(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式Ｉ：
【化１】
0005600071.tif 000035
で表される１５α,１６α-メチレン-１７-ヒドロキシ-１９-ノル-１７-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン誘導体であって、当該誘導体が、以下の：
１７β-ヒドロキシ-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-７α-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-７β-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-７α-エチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-７β-エチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-７α-ビニル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-７β-ビニル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-７α-シクロプロピル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-７β-シクロプロピル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-６-メチレン-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-６α-ヒドロキシメチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-６α,７α,１５α,１６α-ビスメチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-６β,７β,１５α,１６α-ビスメチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４,６-ジエン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-７α-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-７β-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-７α-エチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-７β-エチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-７α-ビニル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-７β-ビニル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-７α-シクロプロピル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-７β-シクロプロピル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-６-メチレン-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-６α-ヒドロキシメチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-６β-ヒドロキシメチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-６,６-(１,２-エタンジイル)-１７β-ヒドロキシ-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-６α,７α,１５α,１６α-ビスメチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-６β,７β,１５α,１６α-ビスメチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４,６-ジエン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-７α-メチル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-７β-メチル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-７α-エチル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-７β-エチル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-７α-ビニル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-７β-ビニル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-７α-シクロプロピル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-７β-シクロプロピル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-６-メチレン-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-６α-ヒドロキシメチル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-６β-ヒドロキシメチル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-６α,７α,１５α,１６α-ビスメチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-６β,７β,１５α,１６α-ビスメチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
１７β-ヒドロキシ-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４,６-ジエン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-７α-メチル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-７β-メチル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-７α-エチル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-７β-エチル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-７α-ビニル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-７β-ビニル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-７α-シクロプロピル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-７β-シクロプロピル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-６-メチレン-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-６α-ヒドロキシメチル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-６β-ヒドロキシメチル-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-６,６-(１,２-エタンジイル)-１７β-ヒドロキシ-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-６α,７α,１５α,１６α-ビスメチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-６β,７β,１５α,１６α-ビスメチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-２１-カルボン酸γ-ラクトン、及び
(Ｅ／Ｚ)-３-(ヒドロキシイミノ)-１７β-ヒドロキシ-１８-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４,６-ジエン-２１-カルボン酸γ-ラクトン
