(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アポモルヒネの鼻腔内投与のための液体水性配合物であって、
(a)    少なくとも15 mg/mlのアポモルヒネ；ならびに
(b)    可溶化剤として少なくとも一つのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）
を含み、
前記ポロキサマーが、9,700 Da以下の平均分子量を有し、および一般式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aHを有し、前記式中、aは2から90であり、およびbは15から40である、液体水性配合物。
【請求項２】
少なくとも20 mg/mlのアポモルヒネを含む、請求項１に記載の配合物。
【請求項３】
25 mg/mlから60 mg/mlのアポモルヒネを含む、請求項２に記載の配合物。
【請求項４】
前記ポロキサマーが、ポロキサマー124、ポロキサマー188、またはポロキサマー237である、請求項１から３のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項５】
前記ポロキサマーが、50 mg/mlから250 mg/mlの量で存在する、請求項１から４のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項６】
20 mg/mlから40 mg/mlのアポモルヒネHCl、および100 mg/mlから200 mg/mlのポロキサマー188を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項７】
抗酸化剤を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の配合物で満たされた、経鼻薬物送達装置、または経鼻薬物送達装置において使用するための一回投与カートリッジ。
【請求項９】
アポモルヒネの水溶解度を上昇させるための可溶化剤としての、
9,700 Da以下の平均分子量を有し、および一般式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aHを有し、前記式中、aは2から90であり、およびbは15から40である、少なくとも一つのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）
の使用。
【請求項１０】
アポモルヒネを投与する必要がある患者に対するアポモルヒネの鼻腔内投与のための医薬の製造における、可溶化剤としての、
9,700 Da以下の平均分子量を有し、および一般式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aHを有し、前記式中、aは2から90であり、およびbは15から40である、少なくとも一つのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）
の使用。
【請求項１１】
アポモルヒネを投与する必要がある患者に対するアポモルヒネの鼻腔内投与における使用のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１２】
パーキンソン病を治療および/または処置するための医薬の製造における、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
勃起不全を治療および/または処置するための医薬の製造における、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
パーキンソン病の治療および/または処置における使用のための、請求項１１に記載の配合物。
【請求項１５】
勃起不全の治療および/または処置における使用のための、請求項１１に記載の配合物。
【請求項１６】
請求項１から７のいずれか一項に記載の配合物の鼻腔内投与を含む、アポモルヒネを投与する必要がある非ヒト動物に対する、アポモルヒネの投与方法。
【請求項１７】
前記非ヒト動物がパーキンソン病に罹患している、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の配合物の鼻腔内投与を含む、非ヒト動物におけるパーキンソン病を治療および/または処置する方法。
【請求項１９】
前記非ヒト動物が勃起不全に罹患している、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の配合物の鼻腔内投与を含む、非ヒト動物における勃起不全を治療および/または予防する方法。
【請求項２１】
請求項１から７のいずれか一項に記載の配合物を含み、その上に噴霧ポンプを組み立てる瓶を含む、請求項８に記載の装置。
【請求項２２】
(i) ガラス瓶またはバイアル中に封入された請求項１から７のいずれか一項に記載の配合物、および(ii) 経鼻噴霧ポンプを含むキット。
【請求項２３】
請求項１から７のいずれか一項に記載の配合物が、窒素で充填した瓶またはバイアル中に封入された、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
請求項１から７のいずれか一項に記載の配合物を製造するための方法であって、
(a) 水の溶解酸素含量を最小化する工程；
(b) 工程(a)で製造された水にポロキサマーを溶解する工程；
(c) 工程(b)の生成物にアポモルヒネを添加し、アポモルヒネを溶解する工程；
(d) 工程(c)の生成物のpHを必要に応じて調整し、工程(a)で製造された水とともに、配合物を最終重量または容量にする工程；ならびに
(e) 工程(d)の生成物を容器に移送し、窒素の覆いのもとで密封する工程
