(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩
【化１】
0005647125.tif 000559
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−Ｒ５、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｒ５又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｒ５であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４０は、水素であり、
各Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルから独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素であり、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３又はＣＯ２Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ３４は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１又は２である］。
【請求項２】
式（Ｉａ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物
【化２】
0005647125.tif 000560
［式中、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）であり、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ３ｌ）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−Ｒ５、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｒ５、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｒ５又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｒ５であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ６から独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４０は、水素であり、
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素であり、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキルであり、
各Ｒ６及びＲ３４は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ３３は、ハロゲン、−ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
ｎは、０、１又は２であり、但し、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８がすべて水素の場合は除く］。
【請求項３】
式（Ｉｂ）の構造を有する、請求項２に記載の化合物
【化３】
0005647125.tif 000561
［式中、
Ｙは、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒｌ４）（Ｒ１５）−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−Ｒ１８又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−Ｒ１８であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、水素であり、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキルであり、
各Ｒ６及びＲ３４は、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、−ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
ｎは、０、１又は２であり、但し、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８がすべて水素の場合は除く］。
【請求項４】
ｎが０であり、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれが水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、又はＲ９及びＲ１０が一緒になって、オキソを形成しており、
各Ｒ６が、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルであり、
Ｒ１８が水素又はヒドロキシである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１１が水素であり、Ｒ１２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
各Ｒ６が水素又はアルキルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが０であり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルを形成しており、
Ｒ１８が水素又はヒドロキシである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０が一緒になって、オキソを形成しており、
各Ｒ６が、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立にアルキルであり、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉｃ）の構造を有する、請求項２に記載の化合物
【化４】
0005647125.tif 000562
［式中、
Ｙは、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−Ｒ１８又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−Ｒ１８であり、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素であり、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１３は、アルキルであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、−ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３４は水素又はアルキルであり、
ｎは、０、１又は２であり、但し、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８がすべて水素の場合は除く］。
【請求項１３】
ｎが０であり、各Ｒ１１及びＲ１２が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５が水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルであり、
Ｒ１８が水素又はヒドロキシである、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３１及びＲ３２が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉｅ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物
【化５】
0005647125.tif 000563
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、又はＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、水素であり、又はＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、又はＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキルであり、
各Ｒ６及びＲ３４は、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、−ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
Ｒ４０は、水素であり、
ｎは、０、１又は２であり、但し、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８がすべて水素の場合は除く］。
【請求項１９】
式（Ｉｆ）の構造を有する、請求項２に記載の化合物
【化６】
0005647125.tif 000564
［式中、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、又はＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
各Ｒ６及びＲ３４は、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、−ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
ｎは、０、１又は２であり、但し、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８がすべて水素の場合は除く］。
【請求項２０】
【化７−１】
0005647125.tif 000565
【化７−２】
0005647125.tif 000566
【化７−３】
0005647125.tif 000567
【化７−４】
0005647125.tif 000568
【化７−５】
0005647125.tif 000569
【化７−６】
0005647125.tif 000570
【化７−７】
0005647125.tif 000571
【化７−８】
0005647125.tif 000572
【化７−９】
0005647125.tif 000573
からなる群から選択される化合物。
【請求項２１】
薬学的に許容される担体及び請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
対象における眼の疾患又は障害を治療するための請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
眼の疾患又は障害が、網膜の疾患又は障害である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
網膜の疾患又は障害が、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
細胞中の少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害するための請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
細胞が網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
対象における少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害するための請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
対象がヒトである、請求項２２又は請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
リポフスチン色素の蓄積が対象の眼において阻害される、請求項２２又は請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
網膜細胞の変性が阻害される、請求項２２〜２４及び２７〜２９までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
網膜細胞が網膜神経細胞である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
網膜神経細胞が、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、神経節細胞又は双極細胞である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
網膜細胞が網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
対象におけるレチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節するための請求項１又は２０に記載の化合物。
【請求項３６】
対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するための請求項１又は２０に記載の化合物。
【請求項３９】
網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害するための請求項１又は２０に記載の化合物。
【請求項４０】
網膜における網膜細胞の変性を阻害するための請求項１又は２０に記載の化合物。
【請求項４１】
網膜細胞が網膜神経細胞である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
網膜神経細胞が光受容体細胞である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させるための請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
【化８】
0005647125.tif 000574
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００８年９月５日に出願された米国仮特許出願第６１／０９４，８４１号及び２００８年１０月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／１９７，０６５号の利益を主張する。これらの出願は、その全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
神経変性疾患、例えば緑内障、黄斑変性及びアルツハイマー病は世界中で何百万人もの患者に影響を及ぼしている。これらの疾患に関連する生活の質の損失は考慮すべきであるため、本分野における薬物の研究開発は非常に重要である。
【０００３】
黄斑変性は米国では１０００万〜１５００万人の患者に影響を及ぼし、世界中で老齢人口の失明の主な原因である。加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は中心視に影響を及ぼし、黄斑と呼ばれる網膜の中心部の光受容体細胞の消失を引き起こす。黄斑変性は２種類：ドライタイプ及びウエットタイプに分類され得る。ドライタイプはウエットタイプよりも一般的であり、加齢黄斑変性患者の約９０％がドライタイプと診断される。疾患のウエットタイプ及びドライタイプＡＭＤの末期表現型である地図状萎縮は、より深刻な失明を引き起こす。ウエットタイプＡＭＤを発症する患者は全て、先に長期間にわたってドライタイプＡＭＤを発症していた。加齢黄斑変性の正確な原因は、なお不明である。ＡＭＤのドライタイプは、黄斑網膜色素上皮への色素沈着を伴う黄斑組織の加齢及び薄層化から生じ得る。ウエットタイプＡＭＤにおいて、新たな血管が網膜の下で成長し、瘢痕組織を形成し、出血し、体液を漏出する。覆っている網膜は激しく損傷することがあり、中心視に「盲」範囲を形成する。
【０００４】
ドライタイプの黄斑変性を有する患者の圧倒的多数にとって、利用可能な治療法がない。ドライタイプは黄斑変性のウエットタイプの発症に先行するので、ドライタイプの疾患進行を予防又は遅延する治療介入はドライタイプＡＭＤを有する患者に恩恵をもたらすことができ、ウエットタイプの発症を低減し得る。
【０００５】
患者によって認められた視覚の衰え、又は日常的な眼科検診中に眼科医によって検出された特性が、加齢黄斑変性の最初の指標であり得る。黄斑の網膜色素上皮下での「ドルーゼン」、即ち膜様残屑の形成は、ＡＭＤが発症する最初の身体的徴候であることが多い。遅発性症状は直線の歪みの認知を含み、進行した症例では、視覚中心に暗くぼやけた範囲又は視覚喪失を有する範囲が現れ、及び／又は色覚が変化することがある。
【０００６】
より若い患者では、異なる形の遺伝的に関係のある黄斑変性も発生し得る。他の黄斑変性では、疾患における因子は遺伝、栄養、外傷、感染又は他の生態学的因子である。
【０００７】
緑内障は、通常、無症候性でゆっくりと進行する視野消失を引き起こす疾患の群を説明するのに使用される幅広い用語である。症状がないことは、疾患末期までの緑内障の診断遅延につながり得る。緑内障の患者数は米国で２２０万人と推定され、失明の約１２０，０００症例が該状態に起因する。緑内障は日本で特に蔓延しており、４００万症例が報告されている。世界の多くの地域では、米国や日本よりも治療が受けにくいため、緑内障は世界中で失明の主な要因として位置づけられている。緑内障に罹患した対象が失明しなくても、その視力は著しく損なわれることが多い。
【０００８】
緑内障における周辺視の進行性消失は、網膜の神経節細胞の死によって引き起こされる。神経節細胞は眼を脳に連結する特定の種類の投射ニューロンである。緑内障は通常、眼圧の上昇を伴う。現在の治療は、眼圧を低下させる薬物の使用を含むが、眼圧を低下させる現代の方法は、疾患進行を完全に停止させるには不十分であることが多い。神経節細胞は、圧力に影響されやすいと考えられており、眼圧を低下させる前に永久変性を被ることがある。眼圧の上昇が認められずに神経節細胞が変性する、正常眼圧緑内障の症例数の増加が見られている。現在の緑内障薬は眼圧のみを治療し、神経節細胞の変性を予防する、又は逆行させるには無効である。
【０００９】
最近の報告は、緑内障が、網膜ニューロンに特異的に影響を及ぼすことを除いて、脳におけるアルツハイマー病及びパーキンソン病に類似した神経変性疾患であることを示唆している。眼の網膜ニューロンは、脳の間脳ニューロンから生じる。網膜ニューロンは脳の一部ではないと誤って考えられることが多いが、網膜細胞は中枢神経系の主要な構成要素であり、光感知細胞からのシグナルを解釈する。
【００１０】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者間で最も一般的な認知症の形である。認知症は、ヒトが日常生活を営む能力に深刻な影響を及ぼす脳障害である。アルツハイマーは、米国だけで４００万人に影響を及ぼす疾患である。それは記憶及び他の精神機能に不可欠である脳の範囲における神経細胞の消失を特徴とする。現在入手可能な薬物はＡＤ症状を有限の期間にわたって予防し得るが、疾患を治療する、又は精神機能の進行性低下を完全に停止させる薬物は存在しない。近年の研究は、ニューロン又は神経細胞を補助するグリア細胞がＡＤ罹患者において欠陥を有し得ることを示唆しているが、ＡＤの原因は不明のままである。ＡＤを有する個体は、緑内障及び加齢黄斑変性の発症率がより高いように思われ、眼及び脳のこれらの神経変性疾患には同様の病原があり得ることを示している。（Ｇｉａｓｓｏｎら、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．３２：１２６４〜７５（２００２）；Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：１１８３０〜３５（２００２）；Ｄｅｎｔｃｈｅｖら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．９：１８４〜９０（２００３）を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これらの疾患の病状の根底には神経細胞の死がある。残念ながら、網膜神経細胞の生存、特に光受容体細胞の生存を向上させる組成物及び方法はごくわずかしか発見されていない。したがって、それらの病原の主要な、又は関連した要素として神経細胞の死を有する多くの網膜疾患及び障害の治療及び予防に使用され得る組成物を同定及び開発することが求められている。
【００１２】
脊椎動物の光受容体細胞において、光子の発光は１１−シス−レチニリデン発色団のオールトランス−レチニリデンへの異性化及び視覚オプシン受容体からのアンカップリングを引き起こす。この光異性化は、オプシンの配座変化を誘発し、これが次に光伝達と呼ばれる生化学反応の連鎖を開始させる（Ｆｉｌｉｐｅｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６５：８５１〜７９（２００３））。視覚色素の再生は、色素団がレチノイド（視覚）サイクルと集合的に呼ばれるプロセスにおいて１１−シス配置に再度変換されることを必要とする（例えば、ＭｃＢｅｅら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２０：４６９〜５２（２００１）を参照されたい）。まず、色素団がオプシンから放出され、レチノールデヒドロゲナーゼによって光受容体において還元される。生成物のオールトランス−レチノールは、付近の網膜色素上皮（ＲＰＥ）に、レチノソームとして既知の細胞下構造の不溶性脂肪酸エステルの形で捕捉される（Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜８７（２００４））。
【００１３】
フリッパーゼとして作用するＡＢＣＲトランスポータの突然変異に関連する疾患であるシュタルガルト病（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１５：２３６〜４６（１９９７））において、オールトランス−レチナールの蓄積は、リポフスチン色素Ａ２Ｅの形成を担うことがあり、Ａ２Ｅは網膜色素上皮細胞に対して毒性であり、進行性網膜変性を引き起こし、その結果、視力消失を引き起こす（Ｍａｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：７１５４〜５９（２０００）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９））。患者をレチノールデヒドロゲナーゼの阻害剤、１３−シス−ＲＡ（イソトレチノイン、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）によって治療することは、Ａ２Ｅの形成を予防又は低速化させることがあり、正常な視力を維持するための防御特性を有し得る治療として考えられてきた（Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：４７４２〜４７（２００３））。１３−シス−ＲＡは１１−シス−ＲＤＨの阻害により１１−シス−レチナールの合成を低速化させるのに使用されてきた（Ｌａｗら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６１：８２５〜９（１９８９））が、その使用は重大な夜盲症と関連付けられ得る。一方、１３−シス−ＲＡが眼における異性化プロセスに不可欠なタンパク質であるＲＰＥ６５を結合することによって発色団再生を予防するよう作用することが提唱されている（Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１：１００３０〜３５（２００４））。Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉらは、１３−シス−ＲＡがＡ２Ｅの形成を遮断することを報告し、この治療がリポフスチン蓄積を阻害し、それによって網膜色素関連リポフスチン蓄積に関連するシュタルガルト病における視力喪失の開始又は加齢黄斑変性のどちらかを遅延させ得ることを示唆した。しかし、レチノイドサイクルの遮断及びリガンド非結合オプシンの生成は、より重篤な結果及び患者の予後の悪化を生じ得る（例えば、Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２（２００２）；Ｗｏｏｄｒｕｆｆら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３５：１５８〜１６４（２００３）を参照されたい）。発色団の生成の失敗は、進行性網膜変性につながることがあり、レーバー先天黒内障（ＬＣＡ）と同様の表現型を生成することがある。この疾患は、誕生直後に小児に影響を及ぼす非常にまれな遺伝疾患である。
【００１４】
上記のものを含む眼の機能不全につながる眼の疾患又は障害を治療する有効な治療が当技術分野で求められている。特に、進行性網膜変性、ＬＣＡ様状態、夜盲症、又は全身性ビタミンＡ欠乏症などの所望されていないさらなる副作用を引き起こさずにシュタルガルト病及び加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する組成物及び方法が緊急に求められている。網膜に悪影響を及ぼすその他の眼の疾患及び障害の有効な治療も当技術分野で求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグ
【化１】
0005647125.tif 000002
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから選択され、或いはＲ４０及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、Ｒ５及びＲ１４又はＲ１５のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ２４及びＲ２５は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物
【化２】
0005647125.tif 000003
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ３ｌ）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６及びＲ３４は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ３３は、ハロゲン、−ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００１７】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物
【化３】
0005647125.tif 000004
［式中、
Ｙは、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒｌ４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６及びＲ３４は、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、−ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００１８】
さらなる実施形態では、ｎが０であり、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが水素である化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれが水素である化合物を提供する。
【００１９】
さらなる実施形態では、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、又はＲ９及びＲ１０が一緒になって、オキソを形成しており、
各Ｒ６が、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される
化合物が提供される。
【００２０】
さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルであり、Ｒ１８が水素又はヒドロキシである化合物が提供される。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキルである化合物が提供される。
【００２２】
さらなる実施形態では、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
各Ｒ６が水素又はアルキルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである
化合物が提供される。
【００２３】
さらなる実施形態では、ｎが０であり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルを形成しており、
Ｒ１８が水素又はヒドロキシである
化合物が提供される。
【００２４】
さらなる実施形態では、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０が一緒になって、オキソを形成しており、
各Ｒ６が、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立にアルキルであり、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである
化合物が提供される。
【００２５】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の構造を有する化合物
【化４】
0005647125.tif 000005
［式中、
Ｙは、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、−ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３４は水素又はアルキルであり、
ｎは、０、１、２、３又は４である］が提供される。
【００２６】
別の実施形態では、ｎが０であり、各Ｒ１１及びＲ１２が水素である化合物が提供される。
【００２７】
別の実施形態では、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５が水素である化合物が提供される。
【００２８】
別の実施形態では、
Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである
化合物が提供される。
【００２９】
別の実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルを形成しており、Ｒ１８が水素又はヒドロキシである化合物が提供される。
【００３０】
別の実施形態では、Ｒ３１及びＲ３２が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物が提供される。
【００３１】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の構造を有する化合物
【化５】
0005647125.tif 000006
［式中、
Ｙは、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、−ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
ｎは、０、１、２、３又は４である］が提供される。
【００３２】
別の実施形態では、ｎが０であり、各Ｒ１１及びＲ１２が水素である化合物が提供される。さらなる実施形態では、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５が、水素である化合物が提供される。
【００３３】
別の実施形態では、
Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである
化合物が提供される。
【００３４】
さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルを形成しており、
Ｒ１８が水素又はヒドロキシである
化合物が提供される。
【００３５】
さらなる実施形態では、Ｒ３１及びＲ３２が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１８が水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物が提供される。
【００３６】
さらなる実施形態では、式（Ｉｅ）の構造を有する化合物
【化６】
0005647125.tif 000007
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、又はＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、又はＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、又はＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、又はＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６及びＲ３４は、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、Ｒ４０及びＲ１６又はＲ１７のいずれか一方は、複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、−ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
Ｒ４０は、水素又はアルキルから選択され、或いは場合により、Ｒ４０及びＲ１６又はＲ１７のいずれか一方は、複素環を形成しており、
ｎは、０、１、２、３又は４である］が提供される。
【００３７】
さらなる実施形態では、式（Ｉｆ）の構造を有する化合物
【化７】
0005647125.tif 000008
［式中、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、又はＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ６及びＲ３４は、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、−ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
ｎは、０、１又は２である］が提供される。
【００３８】
特定の実施形態では、
【化８−１】
0005647125.tif 000009
【化８−２】
0005647125.tif 000010
【化８−３】
0005647125.tif 000011
【化８−４】
0005647125.tif 000012
【化８−５】
0005647125.tif 000013
【化８−６】
0005647125.tif 000014
【化８−７】
0005647125.tif 000015
から選択される化合物が提供される。
【００３９】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物
【化９】
0005647125.tif 000016
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから選択され、或いはＲ４０及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、Ｒ５及びＲ１４又はＲ１５のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ２４及びＲ２５は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］が提供される。
【００４０】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法
【化１０】
0005647125.tif 000017
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから選択され、或いはＲ４０及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、Ｒ５及びＲ１４又はＲ１５のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ２４及びＲ２５は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］が提供される。
【００４１】
さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が網膜の疾患又は障害である方法が提供される。追加の実施形態では、網膜の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法が提供される。追加の実施形態では、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法が提供される。追加の実施形態では、眼の疾患又は障害が、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷から選択される方法が提供される。
【００４２】
追加の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物に細胞を接触させ、それにより少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害することを含む、細胞中の少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、細胞が網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である方法が提供される。
【００４３】
さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害する方法
【化１１】
0005647125.tif 000018
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから選択され、或いはＲ４０及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、Ｒ５及びＲ１４又はＲ１５のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ２４及びＲ２５は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］が提供される。
【００４４】
さらなる実施形態では、対象がヒトである方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチン色素の蓄積が対象の眼において阻害される方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞の変性が阻害される方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜神経細胞が、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、神経節細胞又は双極細胞である方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である方法が提供される。
【００４５】
追加の実施形態では、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物が提供される。追加の実施形態では、化合物は非レチノイド化合物である。さらなる実施形態では、約０．１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物が提供される。さらなる実施形態では、約０．０１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物が提供される。
【００４６】
追加の実施形態では、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物が提供される。さらなる実施形態では、ＥＤ５０値が、単回用量の化合物を前記対象に約２時間以上投与した後に測定される非レチノイド化合物が提供される。
【００４７】
さらなる実施形態では、非レチノイド化合物の構造が式（Ｉ）又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体又は薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド又はプロドラッグに相当する非レチノイド化合物
【化１２】
0005647125.tif 000019
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから選択され、或いはＲ４０及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、Ｒ５及びＲ１４又はＲ１５のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ２４及びＲ２５は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］が提供される。
【００４８】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物が提供される。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００４９】
追加の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法が提供される。別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【００５０】
追加の実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法が提供される。別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【００５１】
追加の実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法が提供される。別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【００５２】
追加の実施形態では、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素の減少につながる方法を提供する。
【００５３】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素の減少につながる方法を提供する。
【００５４】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法が提供される。
【００５５】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法が提供される。
【００５６】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法が提供される。
【００５７】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法が提供される。
【００５８】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法が提供される。
【００５９】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法が提供される。
【００６０】
さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の虚血を低減する方法
【化１３】
0005647125.tif 000020
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから選択され、或いはＲ４０及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、Ｒ５及びＲ１４又はＲ１５のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ２４及びＲ２５は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］が提供される。
【００６１】
別の実施形態では、対象の眼の虚血を低減する方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する方法が提供される。
【００６２】
別の実施形態では、対象の眼の虚血を低減する方法であって、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する方法が提供される。
【００６３】
別の実施形態では、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する方法が提供される。
【００６４】
別の実施形態では、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法であって、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する方法が提供される。
【００６５】
別の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらに別の実施形態では、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法が提供される。
【００６６】
別の実施形態では、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法であって、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物と網膜を接触させることを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらに別の実施形態では、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法が提供される。
【００６７】
別の実施形態では、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法であって、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物と網膜を接触させることを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらに別の実施形態では、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法が提供される。
【００６８】
さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法
【化１４】
0005647125.tif 000021
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから選択され、或いはＲ４０及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、Ｒ５及びＲ１４又はＲ１５のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ２４及びＲ２５は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］が提供される。さらなる実施形態ではリポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【００６９】
別の実施形態では、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【００７０】
別の実施形態では、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法であって、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【００７１】
参照による援用
本明細書に挙げた刊行物、特許、特許出願は全て、各個々の刊行物、特許、特許出願が参照により援用されていると特に及び個々に示されるのと同程度に、本明細書に参照により援用する。
【００７２】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に特に挙げる。本発明の特徴及び利点は、本発明の原理を利用する例示的な実施形態を挙げる以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することにより、より良く理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】実施例５の化合物による（ヒトｉｎ  ｖｉｔｒｏイソメラーゼアッセイでアッセイした）１１−シス−レチノール生成の用量依存性阻害を示す。
【図２】実施例１１の化合物による（ヒトｉｎ  ｖｉｔｒｏイソメラーゼアッセイでアッセイした）１１−シス−レチノール生成の用量依存性阻害を示す。
【図３】実施例１４の化合物による（ヒトｉｎ  ｖｉｔｒｏイソメラーゼアッセイでアッセイした）１１−シス−レチノール生成の用量依存性阻害を示す。
【図４】実施例１７の化合物による（ヒトｉｎ  ｖｉｔｒｏイソメラーゼアッセイでアッセイした）１１−シス−レチノール生成の用量依存性阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
レチノイドサイクルの異性化ステップを阻害する硫黄結合化合物を本明細書で記載する。これらの化合物及びこれらの化合物を含む組成物は、網膜細胞の変性を阻害する、又は網膜細胞の生存を強化するのに有用である。したがって、本明細書で記載した化合物は、加齢黄斑変性及びシュタルガルト病などの網膜の疾患又は障害を含む、眼の疾患及び障害を治療するのに有用である。
【００７５】
硫黄結合化合物
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグ
【化１５】
0005647125.tif 000022
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから選択され、或いはＲ４０及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、Ｒ５及びＲ１４又はＲ１５のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ２４及びＲ２５は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００７６】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物
【化１６】
0005647125.tif 000023
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ３ｌ）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６及びＲ３４は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ３３は、ハロゲン、−ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００７７】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物
【化１７】
0005647125.tif 000024
［式中、
Ｙは、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒｌ４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６及びＲ３４は、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、−ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００７８】
さらなる実施形態では、ｎが０であり、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが水素である化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれが水素である化合物を提供する。
【００７９】
さらなる実施形態では、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、又はＲ９及びＲ１０が一緒になって、オキソを形成しており、
各Ｒ６が、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される
化合物が提供される。
【００８０】
さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルを形成しており、Ｒ１８が水素又はヒドロキシである化合物が提供される。
【００８１】
別の実施形態では、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキルである化合物が提供される。
【００８２】
さらなる実施形態では、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
各Ｒ６が水素又はアルキルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである
化合物が提供される。
【００８３】
さらなる実施形態では、ｎが０であり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルを形成しており、
Ｒ１８が水素又はヒドロキシである
化合物が提供される。
【００８４】
さらなる実施形態では、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０が一緒になって、オキソを形成しており、
各Ｒ６が、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれ独立にアルキルであり、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである
化合物が提供される。
【００８５】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の構造を有する化合物
【化１８】
0005647125.tif 000025
［式中、
Ｙは、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、−ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３４は水素又はアルキルであり、
ｎは、０、１、２、３又は４である］が提供される。
【００８６】
別の実施形態では、ｎが０であり、各Ｒ１１及びＲ１２が水素である化合物が提供される。
【００８７】
別の実施形態では、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５が水素である化合物が提供される。
【００８８】
別の実施形態では、
Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである
化合物が提供される。
【００８９】
別の実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルであり、Ｒ１８が水素又はヒドロキシである化合物が提供される。
【００９０】
別の実施形態では、Ｒ３１及びＲ３２が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物が提供される。
【００９１】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の構造を有する化合物
【化１９】
0005647125.tif 000026
［式中、
Ｙは、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、−ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
ｎは、０、１、２、３又は４である］が提供される。
【００９２】
別の実施形態では、ｎが０であり、各Ｒ１１及びＲ１２が水素である化合物が提供される。さらなる実施形態では、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５が、水素である化合物が提供される。
【００９３】
別の実施形態では、
Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである
化合物が提供される。
【００９４】
さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルを形成しており、
Ｒ１８が水素又はヒドロキシである
化合物が提供される。
【００９５】
さらなる実施形態では、Ｒ３１及びＲ３２が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１８が水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物が提供される。
【００９６】
さらなる実施形態では、式（Ｉｅ）の構造を有する化合物
【化２０】
0005647125.tif 000027
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、又はＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、又はＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、又はＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、又はＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６及びＲ３４は、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、Ｒ４０及びＲ１６又はＲ１７のいずれか一方は、複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、−ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
Ｒ４０は、水素又はアルキルから選択され、或いは場合により、Ｒ４０及びＲ１６又はＲ１７のいずれか一方は、複素環を形成しており、
ｎは、０、１、２、３又は４である］が提供される。
【００９７】
さらなる実施形態では、式（Ｉｆ）の構造を有する化合物
【化２１】
0005647125.tif 000028
［式中、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、又はＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ６及びＲ３４は、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル又は場合によって置換されているシクロヘプチルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、−ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、
ｎは、０、１又は２である］が提供される。
【００９８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の非交換性１Ｈ原子の１つ、複数又は全てが２Ｈ原子で置き換えられている。
【００９９】
別の実施形態は、
【化２２−１】
0005647125.tif 000029
【化２２−２】
0005647125.tif 000030
【化２２−３】
0005647125.tif 000031
【化２２−４】
0005647125.tif 000032
【化２２−５】
0005647125.tif 000033
【化２２−６】
0005647125.tif 000034
【化２２−７】
0005647125.tif 000035
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１００】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物
【化２３】
0005647125.tif 000036
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから選択され、或いはＲ４０及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、Ｒ５及びＲ１４又はＲ１５のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ２４及びＲ２５は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］が提供される。
【０１０１】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法
【化２４】
0005647125.tif 000037
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから選択され、或いはＲ４０及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、Ｒ５及びＲ１４又はＲ１５のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ２４及びＲ２５は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］が提供される。
【０１０２】
さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が網膜の疾患又は障害である方法が提供される。追加の実施形態では、網膜の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法が提供される。追加の実施形態では、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法が提供される。追加の実施形態では、眼の疾患又は障害が、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷から選択される方法が提供される。
【０１０３】
追加の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物に細胞を接触させ、それにより少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害することを含む、細胞中の少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、細胞が網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である方法が提供される。
【０１０４】
さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害する方法
【化２５】
0005647125.tif 000038
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから選択され、或いはＲ４０及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、Ｒ５及びＲ１４又はＲ１５のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ２４及びＲ２５は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］が提供される。
【０１０５】
さらなる実施形態では、対象がヒトである方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチン色素の蓄積が対象の眼において阻害される方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞の変性が阻害される方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜神経細胞が、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、神経節細胞又は双極細胞である方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である方法が提供される。
【０１０６】
追加の実施形態では、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物が提供される。追加の実施形態では、化合物は非レチノイド化合物である。さらなる実施形態では、約０．１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物が提供される。さらなる実施形態では、約０．０１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物が提供される。
【０１０７】
追加の実施形態では、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物が提供される。さらなる実施形態では、ＥＤ５０値が、単回用量の化合物を前記対象に約２時間以上投与した後に測定される非レチノイド化合物が提供される。
【０１０８】
さらなる実施形態では、非レチノイド化合物の構造が式（Ｉ）又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体又は薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド又はプロドラッグに相当する非レチノイド化合物
【化２６】
0005647125.tif 000039
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから選択され、或いはＲ４０及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、Ｒ５及びＲ１４又はＲ１５のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ２４及びＲ２５は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］が提供される。
【０１０９】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物が提供される。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１１０】
追加の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法が提供される。別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【０１１１】
追加の実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法が提供される。別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【０１１２】
追加の実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法が提供される。別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【０１１３】
追加の実施形態では、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素の減少につながる方法を提供する。
【０１１４】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素の減少につながる方法を提供する。
【０１１５】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法が提供される。
【０１１６】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法が提供される。
【０１１７】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法が提供される。
【０１１８】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法が提供される。
【０１１９】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法が提供される。
【０１２０】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法が提供される。
【０１２１】
さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の虚血を低減する方法
【化２７】
0005647125.tif 000040
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから選択され、或いはＲ４０及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、Ｒ５及びＲ１４又はＲ１５のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ２４及びＲ２５は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］が提供される。
【０１２２】
別の実施形態では、対象の眼の虚血を低減する方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する方法が提供される。
【０１２３】
別の実施形態では、対象の眼の虚血を低減する方法であって、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する方法が提供される。
【０１２４】
別の実施形態では、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する方法が提供される。
【０１２５】
別の実施形態では、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法であって、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する方法が提供される。
【０１２６】
別の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらに別の実施形態では、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法が提供される。
【０１２７】
別の実施形態では、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法であって、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物と網膜を接触させることを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらに別の実施形態では、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法が提供される。
【０１２８】
別の実施形態では、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法であって、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物と網膜を接触させることを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらに別の実施形態では、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法が提供される。
【０１２９】
別の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法
【化２８】
0005647125.tif 000041
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから選択され、或いはＲ４０及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、Ｒ５及びＲ１４又はＲ１５のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ２４及びＲ２５は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【０１３０】
別の実施形態では、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【０１３１】
別の実施形態では、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法であって、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は表１に示す構造を有する。
【表１−１】
0005647125.tif 000042
【表１−２】
0005647125.tif 000043
【表１−３】
0005647125.tif 000044
【表１−４】
0005647125.tif 000045
【表１−５】
0005647125.tif 000046
【表１−６】
0005647125.tif 000047
【表１−７】
0005647125.tif 000048
【表１−８】
0005647125.tif 000049
【表１−９】
0005647125.tif 000050
【表１−１０】
0005647125.tif 000051
【表１−１１】
0005647125.tif 000052
【表１−１２】
