(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
0005491416.tif 000727
式中、Ｑはテトラゾリル、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑ１であり、
Ｑ１は−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨ−ＯＨ、又は−ＮＨ−ＣＮであり、
各々のＲ１は、Ｈ、Ｆ、及び−ＣＨ３から独立的に選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及び、Ｒ９の各々は、独立していてＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＯＣＯ２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３、−ＳＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ１３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ１３）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ナフチル、置換又は非置換単環式ヘテロアリール、又は、置換又は非置換二環式ヘテロアリール、−ＯＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＯＣＨ２−（置換又は非置換フェニル）、又は、−ＯＣＨ２−（置換又は非置換単環式ヘテロアリール）であり、
各々のＲ８はＨであり、
Ｒ１０は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１９）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）２又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５であり、
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換アリール）、又は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換ヘテロアリール）であり、又は、
Ｒ１４はＬ３−Ｘ３−Ｑ３であり、
Ｌ３はＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｘ３は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、又は、−ＮＲ１３−であり、
Ｑ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換アリール）、又は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換ヘテロアリール）であり、
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換アリール）、又は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換ヘテロアリール）であり、
各々のＲ１６は独立していてＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換アリール）、又は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換ヘテロアリール）、あるいは、
同じＮ原子に付いている２つのＲ１６基は、該基が付いているＮ原子とともに置換又は非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１９はＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮ、及び、−ＮＯ２の中から選択され、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であって、
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ベンジル、置換又は非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換アリール）、又は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換ヘテロアリール）であって、
各々のＲ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ベンジル、置換又は非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換アリール）、及び、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換又は非置換ヘテロアリール）から独立的に選択され、あるいは、
同じＮ原子に付いている２つのＲ１３基は、該基が付いているＮ原子とともに任意の置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成することを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑ１であり、
Ｑ１は−ＯＨ、又は、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つがＨであり、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９の少なくとも２つがＨであり、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｑは−ＣＯ２Ｈであり、
各々のＲ１はＨであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９の各々は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及び、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立的に選択され、
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１３、−ＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は、−ＯＣＨ２−（置換又は非置換フェニル）であり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＯＣＯ２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３、−ＳＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ１３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ１３）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ナフチル、置換又は非置換単環式ヘテロアリール、置換又は非置換二環式ヘテロアリールであることを特徴とする請求項１または２記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９の各々は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、及び、−ＣＦ３から独立的に選択され、
Ｒ１０は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２であり、
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、又は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、
Ｒ１４がＬ３−Ｘ３−Ｑ３であり、
Ｌ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は、−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、又は、−ＮＲ１３−であり、
Ｑ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換単環式ヘテロアリール、−ＣＨ２−（置換又は非置換フェニル）、又は、−ＣＨ２−（置換又は非置換単環式ヘテロアリール）であり、
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換単環式ヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−（置換又は非置換フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−（置換又は非置換フェニル）、−ＣＨ２−（置換又は非置換単環式ヘテロアリール）、又は、−ＣＨ（ＣＨ３）−（置換又は非置換単環式ヘテロアリール）であり、
各々のＲ１６は、独立していてＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換単環式ヘテロアリール、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＨ２−（置換又は非置換フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−（置換又は非置換フェニル）、−ＣＨ２−（置換又は非置換単環式ヘテロアリール）、又は、−ＣＨ（ＣＨ３）−（置換又は非置換単環式ヘテロアリール）であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記化合物が式（ＩＩＩ）の構造を有し、
【化２】
0005491416.tif 000728
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいはＲ１４はＬ３−Ｘ３−Ｑ３であり、
Ｌ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は、−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は、−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｑ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、又は、−ＣＨ２−（置換又は非置換フェニル）であり、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
前記化合物が式（ＩＶ）の構造を有し、
【化３】
0005491416.tif 000729
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（置換又は非置換フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−（置換又は非置換フェニル）、−ＣＨ２−（置換又は非置換単環式ヘテロアリール）、又は、−ＣＨ（ＣＨ３）−（置換又は非置換単環式ヘテロアリール）であり、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
前記化合物が式（Ｖ）の構造を有し、
【化４】
0005491416.tif 000730
一方のＲ１６がＨであり、もう一方のＲ１６が、−ＣＨ２−（置換又は非置換フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−（置換又は非置換フェニル）、−ＣＨ２−（置換又は非置換単環式ヘテロアリール）、又は、−ＣＨ（ＣＨ３）−（置換又は非置換単環式ヘテロアリール）であり、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又は、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、−ｔＢｕ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（置換又は非置換フェニル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（置換又は非置換フェニル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（置換又は非置換ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−（置換又は非置換フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ｔＢｕ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ｉＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＦ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（置換又は非置換フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（置換又は非置換単環式ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（置換又は非置換フェニル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（置換又は非置換単環式ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（置換又は非置換フェニル）であることを特徴とする請求項１乃至７のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、−ＯＣＨ３であり、
Ｒ５は−ＣＦ３であり、
Ｒ１１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、又は、−ＣＨ２ＣＦ３であり、
一方のＲ１６がＨであり、もう一方のＲ１６が、−ＣＨ２−（置換又は非置換フェニル）であることを特徴とする請求項７記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又は、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ナフチル、置換又は非置換単環式ヘテロアリール、又は、置換又は非置換二環式ヘテロアリールであることを特徴とする請求項１乃至７のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、−ＯＣＨ３であり、
Ｒ５は、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、及び、イソキノリニルから選択される置換又は非置換基であり、
Ｒ１１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、又は、−ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、又は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであることを特徴とする請求項５記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
｛２’−［（アセチル−メチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２）、（２’−｛［アセチル−（２，２−ジメチル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−３）、（２’−｛［アセチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−４）、（２’−｛［アセチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−５）、（２’−｛［アセチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−６）、（２’−｛［アセチル−（２−ジメイチルアミノ−エチル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−７）、｛２’−［（アセチル−カルボキシメチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−８）、｛２’−［（アセチル−カルバモイルメチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−９）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１０）、（２’−｛［アセチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１１）、｛２’−［（アセチル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１２）、｛２’−［（（Ｓ）−アセチル−インダン−１−イル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１３）、｛２’−［（（Ｒ）−アセチル−インダン−１−イル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１４）、（２’−｛［アセチル−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１５）、（２’−｛［アセチル−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−インダン−１−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１６）、｛２’−［（アセチル−インダン−２−イル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１７）、｛２’−［（アセチル−フェニル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１８）、｛２’−［（アセチル−ベンジル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１９）、｛２’−［（アセチル−フェネチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２０）、２−｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−プロピオン酸（化合物１−２１）、２’−［１−（アセチル−エチル−アミノ）−エチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２２）、｛２’−［（エチル−メトキシカルボニル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２３）、｛２’−［（ベンジル−メトキシカルボニル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２４）、｛６−メトキシ−２’−［（メトキシカルボニル−フェネチル−アミノ）−メチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２５）、｛２’−［（インダン−２−イル−メトキシカルボニル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２６）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２７）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２８）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２９）、｛２’−［（アセチル−シクロブチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−３０）、｛２’−［（アセチル−シクロペンチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−３１）、（２’−｛［エチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−３２）、｛２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−３３）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−シクロブチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−３４）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−シクロペンチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−３５）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−３６）、２−｛［アセチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−５’−カルボキシメチル−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１−３７）、（２’−｛［（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシカルボニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−３８）、（２’−｛［（２−クロロ−ベンジルオキシカルボニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−３９）、（２’−｛［（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシカルボニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−４０）、（２’−｛［エチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−４１）、（２’−｛［（４−クロロ−ベンジルオキシカルボニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−４２）、（２’−｛［（３−クロロ−ベンジルオキシカルボニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−４３）、［２’−（｛［１−（４−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニル］−エチル−アミノ｝−メチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−４４）、（２’−｛［エチル−（２−フェノキシプロピオニル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−４５）、（２’−｛［エチル−（２−メトキシ−アセチル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−４６）、｛２’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−１−エチル−ウレイドメチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−４７）、（２’−｛［エチル−（２−フェノキシアセチル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−４８）、（２’−｛［ベンジルオキシカルボニル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−４９）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−ブロモ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−５０）、｛４’−アセチルアミノ−２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−５１）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−ピラゾル−１−イル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−５２）、｛２’−［（アセチル−ｏ−トリル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−５３）、｛２’−［（アセチル−チアゾル−２−イル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−５４）、（２’−｛［アセチル−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−５５）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−５６）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−４−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−５７）、｛２’−［（アセチル−メチル−アミノ）−メチル］−６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−５８）、｛２’−［（アセチル−メチル−アミノ）−メチル］−６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−５９）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−シクロプロピル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−６０）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−６１）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−６２）、｛２’−［（アセチル−メチル−アミノ）−メチル］−４’−ブロモ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−６３）、｛４’−アセチルアミノ−２’−［（アセチル−メチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−６４）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−メトキシカルボニルアミノ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−６５）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−メタンスルホニルアミノ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−６６）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−メタンスルホニル６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−６７）、｛２’−［（ア
セチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−ピロリジン−１−イル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−６８）、｛２’−［（アセチル−メチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−ピラゾル−１−イル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−６９）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−シクロプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−７０）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−７１）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−オキサゾル−２−イル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−７２）、［２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−７３）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−ピリジン−２−イル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−７４）、｛２’−［（シクロプロポキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−７５）、［２’−（１−エチル−３−メチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−７６）、｛２’−［（シクロプロパンカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−７７）、｛２’−［（シクロペンタンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−７８）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−７９）、｛２’−［（ベンゾイル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−８０）、（２’−｛［エチル−（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−８１）、（２’−｛［エチル−（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−８２）、（２’−｛［エチル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−８３）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−５’−ブロモ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−８４）、｛５’−アセチルアミノ−２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−８５）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−５’−メトキシカルボニルアミノ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−８６）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−５’−メタンスルホニルアミノ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−８７）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−５’−ピロリジン−１−イル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−８８）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−５’−ピラゾル−１−イル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−８９）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−３’−メタンスルホニル６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−９０）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ジフルオロ−酢酸（化合物１−９１）、（２’−｛［（２−ベンジルオキシ−アセチル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−９２）、［２’−（｛［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−エチル−アミノ｝−メチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−９３）、［２’−（３−ベンジル−１，３−ジエチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−９４）、［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−９６）、（２’−｛［エチル−（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−９７）、２−｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−プロピオン酸（化合物１−９８）、［２’−（３−シアノ−１−エチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−９９）、（２’−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１００）、｛２’−［（メタンスルホニルフェネチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１０１）、（２’−｛［アセチル−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１０４）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１０７）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−５−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１０８）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１０９）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１１０）、［２’−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’’−シアノ−Ｎ−エチル−グアニジノメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１１１）、［２’−（Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−シクロヘキシルメチル−Ｎ−エチル−グアニジノメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１１２）、｛２’−［Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−エチル−グアニジノメチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１１３）、｛２’−［Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−Ｎ’’−（４−メトキシ−ベンジル）−グアニジノメチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１１４）、２−｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−２−メチル−プロピオン酸（化合物１−１１５）、２−｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−２−メチル−プロピオン酸（化合物１−１１６）、（２’−｛［エチル−（２−フェニルスルファニル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１１７）、［２’−（｛［２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオニル］−エチル−アミノ｝−メチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１１８）、（２’−｛［（２−ベンゼンスルフィニル−アセチル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１１９）、（２’−｛［（２−ベンゼンスルホニルアセチル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１２０）、［２’−（１−エチル−３−フェニル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸化合物１−１２１）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６’−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１２２）、（２’−｛［（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシカルボニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１２３）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１２４）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１２５）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１２６）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１２７）、｛６−ベンジルオキシ−２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１２８）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−エトキシ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１２９）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−シクロプロピルメトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１３０）、［２’−（｛［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−エチル−アミノ｝−メチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１３１）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ジフルオロ−酢酸（化合物１−１３２）、｛５−クロロ−２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１３５）、｛２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１３６）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−５−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１３７）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１３８）、［２’−（１−エチル−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１３９）、｛２’−［３−（４−クロロ−ベンジル）−１−エチル−ウレイドメチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１４０）、｛２’−［（ベンジルオキ
シカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１４３）、｛２’’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４’’−トリフルオロメチル−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル４’−イル｝−酢酸（化合物１−１４４）、［２’−（Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−Ｎ’’−プロピル−グアニジノメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１４５）、［２’−（Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチル−グアニジノメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１４６）、［２’−（Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−Ｎ’’−ピリジン−２−イルメチル−グアニジノメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１４７）、（２’−｛［エチル−（２−ピラゾル−１−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１４８）、［２’−（｛エチル−［２−（２−メチル−イミダゾル−１−イル）−アセチル］−アミノ｝−メチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１４９）、（２’−｛［エチル−（２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１５０）、（２’−｛［エチル−（２−ピロリジン−１−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１５１）、｛２’−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１−エチル−ウレイドメチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１５２）、｛４’−アセチルアミノ−２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１５３）、［２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１５４）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−メタンスルホニルアミノ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１５５）、［２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１５６）、［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−５−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１５７）、［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１５８）、［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１５９）、｛２’−［（エチル−メトキシカルボニル−アミノ）−メチル］−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１６３）、｛５−クロロ−２’−［（エチル−メトキシカルボニル−アミノ）−メチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１６４）、｛２’−［３−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−１−エチル−ウレイドメチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１６５）、（２’−｛［エチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１６８）、（２’−｛［エチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−５’−メチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１６９）、｛２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１７０）、｛２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−５’−メチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１７１）、［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１７２）、［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−５’−メチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１７３）、（２’−｛［（４−クロロ−ベンジルオキシカルボニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１７４）、（２’−｛［（４−クロロ−ベンジルオキシカルボニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−５’−メチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１７５）、｛２’−［１−エチル−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレイドメチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１７６）、｛２’−［３−（３−クロロ−ベンジル）−１−エチル−ウレイドメチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１７７）、｛２’−［３−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−エチル−ウレイドメチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１７８）、（２’−｛３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−エチル−ウレイドメチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１７９）、（２’−｛３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−エチル−ウレイドメチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１８０）、［２’−（１，３−ジエチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１８１）、［２’−（３−シクロプロピル−１−エチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１８２）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１８３）、｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１８４）、｛２’−［３−（４−クロロ−ベンジル）−１−エチル−ウレイドメチル］−４’−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１８５）、｛２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１８６）、［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−４’−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１８７）、（５−クロロ−２’−｛［（４−クロロ−ベンジルオキシカルボニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１８８）、（２’−｛［（４−クロロ−ベンジルオキシカルボニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１８９）、（５−クロロ−２’−｛［エチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１９０）、（２’−｛［エチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］−メチル｝−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１９１）、｛５−クロロ−２’−［３−（４−クロロ−ベンジル）−１−エチル−ウレイドメチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１９２）、｛２’−［３−（４−クロロ−ベンジル）−１−エチル−ウレイドメチル］−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１９３）、（２’−｛［エチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］−メチル｝−６，５’−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１９４）、（２’−｛［（４−クロロ−ベンジルオキシカルボニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６，５’−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−１９５）、｛２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６，５’−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１９６）、［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−６，５’−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１９７）、［２’−（１−エチル−３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１９８）、［２’−（１−エチル−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−１９９）、｛２’−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−１−エチル−ウレイドメチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２００）、［５−クロロ−２’−（１−エチル−３−メチル−ウレイドメチル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−２０１）、［２’−（１−エチル−３−メチル−ウレイドメチル）−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−２０２）、｛２’−［（ベンゾイル−エチル−アミノ）−メチル］−５−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２０３）、｛２’−［（ベンゾイル−エチル−アミノ）−メチル］−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２０４）、｛２’−［（シクロブタンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２０６）、｛２’−［（エチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２０７）、（２’−｛［エチル−（３−フェニル−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−２０８）、（２’−｛［エチル−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−２０９）、｛２’−［（１−エチル−ウレイド）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２１０）、２−｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−５−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−プロピオン酸（化合物１−２１１）、２−｛５−クロロ−２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−プロピオン酸（化合物１−２１２）、２−｛２’−［（アセチル−エチル−アミノ）−メチル］−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−プロピオン酸（化合物１−２１３）、２−｛２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）
−メチル］−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−プロピオン酸（化合物１−２１４）、｛２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−メタンスルホニル６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２１５）、［２’−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−（１−ヒドロキシ１−メチル−エチル）−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−２１６）、２−｛２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−プロピオン酸（化合物１−２１７）、｛５−クロロ−２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２１８）、［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−５−クロロ−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−２１９）、［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−６−ヒドロキシ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−２２０）、［５−クロロ−２’−（｛［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−エチル−アミノ｝−メチル）−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−２２１）、２−［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−プロピオン酸（化合物１−２２２）、２−［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−５−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−プロピオン酸（化合物１−２２３）、（Ｒ）−２−｛２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−プロピオン酸（化合物１−２２４）、（Ｓ）−２−｛２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−プロピオン酸（化合物１−２２５）、２−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−５’−カルボキシメチル−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１−２２６）、［２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−（６−エトキシピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−２２７）、［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−４’−（６−エトキシピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−２２８）、［２’−（｛［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−エチル−アミノ｝−メチル）−４’−（６−エトキシピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−２２９）、｛２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−キノリン−７−イル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２３０）、［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−キノリン−７−イル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−２３１）、［２’−（｛［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−エチル−アミノ｝−メチル）−６−メトキシ−４’−キノリン−７−イル−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−２３２）、［２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−２３３）、［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−２３４）、２−｛２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−２−メチル−プロピオン酸（化合物１−２３６）、（Ｒ）−２−｛２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−プロピオン酸（化合物１−２３７）、（Ｓ）−２−｛２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−プロピオン酸（化合物  １−２３８）、（Ｒ）−２−［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−プロピオン酸（化合物１−２３９）、（Ｓ）−２−［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−プロピオン酸（化合物１−２４０）、｛２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−メチルスルファニル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２４１）、｛５−クロロ−２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−メチルスルファニル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２４２）、２−［２’−（３−シクロプロピル−１−エチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−プロピオン酸（化合物１−２４３）、｛２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２４４）、（２’−｛［（２，２−ジメチル−プロピオニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−２４５）、｛２’−［（エチル−イソブチリル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２４６）、｛４’−ブロモ−２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２４７）、［２’−［（シクロプロパンカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−２４９）、［２’−［（シクロプロパンカルボニル���エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−２５０）、｛２’−［１−エチル−３−（４−ヒドロキシベンジル）−ウレイドメチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２５２）、｛２’−［１−エチル−３−（２−ヒドロキシベンジル）−ウレイドメチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２５３）、［２’−［（ベンゾイル−エチル−アミノ）−メチル］−４’−（６−エトキシピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−酢酸（化合物１−２５４）、｛４’−（６−エトキシピリジン−３−イル）−２’−［（エチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２５５）、（４’−（６−エトキシピリジン−３−イル）−２’−｛［エチル−（３−フェニル−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−２５６）、｛２’−［１−エチル−３−（３−ヒドロキシベンジル）−ウレイドメチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−２５７）、Ｎ−エチル−Ｎ−［５’−（２−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル）−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル］−アセトアミド（化合物２−１）、Ｎ−エチル−Ｎ−［５’−（２−ヒドロキシ２−メチル−プロピル）−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル］−アセトアミド（化合物２−２）、シクロプロパンカルボン酸（５’−シアノメチル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−エチル−アミド（化合物２−３）、（５’−シアノメチル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル（化合物２−４）、エチル−［２’−メトキシ−５’−（２Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（化合物２−５）、（５’−カルバモイルメチル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル（化合物２−６）、シクロプロパンカルボン酸エチル−［２’−メトキシ−５’−（２Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル］−アミド（化合物２−７）、シクロプロパンカルボン酸（５’−カルバモイルメチル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−エチル−アミド（化合物２−８）、［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−６−ヒドロキシ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸エチルエステル（化合物２−９）、（Ｒ）−２−［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチル−２−フェニル−エ���ル）−プロピオンアミド（化合物２−１０）、（Ｓ）−２−［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチル−２−フェニル−エチル）−プロピオンアミド（化合物２−１１）、シクロプロパンカルボン酸エチル−｛２’−メトキシ−５’−［（Ｒ）−１−メチル−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル｝−アミド（化合物２−１２）、シクロプロパンカルボン酸エチル−｛２’−メトキシ−５’−［（Ｓ）−１−メチル−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル｝−アミド（化合物２−１３）、２−［（ベンジルオキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−５’−エトキシカルボニルメチル−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物２−１４）、シクロプロパンカルボン酸エチル−｛３’−［（Ｒ）−１−メチル−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−４，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル｝−アミド（化合物２−１５）、シクロプロパンカルボン酸エチル−｛３’−［（Ｓ）−１−メチル−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−４，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル｝−アミド（化合物２−１６）、及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−｛２−［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−アセトキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸（化合物２−１７）、又は、それらの薬学的に許容可能な塩から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項１３】
（化５）の構造の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【化５】
0005491416.tif 000731
【請求項１４】
（化６）の構造の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【化６】
0005491416.tif 000732
【請求項１５】
前記化合物がナトリウム塩として存在することを特徴とする請求項３、５、６、７、９、１１、１３または１４のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
哺乳動物における、呼吸器系疾患または疾病、アレルギー性疾患又は疾病、あるいは炎症性疾患又は疾病を処置する際に使用するための、請求項１乃至１５のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸促迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、創傷治癒、エンドトキシンショック、疼痛、炎症性疾病、好酸球性食道炎、好酸球関連消化器疾患（ＥＧＩＤ）、特発性好酸球増多症候群、耳炎、気道狭窄、粘液分泌、鼻閉、増加細小血管透過性及び好酸球の動員、蕁麻疹、副鼻腔炎、血管浮腫、過敏性、慢性咳並びにチャーグ・ストラウス症候群を処置する際に使用するための、請求項１乃至１５のいずれか１つに記載の化合物、又は、それらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
哺乳類における喘息を処置する際に使用するための、請求項１乃至１５のいずれかに記載の化合物あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
哺乳類における慢性閉塞性肺疾患を処置する際に使用するための、請求項１乃至１５のいずれかに記載の化合物あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
哺乳類におけるアレルギー性鼻炎を処置する際に使用するための、請求項１乃至１５のいずれかに記載の化合物あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
哺乳類におけるアレルギー性結膜炎を処置する際に使用するための、請求項１乃至１５のいずれかに記載の化合物あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
哺乳類におけるアトピー性皮膚炎を処置する際に使用するための、請求項１乃至１５のいずれかに記載の化合物あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
哺乳類における好酸球性食道炎を処置する際に使用するための、請求項１乃至１５のいずれかに記載の化合物あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
請求項１乃至１５のいずれかに記載の化合物と、又は、それらの薬学的に許容可能な塩と、及び、薬学的に許容可能な希釈剤、薬学的に許容可能な賦形剤、及び、薬学的に許容可能な担体から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２５】
静脈内注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所性投与、点眼投与、又は点耳投与用に処方されることを特徴とする請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
液体であることを特徴とする請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２７】
錠剤、丸薬、カプセル、吸入薬、点鼻液、坐薬、軟膏、ローション剤、点眼剤又は点耳薬であることを特徴とする請求項２４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は米国仮特許出願第６１／０２５，５９７号（出願日：２００８年２月１日、発明の名称：「プロスタグランジンＤ２受容体のＮ，Ｎ−２置換アミノアルキルビフェニルアンタゴニスト」）、及び、米国仮特許出願第６１／１１０，４９６号（出願日：２００８年１０月３１日、発明の名称：「プロスタグランジンＤ２受容体のＮ，Ｎ−２置換アミノアルキルビフェニルアンタゴニスト」）の優先権を主張するものであり、これらはすべて全体を引用することにより本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
本明細書には、化合物と、該化合物及び該化合物を備える医薬組成物及び薬剤の製造方法と、プロスタグランジンＤ２に関連する疾患、障害、疾病を治療、予防、又は診断するために該化合物を使用する方法とが記載されている。
【背景技術】
【０００３】
プロスタグランジンは、シクロオキシゲナーゼ酵素及び下流シンターゼの活動によるアラキドン酸の代謝に由来する酸性脂質である。プロスタグランジンは、活動範囲が様々であり、疼痛及び炎症において広く認識された役割を有する。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、シクロオキシゲナーゼ及びＰＧＤ２シンターゼによるアラキドン酸の代謝に由来する酸性脂質メディエータである。ＰＧＤ２は、喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎などの疾患におけるアレルギー性炎症だけでなく局所的な組織損傷に応じて、肥満細胞、マクロファージ、及び、ＴＨ２リンパ球によって生成される。気管支気道に適用される外因性のＰＧＤ２は、ＰＧＤ２がアレルギー性疾患において重要な前炎症的役割を果たすということを示唆する喘息反応の多くの特徴を解明する。
【０００４】
ＰＧＤ２は、トロンボキサン型プロスタノイド（ＴＰ）受容体、ＰＧＤ２受容体（ＤＰ、同様にＤＰ１としても知られる）、及び、Ｔｈ２細胞上に発現する化学誘引物質受容体−ホモログ分子（ＣＲＴＨ２、同様にＤＰ２としても知られる）を含む、多くの受容体と結合する。ＤＰ２は、ＴＨ２リンパ球、好酸球、及び、好塩基球の走化性及び活性を促進させることに関連する。特に、ＰＧＤ２はＤＰ２と結合し、カルシウム濃度のＧｉ依存性の上昇と細胞内環状ＡＭＰの減少とを通じてその作用を媒介する。ＴＨ２リンパ球では、ＩＬ４、ＩＬ５、及びＩＬ１３サイトカイン産生が刺激される。上記サイトカインは多くの生物学的作用に関連している。該生物学的作用には、ほんの一例として、免疫グロブリンＥ産生、気道応答、粘膜分泌、及び、好酸球動員を含む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書において、（ａ）アレルギー性及び非アレルギー性炎症を診断、予防、又は治療する、（ｂ）炎症に関連する有害な兆候及び症状を軽減する、及び／又は、（ｃ）免疫学的、増殖性疾患を制御するための、化合物、医薬組成物、及び薬剤、方法が提供される。このような障害は、遺伝的な、医原性の、免疫学的な、感染性の、腫瘍学的な、毒性の、外科学的な、及び／又は、外傷性の原因の１以上から生じる。１つの態様において、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、及び薬剤は、ＰＧＤ２受容体のアンタゴニストを備える。１つの態様において、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、及び薬剤は、ＤＰ２アンタゴニストを備える。
【０００６】
１つの態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＶＩ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、及び、式（ＶＩＩＩ）の化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び、薬学的に許容可能なそれらの溶媒和物が提供され、これらはＤＰ２のアンタゴニストである。これらは、１以上のＰＧＤ２依存性疾病及び疾患に苦しむ哺乳類を治療するために用いられ、ＰＧＤ２依存性疾病及び疾患は、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、エンドトキシンショック、増殖性疾患、及び、炎症疾患を含むが、これらに限定されない。実施形態によっては、ＰＧＤ２依存性疾病及び疾患は、絶対的又は相対的に過度のＰＧＤ２が存在する及び／又は観察される疾病又は疾患を含む。１つの態様において、哺乳類はヒトである。
【０００７】
１つの態様において、化合物は、式（Ｉ）の構造、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は、薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグを有する。
【０００８】
【化１】
0005491416.tif 000002
【０００９】
式中、Ｑはテトラゾリル、又は、-C（＝O）-Q1であって、
Q1は-OH、-O(C1-C4アルキル)、-NHSO2R12、-N(R13)2、-NH-OH、又は-NH-CNであり、
各々のR1は、Ｈ、Ｆ、及び-CH3から独立して選択され、
R2、R3、R4、R5、R6、R7 及び、R9の各々は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-NHS(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、 -CO2R13、-OCO2R13、-CH(R13)2、-N(R13)2、-NHCH2CO2R13、-OCH2CO2R13、 -SCH2CO2R13、-C(=O)N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NHC(=O)NH(R13)、-NHC(=O)R12、 -NHC(=O)OR12、-C(OH)(R13)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ナフチル、置換又は非置換単環式ヘテロアリール、又は、置換又は非置換二環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、 -OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)であって、
各々のR8はＨであって、
R10 は-C(=O)R14、-C(=O)OR15、-C(=O)N(R16)2、-C(=NR19)N(R16)2、-S(=O)2N(R16)2 又は-S(=O)2R15であって、
R14はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-C1-C4アルキル-(C3-C10シクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換アリール)、又は、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換ヘテロアリール)であって、又は、
R14はL3-X3-Q3であって、
L3はC1-C4アルキレンであって、
X3は結合であって、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、又は、-NR13-であって、
Q3はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-C1-C4アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換アリール)、又は、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換ヘテロアリール)であって、
R15はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-C1-C4アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換アリール)、又は、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換ヘテロアリール)であって、
各々のR16は独立していて、H、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-C1-C4アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換アリール)、又は、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、あるいは、
同じＮ原子に付いている２つのR16基は、該基が付いているＮ原子とともに置換又は非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R19はH、-S(=O)2R12、-S(=O)2NH2、-C(=O)R12、-CN、及び、-NO2の中から選択され、
R11 はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-C1-C6アルキレン-OH、-C1-C6アルキレン-O-(C1-C4アルキル)、-C1-C6アルキレン-S-(C1-C4アルキル)、-C1-C4アルキレン-S(=O)-(C1-C4アルキル)、-C1-C6アルキレン-S(=O)2-(C1-C4アルキル)、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-N(CH3)2、-C1-C6アルキレン-C(=O)-(C1-C4アルキル)、-C1-C6アルキレン-C(=O)OH、 -C1-C6アルキレン-C(=O)O(C1-C4アルキル)、又は、-C1-C6アルキレン-C(=O)NH2であって、
R12はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ベンジル、置換又は非置換ヘテロアリール、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換C3-C10シクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換アリール)、又は、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換ヘテロアリール)であって、
各々のR13はH、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ベンジル、置換又は非置換ヘテロアリール、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換C3-C10シクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換アリール)、及び、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換ヘテロアリール)から独立して選択され、あるいは、
同じＮ原子に付いている２つのR13基は、該基が付いているＮ原子とともに任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００１０】
任意かつ全ての実施形態に関して、置換基は記載した代替物の一部から選択される。例えば、実施形態によっては、Q は-C(=O)-Q1である。他の実施形態では、Qはテトラゾリルである。実施形態によっては、Q1 は-OH、又は、-O(C1-C4アルキル)である。他の実施形態では、Q1は-OH、-OCH3、又は、-OCH2CH3である。さらに別の実施形態では、Q1は-OHである。
【００１１】
なかには、R11はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-C1-C6アルキレン-C(=O)OH、-C1-C6アルキレン-C(=O)O-C1-C6アルキル、又は、-C1-C6アルキレン-C(=O)NH2であることもある。
【００１２】
１つの態様では、R2及びR3の少なくとも１つがHである。１つの態様においては、R2及びR3はHである。他の態様では、R2、R3、及びR4の少なくとも１つがHである。1つの態様では、R2、R3、及びR4の少なくとも２つがHである。
【００１３】
１つの態様では、R6、R7、及びR9の少なくとも２つがHである。別の態様では、R6、R7、及びR9がHである。他の態様では、R5、R6、R7、及びR9の少なくとも２つがHである。別の態様では、R5、R6、R7、及びR9の少なくとも３つがHである。
【００１４】
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有する。
【００１５】
【化２】
0005491416.tif 000003
【００１６】
特定の実施形態においては、各々のR1はHである。
【００１７】
実施形態によっては、R2、R3、R6、R7、及びR9の各々は、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-C(=O)R12、-C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、及び、C1-C4ヘテロアルキルから独立して選択される。他の実施形態では、R2、R3、R6、R7、及びR9の各々は、H、ハロゲン、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及び、C1-C4フルオロアルキルから独立して選択される。さらに別の実施形態では、R2、R3、R6、R7、及びR9の各々は、H、ハロゲン、-OH、-CH3、-OCH3、及び、-CF3から独立して選択される。
【００１８】
実施形態によっては、R4はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-CH(R13)2、-N(R13)2、 -NHCH2CO2R13、-OCH2CO2R13、-SCH2CO2R13、-C(=O)N(R13)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、置換又は非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)である。
【００１９】
他の実施形態では、R4はH、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、-OCH2-CO2R13、-OCH2-C(=O)R12、-OCH2-C(=O)N(R13)2、-OCH2-C3-C6シクロアルキル、又は、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)である。
【００２０】
実施形態によっては、R5はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-NHS(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-CH(R13)2、-N(R13)2、-NHCH2CO2R13、-OCH2CO2R13、-SCH2CO2R13、-C(=O)N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NHC(=O)NH(R13)、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-C(OH)(R13)2、-C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、 C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ナフチル、置換又は非置換単環式ヘテロアリール、置換又は非置換二環式ヘテロアリールである。
【００２１】
実施形態によっては、R10は-C(=O)R14、-C(=O)OR15、又は-C(=O)N(R16)2である。
【００２２】
実施形態によっては、R14は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、又は、C3-C6シクロアルキルであり；又は、R14は、L3-X3-Q3であり； L3は、C1-C4アルキレンであり；X3はある結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、又は、-NR13-であり； Q3 は、C1-C6アルキル、 C1-C6フルオロアルキル、C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-C1-C4アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル)、 -C1-C4アルキル-(置換又は非置換アリール)、又は、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【００２３】
実施形態によっては、R15は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-C1-C4アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換アリール)、又は、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【００２４】
実施形態によっては、各々のR16は、独立していて、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-C1-C4アルキル-(C3-C10シクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換アリール)、又は、-C1-C4アルキル-(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【００２５】
実施形態によっては、R14は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、又は、C3-C6シクロアルキル；又は、R14は、L3-X3-Q3であり；L3は、-CH2-、-CH(CH3)-、又は、-C(CH3)2-であり；X3は、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、又は、-NR13-であり；Q3は、C1-C6アルキル、 C1-C6フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換単環式ヘテロアリール、-CH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-CH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)である。
【００２６】
実施形態によっては、R15は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、又は、C3-C6シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換単環式ヘテロアリール、-CH2-C3-C6シクロアルキル、-CH2-(置換又は非置換フェニル)、 -CH(CH3)-( 置換又は非置換フェニル)、-CH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)、又は、-CH(CH3)-( 置換又は非置換単環式ヘテロアリール)である。
【００２７】
実施形態によっては、各々のR16は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、又は、C3-C6シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換単環式ヘテロアリール、-CH2-(C3-C6シクロアルキル)、-CH2-(置換又は非置換フェニル)、 -CH(CH3)-(置換又は非置換フェニル)、-CH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)、又は、-CH(CH3)-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)である。
【００２８】
１つの態様において、R10は、-C(=O)R14である。
【００２９】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ）の構造を有する。
【００３０】
【化３】
0005491416.tif 000004
【００３１】
実施形態によっては、R14は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキルであるか、又は、R14は、L3-X3-Q3である。
【００３２】
