(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１ｂ）で示される化合物または下記式ＱＤ−ＢＴＢＳＡで示されるキニジン−（ビス）−３，５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド。
［式（１ｂ）］
【化１】
0005420658.tif 000050
［式（１ｂ）において、
Ｒはエチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ２を表し、
パラ−トルエンではないＡｒはＣＦ３、メチル、及び−ＣＨ＝ＣＨ２よりなる群から選択された一種以上の置換基で置換されたか又は非置換の６〜１０員環のアリール基を表す。］
［式ＱＤ−ＢＴＢＳＡ］
【化２】
0005420658.tif 000051
【請求項２】
前記パラ−トルエンではないＡｒはＣＦ３、メチル、及び−ＣＨ＝ＣＨ２よりなる群から選択された一種以上の置換基で置換されたか又は非置換のベンゼン又はナフタレンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ａｒが３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、オルト−トルエン、メタ−トルエン、パラ−ビニルベンゼン、１−ナフタレン、２−ナフタレン及びフェニルよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
下記式（１ｂ）で示される化合物または下記式ＱＤ−ＢＴＢＳＡで示されるキニジン−（ビス）−３，５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの存在下で、プロキラル化合物またはメソ−環状酸無水物を求核体と反応させる工程を含むキラル性ヘミエステルの製造方法。
［式（１ｂ）］
【化３】
0005420658.tif 000052
［式（１ｂ）において、
Ｒはエチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ２を表し、
パラ−トルエンではないＡｒはＣＦ３、メチル、及び−ＣＨ＝ＣＨ２よりなる群から選択された一種以上の置換基で置換されたか又は非置換の６〜１０員環のアリール基を表す。］
［式ＱＤ−ＢＴＢＳＡ］
【化４】
0005420658.tif 000053
【請求項５】
前記求核体がアルコール、チオールまたはアミンであることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記プロキラル化合物またはメソ−環状酸無水物が環状酸無水物、置換されたコハク酸無水物または置換されたグルタル酸無水物であることを特徴とする請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記求核体を前記プロキラル化合物またはメソ−環状酸無水物を基準にして、１〜２０当量で使用することを特徴とする請求項４から６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記式（１ｂ）で示される化合物または前記式ＱＤ−ＢＴＢＳＡで示されるキニジン−（ビス）−３，５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを前記プロキラルまたはメソ−環状酸無水物を基準にして、０．１モル％〜３０モル％で使用することを特徴とする請求項４から７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
反応は非プロトン性溶媒の存在下で行われることを特徴とする請求項４から８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０】
下記式（３−１ａ）で示されるアミンを、下記式（４）で示されるスルホニル誘導体と反応させる工程、または下記式ＩＩで示されるアミンを、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドと反応させる工程を含む、
請求項１から３の何れか１項に記載の式（１ｂ）で示される化合物または式ＱＤ−ＢＴＢＳＡで示されるキニジン−（ビス）−３，５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの製造方法。
［式（３−１ａ）］
【化５】
0005420658.tif 000054
［式（４）］
【化６】
0005420658.tif 000055
［式（３−１ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素を表し、
式（３−１ａ）におけるＲ５はエチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ２を表し、
式（４）において、
ＹはＣＦ３、メチル、及び−ＣＨ＝ＣＨ２よりなる群から選択された一種以上の置換基で置換されたか又は非置換の６〜１０員環のアリール基を表し、パラ−トルエンではなく、
Ｚはハロゲン原子を表す。］
［式ＩＩ］
【化７】
0005420658.tif 000056
【請求項１１】
ＹはＣＦ３、メチル、及び−ＣＨ＝ＣＨ２よりなる群から選択された一種以上の置換基で置換されたか又は非置換のベンゼン又はナフタレンであり、かつ、パラ−トルエンではないことを特徴とする、
請求項１０に記載の式（１ｂ）で示される化合物または式ＱＤ−ＢＴＢＳＡで示されるキニジン−（ビス）−３，５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シンコナ基材ニ官能性有機触媒及びそれを用いたキラル性ヘミエステルの製造方法に関し、さらに詳しくは、スルホンアミド官能基を含むニ官能性シンコナアルカロイド触媒を用いてプロキラルまたはメソ−環状酸無水物から非対称化反応を通してキラル性ヘミエステルを製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
最近、純粋な鏡像異性体化合物に対する重要性が浮上してきている。特に、製薬産業で純粋な鏡像異性体化合物はラセミ化合物に比べてしばしば低い副作用と高い力価を示していることから、活用度が非常に高い。純粋な鏡像異性体を得るための通常的な有機合成方法は、しばしば天然物から得られるキラル補助剤を使用するか、またはラセミ化合物の分割がある。キラル補助剤は触媒量ではない当量で使用しなければならなく、自然から発見される化合物であるので構造的制限がある。分割剤を用いるラセミ体の分割方法は所望しない鏡像異性体は捨てられることを意味し、収率が低く浪費的な短所がある。
【０００３】
Ｏｄａら（J.Oda, J. Chem. Soc. Perkin Trans I.1997, 1053）は、シンコナアルカロイドである、（＋）−シンコニンを触媒量（１０ｍｏｌ％）用いて環状酸無水物の開環反応を遂行してキラル性ヘミエステルを製造する方法を報告した。しかし、上記方法は４日間の長時間の反応時間と鏡像選択性（enantioselectivity）が低い（最大６９％ｅｅ）問題がある。
【０００４】
Ｂｏｌｍら（C. Bolm, J. Org. Chem. 2000, 65, 6954）は、キニジンを１０ｍｏｌ％環状酸無水物の開環反応を遂行して最大９１％ｅｅまで鏡像選択性を有するキラル性ヘミエステルを製造する方法を記載している。この時、高価のペンピジンを１当量使用しなければならなく、−５５℃で最大６日間反応させなければならない短所がある。
【０００５】
一方、Ｄｅｎｇらは韓国特許登録第１０−０７６９３８１号で有機触媒を用いたキラル性ヘミエステル製造する効率的な方法として、変形されたビス−シンコナアルカロイド,例えば、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮを触媒として用いる方法を報告した（Y. Chen, S. -K. Tian, L. Deng, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9542-9543）。上記の触媒を用いる場合、高い鏡像選択性により反応を成功的に終結させることができるが、長すぎる長時間の反応時間（最大１４０時間）が必要とされ、触媒の使用量が相対的に多いだけでなく、高い鏡像選択性を得るためには低温（−２０℃〜-４０℃）を保持しなればならないため、産業的に応用するには問題がある。更には触媒の大量合成が非常に難しい問題点も報告されていた（Y. Ishii et al., Organic Process Research & Development, 2007, 11, 609-615）。
【０００６】
既存の合成方法では、高い鏡像選択性を有するキラル性ヘミエステルを得るためには低温で長時間反応させる短所があり、より効率的な触媒及び製造方法の開発が求められている実状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】韓国特許登録第１０−０７６９３８１号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】J.Oda, J. Chem. Soc. Perkin Trans I.1997,1053
【非特許文献２】C. Bolm, J. Org. Chem. 2000, 65, 6954
【非特許文献３】Y. Chen, S. -K. Tian, L. Deng, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9542-9543
【非特許文献４】Y. Ishii et al., Organic Process Research & Development, 2007, 11, 609-615
