(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−Ａ）：
【化１】
0005380465.tif 000278
［式中：
Ｘ３は、Ｎであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ５は、−ＣＲ４＝ＣＲ５−であり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｌは、独立して、結合手、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、ここで、ＬのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンは、各々、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ７のＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、１〜３個のＲ１３基で置換されていてもよく、各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−ＯＬＲ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、−ＬＳＲ８、−ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｒ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、ＬＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、−ＣＨ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択され、ここで、Ｒ８のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシは、各々、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるか、または各Ｒ９は、独立して、Ｎと一緒に結合して、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、Ｒ９のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１０は、独立して、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
またはＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、それらが結合するＮ原子と一緒になって結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環を形成し；
環Ａは、フェニルまたはピリジルであり、ここで、環Ａのフェニルおよびピリジル基は、１〜３個のＲＡ基で置換されていてもよく、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択され；
ｎは、各場合において独立して、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５および６から選択され、および
ｔは、１、２、３、４、５、６、７または８である］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
化合物が、式（Ｘ−Ａ）：
【化２】
0005380465.tif 000279
で示される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、式（ＸＩ）：
【化３】
0005380465.tif 000280
で示される構造を有する、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、式（ＸＩＩＩ）：
【化４】
0005380465.tif 000281
で示される構造を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、ここで、Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基が、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基が、各々、Ｒ７で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、式（ＸＩＶ）：
【化５】
0005380465.tif 000282
で示される構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、所望により１〜３個のＲ１３基で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒ１３が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−ＯＬＲ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、−ＬＳＲ８、−ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｒ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から独立して選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、所望により１〜３個のＲ１３基で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒ１３が、独立して、ハロゲン、−ＬＲ８、−ＬＲ９、ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、-ＬＯＲ8および-ＯＬＲ８から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、式（ＸＶＩ）：
【化６】
0005380465.tif 000283
で示される構造を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ１３が、独立して、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−ＯＬＲ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、−ＬＳＲ８、−ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｒ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択される、請求項１〜８または１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０が、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリール基が、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９および−Ｎ（Ｒ９）２から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０が、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、および−Ｎ（Ｒ９）２から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
各ＲＡが、独立して、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択される；
各Ｒ１３は、独立して、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、および−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択され、かつ
Ｌが結合または-（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ-である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
２−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（３−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（３−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸，
３−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸，
２−（３−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（３−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）メタノール，
２−（４−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−ブチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−ブチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−プロピルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２，５−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−プロピルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（２，４，５−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２，５−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−イソプロピルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−ヘプチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−イソブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（２−フェノキシエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（４−フェニルブトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（アリルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（３−フェニルプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（ヘプタン−４−イルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（４−メチルペンタ−３−エニルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−イソプロポキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（３，３−ジメチルブトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトアミド，
Ｎ−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトアミド，
Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾニトリル，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−メチルベンズアミド，
８−メチル−２−（２−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）−４−メチルペンタン酸メチル，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）酢酸メチル，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）−４−メチルペンタン酸，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）酢酸，
６−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ヘキサン−１−オール，
７−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ヘプタン酸，
１１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ウンデカン−１−オール，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸エチル，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸，
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロパン酸，
６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキサン酸，
８−メチル−２−（２−メチル−４−（メチルチオ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（ヘキシルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−フェネトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（ペンチルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（４−メチルペンチルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（３−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メタノール，
２−（３，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（３，４−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（３，５−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−（ベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（２−ニトロエチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（アミノメチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
Ｎ２，８−ジメチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン，
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−フェニルエタノール，
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノール，
２−（ビフェニル−２−イル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−（５−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン酸，
５−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン，
６−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ピリジン−３−オール
８−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（Ｅ）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）アクリル酸，
（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸エチル，
（Ｅ）−８−（２−シクロプロピルビニル）−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−（２−シクロプロピルエチル）−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（５−アミノ−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール，
（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール，
３−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノール，
２−（２−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−エチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−エチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（３，５−ジメトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンゾニトリル，
８−メチル−２−（４−（１−モルホリノエチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−アミノフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（１−（フェネチルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトニトリル，
２−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
１−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジル）ピペリジン−４−オール，
２−（４−（アミノメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
１−（１−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸，
８−メチル−２−（４−（１−（フェニルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−エチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メタノール，
８−メチル−２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−エトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−フェノキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２，４−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノール，
２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エタノール，
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン，
１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）プロパン−２−オール，
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アセトニトリル，
Ｎ−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アセトアミド，
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）エタノール，
２−（２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）ブタン−１−オール，
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン酸メチル，
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール，
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）−２−メチルブタン−２−オール，
２−（４−（アミノメチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（Ｅ）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）アクリル酸エチル，
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンジル）プロパン−１，３−ジオール，
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸，
５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルバルデヒド，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸エチル，
８−メチル−２−（４−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン−２−オール，
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）メタノール，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸エチル，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸，
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）メタノール，
８−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール，
８−メチル−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸，
３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸エチル，
３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸，
３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン−１−オール，
８−（メトキシメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（５−アミノ−２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール，
８−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（５−アミノ−２−（４−ブロモフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール，
２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−ペンチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（５−アミノ−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール，
（５−アミノ−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール，
（２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸メチル，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド，
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド，
２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミド，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンズアミド，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド，
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド，
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタノン，
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド，
４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド，
２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール，
２−（４−ブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（２−メチルアリルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（イソペンチルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル  プロピル  炭酸塩，
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸エチル，
２−（４−（シクロペンチルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（シクロブチルメトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）−１−フェニルエタノン，
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）エタノール，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，
８−メチル−２−（２−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エタノール，
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸ジエチル，
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸，
２−（４−ブトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノール，
２−（２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エタノール，
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸エチル，
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノール，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル  エチル  炭酸塩，
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸メチル，
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸，
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブタン酸，
２−（４−（イソペンチルオキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル  ヘキシル  炭酸塩，
２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（５−アミノ−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール，
３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）プロピルホスホン酸ジエチル，
３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロピルホスホン酸ジエチル，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル  ジメチルスルファミン酸塩，
（５−アミノ−２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール，
２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノール，
１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン，
２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（１−（ジメチルアミノ）エチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン  オキシム，
８−メチル−２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジルアミノ）エタノール，
８−メチル−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）エタノール，
１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノール，
８−メチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
３−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパンニトリル，
（２Ｒ）−２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパン−１−オール，
８−メチル−２−（４−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（（２Ｓ）−１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メタノール，
Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン，
３−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパン酸，
８−メチル−２−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
Ｎ２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン，
８−メチル−２−（４−（１−（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン，
２−（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸，
４−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）フェノール，
１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オール，および
２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＸＶＩ）：
【化７】
0005380465.tif 000284
［式中：Ｒ４がＨであり；
各ＲＡおよびＲ１３は、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−（（Ｏ（ＣＨ２）２）２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−（ＰＯ３Ｈ２）、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ２−Ｃ６アルキルから選択され、該Ｃ２−Ｃ６アルキルは、−ＯＨ、−ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４（ＰＯ３Ｈ２）、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１〜３個の置換基で置換されている］
での構造を有する、請求項１０記載の化合物。
【請求項１８】
該化合物が、１〜３個のＲ１３基を有する、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
ＲＡがＨまたは−ＣＨ３である、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−（（Ｏ（ＣＨ２）２）２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−（ＰＯ３Ｈ２）、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ２−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、該Ｃ２−Ｃ６アルキルは−ＯＨ、−ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４（ＰＯ３Ｈ２）、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１〜３個の置換基で置換されている、２個のＲ１３基を有する、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール；
２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸エチル；
２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン、および
２−（４−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン、
２−（４−イソペンチルオキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン、および
２−(２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン-２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エタノール、
から選択される請求項１７記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
感染症、炎症性疾患、呼吸性疾患、皮膚疾患または自己免疫疾患から選択される疾患または障害を処置するための医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、ＴＬＲ７受容体の調節が関与している疾患または障害を処置するための医薬組成物であって、該疾患または障害が、感染症、炎症性疾患、呼吸性疾患、皮膚疾患または自己免疫疾患である、医薬組成物。
【請求項２５】
疾患または病態が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌、陰部疣贅、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶまたはループスである、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
細胞増殖状態を処置するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物、ここで該細胞増殖状態が、リンパ腫、骨肉腫、黒色種、または乳房、腎臓、前立腺、大腸、甲状腺、卵巣、膵臓、ニューロン、肺、子宮もしくは胃腸の腫瘍である、医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、抗原および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
医薬組成物が、ミネラル含有組成物、油乳剤、サポニン製剤、ビロソーム、ウイルス様粒子、細菌誘導体、微生物誘導体、ヒト免疫調節剤、生体接着性製剤、ムコ接着性製剤、微粒子製剤、リポソーム製剤、ポリオキシエチレンエーテル製剤、ポリオキシエチレンエステル製剤、ポリホスファゼン、ムラミルペプチド、またはイミダゾキノロン化合物から選択される付加的な免疫調節剤をさらに含む、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
アジュバントが油乳剤である、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および抗原を含む、免疫原性組成物。
【請求項３１】
付加的なアジュバントをさらに含む、請求項３０記載の免疫原性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）で２００８年３月３日出願の、米国仮特許出願番号第６１／０３３，１３９号および２００９年１月２９日出願の、米国仮特許出願番号第６１／１４８，３３６号に対する優先権の利益を主張する。優先出願の開示は、その全体およびあらゆる点を出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
（政府支援報告書）
本発明は、国防総省によって付与されたＤＴＲＡ認可番号ＨＤＴＲＡ１−０７−９−０００１で一部政府支援を受けた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
【０００３】
（技術分野）
本発明は、トール様受容体（ＴＬＲ）のモジュレーター、およびかかる化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
（背景技術）
特定の種類の病原体の早期検出は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）を用いて自然免疫系によって達成される。検出された病原体には、ウイルス、細菌、原虫および真菌が含まれ、各々、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）と称される一群の種特異的、変異耐性分子を本質的に発現する。これらの分子マーカーは、タンパク質、糖質、脂質、核酸またはその組み合わせからなっていてもよく、内部または外部に位置していてもよい。ＰＡＭＰの例として、細菌糖質（リポ多糖またはＬＰＳ、マンノース）、核酸（細菌性またはウイルス性ＤＮＡまたはＲＮＡ）、ペプチドグリカンおよびリポタイコ酸（グラム陽性菌由来）、Ｎ−ホルミルメチオニン、リポタンパク質ならびに真菌グルカンが含まれる。
【０００５】
パターン認識受容体は、３種のＰＡＭＰ性質を利用するように進化している。第１に、本質的発現は、宿主がそのライフサイクル段階にかかわらず病原体を検出することを可能にする。第２に、ＰＡＭＰは、宿主が病原体間を識別することによってその反応を調整する、種特異的である。第３に、変異耐性は、宿主がその特定の株にかかわらず病原体を認識することを可能にする。
【０００６】
パターン認識受容体は、そのＰＡＭＰを介する病原体の単なる認識以上のものに関与する。結合すると、パターン認識受容体は、クラスター化し、複合体に他の細胞外および細胞内タンパク質を補充し、最終的に転写をもたらすシグナル伝達系を引き起こす傾向にある。さらに、パターン認識受容体は、補体の活性化、凝集、食作用、炎症、および病原体検出に対するアポトーシス機能に関与する。
【０００７】
パターン認識受容体（ＰＲＲ）は、エンドサイトーシスＰＲＲまたはシグナル伝達ＰＲＲに分類されうる。シグナル伝達ＰＲＲには、大きなファミリーの膜結合型トール様受容体（ＴＬＲ）および細胞質型ＮＯＤ様受容体が含まれるが、エンドサイトーシスＰＲＲは、細胞内シグナルを中継することなく食細胞によって微生物の付着、貧食および破壊を促進し、すべての食細胞上で見出され、アポトーシス細胞の除去を介在する。さらに、エンドサイトーシスＰＲＲは、糖質を認識し、マクロファージのマンノース受容体、すべての食細胞上に存在するグルカン受容体および荷電したリガンドを認識するスカベンジャー受容体を含む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
トール様受容体のモジュレーターとして有用である、化合物およびその医薬組成物が本明細書に記載されている。
【０００９】
１の態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される構造を有する、かかる化合物、ならびにその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物が、本明細書に記載されている。本発明のある実施態様には、式（Ｉ−Ａ）：
【化１】
0005380465.tif 000002
［式中：
Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＮまたはＣＲ３であり、Ｘ５は−ＣＲ４＝ＣＲ５−であり；
Ｒ１およびＲ２はＨであり；Ｒ３はＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、隣接環原子上に存在する場合、所望により一緒に結合して５〜６員環を形成してもよく、ここで、５〜６員環は、Ｒ７で所望により置換されていてもよく；
各Ｌは、独立して、結合手、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、ここで、ＬのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンは、各々、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケンＣ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ７のＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、１〜３個のＲ１３基で所望により置換されていてもよく、各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−ＯＬＲ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、−ＬＳＲ８、−ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｒ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）から選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、−ＣＨ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択され、ここで、Ｒ８のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基は、各々、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるか、または各Ｒ９は、独立して、それらが結合するＮと一緒になってＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく、Ｒ９のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
各Ｒ１０は、独立して、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され、ここで、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、Ｒ１１およびＲ１２のアリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；または、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、それらが結合するＮ原子と一緒に結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環を形成し；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Ａのアリールおよびヘテロアリール基は、１〜３個のＲＡ基で所望により置換されていてもよく、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択され；または、環Ａ上の２個の隣接したＲＡ置換基は、環メンバーとして２個までのヘテロ原子を含有する５−６員環を形成し；ｎは、各場合において独立して、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；各ｍは、独立して、１、２、３、４、５および６から選択され、ｔは、１、２、３、４、５、６、７または８である］
で示される化合物、それらの使用方法、およびこれらの化合物を含む医薬組成物が含まれる。
【００１０】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）で示されるかかる化合物のある実施態様において、Ｒ４およびＲ５の１つはＨであり；Ｒ４およびＲ５のもう１つは、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００１１】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）で示されるかかる化合物のある実施態様において、環Ａは、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インデニル、アズレニルまたはアントラセニルであり、その各々は、１〜３個のＲＡ基で所望により置換されていてもよく、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択される。式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）で示されるかかる化合物のある実施態様において、環Ａは、フェニルまたはナフチルである。
【００１２】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）で示されるかかる化合物のある実施態様において、環Ａは、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、その各々は、１〜３個のＲＡ基で所望により置換されていてもよく、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択される。式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）で示されるかかる化合物のある実施態様において、環Ａは、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、またはインドリルである。
【００１３】
式（Ｉ）および式（Ｉ−Ａ）で示される化合物のある実施態様において、該化合物は、
式（Ｘ−Ａ）：
【化２】
0005380465.tif 000003
で示される構造を有する。
【００１４】
式（Ｉ）および式（Ｉ−Ａ）で示される化合物のある実施態様において、該化合物は、
式（ＸＩ）：
【化３】
0005380465.tif 000004
で示される構造を有する。
【００１５】
式（Ｉ）または式（Ｉ−Ａ）で示される化合物のある実施態様において、該化合物は、式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）：
【化４】
0005380465.tif 000005
【００１６】
式（Ｉ）または式（Ｉ−Ａ）、式（Ｘ−Ａ）および（ＸＩ）ないし（ＸＩＩＩ）で示されるかかる化合物のある実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい。式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）、式（Ｘ−Ａ）および（ＸＩ）ないし（ＸＩＩＩ）で示されるかかる化合物の他の実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、各々、Ｒ７で所望により置換されていてもよい。
【００１７】
式（Ｉ）および式（Ｉ−Ａ）で示される化合物のある実施態様において、該化合物は、式（ＸＩＶ）：
【化５】
0005380465.tif 000006
で示される構造を有する。
【００１８】
式（ＸＩＶ）で示されるかかる化合物のある実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい。式（ＸＩＶ）で示されるかかる化合物の他の実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、各々、Ｒ７で所望により置換されていてもよい。
【００１９】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）、式（Ｘ−Ａ）および（ＸＩ）ないし（ＸＩＶ）で示されるかかる化合物のある実施態様において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ７のＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、１〜３個のＲ１３基で所望により置換されていてもよく、各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−ＯＬＲ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、−ＬＳＲ８、−ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｒ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択される。
【００２０】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）、式（Ｘ−Ａ）および（ＸＩ）ないし（ＸＩＶ）で示されるかかる化合物のある実施態様において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、１〜３個のＲ１３基で所望により置換されていてもよく、各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＬＲ８、ＬＲ９、−ＬＯＲ８および−ＯＬＲ８から選択される。
【００２１】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）、式（Ｘ−Ａ）および（ＸＩ）ないし（ＸＩＶ）で示される化合物のある実施態様において、該化合物は、式（ＸＶ）または式（ＸＶＩ）：
【化６】
0005380465.tif 000007
で示される構造を有する。
【００２２】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）、式（Ｘ−Ａ）および（ＸＩ）ないし（ＸＶＩ）で示されるかかる化合物のある実施態様において、Ｒ１３は、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−ＯＬＲ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、−ＬＳＲ８、−ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｒ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択される。
【００２３】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）、式（Ｘ−Ａ）および（ＸＩ）ないし（ＸＶＩ）で示されるかかる化合物のある実施態様において、Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、および−Ｎ（Ｒ９）２から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００２４】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）、式（Ｘ−Ａ）および（ＸＩ）ないし（ＸＶＩ）で示されるかかる化合物のある実施態様において、Ｒ１０は、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、および−Ｎ（Ｒ９）２から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００２５】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）、式（Ｘ−Ａ）および（ＸＩ）ないし（ＸＶＩ）で示されるかかる化合物のある実施態様において、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩで示される化合物のある実施態様において、化合物は、２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸エチル；２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン、および２−（４−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンから選択される。これらの化合物は、各々、個々に本明細書に記載の化合物、組成物、および方法の好ましい実施態様を含む。
【００２６】
本明細書に記載の化合物、組成物および方法のある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
２−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−（トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，４−ジフルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸メチル；５−アミノ−Ｎ−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボキサミド；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−イル）メタノール；８−フェニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−（エトキシメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジアミン；ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸エチル；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−カルバルデヒド；２−（２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸エチル；８−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−ブトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ３，Ｎ３−ジメチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジアミン；Ｎ３−ブチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジアミン；３−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸；３−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸；２−（３−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（３−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）メタノール；２−（４−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ブチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ブチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−プロピルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，５−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−プロピルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２，４，５−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，５−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−イソプロピルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ヘプチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−イソブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（２−フェノキシエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（４−フェニルブトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（アリルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（３−フェニルプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（ヘプタン−４−イルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（４−メチルペンタ−３−エニルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−イソプロポキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（３，３−ジメチルブトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；３−メチル−９−ｐ−トリル−９，１０−ジヒドロベンゾ［ｆ］フロ［２，３−ｂ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾニトリル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−メチルベンズアミド；８−メチル−２−（２−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）−４−メチルペンタン酸メチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）酢酸メチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）−４−メチルペンタン酸；
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）酢酸；６−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ヘキサン−１−オール；７−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ヘプタン酸；１１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ウンデカン−１−オール；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸エチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロパン酸；６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキサン酸；８−メチル−２−（２−メチル−４−（メチルチオ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（ヘキシルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−フェネトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（ペンチルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（４−メチルペンチルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メタノール；２−（３，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３，４−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３，５−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（ベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−ニトロエチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（アミノメチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ２，８−ジメチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−フェニルエタノール；
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノール；２−（ビフェニル−２−イル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（５−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン酸；５−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；６−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ピリジン−３−オール；８−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸エチル；８−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル；（Ｅ）−８−（３−メチルブタ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−（ペンタ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−スチリルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−（２−シクロプロピルビニル）−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−ペンチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−（２−シクロプロピルビニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；９−フェネチルピリド［１，２−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；５−アミノ−２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル；８−ニトロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−クロロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノ−３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル；５−アミノ−３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル；３−クロロ−８−ニトロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；（５−アミノ−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；４−（２−（５−アミノ−８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアルデヒド；２−（４−（２−（５−アミノ−８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジルアミノ）エタノール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジルアミノ）プロパン−１−オール；
８−フルオロ−２−（４−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；３−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノール；２−（２−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−エチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−エチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３，５−ジメトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンゾニトリル；８−メチル−２−（４−（１−モルホリノエチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−アミノフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）グアニジン；８−メチル−２−（４−（１−（フェネチルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトニトリル；２−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジル）ピペリジン−４−オール；２−（４−（アミノメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（１−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸；８−メチル−２−（４−（１−（フェニルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−エチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メタノール；８−メチル−２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−エトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−フェノキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，４−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノール；２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エタノール；３−メチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロベンゾ［ｆ］フロ［２，３−ｂ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン；１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）プロパン−２−オール；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アセトニトリル；Ｎ−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アセトアミド；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）エタノール；２−（２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）ブタン−１−オール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン酸メチル；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）−２−メチルブタン−２−オール；２−（４−（アミノメチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）アクリル酸エチル；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンジル）プロパン−１，３−ジオール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸；５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルバルデヒド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸エチル；８−メチル−２−（４−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン−２−オール；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）メタノール；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸エチル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）メタノール；８−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール；８−メチル−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸；３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸エチル；３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン−１−オール；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−オール；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルバルデヒド；１−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エタノール；１−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エタノン；８−イソプロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（メトキシメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン；８−（アミノメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−フルオロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン；
３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン；８−イソブチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−（プロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（４−ブロモフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−ペンチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；（５−アミノ−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；（２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸メチル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタノン；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール；２−（４−ブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（２−メチルアリルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（イソペンチルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル  プロピル  炭酸塩；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸エチル；２−（４−（シクロペンチルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（シクロブチルメトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）−１−フェニルエタノン；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）エタノール；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；８−メチル−２−（２−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エ��ノール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸ジエチル；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸；２−（４−ブトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノール；２−（２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エタノール；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸エチル；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノール；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル  エチル  炭酸塩；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸メチル；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブタン酸；２−（４−（イソペンチルオキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル  
ヘキシル  炭酸塩；２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）プロピルホスホン酸ジエチル；３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロピルホスホン酸ジエチル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル  ジメチルスルファミン酸塩；（５−アミノ−２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノール；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン；２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（１−（ジメチルアミノ）エチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン  オキシム；８−メチル−２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジルアミノ）エタノール；８−メチル−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）エタノール；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノール；８−メチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパンニトリル；
（２Ｒ）−２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパン−１−オール；８−メチル−２−（４−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（（２Ｓ）−１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メタノール；Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；３−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパン酸；８−メチル−２−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン；８−メチル−２−（４−（１−（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；２−（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸；４−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）フェノール；１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オール、および２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンから選択される。
