(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005489296.tif 000126
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はカルボニルであり、ここで、前記アルキル及びシクロアルキル基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、及びヒドロキシからなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、シクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル基は、ヘテロアリールで置換されていてもよく、かつ前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＮＲ４Ｒ５、又はヘテロシクリルで置換されていてもよく；
Ｒ３’は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル基は、ヘテロアリールで置換されていてもよく、かつ前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＮＲ４Ｒ５、又はヘテロシクリルで置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ３’が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールが、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１−３アルキル、ＮＲ４Ｒ５、又はヘテロシクリルで置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
ヘテロアリール基が、ピリミジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、及びトリアゾールからなる群より選択され；ここで前記基が、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、ＣＨ３、ＮＨ２、又はヘテロシクリルで置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ３−４シクロアルキル又はＣ１−６ハロアルキルである、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
Ｒ１が、トリフルオロメチル又はシクロピロピルである、請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−［（１−シクロプロピル−２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−［（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−１−｛［１Ｓ］−シクロプロピルエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［１Ｓ］−１−シクロプロピルエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］アミノ｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−７−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルプロパ−２−エン−１−イル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルプロピル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピル−２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピル−２−メチルプロピル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（５−アミノピラジン−２−イル）−１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−［（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−７−ピリダジン−３−イル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−７−ピリダジン−３−イル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−［６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリダジン−３−イル］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−ブロモ−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−８−ヨード−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−８−メチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；及び
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−８−ヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項８】
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミドである化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、サイトカイン媒介性シグナルをＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介して伝達する、１２０ないし１４０ｋＤａの範囲にわたる、細胞内非受容体チロシンキナーゼファミリーである。ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖及び機能の、サイトカイン依存性の調節において役割を果たす。現在、４つの哺乳類ＪＡＫファミリーメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２が知られている。
【０００２】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２は広範に発現されるのに対し、ＪＡＫ３は骨髄球及びリンパ球の系統において発現される。ＪＡＫファミリーメンバーは、多くのヘマトポエチンサイトカイン、受容体チロシンキナーゼ、及びＧＰＣＲに関連する、非受容体チロシンキナーゼである。ＪＡＫ１（−／−）マウスは、ＪＡＫ１（＋／＋）と発生的に類似していることが判明しているが、野生型よりも４０％体重が少なく、かつ出生時に保育に失敗する。このような子ネズミは生育せず、出生後２４時間以内に死ぬ（メラズ（Ｍｅｒａｚ）ら、Ｃｅｌｌ、１９９８年、ｐ．３７３−３８３）。ＪＡＫ１欠損は、胸腺細胞、Ｂ前駆細胞、及び成熟Ｔ及びＢリンパ球数の減少をもたらす。一方、ＴＹＫ２（−／−）マウスは、生育可能であり、ＩＦＮ−α／β及びＩＬ−１０に対するその応答に微妙な欠陥を、かつＩＬ−１２及びＬＰＳに対する応答に重大な欠陥を示す。
【０００３】
乳癌易罹患性タンパク質（ＢＲＣＡ１）は、腫瘍サプレッサーとして作用し、かつ細胞増殖、サイクル調節、並びにＤＮＡ損傷及び修復に寄与する。ＢＲＣＡ１（−／−）マウスは、正常に発生するが、出生後７．５日までに死ぬことから、発生に関するＢＲＣＡ１の重要な役割が示唆される。ＢＲＣＡ１タンパク質が過剰発現されたマウスは、細胞成長が阻害され、かつ細胞毒性試薬に対し細胞が感受性化される結果となった。ヒト前立腺癌細胞系Ｄｕ−１４５（ガオ（Ｇａｏ）、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１年、第４８８巻、ｐ．１７９−１８４）では、ＢＲＣＡ１の発現増強が、ＳＴＡＴ３の構成的な活性化ならびにＪＡＫ１及びＪＡＫ２の活性化と相互に関連していることが見出された。さらに、ＳＴＡＴ３に選択的なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Ｄｕ−１４５細胞において、細胞増殖及びアポトーシスの有意な阻害をもたらした。このデータは、前立腺癌の治療におけるＪＡＫ１及びＪＡＫ２阻害剤の潜在的な有用性を支持している。
【０００４】
キャンベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ）ら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、第２１２巻、ｐ．２５９１−２５９４）は、ＳＴＡＴ３が、ｖ−Ｓｒｃ形質転換細胞において構成的に活性化されることを報告した。ＳＴＡＴ３活性化がＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介したシグナリングの結果生じるかどうかを試験するため、３つの線維芽細胞系（ＮＩＨ３Ｔ３、Ｂａｌｂ／ｃ、及び３Ｙ１）をｖ−Ｓｒｃで形質転換した。ＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるＪＡＫ１リン酸化のレベルは、形質転換能の低いｃ−Ｓｒｃにおけるものに比較して、ｖ−Ｓｒｃ又は突然変異体ｃ−Ｓｒｃ（Ｙ５２７Ｆ）で過剰発現された細胞では著しく増大した。この結果は、ＪＡＫ１酵素活性の増大と相関していた。同様の結果が、ＪＡＫ２について、より小さい規模ではあるが観察された。これらの結果は、Ｓｒｃ−形質転換細胞におけるＳＴＡＴ３の超活性化に寄与している、ＪＡＫ１及び恐らくはＪＡＫ２の構成的活性化と一致する。
【０００５】
喘息は、罹患率が増えつつあり、かつ「気道閉塞、気道過敏、及び気道炎症、並びにリモデリング」を生じる結果となる疾患である（ペルニス（Ｐｅｒｎｉｓ）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００２年、第１０９巻、ｐ．１２７９−１２８３）。一般的な原因は、環境抗原に対する不適切な免疫応答であり、通常はＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞（ＴＨ２）が関与しており、これらは、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３−ＳＴＡＴ６経路を介してシグナルする、サトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、及びＩＬ−１３からトリガーされる。Ｔｈ１細胞は、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦ−βを分泌し、かつＪＡＫ２／ＴＹＫ２−ＳＴＡＴ４経路を介してシグナルする、「遅延型過敏応答」に関与すると考えられている。ＳＴＡＴ６（−／−）マウスは、環境抗原による誘発時にはＡＨＲから保護され、かつＩｇＥレベル又は粘液含有細胞の量において何ら増加を示さなかった。
【０００６】
ＪＡＫ２は、細胞質タンパク質チロシンキナーゼであり、アデノシン三リン酸のガンマリン酸基の、シグナル伝達分子の特異的なチロシン残基の水酸基への転移を触媒する。ＪＡＫ２は、受容体及び酵素双方のリガンド誘導性の自己リン酸化後の、サイトカイン受容体の下流のシグナリングを媒介する。ＪＡＫ２の主要な下流エフェクターは、シグナル伝達因子及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）として知られる転写因子のファミリーである。研究により、活性化ＪＡＫ２突然変異（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）と骨髄増殖性疾患との間の関連が開示されてきた。骨髄増殖性疾患（骨髄性悪性疾患のサブグループ）は、形態学的に成熟した顆粒球、赤血球、巨核球、又は単球系細胞の拡大により特徴づけられる、クローン性幹細胞疾患である。骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、及び全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）を包含する。タンパク質チロシンキナーゼの構成的活性化を含む、シグナル伝達メカニズムにおける異常が、ＭＰＤを開始させることが示唆されてきた。
【０００７】
ＪＡＫ３は、以下のインターロイキンの、細胞外受容体の共通のガンマ鎖に関連している：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、及びＩＬ−１５。ＪＡＫ３欠損は、げっ歯類及びヒトの双方において、免疫不全（ＳＣＩＤ）表現型に関連する。ＪＡＫ３（−／−）哺乳類のＳＣＩＤ表現型と、ＪＡＫ３のリンパ系細胞特異発現とは、免疫抑制のための標的の２つの好適な特質である。データは、ＪＡＫ３の阻害剤がＴ細胞活性化を妨げ、かつ移植手術後の移植片拒絶を防止し得たこと、或いは、自己免疫異常を患っている患者に治療的利益を与えることを示唆している。
【０００８】
ＰＤＫ１シグナリングは、血管新生における多くの重要な段階を調節する。したがって、ＰＤＫ１の活性の阻害剤は、癌、特に、限定されないがＰＴＥＮ機能喪失型突然変異及び受容体チロシンキナーゼ機能獲得型突然変異を包含する、ＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ経路の調節解除された活性に関連した癌の治療において有用である。
【発明の概要】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、哺乳類のＪＡＫキナーゼ（例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）及びＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することによりＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３  ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の活性を阻害する方法も提供する。本発明の１つの実施態様は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
0005489296.tif 000002
【００１１】
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体によって例示される。
【００１２】
発明の詳細な記載
本発明は、４つの既知の哺乳類ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）及びＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することによりＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の活性を阻害する方法も提供する。本発明の１つの実施態様は、式Ｉ：
【００１３】
【化２】
0005489296.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はカルボニルであり、ここで、前記アルキル及びシクロアルキル基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、及びヒドロキシからなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はカルボニルであり、ここで、前記アルキル及びシクロアルキル基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、及びヒドロキシからなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−１０シクロアルキル環を形成し、これは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、及びヒドロキシからなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル基は、ヘテロアリールで置換されていてもよく、かつ前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＮＲ４Ｒ５、又はヘテロシクリルで置換されていてもよく；
Ｒ３’は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル基は、ヘテロアリールで置換されていてもよく、かつ前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＮＲ４Ｒ５、又はヘテロシクリルで置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
【００１５】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ１は、Ｃ３−４シクロアルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。本発明の１つのクラスにおいては、Ｒ１は、トリフルオロメチル、又はシクロピロピルである。
【００１６】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ２は、シクロピロピルである。
【００１７】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ３は、ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１−３アルキル、ＮＲ４Ｒ５、又はヘテロシクリルで置換されていてもよい。本発明の１つのクラスにおいては、Ｒ３は、ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリール基は、ピリミジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、及びトリアゾールからなる群より選択され；ここで前記基は、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、ＣＨ３、ＮＨ２、又はヘテロシクリルで置換されていてもよい。
【００１８】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ３’は、水素である。
【００１９】
上記に示した好適な実施態様に対する言及は、他に述べない限り、特定の及び好適な基の全ての組合せを包含するものとする。
【００２０】
本発明の具体的な実施態様は、限定されることなく：
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−［（１−シクロプロピル−２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−［（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロブチル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−１−｛［１Ｓ］−シクロプロピルエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［１Ｓ］−１−シクロプロピルエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］アミノ｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−７−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルプロパ−２−エン−１−イル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルプロピル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピル−２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピル−２−メチルプロピル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（５−アミノピラジン−２−イル）−１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（３−ヒドロキシ−１，３−ジメチルブチル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−［（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−７−ピリダジン−３−イル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−７−ピリダジン−３−イル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−［６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリダジン−３−イル］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ］−７−（２−ピリジン−３−イルエチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−ブロモ−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−８−ヨード−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−８−メチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−８−ヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００２１】
上記記載の式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物もまた、本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、薬学的に許容される担体と、本出願において具体的に開示された任意の化合物とを含んでなる医薬組成物を包含することも意図している。本発明のこれらの及び他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかとなるであろう。
【００２２】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してよく（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０）、かつ、ラセミ体として、ラセミ混合物として、単一のエナンチオマーとして、及び個々のジアステレオマーとして生じ、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は、光学異性体を含め、かかる立体異性体の全てが本発明に含まれる。
【００２３】
さらに、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって包含されることが意図されている。
【００２４】
任意の変数（例えば、Ｒ３など）が任意の構成成分において１回より多く出現する場合、その出現ごとの定義は他の全ての出現とは無関係である。また、置換基及び変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系内へ描かれた線は、示された結合が、置換可能な任意の環原子へ結合されてよいことを表わしている。環系が二環式である場合、結合は該二環式基のいずれかの環上の任意の適当な原子に結合されることが意図されている。
【００２５】
当業者により、本発明の化合物中に、１個以上の炭素原子の代わりに１個以上のケイ素（Ｓｉ）原子が取り込まれて、化学的に安定な化合物であり、かつ、容易に入手できる出発物質から当該技術分野における技術上既知の方法により容易に合成し得る化合物を提供し得ることが理解される。炭素及びケイ素は、その共有結合半径が異なるため、類似したＣ−エレメント及びＳｉ−エレメント結合を比較したとき、結合距離及び立体配置に差異をもたらす。これらの差異は、ケイ素含有化合物のサイズ及び形態に、炭素に比較して微妙な差異をもたらす。当業者は、サイズ及び形態の差異が、効力、溶解性、標的活性の欠如、パッケージング特性などに、微妙な又は劇的な変化をもたらし得ることを理解するであろう（ディアス（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．）ら、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、２００６年、第５巻、ｐ．１１８８−１１９８；ショーウェル（Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．）ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、第１６巻、ｐ．２５５５−２５５８）。
【００２６】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンが、化学的に安定な化合物でありかつ、当該技術分野における技術上既知の方法、並びに以下に示される方法により、容易に入手可能な出発物質から容易に合成し得る化合物を提供するべく、当業者により選択可能であることが理解される。１個の置換基自体が複数の基で置換されている場合、結果として安定な構造を生じる限り、これらの多数の基が、同じ炭素上若しくは異なる炭素上にあってもよいことが理解される。語句「１個以上の置換基で置換されていてもよい」は、語句「少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」と同等であると理解されるべきであり、かかる場合、好適な実施態様は、ゼロないし４個の置換基をもつことができ、さらに好適な実施態様は、ゼロないし３個の置換基をもつことができる。
【００２７】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、分枝及び直鎖双方の、飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図している。例えば、「（Ｃ１−１０）アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、１，２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素を、直鎖又は分枝配置中に有する基を包含すると定義される。例えば、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを包含する。
【００２８】
用語「ハロアルキル」は、他に指定しない限り、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲンで置換された、上記に定義されたアルキル基を意味する。例示的な例は、限定されないが、トリフルオロメチル、ジクロロエチルなどを包含する。
【００２９】
本明細書で用いる場合、用語「アルケニル」は、２ないし１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素・炭素二重結合が存在し、かつ４個までの非芳香族炭素・炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、及びシクロヘキセニルを包含する。アルキルについて上記に記載したように、アルケニル基の直鎖、分枝鎖、又は環式部分が、二重結合を含有してもよく、かつ置換アルケニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
【００３０】
用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。
【００３１】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した、指示された数の炭素原子からなる環式又は非環式のアルキル基を表わす。「アルコキシ」は、それ故、上記のアルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、各環が７個までの原子からなる安定な単環又は二環式の環を表わし、これにおいて少なくとも１つの環は、芳香族であり、かつ、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定されないが：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを包含する。以下の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含することが理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族であるか、又は何らヘテロ原子を含有しない場合、結合は、それぞれ芳香族環か、又はヘテロ原子含有環を介することが理解される。かかる置換基Ｑのヘテロアリール基は、限定されないが：２−ベンゾイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、及び４−イソキノリニルを包含する。
