(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化３９】
0005637859.tif 000068
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であって、ここで該環は、５〜１２員の単環式もしくは二環式の、芳香族の、部分不飽和の、もしくは飽和の環に必要に応じて縮合され、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、ここでＡｒ１は、ｍ個の置換基を有し、各々独立して−ＷＲＷから選択され；
Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷの最大２個までのメチレンユニットは、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、-ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、-ＣＯ２−、-ＯＣＯ-、-ＮＲ’ＣＯ２−、
−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって必要に応じてかつ独立して置換され；
ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、２−メチルピロリル、３−フルオロピロリル、３，３−ジフルオロピロリル、３，３−ジメチルピロリル、２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、もしくはＮＨＳＯ２Ｍｅであり；
Ｚは、−ＣＨ−、−ＣＲ１−、もしくはＮであり、
ｍは、０〜５であり；
ｋは、０〜１であり；
Ｒ１の各々は、独立して、−Ｘ−ＲＸであり；
Ｘは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であって、ここでＸの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって必要に応じてかつ独立して置換されており；
ＲＸは、独立して、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、もしくはＯＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、または−Ｘ−ＲＸで必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ’は、水素、あるいはＣ１−Ｃ８脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の、飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択されるか；あるいはＲ’の２個の存在が、これらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の、飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ａｒ１は、以下：
【化４０】
0005637859.tif 000069
から選択され、ここで環Ａ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であるか；または
Ａ１およびＡ２は一緒になって、８〜１４員の芳香族、二環式、もしくは三環式の芳香族環であり、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１は、０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の芳香族環であり、ここで該ヘテロ原子は窒素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１は、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の芳香族環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員の芳香族環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ２は、１〜２個の窒素原子を有する５員の芳香族環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ２は、以下：
【化４１】
0005637859.tif 000070
【化４２】
0005637859.tif 000071
から選択され、
ここで環Ａ２は、２個の隣接する環原子を介して環Ａ１に対して縮合される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ４は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、メチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、エチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＷＲＷの各存在は、独立して、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ｔ−ブチル、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換された５〜７員の複素環式環、必要に応じて置換された５〜７員のシクロ脂肪族基、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式の芳香族環、必要に応じて置換されたアリールスルホン、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）もしくは−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、式ＩＩＡもしくは式ＩＩＢ：
【化４３】
0005637859.tif 000072
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤ、もしくは式ＩＩＩＥ：
【化４４】
0005637859.tif 000073
【化４５】
0005637859.tif 000074
を有し、
ここで：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、ＣＨもしくはＮから独立して選択され；そして
Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＩＩＡにおけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、ＣＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、式ＩＩＩＡの化合物において一緒になって、ピリジル、ピラジニル、もしくはピリミジニルから選択される必要に応じて置換された環である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、もしくはＸ５は、式ＩＩＩＢ、もしくは式ＩＩＩＣの化合物における環Ａ２と一緒になって、以下：
【化４６】
0005637859.tif 000075
【化４７】
0005637859.tif 000076
【化４８】
0005637859.tif 000077
【化４９】
0005637859.tif 000078
から選択される必要に応じて置換された環である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、式ＩＶＡ：
【化５０】
0005637859.tif 000079
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、式ＩＶＢ、もしくは式ＩＶＣ：
【化５１】
0005637859.tif 000080
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＩＶＢもしくはＩＶＣの環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された、飽和の、不飽和の、もしくは芳香族の５〜７員環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物は、式ＶＡ−１：
【化５２】
0005637859.tif 000081
を有し、
ここでＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々は、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６の直線状もしくは分枝状のアルキル、３〜１２員のシクロ脂肪族、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはＣ３−Ｃ７複素環式から独立して選択され、ここで該ヘテロアリールもしくは複素環式は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大３個までのヘテロ原子を有し、ここで該ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最大３個までの置換基で、独立してかつ必要に応じて置換されており；そして
ＷＲＷ５は、水素、ハロ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、もしくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物は、式ＶＡ−２：
【化５３】
0005637859.tif 000082
を有し、ここで：
環Ｂは、−Ｑ−ＲＱの最大ｎ個までの存在で必要に応じて置換された、５〜７員の単環式もしくは二環式の、複素環式もしくはヘテロアリールの環であり、
Ｑは、Ｗであり；
ＲＱは、ＲＷであり；
ｍは、０〜４であり；そして
ｎは、０〜４である、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物は、式ＶＡ−３：
【化５４】
0005637859.tif 000083
を有し、ここで：
Ｑは、Ｗであり；
ＲＱは、ＲＷであり；
ｍは、０〜４であり；そして
ｎは、０〜４である、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物は、式ＶＢ−１：
【化５５】
0005637859.tif 000084
を有し、ここで：
ＲＷ１は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ＲＷ３の各々は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；
または必要に応じて、両方のＲＷ３は一緒になって、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’から選択される最大２個までのヘテロ原子を有する、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくは複素環式環を形成し、ここで該環は、最大２個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換され；そしてｍは、０〜４である、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
ＷＲＷ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６脂肪族である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
各ＲＷ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか；または両方のＲＷ３は一緒になって、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有する、Ｃ３−Ｃ６シクロ脂肪族環もしくは５〜７員の複素環式環を形成し、ここで該シクロ脂肪族もしくは複素環式環は、ＷＲＷ１から選択される最大２個までの置換基で必要に応じて置換されている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物は、式ＶＢ−２：
【化５６】
0005637859.tif 000085
を有し、ここで：
環Ａ２は、フェニルもしくは５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ａ２および該環Ａ２に一緒に縮合されたフェニル環は、ＷＲＷから独立して選択される最大４個までの置換基を有し；そして
ｍは、０〜４である、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項３０】
環Ａ２は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、もしくはトリアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員環である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
環Ａ２は、以下：
【化５７】
0005637859.tif 000086
【化５８】
0005637859.tif 000087
から選択され、
ここで該環は、必要に応じて置換されている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物は、式ＶＢ−３：
【化５９】
0005637859.tif 000088
を有し、ここで：
Ｇ４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはフェニルであり、ここでＧ４は、最大４個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されており；ここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、-ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−
、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されており；
Ｇ５は、水素、ＣＮ、もしくは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ここで該インドール環系はさらに、ＷＲＷから独立して選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されている、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｇ４は、水素であり、Ｇ５は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで該脂肪族は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で必要に応じて置換されており、ここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｇ４は、水素であり、Ｇ５は、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、もしくはシクロペンチルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｇ５は、水素、ＣＮもしくはＣＦ３であり、Ｇ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはフェニルであり、ここで該脂肪族もしくはフェニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で必要に応じて置換されており、ここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｇ５は、水素、ＣＮもしくはＣＦ３であり、Ｇ４は、ハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、もしくはピペリジン−１−イルカルボニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物は、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、７−エチル−４−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−オキソ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−エチル−４−オキソ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−オキソ−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−７−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、もしくはＮ−（２−シアノ−４−シクロペンチル−５−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアもしくはアジュバントを含む、薬学的組成物。
【請求項３９】
前記組成物は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲモジュレーター、もしくは栄養剤から選択されるさらなる薬剤を含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
ＣＦＴＲ活性を調節するための組成物であって、該組成物は、式Ｉの化合物：
【化６０】
0005637859.tif 000089
もしくはその薬学的に受容可能な塩を含み、ここで：
Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であり、ここで該環は、５〜１２員の単環式もしくは二環式の、芳香族の、部分不飽和の、もしくは飽和の環に必要に応じて縮合され、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、ここでＡｒ１は、ｍ個の置換基を有し、各々は、−ＷＲＷから独立して選択され；
Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷの最大２個までのメチレンユニットは、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって、必要に応じてかつ独立して置換されており；
ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、もしくはＮＨＳＯ２Ｍｅであり；
Ｚは、−ＣＨ−、−ＣＲ１−、もしくはＮであり、
ｍは、０〜５であり；
ｋは、０〜１であり；
Ｒ１の各々は、独立して、−Ｘ−ＲＸであり；
Ｘは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＸの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって、必要に応じてかつ独立して置換されており；
ＲＸは、独立して、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、もしくはＯＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素もしくは−Ｘ−ＲＸで必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ’は、水素、あるいはＣ１−Ｃ８  脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択されるか；あるいはＲ’の２個の存在は、これらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する、
組成物。
【請求項４１】
患者における疾患を処置するか、もしくはその重篤度を軽減するための組成物であって、ここで該疾患は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、ＣＯＰＤ、またはドライアイ疾患から選択され、該組成物は、有効量の、請求項１に記載の式Ｉの化合物を含む、組成物。
【請求項４２】
生物学的サンプル中のＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性をインビトロもしくはインビボで測定することにおいて使用するためのキットであって、該キットは、
（ｉ）請求項１に記載の式Ｉの化合物を含む組成物；
（ｉｉ）以下：
ａ）該組成物と該生物学的サンプルとを接触させること；
ｂ）該ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性を測定すること、
のための使用説明書
を含む、キット。
【請求項４３】
以下：
ａ）さらなる化合物と、前記生物学的サンプルとを接触させること；
ｂ）前記ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性を、該さらなる化合物の存在下で測定すること、および
ｃ）該さらなる化合物の存在下での該ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性と、請求項１に記載の式Ｉの化合物を含む組成物の存在下でのＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性とを比較すること
のための使用説明書
をさらに含む、請求項４２に記載のキット。
【請求項４４】
ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性を比較する工程が、ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの密度の測定を提供する、請求項４３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
この出願は、米国特許法§１１９の下、２００７年１２月１３日に出願された表題「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＯＦ  ＣＹＳＴＩＣ  ＦＩＢＲＯＳＩＳ  ＴＲＡＮＳＭＥＭＢＲＡＮＥ  ＣＯＮＤＵＣＴＡＮＣＥ  ＲＥＧＵＬＡＴＯＲ」の米国仮出願第６１／０１３，３３６号（この全体の内容は、参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＡＴＰカセット輸送体は、広く種々の薬理学的薬剤（潜在的には、毒性の薬物、および生体異物、ならびにアニオン）の輸送を調節する膜輸送体タンパク質のファミリーである。それらは、それらの比活性のために細胞性アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を結合しかつ利用する相同な膜タンパク質である。これら輸送体のうちのいくつかは、化学療法剤から悪性癌細胞を防御する多剤耐性タンパク質として発見された（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質、もしくは多剤耐性タンパク質（ＭＲＰ１）のように）。今日まで、４８個のこのような輸送体が同定されており、それらの配列同一性および機能に基づいて、７個のファミリーに分類された。
【０００３】
疾患と一般に関連している上記ＡＴＰカセット輸送体ファミリーの１つのメンバーは、ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性アニオンチャネルであるＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、種々の細胞タイプ（吸収上皮細胞および分泌上皮細胞が挙げられる）において発現され、ここでＣＦＴＲは、膜を横断するアニオンフラックス、ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する。上皮細胞において、ＣＦＴＲの正常な機能は、身体（呼吸組織および消化組織を含む）にくまなく電解質輸送を維持するために重要である。ＣＦＴＲは、膜貫通ドメインのタンデム反復（各々は、６回膜貫通ヘリックスおよびヌクレオチド結合ドメインを含む）から構成されるタンパク質をコードする、約１４８０アミノ酸から構成される。上記２つの膜貫通ドメインは、大きな、極性の、調節性（Ｒ）−ドメインによって、チャネル活性および細胞の行き来（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）を調節する複数のリン酸化部位と連結されている。
【０００４】
上記ＣＦＴＲをコードする遺伝子は、同定されかつ配列決定された（非特許文献１；非特許文献２、非特許文献３を参照のこと）。この遺伝子の欠損は、嚢胞性線維症（「ＣＦ」）（ヒトにおいて最も一般的な致死的遺伝疾患）を生じるＣＦＴＲの変異を引き起こす。嚢胞性線維症は、米国において、２，５００名の乳児に約１名が罹患する。一般的な米国の集団内で、最大１０００万人の人々が、明らかな悪影響無く、上記欠損遺伝子の１コピーを有している。対照的に、上記ＣＦ関連遺伝子の２コピーを有する個体は、慢性肺疾患を含む、ＣＦの衰弱しかつ致死的な影響を被る。
【０００５】
嚢胞性線維症を有する患者において、呼吸器上皮において内因的に発現されるＣＦＴＲにおける変異は、イオンおよび流体輸送の平衡異常を引き起こす低下した先端アニオン分泌をもたらす。アニオン輸送において生じた低下は、ＣＦ患者において最終的に死を引き起こす、肺における増強した粘液蓄積および付随する微生物感染の原因となる。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、代表的には、胃腸系の問題、および処置されずに放置された場合、死がもたらされる膵臓の機能不全を被っている。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は、生殖能力が無く、嚢胞性線維症を有する女性の間では、受精率が低下する。上記ＣＦ関連遺伝子の２コピーの重篤な影響とは対照的に、上記ＣＦ関連遺伝子の１コピーを有する個体は、コレラに対する抵抗性の増大および下痢から生じる脱水に対する抵抗性を示す（おそらくこのことは、上記集団内の上記ＣＦ遺伝子の比較的高頻度を説明する）。
【０００６】