【００２７】
本明細書に記載の化合物、組成物および方法のある実施態様において、式（Ｉ−Ａ）で示される化合物は、以下の化合物およびその医薬上許容される塩から選択される：
２−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸メチル；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−イル）メタノール；ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；２−（２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸エチル；８−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸；３−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸；２−（３−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（３−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）メタノール；２−（４−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ブチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ブチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−プロピルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
２−（２，５−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−プロピルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２，４，５−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，５−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−イソプロピルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ヘプチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−イソブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（２−フェノキシエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（４−フェニルブトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（アリルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（３−フェニルプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（ヘプタン−４−イルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（４−メチルペンタ−３−エニルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−イソプロポキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（３，３−ジメチルブトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；３−メチル−９−ｐ−トリル−９，１０−ジヒドロベンゾ［ｆ］フロ［２，３−ｂ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−メチルベンズアミド；８−メチル−２−（２−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）−４−メチルペンタン酸メチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）酢酸メチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）−４−メチルペンタン酸；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）酢酸；６−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ヘキサン−１−オール；７−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ヘプタン酸；１１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ウンデカン−１−オール；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸エチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロパン酸；６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキサン酸；８−メチル−２−（２−メチル−４−（メチルチオ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（ヘキシルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−フェネトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（ペンチルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（４−メチルペンチルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メタノール；２−（３，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３，４−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３，５−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（ベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−ニトロエチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（アミノメチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ２，８−ジメチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−フェニルエタノール；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノール；２−（ビフェニル−２−イル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（５−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン酸；５−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；６−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ピリジン−３−オール；８−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸エチル；（Ｅ）−８−（２−シクロプロピルビニル）−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−ペンチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−（２−シクロプロピルビニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；３−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノール；２−（２−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−エチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−エチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３，５−ジメトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンゾニトリル；８−メチル−２−（４−（１−モルホリノエチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−アミノフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）グアニジン；８−メチル−２−（４−（１−（フェネチルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトニトリル；２−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジル）ピペリジン−４−オール；２−（４−（アミノメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（１−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸；８−メチル−２−（４−（１−（フェニルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−エチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メタノール；８−メチル−２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−エトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−フェノキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
２−（２，４−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノール；２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エタノール；３−メチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロベンゾ［ｆ］フロ［２，３−ｂ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン；１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）プロパン−２−オール；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アセトニトリル；Ｎ−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アセトアミド；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）エタノール；２−（２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）ブタン−１−オール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン酸メチル；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）−２−メチルブタン−２−オール；２−（４−（アミノメチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）アクリル酸エチル；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンジル）プロパン−１，３−ジオール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸；５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルバルデヒド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸エチル；８−メチル−２−（４−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン−２−オール；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）メタノール；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸エチル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）メタノール；８−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール；８−メチル−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸；３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸エチル；３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン−１−オール；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−オール；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルバルデヒド；１−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エタノール；１−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エタノン；８−イソプロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（メトキシメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン；８−（アミノメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−フルオロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン；
３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン；８−イソブチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−（プロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（４−ブロモフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−ペンチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；（５−アミノ−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；（２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸メチル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド；
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタノン；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール；２−（４−ブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（２−メチルアリルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（イソペンチルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル  プロピル  炭酸塩；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸エチル；２−（４−（シクロペンチルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（シクロブチルメトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）−１−フェニルエタノン；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）エタノール；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェ��キシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；８−メチル−２−（２−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エタノール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸ジエチル；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸；２−（４−ブトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノール；２−（２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エタノール；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸エチル；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノール；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル  エチル  炭酸塩；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸メチル；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブタン酸；２−（４−（イソペンチルオキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル  ヘキシル  炭酸塩；２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）プロピルホスホン酸ジエチル；３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロピルホスホン酸ジエチル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル  ジメチルスルファミン酸塩；（５−アミノ���２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノール；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン；２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（１−（ジメチルアミノ）エチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン  オキシム；８−メチル−２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジルアミノ）エタノール；８−メチル−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）エタノール；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノール；８−メチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパンニトリル；（２Ｒ）−２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパン−１−オール；８−メチル−２−（４−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（（２Ｓ）−１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メタノール；Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；３−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパン酸；８−メチル−２−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２��ジアミン；８−メチル−２−（４−（１−（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；２−（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸；４−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）フェノール；１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オール；および２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン。
【００２８】
式（ＸＶＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩のある実施態様において、各Ｒ４、ＲＡおよびＲ１３は、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−（（Ｏ（ＣＨ２）２）２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−（ＰＯ３Ｈ２）、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ２−Ｃ６アルキルから選択され、該Ｃ２−Ｃ６アルキルは−ＯＨ、−ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４（ＰＯ３Ｈ２）、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１〜３個の置換基で置換されている。式（ＸＶＩ）で示される化合物の他の実施態様において、Ｒ４はＨである。他の実施態様において、式（ＸＶＩ）で示されるかかる化合物は、１〜３個のＲ１３基を有する。式（ＸＶＩ）で示されるかかる化合物の他の実施態様において、ＲＡは、ＨまたはＭｅである。他の実施態様において、式（ＸＶＩ）で示されるかかる化合物は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−（（Ｏ（ＣＨ２）２）２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−（ＰＯ３Ｈ２）、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ２−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、該Ｃ２−Ｃ６アルキルが−ＯＨ、−ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４（ＰＯ３Ｈ２）、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１〜３個の置換基で置換されている、２個のＲ１３基を有する。他の実施態様において、式（ＸＶＩ）で示されるかかる化合物は、２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸エチル；２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン、および２−（４−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンから選択される。
【００２９】
別の態様において、治療上有効な量の上記の式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物が本明細書に記載されている。
【００３０】
この態様のある実施態様において、医薬組成物は、静脈内投与、硝子体内投与、筋肉内投与、経口投与、直腸投与、吸入、鼻腔内投与、局所投与、点眼投与または点耳投与用に処方される。他の実施態様において、医薬組成物は、錠剤、ピル、カプセル、液体、吸入剤、鼻腔用スプレー液、坐剤、液剤、乳化剤、軟膏、点眼剤または点耳剤の形態をしている。他の実施態様において、かかる医薬組成物は、１種または複数の付加的な治療剤をさらに含む。
【００３１】
別の態様において、ＴＬＲ受容体の調節が関与している患者の疾患または障害を処置するための医薬が本明細書に記載されており、かかる医薬には、治療上有効な量の式（Ｉ）で示される化合物が含まれる。かかる医薬のある実施態様において、ＴＬＲ受容体はＴＬＲ７である。かかる医薬の他の実施態様において、ＴＬＲ受容体はＴＬＲ８である。かかる医薬の他の実施態様において、該化合物はＴＬＲ受容体アゴニストである。かかる医薬のある実施態様において、該化合物はＴＬＲ７受容体アゴニストである。かかる医薬のある実施態様において、該化合物はＴＬＲ８受容体アゴニストである。
【００３２】
別の態様において、ＴＬＲ受容体の調節が関与している患者の疾患または障害を処置するための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用が本明細書に記載されている。
【００３３】
別の態様において、ＴＬＲ受容体の調節方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩または医薬組成物をそれを必要とする組織または対象に投与して、ＴＬＲ受容体を調節することを含む、方法が本明細書に記載されている。かかる方法のある実施態様において、ＴＬＲ受容体はＴＬＲ７である。かかる方法の他の実施態様において、ＴＬＲ受容体はＴＬＲ８である。かかる方法のある実施態様において、該化合物はＴＬＲ受容体アゴニストである。かかる方法のある実施態様において、該化合物はＴＬＲ７受容体アゴニストである。かかる方法のある実施態様において、該化合物はＴＬＲ８受容体アゴニストである。かかる方法のある実施態様において、該方法は、細胞または組織系にあるいはヒトまたは動物対象に該化合物を投与することを含む。
【００３４】
本明細書に記載のＴＬＲが関与する特定の病態または障害の対象の処置方法のある実施態様において、かかる方法は、かかる処置を必要とする対象を同定する所望の工程をさらに含む。
【００３５】
本明細書に記載の別の態様には、ＴＬＲ受容体の調節が関与している疾患または障害の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは医薬組成物をかかる処置を必要とする組織または対象に投与して、疾患または障害を処置することを含む、方法が含まれる。かかる方法のある実施態様において、ＴＬＲ受容体は、ＴＬＲ７である。かかる方法の他の実施態様において、ＴＬＲ受容体はＴＬＲ８である。かかる方法のある実施態様において、該化合物はＴＬＲ受容体アゴニストである。かかる方法の実施態様において、該化合物はＴＬＲ７受容体アゴニストである。かかる方法の実施態様において、該化合物はＴＬＲ８受容体アゴニストである。かかる方法のある実施態様において、該方法は、細胞または組織系にあるいはヒトまたは動物対象に該化合物を投与することを含む。
【００３６】
かかる方法のある実施態様において、疾患または病態は、感染症、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患または自己免疫疾患である。かかる方法のある実施態様において、疾患または病態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶまたはループスである。
【００３７】
本明細書に記載の別の態様には、細胞増殖性疾患の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または医薬組成物をその処置を必要とする組織または対象に投与することを含み、ここで、該細胞増殖性疾患が、リンパ腫、骨肉腫、黒色種、または乳房、腎臓、前立腺、大腸、甲状腺、卵巣、膵臓、ニューロン、肺、子宮もしくは胃腸の腫瘍である、方法が含まれる。
【００３８】
本明細書に記載の別の態様は、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）で示される化合物、抗原および医薬上許容される担体を含む医薬組成物であり、ここで、該医薬組成物は、免疫原性組成物であり、該化合物が免疫増強剤であって、該組成物を投与する対象において、抗原に対する免疫反応を強化するのに十分な量で存在する。ある実施態様において、かかる医薬組成物には、１種または複数の免疫調節剤がさらに含まれる。ある実施態様において、１種または複数の免疫調節剤には、１種または複数のアジュバントが含まれる。ある実施態様において、かかるアジュバントは、ミネラル含有組成物、油乳剤、サポニン製剤、ビロソーム、ウイルス様粒子、細菌誘導体、微生物誘導体、ヒト免疫調節剤、生体接着性製剤、ムコ接着性製剤、微粒子製剤、リポソーム製剤、ポリオキシエチレンエーテル製剤、ポリオキシエチレンエステル製剤、ポリホスファゼン、ムラミルペプチド、またはイミダゾキノロン化合物から選択される。ある実施態様において、アジュバントは、油乳剤である。ある実施態様において、免疫原性組成物は、ワクチンとして有用であり、該化合物は、投与すると免疫活性化効果をもたらすのに十分な量で存在する。
【００３９】
本明細書に記載の別の態様には、免疫原性組成物の有効性の強化方法であって、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）で示される化合物を該免疫原性組成物に加えることを含む、方法が含まれる。
【００４０】
本明細書に記載の別の態様は、式（Ｉ）で示される化合物、および抗原を含む免疫原性組成物であり、ここで、該化合物量は、該組成物を投与する対象において抗原に対する反応を強化するのに十分な量である。かかる免疫原性組成物のある実施態様において、抗原は、細菌抗原である。かかる免疫原性組成物のある実施態様において、細菌抗原は、ナイセリア・メニンジティディス（Neisseria meningitides）株の抗原である。かかる免疫原性組成物の他の実施態様において、抗原は、ウイルス抗原または真菌抗原である。他の実施態様において、かかる免疫原性組成物は、付加的なアジュバントをさらに含む。かかる免疫原性組成物のある実施態様において、抗原は、ポリペプチドである。かかる免疫原性組成物のある実施態様において、ポリペプチドは、本明細書に記載の配列番号１〜６からなる群より選択される配列に対し少なくとも８５％の同一性を有する。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
（図面の簡単な説明）
【図１】図１は、細菌抗原に対する免疫反応を強化するための本明細書に記載の特定の化合物の血清殺菌抗体（「ＳＢＡ」）力価を示す。該化合物のμｇ量は、左側に示され、ＭＦ５９／３ＭｅｎＢで誘発された反応に対する変化率は、各バーの右側に示される。結果は、「ＣｐＧ」（ＣｐＧオリゴヌクレオチド）、Ｒ８４８、およびイミキモド（Immiquimod）（ＩｍｉＱ）と比較される。
【図２】図２は、細菌抗原に対する免疫反応を強化するための本明細書に記載の化合物４７の血清殺菌抗体（「ＳＢＡ」）力価を示す。該化合物のμｇ量は、左側に示され、ＭＦ５９／３ＭｅｎＢで誘発された反応に対する変化率は、各バーの右側に示される。結果は、「ＣｐＧ」（ＣｐＧオリゴヌクレオチド）、Ｒ８４８、およびイミキモド（ＩｍｉＱ）と比較される。
【図３】図３は、細菌抗原に対する免疫反応を強化するための本明細書に記載の化合物４７の血清殺菌抗体（「ＳＢＡ」）力価を示す。該化合物のμｇ量は、左側に示され、ＭＦ５９／３ＭｅｎＢで誘発された反応に対する変化率は、各バーの右側に示される。結果は、「ＣｐＧ」（ＣｐＧオリゴヌクレオチド）、Ｒ８４８、およびイミキモド（ＩｍｉＱ）と比較される。
【図４】図４は、細菌抗原に対する免疫反応を強化するための本明細書に記載の化合物１６９の血清殺菌抗体（「ＳＢＡ」）力価を示す。該化合物のμｇ量は、左側に示され、ＭＦ５９／３ＭｅｎＢで誘発された反応に対する変化率は、各バーの右側に示される。結果は、「ＣｐＧ」（ＣｐＧオリゴヌクレオチド）、Ｒ８４８、およびイミキモド（ＩｍｉＱ）と比較される。
【図５】図５は、図１−４に示されるデータの集積である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
（発明の詳細な説明）
定義
本明細書に用いられる、「アルケニル」なる語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する部分的に不飽和な分枝鎖または直鎖の炭化水素をいう。二重結合に対し配向された原子は、シス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）配置のいずれかである。アルケニル基は、所望により置換されていてもよい。本明細書に用いられる、「Ｃ２−Ｃ３アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ７アルケニル」、および「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」なる語は、各々、少なくとも２個、最大で３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有するアルケニル基をいう。特に明記しない限り、アルケニル基は、一般に、Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。本明細書に用いられる、アルケニルの非限定的な例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどが挙げられる。
【００４３】
本明細書に用いられる、「アルケニレン」なる語は、アルケニル基から生じる部分的に不飽和な分枝鎖または直鎖の二価炭化水素ラジカルをいう。アルケニレン基は、所望により置換されていてもよい。本明細書に用いられる、「Ｃ２−Ｃ３アルケニレン」、「Ｃ２−Ｃ４アルケニレン」、「Ｃ２−Ｃ５アルケニレン」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニレン」、「Ｃ２−Ｃ７アルケニレン」、および「Ｃ２−Ｃ８アルケニレン」なる語は、各々、少なくとも２個、最大で３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有するアルケニレン基をいう。特に明記しない限り、アルケニレン基は、一般に、Ｃ１−Ｃ６アルケニレンである。本明細書に用いられる、アルケニレン基の非限定的な例として、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレンなどが挙げられる。
【００４４】
本明細書に用いられる、「アルキル」なる語は、飽和分枝鎖または直鎖の炭化水素をいう。アルキル基は、所望により置換されていてもよい。本明細書に用いられる、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、「Ｃ１−Ｃ５アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ７アルキル」および「Ｃ１−Ｃ８アルキル」なる語は、各々、少なくとも１個、最大で３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有するアルキル基をいう。特に明記しない限り、アルキル基は、一般に、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。本明細書に用いられるアルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
【００４５】
本明細書に用いられる、「アルキレン」なる語は、アルキル基から生じる飽和分枝鎖または直鎖の二価炭化水素ラジカルをいう。アルキレン基は、所望により置換されていてもよい。本明細書に用いられる、「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」、「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」、「Ｃ１−Ｃ５アルキレン」、「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」、「Ｃ１−Ｃ７アルキレン」および「Ｃ１−Ｃ８アルキレン」なる語は、各々、少なくとも１個、最大で３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有するアルキレン基をいう。特に明記しない限り、アルキレン基は、一般に、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。アルキレン基の非限定的な例として、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ヘキシレンなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書に用いられる、「アルキニル」なる語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する部分的に不飽和な分枝鎖または直鎖の炭化水素をいう。アルキニルは、所望により置換されていてもよい。本明細書に用いられる、「Ｃ２−Ｃ３アルキニル」、「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」、「Ｃ２−Ｃ５アルキニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「Ｃ２−Ｃ７アルキニル」、および「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」なる語は、各々、少なくとも２個、最大で３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有するアルキニル基をいう。特に明記しない限り、アルキニルは、一般に、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。本明細書に用いられる、アルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどが挙げられる。
【００４７】
本明細書に用いられる、「アルキニレン」なる語は、アルキニレン基から生じる部分的に不飽和な分枝鎖または直鎖の二価炭化水素ラジカルをいう。アルキニレン基は、所望により置換されていてもよい。本明細書に用いられる、「Ｃ２−Ｃ３アルキニレン」、「Ｃ２−Ｃ４アルキニレン」、「Ｃ２−Ｃ５アルキニレン」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニレン」、「Ｃ２−Ｃ７アルキニレン」、および「Ｃ２−Ｃ８アルキニレン」なる語は、各々、少なくとも２個、最大で３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有するアルキニレン基をいう。特に明記しない限り、アルキニレン基は、一般に、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンである。本明細書に用いられるアルキニレン基の非限定的な例として、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレン、デシニレンなどが挙げられる。
【００４８】
本明細書に用いられる、「アルコキシ」なる語は、−ＯＲａ基をいい、ここで、Ｒａは、本明細書に記載のアルキル基である。アルコキシ基は、所望により置換されていてもよい。本明細書に用いられる、「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」、「Ｃ１−Ｃ５アルコキシ」、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１−Ｃ７アルコキシ」および「Ｃ１−Ｃ８アルコキシ」なる語は、アルキル部分が少なくとも１個、最大で３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する、アルコキシ基をいう。本明細書に用いられる、アルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどが挙げられる。
【００４９】
本明細書に用いられる、「アリール」なる語は、全部で５〜１４員環を有する単環系、二環系、および三環系をいい、ここで、該系における少なくとも１個の環は芳香族であり、該系における各環は３〜７員環を含有する。アリール基は、所望により置換されていてもよい。本明細書に用いられる、アリール基の非限定的な例として、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニルなどが挙げられる。
【００５０】
本明細書に用いられる、「アリーレン」なる語は、アリール基から生じる二価ラジカルを意味する。アリーレン基は、所望により置換されていてもよい。
【００５１】
本明細書に用いられる、「シアノ」なる語は、−ＣＮ基をいう。
【００５２】
本明細書に用いられる、「シクロアルキル」なる語は、飽和または部分的に不飽和な、単環式、縮合二環式、縮合三環式または架橋多環アセンブリーをいう。本明細書に用いられる、「Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル」、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」、「Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル」および「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」なる語は、シクロアルキル基をいい、ここで、該飽和または部分的に不飽和な、単環式、縮合二環式または架橋多環アセンブリーは、少なくとも３個、最大で５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有する。シクロアルキル基は、所望により置換されていてもよい。本明細書に用いられる、シクロアルキル基の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、デカヒドロナフタレニル、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルなどが挙げられる。
【００５３】
本明細書に用いられる、「ハロゲン」なる語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）をいう。
【００５４】
本明細書に用いられる、「ハロ」なる語は、ハロゲンラジカル：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）をいう。
【００５５】
本明細書に用いられる、「ハロアルキル」または「ハロ置換アルキル」なる語は、１個または複数のハロゲン基で置換された、本明細書に記載のアルキル基をいい、ここで、該ハロゲン基は同一または異なるものである。ハロアルキル基は、所望により置換されていてもよい。本明細書に用いられる、かかる分枝鎖または直鎖ハロアルキル基の非限定的な例として、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む、ハロゲン基が同一または異なるものである、１個または複数のハロゲン基で置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられる。
【００５６】
本明細書に用いられる、「ハロアルケニル」または「ハロ置換アルケニル」なる語は、１個または複数のハロゲン基で置換された、本明細書に記載のアルケニル基をいい、ここで、該ハロゲン基は同一または異なるものである。ハロアルケニル基は、所望により置換されていてもよい。本明細書に用いられる、かかる分枝鎖または直鎖のハロアルケニル基の非限定的な例として、１個または複数のハロゲン基で置換された、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどが挙げられ、ここで、該ハロゲン基は同一または異なるものである。
【００５７】
本明細書に用いられる、「ハロアルキニル」または「ハロ置換アルキニル」なる語は、１個または複数のハロゲン基で置換された、上記のアルキニル基をいい、ここで、該ハロゲン基は同一または異なるものである。ハロアルキニル基は、所望により置換されていてもよい。本明細書に用いられる、かかる分枝または直鎖のハロアルキニル基の非限定的な例として、１個または複数のハロゲン基で置換された、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどが挙げられ、ここで、該ハロゲン基は同一または異なるものである。
【００５８】
本明細書に用いられる、「ハロアルコキシ」なる語は、１個または複数のハロゲン基で置換された、本明細書に記載のアルコキシ基をいい、ここで、該ハロゲン基は同一または異なるものである。ハロアルコキシ基は、所望により置換されていてもよい。本明細書に用いられる、かかる分枝鎖または直鎖のハロアルキニル基の非限定的な例として、１個または複数のハロゲン基で置換された、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどが挙げられ、ここで、該ハロゲン基は同一または異なるものである。
【００５９】
本明細書に用いられる、「ヘテロアルキル」なる語は、１個または複数の炭素原子が、独立して、１個または複数の酸素、硫黄、窒素、またはその組み合わせで置き換えられる、本明細書に記載のアルキル基をいう。
【００６０】
本明細書に用いられる、「ヘテロアリール」なる語は、全部で５〜１４員環を有する単環系、二環系、および三環系をいい、ここで、該系における少なくとも１個の環は芳香族であり、該系における少なくとも１個の環は窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、該系における各環は３〜７員環を含有する。ヘテロアリール基は、１個または複数の置換基を含有していてもよい。ヘテロアリール基は、所望により置換されていてもよい。本明細書に用いられる、ヘテロアリール基の非限定的な例として、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。
【００６１】
本明細書に用いられる、「ヘテロシクロアルキル」なる語は、１個または複数の環炭素が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される部分で置き換えられる（式中：Ｒが水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは窒素保護基である）、本明細書に記載のシクロアルキルをいう、ただし、該基の環は、２個の隣接したＯまたはＳ原子を含有していない。ヘテロシクロアルキル基は、所望により置換されていてもよい。本明細書に用いられる、ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例として、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオキサニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、オキセパニル、チエパニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、および３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルが挙げられる。
【００６２】
本明細書に用いられる、「ヘテロ原子」なる語は、１個または複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素をいう。
【００６３】
本明細書に用いられる、「ヒドロキシル」なる語は、−ＯＨ基をいう。
【００６４】
本明細書に用いられる、「ヒドロキシアルキル」なる語は、１個または複数のヒドロキシル基で置換された、本明細書に記載のアルキル基をいう。本明細書に用いられる、分枝または直鎖「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」基の非限定的な例として、１個または複数のヒドロキシル基で置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチル基が挙げられる。
【００６５】
本明細書に用いられる、「シクロシアナト」なる語は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基をいう。
【００６６】
本明細書に用いられる、「イソチオシアナト」なる語は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ基をいう。
【００６７】
本明細書に用いられる、「メルカプチル」なる語は、（アルキル）Ｓ−基をいう。
【００６８】
本明細書に用いられる、「所望により置換されていてもよい」なる語は、目的の基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、パーハロアルキル、パーフルオロアルキル、およびモノ−およびジ−置換アミノ基を含む、アミノから個別にかつ独立して選択される、１個または複数の付加的な基（群）で置換されていてもいなくてもよいことを意味する。所望の置換基の非限定的な例として、ハロ、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＳＲ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシが挙げられ、ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選択される。かかる置換基の配置および数は、各基の十分に理解された原子価制御（valence limitations）に従う、例えば、＝Ｏは、アルキル基の適当な置換基であるが、アリール基の適当な置換基ではない。
【００６９】
本明細書に用いられる、「溶媒和物」なる語は、溶質（一例として、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩）および溶媒によって形成される可変化学量の複合体をいう。溶媒の非限定的な例には、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸がある。
【００７０】
本明細書に用いられる、製剤、組成物または成分に関する「許容される」なる語は、処置を受けている対象の一般的健康に対して持続的な有害作用を有しないことを意味する。
【００７１】
目的化合物の「投与」または「投与すること」なる語は、処置を必要とする対象に式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、またはプロドラッグを提供することを意味する。
【００７２】
本明細書に用いられる、「癌」なる語は、制御されない方法で増殖し、ある場合には、転移する（広がる）傾向にある細胞の異常増殖をいう。癌の種類には、限定されるものではないが、固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓または他の内分泌器官（甲状腺）の腫瘍、前立腺、皮膚（黒色腫）または血液系腫瘍（例えば、白血病））が含まれる。
【００７３】
本明細書に用いられる、「担体」なる語は、細胞または組織への本明細書に記載の化合物の取り込みを促進する化合物または物質をいう。
【００７４】
本明細書に用いられる、「共投与」または「併用投与」なる語は、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味し、薬剤が必ずしも投与の同一経路によってまたは同時に投与されない治療計画を含むことを意図とする。
【００７５】
本明細書に用いられる、「皮膚病」なる語は、皮膚疾患をいう。かかる皮膚病には、限定されるものではないが、皮膚の増殖性または炎症性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、水疱性疾患、膠原線維症（collagenoses）、接触性皮膚炎湿疹（contact dermatitis eczema）、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、光線角化症、基底細胞癌およびじんま疹が含まれる。
【００７６】
本明細書に用いられる、「希釈剤」なる語は、輸送前に本明細書に記載の化合物を希釈するために用いられる化合物をいう。希釈剤はまた、本明細書に記載の化合物を安定化するために用いられうる。
【００７７】
本明細書に用いられる、「有効量」または「治療上有効な量」なる語は、処置を受けている疾患または病態の１つまたは複数の症状をある程度軽減するであろう投与されている本明細書に記載の化合物の十分な量をいう。結果は、疾患の兆候、症状、もしくは原因の減少および／または緩和、あるいは生態系のあらゆる所望の変化でありうる。例えば、治療的用途のための「有効量」は、疾患症状において臨床的に有意な減少をもたらすのに必要な本明細書に記載の化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適当な「有効」量は、技法、例えば、用量漸増試験を用いて測定されてもよい。
【００７８】
本明細書に用いられる、「強化する」または「強化すること」なる語は、所望の効果の有効性または持続時間のいずれかを増大または延長することを意味する。したがって、治療剤の効果の強化に関して、「強化すること」なる語は、組織に対する他の治療剤の効果の有効性または持続時間のいずれかを増大または延長する能力をいう。本明細書に用いられる、「強化に有効な量」は、所望の組織における別の治療剤の効果を強化するのに十分な量をいう。
【００７９】
本明細書に用いられる、「線維症」または「線維化障害」なる語は、急性または慢性炎症を引き起こし、細胞および／またはコラーゲンの異常蓄積に付随する疾患をいい、限定されるものではないが、個々の器官または組織、例えば、心臓、腎臓、関節、肺、または皮膚の線維症を含み、特発性肺線維症および特発性線維化性肺胞炎などの障害を含む。
【００８０】
本明細書に用いられる、「医原性の」なる語は、薬物療法または外科的療法によって発症または悪化する病態、障害、または疾患を意味する。
【００８１】
本明細書に用いられる、「免疫学的に有効な量」なる語は、単回量でまたは複数回量の一部として、免疫疾患または障害の処置または予防に有効である、十分な量を個体に投与することを意味する。その量は、処置を受ける個体の健康および身体状態、年齢、処置を受ける個体の分類群（例えば、ヒト以外の霊長類、霊長類など）、個体の免疫系の抗体合成能、望ましい防御の程度、ワクチン製剤、医学的状況の臨床医の判断、および他の関連要因によって変化する。その量が、所定の試験によって測定されうる比較的広範囲に収まるであろうことが期待される。
【００８２】
本明細書に用いられる、「炎症性疾患」なる語は、疼痛（有害物質の発生および神経の刺激からの、痛み）、発熱（血管拡張からの、発熱）、発赤（血管拡張および血流の増加からの、発赤）、腫れ（流体の過度の流入または制限された流出からの、腫瘍）および機能喪失（部分的または完全、一時的または永続的でありうる、機能喪失）の１以上の兆候によって特徴付けられる疾患または病態をいう。炎症は多くの形をとり、限定されるものではないが、１以上の以下：急性、接着性、萎縮性、カタル性、慢性、肝硬変性、広汎性、播種性、滲出性、線維素性、線維化性、病巣性、肉芽腫性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、塑性、増殖性、繁殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、（seroplastic）、漿液性、単純性、特異性、亜急性、化膿性（suppurative）、毒性、外傷性、および／または潰瘍性の炎症を含む。炎症性疾患には、限定されるものではないが、血管に影響を及ぼす炎症（多発性動脈炎、一時的関節炎）；関節に影響を及ぼす炎症（関節炎：結晶性、変形性、乾癬性、反応性、リウマチ性、ライター症候群）；胃腸管に影響を及ぼす炎症（疾患）；皮膚に影響を及ぼす炎症（皮膚炎）；または多器官および組織に影響を及ぼす炎症（全身性エリテマトーデス）がさらに含まれる。
【００８３】
本明細書に用いられる、「調節する」なる語は、ほんの一例として、標的の活性を強化すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、または標的の活性を延長することを含む、標的の活性を変化させるように直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。
【００８４】
本明細書に用いられる、「モジュレーター」なる語は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子をいう。相互作用には、限定されるものではないが、アゴニストまたはアンタゴニストの相互作用が含まれる。
【００８５】
本明細書に用いられる、「眼疾患（ocular disease）」または「眼科疾患（ophthalmic disease）」なる語は、片眼または両眼に影響を及ぼし、同様に、周辺組織に影響を及ぼす可能性がある疾患をいう。眼または眼科疾患には、限定されるものではないが、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、乳頭結膜炎およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎が含まれる。
【００８６】
本明細書に用いられる、「医薬上許容される」なる語は、本明細書に記載の化合物の生物活性または特性を阻害しない、物質、例えば、担体または希釈剤をいう。かかる物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずにまたは有害な方法で含有される組成物の成分のいずれかと相互作用せずに個体に投与される。
【００８７】
本明細書に用いられる、「医薬上許容される塩」なる語は、投与される生物に対し顕著な刺激を与えず、本明細書に記載の化合物の生物活性および特性を阻害しない化合物の製剤をいう。
【００８８】
本明細書に用いられる、「組み合わせ」または「医薬組み合わせ」なる語は、１種以上の有効成分の混合または組み合わせをもたらす製品を意味し、有効成分の一定および不定の組み合わせの両方を含む。「一定の組み合わせ（fixed combination）」なる語は、有効成分、例として、式（Ｉ）で示される化合物および付加的な治療剤の両方が、単体または単回量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「不定の組み合わせ（non-fixed combination）」なる語は、有効成分、例として、式（Ｉ）で示される化合物および付加的な治療剤の両方が、特定期間を制限することなく同時に、一緒にまたは連続して独立した存在として患者に投与され、ここで、かかる投与は、患者の体内にて治療上有効な濃度の２種の化合物を提供することを意味する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３種以上の有効成分の投与に適用する。
【００８９】
本明細書に用いられる、「組成物」または「医薬組成物」なる語は、少なくとも１つの化合物、例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物と少なくとも１つのおよび所望により１つ以上の他の医薬上許容される化学成分、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤との混合物をいう。
【００９０】
本明細書に用いられる、「プロドラッグ」なる語は、インビボで親薬剤に変換される物質をいう。本明細書に記載の化合物のプロドラッグの非限定的な例は、細胞内に入ると、次いで、カルボン酸、活性体（active entity）に代謝的に加水分解されるエステルとして投与される本明細書に記載の化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが活性部分を示すように代謝される酸基に結合している短ペプチドである。
【００９１】
本明細書に用いられる、「呼吸器疾患」なる語は、呼吸に関与する器官、例えば、鼻、喉、喉頭、気管、気管支、および肺に影響を及ぼす疾患をいう。呼吸器疾患には、限定されるものではないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸（isocapnic hyperventilation）、小児発症型喘息、成人発症型喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または肺気腫を含む、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症、および嚢胞性線維症、および低酸素症が含まれる。
【００９２】
本明細書に用いられる、「対象」または「患者」なる語は、哺乳動物または非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例として、限定されるものではないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどが挙げられる。非哺乳動物の例として、限定されるものではないが、鳥、魚などが挙げられる。対象はヒトであることが多く、本明細書に記載の疾患または障害の処置を必要とする診断されているヒトであってもよい。
【００９３】
本明細書に用いられる、「ＴＬＲモジュレーター」なる語は、ＴＬＲ受容体を調節する化合物をいう。
【００９４】
本明細書に用いられる、「ＴＬＲ病」または「ＴＬＲ活性に付随する疾患または障害」なる語は、トール様受容体に付随する任意の病状をいう。かかる疾患または障害には、限定されるものではないが、感染症、炎症性疾患、呼吸器疾患および自己免疫疾患、例えば、ほんの一例として、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、ＨＩＶおよびループスが含まれる。
【００９５】
本明細書に用いられる、「治療上有効な量」なる語は、その量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の処置の改善、治療、予防または改善、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらす任意の化合物量をいう。該用語はまた、正常な生理的機能を強化するのに有効な量をその範囲内に含む。
【００９６】
本明細書に用いられる、「処置する」、「処置すること」または「処置」なる語は、疾患または病態の症状を軽減、除去または改善するか、付加的な症状を予防するか、症状の根本的な代謝の原因を改善または予防するか、疾患または病態を阻止するか、疾患または病態の発症を抑えるか、疾患または病態を軽減するか、疾患または病態の軽減を引き起こすか、疾患または病態によってもたらされる状態を軽減するか、あるいは予防的および／または治療的に疾患または病態の症状を阻止する方法をいう。
【００９７】
本明細書に記載の方法、組成物および組み合わせの他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体例は、具体的な実施態様を示しながら、ほんの一例として与えられることを理解すべきである。
【００９８】
（好ましい実施態様の説明）
トール様受容体（ＴＬＲ）のモジュレーターである、化合物およびその医薬組成物が本明細書に記載されている。ある実施態様において、本明細書に記載のある化合物、およびその医薬組成物は、トール様受容体のアゴニストである。他の実施態様において、かかる化合物およびその医薬組成物はＴＬＲ７のアゴニストである。他の実施態様において、かかる化合物およびその医薬組成物はＴＬＲ８のアゴニストである。他の実施態様において、かかる化合物およびその医薬組成物はＴＬＲ７およびＴＬＲ８両方のアゴニストであり、すなわち、かかる化合物およびその医薬組成物はＴＬＲ７およびＴＬＲ８のデュアルアゴニストである。
【００９９】
ＴＬＲ活性に付随する疾患および／または障害の処置および／または予防のための化合物、医薬組成物および方法が本明細書に記載されている。ある実施態様において、かかるＴＬＲはＴＬＲ７およびＴＬＲ８である。
【０１００】
本明細書に記載のＴＬＲモジュレーターには、式（Ｉ）で示される化合物、ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体が含まれる。
【０１０１】
式（Ｉ）：
【化７】
0005380465.tif 000008
［式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣＮ（Ｒ１Ｒ２）であり；Ｘ２は、ＮまたはＣＮ（Ｒ１Ｒ２）であり、ただし、Ｘ１がＣＮ（Ｒ１Ｒ２）である場合、Ｘ２はＮであり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ６；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ３であり；および、Ｘ５は、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＲ５−であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｒ１およびＲ２の該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２のアリールおよびヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく，
または、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、上記の置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、それらが結合するＮ原子と一緒になって結合し、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ３およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ３およびＲ６の該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ６の該アリールおよびヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＯ２、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓｉ（Ｒ８）３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５のアリールおよびヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓｉ（Ｒ８）３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
またはＲ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６は、環原子上に存在する場合、所望により一緒になって結合して、５〜６員環を形成してもよく、ここで、該５−６員環は、Ｒ７で所望により置換されていてもよく；
各Ｌは、独立して、結合手、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、ここで、ＬのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンは、各々、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、１〜３個のＲ１３基で所望により置換されていてもよく、各Ｒ１３は、独立して、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−ＯＬＲ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、−ＬＳＲ８、−ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｒ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（＝Ｎ−ＯＲ８）Ｒ８、−ＬＣ（＝ＮＨ）−ＮＨＯＲ８、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択され；
ここで、Ｒ７のアリールおよびヘテロアリール基は、各々、１〜３個のＲ１３基で所望により置換されていてもよく、各Ｒ１３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−ＯＬＲ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、−ＬＳＲ８、−ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｒ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（＝Ｎ−ＯＲ８）Ｒ８、−ＬＣ（＝ＮＨ）−ＮＨＯＲ８、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、−ＣＨ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択され、ここで、Ｒ８のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基は、各々、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓｉ（Ｒ８）３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるか、または各Ｒ９は、独立して、それらが結合するＮと一緒になって、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、該Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく、Ｒ９の該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
各Ｒ１０は、独立して、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、Ｒ８、ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２のアリールおよびヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、
またはＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、それらが結合するＮ原子と一緒になって結合し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有する所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Ａのアリールまたはヘテロアリール基は、１〜３個のＲＡ基で所望により置換されていてもよく、各ＲＡは、独立して、ハロゲン、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択され、環Ａ上の２個の隣接した置換基は結合して、環メンバーとして最大２個のヘテロ原子を含有しうる５〜６員環を形成してもよく；
ｎは、各場合において独立して、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５および６から選択され、および
ｔは、１、２、３、４、５、６、７または８である］
で示される構造を有する、化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物が本明細書に記載されている。
【０１０２】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（Ｉ−Ａ）：
【化８】
0005380465.tif 000009
で示される化合物を有する。
【０１０３】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（Ｉ−Ｂ）：
【化９】
0005380465.tif 000010
で示される構造を有する。
【０１０４】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＩＩ）：
【化１０】
0005380465.tif 000011
で示される構造を有する。
【０１０５】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
0005380465.tif 000012
で示される構造を有する。
【０１０６】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＩＶ）：
【化１２】
0005380465.tif 000013
で示される構造を有する。
【０１０７】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（Ｖ）：
【化１３】
0005380465.tif 000014
で示される構造を有する。
【０１０８】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＶＩ）：
【化１４】
0005380465.tif 000015
で示される構造を有する。
【０１０９】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＶＩＩ）：
【化１５】
0005380465.tif 000016
で示される構造を有する。
【０１１０】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化１６】
0005380465.tif 000017
で示される構造を有する。
【０１１１】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＩＸ）：
【化１７】
0005380465.tif 000018
で示される構造を有する。
【０１１２】
式（Ｉ）−（ＩＸ）、式（Ｉ−Ａ）および式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物のある実施態様において、環Ａは、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよびアントラセニルから選択され、その各々は、１〜３個のＲＡ基で所望により置換されていてもよく、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択される。式（Ｉ）−（ＩＸ）、式（Ｉ−Ａ）および式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物の他の実施態様において、環Ａは、フェニルまたはナフチルであり、その各々は、１〜３個のＲＡ基で所望により置換されていてもよく、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択される。
【０１１３】
式（Ｉ）−（ＩＸ）、式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）で示される化合物のある実施態様において、環Ａは、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、その各々は、１〜３個のＲＡ基で所望により置換されていてもよく、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択される。式（Ｉ）−（ＩＸ）、式（Ｉ−Ａ）および式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物の他の実施態様において、環Ａは、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、またはインドリルから選択され、その各々は、１〜３個のＲＡ基で所望により置換されていてもよく、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択される。
【０１１４】
式（Ｉ）−（ＩＸ）、式（Ｉ−Ａ）および式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物のある実施態様において、環Ａは、フェニル、チエニル、およびピリジルから選択され、他の実施態様において、かかるフェニル、チエニル、およびピリジル基は、１〜３個のＲＡ基で所望により置換されていてもよく、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択される。
【０１１５】
式（Ｉ）−（ＩＸ）、式（Ｉ−Ａ）および式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物のある実施態様において、環Ａは、１〜３個のＲＡ基で所望により置換されていてもよいフェニルであり、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択される。式（Ｉ）−（ＩＸ）、式（Ｉ−Ａ）および式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物のある実施態様において、環Ａは、１〜３個のＲＡ基で所望により置換されていてもよいピリジルであり、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択される。
【０１１６】
他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（Ｘ）：
