(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
0005491863.tif 000012
に示されている化合物及びその薬学上応用可能な塩又は水化物。
（式中、Ａ及びＢの片方はＣＯを示し、他方はＣＯ又はＣＨ２を示しており、
ＤはＳを示しており、
Ｒ１はＨ、１−２個の同じ又は異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４炭化水素基、ＯＨ、ＯＣ１−４炭化水素基、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、又はＮ（Ｃ１−４炭化水素基）２を示しており、
Ｒ２はＦ、ＣＦ３、Ｈ、又はＣ１−４炭化水素基を示しており、
Ｒ３はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１−４炭化水素基、ＯＣ１−４炭化水素基、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４炭化水素基、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＣ１−４炭化水素基）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、ＳＯ２Ｃ１−４炭化水素基、ＳＯ２ＮＨＣ１−４炭化水素基、ＮＨＳＯ２Ｃ１−４炭化水素基、Ｏ２ＣＣ１−４炭化水素基、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、ＣＮ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ＝Ｎ（ＯＣ１−４炭化水素基）、Ｃ（Ｃ１−４炭化水素基）＝ＮＯＨ、Ｃ（Ｃ１−４炭化水素基）＝Ｎ（ＯＣ１−４炭化水素基）、ＣＨ＝ＮＣＮ、ＣＨ＝ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）２、ＣＨ＝ＣＨＮＯ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、Ｃ（Ｃ１−４炭化水素基）＝ＮＣＮ、Ｃ（Ｃ１−４炭化水素基）＝ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、Ｃ（Ｃ１−４炭化水素基）＝Ｃ（ＣＮ）２、又はＣ（Ｃ１−４炭化水素基）＝ＣＨＮＯ２を示している。
Ｒ４はＨ、Ｃ１−８炭化水素基、又は（ＣＨ２）ｎＡｒ−Ｒ５を示しており、
Ａｒは４−８元の０−４個の複素原子を含む炭化水素環又は芳香族環を示しており、
Ｒ５はＨ、１−４個の同じ又は異なるＦ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃｌ、Ｃ１−４炭化水素基、ＯＨ、ＯＣ１−４炭化水素基、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４炭化水素基、ＯＯＣＣ１−４炭化水素基、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４炭化水素基）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４炭化水素基）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４炭化水素基、ＳＯ２Ｃ１−４炭化水素基、Ｏ２ＣＣ１−４炭化水素基、Ｅ、又はＷ−（ＣＨ２）１Ｅを示しており、；
Ｅは４−８元の０−４個の複素原子を含む炭化水素環又は芳香族環を示しており、
ＷはＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＣＨ２を示しており、  
ｌは０、１、２、３、又は４を示しており
ｍは０、１、２、３、４、５又は６を示しており、  
ｎは０、１、２、３、又は４を示している。）
【請求項２】
前記ＷはＯを示すことを特徴とする請求項１に記載の化合物及びその薬学上応用可能な塩又は水化物。
【請求項３】
前記ｌ、ｎはそれぞれ独立に０、１、又は２を示すことを特徴とする請求項１に記載の化合物及びその薬学上応用可能な塩又は水化物。
【請求項４】
前記ｍは１、２、又は３を示すことを特徴とする請求項１に記載の化合物及びその薬学上応用可能な塩又は水化物。
【請求項５】
前記Ｒ１はＨ、Ｆ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＯＨ、又はＯＣＨ３を示すことを特徴とする請求項１に記載の化合物及びその薬学上応用可能な塩又は水化物。
【請求項６】
前記Ｒ２はＨ、Ｆ、又はＣＨ３を示すことを特徴とする請求項１に記載の化合物及びその薬学上応用可能な塩又は水化物。
【請求項７】
前記Ｒ３はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、Ｃ（Ｏ）−１−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＭｅ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＥｔ）、ＣＮ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ＝ＮＯＭｅ、ＣＨ＝ＮＯＥｔ、又はＣＨ＝ＮＣＮを示すことを特徴とする請求項１に記載の化合物及びその薬学上応用可能な塩又は水化物。
【請求項８】
前記Ａｒ、Ｅはそれぞれフェニル基、ナフタリン環、ピリディン基、マイジン基、チオフェン、フラン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、又はベンゾフランを示すことを特徴とする請求項１に記載の化合物及びその薬学上応用可能な塩又は水化物。
【請求項９】
前記Ｒ５はＨ、１−４個の同じ又は異なるＦ、Ｃｌ、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ＯＨ、ＯＣＨ３、エトキシ基、イソプロポキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨ２、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＯＣＣＨ３、ＯＯＣＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を示すことを特徴する請求項１に記載の化合物及びその薬学上応用可能な塩又は水化物。
【請求項１０】
生物体内のＴＮＦα濃度を下げることによって、炎症性疾病と感染性疾病、免疫類疾病、及び癌類疾病からなる群から選択される１種以上の疾病又は生理異常を緩和又は治療する医薬品を製造するための、請求項１に記載の化合物及びその薬学上応用可能な塩又は水化物の使用。
【請求項１１】
前記疾病又は生理異常は、敗血症ショック、内毒素ショック、血液動力性ショック、膿毒症、後局部虚血性再潅流損傷、瘧、抗酸菌感染、脳膜炎（Ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ）、乾癬、充血性心臓疲弊、繊維化疾病、悪液質、移植免疫排斥、ＡＩＤＳの機会発病感染、ハンセン病隆起性紅斑、紅斑狼瘡、頑固性紅斑狼瘡、ベーチェット綜合症、局限性回腸炎、骨髄増殖異常綜合症、リウマトイド関節炎、肝炎、腎臓炎、リウマトイド脊髄炎、多発性骨髄腫瘍、くろほ腫瘍、甲状腺腫瘍、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫瘍、白血病、脳コロイド腫瘍、肝癌、腸癌、肺癌、胃癌、及び乳腺癌からなる群から選択される１種以上である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
生物体内のＴＮＦα濃度を下げることによって、炎症性疾病と感染性疾病、免疫類疾病、及び癌類疾病からなる群から選択される１種以上の疾病又は生理異常を緩和又は治療するための、請求項１に記載の化合物及びその薬学上応用可能な塩又は水化物を含む薬物製剤。
【請求項１３】
前記疾病又は生理異常は、敗血症ショック、内毒素ショック、血液動力性ショック、膿毒症、後局部虚血性再潅流損傷、瘧、抗酸菌感染、脳膜炎（Ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ）、乾癬、充血性心臓疲弊、繊維化疾病、悪液質、移植免疫排斥、ＡＩＤＳの機会発病感染、ハンセン病隆起性紅斑、紅斑狼瘡、頑固性紅斑狼瘡、ベーチェット綜合症、局限性回腸炎、骨髄増殖異常綜合症、リウマトイド関節炎、肝炎、腎臓炎、リウマトイド脊髄炎、多発性骨髄腫瘍、くろほ腫瘍、甲状腺腫瘍、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫瘍、白血病、脳コロイド腫瘍、肝癌、腸癌、肺癌、胃癌、及び乳腺癌からなる群から選択される１種以上である、請求項１２に記載の薬物製剤。
【請求項１４】
さらに、適当な薬物製剤の補助剤、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤、及び粘着剤からなる群から選択される１種以上を含み、胃腸や、口含み、静脈、腹腔、真皮内、筋肉注射、鼻腔、眼内、吸込み、肛門内、生殖道、及び表皮投与からなる群から選択される１種以上の方式によって、投与できることを特徴とする請求項１２に記載の薬物製剤。
【請求項１５】
請求項１において、式（Ｉ）（式中、ＡはＣＯを示し、ＢはＣＨ２を示す）
に示されている化合物の調製方法：
前記調製方法は次の反応ステップによって構成されることを特徴とする。
（１）式（ＶＩＩ）
0005491863.tif 000013
に示されている化合物と式（ＩＸ）
0005491863.tif 000014
に示されている化合物との反応、
その中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｍは請求項１における式（Ｉ）中のものと同じで、ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｓ、又はＴｓを示しており、Ｑはメチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基を示しており、式（Ｘ）
0005491863.tif 000015
に示されている化合物が得られるが、その中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｍは請求項１における式（Ｉ）中のものと同じで、Ｑはメチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基を示している。
（２）式（Ｘ）で示す化合物は加水分解によって対応する酸（ＸＩＩ）
0005491863.tif 000016
が得られる。
（３）式（ＸＩＩ）に示されている化合物は脱水・環化によって、対応する式（Ｉ）で示す請求項１に記載の化合物が得られる。
【請求項１６】
下記式（ＸＩＶ）：
0005491863.tif 000017
（式中、Ｄ、Ｒ１は請求項１における式（Ｉ）と同じ）に示されている化合物と式（ＩＸ）に示されている化合物との反応により中間体を得、
当該中間体を更に脱水・環化することからなる、
請求項１に記載の式（Ｉ）（式中、Ａ及びＢは独立にＣＯを示す）で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は細胞の腫瘍壊死因子(TNF)釈放活性を抑制できるピロリン-2-オン誘導物や、その調製方法及びこれらを薬物活性成分とする応用に関わるものである。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子(TNFα)は、単核のファージが免疫刺激を受ける際に釈放する主な細胞素であり、動物やヒトにTNFαを使用すると、炎症や、発熱、心血管機能異常、出血、凝血及び一連の急性感染及びショック状態と類似した急性反応を引き起こすのである。動物体内又はヒトの体内において、過量又は制御できないTNFαは、一般的に次の疾病を知らせている。
【０００３】
1．内毒素血症又は中毒ショック総合症[Tracey et al., Nature 330, 662-4 1987; Hinshaw et al., Circ Shock 30,279-92 (1990)]。
2．悪液質[Dezube  et al., Laucet  ,335(8690),662(1990)]]。
3．成人呼吸緊張総合症(ARDS)[Millar et al., Laucet  2(8665), 712-714(1989)]。
【０００４】
TNFαは関節炎などの骨吸収類疾患中にも重要な役割[Betolinni et al., Nature 319 ,516-8 (1986)]を果たしている。体外及び体内における試験によると、TNFαは破骨細胞(Osteoclast)の生成を刺激し、アクティブにすることによって骨の再吸収を刺激し、骨の形成を抑制することができる。
【０００５】
今までの研究結果によると、TNFαと最も明らかな関係がある疾病は腫瘍と宿主組織がTNFαを釈放する悪性腫瘍と関連する高カルシウム血症と関わりがあると言うことである[Calci. Tissue Int. (US)46(Suppl.), S3-10(1990)]。また、骨髄移植患者の場合、免疫反応と患者血清のTNFα濃度の増加とは緊密な関係があると言うことである[Holler et al., Blood , 75(4),1011-1016(1990)]。
【０００６】
致死性超急性神経性総合症脳幹型瘧も血液中のTNFαレベルが高いことと関係があり、これは瘧類疾病の中、最も危険な病気である。発病の際、血清のTNFαレベルは病状と直接的関係があり、しかも一般的に急性瘧の発病患者に良く発生されるのである[Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24),1586-91(1989)]。
【０００７】
TNFαは慢性肺炎中にも重要な役割がある。肺の中に珪素を含有する微粒が蓄えると珪肺症になる。珪肺症は肺組織の繊維化反応によって発生される進行性呼吸疲弊症であり、動物病理モデル中、TNFα抗体は珪素粉塵によるネズミ肺の繊維化過程を完全に食い止めていた[Pignet et al., Nature ,344:245-7 (1990)]。動物試験も珪素粉塵又は石綿粉塵による肺の繊維化動物の血清中、TNFαが異常に高いと言うことを実証している[Bissonnette et al., Inflammation 13(3),329-339(1989)]。病理研究では、肺結節患者の肺組織中のTNFαレベルは平常人に比べて遥かに高いと述べられている[Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1),36-42(1990)]。これらは、TNFα抑制剤は慢性肺病や肺損傷の治療にとって、重大な意義があると言うことを説明している。
【０００８】
再潅流損傷患者(Reperfusion Injury)に発生される炎症の原因は、患者体内のTNFαレベルが異常になっていることと関係のある可能性があり、TNFαは虚血による組織損傷の元凶と認められている[Uadder et al., PNAS 87 ,2643-6(1990)]。
【０００９】
また、試験によると、TNFαはHIV-1などの逆転録ウイルス(Retrovirridae)の複製を起動すると言うことである[Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 86,5974-8(1989)]。HIVがT-細胞に入る前に先ずT-細胞をアクティブにしなければならないが、一旦アクティブにされたT-細胞がHIVウイルスに感染されると、これらのT-細胞はアクティブ状態を続けて保たなければ、HIVウイルスの順調な表現又はHIVウイルスの順調な複製ができなくなる。従って、細胞素特にTNFαは、T-細胞の調節によるHIV蛋白表現中又はウイルスの複製中に重要な役割を果たしている。そのため、TNFαの生成を抑制することによってHIVウイルスのT-細胞中の複製を抑制する可能性がある[Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 87,782-5(1990); Monto et al., Blood 79,2670(1990); Poll et al., AIDS Res. Human Retrovirus ,191-197(1992)]。
【００１０】
cAMPは炎症反応や、アスマ、炎症などの多種の細胞機能を調節することができる[Lome and Cheng, Drugs of the futune ,17(9),799-807,1992]。炎症が発生される場合、白血球のcAMP濃度の上昇は白血球のアクティブを抑制し、その後にTNFαなどの炎症調節因子を釈放することによって、患者体内の炎症はもっと酷くなる。そのため、TNFαの釈放を抑制することによってアスマなどの炎症類疾病を緩和することができる。
【００１１】
最近、于岩岩氏らにより、TNFαはウイルス性肝炎患者の肝臓壊死中に重要な役割を果たしていると言うことを発現したが[于岩岩氏などの中華内科雑誌1996，35：28-31]、これは、TNFα抑制剤は慢性肝炎及び肝臓損傷の治療にとって重要な意義があると言うことを説明している。
【００１２】
李応続氏らは、慢性肝炎患者の外周血の単核細胞の合成と腫瘍壊死因子の分泌レベルは明らかに高くなっており、しかもその他細胞因子(例えばIl-1β, Il-6及びIl-8)の分泌をも誘導し、共同に細胞損傷に参与していることを発現した[チチハル医学院学報，22(10)：1119-1120，2001]。彼らの研究結果は吉岡氏らの[Hepatology, 1989,10:769-777]と王新氏らの[中華伝染病雑誌，1997，15(2)：85-88]研究結論と一致している。更に、彼らは小分子のTNFα抑制剤反応は肝炎患者の外周血の単核細胞からのTNFαの分泌を明らかに抑制していることを発現しており、それによって、TNFα抑制剤を肝炎の治療や肝硬変及び肝癌の治療に使用するために分子病理学的基礎を定めた。
【００１３】
TNFαは炎症性細胞因子の合成と釈放を促進[Abboud H.E. Kidney Int. 1993; 43:252-267]することによって、細胞附着分子の表現を促進し[Egido J. et al, Kidney Int. 1993;43(suppl 39):59-64]、前立腺素G2 (PGE2)及び血小板活性化因子(PAF)の合成と釈放を促進し[Cammusi G. et al., Kidney Int., 43(suppl 39):32-36]、炎症細胞を集中・附着させ、毛細管の拡張と通過性を増強し、発熱や、循環中性細胞の増加及び血液動力学の変化などの炎性反応を誘発することによって、腎臓細胞の損傷を引き起こすのである。数多くの研究結果によれば、TNFαは腎臓炎の発病及び悪化において重要な役割があると言うことである。
【００１４】
TNFαはマクロファージをアクティブにし、免疫性Tリンパ細胞の増殖を刺激することによって、Bリンパ細胞分裂の調節及び自然殺傷細胞(NK)の細胞毒性作用の増強によって、免疫機能の調節に参与する。
【００１５】
そのため、患者体内のTNFαレベル又はそのcAMPレベルを増加させることは、多くの炎症性、感染性、免疫性又は悪性腫瘍類疾病を効果的に治療することができる。その中には、敗血症性ショック(Sepsis Shock)や、内毒素ショック、血液動力性ショック(Hemodynamic Shock)、膿毒症(Sepsis Syndrom)、後局部虚血性再潅流損傷(Post Ischemic Reperfusion Injury)、瘧(Malaria)、抗酸菌感染(Mycobacterial Infection)、脳膜炎(Meningitis)、乾癬(Psoriasis)、充血性心臓疲弊(Congestive Heart Failure)、繊維化疾病(Fibrotic disease)、悪液質(Cachexia)、移植免疫排斥、癌、自身免疫病(Autoimmune disease)、AIDSの機会発病感染(Opportunistic Infection in AIDS)、リウマトイド関節炎(RA)、肝炎、腎臓炎、リウマトイド脊髄炎(Rheumatoid Spondylitis)などが含まれるが、これらに限らない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
ここ数年来、TNFα抗体は関節炎の治療において突破的な進展が得られ、TNFαはすでに関節炎の治療方法中不可欠な主な薬品となっている。しかし、抗体薬物は値段が高く、生産が難しく、免疫毒性を有するなどの欠点がある。そのため、低毒、高効率の小分子TNFα抑制剤の研究開発は、極めて大きな社会的効果と経済的価値がある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
従って、本発明は、式(I)又は式(II)に示されているピロリン-2-オン誘導物及びその各種無機酸塩又は有機酸塩、その調製方法及びそれらの細胞のTNFα釈放抑制剤類薬物活性成分としての応用に関わるもので、
0005491863.tif 000002
その中、AとBはそれぞれCH2、CO、SO、SO2を示しており、
DはS、NH、NC1-6炭化水素基を示しており、
R1はH、1-2個の同じ又は異なるF、Cl、Br、C1-4炭化水素基、OH、OC1-4炭化水素基、NO2、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2を示しており、
R2はF、CF3、H、C1-4炭化水素基を示しており、
