（２８０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（３２３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物を１７０℃で５０分間電子レンジで加熱し、その後黄色沈殿物が形成された。水（２０ｍＬ）を添加して、固体を遠心分離により収集して、液体を傾斜して廃棄した。固体を水（２×１０ｍＬ）、次にエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次にトルエンで２回共沸して乾燥させた。これにより化合物２１を黄色固体として得た（４５２ｍｇ、６７％）。
【０１８０】
実施例２−化合物２０の合成
化合物２１（９０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ[ＰＰｈ３]４（１３ｍｇ、０．０１１２ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（１．６５ｍＬ）、ｎ−プロパノール（０．５４ｍＬ）、続いて２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（０．３４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。次に得られた懸濁液を９０℃で２時間加熱した。薄層クロマトグラフィー分析は、反応が起きなかったことを示唆した。次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加して、得られた均質溶液を９０℃でさらに４時間加熱した。室温への冷却後、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加して、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を水、鹹水で２回洗浄して、次に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を減圧下で除去し、溶出剤として１００％ジクロロメタンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、化合物２０を明るい黄色固体（３５ｍｇ、４５％）として得た。
【０１８１】
実施例３−化合物１の合成
ＮＭＰ（１３ｍＬ）中の２−クロロ−７−ヨードチエノ[３，２−ｄ]ピリミジン（５９３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−モルホリノアニリン（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を電子レンジ内で２４０℃で２５分間加熱した。水を添加して混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を２％水性クエン酸、水、鹹水で洗浄して乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を減圧下で除去し、溶出剤として１５〜３０％の酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、化合物１を明るい黄色固体（６１８ｍｇ、７０％）として得た。
【０１８２】
実施例４−化合物２の合成
化合物１（１９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−アミノフェニルボロン酸エステル（１１８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ[ＰＰｈ３]４（２６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（３．３ｍＬ）およびｎ−プロパノール（１．１ｍＬ）、それに続いて２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（０．６７５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。次に混合物を９０℃で１８時間加熱した。室温への冷却後、水を添加して、混合物をクロロホルムで３回抽出した。合わせた抽出物を鹹水で２回洗浄し、次に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を減圧下で除去し、溶出剤として３０〜５０％の酢酸エチル／ジクロロメタンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、化合物２を明るい黄色固体（１２５ｍｇ、６９％）として得た。
【０１８３】
実施例５−化合物３の合成
室温のジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物２（９５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１００μＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）、続いてアクリル酸（３２μＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）を添加した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）（６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、続いて４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。追加量のＥＤＣ．ＨＣｌ（２２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を添加し、撹拌をさらに２４時間継続した。混合物を水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の間で分配し、水層中に多量の沈殿物が形成した。有機層を傾斜して廃棄し水相を濾過して、得られた固体を水（２×５ｍＬ）、次に酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄して、化合物３を黄色固体（３４ｍｇ、３２％）として得た。有機相を濃縮して追加的な低純度生成物（１３４ｍｇ）を得た。
【０１８４】
実施例６−化合物２６の合成
メタノール（１０ｍＬ）およびＮＭＰ（１０ｍＬ）中の化合物２１（３９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１．６ｍＬ）、続いてＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１．１３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。次に得られた黄色懸濁液を６５℃で１．２５時間加熱して、その後、赤色の均質な溶液がもたらされた。混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルを添加して水層を２８％水性アンモニアでｐＨ１０に調節した。層が分離して水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた抽出物を水、鹹水で２回洗浄し、次に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を減圧下で除去し、微量のＮＭＰを含有するオレンジ／褐色固体として（３８２ｍｇ、１０４％）化合物２６を得た。
【０１８５】
実施例７−化合物２２の合成
化合物２６（６０ｍｇ、推定０．１２６ｍｍｏｌ）、２−エチルベンゼンボロン酸（２３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ[ＰＰｈ３]４（７．３ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（０．９ｍＬ）およびｎ−プロパノール（０．３ｍＬ）、それに続いて２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（０．１９ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。次に混合物を９０℃で３０時間加熱した。室温への冷却後、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加して、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水、鹹水で洗浄し、次に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を減圧下で除去し、溶出剤として４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、化合物２２を黄色の気泡（３８ｍｇ、８６％）として得た。
