(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005552481.tif 000038
［式中、R1は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を、R2は、水素原子、ハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基またはシアノ基を、R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基またはハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基を示し、R2およびR3のいずれか一方は水素原子を示し、他方は水素原子以外の置換基を示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
R2が、水素原子、C1-6アルキル基またはシアノ基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
R3が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
1-{5-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミンまたはその塩。
【請求項５】
1-{1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミンまたはその塩。
【請求項６】
1-{1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(3-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミンまたはその塩。
【請求項７】
3-({1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-3-[(メチルアミノ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}スルホニル)ベンゾニトリルまたはその塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物もしくはその塩を含有してなる医薬。
【請求項９】
酸分泌抑制剤である請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
カリウムイオン競合型アシッドブロッカー(Potassium-Competitive Acid Blocker)である請求項８記載の医薬。
【請求項１１】
消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療もしくは予防剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である請求項８記載の医薬。
【請求項１２】
消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療もしくは予防剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための請求項１記載の化合物もしくはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸分泌抑制活性を有するピラゾール系化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
消化性潰瘍および逆流性食道炎等の治療を目的に、胃酸の分泌を抑制するオメプラゾールに代表されるプロトンポンプ阻害剤が広く臨床現場で使用されている。しかしながら、既存のプロトンポンプ阻害剤には効果、副作用の点で問題点が存在する。すなわち、既存のプロトンポンプ阻害剤は酸性条件下で不安定であることから腸溶製剤として処方されることが多く、その場合、作用の発現までに数時間を要し、更に連投で最大薬効を示すまでに約5日を要する。また、既存のプロトンポンプ阻害剤は代謝酵素多型に基づく治療効果のバラツキやジアゼパム等の薬剤との薬物間相互作用が懸念され、改良が望まれている。【０００３】
プロトンポンプ阻害作用を有する化合物として、特許文献1には式【０００４】
【化１】
0005552481.tif 000002
【０００５】
[式中、環Aは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個有していてもよく、飽和もしくは不飽和の5または6員環を示し、環構成原子X1およびX2はそれぞれ炭素原子または窒素原子を示し、R1は置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、R2は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、R3はX1、X2およびX3以外の環構成原子上の置換基であって、低級アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基およびオキソから選ばれる置換基を有していてもよい]
で表される化合物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第2007/114338号
【発明の概要】
【０００７】
既知プロトンポンプ阻害剤と同様に胃酸の分泌を効果的に抑制し、かつ既知プロトンポンプ阻害剤の問題点である、酸性条件下における不安定性、代謝酵素多型に基づく効果のバラツキおよび薬物間相互作用を改善した薬剤は、消化性潰瘍および逆流性食道炎等に対してより優れた治療効果が期待できる。本発明の目的は、より優れた酸分泌抑制作用（特に、プロトンポンプ阻害作用）を有する化合物を提供することである。
【０００８】
本発明者らは、種々検討した結果、式(I)
【０００９】
【化２】
0005552481.tif 000003
【００１０】
［式中、R1は、置換基を、R2は、水素原子、ハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基またはシアノ基を、R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基またはハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基を示し、R2およびR3のいずれか一方は水素原子を示し、他方は水素原子以外の置換基を示す。]で表される化合物またはその塩〔以下、化合物(I)と略記する場合がある〕が予想外にも非常に強いプロトンポンプ阻害作用を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【００１１】
即ち、本発明は、
〔1〕式(I)
【００１２】
【化３】
0005552481.tif 000004
【００１３】
［式中、R1は、置換基を、R2は、水素原子、ハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基またはシアノ基を、R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基またはハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基を示し、R2およびR3のいずれか一方は水素原子を示し、他方は水素原子以外の置換基を示す。]で表される化合物またはその塩、
〔2〕R1が、水素原子以外の原子数1〜7個で形成される置換基である上記〔1〕記載の化合物またはその塩、
〔3〕R1が、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC1-6アルコキシ基である上記〔1〕記載の化合物またはその塩、
〔4〕R2が、水素原子、C1-6アルキル基またはシアノ基である上記〔1〕記載の化合物またはその塩、
〔5〕R3が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基である上記〔1〕記載の化合物またはその塩、
〔6〕1-{5-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミンまたはその塩、
〔7〕1-{1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミンまたはその塩、
〔8〕1-{1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(3-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミンまたはその塩、
〔9〕3-({1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-3-[(メチルアミノ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}スルホニル)ベンゾニトリルまたはその塩、
〔10〕上記〔1〕記載の化合物またはその塩のプロドラッグ、
〔11〕上記〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔12〕酸分泌抑制剤である上記〔11〕記載の医薬、
〔13〕カリウムイオン競合型アシッドブロッカー(Potassium-Competitive Acid Blocker)である上記〔11〕記載の医薬、
〔14〕消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療もしくは予防剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である上記〔11〕記載の医薬、
〔15〕哺乳動物に対して、上記〔1〕記載の化合物もしくはそれらの塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法、および
〔16〕消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療もしくは予防剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための上記〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグの使用に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の化合物(I)は、優れたプロトンポンプ阻害作用を示す。ここで、オメプラゾールやランソプラゾールなどの従来型プロトンポンプ阻害薬が、胃壁細胞の酸性環境で活性体に変換されてH+/K+-ATPaseのシステイン残基と共有結合し、非可逆的に酵素活性を阻害するのに対し、化合物(I)は、プロトンポンプ(H+/K+-ATPase)活性を可逆的かつK+拮抗型阻害様式により阻害し、結果的に酸分泌を抑制することから、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー(Potassium-Competitive Acid Blocker:P-CAB)、あるいはアシッドポンプアンタゴニスト(APA)と呼ばれることもある。化合物(I)は、作用発現が早く、初回投与時から最大薬効を示し、遺伝多型の影響（患者間のバラツキ）が少ない。さらに、置換基R2、R3をそれぞれフェニル基のm-位、p-位に有することで、従来のプロトンポンプ阻害作用を有する化合物に比して、より薬物動態が改善され、より強い薬理作用とより低い細胞傷害作用を同時に付与することが可能となる。したがって、本発明は、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、手術後ストレスによる潰瘍等）、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群、胃炎、びらん性食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic gastroesophageal reflux disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、あるいは胃酸過多の臨床上有用な予防・治療剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤などを提供することができる。化合物(I)は、毒性が低く、水溶性、体内動態、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。化合物(I)は、酸性条件下でも安定であるため、腸溶製剤にすることなく通常の錠剤等として経口投与することができる。このため、錠剤等の製剤を小さくすることができることから、嚥下力の弱い病人、特に老人や小人に服用しやすくなるという利点を有する。しかも、腸溶製剤のような徐放効果はないので、胃酸分泌抑制作用の発現が速く、痛み等の症状の改善が速い。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書中、「ハロゲン原子」または「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１６】
式(I)中、R1は、置換基を示す。該「置換基」とは、水素原子以外の原子数1〜7個で形成される置換基が好ましく、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC1-6アルコキシ基がさらに好ましい。
【００１７】
R1で示される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」の「C1-6アルキル基」としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
【００１８】
