(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0005647262.tif 000249
[上式中、
ＸはＦ、Ｃｌ、及びＢｒからなる群から選択され；
ＹはＦ、Ｃｌ、及びＢｒからなる群から選択され；
Ｒ１は
0005647262.tif 000250
[上式中、
Ｒ９、Ｒ１０  は双方ともメチルであるか、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成する]であり；
Ｒ１１は（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１２であり ；
Ｒ１２は水素、ヒドロキシル、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）、（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、（３〜６の炭素原子を有するシクロアルケニル）、置換シクロアルケニル、（３〜６の炭素原子を有するシクロアルキル）、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素環から選択され；
ｑは０、１又は２であり；
Ｒ２はアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５はＨ又はＦから選択され、但し、Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５の少なくとも２個は水素であり；
Ｒ６  、Ｒ７  、Ｒ８はＨ又はＦから選択され、但し、Ｒ６  、Ｒ７  、Ｒ８の少なくとも２個は水素である]の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又はエナンチオマー。
【請求項２】
式
0005647262.tif 000251
[上式中、
ＸはＦ、Ｃｌ、及びＢｒから選択され；
ＹはＦ、Ｃｌ、及びＢｒから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０  は双方ともメチルであるか、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成し；
Ｒ１１は水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシルエチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、２−メトキシエチル、イソプロピル、シクロプロピル、４−ピラニル、置換４−ピペリジニル、置換フェニル、置換ベンジル又は置換２−フラニルであり；
Ｒ２は式
0005647262.tif 000252
[上式中、
Ｒ’は水素、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）、（２〜６の炭素原子を有するアルケニル）、（２〜６の炭素原子を有するアルキニル）、ジオキソ（２〜６の炭素原子を有するアルケン）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、（１〜６の炭素原子を有するアルキル））、Ｎ（（１〜６の炭素原子を有するアルキル））２、アミノカルボニル、（（１〜６の炭素原子を有するアルキル））アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ２、（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、チオ（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルホニル、アミノスルホニル、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）カルボニル、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）カルボニルオキシ、（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）カルボニル、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）、フルオロ−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）−カルボニル−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、カルボキシ−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、カルバモイル−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、ヒドロキシ−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、ＮＨ２−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、Ｎ（Ｈ、（１〜６の炭素原子を有するアルキル））−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、Ｎ（（１〜６の炭素原子を有するアルキル））２−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）−１−オキシラニル−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、（１，１−ジオキソ）−２−イソチアゾリジン、３−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルホニルアミノ−アリール、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルホニルアミノカルボニル、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、（１〜６の炭素原子を有するアルキル））又はＮ（（１〜６の炭素原子を有するアルキル））２で置換されていてもよいモノ−又はジ−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）置換アミノ−スルホニル及び（１〜６の炭素原子を有するアルキル）からなる群から選択され、
Ｒ”は水素、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）、（２〜６の炭素原子を有するアルケニル）、（２〜６の炭素原子を有するアルキニル）、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、アミノカルボニル、カルボキシ、（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、チオ（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルホニル、アミノスルホニル、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）カルボニル、（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）カルボニル、（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）カルボニル、フルオロ−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）−１−オキシラニル−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、（１，１−ジオキソ）−２−イソチアゾリジン、３−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルホニルアミノ−アリール、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルホニルアミノカルボニル、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、（１〜６の炭素原子を有するアルキル））又はＮ（（１〜６の炭素原子を有するアルキル））２で置換されていてもよいモノ−又はジ−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）置換アミノ−スルホニル及び（１〜６の炭素原子を有するアルキル）からなる群から選択される一つの基であり、
ｍ＝１−５である]を有するアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はＨ又はＦから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の少なくとも２個は水素であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はＨ又はＦから選択され、但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の少なくとも２個は水素である］の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又はエナンチオマー。
【請求項３】
ＸはＦ、Ｃｌ又はＢｒであり；
ＹはＦ、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は全てメチルであり；
Ｒ２は式
0005647262.tif 000253
[上式中、
Ｒ’は水素、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）、（２〜６の炭素原子を有するアルケニル）、（２〜６の炭素原子を有するアルキニル）、ジオキソ（２〜６の炭素原子を有するアルケン）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、（１〜６の炭素原子を有するアルキル））、Ｎ（（１〜６の炭素原子を有するアルキル））２、アミノカルボニル、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ２、（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、チオ（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルホニル、アミノスルホニル、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）カルボニル、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）カルボニルオキシ、（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）カルボニル、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）、フルオロ−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）−カルボニル−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、カルボキシ−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、カルバモイル−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、ヒドロキシ−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、ＮＨ２−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、Ｎ（Ｈ、（１〜６の炭素原子を有するアルキル））−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、Ｎ（（１〜６の炭素原子を有するアルキル））２−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）−１−オキシラニル−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、（１，１−ジオキソ）−２−イソチアゾリジン、３−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルホニルアミノ−アリール、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルホニルアミノカルボニル、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、（１〜６の炭素原子を有するアルキル））又はＮ（（１〜６の炭素原子を有するアルキル））２で置換されてもよいモノ−又はジ−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）置換アミノ−スルホニル及び（１〜６の炭素原子を有するアルキル）からなる群から選択され、
Ｒ”は水素、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）、（２〜６の炭素原子を有するアルケニル）、（２〜６の炭素原子を有するアルキニル）、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、アミノカルボニル、カルボキシ、（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、チオ（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルホニル、アミノスルホニル、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）カルボニル、（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）カルボニル、（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）カルボニル、フルオロ−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）−１−オキシラニル−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、（１，１−ジオキソ）−２−イソチアゾリジン、３−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルホニルアミノ−アリール、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルホニルアミノカルボニル、（１〜６の炭素原子を有するアルキル）スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−（１〜６の炭素原子を有するアルコキシ）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、（１〜６の炭素原子を有するアルキル））又はＮ（（１〜６の炭素原子を有するアルキル））２で置換されたモノ−又はジ−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）置換アミノ−スルホニル及び（１〜６の炭素原子を有するアルキル）からなる群から選択され、
ｍ＝１−３である］を有するアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はＨ又はＦから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の少なくとも２個は水素であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はＨ又はＦから選択され、但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の少なくとも２個は水素である、請求項２の化合物。
【請求項４】
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル及び
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル
からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項５】
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸、
キラル４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−３−メトキシ−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−３−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−２−クロロ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−３−クロロ−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−３−クロロ−フェニル）−アミド及び
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミド
からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項６】
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
ｒａｃ−３−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−３−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（３−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（３−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｐ−トルイルアミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミド及び
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミド
からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項７】
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−３−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−３−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（３−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（３−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド及び
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド
からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項８】
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｐ−トルイルアミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド及び
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド
からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項９】
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
酢酸ｒａｃ−３−［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５’−（４−シアノ−フェニルカルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−２’−イル］−２，２−ジメチル−プロピルエステル、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル及び
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸
からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１０】
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
キラル４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド及び
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１１】
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
ａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−エトキシ−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−エトキシ−安息香酸、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−エトキシ−フェニル）−アミド及び
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１２】
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［２−メトキシ−４−（モルフォリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−アセチルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−アセチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−メトキシ−４−モルフォリン−４−イル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸フェニルアミド及び
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１３】
ｒａｃ−３−ブトキシ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−３−ブトキシ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−ブトキシ−４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−メトキシ−４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［２−メトキシ−４−（モルフォリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド、
キラル（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
キラル（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−アミド及び
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１４】
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メチルアミノ−安息香酸、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［２−メトキシ−４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−フェニル］−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−メタンスルフィニル−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド及び
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１５】
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（６−カルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−カルバモイル−ピリミジン−５−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メトキシ−ピリジン−３−イル］−アミド、
ｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−アミド及び
ｒａｃ−２−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１６】
ｒａｃ−２−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−チアゾール−２−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５−カルバモイル−ピリジン−２−イル）−アミド、
ｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フラン−２−カルボン酸メチルエステル、
酢酸キラル２−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−エチルエステル、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル、
ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
ｒａｃ−３−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル、
ｒａｃ−３−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸及び
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイルメトキシ−フェニル）−アミド
からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１７】
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−カルバモイル−エチル）−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、
ｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸、
ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル、
ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニルアミノ）−酢酸、
ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステル、
ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
キラル４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸、
キラル３−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸及び
キラル（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（シアノカルバモイル）−２−メトキシフェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１８】
薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に活性成分として、請求項１から１７の何れかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又はエナンチオマーを含む薬学的組成物。
【請求項１９】
治療的に活性な物質として使用するための請求項１から１７の何れかに記載の化合物。
【請求項２０】
癌の治療又は予防のための請求項１から１７の何れかに記載の化合物を含む医薬。
【請求項２１】
癌の治療又は予防のための医薬の調製のための請求項１から１７の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１から１７の何れかに記載の化合物の治療的有効量を含む癌の治療又は改善のための医薬。
【請求項２３】
Ｚ−及びＥ−異性体の混合物として式（ＩＩＩ）の化合物を得るために、（ｉ）式（ＩＩＩ−１）の化合物と式（ＩＩＩ−２）の化合物を反応させる工程
0005647262.tif 000254
、又は
（ｉｉ）１，３−双極子環状付加反応によりラセミ混合物として式（ＩＶ）及びそのエナンチオマー（ＩＶ’）のスピロインドリノンを得るために、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を反応させる工程
0005647262.tif 000255
を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ及びＹは請求項１に定義される通りである、請求項１から１７の何れかに記載の化合物の製造方法。
【請求項２４】
請求項２３の方法に従って製造された、請求項１から１７の何れかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はｍｄｍ２相互作用のアンタゴニストとして作用し、したがって強力で選択的な抗がん剤として有用であるスピロインドリノン ピロリジンに関する。本化合物は一般式
0005647262.tif 000002
[上式中、Ｘ、Ｙ及びＲ１からＲ８がここに記載の通りである]の化合物及びそのエナンチオマー及び薬学的に許容可能な塩である。
【背景技術】
【０００２】
ｐ５３は、癌発症に対する保護において中心的な役割を担っている腫瘍抑制タンパク質である。それは細胞統合性を保護し、増殖停止又はアポトーシスの誘導により、永続的に損傷を受けた細胞クローンの増殖を防止する。分子レベルでは、ｐ５３は、細胞周期及びアポトーシスの調節に関与した遺伝子パネルを活性化させることができる転写因子である。ｐ５３は、細胞レベルでＭＤＭ２により厳重に調節される強力な細胞周期阻害剤である。ＭＤＭ２とｐ５３はフィードバック制御ループを形成する。ＭＤＭ２はｐ５３に結合し、そのｐ５３調節遺伝子をトランス活性化させる能力を阻害しうる。また、ＭＤＭ２はｐ５３のユビキチン依存性分解を媒介する。ｐ５３はＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化させることができ、よってＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させる。このフィードバック制御ループは、ＭＤＭ２とｐ５３の双方が、正常に増殖している細胞において低レベルに維持されることを担保する。ＭＤＭ２はまた細胞周期の調節において中心的な役割を担うＥ２Ｆの補因子である。
【０００３】
ｐ５３(Ｅ２Ｆ)に対するＭＤＭ２の比は、多くの癌において調節されていない。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ座位において頻繁に生じる分子欠損は、ＭＤＭ２タンパク質分解に影響を及ぼすことが示されている。野生型ｐ５３を有する腫瘍細胞におけるＭＤＭ２-ｐ５３相互作用の阻害は、ｐ５３の蓄積、細胞周期停止及び／又はアポトーシスを生じせしめるはずである。よって、ＭＤＭ２アンタゴニストは、単剤としての、又は広範囲の他の抗腫瘍治療剤と併用した場合の、癌治療に対する新規なアプローチ法を提供しうる。この方策の実行可能性は、ＭＤＭ２-ｐ５３相互作用の阻害のための異なる巨大分子ツール（例えば抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）を使用することによって示されている。ＭＤＭ２はまたｐ５３のように保存結合領域を通してＥ２Ｆに結合し、サイクリンＡのＥ２Ｆ依存性転写を活性化させており、ＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３変異細胞において効果を有しているかもしれないことが示唆される。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、ｍｄｍ２相互作用のアンタゴニストとして作用し、従って強力で選択的な抗がん剤として有用なピロリジン−２−カルボキサミド誘導体に関する。本化合物は一般式
0005647262.tif 000003
[上式中、
ＸはＦ、Ｃｌ、及びＢｒからなる群から選択され；
ＹはＦ、Ｃｌ、及びＢｒからなる群から選択され；
Ｒ１は
0005647262.tif 000004
[上式中、
Ｒ９、Ｒ１０  は双方ともメチルであるか、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成する]から選択される置換低級アルキルであり；
Ｒ１１は（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１２であり ；
Ｒ１２は水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、低級シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素環から選択され；
ｑは０、１又は２であり；
Ｒ２はアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５はＨ又はＦから選択され、但し、Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５の少なくとも２個は水素であり；
Ｒ６  、Ｒ７  、Ｒ８はＨ又はＦから選択され、但し、Ｒ６  、Ｒ７  、Ｒ８の少なくとも２個は水素である]の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及びエナンチオマーである。
【０００５】
より好ましい化合物は、式ＩＩ
0005647262.tif 000005
[上式中、
ＸはＦ、Ｃｌ、及びＢｒから選択され；
ＹはＦ、Ｃｌ、及びＢｒから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０  は双方ともメチルであるか、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成し；
Ｒ１１は水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシルエチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、２−メトキシエチル、イソプロピル、シクロプロピル、４−ピラニル、置換４−ピペリジニル、置換フェニル、置換ベンジル又は置換２−フラニルであり；
Ｒ２は式
0005647262.tif 000006
[上式中、
Ｒ’は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ低級アルケン  （例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ２、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ＮＨ２−低級アルコキシ、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−低級アルコキシ、Ｎ（低級アルキル）２−低級アルコキシ、低級アルキル−１−オキシラニル−低級アルコキシ−低級アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、（１，１−ジオキソ）−２−イソチアゾリジン、３−低級アルキルスルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−低級アルキルスルホニルアミノ−アリール、低級アルキル  スルホニルアミノカルボニル、低級アルキル  スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）２で置換されたモノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル及び低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ”は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、アミノカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、フルオロ−低級アルキル、低級アルキル−１−オキシラニル−低級アルコキシ−低級アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、（１，１−ジオキソ）−２−イソチアゾリジン、３−低級アルキル  スルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−低級アルキルスルホニルアミノ−アリール、低級アルキル  スルホニルアミノカルボニル、低級アルキル  スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）２で置換されたモノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル及び低級アルキルからなる群から選択される一つの基であり、
ｍ＝１−５である]を有するアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５はＨ又はＦから選択され、但し、Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５の少なくとも２個は水素であり；
Ｒ６  、Ｒ７  、Ｒ８はＨ又はＦから選択され、但し、Ｒ６  、Ｒ７  、Ｒ８の少なくとも２個は水素である］の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及びエナンチオマーである。
【０００６】
更により好ましい化合物は、
ＸはＦ、Ｃｌ又はＢｒであり；
ＹはＦ、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｒ１は
0005647262.tif 000007
であり、
Ｒ９、Ｒ１０  、Ｒ１１はメチルであり；
Ｒ２は式
0005647262.tif 000008
[上式中、
Ｒ’は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ低級アルケン  （例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ２、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ＮＨ２−低級アルコキシ、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−低級アルコキシ、Ｎ（低級アルキル）２−低級アルコキシ、低級アルキル−１−オキシラニル−低級アルコキシ−低級アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、（１，１−ジオキソ）−２−イソチアゾリジン、３−低級アルキル  スルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−低級アルキルスルホニルアミノ−アリール、低級アルキル  スルホニルアミノカルボニル、低級アルキル  スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）２で置換されてもよいモノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル及び低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ”は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、アミノカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、フルオロ−低級アルキル、低級アルキル−１−オキシラニル−低級アルコキシ−低級アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、（１，１−ジオキソ）−２−イソチアゾリジン、３−低級アルキル  スルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−低級アルキルスルホニルアミノ−アリール、低級アルキル  スルホニルアミノカルボニル、低級アルキル  スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）２で置換されたモノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル及び低級アルキルからなる群から選択され、
ｍ＝１−３である］を有するアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５はＨ又はＦから選択され、但し、Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５の少なくとも２個は水素であり；
