(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または立体異性体
【化１９１】
0005489997.tif 000203
［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＤおよびＧは、それぞれ独立に、ＮおよびＣ（Ｒ３）からなる群から選択され；
下付き文字ｑは、０、１、２、３または４であり；
下付き文字ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、４〜７員ヘテロシクリル基、アリールおよび５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基によって任意選択で置換されており、あるいは任意選択でＲａとＲｂは一緒になって、４、５または６員環を形成しており、Ｘ１は、結合、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロ、およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ２は、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、下付き文字ｑが、２、３、または４である場合、２個のＲ２基は任意選択で環化して環を形成することができ；
Ｒ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールおよびＯＲａからなる群から選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、４〜７員ヘテロシクリル基、アリールおよび５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロシクリル基、前記アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基によって任意選択で置換されており、あるいは任意選択でＲａとＲｂは一緒になって４、５または６員環を形成しており；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員ヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＯＲｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキルまたは非置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択される］
但し、前記化合物は、以下：
【化１９３】
0005489997.tif 000204
またはその互変異性体ではない、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２】
ｑが０または１であり、Ｒ７およびＲ８の両方がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ、ＹおよびＺを有する前記環が、
【化１９２】
0005489997.tif 000205
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたヘテロアリール基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ１−１０アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されたピリミジン、またはハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ１−１０アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されたオキサジアゾールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
下付き文字ｋが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、それぞれ独立に、ハロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｋが２であり、Ｒ６が、それぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されたヘテロアリール基であり、かつ、Ｒ６が、それぞれ独立に、ハロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、置換ピリミジニルまたは置換オキサジアゾリル基であり、かつ、Ｒ６が、それぞれ独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｋが２であり、Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されたピリミジニル基であり、かつ、Ｒ６が、それぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−テトラゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［３−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−エチル−２−｛４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−ブチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン；
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−テトラゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−（４−（４−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
５−エチル−２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−ピリミジン；
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
１−［３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン；
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン；
５−｛２−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ｝−２−テトラゾール−１−イル−ピリジン；
５−（２−｛１−［３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−２−テトラゾール−１−イル−ピリジン；
５−｛２−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ｝−２−テトラゾール−１−イル−ピリジン；
５−フルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン；
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
５−クロロ−２−（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
２−（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
イソプロピル４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−（４−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
イソプロピル４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
５−エチル−２−（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
５−（（２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン；
５−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン；
５−（（２−（１−（シクロヘキシルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン；
５−（（２−（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン；
５−（（２−（１−（ブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン；
５−（（２−（１−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン；
２−（４−（４−（（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
（ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
メチル２−（２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセタート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート；
（Ｓ）−１−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−アミノプロパン−１−オンヒドロクロリド；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバマート；
（Ｓ）−１−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オンヒドロクロリド；
エチル４−（２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ブタノアート；
（ｔｒａｎｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１，２−ジカルボキシラート；
エチル４−（２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート；
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（モルホリノ）メタノン；
（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（５−ブロモピリミジン−２−イル）メタノン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート；
２−（４−（４−（（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
５−エチル−２−（４−（４−（（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
５−エチル−２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
５−エチル−２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
５−エチル−２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
５−クロロ−２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン；
２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
ｅｘｏ−３−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｎｄｏ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート；
ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート；
ｅｎｄｏ−３−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
アリル４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
アリル４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−ペンチルピリミジン；
メチル２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート；
エチル２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート；
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルピリミジン；
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン；
２−（４−（４−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン；
５−クロロ−２−（４−（４−（（２−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
２−（（２−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−５−メチル−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール；
２−（（２−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−５−メチル−４−（ピリジン−４−イル）チアゾール；
２−（４−（４−（（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン；
２−（４−（４−（（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン；
２−（４−（４−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン；
５−クロロ−２−（４−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［４−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
１−（４−｛２−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ピロリジン−２−オン；
２−［４−（４−ベンジルオキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン；
イソブチル４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ベンジル４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソブチル４−（４−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ベンジル４−（４−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
エチル２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
エチル２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
５−フルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；
（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノン；
（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノン；
（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；および
５−エチル−２−（４−（３−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を含むサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルを上げるための組成物であって、ＧＰＲ１１９を発現する細胞が該化合物にさらされることによって特徴付けられる、組成物。
【請求項１５】
前記細胞が、膵細胞、膵島細胞、β細胞、腸内分泌細胞、Ｌ細胞およびＫ細胞からなる群から選択される細胞である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
哺乳動物のインスリン産生を刺激するための組成物であって、請求項１に記載の化合物の有効量を含む組成物。
【請求項１７】
哺乳動物の血中グルコースを低下させるための組成物であって、請求項１に記載の化合物の有効量を含む組成物。
【請求項１８】
哺乳動物のグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）またはグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）の産生を刺激するための組成物であって、請求項１に記載の化合物の有効量を含む組成物。
【請求項１９】
哺乳動物の糖尿病を治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物の有効量を含む組成物。
【請求項２０】
哺乳動物の２型糖尿病を治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物の有効量を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２００７年７月１９日に出願された米国仮特許出願第６０／９５０，８５９号の利益を主張し、この出願はその全体を参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
糖尿病は、１型糖尿病と２型糖尿病という２種類の臨床的症候群に分けることができる。１型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病は、インスリンを産生する、膵ランゲルハンス島のβ細胞（以下、「膵島細胞」または「島細胞」と呼ぶ）が広範囲に失われることを特徴とする慢性の自己免疫疾患である。これらの細胞が進行的に破壊されるにつれて、分泌されるインスリンの量が減少し、分泌量が正常血糖（正常な血中グルコースレベル）に必要とされるレベルより下がると、最終的には高血糖（血中グルコースが異常に高いレベル）になる。この免疫応答の厳密な誘因は不明であるが、１型糖尿病の患者では膵β細胞（以下「β細胞」）に対する抗体の値が高い。しかし、これらの抗体の値が高い患者のすべてが１型糖尿病を発症するとは限らない。
【０００３】
２型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病は、筋肉、脂肪および肝細胞がインスリンに対して正常な応答を行えない場合に発症する。この応答性の障害（インスリン抵抗性と呼ばれる）は、これらの細胞上のインスリン受容体の数の減少、細胞内部のシグナル伝達経路の機能不全、またはその両方に起因すると考えられる。β細胞は、最初のうちは、そのインスリン産生量を増加させることによってこのインスリン抵抗性を代償する。時間の経過に伴って、これらの細胞は、正常なグルコースレベルを維持するための十分なインスリンを産生することができなくなる。これは２型糖尿病への進行を示すものである（Ｋａｈｎ  ＳＥ、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ（２０００年）１０８巻、Ｓｕｐｐｌ  ６ａ、２Ｓ〜８Ｓ）。
【０００４】
２型糖尿病の特徴である空腹時高血糖は、インスリン抵抗性とβ細胞機能障害を組み合わせた障害の結果として生じる。β細胞異常には２つの要素がある：第１の要素、即ち（低い非刺激性のグルコース濃度で生じる）基礎インスリン放出の上昇は、２型糖尿病と同様に、肥満した耐インスリン性の前糖尿病期にも観察される。第２の要素は、高血糖の負荷に応答して既に高い基礎分泌量を超えてインスリン放出を高めることができないことである。この障害は前糖尿病には存在せず、この障害が現われると正常血糖の耐インスリン性状態から明白な糖尿病への移行が明確になる。糖尿病に対する治療法は現在ない。糖尿病の従来の治療法は非常に限定されており、焦点は合併症を最小限にするか遅らせるために血中グルコースレベルを制御することにある。現行の治療法は、インスリン抵抗性（メトホルミン、チアゾリジンジオン（「ＴＺＤ」））、またはβ細胞からのインスリン放出（スルホニル尿素、エキセナチド）のいずれかを対象とする。β細胞を脱分極化することにより作用するスルホニル尿素およびその他の化合物は、これらが循環グルコースレベルとは無関係のインスリン分泌を引き起こすので、低血糖症の副作用を有する。承認された薬の１つであるバイエッタ（エキセナチド）は、高グルコースレベル下でのみインスリン分泌を刺激するが、経口的に使用可能ではなく注射しなければならない。ジャヌビア（シタグリプチン）は、最近承認されたインクレチンホルモンの血中レベルを高める別の薬である。この薬は、インスリンの分泌を高めることができ、グルカゴンの分泌を低下させることができ、その他の十分に特徴づけられていない効果を有する。しかし、ジャヌビアおよび他のジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ阻害剤は、さらに他のホルモンおよびペプチドの組織内レベルに影響を及ぼす恐れがあり、このより広い影響の長期的な結果は完全には調査されていない。グルコースに依存してインスリンの分泌を刺激する経口薬の必要性は満たされていない。
【０００５】
進行性のインスリン抵抗性とインスリンを分泌する膵β細胞の減少は、２型糖尿病の主要な特徴である。通常、筋肉および脂肪のインスリン感受性の低下は、β細胞からのインスリン分泌の増加よって代償される。しかし、β細胞の機能および量が低下すると、インスリンが不足し糖尿病に至る（Ｋａｈｎ  ＢＢ、Ｃｅｌｌ  ９２巻：５９３〜５９６頁、１９９８年；Ｃａｖａｇｈａｎ  ＭＫら、Ｊ  Ｃｌｉｎ、Ｉｎｖｅｓｔ  １０６巻：３２９〜３３３頁，２０００年；Ｓａｌｔｉｅｌ  ＡＲ、Ｃｅｌｌ  １０４巻：５１７〜５２９頁、２００１年；Ｐｒｅｎｔｋｉ  ＭおよびＮｏｌａｎ  ＣＪ、Ｊ  Ｃｌｉｎ、Ｉｎｖｅｓｔ  １１６巻：１８０２〜１８１２頁（２００６年）；およびＫａｈｎ  ＳＥ、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｉｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８６巻：４０４７〜４０５８頁、２００１年）。高血糖は、β細胞機能の低下をさらに促進する（ＵＫＰＤＳ  Ｇｒｏｕｐ、ＪＡＭＡ  ２８１巻：２００５〜２０１２頁、１９９９年；Ｌｅｖｙ  Ｊら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄ  １５巻：２９０〜２９６頁、１９９８年；およびＺｈｏｕ  ＹＰら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８巻：５１３１６〜２３頁、２００３年）。対立遺伝子の変形が２型糖尿病のリスクの上昇と関連している遺伝子のいくつかが、β細胞内で選択的に発現する（Ｂｅｌｌ  ＧＩおよびＰｏｌｏｎｓｋｙ  ＫＳ、Ｎａｔｕｒｅ  ４１４巻：７８８〜７９１頁（２００１年）；Ｓａｘｅｎａ  Ｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００７年）４月２６日；およびＶａｌｇｅｒｄｕｒ  Ｓｔｅｉｎｔｈｏｒｓｄｏｔｔｉｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００７年）４月２６日）。
【０００６】
血中グルコースレベルの上昇により、膵島のβ細胞からのインスリン分泌が誘発される。グルコースは、主としてβ細胞および肝臓の選択的輸送体ＧＬＵＴ２によってβ細胞へ取込まれる（Ｔｈｏｒｅｎｓ  Ｂ、Ｍｏｌ  Ｍｅｍｂｒ  Ｂｉｏｌ、２００１年１０月〜１２月；１８巻（４号）：２６５〜７３頁）。一旦細胞の内部に入ると、グルコースは、グルコキナーゼによってリン酸化する。このグルコキナーゼは、グルコース代謝の不可逆的な律速段階を触媒することにより、β細胞の主要なグルコースセンサーである（Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ  ＦＭ、Ｃｕｒｒ  Ｄｉａｂ  Ｒｅｐ、２００５年６月；５巻（３号）：１７１〜６頁）。グルコキナーゼによるグルコース−６−リン酸産生の速度は、β細胞のまわりのグルコースの濃度に依存する。したがって、この酵素は、血液中のグルコースのレベルと細胞によるグルコース酸化の総括速度との直接的な関係を可能にする。グルコキナーゼの突然変異は、ヒトのグルコース依存インスリン分泌に異常をもたらす。これは、このヘキソキナーゼ系統群メンバーがグルコースに対する膵島応答に重要な役割を果たしているというさらなる証拠を与えるものである（Ｇｌｏｙｎ  ＡＬら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２００５年４月８日；２８０巻（１４号）：１４１０５〜１３頁、電子出版２００５年１月２５日）。グルコキナーゼの小さな分子賦活体は、インスリン分泌を高め、糖尿病におけるこの酵素の役割の治療的開発のための経路を提供することができる（Ｇｕｅｒｔｉｎ  ＫＲおよびＧｒｉｍｓｂｙ  Ｊ、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２００６年；１３巻（１５号）；１８３９〜４３頁；ならびにＭａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ  ＦＭら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００６年１月；５５巻（１号）：１〜１２頁）。解糖およびミトコンドリアの酸化的リン酸化によるグルコース代謝は最終的にＡＴＰの産生をもたらす。また、β細胞内に産生されたＡＴＰの量は、β細胞がさらされるグルコースの濃度と直接関係がある。
【０００７】
より高濃度のグルコースの存在でＡＴＰとＡＤＰの比が上昇すると、チャンネル複合体のＳＵＲｌサブユニットとの相互作用によってＫｉｒ６．２チャンネルが閉じる。β細胞の細胞形質膜上のこれらのチャンネルが閉じると、細胞膜が脱分極化され、電圧依存カルシウムチャンネル（ＶＤＣＣ）が活性化される（Ａｓｈｃｒｏｆｔ  ＦＭ、およびＧｒｉｂｂｌｅ  ＦＭ、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４２巻：９０３〜９１９頁、１９９９年；およびＳｅｉｎｏ  Ｓ、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６１巻：３３７〜３６２頁、１９９９年）。カルシウムイオンの流入ならびに細胞内貯蔵からのカルシウムの放出がインスリン粒状体の細胞外放出の誘因となり、血流中へのインスリンの分泌をもたらす。スルホニル尿素およびメタグリチニド（ｍｅｔａｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）などのＫｉｒ６．２チャンネルを閉じる作用薬（Ｒｅｎｄｅｌｌ  Ｍ、Ｄｒｕｇｓ、２００４；６４巻（１２号）：１３３９〜５８頁；およびＢｌｉｃｋｌｅ  ＪＦ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ  ２００６年４月；３２巻（２号）：１１３〜２０頁）も、細胞膜の脱分極を引き起こす。したがって、これらの作用薬は、グルコースに依存しない方法でインスリンの分泌を刺激する。ジアゾキシドなどのカリウムチャンネル開口薬は、高いＡＴＰ／ＡＤＰ比がＫｉｒ６．２チャンネルを閉じるのを防ぐことによりインスリン分泌を抑制する（Ｈａｎｓｅｎ  ＪＢ、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２００６年；１３巻（４号）：３６１〜７６頁）。ベラパミルおよびニフェジピンなどのカルシウムチャンネル遮断薬もインスリン分泌を抑制することができる（Ｈｅｎｑｕｉｎ  Ｊ  Ｃ、（２００４年）Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５３巻、Ｓ４８〜Ｓ５８頁）。スルホニル尿素およびメタグリチニド（ｍｅｔａｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）は臨床で有効なグルコース低下薬であるが、これらは血中グルコースレベルと無関係に作用する。これらはグルコースレベルと無関係に作用するので、これらの薬剤は低血糖症をもたらす恐れがある。
【０００８】
β細胞からのグルコース依存インスリン分泌は、局所的な膵島内部の要因と同様に、多数の神経伝達物質および血液由来ホルモンに依存する。膵島の迷走神経支配の中枢神経系（ＣＮＳ）が活性化すると、アセチルコリンならびにペプチド（例えば、血管作用性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）および脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ））などの小さな分子が放出される。Ｇαｑ共役ＧＰＣＲ  Ｍ３ムスカリン受容体によりホスホリパーゼＣのアセチルコリンが活性化すると、細胞内貯蔵からＣａ＋＋が放出される（Ｇｉｌｏｎ  ＰおよびＨｅｎｑｕｉｎ  ＪＣ、Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ、２００１年１０月；２２巻（５号）：５６５〜６０４頁）。コリン作用性のアゴニストも、グルコースが引き起こす脱分極と共同して作用することができる、かすかなＮａ＋依存性細胞形質膜脱分極を引き起こし、インスリンの放出を増加させる（Ｇｉｌｏｎ  ＰおよびＨｅｎｑｕｉｎ  ＪＣ、Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ、２００１年１０月；２２巻（５号）：５６５〜６０４頁）。ＶＩＰおよびＰＡＣＡＰはそれぞれ、アデニル酸シクラーゼを刺激し細胞内ｃＡＭＰの増加をもたらす、β細胞上で重なり合っている１組のＧα共役ＧＰＣＲ（ＰＡＣ１、ＶＩＰＲ１およびＶＩＰＲ２）と結合する（Ｆｉｌｉｐｓｓｏｎ  Ｋら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００１年９月；５０巻（９号）：１９５９〜６９頁；Ｙａｍａｄａ  Ｈら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ、２００４年１２月１５日；１２３巻（ｌ〜３号）：１４７〜５３頁；およびＱａｄｅｒ  ＳＳら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ２００７年５月；２９２巻（５号）：Ｅ１４４７〜５５頁）。
【０００９】
β細胞ｃＡＭＰの上昇は、刺激性レベルのグルコース（以下を参照）の存在下、インスリン分泌に実質的な増強作用を有する。不幸にして、グルコース応答性インスリン分泌の多くの相乗因子は、膵島の外部でも影響を有するので、その機能を糖尿病の治療法として使用することが限定される。例えば、インスリン分泌を刺激する使用可能な最良の選択的ムスカリンアゴニストは、多くの組織に多くの望ましくない応答をも刺激する（Ｒｈｏａｄｅｓ  ＲＡおよびＴａｎｎｅｒ  ＧＡ、編集（２００３年）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、第２版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ、ＩＳＢＮ０−７８１７−１９３６−４）。同様に、ＶＩＰおよびＰＡＣＡＰの受容体は、多数の臓器系に存在し、再生、免疫、および他の種々の系への作用を媒介する。これは、グルコース依存性インスリン分泌の特定の促進剤としての魅力を低下させるものである。
【００１０】
インクレチンホルモン、例えばグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ、胃抑制ポリペプチドとしても知られている）も、β細胞を含む膵島細胞の表面上の特定のＧαｓタンパク質共役ＧＰＣＲ受容体に結合し、細胞内ｃＡＭＰを上昇させる（Ｄｒｕｃｋｅｒ  ＤＪ、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、２００７年１月；１１７巻（１号）：２４〜３２頁）。これらのホルモンの受容体はその他の細胞および組織の中に存在するが、これらのペプチドの作用を全部合わせたものは、生体のグルコース代謝の制御に有益であると考えられる（Ｈａｎｓｏｔｉａ  Ｔら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、２００７年１月；１１７巻（１号）：１４３〜５２頁、電子出版２００６年１２月２１日）。ＧＩＰおよびＧＬＰ−１は、それぞれ、腸管のＫ細胞とＬ細胞で産生されそこから分泌される。これらのペプチドホルモンは、腸管内腔における栄養物質の直接作用および食物摂取から得られる神経刺激作用の両方で、食事に応答して放出される。ＧＩＰおよびＧＬＰ−１は、プロテアーゼジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）の作用によりヒト循環系において短い半減期を有している。また、このプロテアーゼの阻害剤は、活性型インクレチンペプチドのレベルを上昇させるその能力により血中グルコースを低下させることができる。しかし、ＤＰＰＩＶ阻害剤で得ることができるグルコースの低下は、これらの薬剤がインクレチンホルモンの内因的な放出に依存するので、多少限定されている。ＧＩＰまたはＧＬＰ−Ｉ受容体に結合するが、血清プロテアーゼ切断に強いペプチド（例えばエキセナチド（バイエッタ））およびペプチド接合体も、実質的に血中グルコースを低下させることができる（Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｃら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ、２００６年８月；１５巻（８号）：８８７〜９５頁）。しかし、これらのインクレチン模倣体は注射しなければならないし高い割合で吐き気を誘発する傾向があるので、２型糖尿病の集団に一般的に使用される理想的な治療法ではない。ＤＰＰＩＶ阻害剤およびインクレチン模倣体の臨床的な成功（理想からは遠いが）は、血液中のインクレチン活性を増加させるまたはβ細胞ｃＡＭＰを直接刺激する化合物の潜在的な有用性を示している。いくつかの研究は、２型糖尿病においてＧＩＰに対するβ細胞の応答性が低下していることを示している（Ｎａｕｃｋ  ＭＡら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ９１巻：３０１〜３０７頁（１９９３年）；およびＥｌａｈｉ  Ｄら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  ５１巻：６３〜７４頁（１９９４年））。この応答性の回復（Ｍｅｎｅｉｌｌｙ  ＧＳら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、１９９３年１月；１６（１巻）：１１０〜４頁）は、生体内のβ細胞機能を改善する有望な方法かもしれない。
【００１１】
インクレチン活性の上昇は、グルコース依存性インスリン分泌に明白な効果を有し、かつ、恐らく、血中グルコースの低下に至る他のメカニズムにも明白な効果を有する。したがって、腸管のＫ細胞およびＬ細胞からのインクレチン放出を増加させる治療方法を探究することも興味のあることである。ＧＬＰ−１の分泌は２型糖尿病で減少しているように見える（Ｖｉｌｓｂｏｌｌ  Ｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５０巻：６０９〜６１３頁）ので、インクレチン放出が向上すると、代謝調節異常のこの要素が改善するかもしれない。腸内腔のグルコースや脂肪などの栄養物質は、頂端受容体との相互作用によりインクレチンの分泌を促す（Ｖｉｌｓｂｏｌｌ  Ｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５０巻：６０９〜６１３頁）。ＧＬＰ−１およびＧＩＰの放出は、神経刺激作用に起因する場合もある；アセチルコリンおよびＧＲＰは、インスリン分泌に関連したβ細胞に対するこれらの神経伝達物質の作用と恐らく類似した方式でインクレチン放出を向上させることができる（Ｂｒｕｂａｋｅｒ  Ｐ、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、２００６年７月；１０７０巻：１０〜２６頁；およびＲｅｉｍａｎｎ  Ｆら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００６年１２月；５５巻（Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ７８〜Ｓ８５頁）。ソマトスタチン、レプチンおよび遊離脂肪酸もまた、インクレチン分泌を調節しているように見える（Ｂｒｕｂａｋｅｒ  Ｐ、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、２００６年７月；１０７０巻：１０〜２６頁；およびＲｅｉｍａｎｎ  Ｆら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００６年１２月；５５巻（Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ７８〜Ｓ８５頁）。しかし、現在まで、これらの経路に選択的に影響を与え、インクレチン分泌を促して治療に恩恵をもたらす方法があるようには見えない。糖尿病の治療においてインクレチン分泌を刺激する経口薬が必要とされている。
【００１２】
インクレチンは、動物モデル（Ｆａｒｉｌｌａ  Ｌら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００２年１１月；１４３巻（１１号）：４３９７〜４０８頁）および生体外のヒトの膵島（Ｆａｒｉｌｌａ  Ｌら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００３年１２月；１４４巻（１２号）：５１４９〜５８頁）において、β細胞の増殖速度を上昇させ、β細胞のアポトーシス速度を低下させることもできる。これらの変化の最終結果は、β細胞数および膵島質量の増加である。また、これはインスリン分泌容量の増加をもたらす筈である。これは抗糖尿病治療法の別の所望の目的である。ＧＬＰ−１は、アポプトーシスを阻止することにより、ストレプトゾトシンなどの作用薬の有害な作用から膵島を保護することも示されている（Ｌｉ  Ｙら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２００３年１月３日；２７８巻（１号）：４７１〜８頁）。細胞周期による進行の重要な調節剤であるサイクリンＤ１はＧＬＰ−１によりアップレギュレートされる。また、ｃＡＭＰおよびＰＫＡ活性を高める他の作用薬も同様の作用を有する（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈｓｅｎ  ＢＮら、Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、２００６年３月；１８８巻（３号）：４８１〜９２頁；およびＫｉｍ  ＭＪら、Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、２００６年３月；１８８巻（３号）：６２３〜３３頁）サイクリンＤ１遺伝子の転写の増加が、ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答配列結合）転写因子のＰＫＡリン酸化に応答して生じる（Ｈｕｓｓａｉｎ  ＭＡら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、２００６年１０月；２６巻（２０号）：７７４７〜５９頁）。糖尿病の治療においてβ細胞数および膵島の質量を高める経口薬が必要とされている。
【００１３】
β細胞のｃＡＭＰレベルは、ＡＭＰに対するホスホジエステラーゼによりこの二次メッセンジャーの分解を抑制することによって上昇させることもできる（Ｆｕｒｍａｎ  ＢおよびＰｙｎｅ  Ｎ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ、２００６年１０月；７巻（１０号）：８９８〜９０５頁）。β細胞にはいくつかの異なるｃＡＭＰホスホジエステラーゼがあり、これらのうちの多数はグルコース依存性インスリン分泌のブレーキとしての役割を果たしていることが分かっている。ＰＤＥｌＣ、ＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥｌ０を含むｃＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害剤は、生体外および生体内でインスリン分泌を高めることが分かっている（Ｈａｎ  Ｐら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、１９９９年８月６日；２７４巻（３２号）：２２３３７〜４４頁；Ｈａｒｎｄａｈｌ  Ｌら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２００２年１０月４日；２７７巻（４０号）：３７４４６〜５５頁；Ｗａｌｚ  ＨＡら、Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、２００６年６月；１８９巻（３号）：６２９〜４１頁；Ｃｈｏｉ  ＹＨら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、２００６年１２月；１１６巻（１２号）：３２４０〜５１頁；およびＣａｎｔｉｎ  ＬＤら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、２００７年５月１５日；１７巻（１０号）：２８６９〜７３頁）。しかし、これまでのところ、望ましくない作用を回避するのに必要な細胞型選択性を有するＰＤＥは見出されていない。しかし、これは、アデニル酸シクラーゼを刺激するインクレチンおよび他の作用薬の作用を増幅する可能性に基づく活発な研究領域を残すものである。
【００１４】
