(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
低いないし乏しい水溶解度を有するメラトニンの舌下又は頬側投与のための固形剤形から成る医薬組成物であって、当該剤形が溶解状態のメラトニンを含み、前記溶解されたメラトニンが薬学的に許容可能な担体と結合し、前記メラトニンが最終的な剤形において溶解状態にあり、
前記溶解されたメラトニンがコーティングされ、吸収され、又は前記担体上へ吸収され、
前記メラトニンが、ポリエチレングリコール、エタノール、イソプロピルアルコール、置換型ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、又はその混合物から選択される薬学的に許容可能な溶媒に溶解され、
前記薬学的に許容可能な担体がシリカである、
ことを特徴とする剤形。
【請求項２】
請求項１に記載の剤形において、前記薬学的に許容可能な溶媒がポリエチレングリコール、または、エタノール、イソプロピルアルコール、またはそれらの混合物とポリエチレングリコールとの混合物であることを特徴とする剤形。
【請求項３】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記薬学的に許容可能な担体が３ないし３０ミクロンの大きさの範囲の粒子であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記溶媒中のメラトニンの濃度が５％ないし３０％ ｗ／ｗの範囲内にあることを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の医薬組成物において、担体対溶液の重量対重量比が、１：０．５ないし１：４の範囲内にあることを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の医薬組成物が、希釈剤、崩壊剤および潤滑剤を更に含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の医薬組成物が、単位用量につき０．０１ないし３ｍｇのメラトニンを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の医薬組成物が、タブレットの形態であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に規定された医薬組成物の調剤方法であって、薬剤溶液を形成するために前記薬学的に許容可能な溶媒中にメラトニンを溶解するステップと、前記薬剤溶液と薬学的に許容可能な担体の粒子とを、コーティングし、吸収し、又は前記溶液を前記担体粒子の上へ吸収するために混合するステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法において、前記薬剤溶液が流動性粉末を提供するように更に処理されることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の方法において、当該方法がタブレットを形成するために更なる賦形剤を添加するステップと、前記組成物を圧縮するステップを更に含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
インドールホルモンであるメラトニンのようなホルモンは、植物及び動物源の双方に広範に分布している。メラトニンは人乳、バナナ、ビート、キュウリ、及びトマトに見られうる。化学的には、メラトニンはＮ−アセチル−５−メトキシトリプタミンであり、それはセロトニンの誘導体であり、そのセロトニンはトリプトファンから得られる。メラトニンは松果体で最初に生成される遍在性天然神経伝達物質のような化合物であり、身体機能の生物学的及び生理学的制御の多くの局面に関わる。一般的な考察については、例えば、「Ｍａｌｈｏｔｒａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄｓｃａｐｅ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００４；６（２），４６」及び「ｗｗｗ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｍｅｄｌｉｎｅｐｌｕｓ／ｐｒｉｎｔ／ｄｒｕｇｉｎｆｏ／ｎａｔｕｒａｌ／ｐａｔｉｅｎｔ−ｍｅｌａｔｏｎｉｎ．ｈｔｍｌ」を参照。
