(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
−  アゴメラチン、即ち式（Ｉ）：
【化２】
0005525011.tif 000016
で示されるＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、及び
−  周囲温度で固体状である有機酸
を含むことを特徴とする、アゴメラチンの共結晶であって、
前記共結晶が、
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／パラ−ヒドロキシ安息香酸（２／１）、
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／パラ−ヒドロキシ安息香酸（１／２）、
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／クエン酸（１／１）
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／シュウ酸（２／１）Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／没食子酸（２／１）Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／マレイン酸（１／１）、
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／マロン酸（１／１）Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／グルタル酸（１／１）、
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／グリコール酸（１／１）、及び
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／ケトグルタル酸（１／１）
からなる群より選択されるアゴメラチンの共結晶。
【請求項２】
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／パラ−ヒドロキシ安息香酸（２／１）であり、銅の特性Ｘ線（λ＝１．５４１Å）を用いた測定においてブラッグ角２θ（°±０．２で表される）による、そのＸ線粉末回折ダイアグラム、１３．１６°、１４．９１°、１７．３７°、１８．３９°、１８．９３°、１９．０４°、１９．６５°、１９．９６°、２０．２５°、２１．４９°、２５．００°を特徴とする、請求項１に記載の共結晶。
【請求項３】
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／パラ−ヒドロキシ安息香酸（１／２）であり、銅の特性Ｘ線（λ＝１．５４１Å）を用いた測定においてブラッグ角２θ（°±０．２で表される）による、そのＸ線粉末回折ダイアグラム、９．５０°、１２．２８°、１４．００°、１５．７６°、１６．１８°、１６．６２°、１７．５６°、１８．１５°、１９．９６°、２１．００°、２１．３０°、２２．００°、２２．９７°、２３．５５°、２３．７６°、２４．４４°、２６．０９°、２６．８２°、２８．４２°、２８．７１°、２９．８５°を特徴とする、請求項１に記載の共結晶。
【請求項４】
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／クエン酸（１／１）であり、銅の特性Ｘ線（λ＝１．５４１Å）を用いた測定においてブラッグ角２θ（°±０．２で表される）による、そのＸ線粉末回折ダイアグラム、５．２１°、１２．２４°、１７．０７°、１９．３８°、２０．６９°、２１．９０°、２２．８１°、２７．３０°を特徴とする、請求項１に記載の共結晶。
【請求項５】
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／シュウ酸（２／１）であり、銅の特性Ｘ線（λ＝１．５４１Å）を用いた測定においてブラッグ角２θ（°±０．２で表される）による、そのＸ線粉末回折ダイアグラム、１２．４８°、１３．８０°、１４．０２°、１４．２２°、１５．３０°、１５．４３°、１７．６１°、１７．８２°、１９．６４°、１９．７７°、２１．５３°、２１．７２°、２１．７９°、２１．９７°、２４．９５°、２５．３９°、２７．３６°、２７．４７°、２９．２９°、２９．７７°を特徴とする、請求項１に記載の共結晶。
【請求項６】
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／没食子酸（２／１）であり、銅の特性Ｘ線（λ＝１．５４１Å）を用いた測定においてブラッグ角２θ（°±０．２で表される）による、そのＸ線粉末回折ダイアグラム、１４．４７°、１７．６８°、１９．８２°、２２．３３°、２３．９３°を特徴とする、請求項１に記載の共結晶。
【請求項７】
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／マレイン酸（１／１）であり、銅の特性Ｘ線（λ＝１．５４１Å）を用いた測定においてブラッグ角２θ（°±０．２で表される）による、そのＸ線粉末回折ダイアグラム、１１．３０°、１５．４０°、１７．２８°、２４．２９°を特徴とする、請求項１に記載の共結晶。
