(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管腫の治療用の薬剤を製造するためのβ遮断薬の使用であって、
前記β遮断薬は、非選択性β遮断薬およびβ１−選択性β遮断薬を含んでなる群から選択され、
前記非選択性β遮断薬は、アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、レボブノロール、メドロキサロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、これらの薬学的に許容可能な塩およびこれらの混合物を含んでなる群から選択され、
前記β１−選択性β遮断薬は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メトプロロールおよびネビボロールを含んでなる群から選択される、使用。
【請求項２】
β遮断薬は、アセブトロール、ベタキソロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロールおよびプロプラノロールを含んでなる群から選択され、かつ内因性交感神経刺激作用を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
薬剤は毛細血管腫及び乳幼児の毛細血管腫のうちの少なくともいずれか一方を治療するための薬剤である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
薬剤はシロップ剤または注射液である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
薬剤は、液体製剤、発泡性経口剤形、経口用散剤、多粒子系および口腔内崩壊性剤形を含んでなる群から選択された経口投与用薬剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
経口投与用薬剤は、溶液、シロップ剤、懸濁剤、乳剤および経口用滴剤を含んでなる群から選択された液体製剤である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
薬剤は口腔内および舌下経路用の薬剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
薬剤は局所経皮投与用の薬剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
局所投与用の薬剤は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、パッチ剤および泡沫剤を含んでなる群から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
薬剤は鼻腔投与用の薬剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
薬剤は直腸内投与用の薬剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
薬剤は非経口投与用の薬剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管腫、例えば乳幼児血管腫（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ）の治療用の薬剤を製造するためのβ遮断薬の使用に関する。
さらに、本発明の使用による血管腫の治療方法も開示される。
以下の本文では、括弧でくくられた太字の参照番号は引用した文献および出版物に付された参照番号であり、前記文献および出版物は明細書の「実施例」部分の後の参照文献リストにも列挙されている。
【背景技術】
【０００２】
乳幼児の毛細血管腫（ＩＨ）  小児の血管腫は、皮膚および肝臓に最も多く認められる。ＩＨすなわち乳幼児の毛細血管腫（ＩＨ）は、Ｆｒｉｅｄｅｎ  ＩＪ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ，ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ａ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａｓ”，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００５；２２：３８３−４０６［１］に開示されるように、１歳未満の小児の４〜１０％に生じる最も一般的な乳児期の軟部組織腫瘍である。
【０００３】
ＩＨは、過半数の内皮細胞と、周細胞、樹状細胞および肥満細胞とが組み合わされて含まれる複数種類の細胞の複雑な混合物でできている。増殖している血管腫由来の内皮細胞は、文献［１］に、またＢｉｅｌｅｎｂｅｒｇ  Ｄ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａｓ  ｉｓ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｄｊａｃｅｎｔ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｖｅｒｓｅｌｙ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”，ＩＮＦ−ｂｅｔａ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．；１４：４０１−４０８［１０］、Ｂｏｙｅ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｏｎａｌｉｔｙ  ａｎｄ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００１；１０７：７４５−５２［９］によって開示されるように、起原はクローン性であり、血管腫が、［１］に開示されるような造血幹細胞に由来する可能性もある内皮前駆細胞のクローン性増殖から生じることを示唆している。
【０００４】
ＩＨの内皮細胞は、文献［１］における免疫組織化学分析上の陽性、すなわちインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）およびＬＹＶＥ−１がいずれも初期ＩＨにおいて陽性で、成熟につれて失われ、血管の表現型であるグルコース輸送担体１（Ｇｌｕｔ−１）、ルイスＹ抗原（Ｌｅ  Ｙ）、ＦｃＲγＩＩ、メロシン、ＣＣＲ６およびＣＤ１５陽性となることを特徴とする、特殊な分子レベルの表現型を示す。
【０００５】
ＩＨの増殖および退縮の調節因子はまだほとんど分かっていないが、増殖相においては２つの主要な血管新生促進因子すなわち塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）および血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）が関与することが実証されており、前記因子は文献［１］およびＭａｎｃｉｎｉ  Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａｓ”，Ａ．ｍ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｐａｔｈｏｌ．１９９６；１８：５０５−５１４［１１］に開示されるように、その場にも存在するが血中および尿中にも存在する。
【０００６】
さらに、増殖性ＩＨにおけるＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦ−Ｒ）に関するｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションから、ＶＥＧＦ−Ｒは血管腫全体にわたって均一に分布し、まだ血管に集まってはいないことが示されている。
【０００７】
ＩＨの増殖相では、Ｍａｎｃｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｐａｔｈｏｌ  １９９６；１８：５０５−１４［１０］に開示されるように、組織学的研究から内皮細胞および間質細胞の両方が増殖状態にある（ＭＩＢ１染色で強い陽性である）ことが示されており、一方、退縮相では、［１０］およびＲａｚｏｎ  Ｍ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｃｏｉｎｃｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｉｎｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ”，Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９８；５：１８９−１９５［１１］に開示されるように、細胞はアポトーシスのマーカーを示す。毛細血管腫における内皮細胞のアポトーシスについて説明する１つの仮説は、細胞表面上のＩＣＡＭ−１の発現であるが、また別の可能性はＶＥＧＦのような刺激性因子の損失かもしれない［１］。
