(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）Ｎ−（４−メチルスルホニル−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン、
（ｂ）Ｎ−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン、
（ｃ）Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン、
（ｄ）Ｎ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン、
（ｅ）Ｎ−（４−カルボキシ−２−ニトロフェニル）−トリプタミン、
（ｆ）Ｎ−（２−カルボキシ−４−ニトロフェニル）−トリプタミン、
（ｇ）Ｎ−（２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン、
（ｈ）Ｎ−（４−カルボキシ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン、
（ｉ）Ｎ−（２−カルボキシ−４−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン、
（ｊ）Ｎ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−トリプタミン、
（ｋ）Ｎ−（２−ニトロ−４−ブロモフェニル）−トリプタミン、
（ｌ）Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−トリプタミン、又は
（ｍ）Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−５−メトキシトリプタミン
より選択される化合物、又は医薬的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容される塩を、１以上の医薬的に許容される希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、賦形剤、又は担体と一緒に含有する医薬製剤。
【請求項３】
以下の特性：
（ｉ）それは、経口、直腸、非経口、経頬、肺内、鼻腔内、局所、又は経皮投与に適用される；
（ｉｉ）それは、単位剤形であり、それぞれの単位投与量は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にある、前記少なくとも１員の量を含んでなる；
（ｉｉｉ）それは、制御放出製剤であり、ここで前記少なくとも１員は、予め決定された制御速度で放出される；
の少なくとも１つにより特徴付けられる、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
経口投与に適していて、そして、それぞれの単位投与量は、０．５ｍｇ〜５０ｍｇを含む、請求項２又は３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
非経口又は経皮投与に適していて、それぞれの単位投与量は、０．１ｍｇ〜５０ｍｇを含む、請求項２又は３に記載の医薬製剤。
【請求項６】
ＧＳＫ３β活性又はＮＭＤＡチャネル活性により媒介される疾患、障害、又は生物学的状態を治療するための、請求項２〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤であって、
前記製剤は、前記疾患、障害、又は状態を治療するのに十分な量で投与される、前記製剤。
【請求項７】
ＣＮＳ障害又は外傷、神経変性疾患、不安、精神疾患、疼痛、新生物疾患、偏頭痛、糖尿病、白血球減少症、ダウン症候群、筋緊張性ジストロフィー、炎症性疾患、又は卒中を含む疾患、障害、又は状態を治療するための、請求項２〜６のいずれか１項に記載の医薬製剤であって、
前記製剤は、有効量で、そのような治療の必要な動物又はヒトへ投与される、前記製剤。
【請求項８】
前記製剤を、既知の神経弛緩薬、感情調整薬、抗不安剤、トランキライザー、鎮痛薬、情緒安定化剤、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬、又は抗糖尿病薬との組み合わせにおいて投与される、請求項２〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本発明は、置換アリール化合物の新規ファミリー、それらを含有する医薬製剤、様々な疾患を治療するための医薬品の製造における該化合物の使用、並びに上記疾患を治療する方法に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
[0002]  本発明は、グリコゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３β）を阻害するための新規化合物及び／又はＮＭＤＡチャネル活性のモジュレーターと、ＧＳＫ３β活性及び／又はＮＭＤＡチャネル活性により媒介される生物学的状態を調節することにおけるそれらの使用、並びに、より特別には、神経変性疾患、ＩＩ型糖尿病、癌、及び情動障害のような生物学的状態の治療におけるそのような化合物の使用に関する。さらに本発明は、ＧＳＫ３β阻害剤及びＮＭＤＡモジュレーターを使用して神経変性障害を治療する方法に関する。
【０００３】
[0003]  ＧＳＫ３βの同義語には、ＴａｕプロテインキナーゼＩ（ＴＰＫ  Ｉ）、ＦＡ（Ａ因子）キナーゼ、キナーゼＦＡ、及びＡＴＰ−クエン酸リアーゼキナーゼ（ＡＣＬＫ）が含まれる。ＧＳＫ３は、２つのアイソフォーム、即ち、ＧＳＫ３α及びＧＳＫ３βで存在して、元はグリコゲンシンターゼをリン酸化する酵素として同定された、プロリン指向性のセリン／スレオニンキナーゼである。しかしながら、ＧＳＫ３βは、グリコゲンシンターゼ、ホスファターゼ阻害剤１−２、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼのＩＩ型サブユニット、ホスファターゼ−１のＧ−サブユニット、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ、アセチル補酵素Ａカルボキシラーゼ、ミエリン塩基性タンパク質、微小管結合タンパク質、神経細線維タンパク質、Ｎ−ＣＡＭ細胞接着分子、神経成長因子受容体、ｃ−Ｊｕｎ転写因子、ＪｕｎＤ転写因子、ｃ−Ｍｙｂ転写因子、ｃ−Ｍｙｃ転写因子、Ｌ−Ｍｙｃ転写因子、大腸腺腫症腫瘍抑制タンパク質、Ｔａｕタンパク質、及びβ−カテニンのような数多くのタンパク質を in vitro でリン酸化することが実証されてきた。
【０００４】
[0004]  ＧＳＫ３β阻害剤は、神経伝達物質、グルタメートにより誘発される異常に高いレベルの興奮へ処されたニューロンの生存を高めるように作用する場合がある（Nonaka, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 95 (3): 2642-7, 1998）。グルタメート誘導性の神経細胞の興奮毒性はまた、脳虚血、外傷性の脳損傷、及び細菌感染時にあるような急性傷害に関連した神経変性の主因であると考えられている。さらに、過度のグルタメートシグナル伝達は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び多発性硬化症（ＭＳ）のような疾患において見られる慢性的な神経細胞障害の一因であると考えられている（Thomas, RJ., J. Am. Geriatr Soc, 43: 1279-89, 1995）。
【０００５】
[0005]  Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体は、神経細胞の可塑性及び生存に不可欠であるが、その一方で、その過度の活性化は興奮毒性を引き起こして、神経変性を加速する場合がある。ＮＭＤＡＲを in vitro（培養ラット海馬又は皮質ニューロン）と成体マウス脳の in vivo で刺激すると、セリン９残基でのＧＳＫ３βのプロテインホスファターゼ１（ＰＰｌ）媒介性の脱リン酸化を介して、ＧＳＫ３βを脱阻害した（Szatmari, E., et al, J. Biol. Chem., 280 (11) : 37526- 35, 2005）。ＮＭＤＡが引き金になるＧＳＫ３β活性化は、ＮＲ２Ｂサブユニットを含有するＮＭＤＡＲによって媒介された。これらのデータは、ＧＳＫ３βによるＰＰ１活性化の増幅をもたらす、ＧＳＫ３βとＰＰ１の間のフィードバックループの存在を示唆する。ＮＲ２Ｂ−ＰＰ１−ＧＳＫ３β−ＰＰ１回路の過度の活性化は、過剰なＮＭＤＡにより誘導される神経変性に寄与するのかもしれない。ＧＳＫ３β阻害剤は、このＧＳＫ３β経路を使用する、インスリンのようなある種のホルモン及び増殖因子の作用を模倣する可能性がある。
【０００６】
[0006]  ＧＳＫ３βは、アルツハイマー病の病理発生において重要なプレイヤーであるとみなされている。ＧＳＫ−３は、アルツハイマー病の初期の特徴である、対らせんフィラメント（ＰＨＦ）形成の原因となる、Ｔａｕ、微小管結合タンパク質をリン酸化するキナーゼの１つとして同定された。明らかに、異常なＴａｕ過剰リン酸化は、微小管及びＰＨＦ形成の脱安定化の原因である。必然的に、ＧＳＫ−３阻害剤は、上記や他の神経変性障害の治療に潜在的に有用であると考えられている。実際、ＧＳＫ−３活性の脱調節は、最近、精神分裂病（Beasley, C, et al., Neurosci Lett., 302 (20): 117-20, 2001; Kozlovsky, N., et al., Eur. Neuropsychopharmacol, 12:13-25, 2002）、卒中、及びアルツハイマー病（ＡＤ）（Bhat, R. V. and Budd, S. L., Neurosignals, 11:251-61, 2002; Hernandez, F., et al., J. Neurochem. , 83: 1529-33, 2002; Lucas, J.J., et al., EMBO J, 20:15): 27-39, 2001; Mandelkow, E. M., et al., FEBS Lett., 314 (21): 315-21, 1992）が含まれる、いくつかのＣＮＳ障害及び神経変性疾患における関与が示唆されている。