である、前記誘導体。
【請求項２】
請求項１に記載の１５α,１６α-メチレン-１７-ヒドロキシ-１９-ノル-１７-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン誘導体を含む経口避妊薬のための医薬組成物。
【請求項３】
経口避妊薬のための医薬品の生産のための請求項１に記載の１５α,１６α-メチレン-１７-ヒドロキシ-１９-ノル-１７-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン誘導体の使用。
【請求項４】
前記医薬品がプロゲステロン活性、抗鉱質コルチコイド活性及び男性ホルモン活性を有することを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
請求項１に記載の少なくとも１の１５α,１６α-メチレン-１７-ヒドロキシ-１９-ノル-１７-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン誘導体及び少なくとも１の好適な医薬として無害な添加物を含む医薬品。
【請求項６】
少なくとも１のエストロゲンをさらに含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項７】
前記エストロゲンがエチニルエストラジオールであることを特徴とする、請求項６に記載の医薬品。
【請求項８】
前記エストロゲンが天然エストロゲンであることを特徴とする、請求項６に記載の医薬品。
【請求項９】
前記天然エストロゲンがエストラジオールであることを特徴とする、請求項８に記載の医薬品。
【請求項１０】
前記天然エストロゲンが吉草酸エストラジオールであることを特徴とする、請求項８に記載の医薬品。
【請求項１１】
前記天然エストロゲンが抱合エストロゲンであることを特徴とする、請求項８に記載の医薬品。
【請求項１２】
子宮内使用のための医薬品の生産のための請求項１に記載の１５α,１６α-メチレン-１７-ヒドロキシ-１９-ノル-１７-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン誘導体の使用。
【請求項１３】
子宮内システム(ＩＵＳ)の生産のための請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の少なくとも１の１５α,１６α-メチレン-１７-ヒドロキシ-１９-ノル-１７-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン誘導体及び少なくとも１の好適な医薬として無害な添加物を含む医薬品であって、子宮内投与用に設計されていることを特徴とする、前記医薬品。
【請求項１５】
子宮内システムであることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はプロゲステロン活性を有する１５α,１６α-メチレン-１７-ヒドロキシ-１９-ノル-１７-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン誘導体、例えば、閉経前、閉経中及び閉経後の及び月経前の不定愁訴の治療のためのその使用及び上記誘導体を含む医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば、１９-ノル-アンドロスト-４-エン-３-オン又はその誘導体に由来する、ステロイド構造に基づくプロゲステロン活性、抗鉱質コルチコイド活性、抗男性ホルモン活性又は抗エストロゲン活性を有する化合物は文献から既知である(上記ステロイド構造の番号付けは例えば、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ／Ｇｏｒｌｉｔｚｅｒ  ３ｒｄ  Ｅｄ.  １９９１  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ”  ｐ.６０ｆｆ.中に示されている)。
【０００３】
したがって、ＷＯ  ２００６０７２４６７  Ａ１はプロゲステロン活性を有し、そして例えば、経口避妊薬中で及び閉経後不定愁訴の治療のための調製物中で使用されている、化合物６β,７β-１５β,１６β-ジメチレン-３-オキソ-１７-プレグン-４-エン-２１,１７β-カルボラクトン(ドロスピレノン)を開示している。しかしながら、プロゲストゲン受容体へのその比較的低いアフィニティ及びその比較的高い排卵阻害用量のために、ドロスピレノンは３ｍｇの比較的高い１日の用量で避妊薬中に含まれている。ドロスピレノンはさらに、プロゲステロン活性に加えて、それがアルドステロン-拮抗(抗鉱質コルチコイド)活性及び抗男性ホルモン活性をもまた有することでもまた特徴づけられる。これらの２の特性のためにドロスピレノンは天然プロゲストゲン、プロゲステロンにその薬理学的プロファイルにおいて非常に似ているが、しかしながら天然プロゲストゲン、プロゲステロンはドロスピレノンとは異なり、経口で十分に生物利用可能ではない。投与されるべき用量を低くするために、ＷＯ  ２００６０７２４６７  Ａ１はドロスピレノンより高いプロゲステロン有効性を有する１８-メチル-１９-ノル-１７-プレグン-４-エン-２１,１７-カルボラクトン及びこれを含む医薬調製物をさらに提案している。
【０００４】
さらに、米国特許第３,７０５,１７９号は、例えば、抗男性ホルモン活性を示し、そして男性ホルモンに関連する疾患の治療のために好適であるステロイドを開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的はプロゲストゲン受容体に強く、及び好ましくはドロスピレノンより強く結合する化合物を使用可能にすることである。さらに、上記化合物は好ましくは抗鉱質コルチコイド活性及び、男性ホルモン受容体については、中間〜わずかな男性ホルモン活性をもまた有するべきである。プロゲステロン活性対抗鉱質コルチコイド活性の割合はドロスピレノンでの割合より小さいので、本発明の他の本質的な目的はプロゲステロン活性対抗鉱質コルチコイド活性についてのバランスのとれた活性プロファイルを達成することから成る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的は請求項１に記載の本発明に係る１５α,１６α-メチレン-１７-ヒドロキシ-１９-ノル-１７-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン誘導体、請求項１２に記載の本発明に係る上記誘導体の使用及び請求項１４に記載の本発明に係る少なくとも１の誘導体を含む医薬品で達成される。本発明の有利な態様はその他の請求項中に示されている。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は一般式Ｉ
【化１】
0005600071.tif 000002
｛式中、
Ｚは酸素、２の水素原子、基＝ＮＯＲ1又は＝ＮＮＨＳＯ2Ｒ1を示している
Ｒ1は水素、Ｃ1-Ｃ10-アルキル、アリール、Ｃ7-Ｃ20-アラルキルを示している
Ｒ4は水素又はハロゲンを示している
同一であり又は異なりうるＲ6a、Ｒ6bは水素、Ｃ1-Ｃ10-アルキル、Ｃ2-Ｃ10-アルケニル、Ｃ2-Ｃ10-アルキニルを示している又は共にメチレン又は１,２-エタンジイルを示している
Ｒ7は水素、Ｃ1-Ｃ10-アルキル、Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル、Ｃ2-Ｃ10-アルケニル、Ｃ2-Ｃ10-アルキニルを示している
Ｒ6a、Ｒ7は共に結合、酸素又はメチレン基を示している
Ｒ18は水素、Ｃ1-Ｃ3-アルキルを示している｝
の新規１５,１６-メチレン-１７-ヒドロキシ-１９-ノル-１７-プレグナ-４,２０(Ｚ)-ジエン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン誘導体を説明する。
【０００８】
残基Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ7及び３員環は各々α又はβ位でありうる。
【０００９】
Ｚが酸素、基＝ＮＯＲ1を示している
Ｒ1が水素、Ｃ1-Ｃ6-アルキル、アリール、Ｃ7-Ｃ12-アラルキルを示している
Ｒ4が水素又はハロゲンを示している
同一であり又は異なりうるＲ6a、Ｒ6bが水素、Ｃ1-Ｃ6-アルキル、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル、Ｃ2-Ｃ6-アルキニルを示している又は共にメチレン又は１,２-エタンジイルを示している
Ｒ7が水素、Ｃ1-Ｃ6-アルキル、Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル、Ｃ2-Ｃ6-アルキニルを示している
Ｒ6a、Ｒ7が共に結合又はメチレン基を示している
Ｒ18が水素、Ｃ1-Ｃ2-アルキルを示している
式Ｉの化合物は好ましい。
【００１０】
Ｚが酸素、基＝ＮＯＲ1を示している