【００３３】
用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、本明細書で用いる場合、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する、３ないし１０員の、芳香族又は非芳香族複素環を意味することが意図されており、かつ二環式基を包含する。それ故「ヘテロシクリル」は、上述のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例は、限定されないが、以下を包含する：ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及び、そのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じ得る。
【００３４】
当業者により理解されるように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で用いる場合、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を包含することが意図されている。
【００３５】
本発明に包含されるのは、本発明の化合物の遊離形態、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体である。本明細書に例示された単離された特定の化合物のあるものは、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形態（ｆｒｅｅ  ｆｏｒｍ）」は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の具体的な化合物に例示される単離された塩を包含するだけでなく、本発明の遊離形態の化合物の、全ての典型的な薬学的に許容される塩も包含する。記載された具体的な塩化合物の遊離形態は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離してもよい。例えば、遊離形態は、その塩を、適当な塩基の希釈水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液、で処理することにより再生してもよい。遊離形態は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理的性質において、その各々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、酸及び塩基塩は、それ以外の点ではその各々の遊離形態と薬学的に同等である。
【００３６】
当該化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の基を含有する本発明化合物から、通常の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論的な量の、若しくは過剰の、所望の塩形成性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は溶媒の種々の組合せの中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応により形成される。
【００３７】
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の当該化合物を無機又は有機酸と反応させることにより形成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩、並びに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など）から調製される塩を包含する。
【００３８】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【００３９】
上記記載の薬学的に許容される塩、及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら、「Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（医薬用塩類）”）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
【００４０】
生理的条件下では、該化合物中の脱プロトン化された酸性基、例えばカルボキシル基が、アニオン性であってよく、かつ、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部で平衡化されるかもしれないことから、本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることにも注目されるであろう。
【００４１】
有用性
本発明の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の阻害剤であり、かつそれ故に、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、骨髄増殖性疾患又は癌を治療又は予防するために有用である。
【００４２】
本発明の化合物は、増殖及び生存するためにＪＡＫ２を必要とする細胞株において、細胞活性の著しい改善をする点において、公知の構造的に類似した化合物より有用である。特に、本発明の化合物は、化合物のＪＡＫ２／ＳＴＡＴ５シグナルの阻害能を測定する、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ  アルファスクリーン（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）（登録商標）シュアファイア（ＳｕｒｅＦｉｒｅ）（登録商標）ｐ−ＳＴＡＴ５アッセイにおいて、＜２５０ｎＭのＩＣ５０’ｓを有している。
【００４３】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ１チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００４４】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００４５】
本発明の１つの実施態様は、野生型又は突然変異型ＪＡＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００４６】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆチロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００４７】
本明細書において提供された化合物、組成物、及び方法は、骨髄増殖性疾患の治療に特に有用であると考えられる。治療されてもよい骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、及び全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）を包含する。
【００４８】
文献においては、ＪＡＫ２の阻害剤が骨髄増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用であることが知られている。例えば、テフェリ（Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ．）及びギリランド（Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ，Ｄ．Ｇ．）、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．  Ｐｒｏｃ．２００５年、第８０巻、第７号、ｐ．９４７−９５８；フェルナンデス・ルナ（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｕｎａ，Ｊ．Ｌ．）ら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、１９９８年、第８３巻、第２号、ｐ．９７−９８；ハリソン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｃ．Ｎ．）、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００５年、第１３０巻、第２号、ｐ．１５３−１６５；Ｌｅｕｋｅｍｉａ、２００５年、第１９巻、ｐ．１８４３−１８４４；及びテフェリ（Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ）及びバーブイ（Ｂａｒｂｕｉ，Ｔ．）、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．２００５年、第８０巻、第９号、ｐ．１２２０−１２３２を参照。
【００４９】
本明細書において提供された化合物、組成物、及び方法はまた、癌の治療にも有用であると考えられる。本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、限定されないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸直腸、直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄種、悪性巨細胞腫軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び、巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球生白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、色素性異形成毋斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維種；及び副腎：神経芽細胞腫を包含する。したがって、本明細書に提供された、用語「癌性細胞」は、上記に定義された症状の任意の１つに苦しめられた細胞を包含する。
【００５０】
本発明の化合物、組成物、及び方法はまた、以下の疾患症状の治療においても有用であってよい：ケロイド及び乾癬。
【００５１】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、限定されないが：乳癌、前立腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、脳癌、精巣癌、胃癌、膵臓癌、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、咽頭癌、頭頸部癌、口腔癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、甲状腺癌、及び血液癌を包含する。
【００５２】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、結腸直腸癌、及び肺癌（非小細胞肺癌）を包含する。
【００５３】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、及び肺癌を包含する。
【００５４】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、リンパ腫及び白血病を包含する。
【００５５】
本発明の化合物はまた、ＰＤＫ１活性の阻害剤であり、したがって、癌、特に、限定されないがＰＴＥＮ機能喪失型突然変異及び受容体チロシンキナーゼ機能獲得型突然変異を含めた、ＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ経路の調節解除された活性に関連した癌、の治療において有用である。かかる癌は、限定されないが、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、及び前立腺癌、並びに、腫瘍サプレッサーＰＴＥＮが突然変異している癌（神経膠芽腫を含む）を包含する。例えば、フェルドマン（Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｉ）ら、  “Ｎｏｖｅｌ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ３−Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ−１（ホスホイノシチド依存性キナーゼ１の新規な低分子阻害剤）”，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５年５月２０日発行、第２８０巻、第２０号、ｐ．１９８６７−１９８７４を参照。
【００５６】
ＰＤＫ１シグナリングは、血管新生における多くの重要な段階を調節する。例えば、モラ（Ｍｏｒａ，Ａｌｆｏｎｓｏ）ら、“ＰＤＫ１，ｔｈｅ  ｍａｓｔｅｒ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ＡＧＣ  Ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ（ＰＤＫ１、ＡＧＣキナーゼシグナル伝達の主要な調節因子）”，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００４年、第１５巻、ｐ．１６１−１７０を参照。癌の治療における血管新生インヒビターの有効性は、文献において知られており、例えば、ラック（Ｊ．Ｒａｋ）ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９５年、第５５巻、ｐ．４５７５−４５８０、及びドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６を参照。癌における血管新生の役割は、多くのタイプの癌及び組織において示されてきた：乳癌（ガスパリーニ（Ｇ．Ｇａｓｐａｒｉｎｉ）及びハリス（Ａ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、１９９５年、第１３巻、ｐ．７６５−７８２；トイ（Ｍ．Ｔｏｉ）ら、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ．、１９９４年、第８５巻、ｐ．１０４５−１０４９）；膀胱癌（ディッキンソン（Ａ．Ｊ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１９９４年、第７４巻、ｐ．７６２−７６６）；結腸癌（エリス（Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｉｓ）ら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、１９９６年、第１２０巻、第５号、ｐ．８７１−８７８）；及び口腔腫瘍（ウィリアムズ（Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら、Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．、１９９４年、第１６８巻、ｐ．３７３−３８０）。他の癌は、進行性腫瘍、ヘアリーセル白血病、黒色腫、進行性頭頸部癌、転移性腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、転移性乳癌、乳腺癌、進行性黒色腫、膵臓癌、胃癌、神経膠芽腫、肺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、種々の固形腫瘍、多発性骨髄腫、転移性前立腺癌、悪性神経膠腫、腎臓癌、リンパ腫、治療抵抗性転移性疾患、治療抵抗性多発性骨髄腫、子宮頚癌、カポジ肉腫、再発性未分化神経膠腫、及び転移性結腸癌を包含する（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）。したがって、本出願において開示されたＰＤＫ１阻害剤はまた、これらの血管新生に関連した癌の治療においても有用である。
【００５７】
血管新生を受けた腫瘍は、転移の可能性の増大を示す。実際、血管新生は腫瘍増殖及び転移に不可欠である。（カニンガム（Ｓ．Ｐ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ）ら、Ｃａｎ．Ｒｅｓａｒｃｈ、２００１年、第６１巻、ｐ．３２０６−３２１１）。本出願において開示されたＰＤＫ１阻害剤は、それ故、腫瘍細胞の転移を防止又は低減するためにも有用である。
【００５８】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法であり、これは、かかる治療を必要とする哺乳類に対し、治療有効量の本発明化合物を投与することを含んでなる。眼の血管新生疾患は、結果として生じる組織損傷の大部分を眼の血管の異常な浸潤に帰し得る症状の一例である（２０００年６月２日公開のＷＯ  ００／３０６５１を参照）。望ましくない浸潤は、虚血性網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞その他から結果として生じるものにより、又は、神経変性疾患、例えば、加齢関連黄班変性症において観察される脈絡膜血管新生により誘発され得る。本発明化合物の投与による血管増殖の阻害は、それ故、血管の浸潤を防止し、かつ、血管新生が関与する疾患、例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢関連黄班変性症などのような眼疾患を予防又は治療するであろう。
【００５９】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、限定されないが：眼疾患（例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、及び加齢関連黄班変性症）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾癬、肥満、及びアルツハイマー病を含む、血管新生が関与する非悪性疾患（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）を、治療又は予防する方法である。別の実施態様においては、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法は、眼疾患（例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、及び加齢関連黄班変性症）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、及び乾癬を包含する。
【００６０】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、再狭窄、炎症、自己免疫疾患、及びアレルギー／喘息といった、過増殖性疾患を治療する方法である。
【００６１】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、ステントを被覆するための本発明化合物の使用であり、かつそれ故に、再狭窄の治療及び／又は予防用の被覆ステント（ＷＯ  ０３／０３２８０９）に対する本化合物の使用である。
【００６２】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、変形性関節症の治療及び／又は予防（ＷＯ  ０３／０３５０４８）のための本化合物の使用である。
【００６３】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、低インスリン症を治療する方法である。
【００６４】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ３チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００６５】
式Ｉの化合物の、ＪＡＫファミリーのメンバーの活性、特にＪＡＫ３の活性、を阻害する能力は、アレルギー性疾患、喘息、自己免疫性疾患、及び他の免役関連性疾患などの、ＪＡＫファミリーメンバーの活性に誘発された、症状、疾患、又は疾病を予防又は回復させるのに有用である。；これらの化合物は、又、移植による拒絶反応を予防するための免疫抑制剤としても有用である。アレルギー性疾患は、アレルギー性鼻炎花粉症、アレルギー性じんましん（じんましん）、血管性浮腫、アレルギー性喘息、及びアナフラキシー（例えば”アナフラキシー  ショック”）、などのＩ型即時型アレルギー反応を包含する。自己免疫性疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病、関節リウマチ、及びバセドー病（Ｇｒａｖｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）を包含する。
【００６６】
本発明の１つの実施態様は、ＴＹＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００６７】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類に対し、単独で、或いは、医薬組成物において、標準的薬学のプラクティスに従って、薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と組合せて投与してもよい。該化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内、及び局所の投与経路を含めて非経口的に投与することができる。
【００６８】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルといった、経口使用に適した形態であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において周知の任意の方法に従って調製してもよく、かかる組成物は、医薬的にエレガントで美味な製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コートされていなくてもよく、或いはそれらは周知の技術によりコートされて、薬物の不快な味をマスクするか、消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、そしてそれにより長期間にわたる持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、水溶性の味覚マスキング剤、例えばヒドロキシプロピルメチル−セルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、又は時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートを使用してもよい。
【００６９】
経口使用用の製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして与えてもよい。
【００７０】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームも含有してよい。
【００７１】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油か、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示されたような甘味剤、及び着香剤を添加して、美味な経口用製剤を提供するようにしてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ−トコフェロールの添加により調製してもよい。
【００７２】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。これらの組成物を、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
【００７３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でもよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでもよい。エマルジョンはまた、甘味剤、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【００７４】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【００７５】
医薬組成物はまた、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒は、なかんずく、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【００７６】
無菌の注射用製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、活性成分はまず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解してもよい。次いで油性溶液を、水とグリセロールとの混合物中に投入し、そしてマイクロエマルジョンを形成するべく加工する。
【００７７】
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血中へ投入してもよい。別法として、該溶液又はマイクロエマルジョンを、本化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で投与することが有利であってもよい。かかる一定濃度を維持するため、持続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【００７８】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の方法により、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のためには、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
【００７９】
本発明化合物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、該薬物を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内では融解して該薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【００８０】
局所使用には、本発明化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液その他が使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）
【００８１】
本発明化合物は適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用によるか、又は経皮経路により、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを用いて投与可能である。経皮送達系の形態において投与されるためには、用量投与は、もちろん、用法用量全体を通して、断続的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、基剤、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いた、坐剤として送達してもよい。
【００８２】
本発明化合物はまた、リポソーム送達系、例えば、小さいユニラメラベシクル、大きいユニラメラベシクル、及びマルチラメラベシクル、の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成し得る。
【００８３】
本発明化合物はまた、本発明化合物を結合する個別の担体としての、モノクローナル抗体の使用により送達してもよい。本発明化合物はまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノール、又は、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを包含することができる。さらに本発明化合物は、薬物の制御放出の達成において有用な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及び、架橋ヒドロゲル又はヒドロゲルの両親媒性ブロックコポリマーに結合してもよい。
【００８４】
本発明による化合物がヒト患者へ投与される場合、日用量は通常、処方する医師により、一般的には、個々の患者の年齢、体重、及び応答、並びに患者の症状の重さによって異なる投薬量について決定されるであろう。
【００８５】
１つの実施態様においては、適当な量のＪＡＫ２の阻害剤が、癌の治療を受けている哺乳類に投与される。投与は、１日当たり体重あたり約０．１ｍｇ／ｋｇないし約６０ｍｇ／ｋｇか、又は、１日当たり体重あたり０．５ｍｇ／ｋｇないし約４０ｍｇ／ｋｇの阻害剤の量で行なわれる。本組成物を含んでなる別の治療用の投薬量は、約０．０１ｍｇないし約１０００ｍｇのＪＡＫ２阻害剤を包含する。別の実施態様においては、投薬量は、約１ｍｇないし約５０００ｍｇのＪＡＫ２阻害剤を含んでなる。
