(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−ハロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法であって、
ハロゲンがＣｌ又はＢｒであり、
（ｉ）４−ニトロイミダゾールを酢酸と無水酢酸の混合物中の硝酸を用いてニトロ化して１，４−ジニトロイミダゾールを得る工程と、
（ｉｉ）単離及び乾燥する操作なしに１，４−ジニトロイミダゾールを２，４−ジニトロイミダゾールに熱転位させる工程と、
（ｉｉｉ）溶媒で湿潤した状態で２，４−ジニトロイミダゾールを塩素化剤又は臭素化剤と反応させる工程と
を含む上記製造方法。
【請求項２】
連続的である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｉ）の後に、１，４−ジニトロイミダゾールの抽出の工程を更に含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
１，４−ジニトロイミダゾールの抽出工程をジクロロメタンによって行う、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉ）の後に、クエンチする工程を更に含む、請求項１から４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
クエンチ工程をイオン性水溶液によって行う、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
クエンチ及び抽出の工程が同時に行われる、請求項３から６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
熱転位反応温度が、１００℃と１５０℃の間である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
熱転位反応温度が、１２０℃と１３０℃の間である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
熱転位を、還流下のクロロベンゼン中で行う、請求項１から９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
塩素化剤が、塩酸である、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
臭素化剤が、臭化水素酸である、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｉ）の後に反応混合物の連続的な洗浄工程が続く、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｉｉｉ）を、６０℃と１５０℃の間の温度で行う、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｉｉｉ）を、１００℃と１１０℃の間の温度で行う、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｉ）の後に、６０℃と１５０℃の間の温度で行われるクエンチする工程が続く、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｉ）の後に、１００℃と１１０℃の間の温度で行われるクエンチする工程が続く、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
抗結核剤の製造方法であって、
（ｉ）４−ニトロイミダゾールを酢酸と無水酢酸の混合物中の硝酸を用いてニトロ化して１，４−ジニトロイミダゾールを得る工程と、
（ｉｉ）単離及び乾燥する操作なしに１，４−ジニトロイミダゾールを２，４−ジニトロイミダゾールに熱転位させる工程と、
（ｉｉｉ）溶媒で湿潤した状態で２，４−ジニトロイミダゾールを塩素化剤又は臭素化剤と反応させて２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを得る工程と、
（ｉｖ）２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを２−メチルオキシラン−２−イルメチル−４−ニトロベンゾエートと反応させる工程と、
（ｖ）工程（ｉｖ）で得られた化合物を塩化メタンスルホニルと反応させる工程と、
（ｖｉ）工程（ｖ）で得られた化合物を閉環させる工程と、
（ｖｉｉ）工程（ｖｉ）の化合物を、Ｒが、
【化１】
0005525515.tif 000019
である式ＲＨの化合物と反応させて式（ＶＩＩ）
【化２】
0005525515.tif 000020
の化合物を得る工程（ここで、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ及びＲは上記で定義したとおりである。）と、
（ｖｉｉｉ）式（ＶＩＩ）の化合物を閉環させて式（ＶＩＩＩ）
【化３】
0005525515.tif 000021
の抗結核剤化合物を得る工程と
を含む上記製造方法。
【請求項１９】
２−ハロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法であって、
（ｉ）４−ニトロイミダゾールをニトロ化して１，４−ジニトロイミダゾールを得る工程と、
（ｉｉ）前記１，４−ジニトロイミダゾールを単離又は乾燥する操作なしで、溶媒に溶解又は溶媒で湿潤した状態で熱転位を行うことにより２，４−ジニトロイミダゾールを得る工程と、
（ｉｉｉ）前記２，４−ジニトロイミダゾールを前記熱転位反応の溶媒で湿潤した状態でハロゲン化剤を用いてハロゲン化する工程と
を含む上記製造方法。
【請求項２０】
（ｉｖ）２，４−ジニトロイミダゾールのハロゲン化によって得られた２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを水及び／又はＣ３以下のアルコールを溶媒として使用して再結晶させる工程を更に含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記工程（ｉｖ）が、２−ハロ−４−ニトロイミダゾール１００質量部に対して、１０〜４０質量部の水及び／又はＣ３以下のアルコール中に２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを加熱溶解した後、その溶液を再結晶させるために冷却する工程である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記工程（ｉｉ）において１，４−ジニトロイミダゾールを溶解又は湿潤する溶媒が、熱転位反応における溶媒と同一である、請求項１９から２１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記工程（ｉｉ）において１，４−ジニトロイミダゾールを溶解又は湿潤する溶媒が、水と分離し、且つ９５℃以上の沸点を有する有機溶媒である、請求項１９から２２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記工程（ｉｉｉ）が、２，４−ジニトロイミダゾール１００質量部に対して、２，４−ジニトロイミダゾールを５質量部以上の熱転位反応の溶媒で湿潤した状態で、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化する工程である、請求項１９から２３までのいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−ハロ−４−ニトロイミダゾール及びその中間体を製造する方法に関する。更に、本発明は、４−ニトロイミダゾールをニトロ化反応に供することを含む１，４−ジニトロイミダゾールを製造する方法に関する。更に、本発明は、イミダゾールをニトロ化反応に供することを含む４−ニトロイミダゾールを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ハロ−４−ニトロイミダゾールは、特に様々な医薬又は農薬の合成のための中間体として有用な化合物である。とりわけ、それは抗結核剤を製造するための中間体として有用である。
【０００３】
これらの化合物を製造するための効率的及び経済的方法を開発する必要性が存在する。
【０００４】
非特許文献１は、４−ニトロイミダゾールを酢酸中で硝酸と反応させて１，４−ジニトロイミダゾールを製造する方法を開示している。１，４−ジニトロイミダゾールは、次に、ジクロロメタンを用いて抽出する。２−ハロ−４−ニトロイミダゾールをどのように製造するかについての開示はない。
【０００５】
非特許文献２は、ニトロイミダゾールを氷酢酸中で発煙硝酸と反応させ、続いて無水酢酸を添加することによる１，４−ジニトロイミダゾールの合成を開示している。得られた化合物は、次に、その溶液から塩化エチレンを用いて抽出する。非特許文献２は、また、２，４−ジニトロイミダゾールを得るために１，４−ジニトロイミダゾールを１２０℃で加熱する工程も開示している。２−ハロ−４−ニトロイミダゾールをどのように製造するかについての開示はない。
【０００６】
特許文献１は、２，４−ジニトロイミダゾールの製造方法を開示している。第１の工程において、１，４−ジニトロイミダゾールは、無水酢酸の存在下での、氷酢酸中の４−ニトロイミダゾールの硝酸との反応によって製造される。この化合物は、次に沈殿させ、ろ過する。第２の工程において、１，４−ジニトロイミダゾールをクロロベンゼン中で加熱することによって２，４−ジニトロイミダゾールが製造される。得られた収率を算出することができるがやや低値（６３％）である。
【０００７】
非特許文献３は、１，４−ジニトロイミダゾールの熱異性化による２，４−ジニトロイミダゾールの製法を開示している。この文献は、また、２，４−ジニトロイミダゾールをそれぞれ濃塩酸及び濃臭化水素酸と還流下で反応させることによる２−クロロ−４−ニトロイミダゾール及び２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールの製法も開示している（別の反応に関して）。しかし、その収率はやや低値（２−クロロ−４−ニトロイミダゾール６７％、２−ブロモ−４−ニトロイミダゾール３０％）である。
【０００８】
特許文献２は、４−ニトロイミダゾールのヨウ素化及び次いでその得られた化合物の還元を含む２−クロロ−４−ニトロイミダゾール又は２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールの製造方法を開示している。
【０００９】
特許文献３は、１−アルコキシアルキル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールの塩化水素との反応を含む２−クロロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法を開示している。
【００１０】
２−クロロ−４−ニトロイミダゾール又は２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールの従来の製造方法に関しては、下記式（１）で示されるように、４−ニトロイミダゾール（Ｉ）をニトロ化して得られた１，４−ジニトロイミダゾール（ＩＩ）を単離及び乾燥していた。次いで、１，４−ジニトロイミダゾール（ＩＩ）を熱転位して得られた２，４−ジニトロイミダゾール（ＩＩＩ）を単離及び乾燥し、最後に２，４−ジニトロイミダゾール（ＩＩＩ）を塩酸又は臭化水素酸により処理して、２−クロロ−４−ニトロイミダゾール（ＩＶ）又は２−ブロモ−４−ニトロイミダゾール（Ｖ）を得る合成方法が知られている。
【００１１】
【化１】
0005525515.tif 000002
