(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、３５重量％のジメチルアミノエチル改質メタクリレート及び中性メタクリレートからなり、約１５０，０００ダルトンの平均分子量を有するコポリマー、並びに２５重量％のラクトース、と乾式混合した１５重量％の粉砕したジバルプロエックスナトリウムからなる医薬組成物（％はすべて組成物の全重量に基づく）。
【請求項２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが水膨潤性である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
コポリマーが５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ジバルプロエックスナトリウムが６未満のｐＫａ値を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ジバルプロエックスナトリウムの放出速度が低ｐＨ値では加速し、高ｐＨ値では低下する、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物に関する。より詳しくは、本発明は、放出速度のｐＨ依存度が低い酸性薬物含有延長放出性医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃液の正常ｐＨは約１であり、腸管中のｐＨは平均約７である。この事実が、所謂「腸溶」医薬組成物に長年利用されてきた。前記組成物は通常、酸性溶液中には溶解しないかまたは殆ど溶解しないが、高ｐＨでは急速に溶解する物質をコートした錠剤の形態を有する。腸溶組成物により、胃壁が炎症しているような胃に放出されたときに問題がある薬物を経口投与することができる。更に、腸溶錠により、薬物の放出を延長することができる。例えば、錠剤を、一部を腸溶コーティングし、また一部を腸溶コーティングしていない薬物含有顆粒を圧縮することにより作成する。錠剤が崩壊するにつれて、非腸溶顆粒は胃において溶解し、直ちに薬物が放出されるのに対し、腸溶顆粒は腸を通過した後溶解し、薬物が放出される。このようにして、薬物放出は薬物が胃及び腸に滞留している間延長され得る。前記した延長放出システムは未完成であり、本質的に薬物は２様式で放出される。通常、上記したタイプの部分腸溶組成物よりも薬物をよりスムーズに長時間放出することが望ましい。
【０００３】
酸性薬物のスムーズな制御放出を達成するために、幾つかのシステムが考案された。これらは浸透システム、溶解システム及び拡散システムの３つに大別される。浸透システムの例は、薬物コアとそれを包囲する小オリフィスを有する半透膜からなる錠剤である。錠剤が水性体液に曝されると、水は浸透圧の差により半透膜を介して錠剤に流れる。その後、錠剤内の薬物濃度が飽和以下に下がるまで薬物濃度、オリフィス直径、浸透圧の差等のパラメータにより調節される一定速度でオリフィスを介して錠剤の外に押し出される。
【０００４】
溶解システムは、薬物それ自体、特定塩または誘導体の固有溶解速度を利用している。或いは、薬物をゆっくり溶解するコーティングで被覆したり、薬物をゆっくり溶解する担体中に配合し得る。
【０００５】
拡散システムには、薬物コアがポリマー膜で包囲されているレザバーデバイス及び溶解もしくは分散薬物が不活性ポリマーマトリックス全体に均一に分布されているマトリックスデバイスが含まれる。レザバーシステムからの薬物の放出は膜を介する薬物の流出を伴い、フィック拡散第１法則によりコントロールされる。錠剤の形態に応じて、放出を表す方程式は変化する。
【０００６】
マトリックスシステムでは、薬物放出メカニズムは、まず薬物がデバイスの表面層から溶解し、その後下層から溶解し、薬物非含有上層を介して拡散する等を伴うと推定される。
【０００７】
酸性薬物についての徐放または延長放出性組成物の設計は製薬業者にとって特に問題である。胃の中の低ｐＨにより酸のイオン化が抑制される結果前記酸性薬物の胃液中の溶解度は通常低い。一方、酸性薬物は腸において急速に溶解し、時には所望する以上に急速に溶解する。上記した各種システムにより、消化管を移動するにつれてｐＨにより影響されない薬物の延長放出性組成物を容易に処方できるが、薬物が胃及び腸管の間で広く変化するｐＨ依存性放出速度を有する有利な組成物は提供されていない。
【０００８】
１つの酸性薬物は、通常バルプロ酸（ＶＰＡ）として公知の２−プロピルペンタン酸であり、これはてんかん発作の治療においてまたは抗精神病薬として有効である。米国特許第４，９８８，７３１号明細書（Ｍｅａｄｅ）はバルプロ酸ナトリウム及びバルプロ酸の１：１モル比を有し、４単位を含むオリゴマーを開示している。米国特許第５，２１２，３２６号明細書（Ｍｅａｄｅ）はバルプロ酸ナトリウム及びバルプロ酸の１：１モル比を有し、４〜６単位を含むオリゴマーからなるバルプロ酸の安定な非吸湿性固体を開示している。１モルの２−プロピルペンタン酸及びそのナトリウム塩から形成される複合体であるジバルプロエックスナトリウム（ジバルプロ酸水素ナトリウム）は、現在入手可能な最も広く許容されている抗てんかん薬の１つである。
