(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005491407.tif 000120
［式中、
Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＨ2ＮＨ−を表し；
Ｒ1は、
（ａ）−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣＨ3、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン；
（ｂ）ハロゲンから独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ6-10アリールを表し；
Ｒ2は、−Ｃ1-6アルキルを表し；
Ｒ3は、
（ａ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ(ＣＨ2)mＲ4、−(ＣＨ2)mＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ5、−(ＣＨ2)nＯＣ(＝Ｏ)Ｒ5、−Ｃ0-6アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ6、−(ＣＨ2)pＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ7、−Ｏ(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ1-6アルキルＯＨ、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン；
（ｂ）オキサゾール
から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ6-10アリールを表し；
Ｒ4は、−Ｃ6-10アリールを表し；
Ｒ5は、−Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルを表し；
Ｒ6は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルまたは−Ｃ1-3アルキルＯＨを表し；
Ｒ7は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルを表し；
Ｒ8は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルを表し；
Ｒ9は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルを表し；
ｍは、１〜３を表し；
ｎは、０〜３を表し；
ｐは、０〜３を表し；
ｑは、１〜３を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｘが−ＣＯＮＨ−または−ＣＨ2ＮＨ−を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が、
（ａ）−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣＨ3、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン；
（ｂ）ハロゲンから独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ2が−Ｃ1-3アルキルを表す、請求項１〜３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ3が、
（ａ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ(ＣＨ2)mＲ4、−(ＣＨ2)mＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ5、−(ＣＨ2)nＯＣ(＝Ｏ)Ｒ5、−Ｃ0-6アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ6、−(ＣＨ2)pＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ7、−Ｏ(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ1-6アルキルＯＨ、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン；
（ｂ）オキサゾール
から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１〜４いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ3が
（ｉ）−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ5または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ6から独立して選択される１個の基、および／または
（ｉｉ）（ａ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ(ＣＨ2)mＲ4、−(ＣＨ2)mＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、−(ＣＨ2)nＯＣ(＝Ｏ)Ｒ5、−Ｃ0-6アルキルＯＨ、−(ＣＨ2)pＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ7、−Ｏ(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ1-6アルキルＯＨ、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン；
（ｂ）オキサゾール
から独立して選択される１、２または３個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１〜４いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ3が
（ｉ）−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ5または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ6から独立して選択される１個の基、および／または
（ｉｉ）（ａ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ2-3アルケニル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ(ＣＨ2)mＲ4、−(ＣＨ2)mＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、−(ＣＨ2)nＯＣ(＝Ｏ)Ｒ5、−Ｃ0-3アルキルＯＨ、−(ＣＨ2)pＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ7、−Ｏ(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ1-6アルキルＯＨまたはハロゲン；
（ｂ）オキサゾール
から独立して選択される１、２または３個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１〜４いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
以下の化合物から選択される請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩：
Ｎ−[３,４−ビス(メチルオキシ)フェニル]−１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,４−ビス(メチルオキシ)フェニル]−１−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛４−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛４−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛４−[(３−メチルブチル)オキシ]フェニル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛４−[(３−メチルブチル)オキシ]フェニル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
５−メチル−１−(フェニルメチル)−Ｎ−｛４−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
５−メチル−Ｎ−｛４−[(３−メチルブチル)オキシ]フェニル｝−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(２'−クロロ−４−ビフェニリル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛４−[(３−メチルブチル)オキシ]フェニル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
５−メチル−Ｎ−｛４−[(３−メチルブチル)オキシ]フェニル｝−１−[(４−メチルフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
５−メチル−Ｎ−｛４−[(３−メチルブチル)オキシ]フェニル｝−１−｛[４−(１−メチルエチル)フェニル]メチル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,４−ビス(メチルオキシ)フェニル]−５−メチル−１−[(４−メチルフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−(２−ビフェニリルメチル)−Ｎ−[３,４−ビス(メチルオキシ)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−[４−(１,３−オキサゾール−２−イル)フェニル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
４−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−３−(メチルオキシ)安息香酸メチル、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛３−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]安息香酸エチル、
Ｎ−[３−(アセチルアミノ)フェニル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[４−(アセチルアミノ)フェニル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)−２−メチルフェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−(メチルオキシ)安息香酸メチル、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
｛４−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]フェニル｝酢酸エチル、
４−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−２−(メチルオキシ)安息香酸メチル、
５−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−２−ヒドロキシ安息香酸メチル、
｛３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]フェニル｝酢酸メチル、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
５−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−２−フルオロ安息香酸メチル、
Ｎ−[５−(アミノカルボニル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
４−クロロ−３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]安息香酸メチル、
[３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−(メチルオキシ)フェニル]酢酸メチル、
３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−フルオロ安息香酸メチル、
Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)−２−メチルフェニル]−５−メチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
３−[(｛１−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−(メチルオキシ)安息香酸メチル、
１−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)−２−メチルフェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−｛３−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル｝−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[４−クロロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
４−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,２−ベンゼンジカルボン酸ジメチル、
５−[(｛１−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−２−フルオロ安息香酸メチル、
４−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]安息香酸エチル、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(ヒドロキシメチル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,５−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[５−(２−ヒドロキシエチル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[２−フルオロ−５−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[２−クロロ−５−(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,４−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,５−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３−クロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]安息香酸、
３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−(メチルオキシ)安息香酸、
５−(｛[５−メチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]カルボニル｝アミノ)−１,３−ベンゼンジカルボン酸、
４−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]安息香酸、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛３−[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(３−｛[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル｝フェニル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−[５−[(メチルアミノ)カルボニル]−２−(メチルオキシ)フェニル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
酢酸｛３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]フェニル｝メチル、
酢酸｛３−[(｛１−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]フェニル｝メチル、
安息香酸｛３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]フェニル｝メチル、
安息香酸｛３−[(｛１−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]フェニル｝メチル、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛４−[(２−ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−[４−(１−メチルエテニル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−｛[２−(ジメチルアミノ)エチル]オキシ｝−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛３−[(２−ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、および
｛５−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝メチル)アミノ]ベンゼン−１,３−ジイル｝ジメタノール。
【請求項９】
以下の化合物から選択される請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩：
Ｎ−[３,４−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,５−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,４−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３−クロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,４−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,５−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,４−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３−クロロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３−クロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛３−(ヒドロキシメチル)−５−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、および
Ｎ−｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝−４−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド。
【請求項１０】
Ｎ−[３,５−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｎ−[３,５−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を少なくとも１種類の医薬担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療に用いるための、請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
ＳＣＤ阻害剤によって寛解されやすい疾患または病態の治療および／または予防のための医薬の製造のための請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１６】
脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびメタボリックシンドローム；末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血栓症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患；湿疹、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、ケロイド瘢痕形成または阻止、および粘膜からの産生または分泌物に関する疾患；癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝臓癌および同類のもの；軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）またはダウン症候群（ＤＳ）に付随する認知症およびＡβ４２を含むアミロイドプラークの形成または蓄積を特徴とする他の神経変性疾患を含む異常血漿脂質プロファイルに起因するかまたは付随する疾患または病態の治療および／または予防のための医薬の製造のための請求項１５記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１７】