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、上記の技術を分析した結果、高い鏡像選択性 を得るために低い温度と長時間の反応時間が必要な主要原因として、シンコナアルカロイド触媒構造内のキラル三級アミン、例えばキヌクリジンの窒素原子が求核体を活性化させる単一作用触媒の役割を果たすものと推定した。
【００１０】
そこで、本発明者らは、シンコナアルカロイドの構造を変形させて出発物質であるメソ−環状酸無水物、即ち、求電子体と求核体を同時に活性化することができるニ官能性触媒を考案、合成しており、酸素を含む非プロトン性溶媒中で上記の誘導体化されたニ官能性シンコナアルカロイド有機触媒の存在下でプロキラルまたはメソ−環状酸無水物とアルコールを求核体として反応させる場合、室温で１〜１０時間内に高い鏡像選択性を有するキラル性ヘミエステルを製造できることを見出し、本発明の完成に至った。
【００１１】
従って、本発明の目的は、誘導体化されたニ官能性シンコナ−アルカロイド触媒を提供することにある。
【００１２】
本発明の別の目的は、１−アザビシクロ［２.２．２］オクタン残基を含むアミンをスルホニル誘導体と反応させる工程を含み、上記誘導体化されたニ官能性シンコナアルカロイド触媒を合成する方法を提供ことにある。
【００１３】
本発明のさらに別の目的は、プロキラル化合物またはメソ−環状酸無水物を有機溶媒内で上記誘導体化されたニ官能性シンコナアルカロイド触媒の存在下で、求核体と反応させることによってキラル性ヘミエステルを效果的に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上述した目的を達成するために、本発明は、下記式（Ｉ）で示される化合物を提供する：
［式（Ｉ）]
【化１】
0005420658.tif 000002
［式（Ｉ）において、
Ｘは１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン残基を含む有機基を表し、
Ｙはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはアリールを表す。］
また、本発明は上記式（Ｉ）の化合物の存在下で、プロキラル化合物またはメソ−環状酸無水物を求核体と反応させる工程を含むキラル性ヘミエステルの製造方法を提供する。
【００１５】
さらに、本発明は、下記式（３）で示されるアミンを、下記式（４）で示されるスルホニル誘導体と反応させる工程を含む上記式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する：
［式（３）］
【化２】
0005420658.tif 000003
［式（４）］
【化３】
0005420658.tif 000004
［式（３）及び（４）において、
Ｘは１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン残基を含む有機基を表し、
Ｙはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはアリールを表し、
Zはハロゲン原子を表す。］
【発明の効果】
【００１６】
本発明の誘導体化されたニ官能性シンコナアルカロイド触媒は、天然物から容易に得られるキニーネ、キニジン、ヒドロキニンまたはヒドロキニジンから合成でき、金属触媒とは違って毒性が低く、化学的に安定しているので、産業的利用価値が高い。また、大気中で反応を遂行でき、高温や低温ではなく室温でも高い鏡像選択性を有し、反応後、容易に触媒を回収して再使用することができる。
【００１７】
本発明の製造方法によれば、有機溶媒中で上記スルホンアミド残基により誘導体化されたニ官能性シンコナアルカロイド触媒の存在下で、−２０℃〜室温でアルコールによるプロキラルまたはメソ−環状酸無水物の開環反応を遂行して、様々な構造のキラル性ヘミエステルを短時間内で、非常に高い 鏡像選択性で合成できる。
【００１８】
当該技術分野の熟練者は、それ以上の実験無しに、本願に記載された特定の態様と同等なほとんどの態様を認識するか、または確認することができる。このような同等物は下記請求範囲に含まれたものと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明のニ官能性シンコナアルカロイド触媒Ｑ−ＢＴＢＳＡ、ＨＱ−ＢＴＢＳＡ、ＱＤ−ＢＴＢＳＡ、Ｑ−ＰＴＳＡ、Ｑ−ＯＴＳＡ、Ｑ−ＭＴＳＡ、Ｑ−１−ＮＳＡ及びＱ−２−ＮＳＡの構造式を示す図である。
【図２】実施例１に記載された本発明の方法で合成されたＱ−ＢＴＢＳＡ触媒に対する１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３】実施例１に記載された本発明の方法で合成されたＱ−ＢＴＢＳＡ触媒に対する１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４】実施例１に記載された本発明の方法で合成されたＱ−ＢＴＢＳＡ触媒に対する１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物に関する：
［式（Ｉ）］
【化４】
0005420658.tif 000005
［式（Ｉ）において、
Ｘは１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン残基を含む有機基を表し、
Ｙはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはアリールを表す。］
【００２１】
上記式（Ｉ）の化合物は下記式（１）で示される化合物または下記式（２）で示される化合物であることが好ましい。
［式（１）］
【化５】
0005420658.tif 000006
［式（２）］
【化６】
0005420658.tif 000007
［式（１）及び（２）において、
Ａｒは４〜１１員環のアリールを表し、
Ｒ２〜Ｒ８はそれぞれ独立して水素、炭素数１〜１２のアルキル、炭素数２〜１２のアルケニル、炭素数２〜１２のアルキニル、炭素数１〜１２のアルコキシまたは４〜１１員環のアリールを表し、
Ｙは炭素数１〜１２のアルキル、炭素数２〜１２のアルケニル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、または４〜１１員環のアリールを表す。］
【００２２】
また、上記式（１）または式（２）の化合物は下記式（１ａ）または式（２ａ）で示される化合物であることが好ましい。
［式（１ａ）］
【化７】
0005420658.tif 000008
［式（２ａ）］
【化８】
0005420658.tif 000009
［式（１ａ）及び（２ａ）において、
Ａｒは４〜１１員環のアリールを表し、
Ｒ１〜Ｒ８はそれぞれ独立して水素、炭素数１〜１２のアルキル、炭素数２〜１２のアルケニル、炭素数２〜１２のアルキニル、炭素数１〜１２のアルコキシまたは４〜１１員環のアリールを表す。］
好ましくは、Ａｒはハロゲン、アミノ、６〜１０員環のアリール、ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜６のアルキル、ハロゲンで置換または非置換された炭素数２〜６のアルケニル、ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜６のアルコキシよりなる群から選択された一つ以上の置換基で置換または非置換された６〜１０員環のアリールを表し、
Ｒ１〜Ｒ８はそれぞれ独立して水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、または炭素数１〜６のアルコキシを表していても良い。
より好ましくは、Ａｒはハロゲン、ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜４のアルキル、ハロゲンで置換または非置換された炭素数２〜４のアルケニル、ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜４のアルコキシよりなる群から選択された一つ以上の置換基で置換または非置換されたフェニル基またはナフチル基を表していても良い。
また、上記Ｒ１は水素または炭素数１〜４のアルコキシであることが好ましい。
さらに、上記式（１ａ）の化合物は、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ５が炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数２〜４のアルケニルを表していても良い。
上記式（２ａ）の化合物は、
Ｒ５が水素を表し、
Ｒ３が炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数２〜４のアルケニルを表していても良い。
【００２３】
また、上記式（１）または式（２）の化合物はそれぞれ下記式（１ｂ）または式（２ｂ）で示される化合物であることが好ましい。
［式（１ｂ）］
【化９】
0005420658.tif 000010
［式（２ｂ）］
【化１０】
0005420658.tif 000011
［式（１ｂ）及び（２ｂ）において、
Ｒはエチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ２を表し、
Ａｒは４〜１１員環のアリール基を表す。］
上記式（１ｂ）及び（２ｂ）において、Ａｒは３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、パラ−トルエン、オルト−トルエン、メタ−トルエン、パラ−ビニルベンゼン、１−ナフタレン、２−ナフタレン及びフェニルよりなる群から選択されていても良い。
【００２４】