L3は、-CH2-、-CH(CH3)-、又は、-C(CH3)2-；X3は、-O-、-S-、-S(=O)-、又は、-S(=O)2-； Q3は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、又は、-CH2-(置換又は非置換フェニル)である。
【００３３】
他の実施形態では、R14は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、又は、C3-C6シクロアルキルである。他の実施形態では、R14は、L3-X3-Q3；L3は、-CH2-、-CH(CH3)-、又は、-C(CH3)2-；X3は、-O-、-S-、-S(=O)-、又は、-S(=O)2-；Q3は、置換又は非置換フェニル、又は、-CH2-(置換又は非置換フェニル)である。
【００３４】
１つの態様において、R10は、-C(=O)OR15である。
【００３５】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＶ）の構造を有する。
【００３６】
【化４】
0005491416.tif 000005
【００３７】
１つの態様において、R15は、C1-C6アルキル、-CH2-(置換又は非置換フェニル)、 -CH(CH3)-(置換又は非置換フェニル)、-CH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)、又は、-CH(CH3)-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)である。
【００３８】
別の態様において、R15は、-CH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-CH(CH3)-(置換又は非置換フェニル)である。別の態様において、R15は、-CH2-(置換又は非置換フェニル)である。
【００３９】
１つの態様において、R10は、-C(=O)N(R16)2である。
【００４０】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｖ）の構造を有する。
【００４１】
【化５】
0005491416.tif 000006
【００４２】
実施形態によっては、各々のR16は、独立していて、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換単環式ヘテロアリール、-CH2-(置換又は非置換フェニル)、-CH(CH3)-(置換又は非置換フェニル)、-CH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)、又は、-CH(CH3)-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)である。他の実施形態では、一方のR16がHであり、もう一方のR16が、-CH2-(置換又は非置換フェニル)、-CH(CH3)-(置換又は非置換フェニル)、-CH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)、又は、-CH(CH3)-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)である。さらに他の実施形態では、一方のR16がHであり、もう一方のR16が、-CH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-CH(CH3)-(置換又は非置換フェニル)である。１つの態様において、一方のR16がHであり、もう一方のR16が-CH2-(置換又は非置換フェニル)である。
【００４３】
１つの態様において、R10は、-S(=O)2R15である。実施形態によっては、R15は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換されたナフチル、又は、任意で置換されたヘテロアリールである。実施形態によっては、R15は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換されたナフチル、又は、任意で置換されたヘテロアリールである。さらに他の実施形態において、R15は、C1-C6アルキル、又は、任意で置換されたフェニルである。
【００４４】
実施形態によっては、R10は、-C(=NR19)N(R16)2；各々のR16は、独立していて、H、-CN、 C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C10シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、-C1-C4アルキル-(任意で置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(任意で置換されたアリール)、及び、-C1-C4アルキル-(任意で置換されたヘテロアリール)であり、；又は、同じＮ原子に付いている２つのR16基は、該基が付いているＮ原子とともに任意で置換されたC2-C6ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００４５】
実施形態によっては、R10は、-C(=NR19)N(R16)；R16は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換されたヘテロアリール、-CH2-(C3-C6シクロアルキル)、-CH2-(任意で置換されたフェニル)、又は、-CH2-(任意で置換されたヘテロアリール)；R19 が-CNである。
【００４６】
１つの態様において、R2及びR3は、Hである。
【００４７】
１つの態様において、R4は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、又は、C1-C6ヘテロアルキルである。実施形態によっては、R4は、H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3、又は、-OCF3である。他の実施形態では、R4は、-OCH3である。
【００４８】
実施形態によっては、R5は、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CH2CH3、i-プロピル、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-C(CH3)2OH、-C(CH2CH3)2OH、-S(=O)2(C1-C6アルキル)、-S(=O)2(置換又は非置換フェニル)、-NHS(=O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(=O)2(置換又は非置換フェニル)、-NHS(=O)2(置換又は非置換ヘテロアリール)、-C(=O)-(置換又は非置換フェニル)、-C(=O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH(tBu)、-C(=O)NH(iPr)、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(置換又は非置換フェニル)、-C(=O)NH(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)、-NHC(=O)(C1-C6アルキル)、-NHC(=O)(置換又は非置換フェニル)、-NHC(=O)(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)、 -NHC(=O)NH2、又は、-NHC(=O)NH(置換又は非置換フェニル)である。
【００４９】
他の実施形態によっては、R5は、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CH2CH3、i-プロピル、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-C(CH3)2OH、-C(CH2CH3)2OH、-S(=O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(=O)2(C1-C6アルキル)、-C(=O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH(tBu)、-C(=O)NH(iPr)、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、又は、-NHC(=O)(C1-C6アルキル)である。
【００５０】
１つの態様において、R5は、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-C(CH3)2OH、-S(=O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(=O)2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、又は、-NHC(=O)(C1-C6アルキル)である。他の態様において、R5は、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、又は、-OCF3である。特定の実施形態において、R5は-CF3である。
【００５１】
実施形態によっては、R5は、C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ナフチル、置換又は非置換単環式ヘテロアリール、又は、置換又は非置換二環式ヘテロアリールである。
【００５２】
他の実施形態では、R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又は、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、及び、キノキサリニルから選択された置換又は非置換基である。
【００５３】
さらに他の実施形態において、R5は、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、及び、キノキサリニルから選択された置換又は非置換基である。１つの態様において、R5は、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、及び、キノキサリニルから選択された置換又は非置換基である。別の態様において、R5は、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、及び、イソキノリニルから選択された置換又は非置換基である。
【００５４】
実施形態によっては、R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又は、C3-C6シクロアルキルである。他の実施形態では、R11は、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、シクロプロピル、シクロブチル、又は、シクロペンチルである。さらに他の実施形態において、R11 は、-CH3、-CH2CH3、又は、-CH2CF3である。
【００５５】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の構造を有する。
【００５６】
１つの態様において、式（ＶＩＩ）の構造、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は、薬学的に許容可能なプロドラッグを有する化合物が本明細書に記載されている。
【００５７】
【化６】
0005491416.tif 000007
【００５８】
式中、R4は、H、ハロゲン、-CN、-OH、-C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、又は、C1-C4ヘテロアルキルであって、
R5は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-NHS(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-CH(R13)2、-N(R13)2、-C(=O)N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NHC(=O)NH(R13)、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-C(OH)(R13)2、-C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、又は、C1-C6ヘテロアルキルであって、
R20は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-O-C1-C4アルキル、-CH(CH3)-O-C1-C4アルキル、-C(CH3)2-O-C1-C4アルキル、-CH2O-(置換又は非置換フェニル)、-CH(CH3)-O-(置換又は非置換フェニル)、-C(CH3)2-O-(置換又は非置換フェニル)、-CH2OCH2-(置換又は非置換フェニル)、-OC1-C4アルキル、-O-CH2-(置換又は非置換フェニル)、-O-CH(CH3)-(置換又は非置換フェニル)、-NR16-C1-C4アルキル、-NR16-C3-C6シクロアルキル、-NR16-CH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-NR16-CH(CH3)-(置換又は非置換フェニル)であって、R20のフェニルが置換される場合、このフェニルは、０、１、又は２のR21 基で置換され、
各々のR21 は、ハロゲン、-OH、-OC1-C4アルキル、C1-C4アルキル、及び、-CF3から独立して選択され；
R16は、H又はC1-C4アルキルであって； 
R11は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、又は、C3-C6シクロアルキルであって； 
R12は、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、又は、C1-C4フルオロアルキルであって、；
各々のR13は、H、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、又は、C1-C4フルオロアルキルから独立して選択される。
【００５９】
１つの態様において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する。
【００６０】
【化７】
0005491416.tif 000008
【００６１】
１つの態様において、R11は、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、シクロプロピル、シクロブチル、又は、シクロペンチルである。
【００６２】
実施形態によっては、R5は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-NHS(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-N(R13)2、-C(=O)N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NHC(=O)NH(R13)、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-C(OH)(R13)2-、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、又は、C1-C4ヘテロアルキルであって；R12は、C1-C4アルキルであって；各々のR13は、H及びC1-C4アルキルから独立して選択される。
【００６３】
実施形態によっては、R20は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-O-C1-C4アルキル、-CH2O-(置換又は非置換フェニル)、-CH(CH3)-O-(置換又は非置換フェニル)、-C(CH3)2-O-(置換又は非置換フェニル)、-CH2OCH2-(置換又は非置換フェニル)、-OC1-C4アルキル、-O-CH2-(置換又は非置換フェニル)、-O-CH(CH3)-(置換又は非置換フェニル)、-NR16-C1-C4アルキル、-NR16-CH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-NR16-CH(CH3)-(置換又は非置換フェニル)であって、R20のフェニルが置換される場合、このフェニルは、０、１、又は２のR21 基で置換される。
【００６４】
他の実施形態において、R20は、-CH3、-CH2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OCH3、-CH2O-(置換又は非置換フェニル)、 -CH(CH3)-O-(置換又は非置換フェニル)、-C(CH3)2-O-(置換又は非置換フェニル)、-CH2OCH2-(置換又は非置換フェニル)であって、R20のフェニルが置換される場合、このフェニルは、０、１、又は２のR21 基で置換され；各々のR21 は、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3、及び、-CF3から独立して選択される。
【００６５】
実施形態によっては、R4は、H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3、又は、-OCF3である。
【００６６】
実施形態によっては、R5は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-S(=O)2CH3、-NHS(=O)2CH3、-C(=O)CH3、-OC(=O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(=O)NH2、-NHC(=O)CH3、-CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3、-CH2OH、又は、-C(CH3)2OHである。
【００６７】
実施形態によっては、R4は、H、F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-CF3、又は、-OCF3である。
【００６８】
実施形態によっては、R5は、ハロゲン、-CH3、-CF3、-OCF3、又は、-OCH3である。
【００６９】
実施形態によっては、R20は、-CH3、シクロプロピル、-CH2OCH3、-CH2O-(置換又は非置換フェニル)、-CH2OCH2-(置換又は非置換フェニル)であって、R20のフェニルが置換される場合、このフェニルは、０、１、又は２のR21 基で置換され；各々のR21 は、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3、及び、-CF3から独立して選択される。
【００７０】
1つの態様において、R20は、-OC1-C4アルキル、-O-CH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-O-CH(CH3)-(置換又は非置換フェニル)であって；R20のフェニルが置換される場合、このフェニルは、０、１、又は２のR21 基で置換され；各々のR21 は、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3、及び、-CF3から独立して選択される。
【００７１】
別の態様において、R20は、-O-CH2-(置換又は非置換フェニル)であって、R20のフェニルが置換される場合、このフェニルは、０、１、又は２のR21 基で置換され；各々のR21 は、F、Cl、及び、Brから独立して選択される。
【００７２】
別の態様において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
【００７３】
【化８】
0005491416.tif 000009
【００７４】
式中、ｍは、０、１、又は２である。
【００７５】
１つの態様において、R4は、F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-CF3、又は、-OCF3である。
【００７６】
１つの態様において、R5は、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3、又は、-OCH3である。
【００７７】
１つの態様において、R11は、-CH3、-CH2CH3、又は、-CH2CF3である。
【００７８】
実施形態によっては、R20は、-NR16C1-C4アルキル、-NR16-CH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-NR16-CH(CH3)-(置換又は非置換フェニル)であり、R20のフェニルが置換される場合、このフェニルは、０、１、又は２のR21 基で置換され；各々のR21 は、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3、及び、-CF3から独立して選択され；R16は、H、-CH3、又は、-CH2CH3である。
【００７９】
１つの態様において、R20は、-NH-CH2-(置換又は非置換フェニル)であり、R20のフェニルが置換される場合、このフェニルは、０、１、又は２のR21 基で置換され；各々のR21 は、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3、及び、-CF3から独立して選択される。
【００８０】
１つの態様において、ｍは０である。別の態様において、ｍは１である。別の態様において、ｍは２である。
【００８１】
１つの態様において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は以下の構造を有する。
【００８２】
【化９】
0005491416.tif 000010
【００８３】
式中、ｍは０、１、又は、２である。
【００８４】
１つの態様において、R4は、F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-CF3、又は、-OCF3である。
【００８５】
別の態様において、R5は、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3、又は、-OCH3である。
【００８６】
さらに別の態様において、R11は、-CH3、-CH2CH3、又は、-CH2CF3である。
【００８７】
１つの態様において、各々のR21 は、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3、及び、-CF3から独立して選択される。
【００８８】
１つの態様において、R4は、-OCH3である。
【００８９】
１つの態様において、R5は、-CF3である。
【００９０】
別の態様において、R11は、-CH3、又は、-CH2CH3である。
【００９１】
さらに別の態様において、各々のR21 は、F、Cl、及び、Brから独立して選択される。
【００９２】
１つの態様において、ｍは０であり；R4は、-OCH3であり；R5は、-CF3であり；R11は、-CH2CH3である。
【００９３】
１つの態様において、式（ＶＩＩＩ）の構造、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は、薬学的に許容可能なプロドラッグを有する化合物が本明細書に記載されている。
【００９４】
【化１０】
0005491416.tif 000011
【００９５】
式中、R4は、H、ハロゲン、-CN、-OH、-C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、又は、C1-C4ヘテロアルキルであって、
R5は、C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ナフチル、置換又は非置換単環式ヘテロアリール、又は、置換又は非置換二環式ヘテロアリールであって、R5が置換される場合、R5は、１、又は、２のR21 基で置換され、
R20は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-O-C1-C4アルキル、-CH2O-(置換又は非置換フェニル)、-CH(CH3)-O-(置換又は非置換フェニル)、-C(CH3)2-O-(置換又は非置換フェニル)、-CH2OCH2-(置換又は非置換フェニル)、-OC1-C4アルキル、-O-CH2-(置換又は非置換フェニル)、-O-CH(CH3)-(置換又は非置換フェニル)、-NR16-C1-C4アルキル、-NR16-CH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-NR16-CH(CH3)-(置換又は非置換フェニル)であって、R20のフェニルが置換される場合、このフェニルは、１、又は、２のR21 基で置換され；
各々のR21 は、ハロゲン、-OH、-OC1-C4アルキル、C1-C4アルキル、及び、-CF3から独立して選択され；
R16は、H又はC1-C4アルキルであって； 
R11は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、又は、C3-C6シクロアルキルであって； 
R12は、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、又は、C1-C4フルオロアルキルであって；
各々のR13は、H、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、又は、C1-C4フルオロアルキルから独立して選択される。
【００９６】
１つの態様において、R4は、H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3、又は、-OCF3であって、R11は、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、シクロプロピル、シクロブチル、又は、シクロペンチルである。
【００９７】
１つの態様において、R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又は、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、及び、キノキサリニルから選択された置換又は非置換基であって、R5が置換される場合、R5は、１、又は、２のR21 基で置換される。
【００９８】
実施形態によっては、R5は、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、及び、キノキサリニルから選択された置換又は非置換基であって、R5が置換される場合、R5は、１、又は、２のR21 基で置換される。
【００９９】
１つの態様において、R5は、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニルから選択された置換又は非置換基であって、R5が置換される場合、R5は、１、又は、２のR21 基で置換され；各々のR21 は、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3、及び、-CF3から独立して選択される。
【０１００】
実施形態によっては、R20は、-CH3、-CH2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OCH3、-CH2O-(置換又は非置換フェニル)、 -CH(CH3)-O-(置換又は非置換フェニル)、-C(CH3)2-O-(置換又は非置換フェニル)、-CH2OCH2-(置換又は非置換フェニル)であって、R20のフェニルが置換される場合、このフェニルは、０、１、又は２のR21 基で置換され；各々のR21 は、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3、及び、-CF3から独立して選択される。
【０１０１】
１つの態様において、R20は、-CH3、シクロプロピル、-CH2OCH3、-CH2O-(置換又は非置換フェニル)、-CH2OCH2-(置換又は非置換フェニル)であって、R20のフェニルが置換される場合、このフェニルは、１、又は２のR21 基で置換され；各々のR21 は、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3、及び、-CF3から独立して選択される。
【０１０２】
実施形態によっては、R20は、-OC1-C4アルキル、-O-CH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-O-CH(CH3)-(置換又は非置換フェニル)であって、R20のフェニルが置換される場合、このフェニルは、１、又は２のR21 基で置換され；各々のR21 は、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3、及び、-CF3から独立して選択される。
【０１０３】
他の実施形態において、R20は、-O-CH2-(置換又は非置換フェニル)であって、R20のフェニルが置換される場合、このフェニルは、１、又は２のR21 基で置換され；各々のR21 は、F、Cl、及び、Brから独立して選択される。
【０１０４】
実施形態によっては、R20は、-NR16-C1-C4アルキル、-NR16-CH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-NR16-CH(CH3)-(置換又は非置換フェニル)であって、R20のフェニルが置換される場合、このフェニルは、１、又は２のR21 基で置換され、各々のR21 は、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3、及び、-CF3から独立して選択され；R16は、H、-CH3、又は、-CH2CH3である。
【０１０５】
他の実施形態において、R20は、-NH-CH2-(置換又は非置換フェニル)であって、R20のフェニルが置換される場合、このフェニルは、１、又は２のR21 基で置換され、各々のR21 は、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3、及び、-CF3から独立して選択される。
【０１０６】
１つの態様において、R4 は、F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-CF3、又は、-OCF3であって、R11は、-CH3、-CH2CH3、又は、CH2CF3である。
【０１０７】
さらに別の実施形態において、R4 は、-OCH3である。さらにまた別の実施形態において、R11は、-CH3、又は、-CH2CH3である。
【０１０８】
１つの態様において、R5は、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、及び、イソキノリニルから選択された置換又は非置換基であって、R5が置換される場合、R5は、１、又は、２のR21 基で置換され；各々のR21 は、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3、及び、-CF3から独立して選択される。
【０１０９】
１つの態様において、R20は、本明細書に記載の如く、-R14、-OR15、又は、-N(R16)2である。１つの態様において、R20は、本明細書に記載の如く、-R14である。実施形態によっては、R20は、本明細書に記載の如く、-OR15である。実施形態によっては、R20は、本明細書に記載の如く、-N(R16)2である。
【０１１０】
様々な変更形態に関して上記の基の任意の組み合わせが本明細書で熟慮される。明細書を通して、その基及び置換基は、安定した成分及び化合物を提供するために、当該分野の当業者によって選択される。
【０１１１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、及び、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＤＰ２のアンタゴニストである。特異的な実施形態において、ＤＰ２のアンタゴニストは、ＤＰ２に選択的である。他の実施形態において、ＤＰ２のアンタゴニストは、同様にＤＰ１のアンタゴニストである。実施形態によっては、ＤＰ２のアンタゴニストは、同様に、ＴＰ（トロンボキサン受容体）のアンタゴニストである。
【０１１２】
他の実施形態において、活性代謝物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグから選択された化合物が本明細書で提供される。
【０１１３】
１つの態様において、本明細書で提供される治療上効果的な量の化合物を備える医薬組成物が、本明細書で提供される。実施形態によっては、この医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を有する。
【０１１４】
特定の実施形態において、患者のＰＧＤ２に依存した疾病又は疾患を治療するための方法が本明細書で提供され、この方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する治療上効果的な量のＤＰ２のアンタゴニストを、患者に投与する工程を備える。特定の態様において、哺乳類の炎症を治療するための方法が本明細書で提供され、この方法は、本明細書で提供される治療上効果的な量の化合物を、これを必要とする哺乳類に投与する工程を備える。
【０１１５】
特異的な態様において、哺乳類の喘息を治療するための方法が本明細書で提供され、この方法は、本明細書で提供される治療上効果的な量の化合物を、これを必要とする哺乳類に投与する工程を備える。さらなる又は代わりの実施形態において、哺乳類の喘息を治療するための方法が本明細書で提供され、この方法は、本明細書で提供される治療上効果的な量の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を、これを必要とする哺乳類に投与する工程を備える。
【０１１６】
別の態様において、表１及び表２の化合物、又は、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な活性代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び、薬学的に許容可能なその溶媒和物が提供され、これらはＤＰ２に拮抗するとともに１以上のＰＧＤ２に依存した疾病又は疾患に苦しむ患者を治療するために用いられる。ＰＧＤ２に依存した疾病又は疾患とは、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、エンドトキシンショック、増殖性疾患、及び、炎症性疾患を含むが、これらに限定されない。
【０１１７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＤＰ２のアンタゴニストである。また、さらなる又は代わりの実施形態において、ＤＰ２のこのようなアンタゴニストは、同様に、他の関連するＰＧＤ２受容体に拮抗する。関連するＰＧＤ２受容体は、ＤＰ１及びＴＰを含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
さらなる又は代わりの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＰＧＤ２に依存又はＰＧＤ２を媒介した患者の疾病又は疾患を治療するために用いられる医薬組成物又は薬物に包含される。
【０１１９】
別の態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物は、炎症性疾患を治療又は予防するために用いられる。炎症性疾患は、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、心筋梗塞、及び、脳卒中を含むが、これらに限定されない。
【０１２０】
別の態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物は、免疫性疾患を治療又は予防するために用いられる。１つの態様において、免疫性疾患は、アレルギー、又は、内因性抗原あるいは外因性抗原に対する過剰なあるいは不適切な反応を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、免疫調節異常によって特徴付けられる免疫性疾患は、炎症を伴わない。
【０１２１】
別の態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物は、増殖性疾患を治療又は予防するために用いられる。１つの態様において、増殖性疾患は、癌及び非癌性疾患を含むがこれらに限定されず、癌及び非癌性疾患は皮膚組織又はリンパ組織の疾患を含むがこれらに限定されない。
【０１２２】
別の態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物は、疼痛を治療又は予防するために用いられる。
【０１２３】
さらなる態様において、上記のような疾病は医原性であり、ＰＧＤ２の増加、及び、異常な局在化は、他の治療又は医療手順或いは手術手順によって誘発される。他の実施形態において、ＰＧＤ２に依存又はＰＧＤ２を媒介した疾病又は疾患は、手術によって引き起こされる。
【０１２４】
他の態様において、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、及び、薬物は、ＰＧＤ２の細胞内での活動を予防するために用いられる。他の態様において、このような方法、化合物、医薬組成物、及び、薬物は、患者の酵素又はタンパク質の活動を調節することによって、喘息の治療のために本明細書に記載されたＤＰ２アンタゴニストを備え、このような酵素又はタンパク質は、ほんの一例であるが、ＤＰ２などのＰＧＤ２経路に含まれる。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、及び、薬物は、他の医療又は手術様式とともに組み合わせて用いられる。
【０１２５】
１つの態様において、哺乳類のＤＰ２のＰＧＤ２活性化を低下させる／拮抗するための方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１２６】
別の態様において、直接的または間接的に哺乳類のＤＰ２の活性化を低下させる／拮抗することを含む調節する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１２７】
別の態様において、直接的または間接的に哺乳類のＰＧＤ２の活動を低下及び／又は拮抗することを含む調節する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１２８】
別の態様において、ＰＧＤ２に依存又はＰＧＤ２を媒介した疾病又は疾患を治療する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１２９】
別の態様において、炎症を治療する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１３０】
別の態様において、免疫学的異常を治療する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１３１】
別の態様において、呼吸器疾患を治療する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は喘息である。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルギー誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、好中球性喘息、等炭酸ガス性喘息（isocapnic hyperventilation）、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息を含むが、これらに限定されない。
【０１３２】
他の態様において、呼吸器疾患を治療する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は鼻炎である。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、アレルギー性（外因性）鼻炎、非アレルギー性（内因性）鼻炎、慢性鼻炎、アレルギー誘発性鼻炎、アスピリン感受性鼻炎、幼児期に発症する鼻炎、成人期に発症する鼻炎、職業性鼻炎、ステロイド抵抗性鼻炎、季節性鼻炎、通年性鼻炎、副鼻腔炎、及び、鼻ポリープ症（rhinopolyposis）を含むが、これらに限定されない。
【０１３３】
別の態様において、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。この態様のさらなる実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎、及び／又は、肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、及び／又は、気道炎症、及び、嚢胞性線維症を含むが、これらに限定されない。
【０１３４】
別の態様において、疾患又は疾病において粘膜の分泌及び／又は浮腫の増加を予防する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１３５】
別の態様において、血管収縮、アテローム性動脈硬化症及びその続発症、心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎、不整脈、及び、脳卒中を治療する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の化合物を、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１３６】
別の態様において、臓器の虚血及び／又はエンドトキシンショックを伴う臓器の再灌流傷害を治療する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１３７】
別の態様において、哺乳類における血管の狭窄を減少させる方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１３８】
別の態様において、哺乳類における血圧の増加を低下させる又は予防する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１３９】
別の態様において、好酸球及び／又は好塩基球及び／又は樹状細胞及び／又は及び／又は好中球及び／又は単球又はＴＨ２細胞の動員を予防する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１４０】
さらなる態様において、ほんの一例であるが、骨減少症、骨粗鬆症、パジェット病、癌、外傷、手術、及び、他の疾患などの疾患又は疾病を含む、異常な骨の再形成、減少又は増加を予防するための方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１４１】
別の態様において、眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季カタル、及び、乳頭性結膜炎を予防する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１４２】
別の態様において、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。ＣＮＳ障害は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、又は、他の変性疾患、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認知障害、片頭痛、末梢神経障害／神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫、及び、頭部外傷を含むが、これらに限定されない。
【０１４３】
さらなる態様において、癌の治療のための方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。癌の種類は、膵癌及び他の固形腫瘍又は血液腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０１４４】
別の態様において、エンドトキシンショック及び敗血症性ショックを治療する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１４５】
別の態様において、関節リウマチ及び変形性関節症を治療する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１４６】
別の態様において、増大した胃腸疾患を治療又は予防する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。このような疾患は、ほんの一例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎、及び、胃の運動機能障害を含む。
【０１４７】
さらなる態様において、腎疾患を治療する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。このような疾患は、ほんの一例として、急性尿細管壊死、糸球体腎炎、シクロスポリンの腎毒性（cyclosporine nephrotoxicity）、腎虚血、及び、再灌流傷害を含む。
【０１４８】
別の態様において、急性又は慢性腎不全を予防又は治療する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１４９】
別の態様において、疼痛を治療する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１５０】
別の態様における方法は、急性腎盂腎炎を有する腎臓などの１以上の固形臓器又は組織内部で急性感染症の炎症性の態様を減少させることができる。
【０１５１】
別の態様において、好酸球の動員又は活性化を含む急性又は慢性疾患を予防又は治療する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１５２】
別の態様において、急性又は慢性のびらん性疾患、又は、非ステロイド系の抗炎症薬（選択的又は非選択的シクロオキシゲナーゼ−１又は−２インヒビターを含む）によって引き起こされる胃腸管の機能障害を予防又は治療する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１５３】
さらなる態様において、移植臓器又は組織の拒絶反応又は機能不全を予防又は治療するための方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１５４】
別の態様において、皮膚の炎症反応を治療する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。このような皮膚の炎症反応は、ほんの一例として、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、及び、瘢痕を含む。別の態様において、皮膚、膝、又は、他の組織又は臓器の乾癬性病変を減少させる方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の第１の化合物を、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１５５】
さらなる態様において、ほんの一例として、間質性膀胱炎を含む膀胱炎を治療するための方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１５６】
さらなる態様において、家族性地中海熱を治療するための方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１５７】
さらなる態様において、肝腎症候群を治療するための方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する効果的な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１度、哺乳類に投与する工程を備える。
【０１５８】
さらなる態様における方法は、内因性又は外因性抗原に対する免疫反応を調節することができる。
【０１５９】
さらなる態様における方法は、食料（例えば、ピーナッツ）又は薬物（例えば、ペニシリン、非ステロイド系の抗炎症薬など）などの消化された外因性物質に対する急性又は慢性のアレルギー反応を治療することができる。
【０１６０】
別の態様において、少なくとも１つのＰＧＤ２関連タンパク質の活動がその病状又は症状の一因となる動物の炎症性疾患又は疾病を治療するために、薬物を製造中に式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を用いることが記載されている。
【０１６１】
この態様の１つの実施形態において、ＰＧＤ２経路タンパク質は、ＣＲＴＨ２である。この態様の別の又はさらなる実施形態において、炎症性疾患又は疾病は、呼吸器、循環器、又は、増殖性疾患である。
【０１６２】
前述の様態のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、（ａ）効果的な量の化合物が、全身的に哺乳類に投与され、及び／又は、（ｂ）効果的な量の化合物が、哺乳類に経口投与され、及び／又は、（ｃ）効果的な量の化合物が、哺乳類に静脈内投与され、及び／又は、（ｄ）効果的な量の化合物が吸引投与され、及び／又は、（ｅ）効果的な量の化合物が経鼻投与され、あるいは、及び／又は、（ｆ）効果的な量の化合物が、注射によって哺乳類に投与され、及び／又は、（ｇ）効果的な量の化合物が、局所的に投与（経皮投与）され、及び／又は、（ｈ）効果的な量の化合物が眼内投与され、及び／又は、（ｉ）効果的な量の化合物が、哺乳類に直腸内投与される。
【０１６３】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、哺乳類はヒトであり、この実施形態は、ヒトが喘息状態にあるか、又は、アレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルギー誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、好中球性喘息、等炭酸ガス性喘息（isocapnic hyperventilation）、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、又は、季節性喘息、あるいは、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症からなる群から選択された１以上の他の疾病を有する、実施形態を含む。前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、哺乳類は肺炎症の動物モデルであり、この実施例が本明細書において提供される。
【０１６４】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、効果的な量の化合物の単回投与を備え、この実施形態は、（ｉ）化合物が１度投与され、（ｉｉ）化合物が一日のうち複数回にわたって哺乳類に投与され、（ｉｉｉ）継続的に投与され、又は、（ｉｖ）連続して投与される、実施形態を含む。
【０１６５】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、効果的な量の化合物の複数回投与を備え、この実施形態は、（ｉ）化合物が単回投与時のように、連続的に又は断続的に投与され、（ｉｉ）複数回投与間の時間は６時間ごとであり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳類に投与される、実施形態を含む。さらなる又は代わりの実施形態において、この方法は休薬日を備え、化合物の投与は、一時的に中断されるか、又は、投与される化合物の容量が一時的に減らされ、休薬期間の最後に、化合物の投薬が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは、２日から１年まで様々である。
【０１６６】
ＰＧＤ２に依存する疾患又は疾病の治療を含む前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する化合物の投与に加えて、少なくとも１つの追加薬を投与する工程を備える。様々な実施形態において、各々の薬物は、同時を含む任意の順序で投与される。特定の実施形態において、少なくとも１つの追加薬は、ほんの一例として、抗炎症薬、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を有する異なる化合物、ＤＰ１受容体アンタゴニスト、ＴＰ受容体アンタゴニスト、又は、異なるＤＰ２受容体アンタゴニストである。
【０１６７】
他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は、式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物は、呼吸器薬である追加薬と組み合わされ、この呼吸器薬は、抗ヒスタミン薬（例えば、Zyrtec、登録商標）、気管支拡張薬、ＬＡＢＡ（例えば、サルメテロール）、テオフィリン、ＩｇＥ変調剤（IgE modulator）（例えば、Xolair（登録商標）及び、オマリズマブ）、ステロイド（例えば、フルチカゾン）を含むが、これらに限定されない。
【０１６８】
さらなる又は代わりの実施形態において、抗炎症薬は、ほんの一例として、ＣｙｓＬＴ１受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）、ＣｙｓＬＴ２受容体アンタゴニスト、５−リポキシゲナーゼインヒビター（例えば、ジロートン）、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビター（例えば、MK-0591, MK-886, DG-031 (BAY X1005)、 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸）、ＬＴＡ４ヒドロラーゼインヒビター、ＬＴＣ４シンターゼインヒビター、ＢＬＴ１受容体アンタゴニスト、又は、ＢＬＴ２受容体アンタゴニストなどの、ロイコトリエン経路変調剤（leukotriene pathway modulator）である。
【０１６９】
癌を含む増殖性疾患の治療を含む前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、少なくとも１つの追加薬を投与する工程を備え、この追加薬は、ほんの一例として、アレムツズマブ、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ（ペグ化された、又は、ペグ化されていない）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチン、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル（登録商標）、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、又は、ホルモン（抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン薬、又は、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ）、αインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファン又はメルファラン又はメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカン又はトポテカンなどのトポイソメラーゼインヒビター、ゲフィニチニブ（gefinitinib）又はイマチニブなどのチロシンキナーゼインヒビターを含む薬物クラス、又は、アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン／ドロナビノールを含む治療によって誘発される兆候又は症状を治療する薬剤を含む。
【０１７０】
免疫抑制を必要とする免疫障害の治療を含む、又は、移植された臓器又は組織又は細胞の治療を含む前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、ほんの一例として、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ（dacluzimab）、ミコフェノール酸モフェチル、ＯＫＴ３、ラパマイシン、タクロリムス、又は、サイモグロブリンを含む少なくとも１つの追加薬を投与する工程を含む。
【０１７１】
間質性膀胱炎の治療を含む前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、例えば、ジメチルスルホキシド、オマリズマブ、及び、ペントサンポリサルフェートから選択される少なくとも１つの追加薬を投与する工程を備える。
【０１７２】
骨の疾患の治療を含む前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、ほんの一例として、ミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、アナボリックステロイド、上皮小体ホルモン又はアナログ、及び、カテプシンＫインヒビタードロナビノールなどの少なくとも１つの追加薬を投与する工程を備える。
【０１７３】
炎症の予防又は治療を含む前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、（ａ）哺乳類の炎症をモニタする工程と、（ｂ）哺乳類の気管支収縮を測定する工程と、（ｃ）哺乳類において、好酸球及び／又は好塩基球及び／又は樹状細胞及び／又は好中球及び／又は単球及び／又はリンパ球の動員を測定する工程と、（ｄ）哺乳類の粘膜の分泌物を測定する工程と、（ｅ）哺乳類の粘膜の浮腫を測定する工程とを備える。
【０１７４】
前述の態様のいずれかにおいて、ＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２介在の疾患又は疾病は、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、及び、エンドトキシンショックを含むが、これらに限定されない。
【発明を実施するための形態】
【０１７５】
本明細書に記載の化合物、方法、及び、組成物の他の目的、特徴、及び、利点は、以下の詳細な記載により明らかになる。しかしながら、詳細な記載及び特定の実施例は、特定の実施形態を示す一方で、開示内容の精神及び範囲内の変更及び修正が詳細な記載から当業者に明らかになるため、この詳細な記載及び特定の実施例は、例示目的としてのみ与えられるものであることを理解されたい。
【０１７６】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、シクロオキシゲナーゼ及びＰＧＤ２シンターゼによるアラキドン酸の代謝に由来する酸性脂質である。ＰＧＤ２は、喘息、鼻炎、及び、アトピー性皮膚炎などの疾患で観察されるアレルギー性炎症だけでなく局所的な組織の損傷に応答して、肥満細胞、マクロファージ、及び、ＴＨ２リンパ球によって生成される。さらに具体的に、気管支気道に適用される外因性のＰＧＤ２は、急性喘息の特徴である多くの反応を引き起こす。
【０１７７】
ＰＧＤ２は、２つの受容体、Ｄ型プロスタノイド（ＤＰ。同様に、ＤＰ１としても知られている）と、Ｔｈ２細胞（ＣＲＴＨ２。同様にＤＰ２としても知られている）受容体上に発現する化学誘引物質受容体−ホモログ分子とを介して作用する主要な肥満細胞生成物である。ＤＰ２は、好酸球、好塩基球、及び、Ｔｈ２リンパ球の走化性を媒介し、ＤＰ１受容体は、好酸球の輸送に重要な役割を果たす。ＤＰ１アナログは、ＤＰ２−選択的アンタゴニストによって誘発される際、好酸球の放出を抑制しない。しかしながら、ヒトの骨髄検体における好酸球は、同じレベルのＤＰ１及びＤＰ２受容体を発現する。ヒト末梢血は、ＤＰ１及びＤＰ２双方を発現するが、ＤＰ１受容体は低レベルで発現される。このことに一致して、ヒト末梢血の好酸球の走化性は、ＤＰ１及びＤＰ２アンタゴニスト双方によって抑制される。これに応じて、ＤＰ１、ＤＰ２、及び、二重のＤＰ１／ＤＰ２アンタゴニストは、アレルギー性炎症の治療に有用である。
【０１７８】
ＤＰ２の活性化は、ＴＨ２リンパ球、好酸球、好塩基球の走化性及び活性化に関連付けられる。特に、ＰＧＤ２はＤＰ２と結合するとともに、細胞内カルシウムレベルのＧｉ−依存の上昇、及び、環状ＡＭＰの減少を介して、その作用の多くを媒介する。ＴＨ２リンパ球において、ＩＬ４、ＩＬ５、及び、ＩＬ１３のサイトカイン産生は、ＤＰ２の活性化によって同様に刺激される。このようなサイトカインは、ほんの一例として、免疫グロブリンＥの生成、気道反応、粘膜の分泌、及び、好酸球の動員を含む多くの生物学的作用に関係してきた。
【０１７９】
ＣＲＴＨ２及びＤＰ２という用語は、同じ受容体のことを言い、本明細書で交互に用いられる。同じように、ＤＰの別の共通した名称は、ＤＰ１であり、この２つの用語は本明細書で交互に用いられる。
【０１８０】
（例示的な生物学的活動）
プロスタグランジン（ＰＧ）は、細胞膜リン脂質からのアラキドン酸の放出によって生成されるとともに、ＣＯＸ１及びＣＯＸ２シクロオキシゲナーゼ及びＰＧシンターゼの作用によってプロスタグランジンへと変換される、生理学的な酸性脂質メディエータとして認識されている。シクロオキシゲナーゼは、順次、アラキドン酸を環状エンドペルオキシドプロスタグランジンＧ２（ＰＧＧ２）に変換させ、さらに、順次、プロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）に変換させる。ＰＧＨ２は、組織、生理学的信号、及び／又はシンターゼタイプに依存しており、別のエイコサノイドシグナル伝達分子であるトロンボキサンＡ２だけでなく、ＰＧＥ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２α、及び、ＰＧＩ２などの多くの異なるプロスタグランジンに変換され得る。このようなメディエータは、血管収縮又は拡張、血小板凝集、カルシウム輸送、疼痛感作、ホルモン放出、炎症及び免疫反応、及び、細胞の成長を含む広範な生理反応を引き起こす。
【０１８１】
プロスタグランジンＤ２は、造血ＰＧＤ２シンターゼ又はリポカリンＰＧＤ２シンターゼを介するＰＧＨ２媒介物から生成される。脳及び中枢神経システムにおいては、ＰＧＤ２は生成され、疼痛知覚及び睡眠調節において機能すると考えられる。他の組織では、ＰＧＤ２は、主に免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）活性化肥満細胞で生成され、それよりは少ないが、マクロファージ、樹状細胞、Ｔヘルパー２（ＴＨ２）リンパ球、及び、他の白血球でも生成される。その細胞において、ＰＧＤ２は、急速に代謝され、Δ１２ＰＧＪ２、９α１１βＰＧＦ２、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、及び、１５−デオキシ−Δ１２，１４ＰＧＤ２を含む他の下流エフェクターに変換される。
【０１８２】
肥満細胞由来のＰＧＤ２は、アレルゲンの誘発に応答して高濃度で生成される。臨床前の種に関する研究は、ＰＧＤ２がインビボの前処理に適用されるか、又は、その過剰生産が遺伝操作によって操作される際の以下の特徴を観察してきた。
−紅斑（炎症）と浮腫（膨疹）の増強とをもたらす血管拡張
−好酸球及びＴＨ２リンパ球の動員
−ＴＨ２―サイトカイン生成の調節
−気管支収縮
【０１８３】
ヒトの皮膚へのＰＧＤ２の注入は、長く続く紅斑を生成すること、ヒトの皮膚での硬結及び白血球浸潤に対する他のメディエータの効果を強化すること、及び、ラットの皮膚上での浮腫形成を促進することが示されてきた。ＰＧＤ２のこのような効果は、他の血管拡張性プロスタグランジンの効果と同じように、炎症病変への血流の増加によるところが最も大きく、したがって、ＤＰ１受容体によって大部分は媒介される。このような観察によって、ＤＰ１はＰＧＤ２の血管作用を媒介することが明らかになったが、炎症に関連する細胞の変化を促進するＰＧＤ２の能力は、ＤＰ１への作用によるものではない。
【０１８４】
ＰＧＤ２又はその代謝産物よって活性化されるか又はその作用を媒介する主要な受容体は、ＤＰ１、ＣＲＴＨ２（又はＤＰ２）、及び、ＴＰである。
【０１８５】
ＤＰ１（又はＤＰ）は、Ｇタンパク質共役７回膜貫通型受容体であって、このＧタンパク質共役７回膜貫通型受容体は、ＰＧＤ２結合によって活性化後すぐに細胞内ｃＡＭＰレベルの増加をもたらす。ＤＰ１は、脳、気管支平滑筋、血管平滑筋及び気道平滑筋、樹状細胞、及び、血小板で発現され、ＰＧＤ２依存の気管支拡張、血管拡張、血小板凝集抑制、及び、サイトカイン産生の抑圧を誘発する。ノックアウトマウスを用いるＤＰ１機能の遺伝学的解析によって、ＤＰを欠くマウスは、オボアルブミン誘発喘息モデルにおいて喘息反応を伸展させなかったことが示された。モルモットのアレルギー性鼻炎モデルにおける選択的ＤＰアンタゴニストの解析は、くしゃみ、粘膜の血漿滲出、及び、好酸球の浸潤によって評価されるように、初期の鼻反応が劇的に抑制されることを示した。ＤＰの拮抗作用は、モルモットのアレルギー性結膜炎モデルの結膜におけるアレルギー誘発性血漿滲出と、モルモットの喘息モデルの肺への抗原誘発性の好酸球の湿潤とを軽減する。
【０１８６】
ＰＧＤ２の前炎症活動の大部分は、ＤＰ２（又はＣＲＴＨ２）との相互作用を介する。ＤＰ１は、Ｇタンパク質共役受容体であり、典型的には、ＴＨ２リンパ球、好酸球、及び、好塩基球で高度に発現する。ＤＰ２の活性化は、ＴＨ２リンパ球及び好酸球を直接的に活性化するととともに動員する。活性化したＴＨ２リンパ球は、ＩＬ４、ＩＬ５、及び、ＩＬ１３を含む炎症性サイトカインを生成及び分泌する。ＤＰ２及びＤＰ２などの同様の親和性を有する結合ＰＧＤ２がＤＰ１とは構造的には関連しないにもかかわらず、ＤＰ２の異なる機構−作用を介するシグナルは、細胞内カルシウムレベルのＧｉ依存の上昇と環状ＡＭＰの細胞内レベルの低下とを介して媒介される。ＤＰ２の活性化は、鼻粘膜、気管支気道、及び、皮膚などの組織におけるアレルギー誘発に応答する好酸球の動員において重要である。ＰＧＤ２又は選択的ＤＰ２アンタゴニストのいずれかの適用は、背及び皮膚におけるアレルギー反応を悪化させるとともに増強する。ＤＰ２の活性化は、アレルギー反応を媒介するのに決定的な役割を有するように思われ、したがって、ＤＰ２受容体のＰＧＤ２活性化のアンタゴニストの使用は、喘息、鼻炎、及び、皮膚炎などのアレルギー性疾患の炎症要素を治療するための魅力的なアプローチの１つである。
【０１８７】
ＴＰ受容体は、主として、気管支収縮、血管収縮、及び、血小板凝集を促進するなどのＤＰ１受容体の作用に拮抗するよう機能する。ＴＰ受容体の主要なリガンドがトロンボキサンＡ２である一方で、このリガンドは、ＰＧＤ２誘導体である、９α１１βＰＧＦ２によって結合するとともに活性化される。ＴＰは、Ｇｑ共役プロスタノイド受容体（Gq-coupled prostanoid）であって、このＧｑ共役プロスタノイド受容体は、高親和性のトロンボキサンと結合し、血小板の凝集と血管平滑筋及び気道平滑筋双方の収縮とを促進する。ＰＧＤ２は、１１−ケトレダクターゼ代謝９α１１βＰＧＦ２の形成を介して、気管支筋のＴＰ受容体を活性化するとされる。ＴＰの気管支収縮作用は、気道におけるＤＰ１の気管支拡張作用を支配する。
【０１８８】
ＤＰ１及びＤＰ２は、ＰＧＤ２に対する動物の生理学的反応に決定的かつ相補的な役割を担い、このような受容体のいずれか１つ又は双方の遮断は、ＰＧＤ２によって引き起こされるアレルギー性疾患又は疾病を軽減するのに有効であると実証可能である。このアレルギー性疾患又は疾病とは、アレルギー性鼻炎、喘息、皮膚炎、及び、アレルギー性結膜炎を含むが、これらに限定されない。
【０１８９】
化合物
薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、及びそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物を含む本明細書記載の化合物は、ＤＰ２を拮抗もしくは調節する。そして、本明細書記載の化合物は、ＰＧＤ２−依存もしくはＰＧＤ２媒介疾病あるいは疾患に苦しむ患者を治療するのに用いられる。該ＰＧＤ２−依存もしくはＰＧＤ２媒介疾病あるいは疾患は、限定することではないが、喘息、鼻炎、皮膚炎、炎症性疾病を含む。
【０１９０】
ある態様において、式（Ｉ）の構造を有する化合物は、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、もしくはそれらの薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【０１９１】
【化１１】
0005491416.tif 000012
【０１９２】
ここで、
nは、１、２、３もしくは４であり、
Qは、-C(=O)-Ql、-SO2NHC(=O)R12、-CH2OHもしくはテトラゾリルであり、
Q1は、-OH、-OR13、-NHSO2R12、-N(R13)2 -NH-OHもしくは-NH-CNであり、
R1のそれぞれは、H、ハロゲン、C1-C4アルキル、及びC1- C4ハロアルキルから独立して選択される、もしくは、両方のR1基は、該基が付いている炭素原子とともに、C3-C6シクロアルキルを形成し、
R2、R3、R4、R5、R6及びR7のそれぞれは、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-NHS(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-CH(R13)2、-N(R13)2、-NHCH2CO2R13、-OCH2CO2R13、-SCH2CO2R13、-C(=O)N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NHC(=O)NH(R13)、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-C(OH)(R13)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ, C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C10シクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、もしくは-C1-C4アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、 -C1-C4アルキル-アリール、及び-C1-C4アルキル-ヘテロアリールから選択される任意の置換基であり、あるいは、
R2、R3、R4、R5、R6及びR7のそれぞれは独立していて、-X1-L1-Q2であり、
X1 は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、もしくは -NR13-であり、
L1は単結合、もしくはC1-C4アルキレンであり、
Q2は-CO2R13、-C(=O)R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NHSO2R12、任意で置換されたC3-C10シクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロアルキル、任意で置換されたアリール、もしくは任意で置換されたヘテロアリールであり、
R8のそれぞれは、H、ハロゲン、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから独立して選択される、もしくは、
両方のR8基は、該基が付いている炭素原子とともに、C3-C6シクロアルキルを形成し、
R10は、-C(=O)R14、-C(=O)OR15、-C(=O)N(R16)2、-S(=O)2N(R16)2もしくは-S(=O)2R15であり、
R14はC1-C6アルキル, C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C10シクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換された-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換された-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意で置換された -C1-C4アルキル-アリール、もしくは任意で置換された-C1-C4アルキル-ヘテロアリールであり、もしくは
R14 はL3-X3-Q3であり、
L3 はC1-C6アルキレンであり、
X3 は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-もしくは-NR13-であり、
Q3は任意で置換されたC1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、任意で置換されたC3-C10シクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたC1-4アルキル-C3-C10シクロアルキル、任意で置換されたC1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたC1-4アルキル-アリール、もしくは任意で置換されたC1-4アルキル-ヘテロアリールであり、
R15はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C10シクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換された-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換された-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意で置換された-C1-C4アルキル-アリール、もしくは任意で置換された-C1-C4アルキル-ヘテロアリールであり、R16のそれぞれは、独立していて、H、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C10シクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換された-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換された-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意で置換された-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換された-C1-C4アルキル-ヘテロアリールであり、
同一のN原子に付いている２つのR16基は、該基が付いているN原子とともに、任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し、
R11はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、(任意で置換される単環式、もしくは二環式シクロアルキル)、(任意で置換される単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル)、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリール、C1-C6アルキレン-R17、-C1-C6アルキレン-O-R17、-C1-C6アルキレン-S-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)2-R17、-C1-C6アルキレン-NR13-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)O-R17-、-C1-C6アルキレン-OC(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-NR13C(=O)-R17あるいは-C1-C6アルキレン-C(=O)NR13-R17であり、
R17はH、C1-C6アルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるベンジルあるいは任意で置換されるヘテロアリールであり、
R12はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換あるいは非置換シクロアルキル、置換あるいは非置換ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換アリール、置換あるいは非置換ベンジル、置換あるいは非置換ヘテロアリール、置換あるいは非置換-C1-C4アルキル-シクロアルキル、置換あるいは非置換-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換-C1-C4アルキル-アリールもしくは置換もしくは非置換-C1-C4アルキル-ヘテロアリールであり、そして、
R13のそれぞれは、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換あるいは非置換シクロアルキル、置換あるいは非置換ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換アリール、置換あるいは非置換ベンジル、置換あるいは非置換ヘテロアリール、置換あるいは非置換-C1-C4アルキル-シクロアルキル、置換あるいは非置換-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換-C1-C4アルキル-アリール及び置換あるいは非置換-C1-C4アルキル-ヘテロアリールから独立して選択される、あるいは、
同一のN原子に付いている２つのR13基は、該基が付いているN原子とともに、任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１９３】
あらゆるすべての実施形態において、置換基はリストされた代替手段のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施形態において、nは1もしくは2である。他の実施形態において、nは２、３もしくは４である。さらに他の実施形態において、nは３もしくは４である。さらに他の実施形態において、nは１である。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、nが１で、R14、R15、R16は非環式成分であり、R11は、-C1-C6アルキレン-R17もしくは-C1-C6アルキレン-C(=O)-R17である場合、R17 は環状環ではない。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、nが１でR14が環状環である場合、R17は環状環ではない。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、Qは-C(=O)-Q1、-SO2NHC(=O)R12もしくはテトラゾリルである。他の実施形態において、Qは-C(=O)-Q1あるいはテトラゾリルである。他の実施形態において、Qは-CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-C(=O)NH2、-C(=O)NHOH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-C(=O)-NHSO2R12 あるいは、下記式から選択される。
【０１９７】
【化１２】
0005491416.tif 000013
【０１９８】
いくつかの他の実施形態において、Qは-CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-C(=O)NH2、-C(=O)-NHSO2CH3、-C(=O)-NHSO2CH2CH3から選択される。他の実施形態において、Qは-C(=O)-Q1である。さらに他のいくつかの実施形態において、Qは-CO2Hである。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、Q1は-OH、-OR13、-NHSO2R12あるいは-N(R13)2である。いくつかの他の実施形態において、Q1は-OH、-OCH3、-OCH2CH3あるいは-NHSO2CH3である。いくつかの他の実施形態において、Q1は-OH、-OCH3あるいは-OCH2CH3である。
【０２００】
代替的な実施形態において、R1のそれぞれはH、F、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから独立して選択され、
あるいは両方のR1基は該基が付いている炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロヘキシルを形成する。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、R8のそれぞれは、H、F、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０２０２】
ある態様において、R1のそれぞれは、H、F及びC1-C4アルキルから独立して選択される。そして、R8のそれぞれは、H、F及びC1-C4アルキルからそれぞれ独立して選択される。 いくつかの他の実施形態において、R8のそれぞれは、H、F及び-CH3からそれぞれ独立して選択される。１つの態様において、R8のそれぞれはHである。
【０２０３】
もう１つ別の態様において、Qは-C(=O)-Q1であり、nは１で、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。
【０２０４】
【化１３】
0005491416.tif 000014
【０２０５】
ここで、Q1は、-OH、-OR13、-NHSO2R12、-N(R13)2、-NH-OHもしくは-NH-CNであり、
R1のそれぞれはH、ハロゲン、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから独立して選択され、もしくは、
R1の両方の基は該基が付いている炭素原子とともに、C3-C6シクロアルキルを形成し、
R2、R3、R4、R5、R6及びR7のそれぞれは、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-NHS(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-CH(R13)2、-N(R13)2、-NHCH2CO2R13、-OCH2CO2R13、-SCH2CO2R13、-C(=O)N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NHC(=O)NH(R13)、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-C(OH)(R13)2、 C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるフェニル、任意で置換される単環式ヘテロアリールあるいは-C1-C4アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキル-アリール及び-C1-C4アルキル-ヘテロアリールの中から選択された、任意で置換される置換基である、あるいは,
R2、R3、R4、R5、R6及びR7のそれぞれは、独立していて、-X1-L1-Q2であり、ここで、
X1は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-もしくは-NR13-であり、
L1は単結合、あるいはC1-C4アルキレンであり、
Q2は-CO2R13、-C(=O)R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NHSO2R12、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリールあるいは任意で置換されるヘテロアリールであり、
R8のそれぞれは、H、ハロゲン、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、あるいは、
R8基の両方は、該基が付いている炭素原子とともに、C3-C6シクロアルキルを形成し、 
R10は-C(=O)R14、-C(=O)OR15、-C(=O)N(R16)2、-S(=O)2N(R16)2あるいは-S(=O)2R15であり、
R14はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールあるいは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールであり、もしくは、
R14はL3-X3-Q3であり、
L3はC1-C6アルキレンであり、
X3は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-あるいは-NR13-であり、
Q3は任意で置換されるC1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるC1-4アルキル-C3-C10シクロアルキル、任意で置換されるC1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意で置換されるC1-4アルキル-アリールもしくは任意で置換されるC1-4アルキル-ヘテロアリールであり、
R15はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールであり、 
R16のそれぞれは、独立していて、H、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールである、あるいは、
同一のN原子についている２つのR16基は、該基が付いているN原子とともに、任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し、
R11はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、(任意で置換される単環式、もしくは二環式シクロアルキル)、(任意で置換される単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル)、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリール、C1-C6アルキレン-R17、-C1-C6アルキレン-O-R17、-C1-C6アルキレン-S-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)2-R17、-C1-C6アルキレン-NR13-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)O-R17-、-C1-C6アルキレン-OC(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-NR13C(=O)-R17あるいは-C1-C6アルキレン-C(=O)NR13-R17であり、
R17はH、C1-C6アルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるベンジルあるいは任意で置換されるヘテロアリールであり、
R12はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換-C1-C4アルキル-シクロアルキル、置換もしくは非置換-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換-C1-C4アルキル-アリールあるいは置換もしくは非置換-C1-C4アルキル-ヘテロアリールであり、そして、
R13のそれぞれは、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換-C1-C4アルキル-シクロアルキル、置換もしくは非置換-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換-C1-C4アルキル-アリール及び置換もしくは非置換-C1-C4アルキル-ヘテロアリールから独立して選択される、あるいは、
同一のN原子に付いている２つのR13基は、該基が付いているN原子とともに、任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
【０２０６】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造の１つを有する。
【０２０７】
【化１４】
0005491416.tif 000015
【０２０８】
【化１５】
0005491416.tif 000016
【０２０９】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有する。
【０２１０】
【化１６】
0005491416.tif 000017
【０２１１】
他の実施形態において、R1のそれぞれは、H、F及びC1-C4アルキルから独立して選択される。いくつかの他の実施形態において、R1のそれぞれは、H、F及び-CH3から独立して選択される。いくつかの他の実施形態において、R1のそれぞれは、H及びFから独立して選択される。さらに他のいくつかの実施形態において、R1のそれぞれは、Hである。
【０２１２】
ある態様において、R2、R3、 R6及びR7のそれぞれは、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-N(R13)2、-C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるフェニルもしくは任意で置換される単環式ヘテロアリールである。 
【０２１３】
ある態様において、R4はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-CH(R13)2、-N(R13)2、-NHCH2CO2R13、-OCH2CO2R13、-SCH2CO2R13、-C(=O)N(R13)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、C1-C6フルオロアルキコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるフェニル、任意で置換される単環式ヘテロアリールであり、もしくは、R4は-X1-L1-Q2であり、この時、X1が単結合、あるいは、-O-であり、L1は単結合、あるいはC1-C4アルキレンであり、Q2は、-CO2R13、任意で置換されるC3-C6シクロアルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０２１４】
ある態様において、R5はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-NHS(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-CH(R13)2、-N(R13)2、-NHCH2CO2R13、-OCH2CO2R13、-SCH2CO2R13、-C(=O)N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NHC(=O)NH(R13)、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-C(OH)(R13)2、-C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるフェニル、任意で置換される単環式ヘテロアリールあるいはC1-C4アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキル-アリール及び-C1-C4アルキル-ヘテロアリールの中から選択される、任意で置換される基であり、あるいは、
R5は独立していて、-X1-L1-Q2であり、この時、X1が単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-あるいは-NR13-であり、L1は単結合、C1-C4アルキレンであり、Q2は-CO2R13、-C(=O)R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NHSO2R12、任意で置換されるC3-C6シクロアルキル、任意で置換されるアリールあるいは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、R10は-C(=O)R14、-C(=O)OR15、-C(=O)N(R16)2あるいは-S(=O)2R15であり、
R14 はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールあるいは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールであり、
