(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）７．７８°、８．７０°、９．５２°、１２．４５°および２４．１９°に回折ピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）７．７８°、８．７０°、９．５２°、１２．４５°、１５．２４°、１７．５４°、２３．２６°、２４．１９°、２５．４４°および２６．４３°に回折ピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）７．７８°、８．７０°、９．５２°、１２．４５°、１４．５９°、１５．２４°、１５．６０°、１６．１８°、１７．５４°、１９．９８°、２１．０４°、２１．４２°、２３．２６°、２４．１９°、２５．４４°、２５．８２°、２６．４３°、２７．３１°、２７．８６°、および２８．８７°に回折ピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶。
【請求項４】
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数１６６１．３７±１ｃｍ−１、１４８２．０３±１ｃｍ−１、１２８２．４３±１ｃｍ−１、８９９．６３±１ｃｍ−１、７８４．８９±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶。
【請求項５】
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数３４０６．６４±１ｃｍ−１、２２１７．７４±１ｃｍ−１、１６６１．３７±１ｃｍ−１、１６１９．９１±１ｃｍ−１、１５８８．０９±１ｃｍ−１、１５６６．８８±１ｃｍ−１、１５５０．４９±１ｃｍ−１、１４８２．０３±１ｃｍ−１、１４３４．７８±１ｃｍ−１、１３６９．２１±１ｃｍ−１、１３１８．１１±１ｃｍ−１、１２８２．４３±１ｃｍ−１、１２４９．６５±１ｃｍ−１、１１５７．０８±１ｃｍ−１、１０９９．２３±１ｃｍ−１、８９９．６３±１ｃｍ−１、８７９．３８±１ｃｍ−１、７８４．８９±１ｃｍ−１、７５１．１４±１ｃｍ−１、７３０．８９±１ｃｍ−１、６９７．１４±１ｃｍ−１、６０６．５０±１ｃｍ−１、５５７．３３±１ｃｍ−１および５０５．２６±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶。
【請求項６】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト１４６．７ｐｐｍ、１３９．４ｐｐｍ、１３２．７ｐｐｍ、１２３．３ｐｐｍ、１２０．８ｐｐｍ、１１８．４ｐｐｍにピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶。
【請求項７】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト１５９．８ｐｐｍ、１５０．８ｐｐｍ、１４６．７ｐｐｍ、１３９．４ｐｐｍ、１３６．６ｐｐｍ、１３４．９ｐｐｍ、１３２．７ｐｐｍ、１２９．０ｐｐｍ、１２７．８ｐｐｍ、１２６．５ｐｐｍ、１２５．８ｐｐｍ、１２３．３ｐｐｍ、１２０．８ｐｐｍ、１１８．４ｐｐｍ、１１４．６ｐｐｍおよび１０８．８ｐｐｍにピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶であって、請求項４または５のいずれか一項に記載の赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）における波数を有する結晶。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶であって、請求項６または７のいずれか一項に記載の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおける化学シフトを有する結晶。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶であって、請求項４または５のいずれか一項に記載の赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）における波数を有し、かつ、請求項６または７のいずれか一項に記載の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおける化学シフトを有する結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）受容体拮抗作用および／またはカイニン酸受容体阻害作用を有する神経変性疾患等の治療剤または予防剤として有用な１，２−ジヒドロピリジン化合物（３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）の結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，２−ジヒドロピリジン化合物は、ＡＭＰＡ受容体拮抗作用および／またはカイニン酸受容体阻害作用を有する神経変性疾患等の治療剤または予防剤として有用であり、中でも３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（以下、化合物（１）と示す。）は顕著なＡＭＰＡ受容体拮抗作用を示す（特許文献１参照）。
化合物（１）については特許文献１の実施例７に製造方法の開示があるが、「残渣をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル／ヘキサン  １：２）で精製して」と記載されているのみで、得られた化合物の態様については開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０１／９６３０８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
結晶多形が存在する化合物を医薬品として用いる場合、医薬品として要求される均一な品質および一定の作用強度を確保するために、均一の結晶形を有する化合物を安定して供給することが必要である。また、保存中および製剤化工程（混合、造粒等）において、同一品質を維持できる結晶形が望まれる。
【０００５】
医薬品原薬は、工業的に大量に取り扱うことから、爆発性、危険性の指標の１つである爆発下限濃度や最小着火エネルギーが高い結晶形が望まれる。
【０００６】
一般に帯電する粉体は、他の物体への付着性も高く保護具や皮膚への付着が懸念される。
医薬品原薬が帯電性を有している場合、化合物製造時の粉砕の段階において粉砕刃に化合物が付着したり、製剤化の工程において生産機器に付着凝集したりすると、生産効率や作業性が悪化することがあり、また、帯電性を有する大量の粉体を工業的に扱う場合には粉塵爆発の起こる可能性があることから、医薬品原薬としては、帯電性がより弱い化合物（結晶）が望まれる。
また、医薬品原薬のような高い薬理活性を持つ化合物については、作業者の暴露の抑制や施設汚染防止の観点からも帯電しにくい粉体が望ましい。
【０００７】
そのため、医薬の有効成分が結晶性物質として得られる場合は単一の結晶形からなり、安定した良好な物性を持ち、金属等の不純物を含まないことが望ましい。また、そのような結晶を安定して工業的規模で製造できる方法の開発も望まれている。
そこで、本発明は、化合物（１）の単一の結晶形からなる結晶およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、化合物（１）の晶析に際して特定の結晶化溶媒を用いることにより、単一の結晶形からなる化合物（１）が得られることを見出して本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔１〕  粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．７°に回折ピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶（水和物結晶）。
〔２〕  Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１２．５°に回折ピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶（水和物結晶）。
〔３〕  粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．７°および１２．５°に回折ピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶（水和物結晶）。
〔４〕  赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数１５８８±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶（水和物結晶）。