β細胞におけるｃＡＭＰの増加がグルコース依存性インスリン分泌を高めることができる多くのメカニズムがあるように見える。典型的には、ｃＡＭＰの細胞内作用の多くは、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（プロテインキナーゼＡ、ＰＫＡ）によって媒介される（Ｈａｔａｋｅｙａｍａ  Ｈら、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、２００６年１月１５日；５７０巻（Ｐｔ２）：２７１〜８２頁）。ＰＫＡは、２つの制御ドメインと２つの触媒ドメインの複合体からなる；触媒ドメインへｃＡＭＰが結合すると、触媒ドメインが放出されタンパク質リン酸化活性が向上する。このキナーゼ活性の下流作用の１つは、インスリン開口放出の効率の向上である（Ｇｒｏｍａｄａ  Ｊら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９８年１月；４７巻（１号）：５７〜６５頁）。別のｃＡＭＰ結合タンパク質は、Ｅｐａｃ、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）である（Ｋａｓｈｉｍａ  Ｙら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２００１年１２月７日；２７６巻（４９号）：４６０４６〜５３頁、電子出版２００１年１０月１１日；およびＳｈｉｂａｓａｋｉ  Ｔら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２００４年２月２７日；２７９巻（９号）：７９５６〜６１頁）。これは、ｃＡＭＰ依存性であるがＰＫＡ非依存性のインスリン開口放出の増加を媒介する。ｃＡＭＰによって活性化されたＥｐａｃは、細胞内Ｃａ＋＋の放出を高めることもできる（Ｈｏｌｚ  ＧＧ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００４年１月；５３巻（１号）：５〜１３頁）。インスリン分泌に対するｃＡＭＰの作用は、高グルコースレベルに依存する。したがって、膵β細胞のｃＡＭＰを上げることは２型糖尿病治療のための重要な目的である。
【００１５】
β細胞における細胞内ｃＡＭＰレベルを上げる作用薬は、グルコースに依存してインスリンの分泌を増加させる（非特許文献１）。ｃＡＭＰを上げる１つのメカニズムは、Ｇタンパク質共役細胞表面の受容体の作用によるものである。これは、酵素アデニル酸シクラーゼを刺激してより多くのｃＡＭＰを産生する。エキセナチドの目標であるＧＬＰ−１受容体は、そのような受容体の一例である（非特許文献２）。糖尿病の治療において、ｃＡＭＰの細胞内レベルを高める経口薬が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｍｉｕｒａ  ＹおよびＭａｔｓｕｉ  Ｈ、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ（２００３年）、２８５巻、Ｅ１００１〜Ｅ１００９頁
【非特許文献２】Ｔｈｏｒｅｎｓ  Ｂら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９９３年）４２巻、１６７８〜１６８２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（発明の簡単な要旨）
まったく意外なことに、本発明者らは、別のＧタンパク質共役受容体（「ＧＰＣＲ」）、ＩＣ−ＧＰＣＲ２の新規なアゴニストが細胞内のｃＡＭＰレベルを上げることができることを見出した（生物学的実施例１の表１生体外活性を参照されたい）。ＩＣ−ＧＰＣＲ２は、ＲＵＰ３およびＧＰＲｌ１９とも呼ばれる。こうした高いｃＡＭＰレベルは、グルコースに依存してインスリン分泌を高めることにより（生物学的実施例２および３を参照）、とりわけ２型糖尿病の有用な治療法を提供する。本発明に記載する新規なアゴニストは経口的に有効であり（生物学的実施例３を参照）、エキセナチドに対して著しく差別化した特徴を提供するものである。生物学的実施例４は、ＧＰＲ１１９の組織特異的発現を示している。さらに、生物学的実施例５は、インクレチンの分泌に対するＧＰＲ１１９アゴニストの作用を求める方法について説明している。生物学的実施例６は、ＺＤＦネズミを使用した動物の糖尿病モデルにおいて、当業者によって広く認められている糖尿病パラメーターの改善を求める方法を示している。さらに、本発明者らは、ＩＣ−ＧＰＣＲ２に対応する核酸プローブが、膵島（その大多数はβ細胞である）において非常に増加し、調査した他の組織では検出されないことを見出した（図１および２を参照）。この驚くべき出来事は、本発明に記載する新規なアゴニストが、糖尿病などの、膵島（β細胞を含めて）に作用する疾患の診断に有用であることを意味する。細胞内のｃＡＭＰレベルを上げることができるＩＣ−ＧＰＣＲ２のアゴニストを、細胞ベースのスクリーニングを用いて同定した（生物学的実施例１を参照）。
【００１８】
本発明は、式Ｉによって表される化合物：
【００１９】
【化１】
0005489997.tif 000002
ならびに、これらの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００２０】
本発明は、式ＩＩによって表される化合物：
【００２１】
【化２】
0005489997.tif 000003
ならびに、式ＩＩの化合物を含む薬学的組成物をさらに提供する。
【００２２】
以下にさらに詳細に説明するように、１種または複数種のこれらの化合物または組成物を使用して、２型糖尿病ならびに他の疾患および状態などの疾患を治療する方法をさらに提供する。本発明はまた、本明細書に記載の１種または複数種の化合物を使用することにより、細胞内のサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）のレベルを上げる方法を提供する。さらに、これらの化合物を使用して、哺乳動物、特にヒトのインスリン産生を促進し、インスリン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰｌ）、およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）の分泌を促進することができる。さらに、本明細書に記載の化合物は、血中グルコースを低下させる治療法が必要である被験体に投与された場合、血中グルコースを低下させるのに有用である。
【００２３】
関連した態様では、本発明は、式Ｉの標識化合物を使用して多くの疾患および状態を診断する方法を提供する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、およびエステル
【化１８８】
0005489997.tif 000004
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立に、ＮおよびＣ（Ｒ３）からなる群から選択され；
下付き文字ｒは、０、１、２または３であり；
下付き文字ｓは、０、１、２または３であり、かつ、ｒ＋ｓの和は≦４であり；
下付き文字ｑは、０、１、２、３または４であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、下付き文字ｎは、２、３または４であり、任意選択で少なくとも１個のＣＨ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２によって置き換えられており、任意の残りのＣＨ２は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されており；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基であり、１、２、３、４または５個のＲ６置換基によって任意選択で置換されており；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７置換シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、４〜７員ヘテロシクリル基、アリールおよび５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３または４個の置換基によって任意選択で置換されており、あるいは任意選択でＲａとＲｂは一緒になって、４、５または６員環を形成しており、Ｘ１は、結合、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４置換アルキルからなる群から選択される１、２または３個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ２は、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、下付き文字ｑが、２、３、または４である場合、２個のＲ２基は任意選択で環化して環を形成することができ；
Ｒ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールおよび−ＯＲａからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、４〜７員ヘテロシクリル基、アリールおよび５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロシクリル基、前記アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基によって任意選択で置換されており、あるいは任意選択でＲａとＲｂは一緒になって、４、５または６員環を形成しており；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員ヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＯＲｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキルまたは非置換Ｃ１−６アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールの部分は、ハロ、―ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）ＯＲｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキルまたは非置換Ｃ１−６アルキルである］。
（項目２）
Ｘ、ＹおよびＺを有する前記環が、
【化１８９】
0005489997.tif 000005
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘ、ＹおよびＺを有する前記環が、
【化１９０】
0005489997.tif 000006
からなる群から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ６が、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ６が、それぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択される、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ａｒが、１〜３個のＲ６置換基によって任意選択で置換された６員アリール、または１〜３個のＲ６置換基によって任意選択で置換されたヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ａｒが、任意選択で置換された６員アリール、任意選択で置換されたピリジル、任意選択で置換されたピリミジニル、任意選択で置換されたピラジニル、および任意選択で置換されたピリダジニルからなる群から選択される、項目６に記載の化合物。
（項目８）
下付き文字ｎが２である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１が、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、任意選択で置換されたアリール基および任意選択で置換されたヘテロアリール基からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル、およびＣ１−１０置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されたピリミジン、またはハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル、およびＣ１−１０置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されたオキサジアゾールである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
式（ＩＩ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、およびエステル
【化１９１】
0005489997.tif 000007
［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＤおよびＧは、それぞれ独立に、ＮおよびＣ（Ｒ３）からなる群から選択され；
下付き文字ｑは、０、１、２、３または４であり；
下付き文字ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７置換シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、４〜７員ヘテロシクリル基、アリールおよび５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基によって任意選択で置換されており、あるいは任意選択でＲａとＲｂは一緒になって、４、５または６員環を形成しており、Ｘ１は、結合、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４置換アルキルからなる群から選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ２は、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、下付き文字ｑが、２、３、または４である場合、２個のＲ２基は任意選択で環化して環を形成することができ；
Ｒ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールおよびＯＲａからなる群から選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、４〜７員ヘテロシクリル基、アリールおよび５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロシクリル基、前記アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基によって任意選択で置換されており、あるいは任意選択でＲａとＲｂは一緒になって４、５または６員環を形成しており；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員ヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＯＲｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキルまたは非置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択される］。
（項目１２）
ｑが０または１であり、Ｒ７およびＲ８の両方がＨである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｘ、ＹおよびＺを有する前記環が、
【化１９２】
0005489997.tif 000008
からなる群から選択される、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３がＨである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたヘテロアリール基からなる群から選択される、項目１１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６置換シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル、およびＣ１−１０置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されたピリミジン、またはハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されたオキサジアゾールである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
下付き文字ｋが１または２である、項目１１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ６が、それぞれ独立に、ハロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
ｋが２であり、Ｒ６が、それぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されたヘテロアリール基であり、かつ、Ｒ６が、それぞれ独立に、ハロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、項目１７に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１が、置換ピリミジニルまたは置換オキサジアゾリル基であり、かつ、Ｒ６が、それぞれ独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択される、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
ｋが２であり、Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されたピリミジニル基であり、かつ、Ｒ６が、それぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択される、項目１７に記載の化合物。
（項目２３）
実施例１〜１１３に開示された化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはエステル。
（項目２４）
サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルを上げる方法であって、ＧＰＲ１１９を発現する細胞に項目１１に記載の化合物をさらすステップを含む方法。
（項目２５）
前記細胞が、膵細胞、膵島細胞、β細胞、腸内分泌細胞、Ｌ細胞およびＫ細胞からなる群から選択される細胞である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
哺乳動物のインスリン産生を刺激する方法であって、項目１１に記載の化合物の有効量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目２７）
哺乳動物の血中グルコースを低下させる方法であって、項目１１に記載の化合物の有効量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目２８）
哺乳動物のグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）またはグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）の産生を刺激する方法であって、項目１１に記載の化合物の有効量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目２９）
哺乳動物の糖尿病を治療する方法であって、項目１１に記載の化合物の有効量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目３０）
哺乳動物の２型糖尿病を治療する方法であって、項目１１に記載の化合物の有効量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】ＩＣ−ＧＰＣＲ２  ｍＲＮＡが他の組織よりも膵島に多く存在することを示す、ラット膵島チップハイブリダイゼーションの結果を示す図である。チップは、摘出した５セットのラット膵島、ならびに種々のラット組織：脳、十二指腸、脂質（脂肪）、腎臓、肝臓、骨格筋、膵臓および脾臓からの同量のｃＲＮＡとハイブリダイズさせた。「平均差」スコアは、それぞれの組織におけるＩＣ−ＧＰＣＲ２  ｍＲＮＡの相対存在量を反映している。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ分析パッケージは、ＩＣ−ＧＰＣＲ２  ｍＲＮＡが、５つの膵島試料のうちの４つに「存在する」が、他のそれぞれの組織には「存在しない」と判定した。
【図２】ＩＣ−ＧＰＣＲ２  ｍＲＮＡが他の組織よりも膵島に多く存在することを示す、マウス膵島チップハイブリダイゼーションの結果を示す図である。チップは、膵臓β細胞株（βＨＣ９）、摘出した４セットのマウス膵島、ならびに種々のマウス組織：脂質（脂肪）、脳、心臓、腎臓、肝臓、肺、下垂体、骨格筋、小腸、胸腺、視床下部、副腎、甲状腺および膵臓からの同量のｃＲＮＡとハイブリダイズさせた。「シグナル」スコアは、それぞれの組織におけるＩＣ−ＧＰＣＲ２  ｍＲＮＡの相対存在量を反映している。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ分析パッケージは、ＩＣ−ＧＰＣＲ２  ｍＲＮＡが、βＨＣ９および４つの膵島試料のうちの３つに「存在する」と判定した。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ分析パッケージは、ＩＣ−ＧＰＣＲ２  ｍＲＮＡが他のそれぞれの組織には「存在しない」と判定した。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
（発明の詳細な説明）
略語および定義
本明細書において使用される略語は、別段の定めのない限り、通常のものである：
ＡｃＯＨ：酢酸；ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム；ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＭ：ジクロロメタン；ＣＨ３ＭｇＩ：ヨウ化メチルマグネシウム；ＣｕＣｌ２：塩化銅；ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシラート；ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｈ２：水素；ＨＢｒ：臭化水素；ＨＣｌ：塩化水素；Ｈ２Ｏ：水；Ｈ２Ｏ２：過酸化水素；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー；ＫＣＮ：シアン化カリウム；ＬＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザンリチウム；ＬｉＡｌＨ４：水素化アルミニウムリチウム；ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＩ：ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；ＭｇＣＯ３：炭酸マグネシウム；ＭｓＣｌ：メシルクロリド；ＮａＨＳＯ３：亜硫酸水素ナトリウム；ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸；Ｎ２：窒素；Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム；ＮａＮＯ２：亜硝酸ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：重硫酸ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム；ＮＨ４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム；ＮＭＲ：核磁気共鳴；Ｐｄ／Ｃ：炭素担持パラジウム；ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール；ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【００２６】
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は下記の意味を有する。
【００２７】
「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子（いくつかの実施形態においては１〜６個の炭素原子）を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基のことをいう。「Ｃｕ−ｖアルキル」とは、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルキル基のことをいう。この用語は、一例として、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などの直鎖および分岐ヒドロカルビル基を含む。
【００２８】
「置換アルキル」とは、１〜５個の置換基（いくつかの実施形態においては１〜３個または１〜２個の置換基）を有するアルキル基のことをいう。これらの置換基は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアナート、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択され、前記置換基は本明細書に定義された通りである。
【００２９】
「アルキリデン」または「アルキレン」とは、１〜１０個の炭素原子（いくつかの実施形態においては１〜６個の炭素原子）を有する二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基のことをいう。「（Ｃｕ−ｖ）アルキレン」とはｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルキレン基のことをいう。アルキリデン基およびアルキレン基は、分岐および直鎖ヒドロカルビル基を含む。例えば、「（Ｃ１−６）アルキレン」には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどが含まれることを意味する。
【００３０】
「置換アルキリデン」または「置換アルキレン」とは、１〜５個の置換基（いくつかの実施形態においては１〜３個または１〜２個の置換基）を有するアルキリデン基のことをいう。これらの置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、オキソ、チオン、スピロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアナート、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択され、前記置換基は本明細書に定義された通りである。
【００３１】
「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子（いくつかの実施形態においては２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子）を有し、かつビニル不飽和（＞Ｃ＝Ｃ＜）の少なくとも１つの部位を有する直鎖または分岐ヒドロカルビル基のことをいう。例えば（Ｃｕ−ｖ）アルケニルとは、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルケニル基のことを指し、例えば、エテニル、プロペニル、１，３−ブタジエニルなどが含まれることを意味する。
【００３２】
「置換アルケニル」とは、１〜３個の置換基（いくつかの実施形態においては１〜２個の置換基）を有するアルケニル基のことをいう。これらの置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル基、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択され、前記置換基は、いかなるヒドロキシまたはチオール置換もアセチレン炭素原子に結合していないという条件で、本明細書に定義された通りである。
【００３３】
「アルケニレン」とは、２〜１０個の炭素原子（いくつかの実施形態においては２〜６個の炭素原子）を有する二価のアルケニル基のことをいう。「（Ｃｕ−ｖ）アルケニレン」とは、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルケニレン基のことをいう。
【００３４】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖一価炭化水素基または分岐一価炭化水素基のことをいう。「アルキニル」という用語には、１つの三重結合および１つの二重結合を有するヒドロカルビル基が含まれることも意味する。例えば（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルには、エチニル、プロピニルなどが含まれることを意味する。
【００３５】
「置換アルキニル」とは、１〜３個の置換基（いくつかの実施形態においては１〜２個の置換基）を有するアルキニル基のことをいう。これらの置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択され、前記置換基は、いかなるヒドロキシまたはチオール置換もアセチレン炭素原子に結合していないという条件で、本明細書に定義された通りである。
【００３６】
「アルキニレン」とは、２〜１０個の炭素原子（いくつかの実施形態においては２〜６個の炭素原子）を有する二価のアルキニル基のことをいう。「（Ｃｕ−ｖ）アルキニレン」とは、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルキニレン基のことをいう。
【００３７】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を指し、アルキルは本明細書に定義された通りである。アルコキシには、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシが含まれる。
【００３８】
「置換アルコキシ」とは、−Ｏ−（置換アルキル）基を指し、置換アルキルは本明細書に定義された通りである。
【００３９】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヒドラジノ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−のそれぞれの基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環は、本明細書に定義された通りである。アシルには「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００４０】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）複素環および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換複素環のそれぞれの基を指し、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、また、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。
【００４１】
「アシルオキシ」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−のそれぞれの基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。
【００４２】
「アミノ」とは―ＮＨ２基のことをいう。
【００４３】
「置換アミノ」とは、−ＮＲ２１Ｒ２２基を指し、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、および−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｒ２１とＲ２２の両方が水素ではない場合、これらと結合した窒素と一緒になってヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を任意選択で形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。Ｒ２１が水素であり、かつＲ２２がアルキルである場合、この置換アミノ基を、本明細書においてアルキルアミノと呼ぶことがある。Ｒ２１およびＲ２２がアルキルである場合、置換アミノ基を本明細書においてジアルキルアミノと呼ぶことがある。一置換アミノという場合、Ｒ２１またはＲ２２のいずれかが水素であり、両方が水素ではないことを意味する。二置換アミノという場合、Ｒ２１もＲ２２も水素ではないことを意味する。
【００４４】
「ヒドロキシアミノ」とは、−ＮＨＯＨ基のことをいう。
【００４５】
「アルコキシアミノ」とは、−ＮＨＯアルキル基を指し、アルキルは本明細書に定義された通りである。
【００４６】
「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアシルアミノからなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、これらと結合した窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を任意選択で形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。
【００４７】
「アミノチオカルボニル」とは、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、これらと結合した窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を任意選択で形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。
【００４８】
「アミノカルボニルアミノ」とは、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、これらと結合した窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を任意選択で形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。
【００４９】
「アミノチオカルボニルアミノ」とは、−ＮＲ２ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、これらと結合した窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を任意選択で形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。
【００５０】
「アミノカルボニルオキシ」とは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、これらと結合した窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を任意選択で形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。
【００５１】
「アミノスルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、これらと結合した窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を任意選択で形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。
【００５２】
「アミノスルホニルオキシ」とは、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、これらと結合した窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を任意選択で形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。
【００５３】
「アミノスルホニルアミノ」とは、−ＮＲ２０−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、これらと結合した窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を任意選択で形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。
【００５４】
「アミジノ」とは、−Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２５、Ｒ２３、およびＲ２４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、これらと結合した窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を任意選択で形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。
【００５５】
「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子からなる、環ヘテロ原子のない芳香族基のことを指し、単環（例えば、フェニル）または縮合環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）を有する。環ヘテロ原子を持たない芳香環および非芳香環を有する、縮合、架橋、およびスピロ環構造を含む多環構造については、「アリール」または「Ａｒ」という用語は、結合点が芳香族炭素原子にある場合に適用される（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルは、その結合点が芳香族フェニル環の２位にあるのでアリール基である）。
【００５６】
「置換アリール」とは、１〜８個の置換基（いくつかの実施形態においては１〜５個、１〜３個または１〜２個の置換基）で置換されたアリール基のことをいう。これらの置換基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル基、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアナート、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択され、前記置換基は本明細書に定義された通りである。
【００５７】
「アリールアルキル」または「アリール（Ｃ１−Ｃｚ）アルキル」とは、−ＲｕＲｖ基を指し、Ｒｕは（８個以下の主鎖炭素原子を有する）アルキレン基であり、Ｒｖは本明細書に定義されるアリール基である。したがって、「アリールアルキル」とは、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルなどの基をいう。同様に、「アリールアルケニル」とは、−ＲｕＲｖ基を意味し、Ｒｕはアルケニレン基であり、Ｒｖは本明細書に定義されるアリール基である。例えば、スチレニル、３−フェニル−２−プロペニル基などがある。
【００５８】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基を指し、アリールは、本明細書に定義された通りであり、一例として、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。
【００５９】
「置換アリールオキシ」とは、−Ｏ−（置換アリール）基を指し、置換アリールは、本明細書に定義された通りである。
【００６０】
「アリールチオ」とは、−Ｓ−アリール基を指し、アリールは、本明細書に定義された通りである。
【００６１】
「置換アリールチオ」とは、−Ｓ−（置換アリール）基を指し、置換アリールは、本明細書に定義された通りである。
【００６２】
「アジド」とは、−Ｎ３基のことをいう。
【００６３】
「ヒドラジノ」とは、−ＮＨＮＨ２基のことをいう。
【００６４】
「置換ヒドラジノ」とは、−ＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８基を指し、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、および−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８は、Ｒ２７とＲ２８の両方が水素ではない場合、これらと結合した窒素と一緒になってヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を任意選択で形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。
【００６５】
「シアノ」または「カルボニトリル」とは、−ＣＮ基をいう。
【００６６】
「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−基のことをいう。これは、−Ｃ（＝Ｏ）−と同等である。
【００６７】
「カルボキシル」または「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはその塩のことをいう。
【００６８】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環の各基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。
【００６９】
「（カルボキシルエステル）アミノ」とは、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環の各基を指し、Ｒ２０は、アルキルまたは水素であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。
【００７０】
「（カルボキシルエステル）オキシ」とは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環の各基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。
【００７１】
「シクロアルキル」とは、３〜１４個の炭素原子からなり、環ヘテロ原子のない飽和または部分飽和環状基のことを指し、縮合、架橋、およびスピロ環構造を含む単環または多環を有する。環ヘテロ原子を持たない芳香環および非芳香環を有する多環構造については、「シクロアルキル」という用語は、結合点が非芳香族炭素原子にある場合に適用される（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−５−イル）。「シクロアルキル」という用語には、シクロアルケニル基も含まれる。シクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。「Ｃｕ−ｖシクロアルキル」とは、環原子としてｕ〜ｖ個の炭素原子を有するシクロアルキル基のことをいう。「Ｃｕ−ｖシクロアルケニル」とは、環原子としてｕ〜ｖ個の炭素原子を有するシクロアルケニル基のことをいう。
【００７２】
「シクロアルケニル」とは、＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和からなる少なくとも１つの部位を有する部分飽和シクロアルキル環のことをいう。
【００７３】
