(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
・７α−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・７β−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・７α−エチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・７β−エチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・７α−ビニル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・７β−ビニル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・７α−シクロプロピル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・７β−シクロプロピル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・６−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・６α−ヒドロキシメチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・６β−ヒドロキシメチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・６，６−（１，２−エタンジイル）−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・６α，７α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・６β，７β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４，６−ジエン−３−オン、
・１６，１６−（１，２−エタンジイル）−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−エチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−エチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−ビニル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−ビニル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−シクロプロピル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−シクロプロピル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６α−ヒドロキシメチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６β−ヒドロキシメチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６，６−（１，２−エタンジイル）−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６α，７α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６β，７β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４，６−ジエン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１６，１６−（１，２−エタンジイル）−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・７α，１８−ジメチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・７β，１８−ジメチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・７β−エチル−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・７α−ビニル−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・７β−ビニル−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・７α−シクロプロピル−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・７β−シクロプロピル−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・６−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・６α−ヒドロキシメチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・６，６−（１，２−エタンジイル）−１７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・６α，７α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・６β，７β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・１７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１７β−３’−オキシドエストラ−４，６−ジエン−３−オン、
・１６，１６−（１，２−エタンジイル）−１７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α，１８−ジメチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β，１８−ジメチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−エチル−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−エチル−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−ビニル−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−ビニル−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７α−シクロプロピル−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−７β−シクロプロピル−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６α−ヒドロキシメチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６β−ヒドロキシメチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６，６−（１，２−エタンジイル）−１７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６α，７α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６β，７β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン、
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４，６−ジエン、及び
・（Ｅ／Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１６，１６−（１，２−エタンジイル）−１７α−（１’−プロペニル）−１８−メチル−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン
からなる群から選択される、１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体。
【請求項２】
請求項１に記載の１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体を含む、経口避妊のための医薬品。
【請求項３】
経口避妊のための医薬品の製造のための、請求項１に記載の１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体の使用。
【請求項４】
少なくとも一つの、請求項１に記載の１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体、及び少なくとも一つの好適な、薬学的に無害の添加剤を含む医薬品。
【請求項５】
少なくとも一つのエストロゲンをさらに含む、請求項４に記載の医薬品。
【請求項６】
前記エストロゲンがエチニルエストラジオールであることを特徴とする、請求項５に記載の医薬品。
【請求項７】
前記エストロゲンが吉草酸エストラジオールであることを特徴とする、請求項５に記載の医薬品。
【請求項８】
前記エストロゲンが天然のエストロゲンであることを特徴とする、請求項５に記載の医薬品。
【請求項９】
前記天然のエストロゲンがエストラジオールであることを特徴とする、請求項８に記載の医薬品。
【請求項１０】
前記天然のエストロゲンが結合型エストロゲンであることを特徴とする、請求項８に記載の医薬品。
【請求項１１】
子宮内の使用のための医薬品の製造のための、請求項１に記載の１７−ヒドロキシ−１９−ノル−２１−カルボン酸ステロイドγ−ラクトン誘導体の使用。
【請求項１２】
子宮内システム（ＩＵＳ）の製造のための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
子宮内の使用のために設計されることを特徴とする、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項１４】