【０００９】
しかしながら、てんかん治療において有効であるにもかかわらず、バルプロ酸は胃において余り溶解せず、その消失半減期は一般的に使用される他の抗てんかん薬よりも短いことが判明している。薬物の半減期は成人では６〜１７時間、小児では４〜１４時間と報告されている。このために、特に長期投与した場合血漿濃度が実質的に変動する。妥当な血漿濃度を安定に維持するために、頻繁に投与しなければならず、そのため患者は不便であり、しばしば処方投与レジメへのコンプライアンスが低下する。更に、薬物の血漿濃度が広く変動する結果、保存的投与レジメで治療量以下の薬物しか投与されないことになり、または集中投与レジメでは特定患者により多くの量が投与されることがある。
【００１０】
上記欠点を解消するために、投与後一般的には酸性薬物（具体的には、バルプロ酸）の血漿レベルをより一定に維持する組成物を見つけることに努力が払われてきた。これらの研究の最終目的は、前記薬物について１日１回の投与レジメで安定な血漿レベルを与える組成物を見つけることである。前記努力は、（ａ）身体に対して代謝的により均一に放出される活性成分の形態の発見、及び（ｂ）薬物を徐放または制御放出メカニズムによりデリバリーする組成物の発見の２つのカテゴリーに大別される。
【００１１】
バルプロ酸に関して、米国特許第４，３６９，１７２号明細書（Ｓｃｈｏｒら）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース及び／またはナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物をベースとする長期放出性治療組成物が例示されている。特許権者はバルプロ酸ナトリウムを含めた組成物に配合され得ると示唆している多くの治療薬をリストしている。
【００１２】
米国特許第４，９１３，９０６号明細書（Ｆｒｉｅｄｍａｎら）は、バルプロ酸、そのアミド、またはその塩もしくはエステルの１つを天然または合成ポリマーと混合し、高圧下で錠剤に圧縮した制御放出性剤型を開示している。
【００１３】
米国特許第５，００９，８９７号明細書（Ｂｒｉｎｋｅｒら）は、錠剤に圧縮するのに適した顆粒であって、ジパルプロエックスナトリウムのコア及びポリマーと微結晶セルロースの混合物のコーティングからなる顆粒を開示している。
【００１４】
米国特許第５，０１９，３９８号明細書（Ｄａｓｔｅ）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び水和シリカのマトリックス中にジバルプロエックスナトリウムを含む徐放性錠剤を開示している。
【００１５】
米国特許第５，０５５，３０６号明細書（Ｂａｒｒｙら）は、各種治療薬と併用するのに適した発泡または水分散性顆粒状徐放性組成物を開示している。前記顆粒は、活性成分及び少なくとも１つの賦形剤からなるコア、及びエチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー及び水溶性ヒドロキシル化セルロース誘導体からなる水不溶性水膨潤性コーティングからなる。特許権者はバルプロ酸ナトリウムを含めた前記組成物中に使用し得る治療薬のリストを示唆している。
【００１６】
米国特許第５，１６９，６４２号明細書（Ｂｒｉｎｋｅｒら）は、ジバルプロエックスナトリウム、またはバルプロ酸のアミドまたはエステルの顆粒をエチルセルロースまたはメチルメタクリレート、可塑剤、粘着防止剤及び徐放性ポリマー粘度剤からなる徐放性組成物でコートした徐放性剤型を開示している。
【００１７】
米国特許第５，１８５，１５９号明細書（Ａｕｂｅｒｔら）は、結合剤も顆粒化溶媒も使用せずに製造されるバルプロ酸及びバルプロ酸ナトリウムの組成物を開示している。前記組成物は任意に付着防止剤または粘着防止剤として沈降シリカを含む。
【００１８】
米国特許第５，５８９，１９１号明細書（Ｅｘｉｇｕａら）は、錠剤を無水ケイ酸含有エチルセルロースでコートした遅放性バルプロ酸ナトリウム錠剤組成物を開示している。
【００１９】
国際特許出願公開第９４／２７５８７号パンフレット（Ａｙｅｒら）は、バルプロ酸またはその誘導体をポリアルキレンオキシドと共にデリバリーすることによるてんかんのコントロール方法を開示している。
【００２０】
