(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７】
0005600595.tif 000017
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
Ｐは、Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲｄ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒｄは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、−ＲＤ、および−Ｔ１−ＲＤからなる群より選択され；
Ｔ１は、Ｃ１〜６アルキレン鎖であり；
ＲＤは、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族およびＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニルまたはキノキサリニルであり；
Ｒａは、０〜１個のＲＡで置換された、Ｃ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基であり；
ＲＡは、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族およびＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、これらの環のうち、どちらでも０〜２個の置換基−ＲＡで置換されており；
Ｒｃは、０〜１個のアリールで置換された、Ｃ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基であり；
該アリールは、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族およびＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；そして、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれヒドロキシである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ＰはＲｄ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
ＲａおよびＲｂはそれぞれ−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
ＲｃはＣ１〜４脂肪族である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ｒｃはイソブチルである、請求項４に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
以下の構造：
【化８】
0005600595.tif 000018
【化９】
0005600595.tif 000019
【化１０】
0005600595.tif 000020
【化１１】
0005600595.tif 000021
【化１２】
0005600595.tif 000022
【化１３】
0005600595.tif 000023
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテアソーム阻害剤として有用なボロン酸化合物およびボロン酸エステル（ｂｏｒｏｎｉｃ  ｅｓｔｅｒ）化合物に関する。本発明は、また、本発明の化合物を含む薬学的組成物および様々な病気の処置に当該組成物を用いる方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ボロン酸化合物およびボロン酸エステル化合物は、薬学的に有用な様々な生物学的活性を示す。Ｓｈｅｎｖｉら（特許文献１（１９８５））は、ペプチドボロン酸が、特定のタンパク質分解酵素の阻害剤であることを開示している。ＫｅｔｔｎｅｒおよびＳｈｅｎｖｉ（特許文献２（１９９３）、特許文献３（１９９３）および特許文献４（１９９３））は、トリプシン様プロテアーゼを阻害するペプチドボロン酸のクラスを記載している。Ｋｌｅｅｍａｎら（特許文献５（１９９２））は、レニンの働きを阻害するＮ末端修飾されたペプチドボロン酸を開示している。Ｋｉｎｄｅｒら（特許文献６（１９９２））は、特定のボロン酸化合物が、がん細胞の増殖を阻害することを開示している。Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎら（国際公開第０７／０００５９９１号）は、線維芽細胞活性化タンパク質を阻害するペプチドボロン酸化合物を開示している。
【０００３】
ボロン酸化合物およびボロン酸エステル化合物は、細胞内タンパク質代謝回転の大部分に関与する多触媒性タンパク質分解酵素であるプロテアソームに対する阻害剤として、特に見込みがある。Ａｄａｍｓら（特許文献７（１９９８））は、プロテアソーム阻害剤として有用なペプチドボロン酸エステル化合物およびペプチドボロン酸化合物を記載している。この参考文献は、また、筋タンパク質の分解速度を低下させるために、細胞内のＮＦ−κＢの活性度を低下させるために、細胞内のｐ５３タンパク質の分解速度を低下させるために、細胞内のサイクリンの分解を阻害するために、がん細胞の増殖を阻害するためにおよびＮＦ−κＢ依存性細胞接着を阻害するために、ボロン酸エステル化合物およびボロン酸化合物を使用することを記載している。Ｆｕｒｅｔら（特許文献８）、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅら（特許文献９）およびＢｅｒｎａｄｉｎｉら（特許文献１０および国際公開第０６／０８６６０号）は、さらなるボロン酸エステル化合物およびボロン酸化合物を開示し、これらの化合物はプロテアソーム阻害活性を有すると報告されている。
【０００４】
Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ（Ｃｅｌｌ、７９：１３−２１（１９９４））は、プロテアソームがユビキチン−プロテアソーム経路のタンパク質分解性成分であることを開示している。このユビキチン−プロテアソーム経路では、タンパク質が、多数のユビキチン分子と結合体化されることにより分解の標的とされる。また、Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒは、ユビキチン−プロテアソーム経路は、様々な重要な生理的プロセスで中心的な役割を果たすことを開示している。Ｒｉｖｅｔｔら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９１：１（１９９３））は、プロテアソームが、トリプシンペプチダーゼ活性、キモトリプシンペプチダーゼ活性およびペプチジルグルタミルペプチダーゼ活性を示すことを開示している。２６Ｓプロテアソームの触媒コアを構成するものは、２０Ｓプロテアソームである。ＭｃＣｏｒｍａｃｋら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７：７７９２（１９９８））は、Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ、Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣおよびＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−２ＮＡを包含する（ＳｕｃはＮ−スクシニルであり、ＡＭＣは７−アミノー４−メチルクマリンであり、そして、２ＮＡは２−ナフチルアミンである）様々なペプチド基質が２０Ｓプロテアソームにより切断されることを教示している。
【０００５】
プロテアソーム阻害は、がんの処置における重要かつ新規な方法を象徴している。Ｋｉｎｇら（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：１６５２−１６５９（１９９６））は、細胞周期、腫瘍性の増殖および転移の制御における、ユビキチン−プロテアソーム経路についての極めて重要な役割を記載している。これらの著者は、サイクリンおよびサイクリン依存性キナーゼｐ２１およびｐ２７ＫＩＰ１を包含するいくつかの重要な調節タンパク質が、ユビキチン−プロテアソーム経路によって、細胞周期の間に、一時的に分解されることを教示している。これらのタンパク質の秩序づけられた分解は、細胞が細胞周期を進行させてそして有糸核分裂するのに必要とされる。
【０００６】
さらに、ユビキチン−プロテアソーム経路は、転写調節に必要とされる。Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａら（Ｃｅｌｌ，７８：７７３（１９９４））は、転写因子ＮＦ−κＢの活性が、プロテアソームが介在する阻害剤タンパク質ＩκＢの分解により調節されることを教示している。そして、ＮＦ−κＢは、免疫応答および炎症応答に関係する遺伝子の調節に中心的な役割を果たす。Ｒｅａｄら（Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２：４９３−５０６（１９９５））は、ユビキチン−プロテアソーム経路は、Ｅ−セレクチン、ＩＣＡＭ−１、およびＶＣＡＭ−１等の細胞接着分子の発現に必要とされることを教示している。Ｚｅｔｔｅｒ（Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：２１９−２２９（１９９３））は、細胞接着分子が、インビボでのがんの転移および血管新生に関与し、これは、腫瘍細胞の血管系への付着および腫瘍細胞の血管系からの血管外遊出（ｅｘｔｒａｖａｓｔａｔｉｏｎ）を、体内における遠位の組織部位に向けることによることを教示している。さらに、ＢｅｇおよびＢａｌｔｉｍｏｒｅ（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：７８２（１９９６））は、ＮＦ−κＢは抗アポトーシス性の調節因子であり、ＮＦ−κＢ活性の阻害が環境ストレスおよび細胞傷害性薬剤に対する細胞の感受性をより高めることを教示している。
【０００７】
プロテアソーム阻害剤、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ；Ｎ−２−ピラジンカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸）が、規制認可を獲得した最初のプロテアソーム阻害剤である。Ｍｉｔｓｉａｄｅｓら（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，７：１３４１（２００６））は、臨床研究を概説しており、これらの臨床研究により、少なくとも１回の事前治療を受けている多発性骨髄腫の患者の処置に対するボルテゾミブの承認に至った。Ｆｉｓｈｅｒら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，３０：４８６７）は、国際的多施設第ＩＩ相試験を記載し、それは、再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫の患者におけるボルテゾミブの活性を裏付けている。Ｉｓｈｉｉら（Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７：３５９（２００７））およびＲｏｃｃａｒｏら（Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ．，７：１３４１（２００６））は、ボルテゾミブの抗腫瘍活性に寄与し得るいくつかの分子メカニズムを検討している。
【０００８】
Ｖｏｇｅｓら（Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６８：１０１５（１９９９））により報告された構造解析は、２０Ｓプロテアソームは、２８個のサブユニットを含み、触媒サブユニットであるβ１、β２およびβ５は、ペプチジルグルタミルペプチターゼ活性、トリプシンペプチターゼ活性およびキモトリプシンペプチターゼ活性にそれぞれ関与することを示している。Ｒｉｖｅｔｔら（Ｃｕｒｒ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｅｐｔ．  Ｓｃｉ．、５：１５３（２００４））は、プロテアソームが、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αを包含する特定のサイトカインに曝露された場合、β１サブユニット、β２サブユニットおよびβ５サブユニットが、代替的な触媒サブユニットであるβ１ｉ、β２ｉおよびβ５ｉに置き換えられ、免疫プロテアソームとして知られるプロテアソームの異型を形成することを開示している。
【０００９】
Ｏｒｌｏｗｓｋｉ（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ（Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｅｄｕｃ．Ｐｒｏｇｒａｍ）２２０（２００５））は、免疫プロテアソームはまた造血性の前駆体に由来するいくつかの細胞にて構成的に発現されることを開示している。この著者は、免疫プロテアソームに特異的な阻害剤は、血液系起源から生じるがんに対する標的療法を可能し、それによって胃腸組織および神経組織等の正常組織に副作用が潜在的に及ばないようにできるかもしれないことを示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第４，４９９，０８２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，１８７，１５７号明細書
【特許文献３】米国特許第５，２４２，９０４号明細書
【特許文献４】米国特許第５，２５０，７２０号明細書
【特許文献５】米国特許第５，１６９，８４１号明細書
【特許文献６】米国特許第５，１０６，９４８号明細書
【特許文献７】米国特許第５，７８０，４５４号明細書
【特許文献８】国際公開第０２／０９６９３３号
【特許文献９】国際公開第０５／０１６８５９号
【特許文献１０】国際公開第０５／０２１５５８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記の参考文献により明示されているように、プロテアソームは、治療的介入のための重要な標的を表す。ゆえに、新規なおよび／または改善されたプロテアソーム阻害剤が引き続き必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（本発明の説明）
本発明は、プロテアソームの１つ以上のペプチターゼ活性に対する有効な阻害剤である化合物を提供する。これらの化合物は、インビトロおよびインビボでのプロテアソーム活性の阻害に有用であり、特に、様々な細胞増殖性の病気の処置に有用である。また、本発明は以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）：
【化７】
0005600595.tif 000002
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのボロン酸無水物であって、式中、
Ｐは、水素またはアミノ基ブロッキング部分であり；
Ｒａは、０〜１個のＲＡで置換された、Ｃ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基であるか；または、ＲａおよびＲｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換の３〜６員の脂環式基を形成し；
ＲＡは、置換または非置換の芳香族環または脂環式環であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換の３〜６員の脂環式基を形成し；
Ｒｃは、０〜１個のＲＣで置換された、Ｃ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基であり；
ＲＣは、置換または非置換の芳香族環または脂環式環であり；そして、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルコキシであるか；または、Ｚ１およびＺ２は、ボロン酸錯化剤から誘導された部分を、一緒になって形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのボロン酸無水物；
（項目２）
Ｐは、Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｄ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｄ−Ｎ（Ｒ４Ｘ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｄ−Ｓ（Ｏ）２−またはＲｄ−Ｎ（Ｒ４Ｘ）−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒｄは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、−ＲＤ、−Ｔ１−ＲＤおよび−Ｔ１−Ｒ２ｄからなる群より選択され；
Ｔ１は、独立して選択される０〜２個のＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｏ−で任意に分断されており；
ＲＤは、置換または非置換の芳香族環、ヘテロシクリル環または脂環式環であり、いずれの環も、置換または非置換の芳香族環、ヘテロシクリル環または脂環式環に任意に縮合されており；
Ｒ２ｄは、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；
各Ｒ３ａは、独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より選択され；
各Ｒ３ｂは、独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で任意に置換されたＣ１〜３脂肪族であり；
各Ｒ４は、独立して、水素または任意に置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であるか；または同一の窒素原子上の２つのＲ４は、該窒素原子と一体となって、該窒素原子に加えてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ５は、独立して、水素または任意に置換された、脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ６は、独立して、任意に置換された、脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
各Ｒ７は、置換または非置換の芳香族基であり；そして、
Ｒ４Ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フロオロアルキルまたはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、そのアリール部分は置換または非置換である、項目１に記載の化合物；
（項目３）
ＰはＲｄ−Ｃ（Ｏ）−である、項目２に記載の化合物；
（項目４）
ＲＡは置換または非置換のフェニルである、項目１に記載の化合物；
（項目５）
ＲａおよびＲｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、これらの環のうち、どちらでも０〜２個の置換基−ＲＢで置換されており；
各ＲＢは、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｒ１ｂ、−Ｔ２−Ｒ１ｂであり；
Ｔ２は、Ｃ１〜４アルキレンであり；そして、
Ｒ１ｂは、置換または非置換の芳香族基または脂環式基である、項目１に記載の化合物；
（項目６）
Ｒ１ｂは置換または非置換のフェニルである、項目４に記載の化合物；
（項目７）
ＲａおよびＲｂはそれぞれ−ＣＨ３である、項目１に記載の化合物；
（項目８）
Ｒｃは式−（ＣＨ２）ｍ−ＲＣを有し、ｍは１または２であり、そして、ＲＣは置換または非置換のフェニルである、項目１に記載の化合物；
（項目９）
ＲｃはＣ１〜４脂肪族である、項目１に記載の化合物；
（項目１０）
Ｒｃはイソブチルである、項目９に記載の化合物；
（項目１１）
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
項目１に記載の化合物；および
薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物；
（項目１２）
がんを処置するための方法であって、該方法は、
そのような処置を必要とする患者に、項目１１に記載の薬学的組成物を投与する工程、
を含む、方法。
【００１３】
本発明の化合物は、以下の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのボロン酸無水物である。
【００１４】
【化１】
0005600595.tif 000003
（式中、
Ｐは水素またはアミノ基ブロッキング部分（ａｍｉｎｏ−ｇｒｏｕｐ−ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｍｏｉｅｔｙ）であり；
Ｒａは０〜１個のＲＡで置換されたＣ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基であるか；または、ＲａおよびＲｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換の３〜６員の脂環式基を形成し；ＲＡは置換または非置換の芳香族環または脂環式環であり；
ＲｂはＣ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基であるか；または、ＲａおよびＲｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換の３〜６員の脂環式基を形成し；
Ｒｃは０〜１個のＲＣで置換されたＣ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基であり；ＲＣは置換または非置換の芳香族環または脂環式環であり；そして、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルコキシであるか；またはＺ１およびＺ２は、ボロン酸錯化剤から誘導された部分を、一緒になって形成する。）
【発明を実施するための形態】
【００１５】
特に明記されない限り、用語「プロテアソーム」は、構成型プロテアソームおよび免疫プロテアソームの両方を意味することを意図される。
【００１６】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で用いられる場合、置換または非置換の直鎖、分枝または環状のＣ１〜１２炭化水素であり、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではないものを意味する。例えば、好適な脂肪族基としては、置換または非置換の直鎖状、分枝もしくは環状の、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基およびこれらの混成体（ｈｙｂｒｉｄ）（（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル等）が挙げられる。様々な実施形態では、脂肪族基は、１〜１２個、１〜８個、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素を有する。
【００１７】
用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、単独またはより大きな部分の一部として用いられ、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族基を指す。本発明の目的上、用語「アルキル」は、脂肪族基を分子の残りの部分に結合させる炭素原子が飽和炭素原子である場合に、用いられる。しかしながら、アルキル基は、他の炭素原子に不飽和を含んでいてもよい。それゆえに、アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
本発明の目的上、用語「アルケニル」は、脂肪族基を分子の残りの部分に結合させる炭素原子が炭素−炭素二重結合の一部を形成する場合に、用いられる。アルケニル基としては、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニルおよび１−ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本発明の目的上、用語「アルキニル」は、脂肪族基を分子の残りの部分に結合させる炭素原子が炭素−炭素三重結合の一部を形成する場合に、用いられる。アルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニルおよび１−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「脂環式」は、単独またはより大きな部分の一部として用いられ、３〜約１４個の員を有する飽和または部分的に不飽和の環状脂肪族の環系を指し、当該脂肪族環系は任意に置換されている。いくつかの実施形態では、脂環式は、３〜８個または３〜６個の環炭素原子を有する単環式炭化水素である。非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、脂環式は、６〜１２個、６〜１０個または６〜８個の環炭素原子を有する架橋または縮合された二環式炭化水素であり、当該二環式の環系内のどの個別の環も３〜８個の員を有する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、脂環式環上の２つの隣り合う置換基は、介在する環原子と一体となって、任意に置換され縮合された５〜６員の芳香族環または３〜８員の非芳香族環を形成し、当該環はＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する。それゆえに、用語「脂環式」は、１つ以上のアリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環に縮合された脂肪族環を包含する。非限定的な例として、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル（これらには、ラジカルまたは結合点が脂肪族環上にある）が挙げられる。
【００２２】
用語「アリール」および「アラ−（ａｒ−）」は、単独で用いられるかまたはより大きな部分の一部（例えば「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」）として用いられ、１〜３個の環を含み各環が任意に置換されているＣ６〜Ｃ１４の芳香族炭化水素を指す。好ましくは、アリール基は、Ｃ６〜１０アリール基である。アリール基としては、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール環上の２つの隣り合う置換基は、介在する環原子と一体となって、任意に置換され縮合された５〜６員の芳香族環または４〜８員の非芳香族環を形成し、当該環はＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する。それゆえに、用語「アリール」は、本明細書中で用いられる場合、アリール環が１つ以上のヘテロアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合されている基（これらの基には、ラジカルまたは結合点が脂肪族環上にある）を包含する。そのような縮合された環系の非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニルおよびベンゾジオキソリルが挙げられる。アリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは単環式、二環式または三環式、より好ましくは単環式または二環式であり得る。用語「アリール」は、用語「アリール基」、「アリール部分」および「アリール環」と、互換的に用いられ得る。
