(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005419685.tif 000214
［式中、
ｎは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ＹはＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｗは
【化２】
0005419685.tif 000215
であり、
ここに、Ｘは環系の一部を形成するＣ１−Ｃ３アルキルであり、該環系は、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；あるいはＸは、必要に応じて、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２または３のヘテロ原子を含めた５、６または７員の複素環系の一部であり、該環系は、必要に応じて、１以上のＲ１１で置換され；あるいはＸは−Ｃ（Ｏ）−であり；およびＧは、必要に応じて、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含めた５、６または７員の環系であり、該環系は、必要に応じて、１以上のＲ１１で置換され；および
Ｗ１は
【化３】
0005419685.tif 000216
であり、ここに、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ１、Ｇ１は、各々、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＧが定義される通りであり；あるいは
ＷおよびＷ１は、独立して、
【化４】
0005419685.tif 000217
から選択され、
Ｒ３、Ｒ４は、各々、Ｒ３００、Ｒ４００として定義され；
Ｂは
【化５】
0005419685.tif 000218
であり、
ＱおよびＱ１は、独立して、
１）−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ２ＣＨ２−、
３）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
４）−ＣＨ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−、
５）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
６）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−；または
７）−Ｃ（Ｏ）−
から選択され；
ＡおよびＡ１は、独立して、
１）ＮＲ６、または
２）ＮＲ６００
から選択され；
ＢＧは、
１）−Ｙ１−Ｌ−Ｙ１００−；または
２）−Ｌ−
であり；または
ＢＧは−Ｙ１−Ｌ１−Ｚ−Ｌ１００−Ｙ１００−であり、ここに、Ｌ１およびＬ１００は等しいか、あるいはＬ１およびＬ１００は異なり；
Ｙ１およびＹ１００は、独立して、
１）−Ｃ（Ｏ）−、
２）−Ｓ（Ｏ）２−、または
３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−
から選択され；
Ｌ、Ｌ１およびＬ１００は：
１）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、
２）−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、
３）−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、
４）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
５）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル−、
５）−アリール−、
６）−ビフェニル−、
７）−ヘテロアリール−、
８）−ヘテロシクリル−、
９）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１０）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１１）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１３）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ビフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１４）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１５）−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または
１６）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−
から選択され；あるいは
Ｌ、Ｌ１およびＬ１００は：
１）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、または
２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｚ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−
から選択され；
ここに、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルケニルおよび該シクロアルキルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され；および該アリール、該ヘテロアリール、該ビフェニルおよび該ヘテロシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；
Ｚは：
１）−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）−、
２）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
３）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
４）−Ｃ（Ｏ）−、
５）−Ｓ（Ｏ）２−、
６）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、
７）―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
８）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
９）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、
１０）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｎ（Ｒ８）−、
１１）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｏ−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１４）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−ビフェニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１５）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
１６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
１７）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
１８）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−ビフェニル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
１９）−Ｎ（Ｒ８）−アリール−Ｎ（Ｒ８）−、
２０）−Ｎ（Ｒ８）−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ８）−、または
２１）−Ｎ（Ｒ８）−ビフェニル−Ｎ（Ｒ８）−
から選択され；
ここに、該アルキルおよび該シクロアルキルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され、および該アリール、該ヘテロアリールおよび該ヘテロシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；
Ｒ１およびＲ１００は、独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１００ａは独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００およびＲ５００ａは、各々、独立して、Ｈ、または必要に応じて１以上のＲ７置換基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ６００は、各々、独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１２、
１３）−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ９Ｒ１０、または
１４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２
であり、
ここに、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され；およびここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；
Ｒ７は、
１）ハロゲン、
２）−ＮＯ２、
３）−ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）−ＯＲ８、
１５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、
１６）−ＮＲ９Ｒ１０、
１７）−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、
１８）−ＣＯＲ８、
１９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
２０）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
２１）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、
２２）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、
２３）−ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１２、
２４）−ＳＣ（Ｏ）Ｒ８、または
２５）−ＮＣ（Ｙ）Ｒ９Ｒ１０
であり、
ここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；
Ｒ８は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（＝Ｙ）−、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル
であり、
ここに、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され；およびここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；
Ｒ９およびＲ１０は、各々、独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１２、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２
であり、
ここに、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され；およびここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；
あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換される５、６または７員の複素環を形成し；
Ｒ１１は、
１）ハロゲン、
２）−ＮＯ２、
３）−ＣＮ、
４）−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）−ＯＲ８、
１２）−ＮＲ９Ｒ１０、
１３）−ＳＲ８、
１４）−ＣＯＲ８、
１５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
１６）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、
１７）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
１８）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリル
であり、
ここに、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され；
Ｒ１２は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル
であり、
ここに、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて１以上のＲ７置換基で置換され；および該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々、独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル
であり；
あるいはＲ１３およびＲ１４は結合して、環系を形成する］
の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＱおよびＱ１が共に−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＱおよびＱ１が共に−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＢＧが−Ｙ１−Ｌ−Ｙ１００−である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＢＧが−Ｌ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＢＧが−Ｙ１−Ｌ１−Ｚ−Ｌ１００−Ｙ１００−であり、ここに、Ｌ１およびＬ１００は等しいか、あるいはＬ１およびＬ１００は異なる、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｌがナフチルまたはビフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式１Ａ：
【化６】
0005419685.tif 000219
の化合物を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式１Ａ１：
【化７】
0005419685.tif 000220
の化合物を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式１Ａ２：
【化８】
0005419685.tif 000221
の化合物を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式１Ａ４：
【化９】
0005419685.tif 000222
の化合物を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式１Ａ５：
【化１０】
0005419685.tif 000223
の化合物を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
式１Ａ６：
【化１１】
0005419685.tif 000224
の化合物を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
式１Ｂ：
【化１２】
0005419685.tif 000225
の化合物を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式１Ｂ１：
【化１３】
0005419685.tif 000226
の化合物を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式１Ｂ２：
【化１４】
0005419685.tif 000227
の化合物を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
式１Ｃ：
【化１５】
0005419685.tif 000228
の化合物を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
式１Ｄ：
【化１６】
0005419685.tif 000229
の化合物を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙ１およびＹ１００が共に−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙ１およびＹ１００が共に−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙ１およびＹ１００が共に−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ、Ｌ１およびＬ１００が：
１）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、
２）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
３）−アリール−、
４）−ビフェニル−、
５）−ヘテロアリール−、
６）−ヘテロシクリル−、
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
８）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
９）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ビフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１０）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１１）−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または
１２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−
から選択され、
ここに、該アルキルおよび該シクロアルキルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され；および該アリール、該ヘテロアリール、該ビフェニルおよび該ヘテロシクリルが、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌ、Ｌ１、およびＬ１００が−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌ、Ｌ１およびＬ１００が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｚ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、ここに、該アルキルは必要に応じて１以上のＲ７置換基で置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚは：
１）−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）−、
２）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
３）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
４）−Ｃ（Ｏ）−、
５）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｎ（Ｒ８）−、
６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
７）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
８）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
９）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｏ−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１０）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１１）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−ビフェニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１２）−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
１４）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、または
１５）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−ビフェニル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−
から選択され、
ここに、該アルキルおよび該シクロアルキルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され、および該アリールおよび該ヘテロアリールおよび該ヘテロシクリルが、必要に応じて１以上のＲ１１置換基で置換される、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１００およびＲ１００ａが、独立して、ＨまたはＣＨ３から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２およびＲ２００が共に（Ｓ）−立体化学を示す、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３およびＲ３００は、独立して、１）Ｈまたは２）必要に応じてＲ７置換基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３およびＲ３００は、Ｈ、（Ｓ）−メチル、（Ｓ）−エチル、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル、（Ｓ）−シクロヘキシルメチル、（Ｓ）−２−フェニルエチルおよび（Ｓ）−ブチルカルバミン酸ベンジルを含む、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６およびＲ６００は、各々、独立して、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル
３）アリール、または
４）
【化１７】
0005419685.tif 000230
であり、
ここに、該アルキルは必要に応じて１以上のＲ７置換基で置換され；およびここに該アリールは必要に応じて１以上のＲ１１置換基で置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６およびＲ６００が：
【化１８】
0005419685.tif 000231
【化１９】
0005419685.tif 000232
を含む、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ７が、
１）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
２）アリール、
３）ヘテロアリール、または
４）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル
であり、
ここに、該アリールおよび該ヘテロアリールは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ８が、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
５）アリール、
６）ヘテロアリール、
７）ヘテロシクリル、または
８）ヘテロビシクリル
から選択され、
ここに、該アルキル、シクロアルキルは、必要に応じて１以上のＲ７置換基で置換され；およびここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルが、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１１が、
１）ハロゲン、
２）ＣＦ３、
３）ＯＨ、
４）ＯＭｅ、
５）アリール、または
６）ヘテロアリール
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＦ３、フェニルおよびテトラゾールを含む、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
以下：
【化２０−１】
0005419685.tif 000233
の式で表される請求項１に記載の化合物であって、
［式中、
ＸはＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、またはＳであり；
ｎは１、２または３であり；
ＢＧは、
【化２０−２】
0005419685.tif 000234
であり、そして
Ｒ６およびＲ６００は、独立して、Ｈ、アルキル、または
【化２０−３】
0005419685.tif 000235
【化２０−４】
0005419685.tif 000236
【化２０−５】
0005419685.tif 000237
から選択される、化合物。
【請求項３７】
【化２１】
0005419685.tif 000238
【化２２】
0005419685.tif 000239
【化２３】
0005419685.tif 000240
【化２４】
0005419685.tif 000241
【化２５】
0005419685.tif 000242
【化２６】
0005419685.tif 000243
【化２７】
0005419685.tif 000244
【化２８】
0005419685.tif 000245
【化２９】
0005419685.tif 000246
【化３０】
0005419685.tif 000247
【化３１】
0005419685.tif 000248
【化３２】
0005419685.tif 000249
【化３３】
0005419685.tif 000250
【化３４】
0005419685.tif 000251
【化３５】
0005419685.tif 000252
【化３６】
0005419685.tif 000253
【化３７】
0005419685.tif 000254
【化３８】
0005419685.tif 000255
【化３９】
0005419685.tif 000256
【化４０】
0005419685.tif 000257
【化４１】
0005419685.tif 000258
【化４２】
0005419685.tif 000259
【化４３】
0005419685.tif 000260
【化４４】
0005419685.tif 000261
【化４５】
0005419685.tif 000262
【化４６】
0005419685.tif 000263
【化４７】
0005419685.tif 000264
【化４８】
0005419685.tif 000265
【化４９】
0005419685.tif 000266
およびその医薬上許容される塩よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
式１−ｖ：
【化５０】
0005419685.tif 000267
［式中、ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、およびＲ６は請求項１に定義した通りである］または
式５−ｉ：
【化５１】
0005419685.tif 000268
［式中、ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、およびＲ６は請求項１に定義された通りである］または
式６−ｉｖ：
【化５２】
0005419685.tif 000269
［式中、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ、Ｘ１およびＬは請求項１に定義された通りである］または
式Ｉ−ｉａ：
【化５３−１】
0005419685.tif 000270
［式中、ＰＧ４は保護基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、ＱおよびＲ６は請求項１に定義された通りである］または
式Ｉ−ｉｉａ：
【化５３−２】
0005419685.tif 000271
［式中、ＰＧ４およびＰＧ４００は保護基であり、そしてＲ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｘ、Ｘ１およびＢＧは請求項１に定義された通りである］または
式Ｉ−ｉｂ：
【化５３−３】
0005419685.tif 000272
［式中、ＰＧ４は保護基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、ＱおよびＲ６は請求項１に定義された通りである］または
式Ｉ−ｉｉｂ：
【化５３−４】
0005419685.tif 000273
［式中、ＰＧ４およびＰＧ４００は保護基であり、そしてＲ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｘ、Ｘ１およびＢＧは請求項１に定義された通りである］
によって表される中間体化合物。
【請求項３９】
ａ）式１−ｖ：
【化５４】
0005419685.tif 000274
によって表される２つの中間体およびＬＧ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＬＧを、塩基を含む溶媒中で混合し；次いで、
ｂ）ＰＧ３を脱保護して、式２−ｉ：
【化５５】
0005419685.tif 000275
［式中、ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ、Ｘ１およびＬは請求項１で定義される通りである］
の化合物を提供すること；あるいは
ａ）式１−ｖ：
【化５６】
0005419685.tif 000276
によって表される２つの中間体およびＬＧ−Ｓ（Ｏ）２−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２−ＬＧを、塩基を含む溶媒中で混合し；次いで、
ｂ）ＰＧ３を脱保護して、式３−ｉ：
【化５７】
0005419685.tif 000277
［式中、ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ、Ｘ１およびＬは請求項１で定義される通りである］
の化合物を提供すること；あるいは
ａ）式１−ｖ：
【化５８】
0005419685.tif 000278
によって表される２つの中間体およびＬＧ−Ｌ−ＬＧを塩基を含む溶媒中で混合し；次いで、
ｂ）ＰＧ３を脱保護して、式４−ｉ：
【化５９】
0005419685.tif 000279
［式中、ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ、Ｘ１およびＬは請求項１で定義される通りである］
の化合物を提供すること；あるいは
ａ）式５−ｉ：
【化６０】
0005419685.tif 000280
によって表される２つの中間体およびＬＧ−Ｌ−ＬＧを、塩基を含む溶媒中で混合し；次いで、
ｂ）ＰＧ３を脱保護して、式５−ｉｉ：
【化６１】
0005419685.tif 000281
［式中、ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｒ６、Ｒ６００、Ｒ８、Ｒ８００、Ｘ、Ｘ１およびＬは請求項１で定義される通りである］
の化合物を提供すること；あるいは
ａ）式６−ｉｖ：
【化６２】
0005419685.tif 000282
によって表される２つの中間体および
【化６３】
0005419685.tif 000283
をカップリング剤を含む溶媒中で混合し；次いで、
ｂ）ＰＧ３を脱保護して、式６−ｖ：
【化６４】
0005419685.tif 000284
［式中、ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｒ６、Ｒ６００、Ｒ８、Ｒ８００、Ｘ、Ｘ１およびＬは請求項１で定義される通りである］
の化合物を提供すること；あるいは
ａ）式１−ｉａ：
【化６５】
0005419685.tif 000285
［式中、ＰＧ４は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、ＱおよびＲ６は請求項１で定義される通りである］によって表される２つの中間体を溶媒中で架橋させて、式Ｉ−ｉｉａ：
【化６６】
0005419685.tif 000286
［式中、ＰＧ４およびＰＧ４００は保護基であり、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｘ、Ｘ１およびＢＧは請求項１で定義される通りである］
によって表される中間体を提供し、次いで、
ｂ）保護基ＰＧ４およびＰＧ４００を除去して、式１の化合物を形成すること；あるいは
ａ）式１−ｉｂ：
【化６７】
0005419685.tif 000287
［式中、ＰＧ４は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、ＱおよびＲ６は請求項１で定義される通りである］
によって表される２つの中間体を溶媒中で架橋させて、式Ｉ−ｉｉｂ：
【化６８】
0005419685.tif 000288
［式中、ＰＧ４およびＰＧ４００は保護基であり、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｘ、Ｘ１およびＢＧは請求項１で定義される通りである］
によって表される中間体を提供し；次いで、
ｂ）保護基ＰＧ４およびＰＧ４００を除去して、式１の化合物を形成することを含む、請求項１に記載の化合物を生成するための方法。
【請求項４０】
式Ｉの塩でない化合物を、１〜２当量の医薬上許容される酸で処理することによる、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の医薬上許容される塩を調製するための方法。
【請求項４１】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４２】
治療有効量の請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物を含む、対象において増殖性障害を治療するための薬剤として投与するのに適した医薬組成物。
【請求項４３】
１以上のデスレセプターアゴニスト、例えば、ＴＲＡＩＬレセプターのアゴニストをさらに含む、請求項４１または４２記載の医薬組成物。
【請求項４４】
１以上のデスレセプターアゴニストの応答を増大させるいずれかの治療剤をさらに含む、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記治療剤が細胞傷害性サイトカインである、請求項４４記載の組成物。
【請求項４６】
前記サイトカインがインターフェロンである、請求項４５記載の組成物。
【請求項４７】
細胞を請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物と接触させて、ＢＩＲ結合蛋白質のＩＡＰ  ＢＩＲドメインへの結合を妨げ、それにより、ＩＡＰ機能を調節することを含む、インビトロでＩＡＰ機能を調節する方法。
【請求項４８】
