(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005426164.tif 000129
［式中、
各破線（−−−−−により表される）は場合により存在しうる二重結合を表し；
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合、それはＣであり；
Ｒ1はキノリニルまたはイソキノリニルであり、それらはいずれも置換されていないか或いは独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ4aＲ4b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4aＲ4b、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5aでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく；ここでアリールまたはＨｅｔはそれぞれ置換されていないか或いは独立してハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルで置換されていてもよく；そしてここでモルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル基は置換されていないかまたは１もしくは２個のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていることができ；
Ｌは−Ｏ−であり；
Ｒ2は水素、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4aＲ4b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ4c、−ＮＲ4aＲ4b、−ＮＨＲ4c、−ＮＲ4aＳＯpＮＲ4aＲ4b、−ＮＲ4aＳＯpＲ7またはＢ（ＯＲ5）2を表し；
Ｒ3は水素であり、そしてＸがＣまたはＣＨである場合、Ｒ3はまたＣ1-6アルキルであることもでき；
ｎは３、４、５または６であり；
ｐは１または２であり；
各Ｒ4aおよびＲ4bは独立して水素、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、置換されていないかまたはハロ、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、ポリハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；或いはＲ4aおよびＲ4bはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルカルボニル−ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し；ここでモルホリニルおよびピペリジニル基は置換されていないかまたは１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されていることができ；
Ｒ4cはＣ3-7シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシであり、ここで該Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシは各々置換されていないか或いは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、Ｃ3-7シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていることができ；
Ｒ5は水素；Ｃ2-6アルケニル；Ｈｅｔ；置換されていないかまたはＣ1-6アルキルで置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル；或いは置換されていないかまたはＣ3-7シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5aはＣ2-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｈｅｔ、或いは置換されていないかまたはＣ3-7シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ7は水素；ポリハロＣ1-6アルキル；アリール；Ｈｅｔ；置換されていないかまたはＣ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル；或いは置換されていないかまたはＣ3-7シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されてもよいＣ1-6アルキルであり；
基または基の一部としてのアリールはフェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、その各々は置換されていないかまたはハロ、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ポリハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、アジド、メルカプト、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；ここでモルホリニルおよびピペリジニル基は置換されていないかまたは１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されていることができ；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は置換されていないかまたはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；
基または基の一部としてのＨｅｔは窒素、酸素および硫黄から各々が独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の複素環式環であり、該複素環式環はベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで基Ｈｅｔは置換されていないかまたはハロ、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ポリハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルよりなる群から各々が独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；ここでモルホリニルおよびピペリジニル基は置換されていないかまたは１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されていることができ；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は置換されていないかまたはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができる］
を有する化合物、そのＮ−オキシド、付加塩または立体化学的異性体。
【請求項２】
化合物が式（Ｉ−ｂ）：
【化２】
0005426164.tif 000130
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が式（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）：
【化３】
0005426164.tif 000131
を有する請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が
（ｄ−１）式
【化４】
0005426164.tif 000132
の基
（ｄ−２）式
【化５】
0005426164.tif 000133
の基
（ｄ−３）式
【化６】
0005426164.tif 000134
の基
（ｄ−４）式
【化７】
0005426164.tif 000135
の基
（ｄ−５）式
【化８】
0005426164.tif 000136
の基であり、
式中、基（ｄ−１）〜（ｄ−５）において、各Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1b'、Ｒ1d、Ｒ1d'、Ｒ1e、Ｒ1fは独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ4aＲ4b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4aＲ4b、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5aであり；ここでアリールまたはＨｅｔはそれぞれ置換されていないか或いは独立してハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルで置換されていてもよく；そしてここでモルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル基は置換されていないかまたは１もしくは２個のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていることができる請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が式
【化９】
0005426164.tif 000137
[式中、Ｒ1b、Ｒ1b'およびＲ1eは独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ4aＲ4b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4aＲ4b、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5aであり；ここでアリールまたはＨｅｔはそれぞれ置換されていないか或いは独立してハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルで置換されていてもよく；そしてここでモルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル基は置換されていないかまたは１もしくは２個のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていることができる]
の基である請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が式
【化１０】
0005426164.tif 000138
［式中、Ｒ1bおよびＲ1b'は独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ4aＲ4b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4aＲ4b、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5aであり；ここでアリールまたはＨｅｔはそれぞれ置換されていないか或いは独立してハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルで置換されていてもよく；そしてここでモルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル基は置換されていないかまたは１もしくは２個のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていることができ；
Ｒ1fが水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルピペラジニルまたはモルホリニルである］
の基である請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
（ｆ）  Ｒ2が−ＮＨＲ4cであり、ここでＲ4cがＣ1-6アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｈｅｔであるか；あるいは
（ｇ）  Ｒ2が−ＯＲ5であり、ここでＲ5がメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたは水素であるか；あるいは
（ｈ）  Ｒ2が−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ7であり、ここでＲ7がメチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピルまたはフェニルであるか；あるいは
（ｉ）  Ｒ2が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4aＲ4bまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ4cであり、ここでＲ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、Ｒ5またはＲ6が請求項１で定義したとおりであり、そしてＲ4cがシクロプロピルであるか；あるいは
（ｊ）  Ｒ2が−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＮＲ4aＲ4bであり、ここでＲ4aおよびＲ4bが各々独立して水素、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ1-6アルキルである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが４または５である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＮである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＣＨであり、そしてＸとＲ3を持つ炭素原子との間の結合が単結合である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が水素である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−オキシドまたは塩以外である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
（ａ）  請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩；および
（ｂ）  リトナビルまたはその製薬学的に許容され得る塩
を含んでなる組み合わせ物。
【請求項１４】
担体、および有効成分として抗ウイルス的に有効な量のＸがＮである場合の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３に記載の組み合わせ物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１５】
薬剤として使用するためのＸがＮである場合の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または請求項１３に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
ＨＣＶ複製を阻害する薬剤を製造するためのＸがＮである場合の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または請求項１３に記載の組み合わせ物の使用。
【請求項１７】
ＸがＮである場合の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するＨＣＶ複製阻害剤。
【請求項１８】
（ａ）  ＸがＮである場合の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩の有効量；および
（ｂ）  リトナビルまたはその製薬学的に許容され得る塩の有効量
の組み合わせよりなるＨＣＶ複製阻害剤。
【請求項１９】
（ａ）  以下の反応スキームに概略するとおり、式（Ｉ−ｉ）の化合物であるＣ７とＣ８との間の結合が二重結合である式（Ｉ）の化合物を、Ｃ７とＣ８との間の二重結合を形成すると同時に大員環状に環化することにより製造し：
【化１１】
0005426164.tif 000139
（ｂ）  式（Ｉ−ｉ）の化合物中のＣ７−Ｃ８二重結合の還元により、式（Ｉ−ｄ）の化合物を、大員環中のＣ７とＣ８との間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｊ）の化合物
【化１２】
0005426164.tif 000140
に転換し；
（ｃ）  式（Ｉ−ｄ−１）により表されるＲ2が−ＮＲ5aＲ5b、−ＮＨＲ5c、−ＮＨＳＯpＮＲ5aＲ5b、−ＮＲ5aＳＯpＲ8を表す（これらの基は集合的に−ＮＲ2-aＲ2-bにより表される）式（Ｉ）の化合物を、Ｇが基：
【化１３】
0005426164.tif 000141
を表す以下のスキームに概略するとおり、中間体（ＩＩＩ）とアミンＨ−ＮＲ2-aＲ2-b（ＩＶ−ａ）との間にアミド結合を形成せしめることにより製造するか、或いはＲ2が−ＯＲ6を表す式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｄ−２）の化合物を、中間体（ＩＩＩ）とアルコール（ＩＶ−ｂ）との間にエステル結合を形成せしめることにより製造し：
【化１４】
0005426164.tif 000142
（ｄ）  Ｒ2が水素を表す式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｄ−３）の化合物を、Ｒ6がＣ1-4アルキルである式（Ｉ−ｄ−２）の中間体であるエステル（Ｉ−ｄ−２−ａ）から、対応するアルコール（Ｉ−ｄ−３）への還元反応、続く穏やかな酸化剤での酸化反応により製造し：
【化１５】
0005426164.tif 000143
（ｅ）  以下の反応スキームに概略するとおり、中間体（Ｖ）を中間体（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）または（４ｆ）と反応させ、ここで種々の基は前記の意味を有し、そしてＣ1-4ＡｌｋはＣ1-4アルカンジイルを表し：
【化１６】
0005426164.tif 000144
そしてここで、（４ｂ）中のＹはヒドロキシまたは脱離基を表し；この反応はＹが脱離基を表す場合にはＯ−アリール化反応であるか、またはＹがヒドロキシである場合にはミツノブ反応であり；あるいは
（ｆ）  遊離形態の式（Ｉ）の化合物を酸または塩基と反応させることにより塩を製造する、
ことを含んでなる請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製に阻害活性を有する大環式化合物に関する。さらに有効成分としてこれらの化合物を含んでなる組成物、ならびにこれら化合物および組成物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは世界的な慢性肝臓疾患の主な原因であり、そしてかなり医学的調査が集中するようになった。ＨＣＶはヘパドナウイルス（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属におけるウイルスのフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）のファミリーのメンバーであり、そしてフラビウイルス（ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属に緊密に関連し、この属にはデングウイルスおよび黄熱ウイルスのようなヒトの疾患に結び付く多くのウイルスを含み、そしてウシのウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）を含む動物のペスチウイルス（ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）属にも緊密に関連している。ＨＣＶはプラス（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）−センスの一本鎖ＲＮＡウイルスであり、約９，６００塩基のゲノムを持つ。このゲノムはＲＮＡの二次構造を採用する５’および３’非翻訳領域の両方、およびおよそ３，０１０〜３，０３０アミノ酸の１つのポリプロテインをコードする中央のオープンリーディングフレームを含んでなる。このポリプロテインは、宿主およびウイルスのプロテアーゼの両方により媒介される一連の調和がとれた同時（ｃｏ−）および翻訳後の細胞内タンパク質分解性開裂（ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｃｌｅａｖａｇｅ）により、前駆体ポリプロテインから生じる１０種の遺伝子産物をコードする。ウイルスの構造タンパク質にはコアのヌクレオキャプシドタンパク質、および２つのエンベロープ糖タンパク質Ｅ１およびＥ２を含む。非構造（ＮＳ）タンパク質は、幾つかの必須ウイルス酵素機能（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、プロテアーゼ）、ならびに未知の機能のタンパク質をコードする。ウイルスゲノムの複製は、非構造的タンパク質５ｂ（ＮＳ５Ｂ）によりコードされるＲＮＡ−依存的ＲＮＡポリメラーゼにより媒介される。ポリメラーゼに加えて、ウイルスのヘリカーゼおよびプロテアーゼ機能（両方とも二機能性ＮＳ３タンパク質にコードされる）は、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製に必須であることが示された。ＮＳ３セリンプロテアーゼに加えて、ＨＣＶはＮＳ２領域にメタロプロティナーゼもコードする。
【０００３】
初期の急性感染後、感染した個体の大部分はＨＣＶが肝細胞で優先的に複製するので慢性肝炎を発症するが、直接的に細胞障害性ではない。特に激しいＴ−リンパ球応答の欠如およびウイルスが突然変異する高い傾向は、高率で慢性感染を促進すると思われる。慢性肝炎は肝硬変を導く肝線維症、末期肝臓疾患そしてＨＣＣ（肝細胞癌）に進行する恐れがあり、肝臓移植の主な原因となる。
【０００４】
６つの主要なＨＣＶ遺伝子型および位置的に異なって分布した５０以上のサブタイプがある。１型ＨＣＶはヨーロッパおよび米国で主要な遺伝子型である。ＨＣＶの広範囲な遺伝的異質性は重要な診断的および臨床的意義を有し、これが恐らくワクチンの開発および治療に対する応答の欠如における困難さを説明している。
【０００５】
ＨＣＶの伝播は、汚染された血液または血液製剤との接触を介して、例えば輸血または静脈内の薬剤使用後に起こり得る。血液スクリーニングに使用される診断試験の導入は、輸液後のＨＣＶ発症に下降傾向を導いた。しかし末期の肝臓疾患へのゆっくりとした進行を仮定すれば、存在している感染は重篤な医学的および経済的負担を何十年にもわたり与え続ける。
【０００６】
現行のＨＣＶ療法は、リバビリンと組み合わせた（ペグ化：ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）イン
ターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）に基づく。この併用療法は１型遺伝子のウイルスに感染した４０％以上の患者に、そして２および３型遺伝子に感染したおよそ８０％の患者に持続的なウイルス学的応答を生じる。１型ＨＣＶに及ぼす効果が限られている上、この併用療法には重大な副作用があり、そして多くの患者によく耐容されない。主な副作用には、インフルエンザ様症状、血液学的異常、および神経精神学的症状がある。したがって、より効果的で、便利で、しかもよく良く耐容される処置が必要とされている。
【０００７】
最近、２種類のペプチドミメティックＨＣＶプロテアーゼインヒビターが臨床的候補として注目を集め、すなわちそれらは特許文献１に開示されているＢＩＬＮ−２０６１および特許文献２に開示されているＶＸ−９５０である。多くの類似のＨＣＶプロテアーゼインヒビターも学術的および特許文献に開示されてきた。すでにＢＩＬＮ−２０６１またはＶＸ−９５０の持続的投与が、各薬剤に対して耐性のＨＣＶ変異体、いわゆるドラッグエスケープ変異体を選択することが明らかとなった。これらのドラッグエスケープ変異体はＨＣＶプロテアーゼゲノム中で特徴的な変異、つまりＤ１６８Ｖ、Ｄ１６８Ａおよび／またはＡ１５６Ｓを有する。したがって、異なる耐性パターンを有するさらなる薬剤が作用しない患者に処置選択提供するために必要であり、そして第一線の処置についても、多剤での併用治療が将来の標準となる可能性がある。
【０００８】
ＨＩＶ剤、そして特にＨＩＶプロテアーゼインヒビターを用いた経験から、最適ではない薬物動態学および複雑な投薬用量計画は、すぐに不適切なコンプライアンスの失敗を生じることがさらに強調された。これは次いでＨＩＶ処方における各薬剤について、２４時間の谷の濃度（最少血漿濃度）が、１日の大半についてＩＣ９０またはＥＤ９０閾値未満にしばしば落ちることを意味する。少なくともＩＣ５０、そしてさらに現実的にはＩＣ９０またはＥＤ９０の２４時間の谷レベルは、ドラッグエスケープ変異体の発生を遅らせるために必須であると考えられる。そのような谷のレベルを可能にするために必要な薬物動態学および薬剤代謝を達成することは、薬剤設計に対する厳しい挑戦を与える。多くのペプチド結合を持つ従来技術のＨＣＶプロテアーゼインヒビターの強力なペプチドミメティックの特性は、効果的な投薬用量計画を行うために薬物動態学的ハードルを有する。
【０００９】
副作用、限られた効力、耐性の発生およびコンプライアンスの失敗のような現行のＨＣＶ療法の欠点を克服することができるＨＣＶインヒビターの必要性が存在する。
【００１０】
特許文献３はアザ−ペプチド大環式Ｃ型肝炎セリンプロテアーゼインヒビター；ＨＣＶ感染に罹患した個体に投与するための前記化合物を含んでなる製薬学的組成物；および本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を投与することによる個体のＨＣＶ感染を処置する方法を開示する。
【参考文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第００／５９９２９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／８７０９２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０５／０１００２９号パンフレット
【発明の開示】
【００１２】
本発明は、ＨＣＶインヒビターとしての活性だけではなく、良好な細胞透過性および同時に生物学的利用性という意味でも魅力的なＨＣＶ複製のインヒビターに関する。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
0005426164.tif 000002
【００１５】
［式中、
各破線（−−−−−により表される）は場合により存在しうる二重結合を表し；
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合、これはＣであり；
Ｒ１はアリールまたは飽和、一部不飽和もしくは完全に不飽和の５もしくは６員の単環式または９〜１２員の二環式複素環式環系であり、ここで該環系は１個の窒素を含み、そして場合により酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで残る環員は炭素原子であり；ここで該環系は場合により任意の炭素または窒素環原子上で、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ａ、および場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４ａＳＯｐＲ７、−ＳＯｐＲ７、−ＳＯｐＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５または−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ５ａで置換されてもよいＣ１−６アルキルから各々が独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されることができ；そしてここで、複素環式環の任意の炭素原子上の置換基はまた−ＯＲ８、−ＳＲ８、ハロ、ポリハロ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、チオ、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４ａＳＯｐＲ７、−ＳＯｐＲ７、−ＳＯｐＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ５ａから選択されることもでき；
Ｌは直接結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＣ１−４アルカンジイル−であり；
Ｒ２は水素、−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４ｃ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＲ４ｃ、−ＮＲ４ａＳＯｐＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＳＯｐＲ７またはＢ（ＯＲ５）２を表し；
Ｒ３は水素であり、そしてＸはＣまたはＣＨである場合、Ｒ３はまたＣ１−６アルキルであることもでき；
ｎは３、４、５または６であり；
ｐは１または２であり；
各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ポリハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、およびモルホリニルを形成し；ここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されること
ができ；
Ｒ４ｃはＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、ここで該Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは各々場合により−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されることができ；
Ｒ５は水素；Ｃ２−６アルケニル；Ｈｅｔ；場合にＣ１−６アルキルで置換されてよいＣ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａはＣ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素；ポリハロＣ１−６アルキル；アリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ１−６アルキルで置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
基または基の一部としてのアリールはフェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、その各々は場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されることができ；ここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されることができ；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されることができ；
基または基の一部としてのＨｅｔは窒素、酸素および硫黄から各々が独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和、一部飽和もしくは完全に不飽和の複素環式環であり、該複素環式環は場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで全体として基Ｈｅｔは場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルよりなる群から各々が独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されることができ；ここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されることができ；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されることができる］
により表すことができるＨＣＶ複製のインヒビター、そのＮ−オキシド、塩および立体化学的異性体に関する。
【００１６】
本発明の化合物は、それらの低下している構造的柔軟性にもかかわらずに、ＨＣＶに対して活性な薬剤である点で驚く。これは柔軟性が低い大環式環は低い活性の薬剤であるこ
とが予想されるという現在では一般的な考え方とは反対である。
【００１７】
比較的低い分子量を有する本発明の化合物は市販されているか、または技術的に知られている合成手順を介して容易に入手可能な出発材料から始めて合成し易い。
【００１８】
さらに本発明は式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体および立体化学的異性体、それらの中間体の製造法、ならびに式（Ｉ）の化合物の製造における中間体の使用にも関する。
【００１９】
本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物自体、またはそのＮ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体および立体化学的異性体に関する。さらに本発明は担体および本明細書で特定する抗ウイルス的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。さらに本発明は、ＨＣＶ感染に罹患している個体に投与するための前記化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。製薬学的組成物は、前記化合物と他の抗−ＨＣＶ剤との組み合わせ物を含んでなることができる。
また本発明はＨＣＶ複製を阻害する薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体または立体化学的異性体の使用に関する。あるいは本発明は温血動物におけるＨＣＶ複製の阻害法に関し、該方法は有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体または立体化学的異性体を投与することを含んでなる。
【００２０】
前記の、または今後使用するように、以下の定義を他に特記しない限り使用する。
【００２１】
用語、ハロは、フロオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
【００２２】