【００２３】
「アラルキル」基または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合されたアリール基を包含し、いずれも独立して任意に置換されている。好ましくは、アラルキル基は、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜３）アルキルであり、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」は、単独で用いられるかまたはより大きな部分の一部（例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」）として用いられ、５〜１４個の環原子、好ましくは５個、６個、９個または１０個の環原子を有し；環状配列において共有される６個、１０個または１４個のπ電子を有し；かつ炭素原子に加えて１個から４個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄を指し、そして、窒素または硫黄のあらゆる酸化された形態および塩基性窒素のあらゆる四級化された形態を包含する。それゆえ、ヘテロアリールの環原子に関して用いられる場合、用語「窒素」は、酸化された窒素（ピリジンＮオキシドにあるような）を包含する。５員のヘテロアリール基の特定の窒素原子は、また、以下にさらに定義されるように、置換可能である。ヘテロアリール基としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾ−ル、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、トリアゾロピリジン、ピロロピリミジン、プリンおよびトリアゾロピリミジンから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で用いられる場合、語句「から誘導されたラジカル」は、元の芳香族複素環系から水素ラジカルを取り除くことにより生成された一価のラジカルを意味する。ラジカル（すなわち、ヘテロアリールが分子の残りの部分に結合する点）は、元のヘテロアリール環系のどの環上の置換可能などの位置においても生成され得る。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール上の２つの隣り合う置換基は、介在する環原子と一体となって、任意に置換され縮合された５〜６員の芳香族環または４〜８員の非芳香族環を形成し、当該環はＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する。それゆえ、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」は、本明細書中で用いられる場合、芳香族複素環が１つ以上のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合された基（当該基中、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上にある）も包含する。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは単環式、二環式または三環式、より好ましくは単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または「ヘテロアリール基」と、互換的に用いられ得て、いずれの用語も任意に置換された環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールにより置換されたアルキル基（当該基中、アルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して任意に置換されている）を指す。
【００２６】
本明細書中で用いられる場合、用語「芳香族環」および「芳香族環系」は、０〜６個、好ましくは０〜４個の環ヘテロ原子を有し；かつ環状配列において共有される６個、１０個または１４個のπ電子を有する、任意に置換された単環基、二環基または三環基を指す。それゆえに、用語「芳香族環」および「芳香族環系」は、アリール基およびヘテロアリール基の両方を包含する。
【００２７】
本明細書中で用いられる場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、互換的に用いられ、かつ、安定した３〜７員の単環式もしくは縮合された７〜１０員のまたは架橋された６〜１０員の二環式の複素環式部分を指し、いずれの複素環式部分も飽和または部分的に不飽和であり、かつ、炭素原子に加えて、上記に定義されたように、１個以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有すものである。複素環の環原子に関して用いられる場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環では、窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにあるような）、＋ＮＨ（ピロリジニルにあるような）またはＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにあるような）であり得る。複素環式環は、安定構造をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子にてそのペンダント基に結合され得て、そして、いずれの環原子も任意に置換され得る。そのような飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
いくつかの実施形態では、複素環式環上の２つの隣り合う置換基は、介在する環原子と一体となって、任意に置換され縮合された５〜６員の芳香族環または３〜８員の非芳香族環を形成し、当該環はＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する。それゆえ、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書中では互換的に用いられ、かつ、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール環、ヘテロアリール環または脂環式環に縮合されている基（当該基中、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある）、例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルを包含する。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは単環式、二環式または三環式、より好ましくは単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基（当該基中、アルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して任意に置換されている）を指す。
【００２９】
本明細書中で用いられる場合、用語「部分的に不飽和」は、環原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分的に不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるように、アリール部分またはヘテロアリール部分を包含することを意図したものではない。
【００３０】
用語「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、脂肪族基、アルキル基、アルケニル基またはアルコキシ基を指し、場合によっては当該基は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。本明細書中で用いられる場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。用語「フルオロ脂肪族」は、ハロゲンがフッ素であるハロ脂肪族（全フッ素置換された脂肪族基を包含する）を指す。フルオロ脂肪族基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
用語「リンカー基」または「リンカー」は、化合物の２つの部分を結合する有機部分を意味する。リンカーは、代表的には、酸素または硫黄等の原子、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−等の単位、あるいはアルキレン鎖等の原子鎖を包含する。リンカーの分子量は、代表的には約１４〜２００の範囲、好ましくは１４〜９６の範囲であり、最大約６個の原子の長さを有する。いくつかの実施形態では、リンカーはＣ１〜６アルキレン鎖である。
【００３２】
用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは正整数であり、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である）である。置換されたアルキレン鎖は、ポリメチレン基であり、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたものである。好適な置換基としては、置換された脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。アルキレン鎖は、また、１つ以上の位置で、脂肪族基または置換された脂肪族基で置換されていてもよい。
【００３３】
また、アルキレン鎖は、官能基により任意に分断され得る。アルキレン鎖は、官能基によって、内部のメチレン単位がこの官能基で置き換えられている場合、「分断」されている。好適な「分断する官能基」の例としては、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＊）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（＝ＮＲ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（ＮＲ＋）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｏ−、−Ｃ（ＯＲ＊）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ０）＝Ｎ−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−が挙げられる。各Ｒ＋は独立して、水素または任意に置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり、または同一の窒素原子上の２つのＲ＋は、窒素原子と一体となって、５〜８員の芳香族環または非芳香族環を形成し、当該環は、窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する。各Ｒ＊は独立して、水素または任意に置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基である。
【００３４】
−Ｏ−で「分断」されているＣ３−６アルキレン鎖の例としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）４Ｏ（ＣＨ２）−が挙げられる。官能基で「分断」されているアルキレン鎖の他の例としては、−ＣＨ２ＺＣＨ２−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＺＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｚ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｚ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｚ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｚ（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）４Ｚ（ＣＨ２）−（式中、Ｚは上記に列挙された「分断する」官能基のうちの１つである）が挙げられる。
【００３５】
当業者ならば、分断を有するアルキレン鎖が官能基に結合される場合、特定の組み合わせが製薬学的用途では十分に安定ではないことを認識するであろう。同様に、Ｔ１およびＲ２ｄの特定の組み合わせは、製薬学的用途では十分に安定ではないだろう。安定または化学的に実現可能な化合物のみが本発明の範囲内である。安定または化学的に実現可能な化合物は、患者への治療的投与または予防的投与に有用であるのに十分に長く完全性を維持するものである。好ましくは、この化学構造は、−７０℃未満、−５０℃未満、―２０℃未満、０℃未満または２０℃未満の温度で、水分または他の化学的反応条件がない状態にて、少なくとも１週間保存した場合、ほぼ変化されない。
【００３６】
用語「置換され」は、本明細書中で用いられる場合、指定された部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルに置き換えられていることを意味し、これは、当該置換が安定または化学的に実現可能な化合物をもたらすことを条件とする。用語「置換可能な」は、指定された原子に関して用いられる場合、当該原子に水素ラジカルが結合されていることを意味し、当該水素ラジカルは好適な置換基のラジカルに置き換えられ得る。
【００３７】
語句「１つ以上の置換基」は、本明細書中で用いられる場合、１から利用可能な結合部位の数に基づいた可能な置換基の最大数までと同等な数の置換基を指し、これは、安定および化学的実現可能性の上記の条件を満たすことを条件とする。特に示されない限り、任意に置換される基は、この基の各置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そして、当該置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３８】
本明細書中で用いられる場合、用語「独立して選択され」は、同一または異なる値が、単一の化合物において与えられた可変部の複数の例に対して選択されてもよいことを意味する。
【００３９】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等の中のアリール部分を包含する）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシ等の中のヘテロアリール部分を包含する）基は、１つ以上の置換基を含んでいてもよい。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基の例としては、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ０、−ＳＯ２Ｒ０、−ＳＯ３Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒ０、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ０、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ０、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（Ｒ０）＝Ｎ−ＯＲ＊、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＊）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＊および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２（式中、Ｒ０は任意に置換された脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基でありかつＲ＋およびＲ＊は上記で定義されたとおりであるか、または、２つの隣り合う置換基は、それらの介在する原子と一体となって、５〜６員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、当該環はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の環原子を有する）が挙げられる。
【００４０】
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１つ以上の置換値で置換されていてもよい。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の好適な置換基の例としては、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記で列挙されたものおよび以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ０、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ０または＝Ｎ−Ｒ＊（式中、各Ｒ＊およびＲ０は上記で定義されたとおりである）。
【００４１】
ヘテロアリール環または非芳香族複素環式環の置換可能な窒素原子上の好適な置換基としては、−Ｒ＊、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＊）２および−ＮＲ＊ＳＯ２Ｒ＊（式中、各Ｒ＊は上記で定義されたとおりである）が挙げられる。また、ヘテロアリール環または非芳香族複素環式環の環窒素原子は、酸化され、対応するＮ−ヒドロキシ化合物またはＮ−オキシド化合物を形成してもよい。酸化された環窒素原子を有するそのようなヘテロアリールの非限定的な一例は、Ｎ−オキシドピリジルである。
【００４２】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、本明細書中では、およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）、範囲（ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｎｇｅ  ｏｆ）、ほぼ（ｒｏｕｇｈｌｙ）またはあたり（ａｒｏｕｎｄ）を意味するように用いられる。用語「約」が数値範囲と共に用いられる場合、それは、記載される数値の上下の境界を広げることによってこの範囲を変更する。一般に、用語「約」は、本明細書中では、数値を、記載された値の上下に１０％の変動で変更するように用いられる。
【００４３】
本明細書中で用いられる場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）が、限定されない」を意味する。
【００４４】
当業者にとって、本発明の特定の化合物が互変異性の形態で存在し得ることが自明であり、化合物のそのような互変異性の形態の全てが本発明の範囲内にある。特に記載されない限り、本明細書中にて示される構造は、また、全ての幾何（または配座）異性体、すなわち、（Ｚ）二重結合異性体および（Ｅ）二重結合異性体ならびに（Ｚ）配座異性体および（Ｅ）配座異性体を包含し、さらに構造の立体化学の形態の全て、すなわち各不斉中心に対するＲ立体配置およびＳ立体配置を包含することを意図される。したがって、本化合物の、単体の立体化学異性体ならびにエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物が、本発明の範囲内にある。混合物が１つの立体異性体を別の立体異性体に対して豊富に含んでいる場合、この混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９９％または９９．５％の鏡像異性体過剰率を有してもよい。
【００４５】
特に記載されない限り、本明細書中で示される構造は、また、１つ以上の同位体を豊富に含む原子の存在のみ異なる化合物を包含することを意図される。例えば、二重水素または三重水素により水素原子が置き換えられていることあるいは１３Ｃ濃縮の炭素または１４Ｃ濃縮の炭素により炭素原子が置き換えられていることを除いた本構造を有する化合物が、本発明の範囲内にある。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物では、Ｒａは０〜１個のＲＡで置換されたＣ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基でありかつＲｂはＣ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換の３〜６員の脂環式基を形成する。ＲＡは、置換または非置換の芳香族環または脂環式環である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、置換または非置換のアリールである。特定の実施形態では、ＲＡは、置換または非置換のフェニル基である。ある（ｓｃｅｒｔａｉｎ）特定の実施形態では、ＲＡは、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒａは−（ＣＨ２）ｎ−ＲＡ（式中、ｎは１または２であり、そして、ＲＡは、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルである）である。
【００４８】
いくつかの他の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立してＣ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基である。特定の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それぞれ−ＣＨ３である。
【００４９】
いくつかの他の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合された炭素原子と一体となって、３〜６員の脂環式基を形成する。いくつかのそのような実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合された炭素原子と一体となって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、当該環のいずれも０〜２個の置換基−ＲＢで置換されている。各ＲＢは、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｒ１ｂまたは−Ｔ２−Ｒ１ｂ（式中、Ｔ２はＣ１〜４アルキレンであり、そして、Ｒ１ｂは置換または非置換の芳香族基または脂環式基である）である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは置換または非置換のフェニル基である。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１ｂは、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルである。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物では、Ｒｃは０〜１個のＲＣで置換されたＣ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基（当該基中、ＲＣは置換または非置換の芳香族環または脂環式環である）である。いくつかの実施形態では、ＲＣは−（ＣＨ２）ｍ−ＲＣの式（式中、ｍは１または２であり、そして、ＲＣは置換または非置換のフェニルである）を有する。特定の実施形態では、ＲＣは、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルである。
【００５２】
いくつかの他の実施形態では、ＲｃはＣ１〜４脂肪族である。特定の実施形態では、Ｒｃはイソブチルである。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物では、可変部Ｐは、アミノ基ブロッキング部分である。アミノ基ブロッキング部分の非限定的な例が、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ  ｅｄ．）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＪ（２００７）にて見出され得て、例えば、アシル基、スルホニル基、オキシアシル基およびアミノアシル基を包含する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ＰはＲｄ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｄ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｄ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｄ−Ｓ（Ｏ）２−またはＲｄ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｓ（Ｏ）２−（式中、可変部ＲｄはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、−ＲＤ、−Ｔ１−ＲＤおよび−Ｔ１−Ｒ２ｄからなる群より選択され、そして、可変部Ｔ１、ＲＤ、Ｒ２ｄおよびＲ４ｘは以下に記載の値を有する）である。
【００５５】
可変部Ｒ４ｘは水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フロオロアルキルまたはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、このアリール部分は置換または非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｘは水素またはＣ１〜４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４ｘは水素である。
【００５６】
可変部Ｔ１は、独立して選択される０〜２個のＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｏ−により任意に分断されている。各Ｒ３ａは、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より独立して選択される。各Ｒ３ｂは、独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で任意に置換されたＣ１〜３脂肪族である。各Ｒ７は置換または非置換の芳香族基である。いくつかの実施形態では、Ｔ１はＣ１〜４アルキレン鎖である。
【００５７】
可変部Ｒ２ｄはハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２（式中、
各Ｒ４は、独立して、水素または任意に置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であるか；または同一の窒素原子上の２つのＲ４は、当該窒素原子と一体となって、任意に置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、当該環は、窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有し；
