(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＣＤ６１抗体又は環状ＲＧＤｆＶであるαｖβ３インテグリン阻害剤を含有することを特徴とする、蛋白尿症の治療に使用するための医薬組成物。
【請求項２】
前記蛋白尿症は腎蛋白尿症であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記腎蛋白尿症は、糖尿病性腎症、内因性腎不全、腎炎症候群、腎臓の毒性病変、膜性糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、微小変化群、高血圧性腎硬化症及び間質性腎炎からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記腎蛋白尿症は糖尿病性腎症であることを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記腎蛋白尿症は、子癇前症、子癇、膠原病性血管疾患、全身性エリテマトーデス、脱水、激しい運動、ストレス、良性起立性（体位性）蛋白尿症、サルコイドーシス、アルポート症候群、糖尿病、ファブリー病、感染、アミノ酸尿症、ファンコニー症候群、重金属の摂取、鎌状赤血球貧血、血色素尿症、多発性骨髄腫、ミオグロビン尿、臓器拒絶反応、エボラ出血熱及び爪膝蓋症候群からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、αｖβ３インテグリン阻害剤による蛋白尿症の治療に関する。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究
本発明は、国立衛生研究所の助成金、ＤＫ  ０７３４９５、ＤＫ  ０５７６８３、ＤＫ  ０６２４７２と、ジョージ  Ｍ  オブライエン  腎臓センター  ＤＫ  ０６４２３６との下、政府の支援によってなされた。前記政府は、本発明の特定の権利を有する場合がある。
【背景技術】
【０００３】
尿タンパク質の喪失（蛋白尿症）は世界中で数億人に影響を及ぼし、糸球体起源の腎不全の特徴であり、腎疾患及び腎外性疾患の両方に関するリスク因子である１（非特許文献１）。腎臓の足細胞（ｐｏｄｏｃｙｔｅｓ）と、その足突起（ｆｏｏｔ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）（ＦＰ）とは糸球体の限外濾過システムの重要な構成要素であり、それらは内皮細胞及び糸球体基底膜（ＧＢＭ）とともに濾過障壁を構成する。足細胞は、腎臓の前記糸球体内に配置され、α３βｌインテグリン２、３（非特許文献２及び３）と、α／βジストログリカン４（非特許文献４）とを介して前記ＧＢＭに付着される。足細胞のＦＰｓは、スリット膜（ＳＤ）の改変されたアドヘレンス型結合によって相互に連結される５（非特許文献５）。蛋白尿の腎疾患は、足細胞の微小線維システムの再構成によって駆動される、さまざまな程度の前記足細胞の膜リモデリング（ＦＰの消失及び／又はＳＤの崩壊）と関連付けられるのが典型的である６（非特許文献６）。近年の研究は、遺伝性蛋白尿症及び遺伝的モデルの解析を主に通じて足細胞構造の基礎となる分子基盤における我々の理解を向上させた７（非特許文献７）。いくつかの研究が、非常に一般的な後天性蛋白尿症のメカニズムも示唆する８、９（非特許文献８及び９）。この進歩にもかかわらず、足細胞に関して利用可能な細胞特異的な治療法は現在全く存在しない。足細胞の構造及び機能の制御について明らかになってきた概念は、カテプシンＬのようなタンパク質分解酵素による足細胞の細胞骨格の調節である８、１０（非特許文献８及び１０）。足細胞でのカテプシンＬの誘導は、培養足細胞の細胞運動性の増大を伴う１０（非特許文献１０）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの足細胞の運動性の増大はｉｎ  ｖｉｖｏでの足突起の動態に最もよく対応し、足細胞は前記ＧＢＭに局所的に付着されたままで、ＦＰの融合をもたらすＦＰの動態変化を有する場合がある１０、１１（非特許文献１０及び１１）。半月体形成性腎炎のような炎症性糸球体疾患のいくつかの種類では、足細胞はその微小環境から半月体形成性腎炎の損傷領域へ移動することが報告されている１２（非特許文献１２）。動的な足細胞のＦＰｓの概念は１９７０年代にまでかなりさかのぼり、Ｓｅｉｌｅｒらのエレガントな研究は、硫酸プロタミンのようなポリカチオンの灌流が、ＦＰの動態及びＦＰの消失における急速な変化を誘導できるということを示した１３（非特許文献１３）。さらに、この出来事は、ヘパリンのようなポリアニオンの灌流によってたいてい逆行できた１３（非特許文献１３）。生きている動物でＦＰの動態を持続的に撮影することができなくとも、上述の研究の結果は非常に動的な足細胞のＦＰシステムを示唆する。さらに、正常な腎臓の電子顕微鏡解析は、移行期のＦＰｓをおそらく示す、ＦＰの消失がある小領域を一般的に明らかにする。癌細胞は、運動性が過剰（ｈｙｐｅｒｄｙｎａｍｉｃ）である、すなわち、組織浸潤に関与する場合がある別の例である１４（非特許文献１４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｚａｎｄｉ−Ｎｅｊａｄ，Ｋ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  Ｓｕｐｐｌ，Ｓ７６−８９（２００４）
【非特許文献２】Ｋｅｒｊａｓｃｈｋｉ，Ｄ．ら、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １３４，４８１−９（１９８９）
【非特許文献３】Ｋｒｅｉｄｂｅｒｇ，Ｊ．Ａ．、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １２，５４８−５３（２０００）
【非特許文献４】Ｒｅｇｅｌｅ，Ｈ．Ｍ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １１，４０３−１２（２０００）
【非特許文献５】Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １１，１−８（２０００）
【非特許文献６】Ｄｕｒｖａｓｕｌａ，Ｒ．Ｖ．及びＳｈａｎｋｌａｎｄ，Ｓ．Ｊ．、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  １５，１−７（２００６）
【非特許文献７】Ｔｒｙｇｇｖａｓｏｎ，Ｋ．ら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３５４，１３８７−４０１（２００６）
【非特許文献８】Ｓｅｖｅｒ，Ｓ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１７，２０９５−２１０４（２００７）
【非特許文献９】Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１３，１３９０−７（２００４）
【非特許文献１０】Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７９，３４８２７−３４８３２（２００４）
【非特許文献１１】Ａｓａｎｕｍａ，Ｋ．ら、Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２００６）
【非特許文献１２】Ｍｏｅｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １５，６１−７（２００４）
【非特許文献１３】Ｓｅｉｌｅｒ，Ｍ．Ｗ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １８９，３９０−３（１９７５）
【非特許文献１４】Ｇａｄｅａ，Ｇ．ら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １７８，２３−３０（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明によれば、蛋白尿症を軽減するか、あるいは除去するのに有効な量のαｖβ３インテグリン阻害剤を必要な患者に投与することを含む、蛋白尿症を治療するための方法が提供される。本発明の１つの局面では、前記蛋白尿症は腎蛋白尿症である。本発明の１つの局面では、前記腎蛋白尿症は、糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群（例えば、内因性腎不全）、腎炎症候群、腎臓の毒性病変、膜性糸球体腎炎のような糸球体疾患、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、ＩｇＡ腎症（例えば、ベルジェ病）、ＩｇＭ腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、微小変化群、高血圧性腎硬化症及び間質性腎炎を含むリストから選択される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の１つの実施態様では、前記腎蛋白尿症は糖尿病性腎症である。
【０００７】
本発明の特定の別の実施態様では、前記腎蛋白尿症は、子癇前症、子癇、膠原病性血管疾患（例えば、全身性エリテマトーデス）、脱水、激しい運動、ストレス、良性起立性（体位性）蛋白尿症、サルコイドーシス、アルポート症候群、糖尿病、ファブリー病、感染（例えば、ＨＩＶ、梅毒、肝炎、連鎖球菌感染後の感染）、アミノ酸尿症、ファンコニー症候群、重金属の摂取、鎌状赤血球貧血、血色素尿症、多発性骨髄腫、ミオグロビン尿、臓器拒絶反応、エボラ出血熱及び爪膝蓋症候群を含むリストから選択される。
【０００８】
本発明の１つの局面では、αｖβ３インテグリン阻害剤は、αｖβ３モノクローナル抗体か、ＲＧＤ結合配列を含むペプチドかである。本発明の１つの局面では、前記αｖβ３インテグリン阻害剤はαｖβ３モノクローナル抗体である。本発明の１つの実施態様では、前記αｖβ３モノクローナル抗体は抗ＣＤ６１である。
【０００９】
本発明の１つの実施態様では、前記αｖβ３インテグリン阻害剤はＲＧＤ結合配列を含むペプチドである。本発明の特定の実施態様では、ＲＧＤ結合配列を含む前記ペプチドは、環状［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ］である。
【００１０】
本発明の１つの実施態様では、前記αｖβ３インテグリン阻害剤は、以下の式の化合物か、その薬学的に許容可能な塩かである。
【００１１】
【化１】
0005637855.tif 000002
【００１２】
本発明の１つの局面では、αｖβ３インテグリン阻害剤は、本明細書で説明された化合物から選択される。
【００１３】
附属の図面は実寸で記載されることを意図していない。前記図面では、さまざまな図面で図示される同一又はほとんど同一の構成要素それぞれは同じ符号で表された。明確にするために、全ての構成要素が図面全てで標識されるわけではない。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】ヒト糸球体でのｕＰＡＲ及びシナプトポジンの発現を示す免疫細胞化学染色図。
【図１Ｂ】定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって測定されたｕＰＡＲのｍＲＮＡの発現量を示すグラフ。
【図１Ｃ】蛋白尿症実験モデルの足細胞でのｕＰＡＲ及びシナプトポジンの発現を示す免疫細胞化学染色図。
【図１Ｄ】正常な糸球体壁（対照）と、１２月齢の糖尿病ラットとにおけるｕＰＡＲの発現を示す免疫金解析画像。
【図２Ａ】野生型及びｕＰＡＲ−／−のマウスにおけるＬＰＳ処理の足突起の形態への影響を示す免疫染色画像。
【図２Ｂ】ｕＰＡＲ−／−マウスへのｕＰＡＲの一過性遺伝子導入の影響を示す免疫細胞化学染色図。
【図２Ｃ】遺伝子送達後にｕＰＡＲ−／−マウスの肝臓及び糸球体での外来性のｕＰＡＲの発現量を示すイムノブロット写真。
【図２Ｄ】ｕＰＡＲが一過性遺伝子導入されたｕＰＡＲ−／−マウスにおけるＬＰＳ処理の足突起の形態への影響を示す免疫染色画像。
【図２Ｅ】ＬＰＳ処理の影響を示す尿ブラッドフォードアッセイのグラフ。
【図２Ｆ】ポドシンで駆動されるｕＰＡＲのｃＤＮＡの一過性遺伝子導入の影響を示す免疫細胞化学染色図。
【図２Ｇ】ＩＣＡＭ２で駆動されるｕＰＡＲのｃＤＮＡの一過性遺伝子導入の影響を示す免疫細胞化学染色図。
【図２Ｈ】ポドシン−ｕＰＡＲ又はＩＣＡＭ−２−ｕＰＡＲの遺伝子が導入されたｕＰＡＲ−／−マウスにおけるＬＰＳ処理の影響を示すグラフ。
【図３Ａ】ｕＰＡＲが、正常条件下と、ＬＰＳ又はＰＡＮの存在下とにおける足細胞の遊走に及ぼす影響を示す、マルチウェル・ボイデン・チャンバー・アッセイの免疫染色画像。
【図３Ｂ】ｕＰＡＲが、正常条件下と、ＬＰＳ又はＰＡＮの存在下とにおける遊走した足細胞数を示す、マルチウェル・ボイデン・チャンバー・アッセイのグラフ。
【図３Ｃ】ｕＰＡＲが、正常条件下と、ＬＰＳ又はＰＡＮの存在下とにおける足細胞の遊走に及ぼす影響を示す、創傷治癒アッセイの免疫染色画像。
【図３Ｄ】ｕＰＡＲが、正常条件下と、ＬＰＳ又はＰＡＮの存在下とにおける遊走した足細胞数を示す、創傷治癒アッセイのグラフ。
【図４Ａ】ｕＰＡＲの不活性状態及び活性状態を示す概念図。
【図４Ｂ】足細胞の足突起におけるｕＰＡＲ及びβ３インテグリンの局在を示す免疫金解析画像。
【図４Ｃ】さまざまなマウスにおけるＬＰＳ処理の影響を示すグラフ。
【図５Ａ】ＬＰＳ処理が、野生型及びｕＰＡＲ−／−のマウスの足細胞のβ３インテグリン及びシナプトポジンに及ぼす影響を示す免疫細胞化学染色図。
【図５Ｂ】さまざまなＣａ２＋量の存在下で、ＬＰＳで処理された足細胞のフローサイトメトリーの結果を示すグラフ。
【図５Ｃ】ＬＰＳ処理が、野生型及びｕＰＡＲ−／−のマウスの足細胞の活性型β３インテグリン及びシナプトポジンに及ぼす影響を示す免疫細胞化学染色図。
【図５Ｄ】ｓｉＲＮＡを用いてｕＰＡＲが下向き調節された足細胞と、対照の足細胞と、ＧＦＰ−ｕＰＡＲを過剰発現している足細胞とにおけるｕＰＡＲ及び活性型β３インテグリンの免疫細胞化学染色図。
【図５Ｅ】ＬＰＳの処理前及び処理後に野生型及びｕＰＡＲ−／−のマウスから単離された糸球体でのｒａｃｌ及びｃｄｃ４２の発現を示すウエスタンブロット写真。
【図６Ａ】脂質ラフト中におけるｕＰＡＲ及びβ３インテグリンの発現量を示すウエスタンブロット写真。
【図６Ｂ】ｕＰＡＲ及び活性型β３インテグリンの局在のメチル−β−デキストリン（ＭＢＣＤ）の影響を示す免疫細胞化学染色図。
【図６Ｃ】ｕＰＡＲ−／−マウスの糸球体における６１６−６９０番目のアミノ酸の欠損を有するβ３インテグリンｃＤＮＡの影響を示す免疫細胞化学染色図。
【図６Ｄ】ｕＰＡＲ−／−マウスの糸球体における６１６−６９０番目のアミノ酸の欠損を有するβ３インテグリンｃＤＮＡの影響を示すグラフ。
【図６Ｅ】ＬＰＳ及びβ３インテグリン阻害抗体（抗ＣＤ６１抗体）の同時注入によって排出される蛋白尿の量を示すグラフ。
【図６Ｆ】ＬＰＳ及び抗ＣＤ６１（抗β３インテグリン）抗体の同時注入による足細胞の運動性の影響を示すグラフ。
【図６Ｇ】環状ＲＧＤｆＶの注入が、排出される蛋白尿の量に及ぼす影響を示すグラフ。
【図７Ａ】腎糸球体及び糸球体濾過障壁を示す概念図。
【図７Ｂ】ＬＰＳ及びＰＡＮに対する応答における培養足細胞で誘導されたｕＰＡＲの発現量を示すウエスタンブロット写真及びグラフ。
【図７Ｃ】誘導されたｕＰＡＲの局在を示す免疫細胞化学染色図。
【図８Ａ】ビトロネクチン及びシナプトポジンの糸球体での発現を示す免疫細胞化学染色図。
【図８Ｂ】蛋白尿症のげっ歯類モデルにおける足細胞でのビトロネクチン及びシナプトポジンの発現を示す免疫細胞化学染色図。
【図９Ａ】ｓｉＲＮＡを用いるｕＰＡＲのｍＲＮＡの安定なノックダウンを示す電気泳動写真。
【図９Ｂ】ｕＰＡＲのｓｉＲＮＡを発現している足細胞でｕＰＡＲタンパク質の発現レベルを示すウエスタンブロット写真。
【図９Ｃ】さまざまな処理が、培養足細胞の創傷治癒に及ぼす影響を示すグラフ。
【図９Ｄ】足細胞の運動性におけるｕＰＡの影響を示すグラフ。
【図１０Ａ】ｕＰＡＲとβ３インテグリンとの相互作用を示すウエスタンブロット写真。
【図１０Ｂ】ｕＰＡＲのＤ２６２Ａと、マウスβ１インテグリンとの相互作用を示すウエスタンブロット写真。
【図１１】蛋白尿症における環状ＲＧＤｆＶの効果を示す棒グラフ。
【００１５】
図１  ｕＰＡＲが、蛋白尿症患者及び蛋白尿症実験モデルでの足細胞で誘導されることを示す、免疫染色画像及び棒グラフ。
【００１６】
（ａ）ｕＰＡＲタンパク質（緑色）はヒトの腎臓の糸球体で発現される。いくつかのｕＰＡＲは二重免疫蛍光染色によって示されたように足細胞で見出され、前記足細胞のマーカーのシナプトポジン（ｓｙｎｐｏ、赤色）は部分的に黄色の重複を生じる。（ｂ）蛋白尿症患者の糸球体でｕＰＡＲのｍＲＮＡが誘導される。定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲはヒト生検からの単離された糸球体で行われた。糸球体でのｕＰＡＲのｍＲＮＡは、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ、患者１４人）と、糖尿病性腎症（ＤＮ、患者２０人）とで上向き調節される。測定値は平均値±標準偏差値として示される。＊は、ＦＳＧＳ又はＤＮと対照（対照患者）とを比較すると、ｐが０．０５未満であることを示す。（ｃ）免疫細胞化学染色によって示された、蛋白尿症のげっ歯類モデルにおける足細胞でのｕＰＡＲタンパク質の誘導。共焦点顕微鏡によって示されるように、ｕＰＡＲの発現（緑色）は、ラット又はマウス由来の対照糸球体（ｃｏｎ）では低く、前記足細胞のマーカーのシナプトポジン（ｓｙｎｐｏ、赤色）と部分的に共局在する。蛋白尿症の足細胞（ＰＡＮ、ＬＰＳ、ＮＺＢ／Ｗ  Ｆｌ）では、ｕＰＡＲの発現が足細胞で有意に誘導され、シナプトポジンとの黄色い重複を生じる（マージ（ｍｅｒｇｅ））。原倍率、６００倍。ニュージーランド黒色／白色（ＮＺＢ／Ｗ）Ｆｌマウス（ループス）でのｕＰＡＲの発現は、前記糸球体内でより斑に現れることに留意せよ。（ｄ）正常な糸球体壁（対照）と、１２月齢の糖尿病ラットとのｕＰＡＲの免疫金解析。ｕＰＡＲの発現は足細胞を含む糸球体の細胞全てで見出された。ｕＰＡＲの発現は糖尿病ラットの足突起で顕著に誘導される。原倍率、３５．０００倍。黒色の矢印は足細胞の足突起でのｕＰＡＲの発現を示す。ＭＣは糸球体間質細胞、Ｐは足細胞、Ｅｎｄは内皮細胞、ＧＢＭは糸球体基底膜、ＵＳは尿腔、ＣＬは毛細管腔である。
【００１７】
図２  ｕＰＡＲが、足突起の消失と、蛋白尿との発生において足細胞で必要とされることを示す、免疫染色画像及び棒グラフ。
【００１８】
（ａ）足細胞の足突起の形態は、ＰＢＳが注射された野生型及びｕＰＡＲ−／−のマウスで正常である。ＬＰＳ処理は野生型マウスで足突起の消失をもたらすが、ｕＰＡＲ−／−マウスではもたらさない。原倍率、３１７００倍。（ｂ）ｕＰＡＲ−ｃＤＮＡの一過性遺伝子導入を用いるｕＰＡＲ−／−マウスにおけるｕＰＡＲの発現の回復は、シナプトポジンとｕＰＡＲとの部分的な重複によって示されるような足細胞のｕＰＡＲの発現をもたらす（マージ）。原倍率、６００倍。（ｃ）遺伝子送達１４時間後のｕＰＡＲ−／−マウス由来の肝臓及び糸球体で発現した外来性のｕＰＡＲの量を示すイムノブロット。（ｄ）ｕＰＡＲ−ｃＤＮＡ又は空ベクターの遺伝子送達は、ｕＰＡＲ−／−マウスで足細胞の足突起の超微細構造を変化させない。しかし、同時のＬＰＳ処理はｕＰＡＲを回復したｕＰＡＲ−／−マウスでは足突起の消失をもたらすが、対照ベクターを与えられたｕＰＡＲ−／−マウスではもたらさなかった。原倍率、３１７００倍。（ｅ）尿ブラッドフォードアッセイ。ＰＢＳで処理された対照マウス及びｕＰＡＲ−／−マウスは顕著な蛋白尿症を全く有しない一方、ＬＰＳの注射は野生型マウスで顕著な蛋白尿症を誘導するが（０．２９  ±  ０．２１（ｗｔ  ｃｏｎ）；（０．８２  ±  ０．３２（ｗｔ  ＬＰＳ）、＊ｐ＜０．００３）、ｕＰＡＲ−／−マウス（０．２５  ±  ０．１５（ｕＰＡＲ−／−  ｃｏｎ）；（０．３２  ±  ０．１４（ｕＰＡＲ−／−  ＬＰＳ））か、対照プラスミドを受け取ったｕＰＡＲ−／−マウス（０．１４  ±  ０．０６（ｕＰＡＲ−／−  ｃｏｎ）；（０．２６  ±  ０．１５（ｕＰＡＲ−／−  ＬＰＳ））かでは誘導しない。これらのデータは、ｕＰＡＲ−／−マウスが尿タンパク質の喪失から保護されるということを示す。ｕＰＡＲ−ｃＤＮＡで再構成されたｕＰＡＲ−／−マウスは重度の蛋白尿症を発症し、ＬＰＳ注射後のみの野生型マウスと類似する（０．１１  ±  ０．１１（ｕＰＡＲ−／−  ｕＰＡＲ−ｃＤＮＡ）；（０．９２  ±  ０．４６（ｕＰＡＲ−／−  ｕＰＡＲ−ｃＤＮＡ  ＬＰＳ）、＊ｐ＜０．００２）。蛋白尿症の程度は、ＬＰＳで処理された野生型マウスと、ｕＰＡＲ−ｃＤＮＡで再構築されたｕＰＡＲ−／−マウスとが比較された。各グループ１５匹。（ｆ）ｕＰＡＲ−／−マウスにおける足細胞のｕＰＡＲの発現はポドシンで駆動されるｕＰＡＲのｃＤＮＡ（Ｐｏｄ−ｕＰＡＲ）の遺伝子導入によって達成され、シナプトポジン染色によって監視された。ｕＰＡＲ及びシナプトポジンの標識のマージに留意せよ（マージ）。（ｇ）ＩＣＡＭ−２で駆動されるｕＰＡＲのｃＤＮＡ（ＩＣＡＭ−２−ｕＰＡＲ）の遺伝子導入によって達成されたｕＰＡＲ−／−マウスにおける内皮のｕＰＡＲの発現は、内皮マーカーのＣＤ３１を用いる染色によって監視される。ｕＰＡＲ及びＣＤ３１の標識のマージに留意せよ（マージ）。（ｈ）ＬＰＳ処理と、ＬＰＳ処理なしとにおいてポドシン−ｕＰＡＲ又はＩＣＡＭ−２−ｕＰＡＲの遺伝子導入後のｕＰＡＲ−／−マウスの尿タンパク質の喪失は数倍変化する。
【００１９】
図３  ｕＰＡＲが足細胞の遊走を仲介することを示す、免疫染色画像及び棒グラフ。
【００２０】
（ａ）正常条件下と、ＬＰＳ又はＰＡＮの存在下とにおけるビトロネクチンがコーティングされた表面上でのマルチウェル・ボイデン・チャンバー・アッセイ（Ｍｕｌｔｉｗｅｌｌ  Ｂｏｙｄｅｎ  ｃｈａｍｂｅｒ  ａｓｓａｙ）。膜を通ってランダムに遊走した足細胞はＤＡＰＩで染色された（青色）。対照と比較した際に、２４時間のＬＰＳ及びＰＡＮの処理は足細胞の遊走を促進した（野生型４１  ±  ３．７；ＬＰＳ  ７２  ±  ５．５；ＰＡＮ  ６７  ±  ４．９）。野生型：ＬＰＳと対照との比較に関して、＊はＰが０．００１未満であり、ＰＡＮと対照との比較に関して、＊はＰが０．００２未満である。ｓｉＲＮＡによるｕＰＡＲのノックダウンは、正常条件下と、ＬＰＳ又はＰＡＮの処理後との野生型の足細胞と比較して、足細胞の遊走を非常に減少させた（ｕＰＡＲ−ｓｉＲＮＡ  １６  ±  ２．４）；（ｕＰＡＲ−ｓｉＲＮＡ  ＬＰＳ  １２  ±  ３．６；ｕＰＡＲ−ｓｉＲＮＡ  ＰＡＮ  １５  ±  ２．９）。野生型とｕＰＡＲ−ｓｉＲＮＡとの比較に関して、＊はＰが０．００１未満である。（ｂ）足細胞の運動性に関して評価するためのビトロネクチンがコーティングされた表面上での創傷治癒アッセイ（Ｓｃｒａｐｅ  ｗｏｕｎｄ  ａｓｓａｙ）。引掻いた２４時間後に、野生型の足細胞は創洞（ｗｏｕｎｄ  ｔｒａｃｋ）に動き始めた（６１．３７  ±  ８．０５）。２４時間のＬＰＳでの処理（８５．３４  ±  ４．１）又はＰＡＮでの処理（７９．３１  ±  ３．７２）は足細胞の運動性を顕著に増大させた（ＬＰＳと対照との比較に関して、＊はＰが０．０１５未満である。）；（ＰＡＮと対照との比較に関して、＊はＰが０．０２５未満である。）。足細胞で発現するｕＰＡＲ−ｓｉＲＮＡは運動性に関して異常を示した（ｕＰＡＲ−ｓｉＲＮＡ１７．２４  ±  １０．４８）；（ｕＰＡＲ−ｓｉＲＮＡ  ＬＰＳ  ２８．００  ±  ７．１７）；（ｕＰＡＲ−ｓｉＲＮＡ  ＰＡＮ  ２２．２６  ±  ６．９２）。野生型の足細胞と比較して、ｕＰＡＲ−ｓｉＲＮＡは２４時間以内の創洞への遊走能の低下を示した（野生型とｕＰＡＲ−ｓｉＲＮＡとの比較に関して、＊はＰが０．００２４未満である。）。太い赤線は創洞の最初の周辺部を示す。データは独立した実験６回にもとづかれた。原倍率、４０倍。
【００２１】
図４ｕＰＡＲ、β３インテグリン及びビトロネクチンがＬＰＳで誘導された蛋白尿症に重要であることを示す、概念図、免疫染色画像及び棒グラフ。
【００２２】
（ａ）ｕＰＡＲのドメイン２はαｖβ３インテグリンと相互作用するが、ｕＰＡＲのその他のドメインも相互作用に寄与する場合があることが示された。ｕＰＡＲとαｖβ３インテグリンとの会合は前記インテグリンの立体構造の変化をもたらす場合があり、ビトロネクチンのようなリガンドへの結合を促進する活性化と一致する。（ｂ）足細胞の足突起におけるｕＰＡＲ及びβ３インテグリンの免疫金解析は、これらの分布パターンの類似性を示す。ｕＰＡＲ及びβ３インテグリンの両方は、スリット膜の近傍にしばしば局在する（黒色の矢印）。（ｃ）ｕＰＡＲ（図２Ｅを参照せよ。）、β３インテグリン（β３）及びビトロネクチン（Ｖｎ）の欠損は、正常な腎臓の選択透過性機能と、ＬＰＳ刺激後の蛋白尿症の未発症とに関係する。対照的に、ウロキナーゼ（ｕＰＡ）の欠損マウスは正常条件下で蛋白尿症を全く発症しないが、ＬＰＳ投与後に尿タンパク質の喪失をすぐに発症する。同一のことが、ｕＰＡＲ−ｃＤＮＡ（ｕＰＡＲ−ＷＴ）か、α３β１インテグリンに結合できないｕＰＡＲをエンコードしているｕＰＡＲ−ｃＤＮＡ（ｕＰＡＲ−Ｄ２６２Ａ）かの遺伝子送達後に、ＬＰＳで処理されたｕＰＡＲ−／−マウスで観察される。
【００２３】
図５  ｕＰＡＲがβ３インテグリンを活性化することを示す、免疫染色画像及び棒グラフ。
【００２４】
（ａ）共焦点顕微鏡を用いる、ＬＰＳでの処理前及び処理後の野生型及びｕＰＡＲ−／−のマウスの糸球体におけるβ３インテグリン（緑色）と、前記足細胞のマーカーのシナプトポジン（ｓｙｎｐｏ、赤色）との二重免疫蛍光染色（原倍率、６００倍）。ＬＰＳ処理は、野生型及びｕＰＡＲ−／−のマウスの足細胞のβ３インテグリンを変化させない。（ｂ）さまざまなＣａ２＋量の存在下で、ＬＰＳで処理された足細胞のＡＰ５のフローサイトメトリー。蛍光強度単位：ＥＤＴＡ：３０２０．６４  ±  ３０２．０６；０．１ｍＭ  Ｃａ＋＋：３０５５．７６  ±  ４００；０．４ｍＭ  Ｃａ＋＋：１６４４．７  ±  ２００；１．０ｍＭ  Ｃａ＋＋：５３４．５２  ±  １２１；２．０ｍＭ  Ｃａ＋＋：３１２．５  ±  ５３．４５。（ｃ）（ａ）と同一のことが活性型β３インテグリンを認識するＡＰ５抗体で観察される。ＬＰＳ処理は、野生型マウスにおいてＡＰ５での染色を誘導するが、ｕＰＡＲ−／−マウスにおいてＡＰ５での染色を誘導しなかった。（ｄ）ｓｉＲＮＡを用いてｕＰＡＲが下向き調節された足細胞と、対照の足細胞と、ＧＦＰ−ｕＰＡＲを過剰発現している足細胞とにおけるＡＰ５標識（赤色）及びｕＰＡＲ（緑色）の免疫蛍光解析及び共焦点顕微鏡図。（ｅ）ＬＰＳの処理前及び処理後に野生型及びｕＰＡＲ−／−のマウスから単離された糸球体での低分子量ＧＴＰアーゼのｃｄｃ４２及びＲａｃｌの活性アッセイ。いくつかの実験では、野生型マウスは、ＬＰＳと、αｖβ３インテグリンを阻害する環状ＲＧＤｆＶとで処理された。
【００２５】
図６  活性型ｕＰＡＲ−αｖβ３インテグリン複合体は脂質依存性であり、蛋白尿症を緩和するために薬理学的に標的化される場合があることを示す、免疫染色画像及び棒グラフ。
【００２６】
（ａ）ショ糖密度勾配分画遠心が、正常細胞と、ＬＰＳで処理された細胞との足細胞の全細胞抽出物で行われた。各分画は分別され、ラフトマーカー（抗カベオリン）及び非ラフトマーカー（抗トランスフェリン受容体）と、抗ｕＰＡＲ及び抗β３インテグリンとでブロットされた。正常条件下で、ｕＰＡＲ及びβ３インテグリンは非ラフト分画と優先的に関係付けられる。ｕＰＡＲ及びβ３インテグリンの両方は、ＬＰＳ処理後の脂質ラフト分画内で濃縮される。（ｂ）コレステロール除去剤（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）のメチル−β−デキストリン（ＭＢＣＤ）の存在下、ＬＰＳの処理前及び処理後の足細胞でのｕＰＡＲ及び活性型β３インテグリン（ＡＰ５−標識）の局在。（ｃ）ｕＰＡＲ−／−マウス（対照）の糸球体と、β３インテグリンｃＤＮＡ（β３インテグリン）及び６１６−６９０番目のアミノ酸の欠損を有するβ３インテグリンをエンコードしているｃＤＮＡ（β３Δ６１６−６９０）を受け取ったｕＰＡＲ−／−マウスの糸球体とにおける活性型β３インテグリンの免疫蛍光染色。後者はβ３インテグリンに構成的活性を付与し、ＷＯＷ−１  Ｆａｂ抗体によって濃く染色される。（ｄ）構成的活性のβ３インテグリンをエンコードしているｃＤＮＡの遺伝子導入はＬＰＳの非存在下でさえもｕＰＡＲ−／−マウスで蛋白尿症を引き起こすのに十分であるが、正常なβ３インテグリンをコードしているｃＤＮＡの遺伝子導入では不十分である（ｃｏｎ  ０．２５  ±  ０．０６）；（β３インテグリン  ０．１９  ±  ０．０５）；（β３Δ６１６−６９０インテグリン  ０．４３  ±  ０．０９）。β３インテグリンとβ３Δ６１６−６９０インテグリンとの比較に関して、＊はＰが０．０１未満であり、注入されたマウスは各グループ６匹である。（ｅ）野生型マウスでのＬＰＳ及びβ３インテグリン阻害抗体（抗ＣＤ６１）の同時注入は蛋白尿症の発生を妨げる（ＰＢＳ  ｃｏｎ  ０．１２  ±  ０．０３）；（ＬＰＳ  ＋  ＩｇＧ  ｃｏｎ  ０．８４  ±  ０．１４）；（ＬＰＳ  ＋  抗β３インテグリン  ０．１３  ±  ０．０１）。ＬＰＳ  ＋  抗β３インテグリンとＩｇＧ対照との比較に関して、＊はＰが０．００１未満である（６匹）。（ｆ）培養足細胞へのＬＰＳ及び抗ＣＤ６１（抗β３インテグリン）抗体の同時注入は足細胞の運動性を低下させる（ＬＰＳ  ＋  ＩｇＧ  ｃｏｎ  ８８．５６  ±  ７．２６）；（ＬＰＳ  ＋抗β３インテグリン  ５４．５３  ±  １０．１５）。ＬＰＳ  ＋  抗β３インテグリンとＩｇＧ対照との比較に関して、＊はＰが０．０３未満である。（ｇ）環状［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ］ＲＧＤｆＶの注入がαｖβ３インテグリンを阻害し、ＬＰＳ処理マウスでの蛋白尿症の程度を顕著に低下させる。ＲＧＤｆＶの前記注入は投与量依存的に蛋白尿症を低下させる（Ｃｏｎ、０．２０６４  ±  ０．０３８；環状ＲＧＤｆＶ、０．２８  ±  ０．０５３５；ＬＰＳ、０．９２４  ±  ０．１０５５；ＬＰＳ  ＋  環状ＲＧＤｆＶ（ｌｍｇ）、０．７１２  ±  ０．０８１７；ＬＰＳ  ＋  環状ＲＧＤｆＶ（５ｍｇ）、０．５６８３  ±  ０．０７２９；ＬＰＳ  ＋  環状ＲＧＤｆＶ（２０ｍｇ）、０．４１７２  ±  ０．０４２３。ＬＰＳとＬＰＳ  ＋  環状ＲＧＤとの比較に関して、＊はＰが０．００３未満である。）。
【００２７】
図７  ＬＰＳ及びＰＡＮに対する応答における培養足細胞でのｕＰＡＲの誘導を示す、概念図、免疫染色画像及び棒グラフ。
【００２８】
（ａ）腎糸球体及び糸球体濾過障壁を示す概念図。（ｂ）ＬＰＳ及びＰＡＮに対する応答における培養足細胞でのｕＰＡＲの誘導。ｕＰＡＲ誘導の相対定量：Ｃｏｎ：０．３１  ±  ０．０６；ＬＰＳ：０．４９  ±  ０．０６；ＰＡＮ：０．６１  ±  ０．１０。対照とＬＰＳとの比較に関して、＊はＰが０．０２５未満であり、対照とＰＡＮとの比較に関して、＊はＰが０．０１５未満である。（ｃ）足細胞で誘導されたｕＰＡＲは遊走足細胞の先端に優先的に局在し、矢印は細胞膜の局在を示す。
【００２９】
図８  ビトロネクチンが、ヒト糸球体と、主に足細胞とで発現することを示す免疫染色画像。
【００３０】
（ａ）部分的に黄色の重複を生じる前記足細胞のマーカーのシナプトポジン（ｓｙｎｐｏ、赤色）での二重免疫蛍光染色によって示されたように、ビトロネクチン（緑色）は、ヒト糸球体と、主に足細胞とで発現する。足細胞は、ＲＴ−ＰＣＲによってテストされたように、ビトロネクチンを生成することができる。前記ビトロネクチンのプライマーは、順方向は５’  ＡＧＴＧＧＡＧＣＡＡＣＡＧＧＡＧＧＡＧＡ  ３’（配列番号１）であり、逆方向は５’  ＣＡＡＧＧＣＡＡＡＧＴＧＣＴＣＡＡＡＣＡ  ３’（配列番号２）である（データは示されない。）。（ｂ）免疫細胞化学染色によって示された蛋白尿症のげっ歯類モデルにおける足細胞でのビトロネクチンの誘導。共焦点顕微鏡によって示されたように、ビトロネクチンの発現（緑色）は、ラット又はマウスからの対照の糸球体（ｃｏｎ）で低く、前記足細胞のマーカーのシナプトポジン（ｓｙｎｐｏ、赤色）と部分的に共局在した。どんなにネフローゼの状態であっても（ＰＡＮ、ＬＰＳ、ＮＺＢ／Ｗ  Ｆｌ）、ビトロネクチンの発現は、シナプトポジンと黄色の重複を生じている足細胞で顕著に誘導される（マージ）。原倍率、６００倍。ニュージーランド黒色／白色（ＮＺＢ／Ｗ）Ｆｌマウス（ループス糸球体腎炎に関するモデル）でのビトロネクチンの発現は前記糸球体内でより斑に出現することに留意せよ。
【００３１】
図９  ｓｉＲＮＡを用いるｕＰＡＲのｍＲＮＡの安定なノックダウンを示す、免疫染色画像及びグラフ。
【００３２】
（ａ）ｓｉＲＮＡを用いるｕＰＡＲのｍＲＮＡの安定なノックダウン。（ｂ）ｕＰＡＲのｓｉＲＮＡを発現している足細胞でのｕＰＡＲタンパク質レベルの低下。（ｃ）培養足細胞の創閉鎖の時間経過。創傷周辺部からの細胞によって遊走された距離は、異なった時点での創洞の幅と関係付けられた。（ｄ）培養足細胞へのウロキナーゼ（ｕＰＡ）の添加は足細胞の運動性を変更しなかった。
【００３３】
図１０  ｕＰＡＲがβ３インテグリンと相互作用することを示す免疫染色図。
【００３４】
（ａ）異種のＣｏ−ＩＰがｕＰＡＲ及びβ３インテグリンで同時トランスフェクションされたＨＥＫ細胞の可溶化物で行われ、ＨＡ又はＦｌａｇの抗体でブロットされた。この結果は、ｕＰＡＲがβ３インテグリンと相互作用することを示す。（ｂ）異種のＣｏ−ＩＰが、マウスβ１インテグリンと、完全長ヒトｕＰＡＲか、β１インテグリンに結合できないｕＰＡＲのｃＤＮＡ（ｕＰＡＲのＤ２６２Ａ）かとで同時トランスフェクションされたＨＥＫ細胞の可溶化物で行われた。ＨＡ又はＦｌａｇの抗体でブロットされた後、この結果は、完全長ヒトｕＰＡＲはマウスβ１インテグリンと相互作用するが、ｕＰＡＲのＤ２６２Ａはマウスβ１インテグリンと相互作用しないことを示す。
【００３５】
図１１  蛋白尿症の回復における環状ＲＧＤｆＶの効果を示す棒グラフ。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
詳細な説明
本発明は、αｖβ３インテグリン阻害剤を投与することよって蛋白尿症を治療する方法に関する。本発明は、足細胞でのウロキナーゼ受容体のシグナリングの誘導が、αｖβ３インテグリンの脂質依存性活性を含むメカニズムを介して、足突起の消失と、尿タンパク質の喪失とをもたらすという発見の少なくとも一部を利用する。
【００３７】
本発明は、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）のような細胞の運動性に関係する分子研究の少なくとも一部を含む１５、１６（Ｗｅｉ，Ｙ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７３，１５５１−５（１９９６）と、Ｂｌａｓｉ，Ｆ．及びＣａｒｍｅｌｉｅｔ，Ｐ．、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ３，９３２−４３（２００２）とを参照せよ。）。ｕＰＡＲはグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー型タンパク質であり、該タンパク質はタンパク質分解酵素受容体として認識されているが、インテグリンのようなその他の膜タンパク質とのシグナル伝達に関する複合体を形成できることを主に通じる非タンパク質分解性経路にも関係している１５（Ｗｅｉ，Ｙ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７３，１５５１−５（１９９６））。ｕＰＡＲは、創傷治癒、炎症及び幹細胞動員と、ＨＩＶ−１感染、腫瘍の浸潤及び転移のような重度の病状とで重要な役割を果たす１７（Ａｌｆａｎｏ，Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９，８８６２−７（２００２））。細胞周囲のタンパク質分解制御でのｕＰＡＲの十分に確立された役割に加えて、ｕＰＡＲは、ビトロネクチン（Ｖｎ）を含む細胞外マトリクスに存在するタンパク質との相互作用を介する細胞の接着、遊走及び増殖にも関係する１８（Ｗｅｉ，Ｙ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６９，３２３８０−８（１９９４））。最近、ｕＰＡＲ−Ｖｎの相互作用の重要性が、細胞の運動性及び形態を標的とした下流のシグナリングを十分に誘導するために、ｕＰＡＲがＶｎとの結合に直接的に必要なことよって実証された１９（Ｍａｄｓｅｎ，Ｃ．Ｄ．，ら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １７７，９２７−３９（２００７））。
【００３８】
理論に拘束されないが、本発明は、脂質ラフト内のαｖβ３インテグリンの活性化に関係するメカニズムが存在すると本明細書で議論された実験的な観察にもとづく２４（Ｓｉｍｏｎｓ，Ｋ．及びＴｏｏｍｒｅ，Ｄ．、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １，３１−３９（２０００））。足細胞でのｕＰＡＲ／αｖβ３インテグリン機能を阻害することが、蛋白尿症の進行を軽減し、薬理学的介入のための新しい手段を切り開く。αｖβ３インテグリンの遮断は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの足細胞の運動性と、マウスの蛋白尿症とを低下させる。ｕＰＡＲ欠損マウスは、構成的活性型β３インテグリンが発現されない場合には、蛋白尿症から保護される。足細胞へのｕＰＡＲの遺伝子導入は尿タンパク質を喪失する能力を付与したが、内皮細胞へのｕＰＡＲの遺伝子導入は尿タンパク質を喪失する能力を付与しなかった。機構論的に、ｕＰＡＲは、細胞の運動性と、低分子量ＧＴＰアーゼのｃｄｃ４２及びＲａｃｌの活性化とを促進する足細胞のαｖβ３インテグリンを活性化するために必要とされる場合がある。ヒト及びげっ歯類の蛋白尿腎疾患では足細胞でのｕＰＡＲの発現誘導がある。ｕＰＡＲは、足細胞の遊走と、αｖβ３インテグリンの脂質依存性の活性化を含むメカニズムを介するマウスでのＬＰＳで誘導されたＦＰの消失及び蛋白尿症とのために必要とされる。これらの発見は、ｕＰＡＲ、αｖβ３インテグリン及びＶｎを含む、足細胞での新規シグナリング経路を定義する。実施例は、広範に発現したｕＰＡＲのようなタンパク質が腎臓の濾過のような基本的なメカニズムを制御するために細胞特異的なやり方で利用されるメカニズムも説明する。ｕＰＡＲの発現は全ての糸球体細胞で認められるが、ｕＰＡＲの発現は、ｕＰＡＲ−／−マウスが正常に行動する際には、前記細胞のいずれにおいても正常の腎機能のためには必要とされない。驚くべきことは、足細胞のＦＰ消失と、蛋白尿症との発生期間のおいてｕＰＡＲを必要とすることで、これは誘導経路が濾過障壁の再構築のために必要とされることを示唆する。蛋白尿症の発症過程でのｕＰＡＲの作用は足細胞でのその作用から生じ、細胞特異的プロモーターエレメントを用いて証明された。本発明の１つの局面では、蛋白尿症を治療するための方法が、ｕＰＡＲの機能を阻害することによって、αｖβ３インテグリンの機能を阻害することにより提供される。ｕＰＡＲは蛋白尿症で誘導され、ｕＰＡＲ−／−マウスは蛋白尿症の発症から保護される。本発明の１つの局面では、低分子、ペプチド及び抗体を含むｕＰＡＲ阻害剤はαｖβ３インテグリンの機能を阻害するために用いられる場合がある。
【００３９】
したがって、本発明の方法は蛋白尿症として特徴付けられる疾患を治療するために用いられる。本明細書で用いられるところの「蛋白尿」とは、例えば、足細胞の傷害のある足細胞を介して通過するいずれかの量のタンパク質を指す。例えば、アクチン−細胞骨格再構成と、ＦＰの消失とを起こした培養足細胞によるタンパク質のプロセッシングは蛋白尿を生じるであろう。本明細書で用いられるところの「足細胞の傷害」とは、蛋白尿を生じる足細胞でのＦＰの消失及び／又は皮質アクチン再構成か、その他のいずれかの構造的又は機能的な可逆的変化かを指す。ｉｎ  ｖｉｖｏシステムでは、「蛋白尿」という用語は尿中に血清タンパク質が過剰量存在することを指す。特定の実施態様では、尿中の血清タンパク質の前記過剰量は、１日あたりの血清タンパク質が、５０、１００、１５０又は２００ｍｇよりも多い。好ましい実施態様では、尿中の血清タンパク質の前記量は、１日あたり１５０ｍｇよりも多い。蛋白尿は、腎臓（腎臓）、尿、膵臓障害、ネフローゼ症候群（例えば、１日あたり３．５グラムよりも多い蛋白尿）、子癇、腎臓の毒性病変のいずれかのうちの特徴的な徴候であり、糖尿病の徴候が頻繁である。重度の蛋白尿とともに、一般的な低蛋白血症が発生する場合があり、膠質浸透圧の低下を生じる（腹水症、水腫、水胸症）。
【００４０】
本明細書で用いられるところの「蛋白尿症」とは、糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群（例えば、内因性腎不全）、腎炎症候群、腎臓の毒性病変、膜性糸球体腎炎のような糸球体疾患、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、ＩｇＡ腎症（例えば、ベルジェ病）、ＩｇＭ腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、微小変化群、高血圧性腎硬化症及び間質性腎炎を指すが、これらに限られない。
【００４１】
特定の実施態様では、本明細書で用いられるところの「蛋白尿症」とは、子癇前症、子癇、膠原病性血管疾患（例えば、全身性エリテマトーデス）、脱水、激しい運動、ストレス、良性起立性（体位性）蛋白尿症、サルコイドーシス、アルポート症候群、糖尿病、ファブリー病、感染（例えば、ＨＩＶ、梅毒、肝炎、連鎖球菌感染後の感染）、アミノ酸尿症、ファンコニー症候群、重金属の摂取、鎌状赤血球貧血、血色素尿症、多発性骨髄腫、ミオグロビン尿、臓器拒絶反応、エボラ出血熱及び爪膝蓋症候群を指す。
【００４２】
特定の実施態様では、本明細書で用いられるところの「蛋白尿症」とは、糖尿病、高血圧、腎疾患、微小変化群、膜性糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、糖尿病性腎症、感染後糸球体腎症、糸球体間質増殖性糸球体腎炎、ＨＩＶ関連腎症、ＩｇＡ腎症及び循環器疾患を指す。
【００４３】
細胞レベルで、尿中のタンパク質喪失は、足細胞の構造的再構成によって併発される。腎臓の限外濾過は、血管及び細胞の組み合わせの腎糸球体内に配置される。高度に分化した足細胞が濾過作業を行い、腎疾患での主要な標的細胞である。足細胞は、非常に動的な方法で足細胞のアクチンを利用した細胞骨格を再編成する場合がある。かかる再編成は腎臓の限外濾過障壁のインテグリティー（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）を決定する。ストレスファイバーから皮質アクチンまでの足細胞の足突起でのアクチン細胞骨格の再編成は、足細胞の足突起（ＦＰ）の消失と、尿タンパク質の喪失の発生とをもたらす。足細胞の傷害は、ＬＰＳ及びプリンアミノヌクレオシド（ＰＡＮ）を含む状態及び因子の多くによって引き起こされる場合がある。これらの変化は、前記腎臓の進行中の傷害と、経時的な腎臓機能の低下とをもたらす。本発明は、足細胞の運動性の増大と、ＦＰの消失とのために下流のエフェクターとしてαｖβ３インテグリンの活性化の機能的な重要性の驚くべき発見の一部を利用する。
【００４４】
ヘテロ２量体クラスＩ膜タンパク質受容体ファミリーに属するインテグリンは、多数の細胞マトリクスと、細胞間接着過程とで重要な役割を果たす（Ｔｕｃｋｗｅｌｌら、１９９６，Ｓｙｍｐ．  Ｓｏｃ．  Ｅｘｐ．  Ｂｉｏｌ．  ４７）。これらは、細胞外マトリクスの受容体であるβ１インテグリンと、白血球で活性化され、炎症過程で誘発される場合があるβ２インテグリンと、創傷治癒その他の病理過程での細胞応答に影響するαｖインテグリンとのクラス３つに大雑把に分けられる場合がある（Ｍａｒｓｈａｌｌ及びＨａｒｔ、１９９６，Ｓｅｍｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．  ７，１９１）。
【００４５】
ビトロネクチン受容体とも呼ばれるαｖβ３インテグリンは、多数のリガンドの血漿タンパク質、細胞外マトリクスタンパク質、細胞表面タンパク質、例えば、フィブロネクチン又はビトロネクチンのようなＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）のアミノ酸配列を含む大部分への接着を仲介する。可溶性ＲＧＤ含有ペプチドは、それらのインテグリンそれぞれと、対応する天然のリガンドとの相互作用を阻害することができる。αｖβ３インテグリンの拮抗作用は、抗αｖβ３モノクローナル抗体と、ＲＧＤ結合配列を含むペプチドと、天然のＲＧＤ含有タンパク質（例えば、ディスインテグリン）と、低分子化合物とのような多数の化合物について示されている（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｓ  １９９１，２９１，５０−５４；Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９０，２６５，１２２６７−１２２７１；Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９４，２６９，２０２３３−２０２３８；Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９９３，５１，２０６−２１８；Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９８７，２６２，１７７０３−１７７１１；Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９８，６，１１８５−１２０８）。
【００４６】
都合のよいαｖβ３インテグリン受容体リガンドは、少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも１００倍まで増大した親和性でαｖβ３インテグリン受容体に結合する。
【００４７】
本発明の１つの局面では、αｖβ３インテグリン阻害剤をこれらを必要とする患者に投与することを含む蛋白尿症を治療するための方法が提供される。本発明の１つの実施態様によれば、前記αｖβ３インテグリン阻害剤は、国際出願第ＷＯ  ９７／０８１４５  Ａｌ号公報、国際出願第ＷＯ  ００／４８９９６  Ａ２号公報、国際出願第ＷＯ  ０６０４３９３０  Ａｌ号公報、米国特許第ＵＳ２００２０７２５００号公報、米国特許第ＵＳ  ２００５０４３３４４号公報、米国特許第ＵＳ  ２００２０４５６４５号公報、米国特許第ＵＳ  ２００２０９９２０９号公報、米国特許第ＵＳ  ２００５０２０５０５号公報、米国特許第ＵＳ  ２００２０７２５１８号公報、米国特許第ＵＳ  ２００２０７７３２１号公報、米国特許第ＵＳ  ２００４０４３９９４号公報、米国特許第ＵＳ  ２００３０６９２３６号公報、米国特許第ＵＳ  ２００３１４４３１１号公報に説明された化合物である。
【００４８】
本発明の１つの実施態様では、前記αｖβ３インテグリン阻害剤は、米国特許出願第２００６／０１４８７１６  Ａｌ号公報に説明されたような式（Ｉ）Ｒ１−Ａｒｇ−Ｘ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｒ２を有するペプチド性スルホンアミドであり、Ｒ１は、Ｈ、アセチル基又はアシル基を示し、Ｒ２は、−Ｏｈ、ＯＲ３ＮＨ２、ＮＨＲ３、Ｎ（Ｒ３）２を示し、Ｒ３は、アルキル基、アラルキル基、アリール基を示し、次に、Ｘはアミノ酸を示し、Ａは（ＣＨ２）ｎを示し、Ｒ４は、Ｈ、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を示し、ｎは、１、２、３、４、５又は６を示し、前記アミノ酸は、α−アミノ基のペプチド結合を介して近傍のＡｒｇと、α−カルボキシル基のペプチド結合を介して近傍のＡｓｐのα−アミノ基とに結合される。
【００４９】
本発明の１つの実施態様では、前記αｖβ３インテグリン阻害剤は、国際出願第ＷＯ  ２００４／０１１４８７  Ａ２号公報に説明されたようなフルオロ−アルキル−環状ペプチド誘導体である。
【００５０】
本発明の１つの実施態様では、前記αｖβ３インテグリン阻害剤は、国際出願第ＷＯ  ２００５／００７６５４  Ａｌ号公報と、米国特許第６，４５１，９７２号公報とに説明されたようなＲＧＤ配列を含むペプチド模倣化合物である。
【００５１】
本発明の１つの実施態様では、前記αｖβ３インテグリン阻害剤は、国際出願第ＷＯ  ９９０６０４９号公報、国際出願第ＷＯ  ９９０５１０７号公報、国際出願第ＷＯ  ９８１４１９２号公報、国際出願第ＷＯ  ９７２４１２４号公報、国際出願第ＷＯ  ９７２４１２２号公報及び国際出願第ＷＯ  ９６２６１９０号公報に説明されたようなニ環性構造エレメントを利用した前記αｖβ３インテグリン受容体の拮抗剤である。
【００５２】
本発明の１つの実施態様では、前記αｖβ３インテグリン阻害剤は、米国特許第２００４／００６３９３４号公報に説明された化合物である。
【００５３】
本発明の前記αｖβ３インテグリン阻害剤は、単離されたペプチド及びタンパク質を含む。本明細書で用いられるところのポリペプチド、タンパク質又はこれらの断片に関して「単離された」とは、その自然環境から分離され、それを同定又は使用できる十分量で存在することをいう。タンパク質又はポリペプチドに言及する際には、単離されたとは、例えば、（ｉ）発現クローニングによって選択的に生成されたか、あるいは（ｉｉ）クロマトグラフィー又は電気泳動によって精製されたことをいう。単離されたタンパク質又はポリペプチドは、実質的に純粋である必要がないが、実質的に純粋の場合がある。「実質的に純粋」という用語とは、前記タンパク質又はポリペプチドが、天然か、ｉｎ  ｖｉｖｏのシステムかにおいて、それらの意図された使用のために実行し、適用可能な範囲で発見される場合があるその他の物質を基本的に有しないことを意味する。実質的に純粋なポリペプチドは、当業者に周知の技術によって生成される場合がある。単離されたタンパク質は医薬品で薬学的に許容可能な担体と混合される場合があるため、前記タンパク質は前記医薬品の重量あたりに単に数パーセントを含む場合がある。それにもかかわらず、前記タンパク質は、生体と会合する場合がある物質から分離された、例えば、その他のタンパク質から単離されたという意味で単離された。
【００５４】
本発明の前記αｖβ３インテグリン阻害剤は、当業者に知られた方法及び技術のいずれかを用いて生成される場合がある。例えば、αｖβ３インテグリン阻害剤は、前記タンパク質を天然に発現する供給源から精製される場合があるか、所望の変異体又はこの断片を発現するために変更された組換え体の宿主から単離される場合があるか、あるいは当業者に知られたタンパク質合成技術を用いて合成される場合がある。当業者は、ペプチド、タンパク質又はこれらの断片であるαｖβ３インテグリン阻害剤を獲得するためにさまざまな技術を容易に適合する場合がある。
【００５５】
αｖβ３インテグリン阻害剤であるその他の薬剤は、インテグリンの活性化を妨げる（例えば、低下、又は、さらなる増加の抑制）既知の薬物を含む、低分子その他の薬物を含むが、これらに限られない。かかる薬剤は日常的なスクリーニング方法を用いて同定される場合がある。例えば、本発明のαｖβ３インテグリン阻害剤は、本明細書に説明された方法及びアッセイを用いて同定される場合がある。前記スクリーニングはランダムスクリーニングの場合があるか、あるいは合理的に設計される場合がある。ランダムスクリーニングのために、仮想阻害剤はランダムに選択され、所望の生理的効果を生成するための能力についてアッセイされる。例えば、仮想変調因子は、αｖβ３インテグリンの活性化の量又は割合を選択的又は特異的に低下するための能力についてアッセイされる場合がある。当業者に知られた適切な方法又は技術のいずれかが、仮想阻害剤をアッセイするために供される場合がある。
【００５６】
合理的な設計を用いるスクリーニング方法は同一タイプのスクリーニング方法を用いるが、機能を特異的に最大にするために設計された化合物のセットを用いて開始する。合理的な選択又は設計のために、前記αｖβ３インテグリン阻害剤は、例えば、ＲＧＤ結合ドメインを利用して選択される場合がある。当業者に知られた適切な方法及び技術のいずれかが、合理的な選択又は設計のために供される場合がある。例えば、当業者は、αｖβ３インテグリン又はｕＰＡＲの特異的ペプチド配列に結合し、それらの相互作用及びシグナル伝達を妨げ、それによって、αｖβ３インテグリン活性を阻害できる医薬品を生成するために、現在利用可能な手順を容易に適合する場合がある。かかる利用可能な手順の実施例は、例えば、Ｈｕｒｂｙら、「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａ  Ｕｓｅｒ'ｓ  Ｇｕｉｄｅ，Ｗ．  Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ編、ニューヨーク州、ｐｐ２８９−３０７（１９９２）と、Ｋａｓｐｃｚａｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８：９２３０（１９８９）と、Ｈａｒｌｏｗ、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ニューヨーク州Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ出版社（１９９０）とに説明される。
【００５７】
本発明の１つの局面では、αｖβ３インテグリン阻害剤は、αｖβ３インテグリンに結合し、結果的に、αｖβ３インテグリン阻害剤として作用できる抗体及び抗体断片を含む。本発明の前記抗体は、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体と、該抗体の適切な抗原結合ドメインを含む抗体断片及び誘導体とを含む。かかる抗体又は抗体断片は、本発明の診断及び治療の実施態様で用いられることが好ましい。好ましい実施態様では、前記抗体は抗ＣＤ６１抗体である。
【００５８】
本明細書で用いられるところの「蛋白尿症の治療」は、蛋白尿の発生を妨げること、蛋白尿を低下又は抑制すること、進行を緩慢にすること、及び／又は、蛋白尿におけるその他の所望の効果を含む。本発明によれば、αｖβ３インテグリン阻害剤は、蛋白尿症の発症前か、蛋白尿症の発症後か、例えば、癌治療薬を含む治療計画のいずれかの一部かで投与される場合がある。
【００５９】
本発明の方法は、αｖβ３インテグリン阻害剤とともに、１種類よりも多いその他の治療薬を用いることを含むことが意図される。適切な例として、αｖβ３インテグリン阻害剤は、化学療法剤、抗糖尿病剤又は免疫療法剤とともに投与される場合がある。
【００６０】
本発明は、被験者の蛋白尿によって特徴付けられる疾患の存在を決定するための診断アッセイも含む。本発明のこの局面は、αｖβ３インテグリンの活性化は、傷害を受けたか、蛋白尿症かの足細胞で増加されるという発見の少なくとも一部を利用する。前記方法では、足細胞のαｖβ３インテグリンの活性量が決定される。前記量は、予測された閾値又は対照レベルと比較される。αｖβ３インテグリンの前記活性量が予測された閾値以上である場合に、蛋白尿によって特徴付けられる疾患は決定される。本明細書で用いられるところの「予測された閾値又は対照レベル」とは、健常な足細胞、例えば、足細胞の傷害又は蛋白尿によって影響されていない足細胞のαｖβ３インテグリンの活性レベルを指す。前記足細胞は生物学的試料の場合がある。前記生物学試料は、例えば、蛋白尿症の組織の生検試料の場合がある。本明細書に用いるところの「活性」とは、発現と、本明細書で説明されたような生物学的活性とを指す。
【００６１】
足細胞でのαｖβ３インテグリンの検出は、標準的な免疫染色又は免疫サイトメトリー法によって容易に実施され、当業者に容易に知られる場合がある。本明細書で用いられるところの「免疫染色」とは、鏡検のための準備で組織に着色色素又は蛍光色素を適用する技術を指す。前記アッセイは免疫金電子顕微鏡法を用いて行われる場合がある。
【００６２】
１つの実施態様では、前記診断アッセイは、アクチン−細胞骨格の形態学的変化が、その他の免疫サイトメトリー法のいずれかによって容易に検出されない場合がある細胞及び／又は組織の試料上で行われる。例えば、かかる疾患の１つは微小変化群となるであろう。微小変化群という用語は、足細胞の形態学的変化が電子顕微鏡によってのみ可視化できるという概念に由来する。免疫サイトメトリー法によって微小変化群の患者の蛋白尿を検出することは、容易で迅速な検出を提供するために、長所となるであろう。
【００６３】
前記免疫サイトメトリー法は標識化抗体を用いて行われる場合がある。抗体又はこの断片が、既知の方法を用いて、同定、可視化又は局在化できる分子に結合される場合に、前記抗体は「検出可能に標識された」といわれる。適切な検出可能な標識は、放射性標識、酵素標識、非放射性同位元素標識、蛍光標識、親和性標識、化学発光標識及び核磁気共鳴造影剤を含む。
【００６４】
適切な酵素標識の実施例は、ルシフェラーゼ、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ブドウ球菌ヌクレアーゼ、デルタ−５−ステロイドイソメラーゼ、酵母−アルコールデヒドロゲナーゼ、アルファ−グリセロールリン酸デヒドロゲナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギナーゼ、グルコースオキシダーゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、リボヌクレアーゼ、ウレアーゼ、カタラーゼ、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、グルコアミラーゼ及びアセチルコリンエステラーゼを含むが、これらに限られない。
【００６５】
適切な放射性同位標識の例は、３Ｈ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３２Ｐ、３５Ｓ、１４Ｃ、５１Ｃｒ、５７Ｔｏ、５８Ｃｏ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、１５２Ｅｕ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、２１７Ｃｉ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、４７Ｓｃ、１０９Ｐｄ等を含むが、これらに限られない。１１１Ｉｎは、肝臓による前記１２５Ｉ又は１３１Ｉで標識されたモノクローナル抗体の脱ハロゲン化の問題を回避するために、ｉｎ  ｖｉｖｏの画像化で用いられる好ましい同位体である。さらに、この放射性ヌクレオチドは、画像化のためのより好ましいガンマ放射エネルギーを有する（Ｐｅｒｋｉｎｓら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ  １０：２９６−３０１（１９８５）及びＣａｒａｓｑｕｉｌｌｏら、Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．  ２８：２８１−２８７（１９８７））。例えば、１−（ｐ−イソチオシアナトベンジル）−ＤＰＴＡとともにモノクローナル抗体に結合された１１１Ｉｎは、非腫瘍性組織、特に肝臓でわずかな取込みを示し、したがって、腫瘍局在化の特異性を増大する（Ｅｓｔｅｂａｎら、Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．  ２８：８６１−８７０（１９８７））。
【００６６】
適切な非放射性同位体標識の実施例は、１５７Ｇｄ、５５Ｍｎ、１６２Ｄｙ、５２Ｔｒ及び５６Ｆｅを含むが、これらに限られない。
【００６７】
適切な蛍光標識の実施例は、１５２Ｅｕ標識、（緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、増強型緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）、増強型黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）、増強型青緑色蛍光タンパク質（ＥＣＦＰ）を含む）蛍光タンパク質、蛍光標識、イソチオシアネート標識、ローダミン標識、フィコエリトリン標識、フィコシアニン標識、アロフィコシアニン標識、ｏ−フタルアルデヒド（ｐｈｔｈａｌｄｅｈｙｄｅ）標識及びフルオレスカミン標識を含むが、これらに限られない。
【００６８】
化学標識標識の実施例は、発光標識、イソ発光（ｉｓｏｌｕｍｉｎａｌ）標識、芳香族アクリジニウムエステル標識、イミダゾール標識、アクリジミウム塩標識、オキサレートエステル標識、ルシフェリン標識、ルシフェラーゼ標識及びエクオリン標識を含む。
【００６９】
適切な核磁気共鳴造影剤の実施例は、Ｇｄ、Ｍｎ及びＦｅのような常磁性重金属核を含む。
【００７０】
抗体への１種類又は２種類以上の分子の結合は、多くの化学メカニズム、例えば、共有結合、親和結合、挿入、配位結合及び錯体化を含むと考えられる。
【００７１】
前記共有結合は、既存の側鎖の直接縮合か、外部架橋分子の取込みかのいずれかによって達成される場合がある。二価薬剤又は多価薬剤の多くは、タンパク質分子を、その他のタンパク質、ペプチド又はアミン官能基等に結合するのに有用である。例えば、文献は、カルボジイミド、ジイソシアネート、グルタルアルデヒド、ジアゾベンゼン及びヘキサメチレンジアミンのような架橋剤で満たされる。この一覧は、当業者に知られたさまざまな結合剤を網羅することを意図しておらず、むしろ、多くの一般的な結合剤の代表例である。
【００７２】
本発明の方法によれば、αｖβ３インテグリン阻害剤は薬学的に許容可能な製剤で投与される。投与の際には、本発明の医薬品は、薬学的に許容可能な量と、薬学的に許容可能な組成物とで適用される。「薬学的に許容可能」という用語とは、活性成分の生物学的活性の有効性を妨げない無毒性物質を意味する。かかる製剤は、塩、緩衝剤、防腐剤、適合性担体（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒｓ）その他の任意の治療剤を日常的に含む場合がある。薬剤で使用される際には、前記塩は薬学的に許容可能であるべきであるが、薬学的に許容不可能な塩がこの薬学的に許容可能に調製するために都合よく用いられる場合があり、本発明の技術的範囲から除外されない。