「置換シクロアルキル」とは、１〜８個または１〜５個（いくつかの実施形態においては１〜３個）の置換基を有する、本明細書に定義されるシクロアルキル基のことをいう。これらの置換基は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアナート、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択され、前記置換基は、本明細書に定義された通りである。「置換シクロアルキル」という用語には、置換シクロアルケニル基も含まれる。
【００７４】
「シクロアルキルオキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキルを指し、シクロアルキルは、本明細書に定義された通りである。
【００７５】
「置換シクロアルキルオキシ」とは、−Ｏ−（置換シクロアルキル）を指し、置換シクロアルキルは、本明細書に定義された通りである。
【００７６】
「シクロアルキルチオ」とは、−Ｓ−シクロアルキルを指し、置換シクロアルキルは、本明細書に定義された通りである。
【００７７】
「置換シクロアルキルチオ」とは、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を指し、置換シクロアルキルは、本明細書に定義された通りである。
【００７８】
「グアニジノ」とは、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基のことをいう。
【００７９】
「置換グアニジノ」とは、−ＮＲ２９Ｃ（＝ＮＲ２９）Ｎ（Ｒ２９）２を指し、Ｒ２９は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。ならびに、共通のグアニジノ窒素原子に結合している２個のＲ２９基は、少なくとも１個のＲ２９が水素ではない場合、これらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を任意選択で形成し、前記置換基は、本明細書に定義された通りである。
【００８０】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのことをいう。
【００８１】
「ハロアルキル」とは、１〜５個（または、いくつかの実施形態においては１〜３個）のハロ基で置換されたアルキル基のことをいう。
【００８２】
「ハロアルコキシ」とは、１〜５個（または、いくつかの実施形態においては１〜３個）のハロ基で置換されたアルコキシ基のことをいう。
【００８３】
「ヒドロキシ」または「水酸基」とは、−ＯＨ基のことをいう。
【００８４】
「ヘテロアリール」とは、１〜１４個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子からなる芳香族基のことを指し、単環（例えば、イミダゾリル）または多環（例えば、ベンズイミダゾール−２−イルおよびベンズイミダゾール−６−イル）を含む５〜１８員環または環構造が含まれる。芳香環および非芳香環を有する縮合、架橋、およびスピロ環構造を含む多環構造につては、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子があり、結合点が芳香環の原子にある場合に適用される（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）。一実施形態においては、ヘテロアリール基の１個または複数個の窒素および／または硫黄環原子が任意選択で酸化されて、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニルの部分が得られる。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、それだけに限らないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、またはベンゾチエニルが含まれる。
【００８５】
「置換ヘテロアリール」とは、置換アリールについて定義された置換基からなる群から選択される、１〜８個（または、いくつかの実施形態においては、１〜５個、もしくは１〜３個、もしくは１〜２個）の置換基で置換されたヘテロアリール基のことをいう。
【００８６】
「ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアリールを指し、ヘテロアリールは、本明細書に定義された通りである。
【００８７】
「置換ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−（置換ヘテロアリール）基を指し、ヘテロアリールは、本明細書に定義された通りである。
【００８８】
「ヘテロアリールチオ」とは、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、ヘテロアリールは、本明細書に定義された通りである。
【００８９】
「置換ヘテロアリールチオ」とは、−Ｓ−（置換ヘテロアリール）基を指し、ヘテロアリールは、本明細書に定義された通りである。
【００９０】
「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」とは、１〜１４個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する飽和または部分飽和環基のことを指し、単環構造、および縮合、架橋、およびスピロ環構造を含む多環構造が含まれる。芳香環および／または非芳香環を有する多環構造の場合、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子があり、結合点が非芳香環の原子にある場合に適用される（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル、およびデカヒドロキノリン−６−イル）。一実施形態においては、複素環基の１個または複数個の窒素および／または硫黄原子が任意選択で酸化されて、Ｎ−オキシド、スルフィニル、スルホニルの部分が得られる。より具体的には、ヘテロシクリルには、それだけに限らないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジニル、２−ピロリドン−１−イル、モルホリニル、およびピロリジニルが含まれる。炭素原子の数を示す接頭辞（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０）とは、ヘテロ原子の数を除外したヘテロシクリル基部分における炭素原子の総数のことをいう。
【００９１】
「置換複素環」または「置換複素環式」または「置換ヘテロシクロ」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」とは、本明細書に定義された複素環基を、置換シクロアルキルの場合に定義した１〜５個（または、いくつかの実施形態においては１〜３個）の置換基によって置換したもののことをいう。
【００９２】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書に定義された通りである。
【００９３】
「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書に定義された通りである。
【００９４】
「ヘテロシクリルチオ」とは、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書に定義された通りである。
【００９５】
「置換ヘテロシクリルチオ」とは、−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書に定義された通りである。
【００９６】
複素環基およびヘテロアリール基の例としては、それだけに限らないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００９７】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基のことをいう。
【００９８】
「オキソ」とは、（＝Ｏ）原子のことをいう。
【００９９】
「オキシド」とは、１種または複数種のヘテロ原子の酸化から得られる生成物のことをいう。例としては、Ｎ−オキシド、スルホキシド、およびスルホンが挙げられる。
【０１００】
「スピロシクロアルキル」とは、共通の炭素原子の２個の水素原子を２〜９個の炭素原子を有するアルキレン基で置換することによって形成された、３〜１０員環状置換基のことをいう。以下の構造式によって例証すると、ここに図示した、波線で示した結合に接続したメチレン基は、スピロシクロアルキル基で置換されている。
【０１０１】
【化３】
0005489997.tif 000009
「スルホニル基」とは、二価の−Ｓ（Ｏ）２−基のことをいう。
【０１０２】
「置換スルホニル基」とは、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環の各基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。置換スルホニル基には、メチル−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−、および４−メチルフェニル−Ｓ（Ｏ）２−などの基が含まれる。
【０１０３】
「スルホニルオキシ」とは、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アルケニル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルケニル、−ＯＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、―ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環の各基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。
【０１０４】
「チオアシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、複素環−Ｃ（Ｓ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｓ）−の各基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義された通りである。
【０１０５】
「チオール」とは、−ＳＨ基のことをいう。
【０１０６】
「アルキルチオ」とは、−Ｓ−アルキル基を指し、アルキルは、本明細書に定義された通りである。
【０１０７】
「置換アルキルチオ」とは、−Ｓ−（置換アルキル）基を指し、アルキルは、本明細書に定義された通りである。
【０１０８】
「チオカルボニル」とは、二価の−Ｃ（Ｓ）−基のことをいう。この基は、−Ｃ（＝Ｓ）−と同等である。
【０１０９】
「チオン」とは、（＝Ｓ）原子のことをいう。
【０１１０】
「チオシアナート」とは、−ＳＣＮ基のことをいう。
【０１１１】
本明細書で使用される１種または複数種の「化合物」とは、本明細書に開示された一般式よって包含される化合物、これらの一般式の任意の関連物質、ならびに、これらの一般式およびその関連物質の式に含まれる任意の形の化合物、例えば、オキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、または溶媒和物のことをいう。特に指定しない限り、この用語には、この１種または複数種の化合物のラセミ体、立体異性体、および互変異性体も含まれる。
【０１１２】
「ラセミ体」とは、鏡像異性体の混合物のことをいう。
【０１１３】
化合物の１種または複数種の「溶媒和物」とは、上に定義された化合物であって、化学量論量または非化学量論量の溶媒と結合している化合物のことをいう。ある化合物の溶媒和物には、開示された一般式およびその関連物質の式からなるすべての形（例えば、オキシド、エステル、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩）の溶媒和物が含まれる。好ましい溶媒は、揮発性であり、無毒であり、かつ／またはヒトに投与することができるものである。
【０１１４】
１種または複数種の「立体異性体」とは、１個または複数の立体中心のキラリティーが異なる化合物のことをいう。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。本発明の化合物は、これらが１個または複数の不斉中心または非対称置換の二重結合を持つ場合は、立体異性体の形で存在することができ、したがって、個別の立体異性体または混合物として生成することができる。特別の指示がない限り、この記述は、個別の立体異性体ならびに混合物を含むことを意味する。原子配置の決定方法および立体異性体の分離方法は、当技術分野で周知である（ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、第４版、Ｊ  Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年の第４章の議論を参照されたい）。
【０１１５】
「互変異性体」とは、エノールケトおよびイミン−エナミン互変異性体、または環−ＮＨ−部分と環＝Ｎ−部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性型（例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾール）などのプロトンの位置が異なる化合物の交互形のことをいう。
【０１１６】
「プロドラッグ」とは、患者に投与された場合、実施形態の化合物またはその活性代謝物もしくはその残基を直接または間接的に供給することができる、実施形態の化合物の任意の誘導体のことをいう。本発明の化合物のプロドラッグは、その化合物に存在する官能基を修飾することにより調製される。この修飾部分が生体内で切断されることにより、その親化合物または活性代謝物を放出することができるようになる。例えば、プロドラッグには、化合物Ｉのヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が生体内で切断されて、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生成することができる任意の基に結合している化合物が含まれる。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、こうした化合物が患者に投与された場合、実施形態の化合物の生物学的利用能を高めるもの（例えば、経口で投与された化合物をより容易に血液中に吸収させることを可能にすることにより）、あるいは、親化学種の中では親化合物をより高い比率で生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）に送達するものである。プロドラッグには、本発明の化合物のヒドロキシ官能基のエステル、アミド、カルバマート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）の形が含まれる。エステルプロドラッグの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステル誘導体が挙げられる。プロドラッグの全般的な概観は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７年）に記載されている。これら両方を参照により本明細書に組み込む。
【０１１７】
「薬学的に許容される塩」とは、当技術分野で周知の様々な有機および無機の対イオン（例えば、それだけに限らないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウム）から誘導される薬学的に許容される塩のことをいう。その分子が塩基性官能基を含んでいる場合、薬学的に許容される塩としては、有機酸または無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸）の酸付加塩；または、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）とともに形成された酸付加塩が挙げられる。親化合物中に存在する酸性のプロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、アルミニウムイオン）によって置換された場合；あるいは、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基が配位結合した場合にも、塩を形成することができる。薬学的に許容される塩は、患者への投与に適しており、望ましい薬理学的性質を持つ。好適な塩としては、Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２年）に記載のものがさらに挙げられる。
【０１１８】
特別の指示がない限り、本明細書に明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分を命名した後、結合点に向かって隣接した官能基を命名することによって得られる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」とは、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ−（Ｏ）−基のことをいう。
【０１１９】
上に定義されたすべての置換基において、それ自体に対するさらなる置換基を有する置換基を定義することによって得られるポリマー（例えば、置換アリールが、置換基として、それ自体が置換アリール基で置換されている置換アリール基を有し、その置換アリール基がさらに置換アリール基で置換されている、など）は、本明細書に含めることを意図していないことを理解されたい。そのような場合、こうした置換の最大数は３個である。例えば、２個の他の置換アリール基を有する置換アリール基の直列置換は、―置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【０１２０】
同様に、上記の定義は、容認できない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含めることを意図していないことを理解されたい。こうした容認できない置換パターンは、当業者には周知である。
【０１２１】
「患者」とは、哺乳動物を指し、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物が含まれる。患者の例としては、それだけに限らないが、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、およびヒトが挙げられる。
【０１２２】
「哺乳動物」という用語には、それだけに限らないが、ヒト、家畜（例えば、イヌまたはネコ）、農業用家畜（ウシ、ウマ、またはブタ）および実験動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、サル）が含まれる。
【０１２３】
明細書全体にわたって使用される「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、次に記述される事象または状況が生じてもよいが、生じる必要もないことを意味し、ならびに、その記述には、その事象または状況が生じる場合、およびそれが生じない場合が含まれることを意味する。例えば、「アルキル基が、任意選択でモノ−またはジ−置換したヘテロシクロ基」は、アルキルが存在してもよいが、存在する必要もないことを意味し、この記述には、ヘテロシクロ基がアルキル基でモノ−またはジ−置換された状況、およびヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない状況が含まれていることを意味する。
【０１２４】
「保護基」とは、ある分子の反応性基に結合した場合、その反応性をマスキングする、低下させる、または妨害する原子の群のことをいう。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．  Ｗｕｔｓ、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、（Ｗｉｌｅｙ、第２版、１９９１年）、ならびにＨａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎら、ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、１〜８巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９７１〜１９９６年）に見出すことができる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などが挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基としては、水酸基がアシル化またはアルキル化したもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、およびアリルエーテルが挙げられる。
【０１２５】
次に本発明の組成物について述べるが、「薬学的に許容される担体または賦形剤」という用語は、一般に安全で毒性が許容できる薬学的組成物を調製するのに有用な担体または賦形剤を意味する。許容できる担体または賦形剤には、ヒトへの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容できるものが含まれる。本明細書および特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される担体または賦形剤」には、こうした担体または賦形剤が１種の場合および複数種の場合の両方が含まれる。
【０１２６】
本発明の方法に関しては、上記の意味と共に以下の用語を使用する。
【０１２７】
疾患を「治療すること」または疾患の「治療」という用語には、以下の意味が含まれる：
（１）その疾患にかかるリスクを予防するか低下させること、即ち、その疾患に晒されるかまたは罹患する恐れはあるが、まだその疾患の症状を経験または示していない哺乳動物に、その疾患の臨床症状が発症しないようにすること、
（２）その疾患を抑制すること、即ち、その疾患またはその臨床症状の発症を抑えることまたは低下させること、あるいは
（３）その疾患を取り除くこと、即ち、その疾患またはその臨床症状の退行を引き起こすこと。
【０１２８】
本発明の好ましい実施形態は、その疾患を取り除くことからなる疾患の治療である。
【０１２９】
「診断」という用語は、特定の疾患または状態の存在または不存在を判断することをいう。さらに、この用語は、特定の疾患または状態のレベルまたは重症度を判断すること、ならびに、その疾患または状態をモニタリングして特定の治療計画に対するその応答を求めることをいう。
【０１３０】
「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床家が求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す、対象化合物の量を意味する。「治療的有効量」には、疾患を治療するために哺乳動物に投与された場合、その疾患のためのこうした治療を達成するのに十分な化合物量が含まれる。この「治療的有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変わる。
【０１３１】
「インスリン抵抗性」という用語は、一般に、グルコース代謝の障害として定義することができる。より具体的には、インスリン抵抗性は、インスリンが広範囲の濃度にわたってその生物学的作用を及ぼす能力が低下し、予想されるよりも低い生物学的効果しかもたらさないこととして定義することができる（例えば、Ｒｅａｖｅｎ  ＧＭ、Ｊ  Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎ  Ｐｈｙｓ  ＆  Ｐｈａｒｍ（１９９８年）９巻：３８７〜４０６頁、およびＦｌｉｅｒ  Ｊ、Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ（１９８３年）３４巻：１４５〜６０頁を参照されたい）。インスリン抵抗性の者は、グルコースを適切に代謝する能力が低下しており、インスリン療法に対し、仮にあったとしてもほとんど応答しない。インスリン抵抗性の症状発現としては、筋肉におけるグルコースの取込み、酸化および貯蔵に関する不十分なインスリン活性化、ならびに、脂肪組織における脂肪分解の、および肝臓におけるグルコース産生および分泌の不適切なインスリン抑制が挙げられる。インスリン抵抗性は、多嚢胞性卵巣症候群、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、メタボリックシンドローム、高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症および様々なその他の障害を引き起こすかまたはこれらの一因となる恐れがある。最終的に、インスリン抵抗性の個体は、糖尿病状態に達する点まで進行する恐れがある。
【０１３２】
「糖尿病（真性）」または「糖尿病」という用語は、体内の適切な血糖レベルの維持に不全を生じる、グルコースの産生および利用の代謝障害によって一般的に特徴づけられる疾患または状態を意味する。これらの異常の結果が血中グルコースの上昇であり、これを「高血糖」と呼ぶ。糖尿病の２つの主な形態は１型糖尿病および２型糖尿病である。上記のように、１型糖尿病は、一般的に、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏の結果である。２型糖尿病は、正常な、または高いレベルのインスリンにもかかわらず生じることが多く、組織がインスリンに対し適切に反応できないことから生じる可能性がある。大部分の２型糖尿病患者は、インスリン抵抗性であり、インスリン分泌が末梢組織のインスリン反応抵抗性を補うことができないという点で、インスリンの相対的欠乏性を有する。さらに、多くの２型糖尿病患者が肥満である。その他のタイプのグルコース恒常性障害としては、正常なグルコース恒常性と糖尿病との間の代謝中間段階である耐糖能異常、および１型または２型糖尿病の病歴がない女性における妊娠中の耐糖能障害である妊娠糖尿病が挙げられる。
【０１３３】
「メタボリックシンドローム」という用語は、腹部脂胖症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病、高血圧および異脂肪血症を含めた代謝異常の一群のことをいう。これらの異常は、血管イベントの高いリスクを伴うことが知られている。
【０１３４】
「腹部肥満」という用語は、成人の高血中コレステロール値の検出、評価および治療に関する米国コレステロール教育プログラム専門家パネルの第３報告書（ＮＣＥＰ／ＡＴＰ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ）によって推奨されるウエスト周囲のカットオフポイント、男性≧１０２ｃｍおよび女性≧８０ｃｍによって定義される。
【０１３５】
２型糖尿病、耐糖能異常および妊娠性糖尿病の診断用のガイドラインは、米国糖尿病協会によって概説されている（例えば、Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、（１９９９年）第２巻（Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ５〜１９を参照されたい）。
【０１３６】
「分泌促進物質」という用語は、分泌を刺激する物質または化合物を意味する。例えば、インスリン分泌促進物質は、インスリンの分泌を刺激する物質または化合物である。
【０１３７】
糖尿病の「症状」という用語は、本明細書において用いられる場合、その一般的な用法を含めて、多尿症、多渇症、および多食症を含むが、これらに限定されることはない。例えば、「多尿症」は、所与の期間中の大量の尿の排出を意味し；「多渇症」は、慢性の多渇を意味し；「多食症」は、過度の摂食を意味する。糖尿病のその他の症状としては、例えば、ある種の感染（特に、真菌感染およびブドウ球菌感染）に対する感受性の増大、悪心、ならびにケトアシドーシス（血中におけるケトン体の産生増加）が挙げられる。
【０１３８】
糖尿病の「合併症」という用語は、微小血管合併症および巨大血管合併症を含むが、これらに限定されることはない。微小血管合併症は、微小血管の損傷を一般的にもたらす合併症である。これらの合併症としては、例えば、網膜症（眼における血管損傷に起因した視力の欠陥または喪失）；神経障害（神経系に対する血管損傷に起因した神経損傷および足の障害）；ならびに腎症（腎臓における血管損傷に起因した腎臓疾患）が挙げられる。巨大血管合併症は、大血管の損傷から一般的に生じる合併症である。これらの合併症としては、例えば、心血管疾患および末梢血管疾患が挙げられる。心血管疾患とは、心臓の血管の疾患のことをいう。例えば、Ｋａｐｌａｎ  ＲＭら、「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」ｉｎ  ＨＥＡＬＴＨ  ＡＮＤ  ＨＵＭＡＮ  ＢＥＨＡＶＩＯＲ、２０６〜２４２頁（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９３年）を参照されたい。心血管疾患は一般的に、例えば、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）（高血圧（ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）ともいわれる）、冠状動脈心臓疾患、発作、およびリウマチ性心疾患を含めて、いくつかの形態のうちの１つである。末梢血管疾患とは、心臓外部の血管のいずれかの疾患のことをいう。末梢血管疾患は多くの場合、血液を脚および腕の筋肉に運搬する血管の狭窄である。
【０１３９】
「アテローム性動脈硬化症」という用語は、関連する医学分野において業務を行っている医師によって認識され理解される、血管の疾患および状態を包含する。アテローム性動脈硬化性の心血管疾患、冠状動脈心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても知られる）、脳血管疾患および末梢血管疾患は、すべてアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、したがって「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム性動脈硬化疾患」という用語によって包含される。
【０１４０】
「抗高脂血症」という用語は、血中における過度の脂質濃度の、所望のレベルへの低下のことをいう。
【０１４１】
「調節する」という用語は、機能または状態の処置、予防、抑制、増強または誘導のことをいう。例えば、化合物は、ヒトのインスリンを高めることにより２型糖尿病を調節し、それにより高血糖を抑制することができる。
【０１４２】
「トリグリセリド」（「ＴＧ」）という用語は、本明細書において用いられる場合、その一般的な用法を含む。ＴＧは、グリセロール分子とエステル結合している３個の脂肪酸分子からなる。ＴＧは、エネルギー生産のため筋肉細胞により用いられる脂肪酸、または脂肪組織に取り込まれて貯蔵される脂肪酸を貯蔵する役割を果たす。
【０１４３】
コレステロールおよびＴＧは不水溶性であるので、これらは、血漿中において輸送されるためには「リポタンパク質」として知られる特殊な分子複合体の中にパッケージングされなければならない。リポタンパク質は、過剰産生および／または不十分な除去に起因して血漿中に蓄積することがある。サイズ、組成、密度、および機能が異なる少なくとも５種の別個のリポタンパク質が存在する。小腸の細胞では、食物中の脂質は、高いＴＧ含量および低いコレステロール含量を有する「カイロミクロン」と呼ばれる、大きなリポタンパク質複合体の中にパッケージングされる。肝臓では、ＴＧおよびコレステロールエステルはパッケージングされ、超低密度リポタンパク質（「ＶＬＤＬ」）と呼ばれるＴＧに富んだリポタンパク質として血漿中に放出される。超低密度リポタンパク質の主な機能は、肝臓中で作出されたかまたは脂肪組織によって放出されたＴＧの内因性輸送である。酵素作用を通じて、ＶＬＤＬは、還元されて肝臓により取り込まれるか、または中間密度リポタンパク質（「ＩＬＤ」）に変換されるかのいずれかでありうる。ＩＤＬは、次いで、肝臓により取り込まれるか、またはさらに修飾されて低密度リポタンパク質（「ＬＤＬ」）を形成するかのいずれかである。ＬＤＬは、肝臓により取り込まれて破壊されるか、または肝臓外の組織により取り込まれるかのいずれかである。高密度リポタンパク質（「ＨＤＬ」）は、コレステロール逆輸送と呼ばれるプロセスのなかでコレステロールを末梢組織から除去するのに役立つ。
【０１４４】
「異脂肪血症」という用語は、低下したおよび／または上昇したリポタンパク質レベル（例えば、上昇したＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬレベル、および低下したＨＤＬレベル）の両方を含む血漿中のリポタンパク質の異常なレベルのことをいう。
【０１４５】
「高脂血症」という用語には、以下が含まれるが、これらに限定されることはない：
（１）家族性高カイロミクロン血症：脂肪分子を分解する酵素ＬＰリパーゼの不足を引き起こす、稀な遺伝的障害。ＬＰリパーゼの不足は、血中における大量の脂肪またはリポタンパク質の蓄積を引き起こす恐れがある；
（２）家族性高コレステロール血症：根源的欠陥がＬＤＬ受容体の機能不全および／またはＬＤＬ受容体の欠如をもたらす、ＬＤＬ受容体遺伝子の一連の突然変異である場合に引き起こされる比較的よくある遺伝的障害。これによりＬＤＬ受容体によるＬＤＬのクリアランスが無効となり、血漿中のＬＤＬおよび総コレステロールレベルの上昇が起こる；
（３）家族性複合型高脂血症：多種リポタンパク質型高脂血症としても知られる。患者およびその罹患一親等親族が様々な時点で高コレステロールおよび高トリグリセリドを示しうる遺伝性障害。ＨＤＬコレステロールのレベルは中等度に低下することが多い；
（４）家族性アポリポタンパク質Ｂ−１００欠損は、比較的よくある常染色体優性遺伝子異常である。この欠損は、アルギニンの代わりにグルタミンへの置換を引き起こす１個のヌクレオチドの突然変異によって起こり、ＬＤＬ粒子のＬＤＬ受容体への親和性を低下させる恐れがある。その結果、血漿中のＬＤＬおよび総コレステロールレベルの上昇を引き起こす可能性がある；
（５）家族性異常βリポタンパク質血症は、ＩＩＩ型高リポタンパク質血症とも呼ばれ、アポリポタンパク質Ｅ機能の異常を伴う、血清ＴＧおよびコレステロールレベルの中等度から重度の上昇を来す、まれな遺伝性障害である。ＨＤＬレベルは通常は正常である；ならびに
（６）家族性高トリグリセリド血症は、血漿ＶＬＤＬの濃度が上昇する、よくある遺伝性障害である。これは軽度から中等度のトリグリセリド（ＴＧ）レベルの上昇を引き起こすことがあり（通常はコレステロールレベルの上昇は見られない）、血漿ＨＤＬレベルは低いことが多い。
【０１４６】
高脂血症の危険因子としては、以下が挙げられるが、これらに限定されることはない：（１）１型糖尿病、２型糖尿病、クッシング症候群、甲状腺機能低下症およびある種の腎不全の病歴などの疾患危険因子；（２）経口避妊薬；エストロゲンおよびコルチコステロイドなどのホルモン；ある種の利尿薬；および種々のβ遮断薬を含む薬物危険因子；（３）食事性危険因子には、総カロリー当たり、４０％を超える食物脂肪摂取量；総カロリー当たり、１０％を超える飽和脂肪摂取量；１日当たり３００ｍｇを超えるコレステロール摂取量；習慣的および過度のアルコール摂取；ならびに肥満が含まれる。
【０１４７】
「肥満の」および「肥満」という用語は、世界保健機関によれば、男性の場合には２７．８ｋｇ／ｍ２および女性の場合には２７．３ｋｇ／ｍ２を超える肥満度指数（「ＢＭＩ」）のことをいう（ＢＭＩは体重（ｋｇ）／身長（ｍ２）に等しい）。肥満は、糖尿病および高脂血症を含む様々な医学的状態に関連している。肥満は２型糖尿病発症の公知の危険因子でもある（例えば、Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｅｒ  Ｅ、Ｅｐｉｄｅｍｏｌ  Ｒｅｖ（１９８９年）１１巻：１７２〜１８１頁；および、Ｋｎｏｗｌｅｒら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ（１９９１年）５３巻：１５４３〜１５５１頁を参照されたい）。
【０１４８】
「膵臓」という用語は、哺乳動物を含める脊椎動物の消化および内分泌系の腺組織のことをいう。膵臓は、インスリン、ＧＬＰ−１およびＧＩＰならびにその他のホルモンなど、消化酵素およびホルモンの両方を分泌する。
【０１４９】
「膵島」または「ランゲルハンス島」という用語は、膵島において一まとめにされ、インスリンおよびその他のホルモンを分泌する、膵臓の内分泌細胞のことをいう。
【０１５０】
「β細胞」という用語は、インスリン、アミリン、およびその他のホルモンを分泌する、ランゲルハンス島で見られる細胞のことをいう。
【０１５１】
「内分泌細胞」という用語は、血流へホルモンを分泌する細胞のことをいう。内分泌細胞は、膵臓、腸およびその他の組織を含めた身体の様々な腺および器官系で見られる。
【０１５２】
「Ｌ細胞」という用語は、ＧＬＰ−１を産生する腸管内分泌細胞のことをいう。
【０１５３】
「Ｋ細胞」という用語は、ＧＩＰを産生する腸管内分泌細胞のことをいう。
【０１５４】
「インクレチン」という用語は、食物摂取量に応答してインスリン分泌を高める、一群のホルモンのことをいう。インクレチンには、ＧＬＰ−１およびＧＩＰが含まれる。
【０１５５】
「インスリン」という用語は、グルコース代謝を調節するポリペプチドホルモンのことをいう。インスリンは、インスリン感受性細胞中のインスリン受容体に結合し、グルコース取込みを媒介する。インスリンは、１型糖尿病を治療するために使用されており、２型糖尿病を治療するために使用することもできる。
【０１５６】
「ＧＬＰ−１」または「グルカゴン様ペプチド」という用語は、Ｌ細胞によって主として産生されるペプチドホルモンのことである。ＧＬＰ−１は、インスリン分泌を高め、グルカゴン分泌を低下させ、β細胞質量およびインスリン遺伝子発現を増加し、胃の酸分泌および胃内容排出を抑制し、満腹度を高めることにより食物摂取量を減少させる。
【０１５７】
「ＧＩＰ」または「胃抑制ペプチド」または「グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド」という用語は、主としてＫ細胞によって産生されるペプチドホルモンのことをいう。ＧＩＰはインスリン分泌を刺激する。ＧＩＰは脂質代謝にも著しい効果がある。
【０１５８】
「ｃＡＭＰ」または「サイクリックＡＭＰ」または「サイクリックアデノシン１リン酸」という用語は、グルコースおよび脂質代謝を含めた多くの生物過程に含まれる細胞内シグナル伝達分子のことをいう。
【０１５９】
「アゴニスト」という用語は、受容体に結合し、細胞の応答を引き起こす化合物のことをいう。アゴニストは、内因性リガンド、例えばホルモンの作用を模倣し、内因性リガンドによって引き起こされたものに類似した生理応答を引き起こす。
【０１６０】
「部分アゴニスト」という用語は、受容体に結合し、細胞の部分応答を引き起こす化合物のことをいう。部分アゴニストは、内因性リガンドの部分的な生理応答だけを引き起こす。
【０１６１】
全般
本発明は、細胞ベースのスクリーニングを使用して、ＩＣ−ＧＰＣＲ２（配列番号１）のアゴニストとして働く化合物が発見されたことに由来する。ＣＭＶ促進剤の制御の下でＩＣ−ＧＰＣＲ２を発現する安定なＣＨＯ細胞株を使用し、ホモジニアス時間分解蛍光分析法を用いて細胞中のｃＡＭＰレベルを測定した。親ＣＨＯ細胞株を対照として用いて、ｃＡＭＰレベルの上昇を測定することができた。また、エキセナチドのように細胞のｃＡＭＰレベルを上げる化合物を確認した（生物学的実施例１における生体外活性の表を参照されたい）。β細胞の細胞内ｃＡＭＰレベルが上昇するとグルコースに依存してインスリン分泌が増加するので（生物学的実施例２および３を参照）、本発明は、とりわけ、２型糖尿病および血糖制御不良に伴うその他の疾患の治療に有用である。本発明に記載の新規なアゴニストは、経口的に有効であり（生物学的実施例３を参照）、エキセナチドに対して大きな差別化特徴を提供するものである。さらに、本発明の新規なアゴニストの受容体の膵島特異的発現（生物学的実施例４を参照）により、本発明は、糖尿病およびβ細胞の健康に伴うその他の疾患の診断に有用である。
【０１６２】
本発明の実施形態
化合物
本発明の化合物は、式Ｉで表される：
【０１６３】
【化４】
0005489997.tif 000010
式中、文字Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立に、ＮおよびＣ（Ｒ３）から選択される。下付き文字ｑは、０、１、２、３または４であり；下付き文字ｒは、０、１、２または３であり；下付き文字ｓは、０、１、２、または３であり、かつ、ｒ＋ｓの和は≦４である。文字Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、２、３または４であり、任意選択で少なくとも１個のＣＨ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２によって置き換えられており、任意の残りのＣＨ２は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されている。Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基であり、このアリールまたはヘテロアリール基は、１、２、３、４または５個のＲ６置換基によって任意選択で置換されている。
【０１６４】
一実施形態では、Ａｒは、１〜３個のＲ６置換基によって任意選択で置換されている６員アリール、または１〜３個のＲ６置換基によって任意選択で置換されているヘテロアリールである。別の実施形態では、Ａｒは、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているピリジル、任意選択で置換されているピリミジニル、任意選択で置換されているピラジニル、および任意選択で置換されているピリダジニルからなる群から選択される。
【０１６５】
次にＲ基について述べると、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７置換シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、４〜７員ヘテロシクリル基、アリールおよび５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３または４個の置換基によって任意選択で置換されており、あるいは任意選択でＲａとＲｂは一緒になって、４、５または６員環を形成しており、Ｘ１は、結合、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４置換アルキルからなる群から選択される１、２または３個の基によって任意選択で置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、任意選択で置換されたアリール基および任意選択で置換されたヘテロアリール基からなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル、およびＣ１−１０置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されるピリミジン；または、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル、およびＣ１−１０置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されるオキサジアゾールである。