【０１８６】
実施例８−化合物４の合成
化合物１（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルボロン酸（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ[ＰＰｈ３]４（５３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（６．７ｍＬ）およびｎ−プロパノール（２．３ｍＬ）、続いて２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１．３７ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。次に混合物を９０℃で２０時間加熱した。室温への冷却後、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加して混合物をクロロホルムで５回抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、次に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を減圧下で除去し、溶出剤として３０〜６０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、化合物４を明るい黄色固体（１６８ｍｇ、４６％）として得た。
【０１８７】
実施例９−化合物５の合成
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の化合物４（７７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１６μＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（６７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次に室温にして撹拌をさらに１６時間継続した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加して、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を水、鹹水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次に溶剤を減圧下で除去し、溶出剤として５０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、化合物５を黄色固体（３６ｍｇ、４１％）として得た。
【０１８８】
実施例１０−化合物１１の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）および２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（３５０μＬ）中の化合物１（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（９７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ[ＰＰｈ３]４（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封して１００℃で１５時間加熱し、次に冷却して水（約２０ｍＬ）で希釈し、濾過により固形物を収集した。粗生成物を熱メタノール／ＤＭＦに溶解し、濾過して、次にメタノール／ＤＭＦおよび水から結晶化させて、化合物１１を灰色／緑色固体（７７．５ｍｇ、７８％）として得た。
【０１８９】
化合物２９および３０は、上で報告した手順に従って調製された。
【０１９０】
実施例１１−化合物８の合成
メタノール（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１４３μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）中の化合物１（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一酸化炭素雰囲気で排気して、還流下で１６時間加熱した。反応を冷却し、真空内で溶剤を除去して粗製物を得た。溶出剤として３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用したフラッシュクロマトグラフィーによる精製から、化合物１（６１ｍｇ、４０％）ならびに黄色固体として得られる化合物８（５１ｍｇ、回収化合物１を基準にして６８％）を得た。
【０１９１】
実施例１２−化合物１７の合成
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の化合物８（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）および水酸化リチウム（８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１７時間撹拌し、次に約５ｍＬの５％水性クエン酸を添加して、メタノールおよびＴＨＦを除去した。形成した沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄して酸を黄色固体（３７．５ｍｇ、９８％）として得た。ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の酸の懸濁液（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（７２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１分間超音波処理し、次にアミノアセトニトリル塩酸塩（１９．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応を室温で１６時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分配して水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた水性画分を水および鹹水で洗浄して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させて、化合物１７を黄色固体（３５ｍｇ、８６％）として得た。
【０１９２】
実施例１３−化合物７の合成
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２−クロロチエノ[３，２−ｄ]ピリミジン（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および４−モルホリノアニリン（１８８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３３７μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。電子レンジ反応装置内で反応を２５０℃で２０分間加熱し、次にＥｔＯＡｃおよび５％水性クエン酸で希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、合わせた有機画分を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し粗生成物を得た。次に溶出剤として３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによる精製から生成物をオレンジ色のガムとして得た。ＥｔＯＡｃでの３回の研和、および微細固体の収集によって、化合物７を濃黄色固体（２６ｍｇ、１０％）として得た。
