(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005419706.tif 000165
または
【化２】
0005419706.tif 000166
（式中、
Y1、Y2、Y3、およびY4は、それぞれCR13であり；
Zは、Sであり；
R1は、水素であり；
R2は、式：
【化３】
0005419706.tif 000167
であり；
R3は、水素であり；
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
Qは、OおよびCR17R18からなる群から選択され；
それぞれのR13は独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または2つのR13は一緒になって置換もしくは非置換の環を形成し；
R17およびR18は、それぞれ水素であり；
前記置換された各基または環における置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、(C1-10)アザアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなるA群から選択され、各々は、B群から選択されるさらなる置換基で置換されていてもよく；
B群は、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、(C1-10)アザアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール及びヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる。）
で表される化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、エナンチオマーもしくは医薬上許容される塩。
【請求項２】
式：
【化４】
0005419706.tif 000168
を有する請求項１記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、エナンチオマーもしくは医薬上許容される塩。
【請求項３】
式：
【化５】
0005419706.tif 000169
を有する請求項１記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、エナンチオマーもしくは医薬上許容される塩。
【請求項４】
式：
【化６】
0005419706.tif 000170
（式中、
tは、0、1、および2からなる群から選択され；かつ
R16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
置換された基における置換基は、請求項１に定義されるA群から選択される。）
を有する請求項１記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、エナンチオマーもしくは医薬上許容される塩。
【請求項５】
式：
【化７】
0005419706.tif 000171
（式中、
sは、0、1、2、3、および4からなる群から選択され；
R16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
R20は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
置換された各基における置換基は、請求項１に定義されるA群から選択される。）
を有する請求項１記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、エナンチオマーもしくは医薬上許容される塩。
【請求項６】
式：
【化８】
0005419706.tif 000172
（式中、
tは、0、1、および2からなる群から選択され；かつ
R16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
置換された基における置換基は、請求項１に定義されるA群から選択される。）
を有する請求項１記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、エナンチオマーもしくは医薬上許容される塩。
【請求項７】
R4が、 (C1-5)アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R4がメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
R5が、(C1-5)アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R5が-SO2-R16であり；かつR16が、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
置換された基における置換基は、請求項１に定義されるA群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
R5が-CO-R16であり；かつR16が、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
置換された基における置換基は、請求項１に定義されるA群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
R6が、水素である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
R6が、(C1-5)アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
R6が、メチルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
R7が、メチルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
3-シクロヘキシル-2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-メトキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(メチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(エチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
6-(3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド)ニコチンアミド；
2-(6-メチル-4-(メチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-メチル 2-(2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド)チアゾール-5-カルボキシラート；
(S)-メチル 2-(2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド)チアゾール-5-カルボキシラート；
(S)-6-(2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド)ニコチンアミド；
(R)-6-(2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド)ニコチンアミド；
(R)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-2-(2-オキソ-4-(ピリジン-2-イルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-(チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-(チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド；
3-(2-(2-(4-(メチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド)チアゾール-5-イル)プロパン酸；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(2-メチルフラン-3-イルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
2-(4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-シアノチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-シアノチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-2-(6-メチル-4-(2-メチルフラン-3-イルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-2-(6-メチル-4-(2-メチルフラン-3-イルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(6-メチル-4-(2-メチルフラン-3-イルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(6-メチル-4-(2-メチルフラン-3-イルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(3-ヒドロキシプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(ピラジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(ピラジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(3-ヒドロキシプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(3-ヒドロキシプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド；
(R)-2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-モルホリノ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イルメチルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(フラン-2-イルメチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(4-フルオロベンジル)チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(4-(2,5-ジメチルフラン-3-イルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(6-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イルメチルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イルメチルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
2-(4-(4-メトキシ-2-メチルブタン-2-イルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-フェニルピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(2-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(3-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(3-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(3-シアノフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(4-シアノフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(フラン-3-イル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)ピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(4-メチルチオフェン-2-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(3-(N-メチルスルファモイル)フェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
エチル 2-(2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド)チアゾール-5-カルボキシラート；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-3,5,6-トリメチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(2,5-ジクロロチオフェン-3-イルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(4-メトキシ-2-メチルブタン-2-イルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(4-メトキシ-2-メチルブタン-2-イルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド；
2-(4-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(ジメチルアミノ)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(2-オキソ-4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
N-(6-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(2-メトキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(2-メトキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イルメチルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-3,5,6-トリメチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-3,5,6-トリメチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(4-フルオロベンジル)チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(2-オキソ-5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(2-オキソ-5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(フラン-2-イルメチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(フラン-2-イルメチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(オキサゾール-2-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
N-(5-(4-フルオロベンジル)チアゾール-2-イル)-2-(4-(フラン-2-イルメチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(2-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(2-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(2-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-((4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-5,6-ジメチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-5,6-ジメチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(5-アセトアミド-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(3-フルオロフェニルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(3-フルオロフェニルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド；
N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-2-(4-(1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(3-クロロフェニルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(3-クロロフェニルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(ピラジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(5-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-6-(2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド)ニコチンアミド；
(S)-6-(2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド)ニコチンアミド；
2-(5-クロロ-4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(5-クロロ-4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド；
(S)-2-(4-(3-フルオロフェニルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(3-フルオロフェニルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(5-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(5-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(5-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(5-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；およびそれらの医薬上許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
医薬上許容される塩の形態である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
【請求項１９】
医薬として使用するための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
グルコキナーゼを阻害するための医薬の製造における請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
グルコキナーゼが疾患状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性を有する該疾患状態の治療のための医薬の製造における請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
高血糖、糖尿病、脂質代謝異常、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームＸ、耐糖能異常、多嚢胞性卵巣症候群、および心臓血管疾患からなる群から選択される疾患状態の治療のための医薬の製造における請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヘキソキナーゼを活性化するのに使用され得る化合物、並びにこれらの化合物を含む組成物、キット及び製品に関する。本発明はまた、ヘキソキナーゼを活性化するための方法、及び本発明の化合物を用いた治療方法に関する。さらに、本発明は、本発明の化合物の製造方法、並びにそのような方法に有用である中間体に関する。詳細には、本発明は、グルコキナーゼアクチベーター；これらの化合物を含む組成物、キット及び製品；グルコキナーゼの活性化方法；並びにグルコキナーゼアクチベーターを製造するために有用な方法及び中間体に関する。
【０００２】
発明の背景
グルコキナーゼ（ＧＫ、ヘキソキナーゼＩＶ）は、哺乳動物で見出される４つのヘキソキナーゼのうちの１つである（Colowick, S. P., in The Enzymes, Vol. 9 （P. Boyer, ed.） Academic Press, New York, N.Y., pages 1-48, 1973）。ヘキソキナーゼは、グルコース代謝の第一工程（すなわち、グルコースの、グルコース−６−リン酸への転換）を触媒する。グルコキナーゼは主に、全身のグルコース恒常性において重要な役割を担うことが知られている２種類の細胞型である、膵β細胞及び肝実質細胞中に見出される。具体的には、ＧＫは、これらの２種類の細胞型におけるグルコース代謝の律速酵素である（Chipkin, S. R., Kelly, K. L., and Ruderman, N. B. in Joslin's Diabetes （C. R. Khan and G. C. Wier, eds.）, Lea and Febiger, Philadelphia, Pa., pages 97-115, 1994）。
【０００３】
ＧＫが最大半量の活性を示すグルコース濃度は、およそ８ｍＭである。他の３つのヘキソキナーゼは、はるかに低い濃度（＜１ｍＭ）でグルコースと飽和する。したがって、炭水化物を含有する食事後に血中のグルコース濃度が空腹時レベル（５ｍＭ）から食後レベル（約１０−１５ｍＭ）に上昇するにつれて、ＧＫ経路をとおるグルコースの流れが増加する（Printz, R. G., Magnuson, M. A., and Granner, D. K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 （R. E. Olson, D. M. Bier, and D. B. McCormick, eds.）, Annual Review, Inc., Palo Alto, Calif., pages 463-496, 1993）。これらの発見は、ＧＫがβ細胞及び肝細胞において、グルコースセンサーとして機能することを示唆する（Meglasson, M. D. and Matschinsky, F. M. Amer. J Physiol. 246, E1-E13, 1984）。  
【０００４】
より最近では、遺伝子組換え動物における研究によって、ＧＫが確かに全身のグルコース恒常性において重要な役割を担うことが確認された。ＧＫを発現しない動物は、生後数日以内に重篤な糖尿病で死亡する一方で、ＧＫを過剰発現する動物は、改善された耐糖能を有する（Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995； Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996）。グルコース曝露の増加は、ＧＫを介して、β細胞中ではインスリン分泌の増加に関連し、肝細胞中では、グリコーゲン沈着の増加に関連し、もしかするとグルコース産生の減少にも関連している。
【０００５】
若年発症成人型糖尿病ＩＩ型（ＭＯＤＹ−２）が、ＧＫ遺伝子における機能喪失型変異に起因するという発見は、ＧＫがまた、ヒトにおいてもグルコースセンサーとして機能することを示唆する（Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995）。ヒトのグルコース代謝の制御におけるＧＫの大事な役割をサポートするさらなる証拠が、増強された酵素活性をもつＧＫの変異型を発現する患者の同定によって提供された。これらの患者は、不適切に上昇した血漿インスリンレベルと関連した空腹時低血糖を示す（Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998）。したがって、ＧＫを活性化する化合物であって、それによってＧＫセンサー系の感度を増加させる化合物は、全てのＩＩ型糖尿病の低血糖特性の治療に有用であることが期待される。グルコキナーゼアクチベーターは、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流れを増加させるはずであり、これはインスリン分泌の増加と共役するだろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ヒトの疾患を治療する新たな治療剤を見出す継続的な必要性が存在する。ヘキソキナーゼ（具体的にはグルコキナーゼであるが、これに限定されない）は、糖尿病、高血糖及び他の疾患におけるそれらの大事な役割のため、新たな治療薬の発見のために特に魅力的な標的である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、グルコキナーゼを活性化する化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む組成物、製品及びキットを提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物を製造する方法、並びにそのような方法において有用な中間体に関する。
【０００８】
一実施態様においては、本発明のグルコキナーゼアクチベーターを活性成分として含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、任意で、１以上の本発明のアクチベーターを０．００１％−１００％含んでいても良い。これらの医薬組成物は、例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経口腔、鼻腔内、リポソーム、経吸入、経膣、眼内、経局所送達（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、又はくも膜下腔内を含む、多種多様な経路によって、投与又は同時投与され得る。組成物はまた、徐放剤形で投与又は同時投与され得る。
【０００９】
本発明はまた、グルコキナーゼに関連する疾患状態を治療するためのキット及び他の製品に関する。
【００１０】
一実施態様においては、説明書とともに、少なくとも１種の本発明のグルコキナーゼアクチベーターを含む組成物を含むキットが提供される。説明書は、組成物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投与量情報及び／又は当該組成物の投与方法に関する指示を示し得る。キットはまた、包装材料を含み得る。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。キットはまた、任意で、追加要素（例えば、組成物投与用の注射器）を含み得る。キットは、単回又は複数回投薬形態で、組成物を含み得る。
【００１１】
別の実施態様においては、包装材料とともに、少なくとも１種の本発明のグルコキナーゼアクチベーターを含む組成物を含む製品が提供される。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。容器は、任意で、組成物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投与量情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示を示すラベルを含み得る。キットはまた、任意で、追加要素（例えば、当該組成物投与用の注射器）を含み得る。キットは、単回又は複数回投薬形態で、組成物を含み得る。
【００１２】
本発明の化合物、組成物及びキットを調製するための方法もまた提供される。例えば、本発明の化合物を合成するためのいくつかの合成スキームが本明細書中で提供される。
【００１３】
本発明の化合物、組成物、キット及び製品を使用するための方法もまた提供される。
【００１４】
一実施態様においては、化合物、組成物、キット及び製品は、グルコキナーゼを調節するために使用される。特に、化合物、組成物、キット及び製品は、グルコキナーゼを活性化するために使用され得る。
【００１５】
別の実施態様においては、化合物、組成物、キット及び製品は、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理学及び／又は徴候学を改善する該疾患状態を治療するために使用される。
【００１６】
別の実施態様においては、グルコキナーゼ活性が対象内で変化し、そして一実施態様においては上昇する対象に、化合物が投与される。
【００１７】
別の実施態様においては、インビボで化合物（ここで、該化合物はグルコキナーゼを活性化する）に変換される化合物のプロドラッグが対象に投与される。
【００１８】
別の実施態様においては、グルコキナーゼを本発明の化合物と接触させることを含む、グルコキナーゼを活性化する方法が提供される。
【００１９】
別の実施態様においては、グルコキナーゼをインビボで活性化するために本発明の化合物を対象中に存在させることを含む、グルコキナーゼを活性化する方法が提供される。
【００２０】
別の実施態様においては、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含むグルコキナーゼを活性化する方法であって、当該第２の化合物がグルコキナーゼをインビボで活性化する、方法が提供される。本発明の化合物は、第１の化合物であっても、第２の化合物であってもよいことが留意される。
【００２１】
別の実施態様においては、本発明の化合物を投与することを含む治療方法が提供される。
【００２２】
別の実施態様においては、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、グルコキナーゼにより介在されることが公知であるか、又はグルコキナーゼアクチベーターにより治療されることが公知である患者における状態を治療する方法が提供される。
【００２３】
別の実施態様においては、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理学及び／又は徴候学を改善する該疾患状態を治療するための方法であって、本発明の化合物を当該疾患状態にとって治療上有効な量で対象中に存在させることを含む方法が提供される。
【００２４】
別の実施態様においては、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理学及び／又は徴候学を改善する該疾患状態を治療するための方法であって、第２の化合物にインビボで変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、その結果、該第２の化合物が該疾患状態にとって治療上有効な量で対象中に存在する、方法が提供される。本発明の化合物は第１の化合物であっても、第２の化合物であってもよいことが留意される。
【００２５】
別の実施態様においては、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理学及び／又は徴候学を改善する該疾患状態を治療するための方法であって、本発明の化合物を対象に投与することを含み、その結果、該化合物が該疾患状態にとって治療上有効な量で対象中に存在する、方法が提供される。
【００２６】
別の実施態様においては、グルコキナーゼによって介在されることが公知であるか、又はグルコキナーゼアクチベーターによって治療されることが公知である疾患状態の治療に使用するための医薬を製造するために、本発明の化合物を使用するための方法が提供される。
【００２７】
上記実施態様のすべてに関して、イオン化形態又は溶媒和形態の薬剤を投与することは当該分野で周知であるので、化合物のすべての医薬上許容されるイオン化形態（例、塩）及び溶媒和物（例、水和物）を、そのようなイオン化形態及び溶媒和物が明記されているかどうかにかかわらず、本発明が包含することを意図することが留意される。特定の立体化学が明記されていない場合、化合物の列挙は、その化合物が個別の異性体又は異性体の混合物として存在しているかどうかに関係なく、すべての可能性のある立体異性体（例、キラル中心の数に依存してエナンチオマー又はジアステレオマー）を包含することを意図していることもまた留意される。さらに、違うように明記されていなければ、化合物の列挙は、すべての可能性のある共鳴構造及び互変異性体を包含することを意図している。特許請求の範囲に関しては、言葉遣い「式を含む化合物」、「式を有する化合物」及び「式の化合物」は、特定の請求項で違うように具体的に明記されていなければ、その化合物、並びに、すべての医薬上許容されるイオン化形態及び溶媒和物、すべての可能性のある立体異性体、並びに、すべての可能性のある共鳴構造及び互変異性体を包含することを意図している。
【００２８】
インビボで変化し、本発明の化合物になるプロドラッグもまた投与され得ることがさらに留意される。本発明の化合物を使用する様々な方法は、プロドラッグ送達が明記されているかどうかにかかわらず、インビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの投与を包含することを意図している。本発明の一定の化合物が、グルコキナーゼを活性化する前にインビボで変化し得、それゆえ、それ自体が別の化合物のプロドラッグであり得ることもまた留意される。別の化合物のそのようなプロドラッグは、それ自体が独立して、グルコキナーゼ活性を有していてもよいし、有していなくてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、本願において言及される配列番号１を示す。
【００３０】
定義
違うように記載されていなければ、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本願の目的のために、以下の意味を有するものとする。
【００３１】
「脂環式」は、非芳香環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和であってもよいし、１つ又は２つ以上の二重又は三重結合を有する部分不飽和であってもよい。脂環式部分はまた、窒素、酸素及び硫黄等のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい。窒素原子は、任意で、四級化される(quaternerized)か又は酸化され得、硫黄原子は、任意で、酸化され得る。脂環式部分の例としては、（Ｃ３〜Ｃ８）の環を有する部分、例えば、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン、及びシクロオクタジエンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３２】
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖又は分枝鎖配列によって特徴付けられる部分を意味し、飽和であっても、１つ又は２つ以上の二重又は三重結合を有する部分不飽和であってもよい。
【００３３】