Ｒ1が水素、Ｃ1-Ｃ3-アルキルを示している
Ｒ4が水素、塩素又は臭素を示している
同一であり又は異なりうるＲ6a、Ｒ6bが水素、Ｃ1-Ｃ3-アルキル、Ｃ2-Ｃ4-アルケニルを示している又は共にメチレンを示している又は共に１,２-エタンジイルを示している
Ｒ7が水素、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ3-Ｃ4-シクロアルキル、Ｃ2-Ｃ4-アルケニルを示している
Ｒ6a、Ｒ7が共に結合又はメチレン基を示している
Ｒ18が水素、メチルを示している
式Ｉの化合物は特に好ましい。
【００１１】
一般化学式Ｉの本発明に係る誘導体の炭素骨格の番号付けは、例えば、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ,  ｌｏｃ.  ｃｉｔ中に示されているような通常の様式のステロイド構造の番号付けに従う。請求項中に示されている残基の番号付けは、これがＲ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ18に関する限り、同様の様式で上記誘導体の炭素骨格上のそれらの結合位置に対応する。例えば、残基Ｒ4は本発明に係る誘導体のＣ4位に結合する。
【００１２】
Ｚについて定義される基について、基ＮＯＲ'及びＮＮＨＳＯ2Ｒ'各々は＝ＮＯＲ'又は＝ＮＮＨ-ＳＯ2Ｒ'にしたがって上記誘導体の炭素骨格にＮを介して二重結合で結合する。ＮＯＲ'中のＯＲ'及びＮＮＨＳＯ2Ｒ'中のＮＨＳＯ2Ｒ'はｓｙｎ-又はａｎｔｉ-位でありうる。
【００１３】
アルキル基Ｒ1、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ7、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21a、Ｒ21b及びＲ22は１〜１０の炭素原子を有する直鎖又は有枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルであると考えられるべきである。
【００１４】
アルキル基Ｒ1、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ7、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21a、Ｒ21b及びＲ22は過フッ素化されうる又は(１〜３のハロゲン原子で置換されうる)１〜５のハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ基、Ｃ6-Ｃ12-アリール基で置換されうる。
【００１５】
アルケニル基Ｒ6a及びＲ6bは、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、イソブテニル、イソペンテニルの如き、２〜１０の炭素原子を有する直鎖又は有枝鎖アルケン基であると考えられるべきである。
【００１６】
アルキニル基Ｒ6a及びＲ6bは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、イソブチニル、イソペンチニルの如き、２〜１０の炭素原子を有する直鎖又は有枝鎖アルキン基であると考えられるべきである。
【００１７】
アルケニル及びアルキニル基Ｒ6a及びＲ6bは(１〜３のハロゲン原子で置換されうる)１〜５のハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ1-Ｃ3-アルコキシ基、Ｃ6-Ｃ12-アリール基で置換されうる。
【００１８】
シクロアルキル基Ｒ7として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが考えられうる。
【００１９】
シクロアルキル基Ｒ7はハロゲン、ＯＨ、Ｏ-アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2-アルキル、-ＮＨ2、-ＮＯ2、-Ｎ3、-ＣＮ、Ｃ1-Ｃ10-アルキル、Ｃ1-Ｃ10-アシル、Ｃ1-Ｃ10-アシルオキシ基で置換されうる。
【００２０】
アリール残基Ｒ1、Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ7として、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ-アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2-アルキル、-ＮＨ2、-ＮＯ2、-Ｎ3、-ＣＮ、Ｃ1-Ｃ10-アルキル、Ｃ1-Ｃ10-アシル、Ｃ1-Ｃ10-アシルオキシ基で単独で又は多項で置換されうる、１以上のヘテロ原子を有する置換される及び置換されない炭素環状又はヘテロ環状残基、例えば、フェニル、ナフチル、フリール、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、チアゾリルが考えられうる。
【００２１】
Ｒ1及びＲ7中のアラルキル基は環内に１４までの、好ましくは６〜１０の炭素原子及びアルキル鎖中に１〜８、好ましくは１〜４の原子を含みうる。アラルキル残基として、例えば、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フリールメチル、チエニルエチル、ピリジルプロピルが考えられうる。上記環はハロゲン、ＯＨ、Ｏ-アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2-アルキル、-ＮＯ2、-Ｎ3、-ＣＮ、Ｃ1-Ｃ20-アルキル、Ｃ1-Ｃ20-アシル、Ｃ1-Ｃ20-アシルオキシ基で単独で又は多項で置換されうる。
【００２２】
ハロゲンはフッ素、塩素又は臭素を意味している。
【００２３】
一般化学式Ｉの誘導体は全ての立体異性体及びそれらの混合物を含む。
【００２４】
本発明に係る誘導体は溶媒和物の、詳細には水和物の形態でもまた存在しうる、そして本発明に係る化合物はしたがって本発明に係る化合物の結晶格子の構造エレメントとして、極性溶媒、詳細には水を含む。上記極性溶媒、詳細には水は化学量論的割合で又は非化学量論的割合でも存在しうる。化学量論的溶媒和物及び水和物はヘミ-、(セミ-)、モノ-、セスキ-、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ-等溶媒和物又は水和物ともまた呼ばれる。
【００２５】
本発明に係る化合物又は誘導体は優れたプロゲステロン活性を有することが発見された。さらに、本発明に係るいくつかの興味深い化合物は鉱質コルチコイド受容体と相互作用し、そして拮抗作用を伝達することができる。さらに、本発明に係る化合物は男性ホルモン受容体について中間〜わずかな男性ホルモン活性を有する。上記化合物の他の特性は、プロゲステロン受容体への及び鉱質コルチコイド受容体へのこれらの化合物の結合が互いに比較してバランスがとれている、つまりプロゲステロン受容体への結合のためのそれらのキャパシティ対鉱質コルチコイド受容体への結合のためのキャパシティの割合がドロスピレノンの場合における割合より小さいことである。それゆえ、あるプロゲステロン活性でのこれらの化合物の抗鉱質コルチコイド活性はドロスピレノンでより低い。本発明に係るある化合物の投与量がそのプロゲステロン活性に基づく場合、この投与量でのこの化合物の抗鉱質コルチコイド活性はそれゆえドロスピレノンでより低い。
【００２６】
以下に列挙される化合物は本発明にしたがって好ましい：
【表１】
0005600071.tif 000003
【表２】
0005600071.tif 000004
【表３】
0005600071.tif 000005
【表４】
0005600071.tif 000006
【表５】
0005600071.tif 000007
【００２７】
それらのプロゲステロン効力に基づいて、一般化学式Ｉの新規化合物は避妊薬のための医薬品中で単独で又はエストロゲンと共に使用されうる。
【００２８】
本発明に係る誘導体はそれゆえ詳細には、経口避妊薬のための及びホルモン置換治療(ＨＲＴ)のための調製物中における使用を含む、閉経前、閉経中及び閉経後不定愁訴の治療のための医薬品の生産のために好適である。
【００２９】
それらの好ましい活性プロファイルのために、本発明に係る誘導体はさらに特に、頭痛、うつ気分、水分保持及び乳房痛の如き、月経前不定愁訴の治療によく合う。
【００３０】
本発明に係る誘導体の使用はプロゲステロン活性、及び好ましくは抗鉱質コルチコイド活性及び中間〜わずかな男性ホルモン活性をもまた有する医薬品の生産のために特に好ましい。
【００３１】
本発明に係る誘導体での治療は好ましくはヒトに適用されるが、関連する哺乳類種、例えば、イヌ及びネコについてもまた行われうる。
【００３２】