【０１６６】
Ｒ２は、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、下付き文字ｑが、２、３、または４である場合、２個のＲ２基は任意選択で環化して環を形成することができる。
【０１６７】
Ｒ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールおよび−ＯＲａからなる群から選択される。
【０１６８】
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６置換アルキルからなる群から選択される。
【０１６９】
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択される。
【０１７０】
Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７置換シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、４〜７員ヘテロシクリル基、アリールおよび５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロシクリル基、前記アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基によって任意選択で置換されている。あるいは任意選択でＲａとＲｂは一緒になって、４、５または６員環を形成している。一実施形態では、Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。１つの好ましい実施形態では、Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択される。
【０１７１】
上記の基のそれぞれについて、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員ヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＯＲｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキルまたは非置換Ｃ１−６アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールの部分は、ハロ、―ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）ＯＲｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキルまたは非置換Ｃ１−６アルキルである。
【０１７２】
本明細書に提供される化合物は、その化合物の任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびエステル、ならびに同位体的に標識付けした任意のこれらの異性体も含む。一般に、本明細書に記載の方法で有用な化合物は、上記の式を有する化合物であり、化合物の分子量は、１２００未満、より好ましくは約１０００未満、さらに好ましくは約８００未満、さらに好ましくは約２００〜約６００である。
【０１７３】
環置換基としてＸ、ＹおよびＺを有する環は、実施形態の一群では、Ｘ、ＹまたはＺの１個がＮである環である。実施形態の別の群では、Ｘ、ＹおよびＺの２個がＮである。実施形態のさらに別の群では、環は、Ｘ、ＹおよびＺの３個がすべてＮである。実施形態のその他の群には、Ｘ、ＹおよびＺがすべてＣ（Ｒ３）である化合物が含まれる。これらの実施形態を表した構造式を以下に示す：
【０１７４】
【化５】
0005489997.tif 000011
式中、波線は、Ｌまたは炭素原子を担うＲ４への結合の位置を示す。
【０１７５】
好ましい実施形態の１つの群では、Ｘ、ＹおよびＺを有する環は、次の構造式から選択される：
【０１７６】
【化６】
0005489997.tif 000012
上記の実施形態の群のそれぞれに対して、実施形態の追加の一組では、下付き文字ｒが１であり、下付き文字ｓが０または１であり、下付き文字ｑが０、１または２であり、Ａｒが１〜３個のＲ６置換基によって任意選択で置換されたフェニルである。実施形態のさらに別の一組では、下付き文字ｒが１であり、下付き文字ｓが０または１であり、下付き文字ｑが０であり、Ａｒが、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、これらのそれぞれが、１、２または３個のＲ６置換基によって任意選択で置換されている。一実施形態では、式Ｉの化合物は、下付き文字ｎが２である化合物である。実施形態のさらに別の一組では、下付き文字ｒが１であり、下付き文字ｓが０または１であり、下付き文字ｑが０、１または２であり、下付き文字ｎが２である。実施形態のさらに別の一組では、下付き文字ｒは１であり、下付き文字ｓは０または１であり、下付き文字ｑは、０、１または２であり、下付き文字ｎは２であり、１個のＣＨ２はＯで置換されている。
【０１７７】
式Ｉの実施形態の別の群では、下付き文字ｒは１であり；下付き文字ｓは０または１であり；下付き文字ｑは、０、１または２であり；下付き文字ｎは２であり、ＣＨ２のうちの１個はＯ、ＳまたはＮ（Ｒ５）で置換されており；Ｒ４はＨ、Ｆ、ＣＨ３およびＯＨから選択され；Ｘ、ＹおよびＺを有する環は、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾールから選択される。好ましくは、Ａｒは、１〜３個のＲ６置換基によって任意選択で置換されているフェニルである。より好ましくは、Ａｒは、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、４〜５員ヘテロシクロ基、アリール、および５〜６員ヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個のＲ６置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、４〜５員ヘテロシクロ基、アリール、および５〜６員ヘテロアリール基からなる群から選択される。これらの実施形態および好ましい実施形態の群のそれぞれにおいて、さらに好ましい実施形態の一群は、Ｒ１が、５〜１０員ヘテロアリール基であり、かつ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されているものである。さらに好ましいのは、Ｒ１が、ピリジンまたはピリミジンであり、かつ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されている実施形態である。実施形態のさらに別の群では、Ｒ１は、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択される。
【０１７８】
別の態様では、本発明は、式ＩＩで表される化合物を提供する：
【０１７９】
【化７】
0005489997.tif 000013
式中、文字Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＤおよびＧは、それぞれ独立に、ＮおよびＣ（Ｒ３）からなる群から選択される。下付き文字ｑは、０、１、２、３または４である。下付き文字ｋは、１、２または３である。
【０１８０】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７置換シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、４〜７員ヘテロシクリル基、アリールおよび５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基によって任意選択で置換されている。あるいは任意選択でＲａとＲｂは一緒になって、４、５または６員環を形成しており、Ｘ１は、結合、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４置換アルキルからなる群から選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されている。
【０１８１】
Ｒ２は、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、下付き文字ｑが、２、３、または４である場合、２個のＲ２基は任意選択で環化して環を形成することができる。
【０１８２】
Ｒ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールおよび−ＯＲａからなる群から選択される。
【０１８３】
次にＲ６について述べると、Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、４〜７員ヘテロシクリル基、アリールおよび５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロシクリル基、前記アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基によって任意選択で置換されている。あるいは任意選択でＲａとＲｂは一緒になって４、５または６員環を形成している。
【０１８４】
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員ヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＯＲｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキルまたは非置換Ｃ１−６アルキルである。
【０１８５】
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１８６】
本発明の一実施形態は、ｑが０または１であり、かつ／または、Ｒ７およびＲ８の一方または両方が水素である化合物である。
【０１８７】
一実施形態では、式ＩＩのＸ、ＹおよびＺを有する環は、Ｘ、ＹおよびＺがすべてＣＲ３である環である。あるいは、Ｘ、ＹおよびＺの１個がＮであるか、Ｘ、ＹおよびＺの２個がＮであるか、Ｘ、ＹおよびＺの３個がＮである。これらの実施形態のうちのいくつかを表したものを以下に示す：
【０１８８】
【化８】
0005489997.tif 000014
式中、波線は、ピペリジニル基またはアリールオキシメチル基のいずれかへの結合の位置を示す。
【０１８９】
その他の実施形態は、Ｒ３が水素であり、かつ／または、式ＩＩのＲ７およびＲ８の一方または両方が水素である化合物を提供する。
【０１９０】
別の実施形態は、Ｒ１が、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたヘテロアリール基からなる群から選択される式ＩＩの化合物を提供する。あるいは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６置換シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル、およびＣ１−１０置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基によって任意選択で置換されたピリミジン、または、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル、およびＣ１−１０置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基によって任意選択で置換されたオキサジアゾールである。
【０１９１】
実施形態のさらに別の群は、下付き文字ｋが１または２である化合物を提供する。さらに、下付き文字ｋが１または２である式ＩＩの実施形態において、Ｒ６は、それぞれ独立に、ハロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。さらに、下付き文字ｋが１または２である式ＩＩの実施形態において、Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択される。
【０１９２】
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されたヘテロアリール基であり、かつ、Ｒ６が、ハロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される式ＩＩの化合物を提供する。
【０１９３】
Ｒ１が、置換ピリミジニルまたは置換オキサジアゾリル基であり、かつ、Ｒ６が、それぞれ独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択される式ＩＩの化合物も提供される。
【０１９４】
さらに別の実施形態は、ｋが２であり、Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されたピリミジニル基であり、かつ、Ｒ６が、それぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択される式ＩＩの化合物を提供する。
【０１９５】
本発明の一実施形態では、ｑが０であり、ｋが２であり、Ｒ７およびＲ８の両方が水素であり、Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されたヘテロアリール基であり、Ｒ６が、それぞれ独立に、水素、ハロ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリールからなる群から選択される式ＩＩの化合物である。
【０１９６】
本発明のさらに別の実施形態は、ｑが０であり、ｋが２であり、Ｒ７およびＲ８の両方が水素であり、Ｒ１が、非置換ピリミジニル、または、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されたピリミジニルであり、Ｒ６が、それぞれ独立に、水素、ハロ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリールからなる群から選択される式ＩＩの化合物である。
【０１９７】
本発明のさらに別の実施形態は、ｑが０であり、ｋが２であり、Ｒ７およびＲ８の両方が水素であり、Ｒ１が、非置換ピリミジニル、または、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されたピリミジニルであり、Ｒ６が、それぞれ独立に、水素、ハロ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、およびテトラゾリルからなる群から選択される式ＩＩの化合物である。
【０１９８】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成の分野の技術者によく知られているいくつかの方法で調製することができる。本発明の化合物の合成経路は、以下に概説した方法、または実施例で示した方法に限定されない。個々の化合物は、様々な官能基を組み込むために条件の調節を必要とすることがあり、保護基の適切な使用が必要となることがある。必要な場合は、適切な有機溶媒系で溶出されるシリカゲルカラムで精製を行うことができる。さらに、逆位相ＨＰＬＣまたは再結晶を使用することもできる。
【０１９９】
組成物および治療法
本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される疾患または状態を治療する方法を提供する。本方法は、こうした治療を必要とする被験体に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【０２００】
別の態様では、ＧＰＲ１１９を発現する細胞におけるサイクリックＡＭＰの細胞内レベルを上げる方法を提供する。本方法は、ＧＰＲ１１９を発現する細胞に本発明の化合物をさらすステップを含む。サイクリックＡＭＰレベルは、本明細書の実施例セクションに開示された方法で測定される。
【０２０１】
一実施形態では、ＧＰＲ１１９を発現する細胞は、膵細胞、膵島細胞、またはβ細胞、腸内分泌細胞、Ｌ細胞またはＫ細胞である。
【０２０２】
本発明の別の態様は、哺乳動物、特にヒトのインスリン産生を刺激する方法を提供する。本方法は、本発明の化合物の有効量を哺乳動物に投与するステップを含む。被験体への化合物の投与に応答してインスリンがβ細胞によって産生される。生物学的実施例２は、当業者が、本発明の化合物の投与に応答した実験動物のインスリン分泌を測定することができる詳細な方法を提供する。
【０２０３】
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトのインスリン分泌を刺激する方法を提供する。本方法は、本発明の化合物の有効量を哺乳動物に投与するステップを含む。被験体への化合物の投与に応答して、インスリンがβ細胞によって血流中へ分泌される。生物学的実施例２は、ラットのインスリン分泌を定量する方法を提供する。
【０２０４】
本発明のその他の態様は、哺乳動物、特にヒトのグルコース依存インスリン分泌を刺激する方法を提供する。本方法は、本発明の化合物の有効量を哺乳動物に投与するステップを含む。被験体への投与の後、インスリンは、β細胞によってグルコースに依存して血流中へ分泌される。生物学的実施例３は、本発明の化合物の血中グルコース低下効果を示す方法およびデータを提供する。
【０２０５】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトの血中グルコースを低下させる方法を提供する。本方法は、本発明の化合物の有効量を哺乳動物に投与するステップを含む。被験体への化合物の投与に応答して、血中グルコースレベルは低下する。本方法は、本発明の化合物の投与前後の血中グルコースレベルを測定するステップをさらに含む。血中グルコースレベルは、血液または尿の試料からの血中グルコースを測定する多くの市販のグルコースモニタリング装置によって容易に測定される。血中グルコースは、血液または尿の試料を必要としない市販の血糖値計でも測定することができる。生物学的実施例５は、血中グルコースモニタリングを含め、糖尿病パラメーターの改善をいかに測定するかを教示する方法を提供する。
【０２０６】
本発明の別の態様は、哺乳動物、特にヒトのインクレチン産生を刺激する方法を提供する。本方法は、本発明の化合物の有効量を哺乳動物に投与するステップを含む。被験体への化合物の投与に応答して、グルカゴン様ペプチド１およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドが腸内分泌細胞によって産生される。生物学的実施例４は、当業者が、本発明の化合物の投与に応答した実験動物のインクレチン産生を測定することができる詳細な方法を提供する。
【０２０７】
本発明によれば、式Ｉの化合物の治療的有効量を、２型糖尿病の治療および／またはグルコースの血漿レベルの低下に有用な薬学的組成物の調製に使用することができる。さらに、式Ｉの化合物の治療的有効量を、一要素として糖尿病を含むメタボリックシンドロームなどのその他の徴候、ならびにインスリン産生の上昇の結果改善することができる徴候（１型糖尿病の初期段階など）を治療するのに有用な薬学的組成物の調製に使用することができる。
【０２０８】
本発明の組成物は、式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、またはその加水分解性前駆体を含めることができる。一般に、化合物は、適切な担体または賦形剤の治療的有効量と混合される。「治療的に有効な用量」、「治療的有効量」、または互換的に「薬理学的に許容される用量」または「薬理学的に許容される量」とは、所望の結果を達成するために、例えば２型糖尿病の症状または合併症の緩和を達成するために、十分な量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体が存在することを意味する。
【０２０９】
本発明の方法に使用される式Ｉの化合物は、治療上の投与のための様々な製剤中に組み込むことができる。より詳細には、式Ｉの化合物は、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって、薬学的組成物に製剤化することができ、かつ、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、ゲル剤、スラリー剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアゾール剤などの、固体、半固体、液体または気体の形の製剤形態に製剤化することができる。それゆえ、これらの化合物の投与は、経口、口腔内、直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮、および／または気管内投与を含めて、種々の方法で達成することができる。さらに、この化合物は、デポー剤または徐放性製剤で、全身的にではなく局所的に投与することができる。さらに、これらの化合物は、リポソームで投与することもできる。
【０２１０】
式Ｉの化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤または担体とともに製剤化することができ、かつ錠剤に圧縮することができ、または簡便な経口投与のためエリキシル剤もしくは液剤として製剤化することができ、または筋肉内もしくは静脈経路によって投与することができる。これらの化合物は、経皮的に投与することができ、かつ、徐放性剤形などとして製剤化することができる。式Ｉの化合物は、単独で投与することができ、互いに組み合わせて投与することができ、または、他の公知の化合物と組み合わせてこれらを使用することもできる（下記の併用療法を参照）。
【０２１１】
本発明で用いるのに適した製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８５年）Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第１７版）に見られ、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。さらに、薬剤送達方法の概略については、Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０年）２４９巻：１５２７〜１５３３頁を参照されたい。その内容は参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の薬学的組成物は、当業者に公知の方法、即ち、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠の作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、包括、または凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。下記の方法および賦形剤は、単に例示的なものであり、決して限定するものではない。
【０２１２】
注入の場合、これらの化合物は、植物油またはその他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールなどの水性または非水溶媒にこれらの化合物を溶解、懸濁または乳化することにより製剤形態に製剤化することができる；かつ、所望により、可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および防腐剤などの通常の添加剤をこれに加えることができる。好ましくは、本発明の化合物は、水溶液に、好ましくはハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液中で製剤化することができる。経粘膜投与の場合、浸透すべき障壁に適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は当技術分野で一般に公知である。
【０２１３】
経口投与の場合、式Ｉの化合物は、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより容易に製剤化することができる。こうした担体により、これらの化合物は、治療を受ける患者が経口摂取するために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、乳剤、親油性および親水性の懸濁剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することができる。経口用の薬学的製剤は、これらの化合物を固体の賦形剤と混合し、任意選択で得られた混合物を粉砕し、所望により適当な助剤を加えたのち、粒状体の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠のコアを得ることができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどのセルロース製剤などの増量剤である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加することができる。
【０２１４】
糖衣錠のコアには適当なコーティングが施される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができる。この溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適当な有機溶媒または混合溶媒を任意選択で含むことができる。識別のためまたは活性化合物の用量が異なる組合せを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠のコーティングに加えることができる。
【０２１５】
経口的に使用することができる薬学的製剤としては、ゼラチンから作られたプッシュフィットカプセル剤、ならびに、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作られた軟質密閉カプセル剤が挙げられる。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどの増量剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに、任意選択で安定剤と混合して活性成分を含むことができる。軟カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を加えることができる。経口投与のためのすべての製剤は、こうした投与に適した用量であることが望ましい。
【０２１６】
口腔内投与の場合、組成物は、通常の方法で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形をとることができる。
【０２１７】
吸入による投与の場合、本発明によって用いられる化合物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適当なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからあるいは噴射剤のない乾燥粉末吸入器からエアロゾルスプレーの体裁の形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの場合には、一定量を送達するバルブを備えることにより、用量単位を決めることができる。吸入器または注入器で使用される例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤との粉末混合物を含んだ状態で製剤化することができる。
【０２１８】
これらの化合物は、注入による（例えば、ボーラス注入または持続注入による）非経口投与のために製剤化することができる。注入のための製剤は、保存剤を添加した単位用量剤形で（例えば、アンプルでまたは複数用量容器で）提供することができる。これらの組成物は、油性または水性媒体の懸濁液、溶液または乳濁液のような形をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化用剤を含むことができる。
【０２１９】
非経口投与用の薬学的製剤には、水溶性の形の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適当な油性注射懸濁剤として調製することができる。好適な親油性溶媒または媒体としては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁剤は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁剤の粘度を上昇させる物質を含むことができる。任意選択で、この懸濁剤は、化合物の溶解度を上昇させて高濃度溶液の調製を可能にする適当な安定剤または作用剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、使用する前に、適当な媒体、例えば発熱物質を含まない滅菌水での構成のために、粉末形態とすることができる。
【０２２０】
これらの化合物は、例えば、カカオバター、カーボワックス、ポリエチレングリコールまたはその他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含む、坐剤または保留浣腸などの直腸組成物に製剤化することもできる。これらはすべて体温で融解するが、室温で凝固する。
【０２２１】
前記の製剤に加えて、これらの化合物は、デボー製剤として製剤化することもできる。このような長期作用型の製剤は、埋込により（例えば、皮下にもしくは筋肉内に）または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、これらの化合物は、適当な高分子材料もしくは疎水性材料とともに（例えば、許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化することができる。
【０２２２】
あるいは、疎水性の薬学的化合物に向けたその他の送達系を利用することができる。リポソームおよび乳濁液は、疎水性薬剤のための送達媒体または担体の周知の例である。現在の好ましい実施形態では、長期循環リポソーム、即ち、ステルスリポソームを利用することができる。こうしたリポソームは、Ｗｏｏｄｌｅらの米国特許第５，０１３，５５６号に全般的に記載されている。本発明の化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；および同第４，００８，７１９号に記載されているものなどの制御放出手段および／または送達装置によって投与することもできる。
【０２２３】
ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）などのある種の有機溶媒を利用することもできるが、通常は毒性が高いという犠牲を伴う。さらに、これらの化合物は、治療薬を含有する固体疎水性高分子の半透性マトリックスなどの徐放系を用いて送達することができる。各種の徐放材料が確立されており、当業者に周知である。徐放性カプセルは、その化学的性質に応じて、数時間から１００日を超えるまでの間これらの化合物を放出することができる。
【０２２４】
薬学的組成物は、適当な固形またはゲル相の担体または賦形剤を含むこともできる。こうした担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーを挙げることができるが、これらだけに限らない。本発明で使用するのに適した薬学的組成物には、活性成分が治療的有効量で含有される組成物が含まれる。投与される組成物の量は、当然のことながら、治療を受ける被験者、被験体の体重、苦痛の重症度、投与の方法および処方する医師の判断に依存することになる。有効量の決定は、特に本明細書に示す詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０２２５】
本発明の方法において用いる任意の化合物について、治療的に有効な用量は細胞培養アッセイ、動物モデルまたはヒトの被験者のマイクロドージングから最初に推定することができる。
【０２２６】
さらに、本明細書に記載の化合物の毒性および治療的有効性は、細胞培養または実験動物での標準的な薬学的方法により、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％致死用量）およびＥＤ５０（集団の５０％で治療的に有効な用量）を求めることにより、判定することができる。毒性と治療的効果との間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として表すことができる。高い治療係数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトで用いるのに有毒でない用量範囲で処方するために使用することができる。このような化合物の用量は、毒性のほとんどまたはまったくないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変化しうる。正確な処方、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して、個々の医師が選択することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５年、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの第１章を参照されたい）。
【０２２７】
担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成できる活性化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物の種、および特定の投与方法に応じて変化することになる。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物に適した単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含むことができる。好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇである。より好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約２０ｍｇである。このような単位用量は、７０ｋｇの成人の１日総投与量が１投与当たり被験体の体重１ｋｇについて０．００１〜約１５ｍｇの範囲にあるように、１日に複数回、例えば、１日に２回、３回、４回、５回または６回投与してもよいが、１日当たり１回または２回投与することが好ましい。好ましい投与量は、１投与当たり被験体の体重１ｋｇについて０．０１〜約１．５ｍｇであり、こうした治療は何週間または何カ月にも、場合によっては、何年にもわたることができる。しかし、当業者には十分に理解されているとおり、任意の特定の患者への特定の用量レベルは、用いる特定の化合物の活性；治療を受ける個体の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；投与の時間および経路；排泄速度；以前に投与されたその他の薬物；ならびに治療を受けている特定の疾患の重症度を含めて、様々な要因に依存することが理解されよう。
【０２２８】
典型的用量は１日１回、もしくは１日に複数回服用する１〜約２０ｍｇの錠剤１個、または１日１回服用し、比例的に高い含有量の活性成分を含む、徐放性カプセルもしくは錠剤１個とすることができる。徐放性効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧によってゆっくり放出するカプセルにより、またはその他任意の公知の制御放出手段により得ることができる。
【０２２９】
当業者には明らかなように、場合によっては、これらの範囲外の用量を使用することが必要な場合もある。さらに、臨床医または治療医は、個々の患者の反応に合わせて、いつどのようにして治療を中断、調整、または終結するかを承知していることに留意されたい。
【０２３０】
併用療法
前述のとおり、本発明の化合物は、いくつかの場合には、所望の効果をもたらすために他の治療薬と併用することになる。追加の薬剤の選択は、大部分において、所望の標的療法に依存する（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ  Ｎら、Ｐｒｏｇ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ（１９９８年）５１巻：３３〜９４頁；Ｈａｆｆｎｅｒ  Ｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８年）２１巻：１６０〜１７８頁；およびＤｅＦｒｏｎｚｏ  Ｒら編、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７年）第５巻、第４号を参照されたい）。いくつかの研究により、経口薬との併用療法の利点が調べられている（Ｍａｈｌｅｒ  Ｒ、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ（１９９９年）８４巻：１１６５〜７１頁；Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ：ＵＫＰＤＳ  ２８、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８年）２１巻：８７〜９２頁；Ｂａｒｄｉｎ  ＣＷ編、ＣＵＲＲＥＮＴ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＩＮ  ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ、第６版（Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ，  Ｉｎｃ．、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ  １９９７年）；Ｃｈｉａｓｓｏｎ  Ｊら、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ（１９９４年）１２１巻：９２８〜９３５頁；Ｃｏｎｉｆｆ  Ｒら、Ｃｌｉｎ  Ｔｈｅｒ（１９９７年）１９巻：１６〜２６頁；Ｃｏｎｉｆｆ  Ｒら、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ（１９９５年）９８巻：４４３〜４５１頁；およびＩｗａｍｏｔｏ  Ｙら、Ｄｉａｂｅｔ  Ｍｅｄ（１９９６年）１３巻：３６５〜３７０頁；Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ  Ｐ、Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ（１９９８年）８２巻（１２Ａ）：Ｕ〜１７Ｕ）。これらの研究は、糖尿病の調節が、治療計画に第２の薬剤を加えることによってさらに改善できることを示している。併用療法としては、式Ｉの一般構造を有する化合物と１種または複数種の追加の活性薬剤とを含む単一の薬学的投薬製剤の投与のほか、それぞれ別々の薬学的投薬製剤中での式Ｉの化合物および各活性薬剤の投与が挙げられる。例えば、式Ｉの化合物およびＤＰＰＩＶ阻害剤は、錠剤またはカプセルなどの、単一の経口投薬組成物中で一緒にヒト被験者に投与してもよく、あるいは各薬剤は別々の経口投薬製剤中で投与してもよい。別々の投薬製剤が使用される場合、式Ｉの化合物および１種または複数種の追加の活性薬剤は、実質的に同じ時点で（即ち、同時に）、または別々に時間をずらして（即ち、逐次的に）投与することができる。併用療法はこれらの計画のすべてを含むと理解される。
【０２３１】
併用療法の一例は、糖尿病を調節（糖尿病に伴う症状または合併症の発症を予防）する（あるいは、糖尿病およびこれに伴う症状、合併症、および障害を治療する、予防する、または進行のリスクを低下させる）場合に見ることができる。この場合、式Ｉの化合物は、例えば下記と併用して効果的に使用することができる：ビグアニド（メトホルミンなど）；チアゾリジンジオン（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾンなど）；ジペプチジル−ペプチダーゼ−４（「ＤＰＰＩＶ」）阻害剤（ビルダグリプチンおよびシタグリプチンなど）；グルカゴン様ペプチド−１（「ＧＬＰ−１」）受容体アゴニスト（エキセナチドなど）（またはＧＬＰ−１模倣体）；ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；パンＰＰＡＲアゴニストまたは部分アゴニスト；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡまたはその結合硫酸エステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ４とも呼ばれる）；抗グルココルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース、ミグリトール、およびボグリボースなど）；スルホニル尿素（クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブライド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、およびグリピジドなど）；プラムリンチド（ヒトのホルモンアミリンの合成類似体）；その他のインスリン分泌促進物質（レパグリニド、グリキドン、およびナテグリニドなど）；インスリン（またはインスリン模倣体）；グルカゴン受容体アンタゴニスト；胃抑制ペプチド（「ＧＩＰ」）；またはＧＩＰ模倣体；ならびに、肥満症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症および／またはメタボリックシンドロームの治療のために以下で論じられる活性薬剤。
【０２３２】
併用療法の別の例は、肥満症または肥満症に関連した障害の治療において見ることができる。この場合、式Ｉの化合物は、例えば下記と併用して効果的に使用することができる：フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン；ジエチルプロピオン；マジンドール；フェンフルラミン；デクスフェンフルラミン；フェンチラミン、β−３アドレナリン受容体アゴニスト剤；シブトラミン；胃腸リパーゼ阻害剤（オルリスタットなど）；およびレプチン。肥満症または肥満症に関連した障害の治療に使用されるその他の作用薬のうち、式Ｉの化合物と併用して効果的に使用することができるものは、例えば以下の通りである：カンナビノイド−１（「ＣＢ−１」）受容体アンタゴニスト（リモナバントなど）；ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；パンＰＰＡＲアゴニストまたは部分アゴニスト；ニューロペプチドＹ；エンテロスタチン；コレシストキニン；ボンベシン；アミリン；ヒスタミンＨ３受容体；ドーパミンＤ２受容体；メラニン細胞刺激ホルモン；コルチコトロピン放出因子；ガラニン；およびγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）。
【０２３３】
