(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005600685.tif 000130
［式中、
ＲＰＤは、式
【化２】
0005600685.tif 000131
｛式中、
＃は、各々のＯ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ２は、直鎖の（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルであり、
Ｒ１およびＲ３は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、メチル、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、１−メチルプロパン−１−イル、ブタン-１-イル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、インドール−３−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、メチルチオメチル、２−メルカプトエチル、２−メチルチオエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、３−グアニジノプロパン−１−イル、または３−ウレイドプロパン−１−イルであり、
Ｒ２およびＲ４は、相互に独立して、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４は、各場合で相互に結合し、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、３員ないし６員の飽和炭素環を形成し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または、
Ｒ５は、Ｒ１に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、
または、
Ｒ６およびＲ７は、相互に結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の飽和複素環を形成し、これは、ＮおよびＯからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでもよく、同一であるかまたは異なる１個または２個の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよいか、
または、
Ｒ６は、Ｒ３に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
そして、
Ｒ８は、水素またはカルボキシルである｝
の基である］
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
ＲＰＤが、式
【化３】
0005600685.tif 000132
｛式中、
＃は、各々のＯ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルであり、
Ｌ２は、メタンジイルまたはエタン−１,２−ジイルであり、
Ｒ１は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ベンジル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ５は、Ｒ１に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ６は、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ６は、Ｒ３に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ７は、水素またはメチルであり、
そして、
Ｒ８は、水素またはカルボキシルである｝
の基である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
ＲＰＤが、式
【化４】
0005600685.tif 000133
｛式中、
＃は、各々のＯ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルであり、
Ｌ２は、メタンジイルであり、
Ｒ１は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イルまたは２−アミノエチルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ６は、Ｒ３に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ７は、水素であり、
そして、
Ｒ８は、水素である｝
の基である、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
２個の基ＲＰＤが同一である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ−Ａ）
【化５】
0005600685.tif 000134
（式中、ＲＰＤは、請求項１、請求項２、請求項３または請求項４に記載した意味を有する）を有する、請求項１、請求項２、請求項３または請求項４に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項６】
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス｛２−［（３−アミノプロパノイル）アミノ］プロパノエート｝二塩酸塩の化合物。
【化６】
0005600685.tif 000135
【請求項７】
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］アミノ｝プロパノエート）二塩酸塩の化合物。
【化７】
0005600685.tif 000136
【請求項８】
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］アミノ｝プロパノエート）ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）塩の化合物。
【化８】
0005600685.tif 000137
【請求項９】
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］アミノ｝プロパノエート）二塩酸塩の化合物。
【化９】
0005600685.tif 000138
【請求項１０】
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｒ,２'Ｒ）−ビス（２−｛［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］アミノ｝プロパノエート）二塩酸塩の化合物。
【化１０】
0005600685.tif 000139
【請求項１１】
２個の基ＲＰＤが各々同一である、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、化合物（Ａ）
【化１１】
0005600685.tif 000140
を、
不活性溶媒中、縮合剤の存在下で、まず２当量以上の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化１２】
0005600685.tif 000141
（式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、そして、
ＰＧは、一時的なアミノ保護基である）
のアミノ酸を用いてエステル化し、式（ＩＶ）または（Ｖ）
【化１３】
0005600685.tif 000142
【化１４】
0005600685.tif 000143
（式中、Ｌ１、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧの除去後、該化合物（Ａ）を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、２当量以上の式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）
【化１５】
0005600685.tif 000144
（式中、Ｌ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、同一であるかまたは異なり、請求項１ないし請求項５のいずれかで示したＲ６およびＲ７の意味を各々有するか、または、一時的なアミノ保護基である）
のアミノ酸とカップリングし、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）
【化１６】
0005600685.tif 000145
【化１７】
0005600685.tif 000146
【化１８】
0005600685.tif 000147
【化１９】
0005600685.tif 000148
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得て、
Ｒ６ａおよび／またはＲ７ａが一時的なアミノ保護基である場合には、続いて、該保護基を再度除去することを特徴とする、方法。
【請求項１２】
２個の基ＲＰＤが各々同一である、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、化合物（Ａ）
【化２０】
0005600685.tif 000149
を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、２当量以上の式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）または（ＸＶ）
【化２１】
0005600685.tif 000150
【化２２】
0005600685.tif 000151
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、同一であるかまたは異なり、Ｒ６およびＲ７について請求項１ないし請求項５のいずれかで示した意味を各々有するか、または、一時的なアミノ保護基である）
のカルボン酸とカップリングし、請求項１１に示した化合物（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の１つを得て、
Ｒ６ａおよび／またはＲ７ａが一時的なアミノ保護基である場合には、続いて、該保護基を再度除去し、各場合で得られる式（Ｉ）の化合物を、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項１３】
一時的なアミノ保護基がｔｅｒ-ブトキシカルボニルである、請求項１１または請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１６】
請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１７】
心血管障害の処置および／または予防用の請求項１５または請求項１６に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリルのジペプチド様プロドラッグ誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロドラッグは、実際の有効成分が遊離する前に１つまたはそれ以上の段階においてインビボで酵素的かつ／または化学的な生物変換を受ける、有効成分の誘導体である。プロドラッグの残基は、通常、基礎となる有効成分の特性のプロフィールを改善するために使用される［P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393-2404 (2004)］。これに関して、最良の効果のプロフィールを達成するために、プロドラッグの残基の設計および所望の遊離メカニズムが、個々の有効成分、適応症、作用部位および投与経路と非常に正確に適合することが必要である。多数の医薬が、基礎となる有効成分と比較して改良されたバイオアベイラビリティーを示すプロドラッグとして投与され、それは、例えば、物理化学的プロフィール、特に、溶解性、能動的または受動的吸収特性または組織特異的分布を改良することにより達成される。プロドラッグに関する広範な文献から言及し得る例は、H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985 である。
【０００３】
プリンヌクレオシドのアデノシンは、全ての細胞に存在し、多数の生理的および病態生理的刺激のもとで放出される。アデノシンは、アデノシン５'−一リン酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解の際に中間体として細胞内で産生されるが、細胞から放出され得、次いで、特定の受容体に結合することにより、ホルモン様物質または神経伝達物質としての効果を発揮する。今日までに、受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が知られている［cf. K. A. Jacobson and Z. G. Gao, Nat. Rev. Drug Discover. 5, 247-264 (2006)]。
【０００４】
ヒトでは、特異的Ａ１アゴニストによるＡ１受容体の活性化は、血圧に影響を与えずに、頻度依存性の心拍数の低下を導く。従って、選択的Ａ１アゴニストは、とりわけ、狭心症および心房細動の処置に適当であり得る。
【０００５】
アデノシンまたは特異的Ａ２ｂアゴニストによるＡ２ｂ受容体の活性化は、血管の拡張を介して、血圧の低下を導く。血圧の低下は、心拍数の反映的増加を伴う。心拍数の増加は、特異的Ａ１アゴニストによるＡ１受容体の活性化により減らすことができる。
【０００６】
従って、選択的Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの血管系および心拍数に対する作用の組合せは、関連する心拍数の増加を伴わずに、血圧の全身的低下をもたらす。この種の薬学的プロフィールを有するデュアルのＡ１／Ａ２ｂアゴニストは、例えば、ヒトの高血圧症の処置に使用し得る。
【０００７】
式（Ａ）
【化１】
0005600685.tif 000002
の化合物２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリルは、ある種のデュアルのＡ２ｂアゴニスト成分をその作用に含む、強力かつ選択的なアデノシンＡ１受容体アゴニストである（ＰＣＴ出願ＷＯ２００９／０１５７７６−Ａ１参照）。この物質は、現在、特に心血管障害の予防および治療用の潜在的な新しい有効医薬成分として、徹底的な調査を受けている。これに関して特に重要なのは、プロパン−１,２−ジオール基のＣ＊炭素原子でＲ−配置を有する化合物（Ａ）のエナンチオマー的に純粋な形態である。
【０００８】
しかしながら、化合物（Ａ）には、水、生理的媒体および有機溶媒において限られた溶解性しかなく、結晶性物質の懸濁液の経口投与後に、低いバイオアベイラビリティーしかない。一方、このことは、有効成分の静脈内投与を非常に低い投与量でしか可能にしない；生理食塩水をベースとする点滴液は、常套の可溶化剤を用いて、困難を伴ってしか製造できない。他方で、錠剤形態での製剤化は困難である。
【０００９】
従って、本発明の目的は、上述の媒体における改善された溶解性および／または経口投与後の改善されたバイオアベイラビリティーを有し、同時に、投与後に患者の体内で有効成分（Ａ）の制御された遊離を可能にする、化合物（Ａ）の誘導体またはプロドラッグを同定することであった。加えて、この有効成分のさらなる治療的用途の領域を、静脈内投与の可能性を改善することにより開くことができた。
【００１０】
カルボン酸エステルをベースとするプロドラッグ誘導体およびそのような化合物の可能な特性の総説は、例えば、K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 4, 461-485 (2003) で与えられる。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化２】
0005600685.tif 000003
［式中、
ＲＰＤは、式
【化３】
0005600685.tif 000004
｛式中、
＃は、各々のＯ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ２は、直鎖の（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルであり、
Ｒ１およびＲ３は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または天然αアミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖の基であり、
Ｒ２およびＲ４は、相互に独立して、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４は、各場合で相互に結合し、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、３員ないし６員の飽和炭素環を形成し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または、
Ｒ５は、Ｒ１に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、
または、
Ｒ６およびＲ７は、相互に結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の飽和複素環を形成し、これは、ＮおよびＯからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでもよく、同一であるかまたは異なる１個または２個の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよいか、
または、
Ｒ６は、Ｒ３に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
そして、
Ｒ８は、水素またはカルボキシルである｝
の基である］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００１２】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述する式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含され、後述する化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
【００１３】
本発明による化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に純粋な構成成分を既知の方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１４】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
単塩（monosalt）に加えて、本発明は、必要に応じて可能な多塩（polysalt）、例えば、二または三塩（di- or trisalt）も含む。
【００１５】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１６】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、通常の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、ピペリジンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００１７】
本発明の目的上、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している、本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１８】
本発明に関して、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましく言及し得る例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１９】
（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルは、本発明に関して、２個ないし４個の炭素原子を有する、直鎖のα,ω−二価アルキルラジカルである。好ましく言及し得る例は、エタン−１,２−ジイル（１,２−エチレン）、プロパン−１,３−ジイル（１,３−プロピレン）、ブタン−１,４−ジイル（１,４−ブチレン）である。
【００２０】
（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルは、本発明に関して、１個ないし３個の炭素原子を有する、直鎖のα,ω−二価アルキルラジカルである。好ましく言及し得る例は、メタンジイル（メチレン）、エタン−１,２−ジイル（１,２−エチレン）、プロパン−１,３−ジイル（１,３−プロピレン）である。
【００２１】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。好ましく言及し得る例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００２２】
モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましく言及し得る例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノである。
【００２３】
ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、２個の同一であるかまたは異なる、各々１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましく言及し得る例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００２４】
３員ないし６員の炭素環は、本発明に関して、３個ないし６個の環内炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基である。好ましく言及し得る例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【００２５】
５員または６員の複素環は、本発明に関して、１個の環内窒素原子を含有し、場合によりＮおよびＯからなる群から第２の環内ヘテロ原子を含有する、全部で５個または６個の環内原子を有する単環式飽和ヘテロシクロアルキル基である。好ましく言及し得る例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルである。
【００２６】
Ｒ１およびＲ３の意味におけるα−アミノ酸の側鎖の基は、天然産生α−アミノ酸の側鎖の基およびこれらのα−アミノ酸のホモログおよび異性体の側鎖の基の両方を含む。α−アミノ酸は、これに関して、ＬおよびＤ配置の両方を有し得るか、または、Ｌ体およびＤ体の混合物であり得る。言及し得る側鎖の基の例は、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、プロパン−１−イル（ノルバリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、１−メチルプロパン−１−イル（イソロイシン）、ブタン−１−イル（ノルロイシン）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）、フェニル（２−フェニルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、インドール−３−イルメチル（トリプトファン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、２−ヒドロキシエチル（ホモセリン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、メチルチオメチル（Ｓ−メチルシステイン）、２−メルカプトエチル（ホモシステイン）、２−メチルチオエチル（メチオニン）、カルバモイルメチル（アスパラギン）、２−カルバモイルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル（ヒドロキシリジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）、３−ウレイドプロパン−１−イル（シトルリン）である。
【００２７】
Ｒ１の意味における好ましいα−アミノ酸の側鎖の基は、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、１−メチルプロパン−１−イル（イソロイシン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、ヒドロキシメチル（セリン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）である。各場合でＬ配置が好ましい。
【００２８】
Ｒ３の意味における好ましいα−アミノ酸の側鎖の基は、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、１−メチルプロパン−１−イル（イソロイシン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、カルバモイルメチル（アスパラギン）、２−カルバモイルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２,４−ジアミノ洛酸）、アミノメチル（２,３−ジアミノプロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）である。各場合でＬ配置が好ましい。
【００２９】
本発明に関して、２個またはそれ以上存在するすべてのラジカルについて、それらの意味は相互に独立していることは事実である。本発明による化合物のラジカルが置換されている場合、これらのラジカルは、断りの無い限り、１回またはそれ以上置換されていてよい。これに関して、１個または２個の同一であるかまたは異なる置換基による置換が好ましい；特に好ましいのは、１個の置換基による置換である。
【００３０】
好ましいのは、本発明に関して、式中、
ＲＰＤが、式
【化４】
0005600685.tif 000005
｛式中、
＃は、各々のＯ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルであり、
Ｌ２は、メタンジイルまたはエタン−１,２−ジイルであり、
Ｒ１は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ベンジル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ５は、Ｒ１に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ６は、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ６は、Ｒ３に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ７は、水素またはメチルであり、
そして、
Ｒ８は、水素またはカルボキシルである｝
の基である式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３１】
特に好ましいのは、本発明に関して、式中、
ＲＰＤが、式
【化５】
0005600685.tif 000006
｛式中、
＃は、各々のＯ原子への結合点であり、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルであり、
Ｌ２は、メタンジイルであり、
Ｒ１は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イルまたは２−アミノエチルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ６は、Ｒ３に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ７は、水素であり、
そして、
Ｒ８は、水素である｝
の基である式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物中の２つのプロドラッグの基ＲＰＤは、上記の意味の範囲内で同一であっても異なっていてもよい。好ましい式（Ｉ）の化合物は、各場合で同一のプロドラッグ基ＲＰＤを有するものである。
【００３３】
特に重要なものは、式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）
【化６】
0005600685.tif 000007
【化７】
0005600685.tif 000008
（式中、ＲＰＤは上記の意味を有する）
の、プロパン−１,２,３−トリイル基のＣ＊炭素原子でＳ−またはＲ−配置を有する化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３４】
本発明に関して好ましいのは、プロパン−１,２,３−トリイル基のＣ＊炭素原子でＳ配置である式（Ｉ−Ａ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して特に好ましいのは、２個のプロドラッグ基ＲＰＤが各々同一である式（Ｉ−Ａ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３５】
さらに、本発明により、２個のプロドラッグ基ＲＰＤが各々同一である本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供され、それは、化合物（Ａ）
【化８】
0005600685.tif 000009
を、
［Ａ］不活性溶媒中、縮合剤の存在下で、まず２当量以上の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化９】
0005600685.tif 000010
（式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、上記の意味を有し、そして、
ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの一時的なアミノ保護基である）
のアミノ酸を用いてエステル化し、式（ＩＶ）または（Ｖ）
【化１０】
0005600685.tif 000011
【化１１】
0005600685.tif 000012
（式中、Ｌ１、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧの除去後、この化合物を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、２当量以上の式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）
【化１２】
0005600685.tif 000013
（式中、Ｌ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、同一であるかまたは異なり、Ｒ６およびＲ７について上記で示した意味を各々有するか、または、一時的なアミノ保護基である）
のアミノ酸とカップリングし、
【００３６】