「アルケニル」は、直鎖又は分枝の炭素鎖であって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−又は−ＣＲ＝ＣＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して水素又はさらなる置換基である））を含有する炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。特定の実施態様においては、「アルケニル」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ２−２０）アルケニル、（Ｃ２−１５）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−５）アルケニル又は（Ｃ２−３）アルケニルであり得る。あるいは「アルケニル」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ２）アルケニル、（Ｃ３）アルケニル又は（Ｃ４）アルケニルであり得る。
【００３４】
「アルケニレン」は、直鎖又は分枝の二価の炭素鎖であって、１以上の炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−（式中、Ｒ及びＲ’は、互いに独立して水素又はさらなる置換基である））を有する炭素鎖を意味する。アルケニレンの例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイル等が挙げられる。特定の実施態様においては、「アルケニレン」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ２−２０）アルケニレン、（Ｃ２−１５）アルケニレン、（Ｃ２−１０）アルケニレン、（Ｃ２−５）アルケニレン又は（Ｃ２−３）アルケニレンであり得る。あるいは、「アルケニレン」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ２）アルケニレン、（Ｃ３）アルケニレン又は（Ｃ４）アルケニレンであり得る。
【００３５】
「アルコキシ」は、さらなるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は、任意で、置換され得る。
【００３６】
単独で示される「アルキル」は、炭素原子鎖を有する直鎖又は分枝の飽和又は不飽和の脂肪族基を意味し、任意で、１以上の炭素原子が、酸素（「オキサアルキル」参照）、カルボニル基（「オキソアルキル」参照）、硫黄（「チオアルキル」参照）、及び／又は窒素（「アザアルキル」参照）で置換されている。（ＣＸ）アルキル及び（ＣＸ−Ｙ）アルキルが典型的に使用され、ここで、Ｘ及びＹは鎖中の炭素原子数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキルとしては、１〜６個の炭素の鎖を有するアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等）が挙げられる。別の基とともに示されるアルキル（例、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル等におけるような）は、示された原子数を有する直鎖又は分枝の飽和又は不飽和の脂肪族の二価の基を意味するか、まったく原子が示されていない場合、結合を意味する（例、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキルとしては、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチル等が挙げられる）。特定の実施態様においては、「アルキル」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ１−２０）アルキル、（Ｃ１−１５）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−５）アルキル又は（Ｃ１−３）アルキルであり得る。あるいは、「アルキル」は単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２）アルキル又は（Ｃ３）アルキルであり得る。
【００３７】
「アルキレン」は、違うように示されていなければ、直鎖又は分枝の飽和又は不飽和の脂肪族の二価の基を意味する。（ＣＸ）アルキレン及び（ＣＸ−Ｙ）アルキレンが典型的に使用され、ここで、Ｘ及びＹは鎖中の炭素原子数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）  ２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられる。特定の実施態様においては、「アルキレン」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ１−２０）アルキレン、（Ｃ１−１５）アルキレン、（Ｃ１−１０）アルキレン、（Ｃ１−５）アルキレン又は（Ｃ１−３）アルキレンであり得る。あるいは、「アルキレン」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ１）アルキレン、（Ｃ２）アルキレン又は（Ｃ３）アルキレンであり得る。
【００３８】
「アルキリデン」は、親分子に二重結合によって結合した直鎖又は分枝の飽和又は不飽和の脂肪族基を意味する。（ＣＸ）アルキリデン及び（ＣＸ−Ｙ）アルキリデンが典型的に使用され、ここで、Ｘ及びＹは鎖中の炭素原子数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキリデンとしては、メチレン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）等が挙げられる。特定の実施態様においては、「アルキリデン」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ１−２０）アルキリデン、（Ｃ１−１５）アルキリデン、（Ｃ１−１０）アルキリデン、（Ｃ１−５）アルキリデン又は（Ｃ１−３）アルキリデンであり得る。あるいは、「アルキリデン」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ１）アルキリデン、（Ｃ２）アルキリデン又は（Ｃ３）アルキリデンであり得る。
【００３９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｃ≡ＣＲ（式中、Ｒは、水素又はさらなる置換基である））を含む直鎖又は分枝の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が挙げられる。特定の実施態様においては、「アルキニル」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ２−２０）アルキニル、（Ｃ２−１５）アルキニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、（Ｃ２−５）アルキニル又は（Ｃ２−３）アルキニルであり得る。あるいは、「アルキニル」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ２）アルキニル、（Ｃ３）アルキニル又は（Ｃ４）アルキニルであり得る。
【００４０】
「アルキニレン」は、１以上の炭素−炭素三重結合（−ＣＲ≡ＣＲ’−（式中、Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素又はさらなる置換基である））を有する直鎖又は分枝の、二価の炭素鎖を意味する。アルキニレンの例としては、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル等が挙げられる。特定の実施態様においては、「アルキニレン」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ２−２０）アルキニレン、（Ｃ２−１５）アルキニレン、（Ｃ２−１０）アルキニレン、（Ｃ２−５）アルキニレン又は（Ｃ２−３）アルキニレンであり得る。あるいは、「アルキニレン」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ２）アルキニレン、（Ｃ３）アルキニレン又は（Ｃ４）アルキニレンであり得る。
【００４１】
「アミド」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ’、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−及び／又は−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（式中、それぞれのＲ及びＲ’は、独立して、水素又はさらなる置換基である）を意味する。
【００４２】
「アミノ」は、例えば、水素又は炭素原子が窒素に結合されている、２つのさらなる置換基を有する窒素部分を意味する。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（（Ｃ１−１０）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−１０）アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２等が挙げられる。任意でまた、２つの置換基は、窒素と一緒になって環を形成してもよい。違うように示されていなければ、アミノ部分を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体を含み得る。アミノ部分の適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００４３】
「動物」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）及び非哺乳動物（例、トリ等）が挙げられる。
【００４４】
「芳香族」は、構成原子が不飽和の環系を形成し、環系中のすべての原子がｓｐ２混成であり、π電子の総数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香環は、環原子が炭素原子のみであり得るか、又は、炭素及び非炭素原子を含み得る（「ヘテロアリール」参照）。
【００４５】
「アリール」は、各環が、芳香族であるか、又は、１つ以上の環と縮合している場合、芳香環集合を形成している、単環式又は多環式の環集合を意味する。１つ以上の環原子が炭素ではない場合（例、Ｎ、Ｓ）、アリールはヘテロアリールである。（ＣＸ）アリール及び（ＣＸ−Ｙ）アリールが典型的に使用され、ここで、Ｘ及びＹは環中の炭素原子数を示す。特定の実施態様においては、「アリール」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ３−１４）アリール、（Ｃ３−１０）アリール、（Ｃ３−７）アリール、（Ｃ８−１０）アリール又は（Ｃ５−７）アリールであり得る。あるいは、「アリール」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ５）アリール、（Ｃ６）アリール、（Ｃ７）アリール、（Ｃ８）アリール、（Ｃ９）アリール又は（Ｃ１０）アリールであり得る。
【００４６】
「アザアルキル」及び「アミノアルキル」は、アルキル鎖を形成する１以上の炭素原子が置換又は非置換の窒素原子と置換されている（−ＮＲ−又は−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素又はさらなる置換基である））点以外は、上で定義したようなアルキルを意味する。例えば、（Ｃ１−１０）アザアルキルは、１〜１０の炭素及び１以上の窒素原子を含む鎖をいう。
【００４７】
「ビシクロアルキル」は、飽和又は部分不飽和の縮合、スピロ又は架橋の二環式環集合を意味する。特定の実施態様においては、「ビシクロアルキル」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ４−１５）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１０）ビシクロアルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル又は（Ｃ８−１０）ビシクロアルキルであり得る。あるいは、「ビシクロアルキル」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ９）ビシクロアルキル又は（Ｃ１０）ビシクロアルキルであり得る。
【００４８】
「ビシクロアリール」は、縮合、スピロ又は架橋の二環式環集合であって、集合を構成する環のうち少なくとも１つが芳香族である、二環式環集合を意味する。（ＣＸ）ビシクロアリール及び（ＣＸ−Ｙ）ビシクロアリールが典型的に使用され、ここで、Ｘ及びＹは二環式環集合中の環に直接結合した炭素原子数を示す。特定の実施態様においては、「ビシクロアリール」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ４−１５）ビシクロアリール、（Ｃ４−１０）ビシクロアリール、（Ｃ６−１０）ビシクロアリール又は（Ｃ８−１０）ビシクロアリールであり得る。あるいは、「ビシクロアルキル」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ８）ビシクロアリール、（Ｃ９）ビシクロアリール又は（Ｃ１０）ビシクロアリールであり得る。
【００４９】
本明細書中で使用される「架橋（bridging）環」及び「架橋（bridged）環」は、別の環に結合して、両方の環に共通する２つの環原子が互いに直接は結合していない二環式又は多環式構造を有する化合物を形成している環をいう。架橋（bridging）環を有する一般的な化合物の非限定的な例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。二環式系の一方又は両方の環はまた、ヘテロ原子を含み得る。
【００５０】
「カルバモイル」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素又はさらなる置換基である）を意味する。
【００５１】
「炭素環」は、炭素原子からなる環を意味する。
【００５２】
「カルボニル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−及び／又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは水素又はさらなる置換基である）を意味する。カルボニル基は、様々な置換基でさらに置換されて、酸、酸ハライド、アルデヒド、アミド、エステル、及びケトンを含む異なるカルボニル基を形成し得ることが留意される。
【００５３】
「カルボキシ」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−及び／又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒは水素又はさらなる置換基である）を意味する。カルボキシ部分を含む本発明の化合物は、その保護誘導体（すなわち、酸素が保護基で置換されている場合）を含み得ることが留意される。カルボキシ部分の適切な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００５４】
「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
【００５５】
「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和又は部分不飽和の単環式、二環式又は多環式環集合を意味する。（ＣＸ）シクロアルキル及び（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキルが典型的に使用され、ここで、Ｘ及びＹは環集合中の炭素原子数を示す。例えば、（Ｃ３−１０）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル等が挙げられる。特定の実施態様においては、「シクロアルキル」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ３−１４）シクロアルキル、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ８−１０）シクロアルキル又は（Ｃ５−７）シクロアルキルであり得る。あるいは、「シクロアルキル」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ９）シクロアルキル又は（Ｃ１０）シクロアルキルであり得る。
【００５６】
「シクロアルキレン」は、二価の飽和又は部分不飽和の単環式、二環式又は多環式環集合を意味する。（ＣＸ）シクロアルキレン及び（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキレンが典型的に使用され、ここで、Ｘ及びＹは環集合中の炭素原子数を示す。特定の実施態様においては、「シクロアルキレン」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ３−１４）シクロアルキレン、（Ｃ３−１０）シクロアルキレン、（Ｃ３−７）シクロアルキレン、（Ｃ８−１０）シクロアルキレン又は（Ｃ５−７）シクロアルキレンであり得る。あるいは、「シクロアルキレン」は、単独であるいは別の基と共に示され、（Ｃ５）シクロアルキレン、（Ｃ６）シクロアルキレン、（Ｃ７）シクロアルキレン、（Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ９）シクロアルキレン又は（Ｃ１０）シクロアルキレンであり得る。
【００５７】
「疾患」は、具体的には、動物又はその一部の任意の不健康な状態を包含し、その動物に適用される医学上又は獣医学上の治療によって引き起こされ得るか又はそれに伴い得る不健康な状態（すなわち、そのような治療の「副作用」）を包含する。
【００５８】
本明細書中で使用される「縮合環」は、別の環に結合して、両方の環に共通する環原子が互いに直接結合している二環式構造を有する化合物を形成する環を指す。一般的な縮合環の非限定的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリン等が挙げられる。縮合環系を有する化合物は、飽和、部分飽和、炭素環、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族等であり得る。
【００５９】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００６０】
「ヘテロアルキル」は、本願で定義されるようなアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖内の１つ以上の原子がヘテロ原子である。特定の実施態様においては、「ヘテロアルキル」は、単独であるいは別の基と共に示され、ヘテロ（Ｃ１−２０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−３）アルキル又はヘテロ（Ｃ１−２）アルキルであり得る。あるいは、「ヘテロアルキル」は、単独であるいは別の基と共に示され、ヘテロ（Ｃ１）アルキル、ヘテロ（Ｃ２）アルキル又はヘテロ（Ｃ３）アルキルであり得る。
【００６１】
「ヘテロアリール」は、単環式、二環式又は多環式芳香族基を意味し、ここで、少なくとも１つの環原子はヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。単環式ヘテロアリール基としては、５又は６個の環原子を有する環式芳香族基であって、ここで、少なくとも１つの環原子はヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素であるものが挙げられるが、これらに限定されない。窒素原子は、任意で、四級化され得、硫黄原子は、任意で、酸化され得る。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール及びテトラゾールに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」としてはまた、二環式又は三環式環が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ヘテロアリール環は、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、及び別の単環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環からなる群から独立して選択される１つ又は２つの環に縮合されている。これらの二環式又は三環式ヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンズオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン(phenothiazene)、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドール及び２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されたものが挙げられるが、これらに限定されない。二環式又は三環式のヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自身、あるいは、それが縮合したアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルキル基を介して、親分子に結合され得る。本発明のヘテロアリール基は、置換されていても、非置換であってもよい。特定の実施態様においては、「ヘテロアリール」は、単独であるいは別の基と共に示され、ヘテロ（Ｃ１−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２−６）アリール、ヘテロ（Ｃ３−９）アリール又はヘテロ（Ｃ５−９）アリールであり得る。あるいは、「ヘテロアリール」は、単独であるいは別の基と共に示され、ヘテロ（Ｃ３）アリール、ヘテロ（Ｃ４）アリール、ヘテロ（Ｃ５）アリール、ヘテロ（Ｃ６）アリール、ヘテロ（Ｃ７）アリール、ヘテロ（Ｃ８）アリール、又はヘテロ（Ｃ９）アリールであり得る。
【００６２】
「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の特定の例としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「ヘテロ原子部分」としては、その部分により結合される原子が炭素ではない部分が挙げられる。ヘテロ原子部分の例としては、−ＮＲ−、−Ｎ＋（Ｏ−）＝、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−が挙げられ、ここで、Ｒは水素又はさらなる置換基である。
【００６４】
「ヘテロビシクロアルキル」は、本願で定義されるようなビシクロアルキルを意味するが、但し、環内の１つ以上の原子がヘテロ原子である。例えば、本願で使用されるヘテロ（Ｃ９−１２）ビシクロアルキルとしては、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様においては、「ヘテロビシクロアルキル」は、単独であるいは別の基と共に示され、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−９）ビシクロアルキル、又はヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアルキルであり得る。あるいは、「ヘテロビシクロアルキル」は、単独であるいは別の基と共に示され、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアルキル、又はヘテロ（Ｃ９）ビシクロアルキルであり得る。
【００６５】
「ヘテロビシクロアリール」は、本願で定義されるようなビシクロアリールを意味するが、但し、環内の１つ以上の原子はヘテロ原子である。例えば、本願で使用されるヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールとしては、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様においては、「ヘテロビシクロアリール」は、単独であるいは別の基と共に示され、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−９）ビシクロアリール、又はヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアリールであり得る。あるいは、「ヘテロビシクロアリール」は、単独であるいは別の基と共に示され、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアリール、又はヘテロ（Ｃ９）ビシクロアリールであり得る。
【００６６】
「ヘテロシクロアルキル」は、本願で定義されるようなシクロアルキルを意味するが、但し、環を形成する１つ以上の原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル、１，４−ジアザパーヒドロエピニル（１，４−ｄｉａｚａｐｅｒｈｙｄｒｏｅｐｉｎｙｌ）、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル等が挙げられる。特定の実施態様においては、「ヘテロシクロアルキル」は、単独であるいは別の基と共に示され、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５−９）シクロアルキル、又はヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキルであり得る。あるいは、「ヘテロシクロアルキル」は、単独であるいは別の基と共に示され、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキル、又はヘテロ（Ｃ９）シクロアルキルであり得る。
【００６７】
「ヘテロシクロアルキレン」は、本願で定義されるようなシクロアルキレンを意味するが、但し、１つ以上の環構成要素の炭素原子が、ヘテロ原子と差し替えられている。特定の実施態様においては、「ヘテロシクロアルキレン」は、単独であるいは別の基と共に示され、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１−９）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１−６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５−９）シクロアルキレン、又はヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキレンであり得る。あるいは、「ヘテロシクロアルキレン」は、単独であるいは別の基と共に示され、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキレン、又はヘテロ（Ｃ９）シクロアルキレンであり得る。
【００６８】
「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを意味する。
【００６９】
「ＩＣ５０」は、標的酵素の５０％阻害を生ずる阻害剤のモル濃度を意味する。
【００７０】
「イミノ」は、基−ＣＲ（＝ＮＲ’）及び／又は−Ｃ（＝ＮＲ’）−を意味し、式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素又はさらなる置換基である。
【００７１】
「異性体」は、同一分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順序、又は、空間中でのそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間中でのそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」又は時折「光学異性体」と呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合された炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１つのキラル中心を持つ化合物は、反対のキラリティーの２つのエナンチオマー形態を有する。これら２つのエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。１つよりも多いキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマーペアを有する（ここで、ｎはキラル中心の数である）。１つよりも多いキラル中心を持つ化合物は、エーテル(ether)個別のジアステレオマーとして又はジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）として、存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置によって特徴付けられ得る。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配置を指す。エナンチオマーは、そのキラル中心の絶対配置によって特徴付けられ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−順位規則によって記載される。立体化学の命名法、立体化学の決定方法及び立体異性体の分離に関する慣習は、当該分野で周知である（例、「上級有機化学」， 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992を参照）。
【００７２】
「脱離基」は、合成有機化学において、それと慣用的に関連する意味をもつ基（すなわち、反応（例、アルキル化）条件下、置換可能な原子又は基）を意味する。脱離基の例としては、ハロ（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）、アルキル（例、メチル及びエチル）並びにスルホニルオキシ（例、メシルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ及びトシルオキシ）、チオメチル、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、テトラハロホスホキシ、ベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
２つの他の部分との間で、「Ｘ原子の分離を提供する部分」及び「Ｘ原子の分離を提供するリンカー」は、２つの他の部分を直接連結する原子の鎖が、長さＸ原子であることを意味する。Ｘが範囲として与えられる場合（例、Ｘ１−Ｘ２）、原子の鎖の長さは少なくともＸ１であり、Ｘ２以下である。原子の鎖は、例えば、炭素、窒素、硫黄及び酸素原子を含む原子の組合せから形成され得ることが理解される。さらに、各原子は、原子価が許容するように、１以上の置換基と任意で結合し得る。さらに、原子の鎖は、環の一部を形成し得る。したがって、一実施態様においては、２つの他の部分（Ｒ及びＲ’）間でのＸ原子の分離を提供する部分は、Ｒ−（Ｌ）Ｘ−Ｒ’で表され得、ここで各Ｌは、独立して、ＣＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’’’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ’’’’’、ＳＯ、ＳＯ２等からなる群から選択され、ここで、任意の２以上のＲ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’が一緒になって、置換又は非置換の環を形成し得る。
【００７４】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を意味する。
【００７５】
「オキサアルキル」は、アルキル鎖を形成している１以上の炭素原子が、酸素原子（−Ｏ−又は−ＯＲであって、式中Ｒは水素又はさらなる置換基である）と差し替えられているところを除いて、上で定義したようなアルキルを意味する。例えば、オキサ（Ｃ１−１０）アルキルは、１〜１０個の炭素及び１以上の酸素原子を含む鎖をいう。
【００７６】
「オキソアルキル」は、アルキル鎖を形成している１以上の炭素原子が、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであって、式中Ｒは水素又はさらなる置換基である）と差し替えられているところを除いて、上で定義したようなアルキルを意味する。カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸又は酸クロライドであり得る。例えば、オキソ（Ｃ１−１０）アルキルは、１〜１０個の炭素原子及び１以上のカルボニル基を含む鎖をいう。
【００７７】
「オキシ」は、基−Ｏ−又は−ＯＲを意味し、式中Ｒは水素又はさらなる置換基である。したがって、オキシ基は、異なるオキシ基（ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はカルボニルオキシを含む）を形成するために、種々の置換基でさらに置換され得ることが留意される。
【００７８】
「医薬上許容される」は、概して安全で、非毒性で、生物学的でもその他でも所望でないことがない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医学上の用途並びにヒトの医薬用途に許容されることを含む。
【００７９】
「医薬上許容される塩」は、上で定義したように医薬上許容され、かつ、所望の薬理学的活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。そのような塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）と；又は、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等）と、形成された酸付加塩等が挙げられる。
【００８０】
医薬上許容される塩としてはまた、存在する酸性プロトンが無機又は有機の塩基と反応し得る場合に形成され得る塩基付加塩が挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられる。
【００８１】
「多環式環」としては、二環式及び複数環式環が挙げられる。多環式環を構成する個別の環は、縮合、スピロ又は架橋環であり得る。
【００８２】
「プロドラッグ」は、本発明の活性種へとインビボで代謝的に変換され得る化合物を意味する。プロドラッグ自体はまた、所定の標的タンパク質に関して、活性を有していてもよいし有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、インビボでの加水分解によってヒドロキシ化合物へと変換されるエステルとして投与され得る。インビボでヒドロキシ化合物へと変換され得る適切なエステルとしては、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、リン酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、アミノ酸のエステル等が挙げられる。同様に、アミン基を含む化合物は、インビボでの加水分解によってアミン化合物へと変換されるアミドとして投与され得る。
【００８３】
「保護された誘導体」は、反応性部位（単数又は複数）が保護基によってブロックされている化合物の誘導体を意味する。保護された誘導体は、医薬品の調製において有用であるか、又は、それ自体で医薬品として活性であり得る。適切な保護基の包括的なリストは、T.W. Greene，有機合成における保護基， 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出され得る。
【００８４】
