(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式を有する化合物であって：
【化１】
0005417562.tif 000118
ここで、
Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＣ５Ｈ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択されるメンバーである；
Ｒ２は、−ＳＣＮ、ビニルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２およびメトキシアセトキシからなる群から選択されるメンバーである；
Ｒ３は、アシルオキシである；
Ｒ４は、アルキルである；そして
Ｘは、＝Ｏおよび＝Ｎ−ＯＲ５からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ５は、水素およびアルキルからなる群から選択されるメンバーである、化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３がアセトキシであり、Ｒ４がメチルであり、そしてＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、メトキシアセトキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ビニルオキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、−ＳＣＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項８】
患者において抗プロゲステロン効果を生じるため、患者における月経を誘発するため、患者における月経困難症を処置するため、患者における内分泌ホルモン依存性腫瘍を処置するため、患者における髄膜腫を処置するため、患者における子宮線維腫を処置するため、患者における子宮内膜増殖を阻止するため、分娩を誘発するため、避妊のため、または性交後避妊のための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を含有する、組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】  （関連出願の相互参照）
本特許出願は、１９９９年５月２４に出願された米国特許出願第０９／１８０，１３２号の部分継続出願であり、この出願は、１９９７年４月３０日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ９７／０７３７３の３７１であり、そして１９９６年５月１日に出願された米国仮特許出願第６０／０１６，６２８号からの利益を主張している。
【０００２】  （発明の分野）
本発明は、一般に、ステロイドの分野に関し、そして特に、新規な１７−α−置換、１１−β−置換−４−アリールおよび２１−置換１９−ノルプレグナジエンジオンアナログ（これらは、最小の抗グルココルチコイド活性および強力な抗プロゲステロン活性を有する）に関する。
【０００３】  （発明の背景）
過去数十年間にわたって、抗ホルモン活性を備えたステロイドを調製するための試みが多くなされてきた。これらは、抗エストロゲンおよび抗アンドロゲンに関する場合、かなり成功している。しかし、有効な抗プロゲステロンおよび抗グルココルチコイドステロイドの発見は、ステロイド化学者にとって、手強い仕事であることが判明している。しかし、一般には、ここ数年、抗プロゲステロンステロイドは、人口抑制に広く適用できることが見出されたのに対して、抗グルココルチコイドは、例えば、クッシング症候群やコルチゾンの過剰な内因性の生成によって特徴付けられる他の状態の治療において、非常に有益であることが認められている。過去１０年、主として、フランスのＲｏｕｓｓｅｌ−ＵｃｌａｆグループのＴｅｕｔｓｃｈらの努力によって、新しい系列の１９−ノルテストステロン誘導体が合成され、これらは、プロゲステロンおよびグルココルチコイドレセプターに対して強力な親和性を備えており、そしてインビボでの顕著な抗プロゲステロンおよび抗グルココルチコイド活性を有する。この重要な発見によって、このプロゲステロン／グルココルチコイドレセプターでは、選択した１９−ノルテストステロン誘導体上の大きい１１β−置換基を収容し得るポケットの存在が明らかとなった。このような置換基を適切に選択することにより、抗ホルモン特性を有するステロイドが得られた。
【０００４】  抗プロゲステロンおよび抗グルココルチコイドステロイドの合成に関するＴｅｕｔｓｃｈらの先駆的な研究は、最近の総論（Ｇ．Ｔｅｕｔｓｃｈ  ｉｎ  Ａｄｒｅｎａｌ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ．、Ｍ．Ｋ．Ａｇａｒｗａｌ編、Ｗａｌｔｅｒ  ｄｅ  Ｇｒｕｙｔｅｒ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｂｅｒｌｉｎ、１９８４年、４３〜７５頁）で要約されているが、これは、ＲＵ−３８、４８６の発見に至った研究を記載しており、この型の第一のステロイドは、臨床開発のために選択される。ＲＵ−３８、４８６またはミフェプリストンは、妊娠の初期の間に投与した場合、有効な抗プロゲステロン／反妊娠（ｃｏｎｔｒａｇｅｓｔａｔｉｖｅ）剤であることが見出された（ＩＰＰＦ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２０；Ｎｏ．５、１９８６）。これらの抗プロゲステロン特性に加えて、ミフェプリストンは、非常に有意な抗グルココルチコイド活性を有し、また、Ｎｉｅｍａｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  Ｍｅｔａｂ．、６１：５３６、（１９８５））により、クッシング症候群の治療に首尾よく使用された。大多数のステロイドホルモンアナログに共通して、ミフェプリストンは、さらに、ある範囲の生物学的特性を示す。従って、例えば、これは、エストロゲン非感受性Ｔ４７Ｄｃｏヒト乳癌細胞に対して増殖阻害特性を示す（Ｈｏｒｗｉｔｚ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１１６：２２３６，１９８５）。実験的証拠から、ミフェプリストンから誘導された代謝産物は、その抗プロゲステロンおよび抗グルココルチコイド特性に寄与することが示唆されている（Ｈｅｉｋｉｎｈｅｉｍｏら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６：２７９（１９８７））。
【０００５】  理想的には、避妊の目的のためには、抗グルココルチコイド活性なしで（またはそれを最小にして）抗プロゲステロン活性を有する化合物を有することが有利である。抗プロゲステロン活性を抗グルココルチコイド活性から分離して得るために、このミフェプリストン構造を改変する試みが多くなされてきたが、この目標は、未だ完全には達成されていない。このように、当該分野において、抗グルココルチコイド活性を最小にして抗プロゲステロン活性を有する新規なステロイドの開発の必要性が未だ存在する。
【０００６】  （発明の要旨）
本発明は、抗グルココルチコイド活性を最小にして抗プロゲステロン活性を有する新規なステロイドを提供する。より詳細には、本発明は、以下の一般式を有する化合物を提供する：
【０００７】
【化２】
0005417562.tif 000002
ここで、Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＣ４Ｈ８、−ＮＣ５Ｈ１０、−ＮＣ４Ｈ８Ｏ、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＣ４Ｈ８および−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＣ５Ｈ１０を含むがこれらに限定されない官能基であり；Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、エチニルオキシ、シクロプロピルオキシなど）、アシルオキシ（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネートなど）、アルキルカーボネート、シピオニルオキシ（ｃｙｐｉｏｎｙｌｏｘｙ）、Ｓ−アルキル、−ＳＣＮ、Ｓ−アシルおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６を含むがこれらに限定されない官能基であり、ここで、Ｒ６は、アルキル（例えば、メチル、エチルなど）、アルコキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３）およびアルコキシ（−ＯＣＨ３）を含むがこれらに限定されない官能基であり；Ｒ３は、アルキル（例えば、メチル、メトキシメチルなど）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、ビニルオキシなど）およびアシルオキシを含むがこれらに限定されない官能基であり；Ｒ４は、水素およびアルキルを含むがこれらに限定されない官能基であり；そしてＸは、＝Ｏおよび＝Ｎ−ＯＲ５を含むがこれらに限定されない官能基であり、ここで、Ｒ５は、水素およびアルキルからなる群から選択されるメンバーである。
【０００８】  上で説明したように、本発明の化合物は、抗グルココルチコイド活性を最小にして抗プロゲステロン活性を有し、それゆえ、これらは、ステロイド感受性組織におけるヒトの内分泌状態または他の状態の処置において、長期的に使用するために適切である。処置される特定の状態としては、子宮内膜症（Ｋｅｔｔｅｌ，Ｌ．Ｍ．ら、Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ、５６：４０２〜４０７；Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ａ．ら、Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｉｌ、６：３７６１〜７６６；Ｇｒｏｗ，Ｄ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８１：１９３３〜１９３９）、子宮平滑筋腫（Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ａ．ら、同書；Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ，Ａ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、７６：５１３〜５１７）、子宮線維腫（Ｂｒｏｇｄｅｎ，Ｒ．Ｎ．ら、Ｄｒｕｇｓ、４５：３８４：４０９）、髄膜腫（Ｂｒｏｇｄｅｎ，Ｒ．Ｎ．ら、同書；Ｐｏｉｓｓｏｎ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．、１：１７９〜１８９；Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｒ．Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５３：１３１２〜１３１６；Ｍａｈａｊａｎ，Ｄ．Ｋ．およびＬｏｎｄｏｎ，Ｓ．Ｎ．、Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ、６８：９６７〜９７６（１９９７））ならびに転移性乳癌（Ｂｒｏｇｄｅｎ，Ｒ．Ｎ．ら、同書；Ｒｏｃｈｅｆｏｒｔ，Ｈ．、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、８：１２６〜１２８；Ｈｏｒｗｉｔｚ，Ｋ．Ｂ．，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．、１３：１４６〜１６３（１９９２）Ｍａｈａｊａｎ，Ｄ．Ｋ．およびＬｏｎｄｏｎ．Ｓ．Ｎ．、同書）が挙げられるが、これらに限定されない。他の用途としては、避妊（Ｗｏｏｄ，Ａ．Ｊ．Ｊ．、Ｎ．ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２９：４０４〜４１２（１９９３）；Ｕｌｍａｎｎ，Ａ．ら、Ｓｃｉ．Ａｍｅｒ．、２６２：４２〜４８（１９９０））、緊急の性交後避妊（Ｒｅｅｌ，Ｊ．Ｒ．ら、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ、５８：１２９〜１３６（１９９８））および頸部の成熟誘導が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】  このように、式Ｉの化合物を提供することに加えて、本発明は、式Ｉの化合物を有利に使用する方法、特に、内因性プロゲステロンをアンタゴナイズする方法；月経を誘導する方法；子宮内膜症を処置する方法；月経困難症を処置する方法；内分泌ホルモン依存性腫瘍（例えば、乳癌、子宮平滑筋腫など）を処置する方法；髄膜腫を処置する方法；子宮線維腫を処置する方法；子宮内膜増殖を阻止する方法；頸部の成熟を誘導する方法；分娩を誘導する方法；および避妊のための方法を提供する。
【００１０】  本発明およびその好ましい実施形態の他の特徴、目的および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。
【００１１】  （本発明および好ましい実施形態の詳細な説明）
１つの局面において、本発明は、以下の一般式を有する化合物を提供する：
【００１２】
【化３】
0005417562.tif 000003
式Ｉにおいて、Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＣ４Ｈ８、−ＮＣ５Ｈ１０、−ＮＣ４Ｈ８Ｏ、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＣ４Ｈ８および−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＣ５Ｈ１０を含むがこれらに限定されない官能基である。Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、エチニルオキシ、シクロプロピルオキシなど）、アシルオキシ（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネートなど）、アルキルカーボネート、シピオニルオキシ、Ｓ−アルキル、−ＳＣＮ、Ｓ−アシルおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６を含むがこれらに限定されない官能基であり、ここで、Ｒ６は、アルキル（例えば、メチル、エチルなど）、アルコキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３）およびアルコキシ（−ＯＣＨ３）を含むがこれらに限定されない官能基である。Ｒ３は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびアシルオキシを含むがこれらに限定されない官能基である。Ｒ４は、水素およびアルキルを含むがこれらに限定されない官能基である。最後に、Ｘは、＝Ｏおよび＝Ｎ−ＯＲ５を含むがこれらに限定されない官能基であり、ここで、Ｒ５は、水素およびアルキルからなる群から選択されるメンバーである。好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３がアセトキシである場合、Ｒ４はメチルであり、そしてＸは＝Ｏであり、次いで、Ｒ２は水素ではないという条件で、選択される。
【００１３】  用語「アルキル」は、本明細書中にて、１個〜１２個の炭素、好ましくは、１個〜６個の炭素を有する分枝または非分枝の、飽和または不飽和の一価炭化水素基をいうために使用される。このアルキル基が１個〜６個の炭素原子を有する場合、これは、「低級アルキル」と呼ばれる。適切なアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−プロペニル（すなわち、アリル）、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（すなわち、２−メチルプロピル）などか挙げられる。本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」は、「置換アルキル」を含む。置換アルキルは、たった今記述したアルキルをいい、１個以上の官能基、例えば、低級アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ハロゲン（すなわち、アルキルハロ、例えば、ＣＦ３）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシメチル）、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ（例えば、メトキシメチル）、メルカプトなどを含む。これらの基は、その低級アルキル部分の任意の炭素原子に結合され得る。
【００１４】  用語「アルコキシ」は、本明細書中にて、−ＯＲ基をいうために使用され、ここで、Ｒは、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルである。適切なアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ｔ−ブトキシ（例えば、メトキシエトキシ、メトキシメトキシ等）などが挙げられる。
【００１５】  用語「アシルオキシ」は、本明細書中にて、水素の除去により有機酸から誘導される有機基をいうために使用される。この有機基は、さらに、１個以上の官能基（例えば、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ハロゲン、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルコキシなど）で置換され得る。このような置換有機基の一例は、グリシネート（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２）である。適切なアシルオキシ基としては、例えば、アセトキシ（すなわち、ＣＨ３ＣＯＯ−；これは、酢酸から誘導される）、ホルミルオキシ（すなわち、Ｈ・ＣＯ・Ｏ−；これは、ギ酸から誘導される）およびシピノイルオキシ（これは、３−シクロペンチルプロピオン酸から誘導される）が挙げられる。
【００１６】  用語「ハロゲン」は、本明細書中にて、フッ素原子、臭素原子、塩素原子およびヨウ素原子をいうために使用される。
【００１７】  用語「ヒドロキシ」は、本明細書中にて、−ＯＨ基をいうために使用される。
【００１８】  用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を示し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義したようなアルキルまたは置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。
【００１９】  用語「アリール」は、本明細書中にて、芳香族置換基をいうために使用され、これは、単一の環または複数の環であり得、これらの複数の環は、共に縮合され、共有結合され、または共通の基（例えば、エチレン部分またはメチレン部分）に結合される。この芳香環としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル、２，２−ジフェニル−１−エチルが挙げられ得、そしてヘテロ原子（例えば、チエニル、ピリジルおよびキノキサリル）を含有し得る。このアリール基はまた、ハロゲン原子または他の基（例えば、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、フェノキシなど）で置換され得る。さらに、このアリール基は、そのアリール基上の任意の位置で他の部分に結合され得る（さもなければ、これは水素原子で占められる）（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）。
【００２０】  用語「アルキルカーボネート」は、本明細書中にて、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ基をいうために使用され、ここで、Ｒは、本明細書中で定義したようなアルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。
【００２１】  用語「Ｓ−アルキル」は、本明細書中にて、−ＳＲ基をいうために使用され、ここで、Ｒは、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。
【００２２】  用語「Ｓ−アシル」は、本明細書中にて、チオール基とアシル化剤との反応により誘導されたチオエステルをいうために使用される。適切なＳ−アシルとしては、例えば、Ｓ−アセチル、Ｓ−プロピオニルおよびＳ−ピバロイルが挙げられる。当業者は、Ｓ−アシルが、それらの調製方法にかかわらず、このようなチオエステルをいうことを知っている。
【００２３】  用語「Ｎ−オキシム」および「Ｎ−アルキルオキシム」は、本明細書中にて、＝Ｎ−ＯＲ５基をいうために使用され、ここで、Ｒ５は、例えば、水素（Ｎ−オキシム）またはアルキル（Ｎ−アルキルオキシム）である。当業者は、これらのオキシムが、シン異性体（ｓｙｎ−ｉｓｏｆｏｒｍ）、アンチ異性体（ａｎｔｉ−ｉｓｏｆｏｒｍ）またはシン異性体および安置異性体の混合物からなり得ることを知っている。
【００２４】  式Ｉにおいて、ある種の実施形態、すなわち、以下のものは、好ましい：Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であるもの；Ｒ２がハロゲンまたはアルコキシであるもの；Ｒ３がアシルオキシであるもの；Ｒ４がアルキル（例えば、メチルおよびエチル）であるもの；ならびにＸが＝Ｏおよび＝Ｎ−ＯＲ５であって、ここで、Ｒ５が、水素またはアルキルであるもの。より詳細には、Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が、ハロゲンであり；Ｒ３が、アシルオキシであり；そしてＲ４がアルキルであるもの化合物が好ましい。この実施形態において、Ｒ２が、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり；Ｒ４がメチルである化合物が、特に好ましい。Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が、アルキルであり；Ｒ３が、アシルオキシであり；Ｒ４が、アルキルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が、アルコキシであり；Ｒ３が、アシルオキシであり；Ｒ４が、アルキルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。この実施形態において、Ｒ２が、メトキシまたはエトキシであり；そしてＲ３が、アセトキシまたはメトキシである化合物が特に好ましい。Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が、ヒドロキシであり；Ｒ３が、アシルオキシであり；Ｒ４が、アルキルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２およびＲ３が、両方ともアシルオキシであり；Ｒ４が、アルキルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。この実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、両方ともアセトキシである化合物が特に好ましい。Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が、Ｓ−アシルであり；Ｒ３が、ヒドロキシまたはアシルオキシであり；Ｒ４が、アルキルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が、シピオニルオキシであり；Ｒ３が、アセトキシであり；Ｒ４が、アルキルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が、メトキシであり；Ｒ３が、アセトキシであり；Ｒ４が、アルキルであり；そしてＸが、＝Ｏおよび＝Ｎ−ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５が、例えば、水素またはアルキル（例えば、メチル、エチルなど）である化合物もまた、好ましい。Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２およびＲ３が、両方ともアセトキシであり、Ｒ４が、アルキルであり、そしてＸが、＝Ｏおよび＝Ｎ−ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５が、例えば、水素またはアルキル（例えば、メチル、エチルなど）である化合物もまた、好ましい。
【００２５】  上記の好ましい実施形態の範囲内に入る例示的な化合物としては、１７α−アセトキシ−２１−フルオロ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、１７α−アセトキシ−２１−クロロ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、１７α−アセトキシ−２１−ブロモロ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、１７−，２１−ジアセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、１７α−ヒドロキシ−２１−アセチルチオ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、１７α−アセトキシ−２１−アセチルチオ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、１７α−アセトキシ−２１−エトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、１７α−アセトキシ−２１−メチル−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、１７α−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、１７α−アセトキシ−２１−エトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、１７α−アセトキシ−２１−（３’−シクロペンチルプロピオニルオキシ）−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、１７α−アセトキシ−２１−ヒドロキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン  ３−オキシム、１７α−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン  ３−オキシム、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、および１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】  前述のものに加えて、特定の他の実施形態、すなわち、以下のものは、好ましい：Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＣ４Ｈ８、−ＮＣ５Ｈ１０、−ＮＣ４Ｈ８Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＣ４Ｈ８および−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＣ５Ｈ１０であり；Ｒ２が、水素、アシルオキシ、アルコキシ、−ＳＡｃ、−ＳＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、ここで、Ｒ６が、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、アルコキシエステル（例えば、−ＣＨ２ＯＭｅ）およびアルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）を含むがこれらに限定されない官能基であり；Ｒ３が、アルキル、アルコキシ、アシルオキシおよびヒドロキシであり；Ｒ４が、アルキル（例えば、メチルおよびエチル）であり；そしてＸが、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５が、水素またはアルキルであるもの。Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が、水素であり；Ｒ３が、メトキシメチルであり；Ｒ４が、メチルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が、水素であり；Ｒ３が、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ１３であり；Ｒ４が、メチルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ１が、−ＮＣ４Ｈ８、−ＮＣ５Ｈ１０、−ＮＣ４Ｈ８Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−ＳＣＨ３であり；Ｒ２が、水素であり；Ｒ３が、アセトキシであり；Ｒ４が、メチルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＮＣ５Ｈ１０であり；Ｒ２が、水素であり；Ｒ３が、メトキシであり；Ｒ４が、メチルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ１が、−ＮＣ５Ｈ１０または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２およびＲ３が、両方ともアセトキシであり；Ｒ４が、メチルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２が、−ＳＡｃであり；Ｒ３が、アセトキシであり；Ｒ４が、メチルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＣ４Ｈ８または−ＮＣ５Ｈ１０であり；Ｒ２およびＲ３が、両方ともメトキシであり；Ｒ４が、メチルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ１が、−ＮＣ５Ｈ１０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が、メトキシであり；Ｒ３が、アセトキシであり；Ｒ４が、メチルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＳＣＮであり；Ｒ３が、アセトキシであり；Ｒ４が、メチルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が、−ＯＣ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ３が、−ＯＣ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ４が、メチルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が、−ＯＣ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ３���、ヒドロキシであり；Ｒ４が、メチルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ１が、−ＮＣ５Ｈ１０であり；Ｒ２が、水素であり；Ｒ３が、アセトキシであり；Ｒ４が、メチルであり；そしてＸが、＝Ｎ−ＯＲ５であり；ここで、Ｒ５が、水素である化合物もまた、好ましい。Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＮＣ５Ｈ１０であり；Ｒ２が、水素またはメトキシであり；Ｒ３が、メトキシまたはエトキシであり；Ｒ４が、メチルであり；そしてＸが、＝Ｎ−ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５が、水素である化合物もまた、好ましい。
【００２７】  上記好ましい実施形態の範囲内に入る例示的な化合物としては、１７α−ホルミルオキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−プロピオンオキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−ヘプタノニルオキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−メトキシメチル−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピロリジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−メチルチオフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−メトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−２１−チオアセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α，２１−ジメトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α，２１−ジメトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピロリジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α，２１−ジメトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α，２１−ジメトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−｛４−［２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α，２１−ジホルミルオキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−（２’−メトキシアセチル）オキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−２１−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン−２１−メチルカーボネート；１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−（１’−エテニルオキシ）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−チオシアナート−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン  ３−オキシム；１７α−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン  ３−オキシム；１７α−メトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン  ３−オキシム；および１７α，２１−ジメトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン  ３−オキシムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】  本発明の化合物は、現代の合成有機化学技術を使用する種々の方法で、容易に合成され得る。典型的には、本発明の化合物は、図１〜１１に示した合成スキームを使用して、調製される。一般に、５つの重要な工程があり、これらは、本発明の抗プロゲステロン剤の合成において、有用である。それらは、以下である：（１）Ｃ２１−置換；（２）ＳＮＡＰ反応を介した自然な立体配置を有する１７α−ヒドロキシ−２０−ケトンプレグナ側鎖の構築；（３）１７α−ヒドロキシ部分の改変；（４）エポキシドの位置特異的合成および種々の４−置換アリール化合物の１，４−共役グリニヤール付加；ならびに（５）Ｃ３および２０での脱ケタール化（ｄｅｋｅｔａｌｉｚａｔｉｏｎ）およびＣ５での同時の脱水。これらの５つの重要な工程の各々は、本明細書中以下でさらに詳細に記載する。さらに、本発明の化合物を調製するために使用される合成プロトコルのより詳細な記載は、実施例の節に示す。使用する特定の工程または工程の組合せが合成される化合物に依存して変わることは、当業者に容易に明らかである。
【００２９】  （１．２１−合成）
本発明の特定の実施形態では、図１、２および３で示した合成図式を使用して、リード化合物である１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＣＤＢ−２９１４またはＣ−２１Ｈまたは６９Ｂ）のＣ−２１で、多数の異なる官能基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、アシルオキシ（すなわち、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシなど）、シピオニルオキシ、メトキシアセトキシおよびアシルチオ）を導入している。例えば、２１−フルオロ化合物を除いた全ての２１−ハロゲン化化合物を調製するのに、１７β−シアノヒドリン（５）上のＳｉｌｉｃｏｎ  Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ  Ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ（ＳＮＡＰ）を使用した。この化合物は、しかしながら、クラウンエーテルの存在下にて、アセトニトリル中で、その２１−メシレートをＫＦと反応させることにより、容易に得られた。それに加えて、１７α−アセトキシ−２１−オール化合物（４１）は、緩衝化加水分解によって、エトキシエチリデンジオキシ誘導体（１８）から選択的に得たのに対して、１７α−オール−２１−アセテート誘導体（８）は、この２１−ハロ化合物とＫＯＡｃとを反応させることから調製した。この２１−アセテートおよび１７α−アセテートの両方は、塩基触媒メタノール分解により、１７α，２１−ジオール（９）を生成したことに注目することは、興味深い。その後、この１７α，２１−ジオールを、混合無水物手順により、１７α，２１−ジアセテート（１５）に容易に転化した。１７α−アセトキシ−２１−シピオネート（ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）（４０）の合成に関して、１７α，２１−ジオール（９）のＣ−２１にある水酸基を、まず、対応するシピオネート（３９）に転化し、次いで、その１７α−ＯＨ基をアセチル化した。対応するブロモ化合物（７Ｂ）から得たその場で発生した２１−ヨード化合物とチオ酢酸カリウムとの反応に続いて、図１の合成図式で示すように、その１７α−アルコールのアセチル化により、１７α−アセトキシ−２１−チオアセテート（１７）を得た。
【００３０】  さらに、図２で示した合成経路に従って、２１−メチル類似物（２８）を調製した。この図示における重要な反応は、（１）その１７α−シアノヒドリンの１７α−トリメチルシリルオキシ，１７α−アルデヒドへの転化、および（２）２１−メチルプロゲステロン骨格の作成（２１→２２）である。
【００３１】  それに加えて、図３で示した合成図式に従って、２１−メトキシ類似物（３８）を得た。この図式で重要な工程は、立体障害の少ない２１−水酸基を選択的にメチル化するプロトンスポンジ（ｐｒｏｔｏｎ  ｓｐｏｎｇｅ）として、立体障害が多く求核性の少ない塩基である１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンの存在下にて、Ｃ−３およびＣ−２０位置で保護された１７α，２１−ジオールとＭｅｅｒｗｅｉｎのトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート塩との反応である。粗２１−メトキシ化合物（３４）の引き続いたエポキシ化により、１Ｈ  ＮＭＲで証明されるように、αエポキシドおよびβエポキシドの２：１混合物が生成された。粗エポキシド（３５）を、その粗エポキシドの６６％が所望のエポキシドであると仮定して、直接的に、銅（Ｉ）触媒グリニヤール付加にかけ、加水分解およびアセチル化により、９８％の純度で、２１−メトキシ化合物（３８）を得た。類似の手順に従って、ジエチルオキソニウムテトラフルオロボレート塩を使用して、２１−エトキシ化合物（４６）を得た。２１−アセテート（１５）および２１−メトキシ化合物（３８）をヒドロキシルアミンＨＣｌで処理することに続いて、そのｐＨを７に調節して、シン異性体およびアンチ異性体の混合物として、それぞれ、所望の３−オキシムである４７および４８を得た。これらの条件下にて、その立体障害Ｃ−２０ケトンは、ＩＲ分光法により証明されるように、無傷であった。
【００３２】  それに加えて、上記の方法と類似の方法を使用して、追加官能基（例えば、プロピオニルオキシ（１２６ａ）、２−メトキシアセトキシ（１２６ｂ）、メチルカーボネート（１２６ｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトキシ（１３３）およびチオシアナト（１３８））は、容易に合成された（例えば、図１０および１１を参照）。それらの合成手順は、複雑ではない。これらの化合物の全てを、先に調製した１７α，２１−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（図１の９および図１１の１２４）から誘導した。トリアルオロ酢酸水銀（ＩＩ）の存在下にてエチルビニルエーテルと反応させることにより、Ｃ１７α−アセトキシ−２１−オール（１２８）から、Ｃ２１−（１−エテニル）オキシ類似物（１２９）を得た。順に、１７α，２１−環状オルトエステル（図１の１８または図１１の１２７）の加水分解から、化合物１２８を得た。ピリジン中でのＣ１７α，２１−ジオール（図１の９または図１１の１２４）とメチルクロロホルメートとの反応により、Ｃ２１（１２５ｃ）で、そのメチルカーボネートを得た。Ｃ１７での引き続いたアセチル化により、標的化合物１２６ｃが生じた（図１１を参照）。Ｃ１７α，２１−ジオール（９または１２４）をメトキシアセチルクロライドで処理することに続いて、アセチル化することにより、１２６ｂが得られた（図１１を参照）。２１−チオシアナト類似物（１３８）（これは、図１１で図示されている）の合成には、２１−メシレート（１３６）の調製に続いて、Ａｂｒａｍｓｏｎ，Ｈ．Ｎ．ら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６５：７６５〜７６８（１９７６年））の改良手順を使用して、Ｃ２１（１３７）でのチオシアン化（ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｉｏｎ）が関与していた。Ｃ１７での引き続いたアセチル化により、標的化合物（１３８）が生じた。２１−クロロアセテート（１３０）を調製し、１７α−ＯＨ（１３１）をアセチル化し、そして後者を２１−ヨードアセテート（１３２）に転化することに続いて、１３２をジメチルアミンと反応させることにより、２１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトキシ（１３３）類似物を得た（図１０を参照）。この順序では、その２１−エステル基の加水分解が起こらなかった。ジオール（１２４）から２１−ヨードアセテート（１３２）を直接的に調製しようとする試みは、うまくいかなかったことを指摘しておく。
【００３３】  １７α，２１−ジオール（１２４）の過塩素酸触媒ホルミル化に続いてＯｌｉｖｅｔｏ，Ｅ．Ｐ．ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７：３５６４〜３５６７（１９５５年））の手順により、１７α，２１−ジホルメート（１３９）（これは、図１０で図示されている）を合成した。この物質をＮＭＲ分析すると、それぞれ、８．０２９ｐｐｍ（ｓ、Ｃ１７−ＯＣＨＯ）および８．１６５ｐｐｍ（ｓ、Ｃ２１−ＯＣＨＯ）で共鳴する１７α，２１−ジホルメート（１３９）と８．１７２ｐｐｍ（ｓ、Ｃ２１−ＯＣＨＯ）で共鳴する２１−モノホルメート（１４０）との５５：４５混合物が認められた。従って、純粋な１７α，２１−ジホルメート（１３９）を得るには、クロマトグラフィー分離が必須であった。
【００３４】  １７α，２１−ジメトキシ誘導体（１１３ａ、１１３ｂ、１３３ｃおよび１３３ｄ）の合成は、Ｃ−２１での酸化によって１７α−メトキシ化合物（９４）の２１−ヒドロキシ誘導体（１０７）を得ることに続いてＭｏｒｉａｒｔｙ，Ｒ．Ｍ．ら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６４１〜６４２（１９８１年））およびＶｅｌｅｒｉｏら（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６０：２６８〜２７１（１９９５年））が報告した手順の改良により、達成した。引き続いたＯ−メチル化により、重要な１７α，２１−ジメトキシ中間体（１０８）を得た（図８を参照）。２０−ケトン（１０８）を２０ζ−オール（１０９）に還元することに続いて、Ｃ５およびＣ１０でエポキシ化し、５α，１０α−エポキシド（１１０）に銅（Ｉ）触媒共役物グリニヤール付加し、２０−ケトン（１１２）のＩＢＸを使用して第二級アルコ−ルである２０ζ−オール（１１１）を選択的な酸化し、加水分解し、そしてアセチル化することにより、標的１７α，２１−ジメトキシ誘導体（１１３）が生じた。
【００３５】  （２．Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ  Ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ（ＳＮＡＰ））
本明細書中で記述したように、β−シアノヒドリンケタールをハロメチルジメチルシリルクロライドでシリル化（ｓｉｌｙｌａｔｉｏｎ）すると、そのクロロ−またはブロモメチルジメチルシリルエーテルが得られた。この還元ＳＮＡＰ反応により、Ｃ１７で天然立体配置を有する１７α−ヒドロキシ−２０−ケトプレグナン側鎖が得られた（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｄ．Ａ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１２：６４４９〜６４５０（１９９０年）；Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｄ．Ａ．，Ａｄｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１：１３７〜１７４（１９９２年）；米国特許第４，０９２，６９３号（これは、Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｄ．Ａ．らに登録された（１９９０年５月１日）；米国特許第４，９７７，２５５号（これは、Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｄ．Ａ．らに登録された（１９９０年１２月１１日）。あるいは、このハロメチルジメチルシリルエーテルを形成することに続いて、リチウムジイソプロピルアミドで処理すると、この２１−置換−１７α−ヒドロキシ−２０−ケトプレグナンが得られた。
【００３６】  （３．１７α−置換）
図４〜１１で図示した全ての１７α−エステルは、それらの１７α−ヒドロキシ前駆体から調製した。混合無水物手順（Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｎ．Ｉ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７：９６１〜９６５（１９９２年））を介して、１７α−ホルメート（６９Ａ）および１７α，２１−ジホルメート（１３９）を除いて、全ての１７α−エステルもまた得た。
【００３７】  １７α−メトキシステロイド（９３）は、一連の新しい抗プロゲステロン剤（例えば、化合物９７および１１３）を生じる１７α−ヒドロキシジエンジオン（９２）から、大量に入手可能となった。Ｆｉｎｃｈら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０：２０６〜２１５（１９７５年））で記述したように、共溶媒としてアセトニトリルを使って、ヨウ化メチルおよび酸化銀を使用して、１７α−水酸基のメチル化を行った。１７α−メトキシステロイドの他の合成は、文献で報告されている（例えば、Ｎｕｍａｚａｗａ，Ｍ．ａｎｄ  Ｎａｇａｏｋａ，Ｍ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１２７〜１２８（１９８３年）；Ｎｕｍａｚａｗａ，Ｍ．ａｎｄ  Ｎａｇａｏｋａ，Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０：８１〜８４（１９８５年）；Ｇｌａｚｉｅｒ，Ｅ．Ｒ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２７：４３９７〜４３９３（１９６２年）を参照）。
【００３８】  エストロンメチルエステル（７７）から出発する図５で図示した１４段階の手順を経て、０．７％の全収率で、１７α−メトキシメチル化合物（９１）を得た。この収率を最適化するような試みは、なされなかった。その一般的な方策は、以下を包含していた：（１）２０−ケトプレグナン側鎖の構築；（２）その１７，２０−エノールアセテートの形成および引き続いたブロモメチルメチルエーテルによるアルキル化；（３）３−ケタール−５（１０），９（１１）−ジエンの同化；（４）エポキシ化；（５）共役グリニヤール付加；および（６）加水分解。
【００３９】  （４．１１β−アリール−４−置換）
１９−ノルプロゲステロンにＣ１１βで種々の４−置換フェニル基を導入するには、その５α，１０α−エポキシドが必要である。２、２３、３４、４２、５０、８８、９４、９９、１０９および１１９のエポキシ化は、問題があることが知られている（Ｗｉｅｃｈｅｒｔ，Ｒ．ａｎｄ  Ｎｅｅｆ，Ｇ．，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２７：８５１〜８５８（１９８７年）を参照）。Ｔｅｕｔｓｃｈ，Ｇ．ら（Ａｄｒｅｎａｌ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ（Ａｇａｒｗａｌ，Ｍ．Ｋ．編）、４３〜７５，Ｗａｌｔｅｒ  ｄｅ  Ｇｒｕｙｔｅｒ  ＆  Ｃｏ．，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｎ．Ｙ．（１９８４年））が開発した手順、すなわち、Ｈ２Ｏ２およびヘキサクロロおよびフルオロアセトンは、位置選択的であることが判明しているが、非常に位置選択的である訳ではない。５α，１０α−エポキシドと対応する５β，１０β−異性体との混合物を、約３：１の比で形成した。しかしながら、エポキシ化前にＣ２０−ケトン（１０８）をＣ２０−オール（１０９）に還元すると、９：１の比の所望の５α，１０α−エポキシドが生じた。
【００４０】  触媒としての塩化銅（Ｉ）の存在下にて、種々の４−置換アリールブロマイドから調製した３〜５当量のグリニヤール試薬で５α，１０α−エポキシドを処理すると（Ｙｕｒ’ｅｖ，Ｙ．Ｋ．ら、Ｉｚｖｅｓｔ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ．Ｓ．Ｓ．Ｓ．Ｒ．，Ｏｔｄｅｌ  Ｋｈｉｍ  Ｎａｕｋ，１６６〜１７１（ＣＡ  ４５：１０２３６ｆ，（１９５１年））；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．およびＢｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：６０６６〜６０６８（１９９７年）；Ｖｅｒａｄｒｏ，Ｇ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４４７〜４５０（１９９１年）；Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１３２〜１３７（１９７１年）；Ｄｅｔｔｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０５：８７５〜８８２（１９８３年）、ならびにＲａｏ，Ｐ．Ｎ．ら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６３：５２３〜５５０（１９９８年）を参照）、所望の１１β−４−置換フェニルステロイドが得られた。４−ブロモチオアニソールは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から購入した。この４−置換フェニル置換基が１１β−配向する証拠は、そのＣ１８メチル基のアップファイル（ｕｐｆｉｌｅｄ）シフト（ＣＤＣｌ３中でδ＝０．２７３〜０．４８４ｐｐｍ）により明らかとなったが、これは、Ｔｅｕｔｓｃｈの観察と一致している（Ｔｅｕｔｓｃｈ，Ｇ．およびＢｅｌａｎｇｅｒ，Ａ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２０５１〜２０５４（１９７９年）を参照）。
【００４１】  未保護の２０−ケトンが存在していると、収率が低くなるか、望ましくないグリニヤール生成物混合物が得られた。このことは、グリニヤール付加の後、エポキシ化に引き続いてヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）を使用してその２０−アルコールを酸化する（Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．およびＭａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８：４１５５〜４１５６（１９８３年）；Ｆｒｉｇｅｒｉｏ，Ｍ．およびＳａｎｔａｇｏｓｔｉｎｏ，Ｍ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３５：８０１９〜８０２２（１９９４年）；ならびにＦｒｉｇｅｒｉｏ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０：７２７２〜７２７６）前に、この２０−ケトンを還元することにより、回避された（この物質をＮＭＲで分析すると、単一の異性体が明らかとなった；この単一の異性体の同定には、それ以上の作業を行わなかった）（図８を参照）。
【００４２】  図５および６の場合、この多段階手順中にグリニヤール反応に従ったとき、このＣ３−ケトン基は、モノエチレンケタールとして保護され、この２０−ケトンは、無傷であることが分かった。この１７α，２１−ジアセトキシ誘導体の合成（図７）には、その方策は、本明細書中で記述した多段階方法を使用して、このＳＮＡＰ反応の前に、この共役付加を達成することであった。
【００４３】  （５．脱ケタール化）
酸性媒体中でＣ−５における脱水を伴った脱ケタール化は、滑らかに進行して、この４，９−ジエン−３，２０−ジオンが得られた。
【００４４】  極めて驚くべきことに、式Ｉの化合物は、抗グルココルチコイド活性を最小にして、強力な抗プロゲステロン活性を有する。それらの抗プロゲステロン活性の結果として、式Ｉの化合物は、有利なことに、特に、内生プロゲステロンをアンタゴナイズする；月経を誘発する；子宮内膜症を治療する；月経困難症を治療する；内分泌ホルモン依存性腫瘍を治療する；髄膜腫を治療する；子宮平滑筋腫を治療する；子宮線維腫を治療する；子宮内膜増殖を阻止する；分娩を誘発する；ホルモン治療用に子宮頚管の成熟を誘発する；および避妊するのに使用できる。
【００４５】  さらに特定すると、抗プロゲステロン活性を有する化合物は、プロゲステロンの効果をアンタゴナイズすることで特徴付けられる。そういうものとして、本発明の化合物は、月経周期におけるホルモン異常を制御し、子宮内膜症および月系困難症を制御し、月経を誘発するのに、特に有益である。それに加えて、本発明の化合物は、閉経後の女性または卵巣ホルモンの産生が少ない女性においてホルモン治療を単独でまたはエストロゲン物質と組み合わせて提供する方法として、使用できる。
【００４６】  さらに、本発明の化合物は、生殖周期全体にわたって、受精能の調節に使用できる。長期的な避妊には、本発明の化合物は、その用量に依存して、連続的または定期的に投与できる。それに加えて、本発明の化合物は、子宮を着床できなくするための性交後避妊として、また、月に１度の避妊薬として、特に有益である。
【００４７】  本発明の化合物のさらに重要な用途は、それらがホルモン依存性腫瘍および／またはホルモン応答性組織中に存在している腫瘍の成長を遅くする性能にある。このような腫瘍には、腎臓、乳房、子宮内膜、卵巣および前立腺の腫瘍（例えば、癌）が挙げられるが、これらに限定されず、これらは、プロゲステロンレセプタを有することにより特徴付けられ、本発明の化合物に応答すると予想できる。それに加えて、このような腫瘍には、髄膜腫が挙げられる。本発明の化合物の他の用途には、乳房および子宮の繊維嚢胞症の治療が挙げられる。
【００４８】  本発明の上記方法で使用するのに適当な化合物は、当業者に公知かつ使用されているインビトロおよびインビボスクリーニングアッセイを使用して、容易に同定できる。例えば、所定化合物は、例えば、実施例で記述した抗ＭｃＧｉｎｔｙ試験および／または抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ試験を使用して、その抗プロゲステロン特性について、容易にふるい分けできる。それに加えて、所定化合物は、それがプロゲステロンおよび／またはグルココルチコイドレセプタと結合する性能または実施例で記述したアッセイを使用して排卵を阻止する性能について、容易にふるい分けできる。さらに、所定化合物は、それが腫瘍細胞の成長（例えば、悪性腫瘍（すなわち、癌）の成長）を阻止する性能またはインビトロまたはインビボで悪性細胞の腫瘍形成能を破壊する性能について、容易にスクリーンできる。例えば、腫瘍細胞系は、対象化合物の濃度変化に晒すことができ、また、それらの細胞の生存度は、例えば、アラマー（ａｌａｍａｒ）Ｂｌｕｅ（登録商標）アッセイ（これは、Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣａｌｉｆｏｒｎｉａのＢｉｏＳｏｕｒｃｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから市販されている）を使用して、設定点で、測定できる。当業者に公知かつ使用されている他のアッセイは、本発明の方法で有用な化合物を同定するのに、使用できる。
【００４９】  本発明の化合物は、任意の温血哺乳動物（例えば、ヒト、ペットおよび家畜）に投与できる。ペットには、イヌ、ネコなどが挙げられる。家畜には、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなどが挙げられる。
【００５０】  単一投薬形状を生じるために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療する疾患、哺乳動物の種、および特定の投与様式に依存して、変わる。例えば、このステロイドの単位用量は、好ましくは、この活性成分を０．１ミリグラムと１グラムの間で含有する。さらに好ましい単位用量は、０．００１グラムと０．５グラムの間である。しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、種々の要因に依存しており、これには、使用する特定の化合物の活性；治療する個体の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食生活；投与時間および投与経路；排泄の速度；以前に投与した他の薬剤；および治療する特定の疾患の重症度が挙げられ、これらは、当業者がよく理解している。
【００５１】  本発明の化合物は、種々の方法で投与できる。それゆえ、経口経路で活性である本発明の生成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤（舌下錠および口内錠を含めて）、軟質ゼラチンカプセル（軟質ゼラチンカプセルで使用される溶液を含めて）、水性懸濁液またはオイル懸濁液、乳濁液、丸薬、薬用ドロップ、トローチ、錠剤、シロップまたはエリキシル剤など投与できる。非経口投与で活性な本発明の生成物は、蓄積注射、Ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）を含む移植片および生体分解性移植片、筋肉内注射および静脈内注射により、投与できる。
【００５２】  組成物は、製薬組成物を製造するのに当業者に公知の任意の方法に従って調製でき、このような組成物は、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種またはそれ以上の試薬を含有できる。この活性成分を非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤（これらは、錠剤の製造に適当である）と混合して含有する錠剤は、許容できる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム）；および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク）であり得る。錠剤は、未被覆であり得、あるいは、公知の方法により被覆されて、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせることができ、それにより、長期間にわたって、持続した作用が得られる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルステアレートを単独でまたはワックスと組み合わせた時間遅延が使用できる。
【００５３】  経口用途用の製剤はまた、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される）または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、水またはオイル媒体（例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合される）として、提供できる。
【００５４】  本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適当な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤には、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート））が挙げられる。この水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の着香剤および１種またはそれ以上の甘味料（例えば、スクロース、アスパルテームまたはサッカリン）を含有できる。眼科用製剤には、当該技術分野で公知であるように、モル浸透圧濃度が調節される。
【００５５】  油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）で懸濁することにより、製剤できる。この油性懸濁液はまた、増粘剤（ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有できる。口当たりがいい経口製剤を提供するためには、甘味料が添加できる。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）を添加して、保存できる。
【００５６】  水の添加により水性懸濁液を調製するのに適当な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および／または湿潤剤、および１種またはそれ以上の防腐剤と共に、この活性成分から製剤できる。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記のもので例示される。別の賦形剤（例えば、甘味料、着香剤および着色剤）もまた、存在できる。
【００５７】  本発明の製薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形状であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤には、例えば、天然に存在するゴム（例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆、レシチン、脂肪酸と無水ヘキシトールとに由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、およびそれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））が挙げられる。これらの乳化剤もまた、甘味料、着香剤および防腐剤を含有できる。
【００５８】  シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）と共に製剤できる。このような製剤はまた、緩和薬、防腐剤、着香剤および／または着色剤を含有できる。