子宮内システムであることを特徴とする、請求項１３に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲステロン性作用を有する、例えば、閉経前、閉経前後、及び閉経後の、並びに月経前の病状を処置するための、１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体、その使用、及び当該誘導体を含む医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステロイド構造に基づいて、プロゲステロン性、抗ミネラルコルチコイド性、抗アンドロゲン性、又は抗エストロゲン性作用を有する化合物は、文献既知であり、例えば１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン又はその誘導体由来である（ステロイド構造の番号付けは、例えばＦｒｅｓｅｎｉｕｓ／Ｇｏｒｌｉｔｚｅｒ  ３ｒｄ  Ｅｄ．１９９１”Ｏｒｇａｎｉｃ−ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ”ｐ．６０  ｆｆ．に記載されている）。
【０００３】
従って、国際公開第２００６／０７２４６７Ａ１号は、化合物、６β，７β−１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７−プレグン−４−エン−２１，１７β−カルボラクトン（ドロスピレノン）を開示しており、そしてそれはプロゲステロン性作用を有し、そして例えば経口避妊薬中で、及び閉経後の病状の処置のための調製物中で使用されている。しかし、プロゲストゲン受容体に対するその比較的低い親和性、及びその比較的高い排卵阻害用量のために、ドロスピレノンは、３ｍｇという比較的高い一日投与量で当該避妊薬中に含まれる。さらに、ドロスピレノンはまた、プロゲステロン性作用に加えて、アルドステロンアンタゴニスト性（抗ミネラルコルチコイド性）作用、及び抗アンドロゲン性作用を有する。これら二つの特性は、ドロスピレノンを、ドロスピレノンとは異なり経口で十分にバイオアベイラブルではない天然のプロゲストゲンであるプロゲステロンと、薬理学的特性において非常に類似のものとしている。投与量を下げるために、国際公開第２００６／０７２４６７Ａ１号はさらに、１８−メチル−１９−ノル−１７−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、及びこれを含む医薬調製物を提案しており、そしてそれは、ドロスピレノンよりも高いプロゲステロン性活性を有する。
【０００４】
さらに、例えば米国特許第３，７０５，１７９号明細書は、抗アンドロゲン性活性を示し、そしてアンドロゲンと関連のある疾患の処置のために好適であるステロイドを開示している。
【０００５】
さらに欧州特許第０２４５１７０Ａ１号明細書は、１７位に不飽和スピロエーテルを、及び１１位に芳香族残基を含むステロイド化合物を開示する。これらの化合物の作用は、プロゲスト模倣性（ｐｒｏｇｅｓｔｏｍｉｍｅｔｉｃ）又は抗プロゲスト模倣性、アンドロゲン性又は抗アンドロゲン性、及び抗グルココルチコイド性であると記載されている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、プロゲストゲン受容体と強く結合する、利用可能な化合物を製造することである。さらに、当該化合物はまた、好ましくは、抗ミネラルコルチコイド作用を有し、そしてアンドロゲン受容体に関して、無作用〜弱いアンドロゲン作用を有する。本発明の別の重要な目的は、抗ミネラルコルチコイド作用に対するプロゲステロン性作用に関して、バランスのとれた作用特性を達成することからなり、その結果抗ミネラルコルチコイド作用に対するプロゲステロン性作用の比率がドロスピレノンを用いた時よりも低い。
【０００７】
本目的は、請求項１に記載の１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体、請求項１８に記載の発明の誘導体の使用、及び特に経口避妊のための、及び閉経前、閉経前後、及び閉経後の病状を処置するための、請求項２０に記載の少なくとも一つの誘導体を含む医薬品を用いて達成される。本発明の有利な実施形態は、下位請求項に記載されている。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
一般的化学式Ｉを有する、本発明の誘導体の炭素骨格のナンバリングは、例えばＦｒｅｓｅｎｉｕｓ，Ｉｏｃ．ｃｉｔに記載されたような、一般的な方法でのステロイド構造のナンバリングに従った。特許請求の範囲に記載された残基のナンバリングは、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ15、Ｒ16及びＲ18に関する限り、同様の方法で、当該誘導体の炭素骨格上におけるそれらの結合位置と一致する。例えばＲ4残基は、本発明の誘導体のＣ4位と結合する。
【０００９】
Ｚで定義された基に関して、ＮＯＲ’及びＮＮＨＳＯ2Ｒ’は、＝ＮＯＲ’又は＝ＮＮＨＳＯ2Ｒ’のように、当該誘導体の炭素骨格へと、Ｎを通じて二重結合で各々結合する。ＮＯＲ’中のＯＲ’、及びＮＮＨＳＯ2Ｒ’中のＮＨＳＯ2Ｒ’は、シン又はアンチの位置に存在し得る。
【００１０】
Ｒ’、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ7、Ｒ16a、Ｒ16b、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21a、Ｒ21b及びＲ22におけるアルキル、並びに他の場合におけるアルキルは、所定の数の炭素原子、又は場合により１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、デシルである。Ｒ18におけるアルキルは、特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを意味し、そしてＲ22におけるアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルを意味する。Ｒ’、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ7、Ｒ16a、Ｒ16b、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21a、Ｒ21b及びＲ22におけるアルキル基はさらに、パーフルオロ化され得るか、又は１〜５個のハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ基、（１〜３個のハロゲン原子で置換され得る）Ｃ6−Ｃ12−アリール基で置換され得る。したがって、特にアルキルはまた、ヒドロキシメチレン（ＨＯ−ＣＨ2）、ヒドロキシエチレン（ＨＯ−Ｃ2Ｈ4）、ヒドロキシプロピレン（ＨＯ−Ｃ3Ｈ6）、及びヒドロキシブチレン（ＨＯ−Ｃ4Ｈ8）、並びにそれらの異性体を表し得る。
【００１１】
Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ7におけるアルケニルは、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、イソブテニル、イソペンテニルである。
【００１２】
Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ7におけるアルキニルは、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、イソブチニル、イソペンチニルである。
【００１３】
Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ7におけるアルケニル及びアルキニル基は、１〜５個のハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ基、（１〜３個のハロゲン原子で置換され得る）Ｃ6−Ｃ12−アリール基で置換され得る。
【００１４】
Ｒ7におけるシクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。Ｒ7におけるシクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ1−Ｃ10−アシル、Ｃ1−Ｃ10アシルオキシ基で置換され得る。
【００１５】
Ｒ’及び他の場合におけるアリール基は、１個以上のヘテロ原子で置換された、若しくは置換されていない、炭素環又はヘテロ環残基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、チアゾリルであり、そしてそれらは、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ1−Ｃ10−アシル、Ｃ1−Ｃ10−アシルオキシ基で一置換、又は複数置換され得る。アリールが、アルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基として言及されるのであれば、これは特に、６〜１２個の環炭素原子を有するアリール基のことである。
【００１６】
Ｒ’におけるアラルキルは、１４個までの炭素原子、好ましくは６〜１０個までの炭素原子を環内に含み、そして１〜８個の、好ましくは１〜４個の炭素原子をアルキル鎖中に含み得るアラルキル基を意味する。アラルキル残基として、例えばベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピリジルプロピルが考えられ得る。当該環は、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−アルキル、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ20−アルキル、Ｃ1−Ｃ20−アシル、Ｃ1−Ｃ20−アシルオキシ基で一置換又は複数置換され得る。
【００１７】
アルコキシ（Ｏ−アルキル）が言及される場合、これは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基のことである。アルコキシは特に、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシであり得る。
【００１８】
アシル（ＣＯ−アルキル）が言及される場合、これは１〜２０個の炭素原子を有するアシル基のことである。アシルは特に、ホルミル、アセチル、プロピオニル、及びブチリルであり得る。
【００１９】
アシルオキシ（Ｏ−ＣＯ−アルキル）が言及される場合、これは１〜２０個の炭素原子を有するアシルオキシ基のことである。アシルオキシは特に、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ 及びブチリルオキシであり得る。
【００２０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、又は臭素を意味する。これらの中で、塩素が好ましい。
【００２１】
本発明は、一般的化学式Ｉ：
【００２２】
【化１】
0005600069.tif 000002
【００２３】
［式中、