R3はF、Cl、H、C1-4炭化水素基、OH、CH(OH)C1-4炭化水素基、OC1-4炭化水素基、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2、C(O)OC1-4炭化水素基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4炭化水素基)、C(O)N(C1-4炭化水素基)2、C(O)NHOH、C(O)NH(OC1-4炭化水素基)、C(O)C1-4炭化水素基、S(O)C1-4炭化水素基、SO2C1-4炭化水素基、SO2NHC1-4炭化水素基、NHSO2C1-4炭化水素基、O2CC1-4炭化水素基、NHC(O)C1-4炭化水素基、CN、CH=NOH、CH=N(OC1-4炭化水素基)、C(C1-4炭化水素基)=NOH、C(C1-4炭化水素基)=N(OC1-4炭化水素基)、CH=NCN、CH=NC(O)C1-4炭化水素基、CH=C(CN)2、CH=CHNO2、C(=NH)NH(C1-4炭化水素基) 、C(C1-4炭化水素基)=NCN、C(C1-4炭化水素基)=NC(O)C1-4炭化水素基、C(C1-4炭化水素基)=C(CN)2、C(C1-4炭化水素基)=CHNO2を示している。
R4はH、C1-8炭化水素基、(CH2)nAr-R5を示しており、
Arは4-8元の0-4個の複素原子を含む炭化水素環又は芳香族環を示しており、
R5はH、1-4個の同じ又は異なるF、CF3、CN、Cl、C1-4炭化水素基、OH、OC1-4炭化水素基、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2、C(O)OC1-4炭化水素基、OOCC1-4炭化水素基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4炭化水素基)、C(O)N(C1-4炭化水素基)2、C(O)C1-4炭化水素基、S(O)C1-4炭化水素基、SO2C1-4炭化水素基、O2CC1-4炭化水素基、E、W-(CH2)lEを示しており、
Eは4-8元の0-4個の複素原子を含む炭化水素環又は芳香族環を示しており、
WはO、S、NH、CH2を示しており、
ｌは0、1、2、3、4を示しており、
mは0、1、2、3、4、5又は6を示しており、
nは0、1、2、3、4を示しており、
本発明中Ar、Eで芳香族環を示す際、それらはフェニル基、ナフタリン環、ピリジル基、マイジン基、チオフェン、フラン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン又は式(III)、式(IV)、式(V)であり、その中、XはO、Sを示している。
0005491863.tif 000003
【００１８】
本発明中Ar、Eで炭化水素環を示す際、それらはシルロペンタン、シクロヘキサン、式(VI)であり、その中、G はO、S、-NR6を示しており、Yは1,2-エチレン基や、1,3-プロピレン基、1,4-ブチレン基、1,5-ペンテン基、1,6ヘキセン基、及びCH2OCH2、CH2SCH2又はCH2NR7CH2などをの含有する複素原子端のイリデンを示しており、その中、R6とR7はそれぞれH、C1-4炭化水素基を示している。
【００１９】
本発明に記載されているC1-4炭化水素はメインチェーン又はブランチ・チェーン炭化水素基のいずれかであり、それらはF、CN、OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)R8、NR8R9、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OR8、SR9などによって代替されることができ、その中、R8、R9はそれぞれH、C1-4炭化水素基を示している。
【００２０】
本発明に記載されているC1-4炭化水素基、C1-6炭化水素基、C1-8炭化水素基はメインチェーン又はブランチ・チェーン炭化水素基のいずれかであり、それらはF、CN、OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)R8、NR8R9、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OR8、SR9などによって代替されることができ、その中、R8、R9はそれぞれH、C1-4炭化水素基を示している。
【００２１】
本発明では式(I)又は式(II)中の化合物に対するリボ多糖(LPS)刺激を行ってから、ヒトの外周血液中のPBMCs釈放細胞因子TNFαについての研究を行った。その一部の測定結果は表1の通りであるが、その中、大部の測定済み化合物の活性はすでに臨床中に広く応用されているサリドマイド(Thalidomide)よりも優れている。
【００２２】
薬物としての使用に適している式(I)又は式(II)中の化合物は、mで1-4自然数の化合物などを示しており、特にその中のmは1、2、3の化合物などを示している。
【００２３】
薬物としての使用に適している式(I)又は式(II)中の化合物は、1とnでそれぞれ0-3自然数の化合物などを示しており、特にその中の1とnはそれぞれ0、1、2の化合物などを示している。
【００２４】
薬物としての使用に適している式(I)又は式(II)中の化合物は、R1 でHや、1-2個の同じ又は異なるF、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、OCH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2の化合物などを示しており、特にその中のR1 はH、F、NH2の化合物などを示している。
【００２５】
薬物としての使用に適している式(I)又は式(II)中の化合物は、R2 でH、F、CH3の化合物などを示している。
薬物としての使用に適している式(I)又は式(II)中の化合物は、R3 でH、F、OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、COOCH3、COOCH2CH3、COOCH2CH2CH3、COOCH (CH3)2、S(O)CH3、S(O)CH2CH3、SO2CH3、SO2CH2CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHOH、C(O)NH(OMe)、C(O)NH(OEt)、CN、CH=NOH、CH=NOMe、CH=NOEt、CH=NCN、CH=NC(O)Me、CH=NC(O)Et、C(Me)=NOH、C(Me)=NOMe、C(Me)=NOEt、C(Me)=NCN、C(Me)=NC(O)Me、C(Me)=NC(O)Et、CH=C(CN)2、CH=CHNO2、C(Me)=C(CN)2、C(Et)=CHNO2、C(Et)=NOH、C(Et)=NOMe、C(Et)=NOEt、C(Et)=NCN、C(Et)=NC(O)Meの化合物などを示している。
【００２６】
薬物としての使用に適している式(I)又は式(II)中の化合物は、ArとEでそれぞれフェニル基、ナフタリン環、ピリディン基、マイジン基、チオフェン、フラン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフランの化合物などを示している。
【００２７】
薬物としての使用に適している式(I)又は式(II)中の化合物は、R5でHや1-4個の同じ又は異なるF、Cl、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、OH、CH3COO、OOCCH2CH3、OOCCH2CH2CH3、OCH3、エトキシ基、イソプロポキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、フェノキシ基、ピリジルメトキシ基、フェノキシエチル基、代替ベンゾイルオキシ基、代替フェノキシ基、代替ピリジルメトキシ基、代替フェノキシエチル基、NHC(O)Me、NHC(O)Et、NH2、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、CN、COOCH3、COOCH2CH3、COOCH2CH2CH3、COOCH(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)N(CH3)2の化合物などを示している。
【００２８】
本発明に関わる式(I)又は式(II)に示されている化合物を薬物活性成分として使用する場合、R体、S体、又はラセミ体として存在することができ、E体、Z体又はE/Z体の混合物として存在することができ、式(I)又は式(II)に示されている化合物の前薬として存在することができ、式(I)又は式(II)の代謝物として存在することができる。
【００２９】
本発明に関わる式(I)又は式(II)に示されている化合物を薬物活性成分として使用する場合、フリーアルカリ形式、無機酸塩形式として存在することができるが、その中、塩酸塩や、硝酸塩、燐酸塩などが含まれている。また、有機塩形式として存在することができるが、その中、スルフォン酸塩や、酢酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、葡萄糖酸塩、乳酸塩、ブタン二酸塩、トリフルオロ酢酸塩などが含まれている。
【００３０】
また、本発明は式(I)又は式(II)に示されている化合物の調製方法に関わるが、
0005491863.tif 000004
その中、AとBはそれぞれCH2、CO、SO、SO2を示しており、
DはS、NH、NC1-6炭化水素基を示しており、
R1はH、1-2個の同じ又は異なるF、Cl、Br、C1-4炭化水素、OH、OC1-4炭化水素、NO2、NHC(O)C1-4炭化水素、NH2、NH(C1-4炭化水素)、N(C1-4炭化水素)2を示している。
R2はF、CF3、H、C1-4炭化水素基を示しており、
R3はF、Cl、H、C1-4炭化水素基、OH、CH(OH)C1-4炭化水素基、OC1-4炭化水素基、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2、C(O)OC1-4炭化水素基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4炭化水素基)、C(O)N(C1-4炭化水素基)2、C(O)NHOH、C(O)NH(OC1-4炭化水素基)、C(O)C1-4炭化水素基、S(O)C1-4炭化水素基、SO2C1-4炭化水素基、SO2NHC1-4炭化水素基、NHSO2C1-4炭化水素基、O2CC1-4炭化水素基、NHC(O)C1-4炭化水素基、CN、CH=NOH、CH=N(OC1-4炭化水素基)、C(C1-4炭化水素基)=NOH、C(C1-4炭化水素基)=N(OC1-4炭化水素基)、CH=NCN、CH=NC(O)C1-4炭化水素基、CH=C(CN)2、CH=CHNO2、C(=NH)NH(C1-4炭化水素基) 、C(C1-4炭化水素基)=NCN、C(C1-4炭化水素基)=NC(O)C1-4炭化水素基、C(C1-4炭化水素基)=C(CN)2、C(C1-4炭化水素基)=CHNO2を示している。
R4はH、C1-8炭化水素基、(CH2)nAr-R5を示している。
Arは4-8元の0-4個の複素原子を含む炭化水素環又は芳香族環を示しており、
R5はH、1-4個の同じ又は異なるF、Cl、CF3、CN、C1-4炭化水素基、OH、OC1-4炭化水素基、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2、C(O)OC1-4炭化水素基、OOCC1-4炭化水素基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4炭化水素基)、C(O)N(C1-4炭化水素基)2、C(O)C1-4炭化水素基、S(O)C1-4炭化水素基、SO2C1-4炭化水素基、O2CC1-4炭化水素基、E、W-(CH2)lEを示している。
Eは4-8元の0-4個の複素原子を含む炭化水素環又は芳香族環を示しており、
WはO、S、NH、CH2を示しており、
lは0、1、2、3、4を示しており、
mは0、1、2、3、4、5又は6を示しており、
nは0、1、2、3、4を示しており、
関連調整方法は次の反応ステップによって構成されることを特徴とする。
(1)、式(VII)又は式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物との反応であるが、
0005491863.tif 000005
その中、D、R1、R2、R3、R4、mで示す基群れは式(I)と式(II)中のものと同じで、ZはCl、Br、I、Ms、Tsを示しており、Qはメチル基、tert-ブチル基を示しており、(X)、(XI)に示されている化合物が得られるが、その中、D、R1、R2、R3、R4、mで示す基群れは式(I)、式(II)中のものと同じで、Qはメチル基、tert-ブチル基を示している。
0005491863.tif 000006
【００３１】
式(VII)と式(VIII)に示されている化合物と式(IX)に示されている化合物との投与割合は3：1〜1：3間の任意のモル割合にすることができ、反応にはNaH、KH、CaH2、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Li2CO3、Cs2CO3、LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2 、K3PO4、K2HPO4などの無機アルカリ又は有機アルカリを使うことができるが、これに限らない。アルカリの使用量範囲は50％〜300％モルである。
【００３２】
反応は二塩化メタン、クロロフォルム、アセトン、ブタノン、N,N-ジメチル・ホルムアミド、ジメチルスルフィニル、グリコール・ジメチル・エーテル、テトラヒドロフラン、ピリディン、アセトニトリールなどの有機溶剤の中で行われるが、特に相転移触媒が存在する条件の下で行われる。
【００３３】
(2)、式(X)と式(XI)に示されている化合物を加水分解すると対応する酸(XII)と(XIII)が得られる。
0005491863.tif 000007
【００３４】
(3)、式(XII)又は式(XIII)に示されている化合物の脱水環化反応によって対応する式(I)又は式(II)に示されている化合物が得られる。
【００３５】
反応は二塩化メタン、クロロフォルム、アセトン、ブタノン、N,N-ジメチル・ホルムアミド、ジメチルスルフィニル、グリコール・ジメチル・エーテル、テトラヒドロフラン、ピリディン、アセトニトリールなどの有機溶剤の中で行われるが、反応中は塩化チオニル、DCC、CDI、EDCIなどの縮合剤を入れることができ、DMAP、4-(1-ピロリン)ピリディンなどのピリディン類化合物を触媒として入れることもできる。
【００３６】
また、本発明は式(I)又は式(II)に示されている化合物調製の第2種の方法とも関わりがあり、式(XIV)又は式(XV)において、
0005491863.tif 000008
D、R1で示す基群れは式(I)と式(II)と同じで、式(IX)に示されている化合物との反応によって中間体が得られ、当該中間体を更に脱水・環化することによって、式(I)又は式(II)の化合物が得られることを特徴とする。
【００３７】
式(XIV)又は式(XV)に示されている化合物と式(IX)に示されている化合物との反応において、投与割合は3：1〜1：3間の任意のモル割合にすることができる。反応にはNaH、KH、CaH2、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Li2CO3、Cs2CO3、LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2 、K3PO4、K2HPO4、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、4-メチルモルホリン、1-メチルシクロヘキシルアミン、1-メチルピロリン、ピリディンなどのアルカリを使うことができるが、これ限りではない。アルカリの使用量範囲は50％〜300％モルである。反応は二塩化メタン、クロロフォルム、アセトン、ブタノン、N,N-ジメチル・ホルムアミド、ジメチルスルフィニル、グリコール・ジメチル・エーテル、テトラヒドロフラン、ピリディン、アセトニトリールなどの有機溶剤の中で行われるが、反応は複数相の条件において行うこともでき、特に相転移触媒が存在する条件の下で行われる。
【００３８】
中間体の脱水・環化反応は二塩化メタン、クロロフォルム、アセトン、ブタノン、N,N-ジメチル・ホルムアミド、ジメチルスルフィニル、グリコール・ジメチル・エーテル、テトラヒドロフラン、ピリディン、アセトニトリールなどの有機溶剤の中で行われるが、反応中は塩化チオニル、DCC、CDI、EDCIなどの縮合剤を入れることができ、DMAP、4-(1-ピロリン)ピリディンなどのピリディン類化合物を触媒として入れることもできる。
【００３９】
本発明は式(I)又は式(II)に示されている化合物の薬物活性成分としての使用に関わるもので、
0005491863.tif 000009
その中、AとBはそれぞれCH2、CO、SO、SO2を示しており、
DはS、NH、NC1-6炭化水素基を示しており、
R1はH、1-2個の同じ又は異なるF、Cl、Br、C1-4炭化水素基、OH、OC1-4炭化水素基、NO2、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2を示しており、
R2はF、CF3、H、C1-4炭化水素基を示しており、
R3はF、Cl、H、C1-4炭化水素基、OH、CH(OH)C1-4炭化水素基、OC1-4炭化水素基、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2、C(O)OC1-4炭化水素基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4炭化水素基)、C(O)N(C1-4炭化水素基)2、C(O)NHOH、C(O)NH(OC1-4炭化水素基)、C(O)C1-4炭化水素基、S(O)C1-4炭化水素基、SO2C1-4炭化水素基、SO2NHC1-4炭化水素基、NHSO2C1-4炭化水素基、O2CC1-4炭化水素基、NHC(O)C1-4炭化水素基、CN、CH=NOH、CH=N(OC1-4炭化水素基)、C(C1-4炭化水素基)=NOH、C(C1-4炭化水素基)=N(OC1-4炭化水素基)、CH=NCN、CH=NC(O)C1-4炭化水素基、CH=C(CN)2、CH=CHNO2、C(=NH)NH(C1-4炭化水素基) 、C(C1-4炭化水素基)=NCN、C(C1-4炭化水素基)=NC(O)C1-4炭化水素基、C(C1-4炭化水素基)=C(CN)2、C(C1-4炭化水素基)=CHNO2を示している。
R4はH、C1-8炭化水素基、(CH2)nAr-R5を示しており、
Arは4-8元の0-4個の複素原子を含む炭化水素環又は芳香族環を示しており、
R5はH、1-4個の同じ又は異なるF、Cl、CF3、CN、C1-4炭化水素基、OH、OC1-4炭化水素基、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2、C(O)OC1-4炭化水素基、OOCC1-4炭化水素基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4炭化水素基)、C(O)N(C1-4炭化水素基)2、C(O)C1-4炭化水素基、S(O)C1-4炭化水素基、SO2C1-4炭化水素基、O2CC1-4炭化水素基、E、W-(CH2)lEを示しており、
Eは4-8元の0-4個の複素原子を含む炭化水素環又は芳香族環を示しており、
WはO、S、NH、CH2を示しており、
lは0、1、2、3、4を示しており、
mは0、1、2、3、4、5又は6を示しており、
nは0、1、2、3、4を示しており、
式(I)又は式(II)に示されている化合物を薬物活性成分として使用する場合、適応症状としては、患者体内のTNFαレベル(濃度)を下げることによって、効果的に緩和又は治療のできる疾病、中には炎症性や、感染性、免疫性、又は悪性腫瘍などの疾病と生理的異常が含まれるが、但し、それ限りではない。詳しい疾病種類としては、敗血症ショック(Sepsis Shock)、内毒素ショック、血液動力性ショック(Hemodynamic Shock)、膿毒症(Sepsis Syndrom)、後局部虚血性再潅流損傷(Post Ischemic Reperfusion Injury)、瘧(Malaria)、抗酸菌感染(Mycobacterial Infection)、脳膜炎(Meningitis)、乾癬(Psoriasis)、充血性心臓疲弊(Congestive Heart Failure)、繊維化疾病(Fibrotic disease)、悪液質(Cachexia)、移植免疫排斥、癌、自身免疫病(Autoimmune disease)、AIDSの機会発病感染(Opportunistic Infection in AIDS)、ハンセン病隆起性紅斑、紅斑狼瘡、頑固性紅斑狼瘡、ベーチェット綜合症、局限性回腸炎、骨髄増殖異常綜合症、リウマトイド関節炎(RA)、肝炎、腎臓炎、リウマトイド脊髄炎(Rheumatoid Spondylitis)、多発性骨髄腫瘍、甲状腺腫瘍、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫瘍、白血病及び肝癌、脳コロイド腫瘍、腸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、ほくろ癌、子宮頚管癌、膵臓癌、食道癌、口腔癌、咽喉癌、鼻癌などが含まれるが、これらに限らない。
【００４０】
本発明には少なくとも一種の式(I)又は式(II)に示されている化合物製剤が含まれるが、
0005491863.tif 000010
その中、AとBはそれぞれCH2、CO、SO、SO2を示しており、
DはS、NH、NC1-6炭化水素基を示しており、
R1はH、1-2個の同じ又は異なるF、Cl、Br、C1-4炭化水素基、OH、OC1-4炭化水素基、NO2、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2を示しており、
R2はF、CF3、H、C1-4炭化水素基を示しており、