【化１８】
0005380465.tif 000019
で示される構造を有する。
【０１１７】
ある実施態様において、式（Ｘ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（Ｘ−Ａ）：
【化１９】
0005380465.tif 000020
で示される構造を有する。
【０１１８】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＸＩ）：
【化２０】
0005380465.tif 000021
で示される構造を有する。
【０１１９】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＸＩＩ）または式（ＸＩＩＩ）：
【化２１】
0005380465.tif 000022
で示される構造を有する。
【０１２０】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＩＩＩ）で示される化合物のある実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、存在する場合、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５の該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＯ２、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓｉ（Ｒ８）３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、Ｒ４およびＲ５の該アリールおよびヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓｉ（Ｒ８）３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい。他の実施態様において、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６は、隣接環原子上に存在する場合、所望により一緒になって結合して、５〜６員環を形成してもよく、ここで、該５〜６員環はＲ７で所望により置換されていてもよい。
【０１２１】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＩＩＩ）で示される化合物のある実施態様において、各Ｌは、独立して、結合手、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、ここで、Ｌの該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンは、各々、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【０１２２】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＩＩＩ）で示される化合物のある実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、存在する場合、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５の該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、各々、１〜３個のＲ７基で所望により置換されていてもよい。
【０１２３】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＸＩＶ）：
【化２２】
0005380465.tif 000023
で示される構造を有する。
【０１２４】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＩＶ）で示される化合物のある実施態様において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ７の該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、１〜３個のＲ１３基で所望により置換されていてもよく、各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−ＯＬＲ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、−ＬＳＲ８、−ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｒ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（＝Ｎ−ＯＲ８）Ｒ８、−ＬＣ（＝ＮＨ）−ＮＨＯＲ８、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択される。
【０１２５】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＩＶ）で示される化合物のある実施態様において、Ｒ７は、１〜３個のＲ１３基で所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−ＯＬＲ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、−ＬＳＲ８、−ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｒ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（＝Ｎ−ＯＲ８）Ｒ８、−ＬＣ（＝ＮＨ）−ＮＨＯＲ８、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択される。
【０１２６】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＩＶ）で示される化合物のある実施態様において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、１〜３個のＲ１３基で所望により置換されていてもよく、各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＬＲ８、ＬＲ９、ＯＬＲ８および−ＬＯＲ８から選択される。
【０１２７】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＩＶ）で示される化合物のある実施態様において、Ｒ７は、１〜３個のＲ１３基で所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＬＲ８、ＬＲ９、ＯＬＲ８および−ＬＯＲ８から選択される。
【０１２８】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＩＶ）で示される化合物のある実施態様において、各Ｌは、独立して、結合手、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、ここで、Ｌの該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンは、各々、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【０１２９】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＸＶ）：
【化２３】
0005380465.tif 000024
で示される構造を有する。
【０１３０】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＸＶＩ）：
【化２４】
0005380465.tif 000025
で示される構造を有する。
【０１３１】
式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）で示される特定の化合物において、Ｒ４、ＲＡおよびＲ１３は、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−（（Ｏ（ＣＨ２）２）２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−（ＰＯ３Ｈ２）、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＨ（ＣＨ３）２、ならびに−ＯＨ、−ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４（ＰＯ３Ｈ２）、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ２−Ｃ６アルキルから選択される。かかる化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４はＨである。これらのある化合物において、フェネチル基のフェニル環は、１〜３個のＲ１３基を有する。好ましくは、ＲＡはＨまたは−ＣＨ３である。ある実施態様において、これらの化合物は、２個のＲ１３基が存在し、そのＲ１３基は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−（（Ｏ（ＣＨ２）２）２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−（ＰＯ３Ｈ２）、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＨ（ＣＨ３）２、ならびに−ＯＨ、−ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４（ＰＯ３Ｈ２）、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ２−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
【０１３２】
式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩで示される化合物のある実施態様において、該化合物は、２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸エチル；２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン、および２−（４−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンから選択される。これらの各化合物は、個々に、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法の好ましい実施態様を含む。
【０１３３】
ある実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物は、抗原、および所望により担体、医薬上許容される賦形剤またはアジュバントと組み合わせて、免疫原性組成物を得る。ある実施態様において、本明細書に記載の式（ＸＶＩ）で示される化合物は、抗原、および所望により担体、医薬上許容される賦形剤またはアジュバントと組み合わせて、免疫原性組成物を得る。他の実施態様において、かかる免疫原性組成物は、式（Ｉ）で示される化合物および抗原を含み、ここで、該抗原には、限定されるものではないが、細菌抗原、ウイルス抗原、真菌抗原、腫瘍抗原、またはＳＴＤ、アルツハイマー病、呼吸器疾患、自己免疫疾患、例えば、ほんの一例として、関節リウマチもしくはループス、小児科疾患および肥満に付随する抗原が含まれ、該化合物の量は、組成物が投与される対象における抗原に対する免疫反応を強化するのに十分な量である。他の実施態様において、かかる免疫原性組成物は、式（ＸＶＩ）で示される化合物および抗原を含み、ここで、該抗原には、限定されるものではないが、細菌抗原、ウイルス抗原、真菌抗原、腫瘍抗原、またはＳＴＤ、アルツハイマー病、呼吸器疾患、自己免疫疾患、例えば、ほんの一例として、関節リウマチまたはループス、小児科疾患および肥満に付随する抗原が含まれ、該化合物の量は、組成物が投与される対象における抗原に対する免疫反応を強化するのに十分な量である。かかる免疫原性組成物にて用いるための好適な抗原は、本明細書に記載されている。
【０１３４】
ある実施態様において、かかる免疫原性組成物には、ナイセリア・メニンジティディス株、例えば、血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙおよび／またはＢの細菌抗原が含まれる。これらの組成物にて用いるための特異的抗原は、本明細書に記載されている。他の実施態様において、かかる免疫原性組成物、および本明細書に記載の他のものは、ワクチンとして用いられ、組成物に含まれる抗原に付随する障害の処置におけるそれらの使用は、本明細書に記載されている。
【０１３５】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＶＩ）で示される化合物のある実施態様において、各Ｒ１３は、独立して、ＬＲ１０、ＬＯＲ１０、ＬＲ８、−ＬＯＲ８、−ＬＳＲ８、ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択される。
【０１３６】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＶＩ）で示される化合物のある実施態様において、各Ｌは、独立して、結合手、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、ここで、Ｌの該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンは、各々、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【０１３７】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＶＩ）で示される化合物のある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々、Ｈである。
【０１３８】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＶＩ）で示される化合物のある実施態様において、Ｒ３およびＲ６は、存在する場合、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される。
【０１３９】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＶＩ）で示される化合物のある実施態様において、Ｒ１０は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、ＬＲ９および−Ｎ（Ｒ９）２から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい。式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＶＩ）で示される化合物の他の実施態様において、Ｒ１０は、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、および−Ｎ（Ｒ９）２から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである。
【０１４０】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＩＩＩ）で示される化合物のある実施態様において、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。
【０１４１】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、３−クロロ−２−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−５−アミン；２−（エトキシメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−３，５−ジアミン；３−（メチルチオ）ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−５−アミン；（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルビニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−２−（ペンタ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール；２−ペンチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−２−（プロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−２−（３−フェニルプロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−シクロプロピルエチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−２−メチルブタン−２−オール；２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−フェニルプロピル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−イソブチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロスチリル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−２−（ヘキサ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−２−（２−シクロヘキシルビニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−２−（３−（トリフルオロメチル）スチリル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−２−（３−メトキシスチリル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−メチル−２−スチリルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−シクロヘキシルエチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
２−（３−（トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，４−ジフルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−ヘキシルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−エチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸メチル；５−アミノ−Ｎ−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボキサミド；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−イル）メタノール；８−フェニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−（エトキシメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジアミン；ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸エチル；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−カルバルデヒド；２−（ｏ−トリルエチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（ｍ−トリルエチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（ｐ−トリルエチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−クロロ−２−（エトキシメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；ピラジノ［２，３−ｃ］キノリン−５−アミン；９−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；９−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１０−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸エチル；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸；８−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；７−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−ブトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ３，Ｎ３−ジメチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジアミン；Ｎ３−ブチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジアミン；３−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−フェニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−２−スチリルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−メトキシプロピル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−イソプロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；ベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−６−アミン；ピリド［３，２−ｆ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；チエノ［２，３−ｃ］キノリン−４−アミン；８−メチル−２−（ナフタレン−２−イルエチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（ナフタレン−１−イルエチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸；３−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸；２−（３−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（３−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）メタノール；２−（４−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（トリフルオロメチル）フェナントリジン−６−アミン；ベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−オール；２−（（４−ブチルフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ブチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−ベンジル−５−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン；２−（２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ブチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−プロピルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，５−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−プロピルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
８−メチル−２−（２，４，５−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，５−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−イソプロピルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ヘプチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｚ）−２−（２−（ビフェニル−４−イル）ビニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−イソブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（２−フェノキシエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ブトキシ−２−メチルフェネチル）−Ｎ−ブチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（４−フェニルブトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（アリルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（３−フェニルプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
２−（４−（ヘプタン−４−イルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（４−メチルペンタ−３−エニルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−イソプロポキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（３，３−ジメチルブトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−（２−（４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−イルアミノ）プロピルホスホン酸ジエチル；（Ｅ）−Ｎ−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ビニル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；３−メチル−９−ｐ−トリル−９，１０−ジヒドロベンゾ［ｆ］フロ［２，３−ｂ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾニトリル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−メチルベンズアミド；２−（４−（２−（５−アミノ−３−クロロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）酢酸；（Ｓ）−２−（４−（２−（５−アミノ−３−クロロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）−４−メチルペンタン酸；４−（２−（５−アミノ−３−クロロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；８−メチル−２−（２−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）−４−メチルペンタン酸メチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）酢酸メチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）−４−メチルペンタン酸；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）酢酸；６−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ヘキサン−１−オール；７−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ヘプタン酸；１１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ウンデカン−１−オール；２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸エチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロパン酸；６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキサン酸；８−メチル−２−（２−メチル−４−（メチルチオ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（ヘキシルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−フェネトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−シクロブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（ペンチルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（４−メチルペンチルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−ブロモ−３−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（（２−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（チオフェン−３−イルエチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−エチニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボン酸エチル；５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボン酸エチル；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メタノール；２−（３，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−クロロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−１−（３−フェニルプロピル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｚ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｚ）−２−（４−メトキシ−２−メチルスチリル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３，４−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３，５−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（１−フェニルビニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−フェニルブチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（１−フェニルエチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（ベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｚ）−２−（２−エトキシビニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−エトキシエチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（クロロメチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−ニトロエチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メチル）マロン酸ジエチル；２−（イソプロピルスルホニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（（メトキシメトキシ）メチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；８−メチル−２−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（アミノメチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ２−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン；Ｎ２，Ｎ２，８−トリメチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン；Ｎ２，８−ジメチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン；８−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−フェニルエタノール；２−（２−アミノエチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−ヒドラジニル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノール；２−（ビフェニル−２−イル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（５−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン酸；５−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；６−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ピリジン−３−オール；３−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；８−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸エチル；
Ｎ３，Ｎ５−ジブチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジアミン；８−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル；（Ｅ）−８−（３−メチルブタ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−（ペンタ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−スチリルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−（２−シクロプロピルビニル）−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−ペンチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−（２−シクロプロピルビニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；ピリド［１，２−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；９−フェネチルピリド［１，２−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；５−アミノ−２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル；
８−ニトロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−クロロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノ−３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル；５−アミノ−３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル；３−クロロ−８−ニトロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；（５−アミノ−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；４−（２−（５−アミノ−８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアルデヒド；２−（４−（２−（５−アミノ−８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジルアミノ）エタノール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジルアミノ）プロパン−１−オール；８−フルオロ−２−（４−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；３−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノール；２−（２−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−エチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−エチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３，５−ジメトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンゾニトリル；８−メチル−２−（４−（１−モルホリノエチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−アミノフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）グアニジン；８−メチル−２−（４−（１−（フェネチルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトニトリル；２−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジル）ピペリジン−４−オール；２−（４−（アミノメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（１−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸；８−メチル−２−（４−（１−（フェニルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−エチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メタノール；８−メチル−２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−エトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−フェノキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，４−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノール；２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エタノール；３−メチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロベンゾ［ｆ］フロ［２，３−ｂ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン；１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）プロパン−２−オール；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アセトニトリル；Ｎ−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アセトアミド；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）エタノール；２−（２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）ブタン−１−オール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン酸メチル；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）−２−メチルブタン−２−オール；２−（４−（アミノメチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）アクリル酸エチル；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンジル）プロパン−１，３−ジオール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸；５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルバルデヒド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸エチル；８−メチル−２−（４−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン−２−オール；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）メタノール；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸エチル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）メタノール；８−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール；８−メチル−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸エチル；（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸；３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸エチル；３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン−１−オール；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；
５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−オール；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルバルデヒド；１−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エタノール；１−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エタノン；８−イソプロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（メトキシメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；（５−アミノ−２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン；８−（アミノメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−フルオロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン；３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン；８−イソブチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−（プロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（４−ブロモフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−ペンチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；（５−アミノ−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；（２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸メチル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタノン；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール；２−（４−ブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（２−メチルアリルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（イソペンチルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル  プロピル  炭酸塩；５−（４−��２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸エチル；２−（４−（シクロペンチルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
２−（４−（シクロブチルメトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）−１−フェニルエタノン；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）エタノール；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；８−メチル−２−（２−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エタノール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸ジエチル；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸；２−（４−ブトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノール；２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノール；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸エチル；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノール；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル  エチル  炭酸塩；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸メチル；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブタン酸；２−（４−（イソペンチルオキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル  ヘキシル  炭酸塩；２−（２，４，６−���リメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）プロピルホスホン酸ジエチル；３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロピルホスホン酸ジエチル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル  ジメチルスルファミン酸塩；（５−アミノ−２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノール；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン；２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
２−（４−（１−（ジメチルアミノ）エチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン  オキシム；８−メチル−２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジルアミノ）エタノール；８−メチル−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；  ２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）エタノール；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノール；８−メチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパンニトリル；（２Ｒ）−２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパン−１−オール；８−メチル−２−（４−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（（２Ｓ）−１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メタノール；Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；３−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパン酸；８−メチル−２−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン；８−メチル−２−（４−（１−（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；２−（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）��チル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸；４−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）フェノール；１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オール；および２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンである。
【０１４２】
本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物はまた、かかる化合物、ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物のすべての好適な同位体変化を含む。本明細書に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の同位体変化は、少なくとも１つの原子が、同一の原子番号を有するが、通常自然界で見出される原子量とは異なる原子量を有する原子によって置き換えられるものとして定義される。本明細書に記載の化合物およびその医薬上許容される塩に組み込まれうる同位体の例として、限定されるものではないが、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉが挙げられる。本明細書に記載の化合物の特定の同位体変化およびその医薬上許容される塩、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈまたは１４Ｃが取り込まれるものは、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。具体例として、３Ｈおよび１４Ｃ異性体は、調製および検出を容易にするために用いられうる。他の例として、同位体、例えば、２Ｈでの置換は、より大きい代謝安定性をもたらす特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少を提供しうる。本明細書に記載の、化合物、ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物の同位体変化は、好適な試薬の適当な同位体変化を用いて従来の製法によって調製される。
【０１４３】
式（Ｉ）で示される化合物の製法
式（Ｉ）で示される化合物を調製する一般的製法は、下記の実施例に記載されている。記載の反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、これらが最終生成物に求められる場合、反応におけるその不要な関与を避けるために保護されうる。通常の保護基は、標準的技法にしたがって用いられうる（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓにおける「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照）。
【０１４４】
ある実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基形態を医薬上許容される有機酸または無機酸と反応させることによって医薬上許容される酸付加塩として調製される。他の実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離酸形態を医薬上許容される有機塩基または無機塩基と反応させることによって調製される。あるいは、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の塩形態は、出発物質または中間体の塩を用いて調製される。ある実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物は、限定されるものではないが、シュウ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を含む、他の塩の形態である。ある実施態様において、酸および塩基のヘミ塩（hemisalt）、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成される。
【０１４５】
式（Ｉ）で示される化合物のその医薬上許容される酸付加塩には、限定されるものではないが、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、ヘキサン酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシレート（esylate）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メシレート（mesylate）、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（naphthylate）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、トシレート（tosylate）、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩が含まれる。
【０１４６】
式（Ｉ）で示される化合物のある医薬上許容される酸付加塩を形成するために用いられる有機酸または無機酸には、限定されるものではないが、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、例えば、２−ナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸が含まれる。
【０１４７】
式（Ｉ）で示される化合物のその医薬上許容される塩基付加塩には、限定されるものではないが、アルミニウム塩、アルギニン、ベンザチン（benzathine）、カルシウム塩、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム塩、メグルミン、オラミン、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【０１４８】
ある実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の遊離酸または遊離塩基形態は、各々、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から調製される。例えば、酸付加塩形態中の式（Ｉ）で示される化合物は、好適な塩基（ほんの一例として、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することによって対応する遊離塩基に変換される。例えば、塩基付加塩形態中の式（Ｉ）で示される化合物は、好適な酸（ほんの一例として、塩酸）で処理することによって対応する遊離酸に変換される。
【０１４９】
ある実施態様において、未酸化形態の式（Ｉ）で示される化合物は、０〜８０℃で好適な不活性有機溶媒（ほんの一例として、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中にて還元剤（ほんの一例として、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など）で処理することによって式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシドから調製される。
【０１５０】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に周知の方法を用いて調製される（例えば、さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒら，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照のこと）。例えば、適当なプロドラッグは、式（Ｉ）で示される非誘導体化化合物を好適なアルバミル化剤（ほんの一例として、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート（acyloxyalkylcarbanochloridate）、炭酸パラ−ニトロフェニルなど）と反応させることによって調製される。
【０１５１】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、当業者に周知の方法を用いて保護誘導体として調製される。保護基の構築およびその除去に適用される技法の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，」  第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９にて見出されうる。
【０１５２】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として調製または形成される。ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物の水和物は、有機溶媒、例えば、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを用いて、水性／有機溶媒混合液からの再結晶によって調製される。
【０１５３】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、その個々の立体異性体として調製される。他の実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物は、一組のジアステレオ異性化合物を形成するために化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させ、ジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによってその個々の立体異性体として調製される。ある実施態様において、エナンチオマーの分割は、式（Ｉ）で示される化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて、または解離性複合体（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）を用いることによって行われる。ジアステレオマーは、異なった物理的性質（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違点を利用することによって容易に分離される。ある実施態様において、ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または溶解度の相違に基づく分離／分割法によって分離される。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化を引き起こさない任意の実用的手段によって、分割剤と一緒に、回収される。そのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用できる技法のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１にて見出されうる。
【０１５４】
式（Ｉ）で示される化合物は、本明細書に記載のおよび実施例に示される方法によって製造される。ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、
（ａ）所望により式（Ｉ）で示される化合物を医薬上許容される塩に変換すること；
（ｃ）所望により式（Ｉ）で示される化合物の塩形態を非塩形態に変換すること；
（ｄ）所望により式（Ｉ）で示される化合物の未酸化形態を医薬上許容されるＮ−オキシドに変換すること；
（ｅ）所望により式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシド形態を未酸化形態に変換すること；
（ｆ）所望により式（Ｉ）で示される化合物の個々の異性体を異性体の混合物から分割すること；
（ｇ）所望により式（Ｉ）で示される非誘導化化合物を医薬上許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること；および
（ｈ）所望により式（Ｉ）で示されるプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換すること
によって製造される。
【０１５５】
本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造するのに用いられる合成スキームの非限定的な例は、反応スキーム（Ｉ）−（ＸＩ）にて説明される。
【０１５６】
スキーム（Ｉ）は、パラジウム触媒の存在下において、置換されたまたは置換されていない２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）フェニルボロン酸（１）を置換されたまたは置換されていない３−ハロピコリノニトリル誘導体（２）と結合させることによって、ベンゾナフチリジン（３）の合成を示す。ほんの一例として、３−ハロピコリノニトリル誘導体のハロ部分は、ブロモまたはクロロである。ベンゾナフチリジン（３）上の官能基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）は、本明細書に記載されるように、所望によりさらに修飾されていてもよい。
【化２５】
0005380465.tif 000026
【０１５７】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物の合成に用いられるフェニルボロン酸は、スキーム（ＩＩ）にしたがって合成された。スキーム（ＩＩ）において、置換されたまたは置換されていないアニリン（４）は、塩基条件下でＢｏｃ−保護され、（５）を得、次いで、オルトリチオ化およびホウ酸トリメチルとの反応、次いで、水性後処理を介してボロン酸（１）に変換される。
【化２６】
0005380465.tif 000027
【０１５８】
ホウ酸（１）は、スキーム（Ｉ）と同様に用いられ、置換されたまたは置換されていないシアノピリジン（２）と反応させて、置換されたまたは置換されていないベンゾナフチリジン（３）を得る。
【０１５９】
ある実施態様において、ボロン酸等価物は、限定されるものではないが、置換されたまたは置換されていないボロン酸エステルを含み、式（Ｉ）で示される化合物の合成に用いられた。スキーム（ＩＩＩ）は、置換されたまたは置換されていないベンゾナフチリジン（３）の合成においてボロン酸等価物として用いられた、該置換されたまたは置換されていないボロン酸エステル（８）の合成を示す。スキーム（ＩＩＩ）において、置換されたまたは置換されていない２−ハロアニリン（６）は、塩基条件下でＢｏｃ−保護され、（７）を得、次いで、パラジウム媒介触媒反応を用いて置換されたまたは置換されていないボロン酸エステル（８）に変換される。これらのボロン酸エステル（８）は、スキーム（Ｉ）と同様に用いられ、置換されたまたは置換されていないシアノピリジン（２）と反応させて、置換されたまたは置換されていないベンゾナフチリジン（３）を得る。
【化２７】
0005380465.tif 000028
【０１６０】
ある実施態様において、スキーム（ＩＩＩ）に用いられる置換されたまたは置換されていない２−ブロモアニリンは、以下に示すように、対応する置換されたまたは置換されていないニトロベンゼン化合物から合成された：
【化２８】
0005380465.tif 000029
【０１６１】
ある実施態様において、酸素結合置換基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム（ＩＶ）に記載の方法を用いて合成された。
【化２９】
0005380465.tif 000030
【０１６２】
スキーム（ＩＶ）において、ベンゾニトリル（９）は、最初にメタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）でＮ−オキシド（１０）に酸化され、次いでピリドン（１１）に変換される。特定の塩基条件下、ピリドン（１１）は、酸素上で選択的にアルキル化され、アルコキシピコリノにトリル（１２）を得る。スキーム（Ｉ）と同様に、パラジウム媒介条件を用いて、アルコキシピコリノにトリル（１２）の誘導体は、置換されたまたは置換されていないボロン酸（１）（あるいは置換されたまたは置換されていないボロン酸エステル（８））と結合して、酸素結合置換基を有する置換されたまたは置換されていないベンゾナフチリジン（１３）を得る。ある実施態様において、酸素結合置換基を有するベンゾナフチリジン（１３）は加水分解され、対応するベンゾナフチリドン（１４）を得る。
【０１６３】
他の実施態様において、種々の置換基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム（Ｖ）に記載の方法を用いて合成された。
【化３０】
0005380465.tif 000031
【０１６４】
スキーム（Ｖ）において、２位が置換された５−ブロモピリジン（１５）（スキーム（Ｖ）ではＲ２として示される）は、最初にメタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で酸化されて、Ｎ−オキシド１６を得、次いで、ベンゾニトリル（１７）に変換される。スキーム（Ｉ）と同様に、パラジウム媒介条件を用いて、ベンゾニトリル（１７）の誘導体は、置換されたまたは置換されていないボロン酸（１）（あるいは置換されたまたは置換されていないボロン酸エステル（８））と結合して、３位に種々の置換基を有する置換されたまたは置換されていないベンゾナフチリジン（１８）を得る。他の実施態様において、２位に種々の置換基を有するベンゾナフチリジンは、３位が置換された５−ブロモピリジンから出発することによって得られる。
【０１６５】
ある実施態様において、ベンゾナフチリジン（１８）の３位における置換基は、塩素原子であり、該３−クロロ−ベンゾナフチリジン（１９）をさらに修飾して、ベンゾナフチリジンの３位にて他の置換基を得る。かかる修飾の非限定的な例は、スキーム（ＶＩ）にて示される。
【化３１】
0005380465.tif 000032
【０１６６】
ある実施態様において、スキーム（ＶＩ）に示されるように、Ｎ−結合置換基を有する式（Ｉ）で示される化合物（（２０）の誘導体）は、かかるクロロ誘導体（１９）を種々のアミンと加熱することによってＳＮＡｒ反応を介して得られた。ある実施態様において、スキーム（ＶＩ）に示されるように、炭素結合置換基を有する式（Ｉ）で示される化合物（（２１）の誘導体）は、パラジウム媒介条件を用いて種々のボロン酸またはボロン酸エステルとの鈴木カップリングを介して得られた。ある実施態様において、スキーム（ＶＩ）に示されるように、式（Ｉ）で示される化合物を、かかるクロロ誘導体（１９）をフッ化カリウムで処理することによってフッ素化して、（３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］−ナフチリジン−５−アミン（２２））を得た。
【０１６７】
他の実施態様において、種々の置換基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム（ＶＩＩ）に記載の方法を用いて合成された。
【化３２】
0005380465.tif 000033
【０１６８】
スキーム（ＶＩＩ）において、３−クロロベンズアルデヒド（２３）（５位に置換基Ｒ３を有する）は、最初に対応するヒドロキシルアミン（２４）に変換され、次いで対応するニトリル（２５）を生成するために用いられる。スキーム（Ｉ）と同様に、パラジウム媒介条件を用いて、ニトリル（２５）の誘導体は、置換されたまたは置換されていないボロン酸（１）（あるいは置換されたまたは置換されていないボロン酸エステル（８））と結合して、２位に種々の置換基を有するベンゾナフチリジン（２６）を得る。
【０１６９】
他の実施態様において、酸素結合置換基を有する式（Ｉ）で示される特定の化合物は、スキーム（ＶＩＩＩ）に記載の方法を用いて合成された。
【化３３】
0005380465.tif 000034
【０１７０】
スキーム（ＶＩＩＩ）において、２位に種々の異なる酸素結合Ｒ３置換基を有するベンゾナフチリジンは、３，５−ジハロピコリノにトリル、例えば、ほんの一例として、３，５−ジクロロピコリノニトリル（２７）を用いて調製され、最初にアルコキシ付加部分で一置換されて、対応するピコリノニトリル（２８）を得る。次いで、スキーム（Ｉ）と同様にパラジウム媒介条件を用いて、ニトリル（２７）の誘導体は、置換されたまたは置換されていないボロン酸（１）（あるいは置換されたまたは置換されていないボロン酸エステル（８））と結合して、２位に種々の酸素結合置換基を有するベンゾナフチリジン（２９）を得る。
【０１７１】
他の実施態様において、２位にヒドロキシ置換基を有するベンゾナフチリジンを含む、ヒドロキシ置換基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム（ＩＸ）に示される合成経路を用いて調製された。
【化３４】
0005380465.tif 000035
【０１７２】
スキーム（ＩＸ）において、５−ハロピリジン−３−オール、例えば、ほんの一例として、３，５−ブロモピリジン−３−オール（３０）は、ヒドロキシル基でベンジル保護され、（３１）を得、次いで、対応するＮ−オキシド（３２）に変換される。Ｎ−オキシド（３２）は、さらにニトリル（３３）に変換される。次いで、スキーム（Ｉ）と同様に、パラジウム媒介条件を用いて、ニトリル（３３）の誘導体は、置換されたまたは置換されていないボロン酸（１）（あるいは置換されたまたは置換されていないボロン酸エステル（８））と結合して、ベンゾナフチリジン（３４）を得、水素化して、２位にヒドロキシル基を有するベンゾナフチリジン（３５）を得る。
【０１７３】
他の実施態様において、２位に種々の炭素結合置換基を有するベンゾナフチリジンを含む、炭素結合置換基を有する式（Ｉ）で示される特定の化合物は、スキーム（Ｘ）に示される合成経路を用いて調製された。
【化３５】
0005380465.tif 000036
【０１７４】
スキーム（Ｘ）において、３，５−ジハロピコリノニトリル、例えば、ほんの一例として、３，５−ジクロロピコリノニトリル（２７）は、最初に１当量のボロン酸／エステルを用いて一置換され、それにより対応するピコリノにトリル（３６）を得る。スキーム（Ｉ）と同様に、より激しいパラジウム媒介条件を用いて、ニトリル（３６）の誘導体は、置換されたまたは置換されていないボロン酸（１）（あるいは置換されたまたは置換されていないボロン酸エステル（８））と結合して、２位に炭素結合置換基を有するベンゾナフチリジン（３７）を得る。ある実施態様において、炭素結合置換基はアルケンであるが、他の実施態様において、該アルケンをさらに水素化によって修飾して、２位にアルキル基を有するベンゾナフチリジンを得る。
【０１７５】
他の実施態様において、１位に種々の置換基を有するベンゾナフチリジンを含む、種々の置換基を有する式（Ｉ）で示されるある化合物は、スキーム（ＸＩ）に記載の方法を用いて合成された。
【化３６】
0005380465.tif 000037
【０１７６】
スキーム（ＸＩ）において、４位が置換された２，５−ジハロピリジン、例えば、ほんの一例として、５−ブロモ−２−シクロピリジン（３８）は、最初に対応するＮ−オキシド（３９）に変換され、次いで対応するニトリル（４０）に変換される。スキーム（Ｉ）と同様にパラジウム媒介条件を用いて、ニトリル（４０）の誘導体は、置換されたまたは置換されていないボロン酸（１）（あるいは置換されたまたは置換されていないボロン酸エステル（８））と結合して、１位が置換基を有するベンゾナフチリジン（４１）を得る。ある実施態様において、ベンゾナフチリジン（４１）はさらに脱塩素化されて、ベンゾナフチリジン（４２）を得る。
【０１７７】
他の実施態様において、２位に種々の置換基を有するベンゾナフチリジンを含む、種々の置換基を有する式（Ｉ）で示される特定の化合物は、スキーム（ＸＩＩ）に記載の方法を用いて合成された。
【化３７】
0005380465.tif 000038
【０１７８】
スキーム（ＸＩＩ）において、５位が置換された２，３−ジハロピリジン（４３）、例えば、ほんの一例として、（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノールは、対応するニトリル（２５）に最初に変換される。スキーム（Ｉ）と同様のパラジウム媒介条件を用いて、ニトリルの誘導体（２５）は、置換されたまたは置換されていないボロン酸（１）（あるいは置換されたまたはボロン酸エステル（８））と結合して、２位に置換基を有するベンゾナフチリジン（２６）を得る。
【０１７９】
種々の３−ハロナフチリジンは、スキームＸＩＩＩに示される一般法にしたがって調製された。
【化３８】
0005380465.tif 000039
【０１８０】
スキーム（ＸＩＩＩ）において、スキーム（Ｉ）と同様にパラジウム媒介条件を用いて、３，６−ジハロ−２−シアノピリジン、例えば、ほんの一例として、３−ブロモ−６−クロロピコリノニトリルは、置換されたまたは置換されていないボロン酸（１）（あるいは置換されたまたは置換されていないボロン酸エステル（８））と結合して、３位にハロゲン置換を有するベンゾナフチリジン（４５）を得る。さらにベンゾナフチリジン（４５）のハロゲン交換が起こり、３位に異なるハロゲン置換基を有するベンゾナフチリジン（４６）を得た。
【０１８１】
他の実施態様において、式（Ｉ）で示される特定の化合物は、スキーム（ＸＩＶ）に記載の方法を用いて合成された。
【化３９】
0005380465.tif 000040
【０１８２】
スキーム（ＸＩＶ）において、種々のＲ３’基で置換された臭化アリールまたはヨウ化アリール（４７）は、パラジウム媒介条件を用いてトリエチル（エチニル）シラン（またはその等価物）と結合して、４８を得る。シリル保護基の脱保護の後に、アセチレン誘導体（４９）は、パラジウム媒介条件を用いて３，５−ジクロロピコリノニトリル（５０）と結合して、３−クロロ−２−シアノピリジン（５１）を得る。５１の誘導体、例えば、ほんの一例として、３−クロロ−５−（フェニルエチニル）ピコリノにトリルは、置換されたまたは置換されていないボロン酸（１）（あるいは置換されたまたは置換されていないボロン酸エステル（８））と結合して、ベンゾナフチリジン（５２）を得る。次いで、化合物５２は、水素化条件に曝され、Ｒ３’位に異なる置換基を有するベンゾナフチリジン５３を得る。
【０１８３】
他の実施態様において、式（Ｉ）で示される特定の化合物は、スキーム（ＸＶ）に記載の方法を用いて合成された。
【化４０】
0005380465.tif 000041
【０１８４】
スキーム（ＸＶ）において、種々のＲ３’基で置換された臭化アリールまたはヨウ化アリール（４７）は、パラジウム媒介条件を用いてトリエチル（エチニル）シラン（またはその等価物）と結合して、４８を得る。シリル保護基の脱保護の後、アセチレン誘導体（４９）は、パラジウム媒介条件を用いて３，５−ジクロロピコリノニトリル（５０）と結合して、３−クロロ−２−シアノピリジン（５１）を得る。５１の誘導体、例えば、ほんの一例として、３−クロロ−５−（フェニルエチニル）ピコリノニトリルは、水素化条件下で対応する３−クロロ−５−フェネチルピコリノニトリル（５４）に還元される。化合物５４は、置換されたまたは置換されていないボロン酸（１）（あるいは置換されたまたは置換されていないボロン酸エステル（８））と結合して、Ｒ３’位に異なる置換基を有するベンゾナフチリジン５３を得る。