【００１２】
４−ニトロイミダゾールからの１，４−ジニトロイミダゾールの製造方法、１，４−ジニトロイミダゾールからの２，４−ジニトロイミダゾールの製造方法、２，４−ジニトロイミダゾールからの２−クロロ−４−ニトロイミダゾール又は２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールの製造方法に関しては以下の文献（特許文献１及び非特許文献３〜５）に記載された方法が知られている。
【００１３】
非特許文献４における４−ニトロイミダゾールから１，４−ジニトロイミダゾールを製造する方法に関しては、４−ニトロイミダゾールを酢酸に添加し、比重１．５の硝酸を滴下した後、無水酢酸を添加してニトロ化反応を行う。次いでその反応溶液をジクロロメタンにより抽出し、そのジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタンを減圧留去することで、１，４−ジニトロイミダゾールを収率７１．５％で製造している。
【００１４】
非特許文献５においては、氷酢酸中の４−ニトロイミダゾールに１００質量％の硝酸を滴下して加え、更に無水酢酸を滴下してニトロ化反応を行い、次いで砕いた氷に反応溶液を加え、ろ過、洗浄及び減圧乾燥を行うことにより、１，４−ジニトロイミダゾールを５２．１％の収率で製造している。
【００１５】
特許文献４においては、氷酢酸中に溶解した４−ニトロイミダゾールに９８質量％の硝酸を滴下して加え、更に無水酢酸を滴下してニトロ化反応を行い、次いで砕いた氷にその反応溶液を加え、ろ過及び乾燥を行うことで、１，４−ジニトロイミダゾールを６９．１％の収率で製造している。
【００１６】
また、非特許文献５においては、１，４−ジニトロイミダゾールから２，４−ジニトロイミダゾールを製造する方法として、単離及び乾燥させた１，４−ジニトロイミダゾールを、クロロベンゼン中で１１５℃にて熱転位反応させ、その後、その溶液を濃縮して結晶化させている。その後、結晶をろ過し、６０℃以下で減圧乾燥することにより、２，４−ジニトロイミダゾールを８７．５％の収率で製造している。
【００１７】
非特許文献３においては、単離及び乾燥した２，４−ジニトロイミダゾールを塩酸又は臭化水素酸で還流することにより塩素化又は臭素化反応をさせ、２−クロロ−４−ニトロイミダゾール及び２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールをそれぞれ６７％及び３０％の収率で製造している。
【００１８】
特許文献４においては、単離及び乾燥させた１，４−ジニトロイミダゾールを９５〜９８℃の範囲で加熱して熱転位反応させ、２，４−ジニトロイミダゾールを製造している。
【００１９】
従来、２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを合成するための一般的方法に関しては、次の非特許文献３に記載されている方法が知られている。
【００２０】
非特許文献３においては、２，４−ジニトロイミダゾールに濃塩酸を添加した後、得られた溶液を３時間還流して塩素化反応を行い、冷却、ろ過及び洗浄することで２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを６７％の収率で製造している。
【００２１】
１，４−ジニトロイミダゾールは、様々な医薬、農薬及び火薬の中間体として幅広く使用されている物質である。従来採用されている、１，４−ジニトロイミダゾールを合成するための一般的な方法としては下記文献（非特許文献４及び５、並びに特許文献１）に記載されている方法が知られている。
【００２２】
非特許文献４においては、４−ニトロイミダゾールを酢酸に添加し、比重１．５の硝酸を滴下した後、無水酢酸を添加してニトロ化反応を行い、次いでその反応溶液をジクロロメタンで抽出し、そのジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタンを減圧留去することにより、１，４−ジニトロイミダゾールを７１．５％の収率で製造している。ここで、日本化学会編の化学便覧基礎編ＩＩによれば、２５℃における硝酸の比重が１．５となる質量％濃度は、比重の値の小数点第２位を四捨五入すると、８２〜１００質量％の範囲内となる。これによると、非特許文献４で使用している硝酸の濃度は、８２〜１００質量％の範囲内であることが理解できる。
【００２３】
非特許文献５においては、氷酢酸中の４−ニトロイミダゾールに１００質量％の硝酸を滴下して加え、更に無水酢酸をそこに滴下して加えてニトロ化反応を行い、次いで砕いた氷に反応溶液を加え、ろ過、洗浄及び減圧乾燥を行うことにより、１，４−ジニトロイミダゾールを５２．１％の収率で製造している。
【００２４】
特許文献１においては、氷酢酸中に溶解した４−ニトロイミダゾールに９８質量％の硝酸を滴下し、更に無水酢酸を滴下してニトロ化反応を行い、次いで砕いた氷の中に反応溶液を加え、ろ過、乾燥を行うことにより、１，４−ジニトロイミダゾールを６９．１％の収率で製造している。
【００２５】
イミダゾール（Ｉ）をニトロ化して４−ニトロイミダゾール（ＩＩ）を得る従来の方法としては、次の文献（非特許文献４及び５）に記載されている方法が知られている。
【００２６】
非特許文献４においては、イミダゾールに硝酸を３０〜４０℃で加えた後、その溶液を氷で冷却しながら濃硫酸を滴下し、７５℃まで昇温し、１時間撹拌する。次にこの溶液を冷却し、硝酸と濃硫酸の混合溶液を加える。この溶液を更に１時間加熱撹拌して、その反応液を氷中に注ぎ、ろ過、洗浄及び乾燥することによって４−ニトロイミダゾールを７３％の収率で製造している。
【００２７】
非特許文献５においては、イミダゾールを硝酸に溶解した後、その溶液を０〜５℃に冷却し、濃硫酸を滴下する。この溶液を２時間還流した後、その溶液を室温まで冷却してから氷に注ぎ、ろ過、洗浄及び乾燥することによって４−ニトロイミダゾールを６０％の収率で製造している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２８】
【特許文献１】米国特許第５，３８７，２９７号
【特許文献２】欧州特許第１−７２０８３８号
【特許文献３】ＷＯ２００６０３５９６０Ａ
【非特許文献】
【００２９】
【非特許文献１】Ｇｒｉｍｍｅｔｔら、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、４２巻、１２８１頁、１９８９年
【非特許文献２】Ｓｕｗｉｎｓｋｉら、Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、「ニトロイミダゾール、パートＩＸ（Ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ，  Ｐａｒｔ  ＩＸ）」、ＸＩ、６１巻、９１３頁、１９８７年
【非特許文献３】Ｊｅｒｚｙ  ＳＵＷＩＮＳＫＩ、Ｅｗａ  ＳＡＬＷＩＮＳＫＡ、Ｊａｎ  ＷＡＴＲＡＳ及びＭａｒｉａ  ＷＩＤＥＬ、Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５６巻、１２６１〜１２７２頁（１９８２年）
【非特許文献４】Ｎｏｖｉｋｏｖ  Ｓ．Ｓ．、Ｋｈｅｍｅｌ’  ｎｉｔｓｋｉｉ  Ｌ．Ｉ．、Ｌｅｂｅｄｅｖ  Ｏ．  Ｖ．、Ｓｅｖａｓｔ’  ｙａｎｏｖａ  Ｖ．Ｖ．、Ｅｐｉｓｈｉｎａ  Ｌ．Ｖ．、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｋｉ．Ｓｏｅｄｉｎ．、Ｎｏ．４、５０３〜５０７頁（１９７０年）
【非特許文献５】Ｓ．Ｂｕｌｕｓｕ、Ｒ．Ｄａｍａｖａｒａｐｕ、Ｊ．Ｒ．Ａｕｔｅｒａ、Ｒ．Ｂｅｈｒｅｎｓ，Ｊｒ．、Ｌ．Ｍ．Ｍｉｎｉｅｒ、Ｊ．Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａ及びＪａｙａｓｕｒｉｙａ、Ｔ．Ａｘｅｎｒｏｄ、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．９９巻、５００９〜５０１５頁（１９９５年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
第１に、本発明の目的は、２−ハロ−４−ニトロイミダゾールの既存の方法より効率的な製造方法を提供することである。
第２に、１，４−ジニトロイミダゾール及び２，４−ジニトロイミダゾールの安全性に関する本発明者らによる評価の結果を表１に示す。本発明者らは、１，４−ジニトロイミダゾールの熱安定性をＤＳＣにより評価し、その結果、１，４−ジニトロイミダゾールの分解開始温度は１５６℃であることが明らかとなり、それは１，４−ジニトロイミダゾールが著しく低い分解温度、したがって低い熱安定性を有していることを意味する。また、１，４−ジニトロイミダゾールのＪＩＳ  Ｋ  ４８１０に従った落槌感度試験では２級と判定され、感度が著しく高いことが確認された。このことから、１，４−ジニトロイミダゾールの乾燥固体の取り扱いにおいて十分な安全性を確保することは極めて困難であることが分かる。
【００３１】
また、２，４−ジニトロイミダゾールの分解温度は２７２℃であり、熱的には安定であると考えられるが、その分解熱は４０７６Ｊ／ｇと高く、火薬類と同等の熱量を持つことから衝撃等による万一の分解、爆発の際は甚大な被害を生じるおそれがある。
【００３２】
【表１】
0005525515.tif 000003
【００３３】
非特許文献３〜５及び特許文献１に記載されている合成方法は、全て、１，４−ジニトロイミダゾール又は２，４−ジニトロイミダゾールを単離及び乾燥させ、その化合物を、それぞれ２，４−ジニトロイミダゾール又は２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを合成原料として使用している。
【００３４】
これらの方法においては、１，４−ジニトロイミダゾール及び２，４−ジニトロイミダゾールは共に乾燥固体として取り扱わねばならず、過度の摩擦や衝撃が乾燥固体に加わった場合、分解、発火又は爆発のおそれがあり、それ故これらの方法は製造における安全性の面から好ましいとは言えない。
【００３５】
上述した安全性の観点から、１，４−ジニトロイミダゾール又は２，４−ジニトロイミダゾールは、単離及び乾燥せずに次工程の反応を行うことが望ましいが、それぞれの化合物を製造する際に生じる副生成物等の不純物が次工程でも混在することになる。最終化合物の２−クロロ−４−ニトロイミダゾール及び２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールを混入することになる不純物としては、主に４−ニトロイミダゾールが挙げられ、それは、１，４−ジニトロイミダゾールを製造する際の未反応原料として残存し、又は１，４−ジニトロイミダゾールの加水分解によって生じる。２−クロロ−４−ニトロイミダゾール及び２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールは医薬品の中間体として用いられるため、副生成物等の不純物の混入は避けるべきである。
【００３６】
上記の事情に鑑み、本発明の目的は、分解及び／又は爆発等のリスクを低減して、安全に、４−ニトロイミダゾールから、２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを製造する方法を提供することである。
【００３７】
更に別の目的は、分解及び／又は爆発等のリスクを低減して、安全に、且つ、高純度で４−ニトロイミダゾールから、２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを製造する方法を提供することである。
【００３８】