R3はF、Cl、H、C1-4炭化水素基、OH、CH(OH)C1-4炭化水素基、OC1-4炭化水素基、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2、C(O)OC1-4炭化水素基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4炭化水素基)、C(O)N(C1-4炭化水素基)2、C(O)NHOH、C(O)NH(OC1-4炭化水素基)、C(O)C1-4炭化水素基、S(O)C1-4炭化水素基、SO2C1-4炭化水素基、SO2NHC1-4炭化水素基、NHSO2C1-4炭化水素基、O2CC1-4炭化水素基、NHC(O)C1-4炭化水素基、CN、CH=NOH、CH=N(OC1-4炭化水素基)、C(C1-4炭化水素基)=NOH、C(C1-4炭化水素基)=N(OC1-4炭化水素基)、CH=NCN、CH=NC(O)C1-4炭化水素基、CH=C(CN)2、CH=CHNO2、C(=NH)NH(C1-4炭化水素基) 、C(C1-4炭化水素基)=NCN、C(C1-4炭化水素基)=NC(O)C1-4炭化水素基、C(C1-4炭化水素基)=C(CN)2、C(C1-4炭化水素基)=CHNO2を示している。
R4はH、C1-8炭化水素基、(CH2)nAr-R5を示しており、
Arは4-8元の0-4個の複素原子を含む炭化水素環又は芳香族環を示しており、
R5はH、1-4個の同じ又は異なるF、Cl、CF3、CN、C1-4炭化水素基、OH、OC1-4炭化水素基、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2、C(O)OC1-4炭化水素基、OOCC1-4炭化水素基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4炭化水素基)、C(O)N(C1-4炭化水素基)2、C(O)C1-4炭化水素基、S(O)C1-4炭化水素基、SO2C1-4炭化水素基、O2CC1-4炭化水素基、E、W-(CH2)lEを示している。
Eは4-8元の0-4個の複素原子を含む炭化水素環又は芳香族環を示しており、
WはO、S、NH、CH2を示しており、
lは0、1、2、3、4を示しており、
mは0、1、2、3、4、5又は6を示しており、
nは0、1、2、3、4を示しており、
前記製剤中には少なくとも一種の式(I)又は式(II)に示されている化合物を含む外、キャリヤー補助材や、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤、接着剤などをも含ませることができる。これらの補助剤物質及びその用量の選択は、薬物が胃・腸、静脈、腹腔、真皮内、筋肉注射、鼻腔、目の中、吸込み、肛門内、生殖道、皮膚吸収又はその他投与方式など、どんな投与方式を採用するかによって決められており、患者体内のTNFαレベル(濃度)を下げることによって、効果的に緩和又は治療のできる疾病、中には炎症性や、感染性、免疫性、又は悪性腫瘍などの疾病と生理的異常の治療に使われるが、詳しい疾病種類としては、敗血症ショック(Sepsis Shock)、内毒素ショック、血液動力性ショック(Hemodynamic Shock)、膿毒症(Sepsis Syndrom)、後局部虚血性再潅流損傷(Post Ischemic Reperfusion Injury)、瘧(Malaria)、抗酸菌感染(Mycobacterial Infection)、脳膜炎(Meningitis)、乾癬(Psoriasis)、充血性心臓疲弊(Congestive Heart Failure)、繊維化疾病(Fibrotic disease)、悪液質(Cachexia)、移植免疫排斥、癌、自身免疫病(Autoimmune disease)、AIDSの機会発病感染(Opportunistic Infection in AIDS)、ハンセン病隆起性紅斑、紅斑狼瘡、頑固性紅斑狼瘡、ベーチェット綜合症、局限性回腸炎、骨髄増殖異常綜合症、リウマトイド関節炎(RA)、肝炎、腎臓炎、リウマトイド脊髄炎(Rheumatoid Spondylitis)、多発性骨髄腫瘍、甲状腺腫瘍、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫瘍、白血病及び肝癌、脳コロイド腫瘍、腸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、ほくろ癌、子宮頚管癌、膵臓癌、食道癌、口腔癌、咽喉癌、鼻癌などが含まれるが、これらに限らない。
【００４１】
本発明に関わる式(I)又は式(II)に示されている化合物を薬物とする場合は、その他の適当な薬物活性成分と複方にして使用することもできる。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
〔具体的な実施方式〕
薬理学研究：LPSの刺激を受けた単核細胞(PBMC)のTNFαについての影響
体外にてリポ多糖(LPS)の刺激を行ってから、ヒトの外周血液中のPBMCs釈放細胞因子TNFαについての研究を行った。本発明に関わる薬物活性成分の抑制LPSの刺激の下で、PBMCs釈放因子TNFαについての研究方法は次の通りである。
【００４３】
PBMCsは少なくとも3名の志願寄付者のヘパリン処理を経た血液の中から得られる。少なくとも3名の志願寄付者のヘパリン処理を経た血液を既知方法の勾配でPBMCsを分離し、前記PBMCsを収集し1640培養基(10％小牛血清、2mMのL-グルタミン、100mMのチオグリコール、50μg/mlのマイシン、50U/mlのペニシリン)で3回洗浄する。そして、前記PBMCsを24孔付きボードに入れて、1640培養基で1 X 106細胞/mlの濃度にする。また、試験用化合物をジメチルスルフィニルに溶解させて、必要とする濃度の試験物に調製して、上記細胞培養液に入れ、それをCO2培養器(5％CO2、90％湿度)にて1時間培養してから、LPS(Sigma)を0.1μg/mlまで入れる(対照物を除いて)。
0005491863.tif 000011
【００４４】
更に、前記培養基を続けて20時間培養してから、商品ELISA試料キット(アメリカGenzyme  Co)用標準方法で前記PBMC培養基の上部液(澄んでいる部分)中のTNFα含有量を測定する。また、活性成分の処理を行っていない対照孔の測定値と前記試験物測定孔の測定値によって、TNFα抑制率を算出する。更に非線形回帰分析によって、50％TNFα抑制濃度を発生する濃度(IC50値)を算出する。それぞれの濃度は同時に2回測定し、平均値を取るが、一部の測定結果は表1の通りである。
【００４５】
略  語
CDI：1,1’-カルボニジイミダゾール、DCM：二塩化メタン、THF：テトラヒドロフラン、TFA：トリフルオロ酢酸、DMAP：4-(N,N-ジメチル・アミン基)ピリディン、TEA：トリエチルアミン、DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO：ジメチルスルフィニル、BOC2O：二炭酸ジ-tert-ブチル、BTOH：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、DCC：N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド。
【００４６】
〔中間体の調製〕
3, 4-ジシアノチオフェン(1)
機械式ミキサー、還流式凝縮装置及び不活性ガス導管付きの2000mlの三口フラスコの中に96.8gの3, 4-ジブロモチオフェン、104gのシアン化第1銅及び100mlの乾燥したDMFを入れて、4時間加熱・還流してから、室温にまで冷やし、反応液中に400gのFeCl36H2Oを700mlの1.7N塩酸に溶かした溶液を入れて、60〜70℃にて30分間反応させ、十分冷やしてから500mlのDCMを入れる。得られた反応混合物を300mlずつ分けて、DCM(300ml×2)で抽出し、全てのDCM層を集める。抽出液を600mlずつ分けて、次第に50ml×2の6N塩酸、水、飽和Na2CO3水溶液及び食塩水溶液で洗浄してから、無水MgSO4で溶剤を乾燥し、ろ過・蒸発することによって、黄色の固体が得られるが、酢酸エステル：石油エーテル＝1：1の混合溶剤で洗浄し、ろ過によって白色の固体21gが得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 8.07 (s, 2H)。
【００４７】
チオフェン-3, 4-ジカルボン酸(2)
電磁式ミキサーと還流式凝縮装置付きの500mlの丸底フラスコの中に、15.978gの化合物1、43.997gのKOH及び174mlのグリコールを入れて、4時間還流させる。それを冷やしてから、反応混合物に350mlのミスを入れて、エーテル(100ml×2)で抽出し、エーテル層を捨てて、アイスバスにて冷やしながら白色の沈殿が生じるまで過量の濃塩酸を入れる。それをろ過してから固体をエーテルの中(約2000ml必要)に溶かして、ろ過液をエーテル(300ml×3)で抽出し、全てのエーテル層を集めて、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させることによって、白色の固体15gが得られるが、水で再結晶する。1H NMR (DMSO-d6)：δ 10.35(brs, 2H)，8.17 (s, 2H)；MS (m/z)：171 [M-1]+。
【００４８】
チオフェン[3, 4-c]フラン-1, 3-ジオン(3)
電磁式ミキサーと還流式凝縮装置及び乾燥管付きの250ml丸底フラスコの中に15gの化合物2と120mlの無水酢酸を入れて、3時間還流させ、溶剤を蒸発させることによって褐色の固体13gが得られる。
【００４９】
2-ニトロチオフェン-3,4-ジカルボン酸(4)
電磁式ミキサーと乾燥管付きの250mlの丸底フラスコ中に40mlの発煙硝酸(含有量95％)を入れて、アイスバスにて0〜5℃に冷やし、数回(毎度1g)に分けて10gの化合物3を入れる。それから、この温度にて30分間反応(黄色の固体が析出)させる。反応混合物を80gの氷水混合液中に注ぎいれて、酢酸エステル(100ml×3)で抽出し、全ての酢酸エステル層を集めて、次第に50ml×2の水及び飽和食塩溶液で洗浄し、無水MgSO4で溶剤を乾燥し、溶剤をろ過・蒸発することによって、黄色の固体10gが得られる。MS (m/z)：216 [M-1]+。
【００５０】
4-ニトロチオフェン[3, 4-c]フラン-1, 3-ジオン(5)
電磁式ミキサーと還流式凝縮装置及び乾燥管付きの250mlの丸底フラスコの中に10gの化合物4と100mlの無水酢酸を入れて、3時間還流させ、溶剤を蒸発させることによって、褐色の固体9gが得られる。
【００５１】
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸メチル(6)
電磁式ミキサーと乾燥管付きの50mlの丸底フラスコの中に15mlの無水メタノールを入れて、アイスソルトバスにて-10℃まで冷やし、ゆっくりと2mlのSOCl2を滴り入れて、室温にて1時間反応させた後、2.25gの3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸(文献J. Med. Chem. 1996, 39, 3238方法によって調製)を入れて、室温にて3時間反応させてから40分間還流させ、回転乾燥の後、100mlのCHCl3と飽和NaHCO3水溶液を入れて、液体を分離させて、その有機層を次第に30mlの水及び飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによってオイル状の生成物1.9gが得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 6.77-6.88 (m, 3H)，4.34 (t, 1H, J = 5Hz)，3.85 (s, 3H)，3.82 (s, 3H)，3.64 (s, 3H)，2.61 (d, 2H, J = 5Hz)，1.83 (t, 2H, J = 6Hz)。
【００５２】
3-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル(7)
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸の代わりに3-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸を使って、化合物6の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 6.77-6.86 (m, 3H)，4.30 (s, 1H)，3.85 (t, 2H, J=5Hz)，3.79 (s, 3H)，3.62 (s, 3H)，2.59 (s, 2H)，1.85 (d, 2H, J = 5Hz)，1.40 (s, 3H)。
【００５３】
3-アミノ-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル(8)
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸の代わりに3-アミノ-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸を使って、化合物6の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 6.78-6.89 (m, 3H)，4.33 (q, 1H, J=5Hz)，3.95 (t, 2H, J=5Hz)，3.82 (s, 3H)，3.65 (s, 3H)，2.62 (d, 2H, J=5 Hz)，1.79-1.86 (m, 2H)，1.00 (t, 3H, J=6Hz)。
【００５４】
3-アミノ-3-(3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル(9)
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸の代わりに3-アミノ-3-(3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸を使って、化合物6の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 6.76-6.90 (m, 3H)，4.48-4.54 (m, 1H)，4.32 (t, 1H, J=5Hz)，3.80(s, 3H)，3.64 (s, 3H)，2.60 (d, 2H, J=5 Hz)，1.79 (s, 2H)，1.32 (d, 6H, J=6Hz)。
【００５５】
3-アミノ-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル(10)
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸の代わりに3-アミノ-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸を使って、化合物6の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 6.78-6.88 (m, 3H)，4.76 (s, 1H)，4.34 (t, 1H, J=5Hz)，3.80(s, 3H)，3.66 (s, 3H)，2.62 (d, 2H, J=5 Hz)，1.82-1.92 (m, 8H)，1.58(s, 2H)。
【００５６】
3-アミノ-3-(3-ベンゾイルオキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル(11)
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸の代わりに3-アミノ-3-(3-ベンゾイルオキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸を使って、化合物6の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.26-7.44 (m, 5H)，6.82-6.93 (m, 3H)，5.13 (s, 2H)，4.31 (t, 1H, J=5Hz)，3.85(s, 3H)，3.64 (s, 3H)，2.57 (d, 2H, J=5 Hz)，1.80 (d, 2H, J=5 Hz)。
【００５７】
3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)プロピオン酸メチル(12)
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸の代わりに3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)プロピオン酸を使って、化合物6の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 6.79-6.90 (m, 3H)，4.37 (q, 1H, J= 5Hz)，4.06 (q, 2H, J=5Hz)，3.86 (s, 3H)，3.67 (s, 3H)，2.63 (d, 2H, J=5Hz)，1.80 (s, 2H)，1.43 (t, 3H, J=5Hz)。
【００５８】
3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-プロポキシフェニル)プロピオン酸メチル(13)
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸の代わりに3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-プロポキシフェニル)プロピオン酸を使って、化合物6の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 6.77-6.86 (m, 3H)，4.32 (q, 1H, J=5Hz)，3.87-3.95 (m, 2H)，3.80 (s, 3H)，3.61 (s, 3H)，2.62 (d, 2H, J=5 Hz)，1.76 (s, 2H)，0.97 (t, 3H, J=6Hz)。
【００５９】
3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-イソプロポキシフェニル)プロピオン酸メチル(14)
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸の代わりに3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-イソプロポキシフェニル)プロピオン酸を使って、化合物6の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 6.82-6.89 (m, 3H)，4.44-4.51 (m, 1H)，4.35 (t, 1H, J=5Hz)，3.83(s, 3H)，3.66 (s, 3H)，2.62 (d, 2H, J=5 Hz)，1.81 (s, 2H)，1.33 (d, 6H, J=5Hz)。
【００６０】
3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-シクロペンチルオキシフェニル)プロピオン酸メチル(15)
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸の代わりに3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-シクロペンチルオキシフェニル)プロピオン酸を使って、化合物6の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 6.78-6.88 (m, 3H)，4.69-4.73 (m, 1H)，4.34 (t, 1H, J=5Hz)，3.82(s, 3H)，3.66 (s, 3H)，2.62 (d, 2H, J=5 Hz)，1.75-1.92 (m, 8H)，1.58(s, 2H)。
【００６１】
3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)プロピオン酸メチル(16)
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸の代わりに3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)プロピオン酸を使って、化合物6の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.26-7.44 (m, 5H)，6.75-6.94 (m, 3H)，5.13 (s, 2H)，4.35 (t, 1H, J=5Hz)，3.89(s, 3H)，3.61 (s, 3H)，2.59 (d, 2H, J=5 Hz)，1.84 (d, 2H, J=5 Hz)。
【００６２】
3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸メチル(17)
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸の代わりに3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を使って、化合物6の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.23-7.36 (m, 5H)，4.41 (t, 1H, J=5Hz)， 3.67 (s, 3H)，2.66 (d, 2H, J=5 Hz)，1.84 (s, 2H)。
【００６３】
3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロピオン酸メチル(18)
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸の代わりに3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロピオン酸を使って、化合物6の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.24-7.32 (m, 5H)，4.38 (t, 1H, J=5Hz)， 3.65 (s, 3H)，2.61 (d, 2H, J=5 Hz)，1.80 (s, 2H)。