ざ瘡、乾癬、皮膚老化、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療および／または予防のための医薬の製造のための請求項１５記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１８】
ざ瘡の治療および／または予防のための医薬の製造のための請求項１５記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１９】
ＳＣＤ阻害剤によって寛解されやすい疾患または病態の治療および／または予防に用いるための請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項２０】
脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびメタボリックシンドローム；末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血栓症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患；湿疹、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、ケロイド瘢痕形成または阻止、および粘膜からの産生または分泌物に関する疾患；癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝臓癌 および同類のもの；軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）またはダウン症候群（ＤＳ）に付随する認知症およびＡβ４２を含むアミロイドプラークの形成または蓄積を特徴とする他の神経変性疾患を含む異常血漿脂質プロファイルに起因するかまたは付随する疾患または病態の治療および／または予防に用いるための請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ざ瘡、乾癬、皮膚老化、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療および／または予防に用いるための請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ざ瘡の治療および／または予防に用いるための請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２３】
コレステリルエステルトランスフェラーゼ阻害薬（ＣＥＴＰ阻害薬）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性化因子（ＰＰＡＲ）、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、アシルＣｏＡ阻害薬：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ阻害薬）、カンナビノイド１アンタゴニストおよび胆汁酸抑制剤から選択される１種類以上の活性薬剤と、請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む、組合せ剤。
【請求項２４】
コルチコステロイド、ビタミンＤ３誘導体、レチノイド、免疫調節剤、抗アンドロゲン薬、角質溶解剤、抗菌剤、白金化学療法剤、代謝拮抗剤、ヒドロキシ尿素、タキサン、有糸分裂撹乱物質、アントラサイクリン、ダクチノマイシン、アルキル化剤およびコリンエステラーゼ阻害薬から選択される１種類以上の活性薬剤と、請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む、組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）阻害薬とされる新規クラスの化合物、該化合物を含む組成物、かかる化合物の合成方法、ならびにＳＣＤ酵素によって媒介される疾患、例えば、脂質濃度の上昇に関する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満症、メタボリックシンドローム、皮膚障害、例えば、ざ瘡、癌に関する疾患または病態を含む、種々の疾患の治療および／または予防およびアミロイドプラーク形成Ａβ４２ペプチド産生に関連する症状、例えば、アルツハイマー病などの治療におけるかかる化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アシルデサチュラーゼ酵素は、食事供給源または肝臓におけるデノボ合成のいずれか由来の脂肪酸中の二重結合の形成を触媒する。哺乳動物は、δ−９位、δ−６位およびδ−５位の二重結合の付加を特異的に触媒する異なる鎖長の少なくとも３種の脂肪酸デサチュラーゼを合成する。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、飽和脂肪酸のＣ９−Ｃ１０位に二重結合を導入する。該酵素に対する好ましい基質は、パルミトイル−ＣｏＡ（１６：０）およびステアロイル−ＣｏＡ（１８：０）であり、それぞれパルミトレオイル−ＣｏＡ（１６：１）およびオレオイル−ＣｏＡ（１８：１）に変換される。次いで、得られた一不飽和脂肪酸は、インビボにおける、リン脂質、トリグリセリドおよびコレステリルエステルの調製に用いられうる。
【０００３】
多数の哺乳動物ＳＣＤ遺伝子がクローン化されている。例えば、２種の遺伝子がラットからクローン化されており（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２）、４種のＳＣＤ遺伝子がマウスから単離されている（ＳＣＤ１、２、３および４）。ＳＣＤの基本的生化学的役割は、１９７０代からラットおよびマウスにおいて知られているが（非特許文献１；非特許文献２）、ごく最近になって、ヒト疾患過程に直接関係付けられた。
【０００４】
単一ＳＣＤ遺伝子、ＳＣＤ１は、ヒトにおいて特徴付けられている。ＳＣＤ１は、Ｂｒｏｗｎｌｉｅらの特許文献１に記載されている。第２のヒトＳＣＤアイソフォームは同定されており、既知のマウスまたはラットアイソフォームとほとんど配列相同性がないので、ヒトＳＣＤ５またはｈＳＣＤ５と称されている（特許文献２）。
【０００５】
理論にとらわれることは望ましくないが、インビボにおけるＳＣＤ活性の阻害が、１種類以上の疾患、例えば、脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、メタボリックシンドローム；他の心血管疾患、例えば、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血栓症；脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患を寛解および／または治療するために用いられうると考えられている。
【０００６】
ＳＣＤ媒介疾患または病態には、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）障害、または限定されるものではないが、湿疹、ざ瘡、乾癬、ケロイド瘢痕形成または阻止を含む、皮膚障害、粘膜からの産生または分泌物、例えば、一不飽和脂肪酸、ワックス・エステルに関する疾患なども含まれる（特許文献３、特許文献４、特許文献５）。ＳＣＤは、正常な皮膚およびまぶた機能に必要なコレステロールホメオスタシスおよびコレステロールエステル、トリグリセリドおよびワックス・エステルのデノボ生合成において生理学的役割を果たすことが知られているので、ざ瘡および他の皮膚病態の治療に有用でありうる（非特許文献３、非特許文献４）。
【０００７】
ＳＣＤ媒介疾患または病態には、限定されるものではないが、癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝臓癌などの疾患または病態またはそれに関する疾患または病態も含まれる（特許文献３、特許文献４、特許文献５）。最近になって、ＳＣＤ−１は、ヒト腫瘍細胞生存における役割を果たすものとして同定されたので、抗癌標的としての可能性を有する（非特許文献５）。
【０００８】
培地でのヒト細胞におけるステロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）の過剰発現が、アミロイドプラーク形成Ａβ４２ペプチドの産生の特異的増加をもたらすこと、逆に、培地でのヒト細胞におけるＳＣＤ活性の減少が、Ａβ４２の産生の特異的減少をもたらすことが示されている。したがって、ＳＣＤ阻害薬はまた、軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）またはダウン症候群（ＤＳ）に付随する認知症およびＡβ４２を含むアミロイドプラークの形成または蓄積を特徴とする他の神経変性疾患の治療、症状の発症の遅延、または症状の進行の遅延に有用でありうる（特許文献６；Myriad Genetics）。
【０００９】
特許文献７は、ＳＣＤ活性を阻害するのに有用な特定のピペラジン誘導体を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ０１／６２９５４
【特許文献２】ＷＯ０２／２６９４４
【特許文献３】ＵＳ２００６／０２０５７１３Ａ１
【特許文献４】ＷＯ２００７／０４６８６８
【特許文献５】ＷＯ２００７／０４６８６７
【特許文献６】ＵＳ２００７／００８７３６３Ａ１
【特許文献７】ＷＯ２００５／０１１６５７
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Jeffcoat, R et al., Elsevier Science (1984), Vol 4, pp.85-112
【非特許文献２】de Antueno, RJ, Lipids (1993), Vol.28, No.4, pp.285-290
【非特許文献３】Makoto et al. J of Nutrition(2001), 131(9), 2260-2268
【非特許文献４】Harrison et al. J of Investigative Dermatology (2007) 127(6), 1309-1317
【非特許文献５】Morgan-Lappe et al. 2007 Cancer Res. 67(9) 4390-4398
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ＳＣＤ活性を阻害するための式（Ｉ）：
【化１】
0005491407.tif 000002
［式中、
Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＨ2ＮＨ−を表し；
Ｒ1は、
（ａ）−Ｃ1-6アルキル（例えば、−ＣＨ3または−ＣＨ(ＣＨ3)2）、−ＯＣＨ3、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）；
（ｂ）ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ6-10アリール（例えば、フェニル）を表し；
Ｒ2は、水素または−Ｃ1-6アルキル（例えば、−ＣＨ3）を表し；
Ｒ3は、
（ａ）−Ｃ1-6アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-6アルケニル、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3または−ＯＣ2Ｈ4ＣＨ(ＣＨ3)2）、−Ｏ(ＣＨ2)mＲ4、−(ＣＨ2)mＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ5、−(ＣＨ2)nＯＣ(＝Ｏ)Ｒ5、−Ｃ0-6アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ3)2ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ）、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ6、−(ＣＨ2)pＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ7、−Ｏ(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ1-6アルキルＯＨ、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）；
（ｂ）−Ｃ5ヘテロアリール（例えば、オキサゾール）
から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ6-10アリール（例えば、フェニル）を表し；
Ｒ4は、−Ｃ6-10アリール（例えば、フェニル）を表し；
Ｒ5は、−Ｈまたは−Ｃ1-6アルキル（例えば、−ＣＨ3）を表し；
Ｒ6は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）または−Ｃ1-3アルキルＯＨを表し；
Ｒ7は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）を表し；
Ｒ8は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）を表し；
Ｒ9は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）を表し；
ｍは、１〜３を表し；
ｎは、０〜３を表し；
ｐは、０〜３を表し；
ｑは、１〜３を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド：
【化２】
0005491407.tif 000003
Ｎ−[２−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]−１−[(４−メチルフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド：
【化３】
0005491407.tif 000004
または、
Ｎ−フェニル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド：
【化４】
0005491407.tif 000005
ではない）を提供する。
【００１３】
前記化合物は、ＳＣＤ活性を阻害することが判明したので、脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびメタボリックシンドローム；他の心血管疾患、例えば、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血栓症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患；皮膚障害、例えば、湿疹、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、ケロイド瘢痕形成または阻止および粘膜からの産生または分泌物に関する疾患；癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝臓癌など；軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）またはダウン症候群（ＤＳ）に付随する認知症およびＡβ４２を含むアミロイドプラークの形成または蓄積を特徴とする他の神経変性疾患を含む、異常血漿中脂質プロファイルに起因するかまたは付随するＳＣＤ媒介疾患または病態の治療に有用でありうる。
【００１４】
本発明の一の態様では、Ｘは、−ＣＯＮＨ−を表す。本発明の別の態様では、Ｘは、−ＮＨＣＯ−を表す。本発明の別の態様では、Ｘは、−ＣＨ2ＮＨ−を表す。本発明の別の態様では、Ｘは、−ＣＯＮＨ−または−ＣＨ2ＮＨ−を表す。
【００１５】
本発明の一の態様では、Ｒ1は、
（ａ）−Ｃ1-6アルキル（例えば、−ＣＨ3または−ＣＨ(ＣＨ3)2）、−ＯＣＨ3、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されているフェニルを表す。
【００１６】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、
（ａ）−Ｃ1-6アルキル（例えば、−ＣＨ3または−ＣＨ(ＣＨ3)2）、−ＯＣＨ3、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００１７】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキル（例えば、−ＣＨ3または−ＣＨ(ＣＨ3)2）、−ＯＣＨ3、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００１８】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3または−ＣＨ(ＣＨ3)2）、−ＯＣＨ3、−Ｃ1-3ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-3ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００１９】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3または−ＣＨ(ＣＨ3)2）、−ＯＣＨ3、−Ｃ1-3ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-3ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００２０】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキル（例えば、−ＣＨ3または−ＣＨ(ＣＨ3)2）またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００２１】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキル（例えば、−ＣＨ3または−ＣＨ(ＣＨ3)2）またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００２２】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3または−ＣＨ(ＣＨ3)2）またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００２３】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3または−ＣＨ(ＣＨ3)2）またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００２４】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００２５】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００２６】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される２個の基によって置換されているフェニルを表す。
【００２７】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１個の基によって置換されているフェニルを表す。
【００２８】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）によって置換されていてもよいフェニルによって置換されているフェニルを表す。
【００２９】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、フェニルによって置換されているフェニルを表す。
【００３０】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、２個のクロロ基によって置換されているフェニルを表す。
【００３１】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、ハロゲン、例えばクロロによって、メタ位（すなわち、３位）およびパラ位（すなわち、４位）が置換されているフェニル、すなわち、
【化５】
0005491407.tif 000006
である。
【００３２】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、ハロゲン、例えば、クロロによって、メタ位（すなわち、３位および５位）が置換されているフェニル、すなわち、
【化６】
0005491407.tif 000007
である。
【００３３】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、フェニルである。
【００３４】
本発明の一の態様では、Ｒ2は、水素を表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、−Ｃ1-6アルキルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、−Ｃ1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、−ＣＨ3（メチル）を表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、水素または−Ｃ1-3アルキルを表す。
【００３５】
本発明の一の態様では、Ｒ3は、