基または基の一部として（例えばポリハロＣ１−６アルコキシ）の用語「ポリハロＣ１−６アルキル」は、１もしくは複数のフッ素原子を含むメチルまたはエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルのようなモノ−またはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、特に最高１、２、３、４、５、６以上のハロ原子で置換されたＣ１−６アルキルと定義する。好適なものはトリフルオロメチルである。またペルフロオロＣ１−６アルキル基も含まれ、これはすべての水素原子がフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル基、例えばペンタフルオルエチルである。ポリハロＣ１−６アルキル基の定義の中で、１より多くのハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、ハロゲン原子は同じかまたは異なってもよい。
【００２３】
基または基の一部として本明細書で使用する「Ｃ１−４アルキル」は、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖の飽和炭化水素基と定義し；「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−４アルキル基、および例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチル等のような５もしくは６個の炭素原子を有するそれらのより高次な相同体を包含する。中でも最も興味深いＣ１−６アルキルはＣ１−４アルキルである。
【００２４】
基または基の一部として用語「Ｃ２−６アルケニル」は、例えばエテニル（またはビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（またはアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニル等のような飽和の炭素−炭素結合および少なくとも１つの二重結合を有し、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖の炭化水素基と定義する。中でも最も興味深いＣ２−６アルケニルはＣ２−４アルケニルである。
【００２５】
基または基の一部として用語「Ｃ２−６アルキニル」は、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル等のような飽和の炭素−炭素結合および少なくとも１つの三重結合を有し、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖の炭化水素基と定義する。中でも最も興味深いＣ２−６アルキニルはＣ２−４アルキニルである。
【００２６】
Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。アリールまたはＨｅｔ上で置換されている場合、Ｃ３−７シクロアルキルは特にシクロプロピルである。
【００２７】
Ｃ１−６アルカンジイルは、例えばメチレン、エチレン、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル等のような１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝鎖の飽和炭化水素基と定義する。中でも最も興味深いＣ１−６アルカンジイルは、Ｃ１−４アルカンジイルである。
【００２８】
Ｃ１−６アルコキシはＣ１−６アルキルオキシを意味し、ここでＣ１−６アルキルは上記定義の通りである。
【００２９】
本明細書で前に使用するように、用語（＝Ｏ）またはオキソは炭素原子と結合した場合にカルボニル部分を形成し、硫黄原子と結合した場合にスルホキシド部分を形成し、そして該２つの用語が硫黄原子に結合した場合にスルホニル部分を形成する。環または環系が１つのオキソ基で置換される場合はいつでも、オキソが結合する炭素原子は飽和の炭素である。
【００３０】
二価の基Ｌは−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−であることができ、これらの二価の基は特にそれらの酸素原子によりピロリジン部分に結合している。
【００３１】
基Ｈｅｔは本明細書および特許請求の範囲で特定するような複素環である。Ｈｅｔの例には、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジノリル、イソチアジノリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル−トリアジニル、またはインドリル、インダゾリル（特に１Ｈ−インダゾリル）、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアジノリル、ベンズイソチアジノリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ−１，２，３−トリアゾリル、ベンゾ−１，２，４−トリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピラゾリル等のようなベンゼン環に縮合した任意のそのような複素環を含んでなる。中でも最も興味深いＨｅｔ基は、不飽和のものであり、特に芳香族の特性を有するものである。さらに興味深いものは、単環式のそのようなＨｅｔ基である。
【００３２】
これまでの、そして以下の段落で挙げる各ＨｅｔまたはＲ１基は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの定義で挙げた数および種類の置換基で場合により置換され得る。このおよび以下の段落で挙げるＨｅｔまたはＲ１基の幾つかは、１、２または３個のヒドロキシ置換基で置換され得る。そのようなヒドロキシで置換された環は、ケト基を持つそれらの互換異性体として存在することができる。例えば３−ヒドロキシピリダジン部分は、その互換異性体形２Ｈ−ピリダジン−３−オンで存在することができる。ケト置換ＨｅｔまたはＲ１基の幾つかの例は、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール、１Ｈ−キノリン−２−オン、１Ｈ−キノリン−４−オン、１Ｈ−キナゾリン−４−オン、９Ｈ−カルバゾールおよび１Ｈ−キナゾリン−２−オンである。Ｈｅｔがピペラジニルである場合、これは好ましくはその４−位で炭素原子により４−窒素に結合される置換基、例えば４−Ｃ１−６アルキル、４−ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルにより置換される。
【００３３】
Ｒ１は、本明細書および特許請求の範囲で特定するような飽和、一部不飽和または完全に不飽和の５もしく６員の単環式または９〜１２員の二環式複素環式環系であることができる。該単環式または二環式環系の例は、例えば前記段落で基Ｈｅｔの例として述べた任意の環、およびさらに前記段落で述べたピリジルまたはピリミジニルと縮合した例えばピロロピリジン（特に１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン）、ナフチリジン（特に１，８−ナフチリジン）、イミダゾピリジン（特に１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン）、ピリドピリミジン、プリン（特に７Ｈ−プリン）等のような任意の単環式複素環を含んでなる。
【００３４】
興味深いＨｅｔまたはＲ１基は、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、ドリアジニル、あるいはインドリル、インダゾリル（特に１Ｈ−インダゾリル）、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、キナゾリニル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルのようなべンゼン環に縮合したそのような複素環を含んでなる。
【００３５】
Ｈｅｔがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−置換ピペラジニルの場合、これらの基は好ましくはそれらの窒素原子を介して結合される（すなわち１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−置換ピペラジン−１−イル）。
【００３６】
各「アリール」は上記のように特定され、そして好ましくは上記に特定する置換で置換されたフェニルである。これはアリールＣ１−６アルキルにも同等に適用され、これは特にアリールメチル、例えばベンジルであることができる。
【００３７】
定義で使用する任意の分子部分上の基の位置は、それが化学的に安定である限り、そのような部分上の任意の場所でよいことに注目すべきである。
【００３８】
変項の定義に使用する基には、他に示さない限りすべての可能な異性体を含む。例えばピリジルには２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを含み；ペンチルには１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを含む。
【００３９】
任意の構成において変項が１より多く存在する場合、各々の定義は独立している。
【００４０】
今後使用する場合はいつも、用語「式（Ｉ）の化合物」または「本化合物」または類似の用語は、式（Ｉ）の化合物、その各および任意のサブグループ、それらのプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体および立体化学的異性体を含むことを意味する。１つの態様には、本明細書で特定する式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループ、ならびにそれらのＮ−オキシド、塩、可能な立体異性体を含んでなる。別の態様は、本明細書で特定する式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループ、ならびにそれらの塩、可能な立体異性体を含んでなる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は幾つかのキラル中心を有し、そして立体化学的異性体として存在する。本明細書で使用する用語「立体化学的異性体」は、同じ結合の配列により結合した同じ原子から作られるが、相互に交換することができない異なる三次元的構造を有する、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な化合物と定義する。
【００４２】
（Ｒ）または（Ｓ）が置換基内のキラル原子の絶対的な立体配座を表すために使用される場合に関して、この表示は化合物全体を考慮し、置換基を分離せずになされている。
【００４３】
他に言及または示さない限り、化合物の化学表示は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含むことができる。本発明の化合物のすべての立体化学的異性体は、純粋な状態または互いに混合された状態の両方で本発明の範囲に包含されることを意図している。
【００４４】
本明細書で挙げた化合物および中間体の純粋な立体異性体は、該化合物または中間体と同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマー形を実質的に含まない異性体と定義する。特に用語「立体異性体的に純粋」とは少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最低９０％の１つの異性体と最大１０％のもう１つの可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の１つの異性体ともう１つの異性体無し）を有する化合物または中間体、より詳細には９０％〜１００％の立体異性体過剰率、さらにより特別には９４％〜１００％の立体異性体過剰率、そして最も特別には９７％〜１００％の立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋」および「ジアステレオマー的に純粋」という用語も同様に理解されるべきであるが、それぞれ問題の混合物中にエナンチオマー過剰率、ジアステレオマー過剰率の関係がある。
【００４５】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、技術的に知られている手順を応用することにより得ることができる。例えばエナンチオマーは光学的に活性な酸または塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いに分離することができる。その例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいはエナンチオマーはキラルな固定相を使用してクロマトグラフィー技術により分離することができる。該純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発材料である対応する純粋な立体化学異性体から誘導することもできる。好ましくは特異的な立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的な製造法により合成される。これらの方法はエナンチオマー的に純粋な出発材料を使用することが有利である。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーラセミ体は、常法により別個に得ることができる。有利に使用することができる適切な物理的分離法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、四級アミンまたは金属錯体、およびそれらの製造に使用する中間体の幾つかについて、絶対的な立体化学的配座を実験的に定めなった。当業者はそのような化合物の絶対配座を、例えばＸ−線回折のような既知の技法を使用して決定することができる。
【００４８】
また本発明は本化合物に存在する原子のすべての同位体を含むことも意図している。同位体には同じ原子番号を有するが、異なる質量数のそれら原子を含む。一般例として、そして限定するものではなく、水素の同位体には三重水素および重水素がある。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４がある。
【００４９】
本明細書を通して使用する用語「プロドラッグ」は、インビボで生じる誘導体の生物変換産物（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ）が式（Ｉ）の化合物で定義する活性薬剤となるようなエステル、アミドおよびホスフェートのような薬理学的に許容されうる誘導体を意味する。プロドラッグを記載するグッドマン  アンド  ギルマン（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ）による参考文献［治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第８版、マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）社編集、１９９２、「薬剤の生物変換（Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ）、第１３〜１５頁］は引用により包括的に本明細書に編入する。プロドラッグは好ましくは優れた水溶性、上昇した生物学的利用性を有し、そしてインビボで活性なインヒビターに直ちに代謝される。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾が日常的な操作により、またはインビボで元の化合物に分解するように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより製造され得る。
【００５０】
好適であるのは、インビボで加水分解性であり、そしてヒドロキシもしくはカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物から誘導される製薬学的に許容され得るエステルプロドラッグである。インビボで加水分解性のエステルは、ヒトまたは動物体内で加水分解されて元の酸またはアルコールを生成するエステルである。適切な製薬学的に許容され得るカルボキシのエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニル−オキシエチル；１．３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニル−オキシエチルを含み、これらは本発明の化合物中、任意のカルボキシ基で形成されることができる。
【００５１】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解性のエステルには、リン酸エステルのような無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステルのインビボ加水分解の結果として分解して元のヒドロキシ基を与える関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例にはアセトキシ−メトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシがある。ヒドロキシのためのインビボ加水分解性エステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを与えるために）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与えるために）、ジアルキルアミノアセチルおよびカ
ルボキシアセチルがある。ベンゾイル上の置換基の例には、環の窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３−もしくは４−位に結合されるモルホリノおよびピペラジノがある。
【００５２】
さらに治療的使用には、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容され得る化合物である。しかし製薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば製薬学的に許容され得る化合物の製造または精製に用途を見いだすことができる。製薬学的に許容されてもされなくてもすべての塩が本発明の範囲に含まれる。
【００５３】
これまでに述べた製薬学的に許容され得る酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療に活性な非毒性の酸および塩基付加塩形を含んでなることを意味する。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基形をそのような酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えばハロ化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸；リン酸等のような無機酸；あるいは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモ酸等の酸のような有機酸を含む。
【００５４】
逆に該酸形は適当な塩基を用いた処理により遊離塩基形に転換することができる。
【００５５】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は適当な有機および無機塩基を用いた処理により、それらの非毒性金属またはアミン付加塩形態に転換することもできる。適当な塩基の塩形態は例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、および例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００５６】
これまでに使用したような付加塩という用語には、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラート等である。
【００５７】
これまで本明細書で使用した用語「四級アミン」は、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と、例えば場合により置換されてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばメチルヨージドもしくはベンジルヨージドのような適切な四級化剤との間の反応により形成することができる四級アンモニウム塩と定義する。アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネートおよびアルキルｐ−トルエンスルホネートのような良好な脱離基を有する他の反応物も使用することができる。四級アミンは正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートを含む。選択した対イオンは、イオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００５８】
本化合物のＮ−オキシド形は、１または幾つかの窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は金属結合、錯化、錯体形成特性を有することができ、したがって金属錯体または金属キレートとして存在することができると考えられる。そのような式（Ｉ）の化合物の金属化誘導体は、本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の中にはそれらの互変異性体形で存在することができるものもある。上記式では具体的に示さないが、そのような形態も本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【００６１】
上で言及したように、式（Ｉ）の化合物は幾つかの不斉中心を有する。これらの各不斉中心をさらに効果的に示すために、以下の構造式で示すような番号付けを使用する。
【００６２】
【化２】
0005426164.tif 000003
【００６３】
不斉中心は大環の１、４および６位ならびに５員環の炭素原子３’、Ｒ３置換基がＣ１−６アルキルである場合の炭素原子２’、およびＸがＣＨである場合の炭素原子１’に存在する。これら各不斉中心は、それらのＲまたはＳの立体配座で存在することができる。
【００６４】
１位の立体化学は好ましくはＬ−アミノ酸、すなわちＬ−プロリンの立体配座の立体化学に対応する。
【００６５】
ＸがＣＨである場合、シクロペンタン環の１’および５’位で置換される２つのカルボニル基は、好ましくはトランスの立体配座である。５’位のカルボニル置換基は、好ましくはＬ−プロリンの立体配座に対応する立体配座である。１’および５’位で置換されるカルボニル基は好ましくは、式（Ｉ−ａ）に従う構造で以下に表される。
【００６６】
【化３】
0005426164.tif 000004
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、以下の構造的断片で表されるシクロプロピル基を含む：
【００６８】
【化４】
0005426164.tif 000005
【００６９】
式中、Ｃ７は７位の炭素を表し、そして４および６位の炭素はシクロプロパン環の不斉炭素原子である。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の他の区分で可能な他の不斉中心にもかかわらず、これら２つの不斉中心の存在は、化合物が式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー（式中、７位の炭素は以下に示すようにカルボニルに対してシンたはアミドに対してシンのいずれかに配置される）のようなジアステレオマーの混合物として存在できることを意味する。
【００７１】
【化５】
0005426164.tif 000006
【００７２】
１つの態様は、７位の炭素がカルボニルに対してシンに配置された式（Ｉ）の化合物こ関する。別の態様は、４位の炭素の立体配座がＲである式（Ｉ）の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物の具体的なサブグループは、７位の炭素がカルボニルに対してシンに配置され、そして４位の炭素の立体配座がＲであるものである。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物はプロリン残基（ＸがＮである場合）またはシクロペンチルもしくはシクロペンテニル残基（ＸがＣＨまたはＣである場合）を含むことができる。好適であるのは、１位（または５’）の置換基および置換基−Ｌ−Ｒ１（３’位で）がトランスの立体配座である式（Ｉ）の化合物である。中でも特に興味深いのは、１位がＬ−プロリンに対応する立体配座を有し、そして−Ｌ−Ｒ１置換基が１位に対してトランスの立体配座である式（Ｉ）の化合物である。好ましくは式（Ｉ）の化合物は以下に表す式（Ｉ−ｂ）の構造で示されるような立体化学を有する：
【００７４】
【化６】
0005426164.tif 000007
【００７５】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループに関し、ここで１もしくは複数の以下の条件を適用する：
（ａ）Ｒ３が水素であり；
（ｂ）Ｘが窒素であり；
（ｃ）Ｌが−Ｏ−であり；
（ｄ）二重結合が炭素原子７と８との間に存在する。
【００７６】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループに関し、ここで１もしくは複数の以下の条件を適用する：
（ａ）Ｒ３が水素であり；
（ｂ）ＸがＣＨであり；
（ｃ）Ｌが−Ｏ−であり；
（ｄ）二重結合が炭素原子７と８との間に存在する。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の特定のサブグループは、以下の構造式により表されるものである：
【００７８】
【化７】
0005426164.tif 000008
【００７９】
式（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）の化合物の中で、式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｄ）の化合物の立体化学的配座を有するものが特に興味深い。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの炭素原子７と８との間の二重結合は、シスまたはトランスの立体配座であることができる。好ましくは炭素原子７と８との間の二重結合は、式（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）で表されるようなシスの立体配座である。
【００８１】
炭素原子１’と２’との間の二重結合が、以下の式（Ｉ−ｅ）に表されるように式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループに存在してよい。
【００８２】
【化８】
0005426164.tif 000009
【００８３】
式（Ｉ）の化合物のさらに別の特定のサブグループは、以下の構造式により表されるものである：
【００８４】
【化９】
0005426164.tif 000010
【００８５】
式（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）または（Ｉ−ｈ）の化合物の中で、式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物の立体化学的配座を有するものが特に興味深い。
【００８６】
（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｈ）において、適用できる場合には、Ｌ、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で特定する式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの定義で特定した通りである。
【００８７】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）または（Ｉ−ｈ）の化合物の上記に定義したサブグループ、ならびに本明細書に定義する任意の他のサブグループは、そのような化合物のＮ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体および立体化学的異性体も含んでなることを意味すると考えられる。
【００８８】
ｎが２である場合、“ｎ”により括弧でくくられた部分−ＣＨ２−は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループにおいてエタンジイルに対応する。ｎが３である場合、“ｎ”により括弧でくくられた部分−ＣＨ２−は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループにおいてプロパンジイルに対応する。ｎが４である場合、“ｎ”により括弧でくくられた部分−ＣＨ２−は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループにおいてブタンジイルに対応する。ｎが５である場合、“ｎ”により括弧でくくられた部分−ＣＨ２−は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループにおいてペンタンジイルに対応する。ｎが６である場合、“ｎ”により括弧でくくられた部分−ＣＨ２−は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループにおいてヘキサンジイルに対応する。式（Ｉ）の化合物の特定のサブグループは、ｎが４または５であるそれら化合物である。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物のさらなるサブグループは、本明細書に特定するそれら式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループであり、式中、Ｒ１がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリミジニル、［１，８］ナフチリジニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり；すべて場合により式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの定義においてＲ１との関連で挙げたものから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されてもよい。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の他のサブグループは、本明細書に特定するそれら式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループであり、式中、
（ａ）Ｒ１はフェニル、ナフチル（ナフタ−１−イルまたはナフタ−２−イルのような）、キノリニル（特にキノリン−４−イル）、イソキノリニル（特にイソキノリン−１−イル）、キナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）、ピリジル（特に３−ピリジル）、ピリミジニル（特にピリミジン−４−イル）、ピリダジニル（特にピリダジン−３−イルおよびピリダジン−２−イル）、［１，８］ナフチリジニル（特に［１，８］ナフチリジン−４−イル）である；
（ａ）（ｂ）Ｒ１がトリアゾリル（特にトリアゾ−ル−１−イル、トリアゾ−ル−２−イル）、テトラゾリル（特にテトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル）、６−オキソ−ピリダジン−１−イル、ピラゾリル（特にピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（特にイミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル）である；
（ｃ）Ｒ１が
【００９１】
【化１０】
0005426164.tif 000011
【００９２】
から選択される複素環であり、そしてここで上記の各Ｒ１基は場合により式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの定義においてＲ１との関連で挙げたものから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されることができる。
【００９３】
本発明の態様は、式中、Ｌが直接結合、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−，または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４ａ−であるか、あるいは特にＬが−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｏ−であるか、あるいはさらに特別にＬが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【００９４】
好ましくはＬが−Ｏ−であり、そしてＲ１が（ａ）で上に特定した通りである。好ましくはＬが直接結合であり、そしてＲ１が（ｂ）で上に特定した通りである。好ましくはＬが二価の基−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、そしてＲ１が上に特定した通りである。
【００９５】
本発明の態様は、式中、Ｌが−Ｏ−であり、Ｒ１がキノリニル（特にキノリン−４−イル）、）、イソキノリニル（特にイソキノリン−１−イル）、キナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）、またはピリミジニル（特にピリミジン−４−イル）であり、このいずれも独立して、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ａでモノ、ジまたはトリ置換されてもよく；ここでアリールまたはＨｅｔはそれぞれ独立して場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、チオモルホリニルまたはモルホリニルで置換されてもよく；そしてここでモルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されることができる式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【００９６】
本発明の態様は、式中、Ｌが−Ｏ−であり、そしてＲ１がキノリニル（特にキノリン−４−イル）、イソキノリニル（特にイソキノリン−１−イル）、キナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）、またはピリミジニル（特にピリミジン−４−イル）であり、このいずれも独立して、場合によりメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＮＲ４
ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、フェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、ピリジル、Ｃ１−４アルキルピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ１−４アルキルピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、Ｃ１−６アルキル−ピラゾリル、チアゾリル、Ｃ１−６アルキルチアゾリル、シクロプロピルチアゾリル、またはモノもしくはジＣ１−６アルキル−アミノチアゾリルでモノ、ジまたはトリ置換されてもよく；そしてここでモルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル基は、場合により１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル（特に１もしくは２個のメチル）基で置換されることができる式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【００９７】
本発明の態様は、式中、Ｒ１が場合により式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの定義において特定するＲ１の単環式もしくは二環式環系上の可能な置換基として挙げたものから選択される１、２、３もしくは４（または１、２もしくは３）個の置換基で置換されてもよいキノリニルである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【００９８】
本発明の具体的態様は、式中、Ｒ１が
（ｄ−１）式
【００９９】
【化１１】
0005426164.tif 000012
【０１００】
の基
（ｄ−２）式
【０１０１】
【化１２】
0005426164.tif 000013
【０１０２】
の基
（ｄ−３）式
【０１０３】
【化１３】
0005426164.tif 000014
【０１０４】
の基
（ｄ−４）式
【０１０５】
【化１４】
0005426164.tif 000015
【０１０６】
の基
あるいは特に（ｄ−４−ａ）式
【０１０７】
【化１５】
0005426164.tif 000016
【０１０８】
の基
（ｄ−５）式
【０１０９】
【化１６】
0005426164.tif 000017
【０１１０】
あるいは特に（ｄ−５−ａ）式
【０１１１】
【化１７】
0005426164.tif 000018
【０１１２】
の基である式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループであり、
式中、基（ｄ−１）〜（ｄ−５）、ならびに（ｄ−４−ａ）および（ｄ−５−ａ）において：
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｂ’、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｄ’、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆは、独立して式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの定義において特定するＲ１の単環式もしくは二環式環系上の可能な置換基として挙げたものから選択される任意の置換基であり；
あるいは特に、式中、基（ｄ−１）〜（ｄ−５）、ならびに（ｄ−４−ａ）および（ｄ−５−ａ）において：
Ｒ１ｂおよびＲ１ｂ’は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ（特にアミノまたはモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、（特にアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル）、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ａ（特に式中、Ｒ５ａがＣ１−６アルキルである）であることができ；
式中、上で、またはこれから挙げる各Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａは独立して、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの定義で定める通りであり；
あるいは特に、式中、基（ｄ−１）〜（ｄ−５）、ならびに（ｄ−４−ａ）および（ｄ−５−ａ）において：
Ｒ１ａは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、モノＣ１−６アルキルアミノ、アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔであり；
さらに具体的にはＲ１ａはＣ１−６アルコキシ、アリールまたはＨｅｔであり；中でも興味深いのは、式中、Ｒ１ａがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、ピリジル、
チアゾリル、ピラゾリルである態様であり、各々が式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの定義で特定するように置換され；具体的態様では、該アリールまたはＨｅｔは各々独立して場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルで置換されてもよく；そしてここで、モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されることができ；そして特にＲ１ａは基Ｈｅｔであることができ；ここでＨｅｔはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルを含むことができ；そしてここでモルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されることができる；
本発明の態様は、式中、Ｒ１ａが基
【０１１３】
【化１８】
0005426164.tif 000019
【０１１４】
であるか、あるいは特に式中、Ｒ１ａが：
【０１１５】
【化１９】
0005426164.tif 000020
【０１１６】
よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループであり、式中、可能な場合、窒素はＲ１ｃ置換基または分子の残りへの結合を持つことができ；各Ｒ１ｃは、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの定義で特定するようなＲ１の単環式または二環式環系上の可能な置換基として挙げたものの中から選択されることができるＲ１置換基であり；
具体的には各Ｒ１ｃは水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルキル（特にトリフルオロメチル）、−ＮＲ４ａＲ４ｂ（特にアミノまたはモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、（特にアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル）、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ａ（特に式中、Ｒ５ａがＣ１−６アルキルである）、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチルピペラジニル）であることができ；そしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されることができ；
さらに具体的には、各Ｒ１ｃは水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルであることができ；そしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換さ
れることができ；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノから各々独立して選択される１、２もしくは３個の（特に１もしくは２個の）置換基で置換されることができ；
さらに具体的には、各Ｒ１ｃは水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルであることができ；そしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されることができ；
そしてＲ１ｃが窒素原子上で置換される場合、置換基は好ましくは炭素原子またはその炭素原子の１つを介して窒素に結合される炭素含有の置換基であり；
具体的には各Ｒ１ｄおよびＲ１ｄ’は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロであることができるか：
あるいはさらに具体的には（ｄ−３）中の各Ｒ１ｄは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロであることができ；
具体的にはＲ１ｅは水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチルピペラジニル）であることができ；そしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されることができ；
好ましくは各Ｒ１ｂはＣ１−６アルコキシ、より好ましくはメトキシであり；
具体的にはＲ１ｆは水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチルピペラジニル）またはモルホリニルであることができる。
【０１１７】
本発明の具体的態様は、式中、Ｒ１が７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルであり、そしてＬが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１１８】
本発明の態様は、式中、Ｒ１が
（ｅ）場合により式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの定義で特定するようなＲ１の単環式または二環式環系上の可能な置換基として挙げたものの中から選択される１、２、３もしくは４（または１、２もしくは３）個の置換基で置換されてもよいイソキノリニル（特に１−イソキノリニル）である、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１１９】
具体的なそのような態様は、式中、Ｒ１が
（ｅ−１）式
【０１２０】
【化２０】
0005426164.tif 000021
【０１２１】
の基であるか、あるいは特に（ｅ−１−ａ）式
【０１２２】
【化２１】
0005426164.tif 000022
【０１２３】
の基であるものであり、式中、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃは互いに独立して、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの定義で特定するようなＲ１の単環式または二環式環系上の可能な置換基として挙げたものの中から選択される任意の置換基であり；特に
Ｒ９ａは上で特定したＲ１ａと同じ意味を有し：特にこれはアリールまたはＨｅｔであることができ、そのいずれも場合により式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの定義で特定するようなアリールまたはＨｅｔの置換基として挙げた任意の基で置換されてもよく（置換基の数も含む）；具体的には該アリールまたはＨｅｔは、１、２もしくは３（特に１）個の基または基Ｒ１０で置換されることができ；ここで該Ｒ１０は上記で定義するような式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの定義で特定するようなアリールまたはＨｅｔの置換基として挙げた任意の基であり；すなわち特にＲ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、場合によりＣ１−６アルキルでモノもしくはジ置換されてもよいアミノ、またはアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであり；ここでまたＨｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）またはモルホリニルを含み；そしてここでモルホリニルまたはピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されることができ；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノから各々独立して選択される１、２もしくは３（特に１もしくは２）個の（置換基で置換されることができ；
Ｒ９ｂは上で特定したようなＲ１ｂと同じ意味を有することができ；特にこれは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、ハロ（例えばブロモ、クロロまたはフルオロ）であることができ；
Ｒ９ｃは上で特定したようなＲ１ｃと同じ意味を有することができ；特にこれは水素またはＣ１−６アルコキシであることができる。
【０１２４】
特に、（ｅ−１）または（ｅ−１−ａ）で特定するイソキノリニル基のＲ９ａには、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルを含み、そのいずれも場合により上記定義のＲ１０で置換されてもよく、特に場合により水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、またはモルホリニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アミノカルボニル、またはモノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであることができるＲ１０で置換されてもよく；そしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は、場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されることができる。
【０１２５】
好ましくは（ｅ−１）または（ｅ−１−ａ）で特定するイソキノリニル基のＲ９ａには
、上で特定した任意の基（ｑ）、（ｑ’）、（ｑ’−１）、（ｑ−１）、（ｑ−２）、（ｑ−３）、（ｑ−４）、ならびに
【０１２６】
【化２２】
0005426164.tif 000023
【０１２７】
を含み、ここで各Ｒ１０は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの定義で特定されるようなＨｅｔの置換基として挙げた任意の基であるか；あるいは特にＲ１０は上記定義の通りであり；特にＲ１０は水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、モルホリニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アミノカルボニル、またはモノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであり；そしてここでモルホリンおよびピペリジンは、場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されることができる。
【０１２８】
また好ましくは（ｅ−１）または（ｅ−１−ａ）で特定するイソキノリニル基のＲ９ａには：
【０１２９】
【化２３】
0005426164.tif 000024
【０１３０】
を含み、ここで各Ｒ１０は上記定義の通りであり、そして特に水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、モルホリニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アミノカルボニル、またはモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであり；そしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は、場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されることができる。
【０１３１】
（ｅ−２）で特定するイソキノリニル基のＲ９ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ（例えばブロモ、クロロまたはフルオロ）、特に水素またはブロモであることができる。
【０１３２】
（ｅ−２）で特定するイソキノリニル基のＲ９ｂは、水素またはＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）であることができる。
【０１３３】
本発明の態様は、式中、Ｒ１が：
【０１３４】
【化２４】
0005426164.tif 000025
【０１３５】
であり、
式中、Ｒ９ｂが水素またはハロ（例えばブロモ）であり、そしてＲ９ｃが水素またはＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）である式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１３６】
本発明の態様は、式中、Ｒ１が：
【０１３７】
【化２５】
0005426164.tif 000026
【０１３８】
であり、式中、Ｒ９ａが式（Ｉ）の化合物の任意の群またはサブグループであり；そしてＲ９ｂが水素、ハロまたはトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１３９】
本発明のさらに好適な態様は、式中、Ｒ１が：
【０１４０】
【化２６】
0005426164.tif 000027
【０１４１】
であり、式中、Ｒ９ａがメトキシ、エトキシまたはプロポキシであり；そして
Ｒ９ｂが水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１４２】
本発明のさらなる態様は、式中、Ｒ１が：
【０１４３】
【化２７】
0005426164.tif 000028
【０１４４】
であり、式中、Ｒ９ｂが水素、ハロまたはトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１４５】
本発明の態様は、式中、Ｒ１が
（ｆ）場合により式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの定義で特定されるようなＲ１の単環式もしくは二環式環系上の可能な置換基として挙げたものから選択される１、２、３もしくは４（または１、２もしくは３）個の置換基で置換されてもよいキナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）である式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１４６】
Ｒ１のキナゾリンの態様には
（ｆ−１）
【０１４７】
【化２８】
0005426164.tif 000029
【０１４８】
の基、あるいは特に
（ｆ−１−ａ）
【０１４９】
【化２９】
0005426164.tif 000030
【０１５０】
の基を含み、ここで
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、イソキノリニルであるＲ１と関連して上に述べた意味を有する（基（ｅ−１）、（ｅ−１−ａ）等のような）。
【０１５１】
ここで具体的にはＲ９ａはＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔであり、それらのいずれも場合により１、２もしくは３（特に１）個のＲ１０で置換されてもよく；ここで
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであり；ここでピペリジニル、モルホリニルは場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されることができ；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノから各々独立して選択される（特にＣ１−６アルキルから選択される）１、２もしくは３（特に１もしくは２）個の置換基で置換されることができ；
Ｒ９ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（好ましくはメチル）、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、ハロ（特にブロモ、クロロまたはフルオロ）であり；
Ｒ９ｃは水素またはＣ１−６アルコキシである。
【０１５２】
キナゾリンに関してＲ９ａの好適な態様には、アリールまたはＨｅｔを含み、特にここでＲ９ａはフェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルであり、そのいずれも場合により定義するような１、２もしくは３個（特に１個）のＲ１０で置換されてよい。
【０１５３】
キナゾリンに関してＲ１０の態様には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ハロ（ジフルオロのようなジハロを含む）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）またはモルホリニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、アミノカルボニル、モノまたはジＣ１−６アルキルアミノ−カルボニル、またはＣ３−７シクロアルキル（特にシクロプロピル）を含む。
【０１５４】
好ましくは（ｆ−１）または（ｆ−１−ａ）で特定したキナゾリル基のＲ９ａには、上記に特定した任意の基（ｑ）、（ｑ’）、（ｑ’−１）、（ｑ−１）、（ｑ−２）、（ｑ−３）、（ｑ−４）、（ｑ−５）、（ｑ−６）、（ｑ−７）、（ｑ−８）を含み；
ここでこれらの基におけるＲ１０は上記定義の通りであるか、または特に水素、Ｃ１−６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルのような）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルまたはモルホリニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはアミノカルボニル、モノまたはジＣ１−６アルキルアミノ−カルボニルである。
【０１５５】
キナゾリンに関してＲ９ａには
【０１５６】
【化３０】
0005426164.tif 000031
【０１５７】
を含むことができ、ここでＲ１０は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルのような、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルアミド、モルホリニルまたはピペリジン−１−イルであり、モルホリニルおよびピペリジニルは場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。
【０１５８】
さらにキナゾリンに関するＲ９ａの態様には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、飽和の単環式アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはアミノカルボニル、モノ−およびジＣ１−６アルキルアミノカルボニルまたはハロ（特にフルオロ）であるような１もしくは２個のＲ１０基で置換されたフェニルを含む。
【０１５９】
キナゾリンに関するＲ９ｂの態様には、水素、Ｃ１−６アルキル（特にメチル）、ハロ（例えばブロモ、クロロまたはフルオロ）を含み、特にここでＲ９ｂが水素またはブロモである。
【０１６０】
キナゾリンに関するＲ９ｃの態様には、水素またはＣ１−６アルコキシ（特にメトキシ）を含む。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの具体的態様は、式中、Ｒ１が：
【０１６２】
【化３１】
0005426164.tif 000032
【０１６３】
であり、式中、Ｒ１０およびＲ９ｃが上記に特定した通りであり、そして特にＲ９ｃが水素またはＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）であるものである。
【０１６４】
本発明の態様は、Ｒ１が：
【０１６５】
【化３２】
0005426164.tif 000033
【０１６６】
であり、式中、Ｒ９ａが式（Ｉ）の化合物の任意の群またはサブグループで定めた通りであり、好ましくはＲ９ａがｐ−メトキシフェニルまたはｐ−フルオロメチルであり；そしてＲ９ｂが水素、メチル、ハロまたはトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１６７】
本発明のさらに好適な態様は、式中、Ｒ１が：
【０１６８】
【化３３】
0005426164.tif 000034
【０１６９】
であり、式中、Ｒ９ａがメトキシ、エトキシまたはプロポキシであり；そして
Ｒ９ｂが水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１７０】
本発明のさらなる態様は、式中、Ｒ１が：
【０１７１】
【化３４】
0005426164.tif 000035
【０１７２】
であり、式中、Ｒ９ｂが水素、ハロまたはトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１７３】
Ｒ１が上で特定したような基（ｄ−１）〜（ｄ−５）、（ｅ−１）〜（ｅ−３）、（ｆ−１）〜（ｆ−３）、（ｇ−１）〜（ｇ−２）である態様の化合物のサブグループの中で好適であるのは、Ｌが−Ｏ−であるこれらサブグループの中のそれら化合物である。
【０１７４】
本発明の態様は、Ｌが直接結合であり、そしてＲ１が１Ｈ−ピロール、１Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、キノリン、シンノリン、１Ｈ−ピロロ［２，３］−ｂ］ピリジン、１Ｈ−インドール、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１Ｈ−インダゾール、７Ｈ−プリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−チオン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール、１Ｈ−キノリン−２−オン、１Ｈ−キノリン−４−オン、１Ｈ−キナゾリン−４−オン、９Ｈ−カルバゾールおよび１Ｈ−キナゾリン−２−オンよりなる群から選択され、各々が場合により式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの定義で特定されたＲ１の置換基で置換されてもよい式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１７５】
さらに本発明の態様は、Ｌが直接結合であり、そしてＲ１がピロリジン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、ピロリジン−２，５−ジオン、ピペリジン−２，６−ジオン、ピペリジン−２−オン、ピペラジン−２，６−ジオン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン、モルホリン、ピラゾリジン−３−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサンおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジンよりなる群から選択され、各々が場合により式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの定義で特定されたＲ１の置換基で置換されてもよい式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１７６】
本発明の態様は、Ｌが直接結合であり、そしてＲ１が以下に表すような場合により置換されてもよいテトラゾリルであり：
【０１７７】
【化３５】
0005426164.tif 000036
【０１７８】
式中、Ｒ１ｇは水素、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＳＯｐＲ７、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔで置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｈは水素、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６およびＲ７は上記定義の通りである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１７９】
本発明の態様は、Ｌが直接結合であり、そしてＲ１が以下に表すような場合により置換されてもよいトリアゾリルであり：
【０１８０】
【化３６】
0005426164.tif 000037
【０１８１】
式中、Ｒ１ｉおよびＲ１ｊは各々独立して、水素、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、および場合により−ＮＲ４ａＲ４ｂまたはアリールで置換されてもよいＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ１ｉおよびＲ１ｊはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、アリールおよびＨｅｔよりなる群から選択される環式部分を形成することができる、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１８２】
Ｌが直接結合である場合のＲ１に関するさらに好適な置換基には、以下に示すピリダジノンおよびその誘導体：
【０１８３】
【化３７】
0005426164.tif 000038
【０１８４】
を含み、ここでＲ１ｋ、Ｒ１ｌおよびＲ１ｍは独立して、水素、アジド、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔよりなる群から選択され；あるいはＲ１ｋおよびＲ１ｌまたはＲ１ｌおよびＲ１ｍはそれらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル部分を形成し、これは次いで場合によりアジド、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されることができる。
【０１８５】
本発明の態様は、式中、Ｌが−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−であるか、または特にＬが−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−であり、そしてＲ１が上記定義のようなアリールであるか；あるいはＲ１が、場合により式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの定義のような基アリールの可能な置換基として述べたものから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されてもよいフェニルであり；具体的にはＲ１は式：
【０１８６】
【化３８】
0005426164.tif 000039
【０１８７】
の基であり、式中、
Ｒ９ｅは水素、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルまたはハロであり；
Ｒ９ｆは−ＣＯＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ、ハロ、Ｈｅｔまたはアリールであり；ここでＨｅｔおよびアリールは本明細書に定義する通りであり、そして
Ｒ６ａはＨまたはＣ１−６アルキルであり、好ましくはＲ６ａはメチルまたはエチルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１８８】
特にＲ９ｅは水素、フッ素またはトリフルオロメチルであることができる。
【０１８９】
特にＲ９ｆは−ＣＯＯＣ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ）、フェニル、チアゾリル、１−ピペリジニルまたは１−ピラゾリルであることができ、フェニル、ピペリジニルおよびピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、特にメチルで置換されてもよい。
【０１９０】
本発明の他の態様は、式中、Ｌが−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−であるか、または特に
式中、Ｌが−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり、そしてＲ１が式：
【０１９１】
【化３９】
0005426164.tif 000040
【０１９２】
の基であり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、アミノ、アジド、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、アリールまたはＨｅｔであり；特にＲ１０およびＲ１１は互いに独立して水素、ハロ、ニトロ、カルボキシル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔ−ブチル−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