【００８６】
本発明化合物はまた、治療剤、化学療法剤、及び抗癌剤との併用においても有用である。本開示化合物と、治療剤、化学療法剤、及び抗癌剤との併用は、本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は、デヴィータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）（共編）“Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）”、第６版、２００１年２月１５日、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、限定されないが以下を包含する：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管新生インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本化合物は、放射線療法と同時投与された場合、特に有用である。
【００８７】
「エストロゲンレセプターモジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲンレセプターモジュレータの例は、限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
【００８８】
「アンドロゲンレセプターモジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲンレセプターモジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセタートを包含する。
【００８９】
「レチノイドレセプターモジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイドレセプターモジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【００９０】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか又は細胞有糸分裂を阻害又は妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、成長因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、及びオーロラキナーゼ阻害剤を包含する。
【００９１】
細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の例は、制限なされることなく、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニル（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌ）スペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（例えば、Ｂａｙ４３−９００６）、及びｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９）を包含する。
【００９２】
低酸素活性化化合物の１つの例は、チラパザミンである。
【００９３】
プロテオソーム阻害剤の例は、限定されないが、ラクタシスチン及びＭＬＮ−３４１（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））を包含する。
【００９４】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。１つの実施態様においては、エポチロンは微小管阻害剤／微小管安定化剤に包含されない。
【００９５】
トポイソメラーゼラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクライン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及び、ジメスナである。
【００９６】
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、国際公開ＷＯ  ０３／０３９４６０、ＷＯ  ０３／０５００６４、ＷＯ  ０３／０５０１２２、ＷＯ  ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ  ０３／０４９６７８、ＷＯ  ０４／０３９７７４、ＷＯ  ０３／０７９９７３、ＷＯ  ０３／０９９２１１、ＷＯ  ０３／０１５８５５、ＷＯ  ０３／１０６４１７、ＷＯ  ０４／０３７１７１、ＷＯ  ０４／０５８１４８、ＷＯ  ０４／０５８７００、ＷＯ  ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。１つの実施態様においては、有糸分裂キネシンの阻害剤は、限定されないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【００９７】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例は、限定されないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、及びスクリプタイドを包含する。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に関するさらなる参考文献は、以下の文書に見出されてよい；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、第４６巻、第２４号、ｐ．５０９７−５１１６。
【００９８】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、限定されないが、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。「オーロラキナーゼ阻害剤」の一例は、ＶＸ−６８０である。
【００９９】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１；及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジンン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキシラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、及びトラツズマブを包含する。
【０１００】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合した、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療剤を包含する。例は、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）を包含する。
【０１０１】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用してもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、限定されないが、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、アトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）、及びセリバスタチン（リバスタチン及びバイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ）（登録商標）としても知られる；米国特許第５，１７７，０８０号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用してもよい追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパーニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）、“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下薬）”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用される場合、用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトン及びオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成する場合）、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型であって、それ故、かかる塩、エステル、オープン酸、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０１０２】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指し、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を包含する。
【０１０３】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の出版物及び特許に見出すことができる：ＷＯ  ９６／３０３４３、ＷＯ  ９７／１８８１３、ＷＯ  ９７／２１７０１、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／３８６６５、ＷＯ  ９８／２８９８０、ＷＯ  ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開０  ６１８  ２２１、欧州特許公開０  ６７５  １１２、欧州特許公開０  ６０４  １８１、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３、ＷＯ  ９４／１９３５７、ＷＯ  ９５／０８５４２、ＷＯ  ９５／１１９１７、ＷＯ  ９５／１２６１２、ＷＯ  ９５／１２５７２、ＷＯ  ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ  ９５／１０５１５、ＷＯ  ９５／１０５１６、ＷＯ  ９５／２４６１２、ＷＯ  ９５／３４５３５、ＷＯ  ９５／２５０８６、ＷＯ  ９６／０５５２９、ＷＯ  ９６／０６１３８、ＷＯ  ９６／０６１９３、ＷＯ  ９６／１６４４３、ＷＯ  ９６／２１７０１、ＷＯ  ９６／２１４５６、ＷＯ  ９６／２２２７８、ＷＯ  ９６／２４６１１、ＷＯ  ９６／２４６１２、ＷＯ  ９６／０５１６８、ＷＯ  ９６／０５１６９、ＷＯ  ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ  ９６／１７８６１、ＷＯ  ９６／３３１５９、ＷＯ  ９６／３４８５０、ＷＯ  ９６／３４８５１、ＷＯ  ９６／３００１７、ＷＯ  ９６／３００１８、ＷＯ  ９６／３０３６２、ＷＯ  ９６／３０３６３、ＷＯ  ９６／３１１１１、ＷＯ  ９６／３１４７７、ＷＯ  ９６／３１４７８、ＷＯ  ９６／３１５０１、ＷＯ  ９７／００２５２、ＷＯ  ９７／０３０４７、ＷＯ  ９７／０３０５０、ＷＯ  ９７／０４７８５、ＷＯ  ９７／０２９２０、ＷＯ  ９７／１７０７０、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／２６２４６、ＷＯ  ９７／３００５３、ＷＯ  ９７／４４３５０、ＷＯ  ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１参照。
【０１０４】
「血管新生インヒビター」は、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生インヒビターの例は、限定されないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含む、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＰＮＡＳ、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；ＪＮＣＩ、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；Ｃｅｌｌ、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキサミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、フェルナンデス（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ）ら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５を参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９９年１０月、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ  ００／４４７７７；及び、ＷＯ  ００／６１１８６参照）を包含する。
【０１０５】
血管新生を調節又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用されてもよい他の治療薬は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害する、かかる薬剤の例は、限定されないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３を参照）、低分子量ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願番号６０／３１０，９２７（２００１年８月８日出願）及び６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１０６】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１及びＣＨＫ１２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、かつ特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に例示される。
【０１０７】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」は、ＲＴＫを、及びそれ故に、発癌及び腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３、及びｃ−Ｍｅｔの阻害剤を包含する。さらなる薬剤は、ブーム・ジェンセン（Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ）及びハンター（Ｈｕｎｔｅｒ）、Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、第４１１巻、ｐ．３５５−３６５により記述された、ＲＴＫの阻害剤を包含する。
【０１０８】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、セリン／スレオニンキナーゼ（限定されないが、Ａｋｔの阻害剤、例えばＷＯ  ０２／０８３０６４、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ  ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ  ０３／０８６４０４、ＷＯ  ０３／０８６２７９、ＷＯ  ０３／０８６３９４、ＷＯ  ０３／０８４４７３、ＷＯ  ０３／０８６４０３、ＷＯ  ２００４／０４１１６２、ＷＯ  ２００４／０９６１３１、ＷＯ  ２００４／０９６１２９、ＷＯ  ２００４／０９６１３５、ＷＯ  ２００４／０９６１３０、ＷＯ  ２００５／１００３５６、ＷＯ  ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に開示されたものを包含する）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９）、及びＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）を包含する。
【０１０９】
上記記載のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けたものである。本明細書では、ＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより測定されるとき、ＣＯＸ−２の阻害について１μＭ以下のＩＣ５０をもつ場合に効力がある。
【０１１０】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、限定されないが、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ  ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、これらは全て参考として本明細書に含まれる。
【０１１１】
本治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１２】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されてきており、かつそれ故、本発明において有用である化合物は、限定されないが以下を包含する：パレコキシブ、ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、又はその薬学的に許容される塩。
【０１１３】
血管新生インヒビターの他の例は、限定されないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０１１４】
前記に使用したように、「インテグリンブロッカー」は、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドの、αｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物を指す。該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、β５α１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０１１５】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
【０１１６】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、いくつかの悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現及び、血管新生におけるその関与は、文献に報告されてきた（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、インビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが示された；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、マウスにおいて、網膜の血管新生の発生を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｍｏｌ．２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、限定されないが、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）を包含する。
【０１１７】
本発明の別の実施態様は、本開示化合物の、癌の治療のための遺伝子療法と組合せた使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら、（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（癌医療）」、第５版、ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法を用いて、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達することができる。かかる遺伝子の例は、限定されないが、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）」、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０１１８】
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポータ−タンパク質の発現に関与しているＭＤＲの阻害剤と併用して投与されてもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０１１９】
本発明化合物は、本発明化合物の、単独の又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療するべく、抗嘔吐薬と一緒に用いてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用してもよい。別の実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選ばれる抗嘔吐薬との併用療法が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防用に開示されている。
【０１２０】
本発明化合物との併用において役立つニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ  ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２、及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ  ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０��６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び２  ３０２  ６８９において充分に記載されている。かかる化合物の調製は、上述の特許及び刊行物において充分に記載されており、それらは参考として本明細書に含まれている。
【０１２１】
１つの実施態様においては、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは：２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、その薬学的に許容される塩から選ばれ、それは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
【０１２２】
本発明化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる貧血症治療薬は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０１２３】
本発明化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０１２４】
本発明化合物はまた、免疫強化剤、例えば、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）とともに投与してもよい。
【０１２５】
本発明化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防に有用であってよい。ビホスホネートの例は、限定されないが：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及びそれらの混合物を包含する。
【０１２６】
本発明化合物はまた、アロマターゼ阻害剤と組合せて、乳癌の治療又は予防に有用であってもよい。アロマターゼ阻害剤の例は、限定されないが、アナストロゾール、レトロゾール、及びエキセメスタンを包含する。
【０１２７】
本発明化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療薬との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０１２８】
本発明化合物はまた、γ−セクレターゼ阻害剤及び／又はＮＯＴＣＨシグナリング阻害剤と併用して投与してもよい。かかる阻害剤は、ＷＯ  ０１／９００８４、ＷＯ  ０２／３０９１２、ＷＯ  ０１／７０６７７、ＷＯ  ０３／０１３５０６、ＷＯ  ０２／３６５５５、ＷＯ  ０３／０９３２５２、ＷＯ  ０３／０９３２６４、ＷＯ  ０３／０９３２５１、ＷＯ  ０３／０９３２５３、ＷＯ  ２００４／０３９８００、ＷＯ  ２００４／０３９３７０、ＷＯ  ２００５／０３０７３１、ＷＯ  ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ  １０／９５７，２５１、ＷＯ  ２００４／０８９９１１、ＷＯ  ０２／０８１４３５、ＷＯ  ０２／０８１４３３、ＷＯ  ０３／０１８５４３、ＷＯ  ２００４／０３１１３７、ＷＯ  ２００４／０３１１３９、ＷＯ  ２００４／０３１１３８、ＷＯ  ２００４／１０１５３８、ＷＯ  ２００４／１０１５３９、及びＷＯ  ０２／４７６７１（ＬＹ−４５０１３９を含む）。
【０１２９】
本発明化合物はまた、Ａｋｔの阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。かかる阻害剤は、限定されないが、以下の出版物に記載された化合物を包含する：ＷＯ  ０２／０８３０６４、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ  ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ  ０３／０８６４０４、ＷＯ  ０３／０８６２７９、ＷＯ  ０３／０８６３９４、ＷＯ  ０３／０８４４７３、ＷＯ  ０３／０８６４０３、ＷＯ  ２００４／０４１１６２、ＷＯ  ２００４／０９６１３１、ＷＯ  ２００４／０９６１２９、ＷＯ  ２００４／０９６１３５、ＷＯ  ２００４／０９６１３０、ＷＯ  ２００５／１００３５６、ＷＯ  ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９。
【０１３０】
本発明化合物はまた、ＰＡＲＰ阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０１３１】
本発明化合物はまた、以下の治療薬との併用において、癌の治療に有用であってもよい：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；ブスルファン・静脈内（ブスルフェックス（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン・錠剤（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；デカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）（登録商標））；ダサチニ���（スプリセル（ｓｐｒｙｃｅｌ）（登録商標））；リポソーム化ダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デニロイキン・ｄｉｆｔｉｔｏｘ（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（エトポフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラント（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシウレア（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；インターフェロンアルファ���２ｂ（イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン・ナイトロジェンマスタード（マスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ニロチニブ（タシグナ（Ｔａｓｉｇｎａ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パクリタキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリ���ック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；サルグラモスチン（リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））；サルグラモスチン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；及びゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））。