Ｒ６  、Ｒ７  、Ｒ８はＨ又はＦから選択され、但し、Ｒ６  、Ｒ７  、Ｒ８の少なくとも２個は水素である、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及びエナンチオマーである。
【０００７】
更により好ましい化合物は、
ＸはＦ、Ｃｌ又はＢｒであり；
ＹはＦ、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｒ１は
0005647262.tif 000009
であり、
Ｒ９、Ｒ１０  、Ｒ１１はメチルであり；
Ｒ２は式
0005647262.tif 000010
[上式中、
Ｒ’は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ低級アルケン  （例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ２、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ＮＨ２−低級アルコキシ、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−低級アルコキシ、Ｎ（低級アルキル）２−低級アルコキシ、低級アルキル−１−オキシラニル−低級アルコキシ−低級アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、（１，１−ジオキソ）−２−イソチアゾリジン、３−低級アルキル  スルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−低級アルキルスルホニルアミノ−アリール、低級アルキル  スルホニルアミノカルボニル、低級アルキル  スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）２で置換されてもよいモノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル及び低級アルキルからなる群から選択され、
ｍ＝１−３である
］の置換フェニルであり；
Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５はＨ又はＦから選択され、但し、Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５の少なくとも２個は水素であり；
Ｒ６  、Ｒ７  、Ｒ８はＨ又はＦから選択され、但し、Ｒ６  、Ｒ７  、Ｒ８の少なくとも２個は水素である、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及びエナンチオマーである。
【０００８】
特により好ましい化合物は、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−アセチル−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−アセチル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸、
キラル４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−クロロ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−３−メトキシ−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−３−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−２−クロロ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−３−クロロ−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−３−クロロ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
ｒａｃ−３−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−３−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （３−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （３−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ｐ−トルイルアミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−３−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−３−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （３−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （３−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ｐ−トルイルアミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
酢酸ｒａｃ−３−［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５’−（４−シアノ−フェニルカルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−２’−イル］−２，２−ジメチル−プロピルエステル、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
キラル４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−エトキシ−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−エトキシ−安息香酸、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−２−エトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［２−メトキシ−４−（モルフォリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−アセチルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−アセチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （２−メトキシ−４−モルフォリン−４−イル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  フェニルアミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−３−ブトキシ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−３−ブトキシ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （２−ブトキシ−４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （２−メトキシ−４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［２−メトキシ−４−（モルフォリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド、
キラル（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
キラル（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイルメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−ジメチルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メチルアミノ−安息香酸、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［２−メトキシ−４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−フェニル］−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２−メタンスルフィニル−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（３−メタンスルホニル−ｐｒｏｐオキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （６−シアノ−ピリジン−３−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （６−カルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （２−カルバモイル−ピリミジン−５−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （５−シアノ−チオフェン−２−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （５−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （５−シアノ−チオフェン−２−イル）−アミド、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （５−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メトキシ−ピリジン−３−イル］−アミド、
ｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−アミド、
ｒａｃ−２−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステル、
ｒａｃ−２−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−チアゾール−２−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （５−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （５−カルバモイル−ピリジン−２−イル）−アミド、
ｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フラン−２−カルボン酸  メチルエステル、
酢酸キラル２−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−エチルエステル、
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル、
ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
ｒａｃ−３−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル、
ｒａｃ−３−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイルメトキシ−フェニル）−アミド、
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２−カルバモイル−エチル）−フェニル］−アミド、
ｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル、
ｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸、
ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル、
ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニルアミノ）−酢酸、
ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステル、
ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
キラル４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸、
キラル３−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸及び
キラル（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（シアノカルバモイル）−２−メトキシフェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物である。
【０００９】
本発明の更なる実施態様は、一般式（Ｉ）
0005647262.tif 000011
[上式中、
ＸはＦ、Ｃｌ、及びＢｒからなる群から選択され；
ＹはＦ、Ｃｌ、及びＢｒからなる群から選択され；
Ｒ１は
0005647262.tif 000012
[上式中、
Ｒ９、Ｒ１０  は双方ともメチルであるか、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成し；
Ｒ１１は（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１２であり；
Ｒ１２は水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、低級シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素であり；
ｑは０、１又は２である]から選択される置換低級アルキルであり；
Ｒ２はアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５はＨ又はＦから選択され、但し、Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５の少なくとも２個は水素であり；
Ｒ６  、Ｒ７  、Ｒ８はＨ又はＦから選択され、但し、Ｒ６  、Ｒ７  、Ｒ８の少なくとも２個は水素である
]の化合物の調製方法であって、
（ｉ）式（ＩＩＩ−１）の化合物と式（ＩＩＩ−２）の化合物を反応させ、Ｚ及びＥ異性体として式（ＩＩＩ）の化合物を得るか
0005647262.tif 000013
又は（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を反応させ、１，３−双極子環状付加によりラセミ体として式（ＩＶ）及びそのエナンチオマー（ＩＶ’）のスピロインドリノンを得ること
0005647262.tif 000014
を含む方法に関する。
【００１０】
明細書において、示された種々の基は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ低級アルケン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ２、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ＮＨ２−低級アルコキシ、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−低級アルコキシ、Ｎ（低級アルキル）２−低級アルコキシ、低級アルキル−１−オキシラニル−低級アルコキシ−低級アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、（１，１−ジオキソ）−２−イソチアゾリジン、３−低級アルキル  スルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−低級アルキルスルホニルアミノ−アリール、低級アルキル  スルホニルアミノカルボニル、低級アルキル  スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）２によって置換されていてもよいモノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル及び低級アルキルからなる群から独立して選択される１から５、又は、好ましくは、１から３個の置換基によって置換され得る。シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環の好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノカルボニル、カルボキシ  低級アルコキシ、オキソ及びＣＮである。アルキルの好ましい置換基は、アルコキシ及びＮ（低級アルキル）である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
「アルキル」なる用語は、１から約７の炭素原子を有する基を含む、１から約２０の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状鎖の飽和した炭化水素基を称する。ある種の実施態様において、アルキル置換基は低級アルキル置換基であってよい。「低級アルキル」なる用語は、１〜６の炭素原子、ある種の実施態様においては１〜４の炭素原子を有するアルキル基を称する。アルキル基の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、及びｓ-ペンチルが含まれる。
【００１２】
ここで使用される場合、「シクロアルキル」とは、炭素原子のみからなる、任意の安定した単環系又は多環系で、任意の環が飽和しているものを称し、「シクロアルケニル」なる用語は、炭素原子のみからなり、その少なくとも一の環が部分的に不飽和である、任意の安定した単環系又は多環系を称することを意図している。シクロアルキルの例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロオクタン類を含むビシクロアルキル、例えば[２.２.２]ビシクロオクタン又は[３.３.０]ビシクロオクタン、ビシクロノナン、例えば[４.３.０]ビシクロノナン、及びビシクロデカン、例えば[４.４.０]ビシクロデカン(デカリン)、又はスピロ化合物が含まれる。シクロアルケニルの例には、限定されるものではないが、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが含まれる。
【００１３】
ここで使用される場合、「アルケニル」なる用語は、１つの二重結合を含み、２〜６、好ましくは２〜４の炭素原子を有する、不飽和で直鎖状鎖又は分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルケニル基」の例は、ビニル、エテニル、アリル、イソプロペニル、１-プロペニル、２-メチル-１-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、２-エチル-１-ブテニル、３-メチル-２-ブテニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、４-ペンテニル、４-メチル-３-ペンテニル、１-ヘキセニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセニル、４-ヘキセニル及び５-ヘキセニルである。
【００１４】
ここで使用される場合、「アルキニル」なる用語は、１つの三重結合を含み、２〜６、好ましくは２〜４の炭素原子を有する、不飽和で直鎖状鎖又は分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルキニル基」の例は、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、３-ブチニル、１-ペンチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、４-ペンチニル、１-ヘキシニル、２-ヘキシニル、３-ヘキシニル、４-ヘキシニル及び５-ヘキシニルである。
【００１５】
定義で使用される場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
【００１６】
「アリール」なる用語は、一価、単環又は二環、芳香族炭素環式の炭化水素基、好ましくは６−１０員の芳香環系を意味する。好ましいアリール基には、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルが含まれる。
【００１７】
「ヘテロアリール」は、２つまでの環を含む芳香族の複素環系を意味する。好ましいヘテロアリール基には、限定されるものではないが、チエニル、フリル、インドイル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、及びテトラゾリルが含まれる。
【００１８】
二環式であるアリール又はヘテロアリールのケースにおいて、一方の環はアリールであってよく、他方の環はヘテロアリールであり、双方が置換又は未置換であってよいと理解すべきである。
【００１９】
「複素環」なる用語は、置換又は未置換で、５〜８員であり、単環又は二環式の非芳香族炭化水素を意味し、ここで１〜３の炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子で置き換えられている。具体例には、ピロリジン-２-イル；ピロリジン-３-イル；ピペリジニル；モルホリン-４-イル等が含まれる。
【００２０】
「ヘテロ原子」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される原子を意味する。
【００２１】
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」とは、酸素原子に結合した任意の上述の低級アルキル基を称する。典型的な低級アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ等が含まれる。さらにアルコキシの意味には、多くのアルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等、及び置換されたアルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ-ホスホリルメトキシ等が含まれる。
【００２２】
薬学的に許容可能な担体、賦形剤等、「薬学的に許容可能」とは、特定な化合物が投与される被験体に薬学的に許容可能及び実質的に非毒性であることを意味する。
【００２３】
「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、また適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から生成される、一般的な酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。サンプルの酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等に由来するもの、有機酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等に由来するものを含む。
【００２４】
サンプルの塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、水酸化第４級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム等に由来するものを含む。薬学的化合物（例えば薬剤）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために、薬学的科学者にとってよく知られた技術である。例えば、Ansel等, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456- 1457を参照のこと。
【００２５】
少なくとも１個の非対称炭素原子を有する式Ｉ及びＩＩの化合物及びその塩は、ラセミ混合物又は異なる立体異性体として存在し得る。種々の異性体を、既知の分離方法、例えば、クロマトグラフィーによって単離することができる。
【００２６】
ここに開示され、また上記の式Ｉ及びＩＩに包含される化合物は、互変異性又は構造異性を呈することができる。本発明は、これらの化合物の互変異性又は構造異性体の何れか、又はかかる形態の混合を包含し、上記の式に示される互変異性又は構造異性体の何れか一つに限定されないことを意図する。
【００２７】
本発明の化合物は、細胞増殖性障害、特に腫瘍学的障害の治療又は制御において有用である。これらの化合物及び前記化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば胸部、結腸、肺及び前立腺の腫瘍等の治療又は制御において特に有用でありうる。
【００２８】
本発明による化合物の治療的有効量は、障害の症状を防止、軽減又は改善するために、又は治療される被験体の生存を延長するのに効果的である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は当分野の技術の範囲内である。
【００２９】
本発明による化合物の治療的有効量又は用量は、広い限度の範囲内で様々であり、当分野で周知の方法において決定されることができる。このような用量は、投与される特定の化合物、投与の経路、治療される状態、並びに治療される患者を含む各特定のケースにおける個々の必要に調節されるだろう。一般に、約７０Ｋｇの重さの成人に経口又は非経口投与する場合は、約１０ｍｇから約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇの一日の投与量が適切であると考えられるが、必要であれば上限は超えてもよい。一日の投与量は、単回投与として、又は分割投与で、又は非経口投与で投与されることが可能であり、持続注入として与えられてもよい。
【００３０】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所的（バッカル及び舌下を含む）、直腸、膣及び／又は非経口投与に適したものを含む。製剤は、単位剤形で簡便に提示されてもよく、薬学の分野において良く知られた何れかの方法によって調製されることができる。単一剤形を作るために担体材料と組み合わされる有効成分の量は、治療されるホスト、並びに特定の投与様式によって様々であろう。単一剤形をを作るために担体材料と組み合わされる有効成分の量は通常、治療効果を生じる式Ｉの化合物の量であろう。一般に、１００パーセントの内、この量は、約１パーセントから約９９パーセントの有効成分、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲となるだろう。
【００３１】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体、また場合によっては一又は複数の付属成分と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を一律にまた密接に、液体キャリア、又は微粉化された固体キャリア、又はその両方と会合させ、次いで必要であれば生成物の成形によって調製される。
【００３２】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェー、サシェ、ピル、錠剤、トローチ剤（lozenges）（風味成分、通常はスクロース及びアカシア又はトラガントを使用する）、粉末、顆粒の形態で、又は液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、又は水中油又は油中水エマルションとして、エリキシル剤又はシロップとして、又はトローチ（不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用する）として、及び／又は口腔洗浄薬として等が可能であり、各々は、有効成分として、所定量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与されてもよい。
【００３３】
「有効量」なる用語は、疾患の病状を予防、軽減又は寛解し、又は処置される被験者の生存期間を延長させるのに有効な量を意味する。
【００３４】
「ＩＣ５０」なる用語は、特定の測定された活性の５０％を阻害するのに必要とされる特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ５０は、とりわけ、以下に記載されるようにして測定されうる。
【００３５】
合成方法
本発明は式Ｉ及びＩＩのスピロインドリノンの合成の新規の方法を提供する。発明の化合物は、以下の一般スキームに従って合成され得る。これらの化合物を合成するための適切な方法は実施例に提供される。
【００３６】
中間体ＩＩ及びＩＩＩの調製はスキーム１及び２に例証される。一般的に、適切に選択されたアルデヒドは、イミンＩＩを得るためにグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応し得、粗生成物として使用された（スキーム１）。
【００３７】
スキーム１
0005647262.tif 000015
式ＩＩＩの中間体を適切に選択された置換２−オキシインドール及び置換ベンズアルデヒドのメタノール中での塩基触媒縮合反応で作製し得る。塩基の選択は、限定されるものではないが、ピロリジン又はピペリジンを含む。反応は、Ｅ異性体を主生成物として、Ｚ及びＥ異性体の混合物としてＩＩＩを生成する。
【００３８】
スキーム２
0005647262.tif 000016
スキーム３に例証されるとおり、ラセミ混合物としての、式ＩＶのスピロインドリノンとそのエナンチオマーＩＶ’のスピロインドリノンを、ルイス酸ＡｇＦとトリエチルアミンによって媒介される、１，３−双極子環状付加反応と、ＤＢＵを塩基として用いた、１００℃から１５０℃の昇温における、ｔｅｒｔ−ブタノール中の異性化反応によって、ＩＩとＩＩＩの中間体から作製し得る。アゾメチンイリド１，３−双極子とオレフィン親双極子との反応からピロリジン環を形成する[２＋３]環状付加反応は、Jorgensen、K. A.等 (Org. Lett. 2005、Vol 7、No. 21、4569-4572)、Grigg、R.等(Tetrahedron、1992、Vol 48、No. 47、10431-10442；Tetrahedron、2002、Vol 58、1719-1737)、Schreiber、S. L.等 (J. Am. Chem. Soc.、2003、125、10174-10175)、及びCarretero、J. C.等(Tetrahedron、2007、63、6587-6602)を含む公表された手順において記載されている。トリフルオロ酢酸を用いた脱保護反応と続く式ＩとＩ’の化合物乃ラセミ混合物を得るためのカップリング試薬としてジフェニルホスフィン酸クロリドを用い、種々のアリール又はヘテロアリールアミンを用いたアミド形成により、化合物ＩＶとＩＶ’のラセミ混合物は次いで酸ＶとＶ’のラセミ混合物に変換される。最終的に、化合物ＩとＩ’のラセミ混合物は、キラル超流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）又はキラルＨＰＬＣ又はキラルカラムクロマトグラフィーを用いて、光学的に純粋又は濃縮された式Ｉの化合物を得るために光学的に分離され得る。
【００３９】
スキーム３
0005647262.tif 000017
中間体ペアＩＶ及びＩＶ’、又はＶ及びＶ’のラセミ混合物をまたその対応する光学的に純粋又は濃縮された形態ＩＶ又はＶとするために、キラル超流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）又はキラルＨＰＬＣ又はキラルカラムクロマトグラフィーを用いて光学的に分離し得る。中間体ＩＶ又はＶは、更なる光学分離を行わずに、スキーム３に概要を示す以下の合成経路に従って類似の方法によって、アナログＩに変換され得る。
【実施例】
【００４０】
本発明の化合物は、新規の技術によって合成され得る。以下の実施例と文献は、その真の範囲が添付の請求項に記載されている本発明の理解を促すために提供される。
【００４１】
実施例１
中間体［３，３−ジメチル−ブタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
0005647262.tif 000018
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（アルファ）（２．７１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と３，３−ジメチル−ブチルアルデヒド（アルファ）（２．２１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を真空で濃縮し、更なる精製を行わずに次の工程に用いた［３，３−ジメチル−ブタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２９ｇ、１００％）を無色油として得た。
【００４２】
実施例２
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
0005647262.tif 000019
メタノール中（１４０ｍＬ）の６−クロロ−２−オキシインドール（１１ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）（クレセント）と３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１２ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）の混合物にピペリジン（５．５９ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を滴下して添加した。混合物を次いで５０℃で３時間加熱した。４℃まで冷却後、混合物を濾過し、得た沈殿を集め、濾過して黄色固体（収量１８ｇ、８９％）としてＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。
【００４３】
実施例３
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
0005647262.tif 000020
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例１で調製した［３，３−ジメチル−ブタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）と実施例２で調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）とＡｇＦ（２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をｔ−ブタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、フルカ）（７．２ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。混合物を次いで室温で冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３、１：２）で精製し、白色泡（２．７ｇ、３３％）としてｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【００４４】
実施例４
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
0005647262.tif 000021
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、濃縮し、真空で乾燥して、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を灰白色固体（２．８ｇ、９３％）として得た。
【００４５】
実施例５
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000022
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸（０．８６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、それぞれ、ジイソプロピルエチルアミン（１．５３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（アルドリッチ）（１．４１ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで、メチルアミノベンゾエート（アクロス）（０．２２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の３から１０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを灰白色固体（０．３４ｇ、３８％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３１Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ４＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５９８．１０７０、実測値：５９８．１６７０。
【００４６】
実施例６
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸の調製
0005647262.tif 000023
テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の実施例５（５７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルの溶液にＮａＯＨ（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）の水溶液とメタノール（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物の「ｐＨ」を塩酸水溶液で５から６に調整し、次いで濃縮して少量にした。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を集め、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸を灰白色固体（４６ｍｇ、８３％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３０Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ４＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８４．１５１４、実測値：５８４．１５１８。
【００４７】
実施例７
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドの調整
0005647262.tif 000024
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（２．９４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）中で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン（５．２５  ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（４．８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、次いで、４−アミノベンゾニトリル（アルドリッチ）（２．４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドを白色泡（収量１ｇ、３４％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５６５．１５６８、実測値：５６５．１５６８。
【００４８】
実施例８
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000025
実施例７で調製したＤＭＳＯ（７ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド（０．３５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＨ２Ｏ２（１．０５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いで、ＮａＯＨ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５０％から１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド白色固体として（収量０．２６ｇ、７２％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８３．１６７４、実測値：５８３．１６７２．
【００４９】
実施例９
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000026