【００６４】
3-アミノ-3-(4-ベンゾイルオキシフェニル)プロピオン酸メチル(19)
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸の代わりに3-アミノ-3-(4-ベンゾイルオキシフェニル)プロピオン酸を使って、化合物6の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。
【００６５】
3-アミノプロピオン酸メチル(20)
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸の代わりに3-アミノプロピオン酸を使って、化合物6の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。
【００６６】
4-アミノブタン酸メチル(21)
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸の代わりに4-アミノブタン酸メチルを使って、化合物6の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。
【００６７】
L-2-アミノ-2-フェニル酢酸メチル(22)
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸の代わりにL-2-アミノ-2-フェニル酢酸を使って、化合物6の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。
【００６８】
D-2-アミノ-2-フェニル酢酸メチル(23)
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸の代わりにD-2-アミノ-2-フェニル酢酸を使って、化合物6の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。
【００６９】
L-フェニルアラニンメチルエステル(24)
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸の代わりにL-フェニルアラニンを使って、化合物6の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。MS (m/z)：180 [M+1]+。
【００７０】
3-アミノ-3-(3-メチルチオフェン-2イル)プロピオン酸メチル(25)
12.6gの3-メチルチオフェン-2-フォルムアルデヒドを150mlの95％アルコールに溶かして、45℃の下で15.4gの酢酸アンモニウムを入れてから、20.8gのプロパン二酸を入れて、16時間還流反応を行い、冷やしてからろ過することによって、固体の3-アミノ-3-(3-メチルチオフェン-2イル)プロピオン酸が得られる。
【００７１】
電磁式ミキサー及び乾燥管付きの50ml丸底フラスコに15mlの無水メタノールを入れて、アイスソルトバスにて-10℃まで冷やし、ゆっくりと2mlのSOCl2を滴り入れて、室温にて1時間反応させる。それから、1.85gの3-アミノ-3-(3-メチルチオフェン-2-イル)プロピオン酸を入れて、室温にて3時間反応させてから、40分間還流させ、回転乾燥後、100mlのCHCl3及び飽和NaHCO3水溶液を入れて、液体を分離させてから、次第に30mlの水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによってオイル状物が得られる。MS (m/z)：200 [M+1]+。
【００７２】
3-アミノ-3-(3エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸エチル(26)
電磁式ミキサーと乾燥管付きの50ml丸底フラスコの中に2.39gの3-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸と15mlの無水アルコールを入れて、アイスソルトバスにて-10℃まで冷やし、ゆっくりと2mlのSOCl2を滴り入れて、室温にて3時間反応させてから、40分間還流させ、回転乾燥後、100mlのCHCl3及び飽和NaHCO3水溶液を入れて、液体を分離させてから、次第に30mlの水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによってオイル状物が得られる。MS (m/z)：268 [M+1]+。
【００７３】
3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)プロピオン酸エチル(27)
3-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸の代わりに3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸を使って化合物26の合成を繰り返すことによって、オイル状の生成物が得られる。MS (m/z)：268 [M+1]+。
【００７４】
3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)プロピオニトリル(28)
電磁式ミキサーと還流式凝縮装置及び乾燥管付きの50mlの丸底フラスコの中に0.368gの3-(1,3-ジオキソイソインドール-2-イル)-3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)プロピオンアミド(文献Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2669方法によって調製)や、0.381gの4-トルエンスルホニルクロリド及び5mlのピリディンを入れて、40℃の下で6時間反応させ、溶剤を蒸発させてから、30mlの酢酸エチルを入れて、次第に10mlの2N塩酸や20mlの水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって0.285gの白色の固体3-(1,3-ジオキソイソインドール-2-イル)-3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)プロピオニトリルが得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.85 (q, 2H, J=2Hz)，7.40 (q, 2H, J=2Hz)，7.08 (t, 2H, J=2Hz)，6.83 (d, 1H, J=6Hz)，5.63 (dd, 1H, J=5Hz, J=7Hz)，4.10 (q, 2H, J=6Hz)，3.85 (s, 3H)，3.84 (dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz)，3.28 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.46 (t, 3H, J = 5Hz)。
【００７５】
この固体を3mlの無水メタノールと3mlのTHFに溶かして、12mlのメチルアミン水溶液(25％〜30％)を入れて、室温にて攪拌しながら宵越しし、メタノールとTHFを蒸発させてから、20mlのCHCl3と20ml の2N塩酸を入れて、塩酸層を分離し、5％の水酸化ナトリウム水溶液でPH値を8に調節し、毎度20mlのCHCl3で2回抽出して、有機層を集めてから、次第に20mlの水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、白色の固体0.117gが得られる。1H NMR (CDCl3-CD3OD)：δ 6.96 (s, 1H)，6.87 (d, 1H, J=6Hz)，6.83 (d, 1H, J=6Hz)，4.71 (t, 1H, J=5Hz)，4.13 (q, 2H, J=5Hz)，3.87 (s, 3H)，2.81 (dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz)，2.67 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.47 (t, 3H, J = 5Hz)；MS (m/z)：221 [M+1]+。
【００７６】
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオニトリル(29)
3-(1,3-ジオキソイソインドール-２-イル)-3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)プロピオンアミドの代わりに3-(1,3-ジオキソイソインドール-2-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミドを使って、化合物28の合成を繰り返すことによって、白色の固体生成物が得られる。
【００７７】
3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)プロピオニトリル(30)
3-(1,3-ジオキソイソインドール-２-イル)-3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)プロピオンアミドの代わりに3-(1,3-ジオキソイソインドール-2-イル)-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)プロピオンアミドを使って、化合物28の合成を繰り返すことによって、白色の固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3-CD3OD)：δ 7.29-7.44 (m, 5H)，6.96 (s, 1H)，6.87 (d, 1H, J=6Hz)，6.83 (d, 1H, J=6Hz)，5.14 (s, 2H)，4.26 (t, 1H, J=5Hz)，3.91 (s, 3H)，2.65-2.73 (m, 2H)。
【００７８】
3-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオニトリル(31)
3-(1,3-ジオキソイソインドール-２-イル)-3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)プロピオンアミドの代わりに3-(1,3-ジオキソイソインドール-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミドを使って、化合物28の合成を繰り返すことによって、白色の固体生成物が得られる。
【００７９】
3-アミノ-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)プロピオニトリル(32)
3-(1,3-ジオキソイソインドール-２-イル)-3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)プロピオンアミドの代わりに3-(1,3-ジオキソイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミドを使って、化合物28の合成を繰り返すことによって、白色の固体生成物が得られる。
【００８０】
3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)プロピオンアミド(33)
0.430gの3-(1,3-ジオキソイソインドール-2-イル)-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)プロピオンアミド(文献Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2669の方法によって調製)を3mlの無水メタノールと3mlのTHFに溶かして、15mlのメチルアミン水溶液(25％〜30％)を入れて、室温にて攪拌しながら宵越しし、メタノールとTHFを蒸発させてから、30ml×2のCHCl3を入れて2回抽出して、それを集めてから、次第に20mlの水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、白色の固体0.181gが得られる。1H NMR (CDCl3-CD3OD)：δ 7.31-7.44 (m, 5H)，6.96 (s, 1H)，6.87 (d, 1H, J=6Hz)，6.82 (d, 1H, J=6Hz)，5.14 (s, 2H)，4.33-4.35 (m, 1H)，3.91 (s, 3H)，2.48-2.61 (m, 2H)；MS (m/z)：301 [M+1]+。
【００８１】
3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-N-メチルプロピオンアミド(34)
3-(1,3-ジオキソイソインドール-2-イル)-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)プロピオンアミドの代わりに3-(1,3ジオキソイソインドール-2-イル)-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-N-メチルプロピオンアミドを使って、化合物33の合成を繰り返すことによって、白色の固体が得られる。
【００８２】
3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-N-エチルプロピオンアミド(35)
3-(1,3-ジオキソイソインドール-2-イル)-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)プロピオンアミドの代わりに3-(1,3ジオキソイソインドール-2-イル)-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-N-エチルプロピオンアミドを使って、化合物33の合成を繰り返すことによって、白色の固体が得られる。
【００８３】
3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-N-フェニルプロピオンアミド(36)
3-(1,3-ジオキソイソインドール-2-イル)-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)プロピオンアミドの代わりに3-(1,3ジオキソイソインドール-2-イル)-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-N-フェニルプロピオンアミドを使って、化合物33の合成を繰り返すことによって、白色の固体が得られる。
【００８４】
3-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ベンジルプロピオンアミド(37)
3-(1,3-ジオキソイソインドール-2-イル)-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)プロピオンアミドの代わりに3-(1,3-ジオキソイソインドール-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-フェニルメチルプロピオンアミドを使って、化合物33の合成を繰り返すことによって、白色の固体が得られる。
【００８５】
3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)プロパン-1-オール(38)
電磁式ミキサー付きの100mlの丸底フラスコの中に0.253gの化合物12や、20mlのTHF及び10mlの水を入れてから、0.114gのNaBH4を入れて、室温にて攪拌しながら宵越しし、適当量の0.5N塩酸を入れて1時間攪拌し、THFを蒸発させて、PH値を10に調節し、40mlのCHCl3を入れて、有機層を次第に20mlの水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、白色の固体が得られる。1H NMR (CDCl3-CD3OD)：δ 6.89 (s, 1H)，6.85 (s, 2H)， 4.06-4.14 (m, 3H)，3.70-3.80 (m, 1H)，1.87-2.01 (m, 1H)，1.44 (t, 3H, J = 5Hz)；MS (m/z)：226 [M+1]+。
【００８６】
3-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロパン-1-オール(39)
化合物12の代わりに化合物7を使って、化合物38の合成を繰り返すことによって、白色の固体が得られる。
【００８７】
3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸(40)
電磁式ミキサーと乾燥管付きの250mlの丸底フラスコの中に6.3gの化合物16と50mlの乾燥したDCMを入れて、アイスバスにて冷やして、5.23gのBOC2Oを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しし、適当量の0.5N塩酸を入れてPH値を3に調節し、100mlのDCMを入れて、その有機層を次第に50mlの水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させることによって、白色の固体―3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチルが得られる。
【００８８】
4.15gの3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチルを10mlの無水メタノールと50mlのTHFに溶かし、20mlの1N水酸化リチウム水溶液を入れて、室温にて2時間攪拌し、1Nの塩酸でPH値を3に調節し、100mlのCHCl3を入れて抽出し、その有機層を次第に50mlの水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させることによって、白色の固体3.414gが得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.29-7.42 (m, 5H)，6.84 (s, 1H)，6.82 (d, 1H, J=6Hz)，6.82 (d, 1H, J=6Hz)，5.12 (s, 2H)，3.87 (s, 3H)，2.80-2.90 (m, 2H)，1.41 (s, 9H)。
【００８９】
3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-1-(ピペリディン-1-イル)プロパン-1-オン(41)
電磁式ミキサーと乾燥管付きの100mlの丸底フラスコの中に0.401gの化合物40や、0.149gのBTOH、0.1gのピペリディン及び10mlの乾燥したTHFを入れて、アイスバスにて冷やしてから0.227gのDCCを入れて、室温いて攪拌しながら宵越しし、ろ過によってシクロヘキシルを除去し、THFを回転乾燥してから、70mlのCHCl3を入れて、その有機層を次第にNaHCO3水溶液や、水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させることによって、白色の固体が得られる。それから、この固体を6mlのDCMと2mlのTFAに入れて、室温にて4時間攪拌し、回転乾燥後、5％の水酸化ナトリウム水溶液でPHを9に調節し、70mlのCHCl3で抽出し、その有機層を次第に水及び飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、白色の固体0.217gが得られる。MS (m/z)：369 [M+1]+。
【００９０】
3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-N, N-ジメチルプロピオンアミド(42)
ピペリディンの代わりにジメチルアミンを使って、化合物41の合成を繰り返すことによって白色の固体が得られる。
【００９１】
3-アミノ-3-(3-メトキシ-4ベンゾイルオキシフェニル)-N,N-ジエチルプロピオンアミド(43)
ピペリディンの代わりにジエチルアミンを使って、化合物41の合成を繰り返すことによって白色の固体が得られる。
【００９２】
3-アミノ-3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-N-メチル-N-フェニルプロピオンアミド(44)
ピペリディンの代わりにN-メチルアニリンを使って、化合物41の合成を繰り返すことによって白色の固体が得られる。MS (m/z)：391 [M+1]+。
【００９３】
tert-ブチル1-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-ヒドロキシプロピルカルバミン酸エステル(45)
電磁式ミキサーと乾燥管付きの250mlの丸底フラスコの中に2.6gの化合物40と30mlの乾燥したTHF、1.68gのCDIを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しし、得られた溶液を1.73gのNaBH4を20mlのTHFと30mlのH2Oに溶かした溶液中に滴りいれてから、続けて半時間攪拌し、1Nの塩酸でPH値を5に調節し、それから、飽和Na2CO3水溶液でPH値を8に調節し、100mlのCHCl3抽出し、その有機層を次第に水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、白色の固体2.25gが得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.22-7.44 (m, 5H)，6.75-6.85 (m, 3H)，5.14 (s, 2H)，4.87-4.92 (m, 1H)，3.87 (s, 3H)，3.67-3.72 (m, 2H)，2.02 (s, 1H)，1.77 (s, 1H)，1.43 (s, 9H)。
【００９４】