【０１３２】
したがって、本発明の範囲は、本願にクレームされた化合物と：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選択される、第２の化合物との併用における使用を包含する。
【０１３３】
本発明化合物について、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、該化合物又は該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグが、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて提供される場合、「投与」及びその変形は、各々、該化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の、同時の及び連続した投入を包含することが理解される。
【０１３４】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから結果として直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１３５】
「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、組織、系、動物、又はヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって求められている生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量を意味する。
【０１３６】
用語「癌を治療すること」又は「癌の治療」は、癌性症状に苦しんでいる哺乳類への投与を指し、かつ癌性細胞を殺すことにより癌性症状を軽減する効果を指すが、癌の増殖及び／又は転移の阻害の結果として生じる効果も指す。
【０１３７】
また本クレームの範囲に含まれるのは、癌を治療する方法であって、治療有効量の本発明化合物を、放射線療法と併用して、及び／又は：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤  細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選択される、第２の化合物と併用して投与することを含んでなる該方法である。
【０１３８】
また本発明は、癌を治療又は予防するために有用な医薬組成物であって、治療有効量の本発明化合物と：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選択される第２の化合物と、を含んでなる該組成物も包含する。
【０１３９】
全ての特許、刊行物、及び確認された係属中の特許は、参考として本明細書に含まれる。
【０１４０】
本明細書において使用された略号は、以下の表に示した意味を有する。以下の表に記載されていない略号は、別に特に述べない限り、一般に使用される意味を有する。
【０１４１】
【化３−１】
0005489296.tif 000004
【０１４２】
【化４】
0005489296.tif 000005
【０１４３】
本発明の化合物を、以下に記載したように、便利に調製してもよい。
【０１４４】
合成法
７−クロロカルボリンコアＡを、市販の２，４−ジヒドロキシピリジンと３−クロロフェニルヒドラジンとの間に、フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）インドール合成を用いることによって調製した（スキーム１）。化合物Ａを、ＤＭＦ中でＮＢＳにより臭素化し、続いて中間体Ｂを、ネギシ（Ｎｅｇｉｓｈｉ）カップリング（Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）によりシアン化して、中間体Ｃとした。化合物Ｃを、ＰＯＣｌ３で塩素化して、クロロ中間体Ｄを得た。ブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリング条件（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、ＮａＯｔＢｕ）、又は求核的な芳香族置換条件のいずれかにより、アミンをＤに付加し、これにより２−アミノピリジン誘導体Ｅを得て、その後にこのニトリルを、ＤＭＳＯ中で過酸化水素及び炭酸カリウムにより加水分解して、アミドＦとした。化合物Ｆを、ボロン酸又はボロン酸エステルのいずれかと、スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）反応させて、結合生成物Ｇを得た。化合物Ｇを、コアの８位において、連続的なハロゲン化及びスズキカップリングによりさらに誘導体化して、化合物Ｉを得た。別法として（スキーム１Ａ）、７−クロロカルボリンコアＦをボロン酸エステルＪに変換し、これをハロ−ヘテロ環に結合させて、結合生成物Ｋを得た。ボロン酸エステルＪはまた、ヨウ化物中間体Ｌに変換し、続くソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）反応により、アセチレン中間体Ｍを得た。化合物Ｍをさらに誘導体化して、ヘテロ環化合物を得た。
【０１４５】
８−フルオロカルボリンコアＮを、同様の様式で調製した（スキーム２）。連続的な臭素化、シアニドカップリング、及び塩素化により、クロロ中間体Ｑを得た。化合物Ｑを、ブッフバルトカップリング又は熱求核的な芳香族置換条件のいずれかにより、アミンと連結した。次いで化合物Ｒを、同様な方法でアミドＳに加水分解した。
【０１４６】
【化５】
0005489296.tif 000006
【０１４７】
【化６】
0005489296.tif 000007
【０１４８】
【化７】
0005489296.tif 000008
【０１４９】
調製
アミンの調製
【０１５０】
【化８】
0005489296.tif 000009
【０１５１】
以下の方法を使用して、市販されていないアミン：
【０１５２】
【化９】
0005489296.tif 000010
【０１５３】
を調製した。
【０１５４】
方法１
（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエタンアミニウムクロリド
【０１５５】
【化１０】
0005489296.tif 000011
【０１５６】
工程１．  Ｎ−［（１Ｅ）−シクロプロピルメチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０１５７】
【化１１】
0005489296.tif 000012
【０１５８】
ＤＣＭ（３４７ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキシアルデヒド（２６．１ｍｌ、３４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２１．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１０４ｇ、８６６ｍｍｏｌ）、及びＰＰＴＳ（２．１７７ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩攪拌し、フリット付き漏斗を通して濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の油として得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，１Ｈ）；１．９７（ｍ，１Ｈ）；１．０９（ｍ，２Ｈ）；０．９５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ８Ｈ１５ＮＯＳ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，１７４．１；実測値１７４．１。
【０１５９】
工程２．  Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０１６０】
【化１２】
0005489296.tif 000013
【０１６１】
Ｎ−［（１Ｅ）−シクロプロピルメチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（（Ｓ）、１０．０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）、及びＴＭＡＦ（６．４５ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）を、フラスコに入れ、そしてＴＨＦ（２９０ｍＬ）中に溶解した。フラスコを、Ｎ２でパージした。この溶液を−５５℃に冷却し、ＴＭＳＣＦ３（ＴＨＦ４３０ｍＬ
中、１３．５ｍｌ、８７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジによって徐々に添加した。混合物を、反応が完了するまで−５５℃で攪拌した。溶液を−１０℃に温め、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物質を脱水し、そして濃縮した。ジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３２（ｄ，１Ｈ）；２．９３（ｍ，１Ｈ）；１．２４（ｓ，９Ｈ）；１．０８（ｍ，１Ｈ）；０．８２（ｍ，１Ｈ）；０．７２（ｍ，１Ｈ）；０．６７（ｍ，１Ｈ）；０．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０１６２】
工程３．  （１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエタンアミニウムクロリド
【０１６３】
【化１３】
0005489296.tif 000014
【０１６４】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（（Ｓ，Ｒ）、１６．５５ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３４ｍｌ）中に溶解し、そしてジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３４．０ｍｌ、１３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、そして半分の体積に濃縮した。混合物にエーテルを添加し、そして得られた沈殿を濾過により収集して、標題化合物を得た。
【０１６５】
方法１に従い、以下のアミニウムクロリドを、対応するスルフィンアミド及びカルボキシアルデヒドから調製した：
【０１６６】
【化１４】
0005489296.tif 000015
【０１６７】
１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエタンアミニウムクロリド
【０１６８】
【化１５】
0005489296.tif 000016
【０１６９】
（１Ｒ）−１−シクロブチル−２，２，２−トリフルオロエタンアミニウムクロリド
【０１７０】
方法２
ジシクロプロピルメタンアミニウムクロリド
【０１７１】
【化１６】
0005489296.tif 000017
【０１７２】
工程１．  Ｎ−［（１Ｅ）−シクロプロピルメチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０１７３】
【化１７】
0005489296.tif 000018
【０１７４】
ＤＣＭ（８２５ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキシアルデヒド（５７．８ｇ、８２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５０ｇ、４１３ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（２４８ｇ、２．０６ｍｏｌ）、及びＰＰＴＳ（５．１８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１日攪拌し、フリット付きガラスを通して濾過し、濃縮し、そしてヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するＳｉＯ２を通した濾過により精製した。
【０１７５】
工程２．  Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０１７６】
【化１８】
0005489296.tif 000019
【０１７７】
ＤＣＭ（８００ｍＬ）中のＮ−［（１Ｅ）−シクロプロピルメチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３５ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、４０４ｍＬ、４０４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加した。反応混合物を、浴に入れながら室温に温めた（２時間）。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０１７８】
工程３．  ジシクロプロピルメタンアミニウムクロリド
【０１７９】
【化１９】
0005489296.tif 000020
【０１８０】
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中のＮ−（ジシクロプロピルメチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８６ｇ、４００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ、８００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、半分の体積に濃縮し、そしてエーテルで希釈した。白色沈殿を、フリットガラスを通して濾過し、エーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ８．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；１．８９（ｔ，１Ｈ）；１．０２（ｍ，２Ｈ）；０．５４（ｍ，２Ｈ）；０．４８（ｍ，２Ｈ）；０．３９（ｍ，４Ｈ）。
【０１８１】
方法２に従い、以下のアミニウムクロリドを、対応するスルフィンアミド及びグリニャール試薬から調製した：
【０１８２】
【化２０】
0005489296.tif 000021
【０１８３】
１−シクロプロピルエタンアミニウムクロリド
【０１８４】
【化２１】
0005489296.tif 000022
【０１８５】
（１Ｓ）−１−シクロプロピルエタンアミニウムクロリド
【０１８６】
【化２２】
0005489296.tif 000023
【０１８７】
（１Ｒ）−１−シクロプロピルエタンアミニウムクロリド
【０１８８】
【化２３】
0005489296.tif 000024
【０１８９】
１−シクロプロピルプロパン−１−アミニウムクロリド
【０１９０】
【化２４】
0005489296.tif 000025
【０１９１】
１−シクロプロピル−２−メチルプロパン−１−アミニウムクロリド
【０１９２】
【化２５】
0005489296.tif 000026
【０１９３】
１−シクロプロピルプロパ−２−エン−１−アミニウムクロリド
【０１９４】
【化２６】
0005489296.tif 000027
【０１９５】
１−シクロプロピル−２−メチルプロパ−２−エン−１−アミニウムクロリド
【０１９６】
方法３
１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−アミニウムクロリド
【０１９７】
【化２７】
0005489296.tif 000028
【０１９８】
工程１．  Ｎ−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０１９９】
【化２８】
0005489296.tif 000029
【０２００】
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の４，４−ジメトキシ−２−メチルブタン−２−オール（２．４９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（８．４４ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）、及びｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、フリットガラスを通して濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０２０１】
工程２．  Ｎ−（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０２０２】
【化２９】
0005489296.tif 000030
【０２０３】
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のＮ−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１７．５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加した。反応混合物を、浴に入れながら室温に温めた（２時間）。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０２０４】
工程３．  １−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−アミニウムクロリド
【０２０５】
【化３０】
0005489296.tif 000031
【０２０６】
ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中のＮ−（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１．１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、濃縮し、そして高真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ７．７５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；２．５４（ｍ，１Ｈ）；１．７７（ｄｄ，１Ｈ）；１．６５（ｄｄ，１Ｈ）；１．１９（ｓ，３Ｈ）；１．１４（ｓ，３Ｈ）；０．９６（ｍ，１Ｈ）；０．５３（ｍ，３Ｈ）；０．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０２０７】
方法３に従い、以下のアミニウムクロリドを、対応するスルフィンアミド及びグリニャール試薬から調製した：
【０２０８】
【化３１】
0005489296.tif 000032
【０２０９】
４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−アミニウムクロリド
【０２１０】
方法４
１−シクロプロピル−２，２−ジフルオロエタンアミニウムクロリド
【０２１１】
【化３２】
0005489296.tif 000033
【０２１２】
工程１．  ［（ジフルオロメチル）チオ］ベンゼン
【０２１３】
【化３３】
0005489296.tif 000034
【０２１４】
ナトリウム（４７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、メタノール６００ｍＬ中に溶解し、続いてフェンチオール（４２．０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら室温で滴下添加した。ＣＨＣｌＦ２を、反応溶液を通して７時間攪拌しながらバブリングした。反応混合物を濃縮して、約１００ｍＬの塩−液体スラリーとし、そして２Ｌの水に注入した。重い油性層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を濃縮して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．４６（ｍ，５Ｈ）；３．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０２１５】
工程２．  ［（ジフルオロメチル）スルホニル］ベンゼン
【０２１６】
【化３４】
0005489296.tif 000035
【０２１７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の［（ジフルオロメチル）チオ］ベンゼン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ｍＣＰＢＡ（６．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を分割添加した。混合物を、室温で１時間攪拌した。固体を濾去し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（ｘ３）及び水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｔ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，２Ｈ）；６．１５（ｔ，１Ｈ）。
【０２１８】
工程３．  Ｎ−［１−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−２−（フェニルスルホニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０２１９】
【化３５】
0005489296.tif 000036
【０２２０】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の、Ｎ−［（１Ｅ）−シクロプロピルメチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び［（ジフルオロメチル）スルホニル］ベンゼン（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（２Ｍ、４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴下添加した。反応混合物を、この温度で２時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＣｌ溶液（６０ｍＬ）を添加して、反応を−７８℃でクエンチした。室温に温めた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を脱水し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｔ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，２Ｈ）；３．４８（ｄ，１Ｈ）；１．０６−１．１０（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｓ，９Ｈ）；０．４５−０．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０２２１】
工程４．  Ｎ−（１−シクロプロピル−２，２−ジフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０２２２】
【化３６】
0005489296.tif 000037
【０２２３】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮ−［１−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−２−（フェニルスルホニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（４．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（７．０ｍＬ）中の、ＮａＯＡｃ（４．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。屑状マグネシウム（０．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、水浴下で室温で分割添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。溶液に水（９０ｍＬ）を添加し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物質を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７５（ｔ，１Ｈ）；３．５０（ｄ，１Ｈ）；２．５８−２．７０（ｍ，１Ｈ）；１．１８（ｓ，９Ｈ）；０．９０−１．００（ｍ，１Ｈ）；０．５８−０．７０（ｍ，２Ｈ）；０．３５−０．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２４】
工程５．  １−シクロプロピル−２，２−ジフルオロエタンアミニウムクロリド
【０２２５】
【化３７】
0005489296.tif 000038
【０２２６】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のＮ−（１−シクロプロピル−２，２−ジフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．８ｇ、１２．４ｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１８．６ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させて、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．２５（ｔ，１Ｈ）；２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ）；１．０２−１．１２（ｍ，１Ｈ）；０．７８−０．８２（ｍ，２Ｈ）；０．５８−０．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０２２７】
方法５
３−アミノ−３−シクロプロパン−１−オール
【０２２８】
【化３８】
0005489296.tif 000039
【０２２９】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−アミノ−３−シクロプロピルプロパン酸（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（１．０Ｍ、２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温で３日間攪拌し、加熱して２時間還流し、そして室温に冷却した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、そして濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）及び２Ｎ  ＨＣｌ（７０ｍＬ）中に溶解し、そして得られた混合物を、加熱して１時間還流した。溶液を室温に冷却し、そして６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。混合物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機物質を、脱水し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７８（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；２．０７（ｍ，１Ｈ）；１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．５９（ｍ，１Ｈ）；０．７３（ｍ，１Ｈ）；０．４３（ｍ，２Ｈ）；０．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０２３０】
方法６
３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール
【０２３１】
【化３９】
0005489296.tif 000040
【０２３２】
耐圧容器内で、２，２，３−トリメチルオキシラン（２８．６ｇ、３３２ｍｍｏｌ）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、２５０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で４日間加熱し、室温に冷却し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７６（ｑ，１Ｈ）；１．１７（ｓ，３Ｈ）；１．０８（ｓ，３Ｈ）；１．０６（ｄ，３Ｈ）。
【０２３３】
方法７