各Ｒ５は、独立して、水素または任意に置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり；そして、
各Ｒ６は、独立して、任意に置換された脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基である）
である。
【００５８】
可変部ＲＤは、置換または非置換の芳香族環、ヘテロシクリル環または脂環式環であり、いずれの環も置換または非置換の、芳香族環、ヘテロシクリル環または脂環式環に任意に縮合されている。いくつかの実施形態では、ＲＤは、フラニル、チエニル、ピロリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびテトラヒドロキノキサリニルからなる群より選択される置換または非置換の単環式環系または二環式環系である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ＰはＲｄ−Ｃ（Ｏ）−の式を有し、ＲｄはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フロオロアルキルまたはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、このアリール部分は置換または非置換である。いくつかの他の実施形態では、ＰはＲＤ−Ｃ（Ｏ）−の式（式中、ＲＤは置換または非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニルまたはキノキサリニルである）を有する。ある特定の実施形態では、ＰはＲＤ−Ｃ（Ｏ）の式（式中、ＲＤは、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族およびＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニルまたはキノキサリニルである）を有する。
【００６０】
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ−ＯＨである式（Ｉ）の化合物の代表的な例が、表１に示されている。
【００６１】
【表１−１】
0005600595.tif 000004
【００６２】
【表１−２】
0005600595.tif 000005
【００６３】
【表１−３】
0005600595.tif 000006
【００６４】
【表１−４】
0005600595.tif 000007
【００６５】
【表１−５】
0005600595.tif 000008
上記の表１の化合物は、以下の化学名によっても確認され得る。
【００６６】
【表１−６】
0005600595.tif 000009
【００６７】
【表１−７】
0005600595.tif 000010
本明細書中で用いられる場合、用語「ボロン酸」は、−Ｂ（ＯＨ）２の部分を含む化学物質を指す。いくつかの実施形態では、ボロン酸化合物が、ボロン酸部分の脱水により、オリゴマー無水物を形成し得る。例えば、Ｓｎｙｄｅｒら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８０：３６１１（１９５８））は、オリゴマーアリールボロン酸を報告している。
【００６８】
本明細書中で用いられる場合、用語「ボロン酸無水物」は、ボロン酸化合物の２つ以上の分子が合わさることにより１つ以上の水分子を失って形成された化学物質を指す。水と混合される場合、ボロン酸無水物化合物は水和されて遊離ボロン酸化合物を放出する。様々な実施形態では、ボロン酸無水物は、２個、３個、４個またはそれより多いボロン酸単位を含み得て、かつ、環状構造または直鎖状構造を有し得る。本発明のペプチドボロン酸化合物のオリゴマーボロン酸無水物の非限定的な例が、以下に図示される。
【００６９】
【化２】
0005600595.tif 000011
式（１）および式（２）では、可変部ｐは、０から約１０までの整数であり、好ましくは０、１、２、３または４である。いくつかの実施形態では、ボロン酸無水物化合物は、式（２）の環状トリマー（「ボロキシン」）（式中、ｐは１である）を含む。可変部Ｗは、式（３）を有する：
【００７０】
【化３】
0005600595.tif 000012
（式中、可変部Ｐ、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、式（１）について上記で記載された値を有する）。
【００７１】
いくつかの実施形態では、ボロン酸無水物化合物に存在するボロン酸のうち少なくとも８０％は、単一のオリゴマー無水物の形態で存在する。いくつかの実施形態では、ボロン酸無水物化合物に存在するボロン酸のうち少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％は、単一のオリゴマー無水物の形態で存在する。特定の好ましい実施形態では、ボロン酸無水物化合物は、式（３）を有するボロキシンからなるまたは本質的には当該ボロキシンからなる。
【００７２】
ボロン酸無水物化合物は、好ましくは、対応するボロン酸から、脱水条件にさらされることにより調製され得て、当該脱水条件は、再結晶、凍結乾燥、熱への暴露および／または乾燥剤への暴露が挙げられるが、これらに限定されない。好適な再結晶溶媒の非限定的な例としては、酢酸エチル、ジクロロメタン、ヘキサン、エーテル、アセトニトリル、エタノールおよびこれらの混合物が挙げられる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、ボロン酸錯化剤から誘導された部分を、一緒になって形成する。本発明の目的上、用語「ボロン酸錯化剤」は、少なくとも２個の官能基を有するあらゆる化合物を指し、当該各官能基はホウ素と共有結合を形成し得る。好適な官能基の非限定的な例としては、アミノおよびヒドロキシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、官能基のうち少なくとも１つは、ヒドロキシル基である。用語「ボロン酸錯化剤から誘導された部分」は、ボロン酸錯化剤の２つの官能基から水素原子を取り除くことにより形成された部分を指す。
【００７４】
本明細書中で用いられる場合、用語「ボロナートエステル」および「ボロン酸エステル」は、互換的に用いられ、かつ、−Ｂ（Ｚ１）（Ｚ２）の部分を含む化学物質を指す。当該部分中、Ｚ１またはＺ２のうち少なくとも１つは、アルコキシ、アラルコキシまたはアリールオキシであるか；またはＺ１およびＺ２は、少なくとも１つのヒドロキシル基を有するボロン酸錯化剤から誘導された部分を、一緒になって形成する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、鎖または環内の少なくとも２個の結合原子によって隔てられた少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物から誘導された部分を、一緒になって形成し、当該鎖または環は、炭素原子を含み、かつ、Ｎ、ＳまたはＯとなり得る１個のヘテロ原子または複数のヘテロ原子を任意に含み、それぞれの場合でホウ素に結合された原子は酸素原子である。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、用語「少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物」は、２個以上のヒドロキシル基を有するあらゆる化合物を指す。本発明の目的上、好ましくは、２個のヒドロキシル基は、少なくとも２個の結合原子、好ましくは約２個から約５個までの結合原子、より好ましくは２個または３個の結合原子により隔てられる。便宜上、用語「ジヒドロキシ化合物」は、上記で定義されたような、少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物を指すように用いられてもよい。それゆえ、本明細書中で使用される場合、用語「ジヒドロキシ化合物」は、ヒドロキシル基を２個のみ有する化合物に限定されるとは意図されない。少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物から誘導された部分は、そのヒドロキシル基のうちいずれか２つのヒドロキシル基の酸素原子によりホウ素に結合されていてもよい。好ましくは、ホウ素原子、ホウ素に結合された酸素原子および２つの酸素原子を結合している原子は、５員または６員の環を、一緒になって形成する。
【００７７】
本発明の目的上、ボロン酸錯化剤は、好ましくは、薬学的に受容可能、すなわち、ヒトに対する投与に好適である。いくつかの好ましい実施形態では、ボロン酸錯化剤は、糖である。用語「糖」は、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコール類およびアミノ糖類を包含するあらゆるポリヒドロキシ炭水化物部分を包含する。いくつかの実施形態では、糖は、単糖、二糖、糖アルコールまたはアミノ糖である。好適な糖の非限定的な例としては、グルコース、スクロース、フルクトース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、グルコサミンおよびＮ−メチルグルコサミンが挙げられる。特定の実施形態では、糖は、マンニトールまたはソルビトールである。それゆえに、糖がマンニトールまたはソルビトールである実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、Ｃ６Ｈ１２Ｏ６の式の部分（当該部分中、２つの脱プロトン化されたヒドロキシル基の酸素原子がホウ素と共有結合を形成しボロナートエステル化合物を形成する）を、一緒になって形成する。ある特定の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、Ｄ−マンニトールから誘導された部分を、一緒になって形成する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、凍結乾燥粉末として、Ｐｌａｍｏｎｄｏｎら（国際公開第０２／０５９１３１号（その全体が参考として本明細書中で援用される））に記載されているように、製剤化される。いくつかの実施形態では、また、凍結乾燥粉末は遊離ジヒドロキシ化合物を含む。好ましくは、遊離ジヒドロキシ化合物および式（Ｉ）の化合物は、混合物中に存在し、そのモル比は、約０．５：１から約１００：１まで、より好ましくは約５：１から約１００：１までの範囲である。ジヒドロキシ化合物がマンニトールである様々な実施形態では、凍結乾燥粉末は、遊離マンニトールおよびマンニトールボロナートエステルを含み、そのモル比は、約１０：１から約１００：１まで、約２０：１から約１００：１までまたは約４０：１から約１００：１までの範囲である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、凍結乾燥粉末は、マンニトールおよび式（Ｉ）の化合物を含み、他の成分を実質的に含んでいない。しかしながら、組成物は、１つ以上の他の薬学的に受容可能な賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、キャリア、賦形薬（ｄｉｌｕｅｎｔ）、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤および当該技術分野において周知の他の物質をさらに含み得る。これらの物質を含む薬学的に受容可能な製剤の調製についは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００または最新版に、記載されている。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物を含む凍結乾燥粉末は、好ましくは、Ｐｌａｍｏｎｄｏｎら（国際公開第０２／０５９１３１号）に記載の工程に従って調製される。それゆえに、いくつかの実施形態では、凍結乾燥粉末を調製するための方法は、（ａ）ペプチドボロン酸およびジヒドロキシ化合物を含む水性混合物を調製する工程および（ｂ）当該混合物を凍結乾燥する工程を含む。
【００８１】
（一般的な合成法）
式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の方法により調製され得る。例えば、Ａｄａｍｓら（米国特許第５，７８０，４５４号）およびＰｉｃｋｅｒｓｇｉｌｌら（国際公開第２００５／０９７８０９号）を参照のこと。代表的な合成経路が、以下のスキーム１に示されている。
【００８２】
スキーム１：
【００８３】
【化４】
0005600595.tif 000013
化合物ｉのＮ−保護アミノ酸（ｉｉ）とのカップリングと、その後のＮ−末端脱保護は、化合物ｉｉｉをもたらす。好適な保護基（ＰＧ）の例としては、例えばホルミル、アセチル（Ａｃ）、スクシニル（Ｓｕｃ）およびメトキシスクシニル等のアシル保護基ならびに例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のウレタン保護基が挙げられるが、これらに限定されない。ペプチドカップリング反応は、化合物ｉｉのカルボン酸部分の、活性化エステルへの、例えば、Ｏ−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｎｉｍｉｄｅ））エステルへの事前の変換と、その後の化合物ｉによる処理によって、行われ得る。代替的に、活性化エステルは、カルボン酸をペプチドカップリング試薬に接触させることによりインサイチューで生成され得る。好適なペプチドカップリング試薬の例としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）等のカルボジイミド試薬；例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）等のホスホニウム試薬；および例えばＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）等のウロニウム試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
化合物ｉｉｉは、その後、アミノ基ブロッキング部分に、例えばＲｄ−Ｃ（Ｏ）−にカップリングされ、化合物ｉｖをもたらす。化合物ｉおよび化合物ｉｉのカップリングについて上記に記載されたペプチドカップリング条件は、また、化合物ｉｉｉをＲｄ−ＣＯ２Ｈにカップリングさせるのに適する。ボロン酸部分の脱保護は、その後化合物ｖをもたらす。脱保護ステップは、好ましくは、ボロン酸エステル化合物ｉｖ、有機ボロン酸アクセプター、低級アルカノール、Ｃ５〜８炭化水素溶媒および水性鉱酸を含む二相性混合物中でのエステル交換反応により、行われる。
【００８５】
スキーム２：
【００８６】
【化５】
0005600595.tif 000014
代替的に、カップリング反応の順番は、スキーム２に示されているように、入れ替えられ得る。それゆえに、Ｏ−保護アミノ酸（ｖｉ）が、まず、アミノ基ブロッキング部分に、例えば、Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）−にカップリングされ、続いてエステル加水分解が起こり、化合物ｖｉｉを形成する。化合物ｉとのカップリングとボロン酸の脱保護が、その後、スキーム１について上記に記載されたように行われ、化合物ｖをもたらす。
【００８７】
（用途、製剤および投与）
本発明は、プロテアソームの１つ以上のペプチターゼ活性に対する強力な阻害剤である化合物を提供する。当該化合物は、インビトロまたはインビボで、プロテアソームが介在するペプチド加水分解またはタンパク質分解を阻害する能力について、アッセイされ得る。
【００８８】
別の局面では、したがって、本発明は、プロテアソームの１つ以上のペプチターゼ活性を細胞内で阻害する方法を提供する。当該方法は、プロテアソーム阻害が所望される細胞を、本明細書中で記載される化合物に、その薬学的に受容可能な塩に、そのボロン酸エステルにまたはそのボロン酸無水物に接触させる工程を含む。いくつかの実施形態では、免疫プロテアソームの１つ以上のペプチターゼ活性が、構成型プロテアソームの１つ以上のペプチターゼ活性を阻害するのに必要な化合物の濃度より低い化合物の濃度で、阻害される。いくつかの実施形態では、免疫プロテアソームの少なくとも１つのペプチターゼ活性を阻害するのに必要な化合物の濃度は、構成型プロテアソームの少なくとも１つのペプチターゼ活性を阻害するのに必要な濃度の、少なくとも２分の１、少なくとも５分の１または少なくとも１０分の１である。
【００８９】
また、本発明は細胞増殖を阻害する方法を提供し、当該方法は、そのような阻害が所望される細胞を、本明細書中で記載される化合物に接触させる工程を含む。語句「細胞増殖を阻害する」は、細胞数または細胞増殖を阻害する本発明の化合物の能力を、その阻害剤と接触してない細胞と比較して当該阻害剤と接触した細胞において、示すのに使用される。細胞増殖の評価は、セルカウンタを用いて細胞を数えることによってまたは細胞生存率のアッセイ、例えばＭＴＴアッセイもしくはＷＳＴアッセイにより、行われ得る。細胞が充実性増殖の状態である場合（例えば、固形腫瘍または臓器）、細胞増殖のそのような評価は、例えばカリパスを用いて増殖を測定し、接触した細胞の増殖の大きさと、接触してない細胞の増殖の大きさとを比較することにより、行われ得る。
【００９０】
好ましくは、阻害剤と接触した細胞の増殖は、接触してない細胞の増殖と比較して少なくとも約５０％遅らされる。様々な実施形態では、接触した細胞の細胞増殖は、接触していない細胞と比較して、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％阻害される。いくつかの実施形態では、語句「細胞増殖を阻害する」は、接触していない細胞と比較して接触した細胞の数が低下することを包含する。それゆえに、接触した細胞で細胞増殖を阻害するプロテアソーム阻害剤は、接触した細胞に、増殖遅延、増殖停止、プログラム細胞死（すなわちアポトーシス）または壊死性の細胞死を引き起し得る。
【００９１】
別の局面では、本発明は、薬学的組成物を提供し、当該薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのボロン酸無水物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００９２】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩がこれらの組成物に用いられる場合、その塩は、好ましくは、無機酸または有機酸あるいは無機塩基または有機塩基から誘導される。好適な塩の検討のために、例えば、Ｂｅｒｇｅら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７））およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）を参照のこと。
【００９３】
好適な酸付加塩の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）およびウンデカン酸塩。
【００９４】
好適な塩基付加塩としては、アンモニウム塩；リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩等の他の多価金属塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミンおよびコリン等の有機塩基を含む塩；アルギニン、リジン等のアミノ酸を含む塩等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬学的に受容可能な塩は、式（Ｉ）のボロン酸化合物の塩基付加塩（式中、Ｚ１およびＺ２はいずれもヒドロキシである）である。
【００９５】
用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、レシピエント被検体に、好ましくは哺乳動物に、より好ましくはヒトに適合性がありかつ、活性剤を標的部位に、当該薬剤の活性を停止させないように、輸送するのに適する物質を指すように本明細書中では用いられる。キャリアに関連した毒性または副作用は、たとえそれが存在するとしても、好ましくは、その活性剤の意図された用途にとって適切なリスク／ベネフィット比に相応したものである。
【００９６】
用語「キャリア」、「補助剤」または「ビヒクル」は、互換的に本明細書中では用いられ、かつ、所望される特定の投与形態に適合するような、あるゆるおよび全ての溶剤、賦形薬、および他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形結合剤（ｓｏｌｉｄ  ｂｉｎｄｅｒ）、潤滑剤等を、包含する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００は、薬学的に受容可能な組成物の製剤化およびその調製のための公知の手法で用いられる様々なキャリアを開示している。いずれかの従来のキャリア媒体が本発明の化合物と適合せず、それが、いずれかの望ましくない生物学的作用をもたらすことまたは薬学的に受容可能な組成物の他の成分のいずれか（複数可）と有害な様式で相互作用すること等による場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあると意図される。薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩、炭酸塩、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、発熱物質を含まない水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムおよび亜鉛塩等の塩または電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコース、スクロースおよびマンニトール等の糖類、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびその誘導体、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオ脂および坐剤ワックス等の賦形剤、ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油等の油類、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール等のグリコール類、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル類、寒天、アルギン酸、等張生理食塩水、リンゲル液、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコールおよびグリセロール等のアルコール類、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、鉱油およびワセリン等の石油炭化水素が挙げられるが、これらに限定されない。着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤および芳香剤（ｐｅｒｆｕｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、防腐剤ならびに酸化防止剤が、配合者の判断に従って、組成物内に存在し得る。
【００９７】
本発明の薬学的組成物は、とりわけ従来の造粒プロセス、混合プロセス、溶解プロセス、カプセル化プロセス、凍結乾燥プロセスまたは乳化プロセスといった、当該技術分野で周知の方法によって製造され得る。組成物は、以下のような様々な形態で製造され得る：顆粒剤、沈殿物、微粒剤、粉末剤（凍結乾燥粉末、回転乾燥粉末またはスプレー乾燥粉末を包含する）、非晶質粉末剤、タブレット、カプセル、シロップ、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤または液剤。
【００９８】
好ましい実施形態によると、本発明の組成物は、哺乳動物への、好ましくはヒトへの薬学的投与のために製剤化される。そのような本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内、経鼻、口腔内、経膣または埋込レザバーを介して投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で用いられる場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内（ｉｎｔｒａ−ｓｙｎｏｖｉａｌ）、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射または注入手法を包含する。好ましくは、組成物は、経口、静脈内または皮下投与される。本発明の製剤は、短時間作用性、速放性または長時間作用性に設計され得る。さらに、化合物は、全身的手段ではなく局所的手段で投与され得て、例えば、腫瘍部位に（例えば、注射によって）投与され得る。
【００９９】
経口投与のための液体投与の形態としては、薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投与の形態は、例えば水または他の溶剤等の、当該技術分野で通常用いられる不活性な賦形薬、以下のような可溶化剤および乳化剤を含んでいてもよい：エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、シクロデキストリン、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物。また、不活性な賦形薬に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤等の補助剤を含み得る。
【０１００】
注射可能な製剤、例えば、無菌注射可能な水性懸濁剤または油性懸濁剤が、周知の技術に従って、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、製剤化され得る。また、無菌注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に受容可能な賦形薬または溶剤内の無菌注射可能な液剤、懸濁剤または乳濁剤であり得て、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶剤には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いられる。この目的のために、あらゆる無菌性の固定油が用いられ得て、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを包含する。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が、注射剤の調製に用いられる。注射可能な製剤は無菌化され得て、例えば細菌保持フィルタに通す濾過により、あるいは滅菌した水または他の滅菌した注射可能な媒体に使用前に溶解または分散され得る無菌の固体組成物の形態のものに、滅菌剤を混入することにより、行われ得る。非経口投与のために製剤化された組成物は、ボーラス注入または時間が決められた押し込み（ｔｉｍｅｄ  ｐｕｓｈ）により注入され得て、または、連続注入によって投与され得る。
【０１０１】
