(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
触媒としての遷移金属または遷移金属化合物の存在下に、カルボン酸塩を炭素求電子剤と反応させることにより、脱カルボキシル化しつつＣ−Ｃ結合を形成させる方法であって、
前記触媒が、２つの異なる遷移金属及び／または遷移金属化合物を触媒系として含み、
前記カルボン酸塩と炭素求電子剤との反応が以下の反応式に示される交差カップリング反応を含み、
【化１】
0005419444.tif 000016
前記反応式中、
「ＲＣＯＯ−」は、前記カルボン酸塩由来のものであり、
「Ｒ１−Ｘ」は、前記炭素求電子剤であり、かつ、
「触媒」は、前記触媒系であり、
ここで、
Ｒは、置換基を有していてもよいアリール、ヘテロアリール又はＰｈ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ１は、置換基を有していてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
Ｘは、Ｂｒであり、かつ、
前記触媒系は、ホスフィン、フェナントロリン、ジピリジン、テルピリジンからなる群から選択された配位子を有するパラジウムと、銅化合物とを含む、
方法。
【請求項２】
前記反応の温度が、８０〜２００℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応の温度が、１２０〜１６０℃である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記反応の間、水分を除去する、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
遷移金属触媒の存在下、カルボン酸塩からの脱カルボキシル化（脱炭酸）による炭素求核剤と炭素求電子剤とのＣ−Ｃ結合の形成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤や作物保護剤の調製において、ジアリール基礎構造は機能性物質の重要な官能部分である。このような化合物の合成には、アリールのハロゲン化物とボロン酸との鈴木カップリング反応が用いられる。なぜなら、この反応は操作が簡単で収率も高く、多くの官能基と置換パターンを選択できるからである。特に興味深いのは、殺菌剤製造の中間体である２−ニトロ−４´−クロロジフェニルである。鈴木カップリングの例として工業的製造方法を化２に示す。
【０００３】
【化２】
0005419444.tif 000002
【０００４】
しかし、上記方法を工業的に使用するには、特に、ボロン酸が入手困難であり、それ故に高価であるという問題がある。メタル化ビニル、ハロゲン化アリール、ホウ酸トリアルキルとの反応によるボロン酸合成は難しく、さらに全ての官能基に適合できるわけではない。さらには、有機ハロゲン化物とジボロン化合物との触媒を用いた交差カップリング反応が広く使用されているが、高価ゆえ工業的使用はほとんど見られない。ピナコールボランまたはカテコールボランからのボロン酸の合成も、高コストゆえ工業的使用には適切ではない。
【０００５】
他のジアリール合成は、収率、実施可能性及び適応幅の面で鈴木カップリングに比べて明らかに劣っている。例えば、ルイス酸とブレンステッド酸の存在下で相互に反応するショール（Scholl）反応では、一般的に収率が不十分でいくつかの官能基と適応できるだけとされている。同じことがゴンバーグ・バックマン（Gomberg‐Bachmann）反応にも当てはまる。銅化合物の存在下にて２つのヨウ化アリールがカップリングされるウルマン（Ullmann）反応も広く使用されるが、対称性を持つ化合物の合成において満足のいく収率が得られるのみである。
【０００６】
アリールマグネシウム、アリール亜鉛、アリールリチウムとの触媒を用いた交差カップリング反応では、これら化合物の取り扱いが難しく、官能基との親和性も低いため、鈴木カップリング反応より有用ではない。アリールシロキサンと毒性アリールスタンナンだけは、アリールボロン酸と類似の優れた特性を有している。しかし、これら化合物の調製にも上記と同様の問題がある。
【０００７】