ＣＦ染色体の上記ＣＦＴＲ遺伝子の配列分析は、種々の疾患を引き起こす変異を明らかにした（非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６；非特許文献７）。今日までに、上記ＣＦ遺伝子における１０００より多い疾患を引き起こす変異が、同定されてきた（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）。最も優勢な変異は、上記ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位のフェニルアラニンの欠失であり、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲと一般に言及される。この変異は、嚢胞性線維症の症例のうちの約７０％において存在し、重篤な疾患と関連する。別の変異であるＧ５５１Ｄ−ＣＦＴＲは、５５１位においてＧｌｙを、Ａｓｐで置換することを伴う。
【０００７】
ＣＦＴＲにおける変異は、上記発生しようとしているタンパク質が正確に折りたたみされないようにする。このことは、上記変異タンパク質がＥＲを出られず、形質膜を行き来出来ないということを生じる。結果として、上記膜に存在するチャネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞において認められるよりも遙かに少ない。損なわれた行き来に加えて、上記変異は、不完全なチャネル開閉（ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｇａｔｉｎｇ）を生じる。まとめると、上記膜におけるチャネル数の低下および上記不完全な開閉は、上皮を横断するアニオン輸送の低下をもたらし、不完全なイオンおよび流体の輸送をもたらす（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４：２７０９−２７２７）。しかし、研究は、上記膜中の低下した数の変異ＣＦＴＲが、野生型ＣＦＴＲより少ないにも拘わらず、機能的であることを示した（Ｄａｌｅｍａｎｓら（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８；Ｄｅｎｎｉｎｇら，前出；Ｐａｓｙｋ  ａｎｄ  Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ−ＣＦＴＲに加えて、不十分な行き来、合成、および／もしくはチャネル開閉を生じる、ＣＦＴＲにおける他の疾患の原因となる変異は、アップレギュレートもしくはダウンレギュレートされて、アニオン分泌を変化させ得、疾患進行および／もしくは重篤度を改変し得る。
【０００８】
ＣＦＴＲは、アニオンに加えて、種々の分子を輸送するが、この役割（アニオン、クロリドおよび炭酸水素イオンの輸送）が、上記上皮を横断するイオンおよび水の輸送の重要な機構においてある要素を表すことは、明らかである。他方の要素は、上皮Ｎａ＋チャネルであるＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび基底側細胞膜Ｋ＋チャネル（これらは、上記細胞へのクロリドの取り込みを担う）を含む。
【０００９】
これら要素は、一緒になって働いて、それらの選択的発現および細胞内での位置を介して、上記上皮を横断する指向性輸送を達成する。クロリド吸収は、先端膜に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲ、ならびに上記再紡の基底側表面で発現される上記Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよびＣｌ−チャネルの調和した活性によって起こる。管腔側からのクロリドの二次的な能動的輸送は、細胞内クロリドの蓄積をもたらし、これは、次いで、Ｃｌ−チャネルを介して受動的に細胞から出て、ベクトル様の輸送（ｖｅｃｔｏｒｉａｌ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）を生じ得る。基底側表面上にＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび基底側膜Ｋ＋チャネル、ならびに管腔側にＣＦＴＲという配置は、管腔側のＣＦＴＲを介したクロリドの分泌を調和させる。水は、おそらくそれ自体が決して能動的に輸送されないので、上皮を横断するその流れは、ナトリウムおよびクロリドのバルクフローによって生成されるわずかな経上皮浸透圧勾配に依存する。
【００１０】
ＣＦＴＲにおける変異に起因する欠損性の炭酸水素イオン輸送は、特定の分泌機能において欠損を引き起こすと仮定される。例えば、「Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｕｃｏｖｉｓｃｉｄｏｓｉｓ」，Ｐａｕｌ  Ｍ．Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｌａｎｃｅｔ  ２００８；３７２：４１５−４１７を参照のこと。
【００１１】
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲにおける変異によって直接引き起こされない他の疾患（例えば、分泌疾患およびＣＦＴＲによって媒介される他のタンパク質折りたたみ疾患）にとって有益であり得る。ＣＦＴＲは、多くの細胞の上皮を横断するクロリドおよび炭酸水素イオンフラックスを調節して、流体移動、タンパク質溶解、粘膜粘性、および酵素活性を制御する。ＣＦＴＲにおける欠損は、多くの器官における気道もしくは導管（肝臓および膵臓を含む）の遮断を引き起こし得る。粘膜の肥厚化、損なわれた流体調節、損なわれた粘膜クリアランス、もしくは遮断された導管を伴って、炎症および組織破壊がもたらされる任意の疾患は、増強因子（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ）の候補であり得る。
【００１２】
これらとしては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＯＰＤは、進行性であるが、完全には可逆性でない気流制限によって特徴付けられる。上記気流制限は、粘液過剰分泌、気腫、および細気管支炎に起因する。変異型もしくは野生型のＣＦＴＲの活性化因子は、粘液過剰分泌およびＣＯＰＤにおいて一般的な損なわれた粘膜絨毛クリアランスの潜在的な処置を提供する。具体的には、ＣＦＴＲを横断するアニオン分泌が増大すると、上記粘液を水和するために、上記気道表面液体への流体輸送および最適化された絨毛周辺の流体粘性が促進され得る。このことは、増大された粘膜絨毛クリアランスおよびＣＯＰＤと関連する症状の軽減をもたらす。ドライアイ疾患は、涙の水性部分の生成の低下および異常な涙膜脂質、タンパク質およびムチンプロフィールによって特徴付けられる。空井愛には多くの原因があるが、そのうちのいくつかとしては、年齢、眼のレーシック手術、関節炎、薬物療法、化学的／熱によるやけど、アレルギー、および疾患（例えば、嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群）が挙げられる。ＣＦＴＲを介するアニオン分泌が増えると、角膜上皮細胞および眼を囲む分泌腺からの流体輸送が増強して、角膜水和を増大させる。このことは、ドライアイ疾患と関連する症状を緩和するための一助となる。シェーグレン症候群は、免疫系が、身体中の水分生成腺（眼、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣、および腸が挙げられる）を攻撃する自己免疫疾患である。症状としては、ドライアイ、ドライマウス、および膣乾燥、ならびに肺疾患が挙げられる。上記疾患はまた、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、および多発性筋炎／皮膚筋炎と関連する。欠損性のタンパク質の行き来は、上記疾患を引き起こすと考えられ、上記疾患については、処置選択肢が限られている。ＣＦＴＲ活性のモジュレーターは、上記疾患に罹患している種々の器官を水和し得、その関連する症状を高めるのを助ける。
【００１３】
ＣＦＴＲにおける変異は、上記発生しようとしているタンパク質が正確に折りたたみされないようにし、この変異タンパク質がＥＲを出ず、上記形質膜へ行き来できないようになると考えられている。結果として、上記成熟タンパク質の不十分な量しか形質膜に存在せず、上皮組織内のクロリド輸送は、顕著に低下する。事実、ＥＲ機構によるＣＦＴＲの不完全なＥＲプロセシングというこの細胞現象は、ＣＦ疾患についてのみならず、広く種々の他の遺伝性でない（ｉｓｏｌａｔｅｄ）疾患および遺伝性の疾患についても根底にある基礎であることが示された。上記ＥＲ機構が、うまく機能しない可能性がある２つの点は、分解をもたらす上記タンパク質のＥＲエクスポートに関連がないか、これら不完全な／誤って折りたたみされたタンパク質のＥＲ蓄積かのいずれかによる［Ａｒｉｄｏｒ  Ｍ，ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，５（７），ｐｐ  ７４５−７５１（１９９９）；Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，４３，ｐｐ  １−７（２００３）；Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｊ．ら，Ｓｗｉｓｓ  Ｍｅｄ  Ｗｋｌｙ，１３２，ｐｐ  ２１１−２２２（２００２）；Ｍｏｒｅｌｌｏ，ＪＰら，ＴＩＰＳ，２１，ｐｐ．４６６−４６９（２０００）；Ｂｒｏｓｓ  Ｐ．ら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔ．，１４，ｐｐ．１８６−１９８（１９９９）］。ＥＲ機能不全の最初のクラスと関連する疾患は、以下のものである：嚢胞性線維症（上記で議論されるように誤って折りたたみされたΔＦ５０８−ＣＦＴＲに起因）、遺伝性気腫（ａ１−アンチトリプシン；非Ｐｉｚ改変体に起因）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠損症）、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポ蛋白血症）、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症（リソソーム処理酵素に起因）、サンドホフ／テイ−サックス（β−ヘキソサミニダーゼに起因）、クリグラー・ナジャー  ＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアリック（ｓｉａｌｙｃ）−トランスフェラーゼに起因）、多発性内分泌腺症／高インスリン血症（Ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病（インスリンレセプターに起因）、ラロン型小人症（成長ホルモンレセプターに起因）、ミエロペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンに起因）、黒色腫（チロシナーゼに起因）。ＥＲ機能不全の後者のクラスと関連する疾患は、以下のものである：グリカノシスＣＤＧ１型（Ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ  ＣＤＧ  ｔｙｐｅ  １）、遺伝性気腫（α１−アンチトリプシン（ＰｉＺ改変体）に起因）、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型のプロコラーゲンに起因）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲンに起因）、ＡＣＴ欠損症（α１−アンチキモトリプシンに起因）、尿崩症（ＤＩ）、神経生理学的ＤＩ（バソプレッシンホルモン／Ｖ２レセプターに起因）、腎性ＤＩ（アクアポリンＩＩに起因）、シャルコー・マリー・トゥース症候群（抹消ミエリンタンパク質２２に起因）、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー��（βＡＰＰおよびプレセニリンに起因）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐｌａｓｙ）、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害（ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂａｌ  ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、および筋硬直性ジストロフィー）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因）、ファブリー病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡに起因）、ストロイスラー−シャインカー症候群（Ｐｒｐ処理欠損に起因））、不妊症、膵炎、および肝臓疾患。
【００１４】
ＣＦＴＲにおける変異によって影響を受ける他の疾患としては、先天性両側精管欠損によって引き起こされる男性不妊症（ＣＢＡＶＤ）、軽度肺疾患、突発性膵炎、およびアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）が挙げられる。「ＣＦＴＲ−ｏｐａｔｈｉｅｓ：  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ」，Ｐｅａｄｅｒ  Ｇ．  Ｎｏｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ．Ｋｎｏｗｌｅｓ，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｒｅｓ．２００１，２：３２８−３３２（本明細書に参考として援用される）を参照のこと。
【００１５】
ＣＦＴＲ活性のアップレギュレーションに加えて、ＣＦＴＲモジュレーターによるアニオン分泌の低下は、分泌性下痢の処置に有益であり得、ここで上皮の水輸送は、分泌促進薬活性化クロリド輸送の結果として劇的に増大する。上記機構は、ｃＡＭＰの上昇およびＣＦＴＲの刺激を包含する。下痢の原因は数多くあるが、過剰なクロリド輸送から生じる下痢疾患の大部分の結果は、すべてに共通しており、脱水、アシドーシス、損なわれた成長および死亡が挙げられる。急性および慢性の下痢は、世界の大部分の地域において大きな医学的問題を表している。下痢は、栄養不良の大きな要因でありかつ５歳未満の子供における死亡の大きな原因（５，０００，０００人死亡／年）である。
【００１６】
分泌性下痢はまた、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者において危険な状態である。先進国から発展途上国への毎年１６００万人の旅行者は、下痢を発症し、下痢の症例の重篤度および数は、旅行先の国および地域に依存して変動する。
【００１７】
従って、哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲの活性を調節するために使用され得る、ＣＦＴＲ活性のモジュレーター、およびその組成物が必要である。
【００１８】
ＣＦＴＲ活性のこのようなモジュレーターを使用して、ＣＦＴＲにおける変異によって引き起こされる疾患を処置するための方法が必要である。
【００１９】
哺乳動物のエキソビボ細胞膜におけるＣＦＴＲ活性を調節するための方法が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４７：３８２−３８６
【非特許文献２】Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４７：３５８−３６２
【非特許文献３】Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８９）２４５：１０６６−１０７３
【非特許文献４】Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４６：３６６−３６９
【非特許文献５】Ｄｅａｎ，Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ（１９９０）６１：８６３：８７０
【非特許文献６】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８９）２４５：１０７３−１０８０
【非特許文献７】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９０）８７：８４４７−８４５１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（発明の要旨）
いまや、本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、ＡＢＣ輸送体活性のモジュレーターとして有用であることが見いだされた。これら化合物は、一般式Ｉ：
【００２２】
【化１】
0005637859.tif 000002
もしくはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡｒ１は、一般に、ならびに以下のクラスおよびサブクラスにおいて記載されている。
【００２３】
これら化合物および薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害、もしくは状態を処置するかもしくはそれらの重篤度を軽減するために有用である。上記疾患、障害もしくは状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損によって引き起こされる男性不妊症（ＣＢＡＶＤ）、軽度肺疾患、突発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝臓疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠損症）、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポ蛋白血症）、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス）、クリグラー・ナジャー  ＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症（Ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損、尿崩症（ＤＩ）、神経生理学的（Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害（例えば、例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋硬直性ジストロフィー）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群）、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病）。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化３９】
0005637859.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であって、ここで該環は、５〜１２員の単環式もしくは二環式の、芳香族の、部分不飽和の、もしくは飽和の環に必要に応じて縮合され、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、ここでＡｒ１は、ｍ個の置換基を有し、各々独立して−ＷＲＷから選択され；
Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷの最大２個までのメチレンユニットは、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、-ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、-ＣＯ２−、-ＯＣＯ-、-ＮＲ’ＣＯ２−、
−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって必要に応じてかつ独立して置換され；
ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、２−メチルピロリル、３−フルオロピロリル、３，３−ジフルオロピロリル、３，３−ジメチルピロリル、２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、もしくはＮＨＳＯ２Ｍｅであり；
Ｚは、−ＣＨ−、−ＣＲ１−、もしくはＮであり、
ｍは、０〜５であり；
ｋは、０〜１であり；
Ｒ１のうちの各々は、独立して、−Ｘ−ＲＸであり；
Ｘは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であって、ここでＸの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって必要に応じてかつ独立して置換されており；
ＲＸは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、もしくはＯＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、または−Ｘ−ＲＸで必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ’は、水素、あるいはＣ１−Ｃ８脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の、飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択されるか；あるいはＲ’の２個の存在が、これらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の、飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ａｒ１は、以下：
【化４０】
0005637859.tif 000004
から選択され、ここで環Ａ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であるか；または
Ａ１およびＡ２は一緒になって、８〜１４員の芳香族、二環式、もしくは三環式の芳香族環であり、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａｒ１は、０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の芳香族環であり、ここで該ヘテロ原子は窒素である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａ１は、必要に応じて置換されたフェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ａ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ａ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ａ２は、１〜２個の窒素原子を有する５員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ａ２は、以下：
【化４１】
0005637859.tif 000005
【化４２】
0005637859.tif 000006
から選択され、
ここで環Ａ２は、２個の隣接する環原子を介して環Ａ１に対して縮合される、
項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２およびＲ４は、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１は、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１は、メチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１は、エチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
ＷＲＷの各存在は、独立して、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ｔ−ブチル、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換された５〜７員の複素環式環、必要に応じて置換された５〜７員のシクロ脂肪族基、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式の芳香族環、必要に応じて置換されたアリールスルホン、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）もしくは−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物は、式ＩＩＡもしくは式ＩＩＢ：
【化４３】
0005637859.tif 000007
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目１６）
前記化合物は、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤ、もしくは式ＩＩＩＥ：
【化４４】
0005637859.tif 000008
【化４５】
0005637859.tif 000009
を有し、
ここで：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの各々は、ＣＨもしくはＮから独立して選択され；そして
Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’である、
項目２に記載の化合物。
（項目１７）
式ＩＩＩＡにおけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの各々は、ＣＨである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、式ＩＩＩＡの化合物において一緒になって、ピリジル、ピラジニル、もしくはピリミジニルから選択される必要に応じて置換された環である、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、もしくはＸ５は、式ＩＩＩＢ、もしくは式ＩＩＩＣの化合物における環Ａ２と一緒になって、以下：
【化４６】
0005637859.tif 000010
【化４７】
0005637859.tif 000011
