(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物であってもよい、一般式（Ｉ）の化合物およびこの医薬的に許容し得る塩
【化１】
0005440496.tif 000028
［式中：
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；
Ｙは水素、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｚは＝Ｏまたは＝Ｓであり；
Ｒは（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル；ω−トリフルオロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであるか；またはＲ１およびＲ２の一方がＲ−Ｘ−に対してオルト位であり、並びに同じＲ−Ｘ−と一緒になってＲ０が（Ｃ２−Ｃ９）アルキルである
【化２】
0005440496.tif 000029
基を表し；
Ｒ３およびＲ’３は、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか；またはＲ４は水素であり、並びにＲ５は−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、ベンジルおよび４−ヒドロキシベンジルから選択される基であるか；またはＲ４およびＲ５は、隣接する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；または、隣接する窒素原子と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−〔Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである〕のうちから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、５〜６員単環式飽和複素環を形成し；
但し、Ｘが−Ｓ−もしくは−ＳＯ２−であるとき、ＹはＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルではない］。
【請求項２】
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−であり；
Ｙが水素、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓであり；
Ｒが（Ｃ４−Ｃ７）アルキルまたはω−トリフルオロ（Ｃ４−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２が、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであるか；またはＲ１およびＲ２の一方がＲ−Ｘ−に対してオルト位であり、並びに、同じＲ−Ｘ−と一緒になって、Ｒ０が（Ｃ２−Ｃ５）アルキルである
【化３】
0005440496.tif 000030
基を表し；
Ｒ３およびＲ’３が、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか；またＲ４が水素であり、並びにＲ５が−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、ベンジルおよび４−ヒドロキシベンジルから選択される基であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか；または、隣接する窒素原子と一緒になって、−Ｏ−および−ＮＲ８−〔Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである〕のうちから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、５〜６員単環式飽和複素環を形成し；
但し、Ｘが−Ｓ−であるとき、ＹはＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルではない、
単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物であってもよい、請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−であり；
Ｙが水素またはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓであり；
Ｒが（Ｃ４−Ｃ７）アルキルまたはω−トリフルオロ（Ｃ４−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２が、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであるか；またはＲ１およびＲ２の一方がＲ−Ｘ−に対してオルト位にあり、並びに、同じＲ−Ｘ−と一緒になって、Ｒ０が（Ｃ３−Ｃ４）アルキルである
【化４】
0005440496.tif 000031
基を表し；
Ｒ３およびＲ’３が、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか；またはＲ４が水素であり、並びにＲ５が−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジルおよび４−ヒドロキシベンジルから選択される基であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか；または、隣接する窒素原子と一緒になって、−Ｏ−および−ＮＲ８−〔Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである〕のうちから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、５〜６員単環式飽和複素環を形成し；
但し、Ｘが−Ｓ−であるとき、ＹはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルではない、
単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物であってもよい、請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｙが水素であり；
Ｚが＝Ｏであり；
Ｒが（Ｃ４−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２が、独立に、水素またはハロであり；
Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４およびＲ５が水素であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、
単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物であってもよい、請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、独立に、水素またはフルオロである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−アセトアミド
２−［２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−アセトアミド
２−［２−（３−ヘキシルオキシフェニル）−エチルアミノ］−アセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−メチルアセトアミド
２−［２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−メチルアセトアミド
２−［２−（３−ヘキシルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−メチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブチルスルホニルフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（Ｎ’−ヒドロキシ）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（Ｎ’−メトキシ）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（Ｎ’−プロポキシ）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−チオアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−２−メチルプロピルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−｛２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブチルチオフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシ−２−クロロフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセトアミド
２−［２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ヘキシルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−１−イル−エタン−１−オン
２−［２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−１−イル−エタン−１−オン
２−［２−（３−ヘキシルオキシフェニル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−１−イル−エタン−１−オン
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−３−プロポキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパンアミド
２−［２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパンアミド
２−［２−（３−ヘキシルオキシフェニル）−エチルアミノ］−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパンアミド
（Ｓ）−２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−プロパンアミド
（Ｓ）−２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミド
（Ｓ）−２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
（Ｒ）−２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−プロパンアミド
（Ｒ）−２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミド
（Ｒ）−２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
２−［２−（３−ブトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
から選択される、単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物であってもよい、請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
前記医薬的に許容し得る塩が塩酸またはメタンスルホン酸との塩である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−［２−（３−ブトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−［２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは２−［２−（３−ヘキシルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである、請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
前記医薬的に許容し得る塩が塩酸またはメタンスルホン酸との塩である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項８に記載の化合物またはこの医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
前記医薬的に許容し得る塩が塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−ＳＯ２−であり；または
ＹがＯＨもしくはＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；または
Ｚが＝Ｓであり；または
Ｒが（Ｃ９−Ｃ１０）アルキルもしくはω−トリフルオロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキルであり；または
Ｒ１および／もしくはＲ２が水素とは異なり；または
Ｒ３およびＲ’３の両方が水素とは異なり；または
Ｒ４およびＲ５の両方が水素とは異なるが、隣接する炭素原子と一緒になるとき（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成せず；または
Ｒ６およびＲ７が、隣接する窒素原子と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−〔Ｒ８は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである〕のうちから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、単環式５〜６員飽和複素環を形成し；
但し、Ｘが−Ｓ−もしくは−ＳＯ２−であるとき、ＹはＯＨもしくはＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルではない、
単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物であってもよい、請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容し得る塩。
【請求項１３】
医薬として用いるための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
神経学的、認知性、精神医学的、炎症性、尿生殖系または胃腸管系障害である、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル調節機構が病理学的役割を果たす病理の治療用のナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル調節剤として活性な医薬として用いるための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
障害が疼痛および片頭痛から選択される神経学的障害である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
疼痛が神経障害性疼痛症候群または炎症性疼痛症候群である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
疼痛が急性または慢性疼痛である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
障害がアルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、下肢静止不能症候群、脳卒中または脳虚血から選択される神経学的障害である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
障害が、関節炎状態、皮膚および関連組織を冒す障害、呼吸器系の障害、または免疫および内分泌系の障害から選択されるすべての身体系を冒す炎症過程である請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
障害が、軽度認知障害、うつ、双極性障害、躁、統合失調症、精神病、不安および習慣性から選択される認知性および／または精神医学的障害である請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
障害が尿生殖系障害である請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
障害が胃腸管系障害である請求項１４に記載の化合物。
【請求項２３】
神経学的、認知性、精神医学的、炎症性、尿生殖系または胃腸管系障害である、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル調節機構が病理学的役割を果たす病理を治療するための、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル調節剤として活性の医薬の製造への請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
障害が請求項１５〜２０のいずれかに記載される通りである請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を、活性成分として、医薬的に許容し得る治療上不活性の有機または無機坦体物質と共に含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記化合物が１以上の他の治療薬を伴う医薬組成物。
【請求項２７】
前記化合物が１以上の他の治療薬を伴い、該他の治療薬が抗精神病薬である請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記化合物が２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはこれらの医薬的に許容し得る塩であり、並びに前記抗精神病薬がハロペリドール、リスペリドンおよびクロザピンから選択される請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記化合物が２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの塩酸塩またはメタンスルホン酸塩であり、並びに前記抗精神病薬がハロペリドールまたはリスペリドンである請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
障害が免疫系の障害である請求項１９に記載の化合物。
【請求項３１】
障害が多発性硬化症または他の脱髄性障害である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
電位作動型ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネルの機能障害によって生じる障害の患者を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項３３】
障害が神経学的、認知性、精神医学的、炎症性、尿生殖系または胃腸管系障害である請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
障害が疼痛および片頭痛から選択される神経学的障害である請求項３２および３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
障害がアルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、下肢静止不能症候群、脳卒中または脳虚血から選択される神経学的障害である請求項３２および３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３６】
障害が軽度認知障害、うつ、双極性障害、躁、統合失調症、精神病、不安および習慣性から選択される認知性および／または精神医学的障害である請求項３２および３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の有効量を１以上の他の治療薬と共にこれらを必要とする患者に投与する、請求項３２〜３６のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換２−［２−（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体、これらの医薬的に許容し得る塩、これらを含む医薬組成物ならびにナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル調節剤としてのこれらの使用に関する。
【０００２】
本発明の目的であるこれらの誘導体はナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル調節剤として活性であり、従って、神経学的、認知性、精神医学的、炎症性、尿生殖器系および胃腸管系疾患を含むがこれらに限定されるものではない、上記機構が病理学的役割を果たすものとして記述されている病状広範囲の予防、緩和および治癒において有用である。
【０００３】
本発明の化合物は、特には前記疾患の予防、緩和および／または治癒において治療上有効である投薬量で、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害効果を実質的に有してはいない。
【背景技術】
【０００４】
化学的背景
ＧＢ  ５８６，６４５特許は下記一般式のアミノ酸誘導体の合成を記載する。
【０００５】
【化１】
0005440496.tif 000002
【０００６】
特には、これは子宮平滑筋刺激特性を有するＮ−ヒドロキシアルキルアミドの合成を記載する。
【０００７】
特許出願ＷＯ  ９０／１４３３４は、抗てんかん、抗パーキンソン、神経保護、抗うつ、鎮痙および／または催眠剤として用いるための、下記一般式の一置換Ｎ−フェニルアルキルアルファ−アミノカルボキサミド誘導体を記載し、
【０００８】
【化２】
0005440496.tif 000003
式中、
Ｒは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１から４の置換基によって置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フリル、チエニル、ピリジルまたはフェニル環であり；Ａは−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−基であって、ｍは１から４の整数であり、ｐおよびｑの一方はゼロであり、他方はゼロまたは１から４の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−であり、ここでＲ４は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；ｎは０または１であり；Ｒ１およびＲ２の各々は独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ３は、上述のように置換されていてもよいヒドロキシまたはフェニルによって置換されていてもよい、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ３’は水素であるか、またはＲ３およびＲ３’が一緒になって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；Ｒ５およびＲ６の各々は独立に水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ただし、Ｒが（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるとき、Ａは−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−基であって、ｐおよびｑは両方ともゼロであり、ならびにＸは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４−であり、ここでＲ４は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０００９】
我々の特許出願において合成される誘導体はＷＯ  ９０／１４３３４においては具体的に開示も調製もされていない。
【００１０】
他の特許出願においては、ＷＯ  ９０／１４３３４の一般式に入る選択された化合物が他の活性を有する組成物において用いるために具体的に請求される。
【００１１】
ＷＯ  ９９／３５１２５  鎮痛剤として有用なアルファ−アミノアミド誘導体
ＷＯ  ０３／０２０２７３  ギャバペンチンまたはこれらの類似体およびアルファアミノアミドを含む医薬組成物ならびにこの鎮痛用途
ＷＯ  ０４／０６２６５５  抗片頭痛薬として有用なアルファ−アミノアミド誘導体
ＷＯ  ０５／０１８６２７  抗炎症剤として有用なアルファ−アミノアミド誘導体
ＷＯ  ０５／０７０４０５  下部尿路障害の治療において有用なアルファ−アミノアミド誘導体
ＷＯ  ０５／１０２３００  下肢静止不能症候群および付加的障害の治療において有用なアルファ−アミノアミド誘導体
ＷＯ  ０６／０２７０５２  ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル選択的調節剤として活性の医薬の製造への（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ−プロパンアミドの使用
ＥＰ出願番号  ０６０１２３５２．８  認知障害の治療において有用なα−アミノアミド誘導体。
【００１２】
特許出願のＷＯ  ９８／３５９５７においては、下記一般式
【００１３】
【化３】
0005440496.tif 000004
のアミド誘導体が記載され、肥満および摂食障害に対して有用であると主張される。
【００１４】
我々の特許出願において合成される化合物は、ＷＯ  ９８／３５９５７においては実際に合成されておらず、具体的に列挙もされていない。
【００１５】
ＷＯ  ２００４／０８７１２５においては、下記一般式の化合物が記載される。
【００１６】
【化４】
0005440496.tif 000005
【００１７】
ナトリウムチャネル遮断機構および多くの薬理学的活性、特には、抗疼痛および抗膀胱機能不全活性が主張される。
【００１８】
Ｘ２がアルキレンであるとき、これは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり得ずに−ＣＨ２−のみであり、従って、本願の２−［２−（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体が上に報告される一般式の範囲内に入ることがないことは強調されなければならない。
【００１９】
Ｅｌｅｏｎｏｒａ  Ｇｈｉｄｉｎｉらは、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６，１４，３２６３−３２７４において、下記一般式の化合物を記載する。
【００２０】
【化５】
0005440496.tif 000006
【００２１】
これらの化合物は抗痙攣活性について試験されている。
【００２２】
本特許出願において開示および合成される化合物は上述の一般式の範囲内には入らない。
【００２３】
２００６年１１月２９日出願の同時係属出願ＰＣＴ／ＥＰ  ２００６／０１１４４３（ＷＯ  ２００７／０７１３１１）は下記一般式の２−フェニルエチルアミノ誘導体に言及する。
【００２４】
【化６】
0005440496.tif 000007
【００２５】
本願において請求される化合物はＰＣＴ／ＥＰ  ２００６／０１１４４３（ＷＯ  ２００７／０７１３１１）の範囲内には入らない。
【００２６】
生物学的背景
ナトリウムチャネルは、細胞および細胞ネットワークを通して電気刺激を迅速に伝達し、それにより歩行から認知までの範囲の高次プロセスを協調させることにより、ニューロンネットワークにおいて重要な役割を果たす。これらのチャネルは巨大膜貫通タンパク質であり、異なる状態間を切り替えてナトリウムイオンの選択的透過性を可能にすることができる。このプロセスには膜の脱分極に活動電位が必要であり、従って、これらのチャネルは電位作動性である。過去数年において、ナトリウムチャネルおよびこれらと相互作用する薬物の非常に良好な理解がなされている。
【００２７】
電位作動性ナトリウムチャネルは、元来、テトロドトキシンに対するこれらの感受性に基づき、低ナノモル（テトロドトキシン感受性、ＴＴＸｓ）から高マイクロモル（テトロドトキシン抵抗性、ＴＴＸｒ）までに分類された。これまで、９種類の異なるナトリウムチャネルαサブユニットが同定され、Ｎａｖｌ．１からＮａｖｌ．９として分類されている。
【００２８】
Ｎａｖｌ．１からＮａｖｌ．４、Ｎａｖｌ．６およびＮａｖｌ．７はＴＴＸｓであり、それに対してＮａｖｌ．５、Ｎａｖｌ．８およびＮａｖｌ．９は異なる感受性の程度を有するＴＴＸｒである。
【００２９】
Ｎａｖｌ．１からＮａｖｌ．３およびＮａｖｌ．６は主としてＣＮＳにおいて発現し、それに対してＮａｖｌ．４およびＮａｖｌ．５は主に筋肉（それぞれ、骨格および心臓）において発現し、Ｎａｖｌ．７、Ｎａｖｌ．８およびＮａｖｌ．９はＤＲＦ感覚神経において優先的に発現する。
【００３０】
局所麻酔薬、クラスＩ抗不整脈薬および抗痙攣薬を含めて、未知の作用機構を有する薬物の幾つかがナトリウムチャネルの伝導性を調節することによって実際に作用することが明らかになってきている。ニューロン性ナトリウムチャネル遮断剤は、これらの使用に伴い、てんかん（フェニトインおよびカルバマゼピン）、双極性障害（ラモトリジン）の治療、神経変性の予防および神経障害性疼痛の減少において用途が見出されている。ニューロン興奮性を安定化する様々な抗てんかん薬が神経障害性疼痛において有効である（例えば、カルバマゼピン）。
【００３１】
加えて、ナトリウムチャネルの発現または活性の増加も炎症性疼痛の幾つかのモデルにおいて観察されており、これは炎症性疼痛におけるナトリウムチャネルの役割を示唆する。
【００３２】