このように、優れた利用可能性、操作性及び経済性の面で、炭素求核試薬による新たな交差カップリング反応が必要である。カルボン酸の金属塩は、広く利用可能であり好ましい出発物質である。従って、有機金属種が、カルボン酸塩の脱カルボキシル化によりin situで生成し炭素求電子剤に結合するカップリング反応は、特にジアリールの調製にも利用できる場合に、注目される。
【０００８】
従来技術に、関連する反応が１つだけある。それは、過剰のハロゲン化アリール存在下におけるカルボン酸銅の熱分解により、他の生成物との間で対応するジアリールが、錯体の反応混合物の成分として、形成する反応である。しかし、この反応は、極端に高い温度（２４０℃）、低い収率、大量の銅塩、それに基質が限られる点で商業的利用には適さない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、広く一般に使用でき且つ触媒を用いた、炭素求電子剤と炭素求核剤を交差カップリングする方法であって、前記炭素求核剤を金属カルボキシレートの脱カルボキシル化によりin situで生成する方法を改良することである。特に困難であったのは適切な触媒系を見出す点であった。なぜなら、通常、カルボン酸の脱カルボキシル基化はフリーラジカル機構を通じて行われるが、交差カップリング触媒は、２電子過程（two‐electron processes）だけを選択的に促進してフリーラジカル反応ステップは抑制するからである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、触媒である遷移金属または遷移金属化合物の存在下、カルボン酸塩と炭素求電子剤とを、脱カルボキシル化しつつ、Ｃ−Ｃ結合にて結合させる方法を提供する。
【００１１】
【化３】
0005419444.tif 000003
【００１２】
上記した本発明のスキームは、脱炭酸によるカルボン酸塩と炭素求電子剤の交差カップリングである。
【発明の効果】
【００１３】
２または３以上の金属化合物を含む触媒系は、上記化３に係る脱炭酸によるカルボン酸塩と炭素求電子剤の交差カップリングを効果的に触媒する。
【００１４】
前記触媒系は、少なくとも２つの異なった遷移金属化合物を含有しているのが好ましい。特に適した触媒系は、第１の遷移金属が酸化数Ｉだけ異なる酸化状態をとることができ、第２の遷移金属が相互に酸化数II相違する酸化状態をとることができるものである。前記第１の遷移金属はフリーラジカルの脱炭酸反応を触媒し、前記第２の遷移金属は交差カップリング反応の２電子過程を触媒する。これら同時に起こる触媒反応は、相互に妨害し合うことはない。触媒成分が共同でこれらの反応を促進するとは思えず、脱炭酸ステップは、触媒量が極めて少量であってもこれまでにない低い温度で行われる。
【００１５】
基質に応じて２または３以上の異なる遷移金属または遷移金属化合物を使用するとき、第１の触媒成分として第１の金属化合物を化学量（stoichiometricamount）で使用することができ、第２の触媒成分として第２の金属または金属化合物を触媒量で使用することができる。
【００１６】
さらに、この触媒系の作用は、カルボン酸塩が二酸化炭素を放出して炭素求核剤に変わり、この炭素求核剤が炭素求電子剤と結合して炭素−炭素結合を形成することを特徴とする。
【００１７】
カルボン酸塩は、ボロン酸といった有機金属化合物よりも安価で入手しやすく操作が容易という点で上記従来技術よりも優れている。本発明に係る触媒系は交差カップリングを触媒する第２金属成分を添加することにより、新触媒としての利点が生じる。このように、低温にて、より広範囲の基質を高い選択性と収率で反応させることができる。さらには、ニルソン工程では化学量の銅が必要なのに対し、遷移金属は触媒量のみあればよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明に係る触媒系は、２つの金属成分を含むのが好ましい。第１の成分は酸化数Ｉだけ異なる２つの酸化状態をとれる金属が好ましく、例えば、Ａｇ（０、Ｉ）、Ｃｕ（０、Ｉ、II）、Ｍｎ（II、III）、Ｆｅ（II、III）、Ｃｏ（II、III）、Ｎｉ（II、III）、Ｍｏ（IV、Ｖ）、Ｒｕ（II、III）からなる群から選択された金属が好ましい（上記かっこ内は、酸化状態の適当な組み合わせ例である）。上記の通り、前記金属は、錯体または塩として、元素形態で使用される。特に、銅化合物または銀化合物を使用することが好ましく、特に、銅（Ｉ）化合物を使用するのが好ましい。
