(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の群から選択される化合物：
【化１】
0005417558.tif 000017
0005417558.tif 000018
又は、薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は：
0005417558.tif 000019
であるか、又は、薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は：
0005417558.tif 000020
であるか、又は、薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は：
0005417558.tif 000021
であるか、又は、薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は：
0005417558.tif 000022
であるか、又は、薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は：
0005417558.tif 000023
であるか、又は、薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は：
0005417558.tif 000024
であるか、又は、薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は：
0005417558.tif 000025
であるか、又は、薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は：
0005417558.tif 000026
であるか、又は、薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は：
0005417558.tif 000027
であるか、又は、薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は：
0005417558.tif 000028
であるか、又は、薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は：
0005417558.tif 000029
であるか、又は、薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１３】
下記の群から選択される化合物：
0005417558.tif 000030
又は、薬学的に許容されるそれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年６月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／８０５，０３０号及び２００６年６月２２日に出願された米国仮特許出願第６０，６０／８０５，６６４号の優先権の利益を請求する。これらは、全内容が参照により本明細書に取り込まれている。本発明は、置換８−［６−アミノ−３−ピリジル］キサンチン類及びＡ２Ｂアデノシン受容体（ＡＲｓ）の選択的拮抗剤である薬学的組成物に関する。これらの化合物及び組成物は、医薬品として有用である。
【背景技術】
【０００２】
アルキルキサンチンテオフィリン（下記）、弱い非選択性アデノシン拮抗剤（非特許文献
【化１】
0005417558.tif 000002
１を参照)は、喘息の処置に治療上有用である。しかしながら、その使用は、不眠症及び多尿などの不愉快な副作用を伴う。近年、喘息の軽減のために、気管支拡張剤としてテオフィリンの使用が、例えば、選択的β２−アドレナリン作動薬、副腎皮質ステロイド、最近では、ロイコトリエン拮抗剤などの他のクラスの薬物により、取って代わられてきた。このような化合物も制限がある。したがって、副作用の減少したテオフィリン様薬物の開発が今でも望まれている。
【０００３】
テオフィリン及びその密接に関連したアナログであるカフェインは、治療上有効な投与量で脳及び他の器官においてアデノシン受容体の局所調節剤として作用する内因性アデノシンを阻害することが判明してきた。アデノシンは、Ａ１／Ａ２Ａ／Ａ２Ｂ／Ａ３の４サブタイプのＧタンパク質結合アデノシン受容体（ＡＲｓ）を活性化する。エンプロフィリン（下記）は、Ａ２Ｂアデノシン受容体を
【化２】
0005417558.tif 000003
阻害すると報告されたキサンチンの別の例であり、喘息の治療に用いられている。ラノウエ（ＬａＮｏｕｅ）等は、選択的アデノシンＡ２Ｂ拮抗剤は、患者のインシュリン感受性の改善に有用であることを示した（特許文献１）。
【０００４】
治療的な濃度のテオフィリン又はエンプロフィリンは、ヒトＡ２Ｂ受容体を阻害すると報告されており、このサブタイプに選択的な拮抗剤は、抗喘息薬として使用できる可能性があると提案されている（非特許文献２，非特許文献３）。エンプロフィリンは、７μＭの報告されているＫｉ値をもち、ヒトＡ２ＢＡＲｓ（アデノシン受容体）への結合において幾分選択的である（非特許文献３、非特許文献４）。Ａ２ＢＡＲｓは、イヌ肥満細胞のＢＲ株などのある種の肥満細胞で発現し、急性Ｃａ２＋動員及び脱顆粒の引き金の役割を演ずるように思われている（非特許文献５、非特許文献６）。Ａ２Ｂ  ＡＲは、また、Ｃａ２＋動員の引き金となり、ヒトＨＭＣ−１肥満細胞に由来する遅延ＩＬ８放出に関与している。Ａ２Ｂ  ＡＲｓに伴う他の機能は、細胞増殖の調整、遺伝子発現である（非特許文献７）、内皮依存性血管拡張（非特許文献８）、及び腸管内上皮からの体液分泌（非特許文献９）である。Ａ２ＢＡＲｓを介して作用するアデノシンは、嚢胞性線維症輸送制御因子を発現する細胞における塩素イオン透過性を亢進すると報告されている（非特許文献１０）。
【０００５】
最近、リンデン（Ｌｉｎｄｅｎ）等（特許文献２）は、Ａ２Ｂ  アデノシン受容体（ＡＲｓ）の選択的拮抗剤である化合物と薬学的組成物の新しいグループを記載している。
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，０６０，４８１号
【特許文献２】米国特許第６，５４５，００２号
【非特許文献１】Ｌｉｎｄｅｎ，Ｊ．，等、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｎｅｓ編；  Ｇ．Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ、等１９９８、１−２０頁
【非特許文献２】Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖｅ，Ｉ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９７，４９，３８１−４０２．
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｖａ，Ａ．Ｓ．等，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９６，３９−２４３−２５２．
【非特許文献４】Ｌｉｎｄｅｎ，Ｊ．等，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，５６，７０５−７１３．
【非特許文献５】Ａｕｃｈａｍｐａｃｈ，Ｊ．Ａ．等、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，５２，８４６−８６０．
【非特許文献６】Ｆｏｒｓｙｔｈ、Ｐ．等、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．１９９９．４８、３０１−３０７．
【非特許文献７】Ｎｅａｒｙ，Ｊ．等，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９６．１９，１３−１８．
【非特許文献８】Ｍａｒｔｉｎ，Ｐ．Ｌ．等，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ．Ｅｘｐ．１９９３，２６５，２４８−２５３．
【非特許文献９】Ｓｔｒｏｈｍｅｉｅｒ，Ｇ．Ｒ．等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，２３８７−２３９４．
【非特許文献１０】Ｃｌａｎｃｙ，Ｊ．Ｐ．等，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９．２７６，Ｃ３６１−Ｃ３６９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
アデノシン受容体サブタイプ−選択的プローブは、A1、A2、及びA3ARｓに使用できるにもかかわらず、A2Bの選択的拮抗剤は、ほんのわずかしか知られていない。それゆえ、選択的Ａ２Ｂ受容体拮抗剤である化合物の継続的に求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、Ａ２Ｂアデノシン受容体拮抗剤として働く、置換８−［６−アミノ−３−ピリジル]キサンチン類、又は立体異性体、又は薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
本発明は、薬学的に許容できる賦形剤と併用される本発明の化合物又は、その立体異性体、又は薬学的に許容できるその塩を含む薬学的組成物を提供する。
【００１０】
加えて、本発明は、ヒトなどの哺乳類における病状又は症候を治療する治療方法の提供において、例えば、アデノシンＡ２Ｂ受容体の過剰活性などの活性が、病状の１つまたはそれ以上に関係しており、その拮抗剤（即ち、阻害剤）が、このような症状を改善することが望まれている。したがって、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、その立体異性体、又は薬学的に許容できるそれらの塩を治療上有効量、投与するステップを含む疾病の治療方法を提供するものであり、前記疾病が、喘息、アレルギ、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎）、自己免疫疾患（例えば、狼瘡）、下痢、インシュリン抵抗性、糖尿病（例えば、I型、II型）、虚血／再灌流傷害を伴う肥満細胞の脱顆粒の防止、心臓発作、腫瘍組織又は糖尿病性網膜症の血管新生阻害、又は高圧酸素療法誘導網膜症から選択されるものである。
【００１１】
本発明は、医学療法に使用する本発明の新規化合物を提供する。
【００１２】
本発明は、また、哺乳類における、有害なＡ２Ｂ受容体活性化または活性に関連する病状又は症候の治療用医薬の製造のための本発明の新規化合物の使用を提供する。
【００１３】
本発明は、また、トリチウム、放射性ヨウ化物（例えば、結合試験用の１２５I、スペクトル画像解析用の１２３I）及び同類のものなどの放射性同位元素（放射性核種）を選択的に有する本発明の化合物が、当該受容体を含む標的Ａ２Ｂアデノシン受容体とインビボ又はインビトロで当該受容体に接触して結合するステップを含む方法を包含する。結合したＡ２Ｂアデノシン受容体部位を含む細胞膜は、アデノシン受容体サブタイプの試験化合物の選択性の測定に使用することができ、又は、当該薬剤が当該放射性リガンド及び受容体と接触させ、放射性リガンドの置換、及び／又は薬剤の結合の程度を測定することにより、Ａ２Ｂ受容体の介在を伴う疾病又は症状の治療のための潜在的な治療剤の同定のツールとなり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本願人らは、以下に示す置換８−［６−アミノ−3−ピリジル]キサンチン類が、有害なＡ２Ｂ受容体活性化または活性を伴う疾病又は症状の治療に有用であることを発見した。
【００１５】
本発明の態様によれば、以下から選択された化合物：
【化３】
0005417558.tif 000004
0005417558.tif 000005
0005417558.tif 000006
0005417558.tif 000007
0005417558.tif 000008
又は、それらの立体異性体、又は薬学的に許容されるそれらの塩が提供されている。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、（ａ）治療上有効量の上記化合物、（ｂ）薬学的に許容できる賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様では、哺乳類における病状又は症候を予防又は処置のための治療方法の提供において、アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性が関係しており、その作用の拮抗が望まれている治療又は予防方法において、治療上有効量の本発明の化合物を哺乳類へ投与するステップを含む。
【００１８】