医薬品としての本発明に係る誘導体の使用のために、それらは少なくとも１の好適な医薬として無害な添加物、例えば、担体と混合される。上記添加物は例えば、非経口、好ましくは経口適用のために好適である。関連する材料は医薬として好適な有機又は無機不活性添加物、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等である。上記医薬品は固体形態で、例えば、錠剤、コーティング錠剤、坐剤、カプセルとして又は液体形態で、例えば、溶液、懸濁物又はエマルジョンとして存在しうる。場合により、それらは保存剤、安定化剤、浸潤剤又は乳化剤の如き賦形剤、浸透圧を変えるための塩又は緩衝剤をもまた含む。非経口適用のために、油性溶液、詳細には例えば、ゴマ油、ひまし油及び綿実油中の溶液は好適である。溶解性を増加させるために、可溶化剤、例えば、ベンジル安息香酸塩又はベンジルアルコールが添加されうる。本発明に係る誘導体を経皮システム中に組み込み、そしてそれゆえそれらを経皮で適用することもまた可能である。経口適用のために、詳細には錠剤、コーティング錠剤、カプセル、ピル、懸濁物又は溶液が考えられうる。
【００３３】
投与経路のさらなる例は膣内又は子宮内投与である。これは例えば、好適な可溶化剤、分散剤又は乳化剤を伴う又は伴わない水性又は油性溶液の如き、生理学的耐性溶液で可能である。好適な油の例はピーナッツ油、綿実油、ひまし油又はゴマ油である。上記選択はそれらに限定されることはない。
【００３４】
膣内又は子宮内投与のために、延長された期間(例えば、１、２、３、４又は５年間)にわたりリザーバーから本発明に係る活性物質を放出する膣内システム(例えば、膣リング、ＶＲＳ)又は子宮内システム(ＩＵＳ)の如き特別なシステムを使用することは可能である。
【００３５】
挙げられうる子宮内システムの代表的な例はＭＩＲＥＮＡ(商標)である。これはＢａｙｅｒ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧからのＴ-型の、レヴォノルジェストレル放出子宮内システムである。
【００３６】
投与はさらに例えば、生分解性重合体又は合成シリコン重合体の如き不活性担体材料から成るインプラント補給システムを介して可能である。これらの補給システムは延長された期間(例えば、３ヶ月間〜３年間)にわたり制御された様式で活性成分を放出し、そして皮下に埋め込まれる。
【００３７】
避妊薬調製物中の本発明に係る誘導体の投与量は１日当たり０.０１〜１０ｍｇであるべきである。月経前不定愁訴の治療における１日の用量は約０.１〜２０ｍｇである。本発明に係るプロゲステロン誘導体は好ましくは避妊薬調製物中で及び月経前不定愁訴の治療のための医薬品中で経口投与される。１日の用量は好ましくは単独用量として投与される。上記に挙げられる投与量は経口投与形態に関する。
【００３８】
補給調剤の使用に際して、上記に挙げられる経口投与量と同等の適切な投与量は上記に示され、そして長期間使用される補給システムから毎日連続して放出される。
【００３９】
補給調剤、例えば、ＩＵＳは１日当たり０.００５〜１０ｍｇの量の一般式Ｉの化合物を放出する。
【００４０】
プロゲステロン活性及びエストロゲン活性成分は好ましくは避妊薬調製物中で経口で共に適用される。１日の用量は好ましくは単独用量として投与される。
【００４１】
エストロゲンとして、合成エストロゲン、好ましくはエチニルエストラジオールが考えられうるが、メストラノール、及び植物エストロゲンを含む天然エストロゲンもまた考えられうる。
【００４２】
エストロゲンは０.０１〜０.０４ｍｇエチニルエストラジオールの薬理活性に対応する１日の量で投与される。この量は経口投与形態に関する。異なる投与経路が選択される場合、上記に挙げられる経口投与量と同等の適切な投与量が使用されるべきである。
【００４３】
閉経前、閉経中及び閉経後不定愁訴の治療のための及びホルモン置換治療のための医薬品におけるエストロゲンとして、天然エストロゲン、詳細にはエストラジオールが主に使用されるが、エストラジオールのエステル、例えば、エストラジオール吉草酸塩もまた又は抱合エストロゲン(ＣＥＥｓ＝結合ウマエストロゲン)もまた使用される。
【００４４】
本発明に係る化合物のプロゲステロン活性、抗鉱質コルチコイド活性及び男性ホルモン活性又は抗男性ホルモン活性を以下の方法により調査した：
【００４５】
１.プロゲステロン受容体結合試験：
プロゲステロン受容体発現昆虫細胞(Ｈｉ５)からの細胞質ゾルを用いて、プロゲステロン受容体への競合結合を上記受容体からリファレンス物質としての3Ｈ-プロゲステロンを置き換える能力から決定した。化合物がプロゲステロンに対応するアフィニティを有する場合、これは１の競合因子(ＣＦ)に対応する。１超のＣＦ値はプロゲステロン受容体についてのより低いアフィニティにより特徴づけられ、そして１未満のＣＦ値はより高いアフィニティにより特徴づけられる。
【００４６】
２.鉱質コルチコイド受容体結合試験：
試験を以下の改変を伴って、１における試験と同じように行った：鉱質コルチコイド受容体発現昆虫細胞(Ｈｉ５)からの細胞質ゾルを使用し、そしてリファレンス物質は3Ｈ-アルドステロンであった。
【００４７】
３.男性ホルモン受容体結合試験：
試験を以下の改変を伴って、１における試験と同じように行った：男性ホルモン受容体発現昆虫細胞(Ｈｉ５)からの細胞質ゾルを使用し、そしてリファレンス物質は3Ｈ-テストステロンであった。
【００４８】
結合試験の結果及び競合因子ＣＦ(ＰＲ)及びＣＲ(ＭＲ)の割合は表１中に示されており、表１は比較のためにリファレンス物質Ａとしてドロスピレノンの受容体結合値をも示している。
【００４９】
４.トランス活性化試験の方法によるプロゲステロン活性の決定
分析に使用された細胞培養物のために使用された培養培地は１０％ＦＣＳ(Ｂｉｏｃｈｒｏｍ,  Ｓ０１１５,  バッチ＃６１５Ｂ)、４ｍＭ  Ｌ-グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８及び０.５μｇ／ｍｌプロマイシンを伴うＤＭＥＭ(Ｄｕｌｂｅｃｃｏ'ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ：４５００ｍｇ／ｍｌグルコース；ＰＡＡ,＃Ｅ１５-００９)であった。
【００５０】
レポーター細胞系(ＰＲ-リガンド-結合ドメイン及びＧａｌ４-トランス活性化ドメインからの融合タンパク質及びＧａｌ４-応答プロモーターの制御下にルシフェラーゼを含むレポーター構築物で安定にトランスフェクトされたＣＨＯ  Ｋ１細胞)を各９６ウェルの白色不透明組織培養プレート(ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ,  ＃Ｐ１２-１０６-０１７)中に１ウェル当たり４×１０4細胞の密度でまき、そして３％ＤＣＣ-ＦＣＳ(血清中に含まれる妨害成分を除去するために活性化木炭で処理された血清)を伴う培養培地中で維持した。試験化合物を８時間後に添加し、そして上記細胞を上記化合物と共に１６時間インキュベートした。上記試験を三重で行った。インキュベーションの終わりに、エフェクターを含む培地を除去し、そして溶解緩衝液で置き換えた。ルシフェラーゼ分析後、基質(Ｐｒｏｍｅｇａ,  ＃Ｅ１５０１)を添加し、上記９６ウェルプレートをその後マイクロプレートルミノメーター(Ｐｈｅｒａｓｔａｒ,  ＢＭＧ  ｌａｂｔｅｃｈ)中に入れ、そしてルミネセンスを計測した。ＩＣ50値を用量-効果関係を計算するソフトウェアを用いて評価した。表１は試験結果及び、比較のために、リファレンス物質Ａとしてドロスピレノンについての対応する結果を示している。
【００５１】
出発化合物の生成が本明細書中に示されていない場合、これらは当業者にとって既知である又は本明細書中に示されている既知の化合物又は方法と同様に調製されうる。異性体混合物は通常の方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成により個々の化合物に分離されうる。塩は一般化学式Ｉの化合物の溶液に場合により溶液中の当量の又は過剰の塩基又は酸を添加し、必要な場合通常の方法で沈殿物を分離する又は溶液をプロセスすることにより、通常の方法で調製される。
【００５２】
スキーム１中に示されている方法にしたがって、一般式１の化合物(スキーム２)から出発して、一般式Ｉの化合物が調製され、ここでＲ4、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ7、Ｒ18及びＺは以前に示されている意味を有し、そして
５及び６中のＲ6、Ｒ7は共に酸素又はメチレン基を示している
Ｕは酸素原子、２のアルコキシ基ＯＲ19、直鎖又は有枝鎖でありうるＣ2-Ｃ10-アルキレン-  -ジオキシ基を示している、そして
Ｒ19はＣ1-Ｃ20-アルキル残基を示している
Ｒ20はＣ1-Ｃ20-アルキル残基を示している
ＸはＮＲ21aＲ21b基、アルコキシ基ＯＲ22を示している
同一であり又は異なりうるＲ21a、Ｒ21bは水素、Ｃ1-Ｃ10-アルキル又は共に直鎖又は有枝鎖でありうるＣ4-Ｃ10-  -アルキレン基を示している
Ｒ22はＣ1-Ｃ20-アルキル残基を示している。
【００５３】
スキーム１中の化合物２及び３各々はＣ５及びＣ６又はＣ５及びＣ１０の間に二重結合及びＣ２及びＣ３又はＣ３及びＣ４の間に他の二重結合を有する。