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、アポモルヒネ(apomorphine)を鼻腔内投与するための液体医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アポモルヒネ(6aβ-アポルフィン-10,11-ジオール)（図１）は、パーキンソン病を扱う際に第一に使用される潜在的なドーパミンD1-およびD2-レセプターアゴニストである。勃起障害を扱うためのアポモルヒネの使用もまた報告されている。アポモルヒネの経口生体利用効率(bioavailability)は低く、パーキンソン病を治療するために前記薬剤を皮下注射により投与し、一日に数回、典型的には半水化物の形態にある1 mgから10 mgの範囲にある塩酸塩を投与しなければならないかもしれない。一日に複数回の注射は、患者に不都合であり、コンプライアンスの問題につなが瑠香脳性があり、別の投与経路が遊離であるかもしれない。
【０００３】
図１：アポモルヒネ塩酸塩半水化物の化学構造である。
【０００４】
【化１】
0005530931.tif 000002
【０００５】
別に、アポモルヒネを経鼻投与するための配合物が報告されている。例えば、WO 99/27905には、アポモルヒネ吸収特性を改変するよう設計されたポリマーを含む、粉末およぼ溶液配合物が記載されている。勃起障害を治療するための溶液組成物が、US 6,740,660に記載されている。Ugwokeら (
1278378702113_0.');
, 9, 213-9, 1999)には、カーボポル971Pおよびポリカルボフィルを含む、粘膜接着性アポモルヒネ粉末配合物が記載されている。
【０００６】
本明細書における明白な先行技術文献の表または議論は、文献が先行技術または一般の共通知識の一部であることを確認する必要はない。
【０００７】
アポモルヒネは、典型的には水和状態で、塩酸塩形態で使用されるのが最も一般的である。本明細書において、「アポモルヒネ」とは、非塩または塩形態にある薬剤、および全ての水和状態にある薬剤を指す。本明細書におけるアポモルヒネの量に関する言及は、アポモルヒネ塩酸塩半水和物の量を指す。本発明において使用することができるアポモルヒネの他の塩形態は、メシル酸塩、クエン酸塩、硝酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、およびグルコン酸塩を含むが、それに限定されない。
【０００８】
アポモルヒネ塩酸塩の飽和水溶解度は、室温で約20 mg/mlである。実際に、薬剤の飽和水溶解度の、またはそれに近い量で薬剤が存在する、薬剤配合物を調製することは適当ではない。なぜならば、貯蔵条件および使用条件を非常に注意深く制御しない限り、溶液から薬剤が沈殿する危険があるからである。薬剤配合物の組成物中におけるいかなる沈殿または他の変化も、特定の投与容量の投与において患者に投与される薬剤の量の信憑性を低くする、および/または変動させる結果となるかもしれない。このことにより、アポモルヒネ送達のため、特にパーキンソン病の治療/処置のための経鼻経路の使用が制限されてきた。
【０００９】
液体配合物の経鼻送達のために、各鼻孔に投与される最大液量は、理想的には0.2 mlを超えず、好ましくは0.1 mlより少ない。それゆえ、両方の鼻孔、および20 mg/mlのアポモルヒネを含む溶液を使用して、達成可能な最大経鼻投与量は、8 mgであろう。特にアポモルヒネが酸化に高度に感受性であるために、アポモルヒネの水性溶液を与えることに関する他の問題は、安定性の問題を含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】WO 99/27905
【特許文献２】US 5,756,483
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ugwokeら (1278378702113_1.');, 9, 213-9, 1999)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、これらの問題の一つ以上を解決することを求めるものであり、経鼻送達のためのアポモルヒネを含む水性溶液を提供する。これらの溶液を使用して、アポモルヒネを使用してよいいずれかの疾患または状態を治療または処置することができ、例えばそれらを使用して、パーキンソン病または勃起障害を治療および/または処置することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、アポモルヒネの鼻腔内投与のための液体水性配合物を提供し、前記配合物は、
(a)     少なくとも約15 mg/mlのアポモルヒネ；ならびに
(b)  (i)        少なくとも一つのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）；
(ii)  少なくとも一つのシクロデキストリン；および
(iii) キトサンと一緒の少なくとも一つのシクロデキストリン
から選択される可溶化剤
を含む。
【００１４】
本発明の配合物中のアポモルヒネの濃度は、少なくとも約15 mg/ml、例えば約15 mg/mlから約100 mg/ml、好ましくは約20 mg/ml、例えば約20mg/mlから約80 mg/ml、より好ましくは約25 mg/ml、例えば約25mg/mlから約60 mg/ml、あるいは約30mg/mlから約50 mg/mlである。
【００１５】
第一の態様において、本発明は、少なくとも15 mg/mlの濃度でアポモルヒネ、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）を含む水性液体配合物を提供する。
【００１６】
ポロキサマーは、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーであり、一般式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aHを有し、ここでaは典型的には2から130であり、bは典型的には15から67である。好ましくは、aは90以下であり、および/またはbは40以下である。