R15はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル, C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールであり、
R16のそれぞれは、独立していて、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールであり、もしくは、
同一のN原子に付いている２つのR16基は、該基が付いているN原子とともに、任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し、
R11はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、-C1-C6アルキレン-O-R17、-C1-C6アルキレン-S-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)2-R17、-C1-C6アルキレン-NR13-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)O-R17-、-C1-C6アルキレン-OC(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-NR13C(=O)-R17あるいは-C1-C6アルキレン-C(=O)NR13-R17であり、
R17はH、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるベンジルあるいは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０２１６】
他の実施形態において、R10は-C(=O)R14、-C(=O)OR15、-C(=O)N(R16)2あるいは-S(=O)2R15であり、
R14はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールであり、 R15はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールあるいは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールであり、
R16のそれぞれは独立していて、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールであり、
R11はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、(任意で置換される単環式、もしくは二環式シクロアルキル)、(任意で置換される単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル)、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリール、-C1-C6アルキレン-O-R17、-C1-C6アルキレン-S-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)2-R17、-C1-C6アルキレン-NR13-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)O-R17-、-C1-C6アルキレン-OC(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-NR13C(=O)-R17あるいは-C1-C6アルキレン-C(=O)NR13-R17であり、
R17はH、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるベンジルあるいは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０２１７】
いくつかの他の実施形態において、R10 は-C(=O)R14、-C(=O)OR15、-C(=O)N(R16)2あるいは-S(=O)2R15であり、
R14はC1-C6ヘテロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールあるいは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールであり、
R15はC1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールあるいは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールであり、
R16のそれぞれは、独立していて、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールであり、
R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、(任意で置換される単環式、もしくは二環式シクロアルキル)、(任意で置換される単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル)、任意で置換されるアリールもしくは任意で置換されるヘテロアリール、C1-C6アルキレン-R17、-C1-C6アルキレン-O-R17、-C1-C6アルキレン-S-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)2-R17、-C1-C6アルキレン-NR13-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)O-R17-、-C1-C6アルキレン-OC(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-NR13C(=O)-R17あるいは-C1-C6アルキレン-C(=O)NR13-R17であり、
R17はH、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるベンジルあるいは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、R10は-C(=O)R14であり、この時、R14が任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意に置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールであり、
R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルキレン-R17、-C1-C6アルキレン-O-R17、-C1-C6アルキレン-S-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)2-R17、-C1-C6アルキレン-NR13-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)O-R17-あるいは-C1-C6アルキレン-C(=O)NR13-R17であり、
R17はH、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるベンジルあるいは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、R10は-C(=O)R14であり、
R14は C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールであり、
R11はC1-C6ヘテロアアルキル(任意で置換される単環式、もしくは二環式シクロアルキル)、(任意で置換される単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル)、任意で置換されるアリールあるいは任意で置換されるヘテロアリール、-C1-C6アルキレン-O-R17、-C1-C6アルキレン-S-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)2-R17、-C1-C6アルキレン-NR13-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)O-R17-もしくは-C1-C6アルキレン-C(=O)NR13-R17であり、R17はH、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるベンジル、もしくは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、R14はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキルもしくは-L3-X3-Q3であり、
L3 はC1-C4アルキレンであり、
X3は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-もしくは-NR13-であり、
Q3はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意で置換されるフェニル、-C1-C4アルキル-(任意で置換されるフェニル)である。いくつかの実施形態において、R14はC1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキルもしくは-L3-X3-Q3である。いくつかの実施形態において、R14はC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルもしくは-L3-X3-Q3.である。いくつかの実施形態において、R14はC1-C4アルキルである。いくつかの実施形態において、R14はC3-C6シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、R14はもしくは-L3-X3-Q3である。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、R10は-C(=O)OR15もしくは-C(=O)N(R16)2である。R15はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールである。R16のそれぞれは、独立していて、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールである。R11はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、(任意で置換される単環式、もしくは二環式シクロアルキル)、(任意で置換される単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル)、任意で置換されるアリールもしくは任意で置換されるヘテロアリール、-C1-C6アルキレン-O-R17、-C1-C6アルキレン-S-R17、-C1-C6アルキレン-NR13-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)O-R17-、もしくは-C1-C6アルキレン-C(=O)NR13-R17である。R17はH、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるベンジルもしくは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０２２２】
ある態様において、R10は-C(=O)OR15である。R15はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールである。R11はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、（任意で置換される単環式、もしくは二環式シクロアルキル)、(任意で置換される単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル)、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリール、-C1-C6アルキレン-O-R17、-C1-C6アルキレン-S-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)2-R17、-C1-C6アルキレン-NR13-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)O-R17-もしくは-C1-C6アルキレン-C(=O)NR13-R17である。R17はH、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるベンジル、もしくは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０２２３】
さらなるもう１つ別の態様において、R10は-C(=O)OR15である。R15はC1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールあるいは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールである。R11はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、（任意で置換される単環式、もしくは二環式シクロアルキル)、(任意で置換される単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル)、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリール、C1-C6アルキレン-R17、-C1-C6アルキレン-O-R17、-C1-C6アルキレン-S-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)2-R17、-C1-C6アルキレン-NR13-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)O-R17-もしくは -C1-C6アルキレン-C(=O)NR13-R17である。R17はH、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるベンジル、もしくは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０２２４】
ある態様において、R15はC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、-CH2-(任意で置換されるフェニル)、あるいは-CH(CH3)-(任意で置換されるフェニル)である。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、R10は-C(=O)N(R16)2である。いくつかの実施形態において、R16のそれぞれは、独立していて、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C10シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C4アルキル-(C3-C10シクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(置換もしくは非置換アリール)、あるいは-C1-C4アルキル-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)である。他の実施形態において、R16のそれぞれは、独立していて、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、-CH2-(C3-C6シクロアルキル)、-CH2-(置換もしくは非置換フェニル)、-CH(CH3)-(置換もしくは非置換フェニル)、-CH2-(置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール)、あるいは-CH(CH3)-(置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール)である。他の実施形態において、R16のそれぞれは、独立していて、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、-CH2-(置換もしくは非置換フェニル)、-CH(CH3)-(置換もしくは非置換フェニル)、-CH2-(置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール)、もしくは-CH(CH3)-(置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール)である。他の実施形態において、１のR16はH であり、他の R16は-CH2-(置換もしくは非置換フェニル)、-CH(CH3)-(置換もしくは非置換フェニル)、-CH2-(置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール)、あるいは-CH(CH3)-(置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール)である。さらなる別の実施形態において、１のR16はHであり、他のR16は-CH2-(置換もしくは非置換フェニル)、もしくは-CH(CH3)-(置換もしくは非置換フェニル)である。さらなる別の実施形態において、１のR16はHであり、他のR16は-CH2-(置換もしくは非置換フェニル)である。
【０２２６】
ある態様において、R11はC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、もしくはC3-C6シクロアルキルである。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、R2、R3、R6及びR7のそれぞれは独立していて、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR13、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシもしくはC1-C6ヘテロアルキルである。
【０２２８】
いくつかの他の実施形態において、R5はH、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-NHS(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-N(R13)2、-NHCH2CO2R13、-OCH2CO2R13、-SCH2CO2R13、-C(=O)N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)N(R13)2、-C1-C6アルキル、-C1-C6フルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、 C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるフェニル、任意で置換される単環式ヘテロアリール、あるいは-C1-C4アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキル-アリール及び-C1-C4アルキル-ヘテロアリールの中から選択される、任意で置換される基である。
【０２２９】
いくつかの他の実施形態において、R2、R3、R6及びR7のそれぞれは独立していて、H、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシもしくはC1-C6フルオロアルキルである。
【０２３０】
いくつかの態様において、R5はH、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH-CH3、-CH2CH3、i-プロピル、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)2CH3、-S(=O)2(任意で置換されるフェニル)、-NHS(=O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(=O)2(任意で置換されるフェニル)、-NHS(=O)2(任意で置換されるヘテロアリール)、-C(=O)-(任意で置換されるフェニル)、-C(=O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH(tBu)、-C(=O)NH(iPr)、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意で置換されるフェニル)、-C(=O)NH(任意で置換される単環式ヘテロアリール)、-C(=O)NH(任意で置換されるヘテロシクロアルキル)、-NHC(=O)(C1-C6アルキル)、-NHC(=O)(任意で置換されるフェニル), -NHC(=O)(任意で置換されるヘテロアリール)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(任意で置換されるフェニル)、もしくは、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1-メチルピラゾール-4-イル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル及びイソオキサゾリルから選択される、任意で置換される基である。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、R5はH、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-C(=O)NH(CH2CH3)、-NHC(=O)(CH2CH3)、-SO2CH3、フェニル、4-フルオロフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、5-アミノ-ピラジン-2-イル、ピラゾール-1-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル、オキサゾリル、あるいは2-メチル-3H-イミダゾール-4-イルである。
【０２３２】
他の実施形態において、R4はH、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OR13、-C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキルである。あるいは、
R4は-X1-L1-Q2であり、この時、X2は-O-であり、L1はC1-C4アルキレンである。Q2は-CO2R13、-C(=O)R12、-C(=O)N(R13)2、任意で置換されるC3-C6シクロアルキル、任意で置換されるアリールもしくは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０２３３】
他の態様において、R4はH、F、Cl、Br、-CN、-OH、-C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、-O-C1-C4アルキレン-CO2R13、-O-C1-C4アルキレン-C(=O)N(R13)2、-O-C1-C4アルキレン-(任意で置換されるC3-C6シクロアルキル)、-O-C1-C4アルキレン-(任意で置換されるアリール)もしくは-O-C1-C4アルキレン-(任意で置換されるヘテロアリール)である。
【０２３４】
他の実施形態において、R4はH、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2-シクロプロピル、-OCH2CO2Hあるいは-OBnである。
【０２３５】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造のうち１を有する。
【０２３６】
【化１７】
0005491416.tif 000018
【０２３７】
【化１８】
0005491416.tif 000019
【０２３８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）もしくは式（ＶＩ）の構造を有する。
【０２３９】
【化１９】
0005491416.tif 000020
【０２４０】
【化２０】
0005491416.tif 000021
【０２４１】
【化２１】
0005491416.tif 000022
【０２４２】
【化２２】
0005491416.tif 000023
【０２４３】
いくつかの実施形態において、既述された化合物は、式（ＩＩＩ）の構造を有する。
【０２４４】
【化２３】
0005491416.tif 000024
【０２４５】
いくつかの実施形態において、R14はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールである。もしくはR14は、-L3-X3-Q3である。L3はC1-C6アルキレンである。X3は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、もしくは-NR13-である。Q3は任意で置換されるC1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるC1-C4アルキル-C3-C10シクロアルキル、任意で置換されるC1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意で置換されるC1-C4アルキル-アリール、もしくは任意で置換されるC1-C4アルキル-ヘテロアリールである。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、R14はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、もしくはC1-C6ヘテロアルキルである。もしくはR14は-L3-X3-Q3である。L3はC1-C6アルキレンである。X3は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、もしくは-NR13-である。Q3は任意で置換されるC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるC1-4アルキル-C3-C10シクロアルキル、任意で置換されるC1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意で置換されるC1-C4アルキル-アリール、もしくは任意で置換されるC1-C4アルキル-ヘテロアリールである。
【０２４７】
他の実施形態において、R14はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールである。
【０２４８】
さらなる別の実施形態において、R14はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるアリールもしくは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０２４９】
さらなる別の実施形態において、R14はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、もしくはC1-C6ヘテロアルキルである。別の実施形態において、R14はC1-C6アルキルである。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、既述の化合物は、式（ＩＶ）の構造を有する。
【０２５１】
【化２４】
0005491416.tif 000025
【０２５２】
いくつかの実施形態において、R15はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールである。
【０２５３】
他の実施形態において、R15はC1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールである。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、R15はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリール、もしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールである。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、R15は任意で置換される-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリール、もしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、R15は任意で置換される-C1-C4アルキル-フェニルである。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、既述の化合物は式（Ｖ）の構造を有する。
【０２５７】
【化２５】
0005491416.tif 000026
【０２５８】
いくつかの実施形態において、R16のそれぞれは、独立していて、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールである。もしくは２つの R16の基は、該基が付いているN原子とともに、任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの他の実施形態において、R16のそれぞれは、独立していて、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールである。いくつかの別の実施形態において、あるR16はH あるいはC1-C6アルキルである。そして、他のR16は任意で置換される-C1-C4アルキル-フェニルである。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、記述される化合物は、式（ＶＩ）の構造を有する。
【０２６０】
【化２６】
0005491416.tif 000027
【０２６１】
いくつかの実施形態において、R15はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される-C1-C4アルキル-シクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意で置換される-C1-C4アルキル-アリールもしくは任意で置換される-C1-C4アルキル-ヘテロアリールである。他の実施形態において、R15はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、R11はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル(任意で置換される単環式、もしくは二環式シクロアルキル)、(任意で置換される単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル)、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリール、C1-C6アルキレン-R17、-C2-C6アルキレン-O-R17、-C2-C6アルキレン-S-R17、-C2-C6アルキレン-S(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)2-R17、-C2-C6アルキレン-NR13-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)O-R17-、-C2-C6アルキレン-OC(=O)-R17、-C2-C6アルキレン-NR13C(=O)-R17もしくは-C1-C6アルキレン-C(=O)NR13-R17である。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、R11はC1-C6ヘテロアルキル、(任意で置換される単環式、もしくは二環式シクロアルキル)、(任意で置換される単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル)、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリール、-C2-C6アルキレン-O-R17、-C2-C6アルキレン-S-R17、-C2-C6アルキレン-S(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)2-R17、-C2-C6アルキレン-NR13-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)O-R17-、あるいは-C1-C6アルキレン-C(=O)NR13-R17である。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、R11はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、-C2-C6アルキレン-O-R17、-C2-C6アルキレン-S-R17、-C2-C6アルキレン、-S(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)2-R17、-C2-C6アルキレン-NR13-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)O-R17-あるいは-C1-C6アルキレン-C(=O)NR13-R17である。R17はH、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキルもしくはC1-C6ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、R17はH、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるベンジルである。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、R11はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、(任意で置換される単環式、もしくは二環式シクロアルキル)、(任意で置換される単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル)、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、-C1-C6アルキレン-(任意で置換されるアリール)、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-OH、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-NH(C1-C6アルキル)、-C1-C6アルキレン-N(C1-C6アルキル)2、-C1-C6アルキレン-C(=O)OH、あるいは-C1-C6アルキレン-C(=O)NH2である。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、R11はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、-C1-C6アルキレン-(任意で置換されるアリール)、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-OH、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-NH(C1-C6アルキル)、-C1-C6アルキレン-N(C1-C6アルキル)2、-C1-C6アルキレン-C(=O)OH、あるいは-C1-C6アルキレン-C(=O)NH2である。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、R11は(任意で置換される単環式、もしくは二環式シクロアルキル)、(任意で置換される単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル)、任意で置換されるアリール、あるいは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、R11はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、-C1-C6アルキレン-C(=O)OH、-C1-C6アルキレン-C(=O)O-C1-C6アルキル、あるいは-C1-C6アルキレン-C(=O)NH2、(任意で置換される単環式、もしくは二環式シクロアルキル)、(任意で置換される単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル)、任意で置換されるアリールあるいは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０２６９】
いくつかの他の実施形態において、R11はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、-C1-C6アルキレン-C(=O)OH、-C1-C6アルキレン-C(=O)O-C1-C6アルキル、あるいは-C1-C6アルキレン-C(=O)NH2である。さらなる他のいくつかの実施形態において、R11はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキルあるいはC1-C6ハロアルキルである。さらなる他のいくつかの実施形態において、R11はC1-C6アルキルあるいはC1-C6ハロアルキルである。さらなる他のいくつかの実施形態において、R11はC1-C6アルキルである。ある態様において、R11はC1-C6アルキルあるいはC3-C6シクロアルキルである。さらなる他のいくつかの例において、R11はC7-C10シクロアルキル、置換あるいは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換アリール、置換あるいは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキレン-R17、-C1-C6アルキレン-O-R17、-C1-C6アルキレン-S-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-S(=O)2-R17、-C1-C6アルキレン-NR13-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-C(=O)O-R17-、-C1-C6アルキレン-OC(=O)-R17、-C1-C6アルキレン-NR13C(=O)-R17もしくは-C1-C6アルキレン-C(=O)NR13-R17である。R17は置換あるいは非置換C3-C10シクロアルキル、置換あるいは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換アリール、置換あるいは非置換ベンジル、もしくは置換あるいは非置換ヘテロアリールである。いくつかの他の例において、R11はC7-C10シクロアルキル、置換あるいは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換アリール、置換あるいは非置換ヘテロアリールもしくは-C1-C6アルキレン-R17である。R17は、置換あるいは非置換C3-C10シクロアルキル、置換あるいは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換アリール、置換あるいは非置換ベンジル、もしくは置換あるいは非置換ヘテロアリールである。
【０２７０】
いくつかの他の例において、R11はC7-C10シクロアルキル、置換あるいは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換アリール、置換あるいは非置換ヘテロアリール、あるいは-C1-C6アルキレン-R17である。R17は置換あるいは非置換C3-C10シクロアルキル、置換あるいは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換アリール、置換あるいは非置換ベンジル、もしくは置換あるいは非置換ヘテロアリールである。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、R12はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、置換あるいは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換フェニル、置換あるいは非置換ベンジル、置換あるいは非置換単環式ヘテロアリールである。他の実施形態において、R12はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換あるいは非置換フェニル、置換あるいは非置換ベンジル、置換あるいは非置換単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、R12はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、あるいは置換あるいは非置換フェニルである。いくつかの実施形態において、R12はC1-C6アルキルである。１つの態様において、R12はC1-C4アルキルあるいはC1-C4フルオロアルキルである。ある態様において、R12はC1-C4アルキルである。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、R13のそれぞれは、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、置換あるいは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換フェニル、置換あるいは非置換ベンジル、置換あるいは非置換単環式ヘテロアリールから独立して選択される。 いくつかの実施形態において、R13のそれぞれは、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換あるいは非置換フェニル、置換あるいは非置換ベンジル、置換あるいは非置換単環式ヘテロアリールから独立して選択される。いくつかの実施形態において、R13のそれぞれはH、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換あるいは非置換フェニルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、R13のそれぞれはH及びC1-C6アルキルから独立して選択される。 ある態様において、R13のそれぞれはH、C1-C4アルキル及びC1-C4フルオロアルキルから独立して選択される。ある態様において、R13のそれぞれはH及びC1-C4アルキルから独立して選択される。
【０２７３】
ある態様において、R1は表１及び表２に定義される。１つの態様において、R2は表１及び表２に定義される。１つの態様において、R3は表１及び表２に定義される。ある態様において、R4は表１及び表２に定義される。ある態様において、R5は表１及び表２に定義される。ある態様において、R6は表１に定義される。ある態様において、R7は表１に定義される。ある態様において、R8 は表１に定義される。ある態様において、R9は表１に定義される。ある態様において、R10は表１及び表２に定義される。ある態様において、R11 は表１及び表２に定義される。
【０２７４】
上述の様々な変更形態に記載される基の組み合わせは、本明細書において考慮される。本明細書を通して、当業者により基及びこれらの置換基が選択されることで、安定した成分及び化合物を提供する。
【０２７５】
ある態様において、本明細書記載の化合物は、表１及び表２に記載される化合物を含むがこれらに限定されない。
【０２７６】
【化２７】
0005491416.tif 000028
【０２７７】
【表１−１】
0005491416.tif 000029
【０２７８】
【表１−２】
0005491416.tif 000030
【０２７９】
【表１−３】
0005491416.tif 000031
【０２８０】
【表１−４】
0005491416.tif 000032
【０２８１】
【表１−５】
0005491416.tif 000033
【０２８２】
【表１−６】
0005491416.tif 000034
【０２８３】
【表１−７】
0005491416.tif 000035
【０２８４】
【表１−８】
0005491416.tif 000036
【０２８５】
【表１−９】
0005491416.tif 000037
【０２８６】
【表１−１０】
0005491416.tif 000038
【０２８７】
【表１−１１】
0005491416.tif 000039
【０２８８】
【表１−１２】
0005491416.tif 000040
【０２８９】
表１の化合物は、命名される。：
{2'-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-1); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-2); (2'-{[アセチル-(2,2-ジメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-3); (2'-{[アセチル-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-4); (2'-{[アセチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-5); (2'-{[アセチル-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-6); (2'-{[アセチル-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-7); {2'-[(アセチル-カルボキシメチル -アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-8); {2'-[(アセチル-カルバモイルメチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-9); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-10); (2'-{[アセチル-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-11); {2'-[(アセチル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸 (化合物1-12); {2'-[((S)-アセチル-インダン-1-イル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-13); {2'-[((R)-アセチル-インダン-1-イル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-14); (2'-{[アセチル-((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-15); (2'-{[アセチル-((1R,2S)-2-メトキシ-インダン-1-イル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-16); {2'-[(アセチル-インダン-2-イル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-17); {2'-[(アセチル-フェニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-18); {2'-[(アセチル-ベンジル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-19); {2'-[(アセチル-フェネチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ -4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-20); 2-{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸(化合物1-21); {2'-[1-(アセチル-エチル-アミノ)-エチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-22); {2'-[(エチル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-23); {2'-[(ベンジル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸 (化合物1-24); {6-メトキシ-2'-[(メトキシカルボニル-フェネチル-アミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-25); {2'-[(インダン-2-イル-メトキシカルボニル-ア��ノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-26); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-27); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-28); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-29); {2'-[(アセチル-シクロブチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-30); {2'-[(アセチル-シクロペンチル -アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-31); (2'-{[エチル-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-32); {2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸 (化合物1-33); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-シクロブチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-34); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-シクロペンチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-35); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-36); 2-{[アセチル-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-5'-カルボキシメチル-2'-メトキシ-ビフェニル-4-カルボン酸 (化合物 1-37); (2'-{[(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-38); (2'-{[(2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-39); (2'-{[(3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-40); (2'-{[エチル-(4-フルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-41); (2'-{[(4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-42); (2'-{[(3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-43); [2'-({[1-(4-クロロ-フェニル)-エトキシカルボニル]-エチル-アミノ}-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-44); (2'-{[エチル-(2-フェノキシ-プロピオニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-45); (2'-{[エチル-(2-メトキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-46); {2'-[3-(2-ブロモ-フェニル)-1-エチル-ウレイドメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-47); (2'-{[エチル-(2-フェノキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-48); (2'-{[ベンジルオキシカルボニル-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-4'-���リフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-49); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-ブロモ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-50); {4'-アセチルアミノ-2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-51); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-ピラゾール-1-イル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-52); {2'-[(アセチル-o-トリル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-53); {2'-[(アセチル-チアゾール-2-イル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-54); (2'-{[アセチル-(2-メチル-ピリミジン-4-イル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸 (化合物 1-55); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-56); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-4-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-57); {2'-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-58); {2'-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-59); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-シクロプロピル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-60); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸 (化合物 1-61); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-4-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-62); {2'-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-4'-ブロモ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-63); {4'-アセチルアミノ-2'-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-64); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-メトキシカルボニルアミノ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-65); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-メタンスルホニルアミノ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-66); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-メタンスルホニル-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-67); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-ピロリジン-1-イル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-68); {2'-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-ピラゾール-1-イル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-69); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-シクロプロピル-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸 (化合物 1-70); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-[1,1';4',1'']テルフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-71); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-オキサゾール-2-イル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-72); [2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-(1H-ピラゾール-4-イル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-73); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-ピリジン-2-イル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-74); {2'-[(シクロプロポキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-75); [2'-(1-エチル-3-メチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-76); {2'-[(シクロプロパンカルボニル-メチ���-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸 (化合物 1-77); {2'-[(シクロペンタンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸 (化合物 1-78); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸 (化合物 1-79); {2'-[(ベンゾイル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-80); (2'-{[エチル-(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸 (化合物 1-81); (2'-{[エチル-(ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-82); (2'-{[エチル-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-83); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-5'-ブロモ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-84); {5'-アセチルアミノ-2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸 (化合物 1-85); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-5'-メトキシカルボニルアミノ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-86); {2'-[(アセ
チル-エチル-アミノ)-メチル]-5'-メタンスルホニルアミノ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-87); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-5'-ピロリジン-1-イル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-88); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-5'-ピラゾール-1-イル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-89); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-3'-メタンスルホニル-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-90); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-ジフルオロ-酢酸(化合物 1-91); (2'-{[(2-ベンジルオキシ-アセチル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸 (化合物 1-92); [2'-({[2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチル]-エチル-アミノ}-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-93); [2'-(3-ベンジル-1,3-ジエチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物 1-94); [2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-96); (2'-{[エチル-(ピロリジン-1-カルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-97); 2-{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸(化合物1-98); [2'-(3-シアノ-1-エチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-99); (2'-{[(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-100); {2'-[(メタンスルホニル-フェネチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-101); (2'-{[アセチル-((1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-104); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-107); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-108); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-109); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-110); [2'-(N'-ベンジル-N''-シアノ-N-エチル-グアニジノメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-111); [2'-(N'-シアノ-N''-シクロヘキシルメチル-N-エチル-グアニジノメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物 1-112); {2'-[N'-シアノ-N''-(2,2-ジメチル-プロピル)-N-エチル-グアンジノメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-113); {2'-[N'-シアノ-N-エチル-N''-(4-メトキシ-ベンジル)-グアンジノメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-114); 2-{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-2-メチル-プロピオン酸(化合物 1-115); 2-{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-2-メチル-プロピオン酸(化合物 1-116); (2'-{[エチル-(2-フェニルスルファニル-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-117); [2'-({[2-(4-クロロ-フェノキシ)-2-メチル-プロピオニル]-エチル-アミノ}-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物 1-118); (2'-{[(2-ベンゼンスルフィニル-アセチル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-119); (2'-{[(2-ベンゼンスルホニル-アセチル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-120); [2'-(1-エチル-3-フェニル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-121); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6'-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-122); (2'-{[(3,5-ジフルオロ -ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸 (化合物 1-123); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-124); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-125); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-126); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-127); {6-ベンジルオキシ-2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-128); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-エトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-129); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-130); [2'-({[1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニル]-エチル-アミノ}-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-131); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-ジフルオロ-酢酸(化合物 1-132); {5-クロロ-2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-135); {2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-136); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-137); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-138); [2'-(1-エチル-3-ピリジン-2-イルメチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物 1-139); {2'-[3-(4-クロロ-ベンジル)-1-エチル-ウレイドメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-140); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-143); {2''-[(ベンジルオキシカル��ニル-エチル-アミノ)-メチル]-4''-トリフルオロメチル-[1,1';2',1'']テルフェニル-4'-イル}-酢酸(化合物 1-144); [2'-(N'-シアノ-N-エチル-N''-プロピル-グアニジノメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物 1-145); [2'-(N'-シアノ-N''-シクロプロピルメチル-N-エチル-グアニジノメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物 1-146); [2'-(N'-シアノ-N-エチル-N''-ピリジン-2-イルメチル-グアニジノメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物 1-147); (2'-{[エチル-(2-ピラゾール-1-イル-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-148); [2'-({エチル-[2-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-アセチル]-アミノ}-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-149); (2'-{[エチル-(2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-150); (2'-{[エチル-(2-ピロリジン-1-イル-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-151); {2'-[3-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-1-エチル-ウレイドメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-152); {4'-アセチルアミノ-2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-153); [2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物 1-154); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-メタンスルホニルアミノ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-155); [2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物 1-156); [2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物 1-157); [2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物 1-158); [2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物 1-159); {2'-[(エチル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-163); {5-クロロ-2'-[(エチル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-164); {2'-[3-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1-エチル-ウレイドメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-165); (2'-{[エチル-(4-フルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-5'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-168); (2'-{[エチル-(4-フルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-5'-メチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-169); {2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-5'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-170); {2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-5'-メチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-171); [2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-5'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物 1-172); [2'-(3-��ンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-5'-メチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物 1-173); (2'-{[(4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-5'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-174); (2'-{[(4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-5'-メチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-175); {2'-[1-エチル-3-(4-フルオロ-ベンジル)-ウレイドメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-176); {2'-[3-(3-クロロ-ベンジル)-1-エチル-ウレイドメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-177); {2'-[3-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1-エチル-ウレイドメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-178); (2'-{3-[(R)-1-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-1-エチル-ウレイドメチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-179); (2'-{3-[(S)-1-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-1-エチル-ウレイドメチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-180); [2'-(1,3-ジエチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物 1-181); [2'-(3-シクロプロピル-1-エチル-ウ
レイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物 1-182); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-フルオロ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-183); {2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-フルオロ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-184); {2'-[3-(4-クロロ-ベンジル)-1-エチル-ウレイドメチル]-4'-フルオロ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-185); {2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-フルオロ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-186); [2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-4'-フルオロ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物 1-187); (5-クロロ-2'-{[(4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-188); (2'-{[(4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-189); (5-クロロ-2'-{[エチル-(4-フルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-190); (2'-{[エチル-(4-フルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-191); {5-クロロ-2'-[3-(4-クロロ-ベンジル)-1-エチル-ウレイドメチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-192); {2'-[3-(4-クロロ-ベンジル)-1-エチル-ウレイドメチル]-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物 1-193); (2'-{[エチル-(4-フルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6,5'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-194); (2'-{[(4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6,5'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-195); {2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6,5'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-196); [2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-6,5'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物 1-197); [2'-(1-エチル-3-ピリジン-3-イルメチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-198); [2'-(1-エチル-3-ピリジン-4-イルメチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-199); {2'-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-1-エチル-ウレイドメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-200); [5-クロロ-2'-(1-エチル-3-メチル-ウレイドメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-201); [2'-(1-エチル-3-メチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-202); {2'-[(ベンゾイル-エチル-アミノ)-メチル]-5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-203); {2'-[(ベンゾイル-エチル-アミノ)-メチル]-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-204); {2'-[(シクロブタンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-206); {2'-[(エチル-フェニルアセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-207); (2'-{[エチル-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物 1-208); (2'-{[エチル-(1-ヒドロキシ-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-209); {2'-[(1-エチル-ウレイド)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-210); 2-{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸(化合物1-211); 2-{5-クロロ-2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸(化合物1-212); 2-{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸(化合物1-213); 2-{2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸(化合物1-214); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-メタンスルホニル-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-215); [2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-216); 2-{2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸(化合物1-217); {5-クロロ-2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-5'-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-218); [2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5-クロロ-5'-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-219); [2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-6-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-220); [5-クロロ-2'-({[2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチル]-エチル-アミノ}-メチル)-5'-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-221); 2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-プロピオン酸(化合物1-222); 2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-プロピオン酸(化合物1-223); (R)-2-{2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸(化合物1-224); (S)-2-{2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸(化合物1-225); 2-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-5'-カルボキシメチル-2'-メトキシ-ビフェニル-4-カルボン酸(化合物1-226); [2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-227); [2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-4'-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-228); [2'-({[2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチル]-エチル-アミノ}-メチル)-4'-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-229); {2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-キノリン-7-イル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-230); [2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-キノリン-7-イル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-231); [2'-({[2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチル]-エチル-アミノ}-メチル)-6-メトキシ-4'-キノリン-7-イル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-232); [2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-���ミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-233); [2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-234); 2-{2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-2-メチル-プロピオン酸(化合物1-236); (R)-2-{2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸(化合物1-237); (S)-2-{2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸(化合物1-238); (R)-2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-プロピオン酸(化合物1-239); (S)-2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-プロピオン酸(化合物1-240); {2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-メチルスルファニル-ビファニル-3-イル}-酢酸(化合物1-241); {5-クロロ-2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-メチルスルファニル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-242); 2-[2'-(3-シクロプロピル-1-エチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-プロピオン酸(化合物1-243); {2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-244); (2'-{[(2,2-ジメチル-プロピオニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-245); {2'-[(エチル-イソブチリル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-246); {4'-ブロモ-2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-247); [2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-249); [2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-250); {2'-[1-エチル-3-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ウレイドメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-252); {2'-[1-エチル-3-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-ウレイドメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-253); [2'-[(ベンゾイル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-254); {4'-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-2'-[(エチル-フェニルアセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-255); (4'-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-2'-{[エチル-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-256); {2'-[1-エチル-3-(3-ヒドロキシ-ベンジル)-ウレイドメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-257).