【化４８】
0005637859.tif 000012
【化４９】
0005637859.tif 000013
から選択される必要に応じて置換された環である、項目１６に記載の化合物。
（項目２０）
前記化合物は、式ＩＶＡ：
【化５０】
0005637859.tif 000014
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目２１）
前記化合物は、式ＩＶＢ、もしくは式ＩＶＣ：
【化５１】
0005637859.tif 000015
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目２２）
式ＩＶＢもしくはＩＶＣの環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された、飽和の、不飽和の、もしくは芳香族の５〜７員環である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
前記化合物は、式ＶＡ−１：
【化５２】
0005637859.tif 000016
を有し、
ここでＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々は、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６の直線状もしくは分枝状のアルキル、３〜１２員のシクロ脂肪族、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはＣ３−Ｃ７複素環式から独立して選択され、ここで該ヘテロアリールもしくは複素環式は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大３個までのヘテロ原子を有し、ここで該ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最大３個までの置換基で、独立してかつ必要に応じて置換されており；そして
ＷＲＷ５は、水素、ハロ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、もしくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される、
項目２０に記載の化合物。
（項目２４）
前記化合物は、式ＶＡ−２：
【化５３】
0005637859.tif 000017
を有し、ここで：
環Ｂは、−Ｑ−ＲＱの最大ｎ個までの存在で必要に応じて置換された、５〜７員の単環式もしくは二環式の、複素環式もしくはヘテロアリールの環であり、
Ｑは、Ｗであり；
ＲＱは、ＲＷであり；
ｍは、０〜４であり；そして
ｎは、０〜４である、
項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
前記化合物は、式ＶＡ−３：
【化５４】
0005637859.tif 000018
を有し、ここで：
Ｑは、Ｗであり；
ＲＱは、ＲＷであり；
ｍは、０〜４であり；そして
ｎは、０〜４である、
項目２０に記載の化合物。
（項目２６）
前記化合物は、式ＶＢ−１：
【化５５】
0005637859.tif 000019
を有し、ここで：
ＲＷ１は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ＲＷ３の各々は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；
または必要に応じて、両方のＲＷ３は一緒になって、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’から選択される最大２個までのヘテロ原子を有する、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくは複素環式環を形成し、ここで該環は、最大２個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換され；そしてｍは、０〜４である、
項目２１に記載の化合物。
（項目２７）
ＷＲＷ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６脂肪族である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
各ＲＷ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか；または両方のＲＷ３は一緒になって、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有する、Ｃ３−Ｃ６シクロ脂肪族環もしくは５〜７員の複素環式環を形成し、ここで該シクロ脂肪族もしくは複素環式環は、ＷＲＷ１から選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されている、項目２６に記載の化合物。
（項目２９）
前記化合物は、式ＶＢ−２：
【化５６】
0005637859.tif 000020
を有し、ここで：
環Ａ２は、フェニルもしくは５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ａ２および該環Ａ２に一緒に縮合されたフェニル環は、ＷＲＷから独立して選択される最大４個までの置換基を有し；そして
ｍは、０〜４である、
項目２１に記載の化合物。
（項目３０）
環Ａ２は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、もしくはトリアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員環である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
環Ａ２は、以下：
【化５７】
0005637859.tif 000021
【化５８】
0005637859.tif 000022
から選択され、
ここで該環は、必要に応じて置換されている、項目２９に記載の化合物。
（項目３２）
前記化合物は、式ＶＢ−３：
【化５９】
0005637859.tif 000023
を有し、ここで：
Ｇ４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはフェニルであり、ここでＧ４は、最大４個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されており；ここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、-ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−
、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されており；
Ｇ５は、水素、ＣＮ、もしくは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ここで該インドール環系はさらに、ＷＲＷから独立して選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されている、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｇ４は、水素であり、Ｇ５は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで該脂肪族は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で必要に応じて置換されており、ここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｇ４は、水素であり、Ｇ５は、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、もしくはシクロペンチルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３５）
Ｇ５は、水素、ＣＮもしくはＣＦ３であり、Ｇ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはフェニルであり、ここで該脂肪族もしくはフェニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で必要に応じて置換されており、ここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている、項目３２に記載の化合物。
（項目３６）
Ｇ５は、水素、ＣＮもしくはＣＦ３であり、Ｇ４は、ハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、もしくはピペリジン−１−イルカルボニルである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
前記化合物は、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、７−エチル−４−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−オキソ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−エチル−４−オキソ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−オキソ−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−７−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、もしくはＮ−（２−シアノ−４−シクロペンチル−５−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３８）
項目１に記載の式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアもしくはアジュバントを含む、薬学的組成物。
（項目３９）
前記組成物は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲモジュレーター、もしくは栄養剤から選択されるさらなる薬剤を含む、項目３８に記載の組成物。
（項目４０）
ＣＦＴＲ活性を調節するための方法であって、該方法は、該ＣＦＴＲと、式Ｉの化合物：
【化６０】
0005637859.tif 000024
もしくはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含し、ここで：
Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であり、ここで該環は、５〜１２員の単環式もしくは二環式の、芳香族の、部分不飽和の、もしくは飽和の環に必要に応じて縮合され、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、ここでＡｒ１は、ｍ個の置換基を有し、各々は、−ＷＲＷから独立して選択され；
Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷの最大２個までのメチレンユニットは、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって、必要に応じてかつ独立して置換されており；
ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、もしくはＮＨＳＯ２Ｍｅであり；
Ｚは、−ＣＨ−、−ＣＲ１−、もしくはＮであり、
ｍは、０〜５であり；
ｋは、０〜１であり；
Ｒ１の各々は、独立して、−Ｘ−ＲＸであり；
Ｘは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＸの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって、必要に応じてかつ独立して置換されており；
ＲＸは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、もしくはＯＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素もしくは−Ｘ−ＲＸで必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ’は、水素、あるいはＣ１−Ｃ８  脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択されるか；あるいはＲ’の２個の存在は、これらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する、
方法。
（項目４１）
患者における疾患を処置するか、もしくはその重篤度を軽減するための方法であって、ここで該疾患は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損によって引き起こされる男性不妊症（ＣＢＡＶＤ）、軽度肺疾患、突発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝臓疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損（たとえば、プロテインＣ欠損症）、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス）、クリグラー・ナジャー  ＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症（Ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損、尿崩症（ＤＩ）、神経生理学的ＮｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害（ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋硬直性ジストロフィー）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群）、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病）から選択され、該方法は、該患者に、有効量の、項目１に記載の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目４２）
生物学的サンプル中のＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性をインビトロもしくはインビボで測定することにおいて使用するためのキットであって、該キットは、
（ｉ）項目１に記載の式Ｉの化合物を含む組成物；
（ｉｉ）以下：
ａ）該組成物と該生物学的サンプルとを接触させること；
ｂ）該ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性を測定すること、
のための使用説明書
を含む、キット。
（項目４３）
以下：
ａ）さらなる組成物と、前記生物学的サンプルとを接触させること；
ｂ）前記ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性を、さらなる化合物の存在下で測定すること、および
ｃ）該さらなる化合物の存在下での該ＣＦＴＲの活性と、式Ｉの組成物の存在下でのＣＦＴＲの密度とを比較すること
のための使用説明書
をさらに含む、項目４２に記載のキット。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．本発明の化合物の一般的説明）
本発明は、ＡＢＣ輸送体活性のモジュレーターとして有用な式Ｉの化合物：
【００２５】
【化２】
0005637859.tif 000025
もしくはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
Ａｒ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の芳香族単環式環であり、ここで上記環は、５〜１２員の単環式もしくは二環式の、芳香族の、部分不飽和の、もしくは飽和の環に必要に応じて縮合され、ここで各々の環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、ここでＡｒ１は、ｍ個の置換基を有し、各々は、−ＷＲＷから独立して選択され；
Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷの最大２個までのメチレンユニットは、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって、必要に応じてかつ独立して置換されており；
Ｚは、−ＣＨ−、−ＣＲ１−、もしくはＮであり、
ｍは、０〜５であり；
ｋは、０〜２であり；
Ｒ１の各々は、独立して、−Ｘ−ＲＸであり；
Ｘは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＸの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって、必要に応じてかつ独立して置換されており；
ＲＸは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、もしくはＯＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、もしくは−Ｘ−ＲＸで必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ’は、水素、あるいはＣ１−Ｃ８脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され；あるいはＲ’の２個の存在は、それらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する。
【００２６】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物は、上記で一般に記載されるものを含み、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、以下の定義が、別段示されなければ適用されるものとする。
【００２７】
用語「ＡＢＣ−輸送体」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の結合ドメインを含むＡＢＣ−輸送体タンパク質もしくはそのフラグメントを意味する。ここで上記タンパク質もしくはそのフラグメントは、インビボもしくたインビトロで存在する。用語「結合ドメイン」とは、本明細書で使用される場合、モジュレーターに結合し得る上記ＡＢＣ−輸送体上のドメインを意味する。例えば、Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８）：１１１（３），４７７−９０を参照のこと
用語「ＣＦＴＲ」とは、本明細書で使用される場合、嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーターもしくはレギュレーター活性の能力があるその変異体（ΔＦ５０８  ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ  ＣＦＴＲが挙げられるが、これらに限定されない）（ＣＦＴＲ変異については、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照のこと）を意味する。
【００２８】
用語「調節する」とは、本明細書で使用される場合、測定可能な量で増大もしくは減少させることを意味する。
【００２９】
本発明の目的で、化学元素は、元素周期表（ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ）に従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（これらの内容全体は、本明細書に参考として援用される）に記載されている。
【００３０】
本明細書で記載されるように、本発明の化合物は、必要に応じて、１個以上の置換基（例えば、上記で一般に例示されるように、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるように）で置換され得る。語句「必要に応じて置換される」とは、語句「置換されているかもしくは置換されていない」と交換可能に使用されることが認識される。一般に、用語「置換されている」とは、用語「必要に応じて」が前に付こうと付くまいと、所定の構造における水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルでの置換に言及する。別段示されなければ、必要に応じて置換された基は、上記基の各置換可能な位置において置換基を有し得る。そして任意の所定の構造において１個より多くの位置が、特定の基から選択される１個より多い置換基で置換され得る場合、上記置換基は、あらゆる位置において同じであってもよいし、異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定であるかもしくは化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用される場合、化合物の生成、検出、ならびに好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書で開示されている目的のうちの１つ以上の使用を可能にする条件に供される場合に実質的に変化しない化合物に言及する。いくつかの実施形態において、安定な化合物もしくは化学的に実現可能な化合物は、水分もしくは他の化学的に反応性の条件の存在下で、少なくとも１週間にわたって、４０℃以下の温度で保持される場合に、実質的に変化しないものである。
【００３１】
用語「脂肪族」もしくは「脂肪族基」とは、本明細書で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝状）もしくは分枝状の、完全に飽和されているかもしくは１個以上の不飽和ユニットを含む置換されているかもしくは置換されていない炭化水素鎖、または完全に飽和されているかもしくは１個以上の不飽和ユニットを含むが、芳香族ではない（「炭素環」、「シクロ脂肪族」もしくは「シクロアルキル」ともいわれる）単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素を意味し、これらは、上記分子の残りに対して１個の結合点を有する。別段特定されなければ、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「シクロ脂肪族」（もしくは「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和しているかもしくは１個以上の不飽和ユニットを含むが、芳香族ではない、単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素または二環式もしくは三環式のＣ８−Ｃ１４炭化水素に言及し、これらは、上記分子の残りに対して１個の結合点を有し、ここで上記二環式環系中の任意のここの環は、３〜７員を有する。適切な脂肪族基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：直線状もしくは分枝状の、置換されているもしくは置換されていない、アルキル、アルケニル、アルキニル基、およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルもしくは（シクロアルキル）アルケニル）。適切なシクロ脂肪族基としては、シクロアルキル、二環式シクロアルキル（例えば、デカリン）、架橋ビシクロアルキル（例えば、ノルボルニルもしくは［２．２．２］ビシクロ−オクチル）、または架橋三環式（例えば、アダマンチル）が挙げられる。
【００３２】
用語「ヘテロ脂肪族」とは、本明細書で使用される場合、脂肪族基であって、１個もしくは２個の炭素原子が、酸素、硫黄、窒素、リン、もしくはケイ素のうちの１個以上によって、独立して置換されているものを意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、分枝状であってもよいし、非分枝状であってもよく、環式であっても非環式であってもよく、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、もしくは「複素環式」基が挙げられる。
【００３３】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、もしくは「複素環式」とは、本明細書で使用される場合、非芳香族の、単環式、二環式、もしくは三環式の環系であって、１個以上の環員が、独立して選択されたヘテロ原子であるものを意味する。いくつかの実施形態において、上記「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、もしくは「複素環式」基は、３〜１４個の環員を有し、ここで１個以上の環員は、酸素、硫黄、窒素、もしくはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、上記系の各環は、３〜７個の環員を含む。
【００３４】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、もしくはケイ素のうちの１個以上（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態、または；複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換されたピロリジニル中のような））が挙げられる）を意味する。
【００３５】
用語「不飽和」とは、本明細書で使用される場合、ある部分が、１個以上の不飽和ユニットを有することを意味する。
【００３６】
用語「アルコキシ」、もしくは「チオアルキル」とは、本明細書で使用される場合、上記で定義されるアルキル基であって、酸素原子（「アルコキシ」）もしくは硫黄原子（「チオアルキル」）を介して主炭素鎖に結合されるものをいう。
【００３７】