【０１９３】
実施例１４−化合物１６の合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−シアノ酢酸（１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１分間超音波処理した。次に活性化された酸の溶液を化合物４（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に添加して、ＤＣＭ（２×１ｍＬ）で洗浄し、反応を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈して、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機画分を水および鹹水で洗浄して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。得られたガラス質固体を１：１のＤＣＭ：ジエチルエーテルと共に超音波処理して、得られた粉末をジエチルエーテルでさらに２回洗浄し、化合物１６を黄／緑色固体（３３．１ｍｇ、６３％）として得た。
【０１９４】
実施例１５−化合物２５の合成
トルエン（３ｍＬ）中の化合物１（１２３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（１４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−プロパノール（１ｍＬ）、２Ｍの水性ＮａＨＣＯ３（４２０μＬ）、およびＰｄ[ＰＰｈ３]４（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を９０℃で９時間加熱して、次にＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、合わせた有機画分を鹹水で洗浄して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。次に溶出剤として５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油スピリットを使用したシリカゲルクロマトグラフィーから、化合物２５を淡黄色固体（１００ｍｇ、６８％）として得た。
【０１９５】
２−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ[３，２−ｄ]ピリミジンの調製
【化１６】
0005489235.tif 000066
手順はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７６，１９，１０７２で報告されたものを応用した。６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７．０ｇ、５５．５６ｍｍｏｌ）を内部温度が４０度を超えないような速度で、氷冷濃硫酸（２６ｍＬ）に添加した。温度を１５℃未満に保ちながら、この混合物に発煙硝酸（５．２ｍＬ）を滴下して添加した。冷却槽を除去して混合物を室温で３０分間撹拌し、次に１００ｍｌの破砕氷片中に放出した。１０分間の撹拌後、固体を収集して冷水で洗浄し、次に真空内において五酸化リン上で乾燥させた。６−メチル−５−ニトロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの黄緑色固体が得られた（７．９２ｇ、８３％）。
【０１９６】
手順はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２５３６で報告されたものを応用した。ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（４ｍＬ、３０．０５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の６−メチル−５−ニトロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）の温かい（８０℃）懸濁液に添加した。得られた混合物を１４０℃で３０分間加熱し、次に室温に放冷した。固体を濾過により収集して酢酸エチルで洗浄し、次に真空内で乾燥させて６−[（ｅ）−２−（ジメチルアミノ）ビニル]−５−ニトロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．６２ｇ、６６％）を得た。
【０１９７】
酢酸（２３ｍＬ）中の６−[（ｅ）−２−（ジメチルアミノ）ビニル]−５−ニトロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．４３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃に加熱して、次に亜鉛末（２ｇ、３０．７７ｍｍｏｌ）を１時間かけて緩慢に添加した。得られた懸濁液をさらに１時間加熱し、次に室温に放冷した。固体を濾過により収集し、次に酢酸で洗浄した。固体をビーカーに移して水（２５ｍＬ）で洗浄し、収集して次に水酸化ナトリウム（５％、１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を７０℃に加温して、３０分間撹拌した。ｐＨ５〜６まで酢酸を添加し、次に沈殿物を収集して冷水、次にエタノールで洗浄した。得られた固体を真空内で乾燥させ、１Ｈ−ピロロ[３，２−ｄ]ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（０．６２ｇ、６５％）を得た。
【０１９８】
オキシ塩化リン（３０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ[３，２−ｄ]ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（０．３８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で６時間加熱し、その間に混合物は透明かつ均質になった。混合物を室温に放冷して、過剰なオキシ塩化リンを真空内で除去した。残留物を氷中で冷却し、冷水酸化アンモニウム（３０ｍＬ、ｐＨ＝８）を添加して、混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を収集して冷水で洗浄した。固体を真空内で乾燥させ、２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ[３，２−ｄ]ピリミジン（０．３３ｇ、７０％）を得た。
【０１９９】
エタノール（２００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ[３，２−ｄ]ピリミジン（６．６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（２．９６ｇ）およびパラジウム炭素（１０％、０．６６ｇ）を添加した。室温において水素雰囲気下で混合物を３時間撹拌した。混合物を濾過し、次に濾液をシリカゲルに吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー、クロロホルム／メタノール４／１による溶出から２−クロロ−５Ｈ−ピロロ[３，２−ｄ]ピリミジン（３．３ｇ、６１％）を得た。カラムからは、５Ｈ−ピロロ[３，２−ｄ]ピリミジン（１．５ｇ）もまた回収された。
【０２００】
水（２００ｍｌ）中の２−クロロ−５Ｈ−ピロロ[３，２−ｄ]ピリミジン（３．５５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（１９．２ｇ）を添加した。水（２５ｍｌ）中のヨウ化カリウム（１６．４１ｇ、９８．９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（５．７８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、次に室温にして１時間撹拌した。混合物を鹹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させて濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２５／１〜２０／１のクロロホルム／メタノールで溶出して、２−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ[３，２−ｄ]ピリミジン（５．３３ｇ、８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：１２．５０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ，７５ＭＨｚ）：１４３．２，１４３．０，１３９．７，１３９．５，１２６．５，５６．２；ＬＲＭＳ（ＥＩ）：[Ｍ]＋のｍ／ｚ理論値２７８．９１，２８０．９１，実測値２７８．９５，２８０．９５。