不十分なアポトーシスによって特徴付けられる疾患状態を治療または予防するための医薬の製造用の、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４９】
増殖性障害を治療または予防するための医薬の製造用の、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５０】
前記医薬が、以下：
ａ）エストロゲンレセプターモジュレーター、
ｂ）アンドロゲンレセプターモジュレーター、
ｃ）レチノイドレセプターモジュレーター、
ｄ）細胞傷害性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
ｌ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）固有の多剤耐性の阻害剤、
ｏ）抗嘔吐剤、
ｐ）貧血の治療で有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症の治療で有用な薬剤、
ｒ）免疫増強薬物、
ｓ）プロテアソーム阻害剤、
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤、
ｕ）プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性の阻害剤、
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤、
ｗ）インターロイキン、ＴＮＦのようなサイトカインの放出を誘発することができるか、あるいはＴＲＡＩＬのようなデスレセプターリガンドの放出を誘発することができる、限定されるものではないが、インターフェロン−アルファ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、および電離放射線（ＵＶＢ）のような免疫系のモジュレーター、
ｘ）ヒト化抗体ＨＧＳ−ＥＴＲ１およびＨＧＳ−ＥＴＲ２のようなデスレセプターＴＲＡＩＬおよびＴＲＡＩＬレセプターアゴニストのモジュレーター、
ｙ）チロシンキナーゼ阻害剤
から選択される薬剤と組み合わせて、あるいは放射線療法と組合せるか、または放射線療法と連続して、不十分なアポトーシスまたは増殖性障害によって特徴付けられる疾患状態を治療または予防するためのものである、請求項４８または４９に記載の使用。
【請求項５１】
前記医薬は、デスレセプターアゴニストと組合せて、不十分なアポトーシスまたは増殖性障害によって特徴付けられる疾患状態を治療し、または予防するためのものである、請求項４８または４９に記載の使用。
【請求項５２】
増殖性疾患を予防または治療するための１以上のデスレセプターアゴニストの循環レベルを増加させるいずれかの化合物と組合せた、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５３】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物および検出可能な標識またはアフィニティタグである、プローブ。
【請求項５４】
以下の式：
【化６９】
0005419685.tif 000289
を有する、請求項５３記載のプローブ。
【請求項５５】
ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する化合物を同定する方法であって、該アッセイが、
ａ）ＩＡＰ  ＢＩＲドメインを請求項５３または５４に記載のプローブと接触させて、プローブ：ＢＩＲドメイン複合体を形成し、該プローブは試験化合物によって置き換えることができ；
ｂ）該プローブからのシグナルを測定して、参照レベルを確立し；
ｃ）該プローブ：ＢＩＲドメイン複合体を試験化合物と共にインキュベートし；
ｄ）該プローブからのシグナルを測定し；
ｅ）工程ｄ）からのシグナルを参照レベルと比較する；
ことを含み、ここで、シグナルの調節は該試験化合物がＢＩＲドメインに結合することを示す、方法。
【請求項５６】
不十分なアポトーシスによって特徴付けられる疾患状態を治療または予防するための、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む組成物。
【請求項５７】
増殖性障害を治療または予防するための、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む組成物。
【請求項５８】
以下：
ａ）エストロゲンレセプターモジュレーター、
ｂ）アンドロゲンレセプターモジュレーター、
ｃ）レチノイドレセプターモジュレーター、
ｄ）細胞傷害性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
ｌ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）固有の多剤耐性の阻害剤、
ｏ）抗嘔吐剤、
ｐ）貧血の治療で有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症の治療で有用な薬剤、
ｒ）免疫増強薬物、
ｓ）プロテアソーム阻害剤、
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤、
ｕ）プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性の阻害剤、
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤、
ｗ）インターロイキン、ＴＮＦのようなサイトカインの放出を誘発することができるか、あるいはＴＲＡＩＬのようなデスレセプターリガンドの放出を誘発することができる、限定されるものではないが、インターフェロン−アルファ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、および電離放射線（ＵＶＢ）のような免疫系のモジュレーター、
ｘ）ヒト化抗体ＨＧＳ−ＥＴＲ１およびＨＧＳ−ＥＴＲ２のようなデスレセプターＴＲＡＩＬおよびＴＲＡＩＬレセプターアゴニストのモジュレーター、
ｙ）チロシンキナーゼ阻害剤
から選択される薬剤と組み合わせて、あるいは放射線療法と組合せるか、または放射線療法と連続して、不十分なアポトーシスまたは増殖性障害によって特徴付けられる疾患状態を治療または予防するための、請求項５６または５７に記載の組成物。
【請求項５９】
デスレセプターアゴニストと組合せて、不十分なアポトーシスまたは増殖性障害によって特徴付けられる疾患状態を治療し、または予防するための、請求項５６または５７に記載の組成物。
【請求項６０】
【化７０】
0005419685.tif 000290
【化７１】
0005419685.tif 000291
よりなる群から選択される化合物、またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合し、癌のような、増殖性障害および無調節アポトーシスの障害を治療するのに有用な架橋化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アポトーシス、またはプログラムされた細胞死は、典型的には、多細胞生物において正常な発生および健康な組織の維持で起こる。それは、炎症または壊死の兆候の不存在下で、損傷した、疾患となった、または発生的に冗長な細胞の除去をもたらす複雑なプロセスである。
【０００３】
固有のアポトーシス経路は、最も特別には、癌およびリンパ増殖症候群、ならびに多発性硬化症のような自己免疫疾患において、神経変性病において、および炎症において調節されないことが知られている。同様に、宿主アポトーシス応答の改変は、ウイルスおよび細菌の感染の発達または維持において記載されていた。
【０００４】
カスパーゼは、アポトーシスを開始させ、実行することが知られたシステインプロテアーゼのクラスからの蛋白質分解酵素のファミリーである。正常な細胞において、カスパーゼは、外部シグナルに従って触媒的に活性化される不活性なチモーゲン、例えば、サイトカインまたは免疫薬のようなリガンド駆動デスレセプター（ｄｅａｔｈ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）活性化に由来するものとして、あるいは遺伝毒性、化学毒性、または放射線誘導された細胞傷害後のチトクロームＣのようなミトコンドリア因子の放出によって存在する。アポトーシス蛋白質（ＩＡＰ）の阻害剤はカスパーゼに結合し、それを阻害することができ、それにより、細胞アポトーシスを抑制することができる蛋白質のファミリーを構成する。カスパーゼ活性を調節するにおけるそれらの中枢的役割のため、ＩＡＰは、ホメオスタシス、または内因性細胞成長制御メカニズム、ならびに化学治療薬物および照射を含む広く種々のトリガーからプログラムされた細胞死を阻害することができる。
【０００５】
ＩＡＰはバキュロウイルスＩＡＰ反復（ＢＩＲ）ドメインとして知られた１〜３の相同構造ドメインを含有する。それらは、そのＥ３リガーゼ機能を介してＩＡＰ結合分子のユビキチニル化を誘導する能力を持つ、Ｃ−末端におけるＲＩＮＧ亜鉛フィンガードメインを含有することもできる。ヒトＩＡＰ、ＸＩＡＰ、ＨＩＡＰ１（ｃｌＡＰ２ともいう）、およびＨＩＡＰ２（ｃｌＡＰ１）は、各々、３つのＢＩＲドメイン、およびカルボキシ末端ＲＩＮＧ亜鉛フィンガーを有する。もう１つのＩＡＰ、ＮＡＩＰは３つのＢＩＲドメイン（ＢＩＲ１、ＢＩＲ２およびＢＩＲ３）を有するが、ＲＩＮＧドメインを有さず、他方、Ｌｉｖｉｎ、ＴｓｌＡＰおよびＭＬＩＡＰは単一のＢＩＲドメインおよびＲＩＮＧドメインを有する。アポトーシスのＸ染色体−連結阻害剤（ＸＩＡＰ）は、カスパーゼ−９、およびエフェクターカスパーゼ、カスパーゼ−３およびカスパーゼ−７として知られたイニシエーターカスパーゼを、直接的な結合によって阻害することができるＩＡＰの例である。ＸＩＡＰもまた、ＲＩＮＧ亜鉛フィンガードメインのＥ３リガーゼ活性を介するユビキチル化−媒介プロテアソーム経路を通じてのカスパーゼの除去を含むことができる。加えて、ＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインはカスパーゼ−９に結合し、それを阻害する。ＸＩＡＰのリンカー−ＢＩＲ２ドメインはカスパーゼ−３および−７の活性を阻害する。ＢＩＲドメインもまた、ＩＡＰと腫瘍壊死因子−レセプター関連因子（ＴＲＡＦ）−１および−２との相互作用に、およびＮＦｋＢ活性化を通じての生存シグナリングを行うアダプター蛋白質として、ＴＡＢ１に対して関連付けられている。ＩＡＰは、かくして、活性なカスパーゼの作用を妨げ、または活性なカスパーゼを阻害することによって、および細胞シグナリングをプロ−生存モードに再度向けることによって、アポトーシスカスケードに対する直接的ブレーキとして機能する。
【０００６】
癌分野における進行は、新形成がアポトーシスの正常な経路を実行する癌細胞の失敗として見ることができる癌生物学における新しいパラダイムに導いた。正常な細胞は、種々の細胞内および細胞外因子を通じてそれらの環境から連続的フィードバックを受け取り、もしこの文脈から除去されると、「自殺を犯す」。アポトーシスのこの誘導は、カスパーゼカスケードの活性化によって達成される。しかしながら、癌細胞は、このアポトーシス調節を克服し、または回避し、および不適切な増殖にて継続する能力を獲得する。癌についての治療の大部分は、癌標的細胞における少なくとも部分的アポトーシス応答を誘導し、その結果、寛解、または腫瘍退行の開始がもたらされる。しかしながら、多くの場合において、アポトーシス−耐性である残存細胞は療法から逃げ、癌遺伝子／遺伝子変化のプロセスを継続し、その結果、疾患を効果的に治療する我々の能力を克服する高度に薬物−耐性の転移性疾患の出現がもたらされる。さらに、放射線療法および伝統的な化学療法を含めたほとんどの癌療法は癌細胞においてアポトーシスを誘導するが、癌細胞のみでアポトーシスを誘導するにおける特異性のそれらの欠如のため、さらなる細胞負傷を引き起こす。癌および、事実、他の増殖性障害を治療するのに用いられるプロ−アポトーシス剤の特性／能力を改良する必要性は、これらの薬剤の投与に関連する副作用を減少させるにおける利点のため重要である。従って、癌細胞でのアポトーシスを誘導する新規な手段の発見はかなり望まれる医学的必要性であり、その解決は癌の全く新しい治療の可能性を供する。
【０００７】
増大しつつある大量のデータは、多くの原発腫瘍バイオプシー試料に記載されている蛋白質のＩＡＰファミリーの１以上のメンバー、ならびにほとんどの確立された癌細胞系の維持された過剰発現によって、癌細胞がアポトーシスを回避することができることを示す。疫学研究は、種々のＩＡＰの過剰発現が貧弱な臨床的予後および生存に関連することを示した。ＸＩＡＰでは、これは白血病および卵巣癌と同程度に多様な癌において示されている。双方を含む、１１ｑ２１−ｑ２３領域の頻繁な染色体増殖からのＨＩＡＰ１およびＨＩＡＰ２の過剰発現は、髄芽細胞腫、腎臓細胞癌腫、神経膠芽腫細胞、および胃癌腫を含めた種々の悪性疾患において観察されている。ＸＡＦのような（Ｘ）ＩＡＰ陰性調節分子は、臨床的癌において非常に頻繁に喪失される腫瘍サプレッサーであるように見える。かくして、アポトーシスの固有のメディエータの活性化および遂行を抑制するそれらの能力によって、カスパーゼ、ＩＡＰは腫瘍の進行および医薬介入に対する耐性に直接的に寄与することができる。特異的ＩＡＰドメインに結合する優れた小分子の使用による癌細胞におけるアポトーシスの誘導は、本発明の主題である。
【０００８】
我々およびその他の者は、ＩＡＰの抗アポトーシス機能に影響させるための個々のＢＩＲドメインの臨界的重要性を示した。我々は、個々のＢＩＲドメインに結合することができるＩＡＰのアンタゴニストは、ＩＡＰの抗アポトーシス機能を破壊するであろうことを警鐘した。事実、個々のＢＩＲは、各々、カスパーゼ３、７および９のＮ−末端Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｓｐ、Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＩｌｅおよびＡｌａ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ残基に対する臨界的結合部位として働く。Ｎ−末端ＡｘＰｙテトラ−ペプチド残基のＸＩＡＰの結合の結果、活性なカスパーゼ３、７および９の放出がもたらされる。ｃ−ＩＡＰ１およびｃ−ＩＡＰ２のような他のＩＡＰの場合においては、ＢＩＲの機能は、リガンド−結合した場合、ＩＡＰのユビキチンリガーゼＲＩＮＧ機能の活性化を結合した標的、または個々のＩＡＰそれ自体に向けて、プロテオソーム喪失を引き起こすように見える。いずれかの場合において、ＩＡＰの小分子アンタゴニストは、癌、種々の増殖性障害および炎症における潜在的使用に関して優れたプロ−アポトーシス剤であるはずである。
【０００９】
哺乳動物ミトコンドリア蛋白質、すなわち、ＩＡＰ機能に拮抗するカスパーゼの第二のミトコンドリア−由来アクチベーター（ＳＭＡＣ）は、主として、ＡｘＰｙアミノ−末端テトラペプチドを介して各ＩＡＰ上のＢＩＲ３または２部位に結合する。４つのショウジョウバエ細胞死誘導蛋白質であるＲｅａｐｅｒ、ＨＩＤ、Ｇｒｉｍ、Ｓｉｃｋｌｅは、カスパーゼを阻害するショウジョウバエＩＡＰの能力に拮抗し、ＢＩＲ結合ポケットにフィットし、かつＩＡＰ−カスパーゼ相互作用を破壊する配列である短いＡｘＰｙアミノ−末端テトラペプチドを介して類似のショウジョウバエＩＡＰのＢＩＲドメインに結合する。
【００１０】
個々のＢＩＲドメインの総じてのトポロジーはヒトＩＡＰの間で、およびヒトＩＡＰの個々のＢＩＲドメインの間で高度に保存されており、各ＢＩＲは、３つのシステインおよびヒスチジン残基によって協調的なＺｎ原子にロックされた亜鉛フィンガーポリペプチドドメインである。ＸＩＡＰ  ＢＩＲ２およびＢＩＲ３のＸ線結晶学構造が、各ＢＩＲドメインの表面のＡｘＰｙモチーフについての臨界的結合ポケットを明らかにする。ＢＩＲ２およびＢＩＲ３の間において結合ポケットおよび溝を形成する介在アミノ酸配列における改変がある。同様に、我々は、他のＩＡＰ  ｃｌＡＰ１およびｃｌＡＰ２のＢＩＲにおける相同ドメインを記載してきた。これは、ＩＡＰの各々についてのＢＩＲドメインの各々の間において異なる特異性および結合親和性を有する種々のクラスの天然および合成結合化合物の可能性を開く。そのような化合物が正常な細胞と比較して癌細胞においてＩＡＰの生物学的機能に影響する方法の識別は、無調節ＩＡＰ機能が観察される癌および他の増殖性障害を治療するための新規なメカニズム剤の発見の主な新しい挑戦である。ＢＩＲ結合化合物のあるクラスが、予期せぬ選択性および能力を持って、ＩＡＰ  ＢＩＲに結合でき、その結果、潜在的には、機能のＩＡＰ喪失、または細胞ＩＡＰ蛋白質の喪失、またはその双方いずれかから由来する、ある構造的クラスに対する区別される治療的利点がもたらされるというのは我々の発見である。
【００１１】
多数のペプチドＡｘＰｙ−様および複素環修飾ＡｘＰｙペプチド化合物が記載されており、これは、報告されているＸＩＡＰ  ＢＩＲ３への結合によって細胞カスパーゼ３を活性化する。最近のレビューについては、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；特許文献１；および特許文献２；米国公開特許出願番号ＵＳ２００６／００２５３４７Ａ１；米国公開特許出願番号ＵＳ２００５／０１９７４０３Ａ１；および米国公開特許出願番号ＵＳ２００６／０１９４７４１Ａ１参照。
【００１２】
前記した化合物は、蛍光標識プローブの変位を介してＸＩＡＰの単離されたＢＩＲ３ドメインを標的化することが示されており、それらは、低マイクロモラー−ナノモラー範囲での能力を持つ癌細胞系の選択組においてアポトーシス事象を誘導するように見える。これらの化合物は、同様に、限定された生物学的利用性のため貧弱なインビボ活性を呈し、従って、限定された治療的適用を呈した。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００２０１７７５５７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４０１８０８２８号明細書
【非特許文献１】Ｅｌｍｏｒｅら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０（２００６）２４５−２６２
【非特許文献２】Ｓｕｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１５（２００５）７９３−７９７
【非特許文献３】Ｏｏｓｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７（１８），４４１７−４４２６
【非特許文献４】Ｐａｒｋら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２００５）７７１−７７５
【非特許文献５】Ｆｒａｎｋｌｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．２７，２００３，８２２３−８２３１
【非特許文献６】Ｋｉｐら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，４１，７３４４−７３４９
【非特許文献７】Ｗｕら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０，７５９−７６７（２００３）
【非特許文献８】Ｇｌｏｖｅｒら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３２０（２００３）１５７−１６９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
かくして、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインは、特に、癌のような増殖性障害の治療のための新規な治療剤の発見および開発に対する魅力的な標的を表す。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明者らは、従前、ＩＡＰのＢＩＲユニットに結合し、種々の癌細胞系においてアポトーシスを誘導する一連の化合物を開示した（米国公開特許出願番号２００６０２６４３７９）。我々は、本明細書中において、結合の部位、向きおよび化学的性質についての優先性を持つ、２つのＢＩＲ結合ユニットの結合が、それらの対応する非架橋ＢＩＲ結合化合物よりも、種々の癌細胞系に対して能力が千倍まで増加した新規かつ極めて有利なクラスの化合物を提供することを開示する。これらの化合物は、ヒト癌の治療のための必要な能力、安定性および医薬特性を呈する。有利には、架橋基の化学的性質は、腫瘍試料においてＩＡＰを阻害し、および／または抑制するマイクログラム／ｋｇ能力への高い固有の細胞能力の移行を引き起こすように選択することができる。さらに、記載された化合物は一定範囲の哺乳動物の組織および流体における医薬上許容される安定性を有し、臨床的使用に適した種々の投与経路を用いて適切な溶解性および生物学的利用性を確実とする医薬特性を有する。そのような投与の結果、正常なおよび腫瘍組織において測定されたように哺乳動物での維持されたインビボ効果がもたらされる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化１】
0005419685.tif 000002
［式中、
ｎは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ＹはＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｗは
【化２】
0005419685.tif 000003
であり、
ここに、Ｘは環系の一部を形成するＣ１−Ｃ３アルキルであり、該環系は、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；あるいはＸは、必要に応じて、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２または３のヘテロ原子を含めた５、６または７員の複素環系の一部であり、該環系は、必要に応じて、１以上のＲ１１で置換され；あるいはＸは−Ｃ（Ｏ）−であり；およびＧは、必要に応じて、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含めた５、６または７員の環系であり、該環系は、必要に応じて、１以上のＲ１１で置換され；および
Ｗ１は
【化３】
0005419685.tif 000004
であり、ここに、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ１、Ｇ１は、各々、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＧが定義される通りであり；あるいは
ＷおよびＷ１は、独立して、
【化４】
0005419685.tif 000005
から選択され、
Ｒ３、Ｒ４は、各々、Ｒ３００、Ｒ４００として定義され；
Ｂは
【化５】
0005419685.tif 000006
であり、
ＱおよびＱ１は、独立して、
１）−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ２ＣＨ２−、
３）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
４）−ＣＨ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−、
５）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
６）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−；または
７）−Ｃ（Ｏ）−
から選択され；
ＡおよびＡ１は、独立して、
１）ＮＲ６、または
２）ＮＲ６００
から選択され；
ＢＧは、
１）−Ｙ１−Ｌ−Ｙ１００−；または
２）−Ｌ−
であり；または
ＢＧは−Ｙ１−Ｌ１−Ｚ−Ｌ１００−Ｙ１００−であり、ここに、Ｌ１およびＬ１００は等しいか、あるいはＬ１およびＬ１００は異なり；
Ｙ１およびＹ１００は、独立して、
１）−Ｃ（Ｏ）−、
２）−Ｓ（Ｏ）２−、または
３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−
から選択され；
Ｌ、Ｌ１およびＬ１００は：
１）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、
２）−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、
３）−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、
４）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
５）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル−、
５）−アリール−、
６）−ビフェニル−、
７）−ヘテロアリール−、
８）−ヘテロシクリル−、
９）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１０）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１３）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ビフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１４）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１５）−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
１６）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル
から選択され；あるいは
Ｌ、Ｌ１およびＬ１００は：
１）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、または
２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｚ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−
から選択され；
ここに、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルケニルおよび該シクロアルキルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され；および該アリール、該ヘテロアリール、該ビフェニルおよび該ヘテロシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；
Ｚは：
１）−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）−、
２）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
３）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
４）−Ｃ（Ｏ）−、
５）−Ｓ（Ｏ）２−、
６）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、
７）―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
８）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
９）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、
１０）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｎ（Ｒ８）−、
１１）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１４）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｏ−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１５）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−ビフェニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１７）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
１８）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
１９）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
２０）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−ビフェニル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
２１）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｎ（Ｒ８）−、
２２）−Ｎ（Ｒ８）−アリール−Ｎ（Ｒ８）−、
２３）−Ｎ（Ｒ８）−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ８）−、または
２４）−Ｎ（Ｒ８）−ビフェニル−Ｎ（Ｒ８）−
から選択され；
ここに、該アルキルおよび該シクロアルキルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され、および該アリール、該ヘテロアリールおよび該ヘテロシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；
Ｒ１およびＲ１００は、独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００およびＲ５００ａは、各々、独立して、Ｈ、または必要に応じて１以上のＲ７置換基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ６００は、各々、独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１２、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ９Ｒ１０、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２
であり、
ここに、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され；およびここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；
Ｒ７は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ８、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、
１６）ＮＲ９Ｒ１０、
１７）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、
１８）ＣＯＲ８、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
２０）ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１２、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ８、または
２５）ＮＣ（Ｙ）Ｒ９Ｒ１０
であり、
ここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；
Ｒ８は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（＝Ｙ）、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル
であり、
ここに、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され；およびここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；
Ｒ９およびＲ１０は、各々、独立して、
１）Ｈ、
２）ヘテロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１２、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２
であり、
ここに、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され；およびここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；
あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換される５、６または７員の複素環を形成し；
Ｒ１１は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ８、
１２）ＮＲ９Ｒ１０、
１３）ＳＲ８、
１４）ＣＯＲ８、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、
１７）ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリル
であり、
ここに、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され；
Ｒ１２は、
１）ハロアルキル
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル
７）アリール
８）ヘテロアリール
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル
であり、
ここに、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて１以上のＲ７置換基で置換され；および該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；Ｒ１３およびＲ１４は、各々、独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル
であり；
あるいはＲ１３およびＲ１４は結合して、環系を形成する］
によって表される化合物の異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体または互変異性体、または検出可能な標識またはアフィニティタグで標識された、そのプロドラッグ、または医薬上許容される塩。
（項目２）
医薬上許容される塩である、項目１記載の化合物。
（項目３）
プロドラッグである、項目１記載の化合物。
（項目４）
Ｗが
【化６】
0005419685.tif 000007
であって、Ｗ１が
【化７】
0005419685.tif 000008
であり、ここに、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ１は、各々、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＸが定義される通りである、項目１記載の化合物。
（項目５）
Ｗが
【化８】
0005419685.tif 000009
であって、Ｗ１が
【化９】
0005419685.tif 000010
であり、ここに、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ１、Ｇ１が、各々、Ｒ５、Ｒａ、ＸおよびＧが定義される通りである、項目１記載の化合物。
（項目６）
Ｗが
【化１０】
0005419685.tif 000011
であって、Ｗ１が
【化１１】
0005419685.tif 000012
であり、ここに、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｇ１は、各々、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＧが定義される通りである、項目１記載の化合物。
（項目７）
Ｗが
【化１２】
0005419685.tif 000013
であって、Ｗ１が
【化１３】
0005419685.tif 000014
であり、ここに、Ｒ３、Ｒ４が、各々、Ｒ３００、Ｒ４００として定義される、項目１記載の化合物。