用語「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」とは、脂肪族もしくはアルコキシであって、場合によって、１個以上のハロ原子で置換されているものを意味する。用語「ハロゲン」もしくは「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩを意味する。ハロ脂肪族の例としては、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＦ２−、もしくはペルハロアルキル（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）を含む。
【００３８】
用語「アリール」とは、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用され、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系であって、上記系中の少なくとも１個の環が芳香族であり、上記系における各環が、３〜７個の環員を含むものをいう。用語「アリール」とは、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。用語「アリール」はまた、本明細書中以下で定義されるように、ヘテロアリール環系に言及する。
【００３９】
用語「ヘテロアリール」とは、単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようなより大きな部分の一部として使用され、合計で５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系であって、上記系中の少なくとも１個の環が芳香族であり、上記系における少なくとも１個の環が、１個以上のヘテロ原子を含み、上記系における各環が、３〜７個の環員を含むものをいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」もしくは用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
【００４０】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）もしくはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含み得る。上記アリールもしくはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロ；−Ｒ；−ＯＲ；−ＳＲ；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒｏで必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒｏで必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒｏで必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；Ｒｏで必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ）２；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＮＲＣＯ２Ｒ；−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＮＲＮＲＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−ＮＲＳＯ２Ｒ；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ）２；もしくは−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ（ここでＲの各独立した存在は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、置換されていない５〜６員のヘテロアリール、または複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、もしくは−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは上記の定義にもかかわらず、同じ置換基もしくは異なる置換基上のＲの２個の独立した存在は、各Ｒ基が結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成する）から選択される。Ｒの上記脂肪族基上の選択肢的置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、もしくはハロＣ１−４脂肪族から選択され、ここでＲの前述のＣ１−４脂肪族基の各々は、置換されていない。
【００４１】
脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族の複素環式環は、１個以上の置換基を含み得る。脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基の、または非芳香族複素環式環の、飽和炭素上の適切な置換基は、アリールもしくはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記で列挙されているものから選択され、さらに以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、もしくは＝ＮＲ＊（ここで各Ｒ＊は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から独立して選択される）。上記Ｒ＊の脂肪族基上の選択肢的置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、もしくはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここで前述のＲ＊のＣ１−４脂肪族基の各々は、置換されていない。
【００４２】
上記非芳香族複素環式環の窒素上の選択肢的置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、-ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、-ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、-Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、もしくは−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され；ここでＲ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていない５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環であるか、または上記の定義にもかかわらず、同じ置換基もしくは異なる置換基上のＲ＋の２個の独立した存在は、各Ｒ＋基が結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成する。Ｒ＋の上記脂肪族基もしくはフェニル環上の選択肢的置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、もしくはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここでＲ＋の前述のＣ１−４脂肪族基の各々は、置換されていない。
【００４３】
用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和しているかまたは１個以上の不飽和ユニットを有し得、上記分子の残りに対して２個の結合点を有する直線状もしくは分枝状の炭素鎖をいう。用語「素ピロシクロアルキリデン」とは、完全に飽和しているかまたは１個以上の不飽和ユニットを有し得、上記分子の残りに対して同じ環炭素原子から２個の結合点を有する炭素環式環をいう。
【００４４】
上記で詳述されるように、いくつかの実施形態において、Ｒｏ（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義される任意の他の変数）の２個の独立した存在は、各々の変数が結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成する。Ｒｏ（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義される任意の他の変数）の２個の独立した存在が、各々の変数が結合される原子と一緒になった場合に形成される例示的な環としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合されかつその原子と一緒になって環を形成するＲｏ（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義される任意の他の変数）の２個の独立した存在、例えば、Ｎ（Ｒｏ）２（Ｒｏの両方の存在が窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、もしくはモルホリン−４−イル基を形成する）；およびｂ）異なる原子に結合されかつそれらの原子のうちの両方と一緒になって環を形成するＲｏ（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義される任意の他の変数）の２個の独立した存在、例えば、フェニル基が、ＯＲｏの２個の存在
【００４５】
【化３】
0005637859.tif 000026
と置換される場合、これらＲｏの２個の存在は、それらが結合される酸素原子と一緒になって、縮合した６員の酸素含有環：
【００４６】
【化４】
0005637859.tif 000027
を形成する。種々の他の環が、Ｒｏ（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義される任意の他の変数）の２個の独立した存在が、各々の変数が結合され原子と一緒になった場合に形成され得ること、および上記で詳述した例は、限定であることを意図しないことが認識される。
【００４７】
例えば、二環式環系における置換基結合は、以下に示されるように、上記置換基が、上記二環式環系のいずれかの環上の任意の置換可能な環原子に結合され得ることを意味する：
【００４８】
【化５】
0005637859.tif 000028
別段示されなければ、本明細書で示される構造はまた、上記構造のすべての異性形態（例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマ−形態、および幾何異性形態（もしくは配座形態））を含むことが意味される；例えば、各不斉中心に対してＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）の二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）の配座異性体。従って、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマ−、および幾何異性（もしくは配座異性）混合物は、本発明の範囲内である。別段示されなければ、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内である。例えば、式Ｉの化合物におけるＲ２が水素である場合、式Ｉの化合物は、互変異性体として存在し得る：
【００４９】
【化６】
0005637859.tif 000029
さらに、別段示されなければ、本明細書で示される構造はまた、１個以上の放射性同位体が富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意味される。例えば、水素の、重水素もしくはトリチウムによる置換、または炭素の、１３Ｃ富化炭素もしくは１４Ｃ富化炭素による置換を除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、または生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。
【００５０】
（３．例示的化合物の説明）
本発明のいくつかの実施形態において、Ａｒ１は、以下から選択される：
【００５１】
【化７】
0005637859.tif 000030
ここで環Ａ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であるか；または
Ａ１およびＡ２は一緒になって、８〜１４員の芳香族の二環式もしくは三環式のアリール環であり、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ａ１は、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された６員の芳香族環であり、ここで上記ヘテロ原子は窒素である。いくつかの実施形態において、Ａ１は、必要に応じて置換されたフェニルである。あるいは、Ａ１は、必要に応じて置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはトリアジニルである。あるいは、Ａ１は、必要に応じて置換されたピラジニルもしくはトリアジニルである。あるいは、Ａ１は、必要に応じて置換されたピリジルである。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ａ１は、０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員の芳香族環であり、ここで上記ヘテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄である。いくつかの実施形態において、Ａ１は、１〜２個の窒素原子を有する必要に応じて置換された５員の芳香族環である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ａ２は、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された６員の芳香族環であり、ここで上記ヘテロ原子は窒素である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換されたフェニルである。あるいは、Ａ２は、必要に応じて置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはトリアジニルである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ａ２は、０〜３ヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員の芳香族環であり、ここで上記ヘテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、１〜２個の窒素原子を有する必要に応じて置換された５員の芳香族環である。特定の実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換されたピロリルである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ａ２は、窒素、硫黄、もしくは酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜７員の、飽和もしくは不飽和の複素環式環である。例示的なこのような環としては、ピペリジル、ピペラジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換された５〜１０員の飽和もしくは不飽和の炭素環式環である。一実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換された５〜１０員の飽和炭素環式環である。例示的なこのような環としては、シクロヘキシル、シクロペンチルなどが挙げられる。
【００５８】
いくつかの実施形態において、環Ａ２は、以下から選択される：
【００５９】
【化８】
0005637859.tif 000031
【００６０】
【化９】
0005637859.tif 000032
ここで、環Ａ２は、環Ａ１に２個の隣接する環原子を介して縮合される。
【００６１】
他の実施形態において、Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷの最大２個までのメチレンユニットは、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって、必要に応じてかつ独立して置換され、ＲＷは、Ｒ’もしくはハロである。
【００６２】
なお他の実施形態において、ＷＲＷの各存在は、独立して、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ｔ−ブチル、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換された５〜７員の複素環式環、必要に応じて置換された５〜７員のシクロ脂肪族基、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式の芳香族環、必要に応じて置換されたアリールスルホン、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）もしくは−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
【００６３】
式ａ−ｉ中のＡｒ１の一実施形態において、環Ａ１は、フェニル環であり、ｍは、２であり、各ＷＲＷは、独立して、−ＣＦ３、もしくは必要に応じて置換された５〜７員の複素環である。
【００６４】
式ａ−ｉ中のＡｒ１の一実施形態において、環Ａ１は、フェニル環であり、ｍは、３であり、各ＷＲＷは、独立して、−ＯＨもしくはｔ−ブチルである。
【００６５】
式ａ−ｉ中のＡｒ１の一実施形態において、環Ａ１は、フェニル環であり、ｍは、２もしくは３であり、各ＷＲＷは、独立して、−ＯＨ、−ＣＦ３、もしくは必要に応じて置換された５〜７員のシクロ脂肪族基である。
【００６６】
式ａ−ｉ中のＡｒ１の一実施形態において、環Ａ１は、フェニル環であり、ｍは、２もしくは３であり、各ＷＲＷは、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、もしくは必要に応じて置換された５〜７員のシクロ脂肪族基である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、ｍは、０である。あるいは、ｍは、１である。あるいは、ｍは、２である。いくつかの実施形態において、ｍは、３である。さらに他の実施形態において、ｍは、４である。
【００６８】
本発明の一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同時に水素である。
【００６９】
本発明の別の実施形態において、ｋは、１もしくは２であり、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００７０】
一実施形態において、ｋは、１であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００７１】
一実施形態において、ｋは、１であり、Ｒ１は、メチルである。
【００７２】
一実施形態において、ｋは、１であり、Ｒ１は、エチルである。
【００７３】
一実施形態において、ｋは、１であり、Ｒ１は、ハロである。
【００７４】
一実施形態において、ｋは、１であり、Ｒ１は、ＣＦ３である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｘは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−６アルキリデン鎖であり、ここで１もしくは２個の隣接しないメチレンユニットは、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ２、もしくはＣＯＯ、ＣＯによって、必要に応じてかつ独立して置換され、ＲＸは、Ｒ’もしくはハロである。なお他の実施形態において、ＸＲＸの各存在は、独立して、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、ＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換されたフェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、もしくは−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
【００７６】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、ハロ、もしくはＣ３−Ｃ６シクロ脂肪族である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−４直線状もしくは分枝状の脂肪族である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、ＲＷは、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、２−インドリル、５−インドリル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｏ−（２，３−ジメチルフェニル）、５−メチルフリル、−ＳＯ２−Ｎ−ピペリジル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、Ｏ−ブチル、ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、ＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、イソプロペニル、ｎ−ブチル、Ｏ−（２，４−ジクロロフェニル）、ＮＨＳＯ２ＰｈＭｅ、Ｏ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）、フェニルヒドロキシメチル、２−メチルピロリル、３−フルオロピロリル、３，３−ジフルオロピロリル、３，３−ジメチルピロリル、２，５−ジメチルピロリル、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｏ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−イソブチルフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ＯＣＦ３−フェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジル、５−イソプロピル−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メタンスルフィニル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）カルバモイルフェニル、５−アセチル−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、フラン−３−イル、４−メチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、Ｎ’−フェニルカルボニル−Ｎ−ピペラジニル、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、Ｎ−ピロリジニル、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２  Ｎ−ピペラジン、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２  Ｎ−モルホリン、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、Ｏ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、アミノメチル、ペンチル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨＯＨＭｅ、ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＥｔ、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯ２Ｍｅ、ヒドロキシメチル、１−メチル−１−シクロヘキシル、１−メチル−１−シクロオクチル、１−メチル−１−シクロヘプチル、Ｃ（Ｅｔ）２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｃ（Ｅｔ）３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、２−アミノメチル−フェニル、エテニル、１−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、４−メチルピペリジニル、−ＯＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＭｅ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−３−イル、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、もしくは３−エチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イルから選択される。
【００７９】
一実施形態において、Ｒ’は、水素である。
【００８０】
一実施形態において、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、もしくはＯＣＨＦ２から選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ８脂肪族基であり、ここで上記Ｃ１−Ｃ８脂肪族の最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で必要に応じて置換されている。
【００８１】
一実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環であり、ここでＲ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここで上記Ｃ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で置換されている。
【００８２】
