(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005380455.tif 000063
［式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なり、そして互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3から選ばれ；
Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なり、そして互いに独立して水素、ｎ−ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル及びチオフェン−２−イルメチルからなる群より選ばれ；ここにおいて該Ｒ4及びＲ5は、場合によりハロゲン又はＣＮから選ばれる置換基で１回又はそれ以上置換されるが；但し、Ｒ4及びＲ5の両方が同時に水素であることはなく；又は
Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、１,３−ジヒドロ−イソインドリルからなる群より選ばれる複素環式環を形成し、ここにおいて該複素環式環は、場合によりメチル、エチル、フェニル、Ｎ−アセチル及びＮ−アセチル−メチルアミノからなる群より選ばれる置換基で１回又はそれ以上置換される］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ及びＲ2がメチルであり；
Ｒ1がメチル又は水素であり；
Ｒ3が水素であり；
Ｒ4が水素であり、そしてＲ5がフェニル又はベンジルであり、ここにおいてフェニル又はベンジルは、場合により塩素又はＣＮから選ばれる１つ又はそれ以上の基で置換されるか；又は
Ｒ4が水素であり、そしてＲ5がｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又はチオフェン−２−イルメチルから選ばれるか；又は
Ｒ4及びＲ5が、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ−アセチル−メチルアミノで場合により１回置換されたピロリジンを形成するか；又は
Ｒ4及びＲ5が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン又はモルホリンを形成し、それらは場合によりメチル、エチル、フェニル又はＮ−アセチルで１回又はそれ以上置換されるか；又は
Ｒ4及びＲ5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって１,３−ジヒドロ−イソインドリルを形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１−（３−シアノ−フェニル）−３−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３−シアノ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３,５−ジクロロ−フェニル）−３−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３,５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３,５−ジクロロ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３,５−ジクロロ−ベンジル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３,５−ジクロロ−ベンジル）−３−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素；
１−ヘキシル−３−［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３' （３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−シクロヘキシル−３−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−シクロヘキシル−３−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−シクロヘキシル−３−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−シクロヘキシルメチル−３−［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３'
（３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−シクロヘキシルメチル−３−［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３'
（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−３−チオフェン−２−イルメチル−尿素；
１−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−３−チオフェン−２−イルメチル−尿素；
３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
ピペリジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
ピペリジン−１−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,
３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３' （３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３' （３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；及び
１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド：
からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式（II）：
【化２】
0005380455.tif 000064
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項１に定義された通りである）を有している、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）又は式（II）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを、少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と組み合わせて含む薬学的組成物。
【請求項６】
睡眠関連障害、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠如多動性障害及びうつ病からなる群より選ばれる疾患を治療する薬学的組成物を製造するために場合により薬学的に許容しうる担体と組み合わせた、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）又は式（II）の化合物の使用。
【請求項７】
睡眠障害がナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグ症候群、過度の眠気、並びに投薬副作用による嗜眠状態からなる群より選ばれる、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
疾患が認知障害である、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
疾患がアルツハイマー病である、請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
疾患がうつ病又は認知症である、請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の置換されたＮ−フェニル−ビピロリジン尿素に関する。本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであり、そのため、特に中枢神経系に関連する疾患を含む、Ｈ３受容体によって調節されるさまざまな疾患の治療及び／又は予防における薬剤として有用である。さらに、本発明は、置換されたＮ−フェニル−ビピロリジン尿素の製造方法及びそのための中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、マスト細胞、腸クロム親和性細胞様細胞及びニューロンから放出される遍在性のメッセンジャー分子である。ヒスタミンの生理学的作用は、薬理学的に定義された４つの受容体（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４）が介在する。すべてのヒスタミン受容体は、７つの膜貫通領域を示し、そしてＧタンパク質共役受容体スーパーファミリー（ＧＰＣＲ）のメンバーである。
【０００３】
Ｈ１受容体は、ジフェンヒドラミン及びフェキソフェナジンといったような古典的な抗ヒスタミン薬（アンタゴニスト）の開発に伴って薬理学的に定義されるべきヒスタミン受容体ファミリーの最初のメンバーである。免疫系のＨ１受容体の拮抗作用は、一般にアレルギー反応の治療に使用されるが、Ｈ１受容体は種々の末梢組織及び中枢神経系（ＣＮＳ）でも発現される。脳内では、Ｈ１は、覚醒状態、気分、食欲及びホルモン分泌の制御に関与している。
【０００４】
また、Ｈ２受容体はＣＮＳでも発現され、そこでは認知を含むいくつかのプロセスを調節することができる。しかし、Ｈ２受容体アンタゴニストは、ヒスタミンが介在する壁細胞による胃酸分泌を阻害することによって胃潰瘍を改善するために主に開発されてきた。代表的なＨ２アンタゴニストには、シメチジン、ラニチジン及びファモチジンが含まれる。
【０００５】
Ｈ４受容体機能はまだ十分に確定されてないままであるが、免疫調節及び炎症プロセスに関与している可能性に注意しなければならない。
【０００６】
また、Ｈ３受容体は、ＣＮＳ、心臓、肺及び胃において薬理学的に同定されている。Ｈ３受容体は、他のヒスタミン受容体とは非常に異なり、低い配列相同性を示す（Ｈ１：２２％，Ｈ２：２１％，Ｈ４：３５％）。Ｈ３は、脳内のヒスタミンニューロンにおけるシナプス前自己受容体であり、そして中枢及び末梢神経系の両方における非ヒスタミン含有ニューロン中のシナプス前ヘテロ受容体である。また、Ｈ３は、ヒスタミンに加えて、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフェリン及びセロトニンを含む他の神経伝達物質の放出及び／又は合成を調節する。特に注目されるのは、Ｈ３によるヒスタミン放出のシナプス前調節により脳内でのＨ１及びＨ２受容体の有意な調節が可能になることである。Ｈ３は、複数の神経伝達物質のシグナル伝達経路を調節して多様な生理学的プロセスに役立つことができる。実際に、Ｈ３が認知、睡眠覚醒サイクル及びエネルギーホメオスタシスにおいて役割を果たしていることは、広範な前臨床的所見が示している。
【０００７】
Ｈ３機能のモジュレーターは、肥満及び中枢神経系障害（統合失調症、アルツハイマー病、注意欠如多動性障害、パーキンソン病、うつ病及びてんかん）、睡眠障害（ナルコレプシー及び不眠）、心臓血管障害（急性心筋梗塞）、呼吸器障害（喘息）、及び胃腸障害の治療に有用でありうる。一般に、非特許文献１、及び非特許文献２参照のこと。
【０００８】
近年では、本発明の化合物と構造的にいくらか関連のある化合物がメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストであることが記載されており、具体的には特許文献１を参照のこと。しかし、その中に記載された化合物のＨ３受容体部位における活性に関しては、記載されてないことを指摘しておかなければならない。
【０００９】
本明細書に記載された全ての参考文献は、それらの全体で参照により本明細書に組み込まれる。
【００１０】
従って、本発明は、Ｈ３受容体制御されたＣＮＳ障害を治療するための選択的Ｈ３受容体リガンドとして一連の置換されたＮ−フェニル−ビピロリジンカルボキサミドを提供することを目的とする。
【００１１】
また、本発明は、本明細書に記載された置換されたＮ−フェニル−ビピロリジンカルボキサミドの製造方法を提供することを目的とする。
【００１２】
他の目的及び本発明の適用性のさらなる範囲は、以下の詳細な説明から明らかになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第７，２２３，７８８号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Hancock, Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14;71(8): 1103-13
【非特許文献２】Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr;6(2): 77-88, 59
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
ここで驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体アンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストとして有用であることが見出された。式Ｉの化合物は、上記の特許文献１には具体的に記載されておらず、又は例示されておらず、又はＨ３受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストとしてそれらが活性であることが示唆されていない。さらに、ここで予期せぬことに、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体でのみ選択的に活性であり、ＭＣＨ−１受容体部位では低い活性を示し、その態様は、以下の詳細な説明からよりいっそう明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
従って、本発明の実施によれば、式（Ｉ）：
【化１】
0005380455.tif 000002
［式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なり、そして互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3から選ばれ；
Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なり、そして互いに独立して水素、ｎ−ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル及びチオフェン−２−イルメチルからなる群より選ばれ；ここにおいて該Ｒ4及びＲ5は、場合によりハロゲン又はＣＮから選ばれる置換基で１回又はそれ以上置換されるが；但し、Ｒ4及びＲ5の両方が同時に水素であることはなく；又は
Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、１,３−ジヒドロ−イソインドリルからなる群より選ばれる複素環式環を形成し、ここにおいて該複素環式環は、場合によりメチル、エチル、フェニル、Ｎ−アセチル及びＮ−アセチル−メチルアミノからなる群より選ばれる置換基で１回又はそれ以上置換される］の化合物が提供される。
【００１７】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩を含む。
【００１８】
また、本発明の別の態様において式（Ｉ）の１つ又はそれ以上の化合物を含む種々の薬学的組成物並びにＨ３受容体が部分的に及び／又は完全に介在する種々の疾患の緩和におけるそれらの治療上の使用が提供される。
【００１９】
本明細書に使用される用語は、以下の意味を有する：
本明細書に使用されるように、「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」という語句は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝状プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基を含む。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」、「（Ｃ1−Ｃ4）チオアルキル」、「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、「（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニル」、「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル」、「アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、「（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ」、「（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、「（Ｃ1−Ｃ4）ジアルキルカルバモイル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、「モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、「アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニル」「ジフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、「フェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、「フェニルカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」及び「フェノキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」といったような派生した語句は、それに応じて解釈すべきである。
【００２０】
本明細書に使用されるように、「シクロアルキル」という語句は、知られている環式基の全てを含む。「シクロアルキル」の代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及び同様のものが含まれるが、なんら制限されるわけではない。「シクロアルコキシ」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルアリール」、「シクロアルキルカルボニル」といったような派生した語句は、それに応じて解釈すべきである。
【００２１】
本明細書に使用されるように、「（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」という語句には、エテニル並びに直鎖又は分枝状プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニル基が含まれる。同様に、「（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル」という語句には、エチニル及びプロピニル並びに直鎖又は分枝状ブチニル、ペンチニル及びヘキシニル基が含まれる。
【００２２】
本明細書に使用されるように、「（Ｃ1−Ｃ4）アシル」という語句は、「（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル」と同じ意味を有するものとし、これは構造的に「Ｒ−ＣＯ−」として表すこともでき、ここで、Ｒは本明細書に定義されたような（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである。さらに、「（Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル」は、（Ｃ1−Ｃ4）アシルと同じものを意味するものとする。具体的に、「（Ｃ1−Ｃ4）アシル」は、ホルミル、アセチル又はエタノイル、プロパノイル、ｎ−ブタノイル、などを意味するものとする。「（Ｃ1−Ｃ4）アシルオキシ」及び「（Ｃ1−Ｃ4）アシルオキシアルキル」といったような派生した語句は、それに応じて解釈すべきである。
【００２３】
本明細書に使用されるように、「（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル」という語句は、前記アルキル基中の全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられたものを意味する。具体例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル、並びに直鎖又は分枝状のヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が含まれる。派生した語句、「（Ｃ1−Ｃ6）パーフルオロアルコキシ」は、それに応じて解釈すべきである。
【００２４】
本明細書に使用されるように、「（Ｃ6−Ｃ10）アリール」という語句は、置換された又は非置換のフェニル又はナフチルを意味する。置換されたフェニル又はナフチルの具体例としては、ｏ−、ｐ−、ｍ−トリル、１,２−、１,３−、１,４−キシリル、１−メチルナフチル、２−メチルナフチル、などが含まれる。また、「置換されたフェニル」又は「置換されたナフチル」には、さらに本明細書に定義されるような可能な置換基のいずれか、又は当分野で知られているものが含まれる。派生した語句、「（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル」は、それに応じて解釈すべきである。