併用療法のさらに別の例は、高脂血症の調節（高脂血症およびその関連合併症の治療）において見ることができる。この場合、式Ｉの化合物は、例えば下記と併用して効果的に使用することができる：スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチンなど）、ＣＥＴＰ阻害剤（トルセトラピブなど）；コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブなど）；ＰＰＡＲαアゴニストまたは部分アゴニスト；ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；パンＰＰＡＲアゴニストまたは部分アゴニスト；フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブラート、およびベザフィブラートなど）；胆汁酸結合樹脂（コレスチポールまたはコレスチラミンなど）；ニコチン酸；プロブコール；βカロチン；ビタミンＥ；またはビタミンＣ。
【０２３４】
併用療法のさらに次の例は、アテローム性動脈硬化症の調節において見ることができる。この場合、式Ｉの化合物は、以下の活性薬剤の１種または複数種と併用して投与する：抗高脂血症剤；血漿ＨＤＬ上昇剤；高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤、例えば、ヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、およびアトルバスタチンなどのスタチンとも呼ばれる）；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；またはスクワレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）；メリナミドなどのアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩ならびにナイアシンアミド；β−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害剤；コレスチラミン、コレスチポールまたは架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体などの胆汁酸捕捉アニオン交換樹脂；ＬＤＬ受容体誘導剤；クロフィブレート、ベザフィブレート、フェノフィブレート、およびゲムフィブリゾルなどのフィブレート；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）およびＨＣｌ塩などのその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；ビタミンＢ３（ニコチン酸およびナイアシンアミドとしても知られる）；ビタミンＣおよびＥならびにβカロチンなどの抗酸化ビタミン；β−遮断薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；ＰＰＡＲαアゴニストまたは部分アゴニスト；ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；パンＰＰＡＲアゴニストまたは部分アゴニスト；ならびに、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（即ち糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト）およびアスピリンなどの血小板凝集阻害剤。前述のとおり、式Ｉの化合物は、複数の追加の活性薬剤と併用して、例えば、式Ｉの化合物をＨＭＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチン）およびアスピリンと併用して、または式Ｉの化合物をＨＭＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびβ遮断薬と併用して投与することができる。
【０２３５】
さらに、式Ｉの化合物の有効量および下記からなる群から選択される１種または複数種の活性薬剤の治療的有効量を、前記の治療に有用な薬学的組成物を調製するために併用することができる：抗高脂血症剤；血漿ＨＤＬ上昇剤；コレステロール生合成阻害剤などの高コレステロール血症剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、またはスクワレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）；アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩；トルセトラピブなどのＣＥＴＰ阻害剤；エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；ＰＰＡＲαアゴニストまたは部分アゴニスト；ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；パンＰＰＡＲアゴニストまたは部分アゴニスト；ナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸捕捉アニオン交換樹脂；ＬＤＬ受容体誘導剤；クロフィブレート、フェノフィブラート、およびゲムフィブロジル；ビタミンＢ６およびその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２；抗酸化ビタミン；β−遮断薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；血小板凝集阻害剤；フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト；アスピリン；フェンチラミン、β−３アドレナリン受容体アゴニスト；スルホニル尿素、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、その他のインスリン分泌促進物質、およびインスリン。
【０２３６】
併用療法のさらなる例は、メタボリックシンドロームの調節（または、メタボリックシンドロームおよびそれに関連した症状、合併症および障害の治療）において見ることができる。この場合、式Ｉの化合物は、糖尿病、肥満症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、および／またはそれぞれに関連した症状、合併症および障害の調節または治療のために、例えば、上述の活性薬剤と併用して有効に使用することができる。
【０２３７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ハロフェニル酸、ハロフェニル酸のエステルまたはハロフェニル酸の別のプロドラッグ、好ましくは（−）−（４−クロロフェニル）−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−酢酸２−アセチルアミノエチルエステルと併用して投与することができる。
【０２３８】
診断および／または画像診断の方法
本発明の化合物は、診断および／または画像診断の方法に有用である。薬剤の体内分布を求めるために、核磁気共鳴映像法（「ＭＲＩ」）、ポジトロン断層撮影法（「ＰＥＴ」）およびシングルフォトン断層撮影法（「ＳＰＥＣＴ」）などの多くの直接的な方法が利用可能である。これらの方法の各々は、化合物が適切な核特性を有する原子を含んでいる場合、体内の化合物の分布を検出することができる。ＭＲＩは常磁性の核を検出する；ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴは、放射性核の崩壊からの粒子の放出を検出する。
【０２３９】
ほとんどの治療薬は、修飾なしではこれらの技術で検出することができない。したがって、ＰＥＴの場合、ポジトロンを放出する適切な放射性核種を組み込むことが必要である。治療薬に標識付けするのに適切なポジトロン放出同位元素は比較的わずかである。炭素同位体、１１Ｃ、がＰＥＴに使用されているが、半減期が短く２０．５分である。したがって、合成および使用のための設備は、通常、前駆体１１Ｃ出発物質を発生させるサイクロトロンの近くにある。他の同位元素の半減期はさらに短い。１３Ｎの半減期は１０分であり、１５Ｏの半減期は２分とさらに短い。しかし、これら両方ともその放出は、１１Ｃの放出より高エネルギーであり、これらの同位元素を用いたＰＥＴ研究が行われている（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、Ｍｏｓｂｙ  Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ、１９９２年、ＫＦ  Ｈｕｂｎｅｒら、第２章を参照されたい）。別の有用な同位元素、１８Ｆの半減期は１１０分である。これは、放射標識トレーサーへの組込み、精製、およびヒトまたは動物の被験者への投与のための十分な時間を可能にする。１８Ｆ標識化合物は、脳活性に関連したグルコース代謝およびグルコース取込みの局在化に関する研究で使用されている。例えば、１８Ｆ−Ｌ−フルオロドーパおよび他のドーパミン受容体類似体が、ドーパミン受容体分布のマッピングにも使用されている。
【０２４０】
ＳＰＥＣＴ画像診断は、高エネルギー光子（γ−エミッター）を放出する同位体トレーサーを使用する。有用な同位元素の範囲は、ＰＥＴ用よりも広いが、ＳＰＥＣＴの三次元解像度はＰＥＴより低い。しかしながら、ＳＰＥＣＴは、アナログ結合、局在化およびクリアランス率に関する臨床的に重要な情報を得るために広く用いられている。ＳＰＥＣＴ画像診断用の有用な同位元素は１２３Ｉ（γ）であり、これは半減期が１３．３時間のγ−エミッターである。１２３Ｉで標識付けされた化合物は、製造場所から約１０００マイルまで輸送することができる。または、同位元素それ自体を移送して現場で合成することもできる。同位元素の放出の８５パーセントは１５９ＫｅＶの光子であるが、その測定は現在使用されているＳＰＥＣＴ機器により容易に行われる。他のハロゲン同位元素は、ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴ画像診断、または通常のトレーサー標識付けの役割を果たすことができる。使用可能な半減期およびエミッション特性を有するものとしては、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒが挙げられる。一般に、任意のハロゲン部分を上記の同位元素に置換するための化学的手段がある。したがって、安定同位体ハロゲン同族体を含めて、上記の化合物の任意のハロゲン化同族体の生化学的または生理学的活性は、現在、当業者による使用のために入手可能である。
【０２４１】
本発明では、１型糖尿病および２型糖尿病から選択される疾患または状態を診断する方法が提供される。この方法は、
（ａ）こうした疾患または状態を持っているまたはそのリスクがある被験者に、本発明の化合物の画像診断量を投与するステップであって、前記化合物が同位元素で標識付けされているステップと；
（ｂ）前記被験者を画像診断して、膵臓のβ細胞または膵島内分泌細胞の数、質量または容積を求める、あるいは、膵臓のβ細胞または膵島内分泌細胞の機能を評価するステップと
を含む。
【０２４２】
これらの化合物は、１１Ｃまたは１４Ｃで標識付けされていることが好ましい。別の好ましい実施形態では、画像診断は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴによって行われる。
【０２４３】
キット
さらに、本発明は、経口または注射用量の式Ｉの化合物の単位用量を含むキットを提供する。単位用量を含む容器に加えて、２型糖尿病、肥満症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症およびメタボリックシンドローム、ならびに／あるいはそれぞれの関連した症状、合併症および障害の治療における薬剤の使用法および付随する利点を記載した説明書が添付されることになる。好ましい化合物および単位用量は本明細書に上記されたものである。
【０２４４】
上記の組成物、方法およびキットについて、当業者であれば、それぞれで使用される好ましい化合物が、好ましいものとして上述した化合物であることを理解するであろう。組成物、方法およびキットのためのさらに好ましい化合物は、以下の非限定の実施例に示す化合物である。
【実施例】
【０２４５】
全般的方法
湿気および／または酸素の影響を受けやすい材料を扱うすべての操作は、あらかじめ乾燥したガラス容器中ドライ窒素環境下で行った。特別の指示がない限り、材料は市販のものであり、それ以上の精製なしで使用した。
【０２４６】
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌ、Ｋａｈｎ、およびＭｉｔｒａ（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、１９７８年、４３巻、２９２３頁）の手順に従って、Ｅ．Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０（２４０〜４００のメッシュ）で行った。薄層クロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋから購入したプレコートプレート（シリカゲル６０  ＰＦ２５４、０．２５ｍｍ）を使用して行い、長波長紫外線の後適切な染色試薬を用いてスポットを視覚化した。
【０２４７】
核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−４００共鳴スペクトロメーターで記録した。１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトは、内部標準としてＴＭＳまたは残存溶媒シグナル（ＣＨＣｌ３＝δ７．２４、ＤＭＳＯ＝δ２．５０）を使用して、テトラメチルシラン（「ＴＭＳ」）から低磁場への百万分率（δ）で示す。１Ｈ  ＮＭＲ情報は、以下のフォーマットで示す：プロトンの数、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項）、結合定数（Ｊ）はヘルツ、また、選択した場合には位置の帰属。接頭辞ａｐｐは、真のシグナル多重度が未分解であった場合に時折適用される。また、ｂｒは対象シグナルが広がっていることを示す。
【０２４８】
化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０を使用して命名した。
【０２４９】
ＬＣＭＳ分析は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａの５ミクロンのＣ１８カラムを有するＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００スペクトロメーターを使用して行った。
【０２５０】
本発明の化合物は、下記の反応スキームの方法により、以下の実施例のそれぞれに示す特定の試薬および状態を用いて調製することができる。
【０２５１】
反応スキーム
スキーム１
【０２５２】
【化９】
0005489997.tif 000015
試薬および条件：ａ．ＤＭＦ、９０℃、７２時間；ｂ．ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；ｃ．ＭｓＣｌ、ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ．ＣｓＣＯ３、ＨＡ−Ａｒ、ＣＨ３ＣＮ、８２℃、４時間。
【０２５３】
スキーム２
【０２５４】
【化１０】
0005489997.tif 000016
試薬および条件：ａ．アスコルビン酸ナトリウム、触媒ＣｕＳＯ４、ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ）、７２時間、室温；ｂ．ＮａＯＨ、１０：１  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、１〜４時間；ｃ．ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ、０℃〜室温、４時間。
【０２５５】
中間体１の調製：４−（３−メタンスルホニルオキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２５６】
【化１１】
0005489997.tif 000017
ステップ１：４−（３−メトキシカルボニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２５７】
【化１２】
0005489997.tif 000018
１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．０５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．３９５ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で２０分間、続いて７０℃で１時間攪拌した。次いで、４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を一度に加え、７０℃で４０時間加熱した。溶液を０℃に冷却し、濾過して塩の沈殿物を除去した。濾液をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ４．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （２Ｈ，  ｍ），  １．９４  （２Ｈ，  ｍ），  １．４１  （９Ｈ，  ｓ）。
【０２５８】
ステップ２：４−（３−ヒドロキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２５９】
【化１３】
0005489997.tif 000019
４−（３−エトキシカルボニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ１から、０．６４ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．０７８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで加温し、４時間攪拌した。溶液をＴＨＦで希釈し、０℃に冷却し、１ｍＬの水、次いで１ｍＬの１５％ＮａＯＨおよび３ｍＬの水を加えた。溶液を室温まで加温し、１５分間攪拌した。次いで、ＭｇＳＯ４を加え、溶液をさらに１５分間攪拌し、濾過し、真空濃縮した。ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７９  （２Ｈ，  ｄ），  ４．２５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５８  （１Ｈ，  ｔ），  ２．１９  （２Ｈ，  ｍ），  １．９８  （２Ｈ，  ｍ），  １．４３  （９Ｈ，  ｓ）。
【０２６０】
ステップ３：４−（３−メタンスルホニルオキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６１】
【化１４】
0005489997.tif 000020
４−（３−ヒドロキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（上記ステップ２から、０．１８１ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３４ｍＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０５５ｍＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、淡黄色の油として所望の生成物を得て、さらなる精製を行わずに使用した。
【０２６２】
中間体２の調製：４−（４−メタンスルホニルオキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６３】
【化１５】
0005489997.tif 000021
上記の中間体１に記載したものと同様の方法で、特許ＥＰ１４２２２２８Ａ１に記載された通りにアジドトリメチルシランおよびプロピオール酸メチルから調製可能な１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステルから中間体２を調製した。
【０２６４】
中間体３の調製：４−（４−メタンスルホニルオキシメチル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６５】
【化１６】
0005489997.tif 000022
市販のエチル４−ピラゾールカルボキシラートから上記の中間体１に記載したものと同様の方法で、中間体３を調製した。
【０２６６】
中間体４の調製：４−（３−メタンスルホニルオキシメチル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６７】
【化１７】
0005489997.tif 000023
市販の１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から調製した１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルから上記の中間体１に記載したものと同様の方法で、中間体４を調製した。
【０２６８】
中間体５の調製：４−（５−メタンスルホニルオキシメチル−テトラゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６９】
【化１８】
0005489997.tif 000024
市販の１Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸エチルエステルナトリウム塩から上記の中間体１に記載したものと同様の方法で、中間体５を調製した。
【０２７０】
中間体６の調製：４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピペリジンヒドロクロリド
【０２７１】
【化１９】
0005489997.tif 000025
４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１を参照、０．２４９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、１０ｍＬのジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、溶媒を真空下で取り除き、ＨＣｌ塩として所望の生成物を得て、さらなる精製を行わずに使用した。
【０２７２】
中間体７の調製：４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロクロリド
【０２７３】
【化２０】
0005489997.tif 000026
中間体６に記載したものと同様の方法で、中間体７を調製した。
【０２７４】
中間体８の調製：４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロクロリド
【０２７５】
【化２１】
0005489997.tif 000027
中間体６に記載したものと同様の方法で、中間体８を調製した。
【０２７６】
中間体９の調製：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロクロリド
【０２７７】
【化２２】
0005489997.tif 000028
中間体６に記載したものと同様の方法で、中間体９を調製した。
【０２７８】
中間体１０の調製：４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−テトラゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロクロリド
【０２７９】
【化２３】
0005489997.tif 000029
使用する中間体６に記載したものと同様の方法で、中間体１０を調製した。
【０２８０】
中間体１１の調製：４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジンヒドロクロリド
【０２８１】
【化２４】
0005489997.tif 000030
中間体６に記載したものと同様の方法で、中間体１１を調製した。
【０２８２】
中間体１２の調製：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジンヒドロクロリド
【０２８３】
【化２５】
0005489997.tif 000031
中間体６に記載したものと同様の方法で、中間体１２を調製した。
【０２８４】
中間体１３の調製：５−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン
【０２８５】
【化２６】
0005489997.tif 000032
ステップ１：６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−オール
【０２８６】
【化２７】
0005489997.tif 000033
ＮａＮ３（２．８９ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトホルマート（７．４ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）を、市販の、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の６−アミノ−ピリジン−３−オール（３．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、１〜３時間、１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し終夜放置した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄して、真空乾燥した。ベージュ色の固体として粗生成物を得て、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
【０２８７】
ステップ２：５−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン
【０２８８】
【化２８】
0005489997.tif 000034
還流冷却器を取り付けた窒素下のフラスコに、６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−オール（２．２５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．２ｍＬ）を加えた。炭酸カリウム（３．７９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、２当量）、ヨウ化カリウム（０．１４３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、０．０６当量）および塩化プロパルギル（１．９８ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、８０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１０ｍＬの水を加えて沈殿させた。固体を濾過して取り除き、水で洗浄して、終夜乾燥させた。予想された生成物を、さらなる精製を行わず次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ９．０  Ｈｚ），  ５．０１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７１  （１Ｈ，  ｓ）
ステップ３：（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバラート
【０２８９】
【化２９】
0005489997.tif 000035
ピバル酸アジドメチル（４．２６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の１：１ｔｅｒｔ−ブタノール  水（総量９０ｍＬ）溶液に、５−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン（５．４５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１．４ｍＬの１Ｍ水溶液）および硫酸銅（１．４ｍＬの１Ｍ水溶液）を加えた。この溶液を、室温で７２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで懸濁液を抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、予想された生成物を得て、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４３−８．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  ８．８  Ｈｚ），  ６．３２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３８  （２Ｈ，  ｓ），  １．０８  （９Ｈ，  ｓ）。
【０２９０】
ステップ４：５−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン
【０２９１】
【化３０】
0005489997.tif 000036
（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバラート（１０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（６１．５ｍＬの１Ｍ水溶液）を加えた。混合物を３０分間攪拌して、塩酸を加えた（６１．５ｍＬの１Ｍ水溶液）。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、予想された生成物を得て、さらなる精製を行わずに後続のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４３−８．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  ８．８  Ｈｚ），  ６．３２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３８  （２Ｈ，  ｓ），  １．０８  （９Ｈ，  ｓ）。
【０２９２】
中間体１４の調製：１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール
【０２９３】
【化３１】
0005489997.tif 000037
ＷＯ２００８／００８８８７Ａ２、実施例１６、８４頁に記載されたものと同様の方法で、表題化合物を合成した。
【０２９４】
中間体１５の調製：５−（（２−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジンヒドロクロリド
【０２９５】
【化３２】
0005489997.tif 000038
中間体６に記載したものと同様の方法で、中間体１５を調製した。
【０２９６】
中間体１６の調製：１−（４−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール
【０２９７】
【化３３】
0005489997.tif 000039
上記の中間体１３に記載したものと同様の方法で、市販の４−アミノ−２−フルオロフェノールからこの中間体を合成した。
【０２９８】
中間体１７の調製：ｃｉｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール
【０２９９】
【化３４】
0005489997.tif 000040
ステップ１：１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オン
【０３００】
【化３５】
0005489997.tif 000041
実施例９に記載したものと同様の方法で、ピペリジン−４−オンおよび２−クロロ−５−エチルピリミジンから表題化合物を合成した。
【０３０１】
ステップ２：ｃｉｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール
【０３０２】
【化３６】
0005489997.tif 000042
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、４１巻、２６６７〜２６７０頁に記載されたものと同様の方法で、ピペリジン−４−オンおよび２−クロロ−５−エチルピリミジンから表題化合物を合成した。
【０３０３】
中間体１８の調製：ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
【０３０４】
【化３７】
0005489997.tif 000043
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、４１巻、２６６７〜２６７０頁に記載されている通りに表題化合物を合成した。
【０３０５】
中間体１９の調製：ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジンヒドロクロリド
【０３０６】
【化３８】
0005489997.tif 000044
中間体６に記載したものと同様の方法で、中間体１９を調製した。
【０３０７】
中間体２０の調製：１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
【０３０８】
【化３９】
0005489997.tif 000045
４−ヒドロキシピペリジン（６．１８ｇ、６１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１２．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物に、３００ｍＬの水を加え、不均一混合物をさらに１０分間攪拌した。白色の固体を濾過し、水で洗浄して、所望の生成物を得た。
【０３０９】
中間体２１の調製：５−（（２−（３−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン
【０３１０】
【化４０】
0005489997.tif 000046
上記の中間体６に記載したものと同様の方法で、４つの立体異性体の混合物として、中間体２１を調製した。
【０３１１】
中間体２２の調製：１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
【０３１２】
【化４１】
0005489997.tif 000047
中間体２０に記載したものと同様の方法で、２，５−ジクロロピリミジンおよび４−ヒドロキシピペリジンから中間体２２を調製した。
【０３１３】
中間体２３の調製：１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルメタンスルホナート
【０３１４】
【化４２】
0005489997.tif 000048
中間体１、ステップ３に記載したものと同様の方法で、中間体２２から中間体２３を調製した。
【０３１５】
中間体２４の調製：（２−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルメタンスルホナート
【０３１６】
【化４３】
0005489997.tif 000049
中間体１に記載したものと同様の方法で、１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルメタンスルホナート（中間体２３）および１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（特許ＥＰ１４２２２２８Ａ１に記載された通りにアジドトリメチルシランおよびプロピオール酸メチルから調製した）から中間体２４を調製した。
【０３１７】
中間体２５の調製：１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルメタンスルホナート
【０３１８】
【化４４】
0005489997.tif 000050
中間体１、ステップ３に記載したものと同様の方法で、中間体２０から中間体２５を調製した。
【０３１９】
中間体２６の調製：（２−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルメタンスルホナート
【０３２０】
【化４５】
0005489997.tif 000051
中間体１に記載したものと同様の方法で、１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルメタンスルホナート（中間体２５）および１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（特許ＥＰ１４２２２２８Ａ１に記載された通りにアジドトリメチルシランおよびプロピオール酸メチルから調製した）から中間体２６を調製した。
【０３２１】
中間体２７の調製：（２−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール
【０３２２】
【化４６】
0005489997.tif 000052
中間体１、ステップ２にかけて記載したものと同様の方法で、１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルメタンスルホナート（中間体２５）および１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（特許ＥＰ１４２２２２８Ａ１に記載された通りにアジドトリメチルシランおよびプロピオール酸メチルから調製した）から中間体２７を調製した。
【０３２３】
中間体２８の調製：１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
【０３２４】
【化４７】
0005489997.tif 000053
中間体２０に記載したものと同様の方法で、２−クロロ−５−エチルピリミジンおよび４−ヒドロキシピペリジンから中間体２８を調製した。
【０３２５】
中間体２９の調製：１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルメタンスルホナート
【０３２６】
【化４８】
0005489997.tif 000054
中間体１、ステップ３に記載したものと同様の方法で、中間体２８から中間体２９を調製した。
【０３２７】
中間体３０の調製：（２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルメタンスルホナート
【０３２８】
【化４９】
0005489997.tif 000055
中間体１に記載したものと同様の方法で、１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルメタンスルホナート（中間体２９）および１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（特許ＥＰ１４２２２２８Ａ１に記載された通りにアジドトリメチルシランおよびプロピオール酸メチルから調製した）から中間体３０を調製した。
【０３２９】
中間体３１の調製：４−（３−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジンヒドロクロリド
【０３３０】
【化５０】
0005489997.tif 000056
中間体６に記載したものと同様の方法で、中間体３１を調製した。
【０３３１】
（実施例１）
４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３２】
【化５１】
0005489997.tif 000057
４−（３−メタンスルホニルオキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１、０．２２２ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノール（０．１２２ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（０．２５０ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）混合物を、還流下で４時間加熱した。冷却後、溶液を、セライトパッドを通して濾過して、溶媒を真空中で除去した。ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２５  （３Ｈ，  ｍ），  ３．０５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１８  （２Ｈ，  ｍ），  １．９７  （２Ｈ，  ｍ），  １．４３  （９Ｈ，  ｓ）。
【０３３３】
実施例１に記載したものと同様の方法で、対応するフェノールを用いて、中間体２〜５の１つから実施例２〜８の化合物を合成した。当有機合成分野の技術者は、溶媒（ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）、温度、塩基（ＮＥｔ３、ｉＰｒ２ＮＥｔ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を通例の実験を通して選択し、収率を最適化することができることを理解するであろう。また、当有機合成分野で周知の、別の合成方法を用いることができる。
【０３３４】
（実施例２）
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３５】
【化５２】
0005489997.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１６−２．０８  （４Ｈ，  ｍ），  １．４８  （９Ｈ，  ｓ）。
【０３３６】
（実施例３）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３７】
【化５３】
0005489997.tif 000059
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２  （２Ｈ，  ｍ），  ３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２２−２．０８  （４Ｈ，  ｍ），  １．４８  （９Ｈ，  ｓ）。
【０３３８】
（実施例４）
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３９】
【化５４】
0005489997.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７３−７．６５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２−２．１  （４Ｈ，  ｍ），  １．４８  （９Ｈ，  ｓ）。
【０３４０】
（実施例５）
４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−テトラゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４１】
【化５５】
0005489997.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７２−７．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｔ），  ５．４６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３５−２．１  （４Ｈ，  ｍ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ）。