該「C1-6アルキル基」の置換基としては、(1)ハロゲン原子、(2)ニトロ、(3)シアノ、(4)ヒドロキシ、(5)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、(8)メルカプト、(9)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4，4，4-トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、(10)C6-14アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、(11)C7-16アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、1-ナフチルメチルチオ、2-ナフチルメチルチオ、2，2-ジフェニルエチルチオ、3-フェニルプロピルチオ、4-フェニルブチルチオ、5-フェニルペンチルチオ等）、(12)アミノ、（13)モノ-C1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、(14)モノ-C6-14アリールアミノ（例、フェニルアミノ、1-ナフチルアミノ、2-ナフチルアミノ等）、(15)モノ-C7-16アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、(16)ジ-C1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(17)ジ-C6-14アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、(18)ジ-C7-16アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ等）、(19)ホルミル、(20)C1-6アルキル-カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、(21)C6-14アリール-カルボニル（例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル等）、(22)カルボキシル、(23)C1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、(24)C6-14アリールオキシ-カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、(25)カルバモイル、(26)チオカルバモイル、(27)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、(28)ジ-C1-6アルキル-カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、(29)C6-14アリール-カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、1-ナフチルカルバモイル、2-ナフチルカルバモイル等）、(30)C1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、(31)C6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニル等）、(32)C1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、(33)C6-14アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル等）、(34)ホルミルアミノ、(35)C1-6アルキル-カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、(36)C6-14アリール-カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、(37)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、(38)C1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、(39)C6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、2-ナフチルスルホニルアミノ、1-ナフチルスルホニルアミノ等）、(40)C1-6アルキル-カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、(41)C6-14アリール-カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、(42)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、(43)モノ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、(44)ジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、(45)C6-14アリール-カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、(46)1個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種のヘテロ原子を1ないし4個含んでいてもよい5ないし7員飽和環状アミノ（例、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、ピペラジン-1-イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン-1-イル等）、(47)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種のヘテロ原子を1ないし4個含む5ないし10員芳香族複素環基（例、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、8-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、2-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル等）、(48)C1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、(49)C3-7シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）等が挙げられ、置換基の数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。
【００１９】
R1で示される「置換されていてもよいC1-6アルコキシ基」の「C1-6アルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００２０】
該「C1-6アルコキシ基」の置換基としては、上記「置換されていてもよいC1-6アルキル基」の置換基として挙げられたものと同様のものが挙げられ、置換基の数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。
【００２１】
R2は、水素原子、ハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基またはシアノ基を示す。
【００２２】
R2で示される「ハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基」の「C1-6アルキル基」としては、R1で例示した「置換されていてもよいC1-6アルキル基」の「C1-6アルキル基」と同様のものが挙げられ、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい。
【００２３】
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基またはハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基を示す。
【００２４】
R3で示される「ハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基」は、R2で示される「ハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基」と同様のものが挙げられる。
【００２５】
R3で示される「ハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基」の「C1-6アルコキシ基」としては、R1で例示した「置換されていてもよいC1-6アルコキシ基」の「C1-6アルコキシ基」と同様のものが挙げられ、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい。
【００２６】
R2およびR3のいずれか一方は水素原子を示すが、他方は水素原子以外の置換基を示す。
【００２７】
R1として、より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子であり、なかでもフッ素原子が好ましい。
【００２８】
R2として、好ましくは、水素原子、C1-6アルキル基またはシアノ基であり、さらに好ましくは、水素原子、メチル基またはシアノ基である。
【００２９】
R3として、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基であり、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基である。
【００３０】
別の態様として、R3は、水素原子、ハロゲン原子またはC1-6アルコキシ基が挙げられる。R3は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子またはC1-3アルコキシ基であり、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基である。
式(I)としては、R1が水素原子以外の原子数1〜7個で形成される置換基、R2が水素原子、C1-6アルキル基またはシアノ基、R3が水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基を示し、R2およびR3のいずれか一方は水素原子を示し、他方は水素原子以外の置換基を示すのが好ましく、式(I)として、R1がハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、R2が水素原子、C1-6アルキル基またはシアノ基、R3が水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基を示し、R2およびR3のいずれか一方は水素原子を示し、他方は水素原子以外の置換基を示すのが、より好ましい。
【００３１】
本発明では、以下の化合物が特に好ましい。
1-{5-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミンまたはその塩。
1-{1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミンまたはその塩。
1-{1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(3-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミンまたはその塩。
3-({1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-3-[(メチルアミノ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}スルホニル)ベンゾニトリルまたはその塩。
【００３２】
化合物(I)の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2，6-ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N，N'-ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【００３３】
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００３４】
本発明における化合物(I)の製造法について説明する。
【００３５】
なお、反応式中の化合物(Ia)〜(XII)は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、例えば化合物(I)の塩と同様のものが挙げられる。
【００３６】
式中、pは0、1、2の整数を表し、pが0または1の時には、それぞれの化合物において適当な酸化剤（例、過酸化水素水、3-クロロ過安息香酸等）を用いて酸化を行うことにより、pが2の化合物へ変換することができる。化合物(I)は化合物(Ia)においてpが2の化合物である。
【００３７】
また、各工程で得られた化合物は反応液のまま、または粗生成物として得た後に次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００３８】
【化４】
0005552481.tif 000005
【００３９】
化合物(II)(式中、Xは水素原子；ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基；ヒドロキシ基；アミノ基またはメルカプト基を、R4は、水素原子、ホルミル基、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、メチルアミノカルボニル基等を示す。）は、市販品を用いるか、自体公知の方法、例えば、ヘテロサイクルズ(Heterocycles)，46巻，489頁(1997年)等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することが出来る。
【００４０】
化合物(V)（式中の各記号は前記と同意義を示す。）は、化合物(II)のXが水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基である場合、化合物(II)と化合物(III)
【００４１】
【化５】
0005552481.tif 000006
【００４２】