Ｂａｉｌｅｒら，「抗てんかん薬の代謝(Metabolism  of  Antiepileptic  Drugs)」，ｐ．１４３−１５１，Ｒ．Ｈ．Ｌｅｖｙ編，ニューヨークに所在のＲａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８４年）発行、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０：５３−６３（１９８４）、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，６：４０１−４１１（１９８５）、及びＩｓｒａｅｌ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，２０：４６−４９（１９９５）は、幾つかのバルプロ酸の徐放性組成物の薬物動態評価を報告している。
【００２１】
上記した努力にもかかわらず、溶解及び放出速度の消化管におけるｐＨ変化への依存度が低い一般的には酸性薬物（具体的には、バルプロ酸）の組成物が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許第４，９８８，７３１号明細書
【特許文献２】米国特許第５，２１２，３２６号明細書
【特許文献３】米国特許第４，３６９，１７２号明細書
【特許文献４】米国特許第４，９１３，９０６号明細書
【特許文献５】米国特許第５，００９，８９７号明細書
【特許文献６】米国特許第５，０１９，３９８号明細書
【特許文献７】米国特許第５，０５５，３０６号明細書
【特許文献８】米国特許第５，１６９，６４２号明細書
【特許文献９】米国特許第５，１８５，１５９号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，５８９，１９１号明細書
【特許文献１１】国際公開第９４／２７５８７号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｂａｉｌｅｒら，「抗てんかん薬の代謝(Metabolism  of  Antiepileptic  Drugs)」，ｐ．１４３−１５１
【非特許文献２】Ｒ．Ｈ．Ｌｅｖｙ編，ニューヨークに所在のＲａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８４年）発行、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０：５３−６３（１９８４）
【非特許文献３】Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，６：４０１−４１１（１９８５）
【非特許文献４】Ｉｓｒａｅｌ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，２０：４６−４９（１９９５）
【発明の概要】
【００２４】
（発明の要旨）
本発明によれば、放出速度のｐＨ及び胃滞留時間（ＧＲＴ）への依存度が低い酸性薬物含有延長放出性医薬組成物は、治療有効量の酸性薬物を、ａ）約１０〜約４０重量％（％はすべて組成物の全重量に基づく）の医薬的に許容し得る中性水膨潤性親水性ポリマー及びｂ）約２０〜約５０重量％の約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る医薬的に許容し得る酸溶解性ポリマーからなるポリマーマトリックスに溶解または分散して含む。
【００２５】
前記組成物は、胃液のｐＨが低い胃における酸性薬物の放出速度を速め、腸管における中性もしくは僅かにアルカリ性ｐＨでは酸性薬物の放出速度を低下させる。この結果、薬物が胃の酸性環境から上部及び下部腸管の中性もしくは僅かにアルカリ性環境に移動するにつれて薬物はより均一に放出される。加えて、薬物の放出は、薬物の胃の酸性環境における滞留時間に余り依存しない。
【００２６】
別の態様では、本発明は、治療有効量のジバルプロエックスナトリウムを約１０〜約４０重量％（％はすべて組成物の全重量に基づく）の中性水膨潤性親水性ポリマー及び約２０〜約５０重量％の約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る酸溶解性ポリマーからなるマトリックスに溶解または分散して含む医薬組成物に関する。
【００２７】
別の態様では、本発明は、錠剤に圧縮するのに適した乾燥顆粒状組成物に関し、酸性薬物を約１０〜約４０重量％（％はすべて組成物の全重量に基づく）の中性水膨潤性親水性ポリマー及び約２０〜約５０重量％の約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る酸溶解性ポリマーからなるマトリックスに溶解または分散して含む粒子からなる。
【００２８】
更なる態様では、本発明は錠剤に圧縮するのに適した顆粒状医薬組成物の製造方法に関し、その方法は
ａ）約５〜約５０重量％（％はすべて顆粒の全重量に基づく）の酸性薬物、約２０〜約４０重量％の中性水膨潤性親水性ポリマー及び約２０〜約５０重量％の約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る酸溶解性ポリマーの混合物を乾式混合して、均一混合物を形成するステップ、