【０００７】
[0007]  従って、双極性障害（特に、躁うつ病）、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソン病に関連した前頭側頭型痴呆）、皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、ピック病、ニーマン−ピック病Ｃ型、拳闘家痴呆、タングルのみを伴う痴呆、タングル及び石灰化を伴う痴呆、ダウン症候群、筋緊張性ジストロフィー、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムのパーキンソン症−痴呆合併症、ＡＩＤＳ関連痴呆、脳炎後パーキンソン症、タングルを伴うプリオン病、亜急性硬化性汎脳炎、前頭葉変性症（ＦＬＤ）、嗜銀性グレイン病、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染症の後期合併症）、炎症性疾患、癌、禿頭症のような皮膚障害、神経細胞傷害、精神分裂病、疼痛、特にニューロパシー疼痛のような、ＧＳＫ３β活性に媒介される疾患の治療に有用であるはずのＧＳＫ３β阻害剤の群を提供することが望まれよう。ＧＳＫ３β阻害剤はまた、精子の運動性を阻害するために使用し得るので、男性の避妊薬として使用することができる。
【０００８】
[0008]  グルタメートのようなイオンは、主にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体を介して作用することによって、慢性疼痛及び神経毒性に関連したプロセスにおいて重要な役割を担う。従って、そのような作用の阻害は、イオンチャネルアンタゴニスト又はネガティブモジュレーターを利用することによって、ＣＮＳ疾患の治療及び制御に有益になり得る。ＮＭＤＡ受容体活性は、長期の増強と長期の抑うつが含まれる、学習及び記憶のプロセスに影響を及ぼす中枢神経系においてシナプス可塑性をもたらす（Dingledine R., Crit. Rev. Neurobiol., 4(1) :1 96, 1988）。しかしながら、ＮＭＤＡ受容体の病理学的状態（脳虚血及び外傷性損傷のような）での長期化した活性化は神経細胞死を引き起こす（Rothman S. M. and Olney J. W., Trends Neurosci., 18(2) :57 8, 1995）。ＮＭＤＡ受容体媒介性の興奮毒性は、パーキンソン病及びアルツハイマー病のようないくつかの神経変性疾患の病因又は進行に寄与する場合がある。１９８０年代後期にＮＭＤＡ受容体のオープンチャネルブロッカーが虚血性卒中の療法にポテンシャルを有することが示されてから、この受容体は、神経保護剤の開発への魅力的な治療標的とみなされてきた。残念ながら、これらの化合物の神経保護薬としての開発は、しばしば、その受容体からの遅い解離のようなその望まれない薬力学特性に関連したその精神的な副作用により制限される（Muir K. W. and Lees K. R. , Stroke, 26(3) : 503 13, 1995）。
【０００９】
[0009]  既知のＮＭＤＡアンタゴニストには、ケタミン、デキストロモファン（dextromophan）、及び３−（２−カルボキシピペラジン−４−イル）−プロピル−１−ホスホン酸（「ＣＰＰ」）が含まれる。これらの化合物は、ヘルペス後神経痛、脊髄損傷由来の中枢性疼痛、幻肢痛が含まれる、いくつかのニューロパシーにおいて症状緩和をもたらすことが報告されてきた（J. D. Kristensen, et al., Pain, 51:249 253 (1992); P. K. Eide, et al., Pain, 61:221 228 (1995); D. J. Knox, et al., Anaesth. Intensive Care 23:620 622 (1995); 及び M. B. Max, et al., Clin. Neuropharmacol. 18:360 368 (1995)）が、これらの化合物の広汎な使用は、その望まれない副作用によって妨げられている。鎮痛用量でのそのような副作用には、眩暈、頭痛、幻覚、不快のような精神異常作用効果と、認知及び運動機能の混乱が含まれる。さらに、鎮痛用量よりごくわずかに高い用量では、より重篤な幻覚、鎮静、及び運動失調がもたらされる。従って、望まれない副作用がないか又はより少ない、及び／又はより軽度の副作用をもたらす新規のＮＭＤＡモジュレーターを提供することは、望ましいであろう。
【００１０】
[0010]  ＮＭＤＡ受容体は、サブユニットのヘテロメリックな組立てであり、ＮＲ１及びＮＲ２と呼ばれる２つの主要なサブユニットファミリーがすでにクローン化されている。理論により束縛されないが、一般に、哺乳動物の中枢神経系（「ＣＮＳ」）中の様々な機能性ＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ１及びＮＲ２サブユニットの組み合わせによってのみ形成されて、これらは、グリシン及びグルタメートの認識部位をそれぞれ発現すると考えられている。さらに、ＮＲ２サブユニットファミリーは、４種の個別のサブユニット型：ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ、及びＮＲ２Ｄへ分類される。Ishii, T., et al., J. Biol. Chem. , 268:2836-2843 (1993), 及び Laurie, D.J., et al., MoI. Brain Res., 51:23-32 (1997) は、この様々に生じる組み合わせにより、イオンゲート特性、マグネシウム感受性、薬理プロフィールのような生理学的及び薬理学的特性、並びに解剖学的な分布において異なる多様なＮＭＤＡ受容体が産生される仕組みについて記載する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
[0011]  本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
0005426386.tif 000002
【００１３】
［式中、
[0012]  Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、水素、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ’Ｒ”、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、又はアリール−Ｃ１−４アルコキシより独立して選択され、そして、Ｒ’とＲ”のそれぞれは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであるか、又はＲ’＝Ｒ”＝ＣｌＣＨ２ＣＨ２であるか、又はＮＲ’Ｒ”は、３〜８の環員を含有する飽和複素環式環を構成し；
Ｘは：
−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−
｛ここでＹは、＞ＮＨ、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓであるか又は何もなく；ｎは、０〜４であり；−（ＣＨ２）ｎ−のどの炭素も、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、又はアシルより独立して選択される１〜２の置換基によって置換されてよい｝であり；
Ａｒは、３−インドール：
【００１４】
【化２】
0005426386.tif 000003
【００１５】
又はそのキヌレニン／キヌラミン代謝産物：
【００１６】
【化３】
0005426386.tif 000004
【００１７】
｛ここで、それぞれのＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、上記に定義されるようなＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、又はアリール−Ｃ１−４アルコキシである｝である］で表される化合物とその塩
[0013]  ［但し：
[0014]  Ｘが−（ＣＨ２）２−ＮＨ−であり、Ａｒが３−インドールであり、Ｒ１が４−メチルスルホニルであり、そしてＲ３とそれぞれのＲ５が水素であるならば、そのとき、Ｒ２は、２−ニトロであり得ない；
[0015]  Ｘが未置換−（ＣＨ２）２−ＮＨ−であり、Ａｒが３−インドールであり、Ｒ１が４−ニトロであり、そしてＲ３とそれぞれのＲ５が水素であるならば、そのときＲ２は、２−ブロモであり得ない；
[0016]  Ｘが置換又は未置換の−（ＣＨ２）２−ＮＨ−であり、そしてＡｒが３−インドール又は２−アミノベンゾイルであるならば、そのときＲ１とＲ２は、２，４−ジニトロであり得ない；
[0017]  そして、Ｘが未置換−（ＣＨ２）２−ＮＨ−であり、Ａｒが３−インドールであり、Ｒ５が５−メトキシであるならば、そのとき、Ｒ１とＲ２は、２，４−ジニトロであり得ない］に関する。
【００１８】
[0018]  別の側面において、本発明は、少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、及び/又は担体と、上記に定義されるような本発明の化合物とその医薬的に許容される塩からなる群の少なくとも１員（member）を含む医薬製剤を提供する。
【００１９】
[0019]  なお別の態様において、本発明は、ＧＳＫ３β活性又はＮＭＤＡチャネル活性により媒介されるか又は過度のＧＳＫ３β若しくはＮＭＤＡ活性に関連した疾患、障害、又は生物学的状態の予防又は治療のための、上記に定義されるような本発明の化合物とその医薬的に許容される塩の少なくとも１つの有効量の投与を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