【００２５】
本明細書に使用されるように、「（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」という語句は、本明細書に定義されたような（Ｃ6−Ｃ10）アリールが、本明細書に定義されたような（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにさらに結合していることを意味する。代表例としては、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル及び同様のものが含まれる。
【００２６】
本明細書に使用されるように、「ヘテロアリール」という語句には、ヘテロ原子を含有する知られている芳香族基のすべてが含まれる。代表的な５員ヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル又はチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及び同様のものが含まれる。代表的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、及び同様の基が含まれる。二環式ヘテロアリール基の代表例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、及び同様の基が含まれる。
【００２７】
本明細書に使用されるように、「複素環」という語句には、ヘテロ原子を含有する知られている還元された環式基のすべてが含まれる。代表的な５員複素環基としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、２−チアゾリニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、及び同様のものが含まれる。代表的な６員複素環基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及び同様のものが含まれる。種々の他の複素環基としては、アジリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル、及びトリアゾカニル、及び同様のもの含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００２８】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００２９】
本明細書に使用されるように、「患者」は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットのような温血動物、及びヒトのような霊長類を意味する。
【００３０】
本明細書に使用されるように、「薬学的に許容しうる担体」という語句は、薬学的組成物、すなわち、患者に投与することができる剤形を形成可能にするために本発明の化合物と混合される非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤、又は他の物質を意味する。このような担体の一つの例は、非経口投与に典型的に使用される薬学的に許容しうる油である。
【００３１】
本明細書に使用される「薬学的に許容しうる塩」という用語は、本発明の化合物の塩が薬の製造に用いることができることを意味する。しかしながら、他の塩は、本発明による化合物又はその薬学的に許容しうる塩の製造の有用でありうる。本発明の化合物の適切な薬学的に許容しうる塩には、本発明による化合物の溶液を、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルファミン酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、ケイ皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸といったような薬学的に許容しうる酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。また、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸性金属塩を形成することもできる。また、このように形成された塩は、一又は二酸性塩のいずれかとして存在してもよく、そして実質的に無水で存在することができ又は水和することができる。さらにまた、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、その適切な薬学的に許容しうる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩及び適切な有機配位子により形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれうる。
【００３２】
本明細書に使用されるように、「プロドラッグ」という用語は、当分野で一般に認められた意味を有する。そのような定義には、哺乳動物系のような生体系によって代謝又は化学的に変換されたときに薬理学的に活性な物質に転換される薬理学的に不活性な化学成分が含まれる。
【００３３】
「立体異性体」という語句は、空間において原子の向きのみが異なる個々の分子のすべての異性体について使用される一般用語である。典型的には、通常、少なくとも１つの不斉中心のため形成される鏡像異性体（エナンチオマー）が含まれる。本発明による化合物が２つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、それは、さらにジアステレオ異性体として存在してもよく、また、ある種の個々の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在してもよい。同様に、本発明のある種の化合物は、一般に互変異性体として知られている、迅速平衡にある２つ又はそれ以上の構造的に異なる形態の混合物で存在してもよい。互変異性体の代表例には、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体、などが含まれる。すべてのこのような異性体及びあらゆる比率におけるそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることを理解すべきである。
【００３４】
本明細書に使用されるように、『Ｒ』及び『Ｓ』は、キラル中心の特異的な配置を表すために有機化学で一般に使用される用語として用いられる。『Ｒ』（右（rectus））という用語は、結合に沿って最も低い優先順位の基に向かって見たときに、基の優先順位（最も高いものから二番目に低いものに対して）が時計回りの関係を有するキラル中心の配置のことである。『Ｓ』（左（sinister））という用語は、結合に沿って最も低い優先順位の基に向かって見たときに、基の優先順位（最も高いものから二番目に低いものに対して）が反時計回りの関係を有するキラル中心の配置のことである。基の優先順位は、順位規則に基づいており、その際、優先順位は、まず最初に原子番号に基づく（原子番号が減少する順番）。優先順位のリスト及び議論は、Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に記載されている。
【００３５】
（Ｒ）−（Ｓ）系に加えて、本明細書では、特にアミノ酸に関して絶対配置を表すためにより古いＤ−Ｌ系を用いることができる。この系では、主鎖の番号１の炭素が上になるようにフィッシャー投影式の向きを定める。接頭辞『Ｄ』は、官能（決定）基がキラル中心のところで炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために用いられ、そして『Ｌ』は、それが左にある異性体のものである。
【００３６】
本明細書に使用されるように、「溶媒和物」という用語は、溶質イオン又は分子と１つ又はそれ以上の溶媒分子とからなる凝集物を意味する。同様に、「水和物」は、溶質イオン又は分子と１つ又はそれ以上の水分子とのそれを意味する。
【００３７】
広義に、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むものとする。本明細書に記載されたいくつかの具体的な実施態様において、「置換された」という用語は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、エステル、アミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＨ低級アルキル、及び−Ｎ（低級アルキル）2からなる群より独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されたことを意味する。しかしながら、また、当業者に知られている他の適切な置換基のすべてをこれらの実施態様に用いることができる。
【００３８】
「治療上有効量」は、列記された疾患、障害又は状態の治療に有効な化合物の量を意味する。
【００３９】
「神経変性疾患」という用語には、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病が含まれる。「神経性傷害」という用語は、神経組織へのあらゆる損傷及びそこから生じるあらゆる障害又は死のことである。神経性傷害の原因は、代謝性、毒性、神経毒性、医原性、熱性又は化学性であってもよく、そして制限されるわけではないが、虚血、低酸素、脳血管障害、外傷、手術、圧力、質量効果、出血、放射線、血管痙攣、神経変性疾患、感染症、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、髄鞘形成／脱髄プロセス、てんかん、認知障害、グルタミン酸異常及びその二次的影響が含まれる。
【００４０】
「神経保護性」という用語は、神経性傷害を低減、抑制又は改善し、そして神経性傷害を患った神経組織を保護、蘇生、又は復活させる効果のことである。
【００４１】
「神経変性を予防する」という用語には、神経変性疾患と診断された患者又は神経変性疾患を発症する危険性のある者において神経変性を予防できることが含まれる。また、その用語には、神経変性疾患をすでに患っている又はその症状を有する患者においてさらに神経変性を予防することも包含される。
【００４２】
「治療」という用語は、（ｉ）疾患、障害及び／又は状態にかかりやすいかもしれないが、罹患したとまだ診断されてない患者において疾患、障害又は状態が生じるのを予防すること；（ｉｉ）疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その発症を抑えること；及び（ｉｉｉ）疾患、障害又は状態を緩和すること、すなわち、疾患、障害及び／又は状態の退行を生じること：に相当する。
【００４３】
従って、本発明の実施によれば、式（Ｉ）：
【化２】
0005380455.tif 000003
（式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なり、そして互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3から選ばれ；
Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なり、そして互いに独立して水素、ｎ−ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル及びチオフェン−２−イルメチルからなる群より選ばれ；ここにおいて前記Ｒ4及びＲ5は、ハロゲン又はＣＮから選ばれる置換基で場合により１回又はそれ以上置換されるが；但し、Ｒ4及びＲ5の両方が同時に水素であることはなく；又は
Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、１,３−ジヒドロ−イソインドリルからなる群より選ばれる複素環式環を形成し、ここにおいて前記複素環式環は、メチル、エチル、フェニル、Ｎ−アセチル及びＮ−アセチル−メチルアミノからなる群より選ばれる置換基で場合により１回又はそれ以上置換されている）の化合物が提供される。
【００４４】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩を含む。上記、そして以下の具体的な例に記載されるように、薬学的に許容しうる塩を含む、形成されうる全ての塩は、本発明の一部である。また、上記及び下記のように、式（Ｉ）の化合物の考えられる全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態は、本発明の一部である。
【００４５】
一実施態様において、Ｒ及びＲ2がメチルであり；Ｒ１がメチル又は水素であり、そしてＲ3が水素である、本発明の式（Ｉ）の化合物が記載されている。
【００４６】
本発明の別の実施態様において、Ｒ4が水素であり、Ｒ5がフェニル又はベンジルであり、ここにおいてフェニル又はベンジルは、塩素又はＣＮから選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている、式（Ｉ）の化合物が記載されている。
【００４７】
本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ4が水素であり、そしてＲ5がｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又はチオフェン−２−イルメチルから選ばれる、式（Ｉ）の化合物が記載されている。
【００４８】
さらに別の実施態様において、Ｒ4及びＲ5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−アセチル−メチルアミノによって場合により１回置換されたピロリジンを形成する、式（Ｉ）の化合物が記載されている。
【００４９】
さらに別の実施態様において、Ｒ4及びＲ5が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン又はモルホリンを形成し、これらはメチル、エチル、フェニル又はＮ−アセチルで場合により１回又はそれ以上置換されている、式（Ｉ）の化合物が記載されている。
【００５０】
本発明の別の実施態様において、Ｒ4及びＲ5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって１,３−ジヒドロ−イソインドリルを形成する、式（Ｉ）の化合物が記載されている。
【００５１】
本発明のさらなる態様において、本発明の範囲によって包含される以下の化合物を列挙することができるが、なんら制限されるわけではない：
１−（３−シアノ−フェニル）−３−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３−シアノ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３,５−ジクロロ−フェニル）−３−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３,５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３,５−ジクロロ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３,５−ジクロロ−ベンジル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３,５−ジクロロ−ベンジル）−３−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素；
１−ヘキシル−３−［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３' （３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−シクロヘキシル−３−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−シクロヘキシル−３−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−シクロヘキシル−３−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−シクロヘキシルメチル−３−［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３'
（３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−シクロヘキシルメチル−３−［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３'
（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−３−チオフェン−２−イルメチル−尿素；
１−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−３−チオフェン−２−イルメチル−尿素；
３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
ピペリジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
ピペリジン−１−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３' （３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３' （３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；及び
１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド。
【００５２】
また、上記のすべての化合物は、可能な場合、それらの薬学的に許容しうる塩を含む対応する塩を含む。
【００５３】
本発明の別の態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物によって包含される以下の化合物を列挙することができるが、なんら制限されるわけではない：
１−（３−シアノ−フェニル）−３−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３−シアノ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３,５−ジクロロ−フェニル）−３−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３,５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３,５−ジクロロ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３,５−ジクロロ−ベンジル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３,５−ジクロロ−ベンジル）−３−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素；
１−ヘキシル−３−［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３' （３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−シクロヘキシル−３−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−シクロヘキシル−３−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−シクロヘキシル−３−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−シクロヘキシルメチル−３−［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３'
（３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−シクロヘキシルメチル−３−［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３'
（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−３−チオフェン−２−イルメチル−尿素；及び
１−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−３−チオフェン−２−イルメチル−尿素。
【００５４】
また、薬学的に許容しうる塩を含む上記の化合物の考えられるすべての塩は、本発明の一部である。
【００５５】
本発明のさらなる態様において、本発明の範囲内の以下の化合物を列挙することができる：
３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
ピペリジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
ピペリジン−１−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
４−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３' （３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３' （３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；
１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド；及び
１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド.