【請求項８】
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／マロン酸（１／１）であり、銅の特性Ｘ線（λ＝１．５４１Å）を用いた測定においてブラッグ角２θ（°±０．２で表される）による、そのＸ線粉末回折ダイアグラム、１０．４７°、１１．９５°、１４．７８°、１６．０５°、２２．３２°、２４．５０°、２５．０５°、２５．２４°、２７．３８°、２７．９１°を特徴とする、請求項１に記載の共結晶。
【請求項９】
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／グルタル酸（１／１）であり、銅の特性Ｘ線（λ＝１．５４１Å）を用いた測定においてブラッグ角２θ（°±０．２で表される）による、そのＸ線粉末回折ダイアグラム、９．５９°、１０．３５°、１１．９６°、２０．５７°、２１．６５°、２３．３４°を特徴とする、請求項１に記載の共結晶。
【請求項１０】
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／グリコール酸（１／１）であり、銅の特性Ｘ線（λ＝１．５４１Å）を用いた測定においてブラッグ角２θ（°±０．２で表される）による、そのＸ線粉末回折ダイアグラム、１０．２９°、１４．１１°、１４．２３°、１７．９８°、１８．８３°、１９．５１°、２０．６１°、２３．９６°、２４．３９°、２６．４４°、２８．１１°、２９．５２°を特徴とする、請求項１に記載の共結晶。
【請求項１１】
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド／ケトグルタル酸（１／１）であり、銅の特性Ｘ線（λ＝１．５４１Å）を用いた測定においてブラッグ角２θ（°±０．２で表される）による、そのＸ線粉末回折ダイアグラム、１５．３６°、１６．３４°、１６．５４°、１９．２４°、２３．５７°、２３．９０°、２４．４１°を特徴とする、請求項１に記載の共結晶。
【請求項１２】
請求項１〜１１の一項に記載の共結晶を得るための方法であって、
−  二つの成分を、有機溶媒中で、所望の割合（１当量のアゴメラチン当たり０．２５〜４モル当量の有機酸）で混合する；
−  得られた溶液を、撹拌し、そして場合により、選択した溶媒の沸点を超えない温度で加熱する；
−  混合物を撹拌しながら冷却し、そして共結晶を自然に沈殿させるか、又は第二の溶媒に溶かした後に沈殿させる；
−  得られた沈殿物を、濾過し、そして乾燥させる、
ことを特徴とする方法。
【請求項１３】
二つの成分を同時粉砕することを特徴とする、請求項１〜１１の一項に記載の共結晶の調製のための方法。
【請求項１４】
二つの成分を、有機溶媒又は水−有機溶媒中で混合し、そして次に凍結して、非常に低い温度で乾燥させることを特徴とする、請求項１〜１１の一項に記載の共結晶の調製のための方法。
【請求項１５】
アゴメラチン及び当該酸の粉末をミキサー中で混合し、そして次に、その混合物を、押出機放出口で直接、固体の粒状生成物を得るために、ダイ無しの二軸スクリュー型押出によって押出することを特徴とする、請求項１〜１１の一項に記載の共結晶の調製のための方法。
【請求項１６】
有効成分として請求項１〜１１の一項に記載の共結晶を、一種以上の薬学的に許容され、不活性で非毒性の担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１７】
メラトニン作動系の障害の処置のための医薬の製造において使用するための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ストレス、睡眠障害、不安障害及び特に全般性不安障害、強迫性障害、気分障害及び特に双極性障害、大うつ、季節性情動障害、心臓血管の病状、消化器官の病状、時差ぼけによる不眠症及び疲労、統合失調症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、疼痛、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、通常の又は病的加齢に関連する種々の障害、片頭痛、記憶障害、アルツハイマー病を処置するための、及びまた脳循環障害においての、及びまた性機能障害においての、ならびに排卵抑制剤及び免疫修飾物質としての、ならびに癌の処置においての、医薬の製造において使用するための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
メラトニン作動系の障害の処置のための、請求項１〜１１の一項に記載の共結晶。
【請求項２０】
ストレス、睡眠障害、不安障害及び特に全般性不安障害、強迫性障害、気分障害及び特に双極性障害、大うつ、季節性情動障害、心臓血管の病状、消化器官の病状、時差ぼけによる不眠症及び疲労、統合失調症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、疼痛、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、通常の又は病的加齢に関連する種々の障害、片頭痛、記憶障害、アルツハイマー病を処置するための、及びまた脳循環障害においての、及びまた性機能障害においての、ならびに排卵抑制剤及び免疫修飾物質としての、ならびに癌の処置においての、請求項１〜１１の一項に記載の共結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アゴメラチン、即ち式（Ｉ）：