【００５９】  本発明の製薬組成物は、無菌の注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液）の形状であり得る。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤（これらは、上で言及した）を用いて、公知技術に従って、製剤できる。この無菌の注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）であり得る。使用できる受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちには、水およびリンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、滅菌不揮発性油は、好都合には、溶媒または懸濁媒体として、使用できる。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これには、合成モノ−またはジグリセリドが含まれる。それに加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、同様に、注射可能物の調製で使用できる。
【００６０】  本発明の組成物はまた、その薬剤を直腸投与する座剤の形状で、投与できる。これらの組成物は、この薬剤を、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解してこの薬剤を放出する）と混合することによって調製できる。このような物質には、ココアバター、ミツロウ、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００６１】  それらはまた、鼻内経路、眼内経路、腟内経路および直腸内経路で投与でき、これには、座剤製剤、ガス注入製剤、粉末製剤およびエアロゾル製剤が挙げられる。
【００６２】  本発明の生成物は、好ましくは、局所投与により投与されるが、アプリケータスティック、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布剤、粉末およびエアロゾルとして、投与できる。
【００６３】  本発明は、特定の実施例によって、さらに詳細に記述する。以下の実施例は、例示の目的で提供しており、いずれの様式でも、本発明を限定または規定するつもりはない。
【００６４】    （実施例）
（式Ｉの化合物の調製）
（実施例１）
本実施例は、（５）のＳｉｌｉｃｏｎ  Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ  Ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ（ＳＮＡＰ）による１７α−アセトキシ−２１−フルオロ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１３）の調製および特性を説明する。
【００６５】  （工程１．３，３−エチレンジオキシ−１７β−シアノ−１７α−トリメチルシリルオキシエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン（２）：）
窒素下にて、シアノヒドリンケタール（１、１５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のピリジン（８５ｍＬ）溶液を、クロロトリメチルシラン（２８ｍＬ＝２７．１１ｇ、２２１ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、室温で、５時間攪拌した。この反応は、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％アセトンで、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この反応混合物を、氷／飽和重炭酸ナトリウム溶液の５０：５０混合物（１Ｌ）に注ぎ、その氷が融けるまで攪拌し、そしてヘキサン（３×）で抽出した。その有機抽出物を、水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留しているピリジンを、真空中で、ヘプタンで共沸除去して、泡状物として、その粗生成物１８ｇを得た。エーテル／ヘキサンから結晶化すると、収率９０％で、白色固形物として、純粋なシリルエーテル（２）１６．３５ｇが得られた；融点＝１００〜１０２℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）Ｖｍａｘ２８８０、２２３２および１２５４ｃｍ−１。
【００６６】  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１１（ｓ、９Ｈ、ＯＳｉＭｅ３）、０．７３（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ３）、３．８３（ｓ、４Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）および５．４９（ｂｒ、ｓ、１Ｈ、１１β−Ｈ）。
【００６７】  （工程２  ３，３−エチレンジオキシ−５α，１０α−エポキシ−１７β−シアノ−１７α−トリメチルシリルオキシエストラ−９（１１）−エン（３）：）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のヘキサフルオロアセトン三水和物（１１．８ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＨＰＯ４（６．８ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した混合物（これは、氷浴中にて、０℃まで冷却した）に、過酸化水素（３０％、６ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間攪拌した後、上記シリルエーテル（２、１６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液（これは、０℃まで予め冷却した）を添加した。次いで、この混合物を、０℃で、８時間攪拌した。その時点で、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２中でのＴＬＣにより、反応が完結していないことが明らかとなり、その混合物を、次いで、４℃で、一晩攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、そして１０％亜硫酸ナトリウム溶液（２×）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、その粗エポキシド混合物（これは、その５α，１０α−エポキシドおよび５β，１０β−エポキシドの７０：３０混合物からなる）１６．８ｇが得られた。この粗混合物をエーテル／ヘキサンから結晶化すると、収率５１％で、白色固形物として、純粋な５α，１０α−エポキシド（３）８．５ｇが得られた；融点＝１６４〜１６５℃。
【００６８】
【数１】
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（工程３  ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−シアノ−１７α−トリメチルシリルオキシエステ−９（１０）−エン（４）：）
１．０Ｌの三ッ口フラスコ（これに、マグネチックスターラー、添加漏斗および冷却器を備え付けた）に、マグネシウム（２．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を添加した。ヨウ素の結晶を添加したのに続いて、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）および数滴の１，２−ジブロモエタンを添加した。この混合物を、窒素下にて攪拌し、そして反応の形跡が認められるまで、加熱した。次いで、２０分間にわたって、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１９．６ｇ、９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、この混合物を、さらに１．５時間にわたって、攪拌した。固形塩化銅（Ｉ）（１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、３０分後、５α，１０α−エポキシド（３、８．４ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）の添加により、クエンチした。激しく攪拌して、３０分間にわたって、この反応混合物から空気を引き出した。この混合物をエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、層分離した。そのＴＨＦ／エーテル溶液を、１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（３×）、２Ｎ  ＮＨ４ＯＨ溶液（３×）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をエーテルから結晶化すると、収率８０％で、白色固形物として、８．６ｇの純粋生成物４が得られた；融点＝２２２〜２２４℃。
【００６９】
【数２】
0005417562.tif 000005
（工程４  １１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−シアノ−１７α−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（５）：）
グリニヤール付加物（４、８．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、その系を、窒素でフラッシュした。氷酢酸（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を、５０℃で、４時間加熱した。その揮発性物質を、真空中で、窒素流下にて、除去し、その残留酸を、ＮＨ４ＯＨで中和した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。エーテルからの残留物を結晶化すると、淡黄色固形物として、シアノヒドリン（５）３．１ｇが得られた。その濾過液をクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで溶出した）にかけることにより、追加生成物１．８ｇが得られた。シアノヒドリン５の全収量は、７６．２％の収率で、４．９ｇであった；融点＝１５２〜１５４℃。
【００７０】
【数３】
0005417562.tif 000006
（工程５  １１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−シアノ−１７α−ブロモメチルジメチルシリルオキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（６）：）
窒素下にて、シアノヒドリン（５）（４．８ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、ブロモメチルジメチルシリルクロライド（２ｍＬ、１４．６６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、ヘキサンで希釈し、セライトで濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを使用する）にかけることにより、７３．４％の収率で、白色固形物として、純粋なシリルエーテル（６）４．８ｇが得られた；融点＝１７６〜１７７℃。
【００７１】
【数４】
0005417562.tif 000007
（工程６Ａ  １７α−ヒドロキシ−２１−クロロ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（７Ａ）：）
無水条件下にて、機械的な攪拌を使用して、シリルエーテル（６）（３７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７．０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、そしてリチウムジプロピルアミドの１．５Ｍシクロヘキサン（１．２ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）溶液で滴下処理した。この反応混合物を、−７８℃で、４５分間攪拌し、次いで、−４０℃まで暖めた。この反応を、４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）の添加によりクエンチし、そして室温まで暖めた。過剰な酸は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を注意深く添加して、中和した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、粗生成物３７８ｍｇが得られた。この物質を、クロマトグラフィー（これは、７．５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）にかけると、収率５４％で、安定な泡状物として、２１−クロロケトン（７Ａ）１７９ｍｇが得られた。
【００７２】
【数５】
0005417562.tif 000008
（５）からの（７Ａ）の生成：「ワンポット」（工程５および６）クロロメチルジメチルシリル化／ＬＤＡ反応
シアノヒドリン（５）（２．２５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０２ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、クロロメチルジメチルシリルクロライド（０．８２ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を一晩攪拌し、そしてＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈した。この混合物を−７８℃まで冷却し、そしてＬＤＡ（１．５Ｍ／Ｃ６Ｈ１２、１４．４ｍＬ）で滴下処理した。この混合物を、−７８℃で、４５分間攪拌し、次いで、−４０℃まで暖めた。この反応を、４Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチし、そして室温まで暖めた。過剰な酸は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を注意深く添加して中和し、そして水で希釈した。この水性混合物を塩化メチレンで抽出した。その有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、残留物３．２４ｇが得られた。この物質を、クロマトグラフィー（これは、７．５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）にかけると、収率４５％で、１．１３ｇの７Ａが得られ、これは、全ての点で、先に記述した２工程手順から得られた２１−クロロケトン（７Ａ）であると確認された。
【００７３】  （工程６Ｂ  １７α−ヒドロキシ−２１−ブロモ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（７Ｂ）：）
無水条件下にて、機械的な攪拌を使用して、シリルエーテル６（２．９ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、そしてリチウムジプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン（１０．２ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）溶液で滴下処理した。１時間後、この混合物は、非常に粘稠（すなわち、殆どゲル）になった。この反応を、−７８℃で、４Ｎ  ＨＢｒ（５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチし、その混合物を室温まで暖めた。過剰な酸は、濃ＮＨ４ＯＨ溶液（１５ｍＬ）をゆっくりと添加して中和し、その混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機抽出物を水（３×）で抽出し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、粗生成物３．１ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２１−ブロモ−（７Ｂ）および２１−クロロ−（７Ａ）誘導体の９４：６の混合物を得、このことをＮｏｖａＰａｋカラム上での逆相クロマトグラフィー（これは、λ＝３０２ｎｍで、１．０ｍＬ／分の流速で、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｅｔ３Ｎ（７０：３０：０．０３３）で溶出した）により、明らかにした。
【００７４】
【数６】
0005417562.tif 000009
この混合物を、さらに精製することなく、引き続いた反応に使用した。
【００７５】  （工程７  １７α−ヒドロキシ−２１−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（８）：）
窒素下にて、２１−ハロゲン化ステロイド（７Ａおよび７Ｂ）（１．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の９４：６混合物のアセトン溶液を、２時間還流した。その時点で、ＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により、出発物質が存在していないことが明らかとなった。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機抽出物を、水（２×）で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中で濃縮して、収率９３％で、泡状物として、粗アセテート（８）１．６ｇを得た。純粋なアセテート（８）の小部分を、特性付けのために、エーテルで粉砕することにより、凝固させた。この固形物は、適当な融点を有しておらず、３００℃まで加熱したとき、固形物のままであった。
【００７６】
【数７】
0005417562.tif 000010
（工程８  １７α，２１−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（９）：）
２１−アセテート（８）（１．６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＭｃＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、３０分間にわたって、窒素のゆっくりとした流れを通してバブリングすることによって、脱酸素した。ＫＨＣＯ３の０．５Ｍ脱イオン水（１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、この混合物を、窒素下にて、還流状態まで加熱し、そしてＴＬＣ（５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でモニターすると、２時間後、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を１Ｍ  ＡｃＯＨ溶液で中和し、そのメタノールを、窒素流下にて、減圧下で除去した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、そして水（３×）で洗浄した。その有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、その残留物１．６ｇを得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、３％のｉＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製し、続いて、水でメタノールから精製して、収率７５％で、黄色非晶質固形物として、ジオール（９）１．１ｇを得た；融点＝１３０℃で軟化する。
【００７７】
【数８】
0005417562.tif 000011
（工程９  １７α−ヒドロキシ−２１−メシルオキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１０）：）
窒素下にて、ジオール（９）（０．５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１０ｍＬ）溶液を、氷浴中にて、０℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロライド（０．１２５ｍＬ、１．６１５ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１時間攪拌した後、クエンチした（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）のアリコートのＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、反応が完結したことが明らかとなった。冷水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。それらの有機層を水（３×）で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。ヘプタンを使用して微量のピリジンを真空中で共沸除去すると、その残留物０．６２ｇが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（これは、１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）により精製することに続いて、Ｅｔ２Ｏで粉砕すると、収率７８．４％で、黄色固形物として、純粋な２１−メシレート（１０）０．４６ｇが得られた；融点＝１４６〜１４９℃。
【００７８】
【数９】
0005417562.tif 000012
（工程１０  １７α−ヒドロキシ−２１−フルオロ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１１）および１７−スピロオキセタノ−３’−オキソ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２）：）
窒素下にて、無水ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の２１−メシレート（１０）（０．４ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態まで加熱し、そしてＴＬＣ（６％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）でモニターすると、１時間後、出発物質が消費され２種の主要生成物が形成されたことが明らかとなった。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で３回抽出した。それらの有機層を水（３×）で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（これは、６％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で分離すると、収率４６％で、淡黄色固形物として、２１−フルオロ化合物（１１）０．１５８ｇが得られた；融点＝１３２〜１３５℃。
【００７９】
【数１０】
0005417562.tif 000013
前記化合物１１に加えて、収率５４．１％で、灰白色非晶質粉末として、オキセタン−３’−オン（１２）０．１７７ｇを得た；融点＝９５℃で軟化する。
【００８０】
【数１１】
0005417562.tif 000014
ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム上の逆相ＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／Ｅｔ３Ｎ（５０：５０：０．０３３）で溶出した）で分析すると、この物質は、純度９７％であることが明らかになり、その保持時間（ｔＲ）は、１３．３９分間であった。
【００８１】
【数１２】
0005417562.tif 000015
（工程１１  １７α−アセトキシ−２１−フルオロ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１３）：）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（１．７５ｍＬ、１２．３９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．７ｍＬ、１２．１４ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を合わせ、そして室温で、１／２時間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却し、そしてトルエンスルホン酸一水和物（０．１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。２１−フルオロ−１７α−アルコール（１１）（０．２８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、次いで、注射器を経由して導入し、この混合物を、０℃で、６．５時間攪拌した。その時点の後、ＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を水（３×）で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨで中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。それらの有機抽出物を水（３×）で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、粗生成物０．３２ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製することに続いて、ヘプタンおよびペンタンで粉砕すると、収率５８．８％で、白色非晶質固形物として、純粋な２１−フルオロ−１７α−アセテート（１３）０．１８ｇが得られた；融点＝１６９〜１７３℃。ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム上の逆相ＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｅｔ３Ｎ（７０：３０：０．０３３）で溶出した）で分析すると、この物質は、純度９８．９％であることが明らかになり、その保持時間（ｔＲ）は、５．９７分間であった。
【００８２】
【数１３】
0005417562.tif 000016
（実施例２）
本実施例は、１７α−アセトキシ−２１−クロロ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１４Ａ）の調製および特性を説明する。
【００８３】  無水トリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ、１５．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を、酢酸（０．８９ｍＬ、１５．５６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で、３０分間攪拌し、そしてｐ−トルエンスルホン酸（１３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、７Ａ（３６４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を２時間攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を注意深く添加して、クエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。それらの有機抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶媒を蒸発させると、安定な泡状物４１２ｍｇが得られた。この物質を、クロマトグラフィー（これは、５％アセトンで溶出した）にかけると、収率５３％で、非晶質泡状物として、２１０ｍｇの１４Ａが得られ、これを、種々の溶媒から再結晶し続けた。ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム上の逆相ＨＰＬＣ（これは、１．０ｍＬ／分の流速で、λ＝２６０ｎｍで、３０％水性ＭｅＯＨおよび０．０３３％ＴＥＡで溶出した）で分析すると、この物質は、約９５％の純度であることが明らかになった。従って、この物質を、Ｗｈａｔｍａｎ  Ｍａｇｎｕｍ  Ｐａｒｔｉｓｉｌ  １０−ＯＤＳ−３カラム上の分離用ＨＰＬＣ（これは、１０ｍＬ／分の流速で、λ＝３２５ｎｍで、０．０３３％ＴＥＡを使って、水性ＭｅＯＨで溶出される）により精製すると、収率４８％で、非晶質黄色泡状物として、１５８ｍｇの１４Ａが得られた。
【００８４】
【数１４】
0005417562.tif 000017
（実施例３）
本実施例は、１７α−アセトキシ−２１−ブロモ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１４Ｂ）の調製および特性を説明する。
【００８５】  （工程１  ７Ｂの精製：）
純粋な２１−ブロモ化合物（７Ｂ）を、ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム（４０×１００ｍｍ）上のＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ＬＣシステム（これは、３５ｍＬ／分の流速で、λ＝３３４ｎｍで、３０％水性ＭｅＯＨおよび０．０３％Ｅｔ３Ｎを使って、溶出した）によって、２１−ハロ生成物（７Ｂ：７Ａ）の９０：１０混合物から単離した。９０：１０混合物（７Ｂ：７Ａ）０．７５ｇの全量を、１０回（各７５ｍｇ）で、クロマトグラフィーにかけて、収率６７％で、淡黄色固形物として、純粋な２１−ブロモ化合物（７Ｂ）０．５ｇを得た。この物質は、分析用ＨＰＬＣにより、９９％を超える純度であった。
【００８６】
【数１５】
0005417562.tif 000018
（工程２  標的化合物（１４Ｂ）の調製：）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（１．６４ｍＬ、１１．６８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．６７ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、氷浴中にて、０℃まで冷却した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２１−ブロモアルコール（７Ｂ）（０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を０℃で攪拌し、そしてＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）でモニターしたところ、２時間で、反応が完結したことが明らかとなった。それらの有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、その残留物０．３５ｇを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（これは、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）により精製することに続いてＥｔ２Ｏ／ヘキサンから結晶化すると、２１−ブロモアセテート（１４Ｂ）０．２４ｇが得られた。ＮＭＲで分析すると、結晶化の溶媒として、相当量のエーテルが明らかとなった。この物質を、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、その溶媒を排出すると、オイルが得られた。ヘプタンで粉砕することに続いて、ペンタンで洗浄し、そして真空中で乾燥すると、収率４９％で、白色結晶固形物として、純粋な２１−ブロモ化合物（１４Ｂ）０．１６ｇが得られた：融点＝１４１〜１４５℃。
【００８７】
【数１６】
0005417562.tif 000019
（実施例４）
本実施例は、１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１５）の調製および特性を説明する。
【００８８】  窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１．６ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、氷浴中にて、０℃まで冷却した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１７α，２１−ジオール（９、０．３４５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を、０℃で攪拌し、そしてＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）でモニターすると、２時間後、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨ溶液で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機層をＨ２Ｏ（３×）で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中で濃縮すると、泡状物として、その残留物０．４ｇが得られた。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製することに続いて、ヘプタンおよびペンタンで粉砕すると、５８．４％の収率で、黄色非晶質固形物として、１７α，２１−ジアセテート（１５）０．２４ｇが得られた；融点＝１２８〜１３４℃。ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム上の逆相ＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ：Ｅｔ３Ｎ（１：１：０．０３３）で溶出した）で分析すると、１５は、純度９８％より高いことが明らかになり、これは、１２分間の保持時間を有する。
【００８９】
【数１７】
0005417562.tif 000020
（実施例５）
本実施例は、１７α−アセトキシ−２１−アセチルチオ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１７）の調製および特性を説明する。
【００９０】  （工程１  １７α−ヒドロキシ−２１−アセチルチオ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１６））
アセトン（１５０ｍＬ）に溶解した１７α−ヒドロキシ−２１−ブロモ化合物（７Ｂ）（２．７９ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気で、１時間にわたって、ヨウ化ナトリウム（８．１６ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）と共に還流し、次いで、チオ酢酸カリウム（６．２ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）懸濁液に直接濾過した。さらに２．５時間還流した後、この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機画分を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。その濾液をエバポレートし、その残留物をフラッシュシリカゲルカラム（６％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、７２．１％の収率で、黄色泡状物として、１．９９ｇの１６を得た。この泡状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化すると、１９７〜１９８℃の融点を有する黄色結晶を得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖｍａｘ３４８３，２９４３，１７２２，１６９６，１６４２，１６１５，１５８５および１５２０ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．４０（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、２．４１（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）、２．９３（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、３．３２（ｓ，１Ｈ，Ｃ１７α−ＯＨ）、３．６５および４．３１（ＡＢ−Ｓｙｓｔｅｍ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ２）、４．３６（ｂｒ  ｄ、１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、５．７３（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）、６．６６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，３’，５’芳香族−ＣＨ）および７．０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，２’，６’芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）；５０７（Ｍ＋）。分析計算値  Ｃ３０Ｈ３７Ｏ４ＮＳ：Ｃ，７０．７９；Ｈ，７．３５；Ｎ，２．７６；Ｓ，６．３１。実測値：Ｃ，７０．９７；Ｈ，２．７５；Ｎ，２．７６；Ｓ，６．２９。
【００９１】  （工程２  標的化合物（１７）の調製）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（８．５ｍＬ、６１．９５ｍｍｏｌ）、氷酢酸（３．５ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を合わせ、そして室温で、２０分間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却し、そしてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。１７α−アルコール（１６）（１．９９ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加し、この混合物を、０〜５℃で、１０時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄し、合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その濾液をエバポレートし、その残留物をフラッシュシリカゲルカラム（４．６％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、８０．４％の収率で、黄色泡状物として、１．７３ｇの１７を得た：融点＝１２３〜１２４℃。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５４９（Ｍ＋）。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖｍａｘ２９４６，１７３６，１６９２，１６６３，１６１１，および１５１８ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．３９（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、２．１８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、２．３８（ｓ，３Ｈ，ＳＡｃ）、２．９２（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、３．９１（ｓ，２Ｈ，２１−ＣＨ２）、４．４４（ｂｒ  ｄ、１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、５．７８（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）、６．６７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，３’，５’芳香族−ＣＨ）および７．０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，２’，６’芳香族−ＣＨ）。分析計算値  Ｃ３２Ｈ３９ＮＯ５Ｓ：Ｃ，６９．９２；Ｈ，７．１５；Ｎ，２．５５；Ｓ，５．８３。実測値：Ｃ，６９．６６；Ｈ，７．１２；Ｎ，２．５８；Ｓ，５．５９。
【００９２】  （実施例６）
本実施例は、１７α−アセトキシ−２１−メチル−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（２８）の調製および特性を説明する。
【００９３】  （工程１  ３，３−エチレンジオキシ−１７α−トリメチルシリルオキシエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７α−アルデヒド（２１））
シアノトリメチルシリルエーテル（２）（１６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥したガラス器具中で、ＴＨＦ（３０ｍＬ、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）から蒸留した）に溶解し、そしてｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）を添加した。この混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却した。添加漏斗を使用して、この混合物に、３０分間にわたって、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（７５ｍＬ、トルエン中で１Ｍ）を添加した。この反応混合物を、窒素下にて、室温で攪拌し、そしてＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７５：２５で溶出したＮｏｖａＰａｋＣ１８カラム上で）でモニターした。この反応は、４時間後、完結した。それを、水浴中にて、０℃まで冷却し、酢酸水溶液（４０ｍＬ、５０％）を添加した。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてエーテル（３×）で抽出した。そのエーテル抽出物を、１０％酢酸、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮すると、粗アルデヒド（２１）１５．１１ｇを得た。１％ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してフラッシュクロマトグラフィーすると、収率６５％で、白色固形物として、純粋な生成物１０．６ｇを得た；融点＝１０５〜１０９℃。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４１６（Ｍ＋、３０）、２７０（４７）、１６９（４４）、１２９（４７）、９９（７３）、８６（３１）および７３（１００）。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖｍａｘ２９１０および１７３１ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１１（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ３）３）、０．６７（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、３．９８（ｓ，４Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、５．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）、および９．６７（ｓ，１Ｈ，Ｃ１７β−ＣＨＯ）。分析計算値  Ｃ２４Ｈ３６Ｏ４Ｓｉ・１／６ヘキサン（Ｃ６Ｈ１４）：Ｃ，６９．６７；Ｈ，８．６０。実測値：Ｃ，６９．０７；Ｈ，８．７９。
【００９４】  （工程２  ３，３−エチレンジオキシ−１７α−トリメチルシリルオキシ−２０ζ−ヒドロキシ−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン（２２））
オーブンで乾燥したガラス器具中で、粗アルデヒド（２１）（３０．３５ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４３２ｍＬ、ＬＡＨから蒸留した）に溶解し、そして窒素下にて、０℃まで冷却した。エチルマグネシウムブロマイド（３７ｍＬ、エーテル中で３Ｍ）を、二重先端針を経由して、添加漏斗に移動させ、次いで、この反応混合物に、ゆっくりと添加した。この混合物を、室温で攪拌し、そしてＴＬＣ（２％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）でモニターした。反応は、３時間で完結し、そこで、混合物を０℃まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。ＴＨＦを、真空中でエバポレートした。この混合物を、エーテル（３×）およびブラインで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発させると、収率９５％で、泡状物として、粗２０−ヒドロキシ生成物（２２）３１．０３ｇを得た。この物質を、さらに精製することなく、引き続いた反応において、直接使用した。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖｍａｘ３５０３および２９５１ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１６（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ３）３）、０．７５、０．７８（２ｓ，２０α異性体および２０β異性体についてのＣ１８−ＣＨ３）、１．０１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ２）、３．９８（ｓ，４Ｈ，３−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）および５．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ＝）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４４７（Ｍ＋、４．２）４１８（１７）、３８７（３２）、３５６（７０）および２８７（１００）。
【００９５】  （工程３  ３，３−エチレンジオキシ−１７α−トリメチルシリルオキシ−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オン（２３））
Ｃ−２０アルコール（２２）（２５．３４ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解し、そして氷浴中にて、０℃で、攪拌した。上記溶液に、その反応混合物が橙色のままになるまで、ジョーンズ試薬（４２ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、緑色が持続するまで、イソプロパノールを添加した。氷Ｈ２Ｏ（２Ｌ）を添加し、よく攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗ケトン（２３）１８．８３ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（これは、１％エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）により、収率２９％で、泡状物として、精製生成物７．３ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１０（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ３）３）、０．５１（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ３）、３．９９（ｓ，４Ｈ，Ｃ３−ケタール）、および５．６１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）。
【００９６】  （工程４  ３，３−エチレンジオキシ−５α，１０α−エポキシ−１７α−トリメチルシリルオキシ−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン−２０−オン（２４））
ヘキサフルオロアセトン三水和物（２．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）を、窒素下にて、氷浴中で、激しく攪拌した。固形Ｎａ２ＨＰＯ４（０．７８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、３０％過酸化水素（１．５０ｍＬ）を注いだ。それを、３０分間攪拌した。Ｃ−２０ケトン（２３）（３．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）冷却溶液を、ピペットを使って、ゆっくりと添加した。この反応混合物を、低温室にて、４℃で、一晩攪拌した。ＴＬＣ（２％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により、朝に、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、それを、Ｎａ２ＳＯ３（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、収率９５％で、ＮＭＲに従って、粗α：β−エポキシド（２４）の７７：２５混合物２．９８ｇを得た。この混合物を、さらに精製することなく、引き続いた反応において、直接使用した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１０（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ３）３）、０．５１（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、１．０５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ３）、３．９４（ｓ，４Ｈ，３−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、５．９０（β−エポキシドについてのｂｒ  ｓ、１Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）および６．０９（α−エポキシドについてのｂｒ  ｓ、１Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）。
【００９７】  （工程５  ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−トリメチルシリルオキシ−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−９（１０）−エン−２０−オン（２５））
Ｍｇ（２．８０ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ）（これは、０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、次いで、Ｈ２Ｏおよびアセトンで洗浄し、そして真空中で乾燥した）を、還流冷却器を備え付けた乾燥丸底フラスコに秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添加し、そのシステムを窒素でフラッシュして、火炎乾燥した。このフラスコを室温まで冷却し、そして注射器を経由して、ＬＡＨから蒸留したＴＨＦ（６８．５ｍＬ）を添加した。１，２−ジブロモエタン（約０．５ｍＬ）を添加し、この混合物を、室温で、攪拌した。泡立ちが始まりＩ２の色が失われた後、注射器を経由して、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２０．４３ｇ、１０２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を、そのＭｇの殆どが反応するまで、攪拌した。固形分として、塩化銅（Ｉ）（１．１３ｇ、１１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして２０分間攪拌した。次いで、注射器を使用して、ＴＨＦ（４９ｍＬ）中の粗エポキシド（２４）（７．３３ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で、３０分間攪拌し、その時点で、その反応は、ＴＬＣ（２％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により、完結していた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）を添加し、そして僅かな真空によって空気が泡立っている間、３０分間攪拌した。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にてエバポレートした。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（これは、３％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）により精製すると、収率４６．１％で、純粋な生成物（２５）４．２７ｇを得た。ＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖｍａｘ３５３１、２９４０、１７０８、１６１４および１５１８ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０９（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ３）３）、０．１９（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ３）、２．８８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、３．９９（ｍ、４Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、４．２６（ｂｒ  ｄ、１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝４１Ｈｚ、Ｊ’＝１０Ｈｚ，４Ｈ，芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５８１（Ｍ＋、４６）、５６３（３４）、３９１（３７）、１３４（６５）および１２１（１００）。
【００９８】  （工程６  ３，３−エチレンジオキシ−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−９（１０）−エン−２０−オン（２６））
テトラブチルアンモニウムフルオライド（１８．１ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を、窒素下にて、約１時間にわたって、モレキュラーシーブと共に攪拌した。この混合物に、ＬＡＨから蒸留したＴＨＦ（２１ｍＬ）中の１７α−トリメチルシリルオキシ化合物（２５）（３．５０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で、１時間攪拌した。Ｈ２Ｏを添加し、そのＴＨＦを、真空中で、除去した。この混合物に、ＥｔＯＡｃを添加し、そしてセライトで濾過した。その生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒をエバポレートすると、定量収率で、粗５α，１７α−ジヒドロキシ化合物（２６）３．１９ｇを得た。この物質を、さらに精製することなく、引き続いた反応において直接使用した。ＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖｍａｘ３５０６、２９３４、１７０４、１６１３および１５１８ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．３６（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ３）、２．８４（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、４．００（ｓ、４Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、４．１６（ｄ、１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、および６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２９１Ｈｚ、Ｊ’＝１０Ｈｚ，４Ｈ，芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５０９（Ｍ＋、２０）、４９１（１１）、１３４（２７）および１２１（１００）。
【００９９】  （工程７  １７α−ヒドロキシ−２１−メチル−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（２７））
５α，１７α−ジヒドロキシ化合物（２６）（３．１９ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。氷酢酸（７５ｍＬ）を添加し、続いて、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加した。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、その時点で、ＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により、朝に、反応が完結したことが明らかとなった。高真空下にて、そのＴＨＦおよび酢酸を除去し、その残留物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、収率１００％で、泡状物として、粗ジエンジオン１７−アルコール（２７）２．８１ｇを得た。ＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖｍａｘ３４１９、２９４２、１７０５、１６５５、１６１２および１５１８ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．４０（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ３）、２．８８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）３）、４．３７（ｂｒ  ｄ、１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、５．７６（ｓ、１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）、および６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ、Ｊ’＝９Ｈｚ，４Ｈ，芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４４７（Ｍ＋、２５）、２１１（４）、１３４（２３）および１２１（１００）。
【０１００】  （工程８  標的化合物の調製（２８））
オーブンで乾燥したガラス器具中にて、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に、無水トリフルオロ酢酸（１８．７５ｍＬ）および氷酢酸（７．２ｍＬ）を添加し、そして窒素下にて、室温で、３０分間攪拌した。固形ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１９ｇ）を添加し、その混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中の１７−アルコール（２７）（２．７７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、０℃で１．５時間攪拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３を、ＣＯ２の泡立ちが止まるまで、注意深く滴下した。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、そしてＨ２Ｏ（２×）およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物（２８）３．１２ｇを得た。この粗アセテートを、フラッシュクロマトグラフィー（これは、３．５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）により精製し、ＨＰＬＣ（７０％ＭｅＯＨ／３０％Ｈ２Ｏ／０．９３％ＴＥＡ）による純度９８％を超える画分をヘプタン中で倍散して、収率２０％で、淡黄色非晶質固形物６００ｍｇを形成した。λ＝２６０ｎｍで、同じ溶出液を使用するＨＰＬＣにより、この固形物を分析すると、純度１００％が明らかとなった：融点＝１２５〜１３３℃；［α］２７Ｄ＝＋１６３．１６°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖｍａｘ１７３２、１７１３および１６６２ｃｍ−１。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４８９（Ｍ＋、２７）、３７２（４）、２５１（４）、１３４（１４）および１２１（１００）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．３３０（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、１．０３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ３）、２．１１２（ｓ，３Ｈ，Ｃ１７α−ＯＡｃ）、２．９０４（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、４．３８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ１１α−ＣＨ）、５．７７３（ｓ、１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）、６．６３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，３’，５’芳香族−ＣＨ）および６．９７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，２’，６’芳香族−ＣＨ）。分析計算値  Ｃ３１Ｈ39Ｏ４Ｎ：Ｃ，７６．０４；Ｈ，８．０３；Ｎ，２．８６。実測値：Ｃ，７６．０３；Ｈ，８．０５；Ｎ，２．９１。
【０１０１】    （実施例７）
本実施例は、１７α−アセトキシ−２１−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（４１）の調製および特性を説明する。
【０１０２】  （工程１  １７α，２１−（１−エトキシエチリデンジオキシ）−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１８）の合成）
１７α，２１−ジオール（９）（１．０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトアセテート（２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）溶液を、窒素下にて、水除去用のディーン−スタークトラップを備えた系で、還流状態まで加熱した。１時間の還流後、ＴＬＣ（５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）でモニターすると、反応が完結したことが明らかとなった。ピリジン（１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、真空中で、窒素流下にて、４０〜５０℃で、濃縮した。その残留物を水（約１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することに続いて、エーテル／ペンタンから結晶化すると、収率７０％で、白色非晶質固形物として、０．８１ｇの中間体エトキシエチリデンジオキシ化合物（１８）を得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖｍａｘ２９４７、１７１６、１６６０、１６１４、１５９９および１５１８ｃｍ−１。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５１９（Ｍ＋、６５）、３０８（２３）、１３４（３１）および１２１（１００）。
