(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板上に皮膚を穿孔可能な複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルデバイスであって、前記マイクロニードルおよび／または前記基板の一部又は全面に、高分子生理活性物質および前記高分子生理活性物質と相溶性を有する多糖類を含むコーティング担体が固着化されたコーティングを有し、前記多糖類が、プルランであり、これにより前記高分子生理活性物質が前記コーティングに実質的に均一に含まれるようにしたことを特徴とするマイクロニードルデバイス。
【請求項２】
前記マイクロニードルのコーティングの高さは３０μｍ〜３００μｍであることを特徴とする請求項１記載のマイクロニードルデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚を介して薬物を投与するための、基板上に皮膚を穿孔可能な複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルデバイスに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来から、薬剤の経皮吸収を向上させるためのデバイスとしてマイクロニードルデバイスが知られている。マイクロニードルデバイスに設けられるマイクロニードルは、皮膚最外層である角質層を穿刺することを目的とし、様々なサイズや形状が提案されており、非侵襲的な投与方法として期待されている（例えば特許文献１）。【０００３】
また、マイクロニードルデバイスを利用した場合の薬剤の適用方法についても様々な方法が提案されている。薬剤をマイクロニードル表面にコーティングすること、マイクロニードルに薬剤あるいは生体成分を透過させるための溝または中空部分を設けること、マイクロニードル自身に薬剤を混合すること等が知られていて、好ましいリザーバー媒体は糖類を含有し、特に、ガラス（非晶質の固体物質）を形成するラクトース、ラフィノース、トレハロースもしくはスクロースのような安定化用糖類である旨の記載がある（特許文献２）。【０００４】
このようにマイクロニードルデバイスを用いて薬剤の経皮吸収性を効率的に促進させる方法として、マイクロニードルデバイス表面の一部分に薬剤をコーティングする方法があり、特にマイクロニードルデバイスの一部分（特にマイクロニードルのみ）に薬剤をコーティングした場合、適用した薬剤の全てまたはそのほとんどが体内へ移行するため、非常に効率的且つ正確な投与手段として有用である。これらの提案されたマイクロニードルデバイスは、何れも高さ数十〜数百マイクロメートル程度の非常に小さな突起物を備えたデバイスであるため、薬剤の適用方法によっては薬剤の経皮吸収性や効率も大きく異なることは容易に想定できる。【０００５】
特許文献３〜５には、ワクチン等の経皮投与に用いる微小突起アレイのコーティング担体が、ヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリ硫酸およびポリアミノ酸や、還元糖、非還元糖および多糖からなる生体適合性担体からなることが記載されている。【０００６】
また、特許文献６には、基板又は突起部の主成分として、ポリ乳酸などの生分解性ポリマー、ブドウ糖、マルトース、フルクトース、プルランなどの糖類が挙げられている。しかし、この突起部は、先端が平坦か、丸みを帯びていて突起部を角質層内に貫通させることなく、表皮を引き伸ばすのみであり、角質層内への貫通による体液等との混じり合わせについては全く考慮されていないばかりか、基板又は突起物の主成分として生体分解性ポリマーを使用しそこに薬剤を含有させるか、溶媒を使って突起物に塗布するものであり吸収効率の面から問題があった。
【特許文献１】特表２００１−５０６９０４号公報
【特許文献２】特表２００４−５０４１２０号公報
【特許文献３】特表２００４−５２８９００号公報
【特許文献４】特表２００７−５０１０７０号公報
【特許文献５】特表２００７−５０１０７１号公報
【特許文献６】特開２００７−０８９７９２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ところで、マイクロニードルの針先端部に所望量の生理活性物質（低分子化合物、ペプチド、蛋白等の高分子作用物質）をコーティングするためには、コーティング液に生理活性物質担体（増粘剤）を添加することが効果的であることが報告されている。実際に、ＰＶＡ等の水溶性ポリマーが薬物の効率的な送達を可能にすることが報告されている（ＷＯ２００７−０９１６０８号公報）。しかし、生理活性物質をペプチドや蛋白等の高分子生理活性物質に限定した場合、担体として使用される水溶性ポリマーの多くは、高分子生理活性物質（ペプチドや蛋白等）との混合により凝集現象や相分離現象が発生し、均一なコーティング液を得ることが困難であった。コーティング液が高分子生理活性物質を均一に含まないと、高分子生理活性物質のマイクロニードルへのコーティング量の制御を精度良く行うことはできない。【０００８】