【化１】
0005525011.tif 000002
で示されるＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの新規な共結晶、その調製のための方法及びそれを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
アゴメラチン、即ちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、有益な薬理学的性質を有する。
【０００３】
実際に、これは一方ではメラトニン作動系の受容体アゴニストであり、そしてもう一方では５−ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストであるという、二重の特性を有する。これらの特性は、中枢神経系における活性、とりわけ、大うつ、季節性情動障害、睡眠障害、心臓血管の病状、消化器官の病状、時差ぼけによる不眠症及び疲労、食欲障害ならびに肥満の処置において活性をこれにもたらす。
【０００４】
アゴメラチン、その調製及び治療におけるその使用は、欧州特許出願公開第０ ４４７ ２８５号公報に記載されている。
【０００５】
この化合物の薬学的価値を考慮して、特に純度、安定性、再現可能性及び製剤特性等に関して様々な利点を有する異なる多形相を単離することを可能にし、温度、光、湿度又は酸素レベルに関する特定の条件無しで長期間の貯蔵を可能にする、多量の研究業務が実施された。
【０００６】
さらにまた、ヒトへの投与を目的とする任意の活性成分と同様に、急速な又は逆に遅い拡散を促進するように、その溶出速度を制御することを可能とすることは、非常に重要である。
【０００７】
出願人はいまや、活性成分の溶出速度を加減することを可能にするアゴメラチンの新規な共結晶を開発した。本発明による共結晶は、欧州特許出願公開第１ ５６４ ２０２号公報に記載され、商標バルドキサン（登録商標）で市場に出されている、市場で利用可能な形態と比較して、加速されたか又は遅延された溶出速度を有する。よって、加減された溶解プロフィールを有するこれらの新規な共結晶は、所望の用途に適合する新規な製剤とみなすことを可能にする。
【０００８】
共結晶は、結晶格子において、非共有結合的相互作用によって共に結合している少なくとも二つの中性分子からなる、結晶錯体である。溶媒和物と共結晶の主な違いは、純粋成分の物理状態に関連している：成分の一つが周囲温度で液体である場合、分子錯体は溶媒和物であり；全ての成分が周囲温度で固体である場合、錯体は「共結晶」という用語によって表される。溶媒和物と共結晶の間の大きな違いは、共結晶の、溶媒和物と比較しての非常に高い安定性である。共結晶は、それが得られる方法、及び例えばＸ線回折ダイアグラムによって示される秩序ある三次元構造によって特徴づけられる。二つの与えられた成分が、特定の三次元構造を有する共結晶を形成することが可能であるか、又は単純に二種類の粉末の並置を生じるかどうか、先験的に知ることはできない。この特定の三次元構造は、これによって形成される実体の溶出速度と、直接的な関係を持つ。
【０００９】
本発明は、より具体的には、一方はアゴメラチン、もう一方は有機酸で形成される新規な共結晶に関する。本発明による共結晶は、周囲温度で固体状態である有機酸を含む。
【００１０】
本発明による有機酸は、２〜１０個の炭素原子を含む、直鎖状又は分岐鎖状の酸である。これらは、一つ以上のＣＯＯＨ酸官能基、より好ましくは、１、２又は３つの酸官能基を有する。これらはまた、その酸官能基に加えて、一つ以上のケトン官能基、一つ以上のヒドロキシ官能基及び／又は一つ以上の不飽和結合を有することができる。
【００１１】
本発明による共結晶の成分である有機酸のうち、例として、いかなる限定を意味することなく、パラ−ヒドロキシ安息香酸、クエン酸、シュウ酸、没食子酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、グリコール酸、ケトグルタル酸等を挙げることができる。
【００１２】
アゴメラチンに関して使用される有機酸の比率は、０．２５〜４モル当量まで、好ましくは０．５〜２モル当量まで変化する。
【００１３】
とりわけ、本発明は以下の共結晶に関する：アゴメラチン／パラ−ヒドロキシ安息香酸（２／１）及び（１／２）；アゴメラチン／クエン酸（１／１）；アゴメラチン／シュウ酸（２／１）；アゴメラチン／没食子酸（２／１）；アゴメラチン／マレイン酸（１／１）；アゴメラチン／マロン酸（１／１）；アゴメラチン／グルタル酸（１／１）；アゴメラチン／グリコール酸（１／１）；アゴメラチン／ケトグルタル酸（１／１）。
【００１４】
本発明はまた、アゴメラチン及び有機酸の共結晶を得るための方法であって、
−  二つの成分を、有機溶媒中で、所望の割合（１当量のアゴメラチン当たり０．２５〜４モル当量の有機酸）で混合する；