実施例８（０．５３ｇ）で調製したＲａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドをキラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離して、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドを白色固体として（０．１３４ｇ、２５％）、キラル（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドを白色固体として（０．１４ｇ、２６％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３０Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８３．１６７４、実測値：５８３．１６７４。
【００５０】
実施例１０
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000027
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．３３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．５４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、次いで、４−（メチルスルホニル）アニリン（オークウッド）（０．０９８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミドを灰白色泡（収量０．１１ｇ、３１％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６１８．１３９１、実測値：６１８．１３９２。
【００５１】
実施例１１
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000028
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．１７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、次いで、１−（４−アミノフェニル）エタノン（アルドリッチ）（０．０５８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミドを黄色固体として（収量０．０７８ｇ、３８％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８２．１７２１、実測値：５８２．１７２０。
【００５２】
実施例１２
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000029
実施例１１（０．１２５ｇ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミドをキラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離してキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミドを明黄色固体として（０．０５５ｇ、５５％）、キラル（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミドを明黄色固体として（０．０５６ｇ、４４％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８２．１７２１、実測値：５８２．１７１９。
【００５３】
実施例１３
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000030
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．１７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、次いで、４−フルオロアニリン（アルドリッチ）（０．０４７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドを黄色固体として（収量０．０９４ｇ、４７％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ２＋  Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５５８．１５２１、実測値：５５８．１５２３。
【００５４】
実施例１４
ｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000031
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、次いで、メチル５−アミノチオフェン−２−カルボキシレート（ＰｒｉｎｃｅｔｏｎＢｉｏ）（０．０８４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを灰白色固体（収量０．０５ｇ、１９％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６０４．１２３５、実測値：６０４．１２３２。
【００５５】
実施例１５
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000032
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、次いで、メチル４−アミノ−２−メトキシベンゾエート（アクロス）（０．０７７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色固体として（収量０．０１２ｇ、５４％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３２Ｈ３２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６２８．１７７６、実測値：６２８．１７７４。
【００５６】
実施例１６
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸の調製
0005647262.tif 000033
実施例６に記載の方法と同様にして、実施例１５（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルをメタノールとテトラヒドロフラン中でＮａＯＨ水溶液と共に７８℃で加熱し、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸を灰白色固体（収量０．０７５ｇ、７７％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６１４．１６２０、実測値：６１４．１６１８。
【００５７】
実施例１７
キラル４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸の調製
0005647262.tif 000034
実施例１６（０．１１ｇ）で調製したｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離し、キラル４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸を明黄色固体として（４０ｍｇ、３６％）、キラル４−｛［（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸を明黄色固体として（３９ｍｇ、３５％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５＋Ｈ：６１４．１６２０、実測値：６１４．１６１７。
【００５８】
実施例１８
中間体２−（４−アミノ−フェノキシ）−エタノールの調製
0005647262.tif 000035
メタノール（５０ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェノキシ）エタノール（アルドリッチ）（２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（アルドリッチ、１０％，０．２ｇ）を１時間、Ｈ２（５０ｐｓｉ）の雰囲気下、Ｐａｒｒで激しく攪拌した。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、２−（４−アミノ−フェノキシ）−エタノールを明黄色固体（１．６ｇ、９６％）として得た。
【００５９】
実施例１９
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミドの調製
0005647262.tif 000036
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、次いで２−（４−アミノフェノキシ）エタノール（０．０８２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミドを黄色固体として（収量０．１１ｇ、４１％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ４＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６００．１８２７、実測値：６００．１８２７。
【００６０】
実施例２０
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミドの調製
0005647262.tif 000037
実施例１９（９２ｍｇ）で調製したＲａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミドをキラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離し、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミドを灰白色固体（３８ｍｇ、４１％）として、キラル（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミドを灰白色固体（３６ｍｇ、４０％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ    Ｃ３１Ｈ３２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ４＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６００．１８２７、実測値：６００．１８２４。
【００６１】
実施例２１
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000038
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、次いで、４−クロロアニリン（フルカ）（０．０５４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミドを灰白色固体（収量９５ｍｇ、４７％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ３ＦＮ３Ｏ２＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５７４．１２２６、実測値：５７４．１２２４。
【００６２】
実施例２２
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−３−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000039
実施例１６（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で調製したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸の溶液に、ＥＤＣＩ（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を集め、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中２５％から１００％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−３−メトキシ−フェニル）−アミドを灰白色固体（収量、３５ｍｇ、６４％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６１３．１７７９、実測値：６１３．１７７９。
【００６３】
実施例２３
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−３−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000040
実施例２２（７０ｍｇ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−３−メトキシ−フェニル）−アミドをキラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離してキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−３−メトキシ−フェニル）−アミドを灰白色固体（１０ｍｇ、１４％）として、キラル（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−３−メトキシ−フェニル）−アミドを灰白色固体（１０ｍｇ、１４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６１３、実測値：６１３。
【００６４】
実施例２４
中間体４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000041
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の４−ニトロ−２−クロロ安息香酸メチルエステル（アルドリッチ、７００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）の雰囲気下で３時間、Ｐａｒｒ中で激しく攪拌した。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、次の工程に直接使用した４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル明黄色固体として得た。
【００６５】
実施例２５
ｒａｃ−２−クロロ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000042
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、メチル４−アミノ−２−クロロベンゾエート（０．０９９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−２−クロロ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを白色固体として（収量０．０９ｇ、３２％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ２９Ｃｌ３ＦＮ３Ｏ４＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６３２．１２８１、実測値：６３２．１２８１。
【００６６】
実施例２６
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−３−クロロ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000043
実施例２２４（０．１４ｇ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−３−クロロ−フェニル）−アミドをキラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離してキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−３−クロロ−フェニル）−アミドを白色固体として（４６ｍｇ、３３％）、キラル（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−３−クロロ−フェニル）−アミドを白色固体として（３８ｍｇ、２７％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２８Ｃｌ３ＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６１７．１２８４、実測値：６１７．１２８５。
【００６７】
実施例２７
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミドの調製
0005647262.tif 000044
実施例４（０．３３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）で調製した１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の溶液に、それぞれ、ジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（アルドリッチ）（０．５４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで、４−アミノ−１−メチル−ピリジン−２−オン（Ｍｏｌｂｒｉｄｇｅ）（０．０７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１０時間加熱し、攪拌した。混合物を濃縮し．残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ中の５−１０％のＭｅＯＨ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミドを灰白色固体（３２ｍｇ、１０％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋  Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５７１．１６７４、実測値：５７１．１６７３。
【００６８】
実施例２８
中間体４−アミノ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンの調製
0005647262.tif 000045
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｍｏｌｂｒｉｄｇｅ）（０．９ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０％、４９０ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．１５ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を添加する前に、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を１５時間７８℃で加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、Ｈ２Ｏ（５ｘ５０ｍＬ）と、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０＋Ｓ、ＥｔＯＡｃ中の０％から１０％ＭｅＯＨ）で精製し４−アミノ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンを白色固体として（０．９ｇ、４１％）として得た。
【００６９】
実施例２９
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル｝−アミドの調製
0005647262.tif 000046
実施例２７に記載の方法と同様にして、実施例４（０．５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン（０．８９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．８２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、４−アミノ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．２３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と６０℃で反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル｝−アミドを白色泡として（収量０．２ｇ、３２％）得た。
【００７０】
実施例３０
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミドの調製
0005647262.tif 000047
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル｝−アミド（０．１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間室温で攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した．残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の１０から１５％のＭｅＯＨ）で精製し、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミドを白色固体として（収量、１２ｍｇ、１４％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ３１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６０１．１７７９、実測値：６０１．１７８１。
【００７１】
実施例３１
ｒａｃ−３−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000048
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、メチル３−アミノベンゾエート（アルドリッチ）（０．１２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−３−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを灰白色固体（収量、０．０７ｇ，２２％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ４＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５９８．１６７０、実測値：５９８．１６６９。
【００７２】
実施例３２
ｒａｃ−３−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸の調製
0005647262.tif 000049
実施例１６に記載の方法と同様にして、ｒａｃ−３−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフラン中のＮａＯＨ水溶液と６０℃で反応させ、ｒａｃ−３−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸を黄色固体として（収量、５０ｍｇ、８５％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ４  ＋  Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８４．１５１４、実測値：５８４．１５１３。
【００７３】
実施例３３
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（３−カルバモイル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000050
実施例２２に記載の方法と同様にして、ｒａｃ−３−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸（４２  ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＥＤＣＩ（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と８０℃で反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（３−カルバモイル−フェニル）−アミドを明黄色固体として（収量、２５ｍｇ、６０％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８３．１６７４、実測値：５８３．１６７２。
【００７４】
実施例３４
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000051
実施例２２に記載の方法と同様にして、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸（３０  ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＥＤＣＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミン（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）６０℃で反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミドを明黄色固体として（収量、１０ｍｇ、３２％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ３３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６１１．１９８７、実測値：６１１．１９８３。
【００７５】
実施例３５
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000052
調製した（９５ｍｇ）ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミドをキラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離しキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミドを灰白色固体（２４ｍｇ、２５％）として、キラル（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミドを灰白色固体（２６ｍｇ、２７％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ３３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６１１．１９８７、実測値：６１１．１９８６。
【００７６】
実施例３６
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｐ−トルイルアミドの調製
0005647262.tif 000053
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８  ｇ、１．４  ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、ｐ−トルイジン（アルドリッチ）（０．０５７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｐ−トルイルアミドを白色固体として（収量、３０ｍｇ、１５％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５５４．１７７２、実測値：５５４．１７７２。
【００７７】
実施例３７
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000054
実施例２７に記載の方法と同様にして、実施例４（０．３６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｇ、５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．５９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（Ｍａｔｒｉｘ）（０．１２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と８０℃で反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミドを灰白色固体（収量２０ｍｇ、５％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６３６．１２９７、実測値：６３６．１２９５。
【００７８】
実施例３８
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミドの調製
0005647262.tif 000055
実施例２７に記載の方法と同様にして、実施例４（０．４５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．７４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、１，２−ジクロロエタン中で４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｍｏｌｂｒｉｄｇｅ）（０．０８６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と６０℃で反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミドを灰白色固体（収量２８ｍｇ、６％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５５７．１５１７、実測値：５５７．１５１３。
【００７９】
実施例３９
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミドの調製
0005647262.tif 000056
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミド（０．１ｇ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離してキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミドを灰白色固体（３２ｍｇ、３２％）として、キラル（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−アミドを灰白色固体（３１ｍｇ、３１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈ[（Ｍ＋Ｈ）＋]についての計算値：５５７、実測値：５５７。
【００８０】
実施例４０
中間体  １−（４−アミノ−フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エタノンの調製
0005647262.tif 000057
工程Ａ。
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（５６４ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を添加し  、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（９１５ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、Ｈ２Ｏ（５ｘ２５ｍＬ）と食塩水（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で真空で濃縮して、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−ニトロフェニル）エタノンを黄色固体として（１．６ｇ、９８％）得た。
工程Ｂ。
メタノール（６０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（０．５４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（０．９８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）を添加し、次いで、亜鉛（１．２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し少量にし、次いで酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１−（４−アミノ−フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エタノンを白色泡（０．４ｇ、８２％）として得た。
【００８１】
実施例４１
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−アセチル］−フェニル｝−アミドの調製
0005647262.tif 000058
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、１−（４−アミノ−フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エタノン（０．２１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）反応させｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−アセチル］−フェニル｝−アミドを黄色泡（収量０．１ｇ、２６％）として得た。
【００８２】
実施例４２
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−アミドの調製
0005647262.tif 000059
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−アセチル］−フェニル｝−アミド（０．１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸水溶液（１Ｎ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の５から８０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−アミドを黄色固体として（収量、３５ｍｇ、４２％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ４＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５９８．１６７０、実測値：５９８．１６７０。
【００８３】
実施例４３
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アミドの調製
0005647262.tif 000060
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＷＯ２００９１２７５４４）（０．１６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アミドを白色泡として（収量０．１ｇ、３３％）得た。
【００８４】
実施例４４
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドの調製
0005647262.tif 000061
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アミド（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸水溶液（１Ｎ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル、ヘキサン中２５から１００％のＥｔＯＡｃ）ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを白色固体として（収量、４５ｍｇ、５４％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２８Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５７４．１７８３、実測値：５７４．１７８４。
【００８５】
実施例４５
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
0005647262.tif 000062
メタノール（１４０ｍＬ）中の６−クロロ−５−フルオロインドールｉｎ−２−オン  （Ｎａｔｒｏｃｈｅｍ）（２．８８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（３．６９ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）の混合物に、ピペリジン（３．９６ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を滴下して添加した。混合物を次いで５０℃で３時間加熱した。４℃に冷却後、混合物を濾過し、得た沈殿を回収し、乾燥して、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体として（収量４．４ｇ、８７％）得た。
【００８６】
実施例４６
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
0005647262.tif 000063
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例１で調製した［３，３−ジメチル−ブタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）と実施例４５で調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）とＡｇＦ（１．１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をｔ−ブタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（４．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３、１：２）で精製し、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体（１．８ｇ、３８％）として得た。
【００８７】
実施例４７
中間体  ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
0005647262.tif 000064
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、真空で乾燥してｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を灰白色固体（２ｇ、９３％）として得た。
【００８８】
実施例４８
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000065
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４７で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、４−アミノベンゾニトリル（アルドリッチ）（０．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と反応させｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドを白色固体として（収量０．１ｇ、３１％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８３．１４７４、実測値：５８３．１４７４。
【００８９】
実施例４９
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000066
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の実施例４８で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｈ２Ｏ２（０．３９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いで、ＮａＯＨ（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドを白色固体として（収量０．１ｇ、９７％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６０１．１５８０、実測値：６０１．１５８１。
【００９０】
実施例５０
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000067