式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）
【化１３】
0005600685.tif 000014
【化１４】
0005600685.tif 000015
【化１５】
0005600685.tif 000016
【化１６】
0005600685.tif 000017
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いて、存在する保護基を再度除去するか、
または、
【００３７】
［Ｂ］不活性溶媒中、縮合剤の存在下、２当量以上の式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）または（ＸＶ）
【化１７】
0005600685.tif 000018
【化１８】
0005600685.tif 000019
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、同一であるかまたは異なり、Ｒ６およびＲ７について上記で示した意味を各々有するか、または、一時的なアミノ保護基である）
のカルボン酸とカップリングし、上記の化合物（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の１つを得、続いて存在する保護基を再度除去し、
各場合で得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基を用いて、溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００３８】
従って、変形（Ａ）→（Ｉ）は、必要に応じて適切に保護された個々のアミノ酸成分の連続的カップリング（変法［Ａ］）により、または、適切に保護されたジペプトイド誘導体による直接的アシル化（変法［Ｂ］）により行う。カップリング反応（エステルまたはアミド形成）は、この場合、ペプチド化学の既知方法で実施する［例えば、M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1993; H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, Aminosaeuren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, 1982]。
【００３９】
カップリング反応用の不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素類、または、アセトン、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの２種の溶媒の混合物が好ましい。
【００４０】
これらのカップリング反応において適するカップリング剤の例は、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのホスゲン誘導体、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、イソブチルクロロホルメート、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であり、必要に応じて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などのさらなる補助剤と組み合わせ、塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたはカリウム、または、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機アミン塩基である。４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンと組み合わせたＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）をエステル変形に好ましくは使用する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）と、そして、必要に応じてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と組み合わせたＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を、好ましくはアミド形成に使用する。
【００４１】
カップリングは、一般的に、０℃ないし＋６０℃の温度範囲で、好ましくは＋１０℃ないし＋３０℃で実施する。これらの反応は、常圧、加圧または減圧下で行うことができる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。それらは、一般的に大気圧下で実施する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、上記の方法による製造において、それらの塩の形態で直接得てもよい。これらの塩は、必要に応じて、不活性溶媒中での塩基または酸を用いる処理により、クロマトグラフィー的方法により、または、イオン交換樹脂により、各々の遊離塩基または酸に変換できる。本発明による化合物のさらなる塩は、必要に応じて、イオン交換クロマトグラフィーを利用する対イオンの交換により、例えば、Amberlite（登録商標）樹脂を用いて、製造することもできる。
【００４３】
式（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物中、および、ラジカルＲ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８中に必要に応じて存在する官能基、例えば、特に、アミノ、グアニジン、ヒドロキシ、メルカプトおよびカルボキシル基は、有用または必要であれば、上記の連続反応において、一時的な保護形態であってもよい。これに関して、そのような保護基の導入および除去は、ペプチド化学から知られている従来の方法により行う［例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984参照]。
【００４４】
好ましく使用されるアミノおよびグアニジン保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）である。ヒドロキシルまたはカルボキシル官能基に好ましく用いられる保護基は、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。これらの保護基の除去は、常套の方法により、好ましくは塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸との、ジオキサン、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中での反応により実施する；除去は、必要に応じて、さらなる不活性溶媒を用いずに行うこともできる。保護基としてのベンジルおよびベンジルオキシカルボニルの場合、これらは、パラジウム触媒の存在下での水素化分解により除去することもできる。上述の保護基の除去は、必要に応じて、ワンポット反応で同時に、または、別の反応工程で実施し得る。
【００４５】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、それらは、文献中の常套の方法により製造できる。
【００４６】
２個のプロドラッグの基ＲＰＤが同一ではない本発明による式（Ｉ）の化合物は、上記の方法と同様に、化合物（Ａ）を、各場合で１当量の対応する式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）および／または（ＸＶ）の様々な化合物と別の段階でカップリングし、次いで（必要に応じて一時的な保護基の除去の前または後に）、これらのカップリング反応で産生された生成物の混合物を個々の成分に分離することにより製造できる。このような分離のために、クロマトグラフィーの方法、例えば、シリカゲルまたはアルミナでのクロマトグラフィーまたは他の逆相のＨＰＬＣクロマトグラフィー、または、水性または非水性の溶媒混合物からの再結晶を使用するのが好ましい。
【００４７】
式（Ａ）の２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリルは、まず、式（ＸＶＩ）
【化１９】
0005600685.tif 000020
のベンズアルデヒドを、２当量の２−シアノチオアセトアミドと、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で縮合し、ピリジン誘導体（ＸＶＩＩ）
【化２０】
0005600685.tif 000021
を得、次いで、この化合物を、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）
【化２１】
0005600685.tif 000022
の４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾールを用いてアルキル化し、式（ＸＩＸ）
【化２２】
0005600685.tif 000023
の化合物を得、最終的に、水性の塩酸または酢酸などの酸を利用して、アセトニド保護基を除去することにより製造する［下記反応スキーム２、および、実験のセクションの中間体１Ａ−９Ａの説明を参照］。
【００４８】
式（ＸＶＩ）の化合物は、４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、式（ＸＸ）
【化２３】
0005600685.tif 000024
の３−クロロ−１,２−プロパンジオールアセトニドと、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で反応により得ることができる。この反応において、エナンチオマー的に純粋なＲ−またはＳ−配置の３−クロロ−１,２−プロパンジオールアセトニドを使用するならば、上記の連続反応に従って、対応する有効成分の化合物（Ａ）のエナンチオマーを得ることが可能であり、また、それから誘導して、対応する式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）のプロドラッグ化合物を得ることが可能である。
式（ＸＶＩＩＩ）の２−フェニル−１,３−オキサゾール誘導体は、文献から知られている縮合反応により製造できる［下記反応スキーム３参照］。
【００４９】
本発明による化合物（Ｉ）および有効成分の化合物（Ａ）の製造は、例えば、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１（第１部）
【化２４】
0005600685.tif 000025
【００５０】
スキーム１（第２部）
【化２５】
0005600685.tif 000026
【００５１】
スキーム２
【化２６】
0005600685.tif 000027
【００５２】
スキーム３
【化２７】
0005600685.tif 000028
【００５３】
本発明による化合物およびそれらの塩は、活性物質（Ａ）の有用なプロドラッグである。一方では、それらは、様々なｐＨ値で良好な安定性を示し、他方では、それらは、生理的ｐＨおよび特にインビボで、有効成分の化合物（Ａ）への効率的な変換を示す。本発明による化合物は、さらに、水性または他の生理的に耐容される媒体中での改善された溶解性を有し、それらを特に静脈内投与での治療的使用に適するものにしている。加えて、経口投与後の懸濁液からのバイオアベイラビリティーは、親の物質（Ａ）と比較して改善されている。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または、１種もしくはそれ以上の他の有効成分と組み合わせて、様々な障害、例えば、そして特に、心血管系の障害（心血管障害）の予防および／または処置、並びに、心臓の病変後の心臓の保護、および、代謝障害に適する。
【００５５】
心血管系の障害または心血管障害は、本発明に関して、例えば、以下の障害を意味する：高血圧症（高血圧）、末梢および心血管の障害、冠動脈心疾患、冠動脈再狭窄、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、ＳＴ上昇を伴う急性冠動脈症候群、ＳＴ上昇を伴わない急性冠動脈症候群、安定および不安定狭心症、心筋の不全、プリンツメタル狭心症、持続性虚血性機能不全（「冬眠心筋」）、一過性虚血後機能不全（「気絶心筋」）、心不全、頻拍症、心房頻拍、不整脈、心房および心室細動、持続性心房細動、永続性心房細動、正常な左心室機能を伴う心房細動、左心室機能の障害を伴う心房細動、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、末梢血流の障害、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬのレベルの上昇、並びに、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１）の濃度の上昇、特に、高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動。
【００５６】
本発明に関して、心不全の用語には、急性および慢性の両方の心不全の顕在化、並びに、特異的または関連のタイプの疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁疾患、心臓弁疾患に関連する心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合心臓弁疾患、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の蓄積症、並びに、拡張期および収縮期心不全が含まれる。
【００５７】
本発明による化合物は、さらに、梗塞により冒された心筋の領域の縮小、および、二次梗塞の予防にも、特に適する。
【００５８】
本発明による化合物は、さらに、血栓塞栓性障害、虚血後の再灌流障害、微小血管性および大血管性の病変（血管炎）、動脈および静脈血栓症、浮腫、虚血、例えば、心筋梗塞、卒中および一過性虚血発作の予防および／または処置に、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）、プライマリー（primary）経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）、血栓溶解後のＰＴＣＡ、レスキュー（rescue）ＰＴＣＡ、心臓移植および心臓切開手術に関する心臓の保護に、そして、移植、バイパス術、カテーテル検査および他の外科手術的方法に関する器官の保護に、特に適する。
【００５９】
本発明による化合物を使用できるさらなる適応症の領域は、例えば、急性腎不全、不安定膀胱、尿失禁、勃起不全および女性の性機能不全などの泌尿生殖領域の障害の予防および／または処置であるが、炎症性皮膚疾患および関節炎、特にリウマチ性関節炎などの炎症性障害の、中枢神経系の障害および神経変性障害（卒中後の症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、ハンチントン舞踏病、てんかん、うつ病、多発性硬化症）の、疼痛症状および片頭痛、肝線維症および肝硬変の、癌の、並びに、癌治療に関連する悪心および嘔吐の予防および／または処置、並びに、創傷の治癒でもある。
【００６０】
さらなる適応症の領域は、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、慢性気管支炎）、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（粘液粘稠症（mucoviscidosis））および肺高血圧症、特に肺動脈高血圧などの呼吸器障害の予防および／または処置である。
【００６１】
最後に、本発明による化合物は、糖尿病、特に、真性糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン依存型糖尿病およびインスリン非依存型糖尿病、糖尿病の続発症、例えば、網膜症、腎症および神経障害などの代謝障害、メタボリックシンドローム、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および肥満症（脂肪過多症）などの代謝障害、並びに、動脈硬化症および脂質異常症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後の血漿トリグリセリド濃度の上昇、低アルファリポ蛋白血症、複合型高脂血症）、特に、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症の予防および／または処置にも適する。
【００６２】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法における、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００６３】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。従って、本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。
【００６４】
例として、そして好ましく言及し得る適する組み合わせの有効成分は、脂質代謝を変更する有効成分、抗糖尿病薬、血圧を下げる物質、血流を促進し、かつ／または、抗血栓効果を有する物質、抗不整脈剤、抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、抗炎症剤（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、並びに、鎮痛薬、例えば、アスピリンである。
【００６５】
本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物の、少なくとも１種の脂質代謝を変更する有効成分、抗糖尿病薬、血圧を下げる有効成分、抗不整脈剤、および／または、抗血栓効果を有する物質との組合せに関する。
【００６６】
好ましくは、本発明による化合物を、以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる；
・脂質代謝を変更する有効成分、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬＰＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの；
【００６７】
・Roten Liste 2004/II、第１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーターおよびカリウムチャネル開口固定薬、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものの群からのもの；
・血圧を下げる有効成分、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータアドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファアドレナリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの；
【００６８】
・抗血栓効果を有する物質、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの；
・抗不整脈剤、特に、上室性不整脈および頻脈症の処置用のもの；
・虚血および再灌流障害の予防および処置用の物質；
・バソプレシン受容体アンタゴニスト；
・有機硝酸塩およびＮＯ供与源；
・陽性の変力性活性を有する化合物；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えばミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナリチド（anaritide））、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
・プロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）のアゴニスト、例えば、イロプロスト、ベラプロストおよびシカプロスト；
【００６９】
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・カリウム・サプリメント；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットおよびＤＸ−８９０（レルトラン（reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンおよびトリメタジジン；
・鎮痛剤；および／または
・悪心および嘔吐の予防および処置用の物質。
【００７０】
脂質代謝を変更する有効成分は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤、並びに、カンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬と組み合わせて投与される。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）などのナイアシン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（Avant）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【００８１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせて投与される。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドなどのポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【００８３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤と組み合わせて投与される。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体１アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００８６】
抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体並びに経口で活性な低血糖有効成分を意味する。これに関して、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で活性な低血糖有効成分には、好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびＰＰＡＲ−γアゴニストが含まれる。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、インシュリンと組み合わせて投与される。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与される。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メトホルミンなどのビグアナイドと組み合わせて投与される。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドなどのメグリチニド誘導体と組み合わせて投与される。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、シタグリプチンまたはビルダグリプチンなどのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、チアゾリジンジオン類のクラスからの、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどの、ＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【００９４】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味する。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせて投与される。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）、オルメサルタンまたはテルミサルタンなどのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００などのレニン阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンなどのアルファ−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンなどのアルドステロンまたは鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（lixivaptan）またはＳＲ−１２１４６３などのバソプレシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１などの有機硝酸塩またはＮＯ供給源と組み合わせて、または、吸入ＮＯと組み合わせて、投与される。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、強心配糖体（ジゴキシン）、および、ベータ−アドレナリンおよびドーパミン作動性アゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンなどの陽性の変力活性を有する化合物と組み合わせて投与される。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパなどの交感神経抑制薬（antisympathotonic）と組み合わせて、または、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンなどのカリウムチャネルアゴニストと組み合わせて、投与される。
【０１０７】
抗血栓効果を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味する。
【０１０８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、クマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１４】
抗不整脈剤は、好ましくは、クラスＩａ抗不整脈剤（例えば、キニジン）、クラスＩｃ抗不整脈剤（例えば、フレカイニド、プロパフェノン）、クラスＩＩ抗不整脈剤（例えば、メトプロロール、アテノロール、ソタロール、オクスプレノロールおよび他のベータ受容体遮断薬）、クラスＩＩＩ抗不整脈剤（例えば、ソタロール、アミオダロン）およびクラスＩＶ抗不整脈剤（例えば、ジゴキシン、および、ベラパミル、ジルチアゼムおよび他のカルシウムアンタゴニスト）の群からの物質を意味する。
【０１１５】
本発明に関して、特に好ましいのは、少なくとも１種の本発明による化合物、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、利尿剤、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、有機硝酸塩およびＮＯ供与源、カルシウム拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、バソプレシン受容体アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤および抗不整脈剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む組み合わせ、並びに、上述の障害の処置および／または予防のためのそれらの使用である。
【０１１６】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１１７】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口、非経腸、肺、鼻腔、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳の経路で、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１１８】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形態で含有する投与形であり、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、または、遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤などである。
【０１１９】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【０１２０】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用の製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１２１】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば、無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【０１２２】
一般に、非経腸投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになり、経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１２３】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数個の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【０１２４】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【０１２５】
Ａ. 実施例
略号および頭字語：
【表１】
0005600685.tif 000029
【０１２６】
ＬＣ−ＭＳの方法：
方法１：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm × 4.6 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；オーブン：３５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１２７】
方法２：
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm × 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１２８】
方法３：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm × 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１２９】
方法４：
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm × 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ.