−  得られた溶液を、撹拌し、そして場合により、選択した溶媒の沸点を超えない温度で加熱する；
−  混合物を撹拌しながら冷却し、そして共結晶を自然に沈殿させるか、又は第二の溶媒に溶かした後に沈殿させる；
−  得られた沈殿物を、濾過し、そして乾燥させる、方法に関する。
【００１５】
本発明による方法において、使用される溶媒は、好ましくは、アルコール、例えばメタノールもしくはtert−ブタノールなど；エーテル、例えばジイソプロピルエーテルもしくはメチル tert−ブチルエーテルなど；又は芳香族炭化水素、例えばトルエンなどである。共結晶の沈殿を促進するために第二の溶媒が用いられる場合、ベンゾニトリルが有利には選択される。
【００１６】
代替的方法は、共結晶の二つの成分を同時粉砕することを含む。同時粉砕は、好ましくは鋼製のジャー内で実施される。この方法の変形は、粉砕の間に有機溶媒を加えることを含み；この場合、得られた共結晶は次に乾燥させる。使用される溶媒のうち、より特別には、例えばエタノールなどのアルコール又は例えばジイソプロピルエーテルなどのエーテルを挙げてもよい。
【００１７】
粉砕は、有利には非酸化性の球を用いて実施される。粉砕は、振動、好ましくは２０〜３０Hzの範囲の振動数を有する振動を用いて実施される。振動は、１５分間〜３時間に及んでもよい時間で適用される。
【００１８】
他の代替的方法は、各々の成分を含む二つの溶液を混合し、得られた混合物を非常に低い温度で急速に凍結させ、そして次にこれによって得られた共結晶を同じ低温で乾燥させることを含む。二つの成分は、有利には有機溶媒又は水−有機溶媒中で混合される。凍結及び乾燥は、好ましくは−４０℃から−６０℃の間、より好ましくは−４０℃で実施される。
【００１９】
本発明による他の有利な方法は、アゴメラチン及び当該酸の粉末をミキサー中で混合し、そして次に、押出機放出口で直接、固体の粒状生成物を得るために、ダイ無しの二軸スクリュー型押出によって押出することを含む。好ましくは、使用するスクリューのプロフィールは、高い剪断プロフィールであり、場合により、二つの成分間の表面接触を改善することを可能にする混合部材を使用する。スクリューのＬ／Ｄパラメータは１０〜４０まで、そして回転速度は１０〜２００rpmまで変化することができる。使用される温度は、４０〜１００℃まで変化する。
【００２０】
本発明による共結晶の調製のための方法において、あらゆる方法、特にＥＰ １ ５６４ ２０２に記載された方法によって得られた式（Ｉ）の化合物を用いることができる。
【００２１】
本発明による共結晶は、安定性及び溶出性−製薬業界における二つの基本的なパラメータ−に関して、非常に有益な性質を示す。活性成分の溶出性は、ヒトの体においてその吸着速度を決定することができる、重要な特性である。それは放出過程の重要な工程であり、それは医薬の活性に大きな影響を及ぼす。実際に、生体膜を横断するために又は吸収されるために、活性成分は、吸収部位で水性媒体中における分子状態で分散（即ち、溶解）していなければならない。活性成分の溶出速度は、その物理化学的特性によって、また吸収媒体の状態によっても支配される。したがって、自由に使える、所望の用途に合った活性成分のより速い又はより遅い溶出性を得ることを可能とする加減された活性成分の溶出速度を有する形態：即放性製剤に用いられる改良された溶出性を有する形態、及び遅延放出性製剤に用いられる、より遅い溶出性を有する形態を有することは重要である。
【００２２】
アゴメラチンの溶出速度を加減し、医薬品バルドキサン（登録商標）で現在市場に出されている形態と比較して最大２倍にその溶出を促進させるか又は減少させることができるため、本発明による共結晶はこの要件を満たす。より詳しくは、本発明による共結晶は、中性（ｐＨ６．８）又は酸性（０．０１N ＨＣｌ）条件下で、医薬品バルドキサン（登録商標）で現在市場に出されている形態の溶出速度と比較して少なくとも２５％、有効成分の溶出速度を加減することを可能にする。したがって、市場で現在利用可能な形態と比較して溶出速度が改良される即放性の剤型、また溶出速度が遅くなる遅延放出性形態を開発する際に、本発明による共結晶を使用することが可能となる。
【００２３】
本発明による共結晶を含む医薬形態は、中枢神経系及び微小循環についてのその活性のために、ストレス、睡眠障害、不安障害及び特に全般性不安障害、強迫性障害、気分障害及び特に双極性障害、大うつ、季節性情動障害、心臓血管の病状、消化器官の病状、時差ぼけによる不眠症及び疲労、統合失調症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、疼痛、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、通常の又は病的加齢に関連する種々の障害、片頭痛、記憶欠損、アルツハイマー病の処置、ならびにまた脳循環障害において使用される。活性の他の分野において、性機能障害において、排卵抑制剤及び免疫修飾物質として、ならびに癌の処置において、本発明による共結晶を使用することができる。
【００２４】
本発明による共結晶は、好ましくは、大うつ、季節性情動障害、睡眠障害、不安障害、気分障害、心臓血管の病状、消化器官の病状、時差ぼけによる不眠症及び疲労、食欲障害、ならびに肥満の処置に用いられる。