【０１８５】
種々の置換基を有するベンゾナフチリジンは、標準的有機変換を用いて他の官能基にさらに変換されうる。ある実施態様において、式（Ｉ）で示される特定の化合物は、スキーム（ＸＶＩ）に記載の方法を用いて合成された。
【化４１】
0005380465.tif 000042
【０１８６】
例として、スキーム（ＸＶＩ）では、ヒドロキシル基を有するベンゾナフチリジン（５５）は、対応するエーテルまたは炭酸塩（５６）に変換される。例えば、カルボン酸基を有するベンゾナフチリジン（５７）は、対応するエステル（５８）またはアミド（５９）に変換される。例えば、アルデヒドまたはケトン基を有するベンゾナフチリジン（６０）は、対応するアミン（６１または６２）に変換される。これらのベンゾナフチリジンは、標準的有機変換を用いてさらに修飾されうる。
【０１８７】
他の実施態様において、式（Ｉ）で示される特定の化合物は、スキーム（ＸＶＩＩ）に記載の方法を用いて合成された。
【化４２】
0005380465.tif 000043
【０１８８】
スキーム（ＸＶＩＩ）において、種々の置換基を有するベンゾナフチリジンは、標準的有機変換により異なる官能基にさらに変換される。例えば、エステル基を有するベンゾナフチリジン（６３）は、標準的還元剤を用いて還元によって対応するアルコール（６４）に変換される。化合物６４は対応するアルデヒド（６５）に酸化され、ウィッティヒ反応、次いで、水素化によりさらにアルキル化され、誘導体６６を得る。これらのベンゾナフチリジンは、標準的有機変換を用いてさらに修飾されうる。
【０１８９】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される特定の化合物は、スキーム（ＸＶＩＩＩ）に記載の方法を用いて合成された。
【化４３】
0005380465.tif 000044
【０１９０】
スキーム（ＸＶＩＩＩ）において、種々の置換基を有するベンゾナフチリジンは、標準的有機変換により異なる官能基にさらに変換される。例えば、ニトロ基（６７）またはシアノ基（６９）を有するベンゾナフチリジンは、標準的還元剤を用いて還元によって対応するアミン（６８）またはメチルアミン（７０）に変換される。これらのベンゾナフチリジンは、標準的有機変換を用いてさらに修飾されうる。
【０１９１】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示されるある化合物は、スキーム（ＸＩＸ）に記載の方法を用いて合成された。
【化４４】
0005380465.tif 000045
【０１９２】
スキーム（ＸＩＸ）において、２，３−ジクロロ−５−メチルピリジン（７１）は、対応するニトリル（７２）に変換される。アルコール７３は、アルドール縮合条件下で形成され、ここで、化合物７２はアルデヒドまたはケトンと反応する。次いで、７３の誘導体は、ボロン酸（１）またはボロン酸エステル（８）と結合して、ベンゾナフチリジン（７４）を得る。
【０１９３】
以下の実施例は、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、および該化合物の調製を説明するものであり、それらを限定するものではない。
【０１９４】
薬理学および有効性
外来抗原が免疫系を攻撃する場合、それは、先天性および後天性免疫反応の両方の協調相互作用によって特徴付けられる防御反応を起こすことによって反応する。これらの２つの相互依存的機構は、２つの相互に排他的な要件：速度（先天性機構が一因となる）および特異性（適応機構が一因となる）を満たす。
【０１９５】
先天性免疫系は、適応反応を大きくする間に病原体を抑制する、侵入病原体に対する防御の最前線として機能する。（非特異的ではなく、自己と病原体を識別することができるにもかかわらず）病原体において広く保存されたパターンに応じて、抗原依存的方法で感染の数分内に誘発される。重要なことに、それはまた、適応免疫系を強化し、感染体に抵抗するのに最も適当な細胞性または液性反応へと誘導する（またはそれを分極する）炎症性および共刺激環境（時々、危険信号と称されることもある）をもたらす。先天性免疫の処置標的のためのＴＬＲモジュレーターの開発は再検討されている（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００７，１３，５５２−５５９；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔａｔｅｇｉｅｓ，２００６，３，３４３−３５２  ａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００５，１７４，１２５９−１２６８を参照のこと）。
【０１９６】
適応反応は、数日から数週間かけて効果的になるが、最終的には、病原体の完全除去および免疫記憶の生成に必要な優れた抗原特異性を提供する。それは、主に、生殖細胞遺伝子再構築を受け、特異性および長期記憶によって特徴付けられるＴおよびＢ細胞によって介在される。しかしながら、それはまた、細菌および比較的大きい原虫でさえ取り込むプロフェッショナル食細胞（マクロファージ、好中球など）および顆粒球（好塩基球、好酸球など）を含む、先天性免疫系の要素の動員に関与する。適応免疫反応を大きくすると、それに続く病原体への暴露が、それらの同種抗原に続けて暴露されると急速に活性化される非常に特異的な記憶細胞が産生されてその急速除去をもたらす。
【０１９７】
自己免疫疾患は、（ｉ）自己抗原に対する液性または自己抗体反応（ほんの一例として、ＴＳＨ受容体に対する抗体とのグレーブス原発性副甲状腺機能亢進症）、または（ｉｉ）免疫細胞が自己抗原由来である非免疫細胞を破壊する細胞性反応（ほんの一例として、甲状腺細胞（橋本甲状腺炎）または膵β島細胞（１型糖尿病））によって定義される。多数の自己免疫疾患は、両現象の組み合わせであり、例えば、橋本病および１型糖尿病はまた、自己抗体、自己甲状腺ペルオキシダーゼ（ＴＰＯ）または自己グルタミン酸脱炭酸酵素（ＧＡＤ）島細胞を有する。自己免疫疾患は、多くの場合、限定されるものではないが、接着分子（ほんの一例として、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１））の増加、ならびに血管系に対する白血球接着の変化、例えば、ほんの一例として、大腸炎、全身性ループス、全身性硬化症、および疾患の血管合併症を含む、炎症性要素を有する。
【０１９８】
トール様受容体（ＴＬＲ）は、細胞外Ｎ末端のロイシンに富んだ繰り返し（ＬＲＲ）ドメイン、次いで、システインに富んだ領域、ＴＭドメイン、およびトール／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）ドメインと称される保存領域を含有する細胞内（細胞質）尾部によって特徴付けられるＩ型膜貫通タンパク質である。ＴＬＲは、限定されるものではないが、樹状細胞、Ｔリンパ球、マクロファージ、単球およびナチュラルキラー細胞を含む、免疫細胞に主に発現されるパターン認識受容体（ＰＲＲ）である。ＬＬＲドメインは、リガンド結合および関連シグナル伝達に重要であり、ＰＲＲの共通特徴を有する。ＴＩＲドメインは、タンパク質−タンパク質相互作用に重要であり、先天性免疫に関連する。ＴＩＲドメインはまた、３つのサブグループからなるより大きなＩＬ−１  Ｒ／ＴＬＲスーパーファミリーとする。第１グループのメンバーは、その細胞外領域の免疫グロブリンドメインを有し、ＩＬ−１およびＩＬ−１８受容体およびアクセサリータンパク質ならびにＳＴ２を含む。第２グループは、ＴＬＲを包含する。第３グループは、シグナル伝達に重要な細胞内アダプタータンパク質を含む。
【０１９９】
ＴＬＲは、細菌、真菌、原虫およびウイルス由来の病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）に結合するパターン認識受容体の一群であり、侵入病原体に対する防御の最前線として機能する。ＴＬＲは、炎症反応に関与する遺伝子の発現を誘発するのに必須であり、ＴＬＲおよび先天性免疫系は、抗原特異的獲得免疫の開発の重要な段階である。
【０２００】
適応（液性または細胞媒介性）免疫は、先天性免疫のＴＬＲシグナル機構に付随する。先天性免疫は、限定されるものではないが、細菌またはウイルスを含む、環境障害に抵抗するために急速に機能する防御免疫細胞反応である。適応免疫は、ナイーブＴリンパ球の分化および活性化にＴヘルパー１（Ｔｈ１）またはＴヘルパー２（Ｔｈ２）細胞型が関与する、より遅い反応である。Ｔｈ１細胞は主に、細胞性免疫を強化する一方、Ｔｈ２細胞は、液性免疫を強化する。主に宿主防御機構を介して、ＴＬＲ経路から生じる先天性免疫シグナル伝達の病原体発現は、先天性自己免疫性−炎症性疾患に関与する。
【０２０１】
すべてのＴＬＲは、細菌性細胞表面リポ多糖、リポタンパク質、細菌性フラジェリン、細菌およびウイルスの両方からのＤＮＡならびにウイルスＲＮＡを含む病原生物に存在する特異的な、または一組の特異的な分子決定基の認識においてホモ二量体またはヘテロ二量体のいずれかとして機能するように思われる。ＴＬＲ活性化に対する細胞反応は、サイトカインおよび共刺激分子、例えば、病原性侵襲の致死および除去に寄与するインターフェロン、ＴＮＦ−、インターロイキン、ＭＩＰ−１およびＭＣＰ−１の産生および分泌を引き起こす、１つまたは複数の転写因子の活性化に関与する。
【０２０２】
ＴＬＲ空間的発現は、宿主環境インターフェースと一致する。ほんの少しの他のトール様タンパク質がショウジョウバエにてクローン化されていたにすぎないが、細胞発現の相違によるより明確な生物学的反応およびそれらが開始するシグナル伝達経路の重複をもたらす、ヒトＴＬＲファミリーは、少なくとも１１のメンバー、ＴＬＲ１ないしＴＬＲ１１からなる。各ＴＬＲは、白血球の異なるサブセット上で発現され、各ＴＬＲは、その発現パターンおよびＰＡＭＰ感受性が特異的であり、免疫系によって慎重な観察を可能にする病原体の異なるサブセットを検出する。
【０２０３】
トール様受容体１（ＴＬＲ１）
ＴＬＲ１は、染色体４ｐ１４に位置し、その配列は、１８個のＮ−末端ＬＲＲおよび計算分子量８４ｋＤａを有する推定７８６個のアミノ酸（ａａ）タンパク質をコードする。ＴＬＲ１は、各々、６８％および４８％の全（ａａ）配列同一性を有する、ＴＬＲ６およびＴＬＲ１０と最も密接に関連する。
【０２０４】
ＴＬＲ１  ｍＲＮＡは、普遍的に発現され、他のＴＬＲより高レベルで見出される。主な白血球集団のうち、ＴＬＲ１は、単球によって最も高度に発現されるが、マクロファージ、樹状細胞、多形核白血球、Ｂ細胞、Ｔ細胞、およびＮＫ細胞によっても発現される。インビボでは、２種類の異なる大きさのＴＬＲ１についての転写物が観察され、別法として、ｍＲＮＡが２種類の異なる形態のタンパク質を生成するようにスプライスされることを示唆する。インビトロでは、ＴＬＲ１  ｍＲＮＡおよびタンパク質発現は、ＰＭＡ誘導性分化における単球白血病（ＴＨＰ−１）細胞において上方制御される。ＴＬＲ１発現は、自己分泌ＩＬ−６によって上方制御され、ＩＦＮ−γβ、ＩＬ−１０、およびＴＮＦ−αによっても高められる。しかしながら、ＴＬＲ１レベルは、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方への暴露に影響を受けない。エクスビボでは、単球および顆粒球の両方のＴＬＲ１発現は、グラム陰性細菌への暴露後に下方制御される。ＴＬＲ１は、ＴＬＲ２とヘテロ二量体を形成する。ＴＬＲ１はまた、ＴＬＲ４とヘテロ二量体となり、ＴＬＲ４活性を抑制する。
【０２０５】
トール様受容体２（ＴＬＲ２）
ＴＬＲ２は、染色体４ｑ３１−３２に位置し、１９個のＮ−末端ＬＬＲおよび計算分子量８４ｋＤａを有する推定７８４個の（ａａ）タンパク質をコードする。ＴＬＲ２は、３１％の全（ａａ）配列同一性を有するＴＬＲ６と最も密接に関連する。
【０２０６】
ＴＬＲ２  ｍＲＮＡ発現は、脳、心臓、肺、および脾臓組織にて観察され、ＰＢＬ、特に、骨髄単球起源のものにて最も高度である。インビボでは、２種類の異なる大きさのＴＬＲ２についての転写物が観察され、別法として、ｍＲＮＡがスプライスされることを示唆する。インビトロでは、ＴＬＲ２  ｍＲＮＡおよびタンパク質発現は、ＰＭＡ誘導性分化における単球白血病（ＴＨＰ−１）細胞において上方制御される。ＴＬＲ２は、自己分泌ＩＬ−６およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−１０によって上方制御される。ＴＬＲ２  ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に暴露した後に高められる。ＴＬＲ２は、ＴＬＲ１、ＴＬＲ６、および場合によりＴＬＲ１０とのヘテロ二量体を形成し、その場合、各複合体は、特にＴＬＲ２関連ＰＡＭＰのサブセットに対して感受性がある。ＴＬＲ２複合体は、主に細菌からの、広範囲のＰＡＭＰを認識する。これらには、限定されるものではないが、リポアラビノマンナン（ＬＡＭ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、リポタイコ酸（ＬＴＡ）、ペプチドグリカン（ＰＧＮ）、ならびに他の糖脂質、糖タンパク質、およびリポタンパク質が含まれる。ＴＬＲ２複合体はまた、限定されるものではないが、麻疹ウイルス（ＭＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を含む、ウイルスならびに限定されるものではないが、ザイモサンを含む、真菌ＰＡＭＰを検出することが可能である。ＴＬＲ２は、種々の病原体、例えば、ほんの一例として、グラム陽性菌、マイコバクテリア、クルーズ・トリパノソーマ、真菌およびトレポネーマからの種々のリポタンパク質／リポペプチドを認識する。さらに、ＴＬＲ２は、非腸内細菌、例えば、ほんの一例として、レプトスピラ・インテロガン（Leptospira interrogan）、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）およびヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）からのＬＰＳ調製物を認識する。ＴＬＲ２複合体は、非自己パターンの検出および自己パターンの変化、例えば、壊死細胞によって示されるものを検出することが可能である。ＴＬＲ２は、ファゴソームに取り込まれ、細胞による微生物産物の内在化に関与する。
【０２０７】
トール様受容体３（ＴＬＲ３）
ＴＬＲ３は、染色体４ｑ３５に位置し、その配列は、２４個のＮ−末端ＬＲＲおよび計算分子量９７ｋＤａを有する推定９０４個の（ａａ）タンパク質をコードする。ＴＬＲ３は、各々、２６％の全（ａａ）配列同一性を有する、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、およびＴＬＲ８と最も密接に関連する。
【０２０８】
ＴＬＲ３  ｍＲＮＡは、胎盤および膵臓において最も高いレベルで発現される。ＴＬＲ３は、樹状細胞、Ｔ細胞およびＮＫ細胞によって発現される。インビボでは、２種類の異なる大きさのＴＬＲ３についての転写物が観察され、別法として、ｍＲＮＡが２種類の異なる形態のタンパク質を生成するようにスプライスされることを示唆する。インビトロでは、ＰＭＡ分化ＴＨＰ−１  ＴＬＲ３は、自己分泌ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＴＮＦ−αによって適度に上方制御される。ＴＬＲ３  ｍＲＮＡは、グラム陰性菌への暴露およびグラム陽性菌にさらに大きく反応した後に高められる。エクスビボでは、ＴＬＲ３発現は、グラム陰性菌に暴露すると単球および顆粒球の両方において高められる。ＴＬＲ３はホモ二量体を形成し、ウイルス二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）を認識する。ＴＬＲは細胞表面上に発現されると一般的に想定されるが、内在性ＰＡＭＰ例えば、ＴＬＲ３の場合におけるｄｓＲＮＡに感受性があるＴＬＲは、リソソーム区画にて細胞内に局在する。
【０２０９】
トール様受容体４（ＴＬＲ４）
ＴＬＲ４は、染色体９ｑ３２−３３に位置し、全（ａａ）配列に対してｄＴｏｌｌと高度な類似性を示す。ＴＬＲ４配列は、２２個のＮ−末端ＬＲＲ領域および計算分子量９０ｋＤａを有する８３９個の（ａａ）タンパク質をコードする。ＴＬＲ４は、各々、２５％の全（ａａ）配列同一性を有するＴＬＲ１およびＴＬＲ６と最も密接に関連する。
【０２１０】
インビボでは、ＴＬＲ４  ｍＲＮＡは、単一転写物として発現され、脾臓およびＰＢＬにおいて最も高いレベルで見出される。ＰＢＬ集団のうち、ＴＬＲ４は、Ｂ細胞、樹状細胞、単球、マクロファージ、顆粒球、およびＴ細胞によって発現される。ＴＬＲ４はまた、骨髄単核細胞において発現され、単核細胞において最も高度である。インビトロでは、ＴＬＲ４  ｍＲＮＡおよびタンパク質発現は、ＰＭＡ誘導性分化におけるＴＨＰ−１細胞において上方制御される。ＴＬＲ４は、自己分泌ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１βによって適度に上方制御される。ＴＨＰ−１細胞におけるＴＬＲ４  ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方への暴露に影響を受けない。エクスビボでは、顆粒球および単球のＴＬＲ４発現は、グラム陰性菌に暴露すると上方制御される。
【０２１１】
ＴＬＲ４は、ホモ二量体を形成し、追加成分、ＭＤ−２の細胞外結合を必要とする。ＴＬＲ２複合体はリポ多糖（ＬＰＳ）を認識することが可能であるが、ＴＬＲ４は、一般に、ＬＰＳ受容体と考えられる。ＭＤ−２関連ＴＬＲ−４ホモ二量体は、直接的にＬＰＳと結合しないが、ＬＰＳは最初に可溶性ＬＰＳ結合タンパク質（ＬＢＰ）と結合しなければならない。次いで、ＬＢＰは、可溶性またはＧＰＩ結合ＣＤ１４のいずれかと結合する。ＴＬＲ４によるＬＰＳ検出に必要な追加の細胞型依存性成分には、ＣＸＣＲ４、ＧＤＦ−５、ＣＤ５５、種々の熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）、および補体受容体（ＣＲ）が含まれる。ＴＬＲ４複合体はまた、ＬＴＡを含む少数の他の細菌ＰＡＭＰを認識する。さらに、ＴＬＲ４複合体は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、およびマウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）を含むウイルスを認識する。ＴＬＲ４複合体はまた、内因性リガンド、例えば、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ６０およびＨＳＰ７０）、フィブリノゲン、フィブロネクチンのドメインＡ、ヒアルロン酸のオリゴ糖、ヘパラン硫酸、サーファクタントタンパク質Ａ（ＳＰ−Ａ）、およびβ−ディフェンシンを認識する。ＴＬＲ４はまた、その活性を強化するＴＬＲ５と、およびその活性を抑制するＴＬＲ１ともヘテロ二量体を形成する。
【０２１２】
トール様受容体５（ＴＬＲ５）
ＴＬＲ５は、染色体１ｑ４１−４２に位置し、遺伝子は計算分子量９１ｋＤａを有する推定８５８個の（ａａ）タンパク質をコードする。それは、２６％の全（ａａ）配列同一性を有するＴＬＲ３と最も密接に関連する。
【０２１３】
インビボでは、ＴＬＲ５  ｍＲＮＡは、卵巣、精巣、ＰＢＬにおいて単一転写物として発現される。ＴＬＲ５は、単球において見出された最も高度に発現する複数のＰＢＬ集団によって発現される。ＴＬＲ５はまた、上皮下区画の腸上皮細胞および腸内皮細胞の基底外側に発現される。インビトロでは、ＴＬＲ５は、自己分泌ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＴＮＦ−αによってＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞において上方制御されるが、ＩＦＮ−γβによっても高められる。ＴＬＲ５  ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に暴露した後に高められる。エクスビボでは、顆粒球および単球のＴＬＲ５発現は、グラム陰性菌に暴露すると下方制御される。ＴＬＲ５は、ホモ二量体ならびにＴＬＲ４とのヘテロ二量体を形成する。両複合体は、有鞭毛細菌のフラジェリンタンパク質を認識する機能を果たす。ＣＨＯ細胞におけるヒトＴＬＲ５の発現は、フラジェリン、細菌鞭毛の単量体成分に対する反応をもたらす。フラジェリンは、炎症性サイトカイン産生を誘導するために肺上皮細胞を活性化する。ＴＬＲ５の終止コドン多型は、有鞭毛細菌レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）によって引き起こされる肺炎に対する感受性に関連している。
【０２１４】
トール様受容体６（ＴＬＲ６）
ＴＬＲ６は染色体４ｐ１４に位置し、ＴＬＲ６配列は計算分子量９１ｋＤａを有する２０個のＮ−末端ＬＲＲモチーフを含有する７９６個の（ａａ）タンパク質をコードする。ＴＬＲ６は、各々、６８％、４６％、および３１％の全（ａａ）配列同一性を有するＴＬＲ１、ＴＬＲ１０、およびＴＬＲ２と密接に関連する。
【０２１５】
インビボでは、ＴＬＲ６転写物は、胸腺、脾臓、および肺において観察される。ＴＬＲ６  ｍＲＮＡ発現は、Ｂ細胞および単球において最も高度である。インビトロでは、ＴＬＲ６  ｍＲＮＡ発現は、ＰＭＡ誘導性分化におけるＴＨＰ−１細胞において上方制御される。ＴＬＲ６は、自己分泌ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１βによって適度に上方制御される。しかしながら、ＴＨＰ−１細胞におけるＴＬＲ６  ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方への暴露に影響を受けない。エクスビボでは、単球および顆粒球のＴＬＲ６発現は、グラム陰性菌に暴露すると下方制御される。ＴＬＲ６は、ＴＬＲ２とヘテロ二量体を形成する。ＴＬＲ１のように、ＴＬＲ６は、ＴＬＲ２のＰＡＭＰ感受性を特定するかまたは強化し、ヘテロ二量体化を介してそのシグナル伝達機能に寄与すると考えられる。
【０２１６】
トール様受容体７（ＴＬＲ７）
ＴＬＲ７はヒト染色体Ｘｐ２２に位置し、ＴＬＲ７配列は計算分子量１２１ｋＤａを有する２７個のＮ−末端ＬＲＲを含有する１０４９個の（ａａ）タンパク質をコードする。ＴＬＲ７は、各々、４３％および３６％の全（ａａ）配列同一性を有するＴＬＲ８およびＴＬＲ９と最も密接に関連する。
【０２１７】
インビボでは、ＴＬＲ７  ｍＲＮＡは、肺、胎盤、脾臓、リンパ節、および扁桃腺において発現される。ＴＬＲ７  ｍＲＮＡ発現は、単球、Ｂ細胞、および形質細胞様樹状細胞において最も高度である。インビトロでは、ＴＬＲ７  ｍＲＮＡ発現は、ＰＭＡ誘導性分化におけるＴＨＰ−１細胞において上方制御される。ＴＬＲ７は、ＩＬ−６への暴露によって非常に上方制御され、自己分泌ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１βによってその程度がわずかに小さくなる。ＴＨＰ−１細胞におけるＴＬＲ７  ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に暴露した後に高められる。エクスビボでは、ＴＬＲ７の発現は、単球においておよびより大きく顆粒球においてグラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に暴露した後に高められる。ＴＬＲ７は、エンドソームにおいて発現される。ＴＬＲ７の役割は、ウイルス侵入に対する反応の手段として、細胞内の「外来」一本鎖ＲＮＡの存在を検出することである。ＴＬＲ７は、ウイルス、例えば、ヒト免疫不全ウイルス、水疱性口内炎ウイルスおよびインフルエンザウイルスからのグアノシンまたはウリジンに富んだ一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）を認識する構造上高度に保存されたタンパク質である。
【０２１８】
トール様受容体８（ＴＬＲ８）
ＴＬＲ８は染色体Ｘｐ２２に位置し、ＴＬＲ８配列は計算分子量１２０ｋＤａを有する２６個のＮ−末端ＬＲＲを含有する１０４１個の（ａａ）タンパク質をコードする。ＴＬＲ８は、各々、４３％および３５％の全（ａａ）配列同一性を有するＴＬＲ７およびＴＬＲ９と最も密接に関連する。
【０２１９】
インビボでは、ＴＬＲ８  ｍＲＮＡは、骨髄系細胞、例えば、単球、顆粒球および骨髄樹状細胞にて見出された最も高度に発現する、肺、胎盤、脾臓、リンパ節、骨髄、およびＰＢＬにおいて発現される。インビトロでは、ＴＬＲ８  ｍＲＮＡ発現は、ＰＭＡ誘導体分化におけるＴＨＰ−１細胞において上方制御される。ＴＬＲ８は、自己分泌ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＴＮＦ−αによって非常に上方制御され、ＩＦＮ−γへの暴露によってさらにより強化される。ＴＨＰ−１細胞におけるＴＬＲ８  ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に暴露した後に高められる。エクスビボでは、単球のＴＬＲ８発現は増加するが、顆粒球の発現はグラム陰性菌に暴露すると減少する。ＴＬＲ８はエンドソームにおいて発現される。ＴＬＲ８の役割は、ウイルス侵入に対する反応の手段として、細胞内の「外来」一本鎖ＲＮＡの存在を検出することである。ＴＬＲ８は、ウイルス、例えば、ヒト免疫不全ウイルス、水疱性口内炎ウイルスおよびインフルエンザウイルスからのグアノシンまたはウリジンに富んだ一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）を認識する構造上高度に保存されたタンパク質である。
【０２２０】
トール様受容体９（ＴＬＲ９）
ＴＬＲ９は染色体３ｐ２１に位置し、ＴＬＲ９配列は計算分子量１１６ｋＤａを有する２７個のＮ−末端ＬＲＲを含有する１０３２個の（ａａ）タンパク質をコードする。ＴＬＲ９は、各々、３６％および３５％の全（ａａ）配列同一性を有するＴＬＲ７およびＴＬＲ８と最も密接に関連する。
【０２２１】
インビボでは、ＴＬＲ９  ｍＲＮＡは、脾臓、リンパ節、骨髄、およびＰＢＬにおいて発現される。具体的には、ＴＬＲ９  ｍＲＮＡは、Ｂ細胞および樹状細胞において最も高いレベルで発現される。インビトロでは、ＴＬＲ９は、ＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞において自己分泌ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＴＮＦ−αによって適度に上方制御される。ＴＨＰ−１細胞におけるＴＬＲ９  ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方への暴露に影響を受けない。エクスビボでは、単球および特に、顆粒球におけるＴＬＲ９発現は、グラム陰性菌において下方制御される。ＴＬＲ９は、ホモ二量体を形成し、非メチル化細菌ＤＮＡを認識する。ＴＬＲ９は、細菌ＤＮＡおよび非メチル化ＣｐＧ  ＤＮＡ配列を含有するオリゴヌクレオチドに対する炎症反応に関与する。ＴＬＲ９は、内部に、おそらく非メチル化ＣｐＧ  ＤＮＡ配列を含むＰＡＭＰと遭遇する可能性がより大きいリソソームまたは細胞内区画に局在する。
【０２２２】
ＴＬＲ９は、ＣｐＧ  ＤＮＡに対する受容体であり、細菌およびウイルスＣｐＧ  ＤＮＡを認識する。細菌およびウイルスＤＮＡは、非メチル化ＣｐＧモチーフを含有し、その免疫刺激活性をもたらす。脊椎動物では、ＣｐＧモチーフの頻度は大幅に減少しＣｐＧモチーフのシトシン残基は高度にメチル化されて、免疫刺激活性の喪失をもたらす。構造上、少なくとも２種類のＣｐＧ  ＤＮＡが存在する：Ｂ／Ｋ型ＣｐＧ  ＤＮＡは、炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１２およびＴＮＦ−αの強力な誘発剤である；Ａ／Ｄ型ＣｐＧ  ＤＮＡは、形質細胞様樹状細胞（ＰＤＣ）からのＩＦＮ−α産生を誘導するより大きな能力を有する。ＴＬＲ９はまた、自己免疫疾患の発症に関与し、グレーブス自己免疫性甲状腺機能亢進症および自己反応性Ｂ細胞によってリウマチ因子の産生に重要でありうる。同様に、Ｆｃ受容体による内在化は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の発症に関与する、ＩｇＧおよびクロマチンを含有する免疫複合体によってＩＦＮ−αのＴＬＲ９媒介性ＰＤＣ誘導をもたらしうる。ＴＬＲ９は、クロマチン構造の認識を介して複数の自己免疫疾患の発症に関与する。
【０２２３】
トール様受容体１０（ＴＬＲ１０）
ＴＬＲ１０配列は、分子量９５ｋＤａを有する推定８１１個の（ａａ）タンパク質をコードする。ＴＬＲ１０は、各々、４８％および４６％の全（ａａ）同一性を有するＴＬＲ１およびＴＬＲ６と最も密接に関連する。
【０２２４】
インビボでは、ＴＬＲ１０  ｍＲＮＡ発現は、脾臓、リンパ節、胸腺、および扁桃腺を含む免疫系関連組織において最も高度である。ＴＬＲ１０  ｍＲＮＡは、Ｂ細胞および形質細胞様樹状細胞（ＰＤＣ）において最も高度に発現される。インビトロでは、ＴＬＲ１０は、ＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞における自己分泌ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＴＮＦ−αによって適度に上方制御される。ＴＨＰ−１細胞におけるＴＬＲ１０  ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に暴露した後に高められる。エクスビボでは、単球のＴＬＲ１０発現は増加するが、顆粒球の発現は、グラム陰性菌に暴露すると減少する。
【０２２５】
トール様受容体１１（ＴＬＲ１１）
ＴＬＲ１１は、膀胱上皮細胞において発現され、マウスの尿路疾患性細菌による感染に対する耐性を媒介する。
【０２２６】
上記のように、ＴＬＲ２およびＴＬＲ４は、各々、グラム陽性菌およびグラム陰性菌細胞壁産物を認識する；ＴＬＲ５は、細菌フラジェリンの構造的エピトープを認識する；ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９は、異なる形態の微生物由来核酸を認識する。
【０２２７】
ＴＩＲドメインは、転写因子誘導をもたらす事象のカスケードを活性化する複数のＴＩＲドメイン含有アダプター分子（ＭｙＤ８８）、ＴＩＲドメイン含有アダプタータンパク質（ＴＩＲＡＰ）、ＴＩＲドメイン含有アダプター誘導性ＩＦＮ−β（ＴＲＩＦ）、およびＴＲＩＦ関連アダプター分子（ＴＲＡＭ）と相互作用する。
【０２２８】
ＴＬＲシグナル伝達経路
ＴＬＲは、細胞全体に分布している。ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３およびＴＬＲ４は、細胞表面上に発現される一方、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９は、細胞内区画、例えば、エンドソームにおいて発現される。それらのリガンドのＴＬＲ３−、ＴＬＲ７−またはＴＬＲ９−媒介性認識は、エンドソーム成熟および処理を必要とする。抗原提示細胞になるマクロファージ、単球、樹状細胞または非免疫細胞が食作用によって細菌を取り込む場合、細菌は分解され、ＣｐＧ  ＤＮＡはファゴソーム−リソソームまたはエンドソーム−リソソーム中に放出され、ここで、それらは、ＣｐＧ  ＤＮＡの非特異的取り込みにおける小胞体から補充されているＴＬＲ９と相互作用しうる。さらに、ウイルスが受容体媒介性エンドサイトーシスによって細胞に侵入する場合、ウイルス含量は、ウイルス膜とエンドソーム膜の融合によって細胞質に暴露される。これは、ＴＬＲリガンド、例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡおよびＣｐＧ  ＤＮＡのファゴソーム／リソソーム区画またはエンドソーム／リソソーム区画におけるＴＬＲ９への暴露をもたらす。
【０２２９】
シグナル伝達経路において、ＴＩＲドメインの下流、ＴＩＲドメイン含有アダプター、ＭｙＤ８８は、全てのＴＬＲを介する炎症性サイトカイン、例えば、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２の誘導に必須である。ＴＩＲドメイン含有アダプター分子（ＭｙＤ８８）は全てのＴＬＲに共通しているが、個々のＴＬＲシグナル伝達経路は分岐であり、特異的ＴＬＲの活性化は、わずかに異なるパターンの遺伝子発現プロファイルをもたらす。ほんの一例として、ＴＬＲ３およびＴＬＲ４シグナル伝達経路の活性化はＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）の誘導をもたらすが、ＴＬＲ２−およびＴＬＲ５−介在経路の活性化はもたらさない。しかしながら、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９シグナル伝達経路の活性化はまた、Ｉ型ＩＦＮの誘導をもたらすけれども、これはＴＬＲ３／４媒介性誘導とは異なる機構によって生じる。
【０２３０】
関与すると、ＴＬＲは、アダプタータンパク質骨髄分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）を介するＮＦκＢの活性化およびＩＬ−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）の動員をもたらすシグナル伝達カスケードを開始する。ＭｙＤ８８依存性経路は、ＩＬ−１受容体によるシグナル伝達に類似しており、Ｃ−末端ＴＩＲドメインおよびＮ−末端死ドメインを含む、ＭｙＤ８８は、ＴＬＲのＴＩＲドメインに関連すると考えられている。刺激すると、ＭｙＤ８８は、両分子の死ドメインの相互作用によってＩＲＡＫ−４をＴＬＲに補充し、ＩＲＡＫ−１のＩＲＡＫ−４媒介リン酸化を促進する。次いで、ＩＲＡＫ−１のリン酸化は、２つの異なるシグナル伝達経路の活性化を引き起こす、ＴＮＦ受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）の動員をもたらす。１つの経路は、ＭＡＰキナーゼの活性化によってＡＰ−１転写因子の活性化を引き起こす。別の経路は、ＴＡＫ１／ＴＡＢ複合体を活性化して、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合体の活性化を強化する。活性化すると、ＩＫＫ複合体は、ＮＦκＢ阻害薬ＩκＢのリン酸化、次いで、分解を誘導して、転写因子ＮＦκＢの核転座およびプロモーターがＮＦκＢ結合部位を含有する遺伝子、例えば、サイトカインの転写開始を引き起こす。ＭｙＤ８８依存性経路は、重要な役割を果たし、すべてのＴＬＲによる炎症性サイトカイン産生に必須である。
【０２３１】
ＴＬＲ８発現細胞、例えば、ＰＢＭＣの刺激は、高レベルのＩＬ−１２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６および他の炎症性サイトカインの産生をもたらす。同様に、ＴＬＲ７発現細胞、例えば、形質細胞様樹状細胞の刺激は、高レベルのインターフェロン−α（ＩＦＮα）および低レベルの炎症性サイトカインの産生をもたらす。したがって、樹状細胞および他の抗原提示細胞の活性化によって、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９関与およびサイトカイン産生は、病原体、感染細胞または腫瘍細胞の破壊を引き起こす種々の先天性および後天性免疫反応機構を活性化すると期待されている。
【０２３２】
本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および／または組み合わせは、トール様受容体活性のモジュレーターとして有用であり、かかる受容体に付随する種々の疾患および／または障害の処置に用いられる。ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物は、ＴＬＲ７活性のモジュレーターであり、ＴＬＲ７に付随する疾患および／または障害の処置に有用である。ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物は、ＴＬＲ７活性のアゴニストであり、ＴＬＲ７に付随する疾患および／または障害の処置に有用である。ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物は、ＴＬＲ８活性のモジュレーターであり、ＴＬＲ８に付随する疾患および／または障害の処置に有用である。ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物は、ＴＬＲ８活性のアゴニストであり、ＴＬＲ８に付随する疾患および／または障害の処置に有用である。
【０２３３】
ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および／または組み合わせは、限定されるものではないが、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息（アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性喘息を含む）およびダスト誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性および好酸球性気管支炎を含む、気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、線維症合併型抗腫瘍療法を含む、肺線維症ならびに結核およびアスペルギルス症を含む、慢性感染症ならびに他の真菌感染症；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎疾患および血栓疾患、および肺高血圧症；炎症および気道の分泌疾患、および医原性咳に付随する慢性咳の処置を含む鎮咳作用；薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎（花粉症）を含む通年性および季節性アレルギー鼻炎；鼻ポリープ；風邪、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）およびアデノウイルスによる感染症を含む急性ウイルス性感染症を含む、呼吸器疾患および／または障害の処置に用いられる。
【０２３４】
ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および／または組み合わせは、限定されるものではないが、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏反応；植物性および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド（skin sarcoid）、基底細胞癌、光線角化症、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣炎、感染性および非感染性両方；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の異形成病変；固定薬疹を含む薬物誘導性疾患を含む、皮膚病の処置に用いられる。
【０２３５】
ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および／または組み合わせは、限定されるものではないが、眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む、結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫疾患、変性疾患または炎症性疾患；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性および細菌性を含む感染症を含む、眼疾患および／または障害の処置に用いられる。
【０２３６】
ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および／または組み合わせは、限定されるものではないが、間質性腎炎および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性（間質性）膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起障害（男性および女性両方）を含む、泌尿生殖器疾患および／または障害の処置に用いられる。
【０２３７】
ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および／または組み合わせは、限定されるものではないが、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病を含む、同種移植の拒絶反応の処置に用いられる。
【０２３８】
ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および／または組み合わせは、限定されるものではないが、関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群およびセザリー症候群を含む、他の自己免疫疾患およびアレルギー疾患の処置に用いられる。
【０２３９】
ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物は、限定されるものではないが、前立腺腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、腸腫瘍および結腸腫瘍、胃腫瘍、皮膚腫瘍および脳腫瘍ならびに骨髄に影響を及ぼす悪性腫瘍（白血病を含む）ならびにリンパ球増殖系、例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含み、転移性疾患および腫瘍再発および腫瘍随伴症候群の予防および処置を含む、癌の処置に用いられる。ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、および医薬組成物は、トール様受容体活性のモジュレーターとして有用であり、限定されるものではないが、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線角化症、黒色種、癌、肉腫、白血病、腎細胞癌、カポジ肉腫、骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病および多発性骨髄腫を含む、新生組織形成の処置に用いられる。
【０２４０】
ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および／または組み合わせは、限定されるものではないが、ウイルス疾患、例えば、陰部疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、デングウイルス、単純ヘルペスウイルス（ほんの一例としては、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、伝染性軟属腫、牛痘、天然痘、レンチウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、インフルエンザ、パラインフルエンザ、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、パポバウイルス、フラビウイルス、レトロウイルス、アレナウイルス（ほんの一例としては、ＬＣＭ、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルスおよびラッサ熱）およびフィロウイルス（ほんの一例としては、エボラウイルスまたはマールブルグウイルス）を含む、感染症の処置に用いられる。
【０２４１】
ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および／または組み合わせは、限定されるものではないが、結核およびトリ型結核菌、ハンセン病；ニューモシスティス・カリニ（pneumocystis carnii）、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症、リーシュマニア症、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）属、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、およびクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）属の細菌によって引き起こされる感染症、ならびに真菌感染症、例えば、ガンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎を含む、細菌、真菌、および原虫感染症の処置に用いられる。
【０２４２】
ある実施態様において、式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体は、免疫増強剤として用いられる。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、免疫原性組成物に含まれるかまたは免疫原性組成物との組み合わせに用いられる。ある実施態様において、免疫原性組成物は、ウイルスとして有用であり、化合物は、ワクチン、または化合物と混合される抗原に対する免疫反応を強化するのに十分な量が存在する。ワクチンは、少なくとも１つの抗原を含み、それは細菌抗原または癌関連抗原、あるいはウイルス抗原であってもよい。ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物は、治療ワクチンに含まれるかまたは治療ワクチンとの組み合わせに用いられる。ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物は、予防ワクチンに含まれるかまたは予防ワクチンとの組み合わせに用いられる。ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物は、治療ウイルスワクチンに含まれるかまたはそれとの組み合わせに用いられる。ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物は、癌ワクチンに含まれるかまたはそれとの組み合わせに用いられる。
【０２４３】
他の実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、損傷した皮膚または老化皮膚、例えば、瘢痕およびしわの処置に有用である。
【０２４４】
投与および医薬組成物
本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体の治療的使用について、かかる化合物は、単独でまたは医薬組成物の一部として治療上有効な量にて投与される。したがって、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩および／または溶媒和物、および１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物が本明細書に記載されている。さらに、かかる化合物および組成物は、単独であるいは１種または複数の付加的な治療剤と組み合わせて投与される。かかる化合物および組成物の投与方法には、限定されるものではないが、経口投与、直腸投与、非経口投与、静脈内投与、硝子体内投与、筋肉内投与、吸入、鼻腔内投与、局所投与、点眼投与または点耳投与が含まれる。
【０２４５】
治療上有効な量は、とりわけ、適応疾患、疾患の重症度、対象の年齢および相対的検討、投与化合物の有効性、投与方法および所望の処置によって変化するであろう。ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物の日用量について、約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇ／体重の日用量が全身にて得られることが十分な結果を示す。ある実施態様において、吸入投与される、式（Ｉ）で示される化合物の日用量は、０．０５マイクログラム／体重ｋｇ（μｇ／ｋｇ）〜１００マイクログラム／体重ｋｇ（μｇ／ｋｇ）の範囲内にある。他の実施態様において、経口投与される、式（Ｉ）で示される化合物の日用量は、０．０１マイクログラム／体重ｋｇ（μｇ／ｋｇ）〜１００ミリグラム／体重ｋｇ（ｍｇ／ｋｇ）の範囲内である。大型哺乳動物、例えば、ヒトの所望の日用量は、例えば、１日最大４回の分割投与でまたは放出制御形態で、便宜上投与される、式（Ｉ）で示される化合物の約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内である。ある実施態様において、経口投与の単位量形態は、約１〜５０ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物を含む。
【０２４６】
本明細書に記載の他の態様は、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物を含む医薬組成物の調製方法である。ある実施態様において、かかる方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、およびその医薬上許容される塩および溶媒和物と１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを混合することを含む。ある実施態様において、少なくとも１種の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を伴う、遊離形態あるいは医薬上許容される塩または溶媒和物形態の式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、混合、造粒および／またはコーティング方法によって製造される。他の実施態様において、かかる組成物は、賦形剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、流動促進剤（solution promoter）、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤を所望により含有していてもよい。他の実施態様において、かかる組成物は滅菌される。
【０２４７】
経口剤形
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物は、別々の剤形として経口投与され、ここで、かかる剤形には、限定されるものではないが、カプセル、ゼラチンカプセル、カプレット、錠剤、チュアブル錠、散剤、顆粒剤、シロップ剤、フレーバー・シロップ剤、水性または非水性液体の液剤または懸濁剤、食用泡またはホイップ、および水中油型エマルションまたは油中水型エマルションが含まれる。
【０２４８】
少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物の経口投与に用いられる、カプセル、ゼラチンカプセル、カプレット、錠剤、チュアブル錠、散剤または顆粒剤は、通常の医薬配合方法を用いて少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物（有効成分）と少なくとも１つの賦形剤とを混合することによって調製される。本明細書に記載の経口剤形に用いられる賦形剤の非限定的な例として、限定されるものではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、吸収剤、着色剤、香味料、保存剤および甘味剤が挙げられる。
【０２４９】
かかる結合剤の非限定的な例として、限定されるものではないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、デンプン糊、アルファ化デンプン、または他のデンプン、砂糖、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガカント、グァーガム、セルロースおよびその誘導体（ほんの一例としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微結晶性セルロース）、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニルピロリドンおよびその組み合わせが挙げられる。
【０２５０】
かかる充填剤の非限定的な例として、限定されるものではないが、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート（dextrate）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、スターチ、アルファ化デンプン、およびその混合物が挙げられる。ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物中の結合剤または充填剤は、医薬組成物または剤形の約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
【０２５１】
かかる崩壊剤の非限定的な例として、限定されるものではないが、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリン（polacrilin）カリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレー（clays）、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、およびその組み合わせが挙げられる。ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物に用いられる崩壊剤の量は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤であるが、他の実施態様において、その量は、約１〜約５重量パーセントの崩壊剤である。
【０２５２】
かかる潤滑剤の非限定的な例として、限定されるものではないが、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（ほんの一例としては、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイル、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル（ethyl laureate）、寒天、シリカ、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．が製造）、合成シリカの凝固エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｐｌａｎｏ，Ｔｅｘ．が販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．が販売する発熱性二酸化ケイ素製品）およびその組み合わせが挙げられる。ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物に用いられる潤滑剤の量は、医薬組成物または剤形の約１重量パーセント未満の量である。
【０２５３】
かかる希釈剤の非限定的な例として、限定されるものではないが、乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシンまたはその組み合わせが挙げられる。
【０２５４】
ある実施態様において、錠剤およびカプセルは、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物（有効成分）と液体担体、微粉固体担体またはその両方を均一に混合し、次いで、必要に応じて生成物を所望の形に成形することによって調製される。ある実施態様において、錠剤は圧縮によって調製される。他の実施態様において、錠剤は成形によって調製される。
【０２５５】
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物は、制御放出剤形として経口投与される。かかる剤形は、１つまたは複数の式（Ｉ）で示される化合物の徐放または制御放出を提供するために用いられる。制御放出は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはその組み合わせを用いてえられる。ある実施態様において、制御放出剤形は、式（Ｉ）で示される化合物の活性を延長し、投与回数を減少させ、患者コンプライアンスを増大させる。
【０２５６】
経口流体、例えば、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤としての式（Ｉ）で示される化合物の投与は、所定量の液剤、シロップ剤またはエリキシル剤が、所定量の式（Ｉ）で示される化合物を含有するように単位剤形で調製される。シロップ剤は、化合物を適当に風味付けされた水性溶液に溶解することによって調製される一方、エリキシル剤は、非毒性アルコール性ビヒクルの使用によって調製される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって処方される。経口投与用の経口流体として用いられる賦形剤の非限定的な例として、限定されるものではないが、水、グリコール、油、アルコール、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルが挙げられる。保存剤の非限定的な例として、限定されるものではないが、安息香酸ナトリウムが挙げられる。フレーバー剤の非限定的な例として、限定されるものではないが、ハッカ油または天然甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料が挙げられる。
【０２５７】
非経口剤形
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物は、限定されるものではないが、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内、および動脈内を含む、種々の経路によって非経口投与される。
【０２５８】
かかる非経口剤形は、注入（復元可能な粉末）および乳化のための医薬上許容されるビヒクルに溶解または懸濁することができる滅菌または滅菌可能な注射剤、懸濁液、乾燥および／または凍結乾燥製品の形態で投与される。かかる剤形に用いられるビヒクルには、限定されるものではないが、注射用水ＵＳＰ；水性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、塩化ナトリウム注射、リンガー液、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射、および乳酸加リンガー液；水混和性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール；および非水性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、コーンオイル、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルが含まれる。
【０２５９】
経皮剤形
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物は、経皮投与される。かかる経皮剤形には、所望の量の式（Ｉ）で示される化合物を一定期間内浸透させるために皮膚および衣類に適用される、「リザーバー型」または「マトリックス型」パッチ剤が含まれる。ほんの一例として、かかる経皮デバイスは、支持部材、該化合物を所望の担体とともに含有するリザーバー、長時間にわたって制御および所定の速度で宿主の皮膚に該化合物を送達するための所望の速度制御バリアー、およびデバイスを皮膚に固定するための手段を含む包帯の形態である。他の実施態様において、マトリックス経皮製剤が用いられる。
【０２６０】
式（Ｉ）で示される化合物の経皮デリバリーのための製剤には、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、担体および所望の希釈剤が含まれる。担体には、限定されるものではないが、宿主の皮膚の通過を補助するための吸収性薬理学的に許容される溶媒、例えば、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびその組み合わせが含まれる。
【０２６１】
ある実施態様において、かかる経皮デリバリーシステムには、１つまたは複数の式（Ｉ）で示される化合物を組織に送達するのを補助するための浸透促進剤が含まれる。かかる浸透促進剤には、限定されるものではないが、アセトン；種々のアルコール、例えば、エタノール、オレイルアルコール、およびテトラヒドロフリルアルコール；アルキルスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドン；Ｋｏｌｌｉｄｏｎグレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；および種々の水溶性または不溶性糖エステル、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）が含まれる。
【０２６２】
他の実施態様において、かかる経皮医薬組成物または剤形のｐＨ、あるいは医薬組成物または剤形が適用される組織のｐＨは、１つまたは複数の式（Ｉ）で示される化合物の送達を改善するために調節される。他の実施態様において、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張性は、送達を改善するために調節される。他の実施態様において、ステアリン酸塩などの化合物は、送達を改善するために１つまたは複数の式（Ｉ）で示される化合物の親水性または親油性を有利に変化させるために加えられる。ある実施態様において、かかるステアリン酸塩は、製剤の液体ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、および送達促進剤または浸透促進剤として機能する。他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物の異なる塩、水和物または溶媒和物は、得られた組成物の性質をさらに調節するために用いられる。
【０２６３】
局所剤形
他の実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物は、ローション、ゲル、軟膏、溶液、乳液、懸濁液またはクリームの形態で少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物の局所適用によって投与される。皮膚への局所適用のための好適な製剤は、水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルである一方、点眼投与のための製剤は、水性溶液である。かかる製剤は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝剤および保存剤を所望により含有しうる。
【０２６４】
かかる局所製剤には、少なくとも１つの担体、および所望の少なくとも１つの希釈剤が含まれる。かかる担体および希釈剤には、限定されるものではないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびその組み合わせが含まれる。
【０２６５】
ある実施態様において、かかる局所製剤には、１つまたは複数の式（Ｉ）で示される化合物を組織に送達するのを補助するための浸透促進剤が含まれる。かかる浸透促進剤には、限定されるものではないが、アセトン；種々のアルコール、エタノール、オレイルアルコール、およびテトラヒドロフリルアルコール；アルキルスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン、例えば、例えば、ポリビニルピロリドン；Ｋｏｌｌｉｄｏｎグレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；および種々の水溶性または不溶性糖エステル、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）が含まれる。
【０２６６】
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物は、吸入によって投与される。吸入投与のための剤形は、エアロゾルまたはドライパウダーとして処方される。吸入投与のためのエアロゾル製剤は、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される水性または非水性溶媒中溶液または微細懸濁液を含む。さらに、かかる医薬組成物は、粉末基剤、例えば、乳糖、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはスターチを、所望の機能修飾剤（performance modifier）、例えば、Ｌ−レシチンまたは別のアミノ酸、および／またはステアリン酸の金属塩、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムを所望により含んでいてもよい。
【０２６７】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、好適な低沸点推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを含有する容器を利用する、定量吸入器（「ＭＤＩ」）、または患者が吸入する、容器内のドライパウダーの霧を作り出すためにガスを爆発させて用いるドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）デバイスを用いて吸入により肺に直接投与されうる。ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物および粉末基剤、例えば、乳糖またはスターチの粉末混合物を含有する、インヘラー（inhaler）またはインサフレーター（insufflator）で用いるゼラチンのカプセルおよびカートリッジが処方される。ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、液体スプレーデバイスを用いて肺に送達され、ここで、かかるデバイスは、非常に小さなノズル穴を用いて液体薬物製剤をエアロゾル化して、肺に直接吸入しうる。他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、ネブライザーデバイスを用いて肺に送達され、ここで、ネブライザーは、容易に吸入されうる微粒子を形成するために超音波エネルギーを用いることによって液体薬物製剤のエアロゾルを作り出す。他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、電気流体力学的（「ＥＨＤ」）エアロゾルデバイスを用いて肺に送達され、ここで、かかるＥＨＤエアロゾルデバイスは、電気エネルギーを用いて液体薬物溶液または懸濁液をエアロゾル化する。
【０２６８】
ある実施態様において、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物はまた、１種または複数の吸収促進剤を含有する。ある実施態様において、かかる吸収促進剤には、限定されるものではないが、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ＥＤＴＡ、および混合ミセルが含まれる。
【０２６９】
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物は経鼻投与される。経鼻投与のための剤形は、エアロゾル、液剤、滴剤、ゲルまたはドライパウダーとして処方される。
【０２７０】
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物は、坐薬、浣腸、軟膏、クリーム、直腸泡沫または直腸ゲルの形態で直腸投与される。ある実施態様において、かかる坐薬は、脂肪乳剤または懸濁剤、ココアバターまたは他のグリセリドから調製される。
【０２７１】
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物は、点眼薬として点眼投与される。かかる製剤は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝剤および保存剤を所望により含有していてもよい水性溶液である。
【０２７２】
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物は、点耳薬として点耳投与される。かかる製剤は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝剤および保存剤を所望により含有していてもよい水性溶液である。
【０２７３】
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物は、デポー製剤として処方される。かかる長時間作用型製剤は、移植によって（例えば、皮下にまたは筋肉内に）または筋肉注射によって投与される。ある実施態様において、かかる製剤は、ポリマー性または疎水性物質（例えば、許容される油中乳剤として）またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として含む。
【０２７４】
本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩および溶媒和物、および少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩および溶媒和物を含有する医薬組成物が、ＴＬＲ活性を調節するのに用いられることによって、ＴＬＲ活性に付随する疾患および／または障害の予防または処置に用いられる、ある実施態様において、かかる式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩および溶媒和物、および医薬組成物が、ＴＬＲ７のアゴニストであることによって、ＴＬＲ７に付随する疾患および／または障害の処置に用いられる。ある実施態様において、係る式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩および溶媒和物、および医薬組成物が、ＴＬＲ８のアゴニストであることによって、ＴＬＲ８に付随する疾患および／または障害の処置に用いられる。
【０２７５】
本明細書にはまた、ＴＬＲ活性に付随する疾患および／または障害に罹患している対象の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物を単独でまたは本明細書に記載の医薬組成物の一部として対象に投与することを含む方法が記載されている。
【０２７６】
本明細書には、ＴＬＲ活性に付随する疾患または障害の処置のための医薬の調製における、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用が記載されている。ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、ＴＬＲ８に付随する疾患または障害の処置のための医薬の調製に用いられる。ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、ＴＬＲ８に付随する疾患または障害の処置のための医薬の調製に用いられる。
【０２７７】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随するウイルス性疾患および／または障害の処置のための経口投与に適している。
【０２７８】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する感染性疾患および／または障害の処置のための経口投与に適している。
【０２７９】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する細菌性疾患および／または障害の処置のための経口投与に適している。
【０２８０】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する真菌性疾患および／または障害の処置のための経口投与に適している。
【０２８１】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する癌の処置のための経口投与に適している。
【０２８２】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する癌の処置のための静脈内投与に適している。
【０２８３】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する同種移植拒絶反応による疾患および／または障害の処置のための経口投与に適している。
【０２８４】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する泌尿生殖器疾患および／または障害の処置のための経口投与に適している。
【０２８５】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する眼疾患および／または障害の処置のための点眼薬としての投与に適している。
【０２８６】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する皮膚疾患および／または障害の処置のための局所投与に適している。
【０２８７】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、光線角化症の処置のための局所投与に適している。さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、光線角化症の処置のためのクリームとして局所投与に適している。
【０２８８】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、基底細胞癌の処置のための局所投与に適している。さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、基底細胞癌の処置のためのクリームとして局所投与に適している。
【０２８９】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する呼吸器疾患および／または障害の処置のための吸入による投与に適している。ある実施態様において、呼吸器疾患はアレルギー性喘息である。
【０２９０】
組み合わせ処置
ある実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいは本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）−（ＸＶＩ）を含有する医薬組成物は、本明細書に記載のＴＬＲ活性に付随する１つまたは複数の疾患および／または障害の処置のために単独で（付加的な治療剤を伴わずに）投与される。
【０２９１】
他の実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいは本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物を含有する医薬組成物は、本明細書に記載のＴＬＲ活性に付随する１つまたは複数の疾患および／または障害の処置のために、１種または複数の付加的な治療剤と組み合わせて投与される。
【０２９２】
他の実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいは本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）−（ＸＶＩ）を含有する医薬組成物は、１種または複数の付加的な治療剤と組み合わせて処方され、本明細書に記載のＴＬＲ活性に付随する１つまたは複数の疾患および／または障害の処置のために投与される。
【０２９３】
本明細書に記載の式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいは本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物を含有する医薬組成物は、本明細書に記載のＴＬＲ活性に付随する１つまたは複数の疾患および／または障害の処置のために、１種または複数の付加的な治療剤とともに連続して投与される。
【０２９４】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせ処置には、本明細書に記載のＴＬＲ活性に付随する１つまたは複数の疾患および／または障害の処置のための、１種または複数の付加的な治療剤の投与前の、本明細書に記載の式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいは式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物を含有する医薬組成物の投与が含まれる。
【０２９５】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせ処置には、本明細書に記載のＴＬＲ活性に付随する１つまたは複数の疾患および／または障害の処置のための、１種または複数の付加的な治療剤の投与後の、式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいは式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物を含有する医薬組成物の投与が含まれる。
【０２９６】
ある実施態様において、本明細書に記載の組み合わせ処置には、本明細書に記載のＴＬＲ活性に付随する１つまたは複数の疾患および／または障害の処置のための、１種または複数の付加的な治療剤と同時の、本明細書に記載の式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいは式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物を含有する医薬組成物の投与が含まれる。
【０２９７】
ある実施態様において、本明細書に記載の組み合わせ処置には、本明細書に記載のＴＬＲ活性に付随する１つまたは複数の疾患および／または障害の処置のための、本明細書に記載の式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいは１種または複数の付加的な治療剤とともに処方された式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物を含有する医薬組成物の投与が含まれる。
【０２９８】
本明細書に記載の組み合わせ処置のある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、ＴＬＲ活性のモジュレーターである。本明細書に記載の組み合わせ処置のある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、ＴＬＲ７アゴニストである。本明細書に記載の組み合わせ処置のある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、ＴＬＲ８アゴニストである。
【０２９９】
本明細書に記載の組み合わせ処置のある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、および付加的な治療剤（群）は相加的に作用する。本明細書に記載の組み合わせ処置のある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、および付加的な治療剤（群）は相乗的に作用する。
【０３００】