実施例４９（０．１５ｇ）で調製したＲａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドをキラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離し、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドを灰白色固体（４３ｍｇ、２９％）として、キラル（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドを灰白色固体（４９ｍｇ、３３％）として得た。
【００９１】
実施例５１
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000068
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（アルドリッチ）（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミドを黄色固体として（収量、０．２１ｇ、５８％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ２＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６８４．０４８８、実測値：６８４．０４８９。
【００９２】
実施例５２
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000069
実施例２７に記載の方法と同様にして、実施例４（０．５３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．９５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．８７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、次いで、１，２−ジクロロエタン中の４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（Ｍａｔｒｉｘ）（０．１３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と７０℃で反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−アミドを灰白色固体（収量０．１４ｇ、２６％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８３．１４７４、実測値：５８３．１４７５。
【００９３】
実施例５３
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000070
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−アミド（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．１５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いで、ＮａＯＨ（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−アミドを灰白色固体（収量２５ｍｇ、４９％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６０１．１５８０、実測値：６０１．１５７５。
【００９４】
実施例５４
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000071
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−アミド（０．１５ｇ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離し、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−アミドを灰白色固体（４９ｍｇ、３３％）として、キラル（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−アミドを灰白色固体（４５ｍｇ、３０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６０１、実測値：６０１。
【００９５】
実施例５５
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド  トリフルオロ酢酸の調製
0005647262.tif 000072
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（国際公開第２００９１２７５４４号）（０．１１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と室温で反応させ、分取ＨＰＬＣで精製し、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドをトリフルオロ酢酸塩：白色固体（収量６２ｍｇ、２０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ３４Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６０２、実測値：６０２。
【００９６】
実施例５６
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ヨード−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000073
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、４−ヨードアニリン（アルドリッチ）（０．０９３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ヨード−フェニル）−アミドを灰白色固体（収量０．０９ｇ、３８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ２ＦＩＮ３Ｏ２＋Ｈついての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６６６、実測値：６６６。
【００９７】
実施例５７
中間体４−アミノ−３−メトキシ−ベンゾニトリルの調製
0005647262.tif 000074
工程Ａ。
塩化チオニル中（３６ｇ）中の−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（アクロス）（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流して加熱した。混合物を濃縮した。残渣にアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分離した。２相間の沈殿を濾過し、回収して３−メトキシ−４−ニトロベンズアミドを明黄色固体として（８ｇ、８１％）得た。
工程Ｂ。
ジオキサン（３００  ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロベンズアミド（８ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（３２ｇ、４０８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、無水トリフルオロ酢酸（４３ｇ、２０４ｍｍｏｌ）．を滴下して添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。水を添加して反応を停止した。混合物を濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、水、飽和ＣｕＳＯ４水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して３−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリルを灰白色固体（６．５ｇ、９０％）として得た。
工程Ｃ。
酢酸エチル（６０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（１１．４ｇ、６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。反応混合物をＰａｒｒ中で水素（５０ｐｓｉ）の雰囲気下、室温で４５分間激しく攪拌した。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、４−アミノ−３−メトキシ−ベンゾニトリルを黄色油として得、これを放置して固化した（９．５ｇ、９５％）。
【００９８】
実施例５８
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000075
実施例２７に記載の方法と同様にして、実施例４（０．９５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（１．５５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、１，２−ジクロロエタン中の４−アミノ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（０．４９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）と７０℃で反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドを白色泡として（収量、０．３４ｇ、３５％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５９５．１６７４、実測値：５９５．１６７４。
【００９９】
実施例５９
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000076
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（０．３４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．５６ｇ、１６ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いで、ＮａＯＨ（５．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドを灰白色固体（収量、０．２２ｇ、６３％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ３１Ｈ３１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４＋Ｈ６１３．１７７９、実測値：６１３．１７７９。
【０１００】
実施例６０
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000077
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド（０．２２ｇ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離しキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドを灰白色固体（６８ｍｇ、３１％）として、キラル（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドを灰白色固体（７０ｍｇ、３２％）として得た。
【０１０１】
実施例６１
中間体  Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
0005647262.tif 000078
メタノール（１０９ｍＬ）中の６−クロロ−２−オキシインドール（１６．２ｇ、９２ｍｍｏｌ）（クレセント）と３−クロロ−ベンズアルデヒド（１２．９ｇ、９２ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）に、ピロリジン（６．５５ｇ、９２ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を滴下して添加した。混合物を次いで７０℃で３時間加熱した。４℃まで冷却後、混合物を濾過し、得られた沈殿を回収し、乾燥して、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を明黄色固体（収量２５．２ｇ、９５％）として得た。
【０１０２】
実施例６２
中間体  ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
0005647262.tif 000079
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の実施例１で調製した［３，３−ジメチル−ブタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）と、実施例６１で調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１４ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）とＡｇＦ（３．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をｔ−ブタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（２１ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した有機相を集め、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：２０、１：１０）ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体（３．８ｇ、４５％）として得た。
【０１０３】
実施例６３
中間体  ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
0005647262.tif 000080
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を添加した。反応混合物を攪拌した室温で１８時間、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、濃縮し、真空で乾燥して、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を灰白色固体（３．８ｇ、９５％）として得た。
【０１０４】
実施例６４
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000081
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例６３  （０．９５  ｇ、１．７  ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（１．８  ｇ、１４  ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド  （１．６  ｇ、６．８  ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、４−アミノベンゾニトリル  （アルドリッチ）  （０．８  ｇ、６．８  ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−フェニル）−アミドを白色固体として（収量  ０．５  ｇ、５４％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５４７．１６６２、実測値：５４７．１６６３。
【０１０５】
実施例６５Ａ
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000082
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の実施例６４で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド（０．５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．５６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の水溶液を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５０から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドを白色固体として（収量０．３ｇ、５８％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５６５．１７６８、実測値：５６５．１７６９。
【０１０６】
実施例６５Ｂ
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000083
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド（０．２ｇ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離し、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド白色固体として（９２ｍｇ、４６％）、キラル（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドを白色固体として（９１ｍｇ、４５％）得た。
【０１０７】
実施例６６
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000084
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例６３（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（１．７４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、実施例５７（０．５４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）で調製した４−アミノ−３−メトキシ−ベンゾニトリルと反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として（収量、０．１７ｇ、１６％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５７７．１７６８、実測値：５７７．１７６４。
【０１０８】
実施例６７
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000085
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−  フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．４７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いで、ＮａＯＨ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として（収量、０．１２ｇ、７３％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５９５．１８７４、実測値：５９５．１８７４。
【０１０９】
実施例６８
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000086
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド（０．１６ｇ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離し、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として（６４ｍｇ、４０％）、キラル（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として（６１ｍｇ、３８％）得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５９５、実測値：５９５。
【０１１０】
実施例６９
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
0005647262.tif 000087
メタノール（５０  ｍＬ）中の６−クロロ−４−フルオロインドリン−２−オン（Ｎａｔｒｏｃｈｅｍ、８５％純度）（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）（オークウッド）の混合物に、ピペリジン（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を滴下して添加した。混合物を次いで５０℃で３時間加熱した。４℃に冷却後、混合物を濾過し、得た沈殿を回収し、冷メタノールで洗浄し、乾燥して、第一の所望の生成物（１．２２ｇ）を得た。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中２０から３５％のＥｔＯＡｃ）第二の所望の生成物（０．３２ｇ）を得た。２つのバッチを集め、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体として（収量１．５４ｇ、９４％）得た。
【０１１１】
実施例７０
中間体  ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
0005647262.tif 000088
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の実施例１で調製したの溶液に［３，３−ジメチル−ブタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）と実施例６９で調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（９．６ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）とＡｇＦ（３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をｔ−ブタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３、１：２）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体（１．８ｇ、７１％）として得た。
【０１１２】
実施例７１
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
0005647262.tif 000089
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、残渣を次いでで砕き、エチルエーテルヘキサン、濃縮し、真空で乾燥して、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を灰白色固体（１．９ｇ、９５％）として得た。
【０１１３】
実施例７２
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000090
実施例２７に記載の方法と同様にして、実施例７１（０．４  ｇ、０．６７  ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．６９  ｇ、５．４  ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．６３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と１，２−ジクロロエタン中、室温で反応させ、次いで、４−アミノベンゾニトリル（アルドリッチ）（０．２４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と８０℃で反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドを白色固体として（収量０．２ｇ、５１％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８３．１４７４、実測値：５８３．１４７３。
【０１１４】
実施例７３
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000091
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の実施例７２で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−フェニル）−アミド（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に０℃でＨ２Ｏ２（０．３９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン中の５０から１００％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドを白色固体として（収量０．１８ｇ、８７％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６０１．１５８０、実測値：６０１．１５８０。
【０１１５】
実施例７４
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000092
実施例７３（０．１５ｇ）で調製したＲａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドをキラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離して、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドを白色固体として（６７ｍｇ、３９％）、キラル（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドを白色固体として（６０ｍｇ、３５％）得た。
【０１１６】
実施例７５
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000093
実施例２７に記載の方法と同様にして、実施例７１（０．９５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．７５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と１，２−ジクロロエタン中、室温で反応させ、次いで実施例５７（０．７１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）で調製した４−アミノ−３−メトキシベンゾニトリルと８０℃で反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として（収量０．３ｇ、３１％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６１３．１５８０、実測値：６１３．１５７６。
【０１１７】
実施例７６
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000094
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の実施例７５で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（０．３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（１．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（４．９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン中の５０−１００％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として（収量０．２ｇ、６４％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６３１．１６８５、実測値：６３１．１６８３。
【０１１８】
実施例７７
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000095
実施例７６（０．１８ｇ）で調製したＲａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドをキラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離して、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドを白色固体として（５６ｍｇ、３１％）、キラル（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドを白色固体として（５２ｍｇ、２９％）得た。
【０１１９】
実施例７８
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000096
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例７１（０．４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン（０．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．６５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（アルファ）（０．０９４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−アミドを黄色固体として（収量０．０８ｇ、１９％）得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ２＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６０１、実測値：６０１。
【０１２０】
実施例７９
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000097
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の実施例７８で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−アミド（０．０８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．２３ｇ、２ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン中の５０から１００％のＥｔＯＡｃ）ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−アミドを白色固体として（収量０．０２ｇ、２４％）得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６１９、実測値：６１９。
【０１２１】
実施例８０
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
0005647262.tif 000098
メタノール（２００ｍＬ）中の６−クロロ−２−オキシインドール（５．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）（クレセント）３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）の混合物にピペリジン（２．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を滴下添加した。混合物を次いで５０℃で３時間加熱した。４℃に冷却後、混合物を濾過し、得た沈殿を回収し、乾燥してＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体として（収量８ｇ、８２％）得た。
【０１２２】
実施例８１
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
0005647262.tif 000099
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例１で調製した［３，３−ジメチル−ブタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｇ、２８ｍｍｏｌ）と実施例８０で調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１５ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）とＡｇＦ（２．７ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をｔ−ブタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（３３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中１０から４０％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色固体（２．４ｇ、２８％）として得た。
【０１２３】
実施例８２
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
0005647262.tif 000100
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、濃縮し、真空で乾燥して、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を灰白色固体（１．１ｇ、９９％）として得た。
【０１２４】
実施例８３
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000101
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例８２（０．４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．６７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、４−アミノベンゾニトリル（アルドリッチ）（０．３４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドを白色泡（収量、０．１８ｇ、４５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５６５、実測値：５６５。
【０１２５】
実施例８４
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000102
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の実施例８３で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド（０．１７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド白色固体として（収量０．１５ｇ、８６％）得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８３、実測値：５８３。
【０１２６】
実施例８５
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
0005647262.tif 000103
メタノール（２００ｍＬ）中の６−クロロ−２−オキシインドール（４．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）（クレセント）と３−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒド（４．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）の混合物にピペリジン（２．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を滴下して添加した。混合物を次いで８０℃で２時間加熱した。４℃に冷却後、混合物を濾過し、得た沈殿を回収し、乾燥して、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体として（収量７．５ｇ、９２％）得た。
【０１２７】
実施例８６
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
0005647262.tif 000104
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の実施例１で調製した［３，３−ジメチル−ブタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｇ、２８ｍｍｏｌ）と実施例８５で調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１５ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）とＡｇＦ（２．７ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をｔ−ブタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（３３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中１０から４０％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明黄色固体（１．５ｇ、１８％）として得た。
【０１２８】
実施例８７
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  トリフルオロ酢酸の調製
0005647262.tif 000105
ジクロロメタン（１８ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液をトリフルオロ酢酸（７ｇ）に添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、濃縮して、真空で乾燥して、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固体（１．６ｇ、９６％）として得た。
【０１２９】
実施例８８
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000106
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例８７（０．４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．６７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、４−アミノベンゾニトリル（アルドリッチ）（０．３４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドを白色固体として（収量、０．１４ｇ、５５％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ   Ｃ３０Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５６５、実測値：５６５。
【０１３０】
実施例８９
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000107
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の実施例８８で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．３６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドを白色固体として（収量６６ｍｇ、５３％）得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５８３、実測値：５８３。
【０１３１】
実施例９０
中間体Ｅ／Ｚ−６−ブロモ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
0005647262.tif 000108
メタノール（２００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−オキシインドール（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ）と３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（３．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）（オークウッド）の混合物にピペリジン（２ｇ、２４ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を滴下して添加した。混合物を次いで８０℃で２時間加熱した。４℃に冷却後、混合物を濾過し、得た沈殿を回収し、乾燥してＥ／Ｚ−６−ブロモ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体として（収量７．８ｇ、９４％）得た。