一実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系であり；ここでＲ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される最大３個までの置換基で、必要に応じて置換されており、ここで上記Ｃ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で必要に応じて置換されている。
【００８３】
一実施形態において、Ｒ’の２個の存在は、これらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成し、ここでＲ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここで上記Ｃ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で必要に応じて置換されている。
【００８４】
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＡの化合物：
【００８５】
【化１０】
0005637859.tif 000033
を提供する。
【００８６】
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＢの化合物：
【００８７】
【化１１】
0005637859.tif 000034
を提供する。
【００８８】
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＡの化合物：
【００８９】
【化１２】
0005637859.tif 000035
を提供し、
ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、ＣＨもしくはＮから独立して選択される。
【００９０】
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＢの化合物： 
【００９１】
【化１３】
0005637859.tif 000036
を提供し、
ここでＸ１、Ｘ２、およびＸ５の各々は、ＣＨもしくはＮから独立して選択される。
【００９２】
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＣの化合物：
【００９３】
【化１４】
0005637859.tif 000037
を提供し、
ここでＸ１、Ｘ２、およびＸ３の各々は、ＣＨもしくはＮから独立して選択される。
【００９４】
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＤの化合物：
【００９５】
【化１５】
0005637859.tif 000038
を提供し、
ここでＸ５は、ＣＨもしくはＮから独立して選択され、Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’である。
【００９６】
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＥの化合物：
【００９７】
【化１６】
0005637859.tif 000039
を提供し、
ここでＸ５は、ＣＨもしくはＮから独立して選択され、Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’である。
【００９８】
式ＩＩＩＡのいくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、ＣＨである。
【００９９】
式ＩＩＩＡのいくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は一緒になって、ピリジル、ピラジニル、もしくはピリミジニルから選択される、必要に応じて置換された環である。
【０１００】
式ＩＩＩＢもしくは式ＩＩＩＣのいくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、もしくはＸ５は環Ａ２と一緒になって、以下から選択される、必要に応じて置換された環である：
【０１０１】
【化１７】
0005637859.tif 000040
【０１０２】
【化１８】
0005637859.tif 000041
【０１０３】
【化１９】
0005637859.tif 000042
いくつかの実施形態において、ＲＷは、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、もしくはＮＨＳＯ２Ｍｅから選択される。  いくつかの実施形態において、ＸおよびＲＸは一緒になって、Ｍｅ、Ｅｔ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）（フルオロフェニル）、ＳＯ２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル、もしくはＳＯ２−Ｎ−ピロリジニルである。
【０１０４】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶＡの化合物：
【０１０５】
【化２０】
0005637859.tif 000043
を提供する。
【０１０６】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶＢの化合物：
【０１０７】
【化２１】
0005637859.tif 000044
を提供する。
【０１０８】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶＣの化合物：
【０１０９】
【化２２】
0005637859.tif 000045
を提供する。
【０１１０】
一実施形態において、本発明は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、もしくは式ＩＶＣの化合物を提供し、ここでｋは、１であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、もしくはハロである。別の実施形態において、別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｒ１は、Ｍｅである。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｒ１は、Ｅｔである。
【０１１１】
一実施形態において、本発明は、式ＩＶＢ、もしくは式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された、飽和の、不飽和の、もしくは芳香族の７員環である。例示的な環としては、アゼパニル、５，５−ジメチルアゼパニルなどが挙げられる。
【０１１２】
一実施形態において、本発明は、式ＩＶＢ、もしくは式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された、飽和の、不飽和の、もしくは芳香族の６員環である。例示的な環としては、ピペリジニル、４，４−ジメチルピペリジニルなどが挙げられる。
【０１１３】
一実施形態において、本発明は、式ＩＶＢ、もしくは式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された、飽和の、不飽和の、もしくは芳香族の５員環である。
【０１１４】
一実施形態において、本発明は、式ＩＶＢ、もしくは式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで環Ａ２は、１個の窒素原子を有する必要に応じて置換された５員環（例えば、ピロリルもしくはピロリジニル）である。
【０１１５】
式ＩＶＡの一実施形態によれば、式ＶＡ−１の以下の化合物：
【０１１６】
【化２３】
0005637859.tif 000046
が提供され、
ここでＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々は、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６の直線状もしくは分枝状のアルキル、３〜１２員のシクロ脂肪族、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはＣ３−Ｃ７複素環式から独立して選択され、ここで上記ヘテロアリールもしくは複素環式は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大３個までのヘテロ原子を有し、ここで上記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最大３個までの置換基で、独立してかつ必要に応じて置換されており；そして
ＷＲＷ５は、水素、ハロ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、もしくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される。あるいは、ＷＲＷ４およびＷＲＷ５は一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成し、ここで上記環は、最大３個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されている。
【０１１７】
一実施形態において、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供し、ここでｋは０である。
【０１１８】
一実施形態において、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供し、ここでｋは１であり、Ｒ１はハロである。
【０１１９】
一実施形態において、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供し、ここでｋは１であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１２０】
一実施形態において、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供し、ここでｋは１であり、Ｒ１はＭｅである。
【０１２１】
一実施形態において、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供し、ここでｋは１であり、Ｒ１はエチルである。
【０１２２】
別の実施形態において、本発明は、式ＶＡ−２の化合物：
【０１２３】
【化２４】
0005637859.tif 000047
を提供し、
ここで：
環Ｂは、−Ｑ−ＲＱ；の最大ｎ個までの存在で必要に応じて置換された、５〜７員の多環式もしくは二環式の、複素環式もしくはヘテロアリール環であり、
Ｑは、Ｗであり；
ＲＱは、ＲＷであり；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；そしてＲ１、ｋ、Ｗ、Ｚ、およびＲＷは、上記で定義されるとおりである。
【０１２４】
一実施形態において、ｍは、０〜２である。あるいは、ｍは０である。あるいは、ｍは１である。
【０１２５】
一実施形態において、ｎは、０〜２である。あるいは、ｎは０である。あるいは、ｎは１である。
【０１２６】
別の実施形態において、環Ｂは、−Ｑ−ＲＱの最大ｎ個までの存在で必要に応じて置換された、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有する５〜７員の単環式の、複素環式環である。例示的な複素環式環としては、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、もしくは４−メチル−ピペリジン−１−イルが挙げられる。
【０１２７】
別の実施形態において、環Ｂは、−Ｑ−ＲＱの最大ｎ個までの存在で必要に応じて置換された、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有する、５〜６員の多環式の、ヘテロアリール環である。例示的なこのような環は、ベンゾイミダゾール−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−ピロール−１−イル、ピリジン−４−イル、インドール−５−イル、インドール−２−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、２−アシル−チエン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４−メチル−チエン−２−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルが挙げられる。
【０１２８】
式ＩＶＡの別の実施形態において、本発明は、式ＶＡ−３の化合物：
【０１２９】
【化２５】
0005637859.tif 000048
を提供し、
ここで
Ｑは、Ｗであり；
ＲＱは、ＲＷであり；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；そして
Ｒ１、ｋ、Ｗ、Ｚ、およびＲＷは、上記で定義されるとおりである。
【０１３０】
一実施形態において、ｎは、０〜２である。
【０１３１】
別の実施形態において、ｍは、０〜２である。一実施形態において、ｍは、０である。一実施形態において、ｍは、１である。あるいは、ｍは、２である。
【０１３２】
一実施形態において、ＱＲＱは一緒になって、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−フェニル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、もしくはＮ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）２であり、ここで上記脂肪族およびフェニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、もしくはＣＦ３から選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換され、ここで上記Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０１３３】
例示的なＱＲＱとしては、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシメチル、ＣＦ３、ＮＭｅ２、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、フルオロ、クロロ、ＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｉＰｒ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、もしくはＳ（Ｏ）２Ｍｅが挙げられる。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明は、式ＶＢ−１の化合物：
【０１３５】
【化２６】
0005637859.tif 000049
を提供し、ここで：
ＲＷ１は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ＲＷ３の各々は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であり；または
両方のＲＷ３は一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＯ、Ｓ、もしくはＮＲ’から選択される最大２個までのヘテロ原子を有する複素環式環を形成し、ここで上記環は、最大２個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されている；
ｍは、０〜４であり；そして
ｋ、Ｒ１、Ｗ、Ｚ、およびＲＷは、上記で定義されるとおりである。
【０１３６】
一実施形態において、ＷＲＷ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６脂肪族である。
【０１３７】
別の実施形態において、各ＲＷ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。あるいは、両方のＲＷ３が一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロ脂肪族環もしくはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式環を形成する。ここで上記シクロ脂肪族もしくは複素環式環は、ＷＲＷ１から選択される最大３個までの置換基で、必要に応じて置換されている。例示的なこのような環としては、シクロプロピル、シクロペンチル、必要に応じて置換されたピペリジルなどが挙げられる。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明は、式ＶＢ−２の化合物：
【０１３９】
【化２７】
0005637859.tif 000050
を提供し、ここで：
環Ａ２は、フェニルもしくは５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ａ２およびこれに一緒に縮合される上記フェニル環は、ＷＲＷから独立して選択された最大４個までの置換基を有し；
ｍは、０〜４であり；そして
Ｗ、ＲＷ、Ｚ、ｋ、およびＲ１は、上記で定義されるとおりである。
【０１４０】
一実施形態において、環Ａ２は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、もしくはトリアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員環である。
【０１４１】
一実施形態において、環Ａ２は、ピロリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、もしくはトリアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員環である。例示的なこのような環としては、以下が挙げられ：
【０１４２】
【化２８】
0005637859.tif 000051
ここで上記環は、上記で記載されるように、必要に応じて置換されている。
【０１４３】
別の実施形態において、環Ａ２は、必要に応じて置換された６員環である。例示的なこのような環としては、ピリジル、ピラジニル、もしくはトリアジニルが挙げられる。別の実施形態において、上記環は、必要に応じて、ピリジルである。
【０１４４】
一実施形態において、環Ａ２は、フェニルである。
【０１４５】
別の実施形態において、環Ａ２は、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、もしくはチアジアゾリルである。
【０１４６】
式ＶＢ−２における例示的なＷは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯもしくはＣ１−Ｃ６アルキレンを含む。
【０１４７】
式ＶＢ−２における例示的なＲＷは、シアノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ３−Ｃ６シクロ脂肪族、アリール、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式環を含み、ここで上記脂肪族、フェニル、および複素環式は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、もしくはＣＦ３から選択される最大３個までの置換基で、独立してかつ必要に応じて置換されており、ここで上記Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０１４８】
一実施形態において、本発明は、式ＶＢ−３の化合物：
【０１４９】
【化２９】
0005637859.tif 000052
を提供し、
ここで：
Ｇ４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはフェニルであり、ここでＧ４は、最大４個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されており；ここで上記Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されており；
Ｇ５は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族、ＣＦ３、もしくはＣＮであり；
ここで上記インドール環系はさらに、ＷＲＷから独立して選択された最大３個までの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１５０】
一実施形態において、Ｇ４は、水素である。あるいは、Ｇ５は、水素である。
【０１５１】
別の実施形態において、Ｇ４は、水素であり、Ｇ５は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ＣＦ３、もしくはＣＮであり、ここで上記脂肪族は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で必要に応じて置換されており、ここで上記Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０１５２】
別の実施形態において、Ｇ４は、水素であり、Ｇ５は、シアノ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、もしくはシクロペンチルである。
【０１５３】
別の実施形態において、Ｇ５は、水素であり、Ｇ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはフェニルであり、ここで上記脂肪族もしくはフェニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で必要に応じて置換されており、ここで上記Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０１５４】
別の実施形態において、Ｇ５は、水素であり、Ｇ４は、ハロ、ＣＦ３、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、もしくはピペリジン−１−イルカルボニルである。
【０１５５】
別の実施形態において、Ｇ４およびＧ５はともに、水素であり、上記インドール環の窒素環原子は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、もしくはベンジルで置換されており、ここで上記脂肪族もしくはベンジルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で必要に応じて置換されており、ここで上記Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０１５６】
別の実施形態において、Ｇ４およびＧ５はともに、水素であり、上記インドール環の窒素環原子は、アシル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、もしくはエトキシカルボニルで置換されている。
【０１５７】
本発明の代表的な化合物は、以下の表１に示される。
【０１５８】
【表１−１】
0005637859.tif 000053
【０１５９】
【表１−２】
0005637859.tif 000054
（４．一般的合成スキーム）
本発明の化合物は、当該分野で公知の方法によって、容易に調製される。本発明の化合物の調製のための例示的方法は、本明細書以下の実施例において例示される。
【０１６０】
（５．使用、処方および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
本発明の一局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここでこれら組成物は、本明細書で記載される化合物のうちのいずれかを含み、および必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これら組成物は、必要に応じて、１種以上のさらなる治療剤をさらに含む。
【０１６１】
本発明の特定の化合物は、処置のために遊離形態において、または適切な場合、薬学的に受容可能な誘導体もしくはそのプロドラッグとして存在し得ることも、認識される。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグとしては、患者への投与の際に、直接的にもしくは間接的に、他の方法において本明細書で記載される化合物、またはその代謝産物もしくは残渣を提供することができる、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、または任意の他の付加物もしくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などなく、ヒトおよび下級動物の組織と接触した状態で使用するために適しており、かつ妥当な利益／リスク比で釣り合っている塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」は、レシピエントへの投与の際に、直接的にもしくは間接的に、本発明の化合物、またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣を提供することができる、本発明の化合物のエステルの任意の非毒性の塩を意味する。
【０１６３】
