(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I：
【化１】
0005530939.tif 000014
[式中、
R1は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり；
R2は、水素又は1-4C-アルキルであり；
R3は、水素又は1-4C-アルキルであり；
R4は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり；
R5は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり；
R6は、T1-Q1、
ここで、
T1は、単結合であり、
Q1は、Ar1、Aa1、Hh1又はAh1であり、
Ar1は、フェニル、R61-及び/又はR62-置換フェニルであり、
R61は、1-4C-アルキル又は-T2-N(R611)R612であり、
T2は単結合であり、かつR611は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ-2-4C-アルキル又はフェニル-1-4C-アルキルであり、R612は1-4C-アルキル又は1-4C-アルコキシ-2-4C-アルキルであるか、又は
R611及びR612は一緒になってそれらが結合している窒素原子を含んで、複素環式Het1（Het1は、モルホリノ、チオモルホリノ、S-オキソ-チオモルホリノ、S,S-ジオキソ-チオモルホリノ、ピペリジノ又はピロリジノである）を形成するか；あるいは
T2は1-4C-アルキレン又は酸素を挟む2-4C-アルキレンであり、
R611は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ-2-4C-アルキル又はフェニル-1-4C-アルキルであり、R612は、1-4C-アルキル又は1-4C-アルコキシ-2-4C-アルキルであるか、又は
R611及びR612は一緒になってそれらが結合している窒素原子を含んで、複素環式Het1（Het1は、モルホリノ、チオモルホリノ、S-オキソ-チオモルホリノ、S,S-ジオキソ-チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、イミダゾロ、ピローロまたはピラゾロである）を形成する；
R62は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ、ハロゲン、シアノ、1-4C-アルコキシ-1-4C-アルキル、1-4C-アルキルカルボニルアミノ又は1-4C-アルキルスルホニルアミノであり；
Aa1は、フェニル及びナフチルからなる群より独立に選ばれかつ単結合によって互いに連結されている、2つのアリール基からなるビスアリール基であり；
Hh1は、1又は2個のヘテロ原子を含む単環性の5-又は6-員ヘテロアリール基からなる群より独立に選択される2つのヘテロアリール基からなるビスヘテロアリール基であり、ヘテロ原子の各々は窒素、酸素及びイオウからなる群より選ばれ、該ヘテロアリール基は単結合によって互いに連結されている；
Ah1は、1又は2個のヘテロ原子を含む単環性の5-又は6-員ヘテロアリール基からなる群より独立に選択される1つのヘテロアリール基からなるヘテロアリール-アリール基又はアリール-へテロアリール基であり、ヘテロ原子の各々は窒素、酸素及びイオウからなる群より選ばれ、アリール基はフェニル及びナフチルからなる群より独立に選ばれ、それによって該へテロアリール及びアリール基は単結合を介して互いに連結されている；
ここで、Aa1、Hh1及びAh1は、R63及び/又はR64によって場合により置換され、ここで、
R63は、1-4C-アルキル、フェニル-1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲンであり、完全に又は大部分がフッ素-置換された1-4C-アルコキシ、1-4C-アルコキシ-1-4C-アルキル、1-4C-アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、1-4C-アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノカルボニル、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノスルホニル、又は-T3-N(R631)R632であり、
T3は、単結合、1-4C-アルキレン又は酸素を挟む2-4C-アルキレンであり、
R631は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ-2-4C-アルキル又はフェニル-1-4C-アルキルであり、
R632は、1-4C-アルキル又は1-4C-アルコキシ-2-4C-アルキル、あるいは
R631及びR632は、一緒になってそれらが結合している窒素原子を含んで、複素環式Het2（Het2は、モルホリノ、チオモルホリノ、S-オキソ-チオモルホリノ、S,S-ジオキソ-チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、イミダゾロ、ピローロまたはピラゾロである）を形成する；
R64は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ又はハロゲンである。]
で表わされる化合物の製造方法であって、
下記式II'：
【化２】
0005530939.tif 000015
（式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、前記定義のとおりである）
のアクリル酸クロリド化合物をヒドロキシルアミン水溶液と反応させ、場合により得られた化合物をその塩付加塩に変換することを含む、製造方法。