【０１０３】  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．３３（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）、１．６０（ｓ，３Ｈ，エチリデンジオキシＣＨ３）、２．９０（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、３．５９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ３）、４．１３（ｄｄ、Ｊ１＝２５．８、Ｊ２＝１７．４Ｈｚ、２Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ２）、４．４３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、５．８０（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）、６．６７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，３’，５’芳香族−ＣＨ）および７．０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，２’，６’芳香族−ＣＨ）。分析計算値  Ｃ３２Ｈ４１ＮＯ５：Ｃ，７３．９６；Ｈ，７．９５；Ｎ，２．７０。実測値：Ｃ，７３．７０；Ｈ，７．８９；Ｎ，２．７３。
【０１０４】  （工程２  標的化合物の調製（４１））
窒素下にて、メタノール（３０ｍＬ）中の粗エトキシエチリデンジオキシ化合物（１８、０．５６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、０．２Ｍ  ＮａＯＡｃ（３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態まで加熱した。ＴＬＣ（５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）でモニターすると、３．５時間で、反応が完結したことが明らかとなった。このメタノールを、窒素流下にて、真空中で除去し、その残留物を、水（約５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を合わせ、Ｈ２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、粗２１−オール，１７α−アセテート（４１）０．５６ｇを得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（７．５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することに続いて、エーテル／ペンタンで倍散すると、収率８４％で、灰白色固形物として、標的化合物である２１−ＯＨ，１７α−アセテート０．３２ｇを得た；融点＝２０５〜２１０℃。そのＮＭＲにより、この生成物は、不純物として、５．３％の１７α−ＯＨ，２１−ＯＡｃ（８）異性体を含有していることが明らかとなった。化合物４１は、塩基の影響を極めて受けやすく、関連化合物のＨＰＬＣ分析に通常使用される逆相条件（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｅｔ３Ｎ）下で、速やかに化合物８に転化される。このエステル交換は、その溶媒系をリン酸でｐＨ  ７．０で緩衝化したときでさえ、適当な速度で起こる。このアセテート混合物（８および４１）の純度は、順相ＨＰＬＣ分析（λ＝３０２ｎｍで、２ｍＬ／分の流速で、ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（４０：６０）を使用するＷａｔｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  μＰｏｒａｓｉｌ  Ｓｉｌｉｃａ）により、９９％を超えることが確認された。これらの条件下にて、これらの２種のアセテートは、４．６９分間の同じ保持時間を有する。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４９１（Ｍ＋、４５）、４３１（３２）、１３４（７）および１２１（１００）。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖｍａｘ３３６２、２９４９、２８８６、１７３０、１６５６、１６１１、１５９７および１５１８ｃｍ−１。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．３７（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、２．１１（ｓ，３Ｈ，Ｃ１７α−ＯＡｃ）、２．９０（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１７．４、１Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ２）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ２）、４．３９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、５．７８（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）６．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，３’，５’芳香族−ＣＨ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２’，６’芳香族−ＣＨ）。１７α−ＯＨ，２１−ＯＡｃ異性体（８）が５．３％の範囲まで存在していることは、２本の二重項（一方は、４．８８であり、他方は、５．１１である）の出現により検出し得、両方共、Ｊ＝１８．３  Ｈｚであった。
【０１０５】    （実施例８）
本実施例は、１７α−アセトキシ−２１−（３’−シクロペンチルプロピオニルオキシ）−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナジエン−３，２０−ジオン（４０）の調製および特性を説明する。
【０１０６】  （工程１  １７α−ヒドロキシ−２１−（３’−シクロペンチルプロピオニルオキシ）−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（３９）の合成）
窒素下にて、ジオール（９、０．５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（２０ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）溶液を、３−シクロペンチルプロピオニルクロライド（０．２ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で攪拌し、そしてＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）でモニターすると、１時間後、約５０％反応したことが明らかとなった。シピオニルクロライド（０．２ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を追加し、その反応物を、室温で、さらに１時間攪拌した。その時点で、ＴＬＣで分析すると、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を、窒素流下にて、真空中で濃縮し、その残留物を水で希釈した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を合わせ、Ｈ２Ｏ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、その残留物０．６３ｇを油状物として得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、７％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製すると、１７α−ヒドロキシ−２１−シピオネート（３９）０．５１ｇを油状物として得た。この物質をエーテルで倍散すると、収率６７％で、純粋固形物（３９）０．４３ｇを得た；融点＝１３７〜１４０℃。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５７３（Ｍ＋、４６）、４３１（１１）、１３４（１５）および１２１（１００）。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖｍａｘ３５０９、２９４４、１７２６、１６４３、１６１３、および１５２０ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．３８（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、２．９０（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、４．４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、５．０３（ｄｄ、Ｊ１＝３１．５Ｈｚ、Ｊ２＝１８Ｈｚ、２Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ２−）、５．７６（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）、６．６７ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，３’，５’芳香族−ＣＨ）および７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，２’，６’芳香族−ＣＨ）。
【０１０７】  （工程２  標的化合物（４０）の調製）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．８ｍＬ、１３．９９ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を合わせ、そして室温で、１／２時間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却し、それに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１７α−ヒドロキシ−２１−シピオネート（３９、０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液を導入し、この反応混合物を、０℃で攪拌し、そしてＴＬＣ（５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）でモニターした。２時間後、０℃で、この特定の反応は、他の１７α−アセチル化について認められたものよりもずっと遅い速度で進行したことが明らかとなった。この氷浴を除去し、その反応物を、次いで、攪拌し、そして室温で、ＴＬＣによりモニターした。６時間後、室温で、ＴＬＣにより、約７５％の転化が明らかとなった。この反応混合物を、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨ溶液で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を合わせ、Ｈ２Ｏ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中で濃縮して、その残留物０．５３ｇを油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、泡状物として、その純粋な１７−アセテート（４０）０．２１ｇを得た。この物質をＥｔＯＨ（約２ｍＬ）に溶解し、そしてＨ２Ｏで希釈して黄色非晶質固形物として沈殿させ、超音波処理し、そして冷却して、収率２８％で、純粋固形物（４０）０．２１ｇを得た；融点＝９６℃で軟化する。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：６１５（Ｍ＋、８０）、５５５（１０）、３７２（１８）、１３４（１４）および１２０（１００）。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖｍａｘ２９５０、２８６８、１７３７、１６６４、１６１２、および１５１９ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．４３（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、２．１１（ｓ、３Ｈ，ＯＡｃ）、２．９１（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、４．４２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｃ１１α−ＣＨ）、４．８４（ｄｄ、Ｊ＝２９Ｈｚ、Ｊ２＝１７Ｈｚ、２Ｈ，２１−ＣＨ２−ＯＣｙｐ）、５．８０（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，３’，５’芳香族−ＣＨ）および７．０７（ｄ，９Ｈｚ，２Ｈ，２’，６’芳香族−ＣＨ）。分析計算値  Ｃ３８Ｈ４９ＮＯ６・１／４Ｃ５Ｈ１２：Ｃ，７４．３８；Ｈ，８．２７；Ｎ，２．２１。実測値：Ｃ，７４．３９；Ｈ，８．２８；Ｎ，２．２０
（実施例９）
本実施例は、１７α−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（３８）の調製および特性を説明する。
【０１０８】  （工程１  １７α−ブロモメチルジメチルシリルオキシ−１７β−シアノ−３，３−エチレンジオキシエストラ−５（１０），９（１１）−ジオン（２９））
窒素および無水条件下にて、シアノヒドリンケタール（１、３５．４５ｇ（１０４ｍｍｏｌ））、ジメチルアミノピリジン（６．３３ｇ、５２ｍｍｏｌ）および無水Ｅｔ３Ｎ（２１．７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を、室温で、一晩攪拌した。その時点の後、ＴＬＣ（これは、２％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）により、反応が約９５％完結したことが明らかとなった。この混合物をヘキサン（約２５０ｍＬ）で希釈し、約１０分間攪拌し、セライトで濾過し、そして真空中で濃縮すると、その残留物（４６．３８ｇ）が得られ、これは、ＴＬＣにより、予想生成物（２９）＋ＤＭＡＰ塩酸塩の混合物からなることが証明された。この物質を、溶出液としてエーテルを使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シリカエーテル（２９、３５．５３ｇ、６９．５％）を得た。この物質を、さらに精製または特徴付けすることなく、引き続いた反応で、直接使用した。
【０１０９】  （工程２  １７α−ヒドロキシ−２１−ブロモ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（３０））
窒素下にて、粗１７α−ブロモ化合物（２９、３５．５３ｇ、７２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２００ｍＬ）溶液を、ドライアイス／イソプロパノール浴にて、−７８℃まで冷却し、そして約１５分間にわたって、リチウムジイソプロピルアミドの１．５Ｍシクロヘキサン（１０５ｍＬ、１５７．５ｍｍｏｌ）溶液で滴下処理した。この混合物を、−７８℃で、１時間攪拌した。水性ＨＢｒ（４．４５Ｍ、３５０ｍＬ、１．５６ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その混合物を室温まで暖め、そして３０分間攪拌した。その時点で、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するＴＬＣにかけると、反応が完結していないことが明らかとなった（３種の生成物）。次いで、この混合物を、再度、室温で、一晩攪拌した。その時点でＴＬＣにより分析すると、１種の主要生成物の形成が明らかとなった。この反応生成物を、次いで、氷浴中にて、冷却し、濃ＮＨ４ＯＨ溶液（１０５ｍＬ）で注意深く中和し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機画分をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その固形残留物をエーテルで倍散すると、収率６０．４％で、灰白色粉末として、１７α−ヒドロキシ−２１−ブロモ化合物（３０、１７．１４ｇ）を得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖｍａｘ３４７６、２９４８、１７２６、１６４４、１５９８および１５７２ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤＣｌ３）δ０．７０（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、４．４３（ｄｄ、Ｊ１＝２７Ｈｚ、Ｊ２＝１５Ｈｚ、２Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ２Ｂｒ）および５．６０（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：３９２（Ｍ＋、１１）、３１３（１００）、１５９（７７）、および９１（７１）。
【０１１０】  （工程３．１７α−ヒドロキシ−２１−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（３１））
１リットルの三ッ口フラスコ（これは、窒素でパージし、冷却器および機械攪拌機を備えている）に、２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシ化合物（３０、６．５７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。アセトン（５００ｍＬ）を添加したのに続いて、酢酸カリウム（１７．３ｇ、１７６．２ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を機械的に攪拌し、そして窒素下にて、還流状態にした。還流に達した数分後、溶液が形成された。１／２時間後、この反応物を、ＴＬＣ（シリカ：ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）で検査した。全ての出発物質は、この生成物に転化された。この反応物を室温まで冷却し、沈殿したＫＢｒを濾過により除去し、そしてその溶液を真空中でエバポレートした。粗生成物（６．６３ｇ）が得られ、ＣＨ２Ｃｌ２で吸収し、そしてＨ２Ｏ（２×）に続いてブライン（１×）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中でエバポレートして、収率９９％で、２１−アセトキシ−１７α−ヒドロキシ化合物（３１）６．４１ｇを得た。
【０１１１】
【数１８】
0005417562.tif 000021
（工程４．１７α，２１−ジヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（３２））
２１−アセトキシ−１７α−ヒドロキシ化合物（３１、９．４３ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）懸濁液を、１／２時間にわたって窒素でパージすることにより、脱酸素した。この懸濁液に、ＫＨＣＯ３（７８ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の類似の脱酸素０．５Ｍ溶液を添加し、その混合物を、窒素下にて、還流状態にした。ＫＨＣＯ３の添加の殆ど直後に、溶液が形成された。還流状態で１／２時間後、この反応混合物をＴＬＣ（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２中の５％イソプロパノール）で検査した。その反応は、９５％より高い割合で完結していた。この反応物を室温まで冷却させ、次いで、氷酢酸２．２４ｍＬ（３９ｍｍｏｌ）を添加することにより、中和した。真空中で、ＣＨ３ＯＨをエバポレートした。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に吸収させ、そしてＨ２Ｏ（３×）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４に通した濾過により乾燥し、そして真空中でエバポレートして、収率１００％で、非晶質黄色物質（３２、８．５０ｇ）を回収した。この物質を、熱アセトン（１００ｍＬ）からすぐに結晶化した。それらの結晶をブフナー漏斗上に集め、エーテルでよく倍散し、そして空気乾燥した。収率５７．６％で、４．８２ｇの３２を得た。その母液のクロマトグラフィーにより、さらに物質を得た。
【０１１２】
【数１９】
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（工程５．３，２０−ビス−エチレンジオキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン（３３））
ｐ−トルエンスルホン酸の１７α，２１−ジヒドロキシ化合物（３２、２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）一定量（３．８ｇ（１１．５ｍｍｏｌ））、およびエチレングリコール３００ｍＬを、５００ｍＬの丸底フラスコ（これは、減圧蒸留ヘッドを備えている）に入れた。この混合物を油浴中で加熱し、その温度を１００〜１０５℃で維持した。エチレングリコールを、７５℃の温度で、真空中（５ｍｍＨｇ）で蒸留した。この反応を３時間継続し、そして室温まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。この有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４に通した濾過により乾燥し、そして真空中でエバポレートした。粗ジケタール（６．２ｇ）を得た。この物質をＴＬＣ（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％イソプロパノール）で検査すると、殆ど全ての出発物質は、Ｒｆ＝０．３８の主要生成物として、Ｒｆ＝０．６３の副生成物のような中間生成物として、またはＲｆ＝０．６３の第三物質（これは、もし、この反応を長びかせるなら、多くなる）として、このジケタールに転化される。この粗製物質を、熱ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化した。それらの結晶を、ブフナー漏斗で集め、エーテルでよく倍散し、そして空気乾燥して、収率６２．５％で、３．０１ｇの３３を得た。この生成物を、次の反応にかけるのに十分に純粋であると見なした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％イソプロパノールを使用する）により、非常に純粋な物質を得た。
【０１１３】
【数２０】
0005417562.tif 000023
（工程６．３，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン（３４））
１７α，２１−ジヒドロキシジケタール（３３、２．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に、固形１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（「プロトンスポンジ」）７．２０ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート４．９７ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）を添加した。その不均一混合物を、窒素下にて、氷浴中で攪拌し、この浴が融けるにつれて、室温まで除去に暖めた。２．５時間後、ＴＬＣ（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２中の５％イソプロパノール）によって、この反応が完結したことが示された。この混合物を分液漏斗に移し、そして氷冷１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＨ２Ｏで洗浄した。合わせた有機抽出物を、固形Ｎａ２ＳＯ４（３×）に通した濾過により乾燥し、そして真空中でエバポレートした。ＴＣＬによる検査によって、得られた黄色オイルが塩基で重度に汚染されたことが示された。このオイルをＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）に吸収させ、そして１５分間にわたって、Ｄｏｗｅｘ  ５０ｘ  ８−２００（８０ｍＬ、乾燥容量）と共に激しく攪拌した。これにより、残留している全てのプロトンスポンジを効率的に除去した。この混合物を濾過し、このＤｏｗｅｘをＣＨ２Ｃｌ２でよく洗浄した。塩化メチレンを真空中でエバポレートし、その残留物を、高真空下にて、一晩乾燥して、収率７９％で、蒼白色泡状物１．６３ｇを得た。この物質は、次の反応にかけるのに十分に純粋であった。フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出した）に続いて、水と共に少量のメタノールから結晶化することにより、非常に純粋な物質を得た。
【０１１４】
【数２１】
0005417562.tif 000024
（工程７．３，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−５α，１０α−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン（３５））
ヘキサフロオロアセトン三水和物（１．２４ｇ、０．７９ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の激しく攪拌したＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）溶液に、固形Ｎａ２ＨＰＯ４（０．４５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２（０．８４ｍＬ）を添加した。この混合物を、窒素下にて、氷浴中で、１／２時間攪拌した。２１−メトキシ−１７α−ヒドロキシ化合物（３４、１．６３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）冷却溶液を、ピペットを経由して、ゆっくりと添加した。この反応物を低温室に移し、そして４℃で、一晩攪拌した。翌朝、ＴＬＣ（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＥｔＯＡｃ）での検査によって、全ての出発物質が、２種のそれより極性が高い成分の混合物に転化されたことが示された。塩化メチレン（２５ｍＬ）を添加し、その混合物を１０％Ｎａ２ＳＯ３（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＨ２Ｏで洗浄した。合わせた有機抽出物（３×）を、Ｎａ２ＳＯ４に通した濾過により乾燥し、真空中で蒸発させ、そして高真空下にて数時間乾燥して、定量収率で、非晶質固形物１．８６ｇを得たが、これは、１Ｈ  ＮＭＲにより証明される少なくとも４個のエポキシドからなっていた。
【０１１５】
【数２２】
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（工程８．３，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−９（１０）−エン（３６））
１００ｍＬの丸底フラスコに、マグネチックスターラー、還流冷却器およびゴム製セプタムを備え付け、そしてＮ２蒸気下にて、火炎乾燥した。マグネシウム（０．５０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ヨウ素結晶、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）および１〜２滴のジブロモメタンを添加した。この混合物を、Ｈ２Ｏ温浴中で、Ｎ２下にて、約１／２時間加熱したが、変化は認められなかった。注射器を経由して、数分間にわたって、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．７７ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、そして追加ＴＨＦ（１０ｍＬ）でリンスした。このマグネシウムが黒くなるにつれて、直ちに、反応の徴候が見られた。１．５時間攪拌した後、固形塩化銅（Ｉ）（０．２１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、さらに１／２時間攪拌した。粗エポキシド（これは、先の反応から得られた３．７７ｍｍｏｌであると推定される）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液として添加し、そして追加ＴＨＦ（５ｍＬ）でリンスした。この反応物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加してクエンチした。１／２時間激しく攪拌しつつ、この混合物から空気を引き出した。エーテルを添加し、層分離した。その有機溶液を、１０％ＮＨ４Ｃｌ（２×）、２Ｎ  ＮＨ４ＯＨ（３×）およびブライン（１×）で洗浄した。有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中でエバポレートして、粗製物質３．３７ｇを得た。ＴＬＣ（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトン）での分析によって、さらに極性が高い新しい化合物の形成が示された。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトン）により、収率６３％で、その純粋生成物０．８９０ｇを得、これは、その出発物質の６６％が所望の５α，１０α−エポキシドであると推定された。
【０１１６】
【数２３】
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（工程９．１７α−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（３７））
ジケタール（３６、１．８１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液を、窒素下にて、室温で、磁気的に攪拌した。トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を添加し、続いて、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。１時間後、その反応物を、ＴＬＣ（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトン；展開前、濃ＮＨ４ＯＨで中和した）により、検査した。全ての出発物質は、その生成物に転化された。この反応物を、濃ＮＨ４ＯＨ（５５ｍＬ）を注意深く添加することにより、中和した。十分なさらなるＮＨ４ＯＨを追加して、そのｐＨを６と７との間にした。その生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ（１×）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４に通した濾過により乾燥した。真空中でのエバポレーションに続いて、高真空下にて一晩乾燥して、琥珀色ガラス（１．４２ｇ、９６．３％）として、３７を得た。得られたオイルを、Ｈ２Ｏで倍散することにより結晶化し、そしてスクラッチングおよび超音波処理により、微細な山吹色粉末が生成した。
【０１１７】
【数２４】
0005417562.tif 000027
（工程１０．標的化合物（３８）の調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）、無水トリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ）および氷酢酸（２．４３ｍＬ）の混合物を、窒素下にて、室温で、攪拌した。１／２時間後、この混合物を、氷水浴中にて、０℃まで冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸（３５０ｍｇ）を添加した。１７α−ヒドロキシ−２１−メトキシ化合物（３７、７３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を添加し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）でリンスした。０℃で１．５時間攪拌した後、ＴＬＣ（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン、ＮＨ４ＯＨで中和後）による検査によって、その反応が９５％より高い割合で完結したことが示された。この反応混合物をＨ２Ｏ（３５ｍＬ）で希釈し、そして濃ＮＨ４ＯＨで中和した。その生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）およびブライン（１×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４に通した濾過により乾燥し、そして真空中でエバポレートして、粗生成物０．９１ｇを得た。ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトンを使用するシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーに続いて、真空中でエバポレートし、そして高真空下にて乾燥すると、純粋な淡黄色泡状物（０．６ｇ、７５．８％）として、３８が生成した。ペンタンに続いて超音波処理すると、微粉末が生成した：融点＝１１６℃で軟化する。ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで、０．０３％Ｅｔ３Ｎと共にＨ２Ｏ中の７０％ＣＨ３ＯＨで溶出した）での分析によって、この生成物が、純度９８．０６％であり、その保持時間（ｔＲ）が、５．０８分間であることが示された。
【０１１８】
【数２５】
0005417562.tif 000028
（実施例１０）
本実施例は、１７α−アセトキシ−２１−エトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（４６）の調製および特性を説明する。
【０１１９】  （工程１．３，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−２１−エトキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン（４２））
氷浴中、窒素下にて、１７α，２１−ジヒドロキシジケタール（３３、５．６６ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）冷却溶液に、固形１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（「プロトンスポンジ」）２０．３ｇ（９４．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１８．０ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、この氷浴が融けるにつれて、室温まで徐々に温めた。１時間後、ＴＬＣ（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２中の５％イソプロパノール）によって、この反応が９５％より高い割合で完結したことが示された。この反応を、Ｈ２Ｏの添加により、全体で２時間後、クエンチした。この混合物を分液漏斗に移し、そしてＨ２Ｏ（２×）で洗浄した。合わせた有機画分を、固形Ｎａ２ＳＯ４に通した濾過により乾燥し、そして真空中でエバポレートした。得られた残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、そして氷冷１Ｎ  ＨＣｌ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中でエバポレートして、オイル６．８６ｇを回収した。このオイルを、シリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトンを使用する）で精製して、収率７２．４％で、無色泡状物４．３７ｇを得た。融点＝６２℃で軟化する。
【０１２０】
【数２６】
0005417562.tif 000029
（工程２．３，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−５α，１０α−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−エトキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン（４３））
ヘキサフロオロアセトン三水和物（２．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）溶液に、固形Ｎａ２ＨＰＯ４（１．１７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、３０％Ｈ２Ｏ２（２．２ｍＬ）を添加した。この混合物を、窒素下にて、氷浴中で、１／２時間激しく攪拌した。２１−エトキシ−１７α−ヒドロキシ化合物（４２、４．３７ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）冷却溶液を、ピペットを経由して、ゆっくりと添加した。この反応物を低温室に移し、そして４℃で、一晩攪拌させた。翌朝、ＴＬＣ（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）による反応性生物の検査によって、全ての出発物質が、約２：１の比で２種のそれより極性が高い成分の混合物に転化されたことが示された。この反応混合物を分液漏斗に移し、そして１０％Ｎａ２ＳＯ３（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせた有機画分を、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中でエバポレートして、無色泡状物４．８４ｇを回収した。この粗生成物をＥｔ２Ｏで倍散すると、白色固形物が生成した。この固形物をブフナー漏斗で集め、そして真空中で一晩乾燥させて、収率３８．１％で、白色結晶１．７３ｇを得た。この物質のＴＬＣおよびＮＭＲによる検査によって、純粋な５α、１０α−エポキシド（４３）であることが示された。その母液をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の７％アセトンで溶出した）で精製して、追加５α、１０α−エポキシド（４３）０．６ｇを得た。精製した５α、１０α−エポキシド（４３）の全収量は、２．３３ｇ（５１．３％）であった、融点＝１５４〜１６６℃（分解点）。
【０１２１】
【数２７】
0005417562.tif 000030
（工程３．３，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−エトキシ−１９−ノルプレグナ−９（１０）−エン（４４））
丸底三ッ口フラスコ（２５０ｍＬ）に、マグネチックスターラー、冷却器、ガラス製ストッパーおよびゴム製セプタムを備え付け、そしてＮ２蒸気下にて、火炎乾燥した。マグネシウム（６５５ｍｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ヨウ素結晶、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）および１〜２滴のジブロモエタンを添加した。この混合物を、温浴中で、Ｎ２下にて、約１／２時間加熱した後、変化は認められなかった。注射器を経由して、数分間にわたって、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４．９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を添加し、そして追加ＴＨＦ（１３ｍＬ）でリンスした。このＴＨＦを還流し始めるにつれて、ほとんど直ちに、反応が起こり、このマグネシウムの表面が黒くなった。この４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを添加した約１０分後、加熱を停止したが、その浴では、との反応物をそのままにした。１．５時間攪拌した後、固形分として塩化銅（Ｉ）（２６７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、さらに１／２時間、攪拌を継続した。無水ＴＨＦ（６．５ｍＬ）溶液として、注射器を経由して、５α，１０−エポキシド（４３、２．２７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＴＨＦ（６．５ｍＬ）でリンスした。２時間後、この反応混合物をシリカ上ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトン；展開前、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした）により、検査することによって、全てのエポキシドは、新しいさらに極性が高い物質に転化されたことが示された。この反応は、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６５ｍＬ）を添加することによりクエンチされ、その混合物から、激しく攪拌しつつ、１／２時間にわたって、空気を引き出した。この反応混合物を分液漏斗に移し、エーテルを添加し、層分離した。その有機画分を、１０％ＮＨ４Ｃｌ（１×）、２Ｎ  ＮＨ４ＯＨ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせた有機画分（３×）をＮａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中でエバポレートして、粗製物質５．６２ｇを得た。この粗生成物を、シリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。このカラムを、まず、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトンで溶出する前に、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、高いＲｆを有する不純物を除去した。適当な画分を合わせ、そして真空中でエバポレートして、結晶化オイルを得た。この物質を、最小量の熱エーテルから結晶化して、収率７３％で、淡青色粉末（４４）２．０９ｇを得た；融点＝１９９〜２０１℃（分解点）。
【０１２２】
【数２８】
0005417562.tif 000031
（工程４  １７α−ヒドロキシ−２１−エトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（４５））
ジヒドロキシジケタール（４４、２．０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして窒素下にて、室温で、磁気的に攪拌した。トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を添加し、続いて、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。４０分後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトン；展開前、濃ＮＨ４ＯＨで中和した）によって、その反応が完結していることが示された。この反応を、さらに１時間継続させた後、濃ＮＨ４ＯＨ（５５ｍＬ）を注意深く添加することにより、中和した。ＮＨ４ＯＨを追加して、そのｐＨを６と７との間にし、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、その混合物を、分液漏斗に移し、そして層分離した。その有機相を、Ｈ２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で再度洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物（３×）を、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中でエバポレートして、琥珀色泡状物１．７３ｇを得た。シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトンで溶出した）により精製して、収率７８％で、山吹色泡状物として、１．２８ｇの純粋な４５を得た：融点＝９６℃で軟化する。
【０１２３】
【数２９】
0005417562.tif 000032
（工程５  標的化合物（４６）の調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の無水トリフルオロ酢酸（９．７７ｍＬ）および氷酢酸（３．９ｍＬ）の混合物を、窒素下にて、室温で、１／２時間攪拌した。この混合物を、氷水浴中にて、０℃まで冷却し、トルエンスルホン酸一水和物（０．５７ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物に、１７α−ヒドロキシ−２１−エトキシ化合物（４５、１．２２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を添加し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）でリンスした。０℃で２時間攪拌した後、この反応物をＴＬＣ（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン、展開前に、濃ＮＨ４ＯＨで中和した）で検査することによって、その反応が９５％より高い割合で完結していたことを見出した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして濃ＮＨ４ＯＨを注意深く添加することにより、中和した。さらにＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏを添加し、この混合物を分液漏斗に移し、層分離した。その有機画分を、再度、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物（３×）を、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中でエバポレートして、琥珀色泡状物１．３５ｇを得た。この粗生成物を、シリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の８％アセトンで溶出した）で２回精製した。適当な画分を合わせ、真空中でエバポレートし、そしてエーテルで追跡して、泡状物０．８１ｇを得た。ペンタンで処理すると、淡黄色粉末が生成した。この粉末を、真空中で、５８℃で、一晩乾燥して、溶媒の全ての痕跡を除いた。純粋な４６の全収量は、収率３７％で、４９１ｍｇであった；融点＝１０４℃で軟化する。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｒｏｄｉｇｙ  ５  ＯＤＳ−２カラム（１５０×４．６ｍｍ）上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで、ＣＨ３ＯＨ中の０．０３％トリエチルアンモニウムホスフェート（ｐＨ  ７．０）と共に３０％Ｈ２Ｏで溶出した）での分析によって、この生成物が純度９８．７６％であり、その保持時間（ｔＲ）が、１６．６４分間であることが示された。
【０１２４】
【数３０】
0005417562.tif 000033
（実施例１１）
本実施例は、シン異性体およびアンチ異性体の混合物としての１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン−３−オキシム（４７）の調製および特性を説明する：
ジアセテート（１５、０．５ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６５１ｇ、９３７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２５ｍＬ）溶液を、室温で、窒素下にて、攪拌した。２．５時間後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７に調節し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、残留物０．５６ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することに続いて、ペンタンでエーテル溶液から沈殿させて、灰白色非晶質粉末として、５８％で、オキシム（４７）０．３ｇを得た。ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム上ＨＰＬＣ（これは、２ｍＬ／分の流速で、λ＝２７４ｎｍで、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ：Ｅｔ３Ｎ＝４５：５５：０．０３３で溶出した）により分析すると、約９８％の純度が明らかとなり、これは、シン異性体およびアンチ異性体の３２：６８混合物からなっていた。ＮＭＲで分析すると、４３：５７のシン：アンチ比が明らかとなった：融点＝１５１℃で焼結し、次いで、分解。
【０１２５】
【数３１】
0005417562.tif 000034
（実施例１２）
本実施例は、シン異性体およびアンチ異性体の混合物としての１７α−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン−３−オキシム（４８）の調製および特性を説明する：
２１−メトキシ化合物（３８、０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１３９ｇ、２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）溶液を、室温で、窒素下にて、攪拌した。１時間後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７に調節し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、粗生成物を得た。この物質を、先のバッチの追加粗生成物０．１２ｇと合わせ、全量（０．２１ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（１５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することに続いて、ペンタンでエーテル溶液から倍散して、白色非晶質粉末として、収率５８％で、オキシム（４８）０．１２ｇを得た。ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム上ＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝２７６ｎｍで、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：Ｅｔ３Ｎ＝６５：３５：０．００３３で溶出した）により分析すると、約９７％純度のシン異性体およびアンチ異性体の混合物であることが明らかとなった。これらの２種の異性体の保持時間は、近すぎる（ｔＲ＝８．８分間および９．２分間）ので、正確な組み込み割合は得られなかった。ＮＭＲで分析すると、２６：７４のシン：アンチ比が明らかとなった：融点＝１４２℃で焼結し、そして１４６〜１６２℃で分解。
【０１２６】
【数３２】
0005417562.tif 000035
（実施例１３）
本実施例は、１７α−ホルミルオキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（６９Ａ）（図４）の調製および特性を説明する。１７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（６１、１４０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気で、９６％ギ酸（２．４４ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）に溶解し、そして氷浴中で、０℃まで冷却した（Ｏｌｉｖｅｔｏ，Ｅ．Ｐ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７：３５６４〜３５６７（１９５５年））。固形物としてＰ２Ｏ５（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後、この反応混合物を室温まで暖めた。１．５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物を注意深く中和した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、そしてＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。１７α−ヒドロキシ化合物（６１）５００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）で開始して、他の類似の反応を実行した。上記２つの反応に由来の２種の生成物を合わせ、そしてドライカラムシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（９：１）を使用する）上でクロマトグラフィーにかけて、黄色泡状物として、粗生成物（６９Ａ）を得、これは、ＨＰＬＣにより、純度９７％であることが明らかとなった。この物質を、同じ溶媒系を使用して、再度、クロマトグラフィーにかけて、非晶質灰白色固形物として、良好な生成物（６９Ａ）を得た。ＨＰＬＣにより分析すると、９８．８％の純度が明らかとなった。その収率は、２８％であった；融点＝１１５℃で軟化する。
【０１２７】
【数３３】
0005417562.tif 000036
（実施例１４）
本実施例は、１７α−プロピオンオキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（６９Ｃ）（図４）の調製および特性を説明する。無水トリフルオロ酢酸（０．４８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸（０．６１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をベンゼンに添加し、この混合物に、固形物として、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１８６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、１／２時間攪拌した。１７α−ヒドロキシステロイド（６１、５８１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をベンゼンに溶解し、そして上記混合物に添加した。この混合物を、室温で、６時間攪拌した。この混合物を、氷冷ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で蒸発させた。得られた生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）を使用する）により、精製した。この生成物をイソプロパノールから結晶化して、白色結晶として、１４５ｍｇの粗６９Ｃを得た。この物質を逆相ＨＰＬＣで検査すると、不純物が存在していることが分かり、これは、シリカゲル上クロマトグラフィーにより、所望生成物から分離できなかった。その母液を真空中で濃縮し、そのエステルを、ＯＤＳ−３  １０／５０  Ｗｈａｔｍａｎカラム上クロマトグラフィー（これは、溶媒としてＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（９：１）を使用し、３６５ｎｍで、９ｍＬ／分の流速で、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｏｄｅｌ  ４８１可変波長検出器を使用して、その分離をモニターする）により精製した。画分を集め、類似の画分を合わせた。上記２種の物質に由来の良好な物質を合わせ、そしてイソプロパノールから再結晶して、収率８０％で、白色結晶として、２９９ｍｇの６９Ｃを得た；融点＝１２５〜１２６℃。
【０１２８】
【数３４】
0005417562.tif 000037
（実施例１５）
本実施例は、１７α−ヘプタノイルオキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（６９Ｄ）（図４）の調製および特性を説明する。１７α−ヒドロキシ化合物（６１、５８１ｍｇ、１．３４ｍｏｌ）に対して、プロピオン酸に代えてヘプタン酸（０．５６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を使用して、上記手順に従った。その反応は、室温で、１７時間実行した。作業後、その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）を使用する）により、精製した。この僅かに不純な生成物を、ＯＤＳ−３  １０／５０カラム（これは、９ｍＬ／分の流速で、ＣＨ３ＯＨを使用する）上でクロマトグラフィーにかけ、３６５ｎｍでモニターした。これは、３３５ｍｇのオイル（６９Ｄ）を４８．５％の収率において提供した。このオイルを室温で放置すると、灰白色固形物として固化した；融点＝６８℃で軟化する。
【０１２９】
【数３５】
0005417562.tif 000038
（実施例１６）
本実施例は、１７α−メトキシメチル−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（９１）（図５）の調製および特性を説明する。
【０１３０】  （工程１  ３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン（７８））：
水素化ナトリウム（鉱油中で５０％、１４．７２ｇ、３０６．６ｍｍｏｌ）を、乾燥三ッ口フラスコに秤量し、そのオイルを、無水ペンタン（３×）で洗浄することにより、除去した。残留ペンタンは、窒素流下にて、除去した。ＣａＨ２から新たに蒸留したＤＭＳＯ（２５５ｍＬ）を添加した。この混合物を攪拌し、そして気体の発生が止まるまで、６０〜６５℃で加熱すると、その混合物は、均一になった。そのジミシル（ｄｉｍｓｙｌ）アニオン溶液を室温まで冷却し、ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム（１３５．０ｇ、３０６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５１０ｍＬ）溶液を添加して、そのイリドの赤レンガ色溶液を得た。このＤＭＳＯ溶液に、エストロンメチルエーテル（７７、１９．５ｇ、６８．６ｍＬ）のベンゼン（ナトリウムから新たに蒸留した、３９０ｍＬ）溶液を添加し、その混合物を、６０℃で、１８時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、そして氷／水（１０００ｍＬ）に注いだ。その水性混合物をヘキサン（３×）で抽出した。これらのヘキサン抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせたヘキサン抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その溶媒を蒸発すると、油性物質１９．１７ｇが得られた。この物質を石油エーテルに溶解し、そして中性アルミナを通って浸透させた。この溶媒を蒸発させると、固形物（７８）が得られた。この物質をメタノール／エーテルから結晶化すると、白色結晶性固形物として、収率５４％で、１０．９５ｇの７８が得られた；融点＝７０〜７５℃（融点文献値＝７６．５〜７７．５℃：Ｋｒｉｂｎｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１：２４〜２６（１９６６年））。ＥｔＯＡｃを使ってアルミナカラムで溶出すると、８．０ｇの７７が回収できた。
【０１３１】
【数３６】
0005417562.tif 000039
（工程２  ３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−２０−オン（７９））：
６個の１５ワット蛍光灯を照らしつつ、１６時間にわたって、１７−エチリデン化合物（７８、４．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）（これは、ヘマトポルフィリン（８０ｍｇ、１ｍｏｌ％）を含有する）溶液に、細かい酸素流を泡立たせた。このピリジン溶液に、無水酢酸（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を、２．５時間攪拌した。この混合物を冷Ｈ２Ｏに注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。この塩化メチレン抽出物を、順次、５．０Ｎ  ＨＣｌ（３×）、Ｈ２Ｏ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせた塩化メチレン抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その溶媒を蒸発させると、黒色固形物が得られた。この物質を熱ＥｔＯＡｃに溶解し、木炭で処理し、そしてセライトで濾過した。その溶媒を蒸発させると、黄色固形物４．１５ｇが得られた。この黄色固形物をＥｔＯＡｃから結晶化すると、収率５８．５％で、２．４５ｇの７９が得られた；融点＝１８２〜１８５℃（融点文献値＝１８６〜１８８℃：Ｋｒｉｂｎｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４：３５０２〜３５０５（１９６９年））。
【０１３２】  （工程３  ３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オン（８０））：
エノン（７９、４．０ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１６０ｍＬ）（これは、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、３ｍｏｌ％）を含有する）溶液を、大気圧で、水素化した。この反応物を、１６時間攪拌させた。この混合物を、窒素下にて、セライトで濾過した。その溶媒を蒸発させると、収率９８％で、淡黄色固形物として、２０−ケトン（８０）（Ｋｒｉｂｎｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４：３５０２〜３５０５（１９６９年））３．９６ｇが得られた。
【０１３３】
【数３７】
0005417562.tif 000040
（工程４  ３−メトキシ−２０−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン（８１））：
無水酢酸（２００ｍＬ）中の２０−ケトン（８０、３．０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．１３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中にて、１５０℃で、加熱したが、その間、その溶媒を、５時間にわたって、短路カラム（Ｔｅｍｐ．Ｈｅａｄ＝１３０〜１３４℃）に通して、ゆっくりと蒸留した。その残留物を、冷エーテルと冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で、分割した。層分離し、その水層を、Ｅｔ２Ｏ（２×）で抽出した。そのＥｔ２Ｏ層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒を蒸発させると、安定な黄色泡状物として、エノールアセテート（８１）（Ｋｒｕｂｉｎｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４：３５０２〜３５０５（１９６９年））３．６７ｇが得られた。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（これは、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、収率５２％で、Ｅ異性体およびＺ異性体の混合物として、１．７８ｇの８１が得られた。
【０１３４】
【数３８】
0005417562.tif 000041
（工程５  ３−メトキシ−１７α−メトキシメチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オン（８２））：
