(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記［化２］で表される化合物と、下記［化３］で表される化合物とを縮合反応させ、下記［化４］で表される化合物を製造した後、そのヒドロキシ保護基を脱保護反応させる段階を含む、抗腫瘍性のある下記［化１］のタキサン誘導体の製造方法。
【化１】
0005552489.tif 000015
【化２】
0005552489.tif 000016
【化３】
0005552489.tif 000017
【化４】
0005552489.tif 000018
（式中、Ｒ１はｔ−ブトキシカルボニルおよびベンゾイルの中から選ばれるアミン保護基であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６のアルキルまたはアルコキシで置換された、もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル、シリル、テトラヒドロピランまたはベンジル；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５の中から選ばれ、ここで、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６のアルコキシまたはハロゲンで置換された、もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、Ｇは水素またはアセチルであり、Ｇ１およびＧ２はそれぞれアルコール保護基である。）
【請求項２】
前記［化２］の化合物と前記［化３］の化合物との縮合反応を行う際に、活性化剤として４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンを一つまたは全て使用することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記［化２］の化合物と前記［化３］の化合物との縮合反応を行う際に、０℃〜１２０℃の温度範囲で反応溶媒として、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、アリールベンゼン、三級ブチルベンゼン、アセトニトリル、ヘプタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびアニソールの中から少なくとも１種選ばれる溶媒を用いることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
下記［化５］で表される化合物。
【化５】
0005552489.tif 000019
（式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ請求項１での定義と同じである。）
【請求項５】
Ｒ１がｔ−ブトキシカルボニルまたはベンゾイルであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
下記［化７］で表される酸性化合物から塩化オキサリルまたは塩化チオニルとジメチルホルムアミドを用いて環化反応を経て下記［化６］の化合物を製造する方法。
【化６】
0005552489.tif 000020
【化７】
0005552489.tif 000021
（式中、Ｒ１およびＲ２はｔ−ブトキシカルボニルおよびベンゾイルの中から選ばれるアミン保護基であって、それぞれ互いに同じでも異なってもよく、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６のアルキルまたはアルコキシで置換された、もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル、シリル、テトラヒドロピランまたはベンジル；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５の中から選ばれ、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６のアルコキシまたはハロゲンで置換された、もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルである。）
【請求項７】
下記［化８］で表される化合物。
【化８】
0005552489.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ請求項６での定義と同じである。）
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ互いに同じでも異なってもよく、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンゾイルであり、Ｒ３はメトキシメチル、メチル、１−エトキシエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、２−テトラヒドロピラニル、４−メトキシベンジル、アセチル、ビバロイル、トリクロロアセチル、２−メトキシアセチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルの中から選ばれることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
下記［化１０］で表される３−アミノ−３−フェニルプロピオネートの化合物をジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させて下記［化１１］の化合物を製造した後、水素化反応または加水分解反応を介してカルボキシ基を脱保護して製造される、下記［化９］で表される酸性化合物の製造方法。
【化９】
0005552489.tif 000023
【化１０】
0005552489.tif 000024
【化１１】
0005552489.tif 000025
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ互いに同じでも異なってもよく、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンゾイルであり、Ｒ３はメトキシメチル、メチル、１−エトキシエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、２−テトラヒドロピラニル、４−メトキシベンジル、アセチル、ビバロイル、トリクロロアセチル、２−メトキシアセチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルの中から選ばれ、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６のアルキルおよびベンジルラジカルの中から選ばれるカルボキシ基の保護基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌作用を有するタキサン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記［化１］（化学式１）で表されるタキサン誘導体は、抗白血病および抗腫瘍の活性を有する重要な癌化学療法剤であって、その代表的な薬物としては例えばパクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）やドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）などが挙げられる。これらの薬物はその活性を認められて肺癌、卵巣癌、乳癌などの治療剤として市販されている。
【０００３】
【化１】
0005552489.tif 000002
【０００４】
式中、Ｒはｔ−ブトキシまたはフェニルを示し、Ｇは水素またはアセチルを示す。
【０００５】
前記タキサン誘導体は、下記［化２］（化学式２）で表されるバッカチンＩＩＩ（ｂａｃｃａｔｉｎ  ＩＩＩ）誘導体を含む。
【０００６】
【化２】
0005552489.tif 000003
【０００７】
式中、Ｇ１およびＧ２はそれぞれアルコール保護基を示す。
【０００８】