カルシウムチャネルは、細胞外流体から細胞へのカルシウムイオンの制御された浸入を可能にする、膜貫通型多サブユニットタンパク質である。一般には、カルシウムチャネルは電位依存性であり、電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）と呼ばれる。ＶＧＣＣは哺乳動物の神経系全体を通して見出され、細胞の生存可能性および機能に重要である細胞内カルシウムイオンレベルを調節する。細胞内カルシウムイオン濃度は動物における生命維持プロセスの幾つか、例えば、神経伝達物質放出、筋肉収縮、ペースメーカー活動およびホルモンの分泌に関わる。動物におけるすべての「興奮性」細胞、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン、末梢神経細胞ならびに、骨格筋、心筋ならびに静脈および動脈平滑筋を含む、筋肉細胞は電圧依存性カルシウムチャネルを有する。
【００３３】
カルシウムチャネルは、多くの遺伝的、生理学的および薬理学的に異なるサブタイプを有する巨大ファミリーである。個々のニューロンから記録されるカルシウム電流の生物物理学的特性に基づき、２つのスーパーファミリーが記述されている。高電圧活性化（ＨＶＡ）および低電圧活性化（ＬＶＡ）カルシウムチャネル。Ｌ型、Ｐ型、Ｑ型、Ｎ型、Ｒ型と呼ばれるカルシウムチャネルはＨＶＡであり、しかるにＴ型はＬＶＡである。分子の素性から、１０の異なるカルシウムチャネルサブタイプが同定され、クローン化され、および発現されており、３つのファミリーにグループ分けされている。Ｃａｖ１ファミリー（Ｃａｖ１．１、１．２、１．３、１．４）は機能的にＬ型Ｃａ電流に関連付けられ；Ｃａｖ２ファミリー（Ｃａｖ２．１、２．２、２．３）は機能的にＰ／Ｑ、Ｎ、Ｒ型電流に関連付けられ、Ｃａｖ３（Ｃａｖ３．１、３．２、３．３）ファミリーは機能的にＴ型電流に関連付けられる。
【００３４】
カルシウムチャネルは特定の疾患状態に関連するものと信じられる。ヒトを含む哺乳動物における様々な心血管疾患の治療において有用な化合物の幾つかは、心臓および／または血管の平滑筋に存在する電位依存性カルシウムチャネルの機能を調節することによってこれらの有益な効果を発揮するものと考えられる。カルシウムチャネルに対する活性を有する化合物は疼痛の治療にも関連付けられている。特には、神経伝達物質放出の調節の責を担うＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）は、これらの組織分布に加えて幾つかの薬理学的研究の結果から、侵害伝達において重要な役割を果たすものと考えられる。Ｎ型カルシウムチャネルは、傷害の神経障害性疼痛モデルにおいて、同側後角において上方調節されることが見出された（Ｃｉｚｋｏｖａ  Ｄ．，Ｍａｒｓａｌａ  Ｊ．，Ｌｕｋａｃｏｖａ  Ｎ．，Ｍａｒｓａｌａ  Ｍ．，，Ｊｅｒｇｏｖａ  Ｓ．，Ｏｒｅｎｄａｃｏｖａ  Ｊ．，Ｙａｋｓｈ  Ｔ．Ｌ．Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（２００２）１４７：４５６−４６３）。特定のＮ型カルシウムチャネル遮断剤が神経障害性疼痛モデル（Ｍａｔｔｅｗｓ  Ｅ．Ａ．，Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ  Ａ．Ｈ．Ｐａｉｎ（２００１）９２：２３５−２４６）、ホルマリン試験のフェーズＩＩ（Ｄｉａｚ  Ａ．，Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ  Ａ．Ｈ．Ｐａｉｎ（１９９７）６９：９３−１００）および膝関節炎症によって引き起こされた痛覚過敏（Ｎｅｂｅ  Ｊ．，Ｖａｎｅｇａｓ  Ｈ．，Ｓｃｈａｉｂｌｅ  Ｈ．Ｇ．Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９８）１２０：６１−６９）において疼痛応答の減少に有効であることが示された。Ｎ型カルシウムチャネルを欠く突然変異マウスが有する持続性疼痛に対する応答が、脊髄神経結紮モデルでの機械的アロジニアおよび熱的痛覚過敏における低下によって評価される神経障害性疼痛に対するものに加えて、ホルマリン試験のフェーズＩＩの最中の疼痛応答の低下（Ｋｉｍ  Ｃ，Ｊｕｎ  Ｋ．，Ｌｅｅ  Ｔ．，Ｋｉｍ  Ｓ．Ｓ．，Ｍｃｅｎｅｒｙ  Ｍ．Ｗ．，Ｃｈｉｎ  Ｈ．，Ｋｉｍ  Ｈ．Ｌ，Ｐａｒｋ  Ｊ．Ｍ．，Ｋｉｍ  Ｄ．Ｋ．，Ｊｕｎｇ  Ｓ．Ｊ．，Ｋｉｍ  Ｊ．，Ｓｈｉｎ  Ｈ．Ｓ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００１）１８：２３５−２４５；Ｈａｔａｋｅｙａｍａ  Ｓ．，Ｗａｋａｍｏｒｉ  Ｍ，Ｉｎｏ  Ｍ．，Ｍｉｙａｍｏｔｏ  Ｎ．，Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｅ．，Ｙｏｓｈｉｎａｇａ  Ｔ．，Ｓａｗａｄａ  Ｋ．，Ｉｍｏｔｏ  Ｋ．，Ｔａｎａｋａ  Ｌ，Ｙｏｓｈｉｚａｗａ  Ｔ．，Ｎｉｓｈｉｚａｗａ  Ｙ．，Ｍｏｒｉ  Ｙ．，Ｎｉｄｏｍｅ  Ｔ．，Ｓｈｏｊｉ  Ｓ．Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ（２００１）１２：２４２３−２４２７）によって理解されるように、低下していることが見出された。興味深いことに、これらのマウスは、野生型と比較したとき、不安のより低いレベルをも示した（Ｓａｅｇｕｓａ  Ｈ．，Ｋｕｒｉｈａｒａ  Ｔ．，Ｚｏｎｇ  Ｓ．，Ｋａｚｕｎｏ  Ａ．，Ｍａｔｓｕｄａ  Ｙ．Ｎｏｎａｋａ  Ｔ．，Ｈａｎ  Ｗ．，Ｔｏｒｉｙａｍａ  Ｈ．，Ｔａｎａｂｅ  Ｔ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．（２００１）２０：２３４９−２３５６）。Ｎ型カルシウムチャネルの疼痛への関与は、臨床において、海生巻き貝（ｍａｒｉｎｅ  ｓｎａｉｌ）コヌス・マグヌス（Ｃｏｎｕｓ  Ｍａｇｎｕｓ）の毒から誘導されるペプチドであるジコノチドによってさらに確証されている。このペプチドの治療使途における制限はヒトにおいてはくも膜下腔内に投与しなければならないことである（Ｂｏｗｅｒｓｏｘ  Ｓ．Ｓ．ａｎｄ  Ｌｕｔｈｅｒ  Ｒ．Ｔｏｘｉｃｏｎ，（１９９８）３６：１６５１−１６５８）。
【００３５】
まとめると、これらの知見は、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル遮断を備える化合物が、神経学的、尿生殖器系および胃腸管系疾患を含めて、上記機構が病理学的役割を果たすものと記述されている病理広範囲の予防、緩和および治癒において高い治療潜在能力を有することを示す。
【００３６】
多くの障害を治療または調節するためのナトリウムチャネルおよび／またはカルシウムチャネル調節剤もしくはアンタゴニストを記載する、例えば、局所麻酔剤、抗躁抗うつ剤；単極性うつ、尿失禁、下痢、炎症、てんかん、神経変性状態、神経細胞死、神経障害性疼痛、片頭痛、急性痛覚過敏および炎症、腎疾患、アレルギー、喘息、気管支痙攣、月経困難症、食道痙攣、緑内障、尿路障害、胃腸管運動障害を治療するための薬剤としてのこれらの使用を記載する多くの論文および特許が存在する。
【００３７】
ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル遮断薬およびこれらの使途を記載するこのような論文および特許／特許出願の非網羅的なリストには以下に示される参考文献が含まれる。
【００３８】
Ｃ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒは、Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００２，５１３，１６１−１８１において、ナトリウムおよびカルシウムチャネルを神経保護物質の標的として記述する。
【００３９】
Ｖａｎｅｇａｓ  ｅ  Ｓｃｈａｉｂｌｅ（Ｐａｉｎ  ２０００，８５，９−１８）は、疼痛、痛覚過敏およびアロジニアの脊髄機構に対するカルシウムチャネルのアンタゴニストの効果を論じる。
【００４０】
ＷＯ  ０３／０５７２１９は、中枢神経系障害、例えば、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、炎症関連疼痛もしくはてんかんを治療または調節するための薬剤として有用なナトリウムチャネル遮断薬に関する。
【００４１】
ＷＯ９９／１４１９９は、幾つかの疾患、例えば、脳卒中、神経変性性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および心血管障害の治療に有用な強力なナトリウムチャネル遮断薬としての置換１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−１０−オールを開示する。
【００４２】
ＷＯ０１／７４７７９は、新規アミノピリジン・ナトリウムチャネル遮断薬ならびに抗痙攣薬、局所麻酔剤、抗不整脈剤としての、神経変性状態、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防への、急性もしくは慢性の両方の疼痛の治療または予防への、および糖尿病性神経障害の治療または予防へのこれらの使用を開示する。
【００４３】
ＷＯ０４／０８７１２５は、慢性および急性疼痛、耳鳴り、腸障害、膀胱機能障害および脱髄性疾患の治療において有用な、哺乳動物ナトリウムチャネルの阻害剤としてのアミノ酸誘導体を開示する。
【００４４】
米国特許５，０５１，４０３は、結合性／阻害性オメガ−コノトキシン・ペプチドを投与することによる、虚血性状態、例えば、脳卒中に伴うニューロン損傷を減少させる方法であって、ペプチドがニューロン組織における電位作動型カルシウムチャネル電流の選択的な特異的阻害によって特徴付けられる方法に関する。
【００４５】
米国特許５，５８７，４５４は、特には疼痛および神経障害性疼痛の治療において、無痛を生成する組成物および方法に関する。
【００４６】
米国特許５，８６３，９５２は、虚血性脳卒中を治療するためのカルシウムチャネル・アンタゴニストに関する。
【００４７】
米国特許６，０１１，０３５は、脳卒中および疼痛のような状態の治療において有用な、カルシウムチャネル遮断薬に関する。
【００４８】
米国特許６，１１７，８４１は、カルシウムチャネル遮断薬および脳卒中、脳虚血、疼痛、頭部外傷またはてんかんの治療におけるこれらの使用に関する。
【００４９】
米国特許６，３６２，１７４は、脳卒中、脳虚血、疼痛、てんかんおよび頭部外傷の治療におけるＮ型カルシウムチャネル遮断薬に関する。
【００５０】
米国特許６，４２０，３８３および米国特許６，４７２，５３０は、幾つかの障害、例えば、過敏症、アレルギー、喘息、気管支痙攣、月経困難症、食道痙攣、緑内障、早産、尿路障害、胃腸管運動障害および心血管障害の治療および予防に有用な、新規カルシウムチャネル遮断薬に関する。
【００５１】
米国特許６，４５８，７８１は、カルシウムチャネルを遮断するように作用する化合物および脳卒中、脳虚血、疼痛、頭部外傷またはてんかんの治療へのこれらの使用に関する。
【００５２】
米国特許６，５２１，６４７は、動物における腎疾患、特には、慢性腎不全の治療におけるカルシウムチャネル遮断薬の使用に関する。
【００５３】
ＷＯ  ９７／１０２１０は、三環式複素環誘導体および治療における、特には、例えば虚血の治療のための、特には、虚血性脳卒中の治療のための、カルシウムチャネル・アンタゴニストとしてのこれらの使用に関する。
【００５４】
ＷＯ  ０３／０１８５６１は、Ｎ型カルシウムチャネル・アンタゴニストとしてのキノリン化合物および疼痛もしくは痛覚の治療または予防へのこのような化合物の使用方法に関する。
【００５５】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）はニューロンおよび非ニューロン細胞のミトコンドリア外膜に存在する酵素である。ＭＡＯの２つのアイソフォームが存在する：ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ。ＭＡＯ酵素は内在性および生体異物アミンの酸化性脱アミノ化の原因であり、異なる基質優先度、阻害剤特異性および組織分布を有する。セロトニン、ノルアドレナリンおよびアドレナリンがＭＡＯ−Ａの優先基質であり、クロルジリンが選択的ＭＡＯ−Ａ阻害剤である；それに対して、ＭＡＯ−Ｂはβ−フェニルエチルアミンを基質として好み、セレギリンによって阻害される。ドーパミン、チラミンおよびトリプタミンはＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂの両方によって酸化され、特には、ヒトにおいては、脳ドーパミンがＭＡＯ−Ｂによって８０％脱アミノ化される。
【００５６】
ＭＡＯ阻害は内在性および外来性基質を沈着させ、それにより、ほとんど完全に阻害（＞９０％）されるとき、正規モノアミン伝達物質の動態を変化させ得る。ＭＡＯは大部分の重要な神経伝達物質、例えば、情動、不安および運動に関連するノルアドレナリン、セロトニンおよびドーパミンの脳内濃度を調節する。従って、ＭＡＯは様々な精神医学的および神経学的障害、例えば、うつ、不安およびパーキンソン病（ＰＤ）に深く関わるものと考えられる。
【００５７】
ＭＡＯ−Ａ阻害剤は、減少したセロトニンおよびノルアドレナリン脳レベルを増加させるこれらの能力の結果として、主として、精神科において、大うつ、難治性うつおよび非定型うつの治療に用いられる。より近年では、ＭＡＯ−Ａ阻害剤は、不安障害、例えば、社会恐怖、パニック障害、外傷後ストレス障害および強迫性障害の患者の治療に用いられている。
【００５８】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、主として、神経内科において、ＰＤの治療に用いられる。
【００５９】
他の病理学的状態、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）でのＭＡＯ−Ｂの役割における最近の証拠および関心も存在する。これまで、共伝達物質（ｃｏ−ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ）、例えば、疼痛感覚の調節に関与する、コレシストキニン、サブスタンスＰ、ソマトスタチンおよびニューロテンシンの代謝へのＭＡＯ−Ｂの関与に関する証拠は報告されていない。このため、疼痛症候群においてＭＡＯ−Ｂ阻害剤を用いる科学的な論理的根拠は存在しない。
【００６０】
ＭＡＯ阻害剤を用いる臨床実務の最中の有害薬物反応が報告されている。非選択的および不可逆的ＭＡＯ阻害剤の第１世代、例えば、トラニルシプロミンおよびフェネルジンは深刻な副作用を有しており、これには肝毒性、起立性低血圧および、最も重要なことには、チラミンを含有する食品の摂取に続いて生じる高血圧の発作が含まれる（Ｃｏｏｐｅｒ  ＡＪ．−Ｔｙｒａｍｉｎ  ａｎｄ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ．−Ｂｒ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈ  Ｓｕｐｐｌ  １９８９：３８−４５）。
【００６１】
これらの非選択的および不可逆的ＭＡＯ阻害剤を用いるとき、厳密なチラミン低減食が観察されなければならない。チラミンに対する昇圧感応性はトラニルシプロミド治療の停止の４週間後およびフェネルジン治療の停止の１１週間を上回った後に正常化される。
【００６２】
不可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤であるセレギリンは、特にはレボドーパとの組み合わせで用いるとき、ＰＤの患者において食欲不振／悪心、口内乾燥、運動障害および起立性低血圧を生じる可能性があり、後者が最も問題である（Ｖｏｌｚ  Ｈ．Ｐ．ａｎｄ  Ｇｌｅｉｔｅｒ  Ｃ．Ｈ．−Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ．−Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  １３（１９９８），ｐｐ．３４１−３５５）。
【００６３】
単独療法においては、食欲不振／悪心、筋骨格傷害および心不整脈が、偽薬を摂取する者と比較してセレギリンを摂取する患者においてより頻繁に生じた。これらの有害作用を別にすると、血清ＡＳＴおよびＡＬＴレベルの上昇の割合の増加が注目された。選択的および可逆的ＭＡＯ−Ａ阻害剤であるモクロベミドの最も頻繁に報告される有害作用は、睡眠障害、不安の増加、不穏状態および頭痛である。
【００６４】
選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）およびモクロベミドの組み合わせは難治性うつの場合には良好な効率を有するが、毒性副作用、例えば、セロトニン作動性症候群がこの組み合わせから生じるかどうかに関する議論を引き起こしている（Ｂａｕｍａｎｎ  Ｐ．−Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ−ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  ３１（１９９６），ｐｐ  ４４４−４６９）。心不整脈および肝臓酵素レベルの上昇のため、心電図および実験値を規則的にチェックしなければならない。
【００６５】
加齢に伴って生じる生理学的変化の多くのタイプはＭＡＯ阻害剤の薬力学および薬物動態に影響を及ぼす。実際、高齢者における薬物動態変数はより若年の患者におけるものとは著しく異なる。特定の有害作用および薬物−薬物相互作用を回避または最小限に止めるため、吸収、分布、代謝および排出を含むこれらの変数を考慮しなければならない。高齢患者は、一般には、より若年の患者よりも有害薬物反応を含む副作用に対して敏感である。高齢者の心血管系は既に加齢によって損なわれているため、高血圧の発作はより若年の患者よりも高齢者においてより頻繁に生じ得る。
【００６６】
ＭＡＯ阻害剤との組み合わせでの交感神経興奮薬の使用も血圧を上昇させることがある。加えて、偽薬と比較して、フェネルジンは嗜眠状態、振戦、運動障害、下痢、排尿困難、起立性効果および有害皮膚科学的効果の有意に高い発生率を伴っていた。高齢者において、モクロベミドでの治療の最中により若年の患者よりも高い頻度で頭痛が報告されることに注目することも興味深い（Ｖｏｌｚ  Ｈ．Ｐ．ａｎｄ  Ｇｌｅｉｔｅｒ  Ｃ．Ｈ．−Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ．Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  １３（１９９８），ｐｐ．３４１−３５５）。
【００６７】
ＭＡＯ阻害剤（優先的にはＭＡＯ−Ａであるが、その上、非選択的ＭＡＯ−Ａ／ＭＡＯ−Ｂも）は、時折、うつに処方される。自殺の潜在的危険性のため、有害薬物反応および過量投与による毒性は抗うつ剤を選択するときに考慮される重要要素である。加えて、ＭＡＯ阻害剤を高投薬量で用いるとき、有害心血管作用がかなり増加するように思われ；このような高用量ではＭＡＯ選択性が失われるため、チラミンが潜在的に危険な高血圧性反応を誘発する可能性がある。ＭＡＯ阻害剤の急激な加療投与は動揺、幻覚、超高熱、反射亢進および痙攣を生じる。異常血圧も毒性の徴候であり、胃洗浄および心肺機能の維持が必要となり得る。伝統的な非選択的および不可逆的ＭＡＯ阻害剤の過量投与は非常に危険であり、時には致命的である（Ｙａｍａｄａ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈｅｌｓｏｎ，１９９６．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ．Ｉｎ：Ｄａｖｉｄ  ＪＲ，Ｓｎｙｄｅｒ  Ｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｇｉｎｇ．Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ：ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６）。
【００６８】
ナトリウムおよびカルシウムチャネル機構が病理学的役割を果たす障害の治療においては、ＭＡＯ酵素の阻害は有益なものではない。さらに、ＭＡＯ阻害の副作用は少なくとも２つの否定的な制限のタイプを課することがある。
【００６９】
１）食事：高チラミン含有量の食品を食することで全身血圧の深刻な、生命を脅かすものですらある、上昇が生じ得る（いわゆる「チーズ効果」）。
【００７０】
２）薬理学：一例として、疼痛は、しばしば、薬物の組み合わせ、例えば、オピオイド誘導体および三環系抗うつ剤で治療される。ＭＡＯ阻害剤を用いると、このような関係は、これがセロトニン作動性症候群（動揺、振戦、幻覚、高熱および不整脈）を生じ得るため、危険である。
【００７１】
従って、神経学的、精神医学的、炎症性、尿生殖系および胃腸管系疾患を含めて、前記機構が病理学的役割を果たす病理広範囲の予防、緩和および治癒において有用なナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル調節剤として活性の医薬におけるＭＡＯ阻害活性の排除または著しい減少は予期せざるものであり、類似の効力を有するものの上述の副作用を有する化合物に対する実質的な治療上の改善である。
【００７２】
ＭＡＯ阻害剤に関するこれらの知見ならびに、特には、疼痛、片頭痛、炎症、尿生殖系および胃腸管系疾患のような病理学的障害におけるＭＡＯ−Ｂの役割に関する証拠の欠如を考慮すると、ＭＡＯ−Ｂ阻害は、常習的および／または長期の治療の最中のあらゆる可能性のある副作用を回避する、上記病理について示される化合物に必須の特徴であるべきとは必ずしも言えないと考えることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００７３】
【特許文献１】英国特許第５８６，６４５号明細書
【特許文献２】国際公開第９０／１４３３４号
【特許文献３】国際公開第９９／３５１２５号
【特許文献４】国際公開第０３／０２０２７３号
【特許文献５】国際公開第０４／０６２６５５号
【特許文献６】国際公開第０５／０１８６２７号
【特許文献７】国際公開第０５／０７０４０５号
【特許文献８】国際公開第０５／１０２３００号
【特許文献９】国際公開第０６／０２７０５２号
【特許文献１０】欧州特許出願第０６０１２３５２．８号
【特許文献１１】国際公開第９８／３５９５７号
【特許文献１２】国際公開第２００４／０８７１２５号
【特許文献１３】国際公開第２００７／０７１３１１号
【特許文献１４】国際公開第０３／０５７２１９号
【特許文献１５】国際公開第９９／１４１９９号
【特許文献１６】国際公開第０１／７４７７９号
【特許文献１７】国際公開第０４／０８７１２５号
【特許文献１８】米国特許第５，０５１，４０３号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，５８７，４５４号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，８６３，９５２号明細書
【特許文献２１】米国特許第６，０１１，０３５号明細書
【特許文献２２】米国特許第６，１１７，８４１号明細書
【特許文献２３】米国特許第６，３６２，１７４号明細書
【特許文献２４】米国特許第６，４２０，３８３号明細書
【特許文献２５】米国特許第６，４７２，５３０号明細書
【特許文献２６】米国特許第６，４５８，７８１号明細書
【特許文献２７】米国特許第６，５２１，６４７号明細書
【特許文献２８】国際公開第９７／１０２１０号
【特許文献２９】国際公開第０３／０１８５６１号
【非特許文献】
【００７４】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６，１４，３２６３−３２７４
【非特許文献２】Ｃｉｚｋｏｖａ  Ｄ．，Ｍａｒｓａｌａ  Ｊ．，Ｌｕｋａｃｏｖａ  Ｎ．，Ｍａｒｓａｌａ  Ｍ．，，Ｊｅｒｇｏｖａ  Ｓ．，Ｏｒｅｎｄａｃｏｖａ  Ｊ．，Ｙａｋｓｈ  Ｔ．Ｌ．Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（２００２）１４７：４５６−４６３
【非特許文献３】Ｍａｔｔｅｗｓ  Ｅ．Ａ．，Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ  Ａ．Ｈ．Ｐａｉｎ（２００１）９２：２３５−２４６
【非特許文献４】Ｄｉａｚ  Ａ．，Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ  Ａ．Ｈ．Ｐａｉｎ（１９９７）６９：９３−１００）
【非特許文献５】Ｎｅｂｅ  Ｊ．，Ｖａｎｅｇａｓ  Ｈ．，Ｓｃｈａｉｂｌｅ  Ｈ．Ｇ．Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９８）１２０：６１−６９
【非特許文献６】Ｋｉｍ  Ｃ，Ｊｕｎ  Ｋ．，Ｌｅｅ  Ｔ．，Ｋｉｍ  Ｓ．Ｓ．，Ｍｃｅｎｅｒｙ  Ｍ．Ｗ．，Ｃｈｉｎ  Ｈ．，Ｋｉｍ  Ｈ．Ｌ，Ｐａｒｋ  Ｊ．Ｍ．，Ｋｉｍ  Ｄ．Ｋ．，Ｊｕｎｇ  Ｓ．Ｊ．，Ｋｉｍ  Ｊ．，Ｓｈｉｎ  Ｈ．Ｓ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００１）１８：２３５−２４５
【非特許文献７】Ｈａｔａｋｅｙａｍａ  Ｓ．，Ｗａｋａｍｏｒｉ  Ｍ，Ｉｎｏ  Ｍ．，Ｍｉｙａｍｏｔｏ  Ｎ．，Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｅ．，Ｙｏｓｈｉｎａｇａ  Ｔ．，Ｓａｗａｄａ  Ｋ．，Ｉｍｏｔｏ  Ｋ．，Ｔａｎａｋａ  Ｌ，Ｙｏｓｈｉｚａｗａ  Ｔ．，Ｎｉｓｈｉｚａｗａ  Ｙ．，Ｍｏｒｉ  Ｙ．，Ｎｉｄｏｍｅ  Ｔ．，Ｓｈｏｊｉ  Ｓ．Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ（２００１）１２：２４２３−２４２７
【非特許文献８】Ｓａｅｇｕｓａ  Ｈ．，Ｋｕｒｉｈａｒａ  Ｔ．，Ｚｏｎｇ  Ｓ．，Ｋａｚｕｎｏ  Ａ．，Ｍａｔｓｕｄａ  Ｙ．Ｎｏｎａｋａ  Ｔ．，Ｈａｎ  Ｗ．，Ｔｏｒｉｙａｍａ  Ｈ．，Ｔａｎａｂｅ  Ｔ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．（２００１）２０：２３４９−２３５６
【非特許文献９】Ｂｏｗｅｒｓｏｘ  Ｓ．Ｓ．ａｎｄ  Ｌｕｔｈｅｒ  Ｒ．Ｔｏｘｉｃｏｎ，（１９９８）３６：１６５１−１６５８
【非特許文献１０】Ｃ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００２，５１３，１６１−１８１
【非特許文献１１】Ｖａｎｅｇａｓ  ｅ  Ｓｃｈａｉｂｌｅ，Ｐａｉｎ  ２０００，８５，９−１８
【非特許文献１２】Ｃｏｏｐｅｒ  ＡＪ．−Ｔｙｒａｍｉｎ  ａｎｄ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ．−Ｂｒ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈ  Ｓｕｐｐｌ  １９８９：３８−４５
【非特許文献１３】Ｖｏｌｚ  Ｈ．Ｐ．ａｎｄ  Ｇｌｅｉｔｅｒ  Ｃ．Ｈ．−Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ．−Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  １３（１９９８），ｐｐ．３４１−３５５
【非特許文献１４】Ｂａｕｍａｎｎ  Ｐ．−Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ−ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  ３１（１９９６），ｐｐ  ４４４−４６９
【非特許文献１５】Ｙａｍａｄａ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈｅｌｓｏｎ，１９９６．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ．Ｉｎ：Ｄａｖｉｄ  ＪＲ，Ｓｎｙｄｅｒ  Ｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｇｉｎｇ．Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ：ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００７５】
上述の問題に対する有利な解決法は、「ナトリウムおよび／またはカルシウム調節剤として選択的に活性である」か、またはナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル機構が病理学的役割を果たす異常、障害または疾患の「選択的治療」に有用である医薬を提供することからなる。この表現が意図するところは、これらを必要とする患者に上記機構が病理学的役割を果たす上記異常の治療において有効である量を投与するとき、いかなるＭＡＯ阻害活性をも示さないか、または著しく低減されたＭＡＯ阻害活性を示し、従って、内在性および外来性モノアミン伝達物質の沈着による副作用の回避を生じる医薬である。
【課題を解決するための手段】
【００７６】
神経学的、認知性、精神医学的、炎症性、尿生殖系または胃腸管系障害である、上記機構が病理学的役割を果たす病理を治療するための、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル調節剤として活性の医薬の製造への２−［２−（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体の使用であって、前記医薬がいかなるＭＡＯ阻害活性をも実質的に有していないか、または著しく低下したＭＡＯ阻害活性を有し、従って、不要な副作用の可能性が低下している使用が本発明の主な目的である。従って、本発明の主目的は、上述の病理を治療するための医薬として用いるための２−［２−（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体であって、前記医薬がいかなるＭＡＯ阻害活性をも実質的に有していないか、または著しく低下したＭＡＯ阻害活性を呈示し、従って、不要な副作用の可能性が低下していることを特徴とする誘導体を提供することである。前記使用は、特には、ＭＡＯ阻害活性による不要な副作用、例えば、上述のものに対して特に感受性である患者において、上記病理学的異常を予防、緩和および／または治癒するための改善された選択的資源を提供する。
【００７７】