他の実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいは式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物は、別の治療剤との処置を以前受けていなかったかまたは現在受けていない患者に投与される。
【０３０１】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる付加的な治療剤には、限定されるものではないが、抗生物質または抗菌剤、制吐剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、免疫調節剤、サイトカイン、抗うつ剤、ホルモン剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗有糸分裂剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞増殖抑制剤、抗浸潤剤、血管新生阻害剤、成長因子機能の阻害剤、ウイルス複製の阻害剤、ウイルス酵素阻害剤、抗癌剤、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リバビリン、ホルモン、サイトカイン、および他のトール様受容体モジュレーターが含まれる。
【０３０２】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗生物質または抗菌剤には、限定されるものではないが、バルガンシクロビル塩酸塩、メトロニダゾール、ベータ−ラクタム、マクロライド系（ほんの一例として、アジスロマイシン、トブラマイシン（ＴＯＢＩ（登録商標））など）、セファロスポリン系（ほんの一例として、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジン、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セフィキシム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフロキシム、セフピラミド、セフプロジル、セフピロム、ＫＥＦＬＥＸ（登録商標）、ＶＥＬＯＳＥＦ（登録商標）、ＣＥＦＴＩＮ（登録商標）、ＣＥＦＺＩＬ（登録商標）、ＣＥＣＬＯＲ（登録商標）、ＳＵＰＲＡＸ（登録商標）およびＤＵＲＩＣＥＦ（登録商標）など）、クラリスロマイシン（ほんの一例として、クラリスロマイシンおよびＢＩＡＸＩＮ（登録商標）など）、エリスロマイシン（ほんの一例として、エリスロマイシンおよびＥＭＹＣＩＮ（登録商標）など）、シプロフロキサシン、ＣＩＰＲＯ（登録商標）、ノルフロキサシン（ほんの一例として、ＮＯＲＯＸＩＮ（登録商標）など）、アミノグリコシド系抗生物質（ほんの一例として、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルミシン、パルモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、およびスペクチノマイシンなど）、アンフェニコール系（amphenicol）抗生物質（ほんの一例として、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、およびチアムフェニコールなど）、アンサマイシン系抗生物質（ほんの一例として、リファミドおよびリファンピンなど）、カルバセフェム系（ほんの一例として、ロラカルベフなど）、カルバペネム系（ほんの一例として、ビアペネムおよびイミペネムなど）、セファマイシン系（ほんの一例として、セフブペラゾン、セフメタゾール、およびセフミノクスなど）、モノバクタム系（ほんの一例として、アゼトレオナム、カルモナム、およびチゲノナムなど）、オキサセフェム系（ほんの一例として、フロモキセフ、およびモキサラクタムなど）、ペニシリン系（ほんの一例として、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ペナムシリン、ペネサメートヒドリオジド（penethamate hydriodide）、ペニシリン  ｏ−ベネタミン、ペニシリン０、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェンシヒシリンカリウム、Ｖ−ＣＩＬＬＩＮ  Ｋ（登録商標）およびＰＥＮ  ＶＥＥ  Ｋ（登録商標）など）、リンコサミド系（ほんの一例として、クリンダマイシンおよびリンコマイシンなど）、アンフォマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンドゥラシジン（enduracidin）、エンビオマイシンなど）、テトラサイクリン系（ほんの一例として、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、およびデモクロサイクリンなど）、２，４−ジアミノピリミジン系（ほんの一例として、ブロジモプリムなど）、ニトロフラン系（ほんの一例として、フラルタゾン、および塩化フラゾリウムなど）、キノロン系およびその類似体（ほんの一例として、フルオロキノロン、オフロキサシン、シノキサシン、クリナフロキサシン、フルメキン、グレパグロキサシンおよびＦＬＯＸＩＮ（登録商標）など）、スルホンアミド系（ほんの一例として、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、スルファクリソイジン、およびスルファシチン）、スルホン系（ほんの一例として、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、およびソラスルホンなど）、シクロセリン、ムピロシン、ツベリンおよびその組み合わせが含まれる。
【０３０３】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる制吐剤には、限定されるものではないが、メトクロプロミド、メトクロプラミド（metoclopromide）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン  モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（bietanautine）、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル（oxyperndyl）、ピパマジン（pipamazine）、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびその組み合わせが含まれる。
【０３０４】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗真菌剤には、限定されるものではないが、アムホテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イントラセカル（intrathecal）、フルシトシン、ミコナゾール、ブトコナゾール、ブトコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、テルコナゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、シクロピロクス、エコナゾール、ハロプログリン（haloprogrin）、ナフチフィン、テルビナフィン、ウンデシレナート、およびグリセオフルビンが含まれる。
【０３０５】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗炎症剤には、限定されるものではないが、非ステロイド性抗炎症剤、例えば、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナミン酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン（flurbinprofen）、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、ナブメトム（nabumetome）、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾンおよびニメスリド、限定されるものではないが、ジレウトン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびオーラノフィンを含むロイコトリエンアンタゴニスト、限定されるものではないが、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、フルコキシノリド、フルランドレノリド、ハルシノシド、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン（methprednisolone acetate）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、フロ酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、二酢酸トリアムシノロンおよびトリアムシノロンヘキサセトニドを含むステロイド剤ならびに限定されるものではないが、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、サリドマイドまたはその誘導体、５−アミノサリチル酸、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオール、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンを含む他の抗炎症剤が含まれる。
【０３０６】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗ウイルス剤には、限定されるものではないが、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、およびヌクレオシド類似体が含まれる。抗ウイルス剤には、限定されるものではないが、ホミビルセン、ディダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタラビン、ジドブジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、ガングシクロビル、シドホビル、ザナミビル、オセルタミビル（oseltamavir）、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、レボビリン、ビラミジンおよびリバビリン、ならびにホスカネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、α−インターフェロン；β−インターフェロン；アデホビル、クレバジン、エンテカビル、プレコナリル、ＨＣＶ−０８６、ＥＭＺ７０２、エムトリシタビン、セルゴシビル、バロピシタビン、ＨＣＶプロテアーゼの阻害薬、例えば、ＢＩＬＮ  ２０６１、ＳＣＨ−５０３０３４、ＩＴＭＮ−１９１またはＶＸ−９５０、ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害薬、例えば、ＮＭ１０７（およびそのプロドラッグＮＭ２８３）、Ｒ１６２６、Ｒ７０７８、ＢＩＬＮ１９４１、ＧＳＫ６２５４３３、ＧＩＬＤ９１２８またはＨＣＶ−７９６、エファビレンツ、ＨＢＹ−０９７、ネビラピン、ＴＭＣ−１２０（ダピビリン）、ＴＭＣ−１２５、ＢＸ−４７１、エトラビリン、デラビルジン、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、カプラビリン、リルピビリン、５−｛［３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝イソフタロニトリル、ＧＷ−６７８２４８、ＧＷ−６９５６３４、ＭＩＶ−１５０、カラノリド、ＴＡＫ−７７９、ＳＣ−３５１１２５、アンクリビロック（ancriviroc）、ビクリビロック（vicriviroc）、マラビロック（maraviroc）、ＰＲＯ−１４０、アプラビロック（aplaviroc）４０、Ｏｎｏ−４１２８、ＡＫ−６０２）、ＡＭＤ−８８７  ＣＭＰＤ−１６７、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．−２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．−１］オクタ−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．−２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル、およびＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，−５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド）、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−４８８０４３、５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび４−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、エンフビルチド（Ｔ−２０）、シフビルチドＳＰ−０１Ａ、Ｔ１２４９、ＰＲＯ  ５４２、ＡＭＤ−３１００、可溶性ＣＤ４、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、アトルバスタチン、３−Ｏ−（３’，３’−ジメチルスクシニル）ベツリン酸（あるいは、ＰＡ−４５７として既知）およびαＨＧＡが含まれる。
【０３０７】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる免疫調節剤には、限定されるものではないが、アザチオプリン、タクロリムス、シクロスポリン、メトトレキサート、レフノミド、コルチコステロイド類、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、マイコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル、アスコマイシン、パラマイシン（シロリムス）、ＦＫ−５０６、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナル、ミコフェノール酸、マロノニトリロアミド類（ほんの一例として、レフルナミド（leflunamide）など）、Ｔ細胞受容体モジュレーター、およびサイトカイン受容体モジュレーター、ペプチド模倣薬、および抗体（ほんの一例として、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、ＦａｂまたはＦ（ａｂ）２フラグメントまたはエピトープ結合フラグメントなど）、核酸分子（ほんの一例として、アンチセンス核酸および三重へリックスなど）、低分子、有機化合物、および無機化合物が含まれる。Ｔ細胞受容体モジュレーターの例として、限定されるものではないが、抗Ｔ細胞受容体抗体（ほんの一例として、抗ＣＤ４抗体（ほんの一例として、ｃＭ−Ｔ４１２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）、ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１（登録商標）（ＩＤＥＣおよびＳＫＢ）、ｍＡＢ  ４１６２Ｗ９４、ＯｒｔｈｏｃｌｏｎｅおよびＯＫＴｃｄｒ４ａ（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ）など）、抗ＣＤ３抗体（ほんの一例として、Ｎｕｖｉｏｎ（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）、ＯＫＴ３（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、またはＲｉｔｕｘａｎ（ＩＤＥＣ）など）、抗ＣＤ５抗体（ほんの一例として、抗ＣＤ５リシン結合型免疫コンジュゲートなど）、抗ＣＤ７抗体（ほんの一例として、ＣＨＨ−３８０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ４０リガンドモノクローナル抗体（ほんの一例として、ＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ）など）、抗ＣＤ５２抗体（ほんの一例として、ＣＡＭＰＡＴＨ  １Ｈ（Ｉｌｅｘ）など）、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ１１ａ抗体（ほんの一例として、Ｘａｎｅｌｉｍ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）など）、抗Ｂ７抗体（ほんの一例として、ＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ）など）、ＣＴＬＡ４−免疫コンジュゲート、および他のトール受容体様（ＴＬＲ）モジュレーターなど）が挙げられる。サイトカイン受容体モジュレーターの例として、限定されるものではないが、可溶性サイトカイン受容体（ほんの一例として、ＴＮＦ−α受容体またはそのフラグメントの細胞外ドメイン、ＩＬ−１β受容体またはそのフラグメントの細胞外ドメイン、およびＩＬ−６受容体またはそのフラグメントの細胞外ドメイン）、サイトカインまたはそのフラグメント（ほんの一例として、インターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、およびＧＭ−ＣＳＦなど）、抗サイトカイン受容体抗体（ほんの一例として、抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体（ほんの一例とし��、Ｚｅｎａｐａｘ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）など）、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体、および抗ＩＬ−１２受容体抗体など）、抗サイトカイン抗体（ほんの一例としては、抗ＩＦＮ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体（ほんの一例として、ＡＢＸ−ＩＬ−８（Ａｂｇｅｎｉｘ）など）、および抗ＩＬ−１２抗体など）が挙げられる。
【０３０８】
少なくとも１つの本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられるサイトカインまたはサイトカイン機能のモジュレーターには、限定されるものではないが、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−７（ＩＬ−７）、インターロイキン−９（ＩＬ−９）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）、インターロイキン１８（ＩＬ−１８）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、プロラクチン、α−、β−、およびγ−インターフェロン、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンα−１、インターフェロンα−２ａ（ロフェロン）、インターフェロンα−２ｂ、ペグ化インターフェロン（ほんの一例として、ペグインターフェロンα−２ａおよびペグインターフェロンα−２ｂ）、イントロン、ペグイントロン（Peg-Intron）、ペガシス（Pegasys）、コンセンサスインターフェロン（インフェルゲン）、アルブミンインターフェロンαおよびアルブフェロンが含まれる。
【０３０９】
少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗うつ剤には、限定されるものではないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネホパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、ヨウ化エチノプシジン（echinopsidine）、エトリプタミン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン、メトフェンドラジン（metfendrazine）、ニアラミド、パージリン、オクタモキシン、フェネルジン、フェニプラジン、フェノキシプロパジン、ピブヒドラジン、サフラジン、セレギリン、ｌ−デプレニル、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラルインドール、ミアンセリン、ミルタザピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミン  Ｎ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルロキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール（pyrisuccideanol）、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが含まれる。
【０３１０】
ある実施態様において、少なくとも１つの本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗うつ薬は、限定されるものではないが、ベンモキシン、ヨウ化エチノプシジン、エトリプタミン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン、メトフェンドラジン、モクロベミド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、フェニプラジン、フェノキシプロパジン、ピブヒドラジン、サフラジン、セレギリン、ｌ−デプレニル、トロキサトンおよびトラニルシプロミンを含む、ＭＡＯ阻害薬である。
【０３１１】
少なくとも１つの本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられるホルモンには、限定されるものではないが、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン、ＡＣＴＨ、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺ホルモン、視床下部性放出因子、インスリン、グルカゴン、エンケファリン、バソプレシン、カルシトニン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、チモスチムリン（thymostimulin）、合成および天然オピオイド、インスリン甲状腺刺激ホルモン、およびエンドルフィンが含まれる。
【０３１２】
少なくとも１つの本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられるアルキル化剤には、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン、メチルメラミン、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、カルマスティン、ロムスチン、トリアゼン、メルファラン、メクロレタミン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドが含まれる。
【０３１３】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる代謝拮抗剤には、限定されるものではないが、シタラビン（cytarabile）、ゲムシタビンおよび葉酸拮抗剤、例えば、ほんの一例として、フルオロピリミジン（ほんの一例としては、５−フルオロウラシルおよびテガフール）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレアが含まれる。
【０３１４】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗腫瘍抗生物質には、限定されるものではないが、アントラサイクリン系、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンが含まれる。
【０３１５】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗有糸分裂剤には、限定されるものではないが、ビンカアルカロイド系（ほんの一例として、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン）、タキソイド系（ほんの一例として、タキソール、パクリタキセル、およびタキソテール）およびポロキナーゼ阻害剤が含まれる。
【０３１６】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられるトポイソメラーゼ阻害剤には、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシン類、ほんの一例として、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトセシンが含まれる。
【０３１７】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる細胞増殖抑制剤には、限定されるものではないが、抗エストロゲン剤（ほんの一例として、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェンなど）、抗アンドロゲン剤（ほんの一例として、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロンなど）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（ほんの一例として、ゴセレリン、リュープロレリン、リュープロリドおよびブセレリンなど）、プロゲステロン剤（ほんの一例として、酢酸メゲストロールなど）、アロマターゼ阻害剤（ほんの一例として、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンなど）および５α−レダクターゼの阻害剤（ほんの一例として、フィナステライドなど）が含まれる。
【０３１８】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗浸潤剤には、限定されるものではないが、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤（ほんの一例として、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０）およびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−ｌ−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５）など）、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤（ほんの一例として、マリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化受容体機能の阻害剤およびへパラナーゼに対する抗体など）が含まれる。
【０３１９】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる血管新生阻害剤には、限定されるものではないが、血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの、例えば、ほんの一例として、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ｌ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）およびＳＵｌ  １２４８（スニチニブ）、リノミド、およびインテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチンが含まれる。
【０３２０】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる成長因子機能の阻害剤には、限定されるものではないが、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（ほんの一例として、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢｌ抗体セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５）、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ほんの一例として、上皮成長因子ファミリー（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ほんの一例として、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−オルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤｌ  ８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ほんの一例として、ラパチニブ、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、例えば、イマチニブ、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（ほんの一例として、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ファルネシル転移酵素阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）など）、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤｌ  １５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬν８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤が含まれる。
【０３２１】
他の実施態様において、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、血管損傷剤、例えば、ほんの一例として、コンブレタスタチンＡ４と組み合わせて用いられる。
【０３２２】
他の実施態様において、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、抗アンチセンス療法、例えば、ほんの一例として、ＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスと組み合わせて用いられる。
【０３２３】
他の実施態様において、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、例えば、異常遺伝子、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡｌもしくはＢＲＣＡ２の置換法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）法、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法および化学療法または放射線治療、例えば、多剤耐性遺伝子治療に対する患者の耐性を増大する方法を含む、遺伝子治療法と組み合わせて用いられる。
【０３２４】
他の実施態様において、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増大するためのエクスビボおよびインビボ法、例えば、サイトカイン、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子のトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるための方法、トランスフェクト免疫細胞、例えば、サイトカイントランスフェクト樹状細胞を用いる方法、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を用いる方法ならびに抗イディオタイプ抗体を用いる方法を含む、免疫療法と組み合わせて用いられる。
【０３２５】
他の実施態様において、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、限定されるものではないが、手術および放射線治療（γ照射、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、陽子線治療、小線
源治療、および全身性放射性同位体）を含む他の処置方法と組み合わせて用いられる。
【０３２６】
ある実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、限定されるものではないが、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ＥＤＴＡ、および混合ミセルを含む吸収促進剤と組み合わせて投与されるかまたは処方される。他の実施態様において、かかる吸収促進剤は、リンパ系を標的とする。
【０３２７】
ある実施態様において、本明細書に記載の組み合わせ療法に用いられる付加的な治療剤（群）には、限定されるものではないが、薬剤、例えば、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）阻害剤（例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（ほんの一例として、レミケード、ＣＤＰ−８７０およびアダリムマブ）およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（ほんの一例として、エンブレル））；非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−ｌ／ＣＯＸ−２阻害剤（ほんの一例として、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えば、ナプロキセン、フルルビプロフェン（flubiprofen）、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナム酸系、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン系、例えば、フェニルブタゾン、サリチル酸系、例えば、アスピリン）、ＣＯＸ−２阻害剤（ほんの一例として、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ（lumarocoxib）、パレコキシブおよびエトリコキシブ）；糖質コルチコステロイド；メトトレキサート、レフルノミド（lefunomide）；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経口もしくは経口金剤が含まれる。
【０３２８】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えば、ジレウトン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えば、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えば、Ｌ−７３９，０１０；２−シアノキノリン化合物、例えば、Ｌ−７４６，５３０；あるいはインドールまたはキノリン化合物、例えば、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５との組み合わせが含まれる。
【０３２９】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、フェノチアジン−３−オール（phenothiazin-3-ls）、例えば、Ｌ−６５１，３９２；アミジノ化合物、例えば、ＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサラミン（benzoxalamines）、例えば、オンタゾラスト；ベンゼンカルボキシイミドアミド（benzenecarboximidamides）、例えば、ＢＩＩＬ  ２８４／２６０；および化合物、例えば、ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ  ４５７１５Ａ）、およびＢＡＹｘ７１９５からなる群より選択されるロイコトリエン（ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４）に対する受容体アンタゴニストとの組み合わせが含まれる。
【０３３０】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；限定されるものではないが、シロミラストまたはロフルミラストを含む、ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄ阻害剤、またはＰＤＥ５阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤との組み合わせが含まれる。
【０３３１】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、ヒスタミンタイプＩ受容体アンタゴニスト、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンとの組み合わせが含まれる。
【０３３２】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、胃保護ヒスタミンタイプ２受容体アンタゴニストとの組み合わせが含まれる。他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、ヒスタミンタイプ４受容体アンタゴニストとの組み合わせが含まれる。
【０３３３】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、αｌ／α２アドレナリン受容体アゴニスト、血管収縮剤、交感神経様作用薬、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニルエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせが含まれる。
【０３３４】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、ムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３）アンタゴニスト、例えば、アトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンを含む、抗コリン剤との組み合わせが含まれる。
【０３３５】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、β−アドレナリン受容体アゴニスト（β受容体サブタイプ１−４を含む）、例えば、イソプレナリン、サルブタモール、アルブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロールとの組み合わせが含まれる。
【０３３６】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、クロメン、例えば、クロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムとの組み合わせが含まれる。
【０３３７】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、インスリン様成長因子タイプＩ（ＩＧＦ−Ｉ）模倣剤との組み合わせが含まれる。
【０３３８】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、糖質コルチコイド、例えば、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンとの組み合わせが含まれる。
【０３３９】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゲラチナーゼ、ならびにカグリカナーゼ；特に、コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−Ｉ）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−ＩＯ）、およびストロメライシン−３（ＭＭＰ−Ｉｌ）およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤との組み合わせが含まれる。
【０３４０】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、ケモカイン受容体機能モジュレーター、例えば、ＣＣＲｌ、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９，ＣＣＲｌＯおよびＣＣＲｌ１（Ｃ−Ｃファミリーについて）；ＣＸＣＲｌ、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて）およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてのＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストとの組み合わせが含まれる。
【０３４１】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、免疫グロブリン（Ｉｇ）、γグロブリン、Ｉｇ調製物またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば、抗ＩｇＥ（オマリズマブ）との組み合わせが含まれる。
【０３４２】
免疫増強剤としての式（Ｉ）で示される化合物
ある実施態様において、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含有する医薬組成物は、免疫原性組成物である。ある実施態様において、かかる免疫原性組成物は、ワクチンとして有用である。ある実施態様において、かかるワクチンは、予防薬（すなわち、感染症を予防するためのもの）であるが、他の実施態様において、かかるワクチンは治療薬（すなわち、感染症を処置するためのもの）である。
【０３４３】
他の実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物（群）、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、免疫増強剤であり、式（Ｉ）で示される化合物（群）を含有しない免疫原性製剤と比較すると投与により免疫活性化作用をもたらす。ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、１種または複数の免疫調節剤を有する免疫原性組成物に含まれる場合に投与されると免疫活性化作用をもたらすが、他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、他の免疫調節剤を含まない免疫原性組成物に含まれる場合に投与されると免疫活性化作用をもたらす。
【０３４４】
本明細書に記載の免疫活性化作用は大抵、免疫原性組成物の効果の強化である。ある実施態様において、免疫原性組成物の効果は、免疫増強剤を含まない免疫原性組成物の効果に比べて少なくとも１０％強化される。ある実施態様において、免疫原性組成物の効果は、免疫増強剤を含まない免疫原性組成物の効果に比べて少なくとも２０％強化される。ある実施態様において、免疫原性組成物の効果は、免疫増強剤を含まない免疫原性組成物の効果に比べて少なくとも３０％強化される。ある実施態様において、免疫原性組成物の効果は、免疫増強剤を含まない免疫原性組成物の効果に比べて少なくとも４０％強化される。ある実施態様において、免疫原性組成物の効果は、免疫増強剤を含まない免疫原性組成物の効果に比べて少なくとも５０％強化される。ある実施態様において、免疫原性組成物の効果は、免疫増強剤を含まない免疫原性組成物の効果に比べて少なくとも６０％強化される。ある実施態様において、免疫原性組成物の効果は、免疫増強剤を含まない免疫原性組成物の効果に比べて少なくとも７０％強化される。ある実施態様において、免疫原性組成物の効果は、免疫増強剤を含まない免疫原性組成物の効果に比べて少なくとも８０％強化される。ある実施態様において、免疫原性組成物の効果は、免疫増強剤を含まない免疫原性組成物の効果に比べて少なくとも９０％強化される。ある実施態様において、免疫原性組成物の効果は、免疫増強剤を含まない免疫原性組成物の効果に比べて少なくとも１００％強化される。
【０３４５】
ある実施態様において、免疫原性組成物の効果の強化は、その保護効果を達成する免疫原性組成物の有効性の増加によって測定される。ある実施態様において、該有効性の増加は、免疫原性組成物を投与する対象が免疫原性組成物が防御すると考えられる病態になる可能性の減少、あるいはかかる病態の効果の持続時間または重症度の減少として測定される。他の実施態様において、該有効性の増加は、処置された対象において免疫原性組成物によって誘発される抗体力価の増加として測定される。
【０３４６】
本明細書に記載の、１種または複数の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を伴う、かかる免疫原性組成物には、有効量の１種または複数の抗原、および医薬上許容される担体が含まれる。かかる担体には、限定されるものではないが、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、高分子アミノ酸、アミノ酸コポリマー、スクロース、トレハロース、乳糖、脂質凝集物（例えば、油滴またはリポソーム）、および不活性ウイルス粒子が含まれる。免疫原性組成物は、典型的には、希釈剤、例えば、水、セイライン、およびグリセロールも含有し、他の賦形剤、例えば、湿潤剤または乳化剤、およびｐＨ緩衝物質を所望により含有していてもよい。
【０３４７】
ある実施態様において、免疫原性組成物は、１種または複数の免疫調節剤を所望により含んでいてもよい。ある実施態様において、１種または複数の免疫調節剤は、１種または複数のアジュバントを含む。かかるアジュバントには、限定されるものではないが、ＴＨ１アジュバントおよび／またはＴＨ２アジュバント、さらに下記のものが含まれる。ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物に用いられるアジュバントには、限定されるものではないが、
Ａ．ミネラル含有組成物；
Ｂ．油乳剤；
Ｃ．サポニン製剤；
Ｄ．ビロソームおよびウイルス様粒子；
Ｅ．細菌または微生物誘導体；
Ｆ．ヒト免疫調節剤；
Ｇ．生体接着性製剤およびムコ接着性製剤；
Ｈ．微粒子製剤；
Ｉ．リポソーム製剤；
Ｊ．ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル製剤；
Ｋ．ポリホスファゼン（ＰＣＰＰ）；
Ｌ．ムラミルペプチド、および
Ｍ．イミダゾキノロン化合物
が含まれる。
【０３４８】
アジュバントとして用いるのに好適なミネラル含有組成物には、限定されるものではないが、無機塩、例えば、アルミニウム塩およびカルシウム塩が含まれる。ほんの一例として、かかる無機塩には、水酸化物（例えば、水酸化アルミニウムおよびオキシ水酸化アルミニウムを含む、オキシ水酸化物）、リン酸塩（例えば、リン酸アルミニウム、ヒドロキシリン酸アルミニウム、オルトリン酸アルミニウムおよびリン酸カルシウムを含む、ヒドロキシリン酸塩およびオルトリン酸塩）、硫酸塩（例えば、硫酸アルミニウム）、または異なる無機化合物の混合物が含まれる。かかる無機塩は、任意の好適な形態、例えば、ほんの一例として、ゲル、結晶、および非晶形である。ある実施形態において、かかるミネラル含有組成物は、金属塩の粒子として処方される。ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物の成分は、かかる無機塩に吸着する。ある実施態様において、水酸化アルミニウムおよび／またはリン酸アルミニウムアジュバントは、本明細書に記載の免疫原性組成物に用いられる。他の実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物に用いられる抗原は、かかる水酸化アルミニウムおよび／またはリン酸アルミニウムアジュバントに吸着する。ある実施態様において、リン酸カルシウムアジュバントは、本明細書に記載の免疫原性組成物に用いられる。他の実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物に用いられる抗原は、かかるリン酸カルシウムアジュバントに吸着する。
【０３４９】
ある実施態様において、リン酸アルミニウムは、本明細書に記載の免疫原性組成物のアジュバントとして用いられる。他の実施態様において、リン酸アルミニウムは、本明細書に記載の免疫原性組成物のアジュバントとして用いられ、ここで、かかる組成物は、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）糖抗原を含む。ある実施態様において、アジュバントは、０．６ｍｇＡｌ３＋／ｍｌで含まれる、０．８４〜０．９２のＰＯ４／Ａｌモル比を有する非晶質ヒドロキシリン酸アルミニウムである。他の実施態様において、低量のリン酸アルミニウムでの吸着は、ほんの一例として、５０〜１００μｇＡｌ３＋／複合体／用量を用いる。１以上の複合体が組成物に存在する場合、すべての複合体が吸着に必要であるとは限らない。
【０３５０】
アジュバントとして用いるのに好適な油乳剤には、限定されるものではないが、スクアレン−水乳剤（例えば、マイクロフルイダイザーを用いてサブミクロン粒子に処方される、ＭＦ５９（５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０、および０．５％Ｓｐａｎ８５））、完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）およびフロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）が含まれる。
【０３５１】
サポニンは、種々の植物種の樹皮、葉、茎、根、さらに花で見出されるステロール配糖体およびトリテルペノイド配糖体の異種グループである。アジュバントとして用いるのに好適なサポニン製剤には、限定されるものではないが、スミラックス・オルナタ（Ｓｍｉｌａｘ  ｏｒｎａｔａ）（サルサパリラ）、シュッコンカスミソウ（Ｇｙｐｓｏｐｈｉｌｌａ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａ）（ブライドベール（ｂｒｉｄｅｓ  ｖｅｉｌ））およびサポナリア・オフィシアナリス（Ｓａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉａｎａｌｉｓ）（サボンソウ根）由来の、バラ科キラヤ（Ｑｕｉｌｌａｉａ  ｓａｐｏｎａｒｉａ  Ｍｏｌｉｎａ）の木の樹皮からのサポニンが含まれる。ある実施態様において、アジュバントとして用いるのに好適なサポニン製剤には、限定されるものではないが、ＱＳ７、ＱＳ１７、ＱＳ１８、ＱＳ２１、ＱＨ−Ａ、ＱＨ−ＢおよびＱＨ−Ｃを含む精製製剤が含まれる。ＱＳ２１は、ＳＴＩＭＵＬＯＭ（登録商標）として市販されている。他の実施態様において、サポニン製剤は、ステロール類、コレステロール類および脂質製剤、例えば、免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）と称されるサポニン類およびコレステロール類の組み合わせによって形成される特異的粒子が含まれる。ある実施態様において、ＩＳＣＯＭはまた、リン脂質、例えば、ホスファチジルエタノールアミンまたはホスファチジルコリンを含む。任意の既知のサポニンは、ＩＳＣＯＭに用いられうる。ある実施態様において、ＩＳＣＯＭには、１種または複数のＱｕｉｌＡ、ＱＨＡおよびＱＨＣが含まれる。他の実施態様において、ＩＳＣＯＭは、所望により追加の洗浄剤を含んでいなくてもよい。
【０３５２】
アジュバントとして用いるのに好適なビロソームおよびウイルス様粒子（ＶＬＰ）には、限定されるものではないが、所望によりリン脂質と合されるかまたは処方されるウイルス由来の１種または複数のタンパク質が含まれる。かかるビロソームおよびＶＬＰは、一般に、非病原性であって複製せず、一般に、いかなる天然ウイルスゲノムを含有しない。ある実施態様において、ウイルスタンパク質は、組換え技術によって生成されるが、他の実施態様において、ウイルスタンパク質は、全ウイルスから単離される。
【０３５３】
ビロソームおよびＶＬＰに用いるのに好適なウイルスタンパク質には、限定されるものではないが、インフルエンザウイルス（例えば、ＨＡまたはＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルス（例えば、コアまたはカプシドタンパク質）、Ｅ型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビス・ウイルス、ロタウイルス、口蹄疫ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトハピローマウイルス、ＨＩＶ、ＲＮＡファージ、Ｑβファージ（例えば、外被タンパク質）、ＧＡファージ、ｆｒファージ、ＡＰ２０５ファージ、およびＴｙ（例えば、レトロトランスポゾンＴｙタンパク質ｐ１）由来のタンパク質が含まれる。
【０３５４】
アジュバントとして用いるのに好適な細菌または微生物誘導体には、限定されるものではないが、細菌または微生物誘導体、例えば、腸内細菌リポ多糖（ＬＰＳ）の非毒性誘導体、脂質Ａ誘導体、免疫刺激オリゴヌクレオチドおよびＡＤＰリボシル化毒素およびその非毒性誘導体が含まれる。かかるＬＰＳの非毒性誘導体には、限定されるものではないが、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）および３−Ｏ−脱アシル化ＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）が含まれる。３ｄＭＰＬは、３−脱−Ｏ−アシル化モノホスホリル脂質Ａと４、５または６−アシル化鎖との混合物である。他の非毒性ＬＰＳ誘導体には、モノホスホリル脂質Ａ模倣体、例えば、リン酸アミノアルキルグルコサミド誘導体（例えば、ＲＣ−５２９）が含まれる。脂質Ａ誘導体には、限定されるものではないが、大腸菌からの脂質Ａの誘導体（例えば、ＯＭ−１７４）が含まれる。
【０３５５】
アジュバントとして用いられる免疫刺激オリゴヌクレオチドには、限定されるものではないが、ＣｐＧモチーフを含有するヌクレオチド配列（グアノシンへのリン酸結合によって非メチル化シトシンを含有するジヌクレオチド配列）が含まれる。かかるＣｐＧ配列は二本鎖または一本鎖でありうる。ある実施態様において、かかるヌクレオチド配列は、二本鎖ＲＮＡあるいはパリンドローム配列またはポリ（ｄＧ）配列を含有するオリゴヌクレオチドである。他の実施態様において、ＣｐＧには、ヌクレオチド修飾／アナログ、例えば、ホスホロチオエート修飾が含まれる。
【０３５６】
ある実施態様において、ＣｐＧ配列はＴＬＲ９を対象とし、ある実施態様において、モチーフはＧＴＣＧＴＴまたはＴＴＣＧＴＴである。ある実施態様において、ＣｐＧ配列は、Ｔｈ１免疫反応の誘発に特異的であり、例えば、ほんの一例として、ＣｐＧ−Ａ  ＯＤＮであるかあるいは、他の実施態様において、ＣｐＧ配列は、Ｂ細胞反応の誘発により特異的であり、例えば、ほんの一例として、ＣｐＧ−Ｂ  ＯＤＮである。ある実施態様において、ＣｐＧは、ＣｐＧ−Ａ  ＯＤＮである。
【０３５７】
ある実施態様において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端が受容体認識に利用できるように構築される。他の実施態様において、２種のＣｐＧオリゴヌクレオチド配列は、所望によりその３’末端で結合され、「イムノマー（immunomer）」を形成する。
【０３５８】
免疫刺激オリゴヌクレオチドについての特に有用なアジュバントは、ＩＣ３１（登録商標）として知られている。ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物とともに用いられるアジュバントには、（ｉ）少なくとも１つ（および好ましくは多重）のＣｐＩモチーフ（例えば、ほんの一例として、ジヌクレオチドを形成するためのイノシンに結合したシトシン）を含むオリゴヌクレオチド（例えば、ほんの一例として、１５−４０個のヌクレオチド）および（ｉｉ）少なくとも１つ（および好ましくは多重）のＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓトリペプチド配列（群）を含むポリカチオン性ポリマー、例えば、ほんの一例として、オリゴペプチド（例えば、ほんの一例として、５−２０個のアミノ酸）の混合物が含まれる。ある実施態様において、オリゴヌクレオチドは、２６−ｍｅｒ配列５’−（ＩＣ）１３−３’を含むデオキシヌクレオチドである。他の実施態様において、ポリカチオン性ポリマーは、１１−ｍｅｒアミノ酸配列ＫＬＫＬＬＬＬＬＫＬＫを含むペプチドである。
【０３５９】
ある実施態様において、細菌ＡＤＰリボシル化毒素およびその非毒性誘導体は、本明細書に記載の免疫原性組成物のアジュバントとして用いられる。ある実施態様において、かかるタンパク質は、大腸菌（大腸菌易熱性エンテロトキシン「ＬＴ」）、コレラ（「ＣＴ」）、または百日咳（「ＰＴ」）に由来する。他の実施態様において、毒素またはトキソイドは、ＡおよびＢサブユニット両方を含む、ホロ毒素の形態である。他の実施態様において、Ａサブユニットは、無毒化変異を含有し、一方、Ｂサブユニットは、変異していない。他の実施態様において、アジュバントは、無毒化ＬＴ変種、例えば、ＬＴ−Ｋ６３、ＬＴ−Ｒ７２、およびＬＴ−Ｇ１９２である。
【０３６０】
アジュバントとして用いるのに好適なヒト免疫調節剤には、限定されるものではないが、サイトカイン、例えば、ほんの一例として、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２）、インターフェロン（例えば、ほんの一例として、インターフェロン−γ）、マクロファージコロニー刺激因子、および腫瘍壊死因子が含まれる。
【０３６１】
本明細書に記載の免疫原性組成物のアジュバントとして用いられる生体接着性製剤およびムコ接着性製剤には、限定されるものではないが、エステル化ヒアルロン酸マイクロスフェア、ポリ（アクリル酸）の架橋誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ多糖およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。ある実施態様において、キトサンおよびその誘導体は、本明細書に記載のワクチン組成物のアジュバントとして用いられる。
【０３６２】
アジュバントとして用いるのに好適な微粒子には、限定されるものではないが、ポリ（ラクチド−コ−グリコライド）とともに、生分解性および非毒性である物質（例えば、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリカプロラクトンなど）から形成される微粒子が含まれる。ある実施態様において、かかる微粒子は、負に荷電した表面（例えば、ＳＤＳで）または正に荷電した表面（例えば、陽イオン洗剤、例えば、ＣＴＡＢで）を有するように処置される。アジュバントとして用いるのに好適な微粒子は、直径約１００ｎｍ〜約１５０μｍの粒径を有する。ある実施態様において、粒径は約２００ｎｍ〜約３０μｍであり、他の実施態様において、粒径は約５００ｎｍ〜１０μｍである。
【０３６３】
アジュバントとして用いるのに好適なポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル製剤には、限定されるものではないが、オクトキシノールと組み合わせるポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤、および少なくとも１つの追加の非イオン性界面活性剤、例えば、オクトキシノールと組み合わせるポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステル界面活性剤が含まれる。ある実施態様において、ポリオキシエチレンエーテルは、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル（ラウレス９）、ポリオキシエチレン−９−ステアリル（steoryl）エーテル、ポリオキシエチレン−８−ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−３５−ラウリルエーテル、およびポリオキシエチレン−２３−ラウリルエーテルから選択される。
【０３６４】
アジュバントとして用いるのに好適なムラミルペプチドには、限定されるものではないが、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−スレオニル−Ｄ−イソグルタミン（ｔｈｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチル−ノルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ｎｏｒ−ＭＤＰ）、およびＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１’−２’−ジパルミトイル−ｓ−ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミン（ＭＴＰ−ＰＥ）が含まれる。
【０３６５】
ある実施態様において、免疫増強剤として用いられる１種または複数の式（Ｉ）で示される化合物は、１種または複数の上記のアジュバントの組み合わせを有する組成物に含まれる。かかる組み合わせには、限定されるものではないが、
（１）サポニンおよび水中油型エマルション；
（２）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋非毒性ＬＰＳ誘導体（例えば、３ｄＭＰＬ）；
（３）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋非毒性ＬＰＳ誘導体（例えば、３ｄＭＰＬ）＋コレステロール；
（４）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋３ｄＭＰＴＬ＋ＩＬ−１２（所望によりステロールを含む）；
（５）３ｄＭＰＬと、例えば、ＱＳ２１および／または水中油型エマルションとの組み合わせ；
（６）サブミクロン乳剤にマイクロフルイダイズされるかまたはより大きな粒径乳剤を生成するためにボルテックスされる、１０％スクアラン、０．４％Ｔｗｅｅｎ８０．ＴＭ．、５％プルロニック型ブロックポリマーＬ１２１、およびｔｈｒ−ＭＤＰを含有する、ＳＡＦ；
（７）２％スクアレン、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０、ならびにモノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）、細胞壁骨格（ＣＷＳ）、好ましくはＭＰＬ＋ＣＷＳ（Ｄｅｔｏｘ．ＴＭ．）からなる群より選択される１種または複数の細菌細胞壁成分を含有するＲＩＢＩ（登録商標）アジュバントシステム（ＲＡＳ）（Ｒｉｂｉ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ）；および
（８）１種または複数の無機塩（例えば、アルミニウム塩）＋ＬＰＳの非毒性誘導体（例えば、３ｄＭＰＬ）
が含まれる。
【０３６６】
他の実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組み合わせに用いられるアジュバント組み合わせには、他の実施態様において、Ｔｈ１およびＴｈ２アジュバント、例えば、ほんの一例として、ＣｐＧおよびミョウバンまたはレシキモドおよびミョウバンの組み合わせが含まれる。
【０３６７】
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物は、細胞性免疫反応ならびに液性免疫反応両方を引き起こす。他の実施態様において、免疫反応は、長期（例えば、中和）抗体および感染体に暴露するとすぐに反応する細胞性免疫を誘導する。
【０３６８】
２種類のＴ細胞、ＣＤ４およびＣＤ８細胞は、一般に、細胞性免疫および液性免疫を開始および／または促進するのに必要であると考えられている。ＣＤ８  Ｔ細胞は、ＣＤ８共受容体を発現することができ、一般に細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）と称される。ＣＤ８  Ｔ細胞は、ＭＨＣクラスＩ分子上に示される抗原を認識するかまたはそれと相互作用しうる。
【０３６９】
ＣＤ４  Ｔ細胞は、ＣＤ４共受容体を発現することができ、一般にＴヘルパー細胞と称される。ＣＤ４  Ｔ細胞は、ＭＨＣクラスＩＩ分子に結合する抗原ペプチドを認識しうる。ＭＨＣクラスＩＩ分子と相互作用すると、ＣＤ４細胞は、サイトカインなどの因子を分泌しうる。これらの分泌サイトカインは、Ｂ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、マクロファージ、および免疫反応に関与する他の細胞を活性化しうる。ヘルパーＴ細胞またはＣＤ４＋細胞は、２つの機能的に異なるサブセット：そのサイトカインおよびエフェクター機能が異なるＴＨ１表現型およびＴＨ２表現型にさらに分類されうる。
【０３７０】
活性化ＴＨ１細胞は、細胞性免疫（抗原特異的ＣＴＬ産生の増加を含む）を強化し、そのため、細胞内感染に対する反応に特に有用である。活性化ＴＨ１細胞は、１種または複数のＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−βを分泌してもよい。ＴＨ１免疫反応は、マクロファージ、ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞、およびＣＤ８細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）を活性化することによって局所炎症反応をもたらしてもよい。ＴＨ１免疫反応はまた、ＢおよびＴ細胞の成長をＩＬ−１２で刺激することによって免疫反応を強化するように作用してもよい。ＴＨ１刺激Ｂ細胞は、ＩｇＧ２ａを分泌してもよい。
【０３７１】
活性化ＴＨ２細胞は、抗体産生を強化し、そのため、細胞内感染に対する反応に有用である。活性化ＴＨ２細胞は、１種または複数のＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、およびＩＬ−１０を分泌してもよい。ＴＨ２免疫反応は、将来の保護のためにＩｇＧ１、ＩｇＥ、ＩｇＡおよび記憶Ｂ細胞の産生をもたらしてもよい。
【０３７２】
免疫反応の強化は、１つまたは複数の強化したＴＨ１免疫反応およびＴＨ２免疫反応を含んでいてもよい。
【０３７３】
ＴＨ１免疫反応は、１つまたは複数のＣＴＬの増加、ＴＨ１免疫反応に付随する１種または複数のサイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−β）の増加、活性化マクロファージの増加、ＮＫ活性の増加、またはＩｇＧ２ａ産生の増加を含んでいてもよい。好ましくは、強化したＴＨ１免疫反応は、ＩｇＧ２ａ産生の増加を含むであろう。
【０３７４】
ＴＨ１アジュバントは、ＴＨ１免疫反応を引き起こすために用いられうる。ＴＨ１アジュバントは、一般に、アジュバントを含まない抗原の免疫に比べてＩｇＧ２ａ産生のレベルの増加をもたらすであろう。本明細書に記載の免疫原性組成物に用いるのに好適なＴＨ１アジュバントには、限定されるものではないが、サポニン製剤、ビロソームおよびウイルス様粒子、腸内細菌リポ多糖（ＬＰＳ）の非毒性誘導体、免疫刺激オリゴヌクレオチドが含まれる。ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物のＴＨ１アジュバントとして用いられる免疫刺激オリゴヌクレオチドは、ＣｐＧモチーフを含有する。
【０３７５】
ＴＨ２免疫反応は、１つまたは複数のＴＨ２免疫反応に付随する１種または複数のサイトカインの増加（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６およびＩＬ−１０）、またはＩｇＧ１、ＩｇＥ、ＩｇＡおよび記憶Ｂ細胞の産生の増加を含んでいてもよい。好ましくは、強化したＴＨ２免疫反応は、ＩｇＧ１産生の増加を含むであろう。
【０３７６】
ＴＨ２アジュバントは、ＴＨ２免疫反応を引き起こすために用いられる。ＴＨ２アジュバントは、一般に、アジュバントを含まない抗原の免疫に比べてＩｇＧ１産生のレベルの増加をもたらすであろう。本明細書に記載の免疫原性組成物に用いるのに好適なＴＨ２アジュバントには、限定されるものではないが、ミネラル含有組成物、油乳剤、ならびにＡＤＰ−リボシル化毒素およびその無毒化誘導体が含まれる。ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物のＴＨ２アジュバントとして用いられるミネラル含有組成物は、アルミニウム塩である。
【０３７７】
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物は、ＴＨ１アジュバントおよびＴＨ２アジュバントを含む。他の実施態様において、かかる組成物は、ＴＨ１反応の強化およびＴＨ２反応の強化、例えば、アジュバントを含まない免疫に比べてＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａ両方の産生の増加をもたらす。さらに他の実施態様において、ＴＨ１およびＴＨ２アジュバントの組み合わせを含むかかる組成物は、単一アジュバントでの免疫に比べて（すなわち、ＴＨ１アジュバント単独での免疫またはＴＨ２アジュバント単独での免疫に比べて）増大したＴＨ１免疫反応および／または増大したＴＨ２免疫反応をもたらす。
【０３７８】
ある実施態様において、免疫反応は、ＴＨ１免疫反応およびＴＨ２免疫反応の１つまたは両方である。他の実施態様において、免疫反応は、強化したＴＨ１反応および強化したＴＨ２反応の１つまたは両方を提供する。
【０３７９】
ある実施態様において、強化した免疫反応は、全身および粘膜免疫反応の１つまたは両方である。他の実施態様において、免疫反応は、強化した全身免疫反応および強化した粘膜免疫反応の１つまたは両方である。ある実施態様において、粘膜免疫反応は、ＴＨ２免疫反応である。ある実施態様において、粘膜免疫反応は、ＩｇＡ産生の増加を含む。
【０３８０】
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物は、ワクチンとして用いられ、ここで、かかる組成物は、免疫学的に有効な量の１種または複数の抗原を含む。
【０３８１】
本明細書に記載の免疫原性組成物とともに用いる抗原には、限定されるものではないが、１種または複数の下記の抗原、あるいは１種または複数の下記の病原体由来の抗原が含まれる。
【０３８２】
細菌抗原
本明細書に記載の免疫原性組成物に用いるのに好適な細菌抗原には、限定されるものではないが、タンパク質、多糖類、リポ多糖、および細菌から単離、精製または得られる外膜ベシクルが含まれる。ある実施態様において、細菌抗原は、細菌溶解物および不活化細菌製剤を含む。ある実施態様において、細菌抗原は、組み換え発現によって産生される。ある実施態様において、細菌抗原は、そのライフサイクルの少なくとも１つの段階で細菌の表面上に暴露されるエピトープを含む。細菌抗原は、好ましくは、多数の血清型にわたって保存される。ある実施態様において、細菌抗原は、１種または複数の下記の細菌由来の抗原ならびに下例の特異的抗原を含む：
ナイセリア・メニンジティディス：メニンジティディス抗原は、限定されるものではないが、タンパク質、サッカリド（多糖、オリゴ糖、リポオリゴ糖またはリポ多糖を含む）、あるいは髄膜炎菌血清型、例えば、Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙ、Ｘおよび／またはＢから精製または得られる外膜ベシクルを包含する。ある実施態様において、メニンジティディスタンパク質抗原は、接着タンパク質、オートトランスポーター、毒素、Ｆｅ取り込みタンパク質、および膜関連タンパク質（好ましくは、内在性外膜タンパク質）から選択される。
ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）：ストレプトコッカス・ニューモニエ抗原は、限定されるものではないが、ストレプトコッカス・ニューモニエからのサッカリド（多糖またはオリゴ糖を含む）および／またはタンパク質を包含する。サッカリドは、サッカリドを細菌から精製する間に生じる大きさの多糖であってもよく、あるいはかかる多糖をフラグメンテーションすることで得られるオリゴ糖であってもよい。７価のＰＲＥＶＮＡＲ（登録商標）の製品にて、該サッカリドのうち６個は無傷の多糖類として提供されるのに対して、１個（１８Ｃ血清型）はオリゴ糖として提供される。ある実施態様において、サッカリド抗原は１または複数の以下の肺炎球菌血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆおよび／または３３Ｆより選択される。免疫原性組成物は複数の血清型、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３またはそれ以上の血清型を包含してもよい。７−価、９−価、１０−価、１１−価および１３−価のコンジュゲートの組み合わせは、２３−価のコンジュゲートしていない組み合わせであるとして、当該分野にて既知である。例えば、１０−価の組み合わせは、血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆからのサッカリドを包含しうる。１１−価の組み合わせはさらに血清型３からのサッカリドを含んでもよい。１２−価の組み合わせは、１０−価の混合物に、血清型６Ａおよび１９Ａ、６Ａおよび２２Ｆ、１９Ａおよび２２Ｆ、６Ａおよび１５Ｂ、１９Ａおよび１５Ｂ、またはｒ２２Ｆおよび１５Ｂを付加するものであってもよい。１３−価の組み合わせは、１１−価の混合物に、血清型１９Ａおよび２２Ｆ、８および１２Ｆ、８および１５Ｂ、８および１９Ａ、８および２２Ｆ、１２Ｆおよび１５Ｂ、１２Ｆおよび１９Ａ、１２Ｆおよび２２Ｆ、１５Ｂおよび１９Ａ、または１５Ｂおよび２２Ｆ等を付加するものであってもよい。ある実施態様において、タンパク質抗原はＷＯ９８／１８９３１、ＷＯ９８／１８９３０、米国特許第６，６９９，７０３号、米国特許第６，８００，７４４号、ＷＯ９７／４３３０３、ＷＯ９７／３７０２６、ＷＯ０２／０７９２４１、ＷＯ０２／３４７７３、ＷＯ００／０６７３７、ＷＯ００／０６７３８、ＷＯ００／５８４７５、ＷＯ２００３／０８２１８３、ＷＯ００／３７１０５、ＷＯ０２／２２１６７、ＷＯ０２／２２１６８、ＷＯ２００３／１０４２７２、ＷＯ０２／０８４２６、ＷＯ０１／１２２１９、ＷＯ９９／５３９４０、ＷＯ０１／８１３８０、ＷＯ２００４／０９２２０９、ＷＯ００／７６５４０、ＷＯ２００７／１１６３２２、ＬｅＭｉｅｕｘら、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍ．（２００６）７４：２４５３−２４５６、Ｈｏｓｋｉｎｓら、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．（２００１）１８３：５７０９−５７１７、Ａｄａｍｏｕら、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．（２００１）６９（２）：９４９−９５８、Ｂｒｉｌｅｓら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．（２０００）１８２：１６９４−１７０１、Ｔａｌｋｉｎｇｔｏｎら、Ｍｉｃｒｏｂ．Ｐａｔｈｏｇ．（１９９６）２１（１）：１７−２２、Ｂｅｔｈｅら、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．（２００１）２０５（１）：９９−１０４、Ｂｒｏｗｎら、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．（２００１）６９：６７０２−６７０６、Ｗｈａｌｅｎら、ＦＥＭＳ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．（２００５）４３：７３−８０、Ｊｏｍａａら、Ｖａｃｃｉｎｅ（２００６）２４（２４）：５１３３−５１３９にて同定されるタンパク質より選択されてもよい。他の実施態様において、ストレプトコッカス・ニューモニエタンパク質は、ポリヒスチジントライアド（Poly Histidine Triad）ファミリー（ＰｈｔＸ）、コリン結合タンパク質ファミリー（ＣｂｐＸ）、ＣｂｐＸトランケート、ＬｙｔＸファミリー、ＬｙｔＸトランケート、ＣｂｐＸトランケート−ＬｙｔＸトランケートキメラタンパク質、肺炎球菌溶血素（Ｐｌｙ）、ＰｓｐＡ、ＰｓａＡ、Ｓｐｌ２８、ＳｐＩ０１、Ｓｐｌ３０、Ｓｐｌ２５、Ｓｐｌ３３、肺炎球菌ピルスサブユニットより選択されてもよい。
ストレプトコッカス・パイオゲネス（Streptococcus pyogenes）（Ａ群ストレプトコッカス）：Ａ群連鎖球菌抗原は、限定されるものではないが、ＷＯ０２／３４７７１またはＷＯ２００５／０３２５８２にて同定されるタンパク質（ＧＡＳ４０を含む）、ＧＡＳ  Ｍタンパク質のフラグメントの融合体（ＷＯ０２／０９４８５１、およびＤａｌｅ、Ｖａｃｃｉｎｅ（１９９９）１７：１９３−２００、およびＤａｌｅ、Ｖａｃｃｉｎｅ１４（１０）：９４４−９４８に記載されているものを含む）、フィブロネクチン結合タンパク質（Ｓｆｂ１）、ストレプトコッカスヘム結合タンパク質（Ｓｈｐ）およびストレプトリジンＳ（ＳａｇＡ）を包含する。
モラクセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）：モラクセラ抗原は、限定されるものではないが、ＷＯ０２／１８５９５およびＷＯ９９／５８５６２にて同定される抗原、外膜タンパク質抗原（ＨＭＷ−ＯＭＰ）、Ｃ−抗原および／またはＬＰＳを包含する。
ボルデテラ・ペルツシス（Bordetella pertussis）：百日咳抗原は、限定されるものではないが、百日咳ホロトキシン（ＰＴ）およびボルデテラ・ペルツシスから由来の線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）を包含する。それらはまた、所望により、ペルタクチンおよび／またはアグルチノゲン２および３と組み合わせられていてもよい。
ボークホルデリア（Burkholderia）：ボークホルデリア抗原は、限定されるものではないが、ボークホルデリア・マレイ、ボークホルデリア・シュードマレイ、ボークホルデリア・セパシアを包含する。
スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）：黄色ブドウ球菌性抗原は、限定されるものではないが、スタフィロコッカス・アウレウスから由来の多糖および／またはタンパク質を包含する。スタフィロコッカス・アウレウス多糖は、限定されるものではないが、ＳｔａｐｈＶＡＸ（登録商標）、３３６型多糖（３３６ＰＳ）、多糖細胞間接着分子（ＰＩＡ、ＰＮＡＧとしても知られている）などの非毒性組換えシュードモナス・アエルギノサ外毒素Ａにコンジュゲートしてもよい、５型および９型莢膜多糖（ＣＰ５およびＣＰ８）を包含する。スタフィロコッカス・アウレウスタンパク質は、限定されるものではないが、表面タンパク質より由来の抗原、インバシン（ロイコシジン、キナーゼ、ヒアルロニダーゼ）、食細胞飲み込み作用を阻害する表面因子（被膜、タンパク質Ａ）、カロテノイド、カタラーゼ生成物、タンパク質Ａ、コアグラーゼ、凝固因子、および／または真核細胞膜を溶解する膜傷害毒素（解毒されていてもよい）（溶血素、白血球毒素、ロイコシジン）を包含する。ある種の実施態様において、スタフィロコッカス・アウレウス抗原は、ＷＯ０２／０９４８６８、ＷＯ２００８／０１９１６２、ＷＯ０２／０５９１４８、ＷＯ０２／１０２８２９、ＷＯ０３／０１１８９９、ＷＯ２００５／０７９３１５、ＷＯ０２／０７７１８３、ＷＯ９９／２７１０９、ＷＯ０１／７０９５５、ＷＯ００／１２６８９、ＷＯ００／１２１３１、ＷＯ２００６／０３２４７５、ＷＯ２００６／０３２４７２、ＷＯ２００６／０３２５００、ＷＯ２００７／１１３２２２、ＷＯ２００７／１１３２２３、ＷＯ２００７／１１３２２４にて同定されるタンパク質より選択されてもよい。他の実施態様において、スタフィロコッカス・アウレウス抗原は、ＩｓｄＡ、ＩｓｄＢ、ＩｓｄＣ、ＳｄｒＣ、ＳｄｒＤ、ＳｄｒＥ、ＣｌｆＡ、ＣｌｆＢ、ＳａｓＦ、ＳａｓＤ、ＳａｓＨ（ＡｄｓＡ）、Ｓｐａ、ＥｓａＣ、ＥｓｘＡ、ＥｓｘＢ、Ｅｍｐ、ＨｌａＨ３５Ｌ、ＣＰ５、ＣＰ８、ＰＮＡＧ、３３６ＰＳより選択されてもよい。
スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）：スタフィロコッカス・エピデルミディス抗原は、限定されるものではないが、粘液結合抗原（ＳＡＡ）を包含する。
クロストリジウム・テタニ（Clostridium tetani）（破傷風）：破傷風抗原は、限定されるものではないが、破傷風トキソイド（ＴＴ）を包含する。ある実施態様において、かかる抗原は、本願明細書に記載の免疫原性組成物と結合／接合したキャリアタンパク質として用いられる。
クロストリジウム・パーフリンジェンス（Clostridium perfringens）：抗原は、限定されるものではないが、クロストリジウム・パーフリンジェンから由来のイプシロン毒素を包含する。
クロストリジウム・ボツリヌス（Clostridium botulinum）（Botulism）：ボツリヌス抗原は、限定されるものではないが、ボツリヌス菌より由来のものを包含する。
コリネバクテリウム・ジフテリア（Corynebacterium diphtheriae）（Diphtheria）：ジフテリア抗原は、限定されるものではないが、ジフテリア毒素、好ましくはＣＲＭ１９７などの解毒毒素を包含する。加えて、ＡＤＰリボシル化を調節する能力、阻害する能力または該ＡＤＰリボシル化に付随する能力を有する抗原も本願明細書に記載の免疫原性組成物と組み合わせること／共同投与すること／コンジュゲートすることを意図とする。ある実施形態において、ジフテリアトキソイドがキャリアタンパク質として用いられる。
ヘモフィルス・インフルエンザＢ（Haemophilus influenzae B）（Hib）：Ｈｉｂ抗原は、限定されるものではないが、Ｈｉｂサッカリド抗原を包含する。
シュードモナス・アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）：シュードモナス菌抗原は、限定されるものではないが、内毒素Ａ、Ｗｚｚタンパク質、シュードモナス・アエルギノサＬＰＳ、ＰＡ０１より単離されるＬＰＳ（Ｏ５血清型）および／または外膜タンパク質Ｆ（ＯｐｒＦ）を含む、外膜タンパク質を包含する。
レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）：在郷軍人病菌より由来の細菌性抗原
コクシエラ・バーネッティ（Coxiella burnetii）：Ｑ熱リケッチアより由来の細菌性抗原
ブルセラ（Brucella）：限定されるものではないが、ブルセラ・アボルタス、ブルセラ・カニス、ブルセラ・メリテンシス、ブルセラ・ネオトマス、ブルセラ・オビス、ブルセラ・スイスおよびブルセラ・ピンニペヂエを包含する、ブルセラ菌より由来の細菌性抗原
フランシセラ（Francisella）：限定されるものではないが、フランシセラ・ノビシダ、フランシセラ・フィロミラギアおよびフランシセラ・ツラレンシスを包含する、フランシセラ菌より由来の細菌性抗原
ストレプトコッカス・アガラクチエ（Streptococcus agalactiae）（Ｂ型スタフィロコッカス）：Ｂ型連鎖球菌性抗原は、限定されるものではないが、ＷＯ０２／３４７７１、ＷＯ０３／０９３３０６、ＷＯ０４／０４１１５７またはＷＯ２００５／００２６１９（タンパク質ＧＢＳ８０、ＧＢＳ１０４、ＧＢＳ２７６およびＧＢＳ３２２を含み、血清型Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ／ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ）にて同定されるタンパク質またはサッカリドを包含する。
ナイセリア・ゴノレエ（Neiserria gonorrhoeae）：淋菌性抗原は、限定されるものではないが、Ｐｏｒ（またはポーリン）タンパク質、例えばＰｏｒＢ（Ｚｈｕら、Ｖａｃｃｉｎｅ（２００４）２２：６６０−６６９を参照のこと）、移動結合タンパク質、例えばＴｂｐＡおよびＴｂｐＢ（Ｐｒｉｃｅら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００４）７１（１）：２７７−２８３を参照のこと）、不透明性タンパク質（ＯＰａ等）、還元修飾可能なタンパク質（Ｒｍｐ）および外膜ベシクル（ＯＭＶ）調製物（Ｐｌａｎｔｅら、Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０００）１８２：８４８−８５５を参照のこと、例えばＷＯ９９／２４５７８、ＷＯ９９／３６５４４、ＷＯ９９／５７２８０、ＷＯ０２／０７９２４３も参照のこと）を包含する。
クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）：クラミジア・トラコマチス抗原は、限定されるものではないが、血清型Ａ、Ｂ、ＢａおよびＣ（失明の原因である、トラコーマの薬剤）、血清型Ｌ１、Ｌ２およびＬ３（性病性リンパ肉芽腫と関連する）および血清型Ｄ−Ｋより由来の抗原を包含する。ある実施態様において、クラミジア・トラコーマ（chlamydia trachomas）抗原は、限定されるものではないが、ＰｅｐＡ（ＣＴ０４５）、ＬｃｒＥ（ＣＴ０８９）、ＡｒｔＪ（ＣＴ３８１）、ＤｎａＫ（ＣＴ３９６）、ＣＴ３９８、Ｏｍｐ様（ＣＴ２４２）、Ｌ７／Ｌ１２（ＣＴ３１６）、ＯｍｃＡ（ＣＴ４４４）、ＡｔｏｓＳ（ＣＴ４６７）、ＣＴ５４７、Ｅｎｏ（ＣＴ５８７）、ＨｒｔＡ（ＣＴ８２３）およびＭｕｒＧ（ＣＴ７６１）を含む、ＷＯ００／３７４９４、ＷＯ０３／０４９７６２、ＷＯ０３／０６８８１１またはＷＯ０５／００２６１９にて同定される抗原を包含する。
トレポネーマ・パリダム（Treponema pallidum）（Syphilis）：梅毒菌性抗原は、限定されるものではないが、ＴｍｐＡ抗原を包含する。
ヘモフィルス・デュクレイイ（Haemophilus ducreyi）（軟性下癇を惹起する）：デュクレイイ抗原は、限定されるものではないが、外膜タンパク質（ＤｓｒＡ）を包含する。
エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）またはエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）：抗原は、限定されるものではないが、三糖繰返し単位または他のエンテロコッカス誘導性抗原を包含する。
ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）：ヘリコバクター・ピロリ抗原は、限定されるものではないが、Ｃａｇ、Ｖａｃ、Ｎａｐ、ＨｏｐＸ、ＨｏｐＹおよび／またはウレアーゼ抗原を包含する。
スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Staphylococcus saprophyticus）：抗原は、限定されるものではないが、スタフィロコッカス・サプロフィティカス抗原の１６０ｋＤａの血球凝集素を包含する。
エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia enterocolitica）抗原は、限定されるものではないが、ＬＰＳを包含する。
イー・コリ（E. coli）：イー・コリ抗原はエンテロトキシン産生イー・コリ（ＥＴＥＣ）、腸管凝集性イー・コリ（ＥＡｇｇＥＣ）、びまん性付着性イー・コリ（ＤＡＥＣ）、病原性イー・コリ（ＥＰＥＣ）、腸管外病原性イー・コリ（ＥｘＰＥＣ）および／または腸管出血性イー・コリ（ＥＨＥＣ）より誘導されてもよい。ＥｘＰＥＣ抗原は、限定されるものではないが、アクセサリーコロニー形成因子（ｏｒｆ３５２６）、ｏｒｆ３５３、細菌性Ｉｇ−様ドメイン（群１）タンパク質（ｏｒｆ４０５）、ｏｒｆ１３６４、ＮｏｄＴ−ファミリー外膜因子リポタンパク質排出トランスポーター（ｏｒｆ１７６７）、ｇｓｐＫ（ｏｒｆ３５１５）、ｇｓｐＪ（ｏｒｆ３５１６）、ｔｏｎＢ−依存性親鉄受容体（ｏｒｆ３５９７）、線毛タンパク質（ｏｒｆ３６１３）、ｕｐｅｃ−９４８、ｕｐｅｃ−１２３２、１型線毛タンパク質の鎖先駆体（ｕｐｅｃ−１８７５）、ｙａｐＨ相同体（ｕｐｅｃ−２８２０）およびヘモリジンＡ（ｒｅｃｐ−３７６８）より誘導されてもよい。
バシラス・アンスラシス（Bacillus anthracis）（anthrax）：バシラス・アンスラシス抗原は、限定されるものではないが、Ａ−成分（致死因子（ＬＦ）および浮腫因子（ＥＦ））を包含し、その両方が保護抗原（ＰＡ）として知られる共通のＢ−成分を共有しうる。ある実施態様において、バシラス・アンスラシス抗原は所望により解毒されていてもよい。
エルシア・ペスティス（Yersinia pestis）（ペスト）：ペスト菌性抗原は、限定されるものではないが、Ｆ１莢膜抗原、ＬＰＳ、エルシア・ペスティスＶ抗原を包含する。
マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）：結核菌性抗原は、限定されるものではないが、リポタンパク質、ＬＰＳ、ＢＣＧ抗原、抗原８５Ｂの融合タンパク質（Ａｇ８５Ｂ）、カチオン性脂質ベシクルにて処方されていてもよいＥＳＡＴ−６、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｔｂ）イソクエン酸脱水素酵素関連抗原、およびＭＰＴ５１抗原を包含する。
リケッチア（Rickettsia）：抗原は、限定されるものではないが、外膜タンパク質Ａおよび／またはＢ（ＯｍｐＢ）、ＬＰＳおよび表面タンパク質抗原（ＳＰＡ）を含む、外膜タンパク質を包含する。
リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）：細菌性抗原は、限定されるものではないが、リステリア・モノサイトゲネスより誘導されるものを包含する。
クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）：抗原は、限定されるものではないが、ＷＯ０２／０２６０６にて同定されるものを包含する。
ビブリオ・コレレ（Vibrio cholerae）：抗原は、限定されるものではないが、プロテイナーゼ抗原、ＬＰＳ、特にビブリオ・コレレＩＩのリポ多糖類、Ｏ１イナバＯ−特異的多糖類、ビブリオ・コレレＯ１３９、ＩＥＭ１０８ワクチンの抗原、および閉鎖帯トキシン（Ｚｏｔ）を包含する。
サルモネラ・ティフィ（Salmonella typhi）（腸チフス）：抗原は、限定されるものではないが、莢膜多糖類、好ましくはコンジュゲート（Ｖｉ、すなわち、ｖａｘ−ＴｙＶｉ）を包含する。
ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）（ライム病）：抗原は、限定されるものではないが、リポタンパク質（例えば、ＯｓｐＡ、ＯｓｐＢ、ＯｓｐＣおよびＯｓｐＤ）、他の表面タンパク質、例えばＯｓｐＥ−関連性タンパク質（Ｅｒｐｓ）、デコリン結合タンパク質（例えば、ＤｂｐＡ）および抗原的に異なるＶＩタンパク質、例えばＰ３９およびＰ１３と結合する抗原（内在性膜タンパク質、ＶＩｓＥ抗原性可変タンパク質）を包含する。
ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）：抗原は、限定されるものではないが、ポルフィロモナス・ジンジバリス外膜タンパク質（ＯＭＰ）を包含する。
クレブシエラ（Klebsiella）：抗原は、ＯＭＰ  Ａを含む、ＯＭＰ、または破傷風トキソイドにコンジュゲートしてもよい多糖を包含する。
【０３８３】
本明細書に記載の免疫原性組成物に用いられる他の細菌抗原には、限定されるものではないが、上記のいずれかの莢膜抗原、多糖抗原またはタンパク質抗原が含まれる。本明細書に記載の免疫原性組成物に用いられる他の細菌抗原には、限定されるものではないが、外膜ベシクル（ＯＭＶ）調製物が含まれる。加えて、本明細書に記載の免疫原性組成物に用いられる他の細菌抗原には、限定されるものではないが、前述の細菌のいずれかの生、弱毒化、および／または精製型が含まれる。ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物に用いられる細菌抗原は、グラム陰性菌に由来するが、他の実施態様において、それらはグラム陽性菌に由来する。ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物に用いられる細菌抗原は、好気性菌に由来するが、他の実施態様において、それらは嫌気性菌に由来する。
【０３８４】
ある実施態様において、上記の細菌由来サッカライド（多糖、ＬＰＳ、ＬＯＳまたはオリゴ糖）のいずれかは、別の物質または抗原、例えば、キャリアタンパク質（例えば、ＣＲＭ１９７）にコンジュゲートしている。ある実施態様において、かかるコンジュゲーションは、サッカリドのカルボニル部のタンパク質のアミノ基への還元的アミノ化によってもたらされる直接的コンジュゲーションである。他の実施態様において、サッカリドは、リンカーを介して、例えば、スクシンアミドまたはＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１９９６およびＣＲＣ，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ，１９９３に記載の他のリンケージとコンジュゲートしている。
【０３８５】
ナイセリア感染ならびに関連疾患および障害の処置または予防に有用なある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物に用いるための髄膜炎菌からの組み換えタンパク質は、ＷＯ９９／２４５７８、ＷＯ９９／３６５４４、ＷＯ９９／５７２８０、ＷＯ００／２２４３０、ＷＯ９６／２９４１２、ＷＯ０１／６４９２０、ＷＯ０３／０２０７５６、ＷＯ２００４／０４８４０４、およびＷＯ２００４／０３２９５８にて見出されうる。かかる抗原は、単独または組み合わせて用いられうる。多数の精製タンパク質が組み合わされる場合、その場合、１０個以下（例えば、９、８、７、６、５、４、３、２）の精製抗原の混合物を用いるのに有用である。
【０３８６】
本明細書に記載の免疫原性組成物に用いる抗原の特に有用な組み合わせは、Ｇｉｕｌｉａｎｉら．（２００６）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０３（２９）：１０８３４−９およびＷＯ２００４／０３２９５８に開示されているので、免疫原性組成物は、１、２、３、４または５個の（１）「ＮａｄＡ」タンパク質（ａｋａ  ＧＮＡ１９９４およびＮＭＢ１９９４）；（２）「ｆＨＢＰ」タンパク質（ａｋａ「７４１」、ＬＰ２０８６、ＧＮＡ１８７０、およびＮＭＢ１８７０）；（３）「９３６」タンパク質（ａｋａ  ＧＮＡ２０９１およびＮＭＢ２０９１）；（４）「９５３」タンパク質（ａｋａ  ＧＮＡ１０３０およびＮＭＢ１０３０）；および（５）「２８７」タンパク質（ａｋａ  ＧＮＡ２１３２およびＮＭＢ２１３２）を含みうる。他の可能な抗原組み合わせは、トランスフェリン結合タンパク質（例えば、ＴｂｐＡおよび／またはＴｂｐＢ）およびＨｓｆ抗原を含む。本明細書に記載の免疫原性組成物に用いる他の可能な精製抗原には、以下のアミノ酸配列：ＷＯ９９／２４５７８からの配列番号６５０；ＷＯ９９／２４５７８からの配列番号８７８；ＷＯ９９／２４５７８からの配列番号８８４；ＷＯ９９／３６５４４からの配列番号４；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号５９８；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号８１８；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号８６４；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号８６６；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号１１９６；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号１２７２；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号１２７４；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号１６４０；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号１７８８；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２２８８；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号：２４６６；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２５５４；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２５７６；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２６０６；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２６０８；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２６１６；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２６６８；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２７８０；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２９３２；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２９５８；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２９７０；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２９８８（前述の各アミノ酸配列は、出典明示により引用文献から本明細書の一部とする）の１つを含むタンパク質、あるいは（ａ）前記配列に対して５０％以上の同一性（例えば、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％以上）を有する；および／または（ｂ）ｎが７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０以上）である前記配列からの少なくともｎ個の連続アミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含むポリペプチドが含まれる。（ｂ）に対する好ましいフラグメントは、関連配列からのエピトープを含む。１以上（例えば、２、３、４、５、６）のこれらのポリペプチドは、免疫原性組成物に含まれうる。
【０３８７】
ｆＨＢＰ抗原は、３種の異なる変種に分類される（ＷＯ２００４／０４８４０４）。本明細書に記載の１つの化合物を利用する本明細書に記載の免疫原性組成物に基づく髄膜炎菌血清型ワクチンには、単一ｆＨＢＰ変種が含まれうるが、２種または３種すべての各変種からのｆＨＢＰが有用に含まれるであろう。したがって、免疫原性組成物には、（ａ）配列番号１に対し少なくともａ％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むおよび／または配列番号１から少なくともｘ個の隣接アミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む、第１のタンパク質；（ｂ）配列番号２に対し少なくともｂ％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むおよび／または配列番号２から少なくともｙ個の隣接アミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む、第２のタンパク質；ならびに／あるいは（ｃ）配列番号３に対し少なくともｃ％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むおよび／または配列番号３から少なくともｚ個の隣接アミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む、第３のタンパク質から選択される、２種または３種の異なる精製ｆＨＢＰの組み合わせが含まれうる。
【０３８８】
配列番号１
ＶＡＡＤＩＧＡＧＬＡＤＡＬＴＡＰＬＤＨＫＤＫＧＬＱＳＬＴＬＤＱＳＶＲＫＮＥＫＬＫＬＡＡＱＧＡＥＫＴＹＧＮＧＤＳＬＮＴＧＫＬＫＮＤＫＶＳＲＦＤＦＩＲＱＩＥＶＤＧＱＬＩＴＬＥＳＧＥＦＱＶＹＫＱＳＨＳＡＬＴＡＦＱＴＥＱＩＱＤＳＥＨＳＧＫＭＶＡＫＲＱＦＲＩＧＤＩＡＧＥＨＴＳＦＤＫＬＰＥＧＧＲＡＴＹＲＧＴＡＦＧＳＤＤＡＧＧＫＬＴＹＴＩＤＦＡＡＫＱＧＮＧＫＩＥＨＬＫＳＰＥＬＮＶＤＬＡＡＡＤＩＫＰＤＧＫＲＨＡＶＩＳＧＳＶＬＹＮＱＡＥＫＧＳＹＳＬＧＩＦＧＧＫＡＱＥＶＡＧＳＡＥＶＫＴＶＮＧＩＲＨＩＧＬＡＡＫＱ
【０３８９】
配列番号２
ＶＡＡＤＩＧＡＧＬＡＤＡＬＴＡＰＬＤＨＫＤＫＳＬＱＳＬＴＬＤＱＳＶＲＫＮＥＫＬＫＬＡＡＱＧＡＥＫＴＹＧＮＧＤＳＬＮＴＧＫＬＫＮＤＫＶＳＲＦＤＦＩＲＱＩＥＶＤＧＱＬＩＴＬＥＳＧＥＦＱＩＹＫＱＤＨＳＡＶＶＡＬＱＩＥＫＩＮＮＰＤＫＩＤＳＬＩＮＱＲＳＦＬＶＳＧＬＧＧＥＨＴＡＦＮＱＬＰＤＧＫＡＥＹＨＧＫＡＦＳＳＤＤＡＧＧＫＬＴＹＴＩＤＦＡＡＫＱＧＨＧＫＩＥＨＬＫＴＰＥＱＮＶＥＬＡＡＡＥＬＫＡＤＥＫＳＨＡＶＩＬＧＤＴＲＹＧＳＥＥＫＧＴＹＨＬＡＬＦＧＤＲＡＱＥＩＡＧＳＡＴＶＫＩＧＥＫＶＨＥＩＧＩＡＧＫＱ
【０３９０】
配列番号３
ＶＡＡＤＩＧＴＧＬＡＤＡＬＴＡＰＬＤＨＫＤＫＧＬＫＳＬＴＬＥＤＳＩＰＱＮＧＴＬＴＬＳＡＱＧＡＥＫＴＦＫＡＧＤＫＤＮＳＬＮＴＧＫＬＫＮＤＫＩＳＲＦＤＦＶＱＫＩＥＶＤＧＱＴＩＴＬＡＳＧＥＦＱＩＹＫＱＮＨＳＡＶＶＡＬＱＩＥＫＩＮＮＰＤＫＴＤＳＬＩＮＱＲＳＦＬＶＳＧＬＧＧＥＨＴＡＦＮＱＬＰＧＧＫＡＥＹＨＧＫＡＦＳＳＤＤＰＮＧＲＬＨＹＳＩＤＦＴＫＫＱＧＹＧＲＩＥＨＬＫＴＬＥＱＮＶＥＬＡＡＡＥＬＫＡＤＥＫＳＨＡＶＩＬＧＤＴＲＹＧＳＥＥＫＧＴＹＨＬＡＬＦＧＤＲＡＱＥＩＡＧＳＡＴＶＫＩＧＥＫＶＨＥＩＧＩＡＧＫＱ
【０３９１】
ａの値は、少なくとも８５、例えば、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５またはそれ以上である。ｂの値は、少なくとも８５、例えば、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、またはそれ以上である。ｃの値は、少なくとも８５、例えば、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、またはそれ以上である。ａ、ｂおよびｃの値は、本質的には相互に関連しない。
【０３９２】
ｘの値は、少なくとも７、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２５、２５０である。ｙの値は、少なくとも７、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２５、２５０である。ｚの値は、少なくとも７、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２５、２５０である。ｘ、ｙおよびｚの値は、本質的には相互に関連しない。
【０３９３】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物には、Ｎ−末端システインで脂質化されているｆＨＢＰタンパク質（群）が含まれるであろう。他の実施態様において、それらは脂質化されていないであろう。
【０３９４】
本明細書に記載の有用な免疫原性組成物には、（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を有する第１ポリペプチド；（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を有する第２ポリペプチド；および（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を有する第３ポリペプチドの混合物を含む精製タンパク質が含まれる。Ｇｉｕｌｉａｎｉら（２００６）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０３（２９）：１０８３４−９およびＷＯ２００４／０３２９５８を参照のこと。本明細書に記載の有用な免疫原性組成物には、（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列に対し少なくともａ％の配列同一性を有する第１ポリペプチド；（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列に対し少なくともｂ％の配列同一性を有する第２ポリペプチド；および（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列に対し少なくともａ％の配列同一性を有する第３ポリペプチドの混合物を含む精製タンパク質が含まれる。
【０３９５】
配列番号４
ＭＡＳＰＤＶＫＳＡＤＴＬＳＫＰＡＡＰＶＶＳＥＫＥＴＥＡＫＥＤＡＰＱＡＧＳＱＧＱＧＡＰＳＡＱＧＧＱＤＭＡＡＶＳＥＥＮＴＧＮＧＧＡＡＡＴＤＫＰＫＮＥＤＥＧＡＱＮＤＭＰＱＮＡＡＤＴＤＳＬＴＰＮＨＴＰＡＳＮＭＰＡＧＮＭＥＮＱＡＰＤＡＧＥＳＥＱＰＡＮＱＰＤＭＡＮＴＡＤＧＭＱＧＤＤＰＳＡＧＧＥＮＡＧＮＴＡＡＱＧＴＮＱＡＥＮＮＱＴＡＧＳＱＮＰＡＳＳＴＮＰＳＡＴＮＳＧＧＤＦＧＲＴＮＶＧＮＳＶＶＩＤＧＰＳＱＮＩＴＬＴＨＣＫＧＤＳＣＳＧＮＮＦＬＤＥＥＶＱＬＫＳＥＦＥＫＬＳＤＡＤＫＩＳＮＹＫＫＤＧＫＮＤＧＫＮＤＫＦＶＧＬＶＡＤＳＶＱＭＫＧＩＮＱＹＩＩＦＹＫＰＫＰＴＳＦＡＲＦＲＲＳＡＲＳＲＲＳＬＰＡＥＭＰＬＩＰＶＮＱＡＤＴＬＩＶＤＧＥＡＶＳＬＴＧＨＳＧＮＩＦＡＰＥＧＮＹＲＹＬＴＹＧＡＥＫＬＰＧＧＳＹＡＬＲＶＱＧＥＰＳＫＧＥＭＬＡＧＴＡＶＹＮＧＥＶＬＨＦＨＴＥＮＧＲＰＳＰＳＲＧＲＦＡＡＫＶＤＦＧＳＫＳＶＤＧＩＩＤＳＧＤＧＬＨＭＧＴＱＫＦＫＡＡＩＤＧＮＧＦＫＧＴＷＴＥＮＧＧＧＤＶＳＧＫＦＹＧＰＡＧＥＥＶＡＧＫＹＳＹＲＰＴＤＡＥＫＧＧＦＧＶＦＡＧＫＫＥＱＤＧＳＧＧＧＧＡＴＹＫＶＤＥＹＨＡＮＡＲＦＡＩＤＨＦＮＴＳＴＮＶＧＧＦＹＧＬＴＧＳＶＥＦＤＱＡＫＲＤＧＫＩＤＩＴＩＰＶＡＮＬＱＳＧＳＱＨＦＴＤＨＬＫＳＡＤＩＦＤＡＡＱＹＰＤＩＲＦＶＳＴＫＦＮＦＮＧＫＫＬＶＳＶＤＧＮＬＴＭＨＧＫＴＡＰＶＫＬＫＡＥＫＦＮＣＹＱＳＰＭＡＫＴＥＶＣＧＧＤＦＳＴＴＩＤＲＴＫＷＧＶＤＹＬＶＮＶＧＭＴＫＳＶＲＩＤＩＱＩＥＡＡＫＱ
【０３９６】
配列番号５
ＭＶＳＡＶＩＧＳＡＡＶＧＡＫＳＡＶＤＲＲＴＴＧＡＱＴＤＤＮＶＭＡＬＲＩＥＴＴＡＲＳＹＬＲＱＮＮＱＴＫＧＹＴＰＱＩＳＶＶＧＹＮＲＨＬＬＬＬＧＱＶＡＴＥＧＥＫＱＦＶＧＱＩＡＲＳＥＱＡＡＥＧＶＹＮＹＩＴＶＡＳＬＰＲＴＡＧＤＩＡＧＤＴＷＮＴＳＫＶＲＡＴＬＬＧＩＳＰＡＴＱＡＲＶＫＩＶＴＹＧＮＶＴＹＶＭＧＩＬＴＰＥＥＱＡＱＩＴＱＫＶＳＴＴＶＧＶＱＫＶＩＴＬＹＱＮＹＶＱＲＧＳＧＧＧＧＶＡＡＤＩＧＡＧＬＡＤＡＬＴＡＰＬＤＨＫＤＫＧＬＱＳＬＴＬＤＱＳＶＲＫＮＥＫＬＫＬＡＡＱＧＡＥＫＴＹＧＮＧＤＳＬＮＴＧＫＬＫＮＤＫＶＳＲＦＤＦＩＲＱＩＥＶＤＧＱＬＩＴＬＥＳＧＥＦＱＶＹＫＱＳＨＳＡＬＴＡＦＱＴＥＱＩＱＤＳＥＨＳＧＫＭＶＡＫＲＱＦＲＩＧＤＩＡＧＥＨＴＳＦＤＫＬＰＥＧＧＲＡＴＹＲＧＴＡＦＧＳＤＤＡＧＧＫＬＴＹＴＩＤＦＡＡＫＱＧＮＧＫＩＥＨＬＫＳＰＥＬＮＶＤＬＡＡＡＤＩＫＰＤＧＫＲＨＡＶＩＳＧＳＶＬＹＮＱＡＥＫＧＳＹＳＬＧＩＦＧＧＫＡＱＥＶＡＧＳＡＥＶＫＴＶＮＧＩＲＨＩＧＬＡＡＫＱ
【０３９７】
配列番号６
ＡＴＮＤＤＤＶＫＫＡＡＴＶＡＩＡＡＡＹＮＮＧＱＥＩＮＧＦＫＡＧＥＴＩＹＤＩＤＥＤＧＴＩＴＫＫＤＡＴＡＡＤＶＥＡＤＤＦＫＧＬＧＬＫＫＶＶＴＮＬＴＫＴＶＮＥＮＫＱＮＶＤＡＫＶＫＡＡＥＳＥＩＥＫＬＴＴＫＬＡＤＴＤＡＡＬＡＤＴＤＡＡＬＤＡＴＴＮＡＬＮＫＬＧＥＮＩＴＴＦＡＥＥＴＫＴＮＩＶＫＩＤＥＫＬＥＡＶＡＤＴＶＤＫＨＡＥＡＦＮＤＩＡＤＳＬＤＥＴＮＴＫＡＤＥＡＶＫＴＡＮＥＡＫＱＴＡＥＥＴＫＱＮＶＤＡＫＶＫＡＡＥＴＡＡＧＫＡＥＡＡＡＧＴＡＮＴＡＡＤＫＡＥＡＶＡＡＫＶＴＤＩＫＡＤＩＡＴＮＫＤＮＩＡＫＫＡＮＳＡＤＶＹＴＲＥＥＳＤＳＫＦＶＲＩＤＧＬＮＡＴＴＥＫＬＤＴＲＬＡＳＡＥＫＳＩＡＤＨＤＴＲＬＮＧＬＤＫＴＶＳＤＬＲＫＥＴＲＱＧＬＡＥＱＡＡＬＳＧＬＦＱＰＹＮＶＧ
【０３９８】
細菌ベシクル抗原
本明細書に記載の免疫原性組成物には、外膜ベシクルが含まれうる。かかる外膜ベシクルは、種々の病原菌から得られ、本明細書に記載の免疫原性組成物の抗原成分として用いられうる。かかる免疫原性組成物の抗原成分として用いるためのベシクルには、外膜のタンパク質成分を含むベシクルを形成するために細菌外膜を破壊することによって得られた任意のプロテオリポソームベシクルが含まれる。したがって、その用語には、ＯＭＶ（「ブレブ」と称される場合がある）、微小胞（ＭＶ、例えば、ＷＯ０２／０９６４３を参照のこと）および「天然ＯＭＶ」（「ＮＯＭＶ」、例えば、Ｋａｔｉａｌら（２００２）  Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．７０：７０２−７０７を参照のこと）が含まれる。１種または複数の病原菌からのベシクルを含む本明細書に記載の免疫原性組成物は、かかる病原菌による感染症ならびに関連疾患および障害の処置または予防に用いられうる。
【０３９９】
ＭＶおよびＮＯＭＶは、細菌増殖中に自然に形成する天然膜ベシクルであり、培地に放出される。ＭＶは、細菌、例えば、ナイセリアをブロス培地中で培養し、ブロス培地中で全細胞をより小さいＭＶから（例えば、濾過によってまたはより小さなベシクルではなく細胞のみをペレットするために低速遠心分離によって）分離し、次いで、細胞欠損培地からＭＶを（例えば、濾過によって、ＭＶの示差的沈殿または凝集によって、ＭＶをペレットにするために高速遠心分離によって）回収することによって得られうる。ＭＶ産生に用いるための株は、一般に、培養液中で産生されるＭＶ量に基づき選択されうる（例えば、高ＭＶ産生を有するナイセリアについて記載の米国特許番号第６，１８０，１１１号およびＷＯ０１／３４６４２を参照のこと）。
【０４００】
ＯＭＶは、細菌から人工的に調製され、洗剤処置（例えば、デオキシコール酸塩で）を用いて、または非洗剤処置（例えば、ＷＯ０４／０１９９７７を参照のこと）によって調製されうる。好適なＯＭＶ調製物を得るための方法は、当該分野にて周知である。ＯＭＶを形成するための方法には、洗剤が沈殿しない十分に高いｐＨで細菌を胆汁酸塩洗剤（例えば、ナイセリアを処置するのに好ましいデオキシコール酸ナトリウム（ＥＰ００１１２４３およびＦｒｅｄｒｉｋｓｅｎら（１９９１）  ＮＩＰＨ  Ａｎｎ．１４（２）：６７−８０）を伴う、リトコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、デオキシコール酸、コール酸、ウルソコール酸などの塩）で処置することが含まれる（例えば、ＷＯ０１／９１７８８を参照のこと）。他の技法は、技法、例えば、超音波処理、均質化、マイクロフルイダイゼーション、キャビテーション、浸透圧衝撃、破砕、フレンチプレス、混合などを用いて実質的に洗剤を含まない場合に行われうる（例えば、ＷＯ０４／０１９９７７を参照のこと）。洗剤を用いないかまたは少ない洗剤を用いる方法は、ナイセリアＯＭＶ中に有用な抗原、例えば、ＮｓｐＡを保持しうる。したがって、方法は、約０．５％以下、例えば、約０．２％、約０．１％、＜０．０５％または０のデオキシコール酸塩を有するＯＭＶ抽出緩衝液を用いてもよい。
【０４０１】
ＯＭＶ製剤のための有用なプロセスは、ＷＯ０５／００４９０８に記載され、高速遠心分離の代わりというよりむしろ、粗ＯＭＶの限外濾過に関与する。該プロセスは、限外濾過の実施後の超遠心分離法の工程に関与しうる。
【０４０２】
ベシクルは、本発明とともに用いるための任意の病原株、例えば、髄膜炎菌から調製されうる。血清型Ｂ髄膜炎菌からのベシクルは、任意の血清型（例えば、１、２ａ、２ｂ、４、１４、１５、１６など）、任意の血清亜型、および任意の免疫型（例えば、Ｌ１；Ｌ２；Ｌ３；Ｌ３，３，７；Ｌ１０；など）であってもよい。髄膜炎菌は、高侵襲性および高悪性系統、例えば、以下の７種の高悪性系統：サブグループＩ；サブグループＩＩＩ；サブグループＩＶ  １；ＥＴ５複合体；ＥＴ３７複合体；Ａ４クラスター；系統３を含む、任意の好適な系統に由来していてもよい。これらの系統は、多遺伝子座酵素電気泳動（multilocus enzyme electrophoresis）（ＭＬＥＥ）によって特定されているが、多遺伝子座配列タイピング（multilocus sequence typing）（ＭＬＳＴ）はまた、髄膜炎菌を分類するために用いられている、例えば、ＥＴ３７複合体はＭＬＳＴによるＳＴ１１複合体であり、ＥＴ５複合体はＳＴ−３２（ＥＴ−５）であり、系統３はＳＴ  ４１／４４である。ベシクルは、以下の亜型の１つを有する株から調製されうる：Ｐ１．２；Ｐ１．２，５；Ｐ１．４；Ｐ１．５；Ｐ１．５，２；Ｐ１．５，ｃ；Ｐ１．５ｃ，１０；Ｐ１．７，１６；Ｐ１．７，１６ｂ；Ｐ１．７ｈ，４；Ｐ１．９；Ｐ１．１５；Ｐ１．９，１５；Ｐ１．１２，１３；Ｐ１．１３；Ｐ１．１４；Ｐ１．２１，１６；Ｐ１．２２，１４。
【０４０３】
本明細書に記載の免疫原性組成物に含まれるベシクルは、野生型病原株、例えば、髄膜炎菌株からまたは変異株から調製されうる。一例として、ＷＯ９８／５６９０１は、髄膜炎菌から得られたベシクルと修飾ｆｕｒ遺伝子との調製物を開示している。ＷＯ０２／０９７４６は、ｎｓｐＡ発現がｐｏｒＡおよびｃｐｓノックアウトを伴って上方制御されると教示している。ＯＭＶ産生のための髄膜炎菌のさらなるノックアウト変種は、ＷＯ０２／０９７４、ＷＯ０２／０６２３７８、およびＷＯ０４／０１４４１７に開示されている。ＷＯ０６／０８１２５９は、ｆＨＢＰが上方制御されているベシクルを開示している。Ｃｌａａｓｓｅｎら（１９９６）  １４（１０）：１００１−８は、６種の異なるＰｏｒＡ亜型を発現するように修飾された株からのベシクルの構築を開示している。ＬＰＳ生合成に関与する酵素のノックアウトによって達成される、低い内毒素レベルのナイセリア変種はまた、用いられてもよい（例えば、ＷＯ９９／１０４９７およびＳｔｅｅｇｈｓら（２００１）  ｉ２０：６９３７−６９４５を参照のこと）。これらのまたは他の変種はすべて、本発明とともに用いられうる。
【０４０４】
したがって、本明細書に記載の免疫原性組成物に含まれる血清型Ｂ株髄膜炎菌は、いくつかの実施態様において、１以上のＰｏｒＡ亜型を発現してもよい。６価および９価のＰｏｒＡ株は、すでに構築されている。株は、２、３、４、５、６、７、８または９種のＰｏｒＡ亜型を発現してもよい：Ｐ１．７，１６；Ｐ１．５−１，２−２；Ｐ１．１９，１５−１；Ｐ１．５−２，１０；Ｐ１．１２−１，１３；Ｐ１．７−２，４；Ｐ１．２２，１４；Ｐ１．７−１，１および／またはＰ１．１８−１，３，６。他の実施態様において、株は、野生型レベルに比べて（例えば、ＷＯ０３／１０５８９０に記載のＨ４４／７６株に比べて）、ＰｏｒＡ量が少なくとも２０％（例えば、＞３０％、＞４０％、＞５０％、＞６０％、＞７０％、＞８０％、＞９０％、＞９５％など）減少している、ＰｏｒＡ発現を下方制御しているか、場合によってはノックアウトしている。
【０４０５】
いくつかの実施態様において、血清型Ｂ株髄膜炎菌は、あるタンパク質を（対応する野生型株と比べて）過剰発現しうる。例えば、株は、ＮｓｐＡ、タンパク質２８７（ＷＯ０１／５２８８５−ＮＭＢ２１３２およびＧＮＡ２１３２とも称される）、１種または複数のｆＨＢＰ（ＷＯ０６／０８１２５９およびＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｐｕｂ．２００８／０２４８０６５−タンパク質７４１、ＮＭＢ１８７０およびＧＮＡ１８７０とも称される）、ＴｂｐＡおよび／またはＴｂｐＢ（ＷＯ００／２５８１１）、Ｃｕ，Ｚｎ−スーパーオキシドジスムターゼ（ＷＯ００／２５８１１）などを過剰発現しうる。
【０４０６】
いくつかの実施態様において、血清型Ｂ株髄膜炎菌には、１種または複数のノックアウトおよび／または過剰発現変異が含まれうる。下方制御および／またはノックアウトの好ましい遺伝子には、（ａ）Ｃｐｓ、ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＣ、ＣｔｒＤ、ＦｒｐＢ、ＧａｌＥ、ＨｔｒＢ／ＭｓｂＢ、ＬｂｐＡ、ＬｂｐＢ、ＬｐｘＫ、Ｏｐａ、Ｏｐｃ、ＰｉｌＣ、ＰｏｒＢ、ＳｉａＡ、ＳｉａＢ、ＳｉａＣ、ＳｉａＤ、ＴｂｐＡ、および／またはＴｂｐＢ（ＷＯ０１／０９３５０）；（ｂ）ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＣ、ＣｔｒＤ、ＦｒｐＢ、ＧａｌＥ、ＨｔｒＢ／ＭｓｂＢ、ＬｂｐＡ、ＬｂｐＢ、ＬｐｘＫ、Ｏｐａ、Ｏｐｃ、ＰｈｏＰ、ＰｉｌＣ、ＰｍｒＥ、ＰｍｒＦ、ＳｉａＡ、ＳｉａＢ、ＳｉａＣ、ＳｉａＤ、ＴｂｐＡ、および／またはＴｂｐＢ（ＷＯ０２／０９７４６）；（ｃ）ＥｘｂＢ、ＥｘｂＤ、ｒｍｐＭ、ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＤ、ＧａｌＥ、ＬｂｐＡ、ＬｐｂＢ、Ｏｐａ、Ｏｐｃ、ＰｉｌＣ、ＰｏｒＢ、ＳｉａＡ、ＳｉａＢ、ＳｉａＣ、ＳｉａＤ、ＴｂｐＡ、および／またはＴｂｐＢ（ＷＯ０２／０６２３７８）；ならびに（ｄ）ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＤ、ＦｒｐＢ、ＯｐＡ、ＯｐＣ、ＰｉｌＣ、ＰｏｒＢ、ＳｉａＤ、ＳｙｎＡ、ＳｙｎＢ、および／またはＳｙｎＣ（ＷＯ０４／０１４４１７）が含まれる。
【０４０７】
変異株が用いられる場合、いくつかの実施態様において、それは、１つまたは複数の。あるいはすべての以下の特徴：（ｉ）髄膜炎菌ＬＯＳを切断するための下方制御またはノックアウトされたＬｇｔＢおよび／またはＧａｌＥ；（ｉｉ）上方制御されたＴｂｐＡ；（ｉｉｉ）上方制御されたＨｓｆ；（ｉｖ）上方制御されたＯｍｐ８５；（ｖ）上方制御されたＬｂｐＡ；（ｖｉ）上方制御されたＮｓｐＡ；（ｖｉｉ）ノックアウトされたＰｏｒＡ；（ｖｉｉｉ）下方制御またはノックアウトされたＦｒｐＢ；（ｉｘ）下方制御またはノックアウトされたＯｐａ；（ｘ）下方制御またはノックアウトされたＯｐｃ；（ｘｉｉ）欠失ｃｐｓ遺伝子複合体を有しうる。切断されたＬＯＳは、シアリル−ラクト−Ｎ−ネオテトラオースエピトープを含まないものでありうる、例えば、それはガラクトース欠損ＬＯＳでありうる。ＬＯＳはα鎖を有していなくてもよい。
【０４０８】
ＬＯＳがベシクル中に含まれる場合、そのＬＯＳおよびタンパク質成分を結合するようにベシクルを処理することが可能である（「ブレブ内（intra-bleb）」コンジュゲーション（ＷＯ０４／０１４４１７））。
【０４０９】
本明細書に記載の免疫原性組成物は、異なる株からのベシクルの混合物を含みうる。一例として、ＷＯ０３／１０５８９０は、使用国に流行している血清亜型の髄膜炎菌株から得られる第１ベシクル、および使用国に流行している血清亜型を有する必要がない株から得られる第２ベシクルを含む、多価髄膜炎菌ビシクル組成物を含むワクチンを開示している。ＷＯ０６／０２４９４６は、異なるベシクルの有用な組み合わせを開示している。Ｌ２およびＬ３免疫型のそれぞれにおける株由来のベシクルの組み合わせは、いくつかの実施態様において用いられうる。
【０４１０】
ベシクルに基づく抗原は、血清型Ｂ以外の血清型の髄膜炎菌から調製されうる（例えば、ＷＯ０１／９１７８８は血清型Ａについての方法を開示している）。適宜本明細書に記載の免疫原性組成物には、Ｂ以外の血清型（例えば、Ａ、Ｃ、Ｗ１３５および／またはＹ）から調製されるベシクルおよびナイセリア以外の細菌性病原体から調製されるベシクルが含まれうる。
【０４１１】
ウイルス抗原
本明細書に記載の免疫原性組成物に用いるのに好適なウイルス抗原には、限定されるものではないが、不活性化（または死滅）ウイルス、弱毒化ウイルス、分割ウイルス製剤、精製サブユニット製剤、ウイルスから単離、精製または得られうるウイルスタンパク質、およびウイルス様粒子（ＶＬＰ）が含まれる。ある実施態様において、ウイルス抗原は、細胞培養物または他の基質で増殖されるウイルスに由来する。他の実施態様において、ウイルス抗原は、組み換え技術によって発現される。ある実施態様において、ウイルス抗原は、好ましくは、そのライフサイクルの少なくとも１つの段階でウイルスの表面上に暴露されるエピトープを含む。ウイルス抗原は、好ましくは、多数の血清型または単離物にわたって保存される。本明細書に記載の免疫原性組成物に用いるのに好適なウイルス抗原には、限定されるものではないが、１種または複数の下記のウイルス由来の抗原ならびに下例の特異的抗原が含まれる。
オルトミクソウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、オルトミクソウイルス、例えば、インフルエンザＡ、ＢおよびＣ由来のものが含まれる。ある実施態様において、オルトミクソウイルス抗原は、血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、マトリックスタンパク質（Ｍ１）、膜タンパク質（Ｍ２）を含む、１種または複数のウイルスタンパク質、１種または複数の転写酵素成分（ＰＢ１、ＰＢ２およびＰＡ）から選択される。ある実施態様において、ウイルス抗原は、ＨＡおよびＮＡを含む。ある実施態様において、インフルエンザ抗原は、大流行間期（通年性）ｆｌｕ株から得られるが、他の実施態様において、インフルエンザ抗原は、世界的流行の発生を引き起こす可能性がある株（すなわち、現在循環している株における血球凝集素に比べて新しい血球凝集素を有するインフルエンザ株、または鳥対象の病原体となり、ヒト集団に水平伝播する可能性があるインフルエンザ株、またはヒトの病原体となるインフルエンザ株）から得られる。
パラミクソウイルス科ウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、パラミクソウイルス科ウイルス、例えば、ニューモウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ）、メタ肺炎ウイルスおよび麻疹ウイルス（麻疹）に由来するものが含まれる。
ニューモウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ニューモウイルス、例えば、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス、マウスの肺炎ウイルス、および七面鳥鼻気管支炎ウイルスに由来するものが含まれる。好ましくは、ニューモウイルスはＲＳＶである。ある実施態様において、ニューモウイルス抗原は、表面タンパク質、融合タンパク質（Ｆ）、糖タンパク質（Ｇ）および低疎水性タンパク質（ＳＨ）、マトリックスタンパク質ＭおよびＭ２、ヌクレオカプシドタンパク質Ｎ、ＰおよびＬならびに非構造タンパク質ＮＳ１およびＮＳ２を含む、１種または複数のタンパク質から選択される。他の実施態様において、ニューモウイルス抗原には、Ｆ、ＧおよびＭが含まれる。ある実施態様において、ニューモウイルス抗原はまた、キメラウイルス、例えば、ほんの一例として、ＲＳＶおよびＰＩＶ両方の成分を含むキメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスで処方されるかまたはそれから得られる。
パラミクソウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、パラミクソウイルス、例えば、パラインフルエンザウイルス１〜４型（ＰＩＶ）、ムンプス、センダイウイルス、シミアンウイルス５、ウシパラインフルエンザウイルス、ニパウイルス、へニパウイルスおよびニューカッスル病ウイルスが含まれる。ある実施態様において、パラミクソウイルスは、ＰＩＶまたはムンプスである。ある実施態様において、パラミクソウイルス抗原は、１種または複数の以下のタンパク質：血球凝集素−ノイラミニダーゼ（ＨＮ）、融合タンパク質Ｆ１およびＦ２、核タンパク質（ＮＰ）、リンタンパク質（Ｐ）、巨大タンパク質（Ｌ）、およびマトリックスタンパク質（Ｍ）から選択される。他の実施態様において、パラミクソウイルスタンパク質には、ＨＮ、Ｆ１およびＦ２が含まれる。ある実施態様において、パラミクソウイルス抗原はまた、キメラウイルス、例えば、ほんの一例として、ＲＳＶおよびＰＩＶ両方の成分を含むキメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルス中で処方されるかまたはそれから得られる。市販のムンプスワクチンには、一価形態のまたははしかおよび風疹ウイルスとの組み合わせ（ＭＭＲ）の、生弱毒化ムンプスウイルスが含まれる。他の実施態様において、パラミクソウイルスは、ニパウイルスまたはへニパウイルスであり、抗原は、１種または複数の以下のタンパク質：融合（Ｆ）タンパク質、糖（Ｇ）タンパク質、マトリックス（Ｍ）タンパク質、ヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質、巨大（Ｌ）タンパク質およびリンタンパク質（Ｐ）から選択される。
ポックスウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、オルトポックスウイルス、例えば、限定されるものではないが、大痘瘡および小痘瘡を含む、天然痘ウイルスに由来するものが含まれる。
メタ肺炎ウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、メタ肺炎ウイルス、例えば、ヒトメタ肺炎ウイルス（ｈＭＰＶ）およびトリメタ肺炎ウイルス（ａＭＰＶ）が含まれる。ある実施態様において、メタ肺炎ウイルス抗原は、表面タンパク質、融合タンパク質（Ｆ）、糖タンパク質（Ｇ）および低疎水性タンパク質（ＳＨ）、マトリックスタンパク質ＭおよびＭ２、ヌクレオカプシドタンパク質Ｎ、ＰおよびＬを含む、１種または複数のタンパク質から選択される。他の実施態様において、メタ肺炎ウイルス抗原には、Ｆ、ＧおよびＭが含まれる。ある実施態様において、メタ肺炎ウイルス抗原はまた、キメラウイルスで処方されるかまたはそれから得られる。
麻疹ウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、麻疹ウイルス、例えば、麻疹に由来するものが含まれる。ある実施態様において、麻疹ウイルス抗原は、１種または複数の以下のタンパク質：血球凝集素（Ｈ）、糖タンパク質（Ｇ）、融合因子（Ｆ）、巨大タンパク質（Ｌ）、核タンパク質（ＮＰ）、ポリメラーゼリンタンパク質（Ｐ）、およびマトリックス（Ｍ）から選択される。市販の麻疹ウイルスには、生弱毒化麻疹ウイルス、典型的には、ムンプスおよび風疹との組み合わせ（ＭＭＲ）が含まれる。
ピコルナウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ピコルナウイルス、例えば、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパルナウイルス、カルディオウイルスおよびアフトウイルスに由来するものが含まれる。ある実施態様において、抗原はエンテロウイルスに由来するが、他の実施態様において、エンテロウイルスはポリオウイルスである。さらに他の実施態様において、抗原はライノウイルスに由来する。ある実施態様において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
エンテロウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、エンテロウイルス、例えば、ポリオウイルス１型、２型または３型、コクサッキーＡ群ウイルス１〜２２型および２４型、コクサッキーＢ群ウイルス１〜６型、エコーウイルス１〜９型、１１〜２７型および２９〜３４型ならびにエンテロウイルス６８〜７１に由来するものが含まれる。ある実施態様において、抗原は、エンテロウイルスに由来するが、他の実施態様において、エンテロウイルスはポリオウイルスである。ある実施態様において、エンテロウイルス抗原は、１種または複数の以下のカプシドタンパク質：ＶＰ０、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３およびＶＰ４から選択される。市販のポリオワクチンには、不活性化ポリオワクチン（ＩＰＶ）および経口ポリオウイルスワクチン（ＯＰＶ）が含まれる。ある実施態様において、抗原は、ウイルス様粒子に処方される。
ブニヤウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、オルトブニヤウイルス、例えば、カルフォルニア脳炎ウイルス、フレボウイルス、例えば、リフトバレー熱ウイルス、またはナイロウイルス、例えば、クリミア・コンゴ出血熱ウイルスから得られるものが含まれる。
ライノウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ライノウイルスに由来するものが含まれる。ある実施態様において、ライノウイルス抗原は、１種または複数の以下のカプシドタンパク質：ＶＰ０、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ２およびＶＰ４から選択される。ある実施態様において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
ヘパルナウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ヘパルナウイルス、例えば、ほんの一例として、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）に由来するものが含まれる。市販のＨＡＶワクチンには、不活性化ＨＡＶワクチンが含まれる。
トガウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、トガウイルス、例えば、ルビウイルス、アルファウイルス、またはアルテリウイルスに由来するものが含まれる。ある実施態様において、抗原は、ルビウイルス、例えば、ほんの一例として、風疹ウイルスから得られる。ある実施態様において、トガウイルス抗原は、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｃ、ＮＳＰ−１、ＮＳＰＯ−２、ＮＳＰ−３またはＮＳＰ−４から選択される。ある実施態様において、トガウイルス抗原は、Ｅ１、Ｅ２またはＥ３から選択される。市販の風疹ウイルスには、生低温適応ウイルス、典型的には、ムンプスおよび麻疹ワクチンとの組み合わせ（ＭＭＲ）が含まれる。
フラビウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、フラビウイルス、例えば、ダニ媒介脳炎（ＴＢＥ）ウイルス、デング熱（１型、２型、３型または４型）ウイルス、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、西ナイル脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ロシア春夏脳炎ウイルス、ポーワッサン脳炎ウイルスに由来するものが含まれる。ある実施態様において、フラビウイルス抗原は、ＰｒＭ、Ｍ、Ｃ、Ｅ、ＮＳ−１、ＮＳ−２ａ、ＮＳ２ｂ、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ、およびＮＳ５から選択される。ある実施態様において、フラビウイルス抗原は、ＰｒＭ、ＭおよびＥから選択される。市販のＴＢＥワクチンには、不活性化ウイルスワクチンが含まれる。ある実施態様において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
ペスチウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ペスチウイルス、例えば、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ）またはボーダー病ウイルス（ＢＤＶ）に由来するものが含まれる。
ヘパドナウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ヘパルナウイルス、例えば、Ｂ型肝炎ウイルスに由来するものが含まれる。ある実施態様において、ヘパルナウイルス抗原は、表面抗原（Ｌ、ＭおよびＳ）、コア抗原（ＨＢｃ、ＨＢｅ）から選択される。市販のＨＢＶワクチンには、表面Ｓタンパク質を含むサブユニットワクチンが含まれる。
Ｃ型肝炎ウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に由来するものが含まれる。ある実施態様において、ＨＣＶ抗原は、１種または複数のＥ１、Ｅ２、Ｅ１／Ｅ２、ＮＳ３４５ポリタンパク質、ＮＳ  ３４５−コアポリタンパク質、コア、および／または非構造領域からのペプチドから選択される。ある実施態様において、Ｃ型肝炎ウイルス抗原には、１種または複数の以下：ＨＣＶ  Ｅ１および／またはＥ２タンパク質、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体複合体、コアタンパク質および非構造タンパク質、あるいはこれらの抗原のフラグメントが含まれ、ここで、非構造タンパク質は、所望により酵素活性を取り除くために修飾されうるが、免疫原性を保持しうる。ある実施態様において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
ラブドウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ラブドウイルス、例えば、リッサウイルス（狂犬病ウイルス）およびベシクロウイルス（ＶＳＶ）に由来するものが含まれる。ラブドウイルス抗原は、糖タンパク質（Ｇ）、核タンパク質（Ｎ）、巨大タンパク質（Ｌ）、非構造タンパク質（ＮＳ）から選択されうる。市販の狂犬病ウイルスワクチンは、ヒト二倍体細胞または胎児アカゲザル肺細胞で増殖する死滅ウイルスを含む。
カリシウイルス；ウイルス抗原には、限定されるものではないが、カリシウイルス、例えば、ノーウォークウイルス、およびノーウォーク様ウイルス、例えば、ハワイウイルスおよびスノーマウンテンウイルスに由来するものが含まれる。ある実施態様において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
コロナウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、コロナウイルス、ＳＡＲＳ、ヒト呼吸器コロナウイルス、トリ伝染性気管支炎ウイルス（ＩＢＶ）、マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）、およびブタ伝染性胃腸炎ウイルス（ＴＧＥＶ）に由来するものが含まれる。ある実施態様において、コロナウイルス抗原は、スパイク（Ｓ）、エンベロープ（Ｅ）、マトリックス（Ｍ）、ヌクレオカプシド（Ｎ）、および血球凝集素−エステラーゼ糖タンパク質（ＨＥ）から選択される。ある実施態様において、コロナウイルス抗原は、ＳＡＲＳウイルスに由来する。ある実施態様において、コロナウイルスは、ＷＯ  ０４／９２３６０に記載のＳＡＲＳウイルス抗原から得られる。
レトロウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、レトロウイルス、例えば、オンコウイルス、レンチウイルスまたはスプーマウイルスに由来するものが含まれる。ある実施態様において、オンコウイルス抗原は、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２またはＨＴＬＶ−５に由来する。ある実施態様において、レンチウイルス抗原は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２に由来する。ある実施態様において、抗原は、限定されるものではないが、ＨＩＶ−１亜型（またはクレード）Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｏを含む、ＨＩＶ−１亜型（またはクレード）に由来する。他の実施態様において、抗原は、限定されるものではないが、Ａ／Ｂ、Ａ／Ｅ、Ａ／Ｇ、Ａ／Ｇ／Ｉなどを含む、ＨＩＶ−１循環組み換え型（ＣＲＦ）に由来する。ある実施態様にいて、レトロウイルス抗原は、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｔａｘ、ｔａｔ、ｒｅｘ、ｒｅｖ、ｎｅｆ、ｖｉｆ、ｖｐｕ、およびｖｐｒから選択される。ある実施態様において、ＨＩＶ抗原は、ｇａｇ（ｐ２４ｇａｇおよびｐ５５ｇａｇ）、ｅｎｖ（ｇｐ１６０およびｇｐ４１）、ｐｏｌ、ｔａｔ、ｎｅｆ、ｒｅｖ  ｖｐｕ、ミニタンパク質、（好ましくは、ｐ５５  ｇａｇおよびｇｐ１４０ｖ  ｄｅｌｅｔｅ）から選択される。ある実施態様において、ＨＩＶ抗原は、１種または複数の以下の株：ＨＩＶＩＩＩｂ、ＨＩＶＳＦ２、ＨＩＶＬＡＶ、ＨＩＶＬＡＩ、ＨＩＶＭＮ、ＨＩＶ−１ＣＭ２３５、ＨＩＶ−１ＵＳ４、ＨＩＶ−１ＳＦ１６２、ＨＩＶ−１ＴＶ１、ＨＩＶ−１ＭＪ４に由来する。ある実施態様において、抗原は、限定されるものではないが、ＨＥＲＶ−Ｋ（「オールド」ＨＥＲＶ−Ｋおよび「ニュー」ＨＥＲＶ−Ｋ）を含む、内因性ヒトレトロウイルスに由来する。
レオウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、レオウイルス、例えば、オルトレオウイルス、ロタウイルス、オルビウイルス、またはコルティウイルスに由来するものが含まれる。ある実施態様において、レオウイルス抗原は、構造タンパク質λ１、λ２、λ３、μ１、μ２、σ１、σ２、またはσ３、あるいは非構造タンパク質σＮＳ、μＮＳ、またはσ１ｓから選択される。ある実施態様において、レオウイルス抗原は、ロタウイルスに由来する。ある実施態様において、ロタウイルス抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、ＶＰ４（または開裂産物ＶＰ５ＶＰ８）、ＮＳＰ  １、ＶＰ６、ＮＳＰ３、ＮＳＰ２、ＶＰ７、ＮＳＰ４、またはＮＳＰ５から選択される。ある実施態様において、ロタウイルス抗原には、ＶＰ４（または開裂産物ＶＰ５およびＶＰ８）、およびＶＰ７が含まれる。
パルボウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、パルボウイルス、例えば、パルボウイルスＢ１９に由来するものが含まれる。ある実施態様において、パルボウイルス抗原は、ＶＰ−１、ＶＰ−２、ＶＰ−３、ＮＳ−１およびＮＳ−２から選択される。ある実施態様において、パルボウイルス抗原は、カプシドタンパク質ＶＰ１またはＶＰ−２である。ある実施態様において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ＨＤＶに由来するもの、特にＨＤＶからのδ抗原が含まれる。
Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ＨＥＶに由来するものが含まれる。
Ｇ型肝炎ウイルス（ＨＧＶ）：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ＨＧＶに由来するものが含まれる。
ヒトヘルペスウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ヒトヘルペスウイルス、例えば、ほんの一例として、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ７）、およびヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ８）に由来するものが含まれる。ある実施態様において、ヒトヘルペスウイルス抗原は、前初期タンパク質（α）、初期タンパク質（β）、および後期タンパク質（γ）から選択される。ある実施態様において、ＨＳＶ抗原は、ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２株に由来する。ある実施態様において、ＨＳＶ抗原は、糖タンパク質ｇＢ、ｇＣ、ｇＤおよびｇＨ、融合タンパク質（ｇＢ）、または免疫回避タンパク質（ｇＣ、ｇＥ、またはｇＩ）から選択される。ある実施態様において、ＶＺＶ抗原は、コア、ヌクレオカプシド、テグメント、またはエンベロープタンパク質から選択される。生弱毒化ＶＺＶワクチンは、商業的に入手可能である。ある実施態様において、ＥＢＶ抗原は、初期抗原（ＥＡ）タンパク質、ウイルス性カプシド抗原（ＶＣＡ）、および膜抗原（ＭＡ）の糖タンパク質から選択される。ある実施態様において、ＣＭＶ抗原は、カプシドタンパク質、エンベロープタンパク質（例えば、ｇＢおよびｇＨ）、およびテグメントタンパク質から選択される。他の実施態様において、ＣＭＶ抗原は、１種または複数の以下のタンパク質：ｐｐ６５、ＩＥ１、ｇＢ、ｇＤ、ｇＨ、ｇＬ、ｇＭ、ｇＮ、ｇＯ、ＵＬ１２８、ＵＬ１２９、ｇＵＬ１３０、ＵＬ１５０、ＵＬ１３１、ＵＬ３３、ＵＬ７８、ＵＳ２７、ＵＳ２８、ＲＬ５Ａ、ＲＬ６、ＲＬ１０、ＲＬ１１、ＲＬ１２、ＲＬ１３、ＵＬ１、ＵＬ２、ＵＬ４、ＵＬ５、ＵＬ６、ＵＬ７、ＵＬ８、ＵＬ９、ＵＬ１０、ＵＬ１１、ＵＬ１４、ＵＬ１５Ａ、ＵＬ１６、ＵＬ１７、ＵＬ１８、ＵＬ２２Ａ、ＵＬ３８、ＵＬ４０、ＵＬ４１Ａ、ＵＬ４２、ＵＬ１１６、ＵＬ１１９、ＵＬ１２０、ＵＬ１２１、ＵＬ１２４、ＵＬ１３２、ＵＬ１４７Ａ、ＵＬ１４８、ＵＬ１４２、ＵＬ１４４、ＵＬ１４１、ＵＬ１４０、ＵＬ１３５、ＵＬ１３６、ＵＬ１３８、ＵＬ１３９、ＵＬ１３３、ＵＬ１３５、ＵＬ１４８Ａ、ＵＬ１４８Ｂ、ＵＬ１４８Ｃ、ＵＬ１４８Ｄ、ＵＳ２、ＵＳ３、ＵＳ６、ＵＳ７、ＵＳ８、ＵＳ９、ＵＳ１０、ＵＳ１１、ＵＳ１２、ＵＳ１３、ＵＳ１４、ＵＳ１５、ＵＳ１６、ＵＳ１７、ＵＳ１８、ＵＳ１９、ＵＳ２０、ＵＳ２１、ＵＳ２９、ＵＳ３０およびＵＳ３４Ａから選択される。ＣＭＶ抗原はまた、１種または複数のＣＭＶタンパク質の融合、例えば、ほんの一例として、ｐｐ６５／ＩＥ１であってもよい（Ｒｅａｐら，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００７）  ２５：７４４１−７４４９）。ある実施態様において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
パポバウイルス：抗原には、限定されるものではないが、パポバウイルス、例えば、パピローマウイルスおよびポリオーマウイルスに由来するものが含まれる。ある実施態様において、パピローマウイルスには、ＨＰＶ血清型１、２、４、５、６、８、１１、１３、１６、１８、３１、３３、３５、３９、４１、４２、４７、５１、５７、５８、６３および６５が含まれる。ある実施態様において、ＨＰＶ抗原は、血清型６、１１、１６または１８に由来する。ある実施態様において、ＨＰＶ抗原は、カプシドタンパク質（Ｌ１）および（Ｌ２）、またはＥ１−Ｅ７、またはその融合から選択される。ある実施態様において、ＨＰＶ抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。ある実施態様において、ポリオーマウイルスには、ＢＫウイルスおよびＪＫウイルスが含まれる。ある実施態様において、ポリオーマウイルス抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２またはＶＰ３から選択される。
アデノウイルス：抗原には、アデノウイルスに由来するものが含まれる。ある実施態様において、アデノウイルス抗原は、アデノウイルス血清型３６（Ａｄ−３６）に由来する。ある実施態様において、抗原は、Ａｄ−３６コートタンパク質またはそのフラグメントをコードするタンパク質またはペプチド配列に由来する（ＷＯ２００７／１２０３６２）。
【０４１２】
本明細書に記載の免疫原性組成物とともに考えられる、Ｖａｃｃｉｎｅｓ，第４版（Ｐｌｏｔｋｉｎ  ａｎｄ  Ｏｒｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｄ．２００４）；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ第４版（Ｍｕｒｒａｙら．ｅｄ．２００２）；Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，第３版（Ｗ．Ｋ．Ｊｏｋｌｉｋ  ｅｄ．１９８８）；Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，第２版（Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓ  ａｎｄ  Ｄ．Ｍ．Ｋｎｉｐｅ，ｅｄｓ．１９９１）に含まれる抗原、組成物、方法および微生物がさらに提供される。
【０４１３】
真菌抗原
本明細書に記載の免疫原性組成物に用いるための真菌抗原には、限定されるものではないが、下記の１種または複数の真菌に由来するものが含まれる。
真菌抗原は、エピデルモフィトン・フロコッサム（Epidermophyton floccusum）、ミクロスポラム・オドウィニ（Microsporum audouini）、ミクロスポラム・カニス（Microsporum canis）、ミクロスポラム・ジストルツム（Microsporum distortum）、ミクロスポラム・エクイヌム（Microsporum equinum）、ミクロスポラム・ギプセウム（Microsporum gypsum）、ミクロスポラム・ナヌム（Microsporum nanum）、トリコフィートン・コンセントリカム（Trichophyton concentricum）、トリコフィートン・エクイヌム（Trichophyton equinum）、トリコフィートン・ガリネ（Trichophyton gallinae）、トリコフィートン・ギプセウム（Trichophyton gypseum）、トリコフィートン・メグニニ（Trichophyton megnini）、トリコフィートン・メンタログロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）、トリコフィートン・クインケアナム（Trichophyton quinckeanum）、トリコフィートン・ルブラム（Trichophyton rubrum）、トリコフィートン・シェーンレイン（Trichophyton schoenleini）、トリコフィートン・トンスランス（Trichophyton tonsurans）、トリコフィートン・バルコサム（Trichophyton verrucosum）、ティー・バルコサム・バー・アルブム（T.verrucosum var.album）、バー・ディスコイデス（var.discoides）、バー・オカラセウム（var.ochraceum）、トリコフィートン・バイオラセウム（Trichophyton violaceum）、および／またはトリコフィートン・ファビフォルム（Trichophyton faviforme）を含む皮膚糸状菌から得られ；ならびに
真菌病原体は、アスペルジルス・フミガタ（Aspergillus fumigatus）、アスペルジルス・フラバス（Aspergillus flavus）、アスペルジルス・ニガー（Aspergillus niger）、アスペルジルス・ニデュランス（Aspergillus nidulans）、アスペルジルス・テレウス（Aspergillus terreus）、アスペルジルス・シドウィー（Aspergillus sydowi）、アスペルジルス・フラバタス（Aspergillus flavatus）、アスペルジルス・グラカス（Aspergillus glaucus）、ブラストシゾマイセス・キャピタタス（Blastoschizomyces capitatus）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・エノラーゼ（Candida enolase）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）、カンジダ・グラブラータ（Candida glabrata）、カンジダ・クルセイ（Candida krusei）、カンジダ・パラシローシス（Candida parapsilosis）、カンジダ・ステラトイデア（Candida stellatoidea）、カンジダ・クセイ（Candida kusei）、カンジダ・パラクセイ（Candida parakwsei）、カンジダ・ルシタニエ（Candida lusitaniae）、カンジダ・シュードトロピカリス（Candida pseudotropicalis）、カンジダ・ギレモンディ（Candida guilliermondi）、クラドスポリウム・カリオニイ（Cladosporium carrionii）、コシジオイデス・イミチス（Coccidioides immitis）、ブラストマイセス・デルマチジス（Blastomyces dermatidis）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）、ゲオトリカム・クラバタム（Geotrichum clavatum）、ヒストプラズマ・カプスレータム（Histoplasma capsulatum）、クレブシエラ・ニューモニア（Klebsiella pneumoniae）、ミクロスポリジア（Microsporidia）、エンセファリトゾーン属（Encephalitozoon spp.）、セプタタ・インテスティナリス（Septata intestinalis）およびエンテロシトゾーン・ビエヌーシ（Enterocytozoon bieneusi）に由来する；ブラキオラ属（Brachiola spp）、ミクロスポリジウム属（Microsporidium spp.）、ノセマ属（Nosema spp.）、プレイストフォラ属（Pleistophora spp.）、トラキプレイストフォラ属（Trachipleistophora spp.）、ヴィタフォルマ属（Vittaforma spp）、パラコシジオイデス・ブラシリエンシス（Paracoccidioides brasiliensis）、ニューモシスチス・カリニ（Pneumocystis carinii）、フィチウム・インシジオサム（Pythiumn insidiosum）、ピチロスポラム・オーバル（Pityrosporum ovale）、サッカロマイセス・セレビッシェ（Sacharomyces cerevisae）、サッカロマイセス・ブラウディ（Saccharomyces boulardii）、サッカロマイセス・ポンベ（Saccharomyces pombe）、セドスポリウム・アピオスペラム（Scedosporium apiosperum）、スポロトリックス・シェンキイ（Sporothrix schenckii）、トリコスポロン・ベイゲリ（Trichosporon beigelii）、トキソプラズマ・ゴンディー（Toxoplasma gondii）、ペニシリウム・マルネフェイ（Penicillium marneffei）、マラセチア属（Malassezia spp.）、フォンセチア属（Fonsecaea spp.）、ワンギエラ属（Wangiella spp.）、スポロトリックス属（Sporothrix spp.）、バシジオボーラス属（Basidiobolus spp.）、コニジオボーラス属（Conidiobolus spp.）、リゾパス属（Rhizopus spp）、ムコール属（Mucor spp）、アブシジア属（Absidia spp）、モルチエレラ属（Mortierella spp）、クズマタカビ属（Cunninghamella spp）、サクセネア属（Saksenaea spp.）、アルテナリア属（Alternaria spp）、カーブラリア属（Curvularia spp）、ヘルミントスポリウム属（Helminthosporium spp）、フサリウム属（Fusarium spp）、アスペルジルス属（Aspergillus spp）、ペニシリウム属（Penicillium spp）、モノリニア属���Monolinia spp）、リゾクトニア属（Rhizoctonia spp）、パエシロマイセス属（Paecilomyces spp）、ピトマイセス属（Pithomyces spp）、およびクラドスポリウム属（Cladosporium spp）はあまり一般的ではない。
【０４１４】
ある実施態様において、真菌抗原の産生方法は、方法が、生真菌細胞を得る工程；細胞壁が実質的に取り除かれているかまたは少なくとも部分的に取り除かれている真菌細胞を得る工程；細胞壁が実質的に取り除かれているかまたは少なくとも部分的に取り除かれている真菌細胞をバーストする工程；不溶性画分を得る工程；および可溶化画分を不溶性画分から抽出かつ分離する工程を含むことを特徴とする、不溶性画分を抽出および分離した可溶化画分が細胞壁が実質的に取り除かれているかまたは少なくとも部分的に取り除かれている真菌細胞から得られうる方法を含む。
【０４１５】
原虫抗原／病原体
本明細書に記載の免疫原性組成物に用いるための原虫抗原／病原体には、限定されるものではないが、１種または複数の原虫：赤痢アメーバ、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム・パルブム（Cryptosporidium parvum）、シクロスポラ・カイエタネンシス（Cyclospora cayatanensis）およびトキソプラズマから得られるものが含まれる。
【０４１６】
植物抗原／病原体
本明細書に記載の免疫原性組成物に用いるための植物抗原／病原体には、限定されるものではないが、トウゴマから得られるものが含まれる。
【０４１７】
ＳＴＤ抗原
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物には、性行為感染症（ＳＴＤ）に由来する１種または複数の抗原が含まれる。ある実施態様において、かかる抗原は、ＳＴＤ、例えば、クラミジア、性器ヘルペス、肝炎（例えば、ＨＣＶ）、陰部疣贅、淋病、梅毒および／または軟性下疳の予防薬を提供する。他の実施態様において、かかる抗原は、ＳＴＤ、例えば、クラミジア、性器ヘルペス、肝炎（例えば、ＨＣＶ）、陰部疣贅、淋病、梅毒および／または軟性下疳の療法を提供する。かかる抗原は、１種または複数のウイルス性または細菌性ＳＴＤに由来する。ある実施態様において、ウイルス性ＳＴＤ抗原は、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、および肝炎（ＨＣＶ）に由来する。ある実施態様において、細菌性ＳＴＤ抗原は、淋菌、クラミジア・トラコマチス、梅毒トレポネーマ、軟性下疳菌、大腸菌およびストレプトコッカス・アガラクチエに由来する。これらの病原体に由来する特異的抗原の例は、上記のとおりである。
【０４１８】
呼吸器抗原
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物には、呼吸器疾患をもたらす病原体に由来する１種または複数の抗原が含まれる。ほんの一例として、かかる呼吸器抗原は、呼吸器ウイルス、例えば、オルトミクソウイルス（インフルエンザ）、ニューモウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ）、麻疹ウイルス（麻疹）、トガウイルス（風疹）、ＶＺＶ、およびコロナウイルス（ＳＡＲＳ）に由来する。ある実施態様において、呼吸器抗原は、呼吸器疾患をもたらす細菌、例えば、ほんの一例として、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、百日咳菌、ヒト型結核菌、マイコプラズマ肺炎菌、クラミジア肺炎菌、炭疽菌、およびカタラリス菌に由来する。これらの病原体に由来する特異的抗原の例は、上記のとおりである。
【０４１９】
小児用ワクチン抗原
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物には、小児対象に用いるのに好適な１種または複数の抗原が含まれる。小児対象は、典型的には、約３歳未満、または約２歳未満、または約１歳未満である。小児用抗原は、６カ月、１、２または３年にわたって何回も投与される。小児抗原は、小児集団を標的としうるウイルスおよび／または小児集団が感染しやすいウイルスに由来する。小児ウイルス抗原には、限定されるものではないが、１種または複数のオルトミクソウイルス（インフルエンザ）、ニューモウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶおよびムンプス）、麻疹ウイルス（麻疹）、トガウイルス（風疹）、エンテロウイルス（ポリオ）、ＨＢＶ、コロナウイルス（ＳＡＲＳ）、および水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バー・ウイルス（ＥＢＶ）に由来する抗原が含まれる。小児用細菌抗原には、１種または複数の肺炎連鎖球菌、髄膜炎菌、化膿連鎖球菌（Ａ型連鎖球菌）、カタラリス菌、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、破傷風菌（破傷風）、ジフテリア菌（ジフテリア）、Ｂ型インフルエンザ菌（Ｈｉｂ）、緑膿菌、ストレプトコッカス・アガラクチエ（Ｂ型連鎖球菌）、および大腸菌に由来する抗原が含まれる。これらの病原体に由来する特異的な抗原の例は上記のとおりである。
【０４２０】
高齢者または免疫不全者に用いるのに好適な抗原
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物には、高齢者または免疫不全者に用いるのに好適な１種または複数の抗原が含まれる。かかる個体は、標的抗原に対する免疫反応を改善するために高用量でまたはアジュバント製剤でさらに頻繁にワクチン化される必要がありうる。高齢者または免疫不全者に用いるために標的とされる抗原には、１種または複数の以下の病原体：髄膜炎菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌（Ａ型連鎖球菌）、カタラリス菌、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、破傷風菌（破傷風）、ジフテリア菌（ジフテリア）、Ｂ型インフルエンザ菌（Ｈｉｂ）、緑膿菌、レジオネラ・ニューモフィラ、ストレプトコッカス・アガラクチエ（Ｂ型連鎖球菌）、大便連鎖球菌、ヘリコバクター・ピロリ、クラミジア肺炎菌、オルトミクソウイルス（インフルエンザ）、ニューモウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶおよびムンプス）、麻疹ウイルス（麻疹）、トガウイルス（風疹）、エンテロウイルス（ポリオ）、ＨＢＶ、コロナウイルス（ＳＡＲＳ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に由来する抗原が含まれる。これらの病原体に由来する特異的抗原の例は上記のとおりである。