また、薬学的に許容しうる塩を含む上記の化合物の考えられるすべての塩は、本発明の一部である。
【００５６】
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
0005380455.tif 000004
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記定義された通りである）の特異的な立体異性形態によって表すことができる。
【００５７】
本発明の化合物は、当業者に知られている方法のいずれかによって合成することができる。具体的には、本発明の化合物の製造に使用される出発物質のいくつかは、知られているか又はそれ自体商業的に入手可能である。本発明の化合物及びいくつかの前駆体化合物は、文献に報告されたような類似化合物の製造に使用される方法によって、そしてさらに本明細書に記載された通り製造することができる。例えば、上記のように、構造的に類似した化合物のいくつかは、米国特許第７，２２３，７８８号に記載されている。また、R.
C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations,” VCH publishers, 1989を参照のこと。
【００５８】
また、種々の有機反応において、例えばアミノ基のような反応性官能基は、反応中の望ましくない参入を回避するために保護する必要がありうることはよく知られている。慣用の保護基は、標準的な実施法に従って使用することができ、そして当業者に知られており、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, Inc., 1991を参照のこと。例えば、適切なアミン保護基としては、スルホニル（例えばトシル）、アシル（例えばベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）及びアリールアルキル（例えばベンジル）が含まれるが、なんら制限されるわけではなく、それらは必要に応じて加水分解又は水素化によって後で除去することができる。他の適切なアミン保護基としては、塩基触媒加水分解によって除去することができるトリフルオロアセチル［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ3］、又は固相樹脂に結合したベンジル基、例えばMerrifield樹脂に結合した２,６−ジメトキシベンジル基（Ellmanリンカー）又は２,６−ジメトキシ−４―［２−（ポリスチリルメトキシ）エトキシ］ベンジルが含まれ、例えばＴＦＡによる酸接触加水分解によって除去することができる。
【００５９】
より詳しくは、本明細書に記載された化合物及びそのために使用される種々の前駆体は、以下のスキーム１〜４の手順に従って合成することができ、スキーム中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、特に明記しない限り、式Ｉに定義された通りである。
【００６０】
例えば、スキーム１は、式（４）（式中、Ｒは本明細書に定義された通りである）の［１,３'］−ピロリジニル−ピロリジン中間体の製造を説明している。最初に、スキーム１、工程１において、式（１）の適切に保護された（例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｂｏｃ））ピロリジノンをいずれかの知られている還元的アミノ化方法によって式（２）の望ましく置換されたピロリジンと縮合させて式（３）の中間体を形成する。例えば、このような縮合反応は、窒素雰囲気のような不活性雰囲気においてトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下で実施される。反応は、周囲より低い（sub−ambient）、周囲の又は周囲より高い（super−ambient）反応温度及び圧力のいずれかで一般に実施することができる。典型的に、このような反応は、窒素の大気圧において室温で実施される。次いで、当業者に知られている方法を用いて反応混合物を処理して式（３）の中間体を単離する。次いで、工程２、スキーム１において、中間体（３）を脱保護して所望の式（４）の［１,３'］−ピロリジニル−ピロリジンを形成する。このような脱保護反応は、酸性条件下、例えば塩酸の存在下で、周囲より低い温度から周囲温度、例えば約−１０℃から室温の温度範囲で一般に実施される。しかしながら、式（３）の中間体の性質に応じて他の適切な反応温度を使用することもできる。
【００６１】
【化４】
0005380455.tif 000005
【００６２】
スキーム２は、式（９）（式中、Ｒは本明細書に定義された通りである）の［１,３'］−ピロリジニル−ピロリジンの鏡像異性的に純粋な異性体の製造を説明している。スキーム２、工程１において、式（５）の適切に保護された（例えばｂｏｃ）ピロリジンアルコールをｐ−トルエン−スルホニルクロリドで処理して式（６）の中間体を形成する。この反応は、例えば、適切な有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中、トリエチルアミン及びＤＭＡＰのような適切な塩基の存在下、周囲より低い又は周囲温度条件で反応を実施するような当業者に知られている方法のいずれかを用いて実施することができる。
【００６３】
スキーム２、工程２において、式（６）の中間体を式（７）の望ましいピロリジンと縮合させる。また、このような縮合反応は、式（８）の中間体を得るために当業者に知られている方法のいずれかを用いて実施することができる。典型的に、このような縮合反応は、アセトニトリルのような溶媒の存在下、炭酸カリウムのような塩基の存在下において周囲温度から周囲より高い温度条件で実施される。
【００６４】
次いで、スキーム２、工程３において、式（８）の中間体をジオキサンのような適切な溶媒中で塩酸のような酸と反応させて式（９）の［１,３'］ピロリジニル−ピロリジン中間体の望ましい立体特異的異性体を形成する。ここで、式（９）の中間体は、高いエナンチオマー純度（enantiomeric purity）で本発明の方法に従って容易に形成することができることが見出されており、その具体的な詳細は、種々の実施例により以下に記載されている。一般に、エナンチオマー純度は、キラルＨＰＬＣによって測定することができる。
【００６５】
【化５】
0005380455.tif 000006
【００６６】
スキーム３は、式（１２）（式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、本明細書に定義された通りである）のアミノ−フェニル−ピロリジニル−ピロリジン中間体の製造を説明している。スキーム３、工程１において、式（１１）の中間体を形成するために、式（１０）（式中、Ｘは、適切な脱離基、例えばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はトリフラート（ＯＴｆ）である）の適切に置換されたニトロベンゼンを式（４）の［１,３'］−ピロリジニル−ピロリジンと縮合させる。また、このような縮合反応は、当業者に知られている方法のいずれかを用いて実施することができる。例えば、このような縮合反応は、ＤＭＳＯのような極性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下において周囲温度から周囲より高い温度条件で実施することができる。
【００６７】
スキーム３、工程２において、式（１１）の中間体を、水素化又は塩酸中の二塩化スズを用いるような他の知られている化学的方法によって還元して重要な中間体（１２）を形成する。
【００６８】
【化６】
0005380455.tif 000007
【００６９】
スキーム４は、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造を説明している。方法Ａにおいて、式（１２）の中間体を適切な溶媒の存在下で例えばカルボニルジイミダゾールのような適切なカルボニル含有カップリング剤の存在下において式（１３）のアミンと反応させる。また、このような反応は、当業者に知られている方法のいずれかを用いて実施することができる。例えば、このようなカップリング反応は、ＤＭＦのような極性溶媒中、周囲温度から周囲より高い温度条件で実施することができる。このような反応は、一般に約６０℃〜１２０℃の温度範囲で実施される。
【００７０】
【化７】
0005380455.tif 000008
【００７１】
別法として、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４、方法Ｂに従って製造することもできる。このアプローチでは、式（１２）の中間体をｐ−（クロロカルボニルオキシ）−ニトロベンゼンの存在下で式（１３）のアミンと反応させる。また、この反応は、当業者に知られている方法のいずれかを用いて実施することができる。このような反応は、一般に適切な溶媒中、周囲より低い温度から周囲温度条件で実施される。しかしながら、使用する式（１２）及び（１３）の中間体の性質に応じてある種の条件下では、周囲より高い温度条件を使用することもできる。
【００７２】
すでに上で注記したように、本発明の化合物は、容易に塩に変換することができる。より詳しくは、本発明の化合物は塩基性であり、そして本発明のこのような化合物は、遊離塩基の形態又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態において有用である。酸付加塩は、使用にとってより都合のよい形態であってもよく；そして実際には、塩形態の使用は、本質的に遊離塩基形態の使用に等しい。酸付加塩の製造に用いることができる酸としては、好ましくは、遊離塩基に内在する有益な阻害効果がアニオンに起因する副作用によって損なわれないように、遊離塩基と組合わせたときに薬学的に許容しうる塩、すなわち、アニオンが塩の薬学的用量において患者に対して非毒性である塩を生成するものが含まれる。前記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が好ましいが、例えば、塩が精製及び同定のためだけに形成されるとき、又はイオン交換法によって薬学的に許容しうる塩を製造する際に中間体として用いられるときのように、特定の塩が、それ自体で、中間生成物としてのみ所望される場合でも、すべての酸付加塩は、遊離塩基形態の供給源として有用である。
【００７３】
この実施態様の別の態様において、本発明の化合物で治療することができる具体的な疾患、障害又は状態としては、以下：睡眠関連障害（具体例としては、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグ症候群、過度の眠気、及び投薬副作用による嗜眠状態、などが含まれるが、なんら限定されるわけではない）、神経障害（列挙することができる具体例としては、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、てんかん、及び神経因性疼痛が含まれるが、これらに限定されるわけではない）、神経心理学的及び認知障害（いくつかの具体例としては、統合失調症、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、うつ病、季節性感情障害及び認知障害が含まれるが、なんら限定されるわけではない）が含まれるが、なんら限定されるわけではない。
【００７４】
具体的な例として以下に記載するように、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体に結合し、そしてＨ３機能性活性に対するインバースアゴニスム（inverse agonism）を示す。従って、本発明の化合物は、Ｈ３受容体リガンドで改善される疾患又は状態の治療において有用性を有することができる。より詳しくは、本発明の化合物は、受容体の活性と拮抗することによってＨ３受容体の機能を調節するＨ３受容体リガンドである。さらに、本発明の化合物は、受容体の基礎活性を阻害するインバースアゴニストであることができ、又は受容体を活性化するアゴニストの作用を完全に阻止するアンタゴニストであることができる。さらに、本発明の化合物は、Ｈ３受容体を部分的に阻止若しくは部分的に活性化する部分アゴニストであることができ、又は受容体を活性化するアゴニストであることができる。従って、本発明の化合物は、機能の出力（functional output）、ヒスタミンの状態（histamine tone）及び又は組織の状況（tissue context）に応じてアンタゴニスト、インバースアゴニスト及び／又は部分アゴニストとして特異的に作用することができる。従って、これらの化合物の異なる活性により、具体的に上に列挙されたような複数の疾患状態を改善する有用性が得られる。
【００７５】
従って、本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物の治療上有効量を患者に投与することを含む患者における疾患の治療方法であって、前記疾患が睡眠関連障害、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠如多動性障害及びうつ病からなる群より選ばれる上記方法が提供される。
【００７６】
本明細書に明記された病理及び疾患状態は、本発明の化合物の有効性を説明するためのものであって、限定しようとするものではないことは当業者に容易にわかる。従って、本発明の化合物は、Ｈ３受容体の効果によって生じるあらゆる疾患の治療に用いることができることを理解すべきである。すなわち、上記のように、本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであり、そしてＨ３受容体がすべて又は一部介在するあらゆる疾患状態を改善するために効果的に投与することができる。
【００７７】
本明細書に記載されたような本発明の化合物の種々の実施態様の全ては、本明細書に記載された種々の疾患状態の治療方法に用いることができる。本明細書に記載されたように、本発明の方法において使用される化合物は、Ｈ３受容体の効果を阻害し、それによってＨ３の活性により生じた効果及び／又は状態を緩和することができる。
【００７８】
本発明の方法の別の実施態様において、本発明の化合物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。具体的には、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所ルートによって投与することができる。
【００７９】
