(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−［７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドまたはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｎ−（Ｒ）−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドまたはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−（Ｓ）−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドまたはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドまたはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−（Ｒ）−［６−（１−イソプロポキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドまたはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−（Ｓ）−［６−（１−イソプロポキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドまたはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−［７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドまたはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
医薬として用いる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物および抗癲癇薬を組み合わせたことを特徴とする、医薬。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物および抗癲癇薬を、一定の組合せ中に、または、別個に投与される成分として組み合わせたことを特徴とする、請求項１０に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、それらの製造方法、それらの医薬としての使用、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0005525500.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ３ＣＨＦ−、ＣＨ３ＣＦ２−、エチルまたはイソ−プロピルを表し、
Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、アルコキシ、シクロアルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１以上の置換基により置換されているアルキルを表すか、または
Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１以上の置換基により置換されているヘテロシクリルアルキル(heterocyclylakyl)を表すか、または
Ｒ２は、シアノ、ヒドロキシ、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１以上の置換基により置換されているフェニルを表すか、または
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル(hydroxalkyl)、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシル、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１以上の置換基により場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを表し、それにより、この複素環は炭素原子によりフェニル環と結合される］
で示される化合物およびそれらの塩を提供する。
【０００３】
本明細書では、特に断りのない限り、次の定義を適用する。
【０００４】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖アルキル基を表し、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルキルを表し、特に好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルを表し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【０００５】
「アルカンジイル」とは、異なる２つの炭素原子により分子に結合している直鎖または分枝鎖アルカンジイル基を表し、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルカンジイルを表し、特に好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルカンジイル、例えば、メタンジイル（−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，１−、１，２−、１，３−プロパンジイルおよび１，１−、１，２−、１，３−、１，４−ブタンジイルを表し、メタンジイル、１，１−エタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルが特に好ましい。
【０００６】
「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシカルボニルアルキル」および「ハロゲンアルキル」の各アルキル部分は、上記の「アルキル」の定義で記載したものと同義を有するものとする。
【０００７】
「アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖アルケニル基、好ましくは、Ｃ２−６アルケニル、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなどを表し、好ましくは、Ｃ２−４アルケニルを表す。
【０００８】
「アルケンジイル」とは、異なる２つの炭素原子により分子に結合している直鎖または分枝鎖アルケンジイル基を表し、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ２−６アルケンジイル、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−が特に好ましい。
【０００９】
「アシル」とは、アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアラルキルカルボニルである。
【００１０】
「アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖アルキニル基、好ましくは、Ｃ２−６アルキニル、例えば、エテニル、プロパルギル、１−プロピニル、イソプロペニル、１−（２−または３）ブチニル、１−（２−または３）ペンテニル、１−（２−または３）ヘキセニルなどを表し、好ましくは、Ｃ２−４アルキニルを表し、特に好ましくは、エチニルを表す。
【００１１】
「アリール」とは、芳香族炭化水素基を表し、好ましくは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、特に、フェニルを表す。
【００１２】
「アラルキル」とは、「アルキル」と結合している「アリール」（双方とも上記定義の通り）を表し、例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、２−フェニルエチル、α，α−ジメチルベンジル、特に、ベンジルを表す。
【００１３】
「複素環」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または芳香族環系を表す。好ましくは、複素環は３〜１１個の環原子からなり、そのうち１〜３個の環原子はヘテロ原子である。複素環は単環系として存在しても二環系または三環系として存在していてもよく、単環系としてまたはベンズアニール環系として存在する。二環系または三環系は、例えば酸素、硫黄、窒素などの架橋原子により、または例えばアルカンジイルもしくはアルケンジイルなどの架橋基により２以上の環がアニーリングすることにより形成され得る。複素環は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロゲンアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルからなる群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。複素環式部分の例としては、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン（オキサジアゾール）、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリジン、および対応するベンズアニール複素環、例えば、インドール、イソインドール、クマリン、イソキノリン、キノリンなどがある。
【００１４】
「ヘテロ原子」とは、炭素および水素以外の原子、好ましくは、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）である。
【００１５】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表し、好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、特に好ましくは、クロロを表す。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は遊離形態、塩または両性イオンとして存在する。本明細書では、特に断りのない限り、「式（Ｉ）の化合物」などの語は、例えば遊離塩基または酸付加塩形態などのいずれの形態の化合物も包含すると理解すべきである。ピクリン酸塩または過塩素酸塩など、医薬用として不適切ではあるが、例えば式（Ｉ）の遊離化合物の単離または精製に使用可能な塩も含まれる。治療用としては、医薬上許容される塩または遊離化合物だけが用いられ（医薬製剤の形態で適用できる場合）、従って、それらが好ましい。塩は、適用できる場合、酸または塩基の付加により形成された生理学上許容される塩であることが好ましい。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は種々の互変異性体の形態で存在し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物はケト−エノール−互変異性を示し得る。本明細書では、１つの可能性としての互変異性体の化学式は、あり得る他の互変異性体も含む。式（Ｉ）の化合物の互変異性体も本発明に含まれる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、種々の両性イオンの形態で存在し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、プロトン化アミノ基および脱プロトン化カルボキシ基を示し得る。さらに、スルホンアミド部分構造のアミノ基は脱プロトン化されていてもよい。本明細書では、遊離形態での化合物の図は、あり得る他の両性イオンも含む。この式（Ｉ）の化合物の両性イオンもまた、本発明に含まれる。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は光学的に活性な形態または光学異性体混合物の形態、例えば、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物の形態で存在し得る。特に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩には不斉炭素原子が存在し得る。全ての光学異性体、およびラセミ混合物をはじめとするそれらの混合物が本発明に含まれる。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、例えば一重結合上の立体障害回転により、光学的に活性な形態または配座異性体混合物の形態で存在し得る。特に、Ｒ２と分子核との間の立体障害回転が配座異性体の源泉となり得る。全ての配座異性体、およびラセミ混合物をはじめとするそれらの混合物が本発明に含まれる。
【００２１】
好ましい置換基、好ましい数値範囲または式（Ｉ）および対応する中間化合物に存在し得る基の好ましい範囲を次に定義する。
【００２２】
Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｈまたはイソプロピルを表す。
【００２３】
Ｒ１は、極めて好ましくはＣＦ３またはイソプロピルを表す。
【００２４】
Ｒ１は、極めて特に好ましくはＣＦ３を表す。
【００２５】
Ｒ１は、極めて特に好ましくはイソプロピルを表す。
【００２６】
Ｒ２は、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＨＣＯ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。
【００２７】
Ｒ２は、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されているヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、このヘテロシクリルは３〜１１個の環原子からなり、そのうち１〜３個の環原子はヘテロ原子である。
【００２８】
Ｒ２は、好ましくは、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカンジイル、アルケンジイル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルを表す。
【００２９】
Ｒ２は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシアルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＨＣＯ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１〜３個の置換基により場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを表し、このヘテロシクリルは３〜１１個の環原子からなり、そのうち１〜３個の環原子はヘテロ原子であり、それにより、この複素環は炭素原子によりフェニル環に結合されている。
【００３０】
Ｒ２は、特に好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ＨＣＯ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ＨＣＯＮＨ、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、ｉ−プロピルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ、ｉ−プロポキシカルボニルオキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（ｉ−プロピル）アミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、ｉ−プロポキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個の置換基により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。
【００３１】
Ｒ２は、特に好ましくは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、ｉ−プロピルカルボニルオキシ、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ、ｉ−プロポキシカルボニルオキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（ｉ−プロピル）アミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、ｉ−プロポキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個の置換基により置換されているヘテロシクリルメチルを表し、このヘテロシクリルはピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン（オキサジアゾール）、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリジン、および対応するベンズアニール複素環、例えば、インドール、イソインドール、クマリン、イソキノリン、キノリンからなる群から選択される。
【００３２】
Ｒ２は、特に好ましくは、シアノ、ヒドロキシ、アルカンジイル、アルケンジイル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、ｉ−プロピルカルボニルオキシ、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ、ｉ−プロポキシカルボニルオキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（ｉ−プロピル）アミノ、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノメチル、ｉ−プロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジ（ｎ−プロピル）アミノメチル、ジ（ｉ−プロピル）アミノメチル、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、ｉ−プロポキシカルボニルアミノからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルを表す。
【００３３】
Ｒ２は、特に好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−ｎ−プロピル、ヒドロキシ−ｉ−プロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシ−ｎ−プロピル、メトキシ−ｉ−プロピル、アミノメチル、アミノエチル、アミノ−ｎ−プロピル、アミノ−ｉ−プロピル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノ−ｎ−プロピル、メチルアミノ−ｉ−プロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノ−ｎ−プロピル、ジメチルアミノ−ｉ−プロピル、ＨＣＯ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ＨＣＯＮＨ、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、ｉ−プロピルカルボニルアミノＨＣＯ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、ｉ−プロピルカルボニルオキシ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、ｉ−プロポキシカルボニルアミノからなる群から選択される１または２個の置換基により場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを表し、このヘテロシクリルは、
【化２】
0005525500.tif 000003
からなる群から選択され、それにより、この複素環は炭素原子によりフェニル環に結合されている。
【００３４】
Ｒ２は、特に好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルからなる群から選択される１または２個の置換基により場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを表し、このヘテロシクリルは、
【化３】
0005525500.tif 000004
からなる群から選択され、それにより、この複素環は炭素原子によりフェニル環に結合されている。
【００３５】
さらに、Ｒ２がトリフルオロメチルを表さない式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３６】
さらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１がＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｈまたはイソプロピルを表し、
Ｒ２が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ（トリフルオロメチルを除く）からなる群から選択される１以上の置換基により置換されているアルキルを表すか、または
Ｒ２が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１以上の置換基により置換されているヘテロシクリル(heterocyclylakyl)を表すか、または
Ｒ２が、シアノ、ヒドロキシ、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１以上の置換基により置換されているフェニルを表すか、または
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル(hydroxalkyl)、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシル、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１以上の置換基により場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを表し、それにより、この複素環は炭素原子によりフェニル環に結合されている、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩に関する。
【００３７】
これらの置換基の定義は最終生成物ならびに対応する中間体にも当てはまる。これらの置換基の定義、すなわち、好ましい置換基Ｒ１と特に好ましい置換基Ｒ２は、任意に組み合わせることができる。さらに、選択された定義が適用されなくてもよい。
【００３８】
さらなる態様において、本発明はまた、本発明の化合物の製造方法も提供する。式（Ｉ）の化合物は、次のスキームに要約される方法１に従って得ることができる。
【００３９】
この方法のステップ１．１で、置換基Ｒ１は、常法に従って別の置換基Ｒ１へ変換してもよい。
【化４】
0005525500.tif 000005
【００４０】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、次のスキームに要約される方法２に従って得ることができる。
【化５】
0005525500.tif 000006
【００４１】
置換パターンによって、方法１または２のいずれが好ましい場合もある。
【００４２】
式（ＩＩＸ）の出発材料は、次のスキームに要約される方法３に従って得ることができる。
【化６】
0005525500.tif 000007
【００４３】
式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）の化合物およびさらに用いる出発材料の置換基Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義したような意味を有し、置換基Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルを表す。
【００４４】
これらの方法を以下にさらに詳しく記載する。
ステップ１．１：式（ＶＩ）の化合物は、Ｈ２および例えばパラジウム触媒を用い、式（ＸＩＩ）の化合物を還元条件に曝し(Valgeirsson, J.; Nielsen, E. OE.; Peters, D.; Varming, T.; Mathiesen, C.; Kristensen, A. S.; Madsen, U.  J. Med. Chem. 2003, 46, 5834-5843)、その後、ＭｅＯＨなどのアルコールＲ３ＯＨおよびＨＣｌなどの酸を用いてエステル化反応を行うことにより得ることができる（類似の生成物が製造されている、Hill, D. T.; Stanley, K. G.; Karoglan Williams, J. E.; Loev, B.; Fowler, P. J.;  McCafferty, J. P.; Macko, E.; Berkoff, C. E.; Ladd, C. B. J. Med. Chem. 1983, 26, 865-869参照）。
【００４５】
次のスキームは、ステップ１．１をさらに詳しく示す。
【化７】
0005525500.tif 000008
【００４６】
式（ＸＩＩ）の出発材料は公知であり、かつ／または公知の方法に従って得ることができ、かつ／または実施例に記載されているように得ることができる。
【００４７】
ステップ１．２：式（Ｖ）の化合物は、Ａｇ２ＳＯ４の存在下、場合により例えばエタノールなどの溶媒の存在下、場合によりさらなる反応補助剤の存在下で、式（ＶＩ）の化合物をヨウ素と反応させることにより得ることができる。
【００４８】
次のスキームは、ステップ１．２をさらに詳しく示す。
【化８】
0005525500.tif 000009
【００４９】
ステップ１．３：式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、例えばＳｔｉｌｌｅの反応、鈴木の反応またはＨｅｃｋの反応などのＰｄ触媒反応に曝すことにより製造することができる。このような場合、アミノ基は例えばアセトアミド基に変換することにより保護するのが好適である。
【００５０】
トリブチルエトキシビニルスズ、トリブチル（ビニル）スズ、テトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピラン、トリメチルシリルエチニル、トリブチルスタンニルまたは（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール中間体、トリブチルスタンニルピロール、３−フランボロン酸などの好適なカップリング試薬は公知である。
【００５１】
好適なパラジウム触媒、すなわち、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、［１，１’−ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体は公知である。置換パターンに応じ、反応はＣｕＩの存在下で行うこともできる。
【００５２】
必要であれば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの好適な塩基を使用することができる。
【００５３】
好適な溶媒はジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンである。
【００５４】
次のスキームは、ステップ１．２をさらに詳しく示す。
【化９】
0005525500.tif 000010
【００５５】
ステップ１．４：式（ＩＶ）の化合物は、場合により希釈剤の存在下、場合により反応補助剤の存在下で、式（ＩＩ）の化合物を４−クロロフェニル−クロロホルメートと反応させることにより得ることができる。
【００５６】
次のスキームは、ステップ１．４をさらに詳しく示す。
【化１０】
0005525500.tif 000011
【００５７】
ステップ１．５：式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの好適な不活性溶媒中、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、またはトリエチルアミンもしくはＨｕｅｎｉｇの塩基のような有機塩基などの塩基の存在下、またはその後に添加して、式（ＩＶ）の化合物に対してスルホニルヒドラジンＨ２Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３との環式縮合を行うことにより得ることができる。
【００５８】
次のスキームは、ステップ１．５をさらに詳しく示す。
【化１１】
0005525500.tif 000012
【００５９】
ステップ１．６、１．７：式（ＩＩＩ）の化合物は、場合により希釈剤の存在下、場合により反応補助剤の存在下で、ホスゲンまたはトリホスゲンを用いて式（ＩＩ）の化合物を変換することにより得ることができる。次に、場合によりテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの不活性溶媒中、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、またはトリエチルアミンもしくはＨｕｅｎｉｇの塩基のような有機塩基などの塩基の存在下、またはその後に添加して、スルホニルヒドラジンＨ２Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３との環式縮合を行うと、式（Ｉ）の化合物が形成される。ステップ１．６および１．７は、生じた中間体を単離して行ってもよいし、単離せずに行ってもよい。
【００６０】
次のスキームは、ステップ１．６、１．７をさらに詳しく示す。
【化１２】
0005525500.tif 000013
【００６１】
ステップ２．１：式（ＩＸ）の化合物は、場合によりテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの不活性溶媒中、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、またはトリエチルアミンもしくはＨｕｅｎｉｇの塩基のような有機塩基などの塩基の存在下、またはその後に添加して、式（ＩＩＸ）の化合物をスルホニルヒドラジンＨ２Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３と反応させることにより得ることができ、その結果、式（Ｉ）の化合物が形成される。ステップ２は、生じた中間体を単離して行ってもよいし、単離せずに行ってもよい。
【００６２】
次のスキームは、ステップ２．１をさらに詳しく示す。
【化１３】
0005525500.tif 000014
【００６３】
ステップ２．２：式（Ｘ）の化合物は、場合によりＥｔＯＨ−ＣＨ３ＣＯＯＨなどの希釈剤の存在下、場合によりＰｄ／Ｃなどの触媒の存在下で、式（ＩＸ）の化合物を、例えば水素と反応させることにより得ることができる。
【００６４】
次のスキームは、ステップ２．２をさらに詳しく示す。
【化１４】
0005525500.tif 000015
【００６５】
ステップ２．３：式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物とのザントマイヤー型反応により得ることができる。
【００６６】
次のスキームは、ステップ２．３をさらに詳しく示す。
【化１５】
0005525500.tif 000016
【００６７】
ステップ２．４：式（Ｉ’）の化合物は、場合によりラネーニッケルなどの触媒の存在下、場合により希釈剤の存在下、無水酢酸の存在下で、式（ＸＩ）の化合物を例えば水素と反応させることにより得ることができる。
【００６８】
次のスキームは、ステップ２．４をさらに詳しく示す。
【化１６】
0005525500.tif 000017
【００６９】
ステップ２．５：Ｒ２がアシルアミノメチルを表す式（Ｉ’）の化合物は、例えば、環化、置換、酸化および／または還元工程などの公知の反応により、式（Ｉ）の他の化合物へ変換することができる。
【００７０】
次のスキームは、ステップ２．５をさらに詳しく示す。
【化１７】
0005525500.tif 000018
【００７１】
ステップ３．１：式（ＶＩＩ）の化合物は、場合により希釈剤の存在下で、例えば、硝酸および硫酸を用いて式（ＶＩ）の化合物を硝化することにより得ることができる。このような場合、アミノ基は、例えばアセトアミド基へ変換することにより保護するのが好適である。式（ＶＩ）の出発材料は、例えばステップ１．１に従って得ることができる。
【００７２】
次のスキームは、ステップ３．１をさらに詳しく示す。
【化１８】
0005525500.tif 000019
【００７３】
ステップ３．２：式（ＩＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を例えばトルエンなどの希釈剤中、ホスゲンと反応させることにより得ることができる。
【００７４】
次のスキームは、ステップ３．２をさらに詳しく示す。
【化１９】
0005525500.tif 000020
【００７５】
記載の反応工程、例えば精製目的での塩の形成および異性体の合成中の保護基の使用に関しては、次の考察が当てはまる。
保護基：上記の反応工程では、出発材料において１以上の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトを保護基により保護する必要がある場合がある。使用される保護基は前駆体中にすでに存在していてもよいし、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、可溶媒分解および同様の反応などの望ましくない二次反応に対して懸念される官能基を保護しなければならない。保護基はそれら自体、典型的には可溶媒分解、還元、光分解または例えば生理条件と類似した条件下での酵素活性により容易に、すなわち、望ましくない二次反応なく除去可能であり、最終生成物中には存在しない特徴的な保護基である。専門家ならば、どの保護基が上記および下記の反応に好適であるかを知っているか、または容易に確認できる。このような保護基による官能基の保護、保護基自体、およびそれらの除去反応は、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben- Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann,“Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準的な参照文献に記載されている。
【００７６】
塩：酸付加塩は公知の方法で遊離塩基から製造することができ、その逆も可能である。
【００７７】
異性体：光学的に純粋な形態の式Ｉの化合物は、例えばキラルマトリックスを用いたＨＰＬＣなどの周知の手順に従って、対応するラセミ体から得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発材料を使用することもできる。立体異性体混合物、例えばジアステレオマー混合物は、好適な分離方法により、自体公知の様式でそれらの対応する異性体へ分離することができる。例えば、ジアステレオマー混合物は、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配および類似の方法により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。これらの分離は出発化合物のレベルか式Ｉの化合物自体で行うことができる。鏡像異性体は、例えば鏡像異性体的に純粋なキラル酸との塩形成などのジアステレオマー塩の形成、または例えばクロマトグラフィー基質をキラルリガンドとともに用いるＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーにより分離することができる。
【００７８】
上記の反応工程のある種の中間体は新規なものであり、式（Ｉ）の化合物の製造に有用である。よって、これらの化合物は本発明のさらなる態様の対象となる。
【００７９】
式（ＩＩ’）の化合物
【化２０】
0005525500.tif 000021
［式中、
Ｒ２は式（Ｉ）の化合物に関して上記で示した意味を有し、
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルを表す］。
【００８０】
式（ＩＩＩ’）の化合物
【化２１】
0005525500.tif 000022
［式中、
Ｒ２は式（Ｉ）の化合物に関して上記で示した意味を有し、
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルを表す］。
【００８１】
式（ＩＶ’）の化合物
【化２２】
0005525500.tif 000023
［式中、
Ｒ２は式（Ｉ）の化合物に関して上記で示した意味を有し、
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルを表す］。
【００８２】
式（ＶＩＩ）の化合物
【化２３】
0005525500.tif 000024
［式中、
Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に関して上記で示した意味を有し、
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルを表す］。
【００８３】
式（ＩＩＸ）の化合物
【化２４】
0005525500.tif 000025
［式中、
Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に関して上記で示した意味を有し、
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルを表す］。
【００８４】
式（ＩＸ）の化合物
【化２５】
0005525500.tif 000026
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に関して上記で示した意味を有する］。
【００８５】
式（Ｘ）の化合物
【化２６】
0005525500.tif 000027
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に関して上記で示した意味を有する］。
【００８６】
式（ＸＩ）の化合物
【化２７】
0005525500.tif 000028
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に関して上記で示した意味を有する］。
【００８７】
本発明の化合物は薬理活性を示し、従って、医薬として有用である。特に、これらの化合物は強力な競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストである。
【００８８】
本発明の化合物は癲癇、特に、部分発作（二次的全身性発作へと進展する単純発作、複雑発作および部分発作）および全身性発作［欠損発作（定型および非定型）、筋間代発作、間代性発作、強直性発作、間代性強直性発作および弛緩性発作］の処置における医薬として特に有効である。
【００８９】
本発明の化合物はまた、統合失調症、双極性障害、パーキンソン病および薬物性精神病および発作後精神病における精神病の処置、ならびに陽性状態および陰性状態の改善における医薬として特に有効であり、治療耐性患者に有効である(Kalkman HO, Loetscher E GAD67: the link between GABA-deficit hypothesis and the dopaminergic- and glutamatergic theories of psychosis. J. Neural. Transm. 2003, 1110, 803-812参照)。
【００９０】
さらに、本発明の化合物は、変化したＡＭＰＡ受容体機能またはＡＭＰＡ受容体が介在するニューロン損傷を含むいずれかの病態、障害または臨床症状、例えば、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病などの神経変性疾患；統合失調症、特に、慢性統合失調症、不安症、鬱病、双極性気分障害、睡眠障害、認知障害、嘔吐、耳鳴、疼痛、神経痛、片頭痛、感覚脱失、近視、腫瘍成長、禁断症状、脳卒中などの虚血性低酸素症、くも膜下出血、周産期低酸素症、脳脊髄外傷、頭部損傷、高頭蓋圧、および中枢神経系の低酸素症を伴い得る外科術、および感染により起こるものならびに代謝変化および肝不全を伴う肝脳症により起こるものを含む、環境性、外因性の神経毒の作用により起こる状態の処置における医薬として有用である。
【００９１】
これらの化合物は静脈製剤として癲癇重積の処置に有用であり、特に、急性脳外傷および深麻酔を必要とする他の脳損傷の処置に麻酔薬として有用である。
【００９２】
さらに、本発明の適宜同位元素標識された薬剤は、ＡＭＰＡ受容体の選択的標識のための組織病理学的標識剤、造影剤および／またはバイオマーカー（以下、「マーカー）」として有用な特性を示す。より詳しくは、本発明の薬剤は、in vitroまたはin vivoにおいて中枢および末梢のＡＭＰＡ受容体を標識するためのマーカーとして有用である。特に、適宜同位元素標識された本発明の化合物はＰＥＴマーカーとして有用である。このようなＰＥＴマーカーは、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆからなる群から選択される１以上の原子で標識される。
【００９３】
よって、本発明の薬剤は、例えば、ＡＭＰＡ受容体において作用する薬物の受容体占有レベルを決定するため、またはＡＭＰＡ受容体の不均衡もしくは不全から起こる疾病の診断目的、およびこのような疾病の薬理療法の有効性をモニタリングするために有用である。
【００９４】
上記によれば、本発明は、神経画像法のマーカーとして用いるための本発明の薬剤を提供する。
【００９５】
さらなる態様において、本発明は、本発明の薬剤を含む、in vivoおよびin vitroにおいてＡＭＰＡ受容体を含む脳神経系構造および末梢神経系構造を標識するための組成物を提供する。
【００９６】
なおさらなる態様において、本発明は、脳組織を本発明の薬剤と接触させることを含む、in vitroまたはin vivoにおいてＡＭＰＡ受容体を含む脳神経系構造および末梢神経系構造を標識する方法を提供する。
【００９７】
本発明の方法は、本発明の薬剤が標的構造を標識したかどうかを判定することを目的としたさらなる工程を含み得る。該さらなる工程は、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または放射線の検出を可能とする装置を用いて標的構造を観察することにより達成し得る。
【００９８】
これらの適応では全て、適当な用量はもちろん、例えば、用いる本発明の化合物、宿主、投与様式、ならびに処置する状態の性質および重篤度によって異なる。しかしながら、一般に、１日量約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ動物体重で、動物において満足のいく結果が得られることが示されている。例えばヒトなどのもっと大きい哺乳類では、示されている１日量は本発明の化合物約５ｍｇ〜約２ｇの範囲であり、例えば、便宜には１日４回までの分割量で投与される。
【００９９】
本発明の有効薬は便宜ないずれの経路によって投与してもよく、特には腸内投与、好ましくは、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態での経口投与、または例えば注射溶液もしくは懸濁液などの形態での非経口投与で投与される。
【０１００】
上記によれば、本発明は、特に、病因にＡＭＰＡ受容体を含むか、またはＡＭＰＡ受容体が介在するニューロン損傷を含むいずれかの病態、障害または状態の処置に用いる、また特に、下記に挙げられる特定の適応症のいずれかに用いる医薬として使用するための化合物を提供する。
【０１０１】
本発明はまた、化合物を少なくとも１種類の医薬担体または希釈剤とともに含む医薬組成物も提供する。このような組成物は常法にて製造することができる。単位投与形は、例えば、本発明の活性剤約１ｍｇ〜約４００ｍｇを含む。
【０１０２】
本発明はさらに、病因にＡＭＰＡ受容体を含むか、またはＡＭＰＡ受容体が介在するニューロン損傷を含むいずれかの病態、障害または状態の処置を目的とした薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１０３】
さらに本発明は、処置を必要とする対象において、病因にＡＭＰＡ受容体を含むか、またはＡＭＰＡ受容体が介在するニューロン損傷を含むいずれかの病態、障害または状態の処置方法であって、このような対象に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１０４】
さらに、本発明の化合物は、上記の適応症に有用な他の薬剤と組み合わせることができ、例えば、癲癇の場合、バルビタール酸塩およびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸およびその他の脂肪酸誘導体、ラモトリジン(Lamotrigine)、レベチラセタム(Levetiracetam)およびその誘導体、トピラメート(Topiramate)、プレガバリン(Pregabalin)、ガバペンチン(Gabapentin)、ゾニサミド(Zonisamide)、スルチアム(Sultiam)、フェルバメート(Felbamate)およびその他のＡＭＰＡ−アンタゴニストなどの他の抗癲癇薬と組み合わせることができる。本発明の化合物はまた、クロザピン(clozapine)、オランザピン(olanzapine)、リスペリドン(risperidone)などの非定型抗精神病薬、およびハロペリドール(haloperidol)などの定型抗精神病薬からなる群から選択される神経抑制薬と組み合わせることもできる。よって、さらなる態様では、本発明は、
・式（Ｉ）の化合物と神経疾患の処置に好適な抗癲癇薬を含む組合せ
・情動障害および注意障害のための式（Ｉ）の化合物を含む組合せ
・神経／精神障害の処置に好適な式（Ｉ）の化合物を含む組合せ
・眼の障害、特に近視の処置に好適な式（Ｉ）の化合物を含む組合せ
・疼痛、特に神経因性疼痛の処置に好適な式（Ｉ）の化合物を含む組合せ
・精神／神経疾患、特に統合失調症の処置に好適な式（Ｉ）の化合物を含む組合せ
・神経疾患、特に耳鳴の処置に好適な式（Ｉ）の化合物を含む組合せ
・認知症の処置に好適な向知性薬を含む式（Ｉ）の化合物を含む組合せ
・急性脳傷害、例えば、脳外傷、脳卒中、低酸素症の処置に好適な式（Ｉ）の化合物を含む組合せ
・麻酔薬として好適な式（Ｉ）の化合物を含む組合せ
に関する。これらの組合せおよびそれらの使用は本明細書の以下にさらに詳しく説明する。「ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト」とは、式（Ｉ）により定義されるような化合物を指す。好ましいＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、実施例で確認されるような化合物である。
【０１０５】
神経疾患の処置のための抗癲癇薬を含む組合せ
本発明はまた、神経疾患、特に癲癇の処置に好適な組合せに関する。癲癇は脳のニューロンの異常な放出を特徴とし、典型的には各種発作のような徴候を示す。癲癇患者の２０〜３０％は現行療法に不応である。
【０１０６】
驚くことに、バルビタール酸塩およびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸およびその他の脂肪酸誘導体、ＡＭＰＡアンタゴニストおよびその他の抗癲癇薬からなる群から選択される２種の抗癲癇薬を含む組合せの作用は、組み合わせた抗癲癇薬の相加作用よりも大きい。さらに、本明細書に開示される組合せは、その組合せの一方単独を用いた単剤療法には不応な癲癇を処置するのに使用することもできる。
【０１０７】
よって、本発明は、同時使用、個別使用または逐次使用のための、バルビタール酸塩およびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸およびその他の脂肪酸誘導体、ＡＭＰＡアンタゴニストおよびその他の抗癲癇薬からなる群から選択される２種の抗癲癇薬（ここで、これらの有効成分は各場合において、遊離形態または医薬上許容される塩の形態で存在する）と、場合により１種類の医薬上許容される担体とを含む組合せ製剤または医薬組成物などの組合せに関する。
【０１０８】
本明細書において「バルビタール酸塩およびその誘導体」としては、限定されるものではないが、フェノバルビタール(phenobarbital)、ペントバルビタール(pentobarbital)、メポバルビタール(mepobarbital)およびプリミドン(primidon)が挙げられる。本明細書において「ベンゾジアゼピン」としては、限定されるものではないが、クロナゼパム(clonazepam)、クロバザム(clobazam)、ジアゼパム(diazepam)およびロラゼパム(lorazepam)が挙げられる。本明細書において「カルボキサミド」としては、限定されるものではないが、カルバマゼピン(carbamazepine)、オキシカルバゼピン(oxcarbazepine)、１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロカルバマゼピン(dihydrocarbamazepine)および式（ＩＩ）
【化２８】
0005525500.tif 000029
（式中、Ｒ１’はＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルを示す）の化合物が挙げられる。本明細書において「ヒダントイン」としては、限定されるものではないが、フェニトイン(phenytoin)が挙げられる。本明細書において「スクシンイミド」としては、限定されるものではないが、エトスクシミド(ethosuximide)、フェンスクシミド(phensuximide)およびメスクシミド(mesuximide)が挙げられる。本明細書において「バルプロ酸およびその他の脂肪酸誘導体」としては、限定されるものではないが、バルプロ酸ナトリウム塩、塩酸チアガビン(tiagabine)一水和物およびビガバトリン(vigabatrine)が挙げられる。本明細書において「その他の抗癲癇薬」としては、限定されるものではないが、レベチラセタム(levetiracetam)、ラモトリジン(lamotrigine)、ガバペンチン(gabapentin)、スルチアム(sultiam)、フェルバメート(felbamate)、ＥＰ  １１４  ３４７に開示されている１，２，３−１Ｈ−トリアゾール、特に、ルフィナマイド(rufinamide)［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸アミド］およびＷＯ９９／２８３２０に開示されている２−アリール−８−オキソジヒドロプリンが挙げられる。本明細書において「ＡＭＰＡアンタゴニスト」としては、限定されるものではないが、式Ｉ
【化２９】
0005525500.tif 000030
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通り）
の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンおよびそれらの塩；ＣＸ  ６９１、ＥＧＩＳ  ８３３２（７−アセチル−５−（４−アミノフェニル）−８，９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル）、ＧＹＫＩ  ４７２６１（４−（８−クロロ−２−メチル−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］［２，３］ベンゾジアゼピン−６−イル）ベンゼンアミン）、イラムパネル(Irampanel)（ＢＩＩＲ  ５６１；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ］エタンアミン）、ＫＲＰ  １９９（７−［４−［［［［（４−カルボキシフェニル）-アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２−キノキサリンカルボン酸）、ＮＳ  １２０９（２−［［［５−［４−［（ジメチルアミノ）-スルホニル］フェニル］−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−８−メチル−２−オキソ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］イソキノリン−３−イリデン］アミノ］オキシ］−４−ヒドロキシ酪酸一ナトリウム塩、例えば、ＷＯ９８／１４４４７に記載されているように製造）、トピラメート(topiramate)（ＴＯＰＡＭＡＸ、２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファメート、例えば、米国特許第５３５４７５号に記載されているように製造）、タラムパネル(talampanel)（（Ｒ）−７−アセチル−５−（４−アミノフェニル）−８，９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン、例えば、ＥＰ４９２４８５に記載されているように製造、および１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロ−２，３−ジオキソ−５−キノキサリニル）メチル］アミノ］メチル］ホスホン酸脱水物が挙げられる。
【０１０９】
