(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
総アミノ酸組成物の９．０重量％から１７．０重量％のグルタミン酸及び２．３重量％から１０重量％のシステインを含む、障害のある胃腸管機能の治療用組成物。
【請求項２】
経口または経腸栄養を供するのに使用するための、直ぐに使用できる形である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
グルタミンが添加されていない、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
低レベルのアルギニンを有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
アスパラギン酸を含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
ロイシンを含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
スレオニンを含有する、請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
プロリンを含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
トリプトファンを含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
セリンを含む、請求項１〜９記載の組成物。
【請求項１１】
リジンを含む、請求項１〜１０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
分枝アミノ酸を含む、請求項１〜１１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
つぎの量の１つ以上のアミノ酸を含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の組成物。
【表１】
0005600232.tif 000006
【請求項１４】
特定量の上記アミノ酸のすべてを含む、請求項１〜１３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１５】
総アミノ酸組成物の９．０重量％から１７．０重量％のグルタミン酸及び２．３重量％から１０重量％のシステインを含む所望量の遊離アミノ酸をキャリアー希釈剤または付形剤と配合するステップを含む、請求項１〜１４のいずれか１項記載の組成物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】  本発明は遊離アミノ酸を含む組成物、該組成物の製造方法、障害のある胃腸管機能の予防または治療用医薬の製造に該組成物の使用、および該組成物の有効量を投与することからなる、障害のある胃腸管機能の治療方法に関する。
【０００２】  本明細書において、用語「からなる」は「他のものを含む」ことを意味し、「のみからなる」ことを意味しない。DNA塩基およびアミノ酸はここではIUPAC-IUB生化学命名委員会により定義された標準の１つまたは３の文字の省略により表される。GIは胃腸の省略として用いる。
【０００３】  本明細書において、用語「障害のある胃腸管機能」とは、GI管が炎症性腸状態を含めて冒されているすべての疾患および外科的外傷、火傷、栄養不良、慢性病に罹っている患者あるいは長期間経口摂取の減少に罹っている患者から選ばれる疾患を意味する。
【０００４】  栄養を欠乏している患者は適当な栄養的サポートが必要である。適当な栄養的サポートが欠けると、栄養不良関連合併症となりうる。したがって、栄養的サポートのゴールは体重を維持することであり、適当量の窒素とエネルギーを供して回復を支え、ストレスの程度に特徴のある代謝要求を満たし、かつ免疫機能を支えることにある。
【０００５】  伝統的な栄養的サポートは全タンパク質液体処方を患者に経腸的に投与して、タンパク質の欠乏を治癒することを含む。しかし、栄養的サポートを必要とするある患者は吸収能を冒されているから、全タンパク質液体処方ならびにこのような全タンパク質処方にしばしば含まれる長鎖脂肪酸または複合炭水化物に耐えることができない。