前記化学式１の化合物で表されるタキサン誘導体の製造方法は、ヨーロッパ特許公報第０２５３７３８号、国際公開公報第９４／０７８７８号、国際公開公報第０３／０８７０７７号、韓国特許公開公報第１９９３−７０２３２４号、韓国特許公開公報第１９９２−７０３５６０号および韓国特許公開公報第１９９５−７００２６７号などの特許以外にも、多くの文献に開示されている。
一般に、前記化学式１の化合物で表されるタキサン誘導体は、下記参考反応式１に示すように、イソセリンと呼ばれる３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体と、前記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体との縮合反応によって誘導体を生成した後、脱保護化段階を経て製造される。前記イソセリンの導入は数多くの特許および文献に開示されている。
参考反応式１
0005552489.tif 000004
【０００９】
前記イソセリンを導入して化学式１のタキサン誘導体および中間体を製造する従来の技術は、１２時間以上の長時間の反応時間を必要とし、反応の後にジシクロウレアなどの多量の副産物が生成されるので精製を行わなければならないという問題がある。
また、イソセリン導入の後に脱保護化する過程における収率が６０％程度と低調であり、反応に酸および亜鉛などの重金属を用いて環境に有害である。
前記化学式２の化合物たるバッカチンＩＩＩ誘導体を用いた化学式１の化合物たるタキサン誘導体の製造方法として、桂皮酸を反応物質として導入する方法が提案された。
韓国特許公開公報第１９９８−１６２５号では、下記参考反応式２に示すように、前記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体を桂皮酸と反応させて得た誘導体を、四酸化オスミウムの３次ブタノール溶液と硝酸銀の存在下にｔ−ブチルＮ−クロロカルバメートナトリウム塩と反応させることにより、下記化学式１の化合物であるタキサン誘導体を製造する。
【００１０】
参考反応式２
0005552489.tif 000005
【００１１】
前記反応は、アミノヒドロキシラジカルを導入する過程で反応収率が２０％以下と非常に低調であり、光の遮断された暗室で長時間（４８時間）の反応時間が必要であるうえ、反応に硝酸銀を用いるから人体および環境にも非常に有害な製造方法である。
【００１２】
別の方法として、国際公開公報第９１／０９５８９号および韓国特許公開公報第１９９３−７０２３２４号には、プロピオン酸を導入した後、２段階の脱保護化過程を行い、さらにＢＯＣで保護化する過程を含む、化学式１の化合物であるタキサン誘導体の製造方法が開示されており、これを下記参考反応式３に示した。
参考反応式３
0005552489.tif 000006
【００１３】
前記化学式１の化合物であるタキサン誘導体の製造方法は、アミンとアルコールを脱保護化する過程で１次アミンが生成されて反応工程が増加し、追加の原料と反応時間が必要である。また、前記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体との縮合反応でジシクロヘキシルカルボジイミドを縮合反応剤として用いて７０℃以上の高温で加熱して反応を行い、反応の後に生成される多量の副産物たるジシクロウレアを除去し、精製を行わなければならないという問題点がある。
前述したように、従来の技術によって製造される化学式１のタキサン誘導体および中間体を製造する方法は、収率が低いうえ、多くの副産物が生成され、長時間の反応時間が必要である。さらに、暗室反応、高温の反応条件などのややこしい反応条件が必要であり、人体および環境にも有害であるという問題点などがある。
したがって、前記化学式１の化合物であるタキサン誘導体を製造するための新規な中間体および中間体化合物による製造方法が求められてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
そこで、本発明者は、前記化学式１の化合物であるタキサン誘導体を製造するために、前記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体と反応する物質として、新規化合物たるフェニルオキサジナンジオン化合物を用いることにより、反応物質として桂皮酸またはプロピン酸誘導体を用いて生成される中間体化合物の反応工程上の問題点、すなわち低い収率、高い反応温度、長い反応時間および多くの副産物の生成などを解決した。
【００１５】
本発明の目的は、バッカチンＩＩＩ誘導体を用いたタキサン誘導体の製造方法において、中間体化合物の反応工程上の問題点、すなわち高い反応温度、長い反応時間、低い収率および多くの副産物の生成などを解決することのできる、タキサン誘導体の製造方法を提供することにある。
【００１６】
また、本発明の他の目的は、バッカチンＩＩＩ誘導体を用いたタキサン誘導体の中間体化合物を製造するにおいて、バッカチンＩＩＩ誘導体と反応する新規な反応物質を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、下記［化３］（化学式１）で表されるタキサン誘導体の製造方法に関する。
【００１８】
【化３】
0005552489.tif 000007
【００１９】
式中、Ｒはｔ−ブトキシまたはフェニルを示し、Ｇは水素またはアセチルを示す。
【００２０】
本発明では、前記化学式１の化合物であるタキサン誘導体を製造するにおいて、一般に用いられる下記［化４］（化学式２）の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体を出発物質として用いる。この際、化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体と反応する物質として、新規化合物たる下記［化５］（化学式３）で表される化合物を導入して製造される前記化学式１のタキサン誘導体の製造方法を提供する。
【００２１】
【化４】
0005552489.tif 000008
【００２２】
【化５】
0005552489.tif 000009
【００２３】
式中、Ｒ１はｔ−ブトキシカルボニルまたはベンゾイルのアミン保護基であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６のアルキルまたはアルコキシで置換された、もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル、シリル、テトラヒドロピランまたはベンジル；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６のアルコキシまたはハロゲンで置換された、もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、Ｇ１およびＧ２はそれぞれアルコール保護基である。
【００２４】
下記反応式１には、本発明に係る化学式１で表されるタキサン誘導体の製造方法を示した。
【００２５】
反応式１
0005552489.tif 000010
【００２６】
前記反応式１から分かるように、本発明は、化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体に、化学式３で表される化合物を反応物質として導入し、これらを縮合反応させて化学式４の化合物を得、そのヒドロキシ保護基を脱保護反応させる段階を含んで、抗腫瘍性のある化学式１のタキサン誘導体を製造することができる。
【００２７】
本発明において、化学式２の化合物と化学式３の化合物は、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、アリールベンゼン、３次ブチルベンゼン、アセトニトリル、ヘプタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびアニソールの中から選ばれた少なくとも１種の溶媒の下で、０℃〜１２０℃の温度範囲で活性化剤として４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンを一つまたは全て選択して反応を行うことにより、化学式４の化合物を製造する。
