(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分割剤に天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸を用いて、式［１］
【化１】
0005510040.tif 000018
で示される光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割の方法。
［式中、Ｍｅはメチル基を表す］
【請求項２】
分割剤に天然型Ｌ−（＋）−酒石酸を用いて、式［２］
【化２】
0005510040.tif 000019
で示される光学活性（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割の方法を更に含む、請求項１に記載の方法。
［式中、Ｍｅはメチル基を表す］
【請求項３】
式［３］
【化３】
0005510040.tif 000020
で示される光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンと天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸からなる塩。
［式中、Ｍｅはメチル基を表す］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンは、医農薬中間体として重要である。本発明に関連する従来技術として、分割剤にＡ（非特許文献１）、Ｂ（非特許文献２）、Ｃ（特許文献１）、Ｄ（非特許文献３）、Ｅ（非特許文献４）、Ｆ（非特許文献５）またはＧ（非特許文献６）を用いて、光学活性１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割が報告されている（図１を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】中国公開第１７６０１７６号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ＆Ｄｅｓｉｇｎ（米国），２０１０年，第１０巻，ｐ．６８５−６９０
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（オランダ），２００６年，第１７巻，ｐ．１６１７−１６２１
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（オランダ），２００６年，第１７巻，ｐ．９６７−９７４
【非特許文献４】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（米国），２００６年，第７１巻，ｐ．６０６−６１５
【非特許文献５】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（オランダ），２００４年，第１５巻，ｐ．５８５−５８７
【非特許文献６】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（英国），２０００年，第５６巻，ｐ．６６５１−６６５５
【化１】
0005510040.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る工業的な光学分割を提供することにある。
【０００６】
工業的な光学分割では、分割剤の入手容易性が問題となる。従来の分割剤は、Ｃを除いて全て（Ａ、ＢおよびＤからＧ）が煩雑な合成を必要とするため、工業的な光学分割には採用し難いものであった。一方、Ｃは天然型Ｌ−（＋）−酒石酸であり、安価に大量規模で入手できるため、光学活性（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割を工業的に実施することができた。しかしながら、絶対配置が逆の光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得るには、格段に高価な非天然型Ｄ−（−）−酒石酸を用いる必要があり、工業的に光学分割を実施することができなかった。
【０００７】
この様に、光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る工業的な光学分割が実施できる好適な分割剤が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、分割剤に天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸を用いて光学分割することにより、光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンが得られることを見出した。さらに、分割剤に天然型Ｌ−（＋）−酒石酸を用いて光学活性（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割と組み合わせることにより、光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンの分割効率が改善できることも見出した。例えば、スキーム１で示す様に、１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンのラセミ体を天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸を用いて光学分割すると、所望の光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンと天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸からなる塩と母液−１が回収される（光学分割−１）。母液−１にはＳ体が過剰に含まれるため、もはやＲ体を効率良く回収することができない。そこで、母液−１（遊離塩基）を天然型Ｌ−（＋）−酒石酸を用いて光学分割することにより、Ｒ体が過剰に含まれる母液−２を回収することができる（光学分割−２）。よって、母液−２（遊離塩基）に対して光学分割−１を繰り返すことにより、光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを効率良く回収することができる。また、本発明の光学分割において鍵ジアステレオマー塩となる、光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンと天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸からなる塩を新規化合物として見出した。
【０００９】
この様に、光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る有用な光学分割を見出し、本発明に到達した。