また、最後に、本発明のさらに別の実施態様において、薬学的に許容しうる担体並びに式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体及びその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を含めた式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物が提供され、前記化合物は本明細書に記載された式Ｉに示す一般構造を有する。
【００８０】
本明細書に記載されるように、本発明の薬学的組成物は、Ｈ３阻害活性を特徴としており、そのため患者においてＨ３の効果により生じたあらゆる疾患、状態又は障害の治療に有用である。また、上記のように、本明細書に記載された本発明の化合物の好ましい実施態様の全ては、本明細書に記載された薬学的組成物の製造に用いることができる。
【００８１】
好ましくは本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のための、又は吸入若しくは通気による投与のための錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、非経口滅菌液剤若しくは懸濁剤、定量エアゾール剤若しくは液体スプレー、点滴剤、アンプル、自動注入装置又は坐剤といったような単位剤形である。別法として、組成物は、週１回又は月１回の投与に適した形態をとることができ；例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適用して筋肉内投与用のデポー製剤を提供することができる。活性成分を含む浸食性ポリマーを想定してもよい。錠剤のような固形組成物を製造するには、主要な活性成分を薬学的担体、例えばコーンスターチ、乳糖、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような常用の錠剤成分、及び他の薬学的希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の均一混合物を含む固形予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均一と称する場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に小分割することができるように活性成分が組成物の全体を通して均一に分散されていることを意味する。次いで、この固形予備製剤組成物を本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含む上記タイプの単位剤形に小分割する。着香された単位剤形は、活性成分１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇを含む。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングすることができ、又は別途調合して持続作用の利点を有する剤形を与えることができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外被の形態である。２つの成分は、腸溶層によって分けることができ、腸溶層は胃中での崩壊を妨げるのに機能を有し、そして内側成分が無傷で十二指腸に入る又は放出を遅らせるのを可能にする。このような腸溶層又はコーティングにはさまざまな物質を用いることができ、このような物質には、多くのポリマー酸、及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及びセルロースアセテートといったような物質との混合物が含まれる。
【００８２】
本発明の新規組成物を経口的に又は注射により投与するために組み込むことができる液体形態としては、水性液剤、適切に着香されたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、並びに綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような可食油の他にエリキシル剤及び同様の薬学的ビヒクルで着香された乳剤が含まれる。水性懸濁剤用の適切な分散又は懸濁化剤としては、トラガント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然ゴムが含まれる。
【００８３】
本発明の薬剤組成物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。一般に、本発明の薬学的組成物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所ルートによって投与することができる。本発明の薬学的組成物の好ましい投与は、経口及び鼻腔内ルートによるものである。経口又は鼻腔内ルートによる薬学的組成物の知られているすべての投与方法は、本発明の組成物を投与するために用いることができる。
【００８４】
本明細書に記載された種々の疾患状態の治療において、適切な投与量レベルは、１日約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日当たり１〜４回のレジメンで投与することができる。
【００８５】
本発明を以下の実施例によってさらに例証するが、それらは例証目的のために提供するのであって、本発明の範囲をなんら限定するものではない。
【００８６】
実施例（全般）
以下の実施例及び製造に使用されるように、その中で用いられる用語は、以下に示した意味を有する：「ｋｇ」は、キログラムのことであり、「ｇ」は、グラムのことであり、「ｍｇ」は、ミリグラムのことであり、「μｇ」は、マイクログラムのことであり、「ｐｇ」は、ピコグラムのことであり、「ｌｂ」は、ポンドのことであり、「ｏｚ」は、オンスのことであり、「ｍｏｌ」は、モルのことであり、「ｍｍｏｌ」は、ミリモルのことであり、「μｍｏｌｅ」は、マイクロモルのことであり、「ｎｍｏｌｅ」は、ナノモルのことであり、「Ｌ」は、リットルのことであり、「ｍＬ」又は「ｍｌ」は、ミリリットルのことであり、「μＬ」は、マイクロリットルのことであり、「ｇａｌ」は、ガロンのことであり、「℃」は、摂氏の度のことであり、「Ｒf」は、移動率のことであり、「ｍｐ」又は「ｍ.ｐ.」は融点のことであり、「ｄｅｃ」は分解のことであり、「ｂｐ」又は「ｂ.ｐ.」は、沸点のことであり、「Ｈｇのｍｍ」は、水銀柱のミリメートルにおける圧力のことであり、「ｃｍ」は、センチメートルのことであり、「ｎｍ」は、ナノメートルのことであり、「ａｂｓ．」は、絶対（又は無水）のことであり、「ｃｏｎｃ．」は、濃縮された（又は濃）ということであり、「ｃ」は、ｇ／ｍＬにおける濃度のことであり、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドのことであり、「ＤＭＦ」は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのことであり、「ＣＤＩ」は、１,１'−カルボニルジイミダゾールのことであり、「ＤＣＭ」又は「ＣＨ2Ｃｌ2」は、ジクロロメタンのことであり、「ＤＣＥ」は、１,２−ジクロロエタンのことであり、「ＨＣｌ」は、塩酸のことであり、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルのことであり、「ＰＢＳ」は、リン酸化生理緩衝食塩水のことであり、「ＩＢＭＸ」は、３−イソブチル−１−メチルキサンチンのことであり、「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコールのことであり、「ＭｅＯＨ」は、メタノールのことであり、「ＭｅＮＨ2」は、メチルアミンのことであり、「Ｎ2」は、窒素ガスのことであり、「ｉＰｒＯＨ」は、イソプロピルアルコールのことであり、「Ｅｔ2Ｏ」は、エチルエーテルのことであり、「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウムのことであり、「ヘプタン」は、ｎ−ヘプタンのことであり、「ＨＭＢＡ−ＡＭ」樹脂は、４−ヒドロキシメチル安息香酸アミノメチル樹脂のことであり、「ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2」は、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体のことであり、「ＨＢＴＵ」は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのことであり、「ＤＩＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンのことであり、「ＣｓＦ」は、フッ化セシウムのことであり、「ＭｅＩ」は、ヨウ化メチルのことであり、「ＡｃＮ」、「ＭｅＣＮ」又は「ＣＨ3ＣＮ」は、アセトニトリルのことであり、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸のことであり、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランのことであり、「ＮＭＰ」は、１−メチル−２―ピロリドンのことであり、「Ｈ2Ｏ」は、水のことであり、「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルオキシカルボニルのことであり、「ブライン」は、���和塩化ナトリウム水溶液のことであり、「Ｍ」は、モルのことであり、「ｍＭ」は、ミリモルのことであり、「μＭ」は、マイクロモルのことであり、「ｎＭ」は、ナノモルのことであり、「Ｎ」は、規定のことであり、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィのことであり、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィのことであり、「ＨＲＭＳ」は、高分解能質量スペクトルのことであり、「Ｌ.Ｏ.Ｄ.」は、乾燥減量のことであり、「μＣｉ」は、マイクロキュリーのことであり、「ｉ.ｐ.」は、腹腔内のことであり、「ｉ.ｖ.」は、静脈内のことであり、ａｎｈｙｄ＝無水；ａｑ＝水性；ｍｉｎ＝分；ｈｒ＝時間；ｄ＝日；ｓａｔ.＝飽和；ｓ＝一重線、ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｄｄ＝二重線の二重線；ｂｒ＝ブロード；ＬＣ＝液体クロマトグラフ；ＭＳ＝質量分析器；ＥＳＩ／ＭＳ＝エレクトロスプレーイオン化／質量分析器；ＲＴ＝保持時間；Ｍ＝分子イオン、「〜」＝約。
【００８７】
反応は、一般に窒素雰囲気下で実施した。溶媒は、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで真空下蒸発させた。ＴＬＣ分析は、EM Scienceシリカゲル60 F254プレートを用いてＵＶ照射により視覚化して行なった。フラッシュクロマトグラフィは、Alltechプレパックシリカゲルカートリッジを用いて行なった。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Gemini 300又はASW ５mmプローブを備えたVarian Mercury 300分光計において３００ＭＨｚで行ない、通常、特に注記しない限り、Ｄ2Ｏ、ＤＭＳＯ−Ｄ6又はＣＤＣｌ3のような重水素化溶媒中、周囲温度で記録した。化学シフト値（δ）は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準にしてパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で示した。
【００８８】
保持時間（ＲT）及び関連する質量イオンを測定するための高圧液体クロマトグラフィ−質量分析（ＬＣＭＳ）の実験は、以下の方法の１つを用いて行なった：
質量スペクトル（ＭＳ）は、Micromass質量分析器を用いて記録した。一般に、使用した方法は、ポジティブエレクトロスプレーイオン化（positive electro−spray ionization）であり、１００から１０００まで質量ｍ／ｚを走査した。液体クロマトグラフィは、Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasserにおいて行ない；使用した補助検出器は：Hewlett Packard 1100 Series UV検出器、波長＝２２０ｎｍ及びSedere SEDEX 75 Evaporative Light Scattering (ELS)検出器、温度＝４６℃、Ｎ2圧力＝４ｂａｒ。
ＬＣＴ：勾配（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）→９５：５（２．５分）→９５：５（３分）。カラム：YMC Jsphere ３３×２  ４μＭ、１ｍｌ／分
ＭＵＸ：カラム：YMC Jsphere ３３×２、１ｍｌ／分
勾配（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）→９５：５（３．４分）→９５：５（４．４分）。
ＬＣＴ２：YMC Jsphere ３３×２  ４μＭ、（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）→９５：５（３．４分）→９５：５（４．４分）。
ＱＵ：YMC Jsphere ３３×２  １ｍｌ／分、（ＡｃＮ＋０．０８％ギ酸）：（Ｈ2Ｏ＋０．１％ギ酸）＝５：９５（０分）→９５：５（２．５分）→９５：５（３．０分）。
【００８９】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造に使用した種々の出発物質を製造するために用いた方法を記載している。
【００９０】
中間体
中間体（ｉ）
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８】
0005380455.tif 000009
ＤＣＥ（６０ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−３−ピロリジノン（４．２２ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）及び２−メチルピロリジン（１．９５ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）（ＨＣｌ塩は、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌ ２２．９ｍＬを２−メチルピロリンのＤＣＭ溶液に加えてから蒸発させることによって製造した）に、Ｎ2下、室温で粉末状のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドをゆっくり加えた。黄色がかった乳白色の溶液を室温で一夜撹拌した。LC/MS - m/z 255 及び199 ([M+H]+ 及び [[M+H]-tBu]+).