〔５〕  赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数１５８８±１ｃｍ−１および７５１±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶（水和物結晶）。
〔５−２〕  赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数１５８８±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか１記載の結晶（水和物結晶）。
〔５−３〕  赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数１５８８±１ｃｍ−１および７５１±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか１記載の結晶（水和物結晶）。
〔５−４〕  パラジウムの含量が２０ｐｐｍ以下（好ましくは１５ｐｐｍ以下）である、前記〔１〕〜〔５〕、〔５−２〕および〔５−３〕のいずれか１記載の結晶（水和物結晶）。
〔６〕  １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１４６．７ｐｐｍおよび約１２３．３ｐｐｍにピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶（水和物結晶）。
〔７〕  ３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを、アルコール系溶媒、アルキルケトン系溶媒および水からなる群から選ばれる１または２の溶媒を結晶化溶媒として用いて結晶化することを特徴とする前記〔１〕〜〔５〕、〔５−１〕、〔５−２〕、〔５−３〕、〔５−４〕および〔６〕のいずれか１記載の３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶の製造方法。
〔８〕  結晶化溶媒が、アセトンと水の混合溶媒である前記〔７〕記載の製造方法。
〔９〕  結晶化溶媒が、アセトンと水（体積比３７：３〜２４：１６）の混合溶媒（好適にはアセトンと水（９：１〜７：３）の混合溶媒であり、より好適にはアセトンと水（９：１）の混合溶媒に溶解後、水を加えてアセトンと水（８：２）の溶液とした混合溶媒）である前記〔７〕記載の製造方法。
〔１０〕  結晶化を６０〜−３０℃で実施することを特徴とする前記〔７〕〜〔９〕のいずれか１記載の製造方法。
〔１１〕  ３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを結晶化溶媒に溶解した溶液を、５０℃以上（好ましくは結晶化溶媒の還流温度から５０℃、より好ましくは６５〜５５℃）で加熱後、４０〜５℃／時間（好ましくは２５〜１５℃／時間）の冷却速度で、１０〜−２０℃（好ましくは１０〜５℃）まで冷却することを特徴とする前記〔７〕〜〔９〕のいずれか１記載の製造方法。
〔１２〕  ３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの重量に対する容量比で１０〜５０倍量（ｖ／ｗ）の結晶化溶媒を用いることを特徴とする前記〔７〕〜〔１１〕のいずれか１記載の製造方法。
（結晶化溶媒の量として好ましくは、３０〜５０倍量（ｖ／ｗ）であり、より好ましくは、結晶化溶媒としてアセトンと水（９：１）を用いる場合には約４０倍量（ｖ／ｗ）であり、結晶化溶媒としてアセトンと水（８：２）を用いる場合には約４５倍量（ｖ／ｗ）である。）
〔１３〕  ６０℃以下（好ましくは５５〜０℃、より好ましくは５５〜３５℃、さらに好ましくは約４０℃）で種結晶（少量の３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶）を加えることを特徴とする前記〔７〕〜〔１２〕のいずれか１記載の製造方法。
〔１４〕  結晶化の後、減圧乾燥することを特徴とする前記〔７〕〜〔１３〕のいずれか１記載の製造方法。
〔１５〕  結晶化および減圧乾燥の後、大気中放置することを特徴とする前記〔７〕〜〔１４〕のいずれか１記載の製造方法。
〔１５−１〕  結晶化の後、大気中放置することを特徴とする前記〔７〕〜〔１３〕のいずれか１記載の製造方法。
〔１５−２〕  減圧乾燥の後、大気中に放置することを特徴とする前記〔１４〕記載の製造方法。
〔１６〕  粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１０．３°に回折ピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの無水物の結晶（Ｉ型無水物結晶）。
〔１７〕  粉末Ｘ線回折において、さらに、回折角度（２θ±０．２°）１９．１°に回折ピークを有する、前記〔１６〕記載の結晶（Ｉ型無水物結晶）。
〔１８〕  １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１４９．０ｐｐｍおよび約１２５．６ｐｐｍにピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの無水物の結晶（Ｉ型無水物結晶）。
〔１９〕  粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１６．７°に回折ピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの無水物の結晶（Ｖ型無水物結晶）。
〔２０〕  粉末Ｘ線回折において、さらに、回折角度（２θ±０．２°）１２．９°および２４．９°に回折ピークを有する、前記〔１９〕記載の結晶（Ｖ型無水物結晶）。
〔２１〕  赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数１６５８±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの無水物の結晶（Ｖ型無水物結晶）。
〔２２〕  赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、さらに、波数５０１±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、前記〔２１〕記載の結晶（Ｖ型無水物結晶）。
〔２３〕  １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１４５．９ｐｐｍおよび約１３７．７ｐｐｍにピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの無水物の結晶（Ｖ型無水物結晶）。
〔２４〕  粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）２３．７°および２５．０°に回折ピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの無水物の結晶（ＩＩＩ型無水物結晶）。
〔２５〕  粉末Ｘ線回折において、さらに、回折角度（２θ±０．２°）５．７°および９．５°に回折ピークを有する、前記〔２４〕記載の結晶（ＩＩＩ型無水物結晶）。
〔２６〕  前記〔１〕記載の結晶を含有してなる医薬。
〔２７〕  前記〔１〕記載の結晶を含有してなる医薬組成物。
〔２８〕  前記〔１〕記載の結晶を含有してなる、急性神経変性疾患の治療剤または予防剤。
〔２９〕  前記〔１〕記載の結晶を含有してなる、脳血管障害急性期、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素による神経障害または低血糖による神経障害の治療剤または予防剤。
〔３０〕  前記〔１〕記載の結晶を含有してなる、慢性神経変性疾患の治療剤または予防剤。
〔３１〕  前記〔１〕記載の結晶を含有してなる、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症または脊髄小脳変性症の治療剤または予防剤。
〔３２〕  前記〔１〕記載の結晶を含有してなる、てんかん、肝性脳症、末梢神経障害、パーキンソン症候群、痙性麻痺、痛み、神経痛、精神分裂病（統合失調症）、不安、薬物依存症、嘔気、嘔吐、排尿障害、緑内障による視力障害、抗生物質による聴覚障害または食中毒の治療剤または予防剤。
〔３３〕  前記〔１〕記載の結晶を含有してなる、感染性脳脊髄炎、脳血管性痴呆、髄膜炎による痴呆または神経症状の治療剤または予防剤。
〔３４〕  前記〔１〕記載の結晶を含有してなる、脱髄性疾患の治療剤または予防剤。
〔３５〕  感染性脳脊髄炎がＨＩＶ性脳脊髄炎である前記〔３３〕記載の治療剤または予防剤。
〔３６〕  脱髄性疾患が脳炎、急性散在性脳脊髄炎、多発性硬化症、急性多発性根神経炎、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、Ｍａｒｃｈｉｆａｖａ−Ｂｉｇｎａｍｉ病、中心性橋延髄崩壊症、視神経脊髄炎、デビック病、バロ病、ＨＩＶ性ミエロパシー、ＨＴＬＶ性ミエロパシー、進行性多巣性白質脳症または二次性脱髄性疾患である前記〔３４〕記載の治療剤または予防剤。