従って本発明の目的は、高分子生理活性物質を実質的に均一に含むコーティングを有するマイクロニードルデバイスを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行う中で、生理活性物質担体のスクリーニングを行い、一部の水溶性の多糖類を用いることにより、凝集現象や相分離現象を生じることなく確実な高分子生理活性物質の均一混合が可能となることを見出し、本発明を完成するに至ったものである。【００１０】
すなわち本発明は、基板上に皮膚を穿孔可能な複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルデバイスであって、前記マイクロニードルおよび／または前記基板の一部又は全面に、高分子生理活性物質および前記高分子生理活性物質と相溶性を有する多糖類を含むコーティング担体が固着化されたコーティングを有することを特徴とするマイクロニードルデバイスである。ここで、前記多糖類は、例えば、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒアルロン酸からなる群から選ばれる１または２以上とすることができる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、高分子生理活性物質を実質的に均一に含むコーティングを有するマイクロニードルデバイスを得ることができる。すなわち、本発明で用いるコーティング担体は、高分子生理活性物質およびこの高分子生理活性物質と相溶性を有する多糖類を含むものである。これにより高分子生理活性物質をほぼ均一に含む粘性水溶液であるコーティング液が得られ、水溶性ポリマー添加による高分子生理活性物質の凝集や相分離を抑制することができる。溶液が実質的に均一であることから、マイクロニードルへの精度の高いコーティングが可能となる。水溶性ポリマーの粘度を調節することにより高分子生理活性物質のコーティング量の制御が可能となる。これによりマイクロニードルの利用性を格段に高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明に係るマイクロニードルデバイスの一実施例を示す図であり、（ａ）は斜視図、（ｂ）は（ａ）のＡ−Ｂ断面図である。
【図２】（ａ）〜（ｃ）は、マイクロニードルをコーティングする方法の一例を示す図である。
【図３】各種ポリマー水溶液の展膏後の経時重量変化の一例を示す図である。
【図４】プルラン濃度別のＢＳＡ含量測定結果の一例を示す図である。
【図５】プルラン濃度と粘度との相関関係の一例を示す図である。
【符号の説明】
【００１３】
１、２２  マイクロニードルデバイス
２  マイクロニードル基板
３、２１  マイクロニードル
４、４０  コーティング
２３  テーブル
２４  開口部
２５  マスク版
２７  コーティング液
２８  ヘラ
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
図１は、本発明に係るマイクロニードルデバイスの一実施例を示す図であり、（ａ）は斜視図、（ｂ）は（ａ）のＡ−Ｂ断面図である。図１（ａ）に示すように、マイクロニードルデバイス１は、マイクロニードル基板２と、マイクロニードル基板２上に皮膚を穿孔可能な二次元状に配置された複数のマイクロニードル３とを有する。マイクロニードル３上には高分子生理活性物質を保持する手段としてコーティング担体を用いてコーティング４が施される。【００１５】
コーティング４は、高分子生理活性物質およびこの高分子生理活性物質と相溶性を有する多糖類を含むコーティング液がマイクロニードル３および／またはマイクロニードル基板２の一部又は全面に固着化されたものである。ここで、「高分子生理活性物質」とは、分子量１０００以上の生理活性物質をいう。「相溶性を有する」とは、視覚的評価の範囲において、溶液調整後に遠心操作を行い相分離が生じないことおよび凝集物の発生が認められないことと定義される。高分子生理活性物質と相溶性を有する多糖類とは、例えば後述するプルランやヒドロキシプロピルセルロース、ヒアルロン酸などが挙げられる。「固着化された」とは、コーティング液が対象物にほぼ一様に付着している状態を保つことをいう。しかし、コーティング直後には、風乾、真空乾燥、凍結乾燥またはそれらの組合せの既知の乾燥方法で、コーティング液が乾燥状態で固着しているが、経皮投与後は、取り巻く雰囲気と平衡にある水分含量あるいは有機溶媒等を保持することもあるため、乾燥状態で固着しているとは限らない。【００１６】