【０２０１】
実施例１６−化合物３３の合成
工程１．２−クロロ−７−ヨード−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３，２−ｄ]ピリミジンの調製
ＤＣＭ（２８ｍｌ）中の２−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ[３，２−ｄ]ピリミジン（１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＯＨ（０．４３０ｍｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液に、ヨードメタン（０．６６ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびテトラブチル臭化アンモニウム（０．１１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を注ぎ入れて、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。次に合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および蒸発後、黄色残留物を酢酸エチル／石油スピリットの混合物（１：２）と共に粉砕して、白色固体（０．７３ｇ、７０％）として生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＩ）：[Ｍ＋Ｈ]＋のｍ／ｚ理論値２９３．９３，実測値２９４．１。
【０２０２】
工程２．Ｎ−[３−（２−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３，２−ｄ]ピリミジン−７−イル）フェニル]メタンスルホンアミドの調製
ＤＭＦ（６ｍｌ）中の２−クロロ−７−ヨード−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３，２−ｄ]ピリミジン（０．１４０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３−メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸（０．１２４ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いて水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．７ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。Ｐｄ[ＰＰｈ３]４（０．０５５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加する前に、混合物中に窒素流を１５〜２０分間吹き込んだ。次に混合物を最高１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却後、大量の水（約６０ｍｌ）を添加して、混合物を酢酸エチル（３回）で抽出した。蒸発後、溶出剤として石油スピリット／酢酸エチル（１：４）を使用して、カラムクロマトグラフィーで残留物を精製した。生成物は、淡黄色固体（１１０ｍｇ、６８％）として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＩ）：[Ｍ＋Ｈ]＋のｍ／ｚ理論値３３７．０５，実測値３３７．２。
【０２０３】
工程３．化合物３３の調製
化合物Ｎ−[３−（２−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３，２−ｄ]ピリミジン−７−イル）フェニル]−メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮＭＰ（１．２ｍｌ）に溶解した。溶液に４−モルホリノアニリン（７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．４当量）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３２ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。電子レンジ反応装置内で、混合物を２４０℃で３５分間加熱した。次にアリコートを取って、ＬＣＭＳにより分析した。ＬＣＭＳ分析は反応をほとんど示さなかったので、次に混合物を２４０℃でさらに５時間加熱した。次に得られた黒色混合物に、大量の水を添加した。次に水性懸濁液を酢酸エチルで数回抽出した。有機層を蒸発させて黒色残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９：１酢酸エチル／石油スピリット）から白色固体を得て、それをジエチルエーテルと共に粉砕して化合物３３（３．４ｍｇ、２％）を得た。
【０２０４】
化合物３４は、上で報告する手順を使用して調製された。
【０２０５】
実施例１７−化合物１２の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１０６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの水性ＮａＨＣＯ３（３５０μＬ）およびＰｄ[ＰＰｈ３]４（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１００℃で１５時間加熱して放冷し、次に水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集して風乾した。粗生成物を熱メタノール／ＤＭＦに再溶解し、熱濾過して次に十分な水を添加して溶液を濁らせた。室温への冷却後、次にさらに氷浴中で濾過により固体を収集し、水で洗浄して風乾し、続いて減圧下でさらに乾燥させた。これにより黄／褐色固体（６５ｍｇ、５７％）として化合物１２を得た。
【０２０６】
実施例１８−化合物１４の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＮ−４−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸（７４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液に、２Ｍの水性ＮａＨＣＯ３（３５０μＬ）およびＰｄ[ＰＰｈ３]４（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１００℃で１５時間加熱して放冷し、次に水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集して、風乾した。粗生成物を熱メタノール／ＤＭＦに再溶解し、熱濾過して次に十分な水を添加して溶液を濁らせた。室温への冷却後、次にさらに氷浴中で濾過により固体を収集し、水で洗浄して風乾し、続いて減圧下でさらに乾燥させた。これにより化合物１４を黄／緑色固体（６６ｍｇ、６０％）として得た。
【０２０７】
実施例１９−化合物１５の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（８６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの水性ＮａＨＣＯ３（３５０μＬ）およびＰｄ[ＰＰｈ３]４（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１００℃で１５時間加熱して放冷し、次に水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集して風乾した。粗生成物を熱メタノール／ＤＭＦに再溶解し、熱濾過して次に十分な水を添加して溶液を濁らせた。室温への冷却後、次にさらに氷浴中で濾過により固体を収集し、水で洗浄して風乾し、続いて減圧下でさらに乾燥させた。これにより化合物１５を褐色固体（５４ｍｇ、５５％）として得た。