フェノバルビタールは、例えば、商品名Ｌｕｍｉｎａｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。プリミドンは、例えば、商品名Ｍｙｌｅｐｓｉｎｕｍ（商標）として市販されている形態で投与することができる。クロナゼパムは、例えば、商品名Ａｎｔｅｌｅｐｓｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ジアゼパムは、例えば、商品名Ｄｉａｚｅｐａｍ  Ｄｅｓｉｔｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ロラゼパムは、例えば、商品名Ｔａｖｏｒ（商標）として市販されている形態で投与することができる。カルバマゼピンは、例えば、商品名Ｔｅｇｒｅｔａｌ（商標）またはＴｅｇｒｅｔｏｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。オキシカルバゼピンは、例えば、商品名Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。オキシカルバゼピンは、文献から周知である［例えば、Schuetz H. et al., Xenobiotiva (GB), 16(8), 769-778 (1986)参照］。Ｒ１’がＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである式ＩＩの化合物の製造およびその医薬上許容される塩は、例えば、米国特許第５，７５３，６４６号に記載されている。１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ-カルバマゼピンは、例えば、米国特許第３，６３７，６６１号に開示されているように製造することができる。１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロカルバマゼピンは、米国特許第６，３１６，４１７号に記載されている形態で投与することができる。フェニトインは、例えば、商品名Ｅｐａｎｕｔｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。エトスクシミドは、商品名Ｓｕｘｉｎｕｔｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。メスクシミドは、例えば、商品名Ｐｅｔｉｎｕｔｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。バルプロ酸ナトリウム塩は、例えば、商品名Ｌｅｐｔｉｌａｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。塩酸チアガビン一水和物は、例えば、商品名Ｇａｂｉｔｒｉｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ビガバトリンは、例えば、商品名Ｓａｂｒｉｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。レベチラセタムは、例えば、商品名Ｋｅｐｐｒａ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ラモトリジンは、例えば、商品名Ｌａｍｉｃｔａｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ガバペンチンは、例えば、商品名Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。スルチアムは、例えば、商品名Ｏｓｐｏｌｏｔ（商標）として市販されている形態で投与することができる。フェルバメートは、例えば、商品名Ｔａｌｏｘａ（商標）として市販されている形態で投与することができる。トピラメートは、例えば、商品名Ｔｏｐａｍａｘ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ＥＰ  １１４  ３４７に開示されている１，２，３−１Ｈ−トリアゾールは、例えば、米国特許第６，４５５，５５６号に記載の形態で投与することができる。ＷＯ９９／２８３２０に開示されている２−アリール−８−オキソジヒドロプリ���は、例えば、ＷＯ９９／２８３２０に記載されている形態で投与することができる。式Ｉの化合物ならびにそれらの製造方法およびその医薬組成物は、例えば、ＷＯ９８／１７６７２から既知である。
【０１１０】
コード番号、一般名または商標により特定される有効成分の構造は、標準的な大要「メルク・インデックス」の現版または例えばPatents International（例えば、IMS World Publications）などのデータベースから入手することができる。対応するその内容は出典明示により本明細書の一部とする。当業者ならばこれらの参照に基づき、有効成分を確認することが十分できるとともに、それらを製造し、in vitroおよびin vivoの双方の標準的な試験モデルで医薬適応や特性を試験することができる。
【０１１１】
本明細書において「組合せ製剤」とは、上記に定義したような第一および第二の有効成分が独立に、または特徴的な量の成分を含む種々の一定の組合せを用いて、すなわち、同時または異なる時点に投与することができるという意味で、特にパーツキットを定義する。次に、このパーツキットの各パーツは、例えば同時または順次交互に、すなわち異なる時点で、パーツキットの各パーツにつき等しいまたは異なる時間間隔で投与することができる。この時間間隔は、各パーツの組合せ使用において処置される疾病に対する作用が、それらの有効成分のいずれか１つ単独の使用により得られる作用よりも大きくなるように選択することが極めて好ましい。組合せ製剤で投与される有効成分１と有効成分２の総量の比率は、例えば、処置される患者の部分集団の要求、または一人の患者の要求に対処するために様々であってよく、この患者の要求は患者の年齢、性別、体重などによるものであり得る。例えば、第一および第二の有効成分の作用の相互増強などの少なくとも１つの有益な作用、特に、例えば相加作用を超える相乗作用、付加的な有利な作用、低い副作用、第一および第二の有効成分の一方または双方の有効でない用量での組合せ治療作用、特に、第一および第二の有効成分の強力な相乗作用が存在することが好ましい。
【０１１２】
方法を述べる場合、有効成分とは医薬上許容される塩も含むことを意味するものと理解される。これらの有効成分が例えば少なくとも１つの塩基中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成し得る。また、所望により、付加的に提供された塩基中心を有する対応する酸付加塩を形成させることもできる。酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する有効成分も塩基を伴って塩を形成することができる。有効成分またはその医薬上許容される塩は水和物の形態で使用することもできるし、あるいは結晶化のために用いられる他の溶媒を含んでもよい。
【０１１３】
バルビタール酸塩およびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸およびその他の脂肪酸誘導体、ＡＭＰＡアンタゴニストおよびその他の抗癲癇薬からなる群から選択される２種の抗癲癇薬を含む医薬組合せ（ここで、これらの有効成分は各場合において、遊離形態、または少なくとも１つの塩形成基が存在する場合には医薬上許容される塩の形態で存在する）は、以下、「本発明の組合せ」と呼ぶ。
【０１１４】
驚くことに、本発明の組合せを投与すると、「本発明の組合せ」で使用される医薬上有効な成分の１つだけを適用する単剤療法に比べて有益な、特に、相乗作用、治療作用、またはその他の驚くべき有益な作用、例えば、低い副作用が得られる。
【０１１５】
「本発明の組合せ」の薬理活性は、例えば、自体公知の前臨床試験、例えば、聴原性発作試験または実施例に記載の方法で明らかにすることができる。
【０１１６】
「本発明の組合せ」の薬理活性は、例えば、臨床試験で証明することもできる。このような臨床試験は、好ましくは、癲癇患者における無作為化二重盲検臨床試験である。このような試験は特に、「本発明の組合せ」の有効成分の相乗作用を証明する。癲癇に対する有益な作用は、これらの試験結果から直接、または自体当業者に公知の試験計画における変更により判定することができる。これらの試験は特に、有効成分を用いた単剤療法と「本発明の組合せ」の作用を比較するのに適している。
【０１１７】
さらなる利点として、「本発明の組合せ」の有効成分をより低用量で使用可能であり、例えば、必要な用量が多くの場合で少なくなるだけでなく、適用頻度も少なくなり、あるいは副作用の発生をなくすためにも使用可能である。これは処置される患者の望みおよび要求に応じたものである。「本発明の組合せ」は特に、単剤療法に不応な癲癇の処置に使用可能である。
【０１１８】
極めて好ましいのは、有効成分として２種類の抗癲癇薬を含む「本発明の組合せ」であり、第一の抗癲癇薬はカルボキサミド、特に、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロカルバマゼピン、Ｒ１’がアセトキシを表す式ＩＩの化合物、塩酸チアガビン一水和物、フェノバルビタール、レベチラセタム、プレガバリン、ブリバラセタムおよびラモトリジンから選択され、第二の抗癲癇薬はＡＭＰＡアンタゴニストである。
【０１１９】
本発明の１つの目的は、少なくとも２種類の抗癲癇薬またはその医薬上許容される塩と少なくとも１種類の医薬上許容される担体とを含み、癲癇に対して併せて治療上有効な量を含む医薬組成物を提供することである。この組成物では、第一および第二の有効成分は、１つの組合せ単位投与形で、または２つの別個の単位投与形で、一緒に、または一方の後に他方を、または個別に投与することができる。この単位投与形はまた、一定の組合せであってもよい。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法により製造することができ、ヒトを含む哺乳類（温血動物）への腸内投与（経口投与または直腸投与など）および非経口投与に好適なものであり、治療上有効な量の少なくとも１種類の薬理有効成分を単独または特に腸内適用または非経口適用に好適な１種類以上の医薬上許容される担体と組み合わせて製造することができる。本発明の投与形の好ましい投与経路は経口である。
【０１２１】
新規な医薬組成物は例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含む。腸内投与または非経口投与のための併用療法用の医薬製剤は、例えば、糖衣剤、錠剤、カプセル剤または坐剤、さらにはアンプルなどの単位投与形である。特に断りのない限り、これらは、例えば、通常の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程などにより、自体公知の方法で製造することができる。必要な有効量は複数の投与単位の投与によって達成され得るので、各投与形の個々の用量に含まれる単独有効成分または複数有効成分の単位含量はそれ自体で有効量とならなくてもよいと考えられる。
【０１２２】
経口投与形のための組成物の製造においては、例えば、水、グリコール、油またはアルコールなどの通常の医薬媒体；または例えば散剤、カプセル剤および錠剤などの経口固形製剤の場合には、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤などの担体、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのいずれを用いてもよい。投与が簡単なため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位投与形であり、この場合には、明らかに固形医薬担体が、用いられる。
【０１２３】
さらに、本発明は、癲癇の処置用薬剤の製造のための「本発明の組合せ」に使用に関する。
【０１２４】
加えて、本発明は癲癇を有する温血動物を処置する方法を提供し、その方法は、動物に「本発明の組合せ」を癲癇に対して併せて治療上有効な量で投与することを含み、ここでこれらの化合物はまたそれらの医薬上許容される塩の形態で存在してもよい。
【０１２５】
さらに、本発明は、有効成分としての「本発明の組合せ」を、癲癇の処置におけるその同時、個別または逐次使用に関する説明書とともに含む市販パッケージを提供する。
【０１２６】
特に、「本発明の組合せ」の治療上有効な量の各有効成分は、同時に、または任意の順序で逐次に投与してもよく、これらの成分は個別にまたは一定の組合せとして投与してもよい。例えば、本発明の疾病の処置方法は、（ｉ）第一の有効成分を遊離形態または医薬上許容される塩の形態で投与すること、および（ｉｉ）第二の有効成分を遊離形態または医薬上許容される塩の形態で、併せて治療上有効な量、好ましくは相乗作用的に有効な量、例えば本明細書に記載の量に相当する一日量で、同時または任意の順序で逐次に投与することを含み得る。「本発明の組合せ」の個々の有効成分は治療過程の異なる時点で個別に投与することもできるし、あるいは分割された、または単一の組合せ形態で同時に投与することもできる。さらに、投与するとはまた、in vivoで有効成分に変換する有効成分のプロドラッグの使用も包含する。よって、本発明は、このような同時処置および交互処置の全てを包含し、「投与する」も相応に解釈されるものと理解される。
【０１２７】
本発明の１つの好ましい実施形態では、「本発明の組合せ」は単剤療法に不応な癲癇の処置に使用される。
【０１２８】
「本発明の組合せ」に使用される各有効成分の有効用量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置する状態の重篤度によって異なる。よって、「本発明の組合せ」の投与計画は、投与経路および患者の腎機能や肝機能を含む様々な因子に応じて選択される。熟練した医師、臨床家または獣医ならば、その状態の進行を抑制、対抗または中止するのに必要な単一の有効成分の有効量を容易に決定および処方することができる。毒性なく効力をもたらす範囲内の有効成分濃度を達成することを最適に精密化するには、標的部位に対する有効成分のアベイラビリティーの動態に基づいた計画が必要である。これには有効成分の分布、平衡および排泄の考慮が含まれる。
【０１２９】
「本発明の組合せ」に使用される組合せ相手が市販の単剤としての形態で適用される場合、それらの用量および投与様式は、特に断りのない限り、本明細書に記載の有益な作用をもたらすために個々の市販薬の添付文書に示されている情報に従って行うことができる。
【０１３０】
特に、フェノバルビタールは成人患者に対して約１〜約３ｍｇ／ｋｇ体重の間の総一日量で、また、小児患者に対して約３〜約４ｍｇ／ｋｇ体重の総一日量で、２単位に分けて投与することができる。
プリミドンは、成人患者および少なくとも９歳の小児に対して０．７５〜１．５ｇの総一日量で投与することができる。
クロナゼパムは、成人患者に対して約３〜約８ｍｇの間の総一日量で、また、小児患者に対して約０．５〜約３ｍｇの間の総一日量で、３〜４単位に分けて投与することができる。
ジアゼパムは、成人患者に対して約５〜約１０ｍｇの間の総一日量で、また、小児患者に対して約５〜約１０ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
ロラゼパムは、成人患者に対して約０．０４４ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重の間の総一日量で投与することができる。
【０１３１】
カルバマゼピンは、成人患者に対して約６００〜約２０００ｍｇの間の総一日量で、また、６歳を超える小児患者に対して約４００〜約６００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
オキシカルバゼピンは、成人患者に対して約６００〜約２４００ｍｇの間の総一日量で、また、小児患者に対して約３０〜約４６ｍｇ／ｋｇ体重の間の総一日量で投与することができる。
フェニトインは、成人患者に対して約１００〜約３００ｍｇの間の総一日量で、また、小児患者に対して約１００〜約２００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
エトスクシミドは、成人患者に対して約１５ｍｇ／ｋｇ体重の総一日量で、また、小児患者に対して約２０ｍｇ／ｋｇ体重の総一日量で投与することができる。
バルプロ酸ナトリウム塩は、成人患者に対して約２０ｍｇ／ｋｇ体重の総一日量で、また小児患者に対して約３０ｍｇ／ｋｇ体重の総一日量で投与することができる。
【０１３２】
塩酸チアガビン一水和物は、成人患者に対して約１５〜約７０ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
ビガバトリンは、成人患者に対して約２〜約３ｇの間の総一日量で投与することができる。
レベチラセタムは、１６歳を超える患者に対して約１０００〜約３０００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
ラモトリジンは、１２歳を超える患者に対して約１００〜約２００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
ガバペンチンは、患者に対して約９００〜約２４００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
【０１３３】
スルチアムは、患者に対して約５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の間の総一日量で投与することができる。
フェルバメートは、１４歳を超える患者に対して約２４００〜約３６００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
トピラメートは、成人患者に対して約２５０〜約５００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
【０１３４】
情動障害および注意障害のための組合せ
本発明はまた、神経／精神障害、特に、情動障害および注意障害の処置に好適な組合せにも関する。
【０１３５】
驚くことに、少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、リチウム、バルプロ酸ナトリウム塩、定型抗精神病薬、非定型抗精神病薬、ラモトリジン、メチルフェニデート、抗鬱薬および抗癲癇薬からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物とを含む組合せの作用は、組み合わせた薬剤の相加作用より大きい。さらに、本明細書に開示される組合せは、組合せ相手の一方を単独で用いる単剤療法に不応な情動障害および注意障害を処置するために使用することができる。
【０１３６】
よって、本発明は、同時使用、個別使用または逐次使用のための、少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、リチウム、バルプロ酸ナトリウム塩、定型抗精神病薬、非定型抗精神病薬、ラモトリジン、メチルフェニデート、抗鬱薬および抗癲癇薬からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物（ここで、これらの有効成分は各場合において、遊離形態、または医薬上許容される塩の形態で存在する）と、場合により少なくとも１種類の医薬上許容される担体とを含む組合せ製剤または医薬組成物などの組合せに関する。
【０１３７】
本明細書において「情動障害および注意障害」としては、限定されるものではないが、双極性障害、例えば、躁鬱病、精神病的特徴を持つまたは持たない躁病、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、およびその他の注意障害、例えば、自閉症、ならびにひきこもりを特徴とする行動状態、例えば、陰性状態が挙げられる。
【０１３８】
本明細書において「リチウム」としては、限定されるものではないが、酢酸リチウム、炭酸リチウム、塩化リチウム、クエン酸リチウムおよび硫酸リチウムが挙げられる。本明細書において「定型抗精神病薬」としては、限定されるものではないが、ハロペリドール(haloperidol)およびフルフェナジン(fluphenazine)が挙げられる。本明細書において「非定型抗精神病薬」としては、限定されるものではないが、オランザピン(olanzapine)、クエチアピン(quetiapine)およびリスペリドン(risperidone)が挙げられる。本明細書において「抗鬱薬」としては、限定されるものではないが、三環系抗鬱薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）が挙げられる。本発明に好適な三環系抗鬱薬は、特に、アミトリプチリン(amitriptyline)、ブトリプチリン(butriptyline)、クロミプラミン(clomipramine)、デシプラミン(desipramine)、ジベンゼピン(dibenzepin)、ドチエピン(dothiepin)、ドキセピン(doxepin)、イミプラミン(imipramine)、ノルトリプチリン(nortriptyline)、オピプラモール(opipramol)、プロトリプチリン(protriptyline)、トリミプラミン(trimipramine)、マプロチリン(maprotiline)、ミアンセリン(mianserin)、およびミルタゼピン(mirtazepine)から選択される。本発明に好適なＳＳＲＩは、特に、フルオキセチン(fluoxetine)、フルボキサミン(fluvoxamine)、セルトラリン(sertraline)、パロキセチン(paroxetine)、シタロプラム(citalopram)およびエスシタロプラム(escitalopram)から選択され、ＳＮＲＩはベンラファキシン(venlafaxine)およびデュロキセチン(duloxetine)から選択される。
【０１３９】
本明細書において「抗癲癇薬」としては、限定されるものではないが、バルビタール酸塩およびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸およびその他の脂肪酸誘導体、ＡＭＰＡアンタゴニストおよびその他の抗癲癇薬が挙げられ、ここで、これらの有効成分は各場合において、同時使用、個別使用または逐次使用のための、遊離形態、または医薬上許容される塩の形態で、場合により少なくとも１種類の医薬上許容される担体とともに存在する。
【０１４０】
本明細書において「バルビタール酸塩およびその誘導体」としては、限定されるものではないが、フェノバルビタール、ペントバルビタール、メポバルビタールおよびプリミドンが挙げられる。本明細書において「ベンゾジアゼピン」としては、限定されるものではないが、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパムが挙げられる。本明細書において「カルボキサミド」としては、限定されるものではないが、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロカルバマゼピンおよび式ＩＩ
【化３０】
0005525500.tif 000031
（式中、Ｒ１’はＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルを表す）
の化合物が挙げられる。本明細書において「ヒダントイン」としては、限定されるものではないが、フェニトインが挙げられる。本明細書において「スクシンイミド」としては、限定されるものではないが、エトスクシミド、フェンスクシミドおよびメスクシミドが挙げられる。本明細書において「バルプロ酸およびその他の脂肪酸誘導体」としては、限定されるものではないが、バルプロ酸ナトリウム塩、塩酸チアガビン一水和物およびビガバトリンが挙げられる。本明細書において「その他の抗癲癇薬」としては、限定されるものではないが、レベチラセタム、ラモトリジン、ガバペンチン、スルチアム、フェルバメート、ＥＰ  １１４  ３４７に開示されている１，２，３−１Ｈ−トリアゾール、特に、ルフィナマイド［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸アミド］およびＷＯ９９／２８３２０に開示されている２−アリール−８−オキソジヒドロプリンが挙げられる。
【０１４１】
酢酸リチウムは、例えば、商品名Ｑｕｉｌｏｎｏｒｍ（商標）として市販されている形態で投与することができる。炭酸リチウムは、例えば、商品名Ｅｓｋａｌｉｔｈ（商標）として市販されている形態で投与することができる。クエン酸リチウムは、例えば、商品名Ｌｉｔａｒｅｘ（商標）として市販されている形態で投与することができる。硫酸リチウムは、例えば、商品名Ｌｉｔｈｙｕｍ−Ｄｕｒｉｌｅｓ（商標）として市販されている形態で、または例えば経皮放出（米国特許第６，３７５，９９０号）により、投与することができる。バルプロ酸ナトリウム塩は、例えば、商品名Ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ  Ｓｏｄｉｕｍ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ハロペリドールは、例えば、商品名Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ  ＳＴＡＤＡ（商標）として市販されている形態で投与することができる。オランザピンは、例えば、商品名Ｚｙｐｒｅｘａ（商標）として市販されている形態で投与することができる。リスペリドンは、例えば、商品名Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。クエチアピンは、例えば、商品名Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。フルフェナジンは、例えば、商品名Ｐｒｏｌｉｘｉｎ（商標）として市販されているようなその二塩酸塩の形態で投与することができる。ラモトリジンは、例えば、商品名Ｌａｍｉｃｔａｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。フルオキセチンは、例えば、商品名Ｐｒｏｚａｃ（商標）として市販されているようなその塩酸塩の形態で投与することができる。パロキセチンは、例えば、商品名Ｐａｘｉｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。メチルフェニデートは、例えば、商品名Ｒｉｔａｌｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。
【０１４２】
メチルフェニデートは、米国の小児に対し、主として注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）と診断された小児の処置に最もよく処方されている向精神薬であり、従って、広く利用可能である。メチルフェニデートは米国特許第２，８３８，５１９号および同第２，９５７，８８０号に記載されている。米国特許第５，９２２，７３６号、同第５，９０８，８５０号、同第５，７７３，４７８号、同第６，１１３，８７９号には、神経系障害を処置するためにｄ−スレオメチルフェニデートを投与することが記載されている。米国特許第６，１００，４０１号、同第６，１２１，４５３号、および同第６，１６２，９１９号には、実質的に単一の鏡像異性体ｄ−スレオメチルフェニデートを製造する方法が記載されている。米国特許第５，８７４，０９０号および同第５，８３７，２８４号には、メチルフェニデートの徐放性製剤が記載されている。これらの引例は全て出典明示により本明細書の一部とする。
【０１４３】
トピラメートは、例えば、商標Ｔｏｐａｍａｘ（商標）として市販されている形態で投与することができる。式Ｉの化合物ならびにそれらの製造方法およびそれらの医薬組成物は、例えばＷＯ９８／１７６７２から既知である。
【０１４４】
コード番号、一般名または商標およびそれらの製造方法により特定される有効成分の構造は、標準的な大要「メルク・インデックス」（例えば、M. J. O'Neil et al., ed., ‘The Merck Index’, 13th ed., Merck Research Laboratories, 2001）の現版または例えばPatents International（例えば、IMS World Publications）などのデータベースから入手することができる。対応するその内容は出典明示により本明細書の一部とする。当業者ならばこれらの参照に基づき、有効成分を確認することが十分できるとともに、それらを製造し、in vitroおよびin vivoの双方の標準的な試験モデルで医薬適応や特性を試験することができる。
【０１４５】
本明細書において「組合せ製剤」とは、上記に定義したような第一および第二の有効成分が独立に、または特徴的な量の成分を含む種々の一定の組合せを用いて、すなわち、同時または異なる時点に投与することができるという意味で、特にパーツキットを定義する。次に、このパーツキットの各パーツは、例えば同時または順次交互に、すなわち異なる時点で、パーツキットの各パーツにつき等しいまたは異なる時間間隔で投与することができる。この時間間隔は、各パーツの組合せ使用において処置される疾病に対する作用が、それらの有効成分のいずれか１つ単独の使用により得られる作用よりも大きくなるように選択することが極めて好ましい。組合せ製剤で投与される有効成分１と有効成分２の総量の比率は、例えば、処置される患者の部分集団の要求、または一人の患者の要求に対処するために様々であってよく、この患者の要求は患者の年齢、性別、体重などによるものであり得る。例えば、第一および第二の有効成分の作用の相互増強などの少なくとも１つの有益な作用、特に、例えば相加作用を超える相乗作用、付加的な有利な作用、低い副作用、第一および第二の有効成分の一方または双方の有効でない用量での組合せ治療作用、特に、第一および第二の有効成分の強力な相乗作用が存在することが好ましい。
【０１４６】
方法を述べる場合、有効成分とは医薬上許容される塩も含むことを意味するものと理解される。これらの有効成分が例えば少なくとも１つの塩基中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成し得る。また、所望により、付加的に提供された塩基中心を有する対応する酸付加塩を形成させることもできる。酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する有効成分も塩基を伴って塩を形成することができる。有効成分またはその医薬上許容される塩は水和物の形態で使用することもできるし、あるいは結晶化のために用いられる他の溶媒を含んでもよい。
【０１４７】
少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、リチウム、バルプロ酸ナトリウム塩、定型抗精神病薬、非定型抗精神病薬、ラモトリジン、メチルフェニデートおよび抗鬱薬からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物とを含む医薬組合せ（ここで、これらの有効成分は各場合において、遊離形態、または少なくとも１つの塩形成基が存在する場合には医薬上許容される塩の形態で存在する）は、以下、「本発明の組合せ」と呼ぶ。
【０１４８】
驚くことに、本発明の組合せを投与すると、「本発明の組合せ」で使用される医薬上有効な成分の１つだけを適用する単剤療法に比べて有益な、特に、相乗作用、治療作用、またはその他の驚くべき有益な作用、例えば、低い副作用が得られる。
【０１４９】
情動障害の処置における「本発明の組合せ」の活性は、例えば、精神運動刺激作用を逆転させる薬剤を検出するのに好適な前臨床試験で明らかにされる。
【０１５０】
試験１：ＮＭＤＡ−アンタゴニスト誘導性の歩行運動：
雄のラットを使用する。基本的に次の８つの処置群を設ける。
１）歩行活動に対するＡＭＰＡ受容体アンタゴニストの作用を調べるための、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、次いで溶媒２および溶媒３
２）歩行活動に対する組合せ相手の作用を調べるための、溶媒１、組合せ相手および溶媒３
３）歩行活動亢進の誘導を調べるための、溶媒１、溶媒２、次いで競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（Ｓ）−２−アミノ−３−（２’−クロロ−５−ホスホノメチル−ビフェニル−３−イル）−プロピオン酸（以下、ＳＤＺ  ２２０−５８１）（１０ｍｇ／ｋｇ）
４）ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、次いで溶媒２およびＳＤＺ  ２２０−５８１
５）溶媒１、次いで組合せ相手およびＳＤＺ  ２２０−５８１
６）「本発明の組合せ」（各有効成分の用量は閾値付近の用量）、次いで溶媒３
７）「本発明の組合せ」（各有効成分の用量は閾値付近の用量）次いでＳＤＺ  ２２０−５８１（１０ｍｇ／ｋｇ）
８）溶媒１−溶媒２−溶媒３
ラットをこれらの前処置群に無作為に割り付ける（ｎ＝１０／投与群）。薬剤をＳＤＺ  ２２０−５８１の１５分前に皮下投与（ｓ．ｃ．）する。動物にＳＤＺ  ２２０−５８１を投与した後すぐに活動モニターに６０分間乗せる。最初の３０分間の歩行活動を分析する。
【０１５１】
歩行運動をビデオシステムに録画する。動物を標準的な１２／１２時間昼夜周期に置き、６時に光を当てる。試験は７時から１５時の間、薄光室で行う。動物をグレーのポリ塩化ビニルプラスチック製の円台（直径４２ｃｍ、高さ３２ｃｍ）に乗せる。
【０１５２】
試験２：ＮＭＤＡ−チャネル遮断薬誘導性の頭部揺動および回転
成体雄ラットを用いる。動物を次の処置群に割り付ける（ｎ＝１０／群）。
１）ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストを単独で与えた場合に頭部揺動および回転が誘導されるかどうかを調べるための、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト（ｔ＝−１５分）、次いで溶媒２（ｔ＝−１５分）および溶媒３（ｔ＝０分）
２）組合せ相手を単独で与えた場合に頭部揺動および回転が誘導されるかどうかを調べるための、溶媒１（ｔ＝−１５分）、組合せ相手（ｔ＝−１５分）および溶媒３（ｔ＝０分）
３）回転および頭部揺動を誘導するための、溶媒１（ｔ＝−１５分）、溶媒２（ｔ＝−１５分）、次いでフェンシクリジン（ＰＣＰ；ＮＭＤＡチャネル遮断薬、用量３および１０ｍｇ／ｋｇ、ｔ＝０分）
４）ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト（ｔ＝−１５分）、次いで溶媒２（ｔ＝−１５分）およびＰＣＰ（ｔ＝０分）
５）溶媒１（ｔ＝−１５分）、次いで組合せ相手（ｔ＝−１５分）およびＰＣＰ（ｔ＝０分）
６）「本発明の組合せ」（各有効成分の用量は閾値付近の用量（ｔ＝−１５分））、次いで溶媒３（ｔ＝０分）
７）「本発明の組合せ」（各有効成分の用量は閾値付近の用量（ｔ＝−１５分））、次いでＰＣＰ（３および１０ｍｇ／ｋｇ、ｔ＝０分）
８）溶媒１（ｔ＝−１５分）、溶媒２（ｔ＝−１５分）、溶媒３（ｔ＝０分）
【０１５３】
「本発明の組合せ」（ｔ＝−１５分）およびＰＣＰ（ｔ＝０分）を、１ｍＬ／ｋｇの容量で皮下投与する。動物の前処置について知らない観察者が、ＰＣＰの後０〜３０分の間動物の行動のビデオ録画をスコアリングする。頭部揺動（左右少なくとも２ｃｍ繰り返し頭を揺する）および回転（前脚で向きを変えるが、後脚は元の位置に多少とも残っている）の有（１）および無（０）として、５分ごとに１分間スコアリングする。各動物のスコアを合計し、群のスコアとして統計分析（ボンフェローニ補正ｔ検定）に用いる。
【０１５４】
ＮＭＤＡ−アンタゴニスト誘導性の歩行運動応答は精神病／躁様状態を反映する。この活性の遮断は、抗精神病、抗躁病活性を示す。さらに、頭部揺動および回転の増進は、行動的脱抑制（＝抗不安様／抗鬱様）および社会指向活動を示唆する。よって、これらの化合物は、例えば躁鬱病などの双極性障害、例えば、精神病的特徴を有する躁病および行動の安定化が望まれるような過度な気分変動などの極端な精神病状態を含む情動障害の処置に有用である。さらに、「本発明の組合せ」はＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）および例えば自閉症などのその他の注意障害、ならびに例えば陰性状態など、ひきこもりを特徴とする行動状態に指示される。
【０１５５】
「本発明の組合せ」の薬理活性はまた、臨床試験でも証明され得る。このような臨床試験は好ましくは、情動障害および注意障害患者における無作為化二重盲検臨床試験である。このような試験は特に、「本発明の組合せ」の有効成分の相乗作用を証明する。情動障害および注意障害に対する有益な作用は、これらの試験結果から直接、または自体当業者に公知の試験計画における変更により判定することができる。これらの試験は特に、有効成分を用いた単剤療法と「本発明の組合せ」の作用を比較するのに適している。
【０１５６】
さらなる利点として、「本発明の組合せ」の有効成分をより低用量で使用可能であり、例えば、必要な用量が多くの場合で少なくなるだけでなく、適用頻度も少なくなり、あるいは副作用の発生をなくすためにも使用可能である。これは処置される患者の望みおよび要求に応じたものである。「本発明の組合せ」は特に、単剤療法に不応な情動障害および注意障害の処置に使用可能である。
【０１５７】
本発明の１つの目的は、少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、リチウム、バルプロ酸ナトリウム塩、定型抗精神病薬、非定型抗精神病薬、ラモトリジン、メチルフェニデートおよび抗鬱薬からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物と、少なくとも１種類の医薬上許容される担体とを含み、情動障害および注意障害に対して併せて治療上有効な量を含む医薬組成物を提供することである。この組成物では、第一および第二の有効成分は、１つの組合せ単位投与形で、または２つの別個の単位投与形で、一緒に、または一方の後に他方を、または個別に投与することができる。この単位投与形はまた、一定の組合せであってもよい。
【０１５８】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法により製造することができ、ヒトを含む哺乳類（温血動物）への腸内投与（経口投与または直腸投与など）および非経口投与に好適なものであり、治療上有効な量の少なくとも１種類の薬理有効成分を単独または特に腸内適用または非経口適用に好適な１種類以上の医薬上許容される担体と組み合わせて製造することができる。本発明の投与形の好ましい投与経路は経口である。
【０１５９】
新規な医薬組成物は例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含む。腸内投与または非経口投与のための併用療法用の医薬製剤は、例えば、糖衣剤、錠剤、カプセル剤または坐剤、さらにはアンプルなどの単位投与形である。特に断りのない限り、これらは、例えば、通常の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程などにより、自体公知の方法で製造することができる。必要な有効量は複数の投与単位の投与によって達成され得るので、各投与形の個々の用量に含まれる単独有効成分または複数有効成分の単位含量はそれ自体で有効量とならなくてもよいと考えられる。
【０１６０】
経口投与形のための組成物の製造においては、例えば、水、グリコール、油またはアルコールなどの通常の医薬媒体；または例えば散剤、カプセル剤および錠剤などの経口固形製剤の場合には、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤などの担体、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのいずれを用いてもよい。投与が簡単なため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位投与形であり、この場合には、明らかに固形医薬担体が、用いられる。
【０１６１】
さらに、本発明は、情動障害および注意障害の処置用薬剤の製造のための「本発明の組合せ」に使用に関する。
【０１６２】
加えて、本発明は情動障害および注意障害を有する温血動物を処置する方法を提供し、その方法は、動物に「本発明の組合せ」を情動障害および注意障害に対して併せて治療上有効な量で投与することを含み、ここでこれらの化合物はまたそれらの医薬上許容される塩の形態で存在してもよい。
【０１６３】
さらに、本発明は、有効成分としての「本発明の組合せ」を、情動障害および注意障害の処置におけるその同時、個別または逐次使用に関する説明書とともに含む市販パッケージを提供する。
【０１６４】
特に、「本発明の組合せ」の治療上有効な量の各有効成分は、同時に、または任意の順序で逐次に投与してもよく、これらの成分は個別にまたは一定の組合せとして投与してもよい。例えば、本発明の情動障害および注意障害の処置方法は、（ｉ）第一の有効成分を遊離形態または医薬上許容される塩の形態で投与すること、および（ｉｉ）第二の有効成分を遊離形態または医薬上許容される塩の形態で、併せて治療上有効な量、好ましくは相乗作用的に有効な量、例えば本明細書に記載の量に相当する一日量で、同時または任意の順序で逐次に投与することを含み得る。「本発明の組合せ」の個々の有効成分は治療過程の異なる時点で個別に投与することもできるし、あるいは分割された、または単一の組合せ形態で同時に投与することもできる。さらに、投与するとはまた、in vivoで有効成分に変換する有効成分のプロドラッグの使用も包含する。よって、本発明は、このような同時処置および交互処置の全てを包含し、「投与する」も相応に解釈されるものと理解される。
【０１６５】
本発明の１つの好ましい実施形態では、「本発明の組合せ」は単剤療法に不応な情動障害および注意障害の処置に使用される。
【０１６６】
「本発明の組合せ」に使用される各有効成分の有効用量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置する状態の重篤度によって異なる。よって、「本発明の組合せ」の投与計画は、投与経路および患者の腎機能や肝機能を含む様々な因子に応じて選択される。熟練した医師、臨床家または獣医ならば、その状態の進行を抑制、対抗または中止するのに必要な単一の有効成分の有効量を容易に決定および処方することができる。毒性なく効力をもたらす範囲内の有効成分濃度を達成することを最適に精密化するには、標的部位に対する有効成分のアベイラビリティーの動態に基づいた計画が必要である。これには有効成分の分布、平衡および排泄の考慮が含まれる。
【０１６７】
「本発明の組合せ」に使用される組合せ相手が市販の単剤としての形態で適用される場合、それらの用量および投与様式は、特に断りのない限り、本明細書に記載の有益な作用をもたらすために個々の市販薬の添付文書に示されている情報に従って行うことができる。
【０１６８】
特に、トピラメートは、成人患者に対して約２５０〜約５００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
ハロペリドールは、患者に対して約２．５〜約３０ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
リチウムは、患者に対して約０．５〜約２ｇの間の総一日量で投与することができる。
オランザピンは、患者に対して約２．５〜約２０ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
クエチアピンは、患者に対して約５００〜約６００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
【０１６９】
リスペリドンは、患者に対して約２〜約６ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
バルプロ酸ナトリウム塩は、患者に対して約２０００〜約３０００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
アミトリプチリンは、患者に対して約３０〜約３００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
クロミプラミンは、患者に対して約３０〜約１５０ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
デシプラミンは、患者に対して約２５〜約２００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
｛［（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ホスホン酸は、患者に対して約６０〜約４００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
【０１７０】
不安症のための組合せ
本発明はまた、神経／精神障害、特に、不安障害または基底不安症候を有するその他の精神障害の処置に好適な組合せに関する。
【０１７１】
驚くことに、少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、ベンゾジアゼピン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ブスピロンおよびプレガバリンからなる群から選択される少なくとも１種類の化合物とを含む組合せの作用は、組み合わせた薬剤の相加作用より大きい。さらに、本明細書に開示される組合せは、組合せ相手の一方を単独で用いる単剤療法に不応な不安障害または基底不安症候を有するその他の精神障害を処置するために使用することができる。
【０１７２】
よって、本発明は、同時使用、個別使用または逐次使用のための、少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、ベンゾジアゼピン、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、ブスピロンおよびプレガバリンからなる群から選択される少なくとも１種類の化合物（ここで、これらの有効成分は各場合において、遊離形態、または医薬上許容される塩の形態で存在する）と、場合により少なくとも１種類の医薬上許容される担体とを含む組合せ製剤または医薬組成物などの組合せに関する。
【０１７３】
本明細書において「不安障害または基底不安症候を有するその他の精神障害」としては、限定されるものではないが、一般不安障害、社会的不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、精神刺激薬の中止後に起こるパニックおよび不安、または乱用性を有するその他の向精神薬の摂取などの不安障害が挙げられる。
【０１７４】
本発明に好適なＳＳＲＩは、特に、フルオキセチン、フボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラムおよびエスシタロプラムから選択される。
【０１７５】
本発明に好適なＳＮＲＩは、特に、ベンラファキシンおよびデュロキセチンから選択される。
【０１７６】
本明細書において「ベンゾジアゼピン」としては、限定されるものではないが、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパムが挙げられる。
【０１７７】
ブスピロンは、遊離形態でまたは塩として、例えば、その塩酸塩として、例えば、商品名Ａｎｘｕｔ（商標）、Ｂｕｓｐａｒ（商標）またはＢｅｓｐａｒ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ブスピロンは例えば、米国特許第３，７１７，６３４号に記載されているように製造および投与することができる。トピラメートは、例えば、商品名Ｔｏｐａｍａｘ（商標）として市販されている形態で投与することができる。式Ｉの化合物ならびにそれらの製造方法およびそれらの医薬組成物は、例えばＷＯ９８／１７６７２から既知である。フルオキセチンは、例えば、商品名Ｐｒｏｚａｃ（商標）として市販されているその塩酸塩の形態で投与することができる。フルオキセチンは、例えば、ＣＡ２００２１８２に記載されているように製造および投与することができる。パロキセチン（（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン）は、例えば、商品名Ｐａｘｉｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。パロキセチンは、例えば、米国特許第３，９１２，７４３号に記載されているように製造および投与することができる。セルトラリンは、例えば、商品名Ｚｏｌｏｆｔ（商標）として市販されている形態で投与することができる。セルトラリンは、例えば、米国特許第４，５３６，５１８号に記載されているように製造および投与することができる。クロナゼパムは、例えば、商品名Ａｎｔｅｌｅｐｓｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ジアゼパムは、例えば、商品名Ｄｉａｚｅｐａｍ  Ｄｅｓｉｔｉｎとして市販されている形態で投与することができる。ロラゼパムは、例えば、商品名Ｔａｖｏｒ（商標）として市販されている形態で投与することができる。シタロプラムは、遊離形態で、または塩として、例えば、その臭化水素酸塩として、例えば、商品名Ｃｉｐｒａｍｉｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。エスシタロプラムは、例えば、商品名Ｃｉｐｒａｌｅｘ（商標）として市販されている形態で投与することができる。エスシタロプラムは、例えば、ＡＵ６２３１４４に記載されているように製造および投与することができる。ベンラファキシンは、商品名Ｔｒｅｖｉｌｏｒ（商標）として市販されている形態で投与することができる。デュロキセチンは、例えば、商品名Ｃｙｍｂａｌｔａ（商標）として市販されている形態で投与することができる。デュロキセチンは、例えば、ＣＡ  １３０２４２１に記載されているように製造および投与することができる。
【０１７８】
コード番号、一般名または商標により特定される有効成分の構造は、標準的な大要「メルク・インデックス」の現版または例えばPatents International（例えば、IMS World Publications）などのデータベースから入手することができる。対応するその内容は出典明示により本明細書の一部とする。当業者ならばこれらの参照に基づき、有効成分を確認することが十分できるとともに、それらを製造し、in vitroおよびin vivoの双方の標準的な試験モデルで医薬適応や特性を試験することができる。
【０１７９】
本明細書において「組合せ製剤」とは、上記に定義したような第一および第二の有効成分が独立に、または特徴的な量の成分を含む種々の一定の組合せを用いて、すなわち、同時または異なる時点に投与することができるという意味で、特にパーツキットを定義する。次に、このパーツキットの各パーツは、例えば同時または順次交互に、すなわち異なる時点で、パーツキットの各パーツにつき等しいまたは異なる時間間隔で投与することができる。この時間間隔は、各パーツの組合せ使用において処置される疾病に対する作用が、それらの有効成分のいずれか１つ単独の使用により得られる作用よりも大きくなるように選択することが極めて好ましい。組合せ製剤で投与される有効成分１と有効成分２の総量の比率は、例えば、処置される患者の部分集団の要求、または一人の患者の要求に対処するために様々であってよく、この患者の要求は患者の年齢、性別、体重などによるものであり得る。例えば、第一および第二の有効成分の作用の相互増強などの少なくとも１つの有益な作用、特に、例えば相加作用を超える相乗作用、付加的な有利な作用、低い副作用、第一および第二の有効成分の一方または双方の有効でない用量での組合せ治療作用、特に、第一および第二の有効成分の強力な相乗作用が存在することが好ましい。
【０１８０】
方法を述べる場合、有効成分とは医薬上許容される塩も含むことを意味するものと理解される。これらの有効成分が例えば少なくとも１つの塩基中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成し得る。また、所望により、付加的に提供された塩基中心を有する対応する酸付加塩を形成させることもできる。酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する有効成分も塩基を伴って塩を形成することができる。有効成分またはその医薬上許容される塩は水和物の形態で使用することもできるし、あるいは結晶化のために用いられる他の溶媒を含んでもよい。
【０１８１】
少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、ベンゾジアゼピン、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、ブスピロンおよびプレガバリンからなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組合せ（ここで、これらの有効成分は各場合において、遊離形態、または少なくとも１つの塩形成基が存在する場合には医薬上許容される塩の形態で存在する）は、以下、「本発明の組合せ」と呼ぶ。
【０１８２】
驚くことに、本発明の組合せを投与すると、「本発明の組合せ」で使用される医薬上有効な成分の１つだけを適用する単剤療法に比べて有益な、特に、相乗作用、治療作用、またはその他の驚くべき有益な作用、例えば、低い副作用が得られる。
【０１８３】
不安症候の処置における「本発明の組合せ」の薬理活性は、例えば、自体公知の前臨床試験、例えば、ストレス誘発性高熱モデルで明らかにすることができる。
【０１８４】
以下の例は本発明を例示するものであり、本発明をその範囲に限定するものではない。
【０１８５】
雄マウスを用いる。処置したマウスはホームケージに１時間置く。この時間は組合せ相手によって異なる場合があり、従って、長くなる場合も短くなる場合もある。この前処置時間の後、直腸探針を用いて中核体温を測定する。次に、動物をケージに戻し、１５分後に測定を繰り返す。手で触れることを含む最初の直腸測定は動物にとってはストレス状態であり、体温上昇が起こる。抗不安化合物は、この最初の測定に応じた中核体温の上昇を防ぐことが知られている。基本的に、次の４つの処置群を設ける。
１）溶媒、次いで、溶媒
２）溶媒前処置、次いで、組合せ相手
３）ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、次いで、溶媒
４）「本発明の組合せ」（各有効成分は低用量）
【０１８６】
マウスをこれらの前処置群に無作為に割り付ける（ｎ＝１０／投与群）。薬剤は、単独で投与する場合の閾値付近の用量で皮下投与（ｓ．ｃ．）または経口投与（ｐ．ｏ．）する。
【０１８７】
「本発明の組合せ」の薬理活性はまた、例えば、臨床試験で証明することもできる。このような臨床試験は、好ましくは、不安障害または基底不安症候を有するその他の精神障害患者における無作為化二重盲検臨床試験である。このような試験は特に、「本発明の組合せ」の有効成分の相乗作用を証明する。不安障害または基底不安症候を有するその他の精神障害に対する有益な作用は、これらの試験結果から直接、または自体当業者に公知の試験計画における変更により判定することができる。これらの試験は特に、有効成分を用いた単剤療法と「本発明の組合せ」の作用を比較するのに適している。
【０１８８】
さらなる利点として、「本発明の組合せ」の有効成分をより低用量で使用可能であり、例えば、必要な用量が多くの場合で少なくなるだけでなく、適用頻度も少なくなり、あるいは副作用の発生をなくすためにも使用可能である。これは処置される患者の望みおよび要求に応じたものである。「本発明の組合せ」は特に、単剤療法に不応な不安障害または基底不安症候を有するその他の精神障害の処置に使用可能である。
【０１８９】
本発明の１つの目的は、少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、ベンゾジアゼピン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ブスピロンおよびプレガバリンからなる群から選択される少なくとも１種類の化合物と、少なくとも１種類の医薬上許容される担体とを含み、不安障害または基底不安症候を有するその他の精神障害に対して併せて治療上有効な量を含む医薬組成物を提供することである。この組成物では、第一および第二の有効成分は、１つの組合せ単位投与形で、または２つの別個の単位投与形で、一緒に、または一方の後に他方を、または個別に投与することができる。この単位投与形はまた、一定の組合せであってもよい。
【０１９０】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法により製造することができ、ヒトを含む哺乳類（温血動物）への腸内投与（経口投与または直腸投与など）および非経口投与に好適なものであり、治療上有効な量の少なくとも１種類の薬理有効成分を単独または特に腸内適用または非経口適用に好適な１種類以上の医薬上許容される担体と組み合わせて製造することができる。本発明の投与形の好ましい投与経路は経口である。
【０１９１】
新規な医薬組成物は例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含む。腸内投与または非経口投与のための併用療法用の医薬製剤は、例えば、糖衣剤、錠剤、カプセル剤または坐剤、さらにはアンプルなどの単位投与形である。特に断りのない限り、これらは、例えば、通常の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程などにより、自体公知の方法で製造することができる。必要な有効量は複数の投与単位の投与によって達成され得るので、各投与形の個々の用量に含まれる単独有効成分または複数有効成分の単位含量はそれ自体で有効量とならなくてもよいと考えられる。
【０１９２】