〔３７〕  二次性脱髄性疾患がＣＮＳエリテマトーデス、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシスまたは乖離性脳血管炎である前記〔３６〕記載の治療剤または予防剤、等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、化合物（１）を単一の結晶態様として、容易に工業的規模で製造することが可能となった。本発明の結晶は、帯電性を有さないなど良好な物性を有し、神経変性疾患等の治療剤または予防剤の有効成分として使用するのに適している。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例Ｂ１で得られた結晶の赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）を表す図である。
【図２】実施例Ｃ１で得られた結晶の赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）を表す図である。
【図３】参考例Ａ１で得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図４】実施例Ｂ１で得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図５】実施例Ｃ１で得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図６】実施例Ｄ１で得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図７】実施例Ｅ１における粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図８】実施例Ｂ１で得られた結晶の１３Ｃ固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを表す図である。
【図９】実施例Ｄ１で得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。
【図１０】実施例Ｃ１で得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。
【図１１】様々な温度における水和物結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図１２】様々な相対湿度における水和物結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下本発明の内容について詳細に説明する。
本明細書において「３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶」とは、結晶水を含む３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの結晶であれば、当該結晶中に含まれる結晶水の量は特に限定されず、結晶水の一部を欠損していてもよく、さらに付着水と共存している態様も含まれる。
この「３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶」として好適には、１分子の３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンに対して１／２〜１分子の結晶水を有し、さらに０〜１／４分子の付着水を含んでいてもよく、結晶水のうち０〜１／２分子の水和物を欠損していてもよい結晶態様を意味し、例えば、
（１）３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの３／４水和物の結晶、
（２）３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの１水和物（１／４の結晶水を欠損）の結晶、
（３）３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの１／２水和物の結晶および１／４の付着水が共存している態様、
（４）３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの１／２水和物の結晶、および
（５）３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの１水和物の結晶などを意味する。
【００１２】
本発明の結晶は、以下の特徴を有する化合物（１）の水和物の結晶である。（粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）の各測定条件は特に限定されないが、下記記載の粉末Ｘ線回折パターンの測定条件、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）の測定条件にて測定することが好ましい。）
（１）粉末Ｘ線回折において回折角度（２θ±０．２°）８．７°に回折ピークを有することを特徴とする結晶、
（２）粉末Ｘ線回折において回折角度（２θ±０．２°）１２．５°に回折ピークを有することを特徴とする結晶、
（３）粉末Ｘ線回折において回折角度（２θ±０．２°）８．７°および１２．５°に回折ピークを有することを特徴とする結晶、
（４）粉末Ｘ線回折において下記図４または下記表５記載の回折角度（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする結晶、
（５）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数１５８８±１ｃｍ−１に吸収ピークを有することを特徴とする結晶、
（６）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数１５８８±１ｃｍ−１および７５１±１ｃｍ−１に吸収ピークを有することを特徴とする結晶、
（７）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、下記図１または下記表２記載の波数に吸収ピークを有することを特徴とする結晶である。
【００１３】
これらの粉末Ｘ線回折における特徴的ピークは特許文献１に開示の製造方法によって得られた結晶（下記参考例Ａ１、下記表４、下記図３）では観察されない。
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るから、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
【００１４】
［水和物結晶］
本明細書において「回折角度（２θ±０．２°）８．７°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）８．５°〜８．９°に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１２．５°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１２．３°〜１２．７°に回折ピークを有する」ということを意味する。
【００１５】
本明細書において「波数１５８８±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する」とは、「波数１５８７〜１５８９ｃｍ−１に吸収ピークを有する」ということを意味する。
【００１６】
本明細書において「波数１５８８±１ｃｍ−１および７５１±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する」とは、「波数１５８７〜１５８９ｃｍ−１および７５０〜７５２ｃｍ−１に吸収ピークを有する」ということを意味する。
【００１７】
本明細書において「化学シフト約１４６．７ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件、もしくは本明細書に記載の条件と実質的に同一の条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１４６．７ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。また、本明細書において「化学シフト約１２３．３ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件、もしくは本明細書に記載の条件と実質的に同一の条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１２３．３ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。
【００１８】
［Ｉ型無水物結晶］