ｂ）ステップａ）からの乾燥均一混合物を湿式造粒するステップ、及び
ｃ）ステップｂ）からの湿った顆粒を乾燥、分粒するステップ
を含む。
【００２９】
更に別の態様では、本発明は酸性薬物の制御放出性錠剤の製造方法に関し、その方法は
ａ）約５〜約５０重量％の酸性薬物、約２０〜約４０重量％の中性水膨潤性親水性ポリマー及び約２０〜約５０重量％の約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る酸溶解性ポリマーの混合物を乾式混合して、均一混合物を形成するステップ、
ｂ）ステップａ）からの乾燥均一混合物を湿式造粒するステップ、
ｃ）ステップｂ）からの湿った顆粒を乾燥、分粒するステップ、及び
ｄ）ステップｃ）の混合顆粒を約２，０００ｌｂｆ（約８．９×１０３ニュートン）〜約１０，０００ｌｂｆ（約４．４５×１０４ニュートン）の力で圧縮するステップ
を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】異なるｐＨ値での、ポリマーマトリックス延長放出性組成物からなるがｐＨ影響を調整する目的の成分を含まない対照医薬組成物からの薬物の放出％を経時的に示すデータのグラフである。
【図２】異なるｐＨ値での、ポリマーマトリックス延長放出性組成物からなり、更に無水二塩基性リン酸カルシウムを含む組成物からの薬物の放出％を経時的に示すデータのグラフである。
【図３】異なるｐＨ値での、ポリマーマトリックス延長放出性組成物からなり、更に非晶質アルミノメタケイ酸マグネシウムを含む組成物からの薬物の放出％を経時的に示すデータのグラフである。
【図４】本発明の好ましい組成物についての異なるｐＨ値での薬物の放出速度を経時的に示すデータのグラフである。
【図５】従来のヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックス組成物からのバルプロ酸の放出に対するインビトロ胃滞留時間の影響を示すデータのグラフである。
【図６】本発明の組成物からのバルプロ酸の放出に対するインビトロ胃滞留時間の影響を示すデータのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
（好ましい実施態様の詳細説明）
請求の範囲を含めた本明細書中、用語「徐放または延長放出」、「長期放出」及び「制御放出」は、薬物組成物に対して使用する場合、ペンシルバニア州イーストンに所在のＭａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．（１９９０年）発行のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、ｐ．１６７７に記載されている意味を有する。徐放または延長放出性薬物システムは、長期間にわたり薬物をゆっくり放出するドラッグデリバリーシステムを含み、ここには長期放出性及び制御放出性システムも含まれる。前記徐放性システムが血液または標的組織中の薬物レベルを実質的に一定に維持するのに有効である場合、これは制御放出性ドラッグデリバリーシステムと見做される。しかしながら、ドラッグデリバリーシステムで実質的に一定の血液または組織薬物レベルを達成できないが、従来のデリバリーで達成されるよりも薬物の作用時間を延長するならば、これは延長放出性システムと見做される。
【００３２】
本発明の組成物は、酸性薬物のための長期または延長放出組成物を提供する。用語「酸性薬物」は、治療活性を有し、約６．０未満のｐＫａ値を示す化合物を意味する。他の理論を排除して１つの理論に束縛されないが、本発明の組成物は、薬物が溶解または分散しているマトリックスの２つのポリマー成分の放出に対する影響の相互作用により広い範囲のｐＨ値にわたり酸性薬物の放出速度を均一または調整する。胃の中の低ｐＨ値では、酸溶解性ポリマーは薬物の放出に対して最大の効果を有すると考えられる。薬物の溶解度が通常低いこの状況で、酸溶解性またはイオン化ポリマーはプロトン化し、組成物マトリックスを溶解し始める。これにより、薬物がポリマーマトリックスの前記成分中に溶解または分散しているマトリックスの領域での薬物の放出が２つの方法のいずれかまたは両方で促進される。まずマトリックスの酸溶解性ポリマー成分が溶解すると、薬物の放出が物理的に促進され、次に酸性の胃液により酸溶解性ポリマーがプロトン化すると、組成物マトリックスの局部環境のｐＨが酸性薬物がより安定であるレベルに上昇する。
【００３３】
腸で出会う中性またはアルカリ性ｐＨ値では、酸溶解性ポリマーはポリマーマトリックスの中性水膨潤性第２成分と共に膨潤し、よって組成物マトリックスから放出するためには酸性薬物が移動しなければならないより曲がりくねったルートを形成する。このようにして、薬物の放出速度が低ｐＨ値では加速し、高ｐＨ値では低下し、広いｐＨ範囲にわたりより均一または調整された放出速度が得られる。