本発明の別の態様では、少なくとも１つの本発明の化合物、又はそれらの立体異性体、又は薬学的に許容できるそれらの塩を治療上有効量投与するステップを含む疾病の治療方法が提供されており、その疾病は、喘息、アレルギ、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎）、自己免疫疾患（例えば、狼瘡）、下痢性疾患、インシュリン抵抗性、糖尿病、虚血／再灌流傷害を伴う肥満細胞の脱顆粒の防止、心臓発作、腫瘍組織又は糖尿病性網膜症の血管新生阻害、又は高圧酸素療法誘導網膜症から選択される。
【００１９】
本発明の別の態様では、医学療法において使用される本発明の化合物が提供される。
【００２０】
本発明の別の態様では、哺乳類の疾病の治療に有用な医薬の製造のための本発明の化合物の使用が提供される。
【００２１】
本発明の態様又は特徴は、全て、好ましいと特徴づけられているものであっても、好ましいとして特徴づけられていないものでも、本発明の他の態様または特徴と組み合わせることができ、この他の特徴も好ましいと特徴として付けられているものでも、好ましいとして特徴として特徴付けられていないものでもよいものと理解される。
【００２２】
当業者により理解されているように、本発明の化合物のイミダゾール環は、互変異性型又は互変異体として存在することがあり、したがって、それらは本発明の範囲内に含まれる。互変異体は、（Iａ）及び（Iｂ）で表わされる。
【化４】
0005417558.tif 000009
ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＺは、本明細書で定義されたものである。
【００２３】
例えば、１つの化合物を命名又は参照することにより、本出願の目的にとっては、対応する互変異性体が意図されていると理解される。
【００２４】
用語「含む」、「例えば」、「など」、それと同類のものは、例示として用いられており、本発明を限定するものではない。
【００２５】
不定冠詞「1つの（a” and “an”）」は、本出願で用いたときは、特許請求の範囲を含め、特に記載しな限り、「少なくとも１つの」又は「1又はそれ以上の」を意味する。
【００２６】
不斉中心をもつ化合物が存在し、光学活性体、及びラセミ体で単離され得ると当業者には自明である。ある種の化合物は多型を表すことがある。本発明は、本発明の化合物のあらゆるラセミ体、光学活性体、多型（形）、又は立体異性体、又はこれらの混合物を包含し、それらは、本明細書に記載した有用な特性を有し；光学活性体の調製方法、（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割により、光学活性体の出発材料からの合成により、キラル合成により、又はキラル固定相を用いたクロマトグラフィ分離により）、及び本明細書に記載の標準的な試験又はこの分野で公知の他の同様な試験を用いて治療効果を測定する方法は、この分野で公知であると考えられる。
【００２７】
ほ乳類及び患者は、典型的に医療ケアを行っている温血ほ乳類を含む（例えば、ヒト及び家畜）。ほ乳類の例としては、（ａ）ネコ、イヌ、ウマ、牛、及びヒト、及び（ｂ）ヒトを含む。
【００２８】
「治療」又は「処置」は、ほ乳類における疾病状態の治療を含み、以下：（ａ）特に、このようなほ乳類が、疾病状態に成りやすいが、まだ、そうであると診断されていないとき、疾病状態がほ乳類に発生することを予防、（ｂ）例えば、進行を阻止するなどの、疾病状態の阻止、（ｃ）例えば、所望の終点が来るまで疾病状態を退行させるなどの、疾病状態を緩和、（ｄ）疾病状態を排除、例えば、疾病状態の中断をもたらすか、及び／又は、その効果をもたらす。治療は、また疾病の症状の改善（例えば、痛み又は不快を減少させる）を含み、このような改善は、直接的に疾病に影響するか、又は影響しない（例えば、伝搬、発現など）。
【００２９】
「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩又は塩基性塩を形成することにより修飾される開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、限定されないが、アミンなどの無機（ｍｉｎｅｒａｌ）又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩；及びこれに類するもの、が含まれる。薬学的に許容できる塩は、従来の無毒の塩、又は無毒の無機又は有機酸などから形成される親化合物の第4級アンモニウム塩を含む。例えば、このような通常の無毒の塩は、限定されないが、１，２−エタンジスルホン酸、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（ｎａｐｓｙｌｉｃ）、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、及びトルエンスルホン酸に由来する酸を含む。
【００３０】
本発明の薬学的に許容できる塩は、通常の化学的方法により塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般には、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基型と化学両論的量の適当な塩基又は酸を水又は有機溶媒中で又は両者の混合液中で、反応させることにより調製することができ；一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水溶媒が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０、頁１４４５において公知であり、その開示は参照により本明細書に取り込まれている。
【００３１】
「治療上有効量」は、単独で又は組み合わせて、本明細書で挙げた適応指摘の措置に、投与されたときに、有効である本発明の化合物の量を含む。「治療上有効量」は、また望ましい措置に有効である特許請求の範囲で請求した化合物との併用量をも含む。化合物の併用は、好ましくは、相乗的な併用である。例えば、Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．ｖｏｌ．２２，ｐ．２７−５５（１９８４）に記載しているように、相乗は、併用で投与したときの化合物の効果が、単剤の投与したときの化合物の相加的効果よりも大きいときに起こる。一般には、相乗効果は、化合物の至適濃度以下で最も明白に示される。相乗作用は、個別の化合物と比べてたときの、より低い細胞毒性、効果の増強、又は併用の他の有利な効果という点であり得る。
【００３２】
ラジカル（遊離基）、置換基、及び範囲について掲げられた、特定の及び好ましい値は、例示のためのみであり；その他の定義された値やラジカル及び置換基についての定義された範囲を排除しない。
合成
【００３３】
本発明の化合物は、米国公開公報第２００５／００６５３４１号に記載されている方法により調製することができ、その出願内容は参照により本明細書に取り込まれている。
【００３４】
本発明の化合物は、また、Ｐ．Ｊ．Ｓｃａｍｍｅｌｌｓ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３７、２７０４−２７１２（１９９４）、に記載の方法により調製することができる。ジアミノ１，３−ジ置換ウラシルは、６−クロロニコチノイルクロライドとピリジン中で５℃でアシル化して、式（５ａ）の化合物を提供する。その結果得られたアミド（５ａ）は、水酸化ナトリウム水溶液中で還流して環化して、化合物Ａが提供される。６−クロロニコチニルクロライドは、６−ヒドロキシニコチン酸を塩化チオニル中で反応スキーム１に示した触媒としてＤＭＦを用いて還流することにより調製する。
【００３５】
化合物Ａは、臭化又はヨウ化アルキルでアルキル化して、式Ａ１の化合物を提供することができる。化合物Ａ又はＡ１は、１５０〜１６０℃の加圧チューブ中で置換アミンと反応させて、式Ｂ又はＢ１を得る。Ｒ４が水素である式Ｂ１の化合物は、アシルクロライドと反応して、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（Ｃ）である化合物を提供することができる。
【００３６】
【化５】
0005417558.tif 000010
【００３７】
以下の略を本明細書では用いた。
［１２５Ｉ］ＡＢＡ         ［１２５Ｉ］Ｎ６−（４−アミノベンジル）−アデノシン
１２５Ｉ−ＡＢＯＰＸ      １２５Ｉ−３−（４−アミノ−３−ヨウドベンジル）−
８−オキシアセテイト−１−プロピルキサンチン
ＡＲ                      アデノシン受容体
ＣＧＳ２１６８０          ２−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］エチル
−アミノ］−５Ｎ−Ｎ−エチルカルバモイルアデノシン
ＣＰＸ                    ８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン
ＤＭＥＭ                  ダルベッコ修正イーグル培地
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルフォキシド
ＥＤＴＡ                  エチレンジアミン四酢酸塩
ＨＥＫ細胞                ヒト胚性腎細胞
Ｋｉ                      平衡阻害定数
ＮＥＣＡ                  ５’−（Ｎ−エチルカルバモイル）アデノシン
Ｒ−ＰＩＡ                Ｒ−Ｎ６−フェニルイソプロピルアデノシン
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィ
ＺＭ２４１３８５          ４−（２−［７−アミノ−２−｛フリル｝｛１，２，４｝
トリアゾロ｛２，３−ａ｝｛１，３，５｝トリアジン−５
−イルアミノエチル］フェノール
【００３８】
本発明の化合物は、薬学的組成物として製剤化して、経口、又は静脈内、筋肉内、局所、吸入、又は皮下経路の非非経口的に選択された投与経路に適した様々な型でヒト患者等のほ乳類宿主に投与することができる。代表的な薬学的組成物は、「レミントン：
“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，編、２０ｔｈ版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  ＷｉＭｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ．」に開示されている。
【００３９】
したがって、本化合物は、例えば、経口で、不活性希釈剤、又は吸収可能な、食用キャリアなどの薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで、全身的に投与することができる。それらは、硬質又は軟質殻ゼラチンカプセルに封入する錠剤に圧縮するか、又は、患者の食事の食物中に直接取り入れることができる。経口治療剤投与において、活性化合物は、１又はそれ以上の賦形剤と混合して、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、及びそのようなもの剤型で用いる。このような組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これら組成物および製剤の比率はもちろん様々であってよいが、便宜には所定の単位投与形の重量の約２〜約６０％の間であり得る。このような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量レベルで得られるようなものである。
【００４０】
錠剤、トローチ剤、ピル、カプセル剤などは、次のようなもの：トラガントゴム、アカシア、コーンスターチ、ポテトスターチなどの結合剤；第二リン酸カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、それと同等物などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤；及びシュクロース、フラクトース、ラクトース、又はアスパルテームなどの甘味料、又はペパーミント、冬緑樹の油、又はチェリフレーバなどの香味料を含んでいてもよい。単位剤型がカプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて、植物油又はポリエチレングリコールなどの液体キャリアを含めることができる。様々な他の材料が、コーティング、又は、固形単位剤型の物理的な型を修正するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、又はカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラック又は糖及びそれと同等物で被覆することができる。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてシュクロース、又はフラクトースを、保存剤としてメチル又はプロピルパラベンを、チェリー又はオレンジフレーバなどの着色料及び香味料を含むことができる。もちろん、単位剤型の調製に用いるあらゆる材料は、薬学的に許容可能であり、用いられる量において実質的に無毒であるべきである。加えて、活性化合物は、持続放出製剤又は装具に取り込むことができる。