【００１９】
第２成分は、酸化数II相違する２つの酸化状態をとれる金属を含み、Ｐｄ（０、II）、Ｎｉ（０、II）、Ｆｅ（−II、０、II）、Ａｕ（Ｉ、III）、Ｒｈ（Ｉ、III）、Ｐｔ（０、II、IV）、Ｒｕ（０、II）、Ｉｒ（Ｉ、III）からなる群から選択された金属が好ましい（上記かっこ内は、酸化状態の適当な組み合わせ例である）。上記の通り、前記金属は、錯体または塩として、元素形態で使用される。特に、白金族金属を使用するのが好ましく、より好ましくはパラジウム化合物であり、特に好ましくはパラジウム（II）アセチルアセトネートである。
【００２０】
前記２つの金属は、おのおの独立に配位子で安定化させてもよく、配位子はアミン、ホスフィン、Ｎ−ヘテロサイクリックカルベン、ニトリル及びオレフィンからなる群から選択されたものが好ましく、より好ましくは環状アミンであり、フェナントロリン、ジピリジン、テルピリジン及びこれらの置換誘導体からなる群から選択されたキレート化可能な環状アミンが特に好ましい。
【００２１】
適当な金属の前駆物質に上記成分を添加すると、反応混合物内に触媒が生成する。
【００２２】
本発明に係る方法は、一般式（Ｉ）のカルボン酸塩を使用することができる。
【００２３】
【化４】
0005419444.tif 000004
【００２４】
（式中、ｎ、ｍ、ｑ、ｐは１〜６の数であり、ｒは０〜６の数である。Ｙ(ｐ−)はアニオンである。）
【００２５】
対イオンＭ(ｍ＋)は、金属カチオンまたは有機カチオンのどちらかであって、金属カチオンは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂ、Ａｌ、Ａｇ、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｏ及びＲｕからなる群から選択された金属が好ましく、有機カチオンは、アンモニウム、ピリジニウム及びホスホニウムからなる群から選択されたものが好ましい。前記カルボン酸塩にさらにアニオンを配位させてもよく、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＯ３−、ＣＮ−、ＯＨ−、Ｏ−アルキル−、ＨＣＯ３−、ＰＯ４３−、ＨＰＯ４２−及びＨ２ＰＯ４−からなる群から選択されたアニオンが好ましい。
【００２６】
カルボン酸塩は、前もって調製して添加するか、カルボン酸と適当な塩からin situで生成させる。
【００２７】
前記Ｒは有機基であり、直鎖、分岐鎖及び環状のＣ1−Ｃ20アルキル、直鎖、分岐鎖及び環状のＣ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ6−Ｃ20アリール並びにピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、チオフェンまたはフランから選ばれたヘテロアリールからなる群から選択された置換基が好ましい。また、該置換基に、直鎖、分岐鎖及び環状のＣ1−Ｃ10アルキル、直鎖、分岐鎖及び環状のＣ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ6−Ｃ10アリール、ヘテロアリール、直鎖、分岐鎖及び環状のＣ1−Ｃ10アルキルオキシまたはＣ1−Ｃ10アリールオキシ、直鎖、分岐鎖及び環状のＣ1−Ｃ10アルキルアミノカルボニルまたはＣ1−Ｃ10アリールアミノカルボニル、直鎖、分岐鎖及び環状のＣ1−Ｃ10アシル、直鎖、分岐鎖及び環状のＣ1−Ｃ10ジアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ10アリールアミノ、ホルミル、オキソ、チオ、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、ニトロソ並びにハロゲンからなる群から選択された置換基がさらに結合していてもよい。
【００２８】
