(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満の治療及び／又は予防を必要としている哺乳動物患者における肥満の治療及び／又は予防に有用な医薬の製造における、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩の使用。
【化１】
0005489333.tif 000020
（−−−−は、存在しないことができる又は存在することができる結合を表す。）
【請求項２】
肥満がメラノコルチン−４受容体によって媒介される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
糖尿病の治療及び／又は予防を必要としている哺乳動物患者における糖尿病の治療及び／又は予防に有用な医薬の製造における、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩の使用。
【化２】
0005489333.tif 000021
（−−−−は、存在しないことができる又は存在することができる結合を表す。）
【請求項４】
ＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防を必要としている哺乳動物患者におけるＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防に有用な医薬の製造における、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩の使用。
【化３】
0005489333.tif 000022
（−−−−は、存在しないことができる又は存在することができる結合を表す。）
【請求項５】
哺乳動物患者における癌を治療するのに有用な医薬の製造における、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩の使用。
【化４】
0005489333.tif 000023
（−−−−は、存在しないことができる又は存在することができる結合を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪酸合成阻害剤活性を有し、肥満、癌、糖尿病、真菌感染、マイコバクテリウム・チュバキュロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染、マラリア感染及び他のアピコンプレクサ原虫疾患などの疾病を治療及び予防するために使用することができる天然産物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
発明の要旨
本発明は、式Ｉ及びＩＩ
【０００３】
【化１】
0005489333.tif 000002
（−−−−は、存在しないことができる又は存在することができる結合を表し、これにより、それぞれ、単結合又は二重結合を表す。）
に示されている天然産物又は医薬として許容されるこれらの塩の、脂肪酸合成阻害剤としての使用を記載する。
【０００４】
発明の詳細な説明
式Ｉ及びＩＩに示されている天然産物は、肥満、癌、糖尿病、真菌感染、マイコバクテリウム・チュバキュロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染、マラリア感染及び他のアピコンプレクサ原虫疾患を治療し、これらの症候を軽減し、これらを予防し、及び／又はこれらに罹患する確率を低減するために、これを必要としている患者に投与することができる。
【０００５】
本発明は、肥満、癌、糖尿病、真菌感染、マイコバクテリウム・チュバキュロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染、マラリア感染及び他のアピコンプレクサ原虫疾患を治療し、これらの症候を軽減し、これらを予防し、及び／又はこれらに罹患する確率を低減するための薬剤としての、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩の使用について記載する。好ましい実施形態において、前記薬剤は、肥満、糖尿病及び／又は癌を治療し、これらの症候を軽減し、これらを予防し、及び／又はこれらに罹患する確率を低減するために使用される。
【０００６】
多くの研究が、悪性のヒト乳癌中に（Ａｌｏ，Ｐ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ（ＦＡＳ）  ａｓ  ａ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ  ｏｆ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ  ｉｎ  ｓｔａｇｅ  Ｉ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ”Ｃａｎｃｅｒ  ７７，４７４−８２（１９９６）  ａｎｄ  Ｊｅｎｓｅｎ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ“Ｔｈｅ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｖａｌｕｅ  ｏｆ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ  ５１９（ＯＡ−５１９）  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｅｔｅｃｔｅｄ  ｂｙ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ＭＩＢ−１  ｉｎ  ｎｏｄｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ”Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １７６，３４３−５２（１９９５））及び他の癌において（Ｒａｓｈｉｄ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．“Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｎｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ．”Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １５０，２０１−８（１９９７）  ａｎｄ  Ｐｉｚｅｒ，Ｅ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ“Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”Ｃａｎｃｅｒ  ８３，５２８−３７（１９９８））、ＦＡＳ発現（ＥＣ２．３．１．８５）の驚くほど高いレベルを示した（Ｒａｓｈｉｄ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．“Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｎｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ．”Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １５０，２０１−８（１９９７））。
【０００７】
ＦＡＳ発現は、浸潤性乳癌の発達の増大したリスクと関連する病変である乳管内及び小葉上皮内乳癌中にも同定されている（Ｍｉｌｇｒａｕｍ，Ｌ．Ｚ．ｅｔ  ａｌ“Ｅｎｚｙｍｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｒｅ  ｈｉｇｈｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ”Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ３，２１１５−２０（１９９７）。
【０００８】
ＦＡＳはＦＡ合成の主な合成酵素であり、マロニル−ＣｏＡとアセチル−ＣｏＡのＮＡＤＰＨ依存性縮合を触媒して、１６炭素の飽和遊離ＦＡパルミチン酸を主に産生する（Ｗａｋｉｌ，Ｓ．Ｊ．“Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ，ａ  ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｎｚｙｍｅ”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８，４５２３−３０（１９８９））。腫瘍組織における生体外測定はＦＡＳ及びＦＡ合成の両方の高いレベルを明らかにし、ヘキソキナーゼからＦＡＳへの約２５の酵素からなる遺伝的プログラム全体が極めて活発であることを示唆している（Ｒａｓｈｉｄ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．“Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｎｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ．”  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １５０，２０１−８（１９９７））。真菌性産物セルレニン及び新規化合物Ｃ７５を含むＦＡＳの阻害剤で処理された培養ヒト癌細胞は、急速なＦＡ合成の低下、これに続くＤＮＡ合成及び細胞周期の停止の低下を示し、アポトーシスに至ることを示した（Ｐｉｚｅｒ，Ｅ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５６，２７４５−７（１９９６）及びＰｉｚｅｒ，Ｅ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ＤＮＡ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５８，４６１１−５（１９９８）。
【０００９】
これらの知見は、ＦＡ合成と癌細胞増殖の間の不可欠な生化学的関連性及び抗癌剤開発の目標となる可能性を示唆した（Ｐｉｚｅｒ，Ｅ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．“Ｍａｌｏｎｙｌ−ｃｏｅｎｚｙｍｅ−Ａ  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｆａｔｔｙ−ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６０，２１３−８（２０００）；Ｋｕｈａｊｄａ，Ｆ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９１，３４５０−４（２０００）；Ｚｈｏｕ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．“Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｔｒｉｇｇｅｒｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｓ  ｐｈａｓｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６３，７３３０−７（２００３）；Ｍｅｎｅｎｄｅｚ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ  “Ｎｏｖｅｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｍｐｌｉｃａｔｅｄ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ，ｐ５３−ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１，ＥＲＫｌ／２ＭＡＰＫ，ｐ２７ＫＩＰ１，ＢＲＣＡ１，ａｎｄ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ”ＩｎｔＪＯｎｃｏｌ２４，５９１−６０８（２００４）；Ｍｅｎｅｎｄｅｚ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．“Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ（ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ−５１９）  ｉｓ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ｎｏｒｍａｌ  ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｌｉｐｏｇｅｎｉｃ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ｂｕｔ  ｉｔ  ｉｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ｔｕｍｏｒｉｃｉｄａｌ  ａｌｐｈａ−ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ  ａｎｄ  ｇａｍｍａ−ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｂｙ  ｗｈｉｃｈ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｆａｔ  ｃａｎ  ａｌｔｅｒ  ｍａｍｍａｒｙ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ”ＩｎｔＪＯｎｃｏｌ  ２４，１３６９−８３（２００４）；Ｍｅｎｅｎｄｅｚ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ（ＦＡＳ）  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ｅｒｂＢ−２）  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１，１０７１５−２０（２００４）；Ｍｅｎｅｎｄｅｚ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ（ＦＡＳ）：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｉｔｓ  ａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ（ｅｒｂＢ−２）  ｏｎｃｏｇｅｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ”Ｍｏｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｇ  ４１，１６４−７８（２００４）；Ｍｅｎｅｎｄｅｚ，Ｊ．Ａ．＆  Ｌｕｐｕ，Ｒ．“ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ５３  ｔｕｍｏｒ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｒａｓｔｉｃａｌｌｙ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  １５，３３−４０（２００５）；Ｍｅｎｅｎｄｅｚ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ＲＮＡ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ（ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ−５１９）  ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｔａｘｏｌ（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ”ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ１１５，１９−３５（２００５）；Ｍｅｎｅｎｄｅｚ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ“Ｄｏｅｓ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｌｌｏｗ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｓｅｎｓｅ  ｈｙｐｏｘｉａ  ａｎｄ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｈｙｐｏｘｉｃ  ｖａｓｏｄｉｌａｔａｔｉｏｎ？  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ（ＦＡＳ）  ａｎｄ  ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｆａｃｔｏｒ−１  ａｌｐｈａ（ＨＴＦ−１  ａｌｐｈａ）−ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｈｅｒ−２／ｎｅｕ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ”Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ９４，８５７−６３（２００５）；Ｍｅｎｅｎｄｅｚ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ“Ｔｈｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  ２６，１５０７−１５（２００５））。従って、本発明の目的は、癌の治療を必要としている患者に式Ｉの化合物を投与することによって癌を治療する方法を提供することである。
【００１０】