【化２】
0005510040.tif 000003
【００１０】
すなわち、本発明は［発明１］から［発明３］を含み、光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る工業的な光学分割を提供する。
【００１１】
［発明１］
分割剤に天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸を用いて、式［１］
【化３】
0005510040.tif 000004
【００１２】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割の方法。
【００１３】
［式中、Ｍｅはメチル基を表す］
［発明２］
分割剤に天然型Ｌ−（＋）−酒石酸を用いて、式［２］
【化４】
0005510040.tif 000005
【００１４】
で示される光学活性（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割の方法を更に含む、発明１に記載の方法。
【００１５】
［式中、Ｍｅはメチル基を表す］
［発明３］
式［３］
【化５】
0005510040.tif 000006
【００１６】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンと天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸からなる塩。
【００１７】
［式中、Ｍｅはメチル基を表す］
【発明の効果】
【００１８】
本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。
【００１９】
本発明の光学分割で用いる分割剤は、安価に大量規模で入手できる天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸のため、光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割を工業的に実施することができる。さらに、天然型Ｌ−（＋）−酒石酸を用いて光学活性（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割と組み合わせることにより、分割効率を改善することができる。また、本発明の光学分割における鍵ジアステレオマー塩を新規化合物として提供する。
【００２０】
この様に、光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割における従来技術の問題点を解決することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割について詳細に説明する。
【００２２】
式［１］、式［２］または式［３］で示される光学活性１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンまたは該構造部位のＭｅは、メチル基を表す。
【００２３】
光学分割に供する１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンは、ラセミ体または、Ｒ体もしくはＳ体が過剰に含まれるものである。「過剰」の程度は、特に制限はないが、通常は６０％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）以下であり、５０％ｅｅ以下が好ましく、４０％ｅｅ以下が特に好ましい。ラセミ体は、特許文献１、参考例１等を参考にして同様に製造することができる。Ｒ体またはＳ体が過剰に含まれるものは、特開２００２−２５５９０８号公報等を参考にして同様に製造することができる。光学分割で得られる不要な光学異性体（Ｓ体）は、ラセミ化［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（英国），１９９７年，第５３巻，ｐ．９４１７−９４７６等］や４’−フルオロアセトフェノンへの変換［Ｓｙｎｌｅｔｔ（ドイツ），２００８年，第１８巻，ｐ．２７６９−２７７２等］等を行い再利用することができる。
【００２４】
天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸の使用量は、光学分割に供する１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン１モルに対して０．３５モル以上を用いれば良く、０．４０から１．５０モルが好ましく、０．４５から１．２５モルが特に好ましい。
【００２５】
天然型Ｌ−（＋）−酒石酸の使用量は、光学分割に供する１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン１モルに対して０．３５モル以上を用いれば良く、０．４０から１．５０モルが好ましく、０．４５から１．２５モルが特に好ましい。
【００２６】
分割剤に天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸と天然型Ｌ−（＋）−酒石酸を組み合わせて用いる場合（発明２）は、光学分割に供する１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンの立体化学（ラセミ体または、Ｒ体もしくはＳ体が過剰に含まれるもの）に制限はないが、Ｒ体が過剰に含まれるものに対しては、天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸を用いて光学分割を行うのが好ましく、逆にＳ体が過剰に含まれるものに対しては、天然型Ｌ−（＋）−酒石酸を用いて光学分割を行うのが好ましい。ラセミ体に対しては、スキーム１とは逆に、先に天然型Ｌ−（＋）−酒石酸を用いて光学分割を行うこともできる。この場合には、Ｒ体が過剰に含まれる母液を回収することができ、引き続いて行う天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸を用いる光学分割の分割効率を格段に改善することができる。
【００２７】
光学分割の具体的な操作としては、有機合成における一般的な方法を採用することができる。具体的には、天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸または天然型Ｌ−（＋）−酒石酸とのジアステレオマー塩［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンはＲ体とＳ体の混合物］を調製し、引き続いて該ジアステレオマー塩を再結晶精製する。再結晶精製には遊離塩基の回収工程も含まれ、該工程の方法についても後述する。
【００２８】