１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−アミニウムクロリド
【０２３４】
【化４０】
0005489296.tif 000041
【０２３５】
工程１．  ベンジル［２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］カルバメート
【０２３６】
【化４１】
0005489296.tif 000042
【０２３７】
エチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３，３，３−トリフルオロアラニナート（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間にわたり分割添加した。混合物を０．５時間還流し、そして次に室温に冷却した。混合物を２００ｍＬの氷水に注入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物質を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ）；１．１８（ｓ，６Ｈ）。
【０２３８】
工程２．  １，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−アミニウムクロリド
【０２３９】
【化４２】
0005489296.tif 000043
【０２４０】
ベンジル［２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］カルバメート（０．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加し、そして得られた混合物を、３０ｐｓｉのＨ２下で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に調整し、そして濃縮して粗生成物とし、これをｎ−ＢｕＯＨ及びＥｔ２Ｏで結晶化して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．００（ｑ，１Ｈ）；１．４５（ｓ，３Ｈ）；１．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０２４１】
方法８
（７Ｒ，８Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０２４２】
【化４３】
0005489296.tif 000044
【０２４３】
工程１．  ７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン
【０２４４】
【化４４】
0005489296.tif 000045
【０２４５】
ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．１Ｌ、２．１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、−６０℃において、ＤＭＦ（１．２Ｌ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（３００ｇ、１．９ｍｏｌ）を、−６０℃未満の反応温度を維持しながら、添加漏斗を介し徐々に添加した。反応混合物を、−６０℃で１．５時間攪拌し、そして添加漏斗を介しＭｅＩ（２８６ｇ、２．０ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に３時間温め、そして半飽和塩化アンモニウム溶液（２Ｌ）で処理した。混合物をＭＴＢＥ（２Ｌ）で希釈し、水（ｘ３）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。残渣をイソオクタン（５００ｍＬｘ２）と共沸させ、イソオクタンから再結晶化して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０５−３．９５（ｍ，４Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．６１（ｄｔｄ，１Ｈ）；２．３３（ｄｄｄ，１Ｈ）；２．１０−１．９７（ｍ，２Ｈ）；１．９２（ｄｔ，１Ｈ）；１．６８（ｔ，１Ｈ）；１．００（ｄ，３Ｈ）。
【０２４６】
工程２．  （７Ｒ，８Ｒ）−Ｎ−ベンジル−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０２４７】
【化４５】
0005489296.tif 000046
【０２４８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の、ＮＥｔ３（５６０ｍＬ、４．０２ｍｏｌ）及びベンジルアミン（１３１ｍＬ、１．２０ｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ溶液を５００ｍＬ、０．５００ｍｏｌ）を、内部温度を−１０℃未満に保持しながら、３０分間にわたり添加した。得られた暗赤色の懸濁液を、−２０℃ないし−３０℃で１５分間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の、７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１７０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃で添加した。得られた灰黄色の懸濁液を、２時間わたり室温に温め、次いで室温で１６時間攪拌した。反応混合物にＭＴＢＥ（１．０Ｌ）を添加し、黄色の懸濁液を室温で３０分間攪拌し、そしてソルカフロック（Ｓｏｌｋａ  Ｆｌｏｃ）のパッドを通して濾過した。ケークをＭＴＢＥ（４ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた濾液を濃縮して、Ｎ−（７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−１−フェニルメタンアミンを得て、これを直接次の工程に使用した。
【０２４９】
粗Ｎ−（７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−１−フェニルメタンアミンを、ＭｅＯＨ（１．３Ｌ）中に溶解した。溶液を−７０℃に冷却し、固体ＮａＢＨ４を、反応温度を−６４℃未満に保持しながら、３０分間にわたり約１０回で添加した。反応混合物を、−３０℃に１時間にわたり、次に５℃に１５分間にわたり温めた。反応を水（５００ｍＬ）でクエンチし、混合物を分液漏斗に移し入れ、追加の水（２Ｌ）を添加し（結果としてｐＨ  １０−１１となる）、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ＋２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質を、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で溶出した。濾液を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＨで溶媒切換えした。トランス−ジアステレオマーのエナンチオマーを、分離用ＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た。
【０２５０】
工程３．  （７Ｒ，８Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０２５１】
【化４６】
0005489296.tif 000047
【０２５２】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の、（７Ｒ，８Ｒ）−Ｎ−ベンジル−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（６４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、５２ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１気圧）下で一晩攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９１（ｍ，４Ｈ）；１．１５−２．１２（ｍのシリーズ，７Ｈ）；０．９６（ｄ，３Ｈ）。
【０２５３】
方法９
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロシクロヘキサンアミン
【０２５４】
【化４７】
0005489296.tif 000048
【０２５５】
工程１．  １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
【０２５６】
【化４８】
0005489296.tif 000049
【０２５７】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＡＨ（９．１１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下添加した。反応混合物を、０℃で３０分間攪拌し、そして室温に温めた。ケトンが完全にアルコールに変換されるまで、反応をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、少量ずつの硫酸ナトリウム十水和物で処理し、セライトのパッドを通して濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。
【０２５８】
工程２．  ８−（ベンゾイルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【０２５９】
【化４９】
0005489296.tif 000050
【０２６０】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、４．０５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１０ｇ、６３ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下添加した。反応混合物を室温に温め、そして臭化ベンジル（９．０２ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で一晩加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（ｘ５）で洗浄した。有機層を脱水し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０２６１】
工程３．  ４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノン
【０２６２】
【化５０】
0005489296.tif 000051
【０２６３】
アセトン中の８−（ベンゾイルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
（１２ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を脱水し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．１３（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０２６４】
工程４．  ｛［４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【０２６５】
【化５１】
0005489296.tif 000052
【０２６６】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノン（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基（１７．１ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＴＢＳＯＴｆ（１１．８ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下添加した。反応混合物を室温に温め、そして反応が完了するまで攪拌した。混合物を水に注入し、有機層を分離し、脱水し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．３６（ｍ，５Ｈ）；４．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；１．７２−２．３８（ｍのシリーズ，６Ｈ）；０．９０（ｓ，９Ｈ）；０．１０（ｓ，６Ｈ）。
【０２６７】
工程５．  ４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキサノン
【０２６８】
【化５２】
0005489296.tif 000053
【０２６９】
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の｛［４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１１．５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、セレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（２５．６ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を、０℃で少量ずつ添加した。反応の完了後、混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液に注入した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物質を食塩水で洗浄し、脱水し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
【０２７０】
工程６．  ４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキサノール
【０２７１】
【化５３】
0005489296.tif 000054
【０２７２】
メタノール（６０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキサノン（３．８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．２９ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、そして４５分間攪拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム溶液及び食塩水で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物質を、脱水し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮して、標題化合物を得た。
【０２７３】
工程７．  ｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【０２７４】
【化５４】
0005489296.tif 000055
【０２７５】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキサノール
（３．９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（３．９３ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．７８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、ＴＬＣによってモニターした。反応の完了後、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物質を脱水し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０２７６】
工程８．  ４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロシクロヘキサノール
【０２７７】
【化５５】
0005489296.tif 000056
【０２７８】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４．６６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２を添加した。フラスコを排気し、水素を数回充填し、そして水素雰囲気下で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
【０２７９】
工程９．  ４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロシクロヘキシルメタンスルホナート
【０２８０】
【化５６】
0005489296.tif 000057
【０２８１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロシクロヘキサノール（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５６ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｓＣｌ（０．２８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を、０℃において添加した。反応混合物を室温に温め、１時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、そして１Ｎ  ＨＣｌで中和した。混合物を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物質を脱水し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
【０２８２】
工程１０．  ［（４−アジド−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【０２８３】
【化５７】
0005489296.tif 000058
【０２８４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロシクロヘキシルメタンスルホナート（５７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（３４０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を脱水し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０２８５】
工程１１．  ４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロシクロヘキサンアミン
【０２８６】
【化５８】
0005489296.tif 000059
【０２８７】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の［（４−アジド−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃを添加した。フラスコを排気し、水素を数回充填し、そして水素雰囲気下で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
【０２８８】
方法１０
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−４−アミノアダマンタン−１−オール
【０２８９】
【化５９】
0005489296.tif 000060
【０２９０】
工程１．  （１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−４−（ベンジルイミノ）アダマンタン−１−オール
【０２９１】
【化６０】
0005489296.tif 000061
【０２９２】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−オン（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、四塩化チタン（１．０Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下添加した。混合物を室温に温め、そして加熱して一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。
【０２９３】
工程２．  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−４−（ベンジルアミノ）アダマンタン−１−オール
【０２９４】
【化６１】
0005489296.tif 000062
【０２９５】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−４−（ベンジルイミノ）アダマンタン−１−オール（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加した。反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、−２０℃に温め、そして２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、そして炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機物質を、食塩水で洗浄し、脱水し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，２５８．２；実測値２５８．１。
【０２９６】
工程３．  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−４−アミノアダマンタン−１−オール
【０２９７】
【化６２】
0005489296.tif 000063
【０２９８】
ＭｅＯＨ中のＰｄ（ＯＨ）２の溶液に、ＭｅＯＨ中の（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−４−（ベンジルアミノ）アダマンタン−１−オール（３６４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを排気し、水素を数回充填し、そして水素雰囲気下で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
【０２９９】
実施例
実施例１
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３００】
【化６３】
0005489296.tif 000064
【０３０１】
工程１．  ７−クロロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン
【０３０２】
【化６４】
0005489296.tif 000065
【０３０３】
エタノール（４００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）中の、３−シクロフェニルヒドラジン塩酸塩（８１．０ｇ、４５２ｍｍｏｌ）及び６Ｎ  ＮａＯＨ（７５ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。有機層を濃縮し、そして残渣をＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、脱水し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。
【０３０４】
ディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを具備した三口フラスコ内で、フェニルエーテル（４００ｍＬ）中の２，４−ジヒドロピリジン（２５．０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）に、３−クロロフェニルヒドラジンを添加した。反応混合物を、１７５℃で１時間、そして２３０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてトルエンで希釈した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして乾燥させた。収集した固体を粉砕して微粉末とし、ＭｅＯＨ中でスラリー化し、そして５分間超音波処理した。スラリーを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして乾燥させて、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ）；１１．１９（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ）；６．５２（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，２１９．０；実測値２１９．１。
【０３０５】
工程２．  ４−ブロモ−７−クロロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン
【０３０６】
【化６５】
0005489296.tif 000066
【０３０７】
ＤＭＦ（９４１ｍｌ）中の７−クロロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン（１２３．５ｇ、５６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮＢＳ（１１１ｇ、６２１ｍｍｏｌ）を、５℃で一括添加した。反応は、発熱性であった。発熱がおさまった時点で、氷浴を除去し、そして反応を室温で４０分間振盪した。反応混合物を水（２Ｌ）に注入し、沈殿を濾過し、そして水で洗浄した。ケークをＭｅＯＨ（４Ｌ）中でスラリー化し、６５℃で１時間加熱し、そしてフリットガラスを通して濾過した。濾液を活性炭で処理し、６５℃で１時間加熱し、セライトのパッドを通して濾過し、熱ＭｅＯＨ（２Ｌ）で洗浄し、そして体積が約３００ｍＬになるまで濃縮した。残渣を０℃に冷却し、沈殿を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、そして乾燥させて、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ）；１１．５４（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１１Ｈ６ＢｒＣｌＮ２Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，２９６．９；実測値２９６．９。
【０３０８】
工程３．  ７−クロロ−１−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
【０３０９】
【化６６】
0005489296.tif 000067
【０３１０】
４−ブロモ−７−クロロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン（３５．５５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（９．８２ｇ、８４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３．８１ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）を合わせ、そして真空下で２０分間保管した後、ＤＭＦ（３００ｍＬ、窒素を１時間予め通気した）を、カニューラにより混合物へ移した。反応混合物を、９０℃で一晩加熱した。混合物に追加のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を、９０℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、そして１日攪拌した。反応混合物を濾過し、そしてＤＭＦで洗浄した。濾液を水（１５ｍＬ）で処理し、室温で３時間熟成させ、追加の水（７０ｍＬ）で処理し、そして得られたスラリーを一晩放置した。混合物を追加の水（７０ｍＬ）で処理し、濾過し、水で洗浄し、そして真空乾燥した。固体をＥｔＯＡｃ中に懸濁し、熟成させ、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして真空乾燥して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ）；１２．１９（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１２Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，２４４．０；実測値２４４．０。
【０３１１】
工程４．  １，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
【０３１２】
【化６７】
0005489296.tif 000068
【０３１３】