Ｚは、酸素、２つの水素原子、ＮＯＲ’、及びＮＮＨＳＯ2Ｒ’を含む群から選択され、ここでＲ’は、水素、Ｃ1−Ｃ10−アルキル、アリール、又はＣ7−Ｃ20−アラルキルであり、
Ｒ4は、水素及びハロゲンを含む群から選択され、
さらに：
Ｒ6a、Ｒ6bは、各々独立して、水素、Ｃ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニル、及びＣ2−Ｃ10−アルキニルを含む群から選択され、又は一緒になってメチレン若しくは１，２−エタンジイルを形成し、そして
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニル、及びＣ2−Ｃ10−アルキニルを含む群から選択されるか、
或いは：
Ｒ6a、Ｒ7は、一緒になって、酸素若しくはメチレン基を形成し、又は脱落してＣ6とＣ7との間に二重結合を形成し、そして
Ｒ6bは、水素、Ｃ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニル、及びＣ2−Ｃ10−アルキニルを含む群から選択されるかのいずれかであり、
さらに：
Ｒ15は水素であり、そして
Ｒ16a、Ｒ16bは、一緒になってメチレン若しくは１，２−エタンジイルを形成し、又は各々独立して水素及びＣ1−Ｃ10−アルキルを含む群から選択されるか、
或いは：
Ｒ15、Ｒ16aは、一緒になって酸素を形成するか、又は脱落してＣ15とＣ16との間に二重結合を形成し、そして
Ｒ16bは、水素及びＣ1−Ｃ10−アルキルを含む群から選択されるかのいずれかであり、そして
Ｒ18は、水素及びＣ1−Ｃ3−アルキルを含む群から選択される］
で表される、１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体に関する。
【００２４】
さらに、本発明はまた、本発明の誘導体の溶媒和物、水和物、及び塩、並びにこれらの化合物の全ての立体異性体に関する。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態に従って、Ｚは酸素、ＮＯＲ’、及びＮＮＨＳＯ2Ｒ’を含む群から選択される。
【００２６】
本発明の別の好ましい実施形態に従って、Ｚは酸素を表す。
【００２７】
本発明の別の好ましい実施形態に従って、Ｒ4は水素及び塩素を含む群から選択される。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態に従って、Ｒ6a及びＲ6bは、一緒になって１，２−エタンジイルを形成するか、又は各々水素である。
【００２９】
本発明の捌の好ましい実施形態に従って、Ｒ7は、水素、メチル、エチル、及びビニルを含む群から選択される。
【００３０】
本発明の別の好ましい実施形態に従って、Ｒ6a及びＲ7は、一緒になってメチレン基を形成する。
【００３１】
本発明の別の好ましい実施形態に従って、Ｒ6a及びＲ7は、脱落してＣ6とＣ7との間に二重結合を形成する。
【００３２】
本発明の別の好ましい実施形態に従って、Ｒ15は水素である。
【００３３】
本発明の別の好ましい実施形態に従って、Ｒ15及びＲ16aは、一緒になって酸素を形成するか、又は脱落してＣ15とＣ16との間に二重結合を形成する。
【００３４】
本発明の別の好ましい実施形態に従って、Ｒ16aは水素であり、そしてＲ16bはメチルである。
【００３５】
本発明の別の好ましい実施形態に従って、Ｒ16a及びＲ16bは水素である。
【００３６】
本発明の別の好ましい実施形態に従って、Ｒ16a及びＲ16bは、一緒になってメチレンを形成する。
【００３７】
本発明の別の好ましい実施形態に従って、Ｒ16a及びＲ16bは、一緒になって１，２−エタンジイルを形成する。
【００３８】
本発明の別の好ましい実施形態に従って、Ｒ18は、水素及びメチルを含む群から選択される。
【００３９】
Ｚが、酸素又はＮＯＲ’であり、ここでＲ’は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、又はＣ7−Ｃ12−アラルキルであり、
Ｒ4が、水素又はハロゲンであり、
さらに：
Ｒ6a、Ｒ6bが、各々独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、及びＣ2−Ｃ6−アルキニルを含む群から選択され、又は一緒になってメチレン若しくは１，２−エタンジイルを形成し、そして
Ｒ7が、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、又はＣ2−Ｃ6−アルキニルであるか、
或いは：
Ｒ6a、Ｒ7が、一緒になってメチレン基を形成し、又は脱落してＣ6とＣ7との間に二重結合を形成し、そして
Ｒ6bが、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、又はＣ2−Ｃ6−アルキニルであるかのいずれかであり、
さらに：
Ｒ15が水素であり、そして
Ｒ16a、Ｒ16bが、一緒になってメチレン若しくは１，２−エタンジイルを形成し、又は各々独立して水素及びＣ1−Ｃ6−アルキルを含む群から選択されるか、
或いは：
Ｒ15、Ｒ16aが、脱落してＣ15とＣ16との間に二重結合を形成し、そして
Ｒ16bが、水素及びＣ1−Ｃ6−アルキルを含む群から選択されるかのいずれかであり、そして
Ｒ18が、水素又はＣ1−Ｃ2−アルキルである、一般的化学式Ｉで表される化合物、及びこの場合における本発明の誘導体の溶媒和物、水和物、及び塩、並びにこれらの誘導体の全ての立体異性体が特に好ましい。
【００４０】
Ｚが、酸素又はＮＯＲ’であり、ここでＲ’は水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり、
Ｒ4が、水素、塩素、又は臭素であり、
さらに：
Ｒ6a、Ｒ6bが、各々独立して、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、及びＣ2−Ｃ4−アルケニルを含む群から選択され、又は一緒になってメチレン若しくは１，２−エタンジイルを形成し、そして
Ｒ7が、水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ3−Ｃ4−シクロアルキル、又はＣ2−Ｃ4−アルケニルであるか、
或いは：
Ｒ6a、Ｒ7が、一緒になってメチレン基を形成し、又は脱落してＣ6とＣ7との間に二重結合を形成し、そして
Ｒ6bが、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、又はＣ2−Ｃ4−アルケニルのいずれかであり、
さらに：
Ｒ15が水素であり、そして
Ｒ16a、Ｒ16bが、水素であるか、又は一緒になってメチレン若しくは１，２−エタンジイルを形成するか、
或いは：
Ｒ15、Ｒ16aが、脱落してＣ15とＣ16との間に二重結合を形成し、そして
Ｒ16bが、水素であるかのいずれかであり、そして
Ｒ18が、水素又はメチルである、一般的化学式Ｉで表される化合物、及びこの場合における本発明の誘導体の溶媒和物、水和物、及び塩、並びにこれらの誘導体の全ての立体異性体が特に好ましい。
【００４１】
一般的化学式Ｉの化合物の、全ての可能な立体異性体、及びラセミ体を含む異性体混合物が、本明細書に明確に含まれる。ステロイドの基本構造中における、前述の各々の置換基は、α位及びβ位の両方に存在し得る。さらに、二重結合を含むステロイド基本構造上の置換基であって、二重結合を含むステロイド基本構造中で、各々の炭素原子上の二重結合が、少なくとも一つの置換基を有する場合において、当該構造上の置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。当該構造の２つの隣接炭素原子と結合する群、例えば酸素原子、メチレン又は１，２−エタンジイルは、α，α−位又はβ，β−位のいずれかで結合する。
【００４２】
溶媒和物の形態である本発明の誘導体、特に水和物が同様に明確に含まれ、したがって本発明の化合物は、本発明の化合物の結晶格子の構造要素として、極性溶媒を含み、特に水を含む。極性溶媒、特に水が、化学量論的比率で、又は非化学量論的比率でさえ存在し得る。化学量論的溶媒和物及び水和物は、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−など溶媒和物又は水和物とも呼ばれる。
【００４３】
酸性官能基が存在する場合、有機及び無機塩基の生理学的に相溶性のある塩が塩として好適であり、例えば、容易に溶解するアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、並びにＮ−メチルグルカミン、Ｄ−メチルグルカミン、エチルグルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、アミノプロパンジオール、Ｓｏｖａｋ塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールの塩である。塩基性官能基が存在する場合、有機及び無機酸の生理学的に相溶性のある塩が好適であり、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸などの塩である。
【００４４】
本発明の誘導体の化合物は、優れたプロゲステロン性作用を有することが分かった。さらに、本発明の幾つかの興味深い化合物が、ミネラルコルチコイド受容体と相互作用し、そしてアンタゴニスト性作用を提供することができる。さらに本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に関して、中性〜弱アンドロゲン性作用を有する。大部分の当該化合物の別の特性は、すなわちプロゲステロン受容体への結合能力とミネラルコルチコイド受容体への結合能力との比率が、ドロスピレノンの場合よりも低いように、プロゲステロン受容体及びミネラルコルチコイド受容体へのこれらの化合物の結合が、お互いに釣り合っていることである。したがって、所定のプロゲステロン性作用を有するこれらの化合物の抗ミネラルコルチコイド作用は、ドロスピレノンを用いた場合よりも低い。したがって、本発明の所定の化合物用量がそのプロゲステロン性作用に基づく場合、当該用量でのこれらの化合物の抗ミネラルコルチコイド作用は、ドロスピレノンを用いた場合よりも低い。
【００４５】
以下に列挙された化合物が特に好ましい（さらに、以下に記載された合成例に、参照が同様になされる）：
【００４６】
【表１】
0005600069.tif 000003
【００４７】
【表２】
0005600069.tif 000004
【００４８】
【表３】
0005600069.tif 000005
【００４９】
【表４】
0005600069.tif 000006
【００５０】
【表５】
0005600069.tif 000007
【００５１】
【表６】
0005600069.tif 000008
【００５２】
それらのプロゲステロン性効果に基づいて、一般的化学式Ｉの新規化合物は、避妊用医薬品において、単体で、又はエストロゲンとの併用で使用され得る。