経口投与形のための組成物の製造においては、例えば、水、グリコール、油またはアルコールなどの通常の医薬媒体；または例えば散剤、カプセル剤および錠剤などの経口固形製剤の場合には、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤などの担体、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのいずれを用いてもよい。投与が簡単なため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位投与形であり、この場合には、明らかに固形医薬担体が、用いられる。
【０１９３】
さらに、本発明は、不安障害または基底不安症候を有するその他の精神障害の処置用薬剤の製造のための「本発明の組合せ」に使用に関する。
【０１９４】
加えて、本発明は特定の範例においてモデル化された不安症を有する温血動物を処置する方法を提供し、その方法は、動物に「本発明の組合せ」を不安障害または基底不安症候を有するその他の精神障害に対して併せて治療上有効な量で投与することを含み、ここでこれらの化合物はまたそれらの医薬上許容される塩の形態で存在してもよい。
【０１９５】
さらに、本発明は、有効成分としての「本発明の組合せ」を、不安障害または基底不安症候を有するその他の精神障害の処置におけるその同時、個別または逐次使用に関する説明書とともに含む市販パッケージを提供する。
【０１９６】
特に、「本発明の組合せ」の治療上有効な量の各有効成分は、同時に、または任意の順序で逐次に投与してもよく、これらの成分は個別にまたは一定の組合せとして投与してもよい。例えば、本発明の不安障害または基底不安症候を有するその他の精神障害の処置方法は、（ｉ）第一の有効成分を遊離形態または医薬上許容される塩の形態で投与すること、および（ｉｉ）第二の有効成分を遊離形態または医薬上許容される塩の形態で、併せて治療上有効な量、好ましくは相乗作用的に有効な量、例えば本明細書に記載の量に相当する一日量で、同時または任意の順序で逐次に投与することを含み得る。「本発明の組合せ」の個々の有効成分は治療過程の異なる時点で個別に投与することもできるし、あるいは分割された、または単一の組合せ形態で同時に投与することもできる。さらに、投与するとはまた、in vivoで有効成分に変換する有効成分のプロドラッグの使用も包含する。よって、本発明は、このような同時処置および交互処置の全てを包含し、「投与する」も相応に解釈されるものと理解される。
【０１９７】
本発明の１つの好ましい実施形態では、「本発明の組合せ」は単剤療法に不応な不安障害または基底不安症候を有するその他の精神障害の処置に使用される。
【０１９８】
「本発明の組合せ」に使用される各有効成分の有効用量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置する状態の重篤度によって異なる。よって、「本発明の組合せ」の投与計画は、投与経路および患者の腎機能や肝機能を含む様々な因子に応じて選択される。熟練した医師、臨床家または獣医ならば、その状態の進行を抑制、対抗または中止するのに必要な単一の有効成分の有効量を容易に決定および処方することができる。毒性なく効力をもたらす範囲内の有効成分濃度を達成することを最適に精密化するには、標的部位に対する有効成分のアベイラビリティーの動態に基づいた計画が必要である。これには有効成分の分布、平衡および排泄の考慮が含まれる。
【０１９９】
「本発明の組合せ」に使用される組合せ相手が市販の単剤としての形態で適用される場合、それらの用量および投与様式は、特に断りのない限り、本明細書に記載の有益な作用をもたらすために個々の市販薬の添付文書に示されている情報に従って行うことができる。
【０２００】
特に、トピラメートは、成人患者に対して約２５０〜約５００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
ブスピロンは、約１５〜約６０ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
クロナゼパムは、成人患者に対して約３〜約８ｍｇの間の総一日量で、また、小児患者に対して約０．５〜約３ｍｇの間の総一日量で、３〜４単位に分けて投与することができる。
ジアゼパムは、成人患者に対して約５〜約１０ｍｇの総一日量で、また、小児患者に対して約５〜約１０ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
ロラゼパムは、成人患者に対して約０．０４４  ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．０５  ｍｇ／ｋｇ体重の総一日量で投与することができる。
【０２０１】
シタロプラムは、約２０〜約６０ｍｇの総一日量で投与することができる。
パロキセチンは、約２０〜約５０ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
ベンラファキシンは、約７０〜約１５０ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
｛［（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ホスホン酸は、患者に対して約６０〜約４００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
【０２０２】
近視のための組合せ
本発明はまた、眼の障害、特に、近視の処置に好適な組合せに関する。
【０２０３】
近視は、遠くの物がぼやけて見える目の焦点合わせの誤りである。近視者はＪａｅｇｅｒの視力表（近見表）は容易に読めるが、Ｓｎｅｌｌｅｎの視力表（遠見表）は読むのが困難である。このような視朦は、眼の物理的長さが光学的長さよりも大きい場合に生じる。このため、近視は急速に成長する学童、すなわち１０代の子供で発症することが多く、成長期に進行し、眼鏡またはコンタクトレンズの頻繁な交換が必要になる。近視は通常、２０代はじめに成長が完了した際に進行が止まる。近視は男性、女性に等しく影響を及ぼし、近視の家族歴を持つ人は近視を発症する可能性が高い。近視は、焦点を網膜側に移動させる眼鏡やコンタクトレンズの使用により矯正できる場合が多い。さらに、角膜を整形して焦点を網膜の手前から網膜側へ移動させる外科術がいくつかある。近視のほとんどの眼は健康的には問題がないが、少数の近視者ではレチナール分解の形態を生じる。
【０２０４】
驚くことに、少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、ピレンゼピン、テレンゼピン、オルト−メトキシ−シラ−ヘキソシクリウム、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む組合せの作用は、組み合わせた薬剤の相加作用よりも大きい。さらに、本明細書に開示される組合せは、その組合せ相手の一方単独を用いた単剤療法に不応な近視を処置するのに使用することもできる。
【０２０５】
よって、本発明は、同時使用、個別使用または逐次使用のための、少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、ピレンゼピン、テレンゼピン、オルト−メトキシ−シラ−ヘキソシクリウム、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択される少なくとも１種類の化合物（ここで、これらの有効成分は各場合において、遊離形態または医薬上許容される塩の形態で存在する）と、場合により１種類の医薬上許容される担体とを含む組合せ製剤または医薬組成物などの組合せに関する。
【０２０６】
トピラメートは、例えば、商標Ｔｏｐａｍａｘ（商標）として市販されている形態で投与することができる。式Ｉの化合物ならびにそれらの製造方法およびそれらの医薬組成物は、例えば、ＷＯ９８／１７６７２から既知である。
【０２０７】
ピレンゼピン、テレンゼピンおよびオルト−メトキシ−シラ−ヘキソシクリウムは、米国特許第５，１２２，５２２号に記載されているように適用することができる。
【０２０８】
本明細書において「γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）およびＧＡＢＡゴニスト」として、限定されるものではないが、ＷＯ０３／０３２９７５に開示されている化合物が挙げられる。
【０２０９】
コード番号、一般名または商標により特定される有効成分の構造は、標準的な大要「メルク・インデックス」の現版または例えばPatents International（例えば、IMS World Publications）などのデータベースから入手することができる。対応するその内容は出典明示により本明細書の一部とする。当業者ならばこれらの参照に基づき、有効成分を確認することが十分できるとともに、それらを製造し、in vitroおよびin vivoの双方の標準的な試験モデルで医薬適応や特性を試験することができる。
【０２１０】
本明細書において「組合せ製剤」とは、上記に定義したような第一および第二の有効成分が独立に、または特徴的な量の成分を含む種々の一定の組合せを用いて、すなわち、同時または異なる時点に投与することができるという意味で、特にパーツキットを定義する。次に、このパーツキットの各パーツは、例えば同時または順次交互に、すなわち異なる時点で、パーツキットの各パーツにつき等しいまたは異なる時間間隔で投与することができる。この時間間隔は、各パーツの組合せ使用において処置される疾病に対する作用が、それらの有効成分のいずれか１つ単独の使用により得られる作用よりも大きくなるように選択することが極めて好ましい。組合せ製剤で投与される有効成分１と有効成分２の総量の比率は、例えば、処置される患者の部分集団の要求、または一人の患者の要求に対処するために様々であってよく、この患者の要求は患者の年齢、性別、体重などによるものであり得る。例えば、第一および第二の有効成分の作用の相互増強などの少なくとも１つの有益な作用、特に、例えば相加作用を超える相乗作用、付加的な有利な作用、低い副作用、第一および第二の有効成分の一方または双方の有効でない用量での組合せ治療作用、特に、第一および第二の有効成分の強力な相乗作用が存在することが好ましい。
【０２１１】
方法を述べる場合、有効成分とは医薬上許容される塩も含むことを意味するものと理解される。これらの有効成分が例えば少なくとも１つの塩基中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成し得る。また、所望により、付加的に提供された塩基中心を有する対応する酸付加塩を形成させることもできる。酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する有効成分も塩基を伴って塩を形成することができる。有効成分またはその医薬上許容される塩は水和物の形態で使用することもできるし、あるいは結晶化のために用いられる他の溶媒を含んでもよい。
【０２１２】
少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、ピレンゼピン、テレンゼピン、オルト−メトキシ−シラ−ヘキソシクリウム、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組合せ（ここで、これらの有効成分は各場合において、遊離形態、または少なくとも１つの塩形成基が存在する場合には医薬上許容される塩の形態で存在する）は、以下、「本発明の組合せ」と呼ぶ。
【０２１３】
驚くことに、本発明の組合せを投与すると、「本発明の組合せ」で使用される医薬上有効な成分の１つだけを適用する単剤療法に比べて有益な、特に、相乗作用、治療作用、またはその他の驚くべき有益な作用、例えば、低い副作用が得られる。
【０２１４】
「本発明の組合せ」の薬理活性は、例えば、自体公知の前臨床試験、例えば、本明細書に記載の方法で明らかにすることができる。
【０２１５】
これらの化合物の近視に対する活性は、例えば、標準的な試験、例えば、R.A. Stone et al. [Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 86, 704-706 (1989)] のモデルで示され、ここでは、ニワトリにおいて「本発明の組合せ」約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇを点眼剤として投与した際に実験的近視が生じる。
【０２１６】
さらに、「本発明の組合せ」の薬理活性は、例えば、臨床試験で証明することもできる。このような臨床試験は、好ましくは、近視患者における無作為化二重盲検臨床試験である。このような試験は特に、「本発明の組合せ」の有効成分の相乗作用を証明する。近視に対する有益な作用は、これらの試験結果から直接、または自体当業者に公知の試験計画における変更により判定することができる。これらの試験は特に、有効成分を用いた単剤療法と「本発明の組合せ」の作用を比較するのに適している。
【０２１７】
さらなる利点として、「本発明の組合せ」の有効成分をより低用量で使用可能であり、例えば、必要な用量が多くの場合で少なくなるだけでなく、適用頻度も少なくなり、あるいは副作用の発生をなくすためにも使用可能である。これは処置される患者の望みおよび要求に応じたものである。「本発明の組合せ」は特に、単剤療法に不応な近視の処置に使用可能である。
【０２１８】
本発明の一実施形態では、本発明で使用するＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストである。
【０２１９】
本発明の１つの目的は、少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、ピレンゼピン、テレンゼピン、オルト−メトキシ−シラ−ヘキソシクリウム、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択される少なくとも１種類の化合物と少なくとも１種類の医薬上許容される担体とを含み、近視に対して併せて治療上有効な量を含む医薬組成物を提供することである。この組成物では、第一および第二の有効成分は、１つの組合せ単位投与形で、または２つの別個の単位投与形で、一緒に、または一方の後に他方を、または個別に投与することができる。この単位投与形はまた、一定の組合せであってもよい。
【０２２０】
本発明の医薬組成物は自体公知の方法で製造することができ、治療上有効な量の少なくとも１種類の薬理活性成分を単独または１以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含む。「本発明の組合せ」は、約０．００２〜約０．０２％眼科溶液として眼に局所適用するのが好ましい。この眼用ビヒクルは、眼の角膜領域および内部領域に「本発明の組合せ」を浸透させるに十分な時間、「本発明の組合せ」は眼の表面との接触を維持するようなものである。医薬上許容される眼用ビヒクルとしては、例えば、軟膏、植物油またはカプセル剤であってよい。
【０２２１】
さらに、本発明は、近視の処置用薬剤の製造のための「本発明の組合せ」に使用に関する。
【０２２２】
加えて、本発明は近視を有する温血動物を処置する方法を提供し、その方法は、動物に「本発明の組合せ」を近視に対して併せて治療上有効な量で投与することを含み、ここでこれらの化合物はまたそれらの医薬上許容される塩の形態で存在してもよい。
【０２２３】
加えて、本発明は、成熟温血動物、特にヒトの眼の出生後成長を制御する方法を提供し、その方法は、「本発明の組合せ」を出生後成長の制御に対して併せて治療上有効な量で投与することを含む。
【０２２４】
さらに、本発明は、有効成分としての「本発明の組合せ」を、近視の処置におけるその同時、個別または逐次使用に関する説明書とともに含む市販パッケージを提供する。
【０２２５】
特に、「本発明の組合せ」の治療上有効な量の各有効成分は、同時に、または任意の順序で逐次に投与してもよく、これらの成分は個別にまたは一定の組合せとして投与してもよい。例えば、本発明の疾病の処置方法は、（ｉ）第一の有効成分を遊離形態または医薬上許容される塩の形態で投与すること、および（ｉｉ）第二の有効成分を遊離形態または医薬上許容される塩の形態で、併せて治療上有効な量、好ましくは相乗作用的に有効な量、例えば本明細書に記載の量に相当する一日量で、同時または任意の順序で逐次に投与することを含み得る。「本発明の組合せ」の個々の有効成分は治療過程の異なる時点で個別に投与することもできるし、あるいは分割された、または単一の組合せ形態で同時に投与することもできる。さらに、投与するとはまた、in vivoで有効成分に変換する有効成分のプロドラッグの使用も包含する。よって、本発明は、このような同時処置および交互処置の全てを包含し、「投与する」も相応に解釈されるものと理解される。
【０２２６】
本発明の１つの好ましい実施形態では、「本発明の組合せ」は単剤療法に不応な近視の処置に使用される。
【０２２７】
「本発明の組合せ」に使用される各有効成分の有効用量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置する状態の重篤度によって異なる。よって、「本発明の組合せ」の投与計画は、投与経路および患者の腎機能や肝機能を含む様々な因子に応じて選択される。熟練した医師、臨床家、眼科医または獣医ならば、その状態の進行を抑制、対抗または中止するのに必要な単一の有効成分の有効量を容易に決定および処方することができる。毒性なく効力をもたらす範囲内の有効成分濃度を達成することを最適に精密化するには、標的部位に対する有効成分のアベイラビリティーの動態に基づいた計画が必要である。これには有効成分の分布、平衡および排泄の考慮が含まれる。
【０２２８】
「本発明の組合せ」に使用される組合せ相手が市販の単剤としての形態で適用される場合、それらの用量および投与様式は、特に断りのない限り、本明細書に記載の有益な作用をもたらすために個々の市販薬の添付文書に示されている情報に従って行うことができる。
【０２２９】
特に、トピラメートは、成人患者に対して約２５０〜約５００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
【０２３０】
例１：点眼剤：以下に示す成分を含む点眼剤は常法により製造される。
組成                                ｍｇ／ｍｌ
本発明の組合せ                      １．０
グリセロール                      ２５．０
塩化ベンザルコニウム                ０．１０５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １．０
注射水                              １．０ｍｌまで
【０２３１】
「本発明の組合せ」に使用される組合せ相手が市販の単剤としての形態で適用される場合、それらの用量および投与様式は、特に断りのない限り、本明細書に記載の有益な作用をもたらすために個々の市販薬の添付文書に示されている情報に従って行うことができる。
【０２３２】
神経因性疼痛のための組合せ
本発明はまた、疼痛、特に神経因性疼痛の処置に好適な組合せを提供する。
【０２３３】
本発明は、種々の起源または病因の疼痛の処置に好適な組合せに関する。
【０２３４】
「種々の起源または病因の疼痛」としては、限定されるものではないが、炎症性疼痛、痛覚過敏、特に慢性疼痛が挙げられ、特に外傷の結果生じる疼痛、例えば、火傷、捻挫、骨折などに伴う疼痛、外科的介入後の疼痛（例えば、術後鎮痛薬として）、ならびに多様な起源の炎症性疼痛、例えば、骨および関節痛（骨関節炎）、筋膜疼痛（例えば、筋肉損傷）、腰痛、慢性炎症性疼痛、繊維筋痛症、慢性神経因性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、幻肢痛および術中疼痛（一般手術、婦人科手術）、ならびに例えば狭心症、月経または癌に伴う疼痛を意味する。
【０２３５】
本明細書において「神経因性疼痛」としては、限定されるものではないが、切断、または糖尿病、疱疹後神経痛もしくは三叉神経痛などの状態を含む一定の病態から起こる神経傷害をしばしば伴う疼痛が挙げられる。神経因性疼痛に関連する痛覚過敏症および異痛症は特に難治性であり、オピエートなどの処置による処置では十分な治療ができない。
【０２３６】
驚くことに、少なくとも１種類ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、少なくとも１つの組合せ相手〜からなる群から選択されるシクロオキシゲナーゼ阻害剤、バニロイド受容体アンタゴニスト、オピオイド、三環系抗鬱薬、抗痙攣薬、カテプシンＳ阻害剤およびＧＡＢＡＢ受容体アゴニストからなる群から選択される少なくとも１種類の組合せ相手を含む組合せの作用は、組み合わせた薬剤の相加作用よりも大きい。さらに、本明細書に開示される組合せは、その組合せ相手の一方単独を用いた単剤療法に不応な疼痛を処置するのに使用することもできる。
【０２３７】
よって、本発明は、同時使用、個別使用または逐次使用のための、少なくとも１種類ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、少なくとも１つの組合せ相手〜からなる群から選択されるシクロオキシゲナーゼ阻害剤、バニロイド受容体アンタゴニスト、オピオイド、三環系抗鬱薬、抗痙攣薬、カテプシンＳ阻害剤およびＧＡＢＡＢ受容体アゴニストからなる群から選択される少なくとも１種類の組合せ相手（ここで、これらの有効成分は各場合において、遊離形態または医薬上許容される塩の形態で存在する）と、場合により１種類の医薬上許容される担体とを含む組合せ製剤または医薬組成物などの組合せに関する。
【０２３８】
「疼痛」とは、限定されるものではないが、特に神経因性疼痛に関する。
【０２３９】
本明細書においてシクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの特定のＣＯＸ−２阻害剤、ならびに例えば、アセチルサリチル酸およびプロピオン酸誘導体などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。
【０２４０】
本明細書において「三環系抗鬱薬」としては、限定されるものではないが、Ａｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標）、Ａｓｅｎｄｉｎ（登録商標）、Ａｖｅｎｔｙｌ（登録商標）、Ｅｌａｖｉｌ（登録商標）、Ｅｎｄｅｐ（登録商標）、Ｎｏｒｆｒａｎｉｌ（登録商標）、Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標）、Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標）、Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標）、Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ（登録商標）、Ｔｉｐｒａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｔｉｌ（登録商標）およびＴｏｆｒａｎｉｌ−ＰＭ（登録商標）が挙げられる。
【０２４１】
本明細書において「抗痙攣薬」としては、限定されるものではないが、オキシカルバゼピンおよびガバペンチンが挙げられる。
【０２４２】
本明細書において「カテプシンＳ阻害剤」としは、限定されるものではないが、ＷＯ０３／０２０２８７に開示されている化合物が挙げられる。
【０２４３】
本明細書において「ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト」としては、限定されるものではないが、Ｌ−バクロフェンが挙げられる。
【０２４４】
本明細書において「オピオイド」とは、モルヒネ様作用を有する天然および合成双方のあらゆる薬剤を指す。本発明に好適なオピオイドとしては、特に、アルフェンタニル(alfentanil)、アリルプロジン(allylprodine)、アルファプロジン(alphaprodine)、アニレリジン(anileridine)、ベンジルモルヒネ(benzylmorphine)、ベジトラミド(bezitramide)、ブプレノルフィン(buprenorphine)、ブトルファノール(butorphanol) 、クロニタゼン(clonitazene)、コデイン(codeine)、シクロルファン(cyclorphan)、デソモルヒネ(desomorphine)、デキストロモラミド(dextromoramide)、デゾシン(dezocine)、ジアンプロミド(diampromide)、ジヒドロコデイン(dihydrocodeine)、ジヒドロモルヒネ(dihydromorphine)、エプタゾシン(eptazocine)、エチルモルヒネ(ethylmorphine)、フェンタニル(fentanyl)、ヒドロコドン(hydrocodone)、ヒドロモルホン(hydromorphone)、ヒドロキシペチジン(hydroxypethidine)、レボフェナシルモルファン(levophenacylmorphane)、レボルファノール(levorphanol)、ロフェンタニル(lofentanil)、メチルモルヒネ(methylmorphine)、モルヒネ(morphine)、ネコモルヒネ(necomorphine)、ノルメタドン(normethadone)、ノルモルヒネ(normorphine) 、オピウム(opium)、オキシコドン(oxycodone)、オキシモルフォン(oxymorphone)、フォルコジン(pholcodine)、プロファドール(profadol)およびスフェンタニル(sufentanil)からなる群から選択される。
【０２４５】
例えば、アルフェンタニルは、例えば、商品名Ｒａｐｉｆｅｎ（商標）として市販されている形態で投与することができ；アリルプロジンは、例えば、商品名Ａｌｐｅｒｉｄｉｎｅ（商標）として市販されている形態で投与することができ；アニレリジンは、例えば、商品名Ｌｅｒｉｔｉｎｅ（商標）として市販されている形態で投与することができ；ベンジルモルヒネは、例えば、商品名Ｐｅｒｏｎｉｎｅ（商標）として市販されている形態で投与することができ；ベジトラミドは、例えば、商品名Ｂｕｒｇｏｄｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができ；ブプレノルフィンは、例えば、商品名Ｂｕｐｒｅｎｅｘ（商標）として市販されている形態で投与することができ；ブトルファノールは、例えば、商品名Ｔｏｒａｔｅ（商標）として市販されている形態で投与することができ；デキストロモラミドは、例えば、商品名Ｐａｌｆｉｕｍ（商標）として市販されている形態で投与することができ；デゾシンは、例えば、商品名Ｄａｌｇａｎ（商標）として市販されている形態で投与することができ；ジヒドロコデインは、例えば、商品名Ｎｏｖｉｃｏｄｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができ；ジヒドロモルヒネは、例えば、商品名Ｐａｒａｍｏｒｐｈａｎ（商標）として市販されている形態で投与することができ；エプタゾシンは、例えば、商品名Ｓｅｄａｐａｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができ；エチルモルヒネは、例えば、商品名Ｄｉｏｎｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができ；フェンタニルは、例えば、商品名Ｆｅｎｔａｎｅｓｔ（商標）またはＬｅｐｔａｎａｌ（商標）として市販されている形態で投与することができ；ヒドロコドンは、例えば、商品名Ｂｅｋａｄｉｄ（商標）またはＣａｌｍｏｄｉｄ（商標）として市販されている形態で投与することができ；ヒドロモルホンは、例えば、商品名Ｎｏｖｏｌａｕｄｏｎ（商標）として市販されている形態で投与することができ；ヒドロキシペチジンは、例えば、商品名Ｂｅｍｉｄｏｎｅ（商標）として市販されている形態で投与することができ；レボルファノールは、例えば、商品名Ｄｒｏｍｏｒａｎ（商標）として市販されている形態で投与することができ；ノルメタドンは、例えば、商品名Ｔｉｃａｒｄａ（商標）として市販されている形態で投与することができ；オキシコドンは、例えば、商品名Ｄｉｈｙｄｒｏｎｅ（商標）として市販されている形態で投与することができ；オキシモルホンは、例えば、商品名Ｎｕｍｏｒｐｈａｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。
【０２４６】
トピラメートは、例えば、商品名Ｔｏｐａｍａｘ（商標）として市販されている形態で投与することができる。式Ｉの化合物ならびにそれらの製造方法およびその医薬組成物は、例えば、ＷＯ９８／１７６７２から既知である。
【０２４７】
コード番号、一般名または商標により特定される有効成分の構造は、標準的な大要「メルク・インデックス」の現版または例えばPatents International（例えば、IMS World Publications）などのデータベースから入手することができる。対応するその内容は出典明示により本明細書の一部とする。当業者ならばこれらの参照に基づき、有効成分を確認することが十分できるとともに、それらを製造し、in vitroおよびin vivoの双方の標準的な試験モデルで医薬適応や特性を試験することができる。
【０２４８】
本明細書において「組合せ製剤」とは、上記に定義したような第一および第二の有効成分が独立に、または特徴的な量の成分を含む種々の一定の組合せを用いて、すなわち、同時または異なる時点に投与することができるという意味で、特にパーツキットを定義する。次に、このパーツキットの各パーツは、例えば同時または順次交互に、すなわち異なる時点で、パーツキットの各パーツにつき等しいまたは異なる時間間隔で投与することができる。この時間間隔は、各パーツの組合せ使用において処置される疾病に対する作用が、それらの有効成分のいずれか１つ単独の使用により得られる作用よりも大きくなるように選択することが極めて好ましい。組合せ製剤で投与される有効成分１と有効成分２の総量の比率は、例えば、処置される患者の部分集団の要求、または一人の患者の要求に対処するために様々であってよく、この患者の要求は患者の年齢、性別、体重などによるものであり得る。例えば、第一および第二の有効成分の作用の相互増強などの少なくとも１つの有益な作用、特に、例えば相加作用を超える相乗作用、付加的な有利な作用、低い副作用、第一および第二の有効成分の一方または双方の有効でない用量での組合せ治療作用、特に、第一および第二の有効成分の強力な相乗作用が存在することが好ましい。
【０２４９】
方法を述べる場合、有効成分とは医薬上許容される塩も含むことを意味するものと理解される。これらの有効成分が例えば少なくとも１つの塩基中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成し得る。また、所望により、付加的に提供された塩基中心を有する対応する酸付加塩を形成させることもできる。酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する有効成分も塩基を伴って塩を形成することができる。有効成分またはその医薬上許容される塩は水和物の形態で使用することもできるし、あるいは結晶化のために用いられる他の溶媒を含んでもよい。
【０２５０】
少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、バニロイド受容体アンタゴニスト、オピオイド、三環系抗鬱薬、抗痙攣薬、カテプシンＳ阻害剤およびＧＡＢＡＢ受容体アゴニストからなる群から選択される少なくとも１種類の組合せ相手を含む医薬組合せ（ここで、これらの有効成分は各場合において、遊離形態、または少なくとも１つの塩形成基が存在する場合には医薬上許容される塩の形態で存在する）は、以下、「本発明の組合せ」と呼ぶ。
【０２５１】
驚くことに、本発明の組合せを投与すると、「本発明の組合せ」で使用される医薬上有効な成分の１つだけを適用する単剤療法に比べて有益な、特に、相乗作用、治療作用、またはその他の驚くべき有益な作用、例えば、低い副作用が得られる。
【０２５２】
「本発明の組合せ」の薬理活性は、例えば、自体公知の前臨床試験、例えば、実施例に記載の方法で明らかにすることができる。
【０２５３】
「本発明の組合せ」の薬理活性は、例えば、臨床試験で証明することもできる。このような臨床試験は、好ましくは、疼痛患者における無作為化二重盲検臨床試験である。このような試験は特に、「本発明の組合せ」の有効成分の相乗作用を証明する。疼痛に対する有益な作用は、これらの試験結果から直接、または自体当業者に公知の試験計画における変更により判定することができる。これらの試験は特に、有効成分を用いた単剤療法と「本発明の組合せ」の作用を比較するのに適している。
【０２５４】
さらなる利点として、「本発明の組合せ」の有効成分をより低用量で使用可能であり、例えば、必要な用量が多くの場合で少なくなるだけでなく、適用頻度も少なくなり、あるいは副作用の発生をなくすためにも使用可能である。これは処置される患者の望みおよび要求に応じたものである。「本発明の組合せ」は特に、単剤療法に不応な疼痛の処置に使用可能である。
【０２５５】
本発明の一実施形態では、本発明で使用されるＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストである。
【０２５６】
本発明のもう１つの実施形態では、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、ＥＧＩＳ  ８３３２（７−アセチル−５−（４−アミノフェニル）−８，９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル）、ＧＹＫＩ  ４７２６１  ４−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−３，１０，１０ａ−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−フェニルアミン）、イランパネル(irampanel)（ＢＩＩＲ  ５６１；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ］エタンアミン）、ＫＲＰ  １９９（７−［４−［［［［（４−カルボキシフェニル）−アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２−キノキサリンカルボン酸）、ＮＳ  １２０９（２−［［［５−［４−［（ジメチルアミノ）−スルホニル］フェニル］−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−８−メチル−２−オキソ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］イソキノリン−３−イリデン］アミノ］オキシ］−４−ヒドロキシ酪酸一ナトリウム塩、例えば、ＷＯ９８／１４４４７に記載されているように製造）、トピラメート（ＴＯＰＡＭＡＸ、２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチル-エチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファメート、米国特許第５３５４７５号に記載されているように製造）、タランパネル(talampanel)（ＬＹ−３００１６４、（Ｒ）−７−アセチル−５−（４−アミノフェニル）−８，９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾ−ジアゼピン、例えば、ＥＰ４９２４８５に記載されているように製造）、ＹＭ９０Ｋ（６−イミダゾール−１−イル−７−ニトロ−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン）、Ｓ−３４７３０（７−クロロ−６−スルファモイル−２−（１Ｈ）−キノリノン−３−ホスホン酸）、ゾナンパネル(Zonampanel)（ＹＭ−８７２；（７−イミダゾール−１−イル−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−酢酸）、ＧＹＫＩ−５２４６６（４−（８−メチル−９Ｈ−１，３−ジオキサ−６，７−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル）−フェニルアミン）、ＺＫ−２００７７５（ＭＰＱＸ、（７−モルホリン−４−イル−２，３−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル）−ホスホン酸）、ＣＰ−４６５０２２（３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）、ＳＹＭ−２１８９（４−（４−アミノ−フェニル）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−フタラジン−２−カルボン酸プロピルアミド）、ＳＹＭ−２２０６（８−（４−アミノ−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］フタラジン−６−カルボン酸プロピルアミド、ＲＰＲ−１１７８２４（（４−オキソ−２−ホスホノ−５，１０−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）−酢酸）、ＬＹ−２９３５���８（６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−デカヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸）、および１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロ−２，３−ジオキソ−５−キノキサリニル）メチル］アミノ］メチル］ホスホン酸脱水物から選択される。
【０２５７】
本発明の１つの目的は、少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、バニロイド受容体アンタゴニスト、オピオイド、三環系抗鬱薬、抗痙攣薬、カテプシンＳ阻害剤およびＧＡＢＡＢ受容体アゴニストからなる群から選択される少なくとも１種類の組合せ相手と、少なくとも１種類の医薬上許容される担体とを含み、疼痛に対して併せて治療上有効な量を含む医薬組成物を提供することである。この組成物では、第一および第二の有効成分は、１つの組合せ単位投与形で、または２つの別個の単位投与形で、一緒に、または一方の後に他方を、または個別に投与することができる。この単位投与形はまた、一定の組合せであってもよい。
【０２５８】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法により製造することができ、ヒトを含む哺乳類（温血動物）への腸内投与（経口投与または直腸投与など）および非経口投与に好適なものであり、治療上有効な量の少なくとも１種類の薬理有効成分を単独または特に腸内適用または非経口適用に好適な１種類以上の医薬上許容される担体と組み合わせて製造することができる。本発明の投与形の好ましい投与経路は経口である。
【０２５９】
新規な医薬組成物は例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含む。腸内投与または非経口投与のための併用療法用の医薬製剤は、例えば、糖衣剤、錠剤、カプセル剤または坐剤、さらにはアンプルなどの単位投与形である。特に断りのない限り、これらは、例えば、通常の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程などにより、自体公知の方法で製造することができる。必要な有効量は複数の投与単位の投与によって達成され得るので、各投与形の個々の用量に含まれる単独有効成分または複数有効成分の単位含量はそれ自体で有効量とならなくてもよいと考えられる。
【０２６０】
経口投与形のための組成物の製造においては、例えば、水、グリコール、油またはアルコールなどの通常の医薬媒体；または例えば散剤、カプセル剤および錠剤などの経口固形製剤の場合には、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤などの担体、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのいずれを用いてもよい。投与が簡単なため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位投与形であり、この場合には、明らかに固形医薬担体が、用いられる。
【０２６１】
さらに、本発明は、疼痛の処置用薬剤の製造のための「本発明の組合せ」に使用に関する。
【０２６２】
加えて、本発明は疼痛を有する温血動物を処置する方法を提供し、その方法は、動物に「本発明の組合せ」を疼痛に対して併せて治療上有効な量で投与することを含み、ここでこれらの化合物はまたそれらの医薬上許容される塩の形態で存在してもよい。
【０２６３】
さらに、本発明は、有効成分としての「本発明の組合せ」を、疼痛の処置におけるその同時、個別または逐次使用に関する説明書とともに含む市販パッケージを提供する。
【０２６４】
特に、「本発明の組合せ」の治療上有効な量の各有効成分は、同時に、または任意の順序で逐次に投与してもよく、これらの成分は個別にまたは一定の組合せとして投与してもよい。例えば、本発明の疾病の処置方法は、（ｉ）第一の有効成分を遊離形態または医薬上許容される塩の形態で投与すること、および（ｉｉ）第二の有効成分を遊離形態または医薬上許容される塩の形態で、併せて治療上有効な量、好ましくは相乗作用的に有効な量、例えば本明細書に記載の量に相当する一日量で、同時または任意の順序で逐次に投与することを含み得る。「本発明の組合せ」の個々の有効成分は治療過程の異なる時点で個別に投与することもできるし、あるいは分割された、または単一の組合せ形態で同時に投与することもできる。さらに、投与するとはまた、in vivoで有効成分に変換する有効成分のプロドラッグの使用も包含する。よって、本発明は、このような同時処置および交互処置の全てを包含し、「投与する」も相応に解釈されるものと理解される。
【０２６５】
本発明の１つの好ましい実施形態では、「本発明の組合せ」は単剤療法に不応な疼痛の処置に使用される。
【０２６６】
「本発明の組合せ」に使用される各有効成分の有効用量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置する状態の重篤度によって異なる。よって、「本発明の組合せ」の投与計画は、投与経路および患者の腎機能や肝機能を含む様々な因子に応じて選択される。熟練した医師、臨床家または獣医ならば、その状態の進行を抑制、対抗または中止するのに必要な単一の有効成分の有効量を容易に決定および処方することができる。毒性なく効力をもたらす範囲内の有効成分濃度を達成することを最適に精密化するには、標的部位に対する有効成分のアベイラビリティーの動態に基づいた計画が必要である。これには有効成分の分布、平衡および排泄の考慮が含まれる。
【０２６７】
「本発明の組合せ」に使用される組合せ相手が市販の単剤としての形態で適用される場合、それらの用量および投与様式は、特に断りのない限り、本明細書に記載の有益な作用をもたらすために個々の市販薬の添付文書に示されている情報に従って行うことができる。
【０２６８】
特に、トピラメートは、成人患者に対して約２５０〜約５００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
【０２６９】
「本発明の組合せ」の薬理活性は、例えば、次のような「慢性神経因性疼痛モデル」などの前臨床モデルで証明することができる。ウィスターラットをエンフルランで麻酔し、一方の大腿の中央を小さく切開して坐骨神経を露出させる。神経から結合組織を取り除き、その神経の厚みの背側１／３〜１／２が結紮内に収まるようにしっかり結紮する。筋肉と皮膚を縫合糸およびクリップで閉じ、傷口に抗生物質粉末を付ける。この施術により、機械的痛覚過敏がもたらされ、２〜３以内に発症し、少なくとも４週間持続する。機械的痛覚過敏は、同側（結紮）と対側（結紮なし）双方で、アナルゲシメーター(analgesymeter)(Ugo-Basile)をくさび型探針（面積１．７５ｍｍ２）とともに用い、カットオフ閾値を２５０ｇとして脚にかける圧力を高め、脚の払いのけ閾値を測定することにより評価する。エンドポイントを疼痛応答の最初の徴候（もがく、鳴く、または脚を払いのける）とする。痛覚過敏は同側と対側の払いのけ閾値の違いにより示される。確立された痛覚過敏の、化合物の投与による逆転を、術後１２〜１４日目に各処置群６個体の動物を用いて測定する。
【０２７０】
基本的に、４つの処置群を設ける。
１）溶媒、次いで、溶媒
２）溶媒前処置、次いで、組合せ相手
３）ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、次いで、溶媒
４）「本発明の組合せ」（各有効成分は低用量）
【０２７１】
薬剤または溶媒の投与前と薬剤または溶媒を投与して６時間後までに脚の払いのけ閾値を測定する。統計分析は払いのけ閾値の測定値に対し、薬剤処置動物と時間を合わせたビヒクル処置動物を含むＡＮＯＶＡと、その後のＴｕｋｅｙのＨＳＤ検定を用いて行う。
【０２７２】
「本発明の組合せ」に使用される組合せ相手が市販の単剤としての形態で適用される場合、それらの用量および投与様式は、特に断りのない限り、本明細書に記載の有益な作用をもたらすために個々の市販薬の添付文書に示されている情報に従って行うことができる。
【０２７３】
統合失調症のための組合せ
本発明はまた、精神／神経疾患、特に、統合失調症の処置に好適な組合せに関する。
【０２７４】
驚くことに、少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、（ａ）バルビタール酸塩およびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸およびその他の脂肪酸誘導体、ならびにその他の抗癲癇薬から選択される抗癲癇薬、（ｂ）定型抗精神病薬、および（ｃ）非定型抗精神病薬からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む組合せの作用は、組み合わせた薬剤の相加作用よりも大きい。さらに、本明細書に開示される組合せは、その組合せ相手の一方単独を用いた単剤療法に不応な統合失調症を処置するのに使用することもできる。
【０２７５】
よって、本発明は、同時使用、個別使用または逐次使用のための、少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、（ａ）バルビタール酸塩およびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸およびその他の脂肪酸誘導体、ならびにその他の抗癲癇薬から選択される抗癲癇薬、（ｂ）定型抗精神病薬、および（ｃ）非定型抗精神病薬からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物（ここで、これらの有効成分は各場合において、遊離形態または医薬上許容される塩の形態で存在する）と、場合により１種類の医薬上許容される担体とを含む組合せ製剤または医薬組成物などの組合せに関する。
【０２７６】
本明細書において「バルビタール酸塩およびその誘導体」としては、限定されるものではないが、フェノバルビタール、ペントバルビタール、メポバルビタールおよびプリミドンが挙げられる。本明細書において「ベンゾジアゼピン」としては、限定されるものではないが、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパムが挙げられる。本明細書において「カルボキサミド」としては、限定されるものではないが、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロカルバマゼピンおよび式（ＩＩ）
【化３１】
0005525500.tif 000032
（式中、Ｒ１’はＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルを示す）の化合物が挙げられる。本明細書において「ヒダントイン」としては、限定されるものではないが、フェニトインが挙げられる。本明細書において「スクシンイミド」としては、限定されるものではないが、エトスクシミド、フェンスクシミドおよびメスクシミドが挙げられる。本明細書において「バルプロ酸およびその他の脂肪酸誘導体」としては、限定されるものではないが、バルプロ酸ナトリウム塩、塩酸チアガビン一水和物およびビガバトリンが挙げられる。本明細書において「その他の抗癲癇薬」としては、限定されるものではないが、レベチラセタム、ラモトリジン、ガバペンチン、スルチアム、フェルバメート、ＥＰ  １１４  ３４７に開示されている１，２，３−１Ｈ−トリアゾールおよびＷＯ９９／２８３２０に開示されている２−アリール−８−オキソジヒドロプリンが挙げられる。
【０２７７】
本明細書において「定型抗精神病薬」としては、限定されるものではないが、ハロペリドール(haloperidol)、フルフェナジン(fluphenazine)、チオチキセン(thiotixene)およびフルペンチキソール(flupentixol)が挙げられる。
【０２７８】
本明細書において「非定型抗精神病薬」としては、クロザリル(clozaril)、リスペリドン(risperidone)、オランザピン(olanzapine)、クエチアピン(quetiapine)、ジプラシドン(ziprasidone)およびアリピプラゾール(aripiprazol)が挙げられる。
【０２７９】
コード番号、一般名または商標およびそれらの製造方法により特定される有効成分の構造は、標準的な大要「メルク・インデックス」（例えば、M. J. O'Neil et al., ed., ‘The Merck Index’, 13th ed., Merck Research Laboratories, 2001）の現版または例えばPatents International（例えば、IMS World Publications）などのデータベースから入手することができる。対応するその内容は出典明示により本明細書の一部とする。当業者ならばこれらの参照に基づき、有効成分を確認することが十分できるとともに、それらを製造し、in vitroおよびin vivoの双方の標準的な試験モデルで医薬適応や特性を試験することができる。
【０２８０】
フェノバルビタールは、例えば、商品名Ｌｕｍｉｎａｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。プリミドンは、例えば、商品名Ｍｙｌｅｐｓｉｎｕｍ（商標）として市販されている形態で投与することができる。クロナゼパムは、例えば、商品名Ａｎｔｅｌｅｐｓｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ジアゼパムは、例えば、商品名Ｄｉａｚｅｐａｍ  Ｄｅｓｉｔｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ロラゼパムは、例えば、商品名Ｔａｖｏｒ（商標）として市販されている形態で投与することができる。カルバマゼピンは、例えば、商品名Ｔｅｇｒｅｔａｌ（商標）またはＴｅｇｒｅｔｏｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。オキシカルバゼピンは、例えば、商品名Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。オキシカルバゼピンは、文献から周知である［例えば、Schuetz H. et al., Xenobiotiva (GB), 16(8), 769-778 (1986)参照］。Ｒ１’がＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである式ＩＩの化合物の製造およびその医薬上許容される塩は、例えば、米国特許第５，７５３，６４６号に記載されている。１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロカルバマゼピンは、例えば、米国特許第３，６３７，６６１号に開示されているように製造することができる。１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロカルバマゼピンは、米国特許第６，３１６，４１７号に記載されている形態で投与することができる。フェニトインは、例えば、商品名Ｅｐａｎｕｔｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。エトスクシミドは、商品名Ｓｕｘｉｎｕｔｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。メスクシミドは、例えば、商品名Ｐｅｔｉｎｕｔｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。バルプロ酸ナトリウム塩は、例えば、商品名Ｌｅｐｔｉｌａｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。塩酸チアガビン一水和物は、例えば、商品名Ｇａｂｉｔｒｉｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ビガバトリンは、例えば、商品名Ｓａｂｒｉｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。レベチラセタムは、例えば、商品名Ｋｅｐｐｒａ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ラモトリジンは、例えば、商品名Ｌａｍｉｃｔａｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ガバペンチンは、例えば、商品名Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。スルチアムは、例えば、商品名Ｏｓｐｏｌｏｔ（商標）として市販されている形態で投与することができる。フェルバメートは、例えば、商品名Ｔａｌｏｘａ（商標）として市販されている形態で投与することができる。トピラメートは、例えば、商品名Ｔｏｐａｍａｘ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ＥＰ  １１４  ３４７に開示されている１，２，３−１Ｈ−トリアゾールは、例えば、米国特許第６，４５５，５５６号に記載の形態で投与することができる。ＷＯ９９／２８３２０に開示されている２−アリール−８−オキソジヒドロプリ��は、例えば、ＷＯ９９／２８３２０に記載されている形態で投与することができる。ハロペリドールは、例えば、商品名Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ  ＳＴＡＤＡ（商標）として市販されている形態で投与することができる。フルフェナジンは、商品名Ｐｒｏｌｉｘｉｎ（商標）として市販されているその二塩酸の形態で投与することができる。チオチキセンは、例えば、商品名Ｎａｖａｎｅ（商標）として市販されている形態で投与することができる。チオチキセンは、例えば、米国特許第３，３１０，５５３号に記載されているように製造することができる。フルペンチキソールは、例えば、商品名Ｅｍｅｒｇｉｌ（商標）として市販されているその二塩酸塩の形態で、または商品名Ｄｅｐｉｘｏｌ（商標）として市販されているそのデカン酸塩の形態で投与することができる。フルペンチキソールは、例えば、ＢＰ  ９２５，５３８に記載されているように製造することができる。クロザリルは、例えば、商品名Ｌｅｐｏｎｅｘ（商標）として市販されている形態で投与することができる。クロザリルは、例えば、米国特許第３，５３９，５７３号に記載されているように製造することができる。リスペリドンは、例えば、商品名Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。オランザピンは、例えば、商品名Ｚｙｐｒｅｘａ（商標）として市販されている形態で投与することができる。クエチアピンは、例えば、商品名Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ジプラシドンは、例えば、商品名Ｇｅｏｄｏｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ジプラシドンは、例えば、ＧＢ  ２８１，３０９に記載されているように製造することができる。アリピラゾールは、例えば、商品名Ａｂｉｌｉｆｙ（商標）として市販されている形態で投与することができる。アリピラゾールは、例えば、米国特許第５，００６，５２８号に記載されているように製造することができる。トピラメートは、例えば、商品名Ｔｏｐａｍａｘ（商標）として市販されている形態で投与することができる。式Ｉの化合物ならびにそれらの製造方法およびその医薬組成物は、例えば、ＷＯ９８／１７６７２から既知である。