ジオキサン（２００ｍＬ）中の７−クロロ−１−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（２４．９５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＰＯＣｌ３（７９ｇ、５１２ｍｍｏｌ）を、９３℃で滴下添加した。反応混合物を、９３℃で５時間攪拌し、室温に冷却し、そして一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、そして乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１３．３３（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１２Ｈ５Ｃｌ２Ｎ３）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，２６２．０；実測値２６１．９。
【０３１４】
工程５．  ７−クロロ−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
【０３１５】
【化６８】
0005489296.tif 000069
【０３１６】
１，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．８７３ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．７８２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．１７ｇ、９５ｍｍｏｌ）を、フラスコに添加した。ＤＭＥ（１２５ｍｌ）を添加し、直後に（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエタンアミニウムクロリド（５．０２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素で１０分間パージし、そして８５℃で一晩加熱した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１２．６３（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，１Ｈ）；４．７８（ｍ，１Ｈ）；１．５６（ｍ，１Ｈ）；０．７３（ｍ，１Ｈ）；０．６２（ｍ，１Ｈ）；０．５２（ｍ，１Ｈ）；０．３７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，３６５．１；実測値３６５．０。
【０３１７】
工程６．  ７−クロロ−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（２）
【０３１８】
【化６９】
0005489296.tif 000070
【０３１９】
７−クロロ−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（４．４８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．４９ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を、フラスコに入れた。ＤＭＳＯ（２４６ｍｌ）及び３０％過酸化水素（１２．５５ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を８０℃で２時間加熱した。追加の３０％過酸化水素（１２．５５ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．４９ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水及び食塩水で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，１Ｈ）；４．８６（ｍ，１Ｈ）；１．５９（ｍ，１Ｈ）；０．７６（ｍ，１Ｈ）；０．６４（ｍ，１Ｈ）；０．５４（ｍ，１Ｈ）；０．３３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，３８３．１；実測値３８３．０。
【０３２０】
工程７．  ７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３２１】
【化７０】
0005489296.tif 000071
【０３２２】
７−クロロ−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（８．３６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（７．７３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を、フラスコに入れた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．０ｇ、２．１８４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．５３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４３７ｍｌ）、及びＫ３ＰＯ４（水中１．２５Ｍ、５９．２ｍｌ、７４．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてフラスコをＮ２で１５分間パージした。反応混合物を１００℃で４時間加熱し、そして室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。フラッシュクロマトフィーにより、標題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｓ，２Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，１Ｈ）；７．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；６．７９（ｓ，２Ｈ）；４．８７（ｍ，１Ｈ）；１．６２（ｍ，１Ｈ）；０．７６（ｍ，１Ｈ）；０．６４（ｍ，１Ｈ）；０．５５（ｍ，１Ｈ）；０．３５（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，４４２．２；実測値４４２．１。
【０３２３】
実施例１に詳述した方法に従い、以下の化合物を、中間体Ｄ（スキーム１より）から、対応するアミン及びボロン酸又はエステルをカップリングすることにより調製した。
【０３２４】
【化７１−１】
0005489296.tif 000072
【０３２５】
【化７１−２】
0005489296.tif 000073
【０３２６】
実施例１１
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３２７】
【化７２】
0005489296.tif 000074
【０３２８】
工程１．  ７−クロロ−１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
【０３２９】
【化７３】
0005489296.tif 000075
【０３３０】
分液漏斗内で、ＤＣＭ（１Ｌ）中のジシクロプロピルメタンアミニウムクロリド（３６ｇ、２４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を振盪し、そして水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機物質を、食塩水で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮して、ジシクロピロピルメタンアミンを得た。
【０３３１】
ジオキサン（１２２ｍＬ）中の１，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（１６ｇ、６１ｍｍｏｌ）の攪拌されたスラリーに、ジシクロプロピルメタンアミン（１７ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で１日加熱し、室温に冷却し、そして濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機物質を、食塩水で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ４）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，３３７．１；実測値３３７．１。
【０３３２】
工程２．  ７−クロロ−１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３３３】
【化７４】
0005489296.tif 000076
【０３３４】
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の７−クロロ−１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（１０．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（２４．９ｇ、１８０ｍｍｏｌ）及び３０％Ｈ２Ｏ２（３６．８ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で５時間加熱し、追加の試薬（３０％Ｈ２Ｏ２  ３０．７ｍＬ及び炭酸カリウム２０．８ｇ）で処理し、８５℃で３時間加熱し、室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機物質を、食塩水で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄｄ，１Ｈ）；７．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，１Ｈ）；３．６１（ｑ，１Ｈ）；１．３５（ｍ，２Ｈ）；０．５１（ｍ，２Ｈ）；０．３２−０．４０（ｍ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，３５５．１；実測値３５５．１。
【０３３５】
工程３．  ７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３３６】
【化７５】
0005489296.tif 000077
【０３３７】
ジオキサン（４００ｍＬ）中の、７−クロロ−１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（７．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（６．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（水中１．２７Ｍ、５３．８ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で２０分間パージし、１００℃で４時間加熱し、室温に冷却し、そして濃縮した。残渣を５０％食塩水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機物質を、食塩水で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，２Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄｄ，１Ｈ）；７．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．７８（ｓ，２Ｈ）；６．５１（ｄ，１Ｈ）；３．６３（ｑ，１Ｈ）；１．３８（ｍ，２Ｈ）；０．５１（ｍ，２Ｈ）；０．３６（ｍ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ７Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，４１４．２；実測値４１４．１。
【０３３８】
実施例１１に詳述した方法に従い、以下の化合物を、中間体Ｄ（スキーム１より）から、対応するアミン及びボロン酸又はエステルをカップリングすることにより調製した。
【０３３９】
【化７６−１】
0005489296.tif 000078
【０３４０】
【化７６−２】
0005489296.tif 000079
【０３４１】
【化７６−３】
0005489296.tif 000080
【０３４２】
実施例３１
１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−７−ピリダジン−３−イル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３４３】
【化７７】
0005489296.tif 000081
【０３４４】
工程１．  １−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３４５】
【化７８】
0005489296.tif 000082
【０３４６】
ジオキサン（１．４ｍＬ）中の、７−クロロ−１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の反応混合物を、窒素で１０分間パージし、１００℃で２時間加熱し、そして室温に冷却した。混合物を水で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機物質を、食塩水で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２５Ｈ３１ＢＮ４Ｏ３）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，４４７．２；実測値４４７．２。
【０３４７】
工程２．  １−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−７−ピリダジン−３−イル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３４８】
【化７９】
0005489296.tif 000083
【０３４９】
ジオキサン（１．３ｍＬ）中の、１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、３−クロロピリダジン（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．２ｍｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．２７Ｍ、２２０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間パージし、１００℃で３時間加熱し、そして室温に冷却した。混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）；９．２１（ｄ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｄｄ，１Ｈ）；７．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．６６（ｄ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；０．５５（ｍ，２Ｈ）；０．３７（ｍ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，３９９．２；実測値３９９．１。
【０３５０】
実施例３１に詳述した方法に従い、以下の化合物を、中間体Ｄから、対応するアミン及びハロ−ヘテロ環をカップリングすることにより調製した。
【０３５１】
【化８０】
0005489296.tif 000084
【０３５２】
実施例３５
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３５３】
【化８１】
0005489296.tif 000085
【０３５４】
工程１．  １−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３５５】
【化８２】
0005489296.tif 000086
【０３５６】
ジオキサン（３．３ｍＬ）中の、７−クロロ−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、窒素で１０分間パージし、１００℃で一晩加熱し、そして室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２３Ｈ２６ＢＦ３Ｎ４Ｏ３）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，４７５．２；実測値４７５．１。
【０３５７】
工程２．  １−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−ヨード−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３５８】
【化８３】
0005489296.tif 000087
【０３５９】
ＴＨＦ（０．８８ｍＬ）及び水（０．８８ｍＬ）中の１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（０．１７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、クロラミンＴ三水和物（０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０７９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして食塩水及び水で洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そして分離用ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
【０３６０】
工程３．  １−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−［（トリメチルシリル）エチニル］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３６１】
【化８４】
0005489296.tif 000088
【０３６２】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−ヨード−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（０．１９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＴＭＳアセチレン（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．０８２ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間パージし、５０℃で一晩加熱し、そして室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３６３】
工程４．  １−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−エチニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３６４】
【化８５】
0005489296.tif 000089
【０３６５】
ＭｅＯＨ（３．３ｍＬ）中の１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−［（トリメチルシリル）エチニル］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（０．０５５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，３７３．１；実測値３７３．１。
【０３６６】
工程５．  １−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３６７】
【化８６】
0005489296.tif 000090
【０３６８】
ＴＭＳアジド（４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−エチニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、１５０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１１．７３（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；４．８５（ｍ，１Ｈ）；１．５８（ｍ，１Ｈ）；０．７２（ｍ，１Ｈ）；０．６２（ｍ，１Ｈ）；０．５１（ｍ，１Ｈ）；０．３１（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３Ｎ７Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，４１６．１；実測値４１６．１。
【０３６９】
実施例３６
１−［（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ］−７−（２−ピリジン−３−イルエチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３７０】
【化８７】
0005489296.tif 000091
【０３７１】
工程１．  １−［（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ］−７−（ピリジン−３−イルエチニル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３７２】
【化８８】
0005489296.tif 000092
【０３７３】
ＤＭＳＯ（１．１ｍＬ）中の、１−［（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ］−７−ヨード−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（実施例１１及び３５に従って調製、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−エチニルピリジン（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間パージし、１２０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水及び食塩水で洗浄した。有機層を脱水し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，４１４．２；実測値４１４．１。
【０３７４】
工程２．  １−［（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ］−７−（２−ピリジン−３−イルエチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３７５】
【化８９】
0005489296.tif 000093
【０３７６】
ＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）中の、１−［（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ］−７−（ピリジン−３−イルエチニル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、２．６ｍｇ）の溶液を通して、水素をバブリングした。変換の完了後、混合物を窒素でパージし、セライトのパッドを通して濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，４１８．２；実測値４１８．２。
【０３７７】
実施例３７
１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３７８】
【化９０】
0005489296.tif 000094
【０３７９】
工程１．  ７−クロロ−１−｛［（７Ｒ，８Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
【０３８０】
【化９１】
0005489296.tif 000095
【０３８１】
１，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（実施例１、工程４、１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（１６４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、排気し、そして窒素（ｘ３）を再充填した。混合物に、脱気したＤＭＥ（１０ｍＬ）及び（７Ｒ，８Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−アミン（１８３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水及び食塩水で洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，３９７．１；実測値３９７．０。
【０３８２】
工程２．  ７−クロロ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−４−オキソシクロヘキシル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
【０３８３】
【化９２】
0005489296.tif 000096
【０３８４】
アセトン（１５ｍＬ）中の７−クロロ−１−｛［（７Ｒ，８Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（１４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，３５３．１；実測値３５３．０。
【０３８５】
工程３．  ７−クロロ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル  
【０３８６】
【化９３】
0005489296.tif 000097
【０３８７】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の７−クロロ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−４−オキソシクロヘキシル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（１２１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物質を、脱水し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。ジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，３５５．１；実測値３５５．０。
【０３８８】
工程４．  １−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
【０３８９】
【化９４】
0005489296.tif 000098
【０３９０】
７−クロロ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（３７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．２７Ｍ、０．２８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、排気し、そして窒素（ｘ３）を再充填した。混合物に、ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を、１００℃で一晩加熱し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，４０１．２；実測値４０１．１。
【０３９１】
工程５．  １−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３９２】
【化９５】
0005489296.tif 000099
【０３９３】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、過酸化水素（３０％、０．０３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、濾過し、そして分離用ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｍ，１Ｈ）；１．２２−２．１７（ｍのシリーズ，７Ｈ）；１．０３（ｄ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，４１９．２；実測値４１９．１。
【０３９４】
実施例３８
８−フルオロ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０３９５】
【化９６】
0005489296.tif 000100
【０３９６】