【００１７】
複数の異なるタイプのポロキサマーがBASFのような供給者より市販されており、エチレンオキシド「a」単位およびプロピレンオキシド「b」単位、ならびに分子量に関して変わりうる。薬学的に現在使用される５つのポロキサマーが存在し、その詳細は以下の表に概説されている(European Pharmacopoeia 5.0, 2005, 2264頁)。
【００１８】
【表１】
0005530931.tif 000003
【００１９】
驚くべきことに、ポロキサマーがアポモルヒネの水溶性を上昇させ、上述のように規定される薬物の濃度を有し、経鼻噴霧装置を使用した投与に適する濃度を有する液体配合物を提供することができることが発見されている。
【００２０】
ポロキサマーの水性溶液は、温度が上昇する際の溶解度の低下による、溶液からゲルへの温度依存性転移を行う。この相転移の温度は、ポロキサマーの化合物、塩のような他の添加成分の濃度および存在に高く依存する。例えば、およそ180 mg/ml以上のポロキサマー407を含む水性溶液は、周辺温度でゲルを形成し、それゆえ液滴中に分散させるには粘度が高すぎるために経鼻噴霧における使用には適さないであろう。
【００２１】
「ゲル」の語によって、分散した巨大分子と液体との間に明確な境界が存在しないように液体中に均一に分散した有機巨大分子を含む、半固体または固体調製物を意味する。
【００２２】
好ましいポロキサマーは、アポモルヒネと、適切な経鼻配合物を調製するために必要な他の成分を組み合わせた際に、室温で粘性溶液またはゲルの形態ではないものである。典型的には、そのようなポロキサマーは、約10,000 Da以下、例えば約9,700 Da以下の平均分子量を有する。本願発明における使用に特に好ましいポロキサマーは、ポロキサマー124、188、および237である。
【００２３】
驚くべきことに、ポロキサマー124、188、および237が、アポモルヒネの水溶解度を上昇させ、上述のように規定される薬物の濃度を有し、経鼻噴霧装置を使用した投与に適する濃度を有する液体配合物を提供することができることが発見されている。ポロキサマー407のような他の複数のポロキサマーは、典型的には室温で粘性が高いため経鼻噴霧としての使用には適さない配合物を提供する。
【００２４】
本発明の配合物中のポロキサマーの濃度は、上述のように規定される量のアポモルヒネを配合物が含むように、かつ配合物の粘度が経鼻噴霧装置を使用する投与に適するように、アポモルヒネの溶解度が上昇するように選択される。
【００２５】
ポロキサマーの濃度は、好ましくは約10 mg/mlから約500 mg/mlの範囲、より好ましくは約20 mg/mlから約400 mg/mlの範囲、最も好ましくは約30 mg/mlから約300 mg/mlの範囲、例えば約50 mg/mlから約250 mg/mlの範囲である。
【００２６】
典型的には、本発明のポロキサマー含有配合物の粘度は、100 cps以下、好ましくは約1 cpsから約40 cps、より好ましくは約2 cpsから約35 cps、最も好ましくは約5 cpsから約30 cps、例えば約10 cpsから約25 cpsである。
【００２７】
経鼻噴霧装置より周辺温度で送達される際に、本願発明において使用に適するポロキサマーは、典型的には、アポモルヒネ溶解度の上昇、ならびに液滴中に分散することができる溶液を提供する。
【００２８】
噴霧装置を使用して送達される際の、容量平均直径(D50%)で表されるポロキサマー含有配合物の液滴サイズは、好ましくは約15 μmから約500 μm、より好ましくは約20 μmから約400 μm、最も好ましくは約25 μmから約350 μm、例えば約100 μmから約300 μmの範囲である。D50%を、レーザー回折（例えば、Spraytec装置、Malvern Instruments, UK）のような技術により測定してよい。
【００２９】
本発明の好ましい配合物は、
20 mg/mlから40 mg/mlのアポモルヒネHCl、および
100mg/mlから200 mg/mlのポロキサマー188
を含む溶液を含む。これらの溶液はまた、保存液および/または抗酸化剤および/またはバッファーも含んでよい。アポモルヒネHClの濃度は、例えば約36 mg/ml以下であってよい。
【００３０】
第二の態様において、本発明は、少なくとも15 mg/mlの濃度のアポモルヒネおよび少なくとも一種のシクロデキストリンを含む水性液体配合物を提供する。
【００３１】
シクロデキストリンは、グルコピラノース単位からなり、デンプンの酵素消化により製造される。それらは、堅固な構造および中央の溝を有する「バケツ型(bucketlike)」または「コーン型(conelike)」環状分子であり、そのサイズはシクロデキストリンのタイプによる。シクロデキストリンの内部の溝は、疎水性であり、脂溶性の含有物を含むことを可能としてよく、そして溶解度の低い薬剤の水溶解度を改善する(Thompson, Crit. Rev. Ther. Drug Carr. Sys., 14, 1-104, 1997)。
【００３２】
シクロデキストリン(CD)の三つの主要なタイプは、α、βおよびγであり、それぞれ6個、7個および8個のグルコピラノース単位を含む。それらの医薬賦形剤としての有用性を拡大するために、CD、特にβ-CDを、化学的に修飾し、例えば上昇させた水溶解度を有する誘導体を製造する。そのような誘導体は、カルボキシメチル-β-CD、カルボキシメチル-エチル-β-CD、ジエチル-β-CD、メチル-β-CD、トリメチル-β-CD、ランダムメチル化β-CD、グルコシル-β-CD、マルトシル-β-CD、ヒドロキシエチル-β-CD、2-ヒドロキシプロピル-β-CDおよびスルホブチルエーテル-β-CDのようなスルホアルキルエーテル-β-CDを含むがそれに限定されない。本明細書において、シクロデキストリンの語は、上述のものようなシクロデキストリンの誘導体、ならびに非誘導体化シクロデキストリンを含む。