【０２８１】
本明細書において「組合せ製剤」とは、上記に定義したような第一および第二の有効成分が独立に、または特徴的な量の成分を含む種々の一定の組合せを用いて、すなわち、同時または異なる時点に投与することができるという意味で、特にパーツキットを定義する。次に、このパーツキットの各パーツは、例えば同時または順次交互に、すなわち異なる時点で、パーツキットの各パーツにつき等しいまたは異なる時間間隔で投与することができる。この時間間隔は、各パーツの組合せ使用において処置される疾病に対する作用が、それらの有効成分のいずれか１つ単独の使用により得られる作用よりも大きくなるように選択することが極めて好ましい。組合せ製剤で投与される有効成分１と有効成分２の総量の比率は、例えば、処置される患者の部分集団の要求、または一人の患者の要求に対処するために様々であってよく、この患者の要求は患者の年齢、性別、体重などによるものであり得る。例えば、第一および第二の有効成分の作用の相互増強などの少なくとも１つの有益な作用、特に、例えば相加作用を超える相乗作用、付加的な有利な作用、低い副作用、第一および第二の有効成分の一方または双方の有効でない用量での組合せ治療作用、特に、第一および第二の有効成分の強力な相乗作用が存在することが好ましい。
【０２８２】
方法を述べる場合、有効成分とは医薬上許容される塩も含むことを意味するものと理解される。これらの有効成分が例えば少なくとも１つの塩基中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成し得る。また、所望により、付加的に提供された塩基中心を有する対応する酸付加塩を形成させることもできる。酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する有効成分も塩基を伴って塩を形成することができる。有効成分またはその医薬上許容される塩は水和物の形態で使用することもできるし、あるいは結晶化のために用いられる他の溶媒を含んでもよい。
【０２８３】
少なくとも１種類のＡＭＰＡアンタゴニストと、（ａ）バルビタール酸塩およびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸およびその他の脂肪酸誘導体、ならびにその他の抗癲癇薬から選択される抗癲癇薬、（ｂ）定型抗精神病薬、および（ｃ）非定型抗精神病薬からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組合せ（ここで、これらの有効成分は各場合において、遊離形態、または少なくとも１つの塩形成基が存在する場合には医薬上許容される塩の形態で存在する）は、以下、「本発明の組合せ」と呼ぶ。
【０２８４】
驚くことに、本発明の組合せを投与すると、「本発明の組合せ」で使用される医薬上有効な成分の１つだけを適用する単剤療法に比べて有益な、特に、相乗作用、治療作用、またはその他の驚くべき有益な作用、例えば、低い副作用が得られる。
【０２８５】
「本発明の組合せ」の抗精神病性の効力は、例えば、自体公知の前臨床試験、例えば、本明細書に記載の方法で明らかにすることができる。
【０２８６】
「本発明の組合せ」の抗精神病性の効力は、例えば、アンフェタミン誘導性の歩行運動亢進試験などの標準的な試験で示される。アンフェタミン誘導性の歩行運動亢進の阻害は、抗統合失調症活性のスクリーニング範例として周知のものである。
【０２８７】
雄のラットを使用する。基本的に次の４つの処置群を設ける。
１）歩行活動に対するＡＭＰＡ受容体アンタゴニストの作用を調べるための、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、次いで溶媒２および溶媒３
２）歩行活動に対する組合せ相手の作用を調べるための、溶媒１、組合せ相手および溶媒３
３）歩行活動亢進の誘導を調べるための、溶媒１、溶媒２、次いでアンフェタミン
４）ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、次いで溶媒２およびアンフェタミン
５）溶媒１、次いで組合せ相手およびアンフェタミン
６）「本発明の組合せ」（各有効成分の用量は閾値付近の用量）、次いで溶媒３
７）「本発明の組合せ」（各有効成分の用量は閾値付近の用量）、次いでアンフェタミン
８）溶媒１−溶媒２−溶媒３
ラットをこれらの前処置群に無作為に割り付ける（ｎ＝１０／投与群）。薬剤をＳＤＺ  ２２０−５８１の１５分前に皮下投与（ｓ．ｃ．）する。動物にアンフェタミンを投与した後すぐに活動モニターに６０分間乗せる。最初の３０分間の歩行活動を分析する。
【０２８８】
組合せ相手の各有効成分の閾値用量を用いる。アンフェタミンは１ｍｇ／ｋｇ（皮下）で投与する。歩行運動をビデオシステムに録画する。動物を標準的な１２／１２時間昼夜周期に置き、６時に光を当てる。試験は７時から１５時の間、薄光室で行う。動物をグレーのポリ塩化ビニルプラスチック製の円台（直径４２ｃｍ、高さ３２ｃｍ）に乗せる。４匹（各台１匹ずつ）が同時に録画できるようにカメラを設置する。
【０２８９】
群間の比較はボンフェローニの方法を用い、多重検定として補正し、スチューデントのｔ検定を行う。
【０２９０】
さらに、「本発明の組合せ」の薬理活性は、例えば、臨床試験で証明することもできる。このような臨床試験は、好ましくは、統合失調症患者における無作為化二重盲検臨床試験である。このような試験は特に、「本発明の組合せ」の有効成分の相乗作用を証明する。統合失調症癲癇に対する有益な作用は、これらの試験結果から直接、または自体当業者に公知の試験計画における変更により判定することができる。これらの試験は特に、有効成分を用いた単剤療法と「本発明の組合せ」の作用を比較するのに適している。
【０２９１】
「本発明の組合せ」は、特に、統合失調症および／または精神病の陽性状態、陰性状態、気分症状および／または認知症状の処置に利益をもたらす。さらに、「本発明の組合せ」のいくつかは、統合失調症患者の衝動的および／または暴力的行動の制御にも有益な作用を示す。
【０２９２】
さらなる利点として、「本発明の組合せ」の有効成分をより低用量で使用可能であり、例えば、必要な用量が多くの場合で少なくなるだけでなく、適用頻度も少なくなり、あるいは副作用の発生をなくすためにも使用可能である。これは処置される患者の望みおよび要求に応じたものである。「本発明の組合せ」は特に、単剤療法に不応な統合失調症の処置に使用可能である。
【０２９３】
本発明の１つの目的は、少なくとも１種類のＡＭＰＡアンタゴニストと、上記に明示した群から選択される少なくとも１種類の化合物と、少なくとも１種類の医薬上許容される担体とを含み、統合失調症に対して併せて治療上有効な量を含む医薬組成物を提供することである。この組成物では、第一および第二の有効成分は、１つの組合せ単位投与形で、または２つの別個の単位投与形で、一緒に、または一方の後に他方を、または個別に投与することができる。この単位投与形はまた、一定の組合せであってもよい。
【０２９４】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法により製造することができ、ヒトを含む哺乳類（温血動物）への腸内投与（経口投与または直腸投与など）および非経口投与に好適なものであり、治療上有効な量の少なくとも１種類の薬理有効成分を単独または特に腸内適用または非経口適用に好適な１種類以上の医薬上許容される担体と組み合わせて製造することができる。本発明の投与形の好ましい投与経路は経口である。
【０２９５】
新規な医薬組成物は例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含む。腸内投与または非経口投与のための併用療法用の医薬製剤は、例えば、糖衣剤、錠剤、カプセル剤または坐剤、さらにはアンプルなどの単位投与形である。特に断りのない限り、これらは、例えば、通常の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程などにより、自体公知の方法で製造することができる。必要な有効量は複数の投与単位の投与によって達成され得るので、各投与形の個々の用量に含まれる単独有効成分または複数有効成分の単位含量はそれ自体で有効量とならなくてもよいと考えられる。
【０２９６】
経口投与形のための組成物の製造においては、例えば、水、グリコール、油またはアルコールなどの通常の医薬媒体；または例えば散剤、カプセル剤および錠剤などの経口固形製剤の場合には、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤などの担体、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのいずれを用いてもよい。投与が簡単なため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位投与形であり、この場合には、明らかに固形医薬担体が、用いられる。
【０２９７】
さらに、本発明は、統合失調症の処置用薬剤の製造のための「本発明の組合せ」に使用に関する。
【０２９８】
加えて、本発明は統合失調症を有する温血動物を処置する方法を提供し、その方法は、動物に「本発明の組合せ」を統合失調症に対して併せて治療上有効な量で投与することを含み、ここでこれらの化合物はまたそれらの医薬上許容される塩の形態で存在してもよい。
【０２９９】
さらに、本発明は、有効成分としての「本発明の組合せ」を、統合失調症の処置におけるその同時、個別または逐次使用に関する説明書とともに含む市販パッケージを提供する。
【０３００】
特に、「本発明の組合せ」の治療上有効な量の各有効成分は、同時に、または任意の順序で逐次に投与してもよく、これらの成分は個別にまたは一定の組合せとして投与してもよい。例えば、本発明の統合失調症の処置方法は、（ｉ）第一の有効成分を遊離形態または医薬上許容される塩の形態で投与すること、および（ｉｉ）第二の有効成分を遊離形態または医薬上許容される塩の形態で、併せて治療上有効な量、好ましくは相乗作用的に有効な量、例えば本明細書に記載の量に相当する一日量で、同時または任意の順序で逐次に投与することを含み得る。「本発明の組合せ」の個々の有効成分は治療過程の異なる時点で個別に投与することもできるし、あるいは分割された、または単一の組合せ形態で同時に投与することもできる。さらに、投与するとはまた、in vivoで有効成分に変換する有効成分のプロドラッグの使用も包含する。よって、本発明は、このような同時処置および交互処置の全てを包含し、「投与する」も相応に解釈されるものと理解される。
【０３０１】
本発明の１つの好ましい実施形態では、「本発明の組合せ」は単剤療法に不応な統合失調症の処置に使用される。
【０３０２】
「本発明の組合せ」に使用される各有効成分の有効用量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置する状態の重篤度によって異なる。よって、「本発明の組合せ」の投与計画は、投与経路および患者の腎機能や肝機能を含む様々な因子に応じて選択される。熟練した医師、臨床家または獣医ならば、その状態の進行を抑制、対抗または中止するのに必要な単一の有効成分の有効量を容易に決定および処方することができる。毒性なく効力をもたらす範囲内の有効成分濃度を達成することを最適に精密化するには、標的部位に対する有効成分のアベイラビリティーの動態に基づいた計画が必要である。これには有効成分の分布、平衡および排泄の考慮が含まれる。
【０３０３】
「本発明の組合せ」に使用される組合せ相手が市販の単剤としての形態で適用される場合、それらの用量および投与様式は、特に断りのない限り、本明細書に記載の有益な作用をもたらすために個々の市販薬の添付文書に示されている情報に従って行うことができる。
【０３０４】
特に、ペントバルビタールは、成人患者に対して約１〜約３ｍｇ／ｋｇ体重の間の総一日量で、また、小児患者に対して約３〜約４ｍｇ／ｋｇ体重の間の総一日量で、２単位に分けて投与することができる。
【０３０５】
プリミドンは、成人患者および少なくとも９歳の小児に対して０．７５〜１．５ｇの総一日量で投与することができる。
クロナゼパムは、成人患者に対して約３〜約８ｍｇの総一日量で、また、小児患者に対して約０．５〜約３ｍｇの間の総一日量で、３〜４単位に分けて投与することができる。
ジアゼパムは、成人患者に対して約５〜約１０ｍｇの間の総一日量で、また、小児患者に対して約５〜約１０ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
ロラゼパムは、成人患者に対して約０．０４４ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重の間の総一日量で投与することができる。
カルバマゼピンは、成人患者に対して約６００〜約２０００ｍｇの間の総一日量で、また、６歳を超える小児患者に対して約４００〜約６００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
【０３０６】
オキシカルバゼピンは、成人患者に対して約６００〜約２４００ｍｇの間の総一日量で、また、小児患者に対して約３０〜約４６ｍｇ／ｋｇ体重の総一日量で投与することができる。
フェニトインは、成人患者に対して約１００〜約３００ｍｇの間の総一日量で、また、小児患者に対して約１００〜約２００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
エトスクシミドは、成人患者に対して約１５ｍｇ／ｋｇ体重の総一日量で、また、小児患者に対して約２０ｍｇ／ｋｇ体重の総一日量で投与することができる。
バルプロ酸ナトリウム塩は、成人患者に対して約２０ｍｇ／ｋｇ体重の総一日量で、また、小児患者に対して約３０ｍｇ／ｋｇ体重の総一日量で投与することができる。
塩酸チアガビン一水和物は、成人患者に対して約１５〜約７０ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
【０３０７】
ビガバトリンは、成人患者に対して約２〜約３ｇの間の総一日量で投与することができる。
レベチラセタムは、１６歳を超える患者に対して約１０００〜約３０００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
ラモトリジンは、１２歳を超える患者に対して約１００〜約２００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
ガバペンチンは、患者に対して約９００〜約２４００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
スルチアムは、患者に対して約５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の間の総一日量で投与することができる。
【０３０８】
フェルバメートは、１４歳を超える患者に対して約２４００〜約３６００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
トピラメートは、成人患者に対して約２５０〜約５００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
クロザリルは、成人患者に対して約３００〜約９００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
ハロペリドールは、患者に対して約２．５〜約３０ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
オランザピンは、患者に対して約２．５〜約２０ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
【０３０９】
クエチアピンは、患者に対して約５００〜約６００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
リスペリドンは、患者に対して約２〜約６ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
｛［（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ホスホン酸は、患者に対して約６０〜約４００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
タランパネルは、患者に対して２５〜約７５ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
【０３１０】
耳鳴のための組合せ
本発明はまた、神経疾患、特に耳鳴の処置に好適な組合せに関する。
【０３１１】
耳鳴は、耳または頭内の喘鳴、ブンブンいう音、クリック音、ホイッスル音、シューという音、または高いベル音を表す医学用語である。耳鳴は片耳または両耳に持続的または間欠的に起こり得る。どのようにして耳鳴が起こるかには多くの理論があり、その起源に関する科学的コンセンサスはまだない。耳鳴には頭部強打、多量のアスピリン、貧血、騒音、ストレス、耳垢の詰まり、高血圧症およびある種の投薬および腫瘍から起こる。
【０３１２】
驚くことに、少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、抗不安薬、抗鬱薬、抗ヒスタミン薬、抗痙攣薬、血管拡張薬、亜鉛塩および麻酔薬からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む組合せの作用は、組み合わせた薬剤の相加作用よりも大きい。さらに、本明細書に開示される組合せは、その組合せ相手の一方単独を用いた単剤療法に不応な耳鳴を処置するのに使用することもできる。
【０３１３】
よって、本発明は、同時使用、個別使用または逐次使用のための、少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、抗不安薬、抗鬱薬、抗ヒスタミン薬、抗痙攣薬、血管拡張薬、亜鉛塩および麻酔薬からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物（ここで、これらの有効成分は各場合において、遊離形態または医薬上許容される塩の形態で存在する）と、場合により１種類の医薬上許容される担体とを含む組合せ製剤または医薬組成物などの組合せに関する。
【０３１４】
本明細書において「抗不安薬」としては、限定されるものではないが、アルプラゾラム(alprazolam)が挙げられる。
【０３１５】
本明細書において「抗鬱薬」としては、限定されるものではないが、ノルトリプチリン(nortriptylin)（Ｎ−メチル−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−５−イリデン）プロピルアミン）が挙げられる。
【０３１６】
本明細書において「抗痙攣薬」としては、限定されるものではないが、オキシカルバゼピン(oxcarbazepin)が挙げられる。
【０３１７】
本明細書において「麻酔薬 」としては、限定されるものではないが、リドカイン(lidocaine)が挙げられる。
【０３１８】
本明細書において「血管拡張薬」としては、限定されるものではないが、ペントキシフィリン(pentoxifylline)が挙げられる。
【０３１９】
本明細書において「亜鉛塩」としては、限定されるものではないが、硫酸亜鉛が挙げられる。
【０３２０】
トピラメートは、例えば、商品名Ｔｏｐａｍａｘ（商標）として市販されている形態で投与することができる。式Ｉの化合物ならびにそれらの製造方法およびそれらの医薬組成物は、例えば、ＷＯ９８／１７６７２から既知である。アルプラゾラムは、例えば、商品名Ｘａｎａｘ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ノルトリプチリンは、例えば、商品名Ｎｏｒｔｒｉｌｅｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。オキシカルバゼピンは、例えば、商品名Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。リドカインは、例えば、商品名Ｈｅｗｅｎｅｕｒａｌ（商標）として、例えば、注射溶液として市販されている形態で、その塩酸塩の形態で投与することができる。硫酸亜鉛は、例えば、商品名Ｚｉｎｋ−Ｓａｎｄｏｚ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ペントキシフィリンは、例えば、商品名Ｔｒｅｎｔａｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。
【０３２１】
コード番号、一般名または商標により特定される有効成分の構造は、標準的な大要「メルク・インデックス」の現版または例えばPatents International（例えば、IMS World Publications）などのデータベースから入手することができる。対応するその内容は出典明示により本明細書の一部とする。当業者ならばこれらの参照に基づき、有効成分を確認することが十分できるとともに、それらを製造し、in vitroおよびin vivoの双方の標準的な試験モデルで医薬適応や特性を試験することができる。
【０３２２】
本明細書において「組合せ製剤」とは、上記に定義したような第一および第二の有効成分が独立に、または特徴的な量の成分を含む種々の一定の組合せを用いて、すなわち、同時または異なる時点に投与することができるという意味で、特にパーツキットを定義する。次に、このパーツキットの各パーツは、例えば同時または順次交互に、すなわち異なる時点で、パーツキットの各パーツにつき等しいまたは異なる時間間隔で投与することができる。この時間間隔は、各パーツの組合せ使用において処置される疾病に対する作用が、それらの有効成分のいずれか１つ単独の使用により得られる作用よりも大きくなるように選択することが極めて好ましい。組合せ製剤で投与される有効成分１と有効成分２の総量の比率は、例えば、処置される患者の部分集団の要求、または一人の患者の要求に対処するために様々であってよく、この患者の要求は患者の年齢、性別、体重などによるものであり得る。例えば、第一および第二の有効成分の作用の相互増強などの少なくとも１つの有益な作用、特に、例えば相加作用を超える相乗作用、付加的な有利な作用、低い副作用、第一および第二の有効成分の一方または双方の有効でない用量での組合せ治療作用、特に、第一および第二の有効成分の強力な相乗作用が存在することが好ましい。
【０３２３】
方法を述べる場合、有効成分とは医薬上許容される塩も含むことを意味するものと理解される。これらの有効成分が例えば少なくとも１つの塩基中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成し得る。また、所望により、付加的に提供された塩基中心を有する対応する酸付加塩を形成させることもできる。酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する有効成分も塩基を伴って塩を形成することができる。有効成分またはその医薬上許容される塩は水和物の形態で使用することもできるし、あるいは結晶化のために用いられる他の溶媒を含んでもよい。
【０３２４】
少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと、抗不安薬、抗鬱薬、抗ヒスタミン薬、抗痙攣薬、血管拡張薬、亜鉛塩および麻酔薬からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組合せ（ここで、これらの有効成分は各場合において、遊離形態、または少なくとも１つの塩形成基が存在する場合には医薬上許容される塩の形態で存在する）は、以下、「本発明の組合せ」と呼ぶ。
【０３２５】
驚くことに、本発明の組合せを投与すると、「本発明の組合せ」で使用される医薬上有効な成分の１つだけを適用する単剤療法に比べて有益な、特に、相乗作用、治療作用、またはその他の驚くべき有益な作用、例えば、低い副作用が得られる。
【０３２６】
「本発明の組合せ」の薬理活性は、例えば、自体公知の前臨床試験、例えば、本明細書に記載の方法で明らかにすることができる。
【０３２７】
「本発明の組合せ」の耳鳴における活性は、標準的な試験、例えば、サリチル酸誘導耳鳴モデルで示すことができる。
【０３２８】
慢性的にサリチル酸塩に曝されると、ラットの下丘（ＩＣ）でグルタミン酸脱炭酸酵素（ＧＡＤ）の発現のアップレギュレーションが起こり、これが耳鳴の発生に関連していることが示されている[C.A. Bauer et al., Hearing Research 147 (2000) 175-182]。
【０３２９】
さらに、パッチクランプ記録法を用いた聴覚ニューロンからの電気生理学的記録[D. Peruzzi et al. Neuroscience 101 (2000) 403-416, X. Lin et al., Journal of Neurophysiology 79 (1998) 2503-2512]および単一ニューロン記録[J.J. Eggermont and M. Kenmochi, Hearing Research 117 (1998) 149-160]によれば、サリチル酸塩およびキニーネ処置の後にニューロンの興奮性が変化することが示されている。
【０３３０】
サリチル酸塩またはキニーネを投与すると、細胞外電気生理学的記録法により測定される聴覚ニューロンの発火率に上昇が起こった。in vitro電気生理学的記録法を用い、サリチル酸塩を注入すると、記録されたニューロンの興奮性が上昇する。「本発明の組合せ」を約１ｎＭ〜１００μＭの濃度で投与すると、これらのサリチル酸塩の作用は逆転した。
【０３３１】
さらに、「本発明の組合せ」の薬理活性は、例えば、臨床試験で証明することもできる。このような臨床試験は、好ましくは、耳鳴患者における無作為化二重盲検臨床試験である。このような試験は特に、「本発明の組合せ」の有効成分の相乗作用を証明する。耳鳴に対する有益な作用は、これらの試験結果から直接、または自体当業者に公知の試験計画における変更により判定することができる。これらの試験は特に、有効成分を用いた単剤療法と「本発明の組合せ」の作用を比較するのに適している。
【０３３２】
さらなる利点として、「本発明の組合せ」の有効成分をより低用量で使用可能であり、例えば、必要な用量が多くの場合で少なくなるだけでなく、適用頻度も少なくなり、あるいは副作用の発生をなくすためにも使用可能である。これは処置される患者の望みおよび要求に応じたものである。「本発明の組合せ」は特に、単剤療法に不応な耳鳴の処置に使用可能である。
【０３３３】
本発明の１つの目的は、少なくとも１種類のＡＭＰＡアンタゴニストと、抗不安薬、抗鬱薬、抗ヒスタミン薬、抗痙攣薬、血管拡張薬、亜鉛塩および麻酔薬からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物（ここで、これらの有効成分は各場合において、遊離形態、または少なくとも１つの塩形成基が存在する場合には医薬上許容される塩の形態で存在する）と、場合により少なくとも１種類の医薬上許容される担体とを含み、耳鳴に対して併せて治療上有効な量を含む医薬組成物を提供することである。この組成物では、第一および第二の有効成分は、１つの組合せ単位投与形で、または２つの別個の単位投与形で、一緒に、または一方の後に他方を、または個別に投与することができる。この単位投与形はまた、一定の組合せであってもよい。
【０３３４】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法により製造することができ、ヒトを含む哺乳類（温血動物）への腸内投与（経口投与または直腸投与など）および非経口投与に好適なものであり、治療上有効な量の少なくとも１種類の薬理有効成分を単独または特に腸内適用もしくは非経口適用または耳鳴を示す耳内への局所適用に好適な１種類以上の医薬上許容される担体と組み合わせて製造することができる。本発明の投与形の好ましい投与経路は経口である。
【０３３５】
新規な医薬組成物は例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含む。腸内投与または非経口投与のための併用療法用の医薬製剤は、例えば、糖衣剤、錠剤、カプセル剤または坐剤、さらにはアンプルなどの単位投与形である。特に断りのない限り、これらは、例えば、通常の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程などにより、自体公知の方法で製造することができる。必要な有効量は複数の投与単位の投与によって達成され得るので、各投与形の個々の用量に含まれる単独有効成分または複数有効成分の単位含量はそれ自体で有効量とならなくてもよいと考えられる。
【０３３６】
経口投与形のための組成物の製造においては、例えば、水、グリコール、油またはアルコールなどの通常の医薬媒体；または例えば散剤、カプセル剤および錠剤などの経口固形製剤の場合には、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤などの担体、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのいずれを用いてもよい。投与が簡単なため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位投与形であり、この場合には、明らかに固形医薬担体が、用いられる。
【０３３７】
単位投与形は、例えば、約２．５ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含み得る。
【０３３８】
さらに、本発明は、耳鳴の処置用薬剤の製造のための「本発明の組合せ」に使用に関する。
【０３３９】
加えて、本発明は耳鳴を有する温血動物を処置する方法を提供し、その方法は、動物に「本発明の組合せ」を耳鳴に対して併せて治療上有効な量で投与することを含み、ここでこれらの化合物はまたそれらの医薬上許容される塩の形態で存在してもよい。
【０３４０】
さらに、本発明は、有効成分としての「本発明の組合せ」を、耳鳴の処置におけるその同時、個別または逐次使用に関する説明書とともに含む市販パッケージを提供する。
【０３４１】
特に、「本発明の組合せ」の治療上有効な量の各有効成分は、同時に、または任意の順序で逐次に投与してもよく、これらの成分は個別にまたは一定の組合せとして投与してもよい。例えば、本発明の疾病の処置方法は、（ｉ）第一の有効成分を遊離形態または医薬上許容される塩の形態で投与すること、および（ｉｉ）第二の有効成分を遊離形態または医薬上許容される塩の形態で、併せて治療上有効な量、好ましくは相乗作用的に有効な量、例えば本明細書に記載の量に相当する一日量で、同時または任意の順序で逐次に投与することを含み得る。「本発明の組合せ」の個々の有効成分は治療過程の異なる時点で個別に投与することもできるし、あるいは分割された、または単一の組合せ形態で同時に投与することもできる。さらに、投与するとはまた、in vivoで有効成分に変換する有効成分のプロドラッグの使用も包含する。よって、本発明は、このような同時処置および交互処置の全てを包含し、「投与する」も相応に解釈されるものと理解される。
【０３４２】
本発明の１つの好ましい実施形態では、「本発明の組合せ」は単剤療法に不応な耳鳴の処置に使用される。
【０３４３】
「本発明の組合せ」に使用される各有効成分の有効用量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置する状態の重篤度によって異なる。よって、「本発明の組合せ」の投与計画は、投与経路および患者の腎機能や肝機能を含む様々な因子に応じて選択される。熟練した医師、臨床家または獣医ならば、その状態の進行を抑制、対抗または中止するのに必要な単一の有効成分の有効量を容易に決定および処方することができる。毒性なく効力をもたらす範囲内の有効成分濃度を達成することを最適に精密化するには、標的部位に対する有効成分のアベイラビリティーの動態に基づいた計画が必要である。これには有効成分の分布、平衡および排泄の考慮が含まれる。
【０３４４】
「本発明の組合せ」に使用される組合せ相手が市販の単剤としての形態で適用される場合、それらの用量および投与様式は、特に断りのない限り、本明細書に記載の有益な作用をもたらすために個々の市販薬の添付文書に示されている情報に従って行うことができる。
【０３４５】
特に、トピラメートは、成人患者に対して約２５０〜約５００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。｛［（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ホスホン酸は、患者に対して約６０〜約４００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
【０３４６】
認知症の処置に好適な向知性薬を含む組合せ
本発明はまた、認知症の処置に好適な向知性薬を含む組合せに関する。
【０３４７】
驚くことに、認知症は、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストを向知性薬と組み合わせて投与することにより処置することができる。よって、本発明は、それを必要とするヒトを含む温血動物に有効量のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストを向知性薬と組み合わせて投与するステップを含む認知症の処置および／または予防方法に関する。
【０３４８】
本明細書において「認知症」としては、限定されるものではないが、精神病状態を伴う、または伴わないアルツハイマー性認知症が挙げられる。特に、本明細書に記載の方法および材料はこのような種類の認知症とともに見られる行動障害の処置に好適である。
【０３４９】
本明細書において「向知性薬」としては、限定されるものではないが、向知性植物抽出物、カルシウムアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、ジヒドロエルゴトキシン、ニセルゴリン(nicergoline)、ピラセタム(piracetame)、プリン誘導体、ピリチノール(pyritinol)、ビンカミン(vincamine)およびビンポセチン(vinpocetine)が挙げられる。本発明の好ましい実施形態では、組合せ相手はコリンエステラーゼ阻害剤である。
【０３５０】
本明細書において「向知性植物抽出物」としては、限定されるものではないが、イチョウの葉の抽出物が挙げられる。本明細書において「カルシウムアンタゴニスト」としては、限定されるものではないが、シンナリジン(cinnarizine)およびニモジピン(nimodipine)が挙げられる。本明細書において「コリンエステラーゼ阻害剤」としては、限定されるものではないが、塩酸ドネピジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)および臭化水素酸ガランタミン(galantamine)が挙げられる。本明細書において「プリン誘導体」としては、限定されるものではないが、ペンチフィリン(pentifyllin)が挙げられる。
【０３５１】
イチョウの葉からの抽出物は、例えば、商品名Ｇｉｎｋｏｄｉｌａｔ（商標）として市販されている形態で、添付文書に示されている情報に従って投与することができる。シンナリジンは、例えば、商品名Ｃｉｎｎａｒｉｚｉｎ  ｆｏｒｔｅ−ｒａｔｉｏｐｈａｒｍ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ニモジピンは、例えば、商品名Ｎｉｍｏｔｏｐ（商標）として市販されている形態で投与することができる。塩酸ドネピジルは、例えば、商品名Ａｒｉｃｅｐｔ（商標）として市販されている形態で投与することができる。リバスチグミンは、米国特許第５，６０２，１７６号に開示されているように製造することができる。リバスチグミンは、例えば、商品名Ｅｘｅｌｏｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。臭化水素酸ガランタミンは、例えば、商品名Ｒｅｍｉｎｙｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ジヒドロエルゴトキシンは、例えば、商品名Ｈｙｄｅｒｇｉｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ニセルゴリンは、例えば、商品名Ｓｅｒｍｉｏｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ピラセタムは、例えば、商品名Ｃｅｒｅｂｒｏｆｏｒｔｅ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ペンチフィリンは、例えば、商品名Ｃｏｓａｌｄｏｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ピリチノールは、例えば、商品名Ｅｎｃｅｐｈａｂｏｌ（商標）として市販されている形態で投与することができる。ビンポセチンは、例えば、商品名Ｃａｖｉｎｔｏｎ（商標）として市販されている形態で投与することができる。
【０３５２】
本明細書に記載されているコード番号、一般名または商標により特定される有効成分の構造は、標準的な大要「メルク・インデックス」の現版または例えばPatents International（例えば、IMS World Publications）などのデータベースから入手することができる。対応するその内容は出典明示により本明細書の一部とする。当業者ならばこれらの参照に基づき、有効成分を確認することが十分できるとともに、それらを製造し、in vitroおよびin vivoの双方の標準的な試験モデルで医薬適応や特性を試験することができる。
【０３５３】
よって、一態様において、本発明は、同時使用、個別使用または逐次使用のための、少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと少なくとも１種類の向知性薬（ここで、これらの有効成分は各場合において、遊離形態または医薬上許容される塩の形態で存在する）と、場合により１種類の医薬上許容される担体とを含む組合せ製剤または医薬組成物などの組合せに関する。
【０３５４】
本明細書において「組合せ製剤」とは、上記に定義したような第一および第二の有効成分が独立に、または特徴的な量の成分を含む種々の一定の組合せを用いて、すなわち、同時または異なる時点に投与することができるという意味で、特にパーツキットを定義する。次に、このパーツキットの各パーツは、例えば同時または順次交互に、すなわち異なる時点で、パーツキットの各パーツにつき等しいまたは異なる時間間隔で投与することができる。この時間間隔は、各パーツの組合せ使用において処置される疾病に対する作用が、それらの有効成分のいずれか１つ単独の使用により得られる作用よりも大きくなるように選択することが極めて好ましい。組合せ製剤で投与される有効成分１と有効成分２の総量の比率は、例えば、処置される患者の部分集団の要求、または一人の患者の要求に対処するために様々であってよく、この患者の要求は患者の年齢、性別、体重などによるものであり得る。例えば、第一および第二の有効成分の作用の相互増強などの少なくとも１つの有益な作用、特に、例えば相加作用を超える相乗作用、付加的な有利な作用、低い副作用、第一および第二の有効成分の一方または双方の有効でない用量での組合せ治療作用、特に、第一および第二の有効成分の強力な相乗作用が存在することが好ましい。
【０３５５】
方法を述べる場合、有効成分とは医薬上許容される塩も含むことを意味するものと理解される。これらの有効成分が例えば少なくとも１つの塩基中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成し得る。また、所望により、付加的に提供された塩基中心を有する対応する酸付加塩を形成させることもできる。酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する有効成分も塩基を伴って塩を形成することができる。有効成分またはその医薬上許容される塩は水和物の形態で使用することもできるし、あるいは結晶化のために用いられる他の溶媒を含んでもよい。
【０３５６】
少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと少なくとも１種類の向知性薬含む医薬組合せ（ここで、これらの有効成分は各場合において、遊離形態または、少なくとも１つの塩形成基が存在する場合には医薬上許容される塩の形態で存在する）は、以下、「本発明の組合せ」と呼ぶ。
【０３５７】
ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストまたは「本発明の組合せ」の薬理活性はまた、例えば、臨床試験で証明することもできる。このような臨床試験は、好ましくは、アルツハイマー病患者における無作為化二重盲検臨床試験である。このような試験は特に、「本発明の組合せ」の有効成分の相乗作用を証明する。アルツハイマー病に対する有益な作用は、これらの試験結果から直接、または自体当業者に公知の試験計画における変更により判定することができる。これらの試験は特に、有効成分を用いた単剤療法と「本発明の組合せ」の作用を比較するのに適している。
【０３５８】
さらなる利点として、「本発明の組合せ」の有効成分をより低用量で使用可能であり、例えば、必要な用量が多くの場合で少なくなるだけでなく、適用頻度も少なくなり、あるいは副作用の発生をなくすためにも使用可能である。これは処置される患者の望みおよび要求に応じたものである。「本発明の組合せ」は特に、単剤療法に不応な認知症の処置に使用可能である。
【０３５９】
本発明の１つの目的は、少なくとも１種類のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと少なくとも１種類の向知性薬と少なくとも１種類の含む医薬医薬上許容される担体とを含み、認知症に対して併せて治療上有効な量を含む医薬組成物を提供することである。この組成物では、第一および第二の有効成分は、１つの組合せ単位投与形で、または２つの別個の単位投与形で、一緒に、または一方の後に他方を、または個別に投与することができる。この単位投与形はまた、一定の組合せであってもよい。
【０３６０】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法により製造することができ、ヒトを含む哺乳類（温血動物）への腸内投与（経口投与または直腸投与など）および非経口投与に好適なものであり、治療上有効な量の少なくとも１種類の薬理有効成分を単独または特に腸内適用または非経口適用に好適な１種類以上の医薬上許容される担体と組み合わせて製造することができる。本発明の投与形の好ましい投与経路は経口である。
【０３６１】
新規な医薬組成物は例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含む。腸内投与または非経口投与のための併用療法用の医薬製剤は、例えば、糖衣剤、錠剤、カプセル剤または坐剤、さらにはアンプルなどの単位投与形である。特に断りのない限り、これらは、例えば、通常の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程などにより、自体公知の方法で製造することができる。必要な有効量は複数の投与単位の投与によって達成され得るので、各投与形の個々の用量に含まれる単独有効成分または複数有効成分の単位含量はそれ自体で有効量とならなくてもよいと考えられる。
【０３６２】
経口投与形のための組成物の製造においては、例えば、水、グリコール、油またはアルコールなどの通常の医薬媒体；または例えば散剤、カプセル剤および錠剤などの経口固形製剤の場合には、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤などの担体、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのいずれを用いてもよい。投与が簡単なため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位投与形であり、この場合には、明らかに固形医薬担体が、用いられる。
【０３６３】
さらに、本発明は、認知症の処置用薬剤の製造のための「本発明の組合せ」に使用に関する。
【０３６４】
加えて、本発明は認知症を有する温血動物を処置する方法を提供し、その方法は、動物に「本発明の組合せ」を認知症に対して併せて治療上有効な量で投与することを含み、ここでこれらの化合物はまたそれらの医薬上許容される塩の形態で存在してもよい。
【０３６５】
さらに、本発明は、有効成分としての「本発明の組合せ」を、認知症の処置におけるその同時、個別または逐次使用に関する説明書とともに含む市販パッケージを提供する。
【０３６６】
本発明の１つの好ましい実施形態では、「本発明の組合せ」は、単剤療法に不応な認知症の処置に使用される。
【０３６７】
特に、「本発明の組合せ」の治療上有効な量の各有効成分は、同時に、または任意の順序で逐次に投与してもよく、これらの成分は個別にまたは一定の組合せとして投与してもよい。例えば、本発明の疾病の処置方法は、（ｉ）第一の有効成分を遊離形態または医薬上許容される塩の形態で投与すること、および（ｉｉ）第二の有効成分を遊離形態または医薬上許容される塩の形態で、併せて治療上有効な量、好ましくは相乗作用的に有効な量、例えば本明細書に記載の量に相当する一日量で、同時または任意の順序で逐次に投与することを含み得る。「本発明の組合せ」の個々の有効成分は治療過程の異なる時点で個別に投与することもできるし、あるいは分割された、または単一の組合せ形態で同時に投与することもできる。さらに、投与するとはまた、in vivoで有効成分に変換する有効成分のプロドラッグの使用も包含する。よって、本発明は、このような同時処置および交互処置の全てを包含し、「投与する」も相応に解釈されるものと理解される。
【０３６８】
「本発明の組合せ」に使用される各有効成分の有効用量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置する状態の重篤度によって異なる。よって、「本発明の組合せ」の投与計画は、投与経路および患者の腎機能や肝機能を含む様々な因子に応じて選択される。熟練した医師、臨床家または獣医ならば、その状態の進行を抑制、対抗または中止するのに必要な単一の有効成分の有効量を容易に決定および処方することができる。毒性なく効力をもたらす範囲内の有効成分濃度を達成することを最適に精密化するには、標的部位に対する有効成分のアベイラビリティーの動態に基づいた計画が必要である。これには有効成分の分布、平衡および排泄の考慮が含まれる。
【０３６９】
「本発明の組合せ」に使用される組合せ相手が市販の単剤としての形態で適用される場合、それらの用量および投与様式は、特に断りのない限り、本明細書に記載の有益な作用をもたらすために個々の市販薬の添付文書に示されている情報に従って行うことができる。
【０３７０】
特に、シンナリジンは、患者に対して約７５〜約１５０ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
ニモジピンは、患者に対して約６０〜約１２０ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
塩酸ドネピジルは、患者に対して約５ｍｇ〜１０ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
リバスチグミンは、患者に対して約６〜約１２ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
ガランタミンは、患者に対して約１２〜２４ｍｇの間の総一日量で、例えば、１２ｍｇ１日２回、投与することができる。
【０３７１】
ジヒドロエルゴトキシンは、患者に対して約４ｍｇ〜１０ｍｇの間、例えば約８ｍｇの総一日量で投与することができる。
ニセルゴリンは、患者に対して約４ｍｇ〜８ｍｇの間の総一日量で筋肉内注射により、その酒石酸塩の形態で投与することができる。
ピラセタムは、患者に対して約１２００〜５０００ｍｇに間の総一日量、例えば、４８００ｍｇ／日で投与することができる。
ペンチフィリンは、患者に対して約４００〜８００ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
ピリチノールは、患者に対して約６００ｍｇの総一日量でその塩酸塩の形態で投与することができる。
ビンポセチンは、患者に対して約１０〜１５ｍｇの間の総一日量で投与することができる。
【０３７２】
限定されるものではないが、以下の実施例で本明細書に記載の発明を説明する。
【０３７３】
次の省略形を用いる。
ＣＮＱＸ      ７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニトリル
ｄ            日
ＤＡＳＴ      （ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＭＥ        １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ    当量
ＥＳＩ−ＭＳ  エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＨＥＰＥＳ    ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
Ｈ            時間
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＩＲ          赤外線分光法
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍｉｎ        分
ｍ．ｐ．      融点
ＭＰＬＣ      中速液体クロマトグラフィー
ｍ／ｚ        質量／電荷比
ＲＰ          逆相
ｒｔ          保持時間
ｒ．ｔ．      室温
ＳＰＬ        音圧レベル
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
【実施例】
【０３７４】
実施例１：Ｎ−（６−アセチル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化３２】
0005525500.tif 000033
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中、２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（１００ｇ，４２５ｍｍｏｌ）の溶液をパラジウム／炭素（１０％）で処理し、この混合物を水素（７バール）下、室温で２時間攪拌した。その後、この混合物を濾過し、真空濃縮し、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（８７．２ｇ，４２５ｍｍｏｌ，１００％）を黄色固体として得た。融点１７２〜１７３℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化３３】
0005525500.tif 000034
ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（７２．０ｇ，３５１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（５０ｍＬ）を滴下した。この混合物を窒素下で１６時間加熱還流し、室温まで冷却した後、その容量の１／４まで真空濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃに取り、水、１０％炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。次に、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製し、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（５７．８ｇ，２６４ｍｍｏｌ，７５％）を白色粉末として得た。融点５９℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７６】
２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化３４】
0005525500.tif 000035
ＥｔＯＨ（１５６０ｍＬ）中、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（５１．５ｇ，２３５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（５５．１ｇ，２１７ｍｍｏｌ）および硫酸銀（７３．３ｇ，２３４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、室温で１時間攪拌した。次に、この懸濁液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で一回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（６７．５ｇ，１９６ｍｍｏｌ，８３％）を褐色固体として得た。融点１０１〜１０３℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
２−アセチルアミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化３５】
0005525500.tif 000036
トルエン（４００ｍＬ）中、２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（４２．０ｇ，１２２ｍｍｏｌ）の溶液を無水酢酸（１２．８ｍＬ，１３５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を窒素下で１６時間加熱還流した。次に、これを室温まで冷却し、水で希釈した。この混合物を、少量の炭酸水素ナトリウムを加えることで中性とし、有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中で再結晶させ、２−アセチルアミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（４３．４ｇ，１１２ｍｍｏｌ，９２％）を白色粉末として得た。融点９６〜９８℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
２−アセチルアミノ−５−（１−エトキシ−ビニル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化３６】
0005525500.tif 000037