【００５３】
本発明の誘導体は、したがって、ホルモン交換療法（ＨＲＴ）用の調製物における使用を含めて、経口避妊用の、及び閉経前、閉経前後、及び閉経後の病状を処置するための医薬品の製造のために特に好適である。
【００５４】
それらの好ましい作用プロファイルのために、本発明の誘導体は、月経前の病状、例えば頭痛、憂鬱気分、水分保持、及び乳房痛の治療にさらに特に好適である。
【００５５】
本発明の誘導体の使用は、プロゲステロン性を有する医薬品、並びに好ましくは抗ミネラルコルチコイド性作用及び中性〜弱いアンドロゲン性作用を有する医薬品の製造のために特に好ましい。
【００５６】
本発明の誘導体を用いた処置は、好ましくはヒトへ適用されるが、関連のある哺乳動物種、例えばイヌ及びネコに対してもなされ得る。
【００５７】
医薬品としての、本発明の誘導体の使用のために、それらは、少なくとも一つの好適な薬学的に無害である添加剤、例えば担体と組み合され得る。当該添加剤は例えば、非経口の、好ましくは経口の適用のために好適である。関連のある材料は、薬学的に好適な有機性又は無機性の不活性添加剤、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなどである。当該医薬品は、固体形態で、例えば錠剤、被覆錠、坐剤、カプセルとして、又は液体形態で、例えば溶液、懸濁液、又はエマルションとして存在し得る。場合によりそれらはまた、特定の賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、若しくは乳化剤、浸透圧を変化させるための塩、又は緩衝液を含み得る。非経口適用のために、油状溶液が特に好適であり、例えばゴマ油、キャスターオイル、及び綿実油の溶液である。溶解性を増大させるため、可溶化剤、例えば安息香酸ベンジル、又はベンジルアルコールが添加され得る。本発明の誘導体を経皮性の系に組み込み、したがってそれらを経皮的に適用することがまた可能である。経口適用のために、錠剤、被覆錠、カプセル、丸薬、懸濁液又は溶液が特に考えら得る。
【００５８】
投与経路のさらなる例は、膣内又は子宮内投与である。これは、生理学的に許容される溶液、例えば好適な可溶化剤、分散剤、又は乳化剤を有する、若しくは有しない、水溶液又は油性溶液を用いて可能である。
【００５９】
好適な油の例は、ピーナッツ油、綿実油、キャスター油、又はゴマ油である。当該選択は、それらに決して限定されない。
【００６０】
膣内又は子宮内投与に関して、特別なシステム、例えば膣内システム（例えばバージナルリング（ｖｉｒｇｉｎａｌ  ｒｉｎｇ）、ＶＲＳ）、又は、発明の活性物質を長期間（例えば１、２、３、４、又は５年）かけて容器から放出する子宮内システム（ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ）（ＩＵＳ）を使用することが可能である。
【００６１】
言及され得る子宮内システムの代表例は、ＭＩＲＥＮＡ（登録商標）である。これは、Ｂａｙｅｒ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧからの、Ｔ形の、レボノルゲストレルを放出する子宮内システムである。
【００６２】
不活性担体材料、例えば、生分解性ポリマー、又は合成シリコーンポリマーから構成される、埋め込みデポ系を経由した投与がさらに可能である。これらのデポ系は、活性成分を調節された方法で長期間（例えば３カ月〜３年）かけて放出し、そして皮下に埋め込まれる。
【００６３】
避妊用調製物における、本発明の誘導体の投与量は、１日あたり０．０１〜１０ｍｇであるべきである。月経前の病状の治療のため一日投与量は、約０．１〜２０ｍｇである。本発明のプロゲステロン性誘導体は、避妊用調製物、及び月経前の病状の治療のための医薬品において、好ましくは経口で投与される。一日投与量は、好ましくは単回投与量で投与される。前述の投与量は、経口投与形態に関する。
【００６４】
デポ製剤の使用において、前述の経口投与量に相当する好適な投与量は、各日において前述のデポ系から連続的に放出され、そして長期間作用する。
【００６５】
プロゲステロン性及びエストロゲン性活性成分は、好ましくは避妊用調製物において経口で一緒に適用される。一日投与量は、好ましくは単回投与量として投与される。
【００６６】
エストロゲンとして、合成エストロゲンが、好ましくはエチニルエストラジオールのみならず、メストラノールが、及びフィトエストロゲンを含む天然エストロゲンが考えられる。
【００６７】
エストロゲンは、０．０１〜０．０４ｍｇのエチニルエストラジオールの薬理学的作用に相当する一日投与量で投与される。この量は、経口投与形態に関する。異なる投与経路が選択される場合、前述の経口投与量と等しい好適な投与量が使用される。
【００６８】
閉経前、閉経前後、及び閉経後の病状を処置するための、及びホルモン交換療法のための医薬品におけるエストロゲンとして、天然のエストロゲンが主に使用され、特にエストラジオールのみならずエストラジオールのエステル、例えば吉草酸エストラジオール、又は結合型エストロゲン（ＣＥＥ＝結合型ウマエストロゲン）が使用される。
【００６９】
本発明の化合物のプロゲステロン性、抗ミネラルコルチコイド性、及びアンドロゲン性又は抗アンドロゲン性作用が、以下の方法によって調べられた：
【００７０】
１．プロゲステロン受容体結合試験：
プロゲステロン受容体発現性昆虫細胞（Ｈｉ５）由来のシトソルを使用して、参照物質としての3Ｈ−プロゲステロンを当該受容体から移動させる能力によって、プロゲステロン受容体に対する競合結合が決定された。化合物がプロゲステロンと同等の親和性を有する場合、これは、競合係数（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）（ＣＦ）１に相当する。１超のＣＦ値は、プロゲステロン受容体へのより低い親和性によって特徴付けられ、そして１未満のＣＦ値は、より高い親和性によって特徴付けられる。
【００７１】
２．ミネラルコルチコイド受容体結合試験：
当該試験を、以下の変更を用いて、１．と同様に行った：ミネラルコルチコイド受容体発現性昆虫細胞（Ｈｉ５）由来のシトソルが使用され、そして参照物質は3Ｈ−アルドステロンであった。
【００７２】
３．アンドロゲン受容体結合試験
当該試験を、以下の変更を用いて、１．と同様に行った：アンドロゲン受容体発現性昆虫細胞（Ｈｉ５）由来のシトソルが使用され、そして参照物質は3Ｈ−アルドステロンであった。
【００７３】
結合試験の結果、及び競合係数ＣＦ（ＰＲ）とＣＲ（ＭＲ）との比率を表１に示し、そして比較のために、参照物質Ａとしてのドロスピレノンの受容体結合値を同様に示す。
【００７４】
４．トランス活性化試験による、プロゲステロン性作用の決定
アッセイのために使用される細胞の培養のために使用される培養培地は、１０％ＦＣＳ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ，Ｓ０１１５，バッチ＃６１５Ｂ）、４ｍＭ Ｌ−グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８、及び０．５μｇ／ｍｌピューロマイシンを含む、ＭＥＭ（ダルベッコ改質イーグル培地：４５００ｍｇ／ｍｌ グルコース；ＰＡＡ，＃Ｅ１５−００９）であった。
【００７５】
受容体細胞株（ＰＲリガンド結合ドメイン、及びＧａｌ４トランス活性化ドメイン、及び受容体コンストラクト由来であって、Ｇａｌ４応答性プロモーターの制御下でルシフェラーゼを含んだ融合タンパク質を、安定にトランスフェクトされたＣＨＯ Ｋ１細胞）を、９６ウェル入りの白色不透明の組織培養プレートのウェル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，  ＃Ｐ１２−１０６−０１７）に、１ウェルあたり４×１０4個の細胞の濃度で播き、そして培養培地を、（血清中に含まれる干渉性成分を除去するために、活性炭処理された）３％ＤＣＣ−ＦＣＳを有する培養培地中に維持した。試験化合物を８時間後に添加し、そして細胞を当該化合物と共に１６時間インキュベートした。当該試験を３回行った。インキュベーションの最後に、エフェクターを含む培地を除去し、そして溶解緩衝液で置き換えた。ルシフェラーゼアッセイの基質（Ｐｒｏｍｅｇａ，＃Ｅ１５０１）を加えた後、９６ウェルプレートをマイクロプレートルミノメーター（Ｐｈｅｒａｓｔａｒ，ＢＭＧ  ｌａｂｔｅｃｈ）に置き、そして蛍光を測定した。用量−効果の関係を計算するためのソフトウェアを使用してＩＣ50値を評価した。表２は試験結果を示し、比較のために、参照物質Ａとしてのドロスピレノンに関する対応する結果を示す。
【００７６】
５．トランス活性化試験による、抗ミネラルコルチコイド作用の決定：
試験物質の抗ミネラルコルチコイド活性を、上記のトランス活性化試験と同様に決定した。
【００７７】
以下の変更がなされた：この場合において、ヒトミネラルコルチコイド受容体を、及びステロイドホルモン応答性プロモーターの制御下でルシフェラーゼを含むレポーターコンストラクトを一時的に含む、レポーター細胞株（ＭＤＣＫ細胞）が使用された。
【００７８】
アッセイに使用される細胞の培養のために使用される培養培地は、１００Ｕ ペニシリン／０．１ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシン（ＰＡＡ，Ｃａｔ：Ｐ１１−０１０）、４ｍＭ Ｌ−グルタミン（ＰＡＡ，Ｃａｔ：Ｍ１１−００４）、及び胎児ウシ血清（ＢＩＯ  Ｗｉｔｔｈａｋｅｒ，Ｃａｔ：ＤＥ１４−８０１Ｆ）を有する、ＤＭＥＭ  ＥＡＲＬＥ’
Ｓ  ＭＥＭ（ＰＡＡ，Ｃａｔ．：Ｅ１５−０２５）であった。
【００７９】
抗ミネラルコルチコイドの効果の決定のために、１ｎＭのアルドステロン（ＳＩＧＭＡ  Ａ−６６２８，ロット２２Ｈ４０３３）を細胞へ添加し、レポーター遺伝子のほぼ最大の刺激を達成した。効果の阻害は、当該物質のミネラルコルチコイド−アンタゴニスト性作用を示した（表２；比較のための、ドロスピレノン（Ａ）と同等の値）。
【００８０】
６．トランス活性化試験による、アンドロゲン性／抗アンドロゲン性作用の決定：
試験物質のアンドロゲン性／抗アンドロゲン性作用を、上記のトランス活性化試験と同様に決定した。
【００８１】
以下の変更がなされた：この場合において、アンドロゲン受容体、及びステロイドホルモン応答性プロモーターの制御下でルシフェラーゼを含むレポーターコンストラクトを発現するレポーター細胞株（ＰＣ３細胞）を使用した。
【００８２】
アンドロゲンの効果の決定のために、レポーター遺伝子のほぼ最大の刺激を達成するために、０．０５ｎＭ Ｒ１８８１を当該細胞へ添加した。効果の阻害は、当該物質のアンドロゲン−アンタゴニスト性作用を示した（表２；比較のための、ドロスピレノン（Ａ）と同等の値）。
【００８３】