【００７３】
本明細書で用いられるところの「薬学的に許容可能な担体」又は「生理学的に許容可能な担体」は、生理学的に適合性である、塩、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等のいずれか及び全てを含む。前記担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、経口、脊髄又は表皮の（例えば、注射又は点滴による）投与に適切であることが好ましい。投与経路に依存する場合には、活性化合物、例えば、αｖβ３インテグリン阻害剤は、前記化合物を不活性にする場合がある酸その他の自然条件の作用から前記化合物を保護するための物質でコーティングされる場合がある。前記担体は無菌であることが好ましい。
【００７４】
塩は親化合物の所望の生物学的活性を維持し、所望していない毒性効果を全く付与しない（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、（１９７７）Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：１−１９を参照せよ。）。かかる塩の例は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等のような無毒性無機酸と、脂肪族モノカルボン酸及び脂肪族ジカルボン酸、フェニル置換カルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸及び芳香族スルホン酸等のような無毒性有機酸とに由来する塩を含む。塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のようなアルカリ土類金属と、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカイン等のような無毒性有機アミンとに由来する塩を含む。
【００７５】
医薬品組成物は、酢酸塩、クエン酸、ホウ酸塩及びリン酸塩を含む適切な緩衝剤を含む場合がある。前記医薬品組成物は、任意に、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、パラベン及びチメロサールのような適切な防腐剤も含む場合がある。
【００７６】
前記医薬品組成物は単位投与剤形で都合よく提供される場合があり、薬学の当業者に周知の方法のいずれかによって調製される場合がある。全ての方法は、１種類又は２種類以上の副成分を構成する担体に前記活性剤を架橋するステップを含む。一般的に、前記組成物は、液性担体、固体担体微粒子又は両方に前記活性剤を均一かつ密接に架橋し、その後、必要な場合には、製品を成形することによって調製される。
【００７７】
非経口投与のための適切な組成物は、滅菌の水溶性又は非水溶性の前記化合物製剤を都合よく含み、受給者の血液と等張であることが好ましい。この製剤は、適切な分散剤又は湿潤剤と、懸濁剤とを用いる既知の方法に従って処方される場合がある。滅菌注射剤は、例えば、ブタンジオール溶液のような無毒で非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒の滅菌注射溶液又は懸濁液の場合もある。供される場合がある許容可能な媒体及び溶媒は、水、リンガー溶液及び生理食塩水である。さらに、滅菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として都合よく供される。この目的のために、供される場合がある無菌の固定油は、合成モノ−又はジ−グリセリドを含む。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能な製剤で用いられる場合がある。経口、皮下、静脈内、筋肉内等の投与のための適切な担体の剤型は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ出版社、ペンシルバニア州イーストンで見出される場合がある。
【００７８】
前記活性化合物は、植込剤、経皮性パッチ及びマイクロカプセル化送達システムを含む徐放性剤型のように、前記化合物を速放性から保護するであろう担体とともに調製される場合がある。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸のような生分解性、生体適合性のポリマーが用いられる場合がある。かかる剤型の製剤のための方法の多くは、特許が取られているか、あるいは当業者に一般的に知られている。Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ社、ニューヨーク州、１９７８を参照せよ。
【００７９】
したがって、本発明は、１種類又は２種類以上のαｖβ３インテグリン阻害剤を含む医薬品組成物を提供する。この医薬品組成物は、経口投与か、直腸投与か、非経口投与か、髄腔内投与か、大槽内投与か、膣内投与か、腹腔内投与か、（散剤、軟膏剤、点滴薬又は経皮性パッチによる）局所的投与か、頬内投与か、経口又は経鼻のスプレー投与かの場合がある。本明細書で用いられるところの「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、髄腔内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内への注射及び灌流を含む投与方法を指す。投与の特定方法の選択は、治療される特定の疾患状態と、達成されるべき応答のタイプ及び程度と、供される特定の薬剤又は組成物と、患者の年齢、体重、一般健康、性別及び食事と、前記薬剤又は組成物の投与時間及び排出割合と、治療の持続期間と、特定の組成物とともに組み合わせてか、あるいは同時に用いられた薬物と、医学の当業者に周知の同様の因子とについての考察を経験的に利用して行われる場合があると当業者は認識するであろう。
【００８０】
非経口注射のための本発明の医薬品組成物は、薬学的に許容可能な滅菌水溶性又は非水溶性の溶液、分散剤、懸濁剤又は乳剤と、使用する直前に、滅菌注射溶液又は分散剤中に再構成するための滅菌粉末とを含む場合がある。適切な水溶性及び非水溶性の担体、希釈剤、溶媒又は媒体の実施例は、水、エタノール、（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のような）ポリオール、カルボキシメチルセルロース及びこれらの適切な混合物と、（オリーブ油のような）植物油と、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルとを含むが、これらに限られない。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング物質の使用と、分散時に必要とされる粒子サイズの維持と、界面活性剤の使用とによって維持される場合がある。
【００８１】
本発明の前記組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含む場合もある。微生物の作用を防止することが、抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を封入することによって確保される場合がある。砂糖、塩化ナトリウム等のような等張剤を含むことが望ましい場合もある。注射可能な医薬品剤型の遅延性吸収は、ステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅延する薬剤を封入することによってもたらされる場合がある。
【００８２】
いくつかの場合には、治療剤の効果を遅延するために皮下注射又は筋肉内注射からの吸収を緩慢にすることが望ましい。これは、難水溶性の結晶又は非結晶の物質の液性懸濁剤を使用することによって達成される場合がある。その際、薬物の吸収割合が溶解割合に依存し、実際に、結晶サイズ及び結晶形態に依存する場合がある。代替的に、非経口投与された薬物剤型の遅延性吸収は、油性媒体に前記薬物を溶解又は懸濁するすることによって達成される。
【００８３】
注射可能な持効性剤型は、ポリ乳酸−ポリグリコール酸のような生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化マトリクスを成形することによって作成される。薬物放出の割合は、ポリマー中の薬物の割合と、供された特定のポリマーの性質とに依存する場合に、調節される場合がある。生分解性ポリマーの例は、ポリマー（オルトエステル）及びポリマー（無水物）を含む。注射可能な持効性剤型は、体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルション（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）中に前記薬物を封入することによっても調製される。
【００８４】
経口投与のための固体投与剤型は、カプセル剤、錠剤、ピル剤、粉末剤及び顆粒剤を含むが、これらに限られない。かかる固体投与剤型では、活性化合物は、少なくとも１つのクエン酸ナトリウム又は第２リン酸カルシウムのような薬学的に許容可能な賦形剤又は担体、及び／又は、ａ）澱粉、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール及びケイ酸のような充填剤又は増量剤と、ｂ）例えば、カルボキシルメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアカシアのような結合剤と、ｃ）グリセロールのような湿潤剤と、ｄ）寒天−寒天と、炭酸カルシウムと、馬鈴薯又はタピオカの澱粉と、アルギン酸と、特定のケイ酸塩と、炭酸ナトリウムとのような崩壊剤と、ｅ）パラフィンのような溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）と、ｆ）第４級アンモニア化合物のような吸収促進剤と、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤と、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤と、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物のような潤滑剤とともに混合されることが好ましい。カプセル剤、錠剤及びピル剤の場合には、前記投与剤型は適切な緩衝剤を含む場合もある。
【００８５】
類似のタイプの固体組成物は、乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ  ｏｒ  ｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒ）と、高分子ポリエチレングリコール等とのようなかかる賦形剤を用いる軟及び硬ゼラチンカプセル剤中の充填剤として供される場合もある。
【００８６】
錠剤、糖衣錠（ｄｒａｇｅｅｓ）、カプセル剤、ピル剤及び顆粒剤の前記固体投与剤型は、薬学の当業者に周知の腸溶コーティングその他のコーティングのようなコーティング及びシェルで調製される場合がある。それらは乳白剤を任意に含む場合があり、それらは、任意に遅延性のやり方で腸管の特定の部分に前記活性成分を、単に又は優先的に放出する組成物の場合もある。用いられる場合がある包埋型組成物（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）の実施例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
【００８７】
活性型αｖβ３インテグリン阻害剤は、適切な場合には、１種類又は２種類以上の上述の賦形剤とともに、マイクロカプセル化された剤型の場合もある。
【００８８】
経口投与のための液体投与剤型は、薬学的に許容可能な乳剤、水溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含むが、これらに限られない。前記活性化合物に加えて、前記液体投与剤型は、例えば、水その他の溶媒のような当業者に一般的に用いられる不活性希釈剤と、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、細菌油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコール及び脂肪酸エステルのような可溶化剤及び乳化剤と、これらの混合物とを含む場合がある。
【００８９】
不活性希釈剤に加えて、前記経口組成物は、湿潤剤と、乳化剤及び懸濁剤と、甘味剤、矯味剤及び芳香剤とのような補助剤を含む場合もある。
【００９０】
前記活性化合物に加えて、懸濁剤は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコールと、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンのエステルと、微結晶性セルロースと、アルミニウムメタヒドロオキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）と、ベントナイトと、寒天−寒天と、トラガントと、これらの混合物とのような懸濁剤を含む場合がある。
【００９１】
本発明のいくつかの実施態様では、前記αｖβ３インテグリン阻害剤はリポソームの形態で投与される。当業者に知られるように、リポソームは、リン脂質その他の脂質性物質に一般的に由来する。リポソームは、水性媒体で分散される単層又は多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成できる無毒性で、生理学的に許容可能で、かつ、代謝可能な脂質のいずれかが用いられる場合がある。リポソーム剤型の本組成物は、αｖβ３インテグリン阻害剤に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤等を含む場合がある。好ましい脂質は、リン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）、両方の天然物及び合成物である。リポソームを形成するための方法は当業者に知られる。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、ＭＥＴＨＯＤＳ  ＩＮ  ＣＥＬＬ  ＢＩＯＬＯＧＹ、第１４巻、ニューヨーク州Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９７６）、３３頁以降を参照せよ。
【００９２】
当業者は、本発明の方法で用いられた治療剤の有効な量が、経験的に決定される場合があり、純粋な形状か、かかる形状は、薬学的に許容可能な塩、エステル又はプロドラッグの形状で存在する形状かで供される場合があると理解するであろう。前記治療剤は、１種類又は２種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせの組成物で投与される場合がある。ヒト患者に投与される際に、本発明の前記薬剤及び組成物の１日の投与総量は、堅実な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるであろうと理解されるであろう。特定の患者のいずれかのための特定の治療上の有効な量レベルは、達成されるべき応答のタイプ及び程度と、供される特定の薬剤又は組成物と、患者の年齢、体重、一般健康、性別及び食事と、前記薬剤又は組成物の投与時間、投与経路及び排出割合と、治療の持続期間と、特定の組成物とともに組み合わせてか、あるいは同時に用いられた（化学療法剤のような）薬物と、医学の当業者に周知の同様の因子とを含むさまざまな因子に依存するであろう。
【００９３】
投与量決定の技術は当業者に周知である。例えば、良好な結果は、０．０５ｍｇ／ｋｇ／日から１０ｍｇ／ｋｇ／日まで、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日から７．５ｍｇ／ｋｇ／日まで、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日から２ｍｇ／ｋｇ／日までに及ぶ治療上の投与量を、単回投与か、１日あたり２回ないし４回の個別投与かで経口投与することによって得られる。非経口投与では、例えば、静脈内への点滴又は灌流によって、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５ｍｇ／ｋｇ／日までと、好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ／日から１．０ｍｇ／ｋｇ／日までと、さらに好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日から１．０ｍｇ／ｋｇ／日までとに及ぶ投与量が用いられる場合がある。したがって、患者のための適切な１日の投与量は、経口投与２．５ｍｇから５００ｍｇまで、好ましくは経口（ｐ．ｏ．）投与５ｍｇから２５０ｍｇまで、より好ましくは経口投与５ｍｇから１００ｍｇまでに及ぶか、あるいは静注０．５ｍｇから２５０ｍｇまでと、好ましくは静注２．５ｍｇから１２５ｍｇまでと、より好ましくは２．５ｍｇから５０ｍｇまでとに及ぶ。
【００９４】
本発明の薬剤の投与は、予防又は治療のいずれかの目的の場合がある。予防的に提供される場合には、前記薬剤は、いずれかの傷害、例えば、蛋白尿又は足細胞の傷害に先立って提供される。前記薬剤の予防的な投与は、症状の発症の割合を防止するか、あるいは低下するのに役立つ。治療学的に提供される場合には、前記薬剤は、実際の疾患の症状の発症時（又は発症後）に提供される。前記薬剤の治療上の投与は、蛋白尿の重症度及び持続期間を低下するのに役立つ。
【００９５】
本発明の前記組成物は有効な量で投与される。「有効な量」とは、単回か、あるいはさらなる投与との組み合わせが、例えば、蛋白尿を低下するか、あるいは除去する所望の応答をもたらす、本明細書で提供される前記組成物のいずれかの量である。それは前記疾患の進行を停止することに関係することがより好ましいけれども、これは前記疾患の進行を一時的に遅延することのみに関係する場合がある。これは日常的な方法によって監視される場合がある。前記疾患又は症状の治療についての所望の応答は、前記疾患又は症状の発症を遅延するか、あるいはさらに妨げる場合がある。効果のある量は、所望の治療上のエンドポイントをもたらすαｖβ３インテグリン阻害剤単独の量の場合がある。効果のある量は、所望の結果をもたらす別の薬剤との組み合わせのαｖβ３インテグリン阻害剤の量でもある。
【００９６】
当然、かかる量は、治療される特定の症状と、症状の重症度と、年齢、体調、サイズ及び体重を含む個別の患者のパラメーターと、治療の持続期間と、（もしあるのであれば）同時療法の性質と、特定の投与経路と、衛生実務担当者の知識及び専門知識内の同様の因子とに依存するであろう。これらの因子は当業者に周知であり、たんなる日常的な実験とともに扱われる場合がある。用いられた個別の成分又はこれらの組み合わせの最大投与量、つまり、堅実な医学的判断に従う最も安全な投与量が一般的に好ましい。しかし、患者が、医学的な理由か、心理的な理由か、実質的にはいずれかの別の理由かのために低投与量又は許容可能な投与量を要求する場合があると当業者によって理解されるであろう。
【００９７】
被験者に投与されるαｖβ３インテグリン阻害剤の投与量は、異なるパラメーター、特に、用いられる投与方法と、前記被験者の状態とに従って選択される場合がある。その他の因子は所望の治療期間に関係する。患者の応答が適用された最初の投与量で不十分である場合には、高投与量（すなわち異なるより局在化した送達経路による有効な高投与量）は、患者が許容可能な範囲で用いられる場合がある。
【００９８】
前記組成物を利用する際には、前記投与量は、連続的な注入か、周期的な間隔かで、連続的に送達される場合がある。特定の組成物の複数回投与の所望の時間間隔は、当業者による過度の実験なしに決定される場合がある。提供された前記組成物を投与するためのその他のプロトコルは、投与量、投与計画、投与部位、投与方法等が前述から変化すると当業者に知られるであろう。
【００９９】
例えば、テスト目的か、獣医学の治療上の目的かのために、ヒト以外の哺乳類にαｖβ３インテグリン阻害剤組成物の投与は、上述と実質的に同一の条件下で行われる。
【０１００】
本発明の前記組成物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの診断上及び治療上の有用性を有する。例えば、これらの分子は、さまざまな疾患を治療、予防又は診断するために、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｅｘ  ｖｉｖｏ培養の細胞か、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏの被験者かに投与される場合がある。本明細書で用いられるところの「被験者」という用語は、「患者」という用語と互換的に用いられ、ヒトと、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ又は霊長類、例えば、サルを含むが、これらに限られない非ヒト動物とを含むことを意図する。患者は、本明細書で説明されるような蛋白尿によって特徴付けられる疾患を含む蛋白尿疾患を有するヒト患者を含むことが好ましい。
【０１０１】
本明細書で用いられるところの「これらを必要とする患者」とは、蛋白尿によって特徴付けられる疾患に冒されている患者のいずれかを指す。本発明の１つの局面では、「これらを必要とする患者」とは、蛋白尿によって特徴付けられる疾患を有するか、あるいは有する危険性の場合がある患者のいずれかを指す。本発明の１つの実施態様では、「これらを必要とする患者」とは、癌、前癌、難治性癌又は転移性癌を有するか、あるいは有する危険性の場合がある患者である。本発明のさらに別の実施態様では、「これらを必要とする患者」とは、アルツハイマー病又は認知症のような認知障害を有するか、あるいは有する危険性の場合がある患者である。
【０１０２】
本発明で提供される組成物は、その他の治療上の治療法と組み合わせて用いられる場合がある。かかるその他の治療は、外科手術、放射線照射、冷凍手術、温熱療法、ホルモン治療、化学療法、ワクチン及び免疫療法を含む。
【０１０３】
本発明は、αｖβ３インテグリン阻害剤の場合がある候補薬剤及び分子を同定及びテストするためのいくつかの局面にも関する。これらの分子は仮想αｖβ３インテグリン阻害剤として言及される。前記仮想αｖβ３インテグリン阻害剤は、本明細書で説明されるようなアッセイ（例えば、実施例の段落で説明されるアッセイ）と同一のタイプを用いて、活性についてスクリーニングされる場合がある。かかるアッセイを用いて、追加のαｖβ３インテグリン阻害剤が同定される場合がある。
【０１０４】
本発明は、αｖβ３インテグリン阻害剤としての医薬品製剤又はリード化合物を同定するための有効な方法をさらに提供する。一般的に、スクリーニング方法はαｖβ３インテグリン活性のレベルを抑制する化合物のためのアッセイを含む。当業者によって理解されるように、前記スクリーニング方法は、実施例で供された方法を用いることによって、分子間で直接的に結合するレベルを測定する場合がある。さらに、スクリーニング方法は、前記αｖβ３インテグリン阻害剤の２次的影響、例えば、細胞又は組織の試料での蛋白尿レベルを測定するのに利用される場合がある。
【０１０５】
医薬品製剤のための広範なアッセイは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで標識化されるタンパク質間結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、イムノアッセイ、ツーハイブリッド又はスリーハイブリッドのスクリーニングのような細胞を利用したアッセイ、発現アッセイ等を含む本発明のこの局面に従って用いられる場合がある。前記アッセイ混合物は候補医薬品製剤を含む。複数のアッセイ混合物は、さまざまな濃度に対して異なる応答を得るために異なる薬剤濃度で同時に行われることが典型である。これらの濃度の１つは、例えば、以下のアッセイ検出のリストの薬剤の濃度０か、薬剤の濃度かで陰性対照として役立つことが典型的である。
【０１０６】
本発明による有用な仮想阻害剤は、それらが有機化合物であることが典型的であるけれども、多くの化学分類を含む。前記仮想変調体は、例えば、５０以上であるが、約２５００未満の分子量を有する、低分子有機化合物であることが好ましく、約１０００未満であることが好ましく、約５００未満であることがより好ましい。仮想αｖβ３インテグリン阻害剤は、タンパク質及び／又は核酸の分子との構造的な相互作用のために必要な化学官能基を含み、少なくとも１つのアミン基、カルボニル基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基を含むことが典型的であり、少なくとも２つの前記化学官能基が好ましく、少なくとも３つの前記化学官能基がさらに好ましい。前記仮想変調体は、上記で同定された官能基の１種類又は２種類で置換された、環状炭素又は複素環の構造、及び／又は、芳香族又は多環芳香族の構造を含む場合がある。仮想変調体は、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロール、イソプレノイド、プリン、ピリミジン、誘導体又は上述の構造類似体か、これらの組み合わせ等かのような生体分子の場合もある。前記仮想変調体が核酸分子の場合には、前記薬剤は、本明細書で定義されたような改変型核酸分子も考えられるけれども、ＤＮＡ又はＲＮＡの分子であることが典型的である。
【０１０７】
本明細書で説明されたような細胞を利用したアッセイは、細胞試料及び／又は培養細胞を用いて行われる場合があると考えられる。生検の細胞及び組織と、培養で増殖された細胞株とは、本発明の方法で有用である。
【０１０８】
仮想αｖβ３インテグリン阻害剤は、合成又は天然の化合物のライブラリーを含む広範な供給源から得られる。例えば、多数の方法が、ランダム化されたオリゴヌクレオチドの発現、有機合成コンビナトリアルライブラリー、ランダムペプチドのファージディスプレイライブラリー等を含む、広範な有機化合物及び生体分子のランダム及び指向型合成のために利用できる。代替的に、細菌、真菌、植物及び動物の抽出物の形状の天然化合物ライブラリーが利用できるか、あるいは容易に作成される。追加的に、天然及び合成的に生成されたライブラリー及び化合物は、従来の化学、物理及び生化学の方法を通じて容易に改変される場合がある。さらに、既知の医薬品製剤が、前記製剤の構造類似体を生成するために、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化等のような指向型又はランダムの化学修飾を受ける場合がある。
【０１０９】
さまざまなその他の試薬は混合物に含まれる場合もある。これらは、至適なタンパク質間及び／又はタンパク質−核酸間の結合を促進するために用いられる場合がある塩、緩衝剤、中性タンパク質（例えば、アルブミン）、界面活性剤等のような試薬を含む。かかる試薬は、反応化合物の非特異的又はバックグラウンドの相互作用を低下する場合もある。抗菌剤等のようなアッセイの効率を向上するその他の試薬が用いられる場合もある。
【０１１０】
Ｅ．ｃｏｌｉを用いる完全に天然のポリペプチドを生成するための必要条件は、強力な調節可能なプロモーターと、有効なリボソーム結合部位とを使用することである。この目的のために用いられる場合があるプロモーターは、温度感受性バクテリオファージλｐＬ−プロモーター、ＩＰＴＧで誘導可能なｔａｃ−プロモーター又はＴ７−プロモーターを含む。例えば、ｐＫＣ３０（λｐＬ；Ｓｈｉｍａｔａｋｅ及びＲｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｎａｔｕｒｅ  ２９２：１２８（１９８１））、ｐＫＫ１７３−３（ｔａｃ、Ａｍａｎｎ及びＢｒｏｓｉｕｓ、Ｇｅｎｅ  ４０：１８３（１９８５））又はｐＥＴ−３（Ｔ７−プロモーター（Ｓｔｕｄｉｅｒ及びＭｏｆｆａｔ、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  １８９：１１３（１９８６））のような適切なプロモーター構造と、有効なリボソーム結合部位とを有する多数のプラスミドが説明されている。
【０１１１】
Ｅ．ｃｏｌｉで本発明に従ってＤＮＡを発現するための多数のその他の適切なベクターシステムが、従来から知られ、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ出版社（１９８９））に説明される。
【０１１２】
特定の発現ベクターに特異的に適合される適切なＥ．ｃｏｌｉ株は当業者に知られる（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ出版社（１９８９））。クローニング実験の実験の実施と、Ｅ．ｃｏｌｉでのポリペプチドの発現と、前記ポリペプチドの作成及び精製とは知られ、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ出版社（１９８９）に説明される。原核生物に加えて、酵母のような真核生物が用いられる場合もある。
【０１１３】
酵母での発現のために、例えば、プラスミドＹＲｐ７（Ｓｔｉｎｃｈｃｏｍｂら、Ｎａｔｕｒｅ  ２８２：３９（１９７９）；Ｋｉｎｇｓｍａｎら、Ｇｅｎｅ  ７：１４１  （１９７９）；Ｔｓｃｈｕｍｐｅｒら、Ｇｅｎｅ  １０：１５７（１９８０））と、プラスミドＹＥｐｌ３（Ｂｗａｃｈら、Ｇｅｎｅ  ８：１２１−１３３（１９７９））とが用いられる。前記プラスミドＹＲｐ７は、トリプトファンのない培地で増殖することができない酵母変異体（例えば、ＡＴＣＣ第４４０７６番）のための選択マーカーを提供するＴＲＰｌ遺伝子を含む。その後、培養がトリプトファンなしで実施される際に、用いられた酵母株の特徴のような前記ＴＲＰｌの欠損が存在することは、形質転換の検出に効率的な助成を与える。同一のことが、ＬＥＵ−２欠損変異体を完成するために用いられる場合がある前記酵母遺伝子ＬＥＵ−２を含むプラスミドＹＥｐｌ３にもあてはまる。
【０１１４】
酵母のためのその他の適切なマーカー遺伝子は、例えば、ＵＲＡ３及びＨＩＳ３の遺伝子を含む。酵母ハイブリッドベクターは、該ハイブリッドベクター及びこの前駆体の構築及びクローニングが宿主細菌で行われる場合があるために、宿主細菌、特に、Ｅ．ｃｏｌｉのための複製開始点及びマーカー遺伝子も含むことが好ましい。酵母での発現に適切なその他の発現制御配列は、例えば、ＰＨＯ３又はＰＨＯ５の遺伝子の配列を含む。
【０１１５】
酵母ベクターのためのその他の適切なプロモーター配列は、ＡＤＨＩ遺伝子の５’フランキング領域（Ａｍｍｅｒｅｒ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １０１：１９２−２１０（１９８３））か、３−ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｈｉｔｚｅｍａｎら、Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２５５：２０７３（１９８０））か、エノラーゼ、グリセルアルデヒド−３−リン酸−デヒドロゲナーゼ、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸−デカルボキシラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、グルコース−６−リン酸イソメラーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼ及びグルコキナーゼのようなその他の解糖系酵素（Ｋａｗａｓｋｉ及びＦｒａｅｎｋｅｌ、ＢＢＲＣ  １０８：１１０７−１１１２（１９８２））かを含む。適切な発現プラスミドを構築する際に、これらの遺伝子に関係する終結配列は、ｍＲＮＡのポリアデニル化及び終結を可能にするために発現されるべき配列の３’末端で前記発現ベクターに挿入される場合もある。
【０１１６】
一般的に、酵母適合性プロモーターと、複製開始配列及び終結配列とを含むベクターのいずれかが適切である。したがって、前記酵母２μプラスミドＤＮＡに相同な配列を含むハイブリッドベクターが用いられる場合もある。かかるベクターは、２μプラスミドが存在する細胞内に組換えによって取り込まれるか、あるいは自律的に複製する。
【０１１７】
酵母に加えて、当然、その他の真核生物システムが本発明に応じるポリペプチドを発現するために用いられる場合がある。ジスルフィド架橋の形成、グリコシル化、リン酸化及び／又はオリゴマー化のような翻訳後修飾が、組換えＤＮＡによって生物学的に活性型の真核生物のタンパク質の発現のために頻繁に必要であるため、哺乳類の細胞株だけでなく、昆虫の細胞株でも本発明に応じるＤＮＡを発現することが望ましい場合がある。
【０１１８】
対応するベクターシステムの機能的な必要条件は、特に、適切なプロモーターと、終結及びアデニル化のシグナルと、哺乳類の細胞株で複製及び選択を行うことを可能にするエレメントとを含む。
【０１１９】
本発明の好ましい実施態様では、特定の適切なプロモーターが足細胞特異的プロモーターである。足細胞特異的プロモーターはポドシンプロモーターのような足細胞でのみ発現するプロモーターである。
【０１２０】
本発明に応じるＤＮＡ分子を発現するために、哺乳類細胞と、Ｅ．ｃｏｌｉ．のような原核生物との両方で複製可能なベクターを用いることが特に望ましい。ＳＶ４０、エプスタイン−バール−ウイルス等のようなウイルスシステムに由来するベクターは、例えば、ｐＴＫ２、ｐＳＶ２−ｄｈｆｖ、ｐＲＳＶ−ｎｅｏ、ｐＫＯ−ｎｅｏ、ｐＨｙｇ、ｐ２０５、ｐＨＥＢｏ等を含む（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、ニューヨーク州Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ出版社（１９８９））。
【０１２１】
適切な宿主細胞、例えば、ＣＨＯ細胞での形質転換後、対応する形質転換細胞が、選択可能なマーカー（チミジン−キナーゼ、ジヒドロ葉酸リダクターゼ、緑色蛍光タンパク質等）の助成で得られる場合があり、対応するポリペプチドは発現後に単離される。前記ベクターのための適切な前記宿主細胞は知られ、形質転換のための技術は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、ニューヨーク州Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ出版社（１９８９）に説明されるようなもの（微量注入法、電気穿孔法、カルシウムリン酸法等）である。
【０１２２】
原核細胞又は真核細胞のシステムで対応するＤＮＡ断片をクローニングするために、選択されたベクターは、例えば、制限エンドヌクレアーゼで切断される場合があり、その後、形成された直鎖型ベクターの任意の修飾後、対応する制限末端を備えている発現制御配列が挿入される。（翻訳の方向の）３’末端で、前記発現制御配列は制限エンドヌクレアーゼの認識配列を含むため、前記発現制御配列を既に含んでいる前記ベクターは前記制限酵素で消化され、適合する末端で提供される本発明に応じる前記ＤＮＡ分子が挿入される。前記ベクターＤＮＡ内に第２制限エンドヌクレアーゼを用いて既に前記制限酵素を含む前記ベクターを開裂し、生成された前記ベクター断片に妥当な末端で提供された前記ＤＮＡ断片を挿入するために有用である。必要とされる技術は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、ニューヨーク州Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ出版社（１９８９）で説明される。
【０１２３】
特殊化された前記ＤＮＡ分子を除いて、本発明は、本明細書で説明されたベクター、特に、発現ベクターを調製するための処理にも関する。これらのベクターは、対応する末端を有し、制限酵素で切断されたベクターＤＮＡに挿入される前記タンパク質の機能的な誘導体又は断片をコードし、発現制御配列が挿入されたＤＮＡの発現を制御するように実施例を通じて説明された前記発現制御配列を含む、ＤＮＡで特徴付けられる。組換えＤＮＡの発現によってか、あるいは天然の受容体分子から得られる本発明の前記ペプチド及び抗体薬剤は、当然、化学又は酵素の処理によって誘導される場合もある。
【０１２４】
また、本発明の技術的範囲内のものは、本発明の組成物を含むキットと、取扱説明書とである。前記キットは化学療法剤のような少なくとも１つの追加の試薬をさらに含む場合がある。
【０１２５】
キットは、１種類又は２種類以上の収容手段か、試験管、バイアル、フラスコ、ビン、注射器等のような一連の収容手段かをぎっしりと受け入れるために区分化されている運搬手段を含む場合がある。前記収容手段の１つか、一連の収容手段かは、１種類又は２種類以上のαｖβ３インテグリン阻害剤か、これらの発現のための組換えベクターかを含む場合がある。第２の収容手段か、一連の収容手段かは、細胞傷害性薬物か、αｖβ３インテグリン抗体（又はこの断片）かのような第２の治療剤を含む場合がある。
【０１２６】
別の化合物又は物質に結合されたαｖβ３インテグリン阻害剤を含む本発明の治療方法で使用するためのキットが調製される場合がある。キットの構成要素は、液体培地か、凍結乾燥された形状かのいずれかで包装される。前記αｖβ３インテグリン阻害剤又はこの断片が、放射活性金属イオン又は治療剤原子団のように、標識又は治療原子団が結合されるコンジュゲートの形状で前記キットで用いられる際に、かかるコンジュゲートの成分は、中間体の形状で完全にコンジュゲートされた形状か、前記キットの使用者によってコンジュゲート化されるべき個別の原子団かのいずれかで供給される場合がある。
【０１２７】
本発明は、以下の明細書で列挙されるか、あるいは図面で図示される、構成の詳細と、構成要素の配置との適用に限られない。本発明は別の実施態様が可能であり、さまざまな方法で実行されるか、あるいは実施される。また、本明細書で用いられるところの専門用語及び学術用語は説明を目的とし、限定して解釈されるべきでない。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、又は、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」と、これらの変形とを本明細書で使用することは、以後に列挙される用語及びこの同義語と、追加の用語とを含むことを意味する。
【０１２８】
本発明は、決してさらに限定して解釈されるべきでない以下の実施例によってさらに示される。本出願を通じて引用された（参考文献、特許公報、特許出願公開公報及び継続特許出願を含む）全ての文献の全内容は本明細書で明確に引用により取り込まれる。
【実施例１】
【０１２９】
ウロキナーゼ受容体による腎臓障壁機能の改変
本実施例では、ｕＰＡＲの役割が正常状態及び疾患状態間での足細胞の構造及び機能の制御について解析された。ｕＰＡＲ２０（Ｄｅｗｅｒｃｈｉｎ，  Ｍ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９７，  ８７０−８（１９９６））、ｕＰＡ２１（Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ，  Ｐ．ら、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ７４８，３６７−８１；議論３８１−２（１９９５））、Ｖｎ２２（Ｚｈｅｎｇ，  Ｘ．，ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９２，１２４２６−３０（１９９５））及びβ３インテグリン２３（Ｓｕｎｄ，  Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０２，２９３４−９（２００５））に関する欠損マウスは、リポ多糖（ＬＰＳ）と、ＦＰの消失をもたらすことが知られる処理と、蛋白尿９（非特許文献９）とで感作された。ｕＰＡＲは正常な腎臓濾過に不必要であるが、ヒト及びげっ歯類の腎疾患で見られる腎臓透過選択性の消失に関して、足細胞では必要とされるが、内皮細胞では必要とされないことが示された。足細胞のｕＰＡＲから生じる蛋白尿シグナルはウロキナーゼに非依存性であり、足細胞のＦＰの消失と、ＬＰＳで誘導された蛋白尿とのために必要である。
【０１３０】
結果
ヒト及びげっ歯類の蛋白尿症でのｕＰＡＲ誘導
我々は、ｕＰＡＲタンパク質がヒト糸球体で発現されるかを最初にテストし（図１Ａ）、シナプトポジン標識によって同定される足細胞を含む糸球体細胞の多くで発現を見出した２５（Ｍｕｎｄｅｌ，  Ｐ．ら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １３９，１９３−２０４（１９９７））。次に、我々はヒト蛋白尿腎疾患でのｕＰＡＲのｍＲＮＡの発現を調べた（図１Ｂ）。我々は、ヒト腎臓生検から単離された糸球体を用いて定量的リアルタイムＰＣＲを実施した２６（Ｓｃｈｍｉｄ，  Ｈ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ６４，３５６−６０（２００３））。我々は、糸球体疾患のない患者（ｃｏｎ、８人）と、足細胞のＦＰの消失及び蛋白尿の症状の巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ、１４人）及び糖尿病性腎症（ＤＮ、２０人）の患者とからのＲＮＡ試料でのｕＰＡＲの発現を解析した６（非特許文献６）。我々は糸球体疾患のない患者で低レベルの糸球体のｕＰＡＲのｍＲＮＡの発現を見出した（図１Ｂ）。対照的に、生検でＦＳＧＳと証明された患者は糸球体でのｕＰＡＲの発現の顕著な増大があった（ＦＳＧＳ  ０．３５  ±  ０．１７  ｖｓ  ｃｏｎ  ０．１４  ±  ０．０２，＊  ＊ｐ＜０．０５）（図１Ｂ）。糸球体のｕＰＡＲのｍＲＮＡの発現のさらに強力な誘導が糖尿病性腎症の患者で見出された（０．６９  ±  ０．２１  ｖｓ  ｃｏｎ  ０．１４  ±  ０．０２，  ＊ｐ＜０．０１２）（図１Ｂ）。
【０１３１】
ｕＰＡＲの発現の増大を示す糸球体の細胞をテストするために、我々は、ピューロマイシンアミノヌクレオシド腎症（ＰＡＮ）のラットモデル２７（Ｎａｋａｍｕｒａ，  Ｔ．，ら、Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ６４，６４０−７（１９９１））と、ＬＰＳで誘導された一過性ネフローゼ症候群のマウスモデル９（非特許文献９）と、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のＮＺＢ／Ｗ  Ｆｌマウスモデル２８（Ｋｅｌｌｅｙ，  Ｖ．Ｅ．及びＣａｖａｌｌｏ，  Ｔ．、Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ３５，２１３−２０（１９７６））とを含む、蛋白尿と、足細胞のＦＰの消失とを誘導可能な３つの異なる動物モデルで腎臓内でのｕＰＡＲの局在を調べた。免疫蛍光法及び共焦点顕微鏡を用いて、我々は、対照のラット又はマウスの糸球体でのｕＰＡＲの低発現を見出した（図１Ｃ）。ｕＰＡＲは、シナプトポジンで二重免疫蛍光染色によって示されるように、足細胞で部分的に局在化された２５（Ｍｕｎｄｅｌ，  Ｐ．ら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １３９，１９３−２０４（１９９７））。対照的に、３つの蛋白尿モデル全てでｕＰＡＲタンパク質の発現は、シナプトポジンとの重複から生じる黄色の染色パターンによって示されるように、足細胞を含む糸球体細胞で顕著に増大された（図１Ｃ）。ＮＺＢＡＶ  Ｆｌのループスマウスモデルにおいて、ｕＰＡＲがより斑な分布で糸球体の腎炎領域において優先的に見出されたことは注目すべきである。かかる分布は、足細胞が細胞性半月体に集合する場合があるマウス糸球体腎炎で近年報告された１２（非特許文献１２）。糸球体ｕＰＡＲ標識に加えて、我々は、正常及び疾患症状下で不変と考えられた近位尿細管細胞でのｕＰＡＲの発現も見出した（データは示されない。）。ｕＰＡＲタンパク質の発現の増大は、ＬＰＳ及びＰＡＮで処理された培養足細胞（図７Ｂ）でも観察され、ｕＰＡＲは細胞膜に優先的に局在された（図７Ｃ）。ｕＰＡＲリガンドのＶｎの解析は、ヒト腎臓の足細胞でのＶｎの顕著な染色を示した（図８Ａ）。我々は、対照と比較した際に、ＰＡＮラット及びＬＰＳラットと、ループスマウスとの足細胞でのＶｎ標識の誘導を検出した（図８Ｂ）。全体として、足細胞のＶｎに関する発現プロファイルは、ｕＰＡＲに関して我々が観察したパターンに類似した。
【０１３２】
足細胞を含む前記糸球体細胞内でのｕＰＡＲの細胞内局在を定義するために、ｕＰＡＲのｍＲＮＡの誘導がヒトの糖尿病性腎症で最も強い（図１Ｂ）ため、我々は、正常及び糖尿病の動物でのｕＰＡＲの局在を解析した（図１Ｄ）。我々は、正常と、高血糖症がストレプトゾトシン注射によって誘導された３ヶ月齢及び１２ヶ月齢の糖尿病ラットとの糸球体壁において、ｕＰＡＲの半定量的免疫金解析と、透過型電子顕微鏡観察とを実施した２９（Ｍａｕｅｒ，  Ｓ．Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ３４，１６４３−５（１９７４））。正常条件下で、ｕＰＡＲの発現は足細胞（図１Ｄ）を含む糸球体の全ての細胞タイプで見出された（表１）。形態学的解析は、足細胞、糸球体間質及び内皮細胞でｕＰＡＲの均一な分布を示した（表１）。１２月齢の糖尿病ラットは糸球体壁の全ての細胞でｕＰＡＲ標識の増大を示した（図１Ｅ）。内皮のｕＰＡＲの発現は、対照と比較した際に、管腔膜及び基底膜の局面でより強かった。興味深いことに、足細胞のｕＰＡＲは、ＦＰの基底膜の局面のみで３及び１２月齢の糖尿病ラットで増大された。糸球体間質細胞は、正常及び疾患状態下では全く相違がない高レベルのｕＰＡＲを発現した。
【０１３３】
足細胞のｕＰＡＲは、足突起の消失と、蛋白尿とのために必要とされる。
【０１３４】
ｕＰＡＲが足細胞のＦＰ構造及び機能の制御で直接的な役割を有するかどうかを調査するために、我々は、野生型マウスと、ｕＰＡＲ−／−マウス３０（Ｒｉｊｎｅｖｅｌｄ，  Ａ．Ｗ．ら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６８，３５０７−１１（２００２））とのＦＰの形態をＬＰＳ投与の前後で比較した。形態学的に、野生型マウス又はｕＰＡＲ−／−マウスの足細胞ＦＰの構造間の違いが全くない（図２Ａ、ｃｏｎ）。しかし、ＬＰＳ注射２４時間後、我々は、野生型マウスでは足細胞のＦＰの消失を見出したが、ｕＰＡＲ−／−マウスでは見出せず（図２Ａ、ＬＰＳ）、これは足細胞のＦＰの消失と、ｕＰＡＲの発現との発生過程での機能的関連を示唆している。ＬＰＳで誘導されたＦＰの消失からの保護が、ｕＰＡＲ−／−マウスで糸球体ｕＰＡＲを回復することによって克服される場合があるかどうかをテストするために、我々は、我々が以前に報告したｕＰＡＲ−ｃＤＮＡを送達するための遺伝子送達プロトコルを利用した３１、３２、８（Ｍａｙｅｒ，  Ｇ．ら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ  １１６，１７６３−７３（２００３）、Ｍｏｌｌｅｒ，  Ｃ．Ｃ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ（２００６）及び非特許文献８）。ｕＰＡＲをエンコードしているプラスミドと、ｕＰＡＲをエンコードしていない対照空ベクターとの遺伝子送達２４時間後、我々は、ｕＰＡＲ及びシナプトポジンの二重免疫蛍光標識によって確認されたように、ｕＰＡＲ−／−マウスの足細胞を含む糸球体細胞でｕＰＡＲの発現を見出した（図２Ｂ）。遺伝子送達後のｕＰＡＲの発現レベルを監視するために、我々はイムノブロットを行った。ｕＰＡＲの遺伝子送達１４時間後、ｕＰＡＲタンパク質は肝臓で見出され、糸球体抽出物において低発現で見出された（図２Ｃ）。ｕＰＡＲの回復は足細胞のＦＰの形態を変えなかった（図２Ｄ、ｃｏｎ）。しかし、ＬＰＳ及びｕＰＡＲ−ｃＤＮＡのｕＰＡＲ−／−マウスへの同時投与は、ＬＰＳで処理された野生型動物（図２Ａ、ＬＰＳ）に類似するＦＰの消失を生じた（図２Ｄ、ＬＰＳ）。対照的に、我々は、対照ベクターを受け取ったｕＰＡＲ−／−マウスで、ＬＰＳの同時投与後でさえ、ＦＰの変化を全く見出せなかった（図２Ｄ、ＬＰＳ）。
【０１３５】
蛋白尿の発生におけるｕＰＡＲの再構成の機能的影響を研究するために、我々は、野生型マウスと、ｕＰＡＲ−／−マウスと、ｕＰＡＲが再構築されたｕＰＡＲ−／−マウスとの尿タンパク質の排出をＬＰＳ注射の前後で解析した（図２Ｅ）。ＰＢＳで処理された対照マウス及びｕＰＡＲ−／−マウスは顕著な蛋白尿を全く示さなかった一方、野生型マウスではＬＰＳ注射は顕著に蛋白尿を誘導したが、ｕＰＡＲ−／−マウスと、対照プラスミドを受け取ったｕＰＡＲ−／−マウスとでは誘導されなかった。これらのデータはｕＰＡＲ−／−マウスは尿タンパク質の喪失から保護されることを示す。最も重要なのは、ｕＰＡＲ−ｃＤＮＡで再構築されたｕＰＡＲ−／−マウスは、ＬＰＳ注射後のみ、野生型マウスと同様に、重篤な蛋白尿を発生する（図２Ｅ）。蛋白尿の程度は、ＬＰＳで処理された野生型マウスと、ｕＰＡＲ−ｃＤＮＡで再構築されたｕＰＡＲ−／−マウスとで類似する。要約すると、これらのデータは、ｕＰＡＲがマウスにおいてＬＰＳで誘導された蛋白尿の発生に必要であることを強く示唆する。
【０１３６】
ｕＰＡＲは足細胞のＦＰの消失を組織化することによって蛋白尿の発生においてその効果を発揮するということが最も論理的だと思えるとしても、糸球体内皮細胞のｕＰＡＲはうまく寄与しているという可能性がまだ考えられた。したがって、我々は、足細胞（ポドシン−ｕＰＡＲ）３３（Ｍｏｅｌｌｅｒ，  Ｍ．Ｊ．ら、Ｇｅｎｅｓｉｓ  ３５，３９−４２（２００３））か、内皮細胞（ＩＣＡＭ２−ＵＰＡＲ）３４（Ｖｅｌａｓｃｏ，  Ｂ．ら、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ８，８９７−９０４（２００１））かで細胞特異的な発現が可能な異なる２つの細胞特異的プロモーターの制御下でｕＰＡＲのｃＤＮＡ遺伝子導入を実施した（図２Ｆ）。ｕＰＡＲの細胞タイプ特異的な発現は、シナプトポジンか、内皮マーカーのＣＤ３１かを用いて二重免疫蛍光標識によって監視された３５（Ｚｅｉｓｂｅｒｇ，  Ｅ．Ｍ．ら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １３，９５２−６１（２００７））（図２Ｇ）。足細胞でのｕＰＡＲの前記発現はＬＰＳで誘導された蛋白尿のために必要とされた一方、内皮細胞でのｕＰＡＲの前記発現はＬＰＳ抵抗性と関係があった。これらの結果は、足細胞のｕＰＡＲがＬＰＳで誘導された蛋白尿のために必要とされ、重要であることを示す。
【０１３７】
ｕＰＡＲは足細胞の運動性を組織化する。
【０１３８】
足細胞のｕＰＡＲの機能を理解しはじめるために、我々は細胞の運動性でのｕＰＡＲの役割を考えていた１６（非特許文献１６）。足細胞のＦＰの消失は、ＧＢＭ上での足細胞のＦＰの伸展を生じる運動性事象を示す場合がある。したがって、我々は、安定なｓｉＲＮＡを用いてｕＰＡＲの安定なノックダウン前後の足細胞の運動性を培養足細胞で研究した。ｕＰＡＲ−ｓｉＲＮＡの効率は、半定量的なＲＴ−ＰＣＲ（図９Ａ）と、ウエスタンブロット（図９Ｂ）との両方によって確かめられた。その後、我々は、Ｉ型コラーゲン（データは示されない。）と、蛋白尿症の糸球体で誘導されるｕＰＡＲの既知の結合パートナーのＶｎ１０（非特許文献１０）との上で分化した足細胞のランダムな遊走を評価するために、改変型マルチウェル・ボイデン・チャンバー・アッセイを用いた（図８Ｂ）。２４時間のＬＰＳ又はＰＡＮの処理は、野生型足細胞の遊走を顕著に促進した（図３Ａ、Ｂ）。対照的に、ｕＰＡＲのノックダウンは、正常条件下と、ＬＰＳ又はＰＡＮでの処理後とで遊走する足細胞の数を顕著に低下した（図３Ａ、Ｂ）。これらの結果は、足細胞がＬＰＳ又はＰＡＮに応答する大多数を遊走し、ｕＰＡＲが足細胞の細胞遊走のために必要であることを示す。
【０１３９】
その後、我々は、改変型創傷治癒アッセイを用いて足細胞の空間的な運動性におけるｕＰＡＲの役割を解析した１１（非特許文献１１）。遊走した足細胞は異なる時点で計測され、創傷周辺部から細胞によって遊走された距離が創洞の全幅と関係付けられた。対照細胞と比較して、ＬＰＳ又はＰＡＮの処理は、２４時間後、足細胞の創閉鎖を顕著に促進し（図３Ｃ、Ｄ）、また知見が、１２時間、２４時間及び４８時間の時点において類似のパターンで得られた（図９Ｃ）。外部のウロキナーゼの追加は足細胞の指向性の遊走を変化しなかったが（図９Ｄ）、ｕＰＡＲのノックダウンは、ＬＰＳ又はＰＡＮの投与の前後で足細胞の指向型遊走を強力に低下し、大規模に集合されていない創傷のままである（図３Ｃ、Ｄ）、（図９Ｃ）。合わせて、これらのデータは、ｕＰＡＲがランダム及び指向型の足細胞の遊走のために重要であることを示唆する。
【０１４０】
ｕＰＡＲは足細胞のαｖβ３インテグリンを活性化する。
【０１４１】
ｕＰＡＲは細胞質側末端のないＧＰＩアンカー型タンパク質であるため、ｕＰＡＲからのシグナル伝達は、インテグリンのような膜タンパク質との側方調節機構（ｌａｔｅｒａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）に関係すると一般的に考えられている１６（非特許文献１６）。最近、Ｍａｄｓｅｎらによる論文は、ｕＰＡＲで誘導される細胞接着と、遊走で必要とされるＶｎ結合とが、ｕＰＡＲとインテグリンとの相互作用と独立的に起こる場合があることを説明した１９（非特許文献１９）。Ｖｎ上での足細胞の運動性がｕＰＡＲ依存的方法で増大され（図３）、Ｖｎは蛋白尿症の糸球体で誘導される（図８Ｂ）。したがって、ｕＰＡＲ−Ｖｎ複合体か、ｕＰＡＲ−Ｖｎ−インテグリン複合体かは、足細胞の運動性を促進し、ＬＰＳに応答するＦＰの消失を促進することが可能であると明らかにした。インテグリンは、不活性又は活性の立体構造の場合がある３６（Ａｒｎａｏｕｔ，  Ｍ．Ａ．ら、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ  ２１，３８１−４１０（２００５））（図４Ａ）。後者は、α５β１インテグリンの相互作用のために重要であるｕＰＡＲのドメイン３のような相互作用作動剤との会合によって刺激された３７、３８（Ｃｈａｕｒａｓｉａ，  Ｐ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８１，１４８５２−６３（２００６）及びＷｅｉ，  Ｙ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８２，３９２９−３９（２００７））。Ｄｅｇｒｙｓｅらは、近年、αｖβ３依存性シグナリング経路を活性化する新しい走化性エピトープとして作用するｕＰＡＲのドメイン２にインテグリン相互作用配列を同定した３９（Ｄｅｇｒｙｓｅ，  Ｂ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８０，２４７９２−８０３（２００５））。糸球体のｕＰＡＲ及びＶｎの我々の知見が与えられた際に、我々はＶｎ受容体のαｖβ３インテグリンに特に興味を持った３６（Ａｒｎａｏｕｔ，  Ｍ．Ａ．ら、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ  ２１，３８１−４１０（２００５））。実際に、足細胞ＦＰのαｖβ３インテグリンの局在（図４Ｂ）３１（Ｍａｙｅｒ，  Ｇ．ら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ  １１６，１７６３−７３（２００３））と、ｕＰＡＲの分布（図４Ｂ）とは類似した。さらに、ｕＰＡＲはβ３インテグリンと相互作用する（図１０Ａ）。したがって、我々は、αｖβ３インテグリンが、ｕＰＡＲと、足細胞の遊走と、尿蛋白の発生との機能的な結合を提供する場合があると仮説を立てた。β３インテグリンの遺伝子欠損か、αｖβ３インテグリンリガンドのＶｎの遺伝子欠損かは、ＬＰＳで感作された際に、蛋白尿からの保護をもたらした（図４Ｃ）。これは、Ｖｎ及びβ３インテグリンの両方がＬＰＳで誘導される蛋白尿のために必要とされるが、いずれか１つは正常な腎発生及び機能に不必要であることを意味する（図４Ｃ）。足細胞の発生における発表されたｕＰＡＲのインタラクトーム（ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍｅ）と、α３β１インテグリンの重要性との内容４０（Ｋｒｅｉｄｂｅｒｇ，  Ｊ．Ａ．ら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２２，３５３７−４７（１９９６））が与えられた際に、我々は、足細胞のｕＰＡＲシグナリング経路におけるα３β１インテグリンの潜在的な寄与も解析し、ヒト３８（Ｗｅｉ，  Ｙ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃ��ｅｍ  ２８２，３９２９−３９（２００７））及びマウスのα３β１インテグリンに結合できないｕＰＡＲ変異体Ｄ２６２ＡをエンコードするｕＰＡＲのｃＤＮＡを利用した（図１０Ｂ）。足細胞のｕＰＡＲのこのタイプの発現は、ＬＰＳで誘導される蛋白尿の発生をもたらし、足細胞のｕＰＡＲがαｖβ３インテグリンを介して優先的にシグナルを送るという考えを支持している。ｕＰＡＲがウロキナーゼに依存性及び非依存性の経路に関係するため１６（非特許文献１６）、我々はｕＰＡＲ依存性蛋白尿経路におけるウロキナーゼの寄与も調査した。我々はｕＰＡ−／−マウスを利用し、ＬＰＳでそれらを処理した。興味深いことに、これらのマウスは蛋白尿を生じ、ｕＰＡが腎臓濾過障壁におけるＬＰＳで仲介されるｕＰＡＲの効果のために必要とされないことを示唆している（図４Ｃ）。
【０１４２】
ｕＰＡＲ−／−、β３インテグリン−／−及びＶｎ−／−のマウスは正常状態下での顕性の腎臓表現型を全く有さず、足細胞のｕＰＡＲシグナリングが正常な糸球体濾過のために必要とされないことを示唆している。しかし、これらの分子の全ては尿タンパク質の喪失の発生のために必要とされる。これらにもとづいて、我々は、疾患症状下でのαｖβ３インテグリンの活性の変化が、ＬＰＳ投与後、足細胞の運動性及びＦＰの消失の増大の原因の場合があると論理的に考えた。この考えを調査するために、次に我々は、野生型及びｕＰＡＲ−／−のマウスの腎臓切片における全体及び活性型β３インテグリンの発現を研究した。足細胞のβ３インテグリンの全発現は、ＬＰＳ注射の前後の野生型及びｕＰＡＲ−／−のマウスで、β３インテグリンと、足細胞マーカーのシナプトポジンとで二重標識によって可視化された（図５Ａ）。足細胞のβ３インテグリンの発現は、ＬＰＳ投与の前後の野生型及びｕＰＡＲ−／−のマウスで変化されなかった（図５Ａ）。次に我々は、十分に定義されたＡＰ５抗体を使用することによって検出される場合がある活性型のβインテグリンの存在を研究した。この抗体は、前記インテグリンがその活性型立体構造である際にだけ接近可能なβインテグリンのＮ末端エピトープを認識する41（Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ，  Ａ．Ｊ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１，１３６４−７０（１９９６））。ＡＰ５が足細胞の活性型β３インテグリンを検出可能かどうかをテストするために、最初に我々は、フローサイトメトリーによって、正常（データは示されない。）及びＬＰＳで処理された培養足細胞のβ３インテグリンへのＡＰ５の結合パターンにおける二価カチオンの効果を評価した（図５Ｂ）。我々は、別の細胞のβ３インテグリンへのＡＰ５の結合について以前に報告42（Ｈｏｎｄａ，  Ｓ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７０，１１９４７−５４（１９９５））されたようなＡＰ５の類似のカルシウム依存性結合パターンを見出した。糸球体でのＡＰ５抗体を用いる活性型β３インテグリンの免疫蛍光は、正常条件下の野生型及びｕＰＡＲ−／−のマウスのβ３インテグリンの低い基線活性を示唆する。この知見は、ｕＰＡＲの非存在下でさえもαｖβ３インテグリンが低い基線活性を有することを示唆する。野生型マウスのＬＰＳ処理は、足細胞のＡＰ５標識の強力な誘導と関係付けられた（図５Ｃ、ＷＴ  ＋  ＬＰＳ）。この誘導は、ＬＰＳで処理されたｕＰＡＲ−／−マウスではなかった（図５Ｃ、ｕＰＡＲ−／−  ＋  ＬＰＳ）。我々は、足細胞におけるｕＰＡＲの過剰発現部位でのＡＰ５標識の共局在も観察したが、ｕＰＡＲがｓｉＲＮＡを用いて下向き調節された足細胞では観察できなかった（図５Ｄ）。活性型β３インテグリンの追加の解読の際に、我々は、ＬＰＳ投与の前後の野生型及びｕＰＡＲ−／−のマウスからの糸球体の可溶化物の低分子量ＧＴＰアーゼのｃｄｃ４２及びＲａｃｌの活性を解析した（図５Ｅ）43（Ｄｏｒｍｏｎｄ，  Ｏ．ら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ７，１０４１−７（２００１））。Ｒａｃｌの前記活性は、ＬＰＳで処理された野生型マウスで増大されたが、ｕＰＡＲ−／−マウスでは増大されなかった（図５Ｅ、上部パネル）。我々は、ｃｄｃ４２の活性について類似の誘導��ターンを観察した（図５Ｅ、下部パネル）。我々が、正常及び疾患の条件下の野生型又はｕＰＡＲ−／−のマウスでＲｈｏＡに関する活性を検出できない場合がある（データは示されない。）ことは注目すべきである。いくつかの実験では、我々は、ＬＰＳと、環状［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ］（環状ＲＧＤｆＶ）とを用いて野生型マウスに同時注射した。この処理は、ＬＰＳで処理されたマウスの糸球体で活性型Ｒａｃｌ及びｃｄｃ４２の誘導を阻害した（図５Ｅ）。合わせて、これらの知見は、ｕＰＡＲがＬＰＳ処理後の足細胞でのαｖβ３インテグリンの活性化のために必要とされるという概念を支持する。
【０１４３】