【請求項２】
以下のステップ：
i) 式II：
【化３】
0005530939.tif 000016
[式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、請求項１で定義された意味を有する。]
の化合物を提供し；及び
ii) 式Iの化合物を式II'の酸クロリドに変換すること、
を更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ステップii）が塩化チオニル又は塩化オキサリルを用いて行われる、請求項２記載の方法。
【請求項４】
ステップi）が、以下のステップ： 
式V：
【化４】
0005530939.tif 000017
[式中、R1、R2、R4及びR5は、請求項１で定義された意味を有する。]
の化合物の炭素鎖を延ばして、式IV：
【化５】
0005530939.tif 000018
[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、請求項１で定義された意味を有し、PG1は、カルボキシル基のための好適な一時的な保護基を示す。]
の化合物を得；
式IVの化合物を、式R6-SO2-X（R6は請求項１に定義されたとおりであり、Xは好適な脱離基である）
の化合物と反応させて、対応する式III：
【化６】
0005530939.tif 000019
[式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、請求項１で定義された意味を有し、PG1は、カルボキシル基のための好適な一時的な保護基を示す。]
の化合物を得；そして
保護基PG1を除去して、式Iの化合物を得ること、
を含む方法に従って式Iの化合物を合成することによって実行される、請求項２記載の方法。
【請求項５】
式Iの化合物が遊離塩基の形態で得られる、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記の式Iの化合物が、式II'の化合物とヒドロキシアミン水溶液との反応によってその塩酸塩の形態で直接的に得られる、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
式Iの化合物の遊離塩基を好適な酸又は酸誘導体と反応させて、対応する酸付加塩を形成すること、又は
式Iの化合物の酸付加塩を別の酸付加塩に変換すること、
を含む、塩酸塩以外の式Iの化合物の他の塩の調製のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
塩酸塩以外の式Iの化合物の酸付加塩がメタンスルホネートである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
請求項１に定義された式Iの化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を含む医薬組成物を製造する方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法を用いて式Iの化合物又はその酸付加塩を合成し、得られた化合物を慣用的な医薬腑形剤と調合すること、を含む、方法。
【請求項１０】
前記医薬組成物が良性及び/又は悪性腫瘍を治療、予防又は緩和するためのものである、請求項９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、医薬組成物の製造のための医薬産業で使用される、N-スルホニルピロール誘導体又はその塩の新規製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術的背景
細胞の転写調節は、複雑な生物学的経路である。1つの基本的原則は、ヒストンタンパク質、すなわち八量体ヒストンコア複合体を形成するヒストンタンパク質H2A/B、H3及びH4の翻訳後修飾による調節である。アセチル化又はメチル化によるリジン残基での、及びリン酸化によるセリン残基でのこれらの複合体N-末端修飾は、いわゆる「ヒストンコード」の一部を構成する（Strahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000）。単純モデルでは、正に荷電したリジン残基のアセチル化は、現在では転写因子のエントリーにアクセス可能になっている、負に荷電したDNAに対する親和性を減少させる。
【０００３】
ヒストンアセチル化及び脱アセチル化は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）及びヒストン脱アセチラーゼ（HDAC）によって触媒される。HDACは、クロマチンを転写的に不活性なサイレント構造にスイッチする転写レプレッサ複合体と関連する（Marks他, Nature Cancer Rev 1 , 194-202, 2001）。反対に転写活性因子複合体に関連するHATについても当てはまる。そのNAD+依存性及びTSA非感受性によって容易に識別される、HDACの3種、すなわち、核に主に存在し、トリコスタチンA（TSA）による阻害の方向に感受性である、Mr = 42-55 kDaを有するクラスI（HDAC 1-3、8）、Mr = 120〜13OkDaかつTSA感受性であるクラスII（HDAC 4-7、9、10）、及びクラスIII（Sir2ホモログ）は、これまで記載されてきた。
【０００４】