出発化合物の製造が本明細書に記載されていない場合、これらは当業者に既知であるか、又は、既知化合物と同様に、若しくは本明細書に記載された方法で製造され得る。異性体混合物は、従来法により、例えば結晶化、クロマトグラフィー、又は塩形成により、単一の化合物へと分離され得る。塩は、従来法において、一般的化学式Ｉの当該化合物の溶液へ等量又は過剰量の塩基又は酸を、場合より溶液形態で添加することによって、必要ならば沈殿物を分離するか、又は当該溶液を従来法で処理することによって調製される。
【００８４】
一般的化学式Ｉの化合物は、一般的化学式１ａ（スキーム２）又は１ｂ（スキーム３）の化合物から出発して、スキーム１で示される方法に従って製造され、ここでＲ4、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ7、Ｒ15、Ｒ18及びＺは、先に記載した意味を有し、そして、
Ｒ6、Ｒ7は、８ｂにおいて一緒になって酸素又はメチレン基を形成し、
Ｒ16a、Ｒ16bは、一緒になって３２ａ及び４０ａにおいてメチレンを形成し、３２ｂ及び４０ｂにおいて一緒になって１，２−エタンジイルを形成し、３２ｃ及び４０ｃにおいて各々独立して水素及びＣ1−Ｃ10−アルキルを含む群から選択され、
Ｕは、酸素、２つのアルコキシ基ＯＲ19、Ｃ2−Ｃ10−アルキレン−α，ω−ジオキシ基であり、それらは直鎖又は分岐鎖であり得、そしてＲ19はＣ1−Ｃ20−アルキル残基を表し、
Ｒ20は、Ｃ1−Ｃ20−アルキル残基を表し、
Ｘは、ＮＲ21aＲ21b−基か又はアルコキシ基ＯＲ22であり、
Ｒ21a、Ｒ21bは、各々独立して、水素及びＣ1−Ｃ10−アルキルを含む群から選択されるか、又は一緒になってＣ4−Ｃ10−α，ω−アルキレン基を形成し、ここでそれらは直鎖又は分岐鎖であり、そして、
Ｒ22は、Ｃ1−Ｃ20−アルキル残基である。
【００８５】
当業者にとって、合成変換の記載において、必要ならばステロイド構造上に存在する他の官能基が好適に保護されることが常に仮定されることは明らかである。
【００８６】
一般的化学式５、８ａ、１０又は１２の化合物の形成における６，７−二重結合の導入は、各々の３，５−ジエノールエーテル、４、７、９又は１１のブロモ化、その後の臭化水素の脱離によって行われる（Ｊ．Ｆｒｉｅｄ，Ｊ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ  １９７２，ｐ．２６５−３７４を参照）。
【００８７】
化合物４、７、９又は１１のジエノールエーテルのブロモ化は、例えば、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  １，２３３（１９６３）の記載と同様の方法で行われ得る。一般的化学式５、８ａ、１０又は１２の化合物の形成における臭化水素の脱離は、６−ブロモ化合物を塩基性試薬、例えばＬｉＢｒ又はＬｉ2ＣＯ3と共に、非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミドと、５０〜１２０℃で加熱することによって、又は６−ブロモ化合物をコリジン又はルチジンの溶媒中で加熱することによって達成される。
【００８８】
置換基Ｒ4の導入は、例えば一般的化学式３、５、６、８ａ、８ｂ、又は１０の一つの化合物から出発して、塩基性条件下、過酸化水素を用いて４，５−二重結合をエポキシ化し、そして生じるエポキシドを好適な溶媒中、一般的化学式Ｈ−Ｒ4（Ｒ4はハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素であり得る）の酸と反応させることによって行われ得る。Ｒ4が臭素の意味である化合物は、例えば、ジメチルホルムアミド中、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）メチルアセテートと反応して、Ｒ4がフッ素の意味である化合物を形成し得る。代わりに、一般的化学式３、５、６、８ａ、８ｂ、又は１０の一つの化合物から出発して、塩化スルフリル又は臭化スルフリルと、好適な塩基、例えばピリジンの存在下で反応させることによって直接的にハロゲンを導入し得、ここでＲ4は、塩素又は臭素の意味である。
【００８９】
化合物５又は１２は、６，７−二重結合を、例えばジメチルスルホキソニウムメチリドを用いる既知の方法（例えば独国特許出願公開第Ａ１１８３５００号明細書、独国特許出願公開第Ａ２９２２５００号明細書、欧州特許出願公開第Ａ００１９６９０号明細書、Ｕ米国特許第Ａ４，２９１，０２９号明細書；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８４，８６７（１９６２）を参照）でメチル化することによって、α−及びβ−異性体混合物の化合物８ｂ又は１３（Ｒ6、Ｒ7は一緒になってメチレン基を形成する）へと変換され、そしてそれは例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体へと分離され得る。
【００９０】
化合物８ｂ又は１３は、実施例に記載された通りに得られるか、又は当該実施例に記載された類似の試薬を使用して、これらの記載と同様にして得られる。
【００９１】
スピロ環化合物１０（Ｒ6、Ｒ7は一緒になって１，２−エタンジイル基を形成する）の合成は、化合物３又は５から出発して、そしてそれは３−アミノ−３，５−ジエン誘導体７（Ｘ＝ＮＲ21aＲ21b）へと初めに変換される。ホルマリンのアルコール溶液との反応によって、６−ヒドロキシメチレン誘導体８ａ（Ｒ6＝ヒドロキシメチレン）が得られる。ヒドロキシル基を脱離基、例えばメシレート、トシレート、又はベンゾエートへと変換した後、化合物１０は、塩基、例えばアルカリヒドロキシド、アルカリアルコレートと共に、好適な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で、トリメチルスルホキソニウムヨージドと反応させることによって製造され得る。
【００９２】
６−メチレン基の導入のために、化合物８ａ（Ｒ6＝ヒドロキシメチレン）は、例えば塩酸のジオキサン／水中で脱水され得る。化合物１０（Ｒ6a、Ｒ6bは一緒になってメチレンを形成する）はまた、ヒドロキシル基を脱離基、例えばメシレート、トシレート、又はベンゾエートへと変換した後に製造され得る（ＤＥ−Ａ３４０２３２９、ＥＰ−Ａ０１５０１５７、ＵＳ−Ａ４，５８４，２８８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，２４６４（１９９１）を参照）。
【００９３】
６−メチレン化合物１０の製造の別の可能性は、４（５）−不飽和３−ケトン、例えば化合物８ａ（Ｒ6＝水素）を、ホルムアルデヒドアセタールと、酢酸ナトリウムの存在下、例えばオキシ塩化リン、または五塩化リンとを用いて、好適な溶媒、例えばクロロホルム中で直接的に反応させることである（Ｋ．Ａｎｎｅｎ，Ｈ．Ｈｏｆｍｅｉｓｔｅｒ，Ｈ．  Ｌａｕｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒ．Ｗｉｅｃｈｅｒｔ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３４（１９８２））。
【００９４】
６−メチレン化合物は、一般的化学式１０の化合物（Ｒ6aはメチルであり、そしてＲ6b及びＲ7は、脱落してＣ6とＣ7との間に二重結合を形成する）の製造のために使用され得る。
【００９５】
これに関して、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２１，１６１９（１９６５）に記載された方法を使用することが可能であり、そしてその中で、二重結合の異性化が、６−メチレン化合物をエタノール中、５％パラジウム／チャコール触媒と共に、水素で前処理して加熱することによって、又は少量のシクロヘキセンと共に加熱することによってのいずれかで達成される。異性化はまた、少量のシクロヘキセンが反応混合物へ添加される場合、前処理せずに触媒と共に行われ得る。少量の水素化産物の形成は、過剰の酢酸ナトリウムを加えることによって防ぐことができる。
【００９６】
代わりに、化合物９（Ｘ＝ＯＲ22）は前駆体として使用され得る。６−メチル−４，６−ジエン−３−オン−誘導体の直接的合成が記載されている（Ｋ．Ａｎｎｅｎ，Ｈ．Ｈｏｆｍｅｉｓｔｅｒ，Ｈ．Ｌａｕｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒ．Ｗｉｅｃｈｅｒｔ，Ｌｉｅｂ．Ａｎｎ．７１２（１９８３）を参照）。
【００９７】
Ｒ6bがα−メチル基である化合物１０は、６−メチレン化合物から、水素化によって好適な条件で製造され得る（１０：Ｒ6a、Ｒ6bが、一緒になってメチレンを形成する）。最も優れた結果（ｅｘｏ−メチレン基の選択的水素化）は、水素転移反応によって達成される（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３５７８（１９５４））。6-メチレン誘導体 10は、好適な溶媒、例えばエタノール中で、ヒドリドドナー、例えばシクロヘキセンの存在下で加熱され、その後６α−メチル誘導体が非常に良好な収率で得られる。少量の６β−メチル化合物が、酸性条件下において異性化され得る（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １６１９（１９６５））。
【００９８】
６β−メチル化合物の選択的合成がまた、可能ある。このために、４−エン−３−オン、例えば化合物８ａが、例えばエチレングリコール、トリメチルオルトホルメートと、ジクロロメタン中、触媒量の酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で反応して、対応する３−ケタールが得られる。このケタール化の間、Ｃ5位への二重結合の異性化が起こる。この５位の二重結合の選択的エポキシ化が、例えば、有機過酸、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸を使用して、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で達成される。代わりに、エポキシ化はまた、例えばヘキサクロロアセトン又は３−ニトロトリフルオロアセトフェノンの存在下、過酸化水素を用いて行われ得る。形成された５，６α−エポキシドはその後、好適なアルキルマグネシウムハライド、又はアルキルリチウム化合物を使用してアキシアルに開環し得る。この方法で、α−ヒドロキシ−６β−アルキル化合物が得られる。３−ケト保護基が、緩やかな酸性条件（酢酸、又は４Ｎ塩酸、０℃）で除去され、５α−ヒドロキシ基を得る。例えば、希釈水酸化ナトリウムを用いた、５α−ヒドロキシ基の塩基性除去により、６−アルキル基をβ位に有する３−ケト−４−エン化合物を得る。代わりに、より厳しい条件（塩酸水溶液、又は他の強酸を使用）によるケタールの切断により、対応する６α−アルキル化合物を得る。
【００９９】