【０１３０】
方法５：
装置：Waters UPLC Acquityを備えたMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ, 50 mm × 1 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１３１】
方法６：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１３２】
方法７：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm × 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１３３】
方法８：
装置：Waters Acquity SQD UPLC system；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm × 1 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋９９％ギ酸０.２５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋９９％ギ酸０.２５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；流速：０.４０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ.
【０１３４】
方法９：
ＭＳ装置タイプ：M-40 DCI (NH3)；ＨＰＬＣ装置タイプ：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ４（７０％）／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１３５】
方法１０：
装置：HPLC Agilent series 1100を備えたMicromass Quattro Micro MS；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm × 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ／分）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１３６】
方法１１：
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ.
【０１３７】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
４−｛［（４Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ベンズアルデヒド
【化２８】
0005600685.tif 000030
４−ヒドロキシベンズアルデヒド１２.５ｇ（１０２.４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、乾燥ＤＭＦ１６６ｍｌに導入し、ＲＴで炭酸カリウム４２.４ｇ（３０７.１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−３−クロロ−１,２−プロパンジオールアセトニド２０.０５ｇ（１３３.１ｍｍｏｌ）と混合した。バッチを１６０℃で１６時間撹拌した。次いで、バッチを水と混合し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過に続き、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：２）。
収量：２０.０ｇ（理論値の８２％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.89 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.50 (q, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H). 
LC-MS (方法 9): Rt = 4.02 分; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+NH4]+.
【０１３８】
実施例２Ａ
４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ベンズアルデヒド
【化２９】
0005600685.tif 000031
４−ヒドロキシベンズアルデヒド３１.２ｇ（２５５.４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ４００ｍｌに導入し、室温で炭酸カリウム１０５.７ｇ（７６６.１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１,２−プロパンジオールアセトニド５０.０ｇ（３３２.０ｍｍｏｌ）と混合した。バッチを１６０℃で１６時間撹拌した。次いで、バッチを水４０００ｍｌと混合し、酢酸エチル５００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水５００ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍｌで１回ずつ洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤グラジエント：酢酸エチル／石油エーテル１：９→２：８）。
収量：４０.４ｇ（理論値の６３％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.90 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.50 (q, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
LC-MS (方法 9): Rt = 3.97 分; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+NH4]+.
【０１３９】
実施例３Ａ
２−アミノ−４−（４−｛［（４Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３０】
0005600685.tif 000032
実施例１Ａの化合物４４.０ｇ（１８６.２ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド３７.３ｇ（３７２.５ｍｍｏｌ）を、エタノール８００ｍｌに導入した。反応混合物を、室温で４−メチルモルホリン３７.６ｇ（３７２.５ｍｍｏｌ）と混合し、撹拌しながら還流で３時間加熱した。室温に冷却後、それをこの温度でさらに１６時間撹拌した。沈殿を吸引濾過により単離し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。生成物をこれ以上精製せずに後続の反応で使用した。
収量：２２.８ｇ（理論値の３２％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69-7.37 (br. s, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.77-2.68 (br. s, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS (方法 1): Rt = 1.75 分; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+.
【０１４０】
実施例４Ａ
２−アミノ−４−（４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３１】
0005600685.tif 000033
実施例２Ａの化合物４０.４ｇ（１７１.０ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド３４.２ｇ（３４２.０ｍｍｏｌ）を、エタノール７００ｍｌに導入した。反応混合物を４−メチルモルホリン３４.５ｇ（３４２.０ｍｍｏｌ）と混合し、撹拌しながら還流で３時間加熱した。室温に冷却後、それをこの温度でさらに１６時間撹拌した。沈殿を吸引濾過により単離し、エタノール約１００ｍｌで洗浄し、乾燥棚で乾燥させた。生成物をこれ以上精製せずに後続の反応で使用した。
収量：１９.５ｇ（理論値の２９％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.63-7.31 (br. s, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.77-2.68 (br. s, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
LC-MS (方法 11): Rt = 1.95 分; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H+CH3CN]+.
【０１４１】
実施例５Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール
【化３２】
0005600685.tif 000034
４−クロロベンゼンカルボキサミド１２３.８ｇ（７９５.５ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン１０１.０ｇ（７９５.５ｍｍｏｌ）を、１３５℃で１時間撹拌した。融解物が形成された。続いて、このバッチを撹拌しながら室温に冷却し、この温度でそれを濃硫酸２００ｍｌと注意深く混合し、３０分間撹拌した。得られた懸濁液を氷水に注ぎ、さらに３０分間撹拌した。次いで、形成された沈殿を吸引濾過により単離し、水で洗浄し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ジクロロメタン）。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を減圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物９５.５ｇ（理論値の５３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.30 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 4.75 (s, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 3.78 分; MS (ESIpos): m/z = 228 [M+H]+.
【０１４２】
実施例６Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（４Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３３】
0005600685.tif 000035
実施例３Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）および実施例５Ａの化合物９８ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ２ｍｌ中の炭酸水素ナトリウム９９ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）と共に懸濁した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その後、バッチを分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）で直接精製した。
収量：１４７ｍｇ（理論値の６５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.29-7.91 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.77 (dd, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 4.23 分; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
【０１４３】
実施例７Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３４】
0005600685.tif 000036
実施例４Ａの化合物７０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および実施例５Ａの化合物４６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ１.９ｍｌ中の炭酸水素ナトリウム４６ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）と共に懸濁した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。続いて、バッチから溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。
収量：７９ｍｇ（理論値の７５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.30-8.01 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.78 (dd, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.99 分; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
【０１４４】
実施例８Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３５】
0005600685.tif 000037
実施例６Ａの化合物１２７.１ｇ（２２１.４ｍｍｏｌ）を、エタノール８００ｍｌに懸濁し、３７％濃度塩酸８００ｍｌと混合した。混合物を還流下で終夜撹拌した。室温に冷却後、形成された沈殿を吸引濾過により単離し、エタノールで洗浄し、減圧下で、５０℃で終夜乾燥させた。これにより、標的化合物１０８.３ｇ（理論値の９２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.30-7.89 (br. s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.81 (q, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.51 分; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.
【０１４５】
実施例９Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３６】
0005600685.tif 000038
実施例７Ａの化合物４００ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）を、酢酸１７ｍｌに導入し、次いで、水８.６ｍｌと注意深く混合した。バッチを室温で１２時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を白色固体として得た。
収量：３４０ｍｇ（理論値の９１％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.27-7.91 (br. s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.70 (q, 1H), 3.46 (t, 2H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.48 分; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.
【０１４６】
実施例１０Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート｝
【化３７】
0005600685.tif 000039
実施例８Ａの化合物５ｇ（９.３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン７.０９ｇ（３７.４５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８.９７５ｇ（４６.８２ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン１.１４４ｇ（９.３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５００ｍｌ中で合わせ、超音波浴で３０分間処理した。続いて、バッチを１０％濃度クエン酸溶液と共に振盪し、その後、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンが有機相に検出されなくなるまで、１０％濃度炭酸水素ナトリウム溶液と振盪した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに取り、ジエチルエーテルと混合した。形成された沈殿を吸引濾過により単離した。固体を乾燥させ、標的化合物６.０１ｇ（理論値の７３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.36 (s, 1H), 8.33-8.02 (br. m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.34 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.38-4.21 (m, 4H), 4.03 (m, 2H), 1.36 (s, 18H), 1.26-1.22 (m, 6H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.61 分; MS (ESIpos): m/z = 876 [M+H]+.
【０１４７】
実施例１１Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−アミノプロパノエート）二塩酸塩
【化３８】
0005600685.tif 000040
３０分間にわたり、塩化水素ガスをジクロロメタン５００ｍｌ中の実施例１０Ａの化合物６０１４ｍｇ（６.８６２ｍｍｏｌ）の溶液に導入し、温度を＋２０℃より低く維持した。沈殿した固体を吸引濾過により単離し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で、＋８０℃で終夜乾燥させた。これにより、標的化合物５０８０ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.7 (br. s, 6H), 8.4 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.5 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.15 (m, 2H), 1.5-1.4 (m, 6H). 
LC-MS (方法 7): Rt = 1.53 分; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
【０１４８】
実施例１２Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−アミノプロパノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化３９】
0005600685.tif 000041
実施例１０Ａの化合物６.５２０ｇ（７.４４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４５ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸５.７３２ｍｌ（７４.３９６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンで２回懸濁し、再度濃縮した。次いで、残渣をジエチルエーテルと撹拌し、残った固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物４.８ｇ（理論値の６９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.42 (br. s, 4H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.52-5.47 (m, 1H), 4.59-4.50 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 6H). 
LC-MS (方法 5): Rt = 0.94 分; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
【０１４９】
実施例１３Ａ
（６Ｓ,９Ｓ,１２Ｓ）−１２−（｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝メチル）−２,２,９−トリメチル−６−（２−メチルプロピル）−４,７,１０−トリオキソ−３,１１−ジオキサ−５,８−ジアザトリデカン−１３−イル（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノイル｝アミノ）プロパノエート
【化４０】
0005600685.tif 000042
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン１３９ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌ中の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物８１ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８０ｍｇ（０.４２１ｍｍｏｌ）と共に、５分間撹拌した。次いで、実施例１１Ａの化合物１５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１７４ｍｌ（１.００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、再度、同量のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩およびＮ,Ｎジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。次いで、反応バッチを分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製した。これにより、標的化合物１８８ｍｇ（理論値の８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.80 (t, 2H), 5.33-5.29 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.37-4.19 (m, 6H), 4.03-3.97 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 4H), 1.36 (2s, 18H), 1.30-1.27 (m, 6H), 0.86-0.83 (m, 12H). 
LC-MS (方法 6): Rt = 2.88 分; MS (ESIpos): m/z = 1102 [M+H]+.
【０１５０】
実施例１４Ａ
（６Ｓ,９Ｓ,１３Ｓ）−１４−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝−６−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−２,２,９−トリメチル−４,７,１０−トリオキソ−３,１１−ジオキサ−５,８−ジアザテトラデカン−１３−イル（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ,３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝アミノ）プロパノエート
【化４１】
0005600685.tif 000043
実施例１３Ａの製造と同じ方法で、実施例１１Ａの化合物およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシンから出発して、表題化合物を製造した。
収量：理論値の８２％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.36 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.65-6.61 (m, 2H), 5.42-5.31 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.39-4.19 (m, 6H), 3.85 (m, 2H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.35 (2s, 18H), 1.29 (t, 6H), 1.12-1.01 (m, 2H), 0.84-0.77 (m, 12H). 
LC-MS (方法 6): Rt = 2.87 分; MS (ESIpos): m/z = 1102 [M+H]+.
【０１５１】
実施例１５Ａ
（８Ｓ,１１Ｓ,１５Ｓ）−１６−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝−８−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２,２,１１−トリメチル−４,９,１２−トリオキソ−３,１３−ジオキサ−５,１０−ジアザヘキサデカン−１５−イル（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２,４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）プロパノエート
【化４２】
0005600685.tif 000044
（２Ｓ）−２,４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸ジシクロヘキシルアミン塩２５０ｍｇ（０.５０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌ中の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物６８ｍｇ（０.５０１ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６７ｍｇ（０.３５０ｍｍｏｌ）と共に５分間撹拌した。次いで、実施例１１Ａの化合物１２５ｍｇ（０.２００ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１４５ｍｌ（０.８３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応バッチを分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製した。これにより、標的化合物１６６ｍｇ（理論値の７６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.36 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.12-8.00 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.11 (s, 2H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.75-6.64 (m, 2H), 5.37-5.28 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.38-4.19 (m, 6H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.06-2.91 (m, 4H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.35 (s, 36H), 1.31-1.27 (m, 6H).
LC-MS (方法 7): Rt = 3.17 分; MS (ESIpos): m/z = 1276 [M+H]+.
【０１５２】
実施例１６Ａ
（９Ｓ,１２Ｓ,１６Ｓ）−１７−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝−９−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２,２,１２−トリメチル−４,１０,１３−トリオキソ−３,１４−ジオキサ−５,１１−ジアザヘプタデカン−１６−イル（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタノイル｝アミノ）プロパノエート
【化４３】
0005600685.tif 000045
実施例１５Ａの製造と同じ方法で、実施例１１Ａの化合物および購入できるＮ２,Ｎ５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチンから出発して、表題化合物を製造した。
収量：理論値の８６％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.36 (s, 1H), 8.21 (br. d, 2H), 8.15-8.01 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.82-6.71 (m, 4H), 5.37-5.28 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.38-4.19 (m, 6H), 3.96-3.86 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 4H), 1.47-1.23 (m, 50H).
LC-MS (方法 7): Rt = 3.17 分; MS (ESIpos): m/z = 1304 [M+H]+.
【０１５３】
実施例１７Ａ
（６Ｓ,９Ｓ,１３Ｓ）−１４−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２,２,９−トリメチル−４,７,１０−トリオキソ−３,１１−ジオキサ−５,８−ジアザテトラデカン−１３−イル（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）プロパノエート
【化４４】
0005600685.tif 000046
実施例１５Ａの製造と同じ方法で、実施例１１Ａの化合物および購入できるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリンジシクロヘキシルアミン塩から出発して、表題化合物を製造した。
収量：理論値の８０％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.66 (s, 1H), 8.28-8.21 (m, 2H), 8.18-8.02 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12-7.10 (d, 2H), 6.64-6.58 (m, 2H), 5.37-5.30 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.39-4.18 (m, 6H), 4.08-4.01 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 4H), 1.36 (2s, 18H), 1.29 (t, 6H), 1.09 (2s, 18H).