癌化学療法は、制御されない増殖を有する癌細胞及び有糸分裂における高比率の細胞が選択的に殺傷されるとの概念に基づいて確立された。標準的な癌化学療法剤、すなわち、RNA/DNA（アルキル化剤及びカルバミル化剤、プラチンアナログ及びトポイソメラーゼ阻害剤）、代謝剤（この場合の薬物は抗-代謝物と言われる）、並びに（チューブリン阻害剤を安定化及び脱安定化する）紡錘体装置は、基本的な細胞プロセス及び分子を標的することによって、プログラムされた細胞死（アポトーシス）を誘導すると最終的に癌細胞を殺傷する。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（HDI）は、分化及びアポトーシス誘導活性を有する新種の抗癌剤を構成する。ヒストンデアセチラーゼを標的することによって、腫瘍サプレッサ遺伝子の再活性化及び癌遺伝子の抑制によって例示されるように、HDIは、複雑な転写再プログラミングを誘導するヒストン（タンパク質）アセチル化及びクロマチン構造に影響を与える。コアヒストンタンパク質中のN-末端リジン残基のアセチル化に影響を与えると共に、ヒートショックタンパク質90（Hsp90）又はp53腫瘍サプレッサタンパク質のような癌細胞生物学に重要な非-ヒストン標的が存在する。炎症性疾患、リウマチ様関節炎及び神経変性症のためのモデルでの有用性が示されているので、HDIの医薬用途は、必ずしも癌療法に限定されない。
【０００５】
ベンゾイル又はアセチル置換ピロールプロペンアミドは、公表された文献にHDAC-阻害剤として記載されている、そこでは、アシル基の連結はピロール骨格の2位又は3位である（Mai他, Journal Med. Chem. 2004, Vol. 47, No. 5, 1098-1109; 又はRagno他, Journal Med. Chem. 2004, Vol. 47, No. 5, 1351-1359）。更なるピロール置換ヒドロキサム酸誘導体は、リポキシゲナーゼとして米国特許第US4960787号明細書、又はシクロオキシゲナーゼ阻害剤として米国6432999号明細書に、又は細胞成長の阻害剤としてEP570594に記載されている。
【０００６】
新規で、よく寛容され、かつより有効なHDACの阻害剤のための、当該分野での残りの要求を評価すると、国際出願WO 2005/087724、WO 2007/039403及びWO 2007/039404は、HDAC阻害剤としてのN-スルホニルピロールのN-ヒドロキシ-アクリルアミド誘導体を記載する。
【０００７】
WO 2005/087724、WO 2007/039403及びWO 2007/039404はまた、N-ヒドロキシ-アクリルアミドの製造法を開示する。
【発明の概要】
【０００８】
本製造法は、対応するアクリル酸から出発するN-ヒドロキシ-アクリルアミド誘導体の合成を最終ステップに含む。当該合成において、対応するアクリル酸誘導体は、アミド連結試薬（EDCxHCI及びHOBtxH2O）との反応によって、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミンと結合される。酸イオン交換樹脂と攪拌することによる保護基の除去の後、それぞれのN-ヒドロキシ-アクリルアミド誘導体が得られる。
【０００９】
【化１】
0005530939.tif 000002
【００１０】
しかしながら、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン及びEDCxHClの使用は、コストの面だけでなく、これらの試薬が大量に入手できないとの理由により不利である。更に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミンは、爆発性であり、更なる精製ステップ、例えばカラムクロマトグラフィーにおいて副生成物を取り除かなければならない。
【００１１】
従って、本発明の目的は、商業的に魅力があって、コストが高くないが、少なくとも同等の効果的な、N-スルホニルピロール化合物のN-ヒドロキシ-アクリルアミド誘導体の製造方法であって、該誘導体はHDAC阻害活性を有し、より少ないステップでかつ高い収率と純度を有する反応物を得ることを可能にする、製造方法を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の説明
本発明の第1の局面に従って、以下により詳細に記載する、アクリル酸クロリド中間体を対応するN-ヒドロキシアクリルアミド誘導体に変換するステップを含む、HDAC阻害活性を有する、N-スルホニルピロール化合物のN-ヒドロキシ-アクリルアミド誘導体の新規製造法がこれまで開発されてきた。驚くべきことに、この反応は、アクリル酸副産物の形成なしに、水溶性ヒドロキシルアミンを用いて行われ、N-スルホニルピロールの対応するN-ヒドロキシ-アクリルアミドの遊離塩基又はその各々の塩酸塩の形成をもたらす。
【００１３】
上記の中間体のような酸クロリドは、一般的に水と接触すると加水分解を非常に受けやすいので、前記の発見は特に驚くべきである。この点に関して、周知のテキストブックであるJerry March, Advanced Organic Chemistry（第4版, 1992, p.377）は、以下のように記載している：アシルハライドは非常に反応性なので加水分解が容易に行われる。実際に、最も単純なアシルハライドは、空気中で水と反応しないように無水条件下で保存されなければならない。従って、難しい場合には水酸化物イオンが必要とされるが、水は、通常、反応のための十分に強い求核試薬である。 
【００１４】
更に驚くべきことには、先行技術の方法での保護ヒドロキシルアミンの適用は、顕著な量のアクリル酸副生成物の形成を招いた。
【００１５】
従って、本発明に従うHDAC阻害活性を有する、N-スルホニルピロール化合物のN-ヒドロキシ-アクリルアミド誘導体の新しく開発された調製方法は、従来技術の公知の方法よりも更にコスト効率が高く、及び脱保護及び精製の追加ステップの必要なしに、N-ヒドロキシ-アクリルアミドの直接的な形成を可能にする、という利点を提供する。
【００１６】