（式中、R2、R3およびpは前記と同意義を、L1は水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）等の脱離基またはナトリウム、カリウムなどの金属原子を示す。）とを、または化合物(II)のXがメルカプト基である場合は、化合物(II)と化合物(IV)
【００４３】
【化６】
0005552481.tif 000007
【００４４】
（式中、R2およびR3は前記と同意義を、L2は水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、メタンスルホニル、p-トルエンスルホニル等の脱離基を示す。）とを反応させることによって製造することが出来る。
【００４５】
化合物(III)の使用量は、化合物(II)1モルに対し、約1〜約10モル、好ましくは約1〜約3モルである。
化合物(IV)の使用量は、化合物(II)1モルに対し、約1〜約10モル、好ましくは約1〜約3モルである。
【００４６】
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類およびテトラヒドロフランなどのエーテル類、N，N-ジメチルホルムアミド、N，N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
【００４７】
本反応は、塩基の使用が効果的である。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類；カリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属塩基類；ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類；トリエチルアミン、N-ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N，N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリンなどの第3級アミン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物(II)1モルに対し、約1〜約10モル、好ましくは約1〜約5モルである。
【００４８】
本反応は、クラウンエーテル類あるいはハロゲン化剤を共存させて行うことも可能である。クラウンエーテル類としては、例えば、15-クラウン-5-エーテル、18-クラウン-6-エーテルなど、ハロゲン化剤としては、N-ヨードコハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミド、N-クロロコハク酸イミド、臭素などが挙げられる。これらクラウンエーテルおよびハロゲン化剤の使用量は、それぞれ化合物(II)1モルに対し、約1〜約10モル、好ましくは約1〜約5モルである。
【００４９】
また、本反応はパラジウム触媒等の金属触媒存在下においても行うことができる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられる。この場合、所望によりホスフィン類を共存させておこなうことも可能である。ホスフィン類としては、9,9-ジメチル-4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンチン(XANTOPHOS)、2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル(BINAP)等が挙げられる。これらパラジウム触媒およびホスフィン類の使用量は、それぞれ化合物(II)1モルに対し、約0.01〜約0.5モル、好ましくは約0.01〜約0.3モルである。
【００５０】
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約30分〜約18時間である。
【００５１】
反応温度は、通常約0℃〜約150℃、好ましくは約10℃〜約120℃である。
【００５２】
化合物(VII)（式中の各記号は前記と同意義を示す）は市販品を用いるか、自体公知の方法、例えば、バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg.Med.Chem.Lett.),16巻，731頁(2006年)、ケミカル  アンド  ファーマシューティカル  ブレタン(Chem.Pharm.Bull.），31巻，1228頁(1983年)、WO2004/98589等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することが出来る。また、化合物(II)と化合物(VI)(或いは化合物(VI)の各種エステル誘導体）
【００５３】
【化７】
0005552481.tif 000008
【００５４】
（式中の各記号は前記と同意義を示す）とを、テトラヘドロン  レターズ(Tetrahedron Letters)，39巻，2941頁(1998年)に記載されている方法、またはこれらに準じた方法に従って反応させることによって製造することもできる。
【００５５】
化合物(VI)の使用量は、化合物(II)1モルに対し、約1〜約10モル、好ましくは約1〜約3モルである。
【００５６】
化合物(VIII)は、化合物(V)を用いて、化合物(II)から化合物(VII)を製造する方法と同様の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。また、化合物(VII)を用いて、化合物(II)から化合物(V)を製造する方法と同様の方法、またはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。
【００５７】
化合物(Ia)は、化合物(VIII)のR4がホルミル基の場合、化合物(IX)
【００５８】
【化８】
0005552481.tif 000009
【００５９】
（Meはメチル基を示す。）を用いて、新実験化学講座、第14-III巻、1380頁〜1385頁（丸善株式会社刊）に記載の方法等に準じて、還元アミノ化反応によって製造することができる。
【００６０】
化合物(IX)の使用量は、化合物(VIII)1モルに対し、約1〜約20モル、好ましくは約1〜約10モルである。
【００６１】
化合物(Ia)は、化合物(VIII)のR4が水素原子の場合、例えば、第四版  実験化学講座21巻、106頁〜124頁(1991年)（丸善出版）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法によってホルミル化を行なった後に、先の還元的アミノ化を行うことにより製造することが出来る。
【００６２】
また、化合物(Ia)は、化合物(VIII)のR4がエステル基の場合、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、ビス（水素化ホウ素）カルシウム等の還元剤を用いてエステル基を還元した後に、生じたヒドロキシ基をクロム酸・ピリジン錯体、クロロクロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、三酸化硫黄・ピリジン錯体あるいはテトラ-ｎ-プロピルアンモニウム  ペルルテナート(tetra-n-propylammonium perruthenate)等の酸化剤とを反応させることによってホルミル基へと変換した後に、先の還元的アミノ化を行うことにより製造することが出来る。
【００６３】
還元剤としては、特に水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。これら還元剤の使用量は、化合物(VIII)1モルに対し、約0.75〜約10当量、好ましくは約1〜約5当量である。
【００６４】
酸化剤としては、二酸化マンガン、三酸化硫黄・ピリジン錯体あるいはテトラ-n-プロピルアンモニウム  ペルルテナートが好ましい。酸化剤の使用量は、化合物(VIII)1モルに対し、約0.01〜約30当量、好ましくは約0.05〜約10当量である。本酸化反応は、例えば、シンセシス(Synthesis)，639頁(1994)記載の方法に準じて実施できる。
【００６５】
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類およびテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
【００６６】
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約30分〜約8時間である。
【００６７】
反応温度は、通常約-78℃〜約100℃、好ましくは約-78℃〜約25℃である。
【００６８】
また、化合物(Ia)は、化合物(VIII)のR4がシアノ基の場合、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元してホルミル基へと変換した後、先の還元的アミノ化を行うことにより製造することが出来る。
【００６９】
還元剤としては、特に水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。これら還元剤の使用量は、化合物(VIII)1モルに対し、約0.75〜約10当量、好ましくは約1〜約5当量である。
【００７０】
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類およびテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
【００７１】
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約30分〜約8時間である。
【００７２】
反応温度は、通常約-78℃〜約100℃、好ましくは約-78℃〜約25℃である。
【００７３】
また、化合物(Ia)は、化合物(VIII)のR4がメチルアミノカルボニル基の場合、還元剤を用いて還元することにより製造することができる。
【００７４】
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物類、ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類などが用いられる。還元剤の使用量は、化合物(VIII)1モルに対し、約0.5〜約10モル、好ましくは約1〜約5モルである。また所望により還元剤とともに酸触媒を加えても良い。
【００７５】
酸触媒としては、トリフルオロボランジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウムなどのルイス酸類などが用いられる。これら酸触媒の使用量は、化合物(VIII)に対し、約0.5〜約10モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
【００７６】
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの炭化水素類、ギ酸、酢酸などの有機酸類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリンなどのアニリン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
【００７７】
反応時間は通常約10分〜約24時間、好ましくは約30分〜12時間である。反応温度は通常約0〜約120℃、好ましくは約25〜約100℃である。
【００７８】
さらに、化合物(Ia)は、化合物(VIII)のR4がエステル基またはカルボキシル基の場合、化合物(IX)と縮合した後に、先の還元を行うことにより製造することができる。
【００７９】
前記反応は、適当な縮合剤の存在下反応させても良い。
【００８０】
縮合剤としては、例えば、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド(WSC)塩酸塩などのN,N'-ジカルボイミド類;N,N'-カルボニルジイミダゾールなどのアゾライト類;N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1，2-ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、無水酢酸などの脱水剤;2-クロロメチルピリジニウムヨージド、2-フルオロ-1-クロロメチルピリジニウムヨージドなどの2-ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。縮合剤の使用量は、化合物(VIII)1モルに対し、約1〜約5モル、好ましくは約2〜3モルである。
【００８１】
また、所望により、縮合剤とともに、塩基を共存させて反応させてもよい。塩基としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの塩基性塩、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(HOBt)一水和物などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物(VIII)1モルに対し、約1〜約5モル、好ましくは約2〜約3モルである。
【００８２】
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1，2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、無水酢酸等の酸無水物類またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
【００８３】
反応時間は通常約30分〜約48時間、好ましくは約30分〜約24時間である。反応温度は通常約0〜約120℃、好ましくは約25〜約100℃である。
【００８４】
【化９】
0005552481.tif 000010
【００８５】
化合物(X)（式中のXは前記と同意義を示す。）は、市販品を用いるか、自体公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティー(J.Am.Chem.Soc.),72巻，745頁(1950)等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することが出来る。