薬学的に受容可能な塩は、当該分やで周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（本明細書に参考として援用される）において、詳細に薬学的に受容可能な塩を記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から得られるものが挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）と、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸）と形成されるアミノ基の塩、または当該分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することによって形成される塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）（エタンジスルホン酸塩）、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカノエート、吉草酸などが挙げられる。適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物は、このような四級化から得られ得る。代表的なアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、対イオン（例えば、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネート）を使用して形成される、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【０１６４】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、さらに、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、もしくはビヒクルを含み、これらは、本明細書で使用される場合、所望の特定の投与形態に適している場合、任意のかつすべての溶媒、希釈剤、もしくは他の液体ビヒクル、分散補助剤もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、濃化剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を処方するにおいて使用される種々のキャリアおよびその調製のための公地の技術を開示している。任意の従来のキャリア媒体が、任意の望ましくない生物学的効果を生じるか、または別の方法で、上記薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することによって、本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると企図される。薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート）；粉末化トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤用ワックス）；油（例えば、ラッカセイ油、綿実油；紅花油；ごま油；オリーブ油；コーン油および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、これらに限定されず、同様に、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた、処方者の判断に従って、上記組成物中に存在し得る。
【０１６５】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
さらに別の局面において、本発明は、ＣＦＴＲ変異によって影響を受ける状態、疾患もしくは障害を処置するかもしくはその重篤度を軽減するための方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、上記ＣＦＴＲ活性の欠損によって影響を受ける状態、疾患、もしくは障害を処理するための方法を提供し、上記方法は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、患者（好ましくは、哺乳動物）に投与する工程を包含する。
【０１６６】
特定の実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損によって引き起こされる男性不妊症（ＣＢＡＶＤ）、軽度肺疾患、突発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝臓疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠損症）、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポ蛋白血症）、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス）、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症（Ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損、尿崩症（ＤＩ）、神経生理学的（Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋硬直性ジストロフィー）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群））、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病）を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記哺乳動物に、有効量の、本発明の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０１６７】
代替の好ましい実施形態によれば、本発明は、嚢胞性線維症を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記哺乳動物に、有効量の、本発明の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０１６８】
本発明によれば、上記化合物もしくは薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、上記に記載される疾患、障害もしくは状態のうちの１つ以上を処置するか、もしくはこれらの重篤度を軽減するために有効な量である。
【０１６９】
上記化合物および組成物は、本発明の方法に従って、上記に記載される疾患、障害もしくは状態のうちの１つ以上を処置するか、もしくはこれらの重篤度を軽減するために有効な任意の量および投与経路を使用して、投与され得る。
【０１７０】
特定の実施形態において、本発明の化合物および組成物は、呼吸器および非呼吸器の上皮の先端膜において残っているＣＦＴＲ活性を示す患者における嚢胞性線維症を処置するか、もしくはその重篤度を軽減するために有用である。上記上皮表面において残っているＣＦＴＲ活性の存在は、当該分野で公知の方法（例えば、標準的な電気生理学的技術、生化学的技術、もしくは組織化学的技術）を使用して、容易に検出され得る。このような方法は、インビボもしくはエキソビボでの電気生理学的技術、汗もしくは唾液のＣｌ−濃度の測定、または細胞表面密度をモニターするために、エキソビボでの生化学的もしくは組織化学的技術を使用して、ＣＦＴＲ活性を同定する。このような方法を使用して、残っているＣＦＴＲ活性は、種々の異なる変異についてヘテロ接合性もしくはホモ接合性の患者（最も一般的な変異であるΔＦ５０８についてホモ接合性もしくはヘテロ接合性の患者を含む）において容易に検出され得る。
【０１７１】
別の実施形態において、本発明の化合物および組成物は、薬理学的方法もしくは遺伝子治療を使用して、誘導されるかもしくは増強される、残っているＣＦＴＲ活性を有する患者における嚢胞性線維症を処置するかもしくはその重篤度を軽減するために有用である。このような方法は、細胞表面に存在するＣＦＴＲの両を増大させ、それによって、これまで患者においてなかったＣＦＴＲ活性を誘導するか、または患者において残っているＣＦＴＲ活性の存在レベルを増強する。
【０１７２】
一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、残っているＣＦＴＲ活性を示す特定の遺伝子型（例えば、クラスＩＩＩ変異（調節もしくはゲート開閉が損なわれている）、クラスＩＶ変異（コンダクタンスが変化している）、もしくはクラスＶ変異（合成が低下している）（Ｌｅｅ  Ｒ．Ｃｈｏｏ−Ｋａｎｇ，Ｐａｍｅｌａ  Ｌ．，Ｚｅｉｔｌｉｎ，Ｔｙｐｅ  Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，ａｎｄ  Ｖ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｔａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｄｅｆｅｃｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ６：５２１−５２９，２０００））内の患者における嚢胞性線維症を処置するかもしくはこれらの重篤度を軽減するために有用である。残っているＣＦＴＲ活性を示す他の患者遺伝子型は、これらのクラスのうちの１つについてホモ接合性であるか、または変異の任意の他のクラス（クラスＩ変異、クラスＩＩ変異、もしくは分類がない変異を含む）とヘテロ接合性である患者を含む。
【０１７３】
一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、特定の臨床表現型（例えば、代表的には、上皮の先端膜において残っているＣＦＴＲ活性の量と相関する中程度から軽度の臨床表現型）内の患者における嚢胞性線維症を処置するかもしくはその重篤度を軽減するために有用である。このような表現型は、膵機能不全を示す患者、または突発性膵炎および先天性両側精管欠損症、または軽度の肺疾患を有すると診断された患者を含む。
【０１７４】
必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および全般的な健康状態、感染の重篤度、特定の薬剤、投与様式などに依存して、被験体間で変動する、本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投与の均質性のために、投与単位形態において処方される。表現「投与単位形態」とは、本明細書で使用される場合、処置されるべき患者にとって適切な、薬剤の物理的に別個の単位に言及する。しかし、本発明の化合物および組成物の合計１日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者もしくは生物についての特定の有効用量レベルは、種々の要因（処置されている障害および上記障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；上記患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；投与の時間、投与経路、および上記使用される特定の化合物の排出時間；処置の期間；上記使用される特定の化合物と組み合わせてもしくは同時に使用される薬物、ならびに医療分野において周知の類似の要因が挙げられる）に依存する。用語「患者」とは、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは、哺乳動物、および最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１７５】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置されている感染の重篤度に依存して、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、点眼剤（ｄｒｏｐ）もしくはパッチによるように）、口内に、経口スプレーもしくは鼻内スプレーとしてなどで投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１日に１回以上、１日あたり被験体の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、および好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルにおいて経口的にもしくは非経口的に投与されて、所望の治療的効果を得ることができる。
【０１７６】
経口投与のための液体投与形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁物、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。上記活性化合物に加えて、上記液体投与形態は、当該分野で通常使用される不活性希釈剤（例えば、水もしくは他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤のほかに、上記経口用組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤）を含み得る。
【０１７７】
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁物もしくは油性懸濁）は、分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って処方され得る。上記滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に需要可能な希釈剤もしくは溶媒中の（例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤として）滅菌注射用液剤、懸濁物もしくはエマルジョンであり得る。使用され得る上記需要可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液（米国局方）、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として、従来から使用されている。この目的のために、任意の刺激の弱い不揮発性油が、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドを含め、使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射物の調製において使用される。
【０１７８】
上記注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルタを介する濾過によって、または使用前に、滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散させられ得る滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０１７９】
本発明の化合物の効果を長期化させるために、皮下注射もしくは筋肉内注射からの上記化合物の吸収を遅らせることは、しばしば望ましい。このことは、不十分な水溶性を有する、液体懸濁剤または結晶性もしくは不定形物質の使用によって達成され得る。次いで、上記化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、続いて、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延した吸収は、油ビヒクル中に上記化合物を溶解もしくは懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に上記化合物の微小被包マトリクスを形成することによって、作製される。化合物  対  ポリマーの比および上記使用される特定のポリマーの性質に依存して、上記化合物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用処方物はまた、身体組織と適合性であるリポシームもしくはマイクロエマルジョン中に上記化合物を捕捉することによって、調製され得る。
【０１８０】
直腸もしくは膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、適切な非刺激性賦形剤もしくはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤用ワックス）と混合することによって、調製され得る坐剤である。上記賦形剤もしくはキャリアは、周囲温度で固体であるが、体温では液体であるので、直腸もしくは膣の内腔では溶けて、上記活性化合物を放出する。
【０１８１】
経口投与のための固体投与形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体投与形態において、上記活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアガム）、ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、４級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ）、ならびにｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合においては、上記投与形態はまた、緩衝化剤を含み得る。
【０１８２】
類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を用いて、軟質充填ゼラチンカプセル剤および硬質充填ゼラチンカプセル剤において、充填剤として使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の上記固体投与形態は、コーティングおよび殻（例えば、腸溶性コーティングおよび医薬処方分野において周知の他のコーティング）とともに調製され得る。これらは、必要に応じて、不透明化剤を含み得、同様に、上記活性成分のみを、または優先的に、腸管の特定の部位において、必要に応じて遅延した様式において放出し得る組成物のものであり得る。使用され得る包埋組成物（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。類似のタイプの固体組成物はまた、軟質充填ゼラチンカプセル剤および硬質充填ゼラチンカプセル剤において、ラクトースもしくは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、充填剤として使用され得る。
【０１８３】
上記活性化合物はまた、上記のように、１種以上の賦形剤との微小被包形態において存在し得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の上記固体投与形態は、コーティングおよび殻（例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬処方分野において周知の他のコーティング）とともに調製され得る。このような固体投与形態において、上記活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースもしくはデンプン）と混合され得る。このような投与形態はまた、通常の慣例のように、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤化滑沢剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）および他の錠剤化補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース）を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、上記投与形態はまた、緩衝化剤を含み得る。上記投与形態は、必要に応じて、不透明化剤を含み得、同様に、上記活性成分のみを、または優先的に、腸管の特定の部位において、必要に応じて遅延した様式において放出し得る組成物のものであり得る。使用され得る包埋組成物（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
【０１８４】
本発明の化合物の局所投与もしくは経皮的投与のための投与形態としては、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ゲル、散剤、液剤、スプレー、吸入剤もしくはパッチが挙げられる。上記活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる保存剤もしくは必要とされ得る場合は緩衝化剤と混合される。眼科的処方物、点耳剤、および点眼剤はまた、本発明の範囲内であることが企図される。さらに、本発明は、経皮的パッチの使用を企図し、経皮的パッチは、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。このような投与形態は、適切な媒体中に上記化合物を溶解もしくは分散させることによって調製される。吸収増強剤はまた、皮膚を横断する上記化合物のフラックスを増大させるために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリクスもしくはフェル中に上記化合物を分散させることによって、制御され得る。
【０１８５】
ＣＦＴＲのモジュレーターとして本発明において利用される化合物の活性は、当該分やにおいて一般に記載される方法および本明細書中の実施例に記載される方法に従って、アッセイされ得る。
【０１８６】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物が、併用療法において使用され得る、すなわち、上記化合物および薬学的に受容可能な組成物が、１種以上の他の所望の治療もしくは医療手順と同時に、その前に、もしくはその後に投与され得ることもまた、認識される。併用レジメンにおいて使用するための特定の治療（治療剤もしくは手順）の組み合わせは、望ましい治療剤および／もしくは手順の適合性、ならびに達成されるべき望ましい治療効果を考慮にいれる。使用される治療剤が、同じ障害に対して望ましい効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物が、上記同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、または使用される治療剤が、異なる効果（例えば、任意の有害な効果の制御）を達成し得ることもまた、認められる。本明細書で使用される場合、特定の疾患、もしくは状態を処置もしくは予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置されている上記疾患もしくは状態に適している」として知られている。
【０１８７】
一実施形態において、上記さらなる薬剤は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＣＦＴＲモジュレーター、もしくは栄養剤から選択される。さらなる実施形態において、上記さらなる薬剤は、本発明の化合物以外のＣＦＴＲモジュレーターである。
【０１８８】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてその治療剤を含む組成物において通常投与される量に過ぎない。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量のうちの約５０％〜１００％の範囲に及ぶ。
【０１８９】
本発明の化合物もしくはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療用デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物に組み込まれ得る。従って、本発明は、別の局面において、上記で一般に、および本明細書でクラスおよびサブクラスにおいて記載される、本発明の化合物、ならびに移植可能なデバイスをコーティングするに適したキャリアを含む、移植可能なデバイスをコーティングするための組成物を提供する。さらに別の局面において、本発明は、上記で一般に、ならびに本明細書でクラスおよびサブクラスにおいて記載される本発明の化合物、ならびに上記移植可能なデバイスをコーティングするに適したキャリアを含む組成物でコーティングされた移植可能なデバイスを包含する。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。上記コーティングは、代表的には、生体適合性ポリマー物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物）である。上記コーティングは、必要に応じて、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質もしくはこれらの組み合わせの適切なトップコートによってさらに覆われて、上記組成物において制御された放出特徴を付与し得る。
【０１９０】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルもしくは患者（例えば、インビトロもしくはインビボ）においてＣＦＴＲ活性を調節することに関する。その方法は、式（Ｉ）の化合物もしくは上記化合物を含む組成物を、上記患者に投与するか、もしくは上記生物学的サンプルと接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」とは、本明細書で使用される場合、細胞培養物もしくはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料もしくはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液もしくはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９１】
生物学的サンプル中のＣＦＴＲの調節は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、生物学的現象および病的現象におけるＣＦＴＲの研究；ならびにＣＦＴＲの新たなモジュレーターの比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
さらに別の実施形態において、インビトロもしくはインビボでのアニオンチャネルの活性を調節するための方法が提供され、上記方法は、上記チャネルと、式（Ｉ）の化合物とを接触させる工程を包含する。好ましい実施形態において、上記アニオンチャネルは、クロリドチャネルもしくは炭酸水素イオンチャネルである。他の好ましい実施形態において、上記アニオンチャネルは、クロリドチャネルである。
【０１９３】
代替の実施形態によれば、本発明は、細胞の膜における機能的ＣＦＴＲの数を増大させるための方法を提供し、上記方法は、上記細胞と、式（Ｉ）の化合物とを接触させる工程を包含する。
【０１９４】
別の好ましい実施形態によれば、上記ＣＦＴＲの活性は、膜貫通電位差（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｖｏｌｔａｇｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を測定することによって測定される。上記生物学的サンプル中の膜を横断する上記電位差を測定するための手段は、当該分野で公知の方法のうちのいずれか（例えば、光学的膜電位アッセイ（ｏｐｔｉｃａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｓｓａｙ）もしくは他の電気生理学的方法）を使用し得る。
【０１９５】