LC-MS (方法 7): Rt = 3.27 分; MS (ESIpos): m/z = 1162 [M+H]+.
【０１５４】
実施例１８Ａ
（６Ｓ,９Ｓ,１３Ｓ）−１４−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝−６−ベンジル−２,２,９−トリメチル−４,７,１０−トリオキソ−３,１１−ジオキサ−５,８−ジアザテトラデカン−１３−イル（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノイル｝アミノ）プロパノエート
【化４５】
0005600685.tif 000047
実施例１５Ａの製造と同じ方法で、実施例１１Ａの化合物および購入できるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンから出発して、表題化合物を製造した。
収量：理論値の８３％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.47-8.40 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.31-8.01 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.33-7.21 (m, 8H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.91-6.87 (m, 2H), 5.39-5.32 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.40-4.07 (m, 8H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.74-2.61 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 6H), 1.26 (2s, 14H), 1.22-1.18 (m, 4H).
LC-MS (方法 7): Rt = 3.22 分; MS (ESIpos): m/z = 1170 [M+H]+.
【０１５５】
実施例１９Ａ
（９Ｓ,１２Ｓ）−１２−（｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝メチル）−２,２,９−トリメチル−４,７,１０−トリオキソ−３,１１−ジオキサ−５,８−ジアザトリデカン−１３−イル（２Ｓ）−２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝アミノ）プロパノエート
【化４６】
0005600685.tif 000048
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン１.５３５ｇ（８.７６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５０ｍｌ中の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物７１１ｍｇ（５.２５９ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８０７ｍｇ（４.２０７ｍｍｏｌ）と共に、５分間撹拌した。次いで、実施例１２Ａの化合物３.１７ｇ（３.５０６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２.４４ｍｌ（１４.０２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。その後、さらに７６８ｍｇ（４.３８２ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン、１.２２１ｍｌ（７.０１２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４０４ｍｇ（２.１０４ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物３５６ｍｇ（２.６３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で再度４時間撹拌した。その後、バッチを分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製した。これにより、標的化合物２.３７ｇ（理論値の６６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.17-8.01 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.93-6.87 (m, 2H), 5.37-5.30 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.36-4.21 (m, 6H), 3.64-3.45 (m, 4H), 1.36 (s, 18H), 1.28 (t, 6H).
LC-MS (方法 6): Rt = 2.42 分; MS (ESIpos): m/z = 990 [M+H]+.
【０１５６】
実施例２０Ａ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,２'Ｓ）−２,２'−（［（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル］ビス｛オキシ［（２Ｓ）−１オキソプロパン−１,２−ジイル］カルバモイル｝）ジピロリジン−１−カルボキシレート
【化４７】
0005600685.tif 000049
実施例１９Ａの製造と同じ方法で、実施例１１Ａの化合物および購入できる１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリンから出発して表題化合物を製造した。
収量：理論値の８４％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.36 (s, 1H), 8.34-8.26 (m, 2H), 8.19-8.02 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.41-5.31 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.39-4.18 (m, 6H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.86-1.64 (m, 6H), 1.40-1.28 (m, 24H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.98 分; MS (ESIpos): m/z = 1070 [M+H]+.
【０１５７】
実施例２１Ａ
（９Ｓ,１２Ｓ）−１２−（｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝メチル）−２,２,５,９−テトラメチル−４,７,１０−トリオキソ−３,１１−ジオキサ−５,８−ジアザトリデカン−１３−イル（２Ｓ）−２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］アセチル｝アミノ）プロパノエート
【化４８】
0005600685.tif 000050
実施例１９Ａの製造と同じ方法で、実施例１２Ａの化合物および購入できるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシンから出発して、表題化合物を製造した。
収量：理論値の６０％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.36 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 2H), 8.21-8.02 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.39-5.31 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.38-4.19 (m, 6H), 3.91-3.68 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.37-1.23 (m, 24H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.52 分; MS (ESIpos): m/z = 1018 [M+H]+.
【０１５８】
実施例２２Ａ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,６Ｓ,９Ｓ,１３Ｓ,１７Ｓ）−９−（｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝メチル）−２,１７−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６,１３−ジメチル−４,７,１２,１５−テトラオキソ−８,１１−ジオキサ−５,１４−ジアザオクタデカン−１,１８−ジオエート
【化４９】
0005600685.tif 000051
実施例１９Ａの製造と同じ方法で、実施例１２Ａの化合物および購入できる（３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタン酸から出発して表題化合物を製造した。
収量：理論値の７１％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.36 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.29-8.02 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.91-6.87 (m, 2H), 5.38-5.30 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.39-4.07 (m, 8H), 2.52-2.41 (m, 4H), 1.36 (s, 36H), 1.29-1.23 (m, 6H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.69 分; MS (ESIpos): m/z = 1218 [M+H]+.
【０１５９】
実施例２３Ａ
（６Ｓ,９Ｓ,１３Ｓ）−１４−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝−６−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２,２,９−トリメチル−４,７,１０−トリオキソ−３,１１−ジオキサ−５,８−ジアザテトラデカン−１３−イル（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−４−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノイル｝アミノ）プロパノエート
【化５０】
0005600685.tif 000052
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン１１５ｍｇ（０.４９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌ中の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物４０ｍｇ（０.２９９ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４６ｍｇ（０.２３９ｍｍｏｌ）と共に５分間撹拌した。次いで、実施例１２Ａの化合物２４０ｍｇ（０.１９９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１３９ｍｌ（０.７９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。続いて、反応バッチを分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）で直接精製した。これにより、標的化合物６６ｍｇ（理論値の２２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.36 (s, 1H), 8.32-8.16 (m, 4H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.95-6.82 (m, 4H), 5.36-5.29 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.38-4.16 (m, 8H), 2.47-2.31 (m, 4H), 1.35 (2s, 18H), 1.28 (t, 6H).
LC-MS (方法 6): Rt = 2.15 分; MS (ESIpos): m/z = 1104 [M+H]+.
【０１６０】
実施例２４Ａ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,６Ｓ,９Ｓ,１３Ｓ,１６Ｓ）−９−（｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝メチル）−３,１６−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６,１３−ジメチル−４,７,１２,１５−テトラオキソ−８,１１−ジオキサ−５,１４−ジアザオクタデカン−１,１８−ジオエート
【化５１】
0005600685.tif 000053
（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４オキソブタン酸３２０ｍｇ（１.１０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌ中の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物９０ｍｇ（０.６６４ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０２ｍｇ（０.５３１ｍｍｏｌ）と共に、５分間撹拌した。次いで、実施例１２Ａの化合物４００ｍｇ（０.４４２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.３０８ｍｌ（１.７７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。その後、再度、同量の（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタン酸、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応混合物を室温でもう３時間撹拌した。続いて、バッチを分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）で直接精製した。これにより、標的化合物４１８ｍｇ（理論値の７７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.37 (s, 1H), 8.28-8.24 (m, 2H), 8.20-8.00 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (br. d, 2H), 5.34-5.30 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.38-4.19 (m, 8H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 1.39-1.35 (m, 36H), 1.31-1.26 (m, 6H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.72 分; MS (ESIpos): m/z = 1218 [M+H]+.
【０１６１】
実施例２５Ａ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ,７Ｓ,１０Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ）−１０−（｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝メチル）−４,１７−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７,１４−ジメチル−５,８,１３,１６−テトラオキソ−９,１２−ジオキサ−６,１５−ジアザイコサン−１,２０−ジオエート
【化５２】
0005600685.tif 000054
実施例２４Ａの製造と同じ方法で、実施例１２Ａの化合物および購入できる（２Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸から出発して、表題化合物を製造した。
収量：理論値の６７％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.37 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 2H), 8.20-8.01 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.83 (br. t, 2H), 5.38-5.30 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.40-4.21 (m, 6H), 4.00-3.94 (m, 2H), 2.32-2.16 (m, 4H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.37-1.35 (m, 36H), 1.31-1.28 (m, 6H).
LC-MS (方法 6): Rt = 2.95 分; MS (ESIpos): m/z = 1246 [M+H]+.
【０１６２】
実施例２６Ａ
（６Ｓ,９Ｓ,１３Ｓ）−１４−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２,２,９−トリメチル−４,７,１０−トリオキソ−３,１１−ジオキサ−５,８−ジアザテトラデカン−１３−イル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノイル］アミノ｝プロパノエート
【化５３】
0005600685.tif 000055
実施例２４Ａの製造と同じ方法で、実施例１２Ａの化合物および購入できるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジンから出発して、表題化合物を製造した。
収量：理論値の５２％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.63-8.42 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.52 (br. s, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.93-6.71 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 5.41-5.26 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.38-4.00 (m, 8H), 2.97-2.67 (m, 4H), 1.37-1.20 (m, 24H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 1150 [M+H]+.
【０１６３】
実施例２７Ａ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,７Ｓ,１０Ｓ,１４Ｓ,１９Ｓ）−１０−（｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝メチル）−２,１９−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７,１４−ジメチル−５,８,１３,１６−テトラオキソ−９,１２−ジオキサ−６,１５−ジアザイコサン−１,２０−ジオエート
【化５４】
0005600685.tif 000056
実施例２４Ａの製造と同じ方法で、実施例１１Ａの化合物および購入できる（４Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸から出発して、表題化合物を製造した。
収量：理論値の７３％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.36 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.20-8.01 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.14-7.09 (m, 4H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.29-4.20 (m, 4H), 3.80-3.67 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 4H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 36H), 1.28-1.22 (m, 6H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.69 分; MS (ESIpos): m/z = 1246 [M+H]+.
【０１６４】
実施例２８Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート｝
【化５５】
0005600685.tif 000057
実施例８Ａの化合物２００ｍｇ（０.３７５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／ＤＭＦ（１：１）１０ｍｌに導入し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン２１３ｍｇ（１.１２４ｍｍｏｌ）と混合し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２１５ｍｇ（１.１２４ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン４.６ｍｇ（０.０３７ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。続いて、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水グラジエント１０：９０→９５：５）で直接精製した。これにより、標的化合物１２６ｍｇ（理論値の３８％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.67 分; MS (ESIpos): m/z = 876 [M+H]+.
【０１６５】
実施例２９Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス（３−アミノプロパノエート）二塩酸塩
【化５６】
0005600685.tif 000058
実施例２８Ａの化合物１２３ｍｇ（０.１４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素ガス溶液１.４ｍｌ（２.８０７ｍｍｏｌ）と混合した。１時間撹拌した後、沈殿した固体を濾過により単離し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物７９ｍｇ（理論値の７５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.38 (s, 1H), 8.34-8.12 (br. s, 2H), 8.03 (br. m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.41-4.29 (m, 4H), 3.04 (br. m, 4H), 2.75 (br. m, 4H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
【０１６６】
実施例３０Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス（３−アミノプロパノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化５７】
0005600685.tif 000059
実施例２８Ａの化合物８６０ｍｇ（０.７３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.５７ｍｌ（７.３６０ｍｍｏｌ）と混合した。室温で２時間撹拌した後、ジクロロメタンを減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）により精製した。これにより、標的化合物５３２ｍｇ（理論値の８０％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
【０１６７】
実施例３１Ａ
（１０Ｓ,１８Ｓ）−１９−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝−１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２,２−ジメチル−４,１１,１５−トリオキソ−３,１６−ジオキサ−５,１２−ジアザノナデカン−１８−イル３−（｛（２Ｓ）−２,６−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）プロパノエート
【化５８】
0005600685.tif 000060
Ｎ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン１９２ｍｇ（０.５５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌに導入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩５１ｍｇ（０.２６５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物４５ｍｇ（０.３３２ｍｍｏｌ）と混合し、１０分間撹拌した。次いで、実施例３０Ａの化合物２００ｍｇ（０.２２１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１５４ｍｌ（０.８８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。続いて、反応バッチを分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）で直接精製した。これにより、標的化合物７７ｍｇ（理論値の２６％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 3.15 分; MS (ESIpos): m/z = 1332 [M+H]+.
【０１６８】
実施例３２Ａ
（１４Ｓ）−１５−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝−２,２−ジメチル−４,７,１１−トリオキソ−３,１２−ジオキサ−５,８−ジアザペンタデカン−１４−イル３−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝アミノ）プロパノエート
【化５９】
0005600685.tif 000061
実施例３１Ａの製造と同じ方法で、実施例３０Ａの化合物および購入できるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンから出発して、表題化合物を製造した。
収量：理論値の３４％
LC-MS (方法 4): Rt = 2.73 分; MS (ESIpos): m/z = 990 [M+H]+.
【０１６９】
実施例３３Ａ
（６Ｓ,１４Ｓ）−１５−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝−２,２−ジメチル−６−（２−メチルプロピル）−４,７,１１−トリオキソ−３,１２−ジオキサ−５,８−ジアザペンタデカン−１４−イル３−（｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノイル｝アミノ）プロパノエート
【化６０】
0005600685.tif 000062
実施例３１Ａの製造と同じ方法で、実施例３０Ａの化合物および購入できるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシンから出発して、表題化合物を製造した。
収量：理論値の３４％
LC-MS (方法 5): Rt = 1.64 分; MS (ESIpos): m/z = 1102 [M+H]+.
【０１７０】
実施例３４Ａ
（６Ｓ,１４Ｓ）−１５−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝−２,２−ジメチル−４,７,１１−トリオキソ−６−（プロパン−２−イル）−３,１２−ジオキサ−５,８−ジアザペンタデカン−１４−イル３−（｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝アミノ）プロパノエート
【化６１】
0005600685.tif 000063
実施例３１Ａの製造と同じ方法で、実施例３０Ａの化合物および購入できるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリンから出発して、表題化合物を製造した。
収量：理論値の３１％
LC-MS (方法 5): Rt = 1.57 分; MS (ESIpos): m/z = 1074 [M+H]+.
【０１７１】
実施例３５Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノエート｝
【化６２】
0005600685.tif 000064
実施例８Ａの化合物２５０ｍｇ（０.４６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに導入し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン２７１ｍｇ（１.１７０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２６９ｍｇ（１.４０５ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン５.７ｍｇ（０.０４７ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物３２７ｍｇ（理論値の７３％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 3.29 分; MS (ESIpos): m/z = 960 [M+H]+.