前記化学式４の化合物のヒドロキシ保護基を脱保護反応させて化学式１の化合物たるタキサン誘導体を製造するときは、トリメチルシリルブロミド、トリブロモボラン、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、水酸化カリウム、亜鉛−酢酸、酢酸、塩酸水溶液、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムＰ−トルエンスルホネート、ジクロロジシアノキノン、エノタノールアミン、およびヒドラジンの中から選ばれた少なくとも１種の溶媒下で行うことができる。
また、本発明は、前記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体と反応してタキサン誘導体を製造することができるが、有用な反応物質として、新規化合物である前記化学式３の化合物を提供する。
前記化学式３の化合物は、フェニルオキサジナンジオン化合物であって、下記［化６］（化学式５）で表されるプロピオン酸化合物から製造される。
【００２８】
【化６】
0005552489.tif 000011
【００２９】
式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ前記化学式３での定義と同じ意味を持ち、Ｒ２はＲ１と同様のｔ−ブトキシカルボニルまたはベンゾイルのアミン保護基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ互いに同じでも異なってもよい。
【００３０】
また、前記化学式５の化合物は新規化合物である。本発明は、前記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体と反応して、タキサン誘導体の製造に有用な化学式３の化合物を製造することのできる、新規化合物たる化学式５の化合物を提供する。
【００３１】
前記化学式５の化合物は、下記［化７］（化学式６）で表される化合物を出発物質として用いてジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させ、下記［化８］（化学式７）で表される化合物から製造される。
【００３２】
【化７】
0005552489.tif 000012
【００３３】
【化８】
0005552489.tif 000013
【００３４】
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ互いに同じでも異なってもよく、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンゾイルであり、Ｒ３はメトキシメチル、メチル、１−エトキシエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、２−テトラヒドロピラニル、４−メトキシベンジル、アセチル、ビバロイル、トリクロロアセチル、２−メトキシアセチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルの中から選ばれ、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６のアルキルおよびベンジルラジカルの中から選ばれるカルボキシ基の保護基である。
【００３５】
前記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体と反応してタキサン誘導体の製造に有用な新規化合物たる前記化学式３および化学式５の化合物を製造する概略的な製造方法を下記反応式２に示した。
反応式２
0005552489.tif 000014
【００３６】
本発明に係る前記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体と反応してタキサン誘導体の製造に有用な新規化合物たる前記化学式３の化合物は、出発物質である前記化学式６の化合物の２次アミン化合物をジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させ、前記置換基Ｒ２で置換された３次アミンを有する前記化学式７の化合物を合成した後、水素化反応または加水分解反応を通じて置換基Ｒ４のカルボキシ基を脱保護して前記化学式５の酸性化合物を製造する。
【００３７】
製造された前記化学式５の酸性化合物は、塩化オキサリルまたは塩化チオニルとジメチルホルムアミドを用いて環化反応を介して反応物質としての前記化学式３の化合物を製造することができ、こうして製造された化学式３の化合物は、無水物形態の活性化された構造であって、前記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体と非常に良い反応性を示す。
以上の段階を含む本発明に係るタキサン誘導体の製造方法は、反応条件が温和で反応時間が短いうえ、反応収率が優れるから、抗腫瘍治療剤の製造に有用に使用できる。
従来のタキサン誘導体の製造方法では２０〜５３％の低い収率を示したが、本発明の製造方法では、化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体と反応物質としての桂皮酸を用いて生成される化学式１のタキサン誘導体を８０％以上と非常に優れた収率で製造することができる。また、プロピオン酸を導入した後、２段階の脱保護化過程を行い、さらにＢＯＣで保護化する過程なしに１段階の工程で製造しても、優れた工程効率性を有する。
本発明の製造方法では、化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体と化学式３の化合物との縮合反応は、従来の技術とは異なり、常温で１時間以内の短時間に反応を終結させることができる。また、縮合反応の後に最終化合物としてのタキサン誘導体を製造するために脱保護化する過程で多段階を経なければならないので収率が減少し且つ追加の原料が消耗する従来の製造方法とは異なり、本発明は、１段階の常温反応で短時間に最終化合物を製造することにより、収率に優れるうえ、時間および原料の消耗がなく、反応の後に生成される副産物がなく、人体および環境にも無害である。
【発明の効果】
【００３８】
本発明は、タキサン誘導体の製造方法において、新規反応物質として、化学式３のフェニルオキサジナンジオン化合物と化学式５のプロピオン酸化合物を提供し、これをバッカチンＩＩＩ誘導体と反応する反応物質に導入することにより、簡便で温和な反応条件で短時間に優れた収率でタキサン誘導体を製造するのに有用に使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
以下、本発明の実施例によって発明の内容を詳細に説明する。下記実施例は、本発明の例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００４０】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（メトキシメトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１段階：（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（メトキシメトキシ）−３−フェニルプロピオネートの製造
（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート５ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を６７ｍＬ  の塩化メチレンに溶かした後、０℃に冷却した。反応物にクロロメチルメチルエーテル１．５ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）を加え、ジイソプロピルエチルアミン４．７ｍＬ（２６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を常温で６時間攪拌して反応を終結させた後、水と飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮してオイルを得た。カラムクロマトグラフィーで精製して白色結晶５．１ｇ（９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３９（ｓ，９Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），５．１２−５．２２（ｑ，２Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，１０Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：４１６