（項目８）
Ｂが
【化１４】
0005419685.tif 000015
である、項目１記載の化合物。
（項目９）
ＱおよびＱ１が共に−ＣＨ２−である、項目８記載の化合物。
（項目１０）
ＱおよびＱ１が共に−Ｃ（Ｏ）−である、項目８記載の化合物。
（項目１１）
ＡおよびＡ１が、独立して、１）ＮＲ６、または２）ＮＲ６００から選択される、項目８記載の化合物。
（項目１２）
ＢＧが−Ｙ１−Ｌ−Ｙ１００−である、項目８記載の化合物。
（項目１３）
ＢＧが−Ｌ−である、項目８記載の化合物。
（項目１４）
ＢＧが−Ｙ１−Ｌ１−Ｚ−Ｌ１００−Ｙ１００−であり、ここに、Ｌ１およびＬ１００は等しいか、あるいはＬ１およびＬ１００は異なる、項目８記載の化合物。
（項目１５）
式１Ａ：
【化１５】
0005419685.tif 000016
の化合物を含む、項目１記載の化合物。
（項目１６）
式１Ａ１：
【化１６】
0005419685.tif 000017
の化合物を含む、項目１記載の化合物。
（項目１７）
式１Ａ２：
【化１７】
0005419685.tif 000018
の化合物を含む、項目１記載の化合物。
（項目１８）
式１Ａ３：
【化１８】
0005419685.tif 000019
の化合物を含む、項目１記載の化合物。
（項目１９）
式１Ａ４：
【化１９】
0005419685.tif 000020
の化合物を含む、項目１記載の化合物。
（項目２０）
式１Ａ５：
【化２０】
0005419685.tif 000021
の化合物を含む、項目１記載の化合物。
（項目２１）
式１Ａ６：
【化２１】
0005419685.tif 000022
の化合物を含む、項目１記載の化合物。
（項目２２）
式１Ｂ：
【化２２】
0005419685.tif 000023
の化合物を含む、項目１記載の化合物。
（項目２３）
式１Ｂ１：
【化２３】
0005419685.tif 000024
の化合物を含む、項目１記載の化合物。
（項目２４）
式１Ｂ２：
【化２４】
0005419685.tif 000025
の化合物を含む、項目１記載の化合物。
（項目２５）
式１Ｃ：
【化２５】
0005419685.tif 000026
の化合物を含む、項目１記載の化合物。
（項目２６）
式１Ｄ：
【化２６】
0005419685.tif 000027
の化合物を含む、項目１記載の化合物。
（項目２７）
Ｙ１およびＹ１００が共に−Ｃ（Ｏ）−である、項目１記載の化合物。
（項目２８）
Ｙ１およびＹ１００が共に−Ｓ（Ｏ）２−である、項目１記載の化合物。
（項目２９）
Ｙ１およびＹ１００が共に−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である、項目１記載の化合物。
（項目３０）
Ｌ、Ｌ１およびＬ１００が：
１）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、
２）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
３）−アリール−、
４）−ビフェニル−、
５）−ヘテロアリール−、
６）−ヘテロシクリル−、
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
８）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ビフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１０）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
１２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル
から選択され、
ここに、該アルキルおよび該シクロアルキルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され；および該アリール、該ヘテロアリール、該ビフェニルおよび該ヘテロシクリルが、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換される、項目１記載の化合物。
（項目３１）
Ｌ、Ｌ１、およびＬ１００が−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である項目１記載の化合物。
（項目３２）
Ｌ、Ｌ１およびＬ１００が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｚ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、ここに、該アルキルは必要に応じて１以上のＲ７置換基で置換される、項目１記載の化合物。
（項目３３）
Ｚは：
１）−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）−、
２）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
３）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
４）−Ｃ（Ｏ）−、
５）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｎ（Ｒ８）−、
６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
７）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
８）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
９）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｏ−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１０）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１１）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−ビフェニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１２）−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
１４）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、または１５）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−ビフェニル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−
から選択され、
ここに、該アルキルおよび該シクロアルキルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され、および該アリールおよび該ヘテロアリールおよび該ヘテロシクリルが、必要に応じて１以上のＲ１１置換基で置換される、項目３２記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１００およびＲ１００が、独立して、ＨまたはＣＨ３から選択される、項目１記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ２およびＲ２００が共に（Ｓ）−立体化学を示す、項目１記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ３およびＲ３００は、独立して、１）Ｈまたは２）必要に応じてＲ７置換基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、項目１記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ３およびＲ３００は、Ｈ、（Ｓ）−メチル、（Ｓ）−エチル、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル、（Ｓ）−シクロヘキシルメチル、（Ｓ）−２−フェニルエチルおよび（Ｓ）−ブチルカルバミン酸ベンジルを含む、項目３６記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ６およびＲ６００は、各々、独立して、
１）Ｈ、
２）←Ｃ１−Ｃ６アルキル
３）←アリール、または
４）
【化２７】
0005419685.tif 000028
であり、
ここに、該アルキルは必要に応じて１以上のＲ７置換基で置換され；およびここに該アリールは必要に応じて１以上のＲ１１置換で置換される、項目１記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ６およびＲ６００が：
【化２８】
0005419685.tif 000029
【化２９】
0005419685.tif 000030
を含む、項目３８記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ７が、
１）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
２）アリール、
３）ヘテロアリール、または
４）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル
であり、
ここに、該アリールおよび該ヘテロアリールは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換される、項目１記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ８が、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
５）アリール、
６）ヘテロアリール、
７）ヘテロシクリル、または
８）ヘテロビシクリル
から選択され、
ここに、該アルキル、シクロアルキルは、必要に応じて１以上のＲ７置換基で置換され；およびここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルが、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換される、項目１記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ１１が、
１）ハロゲン、
２）ＣＦ３、
３）ＯＨ、
４）ＯＭｅ、
５）アリール、または
６）ヘテロアリール
である、項目１記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ１１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＦ３、フェニルおよびテトラゾールを含む、項目４２記載の化合物。
（項目４４）
【化３０−６】
0005419685.tif 000031
【化３１】
0005419685.tif 000032
【化３２】
0005419685.tif 000033
【化３３】
0005419685.tif 000034
【化３４】
0005419685.tif 000035
【化３５】
0005419685.tif 000036
【化３６】
0005419685.tif 000037
【化３７】
0005419685.tif 000038
【化３７Ａ】
0005419685.tif 000039
【化３８】
0005419685.tif 000040
【化３９】
0005419685.tif 000041
【化４０】
0005419685.tif 000042
【化４１】
0005419685.tif 000043
【化４２】
0005419685.tif 000044
【化４３】
0005419685.tif 000045
【化４４】
0005419685.tif 000046
【化４５】
0005419685.tif 000047
【化４６】
0005419685.tif 000048
【化４７】
0005419685.tif 000049
【化４８】
0005419685.tif 000050
【化４９】
0005419685.tif 000051
【化５０】
0005419685.tif 000052
【化５１】
0005419685.tif 000053
【化５２】
0005419685.tif 000054
【化５３】
0005419685.tif 000055
【化５４】
0005419685.tif 000056
【化５５】
0005419685.tif 000057
【化５６】
0005419685.tif 000058
【化５７】
0005419685.tif 000059
よりなる群から選択される、項目１記載の化合物。
（項目４５）
式１−ｖ：
【化５９】
0005419685.tif 000060
［式中、ＰＧ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、およびＲ６は項目１に定義した通りである］
によって表される中間体化合物。
（項目４６）
式５−ｉ：
【化６０】
0005419685.tif 000061
［式中、ＰＧ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、およびＲ６は項目１に定義された通りである］
によって表される中間体化合物。
（項目４７）
式６−ｉｖ：
【化６１】
0005419685.tif 000062
［式中、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ、Ｘ１およびＬは項目１に定義された通りである］
によって表される中間体化合物。
（項目４８）
ａ）式１−ｖ：
【化６２】
0005419685.tif 000063
によって表される２つの中間体およびＬＧ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＬＧを、塩基を含む溶媒中で混合し；次いで、
ｂ）ＰＧ３を脱保護して、式２−ｉ：
【化６３】
0005419685.tif 000064
［式中、ＰＧ３、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ、Ｘ１およびＬは前記定義の通りである］
の化合物を提供することを含む、式２−ｉによって表される化合物を生成するための方法。
（項目４９）
ａ）式１−ｖ：
【化６４】
0005419685.tif 000065
によって表される２つの中間体およびＬＧ−Ｓ（Ｏ）２−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２−ＬＧを、塩基を含む溶媒中で混合し；次いで、
ｂ）ＰＧ３を脱保護して、式３−ｉ：
【化６５】
0005419685.tif 000066
［式中、ＰＧ３、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ、Ｘ１およびＬは前記定義の通りである］
の化合物を提供することを含む、式３−ｉによって表される化合物を生成するための方法。
（項目５０）
ａ）式１−ｖ：
【化６６】
0005419685.tif 000067
によって表される２つの中間体およびＬＧ−Ｌ−ＬＧを塩基を含む溶媒中で混合し；次いで、
ｂ）ＰＧ３を脱保護して、式４−ｉ：
【化６７】
0005419685.tif 000068
［式中、ＰＧ３、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ、Ｘ１およびＬは前記定義の通りである］
の化合物を提供することを含む、式４−ｉによって表される化合物を生成するための方法。
（項目５１）
ａ）式５−ｉ：
【化６８】
0005419685.tif 000069
によって表される２つの中間体およびＬＧ−Ｌ−ＬＧを、塩基を含む溶媒中で混合し；次いで、
ｂ）ＰＧ３を脱保護して、式５−ｉｉ：
【化６９】
0005419685.tif 000070
［式中ＰＧ３、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｒ６、Ｒ６００、Ｒ８、Ｒ８００、Ｘ、Ｘ１およびＬは前記定義の通りである］
の化合物を提供することを含む、式５−ｉｉによって表される化合物を生成するための方法。
（項目５２）
ａ）式６−ｉｖ：
【化７０】
0005419685.tif 000071
によって表される２つの中間体および
【化７１】
0005419685.tif 000072
を、カップリング剤を含む溶媒中で混合し；次いで、
ｂ）ＰＧ３を脱保護して、式６−ｖ：
【化７２】
0005419685.tif 000073
［式中、ＰＧ３、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｒ６、Ｒ６００、Ｒ８、Ｒ８００、Ｘ、Ｘ１およびＬは前記定義の通りである］
の化合物を提供することを含む、式６−ｖによって表される化合物を生成するための方法。
（項目５３）
式Ｉ−ｉａ；
【化７３】
0005419685.tif 000074
［式中、ＰＧ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、ＱおよびＲ６は項目１に定義した通りである］
によって表される中間体化合物。
（項目５４）
式Ｉ−ｉｉａ：
【化７４】
0005419685.tif 000075
［式中、ＰＧ４、ＰＧ４００、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｘ、Ｘ１およびＢＧは項目１に定義された通りである］
によって表される中間体化合物。
（項目５５）
ａ）式１−ｉａ：
【化７５】
0005419685.tif 000076
［式中、ＰＧ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、ＱおよびＲ６は前記定義の通りである］
によって表される２つの中間体を溶媒中で合わせて、式Ｉ−ｉｉａ：
【化７６】
0005419685.tif 000077
［式中、ＰＧ４、ＰＧ４００、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｘ、Ｘ１およびＢＧは前記定義の通りである］
によって表される中間体を提供し、次いで、
ｂ）保護基ＰＧ４およびＰＧ４００を除去して、式１の化合物を形成することを含む、前記式Ｉによって表される化合物を生成するための方法。
（項目５６）
式Ｉ−ｉｂ：
【化７７】
0005419685.tif 000078
［式中、ＰＧ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、ＱおよびＲ６は項目１に定義した通りである］
によって表される中間体化合物。
（項目５７）
式Ｉ−ｉｉｂ：
【化７８】
0005419685.tif 000079
［式中、ＰＧ４、ＰＧ４００、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｘ、Ｘ１およびＢＧは項目１に定義された通りである］
によって表される中間体化合物。
（項目５８）
ａ）式１−ｉｂ：
【化７９】
0005419685.tif 000080
［式中、ＰＧ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、ＱおよびＲ６は前記定義の通りである］
によって表される２つの中間体を溶媒中で合わせて、式Ｉ−ｉｉｂ：
【化８０】
0005419685.tif 000081
［式中、ＰＧ４、ＰＧ４００、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｘ、Ｘ１およびＢＧは前記定義の通りである］
によって表される中間体を提供し；次いで、
ｂ）保護基ＰＧ４およびＰＧ４００を除去して、式１の化合物を形成することにより、前記式Ｉによって表される化合物を生成するための方法。
（項目５９）
式Ｉの化合物を、１〜２当量の医薬上許容される酸で処理することを含む、項目１記載の式Ｉの化合物の医薬上許容される塩を調製するための方法。
（項目６０）
医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合した、項目１記載の式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
（項目６１）
治療有効量の項目１記載の化合物を含む、対象において増殖性障害を治療するための薬剤として投与するのに適した医薬組成物。
（項目６２）
１以上のデスレセプターアゴニスト、例えば、ＴＲＡＩＬレセプターのアゴニストと組合せた、項目１記載の式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
（項目６３）
１以上のデスレセプターアゴニストの応答を増大させるいずれかの治療剤と組合せた、項目１記載の式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
（項目６４）
前記治療剤が細胞傷害性サイトカインである、項目６３記載の組成物。
（項目６５）
前記サイトカインがインターフェロンである、項目６４記載の組成物。
（項目６６）
項目１記載の化合物を医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法。
（項目６７）
不十分なアポトーシスによって特徴付けられる疾患状態を治療する方法であって、治療有効量の項目６０記載の医薬組成物を該治療を必要とする対象に投与して、該疾患状態を治療することを含む、方法。
（項目６８）
細胞を項目１記載の化合物と接触させて、ＢＩＲ結合蛋白質のＩＡＰ  ＢＩＲドメインへの結合を妨げ、それにより、ＩＡＰ機能を調節することを含む、ＩＡＰ機能を調節する方法。
（項目６９）
増殖性疾患を治療する方法であって、治療有効量の項目６０記載の医薬組成物を該治療を必要とする対象に投与して、該増殖性疾患を治療することを含む、方法。
（項目７０）
癌を治療する方法であって、治療有効量の項目６０記載の医薬組成物を該治療を必要とする対象に投与して、癌を治療することを含む、方法。
（項目７１）
癌を治療する方法であって、
ａ）エストロゲンレセプターモジュレーター、
ｂ）アンドロゲンレセプターモジュレーター、
ｃ）レチノイドレセプターモジュレーター、
ｄ）細胞傷害性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
ｌ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）固有の多剤耐性の阻害剤、
ｏ）抗嘔吐剤、
ｐ）貧血の治療で有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症の治療で有用な薬剤、
ｒ）免疫増強薬物、
ｓ）プロテアソーム阻害剤、
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤、
ｕ）プロテアソームにおけるケモトリプシン様活性の阻害剤、
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤、
ｗ）インターロイキン、ＴＮＦのようなサイトカインの放出を誘発することができるか、あるいはＴＲＡＩＬのようなデスレセプターリガンドの放出を誘発することができる、限定されるものではないが、インターフェロン−アルファ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、および電離放射線（ＵＶＢ）のような免疫系のモジュレーター、
ｘ）ヒト化抗体ＨＧＳ−ＥＴＲ１およびＨＧＳ−ＥＴＲ２のようなデスレセプターＴＲＡＩＬおよびＴＲＡＩＬアゴニストのモジュレーター
から選択される薬剤と組合せて、またはそれと連続的に、あるいは放射線療法と組合せて、またはそれと連続的に、治療有効量の項目６０記載の医薬組成物を該治療を必要とする対象に投与して、癌を治療することを含む、方法。
（項目７２）
対象において増殖性障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の項目６０記載の組成物を該対象に投与することを含む、方法。
（項目７３）
さらに、治療有効量の化学治療剤を、組成物の投与の前に、それと同時に、その後に前記対象に投与することを含む、項目７２記載の方法。
（項目７４）
さらに、治療有効量のデスレセプターアゴニストを、組成物の投与の前に、それと同時に、またはその後に前記対象に投与することを含む、項目７２記載の方法。
（項目７５）
前記デスレセプターアゴニストがＴＲＡＩＬであるか、あるいは前記デスレセプターアゴニストがＴＲＡＩＬ抗体である、項目７４記載の方法。
（項目７６）
前記デスレセプターアゴニストが、相乗効果を生じる量で投与される、項目７４記載の方法。
（項目７７）
不十分なアポトーシスによって特徴付けられる疾患状態を治療または予防するための医薬の製造用の、項目１記載の化合物の使用。
（項目７８）
増殖性障害を治療または予防するための医薬の製造用の、項目１記載の化合物の使用。
（項目７９）
増殖性障害を治療または予防するための医薬の製造用の薬剤と組合せた、あるいは放射線療法と組合せるか、またはそれと連続した、項目１記載の化合物の使用であって、ここに、該薬剤が
ａ）エストロゲンレセプターモジュレーター、
ｂ）アンドロゲンレセプターモジュレーター、
ｃ）レチノイドレセプターモジュレーター、
ｄ）細胞傷害性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
ｌ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）固有の多剤耐性の阻害剤、
ｏ）抗嘔吐剤、
ｐ）貧血の治療で有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症の治療で有用な薬剤、
ｒ）免疫増強薬物、
ｓ）プロテアソーム阻害剤、
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤、
ｕ）プロテアソームにおけるケモトリプシン様活性の阻害剤、
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤、
ｗ）インターロイキン、ＴＮＦのようなサイトカインの放出を誘発することができるか、あるいはＴＲＡＩＬのようなデスレセプターリガンドの放出を誘発することができる、限定されるものではないが、インターフェロン−アルファ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、および電離放射線（ＵＶＢ）のような免疫系のモジュレーター
ｘ）ヒト化抗体ＨＧＳ−ＥＴＲ１およびＨＧＳ−ＥＴＲ２のようなデスレセプターＴＲＡＩＬおよびＴＲＡＩＬアゴニストのモジュレーター
から選択される、使用。
（項目８０）
対象において増殖性疾患を治療し、または予防するための医薬の製造用のデスレセプターアゴニストと組合せた、項目１記載の化合物の使用。
（項目８１）
不十分なアポトーシスによって特徴付けられる疾患状態を治療し、または予防するための医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合された、項目１記載の化合物を含む医薬組成物。
（項目８２）
増殖性疾患を予防または治療するための１以上のデスレセプターアゴニストの循環レベルを増加させるいずれかの化合物と組合せた、項目１記載の化合物を含む医薬組成物。
（項目８３）
項目１記載の化合物を医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物を調製する方法。
（項目８４）
項目１記載の式Ｉの化合物であるプローブであって、該化合物が検出可能な標識またはアフィニティタグで標識される、プローブ。
（項目８５）
以下の式：
【化８１】
0005419685.tif 000082
を有する、項目８４記載のプローブ。
（項目８６）
ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する化合物を同定する方法であって、該アッセイが、
ａ）ＩＡＰ  ＢＩＲドメインをプローブと接触させて、プローブ：ＢＩＲドメイン複合体を形成し、該プローブは試験化合物によって置き換えることができ；
ｂ）該プローブからのシグナルを測定して、参照レベルを確立し；
ｃ）該プローブ：ＢＩＲドメイン複合体を試験化合物と共にインキュベートし；
ｄ）該プローブからのシグナルを測定し；
ｅ）工程ｄ）からのシグナルを参照レベルと比較する；
ことを含み、ここで、シグナルの調節は該試験化合物がＢＩＲドメインに結合することを示し、そして、該プローブは検出可能な標識またはアフィニティ標識で標識された式Ｉの化合物である、方法。
（項目８７）
ａ）治療有効量の項目６０記載の医薬組成物を対象に投与し；ｂ）該対象からの組織試料を単離し；次いで、ｃ）該試料からのＩＡＰの機能の喪失または抑制を検出することを含む、インビボでＩＡＰの機能の喪失または抑制を検出する方法。
【００１５】
本発明の１つの具体例において、式Ｉ：
【００１６】
【化８２】
0005419685.tif 000083
［式中、
ｎは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｙはＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｗは、
【００１７】
【化８３】
0005419685.tif 000084
であり、ここに、Ｘは環系の一部を形成するＣ１−Ｃ３アルキルであり、該環系は、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され、あるいはＸは、必要に応じて、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２または３のヘテロ原子を含む５、６、または７員の複素環系の一部であり、該環系は、必要に応じて、１以上のＲ１１で置換され；あるいはＸは−Ｃ（Ｏ）−であり；およびＧはＯ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよい５、６または７員の環系であり、該環系は必要に応じて１以上のＲ１１で置換されていてもよく；および
Ｗ１は、
【００１８】
【化８４】
0005419685.tif 000085
であり、ここに、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ１、Ｇ１は、各々、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＧとして定義された通りであり；あるいは、
ＷおよびＷ１は独立して
【００１９】
【化８５】
0005419685.tif 000086
から選択され、
ここに、Ｒ３、Ｒ４は、各々、Ｒ３００、Ｒ４００として定義され；
Ｂは、
【００２０】
【化８６】
0005419685.tif 000087
であり、
ＱおよびＱ１は、独立して、
１）−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ２ＣＨ２−、
３）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
４）−ＣＨ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−、
５）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
６）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−、または
７）−Ｃ（Ｏ）−
から選択され；
ＡおよびＡ１は、独立して
１）ＮＲ６、または
２）ＮＲ６００
から選択され；
ＢＧは、
１）−Ｙ１−Ｌ−Ｙ１００−；または
２）−Ｌ−
であり；あるいは
ＢＧは−Ｙ１−Ｌ１−Ｚ−Ｌ１００−Ｙ１００−、ここに、Ｌ１およびＬ１００は等しいか、あるいはＬ１およびＬ１００は異なり；
Ｙ１およびＹ１００は独立して
１）−Ｃ（Ｏ）−、
２）−Ｓ（Ｏ）２−、または
３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−
であり；
Ｌ、Ｌ１およびＬ１００は、
１）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、
２）−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、
３）−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、
４）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
５）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル−、
５）−アリール−、
６）−ビフェニル−、
７）−ヘテロアリール−、
８）−ヘテロシクリル−、
９）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１０）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１３）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ビフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１４）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１５）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
１６）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル
から選択され；あるいは
Ｌ、Ｌ１およびＬ１００は：
１）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、または
２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｚ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−
から選択され；
ここに、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルケニルおよび該シクロアルキルは必要に応じて１以上のＲ７置換基で置換され；および該アリール、該ヘテロアリール、該ビフェニルおよび該ヘテロシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；
Ｚは：
１）−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）−、
２）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
３）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
４）−Ｃ（Ｏ）−、
５）−Ｓ（Ｏ）２−、
６）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、
７）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
８）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
９）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、
１０）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｎ（Ｒ８）−、
１１）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１４）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｏ−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１５）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−ビフェニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１７）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
１８）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
１９）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