ＷはアリールまたはＨｅｔであるか、あるいはＷは−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ６ａであり、ここでＲ６ａはＣ１−６アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物の他のサブグループは、式中、Ｗがフェニル、ナフチル（特にナフト−１−イルまたはナフト−２−イル）、ピロリル（特にピロール−１−イル）、ピリジル（特に３−ピリジル）、ピリミジニル（特にピリミジン−４−イル）、ピリダジニル（特にピリダジン−３−イルおよびピリダジン−２−イル）、６−オキソ−ピリダジン−１−イル、トリアゾリル（特に１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、さらに特別には１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、テトラゾリル（特にテトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル）、ピラゾリル（特にピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル）、イミダゾリル（特にイミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル）、チアゾリル（特にチアゾール−２−イル）、ピロリジニル（特にピロリジン−１−イル）、ピペリジニル（特にピペリジン−１−イル）、ピペラジニル（特に１−ピペラジニル）、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−Ｃ１−６アルキルピペラジン−１−イル、さらに特別には４−メチル−ピペラジン−１−イル）、フラニル（特にフラン−２−イル）、チエニル（特にチエン−３−イル）、モルホリニル（特にモルホリン−４−イル）であり；すべてが場合によりＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい、本明細書に特定する式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１９４】
特にＷはフェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピロール−１−イル、３−ピリジル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、６−オキソ−ピリダジン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、フラン−２−イル、チエン−３−イル、モルホリン−４−イルであることができ；すべてが場合によりＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル（トリフルオロメチルのような）およびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい。
【０１９５】
さらに式（Ｉ）の化合物のサブグループは、Ｗがメチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルのような１もしくは２個のＣ１−６アルキルで置換されたチアゾール−２−イルである本明細書に特定する式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。式（Ｉ）の化合物の好適なサブグループは、Ｗが以下の構造：
【０１９６】
【化４０】
0005426164.tif 000041
【０１９７】
から選択される本明細書に特定するそれら式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１９８】
本発明の態様は、Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立して水素、ハロ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、アリールまたはＨｅｔである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０１９９】
本発明の態様は、Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立して水素、ハロ、ニトロ、カルボキシル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルまたはシアノである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０２００】
本発明の好適な態様は、Ｒ１０およびＲ１１の１つが水素である式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０２０１】
本発明の好適な態様は、Ｒ１０およびＲ１１の１つがハロ（特にフルオロ）、トリフルオロメチルまたはＣ１−６アルキル（特にメチル）である式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。他の好適な態様は、Ｒ１０およびＲ１１の１つがハロ（特にフルオロ）、トリフルオロメチルまたはメチルであり、そしてＲ１０およびＲ１１の他方が水素であるものである。
【０２０２】
本発明の好適な態様は、Ｒ１０およびＲ１１の１つがＷ基に関してパラ位である式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。さらに好適な態様は、Ｒ１０およびＲ１１の１つがハロ（特にフルオロ）、トリフルオロメチルまたはメチルであり、そしてＷ基に関してパラ位であり；Ｒ１０およびＲ１１の他方が上記定義の通りであることができ、または水素であることができる式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０２０３】
本発明の態様は、式中、
（ａ）Ｒ２が−ＮＨＲ４ｃであり、特に式中、Ｒ４ｃがＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｈｅｔであり；
（ｂ）Ｒ２が−ＯＲ５であり、特に式中、Ｒ５がメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１−６アルキルであり、そして好ましくは式中、Ｒ５が水素であり；
（ｃ）Ｒ２が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７であり、特に式中、Ｒ７がＣ１−６アルキル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル、またはアリールであり、例えば式中、Ｒ７はメチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピルまたはフェニルであり；
（ｄ）Ｒ２が−ＣＯ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４ｃであり、式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５またはＲ６は上記定義の通りであり、そしてＲ２は好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４ｃであり、ここでＲ４ｃはシクロプロピルであり；
（ｅ）Ｒ２が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂであり、特に式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは互いに独立して、水素、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル、例えばＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２である、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０２０４】
さらに本発明の態様は、式中、Ｒ２が−ＮＨＲ４ｃであり、そしてＲ４ｃが
【０２０５】
【化４１】
0005426164.tif 000042
【０２０６】
から選択されるＨｅｔ基である式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０２０７】
本発明のさらなる態様は、Ｒ２が−ＮＨＲ４ｃであり、そしてＲ４ｃが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５で置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０２０８】
本発明のさらなる態様は、式中、
（ａ）Ｒ３が水素であり；
（ｂ）Ｒ３がＣ１−６アルキル、好ましくはメチルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０２０９】
本発明の態様は、式中、
（ａ）ＸがＮ、Ｃ（Ｘは二重結合を介して結合されている）またはＣＨ（Ｘは単結合を介して結合されている）であり、そしてＲ３が水素であり；
（ｂ）ＸがＣ（Ｘは二重結合を介して結合されている）であり、そしてＲ３がＣ１−６アルキル、好ましくはメチルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループである。
【０２１０】
式（Ｉ）の化合物は、それぞれが曲線により限定される３つの基礎単位（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３からなる。基礎単位Ｐ１はさらにＰ１’テイル（ｔａｉｌ）を含む。基礎単位Ｐ１とＰ２との結合、および場合によりＰ１とＰ１’との結合にはアミド結合の形成が関与する。基礎単位Ｐ３とＰ２との結合には、Ｐ２がピロリジン環である場合にはアシル化が関与する。単位Ｐ１とＰ３との結合には二重結合の形成が関与する。式（Ｉ）の化合物を製造するための基礎単位Ｐ１、Ｐ１’、Ｐ２およびＰ３の結合は、任意の所定の配列で行うことができる。この工程の１つには環化が関与し、これにより大環が形成される。式（Ｉ−ｊ）の化合物は、式（Ｉ−ｉ）の化合物から二重結合の還元、例えばＲｈ、ＰｄまたはＰｔのような貴金属触媒の存在下で水素を用いた還元により製造することができる。
【０２１１】
【化４２】
0005426164.tif 000043
【０２１２】
これから記載する合成手順は、ラセミ体、立体化学的に純粋な中間体または最終生成物、または任意の立体異性体混合物にも応用可能であることを意味する。ラセミ体または立体化学混合物は、合成手順の任意の段階で立体異性体に分離することができる。１つの態様では、中間体および最終生成物は式（Ｉ−ｂ）の化合物において上に特定する立体化学を有する。
【０２１３】
一態様では化合物（Ｉ−ｉ）は、最初にＰ２とＰ１との間にアミド結合を形成し、Ｐ３部分をＰ２にカップリングし、そして引き続きＰ３とＰ１との間の二重結合結合を形成すると同時に大環に環化することにより製造される。
【０２１４】
好適な態様では、Ｃ７とＣ８との間の結合が二重結合であり、上記定義のような式（Ｉ−ｉ）の化合物である化合物（Ｉ）は、以下の反応スキームに概略するように製造することができる：
【０２１５】
【化４３】
0005426164.tif 000044
【０２１６】
大環の形成は、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｈ．Ｅ．，Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８，（１９９６），９６０６−９６１４；Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｊ．Ｓ．，Ｈａｒｒｉｔｙ，Ｊ．Ｐ．Ａ．，Ｂｏｎｉｔａｔｅｂｕｓ，Ｐ．Ｊ．，Ｈｏｖｅｙｄａ，Ａ．Ｈ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１（１９９９），７９１−７９９；およびＨｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｏ．１２１，（１９９９），２６７４−２６７８により報告されているような例えばＲｕ−基材触媒のような適切な金属触媒の存在下、オレフィン複分解反応を介して行うことができる；例えばＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒。
【０２１７】
ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン  ルテニウムクロライド（ＮｅｏｌｙｓｔＭ１（商標））またはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロライドのような空気中で安定なルテニウム触媒を使用することができる。使用することができる他の触媒は、Ｇｒｕｂｂｓの第１および第２世代触媒、すなわちそれぞれベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウムおよび（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである。中でも特に興味深いのは、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第１および第２世代触媒であり、これらはそれぞれジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）−ルテニウム（ＩＩ）および１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムである。またＭｏのような他の遷移金属を含有する他の触媒もこの反応に使用することができる。
【０２１８】
複分解反応は、例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、１，２−ジクロロエタン等、炭化水素、例えばトルエンのような適切な溶媒中で行うことができる。好適な態様では、複分解反応は、トルエン中で行われる。これらの反応は高温で窒素雰囲気下にて行われる。
【０２１９】
大環のＣ７とＣ８との間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｊ）の化合物は、式（Ｉ−ｉ）の化合物から式（Ｉ−ｉ）の化合物中のＣ７−Ｃ８二重結合の還元により製造することができる。この還元は、例えばＰｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕまたはラニーニッケルのような貴金属触媒の存在下で、水素を用いた触媒的水素化により行うことができる。中でも興味深いのはアルミナ担持Ｒｈである。水素化反応は好ましくは例えばメタノール、エタノールのようなアルコール、またはＴＨＦのようなエーテル、またはそれらの混合物のような溶媒中で行われる。水をこれらの溶媒または溶媒混合物に加えることもできる。
【０２２０】
Ｒ２基は合成の任意の段階で、すなわち本明細書中、上に記載したような環化前または後、あるいは環化および還元の前または後に、Ｐ１基礎単位に結合することができる。Ｒ２が−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＲ４ｃ、−ＮＨＳＯｐＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ａＳＯｐＲ７を表す式（Ｉ）の化合物（これらの基は集合的に−ＮＲ２−ａＲ２−ｂにより表され、該化合物は式（Ｉ−ｄ−１）により表される）は、両部分の間にアミド結合を形成することによりＲ２基をＰ１に結合することにより製造することができる。同様に、Ｒ２が−ＯＲ５を表す式（Ｉ）の化合物（すなわち式（Ｉ−ｄ−２）の化合物）は、エステル結合を形成することによりＲ２基をＰ１に結合することにより製造することができる。１つの態様では、−ＮＲ２−ａＲ２−ｂまたは−ＯＲ５基は、以下のＧが基：
【０２２１】
【化４４】
0005426164.tif 000045
【０２２２】
【化４５】
0005426164.tif 000046
【０２２３】
を表す反応スキームに概略されるように、化合物（Ｉ）の合成の最終段階で導入される。中間体（２ａ）は、これから記載するアミド結合形成のための任意の手順のようなアミド形成反応によりアミン（２ｂ）とカップリングされ得る。特に、（２ａ）はカップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＥＥＤＱ、ＩＩＤＱ、ＥＤＣＩまたはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（商標）として市販されている）を用いて、エーテル、例えばＴＨＦまたはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンのような溶媒中で処理し、続いて所望するアミン（２ｂ）と、好ましくは（２ａ）をカップリング剤と反応させた後に反応させる。（２ａ）と（２ｂ）との反応は、好ましくは塩基、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミン、または１，８−ジアザビサイクル［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で行われる。中間体（２ａ）は活性化形、例えば一般式Ｇ−ＣＯ−Ｚの活性化形（式中、Ｚはハロを表すか、または活性エステルの残りを表し、例えばＺはフェノキシ、ｐ．ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシ等のようなアリールオキシ基であるか；あるいはＺは混合無水物の残りであることができる）に転換することもできる。１つの態様では、Ｇ−ＣＯ−Ｚは酸クロライド（Ｇ−ＣＯ−Ｃｌ）または混合酸無水物（Ｇ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＲまたはＧ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ、後者のＲは例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ．プロピル、ブチル、ｔ．ブチル、ｉ．ブチルまたはべンジルのようなＣ１−４アルキルである）である。活性化形Ｇ−ＣＯ−Ｚは所望の（２ｂ）と反応させる。
【０２２４】
上の反応に記載したような（２ａ）中のカルボン酸の活性化は、式
【０２２５】
【化４６】
0005426164.tif 000047
【０２２６】
のアザラクトン中間体への内部の環化反応を導くことができ、式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、ｎは上に特定した通りであり、そして式中、立体中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）は例えば（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）のような上に特定する立体化学的配座を有することができる。中間体（２ａ−１）は常法を使用して反応混合物から単離することができ、そして単離された中間体（２ａ−１）は次いで（２ｂ）と反応させるか、または（２ａ−１）を含有する反応混合物を、（２ａ−１）を単離せずにさらに（２ｂ）と反応させることができる。カップリング剤との反応が水に非混和性の溶媒中で行われる１つの態様では、（２ａ−１）を含有する反応混合物は、すべての水溶性の副産物を除去するために、水またはわずかに塩基性の水で洗浄することができる。次いでこのようにして得られた洗浄溶液を、さらなる精製工程なしに（２ｂ）と反応させることができる。一方、中間体（２ａ−１）の単離は、任意のさらなる精製後に単離された生成物を（２ｂ）と反応させて、少ない副産物およびより容易な反応の処理をもたらすことができるという点で特定の利点を提供することができる。
【０２２７】
中間体（２ａ）はエステル形成反応によりアルコール（２ｃ）とカップリングさせることができる。例えば（２ａ）および（２ｃ）は、一緒に物理的に（例えば共沸混合的な水の除去）、または脱水剤を使用することにより化学的に水の除去反応にかけられる。また中間体（２ａ）は、上に挙げた活性化形のような活性形Ｇ−ＣＯ−Ｚに転換し、そしてひき続きアルコール（２ｃ）と反応させることができる。エステル形成反応は好ましくはアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素、例えば炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、またはアミド形成反応に関連して本明細書で挙げるアミンのような三級アミン、特にトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で行われる。エステル形成反応に使用することができる溶媒は、ＴＨＦのようなエーテル；ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３のようなハロゲン化炭化水素：トルエンのような炭化水素；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡのような極性の非プロトン性溶媒；等の溶媒を含んでなる。
【０２２８】
Ｒ２が水素を表す式（Ｉ）の化合物、すなわち化合物（Ｉ−ｄ−３）は、以下のように
製造することができる。第１にエステル（Ｉ−ｄ−２−ａ）（これはＲ６がＣ１−４アルキルである式（Ｉ−ｄ−２）の中間体である）を、対応するアルコール（３）に、例えばＬｉＡｌＨ４またはＮａＢＨ４のような水素化金属錯体を用いて還元し、続いて穏やかな酸化剤、例えばＭｎＯ２を用いた酸化反応に供し、これにより中間体（Ｉ−ｄ−３）を得る。
【０２２９】
【化４７】
0005426164.tif 000048
【０２３０】
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームに概略するように中間体（４ａ）と中間体（４ｂ）〜（４ｆ）との反応により製造することもでき、ここで種々の基は上に特定した意味を有し、そしてＣ１−４ＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルを表す：
【０２３１】
【化４８】
0005426164.tif 000049
【０２３２】
（４ｂ）中のＹは、ヒドロキシ、またはハライドのような脱離基、例えばブロミドもしくはクロライド、またはアリールスルホニル基、例えばメシラート、トリフラートまたはトシラート等を表す。
【０２３３】
１つの態様では、（４ａ）と（４ｂ）との反応はＯ−アリール化反応であり、そしてＹは脱離基を表す。この反応はＥ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８），３１，８７５−８８５）により記載されている手順に従い行うことができる。特にこの反応は塩基、好ましくは強塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、例えばアミド結合の形成に挙げた溶媒の１つの中で行われる。
【０２３４】
特定の態様では、出発材料（４ａ）をヒドロキシ基から水素を取り去るために十分に強い塩基、例えばＬｉＨもしくは水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物のアルカリ、またはナトリウムもしくはカリウムメトキシドもしくはエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドの存在下、双極性の非プロトン性溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ等のような反応に不活性な溶媒中で（４ｂ）と反応させる。生じたアルコラートは、Ｙが上に挙げたような適切な脱離基であるアリール化剤（４ｂ）と反応させる。この種のＯ−アリール化反応を使用した（４ａ）の（Ｉ）への転換は、ヒドロキシまたは−Ｌ−Ｒ１基を持つ炭素での立体化学的配座を変化させない。
【０２３５】
あるいは（４ａ）と（４ｂ）との反応は、ミツノブ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，１９８１，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊａｎｕａｒｙ，１−２８；Ｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，２２、３７７９−３７９２；Ｋｒｃｈｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，５，６１９３−６１９６；Ｒｉｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，２７，４７０５−４７０６）を介して行うこともできる。この反応は中間体（４ａ）を、トリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾカルボキシレート、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）等の活性剤の存在下で、Ｙがヒドロキシルである（４ｂ）を用いて処理することを含んでなる。ミツノブ反応はヒドロキシまたは−Ｌ−Ｒ１基を持つ炭素での立体化学的配座を変える。
【０２３６】
Ｌがウレタン基（Ｌは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−である）である式（Ｉ）の化合物は、（４ａ）を（４ｃ）または（４ｄ）とカルボニル導入剤の存在下で反応させることにより製造することができる。後者はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなホスゲンまたはホスゲン誘導体のような試薬を含んでなる。１つの態様では（４ａ）を、アミン、Ｒ１−ＮＨ２またはＨ−ＮＲ１Ｒ５ａとの反応で対応するクロロホルメートを提供するホスゲンと反応させて、カルバメート、すなわちＬが−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５ａ−を提供する。クロロホルメートとアミンとの反応は好ましくはこれから述べるアミド結合の形成について挙げるもの、特に（２ａ）と（２ｂ）との反応に関連して挙げるものと同じ溶媒および塩基を使用して行う。特別な塩基はアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素、例えば炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、またはトリアルキルアミン、例えばリエチルアミンのような三級アミンである。
【０２３７】
アルコール（４ａ）と酸（４ｅ）との反応により、式（４ａ）のエステル誘導体（すなわちＬが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である）を得る。エステル形成の標準的手順、特に反応（２ａ）と（２ｃ）との反応に関連して上に記載した手順を使用することができる。例えばこれらの手順には酸（４ｅ）の、酸無水物もしくは酸ハライド、例えば酸クロライド（Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ）のような活性形への変換、および活性形とアルコール（４ａ）との反応を含むことができる。
【０２３８】
Ｌが−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル−である式（Ｉ）の化合物は、（４ｆ）とのエーテル形成反応により製造することができる。エーテル形成は共沸混合的な水の除去により、または化学的に、例えばＷｉｌｌｉａｍｓｏｎ反応によることができる。
【０２３９】
あるいは式（Ｉ）の化合物を製造するために、最初に基礎単位Ｐ２およびＰ１間のアミド結合を形成し、次いでＰ３基礎単位をＰ１−Ｐ２のＰ１部分にカップリングし、そして続いてＰ２−Ｐ１−Ｐ３のＰ３とＰ２部分との間にカルバメートまたはエステル結合を形成すると同時に環を閉じる。
【０２４０】
さらに別の合成法は、基礎単位Ｐ２およびＰ３間のアミド結合の形成、続いて基礎単位Ｐ１のＰ３−Ｐ２中のＰ３部分へのカップリング、そして最後にＰ１−Ｐ３−Ｐ２中のＰ１とＰ２との間のアミド結合の形成、それと同時の閉環である。
【０２４１】
基礎単位Ｐ１およびＰ３は結合されることができ、そしてこのように形成されたＰ１−Ｐ３単位（ｂｌｏｃｋ）は、基礎単位Ｐ２にカップリングすることができ、そしてこのように形成する配列Ｐ１−Ｐ２−Ｐ３は続いてカルバメートまたはエステルアミド結合を形成することにより環化される。
【０２４２】
任意の前記取り組みにおける基礎単位Ｐ１およびＰ３は、例えばこれから記載するオレフィン複分解反応またはＷｉｔｔｉｇ型反応により、二重結合の形成を介して結合することができる。所望により、このように形成された二重結合は、（Ｉ−ｉ）から（Ｉ−ｊ）への転換に関する上記記載に準じて還元することができる。また二重結合は後の段階、すなわち第３の基礎単位を加えた後、または大環の形成後に還元することもできる。基礎単位Ｐ２およびＰ１はアミド結合の形成により結合され、そしてＰ３およびＰ２はカルバメートまたはエステルの形成により結合される。
【０２４３】
テイルＰ１’はＰ１基礎単位に式（Ｉ）の化合物の任意の合成段階で結合させることができ、例えば基礎単位Ｐ２およびＰ１のカップリングの前または後；Ｐ３基礎単位のＰ１へのカップリングの前または後；あるいは閉環の前または後。
【０２４４】
個々の基礎単位を最初に製造し、そして続いて一緒にカップリングするか、あるいは基礎単位の前駆体を一緒にカップリングし、そして後の段階で所望する分子組成に修飾することができる。
【０２４５】
各基礎単位の官能基は、副反応を回避するために保護してもよい。
【０２４６】
アミド結合の形成は、ペプチド合成におけるアミノ酸のカップリングに使用されるもののような標準的手法を使用して行うことができる。後者には１つの反応物のカルボキシル基ともう１つの反応物のアミノ基の脱水的カップリングが関与して、結合するアミド結合を形成する。アミド結合の形成は、カップリング剤の存在下で出発材料を反応させることにより、またはカルボキシル官能基を活性エステル、混合無水物またはカルボン酸クロライドまたはブロミドのような活性形に転換することにより行うことができる。そこに使用するようなカップリング反応および試薬の一般的記載は、ペプチド化学に関する一般的教科書、例えばＭ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，「ペプチド化学（Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第２版、スプリンガーファラーグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）、ベルリン、ドイツ（１９９３）に見いだすことができる。
【０２４７】
アミド結合形成でのカップリング反応の例には、アジド法、混合炭素−カルボン酸無水物（イソブチルクロロホルメート）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、またはＮ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドのような水溶性カルボジイミド）法、活性エステル法（例えばｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミド等のエステル）、Ｗｏｏｄｗａｒｄ試薬Ｋ−法、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩまたはＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール）法、リン試薬または酸化−還元法がある。これらの方法の中には適切な触媒、例えばカルボジイミド法において、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）または４−ＤＭＡＰを加えることにより強化され得るものもある。さらにカップリング試薬は（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートをそれ自体で、または１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールまたは４−ＤＭＡＰの存在下で；あるいは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムテトラフルオロボレート、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。これらのカップリング反応は溶液中（液相）または固相中のいずれかで行うことができる。
【０２４８】
好適なアミド結合の形成は、Ｎ−エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）またはＮ−イソブチルオキシ−カルボニル−２−イソブ
チルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）を使用して行われる。古典的な無水物の手順とは異なり、ＥＥＤＱおよびＩＩＤＱは塩基も低温反応も必要としない。典型的にはこの手順には有機溶媒（広い種類の溶媒を使用することができる）中、等モル量のカルボキシルおよびアミン成分を反応させることが関与する。次いでＥＥＤＱまたはＩＩＤＱが過剰で加えられ、そして混合物は室温で撹拌される。
【０２４９】
カップリング反応は好ましくはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、双極性の非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＴ、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒中で行われる。
【０２５０】
多くの場合、カップリング反応は三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、４−ＤＭＡＰまたは１，８−ジアザビサイクル［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような適切な塩基の存在下で行われる。反応温度は０℃から５０℃の間の範囲でよく、そして反応時間は１５分から２４時間の間の範囲でよい。
【０２５１】
一緒に結合される基礎単位の官能基は、望ましくない結合の形成を回避するために保護されることができる。使用できる適切な保護基は、例えばＧｒｅｅｎｅの「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、ジョン  ウィリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク（１９９９）および「ペプチド：分析、合成、生物学（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、第３巻、アカデミック出版、ニューヨーク（１９８７）に列挙されている。
【０２５２】
カルボキシル基は、開裂してカルボン酸を与えることができるエステルとして保護されることができる。使用できる保護基には１）メチル、トリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキルエステル；２）ベンジルおよび置換ベンジルのようなアリールアルキルエステル；または３）トリクロロエチルおよびフェナシルエステルのような温和な塩基または温和な還元手段により開裂され得るエステル、を含む。
【０２５３】
アミノ基は：