「環」及び「環集合」は、炭素環式又はヘテロ環式系を意味し、芳香族及び非芳香族系を含む。系は、単環式、二環式又は多環式であり得る。さらに、二環式及び多環式系については、多環式環を構成する個別の環は、縮合、スピロ又は架橋環であり得る。
【００８５】
「対象」及び「患者」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）及び非哺乳動物（例、トリ等）が挙げられる。
【００８６】
「インビボで水素に変換可能な置換基」は、酵素学的又は化学的な手段（加水分解及び水素化分解を含むが、これらに限定されない）によって、水素原子に変換可能な任意の基を意味する。例としては、アシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロ−ピラニル、ジフェニルホスフィニル等のような加水分解可能な基が挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル等が挙げられる。オキシカルボニル基を有する基の例としては、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニル等が挙げられる。適切なアミノ酸残基の例としては、アミノ酸残基自体及び保護基で保護されているアミノ酸残基が挙げられる。適切なアミノ酸残基としては、Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン；ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ａｒｇ（アルギニン）、Ａｓｎ（アスパラギン）、Ａｓｐ（アスパラギン酸）、Ｃｙｓ（システイン）、Ｇｌｕ（グルタミン酸）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｉｌｅ（イソロイシン）、Ｌｅｕ（ロイシン；（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｍｅｔ（メチオニン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｒｏ（プロリン）、Ｓｅｒ（セリン）、Ｔｈｒ（スレオニン）、Ｔｒｐ（トリプトファン）、Ｔｙｒ（チロシン）、Ｖａｌ（バリン）、Ｎｖａ（ノルバリン）、Ｈｓｅ（ホモセリン）、４−Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）、５−Ｈｙｌ（５−ヒドロキシリジン）、Ｏｒｎ（オルニチン）及びβ−Ａｌａの残基が挙げられるが、これらに限定されない。適切な保護基の例としては、アシル基（ホルミル及びアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］等を含む、ペプチド合成において典型的に用いられる保護基が挙げられる。適切なペプチド残基としては、２〜５個、任意で２〜３個の前記アミノ酸残基を含むペプチド残基が挙げられる。そのようなペプチド残基の例としては、Ａｌａ−Ａｌａ［ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ−］、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｎｖａ−Ｎｖａ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｌｅｕ−Ｍｅｔ及びＡｌａ−Ｌｅｕのようなペプチド残基が挙げられるが、これらに限定されない。これらのアミノ酸又はペプチド残基は、Ｄ型、Ｌ型又はそれらの混合物の立体化学的配置で存在し得る。さらに、アミノ酸又はペプチド残基は、不斉炭素原子を有し得る。不斉炭素原子を有する適切なアミノ酸残基の例としては、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ及びＴｙｒ残基が挙げられる。不斉炭素原子を有するペプチド残基としては、不斉炭素原子を有する１以上の構成アミノ酸残基を有するペプチド残基が挙げられる。適切なアミノ酸保護基の例としては、アシル基（ホルミル及��アセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］等を含む、ペプチド合成に典型的に用いられる保護基が挙げられる。「インビボで水素に転換可能な」置換基の他の例としては、還元的に除去可能な水素化分解可能な基が挙げられる。適切な還元的に除去可能な水素化分解可能な基の例としては、アリールスルホニル基（ｏ−トルエンスルホニル等）；フェニル又はベンジルオキシで置換されたメチル基（ベンジル、トリチル及びベンジルオキシメチル等）；アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル及びｏ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル等）；及びハロゲノエトキシカルボニル基（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル及びβ−ヨードエトキシカルボニル等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
「置換又は非置換」は、所定の部分が、利用可能な原子価を介した水素置換基のみからなり得る（非置換）か、又は、当該所定の部分の名称によって違ったように特定されない利用可能な原子価を介した１つ以上の非水素の置換基をさらに含み得る（置換）ことを意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ３によって置換されているエチレン部分の例である。一般に、非水素の置換基は、置換されていると特定されている所定の部分の原子に結合され得る任意の置換基であり得る。置換基の例としては、それぞれがまた任意で置換又は非置換であり得る、アルデヒド、脂環式、脂肪族、（Ｃ１−１０）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、カルボシクリル、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル、及びオキソアルキル部分が挙げられるが、これらに限定されない。一特定の実施態様においては、置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、置換基はそれ自体が、任意でさらなる置換基によって置換される。一特定の実施態様においては、さらなる置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
「スルフィニル」は、基−ＳＯ−及び／又は−ＳＯ−Ｒを意味し、式中、Ｒは、水素又はさらなる置換基である。スルフィニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、及びスルホキシドを含む異なるスルフィニル基を形成し得ることが留意される。
【００８９】
「スルホニル」は、基−ＳＯ２−及び／又は−ＳＯ２−Ｒを意味し、式中、Ｒは、水素又はさらなる置換基である。スルホニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、及びスルホンを含む異なるスルホニル基を形成し得ることが留意される。
【００９０】
「治療有効量」は、疾患を治療するために動物へと投与された場合に、当該疾患に対するそのような治療をもたらすのに十分である量を意味する。
【００９１】
「チオ」は、硫黄による酸素の置換を意味し、−ＳＲ、−Ｓ−及び＝Ｓ含有基を含むが、これらに限定されない。
【００９２】
「チオアルキル」は、アルキル鎖を形成している１以上の炭素原子が、硫黄原子（−Ｓ−又は−Ｓ−Ｒであって、式中Ｒは水素又はさらなる置換基である）と差し替えられているところを除いて、上で定義したようなアルキルを意味する。例えば、チオ（Ｃ１−１０）アルキルは、１〜１０個の炭素及び１以上の硫黄原子を含む鎖をいう。
【００９３】
「チオカルボニル」は、基−Ｃ（＝Ｓ）−及び／又は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒを意味し、式中、Ｒは、水素又はさらなる置換基である。チオカルボニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステル、及びチオケトンを含む異なるチオカルボニル基を形成し得ることが留意される。
【００９４】
「治療」又は「治療する」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、以下を含む：
（１）疾患にかかりやすいようであるが未だ疾患の病理学若しくは徴候学を経験又は提示していない動物において、疾患が生じるのを予防すること、
（２）疾患の病理学若しくは徴候学を経験又は提示している動物において、疾患を抑制すること（すなわち、病理学及び／又は徴候学のさらなる進展を阻止すること）、又は、
（３）疾患の病理学若しくは徴候学を経験又は提示している動物において、疾患を改善すること（すなわち、病理学及び／又は徴候学を反転させること）。
【００９５】
本明細書中に提供した定義のすべてについて、特定されたものを超えるさらなる置換基が含まれ得るという意味では、当該定義は、制限がない(open ended)ものとして解釈されるべきであることが留意される。従って、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子が存在することを示すが、当該炭素原子上の置換基が何であるかは示さない。従って、（Ｃ１）アルキルは、メチル（すなわち、−ＣＨ３）、並びに、−ＣＲＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素、又は、炭素に結合した原子がヘテロ原子又はシアノであるさらなる置換基であり得る）を含む。従って、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＮはすべて（Ｃ１）アルキルである。同様に、アルキルアミノ等の用語は、ジアルキルアミノ等を含む。
【００９６】
破線状の結合で表されている式を有する化合物は、以下に例示するように、０又は１以上の二重結合を任意で有する式を含むことを意図する：
【００９７】
【化１】
0005419706.tif 000002
【００９８】
は以下を表す。
【００９９】
【化２】
0005419706.tif 000003
【０１００】
発明の詳細な説明
本発明は、ヘキソキナーゼ、および特にグルコキナーゼ（本明細書においてGKという）を活性化するために使用され得る化合物に関する。本発明はまた、かかる化合物を含む医薬組成物、キット、および製品に関する。また、本発明は、該化合物の製造に有用な方法および中間体に関する。さらに本発明は、前記化合物の使用方法に関する。本発明の化合物はまた、他のヘキソキナーゼファミリーのメンバーについての活性も有し得、したがって、これらの他のファミリーメンバーに関連する疾患状態に対処するために使用され得ることに留意されたい。
【０１０１】
グルコキナーゼアクチベーター
その態様の１つにおいて、本発明は、グルコキナーゼアクチベーターとして有用な化合物に関する。１つの実施態様において、本発明のグルコキナーゼアクチベーターは、式：
【０１０２】
【化３】
0005419706.tif 000004
【０１０３】
（式中、
nは、3、4、および5からなる群から選択され；
V1は、CR4およびNからなる群から選択され；
V2は、CR6およびNからなる群から選択され；
それぞれのXは独立して、CR8R9、CO、CS、NR10、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され；
R1は、水素、およびインビボで水素に変換され得る置換基からなる群から選択され；
R2およびR3は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR2およびR3は一緒になって置換もしくは非置換の環を形成し；
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR4、R5、R6、およびR7のうちのいずれか2つは、一緒になって置換もしくは非置換の環を形成し；
R9が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合にR9は存在しないことを条件として、R8およびR9は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
R10が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合にR10は存在しないことを条件として、R10は、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、
あるいはR8、R9、およびR10のいずれか2つは、一緒になって置換または非置換の環を形成する）
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを有する。
【０１０４】
別の実施態様において、本発明のグルコキナーゼアクチベーターは、式：
【０１０５】
【化４】
0005419706.tif 000005
【０１０６】
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを有する。
【０１０７】
さらに別の実施態様において、本発明のグルコキナーゼアクチベーターは、式：
【０１０８】
【化５】
0005419706.tif 000006
【０１０９】
（式中、
mは、0、1、2、3、および4からなる群から選択され；かつ
それぞれのR11は独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR11およびR6もしくは2つのR11は一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成する）
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを有する。
【０１１０】
さらに別の実施態様において、本発明のグルコキナーゼアクチベーターは、式：
【０１１１】
【化６】
0005419706.tif 000007
【０１１２】
（式中、
mは、0、1、2、3、および4からなる群から選択され；かつ
それぞれのR11は独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR11およびR6、もしくは2つのR11は、一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成する）
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを有する。
【０１１３】
さらなる実施態様において、本発明のグルコキナーゼアクチベーターは、式：
【０１１４】
【化７】
0005419706.tif 000008
【０１１５】
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを有する。
【０１１６】
なおさらなる実施態様において、本発明のグルコキナーゼアクチベーターは、式：
【０１１７】
【化８】
0005419706.tif 000009
【０１１８】
（式中、
pは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および11からなる群から選択され；
Lは、CとLが結合する環との間に0、1、2、3、4、5、または6原子の分離を提供するリンカーであり、該分離を提供するリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され；かつ
それぞれのR12は独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または2つのR12は一緒になって置換もしくは非置換の環を形成する）
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを有する。
【０１１９】
なおさらなる実施態様において、本発明のグルコキナーゼアクチベーターは、式：
【０１２０】
【化９】
0005419706.tif 000010
【０１２１】
（式中、
pは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および11からなる群から選択され；
mは、0、1、2、3、および4からなる群から選択され；
それぞれのR11は独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または2つのR11は一緒になって置換もしくは非置換の環を形成し；かつ
それぞれのR12は独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または2つのR12は一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成する）
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを有する。
【０１２２】
別の実施態様において、本発明のグルコキナーゼアクチベーターは、式：
【０１２３】
【化１０】
0005419706.tif 000011
【０１２４】
（式中、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、および9からなる群から選択され；
Lは、CとLが結合する環との間に0、1、2、3、4、5、または6原子の分離を提供するリンカーであり、該分離を提供するリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され；かつ
それぞれのR12は独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または2つのR12は一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成する）
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを有する。
【０１２５】
さらに別の実施態様において、本発明のグルコキナーゼアクチベーターは、式：
【０１２６】
【化１１】
0005419706.tif 000012
【０１２７】
（式中、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、および9からなる群から選択され；
mは、0、1、2、3、および4からなる群から選択され；
それぞれのR11は、独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または2つのR11は一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成し；かつ
それぞれのR12は独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または2つのR12は一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成する）
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを有する。
【０１２８】
さらに別の実施態様において、本発明のグルコキナーゼアクチベーターは、式：
【０１２９】
【化１２】
0005419706.tif 000013
【０１３０】
（式中、
Y1、Y2、Y3、およびY4は、それぞれ独立して、CR13およびNからなる群から選択され；かつ
それぞれのR13は独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または2つのR13は一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成する）
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを有する。
【０１３１】
さらなる実施態様において、本発明のグルコキナーゼアクチベーターは、式：
【０１３２】
【化１３】
0005419706.tif 000014
【０１３３】
（式中、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、CR13およびNからなる群から選択され；
Zは、CR13R14、NR15、O、およびSからなる群から選択され；
それぞれのR13およびR14は、独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR13およびR14のいずれか2つは一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成するか、またはR13およびR14は一緒になって、C=O、C=S、もしくはC=NR15を形成し；かつ
R15は、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、
あるいはR13、R14、およびR15のいずれか2つは一緒になって、置換または非置換の環を形成する）
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを有する。
【０１３４】
なおさらなる実施態様において、本発明のグルコキナーゼアクチベーターは、式：
【０１３５】
【化１４】
0005419706.tif 000015
【０１３６】
（式中、
tは、0、1、および2からなる群から選択され；
Qは、O、S、CS、CO、SO、SO2、CR17R18、およびNR19からなる群から選択され；
R4、R6、およびR7は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR4、R6、およびR7のいずれか2つは一緒になって置換もしくは非置換の環を形成し；
それぞれのR13は独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R17およびR18は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
R19は、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される）
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを有する。
【０１３７】
なおさらなる実施態様において、本発明のグルコキナーゼアクチベーターは、式：
【０１３８】
【化１５】
0005419706.tif 000016
【０１３９】
（式中、
sは、0、1、2、3、および4からなる群から選択され；
Qは、O、S、CS、CO、SO、SO2、CR17R18、およびNR19からなる群から選択され；
R4、R6、およびR7は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR4、R6、およびR7のいずれか2つは一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成し；
R16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R17およびR18は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R19は、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
R20は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される）
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを有する。
【０１４０】
別の実施態様において、本発明のグルコキナーゼアクチベーターは、式：
【０１４１】
【化１６】
0005419706.tif 000017
【０１４２】
（式中、
sは、0、1、2、3、および4からなる群から選択され；
Qは、O、S、CS、CO、SO、SO2、CR17R18、およびNR19からなる群から選択され；
R4、R6、およびR7は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR4、R6、およびR7のいずれか2つは一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成し；
R16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R17およびR18は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R19は、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
R20は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される）
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを有する。
【０１４３】
さらなる実施態様において、本発明のグルコキナーゼアクチベーターは、式：
【０１４４】
【化１７】
0005419706.tif 000018
【０１４５】
（式中、
tは、0、1、および2からなる群から選択され；
Qは、O、S、CS、CO、SO、SO2、CR17R18、およびNR19からなる群から選択され；
R4、R6、およびR7は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR4、R6、およびR7のいずれか2つは一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成し；
それぞれのR13は独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R17およびR18はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
R19は、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される）
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを有する。
【０１４６】
さらに別の実施態様において、本発明のグルコキナーゼアクチベーターは、式：
【０１４７】
【化１８】
0005419706.tif 000019
【０１４８】
（式中、
tは、0、1、および2からなる群から選択され；
Qは、O、S、CS、CO、SO、SO2、CR17R18、およびNR19からなる群から選択され；
R4、R6、およびR7は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR4、R6、およびR7のいずれか2つは一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成し；
それぞれのR13は独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R17およびR18はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
R19は、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される）
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを有する。
【０１４９】
さらに別の実施態様において、本発明のグルコキナーゼアクチベーターは、式：
【０１５０】
【化１９】
0005419706.tif 000020
【０１５１】
（式中、
tは、0、1、および2からなる群から選択され；
Qは、O、S、CS、CO、SO、SO2、CR17R18、およびNR19からなる群から選択され；
R4、R6、およびR7はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR4、R6、およびR7のいずれか2つは一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成し；
それぞれのR13は独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R17およびR18はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
R19は、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される）
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを有する。
【０１５２】
さらなる実施態様において、本発明のグルコキナーゼアクチベーターは、式：
【０１５３】
【化２０】
0005419706.tif 000021
【０１５４】
（式中、
tは、0、1、および2からなる群から選択され；
Qは、O、S、CS、CO、SO、SO2、CR17R18、およびNR19からなる群から選択され；
R4、R6、およびR7はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR4、R6、およびR7のいずれか2つは一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成し；
それぞれのR13は独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R17およびR18はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
R19は、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される）
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグを有する。
【０１５５】
その別の態様において、本発明は、グルコキナーゼアクチベーターとして有用な化合物の製造方法に関する。１つの実施態様において、該方法は、
式
【０１５６】
【化２１】
0005419706.tif 000022
【０１５７】
を有する化合物と、式
【０１５８】
【化２２】
0005419706.tif 000023
【０１５９】
を有する化合物とを、式
【０１６０】
【化２３】
0005419706.tif 000024
【０１６１】
を有する第一反応生成物を形成する条件下で反応させる工程；および
該第一反応生成物と、式
【０１６２】
【化２４】
0005419706.tif 000025
【０１６３】
を有する化合物とを、式
【０１６４】
【化２５】
0005419706.tif 000026
【０１６５】
を有する生成物を形成する条件下で反応させる工程
（式中、
nは、3、4、および5からなる群から選択され；
V1は、CR4およびNからなる群から選択され；
V2は、CR6およびNからなる群から選択され；
それぞれのXは独立して、CR8R9、CO、CS、NR10、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され；
R1は、水素、およびインビボで水素に変換され得る置換基からなる群から選択され；
R2およびR3はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR2およびR3は一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成し；
R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR4、R5、R6、およびR7のいずれか2つは一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成し；
R9が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合にR9は存在しないことを条件として、R8およびR9はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
R10が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合にR10は存在しないことを条件として、R10は、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む。
【０１６６】
別の実施態様において、該方法は、
式
【０１６７】
【化２６】
0005419706.tif 000027
【０１６８】
を有する化合物を、式
【０１６９】
【化２７】
0005419706.tif 000028
【０１７０】
を有する第一反応生成物を形成する条件下で処理する工程；
該第一反応生成物を、式
【０１７１】
【化２８】
0005419706.tif 000029
【０１７２】
を有する第二反応生成物を形成する条件下で処理する工程；
該第二反応生成物を、式
【０１７３】
【化２９】
0005419706.tif 000030
【０１７４】
を有する第三反応生成物を形成する条件下で処理する工程；
該第三反応生成物と、式
【０１７５】
【化３０】
0005419706.tif 000031
【０１７６】
を有する化合物とを、式
【０１７７】
【化３１】
0005419706.tif 000032
【０１７８】
を有する第四反応生成物を形成する条件下で反応させる工程；
該第四反応生成物を、式
【０１７９】
【化３２】
0005419706.tif 000033
【０１８０】
を有する第五反応生成物を形成する条件下で処理する工程；および
該第五反応生成物と、式
【０１８１】
【化３３】
0005419706.tif 000034
【０１８２】
を有する化合物とを、式
【０１８３】
【化３４】
0005419706.tif 000035
【０１８４】
を有する生成物を形成する条件下で反応させる工程
（式中、
nは、3、4、および5からなる群から選択され；
それぞれのXは独立して、CR8R9、CO、CS、NR10、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され；
Raは金属であり；
R1は、水素、およびインビボで水素に変換され得る置換基からなる群から選択され；
R2およびR3はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR2およびR3は一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成し；
R5は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R9が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合にR9は存在しないことを条件として、R8およびR9はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
R10が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合にR10は存在しないことを条件として、R10は、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む。
【０１８５】
さらに別の実施態様において、該方法は、
式
【０１８６】
【化３５】
0005419706.tif 000036
【０１８７】
を有する化合物を、式
【０１８８】
【化３６】
0005419706.tif 000037
【０１８９】
を有する第一反応生成物を形成する条件下で処理する工程；
該第一反応生成物を、式
【０１９０】
【化３７】
0005419706.tif 000038
【０１９１】
を有する第二反応生成物を形成する条件下で処理する工程；
該第二反応生成物を、式
【０１９２】
【化３８】
0005419706.tif 000039
【０１９３】
を有する第三反応生成物を形成する条件下で処理する工程；および
該第三反応生成物と、式
【０１９４】
【化３９】
0005419706.tif 000040
【０１９５】
を有する化合物とを、式