【０１７２】
実施例３６Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−アミノ−４−メチルペンタノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化６３】
0005600685.tif 000065
実施例３５Ａの化合物３２７ｍｇ（０.３４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.２６２ｍｌ（３.４０４ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３時間撹拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）で精製した。これにより、標的化合物２１７ｍｇ（理論値の６４％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.81 分; MS (ESIpos): m/z = 760 [M+H]+.
【０１７３】
実施例３７Ａ
（１０Ｓ,１４Ｓ）−１５−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝−２,２−ジメチル−１０−（２−メチルプロピル）−４,８,１１−トリオキソ−３,１２−ジオキサ−５,９−ジアザペンタデカン−１４−イル（２Ｓ）−２−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）−４−メチルペンタノエート
【化６４】
0005600685.tif 000066
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン１０４ｍｇ（０.５４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌに導入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩５１ｍｇ（０.２６５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物４５ｍｇ（０.３３２ｍｍｏｌ）と混合し、１０分間撹拌した。次いで、実施例３６Ａの化合物２１７ｍｇ（０.２２１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１５４ｍｌ（０.８８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で７時間撹拌した。その後、再度、同量のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。続いてＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、粗製の標的化合物２４０ｍｇ（純度５４％、理論値の５４％）を得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.65 分; MS (ESIpos): m/z = 1102 [M+H]+.
【０１７４】
実施例３８Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノエート｝
【化６５】
0005600685.tif 000067
実施例８Ａの化合物２５０ｍｇ（０.４６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに導入し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン２５４ｍｇ（１.１７０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２６９ｍｇ（１.４０５ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン５.７ｍｇ（０.０４７ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）で精製した。これにより、標的化合物３５４ｍｇ（理論値の８１％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 3.18 分; MS (ESIpos): m/z = 932 [M+H]+.
【０１７５】
実施例３９Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−アミノ−３−メチルブタノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化６６】
0005600685.tif 000068
実施例３８Ａの化合物３５４ｍｇ（０.３８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.２６２ｍｌ（３.７９６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３時間撹拌した。次いで、同量のトリフルオロ酢酸を添加し、混合物をさらに室温で終夜撹拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）で精製した。これにより、標的化合物２７９ｍｇ（理論値の７７％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.76 分; MS (ESIpos): m/z = 732 [M+H]+.
【０１７６】
実施例４０Ａ
（１０Ｓ,１４Ｓ）−１５−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝−２,２−ジメチル−４,８,１１−トリオキソ−１０−（プロパン−２−イル）−３,１２−ジオキサ−５,９−ジアザペンタデカン−１４−イル（２Ｓ）−２−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）−３−メチルブタノエート
【化６７】
0005600685.tif 000069
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン６２ｍｇ（０.３２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌに導入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３０ｍｇ（０.１５６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物２６ｍｇ（０.１９５ｍｍｏｌ）と混合し、１０分間撹拌した。次いで、実施例３９Ａの化合物２１７ｍｇ（０.２２１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.９１ｍｌ（０.５２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。その後、再度、各々最初の量の半分のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。続いてＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、標的化合物２１６ｍｇを得、これを、粗生成物として、さらに精製せずに次の反応に使用した。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.07 分; MS (ESIpos): m/z = 1074 [M+H]+.
【０１７７】
実施例４１Ａ
（６Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ）−１２−（｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝メチル）−２,２,６,９−テトラメチル−４,７,１０−トリオキソ−３,１１−ジオキサ−５,８ジアザトリデカン−１３−イル（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）プロパノエート
【化６８】
0005600685.tif 000070
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン２６５ｍｇ（１.４０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌに導入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２６９ｍｇ（１.４０２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物３０７ｍｇ（２.００２ｍｍｏｌ）と混合し、１０分間撹拌した。次いで、実施例１１Ａの化合物５００ｍｇ（０.６６７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.５８１ｍｌ（３.３３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。続いて反応混合物を二重の（two-fold）分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物３１８ｍｇ（理論値の４７％）を得た。
LC-MS (方法 8): Rt = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 1018 [M+H]+.
【０１７８】
実施例４２Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｒ,２'Ｒ）−ビス｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート｝
【化６９】
0005600685.tif 000071
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン１.０６３ｇ（５.６１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌに導入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４４８ｍｇ（２.３４１ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン１１４ｍｇ（０.９３６ｍｍｏｌ）と混合した。５分間撹拌した後、実施例８Ａの化合物５００ｍｇ（０.９３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。続いて、生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水グラジエント１０：９０→９５：５）で単離した。これにより、標的化合物６７６ｍｇ（理論値の８２％）を得た。
LC-MS (方法 8): Rt = 1.42 分; MS (ESIneg): m/z = 874 [M-H]-.
【０１７９】
-
実施例４３Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｒ,２'Ｒ）−ビス（２−アミノプロパノエート）二塩酸塩
【化７０】
0005600685.tif 000072
実施例４２Ａの化合物６７５ｍｇ（０.７７０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン８ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素ガス溶液１５.４ｍｌと混合した。４時間撹拌した後、沈殿した固体を吸引濾過により単離し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物５７７ｍｇ（定量的）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.55 (br. m, 6H), 8.38 (s, 1H), 8.33-8.02 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.51 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.39-4.33 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 1.44 (d, 3H), 1.39 (d, 3H).
LC-MS (方法 8): Rt = 0.87 分; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
【０１８０】
実施例４４Ａ
（６Ｒ,９Ｒ,１２Ｓ）−１２−（｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝メチル）−２,２,６,９−テトラメチル−４,７,１０−トリオキソ−３,１１−ジオキサ−５,８−ジアザトリデカン−１３−イル（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）プロパノエート
【化７１】
0005600685.tif 000073
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン２３９ｍｇ（１.２６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４.５ｍｌに導入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２４２ｍｇ（１.２６２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物２７６ｍｇ（１.８０２ｍｍｏｌ）と混合し、１０分間撹拌した。次いで、実施例４３Ａの化合物４５０ｍｇ（０.６０１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.５２３ｍｌ（３.００４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。続いて、反応バッチを分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製した。これにより、標的化合物４３８ｍｇ（理論値の７２％）を得た。
LC-MS (方法 8): Rt = 1.34 分; MS (ESIpos): m/z = 1018 [M+H]+.
【０１８１】
実施例４５Ａ
（６Ｓ,９Ｓ,１２Ｓ）−１２−（｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝メチル）−２,２,９−トリメチル−４,７,１０−トリオキソ−６−（プロパン−２−イル）−３,１１−ジオキサ−５,８−ジアザトリデカン−１３−イル（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝アミノ）プロパノエート
【化７２】
0005600685.tif 000074
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン１２２ｍｇ（０.５６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌに導入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０７.５ｍｇ（０.５６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１０８ｍｇ（０.８０１ｍｍｏｌ）、実施例１１Ａの化合物２００ｍｇ（０.２６７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.２３３ｍｌ（１.３３ｍｍｏｌ）と連続的に混合した。続いて、反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、バッチを減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン５００ｍｌに取った。それを１０％濃度クエン酸溶液および１０％濃度炭酸水素ナトリウム溶液で２回ずつ洗浄し、続いて有機相を濃縮した。残渣を酢酸エチル２５ｍｌに取り、ジエチルエーテル１０ｍｌおよびペンタン１０ｍｌの混合物と撹拌しながら混合した。１時間室温で撹拌した後、沈殿を吸引濾過により単離し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物２４０ｍｇ（理論値の８４％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.63 分; MS (ESIpos): m/z = 1074 [M+H]+.
【０１８２】
実施例４６Ａ
（６Ｓ,１３Ｓ）−１３−（｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝メチル）−２,２,６−トリメチル−４,７,１１−トリオキソ−３,１２−ジオキサ−５,８ジアザテトラデカン−１４−イル３−（｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）プロパノエート
【化７３】
0005600685.tif 000075
実施例４５Ａの製造と同じ方法で、実施例３０Ａの化合物および購入できるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンから出発して、表題化合物を製造した。
収量：理論値の７３％
LC-MS (方法 6): Rt = 2.39 分; MS (ESIpos): m/z = 1018 [M+H]+.
【０１８３】
実施例４７Ａ
（１０Ｓ,１３Ｓ）−１３−（｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝メチル）−２,２,１０−トリメチル−４,８,１１−トリオキソ−３,１２−ジオキサ−５,９−ジアザテトラデカン−１４−イル（２Ｓ）−２−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）プロパノエート
【化７４】
0005600685.tif 000076
実施例４５Ａの製造と同じ方法で、実施例１１Ａの化合物および購入できるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニンから出発して、表題化合物を製造した。
収量：理論値の７８％
LC-MS (方法 5): Rt = 1.47 分; MS (ESIpos): m/z = 1018 [M+H]+.
【０１８４】
実施例４８Ａ
（６Ｓ,９Ｓ,１２Ｓ）−１２−（｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝メチル）−２,２,６,９−テトラメチル−４,７,１０−トリオキソ−３,１１−ジオキサ−５,８−ジアザトリデカン−１３−イル（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）プロパノエート
【化７５】
0005600685.tif 000077
実施例４５Ａの製造と同じ方法で、実施例１１Ａの化合物および購入できるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンから出発して、表題化合物を製造した。
収量：理論値の７７％
LC-MS (方法 5): Rt = 1.47 分; MS (ESIpos): m/z = 1018 [M+H]+.
【０１８５】
実施例４９Ａ
（２Ｒ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート｝
【化７６】
0005600685.tif 000078
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン２１３ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌに導入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９３ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン２３ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）および実施例９Ａの化合物２００ｍｇ（０.３７５ｍｍｏｌ）と連続的に混合した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、再度、同量のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを添加し、混合物をさらに室温で終夜撹拌した。次いで、反応バッチを分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水グラジエント）により直接精製した。これにより、標的化合物２９３ｍｇ（理論値の８６％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.17 分; MS (ESIpos): m/z = 876 [M+H]+.
【０１８６】
実施例５０Ａ
（２Ｒ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−アミノプロパノエート）二塩酸塩
【化７７】
0005600685.tif 000079
実施例４９Ａの化合物２８２ｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液１.６ｍｌ（３.２ｍｍｏｌ）と滴下して混合した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル５ｍｌと混合し、次いで、混合物を再度濃縮した。この方法をもう一度繰り返した。残渣を減圧下で乾燥させ、標的化合物２１５ｍｇ（理論値の８９％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 0.99 分; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
【０１８７】
実施例５１Ａ
（１０Ｓ,１３Ｓ,１７Ｒ）−１８−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝−１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２,２,１３−トリメチル−４,１１,１４−トリオキソ−３,１５−ジオキサ−５,１２−ジアザオクタデカン−１７−イル（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２,６−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）プロパノエート
【化７８】
0005600685.tif 000080
Ｎ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンジシクロヘキシルアミン塩３３３ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.９ｍｌに導入し、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１１６ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１３２ｍｇ（０.６９ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.２５ｍｌ（１.４４ｍｍｏｌ）および実施例５０Ａの化合物２１５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）と連続的に混合した。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、それを水と混合し、形成された沈殿を濾過により単離した。固体をアセトニトリル約５ｍｌに溶解し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水グラジエント）で精製した。これにより、標的化合物２９７ｍｇ（理論値の３５％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.82 分; MS (ESIpos): m/z = 1334 [M+H]+.
【０１８８】
実施例５２Ａ
（１０Ｓ,１３Ｓ,１７Ｓ）−１８−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝−１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２,２,１３−トリメチル−４,１１,１４−トリオキソ−３,１５−ジオキサ−５,１２−ジアザオクタデカン−１７−イル（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２,６−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）プロパノエート
【化７９】
0005600685.tif 000081
Ｎ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンジシクロヘキシルアミン塩３７２ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３.２ｍｌに導入し、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１３０ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１４７ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.２８ｍｌ（１.６０ｍｍｏｌ）および実施例１１Ａの化合物２４０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）と連続的に混合した。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、それを水と混合し、形成された沈殿を濾過により単離した。固体をアセトニトリル約５ｍｌに溶解し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水グラジエント）により精製した。これにより、標的化合物３２６ｍｇ（理論値の３５％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.24 分; MS (ESIpos): m/z = 1334 [M+H]+.
【０１８９】
実施例５３Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,３Ｒ,２'Ｓ,３'Ｒ）−ビス｛３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート
【化８０】
0005600685.tif 000082
実施例８Ａの化合物８００ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ジクロロメタン（１：１）１６ｍｌに導入し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−スレオニン１.２３７ｇ（４.４９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１.００５ｇ（５.２４ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン３６ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）と連続的に混合した。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣を少量のアセトニトリルと混合し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物９１６ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.92 分; MS (ESIpos): m/z = 1048 [M+H]+.
【０１９０】
実施例５４Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,３Ｒ,２'Ｓ,３'Ｒ）−ビス（２−アミノ−３−ヒドロキシブタノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化８１】
0005600685.tif 000083
実施例５３Ａの化合物９１６ｍｇ（０.８７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸１.３５ｍｌ（１７.４７ｍｍｏｌ）と滴下して混合し、室温で終夜撹拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物５７４ｍｇ（理論値の６８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.42-8.25 (m, 5H), 8.15 (br. s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.68 (br. s, 1H), 5.50 (quint, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.38-4.32 (m, 2H), 4.24-3.95 (m, 5H), 1.24-1.18 (m, 6H). 
LC-MS (方法 7): Rt = 1.45 分; MS (ESIpos): m/z = 736 [M+H]+.
【０１９１】
実施例５５Ａ
（９Ｓ,１３Ｓ）−１４−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝−９−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２,２−ジメチル−４,７,１０−トリオキソ−３,１１−ジオキサ−５,８−ジアザテトラデカン−１３−イル（２Ｓ,３Ｒ）−２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−ヒドロキシブタノエート
【化８２】
0005600685.tif 000084
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン９４ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.９５ｍｌに０℃で導入し、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）１５４ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）と混合した。２０分間撹拌した後、０℃で、実施例５４Ａの化合物１３０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.０７ｍｌ（０.４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。その後、それを少量の水／ＴＨＦと混合し、混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）で直接精製した。これにより、標的化合物１００ｍｇ（理論値の６１％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.72 分; MS (ESIpos): m/z = 1051 [M+H]+.
【０１９２】
実施例５６Ａ
（６Ｓ,９Ｓ,１３Ｓ）−１４−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝−９−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２,２,６−トリメチル−４,７,１０−トリオキソ−３,１１−ジオキサ−５,８−ジアザテトラデカン−１３−イル（２Ｓ,３Ｒ）−２−（｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）−３−ヒドロキシブタノエート
【化８３】
0005600685.tif 000085
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン２１２ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.９７ｍｌに０℃で導入し、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）３１９ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）と混合した。２０分間撹拌した後、０℃で、実施例５４Ａの化合物２７０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１５ｍｌ（０.８４ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。その後、それを少量の水／ＴＨＦと混合し、混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）で直接精製した。これにより、標的化合物１８８ｍｇ（理論値の６２％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.44 分; MS (ESIpos): m/z = 1079 [M+H]+.