【００８６】
化合物(XI)は、化合物(X)を用いて、化合物(II)から化合物(V)を製造する方法と同様の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００８７】
化合物(XII)は、化合物(X)を用いて、化合物(II)から化合物(VII)を製造する方法と同様の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００８８】
また、化合物(X)は化合物(II)を用いて、化合物(XI)は化合物(V)を用いて、さらに化合物(XII)は化合物(VII)を用いて、化合物(VIII)から化合物(Ia)を製造する方法と同様の方法、またはこれらに準じた方法に従ってそれぞれ製造することもできる。
【００８９】
化合物(Ia)は、化合物(XI)を用いて、化合物(II)から化合物(VII)を製造する方法と同様の方法、またはこれらに準じた方法、あるいは化合物(XII)を用いて、化合物(II)から化合物(V)を製造する方法と同様の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００９０】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法などに準じて行えばよい。
【００９１】
式中の化合物(Ia)〜(XII)いずれの場合にも、さらに所望により、保護脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物(I)を合成することができる。
【００９２】
また、式中の化合物(Ia)〜(XII)いずれの場合にも、遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【００９３】
化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。
【００９４】
化合物(I)が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【００９５】
化合物(I)はプロドラッグとして用いてもよい。化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。
【００９６】
化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1，3-ジオキソレン-4-イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t-ブチル化された化合物等）;化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）;化合物(I)のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（5-メチル-2-オキソ-1，3-ジオキソレン-4-イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）;等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
【００９７】
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
【００９８】
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物(I)に包含される。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。
【００９９】
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
【０１００】
化合物(I)は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
【０１０１】
同位元素（例、3H、14C、35S、125Iなど）などで標識された化合物および、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
【０１０２】
本発明の化合物(I)またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、プロトンポンプ阻害作用を有し、効果的に胃酸の分泌を抑制する。また、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など）が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄など）、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である
【０１０３】
本発明化合物は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、手術後ストレスによる潰瘍等）；ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群；胃炎；びらん性食道炎；びらん性逆流性食道炎などの逆流性食道炎；非びらん性胃食道逆流症あるいは食道炎を伴わない胃食道逆流症などの症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))；Barrett食道；機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)；胃癌（インターロイキン-1の遺伝子多型によるインターロイキン-１βの産生促進に伴う胃癌を含む）；胃MALTリンパ腫；胃酸過多；消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲ストレス（例、手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）等による上部消化管出血；気道疾患(Airway Disorders)；喘息(Asthma)等の治療および予防、麻酔前投与、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助等に有用である。ここで、上記逆流性食道炎（びらん性食道炎）および症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))を合わせて単にGERDと称する場合がある。
【０１０４】
本発明の医薬組成物中の、本発明化合物の含有量は、組成物全体の約0.01ないし100重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、抗潰瘍剤として、成人(60kg)に対し経口的に投与する場合、有効成分として約0.5〜約1500mg/日、好ましくは約5〜約150mg/日である。本発明化合物は、1日1回または2〜3回に分けて投与してもよい。
【０１０５】
本発明化合物は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等の製剤として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。とりわけ、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等として経口剤として好適に投与される。
【０１０６】
本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。該「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、でんぷん、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。該「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。該「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。該「崩壊剤」としては、(1)クロスポビドン、(2)クロスカルメロースナトリウム(FMC-旭化成（株）製）、カルメロースカルシウム（五徳薬品製）等スーパー崩壊剤と称される崩壊剤、(3)カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、(4)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信越化学（株）製）、(5)コーンスターチ等が挙げられる。該「クロスポビドン」としては、ポリビニルポリピロリドン(PVPP)、1-ビニル-2-ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、1-エテニル-2-ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンCL(BASF社製)、ポリプラスドンXL(ISP社製）、ポリプラスドンXL-10(ISP社製)、ポリプラスドンINF-10(ISP社製）等である。該「水溶性高分子」としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、HPCと記載することがある）等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、HPMCと記載することがある）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等〕等が挙げられる。該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等が挙げられる。該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Mg6Al2(OH)16・CO3・4H2O〕および水酸化アルミナ・マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。該「溶剤」としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。該「溶解補助剤」としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。該「懸濁化剤」としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。該「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトール等が挙げられる。該「緩衝剤」としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。該「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。該「防腐剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。該「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α-トコフェロール等が挙げられる。該「着色剤」としては、例えば、食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色２号等の食用色素；食用レーキ色素、ベンガラ等が挙げられる。該「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。該「酸味剤」としては、例えば、クエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。該「発泡剤」としては、例えば、重曹等が挙げられる。該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えば、レモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリー等が挙げられる。
【０１０７】
本発明化合物は、自体公知の方法に従い、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤等の担体を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との間に両層の分離を目的として、自体公知の方法により中間層を設けることもできる。
【０１０８】
本発明化合物を例えば口腔内崩壊錠とする場合、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、本発明化合物および必要により塩基性無機塩で被覆し、さらに水溶性高分子含有被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、次にクエン酸トリエチル含有腸溶性被覆層で被覆し、さらにポリエチレングリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、最後にマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法によって製造することができる。
【０１０９】
上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット(Eudragit)L30D-55(商品名；レーム社製）、コリコートMAE30DP（商品名；BASF社製）、ポリキッドPA30（商品名；三洋化成社製）等〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック等の水系腸溶性高分子基剤；メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットNE30D（商品名）、オイドラギットRL30D（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）等〕等の徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油等の可塑剤等の一種または二種以上混合したもの等からなる層が挙げられる。
【０１１０】