本願で使用される用語"アルキル"とは直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換されたシクロアルキル基及びシクロアルキル置換されたアルキル基を含む飽和された脂肪族基のラジカルを意味する。好ましい具体例において、本願で他の記載がない限り、直鎖または分枝鎖アルキルはその主鎖に３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖の場合Ｃ１−Ｃ３０、分枝鎖の場合Ｃ３−Ｃ３０）、より好ましくは、２０個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルはこれらの環状構造に３〜１０個の炭素原子、より好ましくは、５、６または７個の炭素を有する。
【００２５】
さらに、明細書と特許請求の範囲の全般にわたって使われた用語"アルキル"とは、"非置換されたアルキル"及び"置換されたアルキル"の両者を含むように意図され、後者は炭化水素主鎖の一つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有したアルキル残基を意味する。このような置換基としては、例えばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、及びエステル、ホスホリル、アミン、アミド、イミン、チオール、チオエーテル、チオエステル、スルホニル、アミノ，ニトロまたは有機金属残基が挙げられる。炭化水素鎖で置換された残基は適した場合それ自体が置換されても良いものとして当業者は理解しなければならない。例えば、置換されたアルキルの置換基としては、置換された形態及び非置換された形態のアミン、イミン、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィンを含む）、スルホニル（スルフェート及びスルホネートを含む）、及びシリル基だけでなく、エーテル、チオエーテル、セレノエーテル、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート及びエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮなどであっても良い。典型的な置換されたアルキルは下記に記載される。シクロアルキルはアルキル、アルケニル、アルコキシ、チオアルキル、アミノアルキル、カルボニル置換されたアルキル、ＣＦ３、ＣＮ等でさらに置換されていても良い。
【００２６】
用語"アルケニル"及び"アルキニル"とは上記記載されたアルキルと長さ及び可能な置換面で類似な不飽和脂肪族基を意味するが、それぞれ一つ以上の二重または三重炭素−炭素結合を含有する。
【００２７】
本願で使用されるように、用語"アミノ"とは−ＮＨ２を意味し、用語"ニトロ"とは−ＮＯ２を意味し、用語"ハロゲン"とはＦ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味し、用語"チオール"とは−ＳＨを意味し、用語"ヒドロキシル"とは−ＯＨを意味し、用語"スルホニル"とは−ＳＯ２−を意味し、用語"有機金属"とは金属原子（例えば、水銀、亜鉛、鉛、マグネシウムまたはリチウム）またはジフェニルメチルシリル基のような炭素原子に直接結合されたメタロイド（例えば、ケイ素、ヒ素またはセレニウム）を意味する。
【００２８】
本願で使用された用語"アルコキシ"とは酸素ラジカルが結合された上記定義されたアルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。用語"エーテル"は酸素により共有結合された二つの炭化水素である。従って、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、または−Ｏ−アルキニルの一つによって表現され得るアルコキシ、またはその類似体である。
【００２９】
本願で使用された用語"アリール"とは０〜４個のヘテロ原子を含んでいても良い４〜１１員環、より具体的に６〜１０員環の単環及び融合環芳香族基、例えばベンゼン、ナフタレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン及びピリミジンなどを含む。芳香族環は一つ以上の環位置で上記記載された置換基、例えばハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換されていても良い。
【００３０】
本願で使用された用語"ヘテロ原子"とは炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄、リン及びセレニウムである。
【００３１】
本発明では、詳細に説明された実施例に示されるように、アリール基の置換基の電子的性質や立体的障害は触媒の活性にほとんど影響を与えなく、光学選択性にも大きな影響を与えないものと明らかにされた。従って、当該技術分野の熟練者は、本願に記載された発明の特定態様について、上記の言及された置換基以外の式（１）または式（２）の化合物に対してこれ以上の日常的な実験を行うことなく、類似の結果が得られることを認識するか、または確認することができる。このような同等物は本発明の範囲に含まれるものと考えられる。
【００３２】
また、本発明は触媒量の上記式（Ｉ）の化合物の存在下で、プロキラル化合物またはメソ−環状酸無水物を求核体と反応させる工程を含むキラル性ヘミエステルの製造方法に関するものである。
【００３３】
本発明のキラル性ヘミエステルの製造方法は下記反応式（１）の反応を通して製造され得る。
［反応式（１）］
【化１１】
0005420658.tif 000012
【００３４】
本願で使用される用語"求核体"は当分野に認知されており、本願では反応性電子対を有した化学的残基を意味する。求核体の例としては、水、アミン、メルカプタン及びアルコールのような荷電されない化合物、及びアルコキシド、チオレート、カルバニオン及び様々な有機及び無機アニオンのような荷電された残基を含む。例示的なアニオン性求核体には、ヒドロキシド、アジド、シアニド、チオシアネート、アセテート、ホルメートまたはクロロホルメート、及びビスルフィトのような簡単なアニオンがある。有機カプレート（organocuprate）、有機亜鉛（organozinc）、有機リチウム、グリニヤール試薬、エノラート、アセチリドなどのような有機金属試薬は、適当な反応条件下で適した求核体であっても良い。水素化物は基質の還元が求められたとき、適した求核体であっても良い。
【００３５】
用語"求電子体"とは当分野に認知されており、上記定義された求核体から電子対を受けることができる化学的残基を意味する。本発明の方法で有用な求電子体としては、エポキシド、アジリジン、エピスルフィド、環状スルフェート、カーボネート、ラクトン、ラクタムなどのような環状化合物がある。非環状求電子体としては、スルフェート、スルホネート（例えば、トシラート）、クロリド、ブロミド、ヨージドなどがある。
【００３６】
用語"触媒量"とは当分野に認知されており、反応物を基準にして化学量論的量を意味する。本願で使用されたように、触媒量は反応物を基準にして０．０００１〜９０モル％、好ましくは０．００１〜５０モル％、より好ましくは０．０１〜１０モル％、最も好ましくは０．１〜５モル％を意味する。
【００３７】
下記さらに詳細に論議されるように、本発明で考察される反応は、鏡像選択的、ジアステレオ選択的、及び／又はレジオ選択的な反応を含む。鏡像選択的反応は非キラル反応物を一つの鏡像異性体が付加されたキラル生成物に転換させる反応である。鏡像選択性は次ぎの通りに定義された"鏡像体過剰率"（ｅｅ）として一般的に定量化される：
［数１］
％鏡像体過剰率Ａ（ｅｅ）＝（％鏡像異性体Ａ）−（％鏡像異性体Ｂ）
【００３８】
上記式でＡとＢは形成された鏡像異性体である。鏡像選択性と共に使用されるさらに別の用語は"光学純度"または"光学活性"を含む。鏡像選択的反応はｅ．ｅ．が０より大きな生成物を生成させる。好ましい鏡像選択的反応はｅ．ｅ．が２０％より大きな、好ましくは５０％より大きな、より好ましくは７０％より大きな、最も好ましくは８０％より大きな生成物を生成させる。
【００３９】
上記求核体はメソ−環状酸無水物の開環反応のために用いられ、アルコール、チオールまたはアミンであることが好ましい。このとき、アルコールはメタノール、エタノール、２−プロペン−１−オル、トリフルオロエタノール、ベンジルアルコール、プロパノールまたはイソプロパノールが挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。上記アルコールはメソ−環状酸無水物化合物に対して、１〜１００当量、好ましくは１〜２０当量、最も好ましくは１〜１０当量で使用されても良い。
【００４０】
上記プロキラル化合物またはメソ−環状酸無水物は環状酸無水物、置換されたコハク酸無水物または置換されたグルタル酸無水物であることが好ましい。
【００４１】
上記求核体はプロキラル化合物またはメソ−環状酸無水物を基準にして、１〜２０当量で使用することが好ましい。
【００４２】
上記式（Ｉ）の化合物はプロキラルまたはメソ−環状酸無水物を基準にして、０．１モル％〜３０モル％で使用することが好ましい。好ましくは０．１〜２０ｍｏｌ％、最も好ましくは０．１〜１０ｍｏｌ％で使用されても良い。
【００４３】
上記反応は非プロトン性溶媒の存在下で遂行されることが好ましい。
【００４４】
上記非プロトン性溶媒としては、エチルビニルエーテル、ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンがあり、好ましくはジイソプロピルエーテル、またはメチルｔ−ブチルエーテルなどを単独または２種以上使用することができる。より好ましくはジイソプロピルエーテルである。
【００４５】
また、反応温度は−５０〜１００℃、好ましくは−２０〜５０℃、より好ましくは−２０〜３０℃であり、最も好ましくは５〜２５℃で遂行されていても良い。
【００４６】