第３に、非特許文献３に記載された方法によれば、目的化合物である２−クロロ−４−ニトロイミダゾールの収率は６７％と低く、そのような低収率は工業的な規模で製造する上で好ましくなく、更なる収率向上が望まれる。
【００３９】
実際に、本発明者らが、非特許文献３に記載された方法に従って２，４−ジニトロイミダゾールを濃塩酸で塩素化反応を行い、次いで収率向上のために反応液を０℃以下で長時間冷却したが、収率の大幅な改善は見られず冷却による収率向上には限界があることが確認された。
【００４０】
上記の事情に鑑み、本発明の目的は、２，４−ジニトロイミダゾールをハロゲン化剤によりハロゲン化反応に供することにより２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを製造する方法において、簡便に、且つ、収率良く、２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを製造する方法を提供することである。
【００４１】
第４に、上記文献に記載されているいずれの方法においても、４−ニトロイミダゾールを、酢酸に溶解し、次いで８０質量％以上の高濃度の硝酸と無水酢酸を添加して１，４−ジニトロイミダゾールを製造している。
【００４２】
実際に、本発明者らが、上記文献に記載されている方法に従って、１，４−ジニトロイミダゾールの製造を実施したところ、４−ニトロイミダゾールの酢酸溶液に硝酸を滴下した際に固体が析出し、粘度の高いスラリー状態となった。これに伴って、撹拌羽根に過剰な負荷がかかり、撹拌羽根の破損、撹拌停止の事態が生じた。
【００４３】
また、このスラリー状態で無水酢酸を滴下すると、撹拌が確実に行われずに局所的なニトロ化反応が起こり得、局部的に多大な反応熱を生じ得ることが考えられる。本発明者らが１，４−ジニトロイミダゾールの示差走査熱量測定ＤＳＣによる熱安定性を評価した結果、１，４−ジニトロイミダゾールの分解開始温度が１５６℃であることが明らかとなり、これは１，４−ジニトロイミダゾールが、一般的なニトロ化合物と比較して著しく分解温度が低く、したがって熱安定性が低いことを意味する。従って、局部的に多大な反応熱が生じた場合、熱安定性が極めて低い１，４−ジニトロイミダゾールは、自己分解を起こし、発火及び爆発に至るおそれがある。
【００４４】
更に、硝酸の濃度が７０質量％を超えると、その酸化力が強過ぎて、配管、ポンプ及び容器の材質が制限される傾向があることから、１，４−ジニトロイミダゾールを工業的に製造することが困難となる。また、７０質量％を超える濃度を有する硝酸は、一酸化窒素ガスや二酸化窒素ガスなどの人体に有害なガスを発生するおそれがあり、取り扱いの面でも好ましくない。
【００４５】
これらの問題を回避するために、本発明者は、上記文献に記載された従来法において、８０質量％以上の高濃度を有する硝酸の代わりに７０質量％以下の濃度を有する硝酸を用いて４−ニトロイミダゾールのニトロ化反応を行ったところ、１，４−ジニトロイミダゾールの収率が著しく低下した。
【００４６】
上記の事情に鑑み、本発明の目的は、酸化力及び有害性が高く、工業的製造において不適な高濃度の硝酸を用いることなく、安全に、且つ、収率良く、１，４−ジニトロイミダゾールを製造する方法を提供することである。
【００４７】
第５に、上記文献に記載されている４−ニトロイミダゾールの製造方法においては、０℃〜４０℃のイミダゾール、硝酸及び濃硫酸の混液の温度は、７５℃以上まで昇温させる。これらの方法においては７５℃以上に昇温する過程で、イミダゾールのニトロ化反応が急激に進行し、その反応熱により急激に温度が上昇して暴走反応を起こすおそれがある。
【００４８】
実際に、本発明者らが、上記文献の方法に従って小規模で製造を行ったところ，イミダゾール、硫酸及び濃硝酸を添加した後、７５℃へ昇温する過程によって途中からイミダゾールのニトロ化反応が急激に進行し、反応液の温度を制御できない暴走現象が観察された。
【００４９】
このように反応液の温度制御が不能になった場合、反応液の温度が硝酸や濃硫酸の沸点に達して、多量の酸性ガスが急激に発生し、爆発等の危険性を生じるおそれがある。
【００５０】
上記の事情に鑑み、本発明の目的は、イミダゾールをニトロ化反応に供して４−ニトロイミダゾールを製造する方法において、急激な反応を生じることなく、安全に、４−ニトロイミダゾールを製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００５１】
本発明の目的は、式（Ｉ）
【化２】
0005525515.tif 000004
（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒである）の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）
【化３】
0005525515.tif 000005
の化合物を、酢酸と無水酢酸の混合物中の硝酸を用いてニトロ化して、式（ＩＩＩ）
【化４】
0005525515.tif 000006
の化合物を得る工程と、
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）
【化５】
0005525515.tif 000007
の化合物に熱転位させる工程と、
（ｉｉｉ）式（ＩＶ）の化合物を塩素化剤又は臭素化剤と反応させる工程と、
を含む上記製造方法によって達成される。
【００５２】
好ましい実施形態は、以下の特徴の１つ又は複数を含む。
【００５３】
一実施形態によれば、該方法は、連続的である。
【００５４】
一実施形態によれば、該方法は、工程（ｉ）の後に、１，４−ジニトロイミダゾールを好ましくはジクロロメタンにより抽出する工程を更に含む。
【００５５】
一実施形態によれば、該方法は、工程（ｉ）の後に、好ましくはイオン性水溶液によりクエンチする工程を更に含む。
【００５６】
一実施形態によれば、クエンチ及び抽出の工程は同時に行われる。
【００５７】
一実施形態によれば、該熱転位反応温度は、１００℃と１５０℃の間、好ましくは１２０℃と１３０℃の間、より好ましくは１２５℃である。
【００５８】
一実施形態によれば、該熱転位は、還流下のクロロベンゼン中で行われる。
【００５９】
一実施形態によれば、該塩素化剤は、塩酸である。
【００６０】
一実施形態によれば、該臭素化剤は、臭化水素酸である。
【００６１】
一実施形態によれば、工程（ｉ）の後に該反応混合物の連続的な洗浄工程が続く。
【００６２】
一実施形態によれば、工程（ｉｉｉ）は、６０℃と１５０℃の間、好ましくは１００℃と１１０℃の間の温度で行われる。
【００６３】
本発明の別の目的は、抗結核剤の製造方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物を、酢酸と無水酢酸の混合物中の硝酸を用いてニトロ化して式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程と、
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物に熱転位させる工程と、
（ｉｉｉ）式（ＩＶ）の化合物を、塩素化剤又は臭素化剤と反応させて式（ｉ）の化合物を得る工程と、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物を、２−メチルオキシラン−２−イルメチル−４−ニトロベンゾエートと反応させる工程と、
（ｖ）工程（ｉｖ）で得られた化合物を、塩化メタンスルホニルと反応させる工程と、
（ｖｉ）工程（ｖ）で得られた化合物を、閉環させる工程と、
（ｖｉｉ）工程（ｖｉ）の化合物を、
【化６】
0005525515.tif 000008
である式ＲＨの化合物と反応させて式（ＶＩＩ）
【化７】
0005525515.tif 000009
の化合物を得る工程と、
（ｖｉｉｉ）式（ＶＩＩ）の化合物を、閉環させて式（ＶＩＩＩ）
【化８】
0005525515.tif 000010
の化合物を得る工程と、
を含む。
【００６４】
本発明の更なる特徴及び利点は、非限定の例として与えられる以下の本発明の実施形態の説明から明らかとなろう。
【００６５】
更にまた、本発明者は、上記の目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、２−ハロ−４−ニトロイミダゾールは、４−ニトロイミダゾールから、
（ｉ）４−ニトロイミダゾールをニトロ化して１，４−ジニトロイミダゾールを得る工程と、
（ｉｉ）前記１，４−ジニトロイミダゾールを単離又は乾燥する操作なしで、溶媒に溶解又は溶媒で湿潤した状態で熱転位反応を行うことにより２，４−ジニトロイミダゾールを得る工程と、
（ｉｉｉ）前記２，４−ジニトロイミダゾールを前記熱転位反応の溶媒で湿潤した状態でハロゲン化剤を用いてハロゲン化する工程と、
を含む方法によって、爆発等のリスクを低減して安全に製造できることを見出した。
【００６６】
即ち、本発明は、以下のとおりである。
［１］
２−ハロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法であって、
（ｉ）４−ニトロイミダゾールをニトロ化して１，４−ジニトロイミダゾールを得る工程と、
（ｉｉ）前記１，４−ジニトロイミダゾールを単離又は乾燥する操作なしで、溶媒に溶解又は溶媒で湿潤した状態で熱転位反応を行うことにより２，４−ジニトロイミダゾールを得る工程と、
（ｉｉｉ）前記２，４−ジニトロイミダゾールを前記熱転位反応の溶媒で湿潤した状態でハロゲン化剤を用いてハロゲン化する工程と、
を含む上記製造方法。
［２］
（ｉｖ）２，４−ジニトロイミダゾールのハロゲン化によって得られた２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを水及び／又はＣ３以下のアルコールを溶媒として使用して再結晶させる工程を更に含む、上記［１］に記載の製造方法。
［３］
前記工程（ｉｖ）が、２−ハロ−４−ニトロイミダゾール１００質量部に対して、１０〜４０質量部の水及び／又はＣ３以下のアルコール中に２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを加熱溶解した後、その溶液を再結晶させるために冷却する工程である上記［２］に記載の製造方法。
［４］
前記工程（ｉｉ）において１，４−ジニトロイミダゾールを溶解又は湿潤する溶媒が、熱転位反応における溶媒と同一である、上記［１］から［３］までのいずれかに記載の製造方法。
［５］
前記工程（ｉｉ）において１，４−ジニトロイミダゾールを溶解又は湿潤する溶媒が、水と分離し、且つ９５℃以上の沸点を有する有機溶媒である、上記［１］から［４］までのいずれかに記載の製造方法。
［６］
前記工程（ｉｉｉ）が、２，４−ジニトロイミダゾール１００質量部に対して、２，４−ジニトロイミダゾールを５質量部以上の熱転位反応の溶媒で湿潤した状態で、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化する工程である、上記［１］から［５］までのいずれかに記載の製造方法。
【００６７】
更に、本発明者は、上記の目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、２−ハロ−４−ニトロイミダゾールは、驚くべきことに、２，４−ジニトロイミダゾールのハロゲン化反応後の反応液に水を加えることで、簡便、且つ、高収率で製造できることを見出し、本発明者は本発明を完成させた。
【００６８】
即ち、本発明は、以下のとおりである。
［７］
２，４−ジニトロイミダゾールをハロゲン化剤によりハロゲン化反応に供することにより２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを製造する方法であって、ハロゲン化反応後の反応液に水を加えて２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを析出させる工程を含む、上記製造方法。