２段階：（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（メトキシメトキシ）−３−フェニルプロピオネートの製造
（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（メトキシメトキシ）−３−フェニルプロピオネート６００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶かし、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート１．９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加えた後、攪拌した。反応物に４−（ジメチルアミノ）ピリジン２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃の温度で６時間攪拌した。反応終結の後に減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルを加えて希釈し、水、飽和クエン酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。飽和食塩水で洗浄した後、減圧して得た化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して６８０ｍｇ（９０％）の白色結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３８（ｓ，１８Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．８６−４．９９（ｑ，２Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，６Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：５１６
３段階：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（メトキシメトキシ）−３−フェニルプロピオン酸の製造（化学式５の製造）
（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（メトキシメトキシ）−３−フェニルプロピオネート２４０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を４ｍＬの酢酸エチルに溶かし、１０％パラジウムカーボン５０ｍｇ（２０％ｗ．ｔ）を加えた。常温で３０分間水素化反応して反応を終結させた後、セライトフィルターでパラジウムカーボンを除去して得た反応後の溶液を濃縮して１９０ｍｇ（９６％）の白色固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３６（ｓ，１８Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：４２６
４段階：（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（メトキシメトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートの製造（化３）の製造
常温でジメチルホルムアミド５４６μＬ（７．１ｍｍｏｌ）を７．８ｍＬのアセトニトリルに溶かし、−２０℃に冷却した後、塩化オキサリル６１８μＬ（７．１ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、同一の温度で３０分間攪拌した。（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（メトキシメトキシ）−３−フェニルプロピオン酸０．５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）とピリジン１０５μＬ（１．３ｍｍｏｌ）を４．７ｍＬのアセトニトリルに溶かした後、攪拌し、−２０℃に冷却し、反応中の−２０℃のジメチルホルムアミドと塩化オキサリルの反応物に徐々に滴加した。同一の温度で２時間攪拌した後、１時間にわたって実温に昇温させ、４時間攪拌した。反応終結の後、酢酸エチルで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して前記標題化合物０．３９ｇ（９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），４．  ８９（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），７．２３〜７．３６（ｍ，５Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｎａ）：３７４
５段階：４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ］−１１−タキセン−１３α−イル−（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチルフェニル）−２−（メトキシメトキシ）プロピオネートの製造（化学式４の製造）
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（メトキシメトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を１４ｍＬのトルエンに溶かした後、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，１３σ−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ］−１１−タキセン０．６４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を加え、常温で攪拌した。反応物に４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．４１ｇ（３．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間攪拌して反応を終結させ、室温に冷却した後、減圧濃縮して得た反応物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。希釈された反応物を飽和クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮した。得られた化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体標題化合物０．５５ｇ（６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．１３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｄ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，２Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｔ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｎａ）：１２２４
６段階：４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ］−１１−タキセン−１３α−イル−（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオネートの製造