エノール−アセテート（８１、１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のエーテル（７０ｍＬ）溶液を、１／２時間にわたって、メチルリチウム（１．３Ｍ溶液８．３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）エーテル溶液に滴下した。１／２時間後、重炭酸ナトリウムでクエンチしたアリコートでは、ほんの僅かなエノール−アセテートの残留が認められた。上記リチウムエノレート溶液に、ブロモメチルメチルエーテル（２．０Ｍ／エーテル溶液７．２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０℃で、１／２時間攪拌し、次いで、１時間にわたって、室温まで暖めた。この混合物を氷／水に注ぎ、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。そのエーテル層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、合わせ、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発させると、１．７８ｇの８２が得られた。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、１７．５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）により単離すると、収率３５％で、黄色泡状物として、６００ｍｇの８２が得られた。
【０１３５】
【数３９】
0005417562.tif 000042
（工程６  ３−メトキシ−１７α−メトキシメチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−２０−オ−ル（８３））：
２０ケトン（８２、６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ溶液を、冷Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解したＮａＢＨ４（１３５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、５０℃で、５時間攪拌した。この混合物を氷浴で冷却し、そして過剰のＮａＢＨ４は、酢酸を注意深く添加して、破壊した。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。それらのＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、淡黄色オイルとして、２０α−（少量）および２０β−（主要量）エピマーの混合物として、５８０ｍｇの８３が得られた。小さい試料をフラッシュクロマトグラフィー（これは、２％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）にかけると、２０α−エピマー（これは、Ｒｆ＝０．３５である）および２０β−エピマー（これは、Ｒｆ＝０．５０である）が単離できる。それらの帰属は、３００ＭＨｚ  ＮＭＲ分析に基づいていた。
【０１３６】
【数４０】
0005417562.tif 000043
（工程７  ３−メトキシ−１７α−メトキシメチル−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オール（８４））：
２０−アルコール（８３、７６０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ（１：１、５０ｍＬ）溶液を、再蒸留アンモニア（５０ｍＬ）に添加した。激しく攪拌しつつ、金属リチウム（２９４ｍｇ、４２．２ｍｍｏｌ）（これは、小片に切断した）を添加した。２分以内に、この混合物は青色に変わり、そしてアンモニア還流状態（−３５℃）で、５時間攪拌した。その反応を、メタノール（１５ｍＬ）を添加することにより、クエンチした。このアンモニアを、窒素流下にて、蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発させると、安定な黄色泡状物として、８７４ｍｇの８４（理論収率１４．４％）が得られた。この１，４−ジヒドロ誘導体（８４）を、次の反応にて、さらに精製することなく、使用した。
【０１３７】
【数４１】
0005417562.tif 000044
（工程８  １７α−メチキトメチル−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−３−オン−２０−オール（８５））：
１，４−ジヒドロ誘導体（８４、７１０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の酢酸、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ（３：１：１、５０ｍＬ）溶液を、４０〜４５℃で、攪拌した。４５分以内に、ＴＬＣ分析により、その出発物質が完全に消費されたことが明らかとなった。その溶媒を真空中で除去し、その残留物をＨ２Ｏに吸収し、その水性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発させると、安定な淡黄色泡状物として、収率９６％で、６８４ｍｇの８５が得られた。
【０１３８】
【数４２】
0005417562.tif 000045
（工程９  １７α−メトキシメチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン−２０−オール（８６））：
８５（５８４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のピリジン（２．５ｍＬ）溶液を、ピリジニウムブロマイドパーブロマイド（５９４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（５．２ｍＬ）（これは、８０℃まで予備加熱した）に添加した。この混合物を、８０〜９０℃で、１時間加熱した。この混合物を、冷２．５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注いだ。その水性混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。
【０１３９】  そのＥｔＯＡｃ抽出物を、２．５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、収率９２．２％で、黄色泡状物として、５４０ｍｇの８６が得られた。この物質を、次の反応にて、さらに精製することなく、使用した。
【０１４０】
【数４３】
0005417562.tif 000046
（工程１０  １７α−メトキシメチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（８７））：
２０αおよび２０β−オール（８６、５４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液を、氷浴で冷却し、そしてＣｒＶＩの橙色が持続するまで、ジョーンズ試薬で滴下処理した。この混合物を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、ＣｒＶＩの緑色が持続するまで、２−プロパノールを添加して、過剰なＣｒＶＩを破壊した。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、その水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、５４０ｍｇの安定な泡状物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（これは、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）にかけると、収率３７．６％で、安定な黄色泡状物として、２０２ｍｇの３，２０−ジケトン（８７）が得られた。
【０１４１】
【数４４】
0005417562.tif 000047
（工程１１  ３，３−エチレンジオキシ−１７α−メトキシメチル−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オン（８８））：
３，２０−ジケトン（８７、２０２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）溶液を、トリエチル−オルトホルメート（１２３μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（８１．４μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（約１．０ｍｇ）で処理した。この混合物を、１．５時間攪拌し、氷浴中にて冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。その水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。そのＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、収率９６％で、黄色泡状物として、ケタール（８８）２１９ｍｇが得られた。
【０１４２】
【数４５】
0005417562.tif 000048
（工程１２  ３，３−エチレンジオキシ−５α，１０α−エポキシ−１７α−メトキシメチル−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン−２０−オン（８９））：
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のヘキサフルオロアセトン三水和物（１４８．４４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素（７６μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）およびリン酸二ナトリウム水素（５２．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で、１／２時間攪拌した。上記混合物に、ケタール（８８、２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加し、その混合物を、４℃で、１８時間攪拌した。この混合物を、１０％亜硫酸ナトリウム溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。そのＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、収率９５．５％で、黄色泡状物として、５α，１０α−エポキシドおよび５β，１０β−エポキシドの混合物として、エポキシド（８９）２００ｍｇが得られた。
【０１４３】
【数４６】
0005417562.tif 000049
（工程１３  ３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−メトキシメチル−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オン（９０））：
オーブン乾燥したフラスコに、熱い間に、マグネシウム（６０４．６ｍｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下にて、ヨウ素の単結晶を添加し、このマグネシウムを攪拌して、そのマグネシウムを均一に被覆した。室温まで冷却した後、ジブロモエタン１滴を加え、続いて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）を添加した。この混合物を急速に攪拌しつつ、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、ゆっくりと添加した。この添加中にて、この混合物を、５０〜６０℃まで暖めた。１５分以内に、そのヨウ素の色が消え、この混合物を、外部加熱することなく、還流状態で維持した。この反応混合物を、１．５時間攪拌し、そして室温まで冷却させた。塩化銅（Ｉ）（２４９．５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、１／２時間攪拌した。上記混合物から、注射器を経由して、２．０ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）を取り出し、乾燥したフラスコに入れた。上で調製したグリニヤール試薬に、エポキシド（８９、２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１／２時間攪拌した後、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒系を使用するＴＬＣ分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。従って、グリニヤール試薬２．０ｍＬを追加した。１／２時間以内に、ＴＬＣにより、その出発物質が完全に消費されたことが明らかとなった。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、その混合物を、そこに空気を泡立たせつつ、１／２時間攪拌した。この水性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。そのＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、飽和ＮＨ４ＯＨ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発させると、その粗生成物３５０ｍｇが得られた。クロマトグラフィーに続いて、収率４８％で、安定な黄色泡状物として、１２６ｍｇの９０が得られた。
【０１４４】
【数４７】
0005417562.tif 000050
（工程１４  標的化合物９１の調製）
９０（１２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の酢酸／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１：１、５．０ｍＬ）溶液を、還流状態で、１・１／２時間加熱した。その溶媒を、真空中で除去し、その残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。この水性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、Ｈ２Ｏおよびかん水で洗浄し、合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発させると、安定な泡状物１１１ｍｇが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（これは、７％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）により、安定な泡状物として、収率６８％で、７５ｍｇの９１が得られた。この物質は、種々の溶媒から結晶化できず、ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで、０．０３３％ＴＥＡを含む３０％水性ＭｅＯＨで溶出した）で分析すると、この物質が、９５％純粋であることだけが明らかとなった。従って、この物質を、ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム（４０×１００ｍｍ  ＲＣＭ）での分離ＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３３０ｎｍで、０．０３３％ＴＥＡを含む３０％水性ＭｅＯＨで溶出した）により精製すると、純度９８．８％の安定な灰白色泡状物として、４７ｍｇの９１が得られた；融点＝１１０℃で軟化し、１１５〜１１７℃で融解する。
【０１４５】
【数４８】
0005417562.tif 000051
（実施例１７）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（７０）（図４）の調製および特性を説明する。
【０１４６】  （工程１  ３，２０−ビス−エチレンジオキシ−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン（５０））
ＣＨ２Ｃｌ２中の１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（９２、１０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１１．１０ｇ、１７８．７ｍｍｏｌ）、新たに蒸留したオルトギ酸トリエチル（１４ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸一水和物（０．３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物（１５０ｍL）を、室温で、窒素下にて、一晩攪拌した。その時点で、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）による分析により、反応が完結したことが明らかとなった。固形ＮａＨＣＯ３（約１ｇ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（約１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏに注いだ。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで濾過し、合わせて、真空中で濃縮して、黄色泡状物として、１２ｇの粗生成物５０を得た。この粗製物質を、ピリジンの痕跡を含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから結晶化すると、収率７７％で、淡黄色固形物として、９．８ｇの純粋なジケタール５０が得られた；融点＝１６９〜１７１℃。
【０１４７】
【数４９】
0005417562.tif 000052
（工程２  ３，２０−ビス−エチレンジオキシ−１７α−ヒドロキシ−５α，１０α−エポキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン（５１））
ヘキサフルオロアセトン三水和物（３．３４ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５３ｍＬ）溶液（これは、０℃まで冷却した）に、過酸化水素（３０％、３．３ｍＬ、３１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。固形Ｎａ２ＨＰＯ４（１．４８ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、０℃で、１／２時間攪拌した。３，２０−ジケタール（５０、６．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４５ｍＬ）（これは、０℃まで予め冷却した）を、１０分間にわたって添加し、その反応混合物を、５℃で、一晩攪拌した。その時点で、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）による分析により、出発物質が存在していないことが明らかとなった。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し（約１００ｍＬ）、そして１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液（２×）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×）で洗浄した。それらの有機画分を、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、合わせて、そして真空中で濃縮して、白色泡状物として、７ｇの５１を得た。このエポキシド混合物（αおよびβ）をエーテルで倍散すると、収率４８．９％で、白色固形物として、３．０５ｇの純粋な５α，１０α−エポキシド５１が得られた；融点＝１７２〜１７３℃。
【０１４８】
【数５０】
0005417562.tif 000053
（工程３  ３，２０−ビス−エチレンジオキシ−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピロリニノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−９−エン（５３））
２５０ｍＬの三ッ口フラスコ（これは、マグネチックスターラーおよび還流冷却器を備え付けた）に、マグネシウム（０．９８ｇ、４０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。ヨウ素結晶を添加し、続いて、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）および数滴の１，２−ジブロモエタンを添加した。次いで、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピロリジン（Ｙｕｒ’ｅｖ  ＹＫら、Ｉｚｖｅｓｔ  Ａｋａｄ  Ｎａｕｋ  Ｓ．Ｓ．Ｓ．Ｒ．，Ｏｔｄｅｌ  Ｋｈｉｍ  Ｎａｕｋ，１６６〜１７１（１９５１）：ＣＡ，４５：１０２３６ｆ（１９５１年））（８．３ｇ、３６．７１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液を添加し、その混合物を、窒素下にて攪拌し、そして還流状態まで加熱した。４５分間加熱した後、そのマグネシウムの殆どは、反応した。その反応物を室温まで冷却し、そして固形塩化銅（Ｉ）（０．３６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、１／２時間後、５α，１０α−エポキシド（５１、３．０５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、氷浴中にて、０℃まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（約１５ｍＬ）を添加することにより、クエンチした。激しく攪拌して、１／２時間にわたって、この反応混合物から空気を引き出し、Ｃｕ（Ｉ）をＣｕ（ＩＩ）に酸化した。この混合物をＨ２Ｏで希釈し（約１００ｍＬ）、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、残留物８．３６ｇを得た。この物質をペンタンで倍散することに続いて、その母液をデカントして、フェニルピロリジン副生成物を除去した。その残留物４ｇをエーテルで倍散すると、収率８８．８％で、青灰色の固形物として、そのグリニヤール付加物（５３、３．６６ｇ）が得られた。この物質の少量を、特性付けの目的のために、フラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトンを使用する）により精製し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２／エーテルから結晶化した：融点＝２５１〜２５４℃（分解点）。
【０１４９】
【数５１】
0005417562.tif 000054
（工程４  １７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（６２））
グリニヤール付加物（５３、３．４５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ懸濁液（１１０ｍＬ）を、約１／２時間にわたって、そこを通って窒素を泡立たせることにより、脱酸素した。同様の脱酸素８．５％Ｈ２ＳＯ４溶液（１１ｍＬ、１７．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた透明な溶液を、窒素下にて、還流状態まで加熱した。２５分後、ＴＬＣ（２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２；濃ＮＨ４ＯＨでオーバースポットした（ｏｖｅｒｓｐｏｔｔｅｄ））により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し（約１００ｍＬ）、そして濃ＮＨ４ＯＨ溶液を使用して、約８．０のｐＨまで調節した。
【０１５０】  得られた懸濁液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ２Ｏ（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、粗生成物２．５３ｇを得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、続いて、エーテルで倍散して、収率８０％で、灰白色固形物として、純粋な１７α−ヒドロキシ誘導体（６２）２．２４ｇを得た；融点＝１３０℃で軟化した。
【０１５１】
【数５２】
0005417562.tif 000055
（工程５  標的化合物７０の調製）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（１９．３７ｇ、９２．２２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（５．６７ｇ、９４．４２ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を合わせ、そして室温で１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のトルエンスルホン酸一水和物（０．９ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却した。１７α−ヒドロキシ化合物（６２、２．１２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）を添加し、その反応混合物を、０℃で、攪拌し、そしてＴＬＣ（２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２、濃ＮＨ４ＯＨでオーバースポットした）でモニターすると、１時間後、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し（約１０ｍＬ）、０℃でさらに１５分間攪拌し、次いで、ｐＨ紙を使用して、濃ＮＨ４ＯＨ溶液（約１６ｍＬ）を滴下して、ｐＨを約８に注意深く調節した。この混合物をＨ２Ｏで希釈し（約２００ｍＬ）、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分をＨ２Ｏ（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物として、粗生成物２．３ｇを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、続いて、９０％ＥｔＯＨから結晶化して、収率８０．７％で、淡黄色固形物として、純粋な１７α−アセテート１．８７ｇが得られた；融点＝１４９〜１５４℃。Ｗａｔｅｒｓ  ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣ（これは、λ＝３０２ｎｍで、１ｍＬ／分の流速で、０．０５ＭのＫＨ２ＰＯ４緩衝液［ｐＨ＝３．０］／ＣＨ３ＣＮ（４０：６０）で溶出した）により、この物質は、純度が９９％より高いことが明らかになり、その保持時間（ｔＲ）は、８．９８分間であった。
【０１５２】
【数５３】
0005417562.tif 000056
（実施例１８）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（７１）（図４）の調製および特性を説明する。
【０１５３】  （工程１  ３，２０−ビス−エチレンジオキシ−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−９−エン（５４））
マグネシウム（１．７４ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ丸底二ッ口フラスコ（これは、還流冷却器、磁気攪拌棒およびゴム製セプタムを備え付けた）に秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、乾燥窒素でフラッシュした。この系＋内容物を、窒素下にて、火炎乾燥した。この系を室温まで冷却し、そして注射器を経由して、新たに蒸留したＴＨＦ（６０ｍＬ）を添加した。少量（約０．１ｍＬ）の乾燥ジブロモエタンを添加し、この混合物を、室温で、攪拌した。反応の証拠（Ｉ２の消失、色、マグネシウム表面上での気泡形成）が観察された後、注射器を経由して、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．ａｎｄ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：６０６６〜６０６８（１９９７）；およびＶｅｒａｄｒｏ，Ｇ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４４７〜４５０（１９９１））（１７．２１ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を、次いで、温水浴中にて、３．５時間攪拌し、その後の時点で、その金属マグネシウムの大部分は、反応した。この混合物を室温まで冷却し、そして固形物として、塩化銅（Ｉ）（７１０ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、次いで、温水浴中にて、３．５時間攪拌し、その後の時点で、その金属マグネシウムの大部分は、反応した。この混合物を室温まで冷却し、固形物として、塩化銅（Ｉ）（７１０ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１／２時間攪拌した。注射器を経由して、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５α，１０α−エポキシド（５１、６．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１／２時間攪拌した。この時点で、この反応混合物の小アリコートを引き出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そして少量のＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層のＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）により、出発物質が存在していないことが明らかとなった。この反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（約１００ｍＬ）を添加し、そして、混合物を室温で１／２時間攪拌し、この冷却器の上部に部分真空を適用することにより、このゴム製セプタムを通って挿入した６インチ針を経由して、この反応混合物から空気を引き出した（銅を酸化した）。このフラスコの内容物をＨ２Ｏで希釈し（約２５０ｍＬ）、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１×）、Ｈ２Ｏ（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その有機画分を濾過し、そして真空中で濃縮して、オイル２６．８ｇを得た。この物質をフラッシュカラムに入れ、そしてＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトンを使用して溶出すると、収率６３．８７％で、灰白色固形物として、５．２５ｇの５４が得られた；融点＝２１１〜２１４℃（封管）。
【０１５４】
【数５４】
0005417562.tif 000057
（工程２  １７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（６３））
１／２時間にわたって、ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（８．５％、１５ｍＬ）の混合物に窒素を泡立たせて、酸素を除去した。攪拌しつつ、固形物として、グリニヤール付加物（５４、４．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、油浴（これは、１／２時間にわたって、９５℃まで予備加熱した）に入れた。この混合物を、氷浴中にて冷却し、そして飽和Ｋ２ＣＯ３（ｐＨ＝約１０）でクエンチした。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し（２５０ｍＬ）、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、Ｈ２Ｏ（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、泡状物３．３５ｇを得た。この物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトンを使用する）により精製して、粗生成物（６３）２．９５ｇを得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２およびエーテルから結晶化して、収率６１．４％で、２個のクロップで、灰白色結晶性生成物（６３）２．４５ｇを得た；融点＝２１９〜２２１℃。
【０１５５】
【数５５】
0005417562.tif 000058
（工程３  標的化合物７１の調製）
ジケトン（６３、１．７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて、０℃まで冷却した。別の丸底フラスコにて、無水トリフルオロ酢酸（１５．１１ｇ、７１．７８ｍｍｏｌ）および酢酸（４．７５ｇ、７１．７８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に添加し、乾燥窒素でフラッシュし、そして室温で、１／２時間攪拌した。この混合した無水物を、次いで、氷浴に入れ、そして０℃まで冷却した。この冷混合無水物溶液を、次いで、このステロイド溶液に添加し、そしてｐ−トルエンスルホン酸（６２８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、０℃で、２時間攪拌した。その反応物を、飽和Ｋ２ＣＯ３（ｐＨ＝約１０）でクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機層を、Ｈ２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗物質３．３８ｇを得た。フラッシュカラム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトンを使用する）にかけることにより、収率５４．１％で、灰白色固形物として、１．６６ｇの７１が得られた。粗生成物７１を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ２Ｏから再結晶した。この物質は、ＣＨ２Ｃｌ２を保持しており、加熱ピストル中で、真空中で、５日間にわたって、ベンゼンを還流しつつ乾燥して、収率４８．４％で、灰白色固形物として、８９５ｍｇの７１を得た；融点＝１７５〜１８２℃（封管）。
【０１５６】
【数５６】
0005417562.tif 000059
Ｗａｔｅｒｓ  ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣ（これは、２６０ｎｍで、１ｍＬ／分の流速で、０．０５％ＴＥＡと共に、７０：３０の比のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏで溶出した）により、純度が９９．５％であることが明らかになった。
【０１５７】
【数５７】
0005417562.tif 000060
（実施例１９）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（７２）（図４）の調製および特性を説明する。
【０１５８】  （工程１  ３，２０−ビス−エチレンジオキシ−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−９−エン（５５））
マグネシウム（０．９０ｇ、３７．０２ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ三ッ口フラスコ（これは、マグネチックスターラーおよび還流冷却器を備え付けた）に添加した。ヨウ素結晶を添加し、続いて、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）および数滴の１，２−ジブロモエタンを添加した。次いで、Ｎ−（４−ブロモフェニル）モルホリン（Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１３２〜１３７（１９７１））（７．８ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を添加し、その混合物を、窒素下にて攪拌し、そして還流状態まで加熱した。４５分間攪拌した後、このマグネシウムの殆どは、反応した。この反応物を室温まで冷却し、そして固形塩化銅（Ｉ）（０．３２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１／２時間後、５α，１０α−エポキシド（５１、２．７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、氷浴中にて、０℃まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（約１０ｍＬ）を添加することにより、クエンチした。激しく攪拌して、１／２時間にわたって、この反応混合物から空気を引き出して、Ｃｕ（Ｉ）をＣｕ（ＩＩ）に酸化した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、その有機画分を、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄した。この有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、残留物８ｇを得た。この物質をエーテルで倍散すると、灰白色固形物として、純粋な付加物（５５、２．１ｇ）が得られた。その母液を、真空中で濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、追加の生成物（５５）０．６ｇを得た。５５の全収量は、収率７２％で、２．７ｇであった；融点＝２４３〜２４５℃。
【０１５９】
【数５８】
0005417562.tif 000061
（工程２  １７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（６４））
グリニヤール付加物（５５、２．５６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）懸濁液を、約１／２時間にわたって、そこを通って窒素を泡立たせることにより、脱酸素した。類似の脱酸素８．５％Ｈ２ＳＯ４溶液（８ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた透明な溶液を、窒素下にて、還流状態まで加熱した。２５分後、ＴＬＣ（２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２；濃ＮＨ４ＯＨでオーバースポットした）により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（約１００ｍＬ）で希釈し、そして濃ＮＨ４ＯＨ溶液を使用して、約８．０のｐＨまで調節した。得られた懸濁物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ２Ｏ（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物２．２ｇを得た。この物質をエーテルで倍散すると、収率８６％で、白色固形物として、純粋な１７α−ヒドロキシ化合物（６４、１．８ｇ）が得られた；融点＝２１８〜２２０℃。
【０１６０】
【数５９】
0005417562.tif 000062
（工程３  標的化合物７２の調製）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（１４．９ｇ、７０．９４ｍｍｏｌ）、氷酢酸（４．３１ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を合わせ、そして室温で、１時間攪拌した。トルエンスルホン酸一水和物（０．７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却した。１７α−ヒドロキシ化合物（６４、１．６６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を添加し、その反応混合物を、０℃で、攪拌し、そしてＴＬＣ（２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２、濃ＮＨ４ＯＨでオーバースポットした）でモニターすると、１時間後に反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を、Ｈ２Ｏ（約１０ｍＬ）で希釈し、０℃でさらに１５分間攪拌し、次いで、（ｐＨ紙を使用して）濃ＮＨ４ＯＨ溶液（約１６ｍＬ）を滴下して、ｐＨを約８に注意深く調節した。この混合物をＨ２Ｏ（約２００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を水（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物として、残留物１．８ｇを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、続いて、エーテルで倍散して、収率６７．５％で、灰白色固形物として、純粋な１７α−アセテート（７２）１．２ｇが得られた。ＮＭＲにより分析すると、この物質は、大部分のエーテルを保持していることが明らかとなり、これは、真空中で１５３℃で乾燥することにより、除去できた；融点＝１９４〜１９６℃。
【０１６１】
【数６０】
0005417562.tif 000063
Ｗａｔｅｒｓ  ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８でのＨＰＬＣ（これは、λ＝３０２ｎｍで、１ｍＬ／分の流速で、０．０５ＭのＫＨ２ＰＯ４緩衝液、ｐＨ＝３．０／ＣＨ３ＣＮ（５５：４５）で溶出した）により、この物質は、純度が９９％より高く、その保持時間（ｔＲ）は、８．７分間であることが明らかになった。
【０１６２】    （実施例２０）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（７３）（図４）の調製および特性を説明する。
【０１６３】  （工程１  ３，２０−ビス−エチレンジオキシ−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−９−エン（５６）：）
マグネシウムターニング（４３５ｍｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸底二ッ口フラスコ（これは、還流冷却器、磁気攪拌棒およびゴム製セプタムを備え付けた）に秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、乾燥窒素でフラッシュし、そして火炎乾燥した。この系を室温まで冷却した後、注射器を通して、新たに蒸留したＴＨＦ（２０ｍＬ）を導入し、続いて、少量（約０．１ｍＬ）の乾燥ジブロモエタンを導入した。反応の証拠（Ｉ２の色の消失、金属表面上での気泡形成）が観察された後、注射器を通して、４−ブロモアセトフェノンのケタール（Ｄｅｔｔｙ，Ｍ．Ｒ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０５：８７５〜８８２（１９８３年）；およびＲａｏ，Ｐ．Ｎ．ら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６３：５２３〜５３０（１９９８年）を参照）（４３５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を、次いで、温水浴中にて、２時間攪拌した。（３５分後、白色沈殿物が形成されて反応混合物が濃厚化するにつれて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を追加した）。この反応物を室温まで冷却し、そして塩化銅（Ｉ）（１７７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１／２時間攪拌した（この沈殿物は、この塩化銅の添加と共に、溶液に戻った）。注射器を通して、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５α，１０α−エポキシド（５１、１．５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、室温で、４５分間攪拌した。この時点で、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）により、出発物質が存在していないことが明らかとなった。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（約２０ｍＬ）を添加し、その混合物を、室温で、１／２時間攪拌しつつ、その間、この反応混合物を通して空気を引き出し、銅を酸化した。このフラスコの内容物をＨ２Ｏ（約１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１×）、Ｈ２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、オイルを得た。このオイルをフラッシュカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）で精製すると、安定な白色発泡体１．３ｇが得られた。この物質をエーテルから結晶化して、収率４２．３％で、白色結晶固形物として、８８０ｍｇの５６が得られた；融点＝１８５〜１８８℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）νｍａｘ３５０１、２９４０、１６０９、１４４３、１３７１、１１８１および１０４２ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．４５（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ３）、１．４(ｓ、３Ｈ，Ｃ１１β−におけるアセトフェノンのエチレンケタールのＣＨ３）、１．６（ｓ、３Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ３）、３．６〜４．２（ｂｒ  ｍ、１２Ｈ、Ｃ３−およびＣ２０−ケタールならびにＣ１１β−におけるアセトフェノンのケタール）、４．３（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｃ１１α−ＣＨ）、および７．０５〜７．４７（ｄｄ，４Ｈ、芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５８２（Ｍ＋）。分析計算値Ｃ３４Ｈ４６Ｏ８：Ｃ，７０．０８；Ｈ，７．９６。実測値：Ｃ，７０．００；Ｈ，８．０５。
【０１６４】  （工程２  １７α−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（６５）：）
１／２時間にわたって、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）および８．５％Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍＬ）の混合物に窒素をバブリングして、酸素を除去した。攪拌しつつ、固形物として、グリニヤール付加物（５７、７５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、油浴（これは、９５℃まで予備加熱した）に１時間入れた。この混合物を、氷浴中にて冷却し、そして飽和Ｋ２ＣＯ３でｐＨを約１０にして、クエンチした。この混合物をＨ２Ｏ（１２５ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、Ｈ２Ｏ（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、合わせ、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この物質を、真空中で濃縮して、オイルとして、６００ｍｇの６５を得た。この物質を、フラッシュカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）で精製して、５６０ｍｇの６５を得た。この物質を、ＣＨ２Ｃｌ２およびエーテルから結晶化して、収率８５．９％で、白色固形物として、４７５ｍｇの６５を得た；融点＝１１２〜１１５℃で発泡体／ハニカム。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）νｍａｘ３３９０、２９７６、１７０９、１６７９、１６５５、１６０１、１３６０および１２７５ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．４（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ３）、２．２５（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ３）、２．６（ｓ、３Ｈ、１１β−４−フェニルアセチルＣＨ３）、３．２５（ｓ、１Ｈ、Ｃ１７α−ＯＨ）、４．５（ｂｒ  ｄ、１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、５．８（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）および７．２〜８．０（ｄｄ、４Ｈ、芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４３２（Ｍ＋、８８．７）、４１４（１１．３）、３８９（２５．４）、３７１（２１．１）、３４６（１００．０）、３３１（４６．５）、３１９（２２．５）、２８０（１５．５）、２３５（１６．９）、２００（１４．１）、１４７（１８．３）、１３３（１８．３）、１１５（１２．７）、１０５（１５．５）および９１（２１．１）。
【０１６５】  （工程３  標的化合物７３の調製：）
トリケトン（６５、３７５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて、０℃まで冷却した。別の丸底フラスコにて、無水トリフルオロ酢酸（３．６５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）および酢酸（１．１４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に添加し、乾燥窒素でフラッシュし、そして室温で、１／２時間攪拌した。この混合した無水物を、次いで、氷浴に入れ、そして０℃まで冷却した。この冷混合無水物溶液を、次いで、トリケトン（６５）溶液に添加し、そしてｐ−トルエンスルホン酸（１５２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、０℃で、４５分間攪拌した。その反応物を、飽和Ｋ２ＣＯ３（ｐＨ＝１０）でクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４２５ｍｇの粗製物７３を得た。粗生成物７３をフラッシュカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）で精製して、３４０ｍｇの化合物７３を得た。ＣＨ２Ｃｌ２およびエーテルから結晶化すると、収率７３．９６％で、白色固形物として、３０５ｍｇの７３が得られた；融点＝２４３〜２４６℃。
【０１６６】  Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ  Ｐａｋ  Ｃ１８カラム（これは、１ｍＬ／分の流速で、７０：３０の比のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏで溶出した）での逆相ＨＰＬＣにより、λ＝２６０ｎｍで分析すると、それは、９９．６％の純度であることが明らかになった。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）νｍａｘ２７９１、１７２９、１７１２、１６８１、１５９５、１３６２、および１２５７ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．３（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−Ｍｅ）、２．１０（ｓ、３Ｈ、Ｃ１７α−ＯＡｃ）、２．１５（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ３）、２．５５（ｓ、３Ｈ、１１β−４−フェニルアセチルＣＨ３）、４．５（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｃ１１α−ＣＨ）、５．８（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）および７．２〜８．０（ｄｄ、４Ｈ、芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４７４（Ｍ＋、２．８）、４１４（３６．６）、３９９（１４．０）、３８９（８．５）および３７１（１００）。分析計算値Ｃ３０Ｈ３４Ｏ５  １／２Ｅｔ２Ｏ：Ｃ，７４．８５；Ｈ，７．４４。実測値：Ｃ，７４．９４；Ｈ，７．１９。
【０１６７】    （実施例２１）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−（４−メチルチオフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（７４）（図４）の調製および特性を説明する。
【０１６８】  （工程１  ３，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−（４−メチルチオフェニル）−１９−ノルプレグナ−９−エン（５７）：）
マグネシウム（２９０ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸底二ッ口フラスコ（これは、還流冷却器、マグネチックスターラーおよびゴム製セプタムを備え付けた）に秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、乾燥窒素でフラッシュした。この系＋内容物を、窒素下にて、火炎乾燥した。この系を室温まで冷却し、そして注射器を通して、新たに蒸留したＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。少量（約０．１ｍＬ）の乾燥ジブロモエタンを添加し、この混合物を、室温で、攪拌した。反応の証拠（Ｉ２の色の消失、マグネシウム表面上での気泡形成）が観察された後、注射器を通して、４−ブロモチオアニソ−ル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から入手できる）（２．４３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を、次いで、温水浴中にて、１．５時間攪拌し、その時点の後に、その金属マグネシウムの大部分は、反応した。この混合物を室温まで冷却し、そして固形物として、塩化銅（Ｉ）（１１８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１／２時間攪拌した。注射器を通して、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５α，１０α−エポキシド（５１、１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。この時点で、この反応混合物を小アリコートを引き出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そして少量のＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層のＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）により、出発物質が存在していないことが明らかとなった。この反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を、室温で、１／２時間攪拌しつつ、その間、この冷却器の上部に部分真空を適用することにより、このゴム製セプタムを通して挿入した６インチ針を通して、この反応混合物を通して空気を引き出し（銅を酸化した）。このフラスコの内容物をＨ２Ｏ（約１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１×）、Ｈ２Ｏ（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その有機画分を濾過し、そして真空中で濃縮して、オイルとして、５．７５ｇの５７を得た。このオイルをフラッシュカラムに入れ、そしてＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトンで溶出すると、白色安定発泡体として、８５０ｍｇの５７が得られた。この発泡体をエーテルから結晶化して、白色固形物として、６７５ｍｇの５７を得た；融点＝１５８〜１５９℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）νｍａｘ３５７１、３５３９、２９４４、１４９０、１４４７、１１９０および１０７６ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．４５（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ３）、１．３６（ｓ、３Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ３）、２．４５（ｓ、３Ｈ，Ｃ１１β−４−ＣＨ３Ｓ−フェニル）、３．８〜４．１（ｂｒ  ｍ、８Ｈ、Ｃ３−およびＣ２０−ケタール）、４．２５（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｃ１１α−ＣＨ）および７．１７（ｓ、４Ｈ、芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５４２（Ｍ＋）。分析計算値Ｃ３１Ｈ４２Ｏ６Ｓ：Ｃ，６８．６０；Ｈ，７．８０；Ｓ，５．９１。実測値：Ｃ，６８．５２；Ｈ��７．７６；Ｓ，５．８４。
【０１６９】  （工程２  １７α−ヒドロキシ−１１β−（４−メチルチオフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（６６）：）
１／２時間にわたって、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および８．５％Ｈ２ＳＯ４（２．０ｍＬ）の混合物に窒素をバブリングして、酸素を除去した。攪拌しつつ、固形物として、グリニヤール付加物（５７、５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、油浴（これは、９５℃まで予備加熱した）に１／２時間入れた。この混合物を、氷浴中にて冷却し、そして飽和Ｋ２ＣＯ３（ｐＨ＝１０）でクエンチした。この反応混合物をＨ２Ｏ（１２５ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、Ｈ２Ｏ（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、合わせ、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。それを、真空中で濃縮して、オイルとして、５００ｍｇの６６を得た。このオイルを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）により精製して、３５０ｍｇの粗６６を得た。ＣＨ２Ｃｌ２およびエーテルから結晶化すると、白色の結晶性生成として、３３０ｍｇの６６を得た；融点＝１０２〜１０６℃で発泡体／ハニカム。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）νｍａｘ３４０９、２９７５、２８８７、１７０７、１６５０、１６０８、１４９３および１２０７ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．４５（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ３）、２．２５（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ３）、２．５（ｓ、３Ｈ、１１β−４−ＣＨ３Ｓ−フェニル）、３．１（ｓ、１Ｈ、Ｃ１７α−ＯＨ）、４．４（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｃ１１α−ＣＨ）、５．８（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）および６．９５〜７．３（ｄｄ、４Ｈ、芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４３６（Ｍ＋、１００）、４１８（１４．１）、３５０（７６．１）、３３５（３５．２）、３２３（１６．９）、２９６（１４．１）、２８１（１６．９）、２４９（１６．９）、２３５（３９．４）、２１１（１８．３）、１３７（８７．３）および９１（１９．７）。分析計算値Ｃ２７Ｈ３２Ｏ３Ｓ：Ｃ，７４．２８；Ｈ，７．３９。実測値：Ｃ，７３．０１；Ｈ，８．２７。
【０１７０】  （工程３  標的化合物７４の調製：）
１７α−ヒドロキシ化合物（６６、２７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて、０℃まで冷却した。別の丸底フラスコにて、無水トリフルオロ酢酸（２．６５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．８３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に添加し、そしてこの混合物を窒素でフラッシュし、そして室温で、１／２時間攪拌した。この混合した無水物を、次いで、氷浴に入れ、そして０℃まで冷却した。この冷混合無水物溶液を、次いで、１７α−ヒドロキシ化合物（６６）に添加し、そしてｐ−トルエンスルホン酸（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。その反応物を、飽和Ｋ２ＣＯ３（ｐＨ＝１０）でクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機層を、水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物として、３２０ｍｇの７４を得た。１７α−アセテート（７４）をフラッシュカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）で精製して、２５０ｍｇの７４を得た。ＣＨ２Ｃｌ２およびエーテルから結晶化すると、収率７０．５％で、白色固形物として、２１０ｍｇの純粋な７４が得られた；融点＝２３４〜２３６℃。Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ  Ｐａｋ  Ｃ１８カラム（これは、１ｍＬ／分の流速で、７０：３０の比のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏで溶出した）でのＨＰＬＣにより、λ＝２６０ｎｍで分析すると、それは、９９．７％の純度であることが明らかになった。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）νｍａｘ９４３、１７２９、１７１３、１６６０、１５９４、１４９１、１４３８、１３６３および１２５８ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．３８（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ３）、２．１０（ｓ、３Ｈ、Ｃ１７α−ＯＡｃ）、２．１５（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ３）、２．４５（ｓ、３Ｈ、１１β−４−ＣＨ３Ｓ−フェニル）、４．４５（ｄ、１Ｈ、Ｃ１１α−ＣＨ）、５．８（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）および７．０〜７．３５（ｄｄ、４Ｈ、芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４７８（Ｍ＋、２８．２）、４１８（２８．２）、４０３（２８．２）、３７５（１００）、３４７（１１．３）、２９４（１５．５）、２８１（８．５）、２６５（１８．３）、２５１（４２．３）、２３６（１５．５）、１５１（１８．３）、１３７（６０．６）および９１（９．９）。分析計算値Ｃ２９Ｈ３４Ｏ４Ｓ：Ｃ，７２．７７；Ｈ，７．１６；Ｓ，６．７０。実測値：Ｃ，７２．０７；Ｈ，７．０７；Ｓ，６．８１。