Ｌｏｆｔｕｓ他（Ｌｏｆｔｕｓ，Ｔ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｄｕｃｅｄ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ａｎｄ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８，２３７９−８１（２０００））が、Ｃ７５がマウスの食物摂取及び体重を低下させることを２０００年に報告されて以来、その作用機序を決定するために、莫大な努力が注がれてきた４，２０−４８（Ｐｉｚｅｒ，Ｅ．Ｓ．，Ｌａｘ，Ｓ．Ｆ．，Ｋｕｈａｊｄａ，Ｆ．Ｐ．，Ｐａｓｔｅｒｎａｃｋ，Ｇ．Ｒ．＆  Ｋｕｒｍａｎ，Ｒ．Ｊ．Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ  ８３，５２８−３７（１９９８）、ｏｆｔｕｓ，Ｔ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．“Ｒｅｄｕｃｅｄ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ａｎｄ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８，２３７９−８１（２０００）；Ｍａｋｉｍｕｒａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．“Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ  ｍｉｍｉｃｓ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｌｅｐｔｉｎ  ｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒａｔｅ，ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ，ａｎｄ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ，ｂｕｔ  ｕｎｌｉｋｅ  ｌｅｐｔｉｎ，ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ  ｆａｉｌｓ  ｔｏ  ｂｌｏｃｋ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｆａｓｔｉｎｇ”Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０，７３３−９（２００１）；Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｎ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ９９，６６−７１（２００２）；Ｋｕｍａｒ，Ｍ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  ｃｅｎｔｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｎｇ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｌｅａｎ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｅ  ｍｉｃｅ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９，１９２１−５（２００２）；Ｔｈｕｐａｒｉ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ“Ｃ７５  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｅｎｅｒｇｙ  ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ９９，９４９８−５０２（２００２）；Ｋｉｍ，Ｅ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＦＡＳ  ｗｉｔｈｉｎ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ：ａ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ａｆｔｅｒ  Ｃ７５  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ２８３，Ｅ８６７−７９（２００２）；Ｃｌｅｇｇ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃ７５  ｏｎ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ，ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ，ａｎｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  ｔａｓｔｅ  ａｖｅｒｓｉｏｎ”Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１，３１９６−２０１（２００２）；Ｇａｏ，Ｓ．＆  Ｌａｎｅ，Ｍ．Ｄ．“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｏｒｅｃｔｉｃ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃ７５  ｏｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎｓｔｅｍ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １００，５６２８−３３（２００３）；Ｗｏｒｔｍａｎ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ“Ｃ７５  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ｂｙ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ＣＮＳ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ９，４８３−５（２００３）；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｋ．Ａ．ｅｔ  ａｌ“Ｔｈｅ  ａｎｏｒｅｘｉｇｅｎｉｃ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｃ７５，ｉｓ  ａ  ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４５，１８４−９３（２００４）；Ｈｕ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ  “Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｍａｌｏｎｙｌ−ＣｏＡ  ａｓ  ａ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｒ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １００，１２６２４−９（２００３）；Ｌａｎｄｒｅｅ，Ｌ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．“Ｃ７５，ａ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｔｏ  ａｌｔｅｒ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７９，３８１７−２７（２００４）；Ｔｈｕｐａｒｉ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ“Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｃ７５  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｂｅｓｅ  ｍｉｃｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｆａｔ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｅ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｍａｓｓ”Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２８７，Ｅ９７−Ｅ１０４（２００４）；Ｋｉｍ，Ｅ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．“Ｃ７５，ａ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｒｅｄｕｃｅｓ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ｖｉａ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７９，１９９７０−６（２００４）；Ｃｈａ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ“Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｎ  ｏｂｅｓｅ  ｍｉｃｅ：ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ，ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，ａｎｄ  ＵＣＰ３”Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ３１７，３０１−８（２００４）；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ“Ａｎｏｒｅｘｉｇｅｎｉｃ  Ｃ７５  ａｌｔｅｒｓ  ｃ−Ｆｏｓ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ａｎｄ  ｈｉｎ��ｂｒａｉｎ  ｓｕｂｎｕｃｌｅｉ”Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １５，９２５−９（２００４）；Ｌｉｕ，Ｌ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｎ  ａｄｉｐｏｃｙｔｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｕｓｅ  ３Ｔ３−Ｌ１  ｃｅｌｌｓ”Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｉｎ  ２５，１０５２−７（２００４）；Ｙａｎｇ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．“Ｃ７５  ［４−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−２−ｏｃｔｙｌ−５−ｏｘｏ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−ｆｕｒａｎ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ］  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｃａｒｎｉｔｉｎｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ−１  ｉｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ａｎｄ  ｉｎｔａｃｔ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｏｕｎｄ  ｍａｌｏｎｙｌ  ＣｏＡ”Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３１２，１２７−３３（２００５）；Ｔｕ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．“Ｃ７５  ａｌｔｅｒｓ  ｃｅｎｔｒａｌ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｅ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４６，４８６−９３（２００５）；Ｎｉｃｏｔ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．“Ｃ７５  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｍａｌｏｎｙｌ−ＣｏＡ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＰＴ  ｓｙｓｔｅｍ”Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ３２５，６６０−４（２００４）；Ｌｅｏｎｈａｒｄｔ，Ｍ．＆  Ｌａｎｇｈａｎｓ，Ｗ．“Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ”Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｅｈａｖ  ８３，６４５−５１（２００４）；Ｓｃｈｍｉｄ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｐｒｅａｄｉｐｏｃｙｔｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ”Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ３２８，１０７３−８２（２００５）；Ｈｕ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｃ７５，ａ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎ  ｇｈｒｅｌｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  ｅｆｆｅｃｔｓ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０２，３９７２−７（２００５）；ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ，Ｌ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｐｒｏｖｉｄｅｓ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｔｒｏｋｅ”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８０，２０４９３−５０２（２００５）；Ｋｕｈａｊｄａ，Ｆ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ“Ｔｈｅ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｃ７５  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇ−ｔａｒｇｅｔ  ｐａｔｈｗａｙｓ”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２６，５４１−４（２００５）；Ｒｏｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ“Ｆａｔｔｙ  ａ���ｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｅｈａｖ  ８５，２５−３５（２００５）；Ｂｅｎｔｅｂｉｂｅｌ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．“Ｎｏｖｅｌ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｃ７５  ｏｎ  ｃａｒｎｉｔｉｎｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｉ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４５，４３３９−５０（２００６）；Ｄｒｉｄｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．“ＦＡＳ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ａｎｄ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｏｔｈｅｒ（ａｎ）ｏｒｅｘｉｇｅｎｉｃ  ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｉｎ  ｃｈｉｃｋｅｎｓ”Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２９１，Ｒ１３８−４７（２００６）；Ｈｕ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ“Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｍａｌｏｎｙｌ−ＣｏＡ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８０，３９６８１−３（２００５））。Ｌｏｆｔｕｓ他は、原著論文において、１つには、これらの化合物が、視床下部ニューロペプチド遺伝子発現を調節することによって、レプチンのように作用し得ることを示唆した。しかしながら、この仮説を調べる研究は矛盾する結果を明らかにした。実際に、Ｓｈｉｍｏｋａｗａ他は、摂食及びレプチンと同様の様式で、Ｃ７５の単回腹腔内注射が視床下部の食欲促進性及び食欲不振誘発性のニューロペプチドの発現を調節することを報告した。Ｃｈａ他は、Ｃ７５での長期処理はマウス中の視床下部のニューロペプチド遺伝子発現に対するレプチンの効果を模倣するのに対して、Ｋｕｍａｒ他はＣ７５の反復注射が、視床下部のニューロペプチドｍＲＮＡレベルに対して影響を与えず、又は摂食及
びレプチンとは反対の様式で制御することを報告した。Ｍａｋｉｍｕｒａ他は、セルレニンの反復注射が、視床下部のニューロペプチド遺伝子発現を調節せずに、マウスの体重を減少させ、代謝速度を増加させることも報告した。これらの相違は、生理的な状況及びモデルに関連している可能性がある。
【００１１】
脂肪酸合成及び酸化及び脂肪酸そのものを含む脂肪酸代謝は（Ｏｂｉｃｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．“Ｃｅｎｔｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ”Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１，２７１−５（２００２））、中枢神経系がエネルギー状態をモニターし、摂食行動を制御する別の手段を提供する。現在までのすべての研究は、Ｃ７５が劇的な持続的体重減少を誘発することを見出している。この体重低下の一成分は、末梢組織中の増加した脂肪酸酸化であり、これは、おそらく、Ｃ７５によるＣＰＴ−１活性の刺激の結果である。この機序に対する別の成分は、Ｃ７５シグナル伝達へのＡＭＰＫの関与を示唆する最近の研究によって証明されたように、おそらく、視床下部中で開始され、エネルギー代謝と関連している（Ｌａｎｄｒｅｅ，Ｌ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．“Ｃ７５，ａ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｔｏ  ａｌｔｅｒ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７９，３８１７−２７（２００４）；Ｋｉｍ，Ｅ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．“Ｃ７５，ａ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｒｅｄｕｃｅｓ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ｖｉａ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７９，１９９７０−６（２００４））。従って、本発明の別の目的は、肥満の治療を必要としている患者に式Ｉの化合物を投与することによって肥満を治療する方法を提供することである。
【００１２】
本発明は、本明細書に記載されている式Ｉ及びＩＩの化合物を使用する方法に関する。本明細書に示されているように、式Ｉ及び／又はＩＩの化合物は、癌の治療に有用である。従って、一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている式Ｉ及び／又はＩＩの化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む、治療を必要としている対象中の癌を治療する方法に関する。
【００１３】