ジアステレオマー塩の調製方法は、特に制限はないが、通常は調製溶媒に光学分割に供する１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンと、天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸または天然型Ｌ−（＋）−酒石酸を加え（当然、予め調製溶媒に別々に溶解した両化合物の溶液を混合することもできる）、加熱溶解し、調製溶媒を減圧濃縮することにより、ジアステレオマー塩（Ｒ体とＳ体の混合物）を得ることができる。好ましい態様として、該ジアステレオマー塩を単離することなく、調製時の加熱溶解液を直接、再結晶精製することもできる。ジアステレオマー塩の再結晶精製の方法は、特に制限はないが、通常は再結晶溶媒にジアステレオマー塩を加熱溶解し、徐々に室温まで降温し、必要に応じて氷冷下で熟成し、析出した結晶を濾過し、少量の再結晶溶媒で洗浄し、真空乾燥することにより、光学分割された（光学純度の高い）ジアステレオマー塩（Ｒ体またはＳ体）を得ることができる。再結晶精製を繰り返すことにより光学純度の更に高いジアステレオマー塩を得ることができる。
【００２９】
ジアステレオマー塩の調製溶媒または再結晶溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよび水が好ましく、メタノール、エタノールおよび水が特に好ましい。これらの溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００３０】
ジアステレオマー塩の調製溶媒または再結晶溶媒の使用量は、光学分割に供する１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン１モルに対して０．１Ｌ以上を用いれば良く、０．２から１０Ｌが好ましく、０．３から５Ｌが特に好ましい。
【００３１】
ジアステレオマー塩の調製または再結晶精製の（全操作工程を通しての）温度条件は、−３０から＋１５０℃の範囲で行えば良く、−２０から＋１４０℃が好ましく、−１０から＋１３０℃が特に好ましい。
【００３２】
再結晶精製における結晶の析出方法は、特に制限はないが、通常は攪拌しながら行うのが好ましい。また、種結晶を加えることにより、結晶が円滑に且つ効率良く析出する場合がある。
【００３３】
種結晶を加える場合の該使用量は、光学分割に供する１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン１モルに対して０．００００１モル以上を用いれば良く、０．０００１から０．１モルが好ましく、０．０００２から０．０５モルが特に好ましい。
【００３４】
再結晶精製における結晶の析出時間は、特に制限はないが、通常は７２時間以内であり、分割剤および精製条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により、上澄み液に残存する所望のジアステレオマー塩の量を追跡して結晶が殆ど析出した時点を終点とすることが好ましい。
【００３５】
再結晶精製後のジアステレオマー塩（Ｒ体またはＳ体）から光学活性（Ｒ）−または（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（遊離塩基）を回収する方法は、特に制限はないが、通常は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基の水溶液で中和し、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレン等の有機溶媒で抽出し、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し、減圧濃縮することにより、光学純度を損なうことなく、目的とする光学活性（Ｒ）−または（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを収率良く回収することができる（中和抽出）。必要に応じて活性炭処理、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の精製を行うことにより、更に純度の高いものを得ることができる。
【００３６】
発明２の様に、分割剤を組み合わせて光学分割を繰り返し行う場合には、回収した母液の化学純度が低下する傾向がある。この様な場合は、母液から（上記の中和抽出により）回収した遊離塩基を必要に応じて蒸留精製することができる。当然、この蒸留精製は必須ではなく、光学分割を効率良く行うための好ましい態様の１つである。
【００３７】
本発明で記載した「光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンと天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸からなる塩」および「光学活性（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンと天然型Ｌ−（＋）−酒石酸からなる塩」は、その構造式で示される化合物だけでなく、該化合物の溶媒和物または水和物も含まれるものとして扱う［実施例の「Ｓ体が過剰に含まれる１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンと天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸からなる塩」および「Ｒ体が過剰に含まれる１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンと天然型Ｌ−（＋）−酒石酸からなる塩」も同様に扱う］。
【００３８】
発明２（スキーム１を参照）を採用すると、光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンだけでなく、同時に光学活性（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンの分割効率も改善することができる。よって、請求項２は、分割剤に天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸と天然型Ｌ−（＋）−酒石酸を組み合わせて用いて光学活性（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割も含まれるものとして扱う。
【００３９】
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。Ｍｅはメチル基を表す。
【００４０】
［参考例１］
参考例１は、光学分割に供する１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンのラセミ体の製造に関する具体例である。