【０００２】
概日リズム障害及び睡眠障害における内在性メラトニンの役割は十分に証明されている。いくつかの研究はメラトニンが更に乳癌、線維嚢胞性乳腺疾患、及び結腸癌に有効でありうることを示した。メラトニンが免疫、ストレス応答、及び老化プロセスの特定の局面を修飾することは示されており、いくつかの研究は睡眠障害、及び、アルツハイマ病の患者の「サンダウニング（ｓｕｎｄｏｗｎｉｎｇ）」の改善を実証した。メラトニンの抗酸化的な役割は、酸化ストレスが病態生理学的プロセスに関連する病状に対し、潜在的に有用でありうる。メラトニンの作用の多様性及び生物学的効果の多様性は、臨床上及び健康増進用途の範囲についての可能性を示唆しており、特にヒトは老化すると、このキーホルモンの生成が定常的に減衰することを考慮するとそうである。実際に、８０歳代のヒトについては、生成される量は非常にわずかである。
【０００３】
メラトニン放出を通じて、松果体は身体機能の自然のリズムを統制する体内時計を維持する。この明確なメラトニンの時計設定特性は、それが生体リズムを変化させそして標準化できる可能性のある「時間生物学的（ｃｈｒｏｎｏｂｉｏｔｉｃ）」物質であり、他の重大なプロセス及び生体分子（ホルモン、神経伝達物質等）のタイミングを調整し、それらは次に多数の末梢作用を引き起こすという示唆を導いた。メラトニン自体は催眠薬ではないため、メラトニンの睡眠導入効果は従来の催眠薬を超える利点を有する。メラトニンのみが眠気の自然状態を誘起し、従来の催眠薬及び処方睡眠補助剤の有害な副作用を有しない。
【０００４】
メラトニンは以前は薬学的に用いられており、経口投与用に調剤されてきた（例えば、国際公開第１９９５／００３０４３号）。これらの調剤はシクロデキストリン（例えば、国際公開第１９９９／０４７１７５号）を用いて処方されたメラトニン、及びミクロエマルジョンとして処方されたメラトニン（米国特許第５，３６２，７４５号）を含む。しかしながら、多くの経口調剤と同様、メラトニンの血漿濃度がピークに到達するのに、投与後３０分以上かかりうる。「Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，ＭＪ，Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ，ＲＦＲ，Ｓｍｉｔｈ，ＢＰ，Ｓｉｍｃｏｘ，ＥＡ，Ｔｈｏｍａｓｓｏｎ，ＨＲ，Ｓｈｉｐｌｅｙ，ＬＡ：Ｓｌｅｅｐ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９７：２６：１０１」参照。これは部分的には、メラトニンが血流中で利用可能になる前に、消化管吸収が生じる必要があるためである。更には、メラトニンの経口バイオアベイラビリティは僅かでかつ不安定である。メラトニンの絶対的経口バイオアベイラビリティは、約１５％であることが示され、ピーク血漿濃度は２０倍以上の範囲で変化できる。「ＤｅＭｕｒｏ  ＲＬ，Ｎａｆｚｉｇｅｒ  ＡＮ，Ｂｌａｓｋ  ＤＥ，Ｍｅｎｈｉｎｉｃｋ  ＡＭ，Ｂｅｒｔｉｎｏ  ＪＳ：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０００：４０；７８１；Ｄｉ  ＷＬ，Ｋａｄｖａ  Ａ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  Ａ，Ｓｉｌｍａｎ  Ｒ：Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｃｉｎｅ  １９９７：３３６；ｖｏｌ．１４，１０２８」参照。このように、現在入手可能な調剤でのメラトニンの経口投与は、作用の迅速な開始を提供せず、その僅かでかつ不安定な消化管吸収に起因して、経口投与は不適合な投与経路となっている。
【０００５】
メラトニンを含む、いくつかの舌下、バッカル、経口溶解型のタブレット及びフィルムが更に商業的に入手可能である。例えば、経粘膜製剤は国際公開第１９９６／０３００１３号、及び米国特許第５，６８８，５２０号に記載される。しかしながら、これらの製剤において、メラトニンは不溶解又は固形状態で配合される。いずれの薬剤も血流に吸収させるために、溶解した、すなわち溶液の状態でなければならない。メラトニンの僅かな水溶性のために、現在入手可能な調剤からの製剤の多くが、唾液中で不溶な状態で嚥下され、消化管での僅かでかつ不安定な吸収につながる。従って、低いまたは僅かな水溶性を有するメラトニンのようなホルモン剤は、バッカル又は舌下投与については適合性が低いと予想されている。