２０）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−ビフェニル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
２１）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｎ（Ｒ８）−、
２２）−Ｎ（Ｒ８）−アリール−Ｎ（Ｒ８）−、
２３）−Ｎ（Ｒ８）−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ８）−、または
２４）−Ｎ（Ｒ８）−ビフェニル−Ｎ（Ｒ８）−
から選択され；
ここに、該アルキルおよび該シクロアルキルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され、および該アリール、該ヘテロアリールおよび該ヘテロシクリルは、必要に応じて１以上のＲ１１置換基で置換され；
Ｒ１およびＲ１００は独立して
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１以上のＲ７置換基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００およびＲ５００ａは、各々、独立して、Ｈ、または必要に応じて１以上のＲ７置換基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ６００は、各々、独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１２、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ９Ｒ１０、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２
であり；
ここに、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され、およびここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは必要に応じて１以上のＲ１１置換基で置換され；
Ｒ７は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ８、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、
１６）ＮＲ９Ｒ１０、
１７）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、
１８）ＣＯＲ８、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
２０）ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１２、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ８、または
２５）ＮＣ（Ｙ）Ｒ９Ｒ１０
であり；
ここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；
Ｒ８は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル
１２）Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（＝Ｙ）、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル
であり；
ここに、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され；およびここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；
Ｒ９およびＲ１０は、各々、独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１２、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２
であり；
ここに、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され；およびここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；
あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換される５、６または７員の複素環を形成し；
Ｒ１１は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ８、
１２）ＮＲ９Ｒ１０、
１３）ＳＲ８、
１４）ＣＯＲ８、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、
１７）ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリル
であり；
ここに、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され；
Ｒ１２は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）へテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル
であり；
ここに、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され；およびここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、必要に応じて１以上のＲ１１置換基で置換され；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々、独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル
であり；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は組み合わされて、環系を形成する］
によって表される化合物の異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体または互変異性体、あるいはその検出可能な標識またはアフィニティタグで標識されたプロドラッグ、または医薬上許容される塩が提供される。
【００２１】
本発明のもう１つの態様において、式１−ｖ：
【００２２】
【化８７】
0005419685.tif 000088
［式中、ＰＧ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、ＸおよびＲ６は本明細書中に定義される通りである］
によって表される中間体化合物が提供される。
【００２３】
本発明のもう１つの態様において、式５−ｉ：
【００２４】
【化８８】
0005419685.tif 000089
［式中、ＰＧ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、およびＲ６は本明細書中に定義される通りである］
によって表される中間体化合物が提供される。
【００２５】
本発明のもう１つの態様において、式６−ｉｖ：
【００２６】
【化８９】
0005419685.tif 000090
［式中、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ、Ｘ１およびＬは本明細書中に定義した通りである］
によって表される中間体化合物が提供される。
【００２７】
本発明のもう１つの態様において、
ａ）式１−ｖ：
【００２８】
【化９０】
0005419685.tif 000091
によって表される２つの中間体およびＬＧ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＬＧを、塩基を含む溶媒中で混合し、次いで、
ｂ）ＰＧ３を脱保護して、式２−ｉ：
【００２９】
【化９１】
0005419685.tif 000092
［式中、ＰＧ３、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ、Ｘ１およびＬは本明細書中で定義された通りである］
の化合物を供する；
ことを含む、前記した式２−ａによって表される化合物を生成するための方法が提供される。
【００３０】
本発明のもう１つの態様において、
ａ）式１−ｖ：
【００３１】
【化９２】
0005419685.tif 000093
によって表される２つの中間体およびＬＧ−Ｓ（Ｏ）２−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２−ＬＧを、塩基を含む溶媒中で混合し；次いで、
ｂ）ＰＧ３を脱保護して、式３−ｉ：
【００３２】
【化９３】
0005419685.tif 000094
［式中、ＰＧ３、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ、Ｘ１およびＬは本明細書中で定義された通りである］
の化合物を供する；
ことを含む、前記した式３−ｉによって表される化合物を生成するための方法が提供される。
【００３３】
本発明のもう１つの態様において、
ａ）式１−ｖ：
【００３４】
【化９４】
0005419685.tif 000095
によって表される２つの中間体およびＬＧ−Ｌ−ＬＧを、塩基を含む溶媒中で混合し；次いで、
ｂ）ＰＧ３を脱保護して、式４−ｉ：
【００３５】
【化９５】
0005419685.tif 000096
［式中、ＰＧ３、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ、Ｘ１およびＬは本明細書中で定義した通りである］
の化合物を供する；
ことを含む、前記した式４−ｉによって表される化合物を生成するための方法が提供される。
【００３６】
本発明のもう１つの態様において、
ａ）式５−ｉ：
【００３７】
【化９６】
0005419685.tif 000097
によって表される２つの中間体およびＬＧ−Ｌ−ＬＧを、塩基を含む溶媒中で混合し；次いで、
ｂ）ＰＧ３を脱保護して、式５−ｉｉ：
【００３８】
【化９７】
0005419685.tif 000098
［式中、ＰＧ３、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｒ６、Ｒ６００、Ｒ８、Ｒ８００、Ｘ、Ｘ１およびＬは本明細書中で定義された通りである］
の化合物を供する；
ことを含む、前記した５−ｉｉによって表される化合物を生成するための方法が供される。
【００３９】
本発明のもう１つの態様において、
ａ）式６−ｉｖ：
【００４０】
【化９８−１】
0005419685.tif 000099
によって表される２つの中間体および
【００４１】
【化９８−２】
0005419685.tif 000100
を、カップリング剤を含む溶媒中で混合し；次いで、
ｂ）ＰＧ３を脱保護して、式６−ｖ：
【００４２】
【化９９】
0005419685.tif 000101
［式中、ＰＧ３、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｒ６、Ｒ６００、Ｒ８、Ｒ８００、Ｘ、Ｘ１およびＬは本明細書中に定義された通りである］
の化合物を供することを含む、前記した式６−ｖによって表される化合物を生成するための方法が提供される。
【００４３】
本発明のもう１つの態様において、式１−ｉａ：
【００４４】
【化１００】
0005419685.tif 000102
［式中、ＰＧ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、ＱおよびＲ６は本明細書中に定義された通りである］
によって表される中間体化合物が提供される。
【００４５】
本発明のもう１つの態様において、式１−ｉｉａ：
【００４６】
【化１０１】
0005419685.tif 000103
［式中、ＰＧ４、ＰＧ４００、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｘ、Ｘ１およびＢＧは本明細書中に定義された通りである］
によって表される中間体化合物が提供される。
【００４７】
本発明のもう１つの態様において、
ａ）式１−ｉａ：
【００４８】
【化１０２】
0005419685.tif 000104
［式中、ＰＧ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、ＱおよびＲ５は本明細書中に定義された通りである］
によって表される２つの中間体を溶媒中で架橋させて、式１−ｉｉａ：
【００４９】
【化１０３】
0005419685.tif 000105
［式中、ＰＧ４、ＰＧ４００、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｘ、Ｘ１およびＢＧは本明細書中に定義した通りである］
によって表される中間体を供し、次いで、
ｂ）保護基ＰＧ４およびＰＧ４００を除去して、式１の化合物を形成する：
ことを含む、前記した式１によって表される化合物を生成するための方法が提供される。
【００５０】
本発明のもう１つの態様において、式１−ｉｂ：
【００５１】
【化１０４】
0005419685.tif 000106
［式中、ＰＧ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、ＱおよびＲ６は本明細書中に定義された通りである］
によって表される中間体化合物が提供される。
【００５２】
本発明のもう１つの態様において、式１−ｉｉｂ：
【００５３】
【化１０５】
0005419685.tif 000107
［式中、ＰＧ４、ＰＧ４００、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｘ、Ｘ１およびＢＧは本明細書中に定義された通りである］
によって表される中間体化合物が提供される。
【００５４】
本発明のもう１つの態様において、
ａ）式１−ｉｂ：
【００５５】
【化１０６】
0005419685.tif 000108
［式中、ＰＧ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、ＱおよびＱ６は本明細書中に定義された通りである］
によって表される２つの中間体を溶媒中で架橋させて、式１−ｉｉｂ：
【００５６】
【化１０７】
0005419685.tif 000109
［式中、ＰＧ４、ＰＧ４００、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｘ、Ｘ１およびＢＧは本明細書中に定義された通りである］
によって表される中間体を供し；次いで
ｂ）保護基ＰＧ４およびＰＧ４００を除去して、式１の化合物を形成する；
ことを含む前記した式１によって表される化合物を生成するための方法が提供される。
【００５７】
本発明のもう１つの態様において、式１の化合物を１〜２当量の本明細書中に定義された医薬上許容される酸で処理することによる、式１の化合物の医薬上許容される塩を調製する方法が提供される。
【００５８】
本発明のもう１つの態様において、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合された、前記した化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００５９】
本発明のもう１つの態様において、治療有効量の前記した化合物を含む、対象において増殖性障害を治療するための薬剤として投与するのに適合した医薬組成物が提供される。
【００６０】
本発明のもう１つの態様において、１以上のデスレセプターアゴニスト、例えば、ＴＲＡＩＬレセプターのアゴニストと組み合わせて、式１の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００６１】
本発明のもう１つの態様において、１以上のデスレセプターアゴニスト、例えば、インターフェロンのような細胞傷害性サイトカインの応答を増加させるいずれかの治療剤と組合せて式１の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００６２】
本発明のもう１つの態様において、前記した化合物を医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物を調製する方法が提供される。
【００６３】
本発明のもう１つの態様において、治療有効量の前記した医薬組成物をそれを必要とする対象に投与して、疾患状態を治療することを含む、不十分なアポトーシスによって特徴付けられる疾患状態を治療する方法が提供される。
【００６４】
本発明のもう１つの態様において、細胞を本発明の化合物と接触させて、ＢＩＲ結合蛋白質のＩＡＰ  ＢＩＲドメインへの結合を妨げ、それにより、ＩＡＰ機能を調節することを含む、ＩＡＰ機能を調節する方法が提供される。
【００６５】
本発明のもう１つの態様において、治療有効量の前記した医薬組成物をそれを必要とする対象に投与して、増殖性疾患を治療することを含む、増殖性疾患を治療する方法が提供される。
【００６６】
本発明のもう１つの態様において、治療有効量の前記した医薬組成物をそれを必要とする対象に投与して、癌を治療することを含み、癌を治療する方法が提供される。
【００６７】
本発明のもう１つの態様において、
ａ）エストロゲンレセプターモジュレーター、
ｂ）アンドロゲンレセプターモジュレーター、
ｃ）レチノイドレセプターモジュレーター、
ｄ）細胞傷害性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
ｌ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）固有の多剤耐性の阻害剤、
ｏ）抗嘔吐剤、
ｐ）貧血の治療で有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症の治療で有用な薬剤、
ｒ）免疫増強薬物、
ｓ）プロテアソーム阻害剤、
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤、
ｕ）プロテアソームにおけるケモトリプシン−様活性の阻害剤、
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤、
ｗ）インターロイキン、ＴＮＦのようなサイトカインの放出を誘発することができるか、あるいはＴＲＡＩＬのようなデスレセプターリガンドの放出を誘発することができる、限定されるものではないが、インターフェロン−アルファ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、および電離放射線（ＵＶＢ）のような免疫系のモジュレーター、
ｘ）ヒト化抗体ＨＧＳ−ＥＴＲ１およびＨＧＳ−ＥＴＲ２のようなデスレセプターＴＲＡＩＬおよびＴＲＡＩＬアゴニストのモジュレーター
から選択される薬剤と組合せて、またはそれと連続的に、
あるいは放射線療法と組合せて、またはそれと連続的に、治療有効量の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与して、癌を治療することを含む、癌の治療方法が提供される。
【００６８】
本発明のもう１つの態様において、治療有効量の前記した組成物を対象に投与することを含む、対象において増殖性障害を治療または予防する方法が提供される。
【００６９】
本発明のもう１つの態様において、該方法は、さらに、組成物の投与の前に、それと同時に、またはその後に、治療有効量の化学療法剤を対象に投与することを含む。
【００７０】
なおもう１つの態様において、該方法は、さらに、組成物の投与の前に、それと同時に、またはその後、治療有効量のデスレセプターアゴニストを対象に投与することを含む。デスレセプターアゴニストはＴＲＡＩＬであるか、あるいはデスレセプターアゴニストはＴＲＡＩＬ抗体である。デスレセプターアゴニストは、典型的には、相乗効果を生じさせる量で投与される。
【００７１】
なおもう１つの態様において、不十分なアポトーシスによって特徴付けられる疾患状態を治療し、または予防するための医薬の製造用の前記した化合物の使用が提供される。
【００７２】
なおもう１つの態様において、増殖性障害を治療または予防するための医薬の製造用の前記した化合物の使用が提供される。
【００７３】
なおもう１つの態様において、増殖性障害を治療または予防するための医薬の製造用の薬剤と組み合わせた、ここに、該薬剤は：
ａ）エストロゲンレセプターモジュレーター、
ｂ）アンドロゲンレセプターモジュレーター、
ｃ）レチノイドレセプターモジュレーター、
ｄ）細胞傷害性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
ｌ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）固有の多剤耐性の阻害剤、
ｏ）抗嘔吐剤、
ｐ）貧血の治療で有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症の治療で有用な薬剤、
ｒ）免疫増強薬物、
ｓ）プロテアソーム阻害剤、
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤、
ｕ）プロテアソームにおけるケモトリプシン様活性の阻害剤、
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤、
ｗ）インターロイキン、ＴＮＦのようなサイトカインの放出を誘発することができるか、あるいはＴＲＡＩＬのようなデスレセプターリガンドの放出を誘発することができる、限定されるものではないが、インターフェロン−アルファ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、および電離放射線（ＵＶＢ）のような免疫系のモジュレーター、
ｘ）ヒト化抗体ＨＧＳ−ＥＴＲ１およびＨＧＳ−ＥＴＲ２のようなデスレセプターＴＲＡＩＬおよびＴＲＡＩＬアゴニストのモジュレーター
から選択される薬剤と組合せて、またはそれと連続的に、
あるいは放射線療法と組合せて、またはそれと順次の前記化合物の使用が提供される。
【００７４】
なおもう１つの態様において、対象において増殖性障害を治療または予防するための医薬の製造用のデスレセプターアゴニストと組み合わせた前記化合物の使用が提供される。
【００７５】
なおもう１つの態様において、不十分なアポトーシスによって特徴付けられる疾患状態を治療または予防するための、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合された、前記した化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００７６】
なおもう１つの態様において、増殖性障害を予防または治療するための１以上のデスレセプターアゴニストの循環レベルを増加させるいずれかの化合物と組み合わせた、前記化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００７７】
なおもう１つの態様において、前記した化合物を医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物を調製する方法が提供される。
【００７８】
本発明のもう１つの態様において、プローブが提供され、該プローブは前記式１の化合物であり、該化合物は検出可能な標識またはアフィニティタグで標識されている。
【００７９】
本発明のもう１つの態様において、
ａ）ＩＡＰ  ＢＩＲドメインをプローブと接触させて、プローブ：ＢＩＲドメイン複合体を形成し、該プローブは試験化合物によって変位可能であり；
ｂ）該プローブからのシグナルを測定して、参照レベルを確立し；
ｃ）プローブ：ＢＩＲドメイン複合体を試験化合物と共にインキュベートし；
ｄ）該プローブからのシグナルを測定し；
ｅ）工程ｄ）からのシグナルを参照レベルと比較することを含み、シグナルの調節は試験化合物がＢＩＲドメインに結合することを示し、
ここに、該プローブは検出可能な標識またはアフィニティ標識で標識された式１の化合物であることを特徴とする、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する化合物を同定する方法が提供される。
【００８０】
本発明のもう１つの態様において、ａ）治療有効量の前記した医薬組成物を対象に投与し；ｂ）該対象から組織試料を単離し；次いで、ｃ）該試料からのＩＡＰの機能の喪失、またはその抑制を検出することを含む、インビボでのＩＡＰの機能の喪失、またはその抑制を検出する方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８１】
（発明の詳細な説明）
多くの癌および他の疾患において、遺伝子欠陥によって誘導された、または化学治療剤に応答しての、細胞におけるＩＡＰのアップ−レギュレーションは、アポトーシスに対する増大した耐性と関連付けられてきた。興味深いことには、我々の結果は、そのＩＡＰレベルが減少する癌細胞は化学治療剤またはＴＲＡＩＬ−誘導アポトーシスに対してより感受性であることを示す。我々は、本発明において、種々のＩＡＰに対して直接的に結合し、それらの機能に拮抗し、さらに、細胞中のある種のＩＡＰ蛋白質のダウン−レギュレーションを引き起こし、それにより、それらをアポトーシスに対して感受性とすることができる化合物を記載する。病因または疾患の進行に関与する細胞からの長く持続するＩＡＰ喪失を誘導することによって、そのような分子は、単独で、あるいはアポトーシスの他のインデューサーと相乗的に組合せて、治療剤として有用であろう。効果のこの組合せは、療法に対する耐性を克服する点において本発明の化合物の臨床的利点を供すると予測される。また、有利なのは、他の薬剤との組合せ療法における開示された化合物の使用であろう。
【００８２】
本発明の１つの態様において、本発明の化合物は、以下の式ＩＩによって表すこともでき、ここに、Ｍ１およびＭ２は独立したＢＩＲ結合ドメインを表す。
【００８３】
【化１０８】
0005419685.tif 000110
式ＩＩの１つのサブセットにおいて、Ｍ１はＭ２と同一であって、点線は対称の線を示す。もう１つのサブセットにおいて、Ｍ１はＭ２とは異なる。
【００８４】
１つのサブセットにおいて、式ＩＩの化合物は点線に沿って非対称である。もう１つのサブセットにおいて、Ｍ１およびＭ２上の置換基は同一である。もう１つのサブセットにおいて、Ｍ１およびＭ２上の置換基は異なる。
【００８５】
当業者であれば、Ｍ１およびＭ２が同一である場合、Ｍ１中のＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｎ、ｍ、Ｙ１、ＱおよびＸ置換基は、Ｍ２における、各々、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ６００、Ｒ７００、Ｒ８００、Ｒ９００、Ｒ１０００、Ｒ１１００、Ｒ１３００、Ｒ１４００、ｎ、ｍ、Ｙ１００、Ｑ１およびＸ１置換基と同一の意味を有することを認識するであろう。Ｍ１およびＭ２が異なる場合、前記した置換基の少なくとも１つはＭ１またはＭ２のいずれかにおいて異なる。
【００８６】
別法として、Ｍ１における置換基はＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｎ、ｍ、Ｙ１、ＱおよびＸとして定義することができ、Ｍ２におけるものは、各々、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ６００、Ｒ７００、Ｒ８００、Ｒ９００、Ｒ１０００、Ｒ１１００、Ｒ１３００、Ｒ１４００、ｎ、ｍ、Ｙ１０００、Ｑ１、およびＸ１として定義することができる。Ｍ１およびＭ２が同一である場合、Ｍ１におけるＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｎ、ｍ、Ｙ１、ＱおよびＸ置換基は、Ｍ２における、各々、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ６００、Ｒ７００、Ｒ８００、Ｒ９００、Ｒ１０００、Ｒ１１００、Ｒ１３００、Ｒ１４００、ｎ、ｍ、Ｙ１００、Ｑ１、およびＸ１と同一の意味を有する。Ｍ１およびＭ２が異なる場合において、前記した置換基の少なくとも１つが異なる。
【００８７】
本発明の化合物は哺乳動物ＩＡＰにおけるＢＩＲドメイン結合化合物として有用であって、式Ｉによって表される。
【００８８】
ＷおよびＷ１：
式Ｉの化合物の１つのサブセットにおいて、Ｗは
【００８９】
【化１０９】
0005419685.tif 000111
であって、Ｗ１は
【００９０】
【化１１０】
0005419685.tif 000112
であり、ここに、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ１は、各々、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＸとして定義される。
式Ｉの化合物の代替サブセットにおいて、Ｗは
【００９１】
【化１１１】
0005419685.tif 000113
であって、Ｗ１は
【００９２】
【化１１２】
0005419685.tif 000114
であり、ここに、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｘ１、Ｇ１は、各々、Ｒ５、Ｒａ、ＸおよびＧとして定義される。
【００９３】
式Ｉの化合物の代替サブセットにおいて、Ｗは
【００９４】
【化１１３】
0005419685.tif 000115
であって、Ｗ１は
【００９５】
【化１１４】
0005419685.tif 000116
であり、ここに、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｇ１は、各々、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＧとして定義される。
【００９６】
式Ｉの化合物のもう１つの代替サブセットにおいて、Ｗは
【００９７】
【化１１５】
0005419685.tif 000117
であって、Ｗ１は
【００９８】
【化１１６】
0005419685.tif 000118
であり、ここに、Ｒ３、Ｒ４は、各々、Ｒ３００、Ｒ４００として定義される。
【００９９】
本明細書中に記載されるＷおよびＷ１のいずれかの、および各個々の定義は、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２、Ｒ２００、Ｂのいずれかの、および各個々の定義と組み合わせることができる。
【０１００】
Ｂ：
式Ｉの化合物の１つの例において、Ｂは
【０１０１】
【化１１７】
0005419685.tif 000119
であり、ここに、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１およびＢＧは本明細書中に定義した通りである。
【０１０２】
本明細書中に記載されたＢのいずれかの、および各個々の定義は、本明細書中に記載されたＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２、Ｒ２００、ＷおよびＷ１のいずれかの、および各個々の定義と組み合わせることができる。
【０１０３】
ＱおよびＱ１：
式Ｉの化合物の１つのサブセットにおいて、ＱおよびＱ１は共に−ＣＨ２−である。
【０１０４】
式Ｉの化合物の代替サブセットにおいて、ＱおよびＱ１は共に−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１０５】
本明細書中に記載されたＱおよびＱ１のいずれかの、および各個々の定義は、本明細書中に記載されたＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、ＷおよびＷ１のいずれかの、および各個々の定義と組み合わせることができる。
【０１０６】
ＡおよびＡ１：
式Ｉの化合物の１つのサブセットにおいて、ＡおよびＡ１は独立して
１）ＮＲ６、または
２）ＮＲ６００
から選択され；
ここに、Ｒ６およびＲ６００は本明細書中に定義された通りである。
【０１０７】
本明細書中に記載されたＡおよびＡ１のいずれかの、および各個々の定義は、本明細書中に記載されたＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、ＷおよびＷ１のいずれかの、および各個々の定義と組み合わせることができる。
【０１０８】
ＢＧ：
式Ｉの化合物の１つのサブセットにおいて、ＢＧは−Ｙ１−Ｌ−Ｙ１００−である。
【０１０９】
式Ｉの化合物の代替サブセットにおいて、ＢＧは−Ｌ−である。
【０１１０】
もう１つの代替サブセットにおいて、ＢＧは−Ｙ１−Ｌ１−Ｚ−Ｌ１００−Ｙ１００−であり、ここに、Ｌ１およびＬ１００は等しいか、またはＬ１およびＬ１００は異なる。
【０１１１】
本明細書中に記載されたＢＧのいずれかの、および各個々の定義は、本明細書中に記載されたＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、ＷおよびＷ１のいずれかの、および各個々の定義と組み合わせることができる。
【０１１２】
コア：
従って、１つのサブセットにおいて、本発明の化合物は式１Ａ：
【０１１３】
【化１１８】
0005419685.tif 000120
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、Ｘ１、Ａ、Ａ１、ＢＧ、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、およびＲ５００ａは本明細書中に定義された通りである］
の化合物を含む。
【０１１４】
１つのサブセットにおいて、本発明の化合物は式１Ａ１：
【０１１５】
【化１１９】
0005419685.tif 000121
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｑ、Ｑ１、Ａ、Ａ１、ＢＧ、Ｘ、Ｘ１、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、およびＲ５００ａは本明細書中に定義された通りである］
の化合物を含む。
【０１１６】
もう１つのサブセットにおいて、本発明の化合物は式１Ａ２：
【０１１７】
【化１２０】
0005419685.tif 000122
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｑ、Ｑ１、Ａ、Ａ１、ＢＧ、Ｘ、Ｘ１、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、およびＲ５００ａは本明細書中に定義された通りである］
の化合物を含む。
【０１１８】
もう１つのサブセットにおいて、本発明の化合物は式１Ａ３：
【０１１９】
【化１２１】
0005419685.tif 000123
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｑ、Ｑ１、ＢＧ、Ｘ、Ｘ１、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｒ６およびＲ６００は本明細書中に定義された通りである］
の化合物を含む。
【０１２０】
もう１つのサブセットにおいて、本発明の化合物は式１Ａ４：
【０１２１】
【化１２２】
0005419685.tif 000124
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｑ、Ｑ１、Ｌ、Ｘ、Ｘ１、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｒ６およびＲ６００は本明細書中に定義された通りである］
の化合物を含む。
【０１２２】
もう１つのサブセットにおいて、本発明の化合物は式１Ａ５：
【０１２３】
【化１２３】
0005419685.tif 000125
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｑ、Ｑ１、Ｌ、Ｘ、Ｘ１、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｒ６およびＲ６００は本明細書中に定義された通りである］
の化合物を含む。
【０１２４】
もう１つのサブセットにおいて、本発明の化合物は式１Ａ６：
【０１２５】
【化１２４】
0005419685.tif 000126
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｑ、Ｑ１、Ｘ、Ｘ１、Ｌ、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｒ６およびＲ６００は本明細書中に定義された通りである］
の化合物を含む。
【０１２６】
代替サブセットにおいて、本発明の化合物は式１Ｂ：
【０１２７】