【０２０８】
実施例２０−化合物１９の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレア（１２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの水性ＮａＨＣＯ３（３５０μＬ）およびＰｄ[ＰＰｈ３]４（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１００℃で１５時間加熱して放冷し、次に水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集して風乾した。粗生成物を熱メタノール／ＤＭＦに再溶解し、熱濾過して次に十分な水を添加して溶液を濁らせた。室温への冷却後、次にさらに氷浴中で濾過により固体を収集し、水で洗浄して風乾し、続いて減圧下でさらに乾燥させた。これにより化合物１９を黄色固体（４５ｍｇ、４１％）として得た。
【０２０９】
実施例２１−化合物２８の合成
電子レンジ管内の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物１９（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（２００μＬ）を添加した。混合物を電子レンジ反応装置（出力＝３００Ｗ、温度＝１８０℃）内で３０分間処理した。反応混合物を水中に注いで、ＤＣＭ（４倍）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物２８を淡褐色固体（１８ｍｇ、５１％）として得た。
【０２１０】
実施例２２−化合物３１の合成
室温において、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１８（０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いてブロモアセトニトリル（１５μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５時間撹拌し、次に水中に注いで塩化ナトリウムで飽和させ、ＴＨＦ（３倍）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）真空内で濃縮した。粗生成物をエーテルに部分的に溶解し、次に２容積の石油エーテルで希釈した。固体を濾過して収集し、乾燥させた。これにより化合物３１を褐色固体（１５ｍｇ、２６％）として得た。
【０２１１】
化合物３２は、上で報告する手順を使用して調製された。
【０２１２】
実施例２３−化合物９の合成
ジオキサン中の２−クロロ−５Ｈ−ピロロ[３，２−ｄ]ピリミジン（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ｐ−モルホリノ−アニリンおよびｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で３日間加熱した。ジオキサンを真空内で除去し、酢酸エチルを添加した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、次に２％水性クエン酸で洗浄した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（４：１酢酸エチル／石油スピリット）により精製して、化合物９を得た（１０ｍｇ、５％）。
【０２１３】
実施例２４−化合物６１の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７−ブロモ−２−クロロチエノ[３，２−ｄ]ピリミジン（１．１８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）アニリン（１．２７ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（６３７ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を還流下で６５時間加熱し、次に冷却して酢酸エチル／水中に注いだ。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機層を鹹水で洗浄して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、褐色／オレンジ糸のガムを得た。溶出剤として５％メタノール、酢酸エチル中の０．５％水性アンモニアを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより、静置すると凝固する黄色／オレンジ油（４５９ｍｇ、２３％）として化合物６１を得た。
【０２１４】
実施例２５−化合物７１の合成
トルエン（３ｍＬ）、ｎ−プロパノール（０．５ｍＬ）、および水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中の化合物６１（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ[ＰＰｈ３]４（５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を９５℃で１８時間加熱して、次に酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、次に水および鹹水で洗浄して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、粗生成物を得た。０〜１００％の８９：１０：１のジクロロメタン：メタノール：水性アンモニアを使用したフラッシュクロマトグラフィーによる精製から、化合物７１をガラス質のオレンジ固体（３２．４ｍｇ、２５％）として得た。
【０２１５】
実施例２６−化合物３９の合成
トルエン（３ｍＬ）中の化合物１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２−イソプロピルアニリン（４８ｕＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（４４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ｔｒｉｓ[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム（０）（５．２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を還流下で３時間加熱し、次に冷却して酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を鹹水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過して濃縮し、粗生成物を得た。溶出剤として０〜５０％の酢酸エチル／石油スピリットを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによる精製から、化合物３９を黄色固体（２４．４ｍｇ、２４％）として得た。
【０２１６】
実施例２７−化合物４９の合成
トルエン（５０ｍｇ／ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）中の４−ニトロ塩化スルフェニル溶液のアリコート（０．３５ｍｌ）を、アセトニトリル（３ｍｌ）中の化合物７（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で４．５時間撹拌し、得られた沈殿物を収集した。濾液を蒸発させて、沈殿物に追加した。合わせた物質を（５６ｍｇ）フラッシュクロマトグラフィー（１２ｍｇ）、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、化合物４９（２．５ｍｇ、３％）を得た。
【０２１７】
実施例２８−化合物１０１の合成
工程１：２−クロロ−７−フェニルチエノ[３，２−ｄ]ピリミジンの調製