【００３３】
本願発明における使用において特に好ましいシクロデキストリンは、スルホアルキルエーテル-β-CD、例えばスルホC2〜C6アルキルエーテル-β-CD、特にスルホブチルエーテル-β-CDである。適切なスルホアルキルエーテル-β-CDは、US 5,376,645に記載されており、その内容は本明細書に参照して取り込まれる。これらのシクロデキストリンは、アポモルヒネの溶解を助け、アポモルヒネの安定性に優れた溶液を提供すること、ならびに経鼻投与された際に耐性が良好であることが発見されている。
【００３４】
シクロデキストリン、例えばSBE-β-CDのようなスルホアルキルエーテル-β-CDの濃度は、好ましくは約40 mg/mlから約500 mg/mlの範囲、より好ましくは約60 mg/mlから約400 mg/mlの範囲、最も好ましくは約80 mg/mlから約300 mg/mlの範囲、例えば約100 mg/mlから約200 mg/mlの範囲である。
【００３５】
本発明の好ましい配合物は、
20 mg/mlから50 mg/mlのアポモルヒネHCl、および
100mg/mlから150 mg/mlのスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン
を含む溶液を含む。これらの溶液はまた、保存液および/または抗酸化剤および/またはバッファーも含んでよい。
【００３６】
シクロデキストリン含有アポモルヒネ配合物は、場合によりキトサンも含んでよい。
【００３７】
そして、第三の態様において、本発明は、少なくとも15 mg/mlの濃度のアポモルヒネおよび少なくとも一種のシクロデキストリンをキトサンとともに含む、アポモルヒネの経鼻投与のための液体水性配合物を提供する。
【００３８】
キトサンは、グルコサミンおよびN-アセチルグルコサミンを含む生体接着カチオン性バイオポリマーである。それは、キチンを脱アセチル化することにより調製される。本発明によれば、脱アセチル化により除去されたN-アセチル基の比率を示す脱アセチル化度(degree of deacetylation)は、好ましくは約40%から約97%の範囲、より好ましくは約60%から約96%の範囲、最も好ましくは約70%から約95%の範囲であるべきである。キトサンは、好ましくは約10,000 Daから約1,000,000 Daの範囲、より好ましくは約30,000 Daから約800,000 Daの範囲、最も好ましくは約50,000 Daから約600,000 Daの範囲の分子量を有する。
【００３９】
「キトサン」の語により、出願人は、より大きい比率のN-アセチル基が加水分解（脱アセチル化）により除去された、全てのポリグルコサミンおよび異なる分子量のグルコサミン物質のオリゴマーを含む、キチンの全ての誘導体、またはポリ-N-アセチル-D-グルコサミン、ならびに薬学的に受容可能な有機または無機キトサン塩が含まれる。適切な塩は、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、塩酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、またはグルタミン酸塩を含むがそれに限定されない。好ましい塩は、グルタミン酸キトサンおよび塩酸キトサンである。最も好ましい塩は、グルタミン酸キトサンである。
【００４０】
キトサン誘導体およびその塩が、本願発明の使用に適している。キトサン誘導体を、キトサンの水酸基またはアミノ基に結合する部分により調製してよく、溶解特性、電荷濃度、および粘膜接着性のような特性の変化をポリマーに授与してよい。例えば、キトサンの水酸基またはアミノ基に結合する部分により調製される適切なキトサン誘導体は、エステル、エーテル、または、水酸基にアシルおよび/またはアルキル基を結合させることにより形成される他の誘導体を含む。例には、キトサンのO-アルキルエステルおよびキトサンのO-アシルエステルが含まれる。他のキトサン誘導体の例には、カルボキシメチルキトサン（例えばThanou et al, J. Pharm. Sci., 90, 38-46, 2001）、トリメチルキトサン（例えばThanou et al, Pharm. Res., 17- 27-31, 2000）、チオール化キトサン（例えばBernkop-Schnurch et al, Int. J. Pharm., 260, 229-237, 2003）、ならびにピペラジン誘導体（例えばHolappa et al, Macromol. Biosci., 6, 139-144, 2006）が含まれる。
【００４１】
本発明で使用するためのキトサン誘導体にはまた、例えばWO 99/01498に記載された、ポリエチレングリコールに結合させることにより修飾したものが含まれる。適切な誘導体には、Roberts, Chitin Chemistry, MacMillan Press Ltd., London (1992)に開示されたものが含まれる。WO 96/05810に記載されたキトサンもまた、本発明における使用に適している。
【００４２】
本発明の配合物にキトサンが含まれる場合、キトサンの濃度は、好ましくは約0.2 mg/mlから約25 mg/mlの範囲、より好ましくは約0.5 mg/mlから約20 mg/mlの範囲、最も好ましくは約1 mg/mlから約15 mg/mlの範囲である。
【００４３】
本発明における使用に適しているキトサンを、Primex、Iceland；NovaMatrix、Norway； Cognis、Germany；およびMeron Biopoloymers、Indiaを含む種々の供給源より取得してよい。
【００４４】