［８］
水が、２，４−ジニトロイミダゾールのハロゲン化反応後の反応液に、使用したハロゲン化剤の１００質量部に対して２５〜２００質量部の量で加えられる、上記［７］に記載の製造方法。
［９］
ハロゲン化剤が、２，４−ジニトロイミダゾールのハロゲン化反応のために２，４−ジニトロイミダゾール１モルに対して５〜２０モルの量で使用される、上記［７］又は［８］に記載の製造方法。
［１０］
ハロゲン化剤が、塩酸又は臭化水素酸である、上記［７］から［９］までのいずれかに記載の製造方法。
［１１］
塩酸の濃度が、２０〜３８質量％である、上記［１０］に記載の製造方法。
［１２］
臭化水素酸の濃度が、２０〜４９質量％である、上記［１０］に記載の製造方法。
【００６９】
更に、本発明者は、上記の目的を達成するために鋭意研究を行い、４−ニトロイミダゾールを無水酢酸と５０〜７０質量％の濃度を有する硝酸によりニトロ化する、４−ニトロイミダゾールをニトロ化反応に供する工程を含む、１，４−ジニトロイミダゾールの製造方法によって、高濃度を有する硝酸を使用せずに、１，４−ジニトロイミダゾールを、安全に、且つ、高収率で製造することができることを見出すことによって達成された。
【００７０】
即ち、本発明は、以下のとおりである。
［１３］
４−ニトロイミダゾールをニトロ化反応に供する工程を含む１，４−ジニトロイミダゾールの製造方法であって、４−ニトロイミダゾールを、無水酢酸と５０〜７０質量％の濃度を有する硝酸によりニトロ化する上記製造方法。
［１４］
無水酢酸の量が、１モルの硝酸に対して２．５〜２２．５モルの量で使用される、上記［１３］に記載の１，４−ジニトロイミダゾールの製造方法。
［１５］
硝酸の量が、１モルの４−ニトロイミダゾールに対して１〜５モルの量で使用される、上記［１３］又は［１４］に記載の１，４−ジニトロイミダゾールの製造方法。
［１６］
ニトロ化反応が、１５〜３０℃の反応温度で行われる、上記［１３］から［１５］までのいずれかに記載の１，４−ジニトロイミダゾールの製造方法。
【００７１】
更に、本発明者は、上記の目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、イミダゾールをニトロ化反応に供する工程を含み、ニトロ化反応は、イミダゾールの硫酸溶液を６５〜１１０℃に加温した後に、硝酸を加えることによって行うか、又は、前記ニトロ化反応は、イミダゾールの硝酸溶液を６５〜１１０℃に加温した後に、そこに硫酸を加えることによって行う、４−ニトロイミダゾールの製造方法によって、急激な反応を生じることなく、安全に、製造することができることを見出し、かくして本発明を完成した。
【００７２】
即ち、本発明は、次のとおりである。
［１７］
イミダゾールをニトロ化反応に供する工程を含む４−ニトロイミダゾールの製造方法であって、前記ニトロ化反応は、イミダゾールの硫酸溶液を６５〜１１０℃に加温した後に、硝酸を加えることによって行われるか、又は、前記ニトロ化反応は、イミダゾールの硝酸溶液を６５〜１１０℃に加温した後に、硫酸を加えることによって行われる、上記４−ニトロイミダゾールの製造方法。
［１８］
加温前にイミダゾールを溶解する硫酸又は硝酸の量が、１モルのイミダゾールに対して２．５〜５モルの量である、上記［１７］に記載の４−ニトロイミダゾールの製造方法。
［１９］
硫酸の濃度が、９５〜１００質量％である、上記［１７］又は［１８］に記載の４−ニトロイミダゾールの製造方法。
［２０］
硝酸の濃度が、５０〜７０質量％である、上記［１７］から［１９］までのいずれかに記載の４−ニトロイミダゾールの製造方法。
［２１］
加温後にイミダゾールの硫酸溶液又は硝酸溶液に添加する硫酸又は硝酸の量が、加温前にイミダゾールを溶解する硫酸又は硝酸１モルに対して０．５〜１．０モルの量である、上記［１７］から［２０］までのいずれかに記載の４−ニトロイミダゾールの製造方法。
【発明の効果】
【００７３】
本発明によれば、２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを４−ニトロイミダゾールから従来の方法より効率的に製造することができる。
【００７４】
本発明によれば、２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを４−ニトロイミダゾールから、分解及び／又は爆発等のリスクを低減して、安全に、製造することができる。
【００７５】
更には、２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを４−ニトロイミダゾールから、高純度で、分解及び／又は爆発等のリスクを低減して、安全に、製造することができる。
【００７６】
更に、本発明によれば、２，４−ジニトロイミダゾールをハロゲン化剤によりハロゲン化反応に供することにより２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを製造する方法において、簡便に、且つ、高い収率で２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを製造する方法を提供することができる。
【００７７】
更に、本発明によれば、４−ニトロイミダゾールをニトロ化反応に供する工程を含む１，４−ジニトロイミダゾールの製造方法において、高い酸化力及び有害性を有しており、工業的製造において不適な高濃度の硝酸を用いることなく、安全に、且つ、高い収率で、１，４−ジニトロイミダゾールを製造する方法を提供することができる。
【００７８】
更に、本発明によれば、イミダゾールをニトロ化反応に供して４−ニトロイミダゾールを製造する方法において、急激な反応を生じることなく、安全に、４−ニトロイミダゾールを製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
以下、本発明を実施するための最良の形態（以下、本実施形態と呼ぶ）について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００８０】
２−ハロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法１
本発明は、式（Ｉ）
【化９】
0005525515.tif 000011
（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒである）
の化合物の製造方法に関する。
この方法は、式（ＩＩ）
【化１０】
0005525515.tif 000012
の化合物をニトロ化して、式（ＩＩＩ）
【化１１】
0005525515.tif 000013
の化合物を得る工程（ｉ）を含む。
【００８１】
ニトロ化は、硝酸を用いて行う。硝酸は、４−ニトロイミダゾール対硝酸のモル比で１：１〜１：４、好ましくは１：１〜１：２、より好ましくは約１：１．５の比で加えることができる。
【００８２】
ニトロ化は、適当な溶媒、酢酸と無水酢酸、の混合物中で行う。無水酢酸／酢酸のモル比は、３：１と１：１０の間、好ましくは１：１と１：５の間、より好ましくは１：２と１：３の間である。
【００８３】
その反応は、０．０１バールと２０バールの間、好ましくは０．１バールと５バールの間、より好ましくは０．５バールと２バールの間にある圧力、更により好ましくは大気圧下で行う。反応温度は、５℃と３０℃の間、好ましくは２０℃と２５℃の間である。
【００８４】
反応を停止するために、反応混合物は、例えば、水又はＮａＣｌの水溶液の添加によりクエンチすることができる。
【００８５】
好ましくは、該混合物は、クエンチ溶液としてのイオン性水溶液によりクエンチする。より好ましくは、水への高い溶解度を有する塩の水溶液を使用する。使用することができる塩は、例えば、ＫＣｌ、ＣａＣｌ２、又はＮａＢｒである。
【００８６】
得られた式（ＩＩＩ）の化合物は、反応混合物から抽出又は沈殿させることができる。
【００８７】
好ましくは、得られた化合物は抽出する。この抽出は、任意の適当な溶媒又は溶媒の混合物を用いて行うことができる。好ましくは、その溶媒は水と混和性ではない。例えば、その溶媒は、クロロベンゼンである。好ましくは、その抽出溶媒は酢酸ブチルと組み合わせたキシレンである。より好ましくは、その溶媒は、１０％（容積％）の酢酸ブチルと組み合わせたキシレンである。代案として、その溶媒はジクロロメタンである。
【００８８】
好ましくは、該反応混合物は、クエンチし、次いで抽出するか、又は同時に、即ち、過程の同一工程においてクエンチ及び抽出をする。
【００８９】
クエンチ溶液の塩は、式（ＩＩＩ）の化合物をその抽出溶媒中に移行することを強要する。
【００９０】
その抽出された混合物は、１つ又は複数の適当な溶液を用いて洗浄することができる。
【００９１】
その抽出された混合物溶液は、水溶液、例えば塩化ナトリウムの水溶液により洗浄することができる。代案として、その抽出された混合物は、炭酸水素ナトリウムの水溶液により洗浄する。代案として、その抽出された混合物は、水により洗浄する。
【００９２】
好ましくは、その抽出された混合物は中和する。特に、その混合物は、適当な塩基の添加により中和する。その塩基は、有機又は無機塩基であり得る。例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用することができる。
【００９３】
好ましくは、その中和の終点におけるｐＨは、６と９の間、より好ましくは７と８の間である。
【００９４】
生成物の自己分解を防止するように、中和反応の温度は、約３０℃を超えないことが好ましい。中和は発熱性であり、したがって混合物の温度は、好ましくは制御して調節する。任意の適当な調節装置を使用することができる。例えば、冷却器を使用することができる。中和後、有機相と水相とを分離する。
【００９５】
好ましくは、抽出した混合物は、１回又は同じか若しくは異なる溶液による連続洗浄により洗浄する。
【００９６】
例えば、該混合物は、水溶液により洗浄した後、中和し、最後に別の水溶液により洗浄することができる。
【００９７】
抽出した混合物は、中和した後、水溶液により洗浄した後、水で洗浄することができる。
【００９８】
好ましくは、抽出した溶液は、ＮａＯＨの溶液により中和し、ＮａＨＣＯ３の水溶液により洗浄した後、水で洗浄する。
【００９９】
その抽出溶媒は、すぐ後に続く工程の前に除去することができる。別の実施形態において、それは、部分的に、例えば、２０〜９０容積％、好ましくは３０〜７０容積％を除去するだけでよく、次の工程の溶媒を加え、次に２つの溶媒の混合物を蒸留してその抽出溶媒を除去する。
【０１００】
当該方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）
【化１２】
0005525515.tif 000014
の化合物に熱転位させる工程も含む。
【０１０１】
好ましくは、抽出作業に由来する溶媒は、部分的に除去する。その溶媒は、任意の適当な分離の方法によって部分的に除去することができる。好ましくは、その溶媒は蒸留する。例えば、その抽出溶媒がジクロロメタンである場合、その溶媒は、４０℃、大気圧で蒸留することができる。
【０１０２】
好ましくは、該溶媒の含水量は制御する。それは、何らかの望ましくない副生成物を避けるために、５００ｐｐｍを越えないことが好ましい。特に４−ニトロイミダゾールの水との逆反応による副生成物が生成する可能性がある。必要に応じて、水は、任意の適当な方法によって除去することができ、水は、いくらかでもある場合は抽出溶媒の蒸留の間に除去されることが好ましい。
【０１０３】