0005647125.tif 000053
【表１−１３】
0005647125.tif 000054
【表１−１４】
0005647125.tif 000055
【表１−１５】
0005647125.tif 000056
【０１３３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」及び「ｔｈｅ」は、文脈から明らかに違わない限り複数への言及を含む。よって、例えば「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は複数のそのような化合物を含み、「細胞（ｃｅｌｌ）」への言及は１つ又は複数の細胞への（又は複数の細胞への）、及び当業者に知られたその同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特性について本明細書で範囲が使用される場合、本明細書の範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び下位組合せが含まれることを意図する。用語「約」は、数又は数的範囲に言及する場合、言及した数又は数的範囲が実験的変動性内（又は統計的実験的誤差内）の近似値であることを意味し、したがってその数又は数的範囲は、述べられた数又は数的範囲の１％から１５％の間で変化し得る。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他のある実施形態において、例えば、本明細書で記載した、物質の任意の組成物、組成物、方法又はプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」又は「から本質的になる」ことがあるのを排除する意図はない。
「スルファニル」は−Ｓ−基を指す。
「スルフィニル」は−Ｓ（＝Ｏ）−基を指す。
「スルホニル」は−Ｓ（＝Ｏ）２−基を指す。
「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
「ニトロ」は−ＮＯ２基を指す。
「オキサ」は−Ｏ−基を指す。
「オキソ」は＝Ｏ基を指す。
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈ基を指す。
「チオキソ」は＝Ｓ基を指す。
【０１３４】
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１から１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖基を指す（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）。ある実施形態では、アルキルは１から１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル）。ある実施形態では、アルキルは１から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５から１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキル）。アルキルは、単結合、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書で特段の記載がない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル  カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０１３５】
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルケニルは２から８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２から４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロプ−１−エニル（即ち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書で特段の記載がない限り、アルケニル基は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル  カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０１３６】
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルキニルは２から８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２から４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書で特段の記載がない限り、アルキニル基は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル  カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０１３７】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、炭素及び水素のみからなり、不飽和を含有せず、１から１２個の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖状又は分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、分子の残りに単結合を介して、ラジカル基に単結合を介して結合されている。アルキレン鎖の分子の残りへの及びラジカル基への結合点は、アルキレン鎖の１個の炭素を介して又はその鎖の任意の２個の炭素を介してのものであることができる。本明細書で特段の記載がない限り、アルキレン鎖は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル  カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０１３８】
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、炭素及び水素のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖状又は分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを指す。アルケニレン鎖は、分子の残りに二重結合又は単結合を介して、ラジカル基に二重結合又は単結合を介して結合されている。アルケニレン鎖の分子の残りへの及びラジカル基への結合点は、鎖中の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介してであることができる。本明細書で特段の記載がない限り、アルケニレン鎖は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１個又は複数のハロ基で場合によって置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０１３９】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系から誘導した基を指す。芳香族単環式又は多環式炭化水素環系は、水素と６から１８個の炭素原子の炭素のみを含有し、ここで、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、それはＨｕｃｋｅｌ理論に従って、環状、非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。アリール基としては、これらだけに限定するものではないが、フェニル、フルオレニル及びナフチルなどの基がある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「アリール」又は接頭辞「アル−」（例えば「アラルキル」における）には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されているアリール基が含まれることが意図されており、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１個又は複数のハロ基で場合によって置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０１４０】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｃは、上記定義の通りのアルキレン鎖、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記した通り、場合によって置換されている。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上記した通り、場合によって置換されている。
【０１４１】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｄは、上記定義の通りのアルケニレン鎖である。アラルケニル基のアリール部分は、アリール基について上記した通り、場合によって置換されている。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０１４２】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｅは、上記定義の通りのアルキニレン鎖である。アラルキニル基のアリール部分は、アリール基について上記した通り、場合によって置換されている。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０１４３】
「カルボシクリル」は、炭素及び水素原子のみからなり、縮合又は架橋環系を含み、３から１５個の炭素原子を有する安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を指す。ある実施形態では、カルボシクリルは３から１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは５から７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは単結合により分子の残りに結合されている。カルボシクリルは、場合によって飽和であり（即ち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含有する）、又は不飽和である（即ち、１つ又は複数の二重結合又は三重結合を含有する）。完全飽和カルボシクリル基は「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルがある。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルがある。多環式カルボシクリル基としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどがある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「カルボシクリル」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されているカルボシクリル基が含まれることが意図されており、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０１４４】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルの基を指し、ここで、Ｒｃは上記定義の通りのアルキレン鎖である。アルキレン鎖及びカルボシクリル基は、上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０１４５】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨード置換基を指す。
【０１４６】
「フルオロアルキル」は、上記定義の通りの１個又は複数のフルオロ基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどで置換されている上記定義の通りのアルキル基を指す。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０１４７】
「ヘテロシクリル」は、２から１２個の炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１から６個のヘテロ原子を含有する安定な３員から１８員非芳香環基を指す。本明細書で特段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は、単環系、二環系、三環系又は四環系であり、縮合環系又は架橋環系を含む。ヘテロシクリル基のヘテロ原子（単数又は複数）は場合によって酸化されている。存在する場合、１個又は複数の窒素原子は場合によって四級化している。ヘテロシクリル基は部分的又は完全に飽和している。ヘテロシクリルは環（単数又は複数）の任意の原子を介して分子の残りに結合されている。そのようなヘテロシクリル基の例としては、これらだけに限定するものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルがある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「ヘテロシクリル」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されている上記定義の通りのヘテロシクリル基があることが意図されており、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０１４８】
「Ｎ−ヘテロシクリル」又は「Ｎ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有する上記定義の通りのヘテロシクリル基を指し、ここで、ヘテロシクリル基の分子の残りへの結合点はヘテロシクリル基の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基について上記した通り、場合によって置換されている。そのようなＮ−ヘテロシクリル基の例としては、これらだけに限定するものではないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル及びイミダゾリジニルがある。
【０１４９】
「Ｃ−ヘテロシクリル」又は「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する上記定義の通りのヘテロシクリル基を指し、ここで、分子のその他の部分への前記ヘテロシクリル基の結合点は前記ヘテロシクリル基内の炭素原子を介してである。Ｃ−ヘテロシクリル基はヘテロシクリル基について上記した通りに場合によって置換されている。そのようなＣ−ヘテロシクリル基の例としては、これらだけに限定するものではないが、２−モルホリニル、２−又は３−又は４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−又は３−ピロリジニルなどがある。
【０１５０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルの基を指し、ここで、Ｒｃは上記定義の通りのアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは場合により窒素原子においてアルキル基に結合している。ヘテロシクリルアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記定義の通り、場合によって置換されている。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０１５１】
「ヘテロアリール」は、２から１７個の炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１から６個のヘテロ原子を含む３員から１８員芳香環基から誘導した基を指す。本明細書で使用する場合、ヘテロアリール基は、単環系、二環系、三環系又は四環系であり、ここで、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、それはＨｕｃｋｅｌ理論に従って、環状、非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。ヘテロアリールには縮合環系又は架橋環系がある。ヘテロアリール基のヘテロ原子（単数又は複数）は場合によって酸化されている。存在する場合、１個又は複数の窒素原子は場合によって四級化している。ヘテロアリールは環（単数又は複数）の任意の原子を介して分子の残りに結合されている。ヘテロアリールの例としては、これらだけに限定するものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル  （ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル，イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル��５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、及びチオフェニル（即ちチエニル）がある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「ヘテロアリール」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されている上記定義の通りのヘテロアリール基があることが意図されており、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０１５２】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有する上記定義の通りのヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール基の分子の残りへの結合点はヘテロアリール基の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上記した通り、場合によって置換されている。
【０１５３】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上記定義の通りのヘテロアリール基を指し、ここで、分子のその他の部分への前記ヘテロアリール基の結合点は前記ヘテロアリール基内の炭素原子を介してである。Ｃ−ヘテロアリール基はヘテロアリール基について上記した通りに場合によって置換されている。
【０１５４】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールの基を指し、ここで、Ｒｃは上記定義の通りのアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは場合により窒素原子においてアルキル基に結合している。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記定義の通り、場合によって置換されている。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分はヘテロアリール基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０１５５】
化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ又は複数の不斉中心を有してもよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して、アミノ酸の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として定義し得る他の立体異性体を生じてもよい。本明細書で記載した化合物がオレフィン二重結合又は幾何学的不斉の他の中心を有し、別段の記載がない場合、化合物はＥ及びＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）の両方を含むことを意図する。同様に、全ての可能な異性体、並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態、及び全ての互変異性体も含まれることを意図する。
【０１５６】
「立体異性体」は、同じ配列の共有結合を有し、空間におけるそれらの原子の相対配置が異なる化合物である。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。
【０１５７】
別段の記載がない限り、本明細書で述べた構造はまた、１つ又は複数の同位体が濃縮された原子の存在だけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素又は三重水素で置き換えられている又は炭素が１３Ｃ濃縮炭素又は１４Ｃ濃縮炭素で置き換えられている以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【０１５８】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１つ又は複数の原子において不自然な割合の同位体原子を含んでもよい。例えば、化合物は、例えば重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）又は炭素１４（１４Ｃ）などの同位体で標識されていてよい。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉによる同位体置換は全て企図される。本発明の化合物の同位体変化は全て、放射性であっても放射性でなくても、本発明の範囲内に包含される。
【０１５９】
ある実施形態では、本明細書で開示された化合物は、１Ｈ原子のいくつか又は全てが２Ｈ原子で置き換えられている。重水素含有硫黄結合アミン誘導体化合物の合成方法は当技術分野で知られており、非限定的な例のみの目的で以下の合成方法が包含される。
【０１６０】
酸ｉ及び酸ｉｉなどの重水素化された出発物質は容易に入手可能であり、硫黄結合アミン誘導体化合物の合成のために本明細書で記載した合成方法にかける。
【化２９】
0005647125.tif 000057
【０１６１】
他の重水素化された出発物質も以下のスキームの非限定例に示した重水素含有硫黄結合アミン誘導体化合物の合成に用いる。多くの重水素含有試薬及び構成要素が、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの化学製造業者から市販されている。
【化３０】
0005647125.tif 000058
【０１６２】
重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ４）などの重水素移動試薬を用いて、重水素を還元条件下で反応基質に移動させる。ＬｉＡｌＤ４の使用を例のみの目的で以下の反応スキームで説明する。
【化３１】
0005647125.tif 000059
【０１６３】
例のみの目的で、以下の反応スキームで説明した通り、重水素ガス及びパラジウム触媒を用いて不飽和炭素−炭素結合を還元し、アリール炭素−ハロゲン結合の還元的置換を実施する。
【化３２】
0005647125.tif 000060
【０１６４】
一実施形態では、本明細書で開示した化合物は１つの重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は２つの重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は３つの重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は４つの重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は５つの重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は６つの重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は７つ以上の重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は重水素原子で完全に置換されており、非交換性１Ｈ水素原子を含有しない。一実施形態では、重水素添加のレベルは、過重水素化された合成構成要素が出発物質として使用される合成方法によって決定される。一実施形態では、酸ｉｉを本明細書で開示した化合物に添加して、例のみの目的で、化合物ｉｉｉなどの１１個の重水素原子を有する化合物を提供する。
【化３３】
0005647125.tif 000061
【０１６５】
別の実施形態は、非交換性１Ｈ原子の１つ、複数又は全てが２Ｈ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１６６】
別の実施形態は、
【化３４】
0005647125.tif 000062
からなる群から選択される式（Ｉ）の重水素化された化合物を提供する。
【０１６７】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書で表した化合物は互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合と隣接する二重結合の切替えを伴う、水素原子の移動によって互換的な化合物である。互変異性化が可能な結合構造では、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書で開示した化合物の全ての互変異性体が企図される。互変異性体の厳密な比は、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性体の相互変換の例としては、
【化３５】
0005647125.tif 000063
がある。
【０１６８】
「任意選択の」又は「場合によって」は、後に記載する事象又は状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、その記載はその事象又は状況が起こった場合、又は起こらなかった場合を含むことを意味する。例えば、「場合によって置換されているアリール」は、アリール基が置換されていてもいなくてもよいことを意味し、その記載が置換されているアリール基及び置換を有さないアリール基の両方を含むことを意味する。
【０１６９】
「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書で記載した硫黄結合化合物の任意の１つの薬学的に許容される塩は、任意の及び全ての薬学的に適切な塩形態を含むことを意図する。本明細書で記載した化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩である。
【０１７０】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的又は他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸と形成した塩を指す。脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸と形成した塩もあり、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。アルギン酸塩、グルコン酸塩及びガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も考えられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、「薬学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１〜１９（１９９７）（その全体をこの参照により援用する）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者によく知られている方法及び技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と反応させて塩を生成させることによって調製してもよい。
【０１７１】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的又は他に望ましくないものではない遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製する。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ若しくはアルカリ土類金属又は有機アミンなど、金属又はアミンと形成してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、これらだけに限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などがある。有機塩基から誘導される塩としては、これらだけに限定するものではないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩がある。Ｂｅｒｇｅら、上掲を参照されたい。
【０１７２】
別段の記載がない限り、本明細書で述べた構造はまた、１つ又は複数の同位体が濃縮された原子の存在だけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素又は三重水素で置き換えられている又は炭素が１３Ｃ濃縮炭素又は１４Ｃ濃縮炭素で置き換えられている以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【０１７３】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１つ又は複数の原子において不自然な割合の同位体原子を含んでもよい。例えば、化合物は、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）又は炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されていてよい。本発明の化合物の同位体変化は全て、放射性であっても放射性でなくても、本発明の範囲内に包含される。
【０１７４】
「非レチノイド化合物」は、レチノイドではない任意の化合物を指す。レチノイドは、トリメチルシクロヘキセニル環及び極性末端基で終端するポリエン鎖を有するジテルペン骨格を有する化合物である。レチノイドの例としては、レチンアルデヒド及び誘導されたイミン／ヒドラジド／オキシム、レチノール及び任意の誘導されたエステル、レチニルアミン及び任意の誘導されたアミド、レチノイン酸及び任意の誘導されたエステル又はアミドがある。非レチノイド化合物は、必要はないが、内部環状基（例えば、芳香族基）を含むことができる。非レチノイド化合物は、必要はないが、硫黄結合基を含むことができる。
【０１７５】
本明細書で使用する場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療する（治療）」又は「緩和する（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」又は「改善する（改善）」は本明細書において交換可能に使用する。これらの用語は、それだけに限定するものではないが、治療的有用性及び／又は予防的有用性を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療的有用性は、治療される基礎障害の根絶又は改善を意味する。また、治療的有用性は、患者が依然として基礎障害に罹患しているにも拘らず患者において改善が見られるように、基礎障害に伴う生理学的症状の１つ又は複数の根絶又は改善によって達成される。予防的有用性のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクをもっている患者に、又は疾患の診断はなされていなくても疾患の生理学的症状の１つ又は複数を訴える患者に投与してよい。
【０１７６】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で又は加溶媒分解により本明細書で記載した生物学的に活性な化合物に変換し得る化合物を示すことを意味する。よって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは対象に投与した場合に不活性であることがあるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば加水分解によって活性化合物に変換される。プロドラッグの化合物は、哺乳動物において、溶解性、組織適合性又は遅延放出の利点を与えることが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）、ｐｐ．７〜９、２１〜２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい。
【０１７７】
プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｔ．ら、「新規な送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に提供されており、その両方の全体を参照により本明細書に援用する。
【０１７８】
用語「プロドラッグ」はまた、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合にｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物を放出する任意の共有結合した担体を含むことを意味する。本明細書で記載した活性化合物のプロドラッグは、日常的な操作又はｉｎ  ｖｉｖｏで修飾が切断されて親活性化合物になるように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製してもよい。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が、活性化合物のそのプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に切断されて、それぞれ遊離のヒドロキシ、遊離のアミノ又は遊離のメルカプト基を生成する任意の基に結合している化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらだけに限定するものではないが、活性化合物のアルコールのアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体、又はアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド及びベンズアミド誘導体などがある。
【０１７９】
本発明の化合物は、一般によく知られている合成方法を適切に組み合わせて合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、関連技術の当業者には容易に明らかであり、利用可能である。
【０１８０】
以下の考察は、主に、本発明で請求した化合物をどのように得るかを説明するため、及び本発明の化合物を作製するのに使用できる種々の方法のうち一定のものについての詳細を与えるために提供する。しかし、この考察は本発明の化合物を調製するのに有用な反応又は反応シーケンスの範囲を定義又は限定することを意図していない。本発明の化合物は、以下の実施例セクションで開示した手順及び技術により、並びに既知の有機合成技術により作製してもよい。
【０１８１】
硫黄結合化合物の調製
一般に、本明細書で記載した反応で使用した化合物は、当業者に知られた有機合成技術に従い、市販の化学物質から及び／又は化学文献に記載された化合物から出発して作製することができる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ  ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ  Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．），Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ  ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ  ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｈｉｒｅ  ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ  ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ  ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ  ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ  ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ、Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ  ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ  ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ  ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ、Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ  ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ）及びＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ、Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  ＶＡ）を含む標準的な商業的供給源から得ることができる。
【０１８２】
当業者に知られた方法は、種々の参考書及びデータベースで特定することができる。本明細書で記載した化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、又は調製を記載する論文の照会を提供する適切な参考書及び論文としては、例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、４ｔｈ  Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２がある。本明細書で記載した化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、又は調製を記載する論文の照会を提供する追加の適切な参考書及び論文としては、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．及びＰｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｓｅｃｏｎｄ、Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．「有機化学、中級用テキスト（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ）」（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）「現代カルボニル化学（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．「官能基の化学へのパタイの１９９２ガイド（Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ）」（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｑｕｉｎ，Ｌ．Ｄ．ら「有機リン化学へのガイド（Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ��ｏ  Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（２０００）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−３１８２４−８；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．、「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；「工業有機化学：出発材料及び中間体（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ）：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ、８巻；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２−２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、５５巻超；及び「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、７３巻がある。
【０１８３】
特定の及び類似の反応物質はまた、殆どの公立図書館及び大学の図書館、並びにオンラインデータベースで入手可能な、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙのＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって作製された既知の化学物質の索引によって特定してもよい（詳細については、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．に連絡することができる）。既知であるがカタログで市販されていない化学物質は、注文化学物質合成組織により調製してもよく、標準的な化学物質供給組織（例えば上掲のもの）の多くは注文合成サービスを提供している。本明細書で記載した硫黄結合化合物の薬学的な塩の調製及び選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」、Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２である。
【０１８４】
用語「保護基」は、化合物の一部又は全ての反応性部分をブロックし、その保護基が除去されるまで、そのような部分が化学反応に関与するのを防ぐ化学的部分を指し、例えばこれらの部分は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９９）に挙げられ、記載されている。異なる保護基が用いられている場合、各（異なる）保護基は異なる手段によって除去できることが好都合であることがある。全く異質な反応条件で切断される保護基は、そのような保護基の差別的な除去を可能にする。例えば、保護基は、酸、塩基及び水素化分解で除去できる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、水素化分解除去性のＣｂｚ基、塩基に不安定なＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下におけるカルボキシ及びヒドロキシ反応性部分を保護するのに使用することができる。カルボン酸部分は、限定することなく、メチル又はエチルなどの塩基に不安定な基でブロックすることができ、ヒドロキシ反応性部分は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基、又は酸及び塩基の両方に安定であるが加水分解除去性のカルバメートでブロックされたアミンの存在下でアセチルなどの塩基に不安定な基でブロックすることができる。
【０１８５】
カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解除去性保護基でブロックすることができ、一方、アミン基はＦｍｏｃなどの塩基に不安定な基でブロックすることができる。カルボン酸反応性部分は、２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化除去性保護基でブロックすることができ、一方、共存アミノ基はフッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックすることができる。
【０１８６】
アリルブロッキング基は酸保護基及び塩基保護基の存在下で有用である。というのは、アリルブロッキング基は安定であり、次いで金属触媒又はπ−酸触媒で除去できるからである。例えば、アリルブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なｔ−ブチルカルバメート又は塩基に不安定なアセテートアミン保護基の存在下においてパラジウム（０）触媒反応で脱保護できる。保護基のさらに別の形態は、化合物又は中間体が結合し得る樹脂である。残渣がその樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされ、反応できない。樹脂から離れれば、官能基は反応することができる。
【０１８７】
典型的なブロッキング／保護基は当技術分野で知られており、限定するものではないが、以下の部分が含まれる。
【化３６】
0005647125.tif 000064
【０１８８】
本明細書で開示された化合物は、どちらもフェニル環に結合した硫黄結合形成及び窒素含有側鎖形成を含めて段階的に調製される。一部の化合物は、スルフィドをスルホキシド又はスルホンに酸化することによって調製される。例のみの目的で、スルフィド形成は、チオフェノールのアルキル化又はチオールのハロゲン化アリールとのカップリングのいずれかによって実施できる。
【０１８９】
ある実施形態では、本明細書で開示した化合物は、硫黄結合フェニルコア構造を最初に調製することによって調製される。次いで窒素含有側鎖部分を硫黄結合コア構造に結合させる。この化合物は所望の最終生成物であり、或いは場合により、この硫黄結合コア構造は所望の最終生成物にさらに変換される。スルフィドのスルホキシド又はスルホンへの任意選択の酸化は窒素含有側鎖部分の結合の前又は後のいずれかに完成する。
【０１９０】
他の実施形態では、本明細書で開示した化合物は、適切な窒素含有側鎖を有するフェニル中間体を最初に調製し、次いで硫黄結合を形成して、硫黄結合コア構造を得ることによって調製する。この硫黄結合コア構造は所望の最終生成物であり、或いは場合により、この硫黄結合コア構造は所望の最終生成物にさらに変換される。
【０１９１】
以下の方法は、硫黄結合中間体及び側鎖部分を調製する様々な合成経路を説明する。当業者は、スルフィド形成の方法を側鎖形成の方法及び硫黄酸化の方法と組み合わせて、本明細書で開示した化合物を得ることができることを理解するであろう。例えば、方法Ａ〜Ｃのいずれか１つは、方法Ｄ〜Ｈのいずれか又は方法Ｉ〜Ｊのいずれかと組み合わせることができる。それらは方法Ｋ〜Ｓのいずれかとさらに組み合わせて、結合及び／又は末端窒素含有部分を変更することができる。以下の方法では、Ａｒは場合によって置換されているフェニル基と定義される。
【０１９２】
スルフィド形成の方法
以下の方法Ａ〜Ｃでは、スルフィド形成への様々なアプローチを記載する。
【０１９３】
方法Ａは、チオフェノール（Ａ−２）のアルキル化を介したスルフィド中間体（Ａ−３）の構築を説明する。アルキル化剤（Ａ−１）は、求核性チオールに反応性の部分（Ｘ）を含む。この反応性部分は、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレート、トリフレートなどであることができる。示した通り、アルキル化プロセスはＨＸの分子を除去する。
【０１９４】
塩基を使用してチオフェノールの脱保護を促進させることができる。適切な塩基は、アルカリ炭酸塩（例えば、Ｋ２ＣＯ３）などの典型的に穏やかな塩基である。
【化３７】
0005647125.tif 000065
【０１９５】
方法Ｂは、エポキシド（Ａ−４）の開環を介したスルフィド中間体（Ａ−５）の構築を示す。
【化３８】
0005647125.tif 000066
【０１９６】
方法Ｃは、チオール（Ａ−６）のハロゲン化アリール、メシレート、トリフレートなどとのＰｄ触媒カップリングを介したスルフィド中間体（Ａ−３）の構築を示す。
【化３９】
0005647125.tif 000067
【０１９７】
スルフィド酸化の方法
方法Ｄ及びＥは、スルフィドのスルホキシド及びスルホンへの酸化を記載する。適切な酸化剤としては、メタ−クロロ過安息香酸、過酸化水素及びモリブデン酸アンモニウム、過ヨウ素酸及び塩化鉄（ＩＩＩ）、過酢酸、ＯＸＯＮＥなどがある。
【化４０】
0005647125.tif 000068
【０１９８】
側鎖の形成及び修飾
方法Ｆ〜Ｔは、側鎖の形成及び修飾の方法を記載する。
【０１９９】
一般的に、適切に置換されているフェニル誘導体は、さらに修飾されて本明細書で開示した化合物の最終連結部及び窒素含有部分を提供する様々な側鎖とカップリングすることができる。
【０２００】
方法Ｆ〜Ｉは、本明細書で開示した化合物のプロピレン連結部を形成する経路を説明する。
【０２０１】
方法Ｆは、パラジウム（０）触媒の存在下でアリルアルコールとカップリングしたハロゲン化アリールを説明する。アリルアルコールの末端アルコール基は同時に酸化されて、さらに還元的アミノ化を介してアミンに変換されるアルデヒド基になっている。
【化４１】
0005647125.tif 000069
【０２０２】
方法Ｇはアリールアルデヒド又はアリールケトンと、少なくとも１つのα−水素を有するニトリルとの縮合を説明する。得られる中間体はさらに還元してアミン（−ＮＲ１２Ｒ３）にされる。
【化４２】
0005647125.tif 000070
【０２０３】
方法Ｈは、ケトン系連結部を形成するアシル化反応である。当業者は、Ｒ’基がさらに修飾されることができる官能基を含んでもよいことを理解するであろう。
【化４３】
0005647125.tif 000071
【０２０４】
方法Ｉは、ヒドロキシ置換プロピレン側鎖連結部を形成するエポキシドの開環反応である。
【化４４】
0005647125.tif 000072
【０２０５】
方法Ｊは、酸素原子を介する側鎖部分の結合である。より具体的には、側鎖前駆体（Ｒ’ＯＨ）はＨ２Ｏの分子を除去することによってアリール誘導体に縮合することができる。Ｒ’は、さらに改変されて本明細書で開示した化合物の連結部及び窒素含有部分を作製することができる官能基を含み得る。
【化４５】
0005647125.tif 000073
【０２０６】
方法Ｋは、酸素結合原子を提供する縮合反応である。ここで、ＨＸの分子は縮合の結果として除去される。
【化４６】
0005647125.tif 000074
【０２０７】
結合後、側鎖部分を場合によってさらに修飾して本明細書で開示した化合物のための最終連結部及び末端窒素含有部分を提供する。以下の方法は、還元、酸化、置換、フッ素化、アシル化反応などにより側鎖部分を修飾する種々の合成経路を説明する。これらの方法の適用を通して、当業者は、様々な連結部を合成することができることを認識する。
【０２０８】
方法Ｌは、カルボン酸をアミンに変換するアミノ化プロセスを説明する。典型的には、カルボン酸（又はエステル）は最初に還元して第一級アルコールにし、次にメシレート、ハライド、アジド、フタルイミド、又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応などを介してこれをアミンに変換することができる。適切な還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）などがある。示した通り、得られるアミンは当技術分野で既知の方法によりさらに官能化することができる。
【化４７】
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【０２０９】
以下に説明した方法に従って追加又は代替の修飾を実施することができる。
【化４８】
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【０２１０】
非限定的な例としてのみ、スキームＡは、本明細書で開示した化合物を調製する完全な合成シーケンスを説明する。
【化４９】
0005647125.tif 000077
【０２１１】
スキームＡでは、スルフィド中間体がチオフェノールのアルキル化を介して形成される。アミン含有側鎖がパラジウム媒介クロスカップリング反応を介して導入される。アミンを脱保護することにより目標化合物を得る。
【０２１２】
上記で考察した一般的な反応スキーム及び方法に加えて、本明細書で記載した化合物又はその亜属の構造のいずれかを調製する方法を説明する他の例示的な反応スキームも提供する。
【０２１３】
眼疾患及び障害の治療
式（Ｉ）に記載の構造及びその下部構造を有する化合物を含む、本明細書で記載した硫黄結合化合物は、視覚サイクルにおける１つ又は複数のステップを阻害することにより眼疾患又は障害を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示した化合物は視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼの活性を阻害又は阻止することによって機能する。本明細書で記載した化合物は、視覚サイクルの異性化ステップを、阻害し、阻止し、又はある程度妨げ得る。特定の実施形態では、化合物はオールトランス−レチニルエステルの異性化を阻害し、ある実施形態では、オールトランス−レチニルエステルはオールトランス−レチノールの脂肪酸エステルであり、化合物はオールトランス−レチノールの１１−シス−レチノールへの異性化を阻害する。化合物は結合し、又はある程度相互作用して、少なくとも１つの視覚サイクルイソメラーゼ（本明細書において及び当技術分野でレチナールイソメラーゼ又はイソメロヒドロラーゼとも呼ばれることがある）のイソメラーゼ活性を阻害することがある。化合物はオールトランス−レチニルエステル基質のイソメラーゼへの結合を阻止又は阻害し得る。別法として、又はさらに、化合物はイソメラーゼの触媒部位又は領域に結合して、オールトランス−レチニルエステル基質の異性化を触媒する酵素の能力を阻害する。今までの科学的データに基づいて、オール−トランス−レチニルエステルの異性化を触媒する少なくとも１つのイソメラーゼはＲＰＥ細胞の細胞質に位置していると考えられる。本明細書で検討した通り、視覚サイクルの各ステップ、酵素、基質、中間体及び生成物はまだ解明されていない（例えば、Ｍｏｉｓｅｙｅｖら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１２４１３〜１８（２００４）；Ｃｈｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：１１７７〜８４（２００６）；Ｌａｍｂら、上掲を参照されたい）。
【０２１４】
イソメラーゼ活性に対する化合物の作用を決定する方法は、本明細書及び当技術分野で記載した通りｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施してもよい（Ｓｔｅｃｈｅｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４：８５７７〜８５（１９９９）；Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：８１６２〜６７（２００５）も参照されたい）。動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒトなど）から単離された網膜色素上皮（ＲＰＥ）ミクロソーム膜はイソメラーゼの供給源として役立ち得る。硫黄結合化合物がイソメラーゼを阻害する能力はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏネズミイソメラーゼアッセイで決定してもよい。眼を強い光に短時間曝露すること（視覚色素の「光退色」又は単純に「退色」）は網膜の殆ど全ての１１−シス−レチナールを光異性化することが知られている。退色後の１１−シス−レチナールの回復を使用してイソメラーゼのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を評価することができる（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７：１９１７３〜８２、２００２を参照されたい）。網膜電図（ＥＲＧ）の記録は上述の通り実施してもよい（Ｈａｅｓｅｌｅｅｒら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：１０７９〜８７（２００４）；Ｓｕｇｉｔｏｍｏら、Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２  Ｓｕｐｐｌ  ２：３１５〜２５（１９９７）；Ｋｅａｔｉｎｇら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ  １００：７７〜９２（２０００））。Ｄｅｉｇｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４：９６８〜９７１（１９８９）；Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．１６５１：９３〜１０１（２００３）；Ｐａｒｉｓｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１４６０９〜１３（１９９８）；Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１：５９２８〜３３（２００４））も参照されたい。ある実施形態では、本明細書で記載した眼及び網膜疾患又は障害のいずれか１つを有する又は発症するリスクのある対象を治療するのに有用な化合物は、本明細書で記載したイソメラーゼアッセイで測定して又は当技術分野で知られた通り約１μＭのＩＣ５０レベル（イソメラーゼ活性の５０％が阻害される化合物濃度）を有し、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１０ｎｍ未満であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約５０ｎｍ未満であり、ある他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１００ｎｍ未満であり、他のある実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１０μＭ未満であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約５０μＭ未満であり、他のある実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１００μＭ又は約５００μＭ未満であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１μＭから１０μＭの間であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１ｎＭから１０ｎＭの間である。対象に投与した場合、本発明の１つ又は複数の化合物は、１１−シス−レチノールの生成につながるイソメラーゼ反応の阻害によって確かめて約５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を示す。いくつかの実施形態では���本発明の化合物は対象に投与した場合約１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は対象に投与した場合約０．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有する。ＥＤ５０値は、対象に化合物又はその医薬組成物を投与後、約２時間、４時間、６時間、８時間以上で測定することができる。
【０２１５】
本明細書で記載した化合物は、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーなどの眼の疾患又は障害、特に網膜疾患又は障害を有する対象を治療するのに有用であり得る。一実施形態では、本明細書で記載した化合物は、リポフスチン色素並びにリポフスチン関連及び／又は結合分子の眼における蓄積を阻害（即ち、予防、低減、低速化、排除又は最小化）し得る。別の実施形態では、化合物は、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）の眼における蓄積を阻害（即ち、予防、低減、低速化、排除又は最小化）し得る。眼疾患は、少なくとも部分的に、眼におけるリポフスチン色素蓄積及び／又はＡ２Ｅの蓄積によるものであり得る。したがって、ある実施形態では、方法は、対象の眼におけるリポフスチン色素蓄積及び／又はＡ２Ｅの蓄積の阻害又は予防を提供する。これらの方法は、薬学的に許容される又は適切な賦形剤（即ち、薬学的に許容される又は適切な担体）、並びに式（Ｉ）に示した構造及びその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定の硫黄結合化合物を含む、本明細書で詳細に記載した硫黄結合化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。
【０２１６】
リポフスチン色素の網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞における蓄積は、加齢黄斑変性を含む失明につながる網膜疾患の進行につながっている（Ｄｅ  Ｌａｅｙら、Ｒｅｔｉｎａ  １５：３９９〜４０６（１９９５））。リポフスチン顆粒は自動蛍光リソソーム残余小体（加齢色素とも呼ばれる）である。リポフスチンの主要な蛍光種はＡ２Ｅ（オレンジ色発光性蛍光体）であり、これはホスファチジルエタノールアミンを有するオールトランスレチンアルデヒド（２：１の比）によって形成された正荷電シッフ塩基縮合生成物である（例えば、Ｅｌｄｒｅｄら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６１：７２４〜６（１９９３）を参照されたい；Ｓｐａｒｒｏｗ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：４３５３〜５４（２００３）も参照されたい）。不消化リポフスチン色素の多くは光受容体細胞で生じると考えられ、ＲＰＥにおける沈着が生じるのは、ＲＰＥが光受容体細胞によって毎日廃棄される膜様破片を内在化するからである。この化合物の形成は任意の酵素の触媒作用によって生じるとは考えられず、Ａ２Ｅは自発的環化反応によって形成する。さらに、Ａ２Ｅは、一度形成したら酵素的には分解しないピリジニウムビスレチノイドを有する。リポフスチン、よってＡ２Ｅは、ヒトの眼の加齢に伴って蓄積し、シュタルガルト病と呼ばれる黄斑変性の若年形態及びいくつかのその他の先天性網膜ジストロフィーにおいても蓄積する。
【０２１７】
Ａ２Ｅはいくつかの異なる機序を介して網膜に損傷を誘発することがある。低濃度では、Ａ２Ｅはリソソームにおける通常のタンパク質分解を阻害する（Ｈｏｌｚら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４０：７３７〜４３（１９９９））。より高い十分な濃度では、Ａ２Ｅは正荷電リソソーム指向性界面活性剤として作用して細胞膜を溶解することがあり、リソソーム機能を変えることがあり、ミトコンドリアからアポトーシス促進性タンパク質を放出させ、最終的にＲＰＥ細胞を死滅させることがある（例えば、Ｅｌｄｒｅｄら、上掲；Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４０：２９８８〜９５（１９９９）；Ｈｏｌｚら、上掲；Ｆｉｎｎｅｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：３８４２〜３４７（２００２）；Ｓｕｔｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９６２５〜３０（２０００）を参照されたい）。Ａ２Ｅは光毒性であり、ＲＰＥ細胞で青色光誘発性アポトーシスを開始させる（例えば、Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：１２２２〜２７（２００２）を参照されたい）。青色光に曝露すると、ＤＮＡを含む細胞高分子に損傷を与えるＡ２Ｅの光酸化生成物が形成する（例えば、エポキシド）（Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（２０）：１８２０７〜１３（２００３））。Ａ２Ｅは、Ａ２Ｅと反応して炭素−炭素二重結合でエポキシドを生成する一重項酸素を自己生成する（Ｓｐａｒｒｏｗら、上掲）。Ａ２Ｅの光励起により酸素反応性種が生成すると、細胞に酸化性損傷を生じ、それは結果として細胞死につながることが多い。Ａ２Ｅの直接的前駆体、オールトランス−レチナールの生合成を阻害することによってＡ２Ｅの形成を阻止する間接的な方法が記載されている（米国特許出願公開第２００３／００３２０７８号を参照されたい）。しかし、本明細書で記載されている方法の有用性は制限されており、それは、オールトランスレチナールの生成は視覚サイクルの重要な構成要素だからである。記載されているその他の療法としては、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を使用して酸化性ラジカル種によって引き起こされた傷害を中和すること（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１１６４０３号を参照されたい）、及び負荷電リン脂質によって網膜細胞中のＡ２Ｅ誘導性チトクロームＣオキシダーゼを阻害すること（を参照されたい例えば、米国特許出願公開第２００３／００５０２８３）がある。
【０２１８】
本明細書で記載した硫黄結合化合物は、ＲＰＥにおけるＡ２Ｅ並びにＡ２Ｅ関連及び／又は誘導された分子の蓄積（即ち、沈着）を予防、低減、阻害又は減少させるのに有用であり得る。理論に縛られることを望むものではないが、ＲＰＥは光受容体細胞の完全性の維持に重大なので、ＲＰＥの傷害を予防、低減又は阻害することは、網膜神経細胞、特に、光受容体細胞の変性を阻害（即ち、生存を強化又は細胞生存能を増大若しくは延長）し得る。Ａ２Ｅ並びにＡ２Ｅ関連及び／又は誘導された分子に特に結合する又は相互作用する、或いはＡ２Ｅ形成又は蓄積に影響を与える化合物はまた、網膜神経細胞（光受容体細胞を含む）の傷害、損失若しくは神経変性、又はある程度の網膜神経細胞生存能の減少につながるＡ２Ｅ又はＡ２Ｅ関連及び／若しくは誘導された分子の１つ又は複数の毒性作用を低減、阻害、予防又は減少し得る。そのような毒性作用としては、アポトーシスの誘導、一重項酸素の自己生成及び酸素反応性種の生成；ＤＮＡ損傷を引き起こし、それにより細胞ＤＮＡを損傷し、細胞傷害を引き起こすＡ２Ｅ−エポキシドを形成する一重項酸素の自己生成；細胞膜の溶解；リソソーム機能の変更；及びミトコンドリアからのアポトーシス促進性タンパク質の放出がある。
【０２１９】
他の実施形態では、本明細書で記載した化合物は、その他の眼の疾患又は障害、例えば、緑内障、錐体桿体ジストロフィー、網膜剥離、出血性又は高血圧性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、遺伝性網膜ジストロフィー、視神経への外傷（例えば、物理的傷害、過度の光曝露、又はレーザー光による）、遺伝性視神経症、毒性物質による又は有害薬物反応若しくはビタミン欠乏によって引き起こされた神経障害、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害；ウイルス（サイトメガロウイルス又は単純ヘルペスウイルス）感染に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ＡＩＤＳに伴う網膜障害、或いは進行性網膜萎縮症又は変性のその他の形態の治療に使用してもよい。別の特定の実施形態では、疾患又は障害は、機械的損傷、化学的又は薬物誘導性傷害、熱傷、放射線傷害、光傷害、レーザー傷害による。本化合物は、遺伝性及び非遺伝性網膜ジストロフィーの両方の治療に有用である。これらの方法はまた、光誘導性酸化性網膜障害、レーザー誘導性網膜障害、「フラッシュボム傷害」又は「光眩惑」などの環境要因からの眼の傷害、それだけに限定するものではないが、近視を含む屈折異常の予防に有用である（例えば、Ｑｕｉｎｎ  ＧＥら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９９；３９９：１１３〜１１４；Ｚａｄｎｉｋ  Ｋら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０００；４０４：１４３〜１４４；Ｇｗｉａｚｄａ  Ｊら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０００；４０４：１４４などを参照されたい）。
【０２２０】
他の実施形態では、方法は、式（Ｉ）に示した構造及びその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定の硫黄結合化合物を含む、本明細書で詳細に記載した硫黄結合化合物の任意の１つ又は複数を使用して網膜における血管新生（それだけに限定するものではないが、血管新生性緑内障を含む）を阻害するために提供する。ある他の実施形態では、方法は、本明細書で記載した化合物を使用して網膜における低酸素症を低減するために提供する。これらの方法は、薬学的に許容される又は適切な賦形剤（即ち、薬学的に許容される又は適切な担体）、並びに式（Ｉ）に示した構造及びその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定の硫黄結合化合物を含む、本明細書で詳細に記載した硫黄結合化合物を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含む。
【０２２１】
単に説明のため、及び任意の理論に縛られることなく、及び本明細書でさらに詳細に論じられた通り、暗順応桿体光受容体は非常に高い代謝要求（即ち、エネルギーの消費（ＡＴＰ消耗）及び酸素の消耗）を生じる。結果として生ずる低酸素症は網膜変性を引き起こす及び／又は悪化させることがあり、これは、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞（網膜静脈閉塞及び網膜動脈閉塞を含む）、未熟児網膜症、虚血再潅流関連網膜損傷、並びに加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の湿潤形態などの状態を含む、網膜血管系が既に損傷している条件下で悪化しやすい。さらに、網膜変性及び低酸素症は血管新生につながることがあり、これはさらには、網膜変性の程度を悪化させ得る。視覚サイクルを調節する本明細書で記載した硫黄結合化合物は、桿体視細胞の暗順応を予防、阻害及び／又は遅延するために投与することができ、したがって代謝要求を低減することができ、それにより低酸素症を低減し、血管新生を阻害する。
【０２２２】
背景として、酸素は哺乳動物の網膜機能の保護のための重大な分子であり、網膜低酸素症は、構成要素として虚血を有する多くの網膜疾患及び障害における要因であり得る。網膜への二重血管供給を有する殆どの哺乳動物（ヒトを含む）では、内網膜の酸素化は、ＲＰＥ及び光受容体に酸素を供給する脈絡毛細管板と比較して乏しい網膜内微小血管系で達成される。この異なる血管供給網は網膜の厚さにわたって不均等な酸素分圧を生じる（Ｃｒｉｎｇｌｅら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：１９２２〜２７（２００２））。網膜層にわたる酸素変動は、種々の網膜ニューロン及びグリアによって異なる毛細血管密度及び酸素消耗の不均衡の両方に関係する。
【０２２３】
局所的酸素分圧は、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む多くの血管作用薬の調節によって網膜及びその微小血管系にかなりの影響を及ぼし得る。（例えば、Ｗｅｒｄｉｃｈら、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．７９：６２３（２００４）；Ａｒｄｅｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８９：７６４（２００５）を参照されたい）。桿体光受容体は、体内において任意の細胞の最も高い代謝率を有すると考えられる（例えば、Ａｒｄｅｎら、上掲を参照されたい）。暗順応中、桿体光受容体は、ナトリウムイオン及び水の同時排出を伴ってｃＧＭＰ依存性カルシウムチャネルによりそれらの高い細胞質カルシウムレベルを回復する。細胞からのナトリウムの流出はＡＴＰ依存性プロセスであり、網膜ニューロンは、明順応（ｐｈｏｔｏｐｉｃ）（即ち、明順応した（ｌｉｇｈｔ  ａｄａｐｔｅｄ））条件と比較して、暗順応（ｓｃｏｔｏｐｉｃ）（即ち、暗順応した（ｄａｒｋ  ａｄａｐｔｅｄ））下で最大推定５倍の酸素を消費する。よって、光受容体の特徴的な暗順応の間、高い代謝要求は、暗順応網膜における酸素レベルのかなりの局所的低下につながる（Ａｈｍｅｄら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３４：５１６（１９９３））。
【０２２４】
任意の１つの理論に縛られるものではないが、網膜低酸素症は、例えば、網膜血管系が既に損傷している網膜中心静脈閉塞などの疾患又は状態を有する対象の網膜においてさらに増大し得る。低酸素症の増大は、失明の危険のある網膜血管新生への感受性を増大させ得る。血管新生は、赤血球潅流伴った新たな機能的微小血管網の形成であり、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、湿潤ＡＭＤ及び網膜中心静脈閉塞を含む網膜変性障害の特徴である。桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害して、それによりエネルギーの消費及び酸素の消耗減少すること（即ち、代謝要求を低減すること）は、網膜変性を阻害又は低速化し、及び／又は桿体視細胞及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞を含む網膜細胞の再生を促進し、低酸素症を低減し、血管新生を阻害し得る。
【０２２５】