本発明の具体例によれば、誘導体化された式（Ｉ）の化合物に対する比較及び様々なプロキラルまたはメソ−環状酸無水物に対して、メタノールを求核体として用いて立体選択的開環反応について調べており、当該ヘミエステルは既に知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従ってヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応させ、ヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させた後、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析して鏡像体過剰率を決定した。また、当該触媒は酸−塩基抽出過程を用いて容易に再使用できることが明らかにされた。
【００４７】
本発明を通して製造された様々なキラル性ヘミエステルは、性質の異なる二つのカルボニル基を含んでいるので、通常的な工程によって立体化学的または製薬学的に有用なキラル性化合物を合成するのに使用することができる。
【００４８】
また、本発明は下記式（３）で示されるアミンを、下記式（４）で示されるスルホニル誘導体と反応させる工程を含む上記式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する：
［式（３）］
【化１２】
0005420658.tif 000013
［式（４）］
【化１３】
0005420658.tif 000014
［式（３）及び（４）において、
Ｘは１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン残基を含む有機基を表し、
Ｙはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはアリールを表し、
Ｚはハロゲン原子を表す。］
【００４９】
上記式（３）の化合物は下記式（３−１）または式（３−２）で示される化合物であることが好ましい。
［式（３−１）］
【化１４】
0005420658.tif 000015
［式（３−２）］
【化１５】
0005420658.tif 000016
［式（３−１）及び（３−２）において、
Ａｒは４〜１１員環のアリールを表し、
Ｒ２〜Ｒ８はそれぞれ独立して水素、炭素数１〜１２のアルキル、炭素数２〜１２のアルケニル、炭素数２〜１２のアルキニル、炭素数１〜１２のアルコキシまたは４〜１１員環のアリールを表す。］
【００５０】
また、上記式（３）の化合物は、下記式（３−１ａ）または（３−２ａ）で示される化合物であることが好ましい。
［式（３−１ａ）］
【化１６】
0005420658.tif 000017
［式（３−２ａ）］
【化１７】
0005420658.tif 000018
［式（３−１ａ）及び（３−２ａ）において、
Ｒ１〜Ｒ８はそれぞれ独立して水素、炭素数１〜１２のアルキル、炭素数２〜１２のアルケニル、炭素数２〜１２のアルキニル、炭素数１〜１２のアルコキシまたは４〜１１員環のアリールを表す。］
好ましくは、上記Ｙはハロゲン、アミノ、４〜１１員環のアリール、ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜６のアルキル、ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜６のアルケニル、ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜６のアルコキシよりなる群から選択された一つ以上の置換基で置換または非置換されたアリールを表しても良い。
【００５１】
上記スルホニルクロリド誘導体は置換または非置換されたベンゼンスルホニルクロリドまたはナフタレンスルホニルクロリドを使用することが好ましい。
【００５２】
本発明の上記式（Ｉ）の化合物の製造方法は下記反応式によって製造されていても良い。
［反応式（２）］
【化１８】
0005420658.tif 000019
［反応式（３）］
【化１９】
0005420658.tif 000020
［反応式（２）または反応式（３）において、
Ｒはエチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ２であり、
Ａｒはアリール基である。］
好ましくは，上記反応式（２）または反応式（３）で、Ａｒは置換または非置換されたベンゼンまたはナフタレンである。
より好ましくは、上記反応式（２）または反応式（３）で、Ａｒは３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、パラ−トルエン、オルト−トルエン、メタ−トルエン、パラ−ビニルベンゼン、１−ナフタレン、２−ナフタレン及びフェニルよりなる群から選択されていても良い。
【００５３】
以下、本発明を下記実施例により詳細に説明する。但し、下記実施例は本発明の内容を例示するだけであり、発明の範囲が実施例によって限定されるものではない。
【００５４】
＜実施例＞
ニ官能性シンコナアルカロイド誘導体化された有機触媒の一般的な合成方法
シンコナアルカロイドからエピマー化反応によって製造されたアミンを塩基存在下で１当量のスルホニルクロリド誘導体と反応させる工程を含み、誘導体化されたニ官能性シンコナアルカロイド触媒を合成した。上記式（Ｉ）の有機触媒は文献［Organic Letters 2005, 7, 1967]に詳細に記述された９−アミノ（９−デオキシ）エピシンコナアルカロイドから合成できる。例えば、ジヒドロキニーネまたはキニーネをトリフェニルホスフィンとジイソプロピルアゾダイカルボキシラートを用いてジフェニルホスホリルアザイドと反応させ、ヒドロキシ基をアミンと置き換えた後、スルホニルクロリド誘導体と反応し、分離精製して製造した。
【００５５】
＜実施例１＞
Ｑ−ＢＴＢＳＡ（キニーネ−（ビス）−３,５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド）触媒の製造
アルゴン下、室温で、無水メチレンクロリド（５０ｍＬ）中のアミン（Ｉ）（３．５４ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）溶液に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３．４２ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン(１．５２ｍＬ、１０．９４ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、蒸留水（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、有機層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル中の５％メタノール）で精製してＱ−ＢＴＢＳＡ（５．９ｇ、８９．５％）を白色固体として得た。
【化２０】
0005420658.tif 000021
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO, 110℃) δ 0.58 - 0.65 (m, 1H), 1.18 - 1.25(m, 1H), 1.33 - 1.67 (m, 3H), 2.14 - 2.31 (m, 1H), 2.45 - 2.52 (m, 1H, overlapped with DMSO), 2.60 - 2.73 (m, 1H), 2.88 - 3.13 (m, 2H), 3.20 - 3.40 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.91 (t, J=1.5, 0.5H), 4.97(td, 3J=17.1, 3J=1.5, 2J=1.5Hz, 1.5H), 5.78(ddd, 3J=17.1, 3J=10.5, 3J=6.9Hz, 1H), 7.33-7.38(m, 2H), 7.47(d, J=2.4Hz, 1H), 7.82(d, J=9Hz, 1H), 7.90-8.00(m, 3H), 8.54(d,4 J=4.2Hz, 1H) ppm; 
13C NMR(100MHz, d6-DMSO, 110℃) δ; 25.49, 27.26, 27.45, 38.97, 40.11, 55.27, 55.49, 58.59, 102.32, 113.61, 120.87, 122.41 (q, J(C-F)=271Hz), 124.47, 126.52, 127.19, 130.84(q,2J(C-C-F)=34Hz), 131.42, 141.67, 144.53,145.02, 146.91, 157.83 ppm;
19F NMR(376MHz, d6-DMSO, 45℃) δ -62.2 ppm
【００５６】
＜実施例２＞
ＱＤ−ＢＴＢＳＡ（キニジン−（ビス）−３，５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド）触媒の製造
アルゴン下、室温で、無水メチレンクロリド（５０ｍＬ）中のアミン（ＩＩ）（１．８９ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）溶液に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．８３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６.４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、蒸留水（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した、有機層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル中の５％メタノール）で精製してＱＤ−ＢＴＢＳＡ（２．６９ｇ、７６．８％）を白色固体として得た。
【化２１】
0005420658.tif 000022
【００５７】
＜実施例３＞
ＨＱ−ＢＴＢＳＡ（ヒドロキニーネ−（ビス）−３,５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド）触媒の製造