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ］−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチルフェニル）−２−（メトキシメトキシ）プロピオネート２ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶かした後、−３０℃に冷却した。トリメチルシリルブロミド０．８８ｍＬ（６．７ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、同一の温度で１時間攪拌した後、０℃で３時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を終結させた後、水と飽和食塩水で洗浄し、減圧蒸留して得た化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体標題化合物１．３ｇ（７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１．１３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｄ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｂ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｔ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｎａ）：１１８０
７段階：４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオネートの製造
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ］−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオネート０．５ｇを１０ｍＬのメチルアルコールに溶かした後、１０ｍＬの酢酸を加えて攪拌した。反応物に亜鉛１ｇを加え、６０℃で３０分間攪拌して反応を終結させた後、減圧濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和クエン酸水溶液で洗浄した。飽和食塩水で洗浄し減圧蒸留して得た化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体標題化合物０．２５ｇ（８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．１３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｄ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｎａ）：８３０
【実施例２】
【００４１】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−メトキシ−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例１の１段階でクロロメチルメチルエーテルの代わりにヨウ化メチルを用いて実施例１と同様の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−メトキシ−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）
２）前記１）で製造された（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−メトキシ−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート化合物を用いて実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりにトリブロモボランを使用して実施例１と同様の方法でドセタキセルを製造した。
【実施例３】
【００４２】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（１−エトキシエトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例１の１段階と同様の方法でクロロメチルメチルエーテルの代わりにヨウ化メチルを用いて（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（１−エトキシエトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．２５（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），３．６０（ｑ，３Ｈ），４．８５（ｑ，２Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）
２）前記１）で製造された（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（１−エトキシエトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりに０．５Ｎの塩酸水溶液を使用して実施例１と同様の方法でドセタキセルを製造した。
【実施例４】
【００４３】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（トリメチルシリルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例１の１段階でクロロメチルメチルエーテルの代わりにトリメチルシリルクロリドを用いて実施例１と同様の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（トリメチルシリルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．０８（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ）
２）（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（トリメチルシリルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりにテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用して実施例１と同様の方法でドセタキセルを製造した。
【実施例５】
【００４４】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例１の１段階でクロロメチルメチルエーテルの代わりにｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いて実施例１と同様の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．０５（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレーを用いて実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりにテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用して実施例１と同様の方法でドセタキセルを製造した。
【実施例６】
【００４５】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（トリエチルシリルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例１の１段階でクロロメチルメチルエーテルの代わりにトリエチルシリルクロリドを用いて実施例１と同様の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（トリエチルシリルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．５１−０．７２（ｍ，６Ｈ），０．８９−０．９８（ｍ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．４２（ｍ，５Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（トリエチルシリルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりに酢酸を使用して実施例１と同様の方法でドセタキセルを製造した。
【実施例７】