経口投与のための固体投与の形態としては、カプセル、タブレット、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。そのような固体投与の形態では、活性化合物は、以下のものと混合される：クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム等の少なくとも１つの不活性かつ薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリアならびに／またはａ）デンプン類、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の保湿剤、ｄ）アガー、グアー、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩または炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ｆ）第四アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイ等の吸収剤およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物等の潤滑剤。また、カプセル、タブレットおよび丸剤の場合、投与の形態は、リン酸塩および炭酸塩等の緩衝剤を含んでいてもよい。
【０１０２】
また、同様なタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコール等の賦形剤を用いた軟充填ゼラチンカプセルおよび硬充填ゼラチンカプセル内で、充填剤として用いられ得る。タブレット、糖剤、カプセル、丸剤および顆粒剤の固体投与の形態は、腸溶コーティングおよび薬学的調剤化の技術分野で周知の他のコーティング等のコーティングならびにシェルを用いて、調製され得る。これらは、乳白剤を任意に含んでいてもよく、また、これらが活性成分（複数可）を腸管の特定の部分にのみでまたは優先的に、任意に遅延された様式で、放出するような組成物よりなり得る。用いられ得る包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。また、同様なタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコール等の賦形剤を用いた軟充填ゼラチンカプセルおよび硬充填ゼラチンカプセル内で、充填剤として用いられ得る。
【０１０３】
また、活性化合物は、上記で示されたように、１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化された形態であり得る。タブレット、糖剤、カプセル、丸剤および顆粒剤の固体投与の形態は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的調剤化の技術分野で周知の他のコーティング等のコーティングならびにシェルを用いて調製され得る。そのような固体投与の形態では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の少なくとも１つの不活性賦形薬とともに混合され得る。また、そのような投与の形態は、通常の実施のように、不活性賦形薬以外の付加的な物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース等の錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤を、含んでいてもよい。また、カプセル、タブレットおよび丸剤の場合、投与の形態は、緩衝剤を含んでいてもよい。これらは、乳白剤を任意に含んでいてもよく、また、これらが活性成分（複数可）を腸管の特定の部分にのみでまたは優先的に、任意に遅延された様式で、放出するような組成物よりなり得る。用いられ得る包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０１０４】
本発明の化合物の局所的な投与または経皮投与のための投与の形態としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は無菌条件下で、必要とされ得る場合、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要な防腐剤または緩衝剤とともに混合される。眼科用製剤、点耳薬および点眼薬が、また、本発明の範囲内であると意図される。付加的に、本発明は、経皮パッチの使用を意図し、これは体への化合物の制御された供給をもたらすという付加的な利点を有する。そのような投与の形態は、化合物を適する媒体に溶解または分散させることにより、生成され得る。また、吸収エンハンサーが、皮膚を通る化合物の流速を高めるために用いられ得る。この速度は、速度制御膜を提供することまたは化合物をポリマーマトリックスまたはゲル内に分散させることのいずれかによって、制御され得る。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、静脈内投与される。そのような実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ１およびＺ２が、ボロン酸錯化剤から誘導された部分を、一緒になって形成する）は、上記に記載されたように、凍結乾燥粉末の形態で調製され得る。好ましくは、凍結乾燥粉末は、薬学的投与に適する水性溶剤を加えることにより、もとに戻される。もとに戻すのに適した溶媒の例としては、水、生理食塩水およびリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、凍結乾燥粉末は、通常（０．９％）の生理食塩水を用いて、もとに戻される。もとに戻される際、平衡状態が、ボロナートエステル化合物と対応する遊離ボロン酸化合物との間で、確立される。いくつかの実施形態では、平衡状態に素早く到達し、例えば、水性媒体の添加から１０分〜１５分以内に到達する。平衡状態で存在するボロナートエステルおよびボロン酸の相対濃度は、以下のようなパラメータに依存する：例えば、溶液のｐＨ、温度、ボロン酸錯化剤の性質および凍結乾燥粉末に存在するボロン酸錯化剤のボロナートエステル化合物に対する比。
【０１０６】
好ましくは、本発明の薬学的組成物は、プロテアソームが介在する疾患にかかっている患者または当該疾患が再発する危険性もしくは当該疾患が再発している患者に対する投与のために、製剤化される。用語「患者」は、本明細書中で用いられる場合、動物を、好ましくは哺乳動物を、より好ましくはヒトを意味する。本発明の好ましい薬学的組成物は、経口投与、静脈内投与または皮下投与のために製剤化されたものである。しかしながら、本発明の化合物を治療的に有効な量で含む上記投与の形態のいずれも、十分に日常の実験の範囲内であり、したがって、十分に本発明の範囲内である。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、さらに、別の治療薬を含み得る。いくつかの実施形態では、そのような別の治療薬は、処置される病気または状態の患者に通常投与されるものである。
【０１０７】
「治療的に有効な量」は、プロテアソーム活性またはプロテアソームが介在する疾患の重症度を検出可能に低下させるのに十分な量を意味する。必要とされるプロテアソーム阻害剤の量は、与えられた細胞のタイプおよび疾患を処置するのに必要とされる期間に対する阻害剤の有効性に依存するだろう。また、あらゆる特定の患者のための特定の用量および処置療法が、以下のような様々な要因に依存することが理解されるべきである：用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食生活、投与の時間、排出の速度、薬剤の組み合わせ、処置する医師の判断ならびに処置される特定の疾患の重症度。本発明の組成物に存在する付加的な治療薬の量は、代表的には、唯一の活性剤として当該治療薬を含む組成物が通常投与されるであろう量以下である。好ましくは、付加的な治療薬の量は、唯一の活性剤として当該治療薬を含む組成物に存在する通常の量の約５０％から約１００％の範囲にわたるだろう。
【０１０８】
別の局面では、本発明は、プロテアソームが介在する疾患にかかっている患者または当該疾患が再発する危険性もしくは当該疾患が再発している患者を処置する方法を提供する。本明細書中で用いられる場合、用語「プロテアソームが介在する疾患」は、プロテアソームの発現または活性の増加により引き起こされるまたは特徴付けられるあらゆる疾患、病気または状態、あるいはプロテアソーム活性を必要とするあらゆる疾患、病気または状態を、包含する。また、用語「プロテアソームが介在する疾患」は、プロテアソーム活性の阻害が有益であるあらゆる疾患、病気または状態を包含する。
【０１０９】
例えば、本発明の化合物および薬学的組成物は、プロテアソーム活性により制御されるタンパク質（例えば、ＮＦκＢ、ｐ２７Ｋｉｐ、ｐ２１ＷＡＦ／ＣＩＰ１、ｐ５３）を介して介在される疾患の処置に有用である。関連する疾患としては、炎症性の疾患（例えば、リウマチ様関節炎、炎症性の腸疾患、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症、皮膚病（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬））、血管増殖性疾患（例えば、アテローム硬化症、再狭窄）、増殖性眼疾患（例えば、糖尿病性網膜症）、良性増殖性疾患（例えば、血管腫）、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、組織拒絶および臓器拒絶）、さらに、感染に関連する炎症（例えば、免疫応答）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、神経障害性疼痛、トリプレットリピート病、星状細胞腫およびアルコール性肝疾患が原因の神経変性）虚血傷害（例えば、脳卒中）ならびに悪液質（例えば、様々な生理学的状態および病理学的な状態（例えば、神経損傷、絶食、発熱、アシドーシス、ＨＩＶ感染、がんの罹患および特定の内分泌障害）を伴う、促進された筋タンパク質の分解が挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物および薬学的組成物は、がんの処置に特に有用である。本明細書中で用いられる場合、用語「がん」は、制御されない細胞増殖もしくは調節不全の（ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ）細胞増殖、細胞分化の減少、周辺組織を冒す不適当な能力および／または異所で新たな増殖を確立する能力により特徴付けられる細胞性疾患を指す。用語「がん」は、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を包含するが、これらに限定されない。用語「がん」は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液および管の病気を包含する。用語「がん」は、原発性癌および転移性癌をさらに包含する。
【０１１１】
開示されるプロテアソーム阻害剤で処置され得る固形腫瘍の非限定的な例としては、膵臓癌；膀胱癌；結腸直腸癌；転移性乳癌を包含する乳癌；アンドロゲン依存性前立腺癌およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を包含する前立腺癌；例えば転移性腎細胞癌を包含する腎癌；肝細胞癌；例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）および肺の腺癌を包含する肺癌；例えば進行性上皮癌または原発性腹膜癌を包含する卵巣癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；例えば頭頸部扁平上皮癌を包含する頭頸部癌；メラノーマ；転移性神経内分泌腫瘍を包含する神経内分泌癌；例えばグリオーム、退形成乏突起神経膠腫、成人多形神経膠芽腫および成人未分化星状細胞腫を包含する脳腫瘍；骨癌；ならびに軟部組織肉腫が挙げられる。
【０１１２】
開示されるプロテアソーム阻害剤で処置され得る血液悪性腫瘍の非限定的な例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（移行期のＣＭＬおよびＣＭＬの急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を包含する）；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を包含する）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）および移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ−Ｔ）を包含する）；ならびに骨髄増殖性症候群が挙げられる。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物は、多発性骨髄腫および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）からなる群より選択されるがんにかかっている患者または当該がんが再発する危険性もしくは当該がんが再発している患者を処置するのに有用である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本発明のプロテアソーム阻害剤は、別の治療薬とともに投与される。また、その別の治療薬はプロテアソームを阻害してもよく、またはその別のメカニズムで作用してもよい。いくつかの実施形態では、その別の治療薬は、処置される病気または状態の患者に通常投与されるものである。本発明のプロテアソーム阻害剤は、その別の治療薬とともに、単回投与の形態または別個投与の形態として投与され得る。別個投与の形態として投与される場合、別の治療薬は、本発明のプロテアソーム阻害剤の投与前に、当該投与と同時にまたは当該投与後に、投与され得る。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤が、抗がん剤とともに投与される。本明細書中で用いられる場合、用語「抗がん剤」は、がんの被検体に対して、当該がんを処置する目的で、投与されるあらゆる薬剤を指す。
【０１１６】
ＤＮＡ損傷化学療法剤の非限定的な例としては、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンおよびその類似物またはその代謝産物ならびにドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシドおよびダウノルビシン）；アルキル化薬（例えば、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣおよびシクロホスファミド）；ＤＮＡインターカレーター（例えば、シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチン）；ブレオマイシン等のＤＮＡインターカレーターおよびフリーラジカル発生剤；ならびにヌクレオチド模倣剤（例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよびヒドロキシ尿素）が挙げられる。
【０１１７】
細胞複製を乱す化学療法剤としては、パクリタキセル、ドセタキセルおよび関連する類似物；ビンクリスチン、ビンブラスチンおよび関連する類似物；サリドマイド、レナリドマイドおよび関連する類似物（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）；ＩκＢキナーゼの阻害剤を包含するＮＦ−κＢ阻害剤；がんにおいて過剰発現されたタンパク質に結合しそしてそれにより細胞複製をダウンレギュレートする抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびベバシズマブ）；ならびにがんにおいてアップレギュレート、過剰発現または活性化されることが分かっているタンパク質または酵素に対する他の阻害剤（その阻害は細胞の複製をダウンレギュレートする）が挙げられる。
【０１１８】
本発明がより十分に理解されるために、以下の調製例および試験例が記載される。これらの例は、具体的な化合物の製造法または試験法を例示し、そして、いかなる様式でも本発明の範囲を限定するものであると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１１９】
（略語）
ＡＣＮ            アセトニトリル
ＡＩＢ            アミノイソ酪酸
ＢＯＣ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ            塩化メチレン
ＤＩＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ          Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ｈ                時間
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィ
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢｔ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＬＣ／ＭＳ        液体クロマトグラフィ  質量スペクトル
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
ＮＭＭ            ４−メチルモルホリン
Ｒｔ                ダイオードアレイスペクトルからの保持時間
ＴＢＴＵ          ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
（分析的ＬＣ−ＭＳ法）
ボロン酸のＬＣ−ＭＳ分析を、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ１１００およびＷａｔｅｒｓ社製Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ  ４．６×１００ｍｍ  ＩＤカラムで、以下の勾配を用いて行った（ギ酸純度法（Ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｉｄ  Ｐｕｒｉｔｙ  ｍｅｔｈｏｄ））。
【０１２０】
【表２】
0005600595.tif 000015
中間体のＬＣ−ＭＳ分析を、Ｗａｔｅｒｓ社製Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ  ４．６´１００ｍｍ  ＩＤカラムを備えるＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ１１００で、以下の条件を用いて行った。
【０１２１】
ギ酸法：Ｈ２Ｏ中に０．１％ギ酸を０〜１００パーセント含むＡＣＮの、２．５ｍｌ／ｍｉｎ、３分間の勾配
酢酸アンモニウム法：Ｈ２Ｏ中に１０ｍＭ酢酸アンモニウムを０〜１００パーセント含むＡＣＮの、２．５ｍｌ／ｍｉｎ、３分間の勾配。
【０１２２】
（一般的な工程）
（実施例１：［（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（｛２−メチル−２−［（キノキサリン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸（３７））
ステップ１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）エチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバマート。
【０１２３】
ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中にＢＯＣ−ＡＩＢ−ＯＨ（０．０９４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）エタンアミン（０．２００ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．１６４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。この反応を２２℃で撹拌し、その後Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、表題化合物（０．２３５、１０１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５５ｍｉｎ、ＥＳ＋５０４（ギ酸法）。
【０１２４】
工程１Ｂ：２−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）エチル］−２−メチルプロパンアミド・ＨＣｌ。
【０１２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）エチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバマート（０．２３１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中で２時間撹拌し、その後濃縮して、表題化合物を黄色い固形物（０．２２８ｇ、１１２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９ｍｉｎ、ＥＳ＋４０３（ギ酸法）。
【０１２６】
工程１Ｃ：Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）エチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）キノキサリン−２−カルボキサミド。
【０１２７】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、２−キノキサリンカルボン酸（０．０８０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いて調製した。桃色の固形物を、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の７５％ＥｔＯＡｃ）により精製、黄色の固形物（０．１２９ｇ、５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５１ｍｉｎ、ＥＳ＋５６０（ギ酸法）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ，δ）：９．４９（ｓ、１Ｈ）；８．９７（ｓ，１Ｈ）；８．９２（ｓ、１Ｈ）；８．２９−８．１８（ｍ、２Ｈ）；  ８．０６−７．９７（ｍ，２Ｈ）；  ７．３２−７．２４（ｍ，１Ｈ）；  ７．１８−７．０９（ｍ，１Ｈ）；  ７．０７−６．９９（ｍ，１Ｈ）；  ６．９５−６．８９（ｍ，１Ｈ）；  ４．１３（ｄ，Ｊ＝  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）；  ２．８８−２．６７（ｍ，３Ｈ）；  ２．２８−２．０８（ｍ，１Ｈ）；  １．９９（ｓ，３Ｈ）；  １．９４−１．７７（ｍ，２Ｈ）；  １．７５−１．６９（ｍ，１Ｈ）；  １．６６−１．６２（ｍ，１Ｈ）；  １．６１（ｓ，３Ｈ）；  １．５８（ｓ，３Ｈ）；  １．２５（ｓ，３Ｈ）；  １．２０（ｓ，３Ｈ）；  １．１２−１．０６（ｍ，１Ｈ）。
【０１２８】
工程１Ｄ：［（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（｛２−メチル−２−［（キノキサリン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸。
【０１２９】
Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）エチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）キノキサリン−２−カルボキサミド（０．１２９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）およびヘキサン（０．８ｍＬ）中で撹拌した。２−メチルプロピルボロン酸（０．０５３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を添加した。この反応を２２℃で一晩撹拌した。この溶液をヘキサンで希釈し、水層をヘキサンで抽出した（２回）。この水層を濃縮して、表題化合物を黄色の固形物して得て、この化合物を逆相クロマトグラフィを用いて精製した（０．０５０ｇ、５１％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３４ｍｉｎ、ＥＳ＋４４７（Ｎａ＋）（ギ酸法）。
【０１３０】
工程１Ｅ：［（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（｛２−メチル−２−［（キノキサリン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸・２０Ｄ−マンニトール（３７）。
【０１３１】
ｉ−ブチルアルコール（４ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の［（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（｛２−メチル−２−［（キノキサリン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−マンニトール（０．４３１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２時間撹拌し、その後凍結し、凍結乾燥により溶媒を取り除き、［（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（｛２−メチル−２−［（キノキサリン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸・２０Ｄ−マンニトール（３７）（０．４３０ｇ、８９％）を得た。
【０１３２】
続いて報告される全てのボロン酸を、２０Ｄ−マンニトールエステルに、工程１Ｅの方法に従って変換した。
【０１３３】
（実施例２：［３−メチル−１−（｛２−メチル−２−［（キノキサリン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸（２１））
工程２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチル−２−｛［３−メチル−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバマート。
【０１３４】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、３−メチル−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブタン−１−アミン（０．２５０ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を用いて調製した。この反応をＨ２Ｏで希釈し、濾過して、白色の固形物（０．２６６ｇ、９０％）を得た。
【０１３５】
工程２Ｂ：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブチル］プロパンアミド・ＨＣｌ。
【０１３６】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチル−２−｛［３−メチル−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバマート（０．２６６ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を用いて調製し、白色の固形物（０．２０７ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５３ｍｉｎ、ＥＳ＋３５２（ギ酸法）。
【０１３７】