従って、本発明は、第1の一般的局面において、N-スルホニルピロール化合物のN-ヒドロキシ-アクリルアミド誘導体であり、HDAC阻害活性を有する、式I：
【００１７】
【化２】
0005530939.tif 000003
【００１８】
[式中、
R1は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり；
R2は、水素又は1-4C-アルキルであり；
R3は、水素又は1-4C-アルキルであり；
R4は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり；
R5は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり；
R6は、T1-Q1、
ここで、
T1は、単結合であり、
Q1は、Ar1、Aa1、Hh1又はAh1であり、
Ar1は、フェニル、R61-及び/又はR62-置換フェニルであり、
R61は、1-4C-アルキル又は-T2-N(R611)R612であり、
T2は単結合であり、かつR611は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ-2-4C-アルキル又はフェニル-1-4C-アルキルであり、R612は1-4C-アルキル又は1-4C-アルコキシ-2-4C-アルキルであるか、又は
R611及びR612は一緒になってそれらが結合している窒素原子を含んで、複素環式Het1（Het1は、モルホリノ、チオモルホリノ、S-オキソ-チオモルホリノ、S,S-ジオキソ-チオモルホリノ、ピペリジノ又はピロリジノである）を形成するか；あるいは
T2は1-4C-アルキレン又は酸素を挟む2-4C-アルキレンであり、
R611は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ-2-4C-アルキル又はフェニル-1-4C-アルキルであり、R612は、1-4C-アルキル又は1-4C-アルコキシ-2-4C-アルキルであるか、又は
R611及びR612は一緒になってそれらが結合している窒素原子を含んで、複素環式Het1（Het1は、モルホリノ、チオモルホリノ、S-オキソ-チオモルホリノ、S,S-ジオキソ-チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、イミダゾロ、ピローロまたはピラゾロである）を形成する；
R62は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ、ハロゲン、シアノ、1-4C-アルコキシ-1-4C-アルキル、1-4C-アルキルカルボニルアミノ又は1-4C-アルキルスルホニルアミノであり；
Aa1は、フェニル及びナフチルからなる群より独立に選ばれかつ単結合によって互いに連結されている、2つのアリール基からなるビスアリール基であり；
Hh1は、1又は2個のヘテロ原子を含む単環性の5-又は6-員ヘテロアリール基からなる群より独立に選択される2つのヘテロアリール基からなるビスヘテロアリール基であり、ヘテロ原子の各々は窒素、酸素及びイオウからなる群より選ばれ、該ヘテロアリール基は単結合によって互いに連結されている；
Ah1は、1又は2個のヘテロ原子を含む単環性の5-又は6-員ヘテロアリール基からなる群より独立に選択される1つのヘテロアリール基からなるヘテロアリール-アリール基又はアリール-へテロアリール基であり、ヘテロ原子の各々は窒素、酸素及びイオウからなる群より選ばれ、アリール基はフェニル及びナフチルからなる群より独立に選ばれ、それによって該へテロアリール及びアリール基は単結合を介して互いに連結されている；
ここで、Aa1、Hh1及びAh1は、R63及び/又はR64によって場合により置換され、ここで、
R63は、1-4C-アルキル、フェニル-1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲンであり、完全に又は大部分がフッ素-置換された1-4C-アルコキシ、1-4C-アルコキシ-1-4C-アルキル、1-4C-アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、1-4C-アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノカルボニル、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノスルホニル、又は-T3-N(R631)R632であり、
T3は、単結合、1-4C-アルキレン又は酸素を挟む2-4C-アルキレンであり、
R631は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ-2-4C-アルキル又はフェニル-1-4C-アルキルであり、
R632は、1-4C-アルキル又は1-4C-アルコキシ-2-4C-アルキル、あるいは
R631及びR632は、一緒になってそれらが結合している窒素原子を含んで、複素環式Het2（Het2は、モルホリノ、チオモルホリノ、S-オキソ-チオモルホリノ、S,S-ジオキソ-チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、イミダゾロ、ピローロまたはピラゾロである）を形成する；
R64は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ又はハロゲンである。]
で表わされる化合物の製造方法であって、
下記式II'：
【化３】
0005530939.tif 000004
（式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、前記定義のとおりである）
のアクリル酸クロリド化合物をヒドロキシルアミン水溶液と反応させ、場合により得られた化合物をその塩付加塩に変換することを含む、製造方法の化合物の新規製造法に関する。