tert-ブチル1-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-ヨードプロピルカルバミン酸エステル(46)
電磁ミキサーと定圧漏斗及び不活性ガス導管付きの100mlの三口フラスコの中に0.655gのPh3Pと20mlも乾燥したDCMを入れて、10分後に0.635gのヨードを入れて、15分間攪拌してから、ワンストップに0.193gのイミダゾールを入れる。それから、0.387gの化合物45を10mlの乾燥したDCMに溶かして、定圧取漏斗に移して、さきほど調製した混合液中に滴り入れてから、3時間還流させ、冷やした後、有機層を5％のチオ硫酸ナトリウムで2回洗浄し、それから、次第に水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、白色の固体0.277gが得られる。
【００９５】
1-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-ジメチルアミノプロピルアミン(47)
電磁式ミキサーと乾燥管付きの50mlの丸底フラスコの中に0.249gの化合物46や、0.287gのジメチルアミン塩酸塩、0.956gの炭酸カリウム及び10mlの乾燥したDMFを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しし、50mlの酢酸エステルと100mlのH2Oを入れて、有機層を次第に水と飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、0.13gの白色固体tert-1-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-ジメチルアミノプロピルカルバミン酸エステルが得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.28-7.46 (m, 5H)，6.75-6.85 (m, 3H)，5.15 (s, 2H)，4.87-4.92 (m, 1H)，3.90 (s, 3H)，2.24-2.37 (m, 8H)，2.02 (s, 1H)，1.77 (s, 1H)，1.43 (s, 9H)。
この固体を3mlのDCMと1mlのTFAに溶かして、室温にて4時間攪拌し、溶剤を回転乾燥してから、5％の水酸化ナトリウム水溶液でPH値を9に調節して、50mlのCHCl3で抽出し、有機層を次第に飽和NaHCO3水溶液や、水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、0.091gの白色固体が得られる。
【００９６】
1-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-ジエチルアミノプロピルアミン(48)
ジメチルアミノ塩酸塩の代わりにジエチルアミンを使って、化合物47の合成を繰り返すことによって白色の固体生成物が得られる。
【００９７】
1-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-(ピペリディン-1-イル)プロパン-1-アミン(49)
ジメチルアミノ塩酸塩の代わりにピペリディンを使って、化合物47の合成を繰り返すことによって白色の固体生成物が得られる。
【００９８】
tert-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシプロピルカルバミン酸エステル(50)
2.39gの3-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸(文献J. Med. Chem. 1996, 39, 3238の方法によって調製)と0.4gの水酸化ナトリウムを20mlの水に溶かして、10mlのTHFを入れて、アイスバスにて冷やし、2.616gのBOC2Oを入れて、室温にて3時間攪拌し、それから、120mlのCHCl3を入れて、1Nの塩酸でPHを2に調節し、液体を分離してから、有機層を次第に水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させることによって、白色の固体2.812gが得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 6.82 (t, 3H, J=3Hz)，5.34 (t, 1H, J=3Hz)，5.03 (d, 1H, J=3Hz)，4.09 (q, 2H, J=5Hz)，3.85 (s, 3H)，2.75-2.98 (m, 2H)，1.46 (s, 9H)，1.43 (s, 3H, J=5Hz)。
【００９９】
当該固体を30mlの乾燥したTHFに溶かして、1.62gのCDIを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しし、得られた溶液を1.73gのNaBH4が20mlのTHFと30mlのH2Oに溶かされた溶液に滴り入れてから、続けて半時間攪拌し、1N塩酸でPH値を5に調節し、更に飽和Na2CO3水溶液でPH値を8に調節して、100ml のCHCl3を入れて抽出し、有機層を次第に水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、白色の固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 6.83 (d, 3H, J=5Hz)，4.94 (d, 1H, J=6Hz)，4.82 (s, 1H)，4.10 (q, 2H, J=5Hz)，3.86 (s, 3H)，3.70 (dd, 2H, J=3Hz, J=6Hz)，2.05 (d, 1H, J=6Hz)，1.81 (dd, 2H, J=6Hz, J=10Hz)，1.46 (s, 9H)，1.43 (s, 3H, J=5Hz)。
【０１００】
tert-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヨードプロピルカルバミン酸エステル(51)
化合物45の代わりに化合物50を使って、化合物46の合成を繰り返すことによって、固体生成物が得られる。
【０１０１】
1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-メトキシ-1-プロピルアミン(52)
0.435gの化合物51を10mlの無水メタノールに溶かして、0.162gの蟻酸ナトリウムと0.03gのテトラブチル沃化アンモニウムを入れて、6時間還流反応を行い、冷やしてから、50mlの酢酸エステルと10mlの水を入れて、液体を分離してから、有機層を次第に水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発することによって固体が得られる。当該固体を63mlのDCMと2mlのTFAに溶かして、室温にて4時間攪拌し、溶剤を回転乾燥させてから、5％の水酸化ナトリウム水溶液でPH値を9に調節し、50mlのCHCl3で抽出し、有機層を次第に飽和NaHCO3水溶液、水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、白色の固体が得られる。MS (m/z)：240 [M+1]+。
【０１０２】
4-Tert-ブトキシカルボニルチオフェン-3-カルボン酸(53)
電磁式ミキサーと乾燥管付きの250mlの丸底フラスコの中に15.4gの化合物3や、1.22gのDMAP、40mlのtert-ブタノール、18mlの乾燥したTEA及び40mlのDCMを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しし、溶剤を蒸発させてから、200mlのCHCl3と50mlのH2Oを入れて、有機層を次第に1N塩酸、水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させることによって、固体が得られる。
【０１０３】
Tert-ブチル-4-ヒドロキシメチルチオフェン-3-カルボン酸エチル(54)
電磁式ミキサーと乾燥管付きの250mlの丸底フラスコの中に13.856gの化合物53と150mlの乾燥したTHF、15.552gのCDIを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しし、得られた溶液を15.96gのNaBH4が90mlのTHFと130mlのH2Oに溶かされた溶液に滴り入れてから、引き続き半時間攪拌し、１Nの塩酸でPH値を5に調節し、回転蒸発によってTHFを除去し、200mlのCHCl3で抽出し、有機層を次第に飽和NaHCO3水溶液や、1N塩酸、水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、13.74gの固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 8.03 (d, 1H, J=3Hz)，7.17 (d, 1H, J=3Hz)，4.70 (s, 2H)，1.58 (s, 9H)。
【０１０４】
Tert-ブチル-4-ヨードメチルチオフェン-3-カルボン酸エチル(55)
電磁ミキサーや、定圧漏斗及び不活性ガス導管付きの500mlの三口フラスコの中に10.492gのPh3Pと240mlの乾燥したDCMを入れて、10分後に10.172gのヨードを入れて、15分間攪拌し、ワンストップに3.094gのイミダゾールを入れる。それから、3.428gの化合物54を80mlの乾燥したDCMに溶かして、定圧漏斗中に移し、さきほど調製した混合液に滴り入れてから、1時間還流させ、冷やしてから、有機層を5％のチオ硫酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、その後、次第に水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、3.556gのオイル状の生成物が得られる。
【０１０５】
1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-メチルチオ-1-プロパンアミン(56)
0.435gの化合物51を10mlの無水DMFに溶かして、0.210gのナトリウムチオメトキシドと0.03gのテトラブチル沃化アンモニウムを入れて、70℃にて4時間反応させ、冷やしてから50mlの酢酸エステルと30mlの水を入れて、液体を分離してから、有機層を次第に水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させることによって、固体が得られる。当該固体を63mlのDCMと2mlのTFAに溶かして、室温にて4時間攪拌し、溶剤を回転乾燥させて、5％の水酸化ナトリウム水溶液でPH値を9に調節し、50mlのCHCl3を入れて抽出し、有機層を次第に飽和NaHCO3水溶液や、水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、白色の固体が得られる。MS (m/z)：256 [M+1]+。
【０１０６】
1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-メチルスルフィニル-1-プロパンアミン(57)
0.128gの化合物56を10mlの無水メタノールに溶かして、0.50mlの30％過酸化水素を入れて、室温にて4時間反応させてから、50mlの酢酸エステルと30mlの水を入れて、液体を分離してから、有機層を次第に水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させると固体が得られるが、カラムクロマトグラムで純化することによって、白色の固体が得られる。MS (m/z)：272 [M+1]+。
【０１０７】
3-BOC-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロパン-1-オール(58)
電磁式ミキサーと乾燥管付きの250ml丸底フラスコの中に6.3gの化合物39や、3mlのTEA及び50mlの乾燥したDCMを入れて、アイスバスにて冷やしてから、4.53gのBOC2O，を入れて、室温にて攪拌しながら宵越しし、適当量の0.5N塩酸を入れてPH値を3に調節してから、100mlのDCMを入れて、有機層を次第に50mlの水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させることによって、白色固体3-BOC-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロパン-1-オールが得られる。
【０１０８】
3-BOC-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアルデヒド(59)
電磁式ミキサーと乾燥管付きの250ml丸底フラスコの中に3.2gの化合部59や、5.8gのMnO2及び50mlの乾燥した酢酸を入れて室温にて攪拌しながら宵越しし、溶剤をろ過・乾燥してから、100mlのDCMを入れて、有機層を次第に50mlの水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させることによって、固体3-Cbz-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアルデヒドが得られる。
【０１０９】
3-BOC-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアルデヒドオキシムメチルエーテル(60)
電磁式ミキサーと乾燥管付きの100mlの丸底フラスコの中に1.3gの化合物59や、0.8gのNH2OMe HCl、2.2gの重炭酸ナトリウムと50ml無水メタノールを入れて、攪拌しながら3時間還流反応を行い、溶剤をろ過・蒸発してから、100mlのDCMを入れて、有機層を次第に50mlの水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させることによって、固体3-BOC-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアルデヒドオキシムメチルエーテルが得られる。
【０１１０】
3-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアルデヒドオキシムメチルエーテル(61)
電磁式ミキサーと乾燥管付きの100mlの丸底フラスコの中に0.5gの化合物60を入れて、10mlの30％TFA/DCMに溶かして、1時間攪拌反応させてから、溶剤を蒸発させた後、30mlのDCMを入れて、有機層を次第に10mlの飽和炭酸ナトリウムや、水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させることによって、固体3-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアルデヒドオキシムメチルエーテルが得られる。
【０１１１】
3-BOC-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)ブタン-2-オール(62)
電磁式ミキサーと窒素導入管付きの50mlの丸底フラスコに1.6gの化合物59と25mlの乾燥したTHFを入れて、アイスバスにて冷やしてから、1MのMeMgI/エチルエーテルを10mlを滴り入れて、3時間攪拌反応させてから、１Nの塩化アンモニウム溶液(注意)と50mlのDCMを入れて、ろ過し、有機層を次第に50mlの水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させることによって、3-BOC-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)ブタン-2-オールが得られる。
【０１１２】
3-BOC-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)ブタン-2-オン(63)
化合物59の調製方法によって、3-BOC-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)ブタン-2-オンを調製できる。
【０１１３】
3-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)ブタン-2-オール(64)
化合物61の調製方法によって、3-BOC-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)ブタン-2-オールを調製できる。
【０１１４】
3-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)ブタン-2-オン-トリフルオロ酢酸塩(65)
化合物61の調製方法でによって、3-BOC-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)ブタン-2-オンを調製できる。
【０１１５】
3-アミノ-3-(4-ピリジル)プロピオン酸メチル(66)
合成物6の調製方法によって、3-アミノ-3-(4-ピリジル)プロピオン酸を調製できる。
【実施例１】
【０１１６】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
電磁式ミキサーと乾燥管付きの50mlの丸底フラスコの中に0.12gの化合物6や、0.077gの化合物3及び10mlの乾燥したTHFを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しする。それから、0.1gのCDIを入れて、6時間還流させ、溶剤を蒸発させてから、40mlの酢酸エステルを入れて、次第に飽和NaHCO3水溶液や、水、1N塩酸及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、0.142gの固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.78 (s, 2H)，7.10 (s, 1H)，7.08 (t, 1H, J=2Hz)，6.80 (t, 1H, J=3Hz)，5.70 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，3.87 (s, 3H)，3.84 (s, 3H)，3.73 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.64 (s, 3H)，3.22 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)。
【実施例２】
【０１１７】
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物7を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.77 (s, 2H)，7.09 (s, 1H)，7.06 (d, 1H, J=6Hz)，6.79 (t, 1H, J=6Hz)，5.68 (dd, 1H, J=6Hz, J=8Hz)，4.08 (q, 2H, J=5Hz)，3.82 (s, 3H)，3.72 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.63 (s, 3H)，3.21 (dd, 1H, J=6Hz, J=12Hz)，1.44 (t, 3H, J=5Hz)。
【実施例３】
【０１１８】
3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物8を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.76 (s, 2H)，7.07 (s, 1H)，7.05 (d, 1H, J=6Hz)，6.79 (t, 1H, J=6Hz)，5.68 (dd, 1H, J=6Hz, J=8Hz)，3.96 (t, 2H, J=5Hz)，3.81 (s, 3H)，3.72 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.63 (s, 3H)，3.22 (dd, 1H, J=6Hz, J=12Hz)，1.81-1.86 (m, 2H)，1.02 (t, 3H, J=5Hz)。
【実施例４】
【０１１９】
3-(3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物9を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.77 (s, 2H)，7.11 (s, 1H)，7.05 (d, 1H, J=5Hz)，6.80 (t, 1H, J=6Hz)，5.68 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，4.48-4.57 (m, 1H)，3.83 (s, 3H)，3.72 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.63 (s, 3H)，3.18(dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.35 (d, 6H, J=5Hz)。
【実施例５】
【０１２０】
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物10を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.77 (s, 2H)，7.10 (s, 1H)，7.03 (d, 1H, J=6Hz)，6.78 (t, 1H, J=6Hz)，5.68 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，4.73-4.77 (m, 1H)，3.79 (s, 3H)，3.72 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.63 (s, 3H)，3.19(dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.51-1.97 (m, 8H)。