本明細書において「回折角度（２θ±０．２°）１０．３°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１０．１°〜１０．５°に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１９．１°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１８．９°〜１９．３°に回折ピークを有する」ということを意味する。
【００１９】
本明細書において「化学シフト約１４９．０ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件、もしくは本明細書と実質的に同一の条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１４９．０ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。また、本明細書において「化学シフト約１２５．６ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件、もしくは本明細書と実質的に同一の条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１２５．６ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。
【００２０】
［Ｖ型無水物結晶］
本明細書において「回折角度（２θ±０．２°）１６．７°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１６．５°〜１６．９°に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１２．９°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１２．７°〜１３．１°に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）２４．９°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）２４．７°〜２５．１°に回折ピークを有する」ということを意味する。
【００２１】
本明細書において「波数１６５８±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する」とは、「波数１６５７〜１６５９ｃｍ−１に吸収ピークを有する」ということを意味する。
【００２２】
本明細書において「波数５０１±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する」とは、「波数５００〜５０２ｃｍ−１に吸収ピークを有する」ということを意味する。
【００２３】
本明細書において「化学シフト約１４５．９ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件、もしくは本明細書と実質的に同一の条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１４５．９ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。また、本明細書において「化学シフト約１３７．７ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件、もしくは本明細書と実質的に同一の条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１３７．７ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。
【００２４】
［ＩＩＩ型無水物結晶］
本明細書において「回折角度（２θ±０．２°）２３．７°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）２３．５°〜２３．９°に回折ピークを有する」ということを意味し、本明細書において「回折角度（２θ±０．２°）２５．０°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）２４．８°〜２５．２°に回折ピークを有する」ということを意味し、本明細書において「回折角度（２θ±０．２°）５．７°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）５．５°〜５．９°に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）９．５°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）９．３°〜９．７°に回折ピークを有する」ということを意味する。
【００２５】
本明細書において「アルキルケトン系溶媒」とは、アセトンまたはメチルエチルケトン等のジアルキルケトンである有機溶媒を意味し、好適にはアセトンである。
【００２６】
本明細書において「アルコール系溶媒」とは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のＣ１−６アルコールである有機溶媒を意味し、好適にはメタノールまたは１−プロパノールである。
【００２７】
本明細書において「減圧」とは、７６０ｍｍＨｇ以下なら特に限定されないが、好適には、７６０ｍｍＨｇ〜０．１ｍｍＨｇであり、より好適には、５０ｍｍＨｇ〜０．１ｍｍＨｇであり、さらに好適には３０〜５ｍｍＨｇである。
【００２８】
[水和物結晶の一般製造方法]
本発明の水和物結晶は、上記特許文献１（国際公開第０１／９６３０８号パンフレット）の実施例７または下記製造例３にしたがって化合物（１）を製造し、この化合物（１）を特定の溶媒中で加熱溶解し、攪拌下冷却して晶析することにより、工業的規模で安定して製造することができる。
【００２９】
晶析に使用する化合物（１）は、どのような形態であってもよく、水和物でも無水物でもよく、非晶質でも結晶質（複数の結晶多形からなるものを含む）でもよく、これらの混合物であってもよい。
【００３０】
晶析に使用する溶媒は、アルコール系溶媒、アルキルケトン系溶媒および水からなる群より選ばれる１の溶媒または２の溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好ましくはアセトンおよび水の混合溶媒である。
アセトンおよび水の混合溶媒を使用する場合の混合比（容量比）は、好ましくは３７：３〜２４：１６であり、より好ましくは９：１〜７：３であり、さらに好ましくは約８：２であり、最も好適にはアセトンと水（９：１）の混合溶媒に溶解後、水を加えてアセトンと水（８：２）の溶液とした混合溶媒である。
【００３１】
また、溶媒の使用量は、化合物（１）が加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができるが、好ましくは化合物（１）の重量に対する容量比で１０〜５０倍量（ｖ／ｗ）である。結晶化溶媒の量として好ましくは、３０〜５０倍量（ｖ／ｗ）であり、より好ましくは、結晶化溶媒としてアセトンと水（９：１）を用いる場合には約４０倍量（ｖ／ｗ）であり、結晶化溶媒としてアセトンと水（８：２）を用いる場合には約４５倍量（ｖ／ｗ）である。
【００３２】
化合物（１）を加熱して溶解する温度は、溶媒に応じて化合物（１）が溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは結晶化溶媒の還流温度から５０℃であり、より好ましくは６５〜５５℃である。
晶析時の冷却速度を変えると、態様の異なる結晶（多形）を与えうるので、結晶の品質や粒度等への影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましく、好ましくは４０〜５℃／時間の速度での冷却、より好ましくは２５〜１５℃／時間の速度での冷却することが好ましい。
また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質等から適宜選択することができるが、好ましくは１０〜−２５℃である。
【００３３】
結晶晶析において、種結晶（少量の３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶）を加えても、加えなくても良い。種結晶を加える温度は特に規定されないが、好ましくは６０℃以下であり、より好ましくは５５〜０℃、さらに好ましくは５５〜３５℃であり、最も好ましくは約４０℃である。
【００３４】
晶析した結晶を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾燥して目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と共通であるが、好ましくはアセトン−水（９：１〜１：１）の混合溶媒であり、さらに好ましくはアセトン−水（約１：１）の混合溶媒である。
【００３５】
[結晶の乾燥方法]
濾過操作で分離した結晶は、適宜、大気下に放置することにより、または加熱によって乾燥することができる。
乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができる。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。得られた結晶は、乾燥後、必要に応じて大気中に放置することもできる。
【００３６】
上記の方法によって得られた結晶は単一の結晶形からなり、この結晶形は安定であって、容易に他の結晶形や非晶質に転移することがなく、また吸湿性もない等の良好な物性を有しており、製剤化にも適している。
化合物（１）の神経変性疾患等治療剤としての使用に関しては特許文献１に詳細に開示されており、同様に本発明の結晶は神経変性疾患等の治療剤の有効成分として使用することができる。特許文献１の開示のすべてを参照として本願明細書の開示に含める。
【００３７】
本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
【００３８】
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
【００３９】
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることがでる。
【００４０】
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
【００４１】
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
【００４２】
上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
【００４３】
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
【００４４】
上記乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
【００４５】
上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
【００４６】
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
【００４７】
上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。
【００４８】
上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液を挙げることができる。
【００４９】
上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
【００５０】
上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
【００５１】
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
【００５２】
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
【００５３】
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
【００５４】
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
【００５５】
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
【００５６】
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
【００５７】
本発明の化合物を医薬として使用する場合、その使用量は症状や年齢等により異なるが、通常、経口剤の場合には、０．０５〜１０ｍｇ（好ましくは０．１〜５ｍｇ）、外用剤の場合には、０．０１〜１０ｍｇ（好ましくは０．０５〜５ｍｇ）、注射剤の場合には、０．０１〜５ｍｇを１日に１回投与または２〜６回に分けて使用する。なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。
【００５８】
本発明の３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶（化合物（１））を含有する、人への治療または予防等に用いるための製剤は、製剤学的に一般的に用いられている方法によって得ることができるが、具体的製剤処方の例を以下に示す。
【００５９】
本発明化合物（３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混合後、ポリビニルピロリドンを適量の精製水に溶解したものを用いて湿式造粒した。この造粒物を乾燥後、整粒し、得られた顆粒に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとステアリン酸マグネシウムを入れて混合後、打錠した。得られた錠剤にコーティング基剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、マクロゴール６０００、酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄の混合物）の水溶液によりフィルムコートを施した。１錠あたりの各使用原料の量を下表に示す。
【００６０】
【表１】
0005419944.tif 000002
【実施例】
【００６１】
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００６２】
製造例１
５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの合成
【化１】
0005419944.tif 000003
５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ＷＯ２００４／００９５５３）（７．３３ｋｇ）、トリフェニルボロキシン（９．０ｋｇ）、酢酸銅（無水）（０．８０ｋｇ）、水（０．５０ｋｇ）、ピリジン（７．１ｋｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６．７ｋｇ）の混合物を、反応容器内を窒素置換後、内温２８℃で１時間撹拌した。
反応容器中へ９％酸素濃度に窒素で調整した空気を３０Ｌ／ｍｉｎの速度で吹き込みながら、反応混合物を３９℃から４０℃（内温）で１６時間撹拌し、反応混合物１Ａを得た。
水（１９１ｋｇ）、２５％アンモニア水（８５．８ｋｇ）を別の反応容器に入れ、冷水で８．７℃まで冷却後、上記の反応混合物１Ａを３分間かけて加えた。反応混合物を冷水にて冷却下４時間撹拌した。反応混合物中の析出物を遠心分離機で濾取し、濾滓を水６５ｋｇで洗浄した。
析出物、水（９７ｋｇ）、２５％アンモニア水（４３．５ｋｇ）を反応容器に投入し、２５℃の温水で保温して１時間撹拌した。反応混合物中の析出物を遠心分離機で濾取し、濾滓を水３２．６ｋｇで洗浄後、減圧乾燥（６０℃、１８時間）を行い５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン  ９．６ｋｇを得た。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.61-8.50 (m, 1H), 8.36(d, 1H), 8.29 (dd, 1H,), 7.90 (d, 1H), 7.80 (ddd, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.27(dd, 1H), 6.62 (d, 1H).
【００６３】
製造例２
３−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの合成
【化２】
0005419944.tif 000004
１０Ｌ反応容器中に５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２００ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５７．７ｇ）、酢酸エチル（４Ｌ）を加え、反応混合物を、窒素気流下３０℃（外温）にて９時間２０分撹拌した。この反応混合物中へ３％ハイドロサルファイト水溶液（２Ｌ）、トルエン（２Ｌ）を加えた後、５５℃（外温）にて３０分撹拌した。反応後、反応混合物中の水層（下層）を分離し、次いで有機層の水洗（水２Ｌ）を４回行い、撹拌減圧下溶媒を留去した。
その後さらに１，２−ジメトキシエタン（４Ｌ）を加え、減圧濃縮を行い、３−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン粗体を得た。
【００６４】
製造例３
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの合成
【化３】
0005419944.tif 000005