【０００６】  多くの病気および/またはそれらの予後は消化や吸収の障害により食物栄養の吸収不良を生じることは公知である。たとえば、各種の炎症性腸疾患に罹っている患者は一般に全タンパク質処方に耐えることはできない。その結果、経腸処方は米国特許第５４３８０４２号、５５０４０７２号または５７１９１３３号明細書（シュミット等）に開示されているような患者を治療するために発展した。
【０００７】  炎症性腸疾患に罹っている患者と同様に、他の病態の患者は経腸処方で治療することができる。彼等は例えば、早期移行性処方を受ける全腸管外栄養患者、急性病および異化患者を含む。外科的外傷、火傷、栄養不良、慢性病の患者あるいは長期間経口摂取の減じた患者も治療を必要とする。しかし、公知の処方は、これらの患者に代謝要求を適当に満たしていない問題がある。
【０００８】  さらに、公知の処方は、４８時間以内の冷蔵下の貯蔵で不安定という問題がある。これが意味することは、直ぐ使用できる形で貯蔵できないこと、あるいは短期間で貯蔵寿命に達するのでこの公知の処方は廃棄せねばならない。もちろん、このことは資源の有効な利用ではない。
【０００９】  したがって、代謝的にストレスのある患者の栄養要求を満たすために経腸または経口栄養組成物のニーズがある。さらに、必要になるまで、直ぐ使用できる形で貯蔵できかつ安定な組成物に対するニーズがある。
本発明は上記の問題を解決するものである。
【００１０】  障害のある胃腸管機能の患者に投与できる組成物が見出された。さらに、この組成物は直ぐ使用できる形で貯蔵できかつ完全な容器で少なくとも９ヶ月（１年でも可能）の貯蔵寿命を有することが見出された。
【００１１】  したがって、最初の態様では、本発明は、総アミノ酸組成物の約９．０%から約１７．０重量%のグルタミン酸を含む遊離アミノ酸からなる、障害のある胃腸管機能の治療用組成物を供する。
【００１２】  第２の態様では、本発明は、総アミノ酸組成物の約９．０%から約１７．０重量%のグルタミン酸を含む遊離アミノ酸をキャリアー希釈剤または賦形剤と配合する工程からなる、組成物の製造方法を供する。
【００１３】  第３の態様では、本発明は障害のある胃腸管機能に治療用医薬の製造に該組成物を使用するものである。
【００１４】  第４の態様では、本発明は有効量の該組成物を投与することからなる、障害のある胃腸管機能の治療方法を供する。
【００１５】  有利なことに、本発明組成物の態様は少なくとも９ヶ月間、おそらくは完全な容器で１年もの貯蔵寿命で安定である。
【００１６】  有利なことに、本発明組成物の態様はヒトあるいはコンパニオン・アニマルのアミノ酸要求量および生体タンパク質分布に密接に対応する。
【００１７】  本組成物の態様は、経口または経腸栄養を供するのに使用するために、直ぐ使用できる形のものが望ましい。
【００１８】  グルタミンを添加しないのが望ましい。グルタミンが添加されている公知の処方とは正反対に、このアミノ酸は本発明の態様に実質的に存在しないのが望ましい。このアミノ酸は熱安定性がないことから、該組成物の態様はその製造中熱処理が可能であるという利点がある。
【００１９】  アルギニンが存在するのは望ましいが、公知の処方と反対に、このアミノ酸レベルは高くない。このことは、食物中のアルギニンレベルが低いと、血漿や筋肉のグルタミンレベルを促進するという利点を供することである。公知の処方（例えば、約１１．１重量%の総アミノ酸）と比較して低レベルのアルギニン（例えば、約３重量%の総アミノ酸）は、グルタミンの生体内産生を刺激する。さらに、アルギニンとグルタミンは窒素に富み、これは解毒されかつ尿中に分泌されねばならない。このことはエネルギー消費であるから、腎臓に過度の負担となる。
【００２０】  本組成物の態様は硫黄を含む高レベルのアミノ酸からなるのが望ましい。該組成物の態様はシステインを含むのが望ましい。高レベルのメチオニンまたはシステインはその特異的役割についてシステインの生物利用性の増大に寄与する。このことは、システインが急性炎症状態の回復または抵抗性を促進する利点を供する。
【００２１】  本組成物の態様はアスパラギン酸を含むのが望ましい。このことは、アスパラギン酸が急性炎症状態の回復と抵抗性を促進するという利点を供する。
本組成物の態様はロイシンを含むのが望ましい。このことは、ロイシンが筋肉タンパク質の合成の刺激を促進する利点を供する。
【００２２】  本組成物の態様はスレオニンを含むのが望ましい。このことは、炎症性タンパク質の合成について急性炎症とハイパーカタボリズムの間、このアミノ酸の要求量が増大することにマッチする利点を供する。さらに、高レベルのこのアミノ酸は筋肉タンパク質の分解を減じかつ予備の筋肉塊に役立つ。