工程１．  ８−フルオロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン
【０３９７】
【化９７】
0005489296.tif 000101
【０３９８】
エタノール（１Ｌ）及び食塩水（３００ｍＬ）中の、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１９１．０ｇ、１．１８ｍｏｌ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（１．２Ｌ、１．２ｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、そして残渣をＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、脱水し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。
ディーン・スターク・トラップを具備した三口フラスコ内で、フェニルエーテル（７６０ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシピリジン（４３．６ｇ、３９２ｍｍｏｌ）に、フェニルエーテル（１００ｍＬ）中の４−フルオロフェニルヒドラジンを添加した。反応混合物を、１６５℃で１時間加熱し、そして徐々に２３０℃に加温し、そして２３０℃で１時間攪拌した。反応混合物を４５℃に冷却し、そしてイソプロパノール及びトルエンで処理した。混合物を濾過し、トルエンで洗浄し、そして乾燥させて、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１１．８２（ｓ，１Ｈ）；１１．１３（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｄｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄ，１Ｈ）；７．２８（ｔ，１Ｈ）；７．１２（ｍ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１１Ｈ７ＦＮ２Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，２０３．１；実測値２０３．１。
【０３９９】
工程２．  ４−ブロモ−８−フルオロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン
【０４００】
【化９８】
0005489296.tif 000102
【０４０１】
ＤＭＦ（３７０ｍＬ）中の８−フルオロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン（４６ｇ、２２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮＢＳ（４４．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を、０℃で少量ずつ添加した。反応混合物をアルミニウム箔でカバーし、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（４６０ｍＬ）で処理し、３時間攪拌し、そして水で洗浄した。ケークをＭｅＯＨ中に溶解し、そして濾過して残留固体を除去した。濾液を炭で処理し、そして４０℃で２時間温めた。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、そして濃縮した。残渣をイソプロパノール及びヘプタンで処理し、濾過し、そしてＭＴＢＥで洗浄して、標題化合物をイソプロパノール溶媒和物として得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ）；１１．４７（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｄｄ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ）；７．１７（ｄｔ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１１Ｈ６ＢｒＦＮ２Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，２８１．０；実測値２８０．９。
【０４０２】
工程３．  ８−フルオロ−１−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
【０４０３】
【化９９】
0005489296.tif 000103
【０４０４】
４−ブロモ−８−フルオロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン（２６．７ｇ、９５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（８．３７ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．０ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を合わせ、そして窒素でパージした後、混合物に予め通気したＤＭＦ（２７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、９０℃で一晩加熱した。追加のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．０ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、そして得られた混合物を、９０℃で５時間加熱し、そして室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で処理し、そして沈殿を濾過した。固体をイソプロパノールで処理し、５０℃に１時間温め、室温に冷却し、濾過し、そしてＭＴＢＥで洗浄した。固体を真空乾燥して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１２．５５（ｓ，１Ｈ）；１２．１０（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄｔ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１２Ｈ６ＦＮ３Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，２２８．０；実測値２２８．０。
【０４０５】
工程４．  １−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
【０４０６】
【化１００】
0005489296.tif 000104
【０４０７】
ジオキサン（２３５ｍＬ）中の８−フルオロ−１−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（２３．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（９５ｇ、６２１ｍｍｏｌ）を、８５℃で添加した。反応混合物を８５℃で３時間攪拌し、０℃に冷却し、そしてＭＴＢＥで処理した。反応混合物を濾過し、そしてＭＴＢＥで洗浄した。固体をイソプロパノールで処理し、４５℃で２時間温め、室温に冷却し、濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、そして乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄｄ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，１Ｈ）；７．４８（ｄｔ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１２Ｈ５ＣｌＦＮ３）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，２４６．０；実測値２４６．０。
【０４０８】
工程５．  ８−フルオロ−１−｛［（７Ｒ，８Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
【０４０９】
【化１０１】
0005489296.tif 000105
【０４１０】
１−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（１．５０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５７０ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（１．８８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、排気し、そして窒素（ｘ３）を再充填した。混合物に、脱気したＤＭＥ（５０ｍＬ）及び（７Ｒ，８Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（１．２６ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水及び食塩水で洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，３８１．２；実測値３８１．１。
【０４１１】
工程６．  ８−フルオロ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−４−オキソシクロヘキシル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
【０４１２】
【化１０２】
0005489296.tif 000106
【０４１３】
アセトン（１００ｍＬ）中の８−フルオロ−１−｛［（７Ｒ，８Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（８．５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ４Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，３３７．１；実測値３３７．０。
【０４１４】
工程７．  ８−フルオロ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
【０４１５】
【化１０３】
0005489296.tif 000107
【０４１６】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の８−フルオロ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−４−オキソシクロヘキシル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（７．２３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．６３ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物質を、脱水し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。ジアステレオマーを、フラッシュクロマトグラフィーにより分離して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，３３９．２；実測値３３９．１。
【０４１７】
工程８．  ８−フルオロ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０４１８】
【化１０４】
0005489296.tif 000108
【０４１９】
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の８−フルオロ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（４．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、過酸化水素（３０％、１４．５ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０．６ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、食塩水で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機物質を脱水し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄｄ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，１Ｈ）；７．１３（ｄｔ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；１．２２−２．１２（ｍのシリーズ，７Ｈ）；１．０１（ｄ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，３５７．２；実測値３５７．１。
【０４２０】
実施例３９
８−フルオロ−１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０４２１】
【化１０５】
0005489296.tif 000109
【０４２２】
工程１．  １−［（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロシクロヘキシル）アミノ］−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
【０４２３】
【化１０６】
0005489296.tif 000110
【０４２４】
１−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（実施例３８、工程４、２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、及びＫＯｔＢｕ（３６５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、排気し、そして窒素（ｘ３）を再充填した。混合物に、脱気したＤＭＥ（５ｍＬ）及び４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロシクロヘキサンアミン（３２７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水及び食塩水で洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ４ＯＳｉ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，４５７．２；実測値４５７．１。
【０４２５】
工程２．  ８−フルオロ−１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
【０４２６】
【化１０７】
0005489296.tif 000111
【０４２７】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−［（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロシクロヘキシル）アミノ］−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（１３５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、０．８９ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了した後、炭酸水素ナトリウム溶液で反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物質を脱水し、濃縮し、そして分離用ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，３４３．１；実測値３４３．０。
【０４２８】
工程３．  ８−フルオロ−１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０４２９】
【化１０８】
0005489296.tif 000112
【０４３０】
ＤＭＳＯ中の８−フルオロ−１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、過酸化水素（３０％、０．１８ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、そして分離用ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄｄ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，１Ｈ）；７．１６（ｄｔ，１Ｈ）；４．３５−４．５２（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｍ，１Ｈ）；１．４６−２．５５（ｍのシリーズ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，３６１．１；実測値３６１．０。
【０４３１】
実施例４０
１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０４３２】
【化１０９】
0005489296.tif 000113
【０４３３】
工程１．  １−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
【０４３４】
【化１１０】
0005489296.tif 000114
【０４３５】
１−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピルエタンアミン（５９４ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７４．６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７８２ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を、封管に入れた。混合物を排気し、そしてアルゴンで３回バックフィルした。完全に脱気したＤＭＥ（８．１ｍｌ）を添加した。管を密封し、反応を８５℃に加熱し、そして２０時間攪拌した。反応を室温に冷却し、真空中で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ４）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，２９５．１；実測値２９５．０。
【０４３６】
工程２．  １−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０４３７】
【化１１１】
0005489296.tif 000115
【０４３８】
１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（１１３．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３２１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１．８ｍｌ）中に溶解した。過酸化水素（３０％、０．３０ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を７０℃で３時間加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳは、この時点で完全な変換を示した。溶液を室温に冷却し、そして逆相ＨＰＬＣにより直接精製した。所望の分画を合わせ、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１１．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄｄ，１Ｈ）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ）；７．１７（ｄｔ，１Ｈ）；６．１６（ｄ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；１．４２（ｄ，３Ｈ）；１．２６（ｍ，１Ｈ）；０．５２（ｍ，１Ｈ）；０．４５（ｍ，２Ｈ）；０．３１（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ４Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，３１３．１；実測値３１３．１。
【０４３９】
実施例４０に従い、以下の化合物を対応するアミンから調製した。
【０４４０】
【化１１２】
0005489296.tif 000116
【０４４１】
実施例４３
８−フルオロ−１−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０４４２】
【化１１３】
0005489296.tif 000117
【０４４３】
工程１．  ８−フルオロ−１−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル
【０４４４】
【化１１４】
0005489296.tif 000118
【０４４５】
１−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロアニリン（２６９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、反応容器に入れ、これをアルゴン雰囲気下に置いた。ＤＭＥ（３．０ｍｌ）を添加した。容器を密閉し、反応を８５℃に加熱し、そして２０時間攪拌した。得られた溶液を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。水層を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた油を、逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の分画を合わせ、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１８Ｈ８Ｆ４Ｎ４）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，３５７．１；実測値３５７．０。
【０４４６】
工程２．  ８−フルオロ−１−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０４４７】
【化１１５】
0005489296.tif 000119
【０４４８】
８−フルオロ−１−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル（４６．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．６ｍｌ）中に溶解した。過酸化水素（３０％、０．１００ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を７０℃で３時間加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳは、この時点で完全な変換を示した。溶液を室温に冷却し、そして逆相ＨＰＬＣにより直接精製した。所望の分画を合わせ、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｄｄ，１Ｈ）；７．６４（ｄｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄｔ，１Ｈ）；６．９８（ｄｄ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１８Ｈ１０Ｆ４Ｎ４Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，３７５．１；実測値３７５．０。
【０４４９】
実施例４４
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−ブロモ−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０４５０】
【化１１６】
0005489296.tif 000120
【０４５１】
ＡｃＯＨ（２７ｍＬ）中の７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭素（０．０３９ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、濃縮し、そして分離用ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をビス−ＴＦＡ塩として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ８．９２（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，２Ｈ）；８．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．７９（ｍ，１Ｈ）；１．６１（ｍ，１Ｈ）；０．７７（ｍ，１Ｈ）；０．６３（ｍ，１Ｈ）；０．５７（ｍ，１Ｈ）；０．３５（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＦ３Ｎ７Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，５２０．１；実測値５２０．０。
【０４５２】
実施例４５
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−８−ヨード−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０４５３】
【化１１７】
0005489296.tif 000121
【０４５４】
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の、７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びビス（ピリジン）ヨードニウムテトラフルオロボラート（１５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーに、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２日間攪拌し、追加のビス（ピリジン）ヨードニウムテトラフルオロボラート（１５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．０７ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして６時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物質を食塩水で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１１．７８（ｓ，１Ｈ）；９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｓ，２Ｈ）；７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，２Ｈ）；４．８７（ｍ，１Ｈ）；１．５８（ｍ，１Ｈ）；０．７３（ｍ，１Ｈ）；０．６２（ｍ，１Ｈ）；０．５４（ｍ，１Ｈ）；０．３２（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２１Ｈ１７ＩＦ３Ｎ７Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，５６８．０；実測値５６８．０。
【０４５５】
実施例４６
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−８−メチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０４５６】
【化１１８】
0005489296.tif 000122
【０４５７】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の、７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−ブロモ−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（６１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、１００℃で一晩加熱し、そして室温に冷却した。混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１１．５５（ｓ，１Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，２Ｈ）；７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ）；６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．８３（ｍ，１Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）；１．５９（ｍ，１Ｈ）；０．７５（ｍ，１Ｈ）；０．６３（ｍ，１Ｈ）；０．５５（ｍ，１Ｈ）；０．３３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，４５６．２；実測値４５６．１。