【０００６】
経鼻及び経口噴霧を含むメラトニンの別の投与経路が考えられてきた。米国特許第６，００７，８３４号参照。しかしながら、噴霧はアクチュエータの不適当な操作、薬剤の溶解前の製剤の嚥下、及び患者が副鼻腔うっ血又は鼻かぜの場合の使用の制限のような固有の服薬遵守問題のために好ましくない。これは再び、不安定かつ僅かなメラトニンのバイオアベイラビリティをもたらす。従って、噴霧は通常のメラトニン投与に対する最適な経路ではない。
【０００７】
従って、医学又は薬学的技術において、好ましくは舌下又はバッカル投与用の経口剤形を提供するニーズが存在し、本剤形は、メラトニンのような低いまたは僅かな水溶性を有するホルモンの、迅速かつ安定した送達を提供できる。このニーズは本組成物、ならびにその調剤及び投与の方法によって満たされる。本メラトニン製剤は、これまでの入手可能な剤形よりも、有意に少ない時間で、及び、より安定した、かつ高いバイオアベイラビリティを伴って、薬剤を患者に投与するのに有利にも有用である。従って、本発明は、請求項で主張するように、メラトニン、及び低いまたは僅かな水溶性を有する他のホルモンのためのユニークな組成物、送達システム及び投与方法を提供する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、水又は他の水溶液で比較的低いまたは僅かな溶解度を有する、例えばメラトニンのような、ホルモンの舌下又はバッカル投与用の医薬組成物を提供する。組成物は不活性担体と結合するホルモンを含み、ホルモンは好ましくは担体に吸収され、又は担体上へ吸着され、その後タブレットのような固形剤形に形成される。本組成物に用いられる担体は、ビーズ、顆粒、粒子等として提供される薬学的に許容可能な担体である。ユニークなことには、本発明による組成物は薬学的に許容可能な溶媒を含み、ホルモンはその溶媒中で溶解し、そして最終的な固形剤形において可溶状態を維持される。
【０００９】
本発明の目的のために、「メラトニン（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ）」という用語は低いまたは僅かな水溶性を有する特定のホルモンと理解されよう。メラトニンは好ましくは本発明の組成物中の有効成分として用いられる。メラトニンという用語の使用は、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、及びジヒドロテストステロンのような低いまたは僅かな水溶性を有する他のホルモン有効成分のことであることは更に理解されよう。従って、本発明の実施形態は、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、又はジヒドロテストステロンあるいはそれらの組合せがメラトニンに対し置換されるか、又はメラトニンと共に用いられる、組成物を含む。これらのホルモンはそれぞれの誘導体型でありうることが更に理解されよう。従って、メラトニン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、又はジヒドロテストステロンに対する参照は、低いまたは僅かな水溶性又は水溶解度を有するそれらの任意の塩、プロドラッグ、代謝生成物、異性体、又は誘導体をも含む。
【００１０】
本発明のある実施形態によれば、組成物は、シリカ、微結晶セルロース、セルロース、ケイ化微結晶セルロース、粘土、タルク、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸二カルシウム、炭酸マグネシウム、及びそれらの混合物から選択される薬学的に許容可能な担体を含む。これらの担体は薬学的な技術において、従来の調剤方法を用いてビーズ、ペレット、及び顆粒といった粒子を形成するのに適合していることは公知である。本発明の目的のために、「粒子（ｐａｒｔｉｃｌｅ）」という用語は「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」、「ビーズ（ｂｅａｄ）」、「ペレット（ｐｅｌｌｅｔ）」、「顆粒（ｇｒａｎｕｌｅ）」、又は薬学的な技術において公知であり、受け入れられているその他の粒子のような形態を包含し、意味し、それらと互換的に用いられる。好ましい実施形態においては、薬学的に許容可能な担体はシリカであり、コロイド二酸化ケイ素とも称される。ある好ましい実施形態においては、担体は約３ミクロンから約３０ミクロンの範囲の粒子サイズを有する。