本発明のさらなる態様は、電位作動型ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネルの機能不全によって生じる障害に罹患した患者を治療するための方法であって、２−［２−（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体の有効量を前記患者に投与することを含む方法を提供することである。
【００７８】
上述の神経学的障害には慢性および急性型の両方の疼痛、特には、神経障害性および炎症性疼痛、頭痛、片頭痛、痙攣；神経変性性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、下肢静止不能症候群、脳卒中および脳虚血；認知障害、例えば、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）ならびに、うつ、双極性障害、躁病、統合失調症、精神病、不安および耽溺が含まれる。上述の炎症性障害には、すべての身体系を冒す炎症性過程、例えば、筋肉−骨格系の炎症過程、関節炎状態、皮膚および関連組織を冒す障害；呼吸器系の障害に加えて、免疫および内分泌系の障害が含まれる。すべての上記病理のより詳細な説明は以下に示される。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】ラットにおける神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデル（ＳＮＬ）を示す。
【図２】マウスにおける酢酸誘発内臓痛モデルを示す。
【図３】マウスにおけるアンフェタミンおよびクロルジアゼポキシド誘発自発運動促進モデルを示す。
【図４】マウスおよびラットにおける分裂病における認知障害の試験および驚愕のプレパルス抑制（ＰＰＩ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
本願の目的は、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル調節剤として非常に効力が高く、いかなるＭＡＯ阻害活性をも実質的に有していないか、または著しく低下したＭＡＯ阻害活性を有し、従って、上記機構が病理学的役割を果たすものとして説明されている神経学的、認知性、精神医学的、炎症性、尿生殖系および胃腸管系疾患を含むがこれらに限定されるものではない病理広範囲の予防、緩和および治癒における副作用が潜在的に減少している、２−［２−（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体の新規クラスである。
【００８１】
この説明および請求の範囲において、「ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル調節剤」という表現は、ナトリウムおよび／またはカルシウム電流を電位依存の方法で遮断することが可能な化合物を意味する。
【００８２】
従って、本発明の目的は、場合により（ｉｆ  ｔｈｅ  ｃａｓｅ）単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物のいずれかとしての、一般式（Ｉ）の化合物およびこの医薬的に許容し得る塩である。
【００８３】
【化７】
0005440496.tif 000008
（式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；
Ｙは水素、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｚは＝Ｏまたは＝Ｓであり；
Ｒは（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル；ω−トリフルオロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであるか；またはＲ１およびＲ２の一方がＲ−Ｘ−に対してオルト位であり、ならびに同じＲ−Ｘ−と一緒になってＲ０が（Ｃ２−Ｃ９）アルキルである
【００８４】
【化８】
0005440496.tif 000009
基を表し；
Ｒ３およびＲ’３は、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか；またはＲ４は水素であり、ならびにＲ５は−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、ベンジルおよび４−ヒドロキシベンジルから選択される基であるか；またはＲ４およびＲ５は、隣接する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；または、隣接する窒素原子と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−（Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。）のうちから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、５から６員単環式飽和複素環を形成し；
ただし、Ｘが−Ｓ−または−ＳＯ２−であるとき、ＹはＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルではない。）
【００８５】
本願において具体的に記述される化合物の幾つかはＷＯ  ９０／１４３３４の一般式の範囲内に入るが、これらのうちで前記出願において具体的に記述されているものはない。本願の一般式（Ｉ）によって定義される化合物のうちでＷＯ  ９０／１４３３４において具体的に記述または言及されるものはない。実際、僅かな２−（２−フェニル−エチルアミノ）アルカンアミド誘導体のみが前記従来文書において識別されるが、これらはフェニル部分の４位にベンジルオキシ、ベンジルアミノまたはベンジル置換基を有する。さらに、本願の式（Ｉ）の化合物の以下の選択されたクラスはＷＯ  ９０／１４３３４の一般式の範囲内には入らない。
【００８６】
ａ）Ｘが−ＳＯ２−である化合物；
ｂ）ＹがＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化合物；
ｃ）Ｚが＝Ｓである化合物；
ｄ）Ｒが（Ｃ９−Ｃ１０）アルキルまたはω−トリフルオロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキルである化合物；
ｅ）Ｒ１および／またはＲ２が水素とは異なる化合物；
ｆ）Ｒ３およびＲ’３の両方が水素とは異なる化合物；
ｇ）Ｒ４およびＲ５の両方が水素とは異なるが、隣接する炭素原子と一緒になるときに（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成しない化合物；
ｈ）Ｒ６およびＲ７が、隣接する窒素原子と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−（Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。）のうちから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、単環式５から６員飽和複素環を形成する化合物。
【００８７】
本説明および請求の範囲において用いられる「アルキル」という用語は、他に指定されない場合、直鎖または分岐鎖アルキル基を同定する；前記基または部分の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびこれらの異性体が含まれる。
【００８８】
本説明および請求の範囲において用いられる「アルコキシ」という用語は直鎖または分岐鎖アルコキシ基を同定する；前記基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシおよびこれらの異性体が含まれる。
【００８９】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」という用語はシクロ脂肪族環を同定する；前記環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００９０】
「ハロ」という用語はハロゲン原子基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ８−（Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。）のうちから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、単環式５または６員飽和複素環の例は、例えば、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンである。
【００９１】
本発明の化合物が１個以上の非対称性炭素原子を含み、従って、これらが単一の光学異性体またはこれらの混合物として存在できるとき、本発明は、この範囲内に、単離形態にある前記化合物のすべての可能な単一光学異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体）および、ラセミ混合物を含む、あらゆる割合のこれらの混合物を含む。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得る塩の例は、有機および無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸、安息香酸、コハク酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、グルタル酸および、例えば、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ」，ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ，２００２  に見出すことができる、他の酸との塩である。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物はナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル調節剤として活性であり、従って、上記機構が病理学的役割を果たすものとして記述される、神経学的、認知性、精神医学的、炎症性、尿生殖系および胃腸管系疾患を含むがこれらに限定されるものではない、病理広範囲の予防、緩和および治癒において有用である。
【００９４】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−であり；
Ｙが水素、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓであり；
Ｒが（Ｃ４−Ｃ７）アルキルまたはω−トリフルオロ（Ｃ４−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２が、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであるか；またはＲ１およびＲ２の一方がＲ−Ｘ−に対してオルト位であり、ならびに、同じＲ−Ｘ−と一緒になって、Ｒ０が（Ｃ２−Ｃ５）アルキルである
【００９５】
【化９】
0005440496.tif 000010
基を表し；
Ｒ３およびＲ’３が、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか；またＲ４が水素であり、ならびにＲ５が−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、ベンジルおよび４−ヒドロキシベンジルから選択される基であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか；または、隣接する窒素原子と一緒になって、−Ｏ−および−ＮＲ８−（Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。）のうちから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、５から６員単環式飽和複素環を形成し；
ただし、Ｘが−Ｓ−であるとき、ＹはＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルではない、
場合により、単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物のいずれかとしての、化合物およびこの医薬的に許容し得る塩である。
【００９６】
より好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−であり；
Ｙが水素またはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓであり；
Ｒが（Ｃ４−Ｃ７）アルキルまたはω−トリフルオロ（Ｃ４−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２が、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであるか；またはＲ１およびＲ２の一方がＲ−Ｘ−に対してオルト位にあり、ならびに、同じＲ−Ｘ−と一緒になって、Ｒ０が（Ｃ３−Ｃ４）アルキルである
【００９７】
【化１０】
0005440496.tif 000011
基を表し；
Ｒ３およびＲ’３が、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか；またはＲ４が水素であり、ならびにＲ５が−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジルおよび４−ヒドロキシベンジルから選択される基であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか；または、隣接する窒素原子と一緒になって、−Ｏ−および−ＮＲ８−（Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。）のうちから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、５から６員単環式飽和複素環を形成し；
ただし、Ｘが−Ｓ−であるとき、ＹはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルではない、
場合により、単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物のいずれかとしての、化合物およびこの医薬的に許容し得る塩である。
【００９８】
さらにより好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｙが水素であり；
Ｚが＝Ｏであり；
Ｒが（Ｃ４−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２が、独立に、水素またはハロ、好ましくは、フルオロであり；
Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４およびＲ５が水素であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、
場合により、単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物のいずれかとしての、化合物およびこの医薬的に許容し得る塩である。
【００９９】
最も好ましくは、本発明による式（Ｉ）の化合物は以下からなる群より選択される。
【０１００】
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−アセトアミド
２−［２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−アセトアミド
２−［２−（３−ヘキシルオキシフェニル）−エチルアミノ］−アセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−メチルアセトアミド
２−［２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−メチルアセトアミド
２−［２−（３−ヘキシルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−メチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブチルチオフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブチルスルホニルフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（Ｎ’−ヒドロキシ）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（Ｎ’−メトキシ）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（Ｎ’−プロポキシ）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−チオアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−２−メチルプロピルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−｛２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブチルチオフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシ−２−クロロフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセトアミド
２−［２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ヘキシルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−１−イル−エタン−１−オン
２−［２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−１−イル−エタン−１−オン
２−［２−（３−ヘキシルオキシフェニル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−１−イル−エタン−１−オン
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−３−プロポキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパンアミド
２−［２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパンアミド
２−［２−（３−ヘキシルオキシフェニル）−エチルアミノ］−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパンアミド
（Ｓ）−２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−プロパンアミド
（Ｓ）−２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミド
（Ｓ）−２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
（Ｒ）−２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−プロパンアミド
（Ｒ）−２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミド
（Ｒ）−２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
２−［２−（３−ブトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［２−（３−ブトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（場合により、単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物のいずれかとしてである。）およびこの医薬的に許容し得る塩、好ましくは、塩酸またはメタンスルホン酸とのこれらの塩。
【０１０１】
本発明の化合物は、実験の部においてより詳細に記述される、従来の手順に従って調製される。
【０１０２】
特には、本発明の目的である、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが水素である式（Ｉ）の化合物の大部分は、下記スキームＩに示される合成法に従って調製される。
【０１０３】
【化１１】
0005440496.tif 000012
（式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記式（Ｉ）において定義されるものと同じ意味を有し、Ｐｈはフェニル基を意味し、ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、ＥＷＧは「電子吸引性基」、例えば、ハロゲンまたはメシルオキシもしくはトシルオキシまたはトリフルオロメタンスルホネート基である。Ｌａｗｅｓｓｏｎｓ試薬は２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１３ｔｈ  Ｅｄ．，５４０８，ｐａｇｅ  ９６６）である。
【０１０４】
本発明の好ましい実施形態によると、Ｒ−ＥＷＧでのアルキル化反応は塩基の存在下で行い、より好ましくは、前記塩基はＫ２ＣＯ３、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンから選択される。
【０１０５】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有し、ＸがＯであり、ならびにＹが水素である式（Ｉ）の化合物を調製するための代替法は、式
【０１０６】
【化１２】
0005440496.tif 000013
のアルデヒドに式
【０１０７】
【化１３】
0005440496.tif 000014
のα−アミノアルカンアミドでの還元アルキル化を施すことからなる。
【０１０８】
還元剤はＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮおよび水素化シアノホウ素（ポリスチリルメチル）−トリメチルアンモニウムから選択することができる。
【０１０９】
Ｚが＝Ｏである、得られる式（Ｉ）の２−［２−（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド化合物は、−ＮＨ−基をｂｏｃ２Ｏで保護し、このＮ−ｂｏｃ保護誘導体をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させ、最後に、スキームＩに示されるように、ＨＣｌで脱保護することによって対応する化合物に変形することができる。
【０１１０】
これらの方法のさらなる代替として、式
【０１１１】
【化１４】
0005440496.tif 000015
のアミンを式
【０１１２】
【化１５】
0005440496.tif 000016
のアルカン酸のエステルと、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で反応させることによってアルキル化し、得られる式
【０１１３】
【化１６】
0005440496.tif 000017
のアルカン酸エステル誘導体を、アミド化触媒（例えば、トリメチルアルミニウム）の存在下で、式ＨＮＲ６Ｒ７のアミンと反応させ、Ｙが水素である式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１１４】
Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物は、、上記式（Ｉ）の化合物に式ＥＷＧＲ５（式中、ＥＷＧは上記と同じ意味を有し、Ｒ５は上に列挙される基のうちの１つを表す。）のアルキル化剤でのＣ−アルキル化手順を施すことにより、Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、ベンジルまたは４−ヒドロキシベンジルである対応する式（Ｉ）の化合物に変形することができる。この場合、Ｒ５がヒドロキシ部分を含む式（Ｉ）の最終生成物が望ましいとき、試薬ＥＷＧＲ５は、通常、対応するヒドロキシ部分が、例えばアセチル化によって、保護される場合に用いられる。すべての保護基は、その後、得られるＣ−アルキル化化合物から除去される。
【０１１５】
所望であれば、式（Ｉ）の化合物が遊離塩基の形態で得られるとき、通常の手順によって（例えば、塩酸との）これらの塩に変換することができる。
【０１１６】
ＸがＳまたはＳＯ２であり、Ｙが水素である式（Ｉ）の化合物は下記スキームＩＩに示される合成法に従って調製される。
【０１１７】
【化１７】
0005440496.tif 000018
（式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）において定義されるものと同じ意味を有し、ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、ＥＷＧは上と同じ意味を有し、「オキソン」はペルオキシモノ硫酸カリウムにとどまり、Ｌａｗｅｓｓｏｎｓ試薬は２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィドである。）
【０１１８】
Ｘが−Ｏ−であり、ＹがＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式（Ｉ）の化合物は、下記スキームＩＩＩに示される合成法に従って調製される。
【０１１９】
【化１８】
0005440496.tif 000019
（式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）において定義されるものと同じ意味を有し、Ｐｈはフェニル基を意味し、ＥＷＧは上と同じ意味を有する。Ｄｒｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンは以下を参照のこと。Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９９１，１１３，７２７７。）
【０１２０】
スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて用いられる中間体は商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物から周知の方法に従って調製される。本発明の化合物の調製において実施される反応および保護しようとする官能基による、場合による保護の有用性の評価に加えて適切な保護剤の選択は、熟練者の一般知識の範囲内にある。
【０１２１】
場合による保護基の除去は通常の技術に従って行う。
【０１２２】
有機化学における保護基の使用への一般的な参照については、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＩＩ  Ｅｄ．，１９９１  を参照のこと。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物の塩の調製は公知法に従って行う。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物の単一の光学異性体の調製については、前記化合物は、通常の手順に従い、立体的に制御された合成により、または適切なキラル性を有する試薬を用いるか、または望ましい異性体をこれらの鏡像異性体混合物から分離することにより得ることができる。
【０１２５】
薬理
本発明の化合物は、電位作動型ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネルの機能不全によって生じる障害に対するナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル調節剤として活性の医薬の製造に用いることができる。
【０１２６】
このような化合物は、ナトリウムおよび／またはカルシウム流入の遮断（蛍光アッセイ）ならびに電流の電位依存性遮断（パッチ・クランプ技術）によって示される低マイクロモル範囲での効力を有する、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネルの電位依存性遮断薬である。
【０１２７】
本発明の代表的な化合物の活性を、治療用途で臨床的に開発されているＷＯ  ９０／１４３３４から公知の化合物、例えば、「ラルフィンアミド」（Ｓ）−（＋）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロパンアミドおよび／または「サフィンアミド」（Ｓ）−（＋）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロパンアミドのものと比較した。
【０１２８】
サフィンアミド（ＮＷ−１０１５、ＦＣＥ−２６７４３Ａ、ＰＮＵ−１５１７７４Ｅ）はナトリウムチャネル遮断剤、カルシウムチャネル調節剤、モノアミノオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤、グルタメート放出阻害剤およびドーパミン代謝調節剤である。
【０１２９】
サフィンアミドはＣＮＳ障害、特には、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群（ＷＯ  ９０／１４３３４、ＷＯ  ０４／０８９３５３、ＷＯ  ０５／１０２３００）および認知障害（ＥＰ出願０６／０１２３５２．８）の治療において有用である。
【０１３０】
ラルフィンアミド（ＮＷ−１０２９、ＦＣＥ−２６７４２Ａ、ＰＮＵ−０１５４３３９Ｅ）はナトリウムおよびカリウムチャネル阻害剤ならびに、急性および慢性の両方のタイプの神経障害性および炎症性疼痛を含む疼痛状態、片頭痛、うつ、心血管性、炎症性、尿生殖系、代謝性および胃腸管系障害の治療において有用な、ＮＭＤＡ受容体調節剤である（ＷＯ  ９９／３５１２５、ＷＯ  ０３／０２０２７３、ＷＯ  ０４／０６２６５５、ＷＯ  ０５／０１８６２７、ＷＯ  ０５／０７０４０５、ＷＯ  ０６／０２７０５）。
【０１３１】
２−［２−（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体のナトリウムチャネル調節活性は、ＮＤ７／２３細胞株（表１）における蛍光系ナトリウム流入アッセイにより、ならびに、それぞれ、ラット皮質ニューロン（表３）およびＮＤ７／２３細胞株（表４）における電気生理学的パッチ・クランプ技術により測定した。