【化１２５】
0005419685.tif 000127
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｇ、Ｇ１、Ｑ、Ｑ１、Ｘ、Ｘ１、Ａ、Ａ１、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ５００およびＲ５００ａは本明細書中に記載された通りである］
の化合物を含む。
【０１２８】
もう１つのサブセットにおいて、本発明の化合物は式１Ｂ１：
【０１２９】
【化１２６】
0005419685.tif 000128
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｇ、Ｇ１、Ｑ、Ｑ１、ＢＧ、Ｘ、Ｘ１、Ａ、Ａ１、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ５００およびＲ５００ａは前記した通りである］
の化合物を含む。
【０１３０】
もう１つのサブセットにおいて、本発明の化合物は式１Ｂ２：
【０１３１】
【化１２７】
0005419685.tif 000129
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｇ、Ｇ１、Ｌ、Ｑ、Ｑ１、Ｘ、Ｘ１、Ａ、Ａ１、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ５００およびＲ５００ａは本明細書中に定義された通りである］
の化合物を含む。
【０１３２】
もう１つの代替サブセットにおいて、本発明の化合物は式１Ｃ：
【０１３３】
【化１２８】
0005419685.tif 000130
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｇ、Ｇ１、ＢＧ、Ｑ、Ｑ１、Ｘ、Ｘ１、Ａ、Ａ１、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ５００およびＲ５００ａは本明細書中に定義された通りである］
の化合物を含む。
【０１３４】
もう１つの代替サブセットにおいて、本発明の化合物は式１Ｄ：
【０１３５】
【化１２９】
0005419685.tif 000131
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５ａ、ＢＧ、Ｇ、Ｇ１、Ｑ、Ｑ１、Ａ、Ａ１、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｒ６およびＲ６００は本明細書中に定義された通りである］
の化合物を含む。
【０１３６】
Ｙ１およびＹ１００：
１つのサブセットにおいて、Ｙ１およびＹ１００は共に−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１３７】
もう１つのサブセットにおいて、Ｙ１およびＹ１００は共に−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１３８】
もう１つのサブセットにおいて、Ｙ１およびＹ１００は共に−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、ここに、Ｒ８は本明細書中に定義された通りである。
【０１３９】
本明細書中に記載されたＹ１およびＹ１００のいずれかに、および各個々の定義は、本明細書中に記載されたＺ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｎ、ｍ、Ｑ、Ｘ、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ６００、Ｒ７００、Ｒ８００、Ｒ９００、Ｒ１０００、Ｒ１１００、Ｒ１３００、Ｒ１４００、ｎ、ｍ、Ｙ１００、Ｑ１およびＸ１のいずれかの、および各個々の定義と組み合わせることができる。
【０１４０】
Ｌ、Ｌ１およびＬ１００：
１つのサブセットにおいて、Ｌ、Ｌ１およびＬ１００は：
１）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、
２）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
３）−アリール−、
４）−ビフェニル−、
５）−ヘテロアリール−、
６）−ヘテロシクリル−、
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
８）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ビフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１０）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
１２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル
から選択され、
ここに、該アルキル、および該シクロアルキルは、必要に応じて１以上のＲ７置換基で置換され、および該アリール、該ヘテロアリール、該ビフェニルおよび該ヘテロシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換される。
【０１４１】
もう１つのサブセットにおいて、Ｌ、Ｌ１、およびＬ１００は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、ここに、Ｒ８は本明細書中に定義された通りである。
【０１４２】
もう１つのサブセットにおいて、Ｌ、Ｌ１およびＬ１００は−Ｃ１−Ｃ６アルキルーＺ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
ここに、該アルキルは、必要に応じて１以上のＲ７置換基で置換され、およびＺは本明細書中に定義された通りである。
【０１４３】
本明細書中に記載されたＬ、Ｌ１、Ｌ１００のいずれかの、および各個々の定義は、本明細書中に記載されたＺ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｑ、Ｘ、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ６００、Ｒ７００、Ｒ８００、Ｒ９００、Ｒ１０００、Ｒ１１００、Ｒ１３００、Ｒ１４００、ｎ、ｍ、Ｙ１００、Ｑ１およびＸ１のいずれかの、および各個々の定義と組み合わせることができる。
【０１４４】
Ｚ：
１つのサブセットにおいて、Ｚは：
１）−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）−、
２）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
３）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
４）−Ｃ（Ｏ）−、
５）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｎ（Ｒ８）−、
６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
７）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、
８）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
９）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｏ−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１０）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１１）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−ビフェニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
１４）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、または
２５）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−ビフェニル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−
から選択され、
ここに、該アルキルおよび該シクロアルキルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換されていてもよく、および該アリール、該ヘテロアリールおよび該ヘテロシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；およびここにＲ８は本明細書中に定義された通りである。
【０１４５】
本明細書中に記載されたＺのいずれかの、および各個々の定義は、本明細書中に記載されたＬ、Ｌ１、Ｌ１００、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｑ、Ｘ、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ６００、Ｒ７００、Ｒ８００、Ｒ９００、Ｒ１０００、Ｒ１１００、Ｒ１３００、Ｒ１４００、ｎ、ｍ、Ｙ１００、Ｑ１、およびＸ１のいずれかの、および各個々の定義と組み合わせることができる。
【０１４６】
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１００およびＲ１００：
式Ｉの化合物の１つのサブセットにおいて、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１００およびＲ１００は、独立して、ＨまたはＣＨ３から選択される。
【０１４７】
本明細書中に記載されたＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ１００、Ｒ１００ａのいずれかの、および各個々の定義は、本明細書中に記載されたＬ、Ｌ１、Ｌ１００、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｑ、Ｘ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ６００、Ｒ７００、Ｒ８００、Ｒ９００、Ｒ１０００、Ｒ１１００、Ｒ１３００、Ｒ１４００、ｎ、ｍ、Ｙ１００、Ｑ１およびＸ１のいずれかの、および各個々の定義と組み合わせることができる。
【０１４８】
Ｒ２およびＲ２００：
式Ｉの化合物の１つのサブセットにおいて、Ｒ２およびＲ２００は共に（Ｓ）−立体化学を示す。
【０１４９】
本明細書中に記載されたＲ２およびＲ２００のいずれかの、および各個々の定義は、本明細書中に記載されたＬ、Ｌ１、Ｌ１００、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｑ、Ｘ、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ６００、Ｒ７００、Ｒ８００、Ｒ９００、Ｒ１０００、Ｒ１１００、Ｒ１３００、Ｒ１４００、ｎ、ｍ、Ｙ１００、Ｑ１およびＸ１のいずれかの、および各個々の定義と組み合わせることができる。
【０１５０】
Ｒ３およびＲ３００：
式Ｉの化合物の１つのサブセットにおいて、Ｒ３およびＲ３００は、独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じてＲ７置換基と置換されるＣ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
およびここに、Ｒ７は本明細書中に定義された通りである。
【０１５１】
Ｒ３およびＲ３００の典型的な例は、Ｈ、（Ｓ）−メチル、（Ｓ）−エチル、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル、（Ｓ）−シクロヘキシルメチル、（Ｓ）−２−フェニルエチルおよび（Ｓ）−ブチルカルバミン酸ベンジルを含む。
【０１５２】
本明細書中に記載されたＲ３およびＲ３００のいずれかの、および各個々の定義は、本明細書中に記載されたＬ、Ｌ１、Ｌ１００、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｑ、Ｘ、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ６００、Ｒ７００、Ｒ８００、Ｒ９００、Ｒ１０００、Ｒ１１００、Ｒ１３００、Ｒ１４００、ｎ、ｍ、Ｙ１００、Ｑ１およびＸ１のいずれかの、および各個々の定義と組み合わせることができる。
【０１５３】
Ｒ６およびＲ６００：
式Ｉの化合物の１つのサブセットにおいて、Ｒ６およびＲ６００は、各々、独立して、
１）Ｈ、
２）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）←アリール、または
４）
【０１５４】
【化１３０】
0005419685.tif 000132
であり、
ここに、該アルキルは、必要に応じて、１以上のＲ７置換基で置換され；およびここに、該アリールは必要に応じて１以上のＲ１１置換基で置換される。
【０１５５】
Ｒ６およびＲ６００の典型的な例は、
【０１５６】
【化１３１】
0005419685.tif 000133
【０１５７】
【化１３２】
0005419685.tif 000134
を含む。
【０１５８】
本明細書中に記載されたＲ６およびＲ６００のいずれかの、および各個々の定義は、本明細書中に記載されたＬ、Ｌ１、Ｌ１００、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｑ、Ｘ、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ６００、Ｒ７００、Ｒ９００、Ｒ１０００、Ｒ１１００、Ｒ１３００、Ｒ１４００、ｎ、ｍ、Ｙ１００、Ｑ１、およびＸ１のいずれかの、および各個々の定義と組み合わせることができる。
Ｒ７：
式Ｉの化合物の１つのサブセットにおいて、Ｒ７は
１）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
２）アリール、
３）ヘテロアリール、または
４）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル
であり、
ここに、該アリールおよび該ヘテロアリールは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換され；およびここに、Ｒ９およびＲ１０は本明細書中に定義された通りである。
【０１５９】
本明細書中に記載されたＲ７のいずれかの、および各個々の定義は、本明細書中に記載されたＬ、Ｌ１、Ｌ１００、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｑ、Ｘ、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ６００、Ｒ７００、Ｒ８００、Ｒ９００、Ｒ１０００、Ｒ１１００、Ｒ１３００、Ｒ１４００、ｎ、ｍ、Ｙ１００、Ｑ１およびＸ１のいずれかの、および各個々の定義と組み合わせることができる。
Ｒ８：
１つのサブセットにおいて、Ｒ８は
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
５）アリール
６）ヘテロアリール、
７）ヘテロシクリル、または
８）ヘテロビシクリル
から選択され、
ここに、該アルキル、シクロアルキルは、必要に応じて１以上のＲ７置換基で置換され、およびここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１以上のＲ１１置換基で置換される。
【０１６０】
本明細書中に記載されたＲ８のいずれかの、および各個々の定義は、本明細書中に記載されたＬ、Ｌ１、Ｌ１００、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｑ、Ｘ、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ６００、Ｒ７００、Ｒ８００、Ｒ９００、Ｒ１０００、Ｒ１１００、Ｒ１３００、Ｒ１４００、ｎ、ｍ、Ｙ１００、Ｑ１およびＸ１のいずれかの、および各個々の定義と組み合わせることができる。
Ｒ１１：
式Ｉの化合物の１つのサブセットにおいて、Ｒ１１は
１）ハロゲン、
２）ＣＦ３、
３）ＯＨ、
４）ＯＭｅ、
５）アリール、または
６）ヘテロアリール
である。
【０１６１】
Ｒ１１の例はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＦ３、フェニルおよびテトラゾールを含む。
【０１６２】
本明細書中に記載されたＲ１１のいずれかの、および各個々の定義は、本明細書中に記載されたＬ、Ｌ１、Ｌ１００、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｑ、Ｘ、Ｒ１００、Ｒ１００ａ、Ｒ２００、Ｒ３００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ６００、Ｒ７００、Ｒ８００、Ｒ９００、Ｒ１０００、Ｒ１１００、Ｒ１３００、Ｒ１４００、ｎ、ｍ、Ｙ１００、Ｑ１およびＸ１のいずれかの、および各個々の定義と組み合わせることができる。
【０１６３】
本発明の他の例に従うと、ＷおよびＷ１は、各々：
【０１６４】
【化１３３】
0005419685.tif 000135
［式中、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４およびＲ４００は前記定義の通りである］
として定義することができる。
【０１６５】
本発明の化合物の１つのサブセットは、ＷおよびＷ１が：
【０１６６】
【化１３４】
0005419685.tif 000136
として定義される化合物を含む。
【０１６７】
本発明の１つの例において、ＷおよびＷ１は、各々：
【０１６８】
【化１３５】
0005419685.tif 000137
［式中、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４およびＲ４００は前記定義の通りである］
として定義することができる。
【０１６９】
より具体的には、本発明の化合物の１つのサブセットが、ＷおよびＷ１が：
【０１７０】
【化１３６】
0005419685.tif 000138
として定義される化合物を含む。
【０１７１】
本発明のもう１つの態様において、ＷおよびＷ１は、各々、
【０１７２】
【化１３７】
0005419685.tif 000139
［式中、Ｇ、Ｇ１、Ｘ、Ｘ１、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５００およびＲ５００ａは前記定義の通りである］
のようなβ−ターンミメティックとして定義することができる。
【０１７３】
より具体的には、β−ターンミメティックスの例は、かくして、以下の二環および三環系：
【０１７４】
【化１３８】
0005419685.tif 000140
によって特徴付けることができる。
【０１７５】
β−ターンミメティックスとして作用することができる二環および三環系の合成はレビューされており、それらの調製のための合成方法は以下のレビュー論文：その全体を援用するＣｌｕｚｅａｕ，Ｊ．；Ｌｕｂｅｌｌ，Ｗ．Ｄ．Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００５，８０，９８およびその中の文献に見出すことができる。
【０１７６】
もしＲ３、Ｒ４などのようないずれかの変数がいずれかの構成要素の構造において一回を超えて出現すれば、各出現における変数の定義は各他の出現において独立している。もし置換基がそれ自体１以上の置換基で置換されているならば、１以上の置換基を同一炭素原子または異なる炭素原子に付着させることができるのは理解されるべきである。本明細書中に定義された置換基および変数の組合せは、もしそれらが化学的に安定な化合物を生じさせる場合にのみ許される。
【０１７７】
当業者であれば、本発明の化合物についての置換パターンおよび置換基は、化学的に安定であって、実施例に記載された化学、および当該分野でよく知られた化学技術を用い、容易に入手可能な出発物質を用いて容易に合成できる化合物を供するように選択することができるのを理解するであろう。
【０１７８】
本明細書中に記載された多くの置換基または基は官能基同等物を有し、これは、該基または置換基が、同様な電子的、ハイブリダイゼーションまたは結合特性を有するもう１つの基または置換基によって置き換えることができるのは理解されるべきである。
【０１７９】
定義
特に断りのない限り以下の定義が適用される：
単数形「ある」「該」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しているのでないならば、対応する複数の参照を含む。
【０１８０】
本明細書中で用いるように、用語「含む」は、用語「含む」に続くエレメントのリストが必要とされるか、または強制されるが、他のエレメントは任意であって、それが存在してもしなくてもよいことを意味することを意図する。
【０１８１】
本明細書中で用いるように、用語「よりなる」は、フレーズ「よりなる」に従うもの全てを含み、それに限定されることを意味することを意図する。かくして、フレーズ「よりなる」は、リストされたエレメントが必要とされ、または強制され、他のエレメントが存在させることができないことを示す。
【０１８２】
本明細書中で用いるように、用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の双方の飽和脂肪属炭化水素基を含むことを意図し、例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキルにおけるようなＣ１−Ｃ６は、直線状または分岐した配置において１、２、３、４、５または６の炭素を有する基を含むものと定義され、およびＣ１−Ｃ４アルキルにおけるようなＣ１−Ｃ４は直線状または分岐した配置において１、２、３または４の炭素を有する基を含むものとして定義され、およびＣ１−Ｃ３アルキルにおけるようなＣ１−Ｃ３は直線状または分岐した配置における１、２または３の炭素を有する基を含むと定義され、およびＣ１−Ｃ１２アルキルにおけるようなＣ１−Ｃ１２は直線状または分岐した配置において１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２の炭素を有する基を含むものとして定義される。前記定義のアルキルの例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【０１８３】
本明細書中で用いるように、用語「アルケニル」は、その中に特定の数の炭素原子を有し、かつ炭素原子の少なくとも２つが二重結合によって相互に結合しており、かつそのＥまたはＺいずれかのレジオ化学および組合せを有する、不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味することを意図する。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニルにおけるようなＣ２−Ｃ６は直線状または分岐した配置において２、３、４、５または６の炭素を有する基を含むものとして定義され、炭素原子の少なくとも２つは二重結合によって一緒に結合されている。Ｃ２−Ｃ６アルケニルの例はエテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニルなどを含む。
【０１８４】
本明細書中で用いるように、用語「アルキニル」は、特定の数の炭素原子をその中に有し、かつ少なくとも２つの炭素原子が三重結合によって一緒に結合されている不飽和の直鎖炭化水素基を意味することを意図する。例えば、Ｃ２−Ｃ４アルキニルにおけるようなＣ２−Ｃ４は、鎖中に２、３または４の炭素原子を有する基を含むものとして定義され、炭素原子の少なくとも２つは三重結合によって一緒に結合されている。
【０１８５】
本明細書中で用いるように、用語「シクロアルキル」はその中に特定の数の炭素原子を有する単環飽和脂肪族炭化水素基を意味することを意図し、例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルにおけるようなＣ３−Ｃ７は、単環配置において３、４、５、６または７の炭素を有する基を含むものとして定義される。前記定義のＣ３−Ｃ７シクロアルキルの例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【０１８６】
本明細書中で用いるように、用語「シクロアルケニル」は、その中に特定の数の炭素原子を有する単環飽和脂肪族炭化水素基を意味することを意図し、例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルにおけるようなＣ３−Ｃ７は単環配置において３、４、５、６または７の炭素を有する基を含むものとして定義される。前記定義のＣ３−Ｃ７シクロアルケニルの例は、限定されるものではないが、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含む。
【０１８７】
本明細書中で用いるように、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味することを意図する。
【０１８８】
本明細書中で用いるように、用語「ハロアルキル」は、各水素原子が、順次、ハロゲン原子によって置換されていてもよい前記定義のアルキルを意味することを意図する。ハロアルキルの例は、限定されるものではないが、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３を含む。
【０１８９】
本明細書中で用いるように、用語「アリール」は、単独で、あるいはもう１つの基と組合せて、さらに、芳香族の飽和または不飽和であってよい第二の５−または６−員の炭素環基に縮合していてもよい６つの炭素原子を含有する炭素環芳香族単環基を意味する。アリールは、限定されるものではないが、フェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを含む。縮合したアリールは、シクロアルキル環または芳香族環上の適当な位置においてもう１つの基に結合していてよい。例えば：
【０１９０】
【化１３９】
0005419685.tif 000141
環系から描かれた矢印の線は当該結合が適当な環原子のいずれかに結合していてもよいことを示す。
【０１９１】
本明細書中で用いるように、用語「ヘテロアリール」は、１０までの原子の単環または二環の環系を意味することを意図し、ここに、少なくとも１つの環は芳香族であって、Ｏ、Ｎ、およびＳよりなる群から選択される１〜４のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール置換基は環炭素原子、またはヘテロ原子の１つのいずれかを介して結合していてもよい。ヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニル、クロマニル、イソキサゾリル、フラザニル、インドリニル、イソインドリニル、チアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン、および
【０１９２】
【化１４０】
0005419685.tif 000142
または
【０１９３】
【化１４１】
0005419685.tif 000143
のようなフルオレセイン誘導体を含む。
【０１９４】
本明細書中で用いるように、用語「複素環」、「複素環の」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１〜４のヘテロ原子を含有する５，６または７員の非−芳香族環系を意味することを意図する。複素環の例は、限定されるものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニルおよびビオチニル誘導体を含む。本明細書中で用いるように、用語「ヘテロ二環」は、単独でまたはもう１つの基と組合せて、それが複素環であればもう１つの環に縮合した前記定義の複素環、本明細書中で定義されたアリールまたはいずれかの他の環を意味することを意図する。そのようなヘテロ二環の例は、限定されるものではないが、クマリン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオエピンを含む。
【０１９５】
本明細書中で用いるように、用語「検出可能な標識」は、プローブがＢＩＲドメインと会合した場合に、標識がプローブの直接的または間接的認識いずかを可能とし、従って、それが検出し、測定し、および定量できるように、本発明の化合物に連結されて、プローブを生じさせることができ、あるいはＩＡＰ  ＢＩＲドメインに連結することができる基を意味することを意図する。本明細書中で用いるように、用語「アフィニティタグ」は、リガンドまたは基が付着する、本発明の化合物またはＩＡＰ  ＢＩＲドメインいずれかに連結されて、もう１つの化合物が溶液から抽出されるのを可能とするリガンドまたは基を意味することを意図する。
【０１９６】
本明細書中で用いるように、用語「プローブ」は、検出可能な標識またはアフィニティタグいずれかで標識され、かつＩＡＰ  ＢＩＲドメインに共有結合または非−共有結合により結合することができる式Ｉの化合物を意味することを意図する。例えば、プローブが非共有結合された場合、それは試験化合物によって変位され得る。例えば、プローブが共有結合した場合には、それを用いて、試験化合物によって定量され、かつ阻害され得る架橋されたアダクトを形成することができる。
【０１９７】
本明細書中で用いるように、用語「必要に応じて１以上の置換基で置換され」またはその同等な用語「必要に応じて少なくとも１つの置換基で置換され」は、引き続いて記載される状況の事象が起こっても起こらなくてもよいこと、およびこの記載が、事象または状況が起こる場合、およびそれが起こらない場合を含むことを意味することを意図する。この定義は、０〜５の置換基を意味することを意図する。
【０１９８】
もし置換基それ自体が本発明の合成方法に適合しないならば、置換基は、これらの方法で用いる反応条件に対して安定である適当な保護基（ＰＧ）で保護することができる。保護基は、該方法の反応系列における適当な時点で除去して、所望の中間体または標的化合物を供することができる。適当な保護基、およびそのような適当な保護基を用いて異なる置換基を保護し、および脱保護するための方法は当業者によく知られている；その例は、ここに引用してその全体を援用するＴ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．），  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ  １９９９）に見出すことができる。全体を通じて用いる保護基の例は、限定されるものではないが、Ａｌｌｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、ＣＢｚおよびＣＯＣＦ３を含む。いくつかの場合において、置換基は、具体的には、本発明の方法で用いる反応条件下で反応性であるように選択することができる。これらの状況下で、反応条件は、選択された置換基を、本発明の方法における中間体化合物で有用である、あるいは標的化合物における所望の置換基であるもう１つの置換基に変換する。
【０１９９】
全体を通じて用いるα−アミノ酸についての略語は以下の通りである：
【０２００】
【化１４２】
0005419685.tif 000144
【０２０１】
【化１４３】
0005419685.tif 000145
本明細書中で用いるように、用語「残基」は、α―アミノ酸に言及する場合、カルボキシ基のヒドロキシルおよびα−アミノ基の１つの水素を脱離することによって対応するα−アミノ酸に由来する基を意味することを意図する。例えば、用語Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、およびＴｙｒは、各々、Ｌ−グルタミン、Ｌ−アラニン、グリシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−システイン、Ｌ−アスパラギン、およびＬ−チロシンの残基を表す。
【０２０２】
本明細書中で用いるように、用語「対象」は、ヒト、および、霊長類、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ、ラット、マウスなどのような非ヒト哺乳動物を意味することを意図する。
【０２０３】
本明細書中で用いるように、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、あるいは加溶媒分解によって本発明の生物学的に活性な化合物に変換することができる化合物を意味することを意図する。かくして、用語「プロドラッグ」とは、医薬上許容される本発明の化合物の前駆体をいう。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与した場合に、不活性であるか、または限定された活性を呈することができるが、インビボで本発明の活性な化合物に変換される。典型的には、プロドラッグは、例えば、酵素プロセッシングにより血液または他の器官中での加水分解によって本発明の化合物を生じるように変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、溶解性の利点、組織適合性、または対象における遅延された放出を供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ＰＰ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）参照）。プロドラッグの定義は、そのようなプロドラッグが対象に投与された場合に、インビボで本発明の活性な化合物を放出するいずれかの共有結合された担体を含む。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基を、当該修飾がルーチン的操作にて、またはインビボで、切断されて本発明の親化合物となるように修飾することによって調製することができる。
【０２０４】
本明細書中で用いるように、用語「医薬所許容される担体、希釈剤または賦形剤」は、限定されるものではないが、対象、好ましくはヒトで用いるのに許容されるアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、フレーバー増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、乳化剤、あるいはリポソーム、シクロデキストリン、カプセル化ポリマー送達系またはポリエチレングリコールマトリックスなどのカプセル化剤を意味することを意図する。
【０２０５】
本明細書中で用いるように、用語「医薬上許容される塩」は、酸および塩基付加塩を共に意味することを意図する。
【０２０６】
本明細書中で用いるように、用語「医薬上許容される酸付加塩」は、生物学的に、またはそうでなくても望ましくなくはない、かつ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピロン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタルスルホン酸、エタルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸とで形成される、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持する塩を意味することを意図する。
【０２０７】
本明細書中で用いるように、用語「医薬上許容される塩基付加塩」は、生物学的にまたはそうでなくて望ましくなくはない、遊離酸の生物学的有効性および特性を保有する塩を意味することを意図する。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加から調製される。無機塩基に由来する塩は、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含む。有機塩基に由来する塩は、限定されるものではないが、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に生じる置換されたアミンを含めた置換されたアミン、環状アミン、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
【０２０８】
本明細書中で用いるように、用語「ＢＩＲドメイン結合」は、ＩＡＰのＢＩＲ結合蛋白質への結合をブロックし、または減少させ、あるいはＩＡＰからのＢＩＲ結合蛋白質の変位に関与する、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに対する本発明の化合物の作用を意味することを意図する。ＢＩＲ結合蛋白質の例は、限定されるものではないが、カスパーゼ、およびＳｍａｃ、Ｏｍｉ／ＷＴＲ２Ａなどのようなミトコンドリアに由来するＢＩＲ結合蛋白質を含む。