[0020]  本発明の化合物は、インドールとその代謝産物に基づく。アミノ酸のトリプトファンとメラトニンのような他のインドール誘導体は、「キヌレニン経路」を介して生物学的に変換される（Beadle, G. W., et al., Proc. Natl. Acad. Sci . USA, 33:155-8, 1947, Heidelberger, C, et al., J. Biol. Chem., 179:143, 1949 を参照のこと）。すべての食餌トリプトファンの９５％以上は、キヌレニンへ代謝される（Wolf, H., J. Clin. Lab. Invest., 136 (Suppl) : 1-86, 1974）。末梢組織、特に肝臓において、トリプトファン又はメラトニンのインドール環は、トリプトファンジオキシゲナーゼ又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのいずれかにより修飾されて、それぞれホルミルキヌレニン又はＮ１−アセチル−Ｎ２−ホルミル−５−メトキシキヌラミン（ＡＦＭＫ）の形成をもたらす。次いで、ホルミラーゼは、ホルミルキヌレニンをキヌレニン経路（Mehler & Knox 1950）の主要化合物であるＬ−キヌレニンへ、そしてＡＦＭＫをＮ１−アセチル−５−メトキシキヌラミン（ＡＭＫ）へ迅速に変換する。
【００２１】
[0021]  本発明は、式（Ｉ）：
【００２２】
【化４】
0005426386.tif 000005
【００２３】
［式中、
[0022]  Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、水素、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ’Ｒ”、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、又はアリール−Ｃ１−４アルコキシより独立して選択され、Ｒ’とＲ”のそれぞれは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであるか、又はＲ’＝Ｒ”＝ＣｌＣＨ２ＣＨ２であるか、又はＮＲ’Ｒ”は、３〜８の環員を含有する飽和複素環式環を構成し；
Ｘは：
−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−
｛ここでＹは、＞ＮＨ、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓであるか又は何もなく；ｎは、０〜４であり；−（ＣＨ２）ｎ−のどの炭素も、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、又はアシルより独立して選択される１〜２の置換基によって置換されてよい｝であり；
Ａｒは、３−インドール：
【００２４】
【化５】
0005426386.tif 000006
【００２５】
又はそのキヌレニン／キヌラミン代謝産物：
【００２６】
【化６】
0005426386.tif 000007
【００２７】
｛ここで、それぞれのＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、上記に定義されるようなＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、又はアリール−Ｃ１−４アルコキシである｝である］で表される化合物とその塩［但し：
[0023]  Ｘが−（ＣＨ２）２−ＮＨ−であり、Ａｒが３−インドールであり、Ｒ１が４−メチルスルホニルであり、そしてＲ３とそれぞれのＲ５が水素であるならば、そのとき、Ｒ２は、２−ニトロであり得ない；
[0024]  Ｘが未置換−（ＣＨ２）２−ＮＨ−であり、Ａｒが３−インドールであり、Ｒ１が４−ニトロであり、Ｒ３とそれぞれのＲ５が水素であるならば、そのときＲ２は、２−ブロモであり得ない；そして
[0025]  Ｘが置換又は未置換の−（ＣＨ２）２−ＮＨ−であり、そしてＡｒが３−インドール又は２−アミノベンゾイルであるならば、そのときＲ１とＲ２は、２，４−ジニトロであり得ない；
[0026]  そして、Ｘが未置換−（ＣＨ２）２−ＮＨ−であり、Ａｒが３−インドールであり、Ｒ５が５−メトキシであるならば、そのとき、Ｒ１とＲ２は、２，４−ジニトロであり得ない］に関する。
【００２８】
[0027]  好ましい態様において、Ｙは、＞ＮＨであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、水素、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ハロゲン、及びシアノより独立して選択され、そしてそれぞれのＲ５は、水素及びＣ１−４アルコキシより独立して選択される。
【００２９】
[0028]  上記に示す化合物の一般群内にある好ましい化合物には、２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ニトロ−４−メチルスルホニル−フェニルエチルアミン；Ｎ−（４−メチルスルホニル−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン；Ｎ−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン；Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン；Ｎ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン；２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルエチルアミン；２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ニトロ−４−ブロモ−フェニルエチルアミン；２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ニトロ−４−シアノ−フェニルエチルアミン；Ｎ−（２−ニトロフェニル）−トリプタミン；Ｎ−（４−カルボキシ−２−ニトロフェニル）−トリプタミン；Ｎ−（２−カルボキシ−４−ニトロフェニル）−トリプタミン；Ｎ−（２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン；Ｎ−（４−カルボキシ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン；Ｎ−（２−カルボキシ−４−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン；Ｎ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−トリプタミン；Ｎ−（２−ニトロ−４−ブロモフェニル）−トリプタミン、Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−トリプタミン、Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−５−メトキシトリプタミン、及び２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ニトロフェニルエチルアミンが含まれる。
【００３０】
[0029]  特に好ましい化合物には、Ｎ−（４−メチルスルホニル−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン；Ｎ−（２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン；Ｎ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−トリプタミン；２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ニトロ−４−メチルスルホニル−フェニルエチルアミン；及びＮ−（２−ニトロフェニル）−トリプタミンが含まれる。
【００３１】
[0030]  別の側面において、本発明は、少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、及び／又は担体と、上記に定義されるような本発明の化合物とその医薬的に許容される塩からなる群の少なくとも１員を含む医薬製剤を提供する。
【００３２】
[0031]  本発明による医薬製剤は、好ましくは、以下の特性：
（ｉ）それは、経口、直腸、非経口、経頬、局所、肺内（例、吸入による）、鼻腔内、又は経皮投与に適用される；
（ｉｉ）それは、単位剤形であり、それぞれの単位投与量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内にある、少なくとも１つの式（Ｉ）で表される化合物の量を含んでなる；
（ｉｉｉ）それは、制御放出製剤であり、ここで少なくとも１つの式（Ｉ）で表される化合物は、予め決定された制御速度で放出される；
の少なくとも１つにより特徴付けられる。
【００３３】
[0032]  疾患又は障害を治療するのに有用な式（Ｉ）で表される化合物の量は、治療すべき状態の性質及び重症度、選択される特別な投与の方法、投与の頻度、患者の年齢、性別、体重、及び一般状態、並びに当業者に明白である他の要因に伴って変動する可能性がある。一般に、単位投与量を経口により投与するならば、１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。経口投与のより好ましい投与量は、１日につき約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。化合物を非経口的又は経皮的に投与するならば、約０．００５〜約１５ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位投与量が概して望まれる。
【００３４】