【０１３２】
２−［２−（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体のカルシウムチャネル調節活性は、ＡｒＴ２０細胞株における蛍光系カルシウム流入アッセイ（表２）によって測定した。
【０１３３】
上記化合物のＭＡＯ−Ｂ活性は、ラット脳ミトコンドリアにおいて放射性酵素アッセイ（表５）を用いることによって測定した。
【０１３４】
上記化合物のイン・ビボ鎮痛活性はマウスにおける「ホルマリン試験」（表６）およびラットにおける「神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデル（ＳＮＬ）」（図１）で評価した。抗炎症性疼痛活性はラットにおける「完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバントモデル（ＣＦＡ）」を用いて測定した。
【０１３５】
抗内臓痛活性はマウスにおける「酢酸誘発内臓痛」モデルを用いて測定した（図２）。
【０１３６】
抗痙攣活性はマウスにおける「最大電気ショック試験」を用いて測定した（表７および表８）。
【０１３７】
抗躁活性は「マウスにおけるアンフェタミンおよびクロルジアゼポキシド誘発自発運動促進」モデル（図３）および「逆説睡眠剥奪」ラットモデルを用いて測定した。
【０１３８】
抗記憶喪失活性は、ラットにおいてスコポラミンによって記憶喪失を誘発する、「Ｍｏｒｒｉｓ  Ｗａｔｅｒ  Ｍａｚｅ試験」およびラットにおける「新対象認識試験」を用いて評価した。
【０１３９】
化合物の抗うつ活性を調べるため、マウスにおける「尾懸垂試験」モデルを用いた。
【０１４０】
抗分裂病活性はマウスおよびラットにおける「分裂病における認知障害の試験」および「驚愕のプレパルス抑制（ＰＰＩ）」を用いて評価した（図４）。
【０１４１】
ラットにおける「コカイン誘発挙動感作試験」を化合物の抗習慣性活性の評価に用いた。
【０１４２】
「ラットにおける酢酸による急性膀胱刺激」および「ラットにおけるシクロホスファミドによる中度膀胱刺激」試験を尿生殖系疾患のモデルとして用いた。
【０１４３】
抗片頭痛活性はラットにおける「片頭痛試験」を用いて測定した。
【０１４４】
電気生理学的パッチ・クランプ研究において、このような物質は「使用および頻度依存性」、即ち、不活性状態のチャネルの多量の蓄積が存在するとき、例えば、ニューロンの病理学的状態における、高頻度刺激の最中の遮断の強化をも示す。機能的には、使用依存性遮断は高頻度発火でニューロン活性の抑制を生じ、正常発火頻度では遮断能力はより低く、本発明の化合物が生理学的活性に影響を及ぼさないままにナトリウムおよび／またはカルシウムチャネルの異常活性を選択的に抑制することができ、従って、制限されたＣＮＳ抑制効果を有することが示唆される（Ｗ．Ａ．Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．（１９８７）８：５７−６５）。
【０１４５】
本発明の最も代表的な化合物の１つは塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＮＷ−３５０９）であり、これはほぼすべての実験的イン・ビトロおよびイン・ビボモデルにおいて非常に活性であることが見出された。
【０１４６】
本発明の化合物は、０．１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲で経口、腹腔内または静脈内投与されるとき、以下で説明される異なる動物モデルにおいてイン・ビボで活性である。
【０１４７】
上述の作用機構の観点から、本発明の化合物は神経障害性疼痛の予防または治療において有用である。神経障害性疼痛症候群には、これらに限定されるものではないが、糖尿病性神経障害；座骨神経痛；非特異的な背中下部の疼痛；多発性硬化症の疼痛；繊維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；神経痛、例えば、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛、Ｍｏｒｔｏｎ神経痛、灼熱痛；ならびに身体的外傷、切断、幻影肢、癌、毒素または慢性炎症性状態から生じる疼痛；中枢の疼痛、例えば、視床症候群において観察されるもの、疼痛の混合中枢および末梢形態、例えば、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、別名、反射性交感神経性ジストロフィーが含まれる。
【０１４８】
本発明の化合物は慢性疼痛の治療にも有用である。慢性疼痛には、これらに限定されるものではないが、炎症もしくは炎症関連状態によって生じる慢性疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、急性傷害または外傷（全身性、局所または原発性脊椎疾患、例えば、神経根障害から生じる。）、背中上部の疼痛もしくは背中下部の疼痛、（変形性関節炎、骨粗鬆症、骨転移または不明の理由による）骨の疼痛、骨盤痛、脊髄傷害関連疼痛、心肺疼痛、非心肺疼痛、中枢の脳卒中後の疼痛、心筋膜疼痛、鎌状赤血球疼痛、癌痛、Ｆａｂｒｙ病、ＡＩＤＳ痛、老人性疼痛もしくは頭痛によって生じる疼痛、顎関節症候群、痛風、線維症または胸郭出口症候群、特には、関節リウマチおよび変形性関節炎が含まれる。
【０１４９】
本発明の化合物は（急性傷害、疾病、スポーツ医学傷害、手根管症候群、火傷、筋骨格捻挫および緊張、筋腱（ｍｕｓｃｕｌｏｔｅｎｄｉｎｏｕｓ）緊張、頸腕部疼痛症候群、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、月経困難症、子宮内膜症または手術（例えば、直視下心臓またはバイパス手術））によって生じる）急性疼痛、術後疼痛、腎臓結石痛、胆嚢痛、胆石痛、産科の疼痛もしくは歯痛の治療においても有用である。
【０１５０】
本発明の化合物は、頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、変容性片頭痛もしくは発展性（ｅｖｏｌｕｔｉｖｅ）頭痛、群発性頭痛に加えて、二次的頭痛障害、例えば、感染、代謝性障害または他の全身性疾病から誘発されるものならびに上述の原発性および二次的頭痛の悪化から生じる他の急性頭痛、発作性片頭痛等の治療においても有用である。
【０１５１】
本発明の化合物は、神経学的状態、例えば、単純部分発作、複雑部分発作、二次的全身性発作を含み、発作なし、筋クローヌス性発作、クローヌス性発作および無緊張性発作をさらに含む、てんかんの治療にも有用である。本発明の化合物は様々な起源の神経変性性障害の治療にも有用であり、この神経変性性障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病および他の認知症状態、例えば、レービー体、前頭側頭型認知症およびタウパシー；筋萎縮性側索硬化症および他の振戦麻痺症候群；他の脊髄小脳変性およびＣｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ−Ｔｏｏｔ神経障害、外傷性脳傷害、脳卒中および脳虚血が含まれる。
【０１５２】
本発明の化合物は認知性障害および精神医学的障害の治療にも有用である。認知性障害の例は、軽度認知障害（ＭＣＩ）および自閉症、失読症、多動症候群、分裂病、強迫性障害、精神病、双極性障害、うつ、Ｔｏｕｒｅｔｔｅ症候群に関連するものならびに小児、青年および成人における学習障害、年齢関連記憶障害、年齢関連認知衰退、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、外傷性脳傷害、ハンチントン病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ＨＩＶ、脳卒中、血管の疾患、ピックまたはクロイツフェルト−ヤコブ病、多発性硬化症（ＭＳ）および他の白質障害ならびに薬物誘発認知悪化である。精神医学的障害には、これらに限定されるものではないが、大うつ、無気力、胸腺機能不全、躁、双極性障害（例えば、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害）、循環性障害、急速交代型、日内交代型、躁、軽躁、分裂病、分裂病様障害、分裂情動性障害、人格障害、異常活発行動の有り無しの注意障害、妄想障害、軽度精神病性障害、共有精神病性障害、全般的な医学的状態による精神病性障害、物質誘発精神病性障害または他に指定されていない精神病性障害、不安障害、例えば、全般性不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、衝動制御障害、恐怖症、分裂状態、さらには、タバコおよび薬物中毒ならびにアルコール中毒が含まれる。特には、双極性障害、分裂病、精神病、不安および習慣性。
【０１５３】
本発明の化合物はすべての身体系を冒す炎症過程を阻害する。従って、筋骨格系の炎症過程の治療において有用であり、これらのうち以下が例のリストであるが、すべての標的障害を包括するものではない。関節炎状態、例えば、強直性脊椎炎（ａｌｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｉｌｉｔｉｓ）、頸部関節炎、線維筋痛、腸、若年性関節リウマチ、腰仙関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、乾癬性関節炎、リウマチ病；皮膚および関連組織を冒す障害：湿疹、乾癬、皮膚炎および炎症状態、例えば、日焼け；呼吸器系の障害：喘息、アレルギー性鼻炎および呼吸困難症候群、炎症が関与する肺障害、例えば、喘息および気管支炎；慢性閉塞性肺疾患；免疫および内分泌系の障害：結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症および他の脱髄性障害、脳脊髄炎、サルコイドーシス、腎炎症候群、Ｂｅｃｈｅｔ症候群、多発性筋炎、歯肉炎。
【０１５４】
本発明の化合物は、胃腸（ＧＩ）管障害、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、回腸炎、直腸炎、セリアック病、腸疾患、顕微鏡的または膠原性大腸炎、好酸球性胃腸炎または直腸結腸切除後およびイレオナタル（ｉｌｅｏｎａｔａｌ）吻合後に生じる嚢炎を含むがこれらに限定されるものではない炎症性腸障害、ならびに腹部疼痛および／または腹部不快感を伴うあらゆる障害を含む過敏性腸症候群、例えば、幽門痙攣、神経性消化不良、痙攣性大腸、痙攣性大腸炎、痙攣性腸、腸神経炎（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｎｅｕｒｏｓｉｓ）、機能性大腸炎（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、粘液性大腸炎、下痢性大腸炎および機能性消化不良の治療においても有用であるが；萎縮性胃炎、バリアロフォルメ胃炎（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ  ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）およびＧＩ管に対する他の損傷、例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）によるもの、食道逆流病、胃不全麻痺、例えば、糖尿病性胃不全麻痺；ならびに他の機能性腸障害、例えば、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）；嘔吐、下痢および内臓炎症の治療にも有用である。
【０１５５】
本発明の化合物は性尿管の障害、例えば、過敏性膀胱、前立腺炎（慢性細菌性および慢性非細菌性前立腺炎）、プロスタジニア（ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）、間質性膀胱炎、尿失禁および良性前立腺肥大、付属器炎（ａｎｎｅｘｉｔｉｅｓ）、骨盤炎症、バルトリン腺炎（ｂａｒｔｈｏｌｉｎｉｔｉｅｓ）および膣炎の治療においても有用である。特には、過敏性膀胱および尿失禁。
【０１５６】
本発明の化合物を１以上の他の治療薬と共に有利に用いることができることは理解される。付加療法に適する薬剤の例には、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、トリプタン（例えば、スマトリプタンまたはナラトリプタン）を含むセロトニン受容体調節剤；アデノシンＡ１アゴニスト；アデノシンＡ２アンタゴニスト；プリン作動性Ｐ２Ｘアンタゴニスト、ＥＰリガンド；ＮＭＤＡ調節剤、例えば、グリシンアンタゴニスト；ＡＭＰＡ調節剤；サブスタンスＰアンタゴニスト（例えば、ＮＫ１アンタゴニスト）；カンナビノイド；ニコチン受容体アゴニスト；アルファ−１または２アドレナリン作動性アゴニスト；アセトアミノフェンまたはフェナセチン；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキセート）；ガバペンチン、プレガバリンおよび関連化合物；Ｌ−ドーパおよび／またはドーパミンアゴニスト；カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤；三環式抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン）；ニューロン安定化抗てんかん薬；モノアミン作動性取込阻害剤（例えば、ベンラファキシン）；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤、例えば、ｉＮＯＳまたはｎＮＯＳ阻害剤；フリー基スカベンジャー；アルファ−シヌクレイン凝集阻害剤；コリンエステラーゼ阻害剤、コレステロール低下剤；アルファ−セクレターゼ調節剤；ベータ−セクレターゼ調節剤；ベータ−アミロイド凝集阻害剤；腫瘍壊死因子アルファの放出または作用の阻害剤；抗体療法、例えば、モノクローナル抗体療法；抗ウイルス剤、例えば、ヌクレオシド阻害剤（例えば、ラミブジン）または免疫系調節剤（例えば、インターフェロン）；オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネ；バニロイド受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；鎮痛剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ−１および／またはシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；局所麻酔剤、例えば、リドカインおよび誘導体；カフェインを含む興奮剤；Ｈ２−アンタゴニスト（例えば、ラニチジン）；プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール）；制酸剤（例えば、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム）；整腸剤（ａｎｔｉｆｌａｔｕｌｅｎｔ）（例えば、シメチコン（ｓｅｍｅｔｈｉｃｏｎｅ））；充血除去剤（例えば、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デソキシエフェドリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デソキシエフェドリン）；鎮咳薬（例えば、コデイン、ヒドロコドン、カルミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ））；利尿薬；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤；定型および非定型抗精神病薬を含む抗精神病薬（例えば、ハロペリドール、リスペリドン、クロザピン）；抗うつ剤、例えば、選択的セロトニン再取込阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込阻害剤、ＭＡＯ阻害剤ならびに三環式抗うつ剤；気分安定化剤（例えば、リチウム、ラモトリギン、バルプロエート）；不安緩解剤（例えば、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、ベータ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト）；モルヒネまたはモルヒネ誘導体；他のカルシウムまたはナトリウムチャネル遮断薬が含まれる。
【０１５７】
本発明が、１以上の治療薬との組み合わせでの式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容し得る塩の使用を包含することは理解されよう。
【０１５８】
本発明の化合物はヒトおよび獣医学の医薬において有用である。ここで用いられる場合、「治療」または「治療する」という用語は、他に具体的に定義されない場合にはいつでも、病理学的障害の予防、緩和および治癒を含み、特には、確立された症状の治療および予防的治療の両方を含むことは理解されよう。上述の病理におけるこれらの治療的または予防的使途のための本発明の化合物は、好ましくは、医薬組成物中の活性成分として用いられる。
【０１５９】
従って、本発明のさらなる目的は、本発明の化合物またはこれらの塩の治療上有効な量を医薬的に許容し得る坦体と混合された状態で含む医薬組成物である。
【０１６０】
従って、「治療上有効な」という表現は、本発明の化合物の「量」、「用量」または「投与量」を参照するとき、確立された症状の治療および上記病理学的障害の予防的治療の両方における使用に十分なあらゆる前記化合物の「量」、「用量」または「投与量」としてが意図される。
【０１６１】
本発明の医薬組成物対象は直接的な、または改変された放出投薬形態の様々で、例えば、錠剤、トローチ、カプセル、糖もしくはフィルムコート錠、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形態で経口的に；座剤の形態で直腸的に；例えば、筋肉内および／またはデポー処方により、非経口的に；静脈内注射または輸液；パッチ、ゲルおよびクリームの形態で局所および経皮的に、投与することができる。
【０１６２】
このような組成物の調製において有用な、適切な医薬的に許容し得る治療上不活性の有機および／または無機坦体材料には、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、シクロデキストリン、ポリアルキレングリコール等が含まれる。
【０１６３】
上で定義される式（Ｉ）のフェニルエチルアミノ誘導体を含む組成物は無菌化することができ、さらなる周知の成分、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、例えば、パラフィン油、モノオレイン酸マンニド（ｍａｎｎｉｄｅ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤等を含むことができる。
【０１６４】
例えば、固体経口形態は、活性成分と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプン；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはナトリウムデンプングリコラート；発泡性混合物；染料；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；ならびに、一般には、医薬配合物において用いられる非毒性で薬理学的に不活性の物質を含むことができる。前記医薬調製品は公知方法で、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティングまたはフィルムコーティングプロセスによって製造することができる。
【０１６５】
本発明の医薬組成物対象の調製は一般技術によって行うことができる。
【０１６６】
経口配合物には徐放性配合物が含まれ、これは通常の方法で、例えば、錠剤および顆粒に腸溶コーティングを適用することによって調製することができる。
【０１６７】
経口投与用の分散液は、例えば、シロップ、エマルジョンおよび懸濁液であり得る。シロップは、坦体として、例えば、サッカロースを、またはグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールと共にサッカロースを含むことができる。
【０１６８】
懸濁液およびエマルジョンは、坦体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチル−セルロースまたはポリビニルアルコールを含むことができる。筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、医薬的に許容し得る坦体、例えば、無菌の水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコールおよび、所望であれば、塩酸リドカイン適量を含むことができる。静脈内注射もしくは輸液用の溶液は、坦体として、例えば、無菌の水を含むことができ、または、好ましくは、無菌等張生理食塩水溶液の形態であり得る。
【０１６９】
座剤は、活性成分と共に、医薬的に許容し得る坦体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含むことができる。
【０１７０】
上で定義される式（Ｉ）のフェニルエチルアミン誘導体を含む医薬組成物は、投薬単位、例えば、カプセル、錠剤、粉末注射、茶さじ１杯、座剤等あたり、１以上の活性成分約０．１から約５００ｍｇ、最も好ましくは、１から１０ｍｇを含む。
【０１７１】
投与される最適の治療上有効な用量は当業者が容易に決定することができ、基本的には、調製品の強さ、投与の様式および治療する状態または障害の進行に従って変化する。加えて、被験者の年齢、体重、食事および投与の時間を含む、治療を受ける特定の被験者に関連する要素がこの用量を適切な治療上有効なレベルに調整する必要性を生じる。
【０１７２】
本発明をこれらの好ましい実施形態と共に説明したが、本発明の精神から逸脱することなしに他の実施形態をなし得ることを当業者が承知していることは理解されよう。
【０１７３】
実験の部
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６の溶液中でＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ分光計を用いて決定されている。化学シフトはＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６およびＤ２Ｏを内部標準として用いるδと定義される。
【０１７４】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、ＵＶ検出器（２２０ｎｍ）およびＦｉｎｎｉｇａｎ  Ａｑａ質量分析計（電子スプレー、陽イオン化モード）と連結されたＸ−Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８カラム（５μｍ、４．６×５０ｍｍ）を用いることにより、Ｇｉｌｓｏｎ機器で決定する。この分析に用いられる条件：流速：１．２ｍｌ／分；カラム温度：５０℃；Ａ／Ｂ溶出勾配（溶離液Ａ：水中の０．１％ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸）：０から８．０分はＢ  ５から９５％、８．０から９．５分はＢ  ９５％。
【０１７５】
本発明をより良好に説明するため、ここで以下の例を示す。
【実施例１】
【０１７６】
塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０１７７】
この化合物はスキームＩに従って合成した。
【０１７８】
工程１：２−（３−ヒドロキシフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミン
方法Ａ
Ｈ２Ｏ（１２０ｍｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（９５ｍｌ）中の塩酸２−（３−ベンジルオキシフェニル）−エチルアミン（１２．６ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＨＦ（１２０ｍｌ）中のｂｏｃ２Ｏ（１５．６ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、この混合物を室温で攪拌した。１６時間後、減圧下で有機溶媒を除去し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて溶液を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗製油を得、これをさらに精製することなしに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４７−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．８７−６．７７（ｍ，３Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｂｓ，１Ｈ）、３．３８（ｄｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ３の算出値：３２７．４３；実測値：３２８．１（ＭＨ＋）。
【０１７９】
ＭｅＯＨ（２４０ｍｌ）中の工程１において得られた２−（３−ベンジルオキシフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミンおよび１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）をＰａｒｒ装置内、３５ｐｓｉで１６時間水素化した。Ｃｅｌｉｔｅパッドでの濾過によって触媒を除去し、減圧下で溶媒を除去した。この粗製油をさらに精製することなしに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２−６．６６（ｍ，３Ｈ）、４．５６（ｂｓ，１Ｈ）、３．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３の算出値：２３７．３０；実測値：２３８．２（ＭＨ＋）。
【０１８０】
方法Ｂ
酢酸（１５０ｍｌ）中のＨＢｒの３３％溶液を０℃に冷却し、３−メトキシフェネチルアミン（１０．０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を８０℃に加熱し、１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を水（１６０ｍｌ）に溶解した。４Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ）、次いで２Ｍ  ＮａＯＨ（１３０ｍｌ）を添加した。ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中のｂｏｃ２Ｏ（１５．８ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、この混合物を室温で１６時間攪拌した。得られる混合物の上部有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。粗製標題化合物（１６．８ｇ）が褐色ゴムとして得られ、これを次工程においてさらに精製することなしに用いた。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３の算出値：２３７．３；実測値：１８２．１（ＭＨ＋−ｔ−ブチル、主フラグメント）。
【０１８１】
工程２：２−（３−ブトキシフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミン
アセトン（２４０ｍｌ）中の工程１において得られた２−（３−ヒドロキシフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミンの溶液にＫ２ＣＯ３（１９．８ｇ）および１−ブロモブタン（１５ｍｌ）を添加した。この懸濁液を３日間還流し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この残留物をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍｌ）で抽出した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）によって精製して、標題の化合物１（１１．３ｇ、３工程で８１％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１−６．７２（ｍ，３Ｈ）、４．５５（ｂｓ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｄｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ７Ｈ２７ＮＯ３の算出値：２９３．４１；実測値：２９４．１（ＭＨ＋）。
【０１８２】
工程３：２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
０℃に冷却した乾燥ＤＭＦ（１２５ｍｌ）中のＮａＨ（６０％、２．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥ＤＭＦ（１２５ｍｌ）中の２−（３−ブトキシフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミン（７．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。室温で１時間後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．２ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）を添加し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（１５０ｍｌ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：６）によって精製し、標題の化合物（７．２ｇ、７５％）を明黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１（ｍ，１Ｈ）、６．７９−６．７１（ｍ，３Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，６Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ４の算出値：３７８．５２；実測値：３７９．０（ＭＨ＋）。
