(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩
【化１】
0005530370.tif 000079
［式中、
ｎ＝２であり；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、これらの基はそれぞれ、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アリールから選択され、
ここで、アリールは、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、
アリールアルキル、該アリールアルキルは、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
または
【化２】
0005530370.tif 000080
（式中、
ｍ＝１〜６であり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｚから選択され；
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は一緒に、含窒素複素環を構成していてよく；前記含窒素複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからの１個または複数のヘテロ原子をさらに含有していてもよい）
から選択され；
Ｚは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルから選択され；
これらの基はそれぞれ、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｙは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、ＮＲ５Ｒ６、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオから選択され、２個のＹ基は、メチレンジオキシを形成していてよく；
ここで、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は一緒に、含窒素複素環を構成していてよく；前記含窒素複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからの１個または複数のヘテロ原子をさらに含有していてもよい］。
【請求項２】
ｎ＝２であり；
Ｒ１は、アルキルであり、該アルキル基は、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、アリールから選択され；
ここで、アリール基は、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、
アリールアルキル；該アリールアルキルは、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい；
または、
【化４】
0005530370.tif 000081
（式中、
ｍ＝１〜６であり；
Ｒ７およびＲ８は、一緒に、含窒素複素環を構成しており；前記含窒素複素環が、Ｎ、ＯおよびＳからの１個または複数のヘテロ原子をさらに含有していてもよい）
から選択され；
Ｙが、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、ＮＲ５Ｒ６、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオから選択され、２個のＹ基がメチレンジオキシを形成していてよく；
ここで、Ｒ５およびＲ６が独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基が、Ｙから選択される１個または
複数の置換基により置換されていてもよく；
ここで、Ｒ５およびＲ６が一緒に、含窒素複素環を構成していてよく、前記含窒素複素環が、Ｎ、ＯおよびＳからの１個または複数のヘテロ原子をさらに含有していてもよい、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項３】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、これらの基がそれぞれ、Ｙから選択される１個または複数の基により置換されていてもよい、
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル（Ｙから選択される１個または複数の基により置換されていてもよい）である、
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は、
ベンジル、フェニルエチル、
これらの基がそれぞれ、Ｙから選択される１個または複数の基により置換されていてもよい；
または、
２−オキソ−２−ピペリジ−１−イルエチル、Ｎ−フェニル−２−アミノ−２−オキソエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−アミノ−２−オキソエチル、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−アミノ−２−オキソエチル、前記の基中のフェニル基は、Ｙから選択される１個または複数の基により置換されていてもよい；
から選択されている、
ことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙがハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシである、
ことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
下記の化合物：
３−ベンジルスルホニル−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−メチルベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−（ベンジルスルホニル）−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（４−ブロモベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（３−クロロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−メチル−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（３−トリフルオロメチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−｛［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］スルホニル｝ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］−１−ブチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（３−トリフルオロメチベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（２−メチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（２−メチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルフィニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチル−５−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−５−（４−クロロフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−フェニルアセトアミド
５−クロロ−１−エチル−３−［（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアセトアミド
から選択される、
化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項８】
下記の化合物：
３−（ベンジルチオ）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）チオ］−Ｎ−フェニルアセトアミド
から選択される、
化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項９】
下記の式（Ｉ）の化合物：
【化１０−１】
0005530370.tif 000082
式中、
ｎ＝２であり；
Ｒ１は、請求項１中の一般式（Ｉ）において定義された通りであり；
Ｒ４は、請求項１中の一般式（Ｉ）において定義された通りである；
ならびに、
下記の式（６）の化合物：
【化１０−２】
0005530370.tif 000083
式中、
Ｒ１は、請求項１中の一般式（Ｉ）において定義された通りであり；
Ｒ４は、請求項１中の一般式（Ｉ）において定義された通りである；
を調製する方法であって、
ａ）式（１）の化合物を、アミンＲ１−ＮＨ2（式中、Ｒ１は、請求項１中の一般式（Ｉ）において定義された通りである）と、第４級アンモニウム塩の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（２）の化合物を得るステップと；
式（２）の化合物を、（２，２−ジアルコキシエチル）アミンと溶媒中で反応させて、式（３）の化合物を得るステップと；
式（３）の化合物を酸性条件下、溶媒および触媒量の濃塩酸の存在下に環化させて、式（４）の化合物を得るステップと、
【化１０−３】
0005530370.tif 000084
ｂ）式（４）の化合物（式中、Ｒ１は、請求項１中の一般式（Ｉ）において定義された通りである）を、臭素化剤を不活性溶媒中で使用して臭素化して、式（５）の化合物を得るステップと、
式（５）の化合物を、適切なチオールＲ４−ＳＨ（式中、Ｒ４は、請求項１中の一般式（Ｉ）において定義された通りである）と、少なくとも１当量の塩基の存在下、溶媒中で反応させて、式（６）の化合物を得るステップと；
式（６）の化合物を酸化剤と、塩基の存在下、溶媒中で反応させて、スルホン誘導体（Ｉ）（式中、ｎ＝２）を得るステップと；
【化１０−４】
0005530370.tif 000085
を含む
ことを特徴とする、方法。
【請求項１０】
下記の式（Ｉ）の化合物：
【化１１−１】
0005530370.tif 000086
式中、
ｎ＝２であり；
Ｒ１は、請求項１中の一般式（Ｉ）において定義された通りであり；
Ｒ４は、請求項１中の一般式（Ｉ）において定義された通りである；
ならびに、
下記の式（６）の化合物：
【化１１−２】
0005530370.tif 000087
式中、
Ｒ１は、請求項１中の一般式（Ｉ）において定義された通りであり；
Ｒ４は、請求項１中の一般式（Ｉ）において定義された通りである；
を調製する方法であって、
ａ）式（１）の化合物を、アミンＲ１−ＮＨ2（式中、Ｒ１は、請求項１中の一般式（Ｉ）において定義された通りである）と、第４級アンモニウム塩の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（２）の化合物を得るステップと；
式（２）の化合物を、（２，２−ジアルコキシエチル）アミンと溶媒中で反応させて、式（３）の化合物を得るステップと；
式（３）の化合物を酸性条件下、溶媒および触媒量の濃塩酸の存在下に環化させて、式（４）の化合物を得るステップと、
【化１１−３】
0005530370.tif 000088
ｃ）式（４）の化合物（式中、Ｒ１は、請求項１中の一般式（Ｉ）において定義された通りである）を、臭素化剤を不活性溶媒中で使用して臭素化して、式（５）の化合物を得るステップと、
式（５）の化合物をチオ尿素と溶媒中で反応させて、チオカルバミン酸イミド（８）を得るステップと；
チオカルバミン酸イミド（８）を塩基の存在下で加水分解して、対応する３−メルカプトピラジノン（９）を得るステップと；
３−メルカプトピラジノン（９）を、置換されていてもよい、ハロゲノ−Ｒ４（式中、Ｒ４、請求項１中の一般式（Ｉ）において定義された通りである）と、少なくとも１当量の塩基の存在下、溶媒中で反応させて、式（６）の化合物を得るステップと；
式（６）の化合物を酸化剤と、塩基の存在下、溶媒中で反応させて、スルホン誘導体（Ｉ）（式中、ｎ＝２）を得るステップと；
【化１１−４】
0005530370.tif 000089
を含む
ことを特徴とする、方法。
【請求項１１】
活性成分として、請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容できるその塩の少なくとも１種を、薬学的に許容できる担体、補助剤、希釈剤、もしくは賦形剤の、一種または複数と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項１２】
インスリン分泌刺激剤を含有する医薬品を調製するための、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩の使用であり、
インスリン分泌刺激剤として、該一般式（Ｉ）の化合物は使用され；
インスリン分泌刺激剤を含有する医薬品は、下記用途の医薬品から選択される：
高血糖に関連する病理を予防および／または治療するための医薬品；
グルコース濃度に応じたインスリン分泌を誘発する医薬品；
糖尿病を治療するために適した医薬品；
２型糖尿病を予防および／または治療するために適した医薬品；
高血糖ならびに高インスリン血症により増大する、高コレステロール血症、高脂血症、代謝障害に関連する病理を予防および／または治療するために適した医薬品；
異脂肪血症および肥満から選択される疾患を治療するために適した医薬品；
糖尿病に関連している、微小血管および大血管の合併症から選択される疾患を治療するために適した医薬品；