「癌」という用語は、充実性腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫など、新生物細胞の増殖によって引き起こされるあらゆる癌を表す。特に、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得る癌には、心臓：肉腫（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インシュリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮癌、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、繊維腫、繊維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、繊維肉腫、悪性繊維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ  ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺腫、ムチン性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫］、顆粒膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、悪性黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、乳房；血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、あざ  形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；並びに副腎：神経芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されるものではない。従って、本明細書中に記載されている「癌細胞」という用語には、上記症状の何れか一つに罹患した細胞が含まれる。
【００１４】
本発明に関連する、その様々な文法的形態の「治療する」という用語は、病状、病気の進行、疾病の原因因子（例えば、細菌又はウイルス）又は他の異常な状態の有害な効果を治癒し、回復し、弱め、軽減し、最小化し、抑制し、又は停止することを表す。例えば、治療は、疾病の１つの症候（すなわち、全ての症候である必要はない。）を緩和し、又は疾病の進行を軽減することを含み得る。本発明の方法の幾つかは発病因子の物理的除去を伴うので、本発明の化合物が発病因子への曝露前に又は曝露と同時に投与される状況において（予防的治療）及び本発明の化合物が発病因子への曝露後に（曝露から十分後にさえ）投与される状況において、それらが等しく有効であることを当業者は認識する。
【００１５】
本明細書において使用される癌の治療は、癌の転移を含む癌の進行を部分的に若しくは完全に阻害し、遅延させ、若しくは抑制すること、癌の転移を含む癌の再発を阻害し、遅延させ、若しくは抑制すること、又は哺乳動物、例えばヒトの癌の開始若しくは発達を抑制すること（化学的予防）を表す。
【００１６】
本明細書において使用される「治療的有効量」という用語は、所望される治療的又は生物学的効果を達成するあらゆる量を包含するものとする。治療効果は、治療されている疾病若しくは疾患又は所望される生物学的効果に依存する。従って、治療効果は、疾病若しくは疾患に伴う症候の重度の減少であり得、及び／又は疾病の進行の阻害（部分的又は完全な）であり得る。治療的応答を惹起するために必要とされる量は、対象の年齢、健康、大きさ及び性別に基づいて決定することができる。最適な量は、治療に対する対象の応答のモニタリングに基づいても決定することができる。
【００１７】
本発明において、癌を治療又は予防するために化合物が使用される場合、所望される生物学的応答は、癌の転移を含む癌の進行の部分的な若しくは完全な阻害、遅延若しくは抑制、癌の転移を含む癌の再発の阻害、遅延若しくは抑制又は哺乳動物、例えばヒトの癌の開始若しくは発達の抑制（化学的予防）である。
【００１８】
式Ｉ及び／又はＩＩの化合物は、単独で又は治療されている疾病若しくは疾患に適した１つ若しくはそれ以上の他の治療と組み合わせて、投与することができる。別個に投薬される製剤が使用される場合、式Ｉ及びＩＩの化合物並びに他の治療剤は、実質的に同時に（同時に）又は別々に差を隔てた時点で（逐次に）投与することができる。医薬の組み合わせは、これら全ての治療計画を含むことが理解される。患者によって、リン化合物及び他の治療剤の有益な治療効果が実質的に同時に実現される限り、これらの様々な方法での投与は、本発明に適している。一実施形態において、それぞれの活性な薬物の標的血液レベル濃度が実質的に同時に維持される場合に、このような有益な効果が達成される。
【００１９】
本発明の化合物は、公知の治療剤及び抗癌剤と組み合わせても有用である。例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌剤と組み合わせるのに有用である。本明細書に開示されている化合物の、他の抗癌剤又は化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲に属する。このような薬剤の例は、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ」に見出すことができる。当業者であれば、関与する薬物と癌の具体的な特徴に基づいて、何れの薬剤の組み合わせが有用であるか識別できる。このような抗癌剤には、以下のもの、すなわち、エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びその他の血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤、細胞周期のチェックポイントを妨害する薬剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤及び癌ワクチンが含まれるが、これらに限定されない。式Ｉ及び／又はＩＩの化合物は、放射線療法とともに同時投与すると、特に有用である。
【００２０】
一実施形態において、本発明の化合物は、以下のもの：エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性剤、増殖抑制剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他の血管新生阻害剤を含む公知の抗癌剤と組み合わせても有用である。
【００２１】
「エストロゲン受容体調節物質」とは、機序を問わず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体調節物質の例には、ジエチルスチルベストラール、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルオキシメステロール、フルベストラン、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
他のホルモン剤には、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール及びテトラゾール）、乳汁分泌ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類縁体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、リュープロリド、酢酸メゲストロール及びミフェプリストンが含まれる。
【００２３】
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機序を問わず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体調節物質の例には、フィナステリド及び他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロンが含まれる。
【００２４】
「レチノイド受容体調節物質」とは、機序を問わず、レチノイドの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。このようなレチノイド受容体調節物質の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【００２５】
「細胞毒性／細胞抑制剤」とは、主として、細胞の機能を直接妨害することによって、細胞死を引き起こし、若しくは細胞増殖を阻害する化合物、又は、細胞の有糸分裂を阻害し、若しくは妨害する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート物質、低酸素状態で活性化される化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物反応修飾物質、ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血性成長因子、モノクローナル抗体によって標的誘導された治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。
【００２６】
細胞毒性剤の例には、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン（ｃａｃｈｅｃｔｉｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌ  ｍｕｓｔａｒｄ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、ブサルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモダルシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、インプロスルファン・トシラート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ  ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロスピジウム・クロリド（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、イロフルベン（ｉｒｏｆｕｌｖｅｎ）、デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナ（ｃｉｓ−ａｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏ（２−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ）ｐｌａｔｉｎｕｍ）、ベンジルグアニン（ｂｅｎｚｙｌｇｕａｎｉｎｅ）、グルフォスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００，（トランス、トランス、トランス）−ｂｉｓ−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−プラチナ（ＩＩ）］ｂｉｓ［ジアミン（クロロ）プラチナ（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素（ａｒｓｅｎｉｃ  ｔｒｉｏｘｉｄｅ）、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、アントラセンジオン（ａｎｔｈｒａｃｅｎｅｄｉｏｎｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎＣ）、ダクチノマイシン（ダクチノマイシン）、プリカトマイシン（ｐｌｉｃａｔｏｍｙｃｉｎ）、ビサントレン（ｂｉｓ���ｎｔｒｅｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ピナファイド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アンチネオプラストン（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）、３−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナファイド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照。）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
低酸素状態で活性化される化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
【００２８】
プロテアソーム阻害剤の例には、ラクタシスチン及びボルテゾミブが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例には、ビングリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、ビンデシン硫酸、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン（３’，４’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−４−ｄｅｏｘｙ−８’−ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、ミボブリン・イセチオナート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２，３，４，５，６−ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び６，２８８，２３７号を参照。）及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【００３０】
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャルトレウシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）である。
【００３１】
有糸分裂キネシン、特に、ヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公報ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８及びＷＯ０３／３９４６０並びに係属中のＰＣＴ出願ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日出願）、ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１５８１０（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１８４８２（２００３年６月１２日出願）及びＵＳ０３／１８６９４（２００３年６月１２日出願）に記載されている。一実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、ＫｉＦ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例には、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸及びスクリプタイドが含まれるが、これらに限定されない。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤に関するさらなる参考文献は、以下の原稿；「Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）」に見出し得る。
【００３３】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。「オーロラキナーゼ阻害剤」の例は、ＶＸ−６８０である。
【００３４】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、並びにエノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、トリメトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビンオクフォスファート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、フォステアビンナトリウム水和物（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ロイコバリン（ｌｅｕｃｏｖａｒｉｎ）、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、リン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、アラノシン（ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−ｌ，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗剤が含まれる。
【００３５】
モノクローナル抗体で標的に誘導される治療剤の例には、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合された細胞毒性剤又は放射性同位体を有する治療剤が含まれる。例には、Ｂｅｘｘａｒが含まれる。
【００３６】
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤を表す。使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）（ＭＥＶＡＣＯＲ（Ｒ））；米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号及び第４，３１９，０３９号を参照）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（ＺＯＣＯＲ（Ｒ））；米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号及び第４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（Ｒ）；米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号及び第５，１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＥＳＣＯＬ（Ｒ）；米国特許第５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号及び第５，３５６，８９６号を参照）及びアトロバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＩＰＩＴＯＲ（Ｒ）；米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号及び第５，３４２，９５２号を参照）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法において使用され得る、これら及びさらなるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の構造式は、「Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６）」の８７ページ並びに米国特許第４，７８２，０８４号及び第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書において使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤という用語には、医薬として許容される全てのラクトン及び開環した酸の形態（すなわち、ラクトン環が開環されて、遊離酸を形成している。）並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の塩及びエステル形態が含まれ、従って、このような塩、エステル、開環した酸及びラクトン形態の使用は、本発明の範囲に含まれる。
【００３７】
「プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素ＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも称される。）などの、プレニル−タンパク質転移酵素の何れか１つ又はあらゆる組み合わせを阻害する化合物を表す。
【００３８】
プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の例は、以下の公報及び特許に見出すことができる。ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公報０６１８２２１、欧州特許公報０６７５１１２、欧州特許公報０６０４１８１、欧州特許公報０６９６５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２、３５９号。プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の血管新生に対する役割の例については、「Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）」を参照されたい。
【００３９】
「血管新生阻害剤」とは、機序を問わず、新しい血管の形成を阻害する化合物を表す。血管新生阻害剤の例には、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来、繊維芽細胞由来又は血小板由来の増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリスロポエチン（エポエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン）、顆粒球・マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチン）、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）及びロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）のような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む。）（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症薬（コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）を参照。）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６を参照。）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
血管新生を調節又は阻害し、本発明の化合物と併用され得る他の治療剤には、凝固系及び繊維素溶解系を調節又は阻害する治療剤が含まれる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）の総説を参照。）。凝固経路及び繊維素溶解経路を調節又は阻害する、このような治療剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８）参照）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化可能繊維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤の別称でも知られる。）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）を参照）が含まれるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公報ＷＯ０３／０１３，５２６号及び米国出願６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【００４１】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害することにより、ＤＮＡ損傷剤に対して癌細胞を増感させる化合物を表す。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、具体例としては、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２が挙げられる。
【００４２】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」とは、ＲＴＫを阻害し、従って、腫瘍発生及び腫瘍進行に関与する機序を阻害する化合物を表す。このような因子には、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ−Ｍｅｔの阻害剤が含まれる。さらなる薬剤には、「Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５−３６５，２００１」に記載されているようなＲＴＫの阻害剤が含まれる。
【００４３】
「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害剤」とは、細胞表面受容体及びこれらの表面受容体の下流に位置するシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤を表す。このような薬剤には、ＥＧＦＲの阻害剤の阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、ＣＤ２０の阻害剤（リツキシマブ）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０及びＷＯ０２／０８３１３８に記載されているようなＡｋｔの阻害剤を含むが、これらに限定されない。）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）及びｍＴＯＲの阻害剤（例えば、ＷｙｅｔｈＣＣＩ−７７９及びＡｒｉａｄＡＰ２３５７３）が含まれる。このような薬剤には、小分子阻害剤化合物及び抗体アンタゴニストが含まれる。
【００４４】
「アポトーシス誘導剤」には、ＴＮＦ受容体ファミリーのメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む。）の活性化因子が含まれる。
【００４５】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組み合わせも包含する。本明細書において、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤとは、細胞又はミクロソームアッセイによって評価されたＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比によって測定した場合に、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害の特異性が少なくとも１００倍であるＮＳＡＩＤとして定義される。このような化合物には、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２号、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号及び米国特許第５，９３２，５９８号に開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
本発明の治療法において特に有用なＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は医薬として許容されるこれらの塩である。
【００４７】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、それ故、本発明において有用である化合物には、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（Ｒ）及びＢＥＸＴＲＡ（Ｒ）又は医薬として許容されるこれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
血管新生阻害剤の他の例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバマート、アセチルジンアニリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１、２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸（ｓｕｌｆａｔｅｄ  ｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７−（カルボニル−ビス−［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
本発明の組成物は、肥満及び肥満関連疾患など、過剰な食物摂取に関連する疾患の治療又は予防に有用である。本明細書における肥満は、遺伝的なものであると、又は環境的なものであるとを問わず、あらゆる原因によるものであり得る。従って、本発明の目的は、食物摂取を減少させるための及び／又は代謝速度を増加させるための、式Ｉ及び／又はＩＩの化合物の使用である。
【００５０】
本明細書における肥満関連疾患は、肥満と関連し、肥満によって引き起こされ、又は肥満から生じる。肥満関連疾患の例には、食べ過ぎ、過食及び拒食症、高血圧、糖尿病、上昇した血漿インシュリン濃度及びインシュリン抵抗性、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び大腸癌、骨関節炎、閉塞型睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、異常な心拍及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、突然死、発作、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、成長ホルモン欠乏対象、正常変異の低身長（ｎｏｒｍａｌ  ｖａｒｉａｎｔ  ｓｈｏｒｔ  ｓｔａｔｕｒｅ）、ターナー症候群並びに低下した代謝活性又は総無脂肪体重のパーセントとしての安静時エネルギー消費の減少を示す他の病的症状（例えば、急性リンパ芽球性白血病を有する子供）が含まれる。肥満関連疾患のさらなる例は、メタボリックシンドローム、インシュリン抵抗性症候群、不妊、男性の性腺機能低下症及び女性の多毛症などの性的機能不全及び生殖の機能不全、肥満関連胃食道逆流などの胃腸運動疾患、肥満-低換気症候群（ピックウィック症候群）などの呼吸疾患、心血管疾患、脈管構造の全身的炎症などの炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、通風及び腎臓癌、ニコチン依存症、物質依存症及びアルコール依存症である。本発明の組成物は、左室肥大のリスクを低減するなど、肥満の二次的結果のリスクを低減するのにも有用である。
【００５１】
シンドロームＸとしても知られる「メタボリック症候群」という用語は、成人における高血中コレステロールの検出、評価及び治療に関する全国コレステロール教育プログラム専門家パネルの第三次報告（Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ）（ＡＴＰ−ＩＩＩ）Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，Ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６−３５９）に定義されている。簡潔に述べると、以下の症候：腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び高い空腹時血漿グルコースの３つ又はそれ以上を有する場合、その者はメタボリックシンドロームを有すると定義される。これらの基準は、ＡＴＰ−ＩＩＩにおいて定義されている。
【００５２】
本明細書において使用される「糖尿病」という用語は、インシュリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ（Ｉ型糖尿病としても知られる。）及び非インシュリン依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ（ＩＩ型糖尿病としても知られる。）の両方を含む。Ｉ型糖尿病又はインシュリン依存性糖尿病は、グルコース利用を制御するホルモンであるインシュリンの絶対的な欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病又はインシュリン独立性糖尿病（すなわち、非インシュリン依存性糖尿病）は、多くの場合、インシュリンの正常なレベル、又はインシュリンの上昇したレベルに際して起こり、組織がインシュリンに適切に応答できないことの結果であるものと思われる。ＩＩ型糖尿病患者の多くも肥満である。本発明の組成物は、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病を治療するのに有用である。本発明の化合物又は組み合わせは、妊娠糖尿病を治療及び／又は予防するのにも有用である。
【００５３】
糖尿病の治療は、糖尿病を治療するために本発明の化合物又は組み合わせを投与することを表す。治療の１つの結果は、上昇したグルコースレベルを有する対象中のグルコースレベルを減少させることであり得る。治療の別の結果は、血糖制御を改善することであり得る。治療の別の結果は、上昇したインシュリンレベルを有する対象中のインシュリンレベルを減少させることであり得る。治療の別の結果は、上昇した血漿トリグリセリドを有する対象中の血漿トリグリセリドを減少させることであり得る。治療の別の結果は、高いＬＤＬコレステロールレベルを有する対象中のＬＤＬコレステロールを低下させることであり得る。治療の別の結果は、低いＨＤＬコレステロールレベルを有する対象中のＨＤＬコレステロールを増加させることであり得る。別の結果は、ＬＤＬ／ＨＤＬ比を減少させることを必要としている対象において、ＬＤＬ／ＨＤＬ比を減少させることであり得る。治療の別の結果は、インシュリン感受性を増加させることであり得る。治療の別の結果は、耐糖能障害を有する対象において耐糖能を増強させることであり得る。治療の別の結果は、増加したインシュリン抵抗性又はインシュリンの上昇したレベルを有する対象中のインシュリン抵抗性を減少させることであり得る。別の結果は、上昇したトリグリセリドを有する対象中のトリグリセリドを減少させることであり得る。さらに別の結果は、ＬＤＬコレステロール、非ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬコレステロール又は他の脂質分析物特性を改善することであり得る。
【００５４】
糖尿病の予防は、糖尿病を発症するリスクを有する対象における糖尿病の発症を予防するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することを表す。
【００５５】
「肥満」は、体脂肪の過剰が存在する状態である。肥満の操作的定義は、ｍで表した身長の２乗当りの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される肥満度指数（ＢＭＩ）に基づく。「肥満」は、その他の面では健康な対象が３０ｋｇ／ｍ２を上回る又は３０ｋｇ／ｍ２に等しい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する状態又は少なくとも１つの並存症を有する対象が２７ｋｇ／ｍ２を上回る又は２７ｋｇ／ｍ２に等しいＢＭＩを有する状態を表す。「肥満対象」は、３０ｋｇ／ｍ２を上回る又は３０ｋｇ／ｍ２に等しい肥満度指数（ＢＭＩ）を有するその他の面では健康な対象又は２７ｋｇ／ｍ２を上回る又は２７ｋｇ／ｍ２に等しいＢＭＩを有する、少なくとも１つの並存症を有する対象である。「肥満のリスクを有する対象」は、２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有するその他の面では健康な対象又は２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、少なくとも１つの並存症を有する対象である。
【００５６】
本明細書において使用される「肥満」という用語は、肥満の上記定義の全てを包含するものとする。
【００５７】
肥満によって誘導される又は肥満に関連する並存症には、糖尿病、非インシュリン依存性ＩＩ（２）型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、インシュリン抵抗性症候群、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症、通風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓、一過性虚血性発作、整形外科的疾患、変形性関節炎、腰痛、月経異常及び不妊が含まれるが、これらに限定されない。特に、並存症には、高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、耐糖能障害、心血管疾患、不眠症、糖尿病及び他の肥満関連症状が含まれる。
【００５８】
肥満及び肥満関連疾患の治療は、肥満対象の体重を低下させるために又は維持するために、本発明の式Ｉ及び／又はＩＩの化合物又は組み合わせを投与することを表す。
【００５９】
肥満及び肥満関連疾患の予防は、肥満のリスクを有する対象の体重を低下させるために又は維持するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することを表す。予防の１つの結果は、肥満のリスクを有する対象の体重を、本発明の化合物又は組み合わせの投与の直前の前記対象の体重に比べて低下させることであり得る。予防の別の結果は、食事制限、運動又は薬物療法の結果として以前に減少した体重が再び増加することを予防することであり得る。肥満のリスクを有する対象に肥満が始まる前に治療が施される場合、予防の別の結果は、肥満の発症を予防することであり得る。肥満のリスクを有する対象に肥満が始まる前に治療が施される場合、予防の別の結果は、肥満関連疾患の発生及び／又は重度を減少することであり得る。さらに、既に肥満の対象において治療が開始される場合には、このような治療は、動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、骨関節炎、皮膚疾患、高血圧、インシュリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症などの（但し、これらに限定されない。）肥満関連疾患の発生、進行又は重度を抑制し得る。
【００６０】
式Ｉ及び／又はＩＩの化合物、式Ｉ及び／又はＩＩの化合物が有用である疾病又は症状の治療／予防／抑制又は軽減において使用される他の薬物と組み合わせて使用され得る。このような他の薬物は、このような他の薬物に対して一般に使用される経路及び量で、式Ｉ及び／又はＩＩの化合物と同時に又は順次に投与され得る。式Ｉ及び／又はＩＩの化合物が１つ又はそれ以上の他の薬物とともに同時に使用される場合には、式Ｉの化合物に加えて、このような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉ及び／又はＩＩの化合物の他に、１つ又はそれ以上の他の活性成分も含有する医薬組成物が含まれる。
【００６１】
肥満及び／又は糖尿病の治療又は予防のために、式Ｉ及び／又はＩＩの化合物と組み合わされ得、別個に又は同じ医薬組成物中で投与され得る他の活性成分の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
（ａ）（ｉ）グリタゾン（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ツラリク；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１及びＬＹ−３００５１２など）、及びＷＯ９７／１０８１３、ＷＯ９７／２７８５７、ＷＯ９７／２８１１５、ＷＯ９７／２８１３７及びＷＯ９７／２７８４７に開示されている化合物；（ｉｉｉ）メトフォルミン及びフェンフォルミンなどのビグアニドなどのＰＰＡＲγアンタゴニストを含むインシュリン増感剤；