（ａ）−Ｃ1-6アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-6アルケニル、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3または−ＯＣ2Ｈ4ＣＨ(ＣＨ3)2）、−Ｏ(ＣＨ2)mＲ4、−(ＣＨ2)mＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ5、−(ＣＨ2)nＯＣ(＝Ｏ)Ｒ5、−Ｃ0-6アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨ、−(ＣＨ3)2ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ）、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ6、−(ＣＨ2)pＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ7、−Ｏ(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ1-6アルキルＯＨ、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）−Ｃ5ヘテロアリール（例えば、オキサゾール）
から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００３６】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、
（ａ）−Ｃ1-6アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-6アルケニル、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3または−ＯＣ2Ｈ4ＣＨ(ＣＨ3)2）、−Ｏ(ＣＨ2)mＲ4、−(ＣＨ2)mＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ5、−(ＣＨ2)nＯＣ(＝Ｏ)Ｒ5、−Ｃ0-6アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨ、−(ＣＨ3)2ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ）、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ6、−(ＣＨ2)pＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ7、−Ｏ(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ1-6アルキルＯＨ、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）−Ｃ5ヘテロアリール（例えば、オキサゾール）
から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００３７】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、
（ｉ）−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ5または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ6から独立して選択される１個の基、および／または
（ｉｉ）（ａ）−Ｃ1-6アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-6アルケニル、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3または−ＯＣ2Ｈ4ＣＨ(ＣＨ3)2）、−Ｏ(ＣＨ2)mＲ4、−(ＣＨ2)mＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、−(ＣＨ2)nＯＣ(＝Ｏ)Ｒ5、−Ｃ0-6アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨ、−(ＣＨ3)2ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ）、−(ＣＨ2)pＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ7、−Ｏ(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ1-6アルキルＯＨ、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）−Ｃ5ヘテロアリール（例えば、オキサゾール）
から独立して選択される１、２または３個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００３８】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、
（ｉ）−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ5または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ6から独立して選択される１個の基、および／または
（ｉｉ）（ａ）−Ｃ1-6アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-6アルケニル、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3または−ＯＣ2Ｈ4ＣＨ(ＣＨ3)2）、−Ｏ(ＣＨ2)mＲ4、−(ＣＨ2)mＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、−(ＣＨ2)nＯＣ(＝Ｏ)Ｒ5、−Ｃ0-6アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨ、−(ＣＨ3)2ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ）、−(ＣＨ2)pＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ7、−Ｏ(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ1-6アルキルＯＨ、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）−Ｃ5ヘテロアリール（例えば、オキサゾール）
から独立して選択される１または２個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００３９】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、
（ｉ）−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ5または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ6から独立して選択される１個の基、および／または
（ｉｉ）（ａ）−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-3アルケニル、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3または−ＯＣ2Ｈ4ＣＨ(ＣＨ3)2）、−Ｏ(ＣＨ2)mＲ4、−(ＣＨ2)mＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、−(ＣＨ2)nＯＣ(＝Ｏ)Ｒ5、−Ｃ0-3アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨ、−(ＣＨ3)2ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ）、−(ＣＨ2)pＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ7、−Ｏ(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ1-6アルキルＯＨ、−Ｃ1-3ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-3ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）−Ｃ5ヘテロアリール（例えば、オキサゾール）
から独立して選択される１、２または３個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００４０】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、
（ｉ）−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ5または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ6から独立して選択される１個の基、および／または
（ｉｉ）（ａ）−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-3アルケニル、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3または−ＯＣ2Ｈ4ＣＨ(ＣＨ3)2）、−Ｏ(ＣＨ2)mＲ4、−(ＣＨ2)mＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、−(ＣＨ2)nＯＣ(＝Ｏ)Ｒ5、−Ｃ0-3アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨ、−(ＣＨ3)2ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ）、−(ＣＨ2)pＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ7、−Ｏ(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ1-6アルキルＯＨ、−Ｃ1-3ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-3ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）−Ｃ5ヘテロアリール（例えば、オキサゾール）
から独立して選択される１または２個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００４１】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、
（ｉ）−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ5または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ6から独立して選択される１個の基、および／または
（ｉｉ）（ａ）−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-3アルケニル、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3または−ＯＣ2Ｈ4ＣＨ(ＣＨ3)2）、−Ｏ(ＣＨ2)mＲ4、−(ＣＨ2)mＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、−(ＣＨ2)nＯＣ(＝Ｏ)Ｒ5、−Ｃ0-3アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ3)2ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ）、−(ＣＨ2)pＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ7、−Ｏ(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ1-6アルキルＯＨまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）−Ｃ5ヘテロアリール（例えば、オキサゾール）
から独立して選択される１、２または３個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００４２】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、
（ｉ）−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ5または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ6から独立して選択される１個の基、および／または
（ｉｉ）（ａ）−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-3アルケニル、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3または−ＯＣ2Ｈ4ＣＨ(ＣＨ3)2）、−Ｏ(ＣＨ2)mＲ4、−(ＣＨ2)mＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、−(ＣＨ2)nＯＣ(＝Ｏ)Ｒ5、−Ｃ0-3アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨ、−(ＣＨ3)2ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ）、−(ＣＨ2)pＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ7、−Ｏ(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ1-6アルキルＯＨまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）−Ｃ5ヘテロアリール（例えば、オキサゾール）
から独立して選択される１または２個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００４３】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、
（ｉ）−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ5または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ6から独立して選択される１個の基、および／または
（ｉｉ）（ａ）−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-3アルケニル、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3または−ＯＣ2Ｈ4ＣＨ(ＣＨ3)2）、−Ｏ(ＣＨ2)mＲ4、−(ＣＨ2)mＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、−(ＣＨ2)nＯＣ(＝Ｏ)Ｒ5、−Ｃ0-3アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨ、−(ＣＨ3)2ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ）、−(ＣＨ2)pＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ7、−Ｏ(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ1-6アルキルＯＨまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）オキサゾール
から独立して選択される１、２または３個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００４４】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、
（ｉ）−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ5または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ4ＯＨから独立して選択される１個の基、および／または
（ｉｉ）（ａ）−ＣＨ3、−Ｃ(＝ＣＨ2)ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ4ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＯＣＨ2Ｒ4、−ＣＨ2ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、−ＣＨ2ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ2Ｈ4ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ、−(ＣＨ3)2ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ4Ｎ(ＣＨ3)2、−ＯＣ2Ｈ4ＯＨまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）オキサゾール
から独立して選択される１、２または３個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００４５】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、
（ｉ）−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ5または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ4ＯＨから独立して選択される１個の基、および／または
（ｉｉ）（ａ）−ＣＨ3、−Ｃ(＝ＣＨ2)ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ4ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＯＣＨ2Ｒ4、−ＣＨ2ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、−ＣＨ2ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ2Ｈ4ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ、−(ＣＨ3)2ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ4Ｎ(ＣＨ3)2、−ＯＣ2Ｈ4ＯＨまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、
（ｂ）オキサゾール
から独立して選択される１または２個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００４６】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、１または２個の−ＣＨ2ＯＨ基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００４７】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、１または２個の−ＣＨ2ＯＨ基によって置換されているフェニルを表す。
【００４８】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、−ＣＨ2ＯＨによって、メタ位（すなわち、３位および５位）が置換されているフェニル、すなわち、
【化７】
0005491407.tif 000008
である。
【００４９】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、−ＣＨ2ＯＨによって、メタ位（すなわち、３位）およびパラ位（すなわち、４位）が置換されているフェニル、すなわち、
【化８】
0005491407.tif 000009
である。
【００５０】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、−ＣＨ2ＯＨによって置換されているフェニルを表す。
【００５１】
本発明の一の態様では、Ｒ4は、フェニルを表す。
【００５２】
本発明の一の態様では、Ｒ5は、水素を表す。本発明の別の態様では、Ｒ5は、−Ｃ1-6アルキルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ5は、−Ｃ1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ5は、−Ｃ2Ｈ5（エチル）を表す。本発明の別の態様では、Ｒ5は、−ＣＨ3（メチル）を表す。
【００５３】
本発明の一の態様では、Ｒ6は、水素を表す。本発明の別の態様では、Ｒ6は、−Ｃ1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ6は、−Ｃ2Ｈ5（エチル）を表す。本発明の別の態様では、Ｒ6は、−ＣＨ3（メチル）を表す。本発明の別の態様では、Ｒ6は、−Ｃ1-3アルキルＯＨを表す。本発明の別の態様では、Ｒ6は、−Ｃ2Ｈ4ＯＨを表す。
【００５４】
本発明の一の態様では、Ｒ7は、水素を表す。本発明の別の態様では、Ｒ7は、−Ｃ1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ7は、−ＣＨ3（メチル）を表す。
【００５５】
本発明の一の態様では、Ｒ8は、水素を表す。本発明の別の態様では、Ｒ8は、−Ｃ1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ8は、−ＣＨ3（メチル）を表す。
【００５６】
本発明の一の態様では、Ｒ9は、水素を表す。本発明の別の態様では、Ｒ9は、−Ｃ1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ9は、−ＣＨ3（メチル）を表す。
【００５７】
本発明の一の態様では、ｍは、１または２を表す。本発明の別の態様では、ｍは、２を表す。本発明の別の態様では、ｍは、１を表す。