【実施例６】
【０１２１】
3-(3-ベンゾイルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物11を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.76 (s, 2H)，7.21-7.43 (m, 5H)，7.09 (s, 1H)，7.06 (d, 1H, J=6Hz)，6.81 (t, 1H, J=6Hz)，5.63 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，5.13 (s, 2H)，3.84 (s, 3H)，3.66 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.61 (s, 3H)，3.15(dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)。
【実施例７】
【０１２２】
3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物12を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.77 (s, 2H)，7.07 (s, 1H)，7.05 (d, 1H, J=6Hz)，6.79 (t, 1H, J=6Hz)，5.68 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，4.05 (q, 2H, J=5Hz)，3.85 (s, 3H)，3.71 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.63 (s, 3H)，3.20 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.42 (t, 3H, J=5Hz)。
【実施例８】
【０１２３】
3-(3-メトキシ-4-プロポキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物13を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.77 (s, 2H)，7.07 (s, 1H)，7.05 (d, 1H, J=6Hz)，6.79 (d, 1H, J=6Hz)，5.68 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，3.93 (t, 2H, J=5Hz)，3.85 (s, 3H)，3.74 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.64 (s, 3H)，3.21 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.81-1.86 (m, 2H)，1.00 (t, 3H, J=5Hz)。
【実施例９】
【０１２４】
3-(3-メトキシ-4-イソプロポキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物14を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.77 (s, 2H)，7.07 (s, 1H)，7.04 (d, 1H, J=6Hz)，6.80 (d, 1H, J=6Hz)，5.68 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，4.44-4.53 (m, 1H)，3.83 (s, 3H)，3.75 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.63 (s, 3H)，3.18(dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.33 (d, 6H, J=5Hz)。
【実施例１０】
【０１２５】
3-(3-メトキシ-4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物15を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.77 (s, 2H)，7.06 (s, 1H)，7.04 (d, 1H, J=6Hz)，6.79 (t, 1H, J=6Hz)，5.68 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，4.69-4.72 (m, 1H)，3.83 (s, 3H)，3.74 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.63 (s, 3H)，3.19(dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.55-1.91 (m, 8H)。
【実施例１１】
【０１２６】
3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物16を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.77 (s, 2H)，7.26-7.41 (m, 5H)，7.10 (s, 1H)，7.02 (d, 1H, J=6Hz)，6.80 (t, 1H, J=6Hz)，5.68 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，5.12 (s, 2H)，3.88 (s, 3H)，3.73 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.63 (s, 3H)，3.19 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)。
【実施例１２】
【０１２７】
3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フェニルプロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物17を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.79 (s, 2H)，7.51 (d, 2H, J=5Hz)，7.26-7.35 (m, 3H)，5.78 (dd, 1H, J=4Hz, J=8Hz)，3.75 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.65 (s, 3H)，3.23 (dd, 1H, J=4Hz, J=12Hz)。
【実施例１３】
【０１２８】
3-(4-クロロフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物18を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.78 (s, 2H)，7.44 (d, 2H, J=6Hz)，7.28 (d, 2H, J=6Hz)，5.72 (dd, 1H, J=5Hz, J=7Hz)，3.66 (dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz)，3.63 (s, 3H)，3.23 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)。
【実施例１４】
【０１２９】
3-(4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物19を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.76 (s, 2H)，7.26-7.46 (m, 7H)，7.02 (d, 2H, J=6Hz)，5.72 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，5.02 (s, 2H)，3.72 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.63 (s, 3H)，3.21 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)。
【実施例１５】
【０１３０】
3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物20を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.84 (s, 2H)，3.94 (d, 2H, J=3Hz)，3.69 (s, 3H)，2.71 (d, 2H, J=3Hz)。
【実施例１６】
【０１３１】
4-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ブタン酸メチル
化合物6の代わりに化合物21を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.83 (s, 2H)，3.70 (s, 2H)， 3.66 (s, 3H)，2.38 (d, 2H, J=3Hz)，2.01 (d, 2H, J=3Hz)。
【実施例１７】
【０１３２】
L-2-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-2-フェニル酢酸メチル
化合物6の代わりに化合物22を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.84 (s, 2H)，7.32-7.53 (m, 5H)，5.94 (s, 1H)，3.81 (s, 3H)。
【実施例１８】
【０１３３】
D-2-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-2-フェニル酢酸メチル
化合物6の代わりに化合物23を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.84 (s, 2H)，7.32-7.53 (m, 5H)，5.94 (s, 1H)，3.81 (s, 3H)。
【実施例１９】
【０１３４】
L-2-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フェニルプロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物24を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。MS (m/z)：316 [M+1]+。
【実施例２０】
【０１３５】
3-(3-メチルチオフェン-2-イル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物25を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。MS (m/z)：336 [M+1]+。
【実施例２１】
【０１３６】
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸エチル
化合物6の代わりに化合物26を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.78 (s, 2H)，7.11 (s, 1H)，7.08 (d, 1H, J=6Hz)，6.81 (d, 1H, J=6Hz)，5.69 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，4.07-4.13 (m, 4H)，3.84 (s, 3H)，3.72 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.20 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.46 (t, 3H, J=5Hz)，1.17 (t, 3H, J=5Hz)。
【実施例２２】
【０１３７】
3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸エチル
化合物6の代わりに化合物27を使って、例1の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.78 (s, 2H)，7.09 (s, 1H)，7.07 (d, 1H, J=6Hz)，6.81 (d, 1H, J=6Hz)，5.69 (dd, 1H, J=4Hz, J=8Hz)，4.04-4.12 (m, 4H)，3.87 (s, 3H)，3.73 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.20 (dd, 1H, J=4Hz, J=12Hz)，1.44 (t, 3H, J=5Hz)，1.17 (t, 3H, J=5Hz)。
【実施例２３】
【０１３８】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-アミノ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸エチル
電磁式ミキサーと乾燥管付きの50ml丸底フラスコの中に0.239gの化合物6や、0.199gの化合物5及び10mlの乾燥したTHFを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しする。それから、0.26gのCDIを入れて、3時間還流させ、溶剤を蒸発させてから、50mlの酢酸エステルを入れて、次第に飽和NaHCO3水溶液や、水、1N塩酸及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、0.379gの固体3-(3,4-ジメチルフェニル)-3-(1-ニトロ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェンン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチルが得られる。当該固体を10mlのアセトンに溶かして、0.781gの保険粉Na2S2O4及び10mlの水を入れて、10分間還流反応行い、冷やした後、20mlの水を入れて、20ml×3の酢酸エステルで3回抽出し、それを集めて、次第に水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、黄色の固体0.079gが得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.08 (s, 1H)，7.07 (s, 1H)，6.85 (s, 1H)，6.81 (d, 1H, J=6Hz)，5.65 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，5.30 (brs, 2H)，3.87 (s, 3H)，3.85 (s, 3H)，3.72 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.66 (s, 3H)，3.21 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)。
【実施例２４】
【０１３９】
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-アミノ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物7を使って、例23の試験を繰り返すことによって黄色の固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.08 (s, 1H)，7.05 (s, 1H)，6.85 (s, 1H)，6.81 (d, 1H, J=6Hz)，5.63 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，5.23 (brs, 2H)，4.10 (q, 2H, J=5Hz)，3.84 (s, 3H)，3.70 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.64 (s, 3H)，3.20 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.45 (t, 3H, J=5Hz)。
【実施例２５】
【０１４０】
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-アミノ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物10を使って、例23の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.09 (s, 1H)，7.03 (s, 1H)，6.85 (s, 1H)，6.79 (d, 1H, J=6Hz)，5.63 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，5.22 (brs, 2H)，4.75-4.79 (m, 1H)，3.81 (s, 3H)，3.72 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.66(s, 3H)，3.19(dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.58-1.96 (m, 8H)。
【実施例２６】
【０１４１】
3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)-3-(1-アミノ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物12を使って、例23の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.05 (s, 1H)，7.02 (s, 1H)，6.83 (s, 1H)，6.78 (d, 1H, J=6Hz)，5.63 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，5.23 (brs, 2H)，4.05 (q, 2H, J=5Hz)，3.86 (s, 3H)，3.71 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.67 (s, 3H)，3.18 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.42 (t, 3H, J=5Hz)。
【実施例２７】
【０１４２】
3-(3-メトキシ-4-プロポキシフェニル)-3-(1-アミノ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物13を使って、例23の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.06 (s, 1H)，7.05 (s, 1H)，6.84 (s, 1H)，6.79 (d, 1H, J=6Hz)，5.63 (dd, 1H, J=5Hz, J=7Hz)，5.21 (brs, 2H)，3.93 (t, 2H, J=5Hz)，3.85 (s, 3H)，3.73 (dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz)，3.65 (s, 3H)，3.18 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.81-1.86 (m, 2H)，1.00 (t, 3H, J=5Hz)。
【実施例２８】
【０１４３】
3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-(1-アミノ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物16を使って、例23の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.28-7.41 (m, 5H)，7.08 (s, 1H)，6.98 (s, 1H)，6.84 (s, 1H)，6.79 (d, 1H, J=6Hz)，5.62 (dd, 1H, J=4Hz, J=7Hz)， 5.12 (s, 2H)，3.88 (s, 3H)，3.71 (dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz)，3.64 (s, 3H)，3.17 (dd, 1H, J=4Hz, J=12Hz)。
【実施例２９】
【０１４４】
L-2-(1-アミノ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-2-フェニル酢酸メチル
化合物6の代わりに化合物22を使って、例23の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3-CD3OD)：δ 7.34-7.50 (m, 5H)，6.92 (s, 1H)，5.87 (s, 1H)，3.80 (s, 3H)。
【実施例３０】
【０１４５】
D-2-(1-アミノ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-2-フェニル酢酸メチル
化合物6の代わりに化合物23を使って、例23の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3-CD3OD)：δ 7.33-7.50 (m, 5H)，6.93 (s, 1H)，5.86 (s, 1H)，3.80 (s, 3H)。
【実施例３１】
【０１４６】