上記製造例２において濃縮残渣として得られた３−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン粗体の全量が入った反応容器へ、２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリル（２１４．９ｇ）、酢酸パラジウム（３．４４ｇ）、トリフェニルホスフィン（１６．０７ｇ）、ヨウ化第一銅（７．２９ｇ）、１，２−ジメトキシエタン（３．１Ｌ）、炭酸カリウム（１５８．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃（外温）、３０分加熱撹拌し、次いで４時間、加熱還流下にて撹拌した。
その後、反応混合物中へ、７０℃（外温）酢酸エチル（２．５Ｌ）を加え１０分撹拌した。反応混合物を濾過し、さらに濾滓を酢酸エチル（２．５Ｌ）で洗浄した。この濾液すべてを反応容器へ移し、さらに１２．５％アンモニア水（５Ｌ）を加え、６０℃（外温）にて５３分撹拌した。反応混合物中の下層（水層）を分離した。残った有機層中へ５％食塩水（２．５Ｌ）、２５％アンモニア水（２．５Ｌ）を加え撹拌後、下層（水層）を分離し、さらに残った有機層中へ５％食塩水（５Ｌ）を加え攪拌後、下層（水層）を分離した。残った有機層を減圧濃縮し、その後アセトン４Ｌを加え減圧濃縮を行った。
この残渣にアセトン（７．２Ｌ）、水（０．８Ｌ）を加え、６０℃（外温）で１時間１０分撹拌し溶解した。次いで３８℃（外温）にて１８分間撹拌冷却した。反応混合物中へ、内温４０℃で種結晶（３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶）１ｇを加え３５℃（外温）にて３０分間撹拌した。その後、反応混合物を３０分ごとに外温を５℃ずつ下げて、外温１０℃では１７時間撹拌した。
撹拌下、反応混合物中へ水（２．２９Ｌ）を３時間１０分かけて滴下し、滴下後、さらに１時間２０分撹拌した。反応混合物を濾過し、濾滓を５０％アセトン−水２Ｌで洗浄し、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５２６．２８ｇ）を湿体として得た。（乾燥重量として１６８．３ｇ）
【００６５】
湿体中の３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの乾燥重量の換算
得られた湿体４．３７８ｇを秤取し、５０℃で４時間減圧乾燥を行い１．４００５ｇの乾燥粉体を得た。
乾燥重量換算値＝（１．４００５／４．３７８）×５２６．２８＝１６８．３ｇ
【００６６】
湿体中の３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの湿体中のアセトンおよび水の重量の計算
得られた湿体の以下の条件のガスクロマトグラフィー分析により、製造例３で得られた湿体中、アセトン１６８ｍL、水１８６ｍLが含まれていることを確認した。
【００６７】
ガスクロマトグラフィー分析条件：
カラム：ＤＢ−ＷＡＸ（３０ｍ×０．５３ｍｍ，１μｍ）；検出器  ＴＣＤ；オーブン温度  ６０℃（８分）、６０−１８０℃（７０℃／分）、１８０℃（５分）；検出器温度  ２１０℃；インレット温度  １５０℃；カラム流速  ５．０ｍＬ／分
スプリット比  １：４；注入量  ２μＬ
【００６８】
実施例１Ｘ
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（水和物結晶）の結晶化
上記製造例３において湿体として得た３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５２６．２８ｇ）を１０Ｌフラスコに投入し、アセトン５８９０ｍLと水４９０ｍLで調製したアセトン水のうち５．５Ｌを加えて加熱し、溶解後濾過した。残った上記アセトン水全量で１０Ｌフラスコと濾滓を洗浄しながら、濾液すべてを１０Ｌフラスコに移した。
当該混合物を外温４０℃にて撹拌し、内温が４０℃になってから、外温を３５℃にし、次いで混合物中に３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン水和物８４２ｍｇを加えた。混合物を３０分間撹拌後に、外温を３０℃に変更し、さらに３０分後に外温を２５℃に変更し、以後３０分ごとに５℃ずつ外温を下げ、外温１５℃まで下げた。混合物を外温１５℃にて３０分間撹拌後に、さらに外温を８℃に下げて1時間撹拌した。
混合物中へ、１１℃（内温）にて水８４２ｍLを１時間１０分かけて滴下して加えた。滴下終了1時間後に外温を０℃に変更し、混合物を４０分攪拌後、さらに外温を−２０℃に下げて１５時間撹拌した。
混合物中の析出物を濾取し、その析出物を５０％アセトン水（１７００ｍＬ）で洗浄後、５０分間通風乾燥を行った。次いでこの析出物を振動乾燥機にて減圧下４０℃にて１１時間乾燥し、さらに６０℃で３時間乾燥した。
乾燥機温度を室温まで冷却後、乾燥機内を９５０ｈｐａ、４時間外気を吸引し、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（水和物結晶）１７２．４ｇを得た。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.61-8.57 (m, 1H),8.53-8.52 (d-like, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.86-7.81(t-like, 1H), 7.79-7.76(t-like, 1H), 7.72(d, 1H), 7.61-7.48 (m, 6H), 7.31-7.28(m, 1H).
残留パラジウム  １５ｐｐｍ
【００６９】
参考例Ａ１
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの無水物の結晶の製造（ＩＩ型無水物結晶）
ＷＯ０１／９６３０８号、実施例７記載の反応処理後の操作方法と同様に、以下のように実施した。３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（別名：２−（２−オキソ−１−フェニル−５−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル）の合成方法はＷＯ０１／９６３０８号中の実施例７および上記製造例３に記載されている。
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８ｇ）を入れ、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えた。これを６０℃の温浴にて加熱し、さらに酢酸エチル（１６０ｍＬ）を加え、７０℃の温浴にて加熱し固体を溶解させた。この溶液にｎ−ヘキサン（８０ｍＬ）を加えた後、減圧下に溶媒留去して７．７ｇの淡黄色粉末を得た。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.59-8.57 (m, 1H),8.53 (d, 1H), 8.47 (d, 1H,), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (ddd, 1H),7.80-7.76(m,1H), 7.73-7.71(d-like, 1H), 7.61-7.48 (m, 6H), 7.30 (dd, 1H).
【００７０】
実施例Ｂ１
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶の製造（水和物結晶）
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（７ｇ）を５００ｍＬナス型容器に取り、アセトン２５２ｍLと水２８ｍLで調製した９０％アセトン水２８０ｍＬを加え、水浴バスで加熱撹拌し、還流下（水浴６５℃）溶解した。溶解確認後、水浴を５０℃に冷却し、水３５ｍＬ添加した後、内温５０℃で種結晶（少量の３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶）１４０ｍｇ添加して、恒温槽を用いて約３５℃／時間の冷却速度で−２０℃まで冷却した。−２０℃で１時間撹拌した後、析出した固体を濾取し、減圧乾燥（外温３０℃  １時間、６０℃、２時間）させ、得られた乾燥粉末６．３ｇをシャーレに移し、１７時間大気中（湿度放置前５５．４％、一夜後６１．６％）で放置させ、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶  ６．２ｇを得た。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.61-8.57 (m, 1H),8.53 (d, 1H), 8.47 (d, 1H,), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (ddd, 1H),7.78(ddd, 1H), 7.73-7.71(d-like, 1H), 7.61-7.48 (m, 6H), 7.30 (dd, 1H).