【００５８】
本発明の一の態様では、ｎは、０、１または２を表す。本発明の別の態様では、ｎは、３を表す。本発明の別の態様では、ｎは、２を表す。本発明の別の態様では、ｎは、１を表す。本発明の別の態様では、ｎは、０を表す。
【００５９】
本発明の一の態様では、ｐは、０、１または２を表す。本発明の別の態様では、ｐは、２を表す。本発明の別の態様では、ｐは、１を表す。本発明の別の態様では、ｐは、０を表す。
【００６０】
本発明の一の態様では、ｑは、１または２を表す。本発明の別の態様では、ｑは、２を表す。本発明の別の態様では、ｑは、１を表す。
【００６１】
本発明の各態様は、特に明記しない限り、独立している。それにもかかわらず、記載されている態様の全ての置換が本発明の範囲内にあることを当業者は理解するであろう。したがって、本発明が、本明細書に記載の適当で、好都合かつ例示的な基の全ての組み合わせを包含することを理解すべきである。例えば、一の態様において、本発明は、Ｘが−ＣＯＮＨ−を表し、Ｒ２が−ＣＨ3を表す、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６２】
式（Ｉ）で示される特定の化合物は、立体異性体で存在していてもよい（例えば、それらは、１個以上の不斉炭素原子を含有していてもよい）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の配座異性体および該化合物の任意の幾何（シスおよび／またはトランス）異性体にまで及ぶ。当然のことながら、同様に、式（Ｉ）で示される化合物は式で示されるもの以外の互変異性体で存在していてもよく、これらも本発明の範囲内に含まれる。
【００６３】
当然のことながら、式（Ｉ）で示されるラセミ化合物は、所望により、個々のエナンチオマーに分割されていてもよい。かかる分割は、好都合なことに、当該分野にて既知の標準的方法によって達成されうる。例えば、式（Ｉ）で示されるラセミ化合物は、キラル分取ＨＰＬＣによって分割されうる。
【００６４】
当然のことながら、多形体として存在する本発明の化合物、およびその混合物は、本発明の範囲内にある。
【００６５】
本明細書に用いられる「アルキル」なる語は、所定数の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ1-6アルキルは、少なくとも１個、かつ最大６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。本明細書に用いられる「アルキル」の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１,１−ジメチルプロピルが挙げられる。しかしながら、アルキルが置換基を有するように部分を定義する場合、アルキルが、アルキレン、例えば、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）およびプロピレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）を含んでいてもよいことは文脈から当業者には明らかであろう。
【００６６】
本明細書に用いられる「アルキルＯＨ」なる語は、所定数の炭素原子および１個のヒドロキシル基を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、−Ｃ1-6アルキルＯＨは、少なくとも１個、かつ最大６個の炭素原子、およびＯＨを含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。
【００６７】
本発明の一の態様では、「アルキルＯＨ」なる語は、所定数の炭素原子および一個のヒドロキシル基を含有する直鎖炭化水素鎖をいう。例えば、−Ｃ1-6アルキルＯＨは、少なくとも１個、かつ最大６個の炭素原子、およびＯＨを含有する直鎖アルキルを意味する。本発明の一の態様では、−Ｃ1-6アルキルＯＨにおけるアルキル鎖は、所定数の炭素原子および１個のヒドロキシ基を含有する直鎖炭化水素鎖である。
【００６８】
本明細書に用いられる「アルケニル」なる語は、所定数の炭素原子および１個以上の二重結合を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、−Ｃ1-6アルケニルは、少なくとも１個、かつ最大６個の炭素原子、および少なくとも１個の二重結合を含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。本明細書で用いられる「アルケニル」の例としては、エテニル、１−メチルエテニル、プロピル−２−エン、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルまたは３−ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
本明細書に用いられる「アルコキシ」なる語は、所定数の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルコキシ基をいう。例えば、Ｃ1-6アルコキシは、少なくとも１個、かつ最大６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルコキシ基を意味する。本明細書に用いられる「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。結合点は、酸素または炭素原子上にあってもよい。
【００７０】
本明細書に用いられる「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）またはヨウ素（ヨード）原子をいう。
【００７１】
本明細書に用いられる「ハロアルキル」なる語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置換されている、１個以上の炭素原子を有するアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基などをいう。
【００７２】
本明細書に用いられる「シクロアルキル」なる語は、３〜６個の炭素環原子を含有する飽和環状基をいう。例として、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００７３】
本明細書に用いられる「−Ｃ5-10ヘテロアリール」なる語は、５〜１０個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である芳香環基、例えば、ベンゾチオフェニル、インドリルまたはチエニルをいう。該定義には、単環式および二環式環系、ならびに少なくとも一部分が芳香族であり、他の部分が飽和、部分または完全不飽和である、二環式構造の両方が含まれる。
【００７４】
本明細書に用いられる「アリール」なる語は、芳香族炭素環部分を意味する。定義には、単環式および二環式環系、ならびに少なくとも一部分が芳香族であり、他の部分が飽和、部分または完全不飽和である二環式構造の両方が含まれる。芳香族アリール基の例として、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アズレニル、アズラニル、フルオレニル、フェニルおよびナフチル、より具体的には、フェニルが挙げられる。
【００７５】
ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキソアゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチオフェニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルが挙げられる。
【００７６】
本発明の一の態様では、−Ｃ5ヘテロアリールは、５個の環原子を含有し、その１、２または３個が窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である５員芳香環基、例えば、オキサゾールである。
【００７７】
本明細書に用いられる「置換された」なる語は、指定された置換基との置換をいい、特に明記しない限り、複数の置換度が認められる。
【００７８】
誤解を避けるために、「独立して」なる語は、多数の可能な置換基から２個以上の置換基が選択される場合に、それらの置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。
【００７９】
本明細書に用いられる「医薬上許容される」なる語は、医薬用途に適している化合物を意味する。
【００８０】
医薬用途に適している式（Ｉ）で示される化合物の塩は、対イオンが医薬上許容されているものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンを有する塩は、例えば、式（Ｉ）で示される他の化合物およびそれらの医薬上許容される塩の調製における中間体として用いるために、本発明の範囲内にある。
【００８１】
適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであろうし、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成した酸付加塩が挙げられる。他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の単離に用いられてもよく、本発明の範囲内に含まれる。Berge et al. J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照する。
【００８２】
式（Ｉ）で示される化合物には、１当量以上の酸と酸付加塩を形成することができるものがある。本発明は、その全ての可能な化学量論的形態および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００８３】
式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および式（Ｉ）で示される化合物の塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００８４】
本明細書に用いられる「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）および溶媒によって形成される可変の化学量の錯体をいう。本発明の目的のかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げてはならない。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の一の態様では、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。本発明の別の態様では、使用される溶媒は、水であり、溶媒和物は、水和物ともいわれる。
【００８５】
医薬用途に適している式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物は、溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない溶媒を有する溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）で示される他の化合物およびそれらの医薬上許容される塩の製造における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。
【００８６】
式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【００８７】
本明細書に用いられる「プロドラッグ」なる語は、例えば、血中加水分解によって治療効果を有するその活性型に体内で変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleishner, S. Ramon and H. Barba “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている。プロドラッグは、かかるプロドラッグが患者に投与される場合にインビボにて構造（Ｉ）で示される化合物を放出する任意の共有結合した担体である。プロドラッグは、一般的に、修飾をインビボで切断し、親化合物を得るような方法で官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシルまたはアミン基が、患者に投与された場合に、切断され、ヒドロキシまたはアミン基を形成する任意の基に結合する本発明の化合物が含まれうる。したがって、プロドラッグの具体例として、式（Ｉ）で示される化合物のヒドロキシおよびアミン官能基のホスホネート誘導体、カルバメート誘導体、アセテート誘導体、ホーメート誘導体およびベンゾエート誘導体が挙げられる（しかし、これらに限定されるものではない）。
【００８８】
ホスホネート、アセテート、ベンゾエートおよびカルバメートは、それ自体活性であってもよく、および／またはヒト体内でインビボ条件下にて加水分解できる。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基には、ヒト体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すものが含まれる。ホスホネートは、当該分野に既知の方法によって、亜リン酸（ホスホン酸）との反応により形成される。例えば、ホスホネートは、ＲＰ(Ｏ)(ＯＲ)2などの誘導体であってもよい。アセテートは、酢酸のエステルである。ベンゾエートは、ベンゼンカルボン酸のエステルである。カルバメートは、カルバミン酸のエステルである。
【００８９】
本発明の一の態様では、以下の化合物からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される：
Ｎ−[３,４−ビス(メチルオキシ)フェニル]−１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,４−ビス(メチルオキシ)フェニル]−１−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛４−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛４−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛４−[(３−メチルブチル)オキシ]フェニル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛４−[(３−メチルブチル)オキシ]フェニル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
５−メチル−１−(フェニルメチル)−Ｎ−｛４−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
５−メチル−Ｎ−｛４−[(３−メチルブチル)オキシ]フェニル｝−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(２'−クロロ−４−ビフェニリル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛４−[(３−メチルブチル)オキシ]フェニル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
５−メチル−Ｎ−｛４−[(３−メチルブチル)オキシ]フェニル｝−１−[(４−メチルフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
５−メチル−Ｎ−｛４−[(３−メチルブチル)オキシ]フェニル｝−１−｛[４−(１−メチルエチル)フェニル]メチル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,４−ビス(メチルオキシ)フェニル]−５−メチル−１−[(４−メチルフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−(２−ビフェニリルメチル)−Ｎ−[３,４−ビス(メチルオキシ)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,４−ビス(メチルオキシ)フェニル]−１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−[４−(１,３−オキサゾール−２−イル)フェニル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
４−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−３−(メチルオキシ)安息香酸メチル、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛３−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]安息香酸エチル、
Ｎ−[３−(アセチルアミノ)フェニル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[４−(アセチルアミノ)フェニル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)−２−メチルフェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−(メチルオキシ)安息香酸メチル、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
｛４−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]フェニル｝酢酸エチル、
４−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−２−(メチルオキシ)安息香酸メチル、
５−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−２−ヒドロキシ安息香酸メチル、
｛３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]フェニル｝酢酸メチル、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
５−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−２−フルオロ安息香酸メチル、
Ｎ−[５−(アミノカルボニル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
４−クロロ−３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]安息香酸メチル、
[３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−(メチルオキシ)フェニル]酢酸メチル、
３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−フルオロ安息香酸メチル、
Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)−２−メチルフェニル]−５−メチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
３−[(｛１−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−(メチルオキシ)安息香酸メチル、
１−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)−２−メチルフェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−｛３−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル｝−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[４−クロロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
４−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,２−ベンゼンジカルボン酸ジメチル、
５−[(｛１−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−２−フルオロ安息香酸メチル、
４−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]安息香酸エチル、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(ヒドロキシメチル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,５−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[５−(２−ヒドロキシエチル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[２−フルオロ−５−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[２−クロロ−５−(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,４−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,５−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,５−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３−クロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]安息香酸、