【０３４２】
（実施例６）
４−［３−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４３】
【化５６】
0005489997.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２８〜７．３６  （４Ｈ，  ｍ），  ６．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．０８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１１  （３Ｈ，  ｍ），２．７４  （２Ｈ，  ｍ），  １．９７  （２Ｈ，  ｍ），  １．７７  （２Ｈ，  ｍ），  １．３６  （９Ｈ，  ｓ）。
【０３４４】
（実施例７）
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４５】
【化５７】
0005489997.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （２Ｈ，  ｍ），  １．８９  （２Ｈ，  ｍ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ）。
【０３４６】
（実施例８）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４７】
【化５８】
0005489997.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．０２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （２Ｈ，  ｍ），  １．８８  （２Ｈ，  ｍ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ）。
【０３４８】
（実施例９）
５−エチル−２−｛４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３４９】
【化５９】
0005489997.tif 000065
４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ピペリジンヒドロクロリド塩（中間体６、０．１００ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０６ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（０．０６２ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物を、９０℃で４時間、または出発物質が消費されるまで加熱した。反応物を室温に冷却し、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣にシリカゲルクロマトグラフィー（１：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）を行って、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９２  （２Ｈ，  ｄ），  ４．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４８  （２Ｈ，  ｑ），  ２．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１８  （１Ｈ，  ｍ），  １．９８  （２Ｈ，  ｍ），  １．２０  （３Ｈ，  ｔ）。
【０３５０】
実施例９に記載したものと同様の方法で、対応する置換２−フルオロピリミジン、２−クロロピリミジン、２−ブロモピリミジン、２−ヨードピリミジン、２−（メチルスルフィニル）ピリミジンまたは２−（メチルスルホニル）ピリミジンを用いて、中間体７〜１２の１つから実施例１０〜２０の化合物を合成した。当有機合成分野の技術者は、溶媒（ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）、温度、塩基（ＮＥｔ３、ｉＰｒ２ＮＥｔ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を通例の実験を通して選択し、収率を最適化することができることを理解するであろう。また、当有機合成分野で周知の、別の合成方法を用いることができる。
【０３５１】
（実施例１０）
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３５２】
【化６０】
0005489997.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８２  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｔ），  ３．０２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４５  （２Ｈ，  ｑ），  ２．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１８  （２Ｈ，  ｍ），  １．２０  （３Ｈ，  ｔ）。
【０３５３】
（実施例１１）
５−ブチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３５４】
【化６１】
0005489997.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８１−４．７０  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１６  （２Ｈ，  ｔ），  ３．０５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４４  （２Ｈ，  ｔ），  ２．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１６  （２Ｈ，  ｍ），  １．５３  （２Ｈ，  ｍ），  １．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９５  （３Ｈ，  ｑ）。
【０３５５】
（実施例１２）
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３５６】
【化６２】
0005489997.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８０−４．７０  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４８  （２Ｈ，  ｑ），  ２．２８−２．１１  （４Ｈ，  ｍ），  １．２１  （３Ｈ，  ｔ）。
【０３５７】
（実施例１３）
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３５８】
【化６３】
0005489997.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２５  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７６  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２８−２．１３  （４Ｈ，  ｍ）。
【０３５９】
（実施例１４）
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０３６０】
【化６４】
0005489997.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５０  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３１−２．２０  （４Ｈ，  ｍ）。
【０３６１】
（実施例１５）
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０３６２】
【化６５】
0005489997.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４９  （２Ｈ，  ｓ）．  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９−４．７０  （３Ｈ，  ｍ），  ３．３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３５−２．１  （４Ｈ，  ｍ）。
【０３６３】
（実施例１６）
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３６４】
【化６６】
0005489997.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２２  （２Ｈ，  ｓ）．  ７．７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８−４．６５  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３−２．１  （４Ｈ，  ｍ）。
【０３６５】
（実施例１７）
５−クロロ−２−｛４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−テトラゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３６６】
【化６７−１】
0005489997.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．７２−７．６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｔ），  ５．４７  （２Ｈ，  ｓ），  ５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８−４．７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３６−２．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２５−２．１４  （２Ｈ，  ｍ）。
【０３６７】
（実施例１８）
２−（４−（４−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン
【０３６８】
【化６７−２】
0005489997.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６０−７．５５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１０  （２Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ｄ），  ５．０２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４７  （２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ｑ），  ２．２３  （２Ｈ，  ｍ），  １．９６  （２Ｈ，  ｍ），  １．２０  （３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ｔ）。
【０３６９】
（実施例１９）
５−エチル−２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０３７０】
【化６７−３】
0005489997.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４７  （２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ｑ），  ２．２１  （２Ｈ，  ｍ），  １．９５  （２Ｈ，  ｍ），  １．１９  （３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ｔ）。
【０３７１】
（実施例２０）
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−ピリミジン
【０３７２】
【化６７−４】
0005489997.tif 000076
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２１−２．１２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．０９  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３７３】
（実施例２１）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７４】
【化６７−５】
0005489997.tif 000077
ステップ１：１−メタンスルホニル−４−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼンの調製
【０３７５】
【化６７−６】
0005489997.tif 000078
４−メチルスルホニル−フェノール、臭化プロパルギルおよびＫ２ＣＯ３の混合物を終夜還流させた。冷却後、この混合物をセライトパッドを通して濾過した。この濾液を真空濃縮した。粗固体生成物をシリカゲルで精製し、淡黄色の固体として所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９  （２Ｈ，  ｄ），  ７．１２  （２Ｈ，  ｄ），  ４．７９  （２Ｈ，  ｄ），３．０５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５８  （１Ｈ，  ｔ）。
【０３７６】
ステップ２：４−アジド−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０３７７】
【化６８】
0005489997.tif 000079
４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびアジ化ナトリウムのＤＭＦ混合物を、６０℃で終夜攪拌した。この混合物を水に注ぎ込み、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、淡黄色の油として所望の生成物を得て、さらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９  （２Ｈ，  ｄ），  ７．１２  （２Ｈ，  ｄ），  ４．７９  （２Ｈ，  ｄ），  ３．０５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５８  ９（１Ｈ，  ｔ）。
【０３７８】
ステップ３：４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０３７９】
【化６９】
0005489997.tif 000080
４−アジド−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）および１−メタンスルホニル−４−プロプ−２−イニルオキシ−ベンゼン（１当量）をＨ２Ｏ／ｔ−ＢｕＯＨ（１：１）に懸濁させた。アスコルビン酸ナトリウム（０．１当量）を加え、次いでＣｕＳＯ４  ５Ｈ２Ｏ（０．０１当量）を加えた。この混合物を終夜激しく攪拌した。混合物を水で希釈して、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾収し、シリカゲルで精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８８  （２Ｈ，  ｄ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１４  （２Ｈ，  ｄ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２８  ９２Ｈ，  ｍ），  ３．０５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２  （２Ｈ，  ｍ），  １．９６  （２Ｈ，  ｍ），  １．４８  （９Ｈ，  ｓ）。
【０３８０】
実施例９に記載したものと同様の方法で、対応する置換２−メタンスルホニル−ピリミジンまたは２−ヨードピリミジンを用いて、中間体１５から実施例２２〜２３の化合物を合成した。当有機合成分野の技術者は、溶媒（ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）、温度、塩基（ＮＥｔ３、ｉＰｒ２ＮＥｔ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を通例の実験を通して選択し、収率を最適化することができることを理解するであろう。また、当有機合成分野で周知の、別の合成方法を用いることができる。
【０３８１】
（実施例２２）
２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０３８２】
【化７０】
0005489997.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７  （２Ｈ，  ｓ），  ８．４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．３４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２２  （２Ｈ，  ｍ），  １．９４  （２Ｈ，  ｍ）。
【０３８３】
（実施例２３）
５−クロロ−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３８４】
【化７１】
0005489997.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１５  （２Ｈ，  ｍ）。
【０３８５】
実施例９に記載したものと同様の方法で、置換２−クロロピリミジンの代わりに置換５−クロロ−オキサジアゾールを用いて、実施例２４〜２８に記載した化合物を合成する。
【０３８６】
（実施例２４）
１−［３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０３８７】
【化７２】
0005489997.tif 000083
（実施例２５）
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０３８８】
【化７３】
0005489997.tif 000084
（実施例２６）
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン
【０３８９】
【化７４】
0005489997.tif 000085
（実施例２７）
５−｛２−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ｝−２−テトラゾール−１−イル−ピリジン
【０３９０】
【化７５】
0005489997.tif 000086
（実施例２８）
５−（２−｛１−［３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−２−テトラゾール−１−イル−ピリジン
【０３９１】
【化７６】
0005489997.tif 000087
（実施例２９）
５−｛２−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ｝−２−テトラゾール−１−イル−ピリジン
【０３９２】
【化７７】
0005489997.tif 000088
５−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン（０．５００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）（中間体１３）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロヘキサノール（中間体１４）、ポリマー支持トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．６０３ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１６時間攪拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）を行って、予想された生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２７  （４Ｈ，  ｍ），  １．８９  （１Ｈ，  ｍ）。
【０３９３】
実施例９に記載したものと同様の方法で、対応する置換２−フルオロピリミジン、２−クロロピリミジン、２−ブロモピリミジン、２−ヨードピリミジン、２−（メチルスルフィニル）ピリミジンまたは２−（メチルスルホニル）ピリミジンを用いて、中間体６〜１２、１５または１９の１つから実施例３０〜３４の化合物を合成した。当有機合成分野の技術者は、溶媒（ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）、温度、塩基（ＮＥｔ３、ｉＰｒ２ＮＥｔ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を通例の実験を通して選択し、収率を最適化することができることを理解するであろう。また、当有機合成分野で周知の、別の合成方法を用いることができる。
【０３９４】
（実施例３０）
５−フルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０３９５】
【化７８】
0005489997.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７２  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１９  （２Ｈ，  ｍ）。
【０３９６】
（実施例３１）
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン
【０３９７】
【化７９】
0005489997.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２３  （１Ｈ，  ｄ），  ８．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７７  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１８  （２Ｈ，  ｍ）。
【０３９８】
（実施例３２）
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン
【０３９９】
【化８０】
0005489997.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ），  ８．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７７  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５０  （２Ｈ，  ｑ），  ２．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１４  （２Ｈ，  ｍ），  １．２０  （３Ｈ，  ｔ）。
【０４００】
（実施例３３）
５−クロロ−２−（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０４０１】
【化８１】
0005489997.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２６  （２Ｈ，  ｍ）。
【０４０２】
（実施例３４）
２−（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０４０３】
【化８２】
0005489997.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２６  （２Ｈ，  ｍ）。
【０４０４】
（実施例３５）
イソプロピル４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４０５】
【化８３】
0005489997.tif 000094
５−（（２−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン（中間体１５）（０．３００ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．１６９ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソプロピル（１．１０ｍＬ、１Ｍのトルエン溶液、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間攪拌した。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣にシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）を行って、予想された生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１４  （２Ｈ，  ｍ），  １．２６  （６Ｈ，  ｄ）。
【０４０６】
（実施例３６）
イソプロピル４−（４−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４０７】
【化８４】
0005489997.tif 000095
実施例３５に記載したものと同様の方法で、４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン（中間体７）およびクロロギ酸イソプロピルを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１７  （２Ｈ，  ｍ），  １．２５  （６Ｈ，  ｄ）。
【０４０８】
（実施例３７）
イソプロピル４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４０９】
【化８５】
0005489997.tif 000096
実施例３５に記載したものと同様の方法で、１−（４−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（中間体８）およびクロロギ酸イソプロピルを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｔ），  ５．３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１５  （４Ｈ，  ｍ），  １．２６  （６Ｈ，  ｄ）。
【０４１０】
（実施例３８）
５−エチル−２−（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０４１１】
【化８６】
0005489997.tif 000097
実施例２９に記載したものと同様の方法で、１−（４−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（中間体１６）およびｃｉｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール（中間体１７）を用いて表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５０  （２Ｈ，  ｑ），  ２．２２  （２Ｈ，  ｍ），  １．２２  （３Ｈ，  ｔ）。
【０４１２】
（実施例３９）
５−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イルスルホニル）−２，４−ジメチルチアゾール
【０４１３】
【化８７】
0005489997.tif 000098
５−（（２−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジンヒドロクロリド（中間体１５、０．０５０ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニルクロリド（０．０４９ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間攪拌した。この溶液を濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチル０〜１００％で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４１  （１Ｈ，  ｄ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．３４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０２  （２Ｈ，  ｍ）。
【０４１５】
（実施例４０）
５−（（２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン
【０４１６】
【化８８】
0005489997.tif 000099
実施例３９に記載したものと同様の方法で、中間体１５および１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．８９  （１Ｈ，  ｂｓ），  １０．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７９，  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．３２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１７  （２Ｈ，  ｍ），  １．９５  （２Ｈ，  Ｍ）。
【０４１７】
（実施例４１）
５−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン
【０４１８】
【化８９】
0005489997.tif 000100
実施例３９に記載したものと同様の方法で、中間体１５および塩化シクロプロパンスルホニルを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１２  （２Ｈ，  ｍ）  ２．３１  （５Ｈ，  ｍ），  １．８６  （２Ｈ，  ｍ），  １．０２  （２Ｈ，  ｍ）。
【０４１９】
（実施例４２）
５−（（２−（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン
【０４２０】
【化９０】
0005489997.tif 000101
実施例３９に記載したものと同様の方法で、中間体１５および１−メチル−１−イミダゾール−４−スルホニルクロリドを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４１  （１Ｈ，  ｄ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．８２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．００  （２Ｈ，  ｍ）。
【０４２１】
（実施例４３）
４−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イルスルホニル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【０４２２】
【化９１】
0005489997.tif 000102
実施例３９に記載したものと同様の方法で、中間体１５および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルクロリドを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４１  （１Ｈ，  ｄ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．３４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．００  （２Ｈ，  ｍ）。
【０４２３】
（実施例４４）
５−（（２−（１−（シクロヘキシルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン
【０４２４】
【化９２】
0005489997.tif 000103
実施例３９に記載したものと同様の方法で、中間体１５および塩化シクロヘキサンスルホニルを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４２  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．５２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１１  （３Ｈ，  ｍ）  ２．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１７  （２Ｈ，  ｍ）  １．９２  （３Ｈ，  ｍ），  １．７３  （１Ｈ，  ｍ），  １．２３  （７Ｈ，  ｍ）。
【０４２５】
（実施例４５）
５−（（２−（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン
【０４２６】
【化９３】
0005489997.tif 000104
実施例３９に記載したものと同様の方法で、中間体１５および塩化イソプロピルスルホニルを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４１  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．３５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１７  （２Ｈ，  ｍ），  １．９７  （２Ｈ，  ｍ），  １．２０  （６Ｈ，  ｄ）。
【０４２７】
（実施例４６）
５−（（２−（１−（ブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン
【０４２８】
【化９４】
0005489997.tif 000105
実施例３９に記載したものと同様の方法で、中間体１５および塩化１−ブタンスルホニルを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４１  （１Ｈ，  ｄ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．３６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２  （２Ｈ，  ｍ），  １．９９  （２Ｈ，  ｍ），  １．６４  （２Ｈ，  ｍ），  １．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ０．８９  （３Ｈ，  ｔ）。
【０４２９】
（実施例４７）
５−（（２−（１−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン
【０４３０】
【化９５】
0005489997.tif 000106
実施例３９に記載したものと同様の方法で、中間体１５および塩化フェニルメタンスルホニルを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４１  （１Ｈ，  ｄ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３６  （５Ｈ，  ｍ），  ５．３５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４３  （２Ｈ，  ｓ）  ３．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （２Ｈ，  ｍ），  １．９１  （２Ｈ，  ｍ）。
【０４３１】
（実施例４８）
２−（４−（４−（（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０４３２】
【化９６】
0005489997.tif 000107
ステップ１：２−メチル−３−（プロプ−２−イニルオキシ）ピリジン
【０４３３】
【化９７】
0005489997.tif 000108
中間体１３、ステップ２に記載したものと同様の方法で、３−ヒドロキシ−２−メチルピリジンおよび塩化プロパルギルを用いて表題化合物を合成した。
【０４３４】
ステップ２：（５−（（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバラート
【０４３５】
【化９８】
0005489997.tif 000109
中間体１３、ステップ３に記載したものと同様の方法で、２−メチル−３−（プロプ−２−イニルオキシ）ピリジンおよびピバル酸アジドメチルを用いて表題化合物を合成した。
【０４３６】
ステップ３：３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−メチルピリジン
【０４３７】
【化９９】
0005489997.tif 000110
中間体１３、ステップ４に記載したものと同様の方法で、（５−（（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバラートおよび水酸化ナトリウムを用いて表題化合物を合成した。
【０４３８】
ステップ４：２−（４−（４−（（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０４３９】
【化１００】
0005489997.tif 000111
３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−メチルピリジン（０．２０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（０．３９１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）（中間体２０）、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（０．５２７ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（０．３６３、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜室温まで加温し、次いで、セライトパッドを通して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。溶液を真空濃縮して、ヘキサン中の酢酸エチル０〜６０％で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１９  （２Ｈ，  ｍ），  １．９２  （２Ｈ，  ｍ）。
【０４４０】
（実施例４９）
（ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４４１】
【化１０１】
0005489997.tif 000112
実施例２９に記載したものと同様の方法で、中間体１８および中間体１６を用いて表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｔ），  ５．２９（２Ｈ，  ｓ），  ４．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１６  （２Ｈ，  ｍ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ）。
【０４４２】
（実施例５０）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４４３】
【化１０２】
0005489997.tif 000113
５−（（２−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン（２２５ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）（中間体１５）のＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解して攪拌した溶液に、トリエチルアミン（４当量）およびｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（２当量）を加えた。溶液を５分間攪拌し、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸（１．５当量）を加え、室温で３時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｄ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．３４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．９４  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６４−２．８２  （３Ｈ，  ｍ），  ２．２７  （２Ｈ，  ｄ），  ２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  １．８６  （３Ｈ，  ｍ），  １．６０  （２Ｈ，  ｄ），  １．３５  （９Ｈ，  ｓ），  １．９９  （２Ｈ，  ｍ）。
【０４４４】
（実施例５１）
１−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）エタノンヒドロクロリド
【０４４５】
【化１０３】
0005489997.tif 000114
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ、５当量）を滴下した。反応物を３時間攪拌した後、溶媒を真空中で取り除き、所望のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．３５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３１  （２Ｈ，  ｄ），  ２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  １．９３  （２Ｈ，  ｍ），  １．７７  （３Ｈ，  ｍ），  １．３２  （２Ｈ，  ｍ）。
【０４４６】
（実施例５２）
メチル２−（２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセタート
【０４４７】
【化１０４】
0005489997.tif 000115