【００７１】
実施例Ｃ１
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの無水物の結晶の製造（Ｖ型無水物結晶）
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（水和物結晶）９ｇを５００ｍＬ容器に取り、アセトン３６０ｍＬを加えて、加熱還流下（水浴７０℃）撹拌した。
溶解後、当該混合物を吸引濾過し、濾液を常圧、７５℃で濃縮し固化させた。固化物を乳鉢で微細化後、アセトン２１６ｍＬと水の５４ｍＬから調製したアセトン水溶液を加えた。
当該混合物を加熱還流下（水浴７５℃）撹拌し、溶解後、さらに加熱還流下２時間４０分撹拌した。次いで、当該混合物水浴の温度（外温）を１０℃／時間の冷却速度で、室温まで冷却していき、室温下で１６時間撹拌した。
反応混合物中の析出物を吸引濾取し、次いで減圧乾燥（外温２０℃で４０分、外温６０℃で３時間）させ、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの無水物の結晶  ７．２ｇを得た。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.61-8.57 (m, 1H),8.53 (d, 1H), 8.47 (d, 1H,), 8.01 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.83 (ddd, 1H),7.78(ddd, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.61-7.48 (m, 6H), 7.31-7.28 (m, 1H).
【００７２】
実施例Ｄ１
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの無水物の結晶の製造（Ｉ型無水物結晶）
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（水和物結晶）８ｇを１Ｌ容器に取り、酢酸エチル４８０ｍＬを加えて、加熱還流下（オイルバス）撹拌して溶解させた。加熱を止め、オイルバスにつけたまま（徐冷下）で撹拌を続けた。内温が５０．９℃になった時点で、混合物中へ種結晶（３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの無水物の結晶）０．２ｇを加え、次いで、内温が３１．３℃になるまで撹拌を続けた。混合物を氷浴中でさらに２時間撹拌し、析出した結晶を濾取して、次いで通風乾燥（５０℃／１８時間）を行い、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの無水物の結晶５．８ｇを得た。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.58 (d, 1H), 8.53(d, 1H), 8.47 (d, 1H,), 8.01 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.78(d,1H), 7.72(d, 1H), 7.61-7.48 (m, 6H), 7.32- 7.27 (m, 1H).
【００７３】
水または水：エタノール（１：１）混液存在下での混合操作における物理的安定性
（操作方法）
各結晶約１５０ｍｇをメノウ乳鉢に採り、水（もしくは水：エタノール（１：１）混液）を滴下しながら室温で数分間混合操作を行う。次いで、約６０℃において２〜３時間乾燥する。
（結果）
粉末Ｘ線回折より、参考例Ａ１で得られる結晶は、上記水または水：エタノール（１：１）混液存在下での混合操作において、結晶の態様が変化し、実施例Ｄ１と同じ結晶態様のものが増加してくることが見出された。
粉末Ｘ線回折より、実施例Ｂ１、実施例Ｃ１、実施例Ｄ１で得られる各結晶は、結晶の態様の変化は見られなく、上記水または水：エタノール（１：１）混液存在下での混合操作において物理的に安定であることが見出された。
【００７４】
温度および湿度の変化が水和物結晶に及ぼす影響
（装置）
理学Ｘ線DTAシステム：RINT-2000（株式会社リガク製）
（操作方法）
実施例Ｂ１で得られた結晶（水和物結晶）をメノウ乳鉢で粉砕後１３ｍｍ径ガラス板にサンプリングし、各温湿度条件下での試料について以下の条件で測定を行った。
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２００ｍＡ
発散スリット：１／２ｄｅｇ
受光スリット：０．３ｍｍ
散乱スリット：１／２ｄｅｇ
走査速度：２゜／分
走査ステップ：０．０１゜
測定範囲（２θ）：５〜４０゜
【００７５】
測定温度を以下のように変化させ、各温度における粉末Ｘ線回折パターンを測定した：30→40→50→60→70→80→100→70→60→50→40→30℃。
（結果）
水和物結晶の上記各温度における粉末Ｘ線回析パターンを図１１に表す。粉末X線回折パターンの変化より、実施例Ｂ１記載の結晶（水和物結晶）は約６０℃以上で実施例Ｅ１記載と同一の結晶（ＩＩＩ型無水物結晶）に転移するが、温度を下げると再び水和物結晶に戻ることが確認された。
【００７６】
測定湿度を以下のように変化させ、各湿度における粉末Ｘ線回折パターンを測定した：4→5→10→15→20→50→90→50→15→5%RH（相対湿度）。
（結果）
水和物結晶の上記各湿度における粉末Ｘ線回析パターンを図１２に表す。粉末Ｘ線回折パターンの変化より、湿度１０％ＲＨ付近を境にして水和物結晶パターンとＩＩＩ型無水物結晶のパターンが可逆的に観測された。実施例Ｂ１記載の結晶（水和物結晶）は約１０％ＲＨ以下の湿度下でＩＩＩ型無水物結晶に変化するが、約１０％ＲＨ以上の湿度下にすることにより、水和物結晶になることが確認された。
【００７７】
水和物結晶の温度、湿度変化による影響についてのこれらの実験、および実施例１Ｘの記載から、実施例１Ｘにおける通風乾燥前の析出物の態様が、実施例Ｅ１記載と同一の結晶（ＩＩＩ型無水物結晶）、もしくはこのＩＩＩ型無水物結晶と水和物結晶の混合物であり、これが水和物結晶を製造するための有用な中間体であることを見出した。
【００７８】
最小着火エネルギーと爆発下限濃度
（操作方法）
吹上式粉塵爆発試験装置の試料皿に濃度に見合った量の水和物結晶を均等に乗せた。１．３リットル圧力タンク内に５０ｋＰａのコンプレッサエアーを溜め、電磁弁によってガラス円筒内に開放し粉塵雲を形成した。電磁弁の開放から０．１秒遅れて放電電極にエネルギーを与えた。着火の判定は、放電電極の上部１００ｍｍに記す着火目印線を火炎が超えた場合とした。
（下限濃度の測定条件）
測定室の温度：２４℃、湿度：４９％、圧縮空気吹き出し圧力：５０ｋＰａ、放電開始時間：０．１秒、着火試験の繰り返し数：５回、着火放電エネルギー：１０Ｊ
（着火エネルギーの測定条件）
測定室の温度：２４℃、湿度：４９％、圧縮空気吹き出し圧力：５０ｋＰａ、放電開始時間：０．１秒、着火試験の繰り返し数：１０回
（測定装置）
吹き上げ式粉塵爆発試験装置（株式会社環境衛生研究所  DES-10）