３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−(メチルオキシ)安息香酸、
５−(｛[５−メチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]カルボニル｝アミノ)−１,３−ベンゼンジカルボン酸、
４−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]安息香酸、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛３−[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(３−｛[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル｝フェニル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−[５−[(メチルアミノ)カルボニル]−２−(メチルオキシ)フェニル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
酢酸｛３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]フェニル｝メチル、
酢酸｛３−[(｛１−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]フェニル｝メチル、
安息香酸｛３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]フェニル｝メチル、
安息香酸｛３−[(｛１−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]フェニル｝メチル、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛４−[(２−ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−[４−(１−メチルエテニル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−｛[２−(ジメチルアミノ)エチル]オキシ｝−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛３−[(２−ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、または
｛５−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝メチル)アミノ]ベンゼン−１,３−ジイル｝ジメタノール。
【００９０】
本発明の別の態様では、以下の化合物からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される：
Ｎ−[３,４−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,５−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,４−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３−クロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,４−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,５−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[３,４−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３−クロロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３−クロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛３−(ヒドロキシメチル)−５−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、または
Ｎ−｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝−４−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド。
【００９１】
本発明の化合物は、ＳＣＤ活性を阻害することが見出されているので、脂質濃度、例えば、血漿中脂質濃度の調節に有用でありうる。異常血漿中脂質プロファイルに起因するかまたは付随する疾患または病態および本発明の化合物が治療に有用でありうる疾患または病態には、脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびメタボリックシンドロームが含まれる。本発明の化合物が有用である他の心血管疾患には、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症および血栓症が含まれる。他の疾患または病態には、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患が含まれる。
【００９２】
本発明の化合物はまた、皮膚障害、例えば、湿疹、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、ケロイド瘢痕形成または阻止、および粘膜からの産生または分泌物に関する疾患の治療に有用でありうる。
【００９３】
本発明の化合物はまた、癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝臓癌などの治療に有用でありうる。
【００９４】
本発明の化合物はまた、軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）またはダウン症候群（ＤＳ）に付随する認知症およびＡβ４２を含むアミロイドプラークの形成または蓄積を特徴とする他の神経変性疾患の治療に有用でありうる。
【００９５】
本発明の文脈内において、本明細書に用いられる兆候を説明する語は、Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Editionおよび／またはInternational Classification of Diseases 10th Edition（ＩＣＤ−１０）で分類される。本明細書に記載の障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。
【００９６】
一の態様では、本発明は、薬物療法に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００９７】
一の態様では、本発明は、ＳＣＤ阻害剤によって寛解されやすい疾患または病態の治療および／または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００９８】
別の態様では、本発明は、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、癌、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療および／または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００９９】
別の態様では、本発明は、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、癌、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、ＩＩ型糖尿病および／または脂肪肝の治療および／または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１００】
別の態様では、本発明は、ざ瘡の治療および／または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１０１】
一の態様では、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＳＣＤ阻害剤によって寛解されやすい疾患または病態の治療および／または予防に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１０２】
別の態様では、本発明は、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、癌、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療および／または予防に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１０３】
別の態様では、本発明は、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、癌、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、ＩＩ型糖尿病および／または脂肪肝の治療および／または予防に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１０４】
別の態様では、本発明は、ざ瘡の治療および／または予防に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１０５】
一の態様では、本発明は、ＳＣＤ阻害剤によって寛解されやすい疾患または病態の治療方法および／または予防方法であって、対象体（例えば、ヒトを含む哺乳動物）に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、癌、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療方法および／または予防方法であって、対象体（例えば、ヒトを含む哺乳動物）に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０７】
別の態様では、本発明は、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、癌、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、ＩＩ型糖尿病および／または脂肪肝の治療方法および／または予防方法であって、対象体（例えば、ヒトを含む哺乳動物）に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０８】
別の態様では、本発明は、ざ瘡の治療方法および／または予防方法であって、対象体（例えば、ヒトを含む哺乳動物）に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０９】
当然のことながら、「治療」および「療法」への言及は、急性治療または予防、および既存の症状の緩和を含む。
【０１１０】
本発明の化合物は、医薬組成物における使用を目的とするので、それらが、各々好ましくは、実質上純粋な形態、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には少なくとも純度７５％および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも純度９８％（％は重量対重量ベースである）で提供されることは容易に理解されるであろう。不純物を含む該化合物調製物は、医薬組成物に用いられる高い純度の形態を調製するために用いることができる；これらの低い純度の化合物調製物は、本発明の化合物を少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％含有する必要がある。
【０１１１】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、本発明のさらなる態様を形成する。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＸは、他に特に規定がなければ、上記定義のとおりである。本明細書の全体にわたって、一般式は、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などのローマ数字によって表記される。
【０１１２】
場合によっては、当業者に既知の技術によって式（Ｉ）で示される最終化合物を式（Ｉ）で示される他の化合物に変換することができる。例えば、常法によってカルボン酸置換基をエステルまたはアミドに変換することができる。
【０１１３】
一般的な方法では、Ｘが−ＣＯＮＨ−を表し、Ｒ3が
【化９】
0005491407.tif 000010
を表し、
【化１０】
0005491407.tif 000011
が−Ｃ6-10アリールを表し、Ｙが−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ(ＣＨ2)mＲ4、−Ｃ0-6アルキルＯＨ、−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ5、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨＲ6、−(ＣＨ2)pＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ7、−Ｏ(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、ハロゲンまたは−Ｃ5ヘテロアリールを表す式（Ｉ）で示される化合物（式（Ｉａ））は、反応スキーム１に従って式（ＩＩ）で示される化合物および式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させることによって製造され得る。該反応は、好適には、ＤＭＦのような好適な溶媒中（好適には、室温〜４０℃で）、ＨＡＴＵまたはＥＤＣＩおよびＨＯＢｔのようなカップリング試薬およびＤＩＰＥＡまたはＮＥｔ3のような塩基の存在下で行われる。
【０１１４】
【化１１】
0005491407.tif 000012
【０１１５】
したがって、一の態様では、本発明は、カップリング試薬の存在下で、Ｒ1およびＲ2が上記で定義されているものである式（ＩＩ）で示される化合物を、Ｙおよび
【化１２】
0005491407.tif 000013
が上記で定義されているものである式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることによる式（Ｉａ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【０１１６】
式（ＩＩ）で示される化合物は、反応スキーム２に従って、式（ＩＶａ）で示される化合物および式（ＩＶｂ）で示される化合物を反応させることによって製造され得る。該反応は、好適には、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような好適な溶媒中（好適には、４０〜８０℃で）、炭酸カリウムのような塩基の存在下で行われ、次いで、エタノールまたはメタノールのような好適な溶媒中（還流させるため）、水酸化ナトリウムのような塩基性条件下にて式（ＩＶ）で示される化合物の鹸化が行われる。
【０１１７】
【化１３】
0005491407.tif 000014
【０１１８】
Ｒ2がＨを表す式（ＩＩ）で示される化合物（式（ＩＩａ））は、反応スキーム３に従って、還流させるためにエタノールのような好適な溶媒中にて式（ＩＶａ）で示される化合物および２−プロピン酸エチルを反応させ、次いで、エタノールまたはメタノールのような好適な溶媒中（好適には、還流させながら）、水酸化ナトリウムのような塩基性条件下にて式（Ｖ）で示される化合物を鹸化することによって製造され得る。
【０１１９】
【化１４】
0005491407.tif 000015
【０１２０】
式（ＩＶａ）で示される化合物は、反応スキーム４に従って、ＤＭＳＯまたはＤＭＦのような好適な溶媒中（好適には室温〜８０℃で）、ハロゲン化（塩化または臭化）ベンジル（ＶＩ）とアジ化ナトリウムとの反応によって製造され得る。
【０１２１】
【化１５】
0005491407.tif 000016
【０１２２】
Ｒ3が
【化１６】
0005491407.tif 000017
を表し、
【化１７】
0005491407.tif 000018
が上記で定義されているものである式（Ｉ）で示される化合物（式（Ｉｂ））はまた、反応スキーム５に従って、トルエンの溶液中、ＤＩＢＡＬ−Ｈの存在下にて式（ＶＩＩ）で示される化合物のエステル官能基（Ｙ＝−(ＣＨ2)nＣＯＯＲ5）を還元することによって製造され得る。該反応は、好適には、室温でＴＨＦのような好適な溶媒中にて行われる。
【０１２３】
【化１８】
0005491407.tif 000019
【０１２４】
したがって、別の態様では、本発明は、Ｒ1、Ｒ2および
【化１９】
0005491407.tif 000020
が上記で定義されているものである式（ＶＩＩ）で示される化合物のエステル官能基（Ｙ＝−(ＣＨ2)nＣＯＯＲ5）の還元による式（Ｉｂ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【０１２５】
Ｒ3が
【化２０】
0005491407.tif 000021
を表し、
【化２１】
0005491407.tif 000022
が上記で定義されているものである式（Ｉ）で示される化合物（式（Ｉｃ））は、反応スキーム６に従って、好適には還流させながら、メタノールまたはエタノールのような好適な溶媒中、塩基性条件下にて、式（ＶＩＩ）で示される化合物のエステル官能基（Ｙ＝−(ＣＨ2)nＣＯＯＲ5）の鹸化によって製造され得る。
【０１２６】
【化２２】
0005491407.tif 000023
【０１２７】
したがって、別の態様では、本発明は、塩基性条件下での、Ｒ1、Ｒ2および
【化２３】
0005491407.tif 000024
が上記で定義されているものである式（ＶＩＩ）で示される化合物のエステル官能基（Ｙ＝−(ＣＨ2)nＣＯＯＲ5）の鹸化による式（Ｉｃ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【０１２８】
Ｒ3が
【化２４】
0005491407.tif 000025
を表し、
【化２５】
0005491407.tif 000026
が上記で定義されているものである式（Ｉ）で示される化合物（式（Ｉｄ））は、反応スキーム７に従って、ＤＭＦのような好適な溶媒中（好適には、室温〜４０℃で）、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔまたはＥＤＣＩのようなカップリング試薬およびＤＩＰＥＡまたはＮＥｔ3のような塩基の存在下にて式（Ｉｃ）で示される化合物およびＲがＲ6またはＲ7を表す式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を反応させることによって製造され得る。
【０１２９】
【化２６】
0005491407.tif 000027
【０１３０】
したがって、別の態様では、本発明は、カップリング試薬の存在下、Ｒ1、Ｒ2および
【化２７】
0005491407.tif 000028
が上記で定義されているものである式（Ｉｃ）で示される化合物を、Ｒが上記で定義されているものである式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と反応させることによる式（Ｉｄ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【０１３１】
Ｒ3が
【化２８】
0005491407.tif 000029
を表し、
【化２９】
0005491407.tif 000030
が上記で定義されているものである式（Ｉ）で示される化合物（式（Ｉｅ））は、反応スキーム８に従って、式（ＩＸ）で示される化合物および式（ＩＩ）で示される化合物を反応させることによって製造され得る。該反応は、好適には、ＤＭＦのような好適な溶媒中（好適には、室温〜４０℃で）、ＨＡＴＵのようなカップリング試薬およびＤＩＰＥＡの様な塩基の存在下で行われ、次いで、式（Ｘ）で示される化合物をＡｃＯＥｔ中濃ＨＣｌ溶液で脱保護する。
【０１３２】
【化３０】
0005491407.tif 000031
【０１３３】
したがって、別の態様では、本発明は、カップリング試薬の存在下でＲ1およびＲ2が上記で定義されているものである式（ＩＩ）で示される化合物を、
【化３１】
0005491407.tif 000032
が上記で定義されているものである式（ＩＸ）で示される化合物と反応させ、次いで、式（Ｘ）で示される化合物を脱保護することによる式（Ｉｅ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【０１３４】
Ｒ3が
【化３２】
0005491407.tif 000033
を表し、
【化３３】
0005491407.tif 000034
が上記で定義されているものであり、Ｙが−Ｃ0-6分岐アルキルＯＨ（例えば、−Ｃ(ＣＨ)3ＯＨ）を表す式（Ｉ）で示される化合物（式（Ｉｆ））は、反応スキーム９に従って、臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ中溶液の存在下（好適には、室温または６０℃で）にて式（ＶＩＩ）で示される化合物を反応させることによって製造され得る。
【０１３５】
【化３４】
0005491407.tif 000035
【０１３６】
したがって、別の態様では、本発明は、臭化メチルマグネシウムの存在下でＲ1およびＲ2が上記で定義されているものである式（ＩＩ）で示される化合物を反応させることによる、
【化３５】
0005491407.tif 000036
およびＹが上記で定義されているものである式（Ｉｆ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【０１３７】
Ｒ3が
【化３６】
0005491407.tif 000037
を表し、
【化３７】
0005491407.tif 000038