【００３４】
更に、胃の酸性環境及び腸の中性もしくはアルカリ性ｐＨにおける酸性薬物の放出が組成物のポリマーマトリックスにより緩和されるので、薬物の全体の放出は薬物の胃滞留時間に余り依存しない。
【００３５】
【表１】
0005420590.tif 000002
【００３６】
Ｄｒｅｓｓｍａｎｎら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１５：１（１９９８）から写した表１は、給食または絶食状態の患者における各種薬剤サイズの胃滞留時間（ＧＲＴ）を示す。
【００３７】
好ましい実施態様では、本発明は放出速度のｐＨ依存度が低いバルプロ酸の経口剤型を提供する。用語「バルプロ酸」は化合物２−プロピルペンタン酸それ自体、及び通常ジバルプロエックスナトリウムと呼ばれる１モルの２−プロピルペンタン酸とそのナトリウム塩間で形成される複合体を含めた塩を包含すると意味する。ジバルプロエックスナトリウムはＭｅａｄｅの米国特許第４，９８８，７３１号明細書及び同第５，２１２，３２６号明細書に記載されており、式：
【００３８】
【化１】
0005420590.tif 000003
（式中、ｍは２〜約６である）
で表わされ得る。
【００３９】
ジバルプロエックスナトリウムはｐＫａが４．８の典型的な酸性薬物であり、表２に示すようにｐＨ１．０〜６．７の広いｐＨ範囲、すなわち胃と腸管の間のｐＨ差の範囲で広範囲の溶解度を示す。従って、本発明の組成物を例示するための酸性薬物の例として適している。
【００４０】
【表２】
0005420590.tif 000004
【００４１】
本発明に達するとき、低ｐＨでの酸性薬物の溶解／放出を速め、高ｐＨでのその放出を遅らす組成物を得るために各種システムが試みられた。このようにして、酸性薬物が胃から腸管に進むにつれて酸性薬物の放出がより調整される。ジバルプロエックスナトリウムを酸性薬物の代表例として選択した。
【００４２】
１つの方法では、錠剤化のために所望の圧縮性を有し、組成物の他の成分と相容性であり、且つマトリックスの局部環境におけるｐＨを上昇させ、迅速に滲出させることにより胃の酸性環境における溶解／放出を高める塩基性（アルカリ性）賦形剤とともにポリマーマトリックス中に薬物を埋め込んだ。この場合、酸性薬物は賦形剤の高い溶解度／放出により前記賦形剤を欠く類似ポリマーマトリックスよりも速く放出されるであろうと期待された。また、腸管で出会う高ｐＨ値での酸性薬物の通常の迅速溶解／放出は、薬物をポリマーマトリックス及び腸において不溶性になる組成物中の残りの未溶解賦形剤を介して拡散させることにより或る程度遅くなるであろうと期待された。
【００４３】
この方法を用いて、２つの組成物を試験した。第１の組成物（以下の組成物３）では、酸性ｐＨ値では溶解するが中性ｐＨ値では不溶性であり且つ優れた圧縮性及び崩壊性を有する無水二塩基性リン酸カルシウムを薬物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）グレードＫ４ＭＰ  ＣＲ）及びラクトースと混合し、錠剤に圧縮した。使用した無水二塩基性リン酸カルシウムは米国特許第５，４８６，３６５号明細書に記載されており、富士化学工業（株）からＦｕｊｉｃａｌｉｎ（登録商標）として入手可能である。
【００４４】
第２の組成物（以下の組成物４）では、塩基性であり且つ優れた圧縮性と分散性を有する微粉状非晶質アルミノケイ酸マグネシウムを二塩基性リン酸カルシウムの代わりに使用した。この物質は富士化学工業（株）からＮｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）として入手可能である。比較のために、上記した２つの賦形剤のいずれをも含まないポリマーマトリックスシステムをベースとするジバルプロエックスナトリウムの延長放出性組成物（組成物２）を比較対照として使用した。
【００４５】
添付図面に集めたデータが示すように、組成物３または組成物４で使用したアプローチでは広いｐＨ範囲で薬物放出が所望通り調整されず、組成物２のように中性水膨潤性ポリマーを含む典型的なマトリックス組成物でも同様であった。中性水膨潤性ポリマー及び高ｐＨで酸溶解性・水膨潤性のポリマーのマトリックスからなる本発明の好ましい組成物（組成物１）のみが所望の結果を生じた。
【００４６】
図１は、対照組成物（組成物２）からの薬物の経時的放出％を示す。組成物２は、ｐＨ影響を緩和する目的の成分を欠く活性薬物のマトリックス延長放出性組成物であった。３つの曲線はｐＨ１．０、ｐＨ４．５及びｐＨ６．８での薬物を放出を示す。このグラフから、酸性薬物で予測されるように薬物が高ｐＨよりもｐＨ１．０でゆっくり放出されることが明らかである。更に、８時間後放出された薬物の総量は所望の範囲でない。
【００４７】