【０１８３】
工程４：塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１２７ｍｌ）中の２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９．６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏ／ｉＰｒ２Ｏ  ５０／５０の混合液と共に粉砕して濾過し、Ｅｔ２Ｏ／ｉＰｒ２Ｏで洗浄して、標題の化合物を白色固体として得た（１．７１ｇ、收率９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、６．８３−６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，２Ｈ）、３．３２−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，６Ｈ）、１．７０−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｏ２の算出値：２７８．４０；実測値：２７９．３（ＭＨ＋）。
【０１８４】
同様に、適切な中間体から出発して、以下の化合物を調製した。
【０１８５】
塩酸２−｛２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．１７−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．７８−６．９４（ｍ，３Ｈ）、４．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９１−４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．０８−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９３−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．７８−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２（遊離塩基）の算出値：３３２．２７；実測値：３３３．２５（ＭＨ＋）。
【０１８６】
塩酸２−［２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１４−７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．８８（ｍ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、３．０６−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．８１−３．０２（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．４８（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２（遊離塩基）：２９２．４２；実測値：２９３．２５（ＭＨ＋）。
【０１８７】
塩酸２−［２−（３−ヘキシルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、６．６５−６．９３（ｍ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、３．０５−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．９１−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、１．５７−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．３６（ｍ，４Ｈ）、０．７０−１．０１（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ２（遊離塩基）の算出値：３０６．４５；実測値：３０７．３２（ＭＨ＋）。
【０１８８】
塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．８８（ｍ，３Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，２Ｈ）、３．２３−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．８７−２．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．６２（ｍ，６Ｈ）、０．９４（ｔ，３Ｈ）、０．８５（ｄｔ，６Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ２０Ｈ３４Ｎ２Ｏ２（遊離塩基）の算出値：３３４．５０；実測値：３３５．３４（ＭＨ＋）。
【０１８９】
塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）：δ  ８．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．１９−７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．８８（ｍ，３Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，２Ｈ）、３．０６−３．２４（ｍ，４Ｈ）、２．８５−３．００（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．２０−１．３８（ｍ，４Ｈ）、０．９４（ｔ，６Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ２０Ｈ３８Ｎ２Ｏ２（遊離塩基）の算出値：３６２．５５；実測値：３６３．３５（ＭＨ＋）。
【０１９０】
塩酸２−［２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｎａ２ＣＯ３）：δ  ７．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．０７−７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．８３（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｔ，２Ｈ）、３．０６−３．２２（ｍ，５Ｈ）、２．５８−２．８１（ｍ，５Ｈ）、１．６２−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．５６（ｍ，８Ｈ）、０．６８−０．９９（ｍ，９Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２Ｏ２（遊離塩基）の算出値：３４８．５３；実測値：３４９．２８（ＭＨ＋）。
【０１９１】
塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、６．５８−６．８３（ｍ，３Ｈ）、３．９６（ｔ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．０４−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８２−３．０１（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．５４（ｍ，２Ｈ）、０．８１−１．０４（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の算出値：２５０．３４；実測値：２５１．１（ＭＨ＋）。
【０１９２】
塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−メチルアセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．３９（ｑ，１Ｈ）、７．０８−７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．９５（ｍ，３Ｈ）、３．９６（ｔ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．０４−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．７９−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｄ，３Ｈ）、１．５７−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓｘｔ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ２の算出値：２６４．３７；実測値：２６５．２（ＭＨ＋）。１Ｈ
【０１９３】
塩酸２−［２−（３−イソプロポキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１２−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．８１（ｍ，３Ｈ）、４．６０（ｓｐｔ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．０４−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．９１−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，６Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ２の算出値：２６４．３７；実測値：２６５．２（ＭＨ＋）。
【０１９４】
塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８９  ８．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，１Ｈ）、６．７２−６．８８（ｍ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，２Ｈ）、３．３４（ｑ，２Ｈ）、３．２６（ｑ，２Ｈ）、３．０８−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８６−３．０３（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，３Ｈ）、０．９４（ｔ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ２の算出値：３０６．４５；実測値：３０７．２（ＭＨ＋）。
【０１９５】
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９４（ｓ，２Ｈ）、７．１４−７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．９３（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｔ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．３３−３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．１９−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．９６−３．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７８−２．００（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．５６（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の算出値：３０４．４４；実測値：３０５．２（ＭＨ＋）。
【０１９６】
塩酸２−［２−（３−ブトキシ−４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．９７−４．１２（ｍ，４Ｈ）、３．０９−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．９２−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、１．６５−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．５４（ｍ，２Ｈ）、０．８７−１．０１（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２（遊離塩基）の算出値：２９６．３８；実測値：２９７．２２（ＭＨ＋）。
【０１９７】
塩酸２−［２−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，１Ｈ）、４．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．０４−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．８４−２．９２（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓｘｔ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ３（遊離塩基）の算出値：３０８．４２；実測値：３０９．２１（ＭＨ＋）。
【実施例２】
【０１９８】
塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパンアミド
工程１：２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
アセトニトリル（８ｍｌ）中の塩酸２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミン（０．２７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ；実施例１の工程４に記述される標準手順に従い、実施例１の工程２の化合物から得られる。）の溶液に、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（０．２７ｍｌ、１．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、マイクロ波照射の下で３時間、１００℃で加熱した。この混合物を室温に冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １００：０から９５：５）によって精製し、標題の化合物（０．１７ｇ、收率３９％）を無色油として得た。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２９ＮＯ３の算出値：３０７．４４；実測値：３０８．２（ＭＨ＋）。
【０１９９】
工程２：塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパンアミド
トルエン（３ｍｌ）中のＴＨＦ中２Ｍのジメチルアミン（０．６ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中２Ｍのトリメチルアルミニウム（１．４ｍｌ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１５分間攪拌した。乾燥トルエン（８ｍｌ）中の２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を９０℃に加熱して２４時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を水およびジエチルエーテルに分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（第１精製：シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １００：０から９７：３；第２精製：シリカ、ＥｔＯＡｃ）によって精製して標題の化合物を得、これをＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏに溶解して２０分間攪拌した。生じる塩酸塩を濾過してｉＰｒ２Ｏで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させた。純粋標題化合物（１８．５ｍｇ、收率２０％）が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３９（ｂｓ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、６．７１−６．９７（ｍ，３Ｈ）、３．９７（ｔ，２Ｈ）、３．１３−３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．０９（ｓ，６Ｈ）、１．９０（ｓ，６Ｈ）、１．６９−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓｘｔ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ２の算出値：３０６．４５；実測値：３０７．３２（ＭＨ＋）。
【実施例３】
【０２００】
塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
工程１：２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４１０ｇ、１．１ｍｍｏｌ；実施例１の工程３に従って調製）を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中１ＭのＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）（１．４３ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を３０分間攪拌した後、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中のヨウ化メチル（０．１８７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。この混合物を、冷却浴を失効するままにしながら、２時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）に溶解して水（２×１５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ８：２から６：４）によって精製し、標題の化合物（０．２２ｇ、收率５２％）を無色油として得た。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ４の算出値：３９２．５４；実測値：３９３．３（ＭＨ＋）。
【０２０１】
工程２：塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
標題の化合物を、２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミドから、実施例１の工程４に記述される標準手順に従って調製した。白色固体（收率４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１４−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．９３（ｍ，３Ｈ）、４．３９（ｑ，１Ｈ）、３．９６（ｔ，２Ｈ）、３．０８−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．９６−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、１．５９−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｄ，３Ｈ）、０．９４（ｔ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２（遊離塩基）の算出値：２９２．４２；実測値：２９３．２５（ＭＨ＋）。
【実施例４】
【０２０２】
塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
工程１：２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ］−３−アセトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド
標題の化合物を、［２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび酢酸ブロモメチルエステルから、実施例３の工程１に従って調製した。無色油（收率３８％）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２Ｏ６（遊離塩基）の算出値：４５０．５８；実測値：４５１．２（ＭＨ＋）。
【０２０３】
工程２：２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド
２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ］−３−アセトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−アミド（０．１９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を３％  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、室温で５時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ７：３から３：７）によって精製して、標題の化合物（０．１３ｇ、收率６６％）を無色油として得た。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ５の算出値：４０８．５４；実測値：４０９．２（ＭＨ＋）。
【０２０４】
工程３：塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
標題の化合物を、２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ］−３−アセトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドから、実施例１の工程４に記述される標準手順に従って調製した。白色固体として得られた（收率７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４６−９．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．９２（ｍ，３Ｈ）、５．５４（ｔ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、３．６５−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０３−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．９１−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．５３（ｍ，２Ｈ）、０．８６−１．００（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ３（遊離塩基）の算出値：３０８．４２；実測値：３０９．２１（ＭＨ＋）。
【実施例５】
【０２０５】
塩酸２−［２−（３−ブトキシ−４−メチルフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
工程１：（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−アセトニトリル
−７８℃に冷却した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の３−メトキシ−４−メチルフェニルアセトニトリル（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２中１ＭのＢＢｒ３（２７ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を、冷却浴を失効するままにしながら、一晩攪拌した。混合物を攪拌下で氷／水に徐々に注いだ。氷が溶融したとき、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この粗製標題化合物（１．７ｇ、收率９３％）を次工程においてさらに精製することなしに用いた。
【０２０６】
工程２：（３−ブトキシ−４−メチルフェニル）−アセトニトリル
アセトン（１００ｍｌ）中の（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−アセトニトリル（１．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（７．９ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）および１−ブロモブタン（６．１ｍｌ、５７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を２４時間還流し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ９．５：０．５）によって精製し、標題の化合物（１．４３ｇ、收率６１％）を無色油として得た。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１７ＮＯの算出値：２０３．２９；実測値：２０４．１（ＭＨ＋）。
【０２０７】
工程３：Ｎ−［２−（３−ブトキシ−４−メチルフェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（３８ｍｌ）中の（３−ブトキシ−４−メチルフェニル）−アセトニトリル（０．９４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ニッケル６水和物（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびｂｏｃ２Ｏ（２．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．３２ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を３０分にわたって少しずつ添加した。この混合物を、冷却浴を失効するままにしながら、一晩攪拌した。ジエチレントリアミン（０．５４ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を添加することによって反応を停止させ、３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解して水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）によって精製し、標題の化合物を得た。無色油（收率８０％）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２９ＮＯ３の算出値：３０７．４４；実測値：３０８．１（ＭＨ＋）。
【０２０８】
工程４：塩酸２−［２−（３−ブトキシ−４−メチルフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
標題の化合物を、［２−（３−ブトキシ−４−メチルフェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１の工程３および４に記述される標準手順に従って調製した。白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，２Ｈ）、３．０８−３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．９１−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．６５−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．５４（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２（遊離塩基）の算出値：２９２．４２；実測値：２９３．２５（ＭＨ＋）。
【０２０９】
同様に、（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−アセトニトリルから出発して以下の化合物を調製した：
塩酸２−［２−（３−ブトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０７−７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９６−７．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，４Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、１．６３−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．５１（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ２（遊離塩基）の算出値：３１４．３７；実測値：３１５．２０（ＭＨ＋）。
【実施例６】
【０２１０】
塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−２−メチルプロピルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
工程１：２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロピオニトリル
０℃に冷却したＤＭＦ（２５ｍｌ）中の（３−メトキシフェニル）−アセトニトリル（８．０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１．３ｇ、０．０５４  ｍｏｌ）を添加した。この反応物を３０分間攪拌し、ＭｅＩ（３．３ｍｌ、０．０５４ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。この期間の後、反応混合物を再度０℃に冷却し、３０分後にＮａＨ（１．３ｇ、０．０５４ｍｏｌ）、次いでＭｅＩ（３．３ｍｌ、０．０５４ｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、粗製物を食塩水で希釈してＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＡｃＯＥｔ  ９５：５）によって精製して、標題の化合物（４ｇ、收率４２％）を無色油として得た。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯの算出値：１７５．２３；実測値：１７６．１（ＭＨ＋）。
【０２１１】
工程２：塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−２−メチルプロピルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
標題の化合物を、２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロピオニトリルから、実施例５に記述される手順に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、６．９０−７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．７７−６．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｔ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，６Ｈ）、１．６４−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．４２（ｍ，６Ｈ）、０．９０−１．０４（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ２（遊離塩基）の算出値：３０６．４５；実測値：３０７．２６（ＭＨ＋）。
【実施例７】
【０２１２】
塩酸２−［２−（３−ブチルチオフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
工程１：（３−ブチルチオフェニル）−アセトニトリル
ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の（３−ヨードフェニル）−アセトニトリル（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）および酢酸Ｓ−ブチルエステル（２．４ｍｌ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＩ（０．１５６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．９６ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をマイクロ波照射の下で１１０℃に１時間加熱した。この反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、セライトパッドで濾過した。有機相を水および食塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＡｃＯＥｔ  １０：０から９：１）によって精製して純粋標題化合物を淡黄色油として得（１．０ｇ、收率６４％）、これを次工程においてさらに精製することなしに用いた。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１５ＮＳの算出値：２０５．３２、検出可能な質量なし
【０２１３】
工程２：塩酸２−［２−（３−ブチルチオフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
標題の化合物を、（３−ブチルチオフェニル）−アセトニトリルから、実施例５に記述される手順に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．２３−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９５−７．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．０８−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、１．４９−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．４９（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２ＯＳ（遊離塩基）の算出値：２９４．４６；実測値：２９５．２０（ＭＨ＋）。
【実施例８】
【０２１４】
塩酸２−［２−（３−ブチルスルホニルフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
工程１：２−［２−（３−ブチルスルホニルフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
アセトニトリル（２０ｍｌ）／水（１０ｍｌ）中の塩酸２−［２−（３−ブチルチオフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ；実施例７の工程２の化合物から、実施例１の工程１の第１部に記述される手順によるｂｏｃ２Ｏとの反応によって調製）の溶液にオキソン（０．９２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を５分にわたって少しずつ添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２に分配し、有機物を水および食塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＡｃＯＥｔ  ３：７）によって精製し、純粋標題化合物を無色油として得た（０．２０ｇ、收率７５％）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｓの算出値：４２６．５８；実測値：４２７．１（ＭＨ＋）。
【０２１５】
工程２：塩酸２−［２−（３−ブチルスルホニルフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
標題の化合物を、２−［２−（３−ブチルスルホニルフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから、実施例１の工程４に記述される標準手順に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）：δ  ８．８４−９．１０（ｍ，２Ｈ）、７．７４−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．７１（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、３．０３−３．３４（ｍ，６Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、１．４５−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．４２（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２ＯＳ（遊離塩基）の算出値：２９４．４６；実測値：２９５．２０（ＭＨ＋）。
【実施例９】
【０２１６】
塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオアセトアミド
工程１：２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオアセトアミド
乾燥トルエン（２０ｍｌ）中の２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．５８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この混合物を加熱して還流させ、２時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＡｃＯＥｔ  ９：１から８：２）によって精製して、純粋標題化合物を無色油として得た（０．１１ｇ、收率２８％）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓの算出値：３９４．５８；実測値：３９５．１（ＭＨ＋）。
【０２１７】
工程２：塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオアセトアミド
標題の化合物を、２−［２−（３−ブトキシフェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオアセトアミドから、実施例１の工程４に記述される標準手順に従って調製した。白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８８（ｓ，２Ｈ）、７．１６−７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．７３−６．８８（ｍ，３Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｄｄ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．０４（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．５０（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２ＯＳ（遊離塩基）の算出値：２９４．４６；実測値：２９５．２２（ＭＨ＋）。
【実施例１０】
【０２１８】
２−［２−（３−ブトキシフェニル）］−（Ｎ’−メトキシ）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
工程１：２−（３−ブトキシフェニル）−アセトアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の２−（３−ブトキシフェニル）−エタノール（３．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ；２−（３−ヒドロキシフェニル）−エタノールから実施例１の工程２に記述される手順に従って調製）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬（８．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩反応物を放置した。この溶液を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３５ｇ）を含有するＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ入れ、この混合物を３０分間攪拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させた。
【０２１９】
標題の化合物を含む残留物（２．９ｇ、收率９９％）を次工程においてさらに精製することなしに用いた。
【０２２０】
工程２：２−（３−ブトキシフェニル）−（Ｎ−メトキシ）エチルアミン
水（１３ｍｌ）中の２−（３−ブトキシフェニル）−アセトアルデヒド（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ−メトキシアミン（１．１２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に水（２０ｍｌ）中のＮａ２ＣＯ３（０．６６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌下、０℃で滴下により添加した。室温で一晩反応物を放置した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させた。
【０２２１】
望ましいオキシム中間体を含有する残留物（２．２４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、酢酸（８．８ｍｌ、１５３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を５％  ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮乾固した。この粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル  ９：１）によって精製し、標題の化合物０．８８ｇ（收率３８％）を得た。
【０２２２】
工程３：２−［２−（３−ブトキシフェニル）］−（Ｎ’−メトキシ）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
工程２に記述されるように得られた２−（３−ブトキシフェニル）−（Ｎ−メトキシ）エチルアミン（０．５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（１．９５ｍｌ、１１．２５ｍｍｏｌ）、次いで２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．１５ｍｌ、１１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をマイクロ波照射の下で６時間、１３０℃で加熱した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去し、残留物を５％  ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮乾固した。この粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル  １：１）によって精製し、標題化合物０．２５ｇ（收率３６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）：７．１７（ｔ，１Ｈ）、６．６１−６．８９（ｍ，３Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８９−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．５３（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ３（遊離塩基）の算出値：３０８．４２；実測値：３０９．１８（ＭＨ＋）。
【実施例１１】
【０２２３】
ＴＴＸｓ−ナトリウムチャネル流入アッセイ
ＮＤ７／２３ラット後根神経節誘導細胞株はＴＴＸｓナトリウムチャネルの混合集団を内因的に発現する。これらの細胞はＴＴＸｒナトリウムチャネルを欠き、これはこれらの転写体が存在しないことによって示される。
【０２２４】
ＮＤ７／２３細胞を、１０％  ＦＢＳおよび１ｍＭピルビン酸ナトリウムを補足したＤＭＥＭにおいて成長させた。これらの細胞を５０，０００細胞／ウェルで９６のポリ−Ｌ−リジン被覆プレートに播種し、使用前に１８から２４時間さらに温置した。
【０２２５】
チャネルの開口によるナトリウム流入によって生じる膜電位の変化を監視することができる、負に荷電した蛍光染料に基づくＭｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｋｉｔ  Ａｓｓａｙ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）をアッセイに用いた。
【０２２６】
細胞を、染料を加えながら、２５℃で３０分間温置した。次に、毒素アネモニア・スルカタ（Ａｎｅｍｏｎｉａ  ｓｕｌｃａｔａ）１００ｎＭ（チャネル開口剤応答のエンハンサーとして使用）を単独で、またはＴＴＸ（参照標準として）または試験化合物の存在下で、さらに１５分間添加した。
【０２２７】
蛍光（励起：５３０ｎｍ、放射：５６５ｎｍ波長）を、ナトリウムチャネル開口剤ベラトリジン（１００μＭ）の自動注入の前および後（４０から４５秒）にＶｉｃｔｏｒプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定した。
【０２２８】
各々３回ずつの５つの濃度から阻害曲線を算出し、線形回帰解析を用いてＩＣ５０を決定した。
【０２２９】
本発明の化合物は薬理学的に有意のＩＣ５０値でＴＴＸｓナトリウムチャネルを阻害する。
【０２３０】
本発明の化合物の全クラスを代表する幾つかの化合物で得られ、標準ラルフィナミド（ｒａｌｆｉｎａｍｉｄｅ）およびサフィナミド（ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）と比較した結果を表１に報告する。
【０２３１】
【表１】
0005440496.tif 000020
【実施例１２】
【０２３２】
カルシウムチャネル流入アッセイ
ＡｔＴ２０／Ｄ１６ｖ−Ｆ２マウス下垂体腫瘍細胞株はＬ型カルシウムチャネルを優先的に発現する。
【０２３３】
ＡｔＴ２０細胞をＦＢＳ１０％、４ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭにおいて成長させた。これらの細胞を２００，０００細胞／ウェルで９６のポリ−Ｌ−リジン被覆プレートに播種し、使用間に１８から２４時間さらに温置した。
【０２３４】
脱分極状態によって決定されるカルシウム流入を検出するための蛍光カルシウム指示薬に基づく、Ｃａ＋＋  Ｋｉｔ  Ａｓｓａｙ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）をアッセイに用いた。
【０２３５】
細胞を、カルシウム染料を加えながら、３７℃で３０分間温置した。次に、ω−コノトキシンを単独で（１μＭ）、またはニフェジピン（参照標準として）もしくは試験化合物の存在下で、さらに１５分間添加した。
【０２３６】
蛍光（励起：４８５−放射：５３５ｎｍ波長）を、１００ｍＭ  ＫＣｌ脱分極溶液の自動注入の前および後（３０から４０秒）に、Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定した。
【０２３７】
各々３回ずつの５つの濃度から阻害曲線を算出し、線形回帰解析を用いてＩＣ５０を決定した。
【０２３８】
本発明の化合物の全クラスを代表する幾つかの化合物で得られ、標準ラルフィナミドおよびサフィナミドと比較した結果を表２に報告する。
【０２３９】
【表２】
0005440496.tif 000021
【実施例１３】
【０２４０】
ラット皮質ニューロンにおけるＮａ＋電流遮断のパッチ・クランプ評価
細胞の準備および培養
動物およびこれらの管理に関わる手順は国内（Ｄ．Ｌ．ｎ．１１６、Ｇ．Ｕ．，ｓｕｐｐｌ．４０，Ｆｅｂ．１８，１９９２）および国際法ならびに方針（ＥＥＣ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ８６／６０９，ＯＪＬ３５８．１，Ｄｅｃ．１２  １９８７；Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ，Ｕ．Ｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ，１９９６）に従う指導指針に準拠して行った。皮質ニューロンは胎児Ｗｉｓｔａｒラット（Ｅ１７−Ｅ１９）から調製した。妊娠１７から１９日の雌ラットに麻酔をかけて犠牲にした。胎児（ｎ＝４から５）を切断し、氷冷Ｈａｎｋ液（Ｈａｎｋ液（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈ．１４１７０−０８８）＋グルコース３０％＋Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ  １００×（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈ．１５１４０−１２２）１００Ｕ−１００μｇ／ｍｌおよびＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ  ５ｍＭ）に入れた。子宮および胎盤を除去し、胎児の首を切断して頭部を氷冷Ｈａｎｋ液に入れた。
【０２４１】
ペンチを用いて頭部の皮膚を除去し、背部から眼まで側部を切断して頭皮を開き、湾曲したペンチを用いて脳を取り出した。
【０２４２】
脳を半分に切断してペンチで外側結合組織膜を除去し、脳を上下逆に保持しながら、小脳、脳幹および間脳を、皮質の内部を可能な限り清浄にしようと努めながら、湾曲したペンチで除去した。
【０２４３】
各々の皮質をハサミでより小さい部分に切断し、５ｍｌピペットを用いてこれらの断片を１５ｍｌ遠心管に移し、Ｈａｎｋ液で２回洗浄した。
【０２４４】
１から２ｍｌを除いて溶液を除去し、組織をまず５ｍｌピペットで、次いで２本の先端熱加工したパスツールピペット（それぞれ、中および小開口）で分離した。機械的分離の後、完全ＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地）（Ｇｉｂｃｏ  ４１９６６−０２９）５ｍｌ＋ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）１０％＋グルタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈ．２５０３０−０２４）２ｍＭ＋Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ  １００Ｕ−１００μｇ／ｍｌを添加し、細胞懸濁液を１０００ｒｐｍで５分間遠心した。上清を除去し、完全Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地５ｍｌを添加した（ＮＢ培地（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈ．２１１０３−０４９）＋Ｂ２７（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈ．１７５０４−０４４）２％＋グルタミン２ｍＭ＋Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ  １００Ｕ−１００μｇ／ｍｌ）。
【０２４５】
細胞をカウントし、Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地でポリ−Ｄ−リジン５μｇ／ｍｌ処理ペトリ皿あたり４０００００細胞の濃度まで希釈した。
【０２４６】
皮質ニューロンは平板培養後第６日から第１１日まで用い、週に１回Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地を交換した。
【０２４７】
全細胞パッチ・クランプ記録
皮質ニューロンに対する実験は標準全細胞パッチ・クランプ法（Ｈａｍｉｌｌら、ＰＦＵＧＨＥＲＳ  ＡＲＣＨ．，１９８１  Ａｕｇ，３９１（１２），８５−１００）を用いて行った。膜電流はＡｘｏｎ  Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器を用いて５ｋＨｚで記録およびフィルター掛けし、Ａｘｏｎ  Ｄｉｇｉｄａｔａ  １３２２Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）でデータをデジタル化した。プロトコルの実施およびデータ獲得はＡｘｏｎ  ｐＣｌａｍｐ８ソフトウェアを用いてオンラインで制御した。測定および参照電極はＡｇＣｌ−Ａｇ電極であった。２から３ＭΩの抵抗を有するパッチ・クランプ・ピペットをＨａｒｗａｒｄホウケイ酸ガラス管から引くのにシャッター機器Ｐ−８７  Ｐｕｌｌｅｒ（ＣＡ、ＵＳＡ）を用いた。溶液交換器Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ＲＳＣ−２００を用いて、細胞を細胞外溶液で連続的に灌流した。
【０２４８】
電位プロトコルおよびデータ解析
皮質ニューロンにおけるナトリウム電流に対する化合物の効果を試験するため、細胞を−９０ｍＶでクランプ固定した後、２段階プロトコルを用いて遮断の電位依存性を決定した。ナトリウム電流は、−１１０ｍＶ（静止条件）の２０００ｍｓ予備状態調節電位および約−５０ｍＶ（半最大安定状態条件）の電位から−１０ｍＶ（試験パルス）までの３０ｍｓステップ・パルスによって活性化した。
【０２４９】
所定の薬物濃度での静止および脱分極電流の持続性遮断（ｔｏｎｉｃ  ｂｌｏｃｋ）を対照外部浴溶液におけるピークＮａ＋電流と対照ピークで除した試験物質でのピーク電流との差として算出した。
【０２５０】
薬物濃度−阻害曲線を、静止および脱分極状態での持続性遮断対薬物濃度をプロットすることによって得た。用量−応答曲線を論理式：ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｐ］に従ってフィットさせた。Ａ１およびＡ２は０および１００％電流阻害に対応する０および１の固定値であり、ｘは薬物濃度であり、ＩＣ５０は５０％電流阻害を生じる薬物濃度であり、ｐは対応する勾配因子である。
【０２５１】
不活性状態に対する薬物の見かけの親和性（Ｋｉ）は式１／Ｋｄｅｐ＝ｈ／Ｋｒ＋（１−ｈ）／Ｋｉに従って算出し、式中、Ｋｒは静止／閉鎖状態に対する薬物の親和性であり；Ｋｄｅｐは脱分極状態でのＩＣ５０であり、ｈおよび（１−ｈ）は、それぞれ、静止およびｄｅｐ電位で存在するチャネルの割合である。
【０２５２】
溶液および薬物
対照浴溶液は以下を含んでいた（ｍＭ）：ＮａＣｌ  ６０、コリンＣｌ  ６０、ＣａＣｌ２  １．３、ＭｇＣｌ２  ２、ＫＣｌ  ２、ＣｄＣｌ２  ０．４、ＮｉＣｌ２  ０．３、ＴＥＡＣｌ  ２０、Ｈｅｐｅｓ  １０、グルコース  １０。
【０２５３】
内部ピペット溶液は以下からなるものであった（ｍＭ）：ＣｓＦ  ６５、ＣｓＣｌ  ６５、ＮａＣｌ  １０、ＣａＣｌ２  １．３、ＭｇＣｌ２  ２、Ｈｅｐｅｓ  １０、ＥＧＴＡ  １０、ＭｇＡＴＰ  １。
【０２５４】
化合物は原液として（２０ｍＭ）ＤＭＳＯに溶解した。これらを外部溶液で最終濃度まで希釈した。
【０２５５】
結果
本発明の化合物はラット皮質ニューロンにおいてＮａ＋電流を遮断することが可能である。本発明の化学クラスの代表的な化合物である塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで得られ、我々の標準サフィナミドおよびラルフィナミドと比較した結果を表３において報告する。
【０２５６】
【表３】
0005440496.tif 000022
【０２５７】
μＭ濃度でのＩＣ５０値として表されるデータに加えて不活性状態に対する親和性（Ｋｉ）は、本発明の化合物が非常に強力であり、電位依存性ナトリウムチャネル遮断剤であることを示す。
【実施例１４】
【０２５８】
ＮＤ７／２３細胞株におけるＮａ＋電流遮断のパッチ・クランプ評価
細胞株の維持
ＮＤ７／２３（ＳＩＧＭＡからのＥＣＡＣＣ  Ｎｏ  ９２０９０９０３）は、マウス神経芽細胞腫Ｎ１８Ｔｇ２と融合した新生児ラットＤＲＧから誘導されるハイブリッド細胞株である（Ｗｏｏｄら、Ｐｒｏｃ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９０  Ｓｅｐｔ．，２４１（１３０２），１８７−２９４）。ＮＤ７／２３細胞は感覚神経のような特性を示し、テトロドトキシン感受性（ＴＴＸ−ｓ）電流は示すがテトロドトキシン抵抗性（ＴＴＸ−ｒ）電流は示さない（Ｚｈｏｕら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００３  Ａｕｇ．，３０６（２），４９８−５０４；Ｊｏｈｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００４  Ｍａｒ．４６（３），４２５−４３８）。ＴＴＸ−ｒ電流の欠如はこれらの細胞におけるＴＴＸ−Ｒチャネル転写体の不在と一致する。ＴＴＸ−ｓ伝導性の原因となるチャネルの分子的な素性は不明であるが、ナトリウムチャネルの混合集団の活動から生じるらしいことが推測される。
【０２５９】
細胞はＦＢＳ  １０％、４ｍＭ  グルタミン、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウムを含むＤＭＥＭ中に規定通りに維持する。パッチ・クランプ実験の前日に細胞を剥離し、１００，０００細胞／ポリリジン被覆３５ｍｍペトリ皿で播種する。
【０２６０】
全細胞パッチ・クランプ記録
ＮＤ７／２３細胞に対する実験は、前項に記述される標準全細胞パッチ・クランプ法（Ｈａｍｉｌｌら、ＰＦＵＧＨＥＲＳ  ＡＲＣＨ．，１９８１  Ａｕｇ，３９１（１２），８５−１００）を用いて行った。
【０２６１】
電位プロトコルおよびデータ解析
ＮＤ７／２３細胞におけるナトリウム電流に対する化合物の効果を試験するため、保持膜電位を−９０ｍＶに設定した後、２段階プロトコルを用いて遮断の電位依存性を決定した。ナトリウム電流は−１１０ｍＶの２０００ｍｓ予備状態調節電位（静止条件）および約−７０ｍＶの電位（半最大安定状態条件）から０ｍＶへの３０ｍｓステップ・パルス（試験パルス）によって活性化した。
【０２６２】
所定の薬物濃度での静止および脱分極電流の持続性遮断を、対照外部浴溶液におけるピークＮａ＋電流と対照ピークで除した試験物質でのピーク電流との差として算出した。
【０２６３】
薬物濃度−阻害曲線を、静止および脱分極状態での持続性遮断対薬物濃度をプロットすることによって得た。薬物−応答曲線は、論理式：ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｐ］に従って持続性遮断データにフィットさせた。Ａ１およびＡ２は０および１００％電流阻害に対応する０および１の固定値であり、ｘは薬物濃度であり、ＩＣ５０は５０％電流阻害を生じる薬物濃度であり、ｐは対応する勾配因子である。
【０２６４】
不活性状態に対する薬物の見かけの親和性（Ｋｉ）は式１／Ｋｄｅｐ＝ｈ／Ｋｒ＋（１−ｈ）／Ｋｉに従って算出し、式中、Ｋｒは静止／閉鎖状態に対する薬物の親和性であり；Ｋｄｅｐは脱分極状態でのＩＣ５０であり、ｈおよび（１−ｈ）は、それぞれ、静止およびｄｅｐ．電位で存在するチャネルの割合である。
【０２６５】
溶液および薬物