言及してよい特に好ましいキトサン化合物は、グルタミン酸キトサン（NovaMatrix, Drammen, NorwayよりProtosan UPG 213として市販されている）を含む。
【００４５】
噴霧装置を使用して送達される際の、容量平均直径(D50%)で表されるシクロデキストリン含有配合物の液滴サイズは、好ましくは約15 μmから約500 μm、より好ましくは約20 μmから約400 μm、最も好ましくは約25 μmから約350 μm、例えばSBE-CDを含む配合物に対して約35μm、SBE-CDおよびキトサンを含む配合物に対して約160 μmである。D50%を、レーザー回折（例えば、Spraytec装置、Malvern Instruments, UK）のような技術により測定してよい。
【００４６】
アポモルヒネは、酸化に特に感受性が高く、本発明の配合物に1種以上の抗酸化剤を取り込むことが好ましい。適切な抗酸化剤は、アスコルビン酸およびその塩、パルミチン酸アスコルビル、クエン酸、エリトルビン酸、フマル酸、マレイン酸、モノチオグリコール、リン酸、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、エデト酸およびその塩（例えばEDTA二ナトリウム）、ならびに亜硫酸ナトリウムを含む。好ましい抗酸化剤はメタ重亜硫酸ナトリウムであり、濃度は、好ましくは約0.1 mg/mlから約3 mg/mlの範囲、より好ましくは約0.2 mg/mlから約2.5 mg/mlの範囲、最も好ましくは約0.3 mg/mlから約2 mg/mlの範囲である。
【００４７】
本発明の配合物のpHは、好ましくは約2.5から約5.5の範囲、より好ましくは約2.8から約5.0の範囲、最も好ましくは約3.0から約4.5の範囲、例えば約3.3から約4.3の範囲である。
【００４８】
安定なpHを維持するために、本発明の配合物に、バッファーも取り込んでもよい。適切なバッファーは、リン酸、酢酸、クエン酸、およびクエン酸-リン酸を含む。バッファーの使用は、バッファーが存在しない場合にpHが上昇する傾向がありうることが発見されている、複数のポロキサマー含有アポモルヒネ溶液に特に有利である可能性がある。クエン酸イオンは潜在的に付加的な抗酸化効果を提供し、それゆえアポモルヒネの溶解度を上昇させるために、クエン酸、およびクエン酸-リン酸バッファーが特に好ましい。クエン酸、およびクエン酸-リン酸バッファーを調製する方法は、適切な容量および濃度のクエン酸およびリン酸ナトリウム溶液、またはクエン酸およびクエン酸ナトリウム溶液をそれぞれ混合する工程を含む。
【００４９】
出願人は、キトサンが、上述のように使用される際にアポモルヒネ含有配合物中においてバッファー剤として作用するかもしれないことを発見し、この目的のために、それを単独またはバッファー塩/慣用的なバッファー剤と組み合わせて使用することができる。
【００５０】
微生物学的品質を維持するために、本発明の配合物はまた保存剤も含んでよい。適切な保存剤は、ベンジルアルコール、カリウムソルベート、パラベン（例えば、メチルおよびプロピル）、フェニルエチルアルコール、ナトリウムベンゾエート、ソルビン酸、塩化ベンゼトニウム、および塩化ベンザルコニウムを含む。好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウムである。本発明の配合物中で使用される保存剤の濃度は、使用される保存剤の特性に依存するであろう。当業者は、特定の保存剤に対する適切な濃度を容易に決定することができるであろう。例えば、保存剤が塩化ベンザルコニウムである場合、保存剤の濃度は、好ましくは約0.05 mg/mlから約0.2 mg/mlである。
【００５１】
あるいは、保存剤を配合物から省略してもよく、その場合、配合物を無菌にする、または配合物を最終的に滅菌することにより、配合物に微生物が存在しない常態に保つことができる。
【００５２】
アポモルヒネは、酸素に感受性である。それゆえ、本発明の配合物を製造するための方法では、アポモルヒネと酸素の間の接触を最小にする。好ましい方法の例は、以下の通りである。
【００５３】
ステップ１：例えば、沸騰および冷却、ならびに/あるいは窒素またはヘリウムのような不活性ガスでスパージする(sparging)ような既知のいずれかの適切な方法を使用して水の溶解酸素含量を最小化し、低酸素含量の水を製造する。
【００５４】
ステップ２：抗酸化剤または他の安定化剤、可溶化剤（ポロキサマーまたはシクロデキストリン）、キトサン（もし使用するなら）およびバッファー剤（典型的には上記ステップ１により製造される水を使用して調製される）ならびに保存剤のような他の任意成分を、水に溶解する。
【００５５】
ステップ３：薬剤を添加し、溶解する。
【００５６】
ステップ４：pHを必要に応じて調整し、配合物を、水とともに最終重量または容量にする。
【００５７】
ステップ５：最終溶液を、窒素の覆いのもと（窒素充填）で密封した容器に移送する。
【００５８】
本発明の配合物を、いずれかの適切な形態、例えば液滴としての形態または噴霧として鼻孔に投与してよい。投与の好ましい方法は、例えば噴霧装置を使用する、スプレーのようなものである。噴霧装置は、例えば瓶、ポンプ、およびアクチュエーターを含む単独（「ユニット(unit)」）投与または複数回投与システムである可能性があり、Pfeiffer (Germany), Valois (France), Rexam (France) およびBecton-Dickinson (USA)を含む種々の商業的供給源より市販されている。
【００５９】
上記のタイプの経鼻噴霧装置は、典型的には一回の動作において0.14 ml以下を分注する。
【００６０】
典型的な経鼻投与レジメンは、一鼻孔への単独噴霧から、互いの鼻孔への２つの噴霧までの範囲である。
【００６１】