動脈性高血圧、アテローム動脈硬化症、炎症プロセス、微小血管症、大血管障害、網膜障害および神経障害から選択される、合併症を治療するために適した医薬品；ならびに
高血糖を低下させるために適した医薬品
ことを特徴とする、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、インスリン分泌刺激剤としての式（Ｉ）のピラジノン誘導体に関する。本発明はまた、これらのピラジノン誘導体の調製ならびに糖尿病および関連する病理を予防および／または治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
２型糖尿病は、最も一般的な世界的疾患の１つである。２００７年には、その有病率は、成人人口の５．９％（２億４６００万人）と推定され、ますます増加している。糖尿病は心臓血管疾患および卒中の主な危険因子である通り、身体障害性か、または致命的となり得る深刻な微小合併症および大合併症をもたらし得るので、この疾患はさらに深刻である。
【０００３】
２型糖尿病は、空腹時および食後高血糖により特徴づけられ、２つの主な異常：標的組織レベルでのインスリン抵抗性および膵臓β細胞からのインスリン分泌の変化の結果である。耐糖能異常（ＩＧＴ）の段階にあるまさにそのときに、この後者の異常は出現するようである（Mitrakouら、N. Engl. J. Med. 326: 22〜29、1992年）。UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)において、糖尿病と診断された時点でβ細胞機能の５０％が既に失われていることが観察されており、これは、β細胞機能の低下は、糖尿病と診断される１０〜１２年前には始まり得ることを示唆している（Holman、Diabetes Res. Clin. Pract. 40 : S21、1998年またはUKPDS Group、Diabetes 44: 1249〜58、1995年）。
【０００４】
不十分なインスリン分泌は、β細胞の量的および質的不良、即ち、β細胞質量の低下と、非グルコース分泌促進物質に対する応答は保存されているので、グルコースに応じてのインスリン放出、特に分泌の第一相の特異的不良とによる（Pfeiferら、Am. J. Med. 70: 579〜88、1981年）。グルコースに応じたインスリン放出の正常なプロファイルを回復して、血糖コントロールを正常範囲内に維持することの重要性は、非糖尿病ボランティアにおいて、グルコースに応じたインスリン分泌の第一相を遅らせるとグルコース不耐性をもたらすことを示す研究により支持された（Calles-Escandonら、Diabetes 36: 1167〜72、1987年）。
【０００５】
スルホニル尿素またはグリニドなどの２型糖尿病患者を治療するために役立つ経口抗糖尿病剤は、β細胞のＫ−ＡＴＰチャンネル上のスルホニル尿素受容体に結合し、細胞内カルシウムおよびインスリンエキソサイトーシスの増大をもたらすことにより、インスリン分泌を誘発することが知られている。したがって、このインスリン放出は総じて、血漿グルコースレベルとは独立していて、これらの分子での治療は通常、長時間の高インスリン血症を誘発し、これは、深刻な低血糖症、体重増加および心臓血管リスクの悪化などの深刻な副作用をもたらし得る。加えて、スルホニル尿素治療で観察される長期間の高インスリン血症は、β細胞質量の保存作用を伴わない場合、β細胞消耗による二次的不全、これらの化合物の別の有害な副作用をもたらし得る。
【０００６】
２型糖尿病の新規な治療は、β細胞質量を保存または増大させつつ、とりわけグルコースに応じた、インスリン放出の正常なプロファイルを回復させるべきである。これは、エクセナチドまたはリラグルチドなどのＧＬＰ−１類似体で観察されているが、これらの分子はペプチドであり、非経口経路により投与しなければならない。
【０００７】
新規な経口小分子でのこのような特性は、他の抗糖尿病薬を超える多大な利点になるであろう。
【０００８】
本発明では、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病および関連する病理を治療するために有用なインスリン分泌刺激剤である。これらは、２型糖尿病における不十分なグルコース誘発インスリン分泌を回復させることにより、血中グルコースレベルを低下させる。
【０００９】
特許出願WO2007071646は、精神障害を予防および／または治療するために有用な、拮抗性メラニン凝集ホルモン活性を有するアリールおよびヘテロアリール置換ピラジノン誘導体を記載している。
【００１０】
EP927171は、大鬱病、不安関連障害、心的外傷後ストレス障害および摂食障害を包含する精神疾患および神経疾患を治療する際に使用するためのピラジノン副腎皮質刺激ホルモン放出因子アンタゴニストを記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】WO2007071646
【特許文献２】EP927171
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Mitrakouら、N. Engl. J. Med. 326: 22〜29、1992年
【非特許文献２】Holman、Diabetes Res. Clin. Pract. 40 : S21、1998年
【非特許文献３】UKPDS Group、Diabetes 44: 1249〜58、1995年
【非特許文献４】Pfeiferら、Am. J. Med. 70: 579〜88、1981年
【非特許文献５】Calles-Escandonら、Diabetes 36: 1167〜72、1987年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）のピラジノン誘導体を対象とする。前記誘導体は、糖尿病および関連する病理を治療するために有用である。本発明によるピラジノン誘導体は、下式（Ｉ）を有し：
【００１４】
【化１】
0005530370.tif 000002
【００１５】
［式中、
ｎ＝０、１、２であり；
Ｒ１は、水素、ヘテロアリール、Ｚから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヘテロアリール、Ｚから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｚから選択され；
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、Ｚから選択される任意の置換基により置換されていてもよい飽和または不飽和の環を構成していてよく；
Ｒ４は、
Ｚ；
【００１６】
【化２】
0005530370.tif 000003
【００１７】
（式中、
ｍ＝１〜６であり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｚから選択され；
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は一緒に、複素環を構成していてよく；複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからの１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい）；
【００１８】
【化３】
0005530370.tif 000004
【００１９】
（式中、
ｐ＝１〜６であり；
Ｒ９は、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−Ｒ１０、Ｚから選択され；
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル基は、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい）から選択され；
Ｚは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルチオアルキル、シクロアルキルアルキルチオアルキル
から選択され；
これらの基はそれぞれ、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳからの１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｙは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、ＮＲ５Ｒ６、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオから選択され、２個のＹ基は、メチレンジオキシ（mehelenedioxy）を形成していてよく；
ここで、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は一緒に、複素環を構成していてよく；この複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからの１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい］、
他の好ましい化合物は、Ｒ４がアリールまたはヘテロアリール基ではない一般式（Ｉ）の化合物；
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００２０】
他の好ましい実施形態では、本発明は、
ｎ＝０、１、２であり；
Ｒ１が、水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキルから選択され；これらの基がそれぞれ、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、Ｎ、ＯおよびＳからの１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、アルキルから選択され；ここで、アルキル基が、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基が、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３が、Ｙから選択される任意の置換基により置換されていてもよい飽和または不飽和の環を構成していてよく；
Ｒ４が
Ｚ（ここで、Ｚが、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキルであり；
これらの基はそれぞれ、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、Ｎ、ＯおよびＳからの１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい）；
【００２１】
【化４】
0005530370.tif 000005
【００２２】
（式中、
ｍ＝１〜６であり；
Ｒ７およびＲ８が独立に、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｚから選択され；
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８が一緒に、複素環を構成していてよく；複素環が、Ｎ、ＯおよびＳからの１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい）；
【００２３】
【化５】
0005530370.tif 000006
【００２４】
（式中、
ｐ＝１〜６であり；
Ｒ９が、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−Ｒ１０、Ｚから選択され；
ここで、アリールおよびヘテロアリール基が、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１０が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル基が、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい）
から選択され；
Ｙが、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、ＮＲ５Ｒ６、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオから選択され、２個のＹ基がメチレンジオキシを形成していてよく；
ここで、Ｒ５およびＲ６が独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され；ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基が、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
ここで、Ｒ５およびＲ６が一緒に、複素環を構成していてよく、複素環が、Ｎ、ＯおよびＳからの１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい
式（Ｉ）のピラジノン誘導体、
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩を提供する。
【００２５】
他の好ましい実施形態では、本発明は、
ｎ＝０、１、２であり；
Ｒ１が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール基が、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチルであり；これらの基がそれぞれ、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され；
ここで、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール基が、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ３が、Ｃｌ、Ｂｒと、Ｙから選択される１個または複数の基により置換されていてもよいフェニルとであり；