対照浴溶液は以下を含んでいた（ｍＭ）：ＮａＣｌ  ８０、コリンＨＣｌ  ４０、ＣａＣｌ２  １．３、ＭｇＣｌ２  ２、ＫＣｌ  ２、ＣｄＣｌ２  ０．４、ＮｉＣｌ２  ０．３、ＴＥＡＣｌ  ２０、Ｈｅｐｅｓ  １０、グルコース  １０。
【０２６６】
内部ピペット溶液は以下からなるものであった（ｍＭ）：ＣｓＦ  ６５、ＣｓＣｌ  ６５、ＮａＣｌ  １０、ＣａＣｌ２  １．３、ＭｇＣｌ２  ２、Ｈｅｐｅｓ  １０、ＥＧＴＡ  １０、ＭｇＡＴＰ  １。
【０２６７】
化合物は原液として（２０ｍＭ）ＤＭＳＯに溶解した。これらを外部溶液で最終濃度まで希釈した。
【０２６８】
結果
本発明の化合物はＮＤ７／２３細胞においてＮａ＋電流を遮断することが可能である。本発明の化学クラスの代表的な化合物である塩酸２−［２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  ＮＷ−３５２５および２−［２−（３−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドで得られ、我々の標準ラルフィナミドと比較した結果を表４において報告する。
【０２６９】
【表４】
0005440496.tif 000023
【０２７０】
μＭ濃度でのＩＣ５０として表されるデータに加えて不活性状態に対する親和性（Ｋｉ）は、本発明の２つの化合物が非常に強力であり、電位依存性ナトリウムチャネル遮断剤であることを示す。
【実施例１５】
【０２７１】
イン・ビトロＭＡＯ−Ｂ酵素活性アッセイ
膜調製（粗製ミトコンドリア画分）
雄Ｗｉｓｔａｒラット（Ｈａｒｌａｎ、イタリア、体重１７５から２００ｇ）を軽度の麻酔の下で犠牲にし、脳を迅速に取り出して０．１Ｍ  ＥＤＴＡ、ｐＨ  ７．４を含有する氷冷０．３２Ｍスクロースバッファ８体積中でホモジナイズした。この粗製ホモジネートを２２２０ｒｐｍで１０分間遠心し、上清を回収した。ペレットをホモジナイズし、再度遠心した。２つの上清をプールし、９２５０ｒｐｍ、＋４℃で１０分間遠心した。得られるペレットを−８０℃で保存した。
【０２７２】
イン・ビトロ酵素活性アッセイ
酵素活性は、ＭＡＯ−Ｂに特異的な基質１４Ｃ−フェニルエチルアミン（ＰＥＡ）を用いる放射性酵素アッセイで評価した。
【０２７３】
ミトコンドリアペレット（５００μｇタンパク）を０．１Ｍリン酸バッファ（ｐＨ７．４）に再懸濁させた。この懸濁液２００μｌを試験化合物またはバッファの５０μｌ溶液に添加し、３７℃で３０分間温置（予備温置）した後、基質（５０μｌ）を添加した。温置を３７℃で１０分間行った（１４Ｃ−ＰＥＡ、０．５μＭ）。
【０２７４】
過塩素酸０．２ｍｌを添加することによって反応を停止させた。遠心の後、トルエン３ｍｌで脱アミノ化代謝物を抽出し、ＭＡＯ−Ｂ活性の結果として形成される中性および／または酸性代謝物を含有する放射性有機相を液体シンチレーション分析計によって効率９０％で測定した。
【０２７５】
ＭＡＯ−Ｂ活性は、変形した基質のｎｍｏｌｅｓ／タンパク質ｍｇ／分として表した。
【０２７６】
本発明の全化学クラスを代表する化合物は、表５においてＩＣ５０値（ＭＡＯ−Ｂ酵素活性を５０％阻害することが可能な化合物の濃度）として報告されるように、関連する濃度ではＭＡＯ−Ｂ阻害を示さない。
【０２７７】
実際のところ、有意のＭＡＯ−Ｂ阻害は、我々の標準サフィナミドおよびラルフィナミドのようにＩＣ５０値がサブマイクロモル範囲にあるときに考慮される。
【０２７８】
【表５】
0005440496.tif 000024
【実施例１６】
【０２７９】
ホルマリン試験
Ｒｏｓｌａｎｄら（Ｒｏｓｌａｎｄ  Ｊ．Ｈ．，Ｔｊｏｌｓｅｎ  Ａ．，Ｍａｅｈｌｅ  Ｂ．，Ｈｏｌｅ  Ｋ．Ｐａｉｎ（１９９０）４２：２３５−２４２）からの修正プロトコルに従い、マウスの左後肢の足底表面にホルマリンの２．７％溶液２０μｌを皮下注射（ｓ．ｃ．）し、直ちに透明ＰＶＣ観察チャンバ（２３×１２×１３ｃｍ）に入れた。注射した足の累積嘗め時間をカウントすることによって疼痛挙動を定量化した。測定はホルマリン注射後の早期フェーズ（０から５分）および後期フェーズ（２０から４０分）の間に行った（Ｔｊｏｌｓｅｎ  Ａ．，Ｂｅｒｇｅ  Ｏ．Ｇ．，Ｈｕｎｓｋａａｒ  Ｓ．，Ｒｏｓｌａｎｄ  Ｊ．Ｈ．，Ｈｏｌｅ  Ｋ．Ｐａｉｎ（１９９２）５１：５−１７）。
【０２８０】
試験化合物はホルマリン注射の５から４５分前に１０ｍｌ／体重ｋｇの体積で投薬あたり１０マウスの群にｐ．ｏ．またはｓ．ｃ．投与した。対照群はビヒクルで処置した。
【０２８１】
経口および皮下投与された本発明の化合物はこの実験モデルにおいて活性であることを見出すことができる。
【０２８２】
０．６から２０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．およびｓ．ｃで投与された、本発明の化合物の全クラスの代表である１化合物で得られたＥＤ５０値として表され、表６において報告される結果は、この化合物が良好な鎮痛活性を有することを示す。
【０２８３】
【表６】
0005440496.tif 000025
【実施例１７】
【０２８４】
神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデル
神経障害性疼痛に対する効果を脊髄神経結紮モデル（ＳＮＬ）（Ｋｉｍ  Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ  Ｊ．Ｍ．（Ｐａｉｎ（１９９２）５０：３５５−３６３））において試験した。
【０２８５】
動物：体重１７５から２００ｇの成体雄Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。すべての動物は８／１０の群で温度（２２±０．５℃）および相対湿度（６０から７０％）が制御された部屋に１２時間明／暗サイクル（６ａ．ｍ．から６ｐ．ｍで点灯）で収容し、水および齧歯類の標準餌への自由な接近を許容した。
【０２８６】
薬物：基礎アロジニア閾値を測定した後、蒸留水に溶解した試験化合物を、０．５から１００ｍｇ／ｋｇの用量を２ｍｇ／ｋｇの体積で経口投与した。対照ラットはビヒクルで処置した。
【０２８７】
脊髄神経結紮：神経障害はＫｉｍ  Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ  Ｊ．Ｍ．（Ｐａｉｎ（１９９２）５０：３５５−３６３）によって記述される修正法に従って生成した。簡潔に述べると、動物をナトリウムチオペンタール３５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．（必要であれば、加えてさらなる投薬）で麻酔し、背部椎柱をＬ４からＳ２まで露出した後、露出されたＬ５およびＬ６脊髄神経を４−０絹縫合糸できつく結紮し、切開部を閉じた。ラットは、試験に先立ち、手術後約５から１４日間回復させた。
【０２８８】
機械的アロジニア：機械的アロジニア閾値はＣｈａｐｌａｎら（Ｃｈａｐｌａｎ  Ｓ．Ｒ．，Ｂａｃｈ  Ｆ．Ｗ．，Ｐｏｇｒｅｌ  Ｊ．Ｗ．，Ｃｈｕｎｇ  Ｊ．Ｍ．ａｎｄ  Ｙａｋｓｈ  Ｔ．Ｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．Ｍｅｔｈｏｄ．（１９９４）５３：５５−６３）の方法に従って決定した。ラットをメッシュ金属床上の２４×１０×１５ｃｍの個別のプラスチック箱に入れ、試験に先立って約３０分間順応させた。０．４１から１５ｇ（４から１５０ｍＮ）の範囲の対数的に増加する剛性を有する８本のキャリブレート済みｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）での探針に応答する、ラット後肢の足引っ込め閾値を決定した。各々フィラメントはラットの結紮された足の足底表面に対して垂直に適用した。１５ｇの最大遮断を用いた。引っ込め閾値は、刺激強度を連続的に増加および減少させること（「上げ下げ」法）によって決定し、Ｄｉｘｏｎ非母数検定を用いることによって解析し、平均引っ込め閾値として表した（Ｄｉｘｏｎ  Ｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｓｔａｔ．Ａｓｓｏｃ．（１９６５）６０：９６７−９７８）。偽および施術動物の両方における機械的アロジニア閾値はｐ．ｏ．処置の前（薬物前）ならびに１５、３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０および４２０分後に測定した。２４時間閾値も両処置スケジュールにおいて測定した。試験は９ａ．ｍ．から６ｐ．ｍ．の間に行った。観察者には実験および処置条件は伏せた。
【０２８９】
熱的痛覚過敏：熱的痛覚過敏は足底試験（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｖａｒｅｓｅ、イタリア）を用いて評価した。ラットを透明ガラスプレート上のＰｌｅｘｉｇｌａｓエンクロージャーに入れた。比較的静かに立っているラットで、後肢の足底表面をガラス床下の放射熱源で狙い、引っ込め待ち時間を測定した。熱的痛覚過敏の評価に先立ち、組織損傷を回避するために３０秒に自動設定された遮断と共に、未処置ラットから約２０秒の基線待ち時間が得られるように放射熱の強度を調整した。
【０２９０】
経口投与された本発明の代表的化合物はこの実験モデルにおいて活性であることが見出された。
【０２９１】
（図１：ＳＮＬラットにおける熱的痛覚過敏での経口投与された塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＮＷ−３５０９）の効果。ＥＤ５０＝１０．５８ｍｇ／ｋｇ（６．７−１６．６）。値は群あたり１０匹の動物の平均＋ＳＥＭを表す。）
【実施例１８】
【０２９２】
慢性炎症疼痛の完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバントモデル
熱殺菌および乾燥したミコバクテリウム・ツベルキュロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｏｌｏｓｉｓ）をパラフィン油および乳化剤モノオレイン酸マンニドの混合物中に含む完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバント（ＣＦＡ、Ｓｉｇｍａ）１００μｌを左後肢に足底内注射することにより、単関節炎を（体重２００ｇ）において誘発した。未処置ラットの群を対照として用いた。ＣＦＡ注射は注射の数時間後から始まる局所浮腫および炎症の領域を、機械的な引っ込め閾値の漸進的な減少と共に生じる。
【０２９３】
試験の８から９日前の期間にわたって各々の動物に関節炎を発症させた。
【０２９４】
機械的アロジニア：機械的アロジニア閾値はＣｈａｐｌａｎら（Ｃｈａｐｌａｎ  Ｓ．Ｒ．，Ｂａｃｈ  Ｆ．Ｗ．，Ｐｏｇｒｅｌ  Ｊ．Ｗ．，Ｃｈｕｎｇ  Ｊ．Ｍ．ａｎｄ  Ｙａｋｓｈ  Ｔ．Ｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．Ｍｅｔｈｏｄ．（１９９４）５３：５５−６３）の方法に従って決定した。ラットをメッシュ金属床上の２４×１０×１５ｃｍの個別のプラスチック箱に入れ、試験に先立って約３０分間順応させた。０．４１から１５ｇ（４から１５０ｍＮ）の範囲の対数的に増加する剛性を有する８本のキャリブレート済みｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）での探針に応答する、ラット後肢の足引っ込め閾値を決定した。各々フィラメントはラットの結紮された足の足底表面に対して垂直に適用した。１５ｇの最大遮断を用いた。引っ込め閾値は、刺激強度を連続的に増加および減少させること（「上げ下げ」法）によって決定し、Ｄｉｘｏｎ非母数検定を用いることによって解析し、平均引っ込め閾値として表した（Ｄｉｘｏｎ  Ｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｓｔａｔ．Ａｓｓｏｃ．（１９６５）６０：９６７−９７８）。偽および施術動物の両方における機械的アロジニア閾値はｐ．ｏ．処置の前（薬物前）ならびに１５、３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０および４２０分後に測定した。２４時間閾値も両処置スケジュールにおいて測定した。試験は９ａ．ｍ．および６ｐ．ｍ．の間に行った。観察者には実験および処置条件は伏せた。
【０２９５】
経口投与された本発明の代表的化合物はこの実験モデルにおいて活性であることが見出された。
【実施例１９】
【０２９６】
マウスにおける酢酸誘発内蔵痛モデル
内蔵痛は、依然として、医療が求められる疼痛の最も一般的な形態の１つである。内蔵痛は体性痛の変種であるという従来の意見にもかかわらず、神経学的機構および伝達経路が異なる。内蔵痛は付託痛覚過敏（ｆｅｒｒａｌ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）によって特徴付けられ、組織損傷に常に関連するものでもない。
【０２９７】
酢酸誘発内蔵痛モデルは実験的研究において腹部収縮を生成するのに広く用いられる（Ｋｏｒｓｔｅｒ  Ｒら、  Ｆｅｄ．Ｐｒｏ．（１９５９）１８：４１２；Ｆｒｉｅｓｅ  Ｎら、  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．（１９９７）６０：６２５−６３４）。このモデルは、腹部の収縮、胴体のひねりおよび回転、背中の反りならびに後肢の伸びからなる「苦悶」と呼ばれる症候群を誘発する刺激剤の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射からなる。
【０２９８】
動物および手順：体重２５から３３ｇの雄ＣＤ１マウスを用いた。各々の処置群は個別のポリプロピレン透明箱において実験環境に３０分慣らした。内蔵痛は、０．６％酢酸のｉ．ｐ．注射（１０ｍｌ／体重ｋｇ）の後１０分間、苦悶の回数をカウントすることによって採点した。酢酸投与後の苦悶の回数を評価した。完全な身体伸長（完全苦悶）または腹部の明瞭な収縮を伴う部分的伸長（部分的苦悶）の両方をカウントした。各々１０匹のマウスの別の群に、酢酸注射の５分前に、ビヒクル（１０ｍｌ／ｋｇ）またはビヒクルに溶解した試験化合物の異なる用量（１０ｍｌ／ｋｇ）を経口投与した。データは１０分の観察期間の最中の苦悶の平均回数として表す。
【０２９９】
経口投与した本発明の代表的化合物はこの実験モデルにおいて活性であり、酢酸によって誘発される苦悶の回数を減少させることが見出された。
【０３００】
（図２：酢酸誘発内蔵痛試験における２０ｍｇ／Ｋｇ  ｐ．ｏ．で経口投与された塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＮＷ−３５０９）の効果。＊＊＊ｐ＜０．０１  対ビヒクルｔ−検定。値は群あたりｎ＝１０動物の平均＋ＳＥＭを表す。＊＊＊ｐ＜０．０１  Ｄｕｎｎｅｔ検定。）
【実施例２０】
【０３０１】
マウスにおける最大電気ショック試験（ＭＥＳ）
最大電気ショック試験（ＭＥＳ）は齧歯類モデルにおける抗てんかん薬のスクリーニングにおいて一般に用いられる。
【０３０２】
動物および装置：体重２５ｇの雄ＣＤ１マウスを用いた。Ｗｈｉｔｅら（Ｗｈｉｔｅ  Ｈ．Ｓ．，Ｗｏｏｄｈｅａｄ  Ｊ．Ｈ．，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｍ．Ｒ．，Ｓｗｉｎｙａｒｄ  Ｅ．Ａ．，ａｎｄ  Ｗｏｌｆ  Ｈ．Ｈ．Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ（１９９５）４ｔｈ  ｅｄ：９９−１１０，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｔｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）によって記述される手順に従った。Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ電気痙攣発生器（Ｍｏｄｅｌ  ＥＣＴ  ＵＮＩＴ  ７８０１）を用い、対照動物の少なくとも９７％に後肢持続性伸筋応答を生じるのに十分な電気刺激を送達した。刺激はマウスにおいてクリップ電極を介して心房内送達した（０．４ｍｓのパルス持続時間を有する８０Ｈｚのパルス列で４０ｍＡショックを０．７ｓ）。ＭＥＳ誘発の５から１２０分前に腹腔内（ｉ．ｐ．）、皮下（ｓ．ｃ）、静脈内（ｉ．ｖ．）または経口（ｐ．ｏ．）投与された化合物の急性効果を調べ、ビヒクル対照群と比較した。群あたり１０匹のマウスを研究した。発作の後肢持続性伸筋成分の完全抑制を抗痙攣活性の証拠として採用した。
【０３０３】
本発明の化合物は０、１から１００ｍｇ／ｋｇの用量でｐ．ｏ．またはｉ．ｖ．投与した。
【０３０４】
本発明の全化学クラスを代表する幾つかの化合物で得られたＥＤ５０値として表される結果を表７および表８において報告するが、これらはこれらの化合物が抗痙攣薬として活性であることを示す。
【０３０５】
【表７】
0005440496.tif 000026
【０３０６】
【表８】
0005440496.tif 000027
【実施例２１】
【０３０７】
マウスにおけるアンフェタミンおよびクロロジアゼポキシド誘発運動亢進
このモデルにおいては、マウスを、ｄ−アンフェタミンに加えてベンゾジアゼピン、クロロジアゼポキシド不安緩解用量の混合物で処置した（Ｒｕｓｈｔｏｎ  Ｒ，Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ  Ｈ．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ  ａｎｄ  ｄ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  ｏｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｒａｔｓ  ｉｎ  ａｎ  ｕｎｆａｍｉｌｉａｒ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｎａｔｕｒｅ  １９６６；２１１  ：１３１２−３；Ｒ．Ａｒｂａｎ，Ｇ．Ｍａｒａｉａ，Ｋ．Ｂｒａｃｋｅｎｂｏｒｏｕｇｈ，Ｌ．Ｗｉｎｙａｒｄ，Ａ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｐ．Ｇｅｒｒａｒｄ，Ｃ．Ｌａｒｇｅ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ，ｖａｌｐｒｏａｔｅ  ａｎｄ  ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ  ｉｎ  ａ  ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍａｎｉａ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１５８：１２３−１３２）。このモデルは双極性障害において躁の幾つかの側面を模倣するものと主張されている。重要なことには、ｄ−アンフェタミンおよびクロロジアゼポキシドの混合物によって誘発される活動亢進を、確立された気分安定剤であるリチウムに加えて他の気分安定剤（例えば、マグネシウムバルプロエートおよびカルバマゼピン）の事前投与によって防止できた。従って、このモデルは双極性障害のモデルとしての面および予測有効性を有し、試験化合物が潜在的な気分安定剤候補であるかどうかを決定する有益なツールを代表する。
【０３０８】
アンフェタミン（ＡＭＰ）（２．５ｍｇ／ｋｇ）に加えて塩酸クロロジアゼポキシド（ＣＤＺ）（３ｍｇ／ｋｇ／ｉｐ）を雄Ａｌｂｉｎｏ  Ｓｗｉｓｓマウス（２５から３２ｇ）に１０ｍｌ／ｋｇの体積で投与した。運動活動を多チャネル活動モニタであるＯｐｔｏ−Ｍ３  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて記録した。Ｏｐｔｏ−Ｍ３システムは１０の赤外エミッタおよびレシーバそれぞれの量（０．５”ビーム間隔）を有し、これらはＰＣコンピュータに取り付けられ、歩行活動および総カウントの両方を算出する。従って、このシステムは前進運動（歩行）を定型的な同様の運動（総カウント）と区別する。マウスは試験化合物（０．５から２０ｍｇ／ｋｇ）で予備処置し、１０分後に、ＡＭＰ（２．５ｍｇ／ｋｇ）で、またはＣＤＺと併せてＡＭＰ（３ｍｇ／ｋｇ）で処置した。次の３０分の後、マウスを試験化合物の同用量で再度処置し、運動活動ケージに個別に入れた。運動活動（歩行および総活動カウント）を３０分間評価した。各々の群は８から１０匹のマウスからなるものであった。
【０３０９】
統計解析：データは分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって、次いで、適切であるときには、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定を用いる対照との個別比較によって評価した。
【０３１０】
結果は、アンフェタミンおよびアンフェタミン−クロロジアゼポキシド（ＣＤＺ）投与が運動活動の有意の増加を誘発したことを示す。
【０３１１】
経口投与された本発明の代表的化合物はこの実験モデルにおいて活性であり、アンフェタミンおよびアンフェタミン−クロロジアゼポキシド誘発運動亢進を低下させることが見出された。
【０３１２】
（図３：３０分にわたる歩行。
【０３１３】
ａ）クロロジアゼポキシド（３．０ｍｇ／Ｋｇ  ｉｐ）；ｂ）塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＮＷ−３５０９）（２０．０ｍｇ／Ｋｇ  ｐｏ）；ｃ）アンフェタミン（２．５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）。
【０３１４】
アンフェタミン単独およびアンフェタミン＋クロロジアゼポキシドの混合物は運動活動を有意に増加させた。＊＊ｐ＜０．００１  Ｄｕｎｎｅｔ検定  対ビヒクル。
【０３１５】
塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＮＷ−３５０９）はアンフェタミン単独ならびにアンフェタミンおよびクロロジアゼポキシドの混合物の両方によって誘発された活動亢進を統計的に有意な方法で低下させた。＃＃ｐ＜０．００１  Ｄｕｎｎｅｔ検定  対アンフェタミンまたはアンフェタミン＋クロロジアゼポキシド。データは群あたりｎ＝１０マウスの平均±ＳＥＭを表す。）
【実施例２２】
【０３１６】
Ｍｏｒｒｉｓ水迷路試験（ラットにおいてスコポラミンによって誘発された健忘）
抗健忘活性を検出する方法はＭｏｒｒｉｓ（Ｌｅａｒｎ．Ｍｏｔｉｖ．，１２，２３９−２６０，１９８１）によって記述されるものに従う。Ｍｏｒｒｉｓ迷路は、水が充填され、２６から２８℃に維持された円形水タンク（直径＝１５０ｃｍ）からなり、このタンクは、常に水面下１．５ｃｍの同じ位置にある、周から１８ｃｍの脱出プラットフォーム（直径＝１５ｃｍ）を備える。水は、プラットフォームを不可視にする非毒性着色剤（例えば、粉乳）を添加することによって不透明にする。
【０３１７】
動物には４連続日（第１日から第４日）にわたる４回の訓練セッションを施す。各々の訓練セッションは、各々が１分隔てられた、Ｍｏｒｒｉｓ迷路における４回の試行からなる。各々の試行では、動物を迷路の周囲に均等に分布する４つの出発点のうちの１つに配置し、脱出プラットフォームを見出させる。動物は脱出プラットフォーム上に６０秒間放置した後、このホームケージに戻す。動物が１２０秒以内にプラットフォームを見出せない場合、実験者はこれを水から取り出してプラットフォーム上に６０秒間おいた後、これをこのホームケージに置き換える。４回の試行の最中、動物は各々の出発点から１回、動物ごとに無作為に決定された順番で迷路を出発する。
【０３１８】
試行はビデオ記録し、ビデオ追跡システム（Ｐａｎｌａｂ：ＳＭＡＲＴ）を用いて動物の行動を分析する。採用される主な尺度は各々の試行での脱出待ち時間である。さらなる尺度は水泳速度および移動距離である。
【０３１９】
スコポラミン処置動物（０．５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．、各々のセッションの３０分前に投与）は、試行間およびセッション間でこれらの脱出待ち時間を減少させることに失敗することによって示されるように、この作業における健忘を示す。第５日に精査試験を行う。プラットフォームを迷路から除去し、動物を迷路内で６０秒間自由に泳がせる。採用される主な尺度は標的四分円（即ち、プラットフォームを以前収容するもの）内で費やす時間であり、これを他の四分円内で費やす時間および偶然によって期待される値（即ち、精査試験持続時間の２５％）と比較する。群あたり１２匹のスコポラミン処置ラットを研究する。この実験はスコポラミンの代わりに生理食塩水を与えられた正常対照群も含む。試験物質は、各訓練セッションおよび精査試行の５から６０分前、即ち、スコポラミンの３０分前にｐ．ｏ．投与される３回の投薬で評価し、ビヒクル対照群と比較する。従って、この実験は５群を含む。
【０３２０】
データは、対応のないＳｔｕｄｅｎｔ  ｔ検定を用いて処置群をスコポラミン対照と比較することによって解析される。
【０３２１】
経口投与された本発明の代表的化合物はこの実験モデルにおいて活性であることが見出された。
【実施例２３】
【０３２２】
認知モデル−新規対象認識試験
対象認識試験は試行間休止期間（ＩＴＩ）によって隔てられるサンプル試行および選択試行からなる。サンプル試行では、２つの同一対照を提示する。選択試行では、サンプル試行において提示した対象のうちの一方（馴染みの対象と呼ぶ）を新規対象で置き換える。ラットはＩＴＩが１時間以下であるときは馴染みの対象と新規対象とを区別することができるが、２４時間ＩＴＩでは区別することができない（Ｄｅｓｃｈａｕｘ  Ｏ，ら、  １９９７，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２２２，１５９−１６２；Ｅｎｎａｃｅｕｒ  Ａ，ら、  １９８９．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．３３，１９７−２０７；Ｐｕｍａ  Ｃ，Ｂｉｚｏｔ  ＪＣ，１９９８，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２４８，１８３−１８６．）。従って、１時間ＩＴＩでの対象認識作業は、薬物の健忘効果およびこの健忘効果が他の薬物によって減少するかどうかを検出することを可能にする。２４時間ＩＴＩでの対象認識試験は記憶の薬物誘発強化の検出を可能にする。薬物の記憶効果を評価するため、多くの研究がなされている。例えば、過去の研究は、ニコチンが２４時間ＩＴＩ条件における記憶を改善し、１時間ＩＴＩ条件におけるスコポラミン誘発健忘を減少させることを示した。
【０３２３】
方法：対象認識作業は、Ｂｉｚｏｔ  ＪＣ，ら、  ２００５  Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２９：９２８−９３５に記述される通りに行う。
【０３２４】
被検体：未処置８週齢雄Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。
【０３２５】
装置：対象認識作業の装置は灰色不透明Ｐｌｅｘｉｇｌａｓで製造された開放箱（４０ｃｍ  Ｌ、４０ｃｍ  Ｗ、４０ｃｍ  Ｈ）である。区別させようとする対象（３．５ｃｍ  Ｌ、６ｃｍ  Ｈ）は色および形状の両方が異なる。これらは白色ドアボタン円形および灰色ドアボタン星形である。明らかに、これらはラットにとって生来重要なものではなく、これらは強化と関連付けられていなかった。対象に残る臭いの痕跡の可能性を除外し、従って、嗅覚刺激に対するラットの認識能力の依存性を除外するため、対象および箱の底は各々の試行の間に清浄水で洗浄して乾燥させる。ビデオカメラを箱の上の天井に固定し、動物の活動を監視する。
【０３２６】
実験は２日（スコポラミン誘発動物）または３日（自然健忘）にわたって行う。試験は、１５分の馴化試行（第１日）、３分のサンプル試行（第２日）および３分の選択試行（第２日または第３日）からなる。
【０３２７】
スコポラミン誘発健忘実験。この実験は以下を与えられる異なる群（ｎ＝１２／群）に無作為に細分されたラットに対して行う：対照群：試験（サンプル試行）の３０分前の生理食塩水の１腹腔内（ＩＰ）注射、試験の１５分前の生理食塩水の１経口（ＰＯ）注入、ならびに、  スコポラミン群：試験の３０分前のスコポラミン（０．１ｍｇ／ｋｇ）の１  ＩＰ注射および試験（サンプル試行）の１５分前の生理食塩水の１  ＰＯ注入  スコポラミン＋ニコチン群：試験の３０分前のスコポラミン（０．１ｍｇ／ｋｇ）の１  ＩＰ注射および試験（サンプル試行）の２０分前のニコチン（０．４  ｍｇ／ｋｇ）の１  ＩＰ注射  スコポラミン＋代表的試験化合物群：試験（サンプル試行）の３０分前のスコポラミン（０．１ｍｇ／ｋｇ）の１  ＩＰ注射および試験（サンプル試行）の１５分前の試験化合物の異なる用量の１  ＰＯ注入。
【０３２８】
第１日に、マウスに装置を１５分間探索させる（馴化試行）。第２日に、ラットを、箱の２つの角に２つの同一対象が存在する装置内に３分間入れる（サンプル試行）。１時間後、ラットを２つの対象を備える装置内に入れる；サンプル試行において示される対象の一方（馴染みの対象と呼ぶ）を新規対象で置き換える（選択試行）。
【０３２９】
自然健忘実験：この実験は以下を与えられる異なる群（ｎ＝１２／群）に無作為に細分されたラットに対して行う：対照群：試験の２０分前の生理食塩水の１腹腔内（ＩＰ）注射および試験の１５分前の生理食塩水の１経口（ＰＯ）注入。  ニコチン群：試験の２０分前のニコチン（０．２ｍｇ／ｋｇ）の１  ＩＰ注射および試験の１５分前の生理食塩水の１  ＰＯ注入。  代表試験化合物群：試験の２０分前の生理食塩水の１  ＩＰ注射および試験の１５分前の様々な用量の試験化合物の１  ＰＯ注入。
【０３３０】
第１日に、ラットに装置を１５分間探索させる（馴化試行）。第２日に、ラットを、箱の２つの角に２つの同一対象が存在する装置内に３分間入れる（サンプル試行）。２４時間後（第３日）、ラットを２つの対象を備える装置内に入れる；サンプル試行において示される対象の一方（馴染みの対象と呼ぶ）を新規対象で置き換える。
【０３３１】
データ：基本測定はサンプル試行および選択試行の最中に対象の探索においてラットが費やす時間である。対象認識作業指数（ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｔａｓｋ  ｉｎｄｅｘ）は以下のパラメータを含む：サンプル試行における総探索時間、  選択試行における総探索時間、  選択試行における新規対象と馴染みの対象との探索時間の差（Ｎ−Ｆ）、  １００×（Ｎ−Ｆ）を選択試行における総探索時間で除したものである、弁別指数（ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）。