【０１９６】
【化４０】
0005419706.tif 000041
【０１９７】
を有する生成物を形成する条件下で反応させる工程
（式中、
nは、3、4、および5からなる群から選択され；
V1は、CR4およびNからなる群から選択され；
それぞれのXは独立して、CR8R9、CO、CS、NR10、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され；
Rbは、(C1-3)アルキルであり；
R1は、水素、およびインビボで水素に変換され得る置換基からなる群から選択され；
R4およびR5はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR4およびR5は一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成し；
R9が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合にR9は存在しないことを条件として、R8およびR9はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R10が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合にR10は存在しないことを条件として、R10は、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
R21は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む。
【０１９８】
さらに別の実施態様において、該方法は、
式
【０１９９】
【化４１】
0005419706.tif 000042
【０２００】
を有する化合物と、式
【０２０１】
【化４２】
0005419706.tif 000043
【０２０２】
を有する化合物とを、式
【０２０３】
【化４３】
0005419706.tif 000044
【０２０４】
を有する第一反応生成物を形成する条件下で反応させる工程；
該第一反応生成物を、式
【０２０５】
【化４４】
0005419706.tif 000045
【０２０６】
を有する第二反応生成物を形成する条件下で処理する工程；および
該第二反応生成物と、式
【０２０７】
【化４５】
0005419706.tif 000046
【０２０８】
を有する化合物とを、式
【０２０９】
【化４６】
0005419706.tif 000047
【０２１０】
を有する生成物を形成する条件下で反応させる工程
（式中、
nは、3、4、および5からなる群から選択され；
V1は、CR4およびNからなる群から選択され；
V2は、CR6およびNからなる群から選択され；
それぞれのXは独立して、CR8R9、CO、CS、NR10、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され；
Rbは、(C1-3)アルキルであり；
RcおよびRdはそれぞれ独立して脱離基であり；
R1は、水素、およびインビボで水素に変換され得る置換基からなる群から選択され；
R2は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR4、R5、R6、およびR7のいずれか2つは一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成し；
R9が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合にR9は存在しないことを条件として、R8およびR9はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
R10が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合にR10は存在しないことを条件として、R10は、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む。
【０２１１】
さらなる実施態様において、該方法は、
式
【０２１２】
【化４７】
0005419706.tif 000048
【０２１３】
を有する化合物と、式
【０２１４】
【化４８】
0005419706.tif 000049
【０２１５】
を有する化合物とを、式
【０２１６】
【化４９】
0005419706.tif 000050
【０２１７】
を有する第一反応生成物を形成する条件下で反応させる工程；
該第一反応生成物と、式
R21CHO
を有する化合物とを、式
【０２１８】
【化５０】
0005419706.tif 000051
【０２１９】
を有する第二反応生成物を形成する条件下で反応させる工程；
該第二反応生成物を、式
【０２２０】
【化５１】
0005419706.tif 000052
【０２２１】
を有する第三反応生成物を形成する条件下で処理する工程；および
該第三反応生成物と、式
【０２２２】
【化５２】
0005419706.tif 000053
【０２２３】
を有する化合物とを、式
【０２２４】
【化５３】
0005419706.tif 000054
【０２２５】
を有する生成物を形成する条件下で反応させる工程
（式中、
nは、3、4、および5からなる群から選択され；
V1は、CR4およびNからなる群から選択され；
V2は、CR6およびNからなる群から選択され；
それぞれのXは独立して、CR8R9、CO、CS、NR10、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され；
Rbは、(C1-3)アルキルであり；
RcおよびRdはそれぞれ独立して、脱離基であり；
R1は、水素、およびインビボで水素に変換され得る置換基からなる群から選択され；
R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR4、R5、R6、およびR7のいずれか2つは一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成し；
R9が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合にR9は存在しないことを条件として、R8およびR9はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R10が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合にR10は存在しないことを条件として、R10は、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
R21は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む。
【０２２６】
なおさらなる実施態様において、該方法は、
式
【０２２７】
【化５４】
0005419706.tif 000055
【０２２８】
を有する化合物と、式
【０２２９】
【化５５】
0005419706.tif 000056
【０２３０】
を有する化合物とを、式
【０２３１】
【化５６】
0005419706.tif 000057
【０２３２】
を有する第一反応生成物を形成する条件下で反応させる工程；
該第一反応生成物と、式
R21CH2Re
を有する化合物とを、式
【０２３３】
【化５７】
0005419706.tif 000058
【０２３４】
を有する第二反応生成物を形成する条件下で反応させる工程；
該第二反応を、式
【０２３５】
【化５８】
0005419706.tif 000059
【０２３６】
を有する第三反応生成物を形成する条件下で処理する工程；および
該第三反応生成物と、式
【０２３７】
【化５９】
0005419706.tif 000060
【０２３８】
を有する化合物とを、式
【０２３９】
【化６０】
0005419706.tif 000061
【０２４０】
を有する生成物を形成する条件下で反応させる工程
（式中、
nは、3、4、および5からなる群から選択され；
V1は、CR4およびNからなる群から選択され；
V2は、CR6およびNからなる群から選択され；
それぞれのXは独立して、CR8R9、CO、CS、NR10、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され；
Rbは、(C1-3)アルキルであり；
Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立して、脱離基であり；
R1は、水素、およびインビボで水素に変換され得る置換基からなる群から選択され；
R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR4、R5、R6、およびR7のいずれか2つは一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成し；
R9が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合にR9は存在しないことを条件として、R8およびR9はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；
R10が結合する原子が二重結合の部分を形成する場合にR10は存在しないことを条件として、R10は、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
R21は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む。
【０２４１】
そのさらに別の態様において、本発明は、グルコキナーゼアクチベーターの製造において有用な中間体に関する。1つの実施態様において、該中間体は、式
【０２４２】
【化６１】
0005419706.tif 000062
【０２４３】
（式中、
V1は、CR4およびNからなる群から選択され；
V2は、CR6およびNからなる群から選択され；
R2およびR3は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR2およびR3は一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成し；かつ
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR4、R5、R6、およびR7のいずれか2つは一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成する）
を有する。
【０２４４】
別の実施態様において、該中間体は、式
【０２４５】
【化６２】
0005419706.tif 000063
【０２４６】
（式中、
V1は、CR4およびNからなる群から選択され；
V2は、CR6およびNからなる群から選択され；
Rbは、(C1-3)アルキルであり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR2およびR3は一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成し；かつ
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR4、R5、R6、およびR7のいずれか2つは一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成する）
を有する。
【０２４７】
各上記実施態様の1つの変形形態において、環Aは、置換または非置換のヘテロアリールである。各上記実施態様の別の変形形態において、環Aは、それぞれ置換または非置換の、チアゾリルおよびピリジルからなる群から選択される。各上記実施態様のさらに別の変形形態において、環Aは、チアゾール-2-イル、2-ピリジル、5-メチル-チアゾール-2-イル、6-メチル-ピリド-2-イル、4-メチル-ピリド-2-イル、5-ブロモ-6-メチル-ピリド-2-イル、5-フェニル-ピリド-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、ニコチン酸メチルエステル、および5-ブロモ-ピリド-2-イルからなる群から選択される。
【０２４８】
各上記実施態様のさらに別の変形形態において、環Aは、
【０２４９】
【化６３】
0005419706.tif 000064
【０２５０】
（式中、
lは、1および2からなる群から選択され；
rは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群から選択され；
Wは、CR12またはNからなる群から選択され；
それぞれのR11は独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはいずれか2つのR11は一緒になって環を形成し；かつ
R12は、それぞれ置換または非置換の、水素、(C1-3)アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはR11およびR12は一緒になって環を形成する）
を含む。
【０２５１】
各上記実施態様のさらなる変形形態において、環Aは、
【０２５２】
【化６４】
0005419706.tif 000065
【０２５３】
（式中、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、CR13およびNからなる群から選択され；かつ
それぞれのR13は独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または2つのR13は一緒になって置換もしくは非置換の環を形成する）
を含む。
【０２５４】
各上記実施態様のなおさらなる変形形態において、環Aは、
【０２５５】
【化６５】
0005419706.tif 000066
【０２５６】
（式中、
tは、0、1、および2からなる群から選択され；かつ
それぞれのR13は独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む。
【０２５７】
各上記実施態様のなおさらなる変形形態において、環Aは、
【０２５８】
【化６６】
0005419706.tif 000067
【０２５９】
（式中、
R13は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む。
【０２６０】
各上記実施態様の別の変形形態において、環Aは、
【０２６１】
【化６７】
0005419706.tif 000068
【０２６２】
（式中、
R13a、R13b、R13c、およびR13dは、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR13a、R13b、R13c、およびR13dの2つは一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成する）
を含む。
【０２６３】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれの別の変形形態において、Y1はCR13である。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらに別の変形形態において、Y2はCR13である。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらに別の変形形態において、Y3はCR13である。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらなる変形形態において、Y4はCR13である。
【０２６４】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、ZはSである。
【０２６５】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、nは3または4である。
【０２６６】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれの別の変形形態において、R1は水素である。
【０２６７】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらに別の変形形態において、WはCR12である。
【０２６８】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらに別の変形形態において、lは1である。
【０２６９】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらなる変形形態において、rは1である。
【０２７０】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R2は水素である。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R2は-CH2R21を含み、かつR21は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２７１】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれの別の変形形態において、R2は、
【０２７２】
【化６８】
0005419706.tif 000069
【０２７３】
（式中、
Qは、O、S、CS、CO、SO、SO2、CR17R18、およびNR19からなる群から選択され；
R17およびR18はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
R19は、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む。
【０２７４】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらに別の変形形態において、R2は、
【０２７５】
【化６９】
0005419706.tif 000070
【０２７６】
（Qは、O、S、CS、CO、SO、SO2、CR17R18、およびNR19からなる群から選択され；
R17およびR18はそれぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
R19は、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む。
【０２７７】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらに別の変形形態において、R3は、それぞれ置換または非置換の、カルボニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、アミノ(C1-10)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２７８】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらなる変形形態において、R3は、それぞれ置換または非置換の、水素、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、およびヘテロアリール(C1-5)アルキルからなる群から選択される。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R3は、それぞれ置換または非置換の、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、およびヘテロアリール(C1-5)アルキルからなる群から選択される。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R3は、水素、ブチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、イミダゾール-4-イルメチル、およびフェニルからなる群から選択される。上記の実施態様および変形形態のそれぞれの別の変形形態において、R3は、ブチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、イミダゾール-4-イルメチル、およびフェニルからなる群から選択される。
【０２７９】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらに別の変形形態において、R4は、ハロ、(C1-10)アルキル、(C1-10)アルコキシ、-CO-NH-R16、-NH-CO-R16、-SO2-R16、-NH-SO2-R16、および-SO2-NH-R16からなる群から選択され；かつR16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２８０】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらに別の変形形態において、R4は置換または非置換の(C1-5)アルキルである。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらなる変形形態において、R4はメチルである。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R4はハロであり、特にクロロである。
【０２８１】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R4およびR7は一緒になって環を形成する。
【０２８２】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R5は、ハロ、(C1-10)アルキル、(C1-10)アルコキシ、-CO-R16、-CO-NH-R16、-NH-CO-R16、-SO2-R16、-NH-SO2-R16、および-SO2-NH-R16からなる群から選択され；かつR16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２８３】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれの別の変形形態において、R5は、置換または非置換の(C1-5)アルキルである。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらに別の変形形態において、R5は-SO2-R16であり；かつR16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２８４】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらに別の変形形態において、R5は-CO-R16であり；かつR16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２８５】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらなる変形形態において、R5は-NH-SO2-R16であり；かつR16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２８６】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R5は-NH-CO-R16であり；かつR16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２８７】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R5はハロであり、特にクロロである。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R5は(C1-3)アルキルであり、特にメチルである。
【０２８８】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R6は、水素、ハロ、(C1-10)アルキル、(C1-10)アルコキシ、-CO-NH-R16、-NH-CO-R16、-SO2-R16、-NH-SO2-R16、および-SO2-NH-R16からなる群から選択され；かつR16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２８９】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれの別の変形形態において、R6は水素である。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらに別の変形形態において、R6は置換または非置換の(C1-5)アルキルである。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらに別の変形形態において、R6はメチルである。
【０２９０】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらなる変形形態において、R7は、水素、ハロ、(C1-10)アルキル、(C1-10)アルコキシ、-CO-NH-R16、-NH-CO-R16、-SO2-R16、-NH-SO2-R16、および-SO2-NH-R16からなる群から選択され；かつR16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R7はメチルである。上記の実施態様および変形形態のそれぞれの別の変形形態において、R7は、水素、および置換または非置換の(C1-10)アルキルからなる群から選択される。
【０２９１】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R7はハロであり、特にクロロである。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R7は(C1-3)アルキルであり、特にメチルである。
【０２９２】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R8は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、(C1-5)アルキル、およびカルボキサミドからなる群から選択される。
【０２９３】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれの別の変形形態において、R9は、水素、ハロ、および置換または非置換の(C1-5)アルキルからなる群から選択される。
【０２９４】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらに別の変形形態において、R10は(C1-5)アルキルである。
【０２９５】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらに別の変形形態において、R11は、水素、ハロ、シアノ、-OR16、-SO2-R16、-NH-SO2-R16、および-SO2-NH-R16からなる群から選択され；かつR16は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1-10)アルコキシ、(C4-12)アリールオキシ、ヘテロ(C1-10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1-10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1-10)アルキル、ハロ(C1-10)アルキル、ヒドロキシ(C1-10)アルキル、カルボニル(C1-10)アルキル、チオカルボニル(C1-10)アルキル、スルホニル(C1-10)アルキル、スルフィニル(C1-10)アルキル、アザ(C1-10)アルキル、(C1-10)オキサアルキル、(C1-10)オキソアルキル、イミノ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-10)アルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロ(C1-10)アリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、ヘテロ(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3-12)ビシクロアルキル、(C4-12)アリール、ヘテロ(C1-10)アリール、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２９６】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらなる変形形態において、mは1または2である。
【０２９７】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R12は、それぞれ置換または非置換の、ハロ、(C1-5)アルキル、オキサ(C1-5)アルキル、およびオキソ(C1-5)アルキルからなる群から選択される。
【０２９８】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、pは1または2である。
【０２９９】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれの別の変形形態において、qは1または2である。
【０３００】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらに別の変形形態において、それぞれのR13は独立して、それぞれ置換または非置換の、ハロ、(C1-5)アルキル、およびカルボキサミドからなる群から選択される。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらに別の変形形態において、それぞれのR13は独立して、それぞれ置換または非置換の、ハロ、(C1-5)アルキル、およびカルボキサミドからなる群から選択される。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらなる変形形態において、R13は水素である。
【０３０１】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R13aは、それぞれ置換または非置換の、ハロ、(C1-5)アルキル、およびカルボキサミドからなる群から選択される。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R13aは水素である。
【０３０２】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R13bは、それぞれ置換または非置換の、ハロ、(C1-5)アルキル、およびカルボキサミドからなる群から選択される。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R13bは水素である。
【０３０３】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R13cは、それぞれ置換または非置換の、ハロ、(C1-5)アルキル、およびカルボキサミドからなる群から選択される。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R13cは水素である。
【０３０４】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R13dは、それぞれ置換または非置換の、ハロ、(C1-5)アルキル、およびカルボキサミドからなる群から選択される。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、R13dは水素である。
【０３０５】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれの別の変形形態において、R14は、ハロ、および置換または非置換の(C1-5)アルキルからなる群から選択される。
【０３０６】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらに別の変形形態において、R15は、置換または非置換の(C1-5)アルキルである。
【０３０７】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらに別の変形形態において、Lは、それぞれ置換または非置換の、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-、および-CH2SC(O)-からなる群から選択される。
【０３０８】
上記の実施態様および変形形態のそれぞれのさらなる変形形態において、Qは-CR17R18-である。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、Qは-CH2-である。上記の実施態様および変形形態のそれぞれのなおさらなる変形形態において、Qは-NR19-である。上記の実施態様および変形形態のそれぞれの別の変形形態において、Qは-NH-である。
【０３０９】
本発明の化合物の特定の例としては、
3-シクロヘキシル-2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-メトキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(メチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(エチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
6-(3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド)ニコチンアミド；
2-(6-メチル-4-(メチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
3-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)-3-p-トリルプロパンアミド；
2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチル-N-(チアゾール-2-イル)ペンタンアミド；
2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロプロピル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
3-シクロペンチル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)ヘキサンアミド；
2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチル-N-(チアゾール-2-イル)ヘキサンアミド；
2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(3-メトキシフェニル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(フラン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ヘキサ-4-インアミド；
2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-4,4-ジメチル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-トシルピリジン-1(2H)-イル)ペンタンアミド；
(R)-メチル 2-(2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド)チアゾール-5-カルボキシラート；
(S)-メチル 2-(2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド)チアゾール-5-カルボキシラート；
(S)-6-(2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド)ニコチンアミド；
(R)-6-(2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド)ニコチンアミド；