ジオキサン（１００ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１７．８ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（２．６７ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）、およびトリブチル−（エトキシビニル）−スズ（２５．０ｇ，６９．２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で２０時間、１１０℃まで加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、濾過した。濾液を真空濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により精製し、粗２−アセチルアミノ−５−（１−エトキシ−ビニル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを橙色固体として得た。融点６５〜７３℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。この粗生成物は、これ以上精製せずに次の工程に用いた。
【０３７９】
５−アセチル−２−アセチルアミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化３７】
0005525500.tif 000038
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、上記で得られた粗２−アセチルアミノ−５−（１−エトキシ−ビニル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの溶液を塩酸水溶液（１Ｎ，５０ｍＬ）で処理し、この混合物を窒素下、室温で１時間攪拌した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により精製し、５−アセチル−２−アセチルアミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１０．７ｇ，３５．１ｍｍｏｌ，二段階で７６％）を白色粉末として得た。融点６６〜６９℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８０】
５−アセチル−２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化３８】
0005525500.tif 000039
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）／水（２４ｍＬ）中、５−アセチル−２−アセチルアミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１１．５ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、濃硫酸（１５．０ｍＬ，２７１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了したところで、この混合物を窒素下で４５分間加熱還流した後、室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、５−アセチル−２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（９．８７ｇ，３７．８ｍｍｏｌ，定量的）を白色固体として得た。融点１１８〜１２１℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
Ｎ−（６−アセチル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化３９】
0005525500.tif 000040
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、５−アセチル−２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１０．２ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）の溶液を（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（３．８６ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を窒素下、室温で１５分間攪拌した。この溶液にＥｔ３Ｎ（５．５５ｍＬ，３９．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温でさらに３時間攪拌した。次に、この混合物をＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（４．３８ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。次に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，７８ｍＬ，７８．０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で１８時間攪拌した。この混合物を塩酸水溶液（４Ｎ）でｐＨ＝３〜４まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。次に、これを水で１回洗浄し、その後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、生成物が沈殿するまで濃縮した。次に、この懸濁液を０℃まで冷却し、その後、濾過した。白色固体を真空乾燥させ、Ｎ−（６−アセチル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド（１２．１ｇ，３３．２ｍｍｏｌ，８５％）を得た。融点２５８〜２６５℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
実施例２：Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化４０】
0005525500.tif 000041
窒素下、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、Ｎ−（６−アセチル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド（１２．１ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間かけ、水素化ホウ素ナトリウム（２５．０ｇ，６６０ｍｍｏｌ）少量ずつで処理した。次に、この懸濁液を氷／濃ＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して無色の結晶を得、これをＥｔＯＡｃ中で再結晶させ、Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（８．８５ｇ，２４．１ｍｍｏｌ，７３％）を白色粉末として得た。融点２６３〜２６８℃。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.41 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.66 (m, 1 H), 5.03 (br s, 1 H), 3.18 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.2 Hz, 3 H)
【０３８３】
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（５．２８ｇ，１４４ｍｍｏｌ）のラセミ混合物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ，ヘキサン／ＥｔＯＨ  ７：３，１．０ｍＬ／分）により精製し、２．３４ｇ（６３．７ｍｍｏｌ）の鏡像異性体１（Ｓ）−Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（保持時間８．９９分，［α］５８９＝−３９．３）と２．０５ｇ（５５．８ｍｍｏｌ）の鏡像異性体２（Ｒ）−Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（保持時間１２．７７分，［α］５８９＝＋３８．８）を得た。
【０３８４】
実施例３：Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
２−アセチルアミノ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化４１】
0005525500.tif 000042
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、５−アセチル−２−アセチルアミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）および１００ｍｇのパラジウム／炭素（１０％）の懸濁液を水素（５バール）下、室温で２時間攪拌した。次に、この混合物を濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により精製し、２−アセチルアミノ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（９１７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た。融点１２０〜１２２℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
２−アミノ−５−（１−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化４２】
0005525500.tif 000043
ＤＣＭ（６ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（６００ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４１２μＬ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（１９４μＬ，２．４６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。この混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。次に、この混合物をＤＣＭで希釈し、水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して褐色油状物を得、これをＭｅＯＨに取った。この溶液を室温で６０時間静置した。次に、この混合物を真空濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）により精製し、２−アミノ−５−（１−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１９６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，３６％）を白色粉末として得た。融点１１２〜１１４℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化４３】
0005525500.tif 000044
ＴＨＦ中、２−アミノ−５−（１−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１９０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（１７８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物をアルゴン下、室温で１５分間攪拌した。この溶液にＥｔ３Ｎ（８４μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温でさらに３時間攪拌した。次に、この混合物をＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（６６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。その後、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，３ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で１８時間攪拌した。この混合物を塩酸水溶液（４Ｎ）でｐＨ＝３〜４まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した後、有機相を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により精製して淡黄色固体を得、これをＥｔＯＡｃに溶解させた。次に、白色生成物が沈殿するまでペンタンを加えた。この混合物を０℃で１６時間静置した後、白色固体を濾過し、６０℃で真空乾燥させ、Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（１８０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，６８％）を白色粉末として得た。融点２３３〜２３６℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
このラセミ体の分離を、キラルクロマトグラフィーを用いて行い、２つの鏡像異性体を得た。ＨＰＬＣ分析は、Ｍｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｓｃｈｉ  Ｌ−４５００ダイオードアレイデテクターとＭｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｓｃｈｉ  Ｌａｈｒｏｍ  Ｄ−７０００分光計に接続したＭｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｓｃｈｉ  Ｌ−６２００Ａポンプ、５０μＬループインジェクションバルブおよびＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）を含むシステムを用い、ヘキサン／エタノール／メタノール９０：５：５＋０．１％トリフルオロ酢酸の混合物を流して行った。溶媒流速は０．５ｍＬ／分とした。鏡像異性体１：保持時間＝４８．１９分、鏡像異性体２：保持時間＝５２．５６分。
【０３８８】
実施例４：Ｎ−［６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
２−アミノ−５−（１−エトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化４４】
0005525500.tif 000045
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５日間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに取り、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題生成物（２７０ｍｇ，５７％）を無色の結晶として得た。融点：１００〜１０３℃，ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
Ｎ−［６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化４５】
0005525500.tif 000046
Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドに関して記載したものと同様の手順に従い、２−アミノ−５−（１−エトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２５０ｍｇ，０．８５７ｍｍｏｌ）を、無色の泡沫としてのＮ−［６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（２７２ｍｇ，８０％）に変換した。融点：１０５〜１１２℃，ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
実施例５：Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
２−アセチルアミノ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化４６】
0005525500.tif 000047
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、５−アセチル−２−アセチルアミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（４ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温、Ｐｄ−Ｃ（１０％，２５０ｍｇ）上で２時間水素化した。この反応混合物を焼結漏斗で濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題生成物（３．６６ｇ，収率９１％）を無色の結晶として得た。融点：１２０〜１２３℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
２−アミノ−５−（１−イソプロポキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化４７】
0005525500.tif 000048
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９９．９ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）を加えることで処理し、８０℃で１８時間攪拌した。この反応混合物を冷却した後、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題生成物（６９ｍｇ，収率１４％）を無色の結晶として得た。融点：８７〜９０℃，ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化４８】
0005525500.tif 000049
Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドに関して記載したものと同様の手順に従い、２−アミノ−５−（１−イソプロポキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（６５ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）を、無色の泡沫としてのＮ−［６−（１−イソプロポキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドに変換した（５２ｍｇ，収率６０％）。融点：１１０〜１１５℃，ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
ＨＰＬＣ分析は、Ｍｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｓｃｈｉ  Ｌ−４５００ダイオードアレイデテクターとＭｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｓｃｈｉ  Ｌａｈｒｏｍ  Ｄ−７０００分光計に接続したＭｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｓｃｈｉ  Ｌ−６２００Ａポンプ、５０μＬループインジェクションバルブおよびＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）を含むシステムを用い、ヘキサン／エタノール９０：１０＋０．１％トリフルオロ酢酸の混合物を流して行った。溶媒流速は１．０ｍＬ／分とした。鏡像異性体１：保持時間＝９．６８分、鏡像異性体２：保持時間＝１３．８４分。
【０３９４】
実施例６：Ｎ−（２，４−ジオキソ−６−プロピオニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
２−アセチルアミノ−４−トリフルオロメチル−５−ビニル−安息香酸メチルエステル
【化４９】
0005525500.tif 000050
乾燥トルエン（７２ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１８．０ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）の溶液を超音波槽で５分間脱気した。次に、この溶液をトリブチル（ビニル）スズ（２８ｍＬ，９３ｍｍｏｌ）およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（２．７７ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）で処理し、２時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却した後、フッ化カリウム二水和物（２２ｇ）を加えた。この懸濁液を室温で３０分間攪拌した後、シリカゲルのショートパッドで濾過した。この濾材をジエチルエーテルで洗浄し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサンに取り、この懸濁液を濾過した。濾液を再び真空濃縮し、室温で７日間静置した。生じた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、先に単離した生成物と合わせ、２−アセチルアミノ−４−トリフルオロメチル−５−ビニル−安息香酸メチルエステル（１０．０ｇ，３４．８ｍｍｏｌ，７５％）をベージュ色の固体として得た。融点７９〜８１℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
２−アセチルアミノ−５−ホルミル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化５０】
0005525500.tif 000051
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−４−トリフルオロメチル−５−ビニル−安息香酸メチルエステル（７０８ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を−６８℃まで冷却し、この混合物に、深緑色になるまでオゾン流を通した。次に、この混合物に酸素流を３０分間通し、硫化ジメチル（３６０μＬ，４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、トリフェニルホスフィン（３２７ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をアルゴン下、室温で６０時間静置した。その後、これを真空濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０→８０：２０）により精製し、２−アセチルアミノ−５−ホルミル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（５９１ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ，８３％）をベージュ色の粉末として得た。融点１０６〜１０８℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
２−アセチルアミノ−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化５１】
0005525500.tif 000052
乾燥ジエチルエーテル（２９ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−５−ホルミル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（８４０ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、臭化エチルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，５．８ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を０℃で１時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液を加えることでこの反応をクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで１回抽出し。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０→７０：３０）により精製し、２−アセチルアミノ−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２６２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，２８％）を白色固体として得た。融点１２０〜１２２℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
２−アセチルアミノ−５−プロピオニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化５２】
0005525500.tif 000053
ＤＣＭ（２．６ｍＬ）中、デス・マーチン・ペルヨージナン（５５６ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２６２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。次に、これをチオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その後、有機相を炭酸水素カリウム水溶液（ｐＨ＝８）で２回、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗２−アセチルアミノ−５−プロピオニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを白色固体として得、これをこれ以上精製せずに次の工程で用いた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
２−アミノ−５−プロピオニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化５３】
0005525500.tif 000054
ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）および水（０．５４ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−５−プロピオニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２６０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を濃硫酸（０．２６ｍＬ）で処理し、この混合物を１時間６０℃まで加熱した。次に、これを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ＝８）で２回、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０→８０：２０）により精製し、２−アミノ−５−プロピオニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１８５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，８２％）を白色粉末として得た。融点１４１〜１４４℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
Ｎ−（２，４−ジオキソ−６−プロピオニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化５４】
0005525500.tif 000055
ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中、２−メチル−５−プロピオニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、室温にて、（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（６５．３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１５分間攪拌し、Ｅｔ３Ｎ（９１μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をさらに３時間攪拌し、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（７３．５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，０．８７ｍＬ）を加え、この黄色懸濁液を室温で４時間攪拌した。次に、この混合物のｐＨを塩酸水溶液（１Ｎ）で４〜５に調整し、その後、これをＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中で再結晶させ、Ｎ−（２，４−ジオキソ−６−プロピオニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド（１９５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，７９％）を白色固体として得た。融点２３４〜２３６℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
実施例７：Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化５５】
0005525500.tif 000056
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、Ｎ−（２，４−ジオキソ−６−プロピオニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０時間攪拌した。その後、これをＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ｐＨを塩酸水溶液（１Ｎ）で４〜５に調整した。有機相を分離し、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０→９０：１０）により精製し、Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（３９ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ，７８％）を白色粉末として得た。融点２１９〜２２２℃。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 11.93 (br s, 1H), 10.38 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.27 (m, 1 H), 3.17 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 0.93 (m, 3H)
【０４０１】
実施例８：Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（１−プロポキシ−プロピル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
２−アミノ−５−（１−プロポキシ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化５６】
0005525500.tif 000057
１−プロパノール（２ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ）の溶液を室温にてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）で処理し、この反応物を室温で１０日間攪拌した。この反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ８まで塩基性化した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１→３：７））により精製し、標題生成物（８８ｍｇ，収率４４％）を淡黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ３１８［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０２】
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（１−プロポキシ−プロピル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化５７】
0005525500.tif 000058
Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドに関して記載したものと同様の手順に従い、２−アミノ−５−（１−プロポキシ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（８６ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）を、無色の泡沫としてのＮ−［２，４−ジオキソ−６−（１−プロポキシ−プロピル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドに変換した（９５ｍｇ，収率８３％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ４２２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０３】
実施例９：Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
２−アミノ−５−（１−イソプロポキシ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化５８】
0005525500.tif 000059
２−プロパノール（２ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（３９４ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温にてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７５．３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、この反応物を室温で１３日間攪拌した。この反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ８まで塩基性化した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１→３：７））により精製し、標題生成物（４８ｍｇ，１２％）を無色の結晶として得た。融点：５４〜５６℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化５９】
0005525500.tif 000060
Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドに関して記載したものと同様の手順に従い、２−アミノ−５−（１−イソプロポキシ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（４６ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を、無色の泡沫としてのＮ−［６−（１−イソプロポキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドに変換した（３６ｍｇ，５９％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ４２２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０５】
実施例１０：Ｎ−（６−ブチリル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
２−アセチルアミノ−５−（１−ヒドロキシ−ブチル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化６０】
0005525500.tif 000061
アルゴン下、無水Ｅｔ２Ｏ（５２ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−５−ホルミル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．５２ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で５分間かけて塩化プロピルマグネシウム溶液（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ，５．３ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。すぐに発熱を伴って結晶化が起こった。氷／水浴を用い、この反応混合物を２０℃まで冷却した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液およびＥｔＯＡｃに注いだ。ｐＨをＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で７に調整し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲル，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０→７：３））により精製し、生成物を無色の結晶として得た（４０９ｍｇ，２３％）。融点：９７〜１０１℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ３３２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０６】
２−アセチルアミノ−５−ブチリル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化６１】
0005525500.tif 000062
室温にて、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中、デス・マーチン・ペルヨージナン（５１４ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アセチルアミノ−５−（１−ヒドロキシ−ブチル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２４５ｍｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水／Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液１：１混合物に注いだ。有機相をＫＨＣＯ３水溶液で２回およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物（２３７ｍｇ，収率９７％）をベージュ色の生成物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ３３０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０７】
２−アミノ−５−ブチリル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化６２】
0005525500.tif 000063
２−アセチルアミノ−５−ブチリル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２３４ｍｇ，０．７０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）に溶解させた。水（５００μＬ）を加えた後、濃Ｈ２ＳＯ４（２５４μＬ）を滴下した。この反応混合物を１時間６０℃まで加熱し、淡黄色の懸濁液を得た。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水／ＥｔＯＡｃに注ぎ、ｐＨをＫＨＣＯ３飽和水溶液で８に調整した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲル，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０→７：３））により精製し、標題化合物（１６８ｍｇ，８２％）を無色の泡沫として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ２８８［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０８】
Ｎ−（６−ブチリル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化６３】
0005525500.tif 000064
Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドに関して記載したものと同様の手順に従い、２−アミノ−５−ブチリル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１６５ｍｇ，０．５７０ｍｍｏｌ）を、無色の結晶としてのＮ−（６−ブチリル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミドに変換した（１８８ｍｇ，収率８４％）。融点：２３６〜２３９℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ３９２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０９】
実施例１１：Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化６４】
0005525500.tif 000065
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、Ｎ−（６−ブチリル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド（１３１ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１０分間かけてＮａＢＨ４（１３１ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水およびＥｔＯＡｃの混合物に注ぎ、その後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ３〜４に調整した。有機相をブラインで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲル，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：０→９：１）により精製し、標題化合物（９４ｍｇ，７１％）を無色の結晶として得た。融点：２２３〜２２６℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ３９４［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１０】
実施例１２：Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
トリブチル−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−スタンナン
【化６５】
0005525500.tif 000066
無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、２，３−ジヒドロフラン（１０．７ｍＬ，１４１ｍｍｏｌ）の溶液を−６０℃まで冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ溶液（ペンタン中１．７Ｍ，１００ｍＬ，１７０ｍｍｏｌ）を滴下した。この黄色溶液を−６０℃で１０分間、その後、０℃で５０分間攪拌した。この反応混合物を−６０℃まで冷却し、Ｂｕ３ＳｎＣｌ（５２．７ｍＬ，１８５ｍｍｏｌ）を滴下して無色の溶液を得、０℃で９０分間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を滴下し、この反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。水相をＥｔ２Ｏでさらに抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を１５０℃、２４ミリバールの真空下で蒸留し、残渣を再び１５４℃、２２ミリバールの真空下で蒸留し、標題化合物（５５ｇ，１００％）を淡黄色の液体として得た。
【０４１１】
２−アセチルアミノ−５−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化６６】
0005525500.tif 000067
ジオキサン中、２−アセチルアミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１０ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−スタンナン（１３．９ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ、次いで、Ｅｔ３Ｎ（４．５２ｍＬ，３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１８時間加熱還流して褐色懸濁液を得、これを室温まで冷却した。この反応混合物を焼結漏斗で濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（７．３ｇ，８６％）をベージュ色の結晶として得た。融点：１２０〜１２５℃，ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
２−アセチルアミノ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化６７】
0005525500.tif 000068
乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−５−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１３．２ｇ，４０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２（５バール）下、室温、ラネーニッケル（６．０ｇ，Ｂ１１３Ｗ，Ｄｅｇｕｓｓａ）の存在下で４６時間振盪した。次に、この反応混合物を焼結漏斗で濾過し、濾液を真空濃縮し、標題生成物（７．５ｇ，１００％）を黄色油状物として得た。ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
２−アミノ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化６８】
0005525500.tif 000069
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（８．２５ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。濃Ｈ２ＳＯ４（６．８８ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を４５分間還流し、室温まで冷却し、氷／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題生成物（５．０６ｇ，６８％）を無色の結晶として得た。融点：１３１〜１３６℃，ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化６９】
0005525500.tif 000070
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２−アミノ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）の溶液を（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（６８４ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色溶液を室温で１５分間攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（９６７μＬ，６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。粘稠な懸濁液が形成し、これを無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈した。この懸濁液を室温で３時間攪拌した。ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（７７７ｍｇ，６．９１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１時間攪拌した。次に、この反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，１４ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた橙赤色の溶液を室温で１時間攪拌した。この反応混合物をＨＣｌ水溶液（４Ｎ）でｐＨ３〜４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭに取り、トリチュレートした。この無色の懸濁液を真空濾過により集め、６０℃でさらに真空乾燥させ、標題生成物（２．３６ｇ，８７％）を無色の結晶として得た。融点：２５４〜２５７℃，ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１５】
これらの鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。ＨＰＬＣ分析は、Ｍｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｓｃｈｉ  Ｌ−４５００ダイオードアレイデテクターとＭｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｓｃｈｉ  Ｌａｈｒｏｍ  Ｄ−７０００分光計に接続したＭｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｓｃｈｉ  Ｌ−６２００Ａポンプ、５０μＬループインジェクションバルブおよびＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）を含むシステムを用い、ヘキサン／エタノール／メタノール８０：１０：１０の混合物を流して行った。溶媒流速は１．０ｍＬ／分とした。鏡像異性体１：保持時間＝１２．１３分、鏡像異性体２：保持時間＝１５．８４分。
【０４１６】
次の生成物も同様の手順により合成した。
【０４１７】
実施例１３：Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化７０】
0005525500.tif 000071
ESI-MS: m/z 378 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 9.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.33-3.48 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【０４１８】
実施例１４：Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（１−プロポキシ−エチル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化７１】
0005525500.tif 000072
融点：９５〜１０５℃  ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１９】
実施例１５：Ｎ−［６−（１−ブトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化７２】
0005525500.tif 000073
融点：８４〜０℃  ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２０】
実施例１６：Ｎ−［６−（１−イソブトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化７３】
0005525500.tif 000074
API-ES: m/z 424 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 11.98 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 5.9 Hz, 6H).
【０４２１】
実施例１７：Ｎ−［６−（１−シクロペンチルオキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化７４】
0005525500.tif 000075
融点：１８８〜１９２℃  ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２２】
実施例１８：Ｎ−［６−（１−エトキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化７５】
0005525500.tif 000076
ESI-MS: m/z 410 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 11.98 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.48 (br s, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.56-1.72 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7 Hz, 3H).
【０４２３】
実施例１９：Ｎ−［６−（１−メトキシ−ブチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化７６】
0005525500.tif 000077