【００４１】
氷水（氷５．００ｋｇ、水１．００ｋｇ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ）８１５ｇ（１１．７ｍｏｌ、１．０７ｅｑ）を加え、４８％水酸化ナトリウム水溶液２．０５ｋｇ（２４．６ｍｏｌ、２．２６ｅｑ）を１０℃未満で加え、下記式
【化６】
0005510040.tif 000007
【００４２】
で示される４’−フルオロアセトフェノンのメタノール溶液［１．５０ｋｇ（１０．９ｍｏｌ、１．００ｅｑ）、溶媒使用量１．５０Ｌ］を−５から＋１０℃で加え、室温で終夜攪拌した（懸濁状態）。変換率はガスクロマトグラフィーより１００％であった。反応終了液に３７％塩酸１．２０ｋｇ（１２．２ｍｏｌ、１．１２ｅｑ）を氷冷下で加え（ｐＨ１）、トルエン４．００Ｌで抽出し、有機層を回収した。水層をトルエン４．００Ｌで再抽出し、回収有機層を合わせて部分的に減圧濃縮し、メタノール分を粗方取り除いた。残渣（トルエン溶液、ｐＨ４）を炭酸水素ナトリウムで中和し（ｐＨ７）、食塩水で洗浄した。回収トルエン層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【化７】
0005510040.tif 000008
【００４３】
で示される４’−フルオロアセトフェノンのオキシムを１．６２ｋｇ得た。収率は９７％であった。
【００４４】
メタノール３００ｍＬに、上記で得られた４’−フルオロアセトフェノンのオキシム１００ｇ（６５３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、５％パラジウム炭５．５６ｇ（含水率５０％、１．３１ｍｍｏｌ、０．００２０１ｅｑ）と７Ｍアンモニアメタノール溶液３７３ｍＬ（２．６１ｍｏｌ、４．００ｅｑ）を加え、水素（Ｈ２）圧を１．００ＭＰａに設定し、２０から３０℃で終夜攪拌した。変換率はガスクロマトグラフィーより１００％であった。反応終了液をセライト濾過し、濾洗液を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【化８】
0005510040.tif 000009
【００４５】
で示される１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンのラセミ体を８９．１ｇ得た。収率は９８％であった。化学純度はガスクロマトグラフィーより９９％であった。１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンのラセミ体の１Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
【００４６】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３］、δ ｐｐｍ；１．３６（３Ｈ）、１．４７（２Ｈ）、４．１２（１Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．３１（２Ｈ）。
【００４７】
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；＋４５．２５（１Ｆ）。
【実施例１】
【００４８】
実施例１は、発明１と発明３に関する具体例である。
【００４９】
メタノール４０．０ｍＬ（１．３３Ｌ／ｍｏｌ）に、参考例１を参考にして同様に製造した、下記式
【化９】
0005510040.tif 000010
【００５０】
で示される１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンのラセミ体４．１８ｇ（３０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸４．０２ｇ（３０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、７０℃で加熱溶解し、徐々に室温まで降温し、析出した結晶を濾過し、少量のメタノールで洗浄し、真空乾燥することにより、下記式
【化１０】
0005510040.tif 000011
【００５１】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンと天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸からなる塩を３．５８ｇ得た（再結晶１回目品）。メタノール２１．５ｍＬ（１．６４Ｌ／ｍｏｌ）と水１．７９ｍＬ（０．１３７Ｌ／ｍｏｌ）に、上記で得られた再結晶１回目品全量３．５８ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で加熱溶解し、徐々に室温まで降温し、析出した結晶を濾過し、少量のメタノールで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンと天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸からなる塩を２．９２ｇ得た（再結晶２回目品）。光学純度はキラルガスクロマトグラフィー（遊離塩基をアセトアミド体へ誘導後）より９８％ｅｅであった。光学分割におけるＲ体のトータル回収率は７１％であった。光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンと天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸からなる塩の１Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
【００５２】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤ３ＯＤ］、δ ｐｐｍ；１．６２（３Ｈ）、２．５０（１Ｈ）、２．７８（１Ｈ）、４．２７（１Ｈ）、４．４７（１Ｈ）、７．１８（２Ｈ）、７．４９（２Ｈ）／アミノ基、カルボキシル基およびヒドロキシル基のプロトンは帰属できず。
【００５３】
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤ３ＯＤ）、δ ｐｐｍ；＋５０．５９（１Ｆ）。
【００５４】
氷６．５６ｇ、水４．９２ｇと４８％水酸化ナトリウム水溶液２．４７ｇ（２９．６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）に、上記で得られた光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンと天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸からなる塩の再結晶２回目品２．７０ｇ（９．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え（ｐＨ１１）、トルエン９．８４ｍＬで抽出し、有機層を回収した。水層をトルエン４．９２ｍＬで再抽出し、回収有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、クーゲルロールで蒸留することにより、下記式