【０４２１】
青年用ワクチンに用いるのに好適な抗原
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物には、青年対象に用いるのに好適な１種または複数の抗原が含まれる。青年は、予め投与された小児用抗原の強化の必要がある。青年に用いるのに適している小児用抗原は上記のとおりである。さらに、青年は、性的行為の開始前に予防的または治療的免疫を確保するためにＳＴＤ病原体に由来する抗原を投与することを目標とされている。青年に用いるのに適しているＳＴＤ抗原は上記のとおりである。
【０４２２】
腫瘍抗原
ある実施態様において、腫瘍抗原または癌抗原は、本明細書に記載の免疫原性組成物と組み合わせて用いられる。ある実施態様において、腫瘍抗原は、ペプチド含有腫瘍抗原、例えば、ポリペプチド腫瘍抗原または糖たんぱく質腫瘍抗原である。ある実施態様において、腫瘍抗原は、サッカリド含有腫瘍抗原、例えば、糖脂質腫瘍抗原またはガングリオシド腫瘍抗原である。ある実施態様において、腫瘍抗原は、ポリペプチド含有腫瘍抗原、例えば、ＲＮＡベクター構築物またはＤＮＡベクター構築物、例えば、プラスミドＤＮＡを発現するポリヌクレオチド含有腫瘍である。
【０４２３】
本明細書に記載の免疫原性組成物と組み合わせて用いるのに適当な腫瘍抗原は、種々の分子、例えば、（ａ）ポリペプチド（例えば、８〜２０個のアミノ酸長の範囲でありうるが、該範囲外の長さはまた共通である）、リポポリペプチドおよび糖タンパク質を含む、ポリペプチド含有腫瘍抗原、（ｂ）ポリサッカリド、ムチン、ガングリオシド、糖脂質および糖タンパク質を含む、サッカリド含有腫瘍抗原、および（ｃ）抗原ポリペプチドを発現するポリヌクレオチドを含む。
【０４２４】
ある実施態様において、腫瘍抗原は、例えば、（ａ）癌細胞に関連する全長分子、（ｂ）欠損、付加および／または置換タンパク質を有する分子を含む、その同一物のホモログおよび修飾形態、および（ｃ）その同一物のフラグメントである。ある実施態様において、腫瘍抗原は、組換え型で提供される。ある実施態様において、腫瘍抗原には、例えば、ＣＤ８＋リンパ球によって認識されるクラスＩ制限抗原またはＣＤ４＋リンパ球によって認識されるクラスＩＩ制限抗原が含まれる。
【０４２５】
ある実施態様において、腫瘍抗原には、限定されるものではないが、（ａ）癌−精巣抗原、例えば、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１ならびにＲＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥおよびＭＡＧＥファミリーポリペプチド、例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、およびＭＡＧＥ−１２（例えば、黒色腫、肺腫瘍、頭頸部腫瘍、ＮＳＣＬＣ、乳房腫瘍、胃腸腫瘍、および膀胱腫瘍を処置するために用いられうる）、（ｂ）変異抗原、例えば、ｐ５３（種々の固形腫瘍、例えば、結腸直腸癌、肺癌、頭頸部癌に関連する）、ｐ２１／Ｒａｓ（例えば、黒色腫、膵臓癌および結腸直腸癌に関連する）、ＣＤＫ４（例えば、黒色腫に関連する）、ＭＵＭ１（例えば、黒色腫に関連する）、カスパーゼ−８（例えば、頭頸部癌に関連する）、ＣＩＡ０２０５（例えば、膀胱癌に関連する）、ＨＬＡ−Ａ２−Ｒ１７０１、β−カテニン（例えば、黒色腫に関連する）、ＴＣＲ（例えば、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫に関連する）、ＢＣＲ−ａｂｌ（例えば、慢性骨髄性白血病に関連する）、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＫＩＡ  ０２０５、ＣＤＣ−２７、およびＬＤＬＲ−ＦＵＴ、（ｃ）過剰発現抗原、例えば、ガレクチン４（例えば、結腸直腸癌に関連する）、ガレクチン９（例えば、ホジキン病に関連する）、プロテイナーゼ３（例えば、慢性骨髄性白血病に関連する）、ＷＴ１（例えば、種々の白血病に関連する）、炭酸脱水酵素（例えば、腎癌に関連する）、アルドラーゼＡ（例えば、肺癌に関連する）、ＰＲＡＭＥ（例えば、黒色腫に関連する）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（例えば、乳癌、結腸癌、肺癌および卵巣癌に関連する）、α−フェトプロテイン（例えば、肝癌に関連する）、ＫＳＡ（例えば、結腸直腸癌に関連する）、ガストリン（例えば、膵臓癌および胃癌に関連する）、テロメラーゼ触媒タンパク質、ＭＵＣ−１（例えば、乳癌および卵巣癌に関連する）、Ｇ−２５０（例えば、腎細胞癌に関連する）、ｐ５３（例えば、乳癌、結腸癌に関連する）、および癌胎児性抗原（例えば、乳癌、肺癌、および消化管の癌、例えば、結腸直腸癌に関連する）、（ｄ）共通抗原、例えば、黒色腫−メラニン細胞分化抗原、例えば、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ  Ａ、ｇｐ１００、ＭＣ１Ｒ、メラニン細胞刺激ホルモン受容体、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質−１／ＴＲＰ１およびチロシナーゼ関連タンパク質−２／ＴＲＰ２（例えば、黒色腫に関連する）、（ｅ）例えば、精巣癌に関連する、精巣関連抗原、例えば、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ２（ｆ）免疫グロブリンイディオタイプ（例えば、骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫）、および（ｇ）他の腫瘍抗原、例えば、（ｉ）糖タンパク質、例えば、シアリルＴｎおよびシアリルＬｅｘ（例えば、乳癌および結腸直腸癌に関連する）ならびに種々のムチン；糖タンパク質はキャリアタンパク質と結合する（例えば、ＭＵＣ−１はＫＬＨと結合する）；（ｉｉ）リポポリペプチド（例えば、脂質部分に結合したＭＵＣ−１）；（ｉｉｉ）キャリアタンパク質と（例えば、ＫＬＨと）結合する、多糖（例えば、Ｇｌｏｂｏ  Ｈ合成六糖類）、（��ｖ）キャリアタンパク質と（例えば、ＫＬＨと）も結合する、ガングリオシド、例えば、ＧＭ２、ＧＭ１２、ＧＤ２、ＧＤ３（例えば、脳腫瘍、肺癌、黒色腫に関連する）を含む、ポリペプチドおよびサッカリド含有抗原が含まれる。
【０４２６】
ある実施態様において、腫瘍抗原には、限定されるものではないが、ｐ１５、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、Ｈ−Ｒａｓ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、エプスタイン・バーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、Ｅ６およびＥ７を含むヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原、Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルス抗原、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス抗原、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｍｎ−２３Ｈ１、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ  １９−９、ＣＡ  ７２−４、ＣＡＭ  １７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１  Ｔｇｐ７２、β−ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ  １２５、ＣＡ  １５−３（ＣＡ  ２７．２９／ＢＣＡＡ）、ＣＡ  １９５、ＣＡ  ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８／ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇａ７３３  （ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０（Ｍａｃ−２結合タンパク質／シクロフィリンＣ関連タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳなどが含まれる。
【０４２７】
本明細書に記載の免疫原性組成物と組み合わせて用いられるポリヌクレオチド含有抗原には、ポリペプチド癌抗原、例えば、上記のものをコードするポリヌクレオチドが含まれる。ある実施態様において、ポリヌクレオチド含有抗原には、限定されるものではないが、インビボでポリペプチド癌抗原を発現可能である、ＤＮＡまたはＲＮＡベクター構築物、例えば、プラスミドベクター（例えば、ｐＣＭＶ）が含まれる。
【０４２８】
ある実施態様において、腫瘍抗原は、変異または改変細胞成分に由来する。改変後、細胞成分はもはやその制御機能を果たさないので、細胞は増殖が制御されない。改変細胞成分の具体例として、限定されるものではないが、ｒａｓ、ｐ５３、Ｒｂ、ウィルムス腫瘍遺伝子によってコードされる改変タンパク質、ユビキチン、ムチン、ＤＣＣ、ＡＰＣ、およびＭＣＣ遺伝子によってコードされるタンパク質、ならびに受容体または受容体様構造、例えば、ｎｅｕ、甲状腺ホルモン受容体、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体、インスリン受容体、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体、およびコロニー刺激因子（ＣＳＦ）受容体が挙げられる。
【０４２９】
加えて、細菌およびウイルス抗原は、癌の処置のために本明細書に記載の免疫原性組成物と組み合わせて用いられる。ある実施態様において、キャリアタンパク質、例えば、ＣＲＭ１９７、破傷風トキソイド、またはネズミチフス菌抗原は、癌の治療のために本明細書に記載の化合物と組み合わせて／併用して用いられる。癌抗原組み合わせ療法は、従来の療法に比べて有効性およびバイオアベイラビリティの増加を示すであろう。
【０４３０】
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、少なくとも２つの髄膜炎菌の血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹからの莢膜サッカリドが含まれる。他の実施態様において、かかるワクチンは、１種または複数の以下のもの：（ａ）血清Ｂ型髄膜炎菌；（ｂ）Ｂ型インフルエンザ菌；および／または（ｃ）肺炎連鎖球菌からの抗原を含む。
【０４３１】
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、髄膜炎菌の血清型Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、髄膜炎菌の血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、髄膜炎菌の血清型Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、髄膜炎菌の血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、Ｂ型インフルエンザ菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、Ｂ型インフルエンザ菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、Ｂ型インフルエンザ菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、Ｂ型インフルエンザ菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、肺炎連鎖球菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、肺炎連鎖球菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、肺炎連鎖球菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、肺炎連鎖球菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、Ｂ型インフルエンザ菌、肺炎連鎖球菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、Ｂ型インフルエンザ菌、肺炎連鎖球菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、Ｂ型インフルエンザ菌、肺炎連鎖球菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、Ｂ型インフルエンザ菌、肺炎連鎖球菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。
【０４３２】
キット
トール様受容体に付随する疾患または障害の処置または予防に有用な式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物を含有する１つまたは複数の容器を含む医薬包装またはキットもまた本明細書に記載されている。他の実施態様において、かかる医薬包装またはキットには、トール様受容体に付随する疾患または障害の処置または予防に有用な式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物を含有する１つまたは複数の容器ならびに限定されるものではないが、上記のものを含む、付加的な治療剤を含有する１つまたは複数の容器が含まれる。ある実施態様において、かかる医薬包装またはキットには、所望により本明細書に記載の式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物の投与のための指示書が含まれうる。かかるキットのいくつかの実施態様において、式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物は、本明細書に記載のワクチン組成物の形態で提供され、所望により対象にワクチン組成物を注射するためのシリンジを含みうる。
【０４３３】
ワクチンの処置、予防および投与の方法
本明細書に記載の免疫原性組成物は、ワクチンの免疫原性を改善するためにワクチンと組み合わせて用いられうるかあるいは免疫原性組成物が１種または複数の抗原を含む場合、免疫原性組成物は、ワクチンとして用いられうる。したがって、ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物は、哺乳動物の免疫反応を高めるかまたは強化する方法であって、有効量の本明細書に記載の免疫原性組成物を投与する工程を含む方法に用いられうる。免疫反応は、好ましくは、予防的なものであり、好ましくは、抗体および／または細胞性免疫に関する。該方法は、ブースター反応を高めうる。
【０４３４】
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物は、例えば、哺乳動物の免疫反応を高めるかまたは強化するのに用いるための医薬として用いられうる。
【０４３５】
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物は、哺乳動物の免疫反応を高める医薬の製造に用いられうる。
【０４３６】
本発明はまた、本明細書に記載の免疫原性組成物で予め充填された輸送デバイスを提供する。
【０４３７】
これらの使用および方法による哺乳動物の免疫反応を高めることによって、哺乳動物は、免疫原性組成物に含まれるかまたは免疫原性組成物と組み合わせて投与される抗原を含む病原体による感染を減少またはさらに予防しうる。哺乳動物は、好ましくは、ヒトであるが、例えば、ウシ、ブタ、ニワトリ、ネコ、またはイヌであってもよく、本明細書に含まれる病原体は広範囲の種にわたって問題となりうる。ワクチンが予防的用途とする場合、ヒトは、好ましくは、子供（例えば、幼児または乳児）または十代であり、ワクチンが治療的用途とする場合、ヒトは、好ましくは、十代または成人である。子供を対象とするワクチンはまた、例えば、安全性、用量、免疫原性などを評価するために成人に投与されてもよい。
【０４３８】
治療的処置の有効性をチェックする１つの方法は、本明細書に記載の免疫原性組成物の投与後の病原体感染をモニターすることに関する。予防的処置の有効性をチェックする１つの方法は、免疫原性組成物（および別々に投与される場合の抗原）の投与後の本明細書に記載の免疫原性組成物に含まれるかまたはそれとともに投与される抗原に対する、全身性免疫反応（例えば、ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａ産生もレベルをモニターすること）および／または粘膜性免疫反応（例えば、ＩｇＡ産生のレベルをモニターすること）をモニターすることに関する。典型的には、抗原特異的血清抗体反応は、予防接種後であるが抗原接種前に測定され、一方、抗原特異的粘膜抗体反応は、予防接種後かつ抗原接種後に測定される。
【０４３９】
抗原がタンパク質である本明細書に記載の免疫原性組成物の免疫原性を評価する別法は、免疫ブロットおよび／またはマイクロアレイによって患者血清または粘膜分泌物をスクリーニングするためのタンパク質を組み換え技術により発現することである。タンパク質と患者試料の間の陽性反応は、患者が問題のタンパク質に対する免疫反応を引き起こしていることを示す。該方法はまた、免疫優勢抗原および／またはタンパク質抗原内のエピトープを同定するために用いられうる。
【０４４０】
免疫原性組成物の有効性はまた、対象とする病原体感染の適当な動物モデルを抗原投与することによってインビボで決定されうる。
【０４４１】
本明細書に記載の免疫原性組成物は、一般には、対象に直接投与されるであろう。直接的輸送は、非経口注射（例えば、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、または組織の間質腔）、または粘膜投与、例えば、直腸投与、経口投与（例えば、錠剤、スプレー）、膣内投与、局所投与、経皮投与（transdermal）または経皮投与（transcutaneous）、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、肺内投与または他の粘膜投与によって達成されうる。
【０４４２】
免疫原性組成物は、全身および／または粘膜免疫をもたらす、好ましくは、強化した全身および／または粘膜免疫をもたらすために用いられうる。
【０４４３】
好ましくは、全身および／または粘膜免疫の強化は、ＴＨ１および／またはＴＨ２免疫反応の強化に反映される。好ましくは、免疫反応の強化は、ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２ａおよび／またはＩｇＡの産生の増加を含む。
【０４４４】
用量は、単回投与計画または複数回投与計画に基づくものでありうる。複数回投与は、一次免疫計画および／またはブースター免疫計画に用いられうる。複数回投与計画において、種々の投与量は、同一または異なる経路、例えば、非経口プライムおよび粘膜ブースター、粘膜プライムおよび非経口ブースターなどによって投与されうる。複数回投与は、典型的には、少なくとも１週間間隔（例えば、約２週、約３週、約４週、約６週、約８週、約１０週、約１２週、約１６週など）で投与されるであろう。
【０４４５】
１種または複数の抗原を含むかあるいは１種または複数の抗原と組み合わせて用いられる本明細書に記載の免疫原性組成物は、子供および成人両方を処置するために用いられうる。したがって、ヒト対象は、１歳未満、１〜５歳、５〜１５歳、１５〜５５歳、または少なくとも５５歳であってもよい。
【０４４６】
かかる免疫原性組成物を投与するための好ましい対象は、高齢者（例えば、＞５０歳、＞６０歳、および好ましくは、＞６５歳）、若者（例えば、＜５歳）、入院患者、医療従事者、軍隊および軍人、妊婦、慢性疾患患者、または免疫不全患者である。しかしながら、免疫原性組成物は、これらのグループのみに適しているのではなく、より一般的な集団にも用いられうる。
【０４４７】
１種または複数の抗原を含むかあるいは１種または複数の抗原と組み合わせて用いられる本明細書に記載の免疫原性組成物は、他のワクチンと実質的に同時に（例えば、医療従事者または予防接種センターに対する医療相談または訪問と同時に）、例えば、麻疹ワクチン、ムンプスワクチン、風疹ワクチン、ＭＭＲワクチン、水痘ワクチン、ＭＭＲＶワクチン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、ＤＴＰワクチン、共役ｂ型インフルエンザ菌ワクチン、不活性化ポリオウイルスワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスワクチン、髄膜炎菌共役ワクチン（例えば、四価ＡＣＷ１３５Ｙワクチン）、呼吸器合胞体ウイルスワクチンなどと実質的に同時に患者に投与されうる。
【実施例】
【０４４８】
以下の実施例は、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、およびかかる化合物の調製を説明するものであって、それらに限定するものではない。
【０４４９】
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン類似体の調製
実施例１
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化４５】
0005380465.tif 000046
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．０４（ｄ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９６．１
【０４５０】
実施例２
ピラジノ［２，３−ｃ］キノリン−５−アミン
【化４６】
0005380465.tif 000047
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９７．１
【０４５１】
実施例３
９−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化４７】
0005380465.tif 000048
工程１：２−ブロモ−４−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−４−クロロアニリン（１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液を加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生成物を得た。
【０４５２】
工程２：４−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−４−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１から）（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．５当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を常温に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗混合物を、ヘキサン中０−１０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４５３】
工程３：９−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
４−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２から）（１．０当量）および３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、次いで、ジクロロメタン中０−５％メタノールを用いて再精製し、固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．０８（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３０．１
【０４５４】
実施例４
８−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化４８】
0005380465.tif 000049
工程１：２−ブロモ−５−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−５−クロロアニリン（１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応物を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液を加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生成物を得た。
【０４５５】
工程２：５−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−５−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１から）（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．５当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を常温に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗混合物を、ヘキサン中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、５−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４５６】
工程３：８−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
５−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２から）（１．０当量）および３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中０−５％メタノールを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、半純粋固体を得、次いで、ヘキサン中熱１０％酢酸エチル中で攪拌し、濾過し、乾燥して、純粋固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．０３（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３０．１
【０４５７】
実施例５
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化４９】
0005380465.tif 000050
工程１：２−ブロモ−５−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−５−メチルアラニン（１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応物を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液を加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生成物を得た。
【０４５８】
工程２：５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−５−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１から）（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．５当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を、常温に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−８％エーテルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４５９】
工程３：８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２から）（１．０当量）および３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールで希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、トルエン中０−４０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、純粋固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ８．９８（ｄ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．６（ｂｒ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１０．１
【０４６０】
実施例６
９−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化５０】
0005380465.tif 000051
工程１：２−ブロモ−４−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−４−メチルアラニン（１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液を加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生成物を得た。
【０４６１】
工程２：４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−４−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１から）（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．５当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を常温に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−８％エーテルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４６２】
工程３：９−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２から）（１．０当量）および３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中０−５％メタノールを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、半純粋固体を得、次いで、熱酢酸エチル中で攪拌し、濾過し、乾燥して、純粋固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．０２（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．５（ｂｒ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１０．２
【０４６３】
実施例７
１０−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化５１】
0005380465.tif 000052
工程１：２−ブロモ−３−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−３−メチルアラニン（１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応物を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液を加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生成物を得た。
【０４６４】
工程２：３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−３−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１から）（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．５当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を、常温に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−１０％エーテルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４６５】
工程３：１０−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２から）（１．０当量）および３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、トルエン中０−４０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、半純粋固体を得、次いで、ヘキサン中１０％熱酢酸エチル中で攪拌し、濾過し、乾燥して、純粋固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．２２（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．６（ｂｒ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１０．２。
【０４６６】
実施例８
５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸エチル
【化５２】
0005380465.tif 000053
工程１：３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸エチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、４−アミノ−３−ブロモ安息香酸塩（１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応物を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液を加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生成物を得た。
【０４６７】
工程２：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチル
３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸エチル（工程１から）（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．５当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を、常温に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−１０％エーテルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチルを得た。
【０４６８】
工程３：５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸エチル
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチル（工程２から）（１．０当量）および３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン／エタノール（１０：１、０．２３Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および無水炭酸カリウム（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、トルエン中０−４０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、半純粋固体を得、次いで、ヘキサン中熱１０％酢酸エチル中で攪拌し、濾過し、乾燥して、純粋固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．１１（ｄ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６８．２。
【０４６９】
実施例９
５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸
【化５３】
0005380465.tif 000054
５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸エチル（実施例８）（１．０当量）を、エタノール（０．１２Ｍ）中で１Ｎ  ＮａＯＨ（２．０当量）と合した。反応物を８０℃に加熱し、３６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を水中で懸濁し、ｐＨを５％クエン酸水性溶液を用いて中性に調整した。懸濁液を遠心分離して（２５００ｒｐｍ、５分）、上清を除去した。得られた固体を、ボルテックスして水中で再懸濁し、遠心分離して（２５００ｒｐｍ、５分）、上清を除去した。熱メタノール、熱酢酸エチル、およびエーテルでの再懸濁、遠心分離、および上清の除去の工程を繰り返して、純粋固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１２．８６（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４０．１
【０４７０】
実施例１０
８−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化５４】
0005380465.tif 000055
工程１：２−ブロモ−５−メトキシアニリン
１−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（１．０当量）、鉄粉（３．０当量）、および濃ＨＣｌ（１．０４当量）の溶液を、エタノール（０．６４Ｍ）中で一緒に合し、加熱還流した。反応物を２４時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチルおよび飽和水性塩化アンモニウム溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合した有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−１５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、油として生成物を得た。
【０４７１】
工程２：２−ブロモ−５−メトキシフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−５−メトキシアニリン（１．０当量）（工程１から）のテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応物を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液を加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生成物を得た。
【０４７２】
工程３：５−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−５−メトキシフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２から）（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．５当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を常温に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−１５％エーテルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、５−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４７３】
工程４：８−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
５−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程３から）（１．０当量）および３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン／エタノール（１０：１、０．２３Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および無水炭酸カリウム（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中０−５％メタノールを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、半純粋固体を得、次いで、酢酸エチル中で再結晶し、濾過し、乾燥して、純粋固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ８．９１（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．６（ｂｒ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２６．１
【０４７４】
実施例１１
７−フロオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化５５】
0005380465.tif 000056
工程１：２−フルオロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−フルオロアニリン（１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応物を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液を加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生成物を得た。
【０４７５】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニルボロン酸
Ｎ２雰囲気下−７８℃にて、２−フルオロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１から）（１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．２５Ｍ）中溶液に、１．７Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２．４当量）を滴下した。反応物を２時間かけて徐々に−４０℃に昇温し、ニートなボロン酸トリメチル（３．８当量）を加えた。反応物を３０分かけて室温に昇温した。１Ｎ  ＮａＯＨの水性溶液を反応物に徐々に加え、１５分間攪拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、固体を溶解した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。得られた固体を１：１  エーテル／ヘキサン中で攪拌し、濾過して、乾燥した。固体をさらに生成することなく次の工程に進めた。
【０４７６】
工程３：７−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニルボロン酸（工程２から）（１．０当量）および３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。後処理後、粗生成物を、熱トルエン中で懸濁し、遠心分離して（２５００ｒｐｍ、５分）、上清を除去した。熱酢酸エチル、エーテル、およびヘキサンでの懸濁、遠心分離、および上清の除去の工程を繰り返して、純粋固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．０４（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８６−７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１４．１
【０４７７】
実施例１２
８−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化５６】
0005380465.tif 000057
工程１：２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）アニリン
１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（１．０当量）、鉄粉（３．０当量）、および濃ＨＣｌ（１．０４当量）の溶液をエタノール（０．６４Ｍ）中で一緒に合し、加熱還流した。反応物を２４時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルおよび飽和水性塩化アンモニウム溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合した有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を１：１  ヘキサン／エーテル中でトリチュレートして精製し、淡黄色固体を得た。
【０４７８】
工程２：２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）アニリン（工程１から）（１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応物を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液を加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４７９】
工程３：５−（メチルスルホニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２から）（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．５当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を常温に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得、次いで、１０％エーテル／ヘキサン中でトリチュレートして、白色固体として５−（メチルスルホニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４８０】
工程４：８−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
５−（メチルスルホニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程３から）（１．０当量）および３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．２４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（４．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中０−５％メタノールを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得、次いで、１：１  ヘキサン／酢酸エチル中でトリチュレートして、８−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．１６（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．０（ｂｒ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７４．１
【０４８１】
実施例１３
８−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化５７】
0005380465.tif 000058
工程１：２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応物を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液を加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、０．１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生成物を得た。
【０４８２】
工程２：２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１から）（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．５当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を常温に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−１０％エーテルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、不純生成物を得、さらに精製することなく次の工程に進めた。
【０４８３】
工程３：８−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２から）（１．０当量）および３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．２４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（４．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、トルエン中０−４０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得、次いで、ヘキサン中１０％酢酸エチル中でトリチュレートして、８−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．１３（ｄ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），７．９１−７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），６．９（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６４．１
【０４８４】
実施例１４
８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化５８】
0005380465.tif 000059
工程１：２−ブロモ−５−フルオロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−５−フルオロアニリン（１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応物を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液を加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生成物を得た。
【０４８５】
工程２：５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−５−フルオロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１から）（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．５当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を常温に冷却し、エーテルに希釈し、セライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５％エーテルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として生成物を得た。
【０４８６】
工程３：８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２から）（１．０当量）および３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．２４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（４．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、トルエン中０−４０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得、ヘキサン中１０％酢酸エチル中でトリチュレートして、８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．００（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），８．４６−８．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．８３−７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．９（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１４．１
【０４８７】
実施例１５
５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３（４Ｈ）−オン
【化５９】
0005380465.tif 000060
工程１：３−ブロモ−２−シアノピリジン  １−オキシド
３−ブロモピコリノニトリル（１．０当量）のクロロホルム（０．３Ｍ）中溶液に、７７％メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（１．８当量）を加え、６０℃にて２日間加熱した。室温に冷却した後、Ｃａ（ＯＨ）２（２．５当量）を加え、得られた沈殿物を３０分間攪拌した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタン中５％メタノールで洗浄した。濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層を、ジクロロメタン中３％メタノールで複数回抽出した。合した有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、熱ヘキサン／酢酸エチル（１：１）中で攪拌し、濾過し、乾燥して、白色固体として所望の生成物を得た。
【０４８８】
工程２：３−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル
３−ブロモ−２−シアノピリジン  １−オキシド（工程１から）の酢酸無水物（０．５Ｍ）中溶液を、１５０℃にて２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ヘキサン中０−９０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、Ｏ−酢酸塩を得、室温にて２時間２Ｎ  ＮａＯＨ／メタノール（１：１、０．２Ｍ）中で加水分解した。得られた混合物を水で希釈し、５％クエン酸で酸性化した。淡黄色沈殿物を濾過し、９：１  ヘキサン／酢酸エチルおよびエーテルで洗浄して、３−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリルを得た。
【０４８９】
工程３：３−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピコリノニトリル
３−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（工程２から）（１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）（１．８当量）、およびイミダゾール（２．５当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）中溶液を、６０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。合した有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０−２０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、３−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピコリノニトリルを得た。
【０４９０】
工程４：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および３−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピコリノニトリル（工程３から）（１．０当量）のトルエン／エタノール（１０：１、０．２Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得た。
【０４９１】
工程５：５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３（４Ｈ）−オン
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（工程４から）（１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．０５Ｍ）中溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（１．０当量）および酢酸（１．０当量）を加えた。反応物を１５分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣を水中で懸濁し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨ７に中和した。固体を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３（４Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６）：δ８．５９（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１２．１
【０４９２】
実施例１６
３−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化６０】
0005380465.tif 000061
工程１：３−ブロモ−６−メトキシピコリノニトリル
３−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（実施例１５／工程２から）（１．０当量）、炭酸銀（１．３当量）、およびヨードメタン（１．２当量）のトルエン（０．２Ｍ）中溶液を、室温にて一晩暗所で攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、３−ブロモ−６−メトキシピコリノニトリルを得た。
【０４９３】
工程２：３−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および３−ブロモ−６−メトキシピコリノニトリル（工程１から）（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として３−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ８．９１（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｂｒ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２６．１
【０４９４】
実施例１７
３−ブトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化６１】
0005380465.tif 000062
工程１：３−ブロモ−６−ブトキシピコリノニトリル
３−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（実施例１５／工程２から）（１．０当量）、炭酸カリウム（１．３当量）、および１−ヨードブタン（１．２当量）のアセトン（０．３Ｍ）中溶液を、７０℃にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、得られた残渣を水および酢酸エチルで溶解した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０−３０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、無色固体を得た。
【０４９５】
工程２：３−ブトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および３−ブロモ−６−ブトキシピコリノニトリル（工程１から）（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、メタノール中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として３−ブトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ８．９１（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｂｒ，２Ｈ），６．５５（ｔ，２Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６８．１
【０４９６】
実施例１８
３−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化６２】
0005380465.tif 000063
工程１：６−（ベンジルオキシ）−３−ブロモピコリノニトリル
３−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（実施例１５／工程２から）（１．０当量）、炭酸銀（１．３当量）、および臭化ベンジル（１．２当量）のトルエン（０．１６Ｍ）中溶液を、５０℃にて一晩暗所で攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０−２０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、６−（ベンジルオキシ）−３−ブロモピコリノニトリルを得た。
【０４９７】
工程２：３−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および６−（ベンジルオキシ）−３−ブロモピコリノニトリル（工程１から）（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として３−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ８．９５（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，５Ｈ），６．６１（ｂｒ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１
【０４９８】
実施例１９
３−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化６３】
0005380465.tif 000064
工程１：５−ブロモ−２−メチルピリジン  １−オキシド
５−ブロモ−２−メチルピリジン（１．０当量）のクロロホルム（０．３８Ｍ）中溶液に、７７％メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（４．０当量）を加え、６０℃にて２０時間加熱した。室温に冷却した後、Ｃａ（ＯＨ）２（５．３当量）を加え、得られた沈殿物を３０分間攪拌した。沈殿物を濾過し、３：１  ＣＨＣｌ３／メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、固体を得、ヘキサン中３０％酢酸エチル中で攪拌し、濾過して、所望のＮ−オキシドを得た。濾液を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０−１００％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、より多量の所望のＮ−オキシドを得た。２つのバッチを合し、次の工程に進めた。
【０４９９】
工程２：３−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル
５−ブロモ−２−メチルピリジン  １−オキシド（工程１から）（１．０当量）のアセトニトリル（０．２Ｍ）中溶液に、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）（４．０当量）およびトリエチルアミン（３．０当量）を加えた。反応物を１００℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、３−ブロモ−６−メチルピコリノニトリルを得た。
【０５００】
工程３：３−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および３−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル（工程２から）（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相に分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０−７０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として３−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノールｄ−４）：δ８．８５（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３８（ｄｄ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１０．１
【０５０１】
実施例２０
３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化６４】
0005380465.tif 000065
工程１：５−ブロモ−２−クロロピリジン  １−オキシド
５−ブロモ−２−クロロピリジン（１．０当量）のクロロホルム（０．３８Ｍ）中溶液に、７７％メタ−過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（４．０当量）を加え、６０℃にて２０時間加熱した。室温に冷却した後、Ｃａ（ＯＨ）２（５．３当量）を加え、得られた沈殿物を３０分間攪拌した。沈殿物を濾過し、３：１  ＣＨＣｌ３／メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、固体を得、ヘキサン中３０％酢酸エチル中で攪拌し、濾過して、所望のＮ−オキシドを得た。濾液を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０−１００％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、より多量の所望のＮ−オキシドを得た。２つのバッチを合し、次の工程に進めた。
【０５０２】
工程２：３−ブロモ−６−クロロピコリノニトリル
５−ブロモ−２−クロロピリジン  １−オキシド（工程１から）（１．０当量）のアセトニトリル（０．２Ｍ）中溶液に、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）（４．０当量）およびトリエチルアミン（３．０当量）を加えた。反応物を１００℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０−４０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、３−ブロモ−６−クロロピコリノニトリルを得た。
【０５０３】
工程３：３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および３−ブロモ−６−クロロピコリノニトリル（工程２から）（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールで希釈した。二相に分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得、次いで、ヘキサン中１０％酢酸エチル中でトリチュレートして、３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．１０（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３０．１
【０５０４】
実施例２１
Ｎ３，Ｎ３−ジメチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジアミン
【化６５】
0005380465.tif 000066
３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例２０）（１．０当量）の溶液を、４０％水性ジメチルアミン（０．２６Ｍ）に溶解し、１００℃にて３０分間マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０−９０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、Ｎ３，Ｎ３−ジメチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノールｄ−４）：δ８．６３（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），３．２６（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３９．１
【０５０５】
実施例２２
Ｎ３−ブチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジアミン
【化６６】
0005380465.tif 000067
３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例２０）（１．０当量）の溶液をｎ−ブチルアミン（０．１Ｍ）に溶解し、１１０℃にて一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０−９０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、Ｎ３−ブチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノールｄ−４）：δ８．４２（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６７．２
【０５０６】
実施例２３
３−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化６７】
0005380465.tif 000068
３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例２０）（１．０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（４：１、０．１Ｍ）中溶液を、１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得、次いで、ヘキサン中１０％酢酸エチル中でトリチュレートして、３−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ８．９９（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２２．１
【０５０７】
実施例２４
３−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化６８】
0005380465.tif 000069
３−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例２３）の酢酸エチル／エタノール（１：１、０．０７Ｍ）中溶液に、１０重量％炭素担体パラジウム（０．２当量）を加えた。水素ガスをバルーンで注入し、反応物を一晩攪拌した。混合物を、ジクロロメタンで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、白色固体として３−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ８．９３（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ，２Ｈ），６．０３（ｑ，２Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２４．１
【０５０８】
実施例２５
３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化６９】
0005380465.tif 000070
３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例２０）（１．０当量）、フッ化カリウム（３．０当量）、および１８−クラウン−６（０．２当量）のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（０．４Ｍ）中溶液を、２１０℃にて８０分間マイクロ波反応器中で加熱した。室温に冷却した後、粗反応混合物を水中１０−５０％アセトニトリルを用いてＨＰＬＣに付して精製し、３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ１１．４０（ｂｒ，２Ｈ），９．３８−９．４２（ｄｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．８１−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１４．１
【０５０９】
実施例２６
２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７０】
0005380465.tif 000071
工程１：３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド  オキシム
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（１．０当量）、塩酸ヒドロキシルアミン（５．０当量）、およびピリジン（４．０当量）のエタノール中溶液を、９５℃に加熱し、１時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、ブライン、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、固体を得、さらに精製することなく次の工程に進めた。
【０５１０】
工程２：３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド  オキシム（１．０当量）およびバージェス試薬（１．５当量）のテトラヒドロフラン（０．５Ｍ）中溶液を、６５℃に加熱し、１時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、固体を得、さらに精製することなく次の工程に進めた。
【０５１１】
工程３：２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（工程２から）（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールで希釈した。二相に分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．６３（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６４．２
【０５１２】
実施例２７
２−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７１】
0005380465.tif 000072
工程１：３−クロロ−５−メトキシピコリノニトリル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５Ｍ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（１．５当量）を加え、７５℃に加熱した。１４時間攪拌した後、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で３回、水で２回抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、２種のメトキシ位置異性体、その１つが所望の生成物であった混合物を得た。混合物をさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０５１３】
工程２：２−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および３−クロロ−５−メトキシピコリノニトリル（工程１から）（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールで希釈した。二相に分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。