【００２３】  本組成物の態様はプロリンを含むのがよい。このことは、プロリンがコラーゲンの合成を促進し、その結果傷の回復に役立つという利点を供する。
本組成物の態様はトリプトファンを含むのが望ましい。このことは、トリプトファンがタンパク質合成の増大を促進するという利点を供する。
本組成物の態様はセリンを含むのが望ましい。このことは、炎症タンパク質の合成について急性炎症とハイパーカタボリズムの間にこのアミノ酸の要求を増大させることにマッチする利点を供する。
【００２４】  本組成物の態様はシステインを含むのが望ましい。このことは、グルタチオンの直接的前駆体であるという利点を供し、グルタチオンは急性炎症、敗血症、ハイパーカタボリズム、虚血等の間に生成される遊離基のスキャベンジャーである。さらに、これは体のレドックス・ポテンシャルを増大させかつこのアミノ酸に富む炎症性タンパク質の合成を促進する。
本組成物の態様はリジンを含むのが望ましい。
本組成物の態様は分枝アミノ酸を含むのが望ましい。このことは、筋肉塊の維持およびグルタミンの増大に必要であるという利点を供する。
有利なことには、本発明の組成物の態様の全体のアミノ酸プロフィルは集中的なケアの患者の栄養に適している。
【００２５】  有利なことには、本発明の別の態様では、あるアミノ酸はアシル誘導体として短鎖ポリペプチドの形で供することができる。このことは、それらの溶解性（チロシン、システイン、グルタミン）を改善し、または熱処理安定性（システイン、グルタミン）を増大させる。別には、システインはシスチンの形で供することもできる。
【００２６】  本発明組成物の態様はつぎの量の１つ以上の下記アミノ酸を含むのが望ましい。
0005600232.tif 000002
【００２７】  さらに望ましくは、態様は特定量の上記アミノ酸のすべてを含む。
本組成物の態様は経腸的に投与することが望ましい。別の態様では、経口的に投与することができる。これは代謝的にストレスのある患者、即ちヒトやコンパニオン・アニマルに適している。
本組成物の態様は遊離アミノ酸を含むのが望ましく、これは組成物のエネルギーの約１５%〜約２５%、さらに望ましくは約２０%となる。
【００２８】  本組成物の態様は炭水化物源を含むのが望ましく、これは組成物のエネルギーの約４０%〜約７５%、さらに望ましくは約６５%〜約７５%で、最も望ましくは約７０%である。炭水化物源は約８５%〜約９５%のマルトデキストリン、さらに望ましくは約９０%のマルトデキストリンを含むのが望ましい。炭水化物源は約５%〜約１５%の低タンパク澱粉を含むのが望ましく、さらには約１０%を含むのが望ましい。低タンパク澱粉は低タンパクコーンまたはポテト澱粉である。
【００２９】  本組成物の態様は脂質源を含むのが望ましく、これは組成物エネルギーの約５%〜約４０%、さらに望ましくは約５%〜約１５%、もっとも望ましくは約１０%である。脂質源は中鎖および長鎖トリグリセリドの混合物が望ましい。該混合物は約７０%〜約８０%の長鎖トリグリセリドを含むのが望ましく、さらには約７５%がよい。混合物は約２０%〜約３０%の中鎖トリグリセリド（MCT）を含むのが望ましく、さらには約２５%がよい。混合物は大豆油および/またはMCTを含むのが望ましい。
【００３０】  本組成物の態様は少なくとも約１．０〜約１．４kcal/mlのカロリー密度を有するのが望ましい。
本組成物の態様は約６００〜約９００の最大容量オスモル濃度（mOsm/kg水）を有するのが望ましく、さらには約６５０〜約８００、もっとも望ましくは約７５０mOsmがよい。
本組成物の態様はビタミンとミネラルを含むのが望ましい。
本組成物の態様は直ぐに使用できる形で、栄養的に完全で、かつ遊離アミノ酸、炭水化物、脂質、ビタミンおよびミネラルを子供（１０＋年齢）および大人に適する量であるのが望ましい。
本発明方法の態様は所望量の所要遊離アミノ酸を配合する工程からなるのが望ましい。
本方法は油および乳化剤と混合し、予備処理し、ホモジナイズし、塩を加え、標準化し、ビタミンプレミックスを加え、滅菌しそして包装する工程からなるのが望ましい。
【００３１】  包装は容器に無菌状態で滅菌最終製品について行うのが望ましい。容器は充填前に加熱蒸気に曝してから、充填し、滅菌蒸気環境で密閉する。