【００４６】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例１の１段階でクロロメチルメチルエーテルの代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて実施例１と同様の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．４２（ｍ，５Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりにピリジニウムＰ−トルエンスルホネートを使用して実施例１と同様の方法でドセタキセルを製造した。
【実施例８】
【００４７】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例１の１段階でクロロメチルメチルエーテルの代わりに４−メトキシベンジルブロミドを用いて実施例１と同様の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），４．  ８９（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，７Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりにジクロロジシアノキノンを使用して実施例１と同様の方法でドセタキセルを製造した。
【実施例９】
【００４８】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（アセトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１段階：（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（アセトキシ）−３−フェニルプロピオネートの製造
（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート３ｇ（８．１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの塩化メチレンに溶かした後、無水酢酸０．９１ｍＬ（９．７ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した。反応物にピリジン１．３ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、  常温で４時間攪拌した。反応終結の後、水と飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮してオイルを得た。カラムクロマトグラフィーで精製して白色結晶３．０ｇ（９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４２（ｓ，９Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），５．１２−５．２２（ｑ，２Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，１０Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：４１４
２段階：（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（アセトキシ）−３−フェニルプロピオネートの製造
（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（アセトキシ）−３−フェニルプロピオネート２ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の２段階と同一の方法で反応を終結させ、カラムクロマトグラフィーで精製して２．３ｇ（９３％）の白色結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４１（ｓ，１８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），４．９０−５．０２（ｑ，２Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，６Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：５１４
３段階：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（アセトキシ）−３−フェニルプロピオン酸の製造（化学式５の製造）
（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（アセトキシ）−３−フェニルプロピオネート２．３ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を実施例１の３段階と同一の方法で水素化反応して反応を終結させた後、セライトフィルターでパラジウムカーボンを除去して得た反応後の溶液を濃縮することにより、２ｇ（９８％）の白色固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３８（ｓ，１８Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：４２４
４段階：（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（アセトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートの製造（化学式３の製造）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（アセトキシ）−３−フェニルプロピン酸２ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の４段階と同一の方法で反応を終結させた。反応物を酢酸エチルで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して前記標題化合物１．６ｇ（９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：３５０
５段階：４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス−（トリクロロアセトキシ）−１１−タキセン−１３α−イル−（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチルフェニル）−２−（アセトキシ）プロピオネートの製造（化学式４の製造）
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（アセトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート２ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を１４ｍＬのアニソールに溶かした後、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，１３σ−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス−（トリクロロアセトキシ）−１１−タキセン１．２ｇ（１．４ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．０１８ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を加え、常温で１時間攪拌した。反応終結の後、減圧濃縮して得た反応物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮した。得られた化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体標題化合物２．４ｇ（８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｎａ）：１１６２
６段階：４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオネートの製造