【００４１】
活性化合物は、点滴又は注射により静脈内又は腹腔内に投与することができる。活性化合物又はその塩の溶液は、水で、選択的に無毒の界面活性剤との混合で、調製することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物、及びオイルで調製することができる。保存及び使用の普通の条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含む。
【００４２】
注射又は点滴に適した薬学的剤型は、滅菌注射剤又は点滴溶液又は、選択的にリポソーム中にカプセル化された分散剤の即時調製に適した活性成分を含む滅菌水溶液、又は、分散液又は滅菌散剤を含むことができる。全ての場合で、最終的な剤型は、製造と保存の条件下で、滅菌され、流動体で、安定であるべきである。液体キャリア又はヴィークルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、及びその同等物）、植物油、無毒のグリセリールエステル、及びそれらの適当な混合物を含む溶媒又は液体分散メディウムであり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散剤の場合には必要とされる粒子サイズの維持により、又は界面活性剤の使用により維持される。微生物作用は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、及びそれと同等物などの様々な抗菌剤や抗黴剤により阻止することができる。多くの場合、糖、緩衝剤又は塩化ナトリウムなどの等張化剤を含むことが好ましい。注射可能な組成物の吸収を遅らせるには、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収遅延剤を組成物中に用いることもできる。
【００４３】
滅菌注射溶液は、必要量の活性化合物を上記の列挙した様々なその他の成分とともに適当な溶媒中に取り込むことにより調製し、必要に応じて濾過滅菌をする。滅菌注射剤の調製用の滅菌散剤の場合は、好ましい製剤化方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、それにより、所望の成分を予め滅菌−濾過した溶液中に付加して活性成分の散剤を得る。  
【００４４】
局所投与にとっては、本化合物は、純粋な形で塗布することができる、即ち、それらが液体のときである。しかしながら、一般的には、固体又は液体である皮膚科学的に許容し得るキャリアと組み合わせた組成物又は製剤として皮膚に投与することが望ましい。
【００４５】
有用な固体キャリアは、タルク、粘土、微晶質セルロース、シリカ、アルミナ及びそのようなものなどの微細に分割された固体を含む。有用な液体キャリアは、水、アルコール、又はグリコール又は水−アルコール／グリコ−ル混合物を含み、本化合物は、場合により、無毒の界面活性剤の助けを伴って、有効量で溶解又は分散することができ。芳香剤及び追加の抗微生物剤などの補助剤を所与の使用のための特性に合わせて添加することができる。その結果得られた液体組成物は、吸収したパッド（ｐａｄ）、含浸した絆創膏、及び他の包帯剤又はポンプ型又はエアロゾールスプレイを用いて患部上に噴霧することで適用できる。
【００４６】
合成ポリマ、脂肪酸、脂肪酸塩とエステル、脂肪アルコール、修飾セルロース、又は修飾無機物質などの増粘剤は、使用者の皮膚に直接塗布するために、塗布できるペースト、ゲル、軟膏、石けん、及び同様なものを形成する液体キャリアと共に用いることができる。
【００４７】
本発明の化合物を皮膚へ送達するのに使用できる有用な皮膚科学的組成物は、当業者に公知である；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔ等（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈ等（米国特許第４，５５９，１５７号）及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。本発明の化合物の有用な投与量は、インビトロ活性、及び動物モデルでのインビボ活性を比較することにより決定することができる。マウスや他の動物における有効な用量をヒトへ推定する方法は、当業者に公知であり；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【００４８】
一般的には、ローションなどの液体組成物中での本発明の化合物の濃度は、（ａ）約０．１〜２５ｗｔ％及び（ｂ）約０．５〜１０ｗｔ％であろう。ゲル又は散剤などの半固体又は固体組成物における濃度は、（ａ）約０．１〜５ｗｔ％及び（ｂ）約０．５〜２．５ｗｔ％である。
【００４９】
治療用に必要とされる、化合物、又は活性塩、又はその誘導体の量は、具体的な化合物又は選択した塩のみならず、投与経路、治療される症状の本質、患者の年齢と症状、により変動するであろうし、最終的には担当の内科医又は臨床家の判断であろう。一般的には、しかしながら、適当な用量は、（ａ）約１．０〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、（ｂ）約１０〜７５ｍｇ／ｋｇ体重／日、及び（ｃ）約５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。
【００５０】
化合物は、通常、単位剤型；例えば、単位剤型あたりの活性成分が、（ａ）約４〜４００ｍｇ、（ｂ）約１０〜２００ｍｇ、及び（ｃ）約２０〜１００ｍｇ、を含む錠剤、カプセル剤などで投与する。
【００５１】
理想的には、活性成分は、（ａ）約０．０２〜２０μＭ、（ｂ）約０．１〜１０μＭ、及び（ｃ）約０．５〜５μＭの活性化合物の最大血漿中濃度を達成するように投与をすべきである。このような濃度は、例えば、０．００５〜０．５％溶液の活性成分を静脈内注射するか、又は約４〜４００ｍｇの活性成分を含むボーラスとして経口投与により達成される。
【００５２】
本発明の化合物は、吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）、吹き入れ器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）、噴霧器（ａｔｏｍｉｚｅｒ）、圧縮パック、又は他のエアロゾールスプレイを送達する他の手段により吸入により投与することができる。圧縮パックは、二酸化炭素又は他の適当なガスなどの適当な噴霧剤を含み得る。圧縮エアロゾールの場合は、用量単位は、計量した量を送達する値を設けることで決定することができる。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）、吹き入れ器（ｉｎｓｕｆfｌａｔｏｒ）、噴霧器（ａｔｏｍｉｚｅｒ）は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １６（１９８０）  ｏｒ  １８（１９９０）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．などの薬学的参考書に十分に記載されている。
【００５３】
希望する用量は、通常は、単回投与量を、又は一日あたり、2、３、4回又はそれ以上のサブ用量などの適当な間隔で分割投与量として提示できる。サブ用量それ自体は、吹き入れ器からの複数の吸入、又は眼への複数滴の適用などの、緩く間隔をおいた別個の数多くの投与などにさらに分割できる。
【００５４】
明細書で挙げられた全ての特許、特許出願、書物及び文献は、それらの全内容が参照により本明細書に取り込まれている。何らかの不一致がある場合には、そこに記載されているあらゆる定義をも含めて、本出願の開示が優先する。
【００５５】
本発明は、様々な具体的な、好ましい態様や技術に関して記載している。しかしながら、多くの改変や改良は、本発明の精神と範囲の中にありながらなされるものであると理解するべきである。
実施例
【００５６】
薬理学
【００５７】
Ａ２Ｂアデノシン受容体拮抗剤として作用する本発明の化合物の能力を当業者に公知の薬理学的モデル又は以下に記載した試験方法を用いて測定することができる。
【００５８】
ラットＡ２Ｂアデノシン受容体ｃＤＮＡは、Ｒｏｂｅｖａ，Ａ．等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１．５４５−５５５（１９９６）に記載の技術を用いて、発現プラスミド、ｐＤｏｕｂｌｅＴｒｏｕｂｌｅにサブクローニングした。そのプラスミドは、コンピテントＪＭ１０９細胞で増殖し、プラスミドＤＮＡを、Ｗｉｚａｒｄ  Ｍｅｇａｐｒｅｐカラム（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いて単離した。Ａ２Ｂアデノシン受容体は、Ｆｅｉｇｎｅｒ，  Ｐ．  Ｌ．らによる、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ．  ８４，  ７４１３−７４１７（１９８７）に記載のリポフェクチン法によりＨＥＫ−２９３細胞に、導し入た。
【００５９】
細胞培養
【００６０】
導入されたＨＥＫ細胞は、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２湿気のある環境下で培養した。 ０．６ｍｇ／ｍｌＧ４１８中で細胞増殖によりコロニーを選択した。導入細胞は、ハム（Ｈａｍｓ）Ｆ１２栄養混合物（１／１）、１０％新生仔牛血清、２ｍＭグルタミン、５０ＩＵ／ｍｌペニシリン、５０ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン、０．２ｍｇ／ｍｌゲネチシン（Ｇ４１８、べーリンガマンハイム）を補充したＤＭＥＭで維持した。細胞は、１０ｃｍ径の円形プレートで培養し、コンフルエントになったとき継代（サブカルチャー）した（約７２時間後）。
【００６１】
放射性リガンド結合試験
【００６２】
Ａ２Ｂアデノシン受容体において：  コンフルエントＨＥＫ−Ａ２Ｂ細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、プロテアーゼ阻害剤（ベンズアミジン１０μｇ／ｍｌ、フェニルメタンスルフォニルフルオライド１００μＭ、及びアプロチニン、ペプスタチン及びロイペプチンの各２μｇ／ｍｌ）を添加した氷冷緩衝液Ａ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で洗浄した。細胞は、ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ）で２０秒間ホモジナイズし、３００００ｘｇで遠心し、ペレットを２回ＨＥ緩衝液（１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４、プロテアーゼ阻害剤含有）で洗浄した。最終段階のペレットは、１０％シュクロースを補填したＨＥ緩衝液に再懸濁させ、−８０℃で一定量の分けたものを凍結した。結合試験では、膜を解凍し、ＨＥで５〜１０倍に希釈して最終タンパク濃度約１ｍｇ／ｍｌになるようにした。タンパク質濃度を測定するために、膜と牛血清アルブミン標本を０．２％ＮａＯＨ／０．０１％ＳＤＳに溶解させ、フルオレサミン蛍光（Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｃ．Ｐ．等、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．８５．５７２−５８０（１９７８）を用いてタンパク質を測定した。
【００６３】
ラットＡ２Ｂアデノシン受容体飽和結合試験は、［３Ｈ］ＺＭ２１４，３８５（１７Ｃｉ／ｍｏｌ、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ，Ｂｒｉｓｔｏｌ  ＵＫ）（Ｊｉ，Ｘ．等，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｄｉｓｃｏｖ．１６，２１６−２２６（１９９９）又は１２５Ｉ−ＡＢＯＰＸ（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いて行った。１２５Ｉ−ＡＢＯＰＸを調製するために、メタノール／１ｍＭ  ＮａＯＨ（２０：１）中の１ｍＭ  ＡＢＯＰＸ１０μｌを、ｐＨ７．３の１００ｍＭリン酸緩衝液５０μｌに添加した。  １又は２ｍＣｉのＮａ１２５Ｉを添加し、次いで、水に溶かしたクロラミンＴ１ｍｇ／ｍｌの１０μｌを添加した。インキュべーション後、室温に２０分間おき、水に溶かした１０ｍｇ／ｍｌのＮａ−メタ重亜硫酸塩の５０μｌを添加し、反応液を急冷した。反応混液をＣ１８ＨＰＬＣカラムにかけ、メタノールと５ｍＭリン酸塩ｐＨ６．０の混液で溶出した。３５％メタノールで５分間溶出後、メタノール濃度を15分以上かけて１００％まで傾斜上昇させた。未反応のＡＢＯＰＸを１１〜１２分で溶出し；１２５Ｉ−ＡＢＯＰＸを１８〜１９分で当初の１２５Ｉに対して５０〜６０％の収量で溶出した。