【０３３２】
データはＡＮＯＶＡおよびＳｔｕｄｅｎｔ  ｔ−検定によって分析する。
【０３３３】
経口投与された本発明の代表的化合物はこの実験モデルにおいて活性であり、１時間試行間休止期間（１時間ＩＴＩ）を伴う対象認識作業においてスコポラミン誘発健忘を減少させ、自然健忘状況、即ち、２４時間試行間休止期間（２４時間ＩＴＩ）を伴う対象認識作業において記憶を改善することが見出された。
【実施例２４】
【０３３４】
うつ試験：マウスにおける尾懸垂試験
尾懸垂試験はいわゆる「行動性絶望（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｄｅｓｐａｉｒ）」モデルの１つであり、抗うつ剤のスクリーニングに用いられる。これらはある一般現象に基づく：解決不可能な嫌悪状況におかれた正常動物は興奮（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）および不動（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）を交互に行う。興奮の理由は探索であって、これは非常にエネルギーを消費するものであり、一方、不動の目的はエネルギー保存である。抗うつ処置後の動物は嫌悪状況においてより均一に奮闘し、不動に費やす時間はより少ない。これらのモデルの助けを借りて、神経性うつの幾つかの側面を研究することができる。
【０３３５】
本方法は抗うつおよび不安緩解活性を検出するものであり、Ｓｔｅｒｕら（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，８５，３６７−３７０，１９８５）によって記述されるものに従う。尾によって吊された齧歯類は迅速に不動になる。抗うつ剤は不動の持続時間を減少させ、それに対して精神安定剤は不動の持続時間を増加させる。動物の行動を、Ｓｔｅｒｕらによって開発されたコンピュータ化装置（Ｉｔｅｍａｔｉｃ−ＴＳＴ）（Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１１，６５９−６７１，１９８７）を用いて、６分間自動的に記録する。６匹のマウスを同時に研究する。２つのパラメータを記録する：不動の持続時間：このパラメータは「行動性絶望」試験（Ａｒｃｈ．Ｌｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．，２２９，３２７−３３６，１９７７）において用いられるものに類似する。  運動力：動物が消費するエネルギーに基づくこのパラメータは、活動の持続時間とは無関係である。
【０３３６】
群あたり１０匹のマウスを研究する。この試験はブラインドでは行わないが、Ｉｔｅｍａｔｉｃ−ＴＳＴによって生成される無作為化スケジュールが時間および装置内での各動物の位置の両方における処置の均一な分布を保証する。試験物質は試験の５から６０分前にｐ．ｏ．投与される３回の投薬で評価し、ビヒクル対照群と比較する。同じ実験条件下で投与されるイミプラミン（１２８ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）およびジアゼパム（８ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）を参照物質として用いる。
【０３３７】
従って、この実験は６つの群を含む。データは、対応のないＳｔｕｄｅｎｔ  ｔ検定を用いて処置群をビヒクル群と比較することによって分析する。
【０３３８】
経口投与された本発明の代表的化合物はこの実験モデルにおいて活性であることが見出された。
【実施例２５】
【０３３９】
統合失調症法における認知障害
認知障害はしばしば統合失調症と関連付けられ、患者の回復および社会への再統合に対する重荷になる、この障害の核要素であるものと認識されるようになっている。
【０３４０】
近年、特定の関心が統合失調症における認知機能障害の薬理学的モデルを引き付けており、これは、複雑な作業をこなすマウスにおける注意を損ない、「衝動性」および「強迫性」固執を増加させる（Ｇｒｅｃｏら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），２００５  Ａｐｒ．，１７９（１），６８−７６）、グルタメートＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、フェンシクリジン（ＰＣＰ）およびケタミン（Ｊａｖｉｔｔら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９１  Ｏｃｔ．，１４８（１０），１３０１−１３０８）の効果に基づくものである。
【０３４１】
材料および方法
動物：雄ＤＢＡ／２Ｎマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、イタリア）を用いた。これらのマウスは実験の開始時に体重２５から３０ｇであり、１２時間明１２時間暗サイクル（７：００ａｍ−７：００ｐｍに点灯）の温度制御条件（２１℃）下に収容した。食料（Ｒｉｅｐｅｒ、イタリア）は自由に入手可能であった。動物は、各日の試験の最後に２時間、水に接する機会を有していた。
【０３４２】
５選択連続反応時間作業装置：試験装置は、従前に記述されるように［Ｇｒｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），２００５  Ａｐｒ．，１７９（１），６８−７６］、４つの２１．６×１７．８×１２．７ｃｍチャンバ（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．ＵＳＡ）からなるものであった。刺激および応答の記録は、ＭＥＤ−ＰＣによるＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）へのさらなるインターフェース（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．ＵＳＡ）を備える、ＳｍａｒｔＣｔｒｌ（商標）Ｐａｃｋａｇｅ  ８  Ｉｎ／１６  Ｏｕｔ（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．ＵＳＡ）によって管理した。５−ＣＳＲＴ作業のためのランニングプログラムは特注（ｃｕｓｔｏｍ−ｗｒｉｔｔｅｎ）であった。
【０３４３】
行動手順：液体強化剤への馴化および穴における鼻の突っ込み（ｎｏｓｅ−ｐｏｋｉｎｇ）。マウスを１週間扱い、これらの体重を記録した。次に、これらの体重が安定化するまで（８日）、これらを夕方早くに２時間水に接近させることによって水を欠乏させた。その後、次の２日にわたって、これらのホームケージにおいて、後にオペラント手順において用いられる強化剤（１０％スクロース溶液）に馴化させた。次の２日に、マウスをオペラント箱に馴化させた。この段階の最中、箱の容器穴の下に配置された小ボウルにおいて１０％スクロース溶液が入手可能であった。まずマウスに、５秒毎に、容器穴内の小カップにおいて液体報酬を入手可能であることを学習させた。この期間中、頭部の侵入を記録した。次の期間中、照明された穴にこれらの鼻を突っ込むようにマウスを訓練した。水容器内への突っ込みの直後に、穴のうちの１つの後ろのＬＥＤを点灯した。照明された穴への鼻の突っ込みで光刺激が消滅し、液体ディッパが０．０１ｍｌ液体報酬を容器穴に供給した。他の４つの穴のうちの１つにおけるいかなる応答にも価値はなく、記録はしなかった。光刺激は５つのすべての穴において無作為の順番で示した。マウスは、１回の３０分セッションで少なくとも５０回の報酬付き鼻突っ込み試行を完了した後に、５−ＣＳＲＴ作業に切り替えた。
【０３４４】
５選択連続反応時間作業。このセッションの開始は室内灯の照明および０．０１ｍｌ液体報酬の送達によって合図した。容器穴における鼻の突っ込みで第１試行が開始された。固定された遅延（試行間休止時間、ＩＴＩ）の後、穴のうちの１つの後ろのＬＥＤを短期間点灯した。ＬＥＤ刺激は、完結したセッションの最中、コンピュータによって無作為化された提示順で、各穴において同じ回数提示した。点灯している間およびその後の短期間（制限された穴）、照射された穴における応答（正しい応答）が液体報酬を生じる。照射されていない穴における応答（間違った応答）または制限された穴内での応答の失敗（省略）は室内灯を短期間消灯させた（タイムアウト）。室内灯が消灯している間の穴における応答はタイムアウトを再開させた。液体報酬の送達後、またはタイムアウトの最後で、マウスはこの鼻を容器穴に突っ込むことによって次の試行を開始した。正しい応答後に穴においてなされた応答（固執応答）またはタイムアウト後で容器穴への鼻突っ込みの前に穴においてなされた応答は、タイムアウトの期間を生じた。ＩＴＩの最中の穴における応答（予期応答）もタイムアウトの期間を生じた。予期応答の後、容器穴への鼻の突っ込みで次の試行が再開された。各々の１日セッションは１００回の試行または試験３０分からなるものであって、どちらであってもすぐに完了し、その後はすべての照明が消され、さらなる応答には効果がなかった。試験スケジュールの最初のセッションにおいては、刺激および制限された穴は各々１分持続し、個々の成績に依存して、これらは１秒まで漸進的に減少した。刺激持続時間は以下の系列で減少した：６０、３０、１０、５、２．５、２、１．５および１秒（基線）。ＩＴＩおよびタイムアウトは両方とも最初のセッションの最中は２秒持続し、ＩＴＩは次のセッションにおいて５秒まで増加した；タイムアウトは変化しなかった。訓練および実験の全期間を通して、各々のマウスを５−ＣＳＲＴ作業で毎日１セッションに当たらせた。
【０３４５】
薬物および処置スケジュール。試験化合物は水に溶解し、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与する。５分後、処置マウスにビヒクル（生理食塩水）またはＰＣＰ（１．５ｍｇ／ｋｇ）を注射し、１０分後にこれらに試験セッションを開始させる。各々の実験においては、試験化合物とビヒクルまたはＰＣＰとの様々な組み合わせをラテン方格法に従って投与する。薬物試験日の間には少なくとも４８時間を空ける。これらの介在日の最中には、マウスを５−ＣＳＲＴ作業で試験し、基線成績を再確立し、薬物のあらゆる残留効果をチェックする。
【０３４６】
統計解析：解析用に選択される主な依存変数は以下である：（ａ）正しい応答のパーセンテージ（正しい応答の合計／正しい応答の合計＋間違った応答の合計×１００）；（ｂ）省略のパーセンテージ（省略の合計／正しい応答の合計＋間違った応答の合計＋省略の合計×１００）；（ｃ）ＩＴＩの最中の穴における予期応答の回数；（ｄ）正しい応答の後の穴における固執応答の回数。パーセンテージとしての正しい応答および省略は式２ａｒｃｓｉｎ（ＳＱＲＴ（％Ｘ／１００））に従って変形し、ＡＮＯＶＡモデル（Ｗｉｎｅｒ、１９７１）に従って分布を正規化する。
【０３４７】
５−ＣＳＲＴ作業におけるＰＣＰ誘発の不足に対する試験化合物（ｎ＝１２）の効果は薬物（試験化合物）およびＰＣＰ因子を用いる被検体内２×２  ＡＮＯＶＡによって独立に分析した。次に、ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ検定を用いて処置群平均を比較する。統計ソフトウェア（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）はＭｉｃｒｏ  ＶＡＸ  ３５００コンピュータ（Ｄｉｇｉｔａｌ、ＵＳＡ）で実行した。
【０３４８】
ＰＣＰはＤＢＡ／２Ｎマウスの注意成績に対する強い効果を生じ、予期および固執応答を増加させる。
【０３４９】
１０ｍｇ／Ｋｇ  ｉ．ｐ．で投与された本発明の代表的化合物は予期および固執応答におけるＰＣＰ誘発の増加を逆転させ、これは精神医学的障害の治療へのこの種類の化合物の使用を支持する。
【実施例２６】
【０３５０】
マウスおよびラットにおける驚愕の前パルス阻害
前パルス阻害（ＰＰＩ）は異種間現象（即ち、マウスからヒトまでの範囲の哺乳動物に存在する。）ではあるが、統合失調症患者の間には比較的存在しない。無関係の聴覚刺激を一緒に濾過する能力の低下は、不注意、転導性および認知欠損を含むこれらの状態の特定の徴候に寄与するものと考えられる特徴である。ＰＰＩ法は環境情報を「ゲート（ｇａｔｅ）」または濾過する患者の能力を評価するのに用いられる。感覚運動ゲーティングの音響（驚愕モデル）においては、弱い音響刺激（前パルス）が第２のより強い刺激（パルス）によって生じる反射性尻込み（ｒｅｆｌｅｘｉｖｅ  ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ）応答（驚愕）を減少させる。ジゾシルピン（ＭＫ−８０１）またはアンフェタミンのような薬物はＰＰＩを破壊し、統合失調症の動物モデルを代表する。抗精神病薬はＰＰＩ欠損を防止することができる。この試験は潜在的な抗精神病薬のスクリーニングに非常に有用である。
【０３５１】
同様に、マウスの幾つかの系統、例えば、ＤＢＡ／Ｊは、抗精神病薬によって逆転させることができるＰＰＩの自然発生的な欠陥を示し、これも統合失調症の動物モデルとして用いられる。
【０３５２】
ラットにおけるＰＰＩ：ＷｉｓｔａｒまたはＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２００から３００ｇ）または３週齢ＤＢＡ／２Ｊマウスを用いた。驚愕装置（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＣＡ）は、プラットフォームの垂直移動を記録するセンサに取り付けられた可動プラットフォーム床を備える、防音キャビネット内に個別に配置された、１２のプラスチック透明ケージからなるものであった。驚愕反応は、ケージの上に吊され、音響発生器に接続された拡声器によって送達される音響刺激によって惹起した。驚愕反応によって誘起されるプラットフォームの移動から生じる一過性の力を、音響刺激の開始から測定される２００ｍｓの記録ウィンドウの間にＰＣコンピュータで記録し、さらなる評価のためにコンピュータにおいてデジタル化および保存した。驚愕応答の振幅を全記録ウィンドウ（２００ｍｓ）の間測定し、振幅の平均値をさらなる評価のために採用した。対照および処置ラットを試験ケージ内に個別に入れた。馴化（背景白色雑音、６５ｄＢ）の５分後、音響刺激の２つのタイプを無作為の順序で用いた：音響刺激単独［１２０ｄＢ、４０ｍｓ、（Ｐ）］または刺激の１００ｍｓ前に適用される前パルス［７５ｄＢ、２０ｍｓ（ＰＰ）］によって生じる刺激。各々の実験セッションの最中、各々のタイプの２０試行を２０ｓの刺激間休止期間で与えた。振幅は、個々の動物の各々に対して、試行の両タイプ（刺激単独または前パルスが先行する刺激）について別々に平均した。ＰＰＩパーセントは以下の式で算出した：１００−［（前パルス＋パルス試行の平均驚愕振幅／パルス単独試行の平均驚愕振幅）×１００］、即ち、１００−（ＰＰ／Ｐ）×１００。算出されたＰＰＩ％の高い値は前パルスがパルス刺激に対する応答を阻害したことを示し、それに対して低い値は前パルスによるより弱い阻害を示した。感覚運動ゲーティングの欠損は、試験の５分前にｉｐ投与されるＭＫ−８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）または試験の１０分前にｓｃ投与されるアンフェタミン（２．５ｍｇ／ｋｇ）によって誘発した。経口投与された本発明の代表的化合物はこの実験モデルにおいて活性であり、ＭＫ−８０１（図４）またはアンフェタミンによって誘発されたＰＰＩ欠損を逆転させることが見出された。
【０３５３】
ＤＢＡマウスにおけるＰＰＩ：雄３週齢ＤＢＡ／２ＪおよびＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用いた。
【０３５４】
音響驚愕応答およびＰＰＩの検出は、Ｂｏｒｔｏｌａｔｏら、  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，Ｏｃｔ；１９４（３）：３６１−９に記載される通りに行った。
【０３５５】
各々の実験においては、マウスを割り当てて本発明のいずれかの化合物またはビヒクルを投与し、ＰＰＩセッションにおいて被検体間法を用いて試験した。
【０３５６】
ＰＰＩパーセントは以下の式で算出した：１００−［（前パルス＋パルス試行の平均驚愕振幅／パルス単独試行の平均驚愕振幅）×１００］、即ち、１００−（ＰＰ／Ｐ）×１００。音響驚愕応答の強度は、与えた５回のパルス単独試行の最初と最後のブロックを除いて、パルス単独試行のすべてに対する平均応答として算出した。
【０３５７】
経口投与された本発明の代表的化合物はこの実験モデルにおいて活性であり、ＢＤＡ／２ＪマウスのＰＰＩ欠損を減少させることが見出された。
【０３５８】
（図４：ラットでのＭＫ−８０１  ＰＰＩ破壊における塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＮＷ−３５０９）の効果。データはｎ＝１０動物の平均＋ＳＥＭとして表す。ｐ＜０．０１はビヒクルおよびＭＫ−８０１の間での統計的に有意の差を示す。＊ｐ＜０．０５  ＊＊ｐ＜０．０１はビヒクル＋ＭＫ−８０１処置動物および塩酸２−［２−（３−ブトキシフェニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＮＷ−３５０９）で処置した動物の間での統計的に有意の差を示す。分散分析、次いでＤｕｎｎｅｔ検定。）
【実施例２７】
【０３５９】
ラットにおける逆説睡眠剥奪
睡眠と精神病的現象との精神病理学的および神経生物学的関係は古典的臨床観察および心理学的報告の幾つかによって立証されている。統合失調症患者は、睡眠構造の構造的変化の幾つか、例えば、ＲＥＭ睡眠待ち時間および持続時間の減少に加えてＳＷＳ（徐波睡眠）時間の減少と共に、重度の不眠を示す。多くの研究が、言語構築の障害、まとまりのない思考、離人症および知覚変化を含み、軽い混乱および異常身体感覚から複雑な幻聴および幻覚までの範囲の、一時的な心理学的障害の幾つかの助けに長期の睡眠剥奪が実際になることを示している。典型的には、これらの障害は精神病的現象と区別することはできないが、長期の回復睡眠の後には通常消滅する。幾つかの研究は、強制睡眠剥奪の期間の後、ラットが行動変化の矛盾整列（ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ  ａｒｒａｙ）、例えば、定型的行動および活動亢進を限られた時間示すことを文書化している。さらに、ラットにおける睡眠剥奪は驚愕反応を強化してＰＰＩを破壊し、この反応は時間依存性であり、抗精神病薬によって逆転させることができる（Ｇｅｓｓａ，ＧＬら（１９９５）、  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５，８９−９３）。このような現象は、これらがラットにおいて精神病模倣薬（ｐｓｙｃｈｏｔｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）によっても典型的に生じるため、精神病に関連するものと一般に解釈される。ラットにおける睡眠剥奪のモデルは躁のモデルとみなすことができる。
【０３６０】
動物：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２００から３００ｇ）を用いた。
【０３６１】
方法：ラットにおいて逆説睡眠剥奪（ＳＤ）を誘発する手順はプラットフォーム法（Ｊｏｕｖｅｔら（１９６４）．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（Ｐａｒｉｓ），５６，３８１からの修正）に基づく。ラットを、水を充填した深いタンク内の小Ｐｌｅｘｉｇｌａｓプラットフォーム（直径７ｃｍ）上に保持した。各々のプラットフォームは表面の下１ｃｍまで水が取り囲んでいた。固形飼料ペレットおよび水ボトルはタンクの頂部のグリッド上に置いた。全ＳＤ研究の最中、実験室およびタンク内側の水の温度は２３  ±１℃に維持した。対照ラットは、実験室内で、これらのホームケージ内またはＳＤに用いられるものに等しいが１２ｃｍ径のプラットフォーム（これは、水に落ちることなしにこれらがＲＥＭ睡眠に到達することを可能にする。）を備える水タンク上のいずれかに配置した。ＳＤ期間（７２時間）の最後に、ラットを直ちに乾燥させ、行動試験のために驚愕チャンバ（ＰＰＩ測定のため）または活動ケージ（活動亢進）のいずれかに入れた。タンク内の水はＳＤ期間を通して毎日変えた。対照ラットは、これらのＳＤの持続期間、睡眠剥奪ラットと同じ部屋において維持した。試験しようとする化合物はＰＰＩまたは行動試験の前に投与した。
【０３６２】
データ解析：各々の動物について、セッションの第２期間の第１および第２半期（ブロック、各々６回のパルス単独試行）の平均驚愕振幅を、予備処置（存在する場合）および処置を被検体間要素とし、ブロックを反復測定として、二元または三元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）で分析した。ＰＰＩパーセントは以下の式で算出し：１００−［（前パルス＋パルス試行の平均驚愕振幅／パルス単独試行の平均驚愕振幅）×１００］、即ち、１００−（ＰＰ／Ｐ）×１００、予備処置および処置のための注射の異なる組み合わせを被検体間要素とし、試行タイプを反復測定として用いる、多要素ＡＮＯＶＡ（各々の実験について以下に注記される特有の設計および比較を用いる。）において分析した。Ｐｏｓｔ  ｈｏｃ分析はＴｕｋｅｙ検定を用いて行った。歩行運動データは、適切である場合には、反復測定の１または２元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、次いでｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定としてのＴｕｋｅｙ検定を用いて分析した。
【０３６３】
経口もしくは腹腔内または皮下投与された本発明の代表的化合物はこの実験モデルにおいて活性であり、睡眠剥奪によって誘発されたＰＰＩ欠損および活動亢進を減少させることが見出された。
【実施例２８】
【０３６４】
コカイン誘発行動感作試験
薬物中毒は脅迫的な薬物探求および摂取によって特徴付けられる病理学的行動である。これらの行動変化の動物モデルの１つは、薬物誘発行動感作として公知の、齧歯類において覚醒剤を反復投与することによって誘発される歩行運動活動の長時間持続する増加である（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｔ．Ｅ．ａｎｄ  Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  Ｋ．Ｃ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．（１９９３）１８，２４７−９１）。試験化合物の効果をラットにおけるコカイン誘発行動感作のモデルにおいて評価した。
【０３６５】
歩行運動活動装置：到着時の体重が２００から２５０ｇの雄Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。歩行運動活動は、各々３６ｃｍ（Ｌ）×２５ｃｍ（Ｗ）×２０ｃｍ（Ｈ）の寸法の、１６の同一の金属ワイヤハンギングケージにおいて測定した。各々のケージは、長軸に沿ってグリッド床の１ｃｍ上およびケージの前後から８ｃｍに位置する、赤外エミッタ−検出器フォトセル２組を含んでいた。背景雑音は白色雑音発生器によってもたらされた。ケージ内の運動はフォトセルの妨害を生じ、これをＩＢＭ互換コンピュータによって自動的に記録した。
【０３６６】
感作手順および処置：動物は、実験の前の２から３連続日間、歩行運動活動チャンバに馴化させた。ラットにコカイン（１５ｍｇ／ｋｇ）もしくは生理食塩水および試験化合物（０．１から１００ｍｇ／ｋｇ）またはこのビヒクルの５回の毎日ｉ．ｐ．注射を施し、歩行運動活動を３時間記録した。コカインまたは生理食塩水の最後の注射の１０日後（第１５日）、試験化合物がない状態で動物にコカイン１５ｍｇ／ｋｇを追加投与し、歩行運動活動を再度３時間監視した。
【０３６７】
コカインでの処置の第５日に、ビヒクルでｉ．ｐ．予備処置された動物は歩行運動応答の増加を示した（第１日よりも２０％高い、ｐ＜０．０５）。コカインまたは生理食塩水の最後の注射の１０日後、試験化合物がない状態で動物にコカイン１５ｍｇ／ｋｇを追加投与し、歩行運動活動を再度３時間監視した。コカインで予め処置され、試験化合物が施されていないラットは、コカインに対する歩行運動活動応答の増加を示すものと期待される（第１日よりも３０％高い、ｐ＜０．０５）。５日コカイン処置の最中に試験化合物で予備処置されているラットが歩行運動活動の増加を示さなかった場合、この試験化合物は覚醒剤中毒の防止における効果を有するものと考えられる（Ｋｏｏｂ  Ｇ．Ｆ．，Ｓａｎｎａ  Ｐ．Ｐ．，Ｂｌｏｏｍ  Ｆ．Ｅ．Ｎｅｕｒｏｎ（１９９８）２１：４６７−４７６；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｔ．Ｅ．，Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  Ｋ．Ｃ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ（１９９３）１８：２４７−２９１）。
【０３６８】
統計解析：データ（３時間でのビーム遮断の総数）は、４つの実験群（即ち、生理食塩水／ビヒクル、生理食塩水／試験化合物、コカイン／ビヒクルおよびコカイン／試験化合物）および２つの時点（第１日および第５日）を含む１要素に対する反復測定を用いる２元配置ＡＮＯＶＡ、次いで単純効果分析を用いて分析した。第１日および追加投与日の比較には、１要素に対する反復測定を用いる第２の２元配置ＡＮＯＶＡ、次いでＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ  ｐｏｓｔ  ｈｏｃ検定を用いた。
【０３６９】
経口投与された本発明の代表的化合物はこの実験モデルにおいて活性であることが見出された。
【実施例２９】
【０３７０】
ラットにおける酢酸による急性膀胱刺激
実験は成体麻酔済み雌Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１７０から２００ｇ）を用いて行った。
【０３７１】
カテーテル（ＰＥ−５０）を、正中腹部切開を介し、膀胱頂部（ｂｌａｄｄｅｒ  ｄｏｍｅ）を通して膀胱内に挿入した後、膀胱内圧を測定して０．１５％酢酸の連続輸液の最中の膀胱活動を監視した。酢酸の連続膀胱内輸液は膀胱を刺激し、麻酔済みラットにおける収縮間隔（ＩＣＩ）を減少させる。ＩＣＩ、最大収縮圧および反射性膀胱収縮を含む圧力閾値を、本発明の化合物で処置したラットにおいて、酢酸の膀胱内輸液の前後で測定した。
【０３７２】
腹腔内または静脈内投与された本発明の代表的化合物はこの実験モデルにおいて活性であることが見出された。
【実施例３０】
【０３７３】
ラットにおけるシクロホスファミド（ＣＹＰ）による中間体膀胱刺激
実験は覚醒および麻酔済みの両方の雌Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１７０から２００ｇ）を用いて行った。尿中に除去される刺激物質であるアクロレインに代謝されるＣＹＰによって化学的膀胱炎を誘発した。ＣＹＰ（１５０ｍｇ／ｋｇ／ｉ．ｐ．）を実験の１日前に投与した。ＣＹＰでの予備処置は膀胱刺激および、排泄間のＩＣＩが約１５０から２００秒である、非常に頻繁な排泄を生じる。
【０３７４】
腹腔内または静脈内投与された本発明の代表的化合物はこの実験モデルにおいて用いられる覚醒および麻酔済みの両方のラットにおいてＩＣＩを増加させた。
【実施例３１】
【０３７５】
ラットにおける片頭痛試験
動物および手術：雄Ｗｉｓｔａｒラット（２５０から３５０ｇ）を生理食塩水に溶解したナトリウムペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）で麻酔した。
【０３７６】
人工呼吸（５５拍／分）および平均血圧（ＭＢＰ）の測定のため、それぞれ、気管および左大腿動脈にカニューレを挿入した。試験化合物の静脈内投与のため大腿静脈にカニューレを挿入した。
【０３７７】
体温は加熱パッドの自動制御によって３７から３８℃に維持した。動物を定位固定枠に置き、頭皮に縦方向の切り込みを入れた。頭蓋骨にバーホールをドリル穿孔し、ステンレス鋼二極電極（Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｏｎｅ  ＭＳ  ３０６）を三叉神経節の左眼分枝内（十字縫合に対して３．８ｍｍ背側、正中から２．５ｍｍ側方および硬膜表面の９．５ｍｍ下）に下げ入れ、歯科セメントで固定した。電極の正確な配置は、三叉神経線維の活性化による顎の運動を生じる、短い電気刺激によって確認した。脳を除去した後、線維内への電極の正確な位置を各実験の最後に視覚的にチェックした。
【０３７８】
電極の同側（十字縫合に対して１．５ｍｍ吻側および矢状縫合から１．５ｍｍ側方）に第２の穴をドリル穿孔し、レーザードップラー流量計のニードル探針（先端径０．８ｍｍ）を、この先端を中央大脳動脈（ＭＣＡ）の分枝に向けて固定し、大脳血流（ＣＢＦ）変化をＰｅｒｉＦｌｕｘ  ４００１  Ｌａｓｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒシステムによってオンラインで記録した。
【０３７９】
筋肉運動による三叉神経節の電気刺激の最中のレーザードップラー読み取りの人為的結果は、神経筋遮断剤臭化パンクロニウム（０．６ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）のｉ．ｖ．注射の大量瞬時投与によって防止した。
【０３８０】
麻酔および神経筋遮断は、実験のすべてにわたって、ナトリウムペントバルビタールおよびパンクロニウム（それぞれ、１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｈ＋２．４ｍｇ／ｋｇ／ｈ）の輸液で維持した。
【０３８１】
実験プロトコル：手術の最後に、測定パラメータを安定化するため、３０分の休止をとった。
【０３８２】
長さ０．５ｍｓ、１１０Ｈｚ、０．５から１ｍＡの矩形パルスを３０ｓの期間用いる電気刺激によって安静時ＣＢＦが増加した。２回の平均化された薬物前刺激の後、ビヒクルまたは薬物を投与した。
【０３８３】
静脈内投与された本発明の代表的化合物は三叉神経刺激によって誘発された血流の増加を減少させた。
【図１】
0005440496.tif 000032
【図２】
0005440496.tif 000033
【図３】
0005440496.tif 000034
【図４】
0005440496.tif 000035