図２（ａ）〜（ｃ）は、マイクロニードルをコーティングする方法の一例を示す図である。この方法は、まず、図２（ａ）に示すように、コーティング液２７をマスク版２５上でヘラ２８により矢印Ａ方向に掃引し、開口部２４にコーティング液を充填する。続いて、図２（ｂ）に示すように、マスク版２５の開口部２４にマイクロニードル２１を挿入する。その後、図２（ｃ）に示すように、マスク版２５の開口部２４からマイクロニードル２１を引き出す。これにより、マイクロニードル２１にはコーティング液２７のコーティング４０が施される。【００１７】
マイクロニードル２１のコーティングの高さＨは、図２（ｂ）に示すクリアランス（ギャップ）４１で調整される。このクリアランス４１は、マイクロニードルの基底からマスク表面までの距離（基板厚みは関与しない）で定義され、マスクのテンションとマイクロニードルの長さに応じて設定される。クリアランス４１の距離の範囲は、好ましくは、０〜５００μｍである。クリアランス４１の距離が０の場合はマイクロニードル２１の全体がコーティングされる。【００１８】
上述のように、マイクロニードルデバイスは、皮膚又は粘膜に穿刺されるマイクロニードル（針）とこれを支持するマイクロニードル基板からなり、マイクロニードルは基板に複数配列されている。マイクロニードルは微小構造であり、マイクロニードルの高さ（長さ）ｈは、好ましくは５０μｍ〜５００μｍである。ここで、マイクロニードルの長さを５０μｍ以上とするのは生理活性物質の経皮からの投与を確実とするためであり、５００μｍ以下とするのはマイクロニードルの神経との接触を回避し、痛みの可能性を確実に減少させることができると同時に出血の可能性を確実に回避するためである。また、その長さが５００μｍ以下であると、皮内に入る生理活性物質の量を効率良く投与することができる。【００１９】
ここで、マイクロニードルとは、凸状構造物であって広い意味での針形状又は針形状を含む構造物を意味し、円錐状構造の場合、通常その基底における直径は５０〜２００μｍ程度である。また、マイクロニードルは、先鋭な先端を有する針形状のものに限定されるものではなく、先の尖っていない形状も含むものである。マイクロニードルは、好適には非金属製の合成または天然の樹脂素材を用いて作製される。また、マイクロニードルの形状は本例では円錐状であるが、本発明はこれに限定されず、四角錐等の多角錐でもよく、また別の形状でもよい。【００２０】
マイクロニードル基板はマイクロニードルを支持するための土台であり、その形態は限定されるものではなく、例えば貫通した穴を備えた基板であってもよく、これにより基板の背面からの生理活性物質の投与が可能となる。マイクロニードルあるいは基板の材質としては、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック、金属（ステンレス、チタン、ニッケル、モリブテン、クロム、コバルト等）及び合成または天然の樹脂素材等が挙げられるが、マイクロニードルの抗原性および材質の単価を考慮すると、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコリド、プルラン、カプロノラクトン、ポリウレタン、ポリ無水物等の生分解性ポリマーや、非分解性ポリマーであるポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオキシメチレン等の合成または天然の樹脂素材が特に好ましい。また、多糖類であるヒアルロン酸、プルラン、デキストラン、デキストリン若しくはコンドロイチン硫酸等も好適である。【００２１】
マイクロニードル（針）の密度は、典型的には、針の横列は１ミリメートル（ｍｍ）当たり約１ないし１０の密度が提供される様に横列間が空けられている。一般に、横列は横列内の針の空間に対し実質等しい距離だけ離れており、１ｃｍ２当たり１００ないし１００００本の針密度を有する。１００本以上の針密度があると、効率良く皮膚を穿孔することができ、１００００本を超える針密度では、マイクロニードルに皮膚穿孔可能な強度を付与することが難しくなる。【００２２】
マイクロニードルの製法としては、シリコン基板を用いたウエットエッチング加工又はドライエッチング加工、金属又は樹脂を用いた精密機械加工（放電加工、レーザー加工、ダイシング加工、ホットエンボス加工、射出成型加工等）、機械切削加工等が挙げられる。これらの加工法により、針部と支持部は、一体に成型される。針部を中空にする方法としては、針部を作製後、レーザー加工等で２次加工する方法が挙げられる。【００２３】
マイクロニードルへコーティングを行う際に、コーティング液の溶媒揮発による薬剤の濃度変化および物性の変化を最小限にするために、装置の設置環境の温湿度は、一定に制御されることが好ましい。溶媒の蒸散を防ぐためには、温度を下げるか湿度を上げるかのどちらかまたはその両方を制御することが好ましい。温度を制御しない場合の室温での湿度は、相対湿度として５０〜１００％ＲＨであり、好ましくは７０．０〜１００％ＲＨである。５０％ＲＨ以下であると溶媒の著しい蒸発が起こり、コーティング液の物性の変化が起こる。加湿方式には、目的の湿度状態が確保できれば特に限定されないが、気化式、蒸気式、水噴霧式などがある。また、コーティング液に混合される増粘剤は溶媒の揮発性を極力抑える湿潤性や保湿性の高い水溶性ポリマーを選択することが好ましい。【００２４】