【００６４】
平衡結合試験では、１２７Ｉ／１２５Ｉ−ＡＢＯＰＸは、１０〜２０／Ｉであった。１Ｕ／ｍｌのアデノシンデアミナーゼと５ｍＭｇＣｌ２を補充した０．１ｍｌＨＥ緩衝液全量中で２０〜２５μｇの膜タンパク質を用いて、放射性リガンド結合試験は、３回（トリプリケイト）で行った。インキュベーション時間は、２１℃で3時間であった。非特異的結合は、１００μＭ  ＮＥＣＡ存在下で測定した。競合試験は、０．６ｎＭ１２５Ｉ−ＡＢＯＰＸを用いて行った。膜は、ウオットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃ濾紙上でブランデルセルハーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ  ｃｅｌｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて濾過し、氷冷緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で１５〜２０秒間以上3回洗浄した。ＢｍａｘとＫＤ値を単一部位結合モデルについてマルカード（Ｍａｒｑｕａｒｄｔ’ｓ）の非線形最少二乗補間法により求めた（Ｍａｒｑｕａｒｄｔ，Ｄ．Ｍ．，Ｊ．Ｓｏｃ．Ｉｎｄｕｓｔ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．，１１，４３１−４４１．２１（１９６３））。様々な化合物のＫｉ値は、上述のＩＣ５０値から得た（Ｌｉｎｄｅｎ、Ｊ．ｍＪ．Ｃｙｃｌ．Ｎｕｃｌ．Ｒｅｓ．，８，１６３−１７２（１９８２）。反復した実験のデータを平均値±ＳＥＭとして表にした。
【００６５】
他のアデノシン受容体において：  ［３Ｈ］ＣＰＸ（Ｂｒｕｎｓ，Ｒ．Ｆ．等、Ｎａｕｎｖｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．．３３５．５９−６３、１９８７）、１２５Ｉ−ＺＭ２４１３８５及び１２５Ｉ−ＡＢＡの、組み替えラットＡ１、Ａ２Ａ、Ａ３、ＡＲｓの各々を発現するＨＥＫ−２９３細胞に由来する膜への放射性リガンド結合試験に用いた。［３Ｈ］Ｒ−Ｎ６−フェニルイソプロピルアデノシン、（［３Ｈ］Ｒ−ＰＩＡ，Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）のラット大脳皮質膜からのＡ１受容体への結合試験に用い（Ｓｃｈｗａｂｅ，Ｕ．等、Ｎａｕｎｖｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．．３１３．１７９−１８７、１９８０）と、［３Ｈ］ＣＧＳ  ２１６８０（Ｄｕｐｏｎｔ  ＮＥＮ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）のラット線条体膜のＡ２Ａ受容体への結合試験に（Ｊａｒｖｉｓ、Ｍ．Ｆ．等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．，２５１，８８８−８９３、１９８９）を用いて記載したように行った。脳膜を３０℃、３０分のプレインキュベーションにより調製する間、及び放射性リガンドとのインキュベイションする間、アデノシンデアミナーゼ（３ｕｎｉｔ／ｍｌ）の存在下で行った。全ての非放射性化合物は、最初ＤＭＳＯに溶かし、緩衝液で最終濃度に希釈し、最終濃度でＤＭＳＯ量は２％を超えることはなかった。ブランデル細胞採取器（Ｂｒａｎｄｅｌｌ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を用いてウオットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂ濾紙上への急速濾過により、キューベイションを停止させた。チューブを、３ｍｌの緩衝液で各々3回洗浄した。
【００６６】
３桁にわたって適宜調整した各化合物のＩＣ５０値について、少なくとも６つの異なる濃度の競合剤を用いた。「Ｇｒａｐｈ−ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ」、（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）により実行される非線形回帰法で求めたＩＣ５０値は、上述の見かけ上のＫｉ値に転換した、Ｌｉｎｄｅｎ，Ｊ．，Ｊ．Ｃｙｃｌ．Ｎｕｃｌ．Ｒｅｓ．，８：１６３−１７２（１９８２）。試験した化合物のヒル係数は、０．８〜１．１の範囲であった。
【００６７】
機能試験
【００６８】
１つのＴ７５フラスコでコンフルエントになったＨＥＫ−Ａ２Ｂ細胞をＣａ２＋及びＭｇ２＋フリーダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、次いで、細胞がはがれるまで、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋フリーの０．０５％トリプシン及び０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡでインキュべートし、た。細胞をＰＢＳ中で２５０ｘｇの遠心で2回洗浄し、１０ｍｌのＨＢＳＳ（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、０．９ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．４  ｍＭ  ＣａＣｌ２、３ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、０．６ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、０．４ｍＭ  ＫＨ３ＰＯ４、５．６  ｍＭ  グルコース及び１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４及びＣａ２＋−感受性蛍光色素インド−１−ＡＭ（５μＭ））で、３７°Ｃ６０分間再懸濁した。細胞は、1回洗浄し、１Ｕ／ｍｌのアデノシンデアミナーゼを含み、色素を含まない２５ｍｌＨＢＳＳで再懸濁し、室温で維持した。ＤＭＳＯ又はヴィークル中１００倍濃度で保存液として調整したアデノシン受容体拮抗剤を細胞に添加し、３７℃浴槽に２分間、移した。次いで、細胞（２ｍｌ中に１００万個）を、分光光度計 （Ａｍｉｎｃｏ  ＳＬＭ  ８０００、ＳＭＬｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｕｒｂａｎａ  ＩＬ）内で３７℃で維持している攪拌されているキュベットに移した。 インド−１フルオレセンス の４００及び４８５nｍ（励起３３２ｎｍ）で得た比率を４ｎｍ幅のスリットを用いて記録した。ＮＥＣＡを１００秒間の平衡期間後に添加した。  
【００６９】
サイクリックＡＭＰの蓄積
【００７０】
サイクリックＡＭＰの生成は、ＤＭＥＭ／ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３７℃）で行った。各ウエル中の細胞をＤＭＥＭ／ＨＥＰＥＳ緩衝液で2回洗浄し、次いで、１００μｌのアデノシンデアミナーゼ（最終濃度１０ＩＵ／ｍｌ）及び１００μｌのロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）とシロスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）を添加し、次いで５０μｌの試験化合物（適当な濃度）又は緩衝液を添加した。１５分後、３７℃でのインキュベイションをメディウム除去分と２００μｌの０．１ＭＨＣｌの添加により停止させた。酸抽出物を定量まで−２０℃で保存した。サイクリックＡＭＰの量は、ｃＡＭＰ結合タンパク質（ＰＫＡ）を用い［ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗｅｎｄｅｎ等、１９９５］、以下の一部修正した手順により測定した。測定用緩衝液は、１５０ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４／１０ｍＭ  ＥＤＴＡ／０．２％ＢＳＡ  ＦＶ、ｐＨ７．５である。サンプル（２０ｍｌ）は、０℃で９０分間インキュベイションした。インキュベイション液は、ブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌｌ）Ｍ−２４細胞採取器を用いてＧＦ／Ｃガラスマイクロフィルタ上に濾過した。濾紙は、さらに２ｍｌの１５０ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４／１０ｍＭＥＤＴＡ）ｐＨ７．５、４℃）で4回洗浄した。打ち抜いた濾紙を液体シンチレーション用乳剤（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ  Ｓａｆｅ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｆｌｕｉｄ）中に2時間抽出した後、計測した。
【００７１】
本発明の代表的化合物は、上記の親和性試験で活性を示した。
【００７２】
合成及び特性（物性）
【化６】
0005417558.tif 000011
【００７３】
プロトン核磁気共鳴スペクトル測定をＶａｒｉａｎ３００ＭＨｚスペクトロメータを用いて行い、スペクトルをＤＭＳＯ−ｄ６中でとった。注記しなければ、ケミカルシフトは、ＤＭＳＯ（２．５ｐｐｍ）の相対ｐｐｍからの低磁場ｐｐｍとして表した。エレクトロ−スプレイ−イオン化（ＥＳＩ）マススペクトロメトリをＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｎｇａｎ  ＬＣＱマススペクトロメータを用いて行った。
【００７４】
ＴＬＣ（シリカゲル６０  Ｆ２５４、０．２５ｍｍ、アルミニウム基盤のＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ, Gｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）を用い、及びＶａｒｉａｎＣ１８  ５ミクロン分析カラム（４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ）を直線勾配溶媒系でのＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）、流速１ｍｌ／分を用いて判断したところ、全てのキサンチン誘導体は、均一であった。用いた溶媒系は、メタノール（０．１％ギ酸）：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）であった。３００ｎｍと２５４ｎｍでのＵＶ吸収によりピークを検出した。ＮＭＲとマススペクトルは、指定された構造と一致した。
【００７５】
塩素置換ピリジル化合物Ａの一般的な調製方法
【００７６】
６−ヒドロキシニコチン酸（１．４４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）から調製したＣＨ２Ｃｌ２中の６−クロロニコチノイルクロライドを、５℃で維持している乾燥ピリジン（８．２ｍｌ）中の５，６−ジアミノ−１，３−ジ置換ウラシル（８ｍｍｏｌ）溶液へ滴下により添加した。反応液を室温に温め、さらに３時間攪拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加えて急冷させた。溶媒を蒸発させ、暗色のオイルが得られた。そのオイルを２時間２ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）で還流した。冷却後、ｐＨを注意しながら濃塩酸で７に調整した。固形物が形成され、集めて水（２０ｍｌ）、エーテル（２０ｍｌ）及びクロロホルム（２０ｍｌ）で洗浄し、純白でない固体を得た。産物は、さらに精製をしないで、次のステップに用いた。
【化７】
0005417558.tif 000012
【００７７】
１Ａ：１，３−ジプロピル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン：
【００７８】
1H NMR (DMSO, d6):  d 0.89(m, 6H), 1.59(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.88(t, 2H, J=7.2Hz), 4.00(t, 2H, J=7.2Hz), 7.68(d, 1H, J=8.4Hz), 8.50(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4Hz), 9.07(d, 1H, J=2.4Hz).