が上記で定義されているものであり、Ｙが−Ｃ1-6アルケニルを表す式（Ｉ）で示される化合物（式（Ｉｇ））は、反応スキーム１０に従って、臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ中溶液の存在下で（好適には、室温または６０℃で）、式（ＶＩＩ）で示される化合物を反応させることによって製造され得る。
【０１３８】
【化３８】
0005491407.tif 000039
【０１３９】
したがって、別の態様では、本発明は、臭化メチルマグネシウムの存在下で、Ｒ1およびＲ2が上記で定義されるものである式（ＶＩＩ）で示される化合物を反応させることによる
【化３９】
0005491407.tif 000040
およびＹが上記で定義されるものである式（Ｉｇ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【０１４０】
Ｒ3が
【化４０】
0005491407.tif 000041
を表し、
【化４１】
0005491407.tif 000042
が上記で定義されるものであり、Ｙが−(ＣＨ2)mＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4または−(ＣＨ2)nＯＣ(＝Ｏ)Ｒ5を表す式（Ｉ）で示される化合物（式（Ｉｈ））は、反応スキーム１１に従って、ＤＣＭおよびＴＨＦの混合物のような好適な溶媒中（好適には、好適な室温で）、式（Ｉｂ）で示される化合物をＲがＲ4またはＲ5を表す式（ＸＩ）で示される化合物と反応させることによって製造され得る。
【０１４１】
【化４２】
0005491407.tif 000043
【０１４２】
したがって、別の態様では、本発明は、Ｒ1およびＲ2が上記で定義されるものである式（Ｉｂ）で示される化合物をＲが上記で定義されるものである式（ＸＩ）で示される化合物と反応させることによる、
【化４３】
0005491407.tif 000044
およびＹが上記で定義されるものである式（Ｉｈ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【０１４３】
Ｘが−ＮＨＣＯ−を表し、Ｒ3が
【化４４】
0005491407.tif 000045
を表し、
【化４５】
0005491407.tif 000046
およびＹが上記で定義されるものである式（Ｉ）で示される化合物（式（Ｉｉ））は、反応スキーム１２に従って、式（ＸＩＩ）で示される化合物および式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を反応させることによって製造され得る。該反応は、好適には、ＤＣＭまたはＤＭＦのような好適な溶媒中（好適には、室温〜４０℃で）、ＨＡＴＵのようなカップリング試薬およびＤＩＰＥＡのような塩基の存在下で行われる。
【０１４４】
【化４６】
0005491407.tif 000047
【０１４５】
したがって、別の態様では、本発明は、カップリング試薬の存在下、Ｒ1およびＲ2およびＲ3が
【化４７】
0005491407.tif 000048
を表し、
【化４８】
0005491407.tif 000049
およびＹが上記で定義されるものである式（ＸＩＩ）で示される化合物を
【化４９】
0005491407.tif 000050
およびＹが上記で定義されるものである式（ＸＩＩＩ）で示される化合物と反応させることによる式（Ｉｉ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【０１４６】
Ｒ1およびＲ2が上記で定義されるものである式（ＸＩＩ）で示される化合物は、反応スキーム１３に従って、水のような好適な溶媒中（好適には、４０℃〜８０℃で）、臭素および水酸化カリウムのような塩基の存在下にて式（ＸＩＩａ）で示される化合物を反応させることによって製造され得る。
【０１４７】
【化５０】
0005491407.tif 000051
【０１４８】
Ｒ1およびＲ2が上記で定義されるものである式（ＸＩＩａ）で示される化合物は、反応スキーム１４に従って、室温でクロロホルム中塩化チオニルの存在下にて式（ＩＩ）で示される化合物を反応させ、次いで、氷上にて（例えば、−５〜５℃で）アセトニトリル中アンモニア水と反応させることによって製造され得る。
【０１４９】
【化５１】
0005491407.tif 000052
【０１５０】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、市販の化合物であるか、または文献公知の方法もしくは当業者に既知の方法によって製造され得る。式（ＶＩＩ）で示される化合物は、一般的な反応スキーム１に従って製造され得る。
【０１５１】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は下記の実施例にてさらに詳述されている。
【０１５２】
本発明の化合物は、個々に、または、少なくとも２個、例えば、５〜１０００個の化合物、より好ましくは、１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして製造され得る。本発明の化合物のライブラリーは、当業者に公知の方法により、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」法、または液相化学もしくは固相化学を用いるマルチプル・パラレル合成法によって製造され得る。かくして、さらなる態様によると、少なくとも２個の本発明の化合物を含む化合物ラリブラリーが提供される。
【０１５３】
式（Ｉ）および／またはその溶媒和物の調製において、望ましくない副反応を阻止するために分子または適当な中間体における１個以上の感受性基を保護することが必要および／または望ましいことは当業者には明らかであろう。本発明にしたがって用いるための適当な保護基は、当業者に既知であり、従来通りに用いられうる。例えば、“Protective groups in organic synthesis” by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または“Protecting Groups” by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。適当なアミノ保護基の例として、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。
【０１５４】
限定されるものではないが、式（ＩＶ）、（Ｖ）および（Ｘ）で示される特定の化合物を含む、上記の方法に用いられる種々の中間体化合物は、本発明のさらなる態様を構成する。
【０１５５】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩はまた、他の治療剤と組み合わせて用いられ得る。したがって、本発明は、さらなる態様において、１種類以上のさらなる治療剤と一緒に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１５６】
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて投与されうる。好ましい治療剤は、コレステリルエステルトランスフェラーゼ阻害薬（ＣＥＴＰ阻害薬）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性化因子（ＰＰＡＲ）、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、アシルＣｏＡ阻害薬：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ阻害薬）、カンナビノイド１アンタゴニスト、胆汁酸抑制剤から選択される。他の好ましい治療剤は、コルチコステロイド、ビタミンＤ３誘導体、レチノイド、免疫調節剤、抗アンドロゲン薬、角質溶解剤、抗菌剤、白金化学療法剤、代謝拮抗剤、ヒドロキシ尿素、タキサン、有糸分裂撹乱物質、アントラサイクリン、ダクチノマイシン、アルキル化剤またはコリンエステラーゼ阻害薬から選択される。
【０１５７】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が第２の治療剤と組み合わせて用いられる場合、各化合物の用量は、化合物を単独で用いる場合と異なっていてもよい。適当な用量は、当業者であれば容易に分かるであろう。治療の使用に必要な本発明の化合物の量は、治療を受けている病態の性質ならびに患者の年齢および病態によって変化するであろうし、最終的には主治医または獣医の判断によるであろう。
【０１５８】
上記の組み合わせは、好都合なことに、医薬製剤の形態で用いるために存在しうるので、少なくとも１種の医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に上記の組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を含む。かかる組み合わせの個々の成分は、任意の便利な経路によって個々のまたは合した医薬製剤で連続または同時のいずれかで投与されうる。
【０１５９】
連続投与の場合、ＳＣＤ阻害薬または第２の治療剤のいずれかが最初に投与されうる。同時投与の場合、組み合わせは、同一または異なる医薬組成物中のいずれかで投与されうる。
【０１６０】
同一製剤の中で合した場合、２種の化合物が安定かつ相互におよび製剤の他の成分と混合可能である必要があることは分かるであろう。個々に調製される場合、それらは、好都合なことに、当該分野にてかかる化合物について既知の方法で任意の便利な製剤中に提供されうる。
【０１６１】
本発明には、１種類以上の賦形剤と組み合わせて１種類以上の式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩を含む医薬組成物も含まれる。
【０１６２】
本発明の化合物は、当該分野にて既知の通常の製法にしたがって本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と合することによって調製される通常の剤形で投与されうる。これらの製法は、必要に応じて、所望の調製に成分の混合、造粒および圧縮または溶解を包含してもよい。
【０１６３】
本発明の医薬組成物は、任意の経路で投与するために調製されてもよく、ヒトを含む哺乳動物に対する経口、局所または非経口投与に適した剤形のものが含まれる。
【０１６４】
組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤または液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口液剤または懸濁剤の剤形でありうる。
【０１６５】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤もしくは点耳剤、含浸包帯剤およびエアゾール剤として提供されてもよく、軟膏剤およびクリーム剤中に保存剤、薬物浸透補助溶媒および皮膚軟化剤のような適当な慣用の添加剤を含有してもよい。
【０１６６】
クリーム剤、ローション剤または軟膏剤は、リンス−オフ（rinse-off）またはリーブ−オン（leave-on）製剤、ならびに他の皮膚洗浄または管理組成物と一緒に用いるための二段階処理製剤として調製されてもよい。組成物は、高濃度形態のリンス−オフ製剤（例えば、ゲル剤）として投与され、次いで、皮膚の刺激を避けるために低濃度のリーブ−オン製剤として投与されうる。これらの各形態は当業者によって十分に理解されるので、製剤は、本発明の医薬組成物を組み込むように容易に調製されうる。
【０１６７】
軟膏剤は、溶解または懸濁された薬物を含有する炭化水素ベースの半固形製剤である。クリーム剤およびローション剤は、半固体エマルション系であり、その語は、水／油または油／水の両方に適用される。ゲル製剤は、液相がポリマー・マトリックス中に取り込まれる半固体系である。
【０１６８】
非限定的な例として、軟膏剤は、例えば、白色軟パラフィンもしくは他のミネラルワックス、流動パラフィン、非ミネラルワックス、長鎖アルコール、短鎖酸またはシリコーンから選択される１種類以上の疎水性担体を含有していてもよい。軟膏剤は、疎水性担体に加えて、例えば、適当な界面活性剤／共界面活性剤系と組み合わせたプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールから選択されるいくつかの親水性担体を含有していてもよい。クリームまたはローションの担体組成物は、典型的には、例えば、プロピレングリコール、ブチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ＰＥＧ−モノステアリン酸グリセリン、エステル、例えば、安息香酸Ｃ12-15アルキル、流動パラフィン、非ミネラルワックス、長鎖アルコール、長鎖酸、シリコーン、非シリコーン性ポリマーから選択される他の担体／成分と組み合わせて、水、白色軟パラフィンおよび適当な界面活性剤／共界面活性剤系に基づく。例として、ゲルは、適当には微量成分、例えば、１種以上のブチレングリコールおよび湿潤剤、例えば、ポロキサマーと組み合わせて、ゲル化剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロースとイソプロピルアルコールまたはエチルアルコール、プロピレングリコールおよび水を用いて処方されうる。
【０１６９】
軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤などは、保湿剤をさらに含みうる。保湿剤は、疎水性保湿剤、例えば、セラミド、ボラージオイル、トコフェロール、リノール酸トコフェロール、ジメチコーンまたはその混合物あるいは親水性保湿剤、例えば、グリセリン、ヒアルロン酸、ペルオキシリンカルボン酸ナトリウム（sodium peroxylinecarbolic acid）、小麦タンパク質、毛髪ケラチンアミノ酸、またはその混合物でありうる。
【０１７０】
本発明に記載の組成物はまた、皮膚用途のための通常の添加剤およびアジュバント、例えば、保存剤、ｐＨバッファー賦形剤および抗酸化剤として用いられる酸または塩基を含みうる。
【０１７１】
本発明は、経皮パッチまたは経皮投与の他の形態を介する投与を包含する。適当な経皮投与用処方は、当該分野にて既知であり、本発明の方法に用いられうる。例えば、医薬化合物の投与のための適当な経皮パッチ処方は、例えば、Campbellらの米国特許第４,４６０,３７２号、Kwiatekらの米国特許第４,５７３,９９６号、Nuwayserの米国特許第４,６２４,６６５号、Eckertらの米国特許第４,７２２,９４１号，およびNelsonらの米国特許第５,２２３,２６１号に記載されている。
【０１７２】
本発明の方法に用いるためのある適当な種類の経皮パッチ剤は、非浸透性であるバッキング層、浸透性表層、浸透性表層を実質的に持続して被覆する接着剤層、およびバッキング層がリザーバーの側面周辺に広がり、浸透性表層の端の浸透性表層につながるようにパッキング層と浸透性表層の間にあるかまたは挟まれたリザーバーを含む適当な経皮パッチを包含する。リザーバーは、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を単独または組み合わせて含有し、浸透性表層と流体接触している。経皮パッチは、経皮パッチ剤が皮膚に接着する場合に浸透性表層が皮膚と実質的に持続して接触しているように、浸透性表層上の接着剤層によって皮膚に接着する。経皮パッチが対象の皮膚に接着すると、経皮パッチ剤のリザーバーに含有される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、浸透性表層を介して、リザーバーから、接着剤層を通って、患者の皮膚に移動する。経皮パッチ剤はまた、所望により、皮膚を介して式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の浸透を促進するリザーバー中に１種以上の浸透促進剤を含んでいてもよい。
【０１７３】
バッキング層を含んでいてもよい適当な物質の例は、経皮パッチ送達の分野にて公知であり、任意の通常のパッキング層物質は、本発明の経皮パッチ剤に用いられうる。
【０１７４】
適当な浸透促進剤も同様に、当該分野にて公知である。通常の浸透促進剤の例として、アルコール類、例えば、エタノール、ヘキサノールなど、炭化水素類、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルベンゼン；アルデヒド類およびケトン類、例えば、シクロヘキサノン、アセタミド、Ｎ,Ｎ−ジ(低級アルキル)アセタミド類、例えば、Ｎ,Ｎ−ジエチルアセタミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アセタミド、エステル類、例えば、Ｎ,Ｎ−ジ−低級スルホキシド類、精油、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、モノラウリル酸グリセロール、ミリスチン酸イソプロピル、およびオレイン酸エチル、ならびに上記のいずれかの混合物が挙げられる。
【０１７５】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位量投与剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの通常の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の調剤実務にて既知の方法にしたがってコーティングされうる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルでもどす乾燥製剤として存在してもよい。かかる液体製剤は、通常の添加物、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチンまたは硬化食用脂、乳濁化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；（食用脂を含んでいてもよい）非水性ビヒクル、例えば、扁桃油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの油性エステル；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、ならびに、必要に応じて、通常の香味剤または着色剤を含有していてもよい。
【０１７６】
経口投与用製剤は、適当には、活性化合物の制御／持続放出を得るために処方されうる。
【０１７７】
坐剤は、通常の坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有するであろう。
【０１７８】
非経口投与について、流体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは、水を利用して調製される。用いられるビヒクルおよび濃度による、化合物は、ビヒクルで懸濁または溶解されうる。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
【０１７９】
有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などの薬剤を、ビヒクルに溶解することができる。安定性を高めるために、バイアルに充填し、真空下で水を除去した後、組成物を凍結することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に液体を復元するために付随の注射用水バイアルを供給してもよい。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクルで懸濁し、滅菌を濾過により達成できないことを除き、実質上同一の方法で調製されうる。滅菌ビヒクルで懸濁する前に、化合物は、酸化エチレンに曝すことにより滅菌されうる。有利には、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含ませて化合物の均一な分布を容易にすることができる。
【０１８０】
組成物は、投与方法によって、活性成分の０.１重量％から、好ましくは、１０〜６０重量％を含有していてもよい。組成物が用量単位を含む場合、各単位は、好ましくは、活性成分の５０〜５００ｍｇを含有するであろう。成人治療に用いられる用量は、好ましくは、投与の経路および頻度によって、１００〜３０００ｍｇ／日、例えば、１５００ｍｇ／日の範囲であろう。かかる用量は、１.５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。適当には、用量は、５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１８１】
当業者であれば、本発明の化合物の個々の投与の最適な量および間隔が、治療を受けている病態の特徴および程度、投与の形態、経路および部位、および治療を受けている特定の哺乳動物によって決定されるであろうことならびにかかる最適条件が従来の技法によって決定されうることは分かるであろう。当業者であれば、最適な治療計画、すなわち、所定の日数の間１日に投与される本発明の化合物の投与回数が、通常の治療計画試験を用いて当業者によって確認されうることも分かるであろう。
【０１８２】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の調製に用いられる、本明細書に記載の新規中間体にも及ぶ。
【０１８３】
用いられる定義のリストを以下に記載する：
【０１８４】
定義
0005491407.tif 000053
【０１８５】
化合物の調製方法が本明細書に示されている程度にかかわらず、中間体の特定のバッチ（または２以上のバッチの混合物）が調製の次段階で用いられたとは推断できない。実施例および中間体は、本発明の当業者の理解を助けるために、該実施例および中間体の調製に適している合成経路を例示することを目的としている。
【０１８６】
当業者には当然のことであるが、「同様の」製法の使用について記載する場合、かかる製法は、軽微な変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件を含む。
【０１８７】
分析法ＬＣ−ＭＳ