(R)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-2-(2-オキソ-4-(ピリジン-2-イルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-(チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-(チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド；
3-(2-(2-(4-(メチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド)チアゾール-5-イル)プロパン酸；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(2-メチルフラン-3-イルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
2-(4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-シアノチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-シアノチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-2-(6-メチル-4-(2-メチルフラン-3-イルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-2-(6-メチル-4-(2-メチルフラン-3-イルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(6-メチル-4-(2-メチルフラン-3-イルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(6-メチル-4-(2-メチルフラン-3-イルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(3-ヒドロキシプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(ピラジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(ピラジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(3-ヒドロキシプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(3-ヒドロキシプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド；
(R)-2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-モルホリノ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イルメチルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(フラン-2-イルメチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(4-フルオロベンジル)チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(4-(2,5-ジメチルフラン-3-イルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(6-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イルメチルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イルメチルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
2-(4-(4-メトキシ-2-メチルブタン-2-イルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-フェニルピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(2-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(3-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(3-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(3-シアノフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(4-シアノフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(フラン-3-イル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)ピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシル-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(4-メチルチオフェン-2-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(3-(N-メチルスルファモイル)フェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
エチル 2-(2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド)チアゾール-5-カルボキシラート；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-3,5,6-トリメチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(2,5-ジクロロチオフェン-3-イルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(4-メトキシ-2-メチルブタン-2-イルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(4-メトキシ-2-メチルブタン-2-イルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド；
2-(7-クロロ-4-オキソチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド；
2-(4-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(ジメチルアミノ)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(2-オキソ-4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
N-(6-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(2-メトキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(2-メトキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イルメチルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-3,5,6-トリメチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-3,5,6-トリメチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(4-フルオロベンジル)チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(2-オキソ-5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(2-オキソ-5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(フラン-2-イルメチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(フラン-2-イルメチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(オキサゾール-2-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
N-(5-(4-フルオロベンジル)チアゾール-2-イル)-2-(4-(フラン-2-イルメチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(2-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(2-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(2-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-((4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-5,6-ジメチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-5,6-ジメチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(3-アミノ-4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロペンチル-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(3-アミノ-4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロペンチル-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)プロパンアミド；
2-(5-アセトアミド-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(3-フルオロフェニルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(3-フルオロフェニルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド；
N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-2-(4-(1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド；
(S)-3-シクロペンチル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(R)-3-シクロペンチル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(3-クロロフェニルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(3-クロロフェニルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-3-シクロペンチル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(ピラジン-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロペンチル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(ピラジン-2-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロペンチル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
3-シクロペンチル-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(ピラジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロペンチル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
2-(5-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-6-(3-シクロペンチル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド)ニコチンアミド；
(R)-6-(2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド)ニコチンアミド；
(S)-6-(2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド)ニコチンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロペンチル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロペンチル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
2-(5-クロロ-4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
2-(5-クロロ-4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド；
(S)-2-(4-(3-フルオロフェニルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(3-フルオロフェニルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロペンチル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロペンチル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロペンチル-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
(R)-3-シクロペンチル-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(5-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(5-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(5-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(5-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(1-オキソイソキノリン-2(1H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；および
2-(2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１０】
さらに、本発明の化合物の特定の例としては、
3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
6-(3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド)ニコチンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチル-N-(チアゾール-2-イル)ペンタンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
3-シクロペンチル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-メチル2-(2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド)チアゾール-5-カルボキシラート；
(S)-6-(2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド)ニコチンアミド；
(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-2-(2-オキソ-4-(ピリジン-2-イルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-4-(2-メチルフラン-3-イルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(フラン-2-イルメチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(4-フルオロベンジル)チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(4-(2,5-ジメチルフラン-3-イルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イルメチルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；
3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-3,5,6-トリメチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド；
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-(ジメチルアミノ)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(6-メチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イルメチルスルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-3,5,6-トリメチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(フラン-2-イルメチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-5,6-ジメチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-5,6-ジメチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(3-フルオロフェニルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-3-シクロペンチル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-2-(4-(3-クロロフェニルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド；
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロペンチル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド；および
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-シクロペンチル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１１】
本発明の化合物は、それらの医薬上許容される塩、生物学的に加水分解可能なエステル、生物学的に加水分解可能なアミド、生物学的に加水分解可能なカルバメート、溶媒和物、水和物又はプロドラッグの形態であり得ることが留意される。例えば、化合物は任意で、インビボで異なる置換基に変換可能な置換基（例えば、水素）を含む。
【０３１２】
化合物は、立体異性体の混合物として存在し得、又は化合物は単一の立体異性体として存在し得ることがさらに留意される。
【０３１３】
その別の局面においては、上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物を活性成分として含む医薬組成物が提供される。一特定の変形においては、組成物は、経口投与に適合された固体製剤である。別の特定の変形においては、組成物は、経口投与に適合された液体製剤である。さらに別の特定の変形においては、組成物は錠剤である。さらに別の特定の変形においては、組成物は、非経口投与に適合された液体製剤である。
【０３１４】
その別の局面においては、上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経口腔、鼻腔内、リポソーム、経吸入、経膣、眼内、経局所送達（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、及びくも膜下腔内からなる群から選択される経路による投与に適合されている。
【０３１５】
そのさらに別の局面においては、上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物と、該組成物が投与されるべき疾患状態を示すこと、該組成物用の保管情報、投与量情報及び該組成物の投与方法に関する指示からなる群から選択される１つ以上の情報形態を含む使用説明書と、を含むキットが提供される。一特定の変形においては、キットは、複数回投与形態で化合物を含む。
【０３１６】
そのさらに別の局面においては、上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物と、包装材料とを含む製品が提供される。１つの変形においては、包装材料は、化合物を収容するための容器を含む。一特定の変形においては、容器は、当該化合物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投与量情報及び／又は当該化合物を投与する方法に関する指示からなる群のうちの１つ以上のものを示すラベルを含む。別の変形においては、製品は、複数回投与形態で化合物を含む。
【０３１７】
そのさらなる局面においては、上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物を対象に投与することを含む治療方法が提供される。
【０３１８】
その別の局面においては、グルコキナーゼを上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物と接触させることを含む、グルコキナーゼの活性化方法が提供される。
【０３１９】
そのさらなる別の局面においては、グルコキナーゼをインビボで活性化するために、上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物を対象中に存在させることを含む、グルコキナーゼの活性化方法が提供される。
【０３２０】
そのさらなる局面においては、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含むグルコキナーゼの活性化方法が提供され、当該第２の化合物はインビボでグルコキナーゼを活性化し、当該第２の化合物は上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物である。
【０３２１】
その別の局面においては、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理学及び／又は徴候学を改善する該疾患状態の治療方法が提供され、当該方法は、上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物を、当該疾患状態にとって治療上有効な量で対象中に存在させることを含む。
【０３２２】
そのなお別の局面においては、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理学及び／又は徴候学を改善する該疾患状態の治療方法が提供され、当該方法は、上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物を対象に投与することを含み、ここで当該化合物は、当該疾患状態にとって治療上有効な量で対象中に存在する。
【０３２３】
そのさらなる局面においては、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理学及び／又は徴候学を改善する該疾患状態の治療方法が提供され、当該方法は、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、ここで該第２の化合物はインビボでグルコキナーゼを活性化し、該第２の化合物は上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物である。
【０３２４】
上記各方法の一つの変形において、疾患状態は、高血糖、糖尿病、脂質代謝異常、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームＸ、耐糖能異常、多嚢胞性卵巣症候群、及び心臓血管疾患からなる群から選択される。
【０３２５】
グルコキナーゼアクチベーターの塩、水和物、及びプロドラッグ
本発明の化合物は、インビボで本発明の化合物へと変換される塩、水和物及びプロドラッグの形態で存在し得、かつ任意で投与され得ることが理解されるべきである。例えば、当該分野で周知の手順に従って、様々な有機及び無機の酸及び塩基に由来するそれらの医薬上許容される塩の形態へと本発明の化合物を変換し、それらを使用することは、本発明の範囲内である。
【０３２６】
本発明の化合物が遊離塩基形態を有する場合、当該化合物は、当該化合物の遊離塩基形態を、医薬上許容される無機又は有機の酸（例、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、ハイドロヨーダイド等のハイドロハライド；他の鉱酸、及び硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等のそれらの対応する塩；並びにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸アルキル及びスルホン酸モノアリール；並びに他の有機酸、及び酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びアスコルビン酸塩等のそれらの対応する塩）と反応させることによって、医薬上許容される酸付加塩として調製され得る。本発明のさらなる酸付加塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート(arginate)、アスパラギン酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクテレート(galacterate)（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート(pectinate)、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩及びフタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離塩基形態は、典型的には、極性溶媒中での溶解性等の物理的特性においていくらかそのそれぞれの塩形態とは異なるであろうが、その他の点では本発明の目的については、当該塩はそのそれぞれの遊離塩基形態と等価であることが理解されるべきである。
【０３２７】
本発明の化合物が遊離酸形態を有する場合、医薬上許容される塩基付加塩は、当該化合物の遊離酸形態を、医薬上許容される無機又は有機の塩基と反応させることによって、調製され得る。そのような塩基の例は、カリウム、ナトリウム及びリチウムの水酸化物を含むアルカリ金属水酸化物；バリウム及びカルシウムの水酸化物等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエタノレート及びナトリウムプロパノレート；並びに、水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチルグルタミン等の種々の有機塩基である。本発明の化合物のアルミニウム塩も包含される。本発明のさらなる塩基塩としては、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム及び亜鉛の塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基塩としては、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン））の塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離酸形態は、典型的には、極性溶媒中での溶解性等の物理的特性においていくらかそのそれぞれの塩形態とは異なるであろうが、その他の点では本発明の目的については、当該塩はそのそれぞれの遊離酸形態と等価であることが理解されるべきである。
【０３２８】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１−４）アルキルのハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；ジ（Ｃ１−４）アルキルの硫酸エステル、例えば、ジメチル、ジエチル及びジアミルの硫酸エステル；（Ｃ１０−１８）アルキルのハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；並びにアリール（Ｃ１−４）アルキルのハロゲン化物、例えば、塩化ベンジル及び臭化フェネチルのような薬剤で四級化され得る。そのような塩は、水溶性と油溶性両方の本発明の化合物の調製を可能とする。
【０３２９】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製され得る。例えば、Ｎ−オキシドは、酸化されていない形態の当該化合物を、適切な不活性有機溶媒（例、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素）中、およそ０℃で、酸化剤（例、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸等）で処理することによって、調製され得る。あるいは、当該化合物のＮ−オキシドは、適当な出発物質のＮ−オキシドから調製され得る。
【０３３０】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の置換基を修飾する（その後、インビボで異なる置換基へと変換される）ことによって調製され得る。多くの場合において、プロドラッグ自体も本発明の化合物の範囲内に含まれることが留意される。例えば、プロドラッグは、カルバミル化剤（例、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネート等）又はアシル化剤と化合物を反応させることによって調製され得る。プロドラッグを作製する方法のさらなる例は、Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985に記載されている。
【０３３１】
本発明の化合物の保護された誘導体もまた作製され得る。保護基の作製及びそれらの除去に適用可能な技術の例は、T.W. Greene，有機合成における保護基，3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出される。
【０３３２】
本発明の化合物はまた、本発明のプロセスの間に、溶媒和物（例、水和物）として、都合よく調製又は形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノール等の有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって、都合よく調製され得る。
【０３３３】
本明細書中で使用される「医薬上許容される塩」は、その塩の形態で利用される本発明の任意の化合物を包含するように意図されている（特に、当該塩が、遊離形態の化合物又は異なる塩形態の化合物に比べて、向上した薬物動態学的特性を当該化合物に与える場合）。医薬上許容される塩形態はまた、以前は持っていなかった所望の薬物動態学的特性を当該化合物に最初に与え得るし、体内でのその治療活性に関して、当該化合物の薬力学に対してさらにポジティブに影響を与え得る。好ましく影響を受け得る薬物動態学的特性の例は、当該化合物が細胞膜を横切って輸送され、次いで、当該化合物の吸収、分布、生体内変換及び排出に直接的かつポジティブに影響を与え得る様式である。医薬組成物の投与経路は重要であり、様々な解剖学的、生理学的及び病理学的な因子がバイオアベイラビリティーに極めて影響を与え得るが、当該化合物の溶解性は、通常は、それが利用した特定のその塩形態の特性に依存する。当業者は、当該化合物の水溶液が、治療される対象の体内への当該化合物の最も迅速な吸収を提供するであろう一方、脂質溶液及び懸濁液並びに固体投与形態は、当該化合物のより低速な吸収をもたらすであろうことを理解するだろう。
【０３３４】
グルコキナーゼアクチベーターを含む組成物
多種多様な組成物及び投与方法が、本発明の化合物とともに使用され得る。そのような組成物は、本発明の化合物に加えて、慣用の医薬上の賦形剤、及び他の慣用の医薬上不活性な薬剤を含み得る。さらに、当該組成物は、本発明の化合物に加えて、活性な薬剤を含み得る。これらのさらなる活性な薬剤としては、さらなる本発明の化合物及び／又は１種以上の他の医薬上活性な薬剤が挙げられ得る。
【０３３５】
当該組成物は、使用されるべき投与経路に適した様式で製剤化された気体、液体、半液体又は固体形態であり得る。経口投与の場合、カプセル剤及び錠剤が、典型的には使用される。非経口投与の場合、本明細書中に記載されるようにして調製された凍結乾燥粉末の再構成が、典型的には使用される。
【０３３６】
本発明の化合物を含む組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経口腔、鼻腔内、リポソーム、経吸入、経膣、眼内、経局所送達（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、又はくも膜下腔内で、投与又は同時投与され得る。本発明の化合物及び／又は組成物はまた、徐放剤形で投与又は同時投与され得る。
【０３３７】
グルコキナーゼアクチベーター及びそれらを含む組成物は、任意の慣用の剤形で投与又は同時投与され得る。本発明の状況における同時投与は、向上した臨床的結果を達成するための協調された治療の過程での、１種より多い治療剤（そのうち１種は、グルコキナーゼアクチベーターを含む）の投与を意味するように意図される。そのような同時投与はまた、同一の広がりを持つ、すなわち、重複した期間の間に生じるものであり得る。
【０３３８】
非経口、皮内、皮下、又は局所適用に使用される溶液又は懸濁液は、任意で、以下の成分のうち１種以上を含み得る：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール及びメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アルコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩；張性調整剤、例えば、塩化ナトリウム若しくはデキストロース、並びに、組成物の酸性度若しくはアルカリ性度調整剤、例えば、アルカリ又は酸性化剤、又は、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、塩酸並びに酢酸及びクエン酸のような有機酸等の緩衝剤。非経口製剤は、ガラス、プラスチック又は他の適切な材料でできたアンプル、使い捨て注射器又は単回若しくは複数回投与バイアル中に、任意で封入され得る。