また、コーティング液は、生理活性物質をマイクロニードルに精製水および／または高分子コーティング担体を含ませてコーティングすることが可能であり、高分子コーティング担体としては、ポリエチレンオキサイド、ポリヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメチルセルロース、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、カルメロースナトリウム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン、アラビアゴム等があり、コーティング液をマイクロニードルの一部若しくは全体またはその先端部にコーティングしたのち乾燥する。【００２５】
コーティング担体としては、高分子生理活性物質と比較的相溶性（均一に交わる性質）のある多糖類の担体が好ましく、ポリヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメチルセルロース、デキストラン、ポリエチレングリコール、プルラン、カルメロースナトリウム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン、アラビアゴム等が好ましく、更にヒドロキシプロピルセルロース、プルラン、アラビアゴムがより好ましい。特に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ（分子量：１５，０００〜３０，０００）、ＨＰＣ−ＳＬ（分子量：３０，０００〜５０，０００）、ＨＰＣ−Ｌ（分子量：５５，０００〜７０，０００）、ＨＰＣ−Ｍ（分子量：１１０，０００〜１５０，０００）、ＨＰＣ−Ｈ（分子量：２５０，０００〜４００，０００））、プルラン、ヒアルロン酸が最も好ましい。【００２６】
コーティング液中のコーティング担体の含量は、１〜７０重量％であり、好ましくは１〜４０重量％であり、特に好ましくは３〜２５重量％である。また、このコーティング担体は、液だれすることのないようある程度の粘性が必要である場合があり、粘度として１００〜１０００００ｃｐｓ程度必要である。より好ましい粘度は、５００〜６００００ｃｐｓである。粘度がこの範囲にあることにより、マイクロニードルの材質に依存することなく、所望量のコーティング液を一度に塗布することが可能となる。また、一般的に粘度が高くなればなるほどコーティング液の量が増える傾向になる。【００２７】
マイクロニードルのコーティングの厚さは、５０μｍ未満であり、好ましくは２５μｍ未満、さらに好ましくは１〜１０μｍである。一般に、コーティングの厚さは、乾燥後にマイクロニードルの表面にわたって測定される平均の厚さである。コーティングの厚さは、一般に、コーティング担体の複数の被膜を適用することにより増大させること、すなわち、コーティング担体固着後にコーティング工程をくり返すことで増大させることができる。【００２８】
マイクロニードルの高さ（長さ）ｈは、上述のとおり、好ましくは５０μｍ〜５００μｍである。マイクロニードルのコーティングの高さＨは、マイクロニードルの高さｈによって変動するが、０μｍ〜５００μｍの範囲とすることができ、通常１０μｍ〜５００μｍの範囲内であり、好ましくは、３０μｍ〜３００μｍ程度である。コーティングされたコーティング液は塗布後、乾燥させることで固着化させる。【００２９】
マイクロニードルをコーティングするのに使用される液体組成物は、生体適合性の担体、送達されるべき有益な生理活性物質、および場合によってはいずれかのコーティング補助物質を揮発性液体と混合することにより調製する。揮発性液体は、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物等であることができる。これらの中で水が最も好ましい。液体のコーティング液もしくは懸濁液は、典型的には、０．１〜６５重量％の有益な生理活性物質濃度を有することができ、好ましくは１〜３０重量％、更に好ましくは、３〜２０重量％である。コーティングは、固着化された状態が特に好ましい。
他の既知の製剤補助物質は、それらがコーティングの必要な溶解性および粘度の特徴ならびに乾燥されたコーティングの性状および物性に有害な影響を及ぼさない限りは、コーティングに添加してもよい。【００３０】