【０１７１】    （実施例２２）
本実施例は、１７α−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（９７ａ）（図６）の調製および特性を説明する。
【０１７２】  （工程１  １７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（９２）：）
窒素下にて、ジケタール（５０、２０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３３３ｍＬ）の混合物に溶解し、続いて、トリフルオロ酢酸（１Ｌ、１３．４６ｍｍｏｌ）に溶解した。この反応混合物を、次いで、室温で、２時間攪拌し、その時点の後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン、濃ＮＨ４ＯＨでオーバースポットした）により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を、氷浴中にて、冷却し、そして約１時間にわたって、濃（２９．５％）ＮＨ４ＯＨ（８６２ｍＬ、約１３．４６ｍｏｌ）を滴下することにより、中和した。この反応混合物をＨ２Ｏ（約５００ｍＬ）で希釈し、そして塩化メチレン（３×）で抽出した。その有機画分を、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）およびＨ２Ｏ（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮した。その残留物をアセトン／ヘキサンから結晶化すると、収率７６．８％で、白色結晶性固体として、１２ｇの純粋生成物９２が得られた；融点＝２０３〜２０５℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）νｍａｘ３４３８、２９５０、１７０２、１６４２および１５９３ｃｍ−１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８５７（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ３）、２．２８９（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ３）および５．６６９（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．７０３、２３．９０１、２５．３４１、２５．７１４、２７．５１５、２７．６１５、３０．２６０、３０．７６５、３３．４７０、３６．９７１、３９．０８６、４７．８４６、５０．６９６、８９．５６５（Ｃ１７）、１２２．０１５（Ｃ４）、１２５．４４０（Ｃ１０）、１４５．６３２（Ｃ９）、１５７．３３９（Ｃ５）、１９９．８２４（Ｃ３）および２１１．２０１（Ｃ２０）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：３１４（Ｍ＋、１００）、２９６（１３．６）、２７１（５８．０）、２１３（６７．０）および９１（３５．９）。分析計算値Ｃ２０Ｈ２６Ｏ３：Ｃ，７６．４０；Ｈ，８．３４。実測値：Ｃ，７６．２３；Ｈ，８．２９。
【０１７３】  （工程２  １７α−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（９３）：）
１７α−ヒドロキシジエンジオン（９２、１９ｇ、３１．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１６７ｍＬ）懸濁液を、窒素下にて、機械的に攪拌した。ヨウ化メチル（１３４ｍＬ；新たに開けた）を添加すると、直ちに、溶液が形成された。酸化銀（８．１ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を添加し、その結合部は、ヨウ化メチルの蒸発を防ぐために、十分にグリースを塗り、そのフラスコを箔で包んで、その内容物を光から保護した。この混合物を、穏やかな還流状態にし、その反応を、一晩、進行させた。翌朝、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）で分析すると、事実上全ての出発物質が単一の極性が低い成分に転化されたことが明らかとなった。この反応物を室温まで冷却し、そして焼結したガラス製漏斗上で、セライト濾過ケークで濾過した。その濾液を、真空中で蒸発させて、濃厚なシロップを回収した。沸騰ＣＨ３ＯＨから結晶化すると、小さい白色結晶が得られた。これらの結晶をブフナー漏斗上に集め、冷ＣＨ３ＯＨで粉砕し、そして真空中で乾燥して、５．７４ｇを回収した。その母液（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）をフラッシュクロマトグラフィーにかけると、追加物質１．６９ｇが得られた。回収した全精製生成物は、収率７１．１％で、白色結晶として、７．４３ｇの９３であった；融点＝１５４〜１５５℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）νｍａｘ２９５２、１７０４、１６６０、１６１４および１５８３ｃｍ−１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７３９（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ３）、２．１６４（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ３）、３．１４１（ｓ、３Ｈ、Ｃ１７α−ＯＣＨ３）および５．６７２（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．２６４、２３．１５６、２３．４３１、２３．７７５、２５．５４７、２５．７５３、２６．４３１、２７．４４５、３０．７５５、３０．７９３、３７．０５４、３９．２２０、４７．２４３、５１．３４８、５２．２５８、９６．７１４（Ｃ１７）、１２２．０５７（Ｃ４）、１２５．２２８（Ｃ１０）、１４５．５８８（Ｃ９）、１５７．１９２（Ｃ５）、１９９．６３７（Ｃ３）および２１０．４７９（Ｃ２０）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：３２８（Ｍ＋、５．８）、２８５（６６）、２５３（６４）および２１３（１００）。分析計算値Ｃ２１Ｈ２８Ｏ３：Ｃ，７６．７９；Ｈ，８．５９。実測値：Ｃ，７６．６４；Ｈ，８．５９。
【０１７４】  （工程３  ３，３−エチレンジオキシ−１７α−メトキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オン（９４）：）
窒素下にて、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の１７α−メトキシジオン（９３、１７．０ｇ、５４．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホルメート（４２．５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１４ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、２時間攪拌した。その時点の後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％アセトン）により、１種の主生成物が形成されて出発物質が存在しないことが明らかとなった。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（約２００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×）、Ｈ２Ｏ（１×）およびブラインで洗浄した。その有機画分を無水硫酸ナトリウムで濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮した。その残留物を、微量のピリジンを含有する熱メタノールから再結晶すると、収率８４．１％で、白色固形物として、１６．２ｇの純粋な３−ケタール９４が得られた；融点＝１２３〜１２５℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）νｍａｘ２９２７および１７０５ｃｍ−１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．５５３（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ３）、２．１４７（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ３）、３．１４７（ｓ、３Ｈ、Ｃ１７α−ＯＣＨ３）、３．９８３（ｓ、４Ｈ、Ｃ３−ケタール）および５．５６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、Ｃ１１−ＣＨ＝）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１５．７４６、２３．１２３、２４．０２６、２４．５７０、２６．４２２、２７．９７２、３１．１５０、３１．２９８、３１．８３９、３８．２３３、４１．２３８、４６．０７９、４７．３９１、５２．３１８、６４．３２５、６４．４４８、９６．７９２、１０８．１３１、１１７．９０７、１２６．０８１、１２９．９１４および１３５．９９８（信号／ノイズ比は、約２１０ｐｐｍで、Ｃ２０を覆い隠した）。分析計算値Ｃ２３Ｈ３２Ｏ４：Ｃ，７４．１６；Ｈ，８．６６。実測値：Ｃ，７４．１６；Ｈ，８．６８。
【０１７５】  （工程４  ３，３−エチレンジオキシ−５α，１０α−エポキシ−１７α−メトキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン−２０−オン（９５）：）
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中のヘキサフルオロアセトン三水和物（４．０ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した混合物（これは、氷浴中にて、０℃まで冷却した）に、過酸化水素（３０％、３．０ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１／２時間攪拌した後、固形Ｎａ２ＨＰＯ４（２．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、３−ケタール（９４、７．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液（これは、０℃まで予め冷却した）を添加した。次いで、この混合物を、５℃で、一晩攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（約２００ｍＬ）で希釈し、そして１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液（１×）およびＨ２Ｏ（２×）で洗浄した。その有機画分を、無水Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、定量的収率で、白色発泡体として、７．２９ｇの９５を得た。この５α，１０α−エポキシドをエーテル／ペンタンまたはＣＨ２Ｃｌ２とペンタンとの混合物で粉砕することにより結晶化して取り出す試みは、成功しなかった。ＮＭＲで分析すると、この５α，１０α−エポキシドおよび５β，１０β−エポキシドの４：１混合物が明らかとなった。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．５５４（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ３）、２．１３９（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ３）、３．８〜４．０（ｍ、４Ｈ、Ｃ３−ケタールＣＨ２）、５．８４５（ｍ、０．２Ｈ、β−エポキシドのＣ１１−ＣＨ＝）および６．０３４（ｍ、０．８Ｈ、α−エポキシドのＣ１１−ＣＨ＝）。
【０１７６】  （工程５  ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−メトキシ−１９−ノルプレグナ−９（１０）−エン−２０−オン（９６ａ）：）
２．０Ｌの三ッ口フラスコ（これは、機械攪拌機、添加漏斗および冷却器を備え付けた）に、マグネシウム（２．４９ｇ、１０２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この系を窒素でフラッシュし、そして火炎乾燥した。冷却後、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）および１，２−ジブロモエタン（０．２ｍＬ）を添加した。この混合物を、窒素下にて攪拌し、そして反応の形跡が認められるまで、温水浴中にて、加熱した。次いで、この添加漏斗を通して、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１８．８１ｇ、９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を、攪拌し、そして反応が開始するまで、温水浴中にて加熱した。固形塩化銅（Ｉ）（１．８６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１／２時間後、４：１エポキシド混合物（９５、７．２９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ＝この５α，１０α−エポキシド混合物５．４７ｇ（１４．１０ｍｍｏｌ）であると推定される）の乾燥ＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を、室温で、１．５時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）を添加することにより、クエンチした。銅（Ｉ）を銅（ＩＩ）に酸化するために、激しく攪拌しつつ、１／２時間にわたって、この反応混合物を通して、空気を引き出した。この混合物を、次いで、エーテル（３×）で抽出した。その有機画分をＨ２Ｏ（３×）で洗浄し、合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、青緑色のオイルとして、残留物１４．５ｇを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２に続いてＣＨ２Ｃｌ２中の４％アセトンを使用する）により精製して、４：１のα：β比に基づいて、収率６２．７％で、灰色発泡体として、４．４ｇの純粋な化合物９６ａを得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）νｍａｘ３５２６、２９４４、１７０７、１６１３、および１５１８ｃｍ−１。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．２２３（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ３）、２．１５５（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ３）、２．８９４（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．１０５（ｓ、３Ｈ、Ｃ１７α−ＯＣＨ３）、３．８９６〜３．９９５（ｍ、４Ｈ、Ｃ３−ケタールＣＨ２）、４．２５５（ｍ、１Ｈ、Ｃ１１α−ＣＨ）、６．６２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３’、５’芳香族−ＣＨ）、および７．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２’、６’芳香族−ＣＨ）。分析計算値Ｃ３１Ｈ４３ＮＯ５・ｌ／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７２．５４；Ｈ，８．５２；Ｎ，２．７３。実測値：Ｃ，７２．３６；Ｈ，８．５２；Ｎ，２．５２。
【０１７７】  （工程６  標的化合物９７ａの調製：）
窒素下にて、グリニヤール付加物（９６ａ、３．７３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）および氷ＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）により、加水分解が完結していないことが明らかとなった。この混合物を、温水浴中にて、１時間にわたって、約５０℃まで加熱し、その時点の後、ＴＬＣにより、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を、氷浴中にて冷却し、そして濃ＮＨ４ＯＨ（１４１ｍＬ）を添加して中和した。この混合物を、次いで、Ｈ２Ｏ（約２００ｍＬ）でさらに希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色発泡体として、残留物４．０ｇを得た。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％アセトン）で精製して、発泡体として、純粋な表題化合物（９７ａ）１．６ｇを得たが、追加物質１．２ｇを伴っており、これは、僅かに高いＲｆを有する副生成物で汚染されていた。沸騰ヘプタンから第一画分を結晶化すると、収率３６．６％で、オフホワイトの固形物として、純粋な表題化合物（９７ａ、１．２ｇ）が得られた；融点＝１６４〜１６６℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）νｍａｘ２９５３、１７０７、１６６６、１６１４、１６０１および１５２０ｃｍ−１。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．２９７（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ３）、２．１８（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ３）、２．９０３（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．１４１（ｓ、３Ｈ、Ｃ１７α−ＯＣＨ３）、４．３５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｃ１１α−ＣＨ）、５．７４５（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）、６．６３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ，３’、５’芳香族−ＣＨ）および６．９９４（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２’、６’芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４４７（Ｍ＋、７２．８）、３７２（６．５）、２５１（１５．１）、１３４（３０．２）および１２１（１００）。
【０１７８】  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｏｃ．ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速で、７５：２５：０．０５のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｅｔ３Ｎで溶出した）で、λ＝３０２ｎｍで分析すると、９．００分間のｔＲで、化合物９７ａが９８．３３％で純粋であることが明らかとなった。分析計算値Ｃ２９Ｈ３７ＮＯ３・１／１２Ｈ２Ｏ：Ｃ，７７．５６；Ｈ，８．３４；Ｎ，３．１２。実測値：Ｃ，７７．５９；Ｈ，８．３４；Ｎ，３．１０。
【０１７９】    （実施例２３）
本実施例は、１７α−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（９７ｂ）（図６）の調製および特性を説明する。
【０１８０】  （工程１  ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１７α−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オン（９６ｂ）：）
マグネシウム（８４５ｍｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬ丸底三ッ口フラスコ（これは、還流冷却器、マグネチックスターラーおよびゴム製セプタムを備え付けた）に添加した。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、窒素でフラッシュし、そして火炎乾燥した。冷却後、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）および１，２−ジブロモエタン（０．２ｍＬ）を添加した。この混合物を、窒素下にて、攪拌し、そして反応の証拠が観察されるまで、温水浴中にて、加熱した。次いで、注射器を通して、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（Ｖｅｒａｄｒｏら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４４７〜４５０（１９９１年））（８．３５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を添加し、その混合物を、温水浴中にて、３・１／２時間にわたって、攪拌し加熱した。固形塩化銅（Ｉ）（６８８ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１／２時間後、エポキシド混合物（９５、２．７ｇ、６．９５ｍｍｏｌと推定される）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を、室温で、４５分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加するとこにより、クエンチした。銅（Ｉ）を銅（ＩＩ）に酸化するために、激しく攪拌しつつ、１／２時間にわたって、この反応混合物を通して、空気を引き出した。この混合物を、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、暗色オイルとして、残留物１１．３ｇを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）により２回精製して、収率３２％で、白色発泡体として、１．２２ｇのグリニヤール付加物９６ｂを得た；融点＝１２６〜１３１℃（分解点）。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）νｍａｘ３５２３、２９３８、１７０７、１６１０、１５１１および１４４７ｃｍ−１。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．２０７（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−Ｍｅ）、１．６８２（ｍ、６Ｈ、ピペリジンの−（ＣＨ２）３−）、２．１４７（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ３）、３．１０３（ｓ、３Ｈ、Ｃ１７α−ＯＣＨ３）、３．０５〜３．２（ｍ、４Ｈ、−Ｎ（ＣＨ２）２−、３．８〜４．０５（ｍ、４Ｈ、Ｃ３−ケタール）、４．２３（ｍ、１Ｈ、Ｃ１１α−ＣＨ）および６．７８〜７．０５（ｄｄ、４Ｈ、芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５４９（Ｍ＋、５９．７）、５３１（１８．１）、１７４（２０．８）、１６１（１００）および９９（１１．１）。分析計算値Ｃ３４Ｈ４７Ｏ５Ｎ：Ｃ，７４．２８；Ｈ，８．６２；Ｎ，２．５５。実測値：Ｃ，７３．４５；Ｈ，８．５１；Ｎ，２．５３。
【０１８１】  （工程２  標的化合物９７ｂの調製：）
窒素下にて、グリニヤール付加物（９６ｂ、１．０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および氷ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）により、脱ケタール化および脱水が完結していないことが明らかとなった。この反応混合物を、温水浴中にて、２時間にわたって、約５０℃まで加熱し、その時点の後、ＴＬＣにより、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を、氷浴中にて、冷却し、そして濃ＮＨ４ＯＨ（約３５ｍＬ）を添加して中和した。この混合物を、次いで、Ｈ２Ｏ（約１００ｍＬ）でさらに希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、泡状物９００ｍｇを得た。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）により精製して、泡状物として、６３０ｍｇの標的化合物９７ｂを得た。ＥｔＯＨから化合物９７ｂを再結晶すると、収率３５．７％で、灰白色固形物として、３２５ｍｇの標的化合物９７ｂが得られた。Ｗａｔｅｒｓ  ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝２６０ｎｍで、０．０５％Ｅｔ３Ｎを使って、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）で溶出した）上で９７ｂをＨＰＬＣ分析すると、この化合物が、９７．７％純粋であることが明らかとなった。
【０１８２】
【数６１】
0005417562.tif 000064
（実施例２４）
本実施例は、１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１０６ａ）（図７）の調製および特性を説明する。
【０１８３】  （工程１  ３，３−エチレンジオキシ−１７β−シアノ−１７α−トリメチルシリルオキシエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン（９９）：）
窒素下にて、シアノヒドリンケタール（９８、２５ｇ、７３．２２ｍｍｏｌ）のピリジン（１３６．９ｇ、１７４０ｍｍｏｌ）溶液を、クロロトリメチルシラン（４４ｇ、３９４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を、氷／飽和ＮａＨＣＯ３溶液の５０：５０混合物（約１．２Ｌ）に注ぎ、その氷が融けるまで攪拌し、そしてヘキサン（３×）で抽出した。その有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留しているピリジンを、真空中で、ヘプタンで共沸除去した。この残留物をペンタンから結晶化すると、収率８６．２％で、白色固形物として、純粋なシリルエーテル（９９）２６．１ｇが得られた；融点＝９９〜１０１℃。
【０１８４】
【数６２】
0005417562.tif 000065
（工程２  ３，３−エチレンジオキシ−５α，１０α−エポキシ−１７β−シアノ−１７α−トリメチルシリルオキシエストラ−９（１１）−エン（１００）：）
ＣＨ２Ｃｌ２（１８５ｍＬ）中のヘキサフルオロアセトン三水和物（２０．２０ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した混合物（これは、氷浴中にて、０℃まで冷却した）に、過酸化水素（３０％、１２ｍＬ、１１７．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃で１／２時間攪拌し、そして固形Ｎａ２ＨＰＯ４（１１ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、上記シリルエーテル（９９、２５ｇ、６０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８５ｍＬ）溶液を添加した。次いで、この混合物を、０℃で、５時間攪拌し、次いで、５℃で、一晩攪拌した。その時点で、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）で分析すると、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（約２００ｍＬ）で希釈し、そして１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液（１×）、Ｈ２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機画分を、無水硫酸ナトリウムで濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮した。その残留物をエーテルで倍散すると、収率６４．１６％で、白色固形物として、純粋な５α，１０α−エポキシド（１００）１６．６６ｇが得られた；融点＝１５６〜１６０℃。
【０１８５】
【数６３】
0005417562.tif 000066
（工程３  ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１７β−シアノ−１７α−トリメチルシリルオキシエステ−９−エン（１０１ａ）：）
５００ｍＬの三ッ口フラスコ（これは、マグネチックスターラー、ゴム製セプタムおよび冷却器を備え付けた）に、マグネシウム（０．９５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を添加した。ヨウ素の結晶を添加したのに続いて、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）および２滴の１，２−ジブロモエタンを添加した。次いで、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（実施例２３、工程１を参照）（１０．２４ｇ、４２．６４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加し、その混合物を、窒素下にて攪拌し、そして１時間還流した。その時点の最後に、このマグネシウム金属の全てが反応した。この反応物を室温まで冷却し、そして固形塩化銅（Ｉ）（０．７ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１／２時間後、５α，１０α−エポキシド（１００、５．５５ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を、室温で、１．５時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチしＥｔＯＡｃで抽出した小アリコートをＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）で分析すると、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を、氷浴中にて、冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を添加してクエンチした。この反応混合物を室温まで暖め、そして１／２時間にわたって、この反応混合物から空気を引き出して、Ｃｕ（Ｉ）をＣｕ（ＩＩ）に酸化した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、その有機画分を、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄した。この有機画分を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をペンタンで倍散すると、収率９７％で、灰白色固形物として、７．３７ｇの１０１ａが得られた；融点＝１２７〜１３０℃。
【０１８６】
【数６４】
0005417562.tif 000067
工程４  １７β−シアノ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１７α−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（１０２ａ）：
グリニヤール付加物（１０１ａ、７．２７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、その系を、窒素でフラッシュした。氷酢酸（７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、この混合物を、６５℃で、３時間加熱した。その時点で、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）で分析すると、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却し、その酢酸を、濃ＮＨ４ＯＨ溶液（２８％、約９０ｍＬ）をゆっくりと添加することにより、ｐＨ紙による約８の最終ｐＨまで中和した。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分をＨ２Ｏ（３×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮した。その残留物をエーテルで倍散すると、白色結晶性固形物として、シアノヒドリン（１０２ａ）３．８ｇが得られた。その母液を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）で精製して、ペンタンで倍散した後、０．６５ｇの追加１０２ａを得た。シアノヒドリン（１０２ａ）の全収量は、収率７９．２％で、４．４５ｇであった；融点＝２０５〜２０８℃。
【０１８７】
【数６５】
0005417562.tif 000068
（工程５  １７α−シアノ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１７α−クロロメチルジメチルシリルオキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（１０３ａ）：）
窒素下にて、シアノヒドリン（１０２ａ、４．３９ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびトリメチルアミン（１．８ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）溶液を、クロロメチルジメチルシリルクロライド（２０ｍＬ＝２．１７ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％アセトン）により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、さらに１／２時間攪拌した。得られた懸濁液をセリットで濾過し、その濾液を、真空中で濃縮した。その残留物をエーテル／ＣＨ２Ｃｌ２（９：１）に吸収し、その溶液／懸濁液を、溶離液としてエーテルを使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに通した。その生成物を含有する画分を合わせ、そして真空中で濃縮して、定量収率で、白色泡状物として、クロロメチルシリルエーテル（１０３ａ）５．４ｇを得た。その粗生成物を種々の溶媒を使用して結晶化または固化する試みは、成功しなかった。この物質を、さらに精製することなく、引き続く反応に使用した。
【０１８８】
【数６６】
0005417562.tif 000069
（工程６  １７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］２１−クロロ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１０４ａ）：）
窒素および無水条件下にて、クロロメチルシリルエーテル（１０３ａ、５．１ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、そしてリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のＴＨＦ／ヘプタン（１９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）２．０Ｍ溶液で滴下処理した。その反応系を、−７８℃で、２時間攪拌し、次いで、４Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加することにより、−７８℃で、クエンチした。この混合物を暖め、そして室温で、１時間攪拌した。この反応物を０℃まで冷却し、その過剰の酸を、濃ＮＨ４ＯＨ溶液（約２５ｍＬ）をゆっくりと添加することにより、中和した。この反応混合物をＨ２Ｏ（約１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物として、残留物５．６ｇを得た。
【０１８９】  この物質をＥｔＯＡｃで倍散して、黄色固形物として、純粋な２１−クロロ生成物（１０４ａ）２．６４ｇを得た。その母液を濃縮することに続いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の７．５％アセトン）にかけ、そしてＥｔＯＡｃで倍散すると、追加の生成物０．５４ｇが得られた。２１−クロロ中間体（１０４ａ）の全収量は、収率６９．１７％で、３．１８ｇであった；融点＝２３１〜２３４℃。
【０１９０】
【数６７】
0005417562.tif 000070
（工程７  １７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］２１−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１０５ａ）：）
無水ＣＨ３ＣＮ（７５ｍＬ）中の２１−クロロ中間体（１０４ａ、３．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（６．０ｇ、６１．１４ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、還流状態まで加熱し、そしてＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）でモニターすると、３時間後、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（約５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色固形物として、その残留物４．１ｇを得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２／アセトンから結晶化して、収率８３．８％で、灰白色固形物として、純粋な１７α−オール−２１−アセテート（１０５ａ）２．６３ｇを得た；融点＝２７７〜２８１℃。
【０１９１】
【数６８】
0005417562.tif 000071
（工程８  標的化合物１０６ａの調製：）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（７．９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２．２１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、窒素下にて、１時間攪拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７９ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却した。１７α−オール−２１−アセテート（１０５ａ、２．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）溶液を添加し、その反応混合物を、０℃で、２．５時間攪拌した。その時点で、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）によりアッセイすると、出発物質の９０％を超える量が消費されたことが明らかとなった。Ｈ２Ｏ（約１０ｍＬ）を添加し、その反応物を０℃で１０分間撹拌した。さらにＨ２Ｏ（約５０ｍＬ）を添加し、その反応物を室温まで暖めた。この反応混合物のｐＨを、濃ＮＨ４ＯＨで注意深く調節し、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ２Ｏ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物２．３ｇを得た。この粗１０６ａをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の７．５％アセトン）で精製することに続いて、エーテルから結晶化すると、２個のクロップ（両方共、白色結晶性固形物である）で、１７α，２１−ジアセテート１０６ａが得られた。クロップ１（０．６８ｇ）、融点＝１８８〜１８９℃、クロップ２（０．６７２ｇ）、融点＝１８６〜１８８℃。全量は、収率６２．６％で、１．３５２ｇであった。Ｗａｔｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝３０２ｎｍで、ＣＨ３ＣＮ／０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４［ｐＨ＝３．０］で溶出した）で１０６ａを分析すると、第一クロップは、純度９９．１％であり、そして第二クロップは、純度９８．１％であることが明らかとなった。
【０１９２】
【数６９】
0005417562.tif 000072
（実施例２５）
本実施例は、１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１０６ｂ）（図７）の調製および特性を説明する。
【０１９３】  （工程１  ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１７β−シアノ−１７α−トリメチルシリルオキシエストラ−９−エン（１０１ｂ）：）
窒素下にて、火炎乾燥したガラス器具中で、マグネシウムターニング（２．３ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）に、無水ＴＨＦ（２４０ｍＬ）を添加した。固形ブロモアセトフェノンケタール（実施例２０、工程１を参照）（２０．７９ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を還流状態まで加熱した。還流状態で１／２時間後、グリニヤール形成の徴候（例えば、曇りおよび色変化）が認められた。加熱を中止し、その混合物を１時間攪拌し、その時点の後、このマグネシウムの殆どが反応し、相当量の沈殿グリニヤール試薬が認められた。固形ＣｕＣｌ（４ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で、１５分間攪拌し、その時点の後、この固形試薬を溶液に戻した。５α，１０α−エポキシド（１００、１７．５ｇ、４０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。その時点の後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした小アリコートをＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）にかけると、反応が完結したことが明らかとなった。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（約５０ｍＬ）を添加することにより、クエンチした。銅（Ｉ）を銅（ＩＩ）に酸化するために、１／２時間にわたって、この反応混合物を通って、空気を引き出した。得られた青色混合物を、エーテル（５００ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、オイルとして、その残留物４１ｇを得た。この粗製物質をエーテルから結晶化すると、収率９５％で、白色固形物として、純粋な１０１ｂ（２３．０ｇ）が得られた；融点＝１９２〜１９３℃。
【０１９４】
【数７０】
0005417562.tif 000073
（工程２  １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン（１０２ｂ）：）
グリニヤール付加物（１０１ｂ、２３ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、その系を、窒素でフラッシュした。氷酢酸（３１４．７ｇ、５２４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その時点で、ＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により、反応が完結していないことが明らかとなった。この反応混合物を、次いで、１時間にわたって、還流状態まで加熱し、その時点の後、ＴＬＣにより、反応が完結したことが明らかとなった。
【０１９５】  それらの揮発性物質を、真空中で、５０℃で、除去し、その残留物を、Ｈ２Ｏ（約２５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（約１２５ｍＬ）で希釈した。それに続いて生じた沈殿物をＥｔＯＡｃ（５×）で抽出したが、これは、その粗生成物が、使用した殆どの溶媒に比較的に不溶性であるという点で、ある程度困難であった。その有機画分を、Ｈ２Ｏ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をエーテルで倍散すると、収率１００％で、淡黄色固形物として、シアノヒドリン（１０２ｂ、１６．３ｇ）が得られた；融点＝１４１〜１４３℃（分解点）。
【０１９６】
【数７１】
0005417562.tif 000074
（工程３  １１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−シアノ−１７α−ブロモメチルジメチルシリルオキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（１０３ｂ）：）
窒素下にて、シアノヒドリン（１０２ｂ、１５ｇ、３６．１２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．５３ｇ、６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液を、ブロモメチルジメチルシリルクロライド（９．７０ｇ、５４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、エーテル（５００ｍＬ）で希釈し、セリットで濾過し、そして真空中で濃縮した。この物質（１０３ｂ）が相対的に不溶性であるために、溶離液としてエーテルを使用するクロマトグラフィー精製は不可能である。粗製物質（１０３ｂ）を、さらに精製または特徴付けることなく、引き続いた反応に直接使用した。
【０１９７】  （工程４  １７α−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−２１−ブロモ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン（１０４ｂ）：）
無水条件下にて、機械的な攪拌を使用して、シリルエーテル（１０３ｂ）（これは、２０．３４ｇ、３６．１２ｍｍｏｌであると推定される）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を７８℃まで冷却し、そしてリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のシクロヘキサン（１００ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）１．５Ｍ溶液で滴下処理した。１時間後、この反応混合物は、非常に粘稠になり、殆どゲルとなった。この反応を、４．４５Ｍ  ＨＢｒ（５００ｍＬ、８９０ｍｍｏｌ）を添加することにより、−７８℃でクエンチし、その混合物を室温まで暖めた。室温で１時間攪拌した後、過剰の酸を、濃ＮＨ４ＯＨ溶液（約６０ｍＬ）をゆっくりと添加することにより、中和した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（約２００ｍＬ）でさらに希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分をＨ２Ｏ（３×）で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、その残留物２０ｇを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトンで溶出した）により精製して、収率１４．１％で、白色固形物として、２１−ブロモ生成物（１０４ｂ）２．６ｇを得た。
【０１９８】
【数７２】
0005417562.tif 000075
（工程５  １７α−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−２１−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１０５ｂ）：）
無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の２１−ブロモ誘導体（１０４ｂ、２．５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、無水ＫＯＡｃ（２０ｇ、２０３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて、還流状態まで加熱した。２時間後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、２．６ｇを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１２％アセトン）で精製するのに続いて、ＥｔＯＡｃから結晶化して、収率６２．６％で、淡黄色固形物として、純粋な１７α−オール−２１−アセテート（１０５ｂ）１．５ｇを得た；融点＝１１０℃で軟化した。
【０１９９】
【数７３】
0005417562.tif 000076
（工程６  標的化合物１０６ｂの調製：）
窒素下にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（１１．１５ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（３．２５ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を合わせ、そして室温で、１／２時間攪拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却した。１７α−オール−２１−アセテート（１０５ｂ、１．２８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、０℃まで予め冷却し、次いで、添加した。その反応混合物を、０℃で、攪拌した。４５分後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）により、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を、０℃で、濃ＮＨ４ＯＨ溶液（約１０ｍＬ、約１４８ｍｍｏｌ）でクエンチして、室温まで暖めて、Ｈ２Ｏ（約５０ｍｌ）で希釈した。その水性画分のｐＨを、濃ＮＨ４ＯＨ溶液で５に調節し、その混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分をＨ２Ｏ（３×）で洗浄し、合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、粗生成物１．８ｇを得た。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）で精製して、泡状物として、精製ジアセテート（１０６ｂ）１．１ｇを得た。この泡状物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化すると、収率５６．１％で、白色結晶性固形物として、純粋な固形物（１０６ｂ）０．７８ｇが得られた；融点＝１９７〜１９９℃。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｒｏｄｉｇｙ  ５  ＯＤＳ−２カラム（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝３０２ｍｎで、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出した）上の逆相ＨＰＬＣ分析により、この物質は、９９％より高い純度であることが分かり、その保持時間（ｔＲ）は、５．６分間であった。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：ｖｍａＸ  ２９５１，１７５７，１６７８，１６６４、および１６０４  ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．３３（ｓ，３  Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、２．０７（ｓ，３  Ｈ，Ｃ１７α−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）、２．１０（ｓ，３  Ｈ，Ｃ２１−ＯＡｃ）、２．５０（ｓ，３  Ｈ，Ｃ１１β−４−フェニル−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、４．４３（ｍ，１  Ｈ，Ｃｌｌα−ＣＨ）、４．７７（ｄｄ，２  Ｈ，Ｊ１＝３２．９  Ｈｚ，Ｊ２＝１４．９  Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ２ＯＡｃ）、５．７７（ｓ，１  Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）、７．２３（ｄ，２  Ｈ，Ｊ＝８  Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ’ｓ）および７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８  Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ’ｓ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５３２（Ｍ＋，６．２）、４７２（１７．３）、４１２（１１．３）、３７１（１００．０）および９１（１４．３）。分析計算値Ｃ３２Ｈ３６Ｏ７・１／７Ｈ２Ｏ：Ｃ，７１．８１；Ｈ，６．８３．実測価：Ｃ，７１．８９；Ｈ，６．８７。
【０２００】  （実施例２６）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−２１−チオアセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１０６ｃ）（図７）の調製および特性を説明する。
【０２０１】  （工程１  １７α−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−２１−チオアセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１０５ｃ）：）
無水アセトン（６００ｍＬ）中の２１−ブロモ誘導体（１０４ｂ、５．７４６ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１６．８４ｇ、１１２．３ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸カリウム（１２．８３ｇ、１１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて、還流状態まで加熱した。４時間後、ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）により、反応が完結したことが明らかとなった。その反応物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ（約２００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分をＨ２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、黄色泡状物として、粗生成物を得た。その物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）での精製に続いて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化すると、白色結晶性固形物として、純粋な１７α−オール−２１−チオアセテート（１０５ｃ、３．２５ｇ、５７．１％）が得られた。；ｍ．ｐ．＝１５９−１６０℃．ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：Ｖｍａｘ３３２５，２９５０，１７２３，１６８８，１６３７、および１５９０ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ  ０．３３（ｓ，３  Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、２．４（ｓ，３  Ｈ，Ｃ２１−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３）、２．５７（ｓ，３  Ｈ，Ｃｌｌβ−４−フェニル−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、４．０（ｄｄ，２  Ｈ，Ｊ１＝４８．６  Ｈｚ，Ｊ２＝１８  Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ２ＳＡｃ）、４．５７（ｂｒ  ｄ，１  Ｈ，Ｃｌｌα−ＣＨ）、５．８（ｓ，１  Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）、７．３７（ｄ，２  Ｈ，Ｊ＝９  Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ’ｓ）、および  ７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９  Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ’ｓ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５０６（Ｍ＋，２９．１）、４８８（１４．４）、４７４（１６．６）、４３１（１００．０）および３４６（７８．１）。分析計算値：Ｃ３０Ｈ３４Ｏ５Ｓ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．６８；Ｈ，６．９２；Ｓ，６．１１．実測値：Ｃ，６８．９９；Ｈ，６．７３；Ｓ，６．０６。
【０２０２】  （工程２  標的１０６ｃの調製：）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（１７．４３ｇ、８２．８９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（７．１７ｇ、１１８．４５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を合わせ、そして室温で、１／２時間攪拌した。その混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却し、そして１７α−オール−２１−チオアセテート（１０５ｃ、３．０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を、０℃で、６時間攪拌し、その後、ＴＬＣ（４％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分をブライン（２×）で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、粗生成物を得た。４％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、この物質を精製した後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化すると、黄色結晶性固形物として、２．３４ｇの純粋化合物１０６ｃを得た；融点＝２０４〜２０５℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：Ｖｍａｘ  ２９４８，１７３４，１７０２，１６７６，１６６３および１６０２  ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ  ０．３０（ｓ，３  Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、２．１５（ｓ，３  Ｈ，Ｃｌ７α−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）、２．３３（ｓ，３  Ｈ，Ｃ２１−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３）、２．５７（ｓ，３  Ｈ，Ｃｌ１β−４−フェニル−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、３．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝２０．７  Ｈｚ，Ｊ２＝１４．４Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ２ＳＡｃ）、４．５３（ｂｒ  ｄ，１  Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、５．８３（ｓ，１  Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）、７．３７（ｄ，２  Ｈ，Ｊ＝９  Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ’ｓ）、および７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９  Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ’ｓ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５４８（Ｍ＋，６．３）、４８８（１８．４）、４１３（２７．４）、３７１（１００．０）および２８０（２４．０）。分析計算値：Ｃ３２Ｈ３６Ｏ６Ｓ・１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，６９．８２；Ｈ，６．６３；Ｓ，５．８２。実測値：Ｃ，６８．８３；
Ｈ，６．６７；Ｓ，５．５９。
【０２０３】    （実施例２７）
本実施例は、１７α，２１−ジメトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１１３ａ）（図８）の調製および特性を説明する：
（工程１  ３，３−エチレンジオキシ−１７α−メトキシ−２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オン（１０７）：）
１７α−メトキシ−３−ケタール（９４、１０．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、固形物として、ヨードベンゼンジアセテートを添加した（Ｍｏｒｉａｒｔｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６４１〜６４２（１９８１年）；Ｖｅｌｅｒｉｏら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６０：２６８〜２７１（１９９５年））（３４．５９ｇ，４×）。その懸濁液を、窒素下にて、攪拌し、そして０℃まで冷却した。Ｈ２Ｏ（７．７３ｍＬ、４２９．６ｍｍｏｌ、１６×）を添加し、続いて、移動針を経由して、０．５Ｍ  ＫＯ−ｔＢｕ溶液（１４００ｍＬ、７００ｍｍｏｌ、２６×）を添加した。（ＴＨＦ（７００ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中の新たに開栓したメタノール（７００ｍＬ）および１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシドの５０：５０（ｖ／ｖ）混合物を調製し、そして０℃まで冷却して、０．５Ｍ塩基溶液を得た）。添加が完了すると、この反応混合物を氷浴から除去し、その溶液を、室温まで暖めた。この反応物をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）で毎時間モニターし、４時間後、事実上全ての出発物質を、さらに２種の極性成分の約８０：２０混合物に転化した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル（３×）に抽出した。有機画分をＨ２Ｏおよびブラインで再度洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で濾過することにより乾燥し、真空中でエバポレートさせ、高真空下にて、さらに乾燥して、１３．８４ｇの有機オイルを回収した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）により精製すると、収率５７．５％で、淡黄白色泡状物（１０７）６．０ｇが得られた。ペンタンで粉砕すると、１０７が生成され、これを、真空下にて乾燥して、収率５１．０％で、白色粉末５．３６ｇが得られた；融点＝１４７〜１５２℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：Ｖｍａｘ３４７８，２９００，２８２５，１７１２，１４３７，１３８４、および１３７２  ｃｍ−１。ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ０．５５０（ｓ，３  Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、３．１５９（ｓ，３  Ｈ，Ｃｌ７α−ＯＣＨ３）、３．９８１（ｓ，４  Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、４．２５１、および４．４７１（ＡＢ，２  Ｈ，ＪＡＢ＝１９．８１  Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ２、および５．５４４（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：３８８（Ｍ＋，５４．８）、３５６（１３．８）、２９７（１００．０）、２１１（６５．０）、１６９（５１．１、および９９（５６．３）。分析計算値：Ｃ２３Ｈ３２Ｏ５・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ，７０．２９；Ｈ，８．３４．実測値：Ｃ，７０．２１；Ｈ，８．１２。