【００１１】
ある実施形態では、メラトニンを溶解し、及びメラトニンを担体粒子と結合させるためのメラトニン含有溶液を形成するために用いられる、薬学的に許容可能な溶媒は、ポリエチレングリコール、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、置換型ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ビサボロール、グリセリン、ミネラルオイル、オレイン酸、オレイルアルコール、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、スクアラン、動物油、植物油、硬化植物油、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリコフロール、テルペン、精油、アルコール、水、ポリオール、液体シリコン、及び／又はグリセリド、ならびにそれらの混合物から選択される。
【００１２】
好ましい薬学的に許容可能な溶媒は、ポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールとオレイン酸との混合物である。メラトニン又は低いまたは僅かな水溶性を有する他のホルモンが、担体にコーティングされ、吸収され、又は担体上へ吸着される時に、それらが溶液状態にある限りにおいては、溶液は、水性溶媒又は非水性溶媒あるいはその混合物から形成でき、揮発性及び非揮発性溶媒、又はその混合物から形成できることは理解されよう。揮発性溶媒を用いるある実施形態では、このような揮発性溶媒は好ましくは、例えばコーティング、吸収又は吸着後の乾燥によって除去される。
【００１３】
溶媒中のメラトニンのような有効成分の濃度は、好ましくは約５％から約３０％、より好ましくは１０％から２０％の範囲内にある。好ましい担体対溶液の重量対重量比は、約１：０．５から約１：４、より好ましくは１：１から１：２の範囲内にある。ある実施形態では、医薬組成物は単位用量あたり約０．０１から約３ｍｇ、より好ましくは０．５から２ｍｇのメラトニンを含む。
【００１４】
本発明の医薬組成物は、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、又は所望の最終的剤形の調剤用の薬学的な技術において容易に理解されるような他の賦形剤、を更に含みうる。例えば、圧縮タブレットのような固形剤形を調剤するため、タブレット技術において公知の賦形剤は、圧縮タブレットのような圧縮剤形を形成するためのこのような既知のタブレット技術及び手段と矛盾しない方法で用いられる。
【００１５】
好ましくは、本発明の医薬組成物はバッカル又は舌下投与用の単位剤形として、及び、より好ましくは圧縮タブレットのような固形剤形として提供される。最も好ましい本発明の実施形態では、組成物を舌下又はバッカル投与したときに、有効医薬成分（ＡＰＩ）の迅速な投与を提供するタブレットを含む。
【００１６】
本発明の組成物は、例えば、水性溶媒中で比較的低いまたは僅かな溶解度を有する、例えばメラトニンのようなホルモンなどの、有効成分を溶解形態で有利なことに提供する。溶解形態のため、メラトニンは口腔内又は消化管内の唾液によって提供される水性環境によって溶解される必要なく、口腔粘膜を通して血流中へ直接的に吸収されうる。本発明の薬剤送達システムの更なる利点は、薬剤が剤形から放出される溶解されない薬剤として嚥下されることが少なくなることによる、組成物内に提供される有効物質の口腔粘膜吸収の促進を含む。従って、この薬剤送達システムは薬剤作用の迅速な開始のために、高くより安定したバイオアベイラビリティを提供する。
【００１７】
本発明は上述のような医薬組成物の調剤用のプロセスを更に提供し、薬学的に許容可能な非水性溶媒中にメラトニンのような低いまたは僅かな水溶解度を有するホルモンを溶解して、薬剤溶液を形成するステップと、溶液を薬学的に許容可能な担体の粒子と混合して、粒子へのコーティング、吸収又は粒子上への吸着を提供するステップと、所望の場合に、例えば、吸収又は吸着された粒子を薬学的に許容可能な賦形剤などの他成分と混合して、最終的な組成物を形成するステップとを含む。ある実施形態では、溶液は粒子と混合されて流動性粉末を提供し、それは固形剤形中に配合又は圧縮され、あるいは他の又は更なる圧縮可能な物質と結合されて、組成物の固形単位剤形への圧縮を促進する。本プロセスは組成物を圧縮して、タブレットを形成するステップを更に含むことができる。