反応をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬｘ２）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ及びＤＣＭ中の７．５％ＭｅＯＨで溶離して表題化合物を液体５．５０ｇ（収率：９４％）として得た。MS: 255 (M+H)+; TLC: 0.5 (DCM中10％ MeOH).
【００９１】
中間体（ｉｉ）
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル塩酸塩
【化９】
0005380455.tif 000010
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（上で得た中間体（ｉ），５．５０ｇ，２１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ２０ｍＬで処理した。溶液を窒素下、室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）では、出発物質が検出されなかった。撹拌しながら溶液にＮ2を通過させた。排出口をＫＯＨ溶液に通過させてＨＣｌを３０分間吸収させた。蒸発乾固により溶媒を除去し、表題化合物を吸湿性のゴム状物質５．３ｇ（約１００％）として得た。この物質を、以下に説明するようにさらに精製することなくその後の工程に用いた。LCMS: RT = 0.35分, MS: 155 (M+H).
1H NMR (D2O, 300MHz):  4.30 (m), 3.85 (m), 3.76 (s), 3.5 (m), 3.46 (m), 3.32 (m), 2.66 (m), 2.28 (m), 2.10 (m), 1.46 (bs).
【００９２】
中間体（ｉｉｉ）
２−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'］ビピロリジニル
【化１０】
0005380455.tif 000011
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル塩酸塩 （上で得た中間体（ｉｉ），５．３ｇ，２１．６ｍｍｏｌ，１．１２当量）を無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液に５−フルオロ−２−ニトロトルエン（３．００ｇ，１８．７８ｍｍｏｌ，１当量）、続いて粉末状の炭酸カリウム（８．９ｇ，６５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を油浴上で８５℃に４時間加熱し、その時、出発物質が消費されたことがＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳによって測定された。懸濁液に水２０ｍＬ及びＤＣＭ５０ｍＬを加えた。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬｘ２）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離して乾燥後、表題化合物を黄色固形物５．４７ｇ（１００％）として得た。
MS: 290 (M+H+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3):  8.10 (d, 9Hz, 1H), 6.36 (bd, 9 Hz, 1H), 6.28 (bs, 1H),
3.４-3.2 (m, 5H), 3.00-2.78 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.7-2.2 (m, 6H), 1.5 (m, 1H), 1.06 (m, 3H).
【００９３】
中間体（ｉｖ）
４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン
【化１１】
0005380455.tif 000012
ＭｅＯＨ中の２−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−［１,３'］ビピロリジニル（上で得た中間体（ｉｉｉ），２．２３ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、そして窒素を入れた。この溶液にＰｄ−Ｃ（１０％）を加えた。この混合物をＨ2雰囲気下、室温で８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をセライトパッドに通過させ、メタノールですすいだ。濾液を濃縮して乾燥状態にし、さらに高真空下で乾燥させて赤褐色の液体を得、高真空下で乾燥させた後、表題化合物をゴム状の黒色液体１．７３ｇ（８６％）として得た。この物質をさらに精製及び貯蔵することなく次の工程に用いた。MS: 260 (M+H+).
【００９４】
中間体（ｖ）
３−（３Ｒ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２】
0005380455.tif 000013
丸底フラスコにｐ−トルエンスルホニルクロリド（１６．０１ｇ，８３．９８ｍｍｏｌ，１．５当量）及び無水ＤＣＭ１５０ｍｌを入れた。溶液を氷水浴で冷却し、そして排気して窒素でパージした。この溶液に、ＤＣＭ５０ｍＬ中の（３Ｒ）−（−）−Ｎ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシピロリジン（Aldrichから購入した，１０．４７ｇ，５５．９９ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＤＭＡＰ（０．６６ｇ）及びトリエチルアミン（１６．２ｍＬ）を加えた。溶液を窒素下、約０℃から室温の温度で一夜撹拌した。ＴＬＣ（ＳＭについてはＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、そして生成物についてはＤＣＭ）は、反応の完了を示した。反応を、ポリマー担持されたアミン（８ｇ）の添加によってクエンチし、３０分間撹拌し、そしてＤＣＭ１００ｍＬを加えた。有機層をＨ3ＰＯ4（１Ｍ，２×５０ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、そして濃縮して表題化合物を液体１５．８２ｇ（８２．８％）として得た。
MS: 363 (M+Na+); TLC (DCM) Rf = 0.3.
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.80 (d, 9.0Hz, 2H), 7.35 (d, 7.8Hz, 2H), 5.04
(bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (bs, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
【００９５】
中間体（ｖｉ）
２−（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３】
0005380455.tif 000014
３−（３Ｒ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（上で得た中間体（ｖ），１５．８２ｇ，４６．４ｍｍｏｌ，１当量）及びＳ−（＋）−２−メチル−ピペリンジン(piperindine)（Advanced Asymmetricsから購入した，７．８８ｇ，９２．７９ｍｍｏｌ，２当量）を無水ＣＨ3ＣＮ（１５０ｍＬ）に溶解した。この無色の溶液に室温で粉末状のＫ2ＣＯ3（３２５メッシュ，９８＋％，１４．１１ｇ，１０２．０８ｍｍｏｌ，２．２当量）を加えた。懸濁液を、８０℃に維持された油浴中で２４時間加熱した。ＴＬＣ（ＳＭについてはＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ、生成物についてはＤＣＭ中の７．５％ＭｅＯＨ）は、ＳＭがほとんど完全に消費されたことを示した。ＬＣ／ＭＳは、ｍ／ｚ３６３できわめて少量のＳＭ、そして２５５で生成物を示した。懸濁液を濃縮して乾燥状態にした。残留物を水（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解し、二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で順次洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜７．５％）で溶離して表題化合物をゴム状の生成物７．９１ｇ（６７％）として得た。LCMS: RT = 1.27分, MS: 255 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71
(m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H).
【００９６】
中間体（ｖｉｉ）
２−（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４】
0005380455.tif 000015
表題化合物は、３−（３Ｒ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上で得た中間体（ｖ） ）及びＲ−（−）−２−メチルピペリンジン（Advanced Asymmetricsから購入した）を縮合することによって中間体（ｖｉ）と実質的に同様のやり方で製造した。  LCMS: RT = 1.05分, MS: 255 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.30 (m, 1H), 3.14 (bs, 2H), 2.91 (m, 1H),  2.75 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.07-1.69 (m, 6H),  1.46 (s, 9H), 1.10 (d, 6.0Hz, 3H).
【００９７】
中間体（ｖｉｉｉ）
３−（３Ｓ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５】
0005380455.tif 000016
丸底フラスコに無水ＤＣＭ８０ｍＬを入れた。溶媒を排気し、そして窒素でパージした。この溶媒に（３Ｓ）−１−ＢＯＣ−３−ピロリジノール（Astatechから購入した，１６．３２ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．４ｇ）を加えた。溶液を氷水浴で冷却した。この冷溶液にＤＣＭ２０ｍＬ中のｐ−トルエン−スルホニルクロリド（９．６７ｇ，５０．８７ｍｍｏｌ，１．５当量）の溶液を移した。氷水浴をはずし、そして溶液を窒素下で一夜撹拌した。ＴＬＣ（ＳＭについてはＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ，Ｉ２可視化；生成物についてはＤＣＭ，ＵＶ）は、反応の完了を示した。反応を、ポリマー担持されたアミン（４．５ｇ）の添加によってクエンチし、そして３０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ５０ｍＬを加え、そして濾過した。濾過パッドをＤＣＭで洗浄した。有機層をＨ3ＰＯ4（１Ｍ，２×５０ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）させ、濾過し、そして液体に濃縮した。これを、ＤＣＭ中の０〜２％ＭｅＯＨを用いてAnalogixで１１０ｇのシリカゲルカラム上で精製して純粋な生成物８．８２ｇ（収率７７％）を得た。
TLC (DCM) Rf = 0.3. LC: Rt = 3.55 分, 全イオンに基づき100％純粋, MS: 363 (M+Na); 342, 327, 286 (基準).