工程２Ｃ：Ｎ−（１，１−ジメチル−２−｛［３−メチル−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）キノキサリン−２−カルボキサミド。
【０１３８】
表題化合物を、実施例１の工程Ｃに記載された方法に従って、２−キノキサリンカルボン酸（０．１０３ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を用いて調製し、沈殿物（０．３３４ｇ、１１２％）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ，δ）：  ９．４５（ｓ，１Ｈ）；  ８．９９（ｓ，１Ｈ）；  ８．７９（ｓ，１Ｈ）；  ８．２５−８．１７（ｍ，２Ｈ）；  ８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ）；  ４．１３（ｄ，Ｊ＝  ７．４Ｈｚ，１Ｈ）；  ２．６７−２．５９（ｍ，１Ｈ）；  ２．２８−２．１６（ｍ，０．５Ｈ）；  ２．１０−１．９７（ｍ，０．５Ｈ）；  １．８６（ｔ，Ｊ＝  ５．８Ｈｚ，１Ｈ）；  １．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ）；  １．７４−１．６５（ｍ，２Ｈ）；  １．６２（ｓ，３Ｈ）；  １．６１（ｓ，３Ｈ）；  １．３８−１．２８（ｍ，４Ｈ）；  １．２７（ｓ，３Ｈ）；  １．２２（ｓ，３Ｈ）；  ０．８４（ｓ，３Ｈ）；  ０．８２（ｓ，３Ｈ）；  ０．８１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２２ｍｉｎ、ＥＳ＋５０７（ギ酸法）。
【０１３９】
工程２Ｄ：［３−メチル−１−（｛２−メチル−２−［（キノキサリン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸（２１）。
【０１４０】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、Ｎ−（１，１−ジメチル−２−｛［３−メチル−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）キノキサリン−２−カルボキサミド（０．２９９ｇ，０．５９０ｍｍｏｌ）を用いて調製し、茶色の固形物（０．１８４ｇ、８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７ｍｉｎ、ＥＳ＋３９５（Ｎａ＋）（ギ酸法）。
【０１４１】
（実施例３：［（１Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（｛２−メチル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸）
工程３Ｆ：メチル２−メチル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノアート。
【０１４２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に２−ピラジンカルボン酸（１．２２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノ−２−メチルプロパノアート・ＨＣｌ（１．５０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびコリジン（３．９ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、ＨＡＴＵ（４．４７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。２時間後、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を、この反応を可溶化するために、添加した。添加物を３時間撹拌した後、この反応をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  ＮａＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この物質を、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１６（ｄ，Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．７５（ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．５３（ｄｄ，Ｊ  ＝  １．５，２．５  Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．３３（ｓ，１Ｈ）；  ３．７９（ｓ，３Ｈ）；  １．７０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４５ｍｉｎ、ＥＳ＋２２４（ギ酸法）。
【０１４３】
工程３Ｇ：２−メチル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパン酸
水（１９．６ｍＬ）中にメチル２−メチル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノアート（９．８ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨを含む溶液を、メタノール中で６時間撹拌した。この反応をブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離させた。水層を、水（２８ｍＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、およそｐＨ２以下にした。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。これら３つの抽出物を合わせたものを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１．９６ｇ（２回の工程にわたって９６％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１６（ｄ，Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．７５（ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．６５（ｄｄ，Ｊ  ＝  １．５，２．４  Ｈｚ，１Ｈ）；  １．６３（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７ｍｉｎ、ＥＳ＋２１０（ギ酸法）。
【０１４４】
工程３Ａ：Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３，３−ジメチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ピラジン−２−カルボキサミド。
【０１４５】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に２−メチル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパン酸（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−３，３−ジメチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブタン−１−アミン・ＴＦＡ（Ｐｉｃｋｅｒｓｇｉｌｌら（国際公開第２００５／０９７８０９号））（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（８８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（１３１μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下して加えた。この混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１５０ｍｇの未精製物質を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３３（ｄ，Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．７３（ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．５１（ｄｄ，Ｊ  ＝  １．５，２．４  Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．３５（ｓ，１Ｈ）；  ７．０８（ｓ，１Ｈ）；  ４．２４（ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．１，９．１  Ｈｚ，１Ｈ）；  ３．１７−３．１１（ｍ，１Ｈ）；  ２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ）；  ２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ）；  １．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ）；  １．８６−１．８２（ｍ，２Ｈ）；  １．６８（ｓ，６Ｈ）；  １．６３（ｄ，Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，１Ｈ）；  １．４３−１．３２（ｍ，４Ｈ）；  １．２８−１．２３（ｍ，４Ｈ）；  ０．９０（ｓ，９Ｈ）；  ０．８０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３９ｍｉｎ、ＥＳ＋４７２（ギ酸法）。
【０１４６】
工程３Ｄ：［（１Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（｛２−メチル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸（３８）。
【０１４７】
ヘキサン／メタノール（１：１、１．７ｍＬ）中に未精製のＮ−［２−（｛（１Ｒ）−３，３−ジメチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ピラジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ  粗純度に基づいた概算）およびイソブチルボロン酸（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、５６０μＬの１Ｍ  ＨＣｌを添加した。この混合物を２４時間撹拌し、ヘキサンで２回洗浄し、濃縮して、残留物を得た。これを、ＨＰＬＣ精製により精製して、１６ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．２１（ｄ，Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．８１（ｄ，Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．７１（ｄｄ，Ｊ  ＝  １．５，２．５  Ｈｚ，１Ｈ）；  ２．７４（ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．１，７．５  Ｈｚ，１Ｈ）；  １．７６−１．６９（ｍ，１Ｈ）；  １．７０（ｓ，６  Ｈ）；  １．２８（ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．１，１３．８  Ｈｚ，１Ｈ）；  ０．９０（ｓ，９  Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４７ｍｉｎ、ＥＳ＋（Ｍ−Ｈ２Ｏ）３１９（ギ酸法）。
【０１４８】
（実施例４：｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（｛１−［（フェニルアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ブチル｝ボロン酸（２２）の合成）
工程４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバマート。
【０１４９】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（０．５３１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、６ｍｌのＤＭＦに溶解した。（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブタン−１−アミン（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、トリフルオロアセタート塩）を添加し、続いてＴＢＴＵ（０．９３１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を、４５分かけて０℃にて滴下して加えた。その後、０℃にて撹拌を３０分間続けた。水（２０ｍＬ）を添加し、生じた沈殿物を濾過により回収し、白色の固形物（１．４４ｇ、１２２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１８ｍｉｎ、ＥＳ＋４４９（ギ酸法）。
【０１５０】
工程４Ｂ：１−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩。
【０１５１】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５０ｍｉｎ、ＥＳ＋３５１（ギ酸法）。
【０１５２】
工程４Ｃ：Ｎ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝−１−［（フェニルアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド。
【０１５３】
表題化合物を、実施例１の工程Ｃに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．１３４ｇ、７７％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１７ｍｉｎ、ＥＳ＋４６７（ギ酸法）。
【０１５４】
工程４Ｄ：｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（｛１−［（フェニルアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ブチル｝ボロン酸（２２）。
【０１５５】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．０１９５ｇ、２０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．１３ｍｉｎ、ＥＳ＋３１５（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。
【０１５６】
（実施例５：［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛２−メチル−２−［（フェニルアセチル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸（８）の合成）
工程５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［１，１−ジメチル−２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート。
【０１５７】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸（０．５３６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのＤＭＦに溶解した。（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブタン−１−アミン（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、トリフルオロアセタート塩）を添加し、続いてＴＢＴＵ（０．９３１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を４５分かけて０℃にて滴下して加えた。その後、０℃にて撹拌を３０分間続けた。水（２０ｍＬ）を添加し、生じた沈殿物を濾過により回収し、白色の固形物（１．１ｇ、９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２３ｍｉｎ、ＥＳ＋４５１（ギ酸法）。
【０１５８】
工程５Ｂ：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝プロパンアミド塩酸塩。
【０１５９】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５０ｍｉｎ、ＥＳ＋３５１（ギ酸法）。
【０１６０】
工程５Ｃ：２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝−２−［（フェニルアセチル）アミノ］プロパンアミド。
【０１６１】
表題化合物を、実施例１の工程Ｃに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．１２６ｇ、７３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２０ｍｉｎ、ＥＳ＋４６９（ギ酸法）。
【０１６２】
工程５Ｄ：［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛２−メチル−２−［（フェニルアセチル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸（８）
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．０５ｇ、５６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．２８ｍｉｎ、ＥＳ＋３１７（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。
【０１６３】
（実施例６：｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（２−メチル−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ブチル｝ボロン酸（１１））
工程６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［１，１−ジメチル−２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート。
【０１６４】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸（０．５３６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのＤＭＦに溶解した。（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブタン−１−アミン（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、トリフルオロアセタート塩）を添加し、続いてＴＢＴＵ（０．９３１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を４５分かけて０℃にて滴下して加えた。その後、０℃にて撹拌を３０分間続けた。水（２０ｍＬ）を添加し、生じた沈殿物を濾過により回収し、白色の固形物（１．１ｇ、９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２３ｍｉｎ、ＥＳ＋４５１（ギ酸法）。
【０１６５】
工程６Ｂ：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝プロパンアミド塩酸塩。
【０１６６】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５０ｍｉｎ、ＥＳ＋３５１（ギ酸法）。
【０１６７】
工程６Ｃ：Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。
【０１６８】
表題化合物を、実施例１の工程Ｃに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を黄色の油状物（０．１５４ｇ、７９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２８ｍｉｎ、ＥＳ＋５２３（ギ酸法）。
【０１６９】
工程６Ｄ：｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（２−メチル−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ブチル｝ボロン酸（１１）。
【０１７０】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．０６３ｇ、５５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．６４ｍｉｎ、ＥＳ＋３７１（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。
【０１７１】
（実施例７：（（１Ｒ）−３−メチル−１−｛［（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝ブチル）ボロン酸（３０））
工程７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバマート。
【０１７２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（０．５３１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのＤＭＦに溶解した。（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブタン−１−アミン（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、トリフルオロアセタート塩）を添加し、続いてＴＢＴＵ（０．９３１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を４５分かけて０℃にて滴下して加えた。その後、０℃にて撹拌を３０分間続けた。水（２０ｍＬ）を添加し、生じた沈殿物を濾過により回収し、白色の固形物（１．４４ｇ、１２２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１８ｍｉｎ、ＥＳ＋４４９（ギ酸法）。
【０１７３】
工程７Ｂ：１−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩。
【０１７４】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５０ｍｉｎ、ＥＳ＋３５１（ギ酸法）。
【０１７５】
工程７Ｃ：Ｎ−｛１−［（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。
【０１７６】
表題化合物を、実施例１の工程Ｃに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．１６７ｇ、８８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２８ｍｉｎ、ＥＳ＋５２１（ギ酸法）。
【０１７７】
工程７Ｄ：（（１Ｒ）−３−メチル−１−｛［（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝ブチル）ボロン酸（３０）。
【０１７８】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．０７５ｇ、６０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．５１ｍｉｎ、ＥＳ＋３６９（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。
【０１７９】
（実施例８：［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｓ）−２−メチル−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸（３３））
工程８Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−ベンジル−１−メチル−２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート。
【０１８０】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．６６４ｇ、９６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．６５ｍｉｎ、ＥＳ＋５２７（ギ酸法）。
【０１８１】
工程８Ｂ：（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝−３−フェニルプロパンアミド塩酸塩。
【０１８２】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ、ＥＳ＋４２７（ギ酸法）。
【０１８３】
工程８Ｃ：Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−１−メチル−２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピラジン−２−カルボキサミド。
【０１８４】
表題化合物を、実施例１の工程Ｃに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を油状物（０．１２３ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３３ｍｉｎ、ＥＳ＋５３３（ギ酸法）。
【０１８５】
工程８Ｄ：［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｓ）−２−メチル−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸（３３）
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．０８８ｇ、９６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．９３ｍｉｎ、ＥＳ＋３８１（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。
【０１８６】
（実施例９：［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸（１０））
工程９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−ベンジル−１−メチル−２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート。