次に我々は、ｕＰＡＲ及びβ３インテグリンがお互いに会合する場合がある可能な細胞内区画を調査した。研究は、足細胞のＦＰ膜と、ＳＤとの多くの局面が、コレステロール４５（Ｏｒｃｉ，  Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２９３，６４６−７（１９８１））と、脂質ラフトと会合するポドシン及びネフリンのような多くのＳＤタンパク質４６（Ｓｃｈｗａｒｚ，  Ｋ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０８，１６２１−９（２００１））とに富んでいることを示唆する。細胞膜の脂質ラフトは異なる領域内でシグナル伝達事象を区画化することを助成し２４（Ｓｉｍｏｎｓ，Ｋ．及びＴｏｏｍｒｅ，Ｄ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １，３１−３９（２０００））、ＧＰＩアンカー型タンパク質としてのｕＰＡＲは富脂質膜区画で見出されることが知られる１６（非特許文献１６）。我々は、足細胞の脂質ラフト内でｕＰＡＲ及びβ３インテグリンが供に会合するかどうかを不思議に思った。したがって、我々は、ＬＰＳ投与の前後で培養足細胞の全細胞抽出物のショ糖密度勾配アッセイを実施した（図６Ａ）。我々は、ｕＰＡＲ及びβ３インテグリンが、対照足細胞の非ラフト分画で主に会合することを見出した。しかし、ＬＰＳ投与２４時間後、ｕＰＡＲ及びβ３インテグリンの両方は、前記脂質ラフト分画内でより濃縮された（図６Ａ）。脂質ラフト内でのｕＰＡＲ及びβ３インテグリンの機能的な会合は、メチル−β−シクロデキストリン（ＭＢＣＤ）を用いる脂質ラフトの破壊４７（Ｋｅｌｌｅｒ，  Ｐ．及びＳｉｍｏｎｓ，  Ｋ．、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １４０，１３５７−６７（１９９８））が、ＡＰ５染色の低下によって示されたように、培養足細胞でＬＰＳに応答するβ３インテグリンの活性化を抑制したという観察によってさらに確かめられた（図６Ｂ）。これらのデータは、β３インテグリンが足細胞の細胞膜の富脂質ドメイン内のｕＰＡＲによって活性化される場合があることを示唆する。
【０１４４】
αｖβ３インテグリンとの薬理学的干渉はマウスの蛋白尿を緩和する。
【０１４５】
αｖβ３インテグリンが尿蛋白をもたらす足細胞においてｕＰＡＲで誘導された細胞事象を仲介する重要な下流シグナルである場合には、構成的活性型β３インテグリンの発現はｕＰＡＲの非存在下でさえも蛋白尿を誘導するために十分であるべきである。したがって、我々は、β３の外部ドメインのカルボキシ末端領域のうち６１６ないし６９０番目のアミノ酸を欠損するタンパク質をエンコードするβ３インテグリンのｃＤＮＡを利用した。この変異はβ３タンパク質に構成的活性を付与し、細胞表面で発現する４８（Ｂｕｔｔａ，  Ｎ．ら、Ｂｌｏｏｄ  １０２，２４９１−７（２００３））。我々はｕＰＡＲ−／−マウスにこの活性型β３インテグリンコンストラクトの遺伝子導入を実施した。活性型βインテグリンの遺伝子導入２４時間後、我々は、シナプトポジン及びＷＯＷ−１の抗体の免疫蛍光二重標識によって足細胞のβ３インテグリンの活性を監視した。ＷＯＷ−１抗体は構成的活性のβ３タンパク質を認識することが知られる４９（Ｐａｍｐｏｒｉ，  Ｎ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４，２１６０９−１６（１９９９））。前記足細胞（図６Ｄ）でＷＯＷ−１標識に陽性のｕＰＡＲ−／−マウスは蛋白尿を生成したが、正常なβ３インテグリンか、対照ベクターかを受け取った同腹仔は、ＷＯＷ−１抗体で標識される足細胞がほとんどなく、蛋白尿症の応答が全くなかった（図６Ｄ）。
【０１４６】
我々はβ３インテグリンの機能を阻害する抗体での阻害実験も実施した。ＬＰＳと、抗β３インテグリンモノクローナル抗体とを同時注射された野生型マウスは、ＬＰＳに応答する蛋白尿を発生することができなかった（図６Ｅ）。この阻害抗体は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＬＰＳ処理の期間中（図６Ｆ）に足細胞の運動性を顕著に低下することもでき、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの足細胞の運動性の増大と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの蛋白尿の発生とを結び付けている。
【０１４７】
最終的に、我々は、αｖβ３インテグリンを特異的に阻害する、異なる濃度の環状［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ］（環状ＲＧＤｆＶ）を用いた。環状ＲＧＤｆＶはＬＰＳで処理された野生型マウスに注射された（図６Ｇ）。正常なマウスでは、環状ＲＧＤｆＶの投与は全く効果がなかったが、ＬＰＳと、環状ＲＧＤｆＶとを受け取ったマウスは、ＬＰＳのみを受け取った対照マウスと比較した際に、投与量依存的に蛋白尿の進行の低下を示した。これらのデータは、活性型のαｖβ３インテグリンが蛋白尿の発生に重要であり、足細胞のαｖβ３インテグリンの干渉による蛋白尿症を変調するための新規の方法を切り開くことを示す。
【０１４８】
方法
抗体
以下の抗体が本研究で用いられた。抗活性型β３インテグリン（ＡＰ５）、（ＧＴＩ）；抗ＷＯＷ−１抗原結合断片（Ｆａｂ）４９（Ｐａｍｐｏｒｉ，  Ｎ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４，２１６０９−１６（１９９９））（Ｓａｎｆｏｒｄ  Ｓｈａｔｔｉｌ、カリフォルニア州ラホヤからの親切な贈与）；抗ＣＤ６１阻害抗体（ＢＤ  ファーミンジェン）；抗ＣＤ３１（ＥＲ−ＭＰ１２）及び抗体Ｖｎ（Ｈ−２７０）、抗ｕＰＡＲ  （ＦＬ−２９０）（サンタクルズ  バイオテクノロジー社）；抗ｕＰＡＲ−１（Ｒ＆Ｄシステムズ）；抗α−チューブリン（カルビオケム）；抗β３インテグリン（ケミコン  インターナショナル）；抗ＣＤ６１（シグマ）；抗カベオリン（シグマ）；抗ＧＡＰＤＨ（シグマ）；抗Ｆｌａｇ（シグマ）；抗ＨＡ（シグマ）；抗トランスフェリン受容体及び抗カベオリン１（シグマ）；抗シナプトポジンマウスモノクローナル抗体（Ｇｌ）、抗シナプトポジンウサギポリクローナル（ＮＴ）、（ニューヨーク州Ｐｅｔｅｒ  Ｍｕｎｄｅｌ）。
【０１４９】
動物及び処理
動物研究全ては、マサチューセッツ総合病院の研究動物管理小委員会によって承認された。７５％のＣ５７ＢＬ／６及び２５％の１２９  Ｓｗｉｓｓの交雑バックグラウンドのｕＰＡＲ−／−マウス及びｕＰＡ−／−マウスはベルギーのルーベン大学から得られ、Ｖｎ−／−マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）は、ミシガン大学のＤａｖｉｄ  Ｇｉｎｓｂｕｒｇ博士から得られ、β３インテグリン−／−マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）は、ボストンのＲａｇｈｕｒａｍ  Ｋａｌｌｕｒｉ博士から得られた。Ｃ５７ＢＬ／６マウス及び１２９  Ｓｗｉｓｓマウスはジャクソン研究所から購入された（バーハーバー）。ＬＰＳマウスモデルは以前に説明されたように利用された９（非特許文献９）。Ｂ７−１の誘導は、ＬＰＳの有効性についての対照として用いられた。ラットＰＡＮネフローゼモデルは、以前に説明されたように、スプラーグ−ドーリーラットにピューロマイシン（体重１００ｇあたり１５ｍｇ、シグマ−アルドリッジ）を単回腹腔内注射することによって設定された２７（Ｎａｋａｍｕｒａ，  Ｔ．，ら、Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ６４，６４０−７（１９９１））。ＮＺＢ／Ｗ  Ｆｌマウスはジャクソン研究所から購入され、蛋白尿症と、ループス糸球体腎炎とが提示される際には、２０週間後に解析された。糖尿病性腎症のラットモデルのように、我々はストレプトゾトシンで処理されたスプラーグドーリーラットを用いた。高血糖状態は、ストレプトゾトシンの腹腔内注射（１０ｍｍｏｌ／Ｌのクエン酸緩衝液、ｐＨ４．５に、体重１ｋｇあたり５０−７０ｍｇ）によって誘導された。前記高血糖状態は４８時間以内に発生し、動物の生存期間中維持された。インシュリン投与は全く必要とされなかった。糖尿はウリスキャン（商標）のテストストリップ（ＹＤダイアグノスティックス、カナダ、ケベック州モントリオールＶＷＲ）で評価され、糖血症はアキュソフト・モニタリング・システム（ロシュダイアグノスティックス、カナダケベック州ラバル）で評価された。研究の終了時に、血糖値は、３月齢及び１２月齢の正常血糖の動物それぞれで４．３  ±  ０．５３ｍｍｏｌ／Ｌ及び８．５  ±  ０．７ｍｍｏｌ／Ｌであり、３月齢及び１２月齢の糖尿病の動物それぞれで２１．２  ±  ０．９ｍｍｏｌ／Ｌ及び３３．９  ±  ４．０ｍｍｏｌ／Ｌであった。
【０１５０】
患者
蛋白尿症の患者３４人と、対照被験者８人とからの顕微解剖された糸球体が解析された。患者は、それらの組織学的診断に従って、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ；１４人）と、糖尿病性腎症（ＤＮ、２０人）とに階層化された。対照生検のために、腎組織（ｎ＝８）が、生存者７人及び遺体提供者１人から冷虚血時間に移植前の腎生検から得られた。
【０１５１】
定量的リアルタイムＰＣＲ
ＴａｑＭａｎリアルタイムＲＴ−ＰＣＲが以前に報告されたように行われた２６（Ｓｃｈｍｉｄ，  Ｈ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ６４，３５６−６０（２００３））。簡潔には、商業的に入手可能なプレデベロップド（ｐｒｅｄｅｖｅｌｏｐｅｄ）ＴａｑＭａｎアッセイ試薬（アプライド  バイオシステムズ）が、ｕＰＡＲのｍＲＮＡ解析のために用いられた。ｕＰＡＲの前記ｍＲＮＡの発現は、足細胞の基準遺伝子として用いられたシナプトポジンの発現と関係付けられた。このアプローチを用いて、全糸球体細胞あたりの足細胞数の割合の交絡因子の変化は平衡化され、糸球体の足細胞の区画由来のＲＮＡのみが近年証明されたような解析で積分された２６（Ｓｃｈｍｉｄ，  Ｈ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ６４，３５６−６０（２００３））。
【０１５２】
免疫組織化学法
ヒト糸球体生検は冷却されたアセトンで固定され、標準プロトコルに従って、抗ｕＰＡＲ抗体、抗Ｖｎ抗体及び抗シナプトポジン抗体で染色された８（非特許文献８）。マウス又はラットの腎臓は採取され、瞬間冷凍（ｓｎａｐ−ｆｒｏｚｅｎ）された。固定及び切片作成は標準プロトコルに従って行われた（非特許文献８）。二重免疫蛍光染色のために、切片は室温で３０分間ブロッキングされ、シナプトポジン（Ｇｌ、ＮＴ）、β３インテグリン（ＡＰ５、ＷＯＷ−１）、ｕＰＡＲ、Ｖｎ、ＣＤ３１に対する抗体でインキュベーションされた。ＰＢＳでの洗浄後、切片は、適切なフルオロフォアでコンジュゲート化された二次抗体（モレキュラー  プローブ）で５０分間インキュベーションされた。その後、切片はＰＢＳ及びＨ２Ｏで洗浄され、共焦点顕微鏡で解析するために載置された（バイオ−ラッド  ラボラトリーズ）。ＷＯＷ−１標識のために、ｕＰＡＲ−／−マウスは、β３Δ６１６−６９０又は野生型β３のインテグリンコンストラクトで注射された。注射１４時間後、マウスは屠殺され、腎臓は瞬間冷凍された。凍結切片は４μｍで切断され、ＷＯＷ−１  Ｆａｂで１時間インキュベーションされる前に、冷却されたアセトンで１０分間固定された。ＰＢＳでの洗浄後、その後、切片は４８８でコンジュゲート化された抗マウスＦａｂ（インビトロジェン）の２次抗体で５０分間インキュベーションされ、共焦点顕微鏡によって解析された。
【０１５３】
培養足細胞は、以前に説明されたように、イムノブロットされた８（非特許文献８）。
【０１５４】
透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）、免疫電子顕微鏡（ＩＥＭ）及び形態計測
ＴＥＭ及びＩＥＭは標準プロトコルに従って行われた８（非特許文献８）。糸球体壁中のｕＰＡＲ標識を形態計測するために、我々は、３月齢及び１２月齢の高血糖の動物と、対応する同齢の正常血糖の動物（動物グループあたり３−４匹）とからの腎組織を用いた。腎皮質の小片は、麻酔（ウレタン、体重１ｋｇあたり１ｇ）された動物から試料採取された。組織試料は、以前に説明されたプロトコルに従って、過ヨウ素酸−リジン−パラフォルムアルデヒド溶液に浸漬することによって即座に固定され、段階的濃度のメタノールで脱水され、ロイクリル中に包埋された５２（Ｇｕｇｌｉｕｃｃｉ，  Ａ．及びＢｅｎｄａｙａｎ，  Ｍ．、Ｊ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ  ４３，５９１−６００（１９９５））。免疫金標識のために、超薄組織切片を実施する格子は、メタ過ヨウ素酸ナトリウムの飽和溶液の滴上で１０分間インキュベーションされ、蒸留水で洗浄され、０．１５  Ｍグリシンの滴上に１０分間移行され、ＰＢＳで洗浄された。その後、格子は１％オボアルブミンの滴上で５分間インキュベーションされ、希釈された抗ｕＰＡＲ抗体（１：１０）に４°Ｃで一晩中移行された。前記格子はＰＢＳで洗浄され、タンパク質Ａ−金複合体の滴上で３０分間室温でインキュベーションされた。その後、前記格子はＰＢＳ（５分間３回）及び蒸留水（５分間１回）で洗浄され、乾燥され、酢酸ウラニルで対比された。免疫標識の特異性は、対照実験、特異的抗体のステップを省略すること、特異的抗体のステップをＰＢＳで置換することによって評価された。免疫標識された腎糸球体の顕微鏡写真は記録され（動物及び時点あたり２０枚よりも多い顕微鏡写真）、印刷され、形態計測技術を通して評価された５２（Ｇｕｇｌｉｕｃｃｉ，  Ａ．及びＢｅｎｄａｙａｎ，  Ｍ．、Ｊ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ  ４３，５９１−６００（１９９５））。我々は、管腔の内膜（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｌｕｍｉｎａｌ）及び外膜（ａｂｌｕｍｉｎａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）の長さと、足細胞の基底膜及び頂端膜の長さと、糸球体間質細胞の長さとを測定し、その後、それらの膜ドメインのそれぞれに関係した金粒子の数が標識密度を算出するために計測された。結果は、膜μｍあたりの金粒子数として示される（平均値  ±  ＳＥＭ）。測定は、画像処理システム（ビデオプラン２、カールツァイス社、カナダトロント）を用いる直接プラニメトリ法（ｄｉｒｅｃｔ  ｐｌａｎｉｍｅｔｒｙ）及び粒子の計測によって実施された。
【０１５５】
ＧＴＰアーゼ活性のアッセイ
糸球体可溶化物のＲｈｏファミリーの低分子量ＧＴＰアーゼ活性は、製造者のプロトコルに従って、Ｒｈｏ／Ｒａｃ／Ｃｄｃ４２活性化アッセイキット（セル  バイオラボ社）によって測定された。野生型マウス及びｕＰＡＲ−／−マウスから単離された糸球体で、ＬＰＳ（ｔ＝０）及びＲＧＤｆＶで８時間毎に２４時間処理されたそれらのうちのいくつかは、標準的篩い分け技術２５（Ｍｕｎｄｅｌ，  Ｐ．ら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １３９，１９３−２０４（１９９７））によって獲得された。２ｍｇの糸球体可溶化物は、１０μＬのＧＴＰγＳ又はＧＤＰのそれぞれでインキュベーションすることによって陽性対照又は陰性対照を調製するために用いられた。低分子量ＧＴＰアーゼのプルダウンアッセイ（ｐｕｌｌ−ｄｏｗｎ  ａｓｓａｙ）のために、異なる処理由来の等量（２ｍｇ）の糸球体可溶化物が、４０μＬのロテキンＲＢＤ又はＰＡＫ  ＰＢＤのアガロースビーズ泥漿で４°Ｃで１時間インキュベーションされた。１×アッセイ緩衝剤で３回洗浄後、ビーズは採取され、ＬＤＳ試料緩衝剤に再懸濁された。試料はＳＤＳ−ＰＡＧＥ前に７０°Ｃで１０分間加熱された。電気泳動及びタンパク質の移転後、膜は５％ミルクでブロッキングされ、抗Ｒｈｏ抗体、抗Ｒａｃ抗体及び抗Ｃｄｃ４２抗体で１時間インキュベーションされ、その後、２次抗体のインキュベーションと、ＥＣＬ（ピアス）での検出とが行われた。充填対照のために、１００μｇの異なる処理由来の糸球体可溶化物が適用され、上述で使用されたのと同一の抗Ｒｈｏ抗体、抗Ｃｄｃ４２抗体及び抗Ｒａｃ抗体でイムノブロットされた。
【０１５６】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの遺伝子導入
ｕＰＡＲ−ｃＤＮＡプラスミドは、以前に説明されたように、トランスＩＴ  ｉｎ  ｖｉｖｏ遺伝子導入システム（ミニス）を用いてｕＰＡＲ−／−マウスに導入された３２、８（Ｍｏｌｌｅｒ，  Ｃ．Ｃ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ（２００６）及び非特許文献８）。以下のｃＤＮＡ及びベクターコンストラクトが遺伝子導入のために用いられた。ｕＰＡＲ；変異型ｕＰＡＲ  Ｄ２６２Ａ３８（Ｗｅｉ，  Ｙ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８２，３９２９−３９（２００７））（カリフォルニア大学、サンフランシスコのＹ  Ｗｅｉ及びＨＡ  Ｃｈａｐｍａｎからの親切な贈与）；β３インテグリン及び構成的活性型のβ３インテグリンＤ６１６−６９０（β３Δ６１６−６９０）４８（Ｂｕｔｔａ，  Ｎ．ら、Ｂｌｏｏｄ  １０２，２４９１−７（２００３））；Ｐｏｄ−ｕＰＡＲのためのポドシンプロモーターのベクターｐ２．５３３（Ｍｏｅｌｌｅｒ，  Ｍ．Ｊ．ら、Ｇｅｎｅｓｉｓ  ３５，３９−４２（２００３））（ミシガン大学のＬＢ  Ｈｏｌｚｍａｎ博士からの親切な贈与）；ＩＣＡＭ−２−ｕＰＡＲのためのＩＣＡＭ−２プロモーターのベクター３４（Ｖｅｌａｓｃｏ，  Ｂ．ら、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ８，８９７−９０４（２００１））。組織は、以前に説明されたように、発現が解析された８（非特許文献８）。
【０１５７】
ｓｉＲＮＡ
マウスｕＰＡＲのｓｉＲＮＡ（順方向：ＣＴＴＣＣＴＧＡＡＧＴＧＴＴＧＣＡＡＣＴＡ（配列番号３））が構築され、ｐＲＮＡ−Ｈ１．２／Ｎｅｏベクター（ジーンスクリプト）に挿入された。安定なトランスフェクションが、３３°Ｃで維持している足細胞でリポフェクタミン２０００（インビトロジェン）によって行われた。陽性クローンは、５００μｇ／ｍＬのＧ４１８（シグマ−アルドリッジ）によって選択された。ｕＰＡＲのｓｉＲＮＡを用いるさらなる実験のために、細胞は遊走実験の続行前に非許容条件下で１０−１４日間増殖された。
【０１５８】
フローサイトメトリー
マウス足細胞のＡＰ５の活性を決定するために、細胞は非許容条件下で１０日間培養された。その後、培地は捨てられ、前記細胞は、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋のないＰＢＳで穏やかに洗浄された。その後、前記細胞が、５μｇ／ｍＬのＡＰ５、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋のないＰＢＳ存在下で、さまざまな量のカルシウム；０．１ｍＭ  ＣａＣｌ２；０．４ｍＭ  ＣａＣｌ２；１ｍＭ  ＣａＣｌ２；２ｍＭ  ＣａＣｌ２とともに１時間インキュベーションされた前に、それらは適切にＬＰＳに曝露された。その後、前記細胞はセルスクレーパー（ｃｅｌｌ  ｓｃｒａｐｅｒ）で採取され、洗浄され、フローサイトメトリー解析にかけられた。
【０１５９】
細胞培養及び一過性トランスフェクション
ＨＥＫ  ２９３細胞は１００ｍｍの培養ディッシュに播種され、３７°Ｃで１０％  ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中で維持された。９０％コンフルエントで、細胞はリポフェクタミン２０００（インビトロジェン）によって、ｕＰＡＲ又はβ３インテグリンをエンコードしているコンストラクトをトランスフェクションされた。トランスフェクション２４時間後、細胞はさらなる実験のために採取された。野生型足細胞は少なくとも１０日間（トランスフェクション及び遊走アッセイのための１０日間、別の実験のための１４日間）３７°Ｃで培養することによって分化された。
【０１６０】
ウエスタンブロット及び共免疫沈降
ウエスタンブロットのために、足細胞又は摘出された糸球体は、プロテアーゼ阻害剤の混合物を含むＲＩＰＡ緩衝剤に溶解された。可溶化物は１２，０００ｒｐｍで２０分間遠心され、産生された上清がさらに用いられた。ブラッドフォードアッセイ（Ｂｒａｄｆｏｒｄ  ａｓｓａｙ）が等量の充填を確保するために実施された。タンパク質が分画され、その後、ＰＶＤＦ膜に移された。５％ミルクでの３０分間のブロッキング後、前記膜は、１次抗体で１時間、その後に２次抗体で４°Ｃで一晩インキュベーションされた。洗浄後、前記膜は化学発光イムノブロット検出キット（ピアス）によって可視化された。
【０１６１】
Ｃｏ−ＩＰのために、ＨＥＫ細胞は、ｕＰＡＲ及びβ３インテグリンをエンコードしているコンストラクトで２４時間同時トランスフェクションされた。その後、細胞はプロテアーゼ阻害剤の混合物を含むＲＩＰＡ緩衝剤に溶解された。可溶化物は、予洗（ｐｒｅ−ｃｌｅａｎｉｎｇ）後、２５μＬのＦｌａｇ又はＨＡアガロースビーズ（シグマ）中で４°Ｃで一晩インキュベーションされた。その後、前記ビーズはＲＩＰＡ緩衝剤で５回洗浄され、７０°Ｃで１０分間加熱することによって溶出された。短時間の遠心後、上清はウエスタンブロットのために用意された。
【０１６２】
遊走アッセイ
足細胞の遊走は、製造者のプロトコルに従って、１２ウェルの走化性チャンバー（ニューロプローブ）を用いて解析された。簡潔には、分化した足細胞は５０μｇ／ｍＬのＬＰＳ又はＰＡＮで２４時間処理され、その後、遊走アッセイのために採取された。底部のプレートはビトロネクチン又はＩ型コラーゲンでコーティングされた一方、上部のプレートは培地に懸濁された同数の細胞（５×１０４個）で充填された。前記膜が取り出され、ジアミジノフェニルインドール（ＤＡＰＩ）で染色された前に、前記チャンバーは３７°Ｃで４時間インキュベーションされた。遊走した細胞の平均数は６回の独立実験の４視野で計測された。
【０１６３】
足細胞の指向性の運動を研究するために、創傷治癒アッセイが行われた。簡潔には、足細胞は、Ｖｎ又はＩ型コラーゲンがコーティングされたカバースリップ（ｃｏｖｅｒ−ｓｌｉｐｓ）に播種され、ＬＰＳ又はＰＡＮ１２−４８時間処理される前に３７°Ｃで１０日間培養された。約０．１ｃｍ幅の引掻き傷をつくるために、Ｐ１０００ピペットの先端の細末端は単層を通して垂直に押し付けられた。その後、カバースリップはＰＢＳで２回洗浄され、培地でインキュベーションされた。インキュベーション後、細胞は２％  ＰＦＡで固定され、解析のためにＤＡＰＩで染色された。細胞遊走距離は、個別の境界領域５つで創傷周辺部から最大限遊走した細胞までの距離を平均化することによって算出された。
【０１６４】
ショ糖密度勾配超遠心
足細胞の可溶化物はショ糖密度勾配上に置かれ、スイングアウトローター中で４°Ｃにおいて１２０，０００ｇで２０時間遠心された。１０画分（各１ｍＬ）は最上部から開始して採取され、ラフト、非ラフトのマーカーと、ｕＰＡＲ及びβ３抗体とを用いてウエスタンブロットによって解析された。
【０１６５】
動物のβ３インテグリンの遮断
環状ＲＧＤｆＶ（バイオモル）が、体重１ｋｇあたり１、５及び２０ｍｇで８時間毎３回マウスに静脈内注射された。対照マウスは、同量のＰＢＳか、その代わりに対照ペプチド環状ＲＡＤ（バイオモル）かを受け取った（データは示されない。）。最初の注射直後、２００□ｇのＬＰＳが蛋白尿を誘導するために各マウスの腹腔内に注射された。ＬＰＳ注射２４時間後、尿がブラッドフォードアッセイのために採取された。
【０１６６】
ＣＤ６１抗体を用いるβ３インテグリンの遮断のために、野生型マウスは３つのグループ（各グループ３匹）にランダムに分けられ、ＰＢＳのみ（対照）、ＬＰＳ＋抗ＣＤ６１又はＬＰＳ＋イソタイプＩｇＧで注射された。前記抗体は、終濃度１０□ｇ／ｍＬで尾静脈を介するＬＰＳ注射４時間後に投与された。尿は０、４及び２４時間の時点で採取され、ブラッドフォードアッセイによって解析された。図で示されたデータは、２４時間後に得られた試料が利用された。
【０１６７】
統計解析
統計解析は対応のある又は対応のないステューデントｔ検定を用いて実施され、適切な場合には、帰無仮説が０．０５レベルで棄却された。他に記載のない限り、測定値は平均値±標準偏差値として提示される。形態計測実験の関する統計的比較は、ステューデントｔ検定及びマンホイットニーのＵ検定を用いて行われた。
【実施例２】
【０１６８】
蛋白尿症の回復における環状ＲＧＤｆＶの効果
以下の実施例は、環状ＲＧＤｆＶが既に現存している蛋白尿症も低下するということを示した（図１１）。Ｂ６マウスは、蛋白尿を誘導及び維持するためのＬＰＳでＬＰＳが２回注射された。第１注射の４８時間後、環状ＲＧＤ（６匹）が尾静脈を介して投与（体重１ｋｇあたり２５ｍｇ）された。対照（５匹）は同量のＰＢＳを受け取った。０時間、４８時間、６６時間の尿がブラッドフォードアッセイのために採取された。図は６６時間の時点での尿タンパク質が数倍変化することを（＊ｐ＜０．０１４）を示す。
【実施例３】
【０１６９】
蛋白尿症の回復におけるＳ２４７の効果
以下の実施例は、Ｓ２４７が既に現存している蛋白尿症も低下するということを示す。Ｂ６マウスは、蛋白尿症を誘導及び維持するためのＬＰＳで２回（０時間、２４時間）注射される。第１注射の４８時間後、Ｓ２４７（６匹）は尾静脈を介して投与（体重１ｋｇあたり２５ｍｇ）される。対照（５匹）は同量のＰＢＳを受け取った。０時間、４８時間、６６時間の尿がブラッドフォードアッセイのために採取された。Ｓ２４７によって６６時間の時点での尿タンパク質の低下が観察される。
【０１７０】
【化２】
0005637855.tif 000003
【０１７１】
表１
正常及び糖尿病の糸球体でのｕＰＡＲの発現及び局在の定量的解析
ｕＰＡＲは３月齢及び１２月齢の糖尿病ラットの足細胞の足突起で誘導される。
【０１７２】
【表１】
0005637855.tif 000004
【０１７３】
参考文献
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１７．  Ａｌｆａｎｏ，Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９，８８６２−７（２００２）
１８．  Ｗｅｉ，Ｙ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６９，３２３８０−８（１９９４）
１９．  Ｍａｄｓｅｎ，Ｃ．Ｄ．，ら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １７７，９２７−３９（２００７）
２０．  Ｄｅｗｅｒｃｈｉｎ，  Ｍ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９７，  ８７０−８（１９９６）
２１．  Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ，  Ｐ．ら、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ７４８，３６７−８１；議論３８１−２（１９９５）
２２．  Ｚｈｅｎｇ，  Ｘ．，ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９２，１２４２６−３０（１９９５）
２３．  Ｓｕｎｄ，  Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０２，２９３４−９（２００５）
２４．  Ｓｉｍｏｎｓ，Ｋ．及びＴｏｏｍｒｅ，Ｄ．、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １，３１−３９（２０００）
２５．  Ｍｕｎｄｅｌ，  Ｐ．ら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １３９，１９３−２０４（１９９７）
２６．  Ｓｃｈｍｉｄ，  Ｈ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ６４，３５６−６０（２００３）
２７．  Ｎａｋａｍｕｒａ，  Ｔ．，ら、Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ６４，６４０−７（１９９１）
２８．  Ｋｅｌｌｅｙ，  Ｖ．Ｅ．及びＣａｖａｌｌｏ，  Ｔ．、Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ３５，２１３−２０（１９７６）
２９．  Ｍａｕｅｒ，  Ｓ．Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ３４，１６４３−５（１９７４）
３０．  Ｒｉｊｎｅｖｅｌｄ，  Ａ．Ｗ．ら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６８，３５０７−１１（２００２）
３１．  Ｍａｙｅｒ，  Ｇ．ら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ  １１６，１７６３−７３（２００３）
３２．  Ｍｏｌｌｅｒ，  Ｃ．Ｃ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ（２００６）
３３．  Ｍｏｅｌｌｅｒ，  Ｍ．Ｊ．ら、Ｇｅｎｅｓｉｓ  ３５，３９−４２（２００３）
３４．  Ｖｅｌａｓｃｏ，  Ｂ．ら、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ８，８９７−９０４（２００１）
３５．  Ｚｅｉｓｂｅｒｇ，  Ｅ．Ｍ．ら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １３，９５２−６１（２００７）
３６．  Ａｒｎａｏｕｔ，  Ｍ．Ａ．ら、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ  ２１，３８１−４１０（２００５）
３７．  Ｃｈａｕｒａｓｉａ，  Ｐ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８１，１４８５２−６３（２００６）
３８．  Ｗｅｉ，  Ｙ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８２，３９２９−３９（２００７）
３９．  Ｄｅｇｒｙｓｅ，  Ｂ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８０，２４７９２−８０３（２００５）
４０．  Ｋｒｅｉｄｂｅｒｇ，  Ｊ．Ａ．ら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２２，３５３７−４７（１９９６）
４１．  Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ，  Ａ．Ｊ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１，１３６４−７０（１９９６）
４２．  Ｈｏｎｄａ，  Ｓ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７０，１１９４７−５４（１９９５）
４３．  Ｄｏｒｍｏｎｄ，  Ｏ．ら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ７，１０４１−７（２００１）
４４．  Ｃａｉ，  Ｗ．及びＣｈｅｎ，  Ｘ．、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ６，４０７−２８（２００６）
４５．  Ｏｒｃｉ，  Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２９３，６４６−７（１９８１）
４６．  Ｓｃｈｗａｒｚ，  Ｋ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０８，１６２１−９（２００１）
４７．  Ｋｅｌｌｅｒ，  Ｐ．及びＳｉｍｏｎｓ，  Ｋ．、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １４０，１３５７−６７（１９９８）
４８．  Ｂｕｔｔａ，  Ｎ．ら、Ｂｌｏｏｄ  １０２，２４９１−７（２００３）
４９．  Ｐａｍｐｏｒｉ，  Ｎ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４，２１６０９−１６（１９９９）
５０．  ｄｅ  Ｊｏｎｇ，  Ｐ．Ｅ．及びＢｒｅｎｎｅｒ，  Ｂ．Ｍ．、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ６６，２１０９−１８（２００４）
５１．  Ｓｉｌｂｅｒｍａｎ，  Ｓ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２，５９２７−３５（１９９７）
５２．  Ｇｕｇｌｉｕｃｃｉ，  Ａ．及びＢｅｎｄａｙａｎ，  Ｍ．、Ｊ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ  ４３，５９１−６００（１９９５）
【０１７４】
下記の式（Ｉ）の化合物：
シクロ｛ＮＸ１−Ｒ１−ＣＯ−ＮＸ２−Ｒ２−ＣＯ−ＮＸ３−Ｒ３−ＣＯ−ＮＸ４−Ｒ４−ＣＯ−ＮＸ５−Ｒ５−ＣＯ］
式中、
Ｒ１は、ＣＨ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２；Ｃ［ＣＨｎＦｍ］（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から選択され；
Ｒ２は、基、ＣＨ２；ＣＨ２−ＣＨ２；
【０１７５】
【化３】
0005637855.tif 000005
【０１７６】
であり；
Ｒ３は、ＣＨＣＨ２ＣＯＯＨ；Ｃ［ＣＨｎＦｍ］ＣＨ２−ＣＯＯＨから選択され；
Ｒ４は、ＣＨ−ＣＨ２−Ｐｈ；Ｃ［ＣＨｎＦｍ］ＣＨ２−Ｐｈ；ＣＨ−ＣＨ２−（４−ＯＨ）Ｐｈ；ＣＨ−ＣＨ２−（４−ＯＭｅ）Ｐｈ；ＣＨ−ＣＨ２−（４−Ｆ）Ｐｈ；ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈ；Ｃ（ＣＨ３）２；ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ；
【０１７７】
【化４】
0005637855.tif 000006
【０１７８】
から選択され；
Ｒ５は、ＣＨ−ＣＨ２−Ｐｈ；Ｃ［ＣＨｎＦｍ］ＣＨ２−Ｐｈ；ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｃ［ＣＨｎＦｍ］ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
又は、前記ＮＸ４−Ｒ４−ＣＯ−ＮＸ５−Ｒ５−ＣＯ基は、３−アミノメチル−ベンゾイル
ｎ＋ｍ＝３であり、
Ｘ１−Ｘ５は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３；（ＣＨ２）ｎ−
【０１７９】
【化５】
0005637855.tif 000007
【０１８０】
ＣＨＦ２；（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＦｓであり、ここで、ｎ＝０−３；
ただし、少なくとも１つのα−フルオロアルキル化アミノ酸が、式（Ｉ）の化合物中に存在し、
ここで、各ＮＸ−Ｒ−ＣＯアミノ酸は、絶対立体配置がＲ型でもＳ型でもよく；それらの個々のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、関連混合物、薬学的に許容可能な塩が、αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリン受容体の選択的阻害剤であることが見いだされた。
【０１８１】
それゆえ、本発明の目的は、前記式（Ｉ）の化合物、それら化合物の調製方法、それら化合物を含む薬剤及び医薬品組成物としてのそれら化合物の使用である。
【０１８２】
従って、この目的は、下記の式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、及びその鏡像異性的に純粋又はジアステレオ異性的に純粋な互変異性体によって達成されることが見出され、
Ｂ−Ｇ−Ｌ  Ｉ
式中、Ｂ、Ｇ及びＬは、以下の意味を有し：
Ｌは、式ＩＬの構成要素であり、
−Ｕ−Ｔ  ＩＬ
式中、
Ｔは、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＨに加水分解されうる基又はＣＯＯＨと生物学的に等価な基であり、
−Ｕ−は、−(ＸＬ)ａ−(ＣＲＬ1ＲＬ２)ｂ−、−ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２−、エチニレン又は＝ＣＲＬ１−であり、
ここで、
ａは、０又は１であり、
ｂは、０、１又は２であり、
ＸＬは、ＣＲＬ３ＲＬ４、ＮＲＬ５、酸素又は硫黄であり、
ＲＬ1、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４は、互いに独立に、水素、−Ｔ、−ＯＨ、−ＮＲＬ６ＲＬ７、−ＣＯ−ＮＨ２、ハロゲン、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）基、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２基又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ基、所望により置換されたＣ１−Ｃ２−アルキレン−Ｔ基、Ｃ２−アルケニレン−Ｔ基又はＣ２−アルキニレン−Ｔ基、所望によって置換されたアリール基、アリールアルキル基であるか、又は、ＲＬ1とＲＬ２、ＲＬ３とＲＬ４、又は所望によりＲＬ１とＲＬ３の２個の基が一緒になった基は、そのつど互いに独立に、３から７員の所望により置換された飽和又は不飽和の炭素環又は複素環であり、これらの環は、Ｏ、Ｎ、Ｓの同一又は異なるヘテロ原子を３個まで含有する場合があり、
ＲＬ５、ＲＬ６、ＲＬ７は、互いに独立に、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基又はＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、又は所望により置換されたＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール基、ＳＯ２−アリール基、ＣＯ−アリール基、ＳＯ２−アルキレンアリール基又はＣＯ−アルキレンアリール基であり、
Ｇは、式ＩＧの構成要素であり、
【０１８３】
【化６】
0005637855.tif 000008
【０１８４】
式中、
前記構成要素Ｂは、環窒素を介して結合され、前記構成要素Ｌは、ＷＧを介して前記構成要素Ｇに結合され、
ＹＧは、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲＧ２又はＣＲＧ３ＲＧ４であり、
ＲＧ２は、水素、ヒドロキシル基、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基又は−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、又は所望により置換されたアリール基、−Ｏ−アリール基、アリールアルキル基又は−Ｏ−アルキレンアリール基であり、
ＲＧ３、ＲＧ４は、互いに独立に、水素、又は分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ基であるか、又はＲＧ３とＲＧ４は一緒になって、環状アセタール、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−となるか、又はＲＧ３とＲＧ４は一緒になって、所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基となり、
ＲＧ５とＲＧ６は、互いに独立に、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ基、又は所望により置換されたアリール基又はアリールアルキル基であるか、又はＲＧ５とＲＧ６は一緒になって、所望により置換され、縮合された不飽和又は芳香族の３から１０員炭素環又は複素環であり、これらの環は、異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで含有する場合があり、
ここで、前記縮合された不飽和又は芳香族の３から１０員炭素環又は複素環において、置換基として、互いに独立に、
ヒドロキシル基、ハロゲン、分枝又は非分枝の所望によりハロゲン置換されたＣ１−Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４−チオアルキル基又はＣ１−Ｃ４−アルキル基、又は所望によりハロゲン置換されたアリール基、ヘタリール基又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、又は所望によりハロゲン置換された−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンアリール基、−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンアリール基、−ＳＯ２−アリール基又は−ＳＯ−アリール基からなる群の４個までの置換基が選択され、
ＷＧは、式ＩＷＧ１からＩＷＧ４の構成要素の群から選択される構成要素であり、
【０１８５】
【化７】
0005637855.tif 000009
【０１８６】
ＲＧ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、又は分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ基であり、
ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９、ＲＧ１０は、互いに独立に、水素、ヒドロキシル基、−ＣＮ、ハロゲン、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル基又はＣ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレン−ＯＲＧ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＯＲＧ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＲＧ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＲＧ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、又はＣ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＲＧ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ−ＲＧ１１、−Ｓ−ＲＧ１１、−Ｏ−ＲＧ１１、−ＳＯ−ＲＧ１１、−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＲＧ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、−ＳＯ２−ＮＲＧ１２Ｇ１３、−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、−ＮＲＧ１２ＲＧ１３又はＣＯ−ＲＧ１１基、所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、ヘタリール基、アリールアルキル基、又はヘタリールアルキル基、又はＲＧ７とＲＧ９、ＲＧ９とＲＧ１０、ＲＧ７とＲＧ８、又はＲＧ９とＲＧ１０の２個の基が一緒になった基は、そのつど互いに独立に、所望により置換された飽和又は不飽和の非芳香族の３から７員炭素環又は複素環であり、これらの環は、Ｏ、Ｎ、Ｓの群から選択されるヘテロ原子を３個まで含有し、二重結合を２個まで含有する場合があり、
ＲＧ１１は、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、Ｃ１−Ｃ５−アルキレン−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、モノ及びビス−アルキルアミノアルキレン基、又はアシルアミノアルキレン基、又は所望により置換されたアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘタリール基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニル基、又はヘタリールアルキル基であり、
ＲＧ１２、ＲＧ１３は、互いに独立に、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、Ｃ１−Ｃ５−アルキレン−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、モノ及びビス−アルキルアミノアルキレン基、又はアシルアミノアルキレン基、又は所望により置換されたアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘタリール基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニル基、又はヘタリールアルキル基、又は−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＯＲＧ１１、−ＣＯ−ＮＲＧ１１ＲＧ１１＊、又は−ＣＯ−ＲＧ１１であるか、又はＲＧ１２とＲＧ１３が一緒になった基が、窒素を含有する５−７員炭素環を形成し、
ＲＧ１１は、ＲＧ１１から独立したＲＧ１１基であり、
Ｂは、生理学的条件下で、水素受容体として水素結合を形成することができる少なくとも１個の原子を含有する構成要素であり、その際、少なくとも１個の水素受容体原子と構成要素Ｇとの間の距離は、前記構成要素の骨格に沿って可能な最短経路に沿って４から１５個の原子結合の間隔である。
【０１８７】
前記構成要素Ｌにおいて、Ｔは、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＨに加水分解されうる基又はＣＯＯＨと生物学的に等価な基を意味するものと解される。
【０１８８】
ＣＯＯＨに加水分解されうる基は、加水分解後にＣＯＯＨ基に変換される基を意味するものと解される。
【０１８９】
ＣＯＯＨに加水分解されうる基の例として表わすことができる基は、
【０１９０】
【化８】
0005637855.tif 000010
【０１９１】
であり、式中、ＲＴ１は、次の意味を有する：
ａ）ＯＭ、ここで、Ｍは、リチウム陽イオン、ナトリウム陽イオン、カリウム陽イオンなどのアルカリ金属陽イオン、又はカルシウム陽イオン、マグネシウム陽イオン及びバリウム陽イオンなどの当量のアルカリ土類金属陽イオンを含む金属陽イオン、又は第一級、第二級、第三級又は第四級のＣ１−Ｃ４−アルキルアンモニウムなどの環境に適合した有機アンモニウムイオン又はアンモニウムイオンなどであってもよく、例えば、ＯＮａ、ＯＫ、又はＯＬｉ、
ｂ）分枝又は非分枝の所望によりハロゲン置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、特に、メトキシ、エトキシ、１−メチルエトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシ、
ｃ）分枝又は非分枝の所望によりハロゲン置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルチオ基、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、１−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基、１−メチルプロピルチオ基、２−メチルプロピルチオ基又は１，１−ジメチルエチルチオ基、
ｄ）−Ｏ−ベンジルなどの所望により置換された−Ｏ−アルキレンアリール基、
ｅ）さらに、ＲＴ１は、−（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）基であり、ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒ１８とＲ１９は、同一でも異なっていてもよく、ＲＴ１は、次の意味を有する：
水素、
分枝又は非分枝の所望により置換された
Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチルもしくは１−エチル−２−メチルプロピル又は相応する置換された基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル又はｉ−ブチル、
Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、例えば、ビニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル及び１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、特に、２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル又は３−メチル−２−ペンテニル又は相応する置換された基、
Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、例えば、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル及び１−エチル−１−メチル−２−プロピニル、好ましくは２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピニルもしくは１−メチル−２−ブチニル又は相応する置換された基、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、シクロオクチル又は相応する置換された基、
又は、所望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ又はＣ１−Ｃ４−アルキルチオによって１回又は数回、例えば、１回ないし３回置換されたフェニル基、例えば、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−トリフルオロエトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ−３−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−ニトロ−５−シアノフェニル、２，６−ジフルオロフェニル基、
又は、Ｒ１８とＲ１９は一緒になって、１個の環に閉鎖され、所望により、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルによって置換され、かつ酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されたヘテロ原子を含有することができる、Ｃ４−Ｃ７−アルキレン鎖、例えば、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−又はＣＯ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−を形成する。
【０１９２】
ＣＯＯＨと生物学的に等価な基は、活性化合物におけるＣＯＯＨ基の機能を、等しい結合ドナー／アクセプター能又は等しい電荷分布により、置き換えることができる基を意味するものと解される。
【０１９３】
−ＣＯＯＨと生物学的に等価な基の一例として表される基は、“Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄｉｔｏｒ：Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ１９９６，１２５及び２１６ページに記載されており、特に、−Ｐ=Ｏ（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、テトラゾール、アシルスルホンアミド基である。
【０１９４】
好ましくは、Ｔ基は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル又はＣＯ−Ｏ−ベンジル基である。
【０１９５】
構成要素Ｌにおいて、−Ｕ−基は、−（ＸＬ）ａ−（ＣＲＬ１ＲＬ２）ｂ−、ＣＲＬ１＝ＲＬ２、エチニレン又は４０＝ＣＲＬ１−の群から選択されるスペーサーである。前記の基が＝ＣＲＬ１−である場合、前記構成要素Ｌは、二重結合を介して前記構成要素Ｇと結合する。
【０１９６】
ＸＬは、ＣＲＬ３ＲＬ４、ＮＲＬ５、酸素又は硫黄である。
【０１９７】
好ましくは、−Ｕ−基は、−ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２−、エチニレン又は（ＸＬ）ａ−（ＣＲＬ１ＲＬ２）ｂ−であり、ここで、ＸＬは、好ましくは、ＣＲＬ３ＲＬ４（ａ＝０又は１）又は酸素（ａ＝１）である。
【０１９８】
特に、好ましくは、−Ｕ−基は、−（ＸＬ）ａ−（ＣＲＬ１ＲＬ２）ｂ−であり、ここで、ＸＬは、好ましくは、ＣＲＬ３ＲＬ４（ａ＝０又は１）又は酸素（ａ＝１）である。
【０１９９】
構成要素Ｌにおいて、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３又はＲＬ４では、ハロゲン基は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＦを意味するものと解される。
【０２００】
構成要素Ｌにおいて、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３又はＲＬ４では、分枝又は非分枝のＣ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、又は１−エチル−２−メチルプロピル、好ましくは分枝又は非分枝のＣ１−Ｃ４−アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、又は１，１−ジメチルエチル、特に好ましくはメチルを意味するものと解される。
【０２０１】
構成要素Ｌにおいて、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３又はＲＬ４では、分枝又は非分枝のＣ２−Ｃ６−アルケニル基は、例えば、ビニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、及び１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、特に、２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル又は３−メチル−２−ペンテニルを意味するものと解される。
【０２０２】
構成要素Ｌにおいて、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３又はＲＬ４では、分枝又は非分枝のＣ２−Ｃ６−アルキニル基は、例えば、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、及び１−エチル−１−メチル−２−プロピニル、好ましくは、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル又は１−メチル−２−ブチニルを意味するものと解される。
【０２０３】
構成要素Ｌにおいて、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３又はＲＬ４では、分枝又は非分枝のＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味するものと解される。
【０２０４】
構成要素Ｌにおいて、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３又はＲＬ４では、分枝又は非分枝のＣ１−Ｃ４−アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ又は１，１−ジメチルエトキシを意味するものと解される。
【０２０５】
−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）基、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２基は、第二級又は第三級アミドであり、アミド結合と、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３又はＲＬ４について上述したような相応するＣ１−Ｃ６−アルキル基からなる。
【０２０６】
さらに、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３又はＲＬ４基は、メチレン−Ｔ又はエチレン−ＴなどのＣ１−Ｃ２−アルキレン−Ｔ、又はエテニレン−ＴなどのＣ２−アルケニレン−Ｔ又はエチニレン−ＴなどのＣ２−アルキニレン−Ｔ、
フェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルなどのアリール基、
ベンジル又はエチレンフェニル（ホモベンジル）などのアリールアルキル基である場合があり、
ここで、前記の基は所望により置換されていてもよい。
【０２０７】
さらに、ＲＬ１とＲＬ２、又はＲＬ３とＲＬ４、又は所望によりＲＬ１とＲＬ３の２個の基が一緒になった基は、そのつど互いに独立に、所望により置換された飽和又は不飽和の３から７員の炭素環又は複素環であり、これらの環は、Ｏ、Ｎ、Ｓの異なるか同一のヘテロ原子を３個まで含有していてよい。
【０２０８】
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３又はＲＬ４の全ての基は、所望により置換されてもよい。さらに、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３又はＲＬ４の基、及び下記の全ての置換された基に関連して、置換基が詳述されない場合には、適した置換基は、互いに独立に、例えば、次の群から選択される置換基５個までである：
−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ハロゲン、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基、例えば、メチル基、ＣＦ３基、Ｃ２Ｆ５基又はＣＨ２Ｆ基、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４−チオアルキル基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２基、20−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、又は−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、例えば、−ＳＯ２−ＣＦ３基、所望により置換された−ＮＨ−ＣＯ−アリール基、−ＣＯ−ＮＨ−アリール基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−アリール基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール基、−ＮＨ−ＳＯ２−アリール基、−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、−ＣＯ−ＮＨ−ベンジル基、−ＮＨ−ＳＯ２−ベンジル基又はＳＯ２−ＮＨ−ベンジル基、所望により置換された−ＳＯ２−ＮＲ５  ２Ｒ５  ３又はＣＯ−ＮＲ５  ２ＲＳ３基（ここで、Ｒ２基及びＲ３基は、互いに独立に、下記のＲＬ５の意味を有する場合があるか、又は２個のＲ２基及びＲ３基は一緒になって、３から６員の所望により置換された飽和、不飽和又は芳香族の複素環式基である場合があり、前記複素環式基は、環上の窒素以外にさらにＯ、Ｎ、Ｓの中の異なるか又は同一のヘテロ原子を３個まで含有する場合があり、所望により、前記複素環上の置換された２個の基は一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｓの中の異なるか又は同一のヘテロ原子を３個まで含有することができる、縮合された、飽和、不飽和又は芳香族の炭素環又は複素環であってもよく、前記環は、所望により置換されていてよいか、又は別の所望により置換された環は、前記環に縮合されていてよい）。
【０２０９】
別記しない限り、末端に結合され、置換された本明細書の全てのヘタリール基の場合に、２個の置換基は、縮合された５から７員の不飽和又は芳香族の炭素環を形成することができる。
【０２１０】
好ましくは、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３又はＲＬ４基は、互いに独立に、水素、ハロゲン、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、又は−ＮＲＬ６ＲＬ７基である。
【０２１１】
特に好ましくは、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３又はＲＬ４基は、互いに独立に、水素、フッ素、又は分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基、好ましくはメチルである。
【０２１２】
構成要素Ｌにおいて、ＲＬ５、ＲＬ６、ＲＬ７基は、互いに独立に、水素、分枝又は非分枝の所望により置換された
Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、例えば、ＲＬ１について上に記載した基
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、例えば、ＲＬ１について上に記載した基
ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基又はＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、前記の基は、ＣＯ−Ｏ、ＳＯ２、又はＣＯ、及び例えば、ＲＬ１について上に記載したＣ１−Ｃ６−アルキル基から構成されており、
又は、所望により置換されたＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール基、ＳＯ２−アリール基、ＳＯ２−アルキレンアリール基、又はＣＯ−アルキレンアリール基であり、前記の基は、ＣＯ−Ｏ、ＳＯ２、又はＣＯ、及び例えば、ＲＬ１について上に記載したアリール基又はアリールアルキル基から構成されている。
【０２１３】
構成要素Ｌにおいて、ＲＬ６についての好ましい基は、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、又はＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、又は所望により置換されたＣＯ−Ｏ−ベンジル基、ＳＯ２−アリール基、ＳＯ２−アルキレンアリール基、又はＣＯ−アリール基である。
【０２１４】
構成要素Ｌにおいて、ＲＬ７についての好ましい基は、水素又は分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基である。
【０２１５】
好ましい構成要素Ｌは、前記構成要素の好ましい基からなる。
【０２１６】
特に好ましい構成要素Ｌは、前記構成要素の特に好ましい基からなる。
【０２１７】
Ｇは、式ＩＧの構成要素であり、
【０２１８】
【化９】
0005637855.tif 000011
【０２１９】
ここで、構成要素Ｇは、２つの配向で組み込まれることができる。好ましくは、前記構成要素Ｇは、構成要素Ｂが環窒素を介して結合され、前記構成要素ＬがＷＧを介して、所望により二重結合を介して、前記構成要素Ｇに結合されるように、前記式Ｉの化合物中へ取り込まれる。
【０２２０】
構成要素Ｇにおいて、ＹＧは、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲＧ２又はＣＲＧ３ＲＧ４であり、好ましくは、ＣＯ、Ｃ＝ＮＲＧ２又はＣＲＧ３ＲＧ４であり、特に好ましくは、ＣＯ又はＣＲＧ３ＲＧ４である。
【０２２１】
構成要素Ｇにおいて、ＲＧ２は、水素、ヒドロキシル基、例えば、ＲＬ１についてそれぞれ上に記載されたような分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、
エーテル基と、例えば、ＲＬ１について上に記載されたようなＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基からなる所望により置換された−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、
例えば、ＲＬ１についてそれぞれ上に記載されたような所望により置換されたアリール基又はアリールアルキル基、
又は、−Ｏ−基と、例えば、ＲＬ１について上に記載されたようなアリール基又はアリールアルキル基からなる所望により置換された−Ｏ−アリール基又は−Ｏ−アルキレンアリール基である。
【０２２２】
構成要素Ｇにおいて、ＲＧ２の好ましい基は、水素、ヒドロキシル基、又は分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、特に、メチル基、又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ基、特に、メトキシ基である。
【０２２３】
構成要素Ｇにおいて、ＲＧ３又はＲＧ４のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ基は、互いに独立に、例えば、それぞれＲＬ１について上に記載した相応する基を意味するものと解される。
【０２２４】
さらに、ＲＧ３とＲＧ４の２個の基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−などの環状アセタールを形成することができる。
【０２２５】
さらに、ＲＧ３とＲＧ４の２個の基は、一緒になって、所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基を形成できる。
【０２２６】
ＲＧ３又はＲＧ４のための好ましい基は、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ基であり、ＲＧ３とＲＧ４の２個の基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−などの環状アセタールを形成する。特に、好ましいＲＧ３又はＲＧ４基は、互いに独立に、水素であり、ＲＧ３とＲＧ４の２個の基は、一緒になって、特に、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−などの環状アセタールを形成する。
【０２２７】
構成要素Ｇにおいて、ＲＧ５及びＲＧ６のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ基、及び所望により置換されたアリール基、又はアリールアルキル基は、互いに独立に、例えば、それぞれＲＬ１について上に記載した相応する基である。
【０２２８】
さらに、ＲＧ５とＲＧ６の２個の基は、一緒になって、所望により置換され、縮合された、不飽和又は芳香族の３から１０員炭素環又は複素環であり、これらの環は、異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで含有する場合があり、前記の縮合され、不飽和又は芳香族の３から１０員炭素環又は複素環は、置換基として、互いに独立に、
ヒドロキシル基、Ｆ又はＣｌなどのハロゲン、又は分枝又は非分枝の所望によりハロゲン置換されたメトキシなどのＣ１−Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４−チオアルキル基、又はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などのＣ１−Ｃ４−アルキル基、又は所望によりハロゲン置換されたアリール基、例えばＲＧ７について後述するフェニル基、ヘタリール基、又はＲＧ７について後述するＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、又は所望によりハロゲン置換された−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンアリール基、−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンアリール基、−ＳＯ２−アリール基、又は−ＳＯ−アリール基からなる群の４個までの置換基が選択される。
【０２２９】
好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、又はアリール基である。
【０２３０】
特に好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、特にメチル基又はエチル基、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、特にメトキシ、又はＦ又はＣｌである。
【０２３１】
ＲＧ５及びＲＧ６のための好ましい基は、互いに独立に、水素、所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、特に、メチル基及びエチル基、所望により置換されたアリール基、特に、所望により置換されたフェニル基又は所望により置換されたアリールアルキル基、特に、所望により置換されたベンジル基であり、ＲＧ５及びＲＧ６の２個の基が一緒になった基は、そのつど、所望により置換され、縮合された不飽和又は芳香族の３から１０員の炭素環又は複素環であり、前記の環は、異なるか同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで含有場合がある。
【０２３２】
特に、ＲＧ５及びＲＧ６のための好ましい基は、ＲＧ５及びＲＧ６の２個の基が一緒になった基が、所望により置換され、縮合され、不飽和又は芳香族の３から６員の炭素環又は複素環を形成し、例えば、下記の二重結合した構造式から選択される：
【０２３３】
【化１０】
0005637855.tif 000012
【０２３４】
特に、下記の二重結合した構造式から選択される：
【０２３５】
【化１１】
0005637855.tif 000013
【０２３６】
ＷＧは、式ＩＷＧ１からＩＷＧ４の構成要素の群から選択される構成要素であり、ここで、点線は、構成要素Ｇ内の原子の結合を横断し、ＲＧ７とＲＧ８により置換された炭素原子は、ＹＧと結合する。
【０２３７】
【化１２】
0005637855.tif 000014
【０２３８】
【化１３】
0005637855.tif 000015
【０２３９】
好ましい実施態様において、ＷＧは、式ＩＷＧ１、ＩＷＧ２及びＩＷＧ４の構成要素の群から選択される構成要素であり、特に、式ＩＷＧ２の構成要素である。
【０２４０】
構成要素ＷＧにおけるＲＧ１は、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲン、ヒドロキシル基、又は分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル基、又はＲＬ１についてそれぞれ上に記載したようなＣ１−Ｃ４−アルコキシ基である。
【０２４１】
ＲＧ１について好ましい基は、水素、ヒドロキシル基及び所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ基である。
【０２４２】
ＲＧ１について特に好ましい基は、水素及びカルボキシル置換Ｃ１−Ｃ４−アルキル基又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ基、特に、−ＣＨ２ＣＯＯＨ基又は−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＨ基である。
【０２４３】
構成要素Ｇにおいて、ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９及びＲＧ１０は、互いに独立に、水素、ヒドロキシル基、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン、分枝又は非分枝の所望により置換された
Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、例えば、所望により置換されたメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチル又は１−エチル−２−メチルプロピル、
Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、例えば、所望により置換されたビニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル又は１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、
Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、例えば、所望により置換されたエチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル又は１−エチル−１−メチル−２−プロピニル、
所望により置換された
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、例えば、所望により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、
Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル基、例えば、所望により置換されたアジリジニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、オキセタニル、チイラニル、チエタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセパニル、１，２−オキサチオラニル又はオキサゾリジニル、
Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基、例えば、所望により置換されたアジリニル、ジアジリニル、チイレニル、チエチル、ピロリニル、オキサゾリニル、アゼピニル、オキセピニル、α−ピラニル、β−ピラニル、γ−ピラニル、ジヒドロピラニル、２，５−ジヒドロピロリニル、又は４，５−ジヒドロオキサゾリル、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基（例えば、分枝又は非分枝のＣ１−Ｃ４−アルキレン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン又はｔ−ブチレン、及び例えば前記のＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基から構成される）、
分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル基又はＣ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基（所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレン基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン又はｔ−ブチレン、及び例えば、前記のＣ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル基又はＣ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基から構成される）、この場合、好ましい基は、環部分にＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子を１又は２個及び二重結合を２個までを含有するものであり、
分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＲＧ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−ＲＧ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＲＧ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＲＧ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＮＲＧ１２、ＲＧ１３、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲＧ１２ＲＧ１３、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＲＧ１１又はＣ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ−ＲＧ１１（分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン又はｔ−ブチレン、及び対応する−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ、及び下記のＲＧ１１、ＲＧ１２及びＲＧ１３の末端官能基から構成される）、
所望により置換された
アリール基、好ましくは所望により置換されたフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチル、
アリールアルキル基、好ましくは所望により置換されたベンジル又はエチレンフェニル（ホモベンジル）、
ヘタリール基、好ましくは所望により置換された２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルもしくはトリアジニル又はこれらの縮合された誘導体、例えば、イミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル又はイソキノリニル、
ヘタリールアルキル基、好ましくは所望により置換された−ＣＨ２−２−ピリジル、−ＣＨ２−３−ピリジル、−ＣＨ２−４−ピリジル、−ＣＨ２−２−チエニル、−ＣＨ２−３−チエニル、−ＣＨ２−２−チアゾリル、−ＣＨ２−４−チアゾリル、−ＣＨ２−５−チアゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−２−ピリジル、−ＣＨ２−ＣＨ２−３−ピリジル、−ＣＨ２−ＣＨ２−４−ピリジル、−ＣＨ２−ＣＨ２−２−チエニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−３−チエニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−２−チアゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−４−チアゾリル又は−ＣＨ２−ＣＨ２−５−チアゾリル、又は
−Ｓ−Ｒ１１基、−Ｏ−ＲＧ１１基、−ＳＯ−ＲＧ１１基、−ＳＯ２−ＲＧ１１基、−ＣＯ−ＯＲＧ１１基、−Ｏ−ＣＯ−ＲＧ１１基、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３基、−ＳＯ２−ＮＲＧ１２ＲＧ１３基、−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３基、−ＮＲＧ１２ＲＧ１３基、ＣＯ−ＲＧ１１基である。
【０２４４】
さらに、ＲＧ７とＲＧ９、ＲＧ８とＲＧ１０、ＲＧ７とＲＧ８、又はＲＧ９とＲＧ１０の２個の基が一緒になった基は、そのつど互いに独立に、所望により置換された飽和、不飽和又は非芳香族の３から７員の炭素環又は複素環を形成することができ、前記の環は、Ｏ、Ｎ、Ｓからなる群から選択されたヘテロ原子を３個まで、二重結合を２個まで含有することができる。
【０２４５】
構成要素Ｇにおいて、ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９及びＲＧ１０のための好ましい基は、互いに独立に、それぞれ上述の水素、ハロゲン、特に、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基又はＣ２−Ｃ６−アルキニル基、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレン−ＯＲＧ１１基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＯＲＧ１１基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＲＧ１１基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３基、−Ｏ−ＲＧ１１基、−ＣＯ−ＯＲＧ１１基、−Ｏ−ＣＯ−ＲＧ１１基、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３基、−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３基、−ＮＲＧ１２ＲＧ１３基、又はＣＯ−ＲＧ１１基、所望により置換されたアリール基、ヘタリール基、又はアリールアルキル基である。
【０２４６】
構成要素Ｇにおいて、ＲＧ７、ＲＧ８、ＲＧ９及びＲＧ１０のための特に好ましい基は、互いに独立に、それぞれ上述の水素、Ｆ、−ＣＯ−ＯＲＧ１１基、−ＣＯ−ＮＲＧ１２ＲＧ１３基、又は所望により置換されたアリール基である。
【０２４７】
ＲＧ１１、ＲＧ１２及びＲＧ１３のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル基は、互いに独立に、例えば、ＲＧ１について上記のＣ１−Ｃ６−アルキル基ならびにヘプチル基及びオクチル基を表わす。
【０２４８】
ＲＧ１１、ＲＧ１２及びＲＧ１３のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル基の好ましい置換基は、互いに独立に、ハロゲン基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、−ＣＮ基、−ＣＯＯＨ基及びＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基である。
【０２４９】
ＲＧ１１、ＲＧ１２及びＲＧ１３のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基又はＣ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基又はヘタリールアルキル基は、互いに独立に、例えば、ＲＧ１について上述の相応する基を表わす。
【０２５０】
ＲＧ１１、ＲＧ１２及びＲＧ１３のための好ましい分枝又は非分枝の所望により置換された−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基は、互いに独立に、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ｔ−ブトキシメチレン、メトキシエチレン又はエトキシエチレンである。
【０２５１】
ＲＧ１１、ＲＧ１２及びＲＧ１３のための好ましい分枝又は非分枝の所望により置換されたモノアルキルアミノアルキレン基及びビスアルキルアミノアルキレン基又はアシルアミノアルキレン基は、互いに独立に、分枝又は非分枝の所望により置換された−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）基、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２基、又は−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基である。
【０２５２】
ＲＧ１１、ＲＧ１２及びＲＧ１３のための好ましい所望により置換されたヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル基、又はＣ１−Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニル基は、互いに独立に、ＲＧ１について上述のＣ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル基又はＣ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基である。
【０２５３】
ＲＧ１１、ＲＧ１２及びＲＧ１３のための特に好ましい所望により置換されたヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル基、又はＣ１−Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニル基は、互いに独立に、ＲＧ１について上述のＣ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル基、又はＣ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基であり、この場合、環部分は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子を１又は２個及び二重結合を２個まで含有する。
【０２５４】
また、ＲＧ１２及びＲＧ１３の２個の基が一緒になった基は、互いに独立に、−ＳＯ２−ＲＧ１１、−ＣＯ−Ｏ−ＲＧ１１、−ＣＯ−ＮＲＧ１１ＲＧ１１＊、又は−ＣＯ−ＲＧ１１であり、ＲＧ１１＊基は、ＲＧ１１から独立なＲＧ１１基である。
【０２５５】
さらに、ＲＧ１２とＲＧ１３の２個の基は一緒になって、５から７員の好ましくは飽和の環式アミンという意味の窒素含有炭素環、例えば、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ヘキサヒドロアゼピニル、Ｎ−モルホリニル又はＮ−ピペラジニルを形成する場合があり、この場合、遊離アミンプロトンを有する複素環、例えば、Ｎ−ピペラジニル上の遊離アミンプロトンは、常用のアミン保護基、例えばメチル、ベンジル、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｚ（ベンジルオキシカルボニル）、トシル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−フェニル又は−ＳＯ２−ベンジルによって代替されていてよい。
【０２５６】
ＲＧ１１のための特に好ましい置換基は、水素、又は所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基、又はアリール基である。
【０２５７】
ＲＧ１２及びＲＧ１３のための特に好ましい置換基は、互いに独立に、水素、又は所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基である。
【０２５８】
好ましい構成要素Ｇは、前記構成要素Ｇの少なくとも１個の好ましい基から構成されており、一方で、残りの基は、広範に変更可能である。
【０２５９】
特に好ましい構成要素Ｇは、前記構成要素Ｇの好ましい基から構成されている。
【０２６０】
殊に好ましい構成要素Ｇは、前記構成要素Ｇの特に好ましい基から構成されている。
【０２６１】
構成要素Ｂは、生理的条件下で水素受容体として水素結合を形成することができる少なくとも１個の原子を含有する構成要素を表わし、この場合、構成要素の骨格に沿ってできるだけ最短の経路に沿った、少なくとも１個の水素受容体原子と構成要素Ｇとの間の間隔は、４から１５個の原子結合である。構成要素Ｂの構造的骨格の配置は、広範に変更可能である。
【０２６２】
生理的条件下で、水素受容体として水素結合を形成させることができる適した原子の例は、ルイス塩基の性質を有する原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄のヘテロ原子である。
【０２６３】
生理的条件は、配位子が受容体と相互作用する有機体内の部位で優勢なｐＨを表わす。本発明の場合、生理的条件下でのｐＨは、例えば、５から９である。
【０２６４】
好ましい実施態様において、構成要素Ｂは、式ＩＢの構成要素であり、
Ａ−Ｅ−  ＩＢ
式中、Ａ及びＥは、下記の意味を有し：
Ａは、次の群から選択される構成要素であり：
Ｏ、Ｎ及びＳの群から選択されたヘテロ原子を４個まで含有することができる４から８員の単環式の飽和、不飽和又は芳香族の炭化水素、この場合、それぞれ互いに独立に、必要に応じて存在する環上の窒素又は炭素は、置換されていてよく、但し、この場合、Ｏ、Ｎ及びＳの群から選択された少なくとも１個のヘテロ原子は、構成要素Ａ中に存在しており、又は、
Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択されたヘテロ原子を６個まで含有することができる９から１４員の多環の飽和、不飽和又は芳香族の炭化水素、この場合、それぞれ互いに独立に、必要に応じて存在する環上の窒素又は炭素は、置換されていてよく、但し、この場合Ｏ、Ｎ及びＳの群から選択された少なくとも１個のヘテロ原子は、構成要素Ａ中に存在しており、
基
【０２６５】
【化１４】
0005637855.tif 000016
【０２６６】
上記の基において、
ＺＡ１は、酸素、硫黄又は所望により置換された窒素であり、
ＺＡ２は、所望により置換された窒素、酸素又は硫黄であり、又は
基
【０２６７】
【化１５】
0005637855.tif 000017
【０２６８】
上記の基において、
ＲＡ１８、ＲＡ１９は、互いに独立に、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、Ｃ１−Ｃ５−アルキレン−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、モノアルキルアミノアルキレン基及びビスアルキルアミノアルキレン基又はアシルアミノアルキレン基であるか、又は所望により置換されたアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘタリール基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニル基又はヘタリールアルキル基であるか、又はＳＯ２−ＲＧ１１基、−ＣＯ−ＯＲＧ１１基、−ＣＯ−ＮＲＧ１１ＲＧ１１＊基又は−ＣＯ−ＲＧ１１基であり、
Ｅは、構成要素Ａを構成要素Ｇに共有結合させるスペーサー構成要素であり、ここで、構成要素の骨格Ｅに沿って、できるだけ最短の経路に沿った原子結合の数は、３から１４である。
【０２６９】
特に好ましい実施態様において、構成要素Ａは、式ＩＡ１からＩＡ１８の構成要素の群から選択された構成要素であり、
【０２７０】
【化１６】
0005637855.tif 000018
【０２７１】
【化１７】
0005637855.tif 000019
【０２７２】
【化１８】
0005637855.tif 000020
【０２７３】
【化１９】
0005637855.tif 000021
【０２７４】
式中、
ｍ、ｐ、ｑは、互いに独立に、１、２又は３であり、
ＲＡ１、ＲＡ２は、互いに独立に、水素、ＣＮ、ハロゲン、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基又はＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であるか、又は所望により置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基、ヘタリールアルキル基又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基であるか、又はＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４基、Ｏ−ＲＡ１４基、Ｓ−ＲＡ１４基、ＮＲＡ１５ＲＡ１６基、ＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６基又はＳＯ２ＮＲＡ１５ＲＡ１６基であるか、あるいはＲＡ１とＲＡ２の２個の基は一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳの群から選択されたヘテロ原子を３個まで含有することができる、縮合された、所望により置換された５又は６員の不飽和又は芳香族の炭素環又は複素環であり、
ＲＡ１３、ＲＡ１３＊は、互いに独立に、水素、ＣＮ、ハロゲン、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基又は所望により置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基であるか、又はＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４基、Ｏ−ＲＡ１４基、Ｓ−ＲＡ１４基、ＮＲＡ１５ＲＡ１６基、ＳＯ２−ＮＲＡ１５ＲＡ１６基又はＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６基であり、
ここで、
ＲＡ１４は、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、アルキレン−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基又はＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基であるか、又は所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基又はヘタリールアルキル基であり、
ＲＡ１５、ＲＡ１６は、互いに独立に、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、アリールアルキル基、ＣＯＯ−アルキレンアリール基、ＳＯ２−アルキレンアリール基、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール基、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンヘタリール基又はヘタリールアルキル基であるか、又は所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、ＣＯ−アリール基、ＣＯ−ＮＨ−アリール基、ＳＯ２−アリール基、ヘタリール基、ＣＯ−ＮＨ−ヘタリール基又はＣＯ−ヘタリール基であり、
ＲＡ３、ＲＡ４は、互いに独立に、水素、−（ＣＨ２）ｎ−（ＸＡ）ｊ−ＲＡ１２であるか、又は２個の基は一緒になって、Ｏ、Ｎ又はＳの同一か又は異なる他のヘテロ原子を付加的に２個含有していてよい３から８員の飽和、不飽和又は芳香族のＮ−複素環であり、ここで、前記の環は、所望により置換されていてよいか、又は所望により置換された飽和、不飽和又は芳香族の環は、前記の環に縮合されていてよく、
ここで、
ｎは、０、１、２又は３であり、
ｊは、０又は１であり、
ＸＡは、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ１）−、Ｎ（Ｒｘ１）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒｘ１）−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ１＊）−、−Ｎ（Ｒｘ１）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｘ１）−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ１）−、−Ｎ（Ｒｘ１）−又は−Ｎ（Ｒｘ１）−ＳＯ２−であり、
ＲＡ１２は、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル置換もしくはアリール置換されたＣ２−Ｃ６−アルキニル基又はＣ２−Ｃ６−アルケニル基であるか、又は３個までの同一か異なる基によって置換されかつＯ、Ｎ、Ｓの中の異なるか同一のヘテロ原子を３個まで含有することができる３から６員の飽和又は不飽和の複素環であるか、又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基又はヘタリール基であり、ここで、２個の基は一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｓの中の異なるか同一のヘテロ原子を３個まで含有することができる縮合されたか、飽和か、不飽和か、又は芳香族の炭素環又は複素環であることができ、この環は、所望により置換されていてよいか、又は別の所望により置換された飽和、不飽和又は芳香族の環は、この環に縮合されていてよいか、あるいはＲＡ１２基は、Ｒｘ１又はＲｘ１＊と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮの群から選択された他のヘテロ原子を２個まで含有してよい飽和又は不飽和のＣ３−Ｃ７−複素環を形成し、
Ｒｘ１、Ｒｘ１＊は、互いに独立に、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル基、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基又はＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であるか、又は所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール基、ＣＯ−アルキレンアリール基、ＣＯ−アリール基、ＳＯ２−アリール基、ヘタリール基、ＣＯ−ヘタリール基、又はＳＯ２−アルキレンアリール基であり、
ＲＡ６、ＲＡ６＊は、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、アリールアルキル基、−ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール基、−ＣＯ−Ｏ−アリル基、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、−ＣＯ−アルキレンアリール基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基又は−ＣＯ−アリル基であるか、又は構成要素ＩＡ７におけるＲＡ６とＲＡ６＊の２個の基は一緒になって、所望により置換された飽和、不飽和又は芳香族の複素環となり、この複素環は、環上の窒素原子以外にＯ、Ｎ、Ｓから選択された異なるか又は同一の他のヘテロ原子を２個まで含有していてよく、
ＲＡ７は、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基又は−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基であるか、又は所望により置換されたアリールアルキル基、−Ｏ−アルキレンアリール基、−Ｏ−ＣＯ−アリール基、−Ｏ−ＣＯ−アルキレンアリール基又は−Ｏ−ＣＯ−アリル基であるか、あるいはＲＡ６基とＲＡ７基の２個の基は一緒になって、所望により置換された、不飽和又は芳香族の複素環となり、この複素環は、環上の窒素原子以外にＯ、Ｎ、Ｓから選択された異なるか又は同一の他のヘテロ原子を２個まで含有していてよく、
ＲＡ８は、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基又はＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基であるか、又は所望により置換されたアリール基、ＣＯ−アリール基、ＳＯ２−アリール基、ＣＯ−Ｏ−アリール基、ＣＯ−アルキレンアリール基、ＳＯ２−アルキレンアリール基、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール基又はアルキレンアリール基であり、
ＲＡ９、ＲＡ１０は、互いに独立に、水素、−ＣＮ、ハロゲン、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基又は所望により置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、又はＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４基、Ｏ−ＲＡ１４基、Ｓ−ＲＡ１４基、ＮＲＡ１５ＲＡ１６基、ＳＯ２−ＮＲＡ１５ＲＡ１６基又はＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６基であるか、あるいは構成要素ＩＡ１４におけるＲＡ９とＲＡ１０の２個の基は一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択された異なるか又は同一のヘテロ原子を３個まで含有することができ、かつ同一か又は異なる３個までの基によって所望により置換されている、５から７員の飽和、不飽和又は芳香族の炭素環又は複素環であり、
ＲＡ１１は、水素、−ＣＮ、ハロゲン、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基又は所望により置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、又はＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４基、Ｏ−ＲＡ１４基、Ｓ−ＲＡ１４基、ＮＲＡ１５ＲＡ１６基、ＳＯ２−ＮＲＡ１５ＲＡ１６基又はＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６基であり、
ＲＡ１７は、水素であるか、あるいは構成要素ＩＡ１６におけるＲＡ９とＲＡ１７の２個の基は一緒になって、５から７員の飽和、不飽和又は芳香族の複素環であり、この複素環は、環上の窒素原子以外にＯ、Ｎ、Ｓから選択された異なるか又は同一のヘテロ原子を３個まで含有することができ、かつ同一か又は異なる３個までの基によって所望により置換されており、
ＲＡ１８、ＲＡ１９は、互いに独立に、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、Ｃ１−Ｃ５−アルキレン−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、モノアルキルアミノアルキレン基及びビスアルキルアミノアルキレン基又はアシルアミノアルキレン基、又は所望により置換されたアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘタリール基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニル基又はヘタリールアルキル基であるか、又はＳＯ２−ＲＧ１１基、−ＣＯ−ＯＲＧ１１基、−ＣＯ−ＮＲＧ１１ＲＧ１１＊基、又は−ＣＯ−ＲＧ１１基であり、ＲＧ１１＊基は、ＲＧ１１基から独立しており、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、互いに独立に、窒素、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン又は分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基又はＣ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基であり、
Ｚ５は、ＮＲＡ８、酸素又は硫黄である。
【０２７５】
さらに、特に好ましい実施態様において、構成要素Ａは、前記式ＩＡ１、ＩＡ４、ＩＡ７、ＩＡ８又はＩＡ９の中の１つの構成要素である。
【０２７６】
ＲＡ１又はＲＡ２のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基は、互いに独立に、例えば、ＲＧ１について上述の相応する基、好ましくはメチル又はトリフルオロメチルを表わす。
【０２７７】
構成要素ＩＡ１、ＩＡ２、ＩＡ３及びＩＡ１７におけるＲＡ１又はＲＡ２のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば、ＣＯ基及びＲＡ１又はＲＡ２について上述の分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基から構成されている。
【０２７８】
ＲＡ１又はＲＡ２のための所望により置換されたヘタリール基、ヘタリールアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基は、互いに独立に、例えば、ＲＧ７について上述の相応する基を表わす。
【０２７９】
ＲＡ１又はＲＡ２のための所望により置換されたＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４基、Ｏ−ＲＡ１４基、Ｓ−ＲＡ１４基、ＮＲＡ１５ＲＡ１６基、ＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６基又はＳＯ２ＮＲＡ１５ＲＡ１６基は、例えば、ＣＯ−Ｏ基、Ｏ基、Ｓ基、Ｎ基、ＣＯ−Ｎ基又はＳＯ２−Ｎ基ならびに下記に詳細に記載されているＲＡ１４基、ＲＡ１５基、又はＲＡ１６基から構成されている。
【０２８０】
さらに、ＲＡ１基とＲＡ２基の２個の基は一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子を３個まで含有することができる、縮合された、所望により置換された５又は６員の不飽和又は芳香族の炭素環又は複素環を形成してもよい。
【０２８１】
ＲＡ１３及びＲＡ１３＊は、互いに独立に、水素、ＣＮ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、
例えば、ＲＧ１について上述の分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、好ましくは、メチルもしくはトリフルオロメチル、又は、
所望により置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基もしくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基又はそれぞれＲＡ１について上述の−ＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４基、Ｏ−ＲＡ１４基、Ｓ−ＲＡ１４基、ＮＲＡ１５ＲＡ１６基、ＳＯ２ＮＲＡ１５ＲＡ１６基もしくはＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６基である。
【０２８２】
ＲＡ１３及びＲＡ１３＊のための好ましい基は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又は分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、所望により置換されたアリール基もしくはアリールアルキル基であるか又はＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４基、Ｏ−ＲＡ１４基、ＮＲＡ１５ＲＡ１６基、ＳＯ２−ＮＲＡ１５ＲＡ１６基もしくはＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６基である。
【０２８３】
構成要素ＡにおいてＲＡ１４のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アルキレンシクロアルキル基、アルキレン−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基又はＣ２−Ｃ６−アルキニル基は、例えば、ＲＧ７について上述の相応する基を表わす。
【０２８４】
構成要素ＡにおいてＲＡ１４のための所望により置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基又はアルキルヘタリール基は、例えば、ＲＧ７について上述の相応する基を表わす。
【０２８５】
ＲＡ１４のための好ましい基は、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基及び所望により置換されたベンジル基である。
【０２８６】
ＲＡ１５又はＲＡ１６のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、又はアリールアルキル基、又は所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、ヘタリール基もしくはヘタリールアルキル基は、互いに独立に、例えば、ＲＡ１４について上述の相応する基を表わす。
【０２８７】
ＲＡ１５又はＲＡ１６のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＣＯＯ−アルキレンアリール基、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール基、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンヘタリール基、もしくはＳＯ２−アルキレンアリール基、又は所望により置換されたＣＯ−アリール基、ＳＯ２−アリール基、ＣＯ−ＮＨ−アリール基、ＣＯ−ＮＨ−ヘタリール基もしくはＣＯ−ヘタリール基は、例えば、対応する−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＯ−Ｏ−基、−ＣＯ−ＮＨ−基及び上述の対応する分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、ヘタリールアルキル基もしくはアリールアルキル基又は対応する所望により置換されたアリール基もしくはヘタリール基から構成されている。
【０２８８】
ＲＡ３又はＲＡ４のための−（ＣＨ２）ｎ−（ＸＡ）ｊ−ＲＡ１２基は、互いに独立に、対応する−（ＣＨ２）ｎ−基、（ＸＡ）ｊ基及びＲＡ１２基から構成されている基を表わす。この場合、ｎは、０、１、２又は３である場合があり、ｊは、０又は１である場合がある。
【０２８９】
ＸＡは、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ１）−、−Ｎ（Ｒｘ１）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒｘ１）−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ１＊）−、−Ｎ（Ｒｘ１）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｘ１）−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ１）−、−Ｎ（Ｒｘ１）−又は−Ｎ（Ｒｘ１）−ＳＯ２−からなる群から選択された二重結合基である。
【０２９０】
ＲＡ１２は、水素、
ＲＧ７について上述のような分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、
所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル置換もしくはアリール置換されたＣ２−Ｃ６−アルキニル基又はＣ２−Ｃ６−アルケニル基であるか、又は
３個までの同一か又は異なる基によって置換され、かつＯ、Ｎ、Ｓの中の異なるか又は同一のヘテロ原子を３個まで含有することができる３から６員の飽和又は不飽和の複素環、例えば、所望により置換された２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−（１，３，４−チアジアゾリル）、２−（１，３，４）−オキサジアゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、トリアジニルである。
【０２９１】
また、ＲＡ１２とＲＸ１又はＲＸ１＊は一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択された他のヘテロ原子を２個まで含有することができる飽和又は不飽和のＣ３−Ｃ７−複素環を形成してもよい。
【０２９２】
好ましくは、前記ＲＡ１２は、前記ＲＸ１又は前記ＲＸ１＊と一緒になって、前記の基が同じ窒素原子に結合している場合、Ｃ３−Ｃ７複素環としての環式アミン、例えば、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ヘキサヒドロアゼピニル、Ｎ−モルホリニル又はＮ−ピペラジニルを形成し、ここで、遊離アミンプロトンを有する複素環上、例えばＮ−ピペラジニル上の遊離アミンプロトンは、常用のアミン保護基、例えばメチル、ベンジル、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｚ（ベンジルオキシカルボニル）、トシル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−フェニル又は−ＳＯ２−ベンジルによって代替されていてよい。
【０２９３】
ＲＸ１及びＲＸ１＊のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル基、好ましくはＣ２−Ｃ６−アルキニル基、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル基、所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、又はヘタリール基は、互いに独立に、例えば、ＲＧ７について上述の対応する基を表わす。
【０２９４】
ＲＸ１及びＲＸ１＊のための好ましい分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルコキシアルキル基は、互いに独立に、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ｔ−ブトキシメチレン、メトキシエチレン、又はエトキシエチレンである。
【０２９５】
好ましい分枝又は非分枝の所望により置換されたＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール基、ＣＯ−アルキレンアリール基、ＣＯ−アリール基、ＳＯ２−アリール基、ＣＯ−ヘタリール基、又はＳＯ２−アルキレンアリール基は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、アリールアルキル基、アリール基、又はヘタリール基及び上記−ＣＯ−基、−Ｏ−基、−ＳＯ２−基から構成される。
【０２９６】
ＲＸ１及びＲＸ１＊のための好ましい基は、互いに独立に、水素、メチル、シクロプロピル、アリル及びプロパルギルである。
【０２９７】
また、ＲＡ３とＲＡ４は一緒になって、Ｏ、Ｎ又はＳから選択された同一か又は異なる他のヘテロ原子を付加的に２個含有していてよい３から８員の飽和、不飽和又は芳香族のＮ複素環を形成する場合があり、この場合この環は、所望により置換されていてよいか、又は別の所望により置換された飽和、不飽和又は芳香族の環は、前記の環系に縮合されていてよく、
ＲＡ５は、例えば、ＲＧ７について上述したような分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、アリールアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基もしくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基又は所望により置換されたアリール基、ヘタリール基、ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルケニル基である。
【０２９８】
ＲＡ６及びＲＡ６＊は、互いに独立に、水素、分枝又は非分枝の所望により置換された
Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、例えば、所望により置換されたメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は１，１−ジメチルエチル、
例えば、上記の−ＣＯ−Ｏ−基又は−ＣＯ−基及びＣ１−Ｃ４−アルキル基から構成された−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基又は−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、
ＲＧ７について上述したようなアリールアルキル基、
例えば、上記の−ＣＯ−Ｏ−基又は−ＣＯ−基及びアリールアルキル基から構成された−ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール基又は−ＣＯ−アルキレンアリール基、
例えば、ＲＧ７について上述したような、−ＣＯ−Ｏ−アリル基又は−ＣＯ−アリル基、又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基である。
【０２９９】
また、構成要素ＩＡ７におけるＲＡ６とＲＡ６＊の２個の基は一緒になって、所望により置換された飽和、不飽和又は芳香族の複素環を形成する場合があり、この場合、この複素環は、環上の窒素原子以外にＯ、Ｎ、Ｓから選択された異なるか又は同一の他のヘテロ原子を２個まで含有していてよい。
【０３００】
ＲＡ７は、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、例えばＲＡ６について上述したような分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基、例えばＲＬ１４について上述したようなＣ１−Ｃ４−アルコキシ基、アリールアルキル基もしくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、−Ｏ−ＣＯ−基及び例えば上記のＣ１−Ｃ４−アルキル基から構成されている分枝又は非分枝の所望により置換された−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基であるか、又は−Ｏ−基もしくは−Ｏ−ＣＯ−基及び例えばＲＧ７について上述した相応する基から構成されている所望により置換された−Ｏ−アルキレンアリール基、−Ｏ−ＣＯ−アリール基、−Ｏ−ＣＯ−アルキレンアリール基もしくは−Ｏ−ＣＯ−アリル基である。
【０３０１】
また、ＲＡ６とＲＡ７の２個の基は一緒になって、所望により置換された、不飽和又は芳香族の複素環を形成することもでき、この場合、この複素環は、環上の窒素原子以外にＯ、Ｎ、Ｓから選択された異なるか又は同一の他のヘテロ原子を２個まで含有していてよい。
【０３０２】
構成要素ＡにおけるＲＡ８のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基又は所望により置換されたアリール基もしくはアリールアルキル基は、例えばＲＡ１５について上述した相応する基を表わし、この場合、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、ＣＯ−アリール基、ＳＯ２−アリール基、ＣＯ−Ｏ−アリール基、ＣＯ−アルキレンアリール基、ＳＯ２−アルキレンアリール基もしくはＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール基は、他の基と同様に、ＣＯ基、ＳＯ２基及びＣＯＯ基からなる群、及び例えばＲＡ１５について上述した相応するＣ１−Ｃ４−アルキル基、アリール基又はアリールアルキル基から構成されており、前記の基は、所望により置換されていてよい。
【０３０３】
それぞれＲＡ９又はＲＡ１０のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基又は所望により置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基もしくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基は、互いに独立に、例えばＲＡ１４について上述した相応する基、好ましくはメチル又はトリフルオロメチルを表わす。
【０３０４】
それぞれＲＡ９又はＲＡ１０のための−ＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４基、Ｏ−ＲＡ１４基、Ｓ−ＲＡ１４基、ＳＯ２−ＮＲＡ１５ＲＡ１６基、ＮＲＡ１５ＲＡ１６基又はＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６基は、互いに独立に、例えばＲＡ１３について上述した相応する基を表わす。
【０３０５】
また、構成要素ＩＡ１４におけるＲＡ９とＲＡ１０の２個の基は一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択された異なるか又は同一のヘテロ原子を３個まで含有することができ、かつ同一か又は異なる３個までの基によって所望により置換されている５から７員の飽和、不飽和又は芳香族の炭素環又は複素環を形成することもできる。
【０３０６】
この場合、置換基は、特に、ハロゲン、ＣＮ、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基、例えばメチルもしくはトリフルオロメチルを表わすか、又はＯ−ＲＡ１４基、Ｓ−ＲＡ１４基、ＮＲＡ１５ＲＡ１６基、ＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６基もしくは−（（ＲＡ８）ＨＮ）Ｃ＝ＮＲＡ７を表わす。
【０３０７】
ＲＡ１１のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基又は所望により置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基又はＣＯ−Ｏ−ＲＡ１４基、Ｏ−ＲＡ１４基、Ｓ−ＲＡ１４基、ＮＲＡ１５ＲＡ１６基、ＳＯ２ＮＲＡ１５ＲＡ１６基もしくはＣＯ−ＮＲＡ１５ＲＡ１６基は、例えば、ＲＡ９について上述したような相応する基を表わす。
【０３０８】
また、構成要素ＩＡ１６におけるＲＡ９基とＲＡ１７基の２個の基は一緒になって、５から７員の飽和、不飽和又は芳香族の複素環を形成することもでき、この場合、この複素環は、環上の窒素原子以外にＯ、Ｎ、Ｓから選択された異なるか又は同一のヘテロ原子を３個まで含有することができかつ同一か又は異なる３個までの基によって所望により置換されている。
【０３０９】
ＲＡ１８及びＲＡ１９のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、Ｃ１−Ｃ５−アルキレン−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、モノアルキルアミノアルキレン基及びビスアルキルアミノアルキレン基もしくはアシルアミノアルキレン基又は所望により置換されたアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘタリール基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヘテロシクロアルケニル基もしくはヘタリールアルキル基、又は−ＳＯ２−ＲＧ１１基、−ＣＯ−ＯＲＧ１１基、−ＣＯ−ＮＲＧ１１ＲＧ１１＊基又は−ＣＯ−ＲＧ１基は、互いに独立に、例えばＲＧ１２について上述した基、好ましくは水素又は分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル基を表わす。