Ｒ４が
Ｚ（ここで、Ｚが、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキルであり；
ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基が、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、Ｎ、ＯおよびＳからの１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい）；
【００２６】
【化６】
0005530370.tif 000007
【００２７】
（式中、
ｍ＝１〜６であり；
Ｒ７およびＲ８が独立に、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｚから選択され；
ここで、アリールおよびヘテロアリール基が、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８が一緒に、複素環を構成していてよく；前記複素環が、Ｎ、ＯおよびＳからの１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい）；
【００２８】
【化７】
0005530370.tif 000008
【００２９】
（式中、
ｐ＝１〜６であり；
Ｒ９が、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−Ｒ１０、Ｚから選択され；
ここで、アリールおよびヘテロアリール基が、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１０が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル基が、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい）
から選択され；好ましくは、Ｒ４が、ベンジル、フェニルエチル、フェノキシエチル、フェニル−２−オキソエチル、２−オキソ−２−ピペリジ−１−イルエチル、Ｎ−フェニルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアセトアミドであり；これらの基がそれぞれ、Ｙから選択される１個または複数の基により置換されていてもよく、
Ｙが、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、ＮＲ５Ｒ６、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオから選択され、２個のＹ基が、メチレンジオキシを形成していてよく；
ここで、Ｒ５およびＲ６が独立に、水素、Ｚ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基が、Ｙから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６が一緒に、複素環を構成していてよく、前記複素環が、Ｎ、ＯおよびＳからの１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；好ましくは、Ｙが、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシである
式（Ｉ）のピラジノン誘導体を提供し；
他の好ましい化合物は、
Ｒ４が
【００３０】
【化８】
0005530370.tif 000009
【００３１】
（式中、ｍ、Ｒ７およびＲ８は、上記で定義された通りである）
【００３２】
【化９】
0005530370.tif 000010
【００３３】
（式中、ｐおよびＲ９は、上記で定義された通りである）
から選択される一般式（Ｉ）の化合物、
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、下記の化合物：
３−（ベンジルチオ）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−ベンジルスルホニル−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−メチルベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−（ベンジルスルホニル）−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（４−ブロモベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（３−クロロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−メチル−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（３−トリフルオロメチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−｛［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］スルホニル｝ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］−１−ブチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（３−トリフルオロメチベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（２−メチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（２−メチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルフィニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチル−５−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−５−（４−クロロフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）チオ］−Ｎ−フェニルアセトアミド
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−フェニルアセトアミド
５−クロロ−１−エチル−３−［（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアセトアミド
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩
から選択することができる。
【００３５】
より好ましくは、本発明による式（Ｉ）の化合物は、
１−エチル−３−［（４−ブロモベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−ベンジルスルホニルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（３−トリフルオロメチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−５−（４−クロロフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−メチルベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
５−クロロ−１−エチル−３−［（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オンさらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択することができる。
【００３６】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物のラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび有機または無機塩、さらに、その多形体を包含するその結晶形および式（Ｉ）の化合物の多形体に関する。
【００３７】
本発明は、これらの化合物のラセミ混合物だけではなく、その個々の立体異性体および／またはジアステレオ異性体に、さらに、あらゆる比でのこれらの混合物を対象とする。上記で定義された通り、十分に酸性な官能基もしくは十分に塩基性の官能基またはその両方を含有する式（Ｉ）の本発明の化合物は、有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基の対応する薬学的に許容できる塩を包含し得る。
【００３８】
「薬学的に許容できる塩」との表現は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩ならびに塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の間にその場（in situ）で調製することができる。詳細には、精製された化合物をその精製された形態で有機または無機酸と別に反応させ、そうして形成した塩を単離することにより、酸付加塩を調製することができる。生じる塩は例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩（hydrogenosulfate）、リン酸二水素塩（dihydrogenophosphate）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩である。
【００３９】
本発明はまた、有機または無機塩基との薬学的に許容できる塩に関する。詳細には、精製された化合物をその精製された形態で有機または無機塩基と別に反応させ、そうして形成した塩を単離することにより、塩基付加塩を調製することができる。生じる塩は例えば、金属塩、詳細には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど）、またはアンモニアまたは第２級もしくは第３級アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなど）などの塩基で、または塩基性アミノ酸で、またはオサミン（メグルミンなど）で、またはアミノアルコール（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど）で得られる塩である。
【００４０】
本発明はまた、ラセミ化合物をキラル分割するために使用される塩に関する。
【００４１】
例として、下記のキラル酸を使用することができる：（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、（Ｓ）−（−）−リンゴ酸、（＋）−樟脳酸、（−）−樟脳酸、Ｒ−（−）１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルヒドロゲノホスホン酸、（＋）−カンファン酸、（−）−カンファン酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸または任意のその混合物。例として、下記のキラルアミンを使用することができる：キニン、ブルシン、（Ｓ）−１−（ベンジルオキシメチル）プロピルアミン（ＩＩＩ）、（−）−エフェドリン、（４Ｓ，５Ｒ）−（＋）−１，２，２，３，４−テトラメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン、（Ｒ）−１−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンまたは任意のそれらの混合物。
【００４２】
また、本発明範囲には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが包含される。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」との用語は、生物系に投与されると、自発的な化学反応、酵素に触媒される化学反応および／または代謝による化学反応の結果として「薬物」物質（生物学的に活性な化合物）を生じる任意の化合物を指す。
【００４４】
本発明では、かつ本明細書で使用される場合、下記の用語は、別段に明確に述べられていない限り、下記の意味で定義される。
【００４５】
「アリール」との用語は、５〜１４個の環原子および共役パイ（π）電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基を指し、ビアリール基を包含し、いずれも置換されていてもよい。適切なアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、インデニルなどが包含される。
【００４６】
「ヘテロアリール」との用語は、１から４個のヘテロ原子を芳香族環中の環原子として含有し、残りの環原子が炭素原子である５〜１４個の環原子の芳香族複素環を指す。適切なヘテロ原子には、Ｏ、Ｓ、Ｎが包含される。適切なヘテロアリール基には、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、インドリル、オキサジアゾリルなどが包含される。
【００４７】
「シクロアルキル」との用語は、置換されていてもよい飽和炭素環基を意味し、３から１０個の炭素原子を有する単環式、二環式および三環式化合物を包含する。適切なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、アダマンチルなどである。
【００４８】