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.81 (d, 8.7Hz, 2H), 7.37 (d, 8.7Hz, 2H), 5.04
(bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
【００９８】
中間体（ｉｘ）
２−（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６】
0005380455.tif 000017
３−（３Ｓ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（上で得た中間体（ｖｉｉｉ））（６．８２ｇ，１９．９７ｍｍｏｌ，１当量）及びＳ−（＋）−２−メチル−ピペリンジン（Advanced Asymmetricsから購入した，３．４０ｇ，４０ｍｍｏｌ，２当量）を無水ＣＨ3ＣＮ（６５ｍＬ）に溶解した。この無色の溶液に室温で粉末状のＫ2ＣＯ3（３２５メッシュ，９８＋％，６．１０ｇ，４４．２ｍｍｏｌ，２．２当量）を加えた。懸濁液を、窒素下で撹拌しながら８０℃に維持した油浴上で２４時間加熱した。ＴＬＣ（ＳＭについてはＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ、生成物についてはＤＣＭ中の７．５％ＭｅＯＨ）は、ＳＭがほとんど完全に消費されたことを示した。ＬＣ／ＭＳは、ｍ／ｚ３６３できわめて少量のＳＭを示した。懸濁液を濃縮して乾燥状態にした。残留物を水（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解し、二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物を、Analogixでシリカゲルカラム（７０ｇ）上で精製し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜７．５％）で溶離して表題化合物４．０８ｇ（８０．３％）をゴム状物として得た。LCMS: RT = 1.14分, MS: 255 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.30 (m, 1H), 3.14 (bs, 2H), 2.91 (m, 1H),  2.75 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.07-1.69 (m, 6H),  1.46 (s, 9H), 1.10 (d, 6.0Hz, 3H).
【００９９】
中間体（ｘ）
２−（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７】
0005380455.tif 000018
表題化合物は、３−（３Ｓ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上で得た中間体（ｖｉｉｉ））及びＲ−（−）−２−メチルピペリンジン （Advanced Asymmetricsから購入した）を縮合することによって中間体（ｉｘ）と実質的に同様のやり方で製造した。 LCMS: RT = 1.09分, MS: 255 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71
(m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H).
【０１００】
中間体（ｘｉ）
２（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル
【化１８】
0005380455.tif 000019
２−（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．９１ｇ，３１．１４ｍｍｏｌ）を０℃でジオキサン中のＨＣｌ ２８．８ｍＬで処理した。溶液を窒素下、室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳでは、いずれも出発物質が検出されなかった。撹拌しながら溶液に窒素をパージした。排出口をＫＯＨ溶液に通過させてＨＣｌを１時間吸収させた。溶媒を蒸発乾固によって除去し、表題化合物を吸湿性の濃厚なゴム状生成物（２ＨＣｌ塩，水和，正確な組成は未知）８．０７ｇ（約１００％）として得た。MS: 155 (M+H).
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 ( m, 3H), 2.４−2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz,3H).
【０１０１】
中間体（ｘｉｉ）
２（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル
【化１９】
0005380455.tif 000020
表題化合物は、２−（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上で得た中間体（ｖｉ））の酸加水分解によって中間体（ｘｉ）と実質的に同様のやり方で製造した。
LCMS: RT = 0.37分, MS: 155 (M+H).
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 ( m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0
Hz,3H)
【０１０２】
中間体（ｘｉｉｉ）
２（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル
【化２０】
0005380455.tif 000021
表題化合物は、２−（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上で得た中間体（ｖｉｉ））の酸加水分解によって中間体（ｘｉ）と実質的に同様のやり方で製造した。
【０１０３】
中間体（ｘｉｖ）
２（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル
【化２１】
0005380455.tif 000022
表題化合物は、２−（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上で得た中間体（ｘ））の酸加水分解によって中間体（ｘｉ）と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 155.
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0
Hz,3H).
【０１０４】
中間体（ｘｖ）
２−（２Ｓ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル
【化２２】
0005380455.tif 000023
２（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ ビピロリジニル（０．２３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、フラスコ中に取った無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に５−フルオロ−２−ニトロトルエン（２２３ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、続いて粉末状の無水炭酸カリウム（６６２  ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を油浴上で８５℃（浴温度）に４時間加熱し、その時、出発物質が消費されたことがＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）及びＬＣ／ＭＳによって確認された。ＭＳは、２９０（基準）を示した。
懸濁液に水２ｍＬ及びＤＣＭ５ｍＬを加えた。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬｘ２）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離し、乾燥後、表題化合物を黄色固形物として得た。LCMS: RT = 1.38分, MS: 290 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.10 (d, 9.1Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.28 (d,  2.4 Hz, 1H), 3.654(m, 2H), 3.37 (m, 3H), 2.99 (dt, 3.7Hz, 8.8Hz,1H), 2.84 (六重線, 6.6Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (q , 8.1Hz, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.11 (m ,2H) 1.87 (m,1H), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H).
使用したキラルＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りであった：無勾配１００％イソプロパノール＋０．５％IPAmine ５ｍｌ／分 排出口圧力，１５０ｂａｒ，２００ｎＭ．得られた結果は、以下の通りであった：RT = 10.92 分; ee 100％.
【０１０５】
中間体（ｘｖｉ）
２−（２Ｓ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル
【化２３】
0005380455.tif 000024
表題化合物は、２（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３Ｓ）］ビピロリジニル及び５−フルオロ−２−ニトロトルエンを縮合することによって中間体（ｘｖ）と実質的に同様のやり方で製造した。  LCMS: RT = 1.43分, MS: 290 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.10 (d, 9.2Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.28 (d,  2.2 Hz, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.00-2.78 (dt, 3.5Hz, 8.8Hz,2H), , 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.98 (m ,2H) 1.45 (m,1H), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H).
使用したキラルＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りであった：無勾配１００％イソプロパノール＋０．５％IPAmine ５ｍｌ／分 排出口圧力，１５０ｂａｒ，２００ｎＭ．得られた結果は、以下の通りであった：RT = 8.16分; ee 100％.
【０１０６】
中間体（ｘｖｉｉ）
２−（２Ｒ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル
【化２４】
0005380455.tif 000025
表題化合物は、２（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル及び５−フルオロ−２−ニトロトルエンを縮合することによって中間体（ｘｖ）と実質的に同様のやり方で製造した。 LCMS: RT = 1.41分, MS: 290 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.10 (d, 9.1Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.28 (d,  2.4 Hz, 1H), 3.654(m, 2H), 3.37 (m, 3H), 2.99 (dt, 3.7Hz, 8.8Hz,1H), 2.84 (sixtet, 6.6Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (q , 8.1Hz, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.11 (m ,2H) 1.87 (m,1H), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H).
使用したキラルＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りであった：無勾配１００％イソプロパノール＋０．５％IPAmine ５ｍｌ／分 排出口圧力，１５０ｂａｒ，２００ｎＭ．得られた結果は、以下の通りであった：RT = 11.93 分; ee 100％.
【０１０７】
中間体（ｘｖｉｉｉ）
２−（２Ｒ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル
【化２５】
0005380455.tif 000026
表題化合物は、２（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル及び５−フルオロ−２−ニトロトルエンを縮合することによって中間体（ｘｖ）と実質的に同様のやり方で製造した。LCMS: RT = 1.43分, MS: 290 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.10 (d, 9.2Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.28 (d,  2.2 Hz, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.00-2.78 (dt, 3.5Hz, 8.8Hz,2H), , 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.98 (m ,2H) 1.45 (m,1H), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H).
使用したキラルＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りであった：無勾配１００％イソプロパノール＋０．５％IPAmine ５ｍｌ／分 排出口圧力，１５０ｂａｒ，２００ｎＭ．得られた結果は、以下の通りであった： RT = 8.95 分; ee 100％.
【０１０８】
中間体（ｘｉｘ）
２−メチル−４−（２−（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン
【化２６】
0005380455.tif 000027
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の２−（２Ｓ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル（２．０２ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、そして窒素を入れた。この溶液にＰｄ−Ｃ（１０％，０．２ｇ）を加えた。この混合物をＨ2雰囲気下、室温で４時間撹拌し、その時、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳは、反応が完了することを示し、そして生成物は２６１でＭＳによって検出された。混合物をセライトパッドに通過させ、メタノールですすいだ。濾液を濃縮して乾燥状態にし、そしてさらに乾燥させ、高真空下で乾燥させた後、表題化合物を赤褐色液体１．８１ｇ（１００％）として得た。
LC/MS: 260, TLC (10％MeOH/DCM): 0.3 Rf.
この物質を、貯蔵及びさらに精製することなく直ちに用いた。
【０１０９】
中間体（ｘｘ）
２−メチル−４−（２−（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン
【化２７】
0005380455.tif 000028
表題化合物は、２−（２Ｓ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニルを水素化することによって中間体（ｘｘ）と実質的に同様のやり方で製造した。LC/MS: 260, TLC (10％MeOH/DCM): 0.3 Rf.
【０１１０】
中間体（ｘｘｉ）
２−メチル−４−（２−（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン
【化２８】
0005380455.tif 000029
表題化合物は、２−（２Ｒ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニルを水素化することによって中間体（ｘｘ）と実質的に同様のやり方で製造した。LC/MS: 260, TLC (10％MeOH/DCM): 0.3 Rf.
【０１１１】
中間体（ｘｘｉｉ）
２−メチル−４−（２（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン
【化２９】
0005380455.tif 000030
表題化合物は、２−（２Ｒ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニルを水素化することによって中間体（ｘｘ）と実質的に同様のやり方で製造した。LC/MS: 260, TLC (10％MeOH/DCM): 0.3 Rf.
【０１１２】
実施例１
ピペリジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【化３０】
0005380455.tif 000031
ＤＭＦ３ｍｌ中の４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン（３４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，ジアステレオマー混合物）、ピペリジン（１２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（２６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１４時間加熱し、濾過し、そして蒸発させた。ＲＰ−ＨＰＬＣにより表題化合物１０ｍｇ（１６％）を得た。
LCMS: RT = 1.05分, MS: 357.3 (M+H).
【０１１３】
実施例２
３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【化３１】
0005380455.tif 000032
表題化合物は、３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンを３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 428.3 (M+H).
【０１１４】
実施例３
１−シクロヘキシル−３−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素トリフルオロ酢酸塩
【化３２】
0005380455.tif 000033
表題化合物は、４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンをシクロヘキシルアミン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 371.3 (M+H).