一般的化学式６の化合物を形成する、７−アルキル−、７−アルケニル−又は７−アルキニル基の導入は、銅塩の作用下、対応する有機金属化合物の、一般的化学式５の前駆体への１，６−付加により達成される。二価金属、例えばマグネシウム及び亜鉛が好ましく；塩素、臭素、及びヨウ素が対イオンとして好ましい。好適な銅塩は、一価又は二価の銅化合物、例えば塩化銅、臭化銅、又は酢酸銅である。当該反応は不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、又はジクロロメタン中で行われる。
【０１００】
得られた化合物３、５、６、８ａ、８ｂ、１０、１１又は１２（ここでＺは、酸素原子を表す）は、三級アミンの存在下、−２０〜＋４０℃の温度で、ヒドロキシルアミン塩酸塩、アルコキシアミン塩酸塩、又はスルホニルヒドラジンとの反応によって変換されて、対応するＥ／Ｚ配置のオキシム又はスルホニルヒドラゾンとなる（ＮＯＲ’、ＮＮＨＳＯ2Ｒ’を表すＺを有する一般式Ｉ）。好適な三級塩基は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、及び１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−５−エン（ＤＢＵ）であり、ピリジンが好ましい。ドロスピレノンの対応する３−オキシイミノ誘導体の製造に関して、同様の方法が、国際公開第９８／２４８０１Ａ号に記載されている。
【０１０１】
一般的化学式Ｉ（Ｚは２つの水素原子を示す）の最終産物の製造のために、３−オキソ基が、好適な前駆体、例えば一般的化学式３、５、６、８ａ、８ｂ、１０、１１又は１２の化合物における、３−ケト化合物のチオケタールの還元的切断によって、例えば独国特許公開第Ａ２８０５４９０号明細書に記載された方法に従って除去され得る。
【０１０２】
スピロエーテルの、一般的化学式６又は１１の一つの化合物への形成は、対応する１７−ヒドロキシプロペニル化合物５又は１０から出発して、一級ヒドロキシル基を脱離基へと変換し、その後分子内置換を行うことによって行われる。ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素、又はヨウ素、及びアルキル−、アリール−又はアラルキルスルホネート、例えば、メタンスルホネート、フェニルスルホネート、トリルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ノナフルオロブタンスルホネートが、脱離基として好適である。スピロエーテルへの分子内環化は、好適な塩基、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はｎ−ブチルリチウムを用いた、三級ヒドロキシル基の脱保護によって行われ得る。一つの反応容器中での、直接的分子内環化を用いた、脱離基の導入が可能である方法及び条件が好ましい。
【０１０３】
【化２】
0005600069.tif 000009
【０１０４】
【化３】
0005600069.tif 000010
【０１０５】
一般的化学式１ａの化合物が、スキーム２の方法に従って製造され、ここでＲ15及びＲ18は先に記載した通りであり、そして
Ｒ16a、Ｒ16bは、３２ａ及び４０ａにおいて、一緒になってメチレンを形成し、３２ｂ及び４０ｂにおいて一緒になって１，２−エタンジイルを形成し、３２ｃにおいて各々独立して水素及びＣ1−Ｃ10−アルキルを含む群から選択され、
Ｒ20は、Ｃ1−Ｃ20−アルキル残基である。
【０１０６】
スキーム２において１ａに至る化合物３０は、Ｃ5とＣ6との間に、又はＣ5とＣ10との間に二重結合を有し、及びＣ2とＣ3と間に、又はＣ3とＣ4の間にさらに二重結合を有する。
【０１０７】
【化４】
0005600069.tif 000011
【０１０８】
【化５】
0005600069.tif 000012
【０１０９】
一般的化学式１ｂの化合物は、スキーム３の方法に従って製造され、ここでＲ15及びＲ18は、先に記載した意味を有し、そして
Ｒ16a、Ｒ16bは、４０ａにおいて、一緒になってメチレンを形成し、４０ｂにおいて一緒になって１，２−エタンジイルを形成し、４０ｃにおいて各々独立して水素及びＣ1−Ｃ10−アルキルを含む群から選択され、
Ｕは、酸素、２つのアルコキシ基ＯＲ19、Ｃ2−Ｃ10−アルキレン−α，ω−ジオキシ基であり、それらは直鎖又は分岐鎖であり得、そしてＲ19はＣ1−Ｃ20−アルキル残基を表す。
【０１１０】
スキーム３で１ｂに至る化合物３８は、Ｃ4とＣ5との間に、又はＣ5とＣ6との間に、又はＣ5とＣ10との間に二重結合を有する。
【０１１１】
【化６】
0005600069.tif 000013
【０１１２】
以下の実施例は、本発明のさらなる説明のために提供され、そして本発明は、示される実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【０１１３】
実施例１：（スピロエーテル形成）
１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
【０１１４】
【化７】
0005600069.tif 000014
【０１１５】
実施例１ａに従って合成された化合物１０ｇの６００ｍｌジクロロメタン溶液へ、３℃で、４３．６ｍｌのトリエチルアミン、及び１５，２ｇのｐ−トルエンスルホニルクロリドを加え、それを２３℃で加熱し、そして１５時間攪拌した。それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液へと注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機層抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過及び溶媒の除去後に得られた残渣をクロマトグラフィーによって精製した。７．９３ｇの表題化合物を単離した。
【０１１６】
【化８】
0005600069.tif 000015
【０１１７】
実施例１ａ：（ケタールの切断）
１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロペン−１’−イル）−１７β−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−オン
【０１１８】
【化９】
0005600069.tif 000016
【０１１９】
１．５１ｍｌの４Ｎ塩酸を、実施例１ｂに従って合成された化合物３６７ｍｇの３０ｍｌアセトン溶液へと加え、そして３０分間、２３℃で攪拌した。それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液へと注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機層抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過及び溶媒の除去後に得られた残渣を、クロマトグラフィーによって精製した。２６９ｍｇの表題化合物を単離した。
【０１２０】
実施例１ｂ：（リンドラー水素化）
１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロペン−１’−イル）−３，３−ジメトキシ−１７β−ヒドロキシエストラ−５（１０）−エン
【０１２１】
【化１０】
0005600069.tif 000017
【０１２２】
５．３５ｍｌのピリジン、及び５６０ｍｇのパラジウム／硫酸バリウムを、実施例１ｃに従って製造された化合物３．９４ｇの、９０ｍｌテトラヒドロフラン溶液に加え、そしてそれを水素雰囲気下で水素化した。それをセライトろ過し、エバポレーションによる濃縮の後、クロマトグラフィーを行い、３．０４ｇの表題化合物を単離した。
【０１２３】
実施例１ｃ：（ヒドロキシプロピンの付加）
１７α−（３’−ヒドロキシプロピン−１’−イル）−３，３−ジメトキシ−１７β−ヒドロキシエストラ−５（１０）−エン
【０１２４】
【化１１】
0005600069.tif 000018
【０１２５】
１．１３Ｌの２．３Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液を、９２．７ｍｌの２−プロピン−１−オールの１．４Ｌテトラヒドロフラン溶液へ、−６０℃で加えた。３０分後、１００ｇの３，３−ジメトキシエストラ−５（１０）−エン−１７−オンの０．８Ｌテトラヒドロフラン溶液を加え、２３℃まで昇温し、そしてさらに１６時間攪拌した。それを水へ注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過及び溶媒の除去後に得られた残渣を、結晶化により精製した。７２．９ｇの表題化合物を単離した。
【０１２６】
実施例２：（ジエノールエーテルからのジエノン形成）
１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４，６−ジエン−３−オン
【０１２７】
【化１２】
0005600069.tif 000019
【０１２８】
４５４ｍｇの酢酸ナトリウム、及び４．５ｍｌの水を、実施例２ａに従って製造された化合物４．０ｇの、４５．４ｍｌ Ｎ−メチルピロリドン溶液へと加え、それを−１０℃に冷却し、そして全体で１．７５ｇのジブロモヒダントインを一度に加えた。３０分後、１．７ｇの臭化リチウム及び１．４９ｇの炭酸リチウムを加え、そして湯浴温度１００℃で１時間加熱した。それを氷と塩化ナトリウム溶液との混合物へと注ぎ、沈澱した産物を吸引ろ過した。３．９３ｇの表題化合物を粗精製物として単離し、そしてそれをさらにそのまま反応させ得るか、又は再結晶によってさらに精製し得る。
【０１２９】
【化１３】
0005600069.tif 000020
【０１３０】
実施例２ａ：（ジエノールエーテル形成）
３−メトキシ−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−３，５−ジエン
【０１３１】
【化１４】
0005600069.tif 000021
【０１３２】
６０．３ｍｇのピリジニウムｐ−トルエンスルホネートを、実施例１に従って製造された化合物５００ｍｇの、５．９６ｍｌの２，２−ジメトキシプロパンへ加え、そしてそれを２時間加熱還流した。それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液へと注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機層抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過及び溶媒の除去後に得られた残渣を、再結晶によって精製した。３５１ｍｇの表題化合物を単離した。
【０１３３】
実施例３：（１，６−付加）