「ヘテロシクロアルキル」との用語は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で酸化された状態（ＳおよびＮで）で含み、任意選択で１個または複数の二重結合を含む置換されていてもよい単環式、二環式または三環式基を指す。環のうちの少なくとも１個は好ましくは、１から４個の環内ヘテロ原子、より好ましくは１から３個のヘテロ原子を含む。最も好ましくは、ヘテロシクロアルキル（または単に「複素環式」）基は、それぞれ５から８個の節を有する１個または複数の環を含む。複素環基の例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、イソオキサゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニルなどである。
【００４９】
「複素環」との用語は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で酸化された状態（ＳおよびＮで）で含み、任意選択で１個または複数の二重結合を含む置換されていてもよい単環式、二環式または三環式基を指す。環のうちの少なくとも１個は好ましくは、１から４個の環内ヘテロ原子、より好ましくは１から３個のヘテロ原子を含む。複素環の例は、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イミダゾリジンである。
【００５０】
「アルキル」との用語は、直鎖および分枝鎖基を包含する飽和脂肪族基を指す。１から２０個の炭素原子を有する適切なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デカノイル、ドデカノイル、ヘキサデシル、オクタデシル基などが包含される。
【００５１】
「アルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む不飽和基を指し、直鎖、分枝鎖および環式基を包含する。２から２０個の炭素原子を有する適切なアルケニル基には、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニルなどが包含される。
【００５２】
「アルキニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む不飽和基を指し、直鎖、分枝鎖および環式基を包含し、任意選択で、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を包含する。２から２０個の炭素原子を有する適切なアルキニルには、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニルなどが包含される。
【００５３】
「アリールアルキル」との用語は、アリール基で置換されているアルキル基、好ましくは、１から２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。適切なアリールアルキル基には、ベンジル、ピコリルなどが包含される。
【００５４】
「アリールアルケニル」との用語は、アリール基で置換されているアルケニル基、好ましくは、１から２０個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。
【００５５】
「アリールアルキニル」との用語は、アリール基で置換されているアルキニル基、好ましくは、１から２０個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。
【００５６】
「アルコキシ」との用語は、「ａｌｋ」がアルキル基である基ａｌｋ−Ｏ−を指す。
【００５７】
「アリールオキシ」との用語は、基アリール−Ｏ−を指す。
【００５８】
「アリールオキシアルキル」との用語は、アリールオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５９】
「アリールアルコキシアルキル」との用語は、アリールアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６０】
「アリールアルコキシ」との用語は、「Ａｌｋ」がアルキル基である基アリール−Ａｌｋ−Ｏ−を指す。
【００６１】
「アリールチオアルキル」との用語は、アリールチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６２】
「アルキルスルフィニル」との用語は、アルキル−ＳＯ−基を指す。
【００６３】
「アルキルスルホニル」との用語は、アルキル−ＳＯ2−基を指す。
【００６４】
「アリールスルホニルアルキル」との用語は、アリールスルホニル（アリール−ＳＯ2−）基で置換されているアルキル基を指す。
【００６５】
「アリールアルキルチオアルキル」との用語は、アリールアルキルチオで置換されているアルキル基を指す。
【００６６】
「ヘテロアリールアルキル」との用語は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。
【００６７】
「ヘテロアリールオキシアルキル」との用語は、ヘテロアリールオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６８】
「ヘテロアリールアルコキシアルキル」との用語は、ヘテロアリールアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６９】
「ヘテロアリールチオアルキル」との用語は、ヘテロアリールチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００７０】
「ヘテロアリールアルキルチオアルキル」との用語は、ヘテロアリールアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００７１】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。
【００７２】
「ヘテロシクロアルキルオキシアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００７３】
「ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００７４】
「ヘテロシクロアルキルチオアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００７５】
「ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００７６】
「シクロアルキルアルキル」との用語は、シクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。
【００７７】
「シクロアルキルオキシアルキル」との用語は、シクロアルキルオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００７８】
「シクロアルキルアルコキシアルキル」との用語は、シクロアルキルアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００７９】
本明細書において有機基または化合物に関連して言及されている「低級」との用語はそれぞれ、そのものを、包括的に１０個まで、好ましくは包括的に６個まで、有利には１から４個の炭素原子を有すると定義している。このような基は、直鎖、分枝鎖または環式鎖であってよい。
【００８０】
「アルキルチオ」との用語は、基アルキル−Ｓ−を指す。
【００８１】
「シクロアルキルチオ」との用語は、基シクロアルキル−Ｓ−を指す。
【００８２】
「シクロアルキルチオアルキル」との用語は、シクロアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００８３】
「シクロアルキルアルキルチオアルキル」との用語は、シクロアルキルアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００８４】
「ハロゲン」との用語は、フッ素、臭素または塩素原子を指す。
【００８５】
「アミジノ」との用語は、−Ｃ（ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ６を指し、ここで、Ｒ５Ｒ６は上記で定義された通りであり、水素を除いて全て、置換されていてもよい。
【００８６】
「カルバモイル」との用語は、非置換アミノカルボニル基を指す。
【００８７】
式（Ｉ）による本発明の化合物は、血糖降下活性を示し、インスリン抵抗性症候群に関連する病理を治療するのに有用である。
【００８８】
インスリン抵抗性は、インスリンの作用の低下により特徴づけられ（「Presse Medicale」、(1997年)、26(14)、671〜677参照）、糖尿病、より詳細には非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病またはＮＩＤＤＭ）、異脂肪血症、肥満、動脈性高血圧ならびにまた、ある種の心臓、微小血管および大血管合併症、例えば、アテローム動脈硬化症、網膜障害および神経障害などの多くの病理学的状態に関与している。これに関連して、例えば、Diabetes、37、(1988年)、1595〜1607; Journal of Diabetes and its complications、12、(1998年)、110〜119; Horm. Res.、38、(1992年)、28〜32が参照されるであろう。
【００８９】
本発明はまた、活性成分として少なくとも１種の上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容できるその塩を１種または複数の薬学的に許容できる担体、補助剤、希釈剤もしくは賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物に関する。当業者であれば、医薬組成物を製剤するために適しているこのような様々な担体、補助剤、希釈剤または賦形剤化合物の全体が分かる。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、直腸、経粘膜または経皮を包含する様々な経路により投与することができる。
【００９１】
したがってこれらは、注射可能な液もしくは懸濁液または多回投与用ボトルの形態で、そのままかもしくはコーティングされた錠剤、糖衣錠剤、ウェハカプセル、ゲルカプセル、ピル、サシェ、粉剤、坐剤もしくは直腸カプセル、液剤もしくは懸濁剤の形態で、極性溶媒中で経皮使用するために、または経粘膜使用するために提供されるであろう。
【００９２】
このような投与に適した賦形剤は、固体形態ではセルロースまたは微結晶性セルロース誘導体、アルカリ土類金属炭酸塩、リン酸マグネシウム、デンプン、変性デンプン、ラクトースなどの薬学的に許容できる賦形剤である。
【００９３】
直腸での使用では、カカオ脂またはステアリン酸ポリエチレングリコールが好ましい賦形剤である。
【００９４】
非経口での使用では、水、水溶液、生理食塩水および等張液が、使用に最も適している媒体である。例えば、経口投与では、例えば、顆粒、錠剤もしくはコーティングされた錠剤、ピル、カプセル、ゲルカプセル、ゲル、カシェ剤または粉剤の形態では、化合物の適切な薬量は、１日当たり体重当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、約２ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇである。
【００９５】
使用することができる上記の通りの１日経口用量範囲を説明するために１０ｋｇおよび１００ｋｇの代表的な体重で考えると、式（Ｉ）の化合物の適切な用量は、約１〜１０ｍｇ／日から１０００〜１００００ｍｇ／日、好ましくは約５〜５０ｍｇ／日から５００〜５０００ｍｇ／日、より好ましくは１０〜１００ｍｇから１００〜１０００ｍｇ／日、最も好ましくは、２０〜２００ｍｇから５０〜５００ｍｇ／日であろう。
【００９６】
しかしながら、任意の特定の患者での特異的な用量レベルは、当業者であればよく理解するように、使用される特異的な化合物の活性；治療される個人の年齢、体重、全身健康、性別および食事；投与時間および経路；排出速度；既に投与されている他の薬物；ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を包含する様々な因子に左右されることは理解されるであろう。
【００９７】
上記の通り、経口投与に適した本発明の製剤を、それぞれ予め決定された量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤もしくは錠剤などの個別の単位として；粉剤もしくは顆粒として；水性もしくは非水性液中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供することができる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することができる。
【００９８】
男性での非インスリン依存型糖尿病では、高血糖は、２つの主な異常：インスリン分泌の変化ならびに肝臓、筋肉および脂肪組織が知られている３つの部位のレベルでのインスリン有効性の低下の結果である。
【００９９】
本発明はまた、高血糖に関連する病理を予防および／または治療するための医薬品を調製するため；好ましくは糖尿病を治療するため、より好ましくは２型糖尿病ならびに高インスリン血症により増大する代謝障害、高コレステロール血症、高脂血症および高血糖に関連する病理を予防および／または治療するための、グルコース濃度に応じたインスリン分泌を誘発する医薬品を調製するため；動脈性高血圧、炎症プロセス、微小血管症、大血管障害、網膜障害および神経障害などの糖尿病関連の微小血管および大血管合併症から選択される疾患を治療するため；異脂肪血症および肥満、またはアテローム動脈硬化症、心筋虚血を含む心臓血管疾患などの疾患を治療するために、高血糖を低下させるための、一般式（Ｉ）の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
【０１００】