【００１９】
更なる局面では、本発明は、以下のステップ：
i) 式II：
【００２０】
【化４】
0005530939.tif 000005
【００２１】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、請求項１で定義された意味を有する。]
の化合物を提供し；及び
ii) 式Iの化合物を式II'の酸クロリドに変換すること、
を更に含む、第1の一般的局面に従う式Iの化合物の新規製造方法に関する。
【００２２】
第3の局面では、本発明は、上記ステップii）が塩化チオニル又は塩化オキサリルを用いて行われる、方法に関する。
【００２３】
第4の局面では、本発明は、上記ステップi）が、以下のステップ： 
式V：
【００２４】
【化５】
0005530939.tif 000006
【００２５】
[式中、R1、R2、R4及びR5は、請求項１で定義された意味を有する。]
の化合物の炭素鎖を延ばして、式IV：
【００２６】
【化６】
0005530939.tif 000007
【００２７】
[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、請求項１で定義された意味を有し、PG1は、カルボキシル基のための好適な一時的な保護基を示す。]
の化合物を得；
式IVの化合物を、式R6-SO2-X（R6は請求項１に定義されたとおりであり、Xは好適な脱離基である）
の化合物と反応させて、対応する式III：
【００２８】
【化７】
0005530939.tif 000008
【００２９】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、請求項１で定義された意味を有し、PG1は、カルボキシル基のための好適な一時的な保護基を示す。]
の化合物を得；そして
保護基PG1を除去して、式Iの化合物を得ること、
を含む方法に従って式Iの化合物を合成することによって実行される、方法に関する。
【００３０】
第5局面では、本発明は、前記の第1〜4のいずれかの局面に従う方法であって、式Iの化合物が遊離塩基の形態で得られる、方法に関する。
【００３１】
第6局面では、本発明は、前記の第1〜4のいずれかの局面に従う方法であって、式Iの化合物がその塩酸塩の形態で得られる、式II'の化合物と水溶性ヒドロキシルアミンとの反応によって、遊離塩基の形態で直接得られる、方法に関する。
【００３２】
第7の局面では、本発明は、式Iの化合物の遊離塩基と好適な酸又は酸誘導体を反応させて、対応する酸付加塩を形成し；式Iの化合物の酸付加塩を別の酸付加塩に変化すること、を含む、式Iの化合物の塩酸塩以外の塩を製造するための第1〜4局面のいずれかに従う方法に関する。第8の局面では、本発明は、第7の局面に従う方法であって、式Iの化合物の塩酸塩以外の酸付加塩がメタンスルホネートである、方法に関する。
【００３３】
第9の局面では、本発明は、前記局面のいずれか1つに従う式Iの化合物又はその酸付加塩を合成し、及び慣用的な医薬賦形剤と共に得られた化合物を調合することを含む、式Iの化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を含む医薬組成物を製造する方法に関する。
【００３４】
第10の局面では、本発明は、第9の局面に従う方法であって、該医薬組成物が、良性及び/又は悪性の腫瘍形成、例えば癌、良性又は悪性の超増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に対応する疾患を治療、予防又は緩和するためのものである、方法に関する。
【００３５】
特に好ましくは、上記の曲面のいずれかに記載の方法に従う、式Iの化合物のメタンスルホン酸塩、特に、(E)-3-[1-(4-ジメチルアミノメチル-ベンゼンスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド、(E)-N-ヒドロキシ-3-[1-｛5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-スルホニル｝-1H-ピロール-3-イル]-アクリルアミド、及び(E)-N-ヒドロキシ-3-｛1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンゼンスルホニル]-1H-ピロール-3-イル｝-アクリルアミド、の製造である。
【００３６】
好ましくは、第1〜8の上記局面に従う方法における塩素化剤は、式の化合物に関連して2-〜3-倍モル過剰で使用される。塩素化反応の温度は、好ましくは40〜60℃の範囲にある。
【００３７】
更に好ましくは、水溶性ヒドロキシルアミンは、式II’の化合物に関連して10-〜30-倍モル過剰で使用される。アミド形成ステップの温度は、好ましくは10〜30℃の範囲、好ましくは室温にある。
【００３８】
別の好ましい実施態様では、反応混合物は、水溶性ヒドロキシルアミン含有溶液への式II’の化合物の添加の完了後、20〜90分間攪拌する。
【００３９】
本発明の最も好ましい実施態様では、上記の3つの好ましい化合物のいずれかのメタンスルホン酸塩は、前記の5つの段落に記載の好ましい反応条件を用いる方法に従って製造される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
発明を実施するための最良の形態
式Iの化合物は、式IIの対応するアクリル酸化合物の塩酸塩を塩素化剤と反応させ、及び式II’の得られた酸クロリドを水溶性ヒドロキシルアミン、好ましくはTHFの溶液に加えることによって、以下のスキームに従って調製される。
【００４１】
【化８】
0005530939.tif 000009
【００４２】