１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ−トルエンスルホニルのようなアシル基；
２）ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）および置換ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような芳香族カルバメート基；
３）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニルおよびアリルオキシカルボニルのような脂肪族カルバメート基；
４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルのような環式アルキルカルバメート基；
５）トリフェニルメチル、ベンジルまたは４−メトキシベンジルのような置換ベンジルのようなアルキル基；
６）トリメチルシリルまたはｔ．Ｂｕジメチルシリルのようなトリアルキルシリル；および
７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルのようなチオール含有基
のような種々のＮ−保護基により保護されることができる。
【０２５４】
興味深いアミノ保護基はＢｏｃおよびＦｍｏｃである。
【０２５５】
好ましくはアミノ保護基は、次のカップリング工程前に開裂される。Ｎ−保護基の除去は、技術的に知られている手法に従い行うことができる。Ｂｏｃ基が使用される場合、選択法はストレートまたはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサンもしくは酢酸エチル中のＨＣｌである。次いで生じたアンモニウム塩は、カップリング前に中和されるか、または水性バッファーのような塩基性溶液、またはジクロロメタンもしくはアセトニトリルもしくはジメチルホルムアミド中の三級アミンとのカップリング中にその場で中和される。Ｆｍｏｃ基が使用される場合、試薬の選択はジメチルホルムアミド中のピペリジンまたは置換ピペリジンであるが、任意の二級アミンを使用することもできる。脱保護は０℃から室温の間の温度、通常は１５〜２５℃、または２０〜２２℃付近で行われる。
【０２５６】
基礎単位のカップリング反応に妨害となり得る他の官能基も保護することができる。例えばヒドロキシル基はべンジルもしくは置換ベンジルエーテル、例えば４−メトキシベンジルエーテル、ベンゾイルもしくは置換ベンゾイルエステル、例えば４−ニトロベンゾイルエステルとして保護されることができ、またはトリアルキルシリル基（例えばトリメチルシリルもしくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）で保護することができる。
【０２５７】
さらにアミノ基は、選択的に開裂することができる保護基により保護され得る。例えばＢｏｃがα−アミノ保護基として使用される場合、以下の側鎖保護基が適切である：ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分をさらなるアミノ基を保護するために使用することができる；ベンジル（Ｂｎ）エーテルはヒドロキシ基を保護するために使用することができる：そしてベンジルエステルはさらなるカルボキシル基を保護するために使用することができる。あるいはＦｍｏｃがα−アミノ保護に使用される場合、通常はｔｅｒｔ−ブチルに基づく保護基が許容され得る。例えばＢｏｃはさらなるアミノ基に使用することができる：ヒドロキシル基のためのｔｅｒｔ−ブチルエーテル；およびさらなるカルボキシル基のためのｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用することができる。
【０２５８】
任意の保護基が合成手順の任意の段階で除去することができるが、反応工程に関与しないいかなる官能基の保護基も大環の構築の完成後に除去されることが好ましい。保護基の除去は保護基の選択により支配されるいかなる様式でも行うことができ、この様式は当業者には周知である。
【０２５９】
ＸがＮである式（１ａ）の中間体（該中間体は式（１ａ−１）により表される）は、中間体（５ａ）から出発するカルバメート形成反応により製造することができ、これは以下の反応スキームに概略するようにアルケノール（５ｂ）から誘導されるカルバメート形成剤と反応させる。
【０２６０】
【化４９】
0005426164.tif 000050
【０２６１】
中間体（５ａ）は、上に記載したアミド結合形成に使用したものと同じ溶媒および塩基を使用して、該カルバメート形成試薬と反応させる。
【０２６２】
あるいは中間体（１ａ−１）は以下のように製造することができる：
【０２６３】
【化５０】
0005426164.tif 000051
【０２６４】
ＰＧ１はＯ−保護基であり、これは本明細書に挙げる任意の基であることができ、そして特にベンゾイルまたは４−ニトロベンゾイルのような置換ベンゾイル基である。
【０２６５】
中間体（６ａ）は、アルケニル（５ｂ）から誘導されたカルバメート形成剤と反応させ、そしてこの反応は中間体（６ｃ）を生じる。これらは特に上に挙げた反応条件を使用して脱保護される。例えばＰＧ１がベンゾイルまたは置換ベンゾイルである場合、この基はアルカリ金属水酸化物（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）、特にＰＧ１が４−ニトロベンゾイルの場合はＬｉＯＨを用いて、水およびアルカノール（メタノール、エタノール）およびＴＨＦのような水溶性の有機溶媒を含んでなる水性媒質中での反応により除去される。生じたアルコール（６ｄ）は、（４ａ）と（４ｂ）〜（４ｆ）との反応について上に記載したように中間体（４ｂ）〜（４ｆ）と反応させ、そしてこの反応で中間体（１ａ）を生じる。
【０２６６】
カルバメート形成反応は、種々の方法を使用して、特にアミンとアルキルクロロホルメートとの反応により；アルコールとカルバモイルクロライドまたはイソシアネートとの反応により；金属錯体またはアシル転移剤が関与する反応を介して行うことができる。例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，「有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、１９９９；ウィリー＆サンズ、第３０９〜３４８を参照にされたい。一酸化炭素および特定の金属触媒を使用して、アミンを含む幾つかの出発化合物からカルバメートを合成することができる。パラジウム、イリジウム、ウランおよび白金のような金属を触媒として使用することができる。また報告されているカルバメートの合成のための二酸化炭素を使用する方法も使用することができる（例えば、Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  １９８９，６２，１５３４；およびＡｒｅｓｔａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９１，４７，９４８９を参照にされたい）。
【０２６７】
カルバメートの製造のための１つの取り組みは、試薬
【０２６８】
【化５１】
0005426164.tif 000052
【０２６９】
を使用することにより、ここでＷはハロ、特にクロロおよびブロモのような脱離基であるか、または上に挙げたようなアミド結合の形成のための活性エステルで使用にれる基、例えばフェノキシまたは置換フェノキシ、例えばｐ．クロロおよびｐ．ニトロフェノキシ、トリクロロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシ、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミジル等である。試薬（７）はアルケノール（５ｂ）およびホスゲンから形成されることができ、これがアルケニルクロロホルメートを形成するか、あるいはアルケニルクロロホルメートのクロロを試薬（７）（ここでＷはＷ１である）に転移することにより形成されることができ、試薬（７）は上に挙げたもののような任意の活性エステルの部分であり、今後、試薬（７ａ）と呼ぶ。試薬（７）を（５ａ）または（６ａ）と反応させ、（１ａ−１）または（６ｃ）を得る。
【０２７０】
また試薬（７ａ）は、アルケノール（５ｂ）を、例えばビスフェノール、ビス−（置換フェノール）またはビスＮ−ヒドロキシ−スクシンイミジルカルボネートのようなカルボネートＷ１−ＣＯ−Ｗ１と反応させることにより製造することもできる：
【０２７１】
【化５２】
0005426164.tif 000053
【０２７２】
また試薬（７ａ）は、以下のようにクロロホルメートＣｌ−ＣＯ−Ｗ１から製造することもできる：
【０２７３】
【化５３】
0005426164.tif 000054
【０２７４】
試薬（７ａ）を製造するための上記反応は、適切な塩基およびアミド結合の合成に関して上に挙げた塩基および溶媒、特にトリエチルアミンおよびジクロロメタンのような反応に不活性な溶媒の存在下で行うことができる。
【０２７５】
ＸがＣである式（１ａ）の中間体（該中間体は式（１ａ−２）により表される）は、以下の反応スキームに示すように、（４ａ）と（４ｅ）の反応について上に記載したような反応条件のようにエスルを製造するための反応条件を使用して、アルカノール（５ｂ）と反応させる中間体（８ａ）から出発するエステル形成反応により製造することができる。
【０２７６】
【化５４】
0005426164.tif 000055
【０２７７】
あるいは中間体（１ａ−１）は以下のように製造することができる：
【０２７８】
【化５５】
0005426164.tif 000056
【０２７９】
ＰＧ１は上記のようなＯ−保護基である。上記と同じ反応条件を使用することができる：（４ａ）と（４ｅ）との反応に関するようなエステル形成、保護基の説明のようなＰＧ１の除去、および（４ａ）と試薬（４ｂ）〜（４ｆ）との反応におけるようなＲ１の導入。
【０２８０】
式（２ａ）の中間体は、最初に開いたエステル（９ａ）を大環エステル（９ｂ）に環化し、次いでこれを以下のように（２ａ）に転換することにより製造することができる：
【０２８１】
【化５６】
0005426164.tif 000057
【０２８２】
Ｌ−Ｒ１は上に特定する通りであり、そしてＰＧ２はカルボキシル保護基、例えば上に挙げたカルボキシル保護基の１つであり、特にＣ１−４アルキルまたはベンジルエステル、例えばメチル、エチルもしくはｔ．ブチルエステルである。（９ａ）から（９ｂ）への反応は複分解であり、そして上記のように行われる。基ＰＧ２も上記の手順に従い除去される。ＰＧ１がＣ１−４アルキルエステルである場合、これはアルカリ加水分解により、例えばＮａＯＨまたは好ましくはＬｉＯＨを用いて、水性溶媒、例えばＣ１−４アルカノール／水混合物中で除去される。ベンジル基は触媒的水素化により除去することができる。
【０２８３】
別の合成では、中間体（２ａ）は以下のように製造することができる：
【０２８４】
【化５７】
0005426164.tif 000058
【０２８５】
ＰＧ１基は、これがＰＧ２に向けて選択的に開裂可能となるように選択される。ＰＧ２は、例えばメチルもしくはエチルエステルであることができ、これは水性媒質中でアルカリ金属水酸化物を用いた処理により除去することができ、この場合、ＰＧ１は例えばｔ．ブチルもしくはベンジルである。ＰＧ２は弱酸性の条件下で除去可能となるｔ．ブチルエステルであることができ、あるいはＰＧ１は強酸または触媒的水素化により除去できるベンジルエステルであることができ、後者の２つの場合、ＰＧ１は例えば４−ニトロ安息香酸エステルのような安息香酸エステルである。
【０２８６】
最初に、中間体（１０ａ）を大環エステル（１０ｂ）に環化し、これはＰＧ１基の（１０ｃ）への除去により脱保護され、これを中間体（４ｂ）〜（４ｆ）から中間体（９ｂ）へと反応させ、続いてカルボキシル保護基ＰＧ２を除去し、これにより中間体（２ａ）を得る。環化、ＰＧ１およびＰＧ２の脱保護、そして（４ｂ）〜（４ｆ）とのカップリングは上記の通りである。
【０２８７】
Ｒ２基は、上記のような最終段階、または初期の大環形成前のいずれかの合成の任意の段階で導入することができる。以下のスキームでは、基Ｒ２が−ＮＲ２−ａＲ２−ｂ（これは上に特定した）であるか、または−ＯＲ６であるＲ２が導入される：
【０２８８】
【化５８】
0005426164.tif 000059
【０２８９】
上記スキームでは、ＬおよびＰＧ２は上記定義の通りであり、そしてＬ１がＰ３基
【０２９０】
【化５９】
0005426164.tif 000060
【０２９１】
（ｂ）であり、ここでｎは上記定義の通りであり、そしてＸがＮである場合、Ｌ１も窒素保護基（上記定義のようなＰＧ）であることができ、そしてＸがＣである場合、Ｌ１は基−ＣＯＯＰＧ２ａでもよく、ここで基ＰＧ２ａはＰＧ２のようなカルボキシル保護基であることができ、ここでＰＧ２ａはＰＧ２に向けて選択的に開裂可能である。１つの態様では、ＰＧ２ａはｔ．ブチルであり、そしてＰＧ２はメチルもしくはエチルである。
【０２９２】
Ｌ１が基（ｂ）を表す中間体（１１ｃ）および（１１ｄ）は、中間体（１ａ）に対応し、そしてさらに上に特定するように処理することができる。
【０２９３】
Ｐ１およびＰ２基礎単位のカップリング
Ｐ１およびＰ２基礎単位は、上記の手順に従いアミド形成反応を使用して結合される。Ｐ１基礎単位はカルボキシル保護基ＰＧ２（（１２ｂ）でのような）を有することができ、またはすでにＰ１’基に結合されてもよい（（１２ｃ）のように）。Ｌ２は上で特定したようなＮ−保護基（ＰＧ）または基（ｂ）である。Ｌ３はヒドロキシ、−ＯＰＧ１または上に特定する基−Ｌ−Ｒ１である。以下の任意の反応スキームにおいて、Ｌ３がヒドロキシである場合、各反応工程の前に、これは基−ＯＰＧ１として保護することができ、そして所望により続いて遊離のヒドロキシ官能基に脱保護して戻される。上記と同様に、ヒドロキシ官能基は基−Ｌ−Ｒ１に転換され得る。
【０２９４】
【化６０】
0005426164.tif 000061
【０２９５】
上記スキームの手順において、シクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）もしくは（１２ｃ）は、上記の手順に従いアミド結合の形成でＰ２基礎単位（１２ａ）の酸官能基にカップリングされる。中間体（１２ｄ）または（１２ｅ）が得られる。後者でＬ２が基（ｂ）である場合、生じる生成物は事前の反応スキームで中間体（１１ｃ）または（１１ｄ）の幾つかを包含するＰ３−Ｐ２−Ｐ１配列である。使用した保護基について適切な条件を使用して（１２ｄ）中の酸保護基を除去し、続いて上記のようにアミンＨＮＲ２−ａＲ２−ｂ（２ｂ）またはＨＯＲ６（２ｃ）とカップリングすることにより、ここでも中間体（１２ｅ）（ここで−ＣＯＲ２はアミドもしくはエステル基である）を得る。Ｌ２がＮ−保護基である場合、これを除去して中間体（５ａ）もしくは（６ａ）を得ることができる。１つの態様では、この反応中のＰＧはＢＯＣ基であり、そしてＰＧ２はメチルもしくはエチルである。さらにＬ３がヒドロキシである場合、出発材料（１２ａ）はＢｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンである。特定の態様では、ＰＧはＢＯＣであり、ＰＧ２はメチルもしくはエチルであり、そしてＬ３は−Ｌ−Ｒ１である。
【０２９６】
１つの態様では、Ｌ２は基（ｂ）であり、そしてこれらの反応にはＰ１のＰ２−Ｐ３へのカップリングが関与し、これは上に挙げた中間体（１ａ−１）または（１ａ）をもたらす。別の態様では、Ｌ２はＮ−保護基ＰＧであり、これは上で特定され、そしてカップリング反応で中間体（１２ｄ−１）または（１２ｅ−１）を生じ、これから上に挙げた条件を使用して基ＰＧを除去することができ、中間体（１２−ｆ）またはそれぞれ（１２ｇ）を得、これは上に特定する中間体（５ａ）および（６ａ）を包含する。
【０２９７】
【化６１】
0005426164.tif 000062
【０２９８】
１つの態様では、上記スキームにおいて基Ｌ３は基−Ｏ−ＰＧ１を表し、これはＬ３がヒドロキシである出発材料（１２ａ）に導入することができる。この場合ＰＧ１はＰＧとなる基Ｌ２に向けて選択的に開裂可能となるように選択される。
【０２９９】
類似の方法において、ＸがＣであるＰ２基礎単位（これはシクロペンタンまたはシクロペンテン誘導体である）は、以下のスキームに概略するようにＰ１基礎単位に結合することができ、ここでＲ２、Ｒ３、Ｌ３、ＰＧ２およびＰＧ２ａはカルボキシル保護基である。ＰＧ２ａは典型的にはこれが基ＰＧ２に向けて選択的に開裂可能となるように選択される。（１３ｃ）におけるＰＧ２ａ基の除去は、中間体（８ａ）または（８ｂ）を生じ、これらは上記のように（５ｂ）と反応させることができる。
【０３００】
【化６２】
0005426164.tif 000063
【０３０１】
１つの特定の態様では、ＸがＣであり、Ｒ３がＨである場合、およびＸおよびＲ３を持
つ炭素が単結合により結合されている場合（Ｐ２はシクロペンタン部分である）、ＰＧ２ａおよびＬ３は一緒になって結合を形成し、そしてＰ２基礎単位は式：
【０３０２】
【化６３】
0005426164.tif 000064
【０３０３】
により表される。
【０３０４】
二環式酸（１４ａ）を（１２ｂ）または（１２ｃ）と、それぞれ（１４ｂ）および（１４ｃ）に対して上に記載したように反応させ、ここでラクトンが開いて中間体（１４ｃ）および（１４ｅ）を与える。ラクトンは、例えばアルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、特にＬｉＯＨのような塩基性条件を使用して、エステルの加水分解手順を使用して開くことができる。
【０３０５】
【化６４】
0005426164.tif 000065
【０３０６】
中間体（１４ｃ）および１４（ｅ）はさらにこれから記載するように処理することができる。
【０３０７】
Ｐ３およびＰ２基礎単位のカップリング
ピロリジン部分を有するＰ２基礎単位に関して、Ｐ３およびＰ２またはＰ３およびＰ２−Ｐ１基礎単位は、（５ａ）と（５ｂ）とのカップリングについて上に記載した手順に従い、カルバメート形成反応を使用して結合される。ピロリジン部分を有するＰ２基礎単位のカップリングに関する一般手順は、Ｌ３が上に特定され、そしてＬ４が基−Ｏ−ＰＧ２、基
【０３０８】
【化６５】
0005426164.tif 000066
【０３０９】
【化６６】
0005426164.tif 000067
【０３１０】
である以下の反応スキームで表される。
【０３１１】
１つの態様では、（１５ａ）中のＬ４は基−ＯＰＧ２であり、ＰＧ２基は除去することができ、そしてシクロプロピルアミノ酸（１２ａ）または（１２ｂ）とカップリングした酸を生じ、Ｌ２が基（ｄ）または（ｅ）である中間体（１２ｄ）または（１２ｅ）を得る。  Ｐ２がシクロペンタンまたはシクロペンテンであるＰ３単位とＰ２単位またはＰ２−Ｐ１単位とのカップリングに関する一般手順は、以下のスキームにより示される。
【０３１２】
【化６７】
0005426164.tif 000068
【０３１３】
上記２つのスキームにおける反応は、（５ａ）、（８ａ）または（８ｂ）と（５ｂ）との反応について上に記載したものと同じ手順を使用して行われ、そして特にＬ４が基（ｄ）または（ｅ）である上記反応は、上に記載する（５ａ）、（８ａ）または（８ｂ）と（５ｂ）との反応に対応する。
【０３１４】
式（Ｉ）の化合物の製造に使用した基礎単位Ｐ１、Ｐ１’、Ｐ２およびＰ３は、技術的に知られている中間体から出発して製造することができる。多くのそのような合成を、これからさらに詳細に記載する。
【０３１５】
Ｐ２基礎単位の合成
Ｐ２基礎単位は、基−Ｌ−Ｒ１で置換したピロリジン、シクロペンタンまたはシクロペンテン部分のいずれかを含む。
【０３１６】
ピロリジン部分を含有するＰ２基礎単位は、市販されているヒドロキシプロリンから誘導することができる。
【０３１７】
シクロペンタン環を含むＰ２基礎単位の製造は、以下のスキームに示すように行うことができる。
【０３１８】
【化６８】
0005426164.tif 000069
【０３１９】
二環式酸（１７ｂ）は、Ｒｏｓｅｎｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，によりＡｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．４６（１９９２）１１２７−１１２９に記載されているように、例えば３，４−ビス（メトキシカルボニル）−シクロペンタノン（１７ａ）から製造することができる。この手順の第１段階には、メタノールのような溶媒中でホウ水素化ナトリウムのような還元剤を用いたケト基の還元、続いてエステルの加水分解、そして最後にラクトン形成手順、特にピリジンのような弱塩基の存在下での無水酢酸を使用することによる二環式ラクトン（１７ｂ）への閉環が関与する。次いで（１７ｂ）のカルボン酸官能基は、基ＰＧ２（これは上に特定したようなものである）のような適切なカルボキシル保護基を導入することにより保護することができ、これにより二環式エステル（１７ｃ）を提供する。基ＰＧ２は特にｔ．ブチル基のように酸に不安定であり、そして例えばルイス酸の存在下でのイソブテンを用いた、あるいはジクロロメタンのような溶媒中、ジメチルアミノ−ピリジンもしくはトリエチルアミンのような三級アミンのような塩基の存在下でのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用いた処理により導入される。上記の反応条件を使用した、特に水酸化リチウムを用いた（１７ｃ）のラクトン開環は酸（１７ｄ）を生じ、これはさらにＰ１基礎単位とのカップリング反応に使用することができる。（１７ｄ）の遊離酸は好ましくはＰＧ２へ向けて選択的に開裂可能な酸保護基ＰＧ２ａで保護されることができ、そしてヒドロキシ官能基は基−ＯＰＧ１または基−Ｌ−Ｒ１に転換されることができる。基ＰＧ２の除去で得られる生成物は中間体（１７ｇ）および（１７ｉ）であり、これは上に特定した中間体（１３ａ）または（１６ａ）に対応する。
【０３２０】
特異的な立体化学を有する中間体は、上の反応順序において中間体を分割することにより製造することができる。例えば、（１７ｂ）は技術的に知られている手順に従い、例えば光学的に活性な塩基を用いた造塩作用により、またはキラルクロマトグラフィーにより
分割することができ、そして生じた立体異性体はさらに上記のように処理することができる。（１７ｄ）のＯＨおよびＣＯＯＨ基は、シスの位置である。トランスの類似体は、例えばミツノブ反応を適用することによるように、立体化学を逆転するＯＰＧ１またはＬＲ１を導入する反応において、特異的な試薬を使用することによりＯＨ官能基を持つ炭素で立体化学を逆転することにより製造することができる。
【０３２１】
１つの態様では、同じ条件を使用して中間体（１７ｄ）はＰ１単位（１２ｂ）または（１２ｃ）にカップリングされる（このカップリング反応は（１３ａ）または（１６ａ）と同じＰ１単位とのカップリングに対応する）。続いて上記の−Ｌ−Ｒ１−置換基の導入、続いて酸保護基ＰＧ２の除去で中間体（８ａ−１）を得、これは中間体（８ａ）のサブクラスであるか、または中間体（１６ａ）の一部である。ＰＧ２の除去の反応生成物をさらにＰ３基礎単位にカップリングする。１つの態様では、（１７ｄ）中のＰＧ２はｔ．ブチルであり、これは例えばトリフルオロ酢酸を用いた酸性条件下で除去することができる。
【０３２２】
【化６９】
0005426164.tif 000070
【０３２３】
不飽和Ｐ２基礎単位、すなわちシクロペンテン環は、以下のスキームで具体的に説明するように製造することができる。
【０３２４】
【化７０】
0005426164.tif 000071
【０３２５】
Ｄｏｌｂｙ  ｅｔ  ａｌ．によりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６（１９７１）１２７７−１２８５に記載された３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノン（１７ａ）の臭素化−排除反応、続いてホウ水素化ナトリウムのような還元剤を用いたケト官能基の還元で、シクロペンテノール（１９ａ）を与える。例えばジオキサンと水の混合物のような溶媒中で水酸化リチウムを用いた選択的エステル加水分解で、ヒドロキシ置換モノエステルシクロペンテノールを与える（１９ｂ）。
【０３２６】
Ｒ３が水素以外であることもできる不飽和のＰ２基礎単位は、以下のスキームに示すように製造することができる。
【０３２７】
【化７１】
0005426164.tif 000072
【０３２８】
市販されている３−メチル−３−ブテン−１−オール（２０ａ）の酸化、特にクロロクロム酸ピリジニウムのような酸化剤による酸化で（２０ｂ）を生じ、これは対応するメチルエステルに、例えばメタノール中でのアセチルクロライドを用いた処理、続いて臭素を用いた臭素化反応により、α−ブロモエステル（２０ｃ）を生じる。次いでこれを、エステル形成反応により（２０ｄ）から得たアルケニルエステル（２０ｅ）と縮合することができる。（２０ｅ）のエステルは、好ましくはｔ．ブチルエステルであり、これは対応する市販の酸（２０ｄ）から、例えばジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用いた処理により製造することができる。中間体（２０ｅ）はリチウムジイソプロピルアミドのような塩基をテトラヒドロフランのような溶媒中で用いて処理され、そして（２０ｃ）と反応させてアルケニルジエステル（２０ｆ）を与える。上記のように行うオレフィン複分解反応による環化（２０ｆ）で、シクロペンテン誘導体（２０ｇ）を与える。（２０ｇ）の立体選択的エポキシ化は、Ｊａｃｏｂｓｅｎの不斉エポキシ化法を使用して行って、エポキシド（２０ｈ）を得ることができる。最後に例えば塩基、特にＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノン−５−エン）の添加による塩基性条件下でエポキシドを開く反応でアルコール（２０ｉ）を得る。任意に、中間体（２０ｉ）の二重結合を、例えば炭素担持パラジウムのような触媒を使用して触媒的水素化により還元して、対応するシクロペンタン化合物を得ることができる。ｔ．ブチルエステルは、対応する酸に除去することができ、続いてこれをＰ１基礎単位にカップリングする。
【０３２９】
−Ｌ−Ｒ１基は、本発明に従い化合物の合成の任意の都合が良い段階でピロリジン、シクロペンタンまたはシクロペンテン環に導入することができる。１つの取り組みは最初にＲ１基を該環に導入し、そして続いて他の所望する基礎単位、すなわちＰ１（場合によりＯ１’テイルを有する）およびＰ３を加え、続いて大環を形成する。別の取り組みは、−Ｌ−Ｒ１置換基を持たない基礎単位Ｐ２を、各Ｐ１およびＰ３とカップリングし、そして−Ｌ−Ｒ１基を大環の形成前または後に加えることである。後者の手順では、Ｐ２部分がヒドロキシ基を有し、これはヒドロキシ保護基ＰＧ１により保護され得る。
【０３３０】
−Ｌ−Ｒ１基は、（４ａ）から出発する（Ｉ）の合成に関して上に記載したように、ヒドロキシ置換中間体（２１ａ）または（２１ｂ）と中間体（４ｂ）〜（４ｆ）との反応により、基礎単位Ｐ２に導入することができる。これらの反応は以下のスキームに表され、ここでＬ２は上に特定した通りであり、そしてＬ５およびＬ５ａは互いに独立してヒドロ
キシ、カルボキシル保護基−ＯＰＧ２または−ＯＰＧ２ａを表すことができ、あるいはＬ５は上に特定するような基（ｄ）または（ｅ）のようなＰ１基を表すこともでき、あるいはＬ５ａは上に特定するような基（ｂ）のようなＰ３基を表すこともできる。基ＰＧ２およびＰＧ２ａは上で特定した通りである。基Ｌ５およびＬ５ａがＰＧ２またはＰＧ２ａである場合、それらは各基が他方に向けて選択的に開裂可能となるように選択される。例えばＬ５およびＬ５ａの１つはメチルまたはエチル基であることができ、そして他方がベンジルまたはｔ．ブチル基であることができる。
【０３３１】
（２１ａ）の１つの態様では、Ｌ２がＰＧであり、そしてＬ５が−ＯＰＧ２であるか、または（２１ｄ）でＬ５ａが−ＯＰＧ２であり、そしてＬ５が−ＯＰＧ２であり、そしてＰＧ２基が上記のように除去される。
【０３３２】
【化７２】
0005426164.tif 000073
【０３３３】
別の態様では、基Ｌ２がＢＯＣであり、Ｌ５がヒドロキシであり、そして出発材料（２１ａ）が市販されているＢＯＣ−ヒドロキシプロリンであるか、あるいは他のその立体異性体、例えばＢＯＣ−Ｌ−ヒドロキシプロリン、特にそのトランス異性体である。（２１ｂ）のＬ５がカルボキシル−保護基である場合、これは（２１ｃ）に対して上に記載した手順に従い除去することができる。さらに別の態様では、（２１ｂ−１）のＰＧがＢｏｃであり、そしてＰＧ２が低級アルキルエステル、特にメチルまたはエチルエステルである。後者のエステルの酸への加水分解は、標準的な手順、例えばメタノール中の塩酸を用いた酸加水分解、またはＮａＯＨ，特にＬｉＯＨのようなアルカリ金属水酸化物で行うことができる。別の態様では、ヒドロキシ置換シクロペンタンまたはシクロペンテン類似体（２１ｄ）は（２１ｅ）に転換され、これはＬ５およびＬ５ａが−ＯＰＧ２または−ＯＰＧ２ａである場合、対応する酸（２１ｆ）に基ＰＧ２の除去により転換することができる。（２１ｅ−１）におけるＰＧ２ａの除去は、類似の中間体を導く。
【０３３４】
中間体（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）および（４ｆ）は技術的に知られている化合物であり、あるいは既知の出発材料を使用して技術的に知られている方法に従い製造することができる。
【０３３５】
キノリン誘導体である中間体（４ｂ）は、以下のスキームに示すように製造することができる。そのような中間体（４ｂ）は、上で特定するように例えばＲ１が基（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−４）、（ｄ−４−ａ）、（ｄ−５）または（ｄ−５−ａ）であるものである。
【０３３６】
【化７３】
0005426164.tif 000074
【０３３７】
市販されているか、またはアセチルクロライド等のようなアシル化剤を、ジクロロメタンのような溶媒中で三塩化ホウ素または三塩化アルミニウムのような１もしくは複数のルイス酸の存在下で使用して、既知の手順を介する３−メトキシアニリン（２２ａ）のフリーデル−クラフト  アシル化により（２２ｂ）を与える。（２２ｂ）を４−イソプロピル−チアゾール−２−カルボン酸（２２ｃ）と、好ましくはピリジン中のような塩基性条件下で、例えばＰＯＣｌ３のようなカルボキシレート基に関する活性化剤の存在下でカップリングさせ、続いて閉環およびｔｅｒｔ−ブタノール中でのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基性条件下での脱水で、キノリン誘導体（４ｂ−１）を得る。これをＬＧが脱離基である（４ｂ−２）に、例えば（４ｂ−１）とハロゲン化剤、例えば塩化ホスホリル等との反応により、または（４ｂ−１）とアリールスルホニルクロライド、例えばトシルクロライドとの反応により転換することができる。
【０３３８】
置換アニリン（２２ａ）は市販されているか、または適切な置換された安息香酸（２３ａ）から製造することができ、これをジフェニルホスホリルアジドと高温で反応させ、そして続いてＣ１−４アルカノール、特にｔ．ブタノールで処理して、化合物（２３ｂ）のようなＣ１−４アルコキシカルボニルアミンを得る。化合物（２３ｂ）の脱保護で置換ア
ニリン（２２ａ）を得る。
【０３３９】
【化７４】
0005426164.tif 000075
【０３４０】
あるいは置換アニリン（２２ａ）は対応する置換ニトロベンゼンから、これを元素亜鉛、錫または鉄を用いて酸の存在下で還元することにより製造することができる。
【０３４１】
一般構造（２２ｃ）を持つ種々のカルボン酸を上記合成に使用することができる。これらの酸は市販されているか、または技術的に知られている手順を介して製造することができる。Ｂｅｒｄｉｋｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．によりＣｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（英訳）（１９９１），４２７−４３３に記載された手順に従う２−（置換）アミノカルボキシ−アミノチアゾール誘導体（２２ｃ−１）の製造例は、２−カルボキシ−４−イソプロピル−チアゾール（２２ｃ−１）の製造を具体的に説明する以下の反応スキームに示される：
【０３４２】
【化７５】
0005426164.tif 000076
【０３４３】
チオオキサム酸エチル（２４ａ）を、β−ブロモケトン（２４ｂ）と反応させて、チアゾリルカルボン酸エステル（２４ｃ）を形成し、これを対応する酸（２２ｃ−１）に加水分解する。これら中間体のエチルエステルは、上で定義したような他のカルボキシル保護基ＰＧ２により置き換えられることができる。上記スキームでは、Ｒ１ｆが上記定義の通りであり、そして特にＣ１−４アルキル、さらに特別にはｉ．プロピルである。
【０３４４】
ブロモケトン（２４ｂ）は、３−メチル−ブタン−２−オン（ＭＩＫ）から適切な塩基（特にＬｉＨＭＤＳ）および臭素の存在下でシリル化剤（ＴＭＳＣｌ）を用いて製造することができる。
【０３４５】
メトキシ置換基を有する中間体（２２ｂ）（該中間体は式（２２ｂ−１）により表される）は、Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．によりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，８０７−８２６に記載されているように、または以下のスキームに概略するように製造することができる。
【０３４６】
【化７６】
0005426164.tif 000077
【０３４７】
市販されている出発材料のアセチル酢酸エチルおよびエトキシメチレンマロノニトリルは、ナトリウムエトキシドのような適切な塩基、およびエタノール等のような溶媒の存在下で反応させる。この反応により中間体（２５ａ）を得る。これを例えばアルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨまたはＬｉＯＨのような塩基を用いて、エタノール／水のような適切な溶媒中で加水分解して（２５ｂ）を得る。中間体（２５ｂ）の中間体（２５ｃ）への脱カルボキシル化は、高温で好ましくはキノリンのような塩基性溶媒の存在下にて行う。中間体（２５ｃ）のメチル化、特にＭｅＩのようなメチル化剤を用いて、適切な溶媒（ＤＭＦ等のような）中、適切な塩基（例えばＫ２ＣＯ３）の存在下でのメチル化で（２５ｄ）を得る。これをＭｅＭｇＢｒのようなグリニャール試薬と適切な溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下で反応させ、続いて例えば水性ＨＣｌでの加水分解により中間体（２２ｂ−１）を得る。
【０３４８】
さらなるカルボン酸（２２ｃ）、特に置換アミノチアゾールカルボン酸（２２ｃ−２）の合成をこれから具体的に説明する：
【０３４９】
【化７７】
0005426164.tif 000078
【０３５０】
種々の置換基Ｒ４ａを持つチオウレア（２６ｃ）（ここでは特にＣ１−６アルキルである）は、ジクロロメタンのような溶媒中でジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、適切なアミン（２６ａ）とｔｅｒｔ−ブチルイソチオシアネートとの反応、続いて酸性条件下でのｔｅｒｔ−ブチル基の除去により形成することができる。続いてチオウレア誘導体（２６ｃ）と３−ブロモピルビン酸との縮合によりチアゾールカルボン酸（２２ｃ−２）を与える。