【０１８７】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．５５ｇ、８０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５１ｍｉｎ、ＥＳ＋５２７（ギ酸法）。
【０１８８】
工程９Ｂ：（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝−３−フェニルプロパンアミド塩酸塩。
【０１８９】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４１ｍｉｎ、ＥＳ＋４２７（ギ酸法）。
【０１９０】
工程９Ｃ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−１−メチル−２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピラジン−２−カルボキサミド。
【０１９１】
表題化合物を、実施例１の工程Ｃに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を油状物（０．１１５ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３１ｍｉｎ、ＥＳ＋５３３（ギ酸法）。
【０１９２】
工程９Ｄ：［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸（１０）。
【０１９３】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．０２３ｇ、２７％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．９７ｍｉｎ、ＥＳ＋３８１（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。
【０１９４】
（実施例１０：｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ブチル｝ボロン酸（３））
工程１０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）カルボニル］−２−フェニルシクロプロピル｝カルバマート。
【０１９５】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．２１６ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ、ＥＳ＋５２５（ギ酸法）。
【０１９６】
工程１０Ｂ：（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩。
【０１９７】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４１ｍｉｎ、ＥＳ＋４２５（酢酸アンモニウム法）。
【０１９８】
工程１０Ｃ：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）カルボニル］−２−フェニルシクロプロピル｝ピラジン−２−カルボキサミド。
【０１９９】
表題化合物を、実施例１の工程Ｃに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を油状物（０．１９５ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ、ＥＳ＋５３１（酢酸アンモニウム法）。
【０２００】
工程１０Ｄ：｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ブチル｝ボロン酸（３）。
【０２０１】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．０１０ｇ、１５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．３７ｍｉｎ、ＥＳ＋３７９（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，δ）：  ９．１４−９．０５（ｍ，１Ｈ）；  ８．８８−８．７９（ｍ，１Ｈ）；  ８．７２−８．６４（ｍ，１Ｈ）；  ７．４５−７．２０（ｍ，５Ｈ）；  ２．９０−２．７２（ｍ，１Ｈ）；  ２．３９−２．１７（ｍ，２Ｈ）；  １．８４−１．６８（ｍ，１Ｈ）；  １．５８−１．３５（ｍ，３Ｈ）；  １．００（ｄ，Ｊ＝  ６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２０２】
（実施例１１：｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（｛１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ブチル｝ボロン酸（１２））
工程１１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバマート。
【０２０３】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（１．２２ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２６ｍｉｎ、ＥＳ＋４４９（ギ酸法）。
【０２０４】
工程１１Ｂ：１−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩。
【０２０５】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．１０ｇ、９５％）として得た。
【０２０６】
工程１１Ｃ：Ｎ−｛１−［（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ピラジン−２−カルボキサミド。
【０２０７】
表題化合物を、実施例１の工程Ｃに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を油状物（０．６０ｇ、９９％）として得た。
【０２０８】
工程１１Ｄ：｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（｛１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ブチル｝ボロン酸（１２）。
【０２０９】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．４７２ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９１ｍｉｎ、ＥＳ＋３０３（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。
【０２１０】
（実施例１２：［（１Ｒ）−１−（｛［１−（アセチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸（２３））
工程１２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバマート。
【０２１１】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（１．２２ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２６ｍｉｎ、ＥＳ＋４４９（ギ酸法）。
【０２１２】
工程１２Ｂ：１−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩。
【０２１３】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物として得た。
【０２１４】
工程１２Ｃ：１−（アセチルアミノ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝シクロプロパンカルボキサミド。
【０２１５】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（０．５０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．１５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を１時間かけてゆっくりと添加した。この反応を０℃で撹拌した。１．５時間後、この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し（２０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（０．４７３ｇ、９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７８ｍｉｎ、ＥＳ＋３９１（ギ酸法）。
【０２１６】
工程１２Ｄ：［（１Ｒ）−１−（｛［１−（アセチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸（２３）。
【０２１７】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．３３６ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２６ｍｉｎ、ＥＳ＋２３９（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，δ）：  ２．７２−２．５９（ｍ，１Ｈ）；  １．９６（ｓ，３Ｈ）；  １．７３−１．５７（ｍ，３Ｈ）；  １．４１−１．１７（ｍ，４Ｈ）；  ０．９０（ｄ，Ｊ＝  ６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２１８】
（実施例１３：｛（１Ｒ）−１−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロパノイル）アミノ］−３−メチルブチル｝ボロン酸（３２））
工程１３Ａ：ベンジル［１，１−ジメチル−２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート。
【０２１９】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．８４ｇ、８２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３１ｍｉｎ、ＥＳ＋４８５（ギ酸法）。
【０２２０】
工程１３Ｄ：｛（１Ｒ）−１−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロパノイル）アミノ］−３−メチルブチル｝ボロン酸（３２）。
【０２２１】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．６７５ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３３ｍｉｎ、ＥＳ＋５９１（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。
【０２２２】
（実施例１４：｛（１Ｒ）−１−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロパノイル）アミノ］−２−フェニルエチル｝ボロン酸（１７））
【０２２３】
【化６】
0005600595.tif 000016
工程１４Ａ：ベンジル［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（｛（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）エチル］カルバマート。
【０２２４】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（１．１５ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３１ｍｉｎ、ＥＳ＋５１９（ギ酸法）。
【０２２５】
工程１４Ｄ：｛（１Ｒ）−１−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロパノイル）アミノ］−２−フェニルエチル｝ボロン酸（１７）。
【０２２６】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．９７ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．２１ｍｉｎ、ＥＳ＋３６７（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。
【０２２７】
（実施例１５：｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝カルボニル）アミノ］−２−フェニルエチル｝ボロン酸（１５））
工程１５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（｛（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］シクロブチル｝カルバマート。
【０２２８】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を油状物（０．５９ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３９ｍｉｎ、ＥＳ＋４９７（ギ酸法）。
【０２２９】
工程１５Ｄ：｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝カルボニル）アミノ］−２−フェニルエチル｝ボロン酸（１５）
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．３８７ｇ、９３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．０３ｍｉｎ、ＥＳ＋３４５（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。
【０２３０】
（実施例１６：｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルブチル｝ボロン酸（６））
工程１６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）カルボニル］シクロブチル｝カルバマート。
【０２３１】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を油状物（０．５３ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３９ｍｉｎ、ＥＳ＋４６３（ギ酸法）。
【０２３２】
工程１６Ｄ：｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルブチル｝ボロン酸（６）。
【０２３３】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．３３２ｇ、９９％）として得た。
【０２３４】
（実施例１７：［（１Ｒ）−１−（｛［１−（アセチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］ボロン酸（９））
工程１７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（｛（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバマート。
【０２３５】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．８４ｇ、７０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２６ｍｉｎ、ＥＳ＋４８３（ギ酸法）。
【０２３６】
工程１７Ｂ：１−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩。
【０２３７】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を茶色の固形物（０．６８ｇ、７３％）として得た。
【０２３８】
工程１７Ｃ：１−（アセチルアミノ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝シクロプロパンカルボキサミド。
【０２３９】
表題化合物を、実施例１２の工程Ｃに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を油状物（０．２１７ｇ、３２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８３ｍｉｎ、ＥＳ＋４２５（ギ酸法）。
【０２４０】
工程１７Ｄ：［（１Ｒ）−１−（｛［１−（アセチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］ボロン酸（９）。
【０２４１】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．１７３ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６４ｍｉｎ、ＥＳ＋２７３（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，δ）：  ７．３８−７．０４（ｍ，５Ｈ）；  ２．９３−２．７２（ｍ，２Ｈ）；  ２．７２−２．５３（ｍ，１Ｈ）；  １．９４（ｓ，３Ｈ）；  １．７７−１．６６（ｍ，１Ｈ）；  １．６６−１．５４（ｍ，１Ｈ）；  １．３５−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０２４２】
（実施例１８：（（１Ｒ）−１−｛［（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブチル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルブチル）ボロン酸（２６））
工程１８Ａ：ベンジル｛１−［（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）カルボニル］シクロブチル｝カルバマート。
【０２４３】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．５５４ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３９ｍｉｎ、ＥＳ＋４９７（ギ酸法）。
【０２４４】
工程１８Ｄ：（（１Ｒ）−１−｛［（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブチル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルブチル）ボロン酸（２６）
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．１８１ｇ、４５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．０４ｍｉｎ、ＥＳ＋３４５（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。
【０２４５】
（実施例１９：［（１Ｒ）−１−（｛２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）−２−（３−メチルフェニル）エチル］ボロン酸（３１））
工程１９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［１，１−ジメチル−２−（｛（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート。
【０２４６】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３４ｍｉｎ、ＥＳ＋４９９（ギ酸法）。
【０２４７】
工程１９Ｂ：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝プロパンアミド塩酸塩。
【０２４８】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物として得た。
【０２４９】
工程１９Ｃ：４−クロロ−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド。
【０２５０】
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−クロロ安息香酸（０．０８７ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝プロパンアミド塩酸塩（０．２０ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７５ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．２０４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．１０６ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２２℃で撹拌した。１２時間後、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、生成物をＤＣＭ中に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（０．２１０ｇ、７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２９ｍｉｎ、ＥＳ＋５３７（ギ酸法）。
【０２５１】
工程１９Ｄ：［（１Ｒ）−１−（｛２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）−２−（３−メチルフェニル）エチル］ボロン酸（３１）。
【０２５２】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．０８０ｇ、５１％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．７７ｍｉｎ、ＥＳ＋３８５（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。
【０２５３】
（実施例２０：｛（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−［（２−メチル−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］エチル｝ボロン酸（２０）
工程２０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［１，１−ジメチル−２−（｛（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート。
【０２５４】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３４ｍｉｎ、ＥＳ＋４９９（ギ酸法）。
【０２５５】
工程２０Ｂ：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝プロパンアミド塩酸塩。
【０２５６】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物として得た。
【０２５７】
工程２０Ｃ：Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。
【０２５８】
表題化合物を、実施例１９の工程Ｃに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．１６０ｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２５ｍｉｎ、ＥＳ＋５７１（ギ酸法）。
【０２５９】
工程２０Ｄ：｛（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−［（２−メチル−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］エチル｝ボロン酸（２０）。
【０２６０】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．１００ｇ、８２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．３９ｍｉｎ、ＥＳ＋４１９（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，δ）：  ７．９７−７．８７（ｍ，１Ｈ）；  ７．８７−７．７４（ｍ，２Ｈ）；  ７．７１−７．５８（ｍ，１Ｈ）；  ７．３４−７．１４（ｍ，４Ｈ）；  ３．０９−２．９２（ｍ，２Ｈ）；  ２．８６−２．７１（ｍ，１Ｈ）；  ２．４４（ｓ，３Ｈ）；  １．７４（ｓ，３Ｈ）；  １．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０２６１】
（実施例２１：［（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−（｛２−メチル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸（３４））
工程２１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［１，１−ジメチル−２−（｛（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート。
【０２６２】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３４ｍｉｎ、ＥＳ＋４９９（ギ酸法）。
【０２６３】
工程２１Ｂ：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝プロパンアミド塩酸塩。
【０２６４】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物として得た。
【０２６５】
工程２１Ｃ：Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピラジン−２−カルボキサミド。
【０２６６】
表題化合物を、実施例１９の工程Ｃに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．３７ｇ、９９％）を得た。
【０２６７】
工程２１Ｄ：［（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−（｛２−メチル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸（３４）。
【０２６８】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．３００ｇ、９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，δ）：  ９．４１（ｓ，１Ｈ）；  ８．９４（ｓ，１Ｈ）；  ８．８２（ｓ，１Ｈ）；  ７．２０−７．０６（ｍ，３Ｈ）；  ７．０６−６．９５（ｍ，１Ｈ）；  ３．０４−２．８７（ｍ，２Ｈ）；  ２．８２−２．６５（ｍ，１Ｈ）；  ２．２８（ｓ，３Ｈ）；  １．８２（ｓ，３Ｈ）；  １．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