５−（（２−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トラゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３当量）およびメチル２−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）アセタート（２当量）を加えた。反応物を室温で終夜攪拌し、次いで酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ），  ８．２５  （２Ｈ，  ｓ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ３．４５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１７  （２Ｈ，  ｍ）。
【０４４８】
（実施例５３）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
【０４４９】
【化１０５】
0005489997.tif 000116
上記の実施例５０と類似した方法で、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４１−４．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９７−３．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２５  （４Ｈ，  ｍ），  １．４４  （９Ｈ，  ｓ），  １．３２  （３Ｈ，  ｍ）。
【０４５０】
（実施例５４）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
【０４５１】
【化１０６】
0005489997.tif 000117
実施例５０に記載したものと同様の方法で、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９６−３．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１９  （４Ｈ，  ｍ），  １．４４  （９Ｈ，  ｓ），  １．３２  （３Ｈ，  ｍ）。
【０４５２】
（実施例５５）
（Ｓ）−１−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−アミノプロパン−１−オンヒドロクロリド
【０４５３】
【化１０７】
0005489997.tif 000118
実施例５１に記載したものと同様の方法で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（実施例５４）から表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ３９８．６）。
【０４５４】
（実施例５６）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバマート
【０４５５】
【化１０８】
0005489997.tif 000119
実施例５０に記載したものと同様の方法で、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ５．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９６  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１１−２．２７  （４Ｈ，  ｍ），  １．３７  （９Ｈ，  ｓ）。
【０４５６】
（実施例５７）
（Ｓ）−１−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オンヒドロクロリド
【０４５７】
【化１０９】
0005489997.tif 000120
実施例５１に記載したものと同様の方法で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバマート（実施例５６）から表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ５４２．６）。
【０４５８】
（実施例５８）
エチル４−（２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ブタノアート
【０４５９】
【化１１０】
0005489997.tif 000121
実施例９に記載したものと同様の方法で、中間体１５から表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ５２０．０）。
【０４６０】
（実施例５９）
（ｔｒａｎｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１，２−ジカルボキシラート
【０４６１】
【化１１１】
0005489997.tif 000122
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した５−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン（６００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５当量）、および（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．５当量）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシラート（１．５当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を終夜室温まで加温し、溶媒を真空中で除去した。粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９９−５．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１１−４．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０４−３．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１８−２．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０５  （１Ｈ，  ｍ），  １．５０  （９Ｈ，  ｓ）．  ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４８６．１．
（実施例６０）
エチル４−（２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート
【０４６２】
【化１１２】
0005489997.tif 000123
上記の実施例５２に記載したものと同様の方法で、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８６  （２Ｈ，  ｓ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３５  （２Ｈ，  ｑ），  ３．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１８  （２Ｈ，  ｍ），  １．３７  （３Ｈ，  ｔ）．  ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４７８．２）。
【０４６３】
（実施例６１）
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（モルホリノ）メタノン
【０４６４】
【化１１３】
0005489997.tif 000124
ステップ１：２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の調製
【０４６５】
【化１１４】
0005489997.tif 000125
エチル４−（２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（０．８ｇ、０．００１６７ｍｏｌ）（実施例６０）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（１０当量、４０ｍＬ）の水溶液を加え、反応混合物を３時間６０℃で加熱した。メタノールを真空中で除去し、残っている反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨが２〜３に達するまで、濃縮ＨＣｌを滴下した。この水溶液をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。
【０４６６】
ステップ２：２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（モルホリノ）メタノンの調製
【０４６７】
【化１１５】
0005489997.tif 000126
上記の実施例５０に記載したものと同様の方法で、２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（ステップ１）から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４６  （２Ｈ，  ｓ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８２  （３Ｈ，  ｍ），  ３．７２  （８Ｈ，  ｍ），  ３．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２３  （２Ｈ，  ｍ）．  ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ５１９．０）。
【０４６８】
（実施例６２）
（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（５−ブロモピリミジン−２−イル）メタノン
【０４６９】
【化１１６】
0005489997.tif 000127
上記の実施例５０に記載したものと同様の方法で、２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（実施例６１、ステップ１）から表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ５１２．０  ＆  ５１４．０）。
【０４７０】
（実施例６３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【０４７１】
【化１１７】
0005489997.tif 000128
実施例５９に記載したものと同様の方法で、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１１−４．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１５  （１Ｈ，  ｍ），  １．９６  （１Ｈ，  ｍ），  １．５０−１．７４  （３Ｈ，  ｍ），  １．５０  （９Ｈ，  ｓ），  １．０８−１．３４  （３Ｈ，  ｍ），  ０．４９  （１Ｈ，  ｍ）。
【０４７２】
（実施例６４）
２−（４−（４−（（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０４７３】
【化１１８】
0005489997.tif 000129
実施例１に記載したものと同様の方法で、中間体２６および２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−オールから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５０  （２Ｈ，  ｓ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８７−４．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ３．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１７  （２Ｈ，  ｍ）．  ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４８７．１）。
【０４７４】
（実施例６５）
５−エチル−２−（４−（４−（（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０４７５】
【化１１９】
0005489997.tif 000130
実施例１に記載したものと同様の方法で、中間体３０および２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−オールから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７９−４．７１  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２１  （２Ｈ，  ｍ），  １．２０  （３Ｈ，  ｍ）．  ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４４６．８）。
【０４７６】
（実施例６６）
５−エチル−２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０４７７】
【化１２０】
0005489997.tif 000131
ステップ１：エチル１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
【０４７８】
【化１２１】
0005489997.tif 000132
中間体１、ステップ１に記載したものと同様の方法で、エチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートおよび１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルメタンスルホナートを用いて化合物を合成した。この反応によって２つの位置異性体、エチル１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートおよびエチル１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートを得て、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。
【０４７９】
ステップ２：（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【０４８０】
【化１２２】
0005489997.tif 000133
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９６年、２９巻、３４１頁に記載されたものと同様の方法で、エチル１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートおよび水素化ホウ素ナトリウムを用いて化合物を合成した。
【０４８１】
ステップ３：（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルメタンスルホナート
【０４８２】
【化１２３】
0005489997.tif 000134
中間体１、ステップ３に記載したものと同様の方法で、（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールを用いて表題化合物を合成した。
【０４８３】
ステップ４：５−エチル−２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０４８４】
【化１２４】
0005489997.tif 000135
実施例１に記載したものと同様の方法で、（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルメタンスルホナートおよび２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノールを用いて化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４４  （２Ｈ，  ｑ），  ２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  １．９３  （２Ｈ，  ｍ），  １．１６  （３Ｈ，  ｔ）。
【０４８５】
（実施例６７）
５−エチル−２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０４８６】
【化１２５】
0005489997.tif 000136
実施例１に記載したものと同様の方法で、（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルメタンスルホナートおよび２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノールを用いて化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２５  （２Ｈ，  ｓ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４７  （２Ｈ，  ｑ），  ２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  １．９８  （２Ｈ，  ｍ），  １．１８  （３Ｈ，  ｔ）。
【０４８７】
（実施例６８）
５−エチル−２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０４８８】
【化１２６】
0005489997.tif 000137
ステップ１：エチル１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
【０４８９】
【化１２７】
0005489997.tif 000138
実施例６６、ステップ１で、表題化合物を得た。
【０４９０】
ステップ２：（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【０４９１】
【化１２８】
0005489997.tif 000139
実施例６６、ステップ２に記載したものと同様の方法で、エチル１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートおよび水素化ホウ素ナトリウムを用いて表題化合物を合成した。
【０４９２】
ステップ３：２−（４−（４−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン
【０４９３】
【化１２９】
0005489997.tif 000140
（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．１３ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１．２ｍＬ）を加え、この溶液を室温で２時間攪拌した。反応物を真空濃縮して、この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
【０４９４】
ステップ４：５−エチル−２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０４９５】
【化１３０】
0005489997.tif 000141
実施例１に記載したものと同様の方法で、２−（４−（４−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジンおよび２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノールを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４７  （２Ｈ，  ｑ），  ２．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０１  （２Ｈ，  ｍ），  １．１９  （３Ｈ，  ｔ）。
【０４９６】
（実施例６９）
５−クロロ−２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０４９７】
【化１３１】
0005489997.tif 000142
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
【０４９８】
【化１３２】
0005489997.tif 000143
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（０．９４ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。水、続いて酢酸エチルをゆっくり加えた。層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、４つの立体異性体の混合物として所望の生成物を得て、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
【０４９９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
【０５００】
【化１３３】
0005489997.tif 000144
実施例４８、ステップ４に記載したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートおよび１−（４−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（中間体１６）から表題化合物を合成した。４つの立体異性体の混合物として、表題化合物を単離した。
【０５０１】
ステップ３：４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メチルピペリジンヒドロクロリド
【０５０２】
【化１３４】
0005489997.tif 000145
中間体６に記載したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートから表題化合物を合成した。４つの立体異性体の混合物として、表題化合物を単離した。
【０５０３】
ステップ４：５−クロロ−２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０５０４】
【化１３５】
0005489997.tif 000146
実施例９に記載したものと同様の方法で、４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メチルピペリジンヒドロクロリドおよび６−クロロ−２−ヨードピリミジンから表題化合物を合成した。４つの立体異性体の混合物として、表題化合物を単離した。
【０５０５】
（実施例７０）
２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０５０６】
【化１３６】
0005489997.tif 000147
実施例９に記載したものと同様の方法で、４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メチルピペリジンヒドロクロリドおよび２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンから表題化合物を合成した。４つの立体異性体の混合物として、表題化合物を単離した。
【０５０７】
（実施例７１）
ｅｘｏ−３−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０５０８】
【化１３７】
0005489997.tif 000148
ステップ１：８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
【０５０９】
【化１３８】
0005489997.tif 000149
実施例９に記載したものと同様の方法で、２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンおよび８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンから表題化合物を合成した。
【０５１０】
ステップ２：ｅｎｄｏ−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
【０５１１】
【化１３９】
0005489997.tif 000150
実施例６９、ステップ１に記載したものと同様の方法で、８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンから表題化合物を合成して、ｅｎｄｏおよびｅｘｏ８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールを得た。この２つの化合物をヘキサン中の酢酸エチル０〜１００％で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。
【０５１２】
ステップ３：ｅｘｏ−３−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０５１３】
【化１４０】
0005489997.tif 000151
実施例４８、ステップ４に記載したものと同様の方法で、８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールおよび５−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン（中間体１３）から表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５１  （２Ｈ，  ｓ），  ８．２３  （１Ｈ，  ｄ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．００  （２Ｈ，  ｓ），  ２．４０−１．９０  （８Ｈ，  ｍ）。
【０５１４】
（実施例７２）
ｅｎｄｏ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
【０５１５】
【化１４１】
0005489997.tif 000152
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
【０５１６】
【化１４２】
0005489997.tif 000153
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００５年、７０巻、１０８７２〜１０８７４頁に記載されたものと同様の方法で、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンヒドロクロリドおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートから表題化合物を合成した。
【０５１７】
ステップ２：ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
【０５１８】
【化１４３】
0005489997.tif 000154
実施例６９、ステップ２に記載したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートから表題化合物を合成した。
【０５１９】
ステップ３：ｅｎｄｏ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
【０５２０】
【化１４４】
0005489997.tif 000155
実施例４８、ステップ４に記載したものと同様の方法で、ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートおよび５−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン（中間体１３）から表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．３３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４３  （２Ｈ，  ｍ），  １．７７  （２Ｈ，  ｍ），  １．５０  （９Ｈ，  ｓ），  １．３８  （２Ｈ，  ｍ）。
【０５２１】
（実施例７３）
ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
【０５２２】
【化１４５】
0005489997.tif 000156
実施例４８、ステップ４に記載したものと同様の方法で、ｅｎｄｏ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートおよび５−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン（中間体１３）から表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０−１．８５  （８Ｈ，  ｍ），  １．５１  （９Ｈ，  ｓ）。
【０５２３】
（実施例７４）
ｅｎｄｏ−３−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０５２４】
【化１４６】
0005489997.tif 000157
ステップ１：ｅｎｄｏ−３−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンヒドロクロリド
【０５２５】
【化１４７】
0005489997.tif 000158
中間体６に記載したものと同様の方法で、ｅｎｄｏ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートおよびジオキサン中の４Ｎの塩酸から表題化合物を合成した。
【０５２６】
ステップ２：ｅｎｄｏ−３−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０５２７】
【化１４８】
0005489997.tif 000159
実施例９に記載したものと同様の方法で、ｅｎｄｏ−３−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンヒドロクロリドおよび２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジンから化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ８．２５  （２Ｈ，  ｓ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．３３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４９  （２Ｈ，  ｍ），  １．８８  （２Ｈ，  ｍ），  １．５５  （２Ｈ，  ｍ）。
【０５２８】
（実施例７５）
ｅｘｏ−３−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０５２９】
【化１４９】
0005489997.tif 000160
実施例７４に記載したものと同様の方法で、表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２４  （３Ｈ，  ｍ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０−１．９５  （８Ｈ，  ｍ）。
【０５３０】
（実施例７６）
アリル４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５３１】
【化１５０】
0005489997.tif 000161
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９８年、４１巻、４９８３〜４９９４頁に記載されたものと同様の方法で、中間体８およびクロロギ酸アリルから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４０−５．２０  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６４  （３Ｈ，  ｍ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１４  （４Ｈ，  ｍ）。
【０５３２】
（実施例７７）
アリル４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５３３】
【化１５１】
0005489997.tif 000162
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９８年、４１巻、４９８３〜４９９４頁に記載されたものと同様の方法で、中間体１５およびクロロギ酸アリルから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４０−５．２０  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６４  （３Ｈ，  ｍ），  ４．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１６  （４Ｈ，  ｍ）。
【０５３４】
実施例９に記載したものと同様の方法で、対応する２−フルオロピリミジン、２−クロロピリミジン、２−ブロモピリミジン、２−ヨードピリミジン、２−（メチルスルフィニル）ピリミジン、２−（メチルスルホニル）ピリミジンまたは２−クロロチアゾールを用いて、中間体１５から実施例７８〜８２の化合物を合成した。当有機合成分野の技術者は、溶媒（ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）、温度、塩基（ＮＥｔ３、ｉＰｒ２ＮＥｔ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を通例の実験を通して選択し、収率を最適化することができることを理解するであろう。また、当有機合成分野で周知の、別の合成方法を用いることができる。
【０５３５】
（実施例７８）
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−ペンチルピリミジン
【０５３６】
【化１５２】
0005489997.tif 000163
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１６  （２Ｈ，  ｍ），  １．２８  （６Ｈ，  ｍ），  ０．８８  （３Ｈ，  ｍ）。
【０５３７】
（実施例７９）
メチル２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート
【０５３８】
【化１５３】
0005489997.tif 000164
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１７  （２Ｈ，  ｍ）。
【０５３９】
（実施例８０）
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン
【０５４０】
【化１５４】
0005489997.tif 000165
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５３  （２Ｈ，  ｓ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４１  （２Ｈ，  ｄ），  ６．９８  （２Ｈ，  ｄ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２１  （２Ｈ，  ｍ）。
【０５４１】
（実施例８１）
エチル２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【０５４２】
【化１５５】
0005489997.tif 000166
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３０  （２Ｈ，  ｑ），  ４．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３３  （４Ｈ，  ｍ），  １．３４  （３Ｈ，  ｔ）。
【０５４３】
（実施例８２）
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０５４４】
【化１５６】
0005489997.tif 000167
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２０  （２Ｈ，  ｍ）。
【０５４５】
（実施例８３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０５４６】
【化１５７】
0005489997.tif 000168
実施例６９に記載したものと同様の方法で、中間体１３およびｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラートから表題化合物を合成した。４つの立体異性体の混合物として、化合物を単離した。ＬＣＭＳによる特性決定  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４６４  （Ｍ＋Ｎａ），  ４４２  （Ｍ＋Ｈ））。
【０５４７】
実施例９に記載したものと同様の方法で、対応する置換２−フルオロピリミジン、２−クロロピリミジン、２−ブロモピリミジン、２−ヨードピリミジン、２−（メチルスルフィニル）ピリミジン、２−（メチルスルホニル）ピリミジンまたは２−クロロチアゾールを用いて、中間体２１から実施例８４〜８７の化合物を合成した。当有機合成分野の技術者は、溶媒（ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）、温度、塩基（ＮＥｔ３、ｉＰｒ２ＮＥｔ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を通例の実験を通して選択し、収率を最適化することができることを理解するであろう。また、当有機合成分野で周知の、別の合成方法を用いることができる。
【０５４８】
（実施例８４）
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０５４９】
【化１５８】
0005489997.tif 000169
４つの立体異性体の混合物として、化合物を単離した。ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４８８）。
【０５５０】
（実施例８５）
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン
【０５５１】
【化１５９】
0005489997.tif 000170
４つの立体異性体の混合物として、化合物を単離した。ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４４８）。
【０５５２】
（実施例８６）
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルピリミジン
【０５５３】
【化１６０】
0005489997.tif 000171
４つの立体異性体の混合物として、化合物を単離した。ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４３４）。
【０５５４】
（実施例８７）
２−（４−（４−（（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン
【０５５５】
【化１６１】
0005489997.tif 000172
４つの立体異性体の混合物として、化合物を単離した。ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４５４）。
【０５５６】
実施例１に記載したものと同様の方法で、（２−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルメタンスルホナート（中間体２４）および対応するフェノール、ピラゾール−３−オールまたはチアゾール−２−オールから実施例８８〜９８の化合物を合成した。当有機合成分野の技術者は、溶媒（ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（ＮＥｔ３、ｉＰｒ２ＮＥｔ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を通例の実験を通して選択し、収率を最適化することができることを理解するであろう。また、当有機合成分野で周知の、別の合成方法を用いることができる。
【０５５７】
（実施例８８）
２−（４−（４−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン
【０５５８】
【化１６２】
0005489997.tif 000173
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６１  （２Ｈ，  ｄ），  ７．１６  （２Ｈ，  ｄ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１７  （２Ｈ，  ｍ）。
【０５５９】
（実施例８９）
５−クロロ−２−（４−（４−（（２−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０５６０】
【化１６３】
0005489997.tif 000174
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７２  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２６  （５Ｈ，  ｍ），  ２．１５  （２Ｈ，  ｍ）。
【０５６１】
（実施例９０）
２−（（２−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−５−メチル−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール
【０５６２】
【化１６４】
0005489997.tif 000175
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ５．４２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６６  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１１  （２Ｈ，  ｍ）。
【０５６３】
（実施例９１）
２−（（２−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−５−メチル−４−（ピリジン−４−イル）チアゾール
【０５６４】
【化１６５】
0005489997.tif 000176
ＴＦＡ塩として、表題化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ８．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ８．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｓ），  ５．５２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （１Ｈ，  ｂｒ．ｓ），  ４．７１  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１５  （２Ｈ，  ｍ）。