【００１８】
本発明は患者にメラトニン治療を提供する方法を更に提供し、それは、本発明による組成物を提供するステップと、組成物を舌下又はバッカル経路によって、メラトニンでの治療を必要とする患者に投与するステップとを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、商業上入手可能な舌下メラトニンタブレットと、本発明の実施例２に従って生成された１ｍｇのメラトニンタブレットを用いた頬側流動の比較を示す。
【図２】図２は、１ｍｇの用量のメラトニンを含む舌下タブレットの形成を含むステップを示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明はメラトニンのような低いまたは僅かな水溶解度を有するホルモンの舌下又はバッカル投与用の医薬組成物に関する。本発明の目的のために、この記載では有効医薬成分（ＡＰＩ）又は薬剤としてメラトニンを記載しているが、しかし、水性環境において、あるいは唾液又は消化管液のような水性の生物学的流体において、低いまたは僅かな水溶性を有する他のホルモンを含むことは当該技術分野の当業者によって理解されよう。本発明は更に、舌下又はバッカル剤形用の製造方法、ならびに舌下又はバッカル経由のメラトニン送達のための本調剤の使用方法、及びメラトニン治療を必要とする患者の治療方法に関する。
【００２１】
本発明はメラトニンのような薬剤の、新規の送達システムに関し、そのシステムは薬剤の送達を促進させるための固有のメカニズムを提供する。この固有のシステムは、バッカル又は舌下粘膜を経由し、そして体循環に直接的に送達するように設計される。これは、メラトニンのようなホルモンを含む現在市販の舌下又はバッカル型の製品のいずれとも異なるが、それらの市販の製品は、乳濁液又は固体分散剤のような固体形態で処方され、そのためメラトニンの多くは局所的なバッカル又は舌下送達領域において不完全に溶解するからである。それらの市販の製品は、剤形からメラトニンを放出するために、口腔内で分解するか、あるいは咀嚼され、それにより不溶解メラトニンが嚥下され、消化管中に吸収されることとなり、それが放出された薬剤の乏しくかつ不安定なバイオアベイラビリティをもたらす。
【００２２】
メラトニンは水又は他の水性の生物流体に対してわずかに可溶であり、現在入手可能なメラトニン製品のように、不溶状態で送達される場合、薬剤は唾液内で不溶なまま留まり、従って任意の大きな量が吸収されるためには、嚥下されなければならない。従って、これらの製品については、作用の開始、吸収、及び初回通過代謝が、不溶解メラトニンを含む即時放出型の経口タブレット又はカプセルを嚥下するのと差異がない。このようなタブレットは剤形の迅速な分解によってのみ、即時放出であると考えられている。これらの入手可能なタブレットはメラトニンを不溶状態で放出し、薬剤吸収は、薬剤が局所的な送達領域においてどの程度迅速に分解するかによって制限される。
【００２３】
メラトニンが吸収されるためにはまず最初に唾液中に溶解されなければならない、他の舌下タブレット及び経口分解タブレットとは異なり、本発明は、例えば、低いまたは僅かな水又は水性溶解度を有する活性薬物、例えばメラトニンなどのホルモンを、最終的な剤形において既に溶液で、有利にも提供する。本発明においては、メラトニンのようなホルモンは乳濁液又は固体分散剤としては提供されず、完全に溶解し、かつ溶液である。従って、吸収される前に、メラトニンが唾液中で溶解する必要がないため、メラトニンの舌下／バッカル送達は本発明によって促進される。更に、迅速に分解する小さなタブレットに処方されることによって、吸収の領域は分解するタブレットの周りに局在化される。薬剤が可溶化され局所的な送達部位に留められることで、薬剤を溶液に保ち、従って高い熱力学活性を有し、それが経粘膜吸収を促進する。本発明によって提供される送達システムからの迅速なメラトニン作用の開始は、迅速な薬剤吸収を提供でき、その結果静脈投与とほぼ同様の薬剤血漿薬物動態を生じ、消化管（ＧＩ）投与に伴う変化、例えば、わずかな吸収、不安定吸収、初回通過代謝、経口バイオアベイラビリティに対する食品及び栄養補助食品の影響、がない。