Rは、直鎖、分岐鎖及び環状のＣ2‐Ｃ10アルケニル、Ｃ6‐Ｃ10アリール並びにピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、チオフェンまたはフランから選ばれたヘテロアリールからなる群から選択される置換基がより好ましい。また、該置換基が、上記したさらなる置換基を有したものも好ましい。
【００２９】
（化５）
Ｒ１−Ｘ              （II）
【００３０】
炭素求電子剤Ｒ1−Ｘ（式II）は、ハロゲン化物、並びに、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、トリフルオロスルホネート、トリフルオロアセテート、カルボキシレート及び［Ｎ2］＋から選択された擬似ハロゲン化物であることが好ましく、ここで、置換基Ｘは共通の離脱基である。上記ハロゲン化物としては、Ｉ、Ｂｒ及びＣｌから選択されたもののハロゲン化物が好ましい。
【００３１】
本発明に係る方法では、炭素求電子剤（式II）のＲ1は有機基であり、直鎖、分岐鎖及び環状のＣ1−Ｃ20アルキル、直鎖、分岐鎖及び環状のＣ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ6−Ｃ20アリール並びにピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、チオフェンまたはフランから選ばれたヘテロアリールからなる群から選択された置換基が好ましい。また、該置換基に、直鎖、分岐鎖及び環状のＣ1−Ｃ10アルキル、直鎖、分岐鎖及び環状のＣ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ6−Ｃ10アリール、ヘテロアリール、直鎖、分岐鎖及び環状のＣ1−Ｃ10アルキルオキシまたはＣ1−Ｃ10アリールオキシ、直鎖、分岐鎖及び環状のＣ1−Ｃ10アルキルアミノカルボニルまたはＣ1−Ｃ10アリールアミノカルボニル、直鎖、分岐鎖及び環状のＣ1−Ｃ10アシル、直鎖、分岐鎖及び環状のＣ1−Ｃ10ジアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ10アリールアミノ、ホルミル、オキソ、チオ、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、ニトロソ並びにハロゲンからなる群から選択された置換基がさらに結合していてもよい。
【００３２】
Ｒ1は、直鎖、分岐鎖及び環状のＣ2‐Ｃ10アルケニル、Ｃ6‐Ｃ10アリール並びにピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、チオフェンまたはフランであるヘテロアリールからなる群から選択された置換基がより好ましい。また、該置換基が、上記したさらなる置換基を有したものも好ましい。
【００３３】
前記炭素求電子剤は、カルボニル誘導体でもよく、カルボン酸塩化物、カルボン酸無水物、アルデヒド、ケトン、エステル、α，β−不飽和アルデヒド、α，β−不飽和ケトン、α，β−不飽和エステルからなる群から選択されたカルボニル誘導体が好ましい。
【００３４】
本発明に係る方法では、２つの触媒の使用量は、それぞれ独立に炭素求電子剤を基準にして０．００１〜１００mol％であり、０．００１〜１０mol％が好ましく、特に好ましくは０．０１〜５mol％である。
【００３５】
本発明に係る方法は、２０〜２２０℃の温度で行われ、８０〜２００℃が好ましく、１２０〜１６０℃が特に好ましい。
【００３６】
本発明に係る方法は、溶媒中または固体内で行われる。使用される溶媒は原料のうちの１つでもよく、例えば、直鎖、分岐鎖及び環状の炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン）、エーテル（例えば、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコール、ジメチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、イソブチロニトリル、プロピオニトリル、プロピレンカーボネート、塩素化された脂肪族及び芳香族炭化水素などがある。
【００３７】
特に、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、プロピレンカーボネートを使用するのが好ましい。