【０２０４】  （工程２  ３，３−エチレンジオキシ−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オン（１０８）：）
３−ケタール−２１−ヒドロキシ化合物（１０７、５．０ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５００ｍＬ）溶液に、固形物として、Ｐｒｏｔｏｎ−Ｓｐｏｎｇｅ（登録商標）［１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン］（１３．７９ｇ、６４．３５ｍｍｏｌ、５×）を添加した。この溶液を、氷浴中にて、０℃まで冷却し、そして固形物として、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（９．５２ｇ、６４．３５ｍｍｏｌ、５×）を添加した。その懸濁液を、窒素下にて、０℃で、３時間保持した。その時点で、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）により、全ての出発物質は、正確に、それより僅かに極性が低い３−ケタール−１７α，２１−ジメトキシ化合物（１０８）に転化されたことが明らかとなった。Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加し、その混合物を分液漏斗に移動し、層分離した。その有機画分を、氷冷１Ｎ  ＨＣｌ（２×）、Ｈ２Ｏ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、Ｈ２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物（３×）をＮａ２ＳＯ４で濾過することにより乾燥し、そして真空中でエバポレートさせた。得られた無色オイルを、高真空下にて、一晩乾燥して、定量収率で、白色泡状物（１０８、５．２８ｇ）を回収した。ＴＬＣおよびＮＭＲで分析すると、その粗製物質は、次の反応に直接持っていくのに十分に純粋であることが明らかとなった。少量をペンタンで粉砕し、そして高真空下にて、一晩乾燥して、白色固形物として、１２０ｍｇの１０８を得た；融点＝１０４〜１１０℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：Ｖｍａｘ２９２６，２８８４，２８２８，１７２２，１４４７，１３８０，１３２２、および１２５２ｃｍ−１。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ０．５８５（ｓ，３  Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、３．１７５（ｓ，３  Ｈ，Ｃ１７ａ−ＯＣＨ３）、３．４４２（ｓ，３  Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ３）、３．９８３（ｓ，４  Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、４．１８２、および４．３６７（ＡＢ，２  Ｈ，ＪＡＢ＝１８．０１  Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ２）および５．５５５（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４０２（Ｍ＋，２７．７）、３７０（７．２）、２９７（１００．０）、２１１（６２．１）、１６９（４１．６、および９９（６２．７）。分析計算値：Ｃ２４Ｈ３４Ｏ５・３／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６９．７４；Ｈ，８．５８．実測値：Ｃ，６９．８２；Ｈ，８．４３。
【０２０５】  （工程３  ３，３−エチレンジオキシ−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オ−ル（１０９）：）
この３−ケタール１７α，２１−ジメトキシ−２０−オン（１０８、５．０ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、注射器を経由して、２当量のＬｉＡｌＨ４（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、エーテル中で１．０Ｍ）を添加した。この溶液を、室温で、窒素下にて、磁石で攪拌した。１５分後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）で検査すると、その出発物質は、正確に、単一のさらに極性が高い生成物（１０９）に転化されていることが明らかとなった。この反応混合物を、氷浴中にて、冷却し、そしてピペットを経由して、飽和Ｎａ２ＳＯ４（約２〜３ｍＬ）を滴下した。この反応をクエンチしたとき、数さじのＮａ２ＳＯ４を添加し、その混合物を、１時間攪拌させた。焼結ガラス製漏斗で濾過することに続いて、真空中でエバポレートさせると、濃厚なシロップが生成した。このシロップをＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、分液漏斗に移し、層分離させた。その有機画分を、ブラインで再度洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物（３×）を、Ｎａ２ＳＯ４で濾過することにより乾燥し、そして真空中でエバポレートさせた。得られた白色泡状物を、高真空下にて、さらに乾燥して、４．６９ｇの粗１０９を回収した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％イソプロパノール）で精製すると、収率８４．４％で、白色泡状物として、４．２４ｇの１０９を得た。
【０２０６】  ２個の最も純粋な画分を合わせ、そして最低量のアセトン／ヘキサンに溶解した。室温で６日間放置した後、大きい無色の結晶が形成された。これらの結晶を遠心分離で集め、数部分のヘキサンで洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、１７７ｍｇを回収した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）で分析すると、これらの結晶は、最も高い純度であった。この物質をＮＭＲで分析すると、単一の異性体が明らかとなった。この単一異性体の同定には、それ以上の作業は行わなかった。母液から、微量の不純物だけの第二クロップ７８ｍｇを得た；融点＝１１１〜１１５℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：Ｖｍａｘ３５７６，３４５６，２９３０，２８９１，２８２７，１４６０、および１３７２  ｃｍ−１。ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ０．８２４（ｓ，３  Ｈ，Ｃ１８
ＣＨ３）、３．２９８（ｓ，３  Ｈ，Ｃｌ７α−ＯＣＨ３）、３．３９２（ｓ，３  Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ３）、３．４１６（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ１＝９．３０  Ｈｚ，Ｊ２＝８．１０  Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ２）、３，４９０（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ１＝９．３０  Ｈｚ，Ｊ２＝３．３０Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ２）、３．９２３（ｄｄ，１  Ｈ，＝Ｊ１＝８．１０  Ｈｚ，Ｊ２＝３．３０  Ｈｚ，Ｃ２０−ＣＨ）、３．９８０（ｓ，４  Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、および５．５９５（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４０４（Ｍ＋，２．１）、３７２（５．７）、３２９（１．７）、２９７（１００．０、および２１１（３５．７）。分析計算値：Ｃ２４Ｈ３６Ｏ５・１／５Ｃ６Ｈ１４：Ｃ，７１．７６；Ｈ，９．２７．実測値：Ｃ，７１．８３；Ｈ，９．０４。
【０２０７】  （工程４  ３，３−エチレンジオキシ−５α，１０α−エポキシ−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン−２０−オ−ル（１１０）：）
ヘキサフルオロアセトン（２．０１ｍＬ、１４．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、固形Ｎａ２ＨＰＯ４（１．３６ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２（２．１６ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を低温室に移し、そして４℃で、１／２時間にわたって、激しく攪拌させた。この２０−アルコール（１０９、３．８８ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）冷却溶液を、ピペットを経由して添加し、そして追加ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）でリンスした。４℃で一晩攪拌した後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の７．５％アセトン）により、事実上全ての出発物質は、微量の副生成物だけで、１つの主要なさらに極性が高い生成物に転化された。この反応混合物を分液漏斗に移し、そして１０％Ｎａ２ＳＯ３（１×）、Ｈ２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物（３×）を、Ｎａ２ＳＯ４で濾過することにより乾燥し、そして真空中でエバポレートさせて、泡状物を回収した。その粗製物質のＮＭＲで分析すると、そのαおよびβエポキシドが９：１の比で存在していることが明らかとなった。エーテルで粉砕すると、収率５６．３％で、白色粉末として、純粋な５α，１０αエポキシド（１１０）２．２７ｇが生成した；融点＝１４６〜１５３℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）；Ｖｍａｘ３５５８，２９３９，１６３８，１４４６，１３７３、および１２４７  ｃｍ−１。ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ０．８２４（ｓ，３  Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、３．２７３（ｓ，３  Ｈ，Ｃ１７α−ＯＣＨ３）、３．３８９（ｓ，３  Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ３）、３．４０２（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ１＝９．６１  Ｈｚ，Ｊ２＝８．１０  Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ２）、３，４７６（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ１＝９．１  Ｈｚ，Ｊ２＝３．３０  Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ２）、３．９０８（ｍ，５  Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、およびＣ２０−ＣＨ）、および６．０５３（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４２０（Ｍ＋，１．７）、４０２（６．０）、３７０（６．２）、３４５（２０．０）、３１３（７７．８）、２９５（１００．０、および９９（９５．４）。分析計算値：Ｃ２４Ｈ３６Ｏ５・１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．２５；Ｈ，８．６４．実測値：Ｃ，６８．３１；Ｈ，８．７１。
【０２０８】  （工程５  ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オ−ル（１１１α）：）
５０ｍＬの乾燥二ッ口フラスコに、攪拌機、還流冷却器およびゴム製セプタムを備え付けた。マグネシウム（１９１ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、その装置全体を、窒素流下にて、ヒートガンでさらに乾燥した。僅かに冷却した後、１個のヨウ素結晶を添加した。この装置を完全に冷却し、そして無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に続いて１，２−ジブロモエタン１滴を添加した。移動針を経由して、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．４３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、そして追加のＴＨＦ（２．０ｍＬ）でリンスした。この混合物をヒートガンで穏やかに暖めて、反応（これは、色の退色により証明される）を開始し、次いで、室温で、１時間攪拌させた。塩化銅（Ｉ）（７８．２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を固形物として添加し、そして攪拌を２０分間継続した。移動針を経由して、５α，１０α−エポキシド（１１０、１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ、溶液を得るために穏やかに加熱する）溶液を添加し、そして追加のＴＨＦ（２×２．０ｍＬ）でリンスした。室温で２時間攪拌した後、この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１６ｍＬ）の添加により、クエンチした。激しく攪拌しつつ、１／２時間にわたって、この混合物から空気を引き出した。この混合物を分液漏斗に移し、エーテルを添加し、層分離させた。その有機画分を、再度、Ｈ２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせたエーテル抽出物（３×）を、Ｎａ２ＳＯ４で濾過することにより乾燥し、そして真空中でエバポレートさせて、油性残留物を回収した。エーテルで粉砕すると、固形物１１１ａが生成した。それらの結晶をブフナー漏斗で集め、追加のエーテルで粉砕し、そして高真空下にて乾燥して、収率７９％で、ベージュ色固形物（１１１ａ）１．０２ｇを得た；融点＝１９５〜１９９℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：Ｖｍａｘ，３５３４，３４１８，２９３８，２８７５，２８２０，１８６８，１６１４，１５６０，１５１９，１４４３，１３５３、および１３２８  ｃｍ−１。ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４９３（ｓ，３  Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、２．８９６（ｓ，６  Ｈ，−Ｎ（ＣＨ３）２）、３．２８９（ｓ，３  Ｈ，Ｃ１７α−ＯＣＨ３）、３．３６２（ｓ，３  Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ３）、３．３４０−３．４４８（ｍ，２  Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ２）、３．７４７−４．０７５（ｍ，５  Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、およびＣ２０−ＣＨ）、４．１７１（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ，Ｃ  １１α−ＣＨ）、６．６３５（ｄ，２  Ｈ，Ｊ＝８．７０  Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ’ｓ、および７．０７０（ｄ，２  Ｈ，Ｊ＝８．７０  Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ’ｓ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対的強度）：５４１（Ｍ＋，６１．０）、５２３（１９．７）、４１６（７．６）、１３４（３７．４）、１２１（１００．０、および９９（２０．２）。分析計算値：Ｃ３２Ｈ４７ＮＯ６：Ｃ，７０．９５；Ｈ，８．７４；Ｎ，２．５９．実測値：Ｃ，７０．９２；Ｈ，８．７７；Ｎ，２．６５。
【０２０９】  （工程６．３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノルプレグナ−９（１０）−エン−２０−オン（１１２α）：）
（ａ）ｏ−ヨードキシ安息香酸の調製（Ｄｅｓｓら、Ｊ：Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．，４８：４１５５〜４１５６（１９８３））：ＩＢＸの初期調製により、１３Ｃ  ＮＭＲにより証明されるように混合物と見える物質が得られる。その酸化剤は、均一でないものの、この物質（１００％ＩＢＸと想定される）の３当量は、明らかに、２０−ＯＨ（１１１ａ）を２０−ケトン（１１２ａ）に転化した。ＩＢＸの調製は、それ以来、報告されたスペクトルと同じ１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲで、均一な物質を得るように変性された（Ｆｒｉｇｅｒｉｏら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．３５：８０１９〜８０２２（１９９４年））。酸化には、１．５当量だけが必要である（Ｆｒｉｇｅｒｉｏら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，３５：８０１９〜８０２２（１９９４年）；Ｆｒｉｇｅｒｉｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０：７２７２〜７２７６（１９９５年））。この新しい物質を、１１２ｂおよび１１２ｃの調製に使用した。
【０２１０】  ０．７３Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）中の２−ヨード安息香酸（８．５２ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した懸濁液に、１０分間にわたって、臭素酸カリウム（７．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了すると、この混合物を、水浴中にて、６５℃まで暖めた。１時間にわたって、色が橙色から白色に変化することにより証明されるように、臭素が発生した。その時点で、臭素酸カリウムの第二アリコート（７．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で、さらに２時間にわたって、攪拌を継続した。この混合物を室温まで冷却し、ブフナー漏斗で濾過し、そしてＨ２Ｏに続いてアセトンで洗浄した。得られた白色固形物を真空中で乾燥して、収率８０．２％で、７．７４ｇを回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．８４５（ｔ，１  Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、７．９６−８．０６（ｍ，２  Ｈ、および８．１４８（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝７．８０  Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２５．０１１，１３０．０９３，１３１．３９８，１３２．９６３，１３３．４０６，１４６．５２５、および１６７．４９９。
【０２１１】  （ｂ）２０−オール（１１１ａ）の２０−オン（１１２ａ）への酸化：ＩＢＸ（２．４２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６．０ｍＬ）溶液に、室温で、窒素下にて、移動針を経由して、グリニヤール生成物（１１１ａ、１．５６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６．０ｍＬ）溶液を添加した。追加ＤＭＳＯ（２×４．０ｍＬ）を使用して、残留ステロイド中でリンスした。得られた紫色溶液を、１／２時間攪拌した。その時点で、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン；アリコートは、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃに抽出した）で検査することにより、全ての出発物質は、明確に、単一のそれより極性が低い生成物に転化されたことが明らかとなった。この反応物を分液漏斗に移し、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層分離した。その有機画分を、再度、Ｈ２Ｏ（１×）で洗浄し、次いで、ブライン（１×）で洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物（３×）を、Ｎａ２ＳＯ４で濾過することにより乾燥し、そして真空中でエバポレートさせた。得られた残留物を、高真空下にて、一晩乾燥して、褐紫色ゴム状物質（１．７９ｇ）を回収した。このゴム状物質をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして焼結したガラス製漏斗上で、シリカ（約２５０ｍＬ）で濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２で溶出してＤＭＳＯ（２×２５０ｍＬ）を除去した後、その純粋な生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン（２×２５０ｍＬ）で溶出した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空中でエバポレートさせ、そして高真空下にて簡単に乾燥して、収率８３％で、無色泡状物として、１．２９ｇの１１２ａを得た。少量の試料（サンプル）（約１００ｍｇ）を取っておき、ペンタンで粉砕し、そして乾燥して、白色結晶固形物を得た；融点＝１６０〜１６５℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：ｖｍａｘ３５１４，２９３８，２８２４，１７２４，１６１６，１５２１，１５２０，１４４７、および１３５４  ｃｍ−１。ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ０．２５０（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、２．８９４（ｓ，６  Ｈ，−Ｎ（ＣＨ３）２）、３．１３７（ｓ，３  Ｈ，Ｃｌ７α−ＯＣＨ３）、３．４３５（ｓ，３  Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ３）、３．９９８（ｍ，４  Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、４．２３１、および４．３６３（ＡＢ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１８．０１Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ２）、４．２５０（ｂｒ  ｄ，１  Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、４．２８８（ｂｒ  ｓ，Ｉ  Ｈ，Ｃ５α−ＯＨ）、６．６１９（ｄ，２  Ｈ，Ｊ＝８．８５  Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ’ｓ）、および７．０１６（ｄ，２  Ｈ，Ｊ＝８．８５  Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ’ｓ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５３９（Ｍ＋，７１．４）、５２１（３４．８）、１３４（５２．９）、１２１（１００．０、および９９（２３．５）。分析計算値：Ｃ３２Ｈ４５ＮＯ６：Ｃ，７１．２１；Ｈ，８４０；Ｎ，２．６０．実測値：Ｃ，７１．４１；Ｈ，８．６０；Ｎ，２．６３。
【０２１２】  （工程７  標的化合物１１３ａの調製：）
３−ケタール−５α−ヒドロキシ−２０−オン（１１２ａ、１．２０ｇｍ、２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液に、氷酢酸（４５．０ｍＬ、７８３ｍｍｏｌ）に続いてＨ２Ｏ（１５．０ｍＬ）を添加した。この混合物を、窒素下にて、還流状態にした。１時間後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＥｔＯＡｃ）により、この３−ケタールは加水分解されて僅かに極性が低いケトンが得られたことが明らかとなった。この反応物を室温まで冷却させ、窒素下にて、一晩、そのままにした。濃ＮＨ４ＯＨ（５３．０ｍＬ、７８３ｍｍｏｌ）を添加して、この反応物を中和し、追加のＮＨ４ＯＨを添加して、この混合物をｐＨ  ７．０（紙）にした。この混合物を分液漏斗に移し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、再度、Ｈ２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で濾過することにより乾燥し、そして真空中でエバポレートさせて、黄色油状物１．２１ｇを得た。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の７．５％アセトン）で２回精製した。この純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして蒸発させて、黄色ゴム状物質３５０ｍｇを得た。ヘプタンでの粉砕によって３５０ｍｇの淡黄色粉末を生成した。残留している全ての物質（不純な画分＋母液）を合わせ、そして再度クロマトグラフィーにかけて、追加量３０５ｍｇを得た：全収量は、収率６１．７％で、６５５ｍｇの１１３ａを得た；融点＝１３２〜１３６℃。Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｏｃ．ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム上で１１３ａをＨＰＬＣ分析（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで、ＭｅＯＨ中の３０％の５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ＝３．０）で溶出した）で分析すると、７．８７分間の保持時間（ｔＲ）で、９７．９％の純度が明らかとなった。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：Ｖｍａｘ２９４６，１７２４，１６６５，１５９９，１５１８，１４４５、および１３４８  ｃｍ−１。ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ０．３２２（ｓ，３  Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、２．９０４（ｓ，６  Ｈ，−Ｎ（ＣＨ３）２）、３．１７３（ｓ，３  Ｈ，Ｃｌ７α−ＯＣＨ３）、３．４５３（ｓ，３  Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ３）、４．２３４、および４．３７５（ＡＢ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１７．８６  Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ２）、４．３６７（ｓ，１  Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、５．７５０（ｓ，１  Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）、６．６３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５５  Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ’ｓ、および６．９７９（ｄ，２  Ｈ，Ｊ＝８．５５  Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ’ｓ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４７７（Ｍ＋，８３．２）、３７２（１０．３）、２５１（１７．１）、２０９（２０．４）、１３４（３５．３）、および１２１（１００．０）。分析計算値：Ｃ３０Ｈ３９ＮＯ４：Ｃ，７５．４４；Ｈ，８．
２３；Ｎ，２．９３．実測値：Ｃ，７５．５４；Ｈ，８．１４；Ｎ，２．９４．
（実施例２８）
本実施例は、１７α，２１−ジメトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１１３ｂ）（図８）の調製および特性を説明する。
【０２１３】  （工程１  ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル］−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オール（１１１ｂ）：）
１００ｍＬの乾燥二ッ口フラスコに、攪拌棒、還流冷却器およびゴム製セプタムを備え付けた。マグネシウム（２４８ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、その装置全体を、窒素流下にて、ヒートガンでさらに乾燥した。僅かに冷却した後、１個のヨウ素結晶を添加した。
【０２１４】  この装置を完全に冷却し、そして無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に続いて１，２−ジブロモエタン１滴を添加した。移動針を経由して、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピロリジン（実施例１７、工程３を参照）（２．１ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液（これは、穏やかに暖めて、溶液を得た）を添加し、そして追加のＴＨＦ（２．５ｍＬ）でリンスした。この混合物を還流状態にし、２時間後、そのマグネシウムの殆ど全てが消費された。その濁った暗灰色混合物を室温まで冷却し、塩化銅（Ｉ）（１０１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を固形物として添加した。室温で１．５時間攪拌した後、移動針を経由して、５α，１０α−エポキシド（１１０、１．３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液（これは、穏やかに加熱して、溶液を得た）を添加し、そして追加ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中で、リンスした。室温で１時間攪拌した後、この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加により、クエンチした。激しく攪拌しつつ、１／２時間にわたって、この混合物から空気を引き出した。この混合物を分液漏斗に移し、Ｈ２Ｏおよびエーテルを添加し、層分離した。その有機画分を、再度、Ｈ２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせたエーテル抽出物（３×）を、Ｎａ２ＳＯ４で濾過することにより乾燥し、真空中でエバポレートさせ、そして高真空下にて、さらに乾燥して、緑褐色オイル（２．４７ｇ）を回収した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％アセトン）で検査することにより、１種の主要な僅かに極性の低い生成物および微量の不純物が明らかとなった。ペンタンまたはペンタン／エーテルでの粉砕では、固形物を生成できなかった。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％アセトン）で精製すると、白色泡状物として、９７８ｍｇの純粋な１１１ｂが得られた。その不純生成物４１０ｍｇを含有する画分を、再び、クロマトグラフィーにかけて、１５２ｍｇの純粋な追加物質１１１ｂを回収した。精製した生成物１１１ｂの全収量は、収率６４．４％で、白色泡状物として、１．１３ｇであった。この泡状物をペンタンで粉砕することに続いて、ヘプタンで洗浄すると、白色粉末が生成した。この白色粉末を、乾燥ピストル中にて、ベンゼンで一晩乾燥して、収率４１．５％で、７２７．１ｍｇの１１１ｂを得た；融点＝１３５〜１４３℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）ｖｍａｘ３４６９，２９４５，２８２０，１６１４，１５１７，１４８７，１４６２，１４４２，１３７１，１２３９，１１９２，１１２２、および１０７６  ｃｍ−１。ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ０．５０５（ｓ，３  Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３）、３．２４７（ｍ，４  Ｈ，ピロリジルα−ＣＨ２）、３．２８８（ｓ，３  Ｈ，Ｃｌ７α−ＯＣＨ３）、３．３６４（ｓ，３  Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ３）、３．３３９−３．４４８（ｍ，２Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ２）、３．８０８（ｍ，１Ｈ，Ｃ２０−ＣＨ）、４．０００（ｍ，４  Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、４．１２−４．２１（ｍ，１  Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、４．３９２（ｓ，１  Ｈ，Ｃ５α−ＯＨ）、６．４６０（ｄ，２  Ｈ，Ｊ＝８．７０  Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ’ｓ）、および７．０５６（ｄ，２  Ｈ，��＝８．７０  Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ’ｓ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５６７（Ｍ＋，３４．０）、５４９（３３．１）、４４２（１２．９）、１６０（３０．３）、１４７（１００．０、および９９（１４．９）。分析計算値：Ｃ３４Ｈ４９ＮＯ６：Ｃ，７１．９３；Ｈ，８．７０；Ｎ，２．４７。実測値：Ｃ，７２．０３；Ｈ，８．７１；Ｎ，２．４６。
【０２１５】  （工程２  ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル］−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オン（１１２ｂ）：）
ＩＢＸ（実施例２７、工程６（ａ））（５０１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）懸濁液に、グリニヤール付加物（１１１ｂ、６７７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）溶液を添加した。追加ＤＭＳＯ（２×２．０ｍＬ）を使用して、残留１１１ｂ中でリンスした。１１１ｂを添加すると殆どすぐに、緑色溶液が形成され、これは、急速に、紫色に変わった。１時間後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％アセトン；アリコートは、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃに抽出した）で検査することにより、全ての出発物質は、きれいに、単一のより極性が低い生成物に転化されたことが明らかとなった。この反応混合物を５００ｍＬ分液漏斗に移し、そしてＨ２Ｏおよびブラインで希釈した。その生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機画分を、再度、Ｈ２Ｏ（１×）で洗浄し、次いで、ブライン（１×）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物（３×）を、無水Ｎａ２ＳＯ４で濾過することにより乾燥し、そして真空中で蒸発させた。得られた残留物を、高真空下にて、一晩乾燥して、紫色泡状物０．８５ｇを回収した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％アセトン）で精製すると、収率７３．１％で、淡黄色泡状物として、４９４ｍｇの１１２ｂが得られた。少量をヘプタンで粉砕し、そして乾燥ピストル中にて、ベンゼンとともに一晩乾燥して、分析用の淡黄色固形物５１ｍｇを得た；融点＝１２０〜１２５℃。
【０２１６】
【数７４】
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（工程３  標的化合物１１３ｂの調製：）
３−ケタール−２０−ケトン（１１２ｂ、４４３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、氷酢酸（１５ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）に続いて水（５．０ｍＬ）を添加した。５時間後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン；展開前に、濃ＮＨ４ＯＨで中和をした）により、この３−ケタールの大部分は加水分解されて僅かに極性が低いケトンが得られたことが明らかとなった。この反応を一晩継続させた。翌朝、全ての出発物質は、痕跡量の不純物だけで、その生成物に転化された。この反応混合物を、濃ＮＨ４ＯＨ（１７．６ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ、ｐＨ紙によるｐＨ７）の添加により、中和した。この混合物を分液漏斗に移し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、再度、Ｈ２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で濾過することにより乾燥し、そして真空中で蒸発させて、黄色フィルム４５０ｍｇを得た。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）で２回精製した。非常に純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして蒸発させて、淡黄色ガラス３１１ｍｇを得た。
【０２１７】  ヘプタンで粉砕すると、淡黄色固形物２６４ｍｇが生成した。この時点で、この物質をＨＰＬＣで検査すると、９５．７％の純度が明らかとなった。この生成物を、再び、クロマトグラフィーにかけ（ＣＨ２Ｃｌ２中の７．５％アセトン）、再度、ヘプタンで粉砕して、淡黄色粉末１９０ｍｇを生成した。それ以上の精製は行わなかった。
【０２１８】  また、この試料を順相ＨＰＬＣによりさらに精製しようと試みたが、うまくいかなかった。最終的に、この試料を熱ヘプタンから再結晶し、そして乾燥ピストル中にて、ヘプタンで一晩乾燥して、収率２４．４％で、ベージュ色粉末９７．１ｍｇを得た；融点＝１２２．５〜１２６℃。Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｏｃ．ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム上でＨＰＬＣ分析（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで、ＭｅＯＨ中の３０％の５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ＝３．０）で溶出した）で分析すると、２１．４７５分間の保持時間（ｔＲ）で、９４．９７％の純度が明らかとなった。
【０２１９】
【数７５】
0005417562.tif 000078
（実施例２９）
本実施例は、１７α，２１−ジメトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１１３ｃ）（図８）の調製および特性を説明する。
【０２２０】  （工程１  ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル］−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オール（１１１ｃ）：）
５０ｍＬの乾燥二ッ口フラスコに、攪拌棒、還流冷却器およびゴム製セプタムを備え付けた。マグネシウム（１３７ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加し、その装置全体を、窒素流下にて、ヒートガンでさらに乾燥した。僅かに冷却した後、１個のヨウ素結晶を添加した。この装置を完全に冷却し、そして無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に続いて１，２−ジブロモエタン１滴を添加した。移動針を経由して、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（実施例２３、工程１を参照）（１．２３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を添加し、そして追加のＴＨＦ（２．０ｍＬ）でリンスした。この混合物を、１時間にわたって、還流状態にした。その時点で、このマグネシウムの殆ど全てが消費されたことおよびヨウ素の色の退色により証明されるように、そのグリニヤール試薬が形成された。その濁った暗灰色混合物を室温まで冷却し、塩化銅（Ｉ）（５５．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を固形物として添加した。１／２時間攪拌した後、移動針を経由して、５α，１０α−エポキシド（１１０、１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ；穏やかに加熱して、溶液を得た）溶液を添加し、そして追加ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中で、リンスした。室温で２時間攪拌した後、この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１６ｍＬ）の添加により、クエンチした。激しく攪拌しつつ、１／２時間にわたって、この混合物から空気を引き出した。この混合物を分液漏斗に移し、Ｈ２Ｏおよびエーテルを添加し、層分離した。その有機画分を、Ｈ２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせたエーテル抽出物（３×）を、無水Ｎａ２ＳＯ４で濾過することにより乾燥し、真空中で蒸発させ、そして高真空下にて、さらに乾燥して、琥珀色ゴム状物質１．７３ｇを回収した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％アセトン）でこのゴム状物を検査することにより、単一の僅かに極性の高い生成物および痕跡量のエポキシドが明らかとなった。エーテルでの粉砕では、固形物を生成できなかった。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％アセトン）で精製した。純粋生成物１１１ｃを含有する画分を合わせて、蒸発させ、白色泡状物０．３６ｇを得た。その生成物＋エポキシドを含有する画分を、再び、クロマトグラフィーにかけて、０．４３ｇの純粋な追加純粋生成物１１１ｃを回収した。得られた精製した生成物の全収量は、収率５６．７％で、白色泡状物として、０．７９ｇの１１１ｃであった。少量をヘプタンで粉砕し、そして乾燥ピストル中にて、アセトンで一晩乾燥して、白色粉末（１１１ｃ）７３．８ｍｇを得、これを、分析用に保存した；融点＝１６２〜１７１℃。
【０２２１】
【数７６】
0005417562.tif 000079
（工程２  ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オン（１１２ｃ）：）
ＩＢＸ（０．４９ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７．０ｍＬ）懸濁液に、グリニヤール付加物（１１１ｃ、０．６８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）溶液を添加した。追加ＤＭＳＯ（２×２．０ｍＬ）を使用して、残留１１１ｃ中でリンスした。１１１ｃを添加すると殆どすぐに、紫色溶液が形成された。この反応物を、酸素または湿気に対する注意を払うことなく、室温で、２時間攪拌した。その時点で、その色は、紫色から深紅色に変わった。この溶液をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％アセトン；アリコートは、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃに抽出した）で検査することにより、全ての出発物質は、きれいに、単一のより極性が低い生成物に転化されたことが明らかとなった。この反応混合物を分液漏斗に移し、そしてＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層分離した。その有機画分を、再度、Ｈ２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物（３×）を、無水硫酸ナトリウムで濾過することにより乾燥し、そして真空中で蒸発させた。得られた残留物を、高真空下にて、一晩乾燥して、紫色ゴム状物質０．７２ｇを回収した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％アセトン）で精製すると、５７２ｍｇの無色ゴム状物が得られた。ヘプタンで粉砕すると、収率７７．８％で、白色固形物として、５２９ｍｇの１１２ｃが得られた。少量を保存し、そして乾燥ピストル中にて、分析用にアセトンでさらに乾燥した；融点＝１０７〜１１１℃。
【０２２２】
【数７７】
0005417562.tif 000080
（工程３  標的化合物１１３ｃの調製：）
３−ケタール−２０−ケトン（１１２ｃ、４７１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、氷酢酸（１５ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）に続いてＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）を添加した。この混合物を、窒素下にて、還流状態にした。３時間後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン；展開前に、ＮＨ４ＯＨで中和をした）により、この３−ケタールは加水分解されて僅かに極性が低いケトンが得られたことが明らかとなった。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃ＮＨ４ＯＨ（１７．６ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ、ｐＨ紙によるｐＨ７）の添加により、中和した。この混合物を分液漏斗に移し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、再度、Ｈ２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で濾過することにより乾燥し、そして真空中で蒸発させて、黄色ガラス４２６ｍｇを得た。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）で精製した。非常に純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして蒸発させて、淡黄色ガラス１１３ｃを得た。１１３ｃをヘプタンで粉砕すると、淡黄色固形物が生成した。この生成物を、乾燥ピストル中にて、ベンゼンで一晩乾燥して、収率４５．７％で、淡黄色固形物として、１８９．６ｍｇの１１３ｃを得た；融点＝１０８〜１１２℃。Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｏｃ．ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム上でＨＰＬＣ分析（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで、ＭｅＯＨ中の３０％の５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ３．０）で溶出した）で分析すると、３．７３分間の保持時間（ｔＲ）で、９７．２２％の純度が明らかとなった。
【０２２３】
【数７８】
0005417562.tif 000081
（実施例３０）
本実施例は、１７α，２１−ジメトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１１３ｄ）（図８）の調製および特性を説明する。
【０２２４】  （工程１  ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オール（１１１ｄ）：）
マグネシウムターニング（２８９ｍｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸底二ッ口フラスコ（これは、還流冷却器、磁気攪拌棒およびゴム製セプタムを備え付けた）に秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、窒素でフラッシュし、そして火炎乾燥した。室温まで冷却した後、注射器を経由して、新たに蒸留したＴＨＦ（１０ｍＬ）を導入し、続いて、少量（約０．１ｍＬ）の無水ジブロモエタンを導入した。反応の証拠（Ｉ２色の消失、金属上での気泡形成）が観察された後、注射器を経由して、４−ブロモアセトフェノンのケタール（実施例２０、工程１を参照）（２．８９ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を、次いで、このマグネシウムの大部分が消費されるまで、温水浴中にて、２時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、そして固形塩化銅（Ｉ）（１１．８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１／２時間攪拌した。注射器を経由して、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエポキシド（１１０、１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（約２０ｍＬ）を添加してクエンチし、その混合物を、室温で、１／２時間攪拌しつつ、その間、この反応混合物を通って空気を引き出し、Ｃｕ（Ｉ）をＣｕ（ＩＩ）に酸化した。このフラスコの内容物を水（約１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機抽出物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１×）、水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、オイル４．３ｇを得た。これをフラッシュカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）で精製して、白色泡状物として、８５０ｍｇの１１１ｄを得、これを、エーテルで粉砕して、収率６１．２％で、白色結晶性固形物を生成した；融点＝１４５〜１５０℃（物質は、琥珀色ゲルに変化した）であり、ゲルは、１７３〜１７７℃で融解する。
【０２２５】
【数７９】
0005417562.tif 000082
（工程２  ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オン（１１２ｄ）：）
窒素下にて、ＩＢＸ（１．１４９ｇ、４．１０４ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶解した。ピペットを経由して、上記溶液に、グリニヤール生成物（１１１ｄ、８００ｍｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を、室温で、１／２時間攪拌した。その時点で、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン；アリコートは、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃに抽出した）により、その出発物質は、単一のより極性が低い生成物に転化されたことが明らかとなった。この反応物をＨ２Ｏ（約１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機層をＨ２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、灰白色泡状物として、８２０ｍｇの１１２ｄを得た。これを、フラッシュカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）で精製した。その生成物を、最初は、泡状物として得、ペンタンで粉砕し、そして真空中で乾燥して、収率７３％で、白色固形物として、５４０ｍｇの１１２ｄを得た；融点＝１０２〜１０６℃（琥珀色ゲルに収縮）；１１１〜１１３℃（ゲルは、泡立つ）；１２３〜１３３℃（ゲルは、融解する）。
【０２２６】
【数８０】
0005417562.tif 000083
（工程  ３標的化合物１１３ｄの調製：）
１／２時間にわたって、ＥｔＯＨ（９２５ｍＬ）および８．５％硫酸の混合物に窒素を泡立たせて、酸素を除去した。上記溶液に、攪拌しつつ、固形物として、２０−ケトン（１１２ｄ、５２０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、油浴（これは、９５℃まで予備加熱した）に入れ、そして窒素下にて、１時間還流した。この反応混合物を、氷浴中にて冷却し、そして飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（ｐＨ＝約１０）でクエンチし、水（約１２５ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物４６０ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）により、灰白淡黄色固形物３７７ｍｇを得た。これを、蒸留エーテルおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合物から結晶化して、２個のバッチで、白色結晶性固形物として、収率８１％で、３６０ｍｇの１１３ｄを得た。生成物１１３ｄは、ＣＨ２Ｃｌ２を保持しており、相当な乾燥が必要であった：融点＝１３３〜１３６℃（泡状物）および１７２〜１７８℃（泡状物が融解する）。
【０２２７】
【数８１】
0005417562.tif 000084
（実施例３１）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２３ａ）の調製および特性を説明する。
【０２２８】  （工程１  １７α−ヒドロキシ−２１−クロロ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１１５）：）
３−ケタールシアノヒドリン（９８、５０ｇ、７３．２２ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、室温で、新たに蒸留したＴＨＦ（５５０ｍＬ）で磁気的に攪拌した。固形物として、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（４．４７ｇ、３６．５９ｍｍｏｌ）を添加した。注射器を経由して、新たに蒸留したＥｔ３Ｎ（２７．６０ｍＬ、１９７．６８ｍｍｏｌ）に続いて新たに蒸留したクロロ（クロロメチル）ジメチルシラン（２５．１ｍＬ、１９０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で、一晩攪拌した。翌日、シリカ上のＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％アセトン）により、全ての出発物質がそのシリルエーテルに転化されたことが明らかとなった。この反応混合物を、イソプロパノールを使ったドライアイス浴中にて、−７８℃まで冷却し、次いで、ＴＨＦ（８００ｍＬ）で希釈した。この反応物に、添加漏斗を経由して、４５分間にわたって、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２．０Ｍ、３００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を滴下した。一旦、添加が完了すると、その反応物を、−７８℃で、１．５時間攪拌した。この添加漏斗を経由して、ＨＣｌ（４Ｎ、１２５０ｍＬ、５ｍｏｌ）を添加した。このドライアイス浴を取り除き、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を、次いで、０℃まで冷却し、そして濃ＮＨ４ＯＨ（３０５ｍＬ）を添加することにより、中和した。この混合物を分液漏斗に移し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中で蒸発させた。得られた固形物をエーテル（１０００ｍＬ）で粉砕し、ブフナー漏斗上で集め、そして追加エーテルで洗浄した。真空中で一晩乾燥した後、収率７６．６１％で、暗黄色固形物として、３８．９０ｇの１１５を回収した。シリカ上のＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトン）により分析すると、この物質は、次の反応に直接持っていくのに適切であることが明らかとなった；融点＝２０４〜２０７℃。
【０２２９】
【数８２】
0005417562.tif 000085
（工程２  １７α−ヒドロキシ−２１−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１１６）：）
２１−クロロ化合物（１１５、３７．９０ｇ、１０８．６４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１１１．８３ｇ、１１３９．６３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（９２７ｍＬ）を、機械的に攪拌した。その懸濁液を、窒素下にて、還流状態にした。２．５時間後、シリカ上のＴＬＣ（塩化メチレン中の５％アセトン）により、この反応は、完結したことが明らかとなった。その反応混合物を室温まで冷却し、そして沈殿したＫＣｌを、焼結したガラス製漏斗に通して、濾過により除いた。アセトニトリルを真空中で蒸発させ、得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで吸収した。この混合物を分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、そしてＨ２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中で蒸発して、粗収率８９．６１％で、３６．２６ｇの１１６を得た。その固形物質を、熱アセトン（１５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で溶かした。その溶液をかき集め、種を入れ、そして冷蔵庫で４時間保存した。それらの結晶を、次いで、ブフナー漏斗で濾過し、そして真空中で乾燥して、収率５２．１４％で、１０．７１ｇの１７α−オール−２１−アセテート（１１６）を回収した。その母液を真空中で蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトンで溶出した）で精製した。１７α−オール−２１−アセテート（１１６）を含有する画分を合わせ、そして真空中で蒸発して、１２．６１％で、山吹色固形物２．５８ｇを回収した。精製した１７α−オール−２１−アセテート（１１６）の全収量は、収率６４．７％で、山吹色固形物１３．２９ｇであった；融点＝２１３〜２１８℃。
【０２３０】
【数８３】
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（工程３  １７α，２１−ジヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１１７）：）
１７α−オール−２１−アセテート（１１６）（３５．１５ｇ、９４．３７ｍｍｏｌ）を、新たに開けたＭｅＯＨ（２８７０ｍＬ）に懸濁し、その混合物に、４５分間にわたって、窒素を泡立たせることにより、脱酸素した。ＫＨＣＯ３（脱酸素した、０．５Ｍ、２８３ｍＬ、１４１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その懸濁液を、機械的に攪拌し、そして窒素下にて、還流状態にした。還流状態で１０分後、シリカ上のＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％イソプロパノール）により、この反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を室温まで冷却し、ＨＯＡｃ（８．１５ｍＬ）を添加することにより中和し、そしてＭｅＯＨを真空中で蒸発した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、そしてＨ２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中で蒸発して、収率９５．７％で、その固形物２９．８３ｇを回収した。この固形物を、少量のＣＨ２Ｃｌ２を使って、アセトンに溶かした。その溶液をかき集め、種を入れ、そして冷蔵庫で１時間保存した。得られた結晶をブフナー漏斗上で集め、アセトンでリンスし、そして真空中で乾燥して、第一クロップを回収した。その母液を濃縮し、そして冷蔵庫に一晩保存して、第二クロップの結晶を得た。回収し合わせた固形物は、粗収率５１．８％で、１６．１５ｇであった。これらの母液を真空中で蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％イソプロパノールで溶出した）で精製した。ジオール（１１７）を含有する画分を合わせ、そして真空中で蒸発して、４．８６ｇを回収した。１１７の全収量は、７６．７％で、淡黄色固形物１９．７５ｇであった；融点＝１９７〜２０４℃。
【０２３１】
【数８４】
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（工程４．  ３，２０−ビス−エチレンジオキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン（１１８）：）