[0033]  経口投与では、医薬製剤は、例えば、錠剤、口腔崩壊錠剤、カプセル剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、又は懸濁液剤として利用してよい。非経口投与では、製剤は、アンプル剤として、また他のやり方では、水性又は油性の担体中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳剤として利用することができる。薬剤を懸濁させる、可溶化する、及び／又は分散させることの必要性は、当然ながら、特別な態様において使用される担体中の活性化合物の溶解度や他の事柄についての事実を考慮する。製剤は、追加的に、生理学的に適合可能な保存剤及び抗酸化剤を含有することができる。局所適用のための製剤、例えば、クリーム剤、ローション剤、又はペースト剤では、有効成分を慣用の油性又は乳化性の賦形剤と混合することができる。
【００３５】
[0034]  医薬製剤は、ココア脂や他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤とともに坐剤として利用することもできる。あるいは、製剤は、予め選択した時間にわたり体内でゆっくり活性組成物を放出させるデポー剤の形態で利用可能にすることができる。
【００３６】
[0035]  本発明の化合物は、慣用の経頬、鼻腔内、肺内、又は経皮の送達系を使用することによって投与することもできる。
【００３７】
[0036]  式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、他の治療薬剤、具体的には、抗不安剤、トランキライザー、鎮痛薬、情緒安定化剤、抗パーキンソン病剤（ドパミン作用薬と非ドパミン作用薬）、抗アルツハイマー病薬、又は抗糖尿病剤と組み合わせて投与することができる。本明細書に使用する「組み合わせにおいて」は、本発明の化合物を１以上の追加の治療薬剤と物理的に組み合わせること、又はそれらを別々の物理形態において、しかし時間的には所与の時間内に体内でともに作用するほど十分に接近して投与することのいずれかを意味すると企図される。式Ｉで表される化合物と組み合わせて投与し得る好適な抗不安剤の例には、フルニトラゼパム、ジアゼパム、及びアルプラゾラムが含まれ；好適なトランキライザーには、クロナゼパム、ゾルピデム、トラゾドン、及びメラトニンが含まれ；好適な鎮痛薬には、アスピリン、イブプロフェン、及びジクロフェナクが含まれ；好適な情緒安定化剤には、リチウム、バルプロ酸ナトリウム、及びカルバマゼピンが含まれ；好適な抗パーキンソン病剤には、レボドーパ／カルビドーパ、カベルゴリン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、エンタカポン（ＣＯＭＴ阻害剤）、セレジリン、及びラサジリン（ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）が含まれ；そして好適な抗糖尿病剤には、メトホルミン、アカルボース、及びグリピジドが含まれる。これらの既知の治療薬剤は、本発明の化合物と物理的に組み合わせても、本発明の化合物と組み合わせるが別々の物理形態で投与してもよい。
【００３８】
[0037]  式Ｉで表される化合物とその塩は、動物又はヒトにおいてＧＳＫ３β活性又はＮＭＤＡチャネル活性を阻害するために投与される。より特別には、該化合物は、ＧＳＫ３β活性又はＮＭＤＡチャネル活性により媒介されるか又は過度のＧＳＫ３β活性又はＮＭＤＡチャネル活性に関連した疾患、障害、又は状態を予防するか又は治療するために投与することができる。そのような疾患、障害、及び状態には、双極性障害（特に、躁うつ病）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソン病に関連した前頭側頭型痴呆）、皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、ピック病、ニーマン−ピック病Ｃ型、拳闘家痴呆、タングルのみを伴う痴呆、タングル及び石灰化を伴う痴呆、グアムのパーキンソン症−痴呆合併症、ＡＩＤＳ関連痴呆、脳炎後パーキンソン症、タングルを伴うプリオン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、亜急性硬化性汎脳炎、前頭葉変性症（ＦＬＤ）、嗜銀性グレイン病、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染症の後期合併症）、神経細胞傷害、及び精神分裂病のような中枢神経系（ＣＮＳ）の障害及び外傷と神経変性疾患；糖尿病；白血球減少症；ダウン症候群；筋緊張性ジストロフィー；炎症性疾患；癌と他の増殖性障害；禿頭症のような皮膚障害；癌；疼痛（ニューロパシー疼痛と慢性疼痛が含まれる）；偏頭痛、うつ病のような精神疾患；不安症；及び卒中が含まれる。
【００３９】
[0038]  本発明を以下の実施例によりさらに例示するが、これらは、例示目的のためにのみ提供するのであって、限定することを企図するものではない。
【００４０】
実施例１
２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ニトロ−４−メチルスルホニル−フェニルエチルアミン
【００４１】
【化７】
0005426386.tif 000008
【００４２】
２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ニトロ−４−メチルスルホニル−フェニルエチルアミンの合成の一般手順
[0039]  アルゴン雰囲気下に保った１００ｍｌの三つ首丸底フラスコ中で２５０ｍｇ（１．１４ミリモル、１当量）のメチル−４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンを２０ｍｌのエタノールに溶かした。次いで、キヌラミンジヒドロブロミド（３７１ｍｇ，１当量）を磁気撹拌下に１分量で加えた。１５分後、この反応物へＮａ２ＣＯ３（３２６ｍｇ，３当量）を加えた。
【００４３】
[0040]  反応経過をＨＰＬＣ−ＭＳにより追跡すると、６時間後に、完全な変換を示した。次いで、黄色い沈殿を濾過により採取し、水と冷ＥｔＯＨで洗浄してから、真空下に４０℃で乾燥させた。
【００４４】
[0041]  所望の生成物（３００ｍｇ）を黄色い固形物として回収した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 3.20 (s, 3H, SO2CH3), 3.38 (br t, J = 6.8 Hz, 2H, NHCH2CH2), 3.77-3.81 (m, 2H, NHCH2CH2), 6.51-6.55 (m, 1H, 芳香族 H), 6.76 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.22-7.27 (m, 3H, 1 芳香族 H + NH2), 7.35 (d, J= 9.6 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.76 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.92 (dd, J1= 2.1 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H, 芳香族 H), 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H, 芳香族 H), 8.72 (br t, J = 5.9 Hz, 1H, NHCH2CH2)。
【００４５】
実施例２
Ｎ−（４−メチルスルホニル−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン
【００４６】
【化８】
0005426386.tif 000009
【００４７】
Ｎ−（４−メチルスルホニル−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミンの合成の一般手順
[0042]  アルゴン雰囲気下に保った１００ｍｌの三つ首丸底フラスコ中で、４８３ｍｇ（２．２０ミリモル、１当量）のメチル−４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンを４０ｍｌのエタノールに溶かした。次いで、５−メトキシトリプタミン塩酸塩（５００ｍｇ，１当量）を磁気撹拌下に１分量で加えた。１５分後、この反応物へＮａ２ＣＯ３（４６６ｍｇ，２当量）を加えた。油浴を使用して、この反応物を５０℃へ加熱した。反応経過をＨＰＬＣ−ＭＳにより追跡すると、３時間後に、完全な変換を示した。橙色の沈殿を濾過により採取し、水と冷ＥｔＯＨで洗浄してから、真空下に４０℃で乾燥させた。所望の生成物（３５０ｍｇ）を橙色の固形物として回収した。
【００４８】
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 3.05 (t, J = 7.1 Hz, 2H, NHCH2CH2), 3.20 (s, 3H, SO2CH3), 3.71-3.75 (m, 5H, OCH3 + NHCH2CH2), 6.71 (dd, J1 = 2.6 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.22-7.24 (m, 2H, 芳香族 H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.89 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2= 8.9 Hz, 1H, 芳香族 H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H, 芳香族 H), 8.64 (br t, J = 5.7 Hz, 1H, NHCH2CH2), 10.73 (br s, 1H, NH)。
【００４９】
実施例３
Ｎ−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン
【００５０】
【化９】
0005426386.tif 000010
【００５１】
実施例４
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン
【００５２】
【化１０】
0005426386.tif 000011
【００５３】
実施例５
Ｎ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン
【００５４】
【化１１】
0005426386.tif 000012
【００５５】
Ｎ−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン、及びＮ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−５-メトキシトリプタミンの合成の一般手順
[0043]  １当量の１−フルオロ−２Ｒ１−４Ｒ２−ベンゼンをエタノール中に室温で１当量の５−メトキシトリプタミンと反応させて、所望の生成物を以下のように得た：
（Ｎ−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン）：Ｒ１＝Ｂｒ，Ｒ２＝ＮＯ２；反応時間３時間；クロマトグラフ処理した生成物に関する収率：７０％。
【００５６】
（Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン）：Ｒ１＝ＮＯ２，Ｒ２＝Ｂｒ；反応時間３時間；単離生成物（濾過により採取した）に関する収率：５０％。
【００５７】
Ｎ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン）：Ｒ１＝ＣＮ，Ｒ２＝ＮＯ２；反応時間３時間；単離生成物（濾過により採取した）に関する収率：５０％。
【００５８】
化合物：Ｎ−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン、及びＮ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミンのＮＭＲスペクトル。
【００５９】
Ｎ−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 2.96 (t, J = 7.7 Hz, 2H, CH2), 3.54-3.59 (m, 2H, CH2-NH), 3.74 (s, 3H, OCH3), 6.62 (br t, J = 5.8 Hz, 1H, CH2-NH), 6.70 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2= 8.7 Hz, 1H, 芳香族 H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.18-7.22 (m, 2H, 芳香族 H), 8.04 (dd, J1 = 2.2 Hz, J2= 9.2 Hz, 1H, 芳香族 H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H, 芳香族 H), 10.69 (br s, 1H, NH)。
【００６０】
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 3.01 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CH2), 3.59-3.64 (m, 2H, CH2-NH), 3.73 (s, 3H, OCH3), 6.70 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H, 芳香族H), 7.03-7.07 (m, 2H, 芳香族 H), 7.19-7.22 (m, 2H, 芳香族 H), 7.60 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1H, 芳香族 H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H, 芳香族 H), 8.20 (br t, J = 5.6 Hz, 1H, CH2-NH), 10.71 (br s, 1H, NH)。
【００６１】
Ｎ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 2.97 (t, 2H, J = 7.4 Hz, CH2), 3.58-3.63 (m, 2H, CH2-NH), 3.76 (s, 3H, OCH3), 6.71 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H, 芳香族H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.17- 7.23 (m, 2H, 芳香族H), 7.59 (br t, J = 6.0 Hz, 1H, CH2- NH), 8.15 (dd, J1 = 3.0 Hz, J2 = 9.4 Hz, 1H, 芳香族 H), 8.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H, 芳香族 H), 10.70 (br s, 1H, NH)。
【００６２】
実施例６
２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルエチルアミン
【００６３】
【化１２】
0005426386.tif 000013
【００６４】
実施例７
２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ニトロ−４−ブロモ−フェニルエチルアミン
【００６５】
【化１３】
0005426386.tif 000014
【００６６】
実施例８
２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ニトロ−４−シアノ−フェニルエチルアミン
【００６７】
【化１４】
0005426386.tif 000015
【００６８】
２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルエチルアミン、２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ニトロ−４−ブロモ−フェニルエチルアミン、及び２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ニトロ−４−シアノ−フェニルエチルアミンの合成の一般手順
[0044]  ３×１２５ｍｇ（３×１当量）のキヌラミンジヒドロブロミドをアルゴン雰囲気下にカローセル（Ｃａｒｏｕｓｅｌ）パラレル合成機の３つの異なるフラスコ中で３×１ｍｌの無水エタノールに溶かした。トリエチルアミン（３×０．１ｍｌ，３×２当量）も各フラスコに加えた。次いで、２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（８５ｍｇ，１当量）、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（８５ｍｇ，１当量）、及び２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（６５ｍｇ，１当量）を３つの並列フラスコ（Ａ、Ｂ、及びＣ）の１つにそれぞれ加えて、得られた混合物をそのまま磁気撹拌下に室温で反応させた。反応の経過は、ＴＬＣ（ジクロロメタンを溶出液とする）によって追跡した。反応Ａ、Ｂ、及びＣは、いずれも１６時間後に完了した。次いで、この３つの反応混合物を減圧で濃縮して、生じる残渣を、ジクロロメタンを溶出液として使用するシリカゲル（ほぼ１０グラム）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００６９】
[0045]  ２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ブロモ−４−ニトロ−フェニルエチルアミンを黄色い固形物として収率３０％で入手し、２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ニトロ−４−ブロモ−フェニルエチルアミンを橙色の固形物として収率４０％で採取して、２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ニトロ−４−シアノ−フェニルエチルアミンを黄色い固形物として収率４０％で単離した。
【００７０】
実施例９
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−トリプタミン：
【００７１】
【化１５】
0005426386.tif 000016
【００７２】
手順：
[0046]  ２５０ｍｌの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１当量）、トリプタミン（１当量）、２−ニトロフルオロベンゼン（１当量）を入れて、１０分間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（１．１当量）を室温で加えた。撹拌を２時間続けた。ＴＬＣをモニタリングした。この反応混合物を氷水へ注いで、１５分間撹拌した。生じる固形物を濾過して、水で洗浄した。粗製の材料をメタノールより結晶化させた。収率は、６０％であった。NMR: (CDCl3) δ 3.2 (t, 2H, CH2), 3.6 (t, 2H, CH2NH), 6.6 (t, 1H, 4'-H), 6.8(d, 1H, 7-H) , 7.1-7.3 (m, 3H, 2-H, 5-H,6-H), 7.4 (m, 2H, 4-H, 6'-H), 7.6 (d, 1H, 5'-H) 8.1 (m, 3H, 3'-H, 2XNH)。
【００７３】
実施例１０
Ｎ−（４−カルボキシ−２−ニトロフェニル）−トリプタミン
【００７４】
【化１６】
0005426386.tif 000017