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-アセチルアミノ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
電磁式ミキサーと乾燥管付きの25ml丸底フラスコの中に0.047gの化合物3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-アミノ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチルや、0.03gのDMAP及び3mlの無水酢酸を入れて、40℃の下で3時間攪拌し、溶剤を蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、白色の固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 8.88 (s, 1H)，7.27 (d, 1H, J=5Hz)，7.06 (s, 1H)，7.02 (d, 1H, J=5Hz)，6.90 (d, 1H, J=6Hz)，5.64 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，4.74-4.77 (m, 1H)，3.81 (s, 3H)，3.75 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.65(s, 3H)，3.16(dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.58-1.97 (m, 8H)；MS (m/z)：487 [M+1]+。
【実施例３２】
【０１４７】
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-メチルアミノ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
電磁式ミキサー付きの50mlの丸底フラスコの中に、0.089gの化合物3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-アミノ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチルや、0.5mlのヨードメタン、5mlの無水メタノール及び5mlのアセトンを入れて、60℃の下で48時間攪拌し、溶剤を蒸発して、カラムクロマトグラムで純化することによって、白色の固体が得られる。MS (m/z)：457 [M-1]+。
【実施例３３】
【０１４８】
3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオニトリル
電磁式ミキサーと乾燥管付きの50ml丸底フラスコの中に0.066gの化合物28や、0.046gの化合物3及び10mlの乾燥したTHFを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しする。それから、0.06gのCDIを入れて、6時間還流させ、溶剤を蒸発させてから、40mlの酢酸エステルを入れて、次第に飽和NaHCO3水溶液や、水、1N塩酸及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、白色の固体0.07gが得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.85 (s, 2H)，7.06 (s, 1H)，7.04 (d, 1H, J=6Hz)，6.83 (d, 1H, J=6Hz)，5.56 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，4.09 (q, 2H, J=5Hz)，3.85 (s, 3H)，3.81 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.25 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.46 (t, 3H, J=5Hz)。
【実施例３４】
【０１４９】
3-(3,4ジメトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオニトリル
化合物28の代わりに化合物29を使って、例33の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.85 (s, 2H)，7.04-7.08 (m, 2H)，6.83 (t, 1H, J=6Hz)，5.57 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，3.88 (s, 3H)，3.85 (s, 3H)，3.80 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.26 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)。
【実施例３５】
【０１５０】
3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオニトリル
化合物28の代わりに化合物30を使って、例33の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.84 (s, 2H)，7.26-7.41 (m, 5H)，7.05 (s, 1H)，6.98 (d, 1H, J=6Hz)，6.82 (t, 1H, J=6Hz)，5.54 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，5.13 (s, 2H)，3.88 (s, 3H)，3.79 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.22 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)；MS (m/z)：441 [M+Na]+。
【実施例３６】
【０１５１】
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオニトリル
化合物28の代わりに化合物31を使って、例33の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.84 (s, 2H)，7.05 (s, 1H)，7.03 (s, 1H)，6.82 (d, 1H, J=6Hz)，5.55 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，4.09 (q, 2H, J=5Hz)，3.84 (s, 3H)，3.80 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.25 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.45 (t, 3H, J=5Hz)。
【実施例３７】
【０１５２】
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオニトリル
化合物28の代わりに化合物32を使って、例33の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.86 (s, 2H)，7.07 (s, 1H)，7.03 (d, 1H, J=6Hz)，6.81 (t, 1H, J=6Hz)，5.56 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，4.74-4.78 (m, 1H)，3.82 (s, 3H)，3.81 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.24 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.60-1.99 (m, 8H)。
【実施例３８】
【０１５３】
3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)-3-(1-アミノ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオニトリル
電磁ミキサーと乾燥管付きの50mlの丸底フラスコの中に0.264gの化合物28や、0.239gの化合物5及び10mlの乾燥したTHFを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しする。それから、0.3126gのCDIを入れて、3時間還流させ、溶剤を蒸発させてから、50mlの酢酸エステルを入れて、次第に飽和NaHCO3水溶液や、水、1N塩酸及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させることによって、0.415gの固体3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)-3-(1-ニトロ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオニトリルが得られる。当該固体を10mlのアセトンに溶かして、0.901gの保険粉Na2S2O4及び10mlの水を入れて、10分間還流反応を行い、冷やしてから20mlの水を入れて、30ml×3の酢酸エステルで3回抽出し、それを集めて、次第に水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発して、カラムクロマトグラムで純化することによって、0.129gの黄色固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.04 (s, 1H)，7.02 (d, 1H, J=5Hz)，6.91 (s, 1H)，6.82 (d, 1H, J=6Hz)，5.50 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，5.28 (brs, 2H)，4.07 (q, 2H, J=5Hz)，3.86 (s, 3H)，3.77 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.22 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.44 (t, 3H, J=5Hz)。
【実施例３９】
【０１５４】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-アミノ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオニトリル
化合物28の代わりに化合物29を使って、例38の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.02 (s, 2H)，6.90 (s, 1H)，6.80 (d, 1H, J=6Hz)，5.49 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，5.31 (brs, 2H)，3.85 (s, 3H)，3.84 (s, 3H)，3.75 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.22 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)。
【実施例４０】
【０１５５】
3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-(1-アミノ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオニトリル
化合物28の代わりに化合物30を使って、例38の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.28-7.41 (m, 5H)，7.04 (s, 1H)，6.96 (d, 1H, J=6Hz)，6.90 (s, 1H)，6.82 (d, 1H, J=6Hz)，5.47 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，5.26 (brs, 2H)，5.12 (s, 2H)，3.88 (s, 3H)，3.75 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.20 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)。
【実施例４１】
【０１５６】
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-アミノ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオニトリル
化合物28の代わりに化合物31を使って、例38の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3-CD3OD)：δ 7.05 (s, 1H)，6.91 (s, 1H)，6.85 (d, 1H, J=6Hz)，5.49 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，4.09 (q, 2H, J=5Hz)，3.85 (s, 3H)，3.80 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.26 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.46 (t, 3H, J=5Hz)。
【実施例４２】
【０１５７】
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-アミノ-4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオニトリル
化合物28の代わりに化合物32を使って、例38の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.05 (s, 1H)，7.01 (d, 1H, J=6Hz)，6.91 (s, 1H)，6.81 (t, 1H, J=6Hz)，5.49 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，5.29 (brs, 2H)，4.74-4.77 (m, 1H)，3.82 (s, 3H)，3.77 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.22 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.60-1.96 (m, 8H)。
【実施例４３】
【０１５８】
3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオンアミド
電磁式ミキサーと乾燥管付きの50mlの丸底フラスコの中に0.12gの化合物33や、0.062gの化合物3及び10mlの乾燥したDMFを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しする。それから、0.07gのCDIを入れて、70℃の下で6時間反応させてから、反応液を100mlの水に注ぎ入れて、50mlのCHCl3で抽出し、有機層を次第に飽和NaHCO3水溶液や、水、1N塩酸及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発して、カラムクロマトグラムで純化することによって、0.122gの白色固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.77 (s, 2H)，7.26-7.41 (m, 5H)，7.10 (s, 1H)，7.00 (d, 1H, J=6Hz)，6.79 (d, 1H, J=6Hz)，5.72 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，5.65 (s, 1H)，5.58 (s, 1H)，5.12 (s, 2H)，3.88 (s, 3H)，3.67 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.02 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)。
【実施例４４】
【０１５９】
3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-N-メチルプロピオンアミド
化合物33の代わりに化合物34を使って、例43の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.80 (s, 2H)，7.29-7.42 (m, 5H)，7.10 (s, 1H)，7.00 (d, 1H, J=6Hz)，6.81 (d, 1H, J=6Hz)，5.73 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，5.12 (s, 2H)，3.88 (s, 3H)，3.55 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.00 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，2.70 (s, 3H)。
【実施例４５】
【０１６０】
3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-N-エチルプロピオンアミド
化合物33の代わりに化合物35を使って、例43の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.76 (s, 2H)，7.26-7.41 (m, 5H)，7.10 (s, 1H)，7.00 (d, 1H, J=6Hz)，6.79 (d, 1H, J=6Hz)，5.73 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，5.12 (s, 2H)，3.87 (s, 3H)，3.56 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.15-3.23 (m, 2H)，2.94 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，0.97 (t, 3H, J=6Hz)。
【実施例４６】
【０１６１】
3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-N-フェニルプロピオンアミド
化合物33の代わりに化合物36を使って、例43の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。MS (m/z)：511 [M−1]+。
【実施例４７】
【０１６２】
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-N-フェニルプロピオンアミド
化合物33の代わりに化合物37を使って、例43の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.72 (s, 2H)，7.06-7.16 (m, 7H)，6.79 (d, 1H, J=6Hz)，5.91 (s, 1H)，5.77 (dd, 1H, J=3Hz, J=5Hz)，4.45 (dd, 1H, J=3Hz, J=7Hz)，4.28 (dd, 1H, J=3Hz, J=7Hz)，4.08 (q, 2H, J=3Hz)，3.83 (s, 3H)，3.62 (dd, 1H, J=5Hz, J=7Hz)，3.04 (dd, 1H, J=3Hz, J=7Hz)，1.43 (t, 3H, J=3Hz)。
【実施例４８】
【０１６３】
5-(1-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)-3ヒドロキシプロピル)-5H-チオフェン[3,4-c]ピロール-4,6-ジオン
電磁ミキサーと乾燥管付きの50mlの丸底フラスコの中に0.045gの化合物38や、0.031gの化合物3及び10mlの乾燥したTHFを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しする。それから、0.04gのCDIを入れて、6時間還流させ、溶剤を蒸発させてから、40mlのCHCl3を入れて、次第に飽和NaHCO3水溶液や、水、１N塩酸及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発して、カラムクロマトグラムで純化することによって、0.042gの固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.78 (s, 2H)，7.12 (s, 1H)，7.08 (d, 1H, J=6Hz)，6.81 (d, 1H, J=6Hz)，5.47 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，4.07 (q, 2H, J=5Hz)，3.87 (s, 3H)，3.65-3.73 (m, 2H)，2.70-2.79 (m, 1H)，2.47-2.55 (m, 1H)，1.44 (t, 3H, J=5Hz)。
【実施例４９】
【０１６４】
5-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-5H-チオフェン[3,4-c]ピロール-4,6-ジオン
化合物38の代わりに化合物39を使って、例48の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。MS (m/z)：362 [M+1]+。