方法は、網膜細胞（本明細書で記載した網膜神経細胞及びＲＰＥ細胞を含む）の変性を阻害（即ち、生物学的又は統計的に有意に低減、予防、低速化又は遅延）するため、及び／又は網膜虚血を低減（即ち、生物学的又は統計的に有意に予防又は低速化、阻害、排除）するために本明細書で記載されている。方法はまた、眼における、特に網膜における血管新生を阻害（即ち、生物学的又は統計的に有意に低減、予防、低速化又は遅延）するために提供される。そのような方法は、網膜における桿体視細胞の暗順応を予防、阻害又は遅延し得る条件下及び時間で少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シス−イソメラーゼを阻害する（オールトランス−レチニルエステルの異性化の阻害を含み得る）本明細書で記載した硫黄結合化合物の少なくとも１つに網膜を接触させること、よって、網膜細胞（桿体視細胞及びＲＰＥ細胞などの網膜神経細胞を含む）を接触させることを含む。本明細書でさらに詳細に記載した通り、特定の実施形態では、網膜と接触する化合物は網膜におけるＲＰＥ細胞のイソメラーゼ酵素又は酵素複合体と相互作用し、イソメラーゼの触媒活性を阻害、阻止、又はある程度妨げる。よって、オールトランス−レチニルエステルの異性化は阻害又は低減される。本明細書で記載した硫黄結合化合物又は前記化合物を含む組成物は、眼の疾患若しくは障害を発症及び現した、又は眼の疾患若しくは障害を発症するリスクのある対象、或いは網膜血管新生又は網膜虚血などの状態を示す又は示すリスクのある対象に投与してもよい。
【０２２６】
背景として、視覚サイクル（レチノイドサイクルとも呼ばれる）は、眼の光受容体及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞で生じるレチノール／レチナールの１１−シス形態とオールトランス形態との間の一連の酵素及び光媒介変換を指す。脊椎動物の光受容体細胞では、光子は、視覚型オプシン受容体とカップリングしたオールトランス−レチニリデンへの１１−シス−レチニリデン発色団の異性化を引き起こす。この光異性化はオプシンの構造変化の引き金になり、さらには、光情報伝達と呼ばれる反応の生化学的連鎖を開始する（Ｆｉｌｉｐｅｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６５  ８５１〜７９（２００３））。光の吸収及び１１−シス−レチナールからオールトランスレチナールへの光異性化後、視覚発色団の再生は光受容体をそれらの暗順応状態に復帰させるのに重大なステップである。視覚色素の再生には、発色団が１１−シス配置に戻ることが必要である（ＭｃＢｅｅら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２０：４６９〜５２（２００１）で概説されている）。発色団はオプシンから放出され、レチノールデヒドロゲナーゼにより光受容体では低減される。生成物、オールトランス−レチノールは、隣接する網膜色素上皮（ＲＰＥ）に不溶性の脂肪酸エステルの形態でレチノゾームとして知られる細胞レベル下構造で捉えられる（Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜７８（２００４））。
【０２２７】
桿体受容体細胞の視覚サイクルの間、ロドプシンと呼ばれる視覚色素分子中の１１−シス−レチナール発色団は、光の光子を吸収し、オールトランス配置に異性化し、それにより光情報伝達カスケードを活性化する。ロドプシンは、細胞外及び細胞質ループによって相互に連結する７本の膜貫通ヘリックスからなるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。レチノイドのオールトランス形態がなお色素分子に共有結合している場合、色素は、異なる形態（例えば、メタロドプシンＩ及びメタロドプシンＩＩ）で存在するメタロドプシンと呼ばれる。次にオールトランスレチノイドは加水分解され、視覚色素は当技術分野及び本明細書でアポ−ロドプシンとも呼ばれるアポタンパク質、オプシンの形態である。このオールトランスレチノイドは、光受容体細胞を出て細胞外のスペースを通ってＲＰＥ細胞に輸送又はシャペロンされ、ここでレチノイドは１１−シス−異性体に変換される。ＲＰＥと光受容体細胞との間のレチノイドの動きは、細胞型のそれぞれにおける異なるシャペロンポリペプチドによって達成されると考えられる。Ｌａｍｂら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２３：３０７〜８０（２００４）を参照されたい。
【０２２８】
明状態下では、ロドプシンは、３つの形態、ロドプシン、メタロドプシン及びアポ−ロドプシンの間で絶えず変化する。視覚色素の殆どがロドプシン形態（即ち、１１−シス−レチナールに結合している）である場合、桿体視細胞は「暗順応」状態である。視覚色素が主にメタロドプシン形態（即ち、オールトランス−レチナールに結合している）である場合、光受容体細胞の状態は「明順応」と呼ばれ、視覚色素はアポ−ロドプシン（又はオプシン）であり、結合した発色団を有さない場合、光受容体細胞の状態は「ロドプシン枯渇」と呼ばれる。光受容体細胞の３つの状態のそれぞれは、エネルギー必要量が異なり、ＡＴＰ及び酸素の消費レベルが異なる。暗順応状態では、ロドプシンは開いているカチオンチャネルに調節作用を有さず、その結果、カチオン（Ｎａ＋／Ｋ＋及びＣａ２＋）が流入する。暗状態の間の細胞のこれらのカチオンの適当なレベルを維持するために、光受容体細胞はＡＴＰ依存性ポンプを介して細胞からカチオンを積極的に輸送する。よって、この「暗電流（ｄａｒｋ  ｃｕｒｒｅｎｔ）」を維持するには、大量のエネルギーが必要であり、それは結果として高い代謝要求につながる。明順応状態では、メタロドプシンは酵素カスケードプロセスの引き金になり、これは結果としてＧＭＰの加水分解につながり、さらには、光受容体細胞膜のカチオン特異的チャネルを閉じる。ロドプシン枯渇状態では、発色団はメタロドプシンから加水分解されてアポタンパク質、オプシン（アポ−ロドプシン）を形成し、これは、桿体視細胞が暗順応状態の光受容体と比較して減衰した電流を示し、結果として適度な代謝要求につながるようにカチオンチャネルを部分的に調節する。
【０２２９】
通常の明状態下では、暗順応状態の桿体受容体の発現率は低く、一般に２％以下であり、細胞は主として明順応又はロドプシン枯渇状態であり、この全般的な結果として、暗順応状態の細胞と比較して相対的に低い代謝要求につながる。しかし、夜間、暗順応の光受容体状態の相対的発現率は、明順応の不存在のため及びＲＰＥ細胞における「暗」視覚サイクルが連続しているために大いに増大し、これは桿体視細胞に１１−シス−レチナールを補充する。桿体光受容体の暗順応へのこのシフトは代謝要求の増大を引き起こし（即ち、ＡＴＰ及び酸素消耗の増大）、最後に網膜低酸素症、次に血管形成の開始につながる。したがって、網膜の殆どの虚血発作は、暗所、例えば、睡眠中の夜間に起こる。
【０２３０】
任意の理論に縛られることなく、「暗」視覚サイクル中の治療的介入は暗順応桿体視細胞の高い代謝活性によって引き起こされる網膜低酸素症及び血管新生を予防し得る。単に一例として、イソメラーゼ阻害剤である本明細書で記載した化合物の任意の１つを投与することによって「暗」視覚サイクルを変更することにより、ロドプシン（即ち、１１−シス−レチナールに結合している）を低減又は枯渇させることができ、桿体光受容体の暗順応を予防又は阻害する。これはさらには、レチナール代謝要求を低減することができ、網膜虚血及び血管新生の夜間のリスクを下げ、それにより網膜変性が阻害又は低速化される。
【０２３１】
一実施形態では、例えば、視覚サイクルイソメラーゼの触媒活性を統計的又は生物学的に有意に阻止、低減、阻害又はある程度減ずる本明細書で記載した化合物（即ち、式（Ｉ）に示した構造及びその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定の硫黄結合化合物を含む、本明細書で詳細に記載した硫黄結合化合物）の少なくとも１つは、桿体視細胞の暗順応を予防、阻害又は遅延することができ、それにより眼の網膜の網膜細胞の変性を阻害する（即ち、統計的又は生物学的に有意に低減、排除、予防、進行を低速化又は減少する）（又は網膜細胞の生存を強化する）。別の実施形態では、硫黄結合化合物は、桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害することができ、それにより虚血を低減する（即ち、虚血を統計的又は生物学的に有意に減少、予防、阻害、進行を低速化する）。さらに別の実施形態では、本明細書で記載した硫黄結合化合物の任意の１つは桿体視細胞の暗順応を予防することができ、それにより眼の網膜における血管新生を阻害する。したがって、方法は、網膜細胞の変性を阻害するため、対象の眼の網膜における血管新生を阻害するため、及び対象の眼における虚血を低減するために本明細書で提供され、ここで、方法は、本明細書で記載した少なくとも１つの硫黄結合化合物を桿体視細胞の暗順応を予防、阻害又は遅延するのに十分な条件下及び時間で投与することを含む。したがって、これらの方法及び組成物は、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷を含む眼の疾患又は障害を治療するのに有用である。
【０２３２】
本明細書で記載した硫黄結合化合物（即ち、式（Ｉ）に示した構造及びその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定の硫黄結合化合物を含む、本明細書で詳細に記載した硫黄結合化合物）は、視覚色素発色団の回復を予防（即ち、遅延、低速化、阻害又は減少）することができ、レチナールの形成を予防又は阻害又は遅延することができ、レチニルエステルのレベルを増大させることができ、視覚サイクルを乱して、ロドプシンの再生を阻害することができ、桿体視細胞の暗順応を予防、低速化、遅延又は阻害する。ある実施形態では、桿体視細胞の暗順応が化合物の存在下で妨げられる場合、暗順応は実質的に妨げられ、ロドプシン枯渇した又は明順応した桿体視細胞の数又は割合は、薬剤の不存在下のロドプシン枯渇した又は明順応した桿体視細胞の数又は割合と比較して増大する。よって、ある実施形態では、桿体視細胞の暗順応が妨げられる（即ち、実質的に妨げられる）場合、通常の明状態の間に暗順応状態にある細胞の割合又は数と同様に、桿体視細胞のわずか少なくとも２％が暗順応している。他の実施形態では、桿体視細胞の少なくとも５〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、又は６０〜７０％が、薬剤の投与後暗順応している。他の実施形態では、化合物は暗順応を遅延させるように作用し、化合物の存在下で桿体視細胞の暗順応は、化合物の不存在下における桿体光受容体の暗順応と比較して、３０分、１時間、２時間、３時間又は４時間遅延させることができる。一方、硫黄結合化合物が明順応条件の間に基質の異性化を有効に阻害するように化合物を投与する場合、化合物は、暗順応した桿体視細胞の割合を最小化するように投与され、例えば、わずか２％、５％、１０％、２０％又は２５％の桿体が暗順応する（例えば、米国特許出願公開第２００６／００６９０７８号；特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００２３３０号を参照されたい）。
【０２３３】
少なくとも１つの硫黄結合化合物の存在下における網膜では、少なくとも部分的に、レチナールの形成を妨げ、レチナールのレベルを低減し、及び／又はレチニルエステルのレベルを増大させることにより、桿体視細胞中のロドプシンの再生は阻害され、又は再生の速度は低減（即ち、統計的又は生物学的に有意に阻害、低減又は減少）される。桿体視細胞中のロドプシンの再生のレベルを決定するために、ロドプシンの再生のレベル（第１のレベルと呼ぶことができる）は、化合物と網膜とを接触させる前（即ち、薬剤の投与前）に決定することができる。化合物と網膜及び網膜の細胞とが相互作用するのに十分な時間後（即ち、化合物の投与後）、ロドプシンの再生のレベル（第２のレベルと呼ぶことができる）を決定することができる。第１のレベルと比較して第２のレベルが減少していることは、化合物がロドプシンの再生を阻害していることを示す。各投与後、又は任意の数の投与後、及び治療レジメンにわたってロドプシン生成のレベルを決定して、ロドプシンの再生に対する薬剤の作用を特徴付けてもよい。
【０２３４】
ある実施形態では、本明細書で記載した治療を必要とする対象は、網膜においてロドプシンを再生する桿体光受容体の能力の障害につながる又はそれを引き起こす疾患又は障害を有していてもよい。例として、ロドプシン再生の阻害（又はロドプシン再生の速度の低減）は糖尿病患者の症状であり得る。糖尿病を有する患者のロドプシンの再生のレベルを本明細書で記載した硫黄結合化合物の投与の前後で決定することに加えて、化合物の作用は、化合物を投与する第１の対象（又は対象の第１の群又は複数の対象）のロドプシン再生の阻害を、糖尿病を有するが薬剤を受けていない第２の対象（又は対象の第２の群又は複数の対象）と比較することによっても特徴付けてよい。
【０２３５】
別の実施形態では、方法は、網膜中の桿体視細胞（又は複数の桿体視細胞）の暗順応を予防又は阻害するために提供され、網膜と、本明細書で記載した硫黄結合化合物（即ち、式（Ｉ）に示した構造及びその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定の硫黄結合化合物を含む、本明細書で詳細に記載した化合物）の少なくとも１つとを、薬剤と網膜細胞（例えばＲＰＥ細胞）に存在するイソメラーゼとを相互作用させるのに十分な条件下及び時間で接触させることを含む。化合物の存在下における桿体視細胞の１１−シス−レチナールの第１のレベルを決定し、化合物の不存在下における桿体視細胞の１１−シス−レチナールの第２のレベルと比較することができる。桿体視細胞の暗順応の予防又は阻害は、１１−シス−レチナールの第１のレベルが１１−シス−レチナールの第２のレベル未満の場合に示される。
【０２３６】
ロドプシンの再生を阻害することは、化合物の存在下でＲＰＥ細胞に存在する１１−シス−レチニルエステルのレベルが、化合物の不存在下において（即ち、薬剤の投与前に）ＲＰＥ細胞に存在する１１−シス−レチニルエステルのレベルと比較して増大することも含み得る。２光子イメージング技術を使用して、レチニルエステルを貯蔵すると考えられるＲＰＥ中のレチノゾーム構造を考察及び分析することができる（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜８３（２００４）、Ｅｐｕｂ  ２００４  Ｊａｎｕａｒｙ  ２６を参照されたい）。レチニルエステルの第１のレベルは化合物の投与前に決定することができ、レチニルエステルの第２のレベルは第１の用量又は任意のその後の用量の投与後に決定することができ、ここで、第１のレベルと比較した第２のレベルの増大は化合物がロドプシンの再生を阻害していることを示す。
【０２３７】
レチニルエステルは勾配ＨＰＬＣにより当技術分野で実施されている方法に従って分析してもよい（例えば、Ｍａｔａら、Ｎｅｕｒｏｎ  ３６：６９〜８０（２００２）；Ｔｒｅｖｉｎｏら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．２０８：４１５１〜５７（２００５）を参照されたい）。１１−シス−及びオールトランスレチナールを測定するために、レチノイドをホルムアルデヒド法により（例えば、Ｓｕｚｕｋｉら、Ｖｉｓ．Ｒｅｓ．２８：１０６１〜７０（１９８８）；Ｏｋａｊｉｍａ及びＰｅｐｐｅｒｂｅｒｇ、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．６５：３３１〜４０（１９９７）を参照されたい）、又はヒドロキシルアミン法により（例えば、Ｇｒｏｅｎｅｎｄｉｊｋら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．６１７：４３０〜３８（１９８０）を参照されたい）、定組成ＨＰＬＣ（例えば、Ｔｒｅｖｉｎｏら、上掲を参照されたい）で分析する前に抽出してもよい。レチノイドは分光光度法で監視してよい（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２（２００２）を参照されたい）。
【０２３８】
眼の疾患又は障害を治療するため、網膜細胞の変性を阻害する（又は網膜細胞の生存を強化する）ため、血管新生を阻害するため、及び網膜における虚血を低減する、網膜における桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害するための、本明細書で記載した方法の別の実施形態は、光受容体細胞におけるアポ−ロドプシン（オプシンとも呼ばれる）のレベルを増大させることを含む。視覚色素の総レベルはロドプシン及びアポ−ロドプシンの合計に近く、総レベルは一定のままである。したがって、桿体視細胞の暗順応を予防、遅延又は阻害することは、ロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比を変化させ得る。特定の実施形態では、本明細書で記載した硫黄結合化合物を投与することにより暗順応を予防、遅延又は阻害することは、ロドプシンのレベルに対するアポ−ロドプシンのレベルの比を薬剤の不存在下（例えば、薬剤の投与前）の比と比較して増大させ得る。ロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比の増大（即ち、統計的又は生物学的に有意な増大）は、ロドプシン枯渇した桿体視細胞の割合又は数が増大していること、及び暗順応した桿体視細胞の割合又は数が減少していることを示す。ロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比は、薬剤の作用を監視するために治療の間にわたって決定してもよい。
【０２３９】
桿体視細胞の暗順応を予防、遅延又は阻害する化合物の能力を決定又は特徴付けることは、動物モデル研究で決定してもよい。ロドプシンのレベル及びロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比は、薬剤の投与前（それぞれ第１のレベル又は第１の比と呼ぶことができる）、次に薬剤の第１の又は任意のその後の投与後（それぞれ第２のレベル又は第２の比と呼ぶことができる）を決定して、アポ−ロドプシンのレベルが薬剤を受けていない動物の網膜におけるアポ−ロドプシンのレベルより高いことを決定及び示すことができる。桿体視細胞におけるロドプシンのレベルは、当技術分野で実施されている及び本明細書で提供されている方法に従って決定してもよい（例えば、Ｙａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４８１８９〜９６（２００４）を参照されたい）。
【０２４０】
そのような治療が必要な対象は、眼疾患又は障害の症状を発症した、或いは眼疾患又は障害を発症するリスクのあるヒトであってよく、又は非ヒト若しくはその他の動物（即ち、獣医使用）であってもよい。非ヒト霊長類及びその他の動物の例としては、これらだけに限定するものではないが、農場動物、愛玩動物及び動物園の動物（例えば、ウマ、ウシ、スイギュウ、ラマ、ヤギ、ウサギ、ネコ、イヌ、チンパンジー、オランウータン、ゴリラ、サル、ゾウ、クマ、大型ネコなど）がある。
【０２４１】
薬学的に許容される担体、並びに式（Ｉ）に示した構造及びその下部構造の任意の１つを有する化合物、並びに本明細書で挙げた特定の硫黄結合化合物を含む、本明細書で詳細に記載した硫黄結合化合物を含む組成物を対象に投与することを含む、変性を阻害（低減、低速化、予防）する及び網膜神経細胞の生存を強化（又は細胞生存能を延長）する方法も本明細書で提供される。網膜神経細胞としては、光受容体細胞、双極細胞、水平細胞、神経節細胞及びアマクリン細胞がある。別の実施形態では、ＲＰＥ細胞又はミュラーグリア細胞などの成熟網膜細胞の生存を強化する又は変性を阻害する方法を提供する。他の実施形態では、対象の眼における光受容体の変性を予防又は阻害する方法が提供される。光受容体の変性を予防又は阻害する方法は、対象の眼において光受容体の機能を復帰させる方法を含み得る。このような方法は本明細書で記載した硫黄結合化合物及び薬学的に許容される担体（即ち、賦形剤又はビヒクル）を含む組成物を対象に投与することを含む。より詳細には、これらの方法は、薬学的に許容される賦形剤、並びに式（Ｉ）に示した構造又は本明細書で記載したその下部構造の任意の１つを有する化合物を含む、本明細書で記載した硫黄結合化合物を対象に投与することを含む。理論に縛られることを望むものではないが、本明細書で記載した化合物は、レチノイドサイクル（即ち、視覚サイクル）の異性化ステップを阻害することができ、及び／又は眼におけるレチノイドサイクルにおいて発色団フラックスを低速化することができる。
【０２４２】
眼疾患は、少なくとも部分的に、眼におけるリポフスチン色素（単数又は複数）の蓄積及び／又はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）の蓄積の結果であり得る。したがって、ある実施形態では、対象の眼におけるリポフスチン色素（単数又は複数）及び／又はＡ２Ｅの蓄積を阻害又は予防する方法が提供される。これらの方法は、薬学的に許容される担体、並びに式（Ｉ）に示した構造又はその下部構造を有する化合物を含む本明細書で詳細に記載した硫黄結合化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。
【０２４３】
硫黄結合化合物は、眼に過剰なレチノイド（例えば、過剰な１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナール）、過剰なレチノイド老廃物又はオールトランス−レチナールの再循環の中間体などを有する対象に投与することができる。本明細書で記載した及び当技術分野で実施する方法を使用して、本明細書で記載した化合物の任意の１つの投与中又は投与後に対象における１種又は複数の内因性レチノイドのレベルが変化（統計的に有意に又は生物学的に有意に増大又は減少）するかを決定することができる。タンパク質オプシン及びレチナール（ビタミンＡの形態）を含むロドプシンは、眼の網膜における光受容体細胞の膜に位置しており、視覚の光感受性ステップのみを触媒する。１１−シス−レチナール発色団はタンパク質のポケットに位置し、光が吸収された場合に異性化されてオールトランスレチナールになる。レチナールの異性化はロドプシンの形状の変化につながり、それは、視神経によって脳に送られる神経インパルスにつながる反応のカスケードの引き金になる。
【０２４４】
脊椎動物の眼における内因性レチノイドレベル、及びそのようなレチノイドの過剰又は欠乏を決定する方法は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０１５９６６２号（その開示はその全体を参照により本明細書に援用する）に開示されている。そのようなレチノイドのレベルが通常の範囲を超えるかを決定するのに有用な、対象における内因性レチノイドレベルを決定するその他の方法としては、例えば、対象からの生物学的試料のレチノイドの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析がある。例えば、レチノイドレベルは、対象からの生物学的試料、即ち血液試料（血清又は血漿を含む）で決定することができる。生物学的試料としては、硝子体液、房水、眼内液、網膜下液又は涙液もある。
【０２４５】
例えば、血液試料は対象から得ることができ、試料の異なるレチノイド化合物及びレチノイド化合物の１つ又は複数のレベルは順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（例えば、ＨＰ１１００ＨＰＬＣ及びＢｅｃｋｍａｎ、Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ−Ｓｉ、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを１．４ｍｌ／分の流速で使用する４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム）で分離及び分析できる。レチノイドは、例えば、３２５ｎｍにおいてダイオードアレイ検出器及びＨＰ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ａ．０３．０３ソフトウェアを使用する検出によって検出することができる。レチノイドの過剰は、例えば、通常の対象からの試料を有する試料中のレチノイドのプロファイル（即ち、定性的な、例えば、特定の化合物のアイデンティティー、及び定量的、例えば、各特定の化合物のレベル）の比較によって決定することができる。このようなアッセイ及び技術に精通している当業者は、適切な対照が含まれることを容易に理解するであろう。
【０２４６】
本明細書で使用する場合、１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナールなどの内因性レチノイドの増大した又は過剰なレベルは、同種の若い脊椎動物の健康な眼で見出されるものよりも高い内因性レチノイドのレベルを指す。硫黄結合化合物の投与は内因性レチノイドの必要量を低減又は除去する。ある実施形態では、内因性レチノイドのレベルを、硫黄結合化合物の任意の１つ又は複数を対象に投与する前後で比較することにより、対象の内因性レチノイドのレベルに対する化合物の作用を決定することができる。
【０２４７】
別の実施形態では、眼の疾患又は障害を治療するため、血管新生を阻害するため、及び網膜における虚血を低減するための本明細書で記載した方法は、本明細書で記載した硫黄結合化合物の少なくとも１つを投与して、それにより代謝要求を減少させることを含み、これは桿体視細胞におけるＡＴＰ消耗及び酸素消耗を低減することを含む。本明細書で記載した通り、桿体視細胞の暗順応におけるＡＴＰ及び酸素の消耗は、明順応した又はロドプシン枯渇した桿体視細胞よりも大きく、よって、明細書で記載した方法における化合物の使用は、暗順応を予防、阻害、又は遅延した桿体視細胞におけるＡＴＰの消耗を、暗順応させた桿体視細胞（例えば、化合物を投与する又は化合物と接触させる前の細胞又は薬剤に曝露されていない細胞）と比較して低減することができる。
【０２４８】
したがって、桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害し得る明細書で記載した方法は網膜における低酸素症を低減（即ち、統計的又は生物学的に有意に低減）し得る。例えば、低酸素症のレベル（第１のレベル）は、治療レジメンの開始前、即ち、化合物（又は化合物を含む本明細書で記載した組成物）の第１の投与前に決定してもよい。低酸素症のレベル（例えば、第２のレベル）は、治療レジメンを通じての低酸素症を監視する及び特徴付けるための第１の投与後、及び／又は任意の第２の又はそれに続く投与後に決定してもよい。最初の投与前の低酸素症のレベルと比較して低酸素症の第２の（又は任意のそれに続く）レベルの減少（低減）は、化合物及び治療レジメンが桿体視細胞の暗順応を予防すること、及び眼の疾患及び障害の治療に使用し得ることを示す。酸素の消耗、網膜の酸素化、及び／又は網膜における低酸素症は、当技術分野で実施される方法を使用して決定してもよい。例えば、網膜の酸素化は、網膜におけるフラビンタンパク質の蛍光を測定することによって決定してもよい（例えば、米国特許第４，５６９，３５４号を参照されたい）。別の例示的な方法は、視神経円板の近くの網膜の大血管における血液酸素飽和度を測定する網膜酸素測定である。そのような方法を使用して、網膜血管系における変化が検出できる前に網膜低酸素症の程度を同定及び決定することができる。
【０２４９】
生物学的試料は、血液試料（これから血清又は血漿を調製することができる）、生検標本、体液（例えば、硝子体液、房水、眼内液、網膜下液又は涙液）、組織外植片、器官培養物、又は対象若しくは生物学的供給源からの任意のその他の組織若しくは細胞調製物であることができる。試料はさらに、形態的一体性又は物理的状態が、例えば、切開、解離、可溶化、分画、均質化、生物化学的若しくは化学的抽出、粉砕、凍結乾燥、超音波処理、又は対象若しくは生物学的供給源から誘導した試料を処理する任意のその他の手段によって崩壊している組織若しくは細胞調製物を指すこともできる。対象又は生物学的供給源は、ヒト又は非ヒト動物、一次細胞培養物（例えば、網膜細胞培養物）、又はこれらだけに限定するものではないが、染色体に組み込まれた若しくはエピソーム組換え核酸配列を含んでもよい遺伝子操作された細胞系、不死化若しくは不死化可能な細胞系、体細胞ハイブリッド細胞系、分化若しくは分化可能な細胞系、形質転換細胞系などを含む培養順応細胞系であることができる。網膜神経細胞、ＲＰＥ細胞及びミュラーグリア細胞を含む成熟網膜細胞は、本明細書で記載した生物学的試料中に存在してもよいし、それから分離してもよい。例えば、成熟網膜細胞は一次若しくは長期細胞培養物から得ることができ、又は対象（ヒト又は非ヒト動物）から得た生物学的試料中に存在してもよいし、それから分離してもよい。
【０２５０】
網膜細胞
網膜は眼の硝子体と脈絡膜の間に位置する神経組織の薄膜である。網膜の主要な標識構造は、中心窩、黄斑及び視神経乳頭である。網膜は後部付近で最も厚く、周辺部付近でより薄くなる。黄斑は後部網膜に位置し、窩及び小窩を含有する。小窩は最大網膜錐体密度の区域を含有し、よって網膜において最高の視力を与える。小窩は、黄斑内に含有される窩内に含有される。
【０２５１】
網膜の周辺部は、視野を拡大させる。周辺部網膜は、前部から毛様体まで延伸して、４つの領域：近周辺（最も後）、中周辺、遠周辺、及び鋸状縁（最も前）に分けられる。鋸状縁は網膜の終端を示す。
【０２５２】
ニューロン（又は神経細胞）という用語は、当技術分野で理解され、本明細書で使用するように、神経上皮細胞前駆体から生じる細胞を示す。成熟ニューロン（即ち、完全に分化した細胞）は、いくつかの特異的抗原マーカーを提示する。ニューロンは、機能的に３つの群：（１）意識的知覚及び運動協調性について脳内へ情報を伝達する求心性ニューロン（又は感覚ニューロン）；（２）筋肉及び腺に命令を伝達する運動ニューロン；及び（３）局所回路網を担う介在ニューロン；（４）脳の１つの領域から別の領域に情報を中継して、したがって長い軸索を有する投射介在ニューロンに分類される。介在ニューロンは脳の特定の下部領域内で情報を処理して、比較的短い軸索を有する。ニューロンは典型的に、４つの定義された領域：細胞体（ｃｅｌｌ  ｂｏｄｙ）（又は細胞体（ｓｏｍａ））；軸索；樹状突起；及びシナプス前終末を有する。樹状突起は他の神経細胞からの情報の一次入力として作用する。軸索は、細胞体で開始される電気信号を他のニューロン又は効果器に運搬する。シナプス前終末において、ニューロンは情報を、別のニューロン、筋肉細胞、又は分泌細胞であり得る別の細胞（シナプス後細胞）まで伝達する。
【０２５３】
網膜は、複数の種類の神経細胞より構成される。本明細書で記載する通り、この方法によってｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養され得る網膜神経細胞の種類としては、光受容体細胞、神経節細胞、及び介在ニューロン、例えば双極細胞、水平細胞及びアマクリン細胞がある。光受容体細胞は、特殊化された光反応性神経細胞であり、２つの主要なクラス、桿体及び錐体を含む。桿体は暗所視又は低度照明視に関与しているのに対して、明所視又は高度照明視は錐体で発生する。失明を引き起こす多くの神経変性疾患、例えばＡＭＤは光受容体に影響を及ぼす。
【０２５４】
光受容体は細胞体から延伸して、２つの形態的に別個の領域、内節及び外節を有する。外節は光受容体細胞体から最も遠くに位置して、入射光エネルギーを電気インパルスに変換する（光伝達）円板を含有する。外節は非常に細く壊れやすい繊毛によって内節に付着している。外節のサイズ及び形状は桿体と錐体との間で異なり、網膜内の位置に依存する。Ｈｏｇａｎ、「Ｒｅｔｉｎａ」、Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｅｙｅ：ａｎ  Ａｔｌａｓ  ａｎｄ  Ｔｅｘｔ  Ｂｏｏｋ（Ｈｏｇａｎら（編）。ＷＢ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ；Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ（１９７１））；Ｅｙｅ  ａｎｄ  Ｏｒｂｉｔ、８ｔｈ  Ｅｄ．、Ｂｒｏｎら、（Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、１９９７）を参照されたい。
【０２５５】
神経節細胞は、網膜介在ニューロン（水平細胞、双極細胞、アマクリン細胞を含む）から脳へ情報を伝える出力ニューロンである。双極細胞はその形態に従って名付けられ、光受容体からの入力を受信し、アマクリン細胞を結合して、神経節細胞に出力を放射状に送出する。アマクリン細胞は、網膜面に平行な突起を有し、典型的には、神経節に対して抑制出力を有する。アマクリン細胞は、神経伝達物質又は神経調節物質又はペプチド（例えばカルレチニン又はカルビンジン）によって下位分類されることが多く、互いに、双極細胞と、及び光受容体と相互作用する。双極細胞は、その形態に従って名付けられた網膜介在ニューロンである。双極細胞は光受容体から入力を受けて、入力を神経節細胞に送出する。水平細胞は多数の光受容体からの視覚情報を調節及び変換し、水平統合を有する（これに対して双極細胞は、網膜を通じて情報を放射状に中継する）。
【０２５６】
本明細書で記載した網膜細胞培養物中に存在し得る他の網膜細胞としては、ミュラーグリア細胞などのグリア細胞と、網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ）がある。グリア細胞は、神経細胞体及び軸索を包囲する。グリア細胞は電気インパルスを運搬しないが、正常脳機能の維持に寄与する。ミュラーグリアは、網膜内のグリア細胞の主要な種類であり、網膜の構造支持体を与え、網膜の代謝に関与する（例えば、イオン濃度の制御、神経伝達物質の分解に寄与し、ある特定の代謝産物を除去する（例えば、Ｋｌｊａｖｉｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１：２９８５（１９９１）を参照されたい）。ミュラー線維（網膜の支持線維としても知られている）は、網膜の厚さにわたって内境界膜から桿体及び錐体の基底まで及び、そこで接合部複合体の列を形成する、網膜の支持神経膠細胞である。
【０２５７】
網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞は、血管の多い脈絡膜からブルッフ膜で隔てられた、網膜の最外層を形成する。ＲＰＥ細胞は、網膜の光受容体の直下に存在して、マクロファージのようないくつかの機能を有する、食作用上皮細胞の一種である。ＲＰＥ細胞の背面は桿体の端部に近接して並べられ、桿体外節から円板が放出されると、それらは内部移行して、ＲＰＥ細胞によって消化される。同様のプロセスが錐体乳頭で生じる。ＲＰＥ細胞は、光受容体の正常機能及び生存に寄与する各種の因子も産生、貯蔵、及び運搬する。ＲＰＥ細胞の別の機能は、視覚サイクルとして知られたプロセスの明及び暗順応の間にビタミンＡが光受容体とＲＰＥとの間を移動するときにそれを再利用することである。
【０２５８】
網膜ニューロンを含む成熟網膜細胞の少なくとも２〜４週間、２カ月超、又は６カ月もの長期にわたる培養で生存を許容及び促進する、例示的な長期ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養系を本明細書で記載する。細胞培養系は、眼疾患又は障害を治療及び／又は予防するため、或いはリポフスチン（単数又は複数）及び／又はＡ２Ｅの眼への蓄積を予防又は阻害するための本明細書で記載した方法で有用である硫黄結合化合物を、同定及び特徴付けるのに使用し得る。網膜細胞は、非胚性、非腫瘍原性組織から単離され、例えば形質転換又は発癌性ウイルスの感染などのいずれの方法によっても不死化されていない。細胞培養系は、全ての主要な網膜神経細胞種（光受容体、双極細胞、水平細胞、アマクリン細胞及び神経節細胞）を含み、網膜色素上皮細胞及びミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞も含み得る。
【０２５９】
例えば、血液試料は対象から得ることができ、試料の異なるレチノイド化合物及びレチノイド化合物の１つ又は複数のレベルは順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（例えば、ＨＰ１１００ＨＰＬＣ及びＢｅｃｋｍａｎ、Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ−Ｓｉ、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを１．４ｍｌ／分の流速で使用する４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム）で分離及び分析できる。レチノイドは、例えば、３２５ｎｍにおいてダイオードアレイ検出器及びＨＰ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ａ．０３．０３ソフトウェアを使用する検出によって検出することができる。レチノイドの過剰は、例えば、通常の対象からの試料を有する試料中のレチノイドのプロファイル（即ち、定性的な、例えば、特定の化合物のアイデンティティー、及び定量的、例えば、各特定の化合物のレベル）の比較によって決定することができる。このようなアッセイ及び技術に精通している当業者は、適切な対照が含まれることを容易に理解するであろう。
【０２６０】
本明細書で使用する場合、１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナールなどの内因性レチノイドの増大した又は過剰なレベルは、同種の若い脊椎動物の健康な眼で見出されるものよりも高い内因性レチノイドのレベルを指す。硫黄結合化合物の投与は内因性レチノイドの必要量を低減又は除去する。
【０２６１】
化合物の治療効果を決定するためのｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法
一実施形態において、網膜神経細胞生存及びＲＰＥ細胞生存を含む、神経細胞生存を強化又は延長するために本明細書で記載した化合物を使用する方法を提供する。本明細書では、網膜神経細胞（例えば、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞及び神経節細胞）及び網膜色素上皮細胞又はミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞を含む、網膜細胞の変性を本明細書で記載した化合物を使用して阻害又は予防する方法も提供する。このような方法は、ある実施形態では、本明細書で記載したような硫黄結合化合物の投与を含む。このような化合物は、本明細書で記載した、眼疾患又は障害或いは網膜損傷の進行の低速化又は停止を引き起こすことができる、光受容体細胞生存及び網膜色素上皮生存を含む網膜細胞生存を強化して、網膜細胞の変性を阻害又は低速化し、よって網膜細胞生存を増大するのに有用である。
【０２６２】
硫黄結合化合物の網膜細胞生存（及び／又は網膜細胞変性）に対する作用は、細胞培養モデル、動物モデル、及び本明細書で記載され、当業者によって実施される他の方法を使用することによって決定され得る。一例として、制限なく、このような方法及びアッセイとしては、Ｏｇｌｉｖｉｅら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１６１：６７５〜８５６（２０００）；米国特許第６，４０６，８４０号；ＷＯ０１／８１５５１；ＷＯ９８／１２３０３；米国特許出願第２００２／０００９７１３；ＷＯ００／４０６９９；米国特許第６，１１７，６７５号；米国特許第５，７３６，５１６号；ＷＯ９９／２９２７９；ＷＯ０１／８３７１４；ＷＯ０１／４２７８４；米国特許第６，１８３，７３５号；米国特許第６，０９０，６２４号；ＷＯ０１／０９３２７；米国特許第５，６４１，７５０号；米国特許出願公開第２００４／０１４７０１９号；及び米国特許出願公開第２００５／００５９１４８号で記載されたものがある。
【０２６３】
眼疾患又は障害（網膜疾患又は障害を含む）の治療に有用であり得る本明細書で記載した化合物は、視覚サイクル（本明細書及び当技術分野でレチノイドサイクルとも呼ばれる）の１つ又は複数のステップを阻害、阻止、損傷又はある程度干渉し得る。特別な理論に拘束されることを望むものではないが、硫黄結合化合物は、例えば視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼの機能活性を阻害又は阻止することによって視覚サイクルにおける異性化ステップを阻害又は阻止することができる。本明細書で記載した化合物は、オール−トランス−レチノールの１１−シス−レチノールへの異性化を直接又は間接に阻害し得る。化合物は、網膜細胞の少なくとも１つのイソメラーゼのイソメラーゼ活性と結合し、又はある程度相互作用し、阻害し得る。本明細書で記載した化合物の任意の１つはまた、視覚サイクルに関与するイソメラーゼの活性を直接又は間接に阻害又は低減し得る。化合物は、イソメラーゼが、これらだけに限定するものではないが、オール−トランス−レチニルエステル基質又はオール−トランス−レチノールを含む１つ又は複数の基質に結合する能力を阻止又は阻害し得る。別法として又はさらに、化合物はイソメラーゼの触媒部位又は領域に結合して、それによりその酵素が少なくとも１つの基質の異性化を触媒する能力を阻害し得る。今までの科学的データに基づいて、視覚サイクル中の基質の異性化を触媒する少なくとも１つのイソメラーゼはＲＰＥ細胞の細胞質に位置していると考えられる。本明細書で検討した通り、視覚サイクルの各ステップ、酵素、基質、中間体及び生成物はまだ解明されていない。細胞質及びＲＰＥ細胞に結合している膜に見出されたＲＰＥ６５と呼ばれるポリペプチドはイソメラーゼ活性を有すると仮定されており（また当技術分野ではイソメロハイドラーゼ活性を有すると言われている）（例えば、Ｍｏｉｓｅｙｅｖら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１２４１３〜１８（２００４）；Ｃｈｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：１１７７〜８４（２００６）を参照されたい）、その他の当業者はＲＰＥ６５がオール−トランス−レチニルエステルのシャペロンとして主に作用すると考えている（例えば、Ｌａｍｂら、上掲を参照されたい）。
【０２６４】
本明細書で記載した化合物の任意の１つの存在下で視覚サイクルイソメラーゼの触媒活性のレベルを決定する例示的な方法は、本明細書で記載され、当業者によって実施されている。イソメラーゼ活性を減少させる化合物は眼の疾患又は障害を治療するのに有用であり得る。よって、イソメラーゼ及び本明細書で記載した硫黄結合化合物を含む生物学的試料を接触させる（即ち、混合する、合わせる、又はある程度化合物とイソメラーゼとを相互作用させる）こと、及び次にイソメラーゼの触媒活性のレベルを決定することを含むイソメラーゼ活性の阻害を検出する方法が本明細書で提供されている。当業者は、対照として、化合物の不存在下における又はイソメラーゼの触媒活性を変化させないことが知られている化合物の存在下でイソメラーゼの活性のレベルを決定することができ、化合物の存在下での活性のレベルと比較できることを認識するであろう。化合物の存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルが、化合物の不存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルと比較して減少していることは、化合物が加齢黄斑変性又はシュタルガルト病などの眼の疾患又は障害を治療するのに有用であり得ることを示す。化合物の存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルが、化合物の不存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルと比較して減少していることは、化合物が、暗順応を阻害又は予防する、血管新生を阻害する、及び低酸素症を低減する明細書で記載した方法においても有用であり得る、よって、眼の疾患又は障害、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷を治療するのに有用であり得ることを示す。
【０２６５】
ロドプシンの再生を阻害することにより桿体視細胞の暗順応を阻害又は予防する本明細書で記載した硫黄結合化合物の能力は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルで決定してもよい。例として、再生の阻害は、糖尿病様の状態が化学的に誘発されたマウスモデル又は糖尿病マウスモデルで決定してもよい（例えば、Ｐｈｉｐｐｓら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：３１８７〜９４（２００６）；Ｒａｍｓｅｙら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：５１１６〜２４（２００６）を参照されたい）。ロドプシンのレベル（第１のレベル）は、動物の網膜において薬剤の投与前に、薬剤の投与後の動物の網膜で測定したロドプシンのレベル（第２のレベル）と比較して（例えば、分光光度法で）決定してもよい。ロドプシンの第２のレベルが、ロドプシンの第１のレベルと比較して減少していることは、薬剤がロドプシンの再生を阻害することを示す。ロドプシンの再生が統計的に有意に又は生物学的に有意に阻害されているか否かを決定する適切な対象及び研究設計は、当業者によって容易に決定され実行されることができる。
【０２６６】
ヒトを含む哺乳動物の桿体視細胞における暗順応及びロドプシン再生に対する本明細書で記載した化合物の任意の１つの作用を決定又は特徴付ける方法及び技術は、本明細書で記載した及び当技術分野で実施される手順に従って実施してもよい。例えば、光への曝露後（即ち、光退色）対暗所での時間の視覚刺激の検出は、化合物の第１の用量の投与前、並びに第１の用量及び／又は任意のそれに続く用量の投与後に決定してもよい。桿体視細胞による暗順応の予防又は阻害を決定する第２の方法には、例えば、ａ波及びｂ波を含む少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、又はそれ以上の網膜電位図構成成分の振幅の測定が含まれる。例えば、Ｌａｍｂら、上掲；Ａｓｉら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ  ７９：１２５〜３９（１９９２）を参照されたい。
【０２６７】
本明細書で記載した硫黄結合化合物でロドプシンの再生を阻害することは、ＲＰＥ細胞で生成し、ＲＰＥ細胞に存在する発色団、１１−シス−レチナールのレベルを低減すること、及びその結果、光受容体細胞に存在する１１−シス−レチナールのレベルを低減することを含んでもよい。よって、化合物は、桿体視細胞の暗順応を予防し、桿体視細胞におけるロドプシンの再生を阻害するのに十分に適切な条件下及び時間で網膜に接触させた場合、桿体視細胞における１１−シス−レチナールのレベルを低減させる（即ち、統計的に有意又は生物学的に有意な低減）。即ち、化合物の投与前の桿体視細胞における１１−シス−レチナールのレベルは、第１の及び／又は任意のそれに続く化合物の投与後の光受容体細胞における１１−シス−レチナールのレベルと比較して大きい。１１−シス−レチナールの第１のレベルは化合物の投与前に決定することができ、１１−シス−レチナールの第２のレベルは第１の用量又は任意のその後の用量の投与後に決定して、化合物の作用を監視することができる。第２のレベルが第１のレベルと比較して減少していることは、化合物がロドプシンの再生を阻害し、よって桿体視細胞の暗順応を阻害又は予防していることを示す。
【０２６８】
硫黄結合化合物が網膜低酸素症を低減する能力を決定又は特徴付ける例示的な方法は、例えば磁気共鳴画像診断法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ：ＭＲＩ）によって網膜酸素化のレベルを測定して、酸素分圧の変化を測定することを含む（例えば、Ｌｕａｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：３２０〜２８（２００６）を参照されたい）。方法はまた、本明細書で記載した化合物が網膜細胞の変性を阻害する能力を決定又は特徴付けるために利用可能であり、当技術分野で通常使用されている（例えば、Ｗｅｎｚｅｌら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２４：２７５〜３０６（２００５）を参照されたい）。
【０２６９】
動物モデルを使用して、網膜疾患及び障害を治療するのに使用し得る化合物の特徴付け及び同定をしてもよい。黄斑変性の治療を評価するのに有用であり得る最近開発された動物モデルは、Ａｍｂａｔｉら（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１３９０〜９７（２００３）；Ｅｐｕｂ  ２００３  Ｏｃｔ  １９）に記載されている。この動物モデルは、網膜疾患又は障害の進行又は発症の治療（予防を含む）で使用する化合物又は任意の分子を評価するための現在入手可能な少しの例示的な動物モデルの１つである。ＡＴＰ結合カセットトランスポータをコードするＡＢＣＲ遺伝子が光受容体外節円板の縁に位置する動物モデルを使用して、化合物の作用を評価してもよい。ＡＢＣＲ遺伝子の突然変異はシュタルガルト病と関連し、ＡＢＣＲのヘテロ接合突然変異はＡＭＤと関連している。したがって、動物はＡＢＣＲ機能を部分的又は完全に喪失して作製され、本明細書で記載した硫黄結合化合物を特徴付けるのに使用することができる。（例えば、Ｍａｔａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｓｃｉ．４２：１６８５〜９０（２００１）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９）；Ｍａｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：７１５４〜４９（２０００）；ＵＳ２００３／００３２０７８；米国特許第６，７１３，３００号を参照されたい）。その他の動物モデルには、リポフスチン蓄積、電気生理現象及び光受容体変性、又はそれらの予防又は阻害を決定するための突然変異ＥＬＯＶＬ４トランスジェニックマウスの使用が含まれる（例えば、Ｋａｒａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：４１６４〜６９（２００５）を参照されたい）。
【０２７０】
本明細書で記載した化合物の任意の１つの作用は、Ｌｕａｎらで記載されたような糖尿病性網膜症動物モデルにおいて決定してもよく、又は本明細書で記載した化合物の任意の１つの存在下若しくは不存在下で明順応若しくは暗順応した通常の動物モデルで決定してもよい。薬剤が網膜低酸素症を低減する能力を決定する別の例示的な方法は、網膜低酸素症をヒドロキシプローブの沈着で測定する（例えば、ｄｅ  Ｇｏｏｙｅｒ  ら（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：５５５３〜６０（２００６）を参照されたい）。そのような技術は、動物モデルで、本明細書で記載した少なくとも１つの化合物が少なくとも１つの化合物の存在下及び不存在下で動物の群（単数又は複数）に投与されるＲｈｏ−／Ｒｈｏ−ノックアウトマウス（ｄｅ  Ｇｏｏｙｅｒら、上掲を参照されたい）を使用して実施してもよく、又は本明細書で記載した少なくとも１つの化合物が少なくとも１つの化合物の存在下及び不存在下で動物の群（単数又は複数）に投与される通常の野生型動物を使用して実施してもよい。その他の動物モデルとしては、光受容体の機能を決定するモデル、網膜電図（ＥＲＧ）律動様小波を測定するラットモデルがある（例えば、Ｌｉｕら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：５４４７〜５２（２００６）；Ａｋｕｌａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４８：４３５１〜５９（２００７）；Ｌｉｕら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：２６３９〜４７（２００６）；Ｄｅｍｂｉｎｓｋａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：２４８１〜９０（２００２）；Ｐｅｎｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３５：３４２９〜３５（１９９４）；Ｈａｎｃｏｃｋら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４５：１００２〜１００８（２００４）を参照されたい）。
【０２７１】
イソメラーゼ活性に対する化合物の作用を決定する方法は、本明細書及び当技術分野で記載した通りｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施してもよい（Ｓｔｅｃｈｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：８５７７〜８５（１９９９）；Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：８１６２〜６７（２００５）も参照されたい）。動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒトなど）から単離された網膜色素上皮（ＲＰＥ）ミクロソーム膜はイソメラーゼの供給源として役立ち得る。硫黄結合化合物がイソメラーゼを阻害する能力はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏネズミイソメラーゼアッセイで決定してもよい。眼を強い光に短時間曝露すること（視覚色素の「光退色」又は単純に「退色」）は網膜の殆ど全ての１１−シス−レチナールを光異性化することが知られている。退色後の１１−シス−レチナールの回復を使用してイソメラーゼのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を評価することができる（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２、２００２を参照されたい）。網膜電図（ＥＲＧ）の記録は上述の通り実施してもよい（Ｈａｅｓｅｌｅｅｒら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：１０７９〜８７（２００４）；Ｓｕｇｉｔｏｍｏら、Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２  Ｓｕｐｐｌ  ２：３１５〜２５（１９９７）；Ｋｅａｔｉｎｇら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ  １００：７７〜９２（２０００））。Ｄｅｉｇｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４：９６８〜９７１（１９８９）；Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １６５１：９３〜１０１（２００３）；Ｐａｒｉｓｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１４６０９〜１３（１９９８）；Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１：５９２８〜３３（２００４）も参照されたい。
【０２７２】
明細書で記載した方法のような細胞培養法は、本明細書で記載した化合物の網膜神経細胞の生存に対する作用を決定するのにも有用である。例示的な細胞培養モデルは、本明細書で記載しており、米国特許出願公開第ＵＳ２００５−００５９１４８号及び米国特許出願公開第ＵＳ２００４−０１４７０１９号（参照によりそれらの全体を援用する）に詳細に記載されており、該モデルは、本明細書で記載した硫黄結合化合物が、神経細胞、特に網膜神経細胞、及び網膜色素上皮細胞の生存を強化又は延長する、及び眼、又は網膜若しくはその網膜細胞、又はＲＰＥの変性を阻害、予防、低速化又は遅延させる能力を決定するのに有用であり、該化合物は眼の疾患及び障害を治療するのに有用である。
【０２７３】
細胞培養モデルは、網膜神経細胞（例えば、光受容体細胞、アマクリン細胞、神経節細胞、水平細胞及び双極細胞）を含む成熟網膜細胞の長期又は延長培養を含む。細胞培養系及び細胞培養系を生成する方法は、光受容体細胞の延長培養を提供する。細胞培養系は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞及びミュラーグリア細胞も含み得る。
【０２７４】
網膜細胞培養系は、細胞ストレッサも含み得る。ストレッサの利用又は存在は、網膜神経細胞を含む成熟網膜細胞にｉｎ  ｖｉｔｒｏで、網膜疾患又は障害で観察される疾患病態を研究するのに有用な方法で影響を及ぼす。細胞培養モデルは、一般に神経疾患又は障害の治療に、そして特に眼及び脳の変性疾患の治療に適切である、硫黄結合化合物の同定及び生物学的試験に有用であろうｉｎ  ｖｉｔｒｏ神経細胞培養系を提供する。ストレッサの存在下で延長された期間にわたるｉｎ  ｖｉｔｒｏの培養で網膜ニューロンを含む成熟網膜組織から一次細胞を得る能力は、細胞間相互作用の検査、神経刺激性化合物及び物質の選択及び分析、ｉｎ  ｖｉｔｒｏＣＮＳ及び眼科試験のための管理された細胞培養系の使用、並びに一貫した網膜細胞集合からの単一の細胞に対する効果の分析を可能にする。
【０２７５】
細胞培養系及び網膜細胞ストレスモデルは、疾患により損傷されたＣＮＳ組織の再生を誘発又は刺激することができる硫黄結合化合物をスクリーニング及び特徴付けるのに特に有用であり得る、培養された成熟網膜細胞、網膜ニューロン、及び網膜細胞ストレッサを含む。細胞培養系は、成熟網膜ニューロン細胞及び非ニューロン網膜細胞の混合物である成熟網膜細胞培養物である。細胞培養系は、全ての主要な網膜神経細胞種（光受容体、双極細胞、水平細胞、アマクリン細胞及び神経節細胞）を含むことができ、ＲＰＥ及びミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞も含み得る。これらの異なる種類の細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養系に包含させることによって、系は網膜の自然なｉｎ  ｖｉｖｏ状態により似ている「人工器官」に本質的に類似している。
【０２７６】
網膜組織から単離（収集）し、細胞培養のためにプレーティングした１つ又は複数の成熟網膜細胞型の生存能は、延長された期間、例えば２週間から６カ月にわたって維持し得る。網膜細胞の生存能は、本明細書で記載され、当技術分野で知られている方法に従って決定され得る。網膜神経細胞は、一般に神経細胞に似ており、ｉｎ  ｖｉｖｏで能動的に分割する細胞ではなく、それゆえ網膜神経細胞の細胞分割は必ずしも生存能を示すものではない。細胞培養系の利点は、アマクリン細胞、光受容体、並びに関連する神経節投射ニューロン及び他の成熟網膜細胞を延長された期間にわたって培養し、それにより網膜疾患の治療に関する本明細書で記載した硫黄結合化合物の有効性を決定する機会を提供する能力である。
【０２７７】
網膜細胞又は網膜組織の生物源は、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト霊長類、有蹄類、げっ歯類、イヌ、ブタ、ウシ、又は他の哺乳動物源）、鳥類、又は他の属からであり得る。出生後非ヒト霊長類、出生後ブタ、又は出生後ニワトリからの網膜ニューロンを含む網膜細胞が使用され得るが、いずれの成体又は出生後網膜組織も本網膜細胞培養系での使用に適し得る。
【０２７８】
ある場合、細胞培養系は、非網膜組織に由来する、或いは非網膜組織から単離又は精製した細胞を包含せずに、網膜細胞の強い長期生存を与え得る。そのような細胞培養系は、眼の網膜のみから単離した細胞を含み、それゆえ網膜から離れた眼の他の部分又は領域、例えば毛様体、紅彩、脈絡膜及び硝子体からの細胞型を実質的に含まない。他の細胞培養法は、毛様体細胞及び／又は幹細胞（網膜幹細胞であってもなくてもよい）及び／又は追加の精製されたグリア細胞などの非網膜細胞の添加を含む。
【０２７９】
本明細書で記載したｉｎ  ｖｉｔｒｏ網膜細胞培養系は、網膜の生理学を特徴付けるのに使用され得る生理学的網膜モデルとして作用し得る。この生理学的網膜モデルは、より幅広い一般的な神経生物学モデルとしても使用され得る。細胞ストレッサはモデル細胞培養系に含まれ得る。本明細書で記載したように網膜細胞ストレッサである細胞ストレッサは、細胞培養系における網膜神経細胞型を含む、１つ又は複数の各種の網膜細胞型の生存能に悪影響を及ぼすか、その生存能を低下させる。当業者は、本明細書で記載したように、減少した生存能を示す網膜細胞が、網膜細胞が細胞培養系で生存する期間が減少又は低下されること（寿命の低下）を意味すること、及び／又は適切な対照細胞系（例えば細胞ストレッサの不存在下の本明細書で記載した細胞培養系）で培養された網膜細胞と比較して、網膜細胞が生物又は生化学機能の減弱、阻害又は悪影響（例えば代謝低下又は異常；アポトーシスの開始など）を示すこととを容易に認識及び理解するであろう。網膜細胞の低下した生存能は、細胞死；細胞構造又は形態の改変又は変化；アポトーシスの誘発及び／又は進行；網膜神経細胞神経変性（又は神経細胞損傷）の開始、強化及び／又は加速によって示され得る。
【０２８０】
細胞生存能を決定する方法及び技法は、本明細書に詳細に記載され、当業者はそれらに精通している。細胞生存能を決定するこれらの方法及び技法は、細胞培養系における網膜細胞の健康及び状態を監視するために、及び本明細書で記載した硫黄結合化合物が網膜細胞又は網膜色素上皮細胞生存能又は網膜細胞生存を変化（好ましくは増大、延長、強化、改善）する能力を決定するために使用され得る。
【０２８１】
細胞ストレッサの細胞培養系への添加は、硫黄結合化合物がストレッサの効果を抑止、阻害、消滅、又は減弱する能力を決定するのに有用である。網膜培養系としては、化学的（例えばＡ２Ｅ、タバコ煙濃縮物）；生物学的（例えば毒素曝露；ベータアミロイド；リポ多糖類）；又は非化学的、例えば物理的ストレッサ、環境的ストレッサ又は機械的力（例えば圧力又は露光の増加）である細胞ストレッサを含み得る（例えば、ＵＳ２００５−００５９１４８を参照されたい）。
【０２８２】
網膜細胞ストレッサモデル系は、細胞ストレッサ、例えばこれに限定されないが、様々な波長及び強度の光；Ａ２Ｅ；タバコ煙濃縮物曝露；酸化的ストレス（例えば過酸化水素、ニトロプルシド、Ｚｎ＋＋、又はＦｅ＋＋の存在又はそれへの曝露に関連するストレス）；圧力上昇（例えば大気圧又は静水圧）；グルタメート又はグルタメートアゴニスト（例えばＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）；アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオネート（ＡＭＰＡ）；カイニン酸；キスカル酸；イボテン酸；キノリン酸；アスパルテート；トランス−１−アミノシクロペンチル−１，３−ジカルボキシレート（ＡＣＰＤ））；アミノ酸（例えばアスパルテート；Ｌ−システイン；ベータ−Ｎ−メチルアミン−Ｌ−アラニン）；重金属（例えば鉛）；各種の毒素（例えばミトコンドリア毒素（例えばマロネート、３−ニトロプロピオン酸；ロテノン、シアン化物）；その活性毒性代謝産物ＭＰＰ＋（１−メチル−４−フェニルピリジン）へと代謝するＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６，−テトラヒドロピリジン））；６−ヒドロキシドーパミン；アルファ−シヌクレイン；タンパク質キナーゼＣ活性化物質（例えばホルボールミリステートアセテート）；生体アミノ刺激薬（例えばメタンフェタミン、ＭＤＭＡ（３−４メチレンジオキシメタンフェタミン））；又は１つ又は複数のストレッサの組合せを含む、例えばこれに限定されないが、疾患又は障害におけるリスク因子であり得る、或いは疾患又は障害の発症又は進行に寄与し得る細胞ストレッサも含み得る。有用な網膜細胞ストレッサとしては、本明細書で記載した成熟網膜細胞の１つ又は複数に影響を及ぼす神経変性疾患を模倣する細胞ストレッサがある。慢性疾患モデルは、大半の神経変性疾患が慢性であるために特に重要である。このｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養系の使用により、細胞分析に延長された期間が利用できるので、長期疾患発症プロセスにおける最も早期の事象が同定され得る。
【０２８３】
網膜細胞ストレッサは、例えば網膜神経細胞及びＲＰＥ細胞を含む網膜細胞の生存を変化させることによって、又は網膜神経細胞及び／又はＲＰＥ細胞の神経変性を変化させることによって、網膜細胞の生存能を変化（即ち統計的に有意に上昇又は低下）させ得る。好ましくは、網膜細胞ストレッサは、網膜神経細胞又はＲＰＥ細胞の生存が低下又は悪影響を受けるように（即ち細胞が生存可能である期間の長さがストレッサの存在下で減少される）又は細胞の神経変性（又はニューロン細胞損傷）が増大又は強化されるように、網膜神経細胞又はＲＰＥ細胞に悪影響を及ぼす。ストレッサは網膜細胞培養物中の単一の網膜細胞型にのみ影響を及ぼし得るか、又はストレッサは異なる細胞型の２つ、３つ、４つ又はそれ以上に影響を及ぼし得る。例えば、ストレッサは、光受容体細胞の生存能及び生存を変化し得るが、他の主要な細胞型全て（例えば神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞、ＲＰＥ、及びミュラーグリア）には影響を及ぼさない。ストレッサは網膜細胞の生存時間（ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ）を短縮し、網膜細胞の神経変性の迅速性又は程度を上昇させる、又はある他の方法では網膜細胞の生存能、形態、成熟度又は寿命に悪影響を及ぼし得る。
【０２８４】
細胞培養系における網膜細胞の生存能に対する細胞ストレッサの効果（硫黄結合化合物の存在下及び不存在下における）は、各種の網膜細胞型の１つ又は複数について決定され得る。細胞生存能の決定は、一定期間にわたって間隔を置いて、又は網膜細胞培養物を調製した後に特定の時点で、網膜細胞の構造及び／又は機能を連続して評価することを含み得る。１つ又は複数の異なる網膜細胞型又は１つ又は複数の異なる網膜神経細胞型の生存能又は長期生存は、形態又は構造変化の観察前に、アポトーシスなどの生存能の低下又は代謝機能の低下を示す１つ又は複数の生化学又は生物学的パラメータに従って決定され得る。
【０２８５】
化学的、生物学的、又は物理的細胞ストレッサは、長期細胞培養物を維持するために本明細書で記載した条件下で細胞培養物にストレッサを添加したときに、細胞培養系に存在する１つ又は複数の網膜細胞型の生存能を低下させ得る。或いは１つ又は複数の培養条件は、網膜細胞に対するストレッサの効果がより容易に観察され得るように調整され得る。例えば、ウシ胎仔血清の濃度又は割合は、細胞を特定の細胞ストレッサに曝露させたときに細胞培養物から低下又は排除され得る（例えば、ＵＳ２００５−００５９１４８を参照されたい）。或いは細胞の維持のために血清を特定の濃度で含有する培地で培養した網膜細胞を、いずれのレベルの血清も含有しない培地に突然曝露することができる。
【０２８６】
網膜細胞培養物は細胞ストレッサに、網膜細胞培養系において１つ又は複数の網膜細胞型の生存能を低下させると決定された期間にわたって曝露され得る。細胞は細胞ストレッサに、網膜組織から単離後の網膜細胞のプレーティング時にすぐに曝露され得る。或いは網膜細胞培養物は、培養物が確立された後、又はその後いつでもストレッサに曝露され得る。２つ以上の細胞ストレッサが網膜培養系に含まれるとき、各ストレッサは網膜細胞系の培養中に、細胞培養系に同時に、そして同じ長さの時間にわたって添加され得るか、又は別個に別の時点に、同じ長さの時間にわたって、又は異なる長さの時間にわたって添加され得る。硫黄結合化合物は、網膜細胞培養物を細胞ストレッサに曝露する前に添加してもよく、細胞ストレッサと同時に添加してもよく、又は網膜細胞培養物をストレッサに曝露した後に添加してもよい。
【０２８７】
光受容体は、オプシン、ペリフェリンなどの光受容体特異性タンパク質に特異的に結合する抗体を使用して同定され得る。細胞培養物中の光受容体は、パンニューロナルマーカーを使用することによって免疫細胞化学的に標識した細胞の形態サブセットとしても同定され得るか、又は生培養物のコントラストの向上した画像で形態学的に同定され得る。外節は光受容体への付着物として形態学的に検出され得る。
【０２８８】
光受容体を含む網膜細胞は、機能分析によっても検出され得る。例えば電気生理学方法及び技法が光受容体の光に対する応答を測定するために使用され得る。光受容体は、光に対する段階的応答では特異的な動態を示す。活性光受容体を含有する培養物内で光に対する段階的応答を検出するために、カルシウム感受性染料も使用され得る。ストレス誘発化合物又は潜在的な神経治療を分析するために、網膜細胞培養物を免疫組織化学のために処理することができ、光受容体及び／又は他の網膜細胞は手作業で、又はコンピュータソフトウェアによって顕微鏡撮影及び撮像技法を使用してカウントされ得る。当技術分野で知られている他のイムノアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ、免疫ブロッティング、フローサイトメトリー）も、本明細書で記載した細胞培養モデル系の網膜細胞及び網膜神経細胞を同定及び特徴付けるのに有用であり得る。
【０２８９】
網膜細胞培養ストレスモデルは、興味のある生物活性物質、例えば本明細書で記載した硫黄結合化合物による直接及び間接薬理作用物質作用の両方の同定にも有用であり得る。例えば１つ又は複数の網膜細胞ストレッサの存在下で細胞培養系に添加された生物活性物質は、他の細胞型の生存を強化又は減少する方法で１つの細胞型を刺激し得る。細胞／細胞相互作用及び細胞／細胞外成分相互作用は、疾患及び薬物機能の機構を理解するのに重要であり得る。例えば１つの神経細胞型は、別の神経細胞型の成長又は生存に影響を及ぼす栄養素を分泌し得る（例えばＷＯ９９／２９２７９を参照されたい）。
【０２９０】
別の実施形態において、硫黄結合化合物は、化合物が複数の網膜細胞の生存能を上昇又は延長させる（即ち、統計的に有意又は生物学的に有意に上昇させる）かどうか、及び／或いは上昇又は延長させるレベル又は程度を決定するために、本明細書で記載した網膜細胞培養ストレスモデル系を含むスクリーニングアッセイに包含される。当業者は、本明細書で記載したように、上昇した生存能を示す網膜細胞が細胞培養系で生存する期間が増加されること（寿命の増加）を意味すること、及び／又は適切な対照細胞系（例えば化合物の不存在下の本明細書で記載した細胞培養系）で培養された網膜細胞と比較して、網膜細胞が生物学的又は生化学的機能（正常な代謝及び小器官機能；アポトーシスの消失など）を維持することとを容易に認識及び理解するであろう。網膜細胞の生存能上昇は、遅延された細胞死又は死滅した、又は死滅しつつある細胞数の減少；構造及び／又は形態の維持；アポトーシスの消失又はアポトーシスの開始遅延；網膜神経細胞神経変性の遅延、阻害、低速化された進行及び／又は抑止或いは神経細胞損傷の作用の遅延又は抑止又は予防によって示され得る。網膜細胞の生存能、それゆえ網膜細胞が生存能上昇を示すかどうかを決定する方法及び技法は、本明細書でより詳細に記載され、当業者に知られている。
【０２９１】
ある実施形態において、硫黄結合化合物が光受容体細胞の生存を強化するかどうかを決定する方法を提供する。１つの方法は、網膜神経細胞と化合物との相互作用を可能にするのに十分な条件下及び時間で、本明細書で記載した網膜細胞培養系に硫黄結合化合物を接触させるステップを含む。強化された生存（延長された生存）は、ロドプシンの発現を検出するステップを含む、本明細書で記載され、当技術分野で知られている方法に従って測定され得る。
【０２９２】
本明細書で記載した直接又は間接結果として、硫黄結合化合物が網膜細胞生存能を増大させる、及び／又は細胞生存を強化、促進、又は延長する（即ち網膜神経細胞を含む網膜細胞が生存する期間を長期化する）、及び／又は変性を障害、阻害、又は妨害する能力は、当業者に知られている複数の方法のいずれか１つによって決定され得る。例えば化合物の不存在又は存在下での細胞形態の変化は、目視検査によって、例えば光学顕微鏡法、共焦点顕微鏡法、又は当技術分野で知られている他の顕微鏡法によって決定され得る。細胞の生存も例えば、生細胞及び／又は非生細胞をカウントすることによっても決定され得る。免疫化学又は免疫組織学技法（例えば固定細胞染色又はフローサイトメトリー）を使用して、細胞骨格構造を同定及び評価する（例えば細胞骨格タンパク質、例えばグリア線維性酸性タンパク質、フィブロネクチン、アクチン、ビメンチン、チューブリンなどに特異性の抗体を使用することによって）或いは本明細書で記載した細胞マーカーの発現を評価することができる。細胞の完全性、形態及び／又は生存に対する硫黄結合化合物の作用も、神経細胞ポリペプチド、例えば細胞骨格ポリペプチドのホスホリル化状態を測定することによって決定され得る（例えば、Ｓｈａｒｍａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９６００〜０６（１９９９）；Ｌｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：６０５５〜６２（２０００）を参照されたい）。細胞生存又は、或いは細胞死も、アポトーシスを測定するための本明細書で記載され、当技術分野で知られている方法（例えば、アネキシンＶ結合、ＤＮＡ断片化アッセイ、カスパーゼ活性化、マーカー分析、例えばポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）など）に従って決定され得る。
【０２９３】
脊椎動物の眼、例えば哺乳動物の眼では、Ａ２Ｅの生成は光依存プロセスであり、その蓄積は眼に多数の負の作用を引き起こす。これらは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）膜の脱安定化、青色光損傷に対する細胞の感作、及びリン脂質の分解障害を含む。分子酸素（オキシラン）によるＡ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の酸化の生成物は、培養されたＲＰＥ細胞におけるＤＮＡ損傷を誘発することが示された。これら全ての因子は、視力の段階的な低下、そして最終的には失明を引き起こす。視覚プロセスの間のレチナール生成を減少させることが可能ならば、眼におけるＡ２Ｅの量の減少につながる。理論に縛られることを望むものではないが、Ａ２Ｅの蓄積の減少は、ＲＰＥ及び網膜の変性プロセスを低減又は遅延させ、よって乾燥ＡＭＤ及びシュタルガルト病における失明を低速化又は予防し得る。