【００２５】
本発明はまた、有効成分として本発明による共結晶を、一種以上の適切で、不活性で非毒性の賦形剤と一緒に含む医薬組成物に関する。本発明による医薬組成物のうち、より特別には、経口、非経口（静脈又は皮下）又は経鼻投与に適したもの、錠剤もしくは糖衣剤、顆粒、舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚ゲル、注射用製剤、服用可能懸濁剤及びチューインガムを挙げてもよい。
【００２６】
有用な投与量は、疾患の特質及び重篤度、投与経路ならびに患者の年齢及び体重によって変化することができる。投与量は、１回以上の投与で１日あたりアゴメラチン０．１mg〜１ｇで変化する。
【００２７】
本明細書以下の実施例は本発明を例示するが、いかなる方法によってもこれを限定しない。
【００２８】
実施例１：アゴメラチン／クエン酸（１／１）の共結晶
手順Ａ
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド３ｇ及びクエン酸２．６ｇを、１００mLフラスコに導入した。ＭｅＯＨ ３０mLを加え、そして溶液を、周囲温度で２０時間撹拌した。蒸発乾固させた後、得られた白色のガム状物を、ベンゾニトリル３０mLを３mLずつに分けて加えて溶かした。得られた懸濁液を、ガム状物から結晶への変換が完了するまで撹拌した。濾過して、ベンゾニトリル２０mLで洗浄した後、得られた固体を真空下、周囲温度で乾燥させた。これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）に関して表される、以下のＸ線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた：
【００２９】
【表１】
0005525011.tif 000003
Ｘ線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角２θ（°±０．２で表される）：５．２１°、１２．２４°、１７．０７°、１９．３８°、２０．６９°、２１．９０°、２２．８１°、２７．３０°。
融点：１２６〜１２９℃
【００３０】
手順Ｂ
アゴメラチン３１６．５９ｇ及びクエン酸一水和物２５０ｇを、Turbula型ミキサーで１０分間混合した。混合物を次に、押出機放出口で直接、固体の顆粒生成物を得るために、ダイ無しの二軸スクリュー型押出によって押出した。二種の成分間で接触する表面積を高めるために、混合要素とともに高いせん断スクリュープロファイルを使用した。使用したスクリューのＬ／Ｄパラメータは１９である。スクリューの回転速度は、３００g/hで測定した供給速度に対して５０rpmである。押出温度は、５５℃である。得られた共結晶は、手順Ａにより得られたものと同じである、そのＸ線粉末回折ダイアグラムを特徴とする。
【００３１】
実施例２：アゴメラチン／没食子酸（２／１）の共結晶
tert−ブタノール１５mL中のＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド３００．６mgの溶液を、２５０mLフラスコ中で、水３５mL中の没食子酸１０６mgの溶液にゆっくりと加えた。混合物を１０分間撹拌し、そして次に、溶液を−４０℃に凍結させ、そして同じ温度で２日間乾燥させて標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）に関して表される、以下のＸ線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた：
【００３２】
【表２】
0005525011.tif 000004
Ｘ線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角２θ（°±０．２で表される）：１４．４７°、１７．６８°、１９．８２°、２２．３３°、２３．９３°。
融点：１０８〜１１０℃
【００３３】
実施例３：アゴメラチン／マレイン酸（１／１）の共結晶
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド１ｇ及びマレイン酸４８２mgを、２５mLの非酸化性のジャーに導入した。径１２mmのステンレス鋼球を２個加え、ジャーを閉めた。振動数３０Hzの振動を６０分間適用して標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）に関して表される、以下のＸ線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた：
【００３４】
【表３】
0005525011.tif 000005
Ｘ線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角２θ（°±０．２で表される）：１１．３０°、１５．４０°、１７．２８°、２４．２９°。
融点：７３〜７５℃
【００３５】
実施例４：アゴメラチン／マロン酸（１／１）の共結晶