【化１１】
0005510040.tif 000012
【００５５】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを１．１３ｇ得た。回収率は８２％であった。化学純度はガスクロマトグラフィーより９９％であった。光学純度は中和抽出に供した再結晶２回目品と同等であった（光学純度の低下は認められなかった）。光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンの１Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲは参考例１のラセミ体と同等であった。
【実施例２】
【００５６】
実施例２は、発明２に関する具体例である。
【００５７】
実施例１を参考にして同様に光学分割を行い、光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンと天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸からなる塩（再結晶１回目品と再結晶２回目品）を得た時の母液（再結晶１回目母液と再結晶２回目母液）を合わせて減圧濃縮することにより、下記式
【化１２】
0005510040.tif 000013
【００５８】
で示されるＳ体が過剰に含まれる１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンと天然型Ｌ−（−）−リンゴ酸からなる塩を濃縮残渣として得た。上記で得られた母液の濃縮残渣全量［Ｓ体が過剰に含まれる１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンが１９．３ｍｍｏｌ含まれるものとする］に、氷１２．８ｇ、水９．６１ｇと４８％水酸化ナトリウム水溶液４．８３ｇ（５８．０ｍｍｏｌ、３．０１ｅｑ）を加え（ｐＨ１１）、トルエン１９．２ｍＬで抽出し、有機層を回収した。水層をトルエン９．６１ｍＬで再抽出し、回収有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、クーゲルロールで蒸留することにより、下記式
【化１３】
0005510040.tif 000014
【００５９】
で示されるＳ体が過剰に含まれる１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを１．７５ｇ得た。推定含有量（１９．３ｍｍｏｌ）に対する回収率は６５％であった。化学純度はガスクロマトグラフィーより９９％であった。光学純度はキラルガスクロマトグラフィー（遊離塩基をアセトアミド体へ誘導後）より５４％ｅｅであった。
【００６０】
メタノール１４．６ｍＬ（１．１６Ｌ／ｍｏｌ）と水３．６４ｍＬ（０．２８９Ｌ／ｍｏｌ）に、上記で得られたＳ体が過剰に含まれる１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン全量１．７５ｇ（１２．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と天然型Ｌ−（＋）−酒石酸１．８９ｇ（１２．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、７０℃で加熱溶解し、徐々に室温まで降温し、氷冷下で熟成し、析出した結晶を濾過し、少量のメタノールで洗浄し、真空乾燥することにより、下記式
【化１４】
0005510040.tif 000015
【００６１】
で示される光学活性（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンと天然型Ｌ−（＋）−酒石酸からなる塩を２．４５ｇ得た。光学純度はキラルガスクロマトグラフィー（遊離塩基をアセトアミド体へ誘導後）より９７％ｅｅであった。光学分割におけるＳ体の回収率は８６％であった。
【００６２】
上記の光学活性（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンと天然型Ｌ−（＋）−酒石酸からなる塩を得た時の母液を減圧濃縮することにより、下記式
【化１５】
0005510040.tif 000016
【００６３】
で示されるＲ体が過剰に含まれる１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンと天然型Ｌ−（＋）−酒石酸からなる塩を濃縮残渣として得た。上記で得られた母液の濃縮残渣全量［Ｒ体が過剰に含まれる１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンが４．１３ｍｍｏｌ含まれるものとする］に、氷２．７４ｇ、水２．０６ｇと４８％水酸化ナトリウム水溶液１．０３ｇ（１２．４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加え（ｐＨ１１）、トルエン４．１１ｍＬで抽出し、有機層を回収した。水層をトルエン２．０６ｍＬで再抽出し、回収有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、クーゲルロールで蒸留することにより、下記式
【化１６】
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【００６４】
で示されるＲ体が過剰に含まれる１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを０．３９７ｇ得た。推定含有量（４．１３ｍｍｏｌ）に対する回収率は６９％であった。化学純度はガスクロマトグラフィーより９９％であった。光学純度はキラルガスクロマトグラフィー（遊離塩基をアセトアミド体へ誘導後）より３４％ｅｅであった。
【００６５】
この様に、スキーム１における母液−２（Ｒ体過剰）の遊離塩基を回収することができた。該遊離塩基を用いて光学分割−１を繰り返すことにより、光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを効率良く回収することができる。
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明で対象とする光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンは、医農薬中間体として重要である。