【０５１４】
実施例２８
２−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７２】
0005380465.tif 000073
工程１：３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン
５−ブロモピリジン−３−オール（１．０当量）、臭化ベンジル（１．２当量）、および炭酸銀（１．３当量）のトルエン（０．１Ｍ）中溶液を、５０℃に加熱し、１８時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルで溶出しながら濾過した。濾液を真空中で残渣に濃縮し、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジンを得た。
【０５１５】
工程２：３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン  １−オキシド
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン（工程１から）（１．０当量）およびメタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（４．０当量）のジクロロメタン（０．１Ｍ）中溶液を、室温にて１８時間攪拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン  １−オキシドを得た。
【０５１６】
工程３：５−（ベンジルオキシ）−３−ブロモピコリノニトリル
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン  １−オキシド（工程２から）（１．０当量）のアセトニトリル（０．２Ｍ）中溶液に、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）（４．０当量）およびトリエチルアミン（３．０当量）を加えた。反応物を１００℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０−４０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、２種のベンゾキシ異性体、その１つが所望の生成物であった混合物を得た。混合物をさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０５１７】
工程４：２−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および５−（ベンジルオキシ）−３−ブロモピコリノニトリル（工程３から）（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールで希釈した。二相に分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｄ，２Ｈ），７．４６−７．４２（ｄｄ，２Ｈ），７．４０−７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｄ，１Ｈ），６．８８−６．８６（ｄ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｄｄ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．３。
【０５１８】
実施例２９
２−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７３】
0005380465.tif 000074
工程１：３−クロロ−５−ビニルピコリノニトリル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（３．４当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０４Ｍ）中溶液を、９５℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体を得た。
【０５１９】
工程２：２−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および３−クロロ−５−ビニルピコリノニトリル（工程１から）（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として２−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４−ＣＤＣｌ３）：δ８．８７（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｔ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），５．５４（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２２．１。
【０５２０】
実施例３０
２−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７４】
0005380465.tif 000075
２−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例２９）の酢酸エチル／メタノール（１：４、０．０５Ｍ）中溶液に、１０重量％炭素担体パラジウム（０．２当量）を加えた。水素ガスをバルーンで注入し、反応物を３時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタンで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、固体として２−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ８．７８−８．８１（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｑ，２Ｈ），１．４３（ｔ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２４．１。
【０５２１】
実施例３１
２−フェニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７５】
0005380465.tif 000076
工程１：３−クロロ−５−フェニルピコリノニトリル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（３．４当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０４Ｍ）中溶液を、１００℃にて２時間、次いで、８０℃にて４時間攪拌した。常温に冷却した後、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体を得た。
【０５２２】
工程２：２−フェニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および３−クロロ−５−フェニルピコリノニトリル（工程１から）（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として２−フェニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ９．１３（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｂｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７２．２。
【０５２３】
実施例３２
（Ｅ）−２−スチリルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７６】
0005380465.tif 000077
工程１：（Ｅ）−３−クロロ−５−スチリルピコリノニトリル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）、（Ｅ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−スチリル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（３．４当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０４Ｍ）中溶液を、１００℃にて２時間、次いで、８０℃にて４時間攪拌した。常温に冷却した後、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体を得た。
【０５２４】
工程２：（Ｅ）−２−スチリルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および（Ｅ）−３−クロロ−５−スチリルピコリノニトリル（工程１から）（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、褐色固体として（Ｅ）−２−スチリルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ９．２２（ｄ，１Ｈ），９．０６（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｔ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｂｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９８．２。
【０５２５】
実施例３３
２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７７】
0005380465.tif 000078
（Ｅ）−２−スチリルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例３２）の酢酸エチル／メタノール（１：４、０．０５Ｍ）中溶液に、１０重量％炭素担体パラジウム（０．２当量）を加えた。水素ガスをバルーンで注入し、反応物を３時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタンで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．３２（ｍ，６Ｈ），６．１６（ｂｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３００．１。
【０５２６】
実施例３４
（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７８】
0005380465.tif 000079
工程１：（Ｅ）−３−クロロ−５−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ピコリノニトリル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）、（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（３．４当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０４Ｍ）中溶液を、１００℃にて２時間、次いで、８０℃にて４時間攪拌した。常温に冷却した後、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として（Ｅ）−３−クロロ−５−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ピコリノニトリルを得た。
【０５２７】
工程２：（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および（Ｅ）−３−クロロ−５−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ピコリノニトリル（工程１から）（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ９．２４（ｄ，１Ｈ），９．１８（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｂｓ，２Ｈ），６．８６−７．００（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６６．２。
【０５２８】
実施例３５
２−（３−メトキシプロピル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７９】
0005380465.tif 000080
（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例３４）の酢酸エチル／メタノール（１：４、０．０５Ｍ）中溶液に、１０重量％炭素担体パラジウム（０．２当量）を加えた。水素ガスをバルーンで注入し、反応物を３時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタンで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として２−（３−メトキシプロピル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６４（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｂｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６８．１。
【０５２９】
実施例３６
２−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化８０】
0005380465.tif 000081
工程１：３−クロロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリノニトリル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（３．４当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０４Ｍ）中溶液を、１００℃にて２時間、次いで、８０℃にて４時間攪拌した。常温に冷却した後、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として３−クロロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリノニトリルを得た。
【０５３０】
工程２：２−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および３−クロロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリノニトリル（工程１から）（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中溶液を１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として２−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ９．０３（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｂｓ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３６．２。
【０５３１】
実施例３７
２−イソプロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化８１】
0005380465.tif 000082
２−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例３６）の酢酸エチル／メタノール（１：４、０．０５Ｍ）中溶液に、１０重量％炭素担体パラジウム（０．２当量）を加えた。水素ガスをバルーンで注入し、反応物を３時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタンで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として２−イソプロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６９（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｂｓ，２Ｈ），３．１５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），１．３７（ｄ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３８．２。
【０５３２】
実施例３８
１−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化８２】
0005380465.tif 000083
工程１：５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン  １−オキシド
５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン（１．０当量）およびメタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（２．５当量）のクロロホルム（０．１Ｍ）中溶液を、５０℃にて一晩攪拌した。室温に冷却した後、Ｃａ（ＯＨ）２（２．５当量）を反応混合物に加えた。沈殿物を濾過し、ジクロロメタン中５％メタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で淡色固体に濃縮し、さらに精製することなく次の工程に進めた。
【０５３３】
工程２：３−ブロモ−６−クロロ−４−メチルピコリノニトリル
５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン  １−オキシド（工程１から）（１．０当量）のアセトニトリル（０．２Ｍ）中溶液に、ＴＭＳＣＮ（４．０当量）およびトリエチルアミン（３．０当量）を加えた。反応物を１００℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、３−ブロモ−６−クロロ−４−メチルピコリノニトリルを得た。
【０５３４】
工程３：３−クロロ−１−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および３−ブロモ−６−クロロ−４−メチルピコリノニトリル（工程２から）（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として３−クロロ−１−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ８．４４（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｂｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４４．１。
【０５３５】
工程４：１−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
３−クロロ−１−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（工程３から）の酢酸エチル／メタノール（１：２、０．０３Ｍ）中溶液に、１０重量％炭素担体パラジウム（０．２当量）を加えた。反応容器を、５０ｐｓｉの水素圧下で一晩水素パール装置にて振盪した。混合物を、ジクロロメタンで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、白色固体として１−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｂｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１０．１。
【０５３６】
実施例３９
ベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−６−アミン
【化８３】
0005380465.tif 000084
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）および２−ブロモベンゾニトリル（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体としてベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ８．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．６７−８．６３（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｔ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９６．１
【０５３７】
実施例４０
ピリド［３，２−ｆ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン
【化８４】
0005380465.tif 000085
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）および３−ブロモピコリノニトリル（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮し、粗残渣を得た。粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体としてピリド［３，２−ｆ］［１，７］ナフチリジン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ９．１４（ｄｄ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｂｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９７。
【０５３８】
実施例４１
２−エチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化８５】
0005380465.tif 000086
工程１：８−メチル−２−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５／工程２から）（１．０当量）および３−クロロ−５−ビニルピコリノニトリル（実施例２９／工程１）（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として８−メチル−２−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。
【０５３９】
工程２：２−エチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
８−メチル−２−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から）の酢酸エチル／メタノール（１：４、０．０５Ｍ）中溶液に、１０重量％炭素担体パラジウム（０．２当量）を加えた。水素ガスをバルーンで注入し、反応物を３時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、オフホワイト色固体として２−エチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．００（ｂｓ，２Ｈ），２．８４（ｑ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３８．１。
【０５４０】
実施例４２
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メタノール
【化８６】
0005380465.tif 000087
工程１：５−クロロ−６−シアノニコチン酸エチル
５，６−ジクロロニコチン酸エチル（１当量）、シアン化亜鉛（０．７５当量）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．１０当量）のＤＭＦ（０．３Ｍ）中溶液を脱気し、次いで、１００℃にて３時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、粗残渣を得た。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として５−クロロ−６−シアノニコチン酸エチルを得た。
【０５４１】
工程２：５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボン酸エチル
５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５／工程２から）（１．０当量）および５−クロロ−６−シアノニコチン酸エチル（前工程から）（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボン酸エチルを得た。
【０５４２】
工程３：２−エチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
氷水浴中で冷却された５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボン酸エチル（前工程から）のＴＨＦ（０．２Ｍ）中攪拌溶液に、スーパーハイドライド（ｓｕｐｅｒ  ｈｙｄｒｉｄｅ）のＴＨＦ中１Ｎ溶液（１０当量）を加えた。反応が終了すると、反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．００（ｂｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４０．１
【０５４３】
実施例４３
８−メチル−２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化８７】
0005380465.tif 000088
工程１：（Ｅ）−３−クロロ−５−（プロパ−１−エニル）ピコリノニトリル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）、（Ｅ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（３．４当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０４Ｍ）中溶液を、９５℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として（Ｅ）−３−クロロ−５−（プロパ−１−エニル）ピコリノニトリルを得た。
【０５４４】
工程２：（Ｅ）−８−メチル−２−（プロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５／工程２から）（１．０当量）および（Ｅ）−３−クロロ−５−（プロパ−１−エニル）ピコリノニトリル（前工程から）（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として（Ｅ）−８−メチル−２−（プロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。
【０５４５】
工程３：８−メチル−２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
（Ｅ）−８−メチル−２−（プロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から）の酢酸エチル／メタノール（１：４、０．０５Ｍ）中溶液に、１０重量％炭素担体パラジウム（０．２当量）を加えた。水素ガスをバルーンで注入し、反応物を３時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタンで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、オフホワイト色固体として８−メチル−２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），５．９４（ｂｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５２．１
【０５４６】
実施例４４
２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化８８】
0005380465.tif 000089
工程１：５−（（トリエチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インドール
シンチレーションバイアルに、−ヨード−１Ｈ−インドール（１．１当量）、トリエチル（エチニル）シラン（１当量）、トリエチルアミン（５当量）、および無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）を加えた。吸引および窒素洗浄を３回行った。ＣｕＩ（０．１当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を加えた。バイアルを密封にし、６０℃にて一晩加熱した。ＴＬＣのモニターにより反応が終了すると、バイアルの含有物を、ヘキサンで予め処理されたシリカゲルカラム上に充填した。生成物を含有するすべての溶出液を回収するまでカラムをヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄した。最小限に加熱して回転式エバポレーターを用いてヘキサンおよびエーテルを慎重に留去して、無色油として生成物５−（（トリエチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インドールを得、次の工程に直接進めた。
【０５４７】
工程２：５−エチニル−１Ｈ−インドール
０℃にて冷却した５−（（トリエチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インドール（前工程から）のＴＨＦ（０．２Ｍ）中攪拌溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（０．５当量）で滴下処理した。反応混合物は黒色に変わり、室温に昇温する前に３０分間攪拌し続けた。ＴＬＣはすべて変化したことを示した。反応物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合した有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、最小限に加熱して回転式エバポレーターを用いて濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル）に付して、無色油として生成物５−エチニル−１Ｈ−インドールを得た。
【０５４８】
工程３：５−（（１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）−３−クロロピコリノニトリル
隔膜で覆われた丸底フラスコに、５−エチニル−１Ｈ−インドール（前工程から）（１．１当量）、３，５−ジクロロピコリノニトリル（１当量）、トリエチルアミン（５当量）、および無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）を加えた。吸引および窒素洗浄を３回行った。ＣｕＩ（０．０５当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）を加えた。隔膜を還流コンデンサーに交換し、フラスコは窒素雰囲気下で６０℃にて一晩加熱した。ＴＬＣのモニターにより反応が終了すると、フラスコの含有物を、ヘキサンで予め処理した巨大シリカゲルカラムに充填した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：４％））に付して、生成物５−（（１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）−３−クロロピコリノニトリルを得た。
【０５４９】
工程４：２−（（１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
還流コンデンサーを有する丸底フラスコに、５−（（１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）−３−クロロピコリノニトリル（前工程から）（１当量）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５／工程２から）（１．２５当量）、Ｋ３ＰＯ４（２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５当量）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．１当量）を加えた。ｎ−ブタノールおよび水（５：２、０．２Ｍ）を加え、含有物を３回脱気した（吸引、次いで、窒素洗浄）。反応混合物を、窒素下１００℃にて一晩油浴中で勢いよく攪拌した。含有物を冷却し、２００ｍＬの水で溶解し、次いで、塩化メチレンで抽出した。合した有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５０％ＥｔＯＡｃ）に付して、黄色固体として生成物２−（（１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。
【０５５０】
工程５：２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
丸底フラスコに、攪拌棒とともに２−（（１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から）（１当量）を加えた。エタノールおよび塩化メチレン（１：２、０．２Ｍ）を、次いで、炭素担体パラジウム（活性化粉末、湿式、１０％炭素担体、０．１当量）を加えた。含有物を、３回吸引、次いで、水素洗浄した。反応混合物を、水素バルーン下室温にて一晩勢いよく攪拌した。次いで、反応混合物を、セライトパッドで濾過し、セライトパッドを、濾液がＵＶ吸収しなくなるまで塩化メチレンおよびＥｔＯＡｃで続けて洗浄した。合した有機洗浄物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５０％ＥｔＯＡｃ）に付して、黄色固体として生成物２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７，２４（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｂｓ，２Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５３．２
【０５５１】
実施例４５
２−（４−エトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化８９】
0005380465.tif 000090
工程１：３−クロロ−５−（（４−エトキシフェニル）エチニル）ピコリノニトリル
隔膜で覆われた丸底フラスコに、１−エトキシ４−エチニルベンゼン（１．１当量）、３，５−ジクロロピコリノニトリル（１当量）、トリエチルアミン（５当量）、および無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）を加えた。吸引および窒素洗浄を３回行った。ＣｕＩ（０．０５当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）を加えた。隔膜を還流コンデンサーに交換し、フラスコを窒素雰囲気下６０℃にて一晩攪拌した。ＴＬＣのモニターにより反応が終了すると、フラスコの含有物を、ヘキサンで予め処理された巨大シリカゲルカラムに充填した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：４％））に付して、生成物３−クロロ−５−（（４−エトキシフェニル）エチニル）ピコリノニトリルを得た。
【０５５２】
工程２：２−（（４−エトキシフェニル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
還流コンデンサーを有する丸底フラスコに、３−クロロ−５−（（４−エトキシフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（前工程から）（１当量）、５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５／工程２）（１．２５当量）、Ｋ３ＰＯ４（２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５当量）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．１当量）を加えた。ｎ−ブタノールおよび水（５：２、０．２Ｍ）を加え、含有物を３回脱気した（吸引、次いで、窒素洗浄）。反応混合物を、窒素下１００℃にて一晩油浴中で勢いよく攪拌した。含有物を冷却し、２００ｍＬの水で溶解し、次いで、塩化メチレンで抽出した。合した有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５０％ＥｔＯＡｃ）に付して、生成物２−（（４−エトキシフェニル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。
【０５５３】
工程３：２−（４−エトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
丸底フラスコに、攪拌棒とともに２−（（４−エトキシフェニル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から）（１当量）を加えた。エタノールおよび塩化メチレン（１：２、０．２Ｍ）を、次いで、炭素担体パラジウム（活性化粉末、湿式、１０％炭素担体、０．１当量）を加えた。含有物を、吸引、次いで、水素洗浄で脱気した（３回）。反応混合物を、水素バルーン下室温にて一晩勢いよく攪拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、セライトパッドを、濾液がＵＶ吸収しなくなるまで塩化メチレンおよびＥｔＯＡｃで続けて洗浄した。合した有機洗浄物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５０％ＥｔＯＡｃ）に付して、黄色固体として生成物を得た。トルエンを用いてさらに再結晶して、白色微結晶として生成物２−（４−エトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５２（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），５．９５（ｂｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，２Ｈ），３．１１−３．０５（ｄｄ，２Ｈ），２．９５−２．９０（ｄｄ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５８．２
【０５５４】
実施例４６
８−メチル−２−（４−フェノキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化９０】
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工程１：３−クロロ−５−（（４−フェノキシフェニル）エチニル）ピコリノニトリル
３−クロロ−５−（（４−フェノキシフェニル）エチニル）ピコリノニトリルを、実施例４５、工程１に記載の製法にしたがって、１−エチニル−４−フェノキシベンゼン（商業的に入手可能）から調製した。
【０５５５】
工程２：８−メチル−２−（（４−フェノキシフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
８−メチル−２−（（４−フェノキシフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例４５、工程２に記載の製法にしたがって、３−クロロ−５−（（４−フェノキシフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（前工程から）から調製した。
【０５５６】
工程３：８−メチル−２−（４−フェノキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
８−メチル−２−（４−フェノキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例４５、工程３に記載の製法にしたがって、８−メチル−２−（（４−フェノキシフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．０７−６．８４（ｍ，８Ｈ），６．００（ｂｓ，２Ｈ），３．１３−３．０８（ｄｄ，２Ｈ），２．９９−２．９４（ｄｄ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．２
【０５５７】
実施例４７
２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化９１】
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工程１：（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）トリエチルシラン
（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）トリエチルシランを、実施例４４、工程１に記載の製法にしたがって、１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼン（商業的に入手可能）から調製した。
【０５５８】
工程２：１−エチニル−２，４−ジメチルベンゼン
１−エチニル−２，４−ジメチルベンゼンを、実施例４４、工程２に記載の製法にしたがって、（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）トリエチルシラン（前工程から）から調製した。
【０５５９】
工程３：３−クロロ−５−（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）ピコリノニトリル
３−クロロ−５−（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）ピコリノニトリルを、実施例４４、工程３に記載の製法にしたがって、１−エチニル−２，４−ジメチルベンゼン（前工程から）から調製した。
【０５６０】
工程４：２−（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例４４、工程４に記載の製法にしたがって、３−クロロ−５−（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）−ピコリノニトリル（前工程から）から調製した。
【０５６１】
工程５：２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例４４、工程５に記載の製法にしたがって、２−（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｂｓ，２Ｈ），３．０４−３．１０（ｄｄ，２Ｈ），２．９７−２．９１（ｄｄ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２８．２。
【０５６２】
実施例４８
２−（２，４−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化９２】
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工程１：２−（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン戼㹲 銼裢袼볯銼볯钼裢뢂菣膃菣閃苣讃菣覼苣膃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃苣膀껥붖뻤钼볯貼럥讨볯ꮁ꣨覼臣붣돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣讃菣覼菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ볯龮雦设볯鞼볯ꖷ꣧鎼臣覂볯誁苣뎁볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯龮雦设볯込럥讨볯讁苣覼臣覂ꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯銼볯钼裢뢂菣膃菣閃苣趃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃戼㹲 銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣膃菣覼裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣銂胣龮雦设볯钼胣ꖷ꣧閼臣風볨꺁ꏨ閳臣鞁臣貁臣ꚁ胣醼裢ꢂ菣讃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣馃菣벂菣袼觥ꖷ꣧讁苣覼臣覂ꫨ붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯躼볯隼볯蒽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢隼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯邼볯袼뷯蒽볯銼볯覼볯銼볯馼볯銈볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼胣겼볯궼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯銼볯銼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼戼㹲銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣膃菣覼裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌵〸㘴⸵楴≦〾〰㌵〸㘴⸵楴쉦゠〰㤰㰴愯㰾䐯噉ਾꖷ꣧醼볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼苣膃菣ꮃ볯钃苣ꪃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣讃菣覼菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ苣膀껥붖뻤钼볯込럥讨볯ꮁ꣨覼臣붣돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈苣膃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣馃菣벂菣袼闥궥髧ꮁ藥讉迥붃볯讁苣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯銼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼苣膃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃戼㹲 銼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼苣膃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃苣膀껥붖뻤钼볯貼럥讨볯ꮁ꣨覼臣붣돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣趃菣ꮃ볯钃苣ꪃ菣讃菣ꪃ菣袼觥ꖷ꣧讁苣覼臣覂ꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣趃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃戼㹲 銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣膃菣覼裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣銂胣龮雦设볯钼胣ꖷ꣧閼臣風볨꺁ꏨ閳臣鞁臣貁臣ꚁ胣銼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼苣膃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯趉럥讨臣覂볯讁苣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚颼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯蒽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯醼볯覼볯隼볯隼볯袼뷯蒽볯醼볯覼볯閼볯馼볯袼뷯鎽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯邼볯袼뷯蒽볯銼볯覼볯銼볯馼볯銈볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯늼볯뎼볯궼볯ꢼ볯鶼볯閼볯躼볯઒䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯㲐牢ਾ볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣벃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌵〸㘴⸵楴≦〾〰㌵〸㘴⸵楴쉦゠〰㤰㰵愯㰾䐯噉ਾ 랰냦뒵룤ꞁ胣銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣膃菣覼裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼껥붖뻤钼볯覼臣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯躼볯궼볯궸铦貋뫦늶臣膀볯ꊼ뷯㲒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯鎽蟩覼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸볯꺼뫦늶苣뒻룤鞁臣芀볯邼裥鎖胣趏뿥ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣꾂苣뎃菣鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣膀닧议룦銂뻥龁胣鞲觧ꪳ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣궸볯銈볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ苣ꢔ臣ꚁ볯꾼볯ꊼ볯ꚼ볯ꆼ볯ꢼ볯뮙賩蚕꣦覼苣릂菣ꂃ볯ꦼ볯ꎼ볯覼臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁臣뺲ꏨ鞁胣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣벃菣銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯蒽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯鎽볯銼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯醼볯覼볯隼볯钼볯袼뷯蒽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯颼볯袼뷯蒽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼胣겼볯궼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯钼볯銼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼戼㹲銼裢袼볯銈볯銼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㠳㐰㔶琮晩㸢〰㔰㠳㐰㔶琮晩ꃂ〰〰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯骼볯袼볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣膃菣ꮃ볯袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꦃ菣㲳牢ਾ†볯袼볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣膃菣ꮃ볯袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꦃ菣銂胣龮雦设볯钼胣ꖷ꣧醼臣風볨꺁ꏨ閳臣鞁臣貁臣ꚁ胣閼裢ꢃ菣覃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂菣ꦃ菣袼闥궥髧ꮁ藥讉迥붃볯讁苣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯閼裢ꢂ菣讃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃戼㹲 閼裢ꢂ菣讃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃苣膀껥붖뻤钼볯込럥讨볯ꮁ꣨覼臣붣돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯袼볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣膃菣ꮃ볯袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꦃ菣袼觥ꖷ꣧讁苣覼臣覂ꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣膃菣ꮃ볯钃苣ꪃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣膃菣ꮃ볯钃苣ꪃ菣讃菣ꪃ菣銂胣龮雦设볯钼볯ꖷ꣧鎼臣風볨꺁ꏨ閳臣鞁臣貁臣ꚁ胣閼裢ꢂ菣讃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃볯趉럥讨臣覂볯讁苣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧钼볯銼裢袼볯銼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣讃菣覼裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ†볯銈볯袼볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣膃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃苣膀껥붖뻤钼볯込럥讨볯ꮁ꣨覼臣붣돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣趃菣ꮃ볯钃苣ꪃ菣讃菣ꪃ菣袼觥ꖷ꣧讁苣覼臣覂ꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ†볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣銂胣龮雦设볯钼볯ꖷ꣧閼臣風볨꺁ꏨ閳臣鞁臣貁臣ꚁ胣銼裢袼볯銼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣讃菣覼裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼觥ꖷ꣧讁苣覼臣覂ꫨ붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯躼볯銼볯蒽볯醼볯覼볯颼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯蒽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯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菣膃菣覼菣Ꞃ菣膃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㠳㐰㔶琮晩㸢〰㔰㠳㐰㔶琮晩ꃂ〰㈰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼菣Ꞃ菣膃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣銂胣龮雦设볯鞼볯膀럥讨볯ꮁ꣨覼臣붣돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯龮雦设볯鞼볯込럥讨볯讁苣覼臣袂臣钃菣ꪃ苣뎃臣覂ꫨ붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼苣뮂菣뎃裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯뒼볯ꆼꇥ骼듎볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯钼볯覼볯銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯늼볯뎼볯궼볯ꢼ볯鶼볯馼볯躼볯઒䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼戼㹲銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣趃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌵〸㘴⸵楴≦〾〰㌵〸㘴⸵楴쉦゠〰㈲㰳愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣趃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃苣膀껥붖뻤钼볯込럥讨볯ꪁ臣鞁볯ꮁ꣨覼臣붣돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈苣膃菣ꮃ裢醼볯銼裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣뎃볯蚕ꗦ蒚臣ꖅ触꾏菨覼臣覂ꫨ붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼苣뮂菣뎃裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯隼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯늼볯뎼볯궼볯ꢼ볯鶼볯鞼볯躼볯઒䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯馼戼㹲銼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ苣躃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌵〸㘴⸵楴≦〾〰㌵〸㘴⸵楴쉦゠〰㈲㰴愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯龮雦设볯鞼볯讁苣覼苣膀껥붖뻤醼볯隼臣風볨꺁ꏨ閳臣鞁臣貁臣ꚁ胣醼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣誁苣뎁苣뾂菣벃菣ꊂ菣뎃볯蚕ꗦ蒚臣ꖅ触꾏菨覼臣覂ꫨ붣臣龁胣뒼볯ꆼꇥ꺁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꊂ苣袃菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚颼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯늼볯뎼볯궼볯ꢼ볯鶼볯邼볯躼볯઒䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼戼㹲醼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌵〸㘴⸵楴≦〾〰㌵〸㘴⸵楴쉦゠〰㈲㰵愯㰾䐯噉ਾ 醼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯龮雦设볯鞼볯讁苣覼苣膀껥붖뻤醼볯鎼臣風볨꺁苩莅髧ꊂ菣躃賥궸臣꾉铧邈觧ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣뒼볯ꆼꇥ꺁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꊂ苣袃菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚颼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯醽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯늼볯뎼볯궼볯ꢼ볯鶼볯閼볯躼볯઒䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼戼㹲颼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯銈볯ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣趃菣ꮃ볯馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌵〸㘴⸵楴≦〾〰㌵〸㘴⸵楴쉦゠〰㈲㰶愯㰾䐯噉ਾ 颼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯銈볯ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣趃菣ꮃ볯馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃苣膀껥붖뻤钼볯込럥讨볯ꪁ臣鞁볯ꮁ꣨覼臣붣돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈볯钼裢ꢂ菣讃菣閃苣讃菣覼苣궂苣뺂菣ꮃ볯蚕ꗦ蒚臣ꖅ触꾏菨覼臣覂ꫨ붣臣龁胣뒼볯ꆼꇥ꺁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꊂ苣袃菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯颼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯늼볯뎼볯궼볯ꢼ볯鶼볯颼볯躼볯઒䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯銼戼㹲鎼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣膃菣ꊂ菣躃볯鞃菣醃菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㠳㐰㔶琮晩㸢〰㔰㠳㐰㔶琮晩ꃂ〰㈰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†蓧뒰苣뾂菣벃菣袼볯躼볯醼볯궼볯ꞁ뫦ꎧ臣貂臣醼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼껥붖뻤醼볯醼臣覂볯袼볯鎽蟩覼胣鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뎃菣袃菣ꮃ볯蚕ꗦ蒚臣ꖅ触꾏菨覼볯銼볯閼뷥辇볯꺁뫦늶苣膀볯邼蓢ꮁ臣銼駦鎖铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀볯膽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣閁苣ꮁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣誁苣뎁ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ臣貸蟩鞁臣芀뫤뢛苣蚈鯩鞁胣뒰뇥銂藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐臣龁鳦龩뇥銂胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲觧ꪳ苣膀냦袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯궸볯邼裢馼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼苣ꢔ臣ꚁ볯馼뷯閼볯趽뷯꺁볯뒼볯ꆼ볯뒼볯뎼볯뮙賩蚕꣦覼볯邼菣꾂菣뎃볯醼볯袼볯膽뷯薽뷯鎽†볯辽뷯邽볯覼苣릂菣ꂃ臣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ믤鞁臣뺲ꏨ鞁胣뒼볯ꆼꇥ꺁럦蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ볯銈볯醼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣뎃菣袃菣ꮃ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꊂ苣袃菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚颼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯銼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯銼볯覼볯銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯鎼볯覼胣겼볯궼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯邼볯銼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲓牢ਾ볯銼볯覼裢銼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣膃菣ꊂ菣躃볯鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㠳㐰㔶琮晩㸢〰㔰㠳㐰㔶琮晩ꃂ〰㈰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銼볯覼裢銼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣膃菣ꊂ菣躃볯鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣銂胣龮雦设볯颼볯ꮁ꣨覼臣붣돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣뾂菣뎃볯龮雦设볯鞼볯讁苣覼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隼胣㲑䐯噉ਾ†믤꺁뻤ꮁ臣蒁臣膀믤许臣込볯ꦼ볯鲀볯뢼볯ꦼ볯꺁賥袐觧꾁胣醼뷯궼胣銼볯邼볎볯꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣覜臣讂볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈菣궃菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈苣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣膃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯颼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢閃苣趃菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈苣龃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣鮼볯閼裢ꊂ菣躃菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯袼볯銈苣龃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢颼裢ꒂ菣覼菣뾂菣벃菣鮼볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣膃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣膃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣膃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈苣궃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯閼裢ꊂ菣躃菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯颼裢ꆃ菣궂苣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯颼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯鎼裢閃菣ꪂ菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯銼裢閃苣趃菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯颼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯銈볯誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼껥꾁ꛩ뢅볯鎼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯覮臦馦藩鮼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣膃菣覼裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈볯銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣膃菣覼裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯鎼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뾂菣벃菣鮼볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣膃菣覼裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈볯钼裢隃菣ꮃ菣Ꞃ菣膃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈볯钼裢隃菣ꮃ菣Ꞃ菣膃菣覼裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈볯钼裢鞃菣钃菣閃苣趃菣ꮃ볯馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯銼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣趃菣ꮃ볯馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣膃菣覼裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢鞃菣钃菣閃苣趃菣ꮃ볯馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯颼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣閃苣趃菣ꮃ볯馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣膃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈볯钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣閃苣趃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯銼裢袼볯銈菣鞃菣ꮃ菣Ꞃ菣膃菣覼裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈볯钼裢ꒂ苣隃菣궂苣閃苣趃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯銼裢袼볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣膃菣覼裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣Ꞃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣Ꞃ菣膃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣袃苣랂볯閃苣趃菣ꮃ볯馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯銼裢袼볯銈볯ꊂ菣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣膃菣覼裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣궂苣覼菣Ꞃ菣膃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈볯钼裢袼菣鞃苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯閃苣趃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯颼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯銈苣讃菣ꪂ苣랂볯閃苣趃菣ꮃ볯馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯銼裢袼볯銈볯銼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ苣袃苣랂볯閃苣趃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯銼裢袼볯銈苣붂菣궃菣궂苣閃苣趃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯銼裢袼볯銈볯鎼볯鎼裢뢂菣膃菣隃菣궂苣覼菣Ꞃ菣膃菣覼裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈볯銼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ苣膃菣覼裢銼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯閃苣趃菣ꮃ볯馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯颼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼볯钼裢뢂菣膃菣閃苣趃菣ꮃ볯馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯꺼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣鮼볯銈볯钼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃볯꺼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢馼裢邽裢袃菣ꮃ裢馼볯醼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣궃볯銼볯鎼裢芽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꊂ菣뎃볯钼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯钼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꊂ菣覃볯颼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣膃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銈볯钼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣몂苣龃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꊂ菣覃볯ꊅ藩ꆃ菣ꮃ볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂菣뢅볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꊂ菣覃볯ꊅ藩鮼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣銈볯銈苣벃菣鮼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯颃菣뾂菣뢅볯醼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣螃苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼藩뢅苣膃菣鮼볯銈볯钼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣閃苣躃苣랂볯ꊅ藩鮼볯銈볯钼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯鞼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣閃苣躃苣랂볯鞃菣醃菣뢅볯隼裢袼볯銈볯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