【０１３２】
実施例９１
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
0005647262.tif 000109
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の実施例１で調製した［３，３−ジメチル−ブタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｇ、２８ｍｍｏｌ）と実施例９０で調製したＥ／Ｚ−６−ブロモ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１５ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）とＡｇＦ（２．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を分離した酢酸エチルと食塩水で．有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をｔ−ブタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（３４ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中１０から４０％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明黄色固体（１．４ｇ、１５％）として得た。
【０１３３】
実施例９２
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  トリフルオロ酢酸の調製
0005647262.tif 000110
ジクロロメタン（１８ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（６ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、濃縮し、真空で乾燥して、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を明黄色固体として（１．５ｇ、９７％）得た。
【０１３４】
実施例９３
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000111
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例９２（０．４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．６２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、４−アミノベンゾニトリル（アルドリッチ）（０．３１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドを白色泡として（収量０．１８ｇ、４５％）得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２７ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ２＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６０９、実測値：６０９。
【０１３５】
実施例９４
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000112
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の実施例９３で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．４５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕きｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドを白色固体として（収量０．１３ｇ、７６％）得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２９ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６２７、実測値：６２７。
【０１３６】
実施例９５
中間体  Ｅ／Ｚ−３−（３−ブロモ−２−フルオロ−ベンジリデン）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
0005647262.tif 000113
メタノール（２００ｍＬ）中の６−クロロ−２−オキシインドール（３．９ｇ、２３ｍｍｏｌ）（アルファ）と３−ブロモｏ−２−フルオロベンズアルデヒド（４．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）（オークウッド）の混合物に、ピペリジン（２ｇ、２４ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を滴下して添加した。次いで８０℃で２時間加熱した。４℃に冷却後、混合物を濾過し、得た沈殿を回収し、乾燥して、Ｅ／Ｚ−３−（３−ブロモ−２−フルオロ−ベンジリデン）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体として（収量７．５ｇ、９２％）得た。
【０１３７】
実施例９６
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
0005647262.tif 000114
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の実施例１で調製した［３，３−ジメチル−ブタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）と実施例９５で調製したＥ／Ｚ−３−（３−ブロモ−２−フルオロ−ベンジリデン）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１４ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）とＡｇＦ（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をｔ−ブタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（３０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中１０から４０％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明黄色固体（１．２ｇ、１４％）として得た。
【０１３８】
実施例９７
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  トリフルオロ酢酸の調製
0005647262.tif 000115
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、濃縮し、真空で乾燥して、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を明黄色固体として（１．３ｇ、９８％）得た。
【０１３９】
実施例９８
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000116
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例９７（０．４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．６２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、４−アミノベンゾニトリル（アルドリッチ）（０．３１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドを白色泡として（収量０．１８ｇ、４５％）得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２７ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ２＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６０９、実測値：６０９。
【０１４０】
実施例９９
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000117
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の実施例９８で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．４５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドを白色固体として（収量０．１４ｇ、８５％）得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２９ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６２７、実測値：６２７。
【０１４１】
実施例１００
中間体［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
0005647262.tif 000118
工程Ａ
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオール（アルドリッチ）（１０ｇ、９６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（９．８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の混合物にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１５．９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間攪拌した。水を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オールを無色油（２０．４ｇ、９７％）として得た。
工程Ｂ
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（２０．４ｇ、９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２６ｇ、１８６ｍｍｏｌ）の溶液に０ｏＣでメタンスルホニルクロライド（アルドリッチ）（８．６９ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。水を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を希塩酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してメタンスルホン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピルエステルを黄色油（２４ｇ、８７％）として得た。
工程Ｃ
無水ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中のメタンスルホン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピルエステル（５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣＮ（２．８５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、水を添加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機相を希塩酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１；４）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチロニトリルを黄色油（２．２ｇ、５７％）として得た。
工程Ｄ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチロニトリル（２．２ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）の溶液に、−７８ｏＣでＤＩＢＡＬ（１０．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１Ｍ）を滴下して．添加した。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチルアルデヒドを無色油（収量：０．８４ｇ、３８％）として得た。
工程Ｅ
実施例１に記載の方法と同様にして、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチルアルデヒド（０．８４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）と室温で１８時間反応させ、［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油（１．２５ｇ、１００％）として得た。
【０１４２】
実施例１０１
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
0005647262.tif 000119
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例１００で調製した［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）と実施例２で調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７．５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）とＡｇＦ（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間で攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をｔ−ブタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（１６ｇ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中１０から８０％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明黄色固体（１．０ｇ、２３％）として得た。
【０１４３】
実施例１０２
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−２’−（３−ａｃｅｔオキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
0005647262.tif 000120
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  （０．３  ｇ、０．５６  ｍｍｏｌ）の溶液に、０ｏＣでピリジン（４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を．添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水、飽和ＣｕＳＯ４水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−２’−（３−ａｃｅｔオキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体（０．２４ｇ、７４％）として得た。
【０１４４】
実施例１０３
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−２’−（３−ａｃｅｔオキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
0005647262.tif 000121
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−２’−（３−ａｃｅｔオキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、濃縮し、真空で乾燥して、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−２’−（３−ａｃｅｔオキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を黄色固体として（０．２５ｇ、９７％）得た。
【０１４５】
実施例１０４
酢酸ｒａｃ−３−［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５’−（４−シアノ−フェニルカルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−２’−イル］−２，２−ジメチル−プロピルエステルの調製
0005647262.tif 000122
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例１０３（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−２’−（３−ａｃｅｔオキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、４−アミノベンゾニトリル（アルドリッチ）（０．１９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、酢酸ｒａｃ−３−［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５’−（４−シアノ−フェニルカルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−２’−イル］−２，２−ジメチル−プロピルエステルを明黄色泡（収量０．１ｇ、４０％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６２３．１６２３、実測値：６２３．１６２０。
【０１４６】
実施例１０５
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000123
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の酢酸ｒａｃ−３−［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５’−（４−シアノ−フェニルカルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−２’−イル］−２，２−ジメチル−プロピルエステル（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）とメタノール（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。．混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を集め、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドを灰白色固体（１４ｍｇ、８８％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：Ｃ３０Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈ５８１．１５１７、実測値：５８１．１５１８。
【０１４７】
実施例１０６
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000124
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の実施例１０４（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で調製した酢酸ｒａｃ−３−［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５’−（４−シアノ−フェニルカルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−２’−イル］−２，２−ジメチル−プロピルエステルの溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．２２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中５０から１００％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドを白色固体として（収量７３ｍｇ、９５％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５９９．１６２３、実測値：５９９．１６２１。
【０１４８】
実施例１０７
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000125
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例６３（０．２８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、メチル４−アミノ−３−メトキシ−ベンゾエート（ＡｒｋＰｈａｒｍ）（０．０９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色固体として（収量、１０２ｍｇ、３３％）得た。ＭＳ（Ｈ＋）、６１０。
【０１４９】
実施例１０８
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸の調製
0005647262.tif 000126
メタノール（１０ｍＬ）中の、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＯＨ（３３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物の「ｐＨ」を４．５に調整し、溶媒を約３ｍｌまで減らした。混合物を濾過し、沈殿を集め、乾燥して白色固体を得、これを、クロマトグラフィー（７％−１０％のメタノール／塩化メチレン）で精製し、２０ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｈ＋）、５９６。
【０１５０】
実施例１０９
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000127
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．４５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と反応させ、次いでメチル４−アミノ−３−メトキシ−ベンゾエート（ＡｒｋＰｈａｒｍ）（０．１６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル白色固体として（収量、１９５ｍｇ、３５％）得た。ＭＳ（Ｈ＋）、６２８。
【０１５１】
実施例１１０
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸の調製
0005647262.tif 000128
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＴＨＦ（６ｍＬ）中のｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の水溶液（２Ｎ）を添加した。反応混合物を４０℃まで加熱し、終夜攪拌した。粗混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、真空で濃縮して、有機溶媒を除いた。混合物を濾過し、濾液を「ｐＨ」５から６まで酸性にした。懸濁液を濾過し、固体を集め、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を白色粉末（収量、４１ｍｇ、６６％）として得た。ＭＳ（Ｈ＋）、６１４。
【０１５２】
実施例１１１
キラル４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸の調製
0005647262.tif 000129
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（０．１６ｇ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離して、キラル４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸を白色固体（５７ｍｇ、３７％）として、キラル４−｛［（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸を白色固体（５５ｍｇ、３６％）として得た。
【０１５３】
実施例１１２
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000130
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４７（０．７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．５７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで実施例５７（０．５４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）で調製した４−アミノ−３−メトキシ−ベンゾニトリルと反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドを灰白色固体（収量０．２４ｇ、３３％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６１３．１５８０、実測値：６１３．１５７９。
【０１５４】
実施例１１３
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000131
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の実施例１１２で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（０．２３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．６４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として（収量０．１７ｇ、７２％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６３１．１６８５、実測値：６３１．１６８６。
【０１５５】
実施例１１４
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000132
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例８７（０．４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、実施例５７（０．３２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）で調製した４−アミノ−３−メトキシ−ベンゾニトリルと反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として（収量、０．１５ｇ、３６％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５９５．１６７４、実測値：５９５．１６７３。
【０１５６】
実施例１１５
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000133
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の実施例１１４で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（０．１４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として（収量０．１３ｇ、８７％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６１３．１７７９、実測値：６１３．１７７８。
【０１５７】
実施例１１６
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000134
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例９７（０．４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで実施例５７（０．２９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）で調製した４−アミノ−３−メトキシ−ベンゾニトリルと反応させｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドを白色泡（収量０．１７ｇ、４０％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ２９ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋］：６３９．１１６９、実測値：６３９．１１６９。
【０１５８】
実施例１１７
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000135
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の実施例１１６で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．４３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として（収量０．１１ｇ、６７％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３１ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ４＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６５７．１２７４、実測値：６５７．１２７２。
【０１５９】
実施例１１８
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000136
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例９２（０．４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．６２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、実施例５７（０．２９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）で調製した４−アミノ−３−メトキシ−ベンゾニトリルと反応させｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドを灰白色固体（収量０．１５ｇ、３６％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ２９ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６３９．１１６９、実測値：６３９．１１７２。
【０１６０】
実施例１１９
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000137
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の実施例１１８で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド  （０．１４  ｇ、０．２２  ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．３７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として（収量  ０．１２  ｇ、８３％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３１ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ４＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６５７．１２７４、実測値：６５７．１２７６。
【０１６１】
実施例１２０
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000138
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例９７（０．４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、メチル４−アミノ−３−メトキシベンゾエート（ＡｒｋＰｈａｒｍ）（０．１８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色固体として（収量０．２２ｇ、５１％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３２ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６７２．１２７１、実測値：６７２．１２７１。
【０１６２】
実施例１２１
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸の調製
0005647262.tif 000139
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＴＨＦ（９ｍＬ）中のｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。粗混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、希塩酸水溶液で、「ｐＨ」を５から６まで酸性にし、次いで酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４’−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸を白色粉末（収量、０．１６ｇ、８２％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３０ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６５８．１１１４、実測値：６５８．１１１５。
【０１６３】
実施例１２２
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000140
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例９２（０．４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、メチル４−アミノ−３−メトキシベンゾエート（ＡｒｋＰｈａｒｍ）（０．１８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色固体として（収量０．２１ｇ、４８％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３２ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６７２．１２７１、実測値：６７２．１２７１。
【０１６４】
実施例１２３
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸の調製
0005647262.tif 000141
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＴＨＦ（９ｍＬ）中のｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．１９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。粗混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、希塩酸水溶液で、「ｐＨ」を５から６まで酸性にした。混合物を次いで酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸を白色粉末（収量、０．１５ｇ、８１％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３０ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６５８．１１１４、実測値：６５８．１１１５。
【０１６５】
実施例１２４
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000142
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例８７（０．４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、メチル４−アミノ−３−メトキシベンゾエート（ＡｒｋＰｈａｒｍ）（０．１９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色固体として（収量、０．１９ｇ、４４％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６２８．１７７６、実測値：６２８．１７８１。
【０１６６】
実施例１２５
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸の調製
0005647262.tif 000143
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＴＨＦ（９ｍＬ）中のｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．１７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。粗混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、希塩酸水溶液で、「ｐＨ」を５から６まで酸性にした。混合物を次いで酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸を白色粉末（収量、０．１４ｇ、８４％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６１４．１６２０、実測値：６１４．１６１８。
【０１６７】
実施例１２６
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000144
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例８２（０．４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、メチル４−アミノ−３−メトキシベンゾエート（ＡｒｋＰｈａｒｍ）（０．１９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色固体として（収量、０．２２ｇ、５１％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６２８．１７７６、実測値：６２８．１７７９。
【０１６８】
実施例１２７
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸の調製
0005647262.tif 000145
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＴＨＦ（９ｍＬ）中のｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。粗混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、希塩酸水溶液で、「ｐＨ」を５から６まで酸性にした。混合物を次いで酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸を灰白色粉末（収量、０．１６ｇ、８２％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６１４．１６２０、実測値：６１４．１６１７。