【０２０９】
本明細書中で用いるように、用語「不十分なアポトーシス」は、対象に対して有害な細胞がアポトーシスされていない故に疾患が引き起こされ、また継続する状態を意味することを意図する。これは、限定されるものではないが、治療なくして対象が生き残る癌細胞、抗−癌治療の間に、またはそれに続いて対象において生き残る癌細胞、またはその作用が対象にとって有害である免疫細胞を含む、好中球、単球および自己−反応性Ｔ−細胞を含む。
【０２１０】
本明細書中で用いるように、用語「治療上有効な量」は、対象に投与された場合に、不十分なアポトーシスに関連する疾患状態に対する治療を行うのに十分である式Ｉの化合物の量を意味することを意図する。式Ｉの化合物の量は、該化合物、疾患およびその重症度、および治療すべき対象の年齢に依存して変化するが、自己の知識および本開示に関連を有する当業者によってルーチン的に決定され得る。
【０２１１】
本明細書中で用いるように、用語「治療する」または「治療」は、対象において、本明細書中で開示されたような、不十分なアポトーシスに関連する疾患状態の治療を意味することを意図し（ｉ）特に、哺乳動物が疾患または疾患に対して素因があるが、未だそれを有するものと診断されたことがない場合に、対象において不十分なアポトーシスに関連する疾患または疾患が起こるのを予防すること；（ｉｉ）その発生を阻止する不十分なアポトーシスに関連する疾患または疾患を阻害すること；または（ｉｉｉ）疾患の寛解を引き起こす、不十分なアポトーシスに関連する疾患または疾患を軽減することを含む。
【０２１２】
本明細書中で用いるように、用語「癌も治療する」は、癌に罹った対象、好ましくはヒトへ本発明の医薬組成物を投与して、癌細胞を殺傷し、その成長を阻害し、またはその転移を阻害することによって癌の軽減を引き起こすことを意味することを意図する。
【０２１３】
本明細書中で用いるように、用語「疾患の予防」は、癌の場合には、癌に罹った対象、好ましくはヒトへ本発明の医薬組成物を外科的処置後、化学療法後、または放射線療法後に投与して、いずれかの残存する癌細胞を殺傷し、その成長を阻害し、またはその転移を阻害することによって癌の再成長を予防することを意味することを意図する。またこの定義には、喘息、ＭＳなどのような疾患に至るプロ生存条件の予防も含まれる。
【０２１４】
本明細書中で用いるように、用語「アポトーシス」または「プログラムされた細胞死」は、死滅しつつある細胞が、細胞膜ブレブ形成、体細胞収縮、クロマチン凝縮、およびＤＮＡラダリング、ならびにいずれかのカスパーゼ−媒介細胞死を含むよく特徴付けられた生化学的特徴の組を呈する細胞死の調節されたプロセスを意味することを意図する。
【０２１５】
本明細書中で用いるように、用語「ＢＩＲドメイン」または「ＢＩＲ」は全体を通じて相互交換的に用いられ、配列Ｃｙｓ−（Ｘａａ１）２Ｃｙｓ−（Ｘａａ１）１６Ｈｉｓ−（Ｘａａ１）６−８Ｃｙｓ内の保存されたシステインおよび１つの保存されたヒスチジン残基を含めた多数の不変アミノ酸残基によって特徴付けられるドメインを意味することを意図する。典型的には、コンセンサス配列のアミノ酸配列は：Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｘａａ１−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｘａａ２−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ２−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｘａａ１−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ａｓｐ−Ｘａａ１−Ｖａｌ−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｔｒｐ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ａｓｐ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｐｒｏ−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｐｈｅ−Ｖａｌであり、ここに、Ｘａａ１はいずれかのアミノ酸であって、Ｘａａ２はいずれかのアミノ酸であるか、または不存在である。好ましくは該配列は本明細書中においてＸＩＡＰ、ＨＩＡＰ１またはＨＩＡＰ２について供されたＢＩＲドメイン配列の１つに実質的に同一である。ＢＩＲドメイン残基は以下にリストされる（Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００１）  １−１０参照）：
【０２１６】
【化１４４】
0005419685.tif 000146
本明細書中で用いるように、用語「環亜鉛フィンガー」または「ＲＺＦ」は、コンセンサス配列：Ｇｌｕ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｘａａ３−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ３−Ｘａａ１−Ｐｈｅ−Ｘａａ１−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｘａａ１−Ｃｙｓ（式中、Ｘａａ１はいずれかのアミノ酸であり、Ｘａａ２はＧｌｕまたはＡｓｐであり、およびＸａａ３はＶａｌまたはＩｌｅである）のアミノ酸配列を有するドメインを意味することを意図する。
【０２１７】
本明細書中で用いるように、用語「ＩＡＰ」は、ＩＡＰ遺伝子によってコードされる、ポリペプチドまたは蛋白質またはその断片を意味することを意図する。ＩＡＰの例は、限定されるものではないが、ヒトまたはマウスＮＡＩＰ（Ｂｉｒｃ  １）、ＨＩＡＰ−１（ｃｌＡＰ２、Ｂｉｒｃ  ３）、ＨＩＡＰ−２（ｃｌＡＰ１、Ｂｉｒｃ  ２）、ＸＩＡＰ（Ｂｉｒｃ  ４）、シルビビン（Ｂｉｒｃ  ５）、リビン（ＭＬ−ＩＡＰ、Ｂｉｒｃ  ７）、ＩＬＰ−２（Ｂｉｒｃ  ８）およびＡｐｏｌｌｏｎ／ＢＲＵＣＥ  （Ｂｉｒｃ  ６）を含む（例えば、その内容をここに引用して援用する、米国特許第６，１０７，０４１号；第６，１３３，４３７号；第６，１５６，５３５号；第６，５４１，４５７５号；第６，６５６，７０４号；第６、６８９，５６２号；Ｄｅｖｅｒａｕｘ  ａｎｄ  Ｒｅｅｄ，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１３，２３９−２５２，１９９９；Ｋａｓｏｆ  ａｎｄ  Ｇｏｍｅｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６，３２３８−３２４６，２００１；Ｖｕｃｉｃら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１０，１３５９−１３６６，２０００；Ａｓｈａｂら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，４９５，５６−６０，２００１参照）。
【０２１８】
本明細書中で用いるように、用語「ＩＡＰ遺伝子」は、少なくとも１つのＢＩＲドメインを有し、かつ細胞または組織においてアポトーシスを調節し（阻害し、または増強させる）ことができるポリペプチドをコードする遺伝子を意味することを意図する。ＩＡＰ遺伝子は、ヒトまたはマウスＮＡＩＰ（Ｂｉｒｃ  １）、ＨＩＡＰ―１（ｃｌＡＰ  Ｂｉｒｃ  ３）ＨＩＡＰ−２（ｃｌＡＰ１、Ｂｉｒｃ  ２）、ＸＩＡＰ（Ｂｉｒｃ  ４）、スルビビン（Ｂｉｒｃ  ５）、リビン（ＭＬ−ＩＡＰ、Ｂｉｒｃ  ７）、ＩＬＰ−２（Ｂｉｒｃ  ８）およびＡｐｏｌｌｏｎ／ＢＲＵＣＥ（Ｂｉｒｃ  ６）の少なくとも１つに対して約５０％以上のヌクレオチド配列同一性を有する遺伝子である。それについて同一性が測定される配列の領域は、少なくとも１つのＢＩＲドメインおよび環亜鉛フィンガードメインをコードする領域である。哺乳動物ＩＡＰ遺伝子はいずれかの哺乳動物源から単離されたヌクレオチド配列を含む。
【０２１９】
本明細書中で用いるように、用語「ＩＣ５０」は、応答を測定するアッセイにおける最大蛍光プローブ結合の変位のような最大応答の５０％阻害を達成する本発明の特定の化合物の量、濃度または用量を意味することを意図する。
【０２２０】
本明細書中で用いるように、用語「ＥＣ５０」は、細胞生存の５０％阻害を達成する本発明の特定の化合物の量、濃度または用量を意味することを意図する。
【０２２１】
本明細書中で用いるように、用語「調節する」または「調節している」は、本発明の化合物を用いる機能または疾患の治療、予防、抑制、増強または誘導を意味することを意図する。例えば、本発明の化合物は対象においてＩＡＰ機能を調節することができ、それにより、カスパーゼ−３、７および９のような活性化されたアポトーシスタンパク質の、哺乳動物ＩＡＰのＢＩＲドメインとの相互作用を有意に低下させ、または実質的に排除することによって、あるいは細胞においてＸＩＡＰ蛋白質の喪失を誘導することによってアポトーシスを増強させることができる。
【０２２２】
本明細書中で用いるように、用語「アポトーシスの増強」は、イン・ビトロまたはインビボにて与えられた細胞集団においてアポトーシスを受ける細胞の数の増大を意味することを意図する。細胞集団の例は、限定されるものではないが、卵巣癌細胞、結腸癌細胞、乳癌細胞、肺癌細胞、膵臓癌細胞、またはＴ細胞などを含む。与えられたアッセイにおける本発明のアポトーシス−増強化合物によって供されるアポトーシス増強の程度は変化するが、当業者であれば、ＩＡＰによってそうでなければ制限されるアポトーシスを増強する化合物を同定するアポトーシスのレベルの統計学的に有意な差を決定することができることは認識されるであろう。好ましくは、「アポトーシスの増強」は、アポトーシスを受けつつある細胞の数の増加が少なくとも２５％であり、より好ましくは増加が５０％であって、最も好ましくは増加が少なくとも１倍であることを意味する。好ましくは、モニターされる試料は、通常不十分なアポトーシスを受ける細胞（すなわち、癌細胞）の試料である。アポトーシスのレベルの変化（すなわち、増強または低下）を検出する方法は、実施例に記載されており、ＤＮＡの断片化を定量する方法、細胞質から膜の細胞外側へのトランスロケーションホスファトイルセリンを定量する方法、カスパーゼの数の活性化の決定、およびチトクロームＣおよびアポトーシス阻害因子のミトコンドリアによる細胞質への放出を定量する方法を含む。
【０２２３】
本明細書中で用いるように、用語「増殖性疾患」または「増殖性障害」は、細胞分裂の不適切に高いレベル、アポトーシスの不適切に低いレベル、または双方によって引き起こされる、またはそれをもたらす疾患を意味することを意図する。例えば、リンパ腫、白血病、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、および肺癌のような癌、ならびに自己免疫障害は増殖性疾患の全ての例である。
【０２２４】
本発明の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩は１以上の不斉中心、キラル軸およびキラル面を含有することができ、かくして、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生起させることができ、（Ｒ）−または（Ｓ）−、あるいはアミノ酸についての（Ｄ）−または（Ｌ）−のような絶対立体化学の点に関して規定することができる。本発明は、全てのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体はキラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができるか、あるいは逆相ＨＰＬＣのような慣用的な技術を用いて分解することができる。ラセミ混合物は調製し、その後、個々の光学異性体に分離することができ、あるいはこれらの光学異性体はキラル合成によって調製することができる。エナンチオマーは、当業者に知られた方法によって、例えば、次いで、結晶化、ガス液体または液体クロマトグラフィー、１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応によって分離することができるジアステレオマー塩の形成によって分解することができる。また、所望のエナンチオマーが分離技術によってもう１つのキラル体に変換される場合には、次いで、所望のエナンチオマー形態を形成するのにさらなる工程が必要であることは当業者によって認識されるであろう。別法として、特異的エナンチオマーは、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によって、あるいは不斉変換により１つのエナンチオマーをもう１つのエナンチオマーに変換することによって合成することができる。
【０２２５】
本発明のある化合物は双性イオン形態で存在することができ、本発明はこれらの化合物およびその混合物の双性イオン形態を含む。
【０２２６】
用途
本発明の化合物はＩＡＰ  ＢＩＲドメイン結合化合物として有用であり、それ自体、本発明の化合物、組成物および方法は、不十分なアポトーシスによって特徴付けられる特定の疾患状態に罹った、または該状態の発生に向かう素因を有する細胞または対象への適用を含む。かくして、本発明の化合物、組成物および方法を用いて、限定されるものではないが、ｉ）癌、ｉｉ）自己免疫疾患、ｉｉｉ）炎症障害、ｉｖ）限定されるものではないが、外科的処置、血管形成術等を含めた医療手法後に誘導される増殖を含む細胞増殖性疾患／障害を治療する。
【０２２７】
本発明の化合物は抗潰瘍剤としても有用であろう。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染との関係で、ＴＲＡＩＬ（ＴＮＦ−アルファ−関連アポトーシス誘導リガンド）系のダウンレギュレーションは胃上皮細胞の過剰なアポトーシス、および組織の破壊を制限することができ、したがって、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉがその割れ目を維持することを可能とし、かくして、本発明の化合物はＴＲＡＩＬ系のダウンレギュレーションによって発症し得る、細菌感染および／または反復性感染の治療で有用であろう（Ｎｏｕら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（２００５）５７１−８参照）。
【０２２８】
本発明の化合物は原発性静脈怒張の治療でもやはり有用であろう。データは（Ｄｕｃａｓｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｅｎｄｏｖａｃ．Ｓｕｒｇ（２００５）３１６−３２３参照）は、原発性静脈怒張静脈は、固有のアポトーシス経路における欠陥に関連するプログラムされた細胞死の阻害に関連することを示唆する。かくして、本発明のＢＩＲドメイン結合化合物は、この病理学の治療で有用であろう。
【０２２９】
本発明の化合物は、多発性硬化症、喘息、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫等のような、プログラムされた細胞死またはアポトーシスマシーナリー（ＴＲＡＩＬ、ＦＡＳ、アポプトソーム）に欠陥がある疾患の治療でもやはり有用であろう。
【０２３０】
治療は、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、または医薬担体および治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。特に、本発明の化合物、組成物および方法は、皮膚、乳房、脳、肺、精巣癌腫等のような固体腫瘍を含めた癌の治療で有用である。本発明の化合物、組成物および方法によって治療することができる癌は、限定されるものではないが、以下のものを含む。
【０２３１】
【化１４５】
0005419685.tif 000147
【０２３２】
【化１４６】
0005419685.tif 000148
本発明の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグは、純粋な形態にて、または適当な医薬組成物にて投与することができ、Ｇａｌｅｎｉｃ医薬プラクティスの許容された態様のいずれかを介して行うことができる。
【０２３３】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を適当な医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することによって調製することができ、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐薬、注射、吸入剤、ゲル、マイクロスフィアおよびエアロゾルのような固体、半固体、液体または気体形態の製剤に処方してもよい。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路は、限定されるものではないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術）、舌下、目、直腸、膣および鼻内を含む。本発明の医薬組成物は、その中に含有された有効成分が対象への組成物の投与に際して生物学的に利用できるようにするように処方される。対象または患者に投与される組成物は、１以上の投与単位の形態を取り、ここに、例えば、錠剤は単一の投与単位であってよく、およびエアロゾル形態の本発明の化合物の容器は複数の投与単位を保有してもよい。そのような投与形態を調製する現実の方法は公知であり、あるいは当業者に明らかであろう：例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０参照）。投与すべき組成物は、前記した疾患状態の治療のために、いずれにせよ、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩を含有するであろう。
【０２３４】
本発明の医薬組成物は固体または液体の形態であってよい。１つの態様において、担体は、組成物は、例えば、錠剤または粉末形態となるように粒状である。担体は液体とすることができ、組成物は、例えば、吸入投与で有用な経口シロップ、注射液体またはエアロゾルである。
【０２３５】
経口投与では、医薬組成物は好ましくは固体または液体形態であり、ここに、半固体、半液体の懸濁液およびゲル形態は、固体または液体いずれかとしてここでは考えられる形態内に含まれる。
【０２３６】
経口投与のための固体組成物として、医薬組成物は粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸薬、カプセル、チューイングガム、ウエハーなどの形態に処方してもよい。そのような固体組成物は、典型的には、１以上の不活性な希釈剤または食用担体を含有するであろう。加えて、以下のうちの１以上を存在させてもよい：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、マイクロクリスタリンセルロース、トラガガントガム、またはゼラチンのような結合剤、澱粉、ラクトース、またはデキストリンのような賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、トウモロコシ澱粉等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘのような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；スクロースまたはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、メチルサリシレートまたはオレンジフレーバーのようなフレーバー剤；および着色剤。
【０２３７】
医薬組成物がカプセル、例えば、ゼラチンカプセルである場合、それは、前記タイプの物質に加えて、ポリエチレングリコールのような液体担体または大豆または植物油のような油を含有してもよい。
【０２３８】
医薬組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル、シロップ、溶液、エマルジョンまたは懸濁液であってよい。液体は、２つの例として、経口投与用、または注射による送達用であってよい。経口投与が意図される場合、好ましい組成物は、本化合物に加え、甘味剤、保存剤、色素／着色剤およびフレーバー増強剤のうち１以上を含有する。注射によって投与されることを意図する組成物においては、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝液、安定化剤および等張剤のうちの１以上を含めてもよい。
【０２３９】
本発明の液体医薬組成物は、それらが溶液、懸濁液または他のそのような形態であるかを問わず、以下の補助剤：注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウムのような滅菌希釈剤、溶媒または懸濁化媒体として働くことができる合成モノまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒のような固定油；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤、アスコルビン酸または二亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート化剤；アセテート、クエン酸塩またはホスフェートのような緩衝液、および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような等張性の調整用の剤のうちの１以上を含んでもよい。可溶化剤は、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンのようなシクロデキストリンを含んでもよい。非経口製剤はガラスまたはプラスチックで作成されたアンプル、ディスポーザブルシリンジまたは多用量バイアルに入れることができる。注射医薬組成物は好ましくは滅菌されている。
【０２４０】
非経口または経口投与いずれかで用いられる本発明の液体医薬組成物は、適当な用量が得られるような量の本発明の化合物を含有すべきである。典型的には、この量は組成物中に本発明の化合物の少なくとも０．０１％である。経口投与を意図した場合、この量は組成物の重量の０．１および約７０％の間で変化させてもよい。非経口用法では、本発明による組成物および製剤は、非経口投与単位が０．０１〜１重量％の間の本発明の化合物を含有するように調製される。
【０２４１】
本発明の医薬組成物は、局所投与で用いることができ、その場合、担体は適切には溶液、エマルジョン、軟膏またはゲル基剤を含んでもよい。該基剤は、以下の：ペテロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱油、水およびアルコールのような希釈剤、および乳化剤、および安定化剤の１以上を含んでもよい。増粘剤を局所投与のために医薬組成物に存在させてもよい。もし経皮投与を意図しているならば、組成物は経皮パッチまたはイオントフォレシスデバイスを含んでもよい。局所処方は、約０．１〜約１０％ｗ／ｖ（単位用量当たりの重量）の本発明の化合物の濃度を含有してもよい。
【０２４２】
本発明の医薬組成物は、直腸投与で用いて、例えば、直腸において融解し、薬物を放出する坐薬の形態にて、例えば、結腸癌を治療することができる。直腸投与用の組成物は、適当な非刺激性賦形剤としての油性基剤を含有してもよい。そのような基剤は、限定されるものではないが、ラノリン、およびカカオバターおよびポリエチレングリコールを含む。
本発明の医薬組成物は、固体または液体投与単位の物理的形態を修飾する種々の物質を含んでもよい。例えば、組成物は、有効成分の周りにコーティングシェルを形成する物質を含んでもよい。コーティングシェルを形成する物質は、典型的には、不活性であって、例えば、糖、シェラック、および他の腸溶コーティング剤から選択することができる。別法として、有効成分はゼラチンカプセルに包んでもよい。
【０２４３】
固体または液体形態の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合し、それにより化合物の送達を助ける剤を含んでもよい。この能力において作用し得る適当な剤は、限定されるものではないが、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、蛋白質またはリポソームを含む。
【０２４４】
本発明の医薬組成物は、エアロゾルとして投与することができる投与単位よりなることができる。用語エアロゾルは、コロイド性質のものから圧縮パッケージよりなるシステムの範囲の種々のシステムを示すのに用いられる。送達は液化または圧縮気体によってもよく、または有効成分を分散させる適当なポンプシステムによるものであってもよい。本発明の化合物のエアロゾルは単一相、二相または三相システムにて送達して、有効成分を送達することができる。エアロゾルの送達は、一緒にキットを形成することができる、必要な容器、アクチベータ、バルブ、サブ容器等を含む。当業者であれば、過度の実験なくして、好ましいエアロゾルを決定することができる。
【０２４５】
本発明の医薬組成物は、医薬分野で良く知られた方法によって調製することができる。例えば、注射によって投与すべきことが意図される医薬組成物は、本発明の化合物を滅菌蒸留水と混合して、溶液を形成することによって調製することができる。界面活性剤を加えて、均一な溶液または懸濁液の処方を容易とすることができる。界面活性剤は、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用して、水性送達系における化合物の溶解または均一な懸濁液を容易とする化合物である。
【０２４６】
本発明の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩は、使用する特定の化合物の活性；化合物の作用の代謝的安定性および長さ；患者の年齢、体重、一般的健康、性別、および食事；投与の態様および時間；排出の速度；薬物の組合せ；特定の障害または疾患の重症度；および療法を受けている対象を含めた種々の因子に依存して変化するであろう治療有効量にて投与される。一般に、治療上有効な日用量は、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩の１日当たり、または１日２回の約０．１ｍｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重であってよい。
【０２４７】
組合せ療法
本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩は、以下に記載する治療剤の１以上の投与と同時に、それの前に、またはその後に投与することができる。そのような組み合わせ療法は、本発明の化合物、および１以上の以下に与えるさらなる剤を含有する単一の医薬投与処方の投与、ならびに本発明の化合物、およびさらなる剤の各々の、それ自身の別々の医薬投与処方における投与を含むことができる。例えば、本発明の化合物およびもう１つの治療剤は、錠剤またはカプセルのような単一経口投与組成物にて一緒に患者に投与することができ、あるいは各剤を別々の経口投与処方にて、あるいは静脈注射を介して投与することができる。別々の投与処方が用いられる場合、本発明の化合物および１以上のさらなる薬剤を実質的に同時に、すなわち、一緒に、あるいは別々にずらした時点にて、すなわち連続的に投与することができ；組合せ療法は全てのこれらの養生法を含むと理解される。
【０２４８】
かくして、本発明は、ここに引用して援用するＷＯ  ０３／０９９２１１（ＰＣＴ／ＵＳ０３／１５８６１）に記載されたもののような、放射線療法または１以上のさらなる剤と組み合わせた本発明の化合物の使用も含む。
【０２４９】
そのようなさらなる治療剤の薬剤は、限定されるものではないが、以下の：
ａ）エストロゲンレセプターモジュレーター、
ｂ）アンドロゲンレセプターモジュレーター、
ｃ）レチノイドレセプターモジュレーター、
ｄ）細胞傷害性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
ｌ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）固有の多薬物耐性の阻害剤、
ｏ）抗嘔吐剤、
ｐ）貧血の治療で有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症で有用な薬剤、
ｒ）免疫増強薬物、
ｓ）ＶｅｌｃａｄｅおよびＭＧ１３２（７−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−アルデヒド）（Ｈｅら、ｉｎ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００４）２３，２５５４−２５５８参照）のようなプロテアソーム阻害剤；
ｔ）酪酸ナトリウム、酪酸フェニル、ヒドロキサム酸、サイクリンテトラペプチド等のようなＨＤＡＣ阻害剤（Ｒｏｓａｔｏら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００３，１２７３−１２８４参照）；
ｕ）プロテアソームにおけるケモトリプシン−様活性の阻害剤；および
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤
を含む。
【０２５０】
さらに詳しくは、本発明の化合物は、特に、癌および他の新生物を治療するのに有効な微小管を破壊し、または安定化する１以上の化学治療剤と組合せて用いることもできる。微小管破壊剤（例えば、ビンカアルカロイド）および微小管−安定化剤（例えば、タキサン）は後に詳細に記載する。
【０２５１】
ビンカアルカロイドおよび関連化合物
癌および他の新生物を治療するために本発明のヌクレオベースオリゴマーと組合せて用いることができるビンカアルカロイドはビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、およびアンヒドロビンブラスチンを含む。
【０２５２】
ドラスタチンは、主として、ビンカアルカロイド結合ドメインにおいてチューブリンに干渉するオリゴペプチドである。これらの化合物は、本発明の化合物と組合せて用いて、癌および他の新生物を治療することもできる。ドラスタチンはドラスタチン−１０（ＮＣＳ  ３７６１２８）、ドラスタチン−１５、ＩＬＸ６５１、ＴＺＴ−１０２７、シンプロスタチン１、シンプロスタチン３、およびＬＵ１０３７９７（セマドチン）を含む。
【０２５３】
クリプトフィシン（例えば、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン５２（ＬＹ３５５７０３））は、ビンカアルカロイド−結合ドメイン内でチューブリンに結合し、Ｇ２／Ｍ阻止およびアポトーシスを誘導する。これらの化合物のいずれも本発明の化合物と組合せて用いて、癌および他の新生物を治療することができる。
【０２５４】
本発明の化合物と組合せて用いて、癌および他の新生物を治療することができる他の微小管破壊化合物は、その各々をここに引用して援用する、米国特許第６，４５８，７６５号；第６，４３３，１８７号；第６，３２３，３１５号；第６，２５８，８４１号；第６，１４３，７２１号；第６，１２７，３７７号；第６，１０３，６９８号；第６，０２３，６２６号；第５，９８５，８３７号；第５，９６５，５３７号、第５，９５５，４２３号；第５，９５２，２９８号；第５，９３９，５２７号；第５，８８６，０２５号；第５，８３１，００２号；第５，７４１，８９２号；第５，６６５，８６０号；第５，６５４，３９９号；第５，６３５，４８３号；第５，５９９，９０２号；第５，５３０，０９７号；第５，５２１，２８４号；第５，５０４，１９１号；第４，８７９，２７８号、および第４，８１６，４４４号、および米国特許出願公開番号２００３／０１５３５０５Ａ１；２００３／００８３２６３Ａ１；および２００３／００５５００２  Ａ１に記載されている。
【０２５５】
タキサンおよび他の微小管安定化化合物
パクリタキセル、ドキソタキセル、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ＳＢ−Ｔ−１２１３、ＳＢ−Ｔ−１２５０、ＳＢ−Ｔ−１０１１８７、ＢＭＳ−２７５１８３、ＢＲＴ２１６、ＤＪ−９２７、ＭＡＣ−３２１、ＩＤＮ５１０９、およびＩＤＮ５３９０のようなタキサンを本発明の化合物と組合せて用いて癌および他の新生物を治療することができる。タキサンアナログ（例えば、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−１８８７９７）および機能的に関連する非−タキサン（例えば、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ（ＥＰＯ９０６）、デオキシエポチロンＢおよびエポチロンＢラクタム（ＢＭＳ−２４７５５０））、エロイテロビン、ディスコデルモリド、２−エピ−ディスコデルモリド、２−デス−メチルディスコデルモリド、５−ヒドロキシメチルディスコデルモリド、１９−デス−アミノカルボニルディスコデルモリド、９（１３）−シクロディスコデルモリドおよびラウリマリド）も本発明の方法および組成物で用いることもできる。
【０２５６】
本発明の化合物と組合せて用いて、癌および他の新生物を治療することができる他の微小管安定化化合物は、その各々を引用して援用する米国特許第６，６２４，３１７号；第６，６１０，７３６号；第６，６０５，５９９号；第６，５８９，９６８号；第６，５８３，２９０号；第６，５７６，６５８号；第６，５１５，０１７号；第６，５３１，４９７号；第６，５００，８５８号；第６，４９８，２５７号；第６，４９５，５９４号；第６，４８９，３１４号；第６，４５８，９７６号；第６，４４１，１８６号；第６，４４１，０２５号；第６，４１４，０１５号；第６，３８７，９２７号；第６，３８０，３９５号；第６，３８０，３９４号；第６，３６２，２１７号；第６，３５９，１４０号；第６，３０６，８９３号；第６，３０２，８３８号；第６，３００，３５５号；第６，２９１，６９０号；第６，２９１，６８４号；第６，２６８，３８１号；第６，２６２，１０７号；第６，２６２，０９４号；第６，１４７，２３４号；第６，１３６，８０８号；第６，１２７，４０６号；第６，１００，４１１号；第６，０９６，９０９号；第６，０２５，３８５号；第６，０１１，０５６号；第５，９６５，７１８号；第５，９５５，４８９号；第５，９１９，８１５号；第５，９１２，２６３号；第５，８４０，７５０号；第５，８２１，２６３号；第５，７６７，２９７号；第５，７２８，７２５号；第５，７２１，２６８号；第５，７１９，１７７号；第５，７１４，５１３号；第５，５８７，４８９号；第５，４７３，０５７号；第５，４０７，６７４号；第５，２５０，７２２号；第５，０１０，０９９号；および第４，９３９，１６８号；および米国特許出願公開番号２００３／０１８６９６５  Ａ１：２００３／０１７６７１０  Ａ１；２００３／０１７６４７３  Ａ１；２００３／０１４４５２３  Ａ１；２００３／０１３４８８３  Ａ１；２００３／００８７８８８  Ａ１；２００３／００６０６２３  Ａ１；２００３／００４５７１１  Ａ１；２００３／００２３０８２  Ａ１；２００２／０１９８２５６  Ａ１；２００２／０１９３３６１  Ａ１；２００２／０１８８０１４  Ａ１；２００２／０１６５２５７  Ａ１；２００２／０１５６１１０  Ａ１；２００２／０１２８４７１  Ａ１；２００２／００４５６０９  Ａ１；２００２／００２２６５１  Ａ１；２００２／００１６３５６  Ａ１；２００２／０００２２９２  Ａ１に記載されている。
【０２５７】
本発明の化合物と共に投与してもよい他の化学治療剤は以下の表にリストされる。
【０２５８】
【化１４７】
0005419685.tif 000149
【０２５９】
【化１４８】
0005419685.tif 000150
【０２６０】
【化１４９】
0005419685.tif 000151
【０２６１】
【化１５０】
0005419685.tif 000152
【０２６２】
【化１５１】
0005419685.tif 000153
【０２６３】
【化１５２】
0005419685.tif 000154
さらなる組合せは、肝臓毒性、神経毒性、腎臓毒性などのような、前記薬剤の毒性を低下させる薬剤を含んでもよい。
【０２６４】
さらに、我々のイン・ビトロ結果は、本発明の化合物がＴＲＡＩＬでよく働くことができることを示唆する。１つの例において、本発明の式Ｉの化合物のうちの１つと、小分子またはＴＲＡＩＬを模倣する抗体のような、ＴＲＡＩＬのようなデスレセプターアゴニストとの共投与は、能力において２〜３ｌｏｇの有利な相乗効果を引き起こすことができる。さらに、本発明の化合物は、ＴＲＡＩＬの循環レベルの増大を引き起こすいずれかの化合物と組合せて用いることができる。