７α−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ａ）、及び７β−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ｂ）
【０１３４】
【化１５】
0005600069.tif 000022
【０１３５】
７７８μｌの３Ｍ塩化メチルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液を、−３０℃に冷却された塩化銅（Ｉ）１８．５ｍｇの２．９ｍｌテトラヒドロフラン懸濁液へ滴下し、それをさらに１０分間攪拌した。−２５℃に冷却し、当該溶液を、実施例２に従って製造された化合物２９０ｍｇの３．３ｍｌテトラヒドロフラン液へ滴下した。１０分後、１Ｎ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過及び溶媒の除去後に得られた残渣を、クロマトグラフィーによって精製した。１４８ｍｇの表題化合物Ａを単離し、同時に表題化合物Ｂをある割合で含む混合物を得た。
【０１３６】
【化１６】
0005600069.tif 000023
【０１３７】
実施例４：
７α−エチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ａ）、及び７β−エチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ｂ）
【０１３８】
【化１７】
0005600069.tif 000024
【０１３９】
実施例３と同様にして、塩化エチルマグネシウムを使用して、実施例２に従って製造された化合物５５０ｍｇを反応させ、そして処理及び精製の後、３７ｍｇの表題化合物Ａ、及び９ｍｇの表題化合物Ｂを単離した。
【０１４０】
【化１８】
0005600069.tif 000025
【０１４１】
【化１９】
0005600069.tif 000026
【０１４２】
実施例５：
１７α−（１’−プロペニル）−７α−ビニル−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ａ）、及び１７α−（１’−プロペニル）−７β−ビニル−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ｂ）
【０１４３】
【化２０】
0005600069.tif 000027
【０１４４】
実施例３と同様にして、塩化ビニルマグネシウムを使用して、実施例２に従って製造された化合物５５０ｍｇを反応させ、そして処理及び精製の後、５８ｍｇの表題化合物Ａを単離し、同時に表題化合物Ｂをある割合で含む混合物を得た。
【０１４５】
【化２１】
0005600069.tif 000028
【０１４６】
実施例６：
１６，１６−エチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
【０１４７】
【化２２】
0005600069.tif 000029
【０１４８】
実施例１と同様にして、実施例６ａに従って製造された化合物４００ｍｇを反応させ、そして処理及び精製の後、２３６ｍｇの表題化合物を単離した。
【０１４９】
【化２３】
0005600069.tif 000030
【０１５０】
実施例６ａ：
１６，１６−（１，２−エタンジイル）−１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロペン−１’−イル）−１７β−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−オン
【０１５１】
【化２４】
0005600069.tif 000031
【０１５２】
実施例６ｂに従って製造された化合物２．８３ｇを実施例１ａと同様に反応させ、処理及び精製の後、１．６４ｇの表題化合物を単離した。
【０１５３】
実施例６ｂ：
３，３−ジメトキシ−１６，１６−（１，２−エタンジイル）−１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロペン−１’−イル）−１７β−ヒドロキシエストラ−５（１０）−エン
【０１５４】
【化２５】
0005600069.tif 000032
【０１５５】
実施例６ｃに従って製造された化合物２．９８ｇを実施例１ｂと同様に反応させ、処理及び精製の後、２．８４ｇの表題化合物を単離し、そして当該表題化合物をさらなる精製無しに反応させた。
【０１５６】
実施例６ｃ：
３，３−ジメトキシ−１６，１６−（１，２−エタンジイル）−１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロピン−１’−イル）−１７β−ヒドロキシエストラ−５（１０）−エン
【０１５７】
【化２６】
0005600069.tif 000033
【０１５８】
実施例６ｄに従って製造された化合物１００ｍｇを実施例１ｃと同様に反応させ、処理及び精製の後、１１６ｍｇの表題化合物を単離し、そして当該表題化合物をさらなる精製無しに反応させた。
【０１５９】
実施例６ｄ：（１６，１６−メチレンからの１６，１６−シクロプロパン化）
３，３−ジメトキシ−１６，１６−（１，２−エタンジイル）−エストラ−５（１０）−エン−１７−オン
【０１６０】
【化２７】
0005600069.tif 000034
【０１６１】
６０％水素化ナトリウム−ホワイトオイル懸濁液１．０５ｇを、２３℃にて、５．６１ｇのスルホキソニウムヨージドの１００ｍｌジメチルスルホキシド溶液へと一度に加えた。それをさらに２時間攪拌し、その後、実施例６ｅに従って製造された化合物２．１ｇの４０ｍｌジメチルスルホキシド溶液を滴下し、さらに１６時間反応を継続した。それを水へと注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。残余量のホワイトオイルを含む２．５２ｇの表題化合物を単離し、そして当該表題化合物をさらなる精製無しで反応させた。
【０１６２】
実施例６ｅ：（シリルエノールエーテルからの１６，１６−メチレン）
３，３−ジメトキシ−１６−メチレン−エストラ−５（１０）−エン−１７−オン
【０１６３】
【化２８】
0005600069.tif 000035
【０１６４】
１０ｍｌのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタンを、３，３−ジメトキシ１７−トリメチルシリルオキシ−エストラ−５（１０），１６−ジエン６．１ｇの３０ｍｌテトラヒドロフラン溶液へ加え、それを３℃に冷却し、そして１０ｍｌの無水酢酸を加えた。２３℃へと昇温し、そして反応を２日間継続した。それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液へと注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、そして１．６ｇの表題化合物を単離した。
【０１６５】
実施例７：
１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
【０１６６】
【化２９】
0005600069.tif 000036
【０１６７】
実施例１と同様に、実施例７ａに従って製造された化合物１０ｇを反応させ、処理及び精製の後、８．２６ｇの表題化合物を単離した。
【０１６８】
【化３０】
0005600069.tif 000037
【０１６９】
実施例７ａ：
１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロペン−１’−イル）−１８−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−オン
【０１７０】
【化３１】
0005600069.tif 000038
【０１７１】
実施例７ｂに従って製造された化合物６．３５ｇを、実施例１ａと同様にして反応させ、処理及び精製の後、３．０２ｇの表題化合物を単離した。
【０１７２】
実施例７ｂ：
１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロペン−１’−イル）−３−メトキシ−１８−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−２，５（１０）−ジエン
【０１７３】
【化３２】
0005600069.tif 000039
【０１７４】
実施例７ｃに従って製造された化合物７．８６ｇを、実施例１ｂと同様にして反応させ、処理及び精製の後、６．３５ｇの表題化合物を単離し、そして当該表題化合物をさらなる精製無しに反応させた。
【０１７５】
実施例７ｃ：
１７α（Ｚ）−（３’−ヒドロキシプロピン−１’−イル）−３−メトキシ−１８−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−２，５（１０）−ジエン
【０１７６】
【化３３】
0005600069.tif 000040
【０１７７】
５．０ｇの３−メトキシ−１８−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−オンを、実施例１ｃと同様にして反応させ、処理の後、７．８６ｇの表題化合物を単離し、そして当該表題化合物をさらなる精製無しに反応させた。
【０１７８】
実施例８：
１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４，６−ジエン−３−オン
【０１７９】
【化３４】
0005600069.tif 000041
【０１８０】
実施例２と同様に、実施例８ａに従って製造された化合物１．０４ｇを反応させ、処理及び精製の後、４９８ｍｇの表題化合物を単離した。
【０１８１】
【化３５】
0005600069.tif 000042
【０１８２】
実施例８ａ：
３−メトキシ１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−３，５−ジエン
【０１８３】
【化３６】
0005600069.tif 000043
【０１８４】
実施例２ａと同様に，実施例１に従って製造された化合物１０ｇを反応させ、処理の後、１１ｇの表題化合物を単離し、そして当該表題化合物をさらなる精製無しに反応させた。
【０１８５】
実施例９：
７α，１８−ジメチル１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ａ）、及び７β，１８−ジメチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ｂ）
【０１８６】
【化３７】
0005600069.tif 000044
【０１８７】
実施例３と同様にして、実施例８に従って製造された化合物２００ｍｇを反応させ、そして処理及び精製の後、８２ｍｇの表題化合物Ａを単離し、同時に表題化合物Ｂをある割合で含む混合物を得た。
【０１８８】
【化３８】
0005600069.tif 000045