【００５４】
スキーム１中の化合物７〜９各々はＣ４及びＣ５又はＣ５及びＣ６又はＣ５及びＣ１０の間に二重結合を有する。
【００５５】
当業者にとって、合成変形の説明中で必要な場合ステロイド構造上に存在する他の官能基が好適に保護されることが常に想定されることは明らかである。
【００５６】
一般化学式４、１３又は１８の化合物の形成で６,７-二重結合の導入はそれぞれの３,５-ジエノールエーテル３、１２又は１７の臭素化、続いて臭化水素の除去により行われる(例えば、Ｊ.  Ｆｒｉｅｄ,  Ｊ.Ａ.  Ｅｄｗａｒｄｓ,  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,  Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ  １９７２,  ｐ.２６５-３７４を参照のこと)。
【００５７】
化合物３、１２又は１７のジエノールエーテル臭素化は、例えば、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  １、２３３(１９６３)からの詳述にしたがって行われうる。一般化学式４、１３又は１８の化合物の形成での臭化水素除去は６-ブロモ化合物をジメチルフォルムアミドの如き非プロトン溶媒中で塩基性試薬と共に、例えば、ＬｉＢｒ又はＬｉ2ＣＯ3と共に５０〜１２０℃の温度で加熱することにより又はあるいは６-ブロモ化合物をコルリジン又はルチジンの如き溶媒中で加熱することにより達成される。
【００５８】
置換基Ｒ4の導入は、例えば、式６、１１、１３、１４、１６又は１８の化合物から出発して、アルカリ条件下での過酸化水素での４,５-二重結合のエポキシ化及び生じるエポキシドの好適な溶媒中での一般式Ｈ-Ｒ4の酸との反応により行われることができ、ここでＲ4はハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素でありうる。Ｒ4が有効な臭素を有する化合物は例えば、ヨー化銅(Ｉ)の存在下でジメチルフォルムアミド中でメチル２,２-ジフルオロ-２-(フルオロスルフォニル)酢酸塩と反応され、Ｒ4が有効なフッ素を有する化合物に変換されうる。あるいは、式６、１１、１３、１４、１６又は１８の化合物から出発して、ハロゲンは有効な塩素又は臭素を有するＲ4を伴って、好適な塩基、例えば、ピリジンの存在下で塩化スルフリール又は臭化スルフリールとの反応により直接的に導入されうる。
【００５９】
化合物４は例えば、ジメチルスルフォクソニウムメチリドでの既知の方法(例えば、ＤＥ-Ａ  １１  ８３  ５００、  ＤＥ-Ａ  ２９  ２２  ５００、  ＥＰ-Ａ  ０  ０１９  ６９０、  ＵＳ-Ａ  ４,２９１,０２９；Ｊ.  Ａｍ.  Ｃｈｅｍ.  Ｓｏｃ.  ８４,  ８６７(１９６２)を参照のこと)により６,７-二重結合のメテニル化により化合物５(Ｒ6、Ｒ7は共にメチレン基を形成する)に変換され、α-及びβ-異性体の混合物が得られ、それらは例えば、クロマトグラフィーにより個々の異性体に分離されうる。
【００６０】
型５の化合物は実施例中に示されているように又はこれらの説明と同様に、そこに示されているものと同様の試薬を用いて得られうる。
【００６１】
スピロ環状化合物１８(Ｒ6a、Ｒ6bは共に１,２-エタンジイルを形成する)の合成は化合物１１又は１４から出発し、それらははじめに３-アミノ-３,５-ジエン誘導体１５(Ｘ＝ＮＲ21aＲ21b)に変換される。アルコール溶液中のフォルマリンとの反応により、６-ヒドロキシメチレン誘導体１６(Ｒ6＝ヒドロキシメチレン)が得られる。ヒドロキシル基をメシル酸塩、トシル酸塩又は安息香酸塩の如き脱離基に変換した後、化合物１８はジメチルスルフォキシドの如き好適な溶媒中で水酸化アルカリ、アルカリアルコラートの如き塩基を用いてヨー化トリメチルスルフォクソニウムとの反応により調製されうる。
【００６２】
６-メチレン基の導入のために、化合物１６(Ｒ6＝ヒドロキシメチレン)は例えば、ジオキサン／水中で塩酸で脱水されうる。化合物１８(Ｒ6a、Ｒ6bは共にメチレンを形成する)もまたヒドロキシル基をメシル酸塩、トシル酸塩又は安息香酸塩の如き脱離基に変換した後生成されうる(ＤＥ-Ａ  ３４  ０２  ３２９１,  ＥＰ-Ａ  ０  １５０  １５７,  ＵＳ-Ａ  ４,５８４,２８８；Ｊ.  Ｍｅｄ.  Ｃｈｅｍ.  ３４,２４６４(１９９１)を参照のこと)。
【００６３】
６-メチレン化合物１８の生成のための他の可能性はクロロフォルムの如き好適な溶媒中での例えば、酸塩化リン又は五塩化リンを伴う酢酸ナトリウムの存在下での化合物１６(Ｒ6＝水素)の如き４(５)-非飽和３-ケトンのフォルムアルデヒドアセタールとの直接反応である(例えば、Ｋ.  Ａｎｎｅｎ,  Ｈ.  Ｈｏｆｍｅｉｓｔｅｒ,  Ｈ.  Ｌａｕｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒ.  Ｗｉｅｃｈｅｒｔ,  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３４(１９８２)を参照のこと)。
【００６４】
６-メチレン化合物は、Ｒ6aがメチルであり、そしてＲ6b及びＲ7が共に追加の結合を形成する一般式１８の化合物の調製のために使用されうる。
【００６５】
このために例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２１,  １６１９(１９６５)中に示されている方法を使用することは可能であり、その中で二重結合の異性化は水素で又は少量のシクロヘキセンと共に加熱することにより前処理された５％パラジウム／木炭触媒を伴うエタノール中で６-メチレン化合物を加熱することにより達成されている。異性化は、少量のシクロヘキセンが上記反応混合物に添加される場合、前処理されていない触媒でもまた行われうる。少量の水素化生成物の形成は過剰の酢酸ナトリウムを添加することにより妨げられうる。
【００６６】
あるいは、化合物１７(Ｘ＝ＯＲ22)は前駆体として使用されうる。６-メチル-４,６-ジエン-３-オン誘導体の直接的な調製は示されている(Ｋ.  Ａｎｎｅｎ,  Ｈ.  Ｈｏｆｍｅｉｓｔｅｒ,  Ｈ.  Ｌａｕｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒ.  Ｗｉｅｃｈｅｒｔ,  Ｌｉｅｂ.  Ａｎｎ.  ７１２(１９８３)を参照のこと)。
【００６７】
Ｒ6bがα-メチル官能基を示している化合物１８は好適な条件下での水素化により６-メチレン化合物(１８：Ｒ6a、Ｒ6bは共にメチレンを形成する)から好適な条件で調製されうる。最もよい結果(エクソ-メチレン官能基の選択的水素化)はトランスファー-水素化により達成される(Ｊ.  Ｃｈｅｍ.  Ｓｏｃ.  ３５７８(１９５４))。６-メチレン誘導体１８が水素化物ドナー、例えば、シクロヘキセンの存在下で好適な溶媒、例えば、エタノール中で加熱される場合、６α-メチル誘導体は非常に良い収率で得られる。少量の６β-メチル化合物は酸条件下で異性化されうる(Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １６１９(１９６５))。
【００６８】
６β-メチル化合物の選択的調製もまた可能である。このために、化合物１６の如き４-エン-３-オンは触媒量の酸、例えば、ｐ-トルエンスルフォン酸の存在下でジクロロメタン中で例えば、エチレングリコール、トリメチルオルト蟻酸塩と反応され、対応する３-ケタールに変換される。このケタール化中、５位への二重結合の異性化がある。この５-二重結合の選択的エポキシ化はジクロロメタンの如き好適な溶媒中で、例えば、有機過酸、例えば、ｍ-クロロ過安息香酸を用いることにより達成される。代替として、上記エポキシ化は例えば、ヘキサクロロアセトン又は３-ニトロトリフルオロアセトフェノンの存在下で過酸化水素でもまた行われうる。形成された５,６α-エポキシドはその後適切なアルキルマグネシウムハライド又はアルキルリチウム化合物を用いて軸に沿って開かれうる。このようにして、５α-ヒドロキシ-６β-アルキル化合物が得られる。３-ケト保護基はおだやかな酸性条件(０℃で酢酸又は４Ｎ塩酸)における処理により、切断され５α-ヒドロキシ官能基が得られうる。例えば、希水性水酸化ナトリウム溶液での５α-ヒドロキシ官能基の塩基性除去はβ-位に６-アルキル基を有する３-ケト-４-エン化合物を生成する。あるいは、より粗い条件(水性塩酸又は他の強酸)下での上記ケタールの切断は対応する６α-アルキル化合物を生成する。
【００６９】
一般式１４の化合物への７-アルキル、７-アルケニル又は７-アルキニル基の導入は銅塩の活性下での一般式１３の前駆体への対応する有機金属化合物の１,６-添加により影響される。マグネシウム及び亜鉛の如き二価金属は好ましい；塩素、臭素及びヨー素はカウンターイオンとして好ましい。好適な銅塩は一価又は二価銅化合物、例えば、塩化銅、臭化銅又は酢酸銅である。上記反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジクロロメタン中で起こる。