本発明はまた、高血糖に関連する病理を予防および／または治療するため、好ましくは糖尿病を治療するため、より好ましくは２型糖尿病ならびに高インスリン血症により増大する代謝障害、高コレステロール血症、高脂血症および高血糖に関連する病理を予防および／または治療するため；動脈性高血圧、炎症プロセス、微小血管症、大血管障害、網膜障害および神経障害などの糖尿病関連の微小血管および大血管合併症から選択される疾患を治療するため；異脂肪血症および肥満、またはアテローム動脈硬化症、心筋虚血を含む心臓血管疾患などの疾患を治療するため、高血糖を低下させるために、少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、ならびにそのプロドラッグを使用することに関する。
【０１０１】
本発明はまた、スキーム１（中間体ピラジノン誘導体の調製）；スキーム２（ピラジノン誘導体の調製、方法Ａ）またはスキーム３（ピラジノン誘導体の調製、方法Ｂ）（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）で上記で定義された通りである）に示されている下記の代表的な方法に従って、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関する。
【０１０２】
下記のスキームは、代表的な目的のために示されており、説明を容易にすることを単に目的としている。言うまでもなく、得られる式（Ｉ）の化合物の性質に応じて、当業者は示されている方法を、適切な出発物質を選択することにより改変することができ、その際、置換基Ｒ１、Ｒ４の性質を、特に、所望の鎖の性質および長さを目的として変更することができる。
【０１０３】
本発明で有用な化合物は、特に述べられていない限り、従来使用されているか、または文献、特許もしくは特許出願、Chemical Abstractおよびインターネット上に記載されている方法を意味する、既知の方法を適用または改変することにより調製することができる。
【０１０４】
本発明で有用な化合物は、特に述べられていない限り、従来使用されているか、または文献、特許もしくは特許出願、Chemical Abstractおよびインターネットで記載されている方法を意味する、既知の方法を適用または変更することにより調製することができる。
【０１０５】
中間体ピラジノン誘導体の調製
【０１０６】
【化１０】
0005530370.tif 000011
【０１０７】
［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）において上記で定義された通りである］。
【０１０８】
シュウ酸ジエチル（１）をアミンと、アリコート３３６などの第４級アンモニウム塩の存在下、クロロホルム、トルエンまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で２４から１００時間反応させることにより、化合物（２）を調製する。
【０１０９】
式（２）の化合物を（２，２−ジメトキシエチル）アミンなどの保護アミノアセトアルデヒドジアルキルアセテート（aminoacetaldehyde dialkylacetate）と反応させることにより、保護アルデヒドをアセタールの形態で含有する側鎖を伴う中間体（３）を調製する。反応をアルコール、例えば２−プロパノールなどの溶媒中、２０℃から還流の温度で１から２４時間実施する。
【０１１０】
化合物（３）を酸性条件下、例えば、酢酸などの溶媒および触媒量の濃塩酸中、２０℃から還流の温度で１から２４時間環化させることにより、ピラジノン（４）を調製することができる。
【０１１１】
ピラジノン誘導体の調製。方法Ａ
【０１１２】
【化１１】
0005530370.tif 000012
【０１１３】
［式中、ｎ、Ｒ１およびＲ４は、式（Ｉ）において上記で定義された通りである］。
【０１１４】
ＰＯＢｒ3などの臭素化剤を使用し、１，２−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、２０℃から還流の温度、より好ましくは還流で１から２４時間、対応する３−ヒドロキシピラジノン（４）を臭素化することにより、３−ブロモピラジノン（５）を調製する。
【０１１５】
少なくとも１当量の炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの溶媒中、２０℃から還流の温度で１から２４時間、３−ブロモピラジノン（５）を、非限定的だが、置換されていてもよいベンジルチオール、アルキルチオール誘導体などの適切なチオールと反応させて、チオ誘導体（Ｉ）（式中、ｎ＝０）を調製する。
【０１１６】
メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などの酸化剤を使用して、スルホン誘導体（Ｉ）（式中、ｎ＝２）を化合物（Ｉ）（式中、ｎ＝０）から調製する。他の好ましい方法は、少なくとも１当量のペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン）を炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフランおよび水などの溶媒中、−２０℃から還流の温度、好ましくは、室温で１から２４時間使用する。
【０１１７】
１当量のオキソンを、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフランおよび水などの溶媒中、−２０℃から還流の温度、好ましくは室温で１から４時間使用することで、スルフィニル誘導体（Ｉ）（式中、ｎ＝１）を化合物（Ｉ）（式中、ｎ＝０）から調製する。
【０１１８】
ピラジノン誘導体の調製。方法Ｂ
【０１１９】
【化１２】
0005530370.tif 000013
【０１２０】
［式中、ｎ、Ｒ１およびＲ４は、式（Ｉ）において上記で定義された通りである］。
【０１２１】
１，２−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、２０℃から還流の温度、より好ましくは、還流で１から２４時間、ＰＯＢｒ3などの臭素化剤を使用して、対応する３−ヒドロキシピラジノン（４）を臭素化することにより、３−ブロモピラジノン（５）を調製する。アセトニトリル、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、２０℃から還流の温度、好ましくは、室温で１から２４時間、３−ブロモピラジノン（５）をチオ尿素と反応させて、チオカルバミン酸イミド（８）を調製する。次いで、チオカルバミン酸イミド（８）を水酸化ナトリウムまたはカリウムなどの塩基の存在下で加水分解すると、対応する３−メルカプトピラジノン（９）が得られる。
【０１２２】
少なくとも１当量の炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基またはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエンなどの溶媒中、２０℃から還流の温度で１から２４時間、３−メルカプトピラジノン（９）を、非限定的であるが置換されていてもよい臭化ベンジルなどのハロゲノ−Ｒ４と反応させて、化合物（Ｉ）（式中、ｎ＝０）を調製する。
【０１２３】
ＭＣＰＢＡなどの酸化剤を使用して、スルホン誘導体（Ｉ）（式中、ｎ＝２）を化合物（Ｉ）（式中、ｎ＝０）から調製する。
【０１２４】
他の好ましい方法は、少なくとも１当量のオキソンを、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフランおよび水などの溶媒中、−２０℃から還流の温度、好ましくは、室温で１から２４時間使用する。
【０１２５】
１当量のオキソンを、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフランおよび水などの溶媒中、−２０℃から還流の温度、好ましくは、室温で、１から４時間使用して、スルフィニル誘導体（Ｉ）（式中、ｎ＝１）を化合物（Ｉ）（式中、ｎ＝０）から調製する。
【０１２６】
下記の例で、本発明を説明するが、これは、本発明を制限するものではない。使用される出発物質は、知られている生成物であるか、知られている手順に従って調製される生成物である。パーセンテージは、別段に述べられていない限り、重量を元に示されている。
【０１２７】
化合物を特に下記の分析技術を介して特性決定した。
【０１２８】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を使用して得た。
【０１２９】
質量は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００質量検出器に接続されたＨＰＬＣにより決定した。融点（ｍ．ｐ．）は、Ｓｔｕａｒｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃで測定した。
例：
例１：（エチルアミノ）オキソ酢酸エチル
【０１３０】
【化１３】
0005530370.tif 000014
【０１３１】
ジクロロメタン１０００ｍｌ中のシュウ酸ジエチル１３５．８ｍｌ（１０００ｍＭ）およびアリコート３３６  １ｇにエチルアミン（水中７０％）６４．４ｍｌ（１０００ｍＭ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると、オイルが得られ、これ（ｗｉｃｈ）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／ジメチルケトン（９５／５）を溶離剤として使用してさらに精製すると、（エチルアミノ）オキソ酢酸エチル５９．９ｇがオイルとして得られた。収率：４１．３％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｔ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）
例２：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ’−エチルエタンジアミド
【０１３２】
【化１４】
0005530370.tif 000015
【０１３３】
２−プロパノール４８０ｍｌ中の（エチルアミノ）オキソ酢酸エチル５９．９ｇ（４１２．６ｍＭ）および（２，２−ジメトキシエチル）アミン４５ｍｌ（４１２．６ｍＭ）を室温で１６時間撹拌した。白色の沈澱物を濾過し、２−プロパノールで洗浄し、真空下に乾燥させると、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ’−エチルエタンジアミド６７．８ｇが得られた。収率：８０．５％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０７（ｔ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，８Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．８１（ｍ，１Ｈ）
例３：１−エチル−３−ヒドロキシピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１３４】
【化１５】
0005530370.tif 000016
【０１３５】
酢酸３９０ｍｌ中のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ’−エチルエタンジアミド６７．５ｇ（３３０ｍＭ）および濃塩酸２ｍｌを撹拌しながら１時間還流させた。溶媒を真空下で除去すると、オイルが得られ、これ（ｗｉｃｈ）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール（９５／５）を溶離剤として使用してさらに精製すると、１−エチル−３−ヒドロキシピラジン−２（１Ｈ）−オン３７ｇがオイルとして得られた。収率：７９．５％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｔ，３Ｈ）、３．７３（ｑ，２Ｈ）、６．３４（ｄ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、１１．２２（ｓ，１Ｈ）
方法Ａ：
例４：３−ブロモ−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１３６】
【化１６】
0005530370.tif 000017
【０１３７】
ジクロロエタン７５ｍｌ中の１−エチル−３−ヒドロキシピラジン−２（１Ｈ）−オン１０．５ｇ（７５ｍＭ）およびオキシ臭化リン２３．１ｇ（８０．５ｍＭ）を撹拌しながら２時間還流させた。次いで、反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７〜８に中和し、その間、温度を１０℃に維持した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、有機相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタンを溶離剤として使用してさらに精製すると、３−ブロモ−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン６．１ｇが固体として得られた。収率：４０．２％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．８７（ｑ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）
下記の化合物を、例４においてと同様の手順を使用して得た。
例４−２：３−ブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１３８】
【化１７】
0005530370.tif 000018
【０１３９】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．５１（ｓ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）
例４−３：３−ブロモ−１−ブチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４０】
【化１８】