【０３５１】
本発明の化合物または基礎単位Ｐ２（ここで複素環式Ｒ１基はピロリジン、シクロペンタンまたはシクロペンテン環に環の窒素を介して直接結合しており、すなわちＬは一般式（Ｉ）において直接結合である）は、例えばピロリジン環上の適切な脱離基が窒素含有の環式基に置き換えられる置換反応を使用することにより製造することができる。これは基
礎単位段階、または基礎単位を集成および／または環化した後に行うことができる。１つの手順では、ピロリジン誘導体（４ａ）、（ＸＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＸＶ）またはヒドロキシであるＬ３基を有する任意の中間体を、ハロゲン化剤、例えば塩化ホスホリル等、またはアリールスルホニルクロライド、例えばトシルクロライドのような脱離基導入試薬と反応させる。このように形成された中間体を次いで、水素で置換された環の窒素（すなわちＮ−Ｈ）を有する複素環と反応させる。
【０３５２】
Ｌが直接結合であり、そしてＲ１が炭素原子を介してピロリジン部分に結合されている環系である式（Ｉ）の化合物は、ヒドロキシ化合物から出発する環を構築することにより製造することができる。これは基礎単位段階または基礎単位を集成および／または環化した後に行うことができる。例えばヒドロキシ官能基は脱離基に転換されることができ、これは次いでシアノ基に置換される。次いでこのシアノ基はさらに所望する複素環に転換することができる。例えばテトラゾール誘導体がテトラゾール環の炭素原子を介して結合している化合物は、テトラゾール部分をピロリジン−環前駆体上に直接構築することにより都合よく製造することができる。これは例えばこの導入されたシアノ基を縮合し、続いてアジ化ナトリウムのようなアジド試薬との反応により達成することができる。テトラゾール誘導体は、例えば窒素−環前駆体のヒドロキシ基をアジド基に変換し、続いて得られたアジドと適切なアルキン誘導体との３＋２環化付加反応により窒素−環前駆体上に直接構築することができる。
【０３５３】
Ｒ１基を導入するための上記反応に使用するために、構造的に多様なテトラゾールは、市販されているニトリル化合物をアジ化ナトリウムと反応させることにより製造することができる。トリアゾール誘導体はアルキン化合物とトリメチルシリルアジドとの反応により製造することができる。有用なアルキン化合物は市販されているか、またはそれらは例えばソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）反応、すなわち例えばＡ．Ｅｌａｎｇｏｖａｎ，Ｙ．−Ｈ．Ｗａｎｇ，Ｔ．−Ｉ．Ｈｏ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００３，５，１８４１−１８４４に記載されているようなＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）３およびＣｕＩの存在下での１級アルキン、アリールハライドおよびトリエチルアミンの反応に従い製造することができる。またＰ２基礎単位を他の基礎単位にカップリングする前または後のいずれかに結合する場合、複素環式置換基は修飾されることもできる。
【０３５４】
Ｌが結合であり、そしてＲ１が場合により置換されてもよい複素環である化合物の製造に関するさらなる選択は、例えば国際公開第２００４／０７２２４３号パンフレットに見いだすことができる。
【０３５５】
Ｌがウレタン基（Ｌは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａ−である）である基礎単位Ｐ２は、（４ａ）、（６ａ）またはそれらのシクロペンタン類似体、例えば（５ａ）をホスゲンと反応させることにより製造することができ、これによりアミン、Ｒ１−ＮＨ２またはＨ−ＮＲ１Ｒ４ａとの反応で、カルバメート（すなわちＬが−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４ａ−である）を与える対応するクロロホルメートを提供し、一方、アルコール（４ａ）、（６ａ）または（５ａ）と酸無水物または酸ハライド、例えば酸クロライド（Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ）のようなアシル化剤との反応は、エステル（すなわちＬが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である）を与える。クロロホルメートとアミン、好ましくは酸クロライドとアルコール（４ａ）、（６ａ）または（５ａ）との反応は、好ましくはアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素、例えば炭酸水素ナトリウム、またはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で行われる。
【０３５６】
イソキノリン誘導体である中間体（４ｂ）は、技術的に知られている手順を使用して製造することができる。例えば米国特許第２００５／０１４３３１６号明細書は、Ｒ１−ＯＨまたはＲ１−ＬＧ中間体のようなイソキノリンの合成に関する多様な方法を提供する。
そのようなイソキノリンの合成法は、Ｎ．Ｂｒｉｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５７６１に記載され、そして以下に示され、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｂ’は、Ｒ１基上の置換基について本明細書に定める意味を有するイソキノリン部分上の置換基である。
【０３５７】
【化７８】
0005426164.tif 000079
【０３５８】
桂皮酸誘導体（２７ｂ）は、１−クロロイソキノリンに３段階法で転換される。生じたクロロイソキノリンは、続いて本明細書に記載するようにヒドロキシピロリジン、ヒドロキシシクロペンタンまたはヒドロキシシクロペンテン誘導体にカップリングされ得る。第１段階では、桂皮酸（２７ｂ）中のカルボキシル基が、例えば塩基の存在下でＣ１−６アルキル（特にメチルもしくはエチル）クロロホルメートを用いた処理により活性化される。次いで生じた混合無水物はアジ化ナトリウムで処理されて、アシルアジド（２７ｃ）を生じる。幾つかの他の方法もカルボン酸からアシルアジドを形成するために利用でき、例えばカルボン酸は塩基の存在下、塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中でジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を用いて処理することができる。次の段階では、アシル  アジド（２７ｃ）は、ジフェニルエーテルのような高沸点溶媒中で、アシルアジドを加熱することにより、対応するイソキノリン（２７ｄ）に転換される。出発の桂皮酸誘導体は市販されているか、または対応するベンズアルデヒド（２７ａ）からマロン酸もしくはその誘導体との直接的縮合により、またはＷｉｔｔｉｇ反応を採用することにより得ることができる。中間体イソキノロン（２７ｄ）は、対応する１−クロロ−イソキノリンに、オキシ塩化リンのようなハロゲン化剤を用いた処理により転換することができる。
【０３５９】
【化７９】
0005426164.tif 000080
【０３６０】
イソキノリンであるＲ１基も、Ｋ．Ｈｉｒａｏ，Ｒ．Ｔｓｕｃｈｉｙａ，Ｙ．Ｙａｎｏ，Ｈ．Ｔｓｕｅ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ４２（１）１９９６，４１５−４２２により記載されている手順に従い製造することができる。
【０３６１】
イソキノリン環系の合成のための別の方法は、Ｐｏｍｅｒａｎｚ−Ｆｒｉｔｓｈ法である。この方法は、ベンズアルデヒド誘導体（２８ａ）の官能化イミン（２８ｂ）への転換から始まり、次いでこれは高温で酸を用いた処理によりイソキノリン環系へ転換される。この方法は、アスタリスクにより示されるＣ８位で置換されたイソキノリン中間体を製造するために有用である。中間体イソキノリン（２８ｃ）は、２段階工程で対応する１−クロロキノリン（２８ｅ）に転換することができる。第１段階にはイソキノリン（２８ｃ）をジクロロメタンのような適切な溶媒中でメタ−クロロ過安息香酸のようなペルオキシドを用いて処理することによるイソキノリンＮ−オキシド（２８ｄ）の形成を含んでなる。中間体（２８ｄ）は、オキシ塩化リンのようなハロゲン化剤での処理により対応する１−クロロイソキノリンに転換される。
【０３６２】
イソキノリン環系の合成のための別の方法を、以下のスキームに示す。
【０３６３】
【化８０】
0005426164.tif 000081
【０３６４】
この工程では、オルト−アルキルベンズアミド誘導体（２９ａ）のアニオン形が、ＴＨＦのような溶媒中でｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような強塩基を用いた処理により得られ、そして続いてニトリル誘導体と縮合されて、イソキノリン（２９ｂ）を生じる。これは、上記方法により対応する１−クロロイソキノリンに転換することができる。（２９ａ）のＲ’およびＲ”はアルキル基、特にＣ１−４アルキル基、例えばメチルまたはエチルである。
【０３６５】
以下のスキームはイソキノリンの合成に関するさらなる方法を示す。
【０３６６】
【化８１】
0005426164.tif 000082
【０３６７】
中間体（２９ａ）は上記のような強塩基を使用して脱プロトン化される。Ｒ’およびＲ”は上に特定した通りである。生じた中間体アニオンはエステル（３０ａ）と縮合されて、ケトン中間体（３０ｂ）を得る。続く反応では、この中間体（３０ｂ）をアンモニアまたはアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムと高温で反応させて、イソキノロン（２９ｂ）の形成を生じる。
【０３６８】
イソキノリンのさらに別の製造方法を、以下の反応スキームで具体的に説明する。
【０３６９】
【化８２】
0005426164.tif 000083
【０３７０】
この工程の第１段階では、オルト−アルキルアリールイミン誘導体（３１ａ）を脱プロトン化条件（例えばｓｅｃ−ブチルリチウム、ＴＨＦ）に供し、そして生じたアニオンをＷｅｉｎｒｅｂアミド（３１ｂ）のような活性化カルボン酸誘導体と縮合する。生じたケトイミン（３１ｃ）は、高温で酢酸アンモニウムとの縮合によりイソキノリン（３１ｄ）に転換される。このように得られたイソキノリンは、本明細書に記載する方法により対応する１−クロロイソキノリンに転換することができる。
【０３７１】
そのまま、または式（Ｉ）の化合物または本明細書に挙げる任意の中間体のヒドロキシピロリジン、ヒドロキシシクロペンタンまたはヒドロキシシクロペンタン部分に包含される本明細書に記載するイソキノリンは、さらに官能化することができる。そのような官能化の例をこれから具体的に説明する。
【０３７２】
【化８３】
0005426164.tif 000084
【０３７３】
上記スキームは、アルコール溶媒中で（３２ａ）のナトリウムまたはカリウムアルコキシドを用いた処理により、１−クロロ−６−フルオロ−イソキノリンの対応する１−クロロ−６−Ｃ１−６アルコキシ−イソキノリン部分（３２ｂ）への転換を表し、これからアルコキシドが誘導される。上記スキーム中のＬ６はハロまたは基
【０３７４】
【化８４】
0005426164.tif 000085
【０３７５】
を表し、ＲはＣ１−６アルキルを表し、そしてＬＧは脱離基を表す。１つの態様では、ＬＧはフルオロである。Ｌ７およびＬ８はＰ２部分のこれらの位置で結合することができる種々の置換基、特にＯＬ５のような基を表すか、あるいはＬ８はＰ１基であり、そしてＬ７はＰ３基でもよく、あるいはＬ７およびＬ８は一緒になって式（Ｉ）の化合物の大環系の残りを形成してもよい。
【０３７６】
以下のスキームは、スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）反応によるイソキノリンの修飾に関する例を提供する。これらのカップリングは、該環が適切に活性化されるか、または官能化されれば（例えばクロロにより）、環系の各位置でイソキノリンを官能化するため採用することができる。
【０３７７】
【化８５】
0005426164.tif 000086
【０３７８】
この配列は１−クロロイソキノリン（３３ａ）から始まり、これはメタクロロ過安息香酸のようなペルオキシドを用いた処理により、対応するＮ−オキシド（３３ｂ）に転換される。後者の中間体は、例えばオキシ塩化リンのようなハロゲン化剤での処理により対応する１，３−ジクロロ−イソキノリン（３３ｃ）に転換される。中間体（３３ｃ）は−Ｌ−Ｒ１−基を導入するために本明細書に記載した方法を使用して中間体（３３ｄ）とカップリングして（ここでＬ６は基ＰＧであり、ここでＸはＮであるか、またはＬ６は基−ＣＯＯＰＧ２であり、ここでＸはＣである）、中間体（３３ｅ）を提供することができる。中間体（３３ｅ）はスズキカップリングを使用して、ＴＨＦ、トルエンのような溶媒またはＤＭＦのような双極性の非プロトン性溶媒中で、パラジウム触媒および塩基の存在下で、アリール硼酸を用いて誘導化され、Ｃ３−アリールイソキノリン中間体（１５ｆ）を提供する。またヘテロアリール硼酸をこのカップリング法に使用して、Ｃ３−ヘテロアリールイソキノリンを提供することもできる。
【０３７９】
またアリールまたはヘテロアリール基を用いたイソキノリン系のスズキカップリングは、式（Ｉ）の化合物の製造において後の合成段階で採用することもできる。またイソキノリン環系は、例えばＵＳ２００５／１０４３３１６で具体的に説明されているようにＨｅｃｋ、ソノガシラまたはＳｔｉｌｌｅカップリングのような他のパラジウム触媒化反応を採用することにより官能化することもできる。
【０３８０】
Ｐ１基礎単位の合成
Ｐ１断片の製造に使用したシクロプロパンアミノ酸は市販されているか、または技術的に知られている手順を使用して製造することができる。
【０３８１】
アミノ−ビニル−シクロプロピルエチルエステル（１２ｂ）は、国際公開第００／０９５４３号パンフレットに記載した手順に従い、または以下のスキームに具体的に説明するように得ることができ、ここでＰＧ２は上で特定したようなカルボキシル保護基である：
【０３８２】
【化８６】
0005426164.tif 000087
【０３８３】
市販されている、または容易に得ることができるイミン（３４ａ）の塩基の存在下での１，４−ジハロブテンを用いた処理は（３４ｂ）を生じ、これは加水分解の後、カルボキシル基に対してシンのアリル置換基を有するシクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）を生じる。エナンチオマー混合物（１２ｂ）の分割で、（１２ｂ−１）を生じる。分割は酵素的分離；キラル酸を用いた結晶化；または化学的誘導化；またはキラルカラムクロマトグラフィーのような技術的に知られた手順を使用して行われる。中間体（１２ｂ）または（１２ｂ−１）は、上記のように適切なプロリン誘導体にカップリングすることができる。
【０３８４】
Ｎ−保護基ＰＧの導入およびＰＧ２の除去は、以下の反応スキームに概略するように（ここでＲ２−ａ、Ｒ２−ｂおよびＰＧは上に特定した通りである）、シクロプロピルアミノ酸（３５ｓ）を生じ、これらはアミド（１２ｃ−１）またはエステル（１２ｃ−２）に転換され、これらは中間体（１２ｃ）のサブグループである。
【０３８５】
【化８７】
0005426164.tif 000088
【０３８６】
（３５ａ）とアミン（２ｂ）との反応は、アミド形成法である。（２ｃ）との類似の反応はエステル形成反応である。両方とも上記手順に従い行うことができる。この反応は中間体（３５ｂ）または（３５ｃ）を生じ、これからアミノ保護基が上記のような標準的方法により除去される。これは次いで所望の中間体（１２ｃ−１）を生じる。出発材料（３５ａ）は、最初にＮ−保護基ＰＧを導入し、続いて基ＰＧ２の除去により上に挙げた中間体（１２ｂ）から製造することができる。
【０３８７】
１つの態様では、（３５ａ）と（２ｂ）との反応は、ＴＨＦのような溶媒中、アミノ酸のカップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）等での処理、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下で（２ｂ）との反応により行われる。あるいはアミノ酸は、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、（２ｂ）で処理し、続いてベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（商標）として市販されている）のようなカップリング剤で処理して、スルホンアミド基の導入を行うことができる。
【０３８８】
中間体（１２ｃ−１）または（１２ｃ−２）は、次いで上記のような適切なプロリン誘導体にカップリングすることができる。
【０３８９】
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は−ＯＲ５または−ＮＲ４ａＲ４ｂである）の製造のためのＰ１基礎単位は、アミノ酸（３５ａ）と適切なアルコールまたはアミンを、それぞれエステルまたはアミド形成のための標準的条件下で反応させることにより製造することができる。
【０３９０】
Ｐ３基礎単位の合成
Ｐ３基礎単位は市販されているか、または当業者に知られている方法に従い生成することができる。
【０３９１】
適切なＰ３基礎単位のＰ２−ＰまたはＰ２部分へのカップリングは、上に記載した。Ｐ３基礎単位のＰ１またはＰ１−Ｐ２部分へのカップリングは、Ｗｉｔｔｉｇ合成のような二重結合の形成を介して、または好ましくは本明細書で上に記載したようなオレフィン複分解反応により達成することができる。
【０３９２】
式（Ｉ）の化合物は、技術的に知られている官能基変換反応に従い互いに転換することができる。例えば、アミノ基はＮ−アルキル化され、ニトロ基はアミノ基に還元され、ハロ原子は別のハロに交換することができる。
【０３９３】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド形に転換するための技術的に知られている手順に従い、対応するＮ−オキシド形に転換することができる。該Ｎ−オキシド反応は一般に式（Ｉ）の出発材料を適切な有機もしくは無機ペルオキシドと反応させることにより行うことができる。適切な無機ペルオキシドは、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ペルオキシド、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機ペルオキシドは、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼン−カルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸のような過酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含んでなる。適切な溶媒は例えば、水、低級アルコール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【０３９４】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形は、技術的に知られている手順を適用することにより得ることができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等のような物理的方法により分離することができる。
【０３９５】
式（Ｉ）の化合物は、技術的に知られている分割法に従い互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物として得ることができる。十分に塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は、適切なキラル酸、それぞれにキラル塩基との反応により対応
するジアステレオマー塩に転換することができる。該ジアステレオマー塩形は、続いて例えば選択的または分別的結晶化により分離され、そしてエナンチオマーはそれらからアルカリまたは酸により遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形を分離する代替的様式には、液体クロマトグラフィー、特にキラルな固定相を使用した液体クロマトグラフィーが関与する。該純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起こるならば、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできる。好ましくは特異的な立体異性体を望む場合、該化合物は立体特異的な製造法により合成され得る。これらの方法にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を有利に使用する。
【０３９６】
さらなる観点では、本発明は治療に有効な量の本明細書に特定する式（Ｉ）の化合物、または本明細書に特定する式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの化合物、および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。この内容において治療に有効な量は、ウイルス感染、特に感染している個体または感染する可能性がある個体におけるＨＣＶウイルス感染を、安定化または減少させるために予防的に作用するために十分な量である。さらなる観点では、本発明は本明細書に特定する製薬学的組成物を製造する方法に関し、これは製薬学的に許容され得る担体と治療に有効な量の本明細書に特定する式（Ｉ）の化合物、または本明細書に特定する式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの化合物とを完全に混合することを含んでなる。
【０３９７】
したがって本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与目的に応じて様々な製薬学的形態に配合することができる。適切な組成物として、全身的に投与する薬剤に通常に採用されるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として場合によっては付加塩形もしくは金属錯体の特定の化合物の有効量を、製薬学的に許容され得る担体との完全な混合物に合わせ、この担体は所望する投与の製造形態に依存して広い種々の形態を取ることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口で、直腸に、経皮的に、または非経口的注射により投与するために適する単位剤形が望ましい。例えば経口剤形に組成物を製造するには、懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液のような経口液体製造物の場合、例えば水、グリコール、油、アルコール等のような任意の通常の製薬学的媒質を採用することができ；あるいは粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合、澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体担体を採用することができる。
【０３９８】
剤形の投与における容易さから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物には、担体は通常、滅菌水を少なくとも大部分で含んでなるが、例えば溶解性の目的で他の成分を含んでもよい。例えば注射可能な溶液は、担体が塩溶液、グルコース溶液または塩およびグルコース溶液の混合物を含んでなるように製造される。注射可能な懸濁液も製造でき、この場合適切な液体担体、沈殿防止剤等が使用され得る。また含まれるのは、使用直前に液体形の製造物に転換することを意図する固体形の製造物である。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透強化剤および／または適切な湿潤剤を、場合によりわずかな比率の任意の性質の適切な添加剤と合わせて含んでなり、この添加剤は重要な悪影響を皮膚に導入しない。
【０３９９】
また本発明の化合物は、吸入または通気を介して、この方法を介して投与するために当該技術分野で採用されている方法および製剤により投与することもできる。すなわち一般に本発明の化合物は、溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺に投与することができ、溶液が好適である。経口吸入または通気を介して溶液、懸濁液または乾燥粉末を送達するために開発された任意のシステムが本化合物の投与に適している。
【０４００】
すなわち本発明は、式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる
、口を通して吸入または通気により投与するために適合した製薬学的組成物も提供する。好ましくは本発明の化合物は、噴霧化またはエーロゾル化された用量で溶液の吸入を介して投与される。
【０４０１】
前記の製薬学的組成物は、投与の容易さおよび投薬用量の均一性のために単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形は、単位剤形として適する物理的に別れた単位を指し、各単位が必要な製薬学的担体と関連して所望の治療効果を生じるために算出された予め定めた量の融合成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（刻み目付き、またはコート錠剤を含む）、カプセル、ピル、座薬、粉末小包、オブラート剤、注射可能溶液または懸濁液等、およびそれらの多数に分割されたものである。
【０４０２】
式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス特性を表す。本発明の化合物および方法を使用して処置できるウイルス感染およびそれらに関連する疾患には、ＨＣＶ、および黄熱、デング熱（１〜４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マリーバレー脳炎、西ナイルウイルスおよびクンジンウイルスのような他の病原性フラビウイルス属によりもたらされる感染を含む。ＨＣＶに関連する疾患には、進行性の肝線維症、肝硬変を導く炎症および壊死、末期肝疾患、およびＨＣＣを含む；および他の病原性フラビウイルスに関する疾患には、黄熱、デング熱、出血熱および脳炎がある。多くの本発明の化合物はさらにＨＣＶの変異株に対して活性である。加えて、本発明の多くの化合物が好ましい薬物動態学的プロファイルを示し、そして許容され得る半減期、ＡＵＣ（曲線下面積）およびピーク値を含む生物学的利用性という意味での魅力的特性を有し、そして不十分な素早い開始および組織滞留のような望ましくない現象を欠いている。
【０４０３】
ＨＣＶに対する式（Ｉ）の化合物のインビトロの抗ウイルス活性は、実施例の章でさらに例示するように、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０−１１３に基づく細胞ＨＣＶ複製系に、Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４により記載された修飾をさらに行って試験した。このモデルはＨＣＶに関する完全な感染モデルではないが、現在利用できる自律ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の最も頑強かつ効果的なモデルとして広く受け入れられている。この細胞モデルにおいて抗ＨＣＶ活性を表す化合物は、哺乳動物におけるＨＣＶ感染の処置にさらに開発するための候補と考えられる。ＨＣＶレプリコンモデルでは、ＨＣＶ機能を特異的に妨害する化合物間を、細胞傷害性または細胞静止効果を発揮し、そしてその結果としてＨＣＶ  ＲＮＡまたは結合したレポーター酵素濃度における減少を引き起こすものと識別することが重要であると考えられている。例えばレザズリンのような蛍光性レドックス染料を使用して、ミトコンドリア酵素の活性に基づく細胞傷害性の評価に関するアッセイがこの分野では知られている。さらにホタルのルシフェラーゼのような結合したレポーター遺伝子活性の非選択的阻害の評価について、細胞逆選択物質（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｏｕｎｔｅｒ−ｓｃｒｅｅｎ）が存在する。適切な細胞型は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現が構成的に活性な遺伝子プロモーターに依存する、安定なトランスフェクションによるルシフェラーゼレポーター遺伝子を装備することができ、そしてそのような細胞は非選択的インヒビターを排除するための逆選択物質として使用することができる。
【０４０４】
式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループ、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体および立体化学的異性体の抗ウイルス特性、特にそれらの抗−ＨＣＶ特性は、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染を体験している個体の処置、およびこれら感染の予防に有用である。一般に本発明の化合物は、ウイルス、特にＨＣＶのようなフラビウイルスに感染した温血動物の処置に有用となり得る。
【０４０５】
したがって本発明の化合物またはその任意のサブグループは、薬剤として使用すること
ができる。薬剤または処置法としての該使用は、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染に関連する状態を克服するために、ウイルスに感染した個体またはウイルス感染が疑われる個体への有効量の全身投与を含んでなる。
【０４０６】
また本発明は、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染を処置または防止する薬剤の製造に、本化合物またはその任意のサブグループの使用に関する。
【０４０７】
さらに本発明は、ウイルスに感染した、またはウイルス、特にＨＣＶに感染する危険性がある温血動物の処置法に関し、この方法は抗ウイルス的に有効な量の本明細書に特定する式（Ｉ）の化合物または本明細書に特定する式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループの化合物を投与することを含んでなる。
【０４０８】
またこれまでに知られている抗ＨＣＶ化合物の組み合わせ、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロン−αおよび／またはリバビリン、および式（Ｉ）の化合物を併用療法で薬剤として使用することができる。用語「併用療法」とは、ＨＣＶ感染の処置、特にＨＣＶ感染の処置に同時、別個または順次使用するために、組み合わせた製造物として必須の（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）任意の他の抗ＨＣＶ化合物を含有する生成物に関する。
【０４０９】
抗ＨＣＶ化合物は、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶの生活環の別の標的のインヒビター、および免疫調節剤、抗ウイルス剤およびその組み合わせから選択される作用物質を包含する。
【０４１０】
ＨＣＶポリメラーゼインヒビターには、限定するわけではないがＮＭ２８３（バロピシタビン：ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、Ｒ８０３、ＪＴＫ−１０９、ＪＴＫ−００３、ＨＣＶ−３７１、ＨＣＶ−０８６、ＨＣＶ−７９６およびＲ−１４７９を含む。
【０４１１】
ＨＣＶプロテアーゼのインヒビターには（ＮＳ２−Ｎ３インヒビターおよびＮＳ３−ＮＳ４Ａインヒビター）には、限定するわけではないが国際公開第０２／１８３６９号パンフレット（例えば２７３頁９〜２２行、および２７４頁４行〜２７６頁１１行を参照にされたい）の化合物；ＢＩＬＮ−２０６１、ＶＸ−９５０、ＧＳ−９１３２（ＡＣＨ−８０６）、ＳＣＨ−５０３０３４およびＳＣＨ−６を含む。使用することができるさらなる作用物質は、国際公開第９８／１７６７９号、同第００／０５６３３１号（ベルテックス：Ｖｅｒｔｅｘ）；同第９８／２２４９６（ロッシュ：Ｒｏｃｈｅ）；同第９９／０７７３４（ベーリンガー  インゲルハイム：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、同第２００５／０７３２１６号、同第２００５０７３１９５号（メディビル：Ｍｅｄｉｖｉｒ）パンフレットに開示されているもの、および構造的に類似する作用物質である。
【０４１２】
ＨＣＶの生活環における他の標的のインヒビターには、ＮＳ３ヘリカーゼ；メタロプロテアーゼインヒビター；ＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５等のようなアンチセンスオリゴヌクレオチドインヒビター；ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎ等のようなｓｉＲＮＡ’ｓ；ベクターにコードされた短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ＤＮＡザイム；ヘプタザイム、ＲＰＩ．１３９１９等のようなＨＣＶ特異的リボザイム；ＨｅｐｅＸ−Ｃ，ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ等のようなエントリーインヒビター；セルゴシビル、ＵＴ−２３１Ｂ等のようなアルファグルコシダーゼインヒビター；ＫＰＥ−０２００３００２；およびＢＩＶＮ４０１を含む。
【０４１３】
免疫調節剤には限定するわけではないが：ＩｎｔｒｏｎＡ（商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（商標）、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００（商標）、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ（商標）、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ  ＭＰ（商標