【０１１５】
実施例４
４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【化３３】
0005380455.tif 000034
表題化合物は、４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンを４−フェニル−ピペラジン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 434.3 (M+H).
【０１１６】
実施例５
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【化３４】
0005380455.tif 000035
表題化合物は、４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンを４−メチル−ピペラジン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 372.3 (M+H).
【０１１７】
実施例６
１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【化３５】
0005380455.tif 000036
表題化合物は、４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンを１,３−ジヒドロ−イソインドール及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 391.3 (M+H).
【０１１８】
実施例７
１−（３−シアノ−フェニル）−３−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素トリフルオロ酢酸塩
【化３６】
0005380455.tif 000037
表題化合物は、４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンを３−シアノ−アニリン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 390.2 (M+H).
【０１１９】
実施例８
１−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−３−チオフェン−２−イルメチル−尿素トリフルオロ酢酸塩
【化３７】
0005380455.tif 000038
表題化合物は、４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンをチオフェン−２−イルメチルアミン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 385.2 (M+H).
【０１２０】
実施例９
１−（３,５−ジクロロ−ベンジル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素トリフルオロ酢酸塩
【化３８】
0005380455.tif 000039
表題化合物は、３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンを３,５−ジクロロ−ベンジルアミン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 461.2 (M+H).
【０１２１】
実施例１０
１−シクロヘキシル−３−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素トリフルオロ酢酸塩
【化３９】
0005380455.tif 000040
表題化合物は、３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンをシクロヘキシルアミン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 385.3 (M+H).
【０１２２】
実施例１１
１−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−３−チオフェン−２−イルメチル−尿素トリフルオロ酢酸塩
【化４０】
0005380455.tif 000041
表題化合物は、３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンをチオフェン−２−イルメチルアミン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 399.2 (M+H).
【０１２３】
実施例１２
１−（３,５−ジクロロ−フェニル）−３−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素トリフルオロ酢酸塩
【化４１】
0005380455.tif 000042
表題化合物は、４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンを３,５−ジクロロ−フェニルアミン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 433.2 (M+H).
【０１２４】
実施例１３
４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【化４２】
0005380455.tif 000043
表題化合物は、４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンを１−ピペラジン−１−イル−エタノン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 400.3 (M+H).
【０１２５】
実施例１４
３−（４アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【化４３】
0005380455.tif 000044
表題化合物は、４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンを３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 414.3 (M+H).
【０１２６】
実施例１５
１−（３,５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素トリフルオロ酢酸塩
【化４４】
0005380455.tif 000045
表題化合物は、２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンを３,５−ジクロロ−フェニルアミン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 447.2 (M+H).
【０１２７】
実施例１６
１−シクロヘキシル−３−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素トリフルオロ酢酸塩
【化４５】
0005380455.tif 000046
表題化合物は、２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンをシクロヘキシルアミン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 385.3 (M+H).
【０１２８】
実施例１７
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【化４６】
0005380455.tif 000047
表題化合物は、２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンをＮ−メチル−ピペラジン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 386.3 (M+H).
【０１２９】
実施例１８
１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【化４７】
0005380455.tif 000048
表題化合物は、２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンを１,３−ジヒドロ−イソインドール及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 405.3 (M+H).
【０１３０】
実施例１９
１−（３,５−ジクロロ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素トリフルオロ酢酸塩
【化４８】
0005380455.tif 000049
表題化合物は、３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンを３,５−ジクロロ−フェニルアミン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 447.2 (M+H).
【０１３１】
実施例２０
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【化４９】
0005380455.tif 000050
表題化合物は、３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンをＮ−メチル−ピペラジン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 386.3 (M+H).
【０１３２】
実施例２１
１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【化６０】
0005380455.tif 000051
表題化合物は、３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンを１,３−ジヒドロ−イソインドール及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 405.3 (M+H).
【０１３３】
実施例２２
４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【化５１】
0005380455.tif 000052
表題化合物は、３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンを１−ピペラジン−１−イル−エタノン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 414.3 (M+H).
【０１３４】
実施例２３
１−（３−シアノ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素トリフルオロ酢酸塩
【化５２】
0005380455.tif 000053
表題化合物は、３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンを３−シアノ−フェニルアミン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 404.3 (M+H).
【０１３５】
実施例２４
ピペリジン−１−カルボン酸［３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【化５３】
0005380455.tif 000054
表題化合物は、３−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンをピペリジン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 371.3 (M+H).
【０１３６】
実施例２５
１−（３,５−ジクロロ−ベンジル）−３−［４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素トリフルオロ酢酸塩
【化５４】
0005380455.tif 000055
表題化合物は、（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルアミンを３,５−ジクロロ−ベンジルアミン及びカルボニルジイミダゾールでカップリングさせることによって実施例１と実質的に同様のやり方で製造した。MS: 371.3 (M+H).
【０１３７】
実施例２６
モルホリン−４−カルボン酸［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３' （３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド
【化５５】
0005380455.tif 000056
工程１：２−メチル−４−（２−（２Ｓ）メチル−［１,３'］−（３'Ｓ）ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。溶液を氷水浴で冷却した。この冷溶液に、ＤＣＭ１ｍＬ中のニトロ−フェニルクロロホルメート（６８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．８当量）の溶液、続いてピリジン０．５ｍＬを加えた。溶液を窒素下、０℃で３０分間、次いで室温で１．５時間撹拌した。中間体は、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％メタノール）においてRf 0.75；LC/MS:保持時間：3.172 分, MS: 425.2を示した。溶液中のこの中間体を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
工程２：上の反応混合物に室温でモルホリン２００ｍｇを加えた。透明な褐色がかった溶液を室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％メタノール）は、中間体カルバメートの消失及びRf 0.55 MS: 373.3で生成物を示した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３ｍＬ及びＤＣＭ３ｍＬの添加によってクエンチした。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２ｍＬｘ２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）及びブライン（２ｍＬｘ２）で順次洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離し、乾燥後、表題化合物を固形物２９．６ｍｇ（収率３２％）として得た。
LC/MS: 保持時間: TR = 1.32 分, MS = 373.3.
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.19 (d, 9.3Hz, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.02-1.75 (m, 3H), 1.56-1.40 (m, 4H), 1.14 (d, 5.8Hz, 3H).
【０１３８】
実施例２７
１−シクロヘキシルメチル−３−［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３' （３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素
【化５６】
0005380455.tif 000057
表題化合物は、２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンをシクロヘキシル−メチルアミンでカップリングさせることによって実施例２６と実質的に同様のやり方で、収率５２％で製造した。LCMS: RT = 2.93分, MS: 399.31 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.06 (d, 8.2Hz, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.73 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 4H), 3.02 (m, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 4H), 1.85-1.60 (m, 10H), 1.49 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.15 (d, 6.2Hz, 3H), 0.85 (m, 1H).
【０１３９】
実施例２８
モルホリン−４−カルボン酸［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３' （３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド
【化５７】
0005380455.tif 000058
表題化合物は、２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンをモルホリンでカップリングさせることによって実施例２６と実質的に同様のやり方で、収率８１％で製造した。LC/MS: 保持時間: TR = 1.27 分, MS = 373.3.
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.19 (d, 9.7Hz, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.40-3.26 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.06-1.73 (m, 4H), 1.56-1.40 (m, 2H), 1.15 (d, 6.2Hz, 3H).
【０１４０】
実施例２９
１−シクロヘキシルメチル−３−［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３' （３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素
【化５８】
0005380455.tif 000059
表題化合物は、２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンをシクロヘキシル−メチルアミンでカップリングさせることによって実施例２６と実質的に同様のやり方で、収率７１％で製造した。LCMS: RT = 3.04分, MS: 399.31 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.06 (d, 8.3Hz, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.73 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 3.43-3.25 (m, 5H), 3.02 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 4H), 1.85-1.60 (m, 10H), 1.49 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.16 (d, 6.3Hz, 3H), 0.85 (m, 1H).
【０１４１】
実施例３０
４−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３' （３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アミド
【化５９】
0005380455.tif 000060
表題化合物は、２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンをＮ−１−エチル−ピペラジンでカップリングさせることによって実施例２６と実質的に同様のやり方で、収率７６％で製造した。LCMS
: RT = 2.15分, MS: 400.30 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.06 (d, 8.3Hz, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.43-3.25 (m, 5H), 3.02 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.58 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.06-1.40 (m, 6H), 1.85-1.60 (m, 5H).
【０１４２】
実施例３１
１−ヘキシル−３−［２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３' （３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−尿素
【化６０】
0005380455.tif 000061
表題化合物は、２−メチル−４−（２（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミンをヘキシルアミンでカップリングさせることによって実施例２６と実質的に同様のやり方で、収率７９％で製造した。LCMS: RT = 3.09分, MS: 387.32 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.05 (d, 8.3Hz, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.43-3.14 (m, 8H), 3.01 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.58 (m, 1H),  2.23 (s, 3H), 2.09-1.75 (m, 4H), 1.48 (m, 3H), 1.24 (m, 6H), 1.16 (d, 6.2Hz, 3H),  0.86 (m, 3H).