（ｂ）ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピッド、インシュリンデテミル、インシュリンリスプロ、インシュリングラルジン、インシュリン亜鉛懸濁物（レンテ及びウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインシュリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インシュリントロピン）；及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）などのインシュリン又はインシュリン模倣物質；
（ｃ）アセトヘキサミド；クロルプロマミド；ダイアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド及びトルブタミドなどのスルホニル尿素；
（ｄ）アカルボース、アジポシン；カミグリボース；エミグリタート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５及びＭＯＲ１４などのα−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（アトロバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及び他のスタチン）、（ｉｉ）コレスチラミン、コレスチポール、架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（Ｒ）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（Ｒ）などの胆汁酸吸収物質／捕捉剤、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｉｉ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）などの増殖因子−活性化因子受容体αアゴニスト、（ｉｖ）スタノールエステル、β−シトステロール、チクエシドなどのステロールグリコシドなどのコレステロール吸収の阻害剤、並びにエゼチミブなどのアゼチジノン類、並びにアバシミブ及びメリナミドなどの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ））阻害剤、（ｖ）プロブコールなどの抗酸化剤、（ｖｉ）ビタミンＥ及び（ｖｉｉ）甲状腺ホルモン様物質などのコレステロール降下剤；
（ｆ）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロジル；並びにＡｔｒｏｍｉｄ（Ｒ）、Ｌｏｐｉｄ（Ｒ）及びＴｒｉｃｏｒ（Ｒ）などの他のフィブリン酸誘導体などのＰＰＡＲαアゴニスト並びにＧｌａｘｏによってＷＯ９７／３６５７９号に記載されているＰＰＡＲαアゴニスト；
（ｇ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されているものなどのＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｈ）ムラグリタザール及び米国特許第６，４１４，００２号に開示されている化合物などのＰＰＡＲα／δアゴニスト；
（ｉ）バレニクリンなどのニコチンアゴニスト若しくは部分的ニコチンアゴニスト又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）又は禁煙を補助する上で有効性が示されている別の活性成分、例えば、ブプロピオン、ドキセピン若しくはノルトリプチリンなどの抗うつ剤又はブスピロン若しくはクロニジンなどの抗不安薬などの喫煙剤；並びに
（１）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５など、並びに米国特許第５，５３６，７１６号及び米国特許第６，３５８，９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号及び米国特許出願第２００２／０２２６３７号及びＰＣＴ出願ＷＯ０１／５６５９２号及びＷＯ０２／３２８８８号に開示されているものなど、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト；（２）タンパク質チロシンホスファターゼー１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１及びＳＲ−１４７７８及びＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）並びに米国特許第５，５３２，２３７号、米国特許第４，９７３，５８７号、米国特許第５，０１３，８３７号、米国特許第５，０８１，１２２号、米国特許第５，１１２，８２０号、米国特許第５，２９２，７３６号、米国特許第５，６２４，９４１号、米国特許第６，０２８，０８４、ＰＣＴ出願ＷＯ９６／３３１５９号、ＷＯ９８／３３７６５号、ＷＯ９８／４３６３６号、ＷＯ９８／４３６３５号、ＷＯ０１／０９１２０号、ＷＯ９８／３１２２７号、ＷＯ９８／４１５１９号、ＷＯ９８／３７０６１号、ＷＯ００／１０９６７号、ＷＯ００／１０９６８号、ＷＯ９７／２９０７９号、ＷＯ９９／０２４９９号、ＷＯ０１／５８８６９号、ＷＯ０１／６４６３２号、ＷＯ０１／６４６３３号、ＷＯ０１／６４６３４号、Ｗ００２／０７６９４９号、ＷＯ０３／００７８８７号、ＷＯ０４／０４８３１７号及びＷＯ０５／０００８０９号；並びにＥＰＯ出願ＥＰ−６５８５４６号、ＥＰ−６５６３５４号、ＥＰ−５７６３５７号に開示されているものなど、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニストなどカンナビノイド受容体リガンド；（４）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミンなどの抗肥満セトロニン作動性因子；（５）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ５９１１９など、並びに米国特許出願第５，７０５，５１５号及び米国特許第５，４５１，６７７号並びにＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１８１６１号、ＷＯ９５／２９１５９号、ＷＯ９７／４６５５６号、ＷＯ９８／０４５２６号及びＷＯ９８／３２７５３号、ＷＯ０１／７４７８２号及びＷＯ０２／３２８９７号に開示されているものなどのβ３アドレナリン受容体アゴニスト；（６）オリスタット（Ｘｎｉｃａｌ（Ｒ））、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、ティーサポニン、ジエチルウンベリフェリルリン酸及びＰＣＴ出願ＷＯ０１／７７０９４号に開示されているものなど、膵臓のリパーゼ阻害剤；（７）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ並びに米国特許第６，００１，８３６号並びにＰＣＴ特許公開ＷＯ９６／１４３０７号、ＷＯ０１／２３３８７号、ＷＯ９９／５１６００号、ＷＯ０１／８５６９０号、ＷＯ０１／８５０９８号、ＷＯ０１／８５１７３号及びＷＯ０１／８９５２８号に開示されているものなどの、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト；（８）ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４並びに米国特許第６，０５７，３３５号；米国特許第６，０４３，２４６号；米国特許第６，１４０，３５４号；米国特許第６，１６６，０３８号；米国特許第６，１８０，６５３号；米国特許第６，１９１，１６０号；米国特許第６，３１３，２９８号；米国特許第６，３３５，３４５号；米国特許第６，３３７，３３２号；米国特許第６，３２６，３７５号；米国特許第６，３２９，３９５号；米国特許第６，３４０，６８３号；米国特許第６，３８８，０７７号；米国特許第６，４６２，０５３号；米国特許第６，６４９，６２４号；及び米国特許第６，７２３，８４７号（参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。）；欧州特許ＥＰ−０１０１０６９１号及び欧州特許ＥＰ−０１０４４９７０号；並びにＰＣＴ国際特許公報ＷＯ９７／１９６８２号、ＷＯ９７／２０８２０号、ＷＯ９７／２０８２１号、ＷＯ９７／２０８２２号、ＷＯ９７／２０８２３号、ＷＯ９８／２４７６８号；ＷＯ９８／２５９０７号；ＷＯ９８／２５９０８号；ＷＯ９８／２７０６３号、ＷＯ９８／４７５０５号；ＷＯ９８／４０３５６号；ＷＯ９９／１５５１６号；ＷＯ９９／２７９６５号；ＷＯ００／６４８８０号、ＷＯ００／６８１９７号、ＷＯ００／６９８４９号、ＷＯ０１／０９１２０号、ＷＯ０１／１４３７６号；ＷＯ０１／８５７１４号、ＷＯ０１／８５７３０号、ＷＯ０１／０７４０９号、ＷＯ０１／０２３７９号、ＷＯ０１／０２３７９号、ＷＯ０１／２３３８８号、ＷＯ０１／２３３８９号、ＷＯ０１／４４２０１号、ＷＯ０１／６２７３７号、ＷＯ０１／６２７３８号、ＷＯ０１／０９１２０号、ＷＯ０２／２２５９２号、ＷＯ０２４８１５２号、及びＷＯ０２／４９６４８号；ＷＯ０２／０９４８２５号；ＷＯ０３／０１４０８３号；ＷＯ０３／１０１９１号；ＷＯ０３／０９２８８９号；ＷＯ０４／００２９８６；及びＷＯ０４／０３１１７５号などのニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、；（９）ＷＯ０１／２１５７７号及びＷＯ０１／２１１６９号に開示されているものなどの、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）並びにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／８２９２５号、ＷＯ０１／８７８３４号、ＷＯ０２／０５１８０９号、ＷＯ０２／０６２４５号、ＷＯ０２／０７６９２９号、ＷＯ０２／０７６９４７号、ＷＯ０２／０４４３３号、ＷＯ０２／５１８０９号、ＷＯ０２／０８３１３４号、ＷＯ０２／０９４７９９号、ＷＯ０３／００４０２７号並びに日本国特許出願ＪＰ１３２２６２６９号及びＪＰ２００４−１３９９０９号に開示されているものなどの、メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト；（１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）ＳＢ−３３４８６７−Ａ並びにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／９６３０２号、ＷＯ０１／６８６０９号、ＷＯ０２／５１２３２号及びＷＯ０２／５１８３８号に開示されているものなどのオレキシン−１受容体アンタゴニスト；（１３）フルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリンなどの米国特許第６，３６５，６３３号及びＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／２７０６０号及びＷＯ０１／１６２３４１号に開示されているものなどの、セロトニン再取り込み阻害剤；（１４）メラノタンＩＩ又はＷＯ９９／６４００２号及びＷＯ００／７４６７９号に記載されているものなどのメラノコルチンアゴニスト；（１５）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＪＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）並びに米国特許第６，４１０，５４８号；６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、米国特許第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第６，３７６，５０９号及び米国特許第６，８１８，６５８号、米国特許公報ＵＳ２００２／０１３７６６４号；米国特許公報ＵＳ２００３／０２３６２６２号；米国特許公報ＵＳ２００４／００９７５１号；米国特許公報ＵＳ２００４／００９２５０１号；及びＰＣＴ出願ＷＯ９９／６４００２号；ＷＯ００／７４６７９号；ＷＯ０１／７０７０８号；ＷＯ０１／７０３３７号；ＷＯ０１／７４８４４号；ＷＯ０１／９１７５２号；ＷＯ０１／９９１７５２号；ＷＯ０２／１５９０９号；ＷＯ０２／０５９０９５号；ＷＯ０２／０５９１０７号；ＷＯ０２／０５９１０８号；ＷＯ０２／０５９１１７号；ＷＯ０２／０６７８６９号；ＷＯ０２／０６８３８７号；ＷＯ０２／０６８３８８号；ＷＯ０２／０６７８６９号；ＷＯ０２／１１７１５号；ＷＯ０２／１２１６６号；ＷＯ０２／１２１７８号；ＷＯ０３／００７９４９号；ＷＯ０３／００９８４７号；ＷＯ０４／０２４７２０号；ＷＯ０４／０７８７１６号；ＷＯ０４／０７８７１７号；ＷＯ０４／０８７１５９号；ＷＯ０４／０８９３０７号；及びＷＯ０５／００９９５０号に開示されているものなど、他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト）；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５並びに米国特許第３，９１４，２５０号並びにＰＣＴ出願ＷＯ０２／３６５９６号、ＷＯ０２／４８１２４号、ＷＯ０２／１０１６９号、ＷＯ０１／６６５４８号、ＷＯ０２／４４１５２号、ＷＯ０２／５１８４４号、ＷＯ０２／４０４５６号及びＷＯ０２／４０４５７号に開示されているものなどの５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１並びに米国特許第５，７３９，１０６号に記載されているものなどのＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト；（２１）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）調節物質；（２４）ヒオペラアミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバマート、クロベンプロピト、ヨードフェンプロピト、イモプロキイファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）並びにＰＣＴ出願ＷＯ０２／１５９０５号に記載及び開示されているもの；並びにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバマート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換されたＮ−フェニルカルバマート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５−４３（２０００））などのヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト；（２５）β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラストなどのＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；（２７）ホスホジエステラーゼ３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシンなどのＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤；（２９）ＰＣＴ出願ＷＯ０１／８７３３５号及びＷＯ０２／０８２５０号に開示されているものなどのグレリン受容体アンタゴニスト；（３０）組み換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組み換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）米国特許第５，５５２，５２４号、米国特許
第５，５５２，５２３号、米国特許第５，５５２，５２２号、米国特許第５，５２１，２８３号並びにＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／２３５１３号、ＷＯ９６／２３５１４号、ＷＯ９６／２３５１５号、ＷＯ９６／２３５１６号、ＷＯ９６／２３５１７号、ＷＯ９６／２３５１８号、ＷＯ９６／２３５１９号及びＷＯ９６／２３５２０号；（３２）［Ｄ−Ｐｈｅ６，β−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド並びにＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５に開示されている化合物などのＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（３３）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（ＳａｎｏｆｉＳｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）などのＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；（３４）アクソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）並びにＰＣＴ出願ＷＯ９４／０９１３４号、ＷＯ９８／２２１２８号及びＷＯ９９／４３８１３号に開示されているものなどのＣＮＴＦ誘導体；（３５）シブトラミン並びに米国特許第４，７４６，６８０号、米国特許第４，８０６，５７０号及び米国特許第５，４３６，２７２号、米国特許公開２００２／０００６９６４並びにＰＣＴ出願ＷＯ０１／２７０６８号及びＷＯ０１／６２３４１号に開示されているものなどのモノアミン再取り込み阻害剤；（３６）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸及びＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／００１２３号に開示されているものなど、ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１、２又は３活性化因子）；（３７）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）並びにＰＣＴ出願ＷＯ０２／１５８４５号及び日本国特許出願ＪＰ２０００２５６１９０号に開示されているものなどの甲状腺ホルモンβアゴニスト；（３８）セルレニン及びＣ７５などのＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシル転移酵素１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシル転移酵素２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）「ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）」に開示されているオレオイル−エストロンなどの、アシル−エストロゲン；（４４）イソロイシン、チアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４；並びに米国特許第６，６９９，８７１号（参照により、本明細書に組み込まれる。）