【０３１０】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、互いに独立に、窒素、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、例えば、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＢｒもしくはＣ−Ｉであるか、又は炭素基及び例えばＲＡ６について上述したＣ１−Ｃ４−アルキル基から構成されている分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基であるか、又は炭素基及び例えばＲＡ７について上述したようなＣ１−Ｃ４−アルコキシ基から構成されている分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基である。
【０３１１】
Ｚ５は、酸素、硫黄、又はＮＲＡ８基である。
【０３１２】
好ましい構成要素Ａは、構成要素Ａに属する基の中の少なくとも１個の好ましい基から構成されており、一方、残りの基は、広範に変更可能である。
【０３１３】
特に好ましい構成要素Ａは、構成要素Ａの好ましい基から構成されている。
【０３１４】
好ましい実施態様において、スペーサー構成要素Ｅは、分枝又は非分枝の所望により置換され、ヘテロ原子を含有した脂肪族Ｃ２−Ｃ３０−炭化水素基及び／又は４から２０員の所望により置換され、ヘテロ原子を含有した脂肪族又は芳香族の単環式の炭化水素基又は多環式の炭化水素基から構成された構成要素を表わす。
【０３１５】
さらに好ましい実施態様において、前記スペーサー構成要素Ｅは、Ｅ１及びＥ２からなる群から選択される２個から４個の部分構成要素から構成され、ここで、前記部分構成要素の結合の配列は任意であり、Ｅ１及びＥ２は下記の意味を有する：
Ｅ１は、式ＩＥ１の部分構成要素であり、
−（ＹＥ）ｋ１−（ＣＲＥ１ＲＥ２）ｃ−（ＱＥ）ｋ２−（−ＣＲＥ３ＲＥ４）ｄ−ＩＥ１
Ｅ２は、式ＩＥ２の部分構成要素であり、
−（ＮＲＥ１１）ｋ３−（ＣＲＥ５ＲＥ６）ｆ−（ＺＥ）ｋ４−（ＣＲＥ７ＲＥ８）ｇ−（ＸＥ）ｋＳ−（ＣＲＥ９ＲＥ１０）ｈ−（ＮＲＥ１１）ｋ６−ＩＥ２
式中、
ｃ、ｄ、ｆ、ｇ、ｈは、互いに独立に、０，１、又は２であり、
ｋ１、ｋ２、ｋ３、ｋ４、ｋ５、ｋ６は、互いに独立に、０又は１であり、
ＸＥ、ＱＥは、互いに独立に、二重結合を６個まで含有し、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択された同一か又は異なるヘテロ原子を６個まで含有することができる、所望により置換された４から１１員の単環式又は多環式の脂肪族又は芳香族の炭化水素であり、この場合、環上の炭素及び／又は環上の窒素は、所望により置換されていてよく、
ＹＥ、ＺＥは、互いに独立に、ＣＯ、ＣＯ−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＣＯ、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＳＯ２、ＣＳ、ＣＳ−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＣＳ、ＣＳ−Ｏ、Ｏ−ＣＳ、ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ、酸素、エチニレン、ＣＲＥ１３−Ｏ−ＣＲＥ１４、Ｃ（＝ＣＲＥ１３ＲＥ１４）、ＣＲＥ１３＝ＣＲＥ１４、−ＣＲＥ１３（ＣＲＥ１５）−ＣＨＲＥ１４−又は−ＣＨＲＥ１３−ＣＲＥ１４（０ＲＥ１５）−であり、
ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＥ９、ＲＥ１０は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、又はアルキレンシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｘ−（ＷＥ）ｚＲＥ１７、所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基、又はヘタリールアルキル基であるか、又はＲＥ１及びＲＥ２、ＲＥ３及びＲＥ４、ＲＥ５及びＲＥ６、ＲＥ７及びＲＥ８、又はＲＥ９及びＲＥ１０の２個の基は一緒になって、それぞれ互いに独立に、３から７員の所望により置換された飽和又は不飽和の炭素環又は複素環を形成することができ、この場合、これらの環は、Ｏ、Ｎ及びＳの群から選択されるヘテロ原子を３個まで含有していてよく、
ｘは、０、１、２、３又は４であり、
ｚは、０又は１であり、
ＷＥは、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｗ２）−、−Ｎ（Ｒｗ２）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒｗ２）−ＣＯ−Ｎ（Ｒｗ２＊）−、−Ｎ（Ｒｗ２）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｗ２）−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｗ２）−、−Ｎ（Ｒｗ２）−、又は−Ｎ（Ｒｗ２）−ＳＯ２−であり、
Ｒｗ２、Ｒｗ２＊は、互いに独立して、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル基、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、又はＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、又は所望により置換されたヘタリール基、ヘタリールアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール基、ＣＯ−アルキレンアリール基、ＣＯ−アリール基、ＳＯ２−アリール基、ＣＯ−ヘタリール基、又はＳＯ２−アルキレンアリール基であり、
ＲＥ１７は、水素、ヒドロキシル基、ＣＮ、ハロゲン、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、ヘタリール基又はアリールアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はアリールにより所望により置換されたＣ２−Ｃ６−アルキニル基又はＣ２−Ｃ６−アルケニル基、所望により置換されたＣ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル基、Ｃ７−Ｃ２０−トリシクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ７−Ｃ２０−トリシクロアルキル基、又は３から８員の飽和又は不飽和の複素環であり、前記の環は３個までの同じ又は異なる基により置換されており、かつ異なる又は同じヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで含有していてもよく、その際、２つの基は一緒になって縮合した飽和、不飽和又は芳香族の炭素環又は複素環となることができ、前記の環は異なる又は同じヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを３個まで含有していてもよく、前記の環は所望により置換されるか、又は他の所望により置換された飽和、不飽和又は芳香族の環が前記の環に縮合していることができるか、又はＲＥ１７基はＲｗ２又はＲｗ２＊と一緒になって飽和又は不飽和のＣ３−Ｃ７−複素環を形成し、前記環はＯ、Ｓ及びＮの群から選択される他のヘテロ原子を２個まで含有していてもよく、
ＲＥ１１、ＲＥ１１＊は、互いに独立して、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル基、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシアルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基又はＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、又は所望により置換されたヘタリール基、アリールアルキル基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール基、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール基、ＣＯ−アルキレンアリール基、ＣＯ−アリール基、ＣＯ−ＮＨ−アリール基、ＳＯ２−アリール基、ＣＯ−ヘタリール基、ＳＯ２−アルキレンアリール基、ＳＯ２−ヘタリール基又はＳＯ２−アルキレンヘタリール基であり、
ＲＥ１２は、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル基、所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、ヘタリール基、アリールアルキル基又はヘタリールアルキル基又はＣＯ−ＲＥ１６基、ＣＯＯＲＥ１６基又はＳＯ２−ＲＥ１６基であり、
ＲＥ１３、ＲＥ１４は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル基、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基又はアルキレンシクロアルキル基、又は所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基又はヘタリールアルキル基であり、
ＲＥ１５は、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基又はアルキレンシクロアルキル基、又は所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基又はヘタリールアルキル基であり、
ＲＥ１６は、水素、ヒドロキシル基、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基又はＣ１−Ｃ５−アルキレン−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、又は所望により置換されたアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘタリール基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基又はヘタリールアルキル基である。
【０３１６】
前記係数ｃは、好ましくは０又は１であり、前記係数ｄは、好ましくは１又は２であり、前記係数ｆ、ｇ、ｈは、相互に独立に、好ましくは０又は１であり、Ｋ６は、好ましくは０である。
【０３１７】
ＱＥ及びＸＥに関連して二重結合を６個まで含有し、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された同じ又は異なるヘテロ原子を６個まで含有することができる（ここで、環上の炭素又は環上の窒素は、所望により置換されていてよい）所望により置換された４から１１員の単環式又は多環式の脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素は、好ましくは所望により置換されたアリーレン、例えば所望により置換されたフェニレン又はナフチレン、又は所望により置換されたヘタリーレン、例えば、次の基
【０３１８】
【化２０】
0005637855.tif 000022
【０３１９】
【化２１】
0005637855.tif 000023
【０３２０】
及び、これらの置換されたか、又は縮合された誘導体、又は式ＩＥ１からＩＥ１１の基を表し、
【０３２１】
【化２２】
0005637855.tif 000024
【０３２２】
【化２３】
0005637855.tif 000025
【０３２３】
【化２４】
0005637855.tif 000026
【０３２４】
式中、基は２つの配向で組み込まれることができる。脂肪族炭化水素は、例えば、飽和及び不飽和の炭化水素を表す。
【０３２５】
Ｚ６及びＺ７は、互いに独立に、ＣＨ又は窒素である。
【０３２６】
Ｚ８は、酸素、硫黄又はＮＨであり、
Ｚ９は、酸素、硫黄又はＮＲＥ２０である。
【０３２７】
ｒ１、ｒ２、ｒ３及びｔは、互いに独立に、０、１、２又は３である。
【０３２８】
ｓ及びｕは、互いに独立に、０、１又は２である。
【０３２９】
特に好ましくは、ＸＥ及びＱＥは、互いに独立に、所望により置換されたフェニレン基、次の基
【０３３０】
【化２５】
0005637855.tif 000027
【０３３１】
及び、これらの置換されたか又は縮合された誘導体、又は式ＩＥ１、ＩＥ２、ＩＥ３、ＩＥ４及びＩＥ７の基であり、ここで、前記の基は２つの配向で組み込まれることができる。
【０３３２】
ＲＥ１８及びＲＥ１９は、互いに独立に、それぞれ上記のような水素、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシル基、ハロゲン、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基又はアルキレンシクロアルキル基、又は所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基又はヘタリールアルキル基である。
【０３３３】
ＲＥ２０は、互いに独立に、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１２−アルキニル基、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基又はＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、又は所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール基、ＣＯ−アルキレンアリール基、ＣＯ−アリール基、ＳＯ２−アリール基、ヘタリール基、ＣＯ−ヘタリール基、又はＳＯ２−アルキレンアリール基であり、好ましくは、水素、又は分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基である。
【０３３４】
ＹＥ及びＺＥは、互いに独立に、ＣＯ、ＣＯ−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＣＯ、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＳＯ２、ＣＳ、ＣＳ−ＮＲＥ１２、ＮＲＥ１２−ＣＳ、ＣＳ−Ｏ、Ｏ−ＣＳ、ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ、酸素、エチニレン、ＣＲＥ１３−Ｏ−ＣＲＥ１４、Ｃ（＝ＣＲＥ１３ＲＥ１４）、ＣＲＥ１３＝ＣＲＥ１４、−ＣＲＥ１３（ＣＲＥ１５）−ＣＨＲＥ１４−又は−ＣＨＲＥ１３−ＣＲＥ１４（０ＲＥ１５）−であり、好ましくは、ＣＯ、ＳＯ２及び酸素である。
【０３３５】
ＲＥ１２は、ＲＧ７について上述の相応する水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基又はＣ２−Ｃ８−アルキニル基、又は所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、ヘタリール基、アリールアルキル基又はヘタリールアルキル基であるか、又はＣＯ−ＲＥ１６基、ＣＯＯＲＥ１６基、又はＳＯ２−ＲＥ１６基であり、好ましくは、水素、メチル、アリル、プロパルギル、シクロプロピルである。
【０３３６】
ＲＥ１３、ＲＥ１４又はＲＥ１５のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基又はＣ２−Ｃ６−アルキニル基、又は所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基、ヘタリールアルキル基は、互いに独立に、例えば、ＲＧ７について上述の相応する基を表わす。
【０３３７】
ＲＥ１３又はＲＥ１４のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルコキシ基は、例えば、ＲＡ１４について上述のＣ１−Ｃ４−アルコキシ基を表わす。
【０３３８】
ＲＥ１３、ＲＥ１４又はＲＥ１５のための好ましいアルキレンシクロアルキル基は、互いに独立に、例えば、ＲＧ７について上述のＣ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基である。
【０３３９】
ＲＥ１６のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基もしくはＣ１−Ｃ５−アルキレン−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、又は所望により置換されたアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘタリール基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルケニル基もしくはヘタリールアルキル基は、例えば、ＲＧ１１について上述の相応する基を表わす。
【０３４０】
ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＥ９又はＲＥ１０のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基もしくはアルキレンシクロアルキル基、又は所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基もしくはヘテロアリールアルキル基は、互いに独立に、例えばＲＧ７について上述の相応する基を表わす。
【０３４１】
また、ＲＥ３とＲＥ４、ＲＥ５とＲＥ６、ＲＥ７とＲＥ８、又はＲＥ９とＲＥ１０の２個の基は一緒になって、それぞれ互いに独立に、３から７員の所望により置換された飽和又は不飽和の炭素環又は複素環を形成することができ、この場合、これらの環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群からのヘテロ原子を３個まで含有していてよい。
【０３４２】
−（ＣＨ２）ｘ−（ＷＥ）ｚ−ＲＥ１７基は、ＣＯ−Ｃ４−アルキレン基と、所望により−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ１２）−ＣＯ−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２＊）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＷ２）−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）−又は−Ｎ（ＲＷ２）−ＳＯ２−の群、好ましくは−ＣＯ−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＷ２）−、−Ｎ（ＲＷ２）−又は−Ｎ（ＲＷ２）−ＳＯ２−の群から選択された結合要素ＷＥと、ＲＥ１７基とから構成されており、ここで、
ＲＷ２及びＲＷ２＊は、互いに独立に、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル基、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基又はＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であるか、又は所望により置換されたヘタリール基、ヘタリールアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、ＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール基、ＣＯ−アルキレンアリール基、ＣＯ−アリール基、ＳＯ２−アリール基、ＣＯ−ヘタリール基又はＳＯ２−アルキレンアリール基であり、好ましくは互いに独立に、水素、メチル、シクロプロピル、アリル、プロパルギルであり、
ＲＥ１７は、水素、ヒドロキシル基、ＣＮ、ハロゲン、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、所望により置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基、アリール基、ヘタリール基又はアリールアルキル基、所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル置換もしくはアリール置換されたＣ２−Ｃ６−アルキニル基又はＣ２−Ｃ６−アルケニル基、所望により置換されたＣ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル基、Ｃ７−Ｃ２０−トリシクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ７−Ｃ２０−トリシクロアルキル基であるか、或いは３個までの同一か又は異なる基によって置換され、Ｏ、Ｎ、Ｓの異なるか同一のヘテロ原子を３個まで含有することができる３から８員の飽和又は不飽和の複素環であり、この場合２個の基は一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｓの異なるか同一のヘテロ原子を３個まで含有することができる縮合された、飽和、不飽和又は芳香族の炭素環又は複素環であることができ、この環は、所望により置換されていてよいか、又は別の所望により置換された飽和、不飽和又は芳香族の環は、この環、例えば所望により置換された２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−（１，３，４−チアジアゾリル）、２−（１，３，４）−オキサジアゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル又はトリアジニルに縮合されていてよい。
【０３４３】
さらに、ＲＥ１７と、ＲＷ２又はＲＷ２＊は、一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される他のヘテロ原子を２個まで所望により含有していてよい飽和又は不飽和のＣ３−Ｃ７−複素環を形成する場合がある。
【０３４４】
好ましくは、ＲＥ１７と、ＲＷ２又はＲＷ２＊は、一緒になって、基が同一の窒素原子に結合している場合には、Ｃ３−Ｃ７−複素環としての環式アミン、例えばＮ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ヘキサヒドロアゼピニル、Ｎ−モルホリニル又はＮ−ピペラジニルを形成し、この場合遊離アミンプロトンを有する複素環上、例えばＮ−ピペラジニル上の遊離アミンプロトンは、常用のアミン保護基、例えばメチル、ベンジル、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｚ（ベンジルオキシカルボニル）、トシル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−フェニル又は−ＳＯ２−ベンジルによって代替されていてよい。
【０３４５】
ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＥ９又はＲＥ１０のための好ましい基は、互いに独立に、水素、ハロゲン、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、所望により置換されたアリール基又は（ＣＨ２）ｘ−（ＷＥ）ｚ−ＲＥ１７基である。
【０３４６】
ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＥ９又はＲＥ１０のための特に好ましい基は、互いに独立に、水素、Ｆ、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基、特にメチルである。
【０３４７】
構成要素ＥにおけるＲＥ１１及びＲＥ１１＊のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル基又はアリールアルキル基、又は所望により置換されたアリール基、ヘタリール基又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基は、互いに独立に、例えば、ＲＧ７について上述の相応する基を表わす。
【０３４８】
ＲＥ１１及びＲＥ１１＊のための分枝又は非分枝の所望により置換されたＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシアルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基又はＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、又は所望により置換されたＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール基、ＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール基、ＣＯ−アルキレンアリール基、ＣＯ−アリール基、ＣＯ−ＮＨ−アリール基、ＳＯ２−アリール基、ＣＯ−ヘタリール基、ＳＯ２−アルキレンアリール基、ＳＯ２−ヘタリール基又はＳＯ２−アルキレンヘタリール基は、互いに独立に、例えば、対応するＣＯ基、ＣＯＯ基、ＣＯＮＨ基又はＳＯ２基、及び上述の対応する基から構成されている。
【０３４９】
ＲＥ１１又はＲＥ１１＊のための好ましい基は、互いに独立に、水素、分枝又は非分枝の所望により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル基又はアリールアルキル基、又は所望により置換されたヘタリール基又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基である。
【０３５０】
ＲＥ１１又はＲＥ１１＊のための特に好ましい基は、水素、メチル、シクロプロピル、アリル又はプロパルギルである。
【０３５１】
構成要素Ｅ１の特に好ましい実施態様において、構成要素Ｅ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−基、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−基又はＣ１−Ｃ５−アルキレン基である。
【０３５２】
構成要素Ｅの特に好ましい実施態様において、用いられる前記スペーサー構成要素Ｅは、式ＩＥ１Ｅ２の構成要素であり、
−Ｅ２−Ｅ１−ＩＥ１Ｅ２
式中、前記構成要素Ｅ２及びＥ１は、上述の意味を有する。
【０３５３】
好ましい構成要素Ｅは、構成要素Ｅに属する基のうち少なくとも１個の好ましい基から構成されており、一方、残りの基は、広範に変更可能である。
【０３５４】
特に好ましい構成要素Ｅは、前記構成要素Ｅの好ましい基から構成される。
【０３５５】
好ましい構成要素Ｂは、好ましい構成要素Ａから構成され、一方、Ｅは広範に変更可能であるか、又は好ましい構成要素Ｅから構成され、一方、Ａは広範に変更可能である。
【０３５６】
式Ｉの化合物及びこれらの化合物を製造するための中間体は、１個以上の不斉に置換された炭素原子を有する場合がある。これらの化合物は、純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオマー又はこれらの混合物として存在する場合がある。作用物質として鏡像異性的に純粋な化合物の使用が、好ましい。
【０３５７】
また、前記式Ｉの化合物は、他の互変異性型で存在していてもよい。
【０３５８】
また、前記式Ｉの化合物は、生理的に許容可能な塩の形で存在していてもよい。
【０３５９】
また、前記式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が生理的条件下で遊離されるような形でプロドラッグとして存在していてもよい。例として、構成要素ＬにおけるＴ基を参考にすることができ、前記のＴ基は、生理的条件下で遊離カルボキシル基に加水分解されうる基を含有している場合がある。また、生理的条件下で構成要素Ｂ又はＡをそれぞれ遊離させる誘導体化された構成要素Ｂ又はＡも適している。
【０３６０】
式Ｉの好ましい化合物において、いずれの場合にも、３つの構成要素Ｂ、Ｇ又はＬの中の１つは、好ましい範囲を有し、一方で、残りの構成要素は、広範に変更可能である。
【０３６１】
式Ｉの特に好ましい化合物において、いずれの場合にも、３つの構成要素Ｂ、Ｇ又はＬの中の２つは、好ましい範囲を有し、一方で、残りの構成要素は、広範に変更可能である。
【０３６２】
式Ｉの殊に好ましい化合物において、いずれの場合にも、３つの構成要素Ｂ、Ｇ又はＬの全ては、好ましい範囲を有し、一方で、残りの構成要素は、広範に変更可能である。
【０３６３】
式Ｉの好ましい化合物は、例えば、好ましい構成要素Ｇを有し、一方で、構成要素Ｂ及びＬは、広範に変更可能である。
【０３６４】
式Ｉの特に好ましい化合物において、例えば、Ｂは、構成要素Ａ−Ｅ−によって代替され、この化合物は、例えば、好ましい構成要素Ｇ及び好ましい構成要素Ａを含有し、一方で、構成要素Ｅ及びＬは、広範に変更可能である。
【０３６５】
さらに、式Ｉの特に好ましい化合物は、例えば、好ましい構成要素Ｇ及び好ましい構成要素Ａを含有し、一方で、構成要素Ｅ及びＬは、広範に変更可能である。
【０３６６】
Ａ−Ｅ−がＢ−であるような式Ｉの特に好ましい化合物は、下記に列挙されており、その際、文字ブロックの前にある数は、式Ｉの個別化された化合物の数であり、文字ブロックＡ−Ｅ−Ｇ−Ｌにおいて、それぞれハイフンによって分けられている略記は、Ａ、Ｅ、Ｇ又はＬの個々の構成要素を表わし、構成要素の略記の意味については、表により説明されている。
【０３６７】
【表２−１】
0005637855.tif 000028
【０３６８】
【表２−２】
0005637855.tif 000029
【０３６９】
【表２−３】
0005637855.tif 000030
【０３７０】
【表２−４】
0005637855.tif 000031
【０３７１】
【表２−５】
0005637855.tif 000032
【０３７２】
【表２−６】
0005637855.tif 000033
【０３７３】
【表２−７】
0005637855.tif 000034
【０３７４】
【表２−８】
0005637855.tif 000035
【０３７５】
【表２−９】
0005637855.tif 000036
【０３７６】
【表２−１０】
0005637855.tif 000037
【０３７７】
【表２−１１】
0005637855.tif 000038
【０３７８】
【表２−１２】
0005637855.tif 000039
【０３７９】
【表２−１３】
0005637855.tif 000040
【０３８０】
【表２−１４】
0005637855.tif 000041
【０３８１】
【表２−１５】
0005637855.tif 000042
【０３８２】
【表２−１６】
0005637855.tif 000043
【０３８３】
【表２−１７】
0005637855.tif 000044
【０３８４】
【表２−１８】
0005637855.tif 000045
【０３８５】
【表２−１９】
0005637855.tif 000046
【０３８６】
上記の表において、下記の略記を構成要素Ａ、Ｅ、Ｇ及びＬのために用いた。
【０３８７】
【化２６】
0005637855.tif 000047
【０３８８】
【化２７】
0005637855.tif 000048
【０３８９】
【化２８】
0005637855.tif 000049
【０３９０】
【化２９】
0005637855.tif 000050
【０３９１】
【化３０】
0005637855.tif 000051
【０３９２】
【化３１】
0005637855.tif 000052
【０３９３】
構成要素Ｇから構成要素Ｌまでの結合は、Ｌがａｓである化合物における二重結合を意味するものである。
【０３９４】
【化３２】
0005637855.tif 000053
【０３９５】
【化３３】
0005637855.tif 000054
【０３９６】
【化３４】
0005637855.tif 000055
【０３９７】
【化３５】
0005637855.tif 000056
【０３９８】
【化３６】
0005637855.tif 000057
【０３９９】
【化３７】
0005637855.tif 000058
【０４００】
【化３８】
0005637855.tif 000059
【０４０１】
【化３９】
0005637855.tif 000060
【０４０２】
式Ｉの化合物及びそれらを調製するために使用される出発物質は、標準的な著作、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ（ｅｄ），“Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｔａｙｌｏｒ（ｅｄ），“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，又はＭａｒｃｈ“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載されているような、当業者に公知の有機化学の方法により一般的に調製することができる。また、その他の調製方法について、具体的な官能基が、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，“ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ １９８９に記載されており、特に、アルケン、アルキン、ハロゲン化物、アミン、エーテル、アルコール、フェノール、アルデヒド、ケトン、ニトリル、カルボン酸、エステル、アミド及び酸塩化物の調製が記載されている。
【０４０３】
インテグリンαｖβ６の阻害剤
本発明は、式Ｉの新規のインテグリン阻害剤、前記阻害剤の立体異性体、及び生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物に関するものであり、
【０４０４】
【化４０】
0005637855.tif 000061
【０４０５】
式中、
Ｒ１、Ｒ１’及びＲ１”は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ’、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ４、ＣＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨ（ＣＨＯ）、ＮＲ４、ＣＯＯＲ４又はＣＯＮＨＲ４２であり、
Ｒ２は、Ａ、Ａｒ、（ＣＨ２）ｍＸＡ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＮＡ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ＮＯ２、（ＣＨ２）ＣＯＯＲ１、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＸ（ＣＨ２）０Ａｒ、（ＣＨ２）ｍＸ（ＣＨ２）０ＣＨＡｒ２、（ＣＨ２）ｍＸ（ＣＨ２）０ＣＡｒ３、（ＣＨ２）ｍＸＣＯＹＡ、（ＣＨ２）ｍＸＣＯＹ（ＣＨ２）０Ａｒ、（ＣＨ２）ｍＸ（ＣＨ２）Ｈｅｔ１、（ＣＨ２）ｍＸ（ＣＨ２）ＣＨＨｅｔ１２、（ＣＨ２）ｍＸ（ＣＨ２）０ＣＨｅｔ１３、（ＣＨ２）ｍＸ（ＣＨ２）０ＹＡ、（ＣＨ２）ｍＸ（ＣＨ２）０ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨＲ２’、（ＣＨ２）ｍＣＨ２Ａ、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ２、（ＣＨ２）ｍＣＡ３、（ＣＨ２）ｍＡｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨＡｒ２、（ＣＨ２）ｍＣＡｒ３、（ＣＨ２）ｍＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｍＣＨＨｅｔ１２、（ＣＨ２）ｍＣｈｅｔ１３、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２又は（ＣＨ２）ｍ−（ＨＮ＝）Ｃ−ＮＨ２であり、
前記Ｒ２において、Ｘ及びＹは、互いに独立に、Ｓ、Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２又はＮＨである場合があり、ここで、Ｒ２が、（ＣＨ２）ｍＸＣＯＹＡ又は（ＣＨ２）ｍＸＣＯＹ（ＣＨ２）０Ａｒであるとき、Ｘ及びＹは、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２となることはなく、
Ｒ２’は、Ｈ又はＡであり、
あるいは、Ｒ２及びＲ２’は、共に、−（ＣＨ２）ｐ―，０であり、
Ｒ３は、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ａ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｈｅｔ２−又はＨｅｔ２−ＮＨ−であり、ここで、第一級アミノ基は、従来のアミノ保護基を備えている場合があり、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ、Ｈｅｔ１、Ｈａｌ、ＮＯ２又はＣＮであり、
Ａは、１個から８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、アントラニル又はビフェニルであり、これらはそれぞれ、置換されていないか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＮＯ２により、一置換されているか、多置換されており、
Ｈｅｔ１は、１個から３個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する芳香族の単環式又は二環式の複素環の基であり、前記の基は、置換されていないか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、ＯＣＦ３、−ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＡ２又はＮＯ２により、一置換されているか、多置換されている場合があり、
Ｈｅｔ２は、１個から４個のＮ原子を有する単環式又は二環式の複素環の基であり、前記の基は、置換されていないか、ＮＨ２又はＮＨＡにより、一置換されているか、二置換されている場合があり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６又は８であり、
ｎは、１、２、３、４、５又は６であり、
ｏは、０、１、２又は３であり、
ｐは、２、３、４又は５である。
【０４０６】
本発明は、式Ｉの新規のペプチドに関するものであり、
Ｒ１−Ａｒｇ−Ｘ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｒ２  Ｉ
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アセチル又はアシルを意味し、
Ｒ２は、−ＯＨ、ＯＲ３ＮＨ２、ＮＨＲ３、Ｎ（Ｒ３）２を意味し、
Ｒ３は、アルキル、アラルキル、アリール、Ｈｅｔを意味し、
Ｘは、式IIのアミノ酸を意味し、
【０４０７】
【化４１】
0005637855.tif 000062
【０４０８】
式中、
Ａは、（ＣＨ２）ｎを意味し、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アラルキル又はアリールを意味し、
ｎは、１、２、３、４、５又は６を意味し、
前記式IIのアミノ酸は、α−アミノ基のペプチド結合を介して、隣接するＡｒｇに結合され、α−カルボキシル基のペプチド結合を介して、隣接するＡｓｐのα−アミノ基に結合される。
【０４０９】
また、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に使用可能なプロドラッグ、誘導体、溶媒和物及び立体異性体、及びそれらの塩、及びあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【０４１０】
特に、本発明は、式Ｉａ）−Ｉｏ）の群から選択されるペプチド化合物、及びそれらの薬学的に使用可能なプロドラッグ、誘導体、溶媒和物及び立体異性体、及びそれらの塩、及びあらゆる比率でのそれらの混合物に関するものであり、
Ｉａ）Ａｃ−Ａｒｇ−Ｄａｐ（Ｐｓａ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｉｂ）Ａｃ−Ａｒｇ−Ｄａｐ（Ｆ５−ＰＳＡ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｉｃ）Ａｃ−Ａｒｇ−Ｄａｐ（２−ＮＯ２−ＰＳＡ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｉｄ）Ａｃ−Ａｒｇ−Ｄａｐ（４−ＮＯ２−ＰＳＡ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｉｅ）Ａｃ−Ａｒｇ−Ｄａｐ（２，４−ＮＯ２−ＰＳＡ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｉｆ）Ａｃ−Ａｒｇ−Ｄａｐ（６−ＯＭｅ−ＰＳＡ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｉｇ）Ａｃ−Ａｒｇ−Ｄａｐ（２−ＣＦ３−ＰＳＡ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｉｈ）Ａｃ−Ａｒｇ−Ｄａｐ（３−ＣＦ３−ＰＳＡ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｉｉ）Ａｃ−Ａｒｇ−Ｄａｐ（Ｍｅ５−ＰＳＡ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｉｊ）Ａｃ−Ａｒｇ−Ｄａｐ（４−ｔＢｕ−ＰＳＡ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｉｋ）Ａｃ−Ａｒｇ−Ｄａｐ（ＢＳＡ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｉｌ）Ａｃ−Ａｒｇ−Ｄａｐ（ｉＰｒｓ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｉｍ）Ａｃ−Ａｒｇ−Ｄａｐ（１−Ｎａｐ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｉｎ）Ａｃ−Ａｒｇ−Ｄａｐ（２−Ｎａｐ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
Ｉｏ）Ａｃ−Ａｒｇ−Ｄａｐ（４−Ｐｈ−Ｐｓａ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
ここで、上記式Ｉａ）−Ｉｏ）において括弧内で用いられている略記は、下記の基を表す：
【０４１１】
【表３】
0005637855.tif 000063
【０４１２】
アミノ酸基についての上記及び下記の略記は、以下のアミノ酸の基を表す：
【０４１３】
【表４】
0005637855.tif 000064
【０４１４】
さらに、上記及び下記の略記は、以下の意味を有する：
【０４１５】
【表５】
0005637855.tif 000065
【０４１６】
上記のアミノ酸が、複数のエナンチオマー型である場合、これらのすべての型及びそれらの混合物（例えば、ＤＬ型）が、上下に含まれる。さらに、アミノ酸は、周知である相応する保護基を備える場合がある。
【０４１７】
インテグリン拮抗剤の継続研究と、従来の化合物及び方法の短所とによって証明されるように、既に説明された化合物よりも、低下した副作用、向上した効能、経口生物学的利用能及び持続作用のような薬力学的及び薬物動態学的な性質を示す低分子の非ペプチド性選択的αｖβ３及び／又はαｖβ５拮抗剤の必要性が未だに残っている。かかる化合物は、αｖβ３及び／又はαｖβ５受容体の結合と、細胞の接着及び活性化とによって仲介される上記に列挙されたさまざまな病状の治療、予防又は抑制のために有用であることが証明されるだろう。
【０４１８】
一実施態様では、本発明は、一群のビフェニルインテグリンアンタゴニストを含む。
【０４１９】
本発明は、式Ｉにより表される一群の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル又は互変異性体に関するものであり：
【０４２０】
【化４２】
0005637855.tif 000066
【０４２１】
式中、
Ａ及びＢは、フェニルであり、
ｎは、１から３の整数であり、
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＲ及びＣＨ２から選択され、ここで、
Ｒは、水素、アリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘ２は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオ（alklthio）、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、オキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルコキシからなる群から選択され、
Ｘ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、ピリジニル及びナフチリジニルからなる群から選択され、ここで、
いずれかは、水素、アルキル、ハロ及びアミノからなる群から選択される置換基で所望により置換され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｘ３は、独立に、環ＢのＸ１に対して、メタ−又はパラ−であり、ここで、さらに、Ｘ３は、環Ａのカルボン酸鎖に対して、オルト−、メタ−又はパラ−である。
【０４２２】
別の実施態様では、本発明は前記式Ｉの化合物を含む医薬品組成物を含む。かかる化合物及び組成物は、αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを選択的に阻害又は拮抗するのに有用であり、したがって別の実施態様では、本発明は、前記αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを選択的に阻害又は拮抗する方法に関する。
【０４２３】
別の実施態様では、本発明は、かかる治療を必要とする哺乳類で、骨粗鬆症と、悪性高カルシウム血症と、パジェット病と、腫瘍転移と、固形腫瘍の成長（異常増殖）と、腫瘍の血管新生を含む血管新生と、黄斑変性及び糖尿病網膜症を含む網膜症と、関節リウマチ及び変形性関節症を含む関節炎と、歯周病と、乾癬と、平滑筋細胞遊走と、再狭窄とに関係するそのような病状を治療又は阻害する方法を提供する。さらに、かかる医薬品製剤は、抗ウイルス剤及び抗菌剤として有用である。本発明の前記化合物は、単独か、別の医薬品製剤との組み合わせかで用いられる場合がある。
【０４２４】
本発明の前記化合物は、１）αｖβ３インテグリン拮抗剤か、２）αｖβ５インテグリン拮抗剤か、３）混合されたか、あるいは２種類のαｖβ３／αｖβ５拮抗剤かである。本発明はそれぞれのインテグリンを阻害する化合物を含み、かかる化合物を含む医薬品組成物も含む。本発明は、本発明の前記化合物と、本発明の医薬品組成物との治療上の有効な量を投与することを含むかかる治療を必要とする哺乳類で前記αｖβ３及び／又はαｖβ５受容体によって仲介される症状を治療又は予防するための方法をさらに提供する。本発明のかかる化合物及び組成物の投与は、血管新生と、腫瘍転移と、腫瘍成長と、骨粗鬆症と、パジェット病と、悪性高カルシウム血症と、網膜症と、黄斑変性と、関節炎と、歯周病と、再狭窄及び動脈硬化症を含む平滑筋細胞遊走と、ウイルス性疾患とを阻害する。
【０４２５】
本発明の前記化合物は、前記αｖβ６インテグリンよりも前記αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンにより高い選択性をさらに示す。αｖβ３インテグリンの選択的拮抗剤が、前記αｖβ６インテグリンは、皮膚及び肺組織で日常的に起こる組織修復及び細胞ターンオーバーの正常な生理的過程で役割を果たす場合があり、この機能の阻害が有害な場合があるという点で好ましいと見出された。したがって、前記αｖβ６インテグリンと対照的に前記αｖβ３インテグリンを選択的に阻害する本発明の化合物は、前記αｖβ６インテグリンの阻害に関係する副作用を低下する。
【０４２６】
本発明は、式Ｉによって表される一群の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩に関するものであり、
【０４２７】
【化４３】
0005637855.tif 000067
【０４２８】
式中、
Ｘは、
【０４２９】
【化４４】
0005637855.tif 000068
【０４３０】
であり、
Ｙは、Ｎ−Ｒ１、Ｏ及びＳからなる群から選択され、
Ａは、Ｎ又はＣであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルケニル、アルキニル、アミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アシルオキシメトキシカルボニル、アルキル（低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルコキシ、アリールから選択される１つ以上の置換基で所望により置換された）、アリール（１つ以上のハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環又は縮合単環式複素環で所望により置換された）、アリール（ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール、縮合アリール、単環式複素環及び縮合単環式複素環から選択される１つ以上の置換基で所望により置換された）、単環式複素環及び多環式複素環（ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール又は縮合アリールから選択される１つ以上の置換基で所望により置換された）からなる群から選択されるか、又は、
Ｒ１はＲ８と一緒になって、低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシル又はカルボキシルエステル及び縮合フェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で所望により置換され、２個の窒素を含有する４−１２員複素環を形成するか、又は、
Ｒ１はＲ８と一緒になって、低級アルキル、フェニル及びヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で所望により置換された５員芳香族複素環を形成するか、又は、
Ｒ１はＲ８と一緒になって、フェニル基と縮合された５員芳香族複素環を形成し、
Ｒ８（Ｒ１と一緒にならない場合）及びＲ９は、互いに独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアミノ、アミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アシルオキシメトキシカルボニル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、アシル、ベンゾイル、アルキル（低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル、アリール、アラルキルから選択される１つ以上の置換基で所望により置換された）、アリール（ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、縮合単環式複素環から選択される１つ以上の置換基で所望により置換された）、アリール（ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環又は縮合単環式複素環から選択される１つ以上の置換基で所望により置換された）、単環式複素環、単環式複素環（ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、縮合アリール、単環式及び二環式の複素環アルキルから選択される１つ以上の置換基で所望により置換された）、−ＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ１０は、アルキル、アリール及び単環式複素環からなる群から選択され、全ては、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ及び単環式複素環からなる群から選択される１つ以上の置換基で所望により置換され、
【０４３１】
【化４５】
0005637855.tif 000069
【０４３２】
式中、Ｒ１０は、上記のように定義されるか、又は、
ＮＲ８及びＲ９は、一緒になって、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリール又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で所望により置換された１個の窒素を含有する４−１２員の単環式の環又は二環式の環を形成し、ここで、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を所望により含有するか、又は
Ｘは、
【０４３３】
【化４６】
0005637855.tif 000070
【０４３４】
であり、
式中、Ｙ１は、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、単環式複素環、アルキル（所望によりアリールで置換された（前記アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール又は縮合アリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で所望により置換される場合がある））、アリール（ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はアルキルから選択される１つ以上の置換基で所望により置換された）、アルキニル、アルケニル、−Ｓ−Ｒ１１及び−ＯＲ１１からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択されるか、又はＲ１１はＲ８と一緒になって、低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、フェニル、カルボキシル又はカルボキシルエステル、及び縮合フェニルで所望により置換された１個の窒素及び１個の硫黄又は１個の酸素を含有する４−１２員複素環を形成するか、又はＲ１１はＲ８と一緒になって、チアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾールであり、
Ｒ８は、上記のように定義されるか、又は、
Ｙ１（Ｙ１が炭素の場合）はＲ６と一緒になって、アルキル、アリール、ケト又はヒドロキシで所望により置換された１個の窒素又は２個の窒素を含有する４−１２員の環を形成するか、又は
Ｘは、
【０４３５】
【化４７】
0005637855.tif 000071
【０４３６】
であり、
式中、Ｒ１及びＲ８は、一緒になって、低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、フェニル又はカルボキシル誘導体からなる群から選択された１つ以上の置換基で所望により置換された２個の窒素を含有する５−８員複素環を形成し、Ｒ９は、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル又はアシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択されるか、又は、
Ｘは、
【０４３７】
【化４８】
0005637855.tif 000072
【０４３８】
であり、
式中、Ｒ１及びＲ８は、一緒になって、ヒドロキシ、ケト、フェニル又はアルキルで所望により置換された２個の窒素を含有する５−８員複素環を形成し、
また、Ｒ９は、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル及びアシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシル誘導体、トリハロアセトアミド、アセトアミド、アリール、縮合アリール、シクロアルキル、チオ、単環式複素環、縮合単環式複素環及びＸからなる群から選択された１つ以上の置換基から選択され、ここで、Ｘは、上記のように定義され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボキシル誘導体、ハロアルキル、シクロアルキル、単環式複素環、単環式複素環（アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、チオ、アルキルチオ、カルボキシル誘導体、アミノ、アミドで所望により置換された）、アルキル（（ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アルキニル、アルケニル、アルキル、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アリールスルホキシド、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アシルアミド、カルボキシル誘導体、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸誘導体、ホスフィン酸誘導体、アリール、アリールチオ、アリールスルホキシド又はアリールスルホンの１つ以上で所望により置換された（全ては、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環及び縮合単環式複素環、単環式複素環チオ、単環式複素環スルホキシド及び単環式複素環スルホンで、アリール環上を所望により置換され、そしてこれらは、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、縮合アリール又はアルキルで所望により置換されうる））、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル及びアリールカルボニル、アリール（ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アシルオキシ、カルボキシル誘導体、カルボキシアルコキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環及び縮合単環式複素環で１つ以上の箇所を所望により置換された）からなる群から選択される。
【０４３９】
前記式Ｉによる化合物は、種々の異性体、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ化合物及び多形体で存在する場合があり、全ての形態を含むことを意図する。
【０４４０】
前記式Ｉの化合物を含む医薬品組成物を提供することが本発明の別の目的である。かかる化合物及び組成物は、前記αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを選択的に阻害又は拮抗するのに有用であり、したがって、別の実施態様では、本発明は、前記αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを選択的に阻害又は拮抗する方法に関する。本発明は、かかる治療を必要とする哺乳類で、骨粗鬆症と、悪性高カルシウム血症と、パジェット病と、腫瘍転移と、固形腫瘍の成長（異常増殖）と、腫瘍の血管新生を含む血管新生と、黄斑変性及び糖尿病網膜症を含む網膜症と、関節リウマチを含む関節炎と、歯周病と、乾癬と、平滑筋細胞遊走と、再狭窄とに関係するそのような病状を治療又は阻害することをさらに含む。さらに、かかる医薬品製剤は、抗ウイルス剤及び抗菌剤として有用である。
【０４４１】
本発明の前記化合物は、１）αｖβ３インテグリン拮抗剤か、２）αｖβ５インテグリン拮抗剤か、３）混合されたか、あるいは２種類のαｖβ３／αｖβ５拮抗剤かである。本発明はそれぞれのインテグリンを阻害する化合物を含み、かかる化合物を含む医薬品組成物も含む。本発明は、本発明の前記化合物と、本発明の医薬品組成物との治療上の有効な量を投与することを含むかかる治療を必要とする哺乳類で前記αｖβ３及び／又はαｖβ５受容体によって仲介される症状を治療又は予防するための方法をさらに提供する。本発明のかかる化合物及び組成物の投与は、血管新生と、腫瘍転移と、腫瘍成長と、骨粗鬆症と、パジェット病と、悪性高カルシウム血症と、網膜症と、黄斑変性と、関節炎と、歯周病と、再狭窄及び動脈硬化症を含む平滑筋細胞遊走と、ウイルス性疾患とを阻害する。
【０４４２】
本発明の前記化合物は、前記αｖβ６インテグリンよりも前記αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンにより高い選択性をさらに示す。αｖβ３インテグリンの選択的拮抗剤が、前記αｖβ６インテグリンは、皮膚及び肺組織で日常的に起こる組織修復及び細胞ターンオーバーの正常な生理的過程で役割を果たす場合があり、この機能の阻害が有害な場合があるという点で好ましいと見出された。したがって、前記αｖβ６インテグリンと対照的に前記αｖβ３インテグリンを選択的に阻害する本発明の化合物は、前記αｖβ６インテグリンの阻害に関係する副作用を低下する。
【０４４３】
本発明は、式Ｉにより表される一群の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩に関するものであり、
【０４４４】
【化４９】
0005637855.tif 000073
【０４４５】
式中、
Ｘは、
【０４４６】
【化５０】
0005637855.tif 000074
【０４４７】
であり、
Ｙは、Ｎ−Ｒ１、Ｏ及びＳからなる群から選択され、
ｙ及びｚは、独立に、０、１、２及び３の整数値から選択され、