それによって、式Iの化合物は、遊離塩基として直接的に又は塩酸塩として沈殿し、それらのうちの2つは、高純度で濾過によって容易に単離される。必要ならば、該遊離塩基は、塩酸との反応によってその塩酸塩に変換される。他の酸付加塩を調製する同一の方法が知られており、当業者に周知である。
【００４３】
塩素化剤の好ましい例は、SOCl2及び(COCl)2を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
式IIの化合物は、以下の反応スキームに従って調製される。
【００４５】
【化９】
0005530939.tif 000010
【００４６】
上記の反応スキームでは、式Vの化合物の炭素鎖（R1、R2、R4及びR5は上記定義の意味を有する）は、例えば（マロン酸誘導体との）縮合反応又は、ウィッティヒもしくはジュリア反応、あるいは特にR2が水素の場合にはホーナー-ワズワース-エモンズ反応（β-(アルコキシcarbonyl)-ホスフィン酸ジアルキルエステルとの反応）によって延長されて、式IVの化合物（R1、R2、R3、R4及びR5は上記定義の意味を有し、PG1はカルボキシル基のための好適な一時的な保護基、例えばtert-ブチル、又は"Protective Groups in Organic Synthesis" by T. Greene and P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 第3版) 又は"Protecting Groups" (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" by P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000) に記載の当該分野で公知の保護基の1つである)を与える。
【００４７】
式Vの化合物は公知であるか、当該分野で公知の方法に従って調製されるか、あるいはR2が水素である場合には式VIの化合物から得られる。
【００４８】
式VIの化合物は公知であるか又は公知の方法で入手できる。
【００４９】
式IVの化合物は、式R6-SO2-X（R6は上記定義の意味を有し、Xは好適な脱離基、例えば塩素である）の化合物と反応して、式III（R1、R2、R3、R4、R5、R6及びPG1は上記定義のとおりである）の対応する化合物を与える。
【００５０】
式R6-SO2-Xの化合物は、公知であるか又は公知の方法で調製できる。
【００５１】
次の反応ステップにおいて、式IIIの化合物の保護基PG1は、式IIの化合物を得るための当該分野で公知の方法に従って除去される。
【００５２】
式II'の化合物は、式IIの化合物をチオニルクロリド又はオキサリルクロリドと反応させることによって得られる。反応は、場合により、式II'の化合物を単離することなく、インサイチュ方法として実行できる。すなわち、式II'の化合物は、単離することなく、水溶性ヒドロキシルアミンと反応して式Iの化合物を形成する。
【００５３】
本発明は、2つの変形、すなわち、式II'の非-単離中間体を水溶性ヒドロキシルアミンと反応させることによる式IIの化合物から式Iの化合物をインサイチュ形成、及び式II'の単離中間体を水溶性ヒドロキシルアミンと反応させて式Iの化合物を形成すること、を含む意味である。上記インサイチュ法が好ましい。
【００５４】
場合により、式Iの化合物の遊離塩基形態は、その酸付加塩の1つに変換される。更に、式Iの化合物の塩酸塩又はその任意の他の酸付加炎はその遊離塩基形態に変換される。該塩は、式Iの化合物の遊離塩基形態を、所望の酸又は塩基を含む又は後から所望の酸又は塩基が添加される好適な溶媒（例えば、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素例えばメチレンクロリド又はクロロホルム、又は低分子量脂肪族アルコール例えばエタノール又はイソプロパノール）溶解することによって得られる。次いで、塩は、濾過、再沈殿、付加塩のための非溶媒（例えば、イソプロパノール、アセトン又はアセトニトリル）による沈殿によって、又は該溶媒を蒸発させることによって得られる。
【００５５】
式Iの化合物の遊離塩基形態は、アルキル化によってその塩酸塩から得られ、次いで上記の他の塩に更に変換される。
【００５６】
このようにして、薬理学的に許容される塩が得られる。以下の実施例は、本発明を限定することなく更に本発明を説明するために役立つ。
【実施例】
【００５７】
(E)-3-[1-(4-ジメチルアミノメチル-ベンゼンスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロロキシ-アクリルアミド塩酸塩
【００５８】
【化１０】
0005530939.tif 000011
【００５９】
反応容器に(E)-3-[1-(4-ジメチルアミノメチル-ベンゼンスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-アクリル酸塩酸塩 (20.0 kg, 53.92 mol)、ハイフロー (10.0 kg) 及び1-メチル-2-ピロリドン (130.0 L) を加えた。懸濁液を60〜0℃で15〜45分間加熱し、濾過した。フィルタケーキを1-メチル-2-ピロリドン (10.0 L) で洗浄し、濾液を反応容器に移した。溶液を40〜50℃に加熱し、チオニルクロリド (19.0 kg, 159.94 mol) を1〜.1.5時間加えた。20〜45分間攪拌後、酸クロリド溶液を18〜28℃に冷却した。
【００６０】