【０２９４】
別の実施形態において、本明細書で記載した通りの神経変性網膜疾患及び眼疾患並びに網膜疾患及び障害を含む神経変性疾患及び障害を治療及び／又は予防する方法を提供する。このような治療が必要な対象は、変性網膜疾患の症状を発症した、又は変性網膜疾患を発症するリスクを有するヒト又は非ヒト霊長類或いは他の動物であり得る。本明細書で記載した通り、薬学的に許容される担体及び硫黄結合化合物（例えば、式（Ｉ）の構造及びその下部構造を有する化合物）を含む組成物を対象に投与することによって、眼疾患又は障害を治療する（予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）又は予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を含む）方法が提供される。本明細書で記載した通り、硫黄結合化合物を含む本明細書で記載した医薬組成物を投与することによって、神経細胞、例えば光受容体細胞を含む網膜神経細胞の生存を強化する、及び／又は網膜神経細胞の変性を阻害する方法を提供する。
【０２９５】
硫黄結合化合物の存在下での１つ又は複数の網膜細胞型の強化された生存（或いは延長又は長期生存）は、化合物が変性疾患、特に神経変性網膜疾患又は障害を含む網膜疾患又は障害の治療に有効な薬剤であり得ることを示す。細胞生存及び強化された細胞生存は、生存能アッセイ及び網膜細胞マーカータンパク質の発現を検出するアッセイを含む本明細書で記載され、当業者に既知の方法に従って決定され得る。光受容体細胞の強化された生存を決定するために、例えば桿体によって発現されるタンパク質ロドプシンを含むオプシンが検出され得る。
【０２９６】
別の実施形態において、対象はシュタルガルト病又はシュタルガルト黄斑変性を治療され得る。ＡＢＣＡ４（ＡＢＣＲとも呼ばれる）トランスポータの突然変異に関連するシュタルガルト病では、オールトランス−レチナールの蓄積が、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性、結果として失明を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅの生成を担うことが提唱されてきた。
【０２９７】
さらに別の実施形態では、対象は加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療されている。各種の実施形態において、ＡＭＤはウエットタイプ又はドライタイプであり得る。ＡＭＤにおいて、失明は疾患後期の合併症が黄斑下に新たな血管の増殖、又は黄斑萎縮を引き起こすときに主として起こる。任意の特定の理論に縛られることを意図するものではないが、オールトランス−レチナールの蓄積が、ＲＰＥ及び網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性、結果として失明を引き起こすリポフスチン色素、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）及びＡ２Ｅ関連分子の生成を担うことが提唱されてきた。
【０２９８】
本明細書で記載した化合物及び方法がその症状を治療、治癒、予防、改善、或いはその進行を低速化、阻害、又は停止する神経変性網膜疾患又は障害は、視力障害の原因である網膜神経細胞消失を引き起こす、又は網膜神経細胞消失を特徴とする疾患又は障害である。このような疾患又は障害は、これに限定されないが、加齢黄斑変性（黄斑変性のドライタイプ及びウエットタイプを含む）及びシュタルガルト黄斑ジストロフィーがある。
【０２９９】
本明細書で記載したような加齢黄斑変性は、黄斑（網膜の中心領域）に影響を及ぼし、中心視の衰え及び消失を生じる障害である。加齢黄斑変性は典型的には、５５歳を超えた個体で発生する。加齢黄斑変性の病因は、環境的な影響及び遺伝的構成要素を含み得る（例えば、Ｌｙｅｎｇａｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７４：２０〜３９（２００４）（Ｅｐｕｂ、２００３年１２月１９日）；Ｋｅｎｅａｌｙら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．１０：５７〜６１（２００４）；Ｇｏｒｉｎら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．５：２９（１９９９）を参照されたい）。さらにまれなことに、黄斑変性は小児及び幼児を含むより若い個体においても発生し、一般にこれらの障害は遺伝子突然変異から生じる。若年性黄斑変性の型としては、シュタルガルト病（例えば、Ｇｌａｚｅｒら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．１５：９３〜１００、ｖｉｉｉ（２００２）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９）を参照されたい）；ドイン蜂巣状網膜ジストロフィー（例えば、Ｋｅｒｍａｎｉら、Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１０４：７７〜８２（１９９９）を参照されたい）；ソーズビー眼底ジストロフィー、ハニカム網膜ジストロフィー（Ｍａｌａｔｔｉａ  Ｌｅｖｉｎｔｉｎｅｓｅ）、黄色斑眼底、及び常染色体優性出血性様黄斑ジストロフィー（Ｓｅｄｄｏｎら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １０８：２０６０〜６７（２００１）；Ｙａｔｅｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．３７：８３〜７（２０００）；Ｊａａｋｓｏｎら、Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．２２：３９５〜４０３（２００３）も参照されたい）がある。ＲＰＥの地図状萎縮は、非血管新生性ドライタイプ加齢黄斑変性の進行形態であり、脈絡毛細管板、ＲＰＥ及び網膜の萎縮を伴う。
【０３００】
シュタルガルト黄斑変性は、劣性遺伝性疾患であり、小児の遺伝性失明病である。シュタルガルト病の主要な病理的欠陥は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の細胞へのＡ２Ｅなどの毒性リポフスチン色素の蓄積でもある。この蓄積は、シュタルガルト患者に見出される光受容体の死及び重篤な視力喪失を担うように思われる。本明細書で記載した化合物は、視覚サイクルにおいてイソメラーゼを阻害することによって、１１−シス−レチナールアルデヒド（１１ｃＲＡＬ又はレチナール）の合成及びロドプシンの再生を低速化させ得る。ロドプシンの光活性化は、Ａ２Ｅ生合成における第１の反応物質を構成するオールトランス−レチナールのその放出を引き起こす。硫黄結合化合物による治療は、リポフスチン蓄積を阻害し、それゆえ硫黄結合化合物による治療を妨げる毒性作用なしに、シュタルガルト及びＡＭＤ患者における視力喪失の開始を遅延させ得る。本明細書で記載した化合物は、リポフスチン蓄積に関連する網膜又は黄斑変性の他の形態の有効な治療に使用され得る。
【０３０１】
硫黄結合化合物の対象への投与は、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を予防し得る。ある実施形態において、硫黄結合化合物の投与は老廃物、例えばリポフスチン色素Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を減少させ、ＡＭＤ（例えばドライタイプ）及びシュタルガルト病の発症を改善し、又は失明（例えば脈絡膜血管新生及び／又は網脈絡膜萎縮）を低速化し得る。先の研究では、ＲＰＥへのＡ２Ｅ蓄積を予防するために、一般に座瘡の治療に使用される薬物及び１１−シス−レチノールデヒドロゲナーゼの阻害剤である、１３−シス−レチノイン酸（Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）又はイソトレチオニン）が患者に投与されている。しかし、この提案された治療の主な欠点は、１３−シス−レチノイン酸がオールトランス−レチノイン酸に容易に異性化し得ることである。オールトランス−レチノイン酸は、細胞増殖及び発生に悪影響を生じる非常に強力な催奇性化合物である。レチノイン酸は肝臓にも蓄積し、肝臓病の寄与因子でもあり得る。
【０３０２】
さらに他の実施形態において、硫黄結合化合物は眼のＡＢＣＡ４トランスポータに突然変異を持つヒトなどの対象に投与される。硫黄結合化合物は、高齢対象にも投与され得る。本明細書で使用するように、高齢ヒト対象は典型的には、少なくとも４５歳、又は少なくとも５０歳、又は少なくとも６０歳、又は少なくとも６５歳である。ＡＢＣＡ４トランスポータの突然変異に関連するシュタルガルト病では、オールトランス−レチナールの蓄積が、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性、結果として失明を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を担うことが提唱されてきた。理論に縛られることを望むものではないが、本明細書で記載した硫黄結合化合物は、視覚サイクルに関与するイソメラーゼの強力な阻害剤であり得る。患者を本明細書で記載した硫黄結合化合物で治療することは、Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を予防又は低速化することができ、正常視力に対する保護特性を有し得る。
【０３０３】
他のある実施形態では、本明細書で記載した化合物の１つ又は複数は、その他の眼の疾患又は障害、例えば、緑内障、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、視神経症、及びアルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病又は脳細胞に影響を与えるその他の神経変性疾患などのその他の神経変性疾患に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、或いはＡＩＤＳなどのその他の状態の治療に使用し得る。網膜障害にはまた、増大した光曝露（即ち、光への過剰曝露）に関連する網膜への光損傷、例えば、手術中の偶発的な強い又は激しい光曝露；強い、激しい、又は長期の太陽光曝露、例えば砂漠又は雪に覆われた地域における；格闘中、例えば、炎若しくは爆発を注視した場合又はレーザー機器による場合などがある。網膜疾患は変性性又は非変性性であり得る。変性性網膜疾患の非限定的な例には、加齢黄斑変性及びシュタルガルト黄斑ジストロフィーがある。非変性性網膜疾患の例としては、限定するものではないが、出血性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害がある。
【０３０４】
他のある実施形態では、本明細書で記載した化合物の少なくとも１つは、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜虚血、虚血−再潅流関連網膜損傷及び網膜血管閉塞（静脈閉塞及び動脈閉塞を含む）を含む一定の眼の疾患及び障害の症状を治療、治癒、予防、改善する、又はその進行を低速化、阻害又は停止するのに使用してもよい。
【０３０５】
糖尿病性網膜症は、ヒトの失明の主因であり、糖尿病の合併症である。糖尿病性網膜症は、糖尿病が網膜内の血管を損傷した場合に生じる。非増殖性網膜症は、一般に視覚に干渉しない通常で普通の軽い形態である。網膜への異常性は限定されており、視覚は黄斑が関与した場合のみ損なわれる。治療しないでいると網膜症は、増殖性網膜症、糖尿病性網膜症のより深刻な形態に進行し得る。増殖性網膜症は、新しい血管が網膜の中又は回りで増殖するときに生じる。その結果、硝子体への出血、網膜腫張及び／又は網膜剥離が生じることがあり、失明につながる。
【０３０６】
本明細書で記載した方法及び組成物を使用して治療し得るその他の眼の疾患及び障害としては、網膜における虚血に伴う、それによって悪化する、又は引き起こされる疾患、障害及び状態がある。網膜虚血には、内網膜及び外網膜の虚血が含まれる。網膜虚血は、網膜中心又は分枝視野閉塞、膠原病性脈管疾患及び血小板減少性紫斑病などの脈絡膜又は網膜血管疾患のいずれかから生じ得る。網膜血管炎及び閉塞はイールズ病及び全身性紅斑性狼瘡と共に見られる。
【０３０７】
網膜虚血は網膜血管閉塞に伴うことがある。米国では、網膜分枝静脈閉塞及び網膜中心静脈閉塞の両方は糖尿病性網膜症後の２番目に一般的な網膜血管疾患である。片目に網膜静脈閉塞疾患を有する患者の約７％から１０％は結局、両眼の疾患を有する。視野欠損は通常、血管内皮増殖因子の放出によって誘発される円板又は網膜血管新生に続発する黄斑浮腫、虚血、硝子体出血から生じる。
【０３０８】
網膜動静脈交叉（動脈と静脈が共通の外膜鞘を共有している領域）の部位の動脈硬化は、交叉する動脈によって網膜静脈壁の収縮を引き起こす。収縮は結果として、血栓形成、続いて静脈の閉塞につながる。遮断された静脈は結果として、静脈によって排液された領域における血液網膜関門の破綻、静脈流の乱れによる血行の混乱、内皮傷害、及び虚血に続発する黄斑浮腫及び出血につながり得る。臨床的には、虚血網膜の領域は綿花状白斑と呼ばれる羽毛状の白色の斑点として現れる。
【０３０９】
多発性虚血の網膜分枝静脈閉塞は、病変網膜象限の位置に対応する急性中心及び傍中心視野欠損を引き起こす。虚血による網膜血管新生は、硝子体出血及び亜急性又は急性視覚損失につながり得る。
【０３１０】
２タイプの網膜中心静脈閉塞、虚血性及び非虚血性は、広まった網膜虚血が存在するか否かに応じて生じ得る。非虚血性タイプであっても、黄斑は依然として虚血性であり得る。およそ２５％の網膜中心静脈閉塞は虚血性である。網膜中心静脈閉塞の診断は通常、全ての象限における網膜出血、拡張及び蛇行静脈、並びに綿花状白斑を含む特徴的な検眼鏡所見に基づいてなされ得る。黄斑浮腫及び中心窩虚血は視覚損失につながり得る。細胞外液は間質圧を上昇させ、これは結果として、網膜毛細血管閉鎖（即ち、斑状虚血性網膜白濁）の領域又は毛様網膜動脈の閉塞につながり得る。
【０３１１】
虚血網膜中心静脈閉塞を有する患者は、視覚損失を突然発症する傾向が強く、２０／２００未満の視力、相対性求心路瞳孔異常、多発性の網膜内出血、及び蛍光眼底観察法で広範囲無潅流を有する。虚血網膜中心静脈閉塞の自然歴は転帰不良となり、結局、虚血網膜中心静脈閉塞を有する患者のおよそ３分の２は眼血管新生を有し、３分の１は血管新生緑内障を有する。後者の状態は、急速な視野及び視覚損失、続発性上皮びらん及び細菌性角膜炎の素因を有する角膜の上皮性浮腫、激痛、悪心及び嘔吐、最終的に、眼球萎縮（光覚を有さない眼球の萎縮）につながり得る緑内障の重症型である。
【０３１２】
本明細書で使用する場合、患者（又は対象）は、眼の疾患又は障害を含む神経変性疾患又は状態を有するか、それに苦しんでいてもよい、或いは検出し得る疾患を有していなくてもよい、ヒトを含む任意の哺乳動物であり得る。したがって、治療は既存の疾患を有する対象に投与してもよく、或いは治療は疾患又は状態を発症するリスクのある対象に投与する、予防であってもよい。治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）又は治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、寛解；緩解；症状の減少、又は傷害、病状若しくは状態を患者にとってより許容できるものにすること；変性又は減退速度の低速化；最終の変性状態をより衰弱の少ないものにすること；或いは対象の肉体的又は精神的体調を向上させることなどの任意の客観的又は主観的パラメータを含む、傷害、病状又は状態の治療又は改善における成功の任意の徴候を指す。
【０３１３】
症状の治療又は改善は、検診の結果を含む客観的又は主観的パラメータに基づくことができる。したがって、治療という用語は、本明細書で記載した化合物又は薬剤を投与して、疼痛、痛覚過敏、異痛、又は侵害受容事象を治療すること、及び疼痛、痛覚過敏、異痛、侵害受容事象、又はその他の障害に伴う症状又は状態の発症を予防又は遅延、緩和又は阻止若しくは阻害することを含む。用語「治療効果」は、対象における疾患、疾患の症状、又は疾患の後遺症の低減、消滅又は予防を指す。治療にはまた、脊椎動物視覚システムにおいて網膜神経細胞機能（光受容体の機能を含む）を復帰させること又は改善すること、例えば、経時的に測定した（例えば、数週間又は数カ月で測定した）視力及び視野検査などが含まれる。治療にはまた、疾患進行を安定させること（即ち、眼疾患及び随伴症状の進行を低速化、最小化又は停止すること）、及び脊椎動物視覚システムの追加の変性を最小化することが含まれる。治療は予防も含み、硫黄結合化合物を対象に投与して対象の脊椎動物視覚システムの変性又はさらなる変性若しくは劣化又はさらなる劣化を予防すること、並びに疾患及び／又は関連症状及び後遺症の発症を予防若しくは阻害することを指す。
【０３１４】
医学及び眼科学の当業者が疾患状態を決定及び評価し、並びに／或いは治療レジメンを監視及び評価するのに実施する種々の方法及び技術としては、例えば、蛍光眼底観察法、眼底撮影法、脈絡膜循環系インドシアニングリーン色素トラッキング、眼底検査、光学的干渉断層法（ＯＣＴ）及び視力検査がある。
【０３１５】
蛍光眼底観察法は、蛍光色素を静脈内注射すること、次に色素が眼の中を循環する間の色素の任意の漏出を観察することを含む。インドシアニングリーン色素の静脈内注射を使用して、眼の血管が、特に脈絡膜循環系、即ち網膜の直後において障害が生じているかどうかを決定してもよい。眼底撮影法は、視神経、黄斑、血管、網膜及び硝子体を検査するために使用してもよい。微細動脈瘤は、疾患の初期にデジタル眼底画像で検出され得る糖尿病性網膜症の可視病巣である（例えば、米国特許出願公開第２００７／０００２２７５号を参照されたい）。検眼鏡を使用して、網膜及び硝子体を検査することができる。眼底検査は通常、瞳孔散大で実施して眼の内部が最もよく見えるようにする。検眼鏡は直接及び間接の２つのタイプを使用することができる。一般に直接検眼鏡を使用して視神経及び網膜中心を見る。網膜周辺部又は網膜全体は間接検眼鏡を使用して見てもよい。光学的干渉断層法（ＯＣＴ）は、体組織の高解像度、高速、非観血的な断面画像を生成する。ＯＣＴは、非観血的であり、組織の破壊の顕微鏡的な初期の徴候の検出を提供する。
【０３１６】
対象又は患者は、本明細書で記載した組成物を投与できる任意の脊椎動物又は哺乳動物患者又は対象を指す。用語「脊椎動物」又は「哺乳動物」には、ヒト及び非ヒト霊長類、並びにウサギ、ラット及びマウスなどの実験動物、及び家庭向き愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ）、農場動物及び動物園の動物などのその他の動物が含まれる。本明細書で記載した方法を使用する治療を必要とする対象は、本明細書で記載した眼の疾患若しくは状態に伴うリスク要因若しくは症状を決定する、又は対象の既存の眼の疾患若しくは状態の状況を決定するのに用いる医学で許容されているスクリーニング法に従って同定してもよい。これらの及びその他のルーチン方法により、臨床医は本明細書で記載した方法及び製剤を使用する療法の必要な患者を選択することができる。
【０３１７】
医薬組成物
ある実施形態では、硫黄結合化合物は純粋な化学物質として投与してもよい。その他の実施形態では、硫黄結合化合物は、選択された投与経路、及び例えば、その全体の開示をここで参照により本明細書に援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、第２１版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５））で記載された通りの標準医薬プラクティスに基づいて選択される医薬担体（本明細書で薬学的に許容される賦形剤（即ち、活性成分の活性に干渉しない非毒性の不活性物質である薬学的に適切で許容される担体、希釈剤など）とも呼ばれる）と合わせることができる。
【０３１８】
したがって、本明細書で記載した化合物の１つ又は複数の硫黄結合化合物、又はその立体異性体、互変異性体プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩、水和物、Ｎ−オキシド若しくは同形結晶形態を、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、及び場合により、その他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物が本明細書では提供される。担体（単数又は複数）（賦形剤（単数又は複数））は、組成物のその他の成分と相容性であり、組成物の受容者（即ち、対象）に有害でない場合、許容され又は適切である。薬学的に許容される又は適切な組成物には、眼科学的に適切な又は許容される組成物が含まれる。
【０３１９】
したがって、別の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤、及び式（Ｉ）の構造を有する化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物
【化５０】
0005647125.tif 000078
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから選択され、或いはＲ４０及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成しており、
各Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はＣ結合ヘテロシクリルから独立に選択され、或いはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いは場合により、Ｒ５及びＲ１４又はＲ１５のいずれか一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成しており、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ２４及びＲ２５は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【０３２０】
（例えば経口投与又は注射による送達のための、或いは点眼薬としての利用のための）製薬組成物は、液体又は固体の形態であり得る。液体医薬組成物としては例えば、次の１つ又は複数：滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、溶媒又は懸濁媒として作用し得る固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；緩衝剤及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースを含み得る。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数回用量バイアルに封入され得る。生理食塩水が賦形剤として一般に使用され、注射用医薬組成物又は眼に送達される組成物は好ましくは滅菌である。
【０３２１】
少なくとも１つの硫黄結合化合物は、ヒト又は他の非ヒト脊椎動物に投与され得る。ある実施形態において、化合物は、約５％未満又は約１％未満の、又は約０．１％未満の他の有機小分子、例えば合成方法のステップの１つ又は複数において生成した夾雑中間体又は副生成物を含有する、という点で、実質的に純粋である。他の実施形態において、１つ又は複数の硫黄結合化合物の組合せが投与され得る。
【０３２２】
硫黄結合化合物は、例えば経口、非経口、眼内、静脈内、腹腔内、鼻腔内（又は例えば、鼻、咽喉、及び気管支の粘膜へのその他の送達方法）、或いは眼への局所投与、又は眼内若しくは眼周囲デバイス、又は局所投与を含むいずれかの適切な手段によって対象に送達され得る。局所投与の様式としては例えば、点眼薬、眼内注射又は眼周囲注射が挙げられる。眼周囲注射は典型的には、合成異性化阻害剤、即ち本明細書で記載した硫黄結合化合物の結膜内への、又はテノン腔（眼を被覆する線維状組織の下）への注射を含む。眼内注射は典型的には、硫黄結合化合物の硝子体内への注射を含む。ある実施形態において、投与は点眼薬又は経口剤形などの非侵襲性、或いは合わせたデバイスである。
【０３２３】
硫黄結合化合物は、薬学的に許容される（適切な）担体又はビヒクルはもちろんのこと、当技術分野で日常的に使用される技術も使用して投与のために製剤され得る。薬学的に許容される又は適切な担体は、眼科的に適切な、又は許容される担体を含む。担体は硫黄結合化合物の溶解度に従って選択される。適切な眼科用組成物としては、点眼薬、注射などによって眼に局所的に投与可能な組成物がある。点眼薬の場合、製剤は場合により、例えば眼科的に適合性の薬剤、例えば塩化ナトリウムなどの等張剤、濃グリセリンなど；緩衝剤、例えばリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど；界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンオレエート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０とも呼ばれる）、ポリオキシルステアレート４０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油など；安定化剤、例えばクエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなど；保存料、例えば塩化ベンズアルコニウム、パラベンなど；及び他の成分も含み得る。保存料は例えば、約０．００１〜約１．０重量／体積のレベルで用いられ得る。製剤のｐＨは通常、約４から８、又は５から７、又は６から７、又は４から７、又は５から８、又は６から８、又は４から６、又は５から６、又は７から８の範囲内などの眼科用製剤に許容される範囲内である。
【０３２４】
追加の実施形態では、本明細書で記載した組成物はシクロデキストリンをさらに含む。シクロデキストリンは、それぞれα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン又はγ−シクロデキストリンと呼ばれる６、７又は８つのグルコピラノース単位を含有する環状オリゴ糖である。シクロデキストリンは医薬製剤に特に有用であることが分かっている。シクロデキストリンは、水溶性を高める親水性の外部、及び空洞を形成する疎水性の内部を有する。水性環境では、他の分子の疎水性部はシクロデキストリンの疎水性空洞にしばしば入って包接化合物を形成する。さらに、シクロデキストリンは、疎水性空洞内にはない分子と他のタイプの非結合相互作用をすることも可能である。シクロデキストリンは、各グルコピラノース単位に３つの遊離ヒドロキシル基、即ち、α−シクロデキストリン上に１８個のヒドロキシル基、β−シクロデキストリン上に２１個のヒドロキシル基、γ−シクロデキストリン上に２４個のヒドロキシル基を有する。これらのヒドロキシル基の１つ又は複数は多くの試薬のいずれかと反応して、多種多様なシクロデキストリン誘導体を形成することができる。シクロデキストリンのより一般的な誘導体のいくつかは、ヒドロキシプロピルエーテル、スルホネート及びスルホアルキルエーテルである。以下に示したのは、β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）の構造である。
【化５１】
0005647125.tif 000079
【０３２５】
シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体は薬物の溶解性を高めるためにしばしば使用されるので、シクロデキストリンの医薬組成物における使用は当技術分野でよく知られている。包接化合物は高められた溶解性の多くの場合に関与するが、シクロデキストリンと不溶性化合物との間の他の相互作用によっても溶解性を高めることができる。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）は、発熱物質を含まない製品として市販されている。それは水に容易に溶解する非吸湿性の白色粉末である。ＨＰβＣＤは熱的に安定であり、中性ｐＨで劣化しない。
【０３２６】
シクロデキストリンを利用する眼科用製剤は開示されている。例えば、米国特許第５，２２７，３７２号は眼組織における保持性の眼科用剤に関する方法を開示している。米国特許出願公開第２００７／０１４９４８０号は、シクロデキストリンを使用して水溶性の乏しい小分子キナーゼ阻害剤の眼科用製剤を調製することを教示している。
【０３２７】
本明細書で開示された組成物及び方法に使用されるシクロデキストリンの濃度は、生理化学特性、薬物動態特性、副作用又は有害事象、処方における考慮事項、或いは治療活性剤又はその塩若しくはプロドラッグに関連する他の要因に従って変化し得る。組成物中の他の賦形剤の特性も重要であり得る。よって、本明細書で開示された組成物及び方法に従って使用されるシクロデキストリンの濃度及び量は変化し得る。ある組成物では、シクロデキストリンの濃度は１０％から２５％である。
【０３２８】
注射では、硫黄結合化合物は、注射用リポソーム溶液、徐放ポリマー系などの形態の注射等級の食塩溶液中で提供され得る。眼内及び眼周囲注射は当業者に知られており、例えばＳｐａｅｔｈ，Ｅｄ．、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．、８５〜８７、１９９０を含む多数の刊行物に記載されている。
【０３２９】
本明細書で記載した化合物の少なくとも１つを含む組成物を鼻腔、咽喉及び気道への送達を含む粘膜経路で送達するためには、組成物はエアロゾルの形態で送達してもよい。化合物は粘膜内送達用の液体又は粉末形態であってもよい。例えば、組成物は、炭化水素噴射剤（例えば、プロパン、ブタン、イソブテン）などの適切な噴射剤を有する加圧エアロゾル容器で送達してもよい。組成物はネブライザー又はアトマイザーなどの非加圧送達系で送達してもよい。
【０３３０】
適切な経口剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、サシェ剤、又は硬若しくは軟ゼラチン、メチルセルロースの、或いは消化管で容易に溶解する他の適切な材料のカプセルがある。例えば製薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む、適切な非毒性固体担体が使用され得る。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５）を参照されたい）。
【０３３１】
本明細書で記載した硫黄結合化合物は、持続又は低速放出用に製剤され得る。このような組成物は一般に、周知の技術を使用して調製され、例えば経口、眼周囲、眼内、経直腸又は皮下インプラントによって、或いは所望の標的部位でのインプラントによって投与され得る。持続放出製剤は、担体マトリックスに分散された及び／又は律速膜に包囲されたリザーバ内に含有された薬剤を含有し得る。このような製剤内での使用のための賦形剤は生体適合性であり、生分解性でもあり得る。好ましくは製剤は、比較的一定の活性成分放出レベルを提供する。持続放出製剤中に含有された活性化合物の量は、インプラントの部位、放出の速度及び予想期間、並びに治療又は予防される状態の性質によって変わる。
【０３３２】
眼経路で投与された薬物又は組成物の全身薬物吸収は、当業者に知られている（例えば、Ｌｅｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２３３：１〜１８（２００２）を参照されたい）。一実施形態において、硫黄結合化合物は、局所眼送達法によって送達される（例えば、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．４：２１３〜２２（２００３）を参照されたい）。組成物は、点眼薬、膏薬又は軟膏など、例えば水性点眼剤、水性眼科用懸濁剤、非水性点眼薬、及び非水性眼科用懸濁剤、ゲル、眼科用軟膏などの形態であり得る。ゲルを調製するには、例えば、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレンマレイン酸無水物ポリマーなどが使用され得る。
【０３３３】
本明細書で記載した少なくとも１つの硫黄結合化合物を含む組成物の用量は、患者（例えばヒト）の状態、即ち疾患の段階、一般健康状況、年齢、及び医学の当業者が用量を決定するために使用する他の要因に応じて異なり得る。組成物が例えば点眼薬として使用されるとき、単位用量当たり１〜数滴、好ましくは１又は２滴（１滴当たり約５０μｌ）が１日約１〜約６回適用され得る。
【０３３４】
医薬組成物は、医学の当業者によって決定されるような、治療（又は予防）される疾患に適切な方法で投与され得る。適切な用量及び投与の適切な期間及び頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類及び重症度、活性成分の詳細な形態、及び投与方法などの要因によって決定されるであろう。一般に、適切な用量及び治療レジメンは、治療及び／又は予防上の利益（例えば改善された臨床転帰、例えばより頻繁な完全寛解又は部分寛解、或いはより長い無疾患及び／又は全生存、或いは症状の重症度の低下）を提供するのに十分な量で組成物（単数又は複数）を提供する。予防使用では、用量は、網膜神経細胞の神経変性及び／又はＲＰＥ細胞などの他の成熟網膜細胞の変性に関連する疾患の開始を予防、遅延するのに、又はその重症度を低下させるのに十分であるべきである。最適用量は一般に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定され得る。最適用量は、患者のボディマス、体重、又は血液量に依存し得る。
【０３３５】
硫黄結合化合物の用量は、対象の臨床状況、状態及び年齢、剤形などに応じて適切に選択され得る。点眼薬の場合、硫黄結合化合物は例えば、１回用量当たり約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、又は約１ｍｇから約２５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、約９０ｍｇまで投与され得る。点眼薬は必要に応じて、１日１回以上投与され得る。注射の場合、適切な用量は例えば、週に１〜７回、硫黄結合化合物約０．０００１ｍｇ、約０．００１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、又は約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約９０ｍｇまでであり得る。他の実施形態において、硫黄結合化合物約１．０から約３０ｍｇが週に１から７回投与され得る。
【０３３６】
経口用量は典型的には、１日当たり１から４回、又はそれ以上で、１．０から１０００ｍｇの範囲であり得る。経口投与のための例示的投薬範囲は、１日当たり１から３回、１０から２５０ｍｇの範囲である。組成物が液体製剤である場合、組成物は、担体の単位体積当たり特定の質量又は重量（例えば、１．０から１０００ｍｇ）で少なくとも０．１％の活性化合物、例えば、約２％から約６０％までを含む。
【０３３７】
ある実施形態では、本明細書で記載した少なくとも１つの硫黄結合化合物は、桿体視細胞の暗順応を阻害又は予防する条件下及び時間で投与することができる。ある実施形態では、化合物は、睡眠の少なくとも３０分（半時間）、６０分（１時間）、９０分（１．５時間）、又は１２０分（２時間）前に投与する。ある実施形態では、化合物は、対象が眠る前の夜間に投与してもよい。他の実施形態では、光刺激は、光を除去した環境に対象を置くこと、例えば、対象を暗室に置くことによって、又は対象の眼にアイマスクを適用することによって、日中又は通常の明状態下で阻止又は除去してもよい。光刺激が、そのように又は当技術分野で企図されるその他の手段によって除去される場合、薬剤は睡眠前に投与し得る。
【０３３８】
桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害するために投与し得る化合物の用量は、対象の臨床状況、状態及び年齢、剤形などによって適切に選択することができる。点眼薬の場合、化合物（又は化合物を含む組成物）は、単回用量当たり、例えば、約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、又は約１ｍｇから、約２５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、約９０ｍｇまで投与することができる。注射の場合、１週間当たり１から７日のいずれか、睡眠前又は対象から全ての光源を除く前に投与して、適切な用量は、例えば、約０．０００１ｍｇ、約０．００１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、又は約０．１ｍｇから、約１０ｍｇ、約２５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、又は約９０ｍｇまでの化合物であることができる。ある他の実施形態では、点眼薬又は注射による化合物の投与では、用量は、１〜１０ｍｇ（化合物）／ｋｇ（対象の体重）（即ち、例えば、体重８０ｋｇの対象の用量当たり全体で８０〜８００ｍｇ）である。他の実施形態では、約１．０から約３０ｍｇの化合物を１週間当たり１から７回投与することができる。経口用量は典型的には、１週間当たり１から７日のいずれか投与して、約１．０から約１０００ｍｇの範囲であることができる。経口投与のための例示的な用量範囲は、睡眠前１日１回で約１０から約８００ｍｇである。他の実施形態では、組成物は硝子体内投与で送達し得る。
【０３３９】
本明細書で記載した化合物及び医薬組成物を製造する方法も提供する。薬学的に許容される賦形剤又は担体及び本明細書で記載した硫黄結合化合物の少なくとも１つを含む組成物は、本明細書で記載した又は当技術分野で実施する方法の任意の１つに従って化合物を合成し、次に化合物を薬学的に許容される担体と製剤することによって調製し得る。組成物の製剤は、それだけに限定するものではないが、送達経路、用量、及び化合物の安定性を含むいくつかの要因に適切であり、それらに応じて決まる。
【０３４０】
他の実施形態及び使用は、本開示に照らして当業者に明らかとなるであろう。次の実施例は単に各種の実施形態の例示として提供され、本発明を決して制限すると解釈されないものとする。
【０３４１】
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され、記載されたが、そのような実施形態が例示のみによって提供されていることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更及び代用がすぐに当業者には思い浮かぶであろう。本明細書で記載した発明の実施形態に対する種々の代案が本発明の実施で用いられ得ることは理解されるはずである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義すること、並びにこれらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造がそれによりカバーされることを意図する。
【実施例】
【０３４２】
特に記載のない限り、試薬及び溶媒は商業供給元から入手した状態で使用した。無水溶媒及びオーブン乾燥ガラス製品は、湿分及び／又は酸素に感受性と一般に考えられる合成的変換に使用した。収量は最適化しなかった。反応時間は近似であり、最適化しなかった。フラッシュカラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は特に記載のない限りシリカゲル上で実施した。プロトン及び炭素核磁気共鳴スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶｎｍｒＪ  ４００上でプロトンについて４００ＭＨｚ及び炭素について１００ＭＨｚにおいて、又はＭｕｌｔｉ  Ｐｒｏｂｅ／Ｄｕａｌ  Ｐｒｏｂｅを有するＢＲＵＫＥＲ  ４００ＭＨｚ上でプロトンについて４００ＭＨｚ及び炭素について１００ＭＨｚにおいてのいずれかで記載の通りに得た。スペクトルをｐｐｍ（δ）として挙げ、カップリング定数ＪをＨｅｒｔｚとして報告する。プロトンスペクトルについて、テトラメチルシランを内部標準として使用したか、又は溶媒ピークを基準ピークとして使用した。炭素スペクトルについて、溶媒ピークを基準として使用した。ＨＰＬＣは、１）２２０ｎｍでのダイオードアレイ検出機構を備え、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ４．６×２５０ｍｍ又は４．６×１５０ｍｍ  ５μカラム、移動相０．１％ＴＦＡ  ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配を使用し、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ＋）モードを使用する質量分析検出機構を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ  １１００システム、又は２）ダイオードアレイ検出機構を備え、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ）／Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ−１８（２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ）カラム、移動相５ｍＭ酢酸アンモニウム／０．１％ＴＦＡ水溶液又は０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ／ＭｅＯＨ勾配を使用し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ中エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ＋／ＥＳ−）モードを使用する質量分析検出機構を備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムを使用して実施した。キラルＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム（４．６×２５０ｍｍ、５μ）を使用し、溶離液として０．１％エタンスルホン酸を含むヘプタン−ＥｔＯＨを用いて、ダイオードアレイ検出機構を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ  １１００システム上で実施した。
【０３４３】
（実施例１）
３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンの調製
【化５２】
0005647125.tif 000080
【０３４４】
３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンをスキーム１で示した方法に従って調製した。
【化５３】
0005647125.tif 000081
【０３４５】
ステップ１：３−ブロモベンゼンチオール（１）（１．０ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）をアセトン中のブロモメチルシクロヘキサン（２）（１．５３ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４７ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトンで洗浄した。濾液を減圧濃縮して、チオエーテル３を明るい黄色の油として得た。収量（２．３７ｇ、９９％）；
【化５４】
0005647125.tif 000082
【０３４６】
ステップ２：アルゴンを２分間吹き込むことにより、無水ＤＭＦ中の臭化物３（０．５０８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、カルバミン酸プロパルギル４（０．４１４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）の溶液を脱ガスした。ＣｕＩ（０．０１０ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０４０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを吹き込むことにより、次いで真空／アルゴンを３回適用することにより混合物を脱ガスした。反応混合物をアルゴン下において８０℃で５時間加熱し、冷却し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりカルバメート５を明るい黄色の油として得た。収量（０．２７３ｇ、４３％）；
【化５５】
0005647125.tif 000083
【０３４７】
ステップ３：エタノール性ＨＣｌ（７．６Ｍ、２ｍＬ）をカルバメート５（０．２７３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を混合物に加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％の１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製することにより実施例１を無色の油として得た。収量（０．１１６ｇ、５９％）；
【化５６】
0005647125.tif 000084
【０３４８】
（実施例２）
３−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンの調製
【化５７】
0005647125.tif 000085
【０３４９】
３−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンを実施例１で使用した方法に従って調製した。
【０３５０】
ステップ１：室温のＣＨ３ＣＮ中のチオエーテル３（０．４５１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化鉄（ＩＩＩ）（９．９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、次いで５分後、過ヨウ素酸（０．４０３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。反応をチオ硫酸ナトリウムの水溶液を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）ベンゼンを明るい茶色の油として得、これを放置して結晶化させて固体とした。収量０．４６９ｇ、９９％）；
【化５８】
0005647125.tif 000086
【０３５１】
ステップ２：実施例１１で使用した方法に従って１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）ベンゼンをカルバミン酸プロパルギル４と薗頭カップリングして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．３８４ｇ、６８％）；
【化５９】
0005647125.tif 000087
【０３５２】
ステップ３：実施例１で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメートを脱保護して、実施例２を無色の油として得た。収量（０．１４９ｇ、５３％）；
【化６０】
0005647125.tif 000088
【０３５３】
（実施例３）
３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンの調製
【化６１】
0005647125.tif 000089
【０３５４】
３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンを実施例１で使用した方法に従って調製した。
【０３５５】
ステップ１：過酸化水素（３０％、１．６ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ中のチオエーテル３（０．４５４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ（モリブデン酸アンモニウム四水和物）（０．５８５ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。水を残渣に加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）ベンゼンを白色の固体として得た。収量（０．４７１ｇ、９３％）；
【化６２】
0005647125.tif 000090
【０３５６】
ステップ２：実施例１１で使用した方法に従って１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）ベンゼンをカルバミン酸プロパルギル４と薗頭カップリングして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．４４６ｇ、７７％）；
【化６３】
0005647125.tif 000091
【０３５７】
ステップ３：実施例１で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメートを脱保護して、実施例３を無色の油として得た。収量（０．１７１ｇ、５２％）；
【化６４】
0005647125.tif 000092
【０３５８】
（実施例４）
３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化６５】
0005647125.tif 000093
【０３５９】
３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンをスキーム２で示した方法に従って調製した。
【化６６】
0005647125.tif 000094
【０３６０】
ステップ１：アルゴンを２分間吹き込むことにより、実施例１（０．１００ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を脱ガスした。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．０４１ｇ）を加え、反応混合物雰囲気を真空と水素の交換を２回行うことにより水素に変えた。混合物をＨ２を満たしたバルーン下で終夜撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から１００％の１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製することにより実施例４を無色の油として得た。収量（０．０６ｇ、６０％）；
【化６７】
0005647125.tif 000095
【０３６１】
９６．９％（ＡＵＣ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２６４．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
（実施例５）
３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化６８】
0005647125.tif 000096
【０３６３】
３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例４で使用した方法に従って調製した。
【０３６４】
ステップ１：実施例４で使用した条件に従って実施例３を水素化し、フラッシュクロマトグラフィーで精製後、実施例５を無色の油として得た。収量（０．１７１ｇ、５２％）；
【化６９】
0005647125.tif 000097
【０３６５】
（実施例６）
３−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）プロプ−イン−１−アミンの調製
【化７０】
0005647125.tif 000098
【０３６６】
３−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンを実施例１で使用した方法に従って調製した。
【０３６７】
ステップ１：実施例１で使用した方法に従って３−ブロモベンゼンチオール（１）を２−エチルブチルメタンスルホネートでアルキル化し、次いでヘキサンでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３−ブロモフェニル）（２−エチルブチル）スルファンを無色の油として得た。収量（０．３８６ｇ、６９％）；
【化７１】
0005647125.tif 000099
【０３６８】
ステップ２：実施例１で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（２−エチルブチル）スルファンをアルキン４と薗頭カップリングし、フラッシュクロマトグラフィー（２％から１５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製後、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメートを黄色の油として得た。収量（０．１６９ｇ、３７％）；
【化７２】
0005647125.tif 000100
【０３６９】
ステップ３：実施例１で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメートを脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％の１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製して、実施例６を赤色の油として得た。収量（０．０９９ｇ、７７％）；
【化７３】
0005647125.tif 000101
【０３７０】
（実施例７）
３−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化７４】
0005647125.tif 000102
【０３７１】
３−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例４で使用した方法に従って調製した。
【０３７２】
ステップ１：実施例４で使用した方法に従って実施例６を水素化して、実施例７を黄色の油として得た。収量（０．０５０ｇ、７７％）；
【化７５】
0005647125.tif 000103
【０３７３】
（実施例８）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化７６】
0005647125.tif 000104
【０３７４】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールをスキーム３で示した方法に従って調製した。
【化７７】
0005647125.tif 000105
【０３７５】
ステップ１：ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．０ｍＬ）をアルゴン下の無水ＴＨＦ中の臭化物３（１．１６７ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に加え、反応混合物を−７８℃で３分間撹拌した。ＤＭＦ（１．０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１５分間、次いで室温で５分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５％、１０ｍＬ）を反応混合物に撹拌しながら加えた。５分後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、次いで終夜真空乾燥して、アルデヒド６を明るい黄色の油として得た。収量（０．９２１ｇ、９６％）；
【化７８】
0005647125.tif 000106
【０３７６】
ステップ２：無水ＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫ（１Ｍ／ＴＨＦ、６．０ｍＬ）の−５０℃（ドライアイス／ＭｅＣＮ浴）溶液にアルゴン下で無水ＣＨ３ＣＮ（０．２５ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を−５０℃でアルゴン下において５分間撹拌した。アルデヒド６（０．９２１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えると、反応混合物は最初暗い青色になり、次いでオレンジ色になった。反応混合物を−５０℃で１．５時間、次いで室温で３分間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５％）を加えることによりクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりヒドロキシニトリル７を無色の油として得た。収量（０．６６９ｇ、６２％）；
【化７９】
0005647125.tif 000107
【０３７７】
ステップ３：アルゴン下の無水ＴＨＦ中のヒドロキシニトリル７（０．６６０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にボラン−ＴＨＦ複合体溶液（１Ｍ／ＴＨＦ、５ｍＬ）を加え、反応混合物を２．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインを反応混合物に注意深く加え、激しく撹拌後、層を分離させ、有機層を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％７Ｎ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ）で精製することにより実施例８を無色の油として得た。収量（０．４８０ｇ、７２％）；
【化８０】
0005647125.tif 000108
【０３７８】
（実施例９）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化８１】
0005647125.tif 000109
【０３７９】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールをスキーム４で示した方法に従って調製した。
【化８２】
0005647125.tif 000110
【０３８０】
ステップ１：無水ＴＨＦ中の実施例８（０．４１１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸エチル（０．５ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、トリフルオロアセトアミド８を無色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収量（０．５４５ｇ、９９％）。
【０３８１】
ステップ２：実施例３で使用した方法に従ってチオエーテル８を酸化し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（２０％から６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製して、スルホン９を無色の油として得た。収量（０．４７２ｇ、８０％）；
【化８３】
0005647125.tif 000111
【０３８２】
ステップ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）中のスルホン９（０．４７２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５８３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％から８０％の１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製することにより実施例９を無色の油として得た。収量（０．２５４ｇ、７１％）；
【化８４】
0005647125.tif 000112
【０３８３】
（実施例１０）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化８５】
0005647125.tif 000113
【０３８４】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンをスキーム５で使用した方法に従って調製した。
【化８６】
0005647125.tif 000114
【０３８５】
ステップ１：無水ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例９（０．１１５ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（０．０９６２ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりカルバメート１０を無色の油として得た。収量（０．１２９ｇ、８５％）；
【化８７】
0005647125.tif 000115
【０３８６】
ステップ２：無水ＣＨ２Ｃｌ２中のアルコール１０（０．１２９ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ２（０．８０７ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、ケトン１１を無色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収量（０．１１３ｇ、８６％）。
【０３８７】
ステップ３：カルバメート１１（０．１１３ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液にエタノール性ＨＣｌ（７．４Ｍ、２．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ヘキサンを反応混合物に加え、撹拌をさらに２時間続けた。沈殿を濾集し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、実施例１０の塩酸塩を白色の粉末として得た。収量（０．０６０ｇ、６２％）；
【化８８】
0005647125.tif 000116
【０３８８】
（実施例１１）
（Ｅ）−３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンの調製
【化８９】
0005647125.tif 000117
【０３８９】
（Ｅ）−３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンをスキーム６で示した方法に従って調製した。
【化９０】
0005647125.tif 000118
【０３９０】
ステップ１：無水ＤＭＦ中の臭化物３（０．４３２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアミド１２（０．３８０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０４０ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ）の溶液を３分間アルゴンを吹き込むことにより脱ガスした。パラジウム（ＩＩ）アセテートを加え、アルゴンを反応混合物に３０秒間吹き込み、真空／アルゴンを３回適用した。反応混合物をアルゴン下において９０℃で４時間加熱し、次いで室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりアルケン１３を明るい黄色の油として得、これを放置して結晶化させた。収量（０．３０ｇ、５５％）；
【化９１】
0005647125.tif 000119
【０３９１】
ステップ２：実施例９で使用した方法に従ってトリフルオロアセトアミド１３を脱保護して、実施例１１を無色の油として得た。収量（０．０８９ｇ、４０％）；
【化９２】
0005647125.tif 000120
【０３９２】
（実施例１２）
２−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化９３】
0005647125.tif 000121
【０３９３】
２−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェノキシ）エタンアミンをスキーム７で示した方法に従って調製した。
【化９４】
0005647125.tif 000122
【０３９４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシエチルカルバメート（１４）（５．５ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を塩化メタンスルホニル（４．０ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に加え、次いでＥｔ３Ｎ（７ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製メシレート１５を黄色の油として得、これをさらに精製することなく使用した。収量（８．５ｇ、定量的）；
【化９５】
0005647125.tif 000123
【０３９５】
ステップ２：実施例１で使用した方法に従って３−メルカプトフェノール１６を臭化物２でアルキル化して、フェノール１７を淡黄色の油として得た。収量（１．８４８ｇ、定量的）；
【化９６】
0005647125.tif 000124
【０３９６】
ステップ３：粗製メシレート１５（０．９１０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ中のフェノール１７（０．７４５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．３７３ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を６０℃で２時間、次いで４０℃で２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりカルバメート１８及び未反応フェノール１７（３．５：１モル）の混合物を無色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収量（０．８７４ｇ、７１％）。
【０３９７】
ステップ４：以下を除いて実施例１で使用した方法に従ってカルバメート１８を脱保護した。反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで減圧濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で磨砕した。沈殿を濾集し、真空乾燥して実施例１２の塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．１２７ｇ、６１％）；
【化９７】
0005647125.tif 000125
【０３９８】
（実施例１３）
２−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化９８】
0005647125.tif 000126
【０３９９】
２−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェノキシ）エタンアミンを実施例３で使用した方法に従って調製した。
【０４００】
ステップ１：実施例３で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェノキシ）エチルカルバメート（１８）を酸化し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）によりｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェノキシ）エチルカルバメート及び３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェノール（モル比３．５：１）の混合物を無色の油として得、これを精製することなく次のステップで使用した。収量（０．２３１ｇ、９７％）。
【０４０１】
ステップ２：沈殿を濾集した以外は、実施例１２で使用した方法に従って粗製ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェノキシ）エチルカルバメートを脱保護し、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンで洗浄して、実施例１３の塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．１０１ｇ、６７％）；
【化９９】
0005647125.tif 000127
【０４０２】
（実施例１４）
（Ｅ）−３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンの調製
【化１００】
0005647125.tif 000128
【０４０３】
（Ｅ）−３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンを実施例３及び１１で使用した方法に従って調製した。
【０４０４】
ステップ１：実施例１１で使用した方法に従って１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）ベンゼンとアリルトリフルオロアセトアミド１２とをＨｅｃｋカップリングして、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを明るい黄色の油として得た。収量（０．２２０ｇ、６８％）；
【化１０１】
0005647125.tif 000129
【０４０５】
ステップ２：実施例９で使用した方法に従って（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１０％から７５％の１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製して、実施例１４を無色の油として得た。収量（０．０９６ｇ、５８％）；
【化１０２】
0005647125.tif 000130
【０４０６】
（実施例１５）
３−（３−アミノプロプ−１−イニル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１０３】
0005647125.tif 000131
【０４０７】
３−（３−アミノプロプ−１−イニル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミドをスキーム８で示した方法に従って調製した。
【化１０４】
0005647125.tif 000132
【０４０８】
ステップ１：シクロヘキシルアミン（０．５ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化スルホニル１９（１．０６４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５％）の間に分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、スルホンアミド２０を無色の油として得た。収量（１．３９ｇ、定量的）；
【化１０５】
0005647125.tif 000133
【０４０９】
ステップ２：実施例１で使用した方法に従って臭化アリール２０をアルキン４と薗頭カップリングし、次いでフラッシュクロマトグラフィー（２０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりアルキン２１を黄色の油として得た。収量（０．３０５ｇ、５３％）；
【化１０６】
0005647125.tif 000134
【０４１０】
ステップ３：以下を除いて実施例１０で使用した方法に従ってカルバメート２１を脱保護した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで磨砕し、沈殿を濾集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、実施例１５の塩酸塩を明るい色の固体として得た。収量（０．１８３ｇ、７９％）；
【化１０７】
0005647125.tif 000135
【０４１１】
（実施例１６）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１０８】
0005647125.tif 000136
【０４１２】
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミドを実施例４で使用した方法に従って調製した。
【０４１３】
ステップ１：実施例４で使用した方法に従って実施例１５を水素化して、実施例１６の塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．０７８０ｇ、８７％）；
【化１０９】
0005647125.tif 000137
【０４１４】
（実施例１７）
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１１０】
0005647125.tif 000138
【０４１５】
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールをスキーム９で示した方法に従って調製した。
【化１１１】
0005647125.tif 000139
【０４１６】
ステップ１：デス−マーチンペルヨージナン（０．８６１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２中のアルコール８（０．７８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりケトン２２を無色の油として得た。収量（０．３０６ｇ、３９％）；
【化１１２】
0005647125.tif 000140
【０４１７】
ステップ２：（＋）−ジイソピノカンフェイルクロロボラン溶液（（＋）−Ｉｐｃ２ＢＣｌ）の調製。アルゴン下のヘキサン（５ｍＬ）中の（−）−α−ピネン（７．４２ｇ、５４．５６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にクロロボラン−硫化メチル複合体（２．５５ｍＬ、２４．４６ｍｍｏｌ）を１．５分間かけて加えた。混合物を２．５分間撹拌し、室温まで加温させ、次いで３０℃で２．５時間加熱した。得られた溶液はほぼ１．６Ｍであった。
【０４１８】
（＋）−Ｉｐｃ２ＢＣｌ（１．６Ｍ、２．２ｍｌ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液をケトン２２（０．３００ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液にアルゴン下で加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＴＨＦの間に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより（Ｒ）−アルコール２３を無色の油として得た。収量（０．０３９ｇ、１３％）；