tert−ブタノール１５mL中のＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド３００mgの溶液を、２５０mLフラスコ中で、水３５mL中のマロン酸１２９mgの溶液にゆっくりと加えた。混合物を３０分間撹拌し、そして次に溶液を−４０℃に凍結させ、そして同じ温度で２日間乾燥させて標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）に関して表される、以下のＸ線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた：
【００３６】
【表４】
0005525011.tif 000006
Ｘ線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角２θ（°±０．２で表される）：１０．４７°、１１．９５°、１４．７８°、１６．０５°、２２．３２°、２４．５０°、２５．０５°、２５．２４°、２７．３８°、２７．９１°。
融点：６７〜６８℃
【００３７】
実施例５：アゴメラチン／パラ−ヒドロキシ安息香酸（２／１）の共結晶
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド１ｇ及びパラ−ヒドロキシ安息香酸２８３．８mgを、２５mLの非酸化性のジャーに導入した。径１２mmのステンレス鋼球を２個加え、ジャーを閉じた。イソプロピルエーテル２００μLを加えた。振動数３０Hzの振動を６０分間適用して、標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）に関して表される、以下のＸ線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた：
【００３８】
【表５】
0005525011.tif 000007
Ｘ線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角２θ（°±０．２で表される）：１３．１６°、１４．９１°、１７．３７°、１８．３９°、１８．９３°、１９．０４°、１９．６５°、１９．９６°、２０．２５°、２１．４９°、２５．００°。
融点：９３〜９５℃
【００３９】
実施例６：アゴメラチン／パラ−ヒドロキシ安息香酸（１／２）の共結晶
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド１ｇ及びパラ−ヒドロキシ安息香酸１．１４ｇを、ジイソプロピルエーテル２５０μLと一緒に２５mLの非酸化性のジャーに導入した。径１２mmのステンレス鋼球を２個加え、ジャーを閉じた。振動数３０Hzの振動を１２０分間適用して、標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）に関して表される、以下のＸ線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた：
【００４０】
【表６】
0005525011.tif 000008
Ｘ線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角２θ（°±０．２で表される）：９．５０°、１２．２８°、１４．００°、１５．７６°、１６．１８°、１６．６２°、１７．５６°、１８．１５°、１９．９６°、２１．００°、２１．３０°、２２．００°、２２．９７°、２３．５５°、２３．７６°、２４．４４°、２６．０９°、２６．８２°、２８．４２°、２８．７１°、２９．８５°。
融点：１１６〜１１８℃
【００４１】
実施例７：アゴメラチン／シュウ酸（２／１）の共結晶
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド１ｇ及びシュウ酸１８５．５mgを、２５mLの非酸化性のジャーに導入した。径１２mmのステンレス鋼球を２個加え、ジャーを閉じた。振動数３０Hzの振動を１５分間適用して、標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）に関して表される、以下のＸ線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた：
【００４２】
【表７】
0005525011.tif 000009
Ｘ線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角２θ（°±０．２で表される）：１２．４８°、１３．８０°、１４．０２°、１４．２２°、１５．３０°、１５．４３°、１７．６１°、１７．８２°、１９．６４°、１９．７７°、２１．５３°、２１．７２°、２１．７９°、２１．９７°、２４．９５°、２５．３９°、２７．３６°、２７．４７°、２９．２９°、２９．７７°。
融点：１１２．５〜１１４．５℃
【００４３】
実施例８：アゴメラチン／グルタル酸（１／１）の共結晶
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド１ｇ及びグルタル酸５５５mgを、２５mLの非酸化性のジャーに導入した。径１２mmのステンレス鋼球を２個加え、ジャーを閉じた。振動数３０Hzの振動を６０分間適用して、標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）に関して表される、以下のＸ線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた：