必要な場合、その水の除去は、転位反応が始まる前に行われることが必要である。
【０１０４】
該熱転位反応は、任意の適当な溶媒又は溶媒の混合物中で行うことができる。例えば、その溶媒は、クロロベンゼン、トルエン又はキシレンである。好ましくは、その溶媒はクロロベンゼンである。
【０１０５】
その反応温度は、４５℃と１３０℃の間にある。好ましくは、その温度は、１００℃と１３０℃の間にあり、より好ましくはその温度は約１２５℃である。
【０１０６】
その反応は、０．０１バールと２０バールの間、好ましくは０．１バールと５バールの間、より好ましくは０．５バールと２バールの間にある圧力、更により好ましくは大気圧下で行う。
【０１０７】
好ましくは、該熱転位は、還流下で行う。
【０１０８】
得られた化合物は、次に反応混合物から分離することができる。その化合物を分離するための任意の適当な方法を使用することができる。例えば、その化合物は、沈殿させるか、又は適当な溶媒により抽出することができる。
【０１０９】
好ましくは、その化合物は、その溶液を式（ＩＶ）の化合物が沈殿する温度に冷却することによって、好ましくは０℃と５℃の間の温度で沈殿させる。次にその溶媒をろ過する。
【０１１０】
当該方法は、式（ＩＶ）の化合物を塩素化剤又は臭素化剤と反応させる工程も含む。
【０１１１】
該塩素化剤は、任意の適当な塩素化剤であり得る。例えば、塩酸又はオキシ塩化リンを使用することができる。好ましくは塩酸を使用する。
【０１１２】
該臭素化剤は、任意の適当な臭素化剤であり得る。例えば、臭化水素酸、臭素、又はＮ−ブロモスクシンイミドを使用することができる。好ましくは、臭化水素酸を使用する。
【０１１３】
その反応温度は、４０℃と１６０℃の間にある。好ましくは、その温度は、８０℃と１２０℃の間にある。より好ましくは、その温度は、１００℃と１１０℃の間にある。
【０１１４】
その反応は、０．０１バールと２０バールの間、好ましくは０．１バールと５バールの間、より好ましくは０．５バールと２バールの間にある圧力、更により好ましくは大気圧下で行う。
【０１１５】
得られた式（Ｉ）の化合物は、その反応混合物から分離することができる。それは、抽出するか又はろ別することができる。
【０１１６】
当該方法は、連続式法又はバッチ式法であり得る。好ましくはその方法は連続式法である。
【０１１７】
好ましくは、該反応物は、連続流中に供給する。得られた製品は連続的方法で取り出す。別法では、該反応物は、断続的流れ又はパルス状流れとして供給することができ、且つ／又は、その製品は、断続的流れ又はパルス状流れとして取り出すことができる。
【０１１８】
連続式法は、バッチ式法よりも実施するのが簡単であり、効率的である。
【０１１９】
次に、式（Ｉ）の化合物は、抗菌薬を製造するために使用することができる。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物から出発する抗菌薬の製造は、欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ−１５５５２６７に記載されている。その抗菌薬は、ＥＰ−Ａ−１５５５２６７に記載されている任意の化合物、特に、請求項１から４３までのいずれか一項に記載の対象化合物であり得る。
【０１２１】
好ましくは、該抗菌薬は、式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
0005525515.tif 000015
の化合物である。
【０１２２】
Ｒは、（ＣＨ２）ｎＲ２に相当し、ｎは１であり、Ｒ２は請求項１から４３までに示されている意味を有する。
【０１２３】
式Ｉの化合物による抗菌薬の製造は、当技術分野で知られている任意の方法に従って、特にＥＰ−Ａ−１５５５２６７に明示されている方法、特に請求項４６及び４７の製造方法に従って行うことができる。
【０１２４】
２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールから出発して（Ｒ）−２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールを製造するには、特に欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ−１５５５２６７の実施例３、４、６及び１２９がやはり参照される。
【０１２５】
２−ハロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法２
本実施形態の２−ハロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法は、（ｉ）４−ニトロイミダゾールをニトロ化して１，４−ジニトロイミダゾールを得る工程と、（ｉｉ）前記１，４−ジニトロイミダゾールを単離又は乾燥する操作なしで、溶媒に溶解又は溶媒で湿潤した状態で熱転位反応を行うことにより２，４−ジニトロイミダゾールを得る工程と、（ｉｉｉ）前記２，４−ジニトロイミダゾールを前記熱転位反応の溶媒で湿潤した状態でハロゲン化剤を用いてハロゲン化する工程と、を含む２−ハロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法である。
【０１２６】
本実施形態の製造方法は、下記の式（２）で表されるスキームに従った方法である。
【０１２７】
【化１４】
0005525515.tif 000016
【０１２８】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
【０１２９】
ここで、Ｘで示されるハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子のいずれか１つを意味する。
【０１３０】
以下、各工程について説明する。
【０１３１】
［工程（ｉ）］
工程（ｉ）は、４−ニトロイミダゾールをニトロ化して１，４−ジニトロイミダゾールを得る工程である。この工程における具体的な手順としては、特に限定はされないが、例えば、以下の４通りの方法が挙げられる。
（１）４−ニトロイミダゾールを無水酢酸に溶解及び／又は懸濁させた後、硝酸を滴下して加えてニトロ化反応を行う方法、
（２）４−ニトロイミダゾールを硝酸に溶解及び／又は懸濁させた後、無水酢酸を滴下して加えてニトロ化反応を行う方法、
（３）無水酢酸と硝酸の混合溶液に４−ニトロイミダゾールを添加してニトロ化反応を行う方法、及び
（４）４−ニトロイミダゾールを酢酸に溶解及び／又は懸濁させた後、無水酢酸と硝酸の混合溶液を滴下してニトロ化反応を行う方法。
【０１３２】
硝酸の使用量は、４−ニトロイミダゾール１モルに対して少なくとも等モル量、好ましくは１〜５モルで使用する。硝酸の濃度は、好ましくは５０〜１００質量％、より好ましくは５０〜７０質量％、更に好ましくは６５〜７０質量％である。
【０１３３】
無水酢酸の使用量は、硝酸１モルに対して、少なくとも等モル量、好ましくは２．５〜２２．５モル、より好ましくは４〜１０モルで使用する。
【０１３４】
４−ニトロイミダゾールを溶解する酢酸の使用量は、４−ニトロイミダゾール１モルに対して通常は０〜１０モル程度である。
【０１３５】
ニトロ化反応を行うための反応温度は、通常は０〜３０℃程度であり、好ましくは１５〜３０℃である。ニトロ化反応の反応時間は、通常は１〜１０時間程度である。
【０１３６】
ニトロ化反応後、反応液は氷水中に添加し、有機溶媒により抽出を行う。その後、有機層をアルカリ水溶液により中和した後、有機層を分離し、脱水剤により脱水を行う。
【０１３７】
抽出に用いられる有機溶媒（以下、抽出溶媒ともいう）は、１，４−ジニトロイミダゾールを溶解し、且つ、水と相溶性がなく、分離するものである限りは特に限定されることはなく、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル等は、それらが１，４−ジニトロイミダゾールを容易に抽出し、水と良く分離するので好適に使用することができる。
【０１３８】
この抽出溶媒は、好ましくは９５℃以上の沸点を有する有機溶媒である。抽出溶媒の沸点が９５℃以上であると、１，４−ジニトロイミダゾールの２，４−ジニトロイミダゾールへの熱転位のために必要な温度である９５℃で加熱することができる。それ故、この抽出溶媒は、後述する工程（ｉｉ）の熱転位反応のために使用する溶媒と同じものとして使用することができる。９５℃以上の沸点を有する有機溶媒の例としては、クロロベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、トルエン、エチルベンゼン、ジブチルエーテル、オクタノールが挙げられる。
【０１３９】
有機層の中和に使用するアルカリ水溶液としては、１，４−ジニトロイミダゾールの分解を抑制する観点から、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液等の弱アルカリ性水溶液を用いるのが好ましい。
【０１４０】
脱水剤は、１，４−ジニトロイミダゾールに影響を与えず、有機溶媒中の水分を吸着し、ろ過によって除去できる限りは特に限定されず、硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブス等の一般的な脱水剤を使用することができる。
【０１４１】
［工程（ｉｉ）］
工程（ｉｉ）は、１，４−ジニトロイミダゾールを単離又は乾燥する操作なしで、溶媒に溶解又は溶媒で湿潤した状態で熱転位反応を行うことにより２，４−ジニトロイミダゾールを得る工程である。
【０１４２】
上述したように抽出溶媒の沸点が９５℃以上である場合には、１，４−ジニトロイミダゾールを２，４−ジニトロイミダゾールに熱転位させるのに必要とされる温度である９５℃に加熱することができる。それ故、抽出溶媒は、以下で説明する（ｉｉ）の熱転位反応のために使用する溶媒として別の溶媒を使用することなくそれをそのまま使用することができる。
【０１４３】
抽出溶媒が９５℃以下の沸点を有する場合には、その抽出溶媒を１，４−ジニトロイミダゾールが乾固しない程度まで留去した後、９５℃以上の沸点を有する溶媒を、１，４−ジニトロイミダゾールがその中に溶解及び／又は懸濁するように添加し、次いで熱転位反応を行う。
【０１４４】
熱転位における反応温度は、通常９５〜１３０℃、好ましくは１００〜１２５℃である。熱転位反応における溶媒の量は、１，４−ジニトロイミダゾールが完全に溶解しうる量より多いことが好ましい。
【０１４５】
かくして得られた２，４−ジニトロイミダゾールは、反応液を濃縮し、固体をろ過することによって得られ、次の工程である工程（ｉｉｉ）は、２，４−ジニトロイミダゾールを乾燥することなく、２，４−ジニトロイミダゾールを熱転位反応の溶媒で湿潤させた状態を保ったままで行う。
【０１４６】
［工程（ｉｉｉ）］
工程（ｉｉｉ）は、２，４−ジニトロイミダゾールを前記熱転位反応のための溶媒で湿潤した状態でハロゲン化剤を用いてハロゲン化する工程である。
【０１４７】
熱転位反応に用いた有機溶媒で湿潤した状態の２，４−ジニトロイミダゾールをハロゲン化剤で処理することで、２−ハロ−４−ニトロイミダゾールは、従来の方法と比較してより安全に得ることができる。
【０１４８】
「熱転位反応に用いた溶媒で２，４−ジニトロイミダゾールを湿潤した状態」とは、好ましくは２，４−ジニトロイミダゾール１００質量部対して溶媒５質量部以上を含有している状態を意味する。溶媒が、２，４−ジニトロイミダゾール１００質量部対して５質量部以上の量で含有されている場合、２，４−ジニトロイミダゾールのＪＩＳ  Ｋ  ４８１０に従った摩擦感度及び落槌感度は両方とも８級となり、それは乾燥状態における２，４−ジニトロイミダゾールのそれぞれ摩擦感度６級及び落槌感度７級と比較して鈍化しており、それ故２−ハロ−４−ニトロイミダゾールをより安全に製造することができる。