【００２４】
本発明による例えばタブレット等の舌下／バッカル剤形は、局在化した薬剤送達及び吸収用に設計された固形剤形内で、溶液又は溶解状態で薬剤を提供することにより、メラトニンのようなわずかな水溶解度を有する薬剤の舌下又はバッカル投与による送達を促進させうる。
【００２５】
本発明で実施されるようなメラトニンの舌下タブレットは、好ましくは、用量に依存して５０−１５０ｍｇの総タブレット重量の範囲にある。迅速放出型の製剤で試験したインビトロでの薬剤の溶解は、実質的に１５分以内で完了し、タブレットは舌下では、一般的には数分内で、好ましくは５分未満で、より好ましくは１−３分未満で、最も好ましくは３０秒−約２分未満で分解する。従って、この舌下タブレットを投与することによる眠気の開始は約５−２５分から、好ましくは約１５分以内に生じ、メラトニン血漿レベルの迅速な上昇を提供し、この期間内に治療レベル、又はこの剤形からの最大濃度に到達する。
【００２６】
当該技術分野で認知されるように、薬剤の徐放は、あるいは、徐放型の製剤方法を用いて徐放性注入を模倣するため、徐放性コーティングの添加、ポア形成剤のコーティング又はコアへの含有、マトリクス製剤の取り込み等のような、タブレットに処方できる。従って、薬剤の溶解速度は薬剤の患者への送達において律速段階ではないため、薬剤の患者への送達及び吸収は剤形の分解の操作により予想通りに制御されうる。
【００２７】
本発明による好ましい医薬組成物は、０．０１ｍｇ−３ｍｇ、好ましくは０．２−２．０ｍｇの、例えばメラトニン等の有効成分の単一用量を提供するように処方されうる。このような低用量で用いられる場合、本発明による組成物は、投与後すぐに、ヒトの病気、特に不眠の治療に、又はヒトの嗜眠状態又は睡眠を生じさせることに有効な、安定かつ十分な高いピークメラトニン血漿濃度（Ｃｍａｘ）を有利にも提供する。従って、本発明は、現在入手可能な製品で投与されるよりも低用量のメラトニンを用いる場合でさえ、一貫して有効なメラトニン血漿濃度の達成を可能にする。
【００２８】
本発明のある実施形態では、メラトニンは例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ６００のようなポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に溶解され、あるいは、他の好適な溶媒は、他のモル重量等級のＰＥＧ、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、置換型ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ビサボロール、グリセリン、ミネラルオイル、オレイン酸エチル、オレイン酸、オレイルアルコール、脂肪酸エステル、スクアラン、動物油、植物油、硬化植物油、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリコフロール、テルペン、精油、アルコール、ポリオール、液体シリコン、及び／又はグリセリド、ならびにこれらの溶媒の組合せを含む。
【００２９】
液体のメラトニン溶液を、直接的な圧縮での使用に適合する流動性粉末に変えるために、タブレット化はシリカ（ＺＥＯＰＨＡＲＭ５１７０、ＡＥＲＯＰＥＲＬ３００、ＳＹＬＯＩＤ２４４ＦＰ、ＳＹＬＯＩＤ６３ＦＰ、ＳＹＬＯＩＤ７２ＦＰ、ＳＩＰＥＲＮＡＴ１６０ＰＱ、ＳＩＰＥＲＮＡＴ５０、ＳＩＰＥＲＮＡＴ５ＯＳ、ＳＩＰＥＲＮＡＴ５００ＬＳ、ＳＩＰＥＲＮＡＴ２２００、ＳＩＤＥＮＴ８、ＳＩＤＥＮＴ９、ＳＥＤＥＮＴ１０、ＳＩＤＥＮＴ２２Ｓ）のような吸着剤／吸収剤担体の使用を要求する。ある実施形態では、本発明による担体は更に微結晶セルロース、セルロース粉末、ケイ化微結晶セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ５０、ＰＲＯＳＯＬＶ９０ＨＤ）、シリカ、粘土、タルク、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、シクロデキストリン、リン酸二カルシウム、及び炭酸マグネシウム、あるいはそれらの組合せであってもよい。
【００３０】