【０２９０】
【化２８】
0005491416.tif 000041
【０２９１】
【表２】
0005491416.tif 000042
【０２９２】
表２内の化合物は以下のように命名される。
N-エチル-N-[5'-(2-メタンスルホニルアミノ-2-オキソ-エチル)-2'-メトキシ-4-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イルメチル]-アセトアミド(化合物2-1); N-エチル-N-[5'-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-2'-メトキシ-4-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イルメチル]-アセトアミド (化合物2-2); シクロプロパンカルボン酸(5'-シアノメチル-2'-メトキシ-4-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イルメチル)-エチル-アミド(化合物2-3); (5'-シアノメチル-2'-メトキシ-4-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イルメチル)-エチル-カルバミン酸ベンジルエステル(化合物2-4); エチル-[2'-メトキシ-5'-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イルメチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(化合物2-5); (5'-カルバモイルメチル-2'-メトキシ-4-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イルメチル)-エチル-カルバミン酸ベンジルエステル(化合物 2-6); シクロプロパンカルボン酸エチル-[2'-メトキシ-5'-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イルメチル]-アミド(化合物2-7); シクロプロパンカルボン酸(5'-カルバモイルメチル-2'-メトキシ-4-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イルメチル)-エチル-アミド(化合物2-8); [2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-6-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステル(化合物2-9); (R)-2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-N-((R)-1-メチル-2-フェニル-エチル)-プロピオンアミド(化合物2-10); (S)-2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-N-((R)-1-メチル-2-フェニル-エチル)-プロピオンアミド(化合物2-11); シクロプロパンカルボン酸エチル-{2'-メトキシ-5'-[(R)-1-メチル-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-yl)-2-オキソ-エチル]-4-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イルメチル}-アミド(化合物2-12); シクロプロパンカルボン酸エチル-{2'-メトキシ-5'-[(S)-1-メチル-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-2-オキソ-エチル]-4-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イルメチル}-アミド(化合物2-13); 2-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-5'-エトキシカルボニルメチル-2'-メトキシ-ビフェニル-4-カルボン酸(化合物2-14); シクロプロパンカルボン酸エチル-{3'-[(R)-1-メチル-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-2-オキソ-エチル]-4,5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イルメチル}-アミド(化合物2-15); シクロプロパンカルボン酸エチル-{3'-[(S)-1-メチル-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-2-オキソ-エチル]-4,5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イルメチル}-アミド(化合物2-16); 及び(2S,3S,4S,5R,6S)-6-{2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-アセトキシ}-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸(化合物2-17)
【０２９３】
化合物の合成
前節で記された化合物は基本的な合成技術を用いて、あるいは本明細書中に記されている手法と組み合わせて、当技術分野で知られる手法を用いて合成される。加えて、本明細書中に提示される溶媒、温度、及び他の反応条件は変化する。
【０２９４】
前節で記された化合物の合成に用いられる出発物質は、Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesarなどといった、しかしこれらに限定されない商業的供給源から合成される又は得られるかのいずれかである。本明細書中で記される化合物、及び、異なる置換基を持つ他の関連する化合物は、以下の論文において発見されたものを含む既知の技術及び物質を用いて合成される（March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), 及びGreen and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999)）。化合物の調製の一般的な手法は、適切な試薬及び本明細書中に与えられる式に見られる様々な成分の導入のための条件を用いることによって修正されることができる。
【０２９５】
特定の実施形態においては、本明細書中に記される化合物は図式１に従って調製される。
【０２９６】
【化２９】
0005491416.tif 000043
【０２９７】
一態様において、ハロゲン基を有する構造Iのフェニル酢酸のエステルは、遷移金属媒介反応条件を用いて、ボリレーティング（borylating）試薬と反応することによって構造IIのボロン酸化合物を形成する。構造IIのボロン酸化合物は、パラジウム媒介カップリング条件下において、構造IIIの2-ハロベンズアルデヒドと反応することによって構造IVのビアリールアルデヒドを形成する。構造IVのビアリールアルデヒドは、還元的アミノ化条件下で、構造Vのアミンと反応することによって構造VIのアミンを形成する。構造VIのアミンはその後、構造VIIの酸塩化物と反応することによって構造VIIIのアミドを形成する。構造VIIIのアミドのエステル基はその後、加水分解されることによって構造IXのカルボン酸化合物を形成する。
【０２９８】
【表３】
0005491416.tif 000044
【０２９９】
いくつかの実施形態において、以下のものに反応することによって構造VIのアミンは式（I）の化合物を得る。以下のものとは、カルボン酸及び、EDC、DCC、BOP、HATUなどといったカップリング試薬、あるいはカルボン酸で活性化されたエステルあるいは酸ハロゲン化物、クロロギ酸アルキル、クロロギ酸アリール、クロロギ酸ベンジル、イソシアン酸アルキル、イソシアン酸ベンジル、イソシアン酸アリール、アルキルスルホニルクロライド、アリールスルホニルクロライド、ヘテロアリールスルホニルクロライド、あるいは、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、に含まれるもの、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジンなどといったヒンダード（hindered）塩基の存在に含まれるようなものであるが、これらに限定されない。
【０３００】
構造XIのカルバメートは図式２に概略を示されているように調製される。
【０３０１】
【化３０】
0005491416.tif 000045
【０３０２】
構造VIのアミンの、構造Xのクロロギ酸との反応はカルバメートを提供し、該カルバメートはエステル成分の加水分解の後、構造XIのカルバメートを提供する。カルバメートの調製の方法としては例えば論文、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Edition, p.549, New York:Wiley, 1999に見られるものを含む。一態様において、アルキルアミン（構造VIの化合物）は、中間生成物を得るために、ホスゲン、あるいは例えば、クロロギ酸トリクロロメチル、あるいはカルボニルジイミダゾールといったホスゲンに相当するもので処理され、該中間生成物はその後、化合物R15-OHを含むヒドロキシで処理されることにより、構造XIのカルバメートを提供する。
【０３０３】
構造XIIIの尿素の合成は図式３に示される。
【０３０４】
【化３１】
0005491416.tif 000046
【０３０５】
構造XIIのベンジルアミンの、イソシアネートあるいはカルバモイルクロライドとの反応は、エステル基の加水分解の後、構造XIIの尿素を提供する。イソシアネートの合成のための共通方法には、クルチウスによるアシルアジドの転位やロッセンによるヒドロキサム酸の転位を含む。
【０３０６】
構造XIIIのスルホンアミドの合成は、図式３に示される。
【０３０７】
【化３２】
0005491416.tif 000047
【０３０８】
構造VIのアミンの、構造XIVのスルホニルクロライドとの反応はスルホンアミドを提供し、スルホンアミドは次にNaOHで処理されることにより構造XIIIのスルホンアミドを提供する。
【０３０９】
上記の反応においては、特定の実施形態において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基が最終生成物に所望される場合、反応においてそれらの不必要な関与を避けるために該反応性の官能基を保護することが必要となる。保護基はいくつかのあるいは全ての反応性の成分を遮断するため、及び保護基が取り除かれるまでこのような基が化学反応に加わることを避けるために用いられる。一実施形態において、それぞれの保護基は異なる手段によって除去可能である。保護基について、及び保護基の生成とその除去に適用可能な技術についての詳しい記述は以下の論文に記されている（Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 及びKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994）。これらは参照されることによって本明細書に組み込まれる。
【０３１０】
化合物の更なる形状
特定の実施形態において、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、あるいは式（VIII）の任意の化合物は、遊離塩基形状の化合物を薬学的に許容可能な以下の無機あるいは有機酸と反応させることにより、薬学的に許容可能な酸付加塩（薬学的に許容可能な塩の型）として調合される。上記の薬学的に許容可能な無機あるいは有機酸とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸及び、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸といった有機酸を含むが、それらに限定されない。
【０３１１】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容可能な」とは、担体あるいは希釈剤といった、化合物の生物学的活性あるいは特性を抑制しない、比較的毒性のない物質を言う。すなわち、この物質は望まれない生物学的作用を起こすことなく、またその物質の含まれる組成物の構成要素のいずれにも有害に相互作用することなく、個体に投与され得る。
【０３１２】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、それが投与される生物に重大な刺激作用を起こさない、また化合物の生物学的活性及び特性を抑制しない化合物の製剤処方を指す。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、あるいは式（VIII）の任意の化合物を以下のような酸と反応させることによって得られる。この酸とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などである。薬学的に許容可能な塩はまた、以下のような塩を形成するために、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、あるいは式（VIII）の任意の化合物を塩基と反応させることによって得られる。この塩とは、アンモニウム塩といった塩、ナトリウム塩あるいはカリウム塩といったアルカリ金属塩、カルシウム塩あるいはマグネシウム塩といったアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミンやN-メチル-D-グルカミン、トリ(ヒドロキシメチル)メチルアミンといった有機塩基の塩、及びアルギニン、リジンといったアミノ酸を伴った塩などをいう。
【０３１３】
他の実施形態では、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、あるいは式（VIII）の任意の化合物は、遊離酸形状の化合物を以下のような薬学的に許容可能な無機あるいは有機塩基と反応させることによって、薬学的に許容可能な塩として調製される。この無機あるいは有機塩基とは、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基、又は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどといった無機塩基を含むが、これらに限定されない。
【０３１４】
薬学的に許容可能な塩への言及は、溶媒付加形状あるいはその結晶形状、特に溶媒和物、あるいは多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、溶媒の化学量論量あるいは非化学量論量のいずれかを含み、水やエタノールなどといった薬学的に許容可能な溶媒との結晶化工程の間に任意に形成される。水和物は溶媒が水である時に形成され、あるいはアルコラートは溶媒がアルコールである時に形成される。式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、あるいは式（VIII）の任意の化合物の溶媒和物は本明細書中に記される工程の間に都合良く調製あるいは形成される。ほんの一例として、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、あるいは式（VIII）の任意の化合物の水和物は、以下の有機溶媒を用いて、水性の／有機の溶媒混合液からの再結晶によって、都合良く調整される。以下の有機溶媒とはジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール、あるいはメタノールを含むが、これらに限定されない。加えて、本明細書中に提供される化合物は溶媒和形状だけでなく非溶媒和形状でも存在することができる。一般的に、溶媒和形状は、本明細書中に提供される化合物や方法のために、非溶媒和形状と同等であるとみなされる。
【０３１５】
さらに別の実施形態においては、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、あるいは式（VIII）の任意の化合物は、非晶形状、粉砕形状、及びナノ粒子形状を含むが、これらに限定されない様々な形状で調製される。加えて、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、あるいは式（VIII）の任意の化合物は多形体としても知られる結晶形状を含む。多形体は、化合物の同じ元素構成の異なる結晶充填配列を含む。多形体は通常異なるX線回折図形、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性、及び溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、及び保存温度といった様々な要因によって、一つの結晶形状が優位を占めるのを可能にする。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、あるいは式（VIII）の任意の化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況で親薬物よりも投与が簡単であるという理由でしばしば有益である。例えば、それらは経口投与によって生体に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。またプロドラッグは親薬物よりも医薬組成物に対する溶解度が高い。制限のないプロドラッグの一例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与される式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、あるいは式（VIII）の任意の化合物であり、該化合物は水溶解性が移動性に害を及ぼす場所である細胞膜間の伝達を促進するために投与されるが、その後水溶解性が有利である細胞内に入るとカルボン酸、活動エンティティ（active entity）に代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、この短ペプチドは代謝されることによって、その活性成分が明らかになる。
【０３１７】
プロドラッグは一般的に、対象への投与とその後の吸収に続いて、代謝経路による変換といったいくつかの工程を経て、活性種あるいは高活性種に変換される、薬物前駆体である。いくつかのプロドラッグは、プロドラッグに存在する化学基を有し、該プロドラッグはこの化学基を不活性にする、及び／又は、薬物に溶解性あるいは他の何らかの特性を与える。化学基がプロドラッグによって開裂されると、及び／又は、修飾されると活性薬物が生じる。プロドラッグはいくつかの状況において、親薬物よりも投与が簡単であるという理由でしばしば有益である。特定の実施形態において、本明細書中に記される化合物のプロドラッグは経口投与により生体に利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらに、いくつかの実施形態において、本明細書中に記される化合物のプロドラッグは親薬物よりも医薬組成物に対する溶解度が高い。
【０３１８】
他の実施形態においては、プロドラッグは、特定部位の細胞組織への薬物の移動を促進するための修飾因子として使用されるために、可逆の薬物誘導体として設計される。具体的な実施形態において、これまでのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を対象とするために、治療用化合物の効果的な水溶解性を増大させることである（Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series及び Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987）。
【０３１９】
さらに、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、あるいは式（VIII）の任意の化合物のプロドラッグ誘導体は、必要に応じて調製される(例えば、さらに詳細に関しては論文 Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照)。ほんの一例として、ある態様において適切なプロドラッグは、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、あるいは式（VIII）の任意の誘導体化されていない化合物を、以下の適切なカルバミル化剤と反応させることによって調製される。このカルバミル化剤とは、1,1-アシルオキシアルカルバノクロリデート（1,1-acyloxyalkylcarbanochloridate）、パラニトロフェニル炭酸塩などであるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の化合物のプロドラッグの形状は特許請求の範囲内に含まれ、このプロドラッグはインビボで代謝されることによって本明細書中に記載の誘導体を生成する。実際に、本明細書中に記される化合物のいくつかは、他の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグである。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、あるいは（VIII）の任意の化合物の芳香族環部の部位は、様々な代謝反応の影響を受けやすい。従って、芳香族環構造上の適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を減少させ、最小化し、あるいは解消するであろう。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香族環の感受性を減少させ、あるいは解消するための適切な置換基は、ほんの一例としては、ハロゲンあるいはアルキル基である。
【０３２１】
他の実施形態において、本明細書中に記される化合物は、同位体（例えば放射性同位体を伴う）であり、あるいは、発色団、蛍光成分、生物発光の標識、あるいは化学発光の標識の使用を含むが、それらに限定されない他の方法によって標識される。
【０３２２】
さらに別の実施形態において、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、あるいは式（VIII）の任意の化合物は一もしくはそれより多い立体中心を持ち、それぞれの中心はRあるいはS配置のいずれかの中に独立して存在する。本明細書中に示される化合物は、あらゆるジアステレオマー、鏡像異性、及びエピマー形状、およびそれらの適切な混合物を含む。特定の実施形態において、一対のジアステレオイソマーの化合物を形成するため、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、あるいは式（VIII）の任意の化合物は、それらの個別の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、鏡像異性体の分割は、本明細書に記載の化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して行われる。他の実施形態においては、解離性複合体が利用される（例えば結晶性のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーははっきりとした物理的特性（例えば融点、沸点、溶解性、反応性など）を有し、具体的な実施形態において、これらの相違を生かすことにより分離される。これらの実施形態において、キラル・クロマトグラフィによって、あるいは、溶解性の違いに基づいた分離／分割技術によって、ジアステレオマーは分離される。その後光学的に純粋な鏡像異性体は、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段を用いて、分割剤とともに回収される（Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley and Sons, Inc., 1981）。
【０３２３】
さらに、特定の実施形態において、本明細書中に提供される化合物は幾何異性体として存在する。本明細書中に提供される化合物及び方法は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、entgegen（E）、zusammen（Z）異性体、およびそれらの適切な混合物を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記される化合物は互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書中に記される分子式の範囲にあることを意図されている。本明細書中で提供される化合物及び方法についての追加の実施形態において、一つの予備工程、組合せ、あるいは相互変換がもたらす、光学異性体及び／又はジアステレオマーの混合が想定される。
【０３２４】
特定の化学用語
特に指定のない限り、明細書及び請求の範囲を含む本出願において用いられる以下の用語は以下に与えられる定義を有するものとする。文脈がはっきりと特別に指示しない限り、“a”、“an”、及び“the”といった単数形は複数の指示対象を含むことに留意されたい。他に指定のない限り、質量分析、核磁気共鳴、HPLC、タンパク質化学、生化学、遺伝子組換え技術、そして薬理学の従来の方法が採用されている。本出願において、 “or”あるいは“and”の使用は別段の定めのない限り“及び／又は”を意味する。さらに、用語“含む（including）”、及び“含む（include）”、“含む（includes）”、“含む（included）”といった他の形の使用は限定するものではない。
【０３２５】
「アルコキシ」基とは（アルキル）O-基を指し、アルキルは本明細書中に定義される通りである。
【０３２６】
「アルキル」基とは、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル成分は飽和アルキル基でもありうる。すなわち、それは不飽和部位を全く含まないということである（例えば炭素-炭素二重結合、あるいは炭素‐炭素三重結合）。アルキル成分はまた、不飽和アルキル成分でもありうる。すなわちそれが少なくとも一つ不飽和部位を含むということである。飽和であっても不飽和であっても、アルキル成分は、分岐鎖、直鎖、あるいは環状鎖でありうる。アルキルの付着点は環の一部ではないsp3炭素原子にある。
【０３２７】
「アルキル」成分は１から１０の炭素原子（本明細書中でどこに現れようと、「１から１０」のような数値的範囲は、与えられた範囲のそれぞれの整数を指す。例えば「１から１０の炭素原子」とは、この定義は数値的範囲が指定されていない場合の用語「アルキル」の出現をも対象にするが、アルキル基は１炭素原子または２炭素原子、３炭素原子等…１０炭素原子まで及び１０炭素原子を含む、から構成されることを意味する）を持ち得る。一態様においてアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、セク-ブチル、及びt-ブチルから構成される群から選択される。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、ブチル-2-エンイル、ブチル-3-エンイル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどを含むが、しかし決してこれらに限定されない。一態様においては、アルキルはC1-C6アルキルである。他の態様においては、アルキルはC1-C4アルキルである。
【０３２８】
用語「アルキルアミン」は、-N(alkyl)xHy基を指す。この時xやyはx=１、y=１及びx=２、y=０の群から選択される。いくつかの実施形態において、x=２、y=０である時、アルキル基は該アルキル基が付いている窒素原子とともに環状環系を形成する。
【０３２９】
「アミド」は式-C(=O)NHR又は-NHC(=O)Rを伴う化学成分である。この時Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、ヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）から構成される群から選択される。アミドは、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、あるいは式（VIII）の化合物についていて、その結果プロドラッグを形成するアミノ酸あるいはペプチド分子でありうる。本明細書中に記される化合物の任意の側鎖アミン又は側鎖カルボキシルは、必要に応じて任意にアミド化される。例えば論文Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999は、このような開示の下で文献として本明細書に組み込まれることを参照。
【０３３０】
用語「芳香族」は、４n+２π電子を含む非局在化されたπ電子系を有する平面環を指す。この時nは整数である。芳香族環は５、６、７、８、９、１０、あるいは１０より多い原子から形成されることができる。芳香族は任意に置換される。用語「芳香族」は炭素環式アリール（「アリール」、例えばフェニル）、及び、複素環式アリール（あるいは「ヘテロアリール」、あるいは「複素環式芳香族化合物」）基（例えばピリジン）の両方を含む。用語は単環式あるいは融合環多環式（すなわち、隣接ペアの炭素原子を共有する環）基を含む。
【０３３１】
用語「炭素環式」とは、環の基幹を形成する原子が全て炭素原子である環あるいは環系を指す。この用語はこのようにして炭素環式を、少なくとも一つ炭素とは異なる原子を含む環基幹を持つ複素環式環から区別する。
【０３３２】
本明細書に用いられるように、用語「アリール」は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香族環を指す。アリール環は５、６、７、８、９、あるいは９より多い炭素原子によって形成される。一態様において、アリールはC5-C10アリールである。アリール基は任意に置換される。アリール基の例はフェニル、ナフタレニルを含むがこれらに限定されない。一態様において、アリールはフェニルあるいはナフチルである。別の態様においては、アリールはフェニルである。構造によって、アリール基はモノラジカルにもジラジカルにもなり得る（すなわち、アリーレン（arylene）基がそうである）。
【０３３３】
用語「シクロアルキル」は、単環又は多環脂肪属化合物、非芳香族ラジカルに関し、環（すなわち、骨格原子）を形成する原子のそれぞれは、炭素原子である。シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和となり得る。シクロアルキルは、芳香環と融合し得、その連結点は芳香環の炭素原子でない炭素である。シクロアルキル基は、３から１０の環炭素原子を有する基を包含する。別の場合では、シクロアルキル基は、３から６の環炭素原子を有する基を包含する。シクロアルキル基の図示される例としては、次の群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３４】
【化３３】
0005491416.tif 000048
いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプルピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルの中から選択される。他の実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選択される。いくつかの実施形態において、二環式シクロアルキル基は、インダニル、インデニル及び1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニルの中から選択される。シクロアルキル基は、飽和又は不飽和となり得る。構造に依存して、シクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカルとなり得る（すなわち、シクロアルキレン基、例えば、シクロプロパン1,1−ジイル、シクロブタン1,1−ジイル、シクロペンタン1,1−ジイル、シクロヘキサン1,1−ジイル、シクロヘプタン1,1−ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない）。
【０３３５】
用語「エステル」は、式-COORを有する化学的部分に関し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して連結され）及びヘテロ脂環式（環炭素を介して連結され）からなる群から選択される。必要に応じ、明細書中に記載される化合物の任意のヒドロキシ又はカルボキシル側鎖がエステル化される。このようなエステルを作るための手法及び具体的な基の例としては、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＮＹ，  １９９９のような雑誌から入手できる。
【０３３６】
用語「ハロ」又は、代替として「ハロゲン」又は「ハロゲン化合物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【０３３７】
用語「ハロアルキル」は、1又はそれ以上の水素原子が1又はそれ以上のハロゲン原子により置換されるアルキル基に関する。一つの態様において、ハロアルキルは、C1-C4ハロアルキルである。
【０３３８】
用語「フルオロアルキル」は、１又はそれ以上の水素原子がフッ素原子により置換されるアルキルに関する。一つの態様において、フルオロアルキルは、C1-C4フルオロアルキルである。フルオロアルキルの例としては、-CF3、-CHF2、 -CH2F、 -CH2CF3及び-CF2CF3が挙げられる。
【０３３９】
用語「ヘテロアルキル」は、１又はそれ以上のアルキルの骨格原子が炭素以外の原子から選択されるアルキル基に関し、炭素以外の原子としては、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン又はそれらの組合せが挙げられる。一つの態様において、ヘテロアルキルは、アルキルの骨格原子の１つが酸素、窒素又は硫黄であるアルキル基に関する。他の態様において、ヘテロアルキルは、アルキルの骨格原子の１つが酸素であるアルキル基に関する。一つの態様において、ヘテロアルキルがC２-C６ヘテロアルキルである。
【０３４０】
用語「へテロ環」は、Ｏ、Ｓ及びＮから個別に選択される１から４のへテロ原子を含むヘテロ芳香族及びへテロ脂環式基に関し、夫々のへテロ環基は、その基の環が２つの隣接するＯ又はＳ原子を含まない条件で環系の中に４から１０の原子を含んでいる。非芳香族へテロ環基は、その環系に３個の原子のみを有する基を含むが、芳香族へテロ環式基は、その環系に少なくとも５つの原子は有す必要がある。ヘテロ環式基は、ベンゾ‐融合環系を含む。３員環へテロ環式基の例としては、アジリジニル（aziridinyl）である。４員環へテロ環式基の例としては、アゼチジニル（azetidinyl）である。５員環へテロ環式基の例としては、チアゾリルである。６員環へテロ環式基の例としては、ピリジルであり、１０員環へテロ環式基の例としては、キノリニルである。非芳香族へテロ環式基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニィル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、及びキノリジニルである。芳香族ヘテロ環式基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。上記記載された群に由来する前記基は、可能な場所のC−に付加、又は、可能な場所のN−に付加され得る。例えば、ピロール由来の基は、ピロール-1-イル(N‐付加)又はピロール-3-イル(C-付加)となり得る。更に、イミダゾール由来の基は、イミダゾル-1-イル又はイミダゾル-3-イル(両方N-に付けられ)又はイミダゾル-2-イル、イミダゾル-4-イル又はイミダゾル-5-イル(全てC-に付けられ)となり得る。へテロ環式基は、ベンゾ‐融合環系を含む。非芳香族へテロ環基は、例えばピロリドジン−２−オン等のように、１又は２のオキソ(=O)部分で置換され得る。
【０３４１】
用語「ヘテロアリール」又は、代替として「ヘテロ芳香族」は、アリール基に関し、このアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又はそれ以上の環へテロ原子を備える。ヘテロアリールの図示される例としては、次の群が挙げられる。
【０３４２】
【化３４】
0005491416.tif 000049
窒素‐含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」成分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基に関する。一つの態様において、ヘテロアリールは、C1-C10ヘテロアリールである。他の態様において、ヘテロアリールは、C2-C9ヘテロアリールである。場合によって、ヘテロアリールは、環中に少なくとも１つのN原子を含む。一つの態様において、単環ヘテロアリールは、C1-C5ヘテロアリールである。一つの態様において、二環式ヘテロアリールは、C5-C10ヘテロアリールである。
【０３４３】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基に関する。そのラジカルは、アリール又はヘテロアリールと融合され得る。図示されるヘテロシクロアルキル基の例としては、非芳香族へテロ環とも称され、以下の群が挙げられる。
【０３４４】
【化３５】
0005491416.tif 000050
いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択される。用語ヘテロ脂環式は、炭水化物の全ての環形状もまた含み、炭水化物の環形状としては、単糖、二糖、及びオリゴ糖が挙げられるが、これらに限定されない。一つの態様において、ヘテロシクロアルキルは、C2-C10ヘテロシクロアルキルである。別の態様において、ヘテロシクロアルキルは、C4-C10ヘテロシクロアルキルである。
【０３４５】
用語「結合（ｂｏｎｄ）」又は「単結合（ｓｉｎｇｌｅ  ｂｏｎｄ）」は、結合により結び付けられた原子がより大きな基礎構造の一部であると考えられる場合、２原子間の又は２成分の化学結合に関する。
【０３４６】
用語「員環」は、任意の環構造を含む。用語「員」は、環を構成する骨格原子の数を示すことを意味する。従って、例えばシクロヘキシル、ピリジニル、ピラニル及びチオピラニルは、６員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニル及びチオフェニルは、５員環である。
【０３４７】
用語「成分」は、分子の具体的な部分又は官能基に関する。化学成分は、多くの場合、分子に組み込まれる又は付け加えられる公知の化学物質である。
【０３４８】
用語「非環式の」は、成分に関するもので、この成分の他の分子に対する結合位置が、環部分でない原子である。非環式基の限定されない例としては、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びそれらの類似体が挙げられる。
【０３４９】
用語「環式の」は、他の分子に対する結合位置が、環部分である原子となる成分に関する。環式基の限定されない例としては、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール等が挙げられる。
【０３５０】
用語「任意に置換された」又は「置換」が、参照された基は、１又はそれ以上の追加の基と置換され得ることを意味し、追加の基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、 アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、 アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、及び１及び２置換アミノ基を含むアミノ、及び それらの保護誘導体から個別に及び独立的に選択される。例として、任意の置換基は、ハロゲン化物、-CN、-NO2、又はLsRs,であり、ここで、夫々の Lsは、単結合、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-(C1-C6 アルキル),又は-(C2-C6アルケニル)から独立的に選択され、夫々のRsは、H、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルから独立的に選択される。一つの態様において、置換基は、ハロゲン、-OH、-OC1-C4アルキル、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C4フルオロアルキル及び-OC1-C4フルオロアルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される。更にもう一つの態様において、置換基は、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3及び-CF3から選択される１又はそれ以上の置換基で置換される。更に別の実施形態において、置換基は、F、Cl及びBrから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される。一つの態様において、置換基は、前述の基の一つで置換される。上記置換基の保護誘導体を形成する保護基は、例えば、上記Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓによる文献において見出される。
【０３５１】
特定の実施形態において、本明細書中に示された化合物は、１又はそれ以上の立体中心を有し、夫々の中心は、個別にＲ又はＳ配置のいずれかで存在している。本明細書中に示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形態並びに適切なそれらの混合物を含む。必要に応じて、立体異性体は、例えばキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体分離のような方法により得られる。
【０３５２】
本明細書中に記載される方法及び処方は、式 （Ｉ）、式（ＩＩ） 、式（ＩＩＩ） 、式（ＩＶ） 、式（Ｖ）、式（ＶＩ） 、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）の任意の構造を備える化合物のN-酸化物（適切な場合）、結晶形態（また多形体として知られる）、又は薬学的に許容可能な塩、並びに同様の活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用が含まれる。場合によっては、化合物は、互変異生体として存在し得る。全ての互変異生体は、本明細書中に示される化合物の範囲内に含まれる。特定の実施形態としては、本明細書中に記載される化合物は、薬学的許容可能な溶媒、例えば、水、エタノール等を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、非溶媒和形態で存在する。
特定の薬学的及び医学的専門用語
【０３５３】
本明細書中で使用される、処方、組成物又は成分に関する用語「許容可能な」は、処置される被験者の一般的な健康に対して持続性の有害作用を持たないことを意味する。
【０３５４】
本明細書中で使用される、用語「調節する」は、標的の活性を変えるために、直接的に又は間接的の何れかで標的と相互作用することを意味し、その意味としては、ほんの一例として、標的の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、又は標的の活性を伸ばすことが挙げられる。
【０３５５】
本明細書中で使用される、用語「修飾物質」は、直接的に又は間接的の何れかで標的と相互作用する分子に関する。相互作用は、アゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト及びアンタゴニストの相互作用が挙げられるが、これらに限定されない。一つの実施形態において、修飾物質は、アンタゴニストである。
【０３５６】
本明細書中で使用される、用語「アゴニスト」は、特定の受容体に結合し、細胞中の応答を誘発する分子に関し、例えば、化合物、薬物、酵素活性化剤又はホルモン修飾物質が挙げられる。アゴニストは、同じ受容体に結合する内在性リガンド（例えば、プロスタグランジン、ホルモン又は神経伝達物質）の作用を模倣する。
【０３５７】
本明細書中で使用される、用語「アンタゴニスト」は、他の分子の作用又は受容体部位の活性を減少させ、阻害し又は抑えるような、例えば化合物のような分子に関する。アンタゴニストとしては、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、不競合的アンタゴニスト、半アゴニスト及び逆アゴニストが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３５８】
競合的アンタゴニストは、内在性リガンド又はアゴニストと同じ結合部位（活性部位）で可逆的に結合するが、受容体を活性化することはない。
【０３５９】
非競合的アンタゴニスト（アロステリックアンタゴニストとしても知られる）は、他の結合部位を介してその受容体に対して作用しながら結合部位をアゴニストから切り離すために結合する。非競合的アンタゴニストは、結合に対してアゴニストと競合しない。結合したアンタゴニストは、受容体に対するアゴニストの低下したアフィニティをもたらすか、アゴニスト結合後受容体活性に必要な受容体での立体構造変化を阻害する。
【０３６０】
不競合的アンタゴニストは、別個のアロステリック結合部位に結合する前に、アゴニストによる受容体活性化を要求するという点で非競合的アンタゴニストと異なる。
【０３６１】
半アゴニストは、特定受容体での最大受容体占有後、生じさせる機能的反応の大きさが異なる薬として定義される。半アゴニストはアゴニストではあるが、半アゴニストが、普通のアゴニストと同時投与される場合、受容体占有に対して普通のアゴニストと競合することから競合的アンタゴニストとして作用し得、普通のアゴニスト単独で観察される受容体活性化における正味の減少を生じさせる。
【０３６２】
逆アゴニストは、アンタゴニストと同様の効果を備えるが、特徴的な一連の下流生物学的応答の原因となる。固有の又は定常な活性を示す構造的活性受容体は、逆アゴニストを持ち得る。この逆アゴニストは標準的なアンタゴニストのように結合アゴニストの効果を抑制するだけでなく、受容体の定常活性を阻害する。
【０３６３】
本明細書中で用いられる用語「PGD2-依存」は、PGD2非存在下で生じない又はある程度生じない疾病又は障害に関する。
【０３６４】
本明細書中で用いられる用語「PGD2-媒介」は、PGD2非存在下で生じるかもしれないが、PGD2存在下で生じ得る疾病又は障害に関する。
【０３６５】
本明細書中で用いられる用語「喘息」は、原因（内因性の、外因性の、又はその両方；アレルギー性の又は非アレルギー性の）の理由を問わず気道狭窄と関連する肺のガス流での変化により特徴付けられる肺の任意の障害に関する。用語喘息は、原因を指し示す一以上の形容詞とともに使用される。
【０３６６】
本明細書中で用いられる用語「鼻炎」は、原因（内因性の、外因性の、又はその両方；アレルギー性の又は非アレルギー性の）の理由を問わず鼻の内側の粘膜の炎症が存する任意の鼻の疾病又は障害に関する。
【０３６７】
本明細書中で用いられる用語「骨疾患」は、骨の疾患又は疾病に関し、骨の疾病又は疾病としては、不適切な骨再生、減少又は増加、骨減少症、骨軟化症、骨線維症及びパジェット病が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３６８】
本明細書中で用いられる用語「循環器疾患」は、心臓又は血管又はその両方に影響を及ぼす疾患に関し、疾患としては、不整脈（心房性の又は心室性の又はその両方）、アテローム性動脈硬化及びその後遺症、狭心症、心律動障害、心筋虚血、心筋梗塞、心臓の又は血管の動脈瘤、血管炎、脳卒中、肢、臓器、又は組織の周辺閉塞性動脈症、脳、心臓又は他の臓器又は組織の虚血後の再灌流傷害、内毒性の、外科的な、又は 外傷性のショック、 高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧、ショック、血管狭窄（偏頭痛に関連するものを含む）、血管異常、炎症、単一臓器又は組織に限定される不全が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６９】
本明細書中で用いられる用語「癌」は、細胞の異常増殖に関し、この細胞の異常増殖は無制御で増殖する傾向があり、場合によっては、転移する（広がる）。癌の型としては、固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織(リンパ腺)、卵巣、膵臓又は他の内分泌臓器 (甲状腺)、前立腺、皮膚 (メラノーマ) の腫瘍）又は血管腫瘍（例えば白血病）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７０】
本明細書中で用いられる用語「担体」は、細胞又は組織中で化合物の取り込みを促進する相対的に毒性を示さない化合物又は薬剤に関する。
【０３７１】
本明細書中で用いられる用語「同時投与」等は、一人の患者に選択された治療薬の投与を含むことを意味し、及び同じ又は異なる投与の経路により又は同じ時間に又は異なる時間に薬剤が投与される治療計画を含むことを意図される。
【０３７２】
本明細書中で用いられる用語「皮膚疾患」は、皮膚の疾患に関する。このような皮膚疾患としては、皮膚の増殖性の又は炎症性の疾患例えば、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、湿疹状接触性皮膚炎、川崎病、酒さ、Sjogren-Larssoシンドローム、蕁麻疹が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３７３】
用語「希釈液」は、送達前に所望の化合物を希釈するのに使用される化合物に関する。希釈液は、また、より安定した環境を提供することができることから化合物を安定化させるために使用される。緩衝液（pH制御又は維持を提供することが可能である）に溶解される塩は、当該分野で希釈剤として利用され、緩衝液としては、リン酸緩衝溶液が挙げられるがこれに限定されない。
【０３７４】
本明細書中で用いられる用語「効果的な量」又は「治療的に効果的な量」は、処置される疾患又は病気の１以上の症状をある程度軽減する、投与される薬剤又は化合物の十分な量に関する。その結果は、疾患の兆候、症状又は原因の軽減及び／又は緩和、あるいは生物システムの他の所望の変化であり得る。例えば、治療の使用に対する効果的な量とは、本明細書中に開示される化合物を含む組成物の量である。病徴における臨床的に有意なほど減少させるに必要な量である。任意のケースにおける適切な効果的な量は、例えば用量の段階的研究のような技術を使用して決定される。
【０３７５】
本明細書中で用いられる用語「増進する」又は「増進」は、効能又は持続性のいずれかにおいて、所望の効果を増加又は引き延ばすことを意味する。従って、治療薬の効果を増進させることに関して、用語「増進」は、効能又は持続性のいずれかにおいて、治療薬のシステムに対する効果を増加又は持続させる能力に関する。本明細書中で用いられる「効果的な量の増進」は、所望のシステムにおける他の治療薬の効果を増進させるに最適な量に関する。
【０３７６】
本明細書中で用いられる用語「線維症」又は「線維化症（fibrosing disorder）」は、急性の又は慢性の炎症が生じ、細胞及び／又はコラーゲンの異常な蓄積と関連する病気に関し、病気としては、個別の臓器または組織例えば、心臓、腎臓、関節、肺又は皮膚の線維化に限定されず、例えば、特発性肺線維症及び特発性線維化性肺胞炎のような障害も含む。
【０３７７】
用語「医原性の」は、医学療法又は外科的療法により引起され、又は悪化したPGD2-依存又はPGD2-媒介の疾病、障害、又は疾患を意味する。
【０３７８】
用語「炎症性疾患」は、痛み、熱、赤み、腫れ及び機能喪失（一時的又は永続的）の１以上の兆候により特徴付けられる疾患又は疾病に関する。炎症は、多くの形態を取り、下記の１以上の炎症を含む、ここで炎症とは、急性の、癒着した、萎縮性の、カタル性の、慢性の、硬化性の、びまん性の、播種性の、滲出性の、フィブリン性の、線維化の、局所性の、肉芽腫性の、過形成性の、肥大性の、間質性の、転移性の、ネクローシスの、閉塞性の、柔組織の、塑性の、湿性の、増殖性の、偽膜性の、化膿性の、硬化性の、血清塑性の（seroplastic）、漿液性の、単純性の、特異性の、亜急性の、可能性の、毒性の、外傷性の、及び／又は潰瘍性のが挙げられるが、これらに限定されない。炎症性疾患は、更に、血管（多発動脈炎、側頭動脈炎）、関節（関節炎、結晶性の、骨-、乾癬性の、反応性の、リウマチ用の、ライターの)、消化管（大腸炎）、皮膚（皮膚炎）又は多臓器の及び組織（全身エリテマトーデス）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７９】
用語「免疫学的疾患」は、細胞機能障害又は細胞破壊そしてその結果としての臓器又は組織の障害又は破壊をもたらし、並びに炎症の兆候又は症状を伴うことにより内因性の又は外因性の抗原に対する不正な応答または有害な応答により特徴付けられる疾患及び疾病に関する。
【０３８０】
用語「キット」及び「製造品」は同義語として使用される。
【０３８１】
本明細書中で用いられる化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝された際に形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝産物」は、化合物が代謝された際に形成されるその化合物の生物学的に活性な誘導体に関する。本明細書中で用いられる用語「代謝される」は、特定の物質が生物により変換されるプロセス（加水分解反応及び酵素による触媒反応が挙げられるが、限定されない。）の和に関する。従って、酵素は化合物に対して具体的な構造変化を生みだす。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化還元反応を触媒する一方、ウリジン２リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフィドリル基（free sulphydryl groups）への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書中で開示される化合物の代謝産物は、宿主への化合物の投与及び宿主からのに組織サンプルの分析により、又はインビトロでの肝細胞と化合物のインキュベーション及び派生化合物の分析の何れかより任意に同定される。
【０３８２】
本明細書中で用いられる用語「神経変性疾患」又は「神経系疾患」は、脳、脊髄、又は末梢神経系の構造又は機能を変質させる病気に関し、この病気としては、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、神経障害、パーキンソン病、鈍的外傷又は外科的外傷（外科手術後の認知障害及び脊髄損傷又は脳幹損傷が挙げられる）後に見受けられる病気、及び神経学的態様の疾患、例えば、退行性椎間板変性症（degenerative disk disease）及び坐骨神経痛が挙げられるが限定されない。頭文字「ＣＮＳ」は、脳及び脊椎のような中枢神経系の障害に関する。
【０３８３】
本明細書中で用いられる用語「眼性疾患（ocular disease）」又は「眼疾患（ophthalmic disease）」は、片目又は両目、並びに任意に周囲の組織に影響を及ぼす疾病に関する。眼性疾患又は眼疾患としては、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、乳頭結膜炎が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３８４】
用語「間質性膀胱炎」は、解剖学的異常、感染、毒素、外傷又は腫瘍に起因しない下腹部不快感、頻繁な排便、及び時には排便時痛により特徴付けられる疾患に関する。
【０３８５】
本明細書中で用いられる用語「医薬配合物」は、１以上の有効成分の混合又は組み合わせに由来する生産物を意味し、有効成分の組合せの固定及び非固定のいずれをも含む。用語「固定配合物」は、有効成分が、例えば、式（Ｉ）、式 （ＩＩ）、式 （ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）及び共薬剤の両方の任意の化合物であり、単一体又は投与の形態で連続的に患者に投与されることを意味する。用語「非固定配合物」は、有効成分が、例えば、式（Ｉ）、式 （ＩＩ）、式 （ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）及び共薬剤の任意の化合物であり、具体的な治療介入期間を設けず、同時に、一度に又は連続しての何れかで、独立した形で患者に投与され、このような投与は、患者の体での２つの化合物の効果的な量を提供する。後者は、また、カクテル療法、例えば３又はそれ以上の有効成分の投与に適用される。
【０３８６】
用語「医薬組成物」は、他の化学成分、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤及び／又は賦形剤を備える式（Ｉ）、式 （ＩＩ）、式 （ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物の混合物に関する。医薬組成物は、生体への化合物の投与を促進する。当該分野に存する化合物を投与する多重技術としては、静脈内投与、経口投与、エアロゾール投与、非経口投与、点眼、経肺投与、及び局所性投与が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３８７】
本明細書中で用いられる用語「呼吸器系疾患」は、呼吸に含まれる臓器に影響を与える疾病に関し、臓器としては、例えば、鼻、喉、咽頭、耳管、気管、気管支、肺、関連筋肉（例えば、隔膜及び肋間筋）及び神経である。呼吸器系疾患は、喘息、成人呼吸促迫症候群及びアレルギー（外因性の）喘息、非アレルギー（内因性の）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘導喘息、好中球性喘息、等炭酸ガス性過換気症（isocapnic hyperventilation）、幼児期発症喘息（child-onset asthma）、成人発症喘息、咳型喘息、職業喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息（seasonal asthma）、季節性アレルギー鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎又は肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症及び／又は気道炎症及び嚢胞性繊維症及び低酸素症が挙げられる。
【０３８８】
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳類のクラスの任意のメンバーである、ヒト、ヒト以外の例えばチンパンジーのような霊長類及び他の類人猿やサル類；家畜例えばウシ、馬、羊、ヤギ、ブタ；ヒトになれた動物例えばウサギ、犬及び猫；齧歯動物を含む実験動物例えば、ラット、マウス及びモルモット等が挙げられるが、これらに限定されない。哺乳動物以外の例としては、鳥、魚等が挙げられるが、これらに限定されない。 本明細書中で提供される方法及び組成物の一実施形態において、哺乳動物とはヒトである。
【０３８９】
本明細書中で使用される用語「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、予防的に及び／又は治療的に、疾患又は疾病症状を軽減し、和らげ又は改善すること、 更なる症状を抑え、症状の根本的な代謝原因を軽減又は抑えること、疾患又は疾病を抑える、例えば、疾患又は疾病の発症を止めること、疾患又は疾病を取り除くこと、疾患又は疾病の軽減をもたらすこと、疾患又は疾病により引き起こされる状態を取り除くこと、又は疾患又は疾病の症状を止めることが挙げられる。
【０３９０】
投与経路
投与の適切な経路としては、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、点眼投与、肺投与、経粘膜的投与、経皮的投与、膣投与、耳投与、経鼻投与、及び局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、非経口投与は、ほんの一例として、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、及び くも膜下腔内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、リンパ内注射、及び鼻腔内注射が挙げられる。
【０３９１】
ある実施形態において、明細書中に記載される化合物は、全身的な方法というよりはむしろ局所的に、例えば、直接的な臓器への化合物の投与を介して、多くの場合、デボー製剤又は除放性製剤として投与される。特定の実施形態として、長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下に又は筋肉内に）により、又は筋肉内注射により投与される。更なる、他の実施形態として、薬物は、標的薬物送達システム、例えば臓器特異的抗体で被覆されたリポソームで送達される。このような実施形態において、リポソームは臓器を標的とし、そして臓器により選択的に取り込まれる。更なる他の実施形態として、明細書中に記載される化合物は、急速に放出される製剤の形態で、除放性製剤の形態で、又は中間の放出製剤の形態で提供される。更なる他の実施形態において、明細書中に記載される化合物は、局所に投与される。
【０３９２】
薬学的組成物／製剤
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、医薬組成物として処方される。特定の実施形態において、医薬組成物は、１又はそれ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して従来の方法で処方される。生理学的に許容可能な担体としては、薬学的に使用可能な製剤中の活性化合物の処理を促進する賦形剤及び助剤を含む。適正な処方は、選択される投与の経路に依存している。任意の薬学的許容可能な技術、担体及び賦形剤は、本明細書中に記載される医薬組成物を処方するに適するように使用される：Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. 及び Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 及び Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)。
【０３９３】
式 （Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物及び薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、又は単体を含む医薬組成物が明細書中に提供される。ある実施形態において、記載される化合物は、カクテル療法として、式 （Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物が他の有効成分と混合されて医薬組成物として投与される。以下に示す開示及び本開示を通して、カクテル療法の節で示す有効成分の全ての組合せが、本明細書中に包含される。特定の実施形態において、医薬組成物は、式 （Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の１又はそれ以上の任意の化合物を含む。
【０３９４】
本明細手中で使用される医薬組成物は、式 （Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物と、他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤及び／又は賦形剤との混合に関する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。ある実施形態において、本明細書で提供される処置又は使用の方法を実行することとは、式 （Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物の治療的に効果的な量が、治療されるべき疾患又は疾病を有する哺乳動物に、医薬組成物として投与され、処置されることを意味する。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。ある実施形態において、治療的に効果的な量とは、被験体の疾患の重症度、年齢、及び相対的な健康、使用される化合物の能力、並びに他の要因に依存して様々である。本明細書中に記載される化合物は、単独又は１又はそれより多い治療薬剤と組み合わされて、混合物の成分として使用される。