【化１１３】
0005647125.tif 000141
【０４１９】
ステップ３：実施例９で使用した方法に従ってトリフルオロアセトアミド２３を脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１０％から１００％の１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製することにより実施例１７を無色の油として得た。収量（０．０２９ｇ、９８％）；
【化１１４】
0005647125.tif 000142
【０４２０】
（実施例１８）
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ブチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１１５】
0005647125.tif 000143
【０４２１】
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ブチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールをスキーム１０で示した方法に従って調製した。
【化１１６】
0005647125.tif 000144
【０４２２】
ステップ１：アルゴン下のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ／ＴＨＦ、７０３ｍＬ、７０３ｍｍｏｌ）の冷（−５０℃）撹拌溶液にＣＨ３ＣＮ（２７．７３ｇ、６７５．６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して５分間加え、反応混合物を−５０℃で３０分間撹拌した。３−ブロモベンズアルデヒド（２４）（１００ｇ、５４０．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を５分間にわたって加えた。反応混合物を３０分間−５０℃で撹拌し、室温まで加温させた。混合物をＴＨＦとＮＨ４Ｃｌ（２５％）の間に分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を終夜真空乾燥して、ヒドロキシニトリル２５を淡黄色の油として得た。収量（１１７．６ｇ、９６％）；
【化１１７】
0005647125.tif 000145
【０４２３】
ステップ２：アルゴン下の無水ＴＨＦ中のヒドロキシニトリル２３（１１７．５ｇ、５１９．８ｍｍｏｌ）の溶液にボラン−メチルスルフィド（６８ｍＬ、６７５．７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下漏斗を介してゆっくりと加えた。反応混合物を２．５時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。ＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ）の溶液を３０分間ゆっくりと加え、混合物を減圧濃縮し、水を加え、混合物のｐＨをＮａＯＨ水溶液（５０重量％）で１２に調整した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、ヒドロキシアミン２６を無色の油として得た。収量（１０４ｇ、８７％）；
【化１１８】
0005647125.tif 000146
【０４２４】
ステップ３：ＭＴＢＥ中の３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（２４）（４０ｇ、１７３．８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にトリフルオロ酢酸エチル（２８ｍＬ、２３４．７ｍｍｏｌ）を７分間かけて加え、反応混合物を室温で５０分間撹拌した。減圧濃縮してトリフルオロアセトアミド２７を無色の油として得た。収量（５５．３５ｇ、９８％）；
【化１１９】
0005647125.tif 000147
【０４２５】
ステップ４：臭化アリール２７（１．０５５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（０．９１５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びセライト（１．９６ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間５０分間撹拌し、次いで第２のクロロクロム酸ピリジニウム（０．４９３６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１時間続け、固体を、セライトを通して濾別した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりケトン２８を白色の固体として得た。収量（０．６４７ｇ、６２％）：
【化１２０】
0005647125.tif 000148
【０４２６】
ステップ５：アルゴン雰囲気下のＴＨＦ中のケトン２８（０．６４７ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に新たに調製した（＋）−Ｉｐｃ２Ｂ−Ｃｌ（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液２．５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温まで加温させ、２．５時間撹拌した。追加の（＋）−Ｉｐｃ２Ｂ−Ｃｌ溶液を加え（１ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）、混合物を２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃの間に分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２９）を無色の油として得た。収量（０．６２ｇ、９５％）：
【化１２１】
0005647125.tif 000149
【０４２７】
ステップ６：アルゴンを７分間吹き込むことにより、臭化物２９（０．３３３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液を脱酸素化した。ジフェニルホスフィノフェロセン（０．１３７ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６４ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を反応混合物に加え、さらに２分間アルゴンを吹き込むことにより、混合物を脱酸素化し、次いで真空とアルゴンを３回交換した。反応混合物をアルゴン下で５分間撹拌し、ｎ−ブチルメルカプタン（０．５ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応をアルゴン下において＋７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりチオエーテル３０を無色の油として得た。収量（０．１０２ｇ、３０％）；
【化１２２】
0005647125.tif 000150
【０４２８】
ステップ７：実施例９で使用した方法に従ってトリフルオロアセトアミド３０を脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（２０％から１００％の１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製することにより実施例１８を明るい黄色の油として得た。収量（０．０３３ｇ、７７％）；
【化１２３】
0005647125.tif 000151
【０４２９】
（実施例１９）
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ブチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１２４】
0005647125.tif 000152
【０４３０】
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ブチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例３及び９で使用した方法に従って調製した。
【０４３１】
ステップ１：実施例３で使用した方法に従って（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（ブチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３０）を酸化し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（２０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（ブチルスルホニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを無色の油として得た。収量（０．０７０ｇ、８７％）；
【化１２５】
0005647125.tif 000153
【０４３２】
ステップ２：実施例９で使用した方法に従って（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（ブチルスルホニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（５０％から１００％の１０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製することにより実施例１９を無色の油として得た。収量（０．０４９ｇ、９５％）；
【化１２６】
0005647125.tif 000154
【０４３３】
（実施例２０）
３−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンの調製
【化１２７】
0005647125.tif 000155
【０４３４】
３−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンを以下の方法を使用して調製した。
【０４３５】
ステップ１：アセトン中のシクロペンチルメチルメタンスルホネート（１．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゼンチオール（１）（１．２６ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．８３ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を残渣のイソプロパノール溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、固体を濾別した。濾液を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することにより（３−ブロモフェニル）（シクロペンチルメチル）スルファン）を黄色の油として得た。収量（０．９８ｇ、５４％）；
【化１２８】
0005647125.tif 000156
【０４３６】
ステップ２：実施例１で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（シクロペンチルメチル）スルファン）を２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アセトアミドと薗頭カップリングし、次いでフラッシュクロマトグラフィー（５％から２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりＮ−（３−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）プロプ−２−イニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを赤色の固体として得た。収量（０．６３ｇ、５１％）；
【化１２９】
0005647125.tif 000157
【０４３７】
ステップ３：以下を除いて実施例１で使用した方法に従ってＮ−（３−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）プロプ−２−イニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３水溶液／ブラインの間に分配した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、残渣を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％の１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製することにより実施例２０を赤色の油として得た。収量（０．１００ｇ、８９％）；
【化１３０】
0005647125.tif 000158
【０４３８】
（実施例２１）
３−（３−（シクロヘプチルメチルチオ）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンの調製
【化１３１】
0005647125.tif 000159
【０４３９】
３−（３−（シクロヘプチルメチルチオ）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンを実施例２０で使用した方法に従って調製した。
【０４４０】
ステップ１：実施例２０で使用した方法に従ってチオール１をシクロヘプチルメチルメタンスルホネートでアルキル化して、（３−ブロモフェニル）（シクロヘプチルメチル）スルファンを無色の油として得た。収量（２．５ｇ、８０％）；
【化１３２】
0005647125.tif 000160
【０４４１】
ステップ２：実施例２０で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（シクロヘプチルメチル）スルファンを２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アセトアミドと薗頭カップリングし、フラッシュクロマトグラフィー（５％から２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製後、Ｎ−（３−（３−（シクロヘプチルメチルチオ）フェニル）プロプ−２−イニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを赤色の固体として得た。収量（０．８６ｇ、４７％）；
【化１３３】
0005647125.tif 000161
【０４４２】
ステップ３：実施例２０で使用した方法に従ってＮ−（３−（３−（シクロヘプチルメチルチオ）フェニル）プロプ−２−イニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（０％から５０％の１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製することにより実施例２１を赤色の固体として得た。収量（０．０７５ｇ、６７％）；
【化１３４】
0005647125.tif 000162
【０４４３】
（実施例２２）
３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンの調製
【化１３５】
0005647125.tif 000163
【０４４４】
３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンを実施例２０で使用した方法に従って調製した。
【０４４５】
ステップ１：実施例２０で使用した方法に従ってチオール１を２−プロピルペンチルメタンスルホネートアルキル化して、（３−ブロモフェニル）（２−プロピルペンチル）スルファンを無色の油として得た。収量（２．５ｇ、８０％）；
【化１３６】
0005647125.tif 000164
【０４４６】
ステップ２：実施例２０で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（２−プロピルペンチル）スルファンを２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アセトアミドと薗頭カップリングし、次いでフラッシュクロマトグラフィーで（５％から２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）精製することにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロプ−２−イニル）アセトアミドを赤色の油として得た。収量（０．８４ｇ、５３％）；
【化１３７】
0005647125.tif 000165
【０４４７】
ステップ３：実施例２０で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロプ−２−イニル）アセトアミドを脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（０％から５０％の１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製することにより実施例２２を赤色の固体として得た。収量（０．０９３ｇ、７８％）；
【化１３８】
0005647125.tif 000166
【０４４８】
（実施例２３）
３−（３−（ベンジルチオ）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンの調製
【化１３９】
0005647125.tif 000167
【０４４９】
３−（３−（ベンジルチオ）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンを実施例２０で使用した方法に従って調製した。
【０４５０】
ステップ１：実施例２０で使用した方法に従ってチオール１を臭化ベンジルでアルキル化して、ベンジル（３−ブロモフェニル）スルファンを黄色の油として得た。収量（２．８５ｇ、９５％）；
【化１４０】
0005647125.tif 000168
【０４５１】
ステップ２：実施例２０で使用した方法に従ってベンジル（３−ブロモフェニル）スルファンを２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アセトアミドと薗頭カップリングし、次いでフラッシュクロマトグラフィー（５％から２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりＮ−（３−（３−（ベンジルチオ）フェニル）プロプ−２−イニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを黄色の固体として得た。収量（０．５６ｇ、４５％）；
【化１４１】
0005647125.tif 000169
【０４５２】
ステップ３：実施例２０で使用した方法に従ってＮ−（３−（３−（ベンジルチオ）フェニル）プロプ−２−イニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（０％から５０％の１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製することにより実施例２３を赤色の固体として得た。収量（０．１１７ｇ、定量的）；
【化１４２】
0005647125.tif 000170
【０４５３】
（実施例２４）
３−（３−（２−エチルブチルスルホニル）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンの調製
【化１４３】
0005647125.tif 000171
【０４５４】
３−（３−（２−エチルブチルスルホニル）フェニル）プロプ−２−イン−１−アミンを実施例６及び１９で使用した方法に従って調製した。
【０４５５】
ステップ１：実施例３で使用した方法に従ってＮ−（３−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）プロプ−２−イニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを酸化し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（２０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりＮ−（３−（３−（２−エチルブチルスルホニル）フェニル）プロプ−２−イニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを無色の油として得た。収量（０．２０２ｇ、７７％）；
【化１４４】
0005647125.tif 000172
【０４５６】
ステップ２：実施例２０で使用した方法に従ってＮ−（３−（３−（２−エチルブチルスルホニル）フェニル）プロプ−２−イニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％の１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製することにより実施例２５を赤色の固体として得た。収量（０．０５５ｇ、３５％）；
【化１４５】
0005647125.tif 000173
【０４５７】
（実施例２５）
（Ｅ）−３−（（３−（３−アミノプロプ−１−エニル）フェニルチオメチル）ペンタン−３−オールの調製
【化１４６】
0005647125.tif 000174
【０４５８】
（Ｅ）−３−（（３−（３−アミノプロプ−１−エニル）フェニルチオ）メチル）ペンタン−３−オールをスキーム１１で示した方法に従って調製した。
【化１４７】
0005647125.tif 000175
【０４５９】
ステップ１：実施例１で記載した方法に従って２，２−ジエチルオキシラン（３１）を３−ブロモベンゼンチオール（１）と反応させて、３−（（３−ブロモフェニルチオ）メチル）ペンタン−３−オール（３２）を明るい黄色の油として得た。収量（１．２ｇ、７８％）；
【化１４８】
0005647125.tif 000176
【０４６０】
ステップ２：アルゴンを吹き込むことにより、臭化物３２（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−アリル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１２）（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（０．０６３１ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦの混合物を脱ガスし、次いで８５℃で１８時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、得られた沈殿を濾別した。濾液を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（２−エチル−２−ヒドロキシブチルチオ）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３３）を黄色の油として得た。収量（０．２５ｇ、９１％）：
【化１４９】
0005647125.tif 000177
【０４６１】
ステップ３：トリフルオロアセトアミド３３（０．２４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液にＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。全ての物質が溶解するまで水を加えた。混合物をアルゴン下において室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＴＢＥとブラインの間に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、実施例２５を明るい黄色の油として得た。収量（０．１６０ｇ、９１％）；
【化１５０】
0005647125.tif 000178
【０４６２】
（実施例２６）
３−（（３−（３−アミノプロピル）フェニルチオ）メチル）ペンタン−３−オールの調製
【化１５１】
0005647125.tif 000179
【０４６３】
３−（（３−（３−アミノプロピル）フェニルチオ）メチル）ペンタン−３−オールを実施例４で記載した方法に従って調製した。
【０４６４】
実施例４で記載した方法に従って実施例２５を水素化して、実施例２６を明るい黄色の油として得た。収量（０．１２ｇ、６０％）；
【化１５２】
0005647125.tif 000180
【０４６５】
（実施例２７）
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルチオ）メチル）シクロヘキサノールの調製
【化１５３】
0005647125.tif 000181
【０４６６】
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルチオ）メチル）シクロヘキサノールをスキーム１２で示した方法に従って調製した。
【化１５４】
0005647125.tif 000182
【０４６７】
ステップ１：実施例２５の方法に従って１−オキサスピロ［２．５］オクタンを３−ブロモベンゼンチオール（１）と反応させて、１−（（３−ブロモフェニルチオ）メチル）シクロヘキサノールを明るい黄色の油として得た。収量（１．２ｇ、４５％）；
【化１５５】
0005647125.tif 000183
【０４６８】
ステップ２：実施例８で記載の方法に従って臭化アリール３４をホルミル化して、ベンズアルデヒド３５を明るい黄色の油として得た。収量（０．３２ｇ、３２％）；
【化１５６】
0005647125.tif 000184
【０４６９】
ステップ３：実施例８で記載の方法に従ってアルデヒド３５をＣＨ３ＣＮと反応させて、ヒドロキシニトリル３６を明るい黄色の油として得た。収量（０．２６ｇ、５６％）；
【化１５７】
0005647125.tif 000185
【０４７０】
ステップ４：実施例８で記載の方法に従ってヒドロキシニトリル３６を還元して、実施例２７の遊離アミンを無色の油として得た。ＨＣｌガスを実施例２７のＭＴＢＥ溶液に吹き込んだ。混合物を減圧濃縮し、真空乾燥して、実施例２７の塩酸塩を無色の油として得た。収量（０．２６ｇ、８８％）；
【化１５８】
0005647125.tif 000186
【０４７１】
（実施例２８）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化１５９】
0005647125.tif 000187
【０４７２】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンをスキーム１３で示した方法に従って調製した。
【化１６０】
0005647125.tif 000188
【０４７３】
ステップ１：無水ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例８（１．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりカルバメート３７を無色の油として得た。収量（１．８ｇ、７９％）；
【化１６１】
0005647125.tif 000189
【０４７４】
ステップ２：デス−マーチンペルヨージナン（２．１、４．８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２中のアルコール３７（１．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４５％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりケトン３８を無色の油として得た。収量（１．４５ｇ、８１％）；
【化１６２】
0005647125.tif 000190
【０４７５】
ステップ３：カルバメート３８（０．１９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液にエタノール性ＨＣｌ（７．０Ｍ、５．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を超音波処理した。白色の粉末を濾集し、乾燥して、実施例２８の塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．１４ｇ、８６％）；
【化１６３】
0005647125.tif 000191
【０４７６】
（実施例２９）
３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）ブタン−１−アミンの調製
【化１６４】
0005647125.tif 000192
【０４７７】
３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）ブタン−１−アミンをスキーム１４で示した方法に従って調製した。
【化１６５】
0005647125.tif 000193
【０４７８】
ステップ１：ＴＨＦ中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、７．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。９０分間撹拌後、ケトン３８（１．２５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和ＮＨ４ＣｌとＭＴＢＥの間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりオレフィン３９を無色の油として得た。収量（０．３ｇ、２４％）；
【化１６６】
0005647125.tif 000194
【０４７９】
ステップ２：実施例４で使用した方法に従ってオレフィン３９を水素化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）ブチルカルバメート（４０）を無色の油として得た。収量（０．０８ｇ、９３％）；
【化１６７】
0005647125.tif 000195
【０４８０】
ステップ３：実施例３で使用した方法に従ってチオエーテル４０を酸化して、スルホン４１を白色の固体として得た。収量（０．０８８ｇ、１００％）；
【化１６８】
0005647125.tif 000196
【０４８１】
ステップ４：実施例１０で使用した方法に従ってカルバメート４１を脱保護して、実施例２９を白色の固体として得た。収量（０．０７ｇ、９９％）；
【化１６９】
0005647125.tif 000197
【０４８２】
（実施例３０）
４−アミノ−２−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）ブタン−１−オールの調製
【化１７０】
0005647125.tif 000198
【０４８３】
４−アミノ−２−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）ブタン−１−オールをスキーム１５で示した方法に従って調製した。
【化１７１】
0005647125.tif 000199
【０４８４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）ブト−３−エニルカルバメート（３９）（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にＢＨ３ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間撹拌後、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３．０ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ２（３ｍｌ、３０％）を反応混合物に加え、６０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０から７５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりアルコール４２を無色の油として得た。収量（０．０４ｇ、２４％）；
【化１７２】
0005647125.tif 000200
【０４８５】
ステップ２：実施例１０で使用した方法に従ってカルバメート４２を脱保護して、実施例３０の塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．０３ｇ、１００％）；
【化１７３】
0005647125.tif 000201
【０４８６】
（実施例３１）
Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−４−ヒドロキシブチル）アセトアミドの調製
【化１７４】
0005647125.tif 000202
【０４８７】
Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−４−ヒドロキシブチル）アセトアミドを下記の通りに調製した。
【０４８８】
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２７（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（０．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０から６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより実施例３１を明るい黄色の油として得た。収量（０．１５ｇ、６６％）；
【化１７５】
0005647125.tif 000203
【０４８９】
（実施例３２）
３−アミノ−１−（３−（３−ブロモベンジルチオ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１７６】
0005647125.tif 000204
【０４９０】
３−アミノ−１−（３−（３−ブロモベンジルチオ）フェニル）プロパン−１−オールをスキーム１６で示した方法に従って調製した。
【化１７７】
0005647125.tif 000205
【０４９１】
ステップ１：トルエン中のカルバメート４４（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、シラン４３（０．２６ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のアルゴン飽和混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン下において＋１０５℃で２０時間撹拌し、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％から４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりカルバメート４５を明るい黄色の油として得た。収量（０．１ｇ、１６％）；
【化１７８】
0005647125.tif 000206
【０４９２】
ステップ２：ＴＨＦ中のカルバメート４５（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び３−ブロモベンジルブロミド（４６）（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のアルゴン飽和溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間アルゴン下において撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりチオエーテル４７を明るい黄色の油として得た。収量（０．０３ｇ、３５％）；
【化１７９】
0005647125.tif 000207
【０４９３】
ステップ３：実施例１０で使用した方法に従ってカルバメート４７を脱保護して、実施例３２を白色の固体として得た。収量（０．０２ｇ、８６％）；
【化１８０】
0005647125.tif 000208
【０４９４】
（実施例３３）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールの調製
【化１８１】
0005647125.tif 000209
【０４９５】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールを実施例８で使用した方法に従って調製した。
【０４９６】
ステップ１：プロピオニトリルをアルデヒド６に加えて、３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルを無色の油として得た。収量（１．３２ｇ、８９％）；
【化１８２】
0005647125.tif 000210
【０４９７】
ステップ２：３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルをボラン−ジメチルスルフィド還元し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％の２０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製することにより実施例３３を無色の油として得た。収量（０．４４４ｇ、６７％）；
【化１８３】
0005647125.tif 000211
【０４９８】
（実施例３４）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールの調製
【化１８４】
0005647125.tif 000212
【０４９９】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールを実施例８及び９で使用した方法に従って調製した。
【０５００】
ステップ１：実施例９で使用した方法に従って３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルを酸化し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（２０％から８０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することにより３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルを無色の油として得た。収量（０．５２ｇ、９０％）；
【化１８５】
0005647125.tif 000213
【０５０１】
ステップ２：実施例８で使用した方法に従って３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元し、フラッシュクロマトグラフィー（２０％から１００％の２０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製後、実施例３４を無色の油として得た。収量（０．１７９ｇ、３５％）；
【化１８６】
0005647125.tif 000214
【０５０２】
（実施例３５）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オンの調製
【化１８７】
0005647125.tif 000215
【０５０３】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オンを下記の方法に従って調製した。
【０５０４】
ステップ１：実施例１０で使用した方法に従って実施例２６とＢｏｃ２Ｏを反応させて、（ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバメート）を得、これを精製することなく次のステップで使用した。収量（０．５２４ｇ、定量的）。
【０５０５】
ステップ２：実施例１７で使用した方法に従って（ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバメート）をデス−マーチンペルヨージナンで酸化し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）精製することによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−２−メチル−３−オキソプロピルカルバメートを無色の油として得た。収量（０．３８９ｇ、９８％）；
【化１８８】
0005647125.tif 000216
【０５０６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−２−メチル−３−オキソプロピルカルバメート（０．１４７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル溶液に５．５Ｎ  ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、減圧濃縮した。ＭＴＢＥを油性残渣に加え、混合物を超音波処理した。沈殿を濾集して、実施例３５の塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．０６０ｇ、４６％）；
【化１８９】
0005647125.tif 000217
【０５０７】
（実施例３６）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オンの調製
【化１９０】
0005647125.tif 000218
【０５０８】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オンを実施例９及び２８で使用した方法に従って調製した。
【０５０９】
ステップ１：実施例９で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−２−メチル−３−オキソプロピルカルバメートを酸化し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１０％から８０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）精製することによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）−２−メチル−３−オキソプロピルカルバメートを無色の油として得た。収量（０．２０１ｇ、７８％）。
【０５１０】
ステップ２：実施例３５で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）−２−メチル−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護して、実施例３６の塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．０９７ｇ、５４％）；
【化１９１】
0005647125.tif 000219
【０５１１】
（実施例３７）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキス−２−エニルメチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１９２】
0005647125.tif 000220
【０５１２】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキス−２−エニルメチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例３２で記載の方法に従って調製した。
【０５１３】
ステップ１：実施例３２で記載の方法に従ってカルバメート４５をシクロヘキス−２−エニルメチルメタンスルホネートでアルキル化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキス−２−エニルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを明るい黄色の油として得た。収量（０．０４ｇ、３４％）；
【化１９３】
0005647125.tif 000221
【０５１４】
ステップ２：実施例１０で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキス−２−エニルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護して、実施例３７を白色の固体として得た。収量（０．０３ｇ、９０％）；
【化１９４】
0005647125.tif 000222
【０５１５】
（実施例３８）
３−アミノ−１−（３−（フェネチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１９５】
0005647125.tif 000223
【０５１６】
３−アミノ−１−（３−（フェネチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例３２で記載の方法に従って調製した。
【０５１７】
ステップ１：実施例３２で記載の方法に従ってカルバメート４５を（２−ブロモエチル）ベンゼンでアルキル化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（フェネチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを明るい黄色の油として得た。収量（０．１５ｇ、７６％）；
【化１９６】
0005647125.tif 000224
【０５１８】
ステップ２：実施例１０で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（フェネチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護して、実施例３８を白色の固体として得た。収量（０．１０ｇ、７７％）；
【化１９７】
0005647125.tif 000225
【０５１９】
（実施例３９）
４−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）ブタン−２−オールの調製
【化１９８】
0005647125.tif 000226
【０５２０】
４−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）ブタン−２−オールを実施例１及びスキーム１７で記載の方法に従って調製した。
【化１９９】
0005647125.tif 000227
【０５２１】
ステップ１：実施例１で記載の方法に従って３−ブロモベンゼンチオール１を２−プロピルペンチルメタンスルホネート４８（５．３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）でアルキル化して、（３−ブロモフェニル）（２−プロピルペンチル）スルファンを明るい黄色の油として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応で直接使用した。
【０５２２】
ステップ２：−７８℃のＴＨＦ中の（３−ブロモフェニル）（２−プロピルペンチル）スルファン（５．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１５分間撹拌後、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．４６ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）、次いでエピクロロヒドリン（０．８２ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）を加えることによってクエンチした。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％から６５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより１−クロロ−３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロパン−２−オール（５１）を明るい黄色の油として得た。収量（０．５５ｇ、２７％）；
【化２００】
0005647125.tif 000228
【０５２３】
ステップ３：塩化物５１（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ溶液にＮａＣＮ（０．０５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を＋５０℃で１８時間撹拌し、Ｈ２Ｏと酢酸エチルの間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、ニトリル５２を明るい黄色の油として得、これをさらに精製することなく次の反応で直接使用した。収量（０．１９ｇ、９７％）。
【０５２４】
ステップ４：実施例８で使用した方法に従ってニトリル５２を還元して、実施例３９を明るい黄色の油として得た。収量（０．１２ｇ、６２％）；
【化２０１】
0005647125.tif 000229
【０５２５】
（実施例４０）
１−アミノ−３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロパン−２−オールの調製
【化２０２】
0005647125.tif 000230
【０５２６】
１−アミノ−３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロパン−２−オールをスキーム１８で記載の方法に従って調製した。
【化２０３】
0005647125.tif 000231
【０５２７】
ステップ１：塩化物５１（０．２５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にカリウムフタルイミド（５３）（０．３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりフタルイミド５４を明るい黄色の油として得た。収量（０．１６ｇ、４７％）；
【化２０４】
0005647125.tif 000232
【０５２８】
ステップ２：ＭｅＯＨ中の２−（２−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（０．６ｍｌ）の混合物を６５℃で５時間撹拌し、減圧濃縮した。水及びＭＴＢＥを残渣に加え、混合物を２０分間撹拌した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、実施例４０を明るい黄色の油として得た。収量（０．１１ｇ、９４％）；
【化２０５】
0005647125.tif 000233
【０５２９】
（実施例４１）
（Ｅ）−３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンの調製
【化２０６】
0005647125.tif 000234
【０５３０】
（Ｅ）−３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンをスキーム１９で記載の方法に従って調製した。
【化２０７】
0005647125.tif 000235
【０５３１】
ステップ１：トルエン中の１−ブロモ−３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５５）（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、チオ安息香酸（５６）（０．６７ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．２１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２ｍｌ）及びＣｕＩ（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを２分間吹き込むことにより、得られた混合物を脱ガスし、１１０℃で２４時間アルゴン下において撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から１５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりベンゾチオエート５７を明るい黄色の油として得た。収量（１．７ｇ、８２％）；
【化２０８】
0005647125.tif 000236
【０５３２】
ステップ２：アルゴンを２分間吹き込むことにより、ＭｅＯＨ中のベンゾチオエート５７（１．７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、室温で３時間撹拌した。シクロヘキシルメチルブロミド（２）（１．０ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（６０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）の間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりチオエーテル５８を明るい黄色の油として得た。収量（１．５８ｇ、９５％）；
【化２０９】
0005647125.tif 000237
【０５３３】
ステップ３：実施例２５で記載の方法に従って臭化アリール５８とＮ−アリル−２，２，２−トリフルオロアセトアミドとをカップリングして、（Ｅ）−トリフルオロアセトアミド５９を明るい黄色の油として得た。収量（０．９８ｇ、５１％）；
【化２１０】
0005647125.tif 000238
【０５３４】
ステップ４：実施例２５で記載の方法に従ってトリフルオロアセトアミド５９を脱保護して、実施例４１を明るい黄色の油として得た。収量（０．１５ｇ、９７％）；
【化２１１】
0005647125.tif 000239
【０５３５】
（実施例４２）
３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンイミドアミドの調製
【化２１２】
0005647125.tif 000240
【０５３６】
３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンイミドアミドをスキーム２０で記載の方法に従って調製した。
【化２１３】
0005647125.tif 000241
【０５３７】
ステップ１：ＨＣｌガスを無水ＥｔＯＨ中のニトリル７（０．６５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に３分間吹き込んだ。混合物を室温まで加温させ、撹拌した。溶媒を減圧除去した。氷浴中で冷却しながら残渣に無水ＥｔＯＨを加えた。ＮＨ３ガスを溶液に５分間吹き込んだ。混合物を室温まで加温させ、１８時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。氷浴中で冷却しながら残渣に無水ＥｔＯＨを加えた。ＨＣｌガスを溶液に１分間吹き込み、混合物を減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏに溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を蒸発乾燥し、高真空下で終夜乾燥して、実施例４２を綿毛状の白色の固体として得た。収量（０．０６ｇ、７．７％）；
【化２１４】
0005647125.tif 000242
【０５３８】
（実施例４３）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化２１５】
0005647125.tif 000243
【０５３９】
（３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例８及び実施例４１で記載の方法に従って調製した。
【０５４０】
ステップ１：実施例４２で記載の方法に従って１−ブロモ−３−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンをチオ安息香酸５６と反応させて、Ｓ−３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルベンゾチオエートを明るい黄色の油として得た。収量（１．６ｇ、７９％）；
【化２１６】
0005647125.tif 000244
【０５４１】
ステップ２：実施例４２で記載の方法に従ってＳ−３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルベンゾチオエートをシクロヘキシルメチルブロミド２と反応させて、（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（シクロヘキシルメチル）スルファンを明るい黄色の油として得た。収量（１．５０ｇ、９４％）；
【化２１７】
0005647125.tif 000245
【０５４２】
ステップ３：実施例８で記載の方法に従って（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（シクロヘキシルメチル）スルファンをＤＭＦと反応させて、３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを明るい黄色の油として得た。収量（１．０ｇ、８３％）；
【化２１８】
0005647125.tif 000246
【０５４３】
ステップ４：実施例８で記載の方法に従って３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドをＣＨ３ＣＮと反応させて、３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを明るい黄色の油として得た。収量（０．８０ｇ、７０％）；
【化２１９】
0005647125.tif 000247
【０５４４】
ステップ５：実施例８で記載の方法に従って３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを還元して、実施例４３を明るい黄色の油として得た。収量（０．７４ｇ、９７％）；
【化２２０】
0005647125.tif 000248
【０５４５】
（実施例４４）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化２２１】
0005647125.tif 000249
【０５４６】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例２８及び実施例２９で記載の方法に従って調製した。
【０５４７】
ステップ１：実施例２８で記載の方法に従って実施例４３をＢｏｃ２Ｏと反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを無色の油として得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
【０５４８】
ステップ２：実施例２９で記載の方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを明るい黄色の油として得た。実施例２９で記載の方法に従って粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解させ、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（６．９５Ｍ、５ｍｌ）で処理して、実施例４４を明るい黄色の固体として得た。収量（０．３５ｇ、４５％）；
【化２２２】
0005647125.tif 000250
【０５４９】
（実施例４５）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−３，３−ジジューテロプロパン−１−オールの調製
【化２２３】
0005647125.tif 000251
【０５５０】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−３，３−ジジューテロプロパン−１−オールをスキーム２１で示した方法に従って調製した。
【化２２４】
0005647125.tif 000252
【０５５１】
ステップ１：ＬｉＡｌＤ４（０．２２５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）をＡｒ下で無水エーテル中のヒドロキシニトリル７（０．７９２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）撹拌溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４の飽和水溶液をゆっくりと加えた。混合物を白色の沈殿が形成するまで撹拌し、無水ＭｇＳＯ４を加え、混合物を濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより実施例４５を無色の油として得た。収量（０．２２６ｇ、２８％）；
【化２２５】
0005647125.tif 000253
【０５５２】
（実施例４６）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−３，３−ジジューテロプロパン−１−オールの調製
【化２２６】
0005647125.tif 000254
【０５５３】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−３，３−ジジューテロプロパン−１−オールをスキーム２２で示した方法に従って調製した。
【化２２７】
0005647125.tif 000255
【０５５４】
ステップ１：実施例４５（０．１６９ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸エチル（０．１ｍＬ、０．８３８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨの混合物を室温で２０分間撹拌した。モリブデン酸アンモニウム（０．１３９ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いでＨ２Ｏ２（３０％、０．７ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間４０分撹拌し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％から８０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりスルホン６０を無色の油として得、これを次のステップ直接使用した。収量（０．２１９ｇ、８９％）；ＬＣ−ＭＳ（１４．９９分間）。
【０５５５】
ステップ２：トリフルオロアセトアミド６０（０．２１ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３２３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）の混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＭＴＢＥ−ＭｅＯＨに懸濁させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（５．５Ｍ）を加えた。沈殿を濾集して、実施例４６の塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．１４ｇ、７６％）；
【化２２８】
0005647125.tif 000256
【０５５６】
（実施例４７）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オールの調製
【化２２９】
0005647125.tif 000257
【０５５７】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オールを実施例８で示した方法に従って調製した。
【０５５８】
ステップ１：実施例８で使用した方法に従って１，１，１−トリジューテロアセトニトリルをアルデヒド６に加えて、３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色の油として得た。収量（０．５ｇ、８４％）；
【化２３０】
0005647125.tif 000258
【０５５９】
ステップ１：実施例８で使用した方法に従って３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロパンニトリルをボラン還元して、実施例４７を無色の油として得た。収量（０．４２ｇ、８２％）；
【化２３１】
0005647125.tif 000259
【０５６０】
（実施例４８）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−１−ジューテロプロパン−１−オールの調製
【化２３２】
0005647125.tif 000260
【０５６１】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−１−ジューテロプロパン−１−オールを以下の方法に従って調製した。
【０５６２】
ステップ１：ｉ−ＰｒＯＨ中のＮａＢＤ４（０．０６６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液にｉ−ＰｒＯＨ中の実施例２８の塩酸塩（０．０８４ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃの間に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％の２０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製することにより実施例４８を無色の油として得た。収量（０．０３６ｇ、４８％）；
【化２３３】
0005647125.tif 000261
【０５６３】
（実施例４９）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルジジューテロメチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化２３４】
0005647125.tif 000262
【０５６４】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルジジューテロメチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例１及び８で使用した方法に従って調製した。
【０５６５】
ステップ１：Ｍｓ−Ｃｌ（１．８ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２中のシクロヘキシルジジューテロメタノール（２．５２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．５ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液にアルゴン下で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＭＴＢＥに懸濁させ、ＮＨ４Ｃｌ−ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、シクロヘキシルジジューテロメチルメタンスルホネートを白色の固体として得た。収量（４．１４ｇ、９７％）；
【化２３５】
0005647125.tif 000263
【０５６６】
ステップ２：実施例１で使用した方法に従ってチオール１をシクロヘキシルジジューテロメチルメタンスルホネートでアルキル化し、フラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製後、（３−ブロモフェニル）（シクロヘキシルジジューテロメチル）スルファンを無色の油として得た。収量（３．２８ｇ、８６％）；
【化２３６】
0005647125.tif 000264
【０５６７】
ステップ３：実施例８で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（シクロヘキシルジジューテロメチル）スルファンをホルミル化し、フラッシュクロマトグラフィー（５％から２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製後、３−（シクロヘキシルジジューテロメチルチオ）ベンズアルデヒドを無色の油として得た。収量（１．６０ｇ、６０％）；
【化２３７】
0005647125.tif 000265
【０５６８】
ステップ４：実施例８で使用した方法に従って３−（シクロヘキシルジジューテロメチルチオ）ベンズアルデヒドにアセトニトリルを加えて、３−（３−（シクロヘキシルジジューテロメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを明るい黄色の油として得た。収量（１．８９ｇ、定量的）；
【化２３８】
0005647125.tif 000266
【０５６９】
ステップ５：実施例８で使用した方法に従って３−（３−（シクロヘキシルジジューテロメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをボラン還元して、粗製実施例４９を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０％から１００％の２０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製することにより実施例４９を無色の油として得た。収量（１．１８ｇ、６３％）；
【化２３９】
0005647125.tif 000267
【０５７０】
（実施例５０）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルジジューテロメチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化２４０】
0005647125.tif 000268
【０５７１】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルジジューテロメチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例４６で使用した方法に従って調製した。
【０５７２】
ステップ１：実施例４６で使用した方法に従って実施例４９を保護し、次いでスルホンに酸化して、Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルジジューテロメチルスルホニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを無色の油として得た。収量（０．７８８ｇ、７０％）；
【化２４１】
0005647125.tif 000269
【０５７３】
ステップ２：実施例４６で使用した方法に従ってＮ−（３−（３−（シクロヘキシルジジューテロメチルスルホニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護して、実施例５０の塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．４６ｇ、９５％）；
【化２４２】
0005647125.tif 000270
【０５７４】
（実施例５１）
３−アミノ−１−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化２４３】
0005647125.tif 000271
【０５７５】
３−アミノ−１−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例４９で使用した方法に従って調製した。
【０５７６】
ステップ１：ペルジューテロシクロヘキサンカルボン酸（１．７１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ溶液に細かく粉状になったＫＯＨ（０．７２９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２５分間撹拌し、ヨウ化メチル（１．９６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、水とＥｔ２Ｏの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、活性炭で処理し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、メチルペルジューテロシクロヘキサンカルボキシレートを無色の油として得た。収量（１．８６ｇ、９９％）；
【化２４４】
0005647125.tif 000272
【０５７７】
ステップ２；ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘプタン中１Ｍ、２５ｍＬ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２中のメチルペルジューテロシクロヘキサンカルボキシレート（１．８６ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にアルゴン下で加えた。反応混合物をアルゴン下において０℃で３０分間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウム（１０％、４５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、（ペルジューテロシクロヘキシル）メタノールを無色の油として得た。収量（１．３７ｇ、９０％）；
【化２４５】
0005647125.tif 000273
【０５７８】
ステップ３：実施例４９で使用した方法に従ってペルジューテロシクロヘキシルメタノールをメシル化して、（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネートをオフホワイト色の固体として得た。収量（２．０２ｇ、９１％）；
【化２４６】
0005647125.tif 000274
【０５７９】
ステップ４：実施例４９で使用した方法に従って３−ブロモベンゼンチオール（１）をアルキル化して、（３−ブロモフェニル）（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチル）スルファンを無色の油として得た。収量（１．９５ｇ、８２％）；
【化２４７】
0005647125.tif 000275
【０５８０】
ステップ５：実施例８で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチル）スルファンをホルミル化して、３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルチオ）ベンズアルデヒドを明るい黄色の油として得た。収量（１．５８ｇ、定量的）；