【００７９】
MS:  m/z 348 (M+H)+
【００８０】
２Ａ：１−シクロプロピル−３−プロピル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン：
【００８１】
1H NMR (DMSO, d6):  d 0.72(m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.8Hz), 1.03(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.63(m, 1H), 3.98(t, 2H, J=7.8Hz), 7.68(d, 1H, J=8.4Hz), 8.46(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4Hz), 9.07(d, 1H, J=2.4 Hz).
【００８２】
MS:  m/z 346 (M+H)+.
【００８３】
３Ａ：  １，３−ジアリル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン：
【００８４】
1H NMR (DMSO, d6):  4.56(d, 2H, J=5.1Hz), 4.70(d, 2H, J=5.1Hz), 5.15 (m, 4H), 5.98(m, 2H), 7.74(d, 1H, J=8.4Hz), 8.50(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4Hz), 9.12(d, 1H, J=2.4 Hz).
【００８５】
MS:  m/z 344 (M+H)+.
【００８６】
アミノ置換ピリジル化合物Ｂの調製の一般的な方法
【００８７】
化合物Ａ（４０ｍｇ）と対応する置換アミン（０．５ｍｌ又は０．５ｇ）を圧力管に入れた（アミンが固体のときは、エタノール４ｍｌを溶媒として添加した。）。圧力管に、アルゴンガスを流し、封印して１６０℃で４８〜６０時間攪拌した。冷却後、エーテル（１０ｍｌ）を添加した。得られた固体を集めて、シリカゲルカラム又は分取ＴＬＣにて精製した（溶媒Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ＝２０：１から１０：１又は溶媒Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２：    ＭｅＯＨ：  ＴＥＡ＝２０：１：０．１から４：１：０．１）。
【化８】
0005417558.tif 000013
0005417558.tif 000014
【００８８】
１Ｂ：１−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−メチルアミノ−３−ピリジル］キサンチン：
【００８９】
1H NMR (DMSO, d6):  0.72(m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.5Hz), 1.03(m, 2H), 1.71(m,2H), 2.62 (m, 1H), 2.81(d, 3H, J=4.5Hz), 3.96(t, 2H, J=7.5Hz), 6.52(d, 1H, J=9.0Hz), 7.07(d, 1H, J=4.5 Hz), 8.01(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.73(d, 1H, J=2.4Hz).
【００９０】
MS:  m/z 341 (M+H)+.
【００９１】
２Ｂ：１，３−ジプロピル−８−［６−（２−メトキシエチル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン：
【００９２】
1H NMR (DMSO, d6):  d 0.93(m, 6H), 1.63(m, 2H), 1.78(m, 2H), 3.38(s, 3H), 3.53(s, 4H), 3.91(t, 2H, J=7.5Hz), 4.05(t, 2H, J=7.5Hz), 6.65(d, 1H, J=8.7Hz), 7.24(s(br), 1H), 8.06(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.71(d, 1H, J=2.4Hz).
【００９３】
MS:  m/z 387 (M+H)+.
【００９４】
３Ｂ：１−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（２−メトキシエチル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン:  
【００９５】
1H NMR (DMSO, d6):  0.74(m, 2H), 0.94(t, 3H, J=7.5Hz), 1.06(m, 2H), 1.75(m, 2H), 2.65(m, 1H), 3.32(s, 3H), 3.52(s, 4H), 4.00(t, 2H, J=7.5Hz), 6.64(d, 1H, J=8.7Hz), 7.23(s(br), 1H), 8.04(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.76(d, 1H, J=2.4Hz).
【００９６】
MS:  m/z 385 (M+H)+.
【００９７】
４Ｂ：  １，３−ジアリル−８−［６−（２−メトキシエチル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン：    
【００９８】
1H NMR (DMSO, d6):  3.32(s, 3H), 3.52(s, 4H), 4.55(d, 2H, J=5.1Hz), 4.68(d, 2H, J=5.1Hz), 5.15 (m, 4H), 5.95(m, 2H), 6.64(d, 1H, J=9.0Hz), 7.25(s(br), 1H), 8.05(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.77(d, 1H, J=2.4 Hz).
【００９９】
MS:  m/z 383 (M+H)+.
【０１００】
５Ｂ：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（２−モルフォリノエチル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン：
【０１０１】
1H NMR (DMSO, d6):  0.74(m, 2H), 0.94(t, 3H, J=7.5Hz), 1.06(m, 2H), 1.75(m, 2H), 2.46(t, 4H, J=4.5Hz), 2.52(m, 2H), 2.65(m, 1H), 3.46(m, 2H), 3.63(t, 4H. J=4.5Hz), 4.00(t, 2H, J=7.2Hz), 6.62(d, 1H, J=8.7Hz), 7.23(t, 1H, J=5.4Hz), 8.04(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.75(d, 1H, J=2.4Hz).
【０１０２】
MS:  m/z 440 (M+H)+.
【０１０３】
６Ｂ：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０１０４】
1H NMR (DMSO, d6):  0.74(m, 2H), 0.94(t, 3H, J=7.5Hz), 1.07(m, 2H), 1.44(m,2H), 1.57(m, 4H), 1.75(m, 2H), 2.51(m, 6H), 2.65(m, 1H), 3.48(m, 2H), 4.00(t, 2H, J=7.2Hz), 6.63(d, 1H, J=9.0Hz), 7.05(t, 1H), 8.05(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.76(d, 1H, J=2.4Hz).
【０１０５】
MS:  m/z 438 (M+H)+.
【０１０６】
７Ｂ：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン：    
【０１０７】
MS:  m/z 424 (M+H)+.
【０１０８】
アミド化合物（１〜３３）の調製の一般的な方法
【０１０９】
アミノ置換ピリジル化合物Ｂ（５０ｍｇ）をピリジン（２５ｍｇ）中に８０〜１００℃で溶解した。室温に冷却後、希望する酸塩化物（４〜６当量）を室温で添加した。混液を室温で２４〜６０時間攪拌した。反応液を氷で急冷し、溶媒を分離し、残渣はシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９６：４）により精製して、化合物１〜３６及び４６〜５１を６０〜８０％収率で得た。
【０１１０】
1:  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］−Ｎ−メチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０１１１】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％１０分間での傾斜勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％、保持時間＝９．７７分間。
【０１１２】
1H NMR (DMSO, d6):  0.72(m, 2H), 0.89(t, 3H, J=7.5Hz), 1.01(m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.62(m, 1H), 3.53(s, 3H), 3.96 (t, 2H, J=7.5Hz), 7.53(d , 1H, J=8.4Hz,), 7.88(d , 1H, J=8.4Hz,), 8.00(dd, 1H, J1=1.8 Hz, J2=7.8Hz), 8.38(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4 Hz), 8.70(s, 1H), 8.94(d, 1H, J=2.4 Hz)。
【０１１３】
MS:  m/z 514 (M+H)+.
【０１１４】
２：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］−Ｎ−アチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン:
【０１１５】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％〜９５％、１０分間での勾配、次いでＭｅＯＨ  ９５％．  保持時間＝１０．１３分間。
【０１１６】
1H NMR (DMSO, d6):  0.70(m, 2H), 0.88(t, 3H, J=7.5Hz), 1.02(m, 2H), 1.19(3H, J=7.2Hz), 1.69(m, 2H), 2.61(m, 1H), 3.95(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.08(q, 2H, J=7.5Hz), 7.46(d, 1H, J=8.7Hz), 7.85(d, 1H, J=8.1Hz), 7.96(dd, 1H, J1=8.1Hz, J2=2.1 Hz), 8.36(dd, 1H, J1=8.7Hz , J2=2.1Hz), 8.66(s, 1H), 8.96(d, 1H, J=2.1Hz).
【０１１７】
MS:  m/z 528 (M+H)+.
【０１１８】
３：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］−Ｎ−プロピルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン:
【０１１９】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％１０分間で勾配、次いでＭｅＯＨ  ９５％．
保持時間＝１０．８０分間。    
【０１２０】
1H NMR (DMSO, d6):  1H NMR (DMSO, d6):  ? 0.71(m, 2H), 0.91(m, 6H), 1.03(m, 2H), 1.57-1.73(m, 4H), 2.61(m, 1H), 3.92-4.04(m, 4H), 7.47(d, 1H, J=8.7Hz), 7.85(d, 1H, J=8.4Hz), 7.95(d, 1H, J=8.4Hz), 8.36(dd, 1H, J1=8.7 Hz, J2=2.4Hz), 8.66(s, 1H), 8.95(d, 1H, J=2.4 Hz).
【０１２１】
MS:  m/z 542 (M+H)+.
【０１２２】
４：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン:
【０１２３】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％。  保持時間＝１０．０８分間。    
【０１２４】
1H NMR (DMSO, d6):  1H NMR (DMSO, d6):  0.71(m, 2H), 0.88(t, 3H, J=7.5Hz), 1.05(m, 2H), 1.70(m, 2H), 2.62(m, 1H), 3.19(s, 3H), 3.62(t, 2H, J=5.4Hz), 3.96(t, 2H, J=7.5Hz), 4.21(t, 2H, J=5.4Hz), 7.47(d, 1H, J=8.7Hz), 7.87(d, 1H, J=8.1Hz), 7.96(d, 1H, J=8.1Hz), 8.34(dd, 1H, J1=8.7 Hz, J2=2.4Hz), 8.66(s, 1H), 8.95(d, 1H, J=2.4Hz).
【０１２５】
MS:  m/z 558 (M+H)+.
【０１２６】
５: １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−（６−フルオロニコニチノイル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０１２７】
ＨＰＬＣ条件:  ＭｅＯＨ４０％−９５％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．  保持時間＝９．３２分間．
【０１２８】
1H NMR (DMSO, d6):  0.74(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=7.5Hz), 1.06(m, 2H), 1.73(m, 2H), 2.65(m, 1H), 3.19(s, 3H), 3.64(t, 2H, J=5.7Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 4.22(t, 2H, J=5.7Hz), 7.18(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4Hz), 7.41(d, 1H, J=8.4Hz), 7.91(td, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4Hz), 8.18(d, 1H, J=2.4Hz), 8.36(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.1Hz), 8.76(d, 1H, J=2.1Hz).
【０１２９】
MS:  m/z 508 (M+H)+.
【０１３０】
６：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−ニコチノイル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０１３１】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ４０％−９５％１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ９５％．  保持時間＝８．５３分間
【０１３２】
MS:  m/z 490 (M+H)+.