【００７５】
手順：
[0047]  ２５０ｍｌの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０当量）、トリプタミン（１当量）、及び４−カルボキシ−２−ニトロフルオロベンゼン（１当量）を加えて、１０分間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（２．５当量）を室温で加えた。撹拌を２時間続けた。ＴＬＣをモニタリングした。この反応混合物を氷水へ注ぎ、酢酸でｐＨ＝５へ中和して、１５分間撹拌した。生じる固形物を濾過して、水で洗浄した。粗製の材料をトルエンより結晶化させた。収率は、５０％であった。NMR: (CDCl3) δ 3.3 (t, 2H, CH2), 3.5 (t, 2H, CH2NH) , 6.8 (d, 1H, 6'-H), 7.2 (m, 2H, 5-H, 6-H) , 7.4 (d, 1H, 7-H) , 7.6 (d, 1H, 4-H) , 8.0 (d, 1H, 5'-H ), 8.4 (bs, 1H, NH), 8.6 (s, 1H, NH) , 8.8 (s, 1H, 3'-H)。
【００７６】
実施例１１
Ｎ−（２−カルボキシ−４−ニトロフェニル）−トリプタミン
【００７７】
【化１７】
0005426386.tif 000018
【００７８】
手順：
[0048]  ２５０ｍｌの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０当量）、トリプタミン（１当量）、２−カルボキシ−４−ニトロフルオロベンゼン（１当量）を加えて、１０分間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（２．５当量）を室温で加えた。撹拌を２時間続けた。ＴＬＣをモニタリングした。この反応混合物を氷水へ注ぎ、酢酸でｐＨ＝５へ中和して、１５分間撹拌した。生じる固形物を濾過して、水で洗浄した。粗製の材料をトルエンより結晶化させた。収率は、５０％であった。NMR: (CDCl3) δ 3.1 (t, 2H, CH2), 3.6 (t, 2H, CH2NH), 6.7 (d,lH, 5'-H ), 7.0 (m, 3H, 2-H, 5-H, 6-H) , 7.4 (d, 1H, 7-H) , 7.5 (d, 1H, 4-H) , 8.1 (d, 1H, 4'-H), 8.8 (d, 1H, 3'-H) , 8.9 (bs, 1H, NH), 10.4 (S, 1H, NH)。
【００７９】
実施例１２
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン：
【００８０】
【化１８】
0005426386.tif 000019
【００８１】
手順：
[0049]  ２５０ｍｌの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０当量）、５−メトキシ−トリプタミン（１当量）、及び２−ニトロフルオロベンゼン（１当量）を加えて、１０分間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（１．１当量）を室温で加えた。撹拌を２時間続けた。ＴＬＣをモニタリングした。この反応混合物を氷水へ注いで、１５分間撹拌した。生じる固形物を濾過して、水で洗浄した。粗製の材料をメタノールより結晶化させた。収率は、６０％であった。
【００８２】
NMR: (CDCl3) δ 3.2 (t, 2H, CH2), 3.6 (t, 2H, CH2NH), 3.8 (s, 3H, OCH3), 6.6 (t, 1H, 4'-H), 6.8 (d, 2H, 6-H, 7-H), 7.0 (d, 1H, 4-H), 7.1 (s, 1H, 2-H), 7.3 (d, 1H, 6'-H), 7.9 (bs, 1H, NH), 8.2 (m, 2H, 3'-H, NH)。
【００８３】
実施例１３
Ｎ−（４−カルボキシ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン
【００８４】
【化１９】
0005426386.tif 000020
【００８５】
手順：
[0050]  ２５０ｍｌの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０当量）、５−メトキシトリプタミン（１当量）、及び４−カルボキシ−２−ニトロフルオロベンゼン（１当量）を加えて、１０分間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（２．５当量）を室温で加えた。撹拌を２時間続けた。ＴＬＣをモニタリングした。この反応混合物を氷水へ注ぎ、酢酸でｐＨ＝５へ中和して、１５分間撹拌した。生じる固形物を濾過して、水で洗浄した。粗製の材料をトルエンより結晶化させた。収率は、４０％であった。NMR: (CDCl3) δ 3.5(m, 4H, 2xCH2) , 3.8 (s, 3H, OCH3), 6.7 (d, 1H, 6'-H), 6.9 (bs, 1H,- 7-H) , 6.95 (s, 1H, 2H), 7.1 (s, 1H, 4-H), 7.3 (d, 1H, 5'-H), 8.0 (bs, 1H, 6-H) , 8.4 (bs, 1H, 3'- H), 8.8 (s, 1H, NH), 10.4 (s, 1H ,NH)。
【００８６】
実施例１４
Ｎ−（２−カルボキシ−４−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン
【００８７】
【化２０】
0005426386.tif 000021
【００８８】
手順：
[0051]  ２５０ｍｌの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０当量）、５−メトキシトリプタミン（１当量）、２−カルボキシ−４−ニトロフルオロベンゼン（１当量）を加えて、１０分間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（２．５当量）を室温で加えた。撹拌を２時間続けた。ＴＬＣをモニタリングした。この反応混合物を氷水へ注ぎ、酢酸でｐＨ＝５へ中和して、１５分間撹拌した。生じる固形物を濾過して、水で洗浄した。粗製の材料をトルエンより結晶化させた。収率は、４０％であった。NMR: (CDCl3) δ 3.1 (t, 2H, CH2), 3.6 (t, 2H, NH), 3.8 (s, 3H, OCH3), 6.6 (m, 2H, 4-H, 5'-H), 6.7 (m, 5H, Ar-H), 8.1 (d, 1H, 5-H), 8.7 (d, 1H, 3'-H), 8.9 (bs, 1H, NH), 10.5 (s, 1H, NH)。
【００８９】
実施例１５
Ｎ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−トリプタミン
【００９０】
【化２１】
0005426386.tif 000022
【００９１】
実施例１６
Ｎ−（２−ニトロ−４−ブロモフェニル）−トリプタミン
【００９２】
【化２２】
0005426386.tif 000023
【００９３】
Ｎ−（２−ニトロ−４−ブロモフェニル）−トリプタミン及びＮ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−トリプタミンの合成の一般手順
[0052]  ２×５００ｍｇ（２×１当量）のトリプタミンをアルゴン雰囲気下にカローセルパラレル合成機の２つの異なるフラスコ中で２×２ｍｌの無水エタノールに溶かした。４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（６９０ｍｇ，１当量）と２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（５２０ｍｇ，１当量）を２つの並列フラスコ（Ａ及びＢ）の１つにそれぞれ加えて、得られた混合物をそのまま磁気撹拌下に室温で反応させた。反応の経過は、ＴＬＣ（ジクロロメタンを溶出液とする）によって追跡した。反応Ａ及びＢは、それぞれ８時間後と２時間後に完了した。次いで、この２つの混合物を約１５ｍｌのジエチルエーテルで希釈して、生じる沈殿を濾過により採取して、追加のＥｔ２Ｏで洗浄した。ＴＬＣ分析がすべての沈殿に出発材料の微量残留を示したので、各反応混合物をシリカゲル（ほぼ２０グラム）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテル／ジクロロメタン（８：２）の混合物を、出発のニトロ芳香族誘導体が溶出されるまで使用して；引き続き、ジクロロメタンを使用することによって、標的生成物を溶出させた。Ｎ−（２−ニトロ−４−ブロモフェニル）−トリプタミンを赤い固形物として収率５５％で採取して、最後に、Ｎ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−トリプタミンを黄色い固形物として収率４０％で入手した。
【００９４】
化合物、Ｎ−（２−ニトロ−４−ブロモフェニル）−トリプタミン及びＮ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−トリプタミンのＮＭＲスペクトル
Ｎ−（２−ニトロ−４−ブロモフェニル）−トリプタミン
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 3.07 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CH2), 3.62-3.68 (m, 2H, CH2-NH), 6.98 (t, J = 6.9 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.06-7.10 (m, 2H, 芳香族 H), 7.26 (br s, 1H, 芳香族 H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.62 (dd, J1 = 2.2 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H, 芳香族 H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H, 芳香族 H), 8.20 (br t, J = 5.4 Hz, 1H, CH2-NH), 10.87 (br s, 1H, NH)。