【０１９３】
実施例５７Ａ
（６Ｓ,１４Ｓ）−１５−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝−６−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル］−２,２−ジメチル−４,７,１１−トリオキソ−３,１２−ジオキサ−５,８−ジアザペンタデカン−１４−イル３−（｛（２Ｓ,３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）プロパノエート
【化８４】
0005600685.tif 000086
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−スレオニン１３４ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌに導入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０２ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物９０ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.２９ｍｌ（１.６６ｍｍｏｌ）と混合した。室温で１５分間撹拌した後、実施例３０Ａの化合物２００ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、それを少量の水／ＴＨＦと混合し、混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）で直接精製した。これにより、標的化合物１０６ｍｇ（理論値の４０％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.76 分; MS (ESIpos): m/z = 1190 [M+H]+.
【０１９４】
例示的実施態様：
実施例１
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイル］アミノ｝プロパノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化８５】
0005600685.tif 000087
実施例１３Ａの化合物１８５ｍｇ（０.１６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液１.６８ｍｌ（３.３６ｍｍｏｌ）と滴下して混合した。室温で１時間撹拌した後、沈殿した固体を吸引濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。続いて、この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）で精製した。これにより、標的化合物４０ｍｇ（理論値の２１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.92 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.30-8.04 (m, 8H), 7.96 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.37 (m, 1H), 4.42-4.21 (m, 8H), 3.75 (br. s, 2H), 1.70 (br. m, 2H), 1.62-1.46 (br. m, 4H), 1.35 (q, 6H), 0.92-0.86 (m, 12H). 
LC-MS (方法 7): Rt = 1.55 分; MS (ESIpos): m/z = 902 [M+H]+.
【０１９５】
実施例２
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ,３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］アミノ｝プロパノエート）二塩酸塩
【化８６】
0005600685.tif 000088
実施例１４Ａの化合物１７７ｍｇ（０.１６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液１.６１ｍｌ（３.２１ｍｍｏｌ）と滴下して混合した。１時間室温で撹拌した後、沈殿した固体を吸引濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物１２８ｍｇ（理論値の７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.90 (d, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.17 (m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.42-4.21 (m, 8H), 3.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 4H), 1.34 (q, 6H), 1.16 (m, 2H), 0.92 (d, 6H), 0.88-0.83 (m, 6H). 
LC-MS (方法 5): Rt = 1.04 分; MS (ESIpos): m/z = 902 [M+H]+.
【０１９６】
実施例３
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２,４−ジアミノブタノイル］アミノ｝プロパノエート）四塩酸塩
【化８７】
0005600685.tif 000089
実施例１５Ａの化合物１６３ｍｇ（０.１２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液１.２８ｍｌ（２.５５ｍｍｏｌ）と滴下して混合した。１時間室温で撹拌した後、沈殿した固体を吸引濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物１１７ｍｇ（理論値の９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 9.44-9.39 (m, 2H), 8.55-8.39 (m, 7H), 8.38 (s, 1H), 8.29-8.13 (m, 7H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.49-4.26 (m, 8H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.09-2.95 (m, 4H), 2.15-2.02 (m, 4H), 1.37 (m, 6H).
LC-MS (方法 8): Rt = 0.70 分; MS (ESIneg): m/z = 874 [M-H]-.
【０１９７】
実施例４
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンタノイル］アミノ｝プロパノエート）四塩酸塩
【化８８】
0005600685.tif 000090
実施例１６Ａの化合物１８４ｍｇ（０.１４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液１.４１ｍｌ（２.８２ｍｍｏｌ）と滴下して混合した。１時間室温で撹拌した後、沈殿した固体を吸引濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下、４０℃で２日間乾燥させた。これにより、標的化合物９８ｍｇ（理論値の６６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 9.25 (m, 2H), 8.46-8.37 (m, 8H), 8.20-8.05 (m, 7H), 7.96 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.51-4.25 (m, 8H), 3.90 (m, 2H), 2.92 (m, 4H), 1.91-1.70 (m, 8H), 1.37 (m, 6H).
LC-MS (方法 6): Rt = 0.86 分; MS (ESIpos): m/z = 904 [M+H]+.
【０１９８】
実施例５
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝プロパノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化８９】
0005600685.tif 000091
実施例１７Ａの化合物１５８ｍｇ（０.１３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液１.３６ｍｌ（２.７２ｍｍｏｌ）と滴下して混合した。室温で２時間撹拌した後、沈殿した固体を吸引濾過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。得られた粗生成物（収量：１００ｍｇ）のうち、５０ｍｇ分を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）で精製した。これにより、標的化合物３３ｍｇ（理論値の２２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.87 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.30-8.02 (m, 8H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.52 (br. m, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.42-4.23 (m, 8H), 3.84-3.79 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 1.33 (m, 6H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.41 分; MS (ESIpos): m/z = 850 [M+H]+.
【０１９９】
実施例６
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝プロパノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化９０】
0005600685.tif 000092
実施例１８Ａの化合物１６０ｍｇ（０.１３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液１.３７ｍｌ（２.７３ｍｍｏｌ）と混合し滴下した。１時間室温で撹拌した後、沈殿した固体を吸引濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。かくして得られた粗生成物（収量：１０２ｍｇ）のうち、５０ｍｇ分を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）で精製した。これにより、標的化合物４１ｍｇ（理論値の２５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.97 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.27-8.05 (m, 8H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.35-7.12 (m, 10H), 7.07 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.46-4.37 (m, 6H), 4.28 (m, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.34 (m, 6H). 
LC-MS (方法 7): Rt = 1.59 分; MS (ESIpos): m/z = 970 [M+H]+.
【０２００】
実施例７
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス｛２−［（アミノアセチル）アミノ］プロパノエート｝二塩酸塩
【化９１】
0005600685.tif 000093
実施例１９Ａの化合物２.３７ｇ（２.３９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２００ｍｌに溶解した。続いて、撹拌しながら、塩化水素ガスを溶液に１５℃で１時間通した。沈殿した固体を濾過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物１.８９ｇ（理論値の８８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.94 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.32-8.00 (m, 8H), 7.96 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.42-4.24 (m, 8H), 3.64-3.51 (m, 4H), 1.33 (m, 6H). 
LC-MS (方法 7): Rt = 1.46 分; MS (ESIpos): m/z = 790 [M+H]+.
【０２０１】
実施例８
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルカルボニル］アミノ｝プロパノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化９２】
0005600685.tif 000094
実施例２０Ａの化合物１８０ｍｇ（０.１６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.２６ｍｌ（３.３６２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）により精製した。これにより、標的化合物１５０ｍｇ（理論値の８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 9.31 (m, 2H), 8.97 (m, 2H), 8.65-8.49 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.28-8.03 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.42-4.37 (m, 6H), 4.31-4.19 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 8H), 1.36-1.33 (d, 6H). 
LC-MS (方法 5): Rt = 1.04 分; MS (ESIpos): m/z = 870 [M+H]+.
【０２０２】
実施例９
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２,４−ジアミノ−４−オキソブタノイル］アミノ｝プロパノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化９３】
0005600685.tif 000095
実施例２３Ａの化合物６４ｍｇ（０.０４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.０３３ｍｌ（０.４２３ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）で精製した。これにより、標的化合物１８ｍｇ（理論値の３７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.86 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.28-7.99 (m, 8H), 7.97 (d, 2H), 7.71 (br. s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (br. s, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.45-4.24 (m, 8H), 4.10 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 1.32 (m, 6H). 
LC-MS (方法 6): Rt = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z = 904 [M+H]+.
【０２０３】
実施例１０
（３Ｓ,６Ｓ,９Ｓ,１３Ｓ,１６Ｓ）−３,１６−ジアミノ−９−（｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝メチル）−６,１３−ジメチル−４,７,１２,１５−テトラオキソ−８,１１−ジオキサ−５,１４−ジアザオクタデカン−１,１８−ジオン酸ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化９４】
0005600685.tif 000096
実施例２４Ａの化合物４１０ｍｇ（０.３３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.２５９ｍｌ（３.３６４ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）で精製した。これにより、標的化合物１９１ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 13.40-12.77 (br. s, 2H), 8.90-8.88 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.42-4.23 (m, 8H), 4.12 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 2H), 1.33 (m, 6H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.80 分; MS (ESIpos): m/z = 906 [M+H]+.
【０２０４】
実施例１１
（４Ｓ,７Ｓ,１０Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ）−４,１７−ジアミノ−１０−（｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝メチル）−７,１４−ジメチル−５,８,１３,１６−テトラオキソ−９,１２−ジオキサ−６,１５−ジアザイコサン−１,２０−ジオン酸ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化９５】
0005600685.tif 000097
実施例２５Ａの化合物４１０ｍｇ（０.３３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.２２２ｍｌ（２.８８７ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）により精製した。これにより、標的化合物２３４ｍｇ（理論値の６８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 12.95-11.82 (m, 2H), 8.95-8.89 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.23-8.19 (m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.41 (m, 1H), 4.46-4.24 (m, 8H), 3.84 (br. s, 2H), 2.45-2.33 (m, 4H), 2.08-1.90 (m, 4H), 1.33 (m, 6H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.59 分; MS (ESIpos): m/z = 934 [M+H]+.
【０２０５】
実施例１２
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノイル］アミノ｝プロパノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化９６】
0005600685.tif 000098
実施例２６Ａの化合物２７５ｍｇ（０.２３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.１８４ｍｌ（２.３９０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３時間撹拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）で精製した。これにより、標的化合物１９０ｍｇ（理論値の６６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 14.61-13.61 (m, 2H), 9.01-8.90 (m, 4H), 8.81-8.04 (m, 4H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.46-4.33 (m, 6H), 4.28 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.34-3.05 (m, 4H), 1.34 (m, 6H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 950 [M+H]+.
【０２０６】
実施例１３
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（メチルアミノ）アセチル］アミノ｝プロパノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化９７】
0005600685.tif 000099
実施例２１Ａの化合物１３４ｍｇ（０.１３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.１０１ｍｌ（１.３１６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で２時間撹拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）で精製した。これにより、標的化合物１０３ｍｇ（理論値の７２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.95 (d, 2H), 8.89-8.69 (m, 4H), 8.37 (s, 1H), 8.26-8.02 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.42-4.24 (m, 8H), 3.75 (s, 6H), 2.56 (m, 4H), 1.33 (m, 6H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 818 [M+H]+.
【０２０７】
実施例１４
（２Ｓ,６Ｓ,９Ｓ,１３Ｓ,１７Ｓ）−２,１７−ジアミノ−９−（｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝メチル）−６,１３−ジメチル−４,７,１２,１５−テトラオキソ−８,１１−ジオキサ−５,１４−ジアザオクタデカン−１,１８−ジオン酸ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化９８】
0005600685.tif 000100
実施例２２Ａの化合物１９０ｍｇ（０.１５６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.１２０ｍｌ（１.５５９ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）で精製した。これにより、標的化合物７６ｍｇ（理論値の４３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 14.20-13.53 (m, 2H), 8.69 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.26-8.02 (m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.45-4.18 (m, 10H), 2.81-2.72 (m, 4H), 1.30 (m, 6H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 906 [M+H]+.
【０２０８】
実施例１５
（２Ｓ,７Ｓ,１０Ｓ,１４Ｓ,１９Ｓ）−２,１９−ジアミノ−１０−（｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝メチル）−７,１４−ジメチル−５,８,１３,１６−テトラオキソ−９,１２−ジオキサ−６,１５−ジアザイコサン−１,２０−ジオン酸ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化９９】
0005600685.tif 000101
実施例２７Ａの化合物１２０ｍｇ（０.０９６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.０７４ｍｌ（０９６２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）で精製した。これにより、標的化合物２０ｍｇ（理論値の１８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 14.11-13.62 (m, 2H), 8.44 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.35-8.06 (m, 8H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.39-4.20 (m, 8H), 3.93 (br. s, 2H), 2.38-2.24 (m, 4H), 2.06-1.90 (m, 4H), 1.28 (m, 6H). 
LC-MS (方法 7): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 934 [M+H]+.
【０２０９】
実施例１６
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルカルボニル］アミノ｝プロパノエート）二塩酸塩
【化１００】
0005600685.tif 000102
実施例２０Ａの化合物３３９ｍｇ（０.３１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液３.１６６ｍｌ（６.３３３ｍｍｏｌ）と滴下して混合した。続いてそれを室温で終夜撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物２７７ｍｇ（理論値の９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 9.73 (m, 2H), 9.04 (m, 2H), 8.54 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.31-8.03 (br. s, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.37 (m, 1H), 4.41-4.17 (m, 10H), 3.20-3.16 (m, 4H), 2.29 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 6H), 1.34 (m, 6H).
LC-MS (方法 5): Rt = 0.96 分; MS (ESIpos): m/z = 870 [M+H]+.
【０２１０】
実施例１７
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］アミノ｝プロパノエート）ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）塩
【化１０１】
0005600685.tif 000103
実施例４８Ａの化合物２２０ｍｇ（０.２１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに導入し、４−メチルベンゼンスルホン酸８２ｍｇ（０.４７５ｍｍｏｌ）と混合し、６０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％４−メチルベンゼンスルホン酸を添加した）により精製した。これにより、標的化合物１５８ｍｇ（理論値の５７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.79-8.75 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.31-8.01 (m, 8H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.53-7.43 (m, 6H), 7.11 (d, 6H), 5.40-5.32 (m, 1H), 4.45-4.34 (m, 4H), 4.32-3.98 (m, 4H), 3.89-3.77 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.37-1.29 (m, 12H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.25 分; MS (ESIpos): m/z = 818 [M+H]+.
【０２１１】
実施例１８
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス（３−｛［（２Ｓ）−２,６−ジアミノヘキサノイル］アミノ｝プロパノエート）テトラキス（トリフルオロ酢酸）塩
【化１０２】
0005600685.tif 000104
実施例３１Ａの化合物７０ｍｇ（０.０５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン０.５ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.０４５ｍｌ（０.５７８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で撹拌した。３時間後、再度、同量のトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）で精製した。これにより、標的化合物４５ｍｇ（理論値の５５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.61-8.57 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.33-8.01 (m, 8H), 7.98 (d, 2H), 7.86-7.37 (m, 6H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.41-4.24 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 2.61-2.57 (m, 4H), 1.67 (m, 4H), 1.51 (m, 4H), 1.29 (m, 4H).
LC-MS (方法 6): Rt = 0.90 分; MS (ESIpos): m/z = 932 [M+H]+.