（結果）
爆発下限濃度：１６０〜１７０ｇ／ｍ３
最小着火エネルギー：５０〜１００ｍＪ
粉塵濃度：１２５０ｇ／ｍ３
【００７９】
帯電性
（操作方法）
各化合物約１ｇを秤量ビン（直径３５ｍｍ）に秤り、撹拌子（フッ素樹脂（４フッ化エチレン樹脂）製、２０ｍｍ）を加え、ふたをして粉を３０分撹拌する。撹拌停止と同時にふたを開け、粉体の静電電位を静電電位測定器で測定する。
（装置）
スタチロン−ＤＺ３  シシド静電気株式会社製
（結果）
参考例Ａ１の結晶：７０〜１００Ｖ
実施例Ｂ１の結晶：０Ｖ
【００８０】
赤外スペクトル測定
実施例Ｂ１で得られた結晶の赤外スペクトル測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された赤外スペクトル測定法の臭化カリウム錠剤法に従い、以下の測定条件で行った。
（装置）  日本分光株式会社製ＦＴ／ＩＲ−６２０
測定範囲：４０００〜４００ｃｍ−１
分解能：４ｃｍ−１
積算回数：３６
スキャンスピード：２ｍｍ／分
【００８１】
実施例Ｂ１で得られた結晶の赤外線吸収スペクトル測定（ＫＢｒ法）を図１に示し、実施例Ｃ１で得られた結晶の赤外線吸収スペクトル測定（ＫＢｒ法）を図２に示し、実施例Ｂ１で得られた結晶の吸収ピークの波数（ｃｍ−１）及び透過率％を表２に示し、実施例Ｃ１で得られた結晶の吸収ピークの波数（ｃｍ−１）及び透過率％を表３に示した。
【００８２】
【表２】
0005419944.tif 000006
【００８３】
【表３】
0005419944.tif 000007
【００８４】
粉末Ｘ線回折パターンの測定
各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
（装置）
理学Ｘ線ＤＴＡシステム：ＲＩＮＴ−２０００（株式会社リガク製）
（操作方法）
試料についてメノウ乳鉢で粉砕後１３ｍｍ径ガラス板にサンプリングし、以下の条件で測定を行った。
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２００ｍＡ
発散スリット：１／２ｄｅｇ
受光スリット：０．３ｍｍ
散乱スリット：１／２ｄｅｇ
走査速度：１゜／分
走査ステップ：０．０１゜
測定範囲（2θ）：５〜４０゜
【００８５】
参考例Ａ１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３に示し、実施例Ｂ１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図４に示し、実施例Ｃ１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図５に示し、実施例Ｄ１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図６に示した。
【００８６】
参考例Ａ１で得られた結晶の回折角（２θ）のピークおよび強度を表４に示し、実施例Ｂ１で得られた結晶の回折角（２θ）のピークおよび強度を表５に示し、実施例Ｃ１で得られた結晶の回折角（２θ）のピークおよび強度を表６に示し、実施例Ｄ１で得られた結晶の回折角（２θ）のピークおよび強度を表７に示した。
【００８７】
実施例Ｂ１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンである図４、表５から、実施例Ｂ１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が約１２．５°の特徴的なピークを有することが分かる。
これより、参考例Ａ１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンである図３、表４において、回折角（２θ）が約１２．５のピークを有しておらず、実施例Ｂ１で得られる結晶と同じ態様の結晶は含んでいないと考えられる。
【００８８】
実施例Ｅ１（ＩＩＩ型無水物結晶）
上記実施例Ｂ１で得られた、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物結晶を上記粉末Ｘ線回折測定条件と同様の条件下で、粉末Ｘ線回折の測定を行った。（但し、走査速度：２゜／分、１１０℃付近に加温条件下で測定した）。
その粉末Ｘ線回折パターンを図７に示し、結晶の回折角（２θ）のピークおよび強度を表８に示した。
【００８９】
【表４】
0005419944.tif 000008
【００９０】
【表５】
0005419944.tif 000009
【００９１】
【表６】
0005419944.tif 000010
【００９２】
【表７】
0005419944.tif 000011
【００９３】
【表８】
0005419944.tif 000012
【００９４】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルの測定
実施例Ｂ１、Ｃ１およびＤ１で得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を以下の条件で行った。
測定温度：  室温（〜２２℃）
基準物質：  グリシンのカルボニル炭素（外部基準：１７６．０３ｐｐｍ）
測定核：  １３Ｃ（１００．６２４８４２５ＭＨｚ）
パルス繰り返し時間：
５０秒（実施例Ｃ１、Ｄ１）
５秒（実施例Ｂ１）
パルスモード：  ＣＰ／ＴＯＳＳ測定
【００９５】
実施例Ｂ１で得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図８に示し、化学シフトを表９にまとめた。実施例Ｄ１で得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図９に示し、化学シフトを表１０にした。実施例Ｃ１で得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図１０に示し、化学シフトを表１１にした。
【００９６】
【表９】
0005419944.tif 000013
【００９７】
【表１０】
0005419944.tif 000014
【００９８】
【表１１】
0005419944.tif 000015
【産業上の利用可能性】
【００９９】
本発明の結晶は良好な物性を有し、神経変性疾患等の治療剤または予防剤の有効成分として使用するのに適している。
【図１】
0005419944.tif 000016
【図２】
0005419944.tif 000017
【図３】
0005419944.tif 000018
【図４】
0005419944.tif 000019
【図５】
0005419944.tif 000020
【図６】
0005419944.tif 000021
【図７】
0005419944.tif 000022
【図８】
0005419944.tif 000023
【図９】
0005419944.tif 000024
【図１０】
0005419944.tif 000025
【図１１】
0005419944.tif 000026
【図１２】
0005419944.tif 000027