【０１４９】
本実施形態における２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを混入する不純物については、表２に示すとおり、１，４−ジニトロイミダゾール及び２，４−ジニトロイミダゾールが単離又は乾燥する操作なしで次の工程に供される場合には、１，４−ジニトロイミダゾール及び２，４−ジニトロイミダゾールが単離され、乾燥される場合と比較してより高い含量で存在する。しかし、２，４−ジニトロイミダゾールのハロゲン化のハロゲン化剤として塩酸及び臭化水素酸を使用すること、更には得られた２−ハロ−４−ニトロイミダゾール水又はＣ３以下のアルコール溶媒に加熱溶解させ、次いで混合物を冷却し、再結晶させることにより４−ニトロイミダゾールの混入を低減することができ、２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを高純度で得ることが可能となる。
【０１５０】
【表２】
0005525515.tif 000017
【０１５１】
目的化合物２−ハロ−４−ニトロイミダゾールの具体例としては、２−フルオロ−４−ニトロイミダゾール、２−クロロ−４−ニトロイミダゾール、２−ブロモ−４−ニトロイミダゾール、２−ヨード−４−ニトロイミダゾールが挙げられる。
【０１５２】
ハロゲン化剤は、特に限定されず、目的化合物として２−フルオロ−４−ニトロイミダゾールを製造する場合には、フッ化水素酸等を使用することができ、目的化合物として２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを製造する場合には、塩酸、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩素、２−クロロエタノール等を使用することができ、目的化合物として２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールを製造する場合には、臭化水素酸、臭素等を使用することができ、目的化合物として２−ヨード−４−ニトロイミダゾールを製造する場合には、ヨウ化水素酸、ヨウ素等を使用することができる。
【０１５３】
ハロゲン化反応に用いるハロゲン化剤が塩酸である場合、塩酸の濃度は、好ましくは２０〜３８質量％であり、より好ましくは３０〜３６質量％である。塩酸は、１モルの２，４−ジニトロイミダゾールに対して好ましくは５〜５０モル、より好ましくは１０〜３０モルの量で使用する。塩素化反応の反応温度は、一般的には８０〜１２０℃、より好ましくは９０〜１１０℃である。反応時間は、一般的には、０．５〜１０時間である。
【０１５４】
ハロゲン化反応に用いるハロゲン化剤が臭化水素酸である場合、臭化水素酸の濃度は、好ましくは２０〜４９質量％であり、より好ましくは４５〜４９質量％である。臭化水素酸は、１モルの２，４−ジニトロイミダゾールに対して好ましくは１０〜３０モルの量で使用する。臭素化反応の反応温度は、一般的には８０〜１４０℃であり、反応性、選択性の面から、より好ましくは１００〜１２０℃である。反応時間は、一般的には０．５〜５時間であり、反応性、選択性の面から、より好ましくは１〜３時間である。
【０１５５】
本実施形態の製造方法により得られた２−ハロ−４−ニトロイミダゾールの単離方法に関しては、ハロゲン化反応液を冷却し、続いて、ろ過、洗浄及び乾燥する方法、ハロゲン化反応液を冷却し、続いて、中和、ろ過、洗浄及び乾燥する方法、ハロゲン化反応液に水を加え、続いて、ろ過、洗浄及び乾燥する方法を使用することができる。
【０１５６】
［工程（ｉｖ）］
更に、本実施形態の製造方法においては、２，４−ジニトロイミダゾールのハロゲン化後に、得られた２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを、溶媒として水及び／又はＣ３以下のアルコールを使用して再結晶させる工程（ｉｖ）を更に含むことができる。
【０１５７】
２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを、溶媒としての水及び／又はＣ３以下のアルコールに加熱溶解した後、冷却することで２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを再結晶し、必要に応じてろ過、洗浄及び乾燥することで高純度の２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを得ることができる。
【０１５８】
再結晶用の水及び／又はＣ３以下のアルコールの量は、１００質量部の２−ハロ−４−ニトロイミダゾールに対して好ましくは１０〜４０質量部である。水及び／又はＣ３以下のアルコールの量が上記の範囲内であるとき、再結晶に伴う収率の低下を最小限に制御することができる。
【０１５９】
加熱して溶解するための温度は、好ましくは６０〜１００℃であり、冷却温度は、好ましくは０〜２０℃である。ろ過後のろ液は、別バッチで製造した２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを再結晶する際の溶媒として代替することができる。
【０１６０】
ろ液は、２−ハロ−４−ニトロイミダゾールの飽和水溶液であることから、別バッチで製造された２−ハロ−４−ニトロイミダゾールの再結晶溶媒として使用することで収率の低下を抑制することができる。
【０１６１】
２−ハロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法３
本実施形態の２−ハロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法は、２，４−ジニトロイミダゾールをハロゲン化剤によりハロゲン化反応に供することにより２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを製造する方法であって、ハロゲン化反応後の反応液に水を加えて２−ハロ−４−ニトロイミダゾールを析出させる工程を含む方法である。
【０１６２】
本実施形態の製造方法は、次式（３）によって表されるスキームに従った方法である。
【０１６３】
【化１５】
0005525515.tif 000018
【０１６４】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）
【０１６５】
ここで、Ｘで示されるハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子のいずれか１つを意味する。
【０１６６】
目的化合物である２−ハロ−４−ニトロイミダゾールの具体例としては、２−フルオロ−４−ニトロイミダゾール、２−クロロ−４−ニトロイミダゾール、２−ブロモ−４−ニトロイミダゾール、２−ヨード−４−ニトロイミダゾールが挙げられる。
【０１６７】
本実施形態におけるハロゲン化剤は、特に限定されず、目的化合物として２−フルオロ−４−ニトロイミダゾールを製造する場合には、フッ化水素酸等を使用することができ、目的化合物として２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを製造する場合には、塩酸、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩素、２−クロロエタノール等を使用することができ、目的化合物として２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールを製造する場合には、臭化水素酸、臭素等を使用することができ、目的化合物として２−ヨード−４−ニトロイミダゾールを製造する場合には、ヨウ化水素酸、ヨウ素等を使用することができる。
【０１６８】
ハロゲン化反応に用いるハロゲン化剤が塩酸である場合、塩酸の濃度は、好ましくは２０〜３８質量％であり、より好ましくは３０〜３６質量％である。塩酸の濃度が２０質量％未満であると、ハロゲン化反応はゆっくり進行するのみで収率が低下する傾向があり、塩酸の濃度が３８質量％を超えると塩酸の沸点が低下し、それ故ハロゲン化反応の進行が困難となり、収率が低下する傾向がある。ハロゲン化剤が、臭化水素酸である場合、臭化水素酸の濃度は、好ましくは２０〜４９質量％、より好ましくは４５〜４９質量％である。臭化水素酸の濃度が２０質量％未満であると、ハロゲン化反応はゆっくり進行するのみで収率が低下する傾向があり、臭化水素酸の濃度が４９質量％を超えると臭化水素酸の沸点が低下し、それ故ハロゲン化反応の進行が困難となり、収率が低下する傾向がある。
【０１６９】
ハロゲン化反応に使用するハロゲン化剤は、１モルの２，４−ジニトロイミダゾールに対して好ましくは５〜２０モル、より好ましくは１２〜２０モルである。ハロゲン化剤が、５モル未満の量で使用される場合は、ハロゲン化反応はゆっくり進行するのみで収率が低下する傾向がある。ハロゲン化剤が２０モルを超える量で使用される場合は、ハロゲン化剤中に溶解する２−ハロ−４−ニトロイミダゾールの量が増加するために収率が低下する傾向がある。
【０１７０】
ハロゲン化反応を行うための反応温度は、一般的には８０〜１２０℃、好ましくは９０〜１１０℃である。反応時間は、一般的には０．５〜１０時間である。
【０１７１】
ハロゲン化反応後の反応液に加える水の量は、使用されたハロゲン化剤の１００質量部に対して、好ましくは２５〜２００質量部、より好ましくは６５〜１２５質量部、更により好ましくは７５〜１１５質量部である。水の量が２５質量部未満であるとき、反応液中のハロゲン化剤の濃度が高くなり、２−ハロ−４−ニトロイミダゾールが反応液中に溶解し、収率が低下する傾向がある。一方、水の量が２００質量部を超えるときは液量の増加により２−ハロ−４−ニトロイミダゾールが反応液に溶解し、収率が低下する傾向がある。
【０１７２】
反応液に水を加えた後、反応液は冷却することができる。冷却のための冷却温度は一般的には０〜２５℃であり、好ましくは０〜１０℃である。
【０１７３】
本実施形態の製造方法により得られた２−ハロ−４−ニトロイミダゾールの単離方法に関しては、反応液を冷却し、後に、ろ過、洗浄及び乾燥が続く方法、反応液を冷却し、後に、中和、ろ過、洗浄及び乾燥が続く方法を使用することができる。
【０１７４】
１，４−ジニトロイミダゾールの製造方法
本実施形態の１，４−ジニトロイミダゾールの製造方法は、４−ニトロイミダゾールをニトロ化反応に供することを含む１，４−ジニトロイミダゾールの製造方法であって、４−ニトロイミダゾールを無水酢酸と５０〜７０質量％の濃度を有する硝酸でニトロ化する。
【０１７５】
本実施形態の製造方法においては、ニトロ化剤である硝酸アセチルを無水酢酸と硝酸から生成し、これを４−ニトロイミダゾールと反応させてニトロ化反応を行うことにより１，４−ジニトロイミダゾールを製造する。
【０１７６】
無水酢酸は硝酸に含まれる水と反応するため、ニトロ化剤の硝酸アセチルと目的化合物である１，４−ジニトロイミダゾールの水による分解を抑制する効果があり、結果として、１，４−ジニトロイミダゾールの収率を向上させることができる。
【０１７７】
本実施形態の製造方法における具体的な手順としては、特に限定はされないが、例えば、以下の４通りの方法が挙げられる。
（１）４−ニトロイミダゾールを無水酢酸に溶解及び／又は懸濁させ、次いでそこに５０〜７０質量％の濃度を有する硝酸を滴下して加えてニトロ化反応を行う方法、（２）４−ニトロイミダゾールを５０〜７０質量％の濃度を有する硝酸に溶解及び／又は懸濁させ、次いでそこに無水酢酸を滴下して加えてニトロ化反応を行う方法、（３）無水酢酸と５０〜７０質量％の濃度を有する硝酸の混合溶液に４−ニトロイミダゾールを加えてニトロ化反応を行う方法、及び、（４）４−ニトロイミダゾールを酢酸に溶解及び／又は懸濁させ、次に無水酢酸と５０〜７０質量％の濃度を有する硝酸の混合溶液をそこに滴下して加えてニトロ化反応を行う方法。