【０３３９】
本発明の化合物が不十分な溶解性を示す場合、当該化合物を可溶化するための方法が使用され得る。そのような方法は、当業者に公知であり、共溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））を使用すること、界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ）を使用すること、又は、水性炭酸水素ナトリウムへの溶解が挙げられるが、これらに限定されない。当該化合物の誘導体（例えば、当該化合物のプロドラッグ）もまた、有効な医薬組成物を製剤化するのに使用され得る。
【０３４０】
本発明の化合物を組成物へと混合又は添加すれば、溶液、懸濁液、エマルジョン等が形成され得る。得られる組成物の形態は、意図する投与の様式及び選択した担体又はビヒクル中での化合物の溶解性を含む多数の因子に依存するだろう。治療される疾患を改善するのに必要とされる有効濃度は、実験的に決定され得る。
【０３４１】
本発明の組成物は、任意で、ヒト及び動物への投与のために、単位投薬形態(unit dosage form)（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、吸入器用の乾燥粉末、顆粒剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、及び経口溶液又は懸濁液、並びに、適切な量の当該化合物、特にその医薬上許容される塩、好ましくはそのナトリウム塩を含む油−水エマルジョン）で、提供される。医薬上治療的に活性な化合物及びその誘導体は、典型的には、単位投薬形態又は複数回投薬形態(multiple-dosage form)で、製剤化され、投与される。本明細書中で使用される単位投与形態(unit-dose form)は、ヒト及び動物対象に適しており、当該分野で公知であるようにして個別に包装された物理的に分離した単位を指す。各単位投与は、必要とされる医薬上の担体、ビヒクル又は希釈剤と関連して、所望の治療的効果を生ずるのに十分な所定量の治療的に活性な化合物を含む。単位投与形態の例としては、アンプル及び注射器、個別に包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位投与形態は、その一部又は複数で投与され得る。複数回投与形態(multiple-dose form)は、単一容器に包装された分離された単位投与形態で投与されるべき複数の同一の単位投薬形態である。複数回投与形態の例としては、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤のボトル、又は、パイント若しくはガロンのボトルが挙げられる。従って、複数回投与形態は、包装物中で分離されていない複数の単位投与である。
【０３４２】
１種以上の本発明の化合物に加えて、当該組成物は、希釈剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸二カルシウム、又はカルボキシメチルセルロース；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルク；並びに、結合剤、例えば、デンプン、天然ゴム（例えば、アラビアゴムゼラチン(gum acaciagelatin)）、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリジン、セルロース及びその誘導体、ポビドン、クロスポビドン、及び当業者に公知の他のそのような結合剤を含み得る。液体の医薬上投与可能な組成物は、例えば、上で定義したような活性化合物及び任意の医薬上のアジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール等の担体中に、溶解、分散、又は別の方法で混合して、溶液又は懸濁液を形成することによって、調製され得る。所望であれば、投与される医薬組成物はまた、少量の補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、又は可溶化剤、ｐＨ緩衝化剤等（例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレエート、及び他のそのような薬剤）を含み得る。そのような剤形を調製する実際の方法は、当該分野で公知であるか、又は、当業者には明らかであろう（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15thEdition, 1975を参照のこと）。投与される組成物又は製剤は、いずれにしても、インビボでグルコキナーゼ活性を上昇させ、それにより、対象の疾患状態を治療するのに十分な量の本発明のアクチベーターを含むであろう。
【０３４３】
剤形又は組成物は、任意で、本明細書中に記載されたもののような追加の物質を含ませることにより釣り合いをとって、０．００５％〜１００％（重量／重量）の範囲で、１種以上の本発明の化合物を含み得る。経口投与の場合、医薬上許容される組成物は、任意で、任意の１種以上の一般に用いられている、例えば、医薬品等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム等の賦形剤を含み得る。そのような組成物としては、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、散剤、吸入器用の乾燥粉末及び徐放製剤（例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達システム、並びに、コラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びその他といった生分解性、生体適合性ポリマー。しかしこれらに限定されない）が挙げられる。これらの製剤を調製する方法は、当業者に公知である。当該組成物は、任意で、０．０１％〜１００％（重量／重量）の１種以上のグルコキナーゼアクチベーター、任意で０．１〜９５％、及び任意で１〜９５％を含み得る。
【０３４４】
アクチベーターの塩、好ましくはナトリウム塩は、体からの急速な排出に対して化合物を保護する担体、例えば、徐放の製剤又はコーティングを用いて、調製され得る。当該製剤はさらに、特性の所望の組み合わせを得るために、他の活性化合物を含み得る。
【０３４５】
経口投与用の製剤
経口の医薬剤形は、固体、ゲル又は液体としてあり得る。固体剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び原末(bulk powder)が挙げられるが、これらに限定されない。経口錠剤のより具体的な例としては、圧縮された、チュアブルのロゼンジ及び錠剤（これは、腸溶性コーティング、糖衣又はフィルムコーティングされ得る）が挙げられる。カプセル剤の例としては、硬質又は軟質ゼラチンカプセル剤が挙げられる。顆粒剤及び粉体は、非発泡性又は発泡性の形態で提供され得る。それぞれは、当業者に公知の他の成分と組み合わされ得る。
【０３４６】
特定の実施態様においては、本発明の化合物は、固体剤形、好ましくはカプセル剤又は錠剤として、提供される。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ等は、任意で、１種以上の以下の成分又は同様の性質の化合物を含み得る：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤；流動促進剤；甘味剤；及び香料。
【０３４７】
使用され得る結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガントガム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液(acacia mucilage)、ゼラチン溶液、ショ糖及びデンプンペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４８】
使用され得る滑沢剤の例としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、石松子及びステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４９】
使用され得る希釈剤の例としては、乳糖、ショ糖、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５０】
使用され得る流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
【０３５１】
使用され得る崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、バレイショデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５２】
使用され得る着色剤の例としては、承認され証明された水溶性ＦＤ＆Ｃ色素のいずれか、その混合物；及び水酸化アルミナ(alumina hydrate)に懸濁された水不溶性ＦＤ＆Ｃ色素が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５３】
使用され得る甘味剤の例としては、ショ糖、乳糖、マンニトール及び人工甘味剤（例えば、サイクラミン酸ナトリウム及びサッカリン）、並びに任意の数のスプレー乾燥香料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５４】
使用され得る香料の例としては、果物等の植物から抽出された天然香料及び好ましい感覚を生じる化合物の合成混合物（例えば、ペパーミント及びサリチル酸メチル。しかしこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５５】
使用され得る湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５６】
使用され得る制吐コーティングの例としては、脂肪酸、脂質、ワックス、シェラック、アンモニア処理されたシェラック及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５７】
使用され得るフィルムコーティングの例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５８】
経口投与が望ましい場合、当該化合物の塩は、任意で、それを胃の酸性環境から保護する組成物中に提供され得る。例えば、当該組成物は、その完全性を胃内で維持し、腸で活性な化合物を放出する腸溶性コーティング中に製剤化され得る。当該組成物はまた、制酸剤又は他のそのような成分と組み合わせて、製剤化され得る。
【０３５９】
投薬単位形態がカプセル剤である場合、それは、任意で、脂肪油等の液体担体をさらに含み得る。さらに、投薬単位形態は、任意で、投薬単位の物理形態を改変する様々な他の物質、例えば、糖及び他の腸溶性薬剤のコーティングをさらに含み得る。
【０３６０】
本発明の化合物はまた、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、スプリンクル、チューイングガム等の成分として投与され得る。シロップは、任意で、活性な化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖、並びに特定の保存剤、色素及び着色剤及び香料を含み得る。
【０３６１】
本発明の化合物はまた、所望の作用を損なわない他の活性な物質と、又は、所望の作用を補う物質（例えば、制酸剤、Ｈ２ブロッカー、及び利尿剤）と、混合され得る。例えば、化合物が喘息又は高血圧を治療するために使用される場合、それは、それぞれ、他の気管支拡張剤及び抗高血圧剤とともに使用され得る。
【０３６２】
本発明の化合物を含む錠剤に含まれ得る医薬上許容される担体の例としては、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料、及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。腸溶性コーティングが施された錠剤は、腸溶性コーティングのために、胃酸の作用に耐え、中性又はアルカリ性の腸で溶解又は崩壊する。糖衣が施された錠剤は、異なる層の医薬上許容される物質が適用される圧縮錠剤であり得る。フィルムコーティングが施された錠剤は、ポリマー又は他の適切なコーティングによりコーティングが施された圧縮錠剤であり得る。多重圧縮錠剤は、先述した医薬上許容される物質を利用して１より多い圧縮サイクルによって作製された圧縮錠剤であり得る。着色剤もまた、錠剤において使用され得る。香料及び甘味剤は、錠剤において使用され得、チュアブル錠剤及びロゼンジの形成において特に有用である。
【０３６３】
使用され得る液体経口剤形の例としては、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液及び／又は懸濁液、並びに、発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６４】
使用され得る水溶液の例としては、エリキシル及びシロップが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、エリキシルは、透明で甘味がある水性アルコール性の調製物を指す。エリキシルで使用され得る医薬上許容される担体の例としては、溶媒が挙げられるが、これに限定されない。使用され得る溶媒の特定の例としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。本明細書中で使用される場合、シロップは、糖（例えば、ショ糖）の濃縮水溶液を指す。シロップは、任意で、保存剤をさらに含み得る。
【０３６５】
エマルジョンは、一方の液体が別の液体の全体に亘って小さな粒の形態で分散されている二相系を指す。エマルジョンは、任意で、水中油又は油中水エマルジョンであり得る。エマルジョンで使用され得る医薬上許容される担体の例としては、非水性液体、乳化剤及び保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６６】
液体経口剤形へと再構成される非発泡性顆粒剤で使用され得る医薬上許容される物質の例としては、希釈剤、甘味剤及び湿潤剤が挙げられる。
【０３６７】
液体経口剤形へと再構成される発泡性顆粒剤で使用され得る医薬上許容される物質の例としては、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。
【０３６８】
着色剤及び香料は、任意で、上記剤形のすべてにおいて使用され得る。
【０３６９】
使用され得る保存剤の特定の例としては、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸性添加物(benzoic add)、安息香酸ナトリウム及びアルコールが挙げられる。
【０３７０】
エマルジョンで使用され得る非水性液体の特定の例としては、鉱物油及び綿実油が挙げられる。
【０３７１】
使用され得る乳化剤の特定の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及び界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。
【０３７２】
使用され得る懸濁化剤の特定の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）及びアカシアが挙げられる。希釈剤としては、乳糖及びショ糖が挙げられる。甘味剤としては、ショ糖、シロップ、グリセリン及び人工甘味剤（例えば、サイクラミン酸ナトリウム及びサッカリン）が挙げられる。
【０３７３】
使用され得る湿潤剤の特定の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【０３７４】
使用され得る有機酸の特定の例としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。
【０３７５】
発泡性組成物で使用され得る二酸化炭素源としては、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、承認され証明された水溶性ＦＤ＆Ｃ色素のいずれか、及びその混合物が挙げられる。
【０３７６】
使用され得る香料の特定の例としては、果物等の植物から抽出された天然香料、及び好ましい風味の感覚を生ずる化合物の合成混合物が挙げられる。
【０３７７】
固体剤形の場合、例えば、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中の、溶液又は懸濁液は、好ましくは、ゼラチンカプセル中に封入される。そのような溶液、並びに、その調製及び封入は、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；及び同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の、溶液は、投与のために簡単に測られるために十分な量の医薬上許容される液体担体（例、水）で、希釈され得る。
【０３７８】
あるいは、液体又は半固体経口製剤は、活性化合物を又は塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例、炭酸プロピレン）及び他のそのような担体中に溶解又は分散し、これらの溶液又は懸濁液を硬質又は軟質ゼラチンカプセル殻に封入することによって、調製され得る。他の有用な製剤としては、米国特許第Ｒｅ２８，８１９号及び同第４，３５８，６０３号に記載されているものが挙げられる。
【０３７９】
注射剤、溶液及びエマルジョン
本発明はまた、本発明の化合物を非経口投与（皮下、筋肉内又は静脈内注射によって概して特徴付けられる）によって投与するために設計された組成物に関する。注射剤は、任意の慣用の形態で、例えば、液体溶液若しくは懸濁液、注射前の液体中の溶液若しくは懸濁液に適した固体形態として、又は、エマルジョンとして、調製され得る。
【０３８０】
本発明の注射剤とともに使用され得る賦形剤の例としては、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。注射可能な組成物はまた、任意で、少量の非毒性の補助物質（例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、安定剤、溶解性増強剤、並びに、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート及びシクロデキストリン等の他のそのような薬剤）を含み得る。一定レベルの投薬量が維持されるような持続放出系または徐放系(slow-release or sustained-release system)の埋め込み（例、米国特許第３，７１０，７９５号を参照のこと）も本明細書中で意図される。そのような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その具体的な性質、並びに、化合物の活性及び対象の必要性に大きく依存する。
【０３８１】
製剤の非経口投与としては、静脈内、皮下及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用の製剤としては、注射用に準備された滅菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わせられるように準備された滅菌乾燥可溶性製品（例えば、皮下錠剤を含む、本明細書中で記載した凍結乾燥粉末）、注射用に準備された滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わせられるように準備された滅菌乾燥不溶性製品及び滅菌エマルジョンが挙げられる。溶液は水性、非水性のどちらであってもよい。
【０３８２】
静脈内投与される場合、適切な担体の例としては、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、及び、増粘剤及び可溶化剤（例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール並びにこれらの混合物）を含む溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８３】
非経口製剤で任意で使用され得る医薬上許容される担体の例としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝化剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート化剤、及び他の医薬上許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８４】
任意で使用され得る水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸リンゲル注射液が挙げられる。
【０３８５】
任意で使用され得る非水性非経口ビヒクルの例としては、植物起源の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油及びピーナツ油が挙げられる。
【０３８６】
静菌性又は静真菌性の濃縮物中の抗菌剤は、特に、製剤が、複数回投与容器に詰められ、従って、保存され複数のアリコートが取り去られるように設計されている場合に、非経口製剤に添加され得る。使用され得る抗菌剤の例としては、フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
【０３８７】
使用され得る等張剤の例としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。使用され得る緩衝化剤の例としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。使用され得る抗酸化剤の例としては、硫酸水素ナトリウムが挙げられる。使用され得る局所麻酔剤の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。使用され得る懸濁剤及び分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。使用され得る乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ  ８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤又はキレート化剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。
【０３８８】
医薬上の担体はまた、任意で、水混和性ビヒクルの場合、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを、ｐＨ調整の場合、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸を含み得る。
【０３８９】
非経口製剤中のアクチベーターの濃度は、所望の薬理学的効果を生じるのに十分な医薬上有効な量を注射剤が投与するように、調節され得る。アクチベーターの正確な濃度及び／又は使用されるべき投薬量は、当該分野で公知であるように、患者又は動物の年齢、体重及び状態に最終的には依存するであろう。
【０３９０】
単位投薬非経口製剤は、アンプル、バイアル又は針が付いた注射器中に詰められ得る。非経口投与用のすべての製剤は、当該分野で知られ実践されているように、滅菌されたものであるべきである。
【０３９１】
注射剤は、局所又は全身投与用に設計され得る。典型的には、治療的に有効な投薬量は、処置される組織（単数又は複数）に対して、少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ以上まで、好ましくは１％ｗ／ｗより多い濃度のグルコキナーゼアクチベーターを含むように処方される。アクチベーターは、一度に投与されてもよいし、時間をおいて投与されるべき多数のより少量の用量に分けてもよい。正確な投薬量及び処置の持続時間は、組成物が非経口投与される部位、担体、及び、公知の試験プロトコールを用いて実験的にあるいはインビボ又はインビトロ試験データからの推定によって決定され得る他の変数の関数であろうことが理解される。濃度及び投薬量の値はまた、処置される個体の年齢によって変化し得ることが留意されるべきである。任意の特定の対象については、個々の必要性及び製剤を投与する又は投与を監督する人物の専門的な判断に従って、具体的な投薬量レジメンを経時的に調整する必要性があり得ることがさらに理解されるべきである。従って、本明細書中に記載した濃度範囲は、典型的なものであることが意図され、特許請求した製剤の範囲又は実施を制限しないことが意図される。
【０３９２】
グルコキナーゼアクチベーターは、任意で、微粉末化された又は他の適切な形態で懸濁され得るか、あるいは、より溶解性の活性生成物を製造するために又はプロドラッグを製造するために、誘導体化され得る。得られる混合物の形態は、投与の意図した様式及び選択した担体又はビヒクル中での化合物の溶解性を含む多数の要因に依存する。効果的な濃度は、疾患状態の症状を改善するのに十分であり、実験的に決定され得る。
【０３９３】
凍結乾燥粉末
本発明の化合物はまた、溶液、エマルジョン及び他の混合物としての投与用に再構築され得る凍結乾燥粉末として調製され得る。凍結乾燥粉末はまた、固体又はゲルとして製剤化され得る。
【０３９４】
滅菌凍結乾燥粉末は、デキストロース又は他の適切な賦形剤を含むリン酸ナトリウム緩衝溶液に、当該化合物を溶解することによって、調製され得る。その後の溶液の滅菌ろ過、続いて、当業者に公知の標準条件下での凍結乾燥は、所望の製剤をもたらす。簡潔に説明すると、凍結乾燥粉末は、任意で、デキストロース、ソルビトール、果糖、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、ショ糖又は他の適切な薬剤を、約１〜２０％、好ましくは約５〜１５％、適切な緩衝液（例えば、クエン酸塩、ナトリウム若しくはカリウムのリン酸塩又は当業者に公知の他のそのような緩衝液（典型的には、およそ中性のｐＨ））に、溶解することによって調製され得る。次いで、グルコキナーゼアクチベーターが、得られる混合物に、好ましくは室温超、より好ましくは約３０〜３５℃で、添加され、それが溶解するまで撹拌される。得られる混合物は、所望の濃度までさらなる緩衝液を添加することによって希釈される。得られる混合物は、微粒子を取り除くため及び滅菌性を保証するために滅菌濾過又は処理され、凍結乾燥用のバイアル中に分けられる。各バイアルは、単回投薬量又は複数回投薬量のアクチベーターを含み得る。
【０３９５】
局所投与
本発明の化合物はまた、局所混合物として投与され得る。局所混合物は、局所及び全身投与に使用され得る。得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、フォーム、エアゾール、灌注、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ又は局所投与に適した任意の他の製剤として、製剤化される。
【０３９６】
グルコキナーゼアクチベーターは、局所適用（例えば、吸入による）用のエアゾールとして製剤化され得る（米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、及び同第４，３６４，９２３号を参照のこと。これらは、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送達用のエアゾールを記載している）。気道への投与用のこれらの製剤は、噴霧器用のエアゾール若しくは溶液の形態、又は、単独若しくは乳糖等の不活性担体と組み合わせた吸入用の微細粉末としてあり得る。そのような場合、製剤の粒子は、典型的には、５０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有する。
【０３９７】
アクチベーターはまた、ゲル、クリーム、及びローションの形態で、局部または局所適用(local or topical application)用に、例えば、皮膚及び粘膜（例えば、眼の）への局所適用用に、そして、眼への適用用又は大槽内(intracisternal)若しくは髄腔内適用用に、製剤化され得る。局所投与は、経皮送達について、また、眼又は粘膜への投与について又は吸入療法について、意図される。単独又は他の医薬上許容される賦形剤と組み合わせたグルコキナーゼアクチベーターの点鼻液もまた、投与され得る。
【０３９８】
他の投与経路用の製剤
治療される疾患状態に応じて、他の投与経路（例えば、局所適用、経皮パッチ、及び直腸投与）もまた用いられ得る。例えば、直腸投与用の医薬剤形は、全身効果のための直腸坐剤、カプセル剤及び錠剤である。直腸坐剤は、本明細書中で使用され、体温で融解又は軟化して１種以上の薬理学的又は治療的に活性な成分を放出する、直腸内に挿入するための固形物を意味する。直腸坐剤において利用される医薬上許容される物質は、基剤又はビヒクル及び融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス、（ポリオキシエチレングリコール）、並びに脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリドの適当な混合物が挙げられる。種々の基剤の組み合わせが使用され得る。坐剤の融点を上昇させるための薬剤としては、鯨ロウ及びワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法によるか又は成形によって、調製され得る。直腸坐剤の典型的な重量は、約２〜３ｇｍである。直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の製剤の場合と同じ医薬上許容される物質を使用し、同じ方法によって、製造され得る。
【０３９９】
製剤例
以下は、本発明の化合物とともに任意で使用され得る経口、静脈内及び錠剤の製剤の特定の例である。これらの製剤は、使用される特定の化合物及び製剤を使用しようとする適応症に応じて変わり得ることが留意される。
【０４００】
経口製剤
本発明の化合物            １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物          １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム          １８ｍｇ
香料
水                        適量で１００ｍＬに
【０４０１】
静脈内製剤
本発明の化合物            ０．１〜１０ｍｇ
デキストロース一水和物    適量で等張性に
クエン酸一水和物          １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム          ０．１８ｍｇ
注射用水                  適量で１．０ｍＬに
【０４０２】
錠剤製剤
本発明の化合物            １％
微結晶セルロース          ７３％
ステアリン酸              ２５％
コロイド状シリカ          １％
【０４０３】
グルコキナーゼアクチベーターを含むキット
本発明はまた、グルコキナーゼと関連する疾患を治療するためのキット及び他の製品に関する。疾患は、グルコキナーゼ活性を上昇させること（例、グルコキナーゼのアップレギュレーション）で状態の病理学及び／又は徴候学が回復されるすべての状態を包含することが意図されることが留意される。
【０４０４】
一実施態様においては、説明書とともに、少なくとも１種の本発明のアクチベーターを含む組成物を含むキットが提供される。当該説明書は、当該組成物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投与量情報及び／又は当該組成物の投与方法に関する指示を示し得る。本キットはまた、包装材料を含み得る。当該包装材料は、当該組成物を収容するための容器を含み得る。本キットはまた、任意で、追加要素（例えば、当該組成物投与用の注射器）を含み得る。当該キットは、単回又は複数回投薬形態で、当該組成物を含み得る。
【０４０５】
別の実施態様においては、包装材料とともに、少なくとも１種の本発明のアクチベーターを含む組成物を含む製品が提供される。当該包装材料は、当該組成物を収容するための容器を含み得る。当該容器は、任意で、当該組成物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投与量情報及び／又は当該組成物の投与方法に関する指示を示すラベルを含み得る。当該キットはまた、任意で、追加要素（例えば、当該組成物投与用の注射器）を含み得る。当該キットは、単回又は複数回投薬形態で、当該組成物を含み得る。
【０４０６】
本発明のキット及び製品で使用される包装材料は、複数の分けられた容器（例えば、分けられたボトル又は分けられたホイルパケット）を形成し得ることが留意される。当該容器は、医薬上許容される材料で作られた当該分野で公知のような任意の慣用の形状又は形態（例えば、紙又は段ボール箱、ガラス又はプラスチックのボトル又はジャー、再封止可能なバッグ（例えば、異なる容器への配置のために錠剤の「詰め替え品」を保持するための）、又は治療スケジュールに従ってパックから押し出すための個々の投薬を有するブリスターパック）であり得る。用いられる容器は、関与する正確な剤形に依存するだろう（例えば、慣用の段ボール箱は、液体懸濁液を保持するためには通常使用されないだろう）。１より多い容器が、単一剤形を市販するための単一パッケージ中で、一緒に使用され得ることは実現可能である。例えば、錠剤がボトルに収容され、次いで、それが箱の中に収容され得る。典型的には、キットは、別個の成分を投与するための指示を含む。当該キット形態は、別個の成分が異なる剤形（例、経口、局所、経皮及び非経口）で好ましくは投与される場合、異なる投薬間隔で投与される、又は、組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師によって望まれる場合、特に有利である。
【０４０７】
本発明のキットの一特定の例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、医薬の単位剤形（錠剤、カプセル剤等）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルでカバーされた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、凹部がプラスチックホイルに形成される。当該凹部は、詰められるべき個々の錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有するか、又は、複数の詰められるべき錠剤及び／又はカプセル剤に合うようなサイズ及び形状を有し得る。次に、錠剤又はカプセル剤が当該凹部にそれ相応に配置され、比較的硬い材料のシートが、凹部が形成された方向とは逆にあるホイルの面のプラスチックホイルに対して封止される。結果として、錠剤又はカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の凹部に、所望に応じて、個別に封止されるか又は集合的に封止される。好ましくは、シートの強度は、凹部に手で圧力を付与し、それによって、凹部の場所のシートに開口部が形成されることにより、ブリスターパックから錠剤又はカプセル剤が取り出され得るようなものである。次いで、錠剤又はカプセル剤は、当該開口部を介して取り出され得る。
【０４０８】
キットの別の具体的実施態様は、それらの意図される用途の順序で１日量を１つずつ分注するように設計された分注器である。好ましくは、分注器は、レジメンへのコンプライアンスをさらに促進するために、記憶補助が備えられる。そのような記憶補助の例は、分注された１日量の数を示す機械的カウンタである。そのような記憶補助の別の例は、液晶読み出しと一緒になった電池式のマイクロチップメモリ、又は、例えば、最後の１日量を摂取した日付を読み上げ及び／又は次の用量を摂取すべき日付を思い出させる可聴式のリマインダーシグナルである。
【０４０９】