トルエン（２５ｍＬ）／イソプロパノール（８ｍＬ）中の７−ブロモ−２−クロロチエノ[３，２−ｄ]ピリミジン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ[ＰＰｈ３]４（０．４７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、および水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、４．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で一晩加熱した。混合物を室温に放冷し酢酸エチルで希釈して、次に１０％水性炭酸水素ナトリウムで洗浄して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（２×７０ｍＬ）中で超音波処理し、合わせたエーテル洗浄液を蒸発させ、出発原料およびＯＰＰｈ３をなおも含有する粗生成物（１．４ｇ）を得た。
【０２１８】
工程２：化合物１０１の調製
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の上からの粗製２−クロロ−７−フェニルチエノ[３，２−ｄ]ピリミジン（０．３０ｇ、約１．２ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシアニリン（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔ−ブトキシド（０．２６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３５時間加熱した。混合物を室温に放冷し、ＨＣｌ（４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加して、次にＴＨＦを真空内で除去した。酢酸エチルおよび水、続いてさらにＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。有機相を除去して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。得られた物質（０．３０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（０．１３ｇ）続いてＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、化合物１０１（２４ｍｇ、５％）および化合物１００（３４ｍｇ）を得た。
【０２１９】
化合物分析
１ＨＮＭＲデータはＢｒｕｋｅｒ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計上で得た。ＬＣ  ＭＳデータは、コーン電圧３０Ｖ、窒素脱溶媒ガス（５００Ｌ／ｈ）、コーンガス（１００Ｌ／ｈ）、原料温度設定１２０℃、脱溶媒温度設定１４０℃において、２６９５Ｘｅ  ＨＰＬＣ、２９９６  ＰＤＡ検出器、および１００〜６５０のｍ／ｚ範囲にわたるＺＱ単一四重極質量分光計から構成され、Ｍａｓｓｌｙｎｘソフトウェア制御下で作動するＷａｔｅｒｓ  ＬＣ  ＭＳシステム上で得た。ＨＰＬＣ条件は、以下の１つである。
【０２２０】
【表５０】
0005489235.tif 000067
【０２２１】
実施例２９−酵素スクリーニング
化合物希釈
スクリーニングの目的で、化合物（１００％ＤＭＳＯ中）を使用前に３７℃で少なくとも２０分間加温した。最初に２０μｍの原液をＤＭＳＯの最終濃度が０．３％のアッセイ緩衝液にした。次に３８４ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ）内で原液を希釈し、化合物の最終濃度は５μＭであった。
【０２２２】
ＪＡＫチロシンキナーゼドメイン作成
以下の手順を使用してＪＡＫキナーゼドメインを作成した。
ＪＡＫ１
以下のプライマーを用いてポリメラーゼ連鎖反応を使用して、Ｕ９３７ｍＲＮＡからヒトＪＡＫ１のキナーゼドメインを増幅した。
ＸＨＯＩ−Ｊ１  ５’−ＣＣＧ  ＣＴＣ  ＧＡＧ  ＡＣＴ  ＧＡＡ  ＧＴＧ  ＧＡＣ  ＣＣＣ  ＡＣＡ  ＣＡＴ−３’［配列番号５］
Ｊ１−ＫＰＮＩ  ５’−ＣＧＧ  ＧＧＴ  ＡＣＣ  ＴＴＡ  ＴＴＴ  ＴＡＡ  ＡＡＧ  ＴＧＣ  ＴＴＣ  ＡＡＡ−３’［配列番号６］
【０２２３】
ＪＡＫ１  ＰＣＲ産物をｐＤｅｓｔ２０目的ベクター（Ｇｉｂｃｏ）にクローンした。次にＪＡＫ１プラスミドをコンピテントＤＨ１０Ｂａｃ細胞（Ｇｉｂｃｏ）に形質転換し、Ｓｆ９昆虫細胞形質移入を通じて組み換えバキュロウィルスを調製した。
【０２２４】
ＪＡＫ２
以下のプライマーを用いてポリメラーゼ連鎖反応を使用して、Ｕ９３７ｍＲＮＡからヒトＪＡＫ２のキナーゼドメインを増幅した。
ＳＡＬＩ−ｊｋ２  ５’−ＡＣＧ  ＣＧＴ  ＣＧＡ  ＣＧＧ  ＴＧＣ  ＣＴＴ  ＴＧＡ  ＡＧＡ  ＣＣＧ  ＧＧＡ  Ｔ−３’［配列番号７］
ｊｋ２−ＮＯＴＩ  ５’−ＡＴＡ  ＧＴＴ  ＴＡＧ  ＣＧＧ  ＣＣＧ  ＣＴＣ  ＡＧＡ  ＡＴＧ  ＡＡＧ  ＧＴＣ  ＡＴＴ  Ｔ−３’［配列番号８］
【０２２５】
ＪＡＫ２  ＰＣＲ産物をｐＤｅｓｔ２０目的ベクター（Ｇｉｂｃｏ）にクローンした。次にＪＡＫ２プラスミドをコンピテントＤＨ１０Ｂａｃ細胞（Ｇｉｂｃｏ）に形質転換し、Ｓｆ９昆虫細胞形質移入を通じて組み換えバキュロウィルスを調製した。
【０２２６】
ＪＡＫ３
以下のプライマーを用いてポリメラーゼ連鎖反応を使用して、Ｕ９３７ｍＲＮＡからヒトＪＡＫ３のキナーゼドメインを増幅した。
ＸＨＯＩ−Ｊ３  ５’−ＣＣＧ  ＣＴＣ  ＧＡＧ  ＴＡＴ  ＧＣＣ  ＴＧＣ  ＣＡＡ  ＧＡＣ  ＣＣＣ  ＡＣＧ−３’［配列番号９］
Ｊ３−ＫＰＮＩ  ５’−ＣＧＧ  ＧＧＴ  ＡＣＣ  ＣＴＡ  ＴＧＡ  ＡＡＡ  ＧＧＡ  ＣＡＧ  ＧＧＡ  ＧＴＧ−３’［配列番号１０］
【０２２７】
ＪＡＫ３  ＰＣＲ産物をｐＤｅｓｔ２０目的発現ベクター（Ｇｉｂｃｏ）にクローンした。次にＪＡＫ３プラスミドをコンピテントＤＨ１０Ｂａｃ細胞（Ｇｉｂｃｏ）に形質転換し、Ｓｆ９昆虫細胞形質移入を通じて組み換えバキュロウィルスを調製した。
【０２２８】
キナーゼドメインの大規模生産
ＳＦ９００ＩＩ無血清培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で生育させた１ＬのＳｆ９スポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に、各ＪＡＫファミリーメンバーからのバキュロウィルス調製品をおよそ２×１０６細胞／ｍｌの細胞密度に感染させた。２０：１の細胞培養物とウィルス原液比で、細胞をウィルスで感染させた。感染４８時間後に細胞を収集して溶解した。ＧＳＨアガロースカラム（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｘ）上の親和クロマトグラフィーによって、ＧＳＴ標識ＪＡＫキナーゼドメインを精製した。
【０２２９】
アッセイプロトコル
Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎタンパク質チロシンキナーゼＰ１００検出キットを使用して、３８４ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ）内でキナーゼアッセイを実施した。ホスホチロシンアッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２００ｍＭバナジン酸ナトリウム、および０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０）の存在下で、化合物をアフィニティ精製ＰＴＫ領域と共に２０分間プレインキュベートした。次に８０または６２５ｕｍのどちらかのＡＴＰ存在下で、化合物を基質と共に６０または９０分間インキュベートした。使用した基質は、ビオチン−ＥＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＭＤＦ−ＮＨ２[配列番号１３]配列を有する基質−１（最終濃度１１１μＭ）、またはビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥＰＥ配列を有する基質−２基質（最終濃度１３３μＭ）のどちらかであった。控えめな照明下で、停止緩衝液中の１／１００濃度のＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎホスホチロシン受容体ビーズ、続いてストレプトアビジン供与体ビーズを各ウェルに添加して、２〜３時間インキュベートした。Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎプレートは、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ａｌｐｈａ装置上で読み取った。