0005530370.tif 000019
【０１４１】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）
例４−４：３−ブロモ−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４２】
【化１９】
0005530370.tif 000020
【０１４３】
Ｃ7Ｈ9ＢｒＮ2Ｏ＝２１７．０６  質量２１８．０（Ｍ＋１）
例５：３−（ベンジルチオ）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４４】
【化２０】
0005530370.tif 000021
【０１４５】
ＴＨＦ４ｍｌ中の３−ブロモ−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン２５０ｍｇ（１．２３ｍＭ）および炭酸カリウム３４０．３ｍｇ（２．４６ｍＭ）に、ベンジルチオール１５９μｌ（１．３５ｍＭ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、有機相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると、固体が得られ、これ（ｗｉｃｈ）を酸化ジイソプロピル中で摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させると、３−（ベンジルチオ）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン２５０ｍｇが得られた。収率：８２％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｔ，３Ｈ）、３．９２（ｑ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）
例６：３−ベンジルスルホニル−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４６】
【化２１】
0005530370.tif 000022
【０１４７】
テトラヒドロフラン４ｍｌ中の３−（ベンジルチオ）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン１７７ｍｇ（０．７２ｍＭ）および炭酸水素ナトリウム６６．４ｍｇ（０．７９ｍＭ）に、水４ｍｌ中のペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン）１．６７ｇ（２．８７ｍＭ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、有機相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると、固体が得られ、これを、酸化ジイソプロピル中で摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させると、３−ベンジルスルホニル−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン１０３ｍｇが得られた。収率：５２％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｔ，３Ｈ）、４．１０（ｑ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）
下記の化合物を、例６においてと同じ手順を使用して得た。
例６−２：３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４８】
【化２２】
0005530370.tif 000023
【０１４９】
Ｃ13Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ＝３１２．７７  質量３１３．０（Ｍ＋１）
融点：１１５〜１１８℃
例６−３：３−［（４−メチルベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１５０】
【化２３】
0005530370.tif 000024
【０１５１】
Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓ＝３０６．３８  質量３０７．１（Ｍ＋１）
融点：１２８−１３０0Ｃ
例６−４：３−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１５２】
【化２４】
0005530370.tif 000025
【０１５３】
Ｃ14Ｈ15ＦＮ2Ｏ3Ｓ＝３１０．３４  質量３１１．１（Ｍ＋１）
融点：１２３〜１２５℃
例６−５：３−（ベンジルスルホニル）−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１５４】
【化２５】
0005530370.tif 000026
【０１５５】
Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ＝２９２．３５  質量２９３，１（Ｍ＋１）
融点：１３３〜１３５℃
例６−６：１−エチル−３−［（４−ブロモベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１５６】
【化２６】
0005530370.tif 000027
【０１５７】
Ｃ13Ｈ13ＢｒＮ2Ｏ3Ｓ＝３５７．２２  質量３５７．０（Ｍ＋１）
融点：１３５−１３８℃
方法Ｂ
例７：３−オキソ−４−プロピル−３，４−ジヒドロピラジン−２−イルイミドチオカルバメートヒドロブロミド
【０１５８】
【化２７】
0005530370.tif 000028
【０１５９】
エタノール１２０ｍｌ中の３−ブロモ−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン２５．４ｇ（１１７ｍＭ）およびチオ尿素８．９ｇ（１１７ｍＭ）を室温で２時間撹拌した。沈澱物を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させると、３−オキソ−４−プロピル−３，４−ジヒドロピラジン−２−イルイミドチオカルバメート２６．８がその臭化水素酸塩として得られた。収率：７８．１％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｔ，３Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｍ，２Ｈ）、９．８１（ｓ，２Ｈ）
下記の化合物を、例７においてと同じ手順を使用して得た。
例７−２：４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イルイミドチオカルバメート
【０１６０】
【化２８】
0005530370.tif 000029
【０１６１】
遊離塩基  Ｃ7Ｈ10Ｎ4ＯＳ＝１９８．２５  質量１９９．０（Ｍ＋１）
融点：１７５〜１７７℃
例７−３：４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イルイミドチオカルバメート
【０１６２】
【化２９】
0005530370.tif 000030
【０１６３】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．５（ｓ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、
９．４０（ｓ，２Ｈ）、
９．７８（ｓ，２Ｈ）
例７−４：４−ブチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イルイミドチオカルバメート
【０１６４】
【化３０】
0005530370.tif 000031
【０１６５】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，２Ｈ）、９．８３（ｓ，２Ｈ）
例８：３−メルカプト−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１６６】
【化３１】
0005530370.tif 000032
【０１６７】
３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌ中の３−オキソ−４−プロピル−３，４−ジヒドロピラジン−２−イルイミドチオカルバメートヒドロブロミド２６．７ｇ（９１．３ｍＭ）を室温で３時間撹拌した。反応混合物を３ＮのＨＣｌで中和し、沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、３−メルカプト−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン９．７ｇが黄色の固体として得られた。収率：６２．３％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｔ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，２Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、１３．４６（ｓ，１Ｈ）
下記の化合物を例８においてと同じ手順を使用して得た。
例８−２：３−メルカプト−１−ブチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１６８】
【化３２】
0005530370.tif 000033
【０１６９】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，２Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、１３．４５（ｓ，１Ｈ）
ｍ．ｐ．：１４１〜１４３℃
例８−３：３−メルカプト−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１７０】
【化３３】
0005530370.tif 000034
【０１７１】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．３０（ｓ，；３Ｈ）、６．５２（ｄ．１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、１３．４１（ｓ，１Ｈ）
例８−４：３−メルカプト−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１７２】
【化３４】
0005530370.tif 000035
【０１７３】
Ｃ8Ｈ8Ｎ2ＯＳ＝１５６．２１  質量１５７．０（Ｍ＋１）
融点：１６５〜１７０℃
例９：３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１７４】
【化３５】
0005530370.tif 000036
【０１７５】
テトラヒドロフラン４ｍｌ中の３−メルカプト−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン５００ｍｇ（２．３０ｍＭ）、臭化４−クロロベンジル３１９．２μｌ（１．２１ｍＭ）および炭酸カリウム６３７ｍｇ（４．６ｍＭ）を室温で一晩撹拌した。水を加え、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させると、オイルが得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／ジメチルケトン（９８／２）を溶離剤として使用して精製すると、３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン６００ｍｇが得られた。収率：８８％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８３（ｔ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）
例１０：３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１７６】
【化３６】
0005530370.tif 000037
【０１７７】
テトラヒドロフラン２ｍｌ中の３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン３６０ｍｇ（１．１７ｍＭ）および炭酸水素ナトリウム１０７．７ｍｇ（１．２８ｍＭ）に、水２ｍｌ中のオキソン２．９ｇ（４．７ｍＭ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を酸化ジイソプロピルに入れ、濾過し、酸化ジイソプロピルで洗浄すると、３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン９０ｍｇが得られた。収率：２３％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）
Ｃ14Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ＝３２６．８  質量３２７．０（Ｍ＋１）
融点：１２５〜１２８℃
下記の化合物を例１０においてと同じ手順を使用して得た。
例１０−２：１−メチル−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１７８】
【化３７】
0005530370.tif 000038
【０１７９】
Ｃ12Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ＝２９８．７５  質量２９９．０（Ｍ＋１）
例１０−３：１−ブチル−３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１８０】
【化３８】
0005530370.tif 000039
【０１８１】
Ｃ15Ｈ17ＦＮ2Ｏ3Ｓ＝３２４．３７  質量３２５．１（Ｍ＋１）