上記「添加剤」としては、例えば、水溶性糖アルコール（例、ソルビトール、マンニトールおよびマルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール等）、結晶セルロース（例、セオラスKG 801、アビセルPH 101、アビセルPH 102、アビセルPH 301、アビセルPH 302、アビセルRC-591（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、LH-22、LH-32、LH-23、LH-33（信越化学（株））およびこれらの混合物等）等が挙げられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤等も用いられる。
【０１１１】
本発明化合物は、さらに他の1ないし3種の活性成分と併用してもよい。該「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等が挙げられる。該「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン(piperacillin)、メシリナム、アンピシリン(ampicillin)、テモシリン(temocillin)、バカンピシリン(bacampicillin)、アスポキシリン(aspoxicillin)、スルタミシリン(sultamicillin)、レナンピシリン(lenampicillin)等）、セフェム系抗生物質（例、セフィキシム、セファクロル等）、マクロライド系抗生物質（例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン(roxithromycin)、ロキタマイシン(rokitamycin)、フルリスロマイシン(flurithromycin)、テリスロマイシン(telithromycin)等）、テトラサイクリン系抗生物質（例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等）、アミノグリコシド系抗生物質（例、ゲンタマイシン、アミカシン等）、イミペネム等が挙げられる。中でも、ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。該「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾール(metronidazole)、ミコナゾール等が挙げられる。該「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩、ビスマス次サリチル酸塩(bithmuth subsalicylate)等が挙げられる。該「キノロン系化合物」としては、例えば、オフロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。とりわけ、ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、本発明の化合物（Ｉ）と、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン等）およびエリスロマイシン系抗生物質（例、クラリスロマイシン等）とが好ましく用いられる。
【０１１２】
ヘリコバクター・ピロリ除菌を目的として、本発明化合物は単独で抗H.pylori作用（静菌作用あるいは除菌作用）を有するが、その胃内pHの調節作用等によって他の抗生物質の抗菌作用を増強でき、併用する抗生物質の作用に基づく除菌効果の補助的な作用も演じる。該「他の活性成分」と本発明の化合物(I)とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
【０１１３】
また、本発明化合物は消化管運動促進薬、下部食道括約筋に作用する薬物（例、一過性下部食道括約筋弛緩抑制剤等）、ClC-2チャンネル開口薬(ClC-2 channel opener)(腸液分泌促進薬)、ヒスタミンH2受容体拮抗薬、制酸薬、鎮静薬、健胃消化薬あるいは非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）と併用しても良い。該「消化管運動促進薬」としては、例えば、ドンペリドン、メトクロプラミド、モサプリド、イトプリド、テガセロッド等が挙げられる。該「下部食道括約筋に作用する薬物」としては、例えば、バクロフェンやその光学活性体などのGABA-B受容体作動薬やグルタミン受容体拮抗薬等が挙げられる。該「ClC-2チャンネル開口薬(腸液分泌促進薬)」としては、ルビプロストン等が挙げられる。該「ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬」としては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン、ラフチジン(lafutidine)等が挙げられる。該「制酸薬」としては、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム等が挙げられる。該「鎮静薬」としては、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド等が挙げられる。該「健胃消化薬」としては、ゲンチアナ、センブリ、ジアスターゼ等が挙げられる。該「非ステロイド性抗炎症剤」としては、例えば、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、メフェナミン酸、ジクロフェナク、エトドラク、ピロキシカム、セレコシブ等が挙げられる。
【０１１４】
消化管運動促進薬、下部食道括約筋に作用する薬物、ClC-2チャンネル開口薬（腸液分泌促進薬）、ヒスタミンH2受容体拮抗薬、制酸薬、鎮静薬、健胃消化薬あるいは非ステロイド性抗炎症剤と本発明の化合物(I)とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
【０１１５】
本発明化合物はまた、以下の薬剤と併用しても良い。
(i)プロトンポンプ阻害薬、例、オメプラゾール(omeprazole)、エソメプラゾール(esomeprazole)、パントプラゾール(pantoprazole)、ラベプラゾール(rabeprazole)、テナトプラゾール(tenatoprazole)、イラプラゾール(ilaprazole)およびランソプラゾール(lansoprazole)；
(ii)経口制酸合剤、例、Maalox、AludroxおよびGaviscon;
(iii)粘膜保護剤、例、ポラプレジンク(polaprezinc)、エカベトナトリウム(ecabe sodium)、レバミピド(rebamipide)、テプレノン(teprenone)、セトラキサート（ｃｅｔｒａｘａｔｅ）、スクラルファート(sucralfate)、クロロピリン銅(chloropylline-copper)およびプラウノトール(plaunotol);
(iv)抗胃剤、例、抗ガストリンワクチン、イトリグルミド(itriglumide)およびZ-360;
(v)5-HT3アンタゴニスト、例、ドラセトロン(dolasetron)、パロノセトロン(palonosetron)、アロセトロン(alosetron)、アザセトロン(azasetron)、ラモセトロン(ramosetron)、ミトラザピン(mitrazapine)、グラニセトロン(granisetron)、トロピセトロン(tropisetron)、E-3620、オンダンセトロン(ondansetron)およびインジセトロン(indisetron);
(vi)5-HT4アゴニスト、例、テガセロド(tegaserod)、モサプリド(mosapride)、シニタプリド(cinitapride)およびオキシトリプタン(oxtriptane);
(vii)緩下剤、例、Trifyba、Fybogel、Konsyl、Isogel、Regulan、CelevacおよびNormacol;
(viii)GABABアゴニスト、例、バクロフェン(baclofen)およびAZD-3355;
(ix)GABABアンタゴニスト、例、GAS-360およびSGS-742;
(x)カルシウムチャネルブロッカー、例、アラニジピン(aranidipine)、ラシジピン(lacidipine)、ファロジピン(falodipine)、アゼルニジピン(azelnidipine)、クリニジピン(clinidipine)、ロメリジン(lomerizine)、ジルチアゼム(diltiazem)、ガロパミル(gallopamil)、エフォニジピン(efonidipine)、ニソルピジン(nisoldipine)、アムロジピン(amlodipine)、レルカニジピン(lercanidipine)、ベバントロール(bevantolol)、ニカルジピン(nicardipine)、イスラジピン(isradipine)、ベニジピン(benidipine)、ベラパミル(verapamil)、ニトレンジピン(nitrendipine)、バルニジピン(barnidipine)、プロパフェノン(propafenone)、マニジピン(manidipine)、ベプリジル(bepridil)、ニフェジピン(nifedipine)、ニルバジピン(nilvadipine)、ニモジピン(nimodipine)およびファスジル(fasudil);
(xi)ドーパミンアンタゴニスト、例、メトクロプラミド(metoclopramide)、ドンペリドン(domperidone)およびレボスルピリド(levosulpiride);
(xii)タキキニン(NK)アンタゴニスト、特に、NK-3、NK-2およびNK-1アンタゴニスト、例、ネパズタント(nepadutant)、サレズタント(saredutant)、タルネタント(talnetant)、（αR，9R)-7-[3，5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル]-8，9，10，11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1，4]ジアゾシノ[2，1-g][1，7]ナフチリジン-6-13-ジオン(TAK-637)、5-[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル］メチル]-1，2-ジヒドロ-3H-1，2，4-トリアゾール-3-オン(MK-869)、ラネピタント(lanepitant)、ダピタント(dapitant)および3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]-2-フェニル-ピペリジン(2S，3S);
(xiii)一酸化窒素シンターゼ阻害薬、例、GW-274150、ティラルギニン(tilarginine)、P54、グアニジオエチルジスルフィド(guanidioethyldisulfide)およびニトロフルビプロフェン(nitroflurbiprofen);
(xiv)バニロイドレセプター1アンタゴニスト、例、AMG-517およびGW-705498;
(xv)グレリンアゴニスト、例、カプロモレリン(capromorelin)およびTZP-101;
(xvi)AchE放出刺激剤、例、Z-338およびKW-5092。
【０１１６】
上記(i)〜(xvi)の薬剤と本発明の化合物(I)とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
【実施例】
【０１１７】
以下に参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。【０１１８】
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10℃から約35℃の範囲を示すが、特に厳密に限定されるものではない。液体の混合比は体積比を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率はmol/mol%を示す。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはMERCK社製シリカゲル60(0.063-0.200mm)、富士シリシア化学（株）Chromatorex（商品名）NH（塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーと記載）あるいはMORITEX社製Purif-Pack（シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーと記載）を用いて実施した。融点は柳本微量融点測定装置またはBuechi微量融点測定装置(B-545)を用いて測定し、補正は行わずに記載した。１Ｈ-ＮＭＲスペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用い、Varian Gemini-200(200MHz)型、Mercury-300(300MHz)型スペクトルメーター、Bruker AVANCE AV300(300MHz)およびJNM-AL400型(400MHz)核磁気共鳴装置JEOL DATUM（日本電子データム（株））を用いて測定した。測定結果の表記には以下の略号を使用する。
s:シングレット(singlet)、d:ダブレット(doublet)、dd:ダブルダブレット(double doublet)、ddd:トリプルダブレット(triple doublet)、dt:ダブルトリプレット(double triplet)、t:トリプレット(triplet)、ｑ：カルテット(quartet)、dq:ダブルカルテット(double quartet)、m:マルチプレット(multiplet)、br:ブロード(broad)、brs:ブロードシングレット(broad singlet)、J:カップリング定数(coupling constant)、Hz:ヘルツ(Hertz)。【０１１９】
参考例１
1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル
【化１０】
0005552481.tif 000011