【００３８】
本発明に係る方法は、通常の方法による反応の間、例えば蒸留や水結合媒体の添加などにより、水分を除去して行うのが好ましい。
【００３９】
さらに、本発明では、脱カルボキシル化しつつ、カルボン酸塩と炭素求電子剤とのＣ−Ｃ結合を形成する触媒系を提供する。この触媒系は、２つの遷移金属または遷移金属化合物と、フェナントロリン、ジピリジン及びテルピリジンからなる群から選択され任意に置換されたキレート化可能な環状アミンとを含む。前記遷移金属はいわゆる貴金属が好ましく、パラジウム、パラジウム化合物、銅、銅化合物が特に好ましい。
【００４０】
実施例１−１８
炭酸銅（II）とパラジウム−ホスフィン錯体の組み合わせは、低温（１２０℃）でも交差カップリング生成物の収率が優れているということを実施例１〜１８が示している。遷移金属化合物は、反応混合物中では低い酸化状態に還元されている。銅はＣｕ（Ｉ）化合物として存在し、パラジウムはＰｄ（０）として存在すると考えられる。
【実施例１】
【００４１】
表１では、おのおの、まず１．５ｍmolのオルト−ニトロ安息香酸を化学量の塩基で脱プロトン化した。得られたカルボン酸塩を、パラジウム（II）塩（０．０２ｍmol）の存在下にて１ｍmolの４−クロロ−１−ブロモベンゼン（必要に応じてさらに配位子（０．０６ｍmol）及び／または添加剤（１．５ｍmol））とともに３ｍｌの溶媒中で１２０℃にて２４時間攪拌した。必要に応じて、５００ｍｇの分子篩（３Å）を加えて反応混合物を乾燥させた。収率は、内部標準にｎ−テトラデカンを用いたガスクロマトグラフィで特定した。
【００４２】
【化６】
0005419444.tif 000005
【００４３】
２−ニトロ−４´−クロロジフェニルの調製を上記反応式に示す。
【００４４】
【表１】
0005419444.tif 000006
【００４５】
実施例１９−２５
第２の方法である、in situで生成したカルボン酸カリウムとアリールハロゲン化物との反応は、銅（Ｉ）塩、パラジウム（II）塩、アミン配位子を含む触媒系が極少量であっても、高い効率で進むということを表２の実施例１９−２５が示している。おのおの、まず１．５ｍmolのオルト−ニトロ安息香酸を化学量の炭酸カリウムで脱プロトン化し、反応における水は蒸留で除去した。次に、得られたカルボン酸塩を、０．０２ｍmolのパラジウム（II）アセチルアセトネート、一定量の銅（Ｉ）ハロゲン化物、一定量のアミン配位子の存在下にて１ｍmolの４−クロロ−１−ブロモベンゼンとNMP中にて１６０℃、２４時間攪拌した。残った水分を５００ｍｇの分子篩（３Å）を加えて除去した。収率は、内部標準にｎ−テトラデカンを用いたガスクロマトグラフィにより特定した。
【００４６】
【化７】
0005419444.tif 000007
【００４７】
【表２】
0005419444.tif 000008
【００４８】
実施例２６−５５
表３の実施例２６−５５では、１ｍmolのスケールにて化８の反応を行った。実施例２６−５５は、本発明に係る方法の幅広い適用性を示している。収率を測定するために、水分処理後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィにかけて、NMR、MS、HRMSにて特定した。
【００４９】
【化８】
0005419444.tif 000009
【００５０】
【表３】
0005419444.tif 000010
0005419444.tif 000011
0005419444.tif 000012
【００５１】
触媒量の銅と触媒量のパラジウムの例
表４の実施例５６−７１では、１ｍmolの臭化アリールと１．２ｍmolのカルボン酸を用いて化９の反応を行った。実施例５６−７１では、基質に関らず２つの遷移金属が触媒量要求されるだけであった。収率を測定するために、水分処理後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィにかけて、NMR、MS、HRMSにて特定した。
【００５２】
【化９】
0005419444.tif 000013
【００５３】
【表４】
0005419444.tif 000014
0005419444.tif 000015