本発明に用いられる高分子生理活性物質（薬物）は、高分子化合物である。高分子とは、目安として分子量１０００以上であり、特に分子量の上限は設定されない。高分子化合物としては、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ等が考えられるが特に限定されず、例えば、α−インターフェロン、多発性硬化症のためのβ−インターフェロン、エリスロポイエチン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、フォリトロピンβ、フォリトロピンα、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ヒト絨毛性腺刺激ホルモン、黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン、サケカルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨ  アンタゴニスト、インスリン、ヒト成長ホルモン、フィルグラスチン、ヘパリン、低分子ヘパリン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ソマトロピン等が挙げられる。また、ワクチン類の例としては、インフルエンザワクチン、日本脳炎ワクチン、ロタウィルスワクチン、アルツハイマー病ワクチン、動脈硬化ワクチン、癌ワクチン、ニコチンワクチン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、肺炎双球菌ワクチン、黄熱病ワクチン、コレラワクチン、種痘疹ワクチン、結核ワクチン、風疹ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、ボツリヌスワクチン、ヘルペスウイルスワクチン、他のＤＮＡワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン等が挙げられる。
また、分子量が１０００程度であれば、ワクチン、低分子ペプチド、糖、核酸等の生理活性物質でも構わない。【００３１】
なおこれらの薬物は単独で用いても２種類以上併用してもよく、薬学的に許容できる塩であれば、無機塩あるいは有機塩のいずれの形態の薬物も当然含まれる。また、薬物は、コーティング担体中に包含させるのが基本であるが、コーティング担体中には薬物を包含させずに別に後からマイクロニードルの基板に施された貫通孔（開口部）より供給することもできる。
【実施例】
【００３２】
（実施例１）各種ポリマーのＢＳＡ，ＯＶＡとの相溶性確認試験
操作手法
各種ポリマーとＢＳＡ，ＯＶＡとを、下記の表１−１，１−２、表２−１，２−２の条件にしたがって、それぞれ混合水溶液を調製し、凝集物の発生の有無や遠心脱泡後（遠心条件は表に記載）の相分離発生の有無を確認することで、相溶性について評価した（均一な液性＝○、不均一な液性＝×）。表１−１，１−２、表２−１，２−２において、○印は相溶性を有するものであり、×印は相溶性を有しないものである。なお、以下の記載において％表記は重量％である。コーティング含量の測定は、上述の図２に示す方法でコーティングを行った後、１ｍＬ精製水で抽出し、ＢＳＡまたはＯＶＡ含量（付着量）を測定した。また、「不可」の記載は、ポリマーの針への付着性が認められなかったことを示す。【００３３】
【表１−１】
0005419702.tif 000002
【表１−２】
0005419702.tif 000003
【００３４】
【表２−１】
0005419702.tif 000004
【表２−２】
0005419702.tif 000005
【００３５】
表１−１，１−２、表２−１，２−２に、ＯＶＡまたはＢＳＡと各水溶性ポリマーとの相溶性に関する結果とマイクロニードルへコーティングした際の、ＢＳＡまたはＯＶＡ含量を示す。生理活性物質と水溶性ポリマーの配合比を最適化することで高い相溶性を示したのはプルラン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸Ｎａであり、特にプルランは、高濃度のＯＶＡに対しても高い相溶性を示した。さらに、これらの溶液を用いて図２の方法でマイクロニードルへのコーティングを行った結果、プルランが最も高い値を示し、続いてヒドロキシプロピルセルロース（ＳＬ）、メチルセルロース、ヒアルロン酸の順であった。ヒドロキシプロピルセルロースに関しては、グレードによってコーティング量に違いが認められ、ＨＰＣ−ＳＬ＞ＨＰＣ−Ｌ＞ＨＰＣ−Ｈの順で低下する傾向を示した。この原因としては、ヒドロキシプロピルセルロースは低分子量になるにつれてポリマーの粘弾性（粘稠性）が上昇する傾向を示したため、マイクロニードルへの付着性が上昇したと考えられる。他、メチルセルロースはＯＶＡでは良好な相溶性を示したが、ＢＳＡでは良好な条件は確認されなかった。ヒアルロン酸については、ＯＶＡ，ＢＳＡいずれにおいても良好な相溶性を示した。ポリアクリル酸Ｎａについては、良好な相溶性を示したが、針への付着性が全く認められず、コーティング担体として不適であった。以上の結果から、高分子生理活性物質と相溶性を有するコーティング担体を用いることで、実質的に均一な高分子生理活性物質を含むコーティングを実現できる。【００３６】