2-フルオロ-3-ヒドラジノピリジン(30.0g)のエタノール(472mL)溶液に炭酸ナトリウム(65.2g)およびブタ-2-イン二酸ジエチル(40.2g)を加えた。18時間還流した後、室温まで冷却し2mol/L塩酸で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルに懸濁し、得られた固体をろ過後、減圧乾燥することで、表題化合物を黄色固体として得た（収量20.0ｇ，収率34%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),4.23(2H,q,J=7.2Hz),5.94(1H,s),7.57(1H,ddd,J=7.6,4.8,1.2Hz),7.49(1H,ddd,J=9.6,7.6,1.6Hz),8.39(1H,dt,J=4.8,1.6Hz),12.3(1H,brs).【０１２０】
参考例２
1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル
【化１１】
0005552481.tif 000012
1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(2.0g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、トリエチルアミン(966mg)およびN-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）(3.1g)を加えた。室温で15分間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル=19:1→9:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た（収量2.1g、収率70%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),4.46(2H,q,J=7.2Hz),6.88(1H,s),7.40-7.45(1H,m),7.99-8.06(1H,m),8.40-8.43(1H,m).【０１２１】
参考例３
5-[(4-フルオロフェニル)スルファニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル
【化１２】
0005552481.tif 000013
1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(353mg)、4-フルオロベンゼンチオール(130mg)および炭酸ナトリウム(146mg)のトルエン(5mL)溶液を充分脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム(0)(8.4mg)および4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン(11mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で3時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、シリカゲルパッドでろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル=19:1→2:1)で精製することにより、粗表題化合物を黄色油状物として得た(収量203mg)。【０１２２】
参考例４
5-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル
【化１３】
0005552481.tif 000014
粗5-[(4-フルオロフェニル)スルファニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(203mg)の酢酸エチル(3mL)溶液に3-クロロ過安息香酸(596mg)を加えた。室温で２時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル=9:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量171mg、2工程収率47%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),7.10-7.20(2H,m),7.40(1H,ddd,J=7.8,4.9,0.9Hz),7.54-7.65(3H,m),7.93(1H,ddd,J=9.2,7.5,1.9Hz),8.41(1H,dt,J=4.9,1.5Hz).【０１２３】
参考例５
{5-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル}メタノール
【化１４】
0005552481.tif 000015
5-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(170mg)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液を-78℃に冷却し、1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.2mL)を滴下した。反応液を室温で1時間撹拌した後、1mol/L塩酸を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を黄色固体として得た（収量135mg、収率89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.77(2H,s),7.05-7.19(3H,m),7.32-7.43(1H,m),7.52-7.63(2H,m),7.91(1H,ddd,J=9.1,7.6,1.9Hz),8.35-8.41(1H,m),1H未検出.【０１２４】
参考例６
5-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド
【化１５】
0005552481.tif 000016
{5-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル｝メタノール(135mg)をトルエン(2mL)に溶解し、二酸化マンガン(167mg)を加えて、100℃で42時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル=19:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た（収量108mg、収率80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.11-7.21(2H,m),7.45(1H,ddd,J=7.8,4.9,0.9Hz),7.53(1H,s),7.55-7.64(2H,m),7.98(1H,ddd,J=9.1,7.6,1.9Hz),8.45(1H,dt,J=4.9,1.5Hz),10.00(1H,s).【０１２５】
参考例７
({5-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル}メチル)メチルカルバミン酸  tert-ブチル
【化１６】
0005552481.tif 000017
5-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(108mg)のメタノール(2mL)溶液に、塩化メチルアンモニウム(23mg)、無水硫酸マグネシウム(56mg)およびトリエチルアミン(34mg)を加えた。3時間室温で撹拌した後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(14mg)を加えた。溶媒を減圧留去し、残留物に水と酢酸エチルを加え、二炭酸ジ-tert-ブチル(101mg)を加えた。反応液を有機層と水層に分離し、分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル=9:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た（収量132mg、収率93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.89(3H,brs),4.45(2H,brs),7.03(1H,brs),7.08-7.18(2H,m),7.37(1H,dd,J=7.4,5.2Hz),7.50-7.63(2H,m),7.85-7.97(1H,m),8.31-8.40(1H,m).【０１２６】
参考例８
1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(4-メトキシフェニル)スルファニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル
【化１７】
0005552481.tif 000018
1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(351mg)、4-メトキシベンゼンチオール(141mg)および炭酸ナトリウム(146mg)のトルエン(5mL)溶液を充分脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム(0)(17mg)および4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン(21mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で13時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、シリカゲルパッドでろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル=9:1→2:1)で精製することにより、粗表題化合物を黄色油状物として得た。【０１２７】
参考例９
1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル
【化１８】
0005552481.tif 000019
参考例4の方法に従い、粗5-[(4-フルオロフェニル)スルファニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルの代わりに粗1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(4-メトキシフェニル)スルファニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを用いて合成した(2工程収率46%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=6.9Hz),3.87(3H,s),4.44(2H,q,J=7.3Hz),6.85-6.95(2H,m),7.38(1H,dd,J=7.6,4.8Hz),7.44-7.51(2H,m),7.53(1H,s),7.86-8.00(1H,m),8.39(1H,d,J=5.0Hz).【０１２８】
参考例１０
{1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-イル}メタノール
【化１９】
0005552481.tif 000020
参考例5の方法に従い、5-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルの代わりに1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを用いて合成した(収率97%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.97-2.05(1H,m),3.86(3H,s),4.76(2H,d,J=5.8Hz),6.84-6.92(2H,m),7.08(1H,s),7.36(1H,ddd,J=7.7,5.0,1.1Hz),7.43-7.50(2H,m),7.91(1H,ddd,J=9.2,7.6,1.9Hz),8.35(1H,dt,J=4.8,1.4Hz).【０１２９】
参考例１１
1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド
【化２０】
0005552481.tif 000021
参考例６の方法に従い、{5-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル}メタノールの代わりに{1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-イル}メタノールを用いて合成した(収率91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.87(3H,s),6.86-6.95(2H,m),7.39-7.53(4H,m),7.94-8.05(1H,m),8.43(1H,d,J=5.0Hz),9.99(1H,s).【０１３０】
参考例１２
1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(3-メチルフェニル)スルファニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル
【化２１】
0005552481.tif 000022
1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(575mg)、3-メチルベンゼンチオール(224mg)および炭酸ナトリウム(238mg)のトルエン(7.5mL)溶液を充分脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）(41mg)および4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(52mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下１３０℃で２８時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、塩基性シリカゲルパッドでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル=9:1→2:1)で精製することにより、粗表題化合物を黄色油状物として得た(収量334mg)。【０１３１】