【化２４８】
0005647125.tif 000276
【０５８１】
ステップ６：実施例８で使用した方法に従って３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルチオ）ベンズアルデヒドにアセトニトリルを加えて、３−ヒドロキシ−３−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロパンニトリルを黄色の油として得た。収量（１．４０ｇ、７７％）；
【化２４９】
0005647125.tif 000277
【０５８２】
ステップ７：実施例４５で使用した方法に従って３−ヒドロキシ−３−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロパンニトリルをＬｉＡｌＨ４還元して、粗製３−アミノ−１−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルチオ）−フェニル）プロパン−１−オールを無色の油として得た。収量（０．７６ｇ、６２％）；
【化２５０】
0005647125.tif 000278
【０５８３】
ステップ８：Ｂｏｃ２Ｏ（０．６９ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２中の３−アミノ−１−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オール（０．７６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いでセライト（２．７２ｇ）及びＰＣＣ（１．１６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンに懸濁させ、撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを無色の油として得た。収量（０．５６ｇ、５５％）；
【化２５１】
0005647125.tif 000279
【０５８４】
ステップ９：５．５Ｍ  ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨを使用したことを除いて実施例１０で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護して、実施例５１の塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．４３ｇ、９２％）；
【化２５２】
0005647125.tif 000280
【０５８５】
（実施例５２）
３−アミノ−１−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化２５３】
0005647125.tif 000281
【０５８６】
３−アミノ−１−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンを実施例３及び５１で使用した方法に従って調製した。
【０５８７】
ステップ１：実施例３で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートをモリブデン酸アンモニウム及びＨ２Ｏ２で酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（（ペルフルオロシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロピルカルバメートを無色の油として得た。収量（０．３２ｇ、９６％）；
【化２５４】
0005647125.tif 000282
【０５８８】
ステップ２：実施例５１で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（（ペルフルオロシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護して、実施例５２の塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．１７２ｇ、６３％）；
【化２５５】
0005647125.tif 000283
【０５８９】
（実施例５３）
３−アミノ−１−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化２５６】
0005647125.tif 000284
【０５９０】
３−アミノ−１−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールを下記の方法に従って調製した。
【０５９１】
ステップ１：ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１０：３）中の実施例５１の塩酸塩（０．３４４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ）、次いでＢｏｃ２Ｏ（０．２４４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンに懸濁し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを無色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収量（０．４４６ｇ、定量的％）。
【０５９２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロピルカルバメート（０．１４０ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨに溶解し、ＮａＢＨ４（０．０３６ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを無色の油として得た。収量（０．０９８ｇ、７０％）；
【化２５７】
0005647125.tif 000285
【０５９３】
ステップ３：実施例５１で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％の２０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製後、実施例５３を無色の油として得た。収量（０．０４８ｇ、５９％）；
【化２５８】
0005647125.tif 000286
【０５９４】
（実施例５４）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オールの調製
【化２５９】
0005647125.tif 000287
【０５９５】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オールを下記の方法に従って調製した。
【０５９６】
ステップ１：実施例５１で示した方法に従って実施例４７をＢｏｃ２Ｏと反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを無色の油として得た。収量（０．３５ｇ、８３％）；
【化２６０】
0005647125.tif 000288
【０５９７】
ステップ２：実施例４６で示した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピルカルバメートをＨ２Ｏ２で酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを無色の油として得た。収量（０．３７ｇ、９８％）；
【化２６１】
0005647125.tif 000289
【０５９８】
ステップ３：実施例５１で示した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護して、実施例５４を無色の油として得た。収量（０．１４ｇ、９１％）；
【化２６２】
0005647125.tif 000290
【０５９９】
（実施例５５）
３−（３−アミノプロピル）−５−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェノールの調製
【化２６３】
0005647125.tif 000291
【０６００】
３−（３−アミノプロピル）−５−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェノールをスキーム２３で示した方法に従って調製した。
【化２６４】
0005647125.tif 000292
【０６０１】
ステップ１：実施例１で使用した方法に従ってフェノール６１を臭化物２でアルキル化して、ベンジルエーテル６２を無色の油として得た。収量（２．１４ｇ、９９％）；
【化２６５】
0005647125.tif 000293
【０６０２】
ステップ２：実施例４１で使用した方法に従ってヨウ化物６２とチオ安息香酸５６を反応させて、チオベンゾエート６３を明るい黄色の油として得た。収量（１．８９ｇ、８７％）；
【化２６６】
0005647125.tif 000294
【０６０３】
ステップ３：Ｋ２ＣＯ３の代わりにＣｓ２ＣＯ３を使用した以外は、実施例４１で使用した方法に従ってチオベンゾエート６３と臭化物２を反応させて、チオエーテル６４を明るい黄色の油として得た。収量（１．５０ｇ、８４．５％）；
【化２６７】
0005647125.tif 000295
【０６０４】
ステップ４：実施例８で使用した方法に従って臭化アリール６４をホルミル化して、アルデヒド６５を無色の油として得た。収量（０．５１３ｇ、４０％）；
【化２６８】
0005647125.tif 000296
【０６０５】
ステップ５：実施例８で使用した方法に従ってアセトニトリルをアルデヒド６５に加えて、ヒドロキシニトリル６６を無色の油として得た。収量（０．４２６ｇ、７６％）；
【化２６９】
0005647125.tif 000297
【０６０６】
ステップ６：無水ＴＨＦ中のヒドロキシニトリル６６（０．４２５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びボラン−ジメチルスルフィド（０．５ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間沸騰還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ガスの形成が認められなくなるまでＭｅＯＨを注意深く加えた。次いでＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）を混合物に加え、それを２時間沸騰還流し、減圧濃縮して、アミン６７の塩酸塩を明るい黄色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収量（０．５５５ｇ、定量的）。
【０６０７】
ステップ７：ＥｔＯＨ中のアミン６７・ＨＣ１（０．２５２ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、次いでＢｏｃ２Ｏ（０．１８ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。モリブデン酸アンモニウム（０．０７７８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、次いでＨ２Ｏ２（３０％、０．４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後これを減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ水溶液の間に分配し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりカルバメート６８を無定形固体として得た。収量（０．１７ｇ、５４％）；
【化２７０】
0005647125.tif 000298
【０６０８】
ステップ８：ベンジルエーテル６８（０．１７ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（活性Ｃ上２０％）（０．０５０ｇ）及び無水ＥｔＯＨの混合物を水素ガス雰囲気下において室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、フェノール６９を無色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収量（０．１２９ｇ、９２％）。
【０６０９】
ステップ９：実施例１０で使用した方法に従ってカルバメート６９を脱保護して、実施例５５の塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．０８４ｇ、７７％）；
【化２７１】
0005647125.tif 000299
【０６１０】
（実施例５６）
（Ｅ）−３−（３−（ブチルチオ）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンの調製
【化２７２】
0005647125.tif 000300
【０６１１】
（Ｅ）−３−（３−（ブチルチオ）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンをスキーム２４で示した方法に従って調製した。
【化２７３】
0005647125.tif 000301
【０６１２】
ステップ１：３−ブロモベンゼンチオール（１）（５ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）をアセトン中のｎ−ブチルブロミド（３．６２ｇ、２６．７１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０．９５ｇ、７９．３５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトンで洗浄した。濾液を減圧濃縮して、チオエーテル７０を明るい黄色の油として得た。収量（６．０１ｇ、９３．４％）；
【化２７４】
0005647125.tif 000302
【０６１３】
ステップ２：無水ＤＭＦ中の臭化アリール７０（２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、アリルトリフルオロアセトアミド１２（２．０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２５０ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２ｍＬ）の溶液を、３分間アルゴンを吹き込むことにより脱ガスした。パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．１８５ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、アルゴンを反応混合物にさらに３０秒間吹き込み、その後、真空／アルゴンを３回適用した。反応混合物をアルゴン下において９０℃で４時間加熱した。混合物を減圧濃縮して、暗い茶色の粘性液体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（ブチルチオ）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７１）を明るい黄色の油として得、これを放置して固化させた。収量（１．２ｇ、４６％）；
【化２７５】
0005647125.tif 000303
【０６１４】
ステップ３：ＭｅＯＨ：水（２：１）中のトリフルオロアセトアミド７１（１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％〜２０％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製して、実施例５６を無色の油として得た。収量（０．６５ｇ、９３％）；
【化２７６】
0005647125.tif 000304
【０６１５】
（実施例５７）
３−（３−（ブチルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化２７７】
0005647125.tif 000305
【０６１６】
３−（３−（ブチルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例４で使用した方法に従って調製した。
【０６１７】
ステップ１：実施例５６を水素化し、フラッシュクロマトグラフィー（５％から２０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配）で精製後、実施例５７を淡黄色の半固体として得た。収量（０．５８ｇ、９５％）；
【化２７８】
0005647125.tif 000306
【０６１８】
（実施例５８）
（Ｅ）−３−（３−（ブチルスルフィニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンの調製
【化２７９】
0005647125.tif 000307
【０６１９】
（Ｅ）−３−（３−（ブチルスルフィニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンをスキーム２５で示した方法に従って調製した。
【化２８０】
0005647125.tif 000308
【０６２０】
ステップ１：室温のＣＨ３ＣＮ中のチオエーテル７０（２．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化鉄（ＩＩＩ）（５０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、次いで５分後、過ヨウ素酸（１．１２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。反応をチオ硫酸ナトリウムの水溶液（２０％、３０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、スルホキシド７２を明るい茶色の油として得、これを放置して結晶化させた。収量（２．０ｇ、９３％）；
【化２８１】
0005647125.tif 000309
【０６２１】
ステップ２：実施例５６で使用した方法に従って臭化アリール７２とアリルトリフルオロアセトアミド１２をＨｅｃｋカップリングして、アルケン７３を明るい黄色の油として得、これを放置して固化させた。アルケン７３をさらに精製することなく次のステップで使用した。収量（１．４ｇ、６１％）。
【０６２２】
ステップ３：実施例５６で使用した方法に従ってトリフルオロアセトアミド７３を脱保護し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％〜２０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配）で精製後、実施例５８を無色の油として得た。収量（０．６ｇ、８４％）；
【化２８２】
0005647125.tif 000310
【０６２３】
（実施例５９）
３−（３−（ブチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化２８３】
0005647125.tif 000311
【０６２４】
３−（３−（ブチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例５７で使用した方法に従って調製した。
【０６２５】
ステップ１：実施例５８を水素化して、実施例５９を淡黄色の半固体として得た。収量（０．５５ｇ、９５％）；
【化２８４】
0005647125.tif 000312
【０６２６】
（実施例６０）
３−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化２８５】
0005647125.tif 000313
【０６２７】
３−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンをスキーム２６で示した方法に従って調製した。
【化２８６】
0005647125.tif 000314
【０６２８】
ステップ１：３−ブロモベンゼンチオール（１）（４．４６ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中のｔ−ＢｕＯＫ（８．８２ｇ、７８．６３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、０℃で１０分間撹拌した。シクロペンチルメチル−４−メチルベンゼンスルホネートを０℃の上記反応混合物に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。水を反応混合物に加え、水層を酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、チオエーテル７４を淡黄色の油として得た。収量（５．１ｇ、９５．５％）；
【化２８７】
0005647125.tif 000315
【０６２９】
ステップ２：実施例５６で使用した方法に従って臭化アリール７４とアリルトリフルオロアセトアミド１２をＨｅｃｋカップリングして、アルケン７５を明るい黄色の油として得、これを放置して固化させた。収量（１．０ｇ、３９．５％）；
【化２８８】
0005647125.tif 000316
【０６３０】
ステップ３：実施例５８で使用した方法に従ってアリルトリフルオロアセトアミド７５を脱保護して、アミン７６を無色の油として得た。収量（０．６ｇ、８３％）；
【化２８９】
0005647125.tif 000317
【０６３１】
ステップ４：実施例５７で使用した方法に従ってアリルアミン７６を水素化して、実施例６０を淡黄色の半固体として得た。収量（０．１７ｇ、８４％）；
【化２９０】
0005647125.tif 000318
【０６３２】
（実施例６１）
３−（３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化２９１】
0005647125.tif 000319
【０６３３】
３−（３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例５８及び５９で使用した方法に従って調製した。
【０６３４】
ステップ１：実施例５８で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（シクロペンチルメチル）スルファン７４を酸化して、１−ブロモ−３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）ベンゼンを明るい黄色の油として得た。収量（２．０ｇ、９４％）；
【化２９２】
0005647125.tif 000320
【０６３５】
ステップ２：実施例５８で使用した方法に従って１−ブロモ−３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）ベンゼンとアリルトリフルオロアセトアミド１２をＨｅｃｋカップリングして、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを明るい黄色の油として得た。収量（１．０ｇ、４０％）；
【化２９３】
0005647125.tif 000321
【０６３６】
ステップ３：実施例５８で使用した方法に従って（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護して、（Ｅ）−３−（３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンを淡黄色の半固体として得た。収量（０．６ｇ、８２％）；
【化２９４】
0005647125.tif 000322
【０６３７】
ステップ４：実施例５９で使用した方法に従って（Ｅ）−３−（３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンを水素化して、実施例６１を淡黄色の油として得た。収量（０．２４ｇ、７９％）；
【化２９５】
0005647125.tif 000323
【０６３８】
（実施例６２）
（Ｅ）−３−（３−（２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンの調製
【化２９６】
0005647125.tif 000324
【０６３９】
（Ｅ）−３−（３−（２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンを実施例２２、３及び５６で使用した方法に従って調製した。
【０６４０】
ステップ１：実施例３で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（２−プロピルペンチル）スルファンを酸化して、１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）ベンゼンを白色の固体として得た。収量（２．４ｇ、７２％）；
【化２９７】
0005647125.tif 000325
【０６４１】
ステップ２：実施例５６で使用した方法に従って１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）ベンゼンとアリルトリフルオロアセトアミド１２をＨｅｃｋカップリングし、フラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製後、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）アリル）アセトアミドを明るい黄色の油として得、これを放置して固化させた。収量（１．５ｇ、６６．６％）；
【化２９８】
0005647125.tif 000326
【０６４２】
ステップ３：実施例５６で使用した方法に従って（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）アリル）アセトアミドを脱保護し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％から２０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配）で精製後、実施例６２を黄色の固体として得た。収量（０．７ｇ、５０％）；
【化２９９】
0005647125.tif 000327
【０６４３】
（実施例６３）
（Ｅ）−３−（３−アミノプロプ−１−エニル）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドの調製
【化３００】
0005647125.tif 000328
【０６４４】
（Ｅ）−３−（３−アミノプロプ−１−エニル）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホアミドを実施例１５及び５６で使用した方法に従って調製した。
【０６４５】
ステップ１：実施例１５で使用した方法に従ってｎ−プロピルアミンを塩化スルホニル１９でスルホン化して、３−ブロモ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドを無色の液体として得た。収量（２．１５ｇ、９９％）；
【化３０１】
0005647125.tif 000329
【０６４６】
ステップ２：実施例５６で使用した方法に従って３−ブロモ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドとアリルトリフルオロアセトアミド１２をＨｅｃｋカップリングし、フラッシュクロマトグラフィー（０％から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製後、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（Ｎ−プロピルスルファモイル）フェニル）アリル）アセトアミドを無色の油として得た。収量（１．６ｇ、７６％）；
【化３０２】
0005647125.tif 000330
【０６４７】
ステップ３：実施例５６で使用した方法に従って（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（Ｎ−プロピルスルファモイル）フェニル）アリル）アセトアミドを脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製後、（Ｅ）−３−（３−アミノプロプ−１−エニル）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド６を無色の油として得た。収量（０．９５ｇ、８２％）；
【化３０３】
0005647125.tif 000331
【０６４８】
（実施例６４）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドの調製
【化３０４】
0005647125.tif 000332
【０６４９】
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドを実施例１６で使用した方法に従って調製した。
【０６５０】
ステップ１：実施例６３を水素化し、フラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製後、実施例６４を無色の油として得た。収量（０．２ｇ、５０％）；
【化３０５】
0005647125.tif 000333
【０６５１】
（実施例６５）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−シクロペンチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化３０６】
0005647125.tif 000334
【０６５２】
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−シクロペンチルベンゼンスルホンアミドを実施例６３で使用した方法に従って調製した。
【０６５３】
ステップ１：塩化スルホニル１９とペンチルアミンを反応させて、３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチルベンゼン−スルホンアミドを無色の油として得た。収量（２．３ｇ、９８％）；
【化３０７】
0005647125.tif 000335
【０６５４】
ステップ２：３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチルベンゼンスルホンアミドとＮ−アリル−２，２，２−トリフルオロアセトアミドをＨｅｃｋカップリングして、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを無色の油として得た。収量（２．０ｇ、７０％）
【化３０８】
0005647125.tif 000336
【０６５５】
ステップ３：（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護して、実施例６５を淡黄色の油として得た。収量（１．２ｇ、８１％）；
【化３０９】
0005647125.tif 000337
【０６５６】
（実施例６６）
３−（３−（ブチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化３１０】
0005647125.tif 000338
【０６５７】
３−（３−（ブチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−アミンを以下の方法に従って調製した。
【０６５８】
ステップ１：実施例３で使用した方法に従ってチオエーテル７０を酸化して、１−ブロモ−３−（ブチルスルホニル）−ベンゼンを得た。収量（２．５ｇ、９０％）；
【化３１１】
0005647125.tif 000339
【０６５９】
ステップ２：１−ブロモ−３−（ブチルスルホニル）ベンゼン（２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）及び保護されたアリルアミン１２（１．２ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムアセテート（４ｇ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．５ｇ、２，１７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで３分間パージし、次いで＋９０℃で２時間加熱した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（ブチルスルホニル）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを明るい黄色の油として得た。収量（１．３ｇ、５２％）；
【化３１２】
0005647125.tif 000340
【０６６０】
ステップ３：実施例５６で使用した方法に従って（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（ブチルチオ）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護して、（Ｅ）−３−（３−（ブチルスルホニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンを得た。収量（０．５２４ｇ、７０％）；
【化３１３】
0005647125.tif 000341
【０６６１】
ステップ４：実施例４で使用した方法に従って（Ｅ）−３−（３−（ブチルスルホニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンを水素化し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％から１００％の１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製後、実施例６６を明るい黄色の油として得た。収量（０．０８０ｇ、５４％）；
【化３１４】
0005647125.tif 000342
【０６６２】
（実施例６７）
（Ｅ）−３−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンの調製
【化３１５】
0005647125.tif 000343
【０６６３】
（Ｅ）−３−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンを（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）アリル）アセトアミドから調製した。（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）アリル）アセトアミドを以下の方法で記載した通りに調製した。
【０６６４】
ステップ１：実施例５８で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（２−プロピルペンチル）スルファンを酸化して、１−ブロモ−３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）ベンゼンを得た。収量（２．０ｇ、９５％）；
【化３１６】
0005647125.tif 000344
【０６６５】
ステップ２：実施例５６で使用した方法に従って１−ブロモ−３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）ベンゼンとアリルアミド１２をＨｅｃｋカップリングして、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）アリル）アセトアミドを明るい黄色の油として得た。収量（２．０ｇ、８１％）；
【化３１７】
0005647125.tif 000345
【０６６６】
ステップ３：実施例５６で使用した方法に従って（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）アリル）アセトアミドを脱保護して、実施例６７を得た。
【０６６７】
（実施例６８）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化３１８】
0005647125.tif 000346
【０６６８】
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを実施例６３及び６４で使用した方法に従って調製した。
【０６６９】
ステップ１：ヘプタン−４−アミンを塩化スルホニル１９でスルホン化して、３−ブロモ−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゼン−スルホンアミドを無色の液体として得た。収量（１．２９ｇ、９９％）；
【化３１９】
0005647125.tif 000347
【０６７０】
ステップ２：実施例５６で使用した方法に従って３−ブロモ−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドとアリルアミド１２をＨｅｃｋカップリングして、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（Ｎ−ヘプタン−４−イルスルファモイル）フェニル）アリル）アセトアミドを無色の油として得た。収量（０．７５ｇ、５０％）；
【化３２０】
0005647125.tif 000348
【０６７１】
ステップ３：（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（Ｎ−ヘプタン−４−イルスルファモイル）フェニル）アリル）アセトアミドを脱保護して、（Ｅ）−３−（３−アミノプロプ−１−エニル）−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。収量（０．５５ｇ、９６％）；
【化３２１】
0005647125.tif 000349
【０６７２】
ステップ４：実施例１６で使用した方法に従って（Ｅ）−３−（３−アミノプロプ−１−エニル）−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを水素化して、粗製実施例６８を無色の油として得、これを次の２つのステップで精製した。
【０６７３】
ステップ５：ＣＨ２Ｃｌ２中の３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢｏｃ２Ｏ（０．２３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で不活性環境下において加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭの間に分配した。有機層を減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から３０％の酢酸エチル−ヘキサン勾配）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（Ｎ−ヘプタン−４−イルスルファモイル）フェニル）プロピルカルバメートを無色の油として得た。収量（０．３９ｇ、９９％）；
【化３２２】
0005647125.tif 000350
【０６７４】
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（Ｎ−ヘプタン−４−イルスルファモイル）フェニル）プロピルカルバメート（０．３９ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ、５．０ｍＬ）を０℃で不活性環境下において滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧濃縮して、黄色の液体を得、これをジエチルエーテルで洗浄した。得られた液体を高真空ポンプで乾燥して、３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩を黄色の半固体として得た。収量（０．３ｇ、９１％）；
【化３２３】
0005647125.tif 000351
【０６７５】
（実施例６９）
（Ｅ）−３−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）プロプ−エン−１−アミンの調製
【化３２４】
0005647125.tif 000352
【０６７６】
（Ｅ）−３−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンを実施例２、６６及び９で使用した方法に従って調製した。
【０６７７】
ステップ１：実施例６６で使用した方法に従って１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）ベンゼンとアリルアミド１２をＨｅｃｋカップリングして、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。収量（１．０ｇ、２７％）；
【化３２５】
0005647125.tif 000353
【０６７８】
ステップ２：実施例９で使用した方法に従って（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護して、実施例６９を明るい黄色の油として得た。収量（０．０９８ｇ、８８％）；
【化３２６】
0005647125.tif 000354
【０６７９】
（実施例７０）
３−（３−（フェネチルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化３２７】
0005647125.tif 000355
【０６８０】
３−（３−（フェネチルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例５６及び５７で使用した方法に従って調製した。
【０６８１】
ステップ１：実施例５６で使用した方法に従ってチオフェノール１を（２−ブロモエチル）ベンゼンでアルキル化し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカ−メッシュ、１００％ヘキサン）で精製後、（３−ブロモフェニル）（フェネチル）スルファンを得た。（収量６．０ｇ、９６．７７％）；
【化３２８】
0005647125.tif 000356
【０６８２】
ステップ２：（３−ブロモフェニル）（フェネチル）スルファンとアリルアミド１２をＨｅｃｋカップリングして、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（フェネチルチオ）フェニル）アリル）アセトアミドを淡黄色の固体として得た。収量（０．７ｇ、３１．８％）；
【化３２９】
0005647125.tif 000357
【０６８３】
ステップ３：（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（フェネチルチオ）フェニル）アリル）アセトアミドを脱保護して、実施例７０を明るい黄色の油として得た。収量（０．０７０ｇ、６４％）；
【化３３０】
0005647125.tif 000358
【０６８４】
（実施例７１）
３−アミノ−１−（３−（３−フェニルプロピルチオ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化３３１】
0005647125.tif 000359
【０６８５】
３−アミノ−１−（３−（３−フェニルプロピルチオ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例８で使用した方法に従って調製した。
【０６８６】
ステップ１；チオフェノール１を（３−ブロモプロピル）ベンゼンでアルキル化し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカ−メッシュ、１００％ヘキサン）で精製後、（３−ブロモフェニル）（３−フェニルプロピル）スルファンを得た。収量（４．５１ｇ、５６％）；
【化３３２】
0005647125.tif 000360
【０６８７】
ステップ２：（３−ブロモフェニル）（３−フェニルプロピル）スルファンをホルミル化し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカ−メッシュ、５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製後、３−（３−フェニルプロピルチオ）−ベンズアルデヒドを得た。収量（２．７７５ｇ、５２．７９％）；
【化３３３】
0005647125.tif 000361
【０６８８】
ステップ３：アセトニトリルを３−（３−フェニルプロピルチオ）ベンズアルデヒドに加え、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカ−メッシュ、４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製後、３−ヒドロキシ−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）フェニル）プロパンニトリルを得た。収量（１．４０ｇ、４３％）。
【化３３４】
0005647125.tif 000362
【０６８９】
ステップ４：３−ヒドロキシ−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）フェニル）プロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカ−メッシュ、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製後、実施例７１を得た。収量（０．２４２ｍｇ  ３４％）。
【化３３５】
0005647125.tif 000363
【０６９０】
（実施例７２）
（Ｅ）−３−（３−（ブチルスルホニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンの調製
【化３３６】
0005647125.tif 000364
【０６９１】
（Ｅ）−３−（３−（ブチルスルホニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンを実施例６６で使用した方法に従って調製した。
【０６９２】
収量（０．５２４ｇ、７０％）；
【化３３７】
0005647125.tif 000365
【０６９３】
（実施例７３）
（Ｅ）−３−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンの調製
【化３３８】
0005647125.tif 000366
【０６９４】
（Ｅ）−３−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン（７６）を実施例６０及び５８で使用した方法に従って調製した。
【０６９５】
実施例５８で使用した方法に従ってアリルトリフルオロアセトアミド７５を脱保護して、アミン７６を無色の油として得た。収量（０．０８３ｇ、８１％）；
【化３３９】
0005647125.tif 000367
【０６９６】
（実施例７４）
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化３４０】
0005647125.tif 000368
【０６９７】
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例６０及び８で使用した方法に従って調製した。
【０６９８】
ステップ１：実施例４で使用した方法に従って臭化アリール７４をホルミル化し、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔｏＡｃ−ヘキサン）で精製後、３−（シクロペンチルメチルチオ）ベンズアルデヒドを明るい黄色の油として得た。収量（２．１ｇ、４３％）；
【化３４１】
0005647125.tif 000369
【０６９９】
ステップ２：実施例８で使用した方法に従ってアセトニトリルを３−（シクロペンチルメチルチオ）ベンズアルデヒドに加え、カラムクロマトグラフィー（１０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製後、３−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色の油として得た。収量（１．５ｇ、６０％）；
【化３４２】
0005647125.tif 000370
【０７００】
ステップ３：実施例３３で使用した方法に従って３−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをボラン−ジメチルスルフィド還元し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で精製後、実施例７４を無色の油として得た。収量（１．１ｇ、７２％）；
【化３４３】
0005647125.tif 000371
【０７０１】
（実施例７５）
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化３４４】
0005647125.tif 000372
【０７０２】
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例２８で使用した方法に従って調製した。
【０７０３】
ステップ１：実施例２８で使用した方法に従って実施例７４をＢｏｃ２Ｏで保護して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを無色の油として得た。収量（１．０ｇ、７２％）；
【化３４５】
0005647125.tif 000373
【０７０４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートをデス−マーチンペルヨージナンで酸化し、カラムクロマトグラフィー（１０％から４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製後、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを無色の油として得た。収量（０．５５ｇ、６９％）；
【化３４６】
0005647125.tif 000374
【０７０５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護して、実施例７５の塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．１５ｇ、８３％）；
【化３４７】
0005647125.tif 000375
【０７０６】
（実施例７６）
（Ｅ）−３−（３−（フェネチルスルホニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンの調製
【化３４８】
0005647125.tif 000376
【０７０７】
（Ｅ）−３−（３−（フェネチルスルホニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンを実施例７０及び６２で使用した方法に従って調製した。
【０７０８】
ステップ１：実施例６２で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（フェネチル）スルファンを酸化して、１−ブロモ−３−（フェネチルスルホニル）ベンゼンを得た。収量３．４ｇ、９４．４％；
【化３４９】
0005647125.tif 000377
【０７０９】
ステップ２：実施例５６で使用した方法に従って１−ブロモ−３−（フェネチルスルホニル）ベンゼンとアリルアミド１２をＨｅｃｋカップリングし、フラッシュクロマトグラフィー（５％〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製後、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（フェネチルスルホニル）フェニル）アリル）アセトアミドを淡黄色の半固体として得た。収量（１．０ｇ、４２％）；
【化３５０】
0005647125.tif 000378
【０７１０】
ステップ２：実施例６２で使用した方法に従って（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（フェネチルスルホニル）フェニル）アリル）アセトアミドを脱保護して、実施例７６を無色の油として得た。収量（０．０７９ｇ、７０％）；
【化３５１】
0005647125.tif 000379
【０７１１】
（実施例７７）
３−（３−（フェネチルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化３５２】
0005647125.tif 000380
【０７１２】
３−（３−（フェネチルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例７６、４、５６で使用した方法に従って調製した。
【０７１３】
ステップ１：（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（フェネチルスルホニル）フェニル）アリル）アセトアミドを水素化して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（フェネチルスルホニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを黄色の半固体として得た。収量（０．５３ｇ、９９％）；
【化３５３】
0005647125.tif 000381
【０７１４】
ステップ２：実施例５６で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（フェネチルスルホニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護し、カラムクロマトグラフィー（５％〜２０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ中の１０％７Ｎ  ＮＨ３勾配）で精製後、実施例７７を黄色の油として得た。収量（０．２５０ｇ、７５％）；
【化３５４】
0005647125.tif 000382
【０７１５】
（実施例７８）
（Ｅ）−１−（（３−（３−アミノプロプ−１−エニル）フェニルチオ）メチル）シクロヘキサノールの調製
【化３５５】
0005647125.tif 000383
【０７１６】
（Ｅ）−１−（（３−（３−アミノプロプ−１−エニル）フェニルチオ）メチル）シクロヘキサノールを実施例２５及び５６で使用した方法に従って調製した。
【０７１７】
ステップ１：実施例２５で使用した方法に従って１−オキサスピロ［２．５］オクタンとチオフェノール１を反応させて、１−（（３−ブロモフェニルチオ）メチル）シクロヘキサノールを明るい黄色の油として得た。収量（２．８ｇ、７０％）；
【化３５６】
0005647125.tif 000384
【０７１８】
ステップ２：実施例５６で使用した方法に従って１−（（３−ブロモフェニルチオ）メチル）シクロヘキサノールとアリルアミド１２をＨｅｃｋカップリングし、カラムクロマトグラフィー（４０％ＥＡ−ヘキサン）で精製後、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）アリル）アセトアミドを明るい黄色の油として得た。収量（１．０ｇ、４３％）；
【化３５７】
0005647125.tif 000385
【０７１９】
ステップ３：（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）アリル）アセトアミドを脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（２０％から５０％の２０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製後、実施例７８を無色の油として得た。収量（０．０６０ｇ、８１％）；
【化３５８】
0005647125.tif 000386
【０７２０】
（実施例７９）
（Ｅ）−３−（３−アミノプロプ−１−エニル）−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化３５９】
0005647125.tif 000387
【０７２１】
（Ｅ）−３−（３−アミノプロプ−１−エニル）−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを実施例６８で使用した方法に従って調製した。
【０７２２】
収量（０．５５ｇ、９６％）；
【化３６０】
0005647125.tif 000388
【０７２３】
（実施例８０）
３−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化３６１】
0005647125.tif 000389
【０７２４】
３−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例６９及び５９で使用した方法に従って調製した。
【０７２５】
ステップ１：実施例５９で使用した方法に従って（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを水素化して、Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを無色の油として得た。収量（０．５７ｇ、７１％）
【化３６２】
0005647125.tif 000390
【０７２６】
ステップ２：実施例６９で使用した方法に従ってＮ−（３−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護して、実施例８０を淡黄色の油として得た。収量（０．２６５ｇ、６４％）；
【化３６３】
0005647125.tif 000391
【０７２７】
（実施例８１）
３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミドの調製
【化３６４】
0005647125.tif 000392
【０７２８】
３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミドをスキーム２７で示した通りに調製した。
【化３６５】
0005647125.tif 000393
【０７２９】
ステップ１：実施例６６で使用した方法に従って臭化アリール２０とアリルアミド１２をＨｅｃｋカップリングして、アリルカルバメート７７をオレンジ色の油として得た。収量（０．７１ｇ、５３％）；
【化３６６】
0005647125.tif 000394
【０７３０】
ステップ２：アリルカルバメート７７（０．４８ｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２の溶液にＭＣＰＢＡ（７７％、０．７２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、次いでＮａＨＣＯ３（０．２４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．２４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１０％）を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブライン−ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりエポキシド７８を無色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収量（０．３２２ｇ、６４％）。
【０７３１】
ステップ３：無水ＥｔＯＨ中のエポキシド７８（０．２７８ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、ＨＣＯＯＨ・Ｅｔ３Ｎ複合体（５：２、１．５ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．０４８ｍｇ）の混合物を、真空／アルゴンを３回適用することにより脱ガスした。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりアルコール７９を無色の油として得た。収量（０．０７５８ｇ、２７％）；
【化３６７】
0005647125.tif 000395
【０７３２】
ステップ４：ＥｔＯＡｃ中のカルバメート７９（０．０７５８ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（５．５Ｎ、１．０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌し、減圧濃縮して、実施例８１の塩酸塩を無色の油として得た。収量（０．０５８５ｇ、９１％）；
【化３６８】
0005647125.tif 000396
【０７３３】
（実施例８２）
（Ｅ）−３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンの調製
【化３６９】
0005647125.tif 000397
【０７３４】
（Ｅ）−３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンを（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）アリル）アセトアミドから調製する。（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）アリル）アセトアミドを以下に記載の方法に従って調製した。
【０７３５】
ステップ１：実施例６６で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（２−プロピルペンチル）スルファンとアリルアミド１２をＨｅｃｋカップリングし、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製後、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）アリル）アセトアミドを淡黄色の半固体として得た。収量（０．８５ｇ、７１％）；
【化３７０】
0005647125.tif 000398
【０７３６】
ステップ２：実施例５６で使用した方法に従って（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）アリル）アセトアミドを脱保護して、実施例８２を得る。
【０７３７】
（実施例８３）
３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化３７１】
0005647125.tif 000399
【０７３８】
３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例５９で使用した方法に従って調製する。
【０７３９】
ステップ１：実施例５９で使用した方法に従って実施例８２を水素化して、実施例８３を得る。
【０７４０】
（実施例８４）
３−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化３７２】
0005647125.tif 000400
【０７４１】
３−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例６７、５９で使用した方法に従って調製した。
【０７４２】
ステップ１：実施例５９で使用した方法に従って（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）アリル）アセトアミドを水素化して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを淡黄色の油として得た。収量（０．５ｇ、７１％）；
【化３７３】
0005647125.tif 000401
【０７４３】
ステップ２：実施例９で使用した方法に従って，２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護して、実施例８４を淡黄色の半固体として得た。収量（０．０４ｇ、１０％）；
【化３７４】
0005647125.tif 000402
【０７４４】
（実施例８５）
３−（３−（２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化３７５】
0005647125.tif 000403
【０７４５】
３−（３−（２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例５９で使用した方法に従って調製する。
【０７４６】
ステップ１：実施例５９で使用した方法に従って実施例６２を水素化して、実施例８５を得る。
【０７４７】
（実施例８６）
（Ｅ）−３−（３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）フェニル）プロプ−１−エン−１−アミンの調製
【化３７６】
0005647125.tif 000404
【０７４８】
（Ｅ）−３−（３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンを実施例６１で使用した方法に従って調製した。
【０７４９】
収量（０．６ｇ、８２％）；
【化３７７】
0005647125.tif 000405
【０７５０】
（実施例８７）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−シクロペンチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化３７８】
0005647125.tif 000406
【０７５１】
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−シクロペンチルベンゼンスルホンアミドを実施例６５で使用した方法に従って調製した。
【０７５２】
ステップ１：実施例５７で使用した方法に従って実施例６５を水素化して、粗製３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−シクロペンチルベンゼンスルホンアミドを無色の油として得た。収量（０．３ｇ、９９％）；
【化３７９】
0005647125.tif 000407
【０７５３】
ステップ２：３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−シクロペンチルベンゼンスルホンアミド（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＢｏｃ２Ｏ（０．２８９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）で保護して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）フェニル）プロピルカルバメートを淡黄色の油として得た。収量（０．４１５ｇ、９０％）；
【化３８０】
0005647125.tif 000408
【０７５４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護して、実施例８７を黄色の半固体として得た。収量（０．２２ｇ、６３％）；
【化３８１】
0005647125.tif 000409
【０７５５】
（実施例８８）
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化３８２】
0005647125.tif 000410
【０７５６】
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例７５、５８及び７４で使用した方法に従って調製した。
【０７５７】
ステップ１：実施例５８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンチルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを淡黄色の油として得た。収量（０．２ｇ、６４％）；
【化３８３】
0005647125.tif 000411
【０７５８】
ステップ２：無水ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート（０．２ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（０．３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％から１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配）で精製することにより実施例８８の塩酸塩を白色の半固体として得た。収量（０．１２５ｇ、８４％）；
【化３８４】
0005647125.tif 000412
【０７５９】
（実施例８９）
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化３８５】
0005647125.tif 000413
【０７６０】
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−オンを実施例７５で使用した方法に従って調製する。
【０７６１】
ステップ１：実施例７５で使用した方法に従って実施例８８を保護して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。
【０７６２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。
【０７６３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンチルメチルスルフィニル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護して、実施例８９の塩酸塩を得る。
【０７６４】
（実施例９０）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化３８６】
0005647125.tif 000414
【０７６５】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−オンを実施例８、２８及び５８で使用した方法に従って調製する。
【０７６６】
ステップ１：実施例７５で使用した方法に従って実施例８をＢｏｃ２Ｏで保護して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。
【０７６７】
ステップ２：実施例５８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。
【０７６８】
ステップ３：実施例２８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。
【０７６９】
ステップ４：実施例２８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護して、実施例９０を得る。
【０７７０】
（実施例９１）
３−アミノ−１−（３−（ベンジルチオ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化３８７】
0005647125.tif 000415
【０７７１】
３−アミノ−１−（３−（ベンジルチオ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例２３及び８で使用した方法に従って調製した。
【０７７２】
ステップ１：実施例８で使用した方法に従ってベンジル（３−ブロモフェニル）スルファンをホルミル化し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１％酢酸エチル）で精製後、３−（ベンジルチオ）ベンズアルデヒドを得た。収量（０．９ｇ、３０％）；
【化３８８】
0005647125.tif 000416
【０７７３】
ステップ２：実施例８で使用した方法に従ってアセトニトリルを３−（ベンジルチオ）ベンズアルデヒドに加え、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％酢酸エチル）で精製後、３−（３−（ベンジルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを得た。収量（０．５ｇ、６７％）。
【化３８９】
0005647125.tif 000417
【０７７４】
ステップ３：３−（３−（ベンジルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元し、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカメッシュ、ＮＨ３を含む、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）で精製後、実施例９１を無色の油として得た。収量（０．１３０ｇ、５１％）。
【化３９０】
0005647125.tif 000418
【０７７５】
（実施例９２）
３−アミノ−１−（３−（ベンジルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化３９１】
0005647125.tif 000419
【０７７６】
３−アミノ−１−（３−（ベンジルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例９１及び３で使用した方法に従って調製した。
【０７７７】
ステップ１：実施例３で使用した方法に従って３−（３−（ベンジルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを酸化して、３−（３−（ベンジルスルホニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを白色の固体として得た。収量（０．２２ｇ、７８％）；
【化３９２】
0005647125.tif 000420
【０７７８】
ステップ２：３−（３−（ベンジルスルホニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元して、実施例９２を無色の油として得た。収量（０．１２０ｍｇ、５４％）。
【化３９３】
0005647125.tif 000421
【０７７９】
（実施例９３）
３−（３−（フェネチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化３９４】
0005647125.tif 000422
【０７８０】
３−（３−（フェネチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例７６、５７で使用した方法に従って調製した。
【０７８１】
ステップ１：実施例５７で使用した方法に従って（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（フェネチルスルホニル）フェニル）アリル）アセトアミドを水素化して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（フェネチルスルホニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを無色の油として得た。収量（０．７８２ｇ、９２％）；