）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎ（商標）、ＩＦＮ−ベータ（商標）、Ｆｅｒｏｎ（商標）等のようなα−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、ω−インターフェロン等を含む天然および組換えインターフェロンのアイソフォーム化合物；ＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（商標））、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標））、ペグ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１等のようなポリエチレングリコール誘導化（ペグ化）インターフェロン化合物；アルブミン融合インターフェロンであるアルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）α等のようなインターフェロン化合物の長期作用製剤および誘導化；レシクモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）のような細胞中のインターフェロンの合成を刺激する化合物；インターロイキン；ＳＣＶ−０７等のような１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を強化する化合物；ＣｐＧ−１０１０１（アクチロン：ａｃｔｉｌｏｎ）、イサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）等のようなトル（ＴＯＬＬ）様受容体アゴニスト；サイモシンα−１；ＡＮＡ−２４５；ＡＮＡ−２４６；ヒスタミンジヒドロクロライド；プロパゲルマニウム；テトラクロロデカオキシド；アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；シバシル、ＸＴＬ−６８６５等のような抗体；およびＩｎｎｏＶａｃ  Ｃ、ＨＣＶ  Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９等のような予防用および治療用ワクチンを含む。
【０４１４】
他の抗ウイルス剤には、限定するわけではないがリバビリン、アマンタジン、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）；テルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）；ＮＯＶ−２０５；タリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ）；インターナルリボソームエントリーのインヒビター；ＩＭＰＤＨインヒビター（例えば米国特許第５，８０７，８７６号、同第６，４９８，１７８号、同第６，３４４，４６５号、同第６，０５４，４７２号明細書、国際公開第９７／４００２８号、同第９８／４０３８１号、同第００／５６３３１号パンフレットの化合物、およびマイコフェノール酸およびその誘導体、限定するわけではないがＶＸ−９５０、メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ）（ＶＸ−４９７）、ＶＸ−１４８および／またはＶＸ−９４４）のような広スペクトルのウイルスインヒビター；あるいは上記の任意の組み合わせを含む。
【０４１５】
このようにＨＣＶ感染を克服または処置するために、式（Ｉ）の化合物は例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグ化インターフェロン−αおよび／またはリバビリンと、ならびにＨＣＶエピトープ、小干渉ＲＮＡ（ＳｉＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、例えばＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳＢポリメラーゼの小分子アンタゴニストに対して標的化された抗体に基づく治療薬との組み合わせて同時に投与されることができる。
【０４１６】
したがって本発明は、ＨＣＶウイルスに感染した哺乳動物におけるＨＣＶ活性の阻害に有用な薬剤の製造のための上記定義の式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループの使用に関し、ここで該薬剤は併用療法に使用され、該併用療法は好ましくは、式（Ｉ）の化合物および他のＨＣＶ阻害化合物、例えば（ペグ化）ＩＦＮ−αおよび／またはリバビリンを含んでなる。
【０４１７】
さらに別の観点では、本明細書で特定する式（Ｉ）の化合物と抗−ＨＩＶ化合物の組み合わせ物を提供する。抗−ＨＩＶ化合物は好ましくは薬剤の代謝に正の効果、および／または生物学的利用性を改善する薬物動態学を有するそれらＨＩＶインヒビターである。そのようなＨＩＶインヒビターの例はリトナビルである。
【０４１８】
そのように本発明はさらに（ａ）式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビター、またはその製薬学的に許容され得る塩；および（ｂ）リトナビルまたはその製薬学的に許容され得る塩を含んでなる組み合わせ物を提供する。
【０４１９】
化合物のリトナビルおよびその製薬学的に許容され得る塩、およびその製造法は、国際公開第９４／１４４３６号パンフレットに記載されている。リトナビルの好適な剤形は、米国特許第６，０３７，１５７号明細書、およびそこに引用されている文献；米国特許第５，４８４，８０１号、同第０８，４０２，６９０号明細書、および国際公開第９５／０７６９６号および同第９５／０９６１４号パンフレットを参照にされたい。リトナビルは以下の式を有する：
【０４２０】
【化８８】
0005426164.tif 000089
【０４２１】
さらなる態様では、（ａ）式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターまたはその製薬学的に許容され得る塩；および（ｂ）リトナビルまたはその製薬学的に許容され得る塩を含んでなる組み合わせ物は、本明細書に記載する化合物から選択される付加的な抗ＨＣＶ化合物をさらに含んでなる。
【０４２２】
本発明の１つの態様では、本明細書に記載する組み合わせ物の製造法が提供され、この方法は式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターまたはその製薬学的に許容され得る塩、およびリトナビルまたはその製薬学的に許容され得る塩を合わせる工程を含んでなる。本発明の別の態様は、組み合わせ物が本明細書に記載する１もしくは複数の付加的作用物質を含んでなる方法を提供する。
【０４２３】
本発明の組み合わせ物は、薬剤として使用することができる。薬剤または処置法としての該使用は、ＨＣＶおよび他の病原性フラビ−およびペスチウイルスに関連する状態を克服するために効果的な量を、ＨＣＶに感染した個体に全身的投与することを含んでなる。結果として本発明の組み合わせ物は、哺乳動物における感染またはＨＣＶ感染に関連する疾患を処置し、防止し、または克服するために、特にＨＣＶおよび他の病原性フラビ−およびペスチウイルスに関連する状態を処置するために有用な薬剤の製造に使用することができる。
【０４２４】
本発明の１つの態様では、本明細書に記載する態様の１つに従う組み合わせ物、および製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物が提供される。特に本発明は（ａ）治療に有効な量の式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターまたはその製薬学的に許容され得る塩、（ｂ）治療に有効な量のリトナビルまたはその製薬学的に許容され得る塩、および（ｃ）製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物を提供する。任意に製薬学的組成物は、さらにＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶの生活環における別の標的のインヒビター、および免疫調節剤、抗ウイルス剤、およびそれらの組み合わせから選択される追加の作用物質を含んでなる。
【０４２５】
組成物は、上記の剤形のような適切な製薬学的剤形に配合することができる。各有効成
分は別個に配合され、そして製剤を同時に投与することができ、あるいは両方を含有し、そして所望によりさらなる有効成分を含有する１つの製剤を提供することができる。
【０４２６】
本明細書で使用する用語「組成物」は、特定する成分ならびに特定する成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を含んでなる生成物を包含することを意図している。
【０４２７】
１つの態様では、本明細書に提供される組み合わせ物はＨＩＶ療法で同時に、別個に、または順次に使用するための組み合わせ製造物としても配合することができる。そのような場合、一般式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループは、他の製薬学的に許容され得る賦形剤を含有する製薬学的組成物に配合され、そしてリトナビルが他の製薬学的に許容され得る賦形剤を含有する製薬学的組成物に別個に配合される。都合のよいことにはこれら２つの別個の製薬学的組成物は、同時に、別個に、または順次に使用するためのキットの一部となることができる。
【０４２８】
このように本発明の組み合わせ物の個々の成分は、治療の過程で異なる時期に別個に、あるいは分割された、または単一の組み合わせ形態で同時に投与することができる。したがって本発明はすべてのそのような同時または交互処置の処方を包含すると理解され、そして用語「投与する」はしかるべく解釈される。好適な態様では、別個の剤形がほぼ同時に投与される。
【０４２９】
１つの態様では、本発明の組み合わせ物は一定量のリトナビル、またはその製薬学的に許容され得る塩を含み、これは式（Ｉ）の該ＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターが単独で投与された場合の生物学的利用性に対して、式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターの生物学的利用性を臨床的に改善するために十分である。
【０４３０】
別の態様では、本発明の組み合わせ物は一定量のリトナビル、またはその製薬学的に許容され得る塩を含み、これは式（Ｉ）の該ＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターが単独で投与された場合の少なくとも１つの薬物動態学的変数に対して、ｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間でのＡＵＣまたは２４時間でのＡＵＣから選択される式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターの少なくとも１つの薬物動態学的変数を上げるために十分である。
【０４３１】
さらなる態様は、ＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターの生物学的利用性を改善する方法に関し、この方法はそのような改善が必要な個体に、治療に有効な量の該組み合わせ物の各成分を含んでなる本明細書に定める組み合わせ物を投与することを含んでなる。
【０４３２】
さらなる態様では、本発明はｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間でのＡＵＣまたは２４時間でのＡＵＣから選択される式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターの少なくとも１つの薬物動態学的変数を改善する物質（ｉｍｐｒｏｖｅｒ）としてリトナビルまたはその製薬学的に許容され得る塩の使用に関し、ただし該使用はヒトまたは動物の体内では実施されない。
【０４３３】
本明細書で使用する用語「個体」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは処置、観察または実験の対象となったヒトを指す。
【０４３４】
生物学的利用性とは、全身の循環に到達する投与された用量の画分と定義する。ｔ１／２は半減期または血漿濃度がその元の値の半分に落ちるために要する時間を表す。Ｃｓｓは定常状態の濃度、すなわち薬剤の投入速度が排除速度に等しい濃度である。Ｃｍｉｎは
投与間隔の間に測定される最低（最少）濃度と定義する。Ｃｍａｘは投与間隔の間に測定される最高（最大）濃度と定義する。ＡＵＣは定めた期間に関する血漿濃度−時間曲線下の面積と定める。
【０４３５】
本発明の組み合わせ物は、該組み合わせ物中に含まれる各成分に関して特異的な投薬用量範囲でヒトに投与することができる。該組み合わせ物中に含まれる成分は一緒に、または別個に投与され得る。式（Ｉ）のＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターまたはその任意のサブグループ、およびリトナビルまたはその製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルは、１日あたり０．０２〜５．０グラムの次元の投薬用量レベルを有することができる。
【０４３６】
式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターおよびリトナビルは、組み合わせて投与される場合、式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビター対リトナビルの重量比は適切には約４０：１〜約１：１５、または約３０：１〜約１：１５、または約１５：１〜約１：１５、典型的には約１０：１〜約１：１０、そしてさらに典型的には約８：１〜約１：８の範囲である。また有用であるのは、約６：１〜約１：６、または約４：１〜約１：４、または約３：１〜１：３、または約２：１〜約１：２、または約１．５：１〜約１：１．５の範囲の式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビター対リトナビルの重量比である。１つの観点では式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターの重量による量は、リトナビルの量以上であり、ここで式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビター対リトナビルの重量比は、適切には約１：１〜約１５：１、典型的には約１：１〜約１０：１、そしてさらに典型的には約１：１〜約８：１の範囲である。また有用であるのは、約１：１〜約６：１、または約１：１〜約５：１，または約１：１〜約４：１、または約３：２〜約３：１、または約１：１〜約２：１または約１：１〜約１．５：１の範囲の式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビター対リトナビルの重量比である。
【０４３７】
本明細書で使用する用語「治療に有効な量」とは、本発明の見解において処置する疾患の症状の緩和を含め、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められる組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または成分または製薬学的作用物質の量を意味する。本発明は２以上の作用物質を含んでなる組み合わせ物を指すので、「治療に有効な量」は組み合わせた効果が所望する生物学的または医学的応答を誘発するように一緒に摂取される作用物質の量である。例えば、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）リトナビルを含んでなる治療に有効な量の組成物は、一緒に摂取した場合に治療に効果的な合わせた効果を有する式（Ｉ）の化合物の量および（ｂ）リトナビルの量となる。
【０４３８】
一般に、抗ウイルス的に効果的な毎日の量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重となる。１日を通じて適切な間隔で２、３、４以上の副用量として必要な用量を投与することが適切かもしれない。例えば該副用量は単位剤形あたり１〜１０００ｍｇ、そして特別には５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として配合することができる。
【０４３９】
正確な投薬用量および投与頻度は、当業者に周知であるように、使用する特定の式（Ｉ）の化合物、処置する特定の状態、処置する状態の重篤度、年齢、体重、性別、障害の程度、および特定の患者の一般的な身体状態ならびに個体が摂取し得る他の投薬療法に依存する。さらに該有効な毎日の量は、処置する個体の応答に依存して、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、上げても下げてもよいことは明白である。これまでに挙げた有効な毎日の量の範囲は、したがって指針とするのみである。
【０４４０】
１つの態様に従い、式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターおよびリトナビルは、１日に１または２回、好ましくは経口的に同時投与されることができ、ここで用量あたりの式（Ｉ）の化合物の量は、約１〜約２５００ｍｇ、そして用量あたりのリトナビルの量は１〜約２５００ｍｇである。別の態様では、１日１または２回、同時投与するための用量あたりの量は、約５０〜約１５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、および約５０〜約１５００ｍｇのリトナビルである。さらに別の態様では、１日１または２回、同時投与するための用量あたりの量は、約１００〜約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、および約１００〜約８００ｍｇのリトナビルである。さらに別の態様では、１日１または２回、同時投与するための用量あたりの量は、約１５０〜約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、および約１００〜約６００ｍｇのリトナビルである。さらに別の態様では、１日１または２回、同時投与するための用量あたりの量は、約２００〜約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、および約１００〜約４００ｍｇのリトナビルである。さらに別の態様では、１日１または２回、同時投与するための用量あたりの量は、約２００〜約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、および約２０〜約３００ｍｇのリトナビルである。さらに別の態様では、１日１または２回、同時投与するための用量あたりの量は、約１００〜約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、および約４０〜約１００ｍｇのリトナビルである。
【０４４１】
１日１または２回の投薬用量について、式（Ｉ）の化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の組み合わせ物の例には、５０／１００、１００／１００、１５０／１００、２００／１００、２５０／１００、３００／１００、３５０／１００、４００／１００、４５０／１００、５０／１３３、１００／１３３、１５０／１３３、２００／１３３、２５０／１３３、３００／１３３、５０／１５０、１００／１５０、１５０／１５０、２００／１５０、２５０／１５０、５０／２００，１００／２００、１５０／２００、２００／２００、２５０／２００、３００／２００、５０／３００、８０／３００、１５０／３００、２００／３００、２５０／３００、２００／６００，４００／６００、６００／６００、８００／６００、１０００／６００、２００／６６６、４００／６６６、６００／６６６、８００／６６６、１０００／６６６、１２００／６６６、２００／８００、４００／８００、６００／８００、８００／８００、１０００／８００、１２００／８００、２００／１２００、４００／１２００、６００／１２００、８００／１２００、１０００／１２００および１２００／１２００を含む。１日１または２回の投薬用量について式（Ｉ）の化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の他の組み合わせ物の例には、１２００／４００、８００／４００、６００／４００、４００／２００、６００／２００、６００／１００、５００／１００、４００／５０、３００／５０および２００／５０を含む。
【０４４２】
本発明の１つの態様では、ＨＣＶ感染を処置するために、またはＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼを阻害するために効果的な組成物；および組成物がＣ型肝炎ウイルスによる感染を処置するために使用することができることを示すラベルを含んでなる包装材料含んでなる製品が提供され：ここで組成物は式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループ、または本明細書に記載する組み合わせ物を含んでなる。
【０４４３】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループ、あるいは式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼインヒビターまたはその製薬学的に許容され得る塩、およびリトナビル、またはその製薬学的に許容され得る塩を組み合わせた本発明の組み合わせ物を、有力な製剤がＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ、ＨＣＶの増殖または両方を阻害する能力を測定するための試験またはアッセイにおける標準または試薬として使用するために有効な量で含んでなるキットまたは容器に関する。本発明のこの観点は製薬学的な調査プログラムにその用途を見いだすことができる。
【０４４４】
本発明の化合物および組み合わせ物は、ＨＣＶ処置で該組み合わせ物の効力を測定するためのような高処理量の標的−被検体アッセイに使用することができる。
【実施例】
【０４４５】
以下の実施例は本発明を具体的に説明することを意図し、それを制限するものではない。
【０４４６】
実施例１
１，３−ジクロロ−６−メトキシイソキノリン（６）の合成
工程Ａ
【０４４７】
【化８９】
0005426164.tif 000090
【０４４８】
トリエチルアミン（８０．５ｍＬ、５７８ミリモル）を０℃の窒素下で３−メトキシ桂皮酸１（４９．９０ｇ、２８０ミリモル）の懸濁液（２２５ｍＬのアセトン中）に加えた。０℃で１０分後、温度を０℃に維持しながらエチルクロロホルメート（４６．５０ｇ、４２９ミリモル）を滴下した。０℃で１時間後、アジ化ナトリウム（２７．５６ｇ、４２４ミリモル）の溶液（２００ｍＬの水中）をゆっくり加え、次いで反応混合物を室温に暖めた。１６時間後、反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、そしてアセトンを蒸発させた。残渣をトルエンで抽出して２の溶液を得、これをそのまま次の工程に使用した。
工程Ｂ
【０４４９】
【化９０】
0005426164.tif 000091
【０４５０】
前段階からのトルエン溶液を、ジフェニルメタン（３４０ｍＬ）およびトリブチルアミン（１５０ｍＬ）の１９０℃に加熱した溶液に滴下した。トルエンはディーン−スタークフラスコを介して即座に蒸留された。完全に添加した後、反応温度を２１０℃に２時間上げた。冷却後、沈殿生成物を濾過により集め、ヘプタンで洗浄して４９．１ｇ（２９％）の目的生成物３を白色粉末として得た：ｍ／ｚ＝１７６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ
【０４５１】
【化９１】
0005426164.tif 000092
【０４５２】
オキシ塩化リン（２５ｍＬ）を３（１０．００ｇ、５７ミリモル）にゆっくりと加え、そしてこの混合物を３時間、穏やかに加熱還流した。反応が完了した後、オキシ塩化リンを蒸発させた。残渣を氷冷水（４０ｍＬ）に注ぎ、そしてｐＨをＮａＯＨ溶液（水中の５０重量／重量％）で１０に調整した。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、８．４２ｇ（７６％）の目的生成物４を黄色い固体として得た：ｍ／ｚ＝１９４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ
【０４５３】
【化９２】
0005426164.tif 000093
【０４５４】
メタクロロ過安息香酸（６．４１ｇ、２８．６ミリモル）を少量ずつ０℃で４（２７．０ｇ、１３．９ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に加えた。０℃で３０分後、反応混合物を室温に１２時間暖めた。次いで反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２との間に分配し、そしてＮａＯＨ  １Ｎおよびブラインで連続して洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、１．８９ｇ（６４％）の目的生成物５をオレンジ色の固体として得た：ｍ／ｚ＝２０９．９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｅ
【０４５５】
【化９３】
0005426164.tif 000094
【０４５６】
５（１．８６ｇ、８．８６ミリモル）の溶液（１８ｍＬのオキシ塩化リン中）を３時間、加熱還流した。次いでオキシ塩化リンを真空下で蒸発させた。残渣を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてｐＨを水中、５０重量／重量％のＮａＯＨで１０に調整した。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、３５０ｍｇ（１７％）の目的生成物６を黄色い固体として得た：ｍ／ｚ＝２２７．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
４−ブロモ−１−ヒドロキシ−６−メトキシイソキノリン（７）の合成
【０４５７】
【化９４】
0005426164.tif 000095
【０４５８】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３３ｇ、１４．３ミリモル）を３（２．０６ｇ、１１．８ミリモル）の溶液（４０ｍＬのＤＭＦ中）に加えた。生じた混合物を室温で一晩、撹拌した。次いでＤＭＦを蒸発させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２を残渣に加えた。この懸濁液を４５℃で１５分間加熱した。白色固体を濾過し、そしてイソプロピルエーテルで洗浄して、２．０７ｇ（６９％）の目的生成物７を得た：ｍ／ｚ＝２５３．７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
Ｏ−（ヘキサ−５−エニル）−Ｏ−（スクシンイミジル）カーボネート（８）の合成
【０４５９】
【化９５】
0005426164.tif 000096
【０４６０】
ヘキサ−５−エノール（５．００ｇ、４９．９ミリモル）、ジスクシンイミジルカーボネート（１３．０８ｇ、５１．１ミリモル）およびトリエチルアミン（６．５０ｇ、６４．２ミリモル）の混合物（５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を室温で一晩、撹拌した。完了後、反応混合物を氷に注ぎ、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、１０．２５ｇ（８５％）の８を無色の油として得た。ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．８２−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．０７−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，４Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
Ｏ−（ヘキサ−５−エニル）−Ｏ−（４−ニトロフェニル）カーボネート（９）の合成
【０４６１】
【化９６】
0005426164.tif 000097
【０４６２】
ヘキサ−５−エノール（０．５０ｇ、５．０ミリモル）の撹拌溶液（１．２ｍＬ、１５ミリモルのピリジンおよび２０ｍＬのジクロロメタン中）に、０℃で４−ニトロフェノールクロロホルメート（１．１ｇ、５．５ミリモル）を１回で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、そして連続して１０％水性クエン酸（３×１５ｍＬ）、そして水性の飽和炭酸水素ナトリウム（３×１５ｍＬ）で
洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン勾配、１０：９０から１５：８５）、０．９７ｇ（７３％）の目的生成物９をわずかに黄色い油として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ａｔ  ２９８Ｋ）８．２８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０４６３】
実施例２：１７−（３−クロロ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザ−１３−オキサトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデカ−７−エン−４−カルボン酸（１６）の合成
工程Ａ
【０４６４】
【化９７】
0005426164.tif 000098
【０４６５】
Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリン（７６０ｍｇ、３．２９ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＤＭＳＯ中）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１１ｇ、９．８７ミリモル）を加えた。溶液を周囲温度で窒素下にて１時間、撹拌した。次いで１，３−ジクロロ−６−メトキシキノリン６（７５０ｍｇ、３．２９ミリモル）を加えた。室温で１２時間後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、希釈したＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて１．３９ｇ（９０％）の目的生成物１０を固体として得た：ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．８０−５．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ）；１．５（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ
【０４６６】
【化９８】
0005426164.tif 000099
【０４６７】
１０（１．２５ｇ、２．９６ミリモル）、１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩１１（５２６ｍｇ、２．９６ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（９５５ｍｇ、７．３９ミリモル）の混合物（５０ｍＬのＤＭＦ中）を、室温で窒素雰囲気下にて１２時間、撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして連続して水性ＮａＨＣＯ３そして水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９５：５）、１．５ｇ（９０％）の所望する生成物１２を黄色い泡沫状で得た：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８−３．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．５０−２．２０（ｍ，７Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ
【０４６８】
【化９９】
0005426164.tif 000100
【０４６９】
１２（３．０ｇ、５．３６ミリモル）の溶液（３０ｍＬのＴＦＡ−ＤＣＭ  １：２中）を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物をトルエン（３０ｍＬ）と共に蒸発乾固させて目的生成物１３（＞９５％純度、ＨＰＬＣによる）を得た：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｄ
【０４７０】
【化１００】
0005426164.tif 000101
【０４７１】
炭酸水素ナトリウム（２．７ｇ、３２ミリモル）を、１３（１．５ｇ、３．２６ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に加えた。次いでトリエチルアミン（６８１μＬ、４．８９ミリモル）および化合物８（１．０８ｇ、４．２４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで濾過した。反応混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、９５：５）、１．７３ｇ（９０％）の目的生成物１４を得た：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８１−５．６２（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．８６（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ）；１．５７−１．４６（ｍ，３Ｈ）；１．３５−１．１８（ｍ，５Ｈ）。
工程Ｅ
【０４７２】
【化１０１】
0005426164.tif 000102
【０４７３】
化合物１４（１．７３ｇ、２．９５ミリモル）を、脱気した乾燥ジクロロエタン（１Ｌ）に溶解し、窒素を通気した。次いでＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ（第１世代）触媒（３５５ｍｇ、２０モル％）を加え、そして反応混合物を７０℃で２０時間、窒素下にて加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮した。生じた油をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、９０：１０）、５３０ｍｇ（３２％）の目的化合物１５をベージュ色の固体として得た：ｍ／ｚ＝５５９（（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７６−５．６７（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５７（ｂｓ，１Ｈ），５．４５（ｄｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８−３．９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５−２．７（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．３（ｍ，２Ｈ），１．８−２．０（ｍ，３Ｈ），１．５−１．６（ｍ，１Ｈ），１．４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｆ
【０４７４】
【化１０２】
0005426164.tif 000103
【０４７５】
水酸化リチウム（３０７ｍｇ、７．１７ミリモル）（３ｍＬの水中）を、１５（２００ｍｇ、０．３５８ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬのメタノール中）に加えた。室温で４８時間後、反応混合物を水で希釈し、そしてｐＨ３にＨＣｌの１Ｎ溶液で酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。得られた固体をエーテルでトリチュレートして１６０ｍｇ（８４％）の目的生成物１６を白色固体として得たｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｂｓ，１Ｈ），５．９０−５．８３（ｂｓ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｓ，３Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０４７６】
実施例３：Ｎ−［１７−（３−クロロ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザ−１３−オキサトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデカ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（１７）の合成
【０４７７】
【化１０３】
0005426164.tif 000104
【０４７８】
１６（１２０ｍｇ、０．２３ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール（４４ｍｇ、０．２７ミリモル）の溶液（２５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）を窒素下で３時間、還流した。場合によりアザラクトン誘導体を所望により単離することができる。次いで反応混合物を室温に冷却し、そしてシクロプロピルスルホンアミド（３３ｍｇ、０．２７ミリモル）およびＤＢＵ（５２ｍｇ、０．３４ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で２４時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして水とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、９５：０５）固体を得、これを連続して水中でトリチュレートし、濾過し、乾燥させ、エーテル中でトリチュレートし、そして再度、高真空下にて乾燥させて２３ｍｇ（１６％）の表題生成物１７を白色粉末として得た：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９−７．３０（ｂｓ，１Ｈ）；５．９０−５．８３（ｂｓ，１Ｈ）；５．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１７．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．１８（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｓ，３Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．５９−２．２２（ｍ，４Ｈ）；２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７５−０．７６（ｍ，７Ｈ）。
【０４７９】
実施例４：１７−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザ−１３−オキサトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデカ−７−エン−４−カルボン酸（２２）の合成
工程Ａ
【０４８０】
【化１０４】
0005426164.tif 000105
【０４８１】
Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリン（３．９ｇ、１６．９ミリモル）の撹拌溶液（９０ｍＬのＤＭＳＯ中）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．５ｇ、４０．１ミリモル）を加えた。１時間後、４−クロロ−２−フェニル−７−メトキシ−キノリン（４．５ｇ、１６．７ミリモル）を加え、そして生じた溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで混合物を水（１８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、そして１Ｎ  ＨＣｌで中和した。固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて４．６５ｇの目的生成物１８を得た。ｍ／ｚ＝４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｂ
【０４８２】
【化１０５】
0005426164.tif 000106
【０４８３】
１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１１、４１ｍｇ、０．２６ミリモル）、１８（１１ｍｇ、０．２２ミリモル）、ＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５４ミリモル）の溶液（４ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＩＰＥＡ（１８７μＬ、１．０８ミリモル）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ジクロロメタン（４ｍＬ）を加えた。溶液を水性ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ）、そして２部の水で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して表題の生成物１９を得た：ｍ／ｚ＝６０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｃ
【０４８４】
【化１０６】
0005426164.tif 000107
【０４８５】
１９（０．３６ｇ、０．６０ミリモル）の溶液（５ｍＬのジクロロメタン中）に、０℃でトリフルオロ酢酸を１回で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてさらに室温で４０分間撹拌し、次いで濃縮し、そしてトルエンから濃縮して（３×１５ｍＬ）、オフホワイト色の泡沫を得た。この残渣に、９（０．１７５ｇ、０．６６ミリモル）の溶液（１０ｍＬのジクロロメタン中）を、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８ミリモル）を加え、そして４８時間、還流した。次いで反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタン（１５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍｌ、１．８ミリモル）に再溶解し、次いでさらに４８時間還流した。生じた明茶色の溶液をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水性の飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し（３×２０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘキサンの４０：６０から５０：５０の勾配）、２４０ｍｇ（６３％）の所望する生成物２０を無色の油として得た：ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｄ
【０４８６】
【化１０７】
0005426164.tif 000108
【０４８７】
ジ−アルケン２０（０．２４ｇ、０．３８ミリモル）の溶液（２４０ｍＬのジクロロエタン中）を、連続して窒素で３回、続いてアルゴンで１回、脱気し、次いでＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第１世代（０．０１６ｇ、０．０７当量）を加え、そして反応混合物をさらに２回、アルゴンで脱気し、次いで１６時間、アルゴン下で還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、触媒スカベンジャーを加え（０．１３ｇ）、そして生じた混合物を１時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＡｃＯＥｔ／ヘキサンの４０：６０から５０：５０勾配）、１５０ｍｇ（６７％）の目的生成物２１を無色の固体として得た。
工程Ｅ
【０４８８】
【化１０８】
0005426164.tif 000109
【０４８９】
１Ｍの水酸化リチウム（３ｍＬ）を室温でエチルエステル２１（０．１５ｇ、０．２５ミリモル）の溶液（６ｍＬのジオキサン−メタノール  １：１中）に加えた。２時間後、メタノール（１ｍＬ）をゲル様の懸濁液に加え、そして生じた溶液をさらに２４時間撹拌した。次いで反応混合物は酢酸（０．５ｍＬ）を使用して酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、９２：８＋０．５％のＡｃＯＨ）、１１０ｍｇ（７６％）の目的化合物２２を無色の固体として得た：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９０】
実施例５：Ｎ−［１７−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザ−１３−オキサトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデカ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）−スルホンアミド（２３）の合成
【０４９１】
【化１０９】
0005426164.tif 000110
【０４９２】
酸２２（０．０４１ｇ、０．０７２ミリモル）の撹拌懸濁液（１．２ｍＬのジクロロメタン−ジメチルホルムアミド  ３：１中）に、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドｘＨＣｌ（０．０２７ｇ、０．１４３ミリモル）を加え、この時点で溶液を得た。反応混合物を１０分間撹拌し、その後４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．００９ｇ、０．０７２ミリモル）を加え、そして反応混合物をさらに４０分間、室温で撹拌した。次いで国際公開第０３／０５３３４９号パンフレットに記載されているように製造したシクロプロピルスルホンアミド（０．０３５ｇ、０．２８７ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０４３ｍｌ、０．２８７ミリモル）の溶液を加え、そして試験管を密閉し、そして次いで１００℃で４０分間、マイクロ波にかけた。次いで反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）、水性１Ｍ  塩酸とブラインとの間で分配した。有機層は、上記に順じて処理した０．０６２ｇ、０．１０８ミリモル）の酸から出発した別のバッチの有機層とプールした。生じた溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてシリカで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＡｃＯＥｔ：トルエン  ５０：５０から１００：０＋０．５％ＡｃＯＨ、続いてＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、９：１の勾配）。適切な画分を濃縮し、そしてさらに製造用ＨＰＬＣ（カラム：ＡＣＥ  ５  Ｃ８、１００ｘ２１．２ｍｍ、ＡＣＥ−１２２−１０２０）で、流速＝１５ｍＬ／分、勾配、１０分で、１０ｍＭの水性酢酸アンモニウム中の５５％メタノール／５％アセトニトリルから９０％メタノールを使用して精製した。適切な画分を濃縮し、メタノールに再溶解し、濃縮し、そして一晩凍結乾燥してオフホワイト色の固体を得た。最後にこの物質をカラムクロマトグラフィーにかけて（ＡｃＯＥｔ／トルエン、１：１）、３９ｍｇ（３２％）の所望する生成物２３を白色粉末として得た：ｍ／ｚ＝６７５（Ｍ＋Ｈ）＋．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．４，６．５，２２．８，２４．０，２５．３，２８．０，３１．３，３３．４，３７．４，４３．０，５３．８，５６．２，５８．２，６３．７，７６．１，９８．９，１０８．３，１１５．４，１１８．８，１２３．３，１２６．０，１２７．４，１２８．０，１２８．９，１２９．３，１２９．６，１３０．３，１３１．２，１３９．８，１５１．４，１５４．５，１５８．５，１６０．５，１６１．６，１６９．９，１７５．６。
【０４９３】
実施例６：１８−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザ−１４−オキサトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデカ−７−エン−４−カルボン酸（２４）の合成
【０４９４】
【化１１０】
0005426164.tif 000111
【０４９５】
表題化合物２４は、中間体１９およびＯ−（ヘプタ−６−エニル）−Ｏ−（４−ニトロフェニル）カーボネートから、１７−７−（メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザ−１３−オキサトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデカ−７−エン−４−カルボン酸（２２）の合成について記載したものと同じ手順（工程Ｃ−Ｅ）に従い合成した：ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９６】
実施例７：Ｎ−［１８−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザ−１４−オキサトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデカ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）−スルホンアミド（２５）の合成
【０４９７】
【化１１１】
0005426164.tif 000112
【０４９８】
表題化合物２５は、化合物２４から、Ｎ−［１７−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２，１４−ジオキソ−３，１５−ジアザ−１３−オキサトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデカ−７−エン−４−カルボニル］−（シクロプロピル）スルホンアミド（２３）の合成について記載したものと同じ手順に従い合成した：ｍ／ｚ＝６８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９９】
実施例８：
３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７）の合成
【０５００】
【化１１２】
0005426164.tif 000113
【０５０１】
ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１５ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（２５２ｍｇ、１．４４ミリモル）を、２６（１８０ｍｇ、１．１５ミリモル）の撹拌溶液（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、不活性アルゴン雰囲気下で０℃にて加えた。反応物を室温に暖め、そして一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（トルエン／酢酸エチルの１５：１、９：１、６：１、４：１、２：１の勾配）、これは表題化合物を白色結晶として与えた（１２４ｍｇ、５１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２７．１，３３．０，３７．７，４０．８，４６．１，８１．１，８１．６，１７２．０，１７７．７。
【０５０２】
化合物２７の製造に関する代替法
【０５０３】
【化１１３】
0005426164.tif 000114
【０５０４】
化合物２６（１３．９ｇ、８９ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、次いで約−１０℃に窒素下で冷却した。次いで溶液にイソブチレンを全容量が約２５０ｍｌに増すまで通気し、これは「濁った溶液」を与えた。ＢＦ３ｘＥｔ２Ｏ（５．６ｍｌ、４４．５ミリモル、０．５当量）を加え、そして反応混合物を約−１０℃に窒素下で維持した。１０分後、透明溶液が得られた。反応はＴＬＣにより監視した（数滴の酢酸で酸性とした３：２のＥｔＯＡｃ−トルエン、そして４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ、塩基性の過マンガン酸塩溶液で染色した）。７０分で、化合物２６の痕跡のみが残り、そして水性の飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）を反応混合物に加え、次いでこれを１０分間、激しく撹拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ２００ｍｌ）、そしてブライン（１ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、次いで亜硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして油を含有する小滴に濃縮した。残渣にヘキサンを加えると、生成物は崩壊した。さらにヘキサンを加え、そして加熱還流して透明溶液を与え、これから生成物を結晶化した。結晶は濾過により集め、そしてヘキサン（ｒｔ）で洗浄し、次いで７２時間風乾して、無色の針状物（１２．４５ｇ、５８．７ミリモル、第１の収量から６６％）を得た
【０５０５】
実施例９：Ｐ２基礎単位としてのキナゾリンの合成
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（２８）
【０５０６】
【化１１４】
0005426164.tif 000115
【０５０７】
４−フルオロ安息香酸（７００ｍｇ、５ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）およびピリジン（２ｍｌ）に溶解した。２−アミノ−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸メ
チルエステル（８７８ｍｇ、４．５ミリモル）を加え、そして混合物を５時間、還流した。水を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、そして蒸発させ、そして得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、１：１のエーテル−ペンタンで溶出し、これにより純粋な表題化合物を得た（８７０ｍｇ、６１％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１８．
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸（２９）
【０５０８】
【化１１５】
0005426164.tif 000116
【０５０９】
ＬｉＯＨ（１Ｍ、４ｍＬ）を、２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（２８）（８７０ｍｇ、２．７ミリモル）の溶液（１５ｍＬのテトラヒドロフラン、７．５ｍＬの水および７．５ｍＬのメタノール中）に加えた。混合物を５０℃に４時間加熱した。水（３０ｍＬ）を加え、そして容量を半分に減らした。酢酸による酸性化、続いて濾過により純粋な表題化合物（８３０ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３０４．
２−（４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−オール（３０）
【０５１０】
【化１１６】
0005426164.tif 000117
【０５１１】
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸（２９）（８３０ｍｇ、２．７ミリモル）を、ホルムアミド（２０ｍｌ）中、１５０℃で４時間加熱した。過剰なホルムアミドを蒸留により除去した。水を加え、そして沈殿した生成物を濾過して純粋な表題化合物（６４２ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２８５．
実施例１０：置換キナゾリン−４−オールの製造に関する一般的手順
【０５１２】
【化１１７】
0005426164.tif 000118
【０５１３】
置換２−アミノ−ベンズアミド［Ａ］（１当量）の懸濁液（６０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中）にピリジン（２当量）を滴下し、そして混合物を５℃に冷却した。酸クロライド［Ｂ］（１．２５当量）をゆっくりと加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、そして水に懸濁した。化合物を数時間、水中に放置し、濾過し、そして冷水そしてジエチルエーテルで洗浄した。生成物［Ｃ］を真空下で乾燥させた。収率：９０〜１００％。使用した酸クロライド［Ｂ］は、ニコチニルクロライド塩酸塩であり、２．５当量のピリジンを使用し、そして混合物は室温で一晩ではなく２〜３日撹拌した。
【０５１４】
形成したアミド［Ｃ］（１当量）を炭酸ナトリウム（２．５当量）の懸濁液（水とＥｔＯＨの１：１の混合物中）に加え、そして混合物を２時間還流した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、５％のクエン酸溶液を加え、そして混合物を一晩静置した。生成物［Ｄ］を濾過により単離し、次いで水そしてジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。実施例１１：７−メトキシ−８−メチル−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−４−オール（３１）
【０５１５】
【化１１８】
0005426164.tif 000119
【０５１６】
ベンズアミド誘導体として２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドを、そして酸クロライドとしてニコチニルクロライド塩酸塩を使用して、実施例１０に記載した一般的手順に従い、これにより表題化合物（２．５ｇ、９２％）を得た、［Ｍ＋Ｈ］＝２６８。
実施例１２：７−メトキシ−８−メチル−２−ピリジン−４−イル−キナゾリン−４−オール（３２）
【０５１７】
【化１１９】
0005426164.tif 000120
【０５１８】
ベンズアミド誘導体として２−アミノ−４−メトキシ−３メチルベンズアミドを、そして酸クロライドとしてイソニコチノイルクロライド塩酸塩を使用して、実施例１０に記載した一般的手順に従い、これにより表題化合物（１．６ｇ、６０％）を得た、［Ｍ＋Ｈ］＝２６８。
実施例１３：７−メトキシ−８−メチル−２−エチル−キナゾリン−４−オール（３３）
【０５１９】
【化１２０】
0005426164.tif 000121
【０５２０】
ベンズアミド誘導体［Ａ］として２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドを、そして酸クロライド［Ｂ］として酢酸クロライドを使用して、実施例１０に記載した一般的手順に従い、これにより表題化合物（２．２ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−Ｄ６δ１．２（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４：７−メトキシ−８−メチル−２−（４−メトキシフェニル）−キナゾリン−４−オール（３４）
【０５２１】
【化１２１】
0005426164.tif 000122
【０５２２】
ベンズアミド誘導体［Ａ］として２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドを、そして酸クロライド［Ｂ］として４−メトキシ安息香酸クロライドを使用して、実施例１０に記載した一般的手順に従い、これにより表題化合物（５．５ｇ、９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−Ｄ６δ２．３８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５：８−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−オール（３５）
【０５２３】
【化１２２】
0005426164.tif 000123
【０５２４】
ベンズアミド誘導体［Ａ］として２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドを、そして酸クロライド［Ｂ］としてベンゾイルクロライドを使用して、実施例１０に記載した一般的手順に従い、これにより表題化合物（２．０ｇ、８０％）を得た、［Ｍ＋Ｈ］＝２５３。
１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−Ｄ６δ３．９７（ｓ，３Ｈ），７．３９−７．７２（ｍ，６Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ），１２．４８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６：２−（３−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−オール（３６）
【０５２５】
【化１２３】
0005426164.tif 000124
【０５２６】
ベンズアミド誘導体［Ａ］として２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドを、そして酸クロライド［Ｂ］として３−フルオロ−ベンゾイルクロライドを使用して、実施例１０に記載した一般的手順に従い、これにより表題化合物（２．１ｇ、７３％）を得た、［Ｍ＋Ｈ］＝２７１。
実施例１７：２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−オール（３７）
【０５２７】
【化１２４】
0005426164.tif 000125
【０５２８】
ベンズアミド誘導体［Ａ］として２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドを、そして酸クロライド［Ｂ］として３，５−ジフルオロ−ベンゾイルクロライドを使用して、実施例１０に記載した一般的手順に従い、これにより表題化合物（２．１ｇ、８５％）を得た、［Ｍ＋Ｈ］＝３０３。
実施例１８：７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−オール（３８）
【０５２９】
【化１２５】
0005426164.tif 000126
【０５３０】
表題化合物は、一般的手順において、工程［Ｂ］から［Ｃ］の閉環反応をＥｔＯＨではなくＤＭＦ中で行った時に、副産物として形成された。
【０５３１】
実施例１９：式（Ｉ）の化合物の活性
レプリコンアッセイ
式（Ｉ）の化合物は、細胞アッセイでＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害における活性について調査した。このアッセイは、式（Ｉ）の化合物が細胞培養で機能するＨＣＶレプリコンに対して活性を表すことを示した。細胞アッセイは、マルチ−ターゲットスクリーニング法で、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．により（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｖｏｌ．２８５ｐｐ．１１０−１１３に記載され、Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４に記載されているように修飾したバイシストロニック（ｂｉｃｉｓｔｒｏｎｉｃ）な発現構築物に基づいた。本質的に方法は以下の通りである。
【０５３２】
アッセイは安定にトランスフェクトされた細胞株Ｈｕｈ−７ｌｕｃ／ｎｅｏ（今後、Ｈｕｈ−Ｌｕｃと呼ぶ）を利用した。この細胞株は、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）に由来するインターナルリボソームエントリーサイト（ＩＲＥＳ）から翻訳された１ｂ型ＨＣＶの野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域、先行するレポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）、および選択可能なマーカー部分（ｎｅｏＲ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）を含んでなるバイシストロニックな発現構築物をコードするＲＮＡを宿す。構築物は５’および３’ＮＴＲ（非翻訳領域）により１ｂ型ＨＣＶから区切られた。Ｇ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下、レプリコン細胞の連続培養は、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製に依存する。ＨＣＶ  ＲＮＡを発現する安定にトランスフェクトされたレプリコン細胞（これは自律的に、そして高レベルまで複製し、とりわけルシフェラーゼをコードする）を抗ウイルス化合物をスクリーニングするために使用した。
【０５３３】
レプリコン細胞は、種々の濃度で加えた試験および対照化合物の存在下、３８４ウェルプレートに播いた。３日間インキュベーションした後、ＨＣＶ複製はルシフェラーゼ活性をアッセイすることにより測定した（標準的なルシフェラーゼアッセイ基質および試薬およびパーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）のＶｉｅｗＬｕｘ（商標）ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレートイメージャーを使用した）。対照培養中のレプリコン細胞は、高いルシフェラーゼ発現をインヒビターの不存在下で有する。化合物のルシフェラーゼ活性に及ぼす阻害活性は、Ｈｕｈ−Ｌｕｃ細胞で監視され、各試験化合物に関する用量−応答曲線を可能にする。次いでＥＣ５０値を算出し、この値は検出されるルシフェラーゼ活性のレベルの５０％まで減少させるために必要な化合物の量を表し、より詳細には遺伝子で結合されたＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力を表す。
【０５３４】
阻害アッセイ
このインビトロアッセイの目的は、本発明の化合物によるＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の阻害を測定することである。このアッセイは本発明の化合物がＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａタンパク質溶解活性の阻害にいかに効果的であるかの指標を提供する。
【０５３５】
完全長のＣ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼ酵素の阻害は、本質的にＰｏｌｉａｋｏｖ，２００２、Ｐｒｏｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＆  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ２５  ３６３  ３７１に記載されているように測定した。簡単に説明すると、デプシペプチド基質、Ａｃ−ＤＥＤ（Ｅｄａｎｓ）ＥＥＡｂｕΨ［ＣＯＯ］ＡＳＫ（Ｄａｂｃｙｌ）−ＮＨ２（ＡｎａＳｐｅｃ、サン  ホゼ、米国）の加水分解をペプチドコファクター、ＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＶＬＳＧＫ（  ｋｅ  Ｅｎｇｓｔｒｅａｍ、ウプサラ大学の医学生物学および微生物学部、スウェーデン）の存在下で分光蛍光的に測定した。［Ｌａｎｄｒｏ，１９９７＃Ｂｉｏｃｈｅｍ３６  ９３４０−９３４８］。酵素（１ｎＭ）を、２５μＭのＮＳ４Ａコファクターおよびインヒビターを含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＤＴＴ、４０％グリセロール、０．１％ｎ−オクチル−Ｄ−グルコシド中で、３０℃にて１０分間インキュベーションし、この時に反応は０．５μＭの基質を加えることにより開始した。インヒビターをＤＭＳＯに溶解し、３０秒間超音波処理し、そしてボルテックスで混合した。溶液は測定の間、−２０℃に保存した。
【０５３６】
アッセイサンプル中のＤＭＳＯの最終濃度は、３．３％に調整した。加水分解の速度は、公開されている手順に従い内部のフィルター効果について補正した。［Ｌｉｕ，１９９９  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２６７  ３３１−３３５］。Ｋｉ値は、競合的阻害に関するモデルおよびＫｍに関する固定値（０．１５μＭ）を使用して非線形回帰分析により予想した（ＧｒａＦｉｔ，Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓｔａｉｎｅｓ、ＭＸ，英国）。２つの複製の最小値は、すべての測定について行った。
【０５３７】
以下の表１は、上記実施例の１つに従い製造した化合物を列挙する。化合物は実施例１
〜７で提供する番号と同じ番号を付ける。試験した化合物の活性も表す。
【０５３８】
【表１】
0005426164.tif 000127
【０５３９】
【表２】
0005426164.tif 000128