【０１６９】
実施例１２８
中間体  ４−アミノ−３−エトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000146
工程Ａ。
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾエート（アルドリッチ）（３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（アルドリッチ、６０％）（０．９１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）とヨードエタン（２．６１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。水を添加した．混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してメチル３−エトキシ−４−ニトロベンゾエート明黄色固体として（１．０ｇ、２９％）得た。
工程Ｂ。
酢酸エチル（２５ｍＬ）中のメチル３−エトキシ−４−ニトロベンゾエート（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（アルドリッチ、１０％、０．１ｇ）の懸濁液をＰａｒｒ中で、Ｈ２（５０ｐｓｉ）の雰囲気下、０．５時間激しく攪拌した。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、４−アミノ−３−エトキシ−安息香酸メチルエステルを明黄色油（０．８ｇ、９２％）として得た。
【０１７０】
実施例１２９
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−エトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000147
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、４−アミノ−３−エトキシ−安息香酸メチルエステル（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−エトキシ−安息香酸メチルエステルを白色固体として（収量、０．１３ｇ、２９％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６４２．１９３３、実測値：６４２．１９３１。
【０１７１】
実施例１３０
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−エトキシ−安息香酸の調製
0005647262.tif 000148
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＴＨＦ（９ｍＬ）中のｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−エトキシ−安息香酸メチルエステル（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を添加し。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。粗混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、希塩酸水溶液で、「ｐＨ」を５から６まで酸性にした。混合物を次いで酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−エトキシ−安息香酸を白色粉末（収量、０．１ｇ、８５％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６２８．１７７６、実測値：６２８．１７７９。
【０１７２】
実施例１３１
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−エトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000149
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例１３０で調製したｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−エトキシ−安息香酸（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（８９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中２５から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−エトキシ−フェニル）−アミドを灰白色固体（３７ｍｇ、３５％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ３３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６２７．１９３６、実測値：６２７．１９３６。
【０１７３】
実施例１３２
中間体４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニルアミンの調製
0005647262.tif 000150
工程Ａ
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ、３．４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を添加した。反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、塩酸水溶液で溶液の「ｐＨ」を５に調整した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して３−メトキシ−４−ニトロフェノールを明黄色固体として（３．２ｇ、９５％）得た。
工程Ｂ
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロフェノール（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２．４５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）と（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を７０℃で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製した（ヘキサン中０から２０％のＥｔＯＡｃ）ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチル−シランを明黄色油として（１．０ｇ、５２％）得た。
工程Ｃ
酢酸エチル（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［２−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチル−シラン（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（アルドリッチ、１０％，０．１ｇ）の懸濁液を、Ｐａｒｒ中、Ｈ２（５０ｐｓｉ）の雰囲気下で、０．５時間激しく攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニルアミンを明黄色油として（０．９ｇ、９９％）得た。
【０１７４】
実施例１３３
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミドの調製
0005647262.tif 000151
ジクロロメタン（９ｍＬ）中の実施例４で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸（０．４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（アルドリッチ）（０．３４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。混合物を室温で８分攪拌し、次いで、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニルアミン（０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１ｍＬ）の水溶液（１Ｎ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分離し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した．残渣をクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−５０％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミドを灰白色固体（０．１８ｇ、４１％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３２Ｈ３４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６３０．１９３３、実測値：６３０．１９３７。
【０１７５】
実施例１３４
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミドの調製
0005647262.tif 000152
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド（０．１５ｇ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離して、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミドを灰白色固体（５８ｍｇ、３９％）として、キラル（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミドを灰白色固体（６４ｍｇ、４３％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ３４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６３０．１９３３、実測値：６３０．１９３４。
【０１７６】
実施例１３５
中間体キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
0005647262.tif 000153
実施例３で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．４３ｇ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離して、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として（２．７ｇ、４３％）、キラル（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として（２．７ｇ、４３％）得た。
【０１７７】
実施例１３６
中間体キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
0005647262.tif 000154
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、濃縮し、真空で乾燥して、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を灰白色固体（３ｇ、１００％）として得た。
【０１７８】
実施例１３７
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000155
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例１３６（０．３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で調製したキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、４−アミノベンゾニトリル（アルドリッチ）（０．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させ、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドを白色泡として（収量０．１２ｇ、４１％）得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５６５、実測値：５６５。
【０１７９】
実施例１３８
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［２−メトキシ−４−（モルフォリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミドの調製
0005647262.tif 000156
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、２−メトキシ−４−（モルフォリンｏスルホニル）アニリン（Ｍａｔｒｉｘ）（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［２−メトキシ−４−（モルフォリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミド白色固体として（収量０．０４ｇ、８％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３４Ｈ３７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ６Ｓ＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：７１９．１８６８、実測値：７１９．１８７１。
【０１８０】
実施例１３９
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000157
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、２−メトキシ−４−ニトロアニリン（アルドリッチ）（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−アミドを白色固体として（収量０．０６ｇ、１４％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６１５．１５７２、実測値：６１５．１５７１。
【０１８１】
実施例１４０
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000158
メタノール（３ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−アミド（３５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）を添加し、次いで活性亜鉛（アルドリッチ、３７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン中０−５０％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドを灰白色固体（２４ｍｇ、７２％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ３１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５８５．１８３０、実測値：５８５．１８３１。
【０１８２】
実施例１４１
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−アセチルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000159
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）に塩化アセチル（２．３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮しｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−アセチルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドを灰白色固体（１７ｍｇ、９３％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ３３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６２７．１９３６、実測値：６２７．１９３９。
【０１８３】
実施例１４２
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−アセチル−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000160
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．２１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）エタノン（Ｂｉｏｎｅｔ）（０．１１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−アセチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド明黄色固体として（収量０．０９８ｇ、３７％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ４＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６１２．１８２７、実測値：６１２．１８２５。
【０１８４】
実施例１４３
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−メトキシ−４−モルフォリン−４−イル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000161
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．２１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、２−メトキシ−４−モルフォリノアニリン（Ｂｉｏｎｅｔ）（０．１４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と反応させｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−メトキシ−４−モルフォリン−４−イル−フェニル）−アミドを明黄色固体として（収量０．１３ｇ、４６％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３４Ｈ３７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６５５．２２４９、実測値：６５５．２２５２。
【０１８５】
実施例１４４
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミドの調製
0005647262.tif 000162
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．２１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、４−（２，６−ジメチルモルフォリノ）−２−メトキシアニリン（Ｂｉｏｎｅｔ）（０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミドを白色固体として（収量０．１１ｇ、３７％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３６Ｈ４１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６８３．２５６２、実測値：６８３．２５６５。
【０１８６】
実施例１４５
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000163
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（Ｍａｔｒｉｘ）（０．１４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドを黄色固体として（収量、４０ｍｇ、９％）得た。
【０１８７】
実施例１４６
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000164
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の実施例１４５で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として（収量９ｍｇ、２２％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ４Ｎ４Ｏ４＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋］：６６７．１４９７、実測値：６６７．１４９９。
【０１８８】
実施例１４７
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  フェニルアミドの調製
0005647262.tif 000165
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例１３６（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で調製したキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、アニリン（アルドリッチ）（０．０５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させ、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸フェニルアミドを白色泡（収量０．０３３ｇ、２４％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５４０．１６１６、実測値：５４０．１６１５。
【０１８９】
実施例１４８
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000166
実施例１１５で調製したＲａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド（０．１１ｇ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーで分離して、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として（４６ｍｇ、４２％）、キラル（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として（４１ｍｇ、３７％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋］：６１３．１７７９、実測値：６１３．１７７９。
【０１９０】
実施例１４９
中間体４−アミノ−３−ブトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000167
工程Ａ。
メタノール（１０ｍＬ）中の３−ブトキシ−４−ニトロ安息香酸（ＣｉｔｙＣｈｅｍｉｃａｌｓ）（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を還流して２時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してメチル３−ブトキシ−４−ニトロベンゾエートを褐色油（２．５ｇ、９５％）として得た。
工程Ｂ。
メタノール（１００ｍＬ）中のメチル３−ブトキシ−４−ニトロベンゾエート（２．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４Ｃｌ（５．３ｇ、９９ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を添加し、次いで、活性亜鉛（アルドリッチ、６．５ｇ、９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した．混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して４−アミノ−３−ブトキシ−安息香酸メチルエステルを黄色固体として（１．８  ｇ、８２％）得た。
【０１９１】
実施例１５０
ｒａｃ−３−ブトキシ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000168
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、実施例１４９で調製した４−アミノ−３−ブトキシ−安息香酸メチルエステル（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させｒａｃ−３−ブトキシ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを褐色固体（収量、０．１４ｇ、３０％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３５Ｈ３８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６７０．２２４６、実測値：６７０．２２４６。
【０１９２】
実施例１５１
ｒａｃ−３−ブトキシ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸の調製
0005647262.tif 000169
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＴＨＦ（９ｍＬ）中のｒａｃ−３−ブトキシ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。粗混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、希塩酸水溶液で、「ｐＨ」を５から６まで酸性にした。混合物を次いで酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、ｒａｃ−３−ブトキシ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸を明褐色固体（収量、０．１２ｇ、９４％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６５６．２０８９、実測値：６５６．２０８９。
【０１９３】
実施例１５２
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−ブトキシ−４−カルバモイル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000170
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例１５１で調製したｒａｃ−３−ブトキシ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中２５から１００％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−ブトキシ−４−カルバモイル−フェニル）−アミドを白色固体として（８８ｍｇ、８９％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３４Ｈ３７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４＋  Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋］：６５５．２２４９、実測値：６５５．２２４９。
【０１９４】
実施例１５３
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−メトキシ−４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000171
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．２１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、２−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アニリン（Ｂｉｏｎｅｔ）（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−メトキシ−４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アミドを白色固体として（収量８２ｍｇ、３０％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ７Ｏ３＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６３８．１８４４、実測値：６３８．１８４４。
【０１９５】
実施例１５４
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［２−メトキシ−４−（モルフォリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミドの調製
0005647262.tif 000172
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例１３６（０．３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）出調製したキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、２−メトキシ−４−（モルフォリノスルホニル）アニリン（Ｍａｔｒｉｘ）（０．１６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と反応させ、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［２−メトキシ−４−（モルフォリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミドを白色固体として（収量０．０６ｇ、１７％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３４Ｈ３７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ６Ｓ＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：７１９．１８６８、実測値：７１９．１８６５。
【０１９６】
実施例１５５
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000173
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、Ｎ−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（Ａｓｔａｔｅｃｈ）（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドを黄色固体として（収量０．１６ｇ、４７％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ５Ｓ＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６６３．１６０６、実測値：６６３．１６０６。
【０１９７】
実施例１５６
中間体  ２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの調製
0005647262.tif 000174
工程Ａ
ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（４．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（５．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）、とメタンスルホニルクロライド（３．７３ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで、室温１．５時間攪拌した。混合物を水へ注ぎ、ジクロロメタンで濃縮した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗メタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステルを白色固体として（収量８ｇ、１００％）得た。
工程Ｂ
無水ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の実施例１３２の工程Ａで調製した３−メトキシ−４−ニトロフェノール（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）とメタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステル（０．６４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中４０から６０％のＥｔＯＡｃ）、４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを黄色油（０．４ｇ、５３％）として得た。
工程Ｃ
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（アルドリッチ、１０％，０．１ｇ）の懸濁液をＰａｒｒ中で、Ｈ２（５０ｐｓｉ）の雰囲気下で、０．５時間激しく攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを明黄色油として（０．３ｇ、８５％）得た。
【０１９８】
実施例１５７
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミドの調製
0005647262.tif 000175
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例１３６（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で調製したキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．１６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、実施例１５６（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で調製した２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミンと反応させ、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミドを灰白色固体（収量０．０８ｇ、３５％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３５Ｈ３８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６７０．２２４６、実測値：６７０．２２４２。
【０１９９】
実施例１５８
中間体（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
0005647262.tif 000176
工程Ａ
トルエン（７５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（アルファ）（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ２（１１．５ｇ、９７ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＦを添加した。混合物を３時間還流して加熱し、室温まで冷却した。混合物を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）とトリエチルアミン（８．４ｇ、８３ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物の温度を０℃まで下げた。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（４１ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（アルファ、２Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗２−ジアゾ−１−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−エタノンを褐色油（収量５ｇ、４５％）として得た。
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）とトルエン（１００ｍＬ）中の、トリエチルアミン（１０．５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）と安息香酸銀（３．７８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の還流溶液に、１２０℃で、２−ジアゾ−１−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−エタノン（５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール溶液（８０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、サライとの短いパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中０から２５％のＥｔＯＡｃ）、（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色油（３．２ｇ、５３％）として得た。
工程Ｃ
メタノール（１００ｍＬ）中の（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）にＮＨ４Ｃｌ（６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を添加し、次いで、活性亜鉛（アルドリッチ、７．３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した．混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色油として（２．５ｇ、９４％）得た。
【０２００】
実施例１５９
キラル（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
0005647262.tif 000177
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例１３６（０．４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で調製したキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．４９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、実施例１５８（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）で調製した（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させ、キラル（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色固体（収量０．１８ｇ、３８％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３６Ｈ４０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６８４．２４０２、実測値：６８４．２４０４。
【０２０１】
実施例１６０
キラル（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸の調製
0005647262.tif 000178
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のキラル（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣の「ｐＨ」を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７に調整した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、真空で乾燥して、キラル（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸を明黄色固体として（０．１４ｇ、９５％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６２８．１７７６、実測値：６２８．１７７５。