（実施例２２：［（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（｛２−メチル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸（１））
工程２２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］カルバマート。
【０２７０】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．６５ｇ、８１％）として得た。
【０２７１】
工程２２Ｂ：２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝−２−メチルプロパンアミド塩酸塩。
【０２７２】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．５４ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５ｍｉｎ、ＥＳ＋４１９（ギ酸法）。
【０２７３】
工程２２Ｃ：Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ピラジン−２−カルボキサミド。
【０２７４】
表題化合物を、実施例１９の工程Ｃに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．４７ｇ、５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０７ｍｉｎ、ＥＳ＋５２５（ギ酸法）。
【０２７５】
工程２２Ｄ：［（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（｛２−メチル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸（１）。
【０２７６】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．３５ｇ、９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，δ）：  ９．３９（ｓ，１Ｈ）；  ９．０１−８．９１（ｍ，１Ｈ）；  ８．８５−８．７９（ｍ，１Ｈ）；  ７．３８−７．１８（ｍ，４Ｈ）；  ３．０３−２．８９（ｍ，２Ｈ）；  ２．８４−２．７０（ｍ，１Ｈ）；  １．８２（ｓ，３Ｈ）；  １．７８（ｍ，３Ｈ）。
【０２７７】
（実施例２３：［（１Ｒ）−１−（｛２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）−２−（４−クロロフェニル）エチル］ボロン酸（７））
工程２３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］カルバマート。
【０２７８】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．６５ｇ、８１％）として得た。
【０２７９】
工程２３Ｂ：２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝−２−メチルプロパンアミド塩酸塩。
【０２８０】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．５４ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５ｍｉｎ、ＥＳ＋４１９（ギ酸法）。
【０２８１】
工程２３Ｃ：４−クロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ベンズアミド。
【０２８２】
表題化合物を、実施例１９の工程Ｃに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．１８ｇ、７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５８ｍｉｎ、ＥＳ＋５５７（ギ酸法）。
【０２８３】
工程２３Ｄ：［（１Ｒ）−１−（｛２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）−２−（４−クロロフェニル）エチル］ボロン酸（７）。
【０２８４】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．５０ｍｉｎ、ＥＳ＋４０５（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，δ）：  ７．９８（ｄ，Ｊ＝  ８．９Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．６４（ｄ，Ｊ＝  ８．９Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．３６−７．２０（ｍ，４Ｈ）；  ３．０２−２．８８（ｍ，２Ｈ）；  ２．８５−２．６９（ｍ，１Ｈ）；  １．７７（ｓ，３Ｈ）；  １．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０２８５】
（実施例２４：｛（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［（２−メチル−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］エチル｝ボロン酸（４））
工程２４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］カルバマート。
【０２８６】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．６５ｇ、８１％）として得た。
【０２８７】
工程２４Ｂ：２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝−２−メチルプロパンアミド塩酸塩。
【０２８８】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．５４ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５ｍｉｎ、ＥＳ＋４１９（ギ酸法）。
【０２８９】
工程２４Ｃ：Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。
【０２９０】
表題化合物を、実施例１９の工程Ｃに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．１２ｇ、８５％）を得た。
【０２９１】
工程２４Ｄ：｛（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［（２−メチル−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］エチル｝ボロン酸（４）。
【０２９２】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．８２ｍｉｎ、ＥＳ＋４３９（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。
【０２９３】
（実施例２５：［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−（｛２−メチル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸（２７））
工程２５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［１，１−ジメチル−２−（｛（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート。
【０２９４】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．４１ｇ、６７％）として得た。
【０２９５】
工程２５Ｂ：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝プロパンアミド塩酸塩。
【０２９６】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．３４ｇ、９９％）として得た。
【０２９７】
工程２５Ｃ：Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピラジン−２−カルボキサミド。
【０２９８】
表題化合物を、実施例１９の工程Ｃに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．２０ｇ、５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０６ｍｉｎ、ＥＳ＋５０５（ギ酸法）。
【０２９９】
工程２５Ｄ：［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−（｛２−メチル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸（２７）。
【０３００】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．１５ｇ、９０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．０３ｍｉｎ、ＥＳ＋３５３（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，δ）：  ９．３９（ｓ，１Ｈ）；  ８．９５（ｓ，１Ｈ）；  ８．８２（ｓ，１Ｈ）；  ７．２６−７．１３（ｍ，２Ｈ）；  ７．１２−６．９７（ｍ，２Ｈ）；  ３．０３−２．８５（ｍ，２Ｈ）；  ２．８０−２．６４（ｍ，１Ｈ）；  ２．３３（ｓ，３Ｈ）；  １．８２（ｓ，３Ｈ）；  １．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０３０１】
（実施例２６：［（１Ｒ）−１−（｛２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）−２−（４−メチルフェニル）エチル］ボロン酸（５））
工程２６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［１，１−ジメチル−２−（｛（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート。
【０３０２】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．４１ｇ、６７％）として得た。
【０３０３】
工程２６Ｂ：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝プロパンアミド塩酸塩。
【０３０４】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．３４ｇ、９９％）として得た。
【０３０５】
工程２６Ｃ：４−クロロ−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド。
【０３０６】
表題化合物を、実施例１９の工程Ｃに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．２５ｇ、９３％）を得た。
【０３０７】
工程２６Ｄ：［（１Ｒ）−１−（｛２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）−２−（４−メチルフェニル）エチル］ボロン酸（５）。
【０３０８】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．１８ｇ、９６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．５６ｍｉｎ、ＥＳ＋３８５（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，δ）：  ７．９８（ｄ，Ｊ＝  ８．７Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．６２（ｄ，Ｊ＝  ８．８Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．２２−６．９９（ｍ，４Ｈ）；  ３．０１−２．８６（ｍ，２Ｈ）；  ２．８１−２．６４（ｍ，１Ｈ）；  ２．２７（ｓ，３Ｈ）；  １．７７（ｓ，３Ｈ）；  １．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０３０９】
（実施例２７：｛（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（２−メチル−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］エチル｝ボロン酸（１６））
工程２７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［１，１−ジメチル−２−（｛（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート。
【０３１０】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．４１ｇ、６７％）として得た。
【０３１１】
工程２７Ｂ：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝プロパンアミド塩酸塩。
【０３１２】
表題化合物を、実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．３４ｇ、９９％）として得た。
【０３１３】
工程２７Ｃ：Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。
【０３１４】
表題化合物を、実施例１９の工程Ｃに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．１５ｇ、５２％）を得た。
【０３１５】
工程２７Ｄ：｛（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（２−メチル−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］エチル｝ボロン酸（１６）。
【０３１６】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．１４ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．３８ｍｉｎ、ＥＳ＋４１９（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，δ）：  ７．９３−７．８８（ｍ，１Ｈ）；  ７．８７−７．７３（ｍ，２Ｈ）；  ７．６９−７．６２（ｍ，１Ｈ）；  ７．３５−７．０９（ｍ，４Ｈ）；  ３．１２−２．９１（ｍ，２Ｈ）；  ２．８４−２．７１（ｍ，１Ｈ）；  ２．４１（ｓ，３Ｈ）；  １．７４（ｓ，３Ｈ）；  １．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０３１７】
（実施例２８：［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛２−メチル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸（２８））
工程２８Ｆ：メチル２−メチル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノアート。
【０３１８】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のピラジン−２−カルボン酸（０．２０２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、メチル２−アミノ−２−メチルプロパノアートトリフルオロ酢酸塩（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．３４３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２２℃で撹拌した。１２時間後、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、生成物をＤＣＭ中に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（０．３６ｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ、ＥＳ＋２２４（ギ酸法）。
【０３１９】
工程２８Ｇ：２−メチル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパン酸
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）（６ｍＬ）中にメチル２−メチル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノアート（０．３６、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（０．０８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、２２℃で撹拌した。１２時間後、この反応をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈して、層を分離させた。水層を、水（２８ｍＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、およそｐＨ２以下にした。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。これら３つの抽出物を合わせたものを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物（０．２８６ｇ、８８％）を得た。
【０３２０】
工程２８Ａ：Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピラジン−２−カルボキサミド。
【０３２１】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．６３８ｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２０ｍｉｎ、ＥＳ＋４５７（ＦＡ標準）。
【０３２２】
工程２８Ｄ：［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛２−メチル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸（２８）。
【０３２３】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．０６６ｇ、１３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．２９ｍｉｎ、ＥＳ＋３０５（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，δ）：  ９．２１（ｓ，１Ｈ）；  ８．８０（ｓ，１Ｈ）；  ８．７１（ｓ，１Ｈ）；  ２．７６−２．６５（ｍ，１Ｈ）；  １．６９（ｓ，７Ｈ）；  １．４４−１．２７（ｍ，２Ｈ）；  ０．９０（ｄ，Ｊ＝  ６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３２４】
（実施例２９：［（１Ｒ）−１−（｛２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸（２５））
工程２９Ｆ：メチル２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロパノアート。
【０３２５】
表題化合物を、実施例２８の工程Ｆに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．４５ｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７２ｍｉｎ、ＥＳ＋２５６（ギ酸法）。
【０３２６】
工程２９Ｇ：２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロパン酸。
【０３２７】
表題化合物を、実施例２８の工程Ｇに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．３９ｇ、８９％）を得た。
【０３２８】
工程２９Ａ：４−クロロ−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド。
【０３２９】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．７８ｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３５ｍｉｎ、ＥＳ＋４８９（ＦＡ標準）。
【０３３０】
工程２９Ｄ：［（１Ｒ）−１−（｛２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸（２５）。
【０３３１】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．０８５ｇ、１５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．８４ｍｉｎ、ＥＳ＋３３７（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，δ）：  ７．８２（ｄ，Ｊ＝  ８．５Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．４７（ｄ，Ｊ＝  ８．７Ｈｚ，２Ｈ）；  ２．７４−２．６４（ｍ，１Ｈ）；  １．６２（ｓ，７Ｈ）；  １．４３−１．２２（ｍ，２Ｈ）；  ０．９０（ｄ，Ｊ＝  ６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３３２】
（実施例３０：｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルブチル｝ボロン酸（１４））
工程３０Ｆ：エチル１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシラート。
【０３３３】
表題化合物を、実施例２８の工程Ｆに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．３６ｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ、ＥＳ＋２２４（ギ酸法）。
【０３３４】
工程３０Ｇ：１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸。
【０３３５】
表題化合物を、実施例２８の工程Ｇに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．２７９ｇ、９２％）を得た。
【０３３６】
工程３０Ａ：４−クロロ−Ｎ−｛１−［（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド。
【０３３７】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．５８３ｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３１ｍｉｎ、ＥＳ＋４８７（ＦＡ標準）。
【０３３８】
工程３０Ｄ：｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルブチル｝ボロン酸（１４）。
【０３３９】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．１３４ｇ、３２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．６８ｍｉｎ、ＥＳ＋３３５（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，δ）：  ７．８５（ｄ，Ｊ＝  ８．７Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．４８（ｄ，Ｊ＝  ８．５Ｈｚ，２Ｈ）；  ２．７２−２．６１（ｍ，１Ｈ）；  １．８１−１．５４（ｍ，３Ｈ）；  １．４７−１．１９（ｍ，４Ｈ）；  ０．８８（ｄ，Ｊ＝  ６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３４０】
（実施例３１：［（１Ｒ）−１−［（｛１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−（４−メチルフェニル）エチル］ボロン酸（３５））
工程３１Ｆ：エチル１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシラート。
【０３４１】
表題化合物を、実施例２８の工程Ｆに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．３６ｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ、ＥＳ＋２２４（ギ酸法）。
【０３４２】
工程３１Ｇ：１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸。
【０３４３】
表題化合物を、実施例２８の工程Ｇに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．２７９ｇ、９２％）を得た。
【０３４４】
工程３１Ａ：４−クロロ−Ｎ−｛１−［（｛（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド。
【０３４５】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．３４ｇ、９９％）を得た。
【０３４６】
工程３１Ｄ：［（１Ｒ）−１−［（｛１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−（４−メチルフェニル）エチル］ボロン酸（３５）。
【０３４７】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．１９ｇ、７５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．６５ｍｉｎ、ＥＳ＋３８３（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。
【０３４８】
（実施例３２：［（１Ｒ）−１−［（｛１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−（３−メチルフェニル）エチル］ボロン酸（２））
工程３２Ｆ：エチル１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシラート。
【０３４９】