本発明のさらなる特徴および利点は下記する望ましい態様の記載から明かである。
【００３２】  入院患者および非入院患者の栄養的サポートは、病気により起きる栄養不足の予防、認識および治療を必要とする。栄養的サポートのゴールは代謝状態を安定させ、体重を維持し、および/または疾病や胃腸不全の存在で成長を容易にすることを含む。
【００３３】  ある疾病状態は摂取、吸収または代謝を変更する。例えば、一定の健康状態は栄養の吸収および/または全タンパク質に基づく食物の胃腸トレランスの減少を損なう。これらの状態は具体的には消化管機能の弱った患者ならびにその状態の厳しさにより、全タンパク質食物に耐えることが出来ない患者を含む。
【００３４】  非経口摂取から移行する患者、急性の病気の患者、または流動コントロールを必要とする心臓/腎臓合併症の術後の患者は、栄養の要求があるが、正常の要求以上のタンパク質レベルを必要としないかあるいは耐えることができない。
【００３５】  本組成物の態様は、患者の吸収を促進する利点を供する中鎖トリグリセリドおよびマルトデキストリンを含むのが望ましい。
【００３６】  １つの態様は、組成物の全体のエネルギーの大体２０%を供する遊離アミノ酸を含む。１つの態様において、アミノ酸は組成物の全エネルギーの２０%（5g/100kcal）からなる。大人や１０歳以上の子供では、遊離アミノ酸濃度は、腎臓機能に法外な窒素負荷を課すことなく、目的の患者集団の温和な組織修復の必要性に最適である。
ある態様は、最大のトレランスと吸収の利点を供する遊離アミノ酸に基づく。
【００３７】  望ましい態様はアミノ酸のシステインを含む。システインはグルタチオン生成の制限アミノ酸であるから、このことは有利であり、生体内のグルタチオンの必要性は慢性の炎症と感染状態にある患者では大きい。該組成物は遊離アミノ酸１００ｇ当たり大体２．３ｇから約１０．０ｇのシステインを含むのが望ましい。望ましい態様では、該組成物はアミノ酸１００ｇ当たり大体３．０ｇのシステインを含む。
【００３８】  １つの態様では、炭水化物源は組成物のエネルギーの約７０%を供する。多くの炭水化物を使用できる。例として、炭水化物はマルトデキストリン、コーンスターチ、シュクロース、ラクトース、グルコース、フラクトース、コーンシラップソリドまたはそれらの混合物から選ぶことができる。
脂質源は中鎖トリグリセリド（MCT）と長鎖トリグリセリド（LCT）の混合物を含む。脂質源は組成物エネルギーの約１０%を供する。
【００３９】  脂質プロフィルは、従来の処方と比較して、中鎖トリグリセリド（MCT）含量を高くし、かつ長鎖トリグリセリド（LCT）含量を低く保って、必須脂肪酸の要求（ω−３とω−６）に合致するようにデザインされる。脂質源は大体２０%〜３０重量%のMCTからなるのが望ましい。望ましい態様において、脂質源は約２５重量%のMCTを含む。MCTは代謝的にストレスのある患者に容易に吸収され、代謝される利点がある。MCTを使うと、栄養吸収不良のリスクを減退させる。望ましい態様において、中鎖トリグリセリド源は分画ココナツ油である。
【００４０】  残りの脂質源はLCTの混合物である。適当なLCT源はカノラ油、コーン油、大豆レシチン、残存乳脂、大豆油またはそれらの混合油である。このようなLCTを含有する脂質プロフィルは、多価不飽和脂肪酸ω−６（n−６）〜ω−３（n−３）比が約１：１〜１０：１、望ましくは約６：１〜約９：１となるようにデザインされている。n−６：n−３の提案された比は、高濃度のω−６脂肪酸に関連する免疫抑制を減ずるようにかつ適当な必須脂肪酸を供するようにデザインされる。１つの態様では、該組成物はω−６対ω−３比約７：１を含む。
【００４１】  １態様は特別のビタミンとミネラルプロフィルからなる。さらに、該組成物は高レベルのキービタミンとミネラルを含み、代謝的にストレスのある患者をサポートするようにデザインされる。具体的には、該組成物はつぎの量のビタミンやミネラルを１つ以上含むことができる。
0005600232.tif 000003
【００４２】  望ましい態様は特定量の上記ビタミンおよびミネラルを全て含む。
亜鉛は組成物に供するのが望ましい。亜鉛のロスを補償しかつ回復の要求が増大している患者の組織の修復のために増大した亜鉛を供する利点を有するからである。
ビタミンCはきびしい回復要求のある患者の回復と肉芽形成を促進する利点を供するので、組成物に含める。１つの態様では、３４０ｍｇのビタミンCは１０００kcal当たりに供する。ビタミンCは手術後の増大する要求/ロスをサポートする。