ジオール（１１７、９．８８ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ）および新たに開栓したエチレングリコール（７５０ｍＬ）を、機械的に攪拌した。その懸濁液に、固形物として、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４９ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。このエチレングリコールを、真空中にて、８１℃で、２ｍｍＨｇ下にて、蒸留した。３時間蒸留した後、その混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。それらの有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムを通過させて濾過し、そして真空中でエバポレートさせて、固形物を回収した。シリカ上のＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％イソプロパノール）で分析すると、全ての出発物質が、少量の副生成物と共に、３，２０−ジケタール：３−ケタールの８５：１５混合物に転化されたことが明らかとなった。得られた固形物をエーテルで倍散し、ブフナー漏斗で集め、追加エーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥して、収率５１．４６％で、６．４６ｇの１１８を回収した。その母液を真空中でエバポレートさせ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の４％イソプロパノールで溶出する）で精製した。これにより、収率４．８％で、薄いベージュ色固形ジケタール０．６ｇを回収した。この固形ジケタール（１１８）の全収量は、収率５６．４４％で、薄いベージュ色固形物７．０６ｇであった；融点＝１７３〜１７６℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）：ｖｍａｘ３４５２，２８９２，１６５２，１４３６，１３７０，１２２３および１０５５ｃｍ−１。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ０．７９５（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３），３．６８６および３．８９４（ＡＢ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１２．６１Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ２），３．９８７（ｓ，４Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−），４．１３０（ｍ，４Ｈ，Ｃ２０−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）および５．５５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４１８（Ｍ＋，５．６），４００（０．７），３８７（３．９），３１４（３．５），２１１（４．６）および１０３（１００．０）。
【０２３２】  （工程５．３，２０−ビス−エチレンジオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン（１１９）：）
ジケタール（１１８、０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、１，８−ビス−（ジメチルアミノ）ナフタレン（「Ｐｒｏｔｏｎ  Ｓｐｏｎｇｅ」、１．２８ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．８８ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、氷浴中で、窒素下にて、機械的に攪拌した。この氷浴を融解させて、その反応物を室温にした。この反応混合物を３時間攪拌し、その時点で、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％イソプロパノール）により、その反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を分液漏斗に注ぎ、そしてＨ２Ｏ（２×）で洗浄した。そのＣＨ２Ｃｌ２抽出物（３×）を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を通過させて濾過し、そして真空中でエバポレートさせた。得られた残留物をＥｔＯＡｃで吸収し、氷冷１Ｎ  ＨＣｌ（２×）、Ｈ２Ｏ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、Ｈ２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ画分（３×）をＮａ２ＳＯ４を通過させて濾過し、そして真空中でエバポレートさせて、収率９７．１４％で、黄色泡状物として、０．５ｇの１１９を得た。その物質は、引き続くエポキシ化を進めるのに十分に純粋であった。この反応を繰り返して、全体で１３．５７ｇの２１−メトキシ化合物（１１９）を生成した。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ０．７９８（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３），３．４１５（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ３），３．５４６および３．７１５（ＡＢ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１０．５１Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ２），３．９８５（ｓ，４Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−），４．０５（ｍ，４Ｈ，Ｃ２０−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）および５．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）。分析試料が分解したので、それ以上の分析をすることができなかった。
【０２３３】  （工程６．３，２０−ビス−エチレンジオキシ−５α，１０α−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−ジエン（１２０）：）
ヘキサフルオロアセトン三水和物（６．４９ｍＬ、４６．６４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を、４℃で、激しく機械的に攪拌した。固形Ｎａ２ＨＰＯ４（３．６７ｇ、２５．９１ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２（７．０１ｍＬ、６８．３９ｍｍｏｌ）を添加し、そして４℃で、１５分間攪拌した。この混合物に、添加漏斗を経由して、１時間にわたって、２１−メトキシ化合物（１１９、１３．４５ｇ、３１．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）冷却溶液を添加した。この反応混合物を、４℃で、一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＥｔＯＡｃ）で検査すると、全ての出発物質は、約２：１の比のαおよびβエポキシド混合物に転化されたことが明らかとなった。この混合物を分液漏斗に移し、そして１０％Ｎａ２ＳＯ３（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）およびＨ２Ｏ（１×）で洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物（３×）をＮａ２ＳＯ４を通過させて濾過し、そして真空中でエバポレートさせて、定量収率で、白色泡状物として、エポキシド（１２０）１４．０６ｇを回収した。このα−およびβ−エポキシドの２：１混合物を、引き続くグリニヤール反応に直接使用した。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ０．７００（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３），３．４０７（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ３），３．５３９および３．６９２（ＡＢ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１０．５１Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ２），４．０５１（ｍ，８Ｈ，Ｃ３−およびＣ２０−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−），５．８１９（ｂｒ  ｓ，０．３Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝（β−エポキシド）），および５．９９７（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝（α−エポキシド））。分析試料が分解したので、それ以上の分析をすることができなかった。
【０２３４】  （工程７．３，２０−ビス−エチレンジオキシ−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン（１２１ａ）：）
マグネシウム（１．２７ｇ、５２．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ素の結晶、無水ＴＨＦ（５５ｍＬ）および１，２−ジブロモエタン１滴を、窒素で、乾燥ガラス器具中にて、共に攪拌した。Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（実施例２３、工程１を参照）（１３．８０ｇ、５７．４８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を、その反応フラスコに添加し、次いで、追加ＴＨＦ（１０ｍＬ）でリンスした。この混合物を、全てのマグネシウム金属がなくなるまで、加熱した。この反応物を、１．５時間にわたって、還流状態にし、次いで、室温まで冷却した。塩化銅（Ｉ）（０．５７ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を１時間継続した。この反応物に、エポキシド（１２０、４．６９ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を添加し、そして追加ＴＨＦ（１０ｍＬ）でリンスした。この反応物を、窒素下にて、室温で、１時間攪拌した。この反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１３８ｍＬ）でクエンチした。２０分間にわたって激しく攪拌しつつ、この混合物から、空気を引き出した。この混合物を分液漏斗に移し、エーテル（３×）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせた有機面分を、１／２時間にわたって、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中でエバポレートして、粗生成物１２．９７ｇを回収した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトン）で分析すると、多くの不純物が明らかとなった。その粗製物質をペンタンで倍散して、淡緑色固形物４．４５ｇを回収した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトン）で分析すると、少量の副生成物が依然として存在していることが分かった。その沈殿物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）でさらに精製した。純粋なグリニヤール付加物（１２１ａ）を含有する画分を合わせ、そして真空中でエバポレートして、収率４０．１７％で、淡緑青色固形物２．５６ｇを回収した。倍散による母液を合わせ、そして真空中でエバポレートさせて、物質８．１５ｇを回収した。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトン）で精製すると、緑色ゴム状物質０．２９ｇが得られた。回収した全生成物を合わせ、そしてエーテルで倍散して、収率３３．９％で、全体で２．１６ｇのグリニヤール付加物（１２１ａ）を回収した；融点＝２１８〜２２０℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：ｖｍａｘ，３５０８，２９４０，１６０９および１５０９ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ０．４４９（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３），３．０９４（ｔ，１０Ｈ，−ＮＣ５Ｈ１０），３．４３７（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ３），３．９８９（ｍ，１０Ｈ，Ｃ３およびＣ２０−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−およびＣ２１−ＣＨ２−），６．８２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８５，３’，５’芳香族−ＣＨ）および７．０６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：６０９（Ｍ＋，２９．１），５９１（４６．６），３６４（８．６），１７４（２９．２），１６１（１００．０）および１１７（９６．４）。分析．計算値Ｃ３６Ｈ５１Ｎ７・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，７０．２２；Ｈ，８．４６；Ｎ，２．２７。実測値：Ｃ，７０．１���；Ｈ，８．３３；Ｎ，２．４０。
【０２３５】  （工程８．１７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２２ａ）：）
グリニヤール付加物（１２１ａ、２．１０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、窒素下にて、室温で、機械的に攪拌した。トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ、７６４．２６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を、窒素下にて、３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトン）で検査すると、その反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を氷浴中で冷却し、そしてＮＨ４ＯＨ（５１．４６ｍＬ）をゆっくりと添加して、その反応物を、ｐＨ７（ｐＨ紙による）まで中和した。この混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中でエバポレートさせて、琥珀色泡状物１．７０ｇを得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトン）で精製して、収率６６．９５％で、山吹色泡状物として、１．１６ｇの１２２ａを得た；融点＝２１１〜２１６℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：ｖｍａｘ３４２９，２９４１，１７２１，１６４８，１６０１および１５１１ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．３９１（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３），２．９７９（ｔ，１０Ｈ，−ＮＣ５Ｈ１０），３．４５４（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ３），４．２４３および４．３８３（ＡＢ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１７．７１Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ２−），５．７６２（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝），６．８２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ）および６．９８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５０３（Ｍ＋，５７．９），３１８（５．８），１７４（１２．３）および１６１（１００．０）。分析．計算値Ｃ３２Ｈ４１ＮＯ４・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，７５．４２；Ｈ，８．２４；Ｎ，２．７５。実測値：Ｃ，７５．２３；Ｈ，８．０４；Ｎ，２．９４。
【０２３６】  （工程９．標的化合物１２３ａの調製：）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、無水トリフルオロ酢酸（１１．７０ｇ、５５．６５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（３．３５ｇ、５５．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて、室温で、１／２時間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）に溶解した１７α−ＯＨ（１２２ａ、１．１２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を移し、次いで、追加のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）でリンスした。この反応混合物を、０℃で、２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）で検査すると、その反応が完結したことが明らかとなった。この反応物を０℃で保持し、そしてＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＮＨ４ＯＨ（１１．４５ｍＬ）を添加することにより、中和した。ｐＨ６〜７（ｐＨ紙による）に達するまで、ＮＨ４ＯＨを追加した。この混合物を分液漏斗に移し、層分離して、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２画分をＨ２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機画分をＮａ２ＳＯ４を通過させて濾過し、そして真空中でエバポレートして、暗黄色泡状物１．２１ｇを得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）で精製して、山吹色泡状物として、１．０８ｇの１２３ａを得た。次いで、精製した生成物をペンタンで倍散して、収率７６％で、淡黄色粉末として、０．９２ｇの１２３ａを得た；融点＝１４２〜１４４℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：ｖｍａｘ２９４１，２３６０，２３３８，１７３７，１６６４，１６０８および１５１２ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．３７８（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３），２．１０５（ｓ，３Ｈ，Ｃ１７α−ＯＡｃ），３．０９５（ｔ，１０Ｈ，−ＮＣ５Ｈ１０），３．４１３（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ３），４．０９９および４．３０７（ＡＢ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１７．１１Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ２−），４．３７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，Ｃｌｌα−ＣＨ），５．７７９（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝），６．８１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ）および６．９７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５４５（Ｍ＋，３４．５），４８５（８．６），４１２（２．２），１７４（１０．１），１６１（１００．０）および１０５（２．５）。分析．計算値Ｃ３４Ｈ４３ＮＯ５・１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．５９；Ｈ，７．９５；Ｎ，２．５６。実測値：Ｃ，７４．５８；Ｈ，７．８９；Ｎ，２．６５。
【０２３７】  （実施例３２）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２３ｂ）の調製および特性を説明する（図９）。
【０２３８】  （工程１．３，２０−ビス−エチレンジオキシ−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン（１２１ｂ）：）
１Ｌの三ッ口フラスコに、機械攪拌機、添加漏斗および還流冷却器を備え付け、そして窒素流下にて、火炎乾燥した。マグネシウム（３．９０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１個のヨウ素結晶、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）および１〜２滴の１，２−ジブロモエタンを添加した。この混合物を、窒素下にて攪拌し、そして温浴中で加熱したが、反応は起こらなかった。添加漏斗を経由して、ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液として、４−ブロモアセトフェノンエチレンケタール（実施例２０、工程１を参照）（３５．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで追加ＴＨＦ（４０ｍＬ）でリンスした。添加が完了すると、その混合物を還流状態まで加熱して、そのグリニヤール試薬の形成を開始した。加熱を中断し、その水浴を徐々に室温まで冷却しつつ、この混合物を１．５時間攪拌した。固形物として、塩化銅（Ｉ）（１．５９ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１／２時間にわたって、攪拌を継続した。添加漏斗を経由して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液として、エポキシドの混合物（１２０、１３．１１ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、約６６％のα−エポキシド）を添加し、そして追加ＴＨＦ（２０ｍＬ）でリンスした。室温で１．５時間攪拌した後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトン；飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した）により、この反応が９５％より高い割合まで完結したことが明らかとなった。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、激しく攪拌しつつ、１／２時間にわたって、この混合物から空気を引き出した。エーテルを添加し、この混合物を分液漏斗に移し、層分離した。その有機層を、１０％ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏおよびプラインで洗浄した。合わせたエーテル抽出物（３×）をＮａ２ＳＯ４を通過させて濾過し、そして真空中でエバポレートさせて、粗生成物（１２１ｂ）３５．２３ｇを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトン）で精製すると、蒼白色泡状物７．２４ｇが得られた。この泡状物をエーテルおよびペンタンで倍散すると、収率５０．２％（α−エポキシドとして、この混合物６６％を基準にして）で、ベージュ色粉末として、生成物（１２１ｂ）５．９３ｇが生成した。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ０．４（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３），１．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３（Ｃ１１β−４−Ｃ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）），３．４５（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ３），３．５７−４．４０（ｍ，１５Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−，Ｃ１１β−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−およびＣ２０−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−，Ｃ１１α−ＣＨおよびＣ２１−ＣＨ２−），７．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ）および７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：６１２（Ｍ＋，０．１），５９４（３．３），５４９（１５．０），４５９（２．７），１１７（１００．０）および８７（７４．７）。分析試料が分解したので、それ以上の分析をすることができなかった。
【０２３９】  （工程２．１７α−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２２ｂ）：）
グリニヤール付加物（１２１ｂ、５．８１ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、そして窒素下にて、室温で、磁気的に攪拌した。トリフルオロ酢酸（１８０ｍＬ）に続いてＨ２Ｏ（６０ｍＬ）を添加した。１．５時間後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトン；展開前にＮＨ４ＯＨで中和した）で検査すると、全ての出発物質は、それより僅かに極性が低い生成物に転化されたことが明らかとなった。この反応混合物を、添加漏斗を経由して、ＮＨ４ＯＨ（１６５ｍＬ）を注意深く添加することにより、中和した。ＮＨ４ＯＨを十分に追加して、ｐＨを７．０（ｐＨ紙による）にした。Ｈ２Ｏを添加し、その混合物を分液漏斗に移して、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機面分を、再度、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ画分（３×）をＮａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中でエバポレートさせて、泡状物６．６０ｇを得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトン）で精製すると、黄色固形物（１２２ｂ）が得られた。最低量の熱ＥｔＯＡｃから結晶化すると、大きな山吹色結晶が得られた。これらの結晶をブフナー漏斗上に集め、そして高真空下にて、７０℃で、一晩乾燥して、２．８４ｇの１２２ｂを回収した。それらの母液をＴＬＣにかけることにより、それらは、引き続く反応を進めるのに十分に純粋であることが明らかとなった。これらの母液を真空中でエバポレートし、そして高真空下にて、週末にわたって乾燥して、０．４６ｇを回収した。１７α−ＯＨ（１２２ｂ）の全収量は、収率７５．２５％で、山吹色結晶として、３．３ｇであった。この少量の結晶性生成物を、結晶化の目的のために、真空中にて、１１０℃で、週末にわたって乾燥した。これらの結晶を融合し、そしてスパチュラで微粉砕した；融点＝１０５〜１０９℃（軟化点）。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｒｏｄｉｇｙ  ５  ＯＤＳ−２カラム（１５０×４．６ｍｍ）のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで、Ｈ２Ｏ中の５０％ＣＨ３ＣＮで溶出した）で分析すると、５．０２分間の保持時間（ｔＲ）で、９９％より高い純度が明らかとなった。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：ｖｍａｘ３４４４，２９４４，１７２２，１６６２，１６０２，１４０７，１３５９および１２７１ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ０．３３（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３），２．５７（ｓ，３Ｈ，Ｃ１１β−４−Ｃ６Ｈ４−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３），３．４７（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ３），４．２３−４．４７（ＡＢ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１８Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ２−），４．５２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｃｌｌα−ＣＨ），５．４８（ｓ，ＩＨ，Ｃ４−ＣＨ＝），７．３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ）および７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）；４６２（Ｍ＋，１００．０），４３０（１１．２），３８９（２７．０），３４６（９７．９）および９１（２２．３）。分析．計算値Ｃ２９Ｈ３４Ｏ５・９／２０Ｃ４Ｈ８Ｏ２：Ｃ，７３．６６；Ｈ，７．５５。実測値：Ｃ，７３．６６；Ｈ，７．２９。
【０２４０】  （工程３．標的化合物１２３ｂの調製：）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（３２．７８ｇ、１５６ｍｍｏｌ）および酢酸（９．３８ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、窒素下にて、１／２時間攪拌した。この混合物を、氷Ｈ２Ｏ浴中にて、０℃まで冷却し、そして固形物として、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）の溶液として、１７α−ＯＨ（１２２ｂ、２．８９ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして追加ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）でリンスした。４５分後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）により、この反応が完結したことが明らかとなった。この反応物を、ＮＨ４ＯＨ（３１．６ｍＬ、４１６ｍｍｏｌ）を注意深く添加することにより、中和した。ＮＨ４ＯＨを追加して、ｐＨを７（ｐＨ紙による）にした。水を添加し、その混合物を分液漏斗に移した。それらの有機面分を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物（３×〉をＮａ２ＳＯ４で濾過し、そして真空中でエバポレートして、粗製物質３．１３ｇを回収した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）により精製すると、結晶性オイル１．５６ｇが得られた。少量のそれより極性が低い不純物を含有する追加画分もまた合わせ、そしてエバポレートさせて、オイル１．０４ｇを得た。純粋な画分を少量の沸騰ＥｔＯＡｃから結晶化し、ペンタンで倍散し、そして乾燥ピストル中にて、１１０℃で、３晩乾燥して、淡黄色結晶として、０．９９ｇの１２３ｂを得た。これらの結晶を、この温度で融合したが、分析用に簡単に微粉砕した。それらの不純物に母液を合わせ、ＥｔＯＡｃから結晶化して、追加の０．９ｇを得た。１２３ｂの全収量は、収率６０．１％で、淡黄色固形物として、１．８９ｇであった；融点＝１１３℃（軟化点）。
【０２４１】  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｒｏｄｉｇｙ  ５  ＯＤＳ−２カラム（１５０×４．６ｍｍ）のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで、Ｈ２Ｏ中の５０％ＣＨ３ＣＮで溶出した）で分析すると、７．６９分間の保持時間（ｔＲ）で、９９．７％より高い純度が明らかとなった。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：ｖｍａｘ２９４２，１７３０，１６８０，１６０２，１４３２，１４０８，１３６８および１２６６ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．３３（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３），２．１０（ｓ，３Ｈ，Ｃ１７α−ＯＡｃ），２．５７（ｓ，３Ｈ，Ｃｌｌβ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３），３．４２（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ３），４．０７および４３７（ＡＢ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１８Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ２−），４．５０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ），５．８３（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ）および７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５０４（Ｍ＋，３．３），４４７（１７．９），３８９（２８．４），３７１（１００．０）および９１（１３．８）。分析．計算値：Ｃ３１Ｈ３６Ｏ６・１／６ＣＨ２Ｃｌ２・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，７０．９２；Ｈ，７．１３。実測値：Ｃ，７１．０６；Ｈ，６．９１。
【０２４２】  （実施例３３）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−｛４−［２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２３ｃ）の調製および特性を説明する。
【０２４３】  （工程１．３，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−｛４−［２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２１ｃ）：）
マグネシウム（０．５８ｇ、２３．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ素結晶、蒸留ＴＨＦ（２７ｍＬ）および１，２−ジクロロメタン１滴を、窒素で、乾燥ガラス器具中にて、共に攪拌した。その反応フラスコに、４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニルブロマイド（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７：２３８７〜２３９３（１９８２年））（６．４１ｇ、２６．２４ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ溶液を添加し、次いで、追加ＴＨＦ（５ｍＬ）でリンスした。この混合物を、全てのマグネシウムがなくなるまで、加熱した。この反応物を、２時間にわたって、還流状態にし、次いで、室温まで冷却した。塩化銅（Ｉ）（０．２６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を１時間継続した。５α，１０α−エポキシド（１２０、１４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ溶液を、追加ＴＨＦ（５ｍＬ）でリンスした。この反応物を、窒素で、室温で、１時間攪拌した。この反応フラスコを氷水浴中で冷却した後、その反応を水（７９ｍＬ）でクエンチした。２０分間激しく攪拌しつつ、この混合物から、空気を引き出した。この混合物を分液漏斗に移し、エーテル（３×）で抽出し、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせた有機画分を、１／２時間にわたって、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中でエバポレートさせて、濃厚な琥珀色オイル３．２１ｇを回収した。この物質に、エーテル（５０ｍＬ）を添加すると、小さい沈殿物が見えるようになった。その有機生成物は、母液中に残っていることが分かった。このエーテルを除去した後、その粗製物質を、ヘキサンおよび少量のエーテルで倍散した。小さい沈殿物が形成されたが、今度も、この生成物は、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％イソプロパノール）により、その濾液中にあることが分かった。回収した粗製物質１．２７ｇは、暗い琥珀色オイルであった。この物質を、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％Ｅｔ３Ｎを含む、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％イソプロパノール）で精製した。全ての副生成物を除去し、その生成物を、１％Ｅｔ３Ｎを含む、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％イソプロパノールで、このカラムをフラッシュして、黄色ゴム状物質０．７６ｇを回収した。この物質を、エーテルおよび少量のＣＨ２Ｃｌ２で倍散した。冷蔵庫で一晩保存した後、小さい沈殿物が形成され、このエーテル（これは、この生成物を含有する）をデカントで除いて、物質０．５６ｇを得た。その粗生成物を、さらに、他のフラッシュカラム（１％Ｅｔ３Ｎを含む、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％イソプロパノール）で精製して、黄色オイル０．５０ｇを回収した。この物質を、ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム上のＨＰＬＣ（これは、０．５ｍＬ／分の流速で、λ＝２８０ｎｍで、０．０５％Ｅｔ３Ｎを含む、Ｈ２Ｏ中の５５％ＣＨ３ＣＮで溶出した）で分析すると、純度１７．８３％であることが明らかになった。この物質を、次いで、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｏｃ．Ｐｒｅｐ  Ｎｏｖａ−ＰａｋＨＲ  Ｃ１８（６μ）カラム（４０×１０ｍｍ）（これは、２５ｍＬ／分の流速で、λ＝２８０ｎｍで、０．０５％Ｅｔ３Ｎを含む、Ｈ２Ｏ中の５５％ＣＨ３ＣＮで溶出した）の分取用ＨＰＬＣで精製した。Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｏｃ．Ｎｏｖ��Ｐａｋ  Ｃ１８カラムのＨＰＬＣによるさらなる分析（これは、０．４ｍＬ／分の流速で、λ＝２８０ｎｍで、０．０５％Ｅｔ３Ｎを含む、Ｈ２Ｏ中の５５％ＣＨ３ＣＮで溶出した）により、１０．２１分間のｔＲで、９９．９９％より高い純度が明らかとなった。この生成物を含有する画分から、ＣＨ３ＣＮを除去し、生成物質を有する水層を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機画分を、次いで、Ｈ２Ｏ（×）およびブライン（×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中でエバポレートさせて、収率１１．９５％で、白色泡状物（１２１ｃ）０．３５ｇを回収した。この物質の少量を、分析用試料として使用するために、ペンタンで倍散し、その残りは、加水分解に進めた；融点＝１７９〜１８３℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：ｖｍａｘ３５０８，２９４２，２８９４，２８１８，２７７２，１６１０，１５８０および１５０９ｃｍ−１。ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣ１３）：δ０．４４３（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−Ｍｅ），３．４３５（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−ＯＭｅ），４．０４８（ｍ，１０Ｈ，Ｃ３−およびＣ２０−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−およびＣ２１−ＣＨ２），６．８０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）および７．０９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ’ｓ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：６１４（Ｍ＋，０．３），５９５（１．３），５６８（４．３），５５０（５．５），１１７（２０．１），７１（３．６）および５８（１００．０）。
【０２４４】  （工程２．１７α−ヒドロキシ−１１β−｛４−［２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２２ｃ）：）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のグリニヤール生成物（１２１ｃ、０．３０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、室温で、機械的に攪拌した。トリフルオロ酢酸（９ｍＬ、１２１．１４ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を添加し、その混合物を、窒素下にて、２．５時間攪拌した。ＴＬＣ（シリカ、０．１％Ｅｔ３Ｎを含む、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％イソプロパノール）による検査では、分析が困難であった；従って、この反応物を、室温で、窒素下にて、一晩攪拌した。他のＴＬＣ（シリカ、０．１％Ｅｔ３Ｎを含む、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％イソプロパノール）を行ったが、その結果は、その生成物が依然として非常に極性であるという事実に起因して、読み取るのが困難であった。この反応は、完結したと推定され、水（３５ｍＬ）で希釈した。次いで、そのフラスコを氷浴中にて冷却し、この混合物は、素早く、ｐＨ１２になったものの、２Ｍ  ＮａＯＨ（６１ｍＬ）の冷却溶液を添加して、その反応物をｐＨ７（ｐＨ紙による）に中和した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、そして水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムを通過させて濾過し、そして真空中でエバポレートさせて、黄色オイル（１２２ｃ）０．１９ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を回収した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０．２％Ｅｔ３Ｎを含む、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％イソプロパノール）で精製し、黄色の泡状物（１２２ｃ）０．１５ｇを回収した。この物質の少量を、分析用試料として使用するために、ペンタンで倍散し、その残りは、アセチル化に進めた；融点＝７８〜８２℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：ｖｍａｘ２９４４，１７２２，１６６５，１６０７，１５０９，１４６１および１２３７ｃｍ−１。ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣ１３）：δ０．３７６（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−Ｍｅ），３．４５４（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−ＯＭｅ），５．７７０（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝），６．８２１（ｄ，２Ｈ，芳香族−ＣＨ）および７．０９９（ｄ，２Ｈ，芳香族−ＣＨ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５０５（Ｍ＋，１．５），４７３（０．５），４３６（３．８），７２（１３．８）および５８（１００．０）。
【０２４５】  （工程３．  標的化合物１２３ｃの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）、無水トリフロオロ酢酸（０．９０ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．３７ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、窒素下にて、１／２時間攪拌した。この混合物を氷浴中にて冷却し、そしてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した１７−ＯＨ（１２２ｃ、０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を移し、次いで、追加のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）でリンスした。この反応物を、０℃で、５時間攪拌した。ＴＬＣ（０．２％Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ２Ｃｌ２中２０％イソプロパノール）で検査すると、この反応が完結したことが明らかとなった。この氷浴を維持し、そして水（２０ｍＬ）を添加した。この反応物を、７〜８のｐＨ（ｐＨ紙による）に達するまで、冷２Ｍ  ＮａＯＨ（１４ｍＬ）を添加することにより、中和した。この混合物を分液漏斗に移し、層分離し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２画分を、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機画分を硫酸ナトリウムを通して濾過し、そして減圧下でエバポレートして、暗黄色の泡状物０．１５ｇを回収した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．２％Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ２Ｃｌ２中２０％イソプロパノール）で精製して、山吹色の泡状物０．０８ｇを得た。これらの精製した画分を、次いで、エーテルで粉砕して、淡黄色の粉末（１２３ｃ）０．０２ｇを回収した。その母液を、さらに、ペンタンで粉砕して、０．０４ｇの追加１２３ｃを得た。ＮＭＲで分析すると、この物質は、ストップコックグリースで汚染されていることが明らかとなった；従って、収集した全ての物質を合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．２％Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ２Ｃｌ２中の２０％イソプロパノール）でさらに精製して、収率３３．７８％で、黄色の粉末状泡状物０．０５ｇを得た。この物質を、次いで、ペンタンで粉砕して、収率１９．１０％で、淡黄色の粉末（１２３ｃ）０．０３ｇを得た；融点＝１１５〜１２７℃（７３〜７８℃で焼結した）。
【０２４６】
【数８５】
0005417562.tif 000088
（実施例３４）
（１７α−アセトキシ−１１β−｛４−［２’−（Ｎ−ピペリジノ）エトキシ］フェニル｝−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２３ｄ）：）
本手順は、１２３ｃの生成に使用したものと類似していた。
【０２４７】  （工程１．  ３，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−｛４−［２’−（Ｎ−ピペリジノ）エトキシ］フェニル｝−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２１ｄ）：）
マグネシウム（１．１１ｇ、４５．５９ｍｍｏｌ）、ヨウ素結晶、蒸留ＴＨＦ（５２ｍＬ、Ｎａおよびベンゾフェノンを入れて蒸留した）および１，２−ジブロモエタン１滴を、窒素下にて、乾燥ガラス器具中にて、共に攪拌した。この反応フラスコに、４−［２−（Ｎ−ピペリジノフェニル）エトキシ］フェニルブロミド（Ｌｅｄｎｉｃｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８，５２〜５７（１９６５）（１４．２６ｇ、５０．１６ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加し、次いで、追加のＴＨＦ（１０ｍＬ）でリンスした。この混合物を、全てのマグネシウムがなくなるまで、加熱した。この反応物を、２時間還流し、次いで、室温まで冷却した。塩化銅（Ｉ）（０．５０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１時間継続した。この反応容器に、エポキシド（１２０、７．５０ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ（７４ｍＬ）溶液を移した。この反応物を、窒素下にて、室温で、１時間攪拌した。この反応物を、氷水浴中で冷却し、そして水（１８６ｍＬ）でクエンチした。２０分間にわたって激しく攪拌しつつ、この混合物から空気を脱気した。この混合物を分液漏斗に移し、エーテル（３×）で抽出し、そして水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせた有機画分を、硫酸ナトリウムで、１／２時間乾燥し、そして減圧下でエバポレートして、濃厚琥珀色のオイル１７．３２ｇ（２６．４９ｍｍｏｌ）を回収した。ＴＬＣ（シリカ、数滴のＥｔ３Ｎを含む塩化メチレン中１０％イソプロパノール）で分析すると、非常に極性の高いストリーキング（ｓｔｒｅａｋｉｎｉｇ）生成物が明らかとなった。この粗物質全部を、直接加水分解に使用した。その粗グリニャール生成物の極性が非常に高いために、分析作業を実行しなかった。
【０２４８】  （工程２．  １７α−ヒドロキシ−１１β−｛４−［２’−（Ｎ−ピペリジノ）エトキシ］フェニル｝−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２２ｄ）：）
ＴＨＦ（１０３ｍＬ）に溶解したグリニャール生成物（１２１ｄ、１０．９３ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、室温で、機械的に攪拌した。トリフルオロ酢酸（３０７．１０ｍＬ、４１３３．６０ｍｍｏｌ、１３．４６Ｍ）および水（１０３ｍＬ）を添加し、この混合物を、窒素下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応物を水（７５０ｍＬ）で希釈し、そして氷水浴で冷却した。氷冷４Ｍ  ＮａＯＨ（１０３０ｍＬ）をゆっくりと添加して、この反応物をｐＨ７〜８（ｐＨ紙による）に中和した。この混合物を分液漏斗に移し、塩化メチレン（３×）で抽出し、そして水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせた塩化メチレン画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートして、収率１６．８％で、金色の泡状物として、１５．３３ｇの粗製物１２２ｄを回収した。
【０２４９】  （工程３．  標的化合物１２３ｄの調製：）
ＣＨ２Ｃｌ２中の１７α−ヒドロキシ化合物（１２２ｄ、０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を混合無水物（１１．２８ｍｍｏｌ）（０℃で、４．５時間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２中の無水トリフルオロ酢酸、酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸から調製した）で処理し、そして通常の様式で後処理し、続いて、粗生成物（１２３ｄ）をＷａｔｅｒｓ  Ａｓｓｏｃ．Ｐｒｅｐ  ＮｏｖａＰａｋ  ＨＲ  Ｃ１８（６μｍ、４×１００ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣ（これは、２５ｍＬ／分の流速およびλ＝３０２ｎｍで、０．０５％のＥｔ３Ｎを含むＨ２Ｏ中５０％ＣＨ３ＣＮで溶出した）で精製して、収率９．４％で、淡黄色の粉末として、０．１０ｇの１２３ｄを得た；融点＝８５〜８９℃（７４〜７８℃で焼結した）。
【０２５０】
【数８６】
0005417562.tif 000089
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｏｃ．Ｐｒｅｐ  ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラムのＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝３０２ｎｍで、０．０５％のＥｔ３Ｎを含むＨ２Ｏ中５０％ＣＨ３ＣＮで溶出した）で分析すると、９．９５分のｔＲで、９９．１６％の１２３ｄの純度が明らかとなった。
【０２５１】  （実施例３５）
本実施例は、１７α，２１−ジホルミルオキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１３９）の調製および特性を例示する。
【０２５２】  窒素下にて、ジオール（１２４、１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のギ酸（９６％、５０ｍＬ）溶液を、過塩素酸（Ｏｌｉｖｅｔｏら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７：３５６４〜３５６７（１９５５））（７０％、０．５ｍＬ、５．８１６ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。冷ＮＨ４ＯＨで中和しＥｔＯＡｃで抽出した小アリコートのＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で分析すると、その出発物質が存在していないこと、およびほぼ同割合のそれより極性が低い２種の生成物の形成が明らかとなった。この反応物をＨ２Ｏ（約２００ｍＬ）で希釈し、氷浴で冷却し、そして濃ＮＨ４ＯＨで、ｐＨ７．５まで、注意深く調整した。得られた懸濁液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して濾過し、合わせ、そして減圧下で濃縮して、黄色の泡状物として、残渣１．３ｇを得た。ＮＭＲで分析すると、その粗混合物は、主に、ほぼ４５：５５の比で、１７α−ヒドロキシ−２１−ホルメート（１４０）および所望の１７α，２１−ジホルメート（１３９）からなることが明らかとなった。これらの２種の生成物の分離は、フラッシュクロマトグラフィー（８％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で達成して、ジホルメート（１３９）０．６２ｇおよびモノホルメート（１４０）０．４９ｇを得た。ジホルメート（１３９）をエーテルにとり、ブローダウン（ｂｌｏｗ  ｄｏｗｎ）し、そしてペンタンで粉砕して、０．５３ｇの黄色の固体を得、これは、Ｗａｔｅｒｓ  ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラムのＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝３０２ｎｍで、ＣＨ３ＣＮ／０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４（４５：５５）（ｐＨ＝３．０）で溶出した）により、９７％の純度にすぎないことが明らかとなった。この物質を、再度、７％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してクロマトグラフィーにかけ、そしてＥｔ２Ｏ／ペンタンから再沈殿して、収率２０．９％で、黄色の非晶質固体として、純粋なジホルメート（１３９）０．２３５ｇを得た；融点＝１１０〜１１２℃で軟化する。Ｗａｔｅｒｓ  ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラムのＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝３０２ｎｍで、ＣＨ３ＣＮ／０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４（４５：５５）［ｐＨ＝３．０］で溶出した）により、６．５６分間の保持時間（ｔＲ）で、９８．６％の純度であることが明らかとなった。
【０２５３】
【数８７】
0005417562.tif 000090
このクロマトグラフィーからのモノホルメート画分を粉砕して、淡黄色の固体として、０．２６５ｇの化合物１４０を得た。ＮＭＲにより、８．１７２ｐｐｍで、２０−ホルメート（１４０）の存在が明らかとなった。
【０２５４】
【数８８】
0005417562.tif 000091
（実施例３６）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２６ａ）の調製および特性を例示する（図１１）。
【０２５５】  （工程１．  １７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２５ａ）：）
窒素下にて、ジオール（１２４、１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（２０ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）溶液を、プロピオニルクロリド（０．２２ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）で処理した。この添加により、おそらく、出発物質の塩酸塩および生成物の混合物が形成されたことが原因で、大きいゴム状の塊が直ちに沈殿した。そのジメチルアミノフェニル部分は、おそらく、ピリジンよりも塩基性が高いので、その反応中に形成された任意のＨＣｌは、ピリジンよりも１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）基をプロトン化する。トリメチルアミン（１ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加すると、少量の固形沈殿物の形成を伴い、沈殿した塊が溶解した。この反応混合物を、次いで、室温で攪拌し、そしてＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％アセトン）でモニターすると、１時間後、ほぼ６０％反応したことが明らかとなった。追加のプロピオニルクロリド（０．２２ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を導入して、この反応物を、室温で、さらに１時間攪拌した。その時点で、ＴＬＣで分析すると、反応が完了したことが明らかとなった。この反応混合物を、窒素流下にて、減圧下で濃縮し、その残渣をＨ２Ｏで希釈した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ２Ｏ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、次いで濃縮し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣１．２ｇを黄色の泡状物として得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％アセトン）で精製して、２１−プロピオニルオキシ−１７α−オール（１２５ａ）１．１ｇを得た。この物質をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化して、収率６７％で、０．４３ｇの純粋な１２５ａを得た。
【０２５６】
【数８９】
0005417562.tif 000092
（工程２．  標的化合物１２６ａの調製：）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（１１．１８ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（３．２６ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）を合わせ、そして室温で、１／２時間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却し、そしてトルエンスルホン酸一水和物（０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。２１−プロピオニルオキシ−１７α−オール（１２５ａ、１．２８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、次いで、導入し、その混合物を、０℃で、攪拌し、そしてＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％アセトン）でモニターしたところ、２時間後に反応が完了したことが明らかとなった。この氷浴を取り除き、この反応物を、室温まで加温した。この混合物を、次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨ溶液でｐＨ６．５に調節し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ２Ｏ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムを通して濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣１．１ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％アセトン）で精製し、続いて、ヘプタンで粉砕して、収率５５％で、淡黄色の非晶質固体として、純粋な２１−プロピオニルオキシ−１７α−アセテート（１２６ａ）０．４９ｇを得た；融点＝８６℃で軟化。
【０２５７】
【数９０】
0005417562.tif 000093
（実施例３７）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−（２’−メトキシアセチル）オキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２６ｂ）の調製および特性を例示する（図１１）。
【０２５８】  （工程１．  １７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−（２’−メトキシアセチル）オキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２５ｂ）：）