ESI-MS: m/z 410 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 9.48 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.39-1.76 (m, 4H), 0.96 (t, J = 8 Hz, 3H).
【０４２４】
実施例２０：Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（２，２，２，−トリフルオロ−アセチル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化７７】
0005525500.tif 000078
融点：２６２〜２６５℃  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１８［Ｍ−Ｈ］−
【０４２５】
実施例２１：Ｎ−（６−イソブチリル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化７８】
0005525500.tif 000079
融点：２２８〜２３１℃  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２６】
実施例２２
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化７９】
0005525500.tif 000080
融点：２３２〜２３５℃  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２７】
実施例２３：Ｎ−［６−（１−メトキシ−２−メチル−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化８０】
0005525500.tif 000081
融点：２２７〜２２９℃  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２８】
実施例２４：Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化８１】
0005525500.tif 000082
融点：２７５〜２８０℃  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２９】
実施例２５：Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
２−アミノ−５−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロプ−１−イニル］−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化８２】
0005525500.tif 000083
ジオキサン（１５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１５ｍＬ）中、２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピラン（２．４４ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５５．０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４０７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で１６時間加熱還流した。次に、この混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液をＡｃＯＥｔで希釈した。この混合物を水で１回洗浄した。次に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）により精製して橙色の油状物を得、これをヘキサン中で再結晶させ、２−アミノ−５−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロプ−１−イニル］−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．５０ｇ，４．２０ｍｍｏｌ，７２％）を淡褐色粉末として得た。融点８８℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
２−アミノ−５−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化８３】
0005525500.tif 000084
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、２−アミノ−５−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロプ−１−イニル］−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２．２０ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（２５０ｍｇ，１０％）の懸濁液を水素（５バール）下、室温で３０分間攪拌した。次に、この混合物を濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）により精製し、２−アミノ−５−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．９９ｇ，５．５１ｍｍｏｌ，８９％）を無色の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋Ｎａ］＋，保持時間６．２０分）。
【０４３１】
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化８４】
0005525500.tif 000085
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−アミノ−５−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）の溶液を（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（２７９ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を窒素下、室温で１５分間攪拌した。この溶液にＥｔ３Ｎ（０．３９ｍＬ，２．７７ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物をさらにＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、室温でさらに３時間攪拌した。次に、この混合物をＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（３０５ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。次に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で３時間攪拌した。この混合物を塩酸水溶液（４Ｎ）でｐＨ＝３〜４まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相を水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた白色固体をＥｔＯＡｃに取り、室温で１時間攪拌した。この懸濁液を濾過し、白色固体を乾燥させた。次に、この固体をＴＨＦに取り、この溶液を塩酸水溶液（４Ｍ）で酸性化した。この混合物を真空濃縮して白色固体を得、これをＥｔＯＡｃ中で再結晶させた。次に、この固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により精製し、Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，９％）を白色粉末として得た。融点２４３〜２４７℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.04 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.83, (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
【０４３２】
実施例２６：Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
２−アミノ−５−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化８５】
0005525500.tif 000086
乾燥ジオキサン（２２ｍＬ）中、２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（３．０ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２ｍＬ）の溶液をアルゴンで１５分間パージした。（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（３０５ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６６ｍｇ）および３−メトキシ−プロピン（２．２０ｍＬ，２６．０８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００分間５５℃まで加熱した。冷却後、この反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。揮発性物質を蒸発させて残渣を得、これをＭＰＬＣ（シリカゲル，シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製し、標題化合物（１．９４ｇ，７８％）をベージュ色の固体として得た。融点１０７〜１１１℃。
【０４３３】
２−アミノ−５−（３−メトキシ−プロピオニル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化８６】
0005525500.tif 000087
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、２−アミノ−５−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．１９ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、硫化ナトリウム溶液（０．１Ｍ，１２．４ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）、次いで、１０％ＨＣｌ水溶液（３．７０ｍＬ，１２．４５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。この反応混合物を２９時間７５℃まで加熱し、冷却し、セライトで濾過した。濾液を蒸発させて黄色油状物を得、これをＭＰＬＣ（ｏＲＰ−Ｃ１８カラム（粒径５〜２１μＭ））により、１：１  ＣＨ３ＣＮ／水を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを留去し、残った水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去し、標題化合物（０．１６７ｇ，１３％）を白色粉末として得た。融点８９〜９１℃。ＩＲ（透過型ＦＴＩＲ顕微鏡）：１６９６ｍ，１６７４ｓ  ｃｍ−１。
【０４３４】
２−イソシアナト−５−（３−メトキシ−プロピオニル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化８７】
0005525500.tif 000088
乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコ内で、乾燥トルエン（４．７ｍＬ）中、２−アミノ−５−（３−メトキシ−プロピオニル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１５４ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、トルエン中ホスゲン溶液（２０％，４．９ｍＬ）で滴下処理した。ホスゲン流をゆっくり導入し、この反応混合物を２時間加熱還流した。この黄色溶液にアルゴンを吹き込み、溶媒を留去すると、次の工程に十分純粋な標題化合物（１６８ｍｇ，１００％）が油性残渣として残った。1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 8.20 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (t, J=8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.10 (t, J=8 Hz, 2H).
【０４３５】
Ｎ−［６−（３−メトキシ−プロピオニル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化８８】
0005525500.tif 000089
乾燥ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中、２−イソシアナト−５−（３−メトキシ−プロピオニル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１６７ｍｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（６１ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下した。この混合物を室温で１０５分間攪拌した後、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ，０．５３ｍＬ）を加え、６０分間攪拌を続けた。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、全ての有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて乾固し、標題化合物（１９４ｍｇ，９４％）を白色粉末として得た。融点１８６〜１９１℃。
【０４３６】
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化８９】
0005525500.tif 000090
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、Ｎ−［６−（３−メトキシ−プロピオニル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（１１８ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液を室温にてＮａＢＨ４（７７ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を３時間かけて少量ずつ加えて処理した。出発材料がなくなった後、この反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。得られた白色粉末をＭＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８カラム（粒径５〜２１μＭ）により、ＣＨ３ＣＮ／水  １：２を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを留去し、残った水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去し、標題化合物（１１２ｍｇ，９４％）を白色粉末として得た。融点１８０〜１８４℃。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 11.80 (br s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.65 (d, J=6 Hz, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.86 - 1.67 (m, 2H).
【０４３７】
本実施例で特に断りのない限り、次の例に使用するＨＰＬＣ法：
ＨＰＬＣ分析は、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／ＶＩＳ  １５２デテクターとＦｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡ  分光計（ＥＳＩ）に接続したＧｉｌｓｏｎ  ３３１ポンプ、５０μＬループインジェクションバルブおよびＷａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ３．５μｍ  ４．６×５０ｍｍカラムを含むシステムを用い、次のように０．０５％ＴＦＡを含む５％〜９０％アセトニトリルの勾配を流して行った：０〜１分：５％ＣＨ３ＣＮ；１〜６分：５〜９０％ＣＨ３ＣＮ；６〜８分：９０％ＣＨ３ＣＮ。溶媒流速は１．５ｍＬ／分とした。保持時間（ｒｔ）は新しい化合物全てに関して記録した。
【０４３８】
実施例５１〜５４では、ＨＰＬＣ分析は次のシステムおよび方法を用いて行った：
ＬＣ−ＭＳシステム：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＴＱライナーイオントラップに接続したＣａｐｉｌｌａｒｙ  ＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ、カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  １×５０ｍｍ  ２．５μｍ（５０℃に維持）、流速：３５μＬ／分、移動相：Ａ：水＋３ｍＭ酢酸アンモニウム＋０．０５％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸、勾配：０〜１００％Ｂ  ９分、１００％Ｂ  １分、１００％Ａに戻し、１００％Ａで再平衡化５分。
【０４３９】
実施例２７：Ｎ−［７−トリフルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
下記のカップリング反応に必要な１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾールは、次の手順に従って製造した。
【化９０】
0005525500.tif 000091
−７８℃にて、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（４．２ｍＬ，１．２当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１８．６ｍＬ，ヘキサン中１．６Ｍ，１．２当量）を加えた。この混合物を１５分間攪拌した後、ＴＨＦ中、メチルピラゾール（２ｍＬ，２４．３６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３０分後、Ｂｕ３ＳｎＣｌ（７．９ｍＬ，１．２当量）を加え、その後、この混合物を３０分かけて室温とし、この温度で一晩攪拌した。この混合物を水（２５０ｍＬ）に注いだ後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空濃縮および乾燥を行い、黄色油状物（９．１ｇ）を得、これをこれ以上精製せずに用いた。
(Yagi and coll. Heterocycles 1997, 45(8), 1643-1646.)
【０４４０】
２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル
【化９１】
0005525500.tif 000092
２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（７ｇ，２０．２９ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール（９．０３ｇ，１．２当量）を空気中で秤量し、火炎乾燥したフラスコに加えた。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．１８ｇ，０．１５当量）およびジオキサン（１００ｍＬ）を加え、この混合物を１００℃で１８時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６））により精製し、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（４．６ｇ，７６％）を橙色固体として得た（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３００．３［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．１５分）。
【０４４１】
Ｎ−［７−トリフルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化９２】
0005525500.tif 000093
ＤＣＭ（６０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１０．７ｍＬ，５当量）中、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（４．６ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）に、（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（３．９ｇ，０．８５当量）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した後、真空中で濃縮乾固させた。得られたペーストをＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（２．０２ｇ，１．２当量）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，１５．４ｍＬ，１当量）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。次に、この混合物を水に注ぎ、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。水層を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ３まで酸性化した後、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗固体を得た（７ｇ）。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）〜ＥｔＯＡｃ）により精製した。最終化合物を含有する画分を真空濃縮し、灰白色固体を得た。この固体をＤＣＭ中で音波処理し、生じた沈殿を濾別し、真空乾燥させ、標題化合物（３．０ｇ，４８％）を灰白色固体として得た（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．２０分）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 11.7 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).
【０４４２】
実施例２８：Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル
【化９３】
0005525500.tif 000094
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）、トリメチルシリルエチニル（１．２ｍＬ，１．５当量）、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（３９１ｍｇ，０．１当量）およびＣｕＩ（１１２ｍｇ，０．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。この溶液を真空濃縮して褐色油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５：７５））により精製し、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル（１．６５ｇ，９０％）を橙色固体として得た（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間６．７７分）。
【０４４３】
２−アミノ−５−エチニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化９４】
0005525500.tif 000095
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル（１．６５ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ，１０．５ｍＬ，２当量）を加え、得られた溶液を室温で１０分間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗油状物をＡｃＯＥｔに溶解させた。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、暗赤色の油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３））により精製し、２−アミノ−５−エチニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（７５０ｍｇ，５５％）を橙色油状物として得た（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８５．３［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，保持時間５．６０分）。
【０４４４】
２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−安息香酸メチルエステル
【化９５】
0005525500.tif 000096
ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１，１０ｍＬ）中、２−アミノ−５−エチニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、アスコルビン酸ナトリウム（３×８０ｍｇ）、ＣｕＳＯ４（３×１０ｍｇ）およびアジ化トリメチルシリル（３×２４０ｍｇ，３×１．５当量）を半日ごとに３回に分けて加えた。得られた混合物を室温で２日間攪拌した。この混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−安息香酸メチルエステル（４２０ｍｇ，９１％）を褐色ペースト状固体として得、これをこれ以上精製せずに次の工程で用いた（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１５．６［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，保持時間５．８０分）。
【０４４５】
２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化９６】
0005525500.tif 000097
２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−安息香酸メチルエステル（４２０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＴＨＦ中ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ，２．２５ｍＬ，２当量）を加えた後、この混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＡｃＯＥｔに取った。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、褐色油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６：４））により精製し、２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２４０ｍｇ，７１％）を色固体として得た（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．６２分）。
【０４４６】
２−（４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化９７】
0005525500.tif 000098
２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２４０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解させ、クロロギ酸クロロフェニル（２２２μＬ，２当量）を加えた。この混合物を１００℃で１時間攪拌した。溶媒を真空除去し、ヘキサン（１５ｍＬ）を加えた。音波処理の後、沈殿を濾別し、ヘキサンで洗浄し、高真空中で乾燥させ、標題化合物（２６０ｍｇ，７１．５％）を灰白色固体として得た（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間６．２６分）。
【０４４７】
Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化９８】
0005525500.tif 000099
２−（４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２６０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させた。ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２９４μＬ，３当量）およびＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（１２６ｍｇ，２当量）を加えた後、溶液を１００℃で２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物を２時間真空乾燥させた。次に、ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、音波処理の後、この溶液を冷凍庫に１６時間入れた。生じた固体を濾別し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させ、Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（１８０ｍｇ，７８％）を灰白色固体として得た（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４６．５［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，保持時間３．７１分）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).
【０４４８】
実施例２９：Ｎ−［６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
３−メチル−５−トリブチルスタンニル−１−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
３−メチル−１−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５−メチル−１−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化９９】
0005525500.tif 000100
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、ＮａＨ（鉱油中６０％，１．３１ｇ，１当量）の懸濁液に、３−メチルピラゾール（２．６４ｍＬ，３２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、ＳＥＭ−Ｃｌ（５．８１ｍＬ，１当量）を加え、この混合物を０℃で３０分間、その後、室温で２時間攪拌した。水を加え、水相をＡｃＯＥｔで抽出した（３回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５／７５））により精製し、３−メチル−１−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５−メチル−１−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾールの混合物（ＮＭＲ比１：１）（５．３２ｇ，７５％）を無色のシロップとして得た（ＴＬＣ保持時間０．５５、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４中）。
【０４４９】
３−メチル−５−トリブチルスタンニル−１−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１００】
0005525500.tif 000101
−７８℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３−メチル−１−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５−メチル−１−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾールの１：１混合物（１．５ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、温度を−７０℃以下に維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，４．４ｍＬ，１当量）を滴下した。次に、この混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、塩化トリブチルスズ（１．９ｍＬ，１当量）を加えた（温度を−７０℃以下に維持した）。この混合物を−７８℃で３０分間、その後、室温で２時間攪拌した。この混合物にヘキサンを加え、不溶物を濾去した。この溶液を真空濃縮し、無色のシロップを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０／８０））により精製し、３−メチル−５−トリブチルスタンニル−１−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール（８４７ｍｇ，２４％）を無色のシロップとして得た（ＴＬＣ  保持時間０．３３、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５：９５中）。
【０４５０】
２−アミノ−５−［５−メチル−２−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１０１】
0005525500.tif 000102
２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（５８３ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）および３−メチル−５−トリブチルスタンニル−１−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール（８４７ｍｇ，１当量）を空気中で秤量し、火炎乾燥させたフラスコに加えた。ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム（１１９ｍｇ，０．１当量）を加えた。ジオキサン（１５ｍＬ）を加え、この混合物を９０℃で１８時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４））により精製し、２−アミノ−５−［５−メチル−２−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（４２６ｍｇ，５９％）を黄色ペーストとして得た（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間６．５４分）。
【０４５１】
Ｎ−｛６−［５−メチル−２−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【化１０２】
0005525500.tif 000103
Ｅｔ３Ｎ（０．５５ｍＬ，４当量）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−アミノ−５−［５−メチル−２−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（４２６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（１４７ｍｇ，０．５当量）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した後、真空中で濃縮乾固させた。得られたペーストをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（１０９ｍｇ，１当量）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した後、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，１ｍＬ，１当量）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。次に、この混合物を水に注ぎ、水相をＡｃＯＥｔで抽出した（３回）。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗固体を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１））により精製し、Ｎ−｛６−［５−メチル−２−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド（１４０ｍｇ，２６％）を黄色ペーストとして得た（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３４．６［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．６９分）。
【０４５２】
Ｎ−［６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１０３】
0005525500.tif 000104
ジオキサン（５ｍＬ）中、Ｎ−｛６−［５−メチル−２−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド（１４０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ中ＨＣｌ溶液（１Ｎ，０．６ｍＬ，２当量）を加えた。この溶液を６０℃で４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、得られたペーストをＤＣＭ  ５ｍＬ中で音波処理した。固体を濾別し、ＤＣＭで洗浄し、真空乾燥させ、Ｎ−［６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（５９ｍｇ，５６％）を白色固体として得た（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．４［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，保持時間４．１６分）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.0 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
【０４５３】
実施例３０：Ｎ−［６−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
１，３−ジメチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾールの合成
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール＋１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール(Butler, D. E.; Alexander, S. M. J. Org. Chem. 1972, 37(2), 215-220)
【化１０４】
0005525500.tif 000105
４，４−ジメトキシ−２−ブタノン（１０．６３ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）にメチルヒドラジン（４．２５ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を、温度を２５℃以下に維持しながら加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物を攪拌しながらＨＣｌ水溶液（６Ｎ，１６ｍＬ，１．２当量）に注いだ。ＭｅＯＨを真空除去した後、５０％ＮａＯＨ水溶液を、ｐＨが塩基性となるまで加えた。この混合物をジエチルエーテルで抽出した（３回）。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールと１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールの混合物（ＮＭＲ比４：１）（７．３２ｇ，９５％）を黄色シロップとして得、これをこれ以上精製せずに次の工程で用いた。
【０４５４】
１，３−ジメチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール
【化１０５】
0005525500.tif 000106
−７８℃にて、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、ＬＤＡ（ジイソプロピルアミン（３．６ｍＬ，１．１当量）とｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１４．３ｍＬ，１．１当量）から製造）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールと１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ，１当量）の１：１混合物を含む溶液を、温度を−７０℃以下に維持しながら滴下した。添加が終了したところで、この混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、塩化トリブチルスズ（６．１６ｍＬ，１．１当量）を、温度を−７０℃以下に維持しながら加えた。次に、この混合物を−７８℃で３０分間、その後、室温で２時間攪拌した。この混合物を水に注いだ後、ＡｃＯＥｔで抽出した（３回）。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、黄色ペーストを得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０：６０））により精製し、１，３−ジメチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール（２．８８ｇ，３６％）を無色のシロップとして得た（ＴＬＣ  保持時間０．４６、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０：８０中）。
【０４５５】
２−アミノ−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１０６】
0005525500.tif 000107
ジオキサン（１５ｍＬ）中、２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール（１．３４，１．２当量）およびビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム（２０７ｍｇ，０．１当量）を含む混合物を８０℃で１８時間攪拌した。ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム（０．１当量）および追加のスタンニル誘導体（０．４当量）を加え、この混合物を８０℃で２４時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１））により精製し、２−アミノ−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（６５１ｍｇ，７２％）を黄色ペーストとして得た（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．１２分）。
【０４５６】
Ｎ−［６−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１０７】
0005525500.tif 000108
Ｅｔ３Ｎ（１．１ｍＬ，４当量）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−アミノ−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（６１０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（２９４ｍｇ，０．５当量）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空除去した。得られたペーストをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（２１４ｍｇ，１当量）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，１．９５ｍＬ，１当量）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。次に、この混合物を水に注ぎ、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。水層を、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ３まで酸性化した後、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、褐色シロップを得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５：７５）〜ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ−［６−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（２１３ｍｇ，２６％）を白色粉末として得た（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．３０分）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.1 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
【０４５７】
実施例３１：Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１０８】
0005525500.tif 000109
２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−ピラゾール（１８１ｍｇ，１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３０３ｍｇ，２．５当量）およびトリフェニルホスフィン（４５ｍｇ，０．２当量）を空気中で秤量し、火炎乾燥させたフラスコに加えた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２５ｍｇ，０．０５当量）を加え、このフラスコをセプタムで封じた。ジオキサン（６ｍＬ）を加え、この混合物を９０℃で１８時間（ＴＬＣ対照）攪拌した。触媒を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／３〜１／２）により精製し、２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４ｙｌ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（０．５７ｍｍｏｌ，６６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３００［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間：４．９７分。
【０４５８】
２−（４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１０９】
0005525500.tif 000110
ジオキサン（１．１ｍＬ）中、２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェニル−クロロホルメート（１５５μＬ，２当量）を加えた。この混合物を８５℃で１時間（ＴＬＣ対照）攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。得られた黄色固体をこれ以上精製せずに次の工程で用いた（保持時間６．４８分）。
【０４５９】
Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１１０】
0005525500.tif 000111
ジオキサン（１１ｍＬ）中、２−（４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２２４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（１３０ｍｇ，２．４当量）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１６９μＬ，２当量）を加えた。この混合物を９０℃で１９時間（ＴＬＣ対照）攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をヘキサンおよびＤＣＭでトリチュレートした。生じた沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄し、Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（８３ｍｇ，４２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.91 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.14 (s, 3H).
【０４６０】
実施例３２：Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１１１】
0005525500.tif 000112
２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（４００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピロール（６４３ｍｇ，１．５当量）を空気中で秤量し、火炎乾燥させたフラスコに加えた。［ビストリフェニルホスフィン］ジクロロパラジウム（１２４．５ｍｇ，０．１５当量）を加え、このフラスコをセプタムで封じた。ジオキサン（１６ｍＬ）を加え、この混合物を１００℃で１時間（ＴＬＣ対照）攪拌した。１時間後、１−メチル−２−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピロール（４２９ｍｇ，１当量）を加え、この混合物を１００℃で３５時間（ＴＬＣ対照）攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６））により精製し、２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（５０ｍｇ，１４．５％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．７８分。
【０４６１】
２−（４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１１２】
0005525500.tif 000113
ジオキサン（２ｍＬ）中、２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（５４ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェニル−クロロホルメート（２４．７μＬ，１当量）を加えた。この混合物を１００℃で２時間（ＴＬＣ対照）攪拌した。この混合物を蒸発乾固させ、２−（４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（７０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ，８５％）を黄色油状物として得、これをこれ以上精製せずに次の工程で用いた（保持時間：７．００分）。
【０４６２】
Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１１３】
0005525500.tif 000114
ジオキサン（２ｍＬ）中、２−（４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（７０ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（２５．５ｍｇ，１．５当量）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２６．５μＬ，１当量）を加えた。この混合物を９５℃で２時間（ＴＬＣ対照）攪拌した。次に、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（２５．５ｍｇ，１．５当量）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２６．５μＬ，１当量）を加えた。この混合物を９５℃で４８時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン７／３）により精製し、Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（５０ｍｇ，８０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋ＮＨ４］＋，保持時間：４．８３分。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.91 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.14 (s, 3H).