参考例１３
1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(3-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル
【化２２】
0005552481.tif 000023
粗1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(3-メチルフェニル）スルファニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(334mg)の酢酸エチル(7.5mL)溶液に3-クロロ過安息香酸(1.59g)を加えた。室温で3時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル=9:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量384mg、2工程収率62%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.35(3H,s),4.44(2H,q,J=6.9Hz),7.29(1H,s),7.32-7.41(3H,m),7.41-7.48(1H,m),7.60(1H,s),7.92(1H,ddd,J=9.1,7.6,1.9Hz),8.39(1H,dt,J=4.6,1.5Hz).【０１３２】
参考例１４
{1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(3-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-イル}メタノール
【化２３】
0005552481.tif 000024
1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(3-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(384mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を-78℃に冷却し、1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(2.6mL)を滴下した。反応液を0℃で1時間撹拌した後、1mol/L塩酸を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量320mg、収率94%)
1H-NMR(CDCl3)δ:2.00(1H,brs),2.34(3H,s),4.77(2H,d,J=4.2Hz),7.15(1H,s),7.28(1H,s),7.30-7.45(4H,m),7.91(1H,ddd,J=9.2,7.5,1.9Hz),8.35(1H,dt,J=4.9,1.5Hz).【０１３３】
参考例１５
1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(3-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド
【化２４】
0005552481.tif 000025
{1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(3-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-イル}メタノール(320mg)をトルエン(5mL)に溶解し、二酸化マンガン(802mg)を加えて、90℃で4時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル=9:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量266mg、収率83%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.35(3H,s),7.30(1H,s),7.32-7.39(2H,m),7.39-7.49(2H,m),7.53(1H,s),7.98(1H,ddd,J=9.1,7.6,1.9Hz),8.43(1H,dt,J=4.9,1.5Hz),10.00(1H,s).【０１３４】
参考例１６
({1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(3-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-イル}メチル)メチルカルバミン酸  tert-ブチル
【化２５】
0005552481.tif 000026
1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(3-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(265mg)のメタノール(4mL)溶液に、塩化メチルアンモニウム(57mg)、無水硫酸マグネシウム(139mg)およびトリエチルアミン(85mg)を加えた。2時間室温で撹拌した後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(35mg)を加え、更に室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に水と酢酸エチルを加え、二炭酸ジ-tert-ブチル(251mg)を加えた。反応液を有機層と水層に分離し、分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル=9:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量302mg、収率85%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.34(3H,s),2.90(3H,brs),4.45(2H,brs),7.03(1H,brs),7.22-7.48(5H,m),7.85-7.97(1H,m),8.34(1H,dt,J=3.3,1.6Hz).【０１３５】
参考例１７
5-[(3-ブロモフェニル)スルファニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル
【化２６】
0005552481.tif 000027
1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(767mg)、3-ブロモベンゼンチオール(567mg)および炭酸ナトリウム(424mg)のトルエン(10mL)溶液を充分脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム(0)(92mg)および4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン(116mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で16時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、塩基性シリカゲルパッドでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル=9:1→2:1)で精製することにより、粗表題化合物を黄色油状物として得た(収量869mg)。【０１３６】
参考例１８
5-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル
【化２７】
0005552481.tif 000028
粗5-[(3-ブロモフェニル)スルファニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(869mg)の酢酸エチル(10mL)溶液に3-クロロ過安息香酸(2.73g)を加えた。室温で3時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル=19:1→4:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量410mg、2工程収率45%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.45(2H,q,J=6.9Hz),7.31-7.46(2H,m),7.49-7.55(1H,m),7.60(1H,t,J=1.7Hz),7.63(1H,s),7.77(1H,dq,J=8.0,1.0Hz),7.90(1H,ddd,J=9.1,7.6,1.9Hz),8.43(1H,dt,J=4.7,1.6Hz).【０１３７】
参考例１９
{5-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル}メタノール
【化２８】
0005552481.tif 000029
5-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(467mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を-78℃に冷却し、1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(2.7mL)を滴下した。反応液を0℃で2時間撹拌した後、1mol/L塩酸を加えて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(収量371mg、収率88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.19(1H,brs),4.77(2H,brs),7.19(1H,s),7.29-7.43(2H,m),7.50(1H,dq,J=8.0,1.0Hz),7.60(1H,t,J=1.9Hz),7.69-7.79(1H,m),7.88(1H,ddd,J=9.1,7.6,1.9Hz),8.39(1H,dt,J=4.7,1.6Hz).【０１３８】
参考例２０
5-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド
【化２９】
0005552481.tif 000030
{5-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル}メタノール(371mg)をトルエン(5mL)に溶解し、二酸化マンガン(626mg)を加えて、90℃で5時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル=19:1→3:1)で精製することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量280mg、収率76%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.32-7.42(1H,m),7.42-7.49(1H,m),7.53(1H,dt,J=7.9,1.3Hz),7.57-7.63(2H,m),7.78(1H,dq,J=7.9,1.0Hz),7.96(1H,ddd,J=9.1,7.6,2.1Hz),8.47(1H,dt,J=4.9,1.5Hz),10.01(1H,s).【０１３９】
参考例２１
({5-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert-ブチル
【化３０】
0005552481.tif 000031
5-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(270mg)のメタノール(3.5mL)溶液に、塩化メチルアンモニウム(49mg)、無水硫酸マグネシウム(119mg)およびトリエチルアミン(73mg)を加えた。3時間室温で撹拌した後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(37mg)を加え、更に室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に水と酢酸エチルを加え、二炭酸ジ-tert-ブチル(215mg)を加えた。反応液を有機層と水層に分離し、分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル=9:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量315mg、収率91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.90(3H,brs),4.46(2H,brs),7.08(1H,brs),7.30-7.43(2H,m),7.50(1H,d,J=8.0Hz),7.58(1H,t,J=1.9Hz),7.74(1H,dq,J=8.2,0.8Hz),7.89(1H,ddd,J=9.2,7.5,1.9Hz),8.38(1H,dt,J=4.9,1.5Hz).【０１４０】
参考例２２
({5-[(3-シアノフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert-ブチル
【化３１】
0005552481.tif 000032
({5-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert-ブチル(315mg)およびシアン化亜鉛(107mg)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液を充分脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)(138mg)を加えて、さらに脱気した。アルゴン雰囲気下110℃で2時間撹拌した後、反応液を室温に戻し、反応液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル=9:1→2:1)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(収量247mg、収率87%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.91(3H,brs),4.47(2H,brs),7.13(1H,brs),7.42(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.57-7.67(1H,m),7.70-7.83(2H,m),7.85-8.00(2H,m),8.41(1H,dt,J=4.9,1.3Hz).【０１４１】