Ａは、Ｎ又はＣであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルケニル、アルキニル、アミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アシルオキシメトキシカルボニル、アルキル（低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルコキシ、アリールから選択される１つ以上の置換基で所望により置換された）、アリール（ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環又は縮合単環式複素環の１つ以上で所望により置換された）、アリール（ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール、縮合アリール、単環式複素環及び縮合単環式複素環から選択される１つ以上の置換基で所望により置換された）、単環式複素環及び単環式複素環（ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール又は縮合アリールから選択される１つ以上の置換基で所望により置換された）からなる群から選択されるか、又は、
Ｒ１はＲ８と一緒になって、低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシル又はカルボキシルエステル及び縮合フェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で所望により置換され、２個の窒素を含有する４−１２員複素環を形成するか、又は、
Ｒ１はＲ８と一緒になって、低級アルキル、フェニル及びヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で所望により置換された５員芳香族複素環を形成するか、又は、
Ｒ１はＲ８と一緒になって、フェニル基で縮合された５員芳香族複素環を形成し、
Ｒ８（Ｒ１と一緒にならない場合）及びＲ９は、互いに独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアミノ、アミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アシルオキシメトキシカルボニル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、アシル、ベンゾイル、アルキル（低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル、アリール、アラルキルから選択される１つ以上の置換基で所望により置換された）、アリール（ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、縮合単環式複素環から選択される１つ以上の置換基で所望により置換された）、アリール（ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、又は縮合単環式複素環から選択される１つ以上の置換基で所望により置換された）、単環式複素環、単環式複素環（ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、縮合アリール、単環式及び二環式の複素環アルキルから選択される１つ以上の置換基で所望により置換された）、−ＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ１０は、アルキル、アリール及び単環式複素環からなる群から選択され、全ては、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ及び単環式複素環からなる群から選択される１つ以上の置換基で所望により置換され、
【０４４８】
【化５１】
0005637855.tif 000075
【０４４９】
式中、Ｒ１０は、上記のように定義されるか、又は、
ＮＲ８及びＲ９は、一緒になって、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリール又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で所望により置換され、１個の窒素を含有する４−１２員の単環式の環又は二環式の環を形成し、ここで、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を所望により含有するか、又は
Ｘは、
【０４５０】
【化５２】
0005637855.tif 000076
【０４５１】
であり、
式中、Ｙ１は、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、単環式複素環、アルキル（所望によりアリールで置換された（前記アリールは、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール又は縮合アリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で所望により置換されうる））、アリール（ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はアルキルから選択される１つ以上の置換基で所望により置換された）、アルキニル、アルケニル、−Ｓ−Ｒ１１及び−ＯＲ１１からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択されるか、又はＲ１１はＲ８と一緒になって、低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、フェニル、カルボキシル又はカルボキシルエステル及び縮合フェニルで所望により置換された１個の窒素及び１個の硫黄又は１個の酸素を含有する４−１２員複素環を形成するか、又はＲ１１はＲ８と一緒になって、チアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾールであり、
Ｒ８は、上記のように定義されるか、又は、
Ｙ１（Ｙ１が炭素の場合）はＲ８と一緒になって、アルキル、アリール、ケト又はヒドロキシで所望により置換され、１個の窒素又は２個の窒素を含有する４−１２員の環を形成するか、又は
Ｘは、
【０４５２】
【化５３】
0005637855.tif 000077
【０４５３】
であり、
式中、Ｒ１及びＲ８は、一緒になって、低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、フェニル又はカルボキシル誘導体からなる群から選択された１つ以上の置換基で所望により置換され、２個の窒素を含有する５−８員複素環を形成し、Ｒ９は、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル又はアシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択されるか、又は、
Ｘは、
【０４５４】
【化５４】
0005637855.tif 000078
【０４５５】
であり、
式中、Ｒ１及びＲ８は、一緒になって、ヒドロキシ、ケト、フェニル又はアルキルで所望により置換され、２個の窒素を含有する５−８員複素環を形成し、Ｒ９は、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル及びアシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシル誘導体、トリハロアセトアミド、アセトアミド、アリール、縮合アリール、シクロアルキル、チオ、単環式複素環、縮合した単環式複素環及びＸからなる群から選択された１つ以上の置換基から選択され、ここで、Ｘは、上記のように定義され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボキシル誘導体、ハロアルキル、シクロアルキル、単環式複素環、単環式複素環（アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、チオ、アルキルチオ、カルボキシル誘導体、アミノ、アミドで所望により置換された）、アルキル（（ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アルキニル、アルケニル、アルキル、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アリールスルホキシド、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アシルアミド、カルボキシル誘導体、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸誘導体、ホスフィン酸誘導体、アリール、アリールチオ、アリールスルホキシド又はアリールスルホンの１つ以上で所望により置換された（全ては、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環及び縮合単環式複素環、単環式複素環チオ、単環式複素環スルホキシド及び単環式複素環スルホンで、アリール環上を所望により置換され、そしてこれらは、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、縮合アリール又はアルキルで所望により置換されうる））、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル及びアリールカルボニル、アリール（ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アシルオキシ、カルボキシル誘導体、カルボキシアルコキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環及び縮合単環式複素環で１つ以上の箇所を所望により置換された）からなる群から選択される。
【０４５６】
前記式Ｉによる化合物は、種々の異性体、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ化合物及び多形体で存在する場合があり、全ての形態を含むことを意図する。
【０４５７】
前記式Ｉの化合物を含む医薬品組成物を提供することが本発明の別の目的である。かかる化合物及び組成物は、前記αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを選択的に阻害又は拮抗するのに有用であり、したがって、別の実施態様では、本発明は、前記αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを選択的に阻害又は拮抗する方法に関する。本発明は、かかる治療を必要とする哺乳類で、骨粗鬆症と、悪性高カルシウム血症と、パジェット病と、腫瘍転移と、固形腫瘍の成長（異常増殖）と、腫瘍の血管新生を含む血管新生と、黄斑変性及び糖尿病網膜症を含む網膜症と、関節リウマチを含む関節炎と、歯周病と、乾癬と、平滑筋細胞遊走と、再狭窄とに関係するそのような病状を治療又は阻害することをさらに含む。さらに、かかる医薬品製剤は、抗ウイルス剤及び抗菌剤として有用である。
【０４５８】
本発明の前記化合物は、１）αｖβ３インテグリン拮抗剤か、２）αｖβ５インテグリン拮抗剤か、３）混合されたか、あるいは２種類のαｖβ３／αｖβ５拮抗剤かである。本発明はそれぞれのインテグリンを阻害する化合物を含み、かかる化合物を含む医薬品組成物も含む。本発明は、本発明の前記化合物と、本発明の医薬品組成物との治療上の有効な量を投与することを含むかかる治療を必要とする哺乳類で前記αｖβ３及び／又はαｖβ５受容体によって仲介される症状を治療又は予防するための方法をさらに提供する。本発明のかかる化合物及び組成物の投与は、血管新生と、腫瘍転移と、腫瘍成長と、骨粗鬆症と、パジェット病と、悪性高カルシウム血症と、網膜症と、黄斑変性と、関節炎と、歯周病と、再狭窄及び動脈硬化症を含む平滑筋細胞遊走と、ウイルス性疾患とを阻害する。
【０４５９】
さらに、αｖβ３インテグリンの選択的拮抗剤が、前記αｖβ６インテグリンは、皮膚及び肺組織で日常的に起こる組織修復及び細胞ターンオーバーの正常な生理的過程で役割を果たす場合があり、この機能の阻害が有害な場合があり、αｖβ８がヒト経路の増殖制御で役割を果たす場合があるという点で好ましいと見出された。したがって、前記αｖβ６及び／又はαｖβ８インテグリンと対照的に前記αｖβ３インテグリンを選択的に阻害する本発明の化合物は、前記αｖβ６及び／又はαｖβ８インテグリンの阻害に関係する副作用を低下する。したがって、前記αｖβ６と対照的に前記αｖβ３及び／又はαｖβ５の選択的拮抗剤である化合物を提供することが本発明の別の目的であり、前記αｖβ８と対照的にαｖβ３及び／又はαｖβ５の選択的拮抗剤である化合物を提供することが本発明のさらなる別の目的である。
【０４６０】
本発明は、下記の式１．２により表される一群の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩に関するものであり、
【０４６１】
【化５５】
0005637855.tif 000079
【０４６２】
式中、下記３
【０４６３】
【化５６】
0005637855.tif 000080
【０４６４】
は、４−８員の単環又は７−１２員の二環であり、前記の環は、所望により、Ｏ、Ｎ又はＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、所望により、飽和又は不飽和であり、前記の環は、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、スルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ（式中、ｎは、０−２であり、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル又はアミノである）からなる群から選択される１つ以上の置換基で所望により置換され、
Ａ１は、下記の式４の５−９員の単環式複素環又は７−１４員の多環式複素環であり、
【０４６５】
【化５７】
0005637855.tif 000081
【０４６６】
前記の環は、少なくとも１つの窒素原子を含有し、所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２又はＣＯから選択される１から４個のヘテロ原子又は基を含有し；所望により、飽和又は不飽和であり；ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、ハロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、アシルアミノ、スルホンアミド及び−ＣＯＲ（式中、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル又はアミノである）からなる群から選択される１つ以上のＲｋで、所望により置換され；下記５には、
【０４６７】
【化５８】
0005637855.tif 000082
【０４６８】
少なくとも１個の窒素原子を含有する下記の複素環系が含まれ：
【０４６９】
【化５９】
0005637855.tif 000083
【０４７０】
式中、Ｚａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン又はハロアルキルであり、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アシル、ハロアルキル又はアルコキシカルボニルである。より具体的な実施態様の例には、ピリジルアミノ、イミダゾリルアミノ、モルホリノピリジン、テトラヒドロナフチリジン、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピリミジニルアミノ、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピリドン又はキノロンが含まれる。
【０４７１】
下記のヘテロアリールは、上記の環系を含む。
【０４７２】
【化６０】
0005637855.tif 000084
【０４７３】
【化６１】
0005637855.tif 000085
【０４７４】
【化６２】
0005637855.tif 000086
【０４７５】
ピリジル由来の複素環では、置換基Ｘ４及びＸ５は、Ｈ、アルキル、分枝アルキル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルキル、チオアルキル、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ又はアシルアミノ基からなる群から選択される。本発明の他の実施態様では、前記置換基Ｘ４及びＸ５は、メチル、メトキシ、アミン、メチルアミン、トリフルオロメチル、ジメチルアミン、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ及びシアノである場合がある。Ｘ６は、優先的に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ及びハロアルキルであってもよい。また、前記ピリジル環は、４−８員環と縮合する場合があり、所望により、飽和又は不飽和であってもよい。これら環系の例は、テトラヒドロナフチリジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、アザキノリン、モルホリノピリジン、イミダゾピリジン及びそれらに類するものを含む。イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール及びそれらに類するものなどの単環式の環系は、環のあらゆる位置に、アミノ置換基又はアルキルアミノ置換基を含む場合がある。
【０４７６】
本発明の他の実施態様では、式ＩのＺ１がＣＯ又はＳＯ２である場合、式ＩのＡ１−Ｚ２結合は、ピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン及びそれらに類するものなどのヘテロ環から誘導される環系を含む。
【０４７７】
本発明のＡ１−Ｚ２について他の複素環は、下記のものを含み、
【０４７８】
【化６３】
0005637855.tif 000087
【０４７９】
【化６４】
0005637855.tif 000088
【０４８０】
式中、Ｘ４は、上で定義した通りであり、又は
Ａ１は、
【０４８１】
【化６５】
0005637855.tif 000089
【０４８２】
であり、
式中、Ｙ１は、Ｎ−Ｒ２、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；アルケニル；アルキニル；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ２はＲ７と一緒になって、２個の窒素を含む４−１２員複素環を形成し、前記の環は、低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシル又はカルボキシルエステル及び縮合フェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で所望により置換され；
又は、
Ｒ２はＲ７と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む４−１２員複素環を形成し、前記の環は不飽和であってもよく；
又は、
Ｒ２はＲ７と一緒になって、アリール環又はヘテロアリール環と縮合した５員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７（Ｒ２と一緒にならない場合）及びＲ８は、独立に、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アラルキル；アミノ；アルキルアミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールアミノ；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシ；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベンゾイルからなる群から選択され；
又は、
ＮＲ７とＲ８は一緒になって、１個の窒素を含む４−１２員の単環式の環又は二環式の環を形成し、これらの環は、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリール又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で所望により置換され、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を所望により含有し；
Ｒ５は、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。
【０４８３】
インテグリン拮抗剤の継続研究と、従来の化合物及び方法の短所とによって証明されるように、既に説明された化合物よりも、低下した副作用と、向上した効能と、経口生物学的利用能及び持続作用のような薬力学的及び薬物動態学的な性質とを示す低分子の非ペプチド性選択的αｖβ３及び／又はαｖβ５拮抗剤の必要性が未だに残っている。かかる化合物は、αｖβ３及び／又はαｖβ５受容体の結合と、細胞の接着及び活性化とによって仲介される上記に列挙されたさまざまな病状の治療、予防又は抑制のために有用であることが証明されるだろう。
【０４８４】
本発明の前記化合物は、前記αｖβ６インテグリンよりも前記αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンにより高い選択性をさらに示す。αｖβ３インテグリンの選択的拮抗剤が、前記αｖβ６インテグリンは、皮膚及び肺組織で日常的に起こる組織修復及び細胞ターンオーバーの正常な生理的過程で役割を果たす場合があり、この機能の阻害が有害な場合があるという点で好ましいと見出された（Ｈｕａｎｇら、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９９８，１９（４）：６３６−４２）。したがって、前記αｖβ６インテグリンと対照的に前記αｖβ３インテグリンを選択的に阻害する本発明の化合物は、前記αｖβ６インテグリンの阻害に関係する副作用を低下する。
【０４８５】
本発明の化合物は、ベータアミノ酸の炭素のＲ−異性体を含む。他の異性体は、親構造の置換に依存し、さらなるキラル中心に起因する場合がある。
【０４８６】
本発明は、式Ｉによって表される一群の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は互変異性体に関するものであり、
【０４８７】
【化６６】
0005637855.tif 000090
【０４８８】
式中、Ｘは、式Ｉａの構造を有し：
【０４８９】
【化６７】
0005637855.tif 000091
【０４９０】
ここで、Ｘは、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により所望により置換されていてもよいか；
又は、異なる実施態様において、Ｘは、示したように１個のＮを含有する単環式複素環であり、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキル及びアルコキシからなる群から独立して選択される１から１０個、あるいは１−３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｙは、６員アリール；あるいは、Ｏ、Ｎ又はＳからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロ環であり；ここで、前記６員環は、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＣＯＣＦ３、ＣＯＣＦ３、ハロアルキル、アリール、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ヘテロシクリル（heterocycyl）、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、ＮＨＣＯＣＦ３及び−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で所望により置換されていてもよく；
ｍは、０から２の数であり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノであり；
Ｚは、５から６員の単環式、又は９から１２員の二環式アリール又は複素環（heterocycyl ring）であり；Ｏ、Ｎ又はＳからなる群から選択される１から５個のヘテロ原子を所望により含有していてもよく；所望により飽和又は不飽和であってもよく、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル（heterocycyl）、アリールアルキル、アリールオキシ、フェネチル、アリールスルホン、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、ＮＨＣＯＣＦ３及び−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基により所望により置換されていてもよく；ここで、前記アリール及びヘテロシクリル（heterocycyl）置換基も、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ及び−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基により所望により置換されていてもよく；
Ｑは、ＮＨ又はＣＨ２であり；
Ｒは、ＯＨ、アルコキシ及びＮＨＲ３からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ又はアルキル基であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、アシル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
炭素原子３は、（Ｒ）立体配座である。
【０４９１】
本発明のその他の実施態様は、式Ｉの化合物を含む医薬品組成物を提供することである。前記の化合物及び組成物は、αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを選択的に阻害又は拮抗するのに有用であるので、他の実施態様では、本発明は、αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを選択的に阻害又は拮抗する方法に関する。別の実施態様では、本発明は、かかる治療を必要とする哺乳類で、骨粗鬆症と、悪性高カルシウム血症と、パジェット病と、腫瘍転移と、固形腫瘍の成長（異常増殖）と、腫瘍の血管新生を含む血管新生と、黄斑変性及び糖尿病網膜症を含む網膜症と、関節リウマチ及び変形性関節症を含む関節炎と、歯周病と、乾癬と、平滑筋細胞遊走と、再狭窄とに関係するそのような病状を治療又は阻害する方法を提供する。さらに、かかる医薬品製剤は、抗ウイルス剤及び抗菌剤として有用である。本発明の前記化合物は、単独か、別の医薬品製剤との組み合わせかで用いられる場合がある。
【０４９２】
本発明の前記化合物は、１）αｖβ３インテグリン拮抗剤か、２）αｖβ５インテグリン拮抗剤か、３）混合されたか、あるいは２種類のαｖβ３／αｖβ５拮抗剤かである。本発明はそれぞれのインテグリンを阻害する化合物を含み、かかる化合物を含む医薬品組成物も含む。本発明は、本発明の前記化合物と、本発明の医薬品組成物との治療上の有効な量を投与することを含むかかる治療を必要とする哺乳類で前記αｖβ３及び／又はαｖβ５受容体によって仲介される症状を治療又は予防するための方法をさらに提供する。本発明のかかる化合物及び組成物の投与は、血管新生と、腫瘍転移と、腫瘍成長と、骨粗鬆症と、パジェット病と、悪性高カルシウム血症と、網膜症と、黄斑変性と、関節炎と、歯周病と、再狭窄及び動脈硬化症を含む平滑筋細胞遊走と、ウイルス性疾患とを阻害する。
【０４９３】
本発明の前記化合物は、前記αｖβ６インテグリンよりも前記αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンにより高い選択性をさらに示す。αｖβ３インテグリンの選択的拮抗剤が、前記αｖβ６インテグリンは、皮膚及び肺組織で日常的に起こる組織修復及び細胞ターンオーバーの正常な生理的過程で役割を果たす場合があり、この機能の阻害が有害な場合があるという点で好ましいと見出された。したがって、前記αｖβ６インテグリンと対照的に前記αｖβ３インテグリンを選択的に阻害する本発明の化合物は、前記αｖβ６インテグリンの阻害に関係する副作用を低下する。
【０４９４】
本発明は、式Ｉによって表される一群の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩に関するものであり、
【０４９５】
【化６８】
0005637855.tif 000092
【０４９６】
式中、
Ａ１は、少なくとも１個の窒素原子を含み、所望により、Ｏ、Ｎ又はＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいてもよい下記の式
【０４９７】
【化６９】
0005637855.tif 000093
【０４９８】
の５−９員単環式又は７−１２員二環式複素環であり；所望により飽和又は不飽和であり；ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、アシルアミノ、スルホンアミド及び−ＣＯＲからなる群から選択される１つ以上のＲｋにより所望により置換されていてもよく、ここで、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル又はアミノであるか；
又は、Ａ１は、
【０４９９】
【化７０】
0005637855.tif 000094
【０５００】
であり、
式中、Ｙ１は、Ｎ−Ｒ２、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；アルケニル；アルキニル；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ２はＲ７と一緒になって、２個の窒素を含む４−１２員複素環を形成し、これらの環は、低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシル又はカルボキシルエステル及び縮合フェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で所望により置換され；
又は、Ｒ２はＲ７と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む４−１２員複素環を形成し、これらの環は、所望により不飽和であってもよく；
又は、Ｒ２はＲ７と一緒になって、アリール環又はヘテロアリール環と縮合した５員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７（Ｒ２と一緒にならない場合）及びＲ８は、独立に、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アラルキル；アミノ；アルキルアミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールアミノ；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシ；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベンゾイルからなる群から選択され；
又は、ＮＲ７とＲ８は一緒になって、１個の窒素を含む４−１２員の単環式の環又は二環式の環を形成し、これらの環は、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリール又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で所望により置換され、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を所望により含有し；
Ｒ５は、Ｈ、シクロアルキル及びアルキルからなる群から選択され、
Ａ１は、
【０５０１】
【化７１】
0005637855.tif 000095
【０５０２】
であり、
式中、Ｙ２は、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単環式複素環からなる群から選択され；
Ｚ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＮＲｋ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＣＨ（ＯＨ）及びＳＯ２からなる群から選択され、ここでＲｋは、Ｈ又は低級アルキルから選択され；
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を所望により含有する１−５個の炭素リンカーであるか；あるいは、Ｚ１−Ｚ２は、カルボキサミド、スルホン、スルホンアミド、アルケニル、アルキニル又はアシル基をさらに含んでいてもよく；
ここで、Ｚ１−Ｚ２の炭素原子及び窒素原子は、所望により、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホン、アリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、カルボキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル又はアシルアミノで置換されていてもよく；
ｎは、整数０、１又は２であり；
Ｒｃは、水素；アルキル；シクロアルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アシル、アシルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、アルキニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲからなる群から選択され、ここで、ｎは、０−２であり、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアミノから選択され；
Ｘは、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲｍ及び（ＣＨＲｐ）ｎからなる群から選択され；ここで、Ｒｐ及びＲｍは、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒｂは、Ｘ３−Ｒｈであり、ここで、Ｘ３は、Ｏ、Ｓ及びＮＲｊからなる群から選択され、ここで、Ｒｈ及びＲｊは、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、アラルキル及びアルコキシアルキルからなる群から独立して選択される。
【０５０３】
前記式Ｉの化合物を含む医薬品組成物を提供することが本発明の別の目的である。かかる化合物及び組成物は、前記αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを選択的に阻害又は拮抗するのに有用であり、したがって、別の実施態様では、本発明は、前記αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを選択的に阻害又は拮抗する方法に関する。本発明は、かかる治療を必要とする哺乳類で、骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症、パジェット病、腫瘍転移、固形腫瘍の成長（異常増殖）、腫瘍の血管新生を含む血管新生、黄斑変性及び糖尿病網膜症を含む網膜症、関節リウマチを含む関節炎、歯周病、乾癬、再狭窄又は動脈硬化症を含む平滑筋細胞遊走に関係するそのような病状を治療又は阻害することをさらに含む。さらに、かかる医薬品製剤は、抗ウイルス剤、抗真菌剤及び抗菌剤として有用である。本発明の前記化合物は、単独か、別の医薬品製剤との組み合わせかで用いられる場合がある。
【０５０４】
本発明の前記化合物は、１）αｖβ３インテグリン拮抗剤か、２）αｖβ５インテグリン拮抗剤か、３）混合されたか、あるいは２種類のαｖβ３／αｖβ５拮抗剤かである。本発明はそれぞれのインテグリンを阻害する化合物を含み、かかる化合物を含む医薬品組成物も含む。本発明は、本発明の前記化合物と、本発明の医薬品組成物との治療上の有効な量を投与することを含むかかる治療を必要とする哺乳類で前記αｖβ３及び／又はαｖβ５受容体によって仲介される症状を治療又は予防するための方法をさらに提供する。本発明のかかる化合物及び組成物の投与は、血管新生と、腫瘍転移と、腫瘍成長と、骨粗鬆症と、パジェット病と、悪性高カルシウム血症と、網膜症と、黄斑変性と、関節炎と、歯周病と、再狭窄及び動脈硬化症を含む平滑筋細胞遊走と、ウイルス性疾患とを阻害する。
【０５０５】
さらに、αｖβ３インテグリンの選択的拮抗剤が、前記αｖβ６インテグリンは、皮膚及び肺組織で日常的に起こる組織修復及び細胞ターンオーバーの正常な生理的過程で役割を果たす場合があり、この機能の阻害が有害な場合があり、αｖβ８がヒト経路の増殖制御で役割を果たす場合があるという点で好ましいと見出された。したがって、前記αｖβ６及び／又はαｖβ８インテグリンと対照的に前記αｖβ３インテグリンを選択的に阻害する本発明の化合物は、前記αｖβ６及び／又はαｖβ８インテグリンの阻害に関係する副作用を低下する。したがって、前記αｖβ６と対照的に前記αｖβ３及び／又はαｖβ５の選択的拮抗剤である化合物を提供することが本発明の別の目的であり、前記αｖβ８と対照的にαｖβ３及び／又はαｖβ５の選択的拮抗剤である化合物を提供することが本発明のさらなる別の目的である。
【０５０６】
本発明は、下記の式Ｉにより表される一群の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩に関するものであり、
【０５０７】
【化７２】
0005637855.tif 000096
【０５０８】
式中、
【０５０９】
【化７３】
0005637855.tif 000097
【０５１０】
は、４−８員の単環又は７−１２員の二環であり、前記の環は、所望により、飽和又は不飽和であり；前記の環は、所望により、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ（式中、ｎは、０−２であり、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル又はアミノである）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ａ１は、下記の式の５−９員の単環式複素環又は７−１２員の二環式複素環であり、
【０５１１】
【化７４】
0005637855.tif 000098
【０５１２】
前記の環は、少なくとも１個の窒素原子を含有し、所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２及びＣＯからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し；所望により、飽和又は不飽和であり；所望により、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、スルホンアミド及び−ＣＯＲ（式中、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル又はアミノである）からなる群から選択される１つ以上のＲｋで置換され；
又は、Ａ１は、
【０５１３】
【化７５】
0005637855.tif 000099
【０５１４】
であり、
式中、Ｙ１は、Ｎ−Ｒ２、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ２はＲ７と一緒になって、２個の窒素を含む４−１２員複素環を形成し、これらの環は、所望により、低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシル又はカルボキシルエステルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
又は、Ｒ２はＲ７と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む４−１２員複素環を形成し、これらの環は不飽和であってもよく；
又は、Ｒ２はＲ７と一緒になって、アリール環又はヘテロアリール環と縮合した５員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７（Ｒ２と一緒にならない場合）及びＲ８は、独立に、Ｈ；アルキル；アラルキル；アミノ；アルキルアミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールアミノ；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシ；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベンゾイルからなる群から選択され；
又は、ＮＲ７とＲ８は一緒になって、１個の窒素を含む４−１２員の単環式の環又は二環式の環を形成し、これらの環は、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリール又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で所望により置換され、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を所望により含有し；Ｒ５は、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、
又は、Ａは、
【０５１５】
【化７６】
0005637855.tif 000100
【０５１６】
であり、
式中、Ｙは、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単環式複素環からなる群から選択され；
Ｚ１は、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲｋ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＣＨ（ＯＨ）及びＳＯ２からなる群から選択され、ここで、Ｒｋは、Ｈ又は低級アルキルから選択され；
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を所望により含有する１−５個の炭素リンカーであるか；あるいはＺ１−Ｚ２は、カルボキサミド、スルホン、オキシム、スルホンアミド、アルケニル、アルキニル又はアシル基をさらに含んでいてもよく；
ここで、Ｚ１−Ｚ２の炭素原子及び窒素原子は、所望により、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホン、アリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、カルボキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル又はアシルアミノで置換されていてもよく；
ここで、Ｚ２−Ｚ１は、
Ｘ１置換基に対してパラ位又はメタ位で、
【０５１７】
【化７７】
0005637855.tif 000101
【０５１８】
に結合し；
ｎは、整数０、１又は２であり；
Ｒｃは、水素；アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アシル、アシルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、アルキニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ及び−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲからなる群から選択され、ここで、ｎは、０−２であり、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアミノから選択され；
Ｘ１は、−Ｏ−、ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲｍ及び（ＣＨＲｐ）ｑからなる群から選択され；ここで、Ｒｍは、Ｈ又はアルキルであり；Ｒｐは、Ｈ、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシであり、ｑは、０又は１であり；
Ｘ２は、−ＣＨＲｅ−、ＣＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲｆ及びＳからなる群から選択され；
Ｒｅは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択され；Ｒｆは、Ｈ又はアルキルであり；
Ｘ又はＹは、独立して、−ＣＲｇ−又は−Ｎ−からなる群から選択され、ここで、Ｒｇは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、フルオロ、アルコキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルスルホン、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル及びカルボキシアルキルからなる群から選択され；
Ｘ−Ｘ２−Ｙ基は、所望により、アシル、アルキル、アミノ、エーテル、チオエーテル、スルホン及びオレフィンからなる群から選択される部分を含有し；
【０５１９】
【化７８】
0005637855.tif 000102
【０５２０】
は、３−８員単環系；又は８−１１員二環系を形成し；所望により、飽和又は不飽和であり；前記単環系は、所望により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−２個のヘテロ原子を含有し；前記二環系は、所望により、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１−４個のヘテロ原子を含有するか、又は、所望により、ＳＯ２又はＣＯなどの基を含有し；そして、所望により、アルキル、ハロゲン、シアノ、カルボアルコキシ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒｂは、Ｘ３−Ｒｈであり、ここで、Ｘ３は、Ｏ、Ｓ及びＮＲｊからなる群から選択され、ここで、Ｒｈ及びＲｊは、独立して、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、アラルキル及びアルコキシアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１又は２である。
【０５２１】
前記式Ｉの化合物を含む医薬品組成物を提供することが本発明の別の目的である。かかる化合物及び組成物は、前記αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを選択的に阻害又は拮抗するのに有用であり、したがって、別の実施態様では、本発明は、前記αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを選択的に阻害又は拮抗する方法に関する。本発明は、かかる治療を必要とする哺乳類で、骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症、パジェット病、腫瘍転移、固形腫瘍の成長（異常増殖）、腫瘍の血管新生を含む血管新生、黄斑変性及び糖尿病網膜症を含む網膜症、関節リウマチを含む関節炎、歯周病、乾癬、再狭窄又は動脈硬化症を含む平滑筋細胞遊走に関係するそのような病状を治療又は阻害することをさらに含む。さらに、かかる医薬品製剤は、抗ウイルス剤、抗真菌剤及び抗菌剤として有用である。本発明の前記化合物は、単独か、別の医薬品製剤との組み合わせかで用いられる場合がある。
【０５２２】
本発明の前記化合物は、１）αｖβ３インテグリン拮抗剤か、２）αｖβ５インテグリン拮抗剤か、３）混合されたか、あるいは２種類のαｖβ３／αｖβ５拮抗剤かである。本発明はそれぞれのインテグリンを阻害する化合物を含み、かかる化合物を含む医薬品組成物も含む。本発明は、本発明の前記化合物と、本発明の医薬品組成物との治療上の有効な量を投与することを含むかかる治療を必要とする哺乳類で前記αｖβ３及び／又はαｖβ５受容体によって仲介される症状を治療又は予防するための方法をさらに提供する。本発明のかかる化合物及び組成物の投与は、血管新生と、腫瘍転移と、腫瘍成長と、骨粗鬆症と、パジェット病と、悪性高カルシウム血症と、網膜症と、黄斑変性と、関節炎と、歯周病と、再狭窄及び動脈硬化症を含む平滑筋細胞遊走と、ウイルス性疾患とを阻害する。
【０５２３】
本発明の前記化合物は、前記αｖβ６インテグリンよりも前記αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンにより高い選択性をさらに示す。さらに、αｖβ３インテグリンの選択的拮抗剤が、前記αｖβ６インテグリンは、皮膚及び肺組織で日常的に起こる組織修復及び細胞ターンオーバーの正常な生理的過程で役割を果たす場合があり、この機能の阻害が有害な場合があるという点で好ましいと見出された。したがって、前記αｖβ６インテグリンと対照的に前記αｖβ３インテグリンを選択的に阻害する本発明の化合物は、前記αｖβ６インテグリンの阻害に関係する副作用を低下する。
【０５２４】
本発明は、下記の式Ｉにより表される一群の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩に関するものであり、
【０５２５】
【化７９】
0005637855.tif 000103
【０５２６】
式中、
【０５２７】
【化８０】
0005637855.tif 000104
【０５２８】
は、４−８員の単環又は７−１２員の二環であり、前記の環は、所望により、飽和又は不飽和であり、前記の環は、所望により、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アルキルスルホキシド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ（式中、ｎは、０−２であり、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル又はアミノである）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ａ１は、下記の式の５−９員の単環式複素環又は７−１２員の二環式複素環であり、
【０５２９】
【化８１】
0005637855.tif 000105
【０５３０】
これらの環は、少なくとも１個の窒素原子を含有し、所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＯ又はＳＯ２からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子をさらに含有し、所望により、飽和又は不飽和であり；所望により、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、アシルアミノ、スルホンアミド及び−ＣＯＲ（式中、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル又はアミノである）からなる群から選択される１つ以上のＲｋで置換され；
又は、Ａ１は、
【０５３１】
【化８２】
0005637855.tif 000106
【０５３２】
であり、
式中、Ｙ１は、Ｎ−Ｒ２、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；アルケニル；アルキニル；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ２はＲ７と一緒になって、２個の窒素を含む４−１２員複素環を形成し、これらの環は、所望により、低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシル又はカルボキシルエステル及び縮合フェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
又は、Ｒ２はＲ７と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む４−１２員複素環を形成し、これらの環は不飽和であってもよく；
又は、Ｒ２はＲ７と一緒になって、アリール環又はヘテロアリール環と縮合した５員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７（Ｒ２と一緒にならない場合）及びＲ８は、独立に、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アラルキル；アミノ；アルキルアミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールアミノ；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシ；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベンゾイルからなる群から選択され；
又は、ＮＲ７とＲ８は一緒になって、１個の窒素を含む４−１２員の単環式の環又は二環式の環を形成し、これらの環は、所望により、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリール又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を所望により含有し；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル及びアルキルからなる群から選択され、
又は
【０５３３】
【化８３】
0005637855.tif 000107
【０５３４】
式中、Ｙ２は、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単環式複素環からなる群から選択され；
Ｚ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＮＲｋ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＣＨ（ＯＨ）及びＳＯ２からなる群から選択され、ここで、Ｒｋは、Ｈ又は低級アルキルから選択され；
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を所望により含有する１−５個の炭素リンカーであるか；あるいはＺ１−Ｚ２は、カルボキサミド、スルホン、スルホンアミド、アルケニル、アルキニル又はアシル基をさらに含んでいてもよく；
ここで、Ｚ１−Ｚ２の炭素原子及び窒素原子は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホン、アリール、アリールスルホン、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、カルボキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル又はアシルアミノにより所望により置換されていてもよく；
ｎは、整数１又は２であり；
Ｒｃは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アシル、アシルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、アルキニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲからなる群から選択され、ここで、ｎは、０−２であり、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアミノから選択され；
Ｘは、−ＣＨＲｅ−、−ＮＲｆ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−及び−ＣＯ−からなる群から選択され、ここで、Ｒｅは、Ｈ、低級アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキニル、アルケニル、ハロアルキル、チオアルキル又はアリールであり；Ｒｅがヒドロキシのとき、このヒドロキシ基は、所望により、鎖のカルボン酸官能基とラクトンを形成する場合があり；Ｒｆは、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキルヘテロアリール（arakylheteroaryl）及びハロアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９−、−ＮＲ９、ＣＯ及びＳＯ２からなる群から選択され、ここで、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ及びカルボキシアルキルからなる群から選択され；ここで、ｐは、０又は１であり；
Ｘ−Ｙ基は、所望により、アシル、アルキル、スルホニル、アミノ、エーテル、チオエーテル、カルボキサミド、スルホンアミド、アミノスルホニル及びオレフィン類からなる群から選択される部分を含む場合があり；
Ｙ３及びＹ４は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルスルホン、アルケン又はアルキンからなる群から選択され；ここで、前記アルキル基は、所望により、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよく；
また、Ｙ３がアリール又はヘテロアリールである場合、Ｙ４は、アリール、ヘテロアリール、アルケン、アルキン、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシアルキル又はアルキルスルホンである場合があり；
Ｙ５は、Ｃであり；
Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、所望により、スルホン（ＳＯ２）基を形成する場合があり；
又は、Ｙ３はＹ４と一緒になって、３−８員の単環式の環又は７−１１員の二環式の環を形成し、これらの環は、所望により、１個以上の二重結合を含有していてもよく、Ｏ、ＮＲ９、Ｓ、ＣＯ又はＳＯ２から選択される１個以上のヘテロ原子又は官能基を含有していてもよく、所望により、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキン、シアノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アラルキルアリール（arakylaryl）、ヘテロアラルキルアリールカルボアルコキシ（heteroarakylarylcarboalkoxy）及びカルボキシアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｘ２−Ｒｈであり、ここで、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ及びＮＲｊからなる群から選択され、ここで、Ｒｈ及びＲｊは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルアリール（heteroarakylaryl）、アシル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。
【０５３５】
本発明のその他の目的は、式Ｉの化合物を含む医薬品組成物を提供することである。前記の化合物及び組成物は、αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを選択的に阻害又は拮抗するのに有用であり、したがって、その他の実施態様において、本発明は、αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを選択的に阻害又は拮抗する方法に関する。さらに、本発明は、かかる治療を必要とする哺乳類で、骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症、パジェット病、腫瘍転移、固形腫瘍の成長（異常増殖）、腫瘍の血管新生を含む血管新生、黄斑変性及び糖尿病網膜症を含む網膜症、関節リウマチを含む関節炎、歯周病、乾癬、再狭窄又は動脈硬化症を含む平滑筋細胞遊走に関係するそのような病状を治療又は阻害することをさらに含む。さらに、このような医薬品製剤は、抗ウイルス剤及び抗菌剤として有用である。本発明の前記化合物は、単独か、別の医薬品製剤との組み合わせかで用いられる場合がある。
【０５３６】
第一の目的として、本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ又はエステルを提供し、
【０５３７】
【化８４】
0005637855.tif 000108
【０５３８】
式中、
Ｇは、下記の群から選択され、
【０５３９】
【化８５】
0005637855.tif 000109
【０５４０】
式中、Ｑは、ＮＨ又はＯであり、Ｑ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
【０５４１】
【化８６】
0005637855.tif 000110
【０５４２】
式中、Ｒ’及びＲ”は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ２−Ｃ４アルケニルであり；