【０３９５】
一つの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の１以上の化合物は、水溶液中に処方される。具体的な実施形態において、水溶液は、ほんの一例として、ハンクス液等の生理学的に適合性の緩衝液、リンゲル液、又は生理学的生理食塩水緩衝液から選択される。他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の１以上の化合物は、経粘膜投与用に処方される。具体的な実施形態において、経粘膜製剤は、透過されるためのバリアに適切である浸透剤を含む。さらに他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物が他の非経口注射のために処方される場合に、適切な製剤は水溶液又は非水溶液を含む。具体的な実施形態において、このような溶液は、生理学的に適合性の緩衝液及び／又は賦形剤を含む。
【０３９６】
他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、経口投与のために処方される。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む本明細書中に記載される化合物は、活性化合物と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を併用することによって処方される。様々な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は経口剤形において処方される。経口剤形は、ほんの一例として、錠剤、粉末、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液等である。
【０３９７】
特定の実施形態において、経口使用のための医薬製剤は、１以上の固体の賦形剤を本明細書中に記載される１以上の化合物と混合することによって得られ、必要に応じて、錠剤又は糖衣錠コア（dragee cores）を得るために、結果生じた混合物を任意で粉砕すること及び適切な助剤を加えた後に顆粒剤の混合物を処理することによっても得られる。適切な賦形剤は、特に、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む）などのフィラー、セルロース製剤（トウモロコシでんぷん、小麦のでんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、又はその他（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）又はリン酸カルシウム等）である。具体的な実施形態において、崩壊剤は任意で加えられる。崩壊剤としては、ほんの一例として、架橋したクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム等のそれらの塩が挙げられる。
【０３９８】
一つの実施形態において、糖衣錠コア及び錠剤等の剤形は、１以上の適切なコーティングが提供される。具体的な実施形態において、濃縮された糖液が、剤形をコーティングするために使用される。糖液は、追加の構成成分を任意で含む。構成成分としては、ほんの一例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶剤又は溶媒混合液等が挙げられる。染料及び／又は色素はまた、識別目的のためのコーティングに任意で加えられる。さらに、染料及び／又は色素は、活性化合物投与量の異なる組合せを特徴づけるために任意で活用される。
【０３９９】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される少なくとも１つの化合物の薬学的に効果的な量は、他の経口剤形に処方される。経口剤形はゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤の他に、ゼラチンで及びグリセロール又はソルビトール等の可塑剤で作られた軟密封カプセル剤を含む。具体的な実施形態において、押し込み型カプセルは、１以上のフィラーを備える混合物中に活性成分を含む。フィラーとしては、ほんの一例として、ラクトース、でんぷん等の結合剤、及び／又はタルクやステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、及び任意で安定剤が挙げられる。他の実施形態において、軟カプセル剤は、適切な液体において溶解又は懸濁された１以上の活性化合物を含む。適切な液体としては、ほんの一例として、１以上の脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールが挙げられる。さらに、安定剤は任意で追加される。
【０４００】
他の実施形態において、本明細書中に記載される少なくとも１つの化合物の薬学的に効果的な量は、頬側投与又は舌下投与のために処方される。頬側投与又は舌下投与のための適切な製剤としては、ほんの一例として、錠剤、トローチ剤、又はゲルが挙げられる。さらに他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ボーラス投与又は継続的な点滴に適した製剤を含む非経口注射のために処方される。具体的な実施形態において、注射のための製剤は、単数回剤形において（例えばアンプルにおいて）又は複数回用量の容器において与えられる。防腐剤は、任意で注射製剤に添加される。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の医薬組成物は、油性ビヒクル又水性ビヒクルにおける滅菌懸濁液、溶液、又はエマルションとして、非経口注射に適切な形態で処方される。非経口注射製剤は、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤等の製剤化剤を任意で含む。具体的な実施形態において、非経口注射のための医薬製剤は、水溶性の形態における活性化合物の水溶液を含む。追加の実施形態において、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。本明細書中に記載される医薬組成物において使用するための適切な親油性溶剤又はビヒクルとしては、ほんの一例として、ゴマ油等の脂肪油、又はオレイン酸エチル又はトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、又はリポソームが挙げられる。特定の実施形態において、水溶液注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストラン等の懸濁液の粘性を増大させる物質を含む。任意に、懸濁液は、高濃縮溶液の調製を可能とする化合物の溶解性を増大させる適切な安定剤又は薬を含む。或いは、他の実施形態において、活性成分は、使用前には、例えば無菌パイロジェンフリー水等の適切なビヒクルを有する構成の粉末形態である。
【０４０１】
さらに他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物は、局所的に投与される。本明細書中に記載される化合物は、局所的に投与可能な様々な組成物に処方される。投与可能な組成物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香油、クリーム、又は軟膏等である。このような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝材、及び防腐剤等を任意で含む。
【０４０２】
さらに他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物は、経皮投与のために処方される。具体的な実施形態において、経皮投与は経皮送達装置と経皮送達パッチを使用し、ポリマーや接着剤中に溶解及び／又は分散された親油性エマルション又は緩衝水溶液となることができる。様々な実施形態において、このようなパッチは、継続的な拍動性の医薬品のオンデマンド送達として構成される。追加の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物の経皮送達は、イオン泳動的パッチ等の手段によって達成される。特定の実施形態において、経皮パッチは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物の制御された送達を提供する。具体的な実施形態において、速度制御膜を使用することによって、又はポリマーマトリクスやゲル内に化合物を捕捉することによって、吸収速度は遅くされる。他の実施形態において、吸収促進薬は、吸収を増大させるために使用される。吸収促進薬又は担体は、肌を介して通過を助ける吸収可能な薬学的に許容可能な溶剤を含む。例えば、一つの実施形態において、経皮装置は包帯の形態である。その包帯は、支援材を備え、任意で担体を備える化合物を含むリザーバーを備え、長期間に亘って制御された既定の速度で宿主の肌に化合物を送達する速度制御バリアを任意で備え、さらに肌に装置を固定する手段を備える。
【０４０３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物は、吸入による投与のために処方される。吸入による投与に適切な様々な形態は、エアロゾル、霧、粉末が挙げられるがこれらに限定されない。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の医薬組成物は、適切な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス）を用いて、加圧されたパック又は噴霧器からのエアロゾルスプレーの提示形態で、好都合に送達される。具体的な実施形態において、加圧されたエアロゾルの投与量単位は、測定された量を送達するバルブを提供することによって決定される。特定の実施形態において、ほんの一例として、吸入器又は吸入装置において使用するためのゼラチン等のカプセル及びカートリッジは、化合物の混合粉体、及びラクトースやデンプン等の適切な原料粉末を含んで処方される。
【０４０４】
さらに他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物は、浣腸、直腸ゲル（rectal gels）、直腸泡（rectal foams）、直腸エアロゾル（rectal aerosols）、座薬、ゼリー状座薬、又は持続性浣腸剤（retention enemas）等の直腸作用性組成物において処方される。それらは、ココアバターや他のグリセリド等の従来の座薬の基剤の他に、ポリビニルピロリドンやＰＥＧ等の合成ポリマーを含む。組成物の座薬の形態において、これらに限定されるものではないが例えば脂肪酸グリセリドの混合物等の低融解ワックスが、任意でココアバターと組み合わされて、最初に融解される。
【０４０５】
特定の実施形態において、医薬組成物は、１以上の生理学的に許容可能な担体を使用する任意の従来の方法で処方される。その担体は賦形剤及び助剤を備え、賦形剤及び助剤は薬剤的に使用することができる製剤への活性化合物の処理を容易にする。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。薬学的に許容可能な技術、担体及び賦形剤はどれも、当業者によって適切に及び理解されるように任意に使用される。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を備える医薬組成物は、従来の方法において、例えば従来の混合処理、溶解処理、造粒処理、糖衣錠製造処理、粉末化処理、乳化処理、カプセル化処理、封入処理、又は圧縮処理の手段等により製造されてもよい。
【０４０６】
医薬組成物は、薬学的に許容可能な少なくとも１つの担体、希釈剤又は賦形剤、及び活性成分として本明細書中に記載される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）のうち少なくとも１つの任意の化合物を含む。活性成分は、酸が含まれていない又は塩基が含まれていない形態、又は薬学的に許容可能な塩の形態である。さらに、本明細書中に記載される方法及び医薬組成物は、Ｎ−オキシド、結晶性形状（また多形体として知られている）の他に活性の同じ種類を有するこれらの化合物の活性代謝物を含む。本明細書中に記載される化合物のすべての互変異性体は、本明細書中で示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書中に記載される化合物は、水やエタノール等の薬学的に許容可能な溶剤を伴う非溶媒和及び溶媒和の形態を包含する。本明細書中に示される化合物の溶媒和の形はまた、本明細書中に開示されるとみなされる。さらに、医薬組成物は、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧調整塩、緩衝剤、及び／又は他の治療上価値のある物質等の、他の薬剤又は医薬品、担体、アジュバンドを任意に含む。
【０４０７】
本明細書中に記載される化合物を含む組成物の調製方法は、１以上の不活性な薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を伴う化合物の処方する段階を含む。その賦形剤又は担体は、固体、半固体、液体を形成するためのものである。固体の組成物としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、薬包、及び座薬が挙げられるがこれらに限定されない。液体の組成物は、化合物が溶解する溶液、化合物を含むエマルション、又は本明細書中に記載されるような化合物を有するリポソーム、ミセル、又はナノ粒子を含む溶液を備える。半固体の組成物としては、ゲル、懸濁液及びクリームが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中に記載される医薬組成物の形態は、液体の溶液又は懸濁液、使用前の液体における溶液又は懸濁液に適切な固体の形、又はエマルションを含む。これらの組成物はまた、湿潤剤又は乳化剤やｐＨ緩衝剤等の、少量の非毒性補助物質を任意に含む。
【０４０８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）のうち少なくとも１つの任意の化合物を含む医薬組成物は、例示するように、薬剤が溶液中、懸濁液中、又はその両方に存在する液体の形態をとる。一般的に、組成物が溶液又は懸濁液として投与される場合、薬の第一部分が溶液中に存在し、薬の第二部分が粒子形中、懸濁液中、液体マトリクス中に存在する。いくつかの実施形態において、液体の組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体の組成物は水溶性である。
【０４０９】
特定の実施形態において、有用な水性懸濁液は、１以上のポリマーを懸濁化剤として含む。有用なポリマーは、セルロースポリマー（例えばヒドロキシプロピル・メチルセルロース）等の水溶性ポリマー、及び架橋カルボキシル基を含むポリマー等の水溶性ポリマーを含む。本明細書中に記載されるある医薬組成物は、粘膜付着性ポリマーを含む。粘膜付着性ポリマーは、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレート共重合体、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される。
【０４１０】
有用な医薬組成物はまた、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物の溶解性を助けるために、可溶化剤を任意で含む。用語「可溶化剤」は、ミセル溶液又は薬剤の真溶液の処方となる薬剤を一般的に含む。ある許容可能な非イオン界面活性剤、例えばポリソルベート８０、は可溶化剤として有用であり、眼科用に許容可能なグルコール、ポリグリコール例えばポリエチレングリコール４００、グリコールエーテルとなりうる。
【０４１１】
さらに、有用な医薬組成物は、１以上のｐＨ調整薬又は緩衝剤を任意で含む。ｐＨ調整薬又は緩衝剤は、酸（酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸等）、塩基（水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン等）、緩衝剤（クエン酸塩／デキストロース、炭酸水素ナトリウム、塩化アンモニウム等）を含む。このような酸、塩基及び緩衝剤は、許容可能な範囲に組成物のｐＨを維持するために要求される量で含まれる。
【０４１２】
さらに、有用な組成物はまた、許容可能な範囲に組成物の浸透圧を導くために要求される量の１以上の塩を任意で含む。このような塩は、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムの陽イオン及び塩化物、クエン酸、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、又は亜硫酸水素塩の陰イオンを有する塩を含み、適切な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムが挙げられる。
【０４１３】
他の有用な医薬組成物は、微生物活性を抑制するための１以上の防腐剤を任意に含む。適切な防腐剤は、マーフェン（Ｍｅｒｆｅｎ）及びチオメルサール等の水銀含有物質、安定化された二酸化塩素、及び第４級アンモニウム化合物を含み、その第４級アンモニウム化合物は、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウム等である。
【０４１４】
さらに他の有用な組成物は、物理的安定性を高める又は他の目的のための１以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、及びポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油等の植物油、及びポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びオクトキシノール１０（octoxynol 10）やオクトキシノール４０（octoxynol 40）等のアルキルフェニルエーテルが挙げられる。
【０４１５】
さらに他の有用な組成物は、本明細書中で要求される化学的安定性を高めるための１以上の抗酸化物質を含む。適切な抗酸化物質としては、ほんの一例として、アスコルビン酸及びメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０４１６】
特定の実施形態において、水性懸濁液は、単回投与のための再密閉不可の容器に入れられる。代わりに、複数回投与のための再密閉可能な容器は、組成物中に防腐剤を含むことを標準とする場合に使用される。
【０４１７】
代わりの実施形態において、疎水性医薬組成物のための他の送達システムが使用される。リポソーム及びエマルションは、本明細書中で有用な送達ビヒクル又は送達担体の例である。ある実施例において、Ｎ−メチルピロリドン等の有機溶剤もまた使用される。追加の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、持続放出徐放製剤を使用して送達される。持続放出徐放製剤は、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクス等である。様々な持続放出徐放材料が本明細書中で有用である。いくつかの実施形態において、持続放出徐放カプセルは、数週間から１００日までの間、化合物を放出する。治療薬の化学的性質及び生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加のストレテジーが使用される。
【０４１８】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、１以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び／又は他の一般的な安定化剤を含む。このような安定化剤の例としては、（ａ）約０．５％から約２．０％ｗ／ｖ  グリセロール、（ｂ）約０．１％から約１％ｗ／ｖ  メチオニン、（ｃ）約０．１％から約２％ｗ／ｖ  モノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％から約２％ｗ／ｖ  アスコルビン酸、（ｆ）０．００３％から約０．０２％ｗ／ｖ  ポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％から約０．０５％ｗ／ｖ  ポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）デキストラン硫酸、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛等の二価陽イオン、又は（ｎ）それらの組合せ、が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４１９】
（投与の方法及び治療レジメン）
一つの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物は、ＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療のための薬剤の調製において使用される。さらに、このような治療を必要とする被験体において本明細書中に記載される疾患又は疾病のいずれかを治療する方法としては、前記被験体に治療上効果的な量における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの任意の化合物、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、それらの薬学的に活性な代謝物、それらの薬学的に許容可能なプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物の投与が挙げられる。
【０４２０】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物を含む組成物は、予防的治療及び／又は治療薬物療法のために投与される。ある治療への応用において、すでに疾患又は疾病を患っている患者へ、疾患や疾病の症状を治療又は少なくとも部分的に止めるために十分な量の組成物が投与される。この使用に効果的な量は、疾患又は疾病の重症度及び進行度、薬歴、患者の健康状態、体重、薬への反応、治療する医師の判断に依存する。治療上効果的な量は、これに限定されるわけではないが、投与量増加臨床試験を含む方法によって任意に決定される。
【０４２１】
予防のための応用において、本明細書中に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害又は疾病にかかりやすい又はそうでなければ危険がある患者へ投与される。このような量は、“予防上効果的な量又は投与量”と定義される。この使用において、正確な量はまた、患者の健康状態、体重等に依存する。患者へ使用される時、この使用のための効果的な量は、疾患又は障害又は疾病の重症度及び進行度、楽歴、患者の健康状態と薬への反応、治療する医師の判断に依存する。
【０４２２】
特定の実施形態において患者の疾病が好転しない場合、医師の裁量で化合物の投与は慢性的に投与される。慢性的にとはすなわち長期間であり、長期間とは、患者の疾患又は疾病の症状を改善する又はそうでなければ制御又は制限するために患者の命が持続する間中を含む。
【０４２３】
特定の実施形態において患者の状態が改善する場合、化合物の投与は継続的に与えられる。代わりに、投与されている薬の投与量は、一時的に減らされてもよく、ある期間（すなわち休薬期間）一時的に停止されてもよい。具体的な実施形態において、休薬期間の長さは、２日と１年の間であり、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、及び３６５日が挙げられる。休薬期間中の投与量減少としては、ほんの一例として、１０〜１００％が挙げられる。１０〜１００％としては、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％が挙げられる。
【０４２４】
患者の疾病の改善が起こると、必要に応じて維持投与量が投与される。その後、具体的な実施形態において、投与量又は投与の頻度又はその両方は、症状の機能として、改善された疾患、障害又は疾病が保たれるレベルまで減らされる。しかしながら、特定の実施形態において、症状の任意の再発によって長期的に、患者は断続的な治療を要求する。
【０４２５】
このような量に対応する与えられる薬の量は、特定の化合物、疾患、疾病、及びその重症度、治療を必要とする被験体又は宿主の固有性（例えば体重）等の要素に依存して変化する。しかしそれにもかかわらず、その症状を取り囲む特定の環境によって決定されることができる。その環境は例えば、投与されている特定の薬剤、投与の経路、治療中の疾病、治療中の被験体又は宿主を含む。しかしながら一般的には、成人の治療に用いられる投与量は、通常は１日あたり０．０２〜５０００ｍｇの範囲内である。一つの態様において、投与量は、１日あたり１〜１５００ｍｇ、１日あたり１〜５００ｍｇ、１日あたり１〜２５０ｍｇ、又は１日あたり１〜１００ｍｇの範囲内である。一つの実施形態において、所望の投与量は好都合に、単回投与で又は分割投与で与えられる。分割投与は、同時に（又は短時間に亘って）、又は適切な間隔、例えば１日あたり２、３、４、又はそれ以上の補助投与で投与される。
【０４２６】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単数回剤形である。単数回剤形においてその薬剤は、１以上の化合物の適切な量を含む単数回用量に分けられる。具体的な実施形態において単数回投与量は、薬剤の分離量を含むパッケージの形態である。限定されない例は、パッケージされた錠剤又はカプセル、及びバイアルやアンプル内の粉末である。水性懸濁液組成物は、単回投与のための再密閉不可の容器内に、任意にパッケージされる。代わりに、複数回投与のための再密閉可能な容器が使用され、その場合組成物内に防腐剤を含むことが一般的である。ほんの一例として、いくつかの実施形態において、非経口注射のための製剤は、添加された防腐剤を有する単数回剤形の形態で与えられ、又は添加された防腐剤を有する複数回投与のための容器で与えられ、その単数回剤形としてはこれに限定されないがアンプルが挙げられる。
【０４２７】
一つの実施形態において、本明細書中に記載される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物に適切な１日投与量は、単位体重あたり約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇである。具体的な実施形態において、これに限定されないがヒトを含む大型哺乳動物において示される１日投与量は、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲内であり、分割投与において又は持続放出徐放性製剤において好都合に投与される。分割投与は、これに限定されないが、１日４回までである。特定の実施形態において、経口投与のための適切な単数回剤形は、約１から５００ｍｇの活性成分、約１から２５０ｍｇの活性成分、又は約１から１００ｍｇの活性成分を含む。他の実施形態において、１日投与量又は剤形における活性の量は、個々の治療レジメンに関する多くの変更に基づいて、本明細書中に示唆される範囲よりも低くなる又は高くなる。様々な実施形態において、１日及び単数回投与量は、多くの変更に依存して変更される。その変更は、使用される化合物の活性、治療されるべき疾患又は疾病、投与の方法、個々の被験体の条件、治療中の疾患又は疾病の重症度、医師の判断が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４２８】
このような治療レジメンの毒性及び治療効果は、細胞培養又は実験動物における標準的薬学的手法によって決定される。その手法は、ＬＤ５０（個体数の５０％致死量）の決定及びＥＤ５０（個体数の５０％致死量における治療上効果的な投与量）が挙げられるがこれらに限定されない。毒性と治療効果の間の投与量比は治療指数であり、それはＬＤ５０とＥＤ５０の比で表される。特定の実施形態において、細胞培養試験及び動物実験から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物への使用のための、治療上効果的な１日投与量範囲及び／又は治療上効果的な単数回投与量を処方するのに使用される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物の１日投与量は、最低毒性を伴うＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、１日投与量範囲及び／又は単数回投与量は、使用される剤形及び活用される投与の経路に依存するこの範囲内で変化する。
【０４２９】
（ＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病を予防及び／又は治療するためのＤＰ２アンタゴニストの使用）
ＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療は、ＤＰ２、ＤＰ１及び／又はＴＰの活性を調節するために設計される。このような調節は、いくつかの実施形態において、ＤＰ２の活性の拮抗する段階を含む。他の実施形態において、このような調節はＤＰ２及びＤＰ１の拮抗する段階を含む。例えば、一つの実施形態において、ＤＰ２アンタゴニストは個体内でＰＧＤ２によって開始されたシグナル伝達を減少させるために投与される。
【０４３０】
一つの態様に従って、本明細書中に記載される組成物と方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤を被験体に投与することにより、かつて臨床的に明らかになったＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の進行の治療、予防、逆進、停止又は減速のための組成物又は方法を含み、並びにＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病に関連又は関係する症状の治療のための組成物又は方法を含む。特定の実施形態において、被験体はすでに投与の時点でＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病を有している、又はＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病を発現させる危険にさらされている。
【０４３１】
ある態様において、哺乳類中のＤＰ２の活性は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の哺乳類への効果的な量の（少なくとも１回の）投与によって、直接的又は間接的に調節される。このような調節は、ＤＰ２の活性を減少させる及び／又は抑制することを含むがこれに限定されない。追加の態様において、哺乳類中のＤＰ２の活性は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の（少なくとも１回の）哺乳類への投与によって、直接的又は間接的に減少及び／又は阻害を含む調節をされる。このような調節は、ＤＰ２の活性を減少させる及び／又は抑制することを含むがこれに限定されない。
【０４３２】
一つの実施形態において、ＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の予防及び／又は治療は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の治療上効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む。具体的な実施形態において、哺乳類に投与される化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物である。いくつかの実施形態において、これらに限定されないが、骨疾患又は障害、心臓血管疾患又は障害、炎症性疾患又は障害、免疫疾患又は障害、皮膚疾患又は障害、眼疾患又は障害、癌及び他の増殖性疾患又は障害、呼吸器疾患又は障害、及び非癌性障害を含むＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療方法が備えられる。
【０４３３】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、呼吸器疾患の治療方法が挙げられる。例として、いくつかの実施形態において、呼吸器疾患は喘息である。他の呼吸器疾患は、呼吸窮迫症候群、アレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、重症急性喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、好中球性喘息、等炭酸ガス性過換気症（isocapnic hyperventilation）、小児期発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、アレルギー性鼻炎、血管反応、内毒素性ショック、線維形成、肺線維症、アレルギー性疾患、慢性炎症、及び成人呼吸窮迫症候群が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４３４】
ほんの一例として、このような治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、慢性閉塞性肺疾患を予防する方法が挙げられる。さらに、慢性閉塞性肺疾患は、慢性炎症又は慢性肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、及び／又は気道炎症及び嚢胞性線維症が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。
【０４３５】
ほんの一例として、このような治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、疾患や疾病における粘膜の分泌物及び／又は浮腫が増大するのを防止する方法が挙げられる。
【０４３６】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、血管収縮、アテローム性動脈硬化症及びその続発性心筋虚血、心筋梗塞症、大動脈瘤、血管炎、及び脳卒中を予防又は治療する方法が挙げられる。
【０４３７】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、心筋虚血及び／又は内毒素ショックの後の心臓再灌流傷害を減少させる方法が挙げられる。
【０４３８】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、哺乳類における血管収縮を減少させる方法が挙げられる。
【０４３９】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、血圧の増加を低下する又は防止する方法が挙げられる。
【０４４０】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、好酸球、及び／又は好塩基球、及び／又は樹枝状細胞、及び／又は好中球、及び／又は単球、及び／又はＴ細胞の動員を防止及び治療するための方法が挙げられる。
【０４４１】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、例として骨減少症、骨粗しょう症、パジェット病、癌及び他の疾患等の疾患や疾病を含む異常骨再形成、減少又は増加を防止又は治療する方法が挙げられる。
【０４４２】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季カタル及び乳頭結膜炎を予防する方法が挙げられる。
【０４４３】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、耳炎及び外耳炎を予防する方法が挙げられる。
【０４４４】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、ＣＮＳ障害を予防する方法が含まれる。ＣＮＳ障害としては、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、手術後の認知機能障害、片頭痛、末梢神経障害／神経因性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫及び頭部外傷が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４４５】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、癌の治療方法が挙げられる。癌の種類としては、膵癌及び他の充実性腫瘍又は血液腫瘍が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４４６】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、内毒素性ショック及び敗血症性ショックの機会を予防する或いは減少させる方法が挙げられる。
【０４４７】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、関節リウマチ、変形性関節症を予防、治療又は軽減する方法が挙げられる。
【０４４８】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、胃腸疾患を増加予防、発生率低減、又は治療するための方法が挙げられる。このような胃腸疾患としては、ほんの一例として、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、結腸炎、クローン病等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４４９】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、炎症の低減又は治療、及び／又は急性又は慢性の移植拒絶反応（急性又は慢性の拒絶反応に関連する任意の血管異常も含む）の予防、発生率低減又は治療、又は腫瘍の予防又は治療、又は創傷治癒の促進が挙げられる。
【０４５０】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、拒絶反応の予防又は治療、又は移植器官又は組織における機能障害が挙げられる。
【０４５１】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、痛み治療の方法が挙げられる。
【０４５２】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、皮膚の炎症反応を治療する方法が挙げられる。このような皮膚の炎症反応は、例えば、乾癬、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、創傷治癒、瘢痕を含む。他の態様においては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、皮膚、関節、又は他の組織又は臓器の乾癬病巣を低減する方法である。
【０４５３】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、例えば間質性膀胱炎を含む膀胱炎を治療する方法が挙げられる。
【０４５４】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／治療方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つの任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬剤の効果的な量の少なくとも１回の哺乳類への投与する段階を含む、家族性地中海熱の治療方法が挙げられる。
【０４５５】
一つの形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物は、本明細書中に開示されるＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患、障害又は疾病の治療に用いられる。一つの形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物は、ＤＰ２アンタゴニストである。一つの形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＣＥＴＰ及び／又はＰＰＡＲ受容体に無視できるほどの調節作用を示す。ＣＥＴＰアッセイは既知である(Epps et al.Chem. Phys. Lipids. 77, 51-63, 1995)。ＰＰＡＲアッセイは知られている（米国特許２００６／００５８３０１の実施例４８）。
【０４５６】
（併用療法）
ある例において、本明細書中に記載される少なくとも１つのＤＰ２アンタゴニストを他の治療薬を組み合わせて投与することは適切である。ほんの一例として、本明細書中の化合物の一つを受けるとすぐに患者によって経験される副作用の一つが炎症である場合、そのとき第一選択治療薬と組み合わせて抗炎症薬を投与することは適切である。又は、一つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物の一つの治療効果は、アジュバント（すなわち、アジュバント自身によって最小限の治療的有用性を有するかもしれないが、他の治療薬を組み合わせて、患者への全体的な治療的有用性は高められる）の投与によって高められる。又は、いくつかの実施形態において、患者によって経験される有用性はまた、治療的有用性を有する他の治療薬（治療レジメンも含む）と共に、本明細書中に記載される化合物の一つを投与することにより、増大される。一つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物を投与することによる喘息治療の治療的有用性は、他の治療薬又は喘息のための治療を患者に提供することによってもまた増大される。どんな場合でも、治療されている疾患、障害、又は疾病にかかわらず、患者によって経験される全体的な有用性は、単に二つの治療薬の相加的なものとなり得、又は患者は相助作用を経験し得る。
【０４５７】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物の治療上効果的な異なる用量は、医薬組成物の処方において、及び／又は本明細書中に開示される化合物が一つ又はそれ以上の追加剤、例えば治療的効果のある追加薬剤、アジュバント等、を組み合わせて投与される時の治療レジメンにおいても利用されるであろう。組合せ治療レジメンにおける使用のための、治療上効果的な薬剤及び他の剤の用量は、それらの活性に対する上述された手段と同様の手段によって決定できる。さらに、本明細書中に記載される予防／治療の方法は、規則正しい投薬の使用を包含し、規則正しい投薬とはすなわち中毒性副作用を最小限に抑えるためにより低用量でより頻繁に提供することである。特定の実施形態において、組合せ治療レジメンは、上記の第二の剤での治療の前、間又は後に、本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニストの投与が開始される投与治療レジメンを包含し、第二の剤での治療の間の任意の時間まで、又は第二の剤での治療の終点の後も継続する。それはまた、本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニスト及び併用して使用される第二の剤が、同時に又は異なる時間に及び／又は治療期間の間短くなる或いは長くなる間隔で投与される治療も含む。併用療法はさらに、患者の臨床管理を補助する様々な時間で開始及び停止する定期的な治療を含む。例えば、一つの実施形態において、併用治療において本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニストは、治療の開始時は週一度投与され、隔週まで減らし、必要に応じてさらに減らされる。
【０４５８】
併用治療のための組成物及び方法は本明細書中に提供される。一つの形態に従って、本明細書中に開示される医薬組成物は、ＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾病を治療するために使用される。他の形態に従って、本明細書中に開示される医薬組成物は、ＤＰ２アンタゴニストを用いた治療が示される呼吸器疾患（例えば喘息等）を治療するために使用され、被験体において気管支拡張を誘導するためにも使用される。一つの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物は、喘息及び鼻炎等の気道炎症又は鼻炎症疾患を治療するために使用される。
【０４５９】
一つの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物は、血管炎症が促進される障害に苦しむ被験体を治療するために使用される。一つの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物は、アトピー性皮膚炎などの皮膚炎症疾患を治療するために使用される。
【０４６０】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される併用治療は、本明細書中に記載されるＤＰ２の相互作用及び併用療法から有益な効果を提供することを意図された具体的な治療レジメンの一部として使用される。軽減が求められる疾病を治療、予防又は改善するための投与レジメンは、様々な要素に従って修正されることが理解される。これらの要素は、被験体が苦しむ呼吸器疾患のタイプ及び気管支収縮又は炎症のタイプの他に、被験体の年齢、体重、性別、食習慣、医学的状態を含む。従って、ある場合には、実際に実施される投与レジメンは変化し、特定の実施形態においては本明細書中に明記される投与レジメンから外れることがある。
【０４６１】
本明細書中に記載される併用治療のために、同時に投与される組成物の量は、同時に使用される薬剤の型、使用される具体的な薬物のタイプ、治療中の疾患又は疾病その他に依存して変化する。追加の実施形態において、一つ又はそれ以上の生物学的活性物質を同時に投与される時、本明細書中に提供される組成物は、同時に又は連続してのどちらかで生物学的活性物質を投与される。連続して投与される場合、主治医は、生物学的活性物質を併用して、投与するタンパク質の適切な順序を決定する。
【０４６２】
併用治療において、多重治療薬（それらの一つは本明細書中に記載される化合物の一つである）は、任意の順番でも又は同時でも投与される。投与が同時の場合、多重治療薬は、ほんの一例として、単一な、統一的形態で、又は多重形態（例えば一つの丸薬として又は二つの別々の丸薬として）で提供される。一つの実施形態において、治療薬剤の一つは、複数回投与において与えられ、他の二つ（又はあればもっと多い）は複数回投与として与えられる。非同時投与のいくつかの実施形態において、複数回投与の間のタイミングは０週間以上から４週間未満まで変化する。さらに、併用の方法、組成物及び製剤は、二つだけの剤の使用には限定されず、多重治療併用の使用もまた想定される。
【０４６３】
追加の実施形態において、本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニストは、追加の又は相乗作用の効果を患者に提供する処置を組み合わせて使用される。ほんの一例として、患者は、本明細書中に記載される方法において、治療の及び／又は予防の効果を見つけることを期待され、本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニスト及び／又は他の治療学の併用が、個人がある疾患や疾病と相関することが知られる突然変異遺伝子の担体であるかどうかを決定するために、遺伝子検査と組み合わされる。
【０４６４】
本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニスト及び併用治療は、疾患又は疾病の発生の前、間、又は後に投与され、化合物を含む組成物を投与するタイミングは変化する。従って、一つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は予防薬として使用され、疾患又は疾病の発生を防ぐために、疾病と疾患が増大する傾向を有する被験体に継続的に投与される。他の実施形態において、化合物と組成物は、症状の発現の間又は直後に被験体に投与される。化合物の投与は、症状の発現の最初の４８時間以内に開始され、望ましくは症状の発現の最初の４８時間以内、より望ましくは症状の発現の最初の６時間以内、最も望ましくは症状の発現の最初の３時間以内に開始される。最初の投与は、例えば静脈注射、ボーラス投与、５分を超え約５時間以内の点滴、丸薬、カプセル、経皮貼布、口腔送達等、又はそれらの併用による実用的経路を介して成し遂げられる。具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、疾患又は疾病の発現が検知される又は疑われる後に、及び疾患の治療に必要な時間、例えば約１ヶ月から約３ヶ月の間に、実行可能となるとすぐに投与される。いくつかの実施形態において、効果的な治療に要求されるその期間は変化し、治療期間は、各被験体の具体的な必要性に適するように調節される。例えば、具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物又は化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月から約５年、又は約１ヶ月から約３年の間投与される。
【０４６５】
例として、ＰＧＤ２合成経路において同じ又は他のいずれかの場所で作用するＰＧＤ２合成又はＰＧＤ２受容体アンタゴニストのインヒビターと、本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニストを結合する治療は、ＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病を治療するために本明細書中に包含される。さらに、例として、ＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病を治療するための炎症のインヒビターと、本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニストを結合する治療は、本明細書中に包含される。
【０４６６】
本明細書中に記載される他の実施形態において、ＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療方法は、抗炎症薬剤と併用した、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬剤の患者への投与を含み、この抗炎症薬剤としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）及びコルチコステロイド（グルココルチコイド）が挙げられるがこれらに限定されない。抗炎症薬剤としては、オルソテック、メサラミン、オーラルグラン（auralglan）、スルファサラジン、ダイプロ（daypro）、エトドラク、ポンスタン（ponstan）、及びソルメドロール、すなわち非ステロイド性抗炎症薬、コルチコステロイド剤及びロイコトリエン経路修飾物質（leukotriene pathway modulators）（例えばモンテルカスト、ジルエトン（zilueton））が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４６７】
ほんの一例として、喘息は、肺好酸球増多症及び気道過敏症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。喘息を有する患者においては、ＰＧＤ２は、マスト細胞、好酸球、及び好塩基球から放出される。ＰＧＤ２は、気道平滑筋の収縮、血管透過性の増加、及び粘液分泌に関与し、喘息患者の気道中の炎症細胞を誘引する及び活性化することが報告されている。従って、本明細書中に記載される他の実施形態において、呼吸器疾患の治療のための方法は、抗炎症薬剤と併用した、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬剤の患者への投与を含む。
【０４６８】
ＮＳＡＩＤｓは、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（nabutone）、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的インヒビター（これらに限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５、３３７及びＮＳ３９８等）が挙げれるがこれらに限定されない。
【０４６９】
コルチコステロイドは、ベタメタゾン（セレストン）、プレドニゾン（デルタソン）、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、及びウロベタゾールが挙げられるがこれらに限定されない。
【０４７０】
本明細書中に記載される他の実施形態において、ＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療方法は、ＮＳＡＩＤｓと一酸化窒素ドナーとを併用した又はＮＳＡＩＤｓとプロトンポンプ阻害薬とを併用した、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬剤の患者への投与を含む。
【０４７１】
本明細書中に記載される他の実施形態において、ＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療方法としては、ＤＰ１受容体アンタゴニスト及びＴＰ受容体アンタゴニストを含む他のＰＧＤ２受容体アンタゴニストと併用した、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬剤の患者への投与が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中に記載される他の実施形態において、ＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療方法としては、ＤＰ１受容体アンタゴニストと併用した、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬剤の患者への投与が挙げられる。ＤＰ１受容体アンタゴニストとしては、ＢＷＡ８６８Ｃ（Sharif et al., Br. J. Pharmacol., 2000 Nov;131(6):1025-38）、ＭＫ−０５２４（Sturino et al, J. Med. Chem., 2007, 50, 794-806 及び Cheng et al, PNAS, 2006 Apr 25;103(17):6682-7.）及びＳ−５７５１（Arimura et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001 Aug; 298(2):411-9）が挙げられるがこれらに限定されない。何人かの患者にとって、最も適切な製剤又はこのような併用治療の使用方法は、ＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介障害の種類、ＤＰ２アンタゴニストがその障害を治療するために作用する期間及び／又はＤＰ１受容体アンタゴニストがＤＰ１受容体の活性化を防ぐために作用する期間に依存する。ほんの一例として、本明細書中に記載されるいくつかの実施例は、喘息や鼻炎等の呼吸器疾患に苦しむ患者を治療するために使用されるこのような併用治療を提供する。
【０４７２】
本明細書中に記載される他の実施形態において、ＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療方法は、ＴＰ受容体アンタゴニストと併用した、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬剤の患者への投与を含む。ＴＰ受容体アンタゴニストとしては、ラマトロバン（バイエル（商標））、ＧＲ３２１９１（Beasley et al., J. Appl. Physiol., 1989 Apr;66(4):1685-93）、ＩＣＩ１９２６０５（Boersma et al., Br. J. Pharmacol., 1999 Dec;128(7):1505-12）及びそれらの誘導体又はそれらのアナログが挙げられるがこれらに限定されない。このような併用は、呼吸器疾患を含むＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患を治療するために使用され得る。
【０４７３】
一つの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニストとＤＰ１受容体アンタゴニスト又はＴＰ受容体アンタゴニストの同時投与は、ＤＰ２アンタゴニスト、ＤＰ１アンタゴニスト又はＴＰアンタゴニストのいずれかの単独の投与に由来する効果よりもさらなる治療的効果を有する。ＰＧＤ２活性の十分な阻害が所望でない効果を有する場合において、ＤＰ１受容体、ＴＰ受容体及び／又はＤＰ２受容体のブロックと組み合わされる炎症性作動薬の効果の改善を介してのこの経路の部分的な阻害が、特に呼吸器疾患のための十分な治療的効果を提供され得る。
【０４７４】
本明細書中に記載される他の実施形態において、癌を含む増殖性疾患等のＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療方法は、少なくとも１つの追加薬剤を併用した、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬剤の患者への投与を含み、その追加薬剤は、ほんの一例として、アレムツズマブ、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ（ペグ化、又はペグ化されていない）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチン等の白金に基づいた化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル（商標）、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、又はホルモンを含む薬物のクラス（抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン薬、又はホルモンアナログを遊離するゴナドトロピン、インターフェロン例えばαインターフェロン、ナイトロジェンマスタード例えばブスルファン又はメルファラン又はメクロレタミン、レチノイド例えばトレチノイン、トポイソメラーゼインヒビター例えばイリノテカン又はトポテカン、チロシンキナーゼインヒビター例えばゲフィチニブ（gefinitinib）又はイマチニブ、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含むこのような治療によって誘導される徴候と症状を治療するための薬剤から選択される。
【０４７５】
本明細書中に記載される他の実施形態において、移植される臓器又は組織又は細胞の治療等の、ＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療方法は、少なくとも１つの追加薬剤と併用した、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬剤の患者への投与を含む。その追加薬剤は、ほんの一例として、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ（dacluzimab）、ミコフェノール酸モフェチル、ＯＫＴ３、ラパマイシン、タクロリムス、サイモグロブリンから選択される。
【０４７６】
本明細書中に記載される他の実施形態において、アテローム性動脈硬化等のＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療方法は、少なくとも１つの選択された追加薬剤と併用した、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬剤の患者への投与を含む。その選択された追加薬剤は、ほんの一例として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターであり、そのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターは、例えばラクトン化又はジヒドロキシオープンアシッド（open-acid）の形態におけるスタチン及びそれらの薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルである。これらのスタチン及びそれらの薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルとしては、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシオープンアシッドシンバスタチン特にそのアンモニウム又はカルシウム塩、プラバスタチン特にそのナトリウム塩、フルバスタチン特にそのナトリウム塩、アトルバスタチン特にそのカルシウム塩、ビスバスタチン（ＮＫ−１０４とも呼ばれる）、ロスバスタチン、脂質変化効果と他の医薬活性の両方を有する薬剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼインヒビター、コレステロール吸収インヒビター例えば（エゼチミブ）、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）インヒビター例えばＪＴＴ−７０５及びＣＰ５２９，４１４、スクアレンエポキシダーゼインヒビター、アシルコエンザイムＡすなわちスクアレンシンテターゼインヒビター（スクアレンシンテターゼインヒビターとしても知られる）、ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的インヒビターだけでなくＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の二重インヒビターを含むアシルＣｏＡ・コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）インヒビター、ナイアシン、胆汁酸捕捉剤、ＬＤＬ（低密度リポタンパク）受容体誘導因子、血小板凝集インヒビター例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン、ヒトペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニストが挙げられるがこれらに限定されない。このヒトペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニストとしては、例えば、トログリタゾン及びピオグリタゾン及びロシグリタゾン等の通常グリタゾンと呼ばれる化合物が挙げられ、さらにチアゾリジンジオンだけでなくそれらのＰＰＡＲγアゴニストとして知られる構造クラス内に含まれるそれらの化合物が挙げられる。前記スタチン及びそれらの薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルとしてはさらに、ＰＰＡＲαアゴニスト例えばクロフィブラート，微粉化されたフェノフィブラートを含むフェノフィブラート，及びゲムフィブロジル、ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト例えば5-[(2,4-ジオキソ-5-チアゾリジニル)メチル]-2-メトキシ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-ベンズアミド（ＫＲＰ−２９７として知られる）、ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）及びＨＣＩ塩等のその薬学的に許容可能な塩、ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）、葉酸又は薬学的に許容可能なその塩又はそのエステル例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩、抗酸化ビタミン例えばビタミンＣ及びビタ���ンＥ及びベータカロチン、βブロッカー、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト例えばロサルタン、アンジオテンシン変換酵素インヒビター例えばエナラプリル及びカプトプリル、カルシウムチャンネルブロッカー例えばニフェジピン及びジルチアザム（diltiazam）、エンドセリン（endothelian）アンタゴニスト、ＡＢＣ１遺伝子発現の増強薬剤、インヒビターとアゴニストの両方を含むＦＸＲ及びＬＸＲリガンド、ビスホスホネート化合物例えばアレンドロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター例えばロフェコキシブ及びセレコキシブが挙げられるがこれらに限定されない。