【０１８９】
実施例１０：
７α−エチル−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ａ）、及び７β−エチル−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ｂ）
【０１９０】
【化３９】
0005600069.tif 000046
【０１９１】
実施例３と同様にして、塩化メチルマグネシウムを使用して、実施例８に従って製造された化合物２００ｍｇを反応させ、そして処理及び精製の後、２８ｍｇの表題化合物Ａを単離し、同時に表題化合物Ｂをある割合で含む混合物を得た。
【０１９２】
【化４０】
0005600069.tif 000047
【０１９３】
実施例１１：
７α−ビニル−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ａ）、及び７β−ビニル−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ｂ）
【０１９４】
【化４１】
0005600069.tif 000048
【０１９５】
実施例３と同様にして、塩化ビニルマグネシウムを使用して、実施例８に従って製造された化合物２００ｍｇを反応させ、そして処理及び精製の後、４１ｍｇの表題化合物Ａを単離し、同時に表題化合物Ｂをある割合で含む混合物を得た。
【０１９６】
【化４２】
0005600069.tif 000049
【０１９７】
実施例１２：
７α−シクロプロピル−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ａ）、及び７β−シクロプロピル−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ｂ）
【０１９８】
【化４３】
0005600069.tif 000050
【０１９９】
実施例３と同様にして、臭化シクロプロピルマグネシウムを使用して、実施例８に従って製造された化合物２００ｍｇを反応させ、そして処理及び精製の後、４７ｍｇの表題化合物Ａを単離し、同時に表題化合物Ｂをある割合で含む混合物を得た。
【０２００】
【化４４】
0005600069.tif 000051
【０２０１】
実施例１３：（６−ヒドロキシメチルの導入）
６β−ヒドロキシメチレン−１８−メチル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
【０２０２】
【化４５】
0005600069.tif 000052
【０２０３】
８６０μｌの３７％ホルムアルデヒド水溶液を、実施例１３ａに従って製造された化合物８３０ｍｇの、８ｍｌトルエン及び１８ｍｌエタノールの混合溶液中へ加え、そして２３℃で６時間攪拌した。エバポレーションにより濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィーによって精製した。２６０ｍｇの表題化合物を単離した。
【０２０４】
【化４６】
0005600069.tif 000053
【０２０５】
実施例１３ａ：（ジエナミン形成）
１８−メチル−３−ピロリジニル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−３，５−ジエン
【０２０６】
【化４７】
0005600069.tif 000054
【０２０７】
５８４μｌのピロリジンを、実施例７に従って製造された化合物１．０ｇの、１０ｍｌメタノール溶液へ加え、それを２時間加熱還流した。冷却し、沈澱を吸引ろ過し、少量の冷メタノールで洗浄し、そして８４０ｍｇの表題化合物を得、そして当該表題化合物をさらに精製することなく反応させた。
【０２０８】
実施例１４：
６β，７β−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ａ）、及び６α，７α−メチレン−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ｂ）
【０２０９】
【化４８】
0005600069.tif 000055
【０２１０】
２１５ｍｇのトリメチルスルホニウムヨージドを、４．１ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、３８．９ｍｇの６０％水素化ナトリウム分散物を加え、それを２３℃で１．２５時間攪拌した。その後、実施例８に従って製造された化合物７６ｍｇの、１．６６ｍｌジメチルスルホキシド溶液を滴下し、２３℃にてさらに５時間攪拌した。それを水へと注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機層抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過及び溶媒除去後に得られる残渣をクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物ＡとＢとの混合物８．２ｍｇを単離した。
【０２１１】
実施例１５：
７α−シクロプロピル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ａ）、及び７β−シクロプロピル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン（Ｂ）
【０２１２】
【化４９】
0005600069.tif 000056
【０２１３】
実施例３と同様にして、臭化シクロプロピルマグネシウムを使用して、実施例２に従って製造された化合物２００ｍｇを反応させ、そして処理及び精製の後、１３．３ｍｇの表題化合物Ａを単離し、同時に表題化合物Ｂをある割合で含む混合物を得た。
【０２１４】
【化５０】
0005600069.tif 000057
【０２１５】
実施例１６：（６，６−シクロプロパン化）
（６，６−１，２−エタンジイル）−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
【０２１６】
【化５１】
0005600069.tif 000058
【０２１７】
６４ｍｇのトリメチルスルホニウムヨージドを、１．２ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、１１．７ｍｇの６０％水素化ナトリウム分散物を加え、それを２３℃で２時間攪拌した。その後、実施例１６ａに従って製造された化合物３６ｍｇの、０．４６ｍｌジメチルスルホキシド溶液を滴下し、２３℃にてさらに２時間攪拌した。それを水へと注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機層抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過及び溶媒除去後に得られる残渣をクロマトグラフィーにより精製し、４．２ｍｇの表題化合物を単離した。
【０２１８】
【化５２】
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【０２１９】
実施例１６ａ：（６−トシルオキシメチルの形成）
１７α−（１’−プロペニル）−６β−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
【０２２０】
【化５３】
0005600069.tif 000060
【０２２１】
実施例１６ｂに従って合成された化合物３２８ｍｇの１３ｍｌジクロロメタン溶液へ、３℃で、１．３ｍｌのトリエチルアミン、及び４５６ｍｇのｐ−トルエンスルホニルクロリドを加え、０℃にて６０時間攪拌した。それを飽和炭酸ナトリウム溶液へと注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機層抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過及び溶媒の除去後に得られた残渣をクロマトグラフィーによって精製した。８１ｍｇの表題化合物を単離した。
【０２２２】
実施例１６ｂ：
６β−（ヒドロキシメチレン）−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン
【０２２３】
【化５４】
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【０２２４】
実施例１３と同様に、実施例１６ｃに従って製造された表題化合物３５０ｍｇを反応させ、そして粗精製物を、処理後、さらなる精製無しに反応させた。
【０２２５】
実施例１６ｃ：
３−ピロリジニル−１７α−（１’−プロペニル）−１７β−３’−オキシドエストラ−３，５−ジエン
【０２２６】
【化５５】
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【０２２７】
実施例１３ａと同様に、実施例１に従って製造された化合物７４５ｍｇを反応させ、そして処理後を、３５６ｍｇの表題化合物を単離した。
【０２２８】
実施例１７
子宮内への埋め込みを行え、そして所望の毎日放出速度を保証するポリマー膜によって囲まれた、好適なポリマー活性成分混合比の、活性成分含有コアからなる、生分解性ポリマー又は合成シリコーンポリマーを含む不活性デポ系が、ラットの子宮内腔へと導入された。雌の動物を前もって去勢し、そしてエストラジオールで３日間あらかじめ処理した。異なる組織中の種々のパラメータに基づいて、放出される活性成分の局部的及び全身的プロゲステロン性効果を調べるために、異なる長さ（５〜２０ｍｍ）及び制限された直径（１．１〜２ｍｍ）のインプラントを、ラットの子宮内で４〜１４日間保持した。以下のパラメータを測定した：１）子宮の重量、組織学的に検出可能な上皮長、及びプロゲステロン制御性マーカー遺伝子（例えば、ＩＧＦＢＰ−１）に基づく、子宮における局所的プロゲステロン性効果；２）プロゲステロン制御性マーカー遺伝子（例えば、ＲａｎｋＬ）に基づく、乳腺における全身的プロゲステロン性効果、３）ＬＨレベル（ＬＨレベルのエストロゲン誘導性上昇の減少）に基づく、下垂体における全身的プロゲステロン性効果。
【０２２９】
本発明の化合物は、子宮内で著しいプロゲステロン性効果を示し、そしてそれは、レボノルゲストレルを含有するデポ系、例えばＭＩＲＥＮＡ（登録商標）を用いた同様の処理に匹敵した。
【０２３０】
【表７】
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【０２３１】
【表８】
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【０２３２】
【表９】
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【０２３３】
【表１０】
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