【００４４】
【表８】
0005525011.tif 000010
Ｘ線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角２θ（°±０．２で表される）：９．５９°、１０．３５°、１１．９６°、２０．５７°、２１．６５°、２３．３４°。
融点：７４〜７５℃
【００４５】
実施例９：アゴメラチン／ケトグルタル酸（１／１）の共結晶
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド１ｇ及びケトグルタル酸６００mgを、エタノール５００μLと一緒に２５mLの非酸化性のジャーに導入した。径１２mmのステンレス鋼球を２個加え、ジャーを閉じた。振動数３０Hzの振動を１５分間適用して、一晩４０℃で乾燥させた後、標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）に関して表される、以下のＸ線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた：
【００４６】
【表９】
0005525011.tif 000011
Ｘ線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角２θ（°±０．２で表される）：１５．３６°、１６．３４°、１６．５４°、１９．２４°、２３．５７°、２３．９０°、２４．４１°。
融点：９４〜９６℃
【００４７】
実施例１０：アゴメラチン／グリコール酸（１／１）の共結晶
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド１ｇ及びグリコール酸３１９mgを、２５mLの非酸化性のジャーに導入した。径１２mmのステンレス鋼球を２個加え、ジャーを閉じた。振動数３０Hzの振動を１５分間適用して、一晩４０℃で乾燥させた後、標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）に関して表される、以下のＸ線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた：
【００４８】
【表１０】
0005525011.tif 000012
Ｘ線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角２θ（°±０．２で表される）：１０．２９°、１４．１１°、１４．２３°、１７．９８°、１８．８３°、１９．５１°、２０．６１°、２３．９６°、２４．３９°、２６．４４°、２８．１１°、２９．５２°。
融点：７５〜７７℃
【００４９】
実施例１１：共結晶の溶出速度の測定
得られた共結晶の溶出速度の測定は、μDISS分析装置（pION）を用いて、酸性及び中性媒質中、３７℃で、７００rpmの撹拌速度を使用して実施した。得られた結果は、以下の表に並べ、市販のバルドキサン（登録商標）形態に含まれるアゴメラチンの形態IIについて得られた溶出速度と比較した、共結晶の溶出速度における増加率として表した：
【数１】
0005525011.tif 000013
【００５０】
【表１１】
0005525011.tif 000014
【００５１】
得られた結果は、酸性又は中性の試験条件の二つのうち少なくとも一つの下で、３３％〜９７％の範囲での、共結晶の溶出速度の増加を示している。
【００５２】
【表１２】
0005525011.tif 000015
【００５３】
得られた結果は、酸性又は中性の試験条件の二つのうち少なくとも一つの下で、２６％〜５５％の範囲での、共結晶の溶出速度の減少を示している。
【００５４】
実施例１２：加速放出医薬組成物
各々がアゴメラチン２５mgを含む１０００錠の調製のための処方：
実施例５の化合物                              ５０ｇ
乳糖一水和物                                １１５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２ｇ
トウモロコシデンプン                          ３３ｇ
マルトデキストリン                            １５ｇ
無水コロイダルシリカ                            １ｇ
プレゼラチン化したトウモロコシデンプン、Ａ型    ９ｇ
【００５５】
実施例１３：遅延放出医薬組成物
各々が有効成分２５mgを含む１０００錠の調製のための処方：
実施例９の化合物                              ５０ｇ
乳糖一水和物                                １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２ｇ
ポビドン                                      １２ｇ
無水コロイダルシリカ                            １ｇ
ヒプロメロース                                ８５ｇ