；及び国際特許出願ＷＯ０３／００４４９８号；ＷＯ０３／００４４９６号；ＥＰ１２５８４７６号；ＷＯ０２／０８３１２８号；ＷＯ０２／０６２７６４号；ＷＯ０３／０００２５０号；ＷＯ０３／００２５３０号；ＷＯ０３／００２��３１号；ＷＯ０３／００２５５３号；ＷＯ０３／００２５９３号；ＷＯ０３／０００１８０号；及びＷＯ０３／０００１８１号に開示されている化合物などの、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；（４６）ジカルボキシラート輸送体阻害剤；（４７）グルコース輸送体阻害剤；（４８）リン酸輸送体阻害剤；（４９）メトフォルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（Ｒ））；及び（５０）トピラマート（Ｔｏｐｉｍａｘ（Ｒ））；並びに（５０）ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））並びに米国特許第５，０２６，６８５号、米国特許第５，６０４，２０３号、米国特許第５，５７４，０１０号、米国特許第５，６９６，０９３号、米国特許第５，９３６，０９２号、米国特許第６，０４６，１６２号、米国特許第６，０４６，１６７号、米国特許第６，０９３，６９２号、米国特許第６，２２５，４４５、米国特許第５，６０４，２０３号、米国特許第４，００２，５３１号、米国特許第４，１７９，３３７号、米国特許第５，１２２，６１４号、米国特許第５，３４９，０５２号、米国特許第５，５５２，５２０号、米国特許第６，１２７，３５５、ＷＯ９５／０６０５８号、ＷＯ９８／３２４６６号、ＷＯ０３／０２６５９１号、ＷＯ０３／０５７２３５号、ＷＯ０３／０２７６３７及びＷＯ２００４／０６６９６６（参照により、本明細書に組み込まれる。）に開示されているものなどのペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類縁体、誘導体及び断片；（５１）ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹなどのニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト；（５２）「Ｂａｔｔｅｒｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）」に記載されているような膵臓ペプチド（ＰＰ）及び１２２９Ｕ９１などの他のＹ４アゴニストなどのニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト；（５４）エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１並びに医薬として許容されるこれらの塩などのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；（５５）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ並びに米国特許第６，００１，８３６号並びにＷＯ９６／１４３０７号、ＷＯ０１／２３３８７号、ＷＯ９９／５１６００号、ＷＯ０１／８５６９０号、ＷＯ０１／８５０９８号、ＷＯ０１／８５１７３号及びＷＯ０１／８９５２８号に開示されているものなどの、ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト；（５６）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（Ｒ））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン及びＰＣＴ出願ＷＯ０／２１５０９号に開示されているものなどのオピオイドアンタゴニスト；（５７）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３並��にＷＯ０１／９００９１号、ＷＯ０１／９００９０号、ＷＯ０１／９００９２号並びに米国特許第６，７３０，６９０号及び米国特許公開ＵＳ２００４−０１３３０１１（これらは、参照により、全体が本明細書中に組み込まれる。）に開示されているものなどの１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイド脱水素酵素１型）阻害剤；並びに（５８）アミノレックス；（５９）アムフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンゾフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレックス；（６４）クロフォレックス；（６５）クロミノレックス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラザート；（７２）フェニソレックス；（７３）フェンプロポレックス；（７４）フルドレックス；（７５）フルミノレックス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバムフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレックス；（８０）メタムフェプラモン；（８１）メタアンフェタミン；（８２）ノルシュードエフェドリン；（８３）ペントレックス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレックス；（８７）フィロファーム５７；（８８）ゾニサミド並びに（８９）米国特許第５，１６２，３３９号、５，２３２，９２９号、米国特許第５，２４２，９３０号、米国特許第５，３７３，００３号、米国特許第５，３８７，５９５号、米国特許第５，４５９，２７０号、米国特許第５，４９４，９２６号、米国特許第５，４９６，８３３号及び米国特許第５，６３７，６９９号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９０／０５５２５号、同９０／０５７２９号、同９１／０９８４４号、同９１／１８８９９号、同９２／０１６８８号、同９２／０６０７９号、同９２／１２１５１号、同９２／１５５８５号、同９２／１７４４９号、同９２／２０６６１号、同９２／２０６７６号、同９２／２１６７７号、同９２／２２５６９号、同９３／００３３０号、同９３／００３３１号、同９３／０１１５９号、同９３／０１１６５号、同９３／０１１６９号、同９３／０１１７０号、同９３／０６０９９号、同９３／０９１１６号、同９３／１００７３号、同９３／１４０８４号、同９３／１４１１３号、同９３／１８０２３号、同９３／１９０６４号、同９３／２１１５５号、同９３／２１１８１号、同９３／２３３８０号、同９３／２４４６５号、同９４／００４４０号、同９４／０１４０２号、同９４／０２４６１号、同９４／０２５９５号、同９４／０３４２９号、同９４／０３４４５号、同９４／０４４９４号、同９４／０４４９６号、同９４／０５６２５号、同９４／０７８４３号、同９４／０８９９７号、同９４／１０１６５号、同９４／１０１６７号、同９４／１０１６８号、同９４／１０１７０号、同９４／１１３６８号、同９４／１３６３９号、同９４／１３６６３号、同９４／１４７６７号、同９４／１５９０３号、同９４／１９３２０号、同９４／１９３２３号、同９４／２０５００号、同９４／２６７３５号、同９４／２６７４０号、同９４／２９３０９号、同９５／０２５９５号、同９���／０４０４０号、同９５／０４０４２号、同９５／０６６４５号、同９５／０７８８６号、同９５／０７９０８号、同９５／０８５４９号、同９５／１１８８０号、同９５／１４０１７号、同９５／１５３１１号、同９５／１６６７９号、同９５／１７３８２号、同９５／１８１２４号、同９５／１８１２９号、同９５／１９３４４号、同９５／２０５７５号、同９５／２１８１９号、同９５／２２５２５号、同９５／２３７９８号、同９５／２６３３８号、同９５／２８４１８号、同９５／３０６７４号、同９５／３０６８７号、同９５／３３７４４号、同９６／０５１８１号、同９６／０５１９３号、同９６／０５２０３号、同９６／０６０９４号、同９６／０７６４９号、同９６／１０５６２号、同９６／１６９３９号、同９６／１８６４３号、同９６／２０１９７号、同９６／２１６６１号、同９６／２９３０４号、同９６／２９３１７号、同９６／２９３２６号、同９６／２９３２８号、同９６／３１２１４号、同９６／３２３８５号、同９６／３７４８９号、同９７／０１５５３号、同９７／０１５５４号、同９７／０３０６６号、同９７／０８１４４号、同９７／１４６７１号、同９７／１７３６２号、同９７／１８２０６号、同９７／１９０８４号、同９７／１９９４２号、同９７／２１７０２号、同９７／４９７１０号に開示されている化合物などの、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）などの肥満抑制剤。
【００６３】
本発明の化合物と組み合わせて使用される具体的な化合物には、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトフォルミン、シブトラミン、オルリスタット、キュネクサ（Ｑｎｅｘａ）、トピラマート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン及びロサルタン、ヒドロクロロサイアジドを加えたロサルタンが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用される具体的なＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニストには、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド及び医薬として許容されるこれらの塩を含むＷＯ０３／０７７８４７号に記載されているもの、並びに以下のもの：３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル及び医薬として許容されるこれらの塩並びに３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛１（Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジ−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Η−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Η−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−ｌＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジ−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−ｌＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル，３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジ−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−��ロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチルアゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジ−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（５）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛ｌ−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（５）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル及び医薬として許容されるこれらの塩を含むＷＯ０５／０００８０９号中のものが含まれる。
【００６４】
本発明の化合物と組み合わせて使用される具体的なＮＰＹ５アンタゴニストには、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Η），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド，Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド，トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド並びに医薬として許容されるこれらの塩及びエステルが含まれる。
【００６５】
本発明の化合物と組み合わせて使用される具体的なＡＣＣ−１／２阻害剤には、１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバラート；５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン並びに医薬として許容されるこれらの塩及びエステルが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用される具体的なＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト化合物には、１−｛４−［（１−エチルアゼチジジ−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（ｌ−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン又は医薬として許容されるこれらの塩が含まれる。
【００６６】
本発明の化合物と組み合わせて使用される具体的なＤＰ−ＩＶ阻害剤は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に、式Ｉの化合物は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び医薬として許容されるその塩と好ましく組み合わされる。
【００６７】
本発明の化合物と組み合わせて使用される具体的なＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／逆アゴニストには、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロフェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチル］ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン及び医薬として許容されるこれらの塩を含むＷＯ０５／０７７９０５号に記載されているものが含まれる。
【００６８】
本発明の化合物と組み合わせて使用される具体的なＣＣＫ１Ｒアゴニストには、３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び医薬として許容されるこれらの塩が含まれる。
【００６９】
本発明の化合物と組み合わせて使用される具体的なＭＣ４Ｒアゴニストには、１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−ニトリル及び医薬として許容されるこれらの塩が含まれる。式Ｉ及び／又はＩＩの化合物と組み合わせて使用することができる他の肥満抑制剤の例は、“Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ．１０：８１９−８３１（２０００）；“Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．９：１３１７−１３２６（２０００）；及び“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ．１１：１６７７−１６９２（２００１）に開示されている。肥満におけるニューロペプチドＹの役割は、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．９：���３２７−１３４６（２０００）に論述されている。カンナビノイド受容体リガンドは、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．９：１５５３−１５７１（２０００）に論述されている。
【００７０】
本発明において使用される化合物の医薬として許容される塩には、無毒の無機塩基又は有機塩基から形成される慣用の無毒の塩が含まれる。例えば、このような慣用の無毒の塩には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム、カルシウム又はマグネシウムなど）などの無機塩基から得られるもの及びアミン、例えば、ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミンなどの有機塩基から調製された塩、又はテトラメチルアンモニウム水酸化物などの第四級アンモニウム水酸化物が含まれる。
【００７１】
医薬として許容される塩は、慣用の化学的方法によって、本発明の化合物から合成することができる。一般に、適切な溶媒又は溶媒の様々な組み合わせ中で、所望の塩を形成する無機塩基若しくは有機塩基の化学量論的な量若しくは過剰量と遊離の酸を反応させることによって、塩が調製される。
【００７２】
本発明の化合物は、化合物Ｉ又はＩＩを医薬として許容される担体と組み合わせることによって、医薬組成物中に調合することができる。このような担体の例は、以下に記載されている。
【００７３】
化合物は、粉末若しくは結晶形態で、液体溶液で又は懸濁液で使用され得る。化合物は、様々な手段によって投与され得る。主として興味が持たれるものには、局所、経口及び注射（静脈内又は筋肉内）による非経口が含まれる。
【００７４】
送達の１つの経路である注射用の組成物は、注射器内の単位投薬形態で又は複数投薬容器中に調製され得る。注射可能な組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンなどの形態を採り得、様々な調合剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、滅菌水などの適切なビヒクルを用いて送達時に再構成するために、粉末（凍結乾燥された又は凍結乾燥されていない）形態であり得る。注射可能な組成物において、担体は、滅菌水、生理的食塩水又は別の注射可能な液体、例えば筋肉内注射用のピーナッツ油から典型的に構成される。また、様々な緩衝剤、防腐剤などを含めることができる。
【００７５】
経口組成物は、錠剤、カプセル、経口懸濁液及び経口溶液などの形態を採り得る。経口組成物は、慣用の調合剤などの担体を使用し得、徐放特性及び迅速送達形態を含み得る。
【００７６】
投与されるべき投薬量は、治療されている対象の症状及び大きさ、投与の経路及び頻度、化合物に対する病原体の感受性、感染の病原性及び他の因子に大きく依存する。しかしながら、このような事項は、抗癌及び肥満抑制の分野において周知の治療の原理に従って、医師の一般的な裁量に委ねられる。
【００７７】
液体であれ又は固体であれ、単位投薬当りのヒトに投与するための組成物は、化合物Ｉ又はＩＩの約０．０１％から最高約９９％までを含有し得、範囲の一実施形態は、約１０から６０％である。一般に、組成物は、化合物Ｉ又はＩＩの約１５ｍｇから約２．５ｇを含有し、この範囲の一実施形態は約２５０ｍｇから１０００ｍｇである。非経口投与において、単位投薬は滅菌水溶液中の又は溶液用の可溶性粉末の形態の純粋な化合物Ｉ又はＩＩを典型的に含み、これは中性ｐＨ及び等張になるように調整することができる。
【００７８】
化合物Ｉ又はＩＩの投与の方法の一実施形態には、経口及び非経口法、例えば、静脈内注入、静脈内大量瞬時投与及び筋肉内注射が含まれる。
【００７９】
成体に対しては、毎日１回から４回与えられる、化合物Ｉ又はＩＩの約５から５０ｍｇ／ｋｇ体重が好ましい。好ましい投薬量は、必要に応じて、１日当り１回から４回与えられる、式Ｉ又はＩＩの化合物の２５０ｍｇから１０００ｍｇである。
【００８０】
小児に対しては、１日当たり２、３又は４回与えられる約５から２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量が好ましく、１０ｍｇ／ｋｇの用量が典型的に推奨される。
【００８１】