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０、１又は２である）、ＮＨ、ＣＯＮ（Ｒ’’’）基又はＮ（Ｒ’’’）ＣＯ基（ここで、Ｒ’’’は、水素又はＣＨ３である）であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｘは、Ｃ＝Ｏであるか、又は単結合を満たし；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルシクロアルキル；置換されていないか、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で所望により置換されたアリール；アラルキル；及び置換されていないか、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で所望により置換され、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有するＣ５−Ｃ７単環式ヘテロアリール環からなる群から選択され；
Ｙは、（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、１又は２であり；
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アリール又はアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
ただし、Ｇが、
【０５４３】
【化８７】
0005637855.tif 000111
【０５４４】
であるとき、ｍは、０ではなく、
式中、Ｑ’はＨであり、ＱはＯであり、Ｘは（Ｃ＝Ｏ）ｍである。
【０５４５】
本発明は、その範囲に、式（Ｉ）の化合物のあらゆる可能な異性体、立体異性体及び光学異性体、及びそれらの混合物、及び生体前駆体又は代謝産物を含む。
【０５４６】
前記式Ｉの化合物を含む医薬品組成物を提供することが本発明の別の目的である。かかる化合物及び組成物は、前記αｖβ３インテグリンを選択的に阻害又は拮抗するのに有用であり、したがって、別の実施態様では、本発明は、前記αｖβ３インテグリンを選択的に阻害又は拮抗する方法に関する。本発明は、かかる治療を必要とする哺乳類で、骨粗鬆症と、悪性高カルシウム血症と、パジェット病と、腫瘍転移と、固形腫瘍の成長（異常増殖）と、腫瘍の血管新生を含む血管新生と、黄斑変性及び糖尿病網膜症を含む網膜症と、関節リウマチを含む関節炎と、歯周病と、乾癬と、平滑筋細胞遊走と、再狭窄とに関係するそのような病状を治療又は阻害することをさらに含む。さらに、かかる医薬品製剤は、抗ウイルス剤及び抗菌剤として有用である。
【０５４７】
インテグリン拮抗剤の継続研究と、従来の化合物及び方法の短所とによって証明されるように、既に説明された化合物よりも、低下した副作用と、向上した効能と、経口生物学的利用能及び持続作用のような薬力学的及び薬物動態学的な性質とを示す低分子の非ペプチド性選択的αｖβ３及び／又はαｖβ５拮抗剤の必要性が未だに残っている。かかる化合物は、αｖβ３及び／又はαｖβ５受容体の結合と、細胞の接着及び活性化とによって仲介される上記に列挙されたさまざまな病状の治療、予防又は抑制のために有用であることが証明されるだろう。
【０５４８】
本発明の前記化合物は、１）αｖβ３インテグリン拮抗剤か、２）αｖβ５インテグリン拮抗剤か、３）混合されたか、あるいは２種類のαｖβ３／αｖβ５拮抗剤かを含む。本発明はそれぞれのインテグリンを阻害する化合物を含み、かかる化合物を含む医薬品組成物も含む。本発明は、本発明の前記化合物と、本発明の医薬品組成物との治療上の有効な量を投与することを含むかかる治療を必要とする哺乳類で前記αｖβ３及び／又はαｖβ５受容体によって仲介される症状を治療又は予防するための方法をさらに提供する。本発明のかかる化合物及び組成物の投与は、血管新生と、腫瘍転移と、腫瘍成長と、乳癌の悪性骨腫瘍と、骨粗鬆症と、パジェット病と、悪性高カルシウム血症と、網膜症と、黄斑変性と、リウマチを含む関節炎と、歯周病と、再狭窄及び動脈硬化症を含む平滑筋細胞遊走と、細菌性又はウイルス性の疾患とを阻害する。
【０５４９】
本発明の前記化合物は、上記で説明されたさまざまな症状又は疾患状態の治療又は変調において、単独か、別の医薬品製剤との組み合わせかで用いられる場合がある。
【０５５０】
αｖβ３の阻害に関係する出血性副作用を予防するために、αｖβ３に対するαｖβ３及びαｖβ５の選択比が高いことが有益となるであろう。本発明の前記化合物は、αｖβ３よりもαｖβ３により選択的な拮抗剤を含む。
【０５５１】
本発明は、下記の式Ｉにより表される一群の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩に関するものであり、
【０５５２】
【化８８】
0005637855.tif 000112
【０５５３】
式中、
【０５５４】
【化８９】
0005637855.tif 000113
【０５５５】
は、Ｏ、Ｎ又はＳからなる群から選択される１から５個のヘテロ原子を含む４−８員の単環式の環又は７−１２員の二環式の環であり；所望により、飽和又は不飽和であってもよく、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ及び−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ（式中、ｍは、０−２であり、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル又はアミノである）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；ただし、式Ｉ中のＹ４がＨであるとき、環Ａは、
【０５５６】
【化９０】
0005637855.tif 000114
【０５５７】
で示されるように、Ｘ−Ｙを含む側鎖が２位の炭素に結合したオキサゾールでなくてもよく、環Ａは、さらにカルボキサミド、スルホン、スルホンアミド又はアシル基を含んでいてもよい。
【０５５８】
Ａ１は、下記の式
【０５５９】
【化９１】
0005637855.tif 000115
【０５６０】
の５−９員単環式複素環又は８−１４員多環式複素環であり、少なくとも１個の窒素原子を含有し、所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２又はＣＯから選択される１から４個のヘテロ原子又は基を含有し；所望により、飽和又は不飽和であり；所望により、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、ハロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、アシルアミノ、スルホンアミド及び−ＣＯＲ（式中、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル又はアミノである）からなる群から選択される１つ以上のＲｋで置換されるか；又は、Ａ１は、
【０５６１】
【化９２】
0005637855.tif 000116
【０５６２】
であり、
式中、Ｙ１は、Ｎ−Ｒ２、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ２はＲ７と一緒になって、２個の窒素を含む４−１２員の複素環を形成し、前記の環は、低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシル又はカルボキシルエステルからなる群から選択される１つ以上の置換基で所望により置換され；又は、
Ｒ２はＲ７と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む４−１２員の複素環を形成し、前記の環は、不飽和であってもよく；又は、
Ｒ２はＲ７と一緒になって、アリール環又はヘテロアリール環と縮合した５員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７（Ｒ２と一緒にならない場合）及びＲ８は、独立に、Ｈ；アルキル；アラルキル；アミノ；アルキルアミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールアミノ；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシ；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベンゾイルからなる群から選択され；又は、
ＮＲ７とＲ８は一緒になって、１個の窒素を含む４−１２員の単環式の環又は二環式の環を形成し、これらの環は、所望により、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリール又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を所望により含有し；
Ｒ５は、Ｈ及びアルキルからなる群から選択されるか、又は、
Ａ１は、
【０５６３】
【化９３】
0005637855.tif 000117
【０５６４】
であり、
式中、Ｙ２は、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単環式複素環からなる群から選択され；
Ｚ１は、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＣＨ（ＯＨ）及びＳＯ２からなる群から選択され；
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を所望により含有する１−５個の炭素リンカーであるか；
あるいはＺ１−Ｚ２は、カルボキサミド、スルホン、スルホンアミド、アルケニル、アルキニル又はアシル基をさらに含んでいてもよく；
ここで、Ｚ１−Ｚ２の炭素原子及び窒素原子は、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホン、アリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、カルボキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル又はアシルアミノで所望により置換されていてもよく；
また、Ｚ１−Ｚ２は、所望によりＲｃで置換された５員又は６員のアリール環又はヘテロアリール環を含んでいてもよく、ここで、前記ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を含む場合があり；Ｒｃは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキサミド又はシアノからなる群から選択される。
【０５６５】
Ｘは、−ＣＨＲｅ−、−ＮＲｆ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−及び−ＣＯ−からなる群から選択され、ここで、Ｒｅは、Ｈ、低級アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキニル、アルケニル、ハロアルキル、チオアルキル又はアリールであり；Ｒｅがヒドロキシであるとき、前記ヒドロキシ基は、所望により、鎖のカルボン酸官能基とラクトンを形成する場合があり；Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル及びハロアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨＲｇ−、−ＮＲｇ−、ＣＯ及びＳＯ２からなる群から選択され、ここで、Ｒｇは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びカルボキシアルキルからなる群から選択され；ここで、ｐは、０又は１である。
【０５６６】
Ｘ−Ｙ基は、所望により、アシル、アルキル、スルホニル、アミノ、エーテル、チオエーテル、カルボキサミド、スルホンアミド、アミノスルホニル及びオレフィン類からなる群から選択される部分を含む場合があり；
Ｙ３及びＹ４は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルケン類及びアルキンからなる群から選択され；ここで、前記アルキル鎖は、直鎖又は分枝鎖であってもよく、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに、スルホン、スルホンアミド、ニトリル、カルボキサミド、カルボアルコキシ又はカルボキシル基を含んでいる場合があり；アリール環及びヘテロアリール環は、１−５個のヘテロ原子を所望により含む単環又は二環である場合があり、前記の環は、飽和又は不飽和のいずれであってもよく、前記の環は、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ及び−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ（式中、ｍは、０−２であり、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル又はアミノである）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；ただし、Ｙ３又はＹ４がＨであるとき、Ｙ５はＣ又はＮであってもよく、そうでなければ、Ｙ５はＣであり；又は、
Ｙ３はＹ４と一緒になって、３−８員の単環式の環又は７−１１員の二環式の環Ｂを形成し、
【０５６７】
【化９４】
0005637855.tif 000118
【０５６８】
前記環Ｂは、所望により、１つ以上の二重結合を含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲｇ、Ｓ、ＣＯ、又はＳＯ２から選択される１つ以上のヘテロ原子又は官能基を含んでいてもよく、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキン、シアノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、カルボアルコキシ及びカルボキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；又は、
ＸはＹ３と一緒になって、３−７員の単環Ｃを形成し、
【０５６９】
【化９５】
0005637855.tif 000119
【０５７０】
前記環Ｃは、所望により、１つ以上の二重結合を含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲｇ、Ｓ、ＣＯ又はＳＯ２からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子又は官能基を含んでいてもよく、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｘ２−Ｒｈであり、ここで、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ及びＮＲｊからなる群から選択され、Ｒｈ及びＲｊは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アシル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。
【０５７１】
本発明の化合物は、新規のヘテロアリールアルカン酸のインテグリンアンタゴニストを含む。
【０５７２】
本発明は、下記の化合物に関する：
３−（３，５−ジｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸（ＴＦＡ塩）；
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨードフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−［３，５−ジｔｅｒｔ−ブチル−２−（カルボキシメトキシ）フェニル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３，５−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−（４−フェノキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−フリル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−チエン−３−イルブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタン酸塩酸塩；
４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸塩酸塩；
３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（４−シアノフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−シアノフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−ベンジル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−［２−（２−フリル）−１，３−チアゾール−５−イル］４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（１−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛３−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸塩酸塩；
３−（７−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
［１−ベンゾイル−４−（｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］酢酸トリフルオロ酢酸塩；
［１−ベンゾイル−４−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］酢酸トリフルオロ酢酸塩；
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］酢酸トリフルオロ酢酸塩；
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］酢酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（４−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−クロロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−（３−ブロモフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（４−ブロモフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−（３−フェノキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］４｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（２−ナフチル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−（３−ニトロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−（３−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−（２−フリル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−（２−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸，ＴＦＡ；
４−｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−（３，５−ジメトキシフェニル）ブタン酸，ＴＦＡ；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝酪酸；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝酪酸；
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝酪酸；
３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝酪酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸，ＴＦＡ；
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−｛３−［３−（１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸，ＴＦＡ；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸塩酸塩；
３−（３−フルオロフェニル）−４−（３−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−３−［６−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−フルオロフェニル）−４−（３−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛４−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛４−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
（２−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝シクロプロピル）酢酸；
３−メチル−４−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（４−フルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（４−フルオロフェニル）−４｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソオキサゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロポキシ］イソオキサゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソオキサゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−２−イル）エトキシ］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−オキソ−２−［２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−２−イル）エチル］−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−６−イル）エトキシ］イソオキサゾール−５−イル｝ブタン酸，ＴＦＡ；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−６−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝ブタン酸，ＴＦＡ；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）エトキシ］イソオキサゾール−５−イル｝ブタン酸，ＴＦＡ；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−オキソ−２−［２−（１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝ブタン酸，ＴＦＡ；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛２−［５−（メトキシメチル）−６−（メチルアミノ）−ピリジン−２−イル］エトキシ｝イソオキサゾール−５−イル）ブタン酸，ＴＦＡ；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド−［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛３−［３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］チオ｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（１−メチル−５−｛［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］チオ｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（４−メチル−５−｛［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］チオ｝４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド−［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）エトキシ］イソオキサゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝イソオキサゾール−５−イル）ブタン酸及び、
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソオキサゾール−５−イル｝ブタン酸。
【０５７３】
また、他の実施態様において、本発明は下記の化合物を含む：
３−メチル−４−（３−｛３−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
３−メチル−４−（３−｛４−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
３，３−ジメチル−４−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ブタン酸；
［１−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）シクロペンチル］酢酸；
４−フェニル−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
２−フェニル−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３，３−ジメチル−４−｛３−［２−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
［１−（｛３−［２−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）シクロペンチル］酢酸；
４−｛３−［２−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝４−フェニルブタン酸；
４−｛３−［２−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−フェニルブタン酸；
４−｛３−［２−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−フェニルブタン酸；
３，３−ジメチル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
［１−（｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）シクロペンチル］酢酸；
４−フェニル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
２−フェニル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−キノリン−３−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−キノリン−３−イル−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−メトキシフェニル）−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（４−メトキシフェニル）−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸；
４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸；
３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−フェニル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−フェニル−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−メチル−３−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ペンタン酸；
［１−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）シクロヘキシル］酢酸；
３−メチル−３−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ヘキサン酸；
３，４−ジメチル−３−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ペンタン酸；
３−エチル−３−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ペンタン酸；
４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−メチル−３−フェニル−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−メチル−３−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝ペンタン酸；
３−メチル−３−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝ヘキサン酸；
３，４−ジメチル−３−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝ペンタン酸；
３−エチル−３−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝ペンタン酸；
３−メチル−３−フェニル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝酪酸；
３−フェニル−３−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝ペンタン酸；
３−フェニル−３−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝ヘキサン酸；
４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル｝酪酸；
３−メチル−３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝酪酸；
（１−アセチル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸；
（１−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルメチル｝シクロヘキシル）酢酸；
３−メチル−３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝酪酸；
４−（ベンジルオキシ）−３−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ブタン酸；
４−［４−（Ｎ−ピリジン−２−イル−ベータ−アラニル）ピペラジン−１−イル］ブタン酸；
４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝ブタン酸；
２−メチル−６−［３（２−ピリジルアミノ）プロポキシ）−３−ピリジンブタン酸；
β，β−ジメチル−３−［５−（２−ピリジニルアミノ）ペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−ブタン酸；
β，β−ジメチル−３−［４−（２−ピリジニルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−ブタン酸；
β，β−ジメチル−３−［［［２−（２−ピリジニルアミノ）エチル］チオ］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−ブタン酸；
４−カルボキシメチル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（１−ベンゾイル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸；
［４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］酢酸；
４−（フェニルチオ）−３−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ブタン酸；
４−（フェニルチオ）−３−（｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ブタン酸；
３−メチル−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−メチル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル）酢酸；
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル）酢酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］テトラゾール−２−イル｝酪酸；
（２−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝シクロプロピル）酢酸；
３−フェニル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝酪酸；
（２−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝シクロプロピル）酢酸；
３−フェニル−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝酪酸；
（２−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−３−イル｝シクロプロピル）酢酸；
３−フェニル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−３−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−３−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−３−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−３−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−３−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−フェニル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
（２−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−５−イル｝シクロプロピル）酢酸；
（２−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝シクロプロピル）酢酸；
（２−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］チアゾール−２−イル｝シクロプロピル）酢酸；
３−フェニル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］チアゾール−２−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］チアゾール−２−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］チアゾール−２−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］チアゾール−２−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］チアゾール−２−イル｝酪酸；
３−フェニル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−フェニル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝酪酸
３−フェニル−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
３−フェニル−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
３−フェニル−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）イミダゾール−１−イル］酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニルイミダゾール−１−イル］酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）イミダゾール−１−イル］酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）イミダゾール−１−イル］酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）イミダゾール−１−イル］酪酸；
４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝−３−フェニル酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル酪酸；
４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロプ−１−イニル］イミダゾール−１−イル｝−３−フェニル酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロプ−１−イニル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロプ−１−イニル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロプ−１−イニル］イミダゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝酪酸；
（２−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−３−イル｝シクロプロピル）酢酸；
３−フェニル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−３−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−３−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−３−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−３−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−３−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−フェニル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
（２−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−５−イル｝シクロプロピル）酢酸；
（２−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝シクロプロピル）酢酸；
（２−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］チアゾール−２−イル｝シクロプロピル）酢酸；
３−フェニル−４−｛［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］チアゾール−２−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］チアゾール−２−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］チアゾール−２−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］チアゾール−２−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］チアゾール−２−イル｝酪酸；
３−フェニル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−フェニル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝酪酸
３−フェニル−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソオキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
３−フェニル−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酪酸；
３−フェニル−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）イミダゾール−１−イル］酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）イミダゾール−１−イル］酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）イミダゾール−１−イル］酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）イミダゾール−１−イル］酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）イミダゾール−１−イル］酪酸；
４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝−３−フェニル酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルプロピル］イミダゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル酪酸；
４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロプ−１−イニル］イミダゾール−１−イル｝−３−フェニル酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロプ−１−イニル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロプ−１−イニル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロプ−１−イニル］イミダゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）プロプ−１−イニル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロプ−１−イニル］ピラゾール−１−イル｝−３−フェニル酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロプ−１−イニル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロプ−１−イニル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロプ−１−イニル］ピラゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル−酪酸
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロプ−１−イニル］ピラゾール−１−イル｝酪酸
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロペニル］ピラゾール−１−イル｝−３−フェニル酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロペニル］ピラゾール−１−イル｝酪酸
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロペニル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロペニル］ピラゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）プロペニル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）プロペニル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロペニル］イミダゾール−１−イル｝−３−フェニル酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロペニル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロペニル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロペニル］イミダゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）プロペニル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝−３−フェニル酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピラゾール−１−イル｝−３−フェニル酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−（４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピラゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロペニル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−フェニル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロペニル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロペニル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロペニル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロペニル］イミダゾール−１−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロペニル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロペニル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−フェニル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロペニル］ピラゾール−１−イル｝酪酸；
３−ヒドロキシ−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−ヒドロキシ−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ブチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ブチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ブチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ブチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）ブチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）ブチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［３−（６−メチルアミノピリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（６−メチルアミノピリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝酪酸；
４−｛３−［３−（６−エチルアミノピリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−３−（３−フルオロフェニル）酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−（３−｛３−［６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−（３−｛３−［６−（３−メトキシプロピルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−（３−｛３−［６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）酪酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝酪酸；
４−｛３−［３−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−３−（３−フルオロフェニル）酪酸；
４−｛３−［３−（５，５−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−３−（３−フルオロフェニル）酪酸；及び
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８ナフチリジン−２−イルメトキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸。
【０５７４】
本発明の他の実施態様において、
【０５７５】
【化９６】
0005637855.tif 000120
【０５７６】
は、低級アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はメチルスルホンアミドから選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールである。さらに、具体的には、ヘテロアリールの例には、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、イソオキサゾール及びチアゾールが含まれる。
【０５７７】
下記の式の他の実施態様は、
【０５７８】
【化９７】
0005637855.tif 000121
【０５７９】
少なくとも１個の窒素原子を含む下記の複素環系を含み：
【０５８０】
【化９８】
0005637855.tif 000122
【０５８１】
式中、Ｚａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン又はハロアルキルであり、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アシル、ハロアルキル又はアルコキシカルボニルである。さらに具体的には、例として、ピリジルアミノ、イミダゾリルアミノ、モルホリノピリジン、テトラヒドロナフチリジン、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピリミジニルアミノ、キノリン、テトラヒドロキノリン、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピリドン又はキノロンを含む。
【０５８２】
下記のヘテロアリールは、上述の環系を含む。
【０５８３】
【化９９】
0005637855.tif 000123
【０５８４】
【化１００】
0005637855.tif 000124
【０５８５】
【化１０１】
0005637855.tif 000125
【０５８６】
ピリジル由来の複素環について、前記置換基Ｘ４及びＸ５は、Ｈ、アルキル、分岐アルキル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルキル、チオアルキル、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ又はアシルアミノ基からなる群から選択される。
【０５８７】
本発明の他の実施態様において、前記置換基Ｘ４及びＸ５は、メチル、メトキシ、アミン、メチルアミン、トリフルオロメチル、ジメチルアミン、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ及びシアノである場合がある。Ｘ６は、優先的に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ及びハロアルキルである場合がある。また、前記ピリジン環は、所望により、飽和又は不飽和の４−８員の環と縮合する場合がある。前記の環系のいくつかの例としては、テトラヒドロナフチリジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、アザキノリン、モルホリノピリジン、イミダゾピリジン及びそれらに類するものを含む。イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール及びそれらに類するものなどの単環系は、環内の任意の部分にアミノ又はアルキルアミノ置換基を含む場合がある。
【０５８８】
本発明の他の実施態様において、式ＩのＺ１がＣＯ又はＳＯ２であるとき、式Ｉの結合Ａ１−Ｚ２は、ピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン及びそれらに類するものなどの複素環由来の環系を含む。
【０５８９】
本発明のＡ１−Ｚ２に対するその他の複素環は、下記の化合物を含み、
【０５９０】
【化１０２】
0005637855.tif 000126
【０５９１】
【化１０３】
0005637855.tif 000127
【０５９２】
式中、Ｘ４は上に定義した通りである。
【０５９３】
その他の実施態様において、Ｙ３又はＹ４は、フェニル、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾジオキソール、１，４−ベンゾジオキサン、ベンゾピラン、キノロン、イミダゾピリジン、テトラヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾフラン、フラン、チオフェン、フェニル、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリドン、トリアゾール、チアジアゾール及びその類似物から選択されるアリール基又はヘテロアリール基である。前記アリール系は、所望により、１つ以上の部分をアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン又はハロアルキルで置換される場合がある。
【０５９４】
本発明の他の実施態様において、Ｙ３又はＹ４は、アミン、アルキルアミン、アシルアミン、アミノスルホン（ＮＨＳＯ２Ｒ）、アリールアミン、アルコキシアルキルアミン、アラルキルアミン又は複素環アミンである場合がある。
【０５９５】
本発明のその他の実施態様において、Ｙ３はＹ４と一緒になって、３−８員の単環又は７−１１員の二環Ｂを形成し、
【０５９６】
【化１０４】
0005637855.tif 000128
【０５９７】
所望により、１つ以上の二重結合を含み、所望により、Ｏ、ＮＲｇ、Ｓ、ＣＯ又はＳＯ２から選択される１つ以上のヘテロ原子又は官能基を含み、所望により、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキン、シアノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、カルボアルコキシ及びカルボキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｒｇは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びカルボキシアルキルからなる群から選択される。
【０５９８】
本発明のその他の実施態様において、ＸはＹ３と一緒になって、３−７員単環Ｃを形成し、
【０５９９】
【化１０５】
0005637855.tif 000129
【０６００】
所望により、１つ以上の二重結合を含み、所望により、Ｏ、ＮＲｇ、Ｓ、ＣＯ又はＳＯ２から選択される１つ以上のヘテロ原子又は官能基を含み、所望により、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｒｇは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びカルボキシアルキルからなる群から選択される。
【０６０１】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を含む医薬品組成物に関する。
【０６０２】
第一の目的として本発明は、下記の式（Ｉ）を有する新規の非ペプチド化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩を提供するものであり、
【０６０３】
【化１０６】
0005637855.tif 000130
【０６０４】
式中、
Ｇは、下記の基から選択される基であり、
【０６０５】
【化１０７】
0005637855.tif 000131
【０６０６】
式中、Ｑは、ＮＨ又はＯであり、Ｑ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
【０６０７】
【化１０８】
0005637855.tif 000132
【０６０８】
Ｘは、直接結合、ＣＨ２−ＣＯＮＨ、−（ＣＨ２）ｍ−又は（ＣＨ２）ｍ−Ｘ’であり、ここで、Ｘ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、ｍは、１から４の整数であり、
Ｂは、ＣＯＮＨ、ＣＨ２−ＣＯＮＨ、Ｃ２−Ｃ４アルキレン鎖又はＣ２−Ｃ４アルケニレン鎖又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ’であり、ここで、Ｘ’及びｍは、上で定義した通りであり、
Ａは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で所望により置換されたフェニル又はピリジン環であり、
Ｙは、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎから選択され、ここで、ｎは、０、１又は２であり、
Ｒは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、又はフェニル、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１つから３つのヘテロ原子を含むＣ５−Ｃ７単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アリール又はアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０６０９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のあらゆる可能な異性体、立体異性体及び光学異性体、及びそれらの混合物、及び代謝産物及び代謝前駆体又は生体前駆体をその範囲に含む。
【０６１０】
ハロゲン原子は、好ましくは、塩素又はフッ素である。
【０６１１】
アルキル、アルコキシ、アルケニル及びアルキニル基、及びアルキレン鎖及びアルケニレン鎖は、それぞれ分岐の基又は分岐鎖、又は直鎖の基又は直鎖である場合がある。
【０６１２】
Ｃ５−Ｃ７単環式ヘテロアリール環は、好ましくは、Ｃ５−Ｃ６単環式ヘテロアリール環であり、特に、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール及びイソオキサゾールから選択される。
【０６１３】
アリール基は、例えば、芳香族のＣ６−Ｃ２０単環式の基、又は多環式の基であり、典型的には、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されたフェニルである。
【０６１４】
従って、アラルキル基は、例えば、ベンジル又はフェネチルであり、ここで、フェニル環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換される。
【０６１５】
Ｃ２−Ｃ４アルケニル基は、好ましくは、アリル基である。
【０６１６】
Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。