【０２０２】
実施例１６１
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000179
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例１６０で調整したキラル（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（８９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、とトリエチルアミン（３４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中５０から１００％のＥｔＯＡｃ）、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミドを灰白色固体（８１ｍｇ、７７％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ３３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４＋  Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６２７．１９３６、実測値：６２７．１９３８。
【０２０３】
実施例１６２
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−アミドの調製
0005647262.tif 000180
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．２６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で調整したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．２１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、４−アミノ−３−メトキシピリジン（Ｔｙｇｅｒ）（０．０８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−アミドを明黄色固体として（収量０．１１ｇ、４１％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５７１．１６７４、実測値：５７１．１６７３。
【０２０４】
実施例１６３
中間体２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１，４−ｄｉアミンの調製
0005647262.tif 000181
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロアニリン（Ｂｉｏｎｅｔ）（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（アルドリッチ、１０％，０．１ｇ）の懸濁液を、Ｐａｒｒ中で、Ｈ２（５０ｐｓｉ）の雰囲気下で、０．５時間激しく攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１，４−ｄｉアミンを暗褐色油（０．４ｇ、９４％）として得た。
【０２０５】
実施例１６４
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000182
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．１６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、実施例１６３（０．０７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で調製した２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１，４−ｄｉアミンと反応させｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドを明黄色固体として（収量０．１２ｇ、５７％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ３５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６１３．２１４３、実測値：６１３．２１４２。
【０２０６】
実施例１６５
中間体４−アミノ−３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000183
酢酸エチル（７ｍＬ）中のメチル３−（メチルアミノ）−４−ニトロベンゾエート（Ｂｉｏｎｅｔ）（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（アルドリッチ、１０％，０．１ｇ）の懸濁液を、Ｐａｒｒ中で、Ｈ２（５０ｐｓｉ）の雰囲気下で、０．５時間激しく攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、４−アミノ−３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルを暗褐色泡（０．４ｇ、９３％）として得た。
【０２０７】
実施例１６６
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000184
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．４１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、実施例１６５（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）で調製した４−アミノ−３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルと反応させ、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルを明黄色固体として（収量０．２４ｇ、４４％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ３３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６２７．１９３６、実測値：６２７．１９３８。
【０２０８】
実施例１６７
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メチルアミノ−安息香酸の調製
0005647262.tif 000185
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（０．２２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。粗混合物を水で希釈し、希塩酸水溶液で、「ｐＨ」を５から６まで酸性にした。混合物を次いで酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−３−メチルアミノ−安息香酸を灰白色固体（収量、１８ｍｇ、８％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６１３．１７７９、実測値：６１３．１７７８。
【０２０９】
実施例１６８
中間体  ２−メトキシ−４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−フェニルアミンの調製
0005647262.tif 000186
工程Ａ
無水ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の実施例１３２工程Ａで調製した３−メトキシ−４−ニトロフェノール（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と１−クロロ−２−メチルスルファニル−エタン（アルドリッチ）（０．６５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中０から４０％のＥｔＯＡｃ）、２−メトキシ−４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−１−ニトロ−ベンゼンを白色固体として（０．２５ｇ、３５％）得た。
工程Ｂ
メタノール（８ｍＬ）中の２−メトキシ−４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−１−ニトロ−ベンゼン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（０．５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の水溶液（４ｍＬ）を添加し、次いで活性亜鉛（アルドリッチ、０．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して２−メトキシ−４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−フェニルアミンを褐色油として（０．２ｇ、９１％）得た。
【０２１０】
実施例１６９
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［２−メトキシ−４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−フェニル］−アミドの調製
0005647262.tif 000187
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例１３６（０．４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で調製したキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、実施例１６８（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）で調製した２−メトキシ−４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−フェニルアミンを反応させ、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［２−メトキシ−４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−フェニル］−アミドを灰白色固体（収量０．２ｇ、４４％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３３Ｈ３６Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋］：６６０．１８６１、実測値：６６０．１８５８。
【０２１１】
実施例１７０
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミドの調製
0005647262.tif 000188
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１６９で調製したキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［２−メトキシ−４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．１７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロｐｅｒオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ、アルドリッチ、７７％）（０．１１ｇｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。粗混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。集めた有機抽出物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＴＬＣ解析は開始物質が完全に消費され、２つの主生成物を精製していることを示した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン中０−５０％のＥｔＯＡｃ）、第一の生成物であるキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミドを明赤色固体として（収量、９８ｍｇ、５５％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３３Ｈ３６Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ６Ｓ＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６９２．１７５９、実測値：６９２．１７５９。
【０２１２】
実施例１７１
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２−メタンスルフィニル−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミドの調製
0005647262.tif 000189
実施例１７０のキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミドの調製において、第二の生成物であるキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−メタンスルフィニル−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミドをクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）で黄色固体として（収量６３ｍｇ、３６％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３３Ｈ３６Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５Ｓ＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋］：６７６．１８１０、実測値：６７６．１８１１。
【０２１３】
実施例１７２
中間体  Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
0005647262.tif 000190
メタノール（５０ｍＬ）中の６−クロロ−７−フルオロインドールｉｎ−２−オン（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）（Ｎａｔｒｏｃｈｅｍ）と３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）の混合物に、ピペリジン（１．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を滴下して添加した。混合物を次いで５０℃で３時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して体積を半分にした。混合物を濾過し、得た沈殿を回収し、乾燥して第一の所望の生成物（１．４ｇ）を得た。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中２０から４０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、第二の所望の生成物（０．４４ｇ）を得た。２つのバッチを集め、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体として（収量１．８４ｇ、８９％）得た。
【０２１４】
実施例１７３
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
0005647262.tif 000191
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の実施例１で調製した［３，３−ジメチル−ブタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）と実施例１７２で調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）とＡｇＦ（０．４３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中２０から４０％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体（０．９１ｇ、５０％）として得た。
【０２１５】
実施例１７４
中間体ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  トリフルオロ酢酸の調製
0005647262.tif 000192
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、濃縮し、真空で乾燥して、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を灰白色固体（０．９５ｇ、９４％）として得た。
【０２１６】
実施例１７５
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000193
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例１７４（０．４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と室温で反応させ、次いで、４−アミノベンゾニトリル（アルドリッチ）（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドを黄色固体として（収量０．１３ｇ、３３％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５８３．１４７４、実測値：５８３．１４７２。
【０２１７】
実施例１７６
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000194
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の実施例１７５で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．３４ｇ、３ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド明黄色固体として（収量０．１１ｇ、９３％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６０１．１５８０、実測値：６０１．１５７８。
【０２１８】
実施例１７７
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000195
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例１７４（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．２４ｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、実施例５７（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）で調製した４−アミノ−３−メトキシベンゾニトリルと反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドを灰白色固体（収量０．１３ｇ、３３％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６１３．１５８０、実測値：６１３．１５７８。
【０２１９】
実施例１７８
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000196
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の実施例１７７で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．２４ｇ、２ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドを明黄色固体として（収量８２ｍｇ、９２％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６３１．１６８５、実測値：６３１．１６８６。
【０２２０】
実施例１７９
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミドの調製
0005647262.tif 000197
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例１７４（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（アルドリッチ）（０．１６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。混合物を室温で８分間攪拌し、次いで、実施例１３２（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）で調製した４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニルアミンを添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１ｍＬ）の水溶液（１Ｎ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をで酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−５０％のＥｔＯＡＣ）で精製し、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミドを黄色固体として（８５ｍｇ、３９％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  についての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ   Ｃ３２Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６４８．１８３８、実測値：６４８．１８３７。
【０２２１】
実施例１８０
中間体  ４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−２−メトキシ−フェニルアミンの調製
0005647262.tif 000198
工程Ａ
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−メタンスルホニル−プロパン−１−オール（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０ｏＣで、トリエチルアミン（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）、とメタンスルホニルクロライド（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を水へ注ぎ、ジクロロメタンで濃縮した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗メタンスルホン酸３−メタンスルホニル−プロピルエステルを黄色油（収量０．７ｇ、９０％）として得た。
工程Ｂ
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の実施例１３２工程Ａで調製した３−メトキシ−４−ニトロフェノール（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）とメタンスルホン酸３−メタンスルホニル−プロピルエステル（０．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して２−メトキシ−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−１−ニトロベンゼンを灰白色固体（０．５８ｇ、６８％）として得た。
工程Ｃ
メタノール（１５ｍＬ）中の２−メトキシ−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−１−ニトロベンゼン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（アルドリッチ、１０％，０．１ｇ）の懸濁液を、Ｐａｒｒ中で、Ｈ２（５０ｐｓｉ）の雰囲気下で、０．５時間激しく攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−２−メトキシ−フェニルアミンを黒色油（０．４８ｇ、９２％）として得た。
【０２２２】
実施例１８１
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミドの調製
0005647262.tif 000199
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例１３６（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で調製したキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．１６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、実施例１８０（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）で調製した４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−２−メトキシ−フェニルアミンと反応させキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミドを黄色固体として（収量０．１３ｇ、５１％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３４Ｈ３８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ６Ｓ＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：７０６．１９１５、実測値：７０６．１９１２。
【０２２３】
実施例１８２
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−アミドの調製
0005647262.tif 000200
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．３３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、３−アミノ−６−シアノピリジン（アルドリッチ）（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）と反応させｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−アミドを黄色固体として（収量０．１２ｇ、３８％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ２＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：566.1521、実測値：566.1521。
【０２２４】
実施例１８３
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（６−カルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミドの調製
0005647262.tif 000201
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の実施例１８２で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−アミド（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．３６ｇ、３ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン中５０−１００％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（６−カルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミドを白色固体として（収量８０ｍｇ、６５％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ３＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５８４．１６２６、実測値：５８４．１６２５。
【０２２５】
実施例１８４
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−アミドの調製
0005647262.tif 000202
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．３３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、５−アミノピリミジン−２−カルボニトリル（Ａｃｃｅｌａｃｈｅｍ）（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）と反応させｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−アミドを黄色固体として（収量３０ｍｇ、９％）得た。
【０２２６】
実施例１８５
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−カルバモイル−ピリミジン−５−イル）−アミドの調製
0005647262.tif 000203
ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の実施例１８４で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−アミド（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．０９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で、１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン中５０−１００％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（２−カルバモイル−ピリミジン−５−イル）−アミドを白色固体として（収量８ｍｇ、２６％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ３＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５８５．１５７９、実測値：５８５．１５８２。
【０２２７】
実施例１８６
中間体５−アミノ−チオフェン−２−カルボニトリルの調製
0005647262.tif 000204
メタノール（３０ｍＬ）中の５−ニトロチオフェン−２−カルボニトリル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（４．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）を添加し、次いで活性亜鉛（アルドリッチ、４．２ｇ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して５−アミノ−チオフェン−２−カルボニトリル黄色固体として（０．７ｇ、８７％）得た。
【０２２８】
実施例１８７
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−アミドの調製
0005647262.tif 000205
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、実施例１８６（０．１１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で調製した５−アミノ−チオフェン−２−カルボニトリルと反応させｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−アミドを白色固体として（収量０．１２ｇ、３７％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２Ｓ＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５７１．１１３２、実測値：５７１．１１３１。
【０２２９】
実施例１８８
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミドの調製
0005647262.tif 000206
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の実施例１８７で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−アミド（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン中５０−１００％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミドを白色固体として（収量４０ｍｇ、３９％）得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５８９．１２３８、実測値：５８９．１２３８。
【０２３０】
実施例１８９
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−アミドの調製
0005647262.tif 000207
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例１３６（０．４６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で調製したキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｇ、４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、実施例１８６（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で調製した５−アミノ−チオフェン−２−カルボニトリルと反応させキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−アミドを黄色固体として（収量０．１２ｇ、２６％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２Ｓ＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５７１．１１３２、実測値：５７１．１１３１。
【０２３１】
実施例１９０
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミドの調製
0005647262.tif 000208
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の実施例１８９で調製したキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−アミド（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．３３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（０．９６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン中５０−１００％のＥｔＯＡｃ）、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミドを灰白色固体（収量４０ｍｇ、３５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５８９．１２３８、実測値：５８９．１２３９。
【０２３２】
実施例１９１
中間体６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−メトキシ−ピリジン−３−イルアミンの調製
0005647262.tif 000209
工程Ａ
無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の４−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−オール（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．８２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−４−メトキシ−５−ニトロピリジンを白色固体として（０．９ｇ、９３％）得た。
工程Ｂ
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−４−メトキシ−５−ニトロピリジン（０．９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（アルドリッチ、１０％，０．１５ｇ）の懸濁液をＰａｒｒ中で、Ｈ２（５０ｐｓｉ）の雰囲気下で、４５分間激しく攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−メトキシ−ピリジン−３−イルアミンを灰褐色ゴム（０．６ｇ、７３％）として得た。
【０２３３】
実施例１９２
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メトキシ−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
0005647262.tif 000210
ジクロロメタン（９ｍＬ）中の実施例４（０．３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（アルドリッチ）（０．２４ｇ、１ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。混合物を室温で８分間攪拌し、次いで、実施例１９１（０．２３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）で調製した６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−メトキシ−ピリジン−３−イルアミンを添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１ｍＬ）の水溶液（１Ｎ）を添加した．反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで濃縮した．残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した．。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−１５％のＭｅＯＨ）ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メトキシ−ピリジン−３−イル］−アミドを白色固体として（０．１５ｇ、４６％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ５＋  Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６３１．１８８５、実測値：６３１．１８８１。
【０２３４】
実施例１９３
中間体５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
0005647262.tif 000211
メタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（オークウッド）（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（アルドリッチ、１０％，０．１５ｇ）の懸濁液を、Ｐａｒｒ中で、Ｈ２（５０ｐｓｉ）の雰囲気下で、４５分間激しく攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色泡（１．２ｇ、９２％）として得た。
【０２３５】
実施例１９４
ｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
0005647262.tif 000212