図２は、ｐＨ１．０及びｐＨ６．８での無水二塩基性リン酸カルシウム含有組成物（組成物３）からの薬物の経時的放出％を示す。この場合、８時間後に放出された薬物の総量は両ｐＨ値で同じであるが、薬物の放出速度のポイントはｐＨ値により依然として異なる。
【００４８】
図３は、ｐＨ１．０及びｐＨ６．８での非晶質アルミノケイ酸マグネシウム含有組成物（組成物４）からの薬物の経時的放出％を示す。結果は明らかに、薬物放出速度のｐＨ依存性を緩和する問題の解決法として許容できない。２つのｐＨ値での放出速度は広範囲で変化し、低ｐＨ値で８時間後に放出された薬物の総量は許容できないほど低い。
【００４９】
図４は、ｐＨ１．０、４．５及びｐＨ６．８での本発明の好ましい組成物（組成物１）からの薬物の経時的放出％を示す。図から明らかなように、薬物の放出％を示す３つの曲線は相互にかなり似た軌跡をたどる。
【００５０】
２つの組成物からのバルプロ酸放出の胃滞留時間への依存度も試験した。１つの組成物は、薬物がヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックスに分散されている典型的な従来組成物であり、他の組成物は薬物を中性ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーと酸溶解性ジメチルアミノエチル改質メタクリレートポリマーの混合物からなるマトリックス中に存在している本発明の組成物であった。薬物組成物をＵＳＰ装置ＩＩ撹拌デバイスにおいて胃条件をシミュレートするためにインビトロで０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液に曝し、腸条件をシミュレートするためにｐＨ６．８緩衝液（三塩基性リン酸塩）に曝し、放出された薬物の量を下記する蛍光偏光イムノアッセイにより測定した。０時胃滞留時間データは、ｐＨ６．８で三塩基性リン酸塩緩衝液における組成物からの放出速度を始めから追跡した実験のデータに相当する。２時間及び４時間胃滞留時間データは、薬物組成物をまず０．１Ｍ  ＨＣｌに２時間または４時間曝し、実験の残りをｐＨ６．８の三塩基性緩衝液に曝した実験からのデータである。よって、後者の実験は、薬物を胃の酸性環境に所定時間曝した後実験の残りの時間中性または僅かにアルカリ性の腸環境に曝した状況をシミュレートしている。結果を図５及び６を示す。
【００５１】
図５において、従来組成物からの放出速度は、酸性薬物が胃の酸性環境からより可溶性の腸の高ｐＨへ移動するときに予測されるようにｐＨの変化（２時間及び４時間での点線）に応じて放出速度（曲線の勾配）が顕著に上昇することを示す。加えて、図５の従来組成物では、２時間及び４時間の胃滞留時間での曲線間に大きな差がある。しかしながら、図６に示す曲線は、薬物が本発明の組成物中にある場合には相互に非常に似た軌跡をたどる。２時間の胃滞留時間後の放出速度の変化はかなり少なく、４時間の胃滞留時間の場合には検出不能である。これらのデータから、本発明の組成物は胃滞留時間への依存度が少なく、ｐＨへの依存度も少ないことを示す。
【実施例】
【００５２】
組成物１（本発明例）
４００ｍｇの錠剤は、ジバルプロエックスナトリウム（６０ｍｇ）、ジメチルアミノエチル改質ロタクリレート及び中性メタクリレートからなり、約１５０，０００ダルトンの重量平均分子量を有するコポリマーであるＲｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ製Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００（１４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであるＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）グレードＫ４ＭＰ  ＣＲ（１００ｍｇ）及びラクトース（１００ｍｇ）を含む。この組成物の薬物含有率は１５重量％であった。
【００５３】
使用前にバルク薬物を粉砕した。粉砕したバルク薬物をポリマー及び賦形剤と乾式混合した。重量４００ｍｇの錠剤をＭｏｄｅｌ  Ｃ  Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓ錠剤機において丸いダイ（直径＝０．９５ｃｍ）を用い、約２，０００ｌｂｆ（約８．９×１０３ニュートン）の圧縮力で圧縮した。
【００５４】
組成物２（対照例）
上記組成物１と同一の組成を有する錠剤を同じ方法で製造した。ただし、ジメチルアミノメチル改質メタクリレートポリマーを省いた。薬物をヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）マトリックス中に分散させた。
【００５５】
組成物３（比較例）
上記組成物１と同一の組成を有する錠剤を同じ方法で製造した。ただし、ジメチルアミノメチル改質メタクリレートポリマーの代わりに無水リン酸ジカルシウムである富士化学工業（株）製Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ（１４０ｍｇ）を使用した。