【０６１７】
Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、好ましくは、メチル基又はエチル基である。
【０６１８】
Ｃ２−Ｃ４アルキニル基は、好ましくは、エチニル基である。
【０６１９】
Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシである。
【０６２０】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム及び水酸化アルミニウムのような無機塩基、又はリジン、アルギニン、Ｎ−メチル−グルカミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジ−（２−エチルヘキシル）アミン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン及びその他の許容可能な有機アミン類のような有機塩基を有する塩、又は塩酸、臭化水素酸及び硫酸などの無機酸を有する塩、及びクエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、及びエタンスルホン酸などの有機酸を有する塩である。上述の通り、本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な生体前駆体（別名プロドラッグとして知られている）、すなわち上記の式（Ｉ）とは異なる式を有するが、ヒトに投与されると、直接又は間接的に、生体内で式（Ｉ）の化合物に変換される化合物を含む。
【０６２１】
本発明の好ましい化合物は、下記のような式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩であり、式（Ｉ）において、
Ｇは、上で定義した通りであり、
Ｘは、直接結合又は（ＣＨ２）ｍ-Ｘ’であり、ここで、ｍは１又は２であり、Ｘ’は、上で定義した通りであり、
Ｂは、ＣＯＮＨ、又はＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ２-Ｘ’であり、ここで、Ｘ’は、上で定義した通りであり、
Ａは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１つ又は２つの置換基で所望により置換されたフェニル環であり、
Ｙは、上で定義した通りであり、
Ｒは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１つ又は２つの置換基で所望により置換されたフェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール又はイソオキサゾール環であり、
Ｒ’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０６２２】
さらに、本発明の好ましい一群の化合物は、下記のような式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩であり、式（Ｉ）において、
Ｇ及びＹは上で定義した通りであり、
Ｘは、ＣＨ２−ＣＯＮＨ又は（ＣＨ２）ｍ-Ｘ’であり、ここで、ｍ及びＸ’は、上で定義した通りであり、
Ａは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で所望により置換されたフェニル又はピリジン環であり、
Ｂは、ＣＯＮＨ又はＣＨ２−ＣＯＮＨであり、
Ｒは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１つ又は２つの置換基で所望により置換されたフェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール又はイソオキサゾール環であり、
Ｒ’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０６２３】
本発明の最も好ましい化合物は、下記のような式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩であり、式（Ｉ）において、
Ｇ及びＹは、上で定義した通りであり、
Ｘは、直接結合又は（ＣＨ２）ｍ-Ｘ’であり、ここで、ｍは、１又は２であり、Ｘ’は、上で定義した通りであり、
Ｂは、ＣＯＮＨ、又はＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２-Ｘ’であり、ここで、Ｘ’は、上で定義した通りであり、
Ａは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１つ又は２つの置換基で所望により置換されたフェニル環であり、
Ｒは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１つ又は２つの置換基で所望により置換されたフェニル又はピリジン環であり、
Ｒ’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０６２４】
本発明による好ましい化合物の具体的な例は、下記の通りであり、また、単一異性体又はそれらの混合物、又は、特に、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩などのそれらの薬学的に許容可能な塩である：
３−（｛２−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［２−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［３−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［４−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［２−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［３−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［４−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（２−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［２−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［３−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［４−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（３−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（３−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［２−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［３−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［４−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（３−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［４−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−｛２−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛３−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛４−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［２−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェノキシ］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［３−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェノキシ］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［４−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェノキシ］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（２−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（３−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（４−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（２−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（３−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（４−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−｛２−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛３−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛４−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［２−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェノキシ］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［３−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェノキシ］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［４−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェノキシ］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（３−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（４−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（３−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（２−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（３−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（４−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−｛２−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛３−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛４−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−［２−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェノキシ］−３−フェニルプロパン酸；
３−［３−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェノキシ］−３−フェニルプロパン酸；
３−［４−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェノキシ］−３−フェニルプロパン酸；
３−｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ−３−フェニルプロパン酸；
３−｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−（２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−フェニルプロパン酸；
３−（３−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−フェニルプロパン酸；
３−（４−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−フェニルプロパン酸；
３−（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−フェニルプロパン酸；
３−（３−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−フェニルプロパン酸；
３−（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−フェニルプロパン酸；
３−フェニル−３−（２−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−フェニル−３−（３−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−フェニル−３−（４−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−｛２−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛３−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛４−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−［２−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェノキシ］−３−フェニルプロパン酸；
３−［３−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェノキシ］−３−フェニルプロパン酸；
３−［４−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェノキシ］−３−フェニルプロパン酸；
３−｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−（２−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−フェニルプロパン酸；
３−（３−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−フェニルプロパン酸；
３−（４−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−フェニルプロパン酸；
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３−（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−フェニルプロパン酸；
３−（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−フェニルプロパン酸；
３−フェニル−３−（２−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−フェニル−３−（３−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−フェニル−３−（４−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［２−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［３−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛［４−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［２−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［３−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
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３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
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３−［（４−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［２−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
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３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
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３−（｛２−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
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３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
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３−［（３−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
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３−（｛４−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［２−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［３−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［４−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（３−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（３−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［２−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［３−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［４−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル）スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（３−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［２−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［３−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［４−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（３−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（３−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［２−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［３−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［４−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（３−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（２−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（３−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（４−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（２−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（３−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（４−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−フェニル−３−（２−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−フェニル−３−（３−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−フェニル−３−（４−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−フェニル−３−（２−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−フェニル−３−（３−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−フェニル−３−（４−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ）フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；及び
３−フェニル−３−［（４−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸。
【０６２５】
本発明の更なる目的は、ヒト又は動物の体の治療法、特に、αｖβ３インテグリンによってもたらされる病状の治療法に用いるために、下記の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩を提供することであり、
【０６２６】
【化１０９】
0005637855.tif 000133
【０６２７】
式中、
Ｇは、次のうちから選択される基であり、
【０６２８】
【化１１０】
0005637855.tif 000134
【０６２９】
式中、Ｑは、ＮＨ又はＯであり、Ｑ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
【０６３０】
【化１１１】
0005637855.tif 000135
【０６３１】
Ｘは、直接結合、ＣＨ２−ＣＯＮＨ、−（ＣＨ２）ｍ−又は（ＣＨ２）ｍ-Ｘ’であり、ここで、Ｘ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、ｍは、１から４の整数であり、
Ｂは、ＣＯＮＨ、ＣＨ２−ＣＯＮＨ、Ｃ２−Ｃ４アルキレン鎖又はＣ２−Ｃ４アルケニレン鎖又は−（ＣＨ２）ｍ-Ｘ’であり、ここで、Ｘ’及びｍは、上で定義した通りであり、
Ａは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で所望により置換されたフェニル又はピリジン環であり、
Ｙは、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎから選択され、ここで、ｎは、０、１又は２であり、
Ｒは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、又はフェニル、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１つから３つのヘテロ原子を含むＣ５−Ｃ７単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アリール又はアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０６３２】
また、本発明の目的は、薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤、及び有効成分として、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬品組成物を提供することである。
【０６３３】
また、本発明は、αｖβ３インテグリン抑制活性又は拮抗活性を有する薬剤の調製時に、上で定義した式（Ｉ）の化合物を使用することを提供する。
【０６３４】
また、本発明は、治療を必要とするヒトを含む哺乳類での、αｖβ３インテグリンによってもたらされる病状の治療方法を提供するものであり、前記方法は、下記の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩のαｖβ３インテグリン抑制又は拮抗に有効な量を前記哺乳類に投与することを含み、
【０６３５】
【化１１２】
0005637855.tif 000136
【０６３６】
式中、
Ｇは、次のうちから選択される基であり、
【０６３７】
【化１１３】
0005637855.tif 000137
【０６３８】
式中、ＱはＮＨ又はＯであり、Ｑ’はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
【０６３９】
【化１１４】
0005637855.tif 000138
【０６４０】
【化１１５】
0005637855.tif 000139
【０６４１】
Ｘは、直接結合、ＣＨ２−ＣＯＮＨ、−（ＣＨ２）ｍ−又は（ＣＨ２）ｍ-Ｘ’であり、ここで、Ｘ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、ｍは、１から４の整数であり、
Ｂは、ＣＯＮＨ、ＣＨ２−ＣＯＮＨ、Ｃ２−Ｃ４アルキレン鎖又はＣ２−Ｃ４アルケニレン鎖、又は−（ＣＨ２）ｍ-Ｘ’であり、ここで、Ｘ’及びｍは、上で定義した通りであり、
Ａは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で所望により置換されたフェニル又はピリジン環であり、
Ｙは、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎから選択され、ここで、ｎは、０、１又は２であり、
Ｒは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、又はフェニル、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１つから３つのヘテロ原子を含むＣ５−Ｃ７単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アリール又はアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０６４２】
より具体的には、本発明は、骨吸収の阻害と、骨粗鬆症の治療と、悪性高カルシウム血症の阻害と、パジェット病の治療と、腫瘍転移の阻害と、異常増殖（固形腫瘍の成長）の阻害と、腫瘍の血管新生を含む血管新生の阻害と、糖尿病性網膜症の治療と、関節炎、乾癬及び歯周病の阻害と、再狭窄を含む平滑筋細胞遊走の阻害とのための方法を提供する。
【０６４３】
本発明の化合物及びそれらの塩は、類似の方法により調製される場合がある。従って、式Ｉの化合物及びそれらの塩は、例えば、
ａ）下記の式IIの化合物を
【０６４４】
【化１１６】
0005637855.tif 000140
【０６４５】
［式中、ｑは０又は１であり、ｙ’は反応性官能基、好ましくはハロゲンであり、Ｇ及びＸは上で定義した通りである］
下記の式IIIの化合物と反応させ、
【０６４６】
【化１１７】
0005637855.tif 000141
【０６４７】
［式中、Ａ、Ｙ、Ｒ及びＲ’は、上で定義した通りである］このようにして、Ｂが、ＣＯＮＨ又はＣＨ２−ＣＯＮＨである式Ｉの化合物が得られる段階か、又は
ｂ）下記の式ＩＶの化合物を
【０６４８】
【化１１８】
0005637855.tif 000142
【０６４９】
［式中、ｙ’は、反応性官能基、好ましくはハロゲンであり、Ｇ、Ｘ及びｍは、上で定義した通りである］
下記の式Ｖの化合物と反応させ、
【０６５０】
【化１１９】
0005637855.tif 000143
【０６５１】
［式中、Ｘ’、Ａ、Ｙ、Ｒ及びＲ’は、上で定義した通りである］このようにして、Ｂが、−（ＣＨ２）ｍ-Ｘ’であり、ここでＸ’及びｍが、上で定義した通りである式Ｉの化合物が得られる段階か、又は
ｃ）下記の式ＶＩの化合物を
【０６５２】
【化１２０】
0005637855.tif 000144
【０６５３】
［式中、Ｘ、Ｂ、Ａ、Ｙ、Ｒ及びＲ’は、上で定義した通りであり、Ｙ’は、ＮＨ２である］ジ−Ｂｏｃ−トリフィル（trifyl）−グアニジンなどの適したグアニル化試薬（guanilating agent）と反応させ、このようにして、Ｇが、グアニジノ基である式Ｉの化合物が得られる段階か、又は
ｄ）Ｘ、Ｂ、Ａ、Ｙ、Ｒ、Ｒ’及びＹ’が、上で定義した通りである式ＶＩの化合物をシアン酸ベンジル又は、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩などのシアン酸塩と反応させ、このようにして、Ｇが、尿素基である式Ｉの化合物が得られる段階か、又は
ｅ）Ｘ、Ｂ、Ａ、Ｙ、Ｒ、Ｒ’及びＹ’が、上で定義した通りである式ＶＩの化合物を式Ｑ’ＮＣＯのイソシアナートと反応させ（式中、Ｑ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される基である）、このようにして、Ｇが、Ｑ’ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−基であり、ここで、Ｑ’が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される基である式Ｉの化合物が得られる段階か、
ｆ）下記の式ＶIIの化合物を
【０６５４】
【化１２１】
0005637855.tif 000145
【０６５５】
［式中、Ｇ、Ｘ、Ｂ及びＡは、上で定義した通りであり、Ｙ”は、チオール基である］
下記の式ＶIIIの化合物と反応させ、
【０６５６】
【化１２２】
0005637855.tif 000146
【０６５７】
［式中、Ｒ及びＲ’は、上で定義した通りである］このようにして、Ｙが、−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物が得られる段階か、又は
ｇ）下記の式ＩＸの化合物を
【０６５８】
【化１２３】
0005637855.tif 000147
【０６５９】
［式中、Ｇ、Ｘ、Ｂ及びＡは、上で定義した通りであり、Ｙ”は、Ｙ−Ｈ基である］
下記の式Ｘの化合物と反応させ、
【０６６０】
【化１２４】
0005637855.tif 000148
【０６６１】
［式中、Ｒ、Ｒ’及びｙ’は、上で定義した通りである］このようにして、式Ｉの化合物が得られる段階、
ｈ）Ｇ、Ｘ、Ｂ、Ａ、Ｙ及びＲが、上で定義した通りであり、Ｒ’が、水素ではない式Ｉのカルボン酸エステル化合物を、好ましくは、酸性条件化で、加水分解させ、このようにして、Ｒ’が水素である式Ｉの化合物が得られる段階、
ｉ）ＮａＩＯ４、オキソン又はＨ２Ｏ２などの適当な試薬を用いて、Ｇ、Ｘ、Ｂ、Ａ、Ｒ及びＲ’が、上で定義した通りであり、Ｙが、硫黄である式Ｉの化合物を酸化させ、このようにして、Ｇ、Ｘ、Ｂ、Ａ、Ｒ及びＲ’が、上で定義した通りであり、Ｙが、Ｓ（Ｏ）ｎであり、ここで、ｎは、１又は２であり、つまり、Ｙは、スルホキシド又はスルホン基である式Ｉの化合物が得られる段階、
ｌ）Ｇ、Ｘ、Ｂ、Ａ、Ｙ及びＲが、上で定義した通りであり、Ｒ’基が、ワング樹脂（ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール）により表される式Ｉの化合物を、ＴＦＡを含むＣＨ２Ｃｌ２を用いて、開裂させ、これにより、Ｒ’が水素である式Ｉの化合物が得られる段階と、所望により、式（Ｉ）の化合物を塩化する段階、及び／又は、所望により、式（Ｉ）の化合物の塩を遊離した化合物に変換する段階、及び／又は、所望により、式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離する段階を含む方法により得られる。
【０６６２】
ａ）からｌ）の方法の変形は、それぞれ、例えば、以下のように実施することができる：
ａ）典型的な方法では、前記の酸は、窒素雰囲気下で、約０℃で撹拌し続けた状態の大過剰の塩化チオニル（２５等量）に添加され、前記混合物は約６０℃で１時間過熱され、室温にされ、真空下で完全に蒸発させた。前記酸塩化物IIをＤＭＦに溶解させ、必要な中間体（III）（１当量）とトリエチルアミン（１当量）を含むＤＭＦ又はピリジンの混合物中に添加された。前記混合物は室温で４８−７２時間撹拌され、溶媒が除去され、残渣は食塩水に加えられ、ジクロロメタンで抽出された。このようにして得られた前記化合物は、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。
【０６６３】
ｂ）典型的な方法では、式ＩＶの化合物は、塩基（ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＭＳＡ）の存在下で、室温から還流温度の間で、２４−７２時間の反応時間で、ＤＭＦ、アセトンのような溶媒にＶを含む溶液に添加された。前記混合物はろ過され、溶媒を蒸発させ、残渣は食塩水に加えられ、ジクロロメタン又は酢酸エチルで抽出された。前記化合物は、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、又は１：１の石油エーテル４０−６０／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。
【０６６４】
ｃ）典型的な方法では、式ＶＩの前記アミノ誘導体は、化学量論量のトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン（diusopropulethylamine）などの塩基を含むジクロロメタン中で、２４−７２時間の反応時間で、ジ−Ｂｏｃ−トリフリル−グアニジンなどのグアニル化試薬と反応させた。このようにして得られた化合物は、さらに精製する必要はなかった。（ＦＥＩＣＨＴＩＮＧＥＲ，Ｋ．；ＺＡＰＦ，Ｃ．；ＳＩＮＧＳ，Ｈ．Ｌ．；ＧＯＯＤＭＡＮ，Ｍ．；Ｊ  Ｏｒｇ  １９９８，６３（１２），３８０４−３８０５）。保護基は、ＴＦＡを用いて、標準的な手順により除去された。
【０６６５】
ｄ）典型的な方法では、式ＶＩの前記アミノ誘導体は、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９６３，ＩＶ，４９）ＰＮＡＳ  １９９３，９０，６９０９−６９１３）のような溶媒中で、５０−１００℃の温度範囲で、反応時間を変えて、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩などのシアン酸塩と反応させた。
【０６６６】
ｅ）典型的な方法では、式ＶＩの前記アミノ誘導体は、トリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン又はジオキサンのような溶媒中で、室温から還流温度の温度範囲で、８−２４時間の反応時間で、イソシアナートと反応させ（ＪＭＣ  １９９６，３９（２２）４３８２−４３９５；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９７，３２（１０），７９５−８０４）、置換された尿素が得られた。
【０６６７】
ｆ）典型的な方法では、窒素雰囲気下で、激しく撹拌したジクロロメタン中で、エチルエステルとして又はポリマ−で担持した前記酸ＶIII（桂皮酸又はトランス−３−（３−ピリジル）アクリル酸）の撹拌した溶液に、アミノチオフェノール（amiothiophenol）ＶII（２当量）とＤＢＵ（０．１当量）が添加され、前記混合物が、室温で約２４時間撹拌され、前記溶媒を蒸発させ、残渣は、１：１の石油エーテル４０−６０／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、所望の中間体が得られた。
【０６６８】
ｇ）典型的な方法では、塩基（Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＫＨＭＳＡ）の存在下で、式Ｘの化合物は、室温から還流温度の温度範囲で、８−２４時間の反応時間で、ＤＭＦやアセトンなどの溶媒中にＩＸを含む溶液に添加された。
【０６６９】
ｈ）式Ｉのエステル化合物は、４ＮのＨＣｌとエタノールの混合物で、一晩、処理することにより、加水分解された。溶媒を蒸発させ、塩酸塩として得られた最終化合物は、メタノールとエーテルで結晶化することにより精製された。
【０６７０】
ｉ）式Ｉの硫黄官能基は、標準的な手順（ＢＥＩＥＲ，Ｃ．；ＳＣＨＡＵＭＡＮＮ，Ｅ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，（１１），１２９６−１３００；ＬＥ  ＭＥＲＲＥＲ，Ｙ．；ＦＵＺＩＥＲ，Ｍ．；ＤＯＳＢＡＡ，Ｉ．；ＦＯＧＬＩＥＴＴＩ，Ｍ．−Ｊ．；ＤＥＰＥＺＡＹ，Ｊ．−Ｃ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７，５３（４９），１６７３１−１６７４６）に従って、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（ＲＡＶＩＫＵＭＡＲ，Ｋ．Ｓ．；ＢＥＧＵＥ，Ｊ．−Ｐ．；ＢＯＮＮＥＴ−ＤＥＬＰＯＮ，Ｄ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  １９９８，３９（２０），３１４１−３１４４）、又はＮａＩＯ４を用いて、水とメタノール中、又はアセトンと水中で酸化され、スルホンが得られた。前記硫黄官能基は、標準的な手順に従って、溶媒としてメタノール／水の混合物中で、オキソンと反応させることにより、酸化され、スルホキシドが得られた（ＨＩＮＴＥＲＢＥＲＧＥＲ，Ｓ．；ＨＯＦＥＲ，Ｏ．；ＧＲＥＧＥＲ，Ｈ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，５４（３），４８７−４９６）。
【０６７１】
ｌ）最終段階として、１５−３０分の反応時間で、ワング（Ｗａｎｇ）樹脂と結合した式Ｉの化合物を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの混合物を用いて、開裂させた。
【０６７２】
また、式（Ｉ）の化合物の任意の塩化、塩の遊離化合物への変換、及び異性体の混合物の単一異性体への分離は、従来の方法により行われる場合がある。例えば、光学異性体の分離は、光学活性な塩基又は酸を用いた塩化と、その後のジアステレオ異性体塩の分別結晶と、その後の光学活性な異性体の酸又は塩基、それぞれの回収により行われる場合がある。式（Ｉ）の化合物とそれらの中間生成物中に、上記で例示した反応が起こる前に保護する必要がある基が存在する場合、有機化学で公知の方法に従って、反応が起こる前にそれらの基は保護され、その後、脱保護された。式（Ｉ）の化合物とそれらの薬学的に許容可能な塩は、本明細書で、「本発明の化合物」、「発明の化合物」及び／又は「発明の医薬品組成物の有効成分」と定義される。
【０６７３】
例えば、上記ａ）の方法の変形と、本明細書の記載に従って、化合物３−（｛４−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸（内部コ−ドＰＮＵ  ２７７３６２Ｆ）が得られる。特に、化合物ＰＮＵ  ２７７３６２Ｆは、報告された方法に従って、スキ−ム１に記載されるように、ビス−トリフルオロ酢酸塩として、合成される場合がある。
【０６７４】
【化１２５】
0005637855.tif 000149
【０６７５】
３−｛４−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸ビス−トリフルオロ酢酸塩（ＰＮＵ  ２７７３６２Ｆ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３（ｓ，１Ｈ）；９．８（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．７（ｄ，２Ｈ）７．６−７．４（ｍ，５Ｈ）；７．３（ｄ，２Ｈ）、４．８（ｔ，１Ｈ）；２．９（ｍ，２Ｈ）；元素分析：計算値：Ｃ４７．０６％；Ｈ ３．４９％；Ｆ １７．１８％；Ｎ１０．５５％；Ｓ ４．８３％；実測値：Ｃ ４４．３２％；Ｈ ３．４９％；Ｆ １６．７０％；Ｎ９．９５％；Ｓ ４．４４％。
【０６７６】
【化１２６】
0005637855.tif 000150
【０６７７】
【化１２７】
0005637855.tif 000151
【０６７８】
【化１２８】
0005637855.tif 000152
【０６７９】
ここで、Ｐｏｌ＝ワング樹脂のポリマ−、ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン（dimethylminopyridine）、ＤＢＵ触媒＝触媒量での１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸である。
【０６８０】
同様に、上記ｄ）の方法の変形に従って、化合物３−｛［４−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸（内部コ−ドＰＮＵ  ５１５４４０）が得られる。
【０６８１】
【化１２９】
0005637855.tif 000153
【０６８２】
３−｛［４−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸（ＰＮＵ  ５１５４４０）
ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、デルタ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．６５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＳ）、５．９１（ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）、７．２０−７．７０（ｍ，９Ｈ，ＡｒＨ）、７．８５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．３８（ｍ，２Ｈ，ピリジン水素）、８．７７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）。
【０６８３】
上記ｅ）の方法の変形に従って、化合物３−｛［４−（｛３−［（ベンジルアミノ）カルボニル］）アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸（内部コ−ドＰＨＡ  ５１５４４２Ｅ）が得られる。前記化合物ＰＮＵ  ５１５４４２Ｅは、トリフルオロ酢酸塩として合成される場合がある。
【０６８４】
【化１３０】
0005637855.tif 000154
【０６８５】
３−｛［４−（｛３−［（ベンジルアミノ）カルボニル］）アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸（ＰＨＡ  ５１５４４２Ｅ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ５２７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、デルタ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，ＣＨ２ＮＨ）、４．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＳ）、７．２０−７．７０（ｍ，１４Ｈ，ＡｒＨ）、７．８８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．５３（ｍ，２Ｈ，ピリジン水素）、８．７７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）。
【０６８６】
ａ）からｌ）の方法の変形と同様に、下記の化合物、又はそれらの遊離酸、又は、特に、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩などの塩が得られる：
３−（｛２−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［２−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［３−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［２−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［３−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［４−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（２−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［２−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［３−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［４−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（３−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（３−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
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３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
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３−［（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−｛２−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛３−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛４−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［２−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェノキシ］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［３−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェノキシ］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［４−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェノキシ］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（２−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（３−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
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３−（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（２−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（３−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
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３−｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
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３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−１−３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［２−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［３−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［４−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸：
３−［（２−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［２−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［３−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［４−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
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３−［（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［２−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［３−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−｛［４−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（２−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（３−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
３−［（４−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
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３−［（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−（３−ピリジニル）プロパン酸；
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３−（｛３−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［２−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［３−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［４−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（３−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（３−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
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３−（｛２−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
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３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルフィニル）−３−フェニルプロパン酸；
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３−フェニル−３−［（３−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
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３−（｛３−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
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３−（｛４−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［２−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［３−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［４−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
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３−［（３−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［３−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［２−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［３−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［４−（｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛２−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛３−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（３−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−［（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−３−フェニルプロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［４−（２−ピリジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（２−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（３−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（４−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（２−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（３−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−（４−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−フェニル−３−（２−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−フェニル−３−（３−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−フェニル−３−（４−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−フェニル−３−（２−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−フェニル−３−（３−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−フェニル−３−（４−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルフィニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（２−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（３−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−（３−ピリジニル）−３−［（４−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（２−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（３−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸；
３−フェニル−３−［（４−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］プロパン酸。
【０６８７】
したがって、本発明の少なくとも１つの実施態様のうちの説明された多くの局面を有する場合には、さまざまな変化、改変及び改善が当業者に容易に見出されるであろうと理解されるべきである。かかる変化、改変及び改善は本明細書の一部であることが意図され、本明細書の趣旨及び技術的範囲内にあることが意図される。したがって、前述の説明及び図表は単に例示のためである。
【０６８８】
特許公報及び特許出願公報を含む本明細書で引用された文献全てが、全体として本明細書に取り込まれる。
【図１Ａ】
0005637855.tif 000155
【図１Ｂ】
0005637855.tif 000156
【図１Ｃ】
0005637855.tif 000157
【図１Ｄ】
0005637855.tif 000158
【図２Ａ】
0005637855.tif 000159
【図２Ｂ】
0005637855.tif 000160
【図２Ｃ】
0005637855.tif 000161
【図２Ｄ】
0005637855.tif 000162
【図２Ｅ】
0005637855.tif 000163
【図２Ｆ】
0005637855.tif 000164
【図２Ｇ】
0005637855.tif 000165
【図２Ｈ】
0005637855.tif 000166
【図３Ａ】
0005637855.tif 000167
【図３Ｂ】
0005637855.tif 000168
【図３Ｃ】
0005637855.tif 000169
【図３Ｄ】
0005637855.tif 000170
【図４Ａ】
0005637855.tif 000171
【図４Ｂ】
0005637855.tif 000172
【図４Ｃ】
0005637855.tif 000173
【図５Ａ】
0005637855.tif 000174
【図５Ｂ】
0005637855.tif 000175
【図５Ｃ】
0005637855.tif 000176
【図５Ｄ】
0005637855.tif 000177
【図５Ｅ】
0005637855.tif 000178
【図６Ａ】
0005637855.tif 000179
【図６Ｂ】
0005637855.tif 000180
【図６Ｃ】
0005637855.tif 000181
【図６Ｄ】
0005637855.tif 000182
【図６Ｅ】
0005637855.tif 000183
【図６Ｆ】
0005637855.tif 000184
【図６Ｇ】
0005637855.tif 000185
【図７Ａ】
0005637855.tif 000186
【図７Ｂ】
0005637855.tif 000187
【図７Ｃ】
0005637855.tif 000188
【図８Ａ】
0005637855.tif 000189
【図８Ｂ】
0005637855.tif 000190
【図９Ａ】
0005637855.tif 000191
【図９Ｂ】
0005637855.tif 000192
【図９Ｃ】
0005637855.tif 000193
【図９Ｄ】
0005637855.tif 000194
【図１０Ａ】
0005637855.tif 000195
【図１０Ｂ】
0005637855.tif 000196
【図１１】
0005637855.tif 000197
【配列表】
0005637855000001.app