【０２１２】
実施例１９
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス｛３−［（アミノアセチル）アミノ］プロパノエート｝ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化１０３】
0005600685.tif 000105
実施例３２Ａの化合物７９ｍｇ（０.０８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン０.５ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.０６１ｍｌ（０.７９８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で撹拌した。３時間後、再度、同量のトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）により精製した。これにより、標的化合物５４ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.44 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.32-7.66 (br. m, 8H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.37 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.41-4.24 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 2.58-2.53 (m, 4H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.19 分; MS (ESIpos): m/z = 790 [M+H]+.
【０２１３】
実施例２０
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス（３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイル］アミノ｝プロパノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化１０４】
0005600685.tif 000106
実施例３３Ａの化合物８５ｍｇ（０.０７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン０.５ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.０５９ｍｌ（０.７７１ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）で精製した。これにより、標的化合物４７ｍｇ（理論値の５１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.60 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.18-8.04 (m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.41-4.24 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 4H), 1.64-1.45 (m, 6H), 0.89-0.84 (m, 12H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.31 分; MS (ESIpos): m/z = 902 [M+H]+.
【０２１４】
実施例２１
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス（３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化１０５】
0005600685.tif 000107
実施例３４Ａの化合物７４ｍｇ（０.０７０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン０.５ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.０５４ｍｌ（０.６９８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）で精製した。これにより、標的化合物２０ｍｇ（理論値の２６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.51 (dd, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.33-8.01 (m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.39-4.23 (m, 4H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 12H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.31 分; MS (ESIpos): m/z = 874 [M+H]+.
【０２１５】
実施例２２
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス｛２−［（３−アミノプロパノイル）アミノ］−４−メチルペンタノエート｝ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化１０６】
0005600685.tif 000108
実施例３７Ａの化合物２４０ｍｇ（０.１１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.０９１ｍｌ（１.１７５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で撹拌した。３時間後、再度、同量のトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）で精製した。これにより、標的化合物１１９ｍｇ（理論値の８８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.53 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.26-8.03 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.70 (br. m, 4H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.39-4.20 (m, 6H), 4.00-3.50 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 1.71-1.35 (m, 6H), 0.95-0.83 (m, 12H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.67 分; MS (ESIpos): m/z = 902 [M+H]+.
【０２１６】
実施例２３
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス｛２−［（３−アミノプロパノイル）アミノ］−３−メチルブタノエート｝ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化１０７】
0005600685.tif 000109
実施例４０Ａの化合物２１６ｍｇ（０.２０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.１５５ｍｌ（２.０１０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で撹拌した。３時間後、再度、同量のトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加した）で精製した。これにより、標的化合物９２ｍｇ（理論値の４２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.44 (br. d, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.34-8.07 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.86-7.66 (m, 6H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.40-5.35 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.41-4.23 (m, 6H), 3.05-2.96 (m, 4H), 2.61-2.56 (m, 4H), 2.13-2.00 (m, 2H), 0.93-0.86 (m, 12H). 
LC-MS (方法 5): Rt = 1.04 分; MS (ESIpos): m/z = 874 [M+H]+.
【０２１７】
実施例２４
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］アミノ｝プロパノエート）二塩酸塩
【化１０８】
0005600685.tif 000110
実施例４１Ａの化合物３１５ｍｇ（０.３０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素溶液６.１８５ｍｌ（６.１８５ｍｍｏｌ）と撹拌しながら滴下して混合した。続いて、それを室温で終夜撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、まずジクロロメタンで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、最終的に減圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物２５６ｍｇ（理論値の９３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.95 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (br. m, 8H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.39 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.41-4.24 (m, 6H), 3.87 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 12H).
LC-MS (方法 8): Rt = 0.85 分; MS (ESIpos): m/z = 818 [M+H]+.
【０２１８】
実施例２５
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｒ,２'Ｒ）−ビス（２−｛［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］アミノ｝プロパノエート）二塩酸塩
【化１０９】
0005600685.tif 000111
実施例４４Ａの化合物４３５ｍｇ（０.４２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン８ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素溶液８.５４２ｍｌ（８.５４２ｍｍｏｌ）と、撹拌しながら滴下して混合した。続いて、それを室温で６時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、まずジクロロメタンで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、最終的に減圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物３４８ｍｇ（理論値の９２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.95 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.34-8.02 (br. m, 8H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.47-4.22 (m, 8H), 3.86 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 12H).
LC-MS (方法 8): Rt = 0.88 分; MS (ESIpos): m/z = 818 [M+H]+.
【０２１９】
実施例２６
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノエート）二塩酸塩
【化１１０】
0005600685.tif 000112
実施例４５Ａの化合物２４０ｍｇ（０.２２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５０ｍｌに溶解した。塩化水素ガスをこの溶液に通した。１時間室温で撹拌した後、溶液を減圧下で約５０ｍｌの体積に濃縮し、酢酸エチル２００ｍｌと混合した。沈殿した固体を吸引濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物１７５ｍｇ（理論値の８３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.95 (d, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.3-8.1 (m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.4-4.2 (m, 8H), 3.64 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.4-1.3 (2d, 6H), 0.95 (d, 12H). 
LC-MS (方法 6): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z = 874 [M+H]+.
【０２２０】
実施例２７
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス｛２−［（アミノアセチル）アミノ］−３−メチルブタノエート｝二塩酸塩
【化１１１】
0005600685.tif 000113
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン５５ｍｇ（０.３１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌに導入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩５７.５ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５１ｍｇ（０.３７５ｍｍｏｌ）と混合した。３０分間室温で撹拌した後、実施例３９Ａの化合物１２０ｍｇ（０.１２５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.０４４ｍｌ（０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、混合物を室温で終夜撹拌した。その後、バッチを減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン５０ｍｌに取った。それを０.５Ｍクエン酸溶液１０ｍｌおよび１０％濃度炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌで４回ずつ洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を高真空下で乾燥させ、Ｂｏｃ−保護中間体９０ｍｇ（理論値の６９％）を得、それをすぐにさらに反応させた。
【０２２１】
得られた中間体９０ｍｇ（０.０８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍｌに取り、塩化水素ガスをこの溶液に通した。１時間室温で撹拌した後、溶液を減圧下で約２５ｍｌの体積に濃縮し、ジエチルエーテルと混合した。沈殿した固体を吸引濾過により単離し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物５１ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.75 (d, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.25-8.10 (m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.40-5.35 (m, 1H), 4.40-4.25 (m, 8H), 3.75-3.55 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 2H), 0.93 (d, 6H), 0.88 (d, 3H), 0.86 (d, 3H). 
LC-MS (方法 10): Rt = 1.86 分; MS (ESIpos): m/z = 846 [M+H]+.
【０２２２】
実施例２８
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］アミノ｝−３−メチルブタノエート）二塩酸塩
【化１１２】
0005600685.tif 000114
実施例２７の製造と同じ方法で、実施例３９Ａの化合物および購入できるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンから出発して、表題化合物を製造した。
収量：理論値の３７％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.7 (d, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.30-8.15 (m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.45-5.35 (m, 1H), 4.45-4.20 (m, 8H), 4.05-3.90 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.35 (d, 6H), 0.94 (d, 6H), 0.91 (d, 3H), 0.89 (d, 3H). 
LC-MS (方法 7): Rt = 1.56 分; MS (ESIpos): m/z = 874 [M+H]+.
【０２２３】
実施例２９
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［アミノアセチル］アミノ｝−４−メチルペンタノエート）二塩酸塩
【化１１３】
0005600685.tif 000115
実施例２７の製造と同じ方法で、実施例３６Ａの化合物および購入できるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンから出発して、表題化合物を製造した。
収量：理論値の５４％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.9 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.2-8.1 (m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.40-5.35 (m, 1H), 4.45-4.20 (m, 8H), 3.70-3.55 (m, 4H), 1.75-1.45 (m, 6H), 0.92 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 0.85 (d, 3H). 
LC-MS (方法 7): Rt = 1.64 分; MS (ESIpos): m/z = 874 [M+H]+.
【０２２４】
実施例３０
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］アミノ｝−４−メチルペンタノエート）二塩酸塩
【化１１４】
0005600685.tif 000116
実施例２７の製造と同じ方法で、実施例３６Ａの化合物および購入できるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンから出発して、表題化合物を製造した。
収量：理論値の５４％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.9 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.30-8.15 (m, 4H), 7.97 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.45-4.20 (m, 8H), 3.9 (br. m, 2H), 1.75-1.50 (m, 6H), 1.37 (d, 6H), 0.92 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 0.06 (d, 3H). 
LC-MS (方法 6): Rt = 1.37 分; MS (ESIpos): m/z = 902 [M+H]+.
【０２２５】
実施例３１
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス（３−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］アミノ｝プロパノエート）二塩酸塩
【化１１５】
0005600685.tif 000117
実施例４６Ａの化合物２００ｍｇ（０.１９６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６０ｍｌに導入し、塩化水素ガスをこの溶液に通した。１時間室温で撹拌した後、溶液を減圧下で約３０ｍｌの体積に濃縮し、酢酸エチル５０ｍｌと混合した。沈殿した固体を吸引濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下、１００℃で５時間乾燥させた。これにより、標的化合物１５１ｍｇ（理論値の８６％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 818 [M+H]+.
【０２２６】
実施例３２
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス｛２−［（３−アミノプロパノイル）アミノ］プロパノエート｝二塩酸塩
【化１１６】
0005600685.tif 000118
実施例４７Ａの化合物３７４０ｍｇ（３.６７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン８００ｍｌに導入し、塩化水素ガスをこの溶液に通した。１時間室温で撹拌した後、溶液を減圧下で約１００ｍｌの体積に濃縮し、酢酸エチル１００ｍｌと混合し、室温で１０分間撹拌した。沈殿した固体を吸引濾過により単離し、ジエチルエーテルで３回洗浄し、次いで高真空下、９０℃で２０時間乾燥させた。これにより、標的化合物３２９０ｍｇ（定量的）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.64 (d, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.05-7.90 (m, 8H), 7.63 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.4-4.2 (m, 6H), 3.0-2.9 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 1.3 (t, 6H). 
LC-MS (方法 6): Rt = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z = 818 [M+H]+.
【０２２７】
実施例３３
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］アミノ｝プロパノエート）二塩酸塩
【化１１７】
0005600685.tif 000119
実施例４８Ａの化合物２４８４ｍｇ（２.４３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３００ｍｌに取り、塩化水素ガスをこの溶液に通した。１時間室温で撹拌した後、溶液を減圧下で約２５０ｍｌの体積に濃縮し、酢酸エチル２５０ｍｌと混合し、室温で１０分間撹拌した。沈殿した固体を吸引濾過により単離し、酢酸エチルで３回洗浄し、次いで、高真空下、１００℃で１８時間乾燥させた。これにより、標的化合物２１１０ｍｇ（理論値の９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.95 (m, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.25-8.15 (m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.4-4.2 (m, 6H), 4.3-4.2 (m, 2H), 1.4-1.3 (m, 12H). 
LC-MS (方法 6): Rt = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z = 818 [M+H]+.
【０２２８】
実施例３４
（２Ｒ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２,６−ジアミノヘキサノイル］アミノ｝プロパノエート）四塩酸塩
【化１１８】
0005600685.tif 000120
実施例５１Ａの化合物２９７ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２.１ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液２.２ｍｌ（４.４５ｍｍｏｌ）と滴下して混合した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル５ｍｌと混合し、続いて混合物を再度濃縮した。この手順をもう一度繰り返した。残渣を減圧下で乾燥させ、標的化合物２３０ｍｇ（理論値の９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 9.13 (dd, 2H), 8.41-8.26 (m, 5H), 8.12-7.89 (m, 6H), 7.62 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.42-5.36 (m, 1H), 4.49-4.22 (m, 8H), 3.89-3.78 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 4H), 1.82-1.71 (m, 4H), 1.65-1.53 (m, 4H), 1.49-1.30 (m, 10H).
LC-MS (方法 6): Rt = 0.91 分; MS (ESIpos): m/z = 932 [M+H]+.
【０２２９】
実施例３５
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２,６−ジアミノヘキサノイル］アミノ｝プロパノエート）四塩酸塩
【化１１９】
0005600685.tif 000121
実施例５２Ａの化合物３２５ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２.３ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液２.４ｍｌ（４.８９ｍｍｏｌ）と滴下して混合した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル５ｍｌと混合し、続いて混合物を再度濃縮した。この手順をもう一度繰り返した。残渣を減圧下で乾燥させ、標的化合物２５０ｍｇ（理論値の９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 9.13 (t, 2H), 8.41-8.26 (m, 5H), 8.12-7.89 (m, 6H), 7.62 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.42-5.36 (m, 1H), 4.49-4.22 (m, 8H), 3.89-3.78 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 4H), 1.82-1.71 (m, 4H), 1.65-1.53 (m, 4H), 1.49-1.30 (m, 10H).
LC-MS (方法 5): Rt = 0.79 分; MS (ESIpos): m/z = 932 [M+H]+.
【０２３０】
実施例３６
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,３Ｒ,２'Ｓ,３'Ｒ）−ビス｛２−［（アミノアセチル）アミノ］−３−ヒドロキシブタノエート｝ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化１２０】
0005600685.tif 000122
実施例５５Ａの化合物９２ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２.０ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.２７ｍｌ（３.５０ｍｍｏｌ）と滴下して混合した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物６７ｍｇ（理論値の７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.68 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.30-7.91 (m, 8H), 7.62 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.39 (quint, 1H), 5.32-5.12 (br. s, 1H), 4.50-4.15 (m, 11H), 3.78-3.58 (m, 4H), 1.11 (dd, 6H).
LC-MS (方法 5): Rt = 0.96 分; MS (ESIpos): m/z = 850 [M+H]+.
【０２３１】
実施例３７
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,３Ｒ,２'Ｓ,３'Ｒ）−ビス｛２−［（アミノアセチル）アミノ］−３−ヒドロキシブタノエート｝二塩酸塩
【化１２１】
0005600685.tif 000123
実施例５５Ａの化合物１９０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２.５ｍｌに導入し、２Ｍ塩化水素溶液１.８ｍｌおよびジエチルエーテルと滴下して混合した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＋０.１５％塩酸）で精製した。これにより、標的化合物１２３ｍｇ（理論値の６４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.72 (dd, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.30-8.00 (m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.39 (quint, 1H), 5.32-5.12 (br. s, 1H), 4.50-4.15 (m, 11H), 3.78-3.58 (m, 4H), 1.11 (dd, 6H).
LC-MS (方法 5): Rt = 0.92 分; MS (ESIpos): m/z = 850 [M+H]+.