【００５６】
組成物４（比較例）
上記組成物１と同一の組成を有する錠剤を同じ方法で製造した。ただし、ジメチルアミノメチル改質メタクリレートポリマーの代わりにアルミノメタケイ酸マグネシウムである富士化学工業（株）製Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（１４０ｍｇ）を使用した。
【００５７】
上記した各組成物について、各種ｐＨ値の水溶液におけるインビトロ溶解試験を装置ＩＩ及び米国薬局方ＸＸＩ／国民医薬品集ＸＶＩに詳記されている方法を用いて実施した。装置の撹拌パドル速度は１００ｒｐｍであり、媒体の温度は３７℃に維持した。各組成物の溶解を、３つのｐＨ値、すなわちｐＨ１（０．１Ｍ  ＨＣｌ）、ｐＨ４．５（０．０５Ｍリン酸塩緩衝液）及びｐＨ６．８（０．０５Ｍ三塩基性リン酸塩緩衝液）の２つ以上で観察し、測定した。
【００５８】
０、１、２、３、４、６及び８時間目に撹拌試料から１．５ｍｌの試料アリコートを抜き取り、０．４５μｍフィルターを介して濾過した。試料アリコートをＴＤＸ（登録商標）アナライザー（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて蛍光偏光イムノアッセイにより薬物についてアッセイした。各試料を抜き取ったら、等容量の媒体を試験混合物に添加して、一定容量を維持した。試験結果を図１〜４に示す。
【００５９】
本発明の好ましい組成物
広いｐＨ範囲における酸性薬物（例えば、ジバルプロエックスナトリウム）の放出をうまく制御及び調整するので、中性水膨潤性ポリマーを酸性ｐＨで可溶性であり且つ中性〜アルカリｐＨで水膨潤性であるポリマーと組合せて含む上記組成物１に対応する組成物が本発明の好ましい組成物である。前記組成物は、治療有効量の酸性薬物を、約１０〜約４０重量％（好ましくは、約１５〜約３０重量％）の医薬的に許容し得る中性水膨潤性親水性ポリマーと約２０〜約５０重量％（好ましくは、約２５〜約４０重量％）の約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る医薬的に許容し得る酸溶解性ポリマーからなるポリマーマトリックスに溶解または分散して含む。％はすべて組成物の全重量に基づく。組成物の残部は、一般的に公知であり、以下に詳記する種類の医薬的に許容し得る賦形剤、例えば希釈剤、結合剤、滑沢剤、滑走剤(glidant)、崩壊剤、及び／または着色剤及び矯臭剤からなる。
【００６０】
本発明の組成物に使用するのに適した中性水膨潤性親水性ポリマーには、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそのコポリマーが含まれる。本発明の組成物中に使用され得る中性水膨潤性改質セルロースポリマーには、例えば（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能な）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）グレードＥ１０ＭＰ  ＣＲ、Ｅ４ＭＰ、Ｋ１００Ｖ、Ｋ４ＭＰ、Ｋ１５ＭＰ及びＫ１００ＭＰ、（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能な）Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＨＦＸヒドロキシプロピルセルロース、（Ｋｅｌｃｏ  Ｃｏ．から入手可能な）Ｋｅｌｔｏｎｅ（登録商標）グレードＬＶＣＲ及びＨＶＣＲアルギネート、（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏ．から入手可能な）Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ポリエチレンオキシドポリマー、（Ｋｅｌｃｏ  ｃｏ．から入手可能な）Ｋｅｌｔｒｏｌ（登録商標）キサンタンガム、及び（Ｂ，Ｆ，Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能な）Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４Ｐ、９７１Ｐ及び９７４Ｐが含まれる。本発明の組成物のための好ましい中性水膨潤性親水性ポリマーは、約１９〜２４％のメトキシ置換及び約７〜１２％のヒドロキシプロピル置換を含み、約４，０００センチポイズ（４パスカル−秒）の２％水性公称粘度を有するセルロースエーテルであるＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ４ＭＰである。
【００６１】