例１０−４：１−ブチル−３−［（３−トリフルオロメチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１８２】
【化３９】
0005530370.tif 000040
【０１８３】
Ｃ16Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ＝３７４．３８  質量３７５．１（Ｍ＋１）
例１０−５：１−ブチル−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１８４】
【化４０】
0005530370.tif 000041
【０１８５】
Ｃ15Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ＝３４０．８３  質量３４１．０（Ｍ＋１）
例１０−６：３−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１８６】
【化４１】
0005530370.tif 000042
【０１８７】
Ｃ15Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ＝３４０．８３  質量３４１．１（Ｍ＋１）
例１０−７：１−エチル−３−｛［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］スルホニル｝ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１８８】
【化４２】
0005530370.tif 000043
【０１８９】
Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｓ＝３３８．３８  質量３３９．１（Ｍ＋１）
融点：１００〜１０３℃
例１０−８：３−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１９０】
【化４３】
0005530370.tif 000044
【０１９１】
Ｃ14Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ＝３４０．７８  質量３４１．０（Ｍ＋１）
例１０においてと同じ手順を使用し、１当量のペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン）を用いて、下記の化合物を合成した：
例１０−９：３−［（４−クロロベンジル）スルフィニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１９２】
【化４４】
0005530370.tif 000045
【０１９３】
Ｃ13Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2Ｓ＝２９６．７７  質量２９７．０（Ｍ＋１）
例１０−１０：３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１９４】
【化４５】
0005530370.tif 000046
【０１９５】
Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓ＝３５４．４２  質量３５５．１（Ｍ＋１）
例１０−１１：３−｛［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１９６】
【化４６】
0005530370.tif 000047
【０１９７】
Ｃ14Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ＝３４２．８０  質量３４３．０（Ｍ＋１）
例１０−１２：３−｛［２−（４−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１９８】
【化４７】
0005530370.tif 000048
【０１９９】
Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ＝３２０．４１  質量３２１．１（Ｍ＋１）
例１０−１３：３−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２００】
【化４８】
0005530370.tif 000049
【０２０１】
Ｃ14Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ＝３２６．８０  質量３２７．１（Ｍ＋１）
例１０−１４：３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］−１−ブチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２０２】
【化４９】
0005530370.tif 000050
【０２０３】
Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ＝３８２．４８  質量３８３．１（Ｍ＋１）
例１０−１５：３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２０４】
【化５０】
0005530370.tif 000051
【０２０５】
Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ＝３２２．３８  質量３２３．１（Ｍ＋１）
例１０−１６：３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２０６】
【化５１】
0005530370.tif 000052
【０２０７】
Ｃ12Ｈ11ＦＮ2Ｏ3Ｓ＝２８２．２９  質量２８３．０（Ｍ＋１）
例１０−１７：３−［（３−クロロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２０８】
【化５２】
0005530370.tif 000053
【０２０９】
Ｃ14Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ＝３２６．８０  質量３２７．０（Ｍ＋１）
例１０−１８：３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２１０】
【化５３】
0005530370.tif 000054
【０２１１】
Ｃ12Ｈ11ＦＮ2Ｏ3Ｓ＝２８２．２９  質量２８３．０（Ｍ＋１）
例１０−１９：１−ブチル−３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２１２】
【化５４】
0005530370.tif 000055
【０２１３】
Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓ＝３３６．４１  質量３３７．１（Ｍ＋１）
例１０−２０：１−エチル−３−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２１４】
【化５５】
0005530370.tif 000056
【０２１５】
Ｃ13Ｈ13ＦＮ2Ｏ3Ｓ＝２９６．３２  質量２９７．１（Ｍ＋１）
例１０−２１：１−エチル−３−［（３−トリフルオロメチ（ｍｅｔｈｙ）ベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２１６】
【化５６】
0005530370.tif 000057
【０２１７】
Ｃ14Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ＝３４６．３３  質量３４７．１（Ｍ＋１）
例１０−２２：１−エチル−３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２１８】
【化５７】
0005530370.tif 000058
【０２１９】
Ｃ13Ｈ13ＦＮ2Ｏ3Ｓ＝２９６．３２  質量２９７．１（Ｍ＋１）
例１０−２３：１−エチル−３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２２０】
【化５８】
0005530370.tif 000059
【０２２１】
Ｃ13Ｈ13ＦＮ2Ｏ3Ｓ＝２９６．３２  質量２９７．０（Ｍ＋１）
例１０−２４：１−ブチル−３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２２２】
【化５９】
0005530370.tif 000060
【０２２３】
Ｃ15Ｈ17ＦＮ2Ｏ3Ｓ＝３２４．３７  質量３２５．１（Ｍ＋１）
例１０−２５：１−ブチル−３−［（２−メチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２２４】
【化６０】
0005530370.tif 000061
【０２２５】
Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ＝３２０．４１  質量３２１．１（Ｍ＋１）
例１０−２６：１−エチル−３−［（２−メチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２２６】
【化６１】
0005530370.tif 000062
【０２２７】
Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ＝２９２．３５  質量２９３．０（Ｍ＋１）
例１１：３，５−ジブロモ−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２２８】
【化６２】
0005530370.tif 000063
【０２２９】
ジクロロメタン５００ｍｌ中の塩酸エチルアミノアセトニトリル３５ｇ（２９０ｍＭ）に、臭化オキサリル４０．９ｍｌ（４３５ｍＭ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら２０時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタンを溶離剤として使用してさらに精製すると、３，５−ジブロモ−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン１０ｇが白色の固体として得られた。収率：１２．２％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｔ，３Ｈ）、３．９２（ｑ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）
下記の化合物を例１１においてと同じ手順を使用して得た。
例１１−２：３，５−ジクロロ−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２３０】
【化６３】
0005530370.tif 000064
【０２３１】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ：１．０３（ｔ，３Ｈ）、３．７２（ｑ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）
Ｃ6Ｈ6Ｃｌ2Ｎ2Ｏ＝１９３．０３  質量１９３．０（Ｍ＋１）
例１２：５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２３２】
【化６４】
0005530370.tif 000065
【０２３３】
テトラヒドロフラン４０ｍｌ中の３，５−ジブロモ−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン５ｇ（１７．７ｍＭ）、４−クロロベンジルチオール２．３４ｍｌ（１７．７ｍＭ）および炭酸カリウム４．９ｇ（３５．５ｍＭ）を室温で４時間撹拌した。水１００ｍｌを加え、こうして得られた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン４．８ｇが固体として得られた。収率：７５．４％。
【０２３４】
Ｃ13Ｈ12ＢｒＣｌＮ2ＯＳ＝３５９．６７  質量３５９．７（Ｍ＋１）
例１３：５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２３５】
【化６５】
0005530370.tif 000066
【０２３６】
ジクロロメタン７５ｍｌ中の５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン４．６ｇ（１２．７ｍＭ）およびメタクロロ過安息香酸（７０％）９．９ｇ（４０ｍＭ）を室温で１０分間撹拌した。２Ｍのメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、炭酸水素塩水溶液で、次いで、水で洗浄し、真空下で蒸発させた。残渣を酸化ジイソプロピルに入れた。固体を濾過し、酸化ジイソプロピルで洗浄すると、５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン４．３ｇが得られた。収率：８７％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｔ，３Ｈ）、４．０１（ｑ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）
融点：１４５〜１４７℃
Ｃ13Ｈ12ＢｒＣｌＮ2Ｏ3Ｓ＝３９１．６７  質量３９２．９（Ｍ＋１）
例１４：３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチル−５−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２３７】
【化６６】
0005530370.tif 000067
【０２３８】