【０４７７】
本明細書中に実施される他の実施形態において、脳卒中の治療等のＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療方法は、少なくとも１つの追加薬剤と併用した、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬剤の患者への投与を含む。その追加薬剤は、ほんの一例として、ＣＯＸ−２インヒビター、一酸化窒素合成酵素インヒビター例えばN-(3-(アミノメチル)ベンジル)アセトアミジン、Ｒｈｏキナーゼインヒビター例えばファスジル、アンジオテンシンＩＩタイプ−１受容体アンタゴニスト（カンデサルタン及びロサルタン及びイルベサルタン及びエプロサルタン及びテルミサルタン及びバルサルタンを含む）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３インヒビター、ナトリウム又はカルシウムチャンネルブロッカー（クロベニチン（crobenetine）を含む）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬（ＳＫＢ２３９０６３を含む）、トロンボキサンＡＸ−シンテターゼ阻害薬（イスボグレル（isbogrel）及びオザグレル及びリドグレル及びダゾキシベンを含む）、スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター）（ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシオープンアシッドシンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチン（nisvastatin）、ロスバスタチンを含む）、神経保護薬（フリーラジカル消去剤、カルシウムチャネルブロッカー、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、増殖因子、エダラボン等の抗酸化剤、ビタミンＣ、ＴＲＯＬＯＸ（商標）、シチコリンとミノサイクリン（minicycline）、及び(2R)-2-プロピルオクタン酸等の反応性アストロサイトインヒビターを含む）、βアドレナリン受容体ブロッカー（例えばプロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール及びアセブトロール等）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（メマンチンを含む）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト例えばトラキソプロジル（traxoprodil）、５−ＨＴ１Ａアゴニスト、受容体血小板フィブリノゲン受容体アンタゴニスト（チロフィバン及びラミフィバン（lamifiban）を含む）、トロンビンインヒビター、抗血栓剤例えばアルガトロバン、降圧薬例えばエナラプリル、血管拡張薬例えばシクランデレート、ノシセプチンアンタゴニスト、ＤＰＩＶアンタゴニスト、ＣＥＴＰインヒビター、ＧＡＢＡ５逆アゴニスト、及び選択性アンドロゲン紆受容体修飾因子から選択される。
【０４７８】
本明細書中に記載される他の実施形態において、肺線維症の治療等のＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療方法は、少なくとも１つの追加薬剤と併用した、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬剤の患者への投与を含む。その追加薬剤は、ほんの一例として、コルチコステロイド等の抗炎症薬、アザチオプリン又はシクロホスファミドから選択される。
【０４７９】
本明細書中に記載される他の実施形態において、間質性膀胱炎の治療等のＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療のための方法は、少なくとも１つの追加薬剤と併用した、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬剤の患者への投与を含む。その追加薬剤は、ほんの一例として、ジメチルスルホキシド、オマリズマブ及びペントサンポリサルフェートから選択される。
【０４８０】
本明細書中に記載される他の実施形態において、骨の障害の治療等のＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療のための方法は、少なくとも１つの追加薬剤と併用した、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬剤の患者への投与を含む。その追加薬剤は、ほんの一例として、ミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、タンパク質同化ステロイド、副甲状腺ホルモン又はアナログ、及びカテプシンＫインヒビターから選択される。
【０４８１】
本明細書中に記載されるさらにもう一つの他の実施形態において、呼吸器疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎）の治療等のＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療方法は、少なくとも１つの追加薬剤と併用した、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬剤の患者への投与を含む。呼吸器薬剤としては、気管支拡張薬（例えば、交感神経薬剤及びキサンチン誘導体）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成インヒビター、ロイコトリエン修飾物質、鼻充血除去薬、呼吸酵素、肺表面活性、抗ヒスタミン剤（例えば、メピラミン（ピリラミン）、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン（クロルフェニラミン）、デクスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、セチリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ロラタジン、デスロラチジン、プロメタジン、アリメマジン（トリメプラジン）、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン）、粘液溶解薬、コルチコステロイド、グルココルチコイド、抗コリン薬、鎮咳薬、鎮痛薬、去痰薬、アルブテロール、エフェドリン、エピネフリン、ホルモテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、イプラトロピウム臭化物、プソイドエフェドリン、テオフィリン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、トメルカスト（tomelukast）、アンブリセンタン、ボセンタン、エンラセンタン、シタクスセンタン、テゾセンタン、イロプロスト、トレプロスチニル、ピルフェニドン、ＦＬＡＰインヒビター、ＦＬＡＰ修飾物質、５−ＬＯインヒビター、ＢＬＴ１受容体アンタゴニスト、及びＢＬＴ２受容体アンタゴニストが挙げられるがこれらに限定されない。
【０４８２】
本明細書中に記載される具体的な実施形態において、喘息及び／又はＣＯＰＤの治療等のＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療方法は、抗炎症剤の患者への投与を含む。特定の実施形態において、喘息及び／又はＣＯＰＤの治療等のＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療方法は、少なくとも１つの追加薬剤と併用した、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬剤の患者への投与を含む。その追加薬剤としては、エピネフリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、気管支拡張薬、グルココルチコイド、ロイコトリエン修飾物質、マスト細胞安定剤、キサンチン、抗コリン薬、β―２アゴニスト、ＦＬＡＰインヒビター、ＦＬＡＰ修飾物質、又は５−ＬＯインヒビターから選択されるがこれらに限定されない。β―２アゴニストとしては、短時間作用性β―２アゴニスト（例えば、サルブタモール（アルブテロール）、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、及びビトルテロールメシラート）及び長時間作用性β―２アゴニスト（例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール及びクレンブテロール）から選択されるがこれらに限定されない。ＦＬＡＰインヒビター及び／又はＦＬＡＰ修飾物質としては、3-[3-tert-ブチルスルフォニル -1-[4-(6-メトキシ -ピリジン -3-イル)- ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、3-[3- tert -ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ- ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、ＭＫ−８８６、ＭＫ−０５９１、ＤＧ−０３１（ＢＡＹ−ｘ１００５）、及び米国特許2007/0225285、米国特許2007/0219206、米国特許2007/0173508、米国特許2007/0123522及び米国特許2007/0105866（これら夫々は参照することにより本明細書中に組み込まれる）で見出される化合物が挙げられるがこれらに限定されない。グルココルチコイドとしては、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン及びモメタゾンが挙げられるがこれらに限定されない。抗コリン薬としては、イプラトロピウム及びチオトロピウムが挙げられるがこれらに限定されない。マスト細胞安定剤としては、クロモグリク酸及びネドクロミルが挙げられるがこれらに限定されない。キサンチンとしては、アミノフィリン（amminophylline）、テオブロミン及びテオフィリンが挙げられるがこれらに限定されない。ロイコトリエンアンタゴニストとしては、モンテルカスト、トメルカスト（tomelukast）、プランルカスト及びザフィルルカストが挙げられるがこれらに限定されない。５−ＬＯインヒビターとしては、ジロートン、ＶＩＡ−２２９１（ＡＢＴ７６１）、ＭＫ−０６３３、ＣＪ−１３，６１０（ＰＦ−４１９１８３４）、ＡＺ−４４０７、ＺＤ−２１３８及び米国特許2007/0149579とWO2007/016784で見出される化合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４８３】
本明細書中に記載されるさらにもう一つの他の実施形態において、鼻炎の治療等のＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療方法は、少なくとも１つの追加薬剤と併用した、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬剤の患者への投与を含む。その追加薬剤としては、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、コルチコステロイド及び鬱血除去薬から選択されるがこれらに限定されない。ロイコトリエンアンタゴニストとしては、モンテルカスト、トメルカスト（tomelukast）、プランルカスト及びザフィルルカストが挙げられるがこれらに限定されない。
【０４８４】
他の態様において、ＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病の治療方法は、呼吸器疾患又は疾病を治療するために他の剤と併用した本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニストの投与を含む。喘息に限定されない呼吸器疾患又は疾病の治療に使用される治療剤は、グルココルチコイド（シクレソニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン及びトリアムシノロン等）、ロイコトリエン修飾物質（モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト及びジロートン等）、マスト細胞安定剤（クロモグリク酸（クロモリン）及びネドクロミル等）、抗ムスカリン薬／抗コリン薬（イプラトロピウム、オキシトロピウム及びチオトロピウム等）、メチルキサンチン（テオフィリン及びアミノフィリン等）、抗ヒスタミン薬（メピラミン（ピリラミン）、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン（クロルフェニラミン）、デキシクロルフェナミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジンアリメマジン（トリメプラジン）、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン等）、ＩｇＥブロッカーであるオマリズマブ、β２アドレナリン受容体アゴニスト例えば短時間作用性β２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール（アルブテロール）、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート等）、及び長時間作用性β２アドレナリン受容体アゴニスト（サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール等）が挙げられる。
【０４８５】
一つの態様において、本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニストは、喘息を治療するために使用される一つ又はそれ以上の薬剤を併用して投与され、その薬剤としては、これらに限定されないが、組合せ吸入器（フルチカゾン及びサルメテロール経口吸入（例えばアドベアー））、吸入β２アゴニスト（アルブテロール吸入器、アルブテロールネブライザー溶液、ホルモテロール、イソプロテレノール経口吸入、レバルブテロール、メタプロテレノール吸入、ピルブテロールアセテート経口吸入、サルメテロールエアロゾル吸入、サルメテロール粉末吸入、テルブタリン吸入器）、吸入コルチコステロイド（ベクロメタゾン経口球吸入、ブデソニド吸入溶液、ブデソニド吸入器、フルニソリド経口吸入、フルチカゾン吸入エアロゾル、経口吸入用フルチカゾン粉末、モメタゾン吸入粉末、トリアムシノロン経口吸入）、ロイコトリエン修飾物質（モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、トメルカスト、ジロートン）、マスト細胞安定剤（クロモリン吸入、ネドクロミル経口吸入）、モノクローナル抗体（オマリズマブ）、経口β２アゴニスト（アルブテロール経口シロップ、アルブテロール経口錠剤、メタプロテレノール、テルブタリン）、気管支拡張薬（アミノフィリン、オキシトリフィリン、テオフィリン）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４８６】
一つの態様において、本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニストは、アレルギーを治療するために使用される一つ又はそれ以上の薬剤を併用して投与され、その薬剤としては、抗ヒスタミン薬と鬱血除去薬の併用（セチリジンとプソイドエフェドリン、デスロラタジンとプソイドエフェドリンＥＲ、フェキソフェナジンとプソイドエフェドリン、ロラタジンとプソイドエフェドリン）、抗ヒスタミン薬（アゼラスチン点鼻薬、ブロムフェニラミン経口懸濁液、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラタジン、デクスクロルフェニラミンＥＲ、デクスクロルフェニラミン経口シロップ、ジフェンヒドラミン経口、フェキソフェナジン、ロラタジン、プロメタジン）、鬱血除去薬（プソイドエフェドリン）、ロイコトリエン修飾物質（モンテルカスト、モンテルカスト顆粒剤）、経鼻抗コリン薬（イプラトロピウム）、経鼻コルチコステロイド（ベクロメタゾン経鼻吸入、ブデソニド経鼻吸入器、フルニソリド経鼻吸入、フルチカゾン経鼻吸入、モメタゾン経鼻スプレー、トリアムシノロン経鼻吸入、トリアムシノロン経鼻スプレー）、経鼻鬱血除去薬（フェニレフリン）、経鼻マスト細胞安定剤（クロモリン経鼻スプレー）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４８７】
一つの態様において、本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニストは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するために使用される一つ又はそれ以上の薬剤を併用して投与され、その薬剤としては、抗コリン薬（臭化イプラトロピウム経口吸入）、組合せ吸入器（アルブテロールとイプラトロピウム（例えばコンビベント、デュオネブ）、フルチカゾンとサルメテロール経口吸入（例えばアドベアー））、コルチコステロイド（デキサメタゾン錠剤、フルドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾン錠剤、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン液、プレドニゾン経口、トリアムシノロン経口）、吸入β２アゴニスト（アルブテロール吸入、アルブテロールネブライザー溶液、ホルモテロール、イソプロテレノール経口吸入、レバルブテロール、メタプロテレノール吸入、ピルブテロールアセテート経口吸入、サルメテロールエアロゾル吸入、サルメテロール吸入、サルメテロール粉末吸入、テルブタリン吸入）、吸入コルチコステロイド（ベクロメタゾン経口吸入、ブデソニド吸入溶液、ブデソニド吸入、フルニソリド経口吸入、フルチカゾン吸入エアロゾル、経口吸入用フルチカゾン粉末、トリアムシノロン経口吸入）、粘液溶解薬（グアイフェネシン）、経口β２アゴニスト（アルブテロール経口シロップ、アルブテロール経口錠剤、メタプロテレノール、テルブタリン）、気管支拡張薬（アミノフィリン、オキシトリフィリン、テオフィリン）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４８８】
一つの実施形態において、本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニストは、吸入コルチコステロイドと併用して患者に投与される。
【０４８９】
一つの実施形態において、本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニストは、β２アドレナリン受容体アゴニストと併用して患者に投与される。一つの実施形態において、本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニストは、短時間作用性β２アドレナリン受容体アゴニストと併用して患者に投与される。一つの実施形態において、本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニストは、長時間作用性β２アドレナリン受容体アゴニストと併用して患者に投与される。
【０４９０】
本明細書中に議論されるように、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物の投与は、ＤＰ２の活性を中和させるように計画される。例えば、具体的な実施形態において、ＤＰ２インヒビターの投与は、個体内でＰＧＤ２によって開始されたシグナル伝達を減少させる。
【０４９１】
従って、一つの態様に従って、本明細書中に記載される方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を含む医薬組成物又は薬物を被験体に投与すること、及び患者が治療に応答するかどうかを決定することにより、患者がＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾患又は疾病を患っているかどうかを診断する段階又は決定する段階を含む。
【０４９２】
製品のキット／物品
本明細書中に記載される治療への応用における使用のために、製品のキット及び物品はまた本明細書中に記載される。このようなキットは、バイアルや管などの１以上の容器を収容するために区分される運搬用装置、パッケージ、容器を備えることができ、その容器の夫々は本明細書中に記載される方法において使用される分けられた要素の一つを備える。適切な容器は例えば、瓶、バイアル、注射器及び試験管を含む。その容器は、ガラスやプラスチック等の許容可能な材料から形成される。
【０４９３】
例えば、その容器は、本明細書中に記載される１以上の化合物を備えることができ、それらは、組成物中で或いは本明細書中に開示されるような他の薬剤と任意で併用される。容器は任意で無菌性アクセスポートを有する（例えば、容器は静脈注射用の溶液バッグ、又は皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルであることができる）。このようなキットは、本明細書中に記載される方法におけるその使用法に関する識別用の説明又はラベル又は使用説明書と共に化合物を任意で備える。
【０４９４】
キットは、通常は１以上の追加容器を備え、その追加容器それぞれは本明細書中に記載される化合物の使用にとって市販の及びユーザの観点から望ましい１以上の様々な材料（任意では高濃度な試薬、及び／又は装置）を備える。このような材料の限定されない実施例は、これらに限定されないが、緩衝材、希釈剤、ろ過器、針、注射器、運搬用装置、梱包、容器、内容物及び／又は使用説明書を表示するバイアル及び／又は管のラベル、使用説明書が添付された添付文書が挙げられるがこれらに限定されない。説明書のセットもまた通常は含まれる。
【０４９５】
ラベルは、容器上にあることもでき又は容器と組み合わせることもできる。ラベルを形成する字、数又は他の文字が容器自体に添付され、形作られ、刻まれる時、ラベルは容器上にあることができる。ラベルが例えば添付文書等として容器を保持するレセプタクル又は運搬用装置内に存在する時、ラベルは容器と組み合わせることができる。ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられることを示すために使用することが可能である。ラベルはまた、本明細書中に記載される方法における説明等の、内容物の使用のための説明を示すこともできる。
【０４９６】
（実施例）
このような実施例は、例示目的のためだけに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。以下の実施例において、Ｍ＋Ｈ（又はＭ＋２３）は、獲得された質量分光データのことを言い、Ｍは分子イオンピークを表す。
【０４９７】
例１：{2'-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-1)の合成
【０４９８】
【化３６】
0005491416.tif 000051
【０４９９】
工程１：(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル
MeOH（52mL）の(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸（5.226g、21.32mmol）に対して、塩化チオニル（3.1mL、42.65mmol）が加えられ、反応は、室温で２時間、攪拌下で行われた。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、この混合物は濃縮され、その後、CH2Cl2及び1N NaOH水溶液で希釈された。水層は分離され、CH2Cl2で抽出され、混合有機層はH2Oで洗浄し、MgSO4で乾かされ、ろ過されるとともに濃縮されることによって、表題の化合物を生成した。
【０５００】
【化３７】
0005491416.tif 000052
【０５０１】
工程２：[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2] ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステル
(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル（5.1g、19.68mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（6.54g、25.59mmol）、及び、酢酸カリウム（5.80g、59.05mmol）が、N2下でDMF （100mL）内で混合した。溶液はN2でパージされ、その後、（1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）-ジクロロパラジウム（ＩＩ）（0.805g、0.98mmol）が加えられ、反応は、一晩中、８５℃まで加熱されながら行われた。出発物質が１６時間後にはまだ観察されたので、さらなる（1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）-ジクロロパラジウム（ＩＩ）（0.808g、0.98mmol）が加えられ、反応は一晩中８５度の攪拌下で行われた。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、その混合物は室温まで冷却され、濃縮された。その残留物は、EtOAcとH2Oとの間で分配され、セライトを介して濃縮された。水層は分離されるとともにEtOAcで抽出され、混合有機層は、塩水で洗浄し、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮した。残留物はシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の0-100% EtOAc )により精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０５０２】
【化３８】
0005491416.tif 000053
【０５０３】
工程３：2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド
CH2Cl2（44mL）及びMeCN（2.2mL）中の(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール（2.216g、8.69mmol）、及び、 N-メチルモルホリンN-酸化物（2.051g、17.38mmol）に対して、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（0.311g、0.87mmol）が加えられ、反応は室温で２０分間の攪拌下で行われた。分析ｔｌｃによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、混合物が濃縮されるとともにシリカゲルクロマトグラフィにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０５０４】
【化３９】
0005491416.tif 000054
【０５０５】
工程４：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド（4.152g、16.41mmol）、[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2] ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステル(4.988g, 16.41mmol)、及び、炭酸カリウム（5.67g、41.03mmol）が、N2下でDMF （40mL）H2O（20ml）とにおいて混合された。混合物はN2でパージされ、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.9g、1.64mmol)が加えられ、反応は１０時間、９０度まで加熱されながら行われた。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、この混合物は室温まで冷却され、CH2Cl2及びH2Oで希釈された。水層は分離され、CH2Cl2で抽出された。混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の0-100% EtOAc )により精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０５０６】
【化４０】
0005491416.tif 000055
【０５０７】
工程５：(6-メトキシ-2'-メチルアミノメチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
CH2Cl2（3.4mL）中の（2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル）-酢酸メチルエステル（0.228g、0.65mmol）、及び、メチルアミン（THF中に2M；0.5mL、0.84mmol) に対して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.061g、0.97mmol）が、次いで、酢酸（１滴）が加えられた。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるまで、反応は室温で一晩中攪拌下で行われた。溶液はNaHCO3水溶液によって中和され、CH2Cl2で抽出された。混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮することによって、表題の化合物を生成した。
【０５０８】
【化４１】
0005491416.tif 000056
【０５０９】
工程６：{2'-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
CH2Cl2（1.2mL）中の（6-メトキシ-2'-メチルアミノメチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル）-酢酸メチルエステル（0.114g、0.31mmol）及びトリエチルアミン（0.05mL、0.34mmol）に対して、アセチルクロライド（0.02mL、0.34mmol）が加えられ、反応は室温で１時間、攪拌下で行われた。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、混合物はCH2Cl2及びH2Oで希釈され、水層はCH2Cl2で抽出された。混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮し、残留物は、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の0-100% EtOAc )により精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０５１０】
【化４２】
0005491416.tif 000057
【０５１１】
工程７：{2'-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
{2'-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル（0.038g, 0.09mmol）が、THF(0.38mL)、MeOH （0.3mL）、及び、1N NaOH水溶液 (0.2mL)で溶解され、混合物は室温で１時間攪拌された。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、混合物がCH2Cl2及びH2Oで希釈され、水層がCH2Cl2で抽出された。混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮した。残留物は調製用HPLCによって精製された。所望の画分が組み合わされ、濃縮され、分離物質は、CH2Cl2で希釈されるとともに飽和NaHCO3水溶液で中和された。有機層は分離され、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮することによって、表題の化合物を生成した。水層は酸性化されるとともにEtOAcで抽出され、有機層が濃縮されることによって、さらなる生成物をもたらした。M＋H は３９６である。
【０５１２】
例２：{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-2）の合成
【０５１３】
【化４３】
0005491416.tif 000058
【０５１４】
工程１：(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：（2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル）-酢酸メチルエステル、及び、エチルアミン（THF中に2M）を用いて、例１、工程５の手順に従って調製した。
【０５１５】
【化４４】
0005491416.tif 000059
【０５１６】
工程２：{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０５１７】
【化４５】
0005491416.tif 000060
【０５１８】
工程３：{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例１、工程７に記載の手順に従って調製した。M＋H は４１０である。
【０５１９】
例３：(2'-{[アセチル-(2,2-ジメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物1-3)の合成
【０５２０】
【化４６】
0005491416.tif 000061
【０５２１】
工程１：{2'-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、ネオペンチルアミンを用いて、例１、工程５に記載の手順に従って調製した。
【０５２２】
【化４７】
0005491416.tif 000062
【０５２３】
工程２：(2'-{[アセチル-(2,2-ジメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：{2'-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０５２４】
【化４８】
0005491416.tif 000063
【０５２５】
工程３：(2'-{[アセチル-(2,2-ジメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
(2'-{[アセチル-(2,2-ジメチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル（0.152g、0.33mmol）がTHF（1.5mL）、 MeOH（1.2mL）、及び、1N NaOH水溶液（0.72mL）中に溶解し、混合物が室温で４時間攪拌された。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、混合物がCH2Cl2及び1N HCl水溶液で希釈され、水層がCH2Cl2で抽出された。混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮することによって、表題の化合物を生成した。M＋H は４５２である。
【０５２６】
例４：(2'-{[アセチル-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-4）の合成
【０５２７】
【化４９】
0005491416.tif 000064
【０５２８】
工程１：{6-メトキシ-2'-[(2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
2,2,2-トリフルオロエチルアミン塩酸塩（0.101g、0.71mmol）は、加熱及び超音波処理を用いて、MeOH （1mL）中の酢酸ナトリウム（0.061g、0.71mmol）で処理された。MeOH（2mL）中の(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル（0.207g、0.59mmol）、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.069g、 1.06mmol）が加えられ、反応は室温で１時間、攪拌下で行われた。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、混合物はH2Oで急冷され、CH2Cl2で２度抽出された。混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮することによって、表題の化合物を生成した。
【０５２９】
【化５０】
0005491416.tif 000065
【０５３０】
工程２：(2'-{[アセチル-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：{6-メトキシ-2'-[(2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０５３１】
【化５１】
0005491416.tif 000066
【０５３２】
工程３：(2'-{[アセチル-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-メトキシ}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
以下の出発物質：(2'-{[アセチル-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いて、例１、工程７に記載の手順に従って調製した。M＋H は４６４である。
【０５３３】
例５：(2'-{[アセチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-5）の合成
【０５３４】
【化５２】
0005491416.tif 000067
【０５３５】
工程１：{2'-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、エタノールアミンを用いて、例１、工程５に記載の手順に従って調製した。
【０５３６】
【化５３】
0005491416.tif 000068
【０５３７】
工程２：(2'-{[(2-アセチル-エチル)-アセチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：{2'-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０５３８】
【化５４】
0005491416.tif 000069
【０５３９】
工程３：(2'-{[アセチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
以下の出発物質：(2'-{[(2-アセトキシ-エチル)-アセチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は４２６である。
【０５４０】
例６：(2'-{[アセチル-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-6）の合成
【０５４１】
【化５５】
0005491416.tif 000070
【０５４２】
工程１：{6-メトキシ-2'-[(2-メトキシ-エチルアミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、2-メトキシエチルアミンを用いて、例１、工程５に記載の手順に従って調製した。
【０５４３】
【化５６】
0005491416.tif 000071
【０５４４】
工程２：(2'-{[アセチル-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：{6-メトキシ-2'-[(2-メトキシ-エチルアミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０５４５】
【化５７】
0005491416.tif 000072
【０５４６】
工程３：(2'-{[アセチル-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-{[アセチル-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は４４０である。
【０５４７】
例７：(2'-{[アセチル-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-7）の合成
【０５４８】
【化５８】
0005491416.tif 000073
【０５４９】
工程１：{2'-[(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、N,N-ジメチルエチレンジアミンを用いて、例１、工程５に記載の手順に従って調製した。
【０５５０】
【化５９】
0005491416.tif 000074
【０５５１】
工程２：(2'-{[アセチル-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：{2'-[(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０５５２】
【化６０】
0005491416.tif 000075
【０５５３】
工程３：(2'-{[アセチル-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
以下の出発物質：(2'- (2'-{[アセチル-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は４５３である。
【０５５４】
例８：{2'-[(アセチル-カルボキシメチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-8）の合成
【０５５５】
【化６１】
0005491416.tif 000076
【０５５６】
工程１：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
MeOH（2.4mL）及びTHF（3mL）中の(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル（0.301g、0.85mmol）に対して、1N NaOH水溶液（1.9mL）が加えられ、溶液が室温で一晩中攪拌された。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、反応は、1N NaOH水溶液で中和されるとともに、CH2Cl2で抽出されながら行われた。混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の50-100% EtOAc、次いで、CH2Cl2中の5% MeOH）により精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０５５７】
【化６２】
0005491416.tif 000077
【０５５８】
工程２：{6-メトキシ-2'-[(メトキシカルボニルメチル-アミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
グリシンメチルエステル塩酸塩（0.057g、0.44mmol）、及び、酢酸ナトリウム（0.038g、0.44mmol）がフラスク内で混合された。MeOH（3mL）中の(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（0.099g、0.29mmol）、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.029g、0.44mmol）が加えられた。反応は、室温で３．５時間攪拌下で行われた。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、混合物は、CH2Cl2及びH2Oで希釈された。有機層は分離され、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮することによって、表題の化合物を生成した。
【０５５９】
【化６３】
0005491416.tif 000078
【０５６０】
工程３：{2'-[(アセチル-カルボキシメチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
{6-メトキシ-2'-[(メトキシカルボニルメチル-アミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（0.094g、0.23mmol）、アセチルクロライド（0.03mL、0.46mmol）、及び、トリエチルアミン（0.08mL、0.57mmol）が、CH2Cl2（1mL）内で混合され、室温で１時間攪拌された。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、1N NaOH水溶液が加えられた。室温で４５分間攪拌後、分析LCMSにより、両方の酸が加水分解され遊離酸となり、したがって、混合物は、1N HCl水溶液で中和されるとともにCH2Cl2で抽出されたことが示唆された。混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮することによって、表題の化合物を生成した。M＋H は４４０である。
【０５６１】
例９：{2'-[(アセチル-カルバモイルメチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-9）の合成
【０５６２】
【化６４】
0005491416.tif 000079
【０５６３】
工程１：{2'-[(カルバモイルメチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、グリシンアミド塩酸塩を用いて、例４、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０５６４】
【化６５】
0005491416.tif 000080
【０５６５】
工程２：{2'-[(アセチル-カルバモイルメチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：{2'-[(カルバモイルメチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０５６６】
【化６６】
0005491416.tif 000081
【０５６７】
工程３：{2'-[(アセチル-カルバモイルメチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(アセチル-カルバモイルメチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は４３９である。
【０５６８】
例１０：{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-10）の合成
【０５６９】
【化６７】
0005491416.tif 000082
【０５７０】
工程１：(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-酢酸を用いて、例１、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０５７１】
【化６８】
0005491416.tif 000083
【０５７２】
工程２：[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-酢酸メチルエステル、及び、ビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、例１、工程２に記載の手順に従って調製した。
【０５７３】
【化６９】
0005491416.tif 000084
【０５７４】
工程３：(6-フルオロ-2'-ホルミル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド、及び、 [4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2] ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステルを用いて、例１、工程４に記載の手順に従って調製した。分離物質はさらに調製用HPLCによって精製された。
【０５７５】
【化７０】
0005491416.tif 000085
【０５７６】
工程４：(2'-エチルアミノメチル-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(6-フルオロ-2'-ホルミル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、エチルアミン（THF 中の2M)を用いて、例１、工程５に記載の手順に従って調製した。
【０５７７】
【化７１】
0005491416.tif 000086
【０５７８】
工程５：{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-エチルアミノメチル-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０５７９】
【化７２】
0005491416.tif 000087
【０５８０】
工程６：{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は３９８である。
【０５８１】
例１１：(2'-{[アセチル-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-11）の合成
【０５８２】
【化７３】
0005491416.tif 000088
【０５８３】
工程１：{6-フルオロ-2'-[(2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(6-フルオロ-2'-ホルミル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、2,2,2-トリフルオロエチルアミン塩酸塩を用いて、例４、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０５８４】
【化７４】
0005491416.tif 000089
【０５８５】
工程２：(2'-{[アセチル-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：{6-フルオロ-2'-[(2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０５８６】
【化７５】
0005491416.tif 000090
【０５８７】
工程３：(2'-{[アセチル-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
以下の出発物質：アセチル-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いて、例１、工程７に記載の手順に従って調製した。M＋H は４５２である。
【０５８８】
例１２：{2'-[(アセチル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-12）の合成
【０５８９】
【化７６】
0005491416.tif 000091
【０５９０】
工程１：(2'-シクロプロピルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、シクロプロピルアミンを用いて、例１、工程５に記載の手順に従って調製した。
【０５９１】
【化７７】
0005491416.tif 000092
【０５９２】
工程２：{2'-[(アセチル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-シクロプロピルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０５９３】
【化７８】
0005491416.tif 000093
【０５９４】
工程３：{2'-[(アセチル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(アセチル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は４２２である。
【０５９５】
例１３：{2'-[((R)-アセチル-インダン-1-イル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-13）の合成
【０５９６】
【化７９】
0005491416.tif 000094
【０５９７】
工程１：[2'-((R)-インダン-1-イルアミノメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、(R)-(-)-1-アミノインダンを用いて、例４、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０５９８】
【化８０】
0005491416.tif 000095
【０５９９】
工程２：{2'-[((R)-アセチル-インダン-1-イル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[2'-((R)-インダン-1-イルアミノメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０６００】
【化８１】
0005491416.tif 000096
【０６０１】
工程３：{2'-[((R)-アセチル-インダン-1-イル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[((R)-アセチル-インダン-1-イル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は４９８である。
【０６０２】
例１４：{2'-[((S)-アセチル-インダン-1-イル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-14）の合成
【０６０３】
【化８２】
0005491416.tif 000097
【０６０４】
工程１：[2'-((S)-インダン-1-イルアミノメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、(S)-(+)-1-アミノインダンを用いて、例４、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０６０５】
【化８３】
0005491416.tif 000098
【０６０６】
工程２：{2'-[((S)-アセチル-インダン-1-イル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[2'-((S)-インダン-1-イルアミノメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０６０７】
【化８４】
0005491416.tif 000099
【０６０８】
工程３：{2'-[((S)-アセチル-インダン-1-イル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[((S)- アセチル-インダン-1-イル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は４９８である。
【０６０９】
例１５：(2'-{[アセチル-((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-15）の合成
【０６１０】
【化８５】
0005491416.tif 000100
【０６１１】
工程１：{2'-[((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、(1S,2R)-(-)-シス-1-アミノ-2-インダノールを用いて、例１、工程５に記載の手順に従って調製した。
【０６１２】
【化８６】
0005491416.tif 000101
【０６１３】
工程２：(2'-{[アセチル-((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：{2'-[((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６の記載の手順に従って調製した。
【０６１４】
【化８７】
0005491416.tif 000102
【０６１５】
工程３：(2'-{[アセチル-((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
以下の出発物質：(2'-{[アセチル-((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いて、例１、工程７に記載の手順に従って調製した。M＋H は ５１４である。
【０６１６】
例１６：(2'-{[アセチル-((1R,2S)-2-メトキシ-インダン-1-イル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-16）の合成
【０６１７】
【化８８】
0005491416.tif 000103
【０６１８】
工程１：(2'-{[アセチル-((1R,2S)-2-メトキシ-インダン-1-イル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
DMF (1.6mL) 中の(2'-{[アセチル-((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル（0.163g、0.31mmol）、及び、ヨードメタン（0.02mL、0.34mmol）に対して、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に60%； 0.015g、0.37mmol）が加えられ、混合物が室温で１時間攪拌された。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、溶液は、1N HCl水溶液及びCH2Cl2で希釈された。有機層は分離し、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮することによって、表題の化合物を生成した。
【０６１９】
【化８９】
0005491416.tif 000104
【０６２０】
工程２：(2'-{[アセチル-((1R,2S)-2-メトキシ-インダン-1-イル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
以下の出発物質：(2'-{[アセチル-((1R,2S)-2-メトキシ-インダン-1-イル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いて、例１、工程７に記載の手順に従って調製した。M＋H は５２８である。
【０６２１】
例１７：{2'-[(アセチル-インダン-2-イル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-17）の合成
【０６２２】
【化９０】
0005491416.tif 000105
【０６２３】
工程１：[2'-(インダン-2-イルアミノメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、2-アミノインダン塩酸塩を用いて、例４、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０６２４】
【化９１】
0005491416.tif 000106
【０６２５】
工程２：{2'-[(アセチル-インダン-2-イル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[2'-(インダン-2-イルアミノメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０６２６】
【化９２】
0005491416.tif 000107
【０６２７】
工程３：{2'-[(アセチル-インダン-2-イル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(アセチル-インダン-2-イル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は４９８である。
【０６２８】
例１８：{2'-[(アセチル-フェニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-18）の合成
【０６２９】
【化９３】
0005491416.tif 000108
【０６３０】
工程１：(2'-ヒドロキシメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール、及び、 [4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2] ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステルを用いて、例１、工程４に記載の手順に従って調製した。
【０６３１】
【化９４】
0005491416.tif 000109
【０６３２】
工程２：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ヒドロキシメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いて、例１、工程３に記載の手順に従って調製した。
【０６３３】
【化９５】
0005491416.tif 000110
【０６３４】
工程３：(6-メトキシ-2'-フェニルアミノメチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、アニリンを用いて、例１、工程５に記載の手順に従って調製した。
【０６３５】
【化９６】
0005491416.tif 000111
【０６３６】
工程４：{2'-[(アセチル-フェニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(6-メトキシ-2'-フェニルアミノメチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０６３７】
【化９７】
0005491416.tif 000112
【０６３８】
工程５：{2'-[(アセチル-フェニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(アセチル-フェニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は４５８である。
【０６３９】
例１９：{2'-[(アセチル-ベンジル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-19）の合成