【化３９５】
0005647125.tif 000423
【０７８２】
ステップ２：実施例５７で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（フェネチルスルホニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（５％から２０％の１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製後、実施例９３を無色の油として得た。収量（０．３７６ｇ、６３％）；
【化３９６】
0005647125.tif 000424
【０７８３】
（実施例９４）
３−アミノ−１−（３−（３−シクロヘキシルプロピルチオ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化３９７】
0005647125.tif 000425
【０７８４】
３−アミノ−１−（３−（３−シクロヘキシルプロピルチオ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例１及び８で使用した方法に従って調製した。
【０７８５】
ステップ１：実施例１で使用した方法に従ってチオフェノール１を３−シクロヘキシルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートでアルキル化して、（３−ブロモフェニル）（３−シクロヘキシルプロピル）スルファンを無色の液体として得た。収量（４．５９ｇ、７３％）；
【化３９８】
0005647125.tif 000426
【０７８６】
ステップ２：実施例８で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（３−シクロヘキシルプロピル）スルファンをホルミル化し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中０％から２０％酢酸エチル）で精製後、３−（３−シクロヘキシルプロピルチオ）ベンズアルデヒドを淡黄色の油として得た。収量（２．０ｇ、５２％）；
【化３９９】
0005647125.tif 000427
【０７８７】
ステップ３：実施例８で使用した方法に従ってアセトニトリルを３−（３−シクロヘキシルプロピルチオ）ベンズアルデヒドに加え、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、０％から４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製後、３−（３−（３−シクロヘキシルプロピルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを淡黄色の油として得た。収量（１．７６ｇ、７６％）；
【化４００】
0005647125.tif 000428
【０７８８】
ステップ４：実施例８で使用した方法に従って３−（３−（３−シクロヘキシルプロピルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  １００〜２００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％から１０％の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ勾配）で精製後、実施例９４を明るい緑色の油として得た。収量（０．２４ｇ、５９％）；
【化４０１】
0005647125.tif 000429
【０７８９】
（実施例９５）
３−アミノ−１−（３−（３−シクロヘキシルプロピルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４０２】
0005647125.tif 000430
【０７９０】
３−アミノ−１−（３−（３−シクロヘキシルプロピルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例９４及び９２で使用した方法に従って調製した。
【０７９１】
ステップＩ：実施例９２で使用した方法に従って３−（３−（３−シクロヘキシルプロピルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを酸化して、３−（３−（３−シクロヘキシルプロピルスルホニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを得た。収量（０．２ｇ、９０％）；
【化４０３】
0005647125.tif 000431
【０７９２】
ステップ２：実施例９２で使用した方法に従って３−（３−（３−シクロヘキシルプロピルスルホニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元して、実施例９５を白色の無定形固体として得た。収量（０．１４ｇ、６９％）；
【化４０４】
0005647125.tif 000432
【０７９３】
（実施例９６）
３−アミノ−１−（３−（３−フェニルプロピルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４０５】
0005647125.tif 000433
【０７９４】
３−アミノ−１−（３−（３−フェニルプロピルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例７１及び９５で使用した方法に従って調製した。
【０７９５】
ステップ１：実施例９５で使用した方法に従って３−ヒドロキシ−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）フェニル）プロパンニトリルを酸化して、３−ヒドロキシ−３−（３−（３−フェニルプロピルスルホニル）フェニル）プロパンニトリルを得た。（収量１．４ｇ、９７％）；
【化４０６】
0005647125.tif 000434
【０７９６】
ステップ２：３−ヒドロキシ−３−（３−（３−フェニルプロピルスルホニル）フェニル）プロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元して、実施例９４を得た。収量（０．７ｇ、５０％）。
【化４０７】
0005647125.tif 000435
【０７９７】
（実施例９７）
（Ｅ）−１−（（３−（３−アミノプロプ−１−エニル）フェニルスルホニル）メチル）シクロヘキサノールの調製
【化４０８】
0005647125.tif 000436
【０７９８】
（Ｅ）−１−（（３−（３−アミノプロプ−１−エニル）フェニルスルホニル）メチル）シクロヘキサノールを実施例７８及び３で使用した方法に従って調製した。
【０７９９】
ステップ１：実施例３で使用した方法に従って１−（（３−ブロモフェニルチオ）メチル）シクロヘキサノールを酸化して、１−（（３−ブロモフェニルスルホニル）メチル）シクロヘキサノールを白色の固体として得た。収量（２．２ｇ、７８％）；
【化４０９】
0005647125.tif 000437
【０８００】
ステップ２：実施例５６で使用した方法に従って１−（（３−ブロモフェニルスルホニル）メチル）シクロヘキサノールとアリルアミド１２をＨｅｃｋカップリングし、フラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製後、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）アリル）アセトアミドを明るい黄色の油として得、これを放置して結晶化させた。収量（１．２ｇ、５４％）；
【化４１０】
0005647125.tif 000438
【０８０１】
ステップ３：実施例５６で使用した方法に従って（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）アリル）アセトアミドを脱保護し、カラムクロマトグラフィー（５％から２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）で精製後、実施例９７を無色の油として得た。収量（０．３００ｇ、７７％）；
【化４１１】
0005647125.tif 000439
【０８０２】
（実施例９８）
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニルチオ）メチル）シクロヘキサノールの調製
【化４１２】
0005647125.tif 000440
【０８０３】
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニルチオ）メチル）シクロヘキサノールを実施例５７で使用した方法に従って調製する。
【０８０４】
ステップ１：実施例７８を水素化して、実施例９８を得る。
【０８０５】
（実施例９９）
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニルスルホニル）メチル）シクロヘキサノールの調製
【化４１３】
0005647125.tif 000441
【０８０６】
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニルスルホニル）メチル）シクロヘキサノールを実施例９７及び５６で使用した方法に従って調製した。
【０８０７】
ステップ１：（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）アリル）アセトアミドを水素化し、フラッシュクロマトグラフィー（５％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）で精製後、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを無色の油として得た。収量（０．５５０ｇ、９５％）
【化４１４】
0005647125.tif 000442
【０８０８】
ステップ２：実施例５６で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）で精製後、実施例９９を無色の油として得た。収量（０．３ｇ、７７％）；
【化４１５】
0005647125.tif 000443
【０８０９】
（実施例１００）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−メチルフェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４１６】
0005647125.tif 000444
【０８１０】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−メチルフェニル）プロパン−１−オールを実施例５５及び８で使用した方法に従って調製した。
【０８１１】
ステップ１：実施例５５で使用した方法に従って１−ブロモ−３−ヨード−５−メチルベンゼンとチオール安息香酸（５６）を反応させて、Ｓ−３−ブロモ−５−メチルフェニルベンゾチオエートを得た。収量（０．９６１ｇ、９２％）；
【化４１７】
0005647125.tif 000445
【０８１２】
ステップ２：実施例５５で使用した方法に従ってＳ−３−ブロモ−５−メチルフェニルベンゾチオエートと臭化物２を反応させて、（３−ブロモ−５−メチルフェニル）（シクロヘキシルメチル）スルファンを得た。収量（０．６８ｇ、７３％）；
【化４１８】
0005647125.tif 000446
【０８１３】
ステップ３：実施例８で使用した方法に従って（３−ブロモ−５−メチルフェニル）（シクロヘキシルメチル）スルファンをホルミル化して、３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−メチルベンズアルデヒドを得た。収量（０．３８２ｇ、６８％）；
【化４１９】
0005647125.tif 000447
【０８１４】
ステップ４：実施例８で使用した方法に従ってアセトニトリルを３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−メチルベンズアルデヒドに加えて、３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを得た。収量（０．３３９ｇ、７７％）；
【化４２０】
0005647125.tif 000448
【０８１５】
ステップ５：無水ＴＨＦ中の３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（０．３３４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ複合体（０．５ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１９時間沸騰還流し、次いで室温まで冷却させた。ＭｅＯＨを注意深く加え、次いでＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）を加え、混合物を２時間沸騰還流し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）の間に分配し、有機層を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から２０％の２０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ３−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製して、実施例１００を白色の固体として得た。収量（０．２７２ｇ、８０％）；
【化４２１】
0005647125.tif 000449
【０８１６】
（実施例１０１）
３−アミノ−１−（３−（ブチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４２２】
0005647125.tif 000450
【０８１７】
３−アミノ−１−（３−（ブチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例２、８で使用した方法に従って調製する。
【０８１８】
ステップ１：実施例８で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（ブチル）スルファン（７０）をホルミル化して、３−（ブチルチオ）ベンズアルデヒドを得る。
【０８１９】
ステップ２：実施例８で使用した方法に従ってアセトニトリルを３−（ブチルチオ）ベンズアルデヒドに加えて、３−（３−（ブチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを得る。
【０８２０】
ステップ３：実施例２で使用した方法に従って３−（３−（ブチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを酸化して、３−（３−（ブチルスルフィニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを得る。
【０８２１】
ステップ４：実施例８で使用した方法に従って３−（３−（ブチルスルフィニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元して、実施例１０１を得る。
【０８２２】
（実施例１０２）
３−アミノ−１−（３−（ブチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化４２３】
0005647125.tif 000451
【０８２３】
３−アミノ−１−（３−（ブチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例２８及び１０１で使用した方法に従って調製する。
【０８２４】
ステップ１：３−（３−（ブチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元して、３−アミノ−１−（３−（ブチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールを得る。
【０８２５】
ステップ２：実施例２８で使用した方法に従って３−アミノ−１−（３−（ブチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールをＢｏｃ２Ｏで保護して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。
【０８２６】
ステップ３：実施例２８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。
【０８２７】
ステップ４：実施例２８で使用した方法に従ってｔｅｒｆ−ブチル３−（３−（ブチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１０２の塩酸塩を得る。
【０８２８】
（実施例１０３）
３−アミノ−１−（３−（ブチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化４２４】
0005647125.tif 000452
【０８２９】
実施例２８、５８及び１０２で使用した方法に従って３−アミノ−１−（３−（ブチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−オンを調製する。
【０８３０】
ステップ１：実施例５８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブチルスルフィニル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。
【０８３１】
ステップ２：実施例２８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブチルスルフィニル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１０３の塩酸塩を得る。
【０８３２】
（実施例１０４）
３−アミノ−１−（３−（ブチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化４２５】
0005647125.tif 000453
【０８３３】
実施例３、２８及び１０２で使用した方法に従って３−アミノ−１−（３−（ブチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンを調製する。
【０８３４】
ステップ１：実施例３で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブチルスルホニル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。
【０８３５】
ステップ２：実施例２８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブチルスルホニル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１０４の塩酸塩を得る。
【０８３６】
（実施例１０５）
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４２６】
0005647125.tif 000454
【０８３７】
実施例８及び２２で使用した方法に従って３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールを調製する。
【０８３８】
ステップ１：実施例８で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（２−プロピルペンチル）スルファンをホルミル化して、３−（２−プロピルペンチルチオ）ベンズアルデヒドを得る。
【０８３９】
ステップ２：実施例８で使用した方法に従ってアセトニトリルを３−（２−プロピルペンチルチオ）ベンズアルデヒドに加えて、３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロパンニトリルを得る。
【０８４０】
ステップ３：実施例８で使用した方法に従って３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元して、実施例１０５を得る。
【０８４１】
（実施例１０６）
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４２７】
0005647125.tif 000455
【０８４２】
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例５８及び１０５で使用した方法に従って調製する。
【０８４３】
ステップ１：実施例５８で使用した方法に従って３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロパンニトリルを酸化して、３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）プロパンニトリルを得る。
【０８４４】
ステップ２：実施例１０５で使用した方法に従って３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）プロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元して、実施例１０６を得る。
【０８４５】
（実施例１０７）
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４２８】
0005647125.tif 000456
【０８４６】
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例１０５、３で使用した方法に従って調製する。
【０８４７】
ステップ１：実施例３で使用した方法に従って３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロパンニトリルを酸化して、３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）プロパンニトリルを得る。
【０８４８】
ステップ２：実施例８で使用した方法に従って３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）プロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元して、実施例１０７を得る。
【０８４９】
（実施例１０８）
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化４２９】
0005647125.tif 000457
【０８５０】
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例２８で使用した方法に従って調製する。
【０８５１】
ステップ１：実施例２８で使用した方法に従って実施例１０５をＢｏｃ２Ｏで保護して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。
【０８５２】
ステップ２：実施例２８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。
【０８５３】
ステップ３：実施例２８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護して、実施例１０８の塩酸塩を得る。
【０８５４】
（実施例１０９）
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化４３０】
0005647125.tif 000458
【０８５５】
実施例１０８及び５８で使用した方法に従って３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−オンを調製する。
【０８５６】
ステップ１：実施例５８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）プロピルカルバメートを得る。
【０８５７】
ステップ２：実施例２８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護して、実施例１０９の塩酸塩を得る。
【０８５８】
（実施例１１０）
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化４３１】
0005647125.tif 000459
【０８５９】
実施例１０８及び３で使用した方法に従って３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンを調製する。
【０８６０】
ステップ１：実施例５８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）プロピルカルバメートを得る。
【０８６１】
ステップ２：実施例１０８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護して、実施例１１０の塩酸塩を得る。
【０８６２】
（実施例１１１）
３−アミノ−１−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４３２】
0005647125.tif 000460
【０８６３】
３−アミノ−１−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールをスキーム２８で示した方法に従って調製した。
【化４３３】
0005647125.tif 000461
【０８６４】
ステップ１：実施例１で使用した方法に従ってチオール８１を（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（８０）でアルキル化し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％から２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製後、チオエーテル８２を無色の油として得た。収量（０．８４ｇ、４４％）：
【化４３４】
0005647125.tif 000462
【０８６５】
ステップ２：実施例８で使用した方法に従ってアセトニトリルをエステル８２に加え、フラッシュクロマトグラフィー（１０％から２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製後、オキソニトリル８３を無色の油として得た。収量（０．５５ｇ、６３％）：
【化４３５】
0005647125.tif 000463
【０８６６】
ステップ３：アルゴン下の無水ＴＨＦ中のオキソニトリル８３（０．５５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢＨ３−ＤＭＳ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。０℃まで冷却後、反応混合物をメタノールでクエンチした。混合物を１時間還流し、室温まで冷却し、減圧濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で精製することにより実施例１１１の遊離塩基を淡黄色の半固体として得た。これを乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃まで冷却した。ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを１５分間撹拌し、蒸発乾固した。ペンタンで洗浄することにより、実施例１１１の塩酸塩を淡黄色の半固体として得た。収量（０．３６ｇ、５８％）
【化４３６】
0005647125.tif 000464
【０８６７】
（実施例１１２）
３−アミノ−１−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４３７】
0005647125.tif 000465
【０８６８】
３−アミノ−１−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例５８及び２８で使用した方法に従って調製する。
【０８６９】
ステップ１：実施例１０で使用した方法に従って実施例１１１をＢｏｃ２Ｏで保護して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。
【０８７０】
ステップ２：実施例５８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。
【０８７１】
ステップ３：実施例２８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１１２の塩酸塩を得る。
【０８７２】
（実施例１１３）
３−アミノ−１−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化４３８】
0005647125.tif 000466
【０８７３】
３−アミノ−１−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１１２及び２８で使用した方法に従って調製する。
【０８７４】
ステップ１：実施例２８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。
【０８７５】
ステップ２：実施例２８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１１３の塩酸塩を得る。
【０８７６】
（実施例１１４）
３−アミノ−１−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化４３９】
0005647125.tif 000467
【０８７７】
３−アミノ−１−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１１３、５８及び２８で使用した方法に従って調製する。
【０８７８】
ステップ１：実施例５８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルスルホニル）−フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。
【０８７９】
ステップ２：実施例２８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１１４の塩酸塩を得る。
【０８８０】
（実施例１１５）
３−（３−（５−メトキシペンチルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化４４０】
0005647125.tif 000468
【０８８１】
実施例１、４、５６及び５７で使用した方法に従って３−（３−（５−メトキシペンチルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンを調製する。
【０８８２】
ステップ１：実施例１で使用した方法に従ってチオール１を１−ブロモ−５−メトキシペンタンでアルキル化して、（３−ブロモフェニル）（５−メトキシペンチル）スルファンを得る。
【０８８３】
ステップ２：実施例５６で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（５−メトキシペンチル）スルファンとアリルトリフルオロアセトアミド１２をＨｅｃｋカップリングして、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（５−メトキシペンチルチオ）フェニル）アリル）アセトアミドを得る。
【０８８４】
ステップ３：実施例５７で使用した方法に従って（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（５−メトキシペンチルチオ）フェニル）アリル）アセトアミドを水素化して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（５−メトキシペンチルチオ）フェニル）プロピル）アセトアミドを得る。
【０８８５】
ステップ４：実施例５６で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（５−メトキシペンチルチオ）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護して、実施例１１５を得る。
【０８８６】
（実施例１１６）
３−（３−（５−メトキシペンチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化４４１】
0005647125.tif 000469
【０８８７】
３−（３−（５−メトキシペンチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例１１５で使用した方法に従って調製する。
【０８８８】
ステップ１：実施例５８で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（５−メトキシペンチルチオ）フェニル）プロピル）アセトアミドを酸化して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（５−メトキシペンチルスルホニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを得る。
【０８８９】
ステップ２：実施例５６で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（５−メトキシペンチルスルホニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護して、実施例１１６を得る。
【０８９０】
（実施例１１７）
５−（３−（３−アミノプロピル）フェニルチオ）ペンタン−１−オールの調製
【化４４２】
0005647125.tif 000470
【０８９１】
実施例１１５で使用した方法に従って５−（３−（３−アミノプロピル）フェニルチオ）ペンタン−１−オールを調製する。
【０８９２】
ステップ１：実施例１で使用した方法に従ってチオール１を１−ブロモ−５−ヒドロキシペンタンでアルキル化して、（３−ブロモフェニル）（５−ヒドロキシペンチル）スルファンを得る。
【０８９３】
ステップ２：実施例５６で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（５−ヒドロキシペンチル）スルファンとアリルトリフルオロアセトアミド１２をＨｅｃｋカップリングして、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（５−ヒドロキシペンチルチオ）フェニル）アリル）アセトアミドを得る。
【０８９４】
ステップ３：実施例５７で使用した方法に従って（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（５−ヒドロキシペンチルチオ）フェニル）アリル）アセトアミドを水素化して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（５−ヒドロキシペンチルチオ）フェニル）プロピル）アセトアミドを得る。
【０８９５】
ステップ４：実施例５６で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（５−ヒドロキシペンチルチオ）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護して、実施例１１７を得る。
【０８９６】
（実施例１１８）
５−（３−（３−アミノプロピル）フェニルスルホニル）ペンタン−１−オールの調製
【化４４３】
0005647125.tif 000471
【０８９７】
５−（３−（３−アミノプロピル）フェニルスルホニル）ペンタン−１−オールを実施例１１６で使用した方法に従って調製する。
【０８９８】
ステップ１：実施例５８で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（５−ヒドロキシペンチルチオ）フェニル）プロピル）アセトアミドを酸化して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（５−ヒドロキシペンチルスルホニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを得る。
【０８９９】
ステップ２：実施例５６で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（５−ヒドロキシペンチルスルホニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護して、実施例１１８を得る。
【０９００】
（実施例１１９）
４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルチオ）メチル）ヘプタン−４−オールの調製
【化４４４】
0005647125.tif 000472
【０９０１】
４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルチオ）メチル）ヘプタン−４−オールを実施例１及び８で使用した方法に従って調製した。
【０９０２】
ステップ１：実施例７８で使用した方法に従って２，２−ジプロピルオキシランとチオール１を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（１０％から２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製後、４−（（３−ブロモフェニルチオ）メチル）ヘプタン−４−オールを淡黄色の油として得た。収量（７．０ｇ、３７％）；
【化４４５】
0005647125.tif 000473
【０９０３】
ステップ２：実施例８で使用した方法に従って４−（（３−ブロモフェニルチオ）メチル）ヘプタン−４−オールをホルミル化して、３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルチオ）ベンズアルデヒドを無色の半固体として得た。収量（３．５ｇ、６０％）；
【化４４６】
0005647125.tif 000474
【０９０４】
ステップ３：実施例８で使用した方法に従ってアセトニトリルを３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルチオ）ベンズアルデヒドに加えて、３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロパンニトリルを無色の半固体として得た。収量（０．７ｇ、２０％）。
【化４４７】
0005647125.tif 000475
【０９０５】
ステップ４：実施例８で使用した方法に従って３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元して、実施例１１９を無色の半固体として得た。
【化４４８】
0005647125.tif 000476
【０９０６】
（実施例１２０）
４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルスルフィニル）メチル）ヘプタン−４−オールの調製
【化４４９】
0005647125.tif 000477
【０９０７】
４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルスルフィニル）メチル）ヘプタン−４−オールを実施例９及び５８で使用した方法に従って調製する。
【０９０８】
ステップ１：実施例９で使用した方法に従って実施例１１９を保護して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロピル）アセトアミドを得る。
【０９０９】
ステップ２：実施例５８で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロピル）アセトアミドを酸化して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを得る。
【０９１０】
ステップ３：実施例９で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルスルフィニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護して、実施例１２０を得る。
【０９１１】
（実施例１２１）
４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルスルホニル）メチル）ヘプタン−オールの調製
【化４５０】
0005647125.tif 000478
【０９１２】
４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルスルホニル）メチル）ヘプタン−４−オールを実施例１２０、９及び３で使用した方法に従って調製する。
【０９１３】
ステップ１：実施例３で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロピル）アセトアミドを酸化して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを得る。
【０９１４】
ステップ２：実施例９で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護して、実施例１２１を得る。
【０９１５】
（実施例１２２）
３−アミノ−１−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化４５１】
0005647125.tif 000479
【０９１６】
３−アミノ−１−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例２８で使用した方法に従って調製する。
【０９１７】
ステップ１：実施例２８で使用した方法に従って実施例１１９を保護して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。
【０９１８】
ステップ２：実施例２８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。
【０９１９】
ステップ３：実施例２８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１２２の塩酸塩を得る。
【０９２０】
（実施例１２３）
３−アミノ−１−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化４５２】
0005647125.tif 000480
【０９２１】
３−アミノ−１−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１２２及び１２１で使用した方法に従って調製する。
【０９２２】
ステップ１：実施例１２１で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。
【０９２３】
ステップ２：実施例１２２で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルスルホニル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１２３の塩酸塩を得る。
【０９２４】
（実施例１２４）
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルチオ）メチル）シクロペンタノールの調製
【化４５３】
0005647125.tif 000481
【０９２５】
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルチオ）メチル）シクロペンタノールを実施例１１９で使用した方法に従って調製する。
【０９２６】
ステップ１：１−オキサスピロ［２．４］ヘプタンとチオール１を反応させて、１−（（３−ブロモフェニルチオ）メチル）シクロペンタノールを得る。
【０９２７】
ステップ２：１−（（３−ブロモフェニルチオ）メチル）シクロペンタノールをホルミル化して、３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルチオ）ベンズアルデヒドを得る。
【０９２８】
ステップ３：アセトニトリルを３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルチオ）ベンズアルデヒドに加えて、３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルチオ）フェニル）プロパンニトリルを得る。
【０９２９】
ステップ４：３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルチオ）フェニル）プロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元して、実施例１２４を得る。
【０９３０】
（実施例１２５）
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルスルフィニル）メチル）シクロペンタノールの調製
【化４５４】
0005647125.tif 000482
【０９３１】
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルスルフィニル）メチル）シクロペンタノールを実施例１２０で使用した方法に従って調製する。
【０９３２】
ステップ１：実施例１２４を保護して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルチオ）フェニル）プロピル）アセトアミドを得る。
【０９３３】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルチオ）フェニル）プロピル）アセトアミドを酸化して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルフィニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを得る。
【０９３４】
ステップ３：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルフィニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護して、実施例１２５を得る。
【０９３５】
（実施例１２６）
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルスルホニル）メチル）シクロペンタノールの調製
【化４５５】
0005647125.tif 000483
【０９３６】
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルスルホニル）メチル）シクロペンタノールを実施例１２１で使用した方法に従って調製する。
【０９３７】
ステップ１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルチオ）フェニル）プロピル）アセトアミドを酸化して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルホニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを得る。
【０９３８】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルホニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護して、実施例１２６を得る。
【０９３９】
（実施例１２７）
３−アミノ−１−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化４５６】
0005647125.tif 000484
【０９４０】
３−アミノ−１−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１２２で使用した方法に従って調製する。
【０９４１】
ステップ１：実施例１２４を保護して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。
【０９４２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。
【０９４３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１２７の塩酸塩を得る。
【０９４４】
（実施例１２８）
３−アミノ−１−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化４５７】
0005647125.tif 000485
【０９４５】
３−アミノ−１−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１２７及び１２３で使用した方法に従って調製する。
【０９４６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルホニル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。
【０９４７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルホニル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１２８の塩酸塩を得る。
【０９４８】
（実施例１２９）
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルスルフィニル）メチル）シクロヘキサノールの調製
【化４５８】
0005647125.tif 000486
【０９４９】
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルスルフィニル）メチル）シクロヘキサノールを実施例１２４で使用した方法に従って調製する。
【０９５０】
ステップ１：実施例９で使用した方法に従って実施例２７を保護して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロピル）アセトアミドを得る。
【０９５１】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロピル）アセトアミドを酸化して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルスルフィニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを得る。
【０９５２】
ステップ３：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルスルフィニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護して、実施例１２９を得る。
【０９５３】
（実施例１３０）
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルスルホニル）メチル）シクロヘキサノールの調製
【化４５９】
0005647125.tif 000487
【０９５４】
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルスルホニル）メチル）シクロヘキサノールを実施例１２９及び１２６で使用した方法に従って調製する。
【０９５５】
ステップ１：実施例１２６で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロピル）アセトアミドを酸化して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを得る。
【０９５６】
ステップ２：実施例１２９で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護して、実施例１３０を得る。
【０９５７】
（実施例１３１）
３−アミノ−１−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化４６０】
0005647125.tif 000488
【０９５８】
３−アミノ−１−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１２７で使用した方法に従って調製する。
【０９５９】
ステップ１：実施例１２７で使用した方法に従って実施例２７をＢｏｃ２Ｏで保護して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。
【０９６０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。
【０９６１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１３１の塩酸塩を得る。
【０９６２】
（実施例１３２）
３−アミノ−１−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化４６１】
0005647125.tif 000489
【０９６３】
３−アミノ−１−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１３１及び１２８で使用した方法に従って調製する。
【０９６４】
ステップ１：実施例１２８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルチオ）フェニル）プロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルスルホニル）−フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。
【０９６５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１３２の塩酸塩を得る。
【０９６６】
（実施例１３３）
３−（３−（２−エチルブチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化４６２】
0005647125.tif 000490
【０９６７】
３−（３−（２−エチルブチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例９で使用した方法に従って調製する。
【０９６８】
ステップ１：実施例７を保護して、Ｎ−（３−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得る。
【０９６９】
ステップ２：実施例９で使用した方法に従ってＮ−（３−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを酸化して、Ｎ−（３−（３−（２−エチルブチルスルホニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得る。
【０９７０】
ステップ３：Ｎ−（３−（３−（２−エチルブチルスルホニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護して、実施例１３３を得る。
【０９７１】
（実施例１３４）
３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４６３】
0005647125.tif 000491
【０９７２】
３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルスルフィニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例６、２、８及び９で使用した方法に従って調製する。
【０９７３】
ステップ１：実施例８で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（２−エチルブチル）スルファンをホルミル化して、３−（２−エチルブチルチオ）ベンズアルデヒドを得る。
【０９７４】
ステップ２：実施例８で使用した方法に従ってアセトニトリルを３−（２−エチルブチルチオ）ベンズアルデヒドに加えて、３−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを得る。
【０９７５】
ステップ３：実施例８で使用した方法に従って３−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを還元して、３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールを得る。
【０９７６】
ステップ４：実施例９で使用した方法に従って３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールを保護して、Ｎ−（３−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得る。
【０９７７】
ステップ５：実施例２で使用した方法に従ってＮ−（３−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを酸化して、Ｎ−（３−（３−（２−エチルブチルスルフィニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得る。
【０９７８】
ステップ６：実施例９で使用した方法に従ってＮ−（３−（３−（２−エチルブチルスルフィニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護して、実施例１３４を得る。
【０９７９】
（実施例１３５）
３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化４６４】
0005647125.tif 000492
【０９８０】
３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１３４及び１３１で使用した方法に従って調製する。
【０９８１】
ステップ１：実施例１３１で使用した方法に従って３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールを保護して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。
【０９８２】
ステップ２：実施例１３１で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。
【０９８３】
ステップ３：実施例１３１で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１３５の塩酸塩を得る。
【０９８４】
（実施例１３６）
３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化４６５】
0005647125.tif 000493
【０９８５】
３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１３５、１３２で使用した方法に従って調製する。
【０９８６】
ステップ１：実施例１３２で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチルブチルスルホニル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。
【０９８７】
ステップ２：実施例１３２で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチルブチルスルホニル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１３６の塩酸塩を得る。
【０９８８】
（実施例１３７）
３−（３−（２−メトキシベンジルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化４６６】
0005647125.tif 000494
【０９８９】
３−（３−（２−メトキシベンジルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例５６及び５７で使用した方法に従って調製した。
【０９９０】
ステップ１：実施例５６で使用した方法に従ってチオール１を２−メトキシベンジルブロミドでアルキル化して、（３−ブロモフェニル）（２−メトキシベンジル）スルファンを無色の油として得た。収量（４．０ｇ、６５％）。
【化４６７】
0005647125.tif 000495
【０９９１】
ステップ２：実施例５６で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（２−メトキシベンジル）スルファンとアリルアミド１２をＨｅｃｋカップリングして、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシベンジルチオ）フェニル）アリル）アセトアミドを淡茶色の油として得た。収量（１．０ｇ、４０％）。
【化４６８】
0005647125.tif 000496
【０９９２】
ステップ３：実施例５７で使用した方法に従って（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシベンジルチオ）フェニル）アリル）アセトアミドを水素化して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシベンジルチオ）フェニル）プロピル）アセトアミドを淡茶色の油として得た。収量（０．３８ｇ、３８％）。
【化４６９】
0005647125.tif 000497
【０９９３】
ステップ４：実施例５６で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシベンジルチオ）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護して、実施例１３７を無色の半固体として得た。収量（０．２ｇ、７０％）。
【化４７０】
0005647125.tif 000498
【０９９４】
（実施例１３８）
３−（３−（２−メトキシベンジルスルホニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化４７１】
0005647125.tif 000499
【０９９５】
３−（３−（２−メトキシベンジルスルホニル）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例１３７及び９で使用した方法に従って調製した。
【０９９６】
ステップ１：実施例９で使用した方法に従って（３−ブロモフェニル）（２−メトキシベンジル）スルファンを酸化して、１−（（３−ブロモフェニルスルホニル）メチル）−２−メトキシベンゼンを無色の油として得た。（収量０．８８ｇ、４０％）。
【化４７２】
0005647125.tif 000500
【０９９７】
ステップ２：実施例６６で使用した方法に従って１−（（３−ブロモフェニルスルホニル）メチル）−２−メトキシベンゼンとアリルアセトアミド１２をＨｅｃｋカップリングして、粗製（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシベンジルチオ）フェニル）アリル）アセトアミドを無色の油として得、これを次のステップで直接使用した。収量（２．０ｇ）；
【化４７３】
0005647125.tif 000501
【０９９８】
ステップ３：実施例４で使用した方法に従って（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシベンジルチオ）フェニル）アリル）アセトアミドを水素化して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシベンジルスルホニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを無色の油として得た。収量（０．４６ｇ、２３％）；
【化４７４】
0005647125.tif 000502
【０９９９】
ステップ４：実施例１３７で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシベンジルスルホニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護して、実施例１３８を無色の半固体として得た。収量（０．１２ｇ、３５％）；
【化４７５】
0005647125.tif 000503
【１０００】
（実施例１３９）
３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ブチルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化４７６】
0005647125.tif 000504
【１００１】
３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ブチルチオ）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例１３７で使用した方法に従って調製する。
【１００２】
ステップ１：チオール１を（（４−ブロモブトキシ）メチル）ベンゼンをアルキル化して、（４−（ベンジルオキシ）ブチル）（３−ブロモフェニル）スルファンを得る。
【１００３】
ステップ２：実施例５６で使用した方法に従って（４−（ベンジルオキシ）ブチル）（３−ブロモフェニル）スルファンとアルケン１２をＨｅｃｋカップリングして、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ブチルチオ）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得る。
【１００４】
ステップ３：実施例５７で使用した方法に従って（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ブチルチオ）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを水素化して、Ｎ−（３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ブチルチオ）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得る。
【１００５】
ステップ４：Ｎ−（３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ブチルチオ）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護して、実施例１３９を得る。
【１００６】
（実施例１４０）
３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ブチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化４７７】
0005647125.tif 000505
【１００７】
３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ブチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−アミンを実施例１３９及び９で使用した方法に従って調製する。
【１００８】
ステップ１：実施例９で使用した方法に従ってＮ−（３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ブチルチオ）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを酸化して、Ｎ−（３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ブチルスルホニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得る。
【１００９】
ステップ２：実施例９で使用した方法に従ってＮ−（３−（３−（４−（ベンジルオキシ）ブチルスルホニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護して、実施例１４０を得る。
【１０１０】
（実施例１４１）
３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−５−（シクロヘキシルメチルチオ）フェノールの調製
【化４７８】
0005647125.tif 000506
【１０１１】
３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−５−（シクロヘキシルメチルチオ）フェノールを実施例１及び５５で使用した方法に従って調製する。
【１０１２】
ステップ１：実施例１で使用した方法に従って３−ブロモ−５−ヨードフェノールをヨウ化メチルでメチル化して、１−ブロモ−３−ヨード−５−メトキシベンゼンを得る。
【１０１３】
ステップ２：実施例５５で使用した方法に従って１−ブロモ−３−ヨード−５−メトキシベンゼンとチオール安息香酸（５６）を反応させて、Ｓ−３−ブロモ−５−メトキシフェニルベンゾチオエートを得る。
【１０１４】
ステップ３：実施例５５で使用した方法に従ってＳ−３−ブロモ−５−メトキシフェニルベンゾチオエートと臭化物２をＣｓ２ＣＯ３の存在下で反応させて、（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）（シクロヘキシルメチル）スルファンを得る。
【１０１５】
ステップ４：実施例５５で使用した方法に従って（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）（シクロヘキシルメチル）スルファンをホルミル化して、３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−メトキシベンズアルデヒドを得る。
【１０１６】
ステップ５：不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２中の３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−メトキシベンズアルデヒドの冷（−７８℃）溶液にＢＢｒ３を加える。反応混合物をＴＬＣで出発物質が見られなくなるまで撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３の水溶液の間に分配する。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−ヒドロキシベンズアルデヒドを得る。
【１０１７】
ステップ６：実施例５５で使用した方法に従ってアセトニトリルを３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−ヒドロキシベンズアルデヒドに加えて、３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを得る。
【１０１８】
ステップ７：３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元して、実施例１４１を得る。
【１０１９】
（実施例１４２）
３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−５−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェノールの調製
【化４７９】
0005647125.tif 000507
【１０２０】
３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−５−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェノールを実施例５５で使用した方法に従って調製する。
【１０２１】
ステップ１：実施例１４１をＢｏｃ２Ｏで保護し、次いで酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。
【１０２２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１４２の塩酸塩を得る。
【１０２３】
（実施例１４３）
２−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−４−（シクロヘキシルメチルチオ）フェノールの調製
【化４８０】
0005647125.tif 000508
【１０２４】
２−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−４−（シクロヘキシルメチルチオ）フェノールを５−（シクロヘキシルメチルチオ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製する。５−（シクロヘキシルメチルチオ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを以下に記載の方法に従って調製した。
【１０２５】
ステップ１：実施例１４１で使用した方法に従って２−ブロモ−４−ヨード−１−メトキシベンゼンとチオール安息香酸（５６）を反応させて、Ｓ−３−ブロモ−４−メトキシフェニルベンゾチオエートを明るい黄色の油として得た。収量（１．３ｇ、６０％）；
【化４８１】
0005647125.tif 000509
【１０２６】
ステップ２：実施例１４１で使用した方法に従ってＳ−３−ブロモ−４−メトキシフェニルベンゾチオエートと臭化物２をＣｓ２ＣＯ３の存在下で反応させて、（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）（シクロヘキシルメチル）スルファンをオフホワイト色の固体として得た。収量（１．２ｇ、９４％）；
【化４８２】
0005647125.tif 000510
【１０２７】
ステップ３：実施例１４１で使用した方法に従って（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）（シクロヘキシルメチル）スルファンをホルミル化して、５−（シクロヘキシルメチルチオ）−２−メトキシベンズアルデヒドを明るい黄色の油として得た。収量（０．２９ｇ、２９％）；
【化４８３】
0005647125.tif 000511
【１０２８】
ステップ４：実施例１４１で使用した方法に従って５−（シクロヘキシルメチルチオ）−２−メトキシベンズアルデヒドを脱メチル化して、５−（シクロヘキシルメチルチオ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを白色の固体として得た。収量（０．１５ｇ、５４％）；