【０１３３】
７：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−ニコチノイル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０１３４】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．  保持時間＝９．７７分間
【０１３５】
MS:  m/z 486 (M+H)+.
【０１３６】
８：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−ニコチノイル−Ｎ−（シクロプロピル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０１３７】
ＨＰＬＣ条件：  ＭｅＯＨ  ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．  保持時間＝８．６７分間．
【０１３８】
MS:  m/z 472 (M+H)+.
【０１３９】
９：１−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０１４０】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ９５％．  保持時間＝１０．７１分間。
【０１４１】
1H NMR (DMSO, d6):  0.19(m, 2H), 0.41(m, 2H), 0.72(m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.2Hz), 1.00-1.16(m, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.62(m, 1H), 3.96 (m, 4H), 7.47(d, 1H, J=8.4Hz), 7.86(d , 1H, J=8.1Hz,), 7.97(dd, 1H, J1=2.1 Hz, J2=8.1Hz), 8.36(dd, 1H, J1=2.1 Hz, J2=8.4Hz), 8.68(s, 1H), 8.98(d, 1H, J=2.1 Hz).
【０１４２】
MS:  m/z 554 (M+H)+.
【０１４３】
１０：１−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］−Ｎ−（テトラヒドロフラニルメチル）アミノ）−３−ピリジニル］キサンチン：
【０１４４】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ９５％．  保持時間＝１０．３１分間。
【０１４５】
1H NMR (DMSO, d6):  0.71(m, 2H), 0.88(t, 3H, J=7.5Hz), 1.02(m, 2H), 1.54-1.96(m, 6H), 2.61(m, 1H), 3.57(dt, 2H, J1=6.9Hz , J2=3.0Hz), 3.96(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.04-4.18(m, 3H), 7.48(d, 1H, J=8.4Hz), 7.85(d, 1H, J=8.4Hz), 7.95(dd, 1H, J1=8.4Hz, J2=2.4 Hz), 8.34(dd, 1H, J1=8.4Hz , J2=2.4Hz), 8.66(s, 1H), 8.93(d, 1H, J=2.4Hz).
【０１４６】
MS:  m/z 584 (M+H)+.
【０１４７】
１１：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−ニコチノイル−Ｎ−エチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０１４８】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ９５％．  保持時間＝８．９３分間。  
【０１４９】
1H NMR (DMSO, d6):  0.72(m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.2Hz), 1.04(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.2 Hz), 1.70 (m, 2H), 2.61(m, 1H), 3.95 (t, 2H, J=7.2Hz), 4.06(q, 2H, J=7.2Hz), 7.33(m, 2H), 7.80(dt , 1H, J1=1.5 Hz, J2=8.1Hz,), 8.31(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4Hz), 8.44(d, 1H, J=2.1), 8.53(dd, 1H, J1=2.1 Hz, J2=4.8Hz), 8.99(d, 1H, J=2.1 Hz).
【０１５０】
MS:  m/z 460 (M+H)+.
【０１５１】
１２：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−ニコチノイル−Ｎ−プロピルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン:
【０１５２】
1H NMR (DMSO, d6):  0.72(m, 2H), 0.88(t, 6H, J=7.5Hz), 1.02(m, 2H), 1.57-1.74 (m, 4H), 2.62(m, 1H), 3.97(m, 4H), 7.31(dd, 1H, J1=7.8Hz, J2=0.9Hz), 7.34(d, 1H, J=8.7Hz), 7.68(dt , 1H, J1=7.8 Hz, J2=1.8 Hz,), 8.30(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4Hz), 8.42(d, 1H, J=2.4Hz), 8.51(dd, 1H, J1=4.8 Hz, J2=1.5Hz), 8.99(d, 1H, J=2.4 Hz).
【０１５３】
ＨＰＬＣ条件：  ＭｅＯＨ  ４０％−９５％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ９５％：  
保持時間＝９．７分間。  
【０１５４】
MS:  m/z 474 (M+H)+.
【０１５５】
１３：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−［６−フルオロニコチノイル］−Ｎ−［シクロプロピルメチル］アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０１５６】
ＨＰＬＣ条件：  ＭｅＯＨ  ４０％−９５％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．  保持時間＝１０．０９分間。  
【０１５７】
1H NMR (DMSO, d6):  0.15(m, 2H), 0.39(m, 2H), 0.72(m, 2H), 0.89(t, 3H, J=7.5Hz), 1.00-1.20(m, 3H), 1.71(m, 2H), 2.63(m, 1H), 3.95(m, 4H), 7.13(dd, 1H, J1=8.4Hz, J2=2.1Hz), 7.37(d, 1H, J=8.4Hz), 7.88(m, 1H), 8.16(s,1H), 8.33(dd, 1H, J1=8.4Hz, J2=2.1Hz), 9.00(d, 1H, J=2.1Hz).
【０１５８】
MS:  m/z 504 (M+H)+.
【０１５９】
１４：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−［６−フルオロニコチノイル］−Ｎ−メチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０１６０】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ４０％−９５％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ９５％．  保持時間＝９．００分間。
【０１６１】
1H NMR (DMSO, d6):  0.72(m, 2H), 0.90(t, 3H, J=7.5Hz), 1.03(m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.63(m, 1H), 3.51(s, 3H), 3.97 (t, 2H, J=7.5Hz), 7.17(dd, 1H, J1=8.1 Hz, J2=2.1Hz), 7.45(d , 1H, J=8.4Hz,), 7.93(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.36(dd, 1H, J1=7.5 Hz, J2=2.1Hz), 8.99(s, 1H).
【０１６２】
MS:  m/z 464 (M+H)+.
【０１６３】
１５：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−ニコチノイル−Ｎ−アリルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０１６４】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ４０％−９５％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ９５％．  保持時間＝９．２８分間。
【０１６５】
1H NMR (DMSO, d6):  1H NMR (DMSO, d6):  ? 0.71(m, 2H), 0.88(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.03(m, 2H), 1.68(m, 2H), 2.61(m, 1H), 3.95(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.67(d, 2H, J=4.5Hz), 5.16(m, 2H), 5.92(m, 1H), 7.37(m, 2H), 7.73(d, 1H, J=7.8 Hz), 8.32(d, 1H, J=8.7Hz), 8.48(s, 1H), 8.54(, d, 1H, J=3.9Hz), 9.0(s, 1H).
【０１６６】
MS:  m/z 472 (M+H)+.
【０１６７】
１６：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］−Ｎ−アリルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン:
【０１６８】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ４０％−９５％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ９５％．  保持時間＝１０．３７分間。
【０１６９】
1H NMR (DMSO, d6):  1H NMR (DMSO, d6):  0.73(m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.03(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.66(m, 1H), 3.99(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.73(d, 2H, J=4.8Hz), 5.15-5.30(m, 2H), 5.91-6.00(m, 1H), 7.53(d, 2H, J=8.4Hz), 7.91(d, 1H, J=8.1Hz), 8.03(d, 1H, J=8.1Hz), 8.40(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.1Hz), 8.73(s, 1H), 8.95(d, 1H, J=2.1 Hz).
【０１７０】
MS:  m/z 540 (M+H)+.
【０１７１】
１７：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−ニコチノイル−Ｎ−（２−［ピペリジン−１−イル］エチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０１７２】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ４０％−９５％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ９５％．  保持時間＝４．９０分間。  
【０１７３】
MS:  m/z 543 (M+H)+.
【０１７４】
１８：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］−Ｎ−（２−［ピペリジン−１−イル］エチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０１７５】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ４０％−９５％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ９５％．  保持時間＝６．６３分間。
【０１７６】
MS:  m/z 611 (M+H)+.
【０１７７】
１９：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−ニコチノイル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０１７８】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ２０％−７０％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ７０％．  保持時間＝９．４４分間。
【０１７９】
MS:  m/z 545 (M+H)+.
【０１８０】
２０：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０１８１】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ４０％−９５％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ９５％．  保持時間＝６．３６分間。  
【０１８２】
1H NMR (DMSO, d6):  0.73(m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.5Hz), 1.05(m, 2H), 1.73(m, 2H), 2.36(m, 4H), 2.63(m, 3H), 3.39(m, 4H), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 4.20(t, 2H, J=6.0 Hz), 7.43(d, 1H, J=8.4Hz), 7.90(d, H, J=8.1Hz), 8.00(d, 1H, J=8.1Hz), 8.34(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4Hz), 8.70(s, 1H), 8.99(d, 1H, J=2.4Hz).
【０１８３】
MS:  m/z 613 (M+H)+.
【０１８４】
２１：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−［６−フルオロニコチノイル］−Ｎ−（２−［ピペリジン−１−イル］エチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０１８５】
ＨＰＬＣ条件：  ＭｅＯＨ  ２０％−５２％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ５２％．  
保持時間＝１３．９分間。
【０１８６】
1H NMR (DMSO, d6):  0.74(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=7.5Hz), 1.06(m, 2H), 1.45-1.84(m, 8H), 2.65(m, 1H), 2.99(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 4.45(m, 2H), 7.20(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4Hz), 7.43(d, 1H, J=8.4Hz), 7.97(dt, 1H, J1=8.1 Hz, J2=2.4Hz), 8.23(d, H, J=2.4 Hz), 8.35(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4Hz), 9.12(d, 1H, J=2.4Hz), 10.13(s, 1H).
【０１８７】
MS:  m/z 561 (M+H)+.
【０１８８】
２２：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−［６−フルオロニコチノイル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン:
【０１８９】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ２０％−７０％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ７０％．  
保持時間＝１０．１３分間。  
【０１９０】
1H NMR (DMSO, d6):  0.73(m, 2H), 0.89(t, 3H, J=7.5Hz), 1.03(m, 2H), 1.73(m, 2H), 2.34(m, 4H), 2.62(m, 3H), 3.39(m, 4H), 3.96(t, 2H, J=7.5Hz), 4.16(m, 2H), 7.14(dd, 1H, J1=8.7 Hz, J2=2.4Hz), 7.31(d, 1H, J=8.7Hz), 7.89(td, J1=8.4 Hz, J2=2.4Hz), 8.16(d, 1H, J=2.4Hz), 8.29(dd, 1H, J1=8.7 Hz, J2=2.4Hz), 9.00(s, 1H).