【０６４０】
【化９８】
0005491416.tif 000113
【０６４１】
工程１：[2'-(ベンジルアミノ-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、ベンジルアミンを用いて、例１、工程５に記載の手順に従って調製した。
【０６４２】
【化９９】
0005491416.tif 000114
【０６４３】
工程２：{2'-[(アセチル-ベンジル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[2'-(ベンジルアミノ-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０６４４】
【化１００】
0005491416.tif 000115
【０６４５】
工程３：{2'-[(アセチル-ベンジル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(アセチル-ベンジル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は４７２である。
【０６４６】
例２０：{2'-[(アセチル-フェネチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-20）の合成
【０６４７】
【化１０１】
0005491416.tif 000116
【０６４８】
工程１：[6-メトキシ-2'-(フェネチルアミノ-メチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、2-フェニルエチルアミンを用いて、例１、工程５に記載の手順に従って調製した。
【０６４９】
【化１０２】
0005491416.tif 000117
【０６５０】
工程２：{2'-[(アセチル-フェネチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[6-メトキシ-2'-(フェネチルアミノ-メチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０６５１】
【化１０３】
0005491416.tif 000118
【０６５２】
工程３：{2'-[(アセチル-フェネチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(アセチル-フェネチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は４８６である。
【０６５３】
例２１：2-{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸（化合物1-21）の合成
【０６５４】
【化１０４】
0005491416.tif 000119
【０６５５】
工程１：{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
MeOH（2.3mL）及びTHF（2.9mL）中の{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル（0.292g、0.69mmol）に対して、1N NaOH水溶液 (1.7mL)が加えられ、この溶液が室温で２時間攪拌された。混合物は、1N HCl水溶液で中和され、水層は分離され、CH2Cl2で抽出された。混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮した。残留物はEtOHに溶解し、塩化チオニル（0.11mL、1.51mmol）が加えられた。反応は、分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるまで、３０分間攪拌下で行われた。溶液は、飽和NaHCO3水溶液によって中和され、水層は分離され、CH2Cl2で抽出された。混合有機層は、H2Oで洗浄され、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮することによって、表題の生成物をもたらした。
【０６５６】
【化１０５】
0005491416.tif 000120
【０６５７】
工程２：2-{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸エチルエステル
{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸エチルエステル（0.143g、0.33mmol）、及び、ヨードメタン（0.02mL、0.36mmol）がTHF（1.5mL）中で混合され、-78℃まで冷却された。ヘキサメチルジシラザンナトリウム（THF中に1M；0.36mL、0.36mmol）が加えられ、混合物が-78℃で１時間攪拌された。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、混合物は、1N HCl水溶液で急冷され、CH2Cl2で希釈された。水層は分離され、CH2Cl2で抽出され、混合有機層は、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の0-100%EtOAc)によって精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０６５８】
【化１０６】
0005491416.tif 000121
【０６５９】
工程３：2-{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸
以下の出発物質：2-{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸エチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は４２４である。
【０６６０】
例２２：{2'-[1-(アセチル-エチル-アミノ)-エチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-22）の合成
【０６６１】
【化１０７】
0005491416.tif 000122
【０６６２】
工程１：1-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノール
N2下で０℃のTHF（10mL）中の2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド（1.0g, 3.95mmol）に対して、ヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中に3M；2.6mL、 7.91mmol）が加えられた。反応は２時間の攪拌で行われ、その後、飽和NH4Cl水溶液で急冷され、CH2Cl2で希釈された。水層は分離され、CH2Cl2で抽出され、混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮することによって、表題の化合物を生成した。
【０６６３】
【化１０８】
0005491416.tif 000123
【０６６４】
工程２：1-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノン
1-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノール（0.914g、3.40mmol）、N-メチルモルホリンN-オキシド（0.731g、6.24mmol）、及び、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（0.109g、0.31mmol）が、CH2Cl2（18mL）及びMeCN（0.9mL）で混合され、室温で３０分間攪拌された。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、混合物はセライトを介してろ過され、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中0-100%EtOAc）により精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０６６５】
【化１０９】
0005491416.tif 000124
【０６６６】
工程３：(2'-アセチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：1-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノン、及び、[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2] ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステルを用いて、例１、工程４に記載の手順に従って調製した。
【０６６７】
【化１１０】
0005491416.tif 000125
【０６６８】
工程４：[2'-(1-エチルアミノ-エチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
(2'-アセチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル（0.222g、0.61mmol）、エチルアミン（THF中で2M； 0.46mL、0.91mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.058g、0.91mmol）、及び、酢酸（0.05mL、0.91mmol）が、MeOH （2.2mL）で混合され、６０℃になるまで一晩中加熱された。分析LCMSによって出発物質が残っていることが示されたため、反応は週末にかけて６０℃の攪拌下で行われた。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、混合物は室温まで冷却され、飽和NaHCO3水溶液で中和された。溶液はCH2Cl2で抽出され、混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮することによって、表題の化合物を生成した。
【０６６９】
【化１１１】
0005491416.tif 000126
【０６７０】
工程５：{2'-[1-(アセチル-エチル-アミノ)-エチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[2'-(1-エチルアミノ-エチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０６７１】
【化１１２】
0005491416.tif 000127
【０６７２】
工程６：{2'-[1-(アセチル-エチル-アミノ)-エチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[1-(アセチル-エチル-アミノ)-エチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例１、工程７に記載の手順に従って調製した。M＋H は４２４である。
【０６７３】
例２３：{2'-[(エチル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-23）の合成
【０６７４】
【化１１３】
0005491416.tif 000128
【０６７５】
工程１：{2'-[(エチル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
CH2Cl2（1mL）中の(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル（0.091g、0.24mmol）、及び、トリエチルアミン（0.05mL、0.36mmol）に対して、クロロギ酸メチル（0.03mL、0.36mmol）が加えられ、 混合物が室温で２０分間攪拌された。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、反応はH2Oによる急冷下で行われ、CH2Cl2及び飽和NaHCO3水溶液で希釈された。水層は分離され、CH2Cl2で抽出され、混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の0-100%EtOAc）により精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０６７６】
【化１１４】
0005491416.tif 000129
【０６７７】
工程２：{2'-[(エチル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(エチル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は４２６である。
【０６７８】
例２４：{2'-[(ベンジル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-24）の合成
【０６７９】
【化１１５】
0005491416.tif 000130
【０６８０】
工程１：{2'-[(ベンジル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[2'-(ベンジルアミノ-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル、及び、クロロギ酸メチルを用いて、例２３、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０６８１】
【化１１６】
0005491416.tif 000131
【０６８２】
工程２：{2'-[(ベンジル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(ベンジル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は４８８である。
【０６８３】
例２５：{6-メトキシ-2'-[(メトキシカルボニル-フェネチル-アミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-25）の合成
【０６８４】
【化１１７】
0005491416.tif 000132
【０６８５】
工程１：{6-メトキシ-2'-[(メトキシカルボニル-フェネチル-アミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[6-メトキシ-2'-(フェネチルアミノ-メチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル、及び、クロロギ酸メチルを用いて、例２３、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０６８６】
【化１１８】
0005491416.tif 000133
【０６８７】
工程２：{6-メトキシ-2'-[(メトキシカルボニル-フェネチル-アミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{6-メトキシ-2'-[(メトキシカルボニル-フェネチル-アミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は５０２である。
【０６８８】
例２６：{2'-[(インダン-2-イル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-26）の合成
【０６８９】
【化１１９】
0005491416.tif 000134
【０６９０】
工程１：{2'-[(インダン-2-イル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[2'-(インダン-2-イルアミノメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル、及び、クロロギ酸メチルを用いて、例２３、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０６９１】
【化１２０】
0005491416.tif 000135
【０６９２】
工程２：{2'-[(インダン-2-イル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(インダン-2-イル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は５１４である。
【０６９３】
例２７：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-27）の合成
【０６９４】
【化１２１】
0005491416.tif 000136
【０６９５】
工程１：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(6-メトキシ-2'-メトキシアミノメチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、クロロギ酸ベンジルを用いて、例２３、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０６９６】
【化１２２】
0005491416.tif 000137
【０６９７】
工程２：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は４８８である。
【０６９８】
例２８：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-28）の合成
【０６９９】
【化１２３】
0005491416.tif 000138
【０７００】
工程１：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、クロロギ酸ベンジルを用いて、例２３、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０７０１】
【化１２４】
0005491416.tif 000139
【０７０２】
工程２：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は５０２である。
【０７０３】
例２９：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-29）の合成
【０７０４】
【化１２５】
0005491416.tif 000140
【０７０５】
工程１：(6-フルオロ-2'-メチルアミノメチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(6-フルオロ-2'-ホルミル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、メチルアミン（THF 中で2M）を用いて、例１、工程５に記載の手順に従って調製した。
【０７０６】
【化１２６】
0005491416.tif 000141
【０７０７】
工程２：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(6-フルオロ-2'-メチルアミノメチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、クロロギ酸ベンジルを用いて、例２３、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０７０８】
【化１２７】
0005491416.tif 000142
【０７０９】
工程３：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例１、工程７に記載の手順に従って調製した。M＋H は４７６である。
【０７１０】
例３０：{2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-33）の合成
【０７１１】
【化１２８】
0005491416.tif 000143
【０７１２】
工程１：{2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、シクロプロパンカルボニルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０７１３】
【化１２９】
0005491416.tif 000144
【０７１４】
工程２：{2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋H は４３６である。
【０７１５】
例３１：(2'-{[エチル-(2-メトキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-46）の合成
【０７１６】
【化１３０】
0005491416.tif 000145
【０７１７】
工程１：(2'-{[エチル-(2-メトキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、メトキシアセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０７１８】
【化１３１】
0005491416.tif 000146
【０７１９】
工程２：(2'-{[エチル-(2-メトキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
THF（2mL）中の(2'-{[エチル-(2-メトキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル（0.135g, 0.31mmol）が、室温で２時間、1N LiOH水溶液（2mL）によって処理された。混合物は、1N HCl水溶液で酸性化され、EtOAcで３度抽出された。混合有機層は乾かし、濃縮し、残留物は、調製用HPLCにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。M＋H は４４０である。
【０７２０】
例３２： [2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸（化合物1-96）の合成
【０７２１】
【化１３２】
0005491416.tif 000147
【０７２２】
工程１：[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
０℃におけるCH2Cl2（2mL）中の (2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル（0.207g、0.54mmol）に対して、ジイソプロピルエチルアミン（0.21mL、1.19mmol）、次いで、ホスゲン（トルエン中20%；0.34mL、0.65mmol）が加えられ、反応は０℃で２時間、攪拌下で行われた。ベンジルアミン（0.09mL、0.81mmol）がその後加えられ、反応は１５分間、攪拌下で行われた。トリエチルアミン（0.1mL、0.72mmol）が加えられ、反応は１時間、攪拌下で行われた。さらなるベンジルアミン（0.09mL、0.81mmol）とジイソプロピルエチルアミン（0.21mL、1.19mmol）が加えられ、分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるまで、反応は３時間、攪拌下で行われた。混合物は、H2OとCH2Cl2との間で分配され、水層は分離され、CH2Cl2によって２度抽出された。混合有機層は乾かし、濃縮し、残留物は、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中20-40％EtOAc）により精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０７２３】
【化１３３】
0005491416.tif 000148
【０７２４】
工程２：[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルを用いて、例３１、工程２に記載の手順に従って調製した。M＋H は５０１である。
【０７２５】
別途合成：室温下におけるCH2Cl2（450mL）中の(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル（例１、工程１に記載の如く調製したが、MeOH；44.9g、0.114molの代わりにEtOHを使用する）に対して、トリエチルアミン（24mL、0.17mol）、次いで、イソシアン酸ベンジル（16.7mL、0.136mol）が加えられ、分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるまで、反応は２時間、攪拌下で行われた。混合物は、H2OとCH2Cl2との間で分配され、水層は分離され、CH2Cl2によって抽出された。混合有機層は乾かし（MgSO4）、濃縮し、残留物は、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中0-60％EtOAc）により精製されることによって、[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルを生成した。例１、工程７に記載の手順に従ったエチルエステルの加水分解によって、[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸が提供された。
【０７２６】
例３３：[2'-(N'-ベンジル-N''-シアノ-N-エチル-グアニジノメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸（化合物1-111）の合成
【０７２７】
【化１３４】
0005491416.tif 000149
【０７２８】
工程１：(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：3-ブロモ-4-メトキシフェニル酢酸及びエタノールを用いて、例１、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０７２９】
【化１３５】
0005491416.tif 000150
【０７３０】
工程２：[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2] ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸エチルエステル
(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル（27.4g、100.3mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（25.47g、100.3mmol）、及び、酢酸カリウム（24.6g、250.8mmol）が、N2下の1,4-ジオキサン（250mL）で混合された。溶液はN2でパージされ、その後、（1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）-ジクロロパラジウム（ＩＩ）（4.10g、5.02mmol）が加えられ、反応は一晩中、１１０℃まで加熱されながら行われた。混合物はセライトを介してろ過され、EtOAcと塩水との間で分配された。水層は分離され、EtOAcによって２度抽出された。混合有機層は乾わし、濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中20-60％EtOAc）により精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０７３１】
【化１３６】
0005491416.tif 000151
【０７３２】
工程３：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル) ベンズアルデヒド、及び、[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2] ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸エチルエステルを用いて、例１、工程４に記載の手順に従って調製した。
【０７３３】
【化１３７】
0005491416.tif 000152
【０７３４】
工程４：(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル
MeOH（8mL）中の(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル（1.0g、2.73mmol）に対して、エチルアミン（THF 中で2M；5mL、10mmol）、次いで、酢酸（0.23mL、4.09mmol）が加えられた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.260g、4.14mmol）がその後加えられ、反応は室温の攪拌下で行われ、分析LCMSによってモニタされた。反応が完了には達しなかったため、混合物は濃縮され、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配された。水層はEtOAcで抽出され、混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィ（CH2Cl2中の0-6%MeOH）により精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０７３５】
【化１３８】
0005491416.tif 000153
【０７３６】
工程５：[2'-(3-シアノ-1-エチル-2-フェニル-イソウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステル
(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル（0.50g、1.26mmol）、及び、ジフェニルシアノカルボンイミダート（diphenyl cyanocarbonimidate）（0.60g、2.51mmol）が、MeCN(5mL)中で混合され、分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるまで、４０℃で攪拌された。混合物は濃縮され、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の10-40%EtOAc）により精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０７３７】
【化１３９】
0005491416.tif 000154
【０７３８】
工程６：[2'-(N'-ベンジル-N''-シアノ-N-エチル-グアニジノメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステル
[2'-(3-シアノ-1-エチル-2-フェニル-イソウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステル（0.10g、0.17mmol）及びベンジルアミン（0.04mL、0.34mmol）がEtOH（1mL）で混合され、６０℃まで加熱された。反応は分析LCMSによってモニタされ、さらなるベンジルアミン（0.04mL、0.34mmol）が、反応を完了させるために加えられた。さらに、ベンジルアミン（0.10mL、0.92mmol）が加えられ、反応は、合計して４８時間、加熱下で行われた。混合物は、EtOAcとH2Oとの間で分配され、水層はEtOAcで抽出された。混合有機層は濃縮され、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の0-50%EtOAc）により精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０７３９】
【化１４０】
0005491416.tif 000155
【０７４０】
工程７：[2'-(N'-ベンジル-N''-シアノ-N-エチル-グアニジノメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
THF（2mL）及びH2O（0.5mL）中の[2'-(N'-ベンジル-N''-シアノ-N-エチル-グアニジノメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステル（0.055g、0.1mmol）は、水酸化リチウム（0.02g、0.5mmol）によって処理され、反応は分析LCMSによってモニタされた。出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、混合物は、EtOAcとH2Oとで希釈された。クエン酸が溶液をｐＨ３まで中和させるために加えられ、混合物はEtOAcで抽出された。混合有機層は、H2Oで洗浄され、MgSO4で乾かし、ろ過し、CH2Cl2から2度濃縮することによって、表題の化合物を生成した。M＋H は５２５である。
【０７４１】
例３４：(2'-{[エチル-(2-フェニルスルファニル-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-117）の合成
【０７４２】
【化１４１】
0005491416.tif 000156
【０７４３】
工程１：(2'-{[エチル-(2-フェニルスルファニル-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル、及び、（フェニルチオ）アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０７４４】
【化１４２】
0005491416.tif 000157
【０７４５】
工程２：(2'-{[エチル-(2-フェニルスルファニル-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
THF（3mL）中の(2'-{[エチル-(2-フェニルスルファニル-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル（0.291g、0.53mmol）は、室温で一晩中、1N LiOH水溶液（3mL）で処理された。混合物は、1N HCl水溶液で酸性化され、EtOAcで３度抽出された。混合有機層は、乾かし、濃縮し、残留物は、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の30-70％EtOAc）により精製されることによって、表題の化合物を生成した。M＋H は５１８である。
【０７４６】
例３５：(2'-{[(2-ベンゼンスルホニル-アセチル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-120）の合成
【０７４７】
【化１４３】
0005491416.tif 000158
【０７４８】
工程１：(2'-{[(2-ベンゼンスルホニル-アセチル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
CH2Cl2（2mL）中の(2'-{[エチル-(2-フェニルスルファニル-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（0.096g、0.19mmol）に対して、3-クロロ過安息香酸（0.083g、0.37mmol）が加えられ、反応は室温で１時間、攪拌下で行われた。混合物は濃縮され、調製用HPLCにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。M＋H は５５０である。
【０７４９】
例３６：{2''-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4''-トリフルオロメチル-[1,1'；2',1'']テルフェニル-4'-イル}-酢酸（化合物1-144）の合成
【０７５０】
【化１４４】
0005491416.tif 000159
【０７５１】
工程１：(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸
3-ブロモ-4-メトキシフェニル酢酸（1.3g、5.6mmol）が、臭化水素酸（3mL）及び酢酸（3mL）溶液中において、１００℃で一晩中加熱された。混合物は、その後、EtOAcとH2Oとの間で分配され、水層は分離され、EtOAcで抽出された。混合有機層は、塩水で洗浄され、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮することによって、表題の化合物を生成した。
【０７５２】
【化１４５】
0005491416.tif 000160
【０７５３】
工程２：(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル
EtOH（20mL）中の(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸（5.6mmol）は、硫酸（1mL）で処理され、週末にかけて室温で攪拌された。混合物が濃縮されることによって、表題の化合物を生成した。
【０７５４】
【化１４６】
0005491416.tif 000161
【０７５５】
工程３：(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチル-アミン
以下の出発物質：2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル) ベンズアルデヒド、及び、エチルアミン（THF中2M）を用いて、例３３、工程４に記載の手順に従って調製した。
【０７５６】
【化１４７】
0005491416.tif 000162
【０７５７】
工程４：(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチル-カルバミン酸ベンジルエステル
以下の出発物質：(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチル-アミン、及び、クロロギ酸ベンジルを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０７５８】
【化１４８】
0005491416.tif 000163
【０７５９】
工程５：エチル-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2] ジオキサボロラン-2-イル) -5-トリフルオロメチル-ベンジル]-カルバミン酸ベンジルエステル
以下の出発物質：(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチル-カルバミン酸ベンジルエステル、及び、ビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、例３３、工程２に記載の手順に従って調製した。
【０７６０】
【化１４９】
0005491416.tif 000164
【０７６１】
工程６：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル、及び、エチル-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2] ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-カルバミン酸ベンジルエステルを用いて、例１、工程４に記載の手順に従って調製した。
【０７６２】
【化１５０】
0005491416.tif 000165
【０７６３】
工程７：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸エチルエステル
CH2Cl2中の{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸エチルエステル（0.120g、0.23mmol）及び炭酸セシウム（0.090g、0.28mmol）のスラリーに対して、N-フェニル-ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（0.092g、0.26mmol）が加えられ、反応は室温で一晩中攪拌下で行われた。混合物は、CH2Cl2とH2Oとの間で分配され、水層は分離され、CH2Cl2で抽出された。混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮し、残留物は、シリカゲルクロマトグラフィにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０７６４】
【化１５１】
0005491416.tif 000166
【０７６５】
工程８：{2''-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4''-トリフルオロメチル-[1,1'；2',1''] テルフェニル-4'-イル}-酢酸
【０７６６】
2:1 DME:H2O（5mL）中の{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸エチルエステル（0.11g、0.17mmol）、フェニルボロン酸（0.023g、0.19mmol）、及び、炭酸カリウム（0.070g、0.51mmol）の溶液が、N2で１５分間パージされた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.020g、0.02mmol）が加えられ、反応はN2でさらに１０分間パージ下で行われ、その後、９０℃で一晩中攪拌された。混合物は、EtOAcとH2Oとの間で分配され、水層は分離され、EtOAcで抽出された。混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮し、残留物は、調製用HPLCにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。M＋H は５４８である。
【０７６７】
例３７：[2'-({エチル-[2-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-アセチル]-アミノ}-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸（化合物1-149）の合成
【０７６８】
【化１５２】
0005491416.tif 000167
【０７６９】
工程１：(2'-{[(2-クロロ-アセチル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル、及び、塩化クロロアセチルを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０７７０】
【化１５３】
0005491416.tif 000168
【０７７１】
工程２：[2'-({エチル-[2-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-アセチル]-アミノ}-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステル
０℃においてDMF（2mL）中の2-メチルイミダゾール（0.047g、0.57mmol）に対して、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中60％；0.031g、0.78mmol）が加えられ、反応は１５分間、攪拌下で行われた。(2'-{[(2-クロロ-アセチル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル（0.52mmol）が、DMFに加えられ、反応は室温で１．５時間攪拌で行われた。分析なLCMSは、出発物質の多くが残っていることを示したため、テトラブチルアンモニウムヨージド（0.005g、0.01mmol）が加えられ、反応は３時間攪拌下で行われた。分析なLCMSが何の変化も起こらなかったことを示したため、さらなる水素化ナトリウム（ミネラルオイル中60％；0.031g、0.78mmol）が加えられ、反応は室温で一晩中攪拌下で行われた。混合物はEtOAcとH2Oとの間で分配され、水層は分離され、EtOAcで抽出された。混合有機層は、H2Oで３度洗浄され、その後、乾かし、濃縮することによって、表題の化合物を生成した。
【０７７２】
【化１５４】
0005491416.tif 000169
【０７７３】
工程３：[2'-({エチル-[2-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-アセチル]-アミノ}-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[2'-({エチル-[2-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-アセチル]-アミノ}-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステルを用いて、例３１、工程２に記載の手順に従って調製した。M＋H は４９０である。
【０７７４】
例３８：[2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸（化合物1-154）の合成
【０７７５】
【化１５５】
0005491416.tif 000170
【０７７６】
工程１：(2-ブロモ-5-ニトロ-フェニル)-メタノール
０℃における2-ブロモ-5-ニトロ安息香酸（5g、20mmol）に対して、ボランテトラヒドロフランコンプレックス（THF中に1M、200mL、200mmol）が加えられ、反応は室温で一晩中攪拌下で行われた。混合物は、1N HCl水溶液で急冷されることによって、表題の化合物を生成した。
【０７７７】
【化１５６】
0005491416.tif 000171
【０７７８】
工程２：2-ブロモ-5-ニトロ-ベンズアルデヒド
以下の出発物質：(2-ブロモ-5-ニトロ-フェニル)-メタノールを用いて、例１、工程３に記載の手順に従って調製した。
【０７７９】
【化１５７】
0005491416.tif 000172
【０７８０】
工程３：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-ニトロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：2-ブロモ-5-ニトロ-ベンズアルデヒド、及び、[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2] ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸エチルエステルを用いて、例１、工程４に記載の手順に従って調製した。
【０７８１】
【化１５８】
0005491416.tif 000173
【０７８２】
工程４：(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-ニトロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-ニトロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル、及び、エチルアミン（THF中2M）を用いて、例３３、工程４に記載の手順に従って調製した。
【０７８３】
【化１５９】
0005491416.tif 000174
【０７８４】
工程５：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-ニトロ-ビフェニル-3-イル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-ニトロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル、及び、クロロギ酸ベンジルを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０７８５】
【化１６０】
0005491416.tif 000175
【０７８６】
工程６：{4'-アミノ-2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸エチルエステル
EtOH（70mL）中の{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-ニトロ-ビフェニル-3-イル}-酢酸エチルエステル（0.70g、1.75mmol）の溶液に対して、塩化すず (II)（1.97g、8.75mmol）が加えられた。反応は還流させるために５時間加熱されながら行われ、その後、混合物が、濃縮HClでｐＨ１まで酸性化されるとともにEtOAcで希釈された。結果として生じた二相混合物はセライトを介してろ過され、有機層が分離された。水層は固形のNaOHでｐＨ７まで中和され、EtOAcで抽出された。混合した有機抽出物は、乾かされてろ過され、残留物は、シリカゲルクロマトグラフィにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０７８７】
【化１６１】
0005491416.tif 000176
【０７８８】
工程７：[2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステル
{4'-アミノ-2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸エチルエステル（0.08g、0.2mmol）、4-クロロベンゾイルクロリド（0.04mL、0.3mmol）、及び、トリエチルアミンを、CH2Cl2において反応させることによって、表題の化合物を生成した。
【０７８９】
【化１６２】
0005491416.tif 000177
【０７９０】
工程８：[2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸
[2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステル（0.2mmol）が、水酸化リチウムにより加水分解されることによって、表題の化合物を生成した。
【０７９１】
例３９：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-メタンスルホニルアミノ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-155）の合成
【０７９２】
【化１６３】
0005491416.tif 000178
【０７９３】
工程１：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-メタンスルホニルアミノ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸エチルエステル
{4'-アミノ-2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸エチルエステル（0.080g、0.2mmol）、塩化メタンスルホニル（0.04mL、0.3mmol）、及び、トリエチルアミンを、CH2Cl2において反応させることによって、表題の化合物を生成した。
【０７９４】
【化１６４】
0005491416.tif 000179
【０７９５】
工程２：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-メタンスルホニルアミノ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸
{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4'-メタンスルホニルアミノ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸エチルエステル（0.2mmol）が、水酸化リチウムにより加水分解されることによって、表題の化合物を生成した。
【０７９６】
例４０：{2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6,5'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-196）の合成
【０７９７】
【化１６５】
0005491416.tif 000180
【０７９８】
工程１：(2'-ホルミル-6,5'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル、及び、2-ホルミル-5-メトキシフェニルボロン酸を用いて、例１、工程４に記載の手順に従って調製した。
【０７９９】
【化１６６】
0005491416.tif 000181
【０８００】
工程２：(2'-エチルアミノメチル-6,5'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6,5'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、エチルアミン（THF中2M ）を用いて、例３３、工程４に記載の手順に従って調製した。
【０８０１】
【化１６７】
0005491416.tif 000182
【０８０２】
工程３：{2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6,5'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-エチルアミノメチル-6,5'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、シクロプロパンカルボニルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０８０３】
【化１６８】
0005491416.tif 000183
【０８０４】
工程４：{2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6,5'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6,5'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３１、工程２に記載の手順に従って調製した。
【０８０５】
例４１：[2'-(1-エチル-3-メチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸（化合物1-202）の合成
【０８０６】
【化１６９】
0005491416.tif 000184
【０８０７】
工程１：(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸
NMP（10mL）中の3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル) フェニル酢酸（2.0g、9.0mmol）、及び、ベンジルアルコール（1.9mL、18.0mmol）に対して、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中60%；0.8g、19.8mmol）が加えられ、反応は１２０℃で３時間攪拌下で行われた。混合物は、EtOAcで酸性化されて抽出された。原料がシリカゲルクロマトグラフィにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０８０８】
【化１７０】
0005491416.tif 000185
【０８０９】
工程２：(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸メチルエステル
MeOH（10mL）中の(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸（1.5g、4.8 mmol）の溶液に対して、1,4-ジオキサン（2mL）中の4N HClが加えられ、反応は８０℃で１時間、攪拌下で行われた。混合物が濃縮され、シリカゲルクロマトグラフィにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０８１０】
【化１７１】
0005491416.tif 000186
【０８１１】
工程３：(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸メチルエステル
EtOH中の(3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸メチルエステル（4.8mmol）は、10％パラジウム炭素（10重量％）で処理され、H2のバルーン下において６０℃で一晩中攪拌された。混合物は、パラジウムを除去するためにろ過され、その後、濃縮されることによって、表題の化合物を生成した。
【０８１２】
【化１７２】
0005491416.tif 000187
【０８１３】
工程４：(3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸メチルエステル
DMF（10mL）中の(3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸メチルエステル（0.5g、2.1mmol）の溶液に対して、炭酸セシウム（1.4g、4.3mmol）、次いで、N-フェニル-ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（0.83g、2.3mmol）が加えられ、反応は室温で１時間攪拌下で行われた。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、その混合物はEtOAcとH2Oとで後処理（work up）され、残留物がシリカゲルクロマトグラフィにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０８１４】
【化１７３】
0005491416.tif 000188
【０８１５】
工程５：1-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-エチル-3-メチル-尿素
CH2Cl2（5mL）中の(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチル-アミン（0.5g、1.8mmol）に対して、トリエチルアミン（0.5mL、3.5mmol）、次いで、イソシアン酸メチル（0.121g、2.2mmol）が加えられ、反応はN2下の室温で３０分間攪拌下で行われた。混合物はCH2Cl2とH2Oとで後処理され、残留物がシリカゲルクロマトグラフィにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０８１６】
【化１７４】
0005491416.tif 000189
【０８１７】
工程６：1-エチル-3-メチル-1-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-尿素
以下の出発物質：1-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-エチル-3-メチル-尿素、及び、ビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、例３３、工程２に記載の手順に従って調製した。
【０８１８】
【化１７５】
0005491416.tif 000190
【０８１９】
工程７：[2'-(1-エチル-3-メチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
(3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸メチルエステル（0.063g、0.18mmol）、1-エチル-3-メチル-1-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-尿素（0.070g、0.18mmol）、炭酸カリウム（0.062g、0.45mmol）、及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（0.021g、0.02mmol）が、2：1 DME：H2O（3mL）で混合され、N2で１０分間脱気した。反応はその後、分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるまで、９０℃で２時間攪拌下で行われた。混合物は室温まで冷却され、加水分解工程で直接用いられた。
【０８２０】
【化１７６】
0005491416.tif 000191
【０８２１】
工程８：[2'-(1-エチル-3-メチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
[2'-(1-エチル-3-メチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル（0.18mmol）に対して、1：1 1N LiOH水溶液：1,4-ジオキサン（2mL）が加えられ、反応は室温で３０分間攪拌された。10%HCl水溶液が溶液をｐＨ３に酸性化するために加えられ、混合物がEtOAcで抽出された。原料はシリカゲルクロマトグラフィにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。M＋H は４６３である。
【０８２２】
例４２：(R)-2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]- プロピオン酸（化合物2-10）の合成
【０８２３】
【化１７７】
0005491416.tif 000192
【０８２４】
工程１：(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸、及び、エタノールを用いて、例４１、工程２に記載の手順に従って調製した。
【０８２５】
【化１７８】
0005491416.tif 000193
【０８２６】
工程２：2-(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル
N2下で０℃のDMF（50mL）中の(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸エチルエステル（5g、14.8mmol）の溶液に対して、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中60％；0.65g、16.3mmol）が加えられ、混合物が室温で１５分間攪拌された。ヨードメタン（1mL、16.3mmol）が加えられ、溶液は分析LCMSとtlcとによってモニタされた。EtOAcとH2Oで後処理した後、原料はシリカゲルクロマトグラフィにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０８２７】
【化１７９】
0005491416.tif 000194
【０８２８】
工程３：2-(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸
2：2：1 MeOH：THF：H2Oでの2-(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル（1.4g、4.0mmol）が、1N LiOH水溶液（3mL）によって室温で一晩中処理された。混合物は、10% HCl水溶液で酸性化され、EtOAcで３度抽出された。混合有機層は濃縮され、シリカゲルクロマトグラフィにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０８２９】
【化１８０】
0005491416.tif 000195
【０８３０】
工程４：2-(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)- プロピオン酸クロライド
CH2Cl2中の2-(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸（1.4g、4.0mmol）溶液に対して、塩化オキサリル（0.76mL、8.0mmol）、次いで、DMF３滴が加えられた。室温で１５分間攪拌した後、混合物が濃縮されることによって、表題の化合物を生成した。
【０８３１】
【化１８１】
0005491416.tif 000196
【０８３２】
工程５：(4R,5S)-3-[(R)-2-(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)- プロピオニル]-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン、及び、 (4R,5S)-3-[(S)-2-(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニル]-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン
-78℃におけるTHF（20mL）中の(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノン（0.644g、3.6mmol）溶液に対して、n-ブチルリチウム（THF 中2.5M；1.8mL、4.0mmol）がゆっくりと加えられる。-78℃で１時間攪拌した後、THF（10mL）中の2-(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸クロライド（4.0mmol）がゆっくりと加えられ、反応は１．５時間攪拌下で行われた。混合物はEtOAcとH2Oで後処理され、残留物がシリカゲルクロマトグラフィにより精製されることによって、分離された生成物としての表題の化合物を生成した。
【０８３３】
【化１８２】
0005491416.tif 000197
【０８３４】
工程６：(R)-2-(3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-N-((R)-1-メチル-2-フェニル-エチル)-プロピオンアミド
以下の出発物質：(4R,5S)-3-[(R)-2-(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)- プロピオニル]-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オンを用いて、例４１、工程３に記載の手順に従って調製した。
【０８３５】
【化１８３】
0005491416.tif 000198
【０８３６】
工程７：トリフルオロ-メタンスルホン酸3-[(R)-1-((R)-1-メチル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-エチル]-5-トリフルオロメチル-フェニルエステル
以下の出発物質：(R)-2-(3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-N-((R)-1-メチル-2-フェニル-エチル)-プロピオンアミド、及び、N-フェニル-ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を用いて、例４１、工程４に記載の手順に従って調製した。
【０８３７】
【化１８４】
0005491416.tif 000199
【０８３８】
工程８：3-ベンジル-1-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-エチル-尿素
０℃においてCH2Cl2（20mL）中の (2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチル-アミン（1.5g、5.3mmol）溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（1.7mL、13.3mmol）が加えられた。ホスゲン（トルエン中1.9M；4.2mL、8.0mmol）がその後、液滴で加えられ、反応は２時間攪拌下で行われた。トリエチルアミン（1.48mL、10.6mmol）、次いで、ベンジルアミン（0.87mL、8.0mmol）が加えられ、反応は室温で２．５時間攪拌下で行われた。CH2Cl2とH2Oで後処理後、原料はシリカゲルクロマトグラフィにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０８３９】
【化１８５】
0005491416.tif 000200
【０８４０】
工程９：3-ベンジル-1-エチル-1-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-尿素
3-ベンジル-1-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-エチル-尿素（2.0g、4.8mmol）、 ビス（ピナコラト）ジボロン（1.7g、7.2mmol）、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ) フェロセン)- ジクロロパラジウム(II) （0.40g、0.48mmol）、及び、酢酸カリウム（1.4g、14.4mmol）が、N2下の1,4-ジオキサン（20mL）で混合された。溶液はN2で１０分間パージされ、反応は８０℃まで３時間加熱されながら行われた。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、混合物はEtOAcと塩水で後処理され、原料がシリカゲルクロマトグラフィにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０８４１】
【化１８６】
0005491416.tif 000201
【０８４２】
工程１０：(R)-2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-N-((R)-1-メチル-2-フェニル-エチル)-プロピオンアミド
以下の出発物質：トリフルオロ-メタンスルホン酸3-[(R)-1-((R)-1-メチル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-エチル]-5-トリフルオロメチル-フェニルエステル、及び、3-ベンジル-1-エチル-1-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-尿素を用いて、例１、工程４に記載の手順に従って調製した。M＋Hは６７０である。
【０８４３】
例４３：(R)-2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]- プロピオン酸（化合物1-239）の合成
【０８４４】
【化１８７】
0005491416.tif 000202
【０８４５】
工程１：(R)-2-(2'-エチルアミノメチル-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-プロピオン酸
(R)-2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]- N-((R)-1-メチル-2-フェニル-エチル)-プロピオンアミド（0.08g、0.12mmol）が、100℃において1,4-ジオキサン中の5N H2SO4水溶液で２４時間処理された。混合物が調製用HPLCにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０８４６】
【化１８８】
0005491416.tif 000203
【０８４７】
工程２：(R)-2-(2'-エチルアミノメチル-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル
MeOH（2mL）中の(R)-2-(2'-エチルアミノメチル-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-プロピオン酸（0.04g、0.10mmol）が、２滴の硫酸によって室温で一晩中処理された。混合物は濃縮され、原料は次の工程で直接的に使用された。
【０８４８】
【化１８９】
0005491416.tif 000204
【０８４９】
工程３：(R)-2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル
CH2Cl2中の(R)-2-(2'-エチルアミノメチル-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル（0.10mmol）が、トリエチルアミン（0.03mL、0.20mmol）、及び、イソシアン酸ベンジル（0.02mL、0.20mmol）によって、室温で２時間処理された。混合物がCH2Cl2とH2Oで後処理されることによって、表題の化合物を生成した。
【０８５０】
【化１９０】
0005491416.tif 000205
【０８５１】
工程４：(R)-2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-プロピオン酸
1：1 THF：H2O 中の(R)-2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（0.036g、0.06mmol）溶液に対して、水酸化リチウム（0.005g、0.12mmol）、及び、過酸化水素（水中29%； 0.01mL、0.12mmol）が加えられた。反応は室温で一晩中攪拌下で行われ、その後、混合物は、10% HCl水溶液でｐＨ５まで酸性化された。溶液は、EtOAcで抽出され、原料が調製用HPLCにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。M＋Hは５５３である。
【０８５２】
例４４：(S)-2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]- N-((R)-1-メチル-2-フェニル-エチル)-プロピオンアミド（化合物2-11）の合成
【０８５３】
【化１９１】
0005491416.tif 000206
【０８５４】
工程１：(S)-2-(3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-N-((R)-1-メチル-2-フェニル-エチル)-プロピオンアミド
以下の出発物質：(4R,5S)-3-[(S)-2-(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)- プロピオニル]-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オンを用いて、例４１、工程３に記載の手順に従って調製した。
【０８５５】
【化１９２】
0005491416.tif 000207
【０８５６】
工程２：トリフルオロ-メタンスルホン酸3-[(S)-1-((R)-1-メチル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-エチル]-5-トリフルオロメチル-フェニルエステル
以下の出発物質：(S)-2-(3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-N-((R)-1-メチル-2-フェニル-エチル)-プロピオンアミド、及び、N-フェニル-ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を用いて、例４１、工程４に記載の手順に従って調製した。
【０８５７】
【化１９３】
0005491416.tif 000208
【０８５８】
工程３：(S)-2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-N-((R)-1-メチル-2-フェニル-エチル)- プロピオンアミド
以下の出発物質：トリフルオロ-メタンスルホン酸3-[(S)-1-((R)-1-メチル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-エチル]-5-トリフルオロメチル-フェニルエステル、及び、3-ベンジル-1-エチル-1-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2] ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-尿素を用いて、例１、工程４に記載の手順に従って調製した。M＋Hは６７０である。
【０８５９】
例４５：(S)-2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-プロピオン酸（化合物1-240）の合成
【０８６０】
【化１９４】
0005491416.tif 000209
【０８６１】
工程１：(S)-2-(2'-エチルアミノメチル-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-プロピオン酸
以下の出発物質：(S)-2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-N-((R)-1-メチル-2-フェニル-エチル)- プロピオンアミドを用いて、例４３、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０８６２】
【化１９５】
0005491416.tif 000210
【０８６３】
工程２：(S)-2-(2'-エチルアミノメチル-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル
以下の出発物質：(S)-2-(2'-エチルアミノメチル-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-プロピオン酸を用いて、例４３、工程２に記載の手順に従って調製した。
【０８６４】
【化１９６】
0005491416.tif 000211
【０８６５】
工程３：(S)-2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル
以下の出発物質：(S)-2-(2'-エチルアミノメチル-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル、及び、イソシアン酸ベンジルを用いて、例４３、工程３に記載の手順に従って調製した。
【０８６６】
【化１９７】
0005491416.tif 000212
【０８６７】
工程４：(S)-2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-プロピオン酸
以下の出発物質：(S)-2-[2'-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルを用いて、例４３、工程４に記載の手順に従って調製した。M＋Hは５５３である。
【０８６８】
例４６：(4'-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-2'-{[エチル-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-256）の合成
【０８６９】
【化１９８】
0005491416.tif 000213
【０８７０】
工程１：5-ブロモ-2-ヨード-ベンズアルデヒド
-78℃におけるTHF（40mL）中の5-ブロモ-2-ヨードベンゾニトリル（7.4g、24.2mmol）に対して、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中1M；24.2mL、24.2mmol）が５分以上加えられ、反応は室温まで温めて行うことが可能となり、分析tlcによってモニタされた。室温で一晩中攪拌した後、出発物質が依然として存在したため、混合物が０℃まで冷却され、さらに水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中1M；10.0mL、10.0mmol）が加えられた。室温で２時間攪拌した後、分析tlcによって出発物質がまったく検知されなったため、混合物が新しく飽和したNa2SO4水溶液で急冷され、EtOAcで希釈された。混合物が１時間、勢いよく攪拌され、その後、セライトでろ過された。ろ液は濃縮され、残ったオイルを静置して凝固させた。固形物は、CH2Cl2及び1N HCl水溶液の中で勢いよく攪拌され、水層が分離され、CH2Cl2で抽出された。混合化合物は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮することによって、表題の化合物を生成した。
【０８７１】
【化１９９】
0005491416.tif 000214
【０８７２】
工程２：(5-ブロモ-2-ヨード-ベンジル)-エチル-アミン
MeOH（20mL）中の5-ブロモ-2-ヨード-ベンズアルデヒド（5.0g、16.1mmol）に対して、エチルアミン（MeOH中2M；16mL、24.0mmol）、次いで、酢酸（1.0mL、17.8mmol）が加えられ、混合物が室温で３０分間攪拌された。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（2.0g、31.8mmol）がその後、５分以上加えられ、反応は週末にかけて室温で攪拌下で行われた。混合物は濃縮され、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配された。水層はEtOAcで抽出され、混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィ（CH2Cl2中の0-5％MeOH）により精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０８７３】
【化２００】
0005491416.tif 000215
【０８７４】
工程３：(5-ブロモ-2-ヨード-ベンジル)-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
CH2Cl2（30mL）中の(5-ブロモ-2-ヨード-ベンジル)-エチル-アミン（4.05g、11.9mmol）が、ジ-tert-ブチルジカルボネート（3.12g、14.3mmol）で、室温で一晩中処理した。混合物はCH2Cl2で希釈し、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾かし、ろ過し、及び、濃縮することによって、表題の化合物を生成した。
【０８７５】
【化２０１】
0005491416.tif 000216
【０８７６】
工程４：{4'-ブロモ-2'-[(tert-ブトキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(5-ブロモ-2-ヨード-ベンジル)-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、及び、[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸エチルエステルを用いて、例１、工程４に記載の手順に従って調製した。
【０８７７】
【化２０２】
0005491416.tif 000217
【０８７８】
工程５：[2'-[(tert-ブトキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：{4'-ブロモ-2'-[(tert-ブトキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸エチルエステル、及び、ビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、例３３、工程２に記載の手順に従って調製した。
【０８７９】
【化２０３】
0005491416.tif 000218
【０８８０】
工程６：[2'-[(tert-ブトキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]- 4'-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[2'-[(tert-ブトキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステル、及び、5-ブロモ-2-エトキシピリジンを用いて、例１、工程４に記載の手順に従って調製した。
【０８８１】
【化２０４】
0005491416.tif 000219
【０８８２】
工程７：[4'-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステル、塩酸塩
CH2Cl2（10mL）中の[2'-[(tert-ブトキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]- 4'-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステル（1.09g、2.0mmol）は、完全な変換が分析LCMSによって検知されるまで、1,4-ジオキサン（6mL、24.0mmol）中の4N HClによって室温で処理された。混合物が濃縮されることによって、表題の化合物を生成した。
【０８８３】
【化２０５】
0005491416.tif 000220
【０８８４】
工程８：(4'-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-2'-{[エチル-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[4'-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステル、塩酸塩、及び、ヒドロシンナモイルクロライド（hydrocinnamoyl chloride）を用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０８８５】
【化２０６】
0005491416.tif 000221
【０８８６】
工程９：(4'-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-2'-{[エチル-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸
以下の出発物質：(4'-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-2'-{[エチル-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステルを用いて、例３１、工程２に記載の手順に従って調製した。M＋Hは５５３である。
【０８８７】
例４７：(2'-{[(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-100）の合成
【０８８８】
【化２０７】
0005491416.tif 000222
【０８８９】
工程１：(2'-{[(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
CH2Cl2（1mL）中の(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル（0.096g、0.25mmol）、及び、4-クロロベンゼンスルホニルクロライド（0.070g、0.33mmol）に対して、トリエチルアミン（0.06mL、0.45mmol）が加えられ、混合物が室温で１５分間攪拌された。分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるとすぐに、溶液は濃縮され、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中0-100% EtOAc）により精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０８９０】
【化２０８】
0005491416.tif 000223
【０８９１】
工程２：(2'-{[(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
以下の出発物質：(2'-{[(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋Hは５４２である。
【０８９２】
例４８：{2'-[(メタンスルホニル-フェネチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-101）の合成
【０８９３】
【化２０９】
0005491416.tif 000224
【０８９４】
工程１：{2'-[(メタンスルホニル-フェネチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
CH2Cl2（1mL）中の[6-メトキシ-2'-(フェネチルアミノ-メチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル（0.068g、0.15mmol）、及び、トリエチルアミン（0.02mL、0.16mmol）に対して、塩化メタンスルホニル（0.01mL、0.16mmol）が加えられ、混合物が１時間攪拌された。出発物質は分析LCMSによって依然として存在していたため、さらに塩化メタンスルホニルが加えられ、反応は室温で一晩中攪拌下で行われた。さらなる塩化メタンスルホニル及びトリエチルアミンが、反応を完了させるために２０時間後に加えられた。溶液はその後、CH2Cl2とH2Oで希釈され、水層が分離され、CH2Cl2で抽出された。混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、及び、濃縮し、残留物がシリカゲルクロマトグラフィにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０８９５】
【化２１０】
0005491416.tif 000225
【０８９６】
工程２：{2'-[(メタンスルホニル-フェネチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(メタンスルホニル-フェネチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。Ｍ＋２３は５４４である。
【０８９７】
例４９：{2'-[(アセチル-シクロブチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-30）の合成
【０８９８】
【化２１１】
0005491416.tif 000226
【０８９９】
工程１：(2'-シクロブチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、シクロブチルアミンを用いて、例１、工程５に記載の手順に従って調製した。
【０９００】
【化２１２】
0005491416.tif 000227
【０９０１】
工程２：{2'-[(アセチル-シクロブチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-シクロブチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０９０２】
【化２１３】
0005491416.tif 000228
【０９０３】
工程３：{2'-[(アセチル-シクロブチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(アセチル-シクロブチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋Hは４３６である。
【０９０４】
例５０：{2'-[(アセチル-シクロペンチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-31）の合成
【０９０５】
【化２１４】
0005491416.tif 000229
【０９０６】
工程１：(2'-シクロペンチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、シクロペンチルアミンを用いて、例１、工程５に記載の手順に従って調製した。
【０９０７】
【化２１５】
0005491416.tif 000230
【０９０８】
工程２：{2'-[(アセチル-シクロペンチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-シクロペンチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０９０９】
【化２１６】
0005491416.tif 000231
【０９１０】
工程３：{2'-[(アセチル-シクロペンチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(アセチル-シクロペンチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋Hは４５０である。
【０９１１】
例５１：(2'-{[エチル-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-32）の合成
【０９１２】
【化２１７】
0005491416.tif 000232
【０９１３】
工程１：(2'-{[エチル-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
CH2Cl2（1mL）中の (2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル（0.106g、0.28mmol）、及び、トリエチルアミン（0.06mL、0.42mmol）溶液が、-78℃まで冷却された。トリフルオロ酢酸無水物（0.06mL、0.42mmol）が加えられ、反応は室温で１時間攪拌下で行われた。分析LCMSによって、出発物質が依然として存在していることが示唆されたため、さらにトリエチルアミンとトリフルオロ酢酸無水物が加えられた。２時間後、混合物はCH2Cl2及びH2Oで希釈され、水層はCH2Cl2で抽出された。混合有機層は、Na2SO4で乾かし、ろ過し、及び、濃縮し、残留物がシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中0-100% EtOAc）により精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０９１４】
【化２１８】
0005491416.tif 000233
【０９１５】
工程２：(2'-{[エチル-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
以下の出発物質：(2'-{[エチル-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋Hは４６４である。
【０９１６】
例５２：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-シクロブチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-34）の合成
【０９１７】
【化２１９】
0005491416.tif 000234
【０９１８】
工程１：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-シクロブチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-シクロブチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、クロロギ酸ベンジルを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０９１９】
【化２２０】
0005491416.tif 000235
【０９２０】
工程２：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-シクロブチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-シクロブチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋Hは５２８である。
【０９２１】
例５３：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-シクロペンチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-35）の合成
【０９２２】
【化２２１】
0005491416.tif 000236
【０９２３】
工程１：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-シクロペンチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-シクロペンチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、クロロギ酸ベンジルを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。.
【０９２４】
【化２２２】
0005491416.tif 000237
【０９２５】
工程２：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-シクロペンチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-シクロペンチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋Hは５４２である。
【０９２６】
例５４：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-36）の合成
【０９２７】
【化２２３】
0005491416.tif 000238
【０９２８】
工程１：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-シクロプロピルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、クロロギ酸ベンジルを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【０９２９】
【化２２４】
0005491416.tif 000239
【０９３０】
工程２：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋Hは５１４である。
【０９３１】
例５５：2-{[アセチル-(2,2,2-トリフルオロメチル-エチル)-アミノ]-メチル}-5'-カルボニルメチル-2'-メトキシ-ビフェニル-4-カルボン酸（化合物1-37）の合成
【０９３２】
【化２２５】
0005491416.tif 000240
【０９３３】
2-{[アセチル-(2,2,2-トリフルオロメチル-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（0.709g、1.46mmol）が、加熱によって、1N NaOH水溶液 (4mL, 4mmol)で溶解され、１００℃で１時間攪拌された。エチレングリコール（10mL）が加えられ、反応は１５０℃で３時間攪拌下で行われた。水酸化ナトリウムのペレット（0.727g、18.2mmol）が加えられ、反応は150℃で一晩中攪拌下で行われた。室温まで冷却した後、混合物は、1N HCl水溶液で中和され、CH2Cl2で２度抽出された。混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、及び、濃縮し、残留物は調製用HPLCによって精製された。分離された原料が調製用HPLCにより再精製されることによって、表題の化合物を生成した。M＋Hは４４０である。
【０９３４】
例５６：(2'-{[(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-38）の合成
【０９３５】
【化２２６】
0005491416.tif 000241
【０９３６】
工程１：3,5-クロロギ酸ジクロロベンジル（3,5-Dichlorobenzyl Chloroformate）
CH2Cl2（0.5mL）中の3,5-ジクロロベンジルアルコール（0.201g、1.06mmol）に対して、ホスゲン（トルエン中20%；0.42mL、0.79mmol）が加えられ、混合物が室温で３０分間攪拌されることによって、表題の化合物を生成した。この化合物は次の工程で直接的に使用された。
【０９３７】
【化２２７】
0005491416.tif 000242
【０９３８】
工程２：(2'-{[(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
CH2Cl2（1mL）中の(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル（0.101g、0.26mmol）、及び、ジイソプロピルエチルアミン（0.23mL、1.32mmol）に対して、CH2Cl2中のクロロギ酸3,5-ジクロロベンジル（3,5-dichlorobenzyl chloroformate）（1.06mmol）が加えられ、反応は室温で５分間攪拌下で行われた。混合物はH2O で希釈され、CH2Cl2で抽出された。混合有機層は、Na2SO4で乾かし、容器を傾けて上清を移し、及び、濃縮し、残留物はシリカゲルクロマトグラフィにより精製することによって、表題の化合物を生成した。
【０９３９】
【化２２８】
0005491416.tif 000243
【０９４０】
工程３：(2'-{[(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
【０９４１】
THF（1mL）及びMeOH（0.8mL）中の(2'-{[(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル（0.088g、0.15mmol）は、1N NaOH水溶液（0.5mL）で２．５時間加水分解された。混合物は、1N HCl水溶液で酸性化され、CH2Cl2で抽出された。混合有機層は、Na2SO4で乾かし、容器を傾けて上清を移し、及び、濃縮し、残留物が調製用HPLCにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。M＋Hは５７１である。
【０９４２】
例５７：(2'-{[(2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-39）の合成
【０９４３】
【化２２９】
0005491416.tif 000244
【０９４４】
工程１：(2'-{[(2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
CH2Cl2（1mL）中の(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル（0.103g、0.27mmol）、及び、トリエチルアミン（0.06mL、0.40mmol）に対して、クロロギ酸2-クロロベンジル（2-chlorobenzyl chloroformate）（0.06mL、0.40mmol）が加えられ、反応は室温で１時間攪拌下で行われた。混合物は、CH2Cl2とH2Oで希釈され、水層はCH2Cl2で抽出された。混合有機層は、Na2SO4で乾かし、容器を傾けて上清を移し、及び、濃縮し、残留物がシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中0−100％EtOAc）により精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０９４５】
【化２３０】
0005491416.tif 000245
【０９４６】
工程２：(2'-{[(2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
THF（1mL）及びMeOH（0.8mL）中の(2'-{[(2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル（0.27mmol）が、1N NaOH水溶液（0.7mL）で１時間加水分解された。混合物は、1N HCl水溶液で酸性化され、CH2Cl2で抽出された。混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、及び、濃縮されることによって、表題の化合物を生成した。M＋Hは５３６である。
【０９４７】
例５８：(2'-{[(3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-40）の合成
【０９４８】
【化２３１】
0005491416.tif 000246
【０９４９】
工程１：クロロギ酸3,5-ジフルオロベンジル（3,5-Difluorobenzyl Chloroformate）
以下の出発物質：3,5-ジフルオロベンジルアルコール及びホスゲン（トルエン中20%)を用いて、例５６、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０９５０】
【化２３２】
0005491416.tif 000247
【０９５１】
工程２：(2'-{[(3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、クロロギ酸3,5-ジフルオロベンジル（3,5-difluorobenzyl chloroformate）を用いて、例５６、工程２に記載の手順に従って調製した。
【０９５２】
【化２３３】
0005491416.tif 000248
【０９５３】
工程３：(2'-{[(3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
以下の出発物質：(2'-{[(3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いて、例５６、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋Hは５３８である。
【０９５４】
例５９：(2'-{[エチル-(4-フルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-41）の合成
【０９５５】
【化２３４】
0005491416.tif 000249
【０９５６】
工程１：クロロギ酸4-フルオロベンジル（4-Fluorobenzyl Chloroformate）
以下の出発物質：4-フルオロベンジルアルコール、及び、ホスゲン（トルエン中20%） を用いて、例５６、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０９５７】
【化２３５】
0005491416.tif 000250
【０９５８】
工程２：(2'-{[エチル-(4-フルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、クロロギ酸4-フルオロベンジル（4-fluorobenzyl chloroformate）を用いて、例５６、工程２に記載の手順に従って調製した。
【０９５９】
【化２３６】
0005491416.tif 000251
【０９６０】
工程３：(2'-{[エチル-(4-フルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
以下の出発物質：(2'-{[エチル-(4-フルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いて、例５６、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋Hは５２０である。
【０９６１】
例６０：(2'-{[(4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-42）の合成
【０９６２】
【化２３７】
0005491416.tif 000252
【０９６３】
工程１：クロロギ酸4-クロロベンジル（4-Chlorobenzyl Chloroformate）
以下の出発物質：4-クロロベンジルアルコール、及び、ホスゲン（トルエン中20%）を用いて、例５６、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０９６４】
【化２３８】
0005491416.tif 000253
【０９６５】
工程２：(2'-{[(4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、クロロギ酸4-クロロベンジル（4-chlorobenzyl chloroformate）を用いて、例５６、工程２に記載の手順に従って調製した。
【０９６６】
【化２３９】
0005491416.tif 000254
【０９６７】
工程３：(2'-{[(4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
以下の出発物質：(2'-{[(4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いて、例５６、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋Hは５３６である。
【０９６８】
例６１：(2'-{[(3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-43）の合成
【０９６９】
【化２４０】
0005491416.tif 000255
【０９７０】
工程１：クロロギ酸3-クロロベンジル（3-Chlorobenzyl Chloroformate）
以下の出発物質：3-クロロベンジルアルコール、及び、ホスゲン（トルエン中20%）を用いて、例５６、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０９７１】
【化２４１】
0005491416.tif 000256
【０９７２】
工程２：(2'-{[(3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、クロロギ酸3-クロロベンジル（3-chlorobenzyl chloroformate）を用いて、例５６、工程２に記載の手順に従って調製した。
【０９７３】
【化２４２】
0005491416.tif 000257
【０９７４】
工程３：(2'-{[(3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
以下の出発物質：(2'-{[(3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-エチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いて、例５６、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋Hは５３６である。
【０９７５】
例６２：[2'-({[1-(4-クロロ-フェニル)-エトキシカルボニル]-エチル-アミノ}-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸（化合物1-44）の合成
【０９７６】
【化２４３】
0005491416.tif 000258
【０９７７】
工程１：1-(4-クロロフェニル)クロロギ酸エチル
以下の出発物質：1-(4-クロロフェニル)エタノール、及び、ホスゲン（トルエン中20％）を用いて、例５６、工程１に記載の手順に従って調製した。
【０９７８】
【化２４４】
0005491416.tif 000259
【０９７９】
工程２：[2'-({[1-(4-クロロ-フェニル)-エトキシカルボニル]-エチル-アミノ}-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル、及び、1-(4-クロロフェニル)クロロギ酸エチルを用いて、例５６、工程２に記載の手順に従って調製した。
【０９８０】
【化２４５】
0005491416.tif 000260
【０９８１】
工程３：[2'-({[1-(4-クロロ-フェニル)-エトキシカルボニル]-エチル-アミノ}-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[2'-({[1-(4-クロロ-フェニル)-エトキシカルボニル]-エチル-アミノ}-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルを用いて、例５６、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋Hは５５０である。
【０９８２】
例６３：(2'-{[ベンジルオキシカルボニル-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-49）の合成
【０９８３】
【化２４６】
0005491416.tif 000261
【０９８４】
工程１：(2'-{[ベンジルオキシカルボニル-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
{6-フルオロ-2'-[(2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル（0.26g、0.62mmol）、クロロギ酸ベンジル（0.13mL、0.93mmol）、及び、トリエチルアミン（0.13mL、0.93mmol）がCH2Cl2（2.1mL）で混合され、反応は室温で２時間攪拌下で行われた。分析LCMSによって出発物質が依然として存在することが示唆されたため、さらにクロロギ酸ベンジル（0.13mL、0.93mmol）、及び、トリエチルアミン（0.13mL、0.93mmol）が加えられ、反応は１時間攪拌下で行われた。出発物質が依然として存在したため、水を含む後処理が行われ、残留物はDMFに溶解され、０℃まで冷却された。水素化ナトリウム（ミネラルオイル中60%；0.030g、0.75mmol）、次いで、クロロギ酸ベンジル（0.13mL、0.93mmol）が加えられ、反応は２０分間攪拌下で行われた。混合物はCH2Cl2とH2Oとで後処理され、有機層はMgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮した。残留物がシリカゲルクロマトグラフィにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【０９８５】
【化２４７】
0005491416.tif 000262
【０９８６】
工程２：(2'-{[ベンジルオキシカルボニル-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
以下の出発物質：(2'-{[ベンジルオキシカルボニル-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いて、例５６、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋Hは５４４である。
【０９８７】
例６４：2-{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸（化合物1-98）の合成
【０９８８】
【化２４８】
0005491416.tif 000263
【０９８９】
工程１：(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル
EtOH 及び硫酸中の3-ブロモ-4-メトキシフェニル酢酸（3.0g、12.2mmol）溶液が １００℃で２時間攪拌された。混合物が濃縮され、EtOAcとH2Oとの間で分配され、有機層が分離されることによって表題の化合物を生成した。
【０９９０】
【化２４９】
0005491416.tif 000264
【０９９１】
工程２：2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル
THF中の(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル（12.2mmol）に対して、ヨードメタン（0.75mL、12.2mmol）が加えられ、混合物が-78℃まで冷却された。ナトリウムビス（トリメチルシリル)アミド（THF 中1M；12.2mL、12.2mmol）が加えられ、次の後処理によって表題の化合物を生成した。
【０９９２】
【化２５０】
0005491416.tif 000265
【０９９３】
工程３：2-[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
以下の出発物質：2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル、及び、ビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、例１、工程２に記載の手順に従って調製した。
【０９９４】
【化２５１】
0005491416.tif 000266
【０９９５】
工程４：2-(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル
以下の出発物質：2-[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル、及び、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル) ベンズアルデヒドを用いて、例１、工程４に記載の手順に従って調製した。
【０９９６】
【化２５２】
0005491416.tif 000267
【０９９７】
工程５：2-(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル
以下の出発物質：2-(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル、及び、エチルアミン（THF中2M）を用いて、例１、工程５に記載の手順に従って調製した。
【０９９８】
【化２５３】
0005491416.tif 000268
【０９９９】
工程６：2-{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸エチルエステル
2-(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル、及び、クロロギ酸ベンジルを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【１０００】
【化２５４】
0005491416.tif 000269
【１００１】
工程７：2-{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸
以下の出発物質：2-{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸エチルエステルを用いて、例１、工程７に記載の手順に従って調製した。
【１００２】
例６５：{2'-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸（化合物1-102）の合成
【１００３】
【化２５５】
0005491416.tif 000270
【１００４】
工程１：{2'-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル（0.094g、0.27mmol）、(1R,2S)-(-)- ノルエフェドリン（0.054g、0.35mmol）、及び、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.113g、0.53mmol）が、ジクロロエタン（1mL）中で混合された。酢酸（１滴）が加えられ、反応は室温で４０分間攪拌下で行われた。分析tlcにより、出発物質のみが存在していることが示されたため、反応は５０℃まで加熱され、一晩中攪拌された。分析LCMSによりいくつかの出発物質が存在していることが示されたため、さらに(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリン（0.057g、0.38mmol）、及び、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.115g、0.53mmol）が加えられ、反応は５０℃で３．５時間攪拌下で行われた。室温まで冷却した後、混合物はCH2Cl2及び飽和NaHCO3水溶液で希釈され、水層はCH2Cl2で２度抽出された。混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮して、残留物がシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中0-100% EtOAc）により精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【１００５】
【化２５６】
0005491416.tif 000271
【１００６】
工程２：{2'-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
MeOH（0.33mL）及びTHF（0.4mL）中の{2'-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル（0.021g、0.04mmol）が、1N NaOH水溶液 (0.1mL)で処理され、室温で４時間攪拌された。分析LCMSにより、幾つかの出発物質が依然として存在していることが示されたため、さらに1N NaOH水溶液 (0.05mL)が加えられ、反応は室温で一晩中攪拌下で行われた。分析LCMSにより、出発物質が依然として残っていることが示されたため、さらに1N NaOH水溶液 (0.1mL)が加えられ、反応は４時間攪拌下で行われた。CH2Cl2と1N HCl水溶液で後処理の後、混合有機層は、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮することによって、表題の化合物を生成した。
【１００７】
例６６：[6-メトキシ-2'-(フェネチルアミノ-メチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸（化合物1-103）の合成
【１００８】
【化２５７】
0005491416.tif 000272
【１００９】
工程１：[6-メトキシ-2'-(フェネチルアミノ-メチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
CH2Cl2（4mL）中の(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル（0.277g、0.79mmol）、及び、2-フェニルエチルアミン（0.15mL、1.18mmol）の溶液に対して、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.251g、1.18mmol）が加えられ、反応は室温で２時間攪拌下で行われた。分析LCMSにより、幾つかの出発物質が依然として存在していることが示されたため、さらに2-フェニルエチルアミン（0.15mL、1.18mmol）が、酢酸（１滴）とともに加えられ、反応は室温で一晩中攪拌下で行われた。分析LCMSにより、出発物質が依然として残っていることが示されたため、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.260g、1.23mmol）が加えられ、反応は２．５時間攪拌下で行われた。さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.500g、2.36mmol）が加えられ、分析LCMSによって出発物質がまったく検知されなくなるまで、反応は１．５時間攪拌下で行われた。混合物は後処理され、残留物がシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中0-100% EtOAc）により精製されることによって、表題の化合物を生成した。
【１０１０】
【化２５８】
0005491416.tif 000273
【１０１１】
工程２：[6-メトキシ-2'-(フェネチルアミノ-メチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[6-メトキシ-2'-(フェネチルアミノ-メチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルを用いて、例６５、工程２に記載の手順に従って調製した。
【１０１２】
例６７：(2'-{[アセチル-((1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-104）の合成
【１０１３】
【化２５９】
0005491416.tif 000274
【１０１４】
工程１：(2'-{[アセチル-((1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：{2'-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル、及び、アセチルクロライドを用いて、例１、工程６に記載の手順に従って調製した。
【１０１５】
【化２６０】
0005491416.tif 000275
【１０１６】
工程２：(2'-{[アセチル-((1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
以下の出発物質：(2'-{[アセチル-((1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いて、例３、工程３に記載の手順に従って調製した。M＋Hは５１６である。
【１０１７】
例６８：(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸（化合物1-105）の合成
【１０１８】
【化２６１】
0005491416.tif 000276
【１０１９】
工程１：(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
以下の出発物質：(2'-エチルアミノメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いて、例１、工程７に記載の手順に従って調製した。
【１０２０】
例６９：2-{2'-[(アセチル-エチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-2-メチル-プロピオン酸（化合物1-115）の合成
【１０２１】
【化２６２】
0005491416.tif 000277
【１０２２】
工程１：2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
-78℃におけるTHF（10mL）中の3-ブロモ-4-メトキシフェニルアセトニトリル（1.013g、4.48mmol）、及び、ヨードメタン（0.62mL、9.85mmol）に対して、ナトリウムビス（トリメチルシリル)アミド（THF 中の1M；9.9mL、9.9mmol）が加えられ、反応は-78℃で２０分間攪拌下で行われた。混合物はEtOAcと1N HCl水溶液との間で分配され、水層はEtOAcで抽出された。混合有機層は、Na2SO4で乾かし、ろ過し、濃縮することによって、表題の化合物を生成した。
【１０２３】
【化２６３】
0005491416.tif 000278
【１０２４】
工程２：2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル（1.166g、4.48mmol）が、t-BuOH (10mL)中の水酸化カリウム（2.1g、35.8mmol）で処理され、反応は８５℃で一晩中攪拌下で行われた。分析LCMSにより、出発物質が全く残っていないことが示唆されたため、混合物はEtOAcと1N HCl水溶液とで後処理され、MgSO4で乾かし、ろ過し、濃縮された。残留物は加熱によりEtOAc中で溶解し、その後、塩化チオニル（0.65mL、8.96mmol）が加えられ、反応は１時間攪拌下で行われた。分析LCMSにより、何の反応も起こらなかったことが示唆されたため、さらに塩化チオニルが加えられ、反応はさらに４時間攪拌下で行われた。硫酸（５滴）が加えられ、反応は還流下で攪拌されたが、分析LCMSは何の反応も起こらなかったことを示唆した。混合物は、1N NaOH水溶液で中和され、CH2Cl2で抽出され、有機層は混合されて濃縮された。残留物はエチレングリコール（１０mL）中で溶解され、水酸化カリウム（2.26g、40.2mmol）とH2O（10mL）とにより処理されることによって、酸への加水分解を確実に完了させた。反応は１５０℃で一晩中攪拌下で行われ、その後、室温まで冷却され、EtOAcと1N HCl水溶液とで後処理された。有機層はNa2SO4で乾かし、容器を傾けて上清を移し、濃縮し、残留物はEtOAc（10mL）中で溶解され、塩化チオニル（0.65mL、8.96mmol）で処理された。分析LCMSにより、２０分後に何の反応も起こらなかったことが示唆されたため、硫酸が加えられ、反応は80℃で４日間攪拌下で行われた。混合物は、CH2Cl2と飽和NaHCO