水溶性ヒドロキシルアミン (50%, 42.8 kg, 647 mol) 及びTHF (40.0 L) を第2反応容器に加えた。(E)-3-[1-(4-ジメチルアミノメチル-ベンゼンスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-アクロリルクロリド塩酸塩の調製した溶液を2〜4時間、18〜30℃で加えた。20〜40分攪拌後、アセトン (47.6 L, 647 mmol) を17〜25℃で45〜90分内で加えた。反応混合物を30分間攪拌し、アセトニトリル (570.0 L) を1〜2時間加えた。懸濁液を17〜25℃で少なくとも4時間攪拌し、5〜13℃に冷却し、1〜2時間攪拌した。固体を遠心し、次の遊離塩基ステップに更に乾燥することなく使用した。
【００６１】
(E)-N-ヒドロキシ-3-[1-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-スルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-アクリルアミド
【００６２】
【化１１】
0005530939.tif 000012
【００６３】
(E)-3-[1-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-スルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-アクリル酸塩酸塩 (30.0 g, 75.6 mmol) をアセトニトリル (540 mL) に懸濁し、チオニルクロリド (12.1 mL, 166.3 mmol) を10分間かけて加えた。この懸濁液を60℃に加熱し、2時間攪拌した。
【００６４】
上記の(E)-3-[1-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-スルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-アクロイルクロリド塩酸塩の調製溶液を水溶性ヒドロキシルアミン溶液 (50%, 150 g, 2.27 mol) に20〜25℃で45分間かけて加えた。65分攪拌後、水 (300 mL) を加え、0℃に冷却した。この懸濁液を濾過し、フィルタケーキを水 (150 mL) で洗浄した。標題化合物をベージュ固体 (17.3 g) として得た。
【００６５】
(E)-N-ヒドロキシ-3-｛1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンゼンスルホニル]-1H-ピロール-3-イル｝-アクリルアミド
【００６６】
【化１２】
0005530939.tif 000013
【００６７】
(E)-3-｛1-[4-｛1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル｝-ベンゼンスルホニル]-1H-ピロール-3-イル｝-アクリル酸塩酸塩 (70.0 g, 177.7 mmol) をアセトニトリル (525 mL) に懸濁しオキサリルクロリド (31.5 mL, 355.4 mmol) を5分以内に加えた。この懸濁液を55℃に加熱し、1時間加熱した。
【００６８】
上記の調製した、(E)-3-｛1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンゼンスルホニル]-1H-ピロール-3-イル｝-アクロリルクロリド塩酸塩を水溶性ヒドロキシルアミン溶液 (50%, 105 mL, 1.78 mol) に10〜20℃で20分かけて加えた。90分の攪拌後、この懸濁液を濾過し、乾燥した。粗生成物 (48.4 g) をイソプロパノール (480 mL) と水 (480 mL) との混合物に懸濁し、1時間リフラックスしながら攪拌した。室温まで冷却した後、この懸濁液を濾過し、乾燥した。標題化合物をベージュ固体 (28.1 g) として得た。
【００６９】
商業的有用性
本発明に従って調製された化合物は、ヒストンデアセチラーゼ活性及び機能を阻害することによって有益な薬理学的性質を有する。それらは、ある基質の超アセチル化をもたらし、機能的な因果関係、例えば遺伝子発現の誘導もしくは抑制、タンパク質分解の誘導、細胞周期の停止、アポトーシスの分化の誘導及び/又は誘導をもたらす。
【００７０】
用語「アポトーシスの誘導」及び該用語の類義語は、ある化合物と接触する細胞でのプログラムされた細胞死を起す場合に該化合物を特定するために使用される。アポトーシスは、接触された細胞内の複雑な生化学的事象、例えばシステイン特異的プロテイナーゼ（「カスパーゼ」）の活性化及びクロマチンの断片化、によって定義される。該化合物と接触された細胞でのアポトーシスの誘導は、細胞増殖又は細胞分化の阻害と必ずしも組合わされない。好ましくは、増殖の阻害、分化の誘導及び/又はアポトーシスの誘導は、異常な細胞成長を有する細胞に特異的である。
【００７１】
「分化の誘導」は、GOにおける可逆的又は非可逆的細胞周期の停止をもたらす細胞再プログラミングのプロセス、及びある特定の正常な細胞種又は組織に典型的な遺伝子のサブセットの再発現（例えば、ミルク脂肪タンパク質及び哺乳動物腫瘍細胞中の脂肪、の再発現）として定義される。
【００７２】
本発明は、細胞腫瘍形成を阻害、治療、緩和又は予防するための医薬組成物を調製するためのプロセスに更に関する。「腫瘍形成」は、異常細胞増殖及び/又は生存及び/又は分化での妨害を示す細胞によって定義される。用語腫瘍形成は、細胞の超増殖によって説明される、攻撃的な腫瘍を形成することができず、インビボで腫瘍を転移することができない、「良性腫瘍形成」、及びこれとは反対に、複数の細胞及び生化学的異常性を有する細胞によって説明され、全身性疾患を形成することができ、例えば離れた臓器に腫瘍転移を形成することができる「悪性腫瘍形成」を含む。
【００７３】