【００７０】
Ｚが酸素原子を意味する、得られた化合物６、１１、１３、１４、１６、１８又は２０は-２０〜＋４０℃の温度で第三アミンの存在下で塩酸ヒドロキシルアミン、塩酸アルキルオキシアミン又はスルフォニルヒドラジンとの反応によりそれらの対応するＥ／Ｚ-配置オキシム又はスルフォニルヒドラゾン(Ｚが＝ＮＯＲ1、＝ＮＮＨＳＯ2Ｒ1を示している一般式Ｉ)に変換されうる。好適な第三塩基は例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン、１,５-ジアザバイシクロ［４.３.０］ノン-５-エン(ＤＢＮ)及び１,５-ジアザバイシクロ［５.４.０］ウンデク-５-エン(ＤＢＵ)であり、ピリジンは好ましい。類似の方法は例えば、ドロスピレノンの対応する３-オキシイミノ誘導体の生成についてＷＯ  ９８／２４８０１中に示されている。
【００７１】
Ｚが２の水素原子を示している一般化学式Ｉでの最終生成物の調製のために、３-オキソ基は好適な前駆体、例えば、一般式６、１１、１３、１４、１６、１８又は２０の化合物上の３-ケト化合物のチオケタールの還元的切断により例えば、ＤＥ-Ａ  ２８  ０５  ４９０中に示されている教示にしたがって除去されうる。
【００７２】
一般式６又は１１の化合物へのスピロラクトンの形成は酸化により対応する１７-ヒドロキシプロペニル化合物５又は１０から出発して行われる。挙げられうる酸化プロセスは例えば、Ｊｏｎｅｓ酸化、例えば、第三ブタノール及びリン酸二水素ナトリウムの水系中での過マンガン酸カリウムでの酸化、場合により塩素トラップ、例えば、２-メチル-２-ブテンの存在下での水性第三ブタノール中での亜塩素酸ナトリウムでの酸化又は二酸化マンガンでの酸化である。
【００７３】
あるいは、上記スピロラクトンは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４７(１９７６)中でＧｅｏｒｇｅｓ  Ｓｔｕｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ.により示されている方法にしたがって場合により１中のエノールエーテル又は７中のケタールの切断後にもまた一般式１又は７のケトンから直接的に導入されうる。
【化２】
0005600071.tif 000008
【化３】
0005600071.tif 000009
【００７４】
それぞれの場合におけるスキーム２中の化合物１はＣ５及びＣ６又はＣ５及びＣ１０の間に二重結合及びＣ２及びＣ３又はＣ３及びＣ４の間に他の二重結合を有する。
【化４】
0005600071.tif 000010
【００７５】
以下の実施例は本発明をこれらの実施例に限定することなく、本発明のより詳細な説明を提供する。
【実施例】
【００７６】
実施例１：(二酸化マンガンでの１７-スピロラクトン化)
１７β-ヒドロキシ-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン
【化５】
0005600071.tif 000011
１.１４ｇの二酸化マンガンを７ｍｌジクロロメタン中の実施例１ａにしたがって調製した１５０ｍｇの化合物の溶液に添加し、そしてそれを２３℃で約１６時間攪拌する。それをＣｅｌｉｔｅ上でろ過し、そして蒸発及びクロマトグラフィーによる濃縮後１２５ｍｇの題目の化合物を単離する。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝０.５２(１Ｈ),０.５７(１Ｈ),０.７５(１Ｈ),１.０３(１Ｈ),１.１５(１Ｈ),１.２２(３Ｈ),１.２３-１３４(３Ｈ),１.４３-１.６５(３Ｈ),１.７６-１.８６(２Ｈ),１.９７-２.５６(１１Ｈ),５.８４(１Ｈ)ｐｐｍ。
【００７７】
実施例１ａ：(３-ケタールの切断)
１７α(Ｚ)-(３'-ヒドロキシプロプ-１'-イル)-１５α,１６α-メチレン-１７β-ヒドロキシエストラ-４-エン-３-オン
【化６】
0005600071.tif 000012
１.８μｌの４Ｎ塩酸を３５ｍｌアセトン中の実施例１ｂにしたがって調製した８８０ｍｇの化合物の溶液に添加し、そしてそれを２３℃で１時間攪拌する。それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで何回か抽出し、混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製する。５８０ｍｇの題目の化合物を単離する。
【００７８】
実施例１ｂ：(ヒドロホウ素化)
１７α(Ｚ)-(３'-ヒドロキシプロプ-１'-イル)-１５α,１６α-メチレン-１７β-ヒドロキシエストラ-５-エン-３-オン-３-エチレンケタール及び１７α(Ｚ)-(３'-ヒドロキシプロプ-１'-イル)-１５α,１６α-メチレン-１７β-ヒドロキシエストラ-５(１０)-エン-３-オン-３-エチレンケタール
【化７】
0005600071.tif 000013
１０.５ｍｌのテトラヒドロフラン中の９-ボラバイシクロノナンの０.５モーラー溶液を７.５ｍｌテトラヒドロフラン中の実施例１ｃにしたがって調製した６４３ｍｇの化合物の溶液に添加し、そしてそれを２３℃で４時間攪拌する。それを４℃まで冷却し、４.６ｍｌの５％水酸化ナトリウム溶液及び１.２ｍｌの３０％過酸化水素溶液を添加し、そしてそれを２３℃でさらなる１５時間攪拌する。それを酢酸エチルで抽出し、混合有機抽出物を水、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の除去後、８８０ｍｇの題目の化合物を単離し、そして精製なしにさらに反応させる。
【００７９】
実施例１ｃ：(１７-アリル添加)
１７α-(２'-プロペン-１'-イル)-１５α,１６α-メチレン-１７β-ヒドロキシエストラ-５-エン-３-オン-３-エチレンケタール及び１７α-(２'-プロペン-１'-イル)-１５α,１６α-メチレン-１７β-ヒドロキシエストラ-５(１０)-エン-３-オン-３-エチレンケタール
【化８】
0005600071.tif 000014
４.３８ｍｌのジエチルエーテル中の臭化アリルマグネシウムの１モーラー溶液を４℃で１０ｍｌジクロロメタン中の実施例１ｄにしたがって調製した６００ｍｇの化合物の溶液に添加し、１分間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液に注ぐ。それを酢酸エチルで抽出し、混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の除去後、６９０ｍｇの題目の化合物を単離し、そして精製なしにさらに反応させる。
【００８０】
実施例１ｄ：(１７-ＯＨの酸化)
１５α,１６α-メチレン-エストラ-５-エン-３,１７-ジオン-３-エチレンケタール及び１５α,１６α-メチレン-エストラ-５(１０)-エン-３,１７-ジオン-３-エチレンケタール
【化９】
0005600071.tif 000015
スパチュラの先ほどの分子ふるい４Å、７００ｍｇ  Ｎ-メチルモルフォリノ-Ｎ-オキシド、及び９０ｍｇ過ルテニウム酸テトラブチルアンモニウムを３２ｍｌジクロロメタン中の実施例１ｅにしたがって調製した１.０６ｇの化合物の溶液に添加し、そしてそれを２３℃で約１６時間攪拌する。それを蒸発により濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィーにより精製する。８７８ｍｇの題目の化合物を単離する。
【００８１】
実施例１ｅ：(３-エノールエーテルからエチレンケタール)
１５α,１６α-メチレン-１７α-ヒドロキシエストラ-５-エン-３-オン-３-エチレンケタール及び１５α,１６α-メチレン-１７α-ヒドロキシエストラ-５(１０)-エン-３-オン-３-エチレンケタール
【化１０】
0005600071.tif 000016
１０ｍｌエチレングリコール及び４.４ｍｇ  ｐ-トルエンスルフォン酸水和物を１０ｍｌテトラヒドロフラン中の実施例１ｆにしたがって調製した５００ｍｇの化合物の溶液に添加し、そしてそれを２３℃で２時間攪拌する。それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで何回か抽出し、混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製する。３５９ｍｇの題目の化合物を単離する。
【００８２】
実施例１ｆ：(Ｂｉｒｃｈ)３-メトキシ-１５α,１６α-メチレン-１７α-ヒドロキシエストラ-２,５(１０)-ジエン
【化１１】
0005600071.tif 000017
９.９１ｇリチウムを５９７ｍｌアンモニアに-７５℃で添加し、そして１時間以内に１.２ｌテトラヒドロフラン中の実施例１ｇにしたがって調製した２４.６ｇの化合物の溶液を一滴ずつ添加する。７２０ｍｌエタノールを添加し、１時間後それを-５０℃まで温め、そしてそれをさらなる２時間攪拌する。その後６００ｍｌの水を添加し、それを２３℃まで温め、それを酢酸エチルで何回か抽出し、混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の除去後、２７.１ｇの題目の化合物を単離し、そして精製なしにさらに反応させる。