分析的ＨＰＬＣを、４０℃の温度で１.１ｍＬ／分の流速にて、水中０.０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリルで以下の溶離勾配：０〜４分、５〜１００％Ｂ；４〜５分、１００％Ｂを用いて溶離する、Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（２.５μｍ  ３×３０ｍｍ（内径））上で実施した。
質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレー正イオン化［ＭＨ+分子イオンを得るためにＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレー負イオン化［(Ｍ−Ｈ)-分子イオンを得るためにＥＳ−ｖｅ］モードを用いて微量ＺＱ−ＬＣ質量分析計で記録した。
【０１８８】
分析法ＬＣ−ＨＲＭＳ
分析的ＨＰＬＣを、４０℃の温度で１.３ｍＬ／分の流速にて、水中０.０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）で以下の溶離勾配：０〜０.５分、５％Ｂ；０.５〜３.５分、５〜１００％Ｂ；３.５〜４分、１００％Ｂ；４〜４.５分、１００〜５％Ｂ；４.５〜５.５分、５％Ｂを用いて溶離する、Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ−ｈｓｃカラム（３μｍ  ３０×３ｍｍ（内径））上で実施した。
質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレー陽性イオン化［ＭＨ+分子イオンを得るためにＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレー陰性イオン化［(Ｍ−Ｈ)-分子イオンを得るためにＥＳ−ｖｅ］モードを用いて微量ＬＣＴ、質量分析計で記録した。
【０１８９】
分析法ＧＣ−ＭＳ
分析的ＧＣを、０.５ｍｌ／分のヘリウム流および３.４ｂａｒの圧力ならびに勾配温度：０〜０.３５分、１００℃；０.３５分〜６分、１００℃〜２５０℃（８０℃／分の勾配）で溶離する、ＤＢ−１ｍｓカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、０.１μｍ  １０ｍ×０.１ｍｍ（内径））上で実施した。
質量スペクトル（ＭＳ）を、電子衝撃イオン化を用いてＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇ５９７３質量分析計で記録した。
【０１９０】
支持する実施例および中間体
以下の非限定的実施例によって本発明を説明する。
【０１９１】
中間体１：  １−[(２'−クロロ−４−ビフェニリル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化５２】
0005491407.tif 000054
１−[(４−ブロモフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸（０.２ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中溶液に(２−クロロフェニル)ボロン酸（０.１３７ｇ、０.８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄテトラキス（２０ｍｇ、１０％ｍｏｌ／ｍｏｌ）および炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（１.３４ｍＬ、４当量）を添加した。反応物を８５℃で４８時間加熱した。ＤＭＥを蒸発させた後、水を添加し、反応物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加により水性相をｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、標記化合物を固体として得た（１１７ｍｇ、４０％）。ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2 (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：３２８.０８５３、測定値：３２８.０８６５、Ｒｔ：２.０４分。
【０１９２】
中間体２：  ２−ビフェニリルメチルアジド
【化５３】
0005491407.tif 000055
２−(ブロモメチル)ビフェニル（１.５ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液にアジ化ナトリウム（０.５９ｇ、９ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化ナトリウムを添加した。該混合物を室温で２日間撹拌した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、蒸発乾固させて、油状物として標記化合物を得た（１.１ｇ、８７％）。1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)δ: 7.56-7.38(m,9H), 4.37(s,2H)。
【０１９３】
中間体３:  (３,４−ジクロロフェニル)メチルアジド
【化５４】
0005491407.tif 000056
３,４−ジクロロベンジルクロライド（１０ｇ、０.０５ｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５ｇ、０.０８ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を水（１５０ｍＬ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を蒸留により精製して、標記化合物を油状物として得た（１４ｇ、定量的収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０３  (Ｍ＋Ｈ)+、Ｒｔ：２.２６分。
【０１９４】
中間体３について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表１】
0005491407.tif 000057
【０１９５】
中間体６：  １−(２−ビフェニリルメチル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル
【化５５】
0005491407.tif 000058
２−ビフェニリルメチルアジド（中間体２）（１.１ｇ、５.２ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸メチル（０.９ｇ、７.８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（２.９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で４８時間撹拌した。冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭおよびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）で溶離して、標記化合物を油状物として得た（１.１ｇ、６８.７％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０８  (Ｍ＋Ｈ)+、Ｒｔ：３.１４分。
【０１９６】
中間体７：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル
【化５６】
0005491407.tif 000059
粉砕炭酸カリウム（３８.７ｇ、０.２８ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中懸濁液に(３,４−ジクロロフェニル)メチルアジド（中間体３）（１４ｇ、０.０７ｍｏｌ）およびアセト酢酸メチル（１２.１ｇ、０.１ｍｏｌ）を添加した。該混合物を４０℃で４８時間撹拌した。該混合物を氷および水の混合物（１００ｍＬ）中に注いだ。水を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を蒸留により精製して、標記化合物を白色固体結晶として得た（１４ｇ、６７％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０１  (Ｍ＋Ｈ)+、Ｒｔ：１.９７分。
【０１９７】
中間体７について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表２】
0005491407.tif 000060
【０１９８】
中間体１０：  １−(２−ビフェニリルメチル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化５７】
0005491407.tif 000061
１−(２−ビフェニリルメチル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル（中間体６）（１.１ｇ、３.５８ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液に水酸化ナトリウム水溶液（７.２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を還流させながら３時間加熱した。減圧濃縮後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（８ｍＬ）を添加した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物をクリーム色の固体として得た（８１０ｍｇ、７７％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４  (Ｍ＋Ｈ)+、Ｒｔ：２.２３分。
【０１９９】
中間体１１：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化５８】
0005491407.tif 000062
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル（中間体７）（９ｇ、０.０３ｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中混合物にＮａＯＨ（２.４ｇ）および水を添加した。該混合物を一夜撹拌した。水を添加し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭで抽出した（２回）。水性相を２Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ２に調整した。生じた沈殿物を濾過して、標記化合物を白色固体として得た（７.２９ｇ、８４％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８７  (Ｍ＋Ｈ)+、Ｒｔ：２.５２分。
【０２００】
中間体１１について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表３】
0005491407.tif 000063
【０２０１】
中間体１４：  ５−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−ベンゼンジカルボン酸ジメチル
【化５９】
0005491407.tif 000064
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体１１）（０.４ｇ、１.３ｍｍｏｌ）、５−アミノ−１,３−ベンゼンジカルボン酸ジメチル（０.２９ｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（０.６９ｇ、１.３当量）およびＤＩＰＥＡ（０.３４ｍＬ、１.３当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を４５℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。アセトニトリルからの再結晶の後、標記化合物を白色固体として得た（６５０ｍｇ、９５％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７  (Ｍ＋Ｈ)+、Ｒｔ：３.８１分。
【０２０２】
中間体１４について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表４】
0005491407.tif 000065
【０２０３】
中間体１７：  ２−(｛２−[(４−ニトロフェニル)オキシ]エチル｝オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化６０】
0005491407.tif 000066
２−[(４−ニトロフェニル)オキシ]エタノール（１ｇ、５.４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１.５ｍＬ）およびＡＰＴＳ（触媒量）を添加した。反応物を６０℃で３時間撹拌した。次いで、黒ずんだ溶液を濃縮し、溶離液としてＤＣＭ／シクロヘキサン（３０／７０）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物を油状物として得た（１.３３ｇ、９２％）。ＬＣ：Ｒｔ：３.１２分。
【０２０４】
中間体１８：  ４−｛[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エチル]オキシ｝アニリン
【化６１】
0005491407.tif 000067
２−(｛２−[(４−ニトロフェニル)オキシ]エチル｝オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（中間体１７）（１.３３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（触媒量）およびギ酸アンモニウム（０.９ｇ、１０当量）を添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌した。セライトで濾過した後、溶媒を蒸発させ、残留物を水中に注ぎ、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黒ずんだ油状物として得た（０.８ｇ、６８％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３８  (Ｍ＋Ｈ)+、Ｒｔ：２.３８分。
【０２０５】
中間体１９：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−(４−｛[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エチル]オキシ｝フェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化６２】
0005491407.tif 000068
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体１１）（０.３ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−｛[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エチル]オキシ｝アニリン（中間体１８）（０.２８ｇ、１.２当量）、ＨＡＴＵ（０.８ｇ、２当量）およびＮＥｔ3（４４０μＬ、３当量）のＤＭＦ中混合物を４５℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で洗浄し、エーテルおよび酢酸エチルの混合物で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。標記化合物を得、精製および単離を行わずに次工程で使用した。
【０２０６】
中間体１４について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表５】
0005491407.tif 000069
【０２０７】
中間体３について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表６】
0005491407.tif 000070
【０２０８】
中間体７について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表７】
0005491407.tif 000071
【０２０９】
中間体１１について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表８】
0005491407.tif 000072
【０２１０】
中間体１４について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表９】
0005491407.tif 000073
【０２１１】
中間体１９について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表１０】
0005491407.tif 000074
【０２１２】
中間体３０：  ３−アミノ−５−[(メチルアミノ)カルボニル]安息香酸メチル
【化６３】
0005491407.tif 000075
３−[(メチルアミノ)カルボニル]−５−ニトロ安息香酸メチル（中間体２９）（１.３３ｇ、５.５９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液にギ酸アンモニウム（３.５２ｇ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（触媒量）を添加した。反応物を４０℃で一夜撹拌した。セライトで濾過した後、溶媒を真空蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（０.５６ｇ、４８.３％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０９  (Ｍ＋Ｈ)+、Ｒｔ：１.５０分。
【０２１３】
中間体１４について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表１１】
0005491407.tif 000076
【０２１４】
中間体３２：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化６４】
0005491407.tif 000077
室温にて１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体１１）（１４ｇ、４８.９３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）中溶液に塩化チオニル（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら４時間還流させ、真空濃縮した。次いで、該混合物をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水（５０ｍＬ）を０℃で３０分間添加した。生じた固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物を白色の結晶として得た（１２.７ｇ、９１.１％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８５  (Ｍ＋Ｈ)+、Ｒｔ：２.５３分。
【０２１５】
中間体３３：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−アミン
【化６５】
0005491407.tif 000078
氷−塩浴中にて冷却した水酸化カリウム（１０.９６ｇ、１９５.８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中溶液に臭素（６.３ｇ、３２.１６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて強く撹拌しながら１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（中間体３２）（９.３ｇ、３２.６３ｍｍｏｌ）を４時間添加した。次いで、反応混合物を８０℃で２日間加温し、室温で１２時間撹拌した。生じた固体を濾過し、ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（３.４５ｇ、４１.１４％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５７  (Ｍ＋Ｈ)+。Ｒｔ：２.２５分。
【０２１６】
中間体１４について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表１２】
0005491407.tif 000079
【０２１７】
実施例１：  Ｎ−[３,４−ビス(メチルオキシ)フェニル]−１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化６６】
0005491407.tif 000080
１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸（０.２ｇ、０.８５ｍｍｏｌ）、３,４−ビス(メチルオキシ)アニリン（０.１５６ｇ、１.２当量）、ＨＡＴＵ（０.４８５ｇ、１.５当量）およびＤＩＰＥＡ（２４０μＬ、１.５当量）のＤＭＦ中混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭで溶離することにより精製し、エーテルから沈殿させた後、標記化合物を白色固体として得た（１８０ｍｇ、５７％）。ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ19ＦＮ4Ｏ3 (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：３７１.１５１９、測定値：３７１.１５００、Ｒｔ：２.７８分。ＭＰ：１１９.７℃。