【０１９１】
MS:  m/z 563 (M+H)+.
【０１９２】
２３：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−ニコチノイル−Ｎ−（２−［ピロリジン−１−イル］エチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０１９３】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ４０％−９５％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ９５％．  保持時間＝４．６２分間。
【０１９４】
MS:  m/z 529 (M+H)+.
【０１９５】
２４：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］−Ｎ−（２−［ピロリジン−１−イル］エチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０１９６】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．  保持時間＝６．４３分間。
【０１９７】
MS:  m/z 597 (M+H)+.
【０１９８】
２５：    １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−［（Ｎ−ニコチノイル−Ｎ−［（チオフェン−２−イル）メチル］アミノ）］−３−ピリジル］キサンチン：
【０１９９】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．  保持時間＝１０．１０分間。
【０２００】
MS:  m/z 528 (M+H)+.
【０２０１】
２６：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］−Ｎ−イソ−ブチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０２０２】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ４０％−９５％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ９５％．  保持時間＝１１．０６分間。  
【０２０３】
1H NMR (DMSO, d6):  0.71(m, 2H), 0.88(m, 9H), 1.02(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.91(m, 1H), 2.61(m, 1H), 3.95(m, 4H), 7.48(d, 1H, J=8.4Hz), 7.83(d, 1H, J=8.4Hz), 7.92(d, 1H, J=8.1Hz), 8.35(dd, 1H, J1=8.4Hz , J2=2.1Hz), 8.64(s, 1H), 8.94(d, 1H, J=2.1Hz).
【０２０４】
MS:  m/z 556 (M+H)+.
【０２０５】
２７：  １，３−ジプロピル−８−［６−（Ｎ−ニコチノイル−Ｎ−（シクロプロピル、メチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０２０６】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．  保持時間＝１０．６３分間。
【０２０７】
1H NMR (DMSO, d6):  0.18(m, 2H), 0.42(m, 2H), 0.89(m, 6H), 1.15(m, 1H), 1.60(m, 2H), 1.74(m, 2H), 3.87(t, 2H, J=7.2Hz), 4.01(m, 4H), 7.34(m, 2H), 7.71(d, 1H, J=7.8Hz), 8.31-8.54(m, 3H), 8.69(s, 1H).
【０２０８】
MS:  m/z 488 (M+H)+.
【０２０９】
２８：  １，３−ジプロピル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０２１０】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ４０％−９５％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ９５％．  保持時間＝１１．４６分間。
【０２１１】
1H NMR (DMSO, d6):  0.18(m, 2H), 0.42(m, 2H), 0.89(m, 6H), 1.16(m, 1H), 1.60(m, 2H), 1.74(m, 2H), 3.87(t, 2H, J=7.2Hz), 4.01(m, 4H), 7.49(d, 1H, J=8.4Hz), 7.87(d, 1H, J=8.4Hz), 7.97(d, 1H, J=8.4Hz), 8.38(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4Hz), 8.69(s, 1H), 9.00(d, 1H, J=2.4Hz).
【０２１２】
MS:  m/z 556 (M+H)+.
【０２１３】
２９：  １，３−ジプロピル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコトノイル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン:
【０２１４】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．  保持時間＝１０．９１分間。
【０２１５】
1H NMR (DMSO, d6):  0.87(m, 6H), 1.60(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.19(s, 3H), 3.62(t, 3H, J=5.1Hz), 3.86(t, 2H, J=7.2Hz), 4.00(t, 2H, J=7.2Hz), 4.31(t, 2H, J=5.1Hz), 7.48(d, 1H, J=8.4Hz), 7.87(d, 1H, J=8.4Hz),), 7.96(d, 1H, J=8.4Hz), 8.36(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4Hz), 8.66(s, 1H), 8.95(d, 1H, J=2.4Hz).
【０２１６】
MS:  m/z 560 (M+H)+.
【０２１７】
３０：  １，３−ジプロピル−８−［６−（Ｎ−（６−フルオロニコチノイル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０２１８】
1H NMR (DMSO, d6):  0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.72 (m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.60(t, 2H, J=5.7Hz), 3.86(t, 2H, J=7.5Hz), 4.00 (t, 2H, J=7.5Hz), 4.19(t, 2H, J=5.7Hz), 7.14(dd, 1H, J1=8.7 Hz, J2=2.7Hz), 7.39(d , 1H, J=8.7Hz,), 7.88(dt, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.7Hz), 8.15(d, 1H, J=2.7Hz), 8.34(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4Hz), 8.99(d, 1H, J=2.4Hz).
【０２１９】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％：    保持時間＝１０．１８分間。  
【０２２０】
MS:  m/z 510 (M+H)+.
【０２２１】
３１：  １，３−ジアリル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０２２２】
1H NMR (DMSO, d6):  3.18(s, 3H), 3.60(t, 2H, J=5.4Hz), 4.21(t, 2H, J=5.4Hz), 4.50(d, 2H, J=4.5Hz), 4.64(d, 2H, J=4.5Hz), 5.02-5.15(m, 4H), 5.83-6.00(m, 2H), 7.48(d, 1H, J=8.7Hz), 7.86(d , 1H, J=8.4Hz,), 7.95(d, 1H, J=8.4Hz), 8.35(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4Hz), 8.67(d, 1H, J=1.5Hz), 8.95(d, 1H, J=2.4Hz).
【０２２３】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ４０％−９５％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ９５％：    保持時間＝９．８１分間。
【０２２４】
MS:  m/z 556 (M+H)+.
【０２２５】
３２：  １，３−ジアリル−８−［６−（Ｎ−［６−フルオロニコチノイル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０２２６】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ４０％−９５％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ９５％．  保持時間＝９．００分間。  
【０２２７】
MS:  m/z 506 (M+H)+.
【０２２８】
３３：  １，３−ジアリル−８−［６−（Ｎ−ニコチノイル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０２２９】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．  保持時間＝８．２８分間。
【０２３０】
MS:  m/z 488 (M+H)+.
【０２３１】
３４：  １，３−ジプロピル−８−［６−（Ｎ−ピペラジニル）−３−ピリジル］キサンチン：
【０２３２】
化合物３４は、ピペラジンとの縮合により化合物１Ａから形成できる。
【０２３３】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ２０％−７５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ７５％．  保持時間＝９．２４分間。  
【０２３４】
1H NMR (DMSO, d6):  0.87(q, 6H, J=7.5 Hz), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.78(t, 4H, J=4.5Hz), 3.52(t, 4H, J=4.5 Hz), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5 Hz), 6.88(d, 1H, J=9.0Hz), 8.13(dd, 1H, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz), 8.80(d, 1H, J=2.4Hz).
【０２３５】
MS:  m/z 398 (M+H)+.
【０２３６】
３５：  １，３−ジプロピル−８−［６−（Ｎ−（６−フルオロニコチノイル）−Ｎ−（メチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０２３７】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．  保持時間＝１０．０１分間。
【０２３８】
1H NMR (DMSO, d6):  1H NMR (DMSO, d6):  0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.50(s, 3H), 3.86(t, 2H, J=7.5Hz), 4.00(t, 2H, J=7.5Hz), 7.16(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4Hz), 7.45(d, 1H, J=8.7Hz), 7.92(dt, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4Hz), 8.19(d, 1H, J=2.4Hz), 8.36(dd, 1H, J1=8.7 Hz, J2=2.4Hz), 8.99(d, 1H, J=2.4Hz).
【０２３９】
MS: m/z 466 (M+H)+.
【０２４０】
３６：  １，３−ジプロピル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］−Ｎ−（エチル）アミノ）−３−ピリジル］キサンチン：
【０２４１】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．  保持時間＝１０．８７分間。
【０２４２】
1H NMR (DMSO, d6):  0.92(m, 6H), 1.24(t, 3H, J=6.9 Hz), 1.55-1.78(m, 4H), 3.90(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.03(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.12(q, 2H, J=6.9 Hz), 7.51(d, 1H, J=8.4Hz), 7.90(d, 1H, J=8.4Hz), 8.00(dd, 1H, J1=8.4Hz, J2=1.8Hz), 8.41(dd, 1H, J1=8.4Hz , J2=2.1Hz), 8.71(s, 1H), 9.01(d, 1H, J=1.8Hz).
【０２４３】
13C NMR (DMSO, d6): 10.95, 11.11, 13.10, 20.79, 20.78, 42.181, 43.12, 44.46, 108.22, 120.26, 120.45, 120.97, 122.87, 135.71, 136.06, 137.75, 146.44, 146.55, 147.00, 148.25, 149.03, 150.61, 154.08, 155.11, 166.48.
【０２４４】
MS: m/z 530 (M+H)+.
【化９】
0005417558.tif 000015
【０２４５】
尿素置換ピリジル化合物の調製の一般的な方法（３７〜４１）
【０２４６】
化合物Ｂ（５０ｍｇ）及び対応する置換イソシアネイト（３ｅｑ）が、圧力容器中に置かれ、乾燥ＴＨＦ（〜５〜１０ｍｌｓ）に溶解した。圧力容器は、窒素を流し、シールして８０℃で２４時間〜７２時間攪拌した。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、勾配シリカゲルクロマトグラフィ又は分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２４７】
３７：  １−（５−（１−シクロプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−１Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３−（３−メトキシフェニル）ウレア：
【０２４８】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．  保持時間＝１２．８０分間。      
【０２４９】
MS:  m/z 534 (M+H)+.
【０２５０】
３８：  １−（５−（１−シクロプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−１Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ウレア：
【０２５１】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．  保持時間＝１２．９４分間。
【０２５２】
1H NMR (DMSO, d6):  0.77 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.07 (d, 2H, J=6.3 Hz), 1.77(d, 2H, J=6.9 Hz), 2.67 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.65 (t, 2H, J=5.4 Hz), 4.03 (t, 2H, J=6.6 Hz), 4.23 (t, 2H, J=5.4 Hz), 6.91 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 8.47 (d, 1H, J=8.7 Hz), 9.14 (s, 1H), 11.20 (s, 1H).
【０２５３】
MS:  m/z 522 (M+H)+.
【０２５４】
３９：  １１−（５−（１−シクロプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−１Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ウレア：
【０２５５】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ４０％−９５％  １０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ９５％．  保持時間＝１３．２８分間。
【０２５６】
MS:  m/z 522 (M+H)+.