【００９５】
Ｎ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−トリプタミン
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 3.01 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.59-3.64 (m, 2H, CH2-NH), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H, 芳香族 H), 6.99 (t, J = 7.4 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.08 (t, J = 6.9 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.21 (br s, 1H, 芳香族 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.55-7.60 (m, 2H, 芳香族 H + CH2-NH), 8.15 (dd, J1= 2.1 Hz, J2 = 9.5 Hz, 1H, 芳香族 H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H, 芳香族 H), 10.85 (br s, 1H, NH)。
【００９６】
実施例１７
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−トリプタミン
【００９７】
【化２３】
0005426386.tif 000024
【００９８】
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−トリプタミンの合成の一般手順
[0053]  アルゴン雰囲気下で、１００ｍｌの三つ首丸底フラスコに、熱ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）に溶かしたトリプタミン（１．１０ｇ，１当量）を入れた。次いで、この溶液へ４−フルオロ−フタハロニトリル（１．００ｇ，１当量）を１分量で加えた。生じる混合物をそのまま磁気撹拌下に室温で２５時間反応させた。反応経過は、ＴＬＣとＨＰＬＣ−ＭＳにより追跡した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して、粗生成物を、ジクロロメタンで溶出させることによるシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理した。生成物（８８０ｍｇ，収率３５％）をオフホワイトの固形物として回収した。
【００９９】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2CH2NH), 3.51-3.56 (m, 2H, CH2CH2NH), 4.54 (br t, J = 5.3 Hz, 1H, CH2CH2NH), 6.69 (dd, J1 = 2.3 Hz, J2= 8.6 Hz, 1H, 芳香族 H), 6.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.14-7.18 (m, 1H, 芳香族 H), 7.23-7.27 (m, 1H, 芳香族H), 7.41 (br d, J = 8.1 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.57 (br d, J = 8.1 Hz, 1H, 芳香族 H), 8.08 (br s, 1H, NH)。
【０１００】
実施例１８
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−５−メトキシトリプタミン
【０１０１】
【化２４】
0005426386.tif 000025
【０１０２】
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−５−メトキシトリプタミンの合成の一般手順
[0054]  アルゴン雰囲気下で、１００ｍｌの三つ首丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶かした５−メトキシトリプタミン（１．３３ｇ，１当量）を入れた。次いで、この溶液を室温へ冷やして、４−フルオロ−フタロニトリル（１．００ｇ，１当量）を１分量で加えた。生じる混合物をそのまま磁気撹拌下に室温で２０時間反応させた。反応経過は、ＴＬＣとＨＰＬＣ−ＭＳにより追跡した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して、粗生成物を、ジクロロメタンで溶出させることによるシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理した。生成物（４９０ｍｇ，収率２２％）を白い固形物として回収した。
【０１０３】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH2CH2NH), 3.50-3.54 (m, 2H, CH2CH2NH), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.55 (br t, J = 5.1 Hz, 1H, CH2CH2NH), 6.69 (dd, J1= 2.3 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H, 芳香族 H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H, 芳香族 H), 6.90 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H, 芳香族 H), 6.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H, 芳香族 H), 7.97 (br s, 1H, NH)。
【０１０４】
実施例１９
２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ニトロフェニルエチルアミン
【０１０５】
【化２５】
0005426386.tif 000026
【０１０６】
[0055]  ２ｍｌの２−ニトロ−フルオロベンゼンを２０ｍｌ  ＤＭＦ中に５ｇのキヌラミンと３ｇの炭酸カリウムと室温で反応させて、所望の生成物を得た；反応時間は、２時間であった。この反応混合物を２５０ｍｌの水に入れて、撹拌した。これを酢酸エチル（２×１００ｍｌ）へ抽出して、酢酸エチル層を水（５０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を蒸留して除去した。この粗製の材料を酢酸エチル及びヘキサンの混合物（１：９）で操作するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１０７】
関連の収量は、５００ｍｇであった。
【０１０８】
1H NMR (DMSO-d6/ 500MHz) δ 3.35 (t, 2H, NHCH2CH2, J=6.6Hz), 3.69 (q, 2H, NHCH2CH2, J=6.4Hz), 6.52 (t, 1H, 芳香族, J=7.6Hz), 6.68 (t, 1H, 芳香族, J=7.8Hz), 6.75 (d, 1H, 芳香族, J=8.3Hz), 7.13 (d, 1H, 芳香族, J=8.7Hz), 7.23 (m, 3H, 1 芳香族 H + NH2), 7.55 (t, 1H, 芳香族, J=7.8Hz), 7.77 (d, 1H, 芳香族, J=8.1Hz), 8.06 (d, 1H, 芳香族, J=8.7Hz), 8.23 (t, 1H, NHCH2CH2, J=5.6Hz)。
【０１０９】
本発明の化合物の生物学的試験
実験１：
ＧＳＫ３β活性の評価：
[0056]  化合物について、精製ＧＳＫ３βに対する阻害を評価した。ＧＳＫ３βを昆虫Ｓｆ９細胞において発現させて、それより精製した。１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１０ｍＭ  ＤＴＴ中の酵素の１／１００希釈に続き、５μｌの４０μＭ  ＧＳ−２ペプチドを基質として、緩衝液において、１５μＭ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ミリモル；１ｍＣｉ／ｍｌ）の存在下に３０μｌの最終容量で化合物（１０μＭ）をアッセイした。３０℃で３０分のインキュベーションの後で、上清の２５μｌアリコートを２．５×３ｃｍ片のＷｈａｔｍａｎ  Ｐ８１ホスホセルロース紙上へスポットして、２０秒後に、このフィルターを１０ｍｌのリン酸／１リットルの水の溶液において５回（各回少なくとも５分間）洗浄した。この湿ったフィルターを１ｍｌのシンチレーション液の存在下で計数した。表１は、本出願の化合物によるＧＳＫ３β活性の阻害を提示する。
【０１１０】
【表１】
0005426386.tif 000027
【０１１１】