【０２３０】
結果
選択される化合物についての酵素アッセイ結果および構造データを下の表１に示し、ここで＋＋＋は１００ｎＭ、＋＋は＜５００ｎＭ、および＋は＜１μＭである。
【０２３１】
実施例３０−細胞スクリーニング
化合物の希釈
スクリーニングの目的で、化合物を９６ウェルプレート内で２０μＭの濃度に希釈した。アッセイを実施する前に、プレートを３７℃で３０分間加温した。
【０２３２】
ＴＥＬ：ＪＡＫ２細胞系の確立
オリゴヌクレオチド５ＴＥＬ（５’−ＧＧＡ  ＧＧＡ  ＴＣＣ  ＴＧＡ  ＴＣＴ  ＣＴＣ  ＴＣＧ  ＣＴＧ  ＴＧＡ  ＧＡＣ−３’）[配列番号１４]および３ＴＥＬ（５’−ＡＧＧＣ  ＧＴＣ  ＧＡＣ  ＴＴＣ  ＴＴＣ  ＴＴＣ  ＡＴＧ  ＧＴＴ  ＣＴＧ−３’）[配列番号１５]、およびテンプレートとしてＵ９３７ｍＲＮＡを使用して、ＴＥＬのヌクレオチド１〜４８７を包含するコード領域をＰＣＲによって増幅した。ＢａｍＨＩ制限部位を５ＴＥＬプライマーに組み込み、Ｓａｌ  Ｉ制限部位を３ＴＥＬプライマーに組み込んだ。Ｔａｑ  ＤＮＡポリメラーゼ（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）、およびテンプレートとしてＵ９３７  ｍＲＮＡを使用して、ＪＡＫ２（ヌクレオチド２９９４〜３９１４；ＪＡＫ２Ｆ  ５’−ＡＣＧＣ  ＧＴＣ  ＧＡＣ  ＧＧＴ  ＧＣＣ  ＴＴＴ  ＧＡＡ  ＧＡＣ  ＣＧＧ  ＧＡＴ−３’［配列番号１６］；ＪＡＫ２Ｒ  ５’−ＡＴＡ  ＧＴＴ  ＴＡＧ  ＣＧＧ  ＣＣＧ  ＣＴＣ  ＡＧＡ  ＡＴＧ  ＡＡＧ  ＧＴＣ  ＡＴＴ  Ｔ−３’）［配列番号  １７］、およびＪＡＫ３（ヌクレオチド２５２０〜３４６９；ＪＡＫ３Ｆ  ５’−ＧＡＡ  ＧＴＣ  ＧＡＣ  ＴＡＴ  ＧＣＣ  ＴＧＣ  ＣＡＡ  ＧＡＣ  ＣＣＣ  ＡＣＧ  ＡＴＣ  ＴＴ−３’）[配列番号１８]のキナーゼドメインを包含する領域をＰＣＲによって作り出した。Ｓａｌ  Ｉ制限部位をＪＡＫ２およびＪＡＫ３の順方向プライマーに組み込み、Ｎｏｔ  Ｉ部位をＪＡＫ２逆方向プライマー中に組み込み、Ｘｂａ  Ｉ部位をＪＡＫ３の逆方向プライマーに付加した。
【０２３３】
ＴＥＬ／Ｊａｋ２融合体を、ＢａｍＨ  Ｉ／Ｓａｌ  Ｉ制限酵素によるＴＥＬＰＣＲ産物の消化、Ｓａｌ  Ｉ／Ｎｏｔ  Ｉ制限酵素によるＪＡＫ２  ＰＣＲ産物の消化、続くライゲーション、および、ＢａｍＨ  Ｉ−Ｎｏｔ  Ｉ制限酵素での消化によって調製された哺乳類発現ベクターｐＴＲＥ２（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）へのライゲーション産物のサブクローニングによってＴＥＬ／Ｊａｋ２融合プラスミド（ｐＴＥＬＪＡＫ２）を得ることによって生成させた。
【０２３４】
ＴＥＬ／Ｊａｋ２融合体を、ＪＡＫ３  Ｓａｌ  Ｉ／Ｎｏｔ  Ｉ切断キナーゼドメインＰＣＲ産物と、ＢａｍＨ  Ｉ／Ｓａｌ  Ｉ制限酵素消化ＴＥＬ産物とのライゲーション、続くＢａｍＨ  Ｉ／Ｎｏｔ  Ｉ消化ｐＴＲＥ２へのライゲーション産物のライゲーションによってＴＥＬ／Ｊａｋ３融合プラスミド（ｐＴＥＬＪＡＫ３）を得ることによって調製した。
【０２３５】
ｐＴＥＴ−ｏｆｆプラスミド（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を保有する成長因子依存性骨髄単核細胞系ＢａＦ３をｐＴＥＬＪＡＫ２またはｐＴＥＬＪＡＫ３のどちらかを用いて形質移入し、形質移入された細胞を成長因子独立細胞成長について選択した。ＢａＦ３野生型細胞をＤＭＥＭ含有、１０％ＦＣＳ、１０％ＷＥＨＩ  ３Ｂ馴化培地中で培養した。ＢａＦ３  ＴＥＬＪＡＫ細胞（ＢａｆＴ_Ｊ２またはＢａｆＴ_Ｊ２）をＤＭＥＭ  １０％  Ｔｅｔ−Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ＦＢＳ（ＷＥＨＩ  ３Ｂ馴化培地なしの）中で培養した。
【０２３６】
細胞アッセイは以下のようにして実施した。
培養物から細胞を収集して細胞懸濁液を調製した。（この試験で使用した細胞は、高生存率の後期対数増殖期にあった）。細胞を、上述したとおり、適切な増殖培地中で１．１×最終濃度（５０，０００細胞／ｍＬ〜２００，０００細胞／ｍＬ、細胞系次第）に希釈した。
【０２３７】
試験する化合物（１０μＬ、１０×最終濃度）平底９６ウェルプレートに入れた。次に細胞懸濁液（ウェル当たり９０μＬ）を添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４０時間インキュベートした。ウェル当たり１０μＬのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを添加して、プレートを恒温器にさらに４〜６時間戻した。次にプレートを５４４ｎｍで読み取った。
【０２３８】
結果
表１に示す結果において＋＋＋は＜１μＭ、＋＋は＜５μＭ、および＋は＜２０μＭである。
【０２３９】
【表５１】
0005489235.tif 000068
【０２４０】
【表５２】
0005489235.tif 000069
【０２４１】
【表５３】
0005489235.tif 000070
【０２４２】
実施例３１−疾患モデルにおける化合物の試験
適切な生体内動物有効性モデル中で、腫瘍の発症、進行、および転移に対する化合物の効果を評価することができる。モデルは、免疫欠損マウス中のヒト腫瘍細胞系からの、あるいは好ましくは原発性または転移性ヒト腫瘍からのヒト腫瘍異種移植片モデルであることができる。その他のモデルは、同所部位で生育するヒト腫瘍異種移植片、散在性疾患モデルおよび遺伝子導入または標識腫瘍モデルであってもよい。モデルには、原発腫瘍の外科的切除物および転移性疾患の評価も含まれる。
【０２４３】
モデルは、目標とする分子薬剤が発現されることを確実にするように選択することができる。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の調節解除を示す腫瘍の例としては、前立腺癌、乳癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、卵巣腫瘍、メラノーマ、肺癌、神経膠腫、腎臓細胞癌が挙げられる。
【０２４４】
有効性は、腫瘍タイプ（固形、白血病または転移性）に応じて様々な結果によってこれらのモデルで測定することができ、標識細胞または試薬、生存、血管新生、組織病理学を含む様々なアプローチによる、腫瘍発症、腫瘍増殖速度、腫瘍量、腫瘍増殖遅延、腫瘍細胞の死滅、転移発生率、腫瘍の造影、および侵襲性／転移の測定などを含むことができる。
【０２４５】
生体内動物有効性モデルは、その他の薬剤と組み合わさった化合物の効果の相加または相乗作用の判定のために使用することもできる。
【０２４６】
関節リウマチ（ＲＡ）は、受動的滑膜増殖および炎症細胞の内膜下浸潤を特徴とする慢性の破壊的炎症性多関節疾患である。病因論は未だに解明されていないが、ＲＡが自己免疫疾患であり、関節炎が軟骨特異的自己抗原に対する耐性喪失の帰結であることは、一般に認知されている。この文脈で、１．ＩＩ型コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）、および２．グラム陰性細菌（ＬＰＳ）からの抗原と４つのモノクローナル抗体（ｍＡｂ）パネルとの組み合わせなどの、自己抗原によるＲＡの誘発を軸に展開する動物モデルが確立されている。関節炎の第３のモデルは、主にラットで実施するアジュバント誘発性関節炎（ＡＩＡ）である。ＡＩＡの根底にある機序には、依然として議論の余地がある。しかし６５ｋＤのマイコバクテリア熱ショックタンパク質が、プロテオグリカンのコアタンパク質分子中で、ノナペプチド配列を共有することが示され、ＡＩＡもまた自己抗原によって誘導される疾患であることが示唆される。
【０２４７】