【０２１８】
実施例１について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表１３−１】
0005491407.tif 000081
【表１３−２】
0005491407.tif 000082
【表１３−３】
0005491407.tif 000083
【表１３−４】
0005491407.tif 000084
【表１３−５】
0005491407.tif 000085
【表１３−６】
0005491407.tif 000086
【表１３−７】
0005491407.tif 000087
【表１３−８】
0005491407.tif 000088
【表１３−９】
0005491407.tif 000089
【表１３−１０】
0005491407.tif 000090
【表１３−１１】
0005491407.tif 000091
【表１３−１２】
0005491407.tif 000092
【０２１９】
実施例４９：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(ヒドロキシメチル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化６７】
0005491407.tif 000093
４−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−３−(メチルオキシ)安息香酸メチル（実施例１７）（０.１ｇ、０.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液にＤＩＢＡＬ−ＨのＴＨＦ中１Ｍ溶液（８００μＬ、４当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。固体ＮＨ4Ｃｌを添加し、次いで、水および１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。水性相をエーテルおよびＡｃＯＥｔで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。アセトニトリルから再結晶した後、標記化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、３５％）。ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ18Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3 (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：４２１.０８３４、測定値：４２１.０８３４、Ｒｔ：２.９４分。ＭＰ:１３６℃。
【０２２０】
実施例４９について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表１４】
0005491407.tif 000094
【０２２１】
実施例５２：  Ｎ−[３,５−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化６８】
0005491407.tif 000095
５−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−ベンゼンジカルボン酸ジメチル（中間体１４）（０.６５ｇ、１.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン中１Ｍ溶液（１０ｍＬ、７当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。固体ＮＨ4Ｃｌを添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水性相をエーテルおよびＡｃＯＥｔで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。アセトニトリルから再結晶させた後、標記化合物を白色固体として得た（２４０ｍｇ、４４％）。ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ18Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3 (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：４２１.０８３４、測定値：４２１.０８３３、Ｒｔ：２.５１分。ＭＰ:１９４.５℃。
【０２２２】
実施例４９について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表１５−１】
0005491407.tif 000096
【表１５−２】
0005491407.tif 000097
【表１５−３】
0005491407.tif 000098
【０２２３】
実施例６３：  ３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]安息香酸
【化６９】
0005491407.tif 000099
３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ] 安息香酸エチル（実施例２０）（０.０６ｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中混合物を４０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。生じた沈殿物を濾過し、乾燥させた。標記化合物を白色固体として得た（５３ｍｇ、９６％）。ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ14Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5 (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：４０５.０５２１、測定値：４０５.０５２０、Ｒｔ：２.２３分。ＭＰ：２６７.６℃。
【０２２４】
実施例６３について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表１６】
0005491407.tif 000100
【０２２５】
実施例６７：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛３−[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化７０】
0005491407.tif 000101
３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]安息香酸（実施例６３）（０.１４３ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、エチルアミンのＴＨＦ中２Ｍ溶液（１.７５ｍＬ、０.３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０.１９９ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０９ｍＬ、０.５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を４０℃で１週間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。アセトニトリルからの再結晶の後、標記化合物を白色固体として得た（４９ｍｇ、３２％）。ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ19Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2 (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：４３２.０９９４、測定値：４３２.０９５７、Ｒｔ：２.８２分。ＭＰ：１９２.２℃.
【０２２６】
実施例６７について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表１７】
0005491407.tif 000102
【０２２７】
実施例７０：  酢酸｛３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]フェニル｝メチル
【化７１】
0005491407.tif 000103
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（実施例２４）（０.１ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＨＦ混合物中溶液にＮＥｔ3（７５μＬ、２当量）および塩化アセチル（２５μＬ、１.２当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、生成物をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。イソプロピルエーテル（ＤＣＭ  ２〜３滴）から再結晶させた後、標記化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、５４.５％）。ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ18Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3 (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：４３３.０８３４、測定値：４３３.０８１２、Ｒｔ：３.１４分。ＭＰ：＞７０℃（粘着性）。
【０２２８】
実施例７０について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表１８】
0005491407.tif 000104
【０２２９】
実施例７４：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛４−[(２−ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化７２】
0005491407.tif 000105
粗１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−(４−｛[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エチル]オキシ｝フェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（中間体１９）のメタノール中溶液にＨＣｌの酢酸エチル中飽和溶液を添加した。反応物を６０℃で１８時間撹拌した。蒸発後、メタノールから再結晶させた後、標記化合物をクリーム色の固体として得た（０.２３ｇ、中間体６から５４％）。ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ18Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3 (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：４２１.０８３４、測定値：４２１.０８３７、Ｒｔ：２.７６分。ＭＰ：１４０℃。
【０２３０】
実施例７５：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−[４−(１−メチルエテニル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化７３】
0005491407.tif 000106
４−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−３−(メチルオキシ)安息香酸メチル（実施例１７）（０.２ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（５当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、６０℃に２時間加熱した。冷却後、水を添加し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、化合物をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー処理してＤＣＭおよびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９２／８）で溶離することによって精製した後、標記化合物を白色固体として得た（０.０２ｇ、１０％）。ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ20Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2 (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：４３１.１０４２、測定値：４３１.１０２８、Ｒｔ：３.６９分。ＭＰ：１７０℃。
【０２３１】
実施例７５について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表１９】
0005491407.tif 000107
【０２３２】
実施例７７：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−｛[２−(ジメチルアミノ)エチル]オキシ｝−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化７４】
0005491407.tif 000108
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（実施例２６）（０.１ｇ、０.２４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（０.０７ｇ、２当量）および(２−クロロエチル)ジメチルアミン・塩酸塩（０.０７ｇ、２当量）を添加した。反応物を４０℃で３日間加熱した。蒸発させた後、残留物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー処理してＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）で溶離することにより精製し、メタノールから再結晶させた後、標記化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、１６％）。ＨＲＭＳ：Ｃ22Ｈ25Ｃｌ2Ｎ5Ｏ3 (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：４７８.１４１３、測定値：４７８.１４３５、Ｒｔ：２.４７分。ＭＰ：１６３.１℃。
【０２３３】
実施例７８：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛３−[(２−ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化７５】
0005491407.tif 000109
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（実施例３１）（０.１ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）およびＤＭＦ  ２〜３滴中の溶液に２−[(２−ブロモエチル)オキシ]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０.０９μl、２当量）および炭酸カリウム（０.０８ｇ、２当量）を添加した。反応物を４０℃で１週間加熱した。蒸発させた後、残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー処理してＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）で溶離することにより精製した後、粗化合物をＭｅＯＨに溶解し、ＡｃＯＥｔ中の濃ＨＣｌ溶液数滴を添加し、該溶液を室温で３時間撹拌した。蒸発させた後、該化合物をメタノールから再結晶させ（２回）、エーテルおよびペンタンの混合物で洗浄した。標記化合物を緑色の固体として得た（４５ｍｇ、３６％）。ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ18Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3 (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：４２１.０８３４、測定値：４２１.０８０４、Ｒｔ：２.８７分。ＭＰ：１４４.９℃。
【０２３４】
実施例７９：  ｛５−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝メチル)アミノ]ベンゼン−１,３−ジイル｝ジメタノール
【化７６】
0005491407.tif 000110
Ｎ−[３,５−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（実施例５２）の製造において５−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−ベンゼンジカルボン酸ジメチル（中間体１４）の還元の副生成物としてこの化合物を得た。アセトニトリルから再結晶させて白色固体として得た（５％）。ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ20Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2 (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：４０７.１０４２、測定値：４０７.１０２２、Ｒｔ：２.４０分。ＭＰ：１２０℃.
【０２３５】
実施例４９について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表２０−１】
0005491407.tif 000111
【表２０−２】
0005491407.tif 000112
【０２３６】
実施例１について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表２１−１】
0005491407.tif 000113
【表２１−２】
0005491407.tif 000114
【０２３７】
実施例９２：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛３−(ヒドロキシメチル)−５−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化７７】
0005491407.tif 000115
３−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−５−[(メチルアミノ)カルボニル]安息香酸メチル（中間体３１）（０.２０６ｇ、０.４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にＬｉＡｌＨ4のＴＨＦ中１Ｍ溶液（０.６５ｍＬ、１.５当量）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。水を添加し、化合物をＡｃＯＥｔで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。熱メタノールからのトリチュレーション、濾過および乾燥の後、標記化合物を白色固体として得た（０.０３ｇ、１５.８％）。ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ19Ｃｌ2Ｎ5Ｏ3 (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：４４８.０９４３、測定値：４４８.０９１０、Ｒｔ：２.６６分。ＭＰ：２２３〜２２５℃。
【０２３８】
実施例４９について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表２２】
0005491407.tif 000116
【０２３９】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、一不飽和脂肪酸アシルＣｏＡ生成物の酵素触媒生成の間に放出される[3Ｈ]Ｈ2Ｏの生成に基づくアッセイを用いてＳＣＤ活性についてインビトロで分析され得る。９６ウェル濾過プレートでアッセイを行う。アッセイに用いられる滴定基質は、[９,１０−3Ｈ]ステアロイルコエンザイムＡである。ＳＣＤ含有ラットミクロソーム（２μｇタンパク質）および基質（１μＭ）を６分間インキュベートした後、標識脂肪酸アシル−ＣｏＡ種およびミクロソームを木炭に吸収させ、遠心分離により[3Ｈ]Ｈ2Ｏと分離する。[3Ｈ]Ｈ2Ｏの形成は、ＳＣＤ活性の尺度として用いられる。１０μＭ〜０.１ｎＭで開始する濃度の化合物またはビヒクル（ＤＭＳＯ）を、基質の添加前に、ミクロソームと５分間予めインキュベートする。濃度反応をＳ字曲線に当てはめ、ＩＣ50値を得る。
【０２４０】
ＳＣＤ活性について上記のインビトロアッセイにより試験した合成の実施例化合物１〜９３は全て、５.５以上の平均ｐＩＣ50値を示すことが判明した。
【０２４１】
以下の化合物もまた調製され、ＳＣＤ活性について上記のインビトロアッセイにより試験した場合、５以下の平均ｐＩＣ50値を示すことが判明した。
【表２３−１】
0005491407.tif 000117
【表２３−２】
0005491407.tif 000118
【０２４２】
以下の化合物もまた調製され、ＳＣＤ活性について上記のインビトロアッセイにより試験した場合、５〜５.５の平均ｐＩＣ50値を示すことが判明した。
【表２４】
0005491407.tif 000119