【０２５７】
４０：  ３−（３−クロロフェニル）−１−（５−（１−シクロプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−１Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）ウレア:
【０２５８】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．  保持時間＝１３．５５分間。  
【０２５９】
1H NMR (DMSO, d6):  0.77 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.07 (m, 2H), 1.77(q, 2H, J=7.2Hz), 2.67 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.65 (t, 2H, J=5.4Hz), 4.04 (t, 2H, J=6.3Hz), 4.22 (t, 2H, J=5.4Hz), 7.12 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 8.4Hz), 7.37 (t, 2H, J=8.1 Hz), 7.55 (q, 2H, J=9.0 Hz), 7.80 (t, 1H, J=2.1 Hz), 8.46 (dd, 1H, J1=2.7 Hz, J2=9.3Hz), 9.15 (d, 1H, J=2.4Hz), 11.14 (s, 1H).
【０２６０】
MS:  m/z 538 (M+H)+.
【０２６１】
４１：  １−（５−（１−シクロプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−１Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）ウレア:
【０２６２】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．  保持時間＝１３．３０分間。  
【０２６３】
1H NMR (DMSO, d6):  0.76 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.07 (q, 2H, J=7.2  Hz), 1.77(q, 2H, J=7.2 Hz), 2.67 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.65 (t, 2H, J=5.7 Hz), 4.04 (t, 2H, J=6.3 Hz), 4.31 (t, 2H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.59 (m, 3H), 7.84 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.47 (dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7 Hz), 9.15 (s, 1H), 11.14 (s, 1H).
【０２６４】
MS:  m/z 572 (M+H)+.
【化１０】
0005417558.tif 000016
【０２６５】
アミド置換ピリジル化合物４２〜４５の調製の一般的な方法：
【０２６６】
化合物Ｂ（５０ｍｇ）及び対応する無水物又は酸塩化物（＞１０ｅｑ）を圧力容器に置き、乾燥ピリジン（〜５〜１０ｍｌｓ）に溶解した。無水物反応では、ＤＭＡＰの触媒量を添加した。圧力容器には窒素ガスを流し、シールし、８０℃で２４〜７２時間攪拌した。冷却後、混液を真空下で濃縮し、勾配シリカゲルクロマトグラフィ又は分収ＨＰＬＣで精製した。
【０２６７】
４２：  Ｎ−（５−（１−シクロプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ゾオキソ−３−プロピル−１Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アセタミド：
【０２６８】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．  保持時間＝１２．８０分間。
【０２６９】
MS:  m/z 474 (M+H)+.
【０２７０】
４３：  Ｎ−［５−（１−シクロプロピル−２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド：
【０２７１】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、10分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．
保持時間＝１２．６３分間。  
【０２７２】
1H NMR (DMSO, d6):  0.72 (m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.5Hz), 1.02(m, 2H), 1.70(q, 2H, J=7.5Hz), 2.61 (m, 1H), 2.97(t, 2H, J=7.5Hz), 3.96(t, 2H, J=6.3Hz), 4.23(t, 2H, J=7.2Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.25 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 7.62(m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.18 (dd, 1H, J1=2.7 Hz, J2=8.7Hz), 9.03 (d, 1H, J=1.8Hz).
【０２７３】
MS:  m/z 535 (M+H)+.
【０２７４】
４４：  Ｎ−（５−（１−シクロプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−１Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド：
【０２７５】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、10分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．      保持時間＝１１．９５分間。
【０２７６】
1H NMR (DMSO, d6):  0.19 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 0.92 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.05 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.65 (m, 1H), 3.97 (m, 4H), 7.18 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.37 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.26 (dd, 1H, J1=2.7 Hz, J2=8.7 Hz), 9.07 (d, 1H, J=1.8 Hz).
【０２７７】
MS:  m/z 485 (M+H)+.
【０２７８】
４５： Ｎ−（５−（１−シクロプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−１Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピバリン酸アミド：
【０２７９】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、10分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．      保持時間＝９．８０分間。
【０２８０】
MS:  m/z 516 (M+H)+.
【０２８１】
４６：  １，３−ジプロピル−８−［６−（Ｎ−［６−フルオロニコチノイル］メチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン：  
【０２８２】
1H NMR (DMSO, d6):  1H NMR (DMSO, d6):  0.88(m, 6H),  1.57(m, 2H),  1.72(m, 2H),  3.50(s, 3H), 3.86(t, 2H, J=7.5Hz),  4.00(t, 2H, J=7.5Hz),  7.16(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4Hz),  7.45(d, 1H, J=8.7Hz),  7.92(dt, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4Hz),  8.19(d, 1H, J=2.4Hz),  8.36(dd, 1H, J1=8.7 Hz, J2=2.4Hz),  8.99(d, 1H, J=2.4Hz).
【０２８３】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ４０％−９５％、10分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．    保持時間＝１０．０１分間。  
【０２８４】
MS: m/z 466 (M+H)+.
【０２８５】
４７：  ３−ベンジル−１−（５−（２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）−１−（２−モルホリノエチル）ウレア
【０２８６】
1H NMR (DMSO, d6):  0.77(m, 2H),  0.95(t, 3H, J=7.5Hz), 1.08(m, 2H),  1.77(m, 2H),  2.45(m, 4H),  2.56(m, 2H), 2.65(m, 1H), 3.47(m, 4H),  4.03(t, 2H, J=7.5Hz), 4.15(t, 2H, J=6.0Hz), 4.46(d, 2H, J=6.0Hz), 7.30-7.40(m, 5H), 7.60(d, 1H, J=9.0Hz), 8.40(dd, 1H, J1=9.0Hz, J2=2.4 Hz), 9.02(d, 1H, J=2.4Hz), 9.45(t, 1H, J=5.4Hz).
【０２８７】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ２０％−７５％、10分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ７５％．      保持時間＝１０．３３分間。
【０２８８】
MS: m/z 573 (M+H)+.
【０２８９】
４８：  ３−ベンジル−１−（５−（１−シクロプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−１Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）ウレア
【０２９０】
1H NMR (DMSO, d6):  0.74(m, 2H),  0.95(t, 3H, J=7.5Hz), 1.08(m, 2H),  1.77(m, 2H), 2.67(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.59(t, 2H, J=5.7Hz),  4.03(t, 2H, J=7.5Hz), 4.19(t, 2H, J=5.7Hz), 4.46(t, 2H, J=5.7Hz), 7.26-7.40(m, 5H), 7.58(d, 1H, J=9.0Hz), 8.41(dd, 1H, J1=9.0 Hz, J2=2.4Hz), 9.02(d, 1H, J=2.4Hz), 9.18(t, 1H, J=5.7Hz).
【０２９１】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、10分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ  ９５％．  保持時間＝１１．３１分間。  
【０２９２】
MS: m/z 518 (M+H)+.
【０２９３】
４９：  １−（５−（１−シクロプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−１Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレア
【０２９４】
1H NMR (DMSO, d6):  0.77(m, 2H),  0.96(t, 3H, J=7.5Hz), 1.08(m, 2H),  1.79(m, 2H), 2.68(m, 1H), 3.33(s, 3H), 3.65(t, 2H, J=5.7Hz), 3.79(s, 3H), 4.04(t, 2H, J=7.5Hz), 4.24(t, 2H, J=5.7Hz), 6.94(dd, 2H, J1=6.9 Hz, J2=2.1Hz), 7.50(dd, 2H, J1=6.9 Hz, J2=2.1Hz), 7.57(d, 1H, J=9.0Hz), 8.44(dd, 1H, J1=9.0 Hz, J2=2.4Hz), 9.11(d, 1H, J=2.4Hz), 10.90(s, 1H).
【０２９５】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ  ４０％−９５％、10分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％．  保持時間＝１１．４７分間。
【０２９６】
MS: m/z 534 (M+H)+.
【０２９７】
５０：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（３−［３，４−ジフルオロフェニル］−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ウレイド）−３−ピリジル］キサンチン
【０２９８】
アセトン及び水中（１５ｍｌ）の１−アリル−１−[５（１−シクロプロピル−２，６−ジオキソ−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１H−プリン−８−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア（０．１０２ｇ、０．１９５６  ｍｍｏｌ）溶液に、四酸化オスミウム（０．０７８０ｍｇ、０．３０６８ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルフォリン−N−オキサイド（０．０４６ｍｇ、０．３９２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は２５℃で７２時間攪拌し、その時点で４０℃に加熱し、さらに反応液を４８時間攪拌した。生産物は、４３ｇのシリカゲルカラムを用いて、０〜８％までの連続したＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で精製した。画分は、濃縮し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、白色固体物を得た。
【０２９９】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、５分間、ＭｅＯＨ  ９５％．保持時間＝１１．９８分間。
【０３００】
MS: m/z 556 (M+H)+.
【０３０１】
５１：  １−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（３−［トリフルオロ−ｍ−トルイル］−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ウレイド）−３−ピリジル］キサンチン
【０３０２】
アセトン及び水（１５ｍｌ）中の１‐アリル‐１‐［５‐（１‐シクロプロピル‐２，６‐ジオキソ‐２，３，６，７‐テトラヒドロ‐１H‐プリン‐８‐イル）‐ピリジン‐２‐イル］‐３‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）ウレア（０．０９８ｇ、０．１７７０ｍｍｏｌ）に四酸化オスミウム（０．０５５ｇ、０．２１６３ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン−N−オキサイド（０．０３６ｇ、０．３０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は、２５℃で７２時間攪拌し、その時点で４０℃に加熱し、さらに反応液を４８時間攪拌した。生産物は、４３ｇのシリカゲルカラムを用いて、０〜８％までの連続したＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で精製した。画分は、濃縮し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、白色固体物を得た。
【０３０３】
ＨＰＬＣ条件：ＭｅＯＨ４０％−９５％、１０分間での勾配、次いで、ＭｅＯＨ９５％で５分間。  保持時間＝１３．２３分間。
【０３０４】
MS: m/z 588 (M+H)+.
【０３０５】
本発明の具体的な態様が、記載されているが、本発明の広い見地から逸脱することなく、当業者ならば、その変更と改変を行うことができることは自明であり、したがって、添付した特許請求の範囲は、その変更と改変の全てを本発明の精神と範囲内に含んでいる。