本発明に従って調製された医薬組成物は、癌としても説明される、離れた臓器又は組織に最終的に転移する腫瘍細胞によって特徴付けられる、悪性腫瘍形成の治療のために好ましく使用される。本発明のN-スルホニルピロール誘導体によって治療される悪性腫瘍形成の例は、固形及び血液の腫瘍を含む。固形腫瘍は、乳房、膀胱、脳、中枢及び末梢神経系、直腸、ホルモン（例えば甲状腺及び副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓（kidney）、肝臓、肺、咽頭及び下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓（renal）、小腸、柔組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び陰門によって例示される。悪性腫瘍形成は、網膜芽細胞腫及びウイルム腫瘍によって例示される遺伝性癌を含む。加えて、悪性腫瘍形成は、前記臓器での原発性腫瘍、及び離れた臓器での対応する続発性腫瘍（「腫瘍転移」）を含む。血液の腫瘍は、白血病及びリンパ腫の攻撃的及び無痛性形態、すなわち、非-ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病 (CML/AML)、急性リンパ芽球性リンパ腫 (ALL)、ホジキン病、多発性骨髄腫及びT-細胞リンパ腫によって例示される。骨髄異形成症候群、血漿細胞腫瘍形成、腫瘍随伴症候群、未知の原発性部位の癌、並びにAIDS関連悪性腫瘍も含まれる。
【００７４】
本発明は、更に、細胞腫瘍形成と異なり、ヒストンデアセチラーゼ阻害療法に感受性である疾患を有する哺乳動物、特にヒトを治療するための医薬組成物を調製するための方法を提供する。それらの非悪性疾患は以下を含む：
(i) 関節症及び骨病理学症状又は疾患、例えばリウマチ様関節炎、変形性関節症、痛風、多発性関節炎、及び乾癬関節炎、
(ii) 自己免疫疾患様全身性紅斑性狼瘡及び移植拒絶、
(iii) 超増殖性疾患、例えば、血管増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄を含む平滑筋細胞増殖、
(iv) 急性及び慢性炎症症状又は疾患、並びに真皮症状、例えば潰瘍性大腸炎、クーロン病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び喘息、
(v) 子宮内膜症、子宮筋腫、子宮内膜増殖症及び良性前立腺肥大、
(vi) 心臓不全、
(vii) HIV感染のような免疫抑制症状の阻害
(viii) パーキンソン病、アルツハイマー病又はポリグルタミン関連症状のような神経病理疾患、及び
(ix) 内在遺伝子発現を可能にし、及び遺伝子療法において転移遺伝子発現を亢進することによって、治療に対して修正可能な病的症状。
【００７５】
本発明は、精製された又は実質的に純粋な形態、例えば、当該分野で公知の方法によって決定された、約50超重量%、より好ましくは約60重量%、より好ましくは約70重量%、より好ましくは約80重量%、より好ましくは約90重量%、より好ましくは約95重量%、より好ましくは約97重量%、より好ましくは約99重量%の純度で、化合物を提供する。
【００７６】
本発明に従って調製された医薬組成物は、固体又は液体形態、特に固体投薬形態、例えば錠剤及びカプセル剤、並びに座剤及び他の医薬投薬形態にある。それらは、1以上の式Iの化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む。場合により、更なる活性成分、特に更なる抗癌剤が存在してもよい。
【００７７】
本発明に従って調製された医薬組成物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性、アポトーシス誘導活性、抗増殖性効果及び/又は細胞-分化誘導活性を有する。
【００７８】
本発明に従って調製された式Iの化合物を含む医薬組成物は、それ自体公知であり、当業者に知られている、方法によって調合される。医薬組成物として、式Iの化合物（すなわち、活性化合物）は、例えば、錠剤、コート錠剤、カプセル、キャプレット、座剤、パッチ（例えばTTS）、乳化剤、懸濁剤、ゲル又は溶液の形態で、好適な医薬補助剤及び/又は賦形剤と組合わせて使用され、該活性化合物の量は有利には、0.1〜95%の範囲内であり、場合によっては補助剤及び/又は賦形剤の好適な選択によって、活性化合物及び/又は所望の作用の開始に正確に適した医薬投与形態（例えば、遅延放出形態又は腸溶性形態）が達成される。
【００７９】
当業者は、その専門的知識によって、所望の医薬製剤、調製物又は組成物のために好適である、賦形剤（すなわち、補助剤、ビヒクル、希釈剤、担体又はアジュバント）に精通している。溶媒に加えて、ゲル形成剤、軟膏基剤、他の賦形剤、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存料、溶解剤、着色剤、錯化剤又は浸透促進剤が使用されてよい。当業者は、当該分野の専門的知識に基いて、共投与された式Iの化合物及び任意の追加の治療剤（複数）の、総日量（複数）及び投与形態（複数）を認識している。前記の総用量（複数）は幅広い範囲内で変動し得る。
【００８０】
式Iの化合物の、共-投与、投薬レジメ、医薬、部品キット、商業的パッケージ、治療方法等は、WO 2007/039404を参照されたい。その開示は、その全体、特に88〜96頁が本明細書に引用されている。
【００８１】
本発明に従って調製された化合物の投与、本発明に従って調製された併用及び医薬組成物は、当該分野で利用できる一般的に許容された投与形式のいずれかにおいて実行され得る。好適な投与形式の例証的な例は、静脈内、経口的、鼻腔内、非経口的、局所的、経皮的及び直腸的送達を含む。経口的及び静脈内送達が好ましい。更に詳細には、WO 2007/039404、特に第87頁、最後から2番目の段落を参照されたい。