本発明の配合物を使用する一回の投与において鼻孔に送達される総液量は、好ましくは約0.02 mlから約1.0 ml、より好ましくは約0.03 mlから約0.8 ml、最も好ましくは約0.04 mlから約0.6 ml、例えば約0.05 mlから約0.4 mlである。
【００６２】
噴霧ポンプを、製造ポイントにおいて、好ましくは窒素で充填して、本発明の配合物を含む瓶上に組み立ててよい。
【００６３】
あるいは、薬物溶液を、（窒素で充填した）ガラス瓶またはバイアル中に封入し、別々の経鼻噴霧ポンプを有するパック中に供給してよい。
【００６４】
その後、経鼻噴霧ポンプを使用のポイントにおいて、例えば薬剤師、患者または介護者により、瓶に装着させてよい。
【００６５】
本発明により、経鼻薬物送達装置、または本発明の配合物が付与された経鼻薬物送達装置における使用のための投与カートリッジが供給される。
【００６６】
本発明の配合物を使用して、パーキンソン病を治療および/または処置することができる。それらをまた使用して、勃起障害のような、アポモルヒネが有効であることが知られている他の状態を治療することもできる。そして、本発明により、アポモルヒネを、必要にある患者に、例えばパーキンソン病または勃起障害を治療および/または処置するために投与する方法が提供され、前記方法は本発明の配合物を患者に鼻腔内投与することを含む。
【００６７】
本明細書において、「患者」の語は、人間および非人間の両方を指す。本発明は特に人の治療における使用に適している。
【００６８】
本発明によりまた、アポモルヒネを必要とする患者に鼻腔内投与するための、上記の量のアポモルヒネを含む水性配合物の製造における、ポロキサマーまたはシクロデキストリン、あるいは、シクロデキストリンおよびキトサンの組み合わせの使用が供給される。そのような医薬は、パーキンソン病および勃起障害を含む、アポモルヒネが有効である病気または状態のいずれかを、予防、治療、および/または処置するためのものであってよい。
【００６９】
本発明によりまた、パーキンソン病および勃起障害を含む、アポモルヒネが有効である病気および状態の予防、治療、および/または処置における使用のための、鼻腔内送達のための上記の配合物が提供される。
【００７０】
本発明は、以下の非限定的な実施例により説明される。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００７１】
実施例１
鼻腔内配合物を製造するための水の調製
500 mlの水を、１リットルのビーカーに注入した。水を沸点まで加熱して、５分間沸騰させた。その後ビーカーを覆って、内容物を冷却させた。1 Mの塩酸溶液を使用して、水のpHを3.5から4.0の範囲に調整した。水を瓶に移し、瓶を厳重に蓋で封入した。配合物調製のために使用する直前に、水を2分間窒素でパージした。
【００７２】
この水を、実施例２から５で使用した。
【００７３】
実施例２
35 mg/mlのアポモルヒネ塩酸塩、200 mg/mlのポロキサマー188、1 mg/mlのメタ重亜硫酸ナトリウム、および0.15 mg/mlのベンズアルコニウム塩化物（非バッファー化）を含む溶液
10 gのポロキサマー188 (Lutrol F68, BASF, Germany)を、50 mlビーカー中に秤量し、およそ40 mlの水（実施例１）を添加した。ビーカー含有物を、ポロキサマーが溶解するまで撹拌した。1750 mgのアポモルヒネ塩酸塩(MacFarlan Smith, Edinburgh, UK)を、50 mlの容量フラスコ中に注入した。50 mg/mlのメタ重亜硫酸ナトリウム(Riedel-de-Haen, Germany)水溶液1 mlをフラスコに添加し、その後ポロキサマー溶液を添加した。ビーカーを少量の水でリンスし、フラスコに移した。フラスコ含有物を撹拌し、アポモルヒネが溶解している際に15 mg/mlのベンズアルコニウム塩化物(Molekula, Shaftsbury, UK)水溶液0.5 mlを添加した。溶液のpHを測定し、1 M HCl溶液を使用してpH 3.5から4.0に調整した。フラスコ含有物を、水（実施例１）で容量を増加させ、注入バイアル中に4.9 mlアリコートとして移した。各バイアルを、窒素で満たし、ストッパーとアルミニウムシールを取り付けた。
【００７４】
実施例３
50 mg/mlのアポモルヒネ塩酸塩、150 mg/mlのスルホブチルエーテル-β-CD (SBE-β-CD)、1 mg/mlのメタ重亜硫酸ナトリウム、および0.15 mg/mlのベンズアルコニウム塩化物（非バッファー化）を含む溶液
7.5 gのSBE-β-CD (Captisol(登録商標), CyDex, Lenexa, KS, USA)を、50 mlビーカー中に秤量し、およそ40 mlの水（実施例１）を添加した。ビーカー含有物を、シクロデキストリンが溶解するまで撹拌した。2.5 gのアポモルヒネ塩酸塩を、50 mlの容量フラスコ中に注入した。50 mg/mlのメタ重亜硫酸ナトリウム(Riedel-de-Haen, Germany)水溶液1 mlをフラスコに添加し、その後シクロデキストリン溶液を添加した。ビーカーを少量の水でリンスし、フラスコに移した。フラスコ含有物を撹拌し、アポモルヒネが溶解している際に15 mg/mlのベンズアルコニウム塩化物水溶液0.5 mlを添加した。溶液のpHを測定し、1 M HCl溶液を使用してpH 3.5から4.0に調整した。フラスコ含有物を、水（実施例１）で容量を増加させ、注入バイアル中に4.9 mlアリコートとして移した。各バイアルを、窒素で満たし、ストッパーとアルミニウムシールを取り付けた。
【００７５】
実施例４
50 mg/mlのアポモルヒネ塩酸塩、150 mg/mlのスルホブチルエーテル-β-CD (SBE-βCD)、5 mg/mlのキトサングルタミン酸塩、1 mg/mlのメタ重亜硫酸ナトリウム、および0.15 mg/mlのベンズアルコニウム塩化物（非バッファー化）を含む溶液