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス−（トリクロロアセトキシ）−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチルフェニル）−２−（アセトキシ）プロピオネート０．５５ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのエタノールに溶かした後、０．４ｍＬのヒドラジンを滴加した。常温で１時間攪拌して反応を終結させた後、減圧濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。減圧蒸留して得た化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体標題化合物０．３３ｇ（８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．１３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｄ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｎａ）：８３０
【実施例１０】
【００４９】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（ピバロイルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例９の１段階で無水酢酸の代わりに塩化ピバロイルを用いて実施例９と同一の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（ビバロイルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．１８（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（ビバロイルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて、実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりにテトラブチルアンモニウムヒドロキシドを使用し、７段階で亜鉛と酢酸の代わりにヒドラジンを使用して実施例１と同一の方法でドセタキセルを製造した。
【実施例１１】
【００５０】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（トリクロロアセトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例９の１段階で無水酢酸の代わりに無水トリクロロ酢酸を用いて実施例９と同一の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（トリクロロアセトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），７．２３〜７．３６（ｍ，５Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（トリクロロアセトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて、  実施例９と同一の方法でドセタキセルを製造した。
【実施例１２】
【００５１】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（２−メトキシアセトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例９の１段階で無水酢酸の代わりにメトキシアセチルクロリドを用いて実施例９と同一の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（２−メトキシアセトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．１８（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（２−メトキシアセトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて、実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりにエタノールアミノンを使用し、７段階で亜鉛と酢酸の代わりにヒドラジンを使用して実施例１と同一の方法でドセタキセルを製造した。
【実施例１３】
【００５２】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（エトキシカルボキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例９の１段階で無水酢酸の代わりにエチルクロロホルメートを用いて実施例９と同一の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（エトキシカルボキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３５（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），５．６５（ｑ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（エトキシカルボキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて、実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりに水酸化カリウムを使用し、７段階で亜鉛と酢酸の代わりにヒドラジンを使用して実施例１と同一の方法でドセタキセルを製造した。
【実施例１４】
【００５３】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブトキシカルボキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例９の１段階で無水酢酸の代わりにジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いて実施例９と同一の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブトキシカルボキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４４（ｓ，１８Ｈ），５．８２（ｄ，２Ｈ），６．０１（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｍ，５Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブトキシカルボキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて、実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりにトリフルオロ酢酸を使用し、７段階で亜鉛と酢酸の代わりにヒドラジンを使用して実施例１と同一の方法でドセタキセルを製造した。
【実施例１５】
【００５４】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例９の１段階で無水酢酸の代わりに２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメートを用いて実施例９と同一の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），４．７５（ｑ，２Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，５Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて、実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりに亜鉛と酢酸を使用し、７段階で亜鉛と酢酸の代わりにヒドラジンを使用して実施例１と同一の方法でドセタキセルを製造した。