実施例１
1-{5-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン  塩酸塩
【化３２】
0005552481.tif 000033
({5-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert-ブチル(132mg)を酢酸エチル(2mL)および2-プロパノール(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素-酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮後、残留物をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た（収量83mg、収率73%)。融点211-214℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.59(3H,s),4.25(2H,s),7.41-7.51(2H,m),7.52(1H,s),7.56-7.70(3H,m),8.11(1H,ddd,J=9.5,7.8,1.9Hz),8.51(1H,dt,J=4.9,1.5Hz),9.24(2H,brs).【０１４２】
実施例２
1-{1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン  塩酸塩
【化３３】
0005552481.tif 000034
参考例７と同様の方法を用いて1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドを還元的アミノ化した後に、4mol/L塩化水素―酢酸エチル溶液を用いて合成した。融点222-225℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.58(3H,s),3.85(3H,s),4.23(2H,s),7.06-7.15(2H,m),7.41-7.52(3H,m),7.60(1H,dd,J=7.7,5.0Hz),8.07(1H,ddd,J=9.6,7.7,1.9Hz),8.44-8.58(1H,m),9.27(2H,brs).【０１４３】
実施例３
1-{1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(3-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン  塩酸塩
【化３４】
0005552481.tif 000035
({1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-5-[(3-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-3-イル}メチル)メチルカルバミン酸  tert-ブチル(302mg)を酢酸エチル(2mL)および2-プロパノール(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素-酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮後、残留物をエタノールから再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量216mg、収率83%)。融点202-205℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.32(3H,s),2.59(3H,s),4.25(2H,s),7.25(1H,s),7.34-7.41(1H,m),7.46-7.53(2H,m),7.54-7.67(2H,m),8.09(1H,ddd,J=9.5,7.8,1.9Hz),8.51(1H,dt,J=4.9,1.5Hz),9.24(2H,brs).【０１４４】
実施例４
3-({1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-3-[(メチルアミノ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}スルホニル)ベンゾニトリル  塩酸塩
【化３５】
0005552481.tif 000036
({5-[(3-シアノフェニル)スルホニル]-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert-ブチル(247mg)を酢酸エチル(2mL)および2-プロパノール(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素-酢酸エチル溶液(3mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮後、残留物をエタノールと水の混合溶媒から再結晶することにより表題化合物を無色結晶として得た(収量184mg、収率86%)。融点237-240℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.60(3H,s),4.26(2H,s),7.58-7.67(2H,m),7.79-7.88(1H,m),7.88-7.96(1H,m),8.04(1H,t,J=1.7Hz),8.14(1H,ddd,J=9.6,7.7,2.1Hz),8.28(1H,dt,J=7.6,1.3Hz),8.47-8.58(1H,m),9.25(2H,brs).【０１４５】
試験例１
プロトン・カリウム-アデノシントリホスファターゼ（H+,K+-ATPase）阻害活性試験
ウォールマーク(Wallmark)らの方法[Biochim.Biophys.Acta,728,31(1983年)]に準じて胃粘膜ミクロソーム画分をブタの胃から調製した。まず、胃体部を摘出後、水道水で洗浄した後、3mol/L食塩水に浸し、ペーパータオルで粘膜表面を拭いた。胃粘膜を剥離し、細切後、1mmol/L EDTAおよび10mmol/Lトリス塩酸を含む0.25mol/L蔗糖液(pH6.8)中でポリトロン（キネマティカ）を用いてホモジナイズした。得られたホモジネートを20,000×gで30分間遠心分離後、上清を100,000×gで90分間遠心分離した。沈殿部を0.25mol/L蔗糖液で懸濁後、7.5%フィコールを含む0.25mol/L蔗糖液上に重層し、100,000×gで5時間遠心分離した。両層の界面部画分を回収し、0.25mol/L蔗糖液で遠心洗浄を行った。【０１４６】
得られたミクロソーム画分はプロトン、カリウム-アデノシントリホスファターゼ標品として用いた。【０１４７】
タンパク質濃度に換算して2.5μg/mLの酵素標品を含む50mmol/Lヘペス-トリス緩衝液(5mmol/L塩化マグネシウム、10mmol/L塩化カリウム、10μmol/Lバリノマイシン、pH=6.5)40μLに10%ジメチルスルホキシド水溶液に溶解した被験化合物5μLを加えて、37℃、30分間インキュベートした。2mmol/Lのアデノシントリホスフェートトリス塩溶液(50mmol/Lヘペス-トリス緩衝液(5mmol/L塩化マグネシウム、pH6.5))5μLを加えることにより酵素反応を開始した。37℃で20分間酵素反応を行い、マラカイトグリーン液(0.12%マラカイトグリーン硫酸(2.5mol/L)溶液と7.5%モリブデン酸アンモニウムと11%Tween20とを100:25:2の比率で混合した)15μLを加え、反応を停止させた。室温で15分間、放置後、生成した無機リンとマラカイトグリーンとの反応物を610nmの波長で比色定量した。また、塩化カリウムの存在しない反応溶液中の無機リン酸量も同様に測定し、塩化カリウム存在下での無機リン酸量から差し引くことによって、プロトン、カリウム-アデノシントリホスファターゼ活性を測定した。コントロール活性値と被検化合物各濃度における活性値から阻害率(%)を求め、プロトン、カリウム-アデノシントリホスファターゼに対する50%阻害濃度(IC50)を求めた。その結果を表1に示す。【０１４８】
試験例２
Advanced Chemistry Developmet,Inc.のPhyschem Batch(Ver.10)を用いてpKa値を計算により求めた。その結果を表1に示す。【０１４９】
試験例３
ＡＴＰ含量試験
ヒト肝ガン由来細胞株HepG2(ATCC No.HB-8065)は、10%ウシ胎児血清(fetal bovine serum;FBS;TRACE SCIENTIFIC LTD.)、1mmol/Lピルビン酸ナトリウム(Invitrogen)、2mmol/L L-グルタミン(Invitrogen)、50IU/mLペニシリン(Invitrogen)、50μg/mLストレプトマイシン(Invitrogen)を含むDulbecco's modified Eagle medium(DMEM;Invitrogen)培地を用いて5%CO2、37℃で維持・継代した。被検試薬は、DMSOにて10mMに調製し、さらに、0.5%FBS、1mmol/Lピルビン酸ナトリウム、2mmol/L L-グルタミン、50IU/mLペニシリン、50μg/mLストレプトマイシンを含むDMEM培地を用いてDMSOの最終濃度が0.1%となるように希釈した。96ウェル白色プレート(Costar)上でHepG2(2x104cells/well)を被検試薬と共に5%CO2、37℃で培養した。１日培養後、細胞内のATP含量をATPLiteTM(PerkinElmer Life Sciences)を用いて測定した。その結果を100μMでのコントロール（薬物無添加）に対する相対値(%)として表1に示す(n≧3,平均値±SD)。【０１５０】
試験例４
Caspase-3/7活性試験
試験例3と同様の方法で1日培養した細胞内のCaspase-3/7活性をCaspase-Glo 3/7Assay(Promega)を用いて測定した。その結果をスタウロスポリンを曝露させた時のCaspase-3/7活性の最大値を100%、被検試薬無添加時の活性を0%とした各被検試薬の相対的な活性(%)として表1に示す(n≧3,平均値±SD)。
試験例５
麻酔ラットを用いたヒスタミン刺激酸分泌の抑制試験
7週齢のJcl:SD雄性ラットを約24時間絶食後、実験に用いた。ウレタン(1.2 g/kg、i.p.)麻酔下に腹部を正中線に沿って切開し幽門輪を結さつした。被験薬物(1mg/kg)を静脈内投与し、腹部切開口を縫合した後、生理食塩液に溶解したヒスタミン2塩酸塩30 mg/kg/10 mLを皮下投与した。ヒスタミン投与の3時間後、ラットを炭酸ガスで致死させ胃を摘出して貯留胃液を採取した。胃液量及び酸滴定装置COM-555(平沼産業)を用いて酸度を測定し、その積を酸分泌量とした。対照との比較から被験薬物の酸分泌抑制率を求めた。その結果を表１に示す。
【表１】
0005552481.tif 000037
表1の結果から、本発明の化合物(I)は優れたH+/K+-ATPase阻害活性及び低いpKa値を有し、さらに高濃度においても細胞傷害性が極めて低いことが分かる。また、ラット静脈内投与において、強い酸分泌抑制作用が確認される。
【産業上の利用可能性】
【０１５１】
本発明の化合物(I)は、優れたプロトンポンプ阻害作用を示す。ここで、オメプラゾールやランソプラゾールなどの従来型プロトンポンプ阻害薬が、胃壁細胞の酸性環境で活性体に変換されてH+/K+-ATPaseのシステイン残基と共有結合し、非可逆的に酵素活性を阻害するのに対し、化合物(I)は、プロトンポンプ(H+/K+-ATPase)活性を可逆的かつＫ＋拮抗型阻害様式により阻害し、結果的に酸分泌を抑制することから、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー(Potassium-Competitive Acid Blocker:P-CAB)あるいはアシッドポンプアンタゴニスト(APA)と呼ばれることもある。化合物(I)は、作用発現が早く、初回投与時から最大薬効を示し、遺伝多型の影響（患者間のバラツキ）が少ない。さらに、置換基R2、R3をそれぞれフェニル基のm-位、p-位に有することで、従来のプロトンポンプ阻害作用を有する化合物に比して、より薬物動態が改善され、より強い薬理作用とより低い細胞傷害作用を同時に付与することが可能となる。したがって、本発明は、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、手術後ストレスによる潰瘍等）、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群、胃炎、びらん性食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic gastroesophageal reflux disease (Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、あるいは胃酸過多の臨床上有用な予防・治療剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤などを提供することができる。化合物(I)は、毒性が低く、水溶性、体内動態、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。化合物(I)は、酸性条件下でも安定であるため、腸溶製剤にすることなく通常の錠剤等として経口投与することができる。このため、錠剤等の製剤を小さくすることができることから、嚥下力の弱い病人、特に老人や小人に服用しやすくなるという利点を有する。しかも、腸溶製剤のような徐放効果はないので、胃酸分泌抑制作用の発現が速く、痛み等の症状の改善が速い。
本出願は、日本で出願された特願2009-077078を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。