ＡＩＡでは、液体パラフィンに１２ｍｇ／ｍｌで熱殺菌マイコバクテリウム・ブチリカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）エマルジョンとして懸濁して調製された、完全なフロイントアジュバント（ＣＦＡ）を８週齢Ｌｅｗｉｓラットに与えた。ＣＦＡ誘発性関節炎は、足蹠または尾の基部どちらかへの５０μｌのＣＦＡエマルジョンの皮内注射によって刺激することができる。（関節炎発症）７日目から、ラットを０＝正常；１＝最小腫脹；２＝中程度腫脹；３＝重度腫脹；および４＝重度かつ体重不支持の０〜４の尺度で、臨床関節炎スコアについて毎日検査する。ラット１匹当たり４８の最大臨床スコアを与えて、各脚について、前脚中央、肘、手指関節、後脚中央、踝関節および足指関節を評点した。動物を１７日目に屠殺して、後ろ脚を切断して７．４％ホルマリン中で固定した。脱会およびパラフィン包埋後、脚を正中矢状面に薄切し、エオジンおよびヘマトキシリンで染色して、パンヌス形成（軟骨および骨浸食および破壊）、血管分布（ＣＤ３１染色による血管形成）、および単核細胞浸潤（Ｔ、Ｂおよびマクロファージ）について顕微鏡的に検査した。
【０２４８】
ＣＩＡでは、ＣＩＡにより罹患しやすいことから、Ｈ−２ｑＭＨＣハプロタイプを保有するＤＢＡ／１マウスを使用する。一般に相同的なＩＩ型コラーゲンよりも免疫原性／関節炎誘発性であることから、異種のコラーゲンが使用される。マウスを、１：１の比率のウシＩＩ型コラーゲンと完全な−フロイントアジュバントからなるエマルジョンで予備刺激する（最終濃度＝２ｍｇ／ｍｌ）。基部からおよそ１〜２ｃｍで各マウスの尾にエマルジョン（０．１ｍｌ）を注射する。真皮下方の白っぽいボーラスが、目視できるはずである。２１日目にＰＢＳ中のＩＩ型コラーゲン追加免疫（マウス当たり２００μｇ）を腹腔内投与する。高ＣＩＡ感受性マウス（ＤＢＡ／１）は、一般に初回刺激の４〜５週間後に関節炎を発症する。赤く腫れ上がった脚を含む完全に進行した関節炎は、発症の３〜５日後に観察でき、活性炎症性関節炎は３〜４週間を超えて持続する。炎症は次第に和らぐが、関節強直として見られるように関節損傷は恒久的である。ＣＩＡ症状のアセスメントはＡＩＡモデルと本質的に同様であり、疾患の重篤性に基づいて、臨床徴候に臨床スコア（０〜４）を与える。ホルマリン固定関節に組織学的測定を実施して、浸食、細胞浸潤、および過形成を評価することもできる。
【０２４９】
ＬＰＳ−ｍＡＢ併用誘発性関節炎では、ＩＩ型コラーゲンのＣＢ１１領域内に位置する８３アミノ酸ペプチド断片中にクラスター形成する個々のエピトープを認識する、ＬＰＳおよびｍＡＢカクテルの併用によって、重篤で恒常的な関節炎をマウスにおいて誘発できる。このモデルは、消化管を通じて吸収された細菌毒素が、ＲＡの誘発において、ＩＩ型コラーゲンに対する関節炎誘発性レベル以下の自己抗体と共に、相乗的かつ病理学的役割を果たすという仮説に基づいて開発された。このモデルの利点は、以下のとおりである。１．同期化された関節炎（１００％）が７日以内に迅速に誘発される。２．抗ＩＩ型コラーゲンｍＡＢカクテルの投与は、宿主のＩＩ型コラーゲンに対する自己抗体産生要件を迂回させ、したがってＣＩＡ感受性ＭＨＣハプロタイプを有さないマウスで関節炎を誘発させることができるため、多様なマウス系統が使用できる。３．ｉ．ｖ．およびｉ．ｐ．経路のどちらによってもｍＡＢおよびＬＰＳ投与が容易である。
【０２５０】
クローン病（ＣＤ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、胃腸管の炎症によって特徴づけられる一群の慢性障害である。ＣＤが消化管のあらゆる部分を侵し得るのに対し、ＵＣは結腸および直腸のみを侵し得る。ＵＣは、通常Ｓ字形結腸および直腸の炎症および潰瘍を引き起こす。細胞浸潤は複雑であり、ＣＤおよびＵＣにおいて炎症促進性のサイトカインが明らかである。
【０２５１】
リューコノストック（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ）種から単離されたデキストラン硫酸ナトリウム（３％ＤＳＳ）の飲用水への投与による、Ｂａｌｂ／ＣマウスでＵＣの実験モデルが確立されている。実験は、比較的短い時間的経過（８日間）を有し、大腸炎アセスメントのためのパラメーターとしては、体重低下、便の硬さ、直腸出血、結腸長さの短縮、陰窩の損傷、および結腸環（ｃｏｌｏｎｉｃ  ｒｉｎｇｓ）のサイトカイン分析が挙げられる。
【０２５２】
ＣＤでは０日目に、剪毛した腹部および脚の皮膚上で、２×５０μｌの５ｍｇ／ｍｌジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）を用いて、Ｂａｌｂ／Ｃを２日間続けて感作させる。ＤＮＦＢは、典型的に、アセトン：オリーブ油（４：１）中で可溶化される。５日目に、１０％エタノール中の６ｍｇ／ｍｌの５０μｌジニトロベンゼンスルホン酸（ＤＮＳ）を、マウスに結腸内に投与する。マウスを８日目に屠殺した。測定するパラメーターとしては、総血液細胞数および細胞型の抑制、血清中の粘膜肥満細胞プロテアーゼ１（ＭＭＣＰ−１）、結腸ホモジェネート中のＴＮＦαレベル、便の硬さ、血管透過性、および結腸パッチ数が挙げられる。結腸損傷ならびに細胞流入の徴候である好中球および肥満細胞の数も、組織学的および顕微鏡的検査によって評価される。
【０２５３】
喘息は人類に限定されるが、このヒト疾患の特定の側面を研究するために動物モデルが使用されることが多い。喘息患者から回収された気管支生検および気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液は、増加した活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、好酸球、および肥満細胞を含有することが示されている。多くの喘息患者は、１つ以上の吸入アレルゲンに対して感作され、特異的免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）抗体を有する。アトピーは、喘息の主要原因であると見なされる。アトピー性の個体では、アレルゲンの吸入がヘルパーＴ２細胞（Ｔｈ２）応答を優先的に誘発する。現行のモデルの大部分では、マウスは、頻繁にミョウバンなどのＴｈ２斜行（ｓｋｅｗｅｄ）アジュバントと共に、オボアルブミン（ＯＶＡ）の腹腔内（ｉｐ）注射によって、感作される。喘息の古典的マウスモデルでは、Ｃ５７／ＢＬ６マウスを、１ｍｇのミョウバンに吸収させた１０μｇのＯＶＡのｉｐ注射によって、０日目に能動的に感作させる。１４〜２１日目には、マウスをエアロゾル化ＯＶＡに毎日３０分間曝露する。２２日目には、気道炎症が明白である。これらの動物から回収されたＢＡＬ液は、単核細胞および好酸球の混合細胞浸潤からなる、細気管支周囲空間の増大を実証する。ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体は、感作動物の血清中で実証することができる。単核細胞集団は主に、サイトカインＩＬ−４およびＩＬ−５を分泌するＴｈ２表現型細胞からなる。ＩＬ−４はＩｇＥ合成に向けたＢ細胞のアイソタイプスイッチを促進し、ＩＬ−５は好酸球の産生、成熟、および活性化に影響を及ぼす。
【０２５４】
本明細書で言及さする全ての公報を、参照によって本明細書に援用する。本明細書に含まれる文献、行為、材料、装置、物品などのあらゆる説明は、本発明の文脈を提供することのみを目的とする。これはこれらの事項のいずれかまたは全てが先行技術ベースの一部を形成し、または本出願の各請求項の優先日の前にオーストラリアまたはほかの場所に存在した本発明に関連する分野の一般常識であることを承認するものではない。
【０２５５】
特定の実施態様で示したように、広く記載されているような本発明の特許請求の範囲の趣旨と範囲を逸脱することなく、本発明に多数の変更および／または修正を加えてもよいことが当業者によって理解されるであろう。したがって本実施態様は、全ての点で限定的ではなく例示的と見なされる。
【０２５６】
以下の特許請求の範囲および先の本発明の説明において、言語または必要な意味合いを表現するために、文脈が特に必要とする場合を除いて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの活用形は、包括的な意味で使用する。すなわち記述した特徴の存在を特定するが、本発明の様々な実施態様におけるさらなる特徴の存在または付加を排除しない。