アルゴン下、室温で、無水メチレンクロリド（５０ｍＬ）中のアミン（ＩＩＩ）（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）溶液に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．２０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１時間撹拌し、蒸留水（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、有機層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル中の１０％メタノール）で精製してＨＱ−ＢＴＢＳＡ（１．８ｇ、７７．９％）を白色固体として得た。
【化２２】
0005420658.tif 000023
【００５８】
＜実施例４＞
Ｑ−ＰＴＳＡ（キニーネ−パラ−トルエンスルホンアミド）触媒の製造
アルゴン下、室温で、無水メチレンクロリド（３０ｍＬ）中のアミン（Ｉ）（１．２９ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）溶液に、パラ−トルエンスルホニルクロリド（０．７６ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、蒸留水（２０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、有機層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル中の１０％メタノール）で精製してＱ−ＰＴＳＡ（１．０ｇ、５２．５％）を白色固体として得た。
【化２３】
0005420658.tif 000024
【００５９】
＜実施例５＞
Ｑ−ＯＴＳＡ（キニーネ−オルト−トルエンスルホンアミド）触媒の製造
アルゴン下、室温で、無水メチレンクロリド（５０ｍＬ）中のアミン（Ｉ）（２．４２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）溶液に、オルト−トルエンスルホニルクロリド（１．４２６ｇ、７．４８ｍｍｏｌ)を加え、次いで、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、蒸留水（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、有機層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル中の５％メタノール）で精製してＱ−ＯＴＳＡ（２．８６ｇ、８０％）を白色固体として得た。
【化２４】
0005420658.tif 000025
【００６０】
＜実施例６＞
Ｑ−ＭＴＳＡ（キニーネ−メタ−トルエンスルホンアミド）触媒の製造
アルゴン下、室温で、無水メチレンクロリド（５０ｍＬ）中のアミン（Ｉ）（２．４４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）溶液に、メタ−トルエンスルホニルクロリド（１．４４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（１．１５ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、蒸留水（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、有機層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル中の５％メタノール）で精製してＱ−ＭＴＳＡ（２．８５ｇ、７９．１％）を白色固体として得た。
【化２５】
0005420658.tif 000026
【００６１】
＜実施例７＞
Ｑ−１−ＮＳＡ（キニーネ−１−ナフタレンスルホンアミド）触媒の製造
アルゴン下、室温で、無水メチレンクロリド（３０ｍＬ）中のアミン（Ｉ）（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）溶液に、１−ナフタレンスルホニルクロリド（０．９１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で４時間撹拌し、蒸留水（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、有機層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル中の５％メタノール）で精製してＱ−１−ＮＳＡ（１．６ｇ、７７．５％）を白色固体として得た。
【化２６】
0005420658.tif 000027
【００６２】
＜実施例８＞
Ｑ−２−ＮＳＡ（キニーネ−２−ナフタレンスルホンアミド）触媒の製造
アルゴン下、室温で、無水メチレンクロリド（５０ｍＬ）中のアミン（Ｉ）（１．８８ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）溶液に、２−ナフタレンスルホニルクロリド（１．３２ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（０．９７ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、蒸留水（４０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、有機層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル中の５％メタノール）で精製してＱ−２−ＮＳＡ（２．３５ｇ、７９％）を白色固体として得た。
【化２７】
0005420658.tif 000028
【００６３】
＜実施例９＞
Ｑ−ＢＳＡ（キニーネ−ベンゼンスルホンアミド）触媒の製造
アルゴン下、室温で、無水メチレンクロリド（５０ｍＬ）中のアミン（Ｉ）（２．４８ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（２．０３ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（０．９７ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、蒸留水（４０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、有機層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル中の５％メタノール）で精製してＱ−ＢＳＡ（２．８８ｇ、８１％）を白色固体として得た。
【化２８】
0005420658.tif 000029
【００６４】
＜実施例１０＞
Ｑ−４−ＶＢＳＡ（キニーネ−４−ビニルベンゼンスルホンアミド）触媒の製造
アルゴン下、室温で、無水メチレンクロリド（５０ｍＬ）中のアミン（Ｉ）（２．１０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）溶液に、４−ビニルベンゼンスルホニルクロリド（１．９７ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（０．８２ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、蒸留水（４０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、有機層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル中の５％メタノール）で精製してＱ−４−ＶＢＳＡ（２．７３ｇ、８６％）を白色固体として得た。
【化２９】
0005420658.tif 000030
【００６５】
＜実施例１１＞
２０℃で無水物（１ａ）０．５ｍｍｏｌをジエチルエーテル５ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−ＢＴＢＳＡ）を１０ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、室温で１時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ａ、９１％収率)を得た。下記反応式（４）の既に知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率（enantiomeric excess）を９６％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した(Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝８．５０分、ｔ（主生成物）＝１１．７９分)。
［反応式（４）］
【化３０】
0005420658.tif 000031
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.62(m, 4H), 1.72 - 1.84(m, 2H), 1.96 -2.10(m, 2H), 2.80 - 2.92(m, 2H), 3.68(s, 3H); 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 23.8,23.9, 26.1, 26.4, 42,5, 42.7, 51.9, 174.2, 180.3
【００６６】
＜実施例１２＞