【０４６３】
実施例３３：Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２
Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
２−アセチルアミノ−５−フラン−３−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１１４】
0005525500.tif 000115
３−ヨード−４−トリフルオロメチル−６−アセトアミドメチルベンゾエート（５００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、３−フランボロン酸（１５９ｍｇ，１．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ，２．５当量）を空気中で秤量し、火炎乾燥させたフラスコに加えた。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（５２．７ｍｇ，０．１当量）を加え、空気をＮ２に置き換え、このフラスコをセプタムで封じた。ＤＭＥを加え、この混合物を７０℃で３日間（ＴＬＣ対照）攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９））により精製し、２−アセチルアミノ−５−フラン−３−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを白色固体として得た（１７６ｍｇ，４２％）（３２８［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．８分）。
【０４６４】
２−アミノ−５−フラン−３−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１１５】
0005525500.tif 000116
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−５−フラン−３−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１５６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１．４ｍＬ）を加えた。この混合物を９０℃で１時間（ＴＬＣ対照）攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた黄色固体をこれ以上精製せずに次の工程で用いた（保持時間５．９５分）。
【０４６５】
２−アミノ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１１６】
0005525500.tif 000117
２−アミノ−５−フラン−３−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ中Ｂ１１３Ｗ（Ｄｅｇｕｓｓａ）Ｒａ／Ｎｉ（〜２００ｍｇ）を加えた後、この混合物を６０℃で２６日間（ＴＬＣ対照）攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０：２０を用い、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（５１．３ｍｇ，収率４６％）（２９０［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．５２分）。
【０４６６】
２−（４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ）−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１１７】
0005525500.tif 000118
ジオキサン（５００μＬ）中、２−アミノ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（５１．３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸４−クロロフェニル（２７．３μＬ，１．１当量）を加えた。次に、この混合物を８０℃で２時間（ＴＬＣ対照）攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。この生成物をこれ以上精製せずに次の工程で用いた（保持時間６．８７分）。
【０４６７】
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１１８】
0005525500.tif 000119
２−（４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ）−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（２１．８ｍｇ，１．１当量）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６１．７μＬ，２当量）を加えた後、この混合物を８０℃で１８時間（ＴＬＣ対照）攪拌した。この粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８５：１５を用い、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を乾燥させ、少量のＤＣＭに溶解させ、ヘキサンで沈殿させた。白色固体を濾別し、乾燥させ、標題化合物を得た（５０ｍｇ，収率７０％）（３９４［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．５８分）。
【０４６８】
実施例３４：Ｎ−［６−（３−シアノ−フェニル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
４−アセチルアミノ−３’−シアノ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
【化１１９】
0005525500.tif 000120
ジオキサン（１００ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（３ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４４６ｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）、および３−トリブチルスタンニル−ベンゾニトリル（３．６５ｇ，９．３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で９６時間、１１０℃で加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、濾過した。濾液を真空濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ヘキサン／ＤＣＭ  ９：１）により精製し、４−アセチルアミノ−３’−シアノ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ，３．３ｍｍｏｌ，４３％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
４−アミノ−３’−シアノ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
【化１２０】
0005525500.tif 000121
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）中、４−アセチルアミノ−３’−シアノ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、濃硫酸（０．７ｍＬ）を滴下した。添加が完了したところで、この混合物を窒素下で２時間加熱還流し、その後、室温まで冷却した。この混合物を氷水に注ぎ、各２５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、４−アミノ−３’−シアノ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（７００ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ，６６％）を黄色泡沫として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
Ｎ−［６−（３−シアノ−フェニル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１２１】
0005525500.tif 000122
ジオキサン（１５ｍＬ）中、４−アミノ−３’−シアノ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（０．７ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）の溶液をｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．５ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ）および（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（０．６５５ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を窒素下、６０℃で１時間攪拌した。この溶液にＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（０．２４ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間、その後、室温で１６時間攪拌を続けた。この混合物を真空濃縮し、水で希釈し、各２５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ３：１から再結晶させ、Ｎ−［６−（３−シアノ−フェニル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（０．７８ｇ，１．８４ｍｍｏｌ，８４％）を得た。融点２９１〜２９２℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
実施例３５：Ｎ−［６−（４−シアノ−フェニル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１２２】
0005525500.tif 000123
同様の手順を用い、４−トリブチルスタンニル−ベンゾニトリルから出発し、対応するパラ置換誘導体Ｎ−［６−（４−シアノ−フェニル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドを製造した。融点１４５−１４７℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
実施例３６：Ｎ−［６−（３−アセチル−フェニル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１２３】
0005525500.tif 000124
同様の手順を用い、１−（３−トリブチルスタンニル−フェニル）−エタノンから出発し、対応するメチルケトン誘導体Ｎ−［６−（３−アセチル−フェニル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドを製造した。融点２２０〜２２２℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
実施例３７：Ｎ−｛６−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【化１２４】
0005525500.tif 000125
実施例１に記載のように水素化ホウ素ナトリウムで還元を行い、収率８９％でＮ−｛６−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタン−スルホンアミドを得た。融点１６５〜１６９℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
実施例３８：Ｎ−［６−（３−アミノメチル−フェニル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１２５】
0005525500.tif 000126
５％アンモニア（２０ｍＬ）を含むＭｅＯＨ中、Ｎ−［６−（３−シアノ−フェニル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（０．１８ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（６０ｍｇ）を加え、この攪拌溶液を常圧下、周囲温度で１８時間水素化した。懸濁液を濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ９：１）により精製した後、ＭｅＯＨ中、５Ｍ  ＨＣｌ溶液で処理した。再結晶化させ、Ｎ−［６−（３−アミノメチル−フェニル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド塩酸塩（１１７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，５９％）を得た。融点２８２〜２８４℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
実施例３９：Ｎ−［６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１２６】
0005525500.tif 000127
ジオキサン（５ｍＬ）中、Ｎ−［６−（３−アミノメチル−フェニル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（１５ｍｇ，３５μｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド溶液（水μ中３６％，０．０１３ｍＬ，１７５μｍｏｌ）およびを加え、亜リン酸二水素ナトリウムの１Ｎ水溶液（５ｍＬ）を加えた。この溶液を６０℃で２０分間攪拌し、周囲温度まで冷却し、真空蒸発させた。粗生成物をプレートクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ９：１）で精製し、Ｎ−［６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（１２ｍｇ，２６μｍｏｌ，７５％）を得た。融点３４６〜３４８℃，ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
実施例４０：Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル）−アセトアミド
２−アミノ−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１２７】
0005525500.tif 000128
濃硝酸（０．４９ｍＬ）と濃硫酸（３．９ｍＬ）の混合物を−２０℃まで冷却し、２−アセチルアミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２．１０ｇ，８．０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温までゆっくり温め、その後、３０分間４５℃まで加熱した。この混合物を氷に注ぎ、白色沈殿を濾別した。次に、この白色固体をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解させ、この溶液を硫酸（０．８ｍＬ）で処理し、４５分間加熱還流した。この混合物を真空濃縮した後、ＥｔＯＡｃに取り、炭酸水素カリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，トルエン／ＥｔＯＡｃ  ９６：４）により精製し、淡黄色の結晶を得、これをＥｔＯＡｃ中で再結晶させ、２−アミノ−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１１６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，５％）を白色固体として得た。融点１７５〜１７７℃。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.59 (s, 1H), 8.04 (br s, 2H), 7.40 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
【０４７７】
２−イソシアナト−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１２８】
0005525500.tif 000129
乾燥トルエン（１．５ｍＬ）中、２−アミノ−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−１５℃のトルエン中ホスゲン溶液（２０％，１．５ｍＬ）を加えた。室温まで温めた後、この懸濁液にホスゲン流を導入し、同時に加熱を開始した。還流下でこのホスゲン流を１時間維持した後、さらに１時間アルゴン流に置き換えた。トルエンを留去すると、２−イソシアナト−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１１０ｍｇ，１００％）がベージュ色の固体として残った。IR (CHCl3): 2260 cm-1 (s). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 4.05 (s, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).
【０４７８】
Ｎ−（６−ニトロ−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化１２９】
0005525500.tif 000130
室温にて、乾燥ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中、２−イソシアナト−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１１０ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（４１．７ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物は白色懸濁液となり、これを１時間攪拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．３７９ｍＬ）を加え、この透明な溶液の攪拌を４時間続けた。２Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．４７２ｍＬ）を加え、ＴＨＦを蒸発させた後、沈殿を濾過し、５０℃／０．１ｍｍで乾燥させ、Ｎ−（６−ニトロ−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド（１１４ｍｇ，８１％）を若干黄色がかった粉末として得た。融点２２０〜２３２℃（分解）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.15 (s, 3H), 7.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 12.41 (s, 1H).
【０４７９】
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化１３０】
0005525500.tif 000131
１：１  ＥｔＯＨ：ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（６ｍＬ）中、Ｎ−（６−ニトロ−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド（１０９ｍｇ）の溶液を、１０％パラジウム／炭素（３０ｍｇ）の存在下で水素化した。出発材料が消失した後（ＴＬＣ対照）、反応混合物をＥｔＯＨおよびＣＨ３ＣＯ２Ｈで希釈し、わずかに温めた。触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド（６１ｍｇ，６１％）を黄色粉末として得た。融点２４０℃（分解）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.12 (s, 3H), 5.66 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 10.3 (br s, 1H), 11.4 (br s, 1H).
【０４８０】
Ｎ−（６−シアノ−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化１３１】
0005525500.tif 000132
ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（６ｍＬ）中、Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド（３ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（８ｍＬ）および濃硫酸（９８０μＬ，１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却した。次に、水（４ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（６８０ｍｇ，９．７６ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけてゆっくり加え、０℃で攪拌を３０分間行った。
【０４８１】
別のフラスコで、０℃の水（４ｍＬ）中、シアン化カリウム（２．８８ｇ，４４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍＬ）中、硫酸銅（ＩＩ）（２．６５ｇ，１０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけてゆっくり加えた。この硫酸銅−シアン化カリウム溶液に炭酸水素ナトリウム（７．４７ｇ，８８．６９ｍｍｏｌ）およびトルエンを加え、この混合物を０℃で１０分間攪拌した。この混合物に、ジアゾニウム中間体を含む懸濁液を１時間かけてゆっくり加え、反応物を０℃でさらに１時間攪拌した。次に、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、この混合物を０．５時間攪拌し、層を分離した。有機相を水で３回抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、黄色〜橙色の固体を得、ＥｔＯＡｃに再溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をもう一度乾燥させ、溶媒を真空除去し、Ｎ−（６−シアノ−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド（２．８ｇ，８．０４ｍｍｏｌ，９１％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.22 ppm (s, 3H, SO2-CH3) ；ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．０７分；ＭＳ：ｍ／ｚ３７０．９［Ｍ＋Ｎａ］＋，カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８，４．６×５０ｍｎ，３．５μｍ；ポジティブＭＳ  ５分で水／アセトニトリル９５：５〜５：９５，流速：１．５ｍＬ／分。
【０４８２】
Ｎ−［３−（アセチル−メタンスルホニル−アミノ）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−アセトアミド
【化１３２】
0005525500.tif 000133
無水酢酸（１６０ｍＬ）中、Ｎ−（６−シアノ−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド（２．８ｇ，８．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水中ラネーニッケル（５．２４ｇ，８８．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温、水素圧（５バール）下で９時間攪拌した。この反応混合物をｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨで２回洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させ、Ｎ−［３−（アセチル−メタンスルホニル−アミノ）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−アセトアミド（４．０５ｇ，７．５２ｍｍｏｌ，９４％）を淡橙色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.57 ppm (s, 3H, SO2-CH3)；ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝２．８２分；ＭＳ：ｍ／ｚ４５８．９［Ｍ＋Ｎａ］＋カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８，４．６×５０ｍｎ，３．５μｍ；ポジティブＭＳ  ５分で水／アセトニトリル９５：５〜５：９５，流速：１．５ｍＬ／分。
【０４８３】
Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル）−アセトアミド
【化１３３】
0005525500.tif 000134
２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）中、Ｎ−［３−（アセチル−メタンスルホニル−アミノ）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−アセトアミド（３０５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１日攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２）により精製し、Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル）−アセトアミド（２２ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，８％）を淡ベージュ色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.13 ppm (s, 3H, SO2-CH3)；ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝２．３５分；ＭＳ：ｍ／ｚ３９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８，４．６×５０ｍｎ，３．５μｍ；ポジティブＭＳ  ５分で水／アセトニトリル９５：５〜５：９５，流速：１．５ｍＬ／分。
【０４８４】
実施例４１：Ｎ−（６−ホルミルアミノメチル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（６−アミノメチル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化１３４】
0005525500.tif 000135
２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５．２ｍＬ）中、Ｎ−［３−（アセチル−メタンスルホニル−アミノ）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−アセトアミド（１．８ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２日間攪拌した。半日おきに２Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加えた。次に、溶媒を蒸発させ、淡黄色の残渣をイオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ  ５０×２−１００，ＭｅＯＨ）により精製し、粗生成物をＭｅＯＨに溶解させ、ＭｅＯＨ中ＤＯＷＥＸの懸濁液と混合し、この混合物を室温で２時間攪拌した。次に、樹脂を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した（このＭｅＯＨ画分は廃棄した）。この樹脂をＭｅＯＨ中のアンモニア溶液（７Ｍ，３００ｍＬ）に懸濁させ、２時間攪拌し、濾過し、濾液を集めた。樹脂を上記のようにＭｅＯＨ中のアンモニア溶液でさらに２回処理し、濾液を集めた。合わせた溶媒画分を蒸発させ、Ｎ−（６−アミノメチル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド（１．１２ｇ，３．１８ｍｍｏｌ，７７％）を黄色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.14 ppm (s, 3H, SO2-CH3)；ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．５２３分；ＭＳ：ｍ／ｚ３５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８，４．６×５０ｍｎ，３．５μｍ；ポジティブＭＳ  ５分で水／アセトニトリル９５：５〜５：９５，流速：１．５ｍＬ／分。
【０４８５】
Ｎ−（６−ホルミルアミノメチル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化１３５】
0005525500.tif 000136
ギ酸エチル（２７．４ｍＬ，３４０．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中、Ｎ−（６−アミノメチル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド（４００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で１６時間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣を２時間真空乾燥させた。粗生成物をフラッシュ−マスタークロマトグラフィー（ＤＣＭ１００〜９０／ＭｅＯＨ０〜１０％勾配）により精製し、Ｎ−（６−ホルミルアミノメチル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド（３１６ｍｇ，０．８３１ｍｍｏｌ，７３％）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.17 ppm (s, 3H, SO2-CH3)；ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝２．３２分；ＭＳ：ｍ／ｚ３８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８，４．６×５０ｍｎ，３．５μｍ；ポジティブＭＳ  ５分で水／アセトニトリル９５：５〜５：９５，流速：１．５ｍＬ／分。
【０４８６】
実施例４２：Ｎ−（２，４−ジオキソ−６−ピロール−１−イルメチル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化１３６】
0005525500.tif 000137
濃ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（８ｍＬ）中、Ｎ−（６−アミノメチル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（４１．３μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流温度で２０分間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、粗褐色残渣をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンから再結晶させ、Ｎ−（２，４−ジオキソ−６−ピロール−１−イルメチル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド（１０８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，９５％）を淡褐色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.12 ppm (s, 3H, SO2-CH3)；ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．７５７分；ＭＳ：ｍ／ｚ４０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８，４．６×５０ｍｎ，３．５μｍ；ポジティブＭＳ  ５分で水／アセトニトリル９５：５〜５：９５，流速：１．５ｍＬ／分。
【０４８７】
実施例４３：Ｎ−［６−（２−メチル−ピロール−１−イルメチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１３７】
0005525500.tif 000138
濃ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（６−アミノメチル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（６２．２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流温度で２時間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、粗淡黄色残渣をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンから再結晶させ、Ｎ−［６−（２−メチル−ピロール−１−イルメチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（１３０ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ，７３％）を淡橙色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.11 ppm (s, 3H, SO2-CH3)；ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．９９４分；ＭＳ：ｍ／ｚ４１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８，４．６×５０ｍｎ，３．５μｍ；ポジティブＭＳ  ５分で水／アセトニトリル９５：５〜５：９５，流速：１．５ｍＬ／分。
【０４８８】
実施例４４：Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
２−アミノ−４−イソプロピル−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル
【化１３８】
0005525500.tif 000139
下記のカップリング反応に必要な２−アミノ−５−ヨード−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステルは、ＷＯ２００４／０３３４３５Ａ１に記載の手順に従って製造した。
【０４８９】
カップリング反応に必要な１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾールは、上記の手順に従って製造した。
【０４９０】
２−アミノ−５−ヨード−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール（５２３ｍｇ，１．５当量）を空気中で秤量し、火炎乾燥させたフラスコに加えた。［ビストリフェニルホスフィン］ジクロロパラジウム（６７．３ｍｇ，０．１当量）を加え、このフラスコをセプタムで封じた。ジオキサン（１ｍＬ）を加え、この混合物を１００℃で１８時間（ＴＬＣ対照）攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃに溶解させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６））により精製し、２−アミノ−４−イソプロピル−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（１６９ｍｇ，６６％）を黄色固体として得た（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．２０分）。
【０４９１】
２−（４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ）−４−イソプロピル−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル
【化１３９】
0005525500.tif 000140
ジオキサン（１．５ｍＬ）中、２−アミノ−４−イソプロピル−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（１５６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェニル−クロロホルメート（８８μＬ，１．１当量）を加えた。この混合物を８０℃で２時間（ＴＬＣ対照）攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。得られた黄色固体をこれ以上精製せずに次の工程で用いた（保持時間６．７７分）。
【０４９２】
Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１４０】
0005525500.tif 000141
ジオキサン（８ｍＬ）中、２−（４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ）−４−イソプロピル−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（２８１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（７９．５ｍｇ，１．１当量）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２２５μＬ，２当量）を加えた。この混合物を８０℃で１６時間（ＴＬＣ対照）攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９））により精製し、Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドを白色固体として得た（１２０ｍｇ，４８％）（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．２０分）。
【０４９３】
次の生成物も類似の手順により合成した。
【０４９４】
実施例４５：Ｎ−［７−イソプロピル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１４１】
0005525500.tif 000142
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．００分
【０４９５】
実施例４６：Ｎ−［７−イソプロピル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１４２】
0005525500.tif 000143
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間３．７６分
【０４９６】
実施例４７：Ｎ−［７−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１４３】
0005525500.tif 000144
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間３．９９分
【０４９７】
実施例４８：Ｎ−（２，４−ジオキソ−６−ピリジン−４−イル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化１４４】
0005525500.tif 000145
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間０．９１分
【０４９８】
実施例４９：Ｎ−（２，４−ジオキソ−６−ピリジン−３−イル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化１４５】
0005525500.tif 000146
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間０．９７分
【０４９９】
実施例５０：Ｎ−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１４６】
0005525500.tif 000147
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．６８分
【０５００】
実施例５１：Ｎ−（２，４−ジオキソ−６−ピリジン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化１４７】
0005525500.tif 000148
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：８．５４分
【０５０１】
実施例５２：Ｎ−（２，４−ジオキソ−６−ピリミジン−４−イル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化１４８】
0005525500.tif 000149
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間：７．９０分
【０５０２】
実施例５３：Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化１４９】
0005525500.tif 000150
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋ＮＨ４］＋，保持時間４．６７分
【０５０３】
実施例５４：Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化１５０】
0005525500.tif 000151
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３７［Ｍ−Ｈ］−，保持時間：９．２９分
【０５０４】
実施例５５：Ｎ−［６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
【化１５１】
0005525500.tif 000152
ピラゾール（５ｇ，７３．４４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１２．２ｇ，２当量）および２−ブロモプロパン（１５ｍＬ，２当量）の混合物を１２０℃で９０時間攪拌した。この間、適当量を保つ必要がある場合には２−ブロモプロパンを加えた。固体を濾去し、得られた溶液を蒸留した。この蒸留物から無色のシロップ（４．６ｇ，ｂｐ１４８ｏＣ，５７％）を回収した。
【０５０５】
１−イソプロピル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール
【化１５２】
0005525500.tif 000153
ＴＨＦ中、ＬＤＡ（ｎ−ＢｕＬｉ（７．９９ｍＬ，１．６Ｍ，１．１当量）およびジイソプロピルアミン（１．８２ｍＬ，１．１当量）から製造）の冷却（−７８℃）溶液に、ＴＨＦ中、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１．２８ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を−７０℃以下に維持しながら滴下した。添加が終了したところで、この混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次に、塩化トリブチルスズ（３．４４ｍＬ，１．１当量）を、温度を−７０℃以下に維持しながら滴下した。添加が終了したところで、この混合物を−７８℃で１時間、その後、室温で２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗油状物をＡｃＯＥｔに溶解させた。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を真空濃縮し、黄色油状物を得た（３．８２ｇ，８２％）。
【０５０６】
２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル
【化１５３】
0005525500.tif 000154
ジオキサン（４０ｍＬ）中、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（１．５６ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−イソプロピル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール（２．３４ｇ，１．３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３６９ｍｇ，０．１当量）を加え、得られた混合物を１００℃で１８時間攪拌した。２回目の触媒（０．１当量）を追加し、この混合物を１００℃で２４時間攪拌した。最後の触媒（０．１当量）を追加し、この混合物を１００℃で７２時間維持した。溶媒を真空除去して暗色の油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１００〜５０：５０））により精製し、標題化合物（６６６ｍｇ，４５％）を灰白色固体として得た（ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．６０分）。
【０５０７】
Ｎ−［７−トリフルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１５４】
0005525500.tif 000155
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（５１０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８８ｍＬ，４当量）、次いで、（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（３７７ｍｇ，０．８当量）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗中間体をＴＨＦ中で可溶化した。ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（１１６ｍｇ，１．０当量）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。次に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，１．５６ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。溶媒を真空除去し、水を加えた。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ３〜４に調整した。水相をＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して粗固体を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５：７５〜１００：０））により精製し、白色固体を得た（２８５ｍｇ，４２％）（ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．６１分）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.05 (bs, 1H); 10.4 (bs, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 6.27 (s, 1H); 4.08 (m, 1H);3.16 (s, 1H); 1.31 (bd, 6H).
【０５０８】
実施例５６：Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
ピラゾール−１−オール
【化１５５】
0005525500.tif 000156
ＡｃＯＥｔ（５００ｍＬ）中、ピラゾール（１０ｇ，１４７ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（３６．２ｇ，１４７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０日間攪拌した。この溶液を真空濃縮して黄色ペーストを得、これを水（６×１００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）で抽出した。水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、真空濃縮し、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）で抽出した。水相を合わせ、１１５ｇのリン酸三ナトリウム１２水和物を加え、その後、ＮａＯＨをｐＨ１０になるまで加えた。水相を容量４００ｍＬまで真空濃縮した後、ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ（２／３）で連続的に４０時間抽出した。有機相を真空濃縮し、残渣をＣＨＣｌ３に溶解させた。不溶物を濾去し、クロロホルムで洗浄した。水相を２００ｍＬの濃ＨＣｌで酸性化した後、ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ（２／３）で連続的に７０時間抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ピラゾール−１−オール（４．７ｇ，３８％）を黄色シロップとして得た。
【０５０９】
１−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
【化１５６】
0005525500.tif 000157
０℃にて、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、ピラゾール−１−オール（１ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．０２ｍＬ，１１．９ｍＬ）の混合物に、ＢｎＢｒ（４．０９ｍＬ，２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、この温度で２２時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、黄色ペーストを得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ（１００：０：０〜８０：１０：１０、ヘキサン／ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ（３４：３：３）中でＲｆ０．２３）により精製し、標題生成物を黄色油状物として得た（１．１７ｇ，５６％）。
【０５１０】
１−ベンジルオキシ−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール
【化１５７】
0005525500.tif 000158
−７８にて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、１−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール（１．１７ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４．６ｍＬ，１．６Ｍ，７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−７８℃で２時間攪拌した後、Ｂｕ３ＳｎＣｌ（１．９９ｍＬ，７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をこの温度で１時間維持した後、室温まで温め、１時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、ヘキサンを加えた。不溶物を濾去し、濾液を真空濃縮し、１−ベンジルオキシ−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール（３．３ｇ，１００％）を黄色シロップとして得た。
【０５１１】
２−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１５８】
0005525500.tif 000159
ジオキサン（１５ｍＬ）中、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（７５０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンジルオキシ−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール（１．２４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１７７ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。触媒（０．１当量）を追加し、この混合物を１００℃でさらに２４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、暗色の油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１００〜５０：５０））により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（２６３ｍｇ，３１％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間６．４８分。
【０５１２】
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１５９】
0005525500.tif 000160
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２６３ｍｇ，０．６７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ，２．６９ｍｍｏｌ）および次いで（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（１６３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。得られた混合物を室温で２．５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦ中で可溶化した。ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（９８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２．５時間攪拌した後、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，０．８７ｍＬ）で３０分間処理した。溶媒を真空除去し、水を加えた。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを３〜４に調整した。水相をＡｃＯＥｔで抽出した（２回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、黄色シロップを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０））により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（１００ｍｇ，３０％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．８１分。
【０５１３】
Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１６０】
0005525500.tif 000161
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を室温、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ上で１６時間水素化した。触媒をセライトで濾去した。溶液を真空濃縮し、得られた樹脂をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた。ヘキサン（４ｍＬ）を加え、沈殿を濾別し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を灰色の粉末として得た（６６ｍｇ，収率８１％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．３［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，保持時間４．９０分。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.00 (s, H), 7.63 (s, 1H), 7.26 (d, J=2.34 Hz, 1H), 6.30 (d, J=1.89 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H).
【０５１４】
実施例５７：Ｎ−｛６−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
２−アセチルアミノ−５−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１６１】
0005525500.tif 000162
【０５１５】
５−アセチル−２−アセチルアミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２．４６ｇ，８．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．１ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４時間攪拌した。この混合物をＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、黄色ペーストを得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０〜１００：０））により精製し、標題化合物をベージュ色のペーストとして得た（１．１２ｇ，３９％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．７７分。
【０５１６】
２−アセチルアミノ−５−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１６２】
0005525500.tif 000163
トルエン（１０ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−５−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（６００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）および（２−メトキシ−エチル）−ヒドラジン（１５１ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４０時間攪拌した。（２−メトキシ−エチル）−ヒドラジンを４回に分けて（毎日１当量ずつ）４日かけて加え、この混合物を９０℃に維持した。この混合物を真空中で濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜６０：４０））により精製し、標題化合物を黄色シロップとして得た（３５２ｍｇ，５５％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．５０分。
【０５１７】
２−アミノ−５−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１６３】
0005525500.tif 000164
２−アセチルアミノ−５−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（３５２ｍｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）を、１０％の濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を含むＭｅＯＨで処理し、得られた溶液を７０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水に溶解させた。２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを１０〜１１に調整した。水相をＡｃＯＥｔで抽出した（２回）。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、標題化合物（２３８ｍｇ，７６％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．５２分。
【０５１８】
Ｎ−｛６−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【化１６４】
0005525500.tif 000165
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２−アミノ−５−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２３８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３９ｍＬ，２．７７ｍｍｏｌ）、次いで、（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（１６８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦ中で可溶化した。ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（９４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、水を加えた。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを２〜３に調整した。水相をＡｃＯＥｔで抽出した（２回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、黄色シロップを得た。この粗生成物をまず、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０〜１００：０））により精製した。抽出された生成物を含有する画分を濃縮した。ＤＣＭ／ヘキサン中で沈殿させた後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜７０：３０））により再精製し、標題化合物を白色粉末として得た（３５ｍｇ，１２％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．０１分。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.06 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.94 (bs, 2H), 3.59 (bs, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
【０５１９】
実施例５８：Ｎ−［６−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【化１６５】
0005525500.tif 000166
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、ＮａＯＭｅ（３．９１ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２，３−１Ｈ−トリアゾール（５ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＩ（４．５３ｍＬ，７２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温まで攪拌して室温まで温め、この温度で２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を温トルエン（４０ｍＬ）で処理した後、濾過し、黄色ペーストを得た。このペーストを温ＣＨＣｌ３中でスラリーとし、固体を濾別した。この固体を温ＣＨＣｌ３で洗浄した（２回）。濾液を合わせ、真空濃縮し、残渣を蒸留し（１１２〜１１６℃，水ポンプ）、出発材料と最終生成物の混合物を得た。この蒸留物をＴＨＦに溶解させ、ＮａＨを少量ずつ加えた。不溶物を濾去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空濃縮し、１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１．３３ｇ，２２％）を黄色シロップとして得た。
【０５２０】
１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【化１６６】
0005525500.tif 000167
−７８℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１．３３ｇ，１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１１ｍＬ，１．６Ｍ，１８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−７８℃で２時間攪拌した後、Ｂｕ３ＳｎＣｌ（４．７５ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をこの温度で１時間、その後、室温で１時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、ヘキサンを加えた。不溶物を濾去し、濾液を真空濃縮し、１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（６．１２ｇ，収率８２％）を黄色シロップとして得た。
【０５２１】
２−アミノ−５−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１６７】
0005525500.tif 000168
ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（１ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（２．０２ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２３７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２４時間攪拌した。少量の触媒（０．１当量）を加え、この混合物を１００℃でさらに７時間攪拌した。溶媒を真空除去し、暗色の油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１０００〜４０：６０））により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（３５７ｍｇ，収率４１％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．４９分。
【０５２２】
Ｎ−［６−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１６８】
0005525500.tif 000169
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−アミノ−５−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（３５７ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．６７ｍＬ，４．７６ｍｍｏｌ）、および次いで（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（２８８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦ中で可溶化した。ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（１７０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２．５時間攪拌した。次に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，１．６ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。溶媒を真空除去し、水を加えた。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを２〜３に調整した。水相をＡｃＯＥｔで抽出した（２回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、黄色シロップを得た。黄色シロップをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。ヘキサン（８ｍＬ）を加え、生じた沈殿を濾別し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を灰色の粉末として得た（２１３ｍｇ，４４％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０５．３［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，保持時間４．１分。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.16 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).
【０５２３】
実施例５９：Ｎ−［７−フルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
２−アミノ−４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル
【化１６９】
0005525500.tif 000170
−１５℃にて、ＤＭＥ（９０ｍＬ）中、１−メチル２−アミノテレフタレート（１０．０ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５．７５ｍＬ，１当量）の溶液に、ＩＢＣｌ（６．７ｍＬ，１当量）を滴下した。この混合物をこの温度で１５分間攪拌した。塩を濾去し、溶液を−１５℃まで冷却した。水（３０ｍＬ）中、ＮａＢＨ４（３．０６ｇ，１．５当量）の溶液を注意深く滴下した。添加が完了したところで、水（１００ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１５分間攪拌した。ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，５０ｍＬ）を加え、水相をＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。この溶液を真空濃縮し、白色固体を得た（８．０ｇ，８６％）（ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間３．５０分）。
【０５２４】
２−アセチルアミノ−４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル
【化１７０】
0005525500.tif 000171
ジオキサン（１５０ｍＬ）中、２−アミノ−４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（７．８ｇ，４３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（３．０４ｍＬ，１当量）を加え、得られた混合物を９０℃で１８時間攪拌した。この溶液を真空濃縮し、得られた油状物をＤＣＭ／ヘキサン（２／８）中で音波処理した。固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、白色固体を得た（７．０３ｇ，７３．２％）（ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間３．７５分）。
【０５２５】
２−アセチルアミノ−４−メタンスルホニルオキシメチル−安息香酸メチルエステル
【化１７１】
0005525500.tif 000172
０℃にて、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（４ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．５ｍＬ，３．０当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（２．１ｍＬ，１．５当量）を滴下した。添加が終了したところで、この混合物を０℃で１時間攪拌した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、た後、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。この溶液を真空濃縮し、標題化合物を褐色のペーストとして得た（５．４ｇ，１００％）（ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．５８分）。
【０５２６】
２−アセチルアミノ−４−フルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１７２】
0005525500.tif 000173
予め攪拌しておいた、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中、フッ化カリウム（２．０１ｇ，２当量）と１８−クラウン−６（４６１ｍｇ，０．１当量）の混合物に、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−４−メタンスルホニルオキシメチル−安息香酸メチルエステル（５．２ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間かけて加えた。次に、この混合物を８０℃で４８時間攪拌した。この混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＨＣｌ  １Ｎ水溶液、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびでブライン洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、褐色残渣（２．６ｇ）を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１００〜４０：６０））により精製し、白色固体を得た（１．５ｇ，３９％）（ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６７．２［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，保持時間４．８６分）。
【０５２７】
２−アミノ−４−フルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１７３】
0005525500.tif 000174
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−４−フルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ，６．６６当量）の溶液に、濃硫酸（４ｍＬ）を加え、この混合物を１時間還流した。この混合物を冷却し、真空濃縮した。水を加え、２Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨを９〜１０に調整した。水相をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。この溶液を真空濃縮し、標題化合物を黄色〜橙色の油状物として得た（１．２４ｇ，１００％）（ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．９１分）。
【０５２８】
２−アミノ−４−フルオロメチル−５−ヨード−安息香酸メチルエステル
【化１７４】
0005525500.tif 000175
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、２−アミノ−４−フルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．２４ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸銀（２．１２ｇ，１当量）およびヨウ素（１．７２ｇ，１当量）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。この溶液を真空濃縮した後、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、淡色の固体を得た（２．４ｇ）。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１００〜２０：８０））により精製し、灰白色固体を得た（１．５５ｇ，７４％）（ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５１．２［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，保持時間５．８１分）。
【０５２９】
２−アミノ−４−フルオロメチル−５−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル
【化１７５】
0005525500.tif 000176
ジオキサン（３０ｍＬ）中、２−アミノ−４−フルオロメチル−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（６５０ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−イソプロピル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール（１．０１ｇ，１．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１７２ｍｇ，０．１当量）を加え、得られた混合物を９０℃で１８時間攪拌した。０．１当量の触媒を加え、この混合物を９０℃で２４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、暗色の油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１００〜３５：７５））により精製し、淡黄色固体を得た（２４３ｍｇ，４０％）（ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．３１分）。
【０５３０】
Ｎ−［７−フルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１７６】
0005525500.tif 000177
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２−アミノ−４−フルオロメチル−５−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（２４３ｍｇ，０．８３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ，３当量）、および次いで（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（１７７ｍｇ，０．７当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空除去し、この粗物質をＴＨＦ中で可溶化した。ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（１０１ｍｇ，１．１当量）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。次に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，０．９２ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。溶媒を真空除去し、水を加えた。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを３〜４に調整した。水相をＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗固体を得た。この固体を１０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、１０ｍｌのヘキサンを加えた。この混合物を１分間音波処理した。得られた固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、高真空乾燥させ、標題化合物（２２７ｍｇ，６９％）を灰白色固体として得た（ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．３９分）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 11.07 (bs, 1H); 7.76 (d, 1H, J=1.07 Hz); 7.55 (d, 1H, J=1.58 Hz); 7.40 (s, 1H); 6.30 (d, 1H, J=1.77 Hz); 5.30 (d, 2H, J=46.55 Hz); 4.14 (m, 1H);3.16 (s, 1H); 1.31 (d, 6H, J=6.51 Hz).