上記光学的膜電位アッセイは、蛍光変化を測定するための機器（例えば、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ら（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照のこと）と組み合わせて、Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ａｎｄ  Ｔｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ．」Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０，およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）；  「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７を参照のこと）によって記載される電圧感受性ＦＲＥＴセンサを利用する。
【０１９６】
これら電圧感受性アッセイは、上記膜可溶性電位感受性色素ＤｉＳＢＡＣ２（３）と、形質膜の外側葉状器官（ｏｕｔｅｒ  ｌｅａｆｌｅｔ）に結合されかつＦＲＥＴドナーとして作用する蛍光リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負に荷電したＤｉＳＢＡＣ２（３）を、上記形質膜を横断するように再分布させ、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー移動の量は、それに応じて変化する。蛍光放出の変化は、ＶＩＰＲＴＭ  ＩＩ（これは、９６ウェルマイクロタイタープレートもしくは３８４ウェルマイクロタイタープレートにおける細胞ベースのスクリーニングを行うように設計された、一体化した液体取り扱い機および蛍光検出器である）を使用してモニターされ得る。
【０１９７】
別の局面において、本発明は、生物学的サンプル中のＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性をインビトロもしくはインビボで測定することにおいて使用するためのキットを提供し、上記キットは、（ｉ）式（Ｉ）の化合物もしくは上記の実施形態のうちのいずれかを含む組成物；および（ｉｉ）ａ）上記組成物と、上記生物学的サンプルとを接触させる工程、およびｂ）上記ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性を測定する工程のための説明書を含む。一実施形態において、上記キットは、ａ）さらなる組成物と、上記生物学的サンプルとを接触させる工程；ｂ）上記ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性を、上記さらなる化合物の存在下で測定する工程、ならびにｃ）上記ＣＦＴＲの活性を、上記さらなる化合物の存在下で、式（Ｉ）の組成物の存在下で上記ＣＦＴＲの密度と比較する工程のための説明書をさらに包含する。好ましい実施形態において、上記キットは、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用される。
【０１９８】
本明細書で記載される発明が、より十分に理解されるように、以下の実施例が示される。これら実施例は、例示目的に過ぎず、いかなる様式においても本発明を限定すると解釈されるべきではないことが理解されるものとする。
【実施例】
【０１９９】
（一般的合成スキーム）
本発明の化合物は、当該分野で公知の方法によって容易に調製される。本発明の化合物の調製するための例示的方法が、以下に例示される。
【０２００】
以下のスキームは、本発明の式（Ｉ）の合成化合物を例示する。
【０２０１】
本明細書に記載される発明が、より十分に記載され得るように、以下の実施例が示される。これら実施例は、例示目的に過ぎず、いかなる様式においても本発明を限定すると解釈されるべきではないことが理解されるものとする。
【０２０２】
（スキーム１）
【０２０３】
【化３０】
0005637859.tif 000055
（実施例１：Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−７−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物１４，表１）の調製）
【０２０４】
【化３１】
0005637859.tif 000056
エチル４−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（１．５ｇ，８．２３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（４８ｍＬ）中に懸濁し、ＴＢＡＦ（１３．１７ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ  溶液，１３．１７ｍｍｏｌ）を、０℃において滴下した。上記得られた溶液を、１０分間にわたって攪拌し、ＤＭＥ（３ｍＬ）中の１−ブロモ−２−ブタノン（１．３１８ｇ，８．７２８ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下した。上記反応系を、室温において一晩攪拌した。次いで、上記溶液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物を得た。上記粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー  ０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって精製して、純粋な所望の生成物エチル２−メチル−６−オキソ−１−（２−オキソブチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートを、灰白色固体として得た；１．７３ｇ（８３％）。ＬＣ／ＭＳ（３分間にわたるＨ２Ｏ／０．０５％  ＴＦＡ中、１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ／０．０５％  ＴＦＡの勾配において）：Ｍ＋Ｈ  ｍ／ｚ  ２５２．９，保持時間  ０．７６分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），  ４．８８（ｓ，２Ｈ），  ４．３８（ｍ，２Ｈ），  ２．６８（ｍ，２Ｈ），  ２．４９（ｓ，３Ｈ），  １．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ３Ｈ）  ａｎｄ  １．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０５】
窒素雰囲気下のエタノール（１．９０６ｇ，２．１９６ｍＬ，５．８８２ｍｍｏｌ）中のナトリウムエトキシドの溶液に、エタノール（９．２ｍＬ）を添加し、５％ｗ／ｗ  ナトリウムエトキシド溶液を得た。エタノール（７ｍＬ）中に溶解したエチル２−メチル−６−オキソ−１−（２−オキソブチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（０．７４ｇ，２．９４１ｍｍｏｌ）を、上記ナトリウムエトキシド溶液に滴下した。上記反応混合物を３０分間にわたって撹拌し、上記溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を、６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５へと処理した。得られた沈殿物、エチル  ７−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを、黄褐色固体として真空濾過によって集めた；０．６３ｇ（９２％）。ＬＣ／ＭＳ（3分間にわたる、Ｈ２Ｏ／０．０５％  ＴＦＡ中の１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／０．０５％  ＴＦＡ勾配）：  Ｍ＋Ｈ  ｍ／ｚ  ２３５．１，保持時間  ０．９９分。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．７４（ｂｓ，１Ｈ），  ８．３７（ｓ，１Ｈ），  ７．１７（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），  ６．００（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），  ４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），  ２．５７−２．５０（ｍ，２Ｈ），  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）  ａｎｄ  １．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０６】
エチル７−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．６３ｇ，２．７１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）／水酸化ナトリウム（１３．５６ｍＬ，２．０Ｍ，２７．１１ｍｍｏｌ）の溶液中に溶解し、３時間にわたって還流下で加熱した。上記混合物を、室温へと冷却し、メタノールを、真空中で除去した。上記水溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌを、沈殿物が形成される（ｐＨ４）まで、ゆっくりと添加した。上記沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、７−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得た；０．４３ｇ（７７％）。ＬＣ／ＭＳ（３分間にわたる、Ｈ２Ｏ／０．０５％  ＴＦＡ中の１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／０．０５％  ＴＦＡ勾配）：Ｍ＋Ｈ  ｍ／ｚ  ２０７．１，保持時間  １．１０分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １３．４２（ｂｓ，１Ｈ），  １２．８９（ｂｓ，１Ｈ），  ８．５１（ｓ，１Ｈ），  ７．２９（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），  ６．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），  ２．６１−２．５０（ｍ，２Ｈ）  ａｎｄ  １．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０７】
２−メチルテトラヒドロフラン（４００μＬ）中の７−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３２．３ｍｇ，０．１５６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（２４９．１ｍｇ，２３３．０μＬ，０．３９１５ｍｍｏｌ）を添加し、次にピリジン（２４．７７ｍｇ，２５．３３μＬ，０．３１３２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応系をシールし、４５℃において３０分間にわたって加熱し、その際に、５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（４１．５９ｍｇ，０．１８７９ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応系を、４５℃において１６時間にわたって加熱した。上記溶媒を真空中で除去し、その残渣を、逆相ＨＰＬＣ（０．０５％  ＴＦＡを含む水中に０．０３５％  ＴＦＡを含む４０〜１００％  アセトニトリル）によって精製して、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−７−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（３分間にわたるＨ２Ｏ／０．０５％  ＴＦＡ中の１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／０．０５％  ＴＦＡ勾配）：  Ｍ＋Ｈ  ｍ／ｚ  ４１０．５，保持時間  ２．２４分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １３．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），  １０．７２（ｓ，１Ｈ），  ９．２０（ｓ，１Ｈ），  ８．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３２（ｓ，１Ｈ），  ７．１６（ｓ，１Ｈ），  ７．１１（ｓ，１Ｈ），  ６．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），  ２．５９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），  １．３６（ｓ，１８Ｈ）  ａｎｄ  １．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０８】
スキーム２
【０２０９】
【化３２】
0005637859.tif 000057
（実施例２：Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物５，表１）の調製）
【０２１０】
【化３３】
0005637859.tif 000058
１Ｈ−ピラゾール−５−アミン  １（２ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）およびジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（１０．４ｇ，４８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃において、上記出発物質が完全に消費されるまで加熱した。上記反応混合物を、室温へと冷却し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。沈殿物が形成され、これを、濾過によって取り出し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空かで乾燥させて、ジエチル２−（（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチレン）マロネートを得た；４．０ｇ（６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．９５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１  Ｈ），  ８．６０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１  Ｈ），  ７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１  Ｈ），  ６．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１  Ｈ），  ４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２  Ｈ），  ４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２  Ｈ），  １．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３  Ｈ），  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３  Ｈ）。
【０２１１】
Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（１５ｍＬ）中の上記２−（（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチレン）マロネート（４．０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５０℃へと２時間にわたって加熱した。上記反応混合物を、室温へと冷却し、ＤＭＦ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ，１／１，ｖ／ｖ）を上記混合物に添加し、形成された沈殿物を濾過し、それを、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、エチル７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た；１．９ｇ（５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １３．０１（ｂｒｓ，１  Ｈ），  ８．５８（ｓ，１  Ｈ），  ７．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１  Ｈ），  ６．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１  Ｈ），  ４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２  Ｈ），  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３  Ｈ）。
【０２１２】
１０％  ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）中のエチル７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１．９ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の懸濁物を、２時間にわたって還流した。上記反応混合物を室温へと冷却した；上記溶液を、６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３〜４へと酸性化した。上記形成している沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た；１．６ｇ（９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．５３（ｓ，１  Ｈ），  ７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１  Ｈ），  ６．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １７７．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１３】
７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を充填したバイアルに、２ｍＬのＴＨＦ、続いて、トリエチルアミン（８５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を１０分間、室温において撹拌し、その際に、５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（６２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応系を、６５℃において１６時間にわたって加熱した。１６時間後、上記反応系を室温へと冷却し、上記溶媒を真空中で除去した。その残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））によって精製した。ＬＣ／ＭＳ（3分間にわたる、Ｈ２Ｏ／０．０５％  ＴＦＡ中の１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／０．０５％  ＴＦＡの勾配）によって、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドを得た；Ｍ＋Ｈ  ｍ／ｚ  ３８３．３，保持時間  １．７１分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １３．４８（ｓ，１Ｈ），  １０．６８（ｓ，１Ｈ），  ９．２４（ｓ，１Ｈ），  ８．７８（ｓ，１Ｈ），  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），  ７．１７（ｓ，１Ｈ），  ７．１３（ｓ，１Ｈ），  ６．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），  １．３６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１８Ｈ）。
【０２１４】
（実施例３：２−アミノ−５−シクロペンチル−４−ヒドロキシベンゾニトリルの合成）
【０２１５】
【化３４】
0005637859.tif 000059
酢酸（３２ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中の２−シクロペンチルフェノール（７．９ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％，５０．４５ｍＬ，２９２．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＳＯ（３４．８ｇ，３１．６ｍＬ，４４５．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。上記反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、真空中で濃縮して、ガスを除去した。その残渣を、エーテル（２００ｍＬ）中にとり、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。上記溶液を濾過し、真空中で濃縮して、油状物を生成し、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−ブロモ−２−シクロペンチルフェノール（１０．５ｇ，８９％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５９（ｓ，１Ｈ），  ７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），  ７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），  ６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），  ３．２１−３．１３（ｍ，１Ｈ），  １．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ），  １．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ），  １．６５−１．４４（ｍ，４Ｈ）。
【０２１６】
４−ブロモ−２−シクロペンチルフェノール（１０．０ｇ，４１．４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５３ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１１．６ｍＬ，８２．９４ｍｍｏｌ）中に溶解し、０℃へと冷却し、メチルクロロホルメート（４．８ｍＬ，６２．２０ｍｍｏｌ）で処理した。上記反応系を、室温へと２時間にわたって加温した。上記反応系を水でクエンチし、その層を分離し、その水層を、ジクロロメタンで再抽出した。その合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、油状物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−ブロモ−２−シクロペンチルフェニルメチルカーボネート（１０．５ｇ，８５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），  ７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），  ３．８４（ｓ，３Ｈ），  ３．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ），  １．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ），  １．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），  １．６６−１．４６（ｍ，４Ｈ）。
【０２１７】
濃Ｈ２ＳＯ４（１１５ｍＬ）を、４−ブロモ−２−シクロペンチルフェニルメチルカーボネート（２６．０９ｇ，８７．２１ｍｍｏｌ）に添加し、上記混合物を攪拌し、−１０℃へと冷却した。次いで、ＫＮＯ３（１３．２２ｇ，１３０．８０ｍｍｏｌ）を、連続して攪拌しながら少しずつ添加した。上記反応系を、−１０℃において１時間にわたって撹拌し、次いで、氷でクエンチし、灰白色固体の沈殿物を得た。上記固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、上記生成物を得た。上記水相を、ジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍＬ）、その合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜２０％  酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、さらに４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（合わせて２１．７２ｇ，７２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），  ７．８８（ｓ，１Ｈ），  ３．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），  ３．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），  １．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ），  １．８０−１．７５（ｍ，２Ｈ），  １．６８−１．５４（ｍ，４Ｈ）。
【０２１８】