なお、各種ポリマーは以下のものを使用した。メチルセルロース（ＳＭ−２５、ＳＭ−４００、ＳＭ−８０００）は信越化学工業製を、ポリアクリル酸（ＮＰ−６００、ＮＰ−８００）は昭和電工製を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（９０ＳＨ−３００００、６５ＳＨ−１５００、ＴＣ−５）は信越化学工業製を、ポリビニルピロリドン（Ｋ２９／３２、Ｋ９０）は日本触媒社製をそれぞれ使用した。【００３７】
（実施例２）各種ポリマー水溶液の乾燥性の試験
ライナー上に２０％ＰＶＡ２２０、２０％ＰＶＡ１１７、３０％プルランの各コーティング液を厚み５０μｍで展膏し、面積（８ｃｍ２）に打ち抜いたものを作製し、電子天秤上に設置し、室温条件下で経時的な重量変化を測定した。図３は、上記各種ポリマー水溶液の展膏後の経時重量変化の一例を示す図である。図の横軸は放置時間（分）、縦軸は重量減少率（対初期重量）である。図３に示すように、２種のＰＶＡは、計測時間内において、経時で重量が減少傾向を示したのに対して、プルランは初期に重量減少が見られたものの、ほぼ一定の重量値を示しており、湿潤性を保持したまま、安定した物性を示した。【００３８】
（実施例３）プルランの濃度とＢＳＡコーティング量の関係
設定条件
（ａ）コーティング液設定濃度
・プルラン濃度：５，１０，２０，２４（％）
・ＢＳＡ（モデルタンパク）濃度：２０（％）固定
（ｂ）マイクロニードル
・高さ２５０μｍ、９００本／ｃｍ２、製剤面積１ｃｍ２
（ｃ）メタルマスク版
・ピッチ：３００μｍ，Ｔ（マスク厚）：１００μｍ，開口部：四角形状（一辺２００μｍ）
（ｄ）環境設定：室温，低温加湿法条件下
操作手法
上記の通り、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）濃度を２０％に固定して、プルラン濃度を４濃度に設定したコーティング液を調製した。コーティングは上述の図２に示す方法で行った。加湿条件下、コーティング液をメタルマスク開口部にヘラにより充填した。充填した開口部にマイクロニードル（針）を進入させてコーティングされたマイクロニードルを１ｍＬ精製水で抽出し、ＢＣＡ法（ＢＳＡ標準）によりＢＳＡ含量（付着量）を測定した（ｎ＝１０）。表３および図４にその結果を示す。図４において横軸はプルラン濃度（％）、縦軸はＢＳＡ含量（μｇ／ｐａｔｃｈ）である。【００３９】
【表３】
0005419702.tif 000006
【００４０】
表３に示すように、プルラン濃度の上昇と共に溶液の粘度は上昇し、ＢＳＡ含量も粘度上昇に依存して上昇した。高粘度溶液の場合（２０００ｃｐｓ，１００００ｃｐｓ）は、低粘度（２００，４００ｃｐｓ）の場合と比較してＢＳＡのコーティング量は高値を示し、ＢＳＡ含量に関する変動係数（ＣＶ％＝（標準偏差／平均値）×１００）は低下する傾向を示した。したがって、コーティング液の粘度は、コーティングされる薬剤量の確保と精度の観点から５００ｃｐｓ以上が好ましい。【００４１】
（実施例４）プルラン中のＢＳＡ濃度と粘度の関係
設定条件
（ａ）プルラン水溶液設定濃度：５〜３０（％）
（ｂ）プルランベースコーティング液設定濃度
・プルラン：１０〜２８．５（％）
・ＢＳＡ：５〜４０（％）
操作手法
上記条件に調製した水溶液の粘度を、粘度計（リオン株式会社製ビスコテスターＶＦ−０４）を用いて測定した。その結果をプルラン濃度と粘度との相関関係として図５に示す。図５に示すように、プルラン単体の水溶液では、濃度の上昇にしたがって、２次曲線的な粘度上昇が確認された。プルランとＢＳＡとの混合では、ＢＳＡ濃度が低値設定の場合には、プルランの濃度依存の粘度特性が確認され、ＢＳＡ濃度が支配的な溶液条件（４０％ＢＳＡ・１０％プルラン）では、前記のプルラン濃度依存性から逸脱した粘度となった。図５の結果から、高分子生理活性物質の溶媒に対する溶解度が低い場合等で、処方設計上、高分子生理活性物質濃度を低値設定とする際には、コーティング担体（プルラン等）の濃度を適宜設定することにより、コーティング液の粘度の制御が可能となり所望量のコーティングが可能となる。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明により、マイクロニードルへの高分子生理活性物質をほぼ均一にコーティングすることが可能となるばかりでなく、溶液が均一であることからマイクロニードルへの精度の高いコーティングが可能となる。すなわち水溶性ポリマーの粘度を調節することにより、コーティング量の制御が可能となるためマイクロニードルの利用性を格段に高めることができるものであり、産業上の利用可能性がある。
【図１】
0005419702.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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