用量、ホスト及び安全性
本発明の化合物は、安定であり、安全に使用され得る。具体的には、本発明の化合物は、多くの対象（例、ヒト、非ヒト哺乳動物、及び非哺乳動物）のためのＧＫアクチベーターとして有用である。最適な用量は、例えば、対象の種類、対象の体重、投与経路、及び使用されている具体的な化合物の特定の特性等の状況に依存して、変動し得る。一般的には、成体（約６０ｋｇの体重）への経口投与のための一日量は、約１〜１０００ｍｇ、約３〜３００ｍｇ、又は約１０〜２００ｍｇである。一日量は、一日当たり単回投与又は複数回（例、２又は３）の部分で与えられ得ることが理解されるであろう。
【０４１０】
併用療法
多種多様の治療剤が、本発明のＧＫアクチベーターと治療上の相加又は相乗効果を有し得る。具体的には、本発明はまた、本発明のＧＫアクチベーターを、１以上の他の抗糖尿病性化合物と併用して使用することに関する。そのような他の抗糖尿病性化合物の例としては、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤のようなＳ９プロテアーゼ；プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害剤及びグルタミン−フラクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤のようなインスリンシグナル伝達回路修飾因子；グルコース−６−リン酸（Ｇ６Ｐａｓｅ）阻害剤、フラクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤のような調節不全肝臓グルコース生産に影響する化合物；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤；インスリン感受性エンハンサー（インスリン感受性改善薬）；インスリン分泌エンハンサー（インスリ分泌促進物質）；α−グルコシダーゼ阻害剤；胃排出の阻害剤；他のグルコキナーゼ（ＧＫ）アクチベーター；ＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ＵＣＰ修飾因子；ＲＸＲ修飾因子；ＧＳＫ−３阻害剤；ＰＰＡＲ修飾因子；メトホルミン；インスリン；並びにα２−アドレナリンアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、そのような少なくとも１つの他の抗糖尿病性化合物と単一用量として同時、別個の用量として同時、あるいは連続的（すなわち、他方が投与される前又は後に他方が投与される）のいずれかで投与され得る。
【０４１１】
本発明の化合物との併用療法の場合、他の抗糖尿病性化合物は、そのような化合物について自体公知の様式（例、経路及び投与形態）で投与され得る。本発明の化合物及び他の抗糖尿病性化合物は、連続して（すなわち、別個のときに）または同時に、２つの別個の投与形態で順々に別個に若しくは１つの併用単一投与形態で、投与され得る。一特定の実施態様においては、他の抗糖尿病性化合物は、本発明の化合物と一緒に単一の、併用投与形態として投与される。抗糖尿病性化合物の用量は、そのような化合物について臨床的に用いられることが公知である範囲から選択され得る。糖尿病性合併症の治療用化合物、抗高脂血症化合物又は抗肥満化合物のいずれもが、上記抗糖尿病性化合物と同じ様式で、本発明の化合物と併用して使用され得る。 
【実施例】
【０４１２】
グルコキナーゼアクチベーターの調製
本発明による化合物を合成するために様々な方法が開発できる。これらの化合物を合成するための代表的な方法は、実施例の中で提供される。しかしながら、本発明の化合物は、他者が考案し得る他の合成経路によっても合成され得ることに留意する。
【０４１３】
本発明によるいくつかの化合物は、当該化合物に対して特定の立体化学を与える、他の原子と結合した原子（例、キラル中心）を有することが容易に認識されるであろう。本発明による化合物の合成は、異なった立体異性体（即ち、エナンチオマー及びジアステレオマー）の混合物の生成をもたらし得ることが認識される。具体的な立体化学が特定されていないとしても、化合物の記載は、異なる可能な全ての立体異性体を包含することを意図している。
【０４１４】
異なった立体異性体の混合物を分離するための様々な方法が当該技術分野において知られている。例えば、ある化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成することができる。それから、光学的に純粋なエナンチオマーを回収するために、当該ジアステレオマーを分離させることができる。解離性の錯体を、エナンチオマーを分割するために用いることもできる（例、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、典型的に、十分に異なる物理学的性質（例、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、これらの相違性を利用することによって容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、典型的に、クロマトグラフィーによって、または溶解度の差に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために用いられ得る技術の、より詳細な記載は、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)において見出すことができる。
【０４１５】
本発明による化合物は、当該化合物の遊離塩基の形態と、医薬上許容される無機または有機酸とを反応させることにより、医薬上許容される酸付加塩として調製することもできる。あるいは、化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、当該化合物の遊離酸の形態と、医薬上許容される無機または有機塩基とを反応させることにより、調製することができる。化合物の医薬上許容される塩の調製に適した無機及び有機の酸並びに塩基は、本出願の定義の部分に説明されている。あるいは、当該化合物の塩の形態は、出発物質又は中間体の塩を用いて調製することができる。
【０４１６】
当該化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩の形態から調製することができる。例えば、酸付加塩の形態の化合物は、適当な塩基（例、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形態の化合物は、適当な酸（例、塩酸など）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【０４１７】
本発明による化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、当該化合物の酸化されていない形態を、適当な不活性有機溶媒（例、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中において、酸化剤（例、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸など）で約０℃にて処理することによって調製することができる。あるいは、当該化合物のＮ−オキシドは、適当な出発物質のＮ−オキシドから調製することができる。
【０４１８】
酸化されていない形態の化合物は、適当な不活性有機溶媒（例、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中において、還元剤（例、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）で０〜８０℃にて処理することにより、化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
【０４１９】
当該化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により調製することができる（例、さらに詳細には、Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照）。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化されていない化合物を適当なカルバミル化剤（例、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることによって、調製することができる。
【０４２０】
当該化合物の保護誘導体は、当業者に公知の方法によって製造することができる。保護基の作製及びそれらの除去に適用できる技術の詳細な記載は、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc.1999に見出すことができる。
【０４２１】
本発明による化合物は、本発明の工程の間に、溶媒和物（例、水和物）として簡便に調製又は形成してもよい。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの有機溶媒を用いて、水／有機溶媒混合物から再結晶化することによって、簡便に調製してもよい。
【０４２２】
本発明による化合物はまた、当該化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、当該ジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製することもできる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を用いて行うことができるが、解離性の錯体が好ましい（例、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、異なる物理的性質（例、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、且つこれらの相違性を利用することによって容易に分離することができる。当該ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、又は、好ましくは、溶解度の差に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。それから、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段によって、分割剤と共に回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために適用できる技術の、より詳細な記載は、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)に見出すことができる。
【０４２３】
本明細書では、工程、スキーム及び実施例において用いられる記号及び慣例は、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryにおいて用いられているものと一致する。アミノ酸残基を示すために、標準的な一文字（single-letter）又は三文字（thee-letter）の略記が一般的に用いられ、特に断りのない限り、これはＬ配置であるものと推定される。特に断りのない限り、全ての出発物質は、商業上の供給者から入手し、更なる精製をせずに使用した。具体的に、以下の略記を、実施例及び本明細書を通じて用いることができる：
【０４２４】
【表１】
0005419706.tif 000071
【０４２５】
エーテル又はＥｔ２Ｏへの言及は全てジエチルエーテルを意味し、ブライン（brine）は、ＮａＣｌの飽和水溶液を意味する。特に示されない限り、全ての温度は℃（摂氏温度）で表す。特に断りのない限り、全ての反応は、不活性雰囲気下でＲＴにて実施される。
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400を用いて記録した。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位で表す。分裂パターンは、見掛けの多重度を記載し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として表す。
【０４２７】
低分解能マススペクトル（ＭＳ）及び化合物純度データは、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）、及び蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えたWaters ZQ LC/MSシングル四重極システムを用いて取得した。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍのE. Merckシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で行い、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン又はｐ−アニスアルデヒド溶液で視覚化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０−４００メッシュ、Merck）上で行った。
【０４２８】
これらの化合物の調製に用いられる出発物質及び試薬は、Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI)、Bachem (Torrance, CA)、Sigma (St. Louis, MO)などの商業上の供給業者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 and supps., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley and Sons, New York, NY; and Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989のような標準的な参考文献に記載されている手順に従って、当業者によく知られた方法によって調製することができる。
【０４２９】
本出願を通じて引用されている全ての文献の全体の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０４３０】
本発明の化合物の合成スキーム
本発明による化合物は、以下に示された反応スキームにより合成してもよい。他の反応スキームは、当業者により容易に考案され得る。様々な異なる溶媒、温度及び他の反応条件が、反応の収率を最適化するために変更し得ることもまた、理解されるべきである。
【０４３１】
後述の反応において、最終生成物中における好ましい反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基、を保護して、当該反応におけるそれらの望ましくない関与を避けることが必要とされ得る。慣用の保護基を、標準的な方法（例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, 1991を参照）に従って用いてもよい。
スキーム１：
【０４３２】
【化７０】
0005419706.tif 000072
【０４３３】
スキーム１に関して、化合物Ａはアミノ酸Ｂと縮合して、化合物Ｃを与える。化合物Ｃはアミノヘテロ環Ｄと結合して、化合物Ｅを与える。
スキーム２：
【０４３４】
【化７１】
0005419706.tif 000073
【０４３５】
スキーム２に関して、ジメチル１，３−アセトンジカルボキシレートＦはオルトギ酸トリエチルと縮合し、次いでアミノエステルＧと環化して、化合物Ｈを与える。濃ＨＢｒ中での脱カルボキシル化により化合物Ｉが得られ、次いでこれをエステル化及び塩素化することにより化合物Ｊが得られる。当該塩化物を求核試薬Ｒ５−Ｒａ（ここで、Ｒａは金属（例、Ｎａ又はＬｉ）である）と置換することにより化合物Ｋが得られる。化合物Ｋは塩基（例、ＬｉＯＨ）で処理され、酸Ｌが形成される。酸Ｌはアミノヘテロ環Ｄと結合して、化合物Ｍが得られる。
スキーム３：
【０４３６】
【化７２】
0005419706.tif 000074
【０４３７】
スキーム３に関して、ブテン酸エステルＮ（ここで、Ｒｂは（Ｃ１−３）アルキルである）はアミノペンタジエノエートＯに変換され、次いでこれはアミノエステルで環化され、化合物Ｐが得られる。化合物Ｐは塩基（例、ＬｉＯＨ）で処理され、酸Ｑが形成される。酸Ｑはアミノヘテロ環Ｄと結合して、化合物Ｒが得られる。
スキーム４：
【０４３８】
【化７３】
0005419706.tif 000075
【０４３９】
スキーム４に関して、２−ヒドロキシ−、２−アルコキシ−又は２−ハロ−ピリジン誘導体Ｓは、エステルＴ（ここで、Ｒｂは（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒｄは脱離基（例、ハロ）である）でアルキル化され、化合物Ｕが得られる。化合物Ｕは塩基（例、ＬｉＯＨ）で処理され、酸Ｖが形成される。酸Ｖはアミノヘテロ環Ｄと結合して、化合物Ｗが得られる。
スキーム５：
【０４４０】
【化７４】
0005419706.tif 000076
【０４４１】
スキーム５に関して、２−ヒドロキシ−、２−アルコキシ−又は２−ハロ−ピリジン誘導体Ｓは、エステルＸ（ここで、Ｒｂは（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒｄは脱離基（例、ハロ）である）でアルキル化され、化合物Ｙが得られる。アルドール縮合、次いで還元により、化合物Ｚが生じる。化合物Ｚは塩基（例、ＬｉＯＨ）で処理され、酸ＡＡが形成される。酸ＡＡはアミノヘテロ環Ｄと結合して、化合物ＢＢが得られる。
スキーム６：
【０４４２】
【化７５】
0005419706.tif 000077
【０４４３】
スキーム６に関して、２−ヒドロキシ−、２−アルコキシ−又は２−ハロ−ピリジン誘導体Ｓは、エステルＸ（ここで、Ｒｂは（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒｄは脱離基（例、ハロ）である）でアルキル化され、化合物Ｙが得られる。化合物Ｙの非置換のα炭素が、Ｒ２１ＣＨ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは脱離基（例、ハロ、（Ｃ１−３）アルキル）である）によってアルキル化され、化合物Ｚが得られる。化合物Ｚは塩基（例、ＬｉＯＨ）で処理され、酸ＡＡが形成される。酸ＡＡはアミノヘテロ環Ｄと結合して、化合物ＢＢが得られる。
【０４４４】
キラル成分は、当業者に公知の任意の様々な技術を用いて、分離および精製することができる。例えば、キラル成分は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて、精製することができる。１つの特定の変形において、キラル解析ＳＦＣ／ＭＳ分析は、Berger FCM 1100/1200超臨界流体ポンプ及びFCM1200改良流体ポンプを有するBerger SFCデュアルポンプ流体コントロールモジュール、Berger TCM 2000オーブン、及びAlcott 718オートサンプラーから成るBerger解析SFCシステム（AutoChem, Newark, DE）を用いて実施される。統合されたシステムは、BI-SFC Chemstationソフトウエアのバージョン３．４により制御することができる。検出は、ＥＳＩインターフェイス及びスキャンあたり０．５秒で２００−８００Ｄａのスキャン範囲を備え、ポジティブモードで操作されるWatrers ZQ 2000検出器で行うことができる。クロマトグラフ分離は、調整剤（modifier）として１０から４０％のメタノールを用いて、および、酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）を用いてまたは用いずに、ChiralPak AD-H、ChiralPak AS-H、ChiralCel OD-H、又はChiralCel OJ-Hカラム（５μ、４．６×２５０ｍｍ；Chiral Technologies, Inc. West Chester, PA）により実施することができる。任意の様々な流速を利用することができ、例としては、１００バールに設定された注入口の圧力で、１．５又は３．５ｍＬ／分が挙げられる。さらに、様々な試料注入条件を用いることができ、例としては、濃度０．１ｍｇ／ｍＬのメタノール中、５又は１０μＬのいずれかの試料注入が挙げられる。
【０４４５】
その他の変形において、分取キラル分離は、Berger MultiGram II SFC精製システムを用いて行われる。例えば、試料を、ChiralPak ADカラム（２１×２５０ｍｍ、１０μ）の上にロードすることができる。特定の変形において、分離のための流速は７０ｍＬ／分、注入容量は２ｍＬまで、及び注入口の圧力は１３０バールに設定することができる。有効性を向上させるために、スタックドインジェクション（stacked injection）を適用することができる。
【０４４６】
上記の反応手順又はスキームのそれぞれにおいては、種々の置換基を、本明細書で説明した以外の種々の置換基の中から選択してもよい。
【０４４７】
上記の反応スキームに基づいた本発明による特定の化合物の合成についての記載を本明細書で説明する。
【０４４８】
グルコキナーゼアクチベーターの実施例
本発明は、本発明による特定の化合物の合成を記載する以下の実施例（しかしこれらに限定されない）によりさらに例示される。
【０４４９】
方法Ａ
方法Ａを用いて調製される以下の表１に示された化合物は、実施例１に関連して記載されたものと同様の手順を用いて調製した。
実施例１：３−シクロヘキシル−２−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４５０】
【化７６】
0005419706.tif 000078
【０４５１】
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン（１．１０ｇ）を室温で、２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸（１．５ｇ）の１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（９ｍｌ）に少しずつ加えた。その混合物を還流させながら一晩加熱し、冷却し、９ｍＬの１Ｎ塩酸で酸性化した。その後、その反応混合物を半分の容量まで濃縮し、沈殿物をろ過して、冷水で洗浄し、乾燥させて、化合物１Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ０．８−１．９３（ｍ，１３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値２８０．３３；実測値２８０．３．
【０４５２】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物１Ａ（０．１６ｍｇ）のに、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ，０．０９ｍｌ）を加え、フラスコを０℃に冷却した。この反応混合物に、イソブチルクロロホルメート（０．０８１ｍｌ）を滴下しながら加えた。２０分後、２−アミノチアゾール（０．０５７ｍｇ）を加え、その反応物を室温まで温めて、一晩攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、減圧濃縮した。ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を無色固体（３６ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ０．９−１．９３（ｍ，１３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓに対する計算値３６２．４；実測値３６２．５．
【０４５３】
方法Ｂ
方法Ｂを用いて調製される以下の表１に示された化合物は、実施例２に関連して記載されたものと同様の手順を用いて調製した。
実施例２：３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４５４】
【化７７】
0005419706.tif 000079
【０４５５】
１３ｍｌのアセトニトリル中の化合物１Ａ（０．３６ｇ）を０℃にて、トリメチルシリルジアゾメタン（１．９３ｍｌの２Ｍ溶液）で処理し、その反応物を室温まで温めて、一晩攪拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、ＤＭＦ（５ｍｌ）に再溶解した。この溶液にＫ２ＣＯ３及びヨウ化メチル（それぞれ３当量）を加え、その反応物を室温で一晩攪拌した。その生成物を酢酸エチル中に抽出して、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して化合物２Ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ４に対する計算値３０８．３８；実測値３０８．４．
【０４５６】
化合物２Ｂ（０．１３１ｇ）のジオキサン（４ｍｌ）溶液に、１．２７ｍｌの１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分離した水層を１Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性化した。その水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧濃縮して中間体の酸を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４に対する計算値２９４．３６；実測値２９４．４．
【０４５７】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間体の酸に、ＨＢＴＵ（０．３３ｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．１５ｍｌ）を加えた。２０分後、２−アミノチアゾール（０．０６５ｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、その混合物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧濃縮して化合物２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９−１．３８（ｍ，７Ｈ），１．５８−１．８２（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓに対する計算値３７６．４９；実測値３７６．４．
【０４５８】
方法Ｃ
方法Ｃを用いて調製される以下の表１に示された化合物は、実施例３に関連して記載されたものと同様の手順を用いて調製した。
実施例３：３−シクロヘキシル−２−（６−メチル−４−（メチルスルホニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４５９】
【化７８】
0005419706.tif 000080
【０４６０】
化合物１Ａ（２ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍｌ）を一度に加えた。溶液を３時間還流させて、室温まで冷却し、濃縮して、砕いた氷の上に注いだ。得られた固形物をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、相当するエステルを定量的収率で得た。
【０４６１】
無水アセトニトリル（５ｍｌ）中の、化合物１Ａの中間体エステル（０．５３ｇ）、Ｅｔ４ＮＣｌ（１．１９ｇ）及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．２２ｍｌ）の高速攪拌溶液に、周囲温度で、窒素下にて、ＰＯＣｌ３（０．４１ｍｌ）を加えた。反応物を、予め加熱しておいた油浴の中に置き、１００℃で１５分間還流させた。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、得られた油状物をジクロロメタンに溶解し、砕いた氷の上に注いだ。層を分離して、その有機相を水、５％ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧濃縮して化合物３Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８−１．７（ｍ，１３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮＯ３に対する計算値３１２．８０、実測値３１２．８．
【０４６２】
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の化合物３Ｂ（０．２９ｇ）に、ナトリウムメチルチオラート（０．０６６ｇ）を加え、溶液を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル中に抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧濃縮して油状物を得た。ジクロロメタン（６ｍｌ）中のその油状物に、ＭＣＰＢＡ（０．３１８ｇ）を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。過剰のＭＣＰＢＡを亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、その有機層を水、５％ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧濃縮して化合物３Ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ５Ｓに対する計算値３５６．５０、実測値３５６．５
【０４６３】
化合物３Ｃ（０．１３１ｇ）のジオキサン（４ｍｌ）溶液に、１．２７ｍｌの１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分離した水層を１Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性化した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧濃縮して中間体の酸を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ５Ｓに対する計算値３４２．４２、実測値３４２．５
【０４６４】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のの中間体の酸に、ＨＢＴＵ（０．３３ｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．１５ｍｌ）を加えた。２０分後、２−アミノチアゾール（０．０６５ｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、その有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧濃縮した。ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物（３）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９−１．３５（ｍ，７Ｈ），１．６０−１．８２（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），５．０（ｂｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対する計算値４２４．５；実測値４２４．５．
【０４６５】
化合物３を、移動相Ａ：液体ＣＯ２及び移動相Ｂ：メタノールを有するキラルカラム（ChiralPak OJ-H）を用い、流速２０分／ｍｌにて、ＳＦＣの条件下でそのエナンチオマーに分離した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対する計算値４２４．５；実測値４２４．５
【０４６６】
【化７９】
0005419706.tif 000081
【０４６７】
実施例４：３−シクロヘキシル−２−（４−（エチルスルホニル）−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４６８】
【化８０】
0005419706.tif 000082
【０４６９】
表題の化合物は、ナトリウムエタンチオラートを用いたこと以外は、実施例３に関連して記載されたものと同様の手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９５−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．４−１．９０（ｍ，７Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４．８（ｂｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対する計算値４３８．５；実測値４３８．５．
【０４７０】
実施例５：３−シクロヘキシル−２−（４−（シクロペンチルスルホニル）−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４７１】
【化８１】
0005419706.tif 000083
【０４７２】
表題の化合物は、ナトリウムシクロペンチルチオラートを用いたこと以外は、実施例３に関連して記載されたものと同様の手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．４５−２．２０（ｍ，１６Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対する計算値４７８．６；実測値４７８．６．
【０４７３】
実施例６：６−（３−シクロヘキシル−２−（４−（シクロペンチルスルホニル）−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチンアミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４７４】
【化８２】
0005419706.tif 000084
【０４７５】
表題の化合物は、ナトリウムシクロペンチルチオラートを用いたこと以外は、実施例３に関連して記載されたものと同様の手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０−１．４（ｍ，５Ｈ），１．６−２．２０（ｍ，１６Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｂｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｓ，２Ｈ），８．７７（ｂｓ，１Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓに対する計算値５１５．６；実測値５１４．６．
【０４７６】
実施例７：２−（６−メチル−４−（メチルスルホニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４７７】
【化８３】
0005419706.tif 000085
【０４７８】
表題の化合物は、第１工程において２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸の代わりに２−アミノ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−プロピオン酸を用いたこと以外は、実施例３に関連して記載されたものと同様の手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３−１．９（ｍ，７Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｂｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値４２６．５；実測値４２６．５．
【０４７９】
方法Ｄ
方法Ｄを用いて調製される以下の表１に示された化合物は、実施例８に関連して記載されたものと同様の手順を用いて調製した。