【００８３】
実施例１ｇ：(Ｓｉｍｍｏｎｓ  Ｓｍｉｔｈ)
３-メトキシ-１５α,１６α-メチレン-１７α-ヒドロキシエストラ-１,３,５(１０)-トリエン
【化１２】
0005600071.tif 000018
８６.６ｇの亜鉛塵を９００ｍｌジエチルエーテル中の１.５ｇ酢酸銅(ＩＩ)の懸濁物に添加し、そしてそれを還流下で１０分間加熱する。その後１１.７ｍｌジヨードメタンを添加し、そしてそれを還流下でさらなる３０分間加熱する。１００ｍｌテトラヒドロフラン中の実施例１ｈにしたがって調製した３７.６ｇの化合物の溶液を添加し、そして、全部で４０時間にわたり広げ、さらなる３５ｍｌのジヨードメタンを添加する。冷却した混合物をＣｅｌｉｔｅ上でろ過し、ろ過物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物を再結晶化により精製する。２４.６ｇの題目の化合物を単離する。
【００８４】
実施例１ｈ：(安息香酸塩鹸化)
３-メトキシ-１７α-ヒドロキシエストラ-１,３,５(１０),１５-テトラエン
【化１３】
0005600071.tif 000019
７５.５ｇ炭酸カリウムを１.１ｌメタノール中の実施例１ｉにしたがって調製した９６.３ｇの化合物の溶液に添加し、そしてそれを５０℃で２時間攪拌する。それを蒸発により濃縮し、水を添加し、それを酢酸エチルで何回か抽出し、混合有機抽出物を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物を再結晶化により精製する。４６ｇの題目の化合物を単離する。
【００８５】
実施例１ｉ：(ミツノブ)
４-ニトロ-安息香酸３-メトキシ-エストラ-１,３,５(１０),１５-テトラエン-１７-イルエステル
【化１４】
0005600071.tif 000020
１２１ｇトリフェニルフォスフィン、２７.１ｇ  ４-ニトロ安息香酸、及び３０.９ｍｌアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステルを１.６ｌテトラヒドロフラン中の４３.９ｇの３-メトキシ-１７β-ヒドロキシエストラ-１,３,５(１０),１５-テトラエンの溶液に添加し、そしてそれを２３℃で２時間攪拌する。飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、それを酢酸エチルで抽出し、混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物を１.２ｌアセトン中に取り、８０ｍｌの３０％過酸化水素溶液を冷却しながら添加し、そして２０分後それを冷却しながら６００ｍｌの半濃縮チオ硫酸ナトリウム溶液に注ぐ。それを酢酸エチルで抽出し、混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物を再結晶化により精製する。５２.５ｇの題目の化合物を単離する。
【００８６】
実施例２：(ジエノールエーテルからのジエノン形成)
１７β-ヒドロキシ-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４,６-ジエン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン
【化１５】
0005600071.tif 000021
１１９ｍｇ酢酸ナトリウム、１.２ｍｌ水及び、全部で４６０ｇジブロモヒダントイン一部ずつを-１０℃で２.１ｍｌ  Ｎ-メチルピローリドン中の実施例２ａにしたがって調製した１.１４ｇの化合物の溶液に添加する。３０分後、４４７ｍｇ臭化リチウム及び３９２ｍｇ炭酸リチウムを添加し、そしてそれを１００℃の浴槽温度で２.５時間加熱する。それを氷及び塩化ナトリウム溶液の混合物に注ぎ、そして沈殿生成物を吸引ろ過する。９１０ｍｇの題目の化合物を結晶粗生成物として単離し、それを直接的にさらに反応させうる。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝０.５９(１Ｈ),０.７２(１Ｈ),１.００(１Ｈ),１.１０(１Ｈ),１.１９-１.５９(５Ｈ),１.２４(３Ｈ),１.７９(１Ｈ),１.８７(１Ｈ),１.９９-２.５９(９Ｈ),５.８０(１Ｈ),６.２４(１Ｈ),６.３８(１Ｈ)ｐｐｍ。
【００８７】
実施例２ａ：(ジエノールエーテル形成)
１７β-ヒドロキシ-３-メトキシ-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-３,５-ジエン-２１-カルボン酸γ-ラクトン
【化１６】
0005600071.tif 000022
２２１ｍｇのｐ-トルエンスルフォン酸ピリジニウムを２９ｍｌ  ２,２-ジメトキシプロパン中の実施例１にしたがって調製した２ｇの化合物の溶液に添加し、そしてそれを還流下で４時間加熱する。それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで何回か抽出し、混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物を結晶化により精製する。１.１５ｇの題目の化合物を単離する。
【００８８】
実施例３：(１,６-添加(メチル))
１７β-ヒドロキシ-７α-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン(Ａ)及び１７β-ヒドロキシ-７β-メチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン(Ｂ)
【化１７】
0005600071.tif 000023
２５０μｌのテトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの３モーラー溶液を-３０℃まで冷却した１.２ｍｌテトラヒドロフラン中の７ｍｇの塩化銅(Ｉ)の懸濁物に一滴ずつ添加し、そしてそれをさらなる１０分間攪拌する。それを-２５℃まで冷却し、そして上記溶液を５ｍｌテトラヒドロフラン中の実施例２にしたがって調製した１００ｍｇの化合物に一滴ずつ添加する。２分後、それを１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで何回か抽出し、混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製する。２３ｍｇの題目の化合物Ａを、題目の化合物Ｂの部分を含むまだ汚染されている混合物と共に単離する。
Ａの1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝０.５１(１Ｈ),０.６６(１Ｈ),０.８１(３Ｈ),０.９４-１.１０(２Ｈ),１.２２(３Ｈ),１.１８-１.６０(６Ｈ),１.７４-１.９１(３Ｈ),２.００-２.５８(１０Ｈ),５.８５(１Ｈ)ｐｐｍ。
【００８９】
実施例４：
１７β-ヒドロキシ-７α-エチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン(Ａ)及び１７β-ヒドロキシ-７β-エチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン(Ｂ)
【化１８】
0005600071.tif 000024
実施例３と同様に、塩化エチルマグネシウムを用いて実施例２にしたがって調製した２００ｍｇの化合物を反応させ、そしてプロセッシング及び精製後、８１ｍｇの題目の化合物Ａを、題目の化合物Ｂの部分を含むまだ汚染されている混合物と共に単離する。
Ａの1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝０.５１(１Ｈ),０.７５(１Ｈ),０.９０(３Ｈ),０.９５-１.１０(３Ｈ),１.１８-１.３８(４Ｈ),１.２２(３Ｈ),１.４４(１Ｈ),１.５０(１Ｈ),１.７７-１.９６(４Ｈ),２.０１-２.１０(２Ｈ),２.１５(１Ｈ),２.２２-２.５４(６Ｈ),２.６０(１Ｈ),５.８６(１Ｈ)ｐｐｍ。
【００９０】
実施例５：
１７β-ヒドロキシ-７α-ビニル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン(Ａ)及び１７β-ヒドロキシ-７β-ビニル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン(Ｂ)
【化１９】
0005600071.tif 000025
実施例３と同様に、塩化ビニルマグネシウムを用いて実施例２にしたがって調製した２１０ｍｇの化合物を反応させ、そしてプロセッシング及び精製後、１６ｍｇの題目の化合物Ａを、題目の化合物Ｂの部分を含むまだ汚染されている混合物と共に単離する。