【０２６５】
スクリーニングアッセイ
本発明の化合物は、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する他の化合物についてスクリーニングする方法において用いることもできる。一般的に述べて、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する化合物を同定する方法において本発明の化合物を用いるためには、ＩＡＰを支持体に結合させ、本発明の化合物をアッセイに加える。別法として、本発明の化合物を支持体に結合してもよく、ＩＡＰを加える。
【０２６６】
本発明の化合物のＢＩＲドメインへの結合を決定する多数の方法がある。１つの方法において、本発明の化合物を、例えば、蛍光的にまたは放射能により標識し、結合を直接的に決定してもよい。例えば、これは、ＩＡＰを固体支持体に付着させ、本発明の検出可能に標識された化合物を加え、過剰の試薬を洗浄除去し、次いで、検出可能な標識の量が固体支持体に存在するものか否かを決定することによってなすことができる。多数のブロッキングおよび洗浄工程を用いることができる、これは当業者に知られている。
【０２６７】
いくつかの場合において、成分の唯一つを標識する。例えば、ＢＩＲドメインにおける特異的残基を標識することができる。別法として、例えば、ＢＩＲドメインに対するＩ１２５、およびプローブに対する蛍光標識を用い、１を超える成分を異なる標識で標識することができる。
【０２６８】
本発明の化合物を競合体として用いて、さらなる薬物候補または試験化合物についてスクリーニングすることもできる。本明細書中で用いるように、用語「薬物候補」または「試験化合物」は相互交換可能に用いられ、生物活性についてテストすべきいずれかの分子、例えば、蛋白質、オリゴペプチド、小さな有機分子、多糖、ポリヌクレオチドなどを記載する。化合物は、ＩＡＰ生物学的活性を直接的にまたは間接的に改変することができる。
【０２６９】
薬物候補は種々の化学クラスを含むことができるが、典型的には、それらは１００を超え、かつ約２，５００ダルトン未満の分子量を有する小さな有機分子である。候補薬剤は、典型的には、蛋白質との構造的相互作用、例えば、水素結合および親油性結合に必要な官能基を含み、典型的には、少なくともアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル、カルボキシル基を含む。薬物候補は、しばしば、１以上の官能基で置換された環状炭素または複素環構造および／または芳香族または多芳香族構造を含む。
【０２７０】
薬物候補は、合成または天然化合物のライブラリを含めたいずれかの数の源から得ることができる。例えば、多数の手段が、ランダム化されたオリゴヌクレオチドの発現を含めた、広く種々の有機化合物および生体分子のランダムおよび直接的合成から入手可能である。別法として、細菌、真菌、植物および動物抽出物の形態の天然化合物のライブラリは、入手可能であるか、あるいは容易に生産される。加えて、天然または合成により生産されたライブラリおよび化合物は慣用的な化学、物理的および生化学的手段を通じて容易に修飾される。
【０２７１】
競合スクリーニングアッセイは、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインおよびプローブを組合せて、第一の試料においてプローブ：ＢＩＲドメイン複合体を形成させ、続いて、第二の試料からの試験化合物を加えることによってなすことができる。テストの結合を決定し、二つの試料の間の結合の変化または差は、ＢＩＲドメインに結合でき、かつＩＡＰの活性を潜在的に調節することができる試験化合物の存在を示す。
【０２７２】
一つの場合において、試験化合物の結合は競合結合アッセイの使用を介して決定される。この具体例において、プローブは、ビオチンのようなアフィニティ標識で標識される。ある種の状況下で、試験化合物およびプローブの間で競合結合があり得、プローブは候補薬剤を変位させる。
【０２７３】
一つの場合において、試験化合物を標識することができる。試験化合物、または本発明の化合物のいずれか、あるいは双方を、まず、結合が複合体を形成するのを可能とするのに十分な時間の間にＩＡＰ  ＢＩＲドメインに加える。
【０２７４】
プローブ：ＢＩＲドメイン複合体の形成は、典型的には、高―スループットスクリーニングを可能とするためには、４℃および４０℃の間の１０分〜約１時間の間のインキュベーションを必要とする。過剰な試薬は、一般的には除去されるか、洗い流される。次いで、試験化合物を加え、標識された成分の存在または不存在を続けて、ＢＩＲドメインへの結合を示す。
【０２７５】
一つの場合において、プローブをまず加え、続いて、試験化合物を加える。プローブの変位は、試験化合物がＢＩＲドメインに結合しており、かくして、ＩＡＰに結合し、ＩＡＰの活性を潜在的に調節することができることを示す。いずれかの成分を標識することができる。例えば、洗浄溶液中のプローブの存在は試験化合物による変位を示す。別法として、もし試験化合物が標識されれば、支持体上のプローブの存在は変位を示す。
【０２７６】
一つの場合において、試験化合物をインキュベーションおよび洗浄しつつまず加え、続いて、プローブを加えることができる。プローブによる結合の不存在は、試験化合物がより高い親和性でもってＢＩＲドメインに結合していることを示すことができる。かくして、もしプローブが支持体上で検出されれば、試験化合物結合の欠如とカップリングさせて、試験化合物がＢＩＲドメインに結合することができることを示すことができる。
【０２７７】
調節はＩＡＰの活性を調節する試験化合物の能力についてスクリーニングすることによってテストされ、これは、前記したように試験化合物をＩＡＰ  ＢＩＲドメインと合わせ、次いで、ＩＡＰの生物学的活性の改変を決定することを含む。従って、この場合において、試験化合物は（これは必要でないかもしれないが）ＢＩＲドメインに結合し、かつ本明細書中で定義されたその生物学的活性を改変すべきである。
【０２７８】
陽性対照および陰性対照をアッセイで用いてもよい。全ての対照およびテスト試料は多数回行って、統計学的に有意な結果が得られる。インキュベーションに続いて、全ての試料を洗浄して、非特異的結合物質を除去し、結合したプローブの量を決定する。例えば、放射性標識を使用する場合、試料をシンチレーションカウンターでカウントして、結合した化合物の量を決定することができる。
【０２７９】
典型的には、アッセイで検出されるシグナルは、標識の性質に応じて、蛍光、共鳴エネルギー移動、時間分解蛍光、放射能、蛍光偏光、プラズマ共鳴、またはケミルミネセンスなどを含むことができる。本発明でスクリーニングアッセイを行うのに有用な検出可能な標識は、フルオレセイン、オレゴングリーン、ダンシル、ローダミン、テトラメチルローダミン、テキサスレッド、Ｅｕ３＋のような蛍光標識；ルシフェラーゼのようなケミルミネセント標識；比色標識；酵素マーカー；トリチウム、Ｉ１２５などのような放射性同位体を含む。
【０２８０】
我々は、本明細書中において、以下に記載するように、蛍光偏光アッセイにおいてプローブとして作用することができる２つの蛍光標識ＢＩＲ結合化合物の使用を開示する。
【０２８１】
本発明のスクリーニングアッセイを行うのに有用であり得るアフィニティタグはビオチン、ポリヒスチジンなどを含む。
【０２８２】
合成および方法
本発明の化合物の合成のための一般的方法を以下に示し、それは、説明の目的のためだけに開示し、いずれかの他の方法によって該化合物を作成するプロセスを限定するものと解釈されることを意図しない。当業者であれば、本発明の化合物の調製のために多数の方法が利用できることを容易に認識するであろう。
【０２８３】
一般的手法
スキーム１、２、３、４，５および６は本発明の化合物の調製のための一般的合成手法を説明する。
【０２８４】
スキーム１は一般式１−ｖの中間体の調製のための一般的手法を説明する。中間体１−ｉｉは還元的アミノ化系列によって調製した。それ自体、一般式１−ｉの化合物をアミンＲ６ＮＨ２で処理し、続いて、適当な水素化物で還元して、中間体１−ｉｉを得た。１―ｉｉの保護基ＰＧ５での保護、続いての、ＰＧ１の脱保護により中間体１−ｉｉｉを得る。アミノ酸カップリング試薬を用いてＰＧ２（Ｈ）Ｎ（Ｒ３）ＣＨＣＯ２Ｈを１―ｉｉｉにカップリングさせ、続いて、ＰＧ２を脱保護して中間体１−ｉｖを得る。同様に、ＰＧ３（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）ＣＨＣＯ２Ｈをアミノ酸カップリング剤を用いて１−ｉｖにカップリングし、続いて、ＰＧ５脱保護して中間体１−ｖを得る。
【０２８５】
【化１５３】
0005419685.tif 000155
スキーム２は、本発明のビス―アミド架橋化合物の調製のための一般的手法を説明する。中間体１−ｖの０．５当量のＬＧ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＬＧでの処理、およびＰＧ３の脱保護により化合物２−ｉを得る。
【０２８６】
【化１５４】
0005419685.tif 000156
スキーム３は、本発明のビスースルフォニル架橋化合物の調製のための一般的手法を説明する。中間体１−ｖの０．５当量のＬＧ−Ｓ（Ｏ）２−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２−ＬＧでの処理、およびＰＧ３の脱保護により化合物３−ｉを得る。
【０２８７】
【化１５５】
0005419685.tif 000157
スキーム４は、本発明のアルキル架橋化合物の調製のための一般的手法を示す。中間体１−ｖの０．５当量のＬＧ−Ｌ−ＬＧでの処理、およびＰＧ３の脱保護により化合物４−ｉを得る。
【０２８８】
【化１５６】
0005419685.tif 000158
スキーム５は、架橋基としての官能化アミノ酸の使用を説明する。アミノ酸カップリング剤を用いてＰＧ４（Ｈ）Ｎ（Ｒ８）ＣＨＣＯ２Ｈを１−ｖにカップリングさせ、続いて、ＰＧ４の脱保護により中間体４−ｉを得る。４−ｉのＬＧ−Ｚ−ＬＧでの処理、続いてのＰＧ３の脱保護により化合物５−ｉｉを得る。
【０２８９】
【化１５７】
0005419685.tif 000159
同様な架橋戦略を用いて、中間体１−ｉａおよび１−ｉｂから式１の化合物を調製することができる。
【０２９０】
スキーム６は、一般式６−ｖの架橋された化合物の調製のための一般的手法を説明する。中間体６−ｉは還元的アミノ化系列によって調製した。ビス―アルデヒドをアミンＲ６ＮＨ２で処理し、続いて、適当な水素化物で還元して、中間体６−ｉを得た。一般式６―ｉｉの化合物をアミノ酸カップリング剤を用いて６−ｉにカップリングし、続いて、ＰＧ１を脱保護して中間体６−ｉｉｉを得る。ＰＧ２（Ｈ）Ｎ（Ｒ３）ＣＨＣＯ２Ｈをアミノ酸カップリング剤を用いて６−ｉｉｉにカップリングさせ、続いて、ＰＧ２を脱保護して中間体６−ｉｖを得る。同様に、ＰＧ３（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）ＣＨＣＯ２Ｈをアミノ酸カップリング剤を用いて６−ｉｖにカップリングさせ、続いて、ＰＧ５の脱保護により化合物６−ｖを得る。
【０２９１】
【化１５８】
0005419685.tif 000160
前記スキームは、Ｒ３およびＲ４を連結させて複素環系を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、Ｌなどは本明細書中に定義した通りである場合にやはり適用可能である。ＬＧは、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴまたはＯＭのような脱離基である。
【実施例】
【０２９２】
以下の略語を全体を通じて用いる：
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル；
ＣＢｚ：ベンジルオキシカルボニル；
ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＣＨ２Ｃｌ２；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド；
ＤＴＴ：ジチオスレイトール；
ＥＤＣ：３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸；
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸；
Ｆｍｏｃ：Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）―Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’―テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＣｌ：塩酸；
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＯＢｔ：１―ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ；
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ―マススペクトルメータ；
ＭｅＯＨ：メタノール；
Ｍｇｓｏ４：硫酸マグネシウム
ＭＳ：マススペクトル；
Ｍｓ：メタンスルホニル；
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；
Ｐｄ／ｃ：炭素上のパラジウム；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン；
Ｔｓ：パラ−トルエンスルホニル。
【０２９３】
合成方法
代表的例の調製：
中間体７−７の調製はスキーム７に示す。中間体７−７の化合物１、１３、２０および２３への変換はスキーム８、９、１０および１１にまとめる。
【０２９４】
化合物７−７は共有米国特許出願第１１／４３４，１６６号に記載されたのと同様にして調製した。フェネチルアミンおよびＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨを用いるＢｏｃ−プロリナールの還元的アミノ化により中間体７−１が得られ、次いで、クロロギ酸ベンジルでアシル化し、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを用いてＢｏｃ−脱保護して、中間体７−３・ＨＣｌを得た。Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｌｅ−Ｇｌｙ−ＯＨのカルボキシル基のＤＮＦ溶媒中のアミドカップリング剤ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、およびＤＩＰＥＡでの処理による活性化に続いて、７−３・ＨＣｌを加えて、中間体７−４を得た。１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを用いるＢｏｃ脱保護により７−５・ＨＣｌを得た。Ｂｏｃ−ＮＭｅ−Ａｌａ−ＯＨのカルボキシル基の、ＤＭＦ溶媒中のアミドカップリング剤ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、およびＤＩＰＥＡでの処理による活性化に続いて、７―５・ＨＣｌを加えて、中間体７−６を得た。ＭｅＯＨ中の水素雰囲気化でのＰｄ／Ｃを用いるＣｂｚ脱保護により７−７を得た。
【０２９５】
【化１５９】
0005419685.tif 000161
７−７の溶液の、ＴＨＦ中の塩化テレフタロイルおよびＴＥＡでの処理により中間体８−１を得た。１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを用いる中間体８−１のＢｏｃ−脱保護により、そのビス−塩酸塩としての化合物１を得る。
【０２９６】
【化１６０】
0005419685.tif 000162
７―７の溶液の、ＴＨＦ中の塩化４，４’−ビフェニルジスルホニルおよびＴＥＡでの処理により中間体９−１を得た。１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを用いる中間体９−１のＢｏｃ−脱保護により、化合物１３をそのビス―塩酸塩として得る。
【０２９７】
【化１６１】
0005419685.tif 000163
７―７の溶液の、ＣＨ２Ｃｌ２中の１，４−フェニレンジイソシアネートでの処理により、中間体１０−１を得た。ＤＣＭ中の５０％ＴＦＡを用いる中間体９−１のＢｏｃ−脱保護により、化合物２０をそのビス―ＴＦＡ塩として得る。
【０２９８】
【化１６２】
0005419685.tif 000164
７−７の溶液の、ＤＭＦ中のα，α−’  −ジブロモ−ｐ−キシレンおよびＴＥＡでの処理により、中間体１１−１を得た。１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを用いる中間体１１−１のＢｏｃ−脱保護により、化合物２３をそのビス−塩酸塩として得る。
【０２９９】
【化１６３】
0005419685.tif 000165
中間体１２−２の調製をスキーム１２において説明する。中間体１２−２の化合物３５、８７および１０４への変換はスキーム１３、１４および１５にまとめる。
【０３００】
Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−ＯＨのカルボキシル基の、ＤＭＦ溶媒中のアミドカップリング剤ＨＢＴＵおよびＤＩＰＥＡでの処理による活性化に続いて、７−７を加えて、中間体１２−１を得る。ＭｅＯＨ中の水素雰囲気化でのＰｄ／Ｃを用いるＣｂｚ脱保護により、中間体１２−２を得た。
【０３０１】
【化１６４】
0005419685.tif 000166
１２−２の溶液の、ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化テレフタロイルおよびＴＥＡでの処理により、中間体１３−１を得る。１、４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを用いる中間体１３−１のＢｏｃ−脱保護により、化合物９１をそのビス−塩酸塩として得る。
【０３０２】
【化１６５】
0005419685.tif 000167
１２−２の溶液の、ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化２，６−ナフタレンジスルホニルおよびＴＥＡでの処理により、中間体１４−１を得る。１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを用いる中間体１４−１のＢｏｃ−脱保護により、化合物８７をそのビス−塩酸塩として得る。
【０３０３】
【化１６６】
0005419685.tif 000168
１２−２の溶液の、ＤＭＦ中の１，４−フェニレンジイソシアネートでの処理により、中間体１５−１を得た。ＣＨ２Ｃｌ２中の５０％ＴＦＡを用いる中間体１５−１のＢｏｃ−脱保護により、化合物１０４をそのビス−ＴＦＡ塩として得る。
【０３０４】
【化１６７】
0005419685.tif 000169
化合物９４の調製をスキーム１６に説明する。フェネチルアミンおよびＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨを用いる４，４’−ビスフェニルジカルボキサルデヒドの還元的アミノ化により、中間体１６−２を得る。ＤＭＦ溶媒中のアミドカップリング剤ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、およびＤＩＰＥＡでの処理によるプロリンのカルボキシル基の活性化に続いて、１６−２を加えて、中間体１６−３を得る。１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを用いる１６−３のＢｏｃ脱保護により、１６−４・２ＨＣｌを得た。ＤＭＦ溶媒中のアミドカップリング剤ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、およびＤＩＰＥＡでの処理によるＢｏｃ−Ｌ−Ｔｌｅ−ＯＨのカルボキシル基の活性化に続いて、１６−４・２ＨＣｌを加えて、中間体１６−５を得た。１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを用いるＢｏｃ脱保護により、１６−６・２ＨＣｌを得た。ＣＨ２Ｃｌ２溶媒中のアミドカップリング剤ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、およびＤＩＰＥＡでの処理によるＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨのカルボキシル基の活性化に続いて、１６−６・２ＨＣｌを加えて、中間体１６−７を得た。１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを用いるＢｏｃ脱保護により、化合物９４・２ＨＣｌを得た。
【０３０５】
【化１６８】
0005419685.tif 000170
調製方法
中間体７−１
塩化メチレン（１５０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナール（１０．０ｇ，５０．２ミリモル）の溶液にフェネチルアミン（６．５２ｍＬ、５０．２ミリモル）を加えた。室温にて１時間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１．０ｇ，１００．３ミリモル）およびメタノール（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５〜５０：５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製により、中間体７−１を無色油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝３０５．４。
【０３０６】
中間体７−２
０℃まで冷却した塩化メチレン（８０ｍＬ）中の７−１（８．１０ｇ，２６．６ミリモル）の溶液に、順次、ＴＥＡ（７．４ｍＬ、５３．３ミリモル、クロロギ酸ベンジル（４．１０ｍＬ，２９．３ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。９５：５ないし５０：５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、中間体７−２を無色油として得た。
【０３０７】
中間体７−３・ＨＣｌ
１，４―ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを中間体７−２（１１．５ｇ，２６．２ミリモル）に加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、中間体７−３・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝３３９．２。
【０３０８】
中間体７−４
０℃まで冷却したＤＮＦ中のＢｏｃ−Ｌ−Ｔｌｅ−ＯＨ（５．７０ｇ，２４．５ミリモル）の溶液に、順次、ＤＩＰＥＡ（１６．９ｍＬ，９４．３ミリモル）、ＨＯＢｔ（３．３ｇ，２４，５ミリモル）およびＨＢＴＵ（９．３０ｇ，２４．５ミリモル）を加えた。１０分間撹拌した後、中間体７−３・ＨＣｌ（７．０４ｇ，１８．８ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ないし５０：５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、中間体７−４を無色油として得た。
【０３０９】
中間体７−５・ＨＣｌ
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを中間体７−４（８．３０ｇ，１５．０ミリモル）に加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、中間体７−５・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｍ＋１＝４５２．２。
【０３１０】
中間体７−６
０℃まで冷却したＤＭＦ中のＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（４．２０ｇ，２０．７ミリモル）の溶液に、順次、ＤＩＰＥＡ（１４．３ｍＬ，７９．８ミリモル）、ＨＯＢｔ（２．８ｇ，２０．７ミリモル）およびＨＢＴＵ（７．９０ｇ，２０．７ミリモル）を加えた。１０分間撹拌した後、中間体７−５・ＨＣｌ（７．７６ｇ，１５．９ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ないし５０：５０のヘキサン／ＴＨＦグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、中間体７―６を無色油として得た。
【０３１１】
中間体７−７
無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体７−６（３．００ｇ，４．７ミリモル）の溶液に撹拌しつつＮ２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２でパージし、１時間撹拌した。次いで、反応をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。９５：５ないし５０：５０のヘキサン／ＴＨＦグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、中間体７−７を無色油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｍ＋１＝５０３．４。
【０３１２】
中間体８−１
０℃まで冷却したＴＨＦ中の中間体７−７（２５０ｍｇ、０．４９ミリモル）の溶液に、順次、ＴＥＡ（１３４ｕＬ，０．９６ミリモル）および塩化テレフタロイル（４９．７ｍｇ、０．２４ミリモル）を加え、反応を室温にて２時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ないし５０：５０のヘキサン／ＴＨＦグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、中間体８−１を白色固体として得た。
【０３１３】
化合物１・２ＨＣｌ
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを中間体８−１（１２０ｍｇ、０．１０ミリモル）に加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、化合物１・２ＨＣｌを白色固体として得た。
【０３１４】
中間体９−１
０℃まで冷却したＴＨＦ中の中間体７−７（１．２２ｇ，２．４２ミリモル）の溶液に、順次、ＴＥＡ（１．３５ｍＬ，９．７０ミリモル）および塩化４，４’−ビフェニルジスルホニル（４２５ｍｇ、１．２１ミリモル）を加え、反応を室温にて２時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ないし５０：５０のヘキサン／ＴＨＦグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、中間体９−１を白色固体として得た。
【０３１５】
化合物１３・２ＨＣｌ
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌおよび中間体９−１（４５０ｍｇ，０．３５ミリモル）に加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、化合物１３・２ＨＣｌを白色固体として得た。
【０３１６】
中間体１０−１
ＣＨ２Ｃｌ２中の中間体７−７（１８０ｍｇ、０．３６ミリモル）の溶液に１，４−フェニレンジイソシアネート（２５ｍｇ、０．１６ミリモル）を加え、反応を室温にて一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、９５：５ないし５０：５０のヘキサン／ＴＨＦグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトフラフィによって精製して、中間体１０−１を白色固体として得た。
【０３１７】
化合物２０・２ＴＦＡ
中間体１０−１（１７５ｍｇ，０．１５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）およびＴＦＡ（３．０ｍＬ）で混合液に溶解させた。溶液を室温にて３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して化合物２０・２ＴＦＡを白色固体として得た。
【０３１８】
中間体１１−１
ＤＭＦ中の中間体７−７（２１０ｍｇ，０．４２ミリモル）の溶液に、順次、ＤＩＰＥＡ（４３５μＬ，２．５０ミリモル）およびα，α’−ジブロモ−ｐ−キシレン（４９ｍｇ，０．１８ミリモル）を加え、反応を室温にて２時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ないし３０：７０のヘキサン／ＴＨＦグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによる精製により、中間体１１−１を白色固体として得た。
【０３１９】
化合物２３・２ＨＣｌ
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを中間体１１−１（３３ｍｇ，０．０３ミリモル）に加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、化合物２３・２ＨＣｌを白色固体として得た。
【０３２０】
中間体１２−１
０℃まで冷却したＤＭＦ中のＣｂｚ−Ｇｌｙ−ＯＨ（４．１６ｇ，１９．９ミリモル）の溶液に、順次、ＤＩＰＥＡ（１４．０ｍＬ，８０．４ミリモル）およびＨＢＴＵ（７．０１ｇ，１８．５ミリモル）を加えた。５分間撹拌した後、中間体７−７（８．１１ｇ，１６．１ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ないし５０：５０のヘキサン／ＴＨＦグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、中間体１２−１を白色固体として得た。
【０３２１】
中間体１２−２
無水ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の中間体１２−１（４．２１ｇ，６．０７ミリモル）の溶液に、撹拌しつつＮ２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。反応混合物にＨ２をパージし、６時間撹拌した。次いで、反応をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、中間体１２−２を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝５６０．４。
【０３２２】
中間体１３−１
０℃まで冷却したＤＣＭ中の中間体１２−２（２００ｍｇ，０．３６ミリモル）の溶液に、順次、ＴＥＡ（１００ｕＬ，０．７１ミリモル）および塩化テレフタロイル（３６ｍｇ，０．１８ミリモル）を加え、反応を室温にて６時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ないし５０：５０のヘキサン／ＴＨＦグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、中間体１３−１を白色固体として得た。
【０３２３】
化合物３５・２ＨＣｌ
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを中間体１３−１（１９５ｍｇ，０．１８ミリモル）に加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、化合物３５・２ＨＣｌを白色固体として得た。
【０３２４】
中間体１４−１
０℃まで冷却したＤＣＭ中の中間体１２−２（２４５ｍｇ，０．４４ミリモル）の溶液に、順次、ＴＥＡ（１３０ｕＬ，０．９３ミリモル）、塩化２，６−ナフタレンジスルホニル（６６ｍｇ，０．２０ミリモル）を加え、反応を室温にて一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ないし５０：５０のヘキサン／ＴＨＦグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、中間体１４−１を白色固体として得た。
【０３２５】
化合物８７・２ＨＣｌ
１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを中間体１４−１（１６０ｍｇ，０．１１ミリモル）に加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、化合物８７・２ＨＣｌを白色固体として得た。
【０３２６】
中間体１５−１
ＴＨＦ中の中間体１２−２（１４２ｍｇ，０．２５ミリモル）の溶液に１，４−フェニレンジイソシアネート（４１ｍｇ，０．２５ミリモル）を加え、反応を室温にて３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を、９５：５ないし５０：５０のヘキサン／ＴＨＦグラジエントで溶出し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、中間体１５−１を白色固体として得た。
【０３２７】
化合物１０４・２ＴＦＡ
中間体１５−１（９６ｍｇ，０．０７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）の混合液に溶解させた。溶液を室温にて１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、化合物１０４・２ＴＦＡを白色固体として得た。
【０３２８】
中間体１６−２
塩化メチレン（２５ｍＬ）中の４，４’−ビフェニルジカルボキサルデヒド（１．５０ｇ，７．１３ミリモル）の溶液にフェネチルアミン（１．７２ｇ，１４．３ミリモル）を加えた。室温にて１時間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．５３ｇ，２１．４ミリモル）およびメタノール（２５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ないし５０：５０のヘキサンＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、中間体１６−２を黄色固体として得た。
【０３２９】
中間体１６−３
０℃まで冷却したＤＭＦ中のＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（３．６４ｇ，１６．１ミリモル）の溶液に、順次、ＤＩＰＥＡ（１１．０６ｍＬ，６１．８ミリモル）、ＨＯＢｔ（２．５０ｇ，１８．５ミリモル）およびＨＢＴＵ（７．０３ｇ，１８．５ミリモル）を加えた。１０分間撹拌した後、中間体１６−２（２．６０ｇ，６．１８ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて３日間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ないし５０：５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによる精製により、中間体１６−３を白色固体として得た。
【０３３０】
中間体１６−４・２ＨＣｌ
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを中間体１６−３（３．１０ｇ，３．８０ミリモル）に加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、中間体１６−４・２ＨＣｌを白色固体として得た。
【０３３１】
中間体１６−５
０℃まで冷却したＤＭＦ中のＢｏｃ−Ｌ−Ｔｌｅ−ＯＨ（２．１８ｇ，９．４５ミリモル）の溶液に、順次、ＤＩＰＥＡ（６．５０ｍＬ，３６．３ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．４７ｇ，１０．８９ミリモル）およびＨＢＴＵ（４．１２ｇ，１０．８９ミリモル）を加えた。１０分間撹拌した後、中間体１６−４・２ＨＣｌ（２．５０ｇ，３．６３ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ないし５０：５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトフラフィによる精製により、中間体１６−５を白色固体として得た。