【０１７８】
本実施形態の製造方法において使用される硝酸の濃度は５０〜７０質量％であり、好ましくは６５〜７０質量％である。硝酸の濃度が５０質量％未満であるときは、ニトロ化反応はゆっくり進行するのみで、収率が低下する傾向があり、硝酸の濃度が７０質量％を超えるときは反応中にスラリー状態が生じ、それによって局部的に多大な反応熱が発生するおそれがある。
【０１７９】
無水酢酸の使用量は、１モルの硝酸に対して、好ましくは２．５〜２２．５モル、より好ましくは４〜１０モルの量で使用する。無水酢酸が２．５モル未満の量で使用されるときは、ニトロ化剤である硝酸アセチルが硝酸に含まれている水分によって分解し、収率が低下する傾向がある。無水酢酸が２２．５モルを超える量で使用されるときは、反応溶液の量が増加するために収率が低下する傾向がある。
【０１８０】
硝酸の使用量は、１モルの４−ニトロイミダゾールに対して少なくとも等モル量、好ましくは１〜５モル使用する。硝酸の使用量が１モル未満であるとき、収率は減少する傾向があり、硝酸の使用量が５モルを超えるときは反応溶液の量の増加のために収率は減少する傾向がある。
【０１８１】
ニトロ化反応を行うための反応温度は、好ましくは１５℃〜３０℃である。反応温度が１５℃未満であるときは反応速度が遅く、爆発性の硝酸アセチルが系内に未反応で残存する可能性があるために好ましくない。その一方で、反応温度が３０℃を超えるときは、硝酸アセチルの分解が促進され、収率が低下する傾向がある。ニトロ化反応の反応時間は、一般的にはほぼ１〜１０時間である。
【０１８２】
かくして得られた１，４−ジニトロイミダゾールは、例えば、反応液に有機溶媒及びアルカリ水溶液を加えて反応液を分離し、有機層を得て、得られた有機層を続いて濃縮し、乾固することによって単離することができる。
【０１８３】
４−ニトロイミダゾールの製造方法
本実施形態の４−ニトロイミダゾールの製造方法は、イミダゾールをニトロ化反応に供することを含む４−ニトロイミダゾールの製造方法であって、イミダゾールの硫酸溶液を６５〜１１０℃に加温し、次いでそこに硝酸を加えてニトロ化反応を行うか、又はイミダゾールの硝酸溶液を６５〜１１０℃に加温し、次いでそこに硫酸を加えてニトロ化反応を行う。
【０１８４】
イミダゾールから４−ニトロイミダゾールを製造するためのニトロ化反応は発熱反応である。上記非特許文献４及び非特許文献５の方法においては全ての原料を１つの溶液とし、その温度を４−ニトロイミダゾールを製造するために上昇させ、したがって、イミダゾールの全量が一斉に発熱を伴うニトロ化反応を生じる可能性があり、したがって大量の熱を発生し、反応温度を制御不可能にし、暴走反応をもたらすおそれがある。
【０１８５】
これに対して、本実施形態の製造方法においては、そのニトロ化反応はイミダゾールの硫酸溶液を６５〜１１０℃に加温し、次いでそこに硝酸を加えることによって実施するか、又はそのニトロ化反応は、イミダゾールの硝酸溶液を６５〜１１０℃に加温し、次いでそこに硫酸を加えることにより実施するために、イミダゾールのニトロ化は、加温後に添加した量の硝酸又は硫酸によってのみゆっくりと進行し、よって、その反応を適切に制御することができる。したがって、４−ニトロイミダゾールは、急激な反応を生じることなく安全に製造することができる。
【０１８６】
本実施形態の製造方法においては、ニトロ化反応は、イミダゾールを溶解した硫酸又は硝酸溶液を６５〜１１０℃、好ましくは７０〜９０℃に加温し、次いでそこに硝酸又は硫酸を加えることにより実施する。イミダゾールの硫酸又は硝酸の溶液の温度が６５℃未満であるときは、ニトロ化反応の反応速度が遅くなり、それは硝酸が速やかに消費されず、多量のイミダゾールと硝酸が未反応のまま残留することを意味する。結果として、該混合物を加温した際に従来法と同様に反応温度の制御ができなくなるおそれがある。一方、イミダゾールの硫酸又は硝酸の溶液の温度が１１０℃を超えるときは、硝酸の熱分解が生じ、４−ニトロイミダゾールの収率が低下する傾向があり得る。
【０１８７】
加温する前のイミダゾールを溶解する硫酸又は硝酸は、１モルのイミダゾールに対して、好ましくは２．５〜５モル、より好ましくは３〜４モルである。硫酸又は硝酸が２．５モル未満の量で使用されるときは、ニトロ化反応がゆっくり進行する傾向がある。硫酸又は硝酸が５モルより多い量で使用されるときは、該溶液に添加される中和のためのアンモニウム水の量が増加し、そこに４−ニトロイミダゾールが溶解するために、収率が低下する傾向がある。
【０１８８】
イミダゾールの硫酸又は硝酸の溶液に硝酸又は硫酸を加える方法は、反応を適切に制御できる限りは特に限定はされないが、反応系への順次添加が好ましく、反応系への滴下方式の添加がより好ましい。本明細書で使用されているこの「順次添加」とは、反応に必要であり、同時に反応を制御することが可能な硝酸又は硫酸の量を少しずつ連続的又は断続的に加えることを意味する。
【０１８９】
本実施形態の製造方法において使用される硫酸の濃度は、好ましくは９５〜１００質量％、より好ましくは９７〜１００質量％である。硫酸の濃度が９５質量％未満であるときは、ニトロ化反応の進行が遅い傾向がある。
【０１９０】
本実施形態の製造方法において使用される硝酸の濃度は、好ましくは５０〜７０質量％、より好ましくは６５〜７０質量％である。硝酸の濃度が５０質量％未満であるときは、ニトロ化反応がゆっくり進行する傾向があり、４−ニトロイミダゾールの収率が低下する傾向がある。硝酸の濃度が７０質量％を超えるときは、硝酸の酸化力が強過ぎて、送液又は液保管のための配管、ポンプ及び容器の材質が限定される傾向がある。また、一酸化窒素ガス及び二酸化窒素ガス等の人体に有害なガスを発生するおそれがあり、取り扱いの面でも好ましくない。
【０１９１】
加温後にイミダゾールの硫酸溶液又は硝酸溶液に加えられる硫酸又は硝酸は、加温前のイミダゾールを溶解する１モルの硫酸又は硝酸に対して好ましくは０．５〜２．０モル、より好ましくは０．８〜１．２モルである。硫酸又は硝酸が０．５モル未満又は２．０モルを超える量で使用されるときは収率が低下する傾向がある。
【０１９２】
イミダゾールの硫酸又は硝酸溶液に硝酸又は硫酸を添加した後は、一般的にはほぼ８０℃〜１００℃、好ましくは９０℃〜１００℃の反応温度を保ち、ニトロ化反応をほぼ１〜１０時間継続する。
【０１９３】
かくして得られた４−ニトロイミダゾールは、例えば、反応液中に氷水、アルカリ水溶液を添加し、続いて、ろ過、洗浄及び乾燥することによって単離することができる。
【実施例】
【０１９４】
以下に本実施形態を具体的に説明した実施例を例示するが、本実施形態はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
【０１９５】
全ての当量（ｅｑ．）は、モル当量であり、出発材料４−ニトロイミダゾールに対して計算される。
【０１９６】
（実施例１）
工程１
第１の容器中で、１．００当量の４−ニトロイミダゾール（固体）を２．０１当量の無水酢酸及び５．８３当量の酢酸と共に混合する。その混合物を１５℃に冷却する。この懸濁液中に１．５当量の硝酸を投入する。この反応は弱い発熱があり、反応混合物の温度が１５℃を超えないことを確保しなければならない。硝酸の添加後その反応混合物は２３〜２５℃まで加温し、３時間撹拌する。約２時間の撹拌後に黄橙色の溶液が現れる。
【０１９７】
第２の容器において、６９．７２当量の水及び７．３５当量の塩化ナトリウムを混合し、全ての塩化ナトリウムが溶解するまで周囲温度で撹拌した。１９．１７当量のジクロロメタンを加える。その後２相の混合物を１５℃に冷却する。
【０１９８】
第１の容器の反応混合物を撹拌容器（第２の容器）に投入する。クエンチすると、弱い発熱があり、２０℃を超えないことを確保しなければならない。投入後第２の容器の内容物を３０分間撹拌し、その後相分離させた。上の水相は廃棄し、一方、下の有機相は製品の１，４−ジニトロイミダゾールを含有し、第２の容器中に残す。
【０１９９】
中間の第三の相が、時折２つの相の間に現れるので、下の有機相と共に第２の容器に留まるようにする。
【０２００】
中和のため、１８．５１当量の３５％（ｗ／ｗ、重量対重量）の水酸化ナトリウムを第２の容器に投入する。その中和反応は、発熱性であり、したがって、３０℃を超えないことが確保されなければならない。この後処理の工程は３０℃より上の温度が１，４−ジニトロイミダゾールの自己加速分解につながるために重大な意味を持つ。中和の終点のｐＨは、７と８の間である。
【０２０１】
投入後第２の容器の内容物を３０分間撹拌し、その後相分離させた。上の水相は廃棄し、一方、下の有機相は１，４−ジニトロイミダゾールを含有し、第２の容器に残す。相分離は良好である。上の水相の色は、暗赤色〜黄褐色である。中間相は消えている。
【０２０２】
３．２５当量の５％（ｗ／ｗ）の炭酸水素ナトリウム水溶液を第２の容器に加える。弱いガス発生が見られる。第２の容器の内容物を３０分間撹拌する。その後相分離させる。上の水相は廃棄し、一方、下の有機相は１，４−ジニトロイミダゾールを含有し、第２の容器に残す。相分離は良好である。上の水相の色は、黄色である。
【０２０３】
１４．６０当量の水を、第２の容器に加える。第２の容器の内容物を３０分間撹拌する。その後相分離させた。上の水相は、廃棄し、一方、下の有機相は１，４−ジニトロイミダゾールを含有し、第２の容器に残す。相分離は良好である。上の水相の色は、明黄色である。
【０２０４】
工程２
第２の容器中でジクロロメタンに溶解した１，４−ジニトロイミダゾールを周囲温度で蒸留する。容器中の内温は４０℃であり、排出蒸気の温度は３８〜４１℃である。
【０２０５】
残留物中の水分含有量は、５００ｐｐｍに制限される。必要な場合、残留物中の水分含有量が５００ｐｐｍを下回るまで、水／ジクロロメタン異相共沸混合物を除去しなければならない。この水分含有量は、カールフィシャー法により制御する。
【０２０６】
固体が沈殿し始めるまで、ジクロロメタンの半分を蒸留によって除去する。このジクロロメタンの留出物は、再利用することができる。このジクロロメタンの品質は、屈折率によって制御することができる（ｎＤ２０≦１．４２６がジクロロメタン含有量≧９５％（ｗ／ｗ）に一致する）。
【０２０７】
１１．１２当量のクロロベンゼンを第２の容器に加え、周囲温度で蒸留を続ける。第２の容器内の温度は４５〜１２６℃であり、排出蒸気の温度は３２〜１２０℃である。５０℃までのヘッド温度での留出物は再利用することができる。５０℃を超えるその留出物は廃棄する。ジクロロメタン含有量の制御は回折係数によってなされる。留出物は淡褐色であり、亜硝酸ガスを生ずる。
【０２０８】
溶媒交換の後、第２の容器中の混合物は、転位反応を行うため１２５℃の還流下で７時間撹拌する。６時間後に第１の工程管理を行うことができ、２，４−ジニトロイミダゾールへの９９．０％を超える転化率が達成されるはずである。
【０２０９】
その反応混合物を０〜２℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌する。沈殿した２，４−ジニトロイミダゾールをろ過する。母液の色はオレンジ色である。
【０２１０】
ろ過ケーキを１．２９当量のクロロベンゼンにより洗浄する。固体の２，４−ジニトロイミダゾールは衝撃及び摩擦に感受性であるため、ろ過ケーキはこの段階では乾燥しないように注意すべきである。鈍化させるためには１０〜１５％（ｗ／ｗ）の残留クロロベンゼンの量で十分である。
【０２１１】
工程２の生成物は、９６％（ｗ／ｗ）の含有量を有する湿潤した２，４−ジニトロイミダゾール（収率：６７％）である。
【０２１２】
工程３
２−クロロ−４−ニトロイミダゾールの製造