本実験は、Ｎ−（２−ニトロフェニル）−トリプタミン、Ｎ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−トリプタミン、Ｎ−（２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン、Ｎ−（２−カルボキシ−４−ニトロフェニル）−トリプタミン、Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−トリプタミン、Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−５−メトキシトリプタミン、Ｎ−（４−カルボキシ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン、及び２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ニトロ−４−シアノ−フェニルエチルアミンがＧＳＫ３β活性に対して有意な阻害活性を有することを明らかにした。
【０１１２】
実験２：
サブ閾値量のＬ−ドーパの有無でＭＰＴＰ処置マウスを使用する、抗パーキンソン活性の評価
[0057]  動物：６月齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウス、体重２２〜２５ｇを使用した。実験室に到着後、マウスは、温度管理（２１±１℃）された、一定の明暗スケジュール（１２時間オン／１２時間オフ、照明オンは、０６．００と１８．００時の間）の室において２週間そのまま馴らした。食餌と水への自由なアクセスをずっと維持した。それらを１２匹の動物の群に収容して、明時間の間（０８．００〜１５．００時）だけ試験した。すべての検査は、通常の明かりの室で実施した。それぞれの試験チャンバ（即ち、活動検査ケージ）を厚さ１２ｃｍの壁とフロントパネルがある遮音性の木箱に入れて、薄明かり状態にした。
【０１１３】
[0058]  行動測定と装置：２系列の赤外線ビーム（一方が低くて一方が高い、２つの異なる高さ、それぞれ深さ１ｃｍのおがくずの表面上２ｃｍと８ｃｍにある）内にそれぞれ置いた、Ｍａｃｒｏｌｏｎ齧歯動物検査ケージ（４０×２５×１５ｃｍ）からなる自動化デバイスを使用して、１−メチル４−フェニル１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）及び対照マウスの自発的及び／又は薬物誘発性の運動活性を測定した。以下のパラメータを測定した：移動反応（locomotion）は、赤外線ビームの低グリッドにより測定した。マウスが検査ケージを水平面で動き回るときにのみカウントが記録された。立ち上がり反応（rearing）は、少なくとも１つの高位ビームが妨害された時間全体を記録した。即ち、記録したカウント数は、立ち上がり反応に費やした時間の量に比例した。全体活動は、検査ケージが絶えず接触しているセンサー（平行錘の付いたレバーに載っている、蓄音機の針に似たピックアップ）により測定した。このセンサーは、移動反応と立ち上がり反応だけでなく、震え、揺れ、引っ掻き、及びグルーミングによりもたらされるような、検査ケージから受けるすべての種類の振動を記録した。
【０１１４】
[0059]  行動測定（移動反応、立ち上がり反応、及び全体活動）：ＭＰＴＰ注射（２×４０ｍｇ／ｋｇ，皮下、２４時間の間隔）後１２日目に、異なる化合物（３ｍｇ／ｋｇ）又は担体（１％メチルセルロース中０．１％  Ｔｗｅｅｎ−８０）をマウスに経口投与して、すぐ後に活動検査チャンバに入れて、その運動行動を６０分間モニタリングした。６０分後、マウスに５ｍｇ／ｋｇのＬ−ドーパを（皮下）注射してから検査チャンバに再び入れて、活動測定をさらに３００分間続けた。
【０１１５】
表２は、試験物質又は担体のいずれかを投与して、サブ閾値量のＬ−ドーパを投与したＭＰＴＰ処置マウスと対照マウスの移動反応、立ち上がり反応、及び全体活動のカウントを提示する。
【０１１６】
【表２】
0005426386.tif 000028
【０１１７】
２（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−２−ニトロ−４−メチルスルホニル−フェニルエチルアミン、Ｎ−（４−メチルスルホニル−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン、Ｎ−（２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン、Ｎ−（２−ニトロフェニル）−トリプタミン、及びＮ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−トリプタミン（３ｍｇ／ｋｇ）は、サブ閾値（不活性）量のＬ−ドーパと組み合わせるときのＭＰＴＰ処置マウスの運動不足を有意に逆転させた。
【０１１８】
実験３：
ラットの新鮮に単離した海馬ニューロンにおけるＮＭＤＡ活性化電流の電気生理学的な特性決定
[0060]  海馬ニューロンの単離：ウィスターラット（１２〜１４日齢）を麻酔せずに断頭して、海馬を取り出した。これを１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；５ｍＭ  ＫＣｌ；１．２５ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４；２ｍＭ  ＣａＣｌ２；２ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２６ｍＭ  ＮａＨＣＯ３；２０ｍＭグルコースを含有する溶液において薄片（０．２〜０．４ｍｍ）へ手動で切断した。薄片をこの溶液中で、室温で３０分間プレインキュベートした。酵素処理は、アスペルギルス  オリゼ（aspergillus oryzae）由来のプロテアーゼ（０．４ｍｇ／ｍｌ）を含有する、より低いＣａ２＋濃度（０．５ｍＭ）の同じ溶液において行った。酵素溶液中でのインキュベーションは、３２℃、１０分以内で行った。その後、薄片を、通常のＣａ２＋濃度を含有する酵素フリー溶液に保って、単離ニューロンを入手するために６〜８時間以内に使用した。この手順全体を通して、溶液は、９５％  Ｏ２と５％  ＣＯ２ガスの混合物で絶えず飽和させて、７．４のｐＨを維持した。細胞解離のために、この薄片を、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；５ｍＭ  ＫＣｌ；２ｍＭ  ＣａＣｌ２；１０ｍＭ  ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−ｎ’−２−エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）を含有して、ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整した細胞外溶液へ移した。海馬薄片のＣＡ及びＣＡ３領域より振動解離法（ｖｉｂｒｏｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）によって単一細胞を単離した。それらは、直径１０〜１５μｍを有して、樹状突起の小部分を保存していた。単離後、それらは、通常、１〜２時間のレコーディングに適していた。
【０１１９】
[0061]  生理食塩水と化学品：細胞外溶液の内容は以下の通りであった：１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２０ｍＭ  ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−ｎ’−２−エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）；０．１μｍ  ＴＴＸ、１０μｍグリシン、３００ｍＭ  Ｌ−アスパラテート；ｐＨは、ＮａＯＨで７．４に調整した。
【０１２０】
[0062]  細胞内溶液の含量は以下の通りであった：１１０ｍＭ  ＣｓＦ、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．２）。Ｌ−アスパラテート溶液とグリシン溶液は、実験の当日に調製した。
【０１２１】
試験物質は、ＤＭＳＯに溶かした。
【０１２２】
[0063]  電流レコーディングとデータ解析：薬物含有溶液は、“ジャンピングテーブル（jumping table）”設定を使用する迅速“コンセントレーションクランプ（concentration clamp）”法に適用した。全細胞配置においてパッチクランプ技術を用いて電流を記録した。電流のレコーディングは、ＥＰＣ−７  Ｌ／Ｍパッチクランプ増幅器を使用して実施した。
【０１２３】
[0064]  ＮＭＤＡ活性化電流：電流は、３ｋＨｚ（３極活動 Bessel 濾波器）で濾波して、ＮＭＤＡ活性化電流について６０００μｓ／点の速度でデジタル式にサンプリングした。対照及び試験溶液中の１０μＭグリシンと３００μＭ  Ｌ−アスパラテートの存在下にＮＭＤＡ誘発性の膜貫通電流を測定した。電流は、−７０ｍＶの保持電位で記録した。
【０１２４】
[0065]  計算：少なくとも４つの細胞について、１μＭの物質での電流の阻害を平均した。物質の効果は、Ｉ／Ｉｏ（ここでＩは、物質の作用下での電流であり、Ｉｏは、対照条件における電流である）の平均比として測定した。
【０１２５】
ＮＭＤＡ活性化電流に対する１μＭ試験物質の作用を表３に示す。
【０１２６】
【表３】
0005426386.tif 000029
【０１２７】
本実験は、Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−トリプタミン、Ｎ−（２−ニトロフェニル）−トリプタミン、Ｎ−（２−カルボキシ−４−ニトロフェニル）−トリプタミン、Ｎ−（４−カルボキシ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン、Ｎ−（２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン、Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−５−メトキシトリプタミン、Ｎ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−トリプタミン、及びＮ−（２−ニトロ−４−ブロモフェニル）−トリプタミンがＮＭＤＡ活性化電流に対して有意な遮断活性を有することを明らかにした。