7.5 gのSBE-β-CDを50 mlビーカー中に秤量し、およそ40 mlの水（実施例１）を添加した。ビーカー含有物を、シクロデキストリンが溶解するまで撹拌した。250 mgのキトサングルタミン酸 (Protasan UPG 213, Novamatrix, Drammen, Norway)をシクロデキストリン溶液に添加し、ビーカー含有物を溶解するまで撹拌した。2.5 gのアポモルヒネ塩酸塩を、50 mlの容量フラスコ中に注入した。50 mg/mlのメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液1 mlをフラスコに添加し、その後シクロデキストリン/キトサン溶液を添加した。ビーカーを少量の水でリンスし、フラスコに移した。フラスコ含有物を撹拌し、アポモルヒネが溶解している際に15 mg/mlのベンズアルコニウム塩化物水溶液0.5 mlを添加した。溶液のpHを測定し、1 M HCl溶液を使用してpH 3.5から4.0に調整した。フラスコ含有物を、水（実施例１）で容量を増加させ、注入バイアル中に4.9 mlアリコートとして移した。各バイアルを、窒素で満たし、ストッパーとアルミニウムシールを取り付けた。
【００７６】
実施例５
スルホブチルエーテル-β-CDを使用して調製したアポモルヒネ溶液の安定性
スルホブチルエーテル-β-CD(SBE-CD, Table 1)を使用して溶液を調製し、上記の実施例に記載されたものと同じ手順を続けた。溶液は、1 mg/mlのメタ重亜硫酸ナトリウムおよび0.15 mg/mlのベンズアルコニウム塩化物を含有し、pH 3.5から4.0に調整されていた。Table 1の「キトサン」は、キトサングルタミン酸塩を指す。
【００７７】
サンプルを、5°C、室温（「RT」）（およそ18-22°C）および40°Cで封入ガラスバイアル中に保存し、週間隔で観察を行った。全てのサンプルは、最初薄い黄色の溶液に見えた。
【００７８】
【表２】
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【００７９】
アポモルヒネの分解は、溶液が緑色になることに関連する。SBE-β-CD溶液は視覚的に変化のないままであり、アポモルヒネが化学的かつ物理的に安定であることを示唆していた。
【００８０】
実施例６
バッファーを製造するための溶液の調製
0.1Mクエン酸溶液：10.5 gのクエン酸一水和物(Fisher Scientific, Loughborough, UK)を500 ml容量ビーカー中に秤量し、およそ490 mlの沸騰させて冷却した水中に溶解させた。溶液を、沸騰させて冷却した水で容量を増加させた。
【００８１】
0.1Mクエン酸溶液：5.88 gのクエン酸二水和物(Sigma)を200 ml容量ビーカー中に秤量し、およそ190 mlの沸騰させて冷却した水中に溶解させた。溶液を、沸騰させて冷却した水で容量を増加させた。
【００８２】
0.2M第二リン酸ナトリウム：3.56 gのオルトリン酸水素二ナトリウム二水和物（第二リン酸ナトリウム二水和物）(Fisher Scientific)を100 ml容量ビーカー中に秤量し、およそ90 mlの沸騰させて冷却した水中に溶解させた。溶液を、沸騰させて冷却した水で容量を増加させた。
【００８３】
実施例７
35 mg/mlのアポモルヒネ塩酸塩、200 mg/mlのポロキサマー188、1 mg/mlのメタ重亜硫酸ナトリウム、および0.15 mg/mlのベンズアルコニウム塩化物を含むバッファー溶液
0.1 Mのクエン酸165 ml、および0.2 M第二リン酸ナトリウム溶液（実施例７）を一緒に混合して、pH 3.8のクエン酸-リン酸(Mcllvaine)バッファーを製造し、窒素で2分間パージした。
【００８４】
10 gのポロキサマー188を、50 mlビーカー中に秤量し、およそ35 mlのクエン酸-リン酸バッファー溶液を添加した。ビーカー含有物を、ポロキサマーが溶解するまで撹拌した。1750 mgのアポモルヒネ塩酸塩を、50 mlの容量フラスコ中に注入した。50 mg/mlのメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液1 mlをフラスコに添加し、その後ポロキサマー溶液を添加した。ビーカーを少量のバッファー溶液でリンスし、フラスコに移した。フラスコ含有物を撹拌し、アポモルヒネが溶解している際に15 mg/mlのベンズアルコニウム塩化物水溶液0.5 mlを添加した。フラスコ含有物を、バッファー溶液で容量を増加させ、3 ml注入バイアル中に2.5 mlアリコートとして移した。各バイアルを、窒素で満たし、ストッパーとアルミニウムシールを取り付けた。
【００８５】
実施例８
35 mg/mlのアポモルヒネ塩酸塩、150 mg/mlのスルホブチルエーテル-β-CD、1 mg/mlのメタ重亜硫酸ナトリウム、および0.15 mg/mlのベンズアルコニウム塩化物（非バッファー化）を含む溶液
0.1Mクエン酸溶液200 ml（実施例７）をガラス瓶中に注入し、0.1Mナトリウムクエン酸塩溶液（実施例７）を、pH 3.8に達するまで撹拌した。結果生じるクエン酸バッファーを、窒素で2分間パージした。
【００８６】
7.5 gのSBE-β-CDを50 mlビーカー中に秤量し、およそ40 mlのクエン酸バッファー溶液を添加した。ビーカー含有物を、シクロデキストリンが溶解するまで撹拌した。1750 mgのアポモルヒネ塩酸塩を、50 mlの容量フラスコ中に注入した。50 mg/mlのメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液1 mlをフラスコに添加し、その後シクロデキストリン溶液を添加した。ビーカーを少量のバッファー溶液でリンスし、フラスコに移した。フラスコ含有物を撹拌し、アポモルヒネが溶解している際に15 mg/mlのベンズアルコニウム塩化物水溶液0.5 mlを添加した。フラスコ含有物を、バッファー溶液で容量を増加させ、3 ml注入バイアル中に2.5 mlアリコートとして移した。各バイアルを、窒素で満たし、ストッパーとアルミニウムシールを取り付けた。