【０４５８】
実施例４７
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−８−ヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０４５９】
【化１１９】
0005489296.tif 000123
【０４６０】
工程１．  ７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０４６１】
【化１２０】
0005489296.tif 000124
【０４６２】
ＤＭＥ（７．７ｍＬ）中の、７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−ブロモ−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１４６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．６ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１１３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で６時間加熱し、室温に冷却し、そして分離用ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２７Ｈ２９ＮＦ３Ｎ７Ｏ３）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，５６８．２；実測値５６８．２。
【０４６３】
工程２．  ７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−８−ヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
【０４６４】
【化１２１】
0005489296.tif 000125
【０４６５】
ＡｃＯＨ（７．７ｍＬ）中の７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（２１８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、過酸化水素（３０％、０．２０ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応を室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を脱水し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１１．３８（ｓ，１Ｈ）；９．２５（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，２Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．６３（ｍ，２Ｈ）；４．８６（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｍ，１Ｈ）；０．７２（ｍ，１Ｈ）；０．６０（ｍ，１Ｈ）；０．５３（ｍ，１Ｈ）；０．３６（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ２）の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋，４５８．１；実測値４５８．１。
医薬組成物
本発明の１つの具体的な実施態様として、７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド  １００ｍｇを、全量５８０ないし５９０ｍｇとして、サイズ０の硬ゼラチンカプセルを満たすべく、充分な超微粒子状のラクトースと共に製剤化する。
【０４６６】
生物学的アッセイ
ＪＡＫ１酵素アッセイ
ＪＡＫ１酵素アッセイでは、反応（５０ｕＬ）は、５倍ＩＶＧＮ緩衝液（５０ｍＭ  ヘペス（Ｈｅｐｅｓ）、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ  ＤＴＴ、２．０μＭ  ペプチド基質、２５μＭ  ＭｇＡＴＰ、４００ｐＭ  ＪＡＫ１酵素、及び基質化合物を、５％ＤＭＳＯ中に含有した。反応を、室温で６０分間インキュベートし、そして２倍クエンチ検出緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ヘペス（ＨＥＰＥＳ）、０．１％ＴＲＩＴＯＮ（トリトン）Ｘ−１００，４．７ｕＭ  ユーロピウム（Ｅｕｒｏｐｉｕｍ）−Ｐｙ２０、及び２．１ｍｇ／ｍＬ  ストレプトアビジン−ＡＰＣ）５０ｕＬでクエンチした。室温で１時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）Ｖ３にて読み取る（ラベル１：Ｌａｎｃｅ６１５、ラベル２：Ｌａｎｃｅ６６５、双方について：ディレイ＝５０ｕｓ、ウィンドウタイム＝１００ｕｓ、サイクル＝１０００ｕｓ、フラッシュエネルギーレベル＝１０３）。
ペプチド基質は、ＤＭＳＯ中の、アミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）である。
【０４６７】
ＪＡＫ２キナーゼ活性阻害アッセイ及びＩＣ５０の測定
キナーゼ活性を、パーク（Ｐａｒｋ）ら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９９年、第２６９巻、ｐ．９４−１０４に記載された、均一時間分解チロシンキナーゼアッセイの変法を用いて測定した。
化合物のＪＡＫ２キナーゼ阻害能を測定するための方法は、以下の工程を含んでなる：
１．  ９６ウェルプレートにて、３倍連続希釈された、化合物／阻害剤溶液を、１００％（ＤＭＳＯ）中で、所望の終濃度の２０倍に調製する；
２．  ６．６７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１３３．３ｍＭ  ＮａＣｌ、６６．７ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１３ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２．６７ｍＭ  ジチオスレイトール、０．２７組換えＪＡＫ２、及び６６６．７ｎＭ  ビオチン化合成ペプチド基質（ビオチン−ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＣＯＮＨ２（配列番号：１）を含有する、主反応混合物を調製する；
３．  黒色のアッセイプレートにおいて、ウェル当たり、化合物／阻害剤（又はＤＭＳＯ）  ２．５μｌ、及び主反応混合物  ３７．５μｌを添加する；ウェル当たり１０μｌの７５μＭ  ＭｇＡＴＰを添加することにより、キナーゼ反応を開始し、反応を室温で８０分間進行させる；（反応の最終条件は、５０ｎＭ  ＪＡＫ２  ＪＨ１ドメイン（アップステート（Ｕｐｓｔａｔｅ）、２．０μＭ  基質、１５μＭ  ＭｇＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）、及び５％ＤＭＳＯである）；
４．  キナーゼ反応を、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  トリトンＸ−１００、０．１２６μｇ／ｍｌのＥｕ−キレート標識抗ホスホチロシン抗体ＰＹ２０（カタログ番号  ＡＤ００６７、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））、及び４５μｇ／ｍｌのストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート（カタログ番号  ＰＪ２５Ｓ、プロザイム（Ｐｒｏｚｙｍｅ））を含有する、停止／検出緩衝液  ５０μｌで停止する；そして
５．  ６０分後、ＨＴＲＦモードのＶｉｃｔｏｒリーダー（パーキンエルマー）でＨＴＲＦシグナルを読み取る。
ＩＣ５０は、化合物／阻害剤濃度とＨＴＲＦシグナルとの間に観察された関係を、４−パラメータロジスティック方程式にあてはめることによって得た。
本発明化合物は、約０．１ｎＭないし２０μＭのＩＣ５０をもつ、組換え型の精製されたＪＡＫ２キナーゼ活性の強力な阻害剤である。
【０４６８】
ＪＡＫ３酵素アッセイ
ＪＡＫ３酵素アッセイでは、反応（５０ｕＬ）は、５倍ＩＶＧＮ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ  ＤＴＴ、２．０μＭ  ペプチド基質、２５μＭ  ＭｇＡＴＰ、４００ｐＭ  ＪＡＫ３酵素、及び基質化合物を、５％ＤＭＳＯ中に含有した。反応を、室温で６０分間インキュベートし、そして２倍クエンチ検出緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００，４．７ｕＭ  ユーロピウム−Ｐｙ２０、及び２．１ｍｇ／ｍＬストレプトアビジン−ＡＰＣ）５０μＬでクエンチした。室温で１時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクターＶ３にて読み取る（ラベル１：Ｌａｎｃｅ６１５、ラベル２：Ｌａｎｃｅ６６５、双方について：ディレイ＝５０ｕｓ、ウィンドウタイム＝１００ｕｓ、サイクル＝１０００ｕｓ、フラッシュエネルギーレベル＝１０３）。
ペプチド基質は、ＤＭＳＯ中の、アミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）である。
【０４６９】
ＴＹＫ２酵素アッセイ
ＴＹＫ２酵素アッセイでは、反応（５０ｕＬ）は、５倍ＩＶＧＮ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ  ＤＴＴ、２．０μＭ  ペプチド基質、１５μＭ  ＭｇＡＴＰ、１２５ｐＭ  酵素、及び基質化合物を、５％ＤＭＳＯ中に含有した。反応を、室温で６０分間インキュベートし、そして２倍クエンチ検出緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００，４．７ｕＭ  ユーロピウム−Ｐｙ２０、及び２．１ｍｇ／ｍＬストレプトアビジン−ＡＰＣ）５０μＬでクエンチした。室温で１時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクターＶ３にて読み取る（ラベル１：Ｌａｎｃｅ６１５、ラベル２：Ｌａｎｃｅ６６５、双方について：ディレイ＝５０ｕｓ、ウィンドウタイム＝１００ｕｓ、サイクル＝１０００ｕｓ、フラッシュエネルギーレベル＝１０３）。
ペプチド基質は、ＤＭＳＯ中の、アミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）である。
【０４７０】
ＪＡＫファミリープロテインキナーゼ活性のアッセイ
材料：  ストレプトアビジン・アロフィコシアニンコンジュゲート（ＳＡ・ＡＰＣ）、及びユーロピウム・クリプテート（Ｅｕ・Ｋ）は、パッカード・インスツルメント・カンパニー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）からである。Ｅｕ・ＫコンジュゲートｐＹ２０は、カミングズ（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｒ．Ｔ．）；マクガバン（ＭｃＧｏｖｅｒｎ，Ｈ．Ｍ．）；チェン（Ｚｈｅｎｇ，Ｓ．）；パーク（Ｐａｒｋ，Ｙ．Ｗ．）、及びヘルメス（Ｈｅｒｍｅｓ，Ｊ．Ｄ．）、「Ｕｓｅ  Ｏｆ  Ａ  Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐａｉｒ  Ａｓ  Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｉｎ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｅｉｎｃｙ  Ｖｉｒａｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ（ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼへの均一時間分解蛍光適用における一般的な検出法としてのホスホチロシン−抗体ペアの使用）」、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９年、第３３巻、ｐ．７９−９３に記載されたように生成した。均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）測定は、パッカードからのディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）測定器を用いて行った。Ｔ−ｓｔｉｍ培養添加物は、コラボラティブ・バイオメディカル・リサーチ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）からであった。組換えマウスＩＬ２は、ファーミンゲン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）又はアールアンドディー（Ｒ＆Ｄ）からであった。
【０４７１】
ＪＡＫファミリーキナーゼ発現：  Ｎ−末端「Ｆｌａｇ」アフィニティータグをもつ、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＪＡＫ２キナーゼドメインを、Ｓｆ９細胞において、標準的なバキュロウイルス法を用いて発現させた。ヒトＪＡＫ３遺伝子及びヒトＴＹＫ２遺伝子は、アップデート（Ｕｐｄａｔｅ）（現在はミリポアコーポレーション（Ｍｉｌｌｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の一部）から購入可能である。ヒトＪＡＫ２キナーゼドメインは、ＭＯＬＴ４ｃＤＮＡライブラリ（クロンテック（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ））からクローン化した。
【０４７２】
ＪＡＫファミリープロテインキナーゼ活性のアッセイ：  チロシンキナーゼ活性は、ホスホチロシンに対するユーロピウム標識抗体（ｐＹ２０）を用いた時間分解蛍光により検出される、チロシンリン酸化されたペプチドアミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）；（以降、Ｓ）の検出により測定した。ＪＡＫ３（ＪＨ１）に触媒されるリン酸化反応を、全反応体積３０ｕＬ中で行なった。化合物は、５％ＤＭＳＯにて実施し、そして酵素緩衝液（ＥＢ）とプレインキュベートした。ＥＢは、インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の５倍キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ（最終）  ＤＴＴ、２．０μＭ（最終）  Ｓ、及び２５０ｐＭ（最終）  ＪＡＫ３酵素を含んでなった。アッセイは、ＡＴＰ  Ｋｍ（５μＭ  最終）において、４０ないし８０分間実施した。反応は、室温で行ない、そして、５０μｇ／ｍＬ  ＳＡ・ＡＰＣコンジュゲート、及び０．７５ｎＭ  Ｅｕ・ＫコンジュゲートｐＹ２０を含有する、等量のクエンチ緩衝液（ＱＢ）（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  トリトンＸ−１００）でクエンチした。この混合物を、室温で少なくとも６０分間インキュベートし、そして最適化された蛍光読み取り機で、Ｅｘ＝３２０ｎｍ、Ｅｍ１＝６６５ｎｍ（ＳＡ−ＡＰＣ）、及びＥｍ２＝６１５ｎＭ（Ｅｕ）において読み取った。データは、Ｅｍの結果の比：（ＥＭ１÷ＥＭ２）＊１０，０００に、標準的な４Ｐフィットを用いることにより分析した。
【０４７３】
ＪＡＫ２  ３８４ウェルＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ  アルファスクリーン（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）（登録商標）シュアファイア（ＳｕｒｅＦｉｒｅ）（登録商標）ｐ−ＳＴＡＴ５アッセイ：
原理：  ＪＡＫ２は、活性化及び二量体化されると、ＳＴＡＴ５をリン酸化し、これが核へ移動し、そして標的遺伝子の転写を活性化する。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）ｐ−ＳＴＡＴ５アッセイ（パーキンエルマー及びＴＧＲバイオサイエンシズ（ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ））は、ビオチニル化された抗ホスホ−ＳＴＡＴ５抗体（これは、ストレプトアビジンコートされたドナービーズにより捕捉される）及び、抗全ＳＴＡＴ５抗体（これは、プロテインＡコンジュゲートされたアクセプタービーズにより捕捉される）の双方を使用する。ｉｒｆ１−ｂｌａ  ＨＥＬセルセンサー（ＣｅｌｌＳｅｎｓｏｒ）（登録商標）細胞系は、親のＨＥＬ９２．１７細胞（ＡＴＣＣ）に、ｐＬｅｎｔｉ−ｂｓｄ／ｉｒｆ１−ｂｌａ  ＣｅｌｌＳｅｎｓｏｒ（登録商標）ベクターを導入することにより作成した。双方の抗体が、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ細胞から放出されたホスホ−ＳＴＡＴ５タンパク質に結合すると、ドナー及びアクセプタービーズが至近距離（＜＝２００ｎｍ）内に入り、そして化学反応のカスケードが開始されて、非常に増幅されたシグナルが生成される。レーザー励起に際し、ドナービーズの光増感剤が、周囲の酸素をさらに励起されたシングレット状態に変換する。シングレット状態の酸素分子は、横に拡散して、アクセプタービーズの化学ルミネッサーと反応し、これが同じビーズに含有される蛍光体をさらに活性化する。蛍光体は次に、５２０ないし６２０ｎｍの光を放出する。放出光の強度は、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ細胞から放出されたホスホ−ＳＴＡＴ５タンパク質の量に正比例する。
【０４７４】
増殖培地：  １０％  透析済みＦＢＳ（インビトロジェン）、１μｇ／ｍｌ  ブラスチサイジン、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、及び１％  ペニシリン−ストレプトマイシンを加えた、ＲＰＭＩ培地１６４０（インビトロジェン）。
方法：  １日目、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ細胞を、５００，０００細胞／ｍｌの密度に分裂させる。細胞を、組織培養フラスコ内で、３７℃、５％ＣＯ２において、一晩インキュベートする。２日目、細胞を収穫し、そして０．５％  透析済みＦＢＳを含有するＨＢＳＳ（インビトロジェン）で１回洗浄する。次に、３８４ウェルマイクロタイタープレートにて、０．５  ％透析済みＦＢＳを加えたＨＢＳＳ  ８ｕｌ中に、１００，０００細胞／ウェルの密度で細胞を播種する。これらの細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内に仮置きする。化合物プレートを調製するため、ＤＭＳＯ中に連続希釈された化合物を、５００倍のストック濃度に調製する。化合物プレートからの連続希釈された化合物  ２ｕＬを、０．５％  透析済みＦＢＳを加えたＨＢＳＳ１９８ｕＬを含有する中間希釈プレートに移す。次いで、２ｕＬの中間希釈化合物を、細胞プレートの各ウェルに移して、各試験化合物及びコントロールの、１：５００最終希釈を得る。細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ２において、１時間インキュベートする。キットからの５倍溶解用緩衝液  ２．５ｕｌ／ウェルを、細胞プレートに添加する。プレートを、５ないし１０分間穏やかに攪拌する。
検出試薬混合物Ａは、８００ｕＬの反応緩衝液、２０ｕＬのアクセプタービーズ、及び２００ｕＬの活性化緩衝液を、一緒に添加することにより作成する。１５ｕＬ／ウェルの検出混合物Ａを、細胞プレートに添加し、そしてプレートを１ないし２分間穏やかに攪拌する。プレートを粘着性のカバーで密閉し、そして光への露出を避けながら、室温で２時間インキュベートする。検出混合物Ｂは、４００ｕＬの釈緩衝液と、２０ｕＬのドナービーズとを一緒に添加することにより作成する。６ｕＬ／ウェルの混合物Ｂを、細胞プレートに添加し、そしてプレートを１ないし２分間穏やかに攪拌する。プレートを粘着性のカバーで密閉し、そして光への露出を避けながら、室温で２時間インキュベートする。プレートを、アルファスクリーン対応リーダーで読み取る。
本発明化合物は、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ  アルファスクリーン（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）（登録商標）シュアファイア（ＳｕｒｅＦｉｒｅ）（登録商標）ｐ−ＳＴＡＴ５アッセイ活性において、ＩＣ５０＜２５０ｎＭをもつ、ｐＳＴＡＴ５の強力な阻害剤である。
【０４７５】
細胞増殖アッセイ：  ＣＴＬＬ−２細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％  ウシ胎児血清、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、５０μＭ  β−メルカプトエタノール、１．４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍｇ／ｍｌ  デキストロース、０．０４ｍＭ  必須アミノ酸、０．０２ｍＭ  非必須アミノ酸、ペニシリン及びストレプトマイシン（Ｈ１０）を補足したＲＰＭＩ−１６４０において、６％  Ｔ−Ｓｔｉｍ培養添加物（ＩＬ２の供給源）中に維持した。増殖アッセイに使用する前日に、細胞を洗浄し、そして５ｘ１０５／ｍｌの細胞濃度で０．２％  Ｔｓｔｉｍ中に懸濁した。翌日、細胞を洗浄し、そして９６ウェル組織培養プレート（コースター（ＣｏＳｔａｒ））にて、０．２−１ｘ１０５細胞／ウェルでプレートした。０．０５ｎｇ／ｍｌのマウス組換えＩＬ２（ファーミンゲン）を、試験化合物を用いるか用いずに、又は２０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡ（シグマ）、及び１μＣｉ／ウェル［３Ｈ］−チミジンと共に添加した。一晩の培養後、細胞を、ガラス繊維フィルターマット（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ）（ワラック（Ｗａｌｌａｃ））及びトムテック（Ｔｏｍｔｅｋ）セルハーベスターを用いて収穫した。トリチウムの取込みは、トップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）シンチレーションカウンター（パッカード）での液体シンチレーションカウンティングにより測定した。
本発明化合物は、約０．１ｎＭないし２０μＭのＩＣ５０をもつ、組換え精製ＪＡＫ３キナーゼ活性の強力な阻害剤である。
【０４７６】
インビトロのＰＤＫ１キナーゼアッセイ
活性化された組換え完全長の、ｍＴ（Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ）タグ付きヒトＰＤＫ１を使用して、本発明化合物がこのキナーゼの酵素活性を調節するかどうかを判定する。
完全長ＰＤＫ１をコードするｃＤＮＡを、そのＮ末端にインフレームミドルＴタグ（ＭＥＹＭＰＭＥ）を含有するバキュロウイルス発現ベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４．５（インビトロジェン）にサブクローニングする。可溶性の活性化された、組換え完全長ｍＴ（Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ）タグ付きヒトＰＤＫ１を、バキュロウイルス感染されたＳｆ９昆虫細胞（ケンプ・バイオテクノロジーズ（Ｋｅｍｐ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））内で、製造業者により推奨されたプロトコールに従って発現させる。昆虫細胞溶解産物からの、ＰＤＫ１キナーゼの免役親和精製は、プロテインＧ−ＥＥカラムに結合された、ミドルＴａｇ抗体を用いて行う。５０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＮａＦ、Ｎａ  ピロリン酸塩、Ｎａ−β−グリセロリン酸塩、１０％グリセロール、コンプリート（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ）、１μＭ  ミクロシステイン、及び５０μｇ／ｍｌ  ＥＹＭＰＭＥペプチドを使用した溶出に際し、ＰＤＫ１タンパク質を含有する分画を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウエスタンブロット分析に基づき、一緒にプールし、そして次にタンパク質濃度を、ＢＣＡプロテイン・アッセイ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓｅｙ）（ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ））を用いて、ＢＳＡを標準として分析する。最終生成物をアリコートに分け、そして液体窒素中で急速冷凍した後、−８０℃で貯蔵した。得られたＰＤＫ１タンパク質は、分子量６４ｋＤａを有し、「初期設定により」リン酸化され、そして活性化されたキナーゼとして昆虫細胞から精製される。
化合物のＰＤＫ１キナーゼ阻害能を測定するための方法は、以下の行程を含んでなる：
１．  ３８４ウェルプレートにて、３倍連続希釈された化合物溶液を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、所望の終濃度の２０倍に調製する。
２．  ６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１３％Ｂｒｉｊ−３５、１．２５ｍＭ  ＥＧＴＡ、２．５ｍＭ  ジチオスレイトール、１．２５ｎＭ  組換えＰＤＫ１、及び３７５ｎＭ  ビオチン化合成ペプチド基質（ビオチン−ＧＧＤＧＡＴＭＫＴＦＣＧＧＴＰＳＤＧＤＰＤＧＧＥＦＴＥＦ−ＣＯＯＨ（配列番号：２）を含有する主反応混合物を調製する。
３．  黒色のアッセイプレートにおいて、ウェル当たり、化合物溶液（又はＤＭＳＯ）  ２．５μｌ、及び主反応混合物  ２２．５μｌを添加する。１０分間プレインキュベートする。ウェル当たり６μｌの０．２５ｍＭ  ＭｇＡＴＰを添加することによりキナーゼ反応を開始する。反応を室温で２５分間進行させる。反応の最終条件は、１ｎＭ  ＰＤＫ１、３００ｎＭ  ペプチド基質、５μＭ  ＭｇＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、及び５％ＤＭＳＯである。
４．  キナーゼ反応を、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ，１倍  Ｌａｎｃｅ検出緩衝液（カタログ番号  ＣＲ９７−１００，パーキンエルマー）、ＴＢＳ中１％スーパーブロッキング（ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋｉｎｇ）（カタログ番号  ３７５３５、ピアース）、５ｎＭ  ホスホ−Ａｋｔ（Ｔ３０８）モノクローナル抗体（カタログ番号  ４０５６、セル・シグナリング・テクノロジーズ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））、５ｎＭ  Ｌａｎｃｅ標識Ｅｕ−抗ウサギＩｇＧ（カタログ番号  ＡＤ００８３、パーキンエルマー）、及び１００ｎＭ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート（カタログ番号  ＰＪ２５Ｓ、プロザイム）を含有する、停止／検出緩衝液  ３０μｌで停止する。
５．  ６０分後、ＨＴＲＦモードのエンビジョン（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）リーダー（パーキンエルマー）でＨＴＲＦシグナルを読み取る。
６．  ＩＣ５０は、化合物濃度とＨＴＲＦシグナルとの間に観察された関係を、４−パラメータロジスティック方程式にあてはめることにより測定する。
実施例に記載された化合物を、上記のアッセイにおいて試験して、ＩＣ５０＜５０μＭをもつことが判明した。
【０４７７】
本発明の多くの実施態様を記載してきたが、基本的な実施例を変更して、本発明によって包含される別の実施態様を提供してもよいことは明らかである。それ故、本発明の範囲は、単なる例として例示されてきた特定の実施態様によるよりも、むしろ添付のクレームによって定義されるべきであることが理解されよう。
【配列表】
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