【０５６５】
（実施例９２）
２−（４−（４−（（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン
【０５６６】
【化１６６】
0005489997.tif 000177
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６４  （２Ｈ，  ｄ），  ７．１１  （２Ｈ，  ｄ），  ５．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７２  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１４  （２Ｈ，  ｍ）。
【０５６７】
（実施例９３）
２−（４−（４−（（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン
【０５６８】
【化１６７】
0005489997.tif 000178
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．０８  （２Ｈ，  ｄ），  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７２  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１３  （２Ｈ，  ｍ）。
【０５６９】
（実施例９４）
２−（４−（４−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン
【０５７０】
【化１６８】
0005489997.tif 000179
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．１５  （２Ｈ，  ｄ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７４  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１７  （２Ｈ，  ｍ）。
【０５７１】
（実施例９５）
５−クロロ−２−（４−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０５７２】
【化１６９】
0005489997.tif 000180
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．８７  （２Ｈ，  ｄ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１１  （２Ｈ，  ｄ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１４  （２Ｈ，  ｍ）。
【０５７３】
（実施例９６）
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０５７４】
【化１７０】
0005489997.tif 000181
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．８７−７．８５  （２Ｈ），  ７．６０（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ５．３２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８４−４．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５７−４．５３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２６−３．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１８−２．１４（２Ｈ，  ｍ），  １．９３−１．８５  （２Ｈ，  ｍ）。
【０５７５】
（実施例９７）
５−クロロ−２−｛４−［４−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０５７６】
【化１７１】
0005489997.tif 000182
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８８−４．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５７−４．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２６−３．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１７−２．１５（２Ｈ，  ｍ），  １．９３−１．８５  （２Ｈ，  ｍ）。
【０５７７】
（実施例９８）
５−クロロ−２−｛４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０５７８】
【化１７２】
0005489997.tif 000183
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４２  （２Ｈ，  ｓ），  ８．１９  （１Ｈ  ，  ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ  ，ｓ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．８，  ８．８Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８９−４．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５８−４．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２６−３．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１７−２．１５  （２Ｈ，  ｍ），  １．９４−１．８５  （２Ｈ，  ｍ）。
【０５７９】
（実施例９９）
１−（４−｛２−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【０５８０】
【化１７３】
0005489997.tif 000184
実施例１に記載したものと同様の方法で、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−オンおよび中間体２６から表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．０１  （２Ｈ  ，  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ５．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９３−４．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７０−４．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．３６−３．３１（２Ｈ，  ｍ），  ２．４３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ２．２３−２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０６−１．８７  （４Ｈ，  ｍ）。
【０５８１】
（実施例１００）
２−［４−（４−ベンジルオキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリミジンの合成
【０５８２】
【化１７４】
0005489997.tif 000185
実施例２９に記載したものと同様の方法で、（２−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（中間体２７）およびベンジルアルコールから表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５０  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３６−７．３０（５Ｈ，  ｍ），  ４．８６−４．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７９−４．７２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．３３−３．２６（２Ｈ，  ｍ），  ２．３０−２．１６  （４Ｈ，  ｍ）。
【０５８３】
実施例３５に記載したものと同様の方法で、対応するクロロギ酸を用いて、中間体７または８の１つから実施例１０１〜１０４の化合物を合成した。当有機合成分野の技術者は、溶媒（ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）、温度、塩基（ＮＥｔ３、ｉＰｒ２ＮＥｔ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を通例の実験を通して選択し、収率を最適化することができることを理解するであろう。また、当有機合成分野で周知の、別の合成方法を用いることができる。
【０５８４】
（実施例１０１）
イソブチル４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５８５】
【化１７５】
0005489997.tif 000186
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８０  Ｈｚ），  ３．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１０−２．１８  （４Ｈ，  ｍ），  １．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ０．９５  （６Ｈ，  ｔ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８０  Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４４５．３）。
【０５８６】
（実施例１０２）
ベンジル４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５８７】
【化１７６】
0005489997.tif 000187
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．３８  （６Ｈ，  ｍ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１０−２．１８  （４Ｈ，  ｍ）．  ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４７９．１）。
【０５８８】
（実施例１０３）
イソブチル４−（４−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５８９】
【化１７７】
0005489997.tif 000188
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６５−７．７０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８０  Ｈｚ），  ３．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１０−２．２１  （４Ｈ，  ｍ），  １．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ０．９５  （６Ｈ，  ｔ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８０  Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４５５．３）。
【０５９０】
（実施例１０４）
ベンジル４−（４−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５９１】
【化１７８】
0005489997.tif 000189
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６５−７．７０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．３７  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１０−２．１８  （４Ｈ，  ｍ）．  ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４８９．０）。
【０５９２】
実施例９に記載したものと同様の方法で、対応する置換２−フルオロピリミジン、２−クロロピリミジン、２−ブロモピリミジン、２−ヨードピリミジン、２−（メチルスルフィニル）ピリミジンまたは２−（メチルスルホニル）ピリミジンを用いて、中間体７または８の１つから実施例１０５〜１０７の化合物を合成した。当有機合成分野の技術者は、溶媒（ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）、温度、塩基（ＮＥｔ３、ｉＰｒ２ＮＥｔ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を通例の実験を通して選択し、収率を最適化することができることを理解するであろう。また、当有機合成分野で周知の、別の合成方法を用いることができる。
【０５９３】
（実施例１０５）
エチル２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０５９４】
【化１７９】
0005489997.tif 000190
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６５−７．７０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３５  （２Ｈ，  ｑ），  ３．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１９  （２Ｈ，  ｍ），  １．３８  （３Ｈ，  ｔ）．  ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ５０４．９）。
【０５９５】
（実施例１０６）
エチル２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０５９６】
【化１８０】
0005489997.tif 000191
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３４  （２Ｈ，  ｑ），  ３．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１９  （２Ｈ，  ｍ），  １．３８  （３Ｈ，  ｔ）．  ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４９５．０）。
【０５９７】
（実施例１０７）
５−フルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０５９８】
【化１８１】
0005489997.tif 000192
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６５−７．７０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７２  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１６  （２Ｈ，  ｍ）．  ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４５１．２）。
【０５９９】
実施例５０に記載したものと同様の方法で、中間体８および対応するカルボン酸から実施例１０８〜１１２の化合物を合成した。当有機合成分野の技術者は、溶媒（ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）、温度、塩基（ＮＥｔ３、ｉＰｒ２ＮＥｔ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を通例の実験を通して選択し、収率を最適化することができることを理解するであろう。また、当有機合成分野で周知の、別の合成方法を用いることができる。
【０６００】
（実施例１０８）
（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【０６０１】
【化１８２】
0005489997.tif 000193
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．００  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８７（１Ｈ，  ｍ），  ４．４８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０６  （１Ｈ，  ｍ），  １．９７  （２Ｈ，  ｍ）．  ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４５０．２）。
【０６０２】
（実施例１０９）
（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノン
【０６０３】
【化１８３】
0005489997.tif 000194
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．００  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．３４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８６（２Ｈ，  ｍ），  ４．３７（１Ｈ，  ｍ），  ３．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０６  （１Ｈ，  ｍ），  １．９９−２．１９  （４Ｈ，  ｍ）．  ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４６６．１）。
【０６０４】
（実施例１１０）
（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノン
【０６０５】
【化１８４】
0005489997.tif 000195
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３９  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ５．３４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１９  （１Ｈ，  ｍ），  １．９３−２．０４  （４Ｈ，  ｍ）．  ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４６６．２）。
【０６０６】
（実施例１１１）
（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【０６０７】
【化１８５】
0005489997.tif 000196
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．００  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０４  （１Ｈ，  ｍ），  １．９３  （４Ｈ，  ｍ）．  ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４６４．４）。
【０６０８】
（実施例１１２）
（４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン
【０６０９】
【化１８６】
0005489997.tif 000197
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．００  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０７  （１Ｈ，  ｍ），  １．９９−２．３５  （５Ｈ，  ｍ）．  ＬＣＭＳ：  （ＥＳ＋−ＭＳ  実測値：  ４５０．０）。
【０６１０】
（実施例１１３）
５−エチル−２−（４−（３−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０６１１】
【化１８７】
0005489997.tif 000198
実施例９に記載したものと同様の方法で、中間体３１および２−クロロ−５−エチルピリミジンを用いて、表題化合物を合成した。
【０６１２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ５．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  １．９５  （２Ｈ，  ｍ），  １．２０  （３Ｈ，  ｔ）。
【０６１３】
（生物学的実施例１）
ｃＡＭＰの刺激
ＩＣ−ＧＰＣＲ２安定細胞株の生成
ＩＣ−ＧＰＣＲ２の受容体活性化作用を実証するアッセイにおいて本発明の化合物を評価した。このアッセイは、以下のようにして生成された、ＩＣ−ＧＰＣＲ−２を発現する安定細胞株を使用して開発された。製造者の指示に従ってＧａｔｅｗａｙクローニング系（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、ＩＣ−ＧＰＣＲ２（配列番号１）をＧａｔｅｗａｙ  ｐＤＥＳＴ  ４０ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングした。Ｔｒａｎｓｉｔ−ＣＨＯトランスフェクションキット（Ｍｉｒｕｓ）を使用して、この作成物８ｕｇを１０ｃｍプレートのＣＨＯ細胞（ソース）にトランスフェクトすることにより安定細胞株を生成した。ＣＨＯ細胞は、３，０００，０００個／プレートの密度でトランスフェクションの前日に播種した。クローンは、５００ｕｇ／ｍｌの抗生物質Ｇ４１８を使用して選択した。２３個のクローンを取り、ＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニスト（Ａｒｅｎａ  ５１）に応答した細胞内ｃＡＭＰレベルの変化を測定することにより受容体の発現をアッセイした。
【０６１４】
ＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニストに応答したｃＡＭＰ活性を測定するために、このクローンを９６ウェルプレートにウェル１つ当たり細胞１７５００個で播種した。播種した翌日、ＤＭＳＯ０．０４％を含むハムＦ１２培地（Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２  Ｍｅｄｉａ）（Ｇｉｂｃｏ）にｌ０ｕＭのＩＣ−ＣＰＣＲ２アゴニストとともに３０分間、細胞をインキュベートした。Ｃｉｓ  Ｂｉｏ（Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）のｃＡＭＰダイナミックキットを使用し、製造者の指示に従ってｃＡＭＰを測定した。手短に言えば、細胞を溶解し、Ｄ２標識ｃＡＭＰおよびユウロピウムクリプテート標識抗ｃＡＭＰ抗体を使用した競合イムノアッセイによってｃＡＭＰレベルを求めた。至近距離にある場合、Ｄ２とユウロピウムクリプテートは蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）を行う。これは、螢光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）として測定される。細胞ライセート中の未標識ｃＡＭＰは、ユウロピウムクリプテート標識抗体に対して、Ｄ２標識ｃＡＭＰと競合した。得られたＦＲＥＴシグナルの低下は、細胞内のｃＡＭＰレベルに対応していた。螢光は、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  ＰＨＥＲＡｓｔａｒ、ソフトウェアバージョン１．５０で読み取った。
【０６１５】
スクリーニングアッセイのために、ＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニストに対して最も大きな応答を有するクローンを選択した。
【０６１６】
化合物の活性の定量
化合物を、１００％のＤＭＳＯにｌ０ｕＭの濃度で溶解して原液を得た。ＩＣ−ＧＰＣＲ２に対する活性を定量するために、化合物を、９６ウェルプレートの５０ｕｌのハムＦ１２培地（Ｈａｍｓ  Ｆ１２  ｍｅｄｉａ）に、０．００００３〜１０ミクロモルの範囲の濃度６〜８点で、安定してＩＣ−ＧＰＣＲ２を発現する細胞（上記）とともに、３０分間インキュベートした。細胞は、アッセイを行う１日前に１ウェル当たり１７５００個の細胞を播種した。すべての化合物は、親ＣＨＯ細胞に対してもスクリーニングした。Ｃｉｓ  Ｂｉｏ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）のｃＡＭＰダイナミックキットを使用し、製造者の指示に従ってｃＡＭＰを測定した。手短に言えば、細胞を溶解し、Ｄ２標識ｃＡＭＰおよびユウロピウムクリプテート標識抗ｃＡＭＰ抗体を使用した競合イムノアッセイによってｃＡＭＰレベルを定量した。至近距離にある場合、Ｄ２とユウロピウムクリプテートは蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）を行う。これは、螢光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）として測定される。細胞ライセート中の未標識ｃＡＭＰは、ユウロピウムクリプテート標識抗体に対して、Ｄ２標識ｃＡＭＰと競合した。得られたＦＲＥＴシグナルの低下は、細胞内のｃＡＭＰレベルに対応していた。
【０６１７】
試験した化合物の活性パーセントを定量するために、特定の濃度で得られたＦＲＥＴシグナル値を、５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１―イル｝−ピリミジンについて得られた最大ＦＲＥＴシグナル値と比較する。５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−ｌ−イル｝−ピリミジンの最大活性を活性１００％とした。通常、５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝―ピリミジンのアッセイにおける濃度は、およそ０．１μＭであった。５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝―ピリミジンの合成は、共有の出願中の米国特許出願第１１／９６４，４６１号に開示されており、これを参照により本明細書に組み込む。試験した化合物の活性を以下の表１に示した。活性は、化合物３μＭにおける活性を、５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝―ピリミジン３μＭにおける最大活性と比較した活性％で表されている。実施例３９、４２、４３、５３、７９および９７は、試験したが３μＭで試験した場合は活性を示さなかった。しかし、より高い濃度では活性があると考えられるので、表１には含めていない。
【０６１８】
【表１−１】
0005489997.tif 000199
【０６１９】
【表１−２】
0005489997.tif 000200
【０６２０】
【表１−３】
0005489997.tif 000201
（生物学的実施例２）
インスリン分泌（膵島灌流）
膵島からのインスリン分泌に対するＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニストの効果を求めるために、スプラーグドーリーラットからの膵島を摘出する。通常の餌（Ｐｕｒｉｎａ  ５００１）で２００〜２５０ｇのスプラーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ研究所）を養う。処置の前に、ラットに、２００ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールの腹膜内注射で麻酔をかける。十二指腸に入るところで胆管をクランプした後、肝臓と膵臓の間の胆管にカテーテルを置く。膵臓に、カテーテルを介して、コラゲナーゼＰ（Ｒｏｃｈｅ）０．７５ｍｇ／ｍｌのＨＢＳＳバッファー（Ｂｉｏｗｈｉｔａｋｅｒ）溶液を注入する。この溶液には０．１％のグルコースと０．０２％のＢＳＡが加えてある。次いで、ラットから膵臓を切除し、３７℃の水浴中に入れたコラゲナーゼＰ溶液５ｍｌ中に８分間入れて置く。８分後、消化された膵臓を３０秒間手で激しく振とうする。得られた消化物は、ＨＢＳＳバッファーで４回洗った後、不連続フィコールグラジエントにかける。グラジエントを作るために、消化物は、１５ｍｌの管に入れた密度１．１０８のフィコールＤＬ４００溶液（Ｓｉｇｍａ）７．５ｍｌに再懸濁する。次いで、密度勾配を作り出すために管に密度を低下させた２ｍｌのフィコール溶液（１．０９６、１．０６９、１．０３７）の層３つを加える。グラジエントを１５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した後、上部の２層から膵島を取る。膵島は、ＨＢＳＳバッファーで４回洗った後、１％のウシ胎仔血清を加えたＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）で培養する。翌日、サイズを合わせた膵島２５個を灌流チャンバーに置き、Ｃｅｌｌｅｘ  Ａｃｕ−ｓｙｓ  Ｓ灌流培養系を使用して１ｍｌ／分の速度でＫｒｅｂｓ  Ｒｉｎｇｅｒ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＫＲＢ；１１９ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣｌ、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、１．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４）に暴露する。膵島は、０．１〜ｌ００ｕＭのＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニストまたは媒体（ＤＭＳＯ）の存在下、２ｍＭのグルコースを含むＫＲＢに３０分間暴露し、続いて１６ｍＭのグルコースを含むバッファーに３０分間暴露した後、２ｍＭのグルコースに戻してさらに３０分間暴露する。灌流液は、フラクションコレクターを使用して１分間隔で採取し、ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｏｄｉａ  Ｕｌｔｒａｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｒａｔ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ、ＡＬＰＣＯ）を使用してインスリンをアッセイした。グルコースに応答したインスリン分泌速度を時間に対してプロットし、３０分灌流時の１６ｍＭのグルコースに対するインスリン分泌応答を定量するために、そのカーブのＡＵＣを求めた。処理した膵島と未処理の膵島の間のＡＵＣの違いの統計的有意差を対応スチューデントｔ検定によって求める。
【０６２１】
（生物学的実施例３）
経口耐糖能
通常の餌（Ｐｕｒｉｎａ  ５００１）で年齢８〜１０週のオスＣ５７／６Ｊマウス（Ｈａｒｌａｎ）を養った。実験の日、マウスは、６時間断食され、次いで無作為に群（ｎ＝８）に分け、用量０．３〜３０ｍｇ／ｋｇの試験済みＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニストまたは媒体（ＣＭＣ  １％、ＴＷＥＥＮ８０  ２％）を受けた。化合物は、１０ｍｌ／ｋｇで胃管栄養法によって経口的に送達した。血中グルコースレベルを０時間（化合物投与前）に血糖値計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ，Ｂａｙｅｒ）で測定した。３０分後に血中グルコースを再び測定し、次いでマウスに１０ｍｌ／ｋｇのグルコース２ｇ／ｋｇを経口的に投与した。血糖値計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ，Ｂａｙｅｒ）により、グルコース投与の１５、３０、６０、９０および１２０分後に血中グルコースの測定を行った。
【０６２２】
グルコースレベルを時間に対してプロットし、グルコース可動域の増分曲線下面積（ＡＵＣ）を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０を使用して０時間から求めた。外れ値は、Ｔｕｋｅｙの箱ひげ図外れ値検定（Ｔｕｋｅｙ’ｓ  ｂｏｘ  ｐｌｏｔ  ｏｕｔｌｉｅｒ  ｔｅｓｔ）を使用して除外した。また、Ｄｕｎｎのポストテストを用いたノンパラメトリックなＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定（ｎｏｎ−ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ  ｔｅｓｔ  ｗｉｔｈ  Ｄｕｎｎ’ｓ  ｐｏｓｔ  ｔｅｓｔ）により、化合物処理と媒体とのＡＵＣの違いの統計的有意差を求めた。
【０６２３】
下記の表２は、各群で試験した動物８匹のグルコース可動域の平均阻害パーセントを示す。化合物は３０ｍｇ／ｋｇで試験した。試験した化合物の存在下および不存在下での血中グルコースのレベルを求めた。グルコース低下のパーセントを示す。試験した化合物は、例証された化合物から例として選択した。これらの結果は、ＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニストが、グルコースの経口負荷に応答して血中グルコースを低下させることができることを示す。
【０６２４】
【表２】
0005489997.tif 000202
（生物学的実施例４）
組織特異的発現
摘出したラットおよびマウスの膵島からＲＮＡを抽出し、これを用い、標準的な技術（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（第３版、２００１年）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌら編集、１９９４年）を参照）を使用して二本鎖ｃＤＮＡを作製した。このｃＤＮＡを、ｐＺＬ１ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングし、複数回のシークエンス反応で個々のクローンの３’末端の配列を決定した。およそ１２，０００個の独立したクローンを表すシーケンスデータを使用してＧＥＮＥＣＨＩＰ（登録商標）（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）上で合成されたオリゴヌクレオチドプローブを構築し、マウスおよびラットの膵島チップを作製した。ラットのチップに、５個のラット膵島標本（異なるマウスからの各標本）およびラット組織パネルの標本からのＲＮＡをハイブリダイズした。発現データをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＭＡＳ  ４．０アルゴリズムで分析し、平均差スコアとして相対的遺伝子発現値および存在−不存在の判定を得た。マウスのチップに、マウスβ細胞株ＢＨＣ−９からの２つの標本、４個のマウス膵島標本（異なるマウスからの各標本）、およびマウス組織パネルの標本からのＲＮＡをハイブリダイズした。発現データをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＭＡＳ  ５．０アルゴリズムで分析し、シグナルとして相対的遺伝子発現値および存在−不存在の判定を得た。
【０６２５】
図１（ラット）および図２（マウス）は、本発明の新規アゴニストの受容体の組織特異的発現を示す。これは膵島細胞（その中のβ細胞を含めて）に対する組織特異性を示している。
【０６２６】
配列番号１
atggaatcatctttctcatttggagtgatccttgctgtcctggcctccctcatcattgct
actaacacactagtggctgtggctgtgctgctgttgatccacaagaatgatggtgtcagt
ctctgcttcaccttgaatctggctgtggctgacaccttgattggtgtggccatctctggc
ctactcacagaccagctctccagcccttctcggcccacacagaagaccctgtgcagcctg
cggatggcatttgtcacttcctccgcagctgcctctgtcctcacggtcatgctgatcacc
tttgacaggtaccttgccatcaagcagcccttccgctacttgaagatcatgagtgggttc
gtggccggggcctgcattgccgggctgtggttagtgtcttacctcattggcttcctccca
ctcggaatccccatgttccagcagactgcctacaaagggcagtgcagcttctttgctgta
tttcaccctcacttcgtgctgaccctctcctgcgttggcttcttcccagccatgctcctc
tttgtcttcttctactgcgacatgctcaagattgcctccatgcacagccagcagattcga
aagatggaacatgcaggagccatggctggaggttatcgatccccacggactcccagcgac
ttcaaagctctccgtactgtgtctgttctcattgggagctttgctctatcctggaccccc
ttccttatcactggcattgtgcaggtggcctgccaggagtgtcacctctacctagtgctg
gaacggtacctgtggctgctcggcgtgggcaactccctgctcaacccactcatctatgcc
tattggcagaaggaggtgcgactgcagctctaccacatggccctaggagtgaagaaggtg
ctcacctcattcctcctctttctcttggccaggaattgtggcccagagaggcccagggaa
agttcctgtcacatcgtcactatctccagctcagagtttgatggctaa
配列番号２
MESSFSFGVILAVLASLIIATNTLVAVAVLLLIHKNDGVSLCFTLNLAVADTLIGVAISG
LLTDQLSSPSRPTQKTLCSLRMAFVTSSAAASVLTVMLITFDRYLAIKQPFRYLKIMSGF
VAGACIAGLWLVSYLIGFLPLGIPMFQQTAYKGQCSFFAVFHPHFVLTLSCVGFFPAMLL
FVFFYCDMLKIASMHSQQIRKMEHAGAMAGGYRSPRTPSDFKALRTVSVLIGSFALSWTP
FLITGIVQVACQECHLYLVLERYLWLLGVGNSLLNPLIYAYWQKEVRLQLYHMALGVKKV
LTSFLLFLLARNCGPERPRESSCHIVTISSSEFDG
（生物学的実施例５）
インクレチン測定
インスリン分泌に対するＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニストの作用、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびＣ５７／６Ｊマウス中のＧＩＰを以下のようにして求める。
【０６２７】
通常の餌（Ｐｕｒｉｎａ  ５００１）で年齢８〜１０週のオスＣ５７／６Ｊマウス（Ｈａｒｌａｎ）を養う。実験の日、マウスは、６時間断食され、次いで無作為に群（ｎ＝８）に分ける。すべての群を、１００ｍｇ／ｋｇのＤＰＰＩＶ阻害剤シタグリプチンで処理して活性ＧＬＰ−１の分解を防止する。ＩＣ−ＧＰＣＲ−２アゴニスト化合物を、１％のＣＭＣと２％のＴＷＥＥＮ８０を含む溶液中０．３〜３００ｍｇ／ｋｇの濃度で３０分前に投与する。同用量の溶液でシタグリプチンを投与する。２ｇ／ｋｇの経口グルコースを０分に投与する。グルコース投与後１０分にペントバルビタール（１０％エタノール中４０ｍｇ／ｍｌ）で麻酔をかけ、心臓穿刺によってＥＤＴＡカリウムを入れたマイクロテイナー管（ＢＤ）に血液を採取した。ＧＬＰ−１アッセイのために、採取管はＧＬＰ−１アッセイキットに備えられたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤も含んでいる。
【０６２８】
インスリンは、Ｍｅｒｃｏｄｉａ  ｍｏｕｓｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ（ＡＬＰＣＯ）を使用し、製造者の指示に従って測定する。生物活性ＧＬＰ−１は、グルカゴン様ペプチド−１（活性）ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｌｉｎｃｏ）を使用し、製造者の指示に従って測定する。ＧＩＰは、ラット／マウスＧＩＰの総ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｌｉｎｃｏ）を使用し、製造者の指示に従って測定する。
【０６２９】
（生物学的実施例６）
メスのＺＤＦラットにおける糖尿病パラメーターの改善
年齢６週間のメスのＺＤＦラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ研究所）を得、１週間順応させた後、高脂肪食（ＲＤ  １３００４、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ）を与えた。毎日の胃管栄養により、１％のＣＭＣと２％のＴＷＥＥＮ８０を含む溶液中０．３〜３００ｍｇ／ｋｇの濃度でラットに化合物を投与する。体重および食物摂取量を毎日監視する。１４日間の薬注の後、一晩絶食させた動物から血液サンプルを採取してグルコースおよびインスリンを測定する。血糖値計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ、Ｂａｙｅｒ）を使用してグルコースを測定し、ラットインスリンＥＬＩＳＡキット（ＡＬＰＣＯ）を使用してインスリンを測定する。インスリンおよびグルコースのレベルを媒体で処理した動物のレベルと比較して有効性を判断する。
【０６３０】
本明細書に引用された特許、特許出願、出版物および提示はすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に引用された任意の参考文献と本明細書の教示との間のどんな不一致も、後者に有利なように解決されるものとする。同様に、当分野で認められている用語または語句の定義と本明細書に提供された用語または語句の定義との間のどんな不一致も、後者に有利なように解決されるものとする。
【図１】
0005489997.tif 000206
【図２】
0005489997.tif 000207
【配列表】
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