【００８７】
実施例９
35 mg/mlのアポモルヒネ塩酸塩、200 mg/mlのポロキサマー、11.44 mg/mlのクエン酸一水和物、8.00 mg/mlのクエン酸ナトリウム二水和物、1 mg/mlのメタ重亜硫酸ナトリウム、および0.15 mg/mlのベンズアルコニウム塩化物（非バッファー化）を含む溶液
144 mgのクエン酸一水和物および80 mgのクエン酸ナトリウム二水和物を、25 mlビーカー中に秤量し、およそ5 mlの窒素パージ水を添加した。ビーカー含有物を、固形物が溶解してバッファー溶液が生じるまで撹拌した。2 gのポロキサマー124 (Synperonic L44, Croda, France)をその後バッファー溶液に移し、ポロキサマーが溶解するまで撹拌した。100 mg/mlのメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液0.1 mlをビーカーに添加し、その後350 mgのアポモルヒネ塩酸塩を添加し、含有物を薬剤が溶解するまで撹拌した。最後に、15 mg/mlのベンズアルコニウム塩化物水溶液0.5 mlを添加した。溶液のpHを測定し、必要であれば、1 M HClまたは0.1M NaOH溶液を使用してpH 3.5から4.0に調整した。その後ビーカー含有物を50 mlの容量フラスコ中に注入し、窒素パージ水で容量を増加させた。
【００８８】
上記を繰り返し、200 mg/mlのポロキサマー(Lutrol F68, BASF)188、237 (Pluronic F87, BASF)、338 (Pluronic F108, BASF)および407 (Lutrol F127, BASF)を含む溶液を製造した。
【００８９】
Brookfield Instrumentsおよびプレート粘度計を使用して、各溶液の粘度を測定した。
【００９０】
各溶液2.5 mlを、それぞれ2個のガラス瓶に移し、Pfeiffer多投与経鼻噴霧ポンプ（0.1 ml噴霧容量）を装着した。噴霧ポンプを5回作動させることにより準備した。用意した噴霧瓶をInnova NSP作働ステーション(Innova Instruments, NJ, USA)に移した。この装置を、Malvern SprayTec粒子分析器(Malvern Instruments, Malvern, UK)に統合した。噴霧瓶を作働させ、各溶液の液滴サイズの分散を測定した。これを2回以上繰り返し、各瓶に対して総計３つの測定値を与えた。
【００９１】
以下の表は、異なるタイプのポロキサマーを含むアポモルヒネ溶液に対する粘度および平均液滴サイズのデータを提供する。噴霧プルーム(spray plume)の定性分析もまた与えられる。
【００９２】
【表３】
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【００９３】
データは、溶液の粘度が上昇するにつれて液滴のサイズが増大することを示している。ポロキサマー124、188および237を含む溶液は、許容可能な噴霧特性を有しているとみなされた。ポロキサマー338および407により、狭く、ジェット状の噴霧状態となり、鼻腔内投与にはより適していないとみなされた。
【００９４】
実施例１０
36 mg/mlのアポモルヒネ塩酸塩、200 mg/mlのポロキサマー188、1 mg/mlのメタ重亜硫酸ナトリウム、0.15 mg/mlのベンズアルコニウム塩化物、7 mg/mlのクエン酸一水和物、および4.5 mg/mlのクエン酸ナトリウム二水和物を含む、pH 3.5から4.0のバッファー溶液
70 mgのクエン酸一水和物および45 mgのクエン酸ナトリウム二水和物を秤量して、25 mlビーカー中に移し、およそ6 mlの窒素パージ水を添加した。ビーカー含有物を、固形物が溶解するまで撹拌した。2 gのポロキサマー188秤量して、ビーカー中に移し、ポロキサマーが溶解するまで撹拌した。100 mg/mlのメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液0.1 mlをビーカーに添加し、その後360 mgのアポモルヒネ塩酸塩を添加した。含有物を撹拌し、アポモルヒネが溶解している際に15 mg/mlのベンズアルコニウム塩化物水溶液0.1 mlを添加した。溶液のpHを測定し、必要であれば、1 M HClまたは0.1M NaOH溶液を使用してpH 3.5から4.0に調整した。含有物を10 mlの容量フラスコ中に注入し、窒素パージ水で容量を増加させた。
【００９５】
実施例１１
20 mg/mlのアポモルヒネ塩酸塩、100 mg/mlのポロキサマー、7 mg/mlのクエン酸一水和物、4.5 mg/mlのクエン酸ナトリウム二水和物、1 mg/mlのメタ重亜硫酸ナトリウム、および0.15 mg/mlのベンズアルコニウム塩化物を含む溶液
0.35 gのクエン酸一水和物および0.225 gのクエン酸ナトリウム二水和物を100 mlビーカー中秤量した。およそ30 mlの窒素パージ水をビーカーに添加し、含有物を、固形物が溶解するまで撹拌した。5 gのポロキサマー188をビーカー含有物に添加し、ポロキサマーが溶解するまで撹拌した。100 mg/mlのメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液0.5 mlをビーカー含有物に添加し、その後1 gのアポモルヒネ塩酸塩を添加した。含有物を、薬物が溶解するまで撹拌した。最後に、15 mg/mlのベンズアルコニウム塩化物水溶液0.5 mlを添加した。溶液のpHを測定し、必要であれば、1 M HClまたは0.1M NaOH溶液を使用してpH 3.5から4.0に調整した。その後ビーカー含有物を50 mlの容量フラスコ中に注入し、窒素パージ水で容量を増加させた。