表題化合物を、実施例２８の工程Ｆに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．３６ｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ、ＥＳ＋２２４（ギ酸法）。
【０３５０】
工程３２Ｇ：１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸。
【０３５１】
表題化合物を、実施例２８の工程Ｇに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．２７９ｇ、９２％）を得た。
【０３５２】
工程３２Ａ：４−クロロ−Ｎ−｛１−［（｛（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド。
【０３５３】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．３３ｇ、９９％）を得た。
【０３５４】
工程３２Ｄ：［（１Ｒ）−１−［（｛１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−（３−メチルフェニル）エチル］ボロン酸（２）。
【０３５５】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．２４ｇ、９７％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．６５ｍｉｎ、ＥＳ＋３８３（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。
【０３５６】
（実施例３３：［（１Ｒ）−１−［（｛１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−（２−フルオロフェニル）エチル］ボロン酸（１３））
工程３３Ｆ：エチル１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシラート。
【０３５７】
表題化合物を、実施例２８の工程Ｆに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．３６ｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ、ＥＳ＋２２４（ギ酸法）。
【０３５８】
工程３３Ｇ：１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸。
【０３５９】
表題化合物を、実施例２８の工程Ｇに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．２７９ｇ、９２％）を得た。
【０３６０】
工程３３Ａ：４−クロロ−Ｎ−｛１−［（｛（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド。
【０３６１】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．２５ｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１４ｍｉｎ、ＥＳ＋５３９（ギ酸法）。
【０３６２】
工程３３Ｄ：［（１Ｒ）−１−［（｛１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−（２−フルオロフェニル）エチル］ボロン酸（１３）。
【０３６３】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．１８ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．０２ｍｉｎ、ＥＳ＋３８７（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，δ）：  ７．８５（ｄ，Ｊ＝  ８．７Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．４９（ｄ，Ｊ＝  ８．８Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ）；  ７．１９−７．０８（ｍ，１Ｈ）；  ７．０３−６．９１（ｍ，２Ｈ）；  ２．９３−２．８１（ｍ，２Ｈ）；  ２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ）；  １．９０−１．７７（ｍ，１Ｈ）；  １．７７−１．６４（ｍ，１Ｈ）；  １．５０−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０３６４】
（実施例３４：｛（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−［（｛１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ボロン酸（１８））
工程３４Ｆ：エチル１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボキシラート。
【０３６５】
表題化合物を、実施例２８の工程Ｆに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．２６ｇ、６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ、ＥＳ＋２３６（ギ酸法）。
【０３６６】
工程３４Ｇ：１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸。
【０３６７】
表題化合物を、実施例３の工程Ｇに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．２４ｇ、９９％）を得た。
【０３６８】
工程３４Ａ：Ｎ−｛１−［（｛（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ピラジン−２−カルボキサミド。
【０３６９】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．４１ｇ、７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ、ＥＳ＋５０３（ギ酸法）。
【０３７０】
工程３４Ｄ：｛（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−［（｛１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ボロン酸（１８）。
【０３７１】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．３１ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．６２ｍｉｎ、ＥＳ＋３５１（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，δ）：  ９．３７（ｓ，１Ｈ）；  ８．９１（ｓ，１Ｈ）；  ８．８０（ｓ，１Ｈ）；  ７．２６−６．９６（ｍ，４Ｈ）；  ３．０２−２．８３（ｍ，２Ｈ）；  ２．７９−２．６３（ｍ，１Ｈ）；  ２．３３（ｓ，３Ｈ）；  ２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ）；  １．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ）；  １．６９−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０３７２】
（実施例３５：｛（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［（｛１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ボロン酸（２４））
工程３５Ｆ：エチル１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボキシラート。
【０３７３】
表題化合物を、実施例２８の工程Ｆに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．２６ｇ、６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ、ＥＳ＋２３６（ギ酸法）。
【０３７４】
工程３５Ｇ：１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸。
【０３７５】
表題化合物を、実施例３の工程Ｇに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．２４ｇ、９９％）を得た。
【０３７６】
工程３５Ａ：Ｎ−｛１−［（｛（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ピラジン−２−カルボキサミド。
【０３７７】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．１７ｇ、６７％）を得た。
【０３７８】
工程３５Ｄ：｛（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［（｛１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ボロン酸（２４）。
【０３７９】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．１５ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．９７ｍｉｎ、ＥＳ＋３７１（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，δ）：  ９．３８（ｓ，１Ｈ）；  ８．９２（ｓ，１Ｈ）；  ８．８１（ｓ，１Ｈ）；  ７．４３−７．２３（ｍ，４Ｈ）；  ３．０４−２．８６（ｍ，２Ｈ）；  ２．８４−２．６７（ｍ，１Ｈ）；  ２．０２−１．８１（ｍ，２Ｈ）；  １．６７−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０３８０】
（実施例３６：｛（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（｛１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ボロン酸（１９））
工程３６Ｆ：エチル１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボキシラート。
【０３８１】
表題化合物を、実施例２８の工程Ｆに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．２６ｇ、６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ、ＥＳ＋２３６（ギ酸法）。
【０３８２】
工程３６Ｇ：１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸。
【０３８３】
表題化合物を、実施例３の工程Ｇに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．２４ｇ、９９％）を得た。
【０３８４】
工程３６Ａ：Ｎ−｛１−［（｛（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ピラジン−２−カルボキサミド。
【０３８５】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．４１ｇ、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９４ｍｉｎ、ＥＳ＋５０３（ギ酸法）。
【０３８６】
工程３６Ｄ：｛（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（｛１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ボロン酸（１９）。
【０３８７】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．３３ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．６５ｍｉｎ、ＥＳ＋３５１（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，δ）：  ９．２０（ｓ，１Ｈ）；  ８．７９（ｓ，１Ｈ）；  ８．７０（ｓ，１Ｈ）；  ２．７６−２．６５（ｍ，１Ｈ）；  １．６８（ｓ，６Ｈ）；  １．４４−１．２５（ｍ，２Ｈ）；  １．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ）；  １．６８−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０３８８】
（実施例３７：（（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−｛［（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝エチル）ボロン酸（３６））
工程３７Ｆ：エチル１−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝シクロプロパンカルボキシラート。
【０３８９】
表題化合物を、実施例２８の工程Ｆに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物を得た。
【０３９０】
工程３７Ｇ：１−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝シクロプロパンカルボン酸。
【０３９１】
表題化合物を、実施例３の工程Ｇに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物を得た。
【０３９２】
工程３７Ａ：Ｎ−｛１−［（｛（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。
【０３９３】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．２２ｇ、８３％）を得た。
【０３９４】
工程３７Ｄ：（（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−｛［（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝エチル）ボロン酸（３６）。
【０３９５】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．１６ｇ、９８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．１２ｍｉｎ、ＥＳ＋４１７（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。
【０３９６】
（実施例３８：（（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−｛［（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝エチル）ボロン酸（２９））
工程３８Ｆ：エチル１−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝シクロプロパンカルボキシラート。
【０３９７】
表題化合物を、実施例２８の工程Ｆに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物を得た。
【０３９８】
工程３８Ｇ：１−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝シクロプロパンカルボン酸。
【０３９９】
表題化合物を、実施例３の工程Ｇに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物を得た。
【０４００】
工程３８Ａ：Ｎ−｛１−［（｛（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。
【０４０１】
表題化合物を、実施例１の工程Ａに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、表題化合物（０．１２％、４６％）を得た。
【０４０２】
工程３８Ｄ：（（１Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１−｛［（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝エチル）ボロン酸（２９）。
【０４０３】
表題化合物を、実施例１の工程Ｄに記載された方法に従って、適切な試薬を用いて調製し、生成物を白色の固形物（０．１０ｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．１７ｍｉｎ、ＥＳ＋４１７（Ｍ−Ｈ２Ｏ）（ギ酸純度法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，δ）：  ７．９４−７．８６（ｍ，１Ｈ）；  ７．８６−７．７５（ｍ，２Ｈ）；  ７．７１−７．６２（ｍ，１Ｈ）；  ７．３４−７．２５（ｍ，１Ｈ）；  ７．２５−７．１１（ｍ，３Ｈ）；  ３．１２−２．９１（ｍ，２Ｈ）；  ２．８０−２．６８（ｍ，１Ｈ）；  ２．３９（ｓ，３Ｈ）；  ２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ）；  １．８５−１．７２（ｍ，１Ｈ）；  １．５７−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０４０４】
（実施例３９：２０Ｓプロテアソームアッセイ）
ラット２０Ｓ（ＰＡ２８活性化）β１ｉプロテアソームアッセイ。
【０４０５】
３８４ウェルのブラックマイクロタイタープレート中のＤＭＳＯに溶解された１μＬの試験化合物に、２５μＬのアッセイ緩衝液（ヒトＰＡ２８アクチベーター（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ社製、最終１２ｎＭ）およびＡｃ−ＰＡＬ−ＡＭＣ（β１ｉ選択的基質）（最終４０μＭ）を含む）が３７℃で添加される。続いて、２５μＬのアッセイ緩衝液（ラット脾臓２０Ｓ免疫プロテアソーム（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ社製、最終０．２５ｎＭ）を含む）が３７℃で添加される。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．０１％ＢＳＡからなり、ｐＨは７．４である。この反応が、ＢＭＧ  Ｇａｌａｘｙ社製プレートリーダ（３７℃、励起３８０ｎｍ、発光４６０ｎｍ、ゲイン２０）で観察される。阻害率が、０％阻害（ＤＭＳＯ）のコントロールおよび１００％阻害（１０μＭボルテゾミブ）のコントロールに対して、計算される。
【０４０６】
ラット２０Ｓ（ＰＡ２８活性化）β５ｉプロテアソームアッセイ。
【０４０７】
３８４ウェルのブラックマイクロタイタープレート中のＤＭＳＯに溶解された１μＬの試験化合物に、２５μＬのアッセイ緩衝液（ヒトＰＡ２８アクチベーター（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ社製、最終１２ｎＭ）およびＡｃ−ＡＮＷ−ＡＭＣ  β５ｉ選択的基質（最終３０μＭ）を含む）が３７℃で添加される。続いて、２５μＬのアッセイ緩衝液（ラット脾臓２０Ｓ免疫プロテアソーム（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ社製、最終０．２５ｎＭ）を含む）が３７℃で添加される。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．０１％ＢＳＡからなり、ｐＨは７．４である。この反応が、ＢＭＧ  Ｇａｌａｘｙ社製プレートリーダ（３７℃、励起３８０ｎｍ、発光４６０ｎｍ、ゲイン２０）で観察される。阻害率が、０％阻害（ＤＭＳＯ）のコントロールおよび１００％阻害（１０μＭボルテゾミブ）のコントロールに対して、計算される。
【０４０８】
ヒト２０Ｓ（ＰＡ２８活性化）β１プロテアソームアッセイ。
【０４０９】
３８４ウェルのブラックマイクロタイタープレート中のＤＭＳＯに溶解された１μＬの試験化合物に、２５μＬのアッセイ緩衝液（ヒトＰＡ２８アクチベーター（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ社製、最終１２ｎＭ）およびＡｃ−ＬＬＥ−ＡＭＣ（β１選択的基質）（最終１５μＭ）を含む）が３７℃で添加される。続いて、２５μＬのアッセイ緩衝液（ヒト２０Ｓプロテアソーム（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ社製、最終０．２５ｎＭ）を含む）が３７℃で添加される。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．０１％ＢＳＡからなり、ｐＨは７．４である。この反応が、ＢＭＧ  Ｇａｌａｘｙ社製プレートリーダ（３７℃、励起３８０ｎｍ、発光４６０ｎｍ、ゲイン２０）で観察される。阻害率が、０％阻害（ＤＭＳＯ）のコントロールおよび１００％阻害（１０μＭボルテゾミブ）のコントロールに対して、計算される。
【０４１０】
ヒト２０Ｓ（ＰＡ２８活性化）β５プロテアソームアッセイ。
【０４１１】
３８４ウェルのブラックマイクロタイタープレート中のＤＭＳＯに溶解された１μＬの試験化合物に、２５μＬのアッセイ緩衝液（ヒトＰＡ２８アクチベーター（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ社製、最終１２ｎＭ）およびＡｃ−ＷＬＡ−ＡＭＣ（β５選択的基質）（最終１５μＭ）を含む）が３７℃で添加される。続いて、２５μＬのアッセイ緩衝液（ヒト２０Ｓプロテアソーム（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ社製、最終０．２５ｎＭ）を含む）が３７℃で添加される。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．０１％ＢＳＡからなり、ｐＨは７．４である。この反応が、ＢＭＧ  Ｇａｌａｘｙ社製プレートリーダ（３７℃、励起３８０ｎｍ、発光４６０ｎｍ、ゲイン２０）で観察される。阻害率が、０％阻害（ＤＭＳＯ）および１００％阻害（１０μＭボルテゾミブ）コントロールに対して、計算される。
【０４１２】
化合物１〜８、１０〜１５、１７〜２５および２７〜３８は、５０μＭ以下のＩＣ５０値を、上述のβ１ｉまたはβ５ｉアッセイのうちの一方または両方において、示した。化合物２、３、６〜８、１０〜１４、１８、１９、２１〜２３、２５および２７〜３７は、１０μＭ以下のＩＣ５０値を、上述のβ１ｉまたはβ５ｉアッセイのうちの一方または両方において、示した。化合物３、１０〜１４、１８、２１、２２、２５、２８、３０および３２は、１μＭ以下のＩＣ５０値を、上述のβ１ｉまたはβ５ｉアッセイのうちの一方または両方において、示した。表１中のほとんどの化合物において、β１ｉ活性またはβ５ｉ活性を阻害するのに必要な化合物の濃度は、β１活性またはβ５活性を阻害するのに必要な化合物の濃度より低い。
【０４１３】
（実施例４０：抗増殖アッセイ）
１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）が追加されている適切な細胞培地（ＨＣＴ−１１６に対してはＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）１００μＬ中のＨＣＴ−１１６（１０００）または他の腫瘍細胞が、９６ウェルの細胞培養プレートのウェルに播種され、そして、３７℃にて一晩インキューべートされる。試験化合物がウェルに添加され、そして、プレートが９６時間３７℃にてインキュベートされる。ＭＴＴ試薬またはＷＳＴ試薬（１０μＬ、Ｒｏｃｈｅ社製）が各ウェルに添加され、そして、上記製造業者によって記載されたように、４時間、３７℃にてインキュベートされる。ＭＴＴでは、代謝された染料が製造業者の説明書（Ｒｏｃｈｅ）に従って一晩可溶化される。各ウェルの光学密度が、ＭＴＴでは５９５ｎｍ（主）および６９０ｎｍ（基準）にて、ＷＳＴでは４５０ｎｍにて、分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を用いて読み取られる。ＭＴＴでは、基準光学密度値が、主波長の値から差し引かれる。阻害率が、１００％に設定されたＤＭＳＯコントロールの値を用いて計算される。
【０４１４】
（実施例４１：インビボ腫瘍有効性モデル）
ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）１００μＬ中に解離直後のＨＣＴ−１１６（２〜５×１０６）または他の腫瘍細胞が、雌ＣＤ−１ヌードマウス（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社製）の右背側腹部の皮下腔内に、１ｍｌ  ２６  ３／８−ゲージ針（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製Ｒｅｆ＃３０９６２５）を用いて無菌注射される。代替的に、いくつかの異種移植モデルは、腫瘍断片の連続継代を必要とする。これらの場合、腫瘍細胞（およそ１ｍｍ３）の小断片が、麻酔下（３〜５％イソフルラン／酸素混合物）のＣ．Ｂ−１７／ＳＣＩＤマウス（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社製）の右背側腹部に、１３−ゲージトロカール（Ｐｏｐｐｅｒ  ＆  Ｓｏｎｓ社製７９２７）を介して皮下移植される。移植後、第７日目から、腫瘍が、週２回、副尺付きカリパスを用いて測定される。腫瘍体積が、標準的な手順を用いて計算される（０．５×（長さ×幅２））。腫瘍が、およそ２００ｍｍ３の体積に達したら、マウスが無作為に処置グループに分けられ、そして、薬剤による処置を受け始める。投薬およびスケジュールが、各実験に対して、薬物動態学／薬力学的な研究および最大耐量の研究から得られた以前の結果に基づいて、決定される。コントロール群は、いかなる薬剤をも含まないビヒクルが投与される。代表的に、試験化合物（１００〜２００μＬ）が、静脈内経路（２７−ゲージ針）、経口経路（２０−ゲージガバージュ針（ｇａｖａｇｅ  ｎｅｅｄｌｅ））または皮下経路（２７−ゲージ針）を介して、様々な用量およびスケジュールで投与される。腫瘍サイズおよび体重が週２回測定され、そして、コントロールの腫瘍がおよそ２０００ｍｍ３に達したとき本研究が終了される。
【０４１５】
前述の本発明は、明確性と理解の目的のために多少詳細に記載されているが、これらの特定の実施形態は例示的であって制限的なものでないとみなされるべきである。本開示を読むことで、当業者には、具体的な実施形態ではなく添付の特許請求の範囲により規定される本発明の真の範囲から逸脱することなく形態および詳細において種々の変更がなされ得ることが理解されるであろう。
【０４１６】
本明細書で言及した特許および科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。特に規定のない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で挙げられた発行特許、出願および参考文献は、それぞれが参考として援用されるように具体的に個別に示されるかのごとく同程度に、参考として本明細書中に援用される。矛盾する場合は、定義を含む本開示が支配するであろう。