Ａの1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝０.４５(１Ｈ),０.６３(１Ｈ),０.９７-１.１０(２Ｈ),１.１６-１.３６(４Ｈ),１.２３(３Ｈ),１.４０-１.５７(２Ｈ),１.７８-２.１７(５Ｈ),２.２２-２.５４(６Ｈ),２.６０(１Ｈ),２.７９(１Ｈ),５.１０(１Ｈ),５.１８(１Ｈ),５.６９(１Ｈ),５.８８(１Ｈ)ｐｐｍ。
【００９１】
実施例６：
１７β-ヒドロキシ-７α-シクロプロピル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン(Ａ)及び１７β-ヒドロキシ-７β-シクロプロピル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン(Ｂ)
【化２０】
0005600071.tif 000026
実施例３と同様に、臭化シクロプロピルマグネシウムを用いて実施例２にしたがって調製した２００ｍｇの化合物を反応させ、そしてプロセッシング及び精製後、７１ｍｇの題目の化合物Ａを、題目の化合物Ｂの部分を含むまだ汚染されている混合物と共に単離する。
Ａの1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝-０.０５(１Ｈ),０.４１-０.５３(４Ｈ),０.５６(１Ｈ),０.９９(１Ｈ),１.１２(１Ｈ),１.１６-１.３２(５Ｈ),１.２３(３Ｈ),１.４３-１.５７(２Ｈ),１.８１-１.９３(３Ｈ),２.０２-２.２１(３Ｈ),２.２４-２.３４(２Ｈ),２.３８-２.５７(５Ｈ),５.９０(１Ｈ)ｐｐｍ。
【００９２】
実施例７：(６-ヒドロキシメチル)
１７β-ヒドロキシ-６β-ヒドロキシメチル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン
【化２１】
0005600071.tif 000027
４００μｌの３７％水性フォルムアルデヒド溶液を４ｍｌトルエン及び８ｍｌエタノールの混合物中の実施例７ａにしたがって調製した４００ｍｇの化合物の溶液に添加し、そしてそれを２３℃で３時間攪拌する。それを蒸発により濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィーにより精製する。１８０ｍｇの題目の化合物を単離する。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝０.５２(２Ｈ),０.７５(１Ｈ),１.０３(１Ｈ),１.２１(３Ｈ),１.１７-１.８６(１０Ｈ),１.９７-２.５６(９Ｈ),２.６８(１Ｈ),３.７３(２Ｈ),５.９３(１Ｈ)ｐｐｍ。
【００９３】
実施例７ａ：(６-アルキル化のためのジエンアミン)
１７β-ヒドロキシ-３-ピローリジニル-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-３,５-ジエン-２１-カルボン酸γ-ラクトン
【化２２】
0005600071.tif 000028
２８０μｌピローリジンを５.３ｍｌメタノール中の実施例１にしたがって調製した５００ｍｇの化合物の溶液に添加し、そしてそれを還流下で２時間加熱する。それを冷却し、沈殿物を吸引ろ過し、それを少量の冷メタノールで洗浄し、そして４０６ｍｇの題目の化合物を得、そしてこれをさらなる精製なしにさらに反応させる。
【００９４】
実施例８：(６-スピロシクロプロパン化(Ｃｏｒｅｙ))
６,６-(１,２-エタンジイル)-１７β-ヒドロキシ-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン
【化２３】
0005600071.tif 000029
１００ｍｇのヨー化トリメチルスルフォクソニウムを１.０ｍｌジメチルスルフォキシド中に溶解し、１８.５ｍｇの６０％水素化ナトリウム分散物を添加し、そしてそれを２３℃で２時間攪拌する。その後２.５ｍｌジメチルスルフォキシド中の実施例８ａにしたがって調製した５８ｍｇの化合物の溶液を一滴ずつ添加し、そしてそれを２３℃でさらなる３.５時間攪拌する。それを水に注ぎ、酢酸エチルで何回か抽出し、混合有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製する。２０ｍｇの題目の化合物を単離する。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝０.４３(１Ｈ),０.５０(１Ｈ),０.５３-０.６２(２Ｈ),０.７４(１Ｈ),０.８５(１Ｈ),１.００(１Ｈ),１.１７-１.３７(５Ｈ),１.２４(３Ｈ),１.４２-１.５３(２Ｈ),１.６６(１Ｈ),１.７８-１.８８(３Ｈ),２.０２(１Ｈ),２.０９-２.３２(４Ｈ),２.３７-２.５４(３Ｈ),５.７０(１Ｈ)ｐｐｍ。
【００９５】
実施例８ａ：(６-トシルオキシメチル)
１７β-ヒドロキシ-６β-(ｐ-トリルスルフォニルオキシメチル)-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン
【化２４】
0005600071.tif 000030
６６５μｌトリエチルアミン及び１９０ｍｇ塩化ｐ-トルエンスルフォン酸を７.５ｍｌジクロロメタン中の実施例７にしたがって調製した１５０ｍｇの化合物の溶液に添加し、そしてそれを２３℃で３７時間攪拌する。それを飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで何回か抽出し、混合有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製する。１３１ｍｇの題目の化合物を単離する。
【００９６】
実施例９：
１７β-ヒドロキシ-６β,７β-１５α,１６α-ビスメチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン(Ａ)及び１７β-ヒドロキシ-６α,７α-１５α,１６α-ビスメチレン-１９-ノル-１７α-プレグナ-４-エン-３-オン-２１-カルボン酸γ-ラクトン(Ｂ)
【化２５】
0005600071.tif 000031
実施例８と同様に、実施例２にしたがって調製した１.１３ｇの化合物を反応させ、そしてプロセッシング及び精製後、４６ｍｇの題目の化合物Ａ及び２２２ｍｇの題目の化合物Ｂを単離する。
Ａの1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝０.５８-０.６８(２Ｈ),０.８０-０.９７(２Ｈ),１.０９-１.３７(４Ｈ),１.２４(３Ｈ),１.４３-１.９６(８Ｈ),２.０５-２.６０(８Ｈ),６.１５(１Ｈ)ｐｐｍ。
Ｂの1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝０.６０(１Ｈ),０.６４-０.７４(２Ｈ),０.９５(１Ｈ),１.０８(１Ｈ),１.１４-１.５１(５Ｈ),１.２５(３Ｈ),１.６６(１Ｈ),１.７３-１.９０(３Ｈ),１.９８-２.５８(１０Ｈ),６.０４(１Ｈ)ｐｐｍ。
【００９７】
実施例１０：
子宮内インプランテーションに影響を受けやすい及び適切な重合体-活性成分混合率の活性成分を含む核から成る生分解性重合体又は合成シリコン重合体から成る不活性補給システムを、所望の１日の放出速度を確実にする重合体膜で囲み、ラット子宮の内腔に導入する。上記雌の動物を事前に卵巣除去し、そしてエストラジオールで３日間前処理する。異なる長さ(５〜２０ｍｍ)及び限定された直径(１.１〜２ｍｍ)のインプラントを異なる組織におけるさまざまなパラメーターに基づいて放出活性成分の局所的及び全身性プロゲステロン効果を調査するためにラット子宮内に４〜１４日間置く。以下のパラメーターを計測する：１)子宮の重量に基づいた子宮に対する局所的プロゲステロン効果、組織学的に検出可能な上皮の高さ及びプロゲストゲンで調節されるマーカー遺伝子(例えば、ＩＧＦＢＰ-１)の発現；２)プロゲストゲンで調節されるマーカー遺伝子(例えば、ＲａｎｋＬ)の発現に基づいた乳腺に対する全身性プロゲステロン効果、３)ＬＨ値に基づいた下垂体に対する全身性プロゲステロン効果(ＬＨ値のエストロゲン誘発上昇における減少)。
本発明に係る化合物はＭＩＲＥＮＡ(商標)の如きレヴォノルゲストレルを含む補給システムでの対応する処理に匹敵する子宮における顕著なプロゲステロン効果を示す。
【００９８】
【表１】
0005600071.tif 000032
【表２】
0005600071.tif 000033
【表３】
0005600071.tif 000034
実施例１、３〜６及び８〜９中の化合物は競合係数ＣＦ−ＰＲ/ＣＦ−ＭＲの割合により表される、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）と比較したプロゲステロン受容体（ＰＲ）に対する改善された選択性を有する。上記割合は０．４１〜２．４６の範囲内であり、そしてそれゆえＤＲＳＰのそれ（５．４）より十分に低い。