【化４８４】
0005647125.tif 000512
【１０２９】
ステップ５：実施例１４１で使用した方法に従ってアセトニトリルを５−（シクロヘキシルメチルチオ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドに加えて、３−（５−（シクロヘキシルメチルチオ）−２−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを得る。
【１０３０】
ステップ６：３−（５−（シクロヘキシルメチルチオ）−２−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元して、実施例１４３を得る。
【１０３１】
（実施例１４４）
２−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−４−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェノールの調製
【化４８５】
0005647125.tif 000513
【１０３２】
２−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−４−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェノールを実施例１４２で使用した方法に従って調製する。
【１０３３】
ステップ１：実施例１４３１をＢｏｃ２Ｏで保護し、次いで酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。
【１０３４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シクロヘキシルメチルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１４３の塩酸塩を得る。
【１０３５】
（実施例１４５）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４８６】
0005647125.tif 000514
【１０３６】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オールを実施例５５で使用した方法に従って調製する。
【１０３７】
ステップ１：１−ブロモ−３−フルオロ−５−ヨードベンゼンとチオール安息香酸（５６）を反応させて、Ｓ−３−ブロモ−５−フルオロフェニルベンゾチオエートを得る。
【１０３８】
ステップ２：Ｓ−３−ブロモ−５−フルオロフェニルベンゾチオエートと臭化物２を反応させて、（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）（シクロヘキシルメチル）スルファンを得る。
【１０３９】
ステップ３：（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）（シクロヘキシルメチル）スルファンをホルミル化して、３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−フルオロベンズアルデヒドを得る。
【１０４０】
ステップ４：アセトニトリルを３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−フルオロベンズアルデヒドに加えて、３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを得る。
【１０４１】
ステップ５：３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元して、実施例１４５を得る。
【１０４２】
（実施例１４６）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４８７】
0005647125.tif 000515
【１０４３】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オールを実施例５５で使用した方法に従って調製する。
【１０４４】
ステップ１：実施例１４５をＢｏｃ２Ｏで保護し、次いで酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。
【１０４５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１４６の塩酸塩を得る。
【１０４６】
（実施例１４７）
３−アミノ−１−（５−（シクロヘキシルメチルチオ）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４８８】
0005647125.tif 000516
【１０４７】
実施例１４５で使用した方法に従って３−アミノ−１−（５−（シクロヘキシルメチルチオ）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オールを調製する。
【１０４８】
ステップ１：２−ブロモ−１−フルオロ−４−ヨードベンゼンとチオール安息香酸（５６）を反応させて、Ｓ−３−ブロモ−４−フルオロフェニルベンゾチオエートを得る。
【１０４９】
ステップ２：Ｓ−３−ブロモ−４−フルオロフェニルベンゾチオエートを臭化物２と反応させて、（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（シクロヘキシルメチル）スルファンを得る。
【１０５０】
ステップ３：（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（シクロヘキシルメチル）スルファンをホルミル化して、５−（シクロヘキシルメチルチオ）−２−フルオロベンズアルデヒドを得る。
【１０５１】
ステップ４：アセトニトリルを５−（シクロヘキシルメチルチオ）−２−フルオロベンズアルデヒドに加えて、３−（５−（シクロヘキシルメチルチオ）−２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを得る。
【１０５２】
ステップ５：３−（５−（シクロヘキシルメチルチオ）−２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元して、実施例１４７を得る。
【１０５３】
（実施例１４８）
３−アミノ−１−（５−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４８９】
0005647125.tif 000517
【１０５４】
３−アミノ−１−（５−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オールを実施例１４６で使用した方法に従って調製する。
【１０５５】
ステップ１：実施例１４７をＢｏｃ２Ｏで保護し、次いで酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。
【１０５６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１４８の塩酸塩を得る。
【１０５７】
（実施例１４９）
１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オールの調製
【化４９０】
0005647125.tif 000518
【１０５８】
１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オールを実施例９０、５１及び３で使用した方法に従って調製する。
【１０５９】
ステップ１：実施例５１で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートをＬｉＡｌＨ４で還元して、１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オールを得る。
【１０６０】
ステップ２：実施例３で使用した方法に従って１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オールを酸化して、実施例１４９を得る。
【１０６１】
（実施例１５０）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）−１−ジューテロプロパン−１−オールの調製
【化４９１】
0005647125.tif 000519
【１０６２】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）−１−ジューテロプロパン−１−オールを実施例１０で使用した方法に従って調製する。
【１０６３】
ステップ１：実施例１０で使用した方法に従ってケトン１１をＮａＢＤ４還元して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）−３−ジューテロ−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。
【１０６４】
ステップ２：実施例１０で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル）−３−フルオロ−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１５０の塩酸塩を得る。
【１０６５】
（実施例１５１）
３−アミノ−１−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４９２】
0005647125.tif 000520
【１０６６】
３−アミノ−１−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例５３で使用した方法に従って調製する。
【１０６７】
ステップ１：実施例５３で使用した方法に従って実施例５２をＢｏｃ２Ｏで保護して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロピルカルバメートを得る。
【１０６８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロピルカルバメートを得る。
【１０６９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルスルホニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護して、実施例１５１の塩酸塩を得る。
【１０７０】
（実施例１５２）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−ジューテロフェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４９３】
0005647125.tif 000521
【１０７１】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−ジューテロフェニル）プロパン−１−オールを３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルから調製する。３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを下記の方法に従って調製した。
【１０７２】
ステップ１：チオール安息香酸（５６）と３−ブロモ−５−ヨードベンズアルデヒドを反応させて、Ｓ−３−ブロモ−５−ホルミルフェニルベンゾチオエートを得た。収量（０．６４２ｇ、９２％）；
【化４９４】
0005647125.tif 000522
【１０７３】
ステップ２：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：２）中のＳ−３−ブロモ−５−ホルミルフェニルベンゾチオエート（０．６４２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、臭化物２（０．４９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、真空／アルゴンを適用することにより脱ガスした。Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を２０時間室温で撹拌した。ＮａＢＨ４（０．２０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びブラインを反応混合物に加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより（３−ブロモ−５−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）メタノールを無色の油として得た。収量（０．４０ｇ、６４％）；
【化４９５】
0005647125.tif 000523
【１０７４】
ステップ３：アルゴン下の無水ＴＨＦ中の（３−ブロモ−５−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）メタノール（０．４０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．５ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物を４分間撹拌し、ＣＤ３ＯＤ（０．７５ｍＬ）、次いでＤ２Ｏ（０．７５ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温まで加温させ、ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−ジューテロフェニル）メタノールを無色の油として得た。収量（０．３２ｇ、定量的）；
【化４９６】
0005647125.tif 000524
【１０７５】
ステップ４：実施例１７で使用した方法に従って（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−ジューテロフェニル）メタノールをデス−マーチンペルヨージナンで酸化して、３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−ジューテロベンズアルデヒドを得た。収量（０．２５２ｇ、７９％）；
【化４９７】
0005647125.tif 000525
【１０７６】
ステップ５：アセトニトリルを３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−ジューテロベンズアルデヒドに加えて、３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−ジューテロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを得た。収量（０．１６１ｇ、５５％）；
【化４９８】
0005647125.tif 000526
【１０７７】
ステップ６：３−（３−（シクロヘキシルメチルチオ）−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元して、実施例１５２を得る。
【１０７８】
（実施例１５３）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−ジューテロフェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４９９】
0005647125.tif 000527
【１０７９】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−ジューテロフェニル）プロパン−１−オールを実施例１４６で使用した方法に従って調製する。
【１０８０】
ステップ１：実施例１５２をＢｏｃ２Ｏで保護し、次いで酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−ジューテロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。
【１０８１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−ジューテロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１５３の塩酸塩を得る。
【１０８２】
（実施例１５４）
３−アミノ−１−（５−（シクロヘキシルメチルチオ）−２−ジューテロフェニル）プロパン−１−オールの調製
【化５００】
0005647125.tif 000528
【１０８３】
３−アミノ−１−（５−（シクロヘキシルメチルチオ）−２−ジューテロフェニル）プロパン−１−オールを実施例８及び１４１で使用した方法に従って調製した。
【１０８４】
ステップ１：実施例１４１で使用した方法に従ってチオール安息香酸（５６）と２−ブロモ−５−ヨードベンズアルデヒドを反応させて、Ｓ−４−ブロモ−３−ホルミルフェニルベンゾチオエートを黄色の固体として得た。収量（１．８ｇ、８７％）。
【１０８５】
ステップ２：実施例１４１で使用した方法に従ってＳ−４−ブロモ−３−ホルミルフェニルベンゾチオエートと臭化物２をＣｓ２ＣＯ３の存在下で反応させて、２−ブロモ−５−（シクロヘキシルメチルチオ）ベンズアルデヒドを明るい黄色の油として得た。収量（０．８５ｇ、８８％）。
【１０８６】
ステップ３；エタノール（２０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−（シクロヘキシルメチルチオ）ベンズアルデヒド（０．８５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ）の混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（８０ｍｌ）とＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、（４−ブロモ−３−（ジエトキシメチル）フェニル）（シクロヘキシルメチル）スルファンを得、これをさらに精製することなく次の反応で直接使用した。
【１０８７】
ステップ４：ＴＨＦ中の（４−ブロモ−３−（ジエトキシメチル）フェニル）（シクロヘキシルメチル）スルファンの溶液に−７８℃のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｎ、１．３ｍｌ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間−７８℃で撹拌後、Ｄ２Ｏ（０．７ｍｌ）を加え、反応混合物を室温にした。混合物に６Ｎ  ＨＣｌを加え、２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより２−ジューテロ−５−（シクロヘキシルメチルチオ）ベンズアルデヒドを明るい黄色の油として得た。収量（０．４０ｇ、６３％）；
【化５０１】
0005647125.tif 000529
【１０８８】
ステップ５：実施例８で使用した方法に従ってアセトニトリルを２−ジューテロ−５−（シクロヘキシルメチルチオ）ベンズアルデヒドを加えて、３−（２−ジューテロ−５−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色の油として得た。収量（０．２２ｇ、４７％）；
【化５０２】
0005647125.tif 000530
【１０８９】
ステップ６：３−（２−ジューテロ−５−（シクロヘキシルメチルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをボラン−ＤＭＳ還元して、実施例１５４を無色の油として得た。収量（０．２０ｇ、９０％）；
【化５０３】
0005647125.tif 000531
【１０９０】
（実施例１５５）
３−アミノ−１−（５−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−２−ジューテロフェニル）プロパン−１−オールの調製
【化５０４】
0005647125.tif 000532
【１０９１】
３−アミノ−１−（５−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−２−ジューテロフェニル）プロパン−１−オールを実施例１５３で使用した方法に従って調製する。
【１０９２】
ステップ１：実施例１５４をＢｏｃ２Ｏで保護し、次いで酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−２−ジューテロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。
【１０９３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−２−ジューテロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１５５の塩酸塩を得る。
【１０９４】
（実施例１５６）
３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化５０５】
0005647125.tif 000533
【１０９５】
３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例８及び２２で使用した方法に従って調製する。
【１０９６】
（実施例１５７）
３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化５０６】
0005647125.tif 000534
【１０９７】
３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例３及び１０５で使用した方法に従って調製する。
【１０９８】
（実施例１５８）
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化５０７】
0005647125.tif 000535
【１０９９】
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例３及び１０５で使用した方法に従って調製する。
【１１００】
（実施例１５９）
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化５０８】
0005647125.tif 000536
【１１０１】
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンを実施例３及び１０８で使用した方法に従って調製する。
【１１０２】
（実施例１６０）
３−アミノ−１−（３−（２−エチルペンチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化５０９】
0005647125.tif 000537
【１１０３】
３−アミノ−１−（３−（２−エチルペンチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例２２、８及び９で記載の方法に従って調製する。実施例２２のステップ１において、２−プロピルペンチルメタンスルホネートを２−エチルペンチルメタンスルホネートで置き換える。
【１１０４】
（実施例１６１）
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（Ｒ）−２−エチルペンチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化５１０】
0005647125.tif 000538
【１１０５】
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（Ｒ）−２−エチルペンチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例２２、８、１７及び９で記載の方法に従って調製する。実施例２２のステップ１において、２−プロピルペンチルメタンスルホネートを（Ｒ）−２−エチルペンチルメタンスルホネートで置き換える。Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２：５２９０−５３１３（１９９０）で記載された通りのキラルアルキル化方法を適用することによりキラルメシレートを調製する。
【１１０６】
（実施例１６２）
３−アミノ−１−（３−（２−エチルヘキシルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化５１１】
0005647125.tif 000539
【１１０７】
３−アミノ−１−（３−（２−エチルヘキシルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例２２、８及び９で記載の方法に従って調製する。実施例２２のステップ１において、２−プロピルペンチルメタンスルホネートを２−エチルヘキシルメタンスルホネートで置き換える。
【１１０８】
（実施例１６３）
（Ｒ）−３−アミノ−Ｈ３−（（Ｓ）−２−エチルヘキシルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化５１２】
0005647125.tif 000540
【１１０９】
実施例２２、８、１７及び９で記載の方法に従って（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（Ｓ）−２−エチルヘキシルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールを調製する。実施例２２のステップ１において、２−プロピルペンチルメタンスルホネートを（Ｓ）−２−エチルヘキシルメタンスルホネートで置き換える。Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２：５２９０−５３１３（１９９０）で記載された通りのキラルアルキル化方法を適用することによりキラルメシレートを調製する。
【１１１０】
（実施例１６４）
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルヘキシルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化５１３】
0005647125.tif 000541
【１１１１】
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルヘキシルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例２２、８及び９で記載の方法に従って調製する。実施例２２のステップ１において、２−プロピルペンチルメタンスルホネートを２−プロピルヘキシルメタンスルホネートで置き換える。
【１１１２】
（実施例１６５）
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（Ｓ）−２−プロピルヘキシルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化５１４】
0005647125.tif 000542
【１１１３】
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（Ｓ）−２−プロピルヘキシルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オールを実施例２２、８、１７及び９で記載の方法に従って調製する。実施例２２のステップ１において、２−プロピルペンチルメタンスルホネートを（Ｓ）−２−プロピルヘキシルメタンスルホネートで置き換える。Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２：５２９０−５３１３（１９９０）で記載された通りのキラルアルキル化方法を適用することによりキラルメシレートを調製する。
【１１１４】
（実施例１６６）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−メチルフェニル）プロパン−１−オールの調製
【化５１５】
0005647125.tif 000543
【１１１５】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−メチルフェニル）プロパン−１−オールを実施例１５３で使用した方法に従って調製した。
【１１１６】
ステップ１：実施例１００をＢｏｃ２Ｏで保護し、次いで酸化し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％から８０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製後、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを無色の油として得た。収量（０．３００ｇ、９０％）；
【化５１６】
0005647125.tif 000544
【１１１７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１５５の塩酸塩を無色の油として得、これを放置して固化して、白色の固体として得た。収量（０．０４４ｇ、３６％）；
【化５１７】
0005647125.tif 000545
【１１１８】
（実施例１６７）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−メチルフェニル）プロパン−１−オンの調製
【化５１８】
0005647125.tif 000546
【１１１９】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−メチルフェニル）プロパン−１−オンを実施例１６６及び５１で使用した方法に従って調製した。
【１１２０】
ステップ１：実施例５１で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−メチルフェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを白色の固体として得た。収量（０．１０５ｇ、９０％）；
【化５１９】
0005647125.tif 000547
【１１２１】
ステップ２：実施例１６６で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−５−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護して、実施例１６７の塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．０５４ｇ、９０％）；
【化５２０】
0005647125.tif 000548
【１１２２】
（実施例１６８）
３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミドの調製
【化５２１】
0005647125.tif 000549
【１１２３】
３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミドをスキーム２９で示した方法に従って調製した。
【化５２２】
0005647125.tif 000550
【１１２４】
ステップ１：実施例１５で使用した方法に従ってシクロヘキシルアミンを３−アセチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（８４）をスルホン化して、粗製３−アセチル−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド（８５）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収量（２．９８ｇ、９３％）。
【１１２５】
ステップ２：無水ＣＨ２Ｃｌ２中の３−アセチル−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド（８５）（２．９８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液にピリジニウムトリブロミド（３．７６５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をブラインとＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、３−（２−ブロモアセチル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド（８６）を無色の油として得、これを放置して白色の固体に結晶化させた。収量（０．８９３ｇ、２３．４％）；
【化５２３】
0005647125.tif 000551
【１１２６】
ステップ３：ＮａＨＣＯ３の代わりにＮＨ４Ｃｌを使用した以外は、実施例５３で使用した方法に従って３−（２−ブロモアセチル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド（８６）をＮａＢＨ４で還元した。カラムクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド（８７）を無色の油として得た。収量（０．２５３ｇ、５８％）；
【化５２４】
0005647125.tif 000552
【１１２７】
ステップ４：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）中の３−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド（８７）（０．２２６ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（０．０７７ｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（３０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により３−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド（８８）を無色の油として得た。収量（０．１１ｇ、５７％）；
【化５２５】
0005647125.tif 000553
【１１２８】
ステップ５：実施例１００で使用した方法に従って３−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド（８８）をボラン−ＤＭＳ還元して、実施例１６８の塩酸塩を無色の油として得た。収量（０．１１ｇ、定量的）；
【化５２６】
0005647125.tif 000554
【１１２９】
（実施例１６９）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏイソメラーゼ阻害アッセイ
硫黄結合化合物が視覚サイクルイソメラーゼの活性を阻害する能力をｉｎ  ｖｉｔｒｏでヒト又はウシに基づくアッセイ系のいずれかにおいて決定した。イソメラーゼ阻害反応は、本質的に記載されている通りに（Ｓｔｅｃｈｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：８５７７〜８５（１９９９）；Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：８１６２〜６７（２００５）、参考文献３も参照）、ヒト細胞系又はウシ網膜色素上皮（ＲＰＥ）ミクロソーム膜のいずれかを視覚酵素源として使用して実施した。
【１１３０】
ヒトアポ細胞レチンアルデヒド結合タンパク質（ＣＲＡＬＢＰ）の単離
組換えヒトアポ細胞レチンアルデヒド結合タンパク質（ＣＲＡＬＢＰ）を、分子生物学分野での標準方法に従ってクローニングして、発現させた（Ｃｒａｂｂら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ７：７４６〜５７（１９９８）；Ｃｒａｂｂら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：１８６８８〜９２（１９８８）を参照されたい）。簡潔には、全ＲＮＡをコンフルエントＡＲＰＥ１９細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から調製して、オリゴ（ｄＴ）１２−１８プライマーを使用してｃＤＮＡを合成し、次に２つの連続するポリメラーゼ連鎖反応によってＣＲＡＬＢＰをコードするＤＮＡを増幅させた（Ｃｒａｂｂら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：１８６８８〜９２（１９８８）；Ｉｎｔｒｅｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２５４１１〜１８（１９９４）；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｌ３４２１９．１を参照されたい）。ＰＣＲ生成物を製造者のプロトコル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ；カタログ番号Ｋ４４００−０１）に従ってｐＴｒｃＨｉｓ２−ＴＯＰＯ  ＴＡベクター内にサブクローニングし、次に標準ヌクレオチド配列決定技法に従って配列を確認した。組換え６ｘＨｉｓタグヒトＣＲＡＬＢＰをＯｎｅ  Ｓｈｏｔ  ＴＯＰ  １０ケミカルコンピテント大腸菌細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において発現させて、組換えポリペプチドを大腸菌細胞溶解液から、ＨＰＬＣ用ニッケル（Ｎｉ）Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ＸＫ１６−２０カラムを使用したニッケルアフィニティクロマトグラフィー（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ；カタログ番号１７−５２６８−０２）によって単離した。精製した６ｘＨｉｓタグヒトＣＲＡＬＢＰを１０ｍＭビス−トリス−プロパン（ＢＴＰ）で透析して、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析した。組換えヒトＣＲＡＬＢＰの分子量は約３９ｋＤａｌであった。
【１１３１】
ヒトｉｎ  ｖｉｔｒｏイソメラーゼ阻害反応
レチノール異性化反応について本明細書で開示した化合物の濃度依存性の作用は、組換えヒト酵素系で評価した。特に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏイソメラーゼアッセイは、本質的にＧｏｌｃｚａｋら、２００５、ＰＮＡＳ１０２：８１６２〜８１６７、ｒｅｆ．３）の通りに実施した。組換えヒトＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現するＨＥＫ２９３細胞クローンのホモジネートは視覚酵素源であり、外因性オールトランス−レチノール（約２０μＭ）を基質として使用した。組換えヒトＣＲＡＬＢＰ（約８０ｕｇ／ｍＬ）を加えて１１シス−レチナールの形成を強化する。２００μＬのビス−トリスリン酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．２）系反応混合物は、０．５％のＢＳＡ及び１ｍＭ  ＮａＰＰｉも含有する。このアッセイでは、反応は３７℃で二重に１時間実施し、メタノール３００μＬを加えて終了した。反応生成物、１１−シス−レチノールの量は、反応混合物のヘプタン抽出後にＨＰＬＣ分析で測定した。ＨＰＬＣクロマトグラムにおける１１シス−レチノールに対応するピーク面積単位（ＰＡＵ）を記録し、濃度依存性曲線はＩＣ５０値についてＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで分析した。本明細書で開示した化合物の異性化反応阻害能力を定量化し、各ＩＣ５０値を決定する。表２では、本開示の化合物全てのＩＣ５０値を要約する。図１〜４は、化合物５、１１、１４及び１７についてのヒトｉｎ  ｖｉｔｒｏイソメラーゼの阻害の用量依存曲線を示す。１１−シス−レチノールの生成は種々の用量の化合物投与で測定した。
【表２】
0005647125.tif 000555
【１１３２】
ウシｉｎ  ｖｉｔｒｏイソメラーゼ阻害反応
ウシＲＰＥミクロソーム膜抽出物は、記載された方法（Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：８１６２〜６７（２００５））に従って調製して、−８０℃で貯蔵する。粗ＲＰＥミクロソーム抽出物を３７℃水浴で解凍して、次に直ちに氷上に置く。粗ＲＰＥミクロソーム約５０ｍｌは、携帯型ＤｅＷａｌｔドリルを動力源として備えた氷上の５０ｍｌテフロン（登録商標）−ガラスホモジナイザー（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号０８４１４１６Ｍ）に入れ、最高速度にて氷上を１０回上下にホモジナイズした。このプロセスは、粗ＲＰＥミクロソーム溶液がホモジナイズされるまで反復する。ホモジネートを次に、４℃で約１５分間遠心分離（５０．２Ｔｉロータ（Ｂｅｃｋｍａｎ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）、１３，０００ＲＰＭ；１５３６０Ｒｃｆ）にかける。上清を収集して、４２，０００ＲＰＭ（１６０，０００Ｒｃｆ；５０．２Ｔｉロータ）で、４℃で約１時間、遠心分離にかける。上清を除去して、ペレットを冷１０ｍＭ  ＭＯＰＳ緩衝液、ｐＨ７．０  １２ｍｌ（最終体積）に懸濁させる。約５ｍｌ一定分量に再懸濁させたＲＰＥ膜をガラス−ガラスホモジナイザー（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ｋ８８５５００−００２１）で高度の均質性までホモジナイズする。タンパク質濃度は、ＢＣＡタンパク質アッセイを製造者のプロトコールに従って使用して定量する（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）。ホモジナイズしたＲＰＥ調製物を−８０℃で貯蔵する。
【１１３３】
硫黄結合化合物及び対照化合物をエタノール中で０．１Ｍまで再構成する。各化合物のエタノール中の１０倍段階希釈（１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６Ｍ）をイソメラーゼアッセイの分析用に調製する。
【１１３４】
イソメラーゼアッセイは、約１０ｍＭビス−トリス−プロパン（ＢＴＰ）緩衝液、ｐＨ７．５、０．５％ＢＳＡ（ＢＴＰ緩衝液で希釈）、約１ｍＭピロリン酸ナトリウム、約２０μＭオールトランス−レチノール（エタノール中）、及び６μＭアポ−ＣＲＡＬＢＰ中で実施する。ＲＰＥミクロソームを加える上記反応混合物に試験化合物（２μｌ）（段階希釈ストックの最終１／１５希釈）を加える。同体積のエタノールを対照反応物（試験化合物を含まない）に加える。次にウシＲＰＥミクロソーム（９μｌ）（上記を参照されたい）を加え、混合物を３７℃にして反応を開始させた（総体積＝１５０μｌ）。約３０分後にメタノール（約３００μｌ）を加えることによって反応を停止させる。ヘプタンを加え（３００μｌ）、ピペッティングにより反応混合物に混合する。反応混合物を撹拌し、次に微小遠心機で遠心分離することにより、レチノイドを抽出する。上部有機相をＨＰＬＣバイアルに移し、次に順相カラムを用いるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ系：ＳＩＬＩＣＡ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ｄｐ５μ、４．６ｍｍＸ、２５ＣＭ；操作法の流速は１．５ｍｌ／分である；注入体積１００μｌ）を使用してＨＰＬＣで分析する。溶媒成分は、ＥｔＯＡｃ中の２０％の２％イソプロパノール及び８０％の１００％ヘキサンである。
【１１３５】
Ａ３１８ｎｍ曲線下の面積は１１−シス−レチノールピークを表し、これはＡｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアで計算し、手動で記録する。ＩＣ５０値（ｉｎ  ｖｉｔｒｏで１１−シス−レチノール形成を５０％阻害する化合物の濃度）はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）４ソフトウェア（Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）を使用して計算する。全ての試験は二重に行い、本開示の硫黄結合化合物は、対照化合物と比較して、レチノール異性化反応に濃度依存性の作用を示すと予想される。
【１１３６】
（実施例１７０）
ｉｎ  ｖｉｖｏネズミイソメラーゼアッセイ
硫黄結合化合物がイソメラーゼを阻害する能力をｉｎ  ｖｉｖｏネズミイソメラーゼアッセイによって決定する。強い光への眼の短時間の曝露（視覚色素の「光退色」又は単に「退色」）は、網膜中のほぼ全ての１１−シス−レチナールを光異性化することが既知である。退色後の１１−シス−レチナールの回復を使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏでのイソメラーゼの活性を推定できる。より低い１１−シス−レチナールオキシムレベルによって表される回復の遅延は異性化反応の阻害を示す。Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：８１６２〜６７（２００５）に本質的に記載されたように手順を実施する。Ｄｅｉｇｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４：９６８〜７１（１９８９）；Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．１６５１：９３〜１０１（２００３）；Ｐａｒｉｓｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１４６０９〜１３（１９９８）；Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１：５９２８〜３３（２００４）も参照されたい。
【１１３７】
約６週齢の暗順応させたＣＤ−１（アルビノ）雄性マウスに適切な量の油に溶解させた化合物（０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ）を経口的に胃管栄養摂取させる（１０％エタノールを含有するトウモロコシ油約１００μｌ、１群当たり少なくとも５匹）。マウスに本開示に記載の硫黄結合化合物を胃管栄養摂取させた。暗所で約２〜２４時間後、マウスを約５，０００ルクスの白色光で１０分間の光退色に曝露する。マウスを暗所で約２時間回復させる。次に動物を二酸化炭素吸入によって犠牲にする。レチノイドを眼から抽出し、１１−シス−レチナールの再生を種々の時間間隔で評価する。
【１１３８】
眼レチノイドの抽出
全てのステップは、最小限の赤色光照明を用いた暗所（微光暗室ライト及び必要に応じてスポット照明用の赤色フィルタ付きフラッシュライト）で実施した（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ８５：９４４〜９５６、２００３；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７：１９１７３〜８２、２００２を参照されたい）。マウスを殺処分して、眼を直ちに取り出して、貯蔵のために液体窒素に入れる。
【１１３９】
約５００μＬのビス−トリスプロパン緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ約７．３）及び約２０μＬの０．８Ｍヒドロキシルアミン（ｐＨ約７．３）中に眼を置く。眼を小さな虹彩鋏で切断して小片にし、次いで３００００ｒｐｍで機械的ホモジナイザー（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  １３００  Ｄ）で管中、目視できる組織が残存しなくなるまで完全にホモジナイズする。約５００μＬのメタノール及び約５００μＬのヘプタンを各管に加える。管をボルテクサーに取り付けて内容物を約１５分間室温で完全に混合する。有機相を水相から約１０分間１３Ｋｒｐｍ、４℃で遠心分離することにより分離する。頂部層（有機相）から２４０μＬの溶液を取り、ＨＰＬＣバイアル内の清潔な３００μｌガラスインサートにガラスピペットを使用して移し、バイアルを圧着してしっかり閉じる。
【１１４０】
試料を順相カラム：ＳＩＬＩＣＡ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｔｌｉｅｒ、ｄｐ５μｍ、４．６ｍＭ×２５０ｍＭ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムによって分析する。実行方法の流速は１．５ｍｌ／分であり、溶媒成分は１５％溶媒１（酢酸エチル中１％イソプロパノール）、及び８５％溶媒２（１００％ヘキサン）である。各試料への添加量は約１００μｌであり、検出波長は３６０ｎｍである。１１−シス−レチナールオキシムの曲線下面積はＡｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアで計算し、手動で記録する。データ処理はＰｒｉｚｍソフトウェアを使用して行う。
【１１４１】
陽性対照マウス（化合物を投与していない）を完全暗順応状態で犠牲にし、眼レチノイドを分析する。明（退色）対照マウス（化合物を投与していない）を犠牲にし、レチノイドを単離し、光処理後直ちに分析する。
【１１４２】
用量応答ｉｎ  ｖｉｖｏイソメラーゼ阻害試験を本開示の化合物で実施する。雄性又は雌性マウス（Ｂａｌｂ／ｃマウスなど）（少なくとも約８匹／群）に溶液として滅菌水中の化合物のＨＣｌ塩の化合物を約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ経口投与し、投与約４時間後に光退色させる。回復及びレチノイド分析を上記の通り実施する。暗対照マウスはビヒクルのみで処置し、明処置なしの完全暗順応状態で犠牲にし、分析する。化合物の投与約４時間後のイソメラーゼ活性の濃度依存性阻害、１１−シス−レチナール（オキシム）回復の阻害、及び推定ＥＤ５０（１１−シス−レチナール（オキシム）回復を５０％阻害する化合物の用量）を計算する。化合物は用量依存性応答を示すと予想される。
【１１４３】
経時的試験も実施して本開示の化合物のイソメラーゼ阻害活性を決定する。雌性又は雄性マウス（Ｂａｌｂ／ｃマウスなど）（少なくとも４匹／群）に体重１ｋｇ当たり０から約５ｍｇの化合物（水中）を経口で胃管栄養摂取させる。次いで投与約２、４、８、１６及び２４時間後に動物を「光退色」（約５０００ルクスの白色光で約１０分間）させ、暗所に戻して眼の１１−シス−レチナール含量を回復させる。退色約２時間後にマウスを犠牲にし、眼球除去し、レチノイド含量をＨＰＬＣで分析する。
【１１４４】
任意の化合物の単回用量試験も様々な用量、様々な投与後の時点で実施する。この実験は例としてＣＤ１雄性マウスで実施することができる。結果をＨＰＬＣで分析する。本開示の化合物は、様々な時間及び用量で活性の様々なプロフィールを示し、様々な化合物はまた様々な回復パターンを示すと予想される。
【表３】
0005647125.tif 000556
【１１４５】
（実施例１７１）
網膜神経細胞培養系の調製
この例は、網膜神経細胞の長期培養物を調製する方法について記載する。全ての化合物及び試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）又は他の適切な供給メーカーより入手する。
【１１４６】
網膜神経細胞培養
ブタ眼をＫａｐｏｗｓｉｎ  Ｍｅａｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｇｒａｈａｍ、ＷＡ）より入手する。眼を眼球除去して、眼窩から筋肉及び組織を一掃する。眼をその赤道に沿って半分に切断して、当技術分野で既知の標準方法に従って緩衝食塩溶液中で神経網膜を眼の前部から切除する。簡潔には、網膜、毛様体及びガラス体を眼の前半体から一体として除去して、網膜を透明硝子体から徐々に剥離させる。各網膜をパパイン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  生物化学的  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｌａｋｅｗｏｏｄ、ＮＪ）によって解離させて、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）による不活性化及びＤＮａｓｅＩ１３４Ｋｕｎｉｔｚ単位／ｍｌの添加を続けた。酵素によって解離させた細胞を粉砕して、遠心分離によって収集し、インスリン約２５μｇ／ｍｌ、トランスフェリン約１００μｇ／ｍｌ、約６０μＭプトレシン、約３０ｎｍセレニウム、約２０ｎｍプロゲステロン、ペニシリン約１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン約１００μｇ／ｍｌ、約０．０５Ｍ  Ｈｅｐｅｓ、及び約１０％ＦＢＳを含有する、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２培地（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）に再懸濁させる。解離した一次網膜細胞を、２４ウェル組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｐｌａｔｅｓ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）に置いたポリ−Ｄ−リシン及びＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）でコートしたガラスカバースリップにプレーティングする。細胞を、３７℃及び５％ＣＯ２で、培地０．５ｍｌ（１％ＦＢＳのみを含むことを除いて、上の通り）中で５日から１カ月にわたって培養状態を維持した。
【１１４７】
免疫組織化学分析
網膜神経細胞を約１、３、６及び８週間培養して、細胞を各時点で免疫組織化学によって分析する。免疫組織化学分析は、当技術分野で既知の標準技法に従って実施する。桿体光受容体は、ロドプシン特異性抗体（マウスモノクローナル、約１：５００希釈；Ｃｈｅｍｉｃｏｎ、Ｔｅｍｅｃｕｌａ、ＣＡ）によって標識することによって同定される。中重量神経フィラメントに対する抗体（ＮＦＭウサギポリクローナル、約１：１０，０００希釈、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）を使用して、神経節細胞を同定する；β３−チューブリンに対する抗体（Ｇ７１２１マウスモノクローナル、約１：１０００希釈、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して介在ニューロン及び神経節細胞を一般に同定し、カルビンジン（ＡＢ１７７８ウサギポリクローナル、約１：２５０希釈、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）及びカルレチニン（ＡＢ５０５４ウサギポリクローナル、約１：５０００希釈、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）に対する抗体を使用して、内顆粒層におけるカルビンジン−及びカルレチニン−発現介在ニューロンの亜集団を同定する。簡潔には、網膜細胞培養物を４％パラホルムアルデヒド（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ、Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＰＡ）及び／又はエタノールによって固定し、ダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）ですすぎ、１次抗体により３７℃で約１時間インキュベートする。次に細胞をＤＰＢＳによってすすぎ、２次抗体（Ａｌｅｘａ４８８−又はＡｌｅｘａ５６８−コンジュゲート２次抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ））によってインキュベートして、ＤＰＢＳですすぐ。核を４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で染色して、ガラスカバースリップを除去する前に培養物をＤＰＢＳですすぎ、観察及び分析のためにそれらをＦｌｕｏｒｏｍｏｕｎｔ−Ｇ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡＬ）によってガラススライド上に載せる。
【１１４８】
培養物中の各時間の後の成熟網膜ニューロンの生存は、組織化学分析によって示される。光受容体細胞はロドプシン抗体を使用して同定される；神経節細胞はＮＦＭ抗体を使用して同定される；並びにアマクリン及び水平細胞は、カルレチニンに特異性の抗体による染色によって同定される。
【１１４９】
培養物は、Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＩＸ８１又はＣＺＸ４１顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ、東京、日本）を使用してロドプシン標識光受容体及びＮＦＭ標識神経節細胞をカウントすることによって分析される。カバースリップ１枚につき２０個の視野を２０×対物レンズを用いてカウントする。この方法により、各実験の各条件について６枚のカバースリップを分析する。ストレッサに一切曝露されていない細胞をカウントして、ストレッサに曝露された細胞は対照中の細胞の数に正規化する。この開示で示された化合物は、成熟網膜ニューロンの用量依存性及び時間依存性の生存を促進すると予想される。
【１１５０】
（実施例１７２）
網膜細胞生存に対する硫黄結合化合物の効果
この例は、網膜細胞の生存能に対する硫黄結合化合物の効果を判定するために、細胞ストレッサを含む成熟網膜細胞培養系の使用について記載する。
【１１５１】
網膜細胞培養物は、実施例１７１に記載するように調製する。Ａ２Ｅを網膜細胞ストレッサとして添加する。細胞を１週間培養した後、化学的ストレスＡ２Ｅを適用する。Ａ２Ｅをエタノールで希釈し、網膜細胞培養物に約０、１０μＭ、２０μＭ、及び４０μＭの濃度で添加する。培養物を約２４及び４８時間処理する。Ａ２ＥはＤｒ．Ｋｏｊｉ  Ｎａｋａｎｉｓｈｉ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｃｉｔｙ、ＮＹ）より入手するか、又はＰａｒｉｓｈらの方法（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１４６０２〜１３（１９９８））に従って合成する。硫黄結合化合物を次に培養物に添加する。他の網膜細胞培養物に硫黄結合化合物を、ストレッサの適用前に添加するか、又はＡ２Ｅが網膜細胞培養物に添加されるのと同時に添加する。培養物を組織培養インキュベータ内にストレス期間にわたって３７℃及び５％ＣＯ２で維持する。細胞は次に、実施例１７１に記載したように免疫組織化学によって分析する。
【１１５２】
アポトーシス分析
網膜細胞培養物は実施例１７１に記載された通りに調製して、約２週間培養し、次に約６０００ルクスの白色光ストレスに約２４時間曝露して、１３時間の静止時間が続く。規定の波長の光を２４ウェルプレートの規定のウェルに均一に送達する機器を組み立てた。機器には、交流電源に配線された低温白色蛍光球（ＧＥ  Ｐ／Ｎ  ＦＣ１２Ｔ９／ＣＷ）が含まれていた。蛍光球を標準組織培養インキュベータ内に取り付ける。白色光ストレスは、細胞のプレートを蛍光球の下に直接配置することにより印加される。ＣＯ２レベルを約５％に維持し、細胞プレートにおける温度を３７℃に維持する。細い熱電対を使用することによって温度を監視する。Ｅｘｔｅｃｈ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｐ／Ｎ４０１０２５；Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）製の照度計を使用して、全ての機器の光強度を測定及び調整する。任意の硫黄結合化合物を、細胞の白色光への曝露の前に培養プレートのウェルに添加し、白色光への曝露の後に培養物の他のウェルに添加する。アポトーシスを評価するために、本明細書に記載するようにＴＵＮＥＬを実施する。
【１１５３】
網膜細胞を青色光に曝露した後にも、アポトーシス分析を実施する。網膜細胞培養物は、実施例１７１に記載するように培養する。細胞を約１週間培養した後、青色光ストレスを与える。青色光は、各ＬＥＤが２４ウェル使い捨てプレートの１個のウェルに位置合わせされるように設計された、２列の２４個（４×６）の青色発光ダイオードよりなる特注光源（Ｓｕｎｂｒｉｔｅ  ＬＥＤ  Ｐ／Ｎ  ＳＳＰ−０１ＴＷＢ７ＵＷＢ１２）によって送達される。第１列は細胞でいっぱいの２４ウェルプレート上に配置されるのに対して、第２列は細胞プレートの下に配置されて、両方の列に細胞のプレートに光ストレスを同時に供給させる。装置全体を標準組織培養インキュベータ内に配置する。ＣＯ２レベルを約５％に維持し、細胞プレートにおける温度を約３７℃に維持する。温度を細い熱電対によって監視する。各ＬＥＤへの電流は、独立した電位差計によって個別に制御され、全てのＬＥＤへ均質な光を出力する。細胞プレートを約２０００ルクスの青色光ストレスに約２時間又は４８時間のどちらかにわたって曝露して、約１４時間の静止期間を続ける。硫黄結合化合物を、細胞の青色光への曝露の前に培養プレートのウェルに添加し、青色光への曝露の後に培養物の他のウェルに添加する。アポトーシスを評価するために、本明細書に記載するようにＴＵＮＥＬを実施する。
【１１５４】
アポトーシスを評価するために、当技術分野で実施される標準技法に従って、そして製造者の指示に従ってＴＵＮＥＬを実施する。簡潔には、網膜細胞培養物を最初に４％パラホルムアルデヒドによって、次にエタノールで固定し、ＤＰＢＳですすぐ。固定細胞を、Ｃｈｒｏｍａ−Ｔｉｄｅ  Ａｌｅｘａ５６８−５−ｄＵＴＰ（０．１μＭ最終濃度）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と組み合わせた反応緩衝液（Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ、Ｈａｎｏｖｅｒ、ＭＤ）中のＴｄＴ酵素（０．２単位／μｌ最終濃度）によって３７℃で約１時間インキュベートする。培養物をＤＰＢＳによってすすぎ、１次抗体によって４℃で一晩又は３７℃で約１時間インキュベートする。細胞を次にＤＰＢＳによってすすぎ、Ａｌｅｘａ４８８コンジュゲート２次抗体でインキュベートし、ＤＰＢＳによってすすぐ。核をＤＡＰＩによって染色し、ガラスカバースリップを除去する前に培養物をＤＰＢＳですすぎ、観察及び分析のためにそれらをＦｌｕｏｒｏｍｏｕｎｔ−Ｇによってガラススライド上に載せる。
【１１５５】
培養物は、Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＩＸ８１又はＣＺＸ４１顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ、東京、日本）を使用してＴＵＮＥＬ標識核をカウントすることによって分析する。カバースリップ１枚につき２０個の視野を、２０×対物レンズを用いてカウントする。この方法により、各条件について６枚のカバースリップを分析する。硫黄結合化合物に曝露されていない細胞をカウントし、抗体に曝露された細胞は対照中の細胞の数に正規化する。対応のないスチューデントｔ検定を使用してデータを分析する。硫黄結合化合物は、Ａ２Ｅ誘導されたアポトーシス及び細胞死を網膜細胞培養物中で用量依存性及び時間依存性で低減すると予想される。
【１１５６】
（実施例１７３）
ｉｎ  ｖｉｖｏ光マウスモデル
この例は、ｉｎ  ｖｉｖｏ光損傷マウスモデルにおける硫黄結合化合物の作用について記載する。
【１１５７】
眼を強い白色光に曝露すると網膜に光損傷を生じ得る。光処理後の損傷の程度は眼の細胞質ヒストン関連ＤＮＡ断片（モノ−及びオリゴヌクレオソーム）含量を測定することにより評価できる（例えば、Ｗｅｎｚｅｌら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２４：２７５〜３０６（２００５）を参照されたい）。
【１１５８】
暗順応マウス（例えば、雄性Ｂａｌｂ／ｃ（アルビノ、１０匹／群））に様々な用量（約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ）で本開示の硫黄結合化合物を胃管栄養摂取させ、又はビヒクルのみを投与する。投与約６時間後に、動物を光処理（８，０００ルクスの白色光を１時間）する。暗所での回復約４０時間後にマウスを犠牲にし、網膜を切除する。細胞死検出ＥＬＩＳＡアッセイを製造者の指示（ＲＯＣＨＥ  ＡＰＰＬＩＥＤ  ＳＣＩＥＮＣＥ，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ＥＬＩＳＡ  ｐｌｕｓ  Ｋｉｔ）に従って実施する。網膜中の断片化ＤＮＡの含量を測定して化合物のレチナール保護活性を推定する。本開示の化合物は、網膜への光損傷を軽減又は阻害すると予想される。
【１１５９】
（実施例１７４）
網膜電位図（ＥＲＧ）試験
この例は、マウスに化合物を経口投与した後のマウスの眼におけるＥＲＧ応答の振幅に対する視覚サイクルモジュレーターである硫黄結合化合物の作用の決定を説明する。眼におけるＥＲＧ応答のレベルは動物に化合物を投与した後（例えば、投与１８及び６６時間後）に決定する。
【１１６０】
約９週齢のマウス（１９〜２５ｇ）、両性（株Ｃ５７ＢＬ／６、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）の３つの群を室温７２＋４°Ｆ及びおよそ２５％の相対湿度で収容する。動物を１２時間の明暗サイクル環境に収容し、動物は餌と飲料水を自由に摂取し、試験で使用する前及び試験中に総体的な健康と体調についてチェックする。投与開始前にマウスの代表的な試料について体重を決定する。このサンプリングから決定した平均重量を使用して試験のマウス全てへの用量を確立する。
【１１６１】
各試験化合物を対照溶媒（ＥｔＯＨ）に溶解させ、適切な油（例えば、コーン油（Ｃｒｉｓｃｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｏｒｎ  Ｏｉｌ、Ｊ．Ｍ．Ｓｍｕｃｋｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｏｒｒｖｉｌｌｅ、ＯＨ））中１：１０（９０ｍｌ／９００ｍｌ）に希釈して、所望体積（約０．１ｍＬ／動物）の所望用量（ｍｇ／ｋｇ）にする。対照ビヒクルはエタノール：油（約１：１０（０．９ｍｌ／９ｍｌ））である。処置表示及び動物の割当ての例を表４に記載する。
【表４】
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【１１６２】
動物に一度経口胃管栄養法で、割り当てたビヒクル対照又は試験化合物を明サイクル（明サイクルの開始後約３０分から約３時間３０分）中に投与する。投与量の体積は通常、約１０ｍＬ／ｋｇを超えない。
【１１６３】
暗順応、次いで（同じ実験の過程で）明順応状態でＥＲＧ記録を作製する。暗順応応答のために、明サイクルの開始後少なくとも約３０分後に開始して、記録の前の少なくとも約１時間動物を暗順応環境に収容する。
【１１６４】
投与約１８及び約６６時間後、マウスをケタミン及びキシラジン（それぞれ１００ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇ）の混合物で麻酔し、加熱パッド上に置いて実験の間安定な中核体温を維持する。観察対象の眼に５マイクロリットルの散瞳溶液（トロピカミド０．５％）を点眼することによって瞳孔を拡張する。マウス角膜単極コンタクトレンズ電極（Ｍａｙｏ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｉｎａｚａｗａ、愛知、日本）を角膜に置き、皮下参照低プロファイル針１２ｍｍ電極（Ｇｒａｓｓ  Ｔｅｌｅｆａｃｔｏｒ、Ｗ  Ｗａｒｗｉｃｋ、ＲＩ）を眼の内側に置く。グランド針電極を尾に置く。データはＥｓｐｉｏｎ  Ｅ２（Ｄｉａｇｎｏｓｙｓ  ＬＬＣ、Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ、ＭＡ）ＥＲＧ記録システムを使用し、Ｃｏｌｏｒ  Ｄｏｍｅ  Ｇａｎｚｆｅｌｄ刺激装置を用いて収集する。完全暗順応強度応答関数は、約０．０００１ｃｄ．ｓ／ｍ２から約３３３ｃｄ．ｓ／ｍ２の範囲の約１４強度の短い白色フラッシュ刺激の後に決定する。次いで、完全明順応強度応答関数は、約０．３３ｃｄ．ｓ／ｍ２から約３３３ｃｄ．ｓ／ｍ２の範囲の約９強度の短い白色フラッシュ刺激の後に決定する。得られた応答はオフラインで分析する。強度応答関数はシグモイド関数をデータに当てはめることによって決定する（Ｎａｋａ  ＫＩ、Ｒｕｓｈｔｏｎ  ＷＡ、１９６６；Ｎａｋａ  ＫＩ、Ｒｕｓｈｔｏｎ  ＷＡ、１９６７）。本開示の硫黄結合化合物は、暗順応ＥＲＧ応答（約０．０１ｃｄ．ｓ／ｍ２で測定）を低下又は抑制し、一方、対照化合物と比較して明所、明順応Ｖｍａｘ値への影響を最小限にすると予想される。
【１１６５】
（実施例１７５）
リポフスチン蛍光体の低減に対する硫黄結合化合物の作用
この例は、マウスの網膜における既存のビス−レチノイド、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）及びリポフスチン蛍光体のレベルを低減する、並びにＡ２Ｅ及びリポフスチン蛍光体の形成を予防する硫黄結合化合物の能力の試験を記載する。Ａ２Ｅは、眼組織における毒性リポフスチンの主要な蛍光体である。
【１１６６】
ａｂｃａ４ヌル（ａｂｃａ４−／−）変異マウスの眼（例えば、Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９）を参照されたい）はＡ２Ｅなどのリポフスチン蛍光体の蓄積が増大している（例えば、Ｋａｒａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：４１６４〜６９（２００５）を参照されたい）。化合物（約１ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクルを約２カ月齢のａｂｃａ４−／−マウスに毎日約３カ月間経口胃管栄養摂取させる。処置約３カ月後にマウスを犠牲にする。網膜及びＲＰＥをＡ２Ｅ分析用に抽出する。
【１１６７】
同様の実験をｂａｌｂ／ｃマウス（約１０カ月齢）で実施する。試験マウスは約１ｍｇ／ｋｇ／日の化合物で約３カ月間処置し、対照マウスはビヒクルで処置する。
【１１６８】
手短に言うと、薄暗い赤色光下で、眼球の各対を収穫し、ＰＢＳ緩衝液及びメタノールの混合物中でホモジナイズし、Ａ２Ｅをクロロホルムに抽出する。試料を乾燥し、ＨＰＬＣ分析用に水／アセトニトリルミックス中で再構成する。存在するＡ２Ｅの量は、試料のＡ２Ｅピークの曲線下面積（ＡＵＣ）と、４４０ｎｍで測定するＡ２Ｅ参照標準のＡ２Ｅ濃度／ＡＵＣ曲線と比較して決定する。
【１１６９】
Ａ２Ｅレベルは、本明細書で開示された１つ又は複数の硫黄結合化合物での処置により低減すると予想される。
【１１７０】
（実施例１７６）
レチノイド核受容体活性に対する硫黄結合化合物の作用
レチノイド核受容体活性は、組織及び器官の成長、発達、分化及びホメオスタシスに影響を与える不可視の生理学的、薬理学的及び毒物学的レチノイドシグナルの導入に関連している。
【１１７１】
Ａｃｈｋａｒら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：４８７９〜８４（１９９６））によって本質的に記載されている通りのＲＡＲ及びＲＸＲ受容体に対する１つ又は複数の本明細書で開示した硫黄結合化合物の作用、並びにレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）アゴニスト（Ｅ−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチレニル）−１−プロペニル］安息香酸）（ＴＴＮＰＢ）、並びにＲＡＲ及びレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニストであるオール−トランス−レチノイン酸（ａｔ−ＲＡ）の作用を試験する。本開示の化合物はレチノイド核受容体（ＲＡＲ及びＲＸＲ）に対して有意な作用を示さないと予想される。対照的に、ＴＴＮＰＢ及びａｔ−ＲＡは、予想通りＲＸＲα、ＲＡＲα、ＲＡＲβ及びＲＡＲγ受容体を活性化した（表５）。
【表５】
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【１１７２】
本明細書で物理的特性、例えば分子量又は化学的特性、例えば化学式について範囲を使用するとき、範囲の全ての組合せ及び下位組合せ、並びにその中の具体的な実施形態が含まれるものとする。
【１１７３】
本明細書で記載した種々の実施形態を組み合わせてさらなる実施形態を提供することができる。この明細書で言及した及び／又は出願データシートに挙げた全ての米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許公報は、その全体を参照により本明細書に援用する。
【１１７４】
上記より、具体的な実施形態が例証の目的で本明細書において説明されてきたが、各種の変更が行われ得ることが認識されるであろう。当業者は、日常的な実験のみを用いて、本明細書に記載した具体的な実施形態の多くの等価物を認識する、又はそれを確認できるであろう。このような等価物は、次の請求項に含まれるものである。一般に、以下の特許請求の範囲で使用した用語は、特許請求の範囲を本明細書及び特許請求の範囲で開示した特定の実施形態に限定するものと解釈するべきではなく、全ての可能な実施形態、並びにそのような特許請求の範囲が権利を与える同等物の範囲全てを含むものと解釈するべきである。したがって、特許請求の範囲は本開示によって限定されない。
【１１７５】
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され、記載されたが、そのような実施形態が例示のみによって提供されていることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更及び代用がすぐに当業者には思い浮かぶであろう。本明細書で記載した発明の実施形態に対する種々の代案が本発明の実施で用いられ得ることは理解されるはずである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義すること、並びにこれらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造がそれによりカバーされることを意図する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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