【０２３２】
実施例３８
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,３Ｒ,２'Ｓ,３'Ｒ）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシブタノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化１２２】
0005600685.tif 000124
実施例５６Ａの化合物１８８ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.５４ｍｌ（６.９７ｍｍｏｌ）と滴下して混合した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）で精製した。これにより、標的化合物１６２ｍｇ（理論値の８４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.68 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.30-8.00 (m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.39 (quint, 1H), 5.32-5.12 (br. s, 1H), 4.45-4.18 (m, 11H), 4.09-3.98 (m, 2H), 1.39 (t, 6H), 1.12 (dd, 6H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 878 [M+H]+.
【０２３３】
実施例３９
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル］アミノ｝プロパノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化１２３】
0005600685.tif 000125
実施例５７Ａの化合物１０６ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２.５ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸０.２７ｍｌ（３.５６ｍｍｏｌ）と滴下して混合した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）で精製した。続いて、これをさらに分取ＨＰＬＣ［カラム：Waters Sunfire C18, 5 μm, 250 × 20 mm；溶離剤：アセトニトリル／０.２％濃度水性ＴＦＡ（５０：５０）；流速：２５ｍｌ／分；温度３０℃］で精製した。かくして得られた生成物を、冷アセトニトリル２.５ｍｌと撹拌し、固体を濾過により単離し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物２０ｍｇ（理論値の２１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.60-8.51 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.30-7.94 (m, 8H), 7.62 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.52 (br. s, 1H), 5.37 (quint, 1H), 4.47-4.20 (m, 6H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 4H), 2.60-2.51 (m, 7H), 1.11 (dd, 6H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 878 [M+H]+.
【０２３４】
Ｂ. 溶解性、安定性および遊離挙動の測定
ａ）溶解性の決定：
試験物質を、５％濃度デキストロース水溶液に懸濁する。この懸濁液を室温で２４時間振盪する。２２４０００ｇで３０分間の超遠心の後、上清をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正プロットを定量に使用する。
【０２３５】
酸用のＨＰＬＣの方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ａ）、ｑｕａｔ.ポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（Ｇ１３２２Ａ）およびカラムサーモスタット（Ｇ１３１６Ａ）を備えた Agilent 1100; カラム: Phenomenex Gemini C18, 5 μm, 50 mm x 2 mm；温度：４０℃；溶離剤Ａ：水／リン酸ｐＨ２、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；勾配０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０２３６】
塩基用のＨＰＬＣの方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ａ）、ｑｕａｔ.ポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（Ｇ１３２２Ａ）およびカラムサーモスタット（Ｇ１３１６Ａ）を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 3.5 μm, 60 mm x 2.1 mm；温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；勾配０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０２３７】
５％濃度デキストロース水溶液中での代表的な例示的実施態様の溶解性を、表１に示す：
表１
【表２】
0005600685.tif 000126
これらの溶液中で例示的化合物の分解は観察されなかった。
実施例８Ａの活性物質の溶解性は、この試験で＜１.２ｍｇ／ｌであると測定された。
【０２３８】
ｂ）様々なｐＨ値のバッファー中での安定性：
試験物質０.３ｍｇを、２ｍｌのＨＰＬＣバイアルに量り入れ、アセトニトリルまたはアセトニトリル／ＤＭＳＯ（９：１）０.５ｍｌを添加する。物質を、サンプル容器を超音波浴に約１０秒間置くことにより溶解させる。次いで、各バッファー溶液０.５ｍｌを添加し、サンプルを再度超音波浴で処理する。
【０２３９】
用いた（バッファー）溶液：
ｐＨ２：クエン酸０.０３ｍｏｌ、塩化ナトリウム０.０６１ｍｏｌおよび塩酸０.００８２ｍｏｌ、水で１ｌとする；
ｐＨ４：Millipore 水１ｌを、１Ｎ塩酸でｐＨ４.０に調節する；
ｐＨ５：クエン酸０.０９６ｍｏｌおよび水酸化ナトリウム０.２ｍｏｌ、水で１ｌとする；
ｐＨ６：クエン酸０.０６ｍｏｌおよび水酸化ナトリウム０.１６ｍｏｌ、水で１ｌとする；
ｐＨ７.４：塩化ナトリウム９０.０ｇ、リン酸二水素カリウム１３.６１ｇおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液８３.３５ｇを、水で１ｌとする；次いで、この溶液をさらに Millipore 水で１：１０に希釈する。
ｐＨ８：ホウ砂０.０１３ｍｏｌおよび塩酸０.０２１ｍｏｌ、水で１ｌとする。
【０２４０】
試験溶液５μｌ分を、ＨＰＬＣにより、未変化の試験物質および形成される活性物質（Ａ）の含有量について、２４時間にわたり１時間毎に、３７℃で分析する。適切なピークのパーセントの面積を定量に使用する。
【０２４１】
実施例２用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ｂ）を備えたAgilent 1100、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ｂ）；カラム：Kromasil 100 C18, 125 mm × 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分９０％Ａ→６.０分６１％Ａ→１８.０分６１％Ａ→２０.０分１０％Ａ→２１.０分１０％Ａ→２３.０分９０％Ａ→２６.０分９０％Ａ；流速：２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ.
【０２４２】
実施例７用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１４Ａ）を備えた Agilent 1100、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ａ）；カラム：Kromasil 100 C18, 250 mm × 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分９０％Ａ→５.０分５５％Ａ→１８.０分５５％Ａ→２０.０分１０％Ａ→２１.０分１０％Ａ→２２.５分９０％Ａ→２５.０分９０％Ａ；流速：２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２８８ｎｍ.
【０２４３】
実施例８用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ｂ）を備えた Agilent 1100、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ｂ）；カラム：Kromasil 100 C18, 250 mm × 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分９０％Ａ→３.０分５５.５％Ａ→１４.０分５５.５％Ａ→２０.０分１０％Ａ→２３.０分１０％Ａ→２６.０分９０％Ａ；流速：２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ.
【０２４４】
実施例１４用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ａ）を備えたAgilent 1100、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ａ）；カラム：Kromasil 100 C18, 125 mm × 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分９０％Ａ→４.０分５６％Ａ→１８.０分５６％Ａ→２０.０分１０％Ａ→２１.０分１０％Ａ→２３.０分９０％Ａ→２５.０分９０％Ａ；流速：２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ.
【０２４５】
実施例２６用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ａ）を備えた Agilent 1100、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ａ）；カラム：Kromasil 100 C18, 125 mm × 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分９０％Ａ→８.０分４７％Ａ→１８.０分４７％Ａ→２０.０分１０％Ａ→２１.０分１０％Ａ→２２.５分９８％Ａ→２５.０分９８％Ａ；流速：２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ.
【０２４６】
実施例２８および実施例３２用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１４Ａ）を備えたAgilent 1100、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ａ）；カラム：Kromasil 100 C18, 125 mm × 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分９０％Ａ→６.０分６１％Ａ→１８.０分６１％Ａ→２０.０分１０％Ａ→２１.０分１０％Ａ→２３.０分９０％Ａ→２６.０分９０％Ａ；流速：２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ.
【０２４７】
実施例３３用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１４Ａ）を備えたAgilent 1100、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ａ）；カラム：Kromasil 100 C18, 125 mm × 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分９０％Ａ→４.０分５６％Ａ→１８.０分５６％Ａ→２０.０分１０％Ａ→２１.０分１０％Ａ→２３.０分９０％Ａ→２５.０分９０％Ａ；流速：２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ.
【０２４８】
実施例３４用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１４Ａ）を備えたAgilent 1100、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ａ）；カラム：Kromasil 100 C18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分９８％Ａ→１.０分９８％Ａ→９.０分２％Ａ→１３.０分２％Ａ→１３.５分９８％Ａ→１５.０分９８％Ａ；流速：０.７５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０２４９】
実施例３５用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１４Ａ）を備えたAgilent 1100、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ａ）；カラム：Kromasil 100 C18, 125 mm × 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分９０％Ａ→２.０分６４％Ａ→１８.０分６４％Ａ→２０.０分１０％Ａ→２１.０分１０％Ａ→２３.０分９０％Ａ→２６.０分９０％Ａ；流速：２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ.
【０２５０】
代表的な例示的実施態様について、各時点でのピーク面積（Ｆ）の開始時のピーク面積に対する比を、表２に示す：
表２
【表３】
0005600685.tif 000127
【０２５１】
この試験では、問題の実施例８Ａおよび９Ａの有効成分の化合物の増加と同時に、試験物質の含有量の減少があることが見出された。
【０２５２】
ｃ）ラットおよびヒトの血漿におけるインビトロの安定性：
試験物質１ｍｇを２ｍｌのＨＰＬＣバイアルに量り入れ、ＤＭＳＯ１.５ｍｌおよび水１ｍｌを添加する。サンプル容器を超音波浴に約１０秒間置くことにより物質を溶解させる。ラットまたはヒトの血漿０.５ｍｌを３７℃でこの溶液０.５ｍｌに添加する。サンプルを振盪し、約１０μｌを最初の分析用に取り出す（時点ｔ０）。４個ないし６個のさらなるアリコートを、インキュベーション開始後２時間までの期間中の定量用に取り出す。試験時間中、サンプルを３７℃で維持する。特徴解析および定量は、ＨＰＬＣにより行う。
【０２５３】
ＨＰＬＣの方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１４Ａ）、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ａ）を備えた Agilent 1100；カラム：Kromasil 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８.０分５３％Ａ、４７％Ｂ；８.０−１８.０分５３％Ａ、４７％Ｂ；１８.０−２０.０分９０％Ａ、１０％Ｂ；２０.０−２１.０分９０％Ａ、１０％Ｂ；２１.０−２２.５分９８％Ａ、２％Ｂ；２２.５−２５.０分９８％Ａ、２％Ｂ；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ。
【０２５４】
表３は、代表的な例示的実施態様について、ラット血漿とのインキュベーション後に、有効成分の化合物（実施例８Ａおよび９Ａ）の可能性のある最大量の５０％（実施例３３：３０％）が産生された各々の時間を示す（ｔ５０％Ａまたはｔ３０％Ａ）。評価のために、開始時点と比較した個々の時点でのピーク面積の比を各場合で使用した。
表３
【表４】
0005600685.tif 000128
*t30%A 値 [分]
【０２５５】
ｄ）Wistar ラットにおけるｉ.ｖ.薬物動態：
物質投与の前日に、血液採取用のカテーテルを、実験動物（オスの Wistar ラット、体重２００−２５０ｇ）の頸静脈に、イソフルラン（登録商標）麻酔下で移植する。
実験当日、所定の用量の試験物質を、Hamilton（登録商標）ガラスシリンジを使用して、溶液として尾静脈に投与する（ボーラス投与、投与期間＜１０秒）。血液サンプル（８−１２時点）を、カテーテルを通して、物質投与後２４時間の期間にわたり逐次取る。ヘパリン処理管中でサンプルを遠心分離することにより、血漿を得る。アセトニトリルを時点毎に所定の血漿体積に添加し、タンパク質を沈殿させる。遠心分離後、上清中の試験物質、および、必要に応じて、試験物質の既知の切断生成物を、適するＬＣ／ＭＳ−ＭＳの方法を使用して定量的に測定する。
測定される血漿濃度を使用して、試験物質およびそこから遊離した有効成分化合物（Ａ）の、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態的パラメーターを算出する。＊＊
【０２５６】
実施例３２および実施例３３の化合物のｉ.ｖ.投与後、これらの物質は、最初の測定点でさえ、もはや血漿中に検出不能であった。有効成分（実施例８Ａ）のみが、２４時間の時点まで検出可能であった。
【０２５７】
ｅ）Wistar ラットにおける経口での薬物動態：
物質投与の前日に、血液採取用のカテーテルを、実験動物（オスの Wistar ラット、体重２００−２５０ｇ）の頸静脈に、イソフルラン（登録商標）麻酔下で移植する。
実験当日、所定の用量の試験物質を、液剤として胃管栄養法により胃に投与する。血液サンプル（８−１２時点）を、カテーテルを通して、物質投与後２４時間の経過にわたり逐次取る。ヘパリン処理管中でサンプルを遠心分離することにより、血漿を得る。アセトニトリルを時点毎に所定の血漿体積に添加し、タンパク質を沈殿させる。遠心分離後、上清中の試験物質および、必要に応じて、試験物質の既知の切断生成物を、適するＬＣ／ＭＳ−ＭＳ方法を使用して定量的に測定する。
測定される血漿濃度を使用して、試験物質およびそこから遊離した有効成分化合物（Ａ）の、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔ１／２（半減期）などの薬物動態的パラメーターを算出する。
【０２５８】
実施例２、実施例７、実施例８および実施例３３の化合物を各々経口投与した後、これらの物質は、最初の測定点でさえ、もはや血漿中に検出不能であった。有効成分（実施例８Ａ）のみが、２４時間の時点まで検出可能であった。
【０２５９】
ｆ）麻酔したラットの血行動態測定：
Wistar rats (体重２５０−３００ｇ；Harlan-Winkelmannより）を、５％イソフルラン（登録商標）で麻酔する。２％イソフルラン（登録商標）および麻酔マスク中の圧縮空気により麻酔を維持する。頸動脈を露出させ、チップカテーテル（tip catheter）(Millar マイクロ−チップトランスデューサー、２フレンチ；HSEより）を挿入し、左心室に進める。次いで、第２のカテーテルを頸静脈に挿入する。このカテーテルを通して、プラセボ溶液および試験物質溶液を、増大する濃度で動物に注入する。同時に、心臓の機能（例えば、心拍数、左室圧、収縮力（ｄｐ／ｄｔ）、左室拡張末期圧）を、左心室のカテーテルにより測定する。カテーテルを左心室から大動脈に引き出すことにより、全身の血圧を測定することも可能である。
【０２６０】
ｇ）覚醒しているラットの血圧および心拍数の測定：
自然発生高血圧（ＳＨラット）であり、血圧および心拍数の両方の継続的な測定ができる内部送信機（血行動態パラメーターの遠隔測定捕捉）を有する覚醒しているラットに、試験物質を様々な用量で経口投与する。続いて、血圧および心拍数、並びにそれらの変化を、２４時間にわたり記録する。
【０２６１】
表４は、活性物質（実施例８Ａ）と比較した、実施例３２または実施例３３の化合物３ｍｇ／ｋｇの経口投与後の心拍数の最大の低下を示す：
表４
【表５】
0005600685.tif 000129
【０２６２】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。ガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを打錠に使用する。
【０２６３】
経口懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (キサンタンガム、FMC, Pennsylvania, USA より) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量と同等である。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２６４】
経口液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。本発明の化合物１００ｍｇの単回用量は、経口液剤２０ｇに相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。
【０２６５】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液、各場合でｐＨ３−５に調節する）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を場合により濾過滅菌し、かつ／または、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に分配する。