Ｎ２雰囲気下の４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（１０２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を充填したマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（５００μＬ）を添加した。上記反応系を、１３０℃において３０分間にわたって、マイクロ波照射下で加熱した。上記反応系を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。その合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％  酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、５−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリルを淡黄色固体として得た（４０ｍｇ，５８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６２（ｓ，１Ｈ），  ７．８４（ｓ，１Ｈ），  ７．７０（ｓ，１Ｈ），  ３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ），  １．９９−１．９３（ｍ，２Ｈ），  １．７８−１．７６（ｍ，２Ｈ），  １．６６−１．５７（ｍ，４Ｈ）。
【０２１９】
１０％  Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ）を含むフラスコを脱気してＮ２雰囲気下に置き、エタノール（２ｍＬ）中に懸濁した。これに、５−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル（４２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍＬ）中の溶液として添加した。上記反応系を、Ｈ２雰囲気下で２時間にわたって攪拌し、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、２−アミノ−５−シクロペンチル−４−ヒドロキシベンゾニトリルを、黄色油状物として得た（３６ｍｇ，定量的収量）。Ｍ＋Ｈ  ｍ／ｚ  ２０３．１。
【０２２０】
（実施例４：５−アミノ−２−シクロペンチル−４−メチルフェノールの合成）
【０２２１】
【化３５】
0005637859.tif 000060
４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（５００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ−メチル−ボロン（１７７ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４２０ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を充填したマイクロ波チューブに、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）および水（１．２５ｍＬ）を添加した。上記反応系を、１１０℃において３５分間にわたって、マイクロ波照射下で加熱した。上記反応物を、酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６％  酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、２−シクロペンチル−４−メチル−５−ニトロ−フェノール（１６７ｍｇ，５２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０８（ｓ，１Ｈ），  ７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），  ７．２２（ｓ，１Ｈ），  ３．２８−３．２１（ｍ，１Ｈ），  ２．４３（ｓ，３Ｈ），  １．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ），  １．８０−１．５１（ｍ，６Ｈ）。
【０２２２】
１０％  Ｐｄ／Ｃ（１６ｍｇ）を充填したフラスコを脱気し、Ｎ２雰囲気下に置いた。これに、２−シクロペンチル−４−メチル−５−ニトロ−フェノール（１６０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中の溶液として添加した。上記反応混合物を、Ｈ２雰囲気下で４時間にわたって撹拌し、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、５−アミノ−２−シクロペンチル−４−メチルフェノールを、淡黄褐色固体として得た（１３０ｍｇ，９４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），  ６．６０（ｓ，１Ｈ），  ６．０８（ｓ，１Ｈ），  ４．４４（ｓ，２Ｈ），  ３．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），  １．９１（ｓ，３Ｈ），  １．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ），  １．７１−１．６６（ｍ，２Ｈ），  １．５８−１．５４（ｍ，２Ｈ），  １．４４−１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０２２３】
スキーム４
【０２２４】
【化３６】
0005637859.tif 000061
ａ）トルエン、還流；ｂ）Ａｃ２Ｏ、ＮａＯＡｃ、加熱；ｃ）ＢＨ３、ＴＨＦ、加熱；ｄ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ。ｎ＝１、２、もしくは３。
【０２２５】
スキーム５
【０２２６】
【化３７】
0005637859.tif 000062
ａ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、加熱もしくはＤＭＳＯ、Ｎａ２ＣＯ３、加熱；ｂ）Ｐｄ／Ｃ，Ｈ２、ＥｔＯＨ；ｇ）ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦもしくはプロピルホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン。
【０２２７】
（実施例５：４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンの合成）
【０２２８】
【化３８】
0005637859.tif 000063
トルエン（３０ｍＬ）中の４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（２．０ｇ，９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン−２，５−ジオン（１．２ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、上記混合物を、１．５時間にわたって還流した。上記反応混合物を冷却し、濾過し、その固体を、エーテルで洗浄して、４−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−オキソ酪酸（１．１ｇ，３９％収率）を得た。Ｍ＋Ｈ  ｍ／ｚ  ３０７．３。
【０２２９】
酢酸無水物（１５ｍＬ）中の４−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−オキソ酪酸（１．１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．６ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間にわたって８０℃において攪拌した。上記反応系を冷却し、濾過した。上記濾液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。その合わせた有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（０．４ｇ，３９％収率）を得た。Ｍ＋Ｈ  ｍ／ｚ  ２８９．１。
【０２３０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（４００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３（１．３９ｍＬ（ＴＨＦ中１Ｍ），１．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、上記反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で１６時間にわたって還流した。上記反応系を冷却し、メタノールでクエンチし、真空中で濃縮して、１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジンを黄色固体として得た（３６０ｍｇ，定量的収量）。Ｍ＋Ｈ  ｍ／ｚ  ２６１．１。
【０２３１】
不活性雰囲気下で１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を充填したフラスコに、エタノール中の１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン（３５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。上記反応系を、Ｈ２雰囲気下で１６時間にわたって撹拌し、次いで、濾過し、乾燥させて、４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを得た（３００ｍｇ，９７％収率）。Ｍ＋Ｈ  ｍ／ｚ  ２３１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），  ６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），  ６．５３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），  ４．７４（ｓ，２Ｈ），  ３．１８（ｍ，４Ｈ），  １．９９−１．９５（ｍ，４Ｈ）。
【０２３２】
上記の実施例に従って調製した本発明の化合物のについての特徴付けデータを、以下の表２に示す。
【０２３３】
【表２−１】
0005637859.tif 000064
【０２３４】
【表２−２】
0005637859.tif 000065
【０２３５】
【表２−３】
0005637859.tif 000066
（化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強特性を検出および測定するためのアッセイ）
（化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための膜電位光学的方法）
上記アッセイは、ＮＩＨ  ３Ｔ３細胞において機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増加についての読み取りとして、蛍光プレートリーダー（例えば、ＦＬＩＰＲ  ＩＩＩ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用して、膜電位の変化を測定するために、蛍光電圧検知色素を利用する。上記応答の駆動力は、上記細胞が、化合物で予め処理され、その後、電圧検知色素を添加した後に、単一の液体添加工程によるチャネル活性化とともに、クロリドイオン勾配を作り出すことである。
【０２３６】
（増強因子化合物の同定）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強因子を同定するために、二重添加ＨＴＳアッセイ形式を開発した。このＨＴＳアッセイは、温度較正したΔＦ５０８  ＣＦＴＲ  ＮＩＨ  ３Ｔ３細胞におけるΔＦ５０８  ＣＦＴＲの開閉（伝導性）の増加についての測定値として、上記ＦＬＩＰＲ  ＩＩＩで膜電位の変化を測定するために、蛍光電圧検知式を利用する。上記応答についての駆動力は、上記細胞が、増強因子化合物（もしくはＤＭＳＯビヒクルコントロール）で予め処理され、その後、再分布色素を添加した後に、蛍光プレートリーダー（例えば、ＦＬＩＰＲ  ＩＩＩ）を使用して、単一液体添加工程におけるフォルスコリンでのチャネル活性化に関連した、Ｃｌ−イオン勾配である。
【０２３７】
（溶液）
バス溶液＃１：（ｍＭ単位）  ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ｐＨ７．４（ＮａＯＨで）。
クロリド非含有バス溶液：バス溶液＃１中のクロリド塩を、グルコン酸塩で置換する。
【０２３８】
（細胞培養）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定のために使用する。上記細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコにおいて、ダルベッコ改変イーグル培地（２ｍＭ  グルタミン、１０％  ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充）中、５％  ＣＯ２および９０％  湿度の中で、３７℃において維持した。すべての光学的アッセイに関して、上記細胞を、３８４ウェルマトリゲルコーティングプレート中、約２０，０００／ウェルにおいて播種し、増強因子アッセイのために２７℃で２４時間培養する前に、２時間にわたって３７℃で培養した。較正アッセイに関して、上記細胞を、２７℃もしくは３７℃において、化合物ありおよびなしで、１６〜２４時間にわたって培養する。
【０２３９】
（化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ）
（１．Ｕｓｓｉｎｇチャンバアッセイ）
Ｕｓｓｉｎｇチャンバ実験を、上記工学アッセイにおいて同定したΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターをさらに特徴付けるために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する分極した気道上皮細胞で行った。非ＣＦ気道上皮およびＣＦ気道上皮を、気管支組織から単離し、先に記載されるように（Ｇａｌｉｅｔｔａ，Ｌ．Ｊ．Ｖ．，Ｌａｎｔｅｒｏ，Ｓ．，Ｇａｚｚｏｌｏ，Ａ．，Ｓａｃｃｏ，Ｏ．，Ｒｏｍａｎｏ，Ｌ．，Ｒｏｓｓｉ，Ｇ．Ａ．，＆Ｚｅｇａｒｒａ−Ｍｏｒａｎ，Ｏ．（１９９８）  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３４，４７８−４８１）培養し、ＮＩＨ３Ｔ３順化培地で予めコーティングしたＣｏｓｔａｒ（登録商標）  ＳｎａｐｗｅｌｌＴＭ  フィルタ上にプレートした。４日後、上記先端培地を除去し、上記細胞を、使用する前に、空気液体界面において＞１４日間にわたって増殖させた。これは、軌道上にの特徴である、十分に分化した線毛円柱細胞の単層を生じた。非ＣＦ  ＨＢＥを、いかなる既知の肺疾患をも有さない非喫煙者から単離した。ＣＦ−ＨＢＥを、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲについてホモ接合性の患者から単離した。
【０２４０】
Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）  ＳｎａｐｗｅｌｌＴＭ  細胞培養挿入物上で増殖させたＨＢＥを、Ｕｓｓｉｎｇチャンバ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）にマウントし、基底側から先端へのＣｌ−勾配（ＩＳＣ）の存在下での経上皮抵抗（ｔｒａｎｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）および短絡電流を、電圧−クランプシステム（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｏｗａ，ＩＡ）を使用して測定した。簡潔には、ＨＢＥを、３７℃において電圧−クランプ記録条件（Ｖｈｏｌｄ＝０ｍＶ）下で、試験した。上記基底側溶液は、以下を含んだ（ｍＭ単位）  １４５  ＮａＣｌ、０．８３  Ｋ２ＨＰＯ４、３．３  ＫＨ２ＰＯ４、１．２  ＭｇＣｌ２、１．２  ＣａＣｌ２、１０  グルコース、１０  ＨＥＰＥＳ（ｐＨをＮａＯＨで７．３５に調節）。そして上記先端溶液は、以下を含んだ（ｍＭ単位）  １４５  グルコン酸Ｎａ、１．２  ＭｇＣｌ２、１．２  ＣａＣｌ２、１０  グルコース、１０  ＨＥＰＥＳ（ｐＨをＮａＯＨで７．３５に調節）。
【０２４１】
（増強因子タンパク質の同定）
代表的なプロトコルは、基底側から先端への膜Ｃｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、通常のリンゲル溶液（ｒｉｎｇｅｒｓ）を、上記基底側膜に対して使用したのに対して、先端ＮａＣｌを、等モル量のグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）によって置換して、上皮を横断して、大きなＣｌ−濃度勾配を得た。フォルスコリン（１０μＭ）およびすべての試験化合物を、上記細胞培養挿入物の先端側に添加した。上記推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強因子の効力を、既知の増強因子であるゲニステインのものと比較した。
【０２４２】
（２．パッチ−クランプ記録）
ΔＦ５０８−ＮＩＨ３Ｔ３細胞における総Ｃｌ−電流を、以前に記載される（Ｒａｅ，Ｊ．，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｋ．，Ｇａｔｅｓ，Ｐ．，＆Ｗａｔｓｋｙ，Ｍ．（１９９１）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３７，１５−２６）ように、穿孔パッチ記録配置を使用してモニターした。電圧−クランプ記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂパッチ−クランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いて、２２℃において行った。ピペット溶液は、以下を含んでいた（ｍＭ単位）  １５０  Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ、２  ＭｇＣｌ２、２  ＣａＣｌ２、１０  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳ、および２４０μｇ／ｍｌ  アンホテリシン−Ｂ（ｐＨをＨＣｌで７．３５に調節）。細胞外培地は、以下を含んでいた（ｍＭ単位）  １５０  ＮＭＤＧ−Ｃｌ、２  ＭｇＣｌ２、２  ＣａＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ（ｐＨをＨＣｌで７．３５に調節）。パルス発生、データ獲得、および分析を、Ｃｌａｍｐｅｘ  ８（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）とともにＤｉｇｉｄａｔａ  １３２０  Ａ／Ｄインターフェースを備えたＰＣで行った。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するために、１０μＭ  フォルスコリンおよび２０μＭ  ゲニステインを、上記バッチに添加し、上記電流−電圧関係を、３０秒ごとにモニターした。
【０２４３】
（増強因子化合物の同定）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強因子がΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞において巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ  Ｃｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増大する能力もまた、穿孔パッチ記録ぎ術を使用して調査した。上記光学的アッセイから同定した増強因子は、上記光学的アッセイにおいて認められた類似の有効性および抗力とともに、ＩΔＦ５０８における用量依存性増加を再現した。試験したすべての細胞において、増強因子適用の前およびその間の逆転電位や、約−３０ｍＶであった。これは、計算されたＥＣｌ（−２８ｍＶ）である。
【０２４４】
（細胞培養）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、全細胞記録のために使用する。上記細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコにおいて、ダルベッコ改変イーグル培地（２ｍＭ  グルタミン、１０％  ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充）中、３７℃において、５％  ＣＯ２および９０％  湿度の中で維持する。全細胞記録に関して、２，５００〜５，０００細胞を、ポリ−Ｌ−リジンコーティングしたガラス製カバースリップ上で播種し、増強因子の活性の試験に使用する前に、２４〜４８時間にわたって２７℃において培養した；そして３７℃において較正化合物ありまたはなしで、上記較正因子（ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）の活性化を測定するためにインキュベートした。
【０２４５】
（３．単一チャネル記録）
ｗｔ−ＣＦＴＲおよびＮＩＨ３Ｔ３細胞において発現される温度較正したΔＦ５０８−ＣＦＴＲの開閉活性を、以前に記載（Ｄａｌｅｍａｎｓ，Ｗ．，Ｂａｒｂｒｙ，Ｐ．，Ｃｈａｍｐｉｇｎｙ，Ｇ．，Ｊａｌｌａｔ，Ｓ．，Ｄｏｔｔ，Ｋ．，Ｄｒｅｙｅｒ，Ｄ．，Ｃｒｙｓｔａｌ，Ｒ．Ｇ．，Ｐａｖｉｒａｎｉ，Ａ．，Ｌｅｃｏｃｑ，Ｊ−Ｐ．，Ｌａｚｄｕｎｓｋｉ，Ｍ．（１９９１）  Ｎａｔｕｒｅ  ３５４，５２６−５２８）されるように、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂパッチ−クランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を使用して、切り出した中表にした（ｉｎｓｉｄｅ−ｏｕｔ）膜パッチ記録を使用して観察した。ピペットは、以下を含んでいた（ｍＭ単位）：１５０  ＮＭＤＧ、１５０  アスパラギン酸、５  ＣａＣｌ２、２  ＭｇＣｌ２、および１０  ＨＥＰＥＳ（ｐＨをトリス塩基で７．３５に調節）。上記バッチは、以下を含んでいた（ｍＭ単位）：１５０  ＮＭＤＧ−Ｃｌ、２  ＭｇＣｌ２、５  ＥＧＴＡ、１０  ＴＥＳ、および１４  トリス塩基（ｐＨをＨＣｌで７．３５に調節）。切り出しの後、ｗｔ−ＣＦＴＲおよびΔＦ５０８−ＣＦＴＲ両方を、１ｍＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ、ｃＡＭＰ依存性ｓプロテインキナーゼの触媒ユニット７５ｎＭ（ＰＫＡ；  Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）、および１０  ｍＭ  ＮａＦを添加して、プロテインホスファターゼを阻害することによって活性化した。このことは、電流停止を防止した。上記ピペット電位を、８０ｍＶにおいて維持した。チャネル活性を、≦２の活性チャネルを含む膜パッチから分析した。同時開口の最大数は、実験の過程で活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電流の大きさを決定するために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性の１２０秒から記録したデータを、１００Ｈｚにおいて「オフライン（ｏｆｆ−ｌｉｎｅ）」でフィルタにかけ、次いで、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ  Ｃｏｍｐ．Ｆｒａｎｃｅ）を使用して、多重ガウス関数と適合させた全点の大きさのヒストグラムを構築するために使用した。上記全微視的電流および開口確率（Ｐｏ）を、チャネル活性の１２０秒から決定した。Ｐｏを、上記Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェアを使用して、または関係Ｐｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）（ここでＩ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流の大きさ、およびＮ＝パッチにおいて活性なチャネル数）から決定した。
【０２４６】
（細胞培養）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切り出した膜パッチ−クランプ記録のために使用する。上記細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコにおいて、ダルベッコ改変イーグル培地（２ｍＭ  グルタミン、１０％  ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充）中、３７℃において、５％  ＣＯ２および９０％  湿度の中で維持する。単一チャネル記録に関して、２，５００〜５，０００細胞を、ポリ−Ｌ−リジンコーティングしたガラス製カバースリップ上で播種し、使用前に、２７℃において２４〜４８時間にわたって培養した。
【０２４７】
本発明の化合物は、ＡＴＰ結合カセット輸送体のモジュレーターとして有用である。本発明の化合物の活性および有効性の例は、以下の表３に示される。上記化合物活性は、活性が５．０μＭ未満であると測定されるならば「＋＋＋」、活性が５μＭ〜２０．０μＭであると測定されるならば「＋＋」、活性が２０．０μＭより大きいと測定されるならば「＋」で示され、データなしであれば「−」を使用した。上記効力は、効力が１００％より大きいと計算されれば「＋＋＋」、効力が１００％〜２５％であると計算されれば「＋＋」、効力が２５％未満であると計算されれば「＋」で示され、データがなければ「−」を使用した。１００％効力が、４−メチル−２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノールで得られた最大応答であることに注意すべきである。
【０２４８】
【表３】
0005637859.tif 000067