本発明の組成物に使用するのに適した酸溶解性であり、高ｐＨ値で水に膨潤するポリマーは、塩基性官能基（例えば、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはジアルキルアミノアルキル基）を加えることにより改質させたメタクリル酸／メタクリル酸エステルコポリマーである。前記ポリマーは、ポリマー中に含まれる塩基性窒素原子サイトでプロトン化されてイオン化アンモニウム基を形成するので、酸性ｐＨ値で可溶性である。従って、前記物質も「酸イオン化可能」または「塩形成」メタクリル酸／メタクリル酸エステルコポリマーとも称される。本発明の組成物中に使用され得る中性〜アルカリ性ｐＨ値で水に膨潤する酸溶解性改質メタクリレートポリマーには、（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．から入手可能な）ジメチルアミノメチルメタクリレート及び中性メタクリレートをベースとする約１５０，０００ダルトンの分子量を有するカチオン性コポリマーが含まれる。
【００６２】
賦形剤
活性薬物及びポリマーマトリックスに加えて、本発明の予圧縮または圧縮組成物は希釈剤、結合剤、滑沢剤、滑走剤、崩壊剤、着色剤または矯臭剤として作用し得る添加剤または賦形剤を含み得る。
【００６３】
錠剤中の活性薬物の量が少ない場合には、１つ以上の不活性希釈剤を添加して、錠剤の嵩を増加させる。この目的で使用される希釈剤には、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、デキストロース、アミロース、ラクトース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、ドライスターチ及び粉末糖が含まれる。
【００６４】
結合剤は、錠剤組成物に凝集性を付与して、錠剤を圧縮後無傷のままとすることを保証し、錠剤化前顆粒の自由流動性及び所望の硬度を改善する。結合剤として通常使用される物質には、澱粉、ゼラチン及び糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、糖密及びラクトース）が含まれる。アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイルランドゴケ抽出物、ｐａｎｗａｒガム、ガッチゴム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースやポリビニルピロリドンのような天然及び合成ガムも結合剤として使用され得る。
【００６５】
滑沢剤は錠剤組成物中で複数の機能を発揮し、例えば圧縮錠がダイやパンチに付着するのを防止したり、錠剤のダイからの離型を促進したり、錠剤化前顆粒の流量を改善する。通常使用される滑沢剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油及びポリエチレングリコールが含まれる。錠剤組成物中に使用される滑沢剤の量は約０．１重量％ほどの低量〜約５重量％ほどの高量の範囲であり得る。
【００６６】
滑走剤は乾燥粉末混合物の流動性を改善する。最も一般的にはコロイド状二酸化ケイ素が滑走剤として使用されるが、アスベスト非含有タルクも時々使用される。使用する場合、滑走剤は通常組成物の約１重量％以下を占める。
【００６７】
崩壊剤は、投与後の錠剤の分解または崩壊を促進するために錠剤組成物に単独物質としてまたは混合物として添加される。十分に乾燥、粉末化したコーンスターチ及びポテトスターチが最も一般的に使用される錠剤崩壊剤である。組成物に添加されるスターチの量は、所望する崩壊速度に応じて異なるが、約５重量％〜約１０〜１５重量％の範囲である。クロスカルメロース、クロスポビドン及びナトリウムスターチグリコレートのような膨潤崩壊剤はそれぞれ使用され得る架橋セルロース、架橋ポリマー及び架橋スターチ剤の例である。前記物質は通常錠剤組成物中に約２〜約４重量％の量で使用される。
【００６８】
着色剤は、錠剤組成物または錠剤コーティングとして使用されるポリマー物質に添加され得る。好適な着色剤には、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により使用が承認されており、当業者に公知のものが含まれる。
【００６９】
錠剤化方法
錠剤は、通常当業者に公知の湿式造粒、乾式造粒または直接圧縮の３つの方法の１つにより製造される。３つの方法はいずれも本発明の錠剤を製造するために使用され得る。
【００７０】
本発明の好ましい実施態様と考えられるものを例示し、記載してきたが、本明細書に記載の組成及び方法を請求の範囲で規定される本発明の範囲を逸脱することなくいろいろ変更し得ることは製薬業界の業者に自明である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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