窒素下にて、１７α，２１−ジオール（１２４、１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ、１２．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（４０ｍＬ）溶液を、メトキシアセチルクロリド（０．５ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、４時間攪拌し、その時点の後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％イソプロパノール）により、反応が完結したことが明らかとなった。窒素流下にて、減圧下で、溶媒を除去し、この残渣をＨ２Ｏ（約５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分をＨ２Ｏ（３×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を通して濾過し、合わせ、そして減圧下で濃縮して、黄色の固体として、残渣１．４ｇを得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３％イソプロパノール）で精製して、黄色の泡状物として、生成物１．０５ｇを得た。少量のＣＨ２Ｃｌ２を含有するエーテルから結晶して、収率６２．９％で、オフホワイトの固体として、純粋な２１−（２’−メトキシ）−アセチルオキシ誘導体１２５ｂを得た；融点＝１９７〜１９９℃。
【０２５９】
【数９１】
0005417562.tif 000094
（工程２．  標的化合物１２６ｂの調製：）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（２．９８ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．８４ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を合わせ、そして室温で、１／２時間攪拌した。トルエンスルホン酸一水和物（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却した。２１−（２’−メトキシ）アセチルオキシ−１７α−オール（１２５ｂ、０．６１２ｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を添加し、この反応物を、０℃で、攪拌し、そしてＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中３％イソプロパノール）でモニターすると、４時間後、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物をＨ２Ｏ（約１０ｍＬ）で希釈し、０℃で、さらに１５分間攪拌し、次いで、濃ＮＨ４ＯＨ溶液（約３ｍＬ）を滴下して、注意深く中和した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分をＨ２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を通して濾過し、合わせ、そして減圧下で濃縮して、油状物として、残渣０．７２ｇを得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色の泡状物として、０．３４ｇの１２６ｂを得た。この物質をペンタンで粉砕して、収率３９．３％で、淡黄色の非晶質固体として、０．２６ｇの純粋な表題化合物（１２６ｂ）を得た；融点＝１１０〜１１３℃。
【０２６０】  Ｗａｔｅｒｓ  ＮｏｖａＰａｋ，Ｃ１８カラムのＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝３０２ｎｍで、０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４緩衝液［ｐＨ＝３．０］／ＭｅＯＨ、３５：６５で溶出した）で１２６ｂを分析すると、この物質は、ｔＲ＝６．０４分の保持時間で、９９％より高い純度であることが明らかとなった。
【０２６１】
【数９２】
0005417562.tif 000095
（実施例３８）
本実施例は、１７α−アセトキシ−２１−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン−２１−メチルカーボネート（１２６ｃ）の調製および特性を例示する（図１１）。
【０２６２】  （工程１．  １７α，２１−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン−２１−メチルカーボネート（１２５ｃ）：）
１７α，２１−ジオール（１０）（１２４、２５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏ１）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そしてピリジン（０．２ｍＬ）を添加し、続いて、メチルクロロホルメート（０．２４５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、２０分間攪拌した。５分後のＴＬＣにより、この反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を減圧下でエバポレートし、そしてＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。このジクロロメタンを、Ｈ２Ｏ（２×）、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶媒を、減圧下でエバポレートした。ベンゼンを添加し、そしてエバポレートして、微量のピリジンを除去した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そしてエバポレートして、収率２９．９％で、１７α−ヒドロキシ−２１−メチルカーボネート（１２５ｃ）２７３ｍｇを得た。
【０２６３】
【数９３】
0005417562.tif 000096
（工程２  標的化合物１２６ｃの調製：）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を室温で攪拌し、そして無水トリフルオロ酢酸（２．２９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．７１４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、窒素雰囲気下で、１／２時間攪拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．９０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を氷浴中にて、０℃まで冷却した。１７α−ヒドロキシ−２１−メチルカーボネート（１２５ｃ、２７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして０℃まで冷却し、次いで、上記の攪拌し混合した無水物に添加した。この反応は、６時間で完了した。飽和Ｎａ２ＨＣＯ３を添加して、この反応物を中和し、そしてこの混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶媒をエバポレートし、ベンゼンを添加して、再度、エバポレートした。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そして再度、エバポレートした。フラッシュカラムシリカゲルのクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン、９５：５を使用する）にかけて、わずか９５％純度の生成物を得た。同じシステムを使用してクロマトグラフィーにかけ、続いて、ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラムのＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝２６０ｎｍで、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：Ｅｔ３Ｎ（７０：３０：０．０５）で溶出した）で各画分を検査した。良好な画分を集め、そして合わせて、１１６．１ｍｇの良好な生成物を得た。この生成物の残りを、再度、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（９０：１０）を使用するクロマトグラフィーにかけ、上記のようにＨＰＬＣで画分を検査して、追加の良好な生成物３８．１ｍｇを得た。この良好な生成物を合わせ、そして減圧下で乾燥して泡状物を得、そして４５℃で乾燥した。この生成物中には、少量のエーテルが存在していた。この泡状物を、減圧下、８０℃で乾燥して、収率４４．３％で、黄色の泡状物として、１３１．６ｍｇの１２６ｃを得た。融点＝１３０〜１６０℃。
【０２６４】
【数９４】
0005417562.tif 000097
（実施例３９）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−（１’−エテニルオキシ）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２９）の調製および特性を例示する（図１１）。
【０２６５】  （工程１．  １７α，２１−（１’−エトキシエチリデンジオキシ）−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２７）：）
１７α，２１−ジオール（１０）（１２４、１．６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトアセテート（５．５９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびピリジントシレート（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、乾燥ベンゼンに溶解し、そしてディーン−スタークトラップを使用して、７５分間加熱灌流して、水を除去した。この反応は、この時点で、完結した。ピリジン（１ｍＬ）を添加し、その溶媒を、窒素および真空を使用して、エバポレートした。水を添加し、その混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を、減圧下でエバポレートした。ドライカラムクロマトグラフィー、再結晶および最終的にフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン（９７：３）を使用する）で精製して、収率５５．８％で、オルトエステル（１２７）１．０２８ｇを得た。
【０２６６】
【数９５】
0005417562.tif 000098
（工程２．１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２８））
環状オルトエステル（１２７、１．０２８ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、メタノール（６０ｍＬ）に懸濁し、ＮａＯＡｃ溶液（８．２ｍＬ、０．１Ｍ）およびＨＯＡｃ溶液（１６．４ｍＬ、０．２Ｍ）を添加した。この混合物を、還流状態で、３時間加熱した。その溶媒を、窒素および真空を使用して、蒸発させた。Ｈ２Ｏ（約５０ｍＬ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、灰白色粉末として、１７α−アセトキシ−２１−ヒドロキシ化合物（１２８）１．０１１２ｇを得たが、これは、痕跡量の１７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン化合物（８）を含有していた。その粗生成物を、フラッシュカラムシリカゲル（これは、溶媒として、ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン（８：２）を使用する）でクロマトグラフィーにかけた。画分を集め、各画分をＴＬＣで検査した。５〜７番目の画分は、事実上、純粋な１２８であり、これらを合わせて、良好な生成物１０８．５ｍｇを得た。その残留物をエーテルから結晶化して、７５ｍｇの追加の純粋な１２８を得た。生成物１２８の全量は、収率１８．８％で、灰白色粉末として、１８３．５ｍｇであった；融点＝２０５〜２１０℃。
【０２６７】
【数９６】
0005417562.tif 000099
（工程３  標的化合物１２９の調製：）
２１−ヒドロキシ化合物（１２８、６８２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）に溶解し、そしてエチルビニルエーテル（５．２７ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、窒素雰囲気下にて、室温で、２２時間攪拌した。この混合物を、乾燥カラムシリカゲル（これを、焼結したガラム製漏斗にて、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した）上に注いだ。この化合物をＥｔＯＡｃで溶出し、その溶媒を、真空中にて、蒸発させた。その残留物（７４４ｍｇ）を、フラッシュカラムシリカゲル（これは、溶媒として、ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン（９５：５）を使用する）上で、クロマトグラフィーにかけた。収率１９．６％で、黄色泡状物として、全体で１４１ｍｇの良好な生成物１２９を得た。化合物１２９を乾燥して、エーテルを除去した；融点＝１１４〜１１６℃。ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝２６０ｎｍで、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：Ｅｔ３Ｎ（７０：３０：０．０５）で溶出した）で分析すると、それは、９９％より良好な純度であることが明らかとなった。
【０２６８】
【数９７】
0005417562.tif 000100
（実施例４０）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１３３）の調製および特性を説明する（図１０）。
【０２６９】  （工程１  １７α−ヒドロキシ−２１−（２’−クロロアセトキシ）−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１３０）：）
１７α，２１−ジオール（１２４、５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をピリジン（７ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下にて、０℃まで冷却した。無水クロロ酢酸（７０５ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）をピリジンに溶解し、そして攪拌ジオール（１２４）溶液に滴下した。この混合物を、０℃で、２時間攪拌した。ＴＬＣにより、非常に僅かな反応が明らかとなった。この反応物を、室温まで暖めた。追加クロロ酢酸無水物（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応を継続した。この反応が完結したとき、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、続いて、追加の水（７０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。これらのＥｔＯＡｃを、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒を、真空中で蒸発させた。この混合物をベンゼン（２×）と共沸蒸留し、ＥｔＯＡｃに溶解し、セライトで濾過し、そして真空中で蒸発させて、収率７８．３％で、２１−クロロアセテート（１３０）４７５ｍｇを得た。それを、精製することなく、次の反応に使用した。
【０２７０】
【数９８】
0005417562.tif 000101
（工程２  １７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−（２’−クロロアセトキシ）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１３１）：）
無水トリフルオロ酢酸（４．１２ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）および酢酸（１．２１ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）に添加し、そして室温で、１／２時間攪拌した。
【０２７１】  ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５５ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃まで冷却した。１７α−ヒドロキシ−２１−クロロアセテート（１３０、４７５ｍｇ、０．９７ｍｍｏ１）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、そして混合した無水物溶液に添加した。この混合物を、０℃で、一晩攪拌した。この反応は、完結した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、この混合物を中和し、その混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を、真空中で蒸発させた。乾燥カラムシリカゲル（これは、溶媒として、ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン（９：１）を使用する）上でクロマトグラフィーにかけると、収率５６％で、２８６．２ｍｇの１７α−アセトキシ化合物１３１を得た。
【０２７２】
【数９９】
0005417562.tif 000102
（工程３  １７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−（２’−ヨードアセトキシ）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１３２）：）
１７α−アセトキシ−２１−（２’−クロロアセトキシ）化合物（１３１、２８６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にて、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＩ（６５０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、還流状態で、アルゴン雰囲気下にて、４５分間加熱した。１／２時間後、アリコートを取出し、そしてＮＭＲで検査した。この反応は、１／２時間後、完結した。この混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その溶媒を真空中で蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして濾過して、固形塩を除去した。この固形物をＣＨ２Ｃｌ２でよく洗浄し、その溶媒を真空中で蒸発させて、収率７３％で、３２８．５ｍｇのヨードアセトキシ化合物１３２を得た。
【０２７３】
【数１００】
0005417562.tif 000103
（工程４．標的化合物１３３の調製：）
２１−ヨードアセテート（１３２、３２８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下にて、０℃まで冷却した。ジメチルアミン（２．５ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を添加し、その混合物を、０℃で、アルゴン雰囲気下にて、攪拌した。１０分後、ＴＬＣにより、この反応が完結したことが明らかとなった。その溶媒を、ロータリーエバポレーターにて、室温で、真空中で蒸発させた。Ｈ２Ｏを添加し、その混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。これらのＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶媒を真空中で蒸発させて、２７６．８ｍｇの粗化合物１３３を得た。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＣＮ（７０：３０）を使用するフラッシュカラム上で、クロマトグラフィーにかけた。２個の画分を得た。第一画分は、８４．５ｍｇであり、これは、ＨＰＬＣ分析により、９５％純度であり、また、他の画分は、６６．８ｍｇであり、これは、ＨＰＬＣ分析により、９０％純度であった。１３３の全収量は、収率５８％で、黄色泡状物として、１５１．３ｍｇであった。
【０２７４】
【数１０１】
0005417562.tif 000104
（実施例４１）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−チオシアナト−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１３８）の調製および特性を説明する（図１１）。
【０２７５】  （工程１．１７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メタンスルホニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１３６）：）
窒素下にて、ジオール（１２４、１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２０ｍＬ）溶液を、メタンスルホニルクロライド（０．７４ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）で処理した氷浴中にて、０℃まで冷却した。この反応混合物を、０℃で、攪拌し、そしてＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）でモニターしたところ、２時間後、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物をＨ２Ｏ（約１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機抽出物をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、その残留物１．３ｇを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（これは、１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用した）で精製し、続いて、エーテルで倍散して、収率６３．６％で、黄色固形物として、２１−メシレート−１７α−オール（１３６）０．８３ｇを得た；融点＝１４３〜１４６℃。
【０２７６】
【数１０２】
0005417562.tif 000105
（工程２．１７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−チオシアナト−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１３７）：）
窒素下にて、２１−メシレート−１７α−オール（１３６、０．６５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および無水チオシアン酸カリウム（０．３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）溶液を、９５〜１０５℃まで加熱した。約１５分間加熱した後、非常に細かい沈殿物が観察された。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（約１００ｍＬ）で希釈し、まず、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、次いで、その生成物がＣＨ２Ｃｌ２にあまり溶解しなくなったことが明らかになると、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機画分をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色固形残留物を得た。この物質をエーテルで倍散すると、収率９９％で、淡黄色固形物として、純粋な１７α−オール−２１−チオシアネート（１３７）０．５９８ｇが得られた；融点＝２２６℃（分解点）。
【０２７７】
【数１０３】
0005417562.tif 000106
（工程３  標的化合物１３８の調製：）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（５．２０ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１．５７ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を合わせ、そして室温で、１時間攪拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却した。１７α−オール−２１−チオシアネート（１３７、０．４ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を添加し、その反応混合物を、０℃で、攪拌し、そしてＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）でモニターしたところ、２時間後、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物をＨ２Ｏ（約１０ｍＬ）で希釈し、０℃で約１／２時間攪拌し、次いで、濃ＮＨ４ＯＨ溶液（約５ｍＬ）を滴下して、注意深く中和した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機画分をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、その残留物０．４３ｇを得た。この物質を、先の２バッチ（粗生成物の全量＝０．６７５ｇであり、全体で０．６ｇの１３７）から得た生成物と合わせた。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の７．５％アセトン）で精製して、淡黄色泡状物として、０．３ｇの１３８を得た。この物質を、最小量のＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、吹き落とし、その残留物をエーテルで倍散して、収率３９．３％で、灰白色固形物として、０．２５６ｇの純粋な表題化合物１３８を得た；融点＝１８１℃（分解点）。
【０２７８】  Ｗａｔｅｒｓ  ＮｏｖａＰａｋ，Ｃ１８カラム上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝３０２ｎｍで、０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４緩衝液［ｐＨ＝３．０］／ＭｅＯＨ、３５：６５で溶出した）で分析すると、この物質は、９９％より高い純度であることが明らかとなった。
【０２７９】
【数１０４】
0005417562.tif 000107
（実施例４２）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン３−オキシム（１４１）の調製および特性を説明する（図４）。
【０２８０】  窒素下にて、ジエンジオン（７１、２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、１０倍過剰な固形ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６９ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、１・１／４時間攪拌した。その時点で、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）により、出発物質がなく２個の主要な極性の高いスポットがあることが明らかとなった。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、そして塩化メチレン（３×）で抽出した。その有機画分を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、灰白色粉末２９０ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１０％アセトン）により、この物質１７７ｍｇを得た。超音波を使ってペンタンで倍散すると、乾燥後、収率８０．８％で、灰白色固形物として、１６３ｍｇの１４１を得た。ＨＰＬＣ分析により、１：３．２のｓｙｎ：ａｎｔｉ比が明らかとなった；融点＝１６７〜１７２℃。
【０２８１】
【数１０５】
0005417562.tif 000108
（実施例４３）
本実施例は、１７α−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン３−オキシム（１４２ａ）の調製および特性を説明する（図６）。
【０２８２】  窒素下にて、ジエンジオン（９７ａ、０．４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、１０倍過剰な固形ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、その時点の後、ＴＬＣ（１０％アセトン／塩化メチレン、濃ＮＨ４ＯＨでオーバースポットした）により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を水（約１００ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨ溶液で約８．０のｐＨに調節し、そして塩化メチレン（３×）で抽出した。その有機画分をフラッシュクロマトグラフィー（１０％アセトン／塩化メチレン）で精製することに続いてペンタンで倍散すると、収率５３％で、灰白色の無定形固形物として、精製オキシム（１４２ａ、０．２２ｇ）が得られた；融点＝１４８〜１６２℃。
【０２８３】  ＮＭＲで分析すると、この物質は、そのｓｙｎ異性体およびａｎｔｉ異性体の３９：６１比の混合物からなることが明らかとなった。Ｗａｔｅｒｓ  ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８ＯＤＳカラム上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝２７６ｎｍで、アセトニトリル／０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４緩衝液［ｐＨ＝３．０］１：１で溶出した）で分析すると、９６．５％の純度であることが明らかとなった。
【０２８４】
【数１０６】
0005417562.tif 000109
（実施例４４）
本実施例は、１７α−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン３−オキシム（１４２ｂ）の調製および特性を説明する（図６）。
【０２８５】  窒素下にて、ジエンジオン（９７ｂ、２５０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、１０倍過剰な固形ヒドロキシルアミン塩酸塩（３８ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、１・１／４時間攪拌した。その時点で、ＴＬＣ（塩化メチレン中の１０％アセトン）により、出発物質がなく２個の主要な極性の高い生成物があることが明らかとなった。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、そして塩化メチレン（３×）で抽出した。その有機画分を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物２６０ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１０％アセトン）により、この物質１８６ｍｇを得た。スクラッチングおよび超音波処理してペンタンで倍散すると、乾燥後、１７２ｍｇの生成物１４２ｂが得られた。ＨＰＬＣ分析により、この物質は、純度９４％であることが明らかとなった。２回の追加フラッシュクロマトグラフィー、ペンタンでの倍散および真空中での再度の乾燥により、収率５５．５％で、灰白色固形物として、１４３ｇの１４２ｂが得られた；融点＝１５７〜１６２℃（琥珀色ゲル）および１９５〜２００℃（ゲルが融解）。Ｗａｔｅｒｓ  ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８ＯＤＳカラム上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝２６０ｎｍで、０．０５％のＥｔ３Ｎを使って、ＭｅＯＨ：水（８０：２０）で溶出した）で分析すると、９７．９％の純度であることが明らかとなった。
【０２８６】
【数１０７】
0005417562.tif 000110
（実施例４５）
本実施例は、１７α，２１−ジメトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン３−オキシム（１４３）の調製および特性を説明する（図８）。
【０２８７】  １７α，２１−ジメトキシジエンジオン（１１３ａ、０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、１０倍過剰な固形ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、２．５時間攪拌し、その時点の後で、ＴＬＣ（塩化メチレン中の１０％アセトン、濃ＮＨ４ＯＨでオーバースポットした）により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を水（約１００ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨ溶液で約８．０のｐＨに調節し、そして塩化メチレン（３×）で抽出した。その有機画分を水（３×）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物として、粗生成物（１４３）０．３７ｇを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１０％アセトン）で精製することに続いてペンタンで倍散すると、精製したオキシム（１４３）０．１７ｇが得られた。Ｗａｔｅｒｓ  ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８ＯＤＳカラム上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝２７６ｎｍで、アセトニトリル／０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４緩衝液［ｐＨ＝３．０］１：１で溶出した）で分析すると、９２％の純度にすぎないことが明らかとなった。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％アセトン／塩化メチレン）で再精製し、続いて水を含むアセトニトリルから沈殿させると、収率３５．５％で、白色粉末として、０．１１ｇの１４３が得られ、これをＨＰＬＣ分析にかけると、９６．２％の純度であることが明らかとなった；融点＝１２９〜１３５℃。
【０２８８】
【数１０８】
0005417562.tif 000111
（実施例４６）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１４５）の独特で新規な酸化的Ｎ−脱メチル化方法および特性を説明する（図３）。
【０２８９】  ＴＨＦ（４ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中のジメチルアミノフェニル化合物（３８、５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および酸化カルシウム（４７１ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中にて、冷却した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のヨウ素（１．２５５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、０℃で、１．５時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この混合物を濾過し、その濾液から、引き続いて、粗製物質５９１ｍｇが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトンを使用した）により、収率４９％で、灰白色固形物として、２０４ｍｇの１４５が得られた。これを、他の反応に由来の物質（全体で１７０ｍｇ）と合わせ、そして１バッチとして精製した。２回のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけると、物質２９６ｍｇが得られ、これを、スクラッチングおよび超音波処理と共に、ペンタンで倍散した。真空中で乾燥した後、２８０ｍｇの１４５を得た；融点＝１７７〜１８２℃。
【０２９０】
【数１０９】
0005417562.tif 000112
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｏｃ．ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝２６０ｎｍで、０．０５％のＥｔ３Ｎを含む、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６５：３５）で溶出した）で分析すると、純度９８．１％の１４５が明らかとなった。
【０２９１】    （実施例４７）
本実施例は、１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１４４）の独特で新規な酸化的Ｎ−脱メチル化方法および特性を説明する。
【０２９２】  この化合物は、上記実施例４６と類似した様式で、調製した。本発明者の最初の懸念は、その２１−アセテートが脱メチル化反応条件に晒したときに加水分解を受けるのではないかということだった。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中でのヨウ素−酸化カルシウムでのジメチルアミノフェニル化合物（１５）の処理は、その２１−アセテートの加水分解なしに、実施例４６と同様に滑らかに進行した。
【０２９３】  ＴＨＦ（６．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．８ｍＬ）中のジメチルアミノフェニル化合物（１５、７７５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および酸化カルシウム（６９２ｍｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中にて、冷却した。固形物として、ヨウ素（１．８４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、窒素下にて、氷浴中で、２時間攪拌した。その時点で、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして濾過した。その濾液を、１５％チオ硫酸ナトリウム溶液、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、粗生成物（１４４）１．３８ｇが得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中で１０％アセトンを使用した）にかけると、収率６５％で、灰白色固形物として、生成物（１４４）４９０ｍｇが得られ、これは、ＨＰＬＣにより、９０％の純度であった。これを、他のバッチからの物質（１３５ｍｇ）と合わせ、２回のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた後、４８２ｇが得られ、これは、９２％の純度であった。さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィーを実行し、続いて、その物質をペンタンで粉砕し、超音波処理およびスクラッチングした。３３０ｍｇの脱メチル化生成物（１４４）が得られた；融点＝１３５〜１４２℃。
【０２９４】
【数１１０】
0005417562.tif 000113
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｏｃ．ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８カラム上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝２６０ｎｍで、０．０５％のＥｔ３Ｎを使って、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０：５０）で溶出した）で分析すると、純度９８．８％の１４４が示された。
【０２９５】    （式Ｉの化合物の生物学的特性）
（材料および方法）
（統計学的分析）
ＳＵＮ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＯＳ  ４．４．１で作動するＰＲＯＰＨＥＴデータ管理システムおよび標準方法を使用して、統計的分析を実行した（Ｂｌｉｓｓ，Ｃｌ．，Ｔｈｅ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｂｉｏａｓｓａｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９５２年）；Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，Ｃ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１６：１８７３〜１８７５（１９８８年））。未処理データ、統計的分析および回帰分析が利用できる。
【０２９６】    （抗ＭｃＧｉｎｔｙ試験（ＭｃＧｉｎｔｙら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２４：８２９〜８３２（１９３９年）））
ニュージーランドホワイト種の若いメスウサギ（約１ｋｇの体重）を、標準的な実験室条件下で維持し、そして連続６日間にわたって、毎日、１０％エタノール／ゴマ油中の５μｇのエストラジオールを皮下注射した。エストラジオールの最後の注射（７日目）の２４時間後、動物を滅菌開腹手術して、両方の子宮角の３〜４ｃｍセグメントを結紮した。１本の子宮角の結紮セグメントには、適当な溶媒（通常、１０％エタノール／ゴマ油）中の実験化合物を管内注射し、そして、対側角の結紮セグメントには、ビヒクルだけを管内注射した。注射容量は、０．１ｍｌに限定し、漏れを防止するように注意を払った。子宮内膜増殖を誘発する目的のために、次の３日間（７日目、８日目および９日目）毎日、各ウサギに、刺激容量のプロゲステロン（０．８ｍｇ／日）を皮下投与した。全ての動物を１０日目で殺し、そのとき、それらの結紮の中心となるセグメントを取り除いて１０％中性緩衝化ホルマリン中で固定し、そして組織学的処理に供した。ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ  ＆  Ｅ）で染色した５ミクロン部分を、ＭｃＰｈａｉｌ（ＭｃＰｈａｉｌ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，８３：１４５（１９３４年））の方法に従って、子宮内膜腺増殖の程度について、顕微鏡で評価した。各ウサギに対する子宮内膜増殖の阻害割合を計算し、５匹の動物群の平均値を記録した。
【０２９７】    （抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ試験（Ｃｌａｕｂｅｒｇ，Ｃ．，Ｚｅｎｔｒ．Ｇｙｎａｋｏｌ，５４：２７５７〜２７７０（１９３０年）））
ニュージーランドホワイト種の若いメスウサギ（約１ｋｇの体重）を、標準的な実験室条件下で維持し、そして連続６日間にわたって、毎日、１０％エタノール／ゴマ油中の５μｇのエストラジオールを皮下注射した。エストラジオールの最後の投与（７日目）の２４時間後、動物に、皮下注射（０．８ｍｇ／日）により、プロゲステロンを投与し、そして、５日間連続して、適当なビヒクル（通常、１０％エタノール／ゴマ油）中の実験化合物を経口投与または皮下投与した。１群のウサギには、プロゲステロンだけを投与した。最後の投与の２４時間後、子宮を取り除くために、全ての動物を殺し、その子宮の全脂肪組織および結合組織を清浄して秤量すると、０．２ｍｇ近辺であり、そして次の組織学的処理のために、１０％中性緩衝化ホルマリンに入れた。ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ  ＆  Ｅ）で染色した５ミクロン部分を、ＭｃＰｈａｉｌ（ＭｃＰｈａｉｌ，上記）の方法に従って、子宮内膜腺増殖の程度について、顕微鏡で評価した。この実験化合物の各用量レベルでの子宮内膜増殖の阻害割合を、そのプロゲステロンのみで刺激した動物の値との比較によって、誘導した。
【０２９８】    （交尾後試験）
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ種の成体メスラットを、標準的な実験室条件（毎日、１４時間の光および１０時間の闇）下で維持し、発情前期に、生殖能力があると証明されたオスと同室にした。精子陽性（ｓｐｅｒｍ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ）動物を、対照群および実験群にランダムに割当てた。膣洗浄時に膣内精子が発見された日を、妊娠０日目とした。ラットに、０〜３日目または４〜６日目で、経口経路により、毎日、実験化合物またはビヒクル（対照）を投与し、１０日目と１７日目の間に殺して、受胎産物の数および状態を記録した。
【０２９９】    （抗排卵試験）
体重２００〜２５０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ種の若いメスラットを、標準的な実験室条件（毎日、１４時間の光および１０時間の闇）下で維持した。毎日、膣洗浄を行い、顕微鏡で評価して、各動物の発情サイクルを確立した。この試験には、２つの連続した４日サイクルを示す動物を使用した。各用量群は、８匹のラットからなっており、１群は、ビヒクル対照とした。発情前期の日の昼間に、動物に投薬して、２４時間後、卵管の膨張した膨大部で解剖用顕微鏡を使って卵子を普通に見ることができたとき、殺した。これらの卵管を切除し、その膨張した膨大部にある切開部および卵子を、流れ出た数が数えられるように、顕微鏡スライド上の１滴の水に引き出した。組織学的には、対照動物は、各発情周期中にて、１２個と１４個の間の卵子が流れ出した。排卵を示す試薬は、通常、「悉無（ａｌｌ  ｏｒ  ｎｏｎｅ）」効果を示す；排卵が「部分的に」阻害されることは稀である。９５％分割表を使用して、処理群を対照群と比較するか、または、追加用量レベルを使って、ＥＤ１００を確立した。
【０３００】    （プロゲステロンレセプタおよびグルココルチコイドレセプタに関する相対的結合親和性）
それぞれ、プロゲステロンおよびグルココルチコイドレセプタアッセイ用に細胞質ゾルを調製するために、ニュージーランドホワイト種のエストラジオール感作した若いメスウサギから、子宮および胸腺を得た。組織を切除し、直ちに、氷冷ＴＥＧＤＭ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４；１．５ｍＭ  ＥＤＴＡ；１０容量％グリセロール；１ｍＭジチオスレイトール［ＤＴＴ］；および２０ｍＭモリブデン酸ナトリウム）に入れた。これらの組織を解剖して結合組織および脂肪を切り離し、秤量し、そして細かく切り刻んだ。切り刻んだ組織を、ＶｉｒＴｉｓ  Ｃｙｃｌｏｎｅ（これは、破裂間で３０秒間の冷却期間（氷中）を置いて、最大の半分の速度に設定した）の４回の１０秒間破裂を使用して、３容量のＴＥＧＤＭ／ｇｍでホモジナイズした。ホモジネートを、１０９，６６３ｇで、４℃で、１時間にわたって遠心分離して、その溶解性細胞質ゾル画分を得た。細胞質ゾルのアリコートを素早く凍結し、そして−７５℃で保存した。
【０３０１】  ２〜６℃で、１６〜１８時間にわたって、全ての結合アッセイを実行した。以下の放射性リガンドを使用した：プロゲステロンレセプタ（ＰＲ）用の［１，２−３Ｈ（Ｎ）］−プロゲステロン（５０．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）、グルココルチコイドレセプタ（ＧＲ）用の［６，７−３Ｈ（Ｎ）］−デキサメタゾン（３９．２Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）およびエストロゲンレセプタ用の［２，４，６，７−３Ｈ（Ｎ）］−エストラジオール。プロゲステロンレセプタＲＢＡアッセイを行うために、二連チューブに、０．０２ｍｌの子宮細胞質ゾルまたはＴＥＤＧＭ緩衝液、０．０５ｍｌの種々の濃度の試験化合物またはプロゲステロン、０．１３ｍｌのＴＥＧＤＭ緩衝液および０．０５ｍｌの［３Ｈ］−プロゲステロンを添加した。グルココルチコイドＲＢＡアッセイを行うために、二連チューブに、０．１ｍｌの胸腺細胞質ゾルまたはＴＥＤＧＭ緩衝液、０．０５ｍｌの種々の濃度の試験化合物またはデキサメタゾン、０．０５ｍｌのＴＥＧＤＭ緩衝液および０．０５ｍｌの［３Ｈ］−デキサメタゾンを添加した。エステロゲンレセプタＲＢＡアッセイを行うために、二連チューブに、０．０５ｍｌの子宮細胞質ゾル、０．１ｍｌのＴＥＧＤＭ緩衝液、０．０５ｍｌの種々の濃度の試験化合物またはエストラジオールおよび０．０５ｍｌの［３Ｈ］−エストラジオールを添加した。これらの試験化合物、プロゲステロン、デキサメタゾンおよびエストラジオールの濃度は、０．０５〜１００ｎＭの範囲であり、そして競合剤の濃度は、０．５〜５００ｎＭの範囲であった。全ての結合は、３．５ｎＭの放射性リガンド濃度で測定し、非特異的結合は、それぞれ、２００倍過剰の非標識プロゲステロン（ＰＲ）、デキサメタゾン（ＧＲ）またはジエチルスチルベストロール（ＥＲ）の存在下にて、測定した。
【０３０２】  全てのインキュベーションでは、デキストラ（ｄｅｘｔｒａ）被覆した木炭（ＤＣＣ）を使用して、結合したリガンドおよび遊離のリガンドを分離した。各チューブに、ＤＣＣ（０．５％木炭／０．０５％Ｄｅｘｔｒａｎ  Ｔ−７０）の０．１ｍｌアリコートを添加した。これらのチューブをボルテックスし、氷上で、１０分間インキュベートした。５／１０ｍｌのＴＥＧ緩衝液（ＤＴＴまたはモリブデン酸塩なし）を、次いで、全てのチューブに添加して、遠心分離に続く上澄み液の回収を改善した。この木炭を、４℃で、１５分間にわたって、２，１００ｇで遠心分離することにより、ペレット化した。［３Ｈ］−ステロイドレセプタ複合体を含有する上澄み液を、４ｍｌのＯｐｔｉｆｌｕｏｒ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．）を含有するバイアルにデカントし、ボルテックスし、３０分間にわたって、液体シンチレーションカウンタで平衡にし、次いで、２分間にわたって、数えた。これにより、各競合剤濃度で、レセプタ結合した［３Ｈ］−ステロイドの量が得られた。
【０３０３】  それらの標準曲線および各標準曲線に対するＥＣ５０（有効濃度）および各試験化合物に対する曲線は、その計数データ（レセプタ結合［３Ｈ］−プロゲステロン、［３Ｈ］−デキサメタゾンまたは［３Ｈ］−エストラジオール）を４パラメータＳ字形コンピュータープログラム（ＲｉａＳｍａｒｔ（登録商標）  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  Ｄａｔａ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）に入力することにより、決定した。各試験化合物のＲＢＡは、以下の等式を使用して、計算した：
【０３０４】
【数１１１】
0005417562.tif 000114
ここで、「ＥＣ５０標準」とは、結合した［３Ｈ］−プロゲステロン（ＰＲ）、［３Ｈ］−デキサメタゾン（ＧＲ）または［３Ｈ］−エストラジオールを各個の緩衝液対照（１００％結合した放射性リガンド）の５０％まで低下させるのに必要な非標識プロゲステロン、デキサメタゾンまたはエストラジオールのモル濃度であり、そして「ＥＣ５０試験化合物」とは、結合した［３Ｈ］−プロゲステロン（ＰＲ）、［３Ｈ］−デキサメタゾン（ＧＲ）または［３Ｈ］−エストラジオールを各個の緩衝液対照（１００％結合した放射性リガンド）の５０％まで低下させるのに必要な試験化合物の濃度である。
【０３０５】    （結果）
（実施例１）
これらの化合物の抗ＭｃＧｉｎｔｙ試験および経口抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ試験ならびに相対的結合親和性の結果を、表１（下記）に示す。リード化合物（ＣＤＢ−２９１４，２１−Ｈ）と比較して、２１−アセトキシ（１５）および２１−メトキシ（３８）類似物は、グルココルチコイド結合親和性の実質的な低下を伴って、経口抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ試験で評価したとき、それぞれ、２．７９倍および３．６１倍の抗プロゲステロン効力を示した。さらに、管内投与に続いた２１−アセトキシ類似物（１５）の抗ＭｃＧｉｎｔｙ試験の結果は、経口投薬に続いた抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ試験で観察された結果と非常に似ていた。ミフェプリストン（ＣＤＢ−２４７７）は、しばしば、参照標準として使用されるので、表２（下記）は、この標準を使ってＣＤＢ−２９１４のプロゲステロンおよびグルココルチコイドレセプタの抗プロゲステロン活性および相対的結合親和性を比較しているデータを含む。最近の研究では、副腎摘出したオスラットにおいて、デキサメタゾンで誘発した胸腺退縮の拮抗作用に基づいて、グルココルチコイドの相対的結合親和性と生体試験との間の良好な相関が明らかとなった。
【０３０６】  ハロゲン化類似物（１３、１４Ａ、１４Ｂ）は、リード化合物ＣＤＢ−２９１４のプロゲステロンレセプタに対する抗プロゲステロン活性も相対的結合親和性も、いずれにも著しい差がないことが明らかとなった。他の２１−置換類似物は、一般に、サイピオネート（ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）（４０）（これは、抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ試験において、約５０％高い効力がある）を例外として、低下した抗プロゲステロン活性を示した。このことは、対応する２１−ヒドロキシ化合物の加水分解が原因であり得る。しかしながら、２１位置でさらに嵩張っていると、生体活性の増大には、常に好ましい訳ではなく（１４Ｂを参照）、そして、このプロゲステロンレセプタに対する増強された相対的結合親和性は、必ずしも、大きい抗プロゲステロン活性の指標ではなかった（１２を参照）。それゆえ、このリード化合物（ＣＤＢ−２９１４）の２１−置換類似物に対するグルココルチコイドレセプタの相対的結合親和性の低下と共に、増強された抗プロゲステロン活性が得られる機会は、非常に制約されており、膨大な数の類似物を合成して試験した後でのみ、確認された。
【０３０７】
【表１】
0005417562.tif 000115
１抗プロゲステロン活性
抗ＭｃＧｉｎｔｙ：本文参照；ＣＤＢ−２９１４＝１００（割当て）
抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ、経口：本文参照；ＣＤＢ−２９１４＝１００（割当て）
２相対的結合親和性
プロゲステロンレセプタ（エストロゲン感作したウサギの子宮）プロゲステロン＝１００％
グルココルチコイドレセプタ（エストロゲン感作したウサギの胸腺）デキサメタゾン＝１００％。
【０３０８】
【表２】
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１プロゲステロンレセプタ（エストロゲン感作したウサギの子宮）；プロゲステロン＝１００％
括弧内の数字は、ヒトのアイソフォームＡプロゲステロンレセプタの相対的結合親和性である
グルココルチコイドレセプタ（エストロゲン感作したウサギの胸腺）デキサメタゾン＝１００％
２抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ−表示した場合以外は、経口；ＣＤＢ−２９１４＝１００（割当て）
３交尾後−経口、０〜３日目または４〜６日目＊のラットＭＥＤ１００（ｍｇ／日）（皮下）；膣洗浄において精子があった日＝０日目
４抗排卵−経口、発情前期の日の昼間におけるラットＭＥＤ１００（ｍｇ）単一用量。
【０３０９】
【表３】
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１プロゲステロン＝１００％；若いエストロゲン感作したウサギの子宮
２デキサメタゾン＝１００％；若いエストロゲン感作したウサギの胸腺
３エストロゲン感作した若いウサギへの管内投与；ＣＤＢ−２４７７＝１．０（割当て）
４エストロゲン感作した若いウサギへの経口投与；ＣＤＢ−２４７７＝１．０（割当て）。
【０３１０】    （実施例２）
（抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ）
経口投与に続いた抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ試験のデータを、表１および２で示す。化合物１５、３８、４０、４１、４６、７１、９７ａ、１１３ａ、１２６ａ、１２６ｂ、１２６ｃおよび１２９は、標準６９Ｂよりも高い活性を示した。以前の研究により、６９Ｂは、この試験では、ミフェプリストン（３．２７Ｘ；９５％Ｃ．Ｉ．＝１．４７〜７．５８）よりも著しく強力であることが明らかとなった。化合物１５、３８、７１および１２９は、公知の最も強力な抗プロゲステロン化合物のうちの４種を表わし、このグルココルチコイドレセプタに対するそれらの低い結合親和性から、最小の抗グルココルチコイド活性が予測される。
【０３１１】    （交尾後）
化合物７１は、妊娠の０〜３日目で経口投与した後、標準化合物６９Ｂの交尾後避妊活性の約４倍の活性を示した。
【０３１２】    （抗排卵）
化合物７１は、標準化合物６９Ｂの１６倍の用量レベルＭＥＤ１００においても、十分に活性ではなく、そして化合物１１３ａは、この標準の抗排卵活性の約６％にすぎない活性を示した。
【０３１３】    （プロゲステロンレセプタおよびグルココルチコイドレセプタに対する相対的結合親和性）
このプロゲステロンレセプタ（エストロゲン感作したウサギの子宮の細胞質ゾル）およびグルココルチコイドレセプタ（エストロゲン感作したウサギの胸腺の細胞質ゾル）に対する相対的結合親和性を、表１で示す。数種の化合物もまた、ヒトのアイソフォームＡプロゲステロンレセプタに対する結合親和性について、試験した。化合物１２、１３、１４Ａ、１４Ｂ、１５、２８、３８、６９Ａ、９１、７１、７２、７３、９７ａ、１０６ｂ、１１３ａ、１１３ｄ、１２２ｂおよび１２９は、標準化合物６９Ｂに対して観察されたよりも高い結合親和性を示した。他方、試験した化合物の殆どは、このプロゲステロンレセプタおよびグルココルチコイドレセプタの両方について、低下した結合親和性を示した。
【０３１４】    （考察）
１９−ノルプロゲステロンの一連の誘導体の多くのメンバーは、実験動物において、経口投与後、強力な抗プロゲステロン活性を有する。それらは、このプロゲステロンレセプタ（ウサギの子宮）に対して、高い結合親和性を示し、そして、このグルココルチコイドレセプタ（ウサギの胸腺）に対して、中程度の相対的結合親和性しか示さない。このことは、標準抗プロゲステロンアッセイで反映されており、これは、ウサギの子宮内膜のプロゲステロン誘発変化の強力な阻害を示す。このグルココルチコイドレセプタに対する低下した結合親和性は、減少した生物学的抗グルココルチコイド活性を反映していると予測される。
【０３１５】  表３は、標準化合物６９Ｂおよびミフェプリストン（ＣＤＢ−２４７７）について抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ試験および抗ＭｃＧｉｎｔｙ試験によって測定した、プロゲステロンレセプタおよびグルココルチコイドレセプタに対する相対的結合親和性ならびに抗プロゲステロン活性を比較している。ミフェプリストンは、両方のレセプタタンパク質に対して高い結合親和性を示し、抗ＭｃＧｉｎｔｙ試験では、標準化合物６９Ｂよりも強力であった。しかしながら、この標準は、経口投与に続いた抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ試験では、ミフェプリストンの３倍も強力であった。この発見は、うまく説明できないが、経口投与に続いたこれらの２種のステロイドの異なる薬物動態が原因であり得る。６９Ｂの高い血液レベルは、いくつかの種への経口投与に続いて観察され、このことは、それゆえ、この標準に対して経口利用能が高いことを示している。
【０３１６】  ミフェプリストンを含有する抗プロゲステロン薬は、ラット（Ｄａｏ，Ｂ．ら、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ，５４：２４３〜２５８（１９９６年）；Ｒｅｅｌ，Ｊ．ら、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ，５８：１２９〜１３６（１９９８年））、モルモット（Ｂａｔｉｓｔａ，Ｍ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，１６５：８２〜８６（１９９１年）およびヒト（Ｂａｕｌｉｅｕ，Ｅ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ（ＲＵ４８６）  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓ（Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｍ．，Ｄｏｒｆｌｉｎｇｅｒ，Ｌ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｓ．ａｎｄ  Ｂｅｎｅｔ，Ｌ．（著）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ，７２〜１１９ページ（１９９３年））における着床を阻止することが知られている。化合物７１は、推定的妊娠の０〜３日目で経口投与したときの妊娠を阻止する際に、標準化合物６９Ｂよりも４倍も強力であった。興味深いことに、化合物７１は、排卵を阻止する際に、この標準の約５％強力であるにすぎなかった。化合物６９Ｂおよびミフェプリストンの両方は、ラット（Ｄａｏら、上記）において排卵を阻止することが明らかとなっており、そして、ミフェプリストンは、ヒト被験体（Ｂａｕｌｉｅｕら、上記）において、排卵に影響を与えることが明らかとなっている。化合物６９Ｂは、単一経口用量に続いて、卵胞の発達および排卵の両方ならびにヒト被験体での子宮内膜の成熟に影響を与えることが明らかとなっている（未公開データ）。
【０３１７】  化合物１１３ａは、ウサギのプロゲステロンレセプタ（アイソフォームＢ）およびヒトのプロゲステロンレセプタ（アイソフォームＡ）の両方に対して、高い結合親和性を示した。このことは、それが標準化合物６９Ｂの活性の２倍よりも高い活性である場合、インビボでの強力な抗プロゲステロン活性で反映された。それはまた、このグルココルチコイドレセプタに対する低下した結合親和性を示し、その交尾後試験で妊娠を阻止する際に、化合物６９Ｂの約半分しか有効ではなかった。奇妙なことに、この化合物は、排卵を阻止する際に、この標準の活性の、６％活性であるにすぎなかった。それゆえ、化合物１１３ａは、高い組織特異性を有する抗プロゲステロンステロイドを示し得る。
【０３１８】  本明細書中で記述した実施例および実施形態は、例示目的のみのためであり、それに関する種々の改良または変更は、当業者に示唆され、そして本願の精神および範囲および添付の請求の範囲の範囲に含まれることが理解される。本明細書中に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために本明細書中で参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。
【図２】  図２は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。
【図３】  図３は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。
【図４】  図４は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。
【図５】  図５は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。
【図６】  図６は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。
【図７】  図７は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。
【図８】  図８は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。
【図９】  図９は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。
【図１０】  図１０は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。
【図１１】  図１１は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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