トルエン４ｍｌ中の５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン２００ｍｇ（０，５１ｍＭ）およびテトラキスＰｄ（ＰＰｈ３）２０ｍｇを室温、窒素雰囲気下で１０分間撹拌した。フェニルボロン酸９３．４ｍｇ（０．７７ｍＭ）および２Ｍの炭酸セシウム水溶液１．５ｍｌを加え、反応混合物を撹拌しながら１時間３０分還流させた。水１０ｍｌおよびトルエン１０ｍｌを加え、有機層を分離した。水性層をトルエンで抽出し、合わせた有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／ジメチルケトン（９５／５）を溶離剤として使用して精製すると、３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチル−５−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン５２ｍｇが固体として得られた。収率：２６％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｔ，３Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，７Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）
融点：１４６〜１４８℃
Ｃ19Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ＝３８８．８７  質量３８９．０（Ｍ＋１）
例１４−２：３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−５−（４−クロロフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２３９】
【化６７】
0005530370.tif 000068
【０２４０】
Ｃ19Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ＝４２３．３１  質量４２３．０（Ｍ＋１）
例１４−３：３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２４１】
【化６８】
0005530370.tif 000069
【０２４２】
Ｃ19Ｈ16ＣｌＦＮ2Ｏ3Ｓ＝４０６．８６  質量４０７．０（Ｍ＋１）
例１５：６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル−イミドチオカルバメートヒドロクロリド
【０２４３】
【化６９】
0005530370.tif 000070
【０２４４】
エタノール５０ｍｌ中の３，５−ジクロロ−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン５ｇ（２５．９ｍＭ）およびチオ尿素２ｇ（２６ｍＭ）を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をアセトニトリルに入れると、６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル−イミドチオカルバメートヒドロクロリド４．７ｇが固体として得られた。収率：６７．４％。
【０２４５】
遊離塩基  Ｃ7Ｈ9ＣｌＮ4ＯＳ＝２３４．７  質量２３３．０（Ｍ−１）
例１６：５−クロロ−１−エチル−３−メルカプトピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２４６】
【化７０】
0005530370.tif 000071
【０２４７】
３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌ中の６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル−イミドチオカルバメートヒドロクロリド４．６ｇ（１７．５ｍＭ）を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を３Ｎの塩酸水溶液で中和し、こうして得られた沈澱物を濾過すると、５−クロロ−１−エチル−３−メルカプトピラジン−２（１Ｈ）−オン２．７ｇが黄色の固体として得られた。収率：８１％。
【０２４８】
Ｃ6Ｈ7ＣｌＮ2ＯＳ＝１９０．６５  質量１８８．９（Ｍ−１）
融点：１４２〜１４４℃
例１７：２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）チオ］−Ｎ−フェニルアセトアミド
【０２４９】
【化７１】
0005530370.tif 000072
【０２５０】
テトラヒドロフラン５ｍｌ中の５−クロロ−１−エチル−３−メルカプトピラジン−２（１Ｈ）−オン２００ｍｇ（１．０５ｍＭ）、２−クロロ−Ｎ−フェニルアセトアミド１７８ｍｇ（１ｍＭ）およびジイソプロピルエチルアミン１３５．６ｍｇ（１．０５ｍＭ）を室温で一晩撹拌した。水を加え、沈澱物を濾過し、水で洗浄すると、２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）チオ］−Ｎ−フェニルアセトアミド１７０ｍｇが得られた。収率：５０％。
【０２５１】
Ｃ14Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2Ｓ＝３２３．８  質量３２４．０（Ｍ＋１）
融点：１５６〜１５８℃
例１８：２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−フェニルアセトアミド
【０２５２】
【化７２】
0005530370.tif 000073
【０２５３】
テトラヒドロフラン２ｍｌ中の２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）チオ］−Ｎ−フェニルアセトアミド１００ｍｇ（０．３１ｍＭ）および炭酸水素ナトリウム２６ｍｇ（０．３１ｍＭ）に、水２ｍｌ中のオキソン７６０ｍｇ（１ｍＭ）を加えた。
【０２５４】
反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、沈澱物を濾過し、水で洗浄すると、２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−フェニルアセトアミド５５ｍｇが固体として得られた。収率：５０％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，３Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、１０．４９（ｓ，１Ｈ）
融点：１７８〜１８０℃
例１８−２：５−クロロ−１−エチル−３−［（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２５５】
【化７３】
0005530370.tif 000074
【０２５６】
Ｃ13Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ＝３４７．８２  質量３４８．０（Ｍ＋１）
例１８−３：２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
【０２５７】
【化７４】
0005530370.tif 000075
【０２５８】
Ｃ15Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ＝３６９．８２  質量３７０．０（Ｍ＋１）
例１８−４：２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２５９】
【化７５】
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【０２６０】
Ｃ15Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ＝３７５．８７  質量３７６．１（Ｍ＋１）
生物学的アッセイ
本発明の化合物を、グルコースならびに他の生理学的および薬理学的インスリン分泌促進物質に対するそれらの優れた応答に関して評価するために、ＩＮＳ−１細胞を選択した。
【０２６１】
膵臓ＩＮＳ−１細胞の培養
Asfariら（Endocrinology 130: 167〜178、1992年）により記載された通り、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５０μＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ＣＭ）を含有し、１０ｍＭのグルコースおよび１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を補足された完全培地のＲＰＭＩ１６４０中でＩＮＳ−１細胞を培養した。
【０２６２】
インスリン分泌アッセイ
ＩＮＳ−１細胞を播種し、４８−ウェルプレート中で培養した。２日間培養した後に、培地を除去し、５ｍＭのグルコース、１％ＦＣＳに培地を変えて細胞を２４時間培養した。次いで、２．８ｍＭのグルコースを含有するＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸塩ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＫＲＢＨ；１３５ｍＭのＮａＣｌ；３．６ｍＭのＫＣｌ；５ｍＭのＮａＨＣＯ３；０．５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４；０．５ｍＭのＭｇＣｌ２；１．５ｍＭのＣａＣｌ２および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）０．１％ＢＳＡで細胞を洗浄し、同じ緩衝液中、３７℃で３０分間予備インキュベーションした。次いで、細胞を２回洗浄し、４．２ｍＭグルコースおよび様々な濃度の試験分子を含有するＫＲＢＨ  ０．１％ＢＳＡ中で１時間インキュベーションした。回収された上澄み中のインスリン濃度を、ラットインスリン抗体（Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｒａｔ  Ｅｌｉｔ  ＰＬＵＳ、ｃａｔ．  ｒｅｆ  １０−１１４５−０１）を使用してＥＬＩＳＡで測定した。
【０２６３】
インスリン分泌結果を、対照に対する％で示す（グルコース４．２ｍＭ）
【０２６４】
【表１】
0005530370.tif 000077
【０２６５】
糖尿病Ｎ０ＳＴＺラットの島（islet）でのインスリン分泌
物質および方法
島の単離および処置
１４±３週齢の非絶食Ｎ０ＳＴＺ（PORTHAら、1974年）雄ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ−Ｄｏｍａｉｎｅ  ｄｅｓ  Ｏｎｃｉｎｓ、ｌ’Ａｒｂｒｅｓｌｅ、Ｆｒａｎｃｅ）にペントバルビタールナトリウムで麻酔を掛け（Ｎｅｍｂｕｔａｌ（登録商標）：５ｍｌ／ｋｇで４５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）、体温を加熱ランプで維持した。
【０２６６】
ラットの膵臓ランゲルハンス島をラット８匹の膵臓から、コラゲナーゼＰ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｍｅｙｌａｎ、Ｆｒａｎｃｅ）消化により単離した。島をハンクス平衡塩類溶液［ＮａＣｌ（１３７ｍＭ）；ＫＣｌ（５．３６ｍＭ）；ＭｇＳＯ4、７Ｈ2Ｏ（０．８１ｍＭ）；Ｎａ2ＨＰＯ4、１２Ｈ2Ｏ（０．３４ｍＭ）；ＫＨ2ＰＯ4（０．４４ｍＭ）；ＣａＣｌ2、２Ｈ2Ｏ（１．２６ｍＭ）；ＮａＨＣＯ3（４．１７ｍＭ）］中での沈降、続くフィコール比重差分離により精製した。
【０２６７】
次いで、島を立体顕微鏡下で選び、３つの島からなるバッチを３７℃で、連続的に振盪しながら、加湿条件下（９５％Ｏ2、５％ＣＯ2）、必要なグルコースまたは化合物濃度を含有するＫｒｅｂｓ／Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７溶液［ＮａＣｌ（１１５ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3（２４ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１ｍＭ）、ＣａＣｌ2、２Ｈ2Ｏ（１ｍＭ）、０．２％ウシ血清アルブミン（Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｖ、脂肪酸不含、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ］１ｍｌ中で９０分間インキュベーションした。
【０２６８】
化合物をＤＭＳＯに２．１０〜２Ｍストック溶液で溶かした。次いでこれらを、必要な濃度で、必要なグルコース濃度を含有するＫｒｅｂｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液中で希釈した。
【０２６９】
インキュベーションの終了時に、培地を集め、ＥＬＩＳＡ（ＥＵＲＯＢＩＯ、Ｃｏｕｒｔａｂｏｅｕｆ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用して、インスリンレベルを測定した。
【０２７０】
【表２】
0005530370.tif 000078
【０２７１】
島を選び、高まっていく化合物濃度の存在下、２．８または８ｍＭのグルコースの存在下にインキュベーションした。インキュベーションの終了時に、培地を集め、ＥＬＩＳＡ法を使用してインスリンレベルを測定した。結果は、グルコース対照（２．８または８ｍＭ）に対する％として示されていて、平均±ＳＥＭを表している。
【０２７２】
Ｎ０ＳＴＺ糖尿病ラットから単離された島において、化合物は、非刺激性の低グルコース濃度（２．８ｍＭ）の存在下では、高濃度ですら（１０-4Ｍ）作用を示さなかったが、８ｍＭのグルコース、刺激性グルコース濃度に応じてインスリン分泌を増強した。これらの結果は、インスリン分泌に対する化合物の作用は、グルコースレベルに左右されることを示し、これらの化合物での治療により、低血糖のリスクが回避されるはずであることを示唆している。