第３の容器中で、クロロベンゼンにより湿潤している３当量の２，４−ジニトロイミダゾールを、１１．０当量の３７％（ｗ／ｗ）塩酸及び水と混合する。その懸濁液を１０５℃に加熱する。
【０２１３】
７０〜８０℃の温度で蒸留が始まる。その反応混合物を１０５℃まで加熱する間に水、クロロベンゼン及び塩酸が蒸留される。
【０２１４】
１０５℃の温度に到達したら、その混合物を１０５℃で７時間撹拌する。転化率は９８％を超えるはずである。１０５℃までの加熱は、その混合物が発泡する傾向があるので注意して行う必要がある。
【０２１５】
反応後、その混合物は１０℃まで冷却し、沈殿物をろ別する。
【０２１６】
そのろ過ケーキを３つに分けた２．０９当量の水により洗浄し、減圧下４５℃で、乾燥による減量が０．５％（ｗ／ｗ）以下になるまで乾燥する。
【０２１７】
その生成物は、２−クロロ−４−ニトロイミダゾールである（収率６５〜８０％、純度＞９８％）。
【０２１８】
２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールの製造
第３の容器中で、クロロベンゼンにより湿潤している１当量の２，４−ジニトロイミダゾールを、１５．９６当量の４７％（ｗ／ｗ）臭化水素酸及び１．５当量の尿素と混合する。その懸濁液を１０５℃に加熱する。
【０２１９】
７０〜８０℃の温度で蒸留が始まる。その反応混合物を１０５℃まで加熱する間に水、クロロベンゼン及び臭化水素酸が蒸留される。
【０２２０】
１０５℃の温度に到達したら、その混合物を１０５℃で１４時間撹拌する。転化率は９８％を超えるはずである。
【０２２１】
反応後、その混合物は０℃まで冷却し、沈殿物をろ別する。
【０２２２】
そのろ過ケーキを３つに分けた７７．２２当量の水により洗浄し、減圧下４０〜５０℃で、乾燥による減量が０．５％（ｗ／ｗ）以下になるまで乾燥する。
【０２２３】
（実施例２−１）
１，４−ジニトロイミダゾール及び２，４−ジニトロイミダゾールの製造
２０ｇの４−ニトロイミダゾールをフラスコに入れた後、３６．４ｍＬの酢酸を添加し、反応溶液の温度を２０℃以下に保ちながら、１４．６ｍＬの９７質量％の硝酸を滴下して加えた。硝酸の滴下後、３６．４ｍＬの無水酢酸を滴下して添加し、反応溶液の温度を２５℃に昇温後、得られた混合物を３時間反応させた。反応終了後、その反応溶液を１００ｇの氷水中に加えた。１００ｍＬの塩化メチレンによる抽出を３回行い、この有機層を１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて２回洗浄した。その有機層を分離し、脱水のために３０ｇの硫酸マグネシウムを加え、１，４−ジニトロイミダゾールをジクロロメタン溶液として得た。次いで、エバポレーターにより溶液量を乾固しない程度まで留去した後、３００ｍＬのクロロベンゼンを加え、２，４−ジニトロイミダゾールに転換するため、この溶液を１２５℃に昇温して、２４時間反応させた。反応後、析出した固体をろ過し、クロロベンゼンに湿潤した固体として、２５．３ｇの２，４−ジニトロイミダゾール（クロロベンゼン湿潤率１０質量％、収率８２．３％）を得た。
【０２２４】
ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：３１４７，１５５０，１５０９，１３４０，１１０７ｃｍ−１
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．５３（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
により２，４−ジニトロイミダゾールであることが同定された。
【０２２６】
（実施例２−２、別法）
１，４−ジニトロイミダゾール及び２，４−ジニトロイミダゾールの製造
２０ｇの４−ニトロイミダゾールをフラスコに入れた後、３６．４ｍＬの酢酸を添加し、反応溶液の温度を２０℃以下に保ちながら、１４．６ｍＬの９７質量％の硝酸を滴下した。硝酸の滴下後、３６．４ｍＬの無水酢酸を滴下し、その反応溶液の温度を２５℃に昇温後、得られた混合物を３時間反応させた。反応終了後、その反応溶液を１００ｇの氷水中に添加した。１００ｍＬのｐ−キシレンによる抽出を４回行い、この有機層を１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により２回洗浄した。その有機層を分液し、３０ｇの硫酸マグネシウムを添加して脱水を行うことで、１，４−ジニトロイミダゾールをｐ−キシレン溶液として取得した。次いで溶媒をエバポレーターにより２／３程度の量まで留去した後、２，４−ジニトロイミダゾールに転換させるため、この溶液を１２５℃に昇温して、２４時間反応させた。反応終了後、析出した固体をろ過してｐ−キシレンに湿潤した固体として、２４．１ｇの２，４−ジニトロイミダゾール（ｐ−キシレン湿潤率１５質量％、収率７４．９％）を得た。
ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：３１４７，１５５０，１５０９，１３４０，１１０７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．５３（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
により、２，４−ジニトロイミダゾールであることが同定された。
【０２２７】
（実施例３−１）
２−クロロ−４−ニトロイミダゾールの製造
クロロベンゼンで湿潤した６５．８ｇの２，４−ジニトロイミダゾール（クロロベンゼン湿潤率３１質量％）を６６０ｍＬの３５質量％の塩酸中に添加し、反応液の温度を１００℃に昇温し、５時間反応させた。反応後、溶液を冷却し、晶析した。結晶をろ過した後、９３０ｍＬの水に９０℃で加熱溶解し、冷却、ろ過、乾燥することで、３３．０ｇの２−クロロ−４−ニトロイミダゾール（収率７０．７％）（ＨＰＬＣ純度９７．６％）を得た。
ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：３１５２，１５５６，１５１０，１４７３，１４０５，１３７５，１１９４，１０９２，８２２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．４２（ｓ，１Ｈ），１４．２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
により２−クロロ−４−ニトロイミダゾールであることが同定された。
【０２２８】
（実施例３−２、別法）
２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールの製造
ｐ−キシレンで湿潤した１４５．６ｇの２，４−ジニトロイミダゾール（ｐ−キシレン湿潤率１２質量％）に２０３３．５ｇの４９質量％の臭化水素酸を滴下した。反応液を１００℃まで昇温し、５時間反応させた。反応後、反応液を冷却しながら、２０００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により徐々に中和して結晶を析出させた。結晶をろ過後、３０００ｍＬの水に９５℃で加熱溶解し、冷却、ろ過、乾燥することで、７５．０ｇの２−ブロモ−４−ニトロイミダゾール（収率４７．６％）（ＨＰＬＣ純度１００％）を得た。
ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：３２０９，３１４６，１５４７，１５１４，１４５３，１３９０，１０８４，８２３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．４３（ｓ，１Ｈ）
により２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールであることが同定された。
【０２２９】
（実施例４）
２−クロロ−４−ニトロイミダゾールの製造
５．０ｇの２，４−ジニトロイミダゾール（純度９２．３％）を３０ｍＬの３５質量％の塩酸中に添加した。反応液を９５℃まで昇温し、７時間反応させた。反応後、４３ｇの水を加え、０℃に冷却し、晶析した。結晶をろ過し、乾燥させ、３．３１ｇの２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを得た（収率７７．１％）。
ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：３１５２，１５５６，１５１０，１４７３，１４０５，１３７５，１１９４，１０９２，８２２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．４２（ｓ，１Ｈ），１４．２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
により２−クロロ−４−ニトロイミダゾールであることが同定された。
【０２３０】
（比較例１）
５．０ｇの２，４−ジニトロイミダゾール（純度９２．３％）を６２ｍＬの３５質量％の塩酸中に添加した。反応液を９５℃まで昇温し、７時間反応させた。反応後、０℃に冷却し、晶析した。結晶をろ過し、乾燥させ、２．８８ｇの２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを得た（収率６７．１％）。
【０２３１】
（実施例５）
２０ｇの４−ニトロイミダゾールをフラスコに入れた後、１４４．５ｍＬの無水酢酸を添加し、２５℃に保ちながら、１４．５ｍＬの６９質量％の硝酸を滴下した。硝酸の滴下後、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応溶液を１００ｇの氷水中に添加し、３００ｍＬのジクロロメタンにより抽出した。その有機層を３００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、３０ｇの硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過して、溶媒を減圧留去し、２１ｇの１，４−ジニトロイミダゾールを得た（収率７５．１％）。
ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：３１４７，１５５０，１５０９，１３４０，１１０７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．５３（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
【０２３２】
（実施例６）
６０ｍＬの９５質量％濃硫酸をフラスコに入れた後、２０ｇのイミダゾールを添加し、完全に溶解させた。イミダゾールの硫酸溶液を、７０℃に昇温し、６０ｍＬの６９質量％硝酸を滴下した。硝酸の滴下後、得られた混合物の温度を１００℃に昇温し、５時間撹拌した。反応溶液を１００ｇの氷水中に添加し、２５質量％アンモニア水で中和した後、ろ過、洗浄及び乾燥を行うことにより、２６ｇの４−ニトロイミダゾールを得た（収率７８．２％）。
ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：３１４１，３０１２，２８８３，２８２１，１５５７，１５１０，１４９６，１４３１，１３８３，１２５３，９９１，８６８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．８３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１３．１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
により４−ニトロイミダゾールであることが同定された。
【産業上の利用可能性】
【０２３３】
本発明の製造方法は、特に、火薬や医薬等の分野における産業上の利用可能性を有する。