２０℃で無水物（１ａ）０．５ｍｍｏｌをジエチルエーテル５ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−ＢＴＢＳＡ）を５ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、室温で２時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル(２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ａ、９２％収率)を得た。上記反応式（４）の既に知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９５％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝８．５０分、ｔ（主生成物）＝１１．７９分）。
【００６７】
＜実施例１３＞
２０℃で無水物（１ａ）０．５ｍｍｏｌをジエチルエーテル５ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−ＢＴＢＳＡ）を１ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、室温で６時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ａ、９２％収率）を得た。上記反応式（４）の既に知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９５％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝８．５０分、ｔ（主生成物）＝１１．７９分）。
【００６８】
＜実施例１４＞
２０℃で無水物（１ａ）０．５ｍｍｏｌをジエチルエーテル５ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−ＢＴＢＳＡ）を０．５ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、室温で２０時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ａ、８９％収率）を得た。上記反応式（４）の既に知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９３％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分，ｔ（副生成物）＝８．５０分、ｔ（主生成物）＝１１．７９分).
【００６９】
＜実施例１５＞
２０℃で無水物（１ａ）０．５ｍｍｏｌをジエチルエーテル５ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−ＰＴＳＡ）を１０ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、室温で１時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ａ、９５％収率）を得た。上記反応式（４）の既に知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９２％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝８．５０分、ｔ（主生成物）＝１１．７９分）。
【００７０】
＜実施例１６＞
２０℃で無水物（１ａ）０．５ｍｍｏｌをジエチルエーテル５ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−１−ＮＳＡ）を５ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、室温で１時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン中に２５%酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ａ、９５％収率）を得た。上記反応式（４）の既に知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９２％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝８．５０分、ｔ（主生成物）＝１１．７９分）。
【００７１】
＜実施例１７＞
２０℃で無水物（１ａ）０．５ｍｍｏｌをジエチルエーテル５ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−２−ＮＳＡ）を５ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、室温で１時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ａ、９５％収率）を得た。上記反応式（４）の既に知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９２％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝８．５０分、ｔ（主生成物）＝１１．７９分）。
【００７２】
＜実施例１８＞
２０℃で無水物（１ａ）０．５ｍｍｏｌをジイソプロピルエーテル５ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−ＢＳＡ）を５ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、室温で１．５時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ａ、９９％収率）を得た。上記反応式（４）の既に知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９６％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝８．５０分、ｔ（主生成物）＝１１．７９分).
【００７３】
＜実施例１９＞
２０℃で無水物（１ａ）０．５ｍｍｏｌをメチルｔ−ブチルエーテル５ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−４−ＶＢＳＡ）を５ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、室温で１時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ａ、９９％収率）を得た。上記反応式（４）の既に知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって鏡像体過剰率を９５％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝８．５０分、ｔ（主生成物）＝１１．７９分).
【００７４】
＜実施例２０＞
２０℃で無水物（１ａ）０．５ｍｍｏｌをジイソプロピルエーテル５ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−４−ＶＢＳＡ）を５ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、室温で１．５時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ａ、９９％収率）を得た。上記反応式（４）の既に知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９５％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝８．５０分、ｔ（主生成物）＝１１．７９分）。
【００７５】
＜実施例２１＞
−２０℃で無水物（１ａ）０．５ｍｍｏｌをジイソプロピルエーテル１０ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−４−ＶＢＳＡ）を５ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、−２０℃で４時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ａ、９９％収率）を得た。上記反応式（４）の既に知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９７％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝８．５０分、ｔ（主生成物）＝１１．７９分）。
【化３１】
0005420658.tif 000032
【００７６】
＜実施例２２＞
２０℃で無水物（１ｂ）０．５ｍｍｏｌをジエチルエーテル５ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−ＢＴＢＳＡ）を５ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、室温で１．５時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ｂ、９２％収率)を得た。知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９６％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝１１．０４分、ｔ（主生成物）＝１４．２５分)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 2.32-2.65 (m, 4H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.69(s, 3H), 5.68 (m, 2H); 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 25.68, 25.86, 39.58, 39.70,52.10, 125.18, 125.30, 173.82, 179.66.