【実施例５０】
【０１６５】
5-(1-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-オキソ-3-(ピペリディン-1-イル)プロピル)-5H-チオフェン[3,4-c]ピロール-4,6-ジオン
電磁式ミキサーと乾燥管付きの50mlの丸底フラスコの中に0.21gの化合物41や、0.088gの化合物3及び10mlの乾燥したTHFを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しする。それから0.148gのCDIを入れて、6時間還流させ、溶剤を蒸発させてから、70mlのCHCl3を入れて、次第に飽和NaHCO3水溶液や、水、１N塩酸及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発して、カラムクロマトグラムで純化することによって、0.27gの固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.74 (s, 2H)，7.26-7.41 (m, 5H)，7.13 (s, 1H)，7.03 (d, 1H, J=6Hz)，6.80 (d, 1H, J=6Hz)，5.76 (dd, 1H, J=4Hz, J=8Hz)，5.12 (s, 2H)，3.88 (s, 3H)，3.85 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.41-3.51 (m, 4H)，3.03 (dd, 1H, J=4Hz, J=12Hz)，1.47-1.60 (m, 6H)。
【実施例５１】
【０１６６】
3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-N,N-ジメチルプロピオンアミド
化合物41の代わりに化合物42を使って、例50の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.75 (s, 2H)，7.27-7.42 (m, 5H)，7.14 (s, 1H)，7.04 (d, 1H, J=6Hz)，6.81 (d, 1H, J=6Hz)，5.77 (dd, 1H, J=4Hz, J=8Hz)，5.13 (s, 2H)，3.89 (s, 3H)，3.86 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.03 (s, 3H)，3.00 (dd, 1H, J=4Hz, J=12Hz)，2.90 (s, 3H)。
【実施例５２】
【０１６７】
3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-N,N-ジエチルプロピオンアミド
化合物41の代わりに化合物43を使って、例50の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.75 (s, 2H)，7.27-7.42 (m, 5H)，7.14 (s, 1H)，7.04 (d, 1H, J=6Hz)，6.81 (d, 1H, J=6Hz)，5.80 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)，5.13 (s, 2H)，3.89 (s, 3H)，3.87 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.26-3.37 (m, 4H)，3.01 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.17 (t, 3H, J=6Hz)，1.02 (t, 3H, J=6Hz)。
【実施例５３】
【０１６８】
3-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-N-メチル-N-フェニルプロピオンアミド
化合物41の代わりに化合物44を使って、例50の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.74 (s, 2H)，7.15-7.44 (m, 10H)，6.93 (s, 1H)，6.83 (d, 1H, J=6Hz)，6.72 (d, 1H, J=6Hz)，5.70 (dd, 1H, J=4Hz, J=8Hz)，5.08 (s, 2H)，3.80 (s, 3H)，3.51 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.19 (s, 3H)，2.84 (dd, 1H, J=4Hz, J=12Hz)。
【実施例５４】
【０１６９】
5-(1-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-ジメチルアミノオプロピル)-5H-チオフェン[3,4-c]ピロール-4,6-ジオン
電磁式ミキサーと乾燥管付きの50mlの丸底フラスコの中に0.076gの化合物47や、0.038gの化合物3及び10mlの乾燥したTHFを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しする。それから、0.095gのCDIを入れて、6時間還流させ、溶剤を蒸発させてから、50mlの酢酸エステルを入れて、次第に飽和NaHCO3水溶液や、水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発して、カラムクロマトグラムで純化することによって、0.047gの固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.76 (s, 2H)，7.26−7.43 (m, 5H)，7.15 (s, 1H)，7.02 (d, 1H, J=3Hz)，6.81 (d, 1H, J=4Hz)，5.28 (dd, 1H, J=3Hz, J=4Hz)，5.12 (s, 2H)，3.89 (s, 3H)，2.63-2.74 (m, 1H)，2.35-2.41 (m, 1H)，2.20-2.31 (m, 8H)；MS (m/z)：451 [M+1]+。
【実施例５５】
【０１７０】
5-(1-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-ジエチルアミノオプロピル)-5H-チオフェン[3,4-c]ピロール-4,6-ジオン
化合物47の代わりに化合物48を使って、例54の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。MS (m/z)：479 [M+1]+。
【実施例５６】
【０１７１】
5-(1-(3-メトキシ-4-ベンゾイルオキシフェニル)-3-(ピペリディン-1-イル)プロピル) -5H-チオフェン[3,4-c]ピロール-4,6-ジオン
化合物47の代わりに化合物49を使って、例54の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。MS (m/z)：491 [M+1]+。
【実施例５７】
【０１７２】
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸
0.78gの3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル（実施例2によって合成）を10mlのTHFに溶かして、10mlの1N水酸化リチウム水溶液を入れて、室温にて2時間攪拌し、1N塩酸でPH値を1に調節してから、70mlの酢酸エステルを入れて抽出し、有機層を次第に30mlの水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させることによって、0.71gの白色固体4-（（2-ヒドロキシ-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)エチル）アミノホルミル）チオフェン-3-カルビン酸が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 8.23 (d, 1H, J=2Hz)，8.11 (d, 1H, J=2Hz)，6.86 (s, 1H)，6.83 (d, 1H, J=6Hz)，6.72 (t, 1H, J=6Hz)，5.38 (dd, 1H, J=5Hz, J=6Hz)，3.97 (q, 2H, J=5Hz)，3.72 (s, 3H)，2.84 (dd, 1H, J=6Hz, J=12Hz)，2.73 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.31 (t, 3H, J=5Hz)；MS (m/z)：392 [M-1]+。
【０１７３】
0.296gの4-（（2-ヒドロキシ-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)エチル）アミノホルミル）チオフェン-3-カルビン酸を10mlの乾燥したTHFに溶かして、0.243のCDIを入れて6時間還流させ、溶剤を蒸発させてから、70mlの酢酸エステルと20mlの１N塩酸を入れて、液体を分離し、有機層を次第に1N塩酸、水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発して、カラムクロマトグラムで純化することによって、0.147gの固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.67 (s, 2H)， 7.37 (d, 1H, J=3Hz)，7.07 (s, 1H)，7.02 (d, 1H, J=6Hz)，6.77 (d, 1H, J=6Hz)，5.65 (s, 1H)，4.08 (q, 2H, J=5Hz)，3.82 (s, 3H)，3.70-3.72 (m, 1H)，3.07-3.10 (m, 1H)，1.44 (t, 3H, J=5Hz)；MS (m/z)：374 [M-1]+。
【実施例５８】
【０１７４】
3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル(実施例2によって合成)の代わりに3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル(実施例7によって合成)を使って、実施例57の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。MS (m/z)：374 [M-1]+。
【実施例５９】
【０１７５】
3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド
電磁ミキサーと乾燥管付きの100mlの丸底フラスコの中に0.375gの化合物3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸や、0.149gのBTOH及び10mlの乾燥したTHFを入れて、アイスバスにて冷やしてから、0.227gのDCCを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しし、ろ過によってシクロヘキシルを除去して、ろ過液が得られる。0.139gの塩酸ヒドロキシルアミンと0.252gの重炭酸ナトリウムを5mlの水に溶かして、前記ろ過液に入れて、5分間攪拌し、THFを回転乾燥した後、1N塩酸でPH値を4に調節し、70mlのCHCl3を入れて抽出し、有機層を次第に水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発して、カラムクロマトグラムで純化することによって、0.09gの白色固体が得られる。MS (m/z)：389 [M-1]+。
【実施例６０】
【０１７６】
3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオンアミド
塩酸ヒドロキシルアミンの変わりに水加ヒドラジンを使って、実施例59の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。MS (m/z)：779 [2M+1]+。
【実施例６１】
【０１７７】
5-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニル)-5H-チオフェン[3,4-c]ピロール-4,6-ジオン
電磁ミキサーと乾燥管付きの50mlの丸底フラスコの中に0.085gの化合物52や、0.055gの化合物3及び10mlの乾燥したTHFを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しする。それから、0.1gのCDIを入れて、6時間還流させ、溶剤を蒸発させてから、40mlの酢酸エステルを入れて抽出し、次第に飽和NaHCO3水溶液や、水、1N塩酸及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発して、カラムクロマトグラムで純化することによって、固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.77 (s, 2H)，7.14 (s, 1H)，7.08 (d, 1H, J=6Hz)，6.81 (d, 1H, J=6Hz)，5.40 (dd, 1H, J=5Hz, J=11Hz)，4.11 (q, 2H, J=5Hz)，3.84 (s, 3H)，3.91 (t, 2H, J=5Hz)，3.27 (s, 3H)，2.76 (dd, 1H, J=5Hz, J=11Hz)，2.52 (dd, 1H, J=5Hz, J=11Hz)，1.45 (t, 3H, J=5Hz)。
【実施例６２】
【０１７８】
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
電磁ミキサーと乾燥管付きの50mlの丸底フラスコの中に0.506gの化合物7や、0.324gの化合物55、0.414gの炭酸カリウム及び10mlの乾燥したDMFを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しする。それから、100mlの水を入れて、酢酸エステルで抽出してから、次第に水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発して、カラムクロマトグラムで純化することによって、0.335gのオイル状物質が得られる。当該オイル状物質を6mlのDCMと2mlのTFAに溶かして、室温にて攪拌しながら宵越しし、蒸発・乾燥させてから、残りの物を8mlの乾燥したDCMに溶かして、乾燥したTEAでPHを約9に調節して、0.338gのDCCを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しし、ろ過によってシクロヘキシルを除去し、溶剤を蒸発させてから、50mlの酢酸エステルを入れて残りの者を溶かして、次第に飽和NaHCO3水溶液や、水、1N塩酸及び飽和食塩水溶液で洗浄し、、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発して、カラムクロマトグラムで純化することによって、0.203gの白色固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.70 (d, 1H, J=1Hz)，7.02 (s, 1H)，6.92 (s, 1H)，6.89 (d, 1H, J=6Hz)，6.83 (d, 1H, J=6Hz)，5.85 (t, 1H, J=6Hz)，4.26 (d, 1H, J=12Hz)，4.03-4.09 (m, 2H)，3.95 (d, 1H, J=12Hz)，3.85 (s, 3H)，3.64 (s, 3H)，3.17 (dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz)，3.08 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.44 (t, 3H, J=5Hz)；MS (m/z)：376 [M+1]+。
【実施例６３】
【０１７９】
3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物7の代わりに化合物12を使って、例62の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.72 (d, 1H, J=2Hz)，7.02 (t, 1H, J=1Hz)，6.81-6.91 (m, 3H)，5.85 (dd, 1H, J=6Hz, J=7Hz)，4.26 (d, 1H, J=12Hz)，4.08 (q, 2H, J=5Hz)，3.95 (d, 1H, J=12Hz)，3.84 (s, 3H)，3.65 (s, 3H)，3.17 (dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz)，3.07 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.45 (t, 3H, J=5Hz)；MS (m/z)：376 [M+1]+。
【実施例６４】
【０１８０】
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオニトリル
化合物7の代わりに化合物31を使って、例62の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.78 (d, 1H, J=2Hz)，7.04 (d, 1H, J=1Hz)，6.83-6.96 (m, 3H)，5.64 (t, 1H, J=5Hz)，4.32 (d, 1H, J=12Hz)，4.07 (q, 2H, J=5Hz)，3.95 (d, 1H, J=12Hz)，3.88 (s, 3H)，3.20 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，3.14 (dd, 1H, J=3Hz, J=10Hz)，1.45 (t, 3H, J=5Hz)；MS (m/z)：365 [M+Na]+。
【実施例６５】
【０１８１】
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオニトリル
化合物7の代わりに化合物32を使って、例62の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.78 (d, 1H, J=2Hz)，7.05 (d, 1H, J=1Hz)，6.94 (s, 1H)，6.92(s, 1H)，6.86 (d, 1H, J=5Hz)，5.64 (t, 1H, J=5Hz)，4.73-4.77 (m, 2H)，4.33 (d, 1H, J=12Hz)，3.96 (d, 1H, J=12Hz)，3.85(s, 3H)，3.20 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz)，3.16 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)，1.58-1.89 (m, 8H)；MS (m/z)：381 [M-1]+。
【実施例６６】
【０１８２】
3-(3-メトキシ-4-エトキシフェニル)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオニトリル
化合物7の代わりに化合物28を使って、例62の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.77 (d, 1H, J=2Hz)，7.04 (dt, 1H, J=1Hz)，6.84-6.96 (m, 3H)，5.64 (t, 1H, J=5Hz)，4.32 (d, 1H, J=12Hz)，4.09 (q, 2H, J=5Hz)，3.95 (d, 1H, J=12Hz)，3.84 (s, 3H)，3.13-3.21 (m, 2H)，1.46 (t, 3H, J=5Hz)；MS (m/z)：343 [M+1]+。
【実施例６７】
【０１８３】
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピルメチルスルフィニル
化合物6の代わりに化合物57を使って、例23の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。MS (m/z)：408 [M+1]+。
【実施例６８】
【０１８４】
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル) プロピオンアルデヒドオキシムメチルエーテル
化合物6の代わりに化合物61を使って、例23の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。MS (m/z)：389[M+1]+。
【実施例６９】
【０１８５】
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル) ブタン-2-オール
化合物6の代わりに化合物64を使って、例23の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。MS (m/z)：376 [M+1]+。
【実施例７０】
【０１８６】
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル) ブタン-2-オン
化合物6の代わりに化合物65を使って、例23の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。MS (m/z)：374 [M+1]+。
【実施例７１】
【０１８７】
3-(4-ピリジル)-3-(4,6-ジオキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)プロピオン酸メチル
化合物6の代わりに化合物66を使って、例23の試験を繰り返すことによって固体生成物が得られる。MS (m/z)：317 [M+1]+。