【０５３１】
実施例６０：Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
２−アセチルアミノ−４−ホルミル−安息香酸メチルエステル
【化１７７】
0005525500.tif 000178
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（１．７ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｎＯ２（１．３２ｇ，２当量）を加え、得られた混合物を５０℃で１８時間攪拌した。ＭｎＯ２（０．６６ｇ，１当量）を加え、この混合物を５０℃で２時間攪拌した。この混合物を冷却し、セライトパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を真空除去し、粗黄色固体を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１００〜５０：５０））により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．１５ｇ，６８％）（ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６３．２［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，保持時間４．２９分）。
【０５３２】
２−アセチルアミノ−４−ジフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１７８】
0005525500.tif 000179
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（１．１ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、デオキソ−フルオル（３．５６ｍＬ，１．７当量）を加え、得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。この混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注いだ後、１５分間攪拌した。有機相を水相から分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗橙色油状物を得た（１．５ｇ）。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１００〜４０：６０））により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（６７０ｍｇ，５５％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８５．３［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，保持時間５．０３分。
【０５３３】
２−アミノ−４−ジフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１７９】
0005525500.tif 000180
２−アセチルアミノ−４−ジフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（３．３ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、濃Ｈ２ＳＯ４（８ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１時間還流した。この混合物を冷却し、真空濃縮した。水を加え、２Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨを９〜１０に調整した。水相をＡｃＯＥｔで抽出した（２回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。この溶液を真空濃縮し、黄色油状物を得た（２．６ｇ）。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１００〜４０：６０））により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．９８ｇ，収率７２．５％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４３．２［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，保持時間５．２０分。
【０５３４】
２−アミノ−４−ジフルオロメチル−５−ヨード−安息香酸メチルエステル
【化１８０】
0005525500.tif 000181
ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中、２−アミノ−４−ジフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．９８ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２ＳＯ４（３．０８ｇ，１当量）およびＩ２（２．５０ｇ，１当量）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。この溶液を真空濃縮した後、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。この溶液を真空濃縮し、標題化合物を灰白色固体として得た（２．９ｇ，収率９０％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６９．２［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，保持時間５．８７分。
【０５３５】
２−アミノ−４−ジフルオロメチル−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル
【化１８１】
0005525500.tif 000182
ジオキサン（３０ｍＬ）中、２−アミノ−４−ジフルオロメチル−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（７５０ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール（１．２８ｇ，１．５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４６ｍｇ，０．１５当量）を加え、得られた混合物を９０℃で１８時間攪拌した。溶媒を真空除去し、暗色の油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１００〜５０：５０））により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（２００ｍｇ，３１％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．９７分。
【０５３６】
Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１８２】
0005525500.tif 000183
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２−アミノ−４−ジフルオロメチル−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（１５１ｍｇ，０．７当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦ中で可溶化した。ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（８６ｍｇ，１．１当量）を加え、室温で１時間攪拌した後、この混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，０．７８ｍＬ）で３０分間処理した。溶媒を真空除去し、水を加えた。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを３〜４に調整した。水相をＡｃＯＥｔで抽出した（２回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗固体を得た。この固体を１５ｍＬのＤＣＭ／ヘキサン（１／１）でトリチュレートした。得られた固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を灰白色固体として得た（１５０ｍｇ，５５％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．１６分。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.04 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 6.83 (t, 1H, J = 54 Hz), 6.34 (s, 1H). 3.62 (s, 3H); 3.17 (s, 1H)
【０５３７】
実施例６１：Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
２−アミノ−４−ジフルオロメチル−５−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル
【化１８３】
0005525500.tif 000184
ジオキサン（３０ｍＬ）中、２−アミノ−４−ジフルオロメチル−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（７５０ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−イソプロピル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール（１．１ｇ，１．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１８７ｍｇ，０．１当量）を加え、得られた混合物を９０℃で１８時間攪拌した。触媒（０．１当量）を追加し、この混合物を９０℃でさらに６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、暗色の油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１００〜３０：７０））により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（３８０ｍｇ，５４％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．５４分。
【０５３８】
Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１８４】
0005525500.tif 000185
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２−アミノ−４−ジフルオロメチル−５−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（３８０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５２ｍＬ，３当量）、および次いで（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（２６１ｍｇ，０．７当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦ中で可溶化した。ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（１４９ｍｇ，１．１当量）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。次に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，１．４ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空除去し、水を加えた。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを３〜４に調整した。水相をＡｃＯＥｔで抽出した（２回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗固体を得た。この固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を１分間音波処理した。得られた固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を灰白色固体として得た（３０５ｍｇ，６０％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．５２分。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 11.23 (bs, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.57 (d, 1H, J=1.64 Hz); 7.55 (s, 1H); 6.80 (t, 1H, J=54.1 Hz); 6.32 (d, 1H, J=1.71 Hz); 4.12 (m, 1H);3.16 (s, 1H); 1.31 (d, 6H, J=6.38 Hz).
【０５３９】
実施例６２：Ｎ−［７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
４−ブロモ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル
【化１８５】
0005525500.tif 000186
０℃にて、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（２５．３ｇ，１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（７９．１ｍＬ，５１４．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（３２．２ｍＬ，５１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をこの温度で１５分間、その後、室温で７２時間攪拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を水で洗浄し（２回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（２６．２４ｇ，９８％）を黄色油状物として得た。
【０５４０】
２−ニトロ−４−ビニル−安息香酸メチルエステル
【化１８６】
0005525500.tif 000187
ジオキサン（５ｍＬ）中、４−ブロモ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルビニルスズ（１．７ｍＬ，５．７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（２７５．４ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１８時間攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。沈殿を濾去した後、この溶液を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン→１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（８２０ｍｇ，１００％，ＨＰＬＣによる純度９７％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．１４分。
【０５４１】
２−アミノ−４−エチル−安息香酸メチルエステル
【化１８７】
0005525500.tif 000188
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、２−ニトロ−４−ビニル−安息香酸メチルエステル（８２０ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２（０．１バール）下、Ｐｄ／Ｃ（１０％，０．２ｇ）の存在下、５０℃で５時間振盪した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去し、標題生成物（６８０ｍｇ，９６％）を得、これをこれ以上精製せずに次の工程で用いた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．１３分。
【０５４２】
２−アミノ−４−エチル−５−ヨード−安息香酸メチルエステル
【化１８８】
0005525500.tif 000189
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中、２−アミノ−４−エチル−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２ＳＯ４（８６８．１５ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）およびＩ２（７０８．１ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、有機相を１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。溶媒を真空除去し、橙色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン→４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（６２０ｍｇ，７３％）を橙色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間６．０３分。
【０５４３】
２−アミノ−４−エチル−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル
【化１８９】
0005525500.tif 000190
このカップリング反応に必要な１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾールは、上記の手順に従って製造した。
【０５４４】
２−アミノ−５−ヨード−４−エチル−安息香酸メチルエステル（２８０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール（４０９ｍｇ，１．２当量）を空気中で秤量し、火炎乾燥させたフラスコに加えた。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（７５ｍｇ，０．１当量）を加え、このフラスコをセプタムで封じた。ジオキサン（１ｍＬ）を加え、この混合物を１００℃で１８時間（ＴＬＣ対照）攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃに溶解させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６））により精製し、２−アミノ−４−エチル−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（１６３ｍｇ，収率６８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間６．３７分。
【０５４５】
２−（４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ）−４−エチル−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル
【化１９０】
0005525500.tif 000191
ジオキサン（１．５ｍＬ）中、２−アミノ−４−エチル−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（１４５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェニル−クロロホルメート（８６μＬ，１．１当量）を加えた。この混合物を８０℃で２時間（ＴＬＣ対照）攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。得られた黄色固体をこれ以上精製せずに次の工程で用いた（保持時間６．８１分）。
【０５４６】
Ｎ−［７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１９１】
0005525500.tif 000192
ジオキサン（１ｍＬ）中、２−（４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ）−４−イソプロピル−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（２６２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルヒドラジド（７７ｍｇ，１．１当量）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２１７μＬ，２当量）を加えた。この混合物を８０℃で１６時間（ＴＬＣ対照）攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９））により精製し、Ｎ−［７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（１７２ｍｇ，収率７４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．５４分）。
【０５４７】
次の生成物も類似の手順により合成した。
【０５４８】
実施例６３：Ｎ−［７−エチル−６−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１９２】
0005525500.tif 000193
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間  ４．０６分
【０５４９】
実施例６４：Ｎ−［７−エチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１９３】
0005525500.tif 000194
（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間  ４．１９分）
【０５５０】
実施例６５：Ｎ−｛７−イソプロピル−６−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【化１９４】
0005525500.tif 000195
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．８３分
【０５５１】
実施例６６：Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１９５】
0005525500.tif 000196
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．６８分
【０５５２】
実施例６７：Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１９６】
0005525500.tif 000197
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．３［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋，保持時間４．０１分
【０５５３】
実施例６８：Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１９７】
0005525500.tif 000198
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間２．８５分
【０５５４】
実施例６９
Ｎ−（６−メタンスルホニルメチル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化１９８】
0005525500.tif 000199
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間３．６３分
【０５５５】
実施例７０：Ｎ−［７−フルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１９９】
0005525500.tif 000200
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間３．７３分
【０５５６】
実施例７１：Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
４−ブロモ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル
【化２００】
0005525500.tif 000201
０℃に冷却したジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）中、４−ブロモ−２−ニトロ−安息香酸（９ｇ，３６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンド−７−エン（２８．０９ｍＬ，１８２．９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１１．４ｍＬ，１８２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１５分間、その後、室温で４８時間攪拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相を水で洗浄し（２回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６））により精製し、４−ブロモ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８．６２ｇ，３３．１４７ｍｍｏｌ，９０％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.02 (s, 1 H), 7.81 (dd, J=2.3, 10.5Hz 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
【０５５７】
４−（１−エトキシ−ビニル）−安息香酸メチルエステル
【化２０１】
0005525500.tif 000202
ジオキサン（１２５ｍＬ）中、４−ブロモ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１０ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（４．４４ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）、およびトリブチル−（エトキシビニル）−スズ（２１．５ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で１９時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、水およびＥｔＯＡｃを加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６）により精製し、４−（１−エトキシ−ビニル）−安息香酸メチルエステル（７．６３ｇ，３０．４ｍｍｏｌ，７９％）を褐色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間  ６．０４分。
【０５５８】
４−アセチル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル
【化２０２】
0005525500.tif 000203
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、４−（１−エトキシ−ビニル）−安息香酸メチルエステル（７．６３ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｎ，４３ｍＬ）で処理し、この混合物を室温で１時間攪拌した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水で洗浄した（２回）。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９〜１：１）により精製し、４−アセチル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（６．３７ｇ，２８．５ｍｍｏｌ，９４％）を得た。保持時間４．７９分。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.50 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J=1.6, 9.8 Hz 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
【０５５９】
４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル
【化２０３】
0005525500.tif 000204
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４−アセチル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、デオキソフルオル（２．８３ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４８時間攪拌し、デオキソフルオル（０．９５ｍＬ，２．２３ｍｍｏｌ）を追加した。この反応混合物を室温で４８時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、この溶液を室温で１５分間攪拌した。水相をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１））により精製し、４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（０．６２７ｇ，２．５６ｍｍｏｌ，５７％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.02 (s, 1 H), 7.79 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.95 (t, J = 18.5 Hz, 3H).
【０５６０】
２−アミノ−４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−安息香酸メチルエステル
【化２０４】
0005525500.tif 000205
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．６１ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中、ラネーニッケルで処理し、この混合物をＨ２（０．１バール）下、室温で５時間攪拌した。次に、この混合物を濾過し、真空濃縮し、２−アミノ−４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−安息香酸メチルエステル（１．３０ｇ，６．０５ｍｍｏｌ，９２％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１６［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間６．３０分。
【０５６１】
２−アミノ−４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−ヨード−安息香酸メチルエステル
【化２０５】
0005525500.tif 000206
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中、２−アミノ−４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−安息香酸メチルエステル（１．３ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）、Ｉ２（１．５３ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＳＯ４（１．８９ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。次に、この懸濁液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液で１回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、２−アミノ−４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（１．９８ｇ，５．８ｍｍｏｌ，９６％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，保持時間６．７１分。
【０５６２】
２−アミノ−４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル
【化２０６】
0005525500.tif 000207
ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−アミノ−４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．８０９ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−イソプロピル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール（１．１４ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７０ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で７２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、暗色の油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１０〜３：７））により精製し、２−アミノ−４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（１４１ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ，１８％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間６．３９分。
【０５６３】
Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化２０７】
0005525500.tif 000208
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−アミノ−４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（１４１ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２４４ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）、および次いで（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（１０６ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗物質をＴＨＦ（５ｍＬ）中で可溶化した。ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（４４．８ｍｇ，０．３９９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。その後、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，０．４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した後、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，０．４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を追加し、１２時間攪拌を続けた。溶媒を真空除去し、水を加えた。２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを３〜４に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗固体を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１〜１０：０））により精製し、Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドを黄色固体として得た（５２ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ，３９％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．９４分。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 10.15 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.90 (br s, 1H); 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.54 (s, 2H); 6.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 4.02 (m, 1H);3.33 (s, 1H); 1.71 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 1.41 (br d, 6H).
【０５６４】
実施例７２：Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
２−アミノ−４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル
【化２０８】
0005525500.tif 000209
ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−アミノ−４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．８０ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール（１．０５ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６８ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で７２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、暗色の油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１０〜３：７））により精製し、２−アミノ−４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−（２メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（４３０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ，６２％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間６．０５分。
【０５６５】
Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド：
【化２０９】
0005525500.tif 000210
ＤＣＭ（３３ｍＬ）中、２−アミノ−４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−（２メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（４３０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８２０ｍＬ，５．８２ｍｍｏｌ）および（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（３５３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦ（３３ｍＬ）中で可溶化した。ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（２１３ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。次に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，１．９ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空除去し、水を加えた。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを３〜４に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１〜８：２））により精製し、Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドを黄色固体として得た（４７０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ，８０％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４００．４［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．５２分。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 9.23 (br s, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.90 (br s, 1H); 7.55 (d, J = 2.05 Hz, 1H); 7.48 (s, 2H); 7.45 (s, 1H); 6.26 (d, J=1.8 Hz, 1H); 3.64 (s, 3H); 3.36 (s, 1H); 1.70 (t, J = 18.7 Hz, 3H).
【０５６６】
実施例７３：Ｎ−［７−（１−フルオロ−エチル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
４−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル
【化２１０】
0005525500.tif 000211
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、４−アセチル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４を加えた。この反応混合物を室温で２４時間（ＴＬＣ対照）攪拌した。この反応混合物に、白濁溶液となるまで水を加え、この反応物を室温で１５分間攪拌した。減圧下でＭｅＯＨを除去した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、４−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（０．７４２ｇ，７３％）を褐色油状物として得、これをこれ以上精製せずに次の工程で用いた。保持時間４．７４分。
【０５６７】
４−（１−フルオロ−エチル）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル
【化２１１】
0005525500.tif 000212
−５０℃に冷却したＤＣＭ（１５ｍＬ）中、４−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．０９ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、ＤＡＳＴ（０．７３４ｍＬ，５．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を−５０℃で２時間攪拌した。この反応混合物にＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、この溶液を室温で１時間攪拌した。水相をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６））により精製し、４−（１−フルオロ−エチル）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（０．６０ｇ，２．６４ｍｍｏｌ，５６％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.85 (s, 1H); 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 5.60-5.82 (qd, J = 6.45, 47.2 Hz, 1H); 3.92 (s, 3H); 1.70 (dd, J = 6.4, 23.7 Hz, 3H).
【０５６８】
Ｎ−［７−（１−フルオロ−エチル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
２−アミノ−４−（１−フルオロ−エチル）−安息香酸メチルエステル
【化２１２】
0005525500.tif 000213
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、４−（１−フルオロ−エチル）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（０．６ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（２５４ｍＬ）中、ラネーニッケルで処理し、この混合物をＨ２（０．１バール）下、室温で３時間攪拌した。次に、この混合物を濾過し、真空濃縮し、２−アミノ−４−（１−フルオロ(fluro)−エチル）−安息香酸メチルエステル（３３４ｇ，１．６９ｍｍｏｌ，９３％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９８［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．８６分。
【０５６９】
２−アミノ−４−（１−フルオロ−エチル）−５−ヨード−安息香酸メチルエステル
【化２１３】
0005525500.tif 000214
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、２−アミノ−４−（１−フルオロ−エチル）−安息香酸メチルエステル（０．３３４ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、Ｉ２（０．４３０ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＳＯ４（０．５３３ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。次に、この懸濁液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％Ｎａ２ＳＯ４水溶液で１回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、２−アミノ−４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．５６１ｇ，１．６９ｍｍｏｌ，１００％）を得、これをこれ以上精製せずに次の工程で用いた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６５［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋。保持時間６．５７分。
【０５７０】
２−アミノ−４−（１−フルオロ−エチル）−５−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル
【化２１４】
0005525500.tif 000215
ジオキサン（５ｍＬ）中、２−アミノ−４−（１−フルオロ−エチル）−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．５６１ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−イソプロピル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール（０．８４ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４２ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で２４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、暗色の油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１０〜３：７））により精製し、２−アミノ−４−（１−フルオロ−エチル）−５−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステルを得た（９０ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ，１６％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間６．４７分。
【０５７１】
Ｎ−［７−（１−フルオロ−エチル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化２１５】
0005525500.tif 000216
ＤＣＭ（７ｍＬ）中、２−アミノ−４−（１−フルオロ−エチル）−５−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（９０ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１６５ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）、および次いで（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（７１．４ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）中で可溶化した。ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（４４．１ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。次に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，０．３９ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌を行った後、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，０．４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を追加した。４８時間攪拌した後、溶媒を真空除去し、水を加えた。２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを３〜４に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗固体を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７〜７：３））により精製し、ＤＣＭ／ヘキサン（２／８）でのトリチュレーションおよび濾過を行った後、Ｎ−［７−（１−フルオロ−エチル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドを白色固体として得た（１９ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，１５％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間６．０５分。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 10.6 (bs, 2H); 7.73 (s, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.44 (s,1H); 6.27 (s, 1H); 5.45(qd, J = 6.6, 47.5 Hz 1H);4.12 (m, 1H); 3.15 (s, 1H); 1.44 (dd, J = 5.6, 24.6 Hz, 3H), 1.41 (dd, J = 6.6, 12.9 Hz, 6H).
【０５７２】
実施例７４：Ｎ−［７−（１−フルオロ−エチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
２−アミノ−４−（１−フルオロ−エチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル
【化２１６】
0005525500.tif 000217
ジオキサン（５ｍＬ）中、２−アミノ−４−（１−フルオロ−エチル）−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．３３９ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール（０．８４２ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７５．１ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で２４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、暗色の油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１０〜４：６））により精製し、２−アミノ−４−（１−フルオロ−エチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステルを得た（２８０ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ，９３％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．６６分。
【０５７３】
Ｎ−［７−（１−フルオロ−エチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化２１７】
0005525500.tif 000218
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−アミノ−４−（１−フルオロ−エチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（２８０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に。Ｅｔ３Ｎ（０．５６５ｍＬ，４．０４ｍｍｏｌ）、および次いで（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ（２４５ｍｇ，０．８０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で可溶化した。ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（１５２ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した後、２回目のＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（１１７ｍｇ）を追加し、反応を１時間進行させた。次に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，１．４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１９時間攪拌した。溶媒を真空除去し、水を加えた。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを３〜４に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗固体を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７〜１０：０）により精製し、Ｎ−［７−（１−フルオロ−エチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ，３６％）を淡黄色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 10.5 (s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.53 (s, 1H); 6.27 (d, J = 1.95Hz, 1H); 5.44-5.45 (qd, J = 6.3, 46.9 Hz, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.33 (s, 1H); 1.40-1.48 (dd, J = 6.3, 24.2 Hz, 3H).
【０５７４】
特に断りのない限り、以下の実施例で用いたＨＰＬＣ法：
ＨＰＬＣ分析は、ＵＶ／ビジブルダイオードアレイ（範囲１９０〜４００ｎｍ、２ｎｍ漸増）と組み合わせたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ（４連ポンプ、ＤＡＤ、オートサンプラー、カラムサーモスタット）で行った。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８ＨＤ  ４×７０ｍｍ  ３μｍ；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５．０℃；注入量：５．０μＬ。溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ。方法Ｎ＿２０＿１００：２０％→１００％（６分）、１００％（１．５分）、１００％→２０％（０．５分）。
【０５７５】
実施例７５
Ｎ−（２，４−ジオキソ−６−ピリダジン−４−イル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
２−アミノ−５−エチニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化２１８】
0005525500.tif 000219
ジオキサン（８０ｍＬ）中、２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（エチニル）スズ（１．４ｍＬ，４．７８ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２５１．２ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空除去し、残渣を２つの連続的フラッシュクロマトグラフィー（１５０ｇシリカゲル，ヘキサン→ＤＣＭ：ヘキサン（３：７〜１：１）、その後、（５０ｇシリカゲル，ヘキサン→ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９））により精製し、標題化合物（７３０ｍｇ，６９％）をベージュ色〜橙色の固体として得た。ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．１４分。
【０５７６】
２−アミノ−５−ピリダジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化２１９】
0005525500.tif 000220
密閉試験管にて、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中、２−アミノ−５−エチニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１５０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびテトラジン（５５．７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波で１３０℃にて４０分、その後、１２０℃で４０分加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲル，ヘキサン→ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：３））により精製し、２−アミノ−５−ピリダジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（７４ｍｇ，４０％）を固体として得た。ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間３．５４分。
【０５７７】
テトラジンは、J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 545-548に記載の手順に従って合成した。
【０５７８】
Ｎ−（２，４−ジオキソ−６−ピリダジン−４−イル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化２２０】
0005525500.tif 000221
ジオキサン（３ｍＬ）中、２−アミノ−５−ピリダジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（６５．５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−クロロフェニル（３４μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を含む溶液を８０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（４８．５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３８．５μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間８０℃まで加熱し、室温まで冷却した後、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭに溶解させ、Ｅｔ２Ｏを加えて生成物を沈殿させた。濾過および乾燥を行い、標題生成物（３４．４ｍｇ，３９％）を白色固体として得た。ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間２．０２分。
【０５７９】
実施例７６：Ｎ−（７−イソプロピル−２，４−ジオキソ−６−ピリダジン−４−イル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
２−アミノ−５−エチニル−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステル
【化２２１】
0005525500.tif 000222
ジオキサン（８０ｍＬ）中、２−アミノ−５−ヨード−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３ＳｎＣＣＨ（１．５ｍＬ，５．１７ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２７１．６ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１．５時間加熱した。溶媒を真空除去した。残渣を２つの連続的フラッシュクロマトグラフィー（１６０ｇシリカゲル，ヘキサン→ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７〜１：１）、その後、（５０ｇシリカゲル，ヘキサン→ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９））により精製し、２−アミノ−５−エチニル−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステル（７３８ｍｇ，７２％）を黄色がかった油状物として得た。ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．４５分。
【０５８０】
２−アミノ−４−イソプロピル−５−ピリダジン−４−イル−安息香酸メチルエステル
【化２２２】
0005525500.tif 000223
密閉試験管にて、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中、２−アミノ−５−エチニル−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステル（７１８ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびテトラジン（４０６．８ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波にて１３０℃で４５分加熱した。次に、この反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル，ヘキサン→ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１））により精製し、標題化合物を得た（２３６ｍｇ，２６％）。ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間３．３８分。
【０５８１】
Ｎ−（７−イソプロピル−２，４−ジオキソ−６−ピリダジン−４−イル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化２２３】
0005525500.tif 000224
ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−アミノ−４−イソプロピル−５−ピリダジン−４−イル−安息香酸メチルエステル（２２０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−クロロフェニル（１７０μＬ，１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間、その後、８０℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却した後、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（１７８．６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４２５μＬ，２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１．５分間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル，ＤＣＭ→ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（２．５％〜５％））により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮し、残渣をさらにＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏでトリチュレートすることにより精製した。濾過および乾燥を行った後、標題化合物（１５６ｍｇ，５１％）を白色粉末として単離した。ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間２．１２分。
【０５８２】
実施例７７：Ｎ−（２，４−ジオキソ−６−ピラジン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
２−アミノ−５−ピラジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化２２４】
0005525500.tif 000225
ジオキサン（４０ｍＬ）中、２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（７５０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンニルピラジン（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１２５．６ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を含む溶液を１２０℃℃で１７時間加熱した。ＬｉＣｌ（２７６．４ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１．５時間還流した後、ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（１８８ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２５１．２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を追加した。加熱を１６時間続け、総反応時間３６時間とした。室温まで冷却した後、溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇシリカゲル，ヘキサン→ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７〜１：１））により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮した。得られた油状物をさらにＣＨ３ＣＮとヘキサンで分液することにより精製した。アセトニトリル層を真空濃縮し、標題化合物（２４８ｍｇ，３８％）を固体として得た。ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．１８分。
【０５８３】
Ｎ−（２，４−ジオキソ−６−ピラジン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化２２５】
0005525500.tif 000226
ジオキサン（８ｍＬ）中、２−アミノ−５−ピラジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２３５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−クロロフェニル（１３３μＬ，０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１０５分間攪拌した。室温まで冷却した後、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（１３０．６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２７６μＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で４５分間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル，ＤＣＭ→ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（２％〜５％））により精製し、標題化合物（２４１．５ｍｇ，７６％）を白色粉末として得た。ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間２．６９分。
【０５８４】
実施例７８：Ｎ−（２，４−ジオキソ−６−ピリミジン−５−イル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
２−アミノ−５−ピリミジン−５−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化２２６】
0005525500.tif 000227
ＤＭＥ（５０ｍＬ）中、２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリミジン−５−ボロン酸（５３８．７ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３５５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流温度で３６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル，ヘキサン→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７〜１：１））により精製し、標題生成物（５２８ｍｇ，４１％）をベージュ色の固体として得た。ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．０６分。
【０５８５】
Ｎ−（２，４−ジオキソ−６−ピリミジン−５−イル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化２２７】
0005525500.tif 000228
ジオキサン（８ｍＬ）中、２−アミノ−５−ピリミジン−５−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（５１８ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−クロロフェニル（２４４μＬ，１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（２３０．４ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６０９μＬ，３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル，ＤＣＭ→ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（２％〜５％））により精製した。この生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ中で音波処理し、標題化合物（２５２ｍｇ，３６％）をベージュ色の粉末として得た。ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間２．５２分。
【０５８６】
実施例７９：Ｎ−（２，４−ジオキソ−６−ピリダジン−３−イル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
２−アセチルアミノ−５−［１−（エトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−エチル］−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化２２８】
0005525500.tif 000229
ディーン・スタークを取り付けた丸底フラスコにて、トルエン（１６ｍＬ）中、５−アセチル−２−アセチルアミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２．３８４ｇ，７．８６ｍｍｏｌ）の溶液をエチルカルバゼート（２．６１ｇ，２５ｍｍｏｌ）、その後、ｐ−トルエンスルホンアミド（１０３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を１５０℃で４０時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（１．２４ｇ，４０％）。ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．１４分，４．２０分：シスおよびトランスの混合物。
【０５８７】
３−（４−アセチルアミノ−５−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４−クロロ−６−エトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化２２９】
0005525500.tif 000230
ＣＣｌ４（１８ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−５−［１−（エトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−エチル］−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．１ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（７７０ｍｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器をアルゴンでフラッシュし、反応混合物を１１０℃で３８時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、中間体２−アセチルアミノ−５−［２，２−ジクロロ−１−（エトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−エチル］−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを得、これをそのまま次の工程で用いた（ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ４５５．９［Ｍ−Ｈ］−，保持時間５．０４分）。
【０５８８】
アルゴン下、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、エチルビニルエーテル（１．３５ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．２ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、この粗残渣の溶液を滴下した。この反応混合物を６５℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題生成物を得た（４０１ｍｇ，２９％）。ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間５．３９分。
【０５８９】
２−アミノ−５−ピリダジン−３−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化２３０】
0005525500.tif 000231
ＫＯＨ（２２７ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、３−（４−アセチルアミノ−５−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４−クロロ−６−エトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１８時間加熱した。水（２ｍＬ）を加え、反応物を８時間１１０℃まで加熱した。この溶液を氷／水／２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２．５ｍＬ）に注いだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去し、標題化合物を得た（１７０ｍｇ，７４％）。ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間２．７８分。
【０５９０】
２−アミノ−５−ピリダジン−３−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化２３１】
0005525500.tif 000232
２−アミノ−５−ピリダジン−３−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（１６５ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた。濃Ｈ２ＳＯ４（３６０μＬ）を加え、この溶液を１１０℃で１１．５時間加熱した。この溶液を真空濃縮し、残渣を水（２ｍＬ）に溶解させた。水層をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４〜１：１））により精製し、標題化合物を得た（７９ｍｇ，４６％）。ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間３．４８分。
【０５９１】
Ｎ−（２，４−ジオキソ−６−ピリダジン−３−イル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化２３２】
0005525500.tif 000233
アルゴン下、ジオキサン（４ｍＬ）中、２−アミノ−５−ピリダジン−３−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（７９ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸４−クロロフェニル（４４．６μＬ，０．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を８５℃で３０分間攪拌し、室温まで冷却した。ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（５８．５ｍｇ，０．５３１ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４６．４μＬ，０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を再び８５℃で３時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、残渣を２つの連続的フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＤＣＭ→ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、その後、（シリカゲル，７：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。この生成物を最少量のＥｔＯＡｃに懸濁させ、音波処理の後、ヘキサンに取った。固体を真空濾過により回収し、標題化合物（１３ｍｇ，１２％）を白色固体として得た。ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間３．３６分，方法Ｎ＿０５＿１００：５％→１００％（６分），１００％（１．５分），１００％→５％（０．５分）。
【０５９２】
実施例８０：Ｎ−（６−オキサール−５−イル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
２−アミノ−５−オキサゾール−５−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル：
【化２３３】
0005525500.tif 000234
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−５−ホルミル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（８８０ｍｇ，３．０４３ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（４６３ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニド（５９４ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を５時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル，ＤＣＭ）により精製し、標題生成物（２４８ｍｇ，２８％）を黄色粉末として得た。ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間４．４０分。
【０５９３】
Ｎ−（６−オキサゾール−５−イル−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化２３４】
0005525500.tif 000235
ジオキサン（４ｍＬ）中、２−アミノ−５−オキサゾール−５−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２４８ｍｇ，０．８６６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−クロロフェニル（１２１μＬ，０．８８６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮した。粗残渣をジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＮＨ２（１９１ｍｇ，１．７３２ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４５４μＬ，２．６０ｍｍｏｌ）で処理した。８０℃で１時間加熱した後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を２つの連続的フラッシュクロマトグラフィー（７０ｇシリカゲル，ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）、その後、（２０ｇシリカゲル，ＤＣＭ→ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１％〜３％））により精製し、標題化合物（６５ｍｇ）を灰白色粉末として得た。この固体をＤＣＭ中での音波処理により精製し、２４ｍｇの純粋な生成物を得た。濾液を真空濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中で音波処理し、２７．８ｍｇの標題生成物を得、合計５１．８ｍｇ（１５％）の標題化合物を灰白色粉末として得た。ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ４０８．０［Ｍ＋ＮＨ４］＋，保持時間２．８９分。
【０５９４】
実施例８１：Ｎ−（７−イソプロピル−２，４−ジオキソ−６−ピリミジン−５−イル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−メタンスルホンアミド
この化合物も類似の方法により合成した。
【化２３５】
0005525500.tif 000236
ＡＰＩ−ＥＳ：ｍ／ｚ３９３．１［Ｍ＋ＮＨ４］＋，ｍ／ｚ３７４．０［Ｍ−Ｈ］−，保持時間２．５１分。
【０５９５】
生物学的アッセイ
ＡＭＰＡ受容体の結合
これは例えば［３Ｈ］ＣＮＱＸ結合試験(Honore et al. Biochem. Pharmacol. 1989, 38: 3207-3212)などの標準的な試験で証明することができる。この試験は次のようにして行う。
脳膜：動物を断頭し、脳を取り出し、１０容量の氷冷１０％スクロース中、ガラス／テフロンホモジナイザーを用い、ポジション５で３０秒間ホモジナイズする。この膜を１０００ｘｇで１０分間遠心分離し、上清を２０，０００ｘｇで１５分間遠心分離する。得られたペレットを１０容量の冷水に、組織ホモジナイザー(Brinkman Polytron)を用い、ポジション５で１５秒間再懸濁させ、この懸濁液を８０００ｘｇで１０分間遠心分離する。軟膜層を含む上清を４０，０００ｘｇで２０分間遠心分離し、ペレットを５容量の水に再懸濁させ、懸濁液の冷凍（乾燥氷／ＭｅＯＨ中で２０〜３０分）および解凍（水浴３７℃）を２回行う。この懸濁液を４０，０００ｘｇで２０分間遠心分離し、ペレットを５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ，ｐＨ７．５に再懸濁させ、さらに４０，０００ｘｇで１０分間遠心分離する。最終ペレットを、ガラス／テフロンホモジナイザーを用い、５容量のＨＥＰＥＳ／ＫＯＨバッファーに再懸濁させ、２ｍＬずつ液体窒素中で凍結および保存する。
【０５９６】
膜の前処理：膜を３５℃で解凍し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨを用い、３９，０００ｘｇで１０分間遠心分離することにより１回洗浄する。最終ペレットを、ガラス／テフロンホモジナイザーを用い、同じバッファーに再懸濁させる。
【０５９７】
放射性リガンド結合アッセイ：９６ウェルマイクロタイタープレートを用い、０．３ｍＬ容量の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ，ｐＨ７．２、１００μｇ膜タンパク質、５ｎＭ［３Ｈ］−ＣＮＱＸ（ＮＥＮ）および供試化合物中で行う。４℃で４０分間インキュベーションし、３７００ｘｇで３０分間遠心分離（Ｓｉｇｍａ  ４Ｋ１０）することにより反応を終了させる。ペレットを冷バッファーで１回洗浄した後、０．０２ｍＬの組織可溶化ソルエントに２０分間溶解させる。２００μＬのシンチレーション液Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにて４０〜４５％の効率で放射活性を測定する。非特異的結合を１０μＭ  ＣＮＱＸにより定義する。アッセイは３回行う。
例えば、このアッセイでは、実施例４の化合物のＩＣ５０は１μＭより良い。
【０５９８】
ＡＭＰＡ受容体活性の機能試験
ＡＭＰＡ受容体における機能的促進作用または拮抗作用を判定するため、これまでに詳細に記載されているアフリカツメガエル(Xenopus)卵母細胞(Urwyler et al., Mol. Pharmacol. 2001, 60, 963-971)に対して試験を行うことができる。要するに、ＧｌｕＲ３  ＡＭＰＡ受容体を発現するアフリカツメガエル(Xenopus laevis)卵母細胞から二電極ボルテージクランプ記録を行う。ラットＧｌｕＲ３−（ｆｌｏｐ）のプラスミド(Hollmann et al., Science 1991, 252, 851-853)を線状化し、in vitro  ＲＮＡ合成キット(Ambion, Texas)をＴ７ポリメラーゼとともに用い、キャップｃＲＮＡへと転写する。原溶液は７０％ＥｔＯＨ中で維持する。使用前、ｃＲＮＡを沈殿させ、ＤＥＰＣ処理水に再懸濁させる。卵母細胞を、ラットＧｌｕＲ３−（ｆｌｏｐ）ＡＭＰＡ受容体をコードするＲＮＡとともに注入する。記録のため、卵母細胞を、カエルリンゲル液を持続的に重力流動させた灌流チャンバーに入れる。ｒＧｌｕＲ３−（ｆｌｏｐ）受容体を発現する卵母細胞からの記録のため、Ｍｇ２＋を含むカエルリンゲル液（８１ｍＭ  ＮａＣｌ；２．５ｍＭ  ＫＣｌ；１ｍＭ  ＣａＣｌ２；１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）を使用する。試験化合物を重量流により洗浄する。
例えば、このアッセイでは、実施例４の化合物は、３μＭより良いＩＣ５０値を有する、ｒＧｌｕＲ３ＡＭＰＡ受容体におけるアンタゴニストである。
【０５９９】
聴原性発作モデル
例えば、本発明の化合物は、例えばマウスにおいて、音、電気ショックまたはメトラゾールにより誘発される痙攣に関するそれらの顕著な保護作用に見られるような、in vivoで実証される顕著な抗痙攣特性を有する。
【０６００】
ＤＢＡ／２マウスにおいて音誘導性の発作を誘発した(Collins RL  in: Experimental models of epilepsy, eds Pupura, Penry Tower, Woodbury Walter; Raven Press, New York, 1972)。試験のため、２０日齢の動物を消音チャンバーに入れた。６０秒の馴化期間の後、最大６０秒間持続する帯域制限ノイズ（１４〜２０ｋＨｚ，１１８  ｄＢ  ＳＰＬ）を用いて動物を刺激する。ＤＢＡ／２マウスは、音響刺激に対し、一連のワイルドランニング(wild running)、慢性発作、強直性発作、および呼吸停止を示す。データ分析のため、発生率ならびに種々の挙動相の持続時間を測定する。種々の挙動相のＥＤ５０値を算出する。全身系薬剤適用（腹腔内、皮下、経口）の後のＥＤ５０値は、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０６０１】
さらに、本発明の化合物は十分確立された電気ショックマウスモデルまたはSchmutz et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1990, 342, 61-66のメトラゾール誘導性痙攣のマウスモデルで顕著な作用を示す。ＥＤ５０値は１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０６０２】
本発明の化合物の抗統合失調症活性は、例えば、アンフェタミン誘導性歩行運動亢進で実証することができる。アンフェタミン誘導性歩行運動亢進の阻害は、抗統合失調症活性のスクリーニング範例として周知のものである。