【００７７】
＜実施例２３＞
−２０℃で無水物（１ｂ）０.５ｍｍｏｌをメチルｔ−ブチルエーテル１０ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−ＢＴＢＳＡ）を５ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、−２０℃で４時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ｂ、９２％収率）を得た。知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９８．３％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝１１．０４分、ｔ（主生成物）＝１４．２５分）。
【００７８】
＜実施例２４＞
−２０℃で無水物（１ｂ）０．５ｍｍｏｌをジイソプロピルエーテル１０ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−ＢＴＢＳＡ）を５ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、−２０℃で５時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ｂ、９２％収率）を得た。知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９９％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝１１．０４分、ｔ（主生成物）＝１４．２５分）。
【化３２】
0005420658.tif 000033
【００７９】
＜実施例２５＞
２０℃で無水物（１ｃ）０．５ｍｍｏｌをジエチルエーテル５ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−ＢＴＢＳＡ）を５ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、室温で４．５時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０mL）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ｃ、９０％収率）を得た。知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９６％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝１２．２７分、ｔ（主生成物）＝２０．３５分）。
【化３３】
0005420658.tif 000034
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.35-1.58 (m, 4H), 1.75-1.83 (m, 2H), 2.57-2.62 (m, 2H), 2.82-3.04 (m, 2H), 3.69 (s, 3H); 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ23.98, 24.17, 39.96, 40.22, 40.52, 46.83, 51.42, 172.98, 179.01.
【００８０】
＜実施例２６＞
２０℃で無水物（１ｄ）０．５ｍｍｏｌをジエチルエーテル５ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−ＢＴＢＳＡ）を５ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、室温で５時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ｄ、９０％収率）を得た。知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９４％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝１８．９０分、ｔ（主生成物）＝２４．９３分）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.34 (bd, J=9.0Hz, 1H), 1.50(dt, J=9.0Hz and1.8Hz, 1H), 3.01 - 3.41(m, 4H), 3.59(s, 3H), 6.21(dd, J=5.0 and 3.0Hz, 1H), 6.33(dd, J=5.0 and 3.0Hz, 1H); 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 46.23, 46.72, 48.08,48.37, 48.93, 51.67, 134.46, 135.71, 173.00, 178.15.
【００８１】
＜実施例２７＞
２０℃で無水物（１ｄ）０．５ｍｍｏｌをジイソプロピルエーテル１０ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−ＢＴＢＳＡ）を５ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、室温で５時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ｄ、９０％収率）を得た。知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９７．５％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝１８．９０分、ｔ（主生成物）＝２４．９３分）。
【化３４】
0005420658.tif 000035
【００８２】
＜実施例２８＞
２０℃で無水物（１ｅ）０．５ｍｍｏｌをジエチルエーテル５ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−ＢＴＢＳＡ）を５ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、室温で６時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ｅ、８８％収率）を得た。知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９５％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝１０．８６分、ｔ（主生成物）＝１１．３１分）。
【化３５】
0005420658.tif 000036
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.42 (bd, J=9.0Hz, 1H), 2.13(bd, J=9.0Hz, 1H), 2.62(m, 2H), 3.09(m, 2H), 3.65(s, 3H), 6.22(m, 2H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 45.49, 45.52, 45.90, 47.47, 47.57, 51.97, 138.00, 138.19, 174.00, 180.13.
【００８３】
＜実施例２９＞
−２０℃で無水物（１ｆ）０．５ｍｍｏｌをメチルt-ブチルエーテル２０ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−ＢＴＢＳＡ）を５ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、−２０℃で５時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ｆ、９５％収率）を得た。知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９８％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝１５.０分、ｔ（主生成物）＝１１．０分）。
1H NMR (300MHz, CDCl3):δ 1.02-1.21 (m, 6H), 2.71- 2.79 (m, 2H), 3.66(s, 3H); 13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 14.8, 14.9, 42.3, 42.4, 52.0, 175.2,180.3.
【００８４】
＜実施例３０＞
−２０℃で無水物（１ｆ）０．５ｍｍｏｌをジイソプロピルエーテル５０ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−ＢＴＢＳＡ）を５ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、−２０℃で９時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（ｅｎｔ−２ｆ、９９％収率）を得た。知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９９％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝１１．０分、ｔ（主生成物）＝１５．０分）。
【化３６】
0005420658.tif 000037
【００８５】
＜実施例３１＞
−２０℃で無水物（１ｇ）０．５ｍｍｏｌをメチルt-ブチルエーテル５ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−ＢＴＢＳＡ）を１０ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、−２０℃で４時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ｇ、９５％収率）を得た。知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９１％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝３３．５分、ｔ（主生成物）＝３０．３分）。
1H NMR (300MHz, CDCl3):δ 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.2 - 2.6 (m, 5H), 3.68(s, 3H); 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 19.9, 27.2, 40.6, 40.6, 51.7, 172.9,178.8.
【００８６】
＜実施例３２＞
−２０℃で無水物（１ｇ）０．５ｍｍｏｌをジイソプロピルエーテル１０ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−ＢＴＢＳＡ）を５ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、−２０℃で５時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（ｅｎｔ−２ｇ、９５％収率）を得た。知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を８７％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝３０．３分、ｔ（主生成物）＝３３．５分）。
【化３７】
0005420658.tif 000038
【００８７】
＜実施例３３＞
−２０℃で無水物（１ｈ）０．５ｍｍｏｌをメチルt-ブチルエーテル１５ｍＬに溶解した後、有機触媒（Ｑ−ＢＴＢＳＡ）を１０ｍｏｌ％加え、メタノール１０当量を一度に加え、−２０℃で４時間撹拌した。この反応を稀塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を用いて急冷させた。水層を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２５％酢酸エチル）で精製してヘミエステル（２ｈ、９７％収率）を得た。知らされた方法（H. Han, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3301-3304）に従って、ヘミエステルと（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応してヘミエステルに対応するエステルアミドに転換させることによって、鏡像体過剰率を９４％になるように決定した。鏡像選択性は高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、４０：１、核酸：イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、ｔ（副生成物）＝２４．１分、ｔ（主生成物）＝１２．１分）。
1H NMR (300MHz, CDCl3):δ 2.6- 2.8 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.58- 3.67(m, 1H), 7.10 - 7.35 (m, 5H); 13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 37.9, 40.2, 40.5,51.7, 127.1, 127.2, 128.7, 142.3, 172.2, 177.8.