【００４３】  該組成物は公知の処方と比較して増大した量のセレンを含めることができる。セレンの欠乏は回復要求の高い患者に見ることができる。少なくとも約６０〜約９０μｇのセレンが組成物１０００kcal当たり供することができる。望ましい態様では、１０００カロリー当たり大体５０μgのセレンを供する。
【００４４】  市販の経腸処方は、通常の健康な人々の通常の食事に見られるカロチノイド（β−カロチン）の量よりはるかに少ない量で含まれる。実際、単一の栄養源として１週間以上流動食の患者は、自由選択の食事を消費する対照と比較して、わずか８%〜１８%のカロチノイドの血漿濃度であることが分かった（ボーエン等、「市販の流動食を経腸的に与えた患者の低カロチン血症」、Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 12(5), 44-49, 1988）。３週間より多く経腸処方を与えた患者は取るに足りない普通の血漿カロチノイドを有する。
【００４５】  これらの要件を満たすために、該組成物はβ−カロチン源を含んでもよい。β−カロチンは組成物に添加して、β−カロチンの血漿レベルを標準化しかつ長期間経管患者でのβ−カロチンの欠乏を回避する。β−カロチンは所要のビタミンAの一部を満たし、少ないカロリー量で微小の栄養要求を満たす。さらに、β−カロチンは抗酸化性のある重要な栄養素である。望ましい態様では、組成物１０００kcal当たりβ−カロチンを大体１．０ｍｇ含む。この量は欠乏を予防し、回復期の患者に増大した要求を供しうる。さらに、β−カロチンとビタミンAレベルはレチノールの血漿濃度をリッター当たり５００ｍｃｇの正常最適レベル近くにすることができる。
【００４６】  該組成物にはL-カルニチンとタウリンを含み、急性のカタボリズム異常の患者の上昇した要求をサポートすることができる。望ましい態様では、タウリンとL-カルニチンは１０００kcal当たり大体１００ｍｇの量で含まれる。
【００４７】  一態様は減少量のマグネシウムを含むことができる。マグネシウムは下痢と関係する。望ましい態様では、マグネシウムは１０００kcal当たり大体２９７ｍｇの量で存在する。
【００４８】  該組成物の望ましい態様は代謝的にストレスのある患者の総栄養要求量を供することができ、あるいはサプルメントとして作用しうる。該組成物は患者に経管給与し、または飲料として与えることもできる。例えば、該組成物は缶またはスパイクおよびハング・バッグに供することができる。該組成物は直ぐに使用できるものが望ましく、還元や使用前の混合を必要としない。
該組成物の望ましい態様は約１．０kcal/mlのカロリー密度を有する。
【００４９】  該組成物は障害のある胃腸管機能をもつ患者の予防または治療に使用することができる。これらの患者は全タンパク食に耐えることができないが、栄養を必要とする。例えば、非経口の栄養治療から移送する重病患者および急病のカタボリズム異常の患者に栄養を供するのにこの組成物を利用することができる。さらに、該組成物はつぎの状態および/または疾病（クローン病、嚢胞性線維症、HIV/AIDS、ガン、流動コントロールを必要とする心臓/腎臓合併症のある術後の患者、難治性下痢、短腸症候群、脳性小児麻痺および胃逆流）に罹っている患者に栄養を供するのに利用できる。
【００５０】  もちろん、各種の組成物が可能であることは認識される。組成物の例は約１．５kcal/mlのカロリー密度を有する。これは３７５kcal/２５０mlに相当し、望ましい態様では、製品の１ユニット（缶または容器）である。
この組成物の態様は経腸投与に直ぐ使用できる。
つぎの例は説明のものであり、本願の主題を限定すべきものでない。
【００５１】例１  栄養組成物
液状形の即席のフレーバを付与しない組成物は経管または経口使用のために調製した。該組成物は以下の組成からなる。
0005600232.tif 000004
【００５２】例２  栄養組成物
液状の即席フレーバ無添加組成物は経管または経口用に調製した。該組成物は下記の組成を有した。
0005600232.tif 000005
ここに記載の望ましい態様に対する各種変形や修正は当業者には自明のことである。このような変更等は本発明の精神と範囲を逸脱せずかつその利点を減ずることなく行うことができる。したがって、これらの変更等は請求の範囲によりカバーされうるものである。