【０１４３】
生物学的実施例
実施例３２
本実施例は、Ｈ３受容体リガンドとしての本発明の化合物の有効性を実証する。本発明の化合物は、アカゲザル(Macacca Mulatta) Ｈ３受容体を発現する哺乳動物細胞膜に結合している［3Ｈ］−メチルヒスタミン放射性リガンドと置き換わることが実証された。これらの化合物は、１μＭ〜＜１ｎＭの範囲のアカゲザルＨ３親和定数（Ｋｉ）を示す。さらに、本発明の化合物は、ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイによって細胞膜におけるアカゲザルＨ３構成的機能活性を阻害することが実証された。基底アカゲザルＨ３仲介ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合のこの阻害は、本発明の化合物がインバースアゴニストとして有用性があることを実証する。これらの化合物は、アカゲザルＨ３ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合を基底レベルより０〜４０％程度低下させる。
【０１４４】
アカゲザルＨ３膜は、アカゲザル(Macacca Mulatta) ４４５アミノ酸Ｈ３受容体を含むpcDNA5/FRT/TO (Invitrogen)で安定にトランスフェクションされたFlp-In T-REx 293細胞株(Invitrogen)から調製した。(Genbank #AY231164)。安定にトランスフェクションされた培養物を標準組織培養法によって組織培養フラスコ中で増幅(amplify)し、そして５００ｎｇ／ｍｌテトラサイクリン(Cellgro)に２４時間曝露することによってアカゲザルＨ３の発現を誘発させた。誘発後、Cell Stripper (Cellgro)を用いて細胞をフラスコから分離した。細胞を遠心分離（１Ｋ×ｇ，５分）し、ペレットをエタノール・ドライアイス浴中で凍結させて細胞膜を粉砕した。凍結した細胞ペレットを、収穫細胞１０ｍｌ／１０００ｃｍ2で５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４，Invitrogen）に再懸濁した。細胞懸濁液を１８ゲージ針（２〜３ｘ）、続いて２３ゲージ針（２〜３ｘ）を通して抜き取り(drawn through)細胞膜をさらに粉砕した。細胞懸濁液を遠心分離（４０Ｋｘｇ，３０分）した。細胞膜ペレットを、１０ｍｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度で５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４，Invitrogen）に再懸濁した。［3Ｈ］−メチルヒスタミン及びＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイで使用する前にアカゲザルＨ３膜を液体窒素下で貯蔵した。
【０１４５】
アカゲザルＨ３放射性リガンド結合アッセイは、アカゲザルＨ３受容体膜（上述の通り作成した）、［3Ｈ］−メチルヒスタミン(Perkin Elmer)及びＷＧＡ ＳＰＡビーズ（コムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ）ビーズ(Amersham)を用いて行なった。アッセイは、９６ウェルOpti-Plates (Packard)で実施した。各反応物は、アカゲザルＨ３膜（全タンパク質２０〜３０μｇ）５０μｌ、ＷＧＡ ＳＰＡビーズ（０．１μｇ）５０μｌ及び８３Ｃｉ／ｍｍｏｌの［3Ｈ］−メチルヒスタミン（最終濃度２ｎＭ）５０μｌ及び試験化合物５０μｌを含む。本発明の化合物及び／又はビヒクルを１０ｍＭ ＤＭＳＯストックからのバインディング緩衝液で希釈した。アッセイプレートをTopSeal (Perkin Elmer)で密閉し、振盪機で混合した（２５℃，１時間）。アッセイプレートを、TopCountシンチレーションカウンター(Packard)で読み取った。結果をヒル変換によって解析し、そしてCheng-Prusoff式によってＫｉ値を決定した。結果を表１にまとめた。
【０１４６】
【表１】
0005380455.tif 000062
【０１４７】
実施例３３
本実施例は、Ｈ３受容体での本発明の化合物の選択的親和性を例証し、そしてＭＣＨ−１受容体部位では低い活性しか示さなかった。
本発明の化合物のＨ３親和性は、実施例３２に記載された方法に従って測定した。
ＭＣＨ−１受容体部位での本発明の化合物の活性は、もしあれば、以下に記載された方法で測定した。
試験化合物：本発明の化合物を９６ウェルマイクロタイタープレート（１μＬ，１０ｍＭ，１００％ＤＭＳＯ）中に貯蔵した。各試験試料を１００％ＤＭＳＯ ２４９μＬで希釈した（希釈度１：２５０）。アッセイ中試験化合物を１：４（０．１％ＤＭＳＯ）にさらに希釈して本発明の試験化合物の最終濃度を１０μＭにした。
ネガティブコントロール：０．４％ＤＭＳＯ入りのアッセイ緩衝液中の４０μＭ ＭＣ
Ｈ−１をコントロール用の希釈マイクロタイタープレートに移し、それを１０μＭの最終濃度にした。
ブランク：０．４％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液をブランク用の希釈マイクロタイタープレートに移した。
アッセイ方法：０．５％ＰＥＩ−溶液２５０ｍＬ／ウェル入りのフィルタープレートを室温で２時間インキュベートした。ピペット操作(Univac Polyfiltronic/Whatman)の直前に減圧濾過によってＰＥＩを除去した。上記のように調製した化合物の溶液（５０μＬ）、又はＭＣＨ−１（ネガティブコントロール）若しくはPuffer／ＤＭＳＯ（ポジティブコントロール）を９６ウェル丸底マイクロタイタープレートに加えた。次いで、［125Ｊ］−リガンド溶液５０μｌ、続いて膜懸濁液１００μｌを加えた。プレートを蓋で密閉し、そして２５℃で６０分間インキュベートした。試料をＧＦ／Ｂフィルタープレートに移した。反応混合物を減圧濾過によって除去し、氷冷洗浄緩衝液３００μｌで４ｘ洗浄し、そして洗浄溶液を減圧濾過によって除去した。次いで、プレートの底のゴム層を除去し、そしてフィルターを室温で一夜乾燥させた。シンチレーションカクテル２５μｌを加えてプレートを密閉し、そしてプレートフレームを付けて室温で１時間インキュベートした。次いで、放射活性を測定した、設定125Ｊ標準、３０秒／ウェル。これから、リガンド結合のパーセント阻害を測定した。
結果：一般的に、本発明の化合物は、約９０ｎＭから１０ｎＭ未満の範囲のアカゲザルＨ３結合ｋｉ値を示したが、ＭＣＨ−１受容体でのリガンド結合のパーセント阻害は、１０μＭ濃度で５０％未満であった。この比較実施例は、本発明の化合物がＭＣＨ−１受容体部位よりもＨ３受容体部位において千倍を超える選択性であり得ることを示している。
【０１４８】
実施例３４
本実施例は、動物モデルでの覚醒状態の増強における本発明の化合物の有効性についての研究を例証する。
雄Sprague Dawleyラット(Charles River, France)体重２５０±１０ｇをZoletilR 50（６０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）で麻酔し、そして定位固定装置に取り付けた。皮質電極（直径０．９ｍｍの小さなステンレス鋼ネジ式電極）を感覚運動皮質（縫合線の中央に対して側方１．５ｍｍ、そして冠状縫合線の後方１．５ｍｍ）、視覚皮質（縫合線の中央に対して側方１．５ｍｍ、そして頭頂後頭縫合線の前方１．５ｍｍ）及び小脳（参照電極）上の骨にねじ込んだ。皮質電極をコネクター（Winchester，７−リード線）に取り付け、そして歯科用セメントで頭蓋に固定した。
手術後の回復３週間後、動物をプレキシグラス円筒（直径６０ｃｍ）中に置き、食物及び水を自由に摂取させた。室の温度を一定（２１±１℃）に保ち、午前７時から午後７時まで明りをつけた。連続した３日：コントロール日（Ｄ１）、投薬日（Ｄ２）及び投薬後の日（Ｄ３）の間、午前１０時から午後４時までラットの記録をとった。ビヒクル（Ｄ１及びＤ３）又は薬物（Ｄ２）は、記録１５分前に投与した。
感覚運動及び視覚皮質上における活性を小脳皮質に配置された参照電極と比較して記録した。３つの段階が識別された：
・低電位の速い電気皮質（ＥＣｏＧ）活性(low voltage fast electro cortical (ECoG) activity)を特徴とする覚醒状態（Ｗ）；
・電気皮質活性(electrocortical activity)における増加；睡眠紡錘波のいくつかのバーストを伴う高振幅徐波の出現を特徴とするＮＲＥＭ睡眠（非急速眼球運動又は徐波睡眠：ＳＷＳ）；
・視覚野におけるシータ律動の高同期化(hypersynchronization)を特徴とするＲＥＭ睡眠（急速眼球運動又は逆説睡眠：ＰＳ）。
ＥＣｏＧシグナルの分析は、１０秒周期の逐次分光分析を用いて種々の睡眠相を判別するコンピューター化されたシステム（Deltamedのソフトウェア「Coherence」）によって自動的に行なった。本発明の化合物を０．６％ＭＴＣツイーンに溶解し、経口ルート（ｐｏ）によって投与した。注入体積は、０．５ｍｌ／体重１００ｇであった。
２タイプの分析：１時間周期及び６時間周期の分析を用いて睡眠−覚醒状態の変数における本発明の化合物の効果を定量化した。
結果は、分（１時間周期の分析）で又はコントロール値（１００％）のパーセンテージとして表した。データの統計解析は、対の値についてスチューデントｔ検定を用いて行ない、コントロール値からの有意な変動を決定した。
【０１４９】
実施例３５
成体ラットにおけるストレス誘発性の超音波啼鳴試験(Stress-induced ultrasonic vocalizations test )
本実施例は、動物モデルにおける抗抑うつ剤としての本発明の化合物の有効性についての研究を例証する。
使用した方法は、Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines. Psychopharmacology 97:147-8によって記載された技術を応用した。訓練セッションのため、ステンレス鋼の格子床を有するケージ(MED Associates, Inc., St. Albans, VT)中にラットを入れた。４回の電気ショック（０．８ｍＡ，３秒）を７秒毎に送り、続いて、超音波啼鳴(ultrasonic vocalizations)（ＵＶ，２２ｋＨｚ）をUltravoxシステム(Noldus, Wageningen, The Netherlands)により２分間記録した。マイクロホンに接続した改良された超音波検出器（Mini−3 batモデル）を用いて超音波を可聴音に変換した。次いで、シグナルをフィルタリングしてコンピューターに送り、そこで１０ミリ秒を超えて持続するＵＶの各期間(bout)をUltravoxソフトウェアにより記録した。ＵＶ持続時間（＞４０秒）に基づいてラットを選択し、そして訓練の４時間後に試験にかけた。試験では、訓練に用いたものと同じケージ中にラットを入れた。１回の電気ショック（０．８ｍＡ，３秒）を送り、その後、UltravoxシステムによりＵＶ（持続時間及び周波数）を２分間記録した。本発明の化合物は、試験６０分前に経口投与した。
【０１５０】
実施例３６
ラットにおける強制水泳試験
本実施例は、動物モデルにおける抗抑うつ剤としての本発明の化合物の有効性についての研究をさらに例証する。
方法は、Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266:730-2によって記載されたものを改良した。高さ３０ｃｍまで水（２１℃）が入った個別のガラス円筒（高さ４０ｃｍ，直径１７ｃｍ）にラットを入れた。２回の水泳セッションを行なった（訓練セッション１５分、続いて２４時間後、試験６分）。各水泳セッション後、ラットを加熱灯下に置き、低体温を回避した。６分の試験中に無動持続時間(duration of immobility)を測定した。本発明の化合物を２回経口投与した（訓練セッションの１５分後及び試験の６０分前）。
【０１５１】
本発明を前記の特定の実施例によって例証してきたが、それによって本発明が限定されると解釈すべきではなく；むしろ、本発明は、上記の一般的な領域を包含する。種々の改変及び実施態様は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく為すことができる。