式Ｉ及びＩＩの化合物は、適切な栄養素培地中で、ストレプトミセス種の微生物を培養し、次いで、発酵ブロスから本発明の化合物を回収することによって生産される。式Ｉの化合物に関連して２つの生物ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１６（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ＃ＭＡ７３２７）及びＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１７（ＭＡ７３３１）並びに式ＩＩの化合物に関連して１つの生物ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５９４２（ＭＡ７３３９）が存在し、全て系統学的研究に従って、真正細菌であるストレプトミセス種として同定され、Ｍｅｒｃｋ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託された。
【００８２】
これらの生物は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）、１２３０１  Ｐａｒｋｌａｗｎ  Ｄｒｉｖｅ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、２０８５２に恒久的に寄託され、式Ｉの化合物に対して、受託番号ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１６（Ｍｅｒｃｋ＃ＭＡ７３２７）及びＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１７（Ｍｅｒｃｋ＃  ＭＡ７３３１）並びに式ＩＩの化合物に対してＡＴＣＣ＃  ＰＴＡ−５９４２（Ｍｅｒｃｋ（ＭＡ＃）  ＭＡ７３３９）が割り当てられた。
【００８３】
微生物の公的入手に関する一切の制約は、特許の発行時には、確定的に除去されるものとする。本発明に関連して、これらの特定の種の使用が記載されているが、化合物Ｉを産生することができる他の種及び上記生物の変異体が存在する可能性があり得、本発明の方法を実施する上でそれらの使用が想定される。
【００８４】
構造式Ｉ又はＩＩの化合物は、真正細菌であるストレプトミセス種の培養物の接種を介して、制御された条件下で、適切な培地の好気的発酵によって産生される。適切な培地は、好ましくは水性であり、同化可能な炭素、窒素及び無機塩の源を含有する。
【００８５】
ストレプトミセス種による発酵のために使用される培地は、主に、単独での又は当業者によって一般的に使用される栄養素が添加された周知のＤｉｆｃｏＴｒｙｐｔｉｃＳｏｙＢｒｏｔｈである。
【００８６】
本明細書に記載されている栄養素培地は、使用され得る多様な培地の単なる例示に過ぎず、いかなる意味においても、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことに留意すべきである。
【００８７】
発酵は、約１０℃から約４０℃の範囲の温度で実施されるが、最適な結果を得るために、約２８℃で発酵を行うことが好ましい。発酵の間の栄養素培地のｐＨは、、約５．５から約７．５であり得る。
【００８８】
本発明の化合物の発酵的生産のために、本発明は、ＡＴＣＣ受託番号を有する特定のストレプトミセス種、ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１６（Ｍｅｒｃｋ＃ＭＡ７３２７）、ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１７（Ｍｅｒｃｋ＃ＭＡ７３３１）及びＡＴＣＣ＃ＰＴＡ５９４２（Ｍｅｒｃｋ＃ＭＡ７３３９）の使用に限定されるものではないことを理解すべきである。記載されている培養物又はストレプトミセス属の他のバリアント若しくは種から産生され又は得られる他の天然若しくは人工の変異体が本発明の化合物を産生できる限り、それらの使用が本発明の範囲に含まれることが特に所望され、予定される。ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１６（Ｍｅｒｃｋ＃ＭＡ７３２７）、ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１７（Ｍｅｒｃｋ＃ＭＡ７３３１）及びＡＴＣＣ＃ＰＴＡ５９４２（Ｍｅｒｃｋ＃ＭＡ７３３９）から得られるストレプトミセスの変異体種又は株の人工的な生産は、慣用の物理的又は化学的変異原によって、例えば、記載されている培養物の紫外線照射又はニトロソグアニジン処理などによって達成され得る。プロトプラスト融合、プラスミドの取り込み、染色体断片取り込みなどの組換えＤＮＡ技術も有用であることが明らかとなり得る。
【実施例１】
【００８９】
化合物Ｉの製造
ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１６（ＭＡ７３２７）及びＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１７（ＭＡ７３３１）の両方に対して、同じ方法を適用した。
【００９０】
【表１】
0005489333.tif 000003
【００９１】
種培地５０ｍＬを含有する２５０ｍＬのバッフルフラスコ中へ、ストレプトミセス（Ｓｔｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）種ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１６（ＭＡ７３２７）の冷凍された懸濁液（２．０ｍＬ）を接種した。２２０ＲＰＭで攪拌しながら、フラスコを２８．０℃で４８時間温置した。種培地５００ｍＬを含有する２リットルの非バッフル震盪フラスコ中へ、第一段階の種１０ｍＬを接種することにより、第二段階の種を発育させた。１８０ＲＰＭで攪拌しながら、フラスコを２８．０℃で４８時間温置した。ＣＬＡ生産培地５０リットルを含有する７５リットル規模のＣｈｅｍａｐ発酵槽には、第二段階の種から１．５リットルを接種した。７５リットル規模の発酵槽に対する操作パラメータは次のとおりである：温度＝２８℃、攪拌＝３００ＲＰＭ、気流＝３０ｓｌｐｍ、及び圧力＝５ｐｓｉｇ。接種の９日後に、ブロス４３Ｌを含有する発酵槽を採集した。
【００９２】
化合物Ｉの単離
発酵ブロス４３Ｌへ、ＭｅＯＨ２９Ｌを添加し、ｐＨ３．０に酸性化して、７２Ｌの最終容量を得た。この抽出物をろ過し、１．５Ｌのアンバークロム上にろ液を直接添加し、４０から１００％ＭｅＯＨ水溶液の勾配で溶出し、各画分６００ｍＬを収集した。主に化合物Ｉを含有する画分１１から１３をプールし、主として水性の２００ｍＬまで濃縮し、これを水３００ｍＬで希釈して、５００ｍＬの最終容量を得た。固体の重炭酸ナトリウムを添加して、ｐＨを９．０に上昇させた。塩化メチレンの同等量を用い、この溶液を３回抽出した。水層を６ＮＨＣｌ（塩酸）でｐＨ２．０まで酸性化し、塩化メチレンの同等量で４回抽出し、合わせた抽出物（１９００ｃｃ）を半精製された化合物Ｉ２．６ｇに濃縮した。
【００９３】
半精製された物質を酢酸エチルの少量中に溶解し、ヘキサン−酢酸エチル８０：２０を充填させた５００ｃｃのシリカゲルカラムに添加した。カラムは、ヘキサン−酢酸エチル（８：２）の４カラム容量で洗浄し、続いて、酢酸エチル：ヘキサン：水：氷酢酸：メタノール８０：２０：０．５：０．５：０．５の４カラム容量で洗浄し、各々の画分２００ｍＬを収集した。画分６から１０をプールし、減圧下で濃縮して、化合物Ｉの１．２４ｇ得た。
【００９４】
化合物Ｉの大規模な単離操作
発酵ブロス５Ｌを４ＮＨＣｌで酸性化し、重炭酸ナトリウムの５％水溶液３００ｍｌで抽出された酢酸イソプロピル２．５リットルで抽出した。重炭酸層を１５０ｍＬのアンバークロムに添加し、溶出剤のｐＨが中性になるまで水で洗浄した。０．１ＮＨＣｌの１カラム容量でカラムを洗浄し、溶出剤のｐＨが中性になるまで水で洗浄した。２０、４０、６０、８０、９０及び１００％メタノール水溶液の各２カラム容量でカラムを溶出した。化合物Ｉは、９０及び１００％水性メタノール画分中に溶出された。プールされた画分を、減圧下で主に水溶液に濃縮し、塩化メチレンの同等量（酢酸イソプロピル及び酢酸エチルが同等に効果的であった。）で抽出した。有機層を濃縮乾固して、化合物Ｉ１９３ｍｇを非晶質粉末として得て、熱いニトロメタン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル又はアセトニトリル−水から結晶化し得る。
【００９５】
化合物Ｉの物理的データ
化合物Ｉは、もみ革色の針状物として、融点２２０から２２３℃（２３０℃で分解）で、ニトロメタンから結晶化された。
【００９６】
ＵＶ（ＣＨ３ＯＨ）λｍａｘ２２７（ε２８，１６７）、２９６（４，８２５）ｎｍ、[α]２３Ｄ−５１．１°（ｃ０．１３５，ＣＨ３ＯＨ）、
ＦＴＩＲ（ＺｎＳｅ）３４００、２９６４、１７１３（ｗ）、１６５０（ｂｒ、強）、１５３５、１４４６、１３７８、１２９６、１２４０、１１５３、１１０５、１０９１、１０２４、９５３、８２８、７９１、６０８ｃｍ−１、
ＨＥＥＳＩＦＴＭＳ：検出４４２．１８５３、Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ７＋Ｈに対する計算値：４４２．１８６６、
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）Ｃ５Ｄ５ＮδＨ：１．１４（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ），１．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３Ｈｚ），１．８１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．５，５），２．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．５，５．５Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１０．５（１Ｈ，ｓ）；
１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）Ｃ５Ｄ５Ｎδｃ：２３．９，２５．１，３２．４，３２．８，４１．４，４３．７，４５．７，４６．８，４７．２，４７．４，５５．６，７７．１，８７．５，１０７．８，１１０．５，１１５．９，１２７．９，１３０．１，１５４．６，１５８．５，１５９．１，１７５．０，１７５．２，２０３．８。
【００９７】
培養の特性決定
成長の観察、一般的な培養の特性及び炭素源利用は、Ｓｈｉｒｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｇｏｔｔｌｉｅｂの方法（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｓｙｓｔ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．（１９９６）１６：３１３−３４０）に従って行った。培養の着色は、Ｍｅｔｈｕｅｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｌｏｕｒ（Ａ．Ｋｏｒｎｅｒｕｐ  ａｎｄ  Ｊ．Ｈ．Ｗａｕｓｃｈｅｒ、第三版、１９７８）に含有される色度標準と比較することによって決定した。
【００９８】
Ｌｅｃｈｅｖａｌｉｅｒ  ａｎｄ  Ｌｅｃｈｅｖａｌｉｅｒ（１９８０）の方法を使用して、細胞の化学組成を決定した。
【００９９】
修飾された試料調製物を使用して（Ｓａｓｓｅｒ、１９９０）、脂肪酸組成を決定した。フェニルメチルシリコーンカラム（０．２ｍｍ×２５ｍ）が搭載された、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｍｏｄｅｌ  ６８９０Ｎガスクロマトグラフ／Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍソフトウェア（ＭＩＤＩ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗａｒｋ，Ｄｅｌ）を用いる毛細管ガスクロマトグラフィーにより、脂肪酸メチルエステル（ＦＡＭＥ）の分析を行った。個々の脂肪酸の同定は、Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｉｄｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍソフトウェアにより決定した。
【０１００】
完全な１６ＳｒＤＮＡ配列が、プライマー２７ｆ及び１５２５ｒ（Ｌａｎｅ、１９９１）を使用して得られた１５００ｂｐのＰＣＲ断片から決定された。ＡＢＩＰＲＩＳＭＴＭＤｙｅＴｅｒｍｉｎａｔｏｒＣｙｃｌｅ配列キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて、配列決定反応におけるテンプレートとして、ＰＣＲ生成物を使用した。ＧＣＧＦｒａｇｍｅｎｔＡｓｓｅｍｂｌｙＳｙｓｔｅｍ（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｐａｃｋａｇｅ、バージョン８）を用いて、部分配列を組み立て、配列をＣＬＵＳＴＡＬＷプログラム（Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）で整列させた。ＰｈｙｌｏｇｅｎｙＵｓｉｎｇＰａｒｓｉｍｏｎｙＡｎａｌｙｓｉｓ（ＰＡＵＰ）プログラムのバージョン４．０．（Ｓｗｏｆｆｏｒｄ，１９９３）の分岐限定アルゴリズムを用いた最節約分析を使用し、整列させた配列の系統発生的分析を実行した。
【０１０１】
採取源
株ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１６（ＭＡ７３２７）は、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃａｐｅ，Ｓｏｕｔｈ  Ａｆｒｉｃａで収集された土壌から得られた。土壌試料は、フィンボス及び砂丘の沿岸地域において、マヌレ・オボバータ（Ｍａｎｕｌｅａ  ｏｂｏｖｂａｔａ）の根圏に関連した。土壌試料を段階希釈し、２０μｇ／ｍｌのナリジクス酸を含有するデンブンカゼイン寒天培地上に播種した後、菌株を単離した。
【０１０２】
株ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１７（ＭＡ７３３１）は、Ｍａｌｌｏｒｃａ、Ｂａｌｅａｒｉｃ  Ｉｓｌａｎｄｓ，Ｓｐａｉｎで収集された土壌から単離した。０．０１％塩化ベンゾエトニウムで土壌を前処理し、２０μｇ／ｍｌのノボビオシンが補充されたフミン酸ベースの寒天培地上に播種した後、菌株を単離した。
【０１０３】
一般的な成長特性
株ＡＴＣＣＰＴＡ−５３１６（ＭＡ７３２７）は、酵母麦芽抽出物、オートミール、グリセロールアスパラギン、無機塩デンプン及びトリプチカーゼ大豆寒天培地などの多種の寒天培地上で、２８℃で、良好に成長する。全体のコロニーの形態は、ストレプトマイセト（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔｅ）に典型的なものであり、胞子集団の色調、基質菌糸体の色素沈着及び様々な色素の産生を含む、その成長の特性を様々な寒天培地において記録した（表２）。
【０１０４】
コロニー形態（酵母麦芽エキス寒天培地上において、ＩＳＰ２）
当初黄白色であった基質菌糸体は、温置の２１日後、橙褐色（５Ｃ６）に変化する。２１日の温置後、当初白色であった気菌糸は成長を続け、黄灰色に変化し、最終的に、褐色の湿潤した浸出液の液滴を伴い灰色（５Ｄ２）となる。
【０１０５】
微小形態
光学顕微鏡により、４００ｘ及び１０００ｘの倍率下において、胞子鎖の形態をプレート上で直接調べた。麦芽酵母抽出物寒天培地上において、培養の７日、１４日及び２１日間後に、観察を行った。気菌糸は、大きく分枝した基質菌糸から生じる。分枝した疎らな気中菌糸は、最初に、短く不規則で堅固な胞子鎖の螺旋物に分化する。１０から２０個未満の胞子によって担胞子体が形成され、時間が経つにつれて、より古い培養液中で、暗色の粘液状の胞子集団に合着する傾向がある。同様の形態が、他の試験培地の大部分おいても観察されたが、合着の程度は様々であった。これに対して、グリセロールアスパラギン寒天培地において、菌株は、不稔性の栄養菌子として成長する。
【０１０６】
株ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１７（ＭＡ７３３１）は、酵母麦芽抽出物、オートミール、グリセロールアスパラギン、無機塩デンプン及びトリプチカーゼ、大豆寒天培地などの試験寒天培地上で、２８℃にて、良好に成長する。全体のコロニーの形態は、ストレプトマイセトに典型的なものであり、その成長の特性を様々な寒天培地において記録した（表１）。
【０１０７】
コロニー形態（麦芽酵母抽出物寒天培地上において、ＩＳＰ２）
当初黄白色であった基質菌糸体は、温置の２１日後、黄褐色（５Ｅ７）に変化する。２１日の温置後、当初黄白色であった気菌糸は成長を続け、均一に灰色（５Ｅ１）になる。
【０１０８】
微小形態
光学顕微鏡により、４００ｘ及び１０００ｘの倍率下において、胞子鎖の形態をプレート上で直接調べた。麦芽酵母抽出物寒天培地上において、培養の７日、１４日及び２１日間後に、観察を行った。大きな気菌糸が、分枝した基質菌糸から生じる。担胞子体は、気中菌糸の頂端部に又は二次分枝菌糸中に生じる。それらは、ループ状又はコイル状の短く堅固で不規則な胞子鎖を形成し、より長時間の温置後に合着する。菌株が不稔性の栄養菌糸として成長するグリセロールアスパラギン寒天培地を除く他の試験培地において、合着の程度が異なる同様の形態が観察された。
【０１０９】
化学分類学的分析
細胞壁組成の分析は、株ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１６（ＭＡ７３２７）及びＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１７（ＭＡ７３３１）が、全生物体の加水分解物において、ストレプトミセスの特徴であるＬＬ−Ａ２ｐｍを含有していることを示している。株ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１６（ＭＡ７３２７）は、主要な細胞壁糖質としてグルコースを含有するのに対して、株ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１７（ＭＡ７３３１）では、特徴的な糖としてグルコース及びガラクトースが見出される。両株は、直鎖並びにイソ及びアンテイソ飽和脂肪酸に富んでいるが、完全に異なる脂肪酸パターンを示す。完全な脂肪酸組成が表２に提供されている。完全な細胞の加メタノール分解物中に見出される主な脂肪酸は、１５：０アンテイソ及び１６：０イソに相当し、これもまた、ストレプトミセスに典型的である。これらの化学分類学的分析は全て、両株がストレプトミセス属のメンバーに相当することを示している。
【０１１０】
生理学的性質
これらの株は、僅かに異なる炭素利用パターンを示している（表４）。
【０１１１】
ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１６（ＭＡ７３２７）：Ｄ−グルコース、スクロース、Ｉ−イノシトール、Ｄ−マンニトール、Ｄ−フルクトース及びラフィノースの良好な利用；Ｄ−キシロースの中程度の利用；Ｌ−アラビノース及びセルロースの乏しい利用及びラムノースの利用なし。
【０１１２】
ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１７（ＭＡ７３３１）：スクロース、Ｄ−キシロース、Ｉ−イノシトール、Ｄ−フルクトース及びラフィノースの良好な利用；Ｄ−グルコース及びＤ−マンニトールの中程度の利用；Ｌ−アラビノースの乏しい利用及びセルロース及びラムノースの利用なし。
【０１１３】
１６ＳｒＤＮＡ配列及び系統発生的分析
両株に対して、１６ＳｒＤＮＡの完全な配列を決定した。配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ（ＡＢ０４５８８２）からのストレプトミセスヌクレオチド配列と整列させ、１２６種類の実証されたストレプトミセス種の整列された１６ＳｒＤＮＡ配列の系統発生的分析により、両株の分類学的位置を決定した。最節約法を使用し、これらの１６ＳｒＤＮＡ配列に基づいた系統樹を構築した。各分類からのブートストラップ反復データを統計信頼度の基準として使用した。ブートストラップ反復データの９５％で見られる分類は、統計的に有意であるとみなされた。