迅速に分解する直接圧縮可能な舌下タブレットを形成するために、他の賦形剤を使用できる。例えば、希釈剤は水溶性の直接圧縮型タブレット化賦形剤であるマンニトールにしてもよい。本発明による他の水溶性の賦形剤は、糖、ポリオール、糖類、多糖類、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、フルクトース（ＡＤＶＡＮＴＯＳＥ  ＦＳ９５）、ラクチトール（ＦＩＮＬＡＣ  ＤＣ）、乳糖、エリトリトール、マルトース、マルチトール、マルトデキストリン、ポリデキストロース、トレハロース、マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ３００ＤＣ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ４００ＤＣ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ５００ＤＣ、ＭＡＮＮＯＧＥＭ２０８０、ＭＡＮＮＯＧＥＭ  ＥＺ、ＰＡＲＴＥＫ  Ｍ２００、ＰＡＲＴＥＫ  Ｍ３００）、ポリエチレングリコール、イソマルトース（ｉｓｏｍａｌｔｓ）、ソルビトール、ショ糖、及びキシリトール（ＸＹＬＩＴＯＬ２００、ＸＹＬＩＴＯＬ３００）のうちの１又はそれ以上である。崩壊剤は投与に続き、迅速に崩壊するタブレットを処方するために更に含むことができる。例示的な崩壊剤はグリコール酸デンプンナトリウムである。例示的なタブレット潤滑剤はフマール酸ステアリルナトリウムである。
【００３１】
ある実施形態では、製剤の加工性、形態、機能又は美的アピールを向上させるために選択される他の賦形剤が、本発明による組成物に含まれてもよい。このような実施形態では、本発明による他の賦形剤は、緩衝剤（リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、及びマレイン酸塩のバッファ）、着色剤、香料、溶媒及び共溶媒、コーティング剤、結合剤、希釈剤、担体、崩壊剤、滑剤、潤滑剤、乳白剤、湿潤剤、造粒剤、ゲル化剤、艶出剤、懸濁剤、甘味剤、抗粘着剤、保存剤、乳化剤、抗酸化剤、研和剤、可塑剤、界面活性剤、浸透圧調節剤、粘性剤、腸溶性試剤及びコーティング、徐放剤及びコーティング、ろう、湿潤剤、粘稠化剤、坐薬基剤、硬化剤（ｓｔｉｆｆｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定化剤、可溶化剤、金属イオン封鎖剤、生体付着剤、軟膏基剤、油性賦形剤、被膜剤、精油、軟化剤、溶解促進剤、分散剤、及び／又は抗凍結剤、あるいはそれらの組合せである。
【実施例１】
【００３２】
ある実施形態では、本発明は約１００ｍｇの総タブレット重量を有する１ｍｇ力価のメラトニンの舌下／バッカルタブレットを提供し、タブレットは薬剤と、シリカのような吸着／吸収粒状担体と、マンニトールのような希釈剤と、グリコール酸デンプンナトリウムのような崩壊剤と、フマール酸ステアリルナトリウムのような潤滑剤とを含み、タブレット化を促進する。このような実施形態では、メラトニンはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００に溶解される。ＰＥＧ４００溶液に溶解されたメラトニンは次いで、直接的な圧縮タブレット化に用いるのに好適な流動性粉末に処理される。本実施形態の記載された製剤に基づく例示的な製剤は、以下の表１に示される。
【００３３】
【表１】
0005600058.tif 000002
【実施例２】
【００３４】
ある実施形態では、本発明は約６８ｍｇの総タブレット重量を有する１ｍｇ力価のメラトニンの舌下／バッカルタブレットを提供した。この第２の例示的な実施形態においては、ＰＥＧ４００及びオレイン酸という溶媒の混合物に溶解される。メラトニンのＰＥＧ４００／オレイン酸溶液を直接的圧縮タブレット化に用いるのに好適な流動性粉末に変えるために、シリカのような吸着剤／吸収粒状担体が上述の実施例１のように使用できる。マンニトールのようなタブレット希釈剤が、直接的に圧縮可能なタブレットを処方するのに用いられうる。グリコール酸デンプンナトリウムが崩壊剤として用いられ、フマール酸ステアリルナトリウムが潤滑剤として用いられた。
【００３５】
本発明によるこの実施形態に対して製造される例示的な製剤は、以下の表２に示される。
【００３６】
【表２】
0005600058.tif 000003
【実施例３】
【００３７】