実施例８：３−シクロヘキシル−２−（４−（シクロペンチルスルホニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４８０】
【化８４】
0005419706.tif 000086
【０４８１】
ジメチル１，３−アセトンジカルボキシレート（０．８７ｇ）に、オルトギ酸トリエチル（０．７４１ｇ）を加え、次いで無水酢酸（０．９６９ｇ）を加えた。得られた溶液を１３５℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物に０℃にて、メタノール（３０ｍｌ）中の２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸メチルを加え、その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧濃縮して化合物８Ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ６に対する計算値３３８．３７、実測値３３８．４．
【０４８２】
化合物８Ａ（１．０ｇ）を３０ｍｌの４８％濃ＨＢｒに溶解し、その溶液を１７０℃で２日間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸塩溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧濃縮して化合物８Ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ４に対する計算値２６６．３、実測値２６６．３
【０４８３】
表題の化合物は、実施例３に関連して記載されたものと同様の手順において、化合物８Ｂを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０−１．２５（ｍ，５Ｈ），１．５９−２．１８（ｍ，１６Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対する計算値４６４．６；実測値４６４．６．
【０４８４】
方法Ｅ
方法Ｅを用いて調製される以下の表１に示された化合物は、実施例９に関連して記載されたものと同様の手順を用いて調製した。
実施例９：３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド
【０４８５】
【化８５】
0005419706.tif 000087
【０４８６】
４−ブロモ−２−クロロピリジン（５．０ｇ，２６ｍｍｏｌｅ）、ＮｉＢｒ（０．５６７ｇ，２．６ｍｍｏｌｅ）、２，２’−ビピリジン（０．４０６ｇ，２．６ｍｍｏｌｅ）、亜鉛末（３．４ｇ，５２ｍｍｏｌｅ）及び１，２−ジメチルジスルファン（１．２ｇ，１３ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に加え、混合物をＮ２下で１００℃にて１８時間加熱した。粗反応混合物から溶媒を真空下で除去し、オレンジガムをＭｅＯＨで処理した。生じた沈殿物（ppt）は、ろ過して廃棄した。そのろ液を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いてシリカカラムクロマトグラフィーで精製し；化合物９Ａを透明油状物（１．１ｇ，２７％収率）として得た；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ７ＣｌＮＳに対する計算値１５９．９９；実測値１６０．１．
【０４８７】
化合物９Ａ（２．０ｇ，１２．５ｍｍｏｌｅ）を、６Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）の入ったマイクロ波バイアルに加え、混合物を２００℃で１時間加熱した。その溶媒を真空下で除去し、ＭｅＯＨを加えた。分取ＨＰＬＣで生成物９Ｂを単離し、黄褐色の固体（０．７５ｇ，４２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４８（ｓ，３Ｈ）６．３６−６．４３（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ８ＮＯＳに対する計算値１４２．０２；実測値１４２．１．
【０４８８】
化合物９Ｂ（０．２２８ｇ，１．６１ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨ（０．０４３ｇ，１．７７ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応が静まってから、ＮａＩ（０．２６５ｇ，１．７７ｍｍｏｌｅ）を２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４５ｇ，１．７７ｍｍｏｌｅ）と共に加え、その混合物を３時間かけてＲＴまで温めた。その後、溶媒を真空下で除去し、粗残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、次いで１００％ＥｔＯＡｃで溶出し、生成物９Ｃを白色固体（０．１４ｇ，３４％収率）として得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ３Ｓに対する計算値２５６．０９；実測値２５６．１．
【０４８９】
化合物９Ｃ（０．１４０ｇ，０．５５ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。１．８Ｍ  ＬＤＡ溶液（０．４５５ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌｅ）を加え、得られた橙色の溶液を１５分間攪拌した。この混合物に、２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−フルオロベンゼン（０．１８４ｇ，０．８２ｍｍｏｌｅ）を加え、その反応物を一晩ＲＴまで温めた。粗反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、その有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出し、生成物９Ｄを白色固体（０．１６１ｇ，７４％収率）として得た。［Ｍ＋−Ｃ４Ｈ９］Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＦＮＯ３Ｓに対する計算値３４２．０３；実測値３４２．１．
【０４９０】
化合物９Ｄ（０．１６１ｇ，０．４１ｍｍｏｌｅ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃まで冷却し、ｍＣＰＢＡ（０．１７５ｇ，１．０１ｍｍｏｌｅ）を加えた。２０分後、冷却浴を取り除き、反応混合物をさらに２時間攪拌した。
【０４９１】
ＬＣ／ＭＳは、所望のスルホンへの変換を示した；反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、生成物（０．１４０ｇ）を油状物として得た。次いで、この物質を、ＴＦＡの５０％ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液で１５分間処理した。溶媒を真空下で除去し、少量のＭｅＯＨを加え、真空下で除去して残留したＴＦＡを除去した（３×）。次いで、ＭｅＯＨを加え、続いてトリメチルシリルジアゾメタンを黄色の状態が続くまで加えた。ＡｃＯＨで反応を停止し、溶媒を真空下で除去し、粗精製物９Ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮＯ５Ｓに対する計算値３８８．０３；実測値３８８．０．
【０４９２】
４ｍＬの冷却したＤＣＥ（０℃）に１Ｍの（ＣＨ３）３Ａｌ（０．８ｍＬ）を加え、その混合物を５分間攪拌した。５−クロロチアゾール−２−アミン塩酸塩（０．０６９ｇ，０．４０ｍｍｏｌｅ）を加え、その反応混合物を４０分かけてＲＴまで温めた。化合物９Ｅ（０．０５２ｇ，０．１３４ｍｍｏｌｅ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液を加え、その反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応を１Ｎ  ＨＣｌで停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機物をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。その粗残渣の分取ＨＰＬＣにより、化合物９を黄褐色の固体（０．０２３ｇ，３５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ３．１５（ｓ，３Ｈ）３．４９−３．６７（ｍ，１Ｈ）３．６７−３．８１（ｍ，１Ｈ）５．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．２０，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．１０（ｍ，３Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１５Ｃ１２ＦＮ３Ｏ４Ｓ２に対する計算値４８９．９８；実測値４８９．８．
【０４９３】
方法Ｆ
方法Ｆを用いて調製される以下の表１に示された化合物は、鈴木カップリングによって実施例６１から調製した。
【０４９４】
方法Ｇ
方法Ｇを用いて調製される以下の表１に示された化合物は、実施例７７に関連して記載されたものと同様の手順を用いて調製した。
実施例７７：２−（３−クロロ−４−（シクロプロピルスルホニル）−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド
【０４９５】
【化８６】
0005419706.tif 000088
【０４９６】
１０ｍｌのＤＭＦ中の４−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）に０℃にて、ＮａＨ（０．１３３ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＬｉＢｒ（０．９ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１５分間攪拌し、続いて３ｍｌのＤＭＦ中の２−ブロモ−３−シクロヘキシルプロパン酸メチルを加えた。その反応物を、６５℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、その有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧濃縮して油状物を得て、これを、ヘキサン中の７５％ＥｔＯＡｃを用いたシリカクロマトグラフィーで精製して、化合物７７Ａを油状物（１．３２ｇ，７０％収率）として得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ５に対する計算値３５６．８０；実測値３５６．９．
【０４９７】
化合物７７Ａ（０．３８ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、これにシクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（０．１３ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、その有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧濃縮して、化合物７７Ｂを油状物として定量的収率で得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｓに対する計算値４２７．４８；実測値４２７．６．
【０４９８】
ＥｔＯＨ（６ｍｌ）中の化合物７７Ｂ（０．４４ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）に、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、その反応混合物を脱気し、水素ガスを流し込んだ（flush）。反応物を水素下で一晩攪拌した。セライトを通してＰｄ／Ｃをろ過し、ろ液を濃縮し、化合物７７Ｃを油状物として定量的収率で得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｓに対する計算値４２９．４８；実測値４２９．６．
【０４９９】
アセトニトリル中の亜硝酸ｔ−ブチル（０．１６０ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）及び塩化第二銅（０．１６７ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）に、７７Ｃ（０．４１ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、溶液を６５℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、その有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧濃縮して油状物を得て、これを、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを用いたシリカクロマトグラフィーで精製して、化合物７７Ｄを油状物（０．０６ｇ，１４％収率）として得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮＯ５Ｓに対する計算値４１６．９３；実測値４１７．０．
【０５００】
実施例９（方法Ｅ）に関連して記載された手順を用いて、（ＣＨ３）３Ａｌの存在下にて、化合物７７Ｄを５−クロロ−２−アミノチアゾールで処理することにより、化合物７７を得た。
【０５０１】
方法Ｈ
方法Ｈを用いて調製される以下の表１に示された化合物は、実施例７９に関連して記載されたものと同様の手順を用いて調製した。
実施例７９：３−シクロヘキシル−２−（６−メチル−４−モルホリノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０５０２】
【化８７】
0005419706.tif 000089
【０５０３】
実施例９（方法Ｃ）に関連して記載された手順を用いて化合物７９Ａを合成した。ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物７９Ａ（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及びモルホリン（６１．０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を１４０℃で一晩加熱した。その生成物をＨＰＬＣにより精製し、化合物７９（８６．７ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓに対する計算値４３１．５７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）．δｐｐｍ  ０．９６（ｍ，３Ｈ）１．２１（ｍ，５Ｈ）１．６６（ｍ，５Ｈ）１．８７（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｍ，１Ｈ）２．３７ｍ，４Ｈ），３．７６（ｍ，５Ｈ）５．５８（ｍ，１Ｈ）６．１６ｎ（ｓ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５０４】
方法Ｉ
方法Ｉを用いて調製される以下の表１に示された化合物は、実施例１３７に関連して記載されたものと同様の手順を用いて調製した。
実施例１３７：Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド：
【０５０５】
【化８８】
0005419706.tif 000090
【０５０６】
実施例１（方法Ａ）に関連して記載された手順を用いて化合物１３７Ａを合成した。化合物１３７Ａ（０．５１ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（０．３６５ｍｌ，２．６２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却した。Ｔｆ２Ｏ（０．３５３ｍｌ，２．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下しながら加え、反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、マイクロ波バイアル（vail）に移した。プロパルギルアリコール（０．１７３ｍｌ，１．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８．３ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＮＥｔ３（０．３５５ｍｌ，２．０４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をマイクロ波中で１００℃にて１５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮して化合物１３７Ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ５に対する計算値３３４．１６；実測値３３４．２１．表題の化合物（１３７）は、実施例９（方法Ｅ）に関連して記載された手順を用いて合成した。
【０５０７】
方法Ｊ
方法Ｊを用いて調製される以下の表１に示された化合物は、実施例１５１に関連して記載されたものと同様の手順を用いて調製した。
実施例１５１：２−（４−（シクロペンチルスルホニル）−３，５，６−トリメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド
【０５０８】
【化８９】
0005419706.tif 000091
【０５０９】
化合物１５１Ａを、Tetrahedron 62, 2006, 6945-6954に報告されたとおりに合成した。化合物１５１Ｂは、実施例７７（方法Ｇ）に関連して記載された手順を用いて合成した。化合物１５１Ｃは、実施例３（方法Ｃ）に関連して記載された手順を用いて合成し、実施例９（方法Ｅ）に関連して記載された手順を用いて表題の化合物（１５１）を合成した。
【０５１０】
方法Ｋ
方法Ｋを用いて調製される以下の表１に示された化合物は、実施例１７２に関連して記載されたものと同様の手順を用いて調製した。
実施例１７２：Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド
【０５１１】
【化９０】
0005419706.tif 000092
【０５１２】
化合物１７２Ａを、実施例１（方法Ａ）に関連して記載された手順を用いて合成した。
【０５１３】
１７２Ａ（１．２８ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルスルフィン酸ナトリウム塩（１．０８ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（５，８ｍｌ）を加えた。反応物をマイクロ波中に置き、１８０℃で４５分間加熱した。その反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過した。そのろ液に、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。層を分離して、その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧濃縮して化合物１７２Ｂを得た。
【０５１４】
ＤＣＥ（４ｍｌ）中の５−クロロチアゾール−２−アミン塩酸塩（０．５４５ｇ，３．１９ｍｍｏｌｅ）に、２Ｍ  （ＣＨ３）３Ａｌ（１．５９ｍＬ，３．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で０℃にて１５分間、滴下しながら加えた。次いで、化合物１Ｂ（０．２０４ｇ，０．５３１ｍｍｏｌｅ）のＤＣＥ（４ｍｌ）溶液を、その反応混合物に滴下しながら加えた。加えた後、氷浴を取り除き、反応物を室温で０．５時間攪拌し、次いでマイクロ波中で１１０℃にて１時間加熱した。１Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機物をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗残渣の分取ＨＰＬＣにより、化合物１７２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．１０−１．２２（ｍ，２Ｈ）１．２９−１．４６（ｍ，４Ｈ）１．５９−１．８８（ｍ，２Ｈ）２．３６−２．６１（ｍ，４Ｈ）２．６６（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．４０（ｔｄ，Ｊ＝１１．２４，５．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，５Ｈ）６．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）．
【０５１５】
方法Ｌ
方法Ｌを用いて調製される以下の表１に示された化合物は、実施例１７４に関連して記載されたものと同様の手順を用いて調製した。
実施例１７４：Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（６−メチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド
【０５１６】
【化９１】
0005419706.tif 000093
【０５１７】
化合物１７４Ａを、化合物３に関連して記載された手順を用いて合成した。化合物１７４Ａ（１．３１５ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍｌ）溶液に、水硫化ナトリウム（３２３．０ｍｇ，５．７７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍｌ）溶液を加えた。その反応混合物を、１００℃にて、マイクロ波加熱に３０分間供した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、高真空下で濃縮して化合物１７４Ｂを１．０４３ｇ得た。化合物１７４Ｂ（５００．０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウムを加え、続いて、４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン溶液を加えた。その混合物を、窒素下で８０℃にて一晩加熱した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、高真空下で濃縮して化合物１７４Ｃ（２７３ｍｇ）を得た。化合物１７４Ｃをｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化し、化合物１７４Ｄを得た。化合物９に関連して記載された手順を用いて、化合物１７４を生成した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ２に対する計算値５１５．０６；実測値５１５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）．δｐｐｍ  １．０４（ｍ，１Ｈ）１．２８（ｍ，１Ｈ）１．５９（ｍ，５Ｈ）１．８４（ｍ，６Ｈ）２．１２（ｍ，１Ｈ）２．６０（ｍ，４Ｈ）３．４１（ｍ，２Ｈ）３．５４（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｍ，２Ｈ）５．２９（ｍ，１Ｈ）６．６９（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）．
【０５１８】
上記の反応スキーム及びその変形は、表１に記載された以下の化合物を調製するために用いられている。
【０５１９】
【表２−１】
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【０５２０】
【表２−２】
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【０５２１】
【表２−３】
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【０５２２】
【表２−４】
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【０５２３】
【表２−５】
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【０５２４】
【表２−６】
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【０５２５】
【表２−７】
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【０５４２】
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【０５４３】
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【０５４８】
【表２−３０】
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【０５４９】
【表２−３１】
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【０５５０】
【表２−３２】
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【０５５１】
【表２−３３】
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【０５５２】
【表２−３４】
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【０５５３】
【表２−３５】
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【０５５４】
【表２−３６】
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【０５５５】
【表２−３７】
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【０５５６】
【表２−３８】
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【０５５７】
【表２−３９】
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【０５５８】
【表２−４０】
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【０５５９】
【表２−４１】
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【０５６０】
【表２−４２】
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【０５６１】
【表２−４３】
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【０５６２】
【表２−４４】
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【０５６３】
【表２−４５】
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【０５６４】
【表２−４６】
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【０５６５】
【表２−４７】
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【０５６６】
【表２−４８】
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【０５６７】
【表２−４９】
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【０５６８】
【表２−５０】
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【０５６９】
【表２−５１】
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【０５７０】
【表２−５２】
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【０５７１】
【表２−５３】
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【０５７２】
【表２−５４】
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【０５７３】
【表２−５５】
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【０５７４】
【表２−５６】
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【０５７５】
【表２−５７】
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【０５７６】
【表２−５８】
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【０５７７】
【表２−５９】
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【０５７８】
【表２−６０】
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【０５７９】
【表２−６１】
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【０５８０】
【表２−６２】
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【０５８１】
【表２−６３】
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【０５８２】
【表２−６４】
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【０５８３】
【表２−６５】
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【０５８４】
【表２−６６】
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【０５８５】
生物学的試験
グルコキナーゼアクチベーターとしての化合物の活性は、インビトロ、インビボ又は細胞株でアッセイすることができる。以下に、酵素学的グルコキナーゼ活性のアッセイを提供する。
【０５８６】
精製されたグルコキナーゼは、以下のようにして取得してもよい。ヒト酵素の全長配列の１２〜４６５残基をコードするＤＮＡをＰＣＲで増幅し、pFLAG-CTC（Sigma）のHindIII及びEcoRI部位にクローニングしてもよい。配列番号１は、グルコキナーゼの１２〜４６５残基に対応する。
【０５８７】
組み換えグルコキナーゼタンパク質の発現は、（pFLAG-CTC）プラスミドを組み込んでいるDH10b-T1r大腸菌細胞を、ＬＢ培地において形質転換及び増殖させることによって行ってもよい。この系におけるタンパク質の発現は、ＩＰＴＧを培地に加えることによって誘導することができる。
【０５８８】
組み換えタンパク質は、Sepharose Q Fast Flow樹脂（Pharmacia）に通過させることによって細胞抽出物から単離してもよい。この部分的に精製されたＧＫ抽出物は、次いでPoros HQ10（Applied Biosystems）に２番目に通過させることによって、さらに精製してもよい。ＧＫの純度は、変性ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで決定してもよい。精製したＧＫは、次いで最終濃度２０．０ｍｇ／ｍｌに濃縮してもよい。液体窒素の中で瞬間冷凍した後、当該タンパク質は、２５ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ  ｐＨ７．６、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、及び０．５ｍＭ  ＴＣＥＰを含有する緩衝液の中で−７８℃にて保存することができる。
【０５８９】
当業者によって容易に理解され得るように、様々な他の発現システム及び宿主もグルコキナーゼの発現に適していることに留意すべきである。
【０５９０】
化合物のＧＫの活性化特性は、黒色の３８４ウェルプレートの形式を用いて以下の反応条件下で決定してもよい：２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ３５、１ｍＭ  ＤＴＴ、５μＭ  ＡＴＰ、５ｍＭグルコース、２％  ＤＭＳＯ。ＡＴＰの消費量は、等量のルシフェラーゼ試薬（ルシフェラーゼ＋甲虫ルシフェリン−−−Promega社製KinaseGlo Luminescent Kinase Assayキット）を加えることによって、定量的に決定してもよい。発光強度はLJL Biosystems社製Analyst HTを用いることによって測定してもよい。
【０５９１】
そのアッセイ反応は以下のようにして開始してもよい：４μｌの基質混合物（１２．５μＭ  ＡＴＰ及び１２．５ｍＭグルコース）をプレートの各ウェルに加え、次いで１０％  ＤＭＳＯを含有する２μｌのアクチベーター（各アクチベーターについて１１データ点を得るための２倍連続希釈）を加えた。４μＬの１．２５ｎＭ  ＧＫ溶液を加えて反応を開始させてもよい。次いで反応混合物を室温で６０分間インキュベートしてもよく、１０μＬのルシフェラーゼ試薬を加えることによって停止及び進行させてもよい。得られた反応混合物の発光強度は、室温で１０分間インキュベートした後で測定してもよい。発光強度はLJL Biosystems社製Analyst HTを用いて測定してもよい。
【０５９２】
ｐＫａｃｔ値は、化合物濃度及び発光強度を標準の阻害／活性化の式に当てはめた非線形曲線によって計算してもよい。Ｋａｃｔは、飽和アクチベーター濃度を用いて観察されるＧＫ活性の最大の増加の５０％を示す濃度である。
【０５９３】
本発明の選定した化合物のｐＫａｃｔ値を表２に示す。
表２：例示された化合物のＧＫに対するｐＫａｃｔ及び％ＡＣＴｍａｘ
【０５９４】
【表３−１】
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【０５９５】
【表３−２】
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【０５９６】
【表３−３】
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【０５９７】
【表３−４】
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【０５９８】
【表３−５】
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【０５９９】
本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、キット、及び方法において、様々な改良及び変形がされ得ることは、当業者には明らかであろう。このように、もしこの発明の改良及び変形が添付の特許請求の範囲及びその同等物の範囲内にあるのであれば、本発明はそれらに及ぶことを意味する。
【図１】
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【配列表】
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