【０１１４】
菌株ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１６（ＭＡ７３２７）及びＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５３１７（ＭＡ７３３１）は、株ストレプトミセス・プラテンシスＡＴＣＣ１３８６５に関わりがある同じ枝に現れる。この密接な関係は、ブートストラップ値（９２％）により大いに裏付けられており、両単離株が、ストレプトミセス・プラテンシス種の異なる株によって同定され得ることを示唆している。
【０１１５】
【表２】
0005489333.tif 000004
0005489333.tif 000005
0005489333.tif 000006
【０１１６】
【表３】
0005489333.tif 000007
【０１１７】
【表４】
0005489333.tif 000008
【０１１８】
表中の化合物を炭素源として用い、培養物の成長を監視した。２８℃にて、７日、１４日及び２１日の間隔で観察を行い、個々の炭素源の利用を下記に挙げている。成長レベル：３＝良好な利用、２＝中程度の利用、１＝乏しい利用、０＝利用なし。
【実施例２】
【０１１９】
化合物ＩＩの製造
【０１２０】
【表５】
0005489333.tif 000009
0005489333.tif 000010
【０１２１】
種培地５０ｍＬを含有する２５０ｍＬのフラスコ中へ、ストレプトマイセス種ＡＴＣＣ＃ＰＴＡ−５９４２（ＭＡ７３３９）の冷凍された懸濁液（１．３ｍＬ）を接種した。２２０ＲＰＭで攪拌しながら、フラスコを２８．０℃で４８時間温置した。種培地５０ｍＬを含有する２５０ｍｌの震盪フラスコ中へ、第一段階の種子の３％接種菌を移すことにより、第二段階の種を発育させた。２２０ＲＰＭで攪拌しながら、フラスコを２８℃で２４時間温置した。２５０ｍＬ中のＹＭＥ−ＴＥ３０ｍｌへ、第二段階の種の５％接種菌を移し、２２０ＲＰＭで攪拌しながら、３２．０℃で１２日間温置した。
【０１２２】
化合物ＩＩの単離
発酵ブロス２リットルへ、アセトン２リットルを添加し、振盪器上で２時間振盪して、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、アセトンの大部分を除去して、７５ｍＬのアンバークロム（ＣＧ１６１ｓ）カラム上に入れた。カラムは、広帯域で化合物を溶出する９０％水から１００％メタノールの勾配で溶出し、濃縮及び凍結乾燥すると、半精製された画分１７０ｍｇが得られた。０．１％トリフルオロ酢酸を含有する２０から９８％アセトニトリル水溶液の勾配で、分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  Ｒｘ  Ｃ８  ２１．４×２５０ｍｍ）により、画分の８０ｍｇ部分を精製し、化合物Ｉの１．１ｍｇを生成した。スペクトル分析により、構造を解明した（下記参照）。
【０１２３】
化合物ＩＩの物理的データ
【０１２４】
【化２】
0005489333.tif 000011
ＭＷ                    ４２５
ＭＦ                    Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ６
ＨＥＥＳＩＦＴＭＳ        実測：４２６．１９１１；Ｍ＋Ｈに対する計算値：４２６．１９１１
[α]２３Ｄ                ＋２．１°（ｃ０．９６、ＣＨ３ＯＨ）
ＵＶ（ＣＨ３ＯＨ）λｍａｘ  ２２６（ε１６，８３７）２９６（２，６６３）ｎｍ
【０１２５】
【表６】
0005489333.tif 000012
【０１２６】
培養の特性決定
化合物ＩＩの培養ＭＡ−７３３９産生株の一般的概要を説明する。
【０１２７】
成長の観察、一般的な培養の特性及び炭素源利用は、Ｓｈｉｒｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｇｏｔｔｌｉｅｂの方法（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｓｙｓｔ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．（１９９６）１６：３１３−３４０）に従って行った。培養の着色は、Ｍｅｔｈｕｅｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｌｏｕｒ（Ａ．Ｋｏｒｎｅｒｕｐ  ａｎｄ  Ｊ．Ｈ．Ｗａｕｓｃｈｅｒ、第三版、１９７８）に含まれる色度標準と比較することによって決定した。
【０１２８】
Ｌｅｃｈｅｖａｌｉｅｒ  ａｎｄ  Ｌｅｃｈｅｖａｌｉｅｒ（１９８０）の方法を使用して、細胞の化学組成を決定した。
【０１２９】
修飾された試料調製物（Ｓａｓｓｅｒ、１９９０）を使用して、脂肪酸組成を決定した。フェニルメチルシリコーンカラム（０．２ｍｍ×２５ｍ）が搭載された、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｍｏｄｅｌ  ６８９０Ｎガスクロマトグラフ／Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍソフトウェア（ＭＩＤＩ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗａｒｋ，Ｄｅｌ）を用いる毛細管ガスクロマトグラフィーにより、脂肪酸メチルエステル（ＦＡＭＥ）の分析を行った。個々の脂肪酸の同定は、Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｉｄｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍソフトウェアにより決定した。
【０１３０】
採取源
菌株ＭＡ７３３９は、Ｍａｌｌｏｒｃａ，Ｂａｌｅａｒｉｃ  Ｉｓｌａｎｄｓ，Ｓｐａｉｎで収集された土壌から得た。菌株は、１％（ｗ／ｖ）クロラミンＴで土壌を前処理し、２０μｇ／ｍｌのナリジクス酸が補充されたフミン酸ベースの寒天培地に播種した後に単離された。酵母麦芽抽出物寒天上での精製後、ＦａｂＦ ＳＰＡＲ Ｃ中で寒天プラグとして検査したときに、単離株は活性を有することが検出された。
【０１３１】
一般的な成長特性
株ＭＡ７３３９は、酵母麦芽抽出物、オートミール、グリセロールアスパラギン、無機塩デンプン及びトリプチカーゼ大豆寒天培地などの多様な寒天培地上で、２８℃にて、良好に成長する。全体のコロニーの形態は、ストレプトミセトに典型的なものであり、胞子集団の色調、基質菌糸体の色素沈着及び様々な色素の産生を含む、その成長の特性を様々な寒天培地において記録する（表７）。
【０１３２】
コロニー形態（酵母麦芽抽出物寒天培地において、ＩＳＰ２）
当初白黄色であった基質菌糸体は、温置の２１日後、黄褐色（５Ｄ７）に変化する。２１日の温置後、当初白色であった気菌糸は成長を続け、褐色の湿潤した浸出液の液滴を伴い白灰色（５Ｅ１／５Ｅ２）に変化する。
【０１３３】
微小形態：光学顕微鏡により、４００ｘ及び１０００ｘの倍率下において、胞子鎖の形態をプレート上で直接調べた。酵母麦芽抽出物寒天培地上において、培養の７日、１４日及び２１日後に、観察を行った。気菌糸は、大きく分枝した基質菌糸から生じる。疎らに分枝した気中菌糸は、最初に、短く不規則で堅固に巻きついた胞子鎖の螺旋物に分化する。１０から２０個未満の胞子によって担胞子体が形成され、時間が経つにつれて、より古い培養液において、暗色の粘液状の胞子集団で合着する傾向がある。同様の形態が、他の試験培地の大部分おいても観察されたが、合着の程度は様々であった。これに対して、グリセロールアスパラギン寒天中で、菌株は、不稔性の栄養菌子として成長する。
【０１３４】
化学分類学的分析
細胞壁組成の分析は、株ＭＡ７３３９が、全生物体の加水分解物中に、ストレプトミセスの特徴であるＬＬ−Ａ２ｐｍ、並びにグルコース及びリボースを主な細胞壁糖として含有していることを示している。菌株は、直鎖並びにイソ及びアンテイソ飽和脂肪酸に富んでおり、全細胞の加メタノール分解物は、同じくストレプトミセスに典型的である主な脂肪酸の１５：０アンテイソ（１２．４３％）及び１６：０イソ（１７．９４％）を含有する。しかしながら、主成分は、脂肪酸種１５：０イソ（２０．４３％）である。完全な脂肪酸組成は、表８に提供されている。
【０１３５】
これらの化学的な分類学的分析は全て、この株がストレプトミセス属の一員に相当することを示している。
【０１３６】
生理学的性質
株ＭＡ７３３９は、次の炭素利用パターンを示している（表９）。
スクロース、Ｄ−キシロース、Ｄ−フルクトース及びラフィノースの良好な利用；Ｄ−グルコース、Ｉ−イノシトール及びＤ−マンニトールの中程度の利用；Ｌ−アラビノース、セルロース及びラムノースの利用なし。
【０１３７】
１６ＳｒＤＮＡ配列及び系統発生的分析
株ＭＡ−７３３９について、１６ＳｒＤＮＡの完全な配列を決定した。配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ（ＡＢ０４５８８２）からのストレプトミセスヌクレオチド配列並びにＳ．プラテンシス株ＭＡ７３２７及びＭＡ７３３１と並列させた。最節約法を使用して、これらの１６ＳｒＤＮＡ配列に基づいた系統樹を構築した。各分類からのブートストラップ反復データを統計信頼度の基準として使用した。ブートストラップ反復データの９５％で見られる分類は、統計的に有意であるとみなされた。
【０１３８】
株ＭＡ７３３９は、株ストレプトミセス・プラテンシスＡＴＣＣ１３８６５並びに株ＭＡ７３２７及びＭＡ７３３１と関連する。この密接な関係は、ブートストラップ値（９７％）により高度に裏付けられており、この単離株をストレプトミセス・プラテンシス種の他の株として同定できることを示唆している。
【０１３９】
【表７】
0005489333.tif 000013
【０１４０】
【表８】
0005489333.tif 000014
【０１４１】
【表９】
0005489333.tif 000015
【０１４２】
唯一の炭素源としての以下の化合物上での成長；観察は、２８℃にて、７日、１４日及び２１日に行った；成長レベル：３＝良好な利用、２＝中程度の利用、１＝乏しい利用、０＝利用なし。
【実施例３】
【０１４３】
Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅアッセイを使用して、ヒト又はラットＦＡＳについて、式Ｉ（プラテンシマイシン）及びＩＩ（プラテンシン）の化合物の力価を測定した。３Ｈ−パルミタートの形成に関して、動物のＦＡＳ活性を放射性化学的に検査した。アッセイ緩衝液は、２００μｌの「最終反応容量に、２００ｍＭＫＰｉ、ｐＨ７、２ｍＭＥＤＴＡ、２．５ｍＭＤＴＴ、５μＭアセチルＣｏＡ（３Ｈ−アセチル−ＣｏＡ、特異的活性＝０．３Ｃｉ／ミリモル）、２１μＭマロニル−ＣｏＡ、及び２０μＭＮＡＤＰＨを含有した。アッセイは、９６ウェルのリン脂質被覆されたＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中で行われる。ＦＡＳ（０．１７ｍユニット／ウェル、１ユニット＝消費されるＮＡＤＰＨ１μモル／分）を添加することにより、反応を開始した。反応を停止するために過塩素酸６μｌを添加する前に、プレートを室温で５分間温置した。プレートは、計数の前に、室温で少なくとも３時間、好ましくは一晩放置された。マロニルＣｏＡを加えないウェルからバックグラウンドを測定した。ヒトＦＡＳの摂取源は、ＳｋＢｒ３細胞であった。硫酸アンモニウムの沈澱により細胞抽出物を処理し、続いて基本的には、Ｊａｙａｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５（Ｊａｙａｋｕｍａｒ  Ａ，Ｔａｉ  ＭＨ，Ｈｕａｎｇ  ＷＹ，ａｌ−Ｆｅｅｌ  Ｗ，Ｈｓｕ  Ｍ，Ａｂｕ−Ｅｌｈｅｉｇａ  Ｌ，Ｃｈｉｒａｌａ  ＳＳ，Ｗａｋｉｌ  ＳＪ．Ｈｕｍａｎ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１９９５  Ｓｅｐ  １２；９２（１９）：８６９５−９）によって記載されているとおり、ＤＥＡＥクロマトグラフィーにより処理した。Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＢＪ，Ｓｔｅｒｎ  Ａ，Ｓｍｉｔｈ  Ｓ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ  ｆｒｏｍ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ．Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．１９８１  Ｎｏｖ  １３；６６２（１）：１２５−３０）によって記載されたとおりに、それらのＦＡＳ発現の高レベルのために、ＳＫＢｒ３細胞が摂取源として選択された。Ｌｉｎｎ（Ｌｉｎｎ  ＴＣ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒａｔ  ｌｉｖｅｒ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ．Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．１９８１  Ｊｕｌ；２０９（２）：６１３−９）によって記載されたとおりに、ラットＦＡＳの摂取源は、絶食し、高炭水化物が再度与えられたラットからの肝臓であった。肝臓は、Ｗａｒｉｎｇブレンダーを使用して、溶解緩衡液（１００ｍＭＫＰｉ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、１０％グリセロール、５μｇ／ｍｌにてＳｉｇｍａ哺乳動物プロテアーゼ阻害剤）中で均質化された。３０００Ｘｇ、次いで１０００００Ｘｇにおいて、均質物を遠心分離した。硫酸アンモニウム沈殿により、清澄化された上清が分画された。基本的にＪａｙａｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５に記載されているとおりに、２５％及び３６％間の画分をＤＥＡ��セファロースクロマトグラフィーに供した。
【０１４４】
【表１０】
0005489333.tif 000016
【０１４５】
インビトロでのラット肝細胞の脂肪酸及びステロール合成並びに脂肪酸酸化の測定
初代肝細胞を雄ＣＤラット（２５０ｇ）から調製し、０．８×１０６細胞／ウェルの密度にて、１０％ウシ胎仔血清を加えた肝細胞付着培地中のＰｒｉｍａｒｉａ６ウェル上に一晩配置した。ＰＢＳで細胞を２回洗浄し、ＤＭＥＭ高グルコース培地２ｍＬと加えた。肝細胞中の脂肪酸及びステロール合成は、改変を加えて、以前に記載したとおりに測定された（Ｊｉａｎｇ  Ｇ，Ｌｉ  Ｚ、Ｌｉｕ  Ｆ，Ｅｌｌｓｗｏｒｔｈ  Ｋ，Ｄａｌｌａｓ−Ｙａｎｇ  Ｑ，Ｗｕ  Ｍ、Ｒｏｎａｎ  Ｊ，Ｅｓｓａｕ  Ｃ，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｃ，Ｓｚａｌｋｏｗｓｋｉ  Ｄ，Ｂｅｒｇｅｒｏｎ  Ｒ，Ｄｏｅｂｂｅｒ  Ｔ  ａｎｄ  Ｚｈａｎｇ  Ｂ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５：１０３０−１０３８（２００３）；Ｊｉａｎｇ  Ｇ，Ｌｉ  Ｚ，Ｌｉｕ  Ｆ，Ｅｌｌｓｗｏｒｔｈ  Ｋ，Ｄａｌｌａｓ−Ｙａｎｇ  Ｑ，Ｗｕ  Ｍ，Ｒｏｎａｎ  Ｊ，Ｅｓｓａｕ  Ｃ，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｃ，Ｓｚａｌｋｏｗｓｋｉ  Ｄ，Ｂｅｒｇｅｒｏｎ  Ｒ，Ｄｏｅｂｂｅｒ  Ｔ  ａｎｄ  Ｚｈａｎｇ  Ｂ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５：１０３０−１０３８（２００３））。ＤＭＳＯ５μｌ中の化合物とともに、６０分間にわたって細胞を予め温置し、次いでウェル当たり０．５μＣｉにて、Ｃ１４−アセタート（ＮＥＮ）を添加した。ウェルは、Ｏ２−ＣＯ２（９５％−５％）でガス供給され、更に２時間温置するため、プレートをパラフィルムで密閉した。温置後、ＰＢＳで細胞を２回洗浄し、ウェル当たりメタノール中の１０％ＫＯＨ２．５ｍＬ及び蒸留水１．０ｍＬと混合した。混合物を９０℃で３時間加熱し、石油エーテル（ＰＥ）４ｍＬで抽出した。上部のＰＥ層３ｍＬをシンチレーション瓶中へ移し、低熱下で乾燥させ、次いでＣ１４−ステロールのレベルを計数した。下部の水層３ｍｌを１０ＭＨ２ＳＯ４（ＰＨ＜２．０）１．０ｍｌに添加し、十分混合して、次いでＰＥ４ｍｌで抽出した。上部の層３ｍｌを低熱下で乾燥させ、Ｃ１４−脂肪酸のレベルを計数した。肝細胞中の脂肪酸酸化は、Ｃ１４−オレイン酸の可溶性酸生成物への転化を、改変を加えて記載どおり決定した（Ｊｉａｎｇ  Ｇ，Ｌｉ  Ｚ，Ｌｉｕ  Ｆ，Ｅｌｌｓｗｏｒｔｈ  Ｋ，Ｄａｌｌａｓ−Ｙａｎｇ  Ｑ，Ｗｕ  Ｍ，Ｒｏｎａｎ  Ｊ，Ｅｓｓａｕ  Ｃ，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｃ，Ｓｚａｌｋｏｗｓｋｉ  Ｄ，Ｂｅｒｇｅｒｏｎ  Ｒ，Ｄｏｅｂｂｅｒ  Ｔ  ａｎｄ  Ｚｈａｎｇ  Ｂ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５：１０３０−１０３８（２００３）；Ｍａｎｎａｅｒｔｓ  ＧＰ，Ｄｅｂｅｅｒ  ＬＪ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｊ，ａｎｓ  ＤｅＳｃｈｅｐｐｅｒ  ＰＪ．Ｍｉ��ｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｘｉｓｏｍａｌ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｉｖｅｒ  ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｓ  ａｎｄ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ  ｆｒｏｍ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ−ｔｒｅａｔｅｄ  ｒａｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４：４５８５−４５９５（１９７９））。肝細胞を一晩播種し、ＰＢＳで２回洗浄し、次いで０．２５％ウシ血清アルブミンを加えた２ｍｌの１９９培地において、ＤＭＳＯ５μｌ中の化合物とともに、６０分間にわたって予め温置した。Ｃ１４−オレイン酸０．２５μＣｉ（ＮＥＮ）を各ウェルに加えた。プレートはガス供給され、密閉された。１時間の温置後、培地１ｍＬを取り除き、１０％ＢＳＡ１００μｌと混合し、次いで６０％ＨＣｌＯ４１００μｌと混合した。遠心分離後、溶液１ｍＬで可溶性酸生成物のレベルを計数した。
【０１４６】
【表１１】
0005489333.tif 000017
【０１４７】
【表１２】
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【０１４８】
インビトロにおける血漿グルコースの低下
Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウスに式Ｉ６００μｇ／時間を継続的に注入した（注入プロトコルに関しては、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｎａｔｕｒｅ  ４４１：３５８を参照。）。標準的な方法を使用することにより測定されたビヒクル対照と比較すると、３日間の注入により、血漿グルコースが６３．９％低下する。脂肪酸の阻害は、マロニルＣｏＡの蓄積をもたらし、次に、マロニルＣｏＡの蓄積は脂肪酸酸化を阻害して、グルコースの代謝を高める。
【０１４９】
【表１３】
0005489333.tif 000019