実施例５に記載の方法と同様にして、  実施例４  （０．３  ｇ、０．５２  ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４  ｇ、２．６  ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド  （０．２５  ｇ、１  ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、実施例１９３  （０．１５  ｇ、０．７８  ｍｍｏｌ）  で調製した５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として（収量  ０．１２  ｇ、３６％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３３Ｈ３７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６４３．２２４９、実測値：６４３．２２４７。
【０２３６】
実施例１９５
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−アミドの調製
0005647262.tif 000213
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで濃縮した。「ｐＨ」が７−８になるまで、残渣に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで数回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−アミドを明褐色固体（９５ｍｇ、９３％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２８Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５４３．１７２５、実測値：５４３．１７２３。
【０２３７】
実施例１９６
ｒａｃ−２−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
0005647262.tif 000214
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、エチル２−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（オークウッド）（０．１３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−２−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを灰白色固体（収量０．１ｇ、３１％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６１９．１３４４、実測値：６１９．１３４５。
【０２３８】
実施例１９７
ｒａｃ−２−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸の調製
0005647262.tif 000215
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＴＨＦ（９ｍＬ）中のｒａｃ−２−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。粗混合物を水で希釈し、、希塩酸水溶液で、「ｐＨ」を５から６まで酸性にした混合物を次いで酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してｒａｃ−２−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸を灰白色固体（収量、５５ｍｇ、７２％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５９１．１０３１、実測値：５９１．１０３１。
【０２３９】
実施例１９８
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製
0005647262.tif 000216
実施例１９７で調製した無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｒａｃ−２−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン中２５−１００％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−チアゾール−２−イル）−アミドを灰白色固体（１２ｍｇ、３０％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ３Ｓ＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５９０．１１９０、実測値：５９０．１１９０。
【０２４０】
実施例１９９
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミドの調製
0005647262.tif 000217
実施例５に記載の方法と同様にして、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  トリフルオロ酢酸ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｉｎ  実施例４  （０．３  ｇ、０．５２  ｍｍｏｌ）、ｗａｓ  ｒｅａｃｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ジイソプロピルエチルアミン（０．３４  ｇ、２．６  ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド  （０．２４  ｇ、１  ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、６−アミノｎｉｃｏｔｉｎｏニトリル  （オークウッド）  （０．０９  ｇ、０．８  ｍｍｏｌ）  ｔｏ  ｇｉｖｅ  ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （５−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミド  黄色固体として（収量  １２  ｍｇ、４％）得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ２＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５６６、実測値：５６６。
【０２４１】
実施例２００
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５−カルバモイル−ピリジン−２−イル）−アミドの調製
0005647262.tif 000218
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の実施例１１９で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （５−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミド  （１２  ｍｇ、０．０２  ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の水溶液（３０％アルドリッチ）を添加し、次いでＮａＯＨ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン中５０−１００％のＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （５−カルバモイル−ピリジン−２−イル）−アミドを明黄色固体として  （収量  ５  ｍｇ、４０％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８４．１６２６、実測値：５８４．１６２４。
【０２４２】
実施例２０１
ｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フラン−２−カルボン酸  メチルエステルの調製
0005647262.tif 000219
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（０．３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、メチル  ５−アミノフラン−２−カルボキシレート（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（０．１１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フラン−２−カルボン酸  メチルエステルを黄色固体として（収量５ｍｇ、２％）得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：５８８．１４６３、実測値：５８８．１４６４。
【０２４３】
実施例２０２
中間体  酢酸２−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−エチルエステルの調製
0005647262.tif 000220
工程Ａ。
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−メトキシ−４−ニトロフェノール（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（６．６ｇ、４７ｍｍｏｌ）と（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（８．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を７０℃で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチル−シランを褐色油として（９ｇ、９３％）得た。
工程Ｂ。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチル−シラン（９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸水溶液（２Ｎ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノールを灰白色固体（５．５ｇ、９４％）として得た。
工程Ｃ。
ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノール（５．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）とピリジン（２．３５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化アセチル（２．３３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで冷却し、１時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を、水、飽和ＣｕＳＯ４水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）酢酸エチルを黄色固体として（６ｇ、９１％）得た。
工程Ｄ。
酢酸エチル（１９ｍＬ）中の２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）酢酸エチル（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（アルドリッチ、１０％、０．２ｇ）の懸濁液を、Ｐａｒｒ中で、Ｈ２（５０ｐｓｉ）の雰囲気下で、２時間激しく攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸２−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−エチルエステルを明褐色油（１．３２ｇ、９１％）として得た。
【０２４４】
実施例２０３
酢酸キラル２−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−エチルエステルの調製
0005647262.tif 000221
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例１３６（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のキラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（アルドリッチ）（０．３３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。室温で８分間攪拌し、次いで、酢酸２−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−エチルエステル（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−１５％のＥｔＯＡｃ）酢酸キラル２−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−エチルエステルを灰白色固体（０．２８ｇ、６０％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ６＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６７２．２０３８、実測値：６７２．２０３９。
【０２４５】
実施例２０４
キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミドの調製
0005647262.tif 000222
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の酢酸キラル２−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−エチルエステル（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｎ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、混合物を次いで酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミドを灰白色固体（収量、１０ｍｇ、４３％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ３４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５＋Ｈについての計算値[（Ｍ＋Ｈ）＋]：６３０．１９３３、実測値：６３０．１９３４。
【０２４６】
実施例２０５
ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000223
実施例５に記載の方法と同様にして，実施例４（８０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、メチル２−（４−アミノフェノキシ）アセテート（アルドリッチ、２７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）と反応させｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（５１ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  [（Ｍ＋Ｈ）＋]：６２８
【０２４７】
実施例２０６
ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸の調製
0005647262.tif 000224
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（４５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を次いで１ＮのＨＣｌで処理してわずかに酸性とし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２ｘ１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸を白色固体（３６ｍｇ、８０％）として得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  [（Ｍ＋Ｈ）＋]：６１４
【０２４８】
実施例２０７
中間体メチル３−（４−アミノフェニル）プロパン酸の調製
0005647262.tif 000225
塩化チオニル（アルドリッチ、４．０８ｇ、２．５ｍｌ、３４．３ｍｍｏｌ）を氷−水−塩浴中の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に滴下して添加した。２０分後、３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸（ＴｒａｎｓＷｏｒｌｄＣｈｅｍｉｃａｌｓ、１．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。得た反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、メチル３−（４−アミノフェニル）プロパン酸（１．８０ｇ、９８％）を得た。
【０２４９】
実施例２０８
ｒａｃ−３−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000226
実施例５に記載の方法と同様にして，実施例４（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸、をジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（１０６ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、メチル３−（４−アミノフェニル）プロパン酸（３１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−３−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１０８ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  [（Ｍ＋Ｈ）＋]：６２６
【０２５０】
実施例２０９
ｒａｃ−３−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸の調製
0005647262.tif 000227
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ−３−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（４９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（１４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を次いで１ＮのＨＣｌで処理し、わずかに酸性にし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２ｘ１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ｒａｃ−３−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸を白色固体（３５ｍｇ、７３％）として得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  [（Ｍ＋Ｈ）＋]：６１２
【０２５１】
実施例２１０
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイルメトキシ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000228
実施例２０６（２３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、２４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＮＨ４Ｃｌ（６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した前に、２０分間攪拌した。混合物を０．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）と食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５／７５から９５／５）で精製し、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイルメトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として（９ｍｇ、４０％）得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  [（Ｍ＋Ｈ）＋]：６１３
【０２５２】
実施例２１１
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  ［４−（２−カルバモイル−エチル）−フェニル］−アミドの調製
0005647262.tif 000229
実施例２０９（３１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−３−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物をＮＨ４Ｃｌ（９．５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加する前に、２０分間攪拌した。混合物を０．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）と食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５／７５から１００／０）で精製し、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸［４−（２−カルバモイル−エチル）−フェニル］−アミド白色固体として（９ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  [（Ｍ＋Ｈ）＋]：６１１
【０２５３】
実施例２１２
ｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000230
実施例５に記載の方法と同様にして，実施例４（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン（１１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（１０６ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、４１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）と反応させ、ｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４９ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  [（Ｍ＋Ｈ）＋]：６５４
【０２５４】
実施例２１３
ｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の調製
0005647262.tif 000231
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を次いで１ＮのＨＣｌと反応させわずかに酸性とし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２ｘ１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ｒａｃ−５−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を白色固体として（４１ｍｇ、１００％）得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  [（Ｍ＋Ｈ）＋]：６４０
【０２５５】
実施例２１４
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
0005647262.tif 000232
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（１５０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（１７１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（１５５ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、メチル４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシベンゾエート（アルドリッチ、５５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ，）と反応させ、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（４０ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  [（Ｍ＋Ｈ）＋]：６４６
【０２５６】
実施例２１５
ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸の調製
0005647262.tif 000233
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（３６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍｌ）中のＬｉＯＨ一水和物（１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を次いで、１ＮのＨＣｌで処理し、わずかに酸性にし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２ｘ１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸を白色固体（３３ｍｇ、９２％）として得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  [（Ｍ＋Ｈ）＋]：６３２
【０２５７】
実施例２１６
中間体メチル３−（４−アミノフェニル）プロパン酸の調製
0005647262.tif 000234
工程Ａ
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−１，４−フェニレンジアミン（アルドリッチ、１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（アルドリッチ、８１３ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に採り、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮しエチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ）アセテートを明褐色油（１．３３ｇ、９４％）として得た。
工程Ｂ
ジクロロメタン（１４ｍＬ）中のエチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ）アセテート（７７２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（７ｍＬ）で処理し、反応混合物を０℃で１．５時間攪拌した。得た混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）で処理し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、エチル２−（４−アミノフェニルアミノ）アセテートを褐色油として（４８３ｍｇ、９４％）得た。
【０２５８】
実施例２１７
ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステルの調製
0005647262.tif 000235
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（８９ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（ＡｌｆａＡｅｓａｒ、１０６ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、エチル２−（４−アミノフェニルアミノ）アセテート（３５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）と反応させｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル（３３ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  [（Ｍ＋Ｈ）＋]：６４１
【０２５９】
実施例２１８
ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニルアミノ）−酢酸の調製
0005647262.tif 000236
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル（２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（９ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を次いで１ＮのＨＣｌで処理し、わずかに酸性にし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２ｘ１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニルアミノ）−酢酸を白色固体として（２５ｍｇ、９７％）得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  [（Ｍ＋Ｈ）＋]：６１３
【０２６０】
実施例２１９
ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステルの調製
0005647262.tif 000237
実施例５に記載の方法と同様にして、実施例４（１２０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン（２０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（１４６ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、エチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（５６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と反応させｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステル（５７ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  [（Ｍ＋Ｈ）＋]：６２６
【０２６１】
実施例２２０
ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸の調製
0005647262.tif 000238
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステル（５２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を次いで１ＮのＨＣｌと反応させわずかに酸性とし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２ｘ１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で濃縮し、ｒａｃ−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸を白色固体（４７ｍｇ、９５％）として得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  [（Ｍ＋Ｈ）＋]：５９８。
【０２６２】
実施例２２１
キラル４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸の調製
0005647262.tif 000239
実施例２１５で調製したｒａｃ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸を、ＳＦＣクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ  Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ  ＩＩ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ５−ＣｅｌｌｕＣｏａｔ  ＯＤ  ３ｘ２５  ｃｍ、１００ｂａｒで３５°Ｃ、二酸化炭素中の４０％メタノールで溶出）で分離し、キラル４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸、ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ６３２、及びキラル４−｛［（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  [（Ｍ＋Ｈ）＋]：６３２
【０２６３】
実施例２２２
キラル３−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸の調製
0005647262.tif 000240
ｒａｃ−３−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸を、ＳＦＣクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ  Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ  ＩＩ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ５−ＣｅｌｌｕＣｏａｔ  ＯＤ  ３ｘ２５  ｃｍ、１００ｂａｒで３５°Ｃ、二酸化炭素中の４０％メタノールで溶出）で分離し、キラル３−（４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸、ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ６１２、及びキラル３−（４−｛［（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  [（Ｍ＋Ｈ）＋]：６１２
【０２６４】
実施例２２３
キラル（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（シアノカルバモイル）−２−メトキシフェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミドの調製
0005647262.tif 000241
実施例１３６（１３０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）で調製したＤＣＭ（４ｍｌ）中の、キラル（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、混合物を５分間室温で攪拌した。次いでシアミド（アルドリッチ、６０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をシリカゲルカラムに乗せ、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、白色固体として得た。４６ｍｇ。４２％。ＬＣＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ４についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６３８、実測値：６３８。
【０２６５】
実施例２２４
ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸  （４−カルバモイル−３−クロロ−フェニル）−アミドの調製
0005647262.tif 000242
実施例１６と実施例２２に記載の方法と同様にして、実施例２４（７８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で調製したｒａｃ−２−クロロ−４−｛［（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを、メタノールとテトラヒドロフラン中のＮａＯＨ水溶液で７８℃で加水分解して、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（５０ｍｇ、６６％）を得、次いでｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をＥＤＣＩ（１９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（２６ｍｇ、０．４９  ｍｍｏｌ）と８０℃で反応させ、ｒａｃ−（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２’−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸（４−カルバモイル−３−クロロ−フェニル）−アミドを灰白色固体（収量、３５ｍｇ、６４％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２８Ｃｌ３ＦＮ４Ｏ３＋Ｈについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６１７．１２８４、実測値：６１７．１２８１。
【０２６６】
実施例２２５
インビトロ活性アッセイ
ｐ５３とＭＤＭ２タンパク質との相互作用を阻害する本化合物の能力を、組換えＧＳＴ-タグＭＤＭ２が、ｐ５３のＭＤＭ２-相互作用領域に類似したペプチドに結合する、ＨＴＲＦ(均質時間-分割蛍光)アッセイにより測定した。ＧＳＴ-ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３-ペプチド(そのＮ-末端でビオチン化)との結合は、ユーロピウム(Ｅｕ)標識された抗-ＧＳＴ抗体と、ストレプトアビジンコンジュゲートアロフィコシアニン(ＡＰＣ)とのＦＲＥＴ(蛍光共鳴エネルギー転移)により記録される。
【０２６７】
試験は、９０ｎＭのビオチン化ペプチド、１６０ｎｇ／ｍｌのＧＳＴ−ＭＤＭ２、２０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＷａｌｌａｃ）、２ｎＭのＥｕ−標識された抗−ＧＳＴ−抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＷａｌｌａｃ）、０．２％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、及び２０ｍＭのトリス−ボラート生理食塩水（ＴＢＳ）バッファーを含有する全容量４０μＬにて、黒色の平らな底部を有する３８４−ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）において、以下の様にして実施する：反応バッファーにおいて、１０ｕＬのＧＳＴ−ＭＤＭ２（６４０ｎｇ／ｍｌの作業用溶液）を各ウェルに添加。１０ｕＬの希釈した化合物（反応バッファーに１：５に希釈）を各ウェルに添加し、振揺して混合。反応バッファーにおいて、２０ｕＬのビオチン化されたｐ５３ペプチド（１８０ｎＭの作業用溶液）を各ウェルに添加し、振揺器で混合。３７℃で１時間インキュベート。２０ｕＬのストレプトアビジン−ＡＰＣ及びＥｕ−抗−ＧＳＴ抗体の混合物（６ｎＭのＥｕ−抗−ＧＳＴと６０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ作業用溶液）を、０．２％のＢＳＡを含有するＴＢＳバッファーに添加し、室温で３０分振揺させ、６６５及び６１５ｎｍでＴＲＦ−可能プレートリーダーを使用して読み取る（Ｖｉｃｔｏｒ  ５，  Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒＷａｌｌａｃ）。特定されない場合、試薬はＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏから購入した。
【０２６８】
ＩＣ５０：ｂｓａ：０．０２％として表される実施例化合物のいくつかの活性データは次の通りである：
0005647262.tif 000243
0005647262.tif 000244
0005647262.tif 000245
0005647262.tif 000246
0005647262.tif 000247
0005647262.tif 000248