【０３３２】
中間体１６−６・２ＨＣｌ
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを中間体１６−５（１．６０ｇ，１．５４ミリモル）に加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、中間体１６−６・２ＨＣｌを白色固体として得た。
【０３３３】
中間体１６−７
０℃まで冷却したＣＨ２Ｃｌ２中のＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（４０４ｍｇ，１．９９ミリモル）の溶液に、順次、ＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ，７．６０ミリモル）、ＨＯＢｔ（３０８ｍｇ，２．２８ミリモル）およびＥＤＣ（４３７ｍｇ，２．２８ミリモル）を加えた。１０分間撹拌した後、中間体１６−６・２ＨＣｌ（７００ｍｇ，０．７６ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ないし５０：５０のヘキサン／ＴＨＦグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、中間体１６−７を白色固体として得た。
【０３３４】
化合物９４・２ＨＣｌ
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを中間体１６−７（２４３ｇ，０．２０ミリモル）に加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、化合物９４・２ＨＣｌを白色固体として得た。
【０３３５】
化合物９４・２ＨＣｌ
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを中間体１６−７（２４３ｇ，０．２０ミリモル）に加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、化合物９４・２ＨＣｌを白色固体として得た。
【０３３６】
化合物４９
【０３３７】
【化１６９】
0005419685.tif 000171
７−５から７−６への変換について記載したのと同様な手法により、ＤＭＦ溶媒中のＨＯＢｔ、ＨＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いて４９−１および４９−２をカップリングして、中間体４９−３を得た。１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを用いて、中間体９−３を脱保護して化合物４９・２ＨＣｌを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝５１９．０。
【０３３８】
化合物１０６−プローブＰ２：
【０３３９】
【化１７０】
0005419685.tif 000172
工程ａ）
中間体４９−３および５％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）をＭｅＯＨに懸濁させ、水素雰囲気（１ａｔｍ）下に置いた。１６時間撹拌した後、溶液をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１０６−１を得た。
【０３４０】
工程ｂ）
Ｎ２下で撹拌した無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１０６−１（１００ｍｇ，０．０９ミリモル）の溶液にフルオレセインイソチオシアネート（３５ｍｇ，０．０９ミリモル）およびトリエチルアミン（２０μｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、１０％クエン酸で２回洗浄し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、中間体１０６−２を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝７４６．６。
【０３４１】
工程ｃ）
ジクロロメタン（３ｍｌ）およびＴＦＡ（３ｍｌ）を１０６−２（６０ｍｇ，０．０４ミリモル）に加え、溶液を室温にて４０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。水／アセトニトリルグラジエントで溶出する逆相クロマトフラフィーによる精製により、予測された化合物１０６・２ＴＦＡを黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝１２９１．６。
【０３４２】
本発明の代表的な化合物は、前記した手法に従って調製し、それを表１に示す。
【０３４３】
表１
【０３４４】
【化１７１】
0005419685.tif 000173
【０３４５】
【化１７２】
0005419685.tif 000174
【０３４６】
【化１７３】
0005419685.tif 000175
【０３４７】
【化１７４】
0005419685.tif 000176
【０３４８】
【化１７５】
0005419685.tif 000177
【０３４９】
【化１７６】
0005419685.tif 000178
【０３５０】
【化１７７】
0005419685.tif 000179
【０３５１】
【化１７８】
0005419685.tif 000180
【０３５２】
【化１７９】
0005419685.tif 000181
【０３５３】
【化１８０】
0005419685.tif 000182
【０３５４】
【化１８１】
0005419685.tif 000183
【０３５５】
【化１８２】
0005419685.tif 000184
【０３５６】
【化１８３】
0005419685.tif 000185
【０３５７】
【化１８４】
0005419685.tif 000186
【０３５８】
【化１８５】
0005419685.tif 000187
【０３５９】
【化１８６】
0005419685.tif 000188
【０３６０】
【化１８７】
0005419685.tif 000189
【０３６１】
【化１８８】
0005419685.tif 000190
【０３６２】
【化１８９】
0005419685.tif 000191
【０３６３】
【化１９０】
0005419685.tif 000192
【０３６４】
【化１９１】
0005419685.tif 000193
【０３６５】
【化１９２】
0005419685.tif 000194
【０３６６】
【化１９３】
0005419685.tif 000195
【０３６７】
【化１９４】
0005419685.tif 000196
【０３６８】
【化１９５】
0005419685.tif 000197
【０３６９】
【化１９６】
0005419685.tif 000198
【０３７０】
【化１９７】
0005419685.tif 000199
【０３７１】
【化１９８】
0005419685.tif 000200
【０３７２】
【化１９９】
0005419685.tif 000201
【０３７３】
【化２００】
0005419685.tif 000202
【０３７４】
【化２０１】
0005419685.tif 000203
【０３７５】
【化２０２】
0005419685.tif 000204
前記手法の単純な修飾によって調製することができる本発明の代表的な化合物を表２に示す。
【０３７６】
表２
【０３７７】
【化２０３】
0005419685.tif 000205
ＸはＣＨ２、ＣＦ２、ＯまたはＳから選択することができ；
およびｎは１、２または３であってよく；
およびＢＧは：
【０３７８】
【化２０４】
0005419685.tif 000206
よりなる群から選択することができ；
およびＲ３／３００は本明細書中に記載した通りであり；
およびＲ６／６００は、独立して、Ｈ、アルキルまたは：
【０３７９】
【化２０５】
0005419685.tif 000207
【０３８０】
【化２０６】
0005419685.tif 000208
【０３８１】
【化２０７】
0005419685.tif 000209
から選択される。
【０３８２】
前記手法の単純な修飾によって調製することができる本発明の代表的な化合物は以下に示される。
【０３８３】
【化２０８】
0005419685.tif 000210
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ５００ａ、Ｒ６００、Ｘ、Ｘ１００およびＢＧは本明細書中に定義した通りであり；
およびＲ３およびＲ３００は、独立して、以下の：−ＣＨＯＲ７、−Ｃ（ＣＨ３）ＯＲ７、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７から選択され；ここに、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８として定義され、およびＲ８はアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここに、該アルキルはさらにＲ７によって置換されていてもよく、および該アリールおよびヘテロアリールはさらにＲ１１によって置換されていてもよい］。
【０３８４】
アッセイ
発現用の分子構築体
ＧＳＴ−ＸＩＡＰ  ＢＩＲ３ＲＩＮＧ：ＢａｍＨ１およびＡＶＡ１を介してＰＧＥＸ２Ｔ１にクローン化されたＸＩＡＰコーディング配列アミノ酸２４６〜４９７。該プラスミドを蛋白質の発現および精製で用いるためにＥ．ｃｏｌｉ  ＤＨ５αに形質転換した。
【０３８５】
ＧＳＴ−ＨＩＡＰ２（ｃｌＡＰ−１）ＢＩＲ３：ＢａｍＨ１およびＸｈｏ１を介してＰＧｅｘ４Ｔ３にクローン化されたアミノ酸２５１〜３６３からのＨＩＡＰ２コーディング配列。該プラスミドを蛋白質の発現および精製で用いるためにＥ．ｃｏｌｉ  ＤＨ５αに形質転換した。
【０３８６】
ＧＳＴ−ＨＩＡＰ１（ｃｌＡＰ−２）ＢＩＲ３：ＢａｍＨ１およびＸｈｏ１を介してＰＧｅｘ４Ｔ３にクローン化されたアミノ酸２３６〜３４９からのＨＩＡＰ１コーディング配列。該プラスミドを蛋白質の発現および精製で用いるためにＥ．ｃｏｌｉ  ＤＨ５αに形質転換した。
【０３８７】
ＧＳＴ−リンカーＢＩＲ２ＢＩＲ３Ｒｉｎｇ：ＢａｍＨ１およびＸｈｏ１を介してＰＧｅｘ４Ｔ１にクローン化されたアミノ酸９３〜４９７からのＸＩＡＰコーディング配列。アミノ酸９３〜４９７は、標準的なＰＣＲ条件を用い、プライマー：ＴＴＡＡＴＡＧＧＡＴＣＣＡＴＣＡＡＣＧＧＣＴＴＴＴＡＴＣおよびＧＣＴＧＣＡＴＧＴＧＴＧＴＣＡＧＡＧＧを用いてｐＧｅｘ４Ｔ３中の全長ＸＩＡＰから増幅した。ＰＣＲ断片をｐＣＲ−２．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にＴＡクローン化した。リンカーＢＩＲ２  ＢＩＲ  ３ＲｉｎｇをＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ消化によってｐＧｅｘ４Ｔ１にサブクローン化した。該プラスミドを蛋白質の発現および精製で用いるためにＥ．ｃｏｌｉ  ＤＨ５αに形質転換した。
【０３８８】
全長−ヒトＸＩＡＰ、ＡＥＧプラスミド番号２３。ＢａｍＨ１およびＸｈｏ１制限部位を介してＧＳＴ融合ベクター、ＰＧＥＸ４Ｔ１にクローン化されたＸＩＡＰコーディング配列アミノ酸１〜４９７。該プラスミドを蛋白質精製で用いるためにＥ．ｃｏｌｉ  ＤＨ５αに形質転換した。
【０３８９】
ＧＳＴ−ＸＩＡＰリンカーＢＩＲ２：ＢａｍＨ１およびＸｈｏＩを介してｐＧｅｘ４Ｔ３にクローン化されたアミノ酸９３〜４９７からのＸＩＡＰリンカーＢＩＲ２コーディング配列。該プラスミドは、蛋白質の発現および精製で用いるためにＥ．ｃｏｌｉ  ＤＨ５αに形質転換された。
【０３９０】
ＦＰアッセイのための蛍光プローブの合成
蛍光ペプチドプローブＦｍｏｃ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（ｔ−Ｂｕ）−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ（ｔ−Ｂｕ）−Ｇｌｙ−ＯＨは、塩化２−クロロトリチル樹脂についての標準Ｆｍｏｃ化学を用いて調製した（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．３８：５５５−５６１，１９９１）。樹脂からの切断はジクロロメタン（ＤＣＭ）中の２０％酢酸を用いて行い、これは、側鎖を依然としてブロックされたままとした。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の過剰のジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を用い、室温にて、Ｃ−末端保護カルボン酸を４’−（アミノメチル）フルオレセイン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ａ−１３５１；Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）にカップリングさせ、シリカゲルクロマトフラフィ（ＤＣＭ中の１０％メタノール）によって精製した。ＤＭＦ中のピペピジン（２０％）を用いてＮ−末端Ｆｍｏｃ保護基を除去し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の２０％メタノール、０．５％ＨＯＡｃ）によって精製した。最後に、２．５％水および２．５％トリイソプロピルシランを含有する９５％トリフルオロ酢酸を用いてｔ−ブチル側鎖保護基を除去した。得られたペプチドはＨＰＬＣによると単一ピークを呈した（＞９５％純度）。
【０３９１】
本明細書中に記載された化学の手段によって、本発明のモノマーＢＩＲ結合単位または架橋されたＢＩＲ結合化合物を用いて蛍光プローブを調製して、化合物１０６によって特徴付けられるプローブを得た。
【０３９２】
プローブＰ２：
【０３９３】
【化２０９】
0005419685.tif 000211
組換え蛋白質の発現および精製
Ａ．組換え蛋白質の発現
グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）標識蛋白質を、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ株ＤＨ５−アルファ中で発現させた。発現のために、全長ＸＩＡＰ、ＸＩＡＰ−ＢＩＲドメインの各々または組合せ、ｃｌＡＰ−１、ｃｌＡＰ−２およびＬｉｖｉｎ形質転換細菌を、５０ｕｇ／ｍｌのアンピシリンを補足したＬｕｒｉａブロス（ＬＢ）培地中で３７℃にて一晩培養した。次いで、一晩培養を、培地を補足した新鮮なＬＢアンピシリンに２５倍に希釈し、細菌をＡ６００＝０．６まで成長させ、次いで、１ｍＭのイソプロピル−Ｄ−１−チオガラクトピラノシドで３時間誘導した。誘導に続いて、細胞を５０００ＲＰＭにて１０分間遠心し、培地を除去した。１０ｍｌの溶解緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＰＮＳＦ、２ｍｇ／ｍｌのリゾザイム、１００μｇ／ｍｌ）を受けた１リットルの培養から得られた各ペレットを温和に振盪しつつ４℃にてインキュベートした。２０分のインキュベーションの後に、細胞懸濁液を一晩、または必要とされるまで−８０℃に置いた。
【０３９４】
Ｂ．組換え蛋白質の精製
組換え蛋白質の精製では、ＩＰＴＧ−誘導細胞溶解物を解凍し、渦攪拌し、次いで、各解凍後に渦攪拌しつつ、液体窒素中での新鮮な凍結によって２回破壊した。窒素ガスを含む１００ｐｓｉに設定されたＢｉｏ−Ｎｅｂ細胞ディスラプターデバイス（Ｇｌａｓ−ｃｏｌ）を抽出物を４回とすることによって、細胞をさらに破壊した。抽出物は、ＳＳ−３４  Ｂｅｃｋｍａｎローター中での１５０００ＲＰＭにおける４Ｃでの３０分間の遠心によって清澄化させた。次いで、得られた上清を、５００ｍｌ細胞培養当たり（全長ＸＩＡＰについての１０００ｍｌ培養当たり）２ｍｌのグルタチオン−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅビーズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）と４Ｃで１時間混合した。その後、ビーズを１×トリス緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄して未結合蛋白質を除去した。保持された蛋白質を、１０ｍＭ還元グルタチオンを含有する２ｍｌの５０ｍＭトリスｐＨ８．０の２回の洗浄で溶出させた。溶出させた蛋白質をプールし、６０４ｇ／リットルの硫酸アンモニウムで沈殿させ、得られたペレットを適当な緩衝液に再度懸濁させた。ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって判断して、精製された蛋白質は＞９０％純度であった。精製蛋白質の蛋白質濃度はＢｒａｄｆｏｒｄ方法から決定した。
【０３９５】
ｐｅｔ２８ＡＣＰＰ３２構築体を用い、Ｈｉｓ−タグ蛋白質を、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＡＤ４９４細胞におけるＥ．Ｃｏｌｉ株で発現させた。可溶性蛋白質画分は前記したように調製した。蛋白質精製では、製造業者の指示に従い、ＮｉＳＯ４を充填したキレート−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を用いるアフィニティクロマトグラフィによって上清を精製した。溶出した蛋白質の純度はＳＤＳ−ＰＡＧＥによって測定して＞９０％純度であった。精製蛋白質の蛋白質濃度はＢｒａｄｆｏｒｄアッセイから決定した。
【０３９６】
結合アッセイ
蛍光偏光−ベースの競合アッセイ
全てのアッセイについて、４８５ｎｍに設定された励起フィルターおよび５３５ｎｍに設定された発光フィルターを備えたＴｅｃａｎ  Ｐｏｌａｒｉｏｎ機器を用い、蛍光および蛍光−偏光を評価した。各アッセイでは、標的蛋白質の濃度をまず選択された蛋白質の滴定によって確立して、蛍光プローブの存在下で単独でインキュベートした場合に直線状の用量−応答シグナルを生じさせた。これらの条件を確立するのに際して、化合物の能力（ＩＣ５０）および選択性は、固定規定量の標的蛋白質および蛍光プローブおよび選択された化合物の１０点系列希釈の存在下で評価した。各ＩＣ５０曲線では、アッセイは以下のように行った：５０ｍＭ  ＭＥＳ緩衝液ｐＨ６．５中の２５ｕＬ／ウェルの希釈された化合物を黒色９６ウェルプレートに加え、次いで、５０ｍＭ  ＭＥＳ  ｐＨ６．５中の０．５ｍｇ／ｍｌにおける２５ｕＬ／ウェルのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を加えた。各化合物についての自己−蛍光を、まず、化合物／ＢＳＡ溶液単独の読取を行うことによって評価した。次いで、０．０５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含有する５０ｍＭ  ＭＥＳに希釈された２５ｕＬのフルオレセインプローブを加え、フルオレセインシグナルの消光を検出するための読取を行った。最後に、０．０５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含有する５０ｍＭ  ＭＥＳ中の適当な濃度に希釈された２５ｕＬ／ウェルの標的または対照蛋白質（ＧＳＴ−ＢＩＲ）を加え、蛍光偏光を見積った。
【０３９７】
ＩＣ５０および阻害定数の決定
各アッセイでは、相対的偏光−蛍光単位を化合物の最終濃度に対してプロットし、Ｇｒａｄパッドプリズムソフトウエアおよび／またはＣａｍｂｒｉｄｇｅソフトを用いてＩＣ５０を計算した。前記したように、かつＮｉｋｏｌｏｖｓｋａ−Ｃｏｌｅｓｋａ，Ｚ．（２００４）  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３３２，２６１−２７３に記載された方程式に従って、ｋｉ値を計算されたＩＣ５０値から求めた。
【０３９８】
本発明の選択された化合物は、＜１ｕＭのｋｉでもって、ｃ−ＩＡＰ１、ｃ−ＩＡＰ２およびＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインに、およびＸＩＡＰのリンカー−ＢＩＲ２−ＢＩＲ３−ＲＩＮＧに結合することが示された。
【０３９９】
カスパーゼ−３全長ＸＩＡＰ、リンカーＢＩＲ２またはリンカー−ＢＩＲ２−ＢＩＲ３−ＲＩＮＧ脱抑制アッセイ
ＸＩＡＰ−Ｂｉｒ２に対する選択された化合物の相対的活性を決定するために、我々はイン・ビトロアッセイを設定し、そこでは、カスパーゼ−３がＸＩＡＰリンカー−Ｂｉｒ２、ＸＩＡＰリンカーＢｉｒ２−Ｂｉｒ３−ＲＩＮＧまたは全長ＸＩＡＰのＧＳＴ融合蛋白質によって阻害された。カスパーゼ３（０．１２５ｕＬ）および１２．２５〜３４．２５ｎＭ（最終濃度）のＧＳＴ−ＸＩＡＰ融合蛋白質（ＧＳＴ−Ｂｉｒ２、ＧＳＴ−Ｂｉｒ２Ｂｉｒ３ＲＩＮＧまたは全長ＸＩＡＰ）を化合物の系列希釈（２００ｕＭ〜５ｐＭ）と共にインキュベートした。カスパーゼ３活性は、２５ｕＬの０．４ｍＭ  ＤＥＶＤ−ＡＭＣ溶液を重ねることによって測定した。最終反応容量は１００ｕｌであった。全ての希釈はカスパーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％スクロース、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％ＣＨＡＰＳ（Ｓｔｅｎｎｉｃｋｅ，Ｈ．Ｒ．ａｎｄ  Ｓａｌｖｅｓｅｎ，Ｇ．Ｓ．（１９９７）．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｃａｓｐａｓｅ−３，−６，−７，ａｎｄ  −８．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，２５７１９−２５７２３））中で行った。
【０４００】
室温での１５分間のインキュベーションの後に、基質のカスパーゼ−３加水分解から放出された蛍光ＡＭＣは、３６０ｎｍ励起および４４４ｎｍ発光においてＴＥＣＡＮ分光光度計で測定した。ＩＣ５０値は、化合物のｌｏｇ１０濃度に対してプロットされた、１５分間のインキュベーション後の蛍光値を用い、ＧｒａｐｈＰａｄ  ｖ４．０を用いる１つまたは２つの部位の競合モデルで計算した。
【０４０１】
細胞フリーアッセイ
細胞抽出物を用いるカスパーゼ脱抑制アッセイ（アポプトソーム）
１００ｕｇの２９３細胞Ｓ１００抽出物および０．２５ｕＭ〜２０ｕＭのＧＳＴ−ＸＩＡＰ融合蛋白質（ＸＩＡＰ−Ｂｉｒ３ＲＩＮＧ、ＸＩＡＰ−Ｂｉｒ２Ｂｉｒ３ＲＩＮＧ、または全長ＸＩＡＰ）を化合物の系列希釈（４０ｕＭ〜５０ｐＭ）と共にインキュベートした。抽出物に存在するカスパーゼは、１ｍＭ  ｄＡＴＰ、０．１ｍＭ  ＡＬＬＮ、１３３ｕｇのチトクロームＣ（最終濃度）を加え、次いで、３７℃にて２５分間インキュベートすることによって活性化した。全ての反応および希釈はＳ１００緩衝液（２ｍｇ／ｍｌサイトカリシンＢ、２ｍｇ／ｍｌキモトスタチン、ロイペプチン、ペプスタチン、アンチパイン、０．１Ｍ  ＰＭＳＦ、１Ｍ  ＤＴＴの１／１０００希釈を補足した、５０ｍＭ  Ｐｉｐｅｓ  ｐＨ７．０、５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ  ｐＨ８．０、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２）を用いた。最終反応容量は３０ｕｌあった。カスパーゼ３は、３０ｕｌの０．４ｍＭ  ＤＥＶＤ−ＡＭＣ溶液を重ねることによって測定した。放出されたＡＭＣ切断は、５分毎に取られた読みにて１時間のキネティックサイクルに基づき、３６０ｎｍ励起および４４４ｎｍ発光でのＴＥＣＡＮ分光光度計で測定した。カスパーゼ活性は、ＡＭＣ蛍光／秒のＶ０として計算した。我々の化合物によるカスパーゼ脱抑制を、十分に活性化された抽出物、およびＸＩＡＰ融合蛋白質の存在によって抑制された活性化された抽出物と比較した。
【０４０２】
細胞培養および細胞死アッセイ
Ａ．細胞培養
ＭＤＡ−ＭＤ−２３１（乳房）、ＳＫＯＶ−３（卵巣）およびＨ４６０（肺）癌細胞を、１０％ＦＢＳおよび１００単位／ｍＬのペニシリンおよびストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。
【０４０３】
Ｂ．アッセイ
生存アッセイは、以下の形質転換されたヒト癌細胞系、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＳＫＯＶ−３、Ｈ４６０、ＰＣ３、ＨＣＴ−１１６、およびＳＷ４８０細胞で行った。細胞を、ウェル当たり５０００および２０００細胞の各密度にて９６ウェルプレートに撒き、５％ＣＯ２の存在下で３７℃にて２４時間インキュベートした。選択された化合物を、０．００００１ｕＭから１００ｕＭの範囲の種々の濃度にて培地に希釈した。希釈された化合物を培養基に加えた。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１  ＳＫＯＶ−３、Ｈ４６０、ＰＣ３、ＨＣＴ−１１６、およびＳＷ４８０細胞では、化合物を単独で、または１〜３ｍｇ／ｍｌのＴＲＡＩＬの存在下で加えた。４８〜７２時間後に、細胞生存率をＭＴＳベースのアッセイによって見積った。［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内塩；ＭＴＳ］の溶液を１〜４時間で細胞に加えた。インキュベーションに際して、５７０ｎｍに設定されたＴＥＣＡＮ分光光度計を用いて、変換されたＭＴＳの量を見積った。
【０４０４】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＳＫＯＶ−３細胞を本発明の選択された化合物で処理し，２００ｎＭ未満のＥＣ５０を有することが判明した。
【０４０５】
生存ＭＴＴアッセイ
化合物での処理に１日先立って、ウェル当たり２０００〜４０００細胞を、１００ｕＬの培地を含む組織培養処理９６ウェル様式皿中で平板培養し、３７℃、５％ＣＯ２においてインキュベートした。化合物処理の日に、化合物を細胞培養基で２×の作動ストック濃度間で希釈した。次いで、１００μｌの希釈された化合物を各ウェルに加えた。処理されたプレートを３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。インキュベーションに際して、細胞生存率を以下のように評価した；２０ｕＬのＭＴＴ試薬（５ｍｇ／ｍＬ）をウェル当たり細胞プレートに加えた。プレートを、５％ＣＯ２の存在下で３７℃にて２時間インキュベートした。次いで、上清をプレートから除去し、１００ｕＬのイソプロパノールを加えた。吸光度を、５７０ｎｍにおけるＴＥＣＡＮ分光光度計で測定した。生存率のパーセンテージは非処理細胞で得られたシグナルのパーセンテージで表した。
【０４０６】
表７は、前記した表１に表した化合物からのＳＡＲのいくつかをまとめる。それ自体、化合物は＜１μＭのＭＤＡ−ＭＢ−２３１、およびＳＫＯＶ−３細胞に対するＥＣ５０値を呈し、多くの化合物は＜５０ｎＭのＥＣ５０を呈した。
【０４０７】
（表７）
【０４０８】
【化２１０】
0005419685.tif 000212
【０４０９】
【化２１１】
0005419685.tif 000213
Ａ−ＥＣ５０＜１０ｎＭ
Ｂ−ＥＣ５０  １０〜２５ｎＭ
Ｃ−ＥＣ５０  ＞２５ｎＭ
さらに、１０ｎＭの化合物３１および３５での細胞の処理は、各々、ほぼ２ｌｏｇだけ、ＨＣＴ１１６結直腸およびＡ２７８０Ｓ卵巣細胞に対するＴＲＡＩＬ効率を増強した。
アポトーシスアッセイ：培養された細胞からのカスパーゼ−３活性の測定
処理に１日先立って、ウェル当たり１００００細胞を、１００ｕｌの培地を含む白色組織培養処理９６ウェルプレート中で平板培養した。化合物処理の日に、化合物を細胞培養基で２×の作動ストック濃度間で希釈し、１００ｕＬの希釈された化合物を各ウェルに加え、プレートを５％ＣＯ２の存在下で３７℃において５時間インキュベートした。インキュベーションに際して、プレートを冷トリス緩衝食塩水（２００ｕＬ，ＴＢＳ）緩衝液で２回洗浄した。細胞を５０ｕＬのカスパーゼアッセイ緩衝液（２０ｍＭ）、トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、０．１％ＮＰ−４０、０．１％Ｃｈａｐｓ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２ｍｇ／ｍＬキモトスタチン、ロイペプチン、ペプスタチン、アンチパイン）で溶解させ、振盪しつつ４℃にて３０分間インキュベートした。カスパーゼアッセイ緩衝液（４５ｕＬ）およびＡｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣ（５ｕＬ，１ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに加え、プレートを振盪し、３７℃にて１６時間インキュベートした。放出ＡＭＣの量を、３６０ｎｍおよび４４４ｎｍに設定された励起および発光フィルターを備えたＴＥＣＡＮ分光光度計で測定した。カスパーゼ−３活性のパーセンテージは、非処理細胞で得られたシグナルと比較して表した。
【０４１０】
細胞生化学：
Ａ．ＸＩＡＰ、ｃ−ＩＡＰ１、ｃ−ＩＡＰ２、ＰＡＲＰ、カスパーゼ−３およびカスパーゼ−９の検出
細胞発現ＸＩＡＰおよびＰＡＲＰの検出はウェスタンブロッティングによって行った。細胞を６０ｍｍウェル中で３０００００細胞／ウェルで平板培養した（６ウェルプレート皿）。翌日に、細胞を示された濃度の選択された化合物で処理した。２４時間後に、細胞をトリプシン処理し、４℃にて１８００ｒｐｍで遠心によってペレット化した。得られたペレットを冷ＴＢＳで２回濯いだ。細胞の最終洗浄ペレットを２５０ｕｌの溶解緩衝液（ＮＰ−４０、グリセロール、１％のプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ））で溶解させ、温和に振盪しつつ４℃にて２５分間置いた。細胞抽出物を１００００ｒｐｍにおいて４℃にて１０分間遠心した。上清およびペレットの双方を以下に記載するようにウェスタンブロット分析のために保持した。上清から、蛋白質含有量を見積もり、約５０ｕｇの蛋白質が１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥに分画された。ペレットを溶解緩衝液で洗浄し、５０ｕｌのＬａｍｅｌｌｉ緩衝液１×に再度懸濁させ、沸騰させ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに分画した。電気泳動に際して、各ゲルを、０．６Ａにおいて、ニトロセルロース膜へ２時間電気移動させた。膜非−特異的部位を、室温において、ＴＢＳＴ（０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＴＢＳ）中の５％スキムミルクで１時間ブロックした。蛋白質免疫検出では、膜を、種々のＩＡＰに対して生起した一次抗体と共に一晩インキュベートするか、あるいはカスパーゼ−３またはカスパーゼ−９一次抗体を以下のような希釈にて振盪しつつ４℃にてインキュベートした。
【０４１１】
一晩のインキュベーションに際して、ＴＢＳＴ中の１５分間の３回の洗浄を受けた膜を、次いで、ＨＲＰ−酵素（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）とカップリングさせた二次抗体の存在下で室温にて１時間インキュベートし、１／５０００にて希釈した。インキュベーションに際して、各膜を、ＴＢＳＴで３回洗浄し、免疫反応性バンドを、ルミネセント基質（ＥＣＬキット  Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加、および種々の暴露時間でのＸ線フィルム上へのシグナルの捕獲によって検出した。活性な化合物は、ＰＡＲＰの切断を誘導し、および細胞からのｃ−ＩＡＰ１およびｃ−ＩＡＰ２の喪失を誘導することが示された。
【０４１２】
さらに詳しくは、ｃ−ＩＡＰ１レベルは、化合物４５、１００、３１、５９、４４、４０、６７、９１での一晩の処理に続いてＨＣＴ１１６細胞において低下した。
【０４１３】
中空繊維モデル
中空繊維インビボモデルを用いて、単一の薬剤療法としての、あるいは選択された細胞傷害性剤と組合せた、選択された細胞系に対する選択された化合物のインビボ効率を示す。第１日において、選択された細胞系を培養し、約４０，０００細胞／繊維の細胞密度にて繊維を充填した。操作の日に（４日）、３つの繊維を２８−３５Ｎｕ／Ｎｕ  ＣＤ−１雄マウスに皮下移植する。第５日に、マウスは、対照ビヒクル、または適当な濃度の選択された化合物を含有するビヒクルの皮下経路を介する毎日の注射、および／または腹腔内経路を介する細胞傷害性剤の注射を受けることを開始する。連続処理の４日に際して、動物を犠牲にし、各繊維を除去し、残存する細胞の代謝生存率をＭＴＴアッセイによって決定した。化合物の効率は、化合物単独、または細胞傷害性剤と組み合わせた化合物で処理した動物、およびビヒクル−処理動物の間の差として定義される。
【０４１４】
化合物３１および化合物５６は、ビヒクル処理対照マウスからの繊維と比較して、処理されたマウスからの繊維におけるＭＴＴシグナルの７０％減少を引き起こした。
タキソテールとのインビボでの組合せ抗癌療法
雌ＣＤ−１ヌードマウス（ほぼ２０〜２５ｇ）の右横腹に１×１０６Ｈ４６０細胞を皮下注射する。動物を腫瘍のサイズに基づいてグループにバランスさせ、腫瘍が〜３０ないし５０ｍｍ３となった時に薬物療法を開始した。腫瘍を有しなかった、またはこの時点において過剰の腫瘍サイズのため異常値とみなされた動物を実験から除いた。残りの動物は１週間離して３０ｍｇ／ｋｇのタキソテール（または同等容量のビヒクル）を腹腔内にて２回受けた。化合物は１日当たり２回（ほぼ６時間離して皮下にて１０ｍｇ／ｋｇにおいて）与え、タキソテールの時点で開始し、実験の持続の間は毎日継続した。腫瘍のサイズを１週間当たり３回測定した。化合物の送達の時点において、健康の評価を行った。
ＳＫＯＶ−３ヒト卵巣癌細胞系異種移植片実験
雌ＣＤ−１ヌードマウス（ほぼ２０〜２５ｇ）の右横腹に、５０％マトリゲル中の５×１０６ＳＫＯＶ−３ヒト卵巣腫瘍細胞を皮下注射する。第５５日に、腫瘍がほぼ１００ｍｍ３となれば、実験の持続の間は５オン／２オフ処理スケジュールにて化合物で開始した。腫瘍のサイズをデジタルキャリパーで測定し、Ｖ＝（ａ×ｂ２）／２として計算し、ここに、ａは最長の寸法であって、ｂは幅である。
【０４１５】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳房癌細胞系異種移植片実験
雌ＣＤ−１ヌードマウス（ほぼ２０〜２５ｇ）の右横腹に、１×１０６ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳房腫瘍細胞を皮下注射する。第７１日に、腫瘍がほぼ９０ｍｍ３となれば、処理は、実験の持続の間は５オン／２オフの処理スケジュールにて化合物３で開始した。腫瘍サイズはデジタルキャリパーで測定し、Ｖ＝（ａ×ｂ２）／２として計算し、ここに、ａは最長の寸法であって、ｂは幅である。
【０４１６】
薬物動態実験
選択された化合物を水性培地に溶解させ、静脈内ボーラス、静脈内注入、経口および皮下注射を含めた、異なる投与経路を用いて、種々の用量で与える。
【０４１７】
本発明の化合物は、種々の臨床的に関連する経路によって投与した場合、許容される薬物動態プロファイルを呈する。
【０４１８】
考察
理論に拘束されるつもりはないが、我々は、本発明の化合物はＸＩＡＰのＢＩＲドメイン内に結合し、活性化されたカスパーゼとＸＩＡＰとの相互作用を妨げ、細胞においてＸＩＡＰ蛋白質の喪失を引き起こすと考える。具体的には、我々のデータは、本発明の化合物がＸＩＡＰと活性カスパーゼ−９との、および活性カスパーゼ−３との相互作用を有意に低下させ、あるいは実質的に排除することができるという考えを裏付ける。カスパーゼ−７はＸＩＡＰのＢＩＲ２部位にも結合することができるので、化合物は活性化されたカスパーゼ−７がＸＩＡＰに結合するのも妨げることができる可能性がある。他のデータは、本発明の化合物が化合物添加から１〜５時間内に細胞においてｃＩＡＰ−１および−２の喪失を誘導することも示す。かくして、可能なメカニズムは、多くの癌細胞において、本発明の化合物はｃＩＡＰに結合し、ユビキチン媒介分解を介して、それらの機能の喪失を誘導し、かつアポトーシスに対する標的細胞を促進し、またはその起点となることである。まとめると、本発明の化合物は、ＩＡＰに対する直接的接触を介して、細胞においてＩＡＰ機能を阻害し、アポトーシスに対して細胞を誘導し、またはその起点となる、およびある種の細胞においては、アポトーシスのインデューサーの活性を相乗的なものとする。
【０４１９】
本明細書中で引用された全ての刊行物、特許、公開された特許出願は、ここに引用して
その全体を援用する。
【０４２０】
特別な具体例を記載してきたが、当業者であれば、特許請求の範囲に従ってのみ定義される本発明の精神内で多くの改変をなすことができることを認識するであろう。