【００８８】
下記表１は実施例１１〜３３のそれぞれの非対称化反応に対する収率及び立体選択性を示す。
【表１】
0005420658.tif 000039
0005420658.tif 000040
0005420658.tif 000041
【産業上の利用可能性】
【００８９】
本発明の誘導体化されたニ官能性シンコナアルカロイド触媒は天然物から容易に得られるキニーネ、キニジン、ヒドロキニンまたはヒドロキニジンから合成でき、金属触媒と違って毒性が低く、化学的に安定しているので、産業的利用価値が高い。また大気中で反応を行うことができ、高温や低温ではなく室温でも高い鏡像選択性を有しており、反応後、容易に触媒を回収して再使用することができる。さらに、上記触媒を用いて様々な構造のキラル性ヘミエステルを短時間内に非常に高い鏡像選択性で合成することができる。
［項目１］
下記式（１ａ）または式（２ａ）で示される化合物。
［式（１ａ）］
【化４】
0005420658.tif 000042
［式（２ａ）］
【化５】
0005420658.tif 000043
［式（１ａ）及び（２ａ）において、
パラ−トルエンではないＡｒは４〜１１員環のアリール基を表し、
Ｒ１は水素、炭素数１〜１２のアルキル、炭素数２〜１２のアルケニル、炭素数２〜１２のアルキニル、炭素数１〜１２のアルコキシまたは６〜１１員環のアリールを表し、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素を表し、
Ｒ３およびＲ５の一方は、炭素数１〜１２のアルキル、炭素数２〜１２のアルケニル、炭素数２〜１２のアルキニル、炭素数１〜１２のアルコキシまたは４〜１１員環のアリールを表し、他方は水素を表す］。
［項目２］
パラ−トルエンではないＡｒはハロゲン、アミノ、６〜１０員環のアリール、ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜６のアルキル、ハロゲンで置換または非置換された炭素数２〜６のアルケニル、ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜６のアルコキシよりなる群から選択された一つ以上の置換基で置換または非置換された６〜１０員環のアリールを表し、
Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、または炭素数１〜６のアルコキシを表し、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素を表し、
Ｒ３およびＲ５の一方は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、または炭素数１〜６のアルコキシを表す、ことを特徴とする項目１に記載の化合物。
［項目３］
パラ−トルエンではないＡｒはハロゲン、ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜４のアルキル、ハロゲンで置換または非置換された炭素数２〜４のアルケニル、ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜４のアルコキシよりなる群から選択された一つ以上の置換基で置換または非置換されたフェニル基またはナフチル基を表す、ことを特徴とする項目１に記載の化合物。
［項目４］
Ｒ１は水素または炭素数１〜４のアルコキシを表す、ことを特徴とする項目１から３の何れか１項に記載の化合物。
［項目５］
前記式（１ａ）の化合物は、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ５が炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数２〜４のアルケニルを表す、ことを特徴とする項目１から４の何れか１項に記載の化合物。
［項目６］
前記式（２ａ）の化合物は、
Ｒ５が水素を表し、
Ｒ３が炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数２〜４のアルケニルを表す、ことを特徴とする項目１から５の何れか１項に記載の化合物。
［項目７］
前記式（１ａ）または前記式（２ａ）の化合物は、それぞれ下記式（１ｂ）または式（２ｂ）で示される化合物であることを特徴とする項目１から６の何れか１項に記載の化合物。
［式（１ｂ）］
【化６】
0005420658.tif 000044
［式（２ｂ）］
【化７】
0005420658.tif 000045
［式（１ｂ）及び（２ｂ）において、
Ｒはエチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ２を表し、
パラ−トルエンではないＡｒは４〜１１員環のアリール基を表す］。
［項目８］
Ａｒが３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、オルト−トルエン、メタ−トルエン、パラ−ビニルベンゼン、１−ナフタレン、２−ナフタレン及びフェニルよりなる群から選択されることを特徴とする項目７に記載の化合物。
［項目９］
下記式（Ｉ）の化合物の存在下で、プロキラル化合物またはメソ−環状酸無水物を求核体と反応させる工程を含むキラル性ヘミエステルの製造方法。
［式（Ｉ）］
【化１】
0005420658.tif 000046
［式（Ｉ）において、
Ｘは１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン残基を含む有機基を表し、
Ｙはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはアリールを表す］。
［項目１０］
前記求核体がアルコール、チオールまたはアミンであることを特徴とする項目９に記載の方法。
［項目１１］
前記プロキラル化合物またはメソ−環状酸無水物が環状酸無水物、置換されたコハク酸無水物または置換されたグルタル酸無水物であることを特徴とする項目９または１０に記載の方法。
［項目１２］
前記求核体を前記プロキラル化合物またはメソ−環状酸無水物を基準にして、１〜２０当量で使用することを特徴とする項目９から１１の何れか１項に記載の方法。
［項目１３］
前記式（Ｉ）の化合物を前記プロキラルまたはメソ−環状酸無水物を基準にして、０.１モル％〜３０モル％で使用することを特徴とする項目９から１２の何れか１項に記載の方法。
［項目１４］
反応は非プロトン性溶媒の存在下で行われることを特徴とする項目９から１３の何れか１項に記載の方法。
［項目１５］
下記式（３−１ａ）または（３−２ａ）で示されるアミンを、下記式（４）で示されるスルホニル誘導体と反応させる工程を含む項目１の式（１ａ）または（２ａ）の化合物の製造方法。
［式（３−１ａ）］
【化１２】
0005420658.tif 000047
［式（３−２ａ）］
【化１３】
0005420658.tif 000048
［式（４）］
【化９】
0005420658.tif 000049
［式（３−１ａ）、（３−２ａ）及び（４）において、
Ｒ１は水素、炭素数１〜１２のアルキル、炭素数２〜１２のアルケニル、炭素数２〜１２のアルキニル、炭素数１〜１２のアルコキシまたは４〜１１員環のアリールを表し、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素を表し、
Ｒ３およびＲ５の一方は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、または炭素数１〜６のアルコキシを表す、ことを特徴とする項目１に記載の化合物。
Ｙは炭素数１〜１２のアルキル、炭素数２〜１２のアルケニル、炭素数３〜１のシクロアルキル、または４〜１１員環のアリール基を表し、パラ−トルエンではなく、
Ｚはハロゲン原子を表す］。
［項目１６］
Ｙはハロゲン、アミノ、４〜１１員環のアリール、ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜６のアルキル、ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜６のアルケニル、ハロゲンで置換または非置換された炭素数１〜６のアルコキシよりなる群から選択された一つ以上の置換基で置換または非置換されたアリールを表し、パラ−トルエンではないことを特徴とする項目１５に記載の方法。
【図１】
0005420658.tif 000057
【図２】
0005420658.tif 000058
【図３】
0005420658.tif 000059
【図４】
0005420658.tif 000060