インビトロのバッカル皮膚流動の研究が、最終的な剤形において溶解されたメラトニンを含まない商業上入手可能な舌下タブレットと、実施例２による製剤形態を有するタブレットの、２つの１ｍｇ舌下メラトニンタブレットについて、頬側組織培養を通してのメラトニン透過を比較して行われた。図１に示すように、組織を透過したメラトニンの量は、パーセント表示の濃度（％ＬＣ）の測定で、商業的なＧＮＣ１ｍｇメラトニン舌下タブレットと比較して、本製剤のタブレットは３０分後に３倍以上に大きくなった。このことは現在市販されている舌下メラトニンタブレットと比較して、本発明でのバッカルな組織透過速度の向上を示し、それは、インビボでは、本タブレットが迅速な作用の開始とより大きなバイオアベイラビリティとを有することを示唆する。従って、実施例２に提供された製剤のような、本発明による製剤を用いて、眠気の開始がずっと迅速になるであろうと結論づけできる。
【実施例４】
【００３８】
本発明のある実施形態による舌下／バッカル投与用のタブレットの形成方法は、限定しないが、メラトニン溶媒和の事前形成されたタブレットへの添加と、不活性増量剤及び結合剤を使用した冷却圧縮と、直接的タブレット圧縮混合と、直接的粉末混合と、湿式又は乾式顆粒化と、成形と、凍結乾燥と、マイクロカプセル化と、凍結乾燥と、噴霧凝結と、噴霧乾燥と、共融解と、球状化と、粉砕と、トローチ化と、粉末層化と、ペレット化と、カプセル化とを含む当該技術分野に既知の好適な方法を用いることができる。実施例１で与えられた製剤の、直接圧縮タブレット形成の例示的な方法は、以下ステップを追って概説され、概略的に図２に図示される。
【００３９】
［実施形態１］
ステップ１：メラトニン及びＰＥＧ４００を共に混合して、溶液を形成する。
ステップ２：均一化するまで、ステップ１のメラトニンのＰＥＧ４００溶液にシリカをブレンドして、シリカ担体の混合を形成する。
ステップ３：ステップ２でのシリカ担体の混合を、マンニトール及びグリコール酸デンプンナトリウムに添加し、均一化するまで混合して更なる混合を形成する。
ステップ４：フマール酸ステアリルナトリウムをステップ３での更なる混合に添加し、よく潤滑されるまでブレンドして、潤滑された混合を形成する。
ステップ５：ステップ４での潤滑された混合を１／４インチの回転型押し器を用いて１００ｍｇのタブレットに圧縮する。
【００４０】
［パッケージングの方法］
舌下／バッカルタブレットは、安定性の維持を補助するような方法でパッケージ化できる。パッケージ化する方法及び物質は、限定しないが、ブリスターパッケージ用の箔／箔、箔／アクリロニトリル、箔／ポリクロロトリフルオロエチレン積層におけるブリスターパッケージ、又はガラス及びプラスチックボトルを含むことができる。
【００４１】
［使用方法］
ある実施形態では、概日リズム障害及び睡眠障害の治療に有用な、本発明による安定したバイオアベイラビリティを有するメラトニンのバッカル／舌下タブレット製剤の迅速な作用の開始が良く理解される。いくつかの研究はメラトニンが乳癌、線維嚢胞性乳腺疾患、及び結腸癌に有効にもなり得ることを示してきた。メラトニンは免疫、ストレス応答、及び老化プロセス特定の局面を修飾することは示されており、いくつかの研究は睡眠障害、及び、アルツハイマ病の患者の「サンダウニング（ｓｕｎｄｏｗｎｉｎｇ）」の改善を実証した。メラトニンの抗酸化的な役割は、酸化ストレスが病態生理学的プロセスに関連する病状に対し、潜在的に有用でありうる。内在性メラトニン生産は加齢と共に減衰するため、ホルモン補充治療又は栄養補助食品としてのメラトニンの使用が示されている。従って、本発明は上述の治療の総てに有用である。一般的な治療のレジメンは舌下にメラトニンの舌下タブレットを置き、溶解するまで、一般的に５分以内、それを分散しないようにすることによって開始される。これには必要に応じて追加のタブレットが補充されてもよい。この実施形態の用量範囲は、治療のニーズに依存して０．０１−３．０ｍｇで相違してもよい。
【００４２】
本発明は様々な特定のかつ好ましい実施形態及び技術を参照して記載されてきた。しかしながら、多くの変更及び変形が本発明の精神及び範囲の内に留まりながらなされうることを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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