【０００８】
アドレナリン作動系は心臓機能および血管機能の主要な調節因子である。毛細血管の内皮細胞は、Ｄ’Ａｎｇｅｌｏ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，“ｃＡＭＰ−ｄｅｐｅｎｄａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｒａｆ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９７；６７：３５３−３６６［１３］に開示されるように、β２−アドレナリン作動性受容体を発現するが、該受容体はＮＯの放出を調整して内皮依存性の血管拡張を引き起こす。さらに、β−アドレナリン作動性受容体はＧタンパク質共役型受容体ファミリーに属し、Ｉａｃｃａｒｉｎｏ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｎｅｏａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｂｙ  ｂｅｔａ２−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ．”Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２００５；９７：１１８２−１１８９［１２］および［１３］に開示されるように、アドレナリン作動性のカテコールアミンによって活性化されると一連の細胞内シグナル伝達経路を促進することができる。β受容体の刺激により、［１３］に開示されるようにＶＥＧＦまたはｂＦＧＦのような血管新生因子のシグナル伝達経路の変化を引き起こすことができる。ｃＡＭＰレベルの上昇は、ＶＥＧＦ誘導性およびｂＦＧＦ誘導性の内皮細胞の増殖を抑制することが実証されている。薬理学的な、またはβ−アドレナリン作動性受容体を介したｃＡＭＰの上昇は、マイトジェン誘導性のＭＡＰＫシグナル伝達経路活性化を阻害し、ＰＫＡ活性の上昇を介したＲａｆ−１活性の阻止をもたらす［１３］。
【０００９】
さらに、Ｓｏｍｍｅｒｓ  Ｓｍｉｔｈ  Ｓ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｅｔａ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ”，Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．Ａｎｉｍ．２００２；３８：２９８−３０４［１４］に開示されるように、β遮断は培養された毛細血管内皮細胞のアポトーシスを引き起こすことができることが実証されている。
【００１０】
良性の自己限定性の経過にもかかわらず、一般的なＩＨはその増殖相において潰瘍または出血のような局所合併症の原因となることはほとんどない。例えばＥｎｊｏｌｒａｓ  Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｌａｒｍｉｎｇ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａｓ  ｉｎ  ｉｎｆａｎｃｙ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ２５  ｃａｓｅｓ”，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １９９０；８５：４９１−８［４］に開示されるような、いわゆる警戒すべきＨＩは、特に上気道および眼窩部にそれぞれ存在する場合、生命機能または感覚機能を害する可能性がある。
【００１１】
さらに、ＩＨは少なくとも一時的な審美的外観を損ね、文献［１］およびＴａｎｎｅｒ  Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｇｒｏｗｉｎｇ  ｕｐ  ｗｉｔｈ  ａ  ｆａｃｉａｌ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ：  ｐａｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄ  ｃｏｐｉｎｇ  ａｎｄ  ａｄａｐｔａｔｉｏｎ，  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ”，１９９８；１０１：４４６−４５２［２］に開示されるように、最初は親の、後には罹患した小児の心理学的な発病の誘因となる。
【００１２】
Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＭＬ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒａｌ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ  ｕｓｅ  ｉｓ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａｓ，  Ａｎ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ”，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００１；１３７：１２０８−１３［３］に開示されるように、増殖相における問題のある病変の一次治療としては、全身投与または病変内投与のコルチコステロイドが使用される。
【００１３】
しかしながら、文献［１］、［３］および［４］に開示されるように、高用量（２〜５ｍｇ／ｋｇ（体重）／日）であっても、治療に対する反応率は３０〜６０％の範囲である。クッシング様顔貌、過敏性、成長抑制のような副作用は通常は一時的かつ限定的であるが、肥大型心筋症がより一層懸念される原因となる場合もある。
【００１４】
文献［１］および［５］に開示されるように、他の治療選択肢にはインターフェロンα−２ａおよび２ｂ（用量１〜３ｍＵ／ｍ２／日で４０〜５０％の完全寛解）（１ｍ２当たり数百万ユニット）が挙げられるが、神経毒性のリスクが１歳未満の小児で報告されており；文献［１］に開示されるようにビンクリスチンもその抗有糸分裂特性から使用されるが、良く知られているマイナス面は末梢神経障害、便秘および血液毒性である。
【００１５】
さらに、アバスタチン（ａｖａｓｔａｔｉｎ）のような新しい抗血管新生因子はその副作用のため年少の小児では禁忌である。
さらに、治療を受けるほとんどの患者が乳児（ｉｎｆａｎｔ）または小さな小児であるため、既知化合物に対する患者の忍容性が最も重要なものとなる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、ＩＨ、特に乳幼児の毛細血管腫の治療のための、代替となる、より有効な、より毒性の低い化合物が必要とされている。本発明は上記およびその他の必要性を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
プロプラノロールは、Ｖｉｌｌａｉｎ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｏｗ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ｅｖｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｂｅｔａ−ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ”，Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２００４；２５：１４０５−１１［６］、Ｆｒｉｔｚ  Ｋ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｎ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｉｎｆａｎｔｓ：  ｔｈｒｅｅ  ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ａｎｄ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗ．”Ｊ  Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ  １９９８；１８：３８−４４［７］、およびＫｉｌｉａｎ  Ｋ．，“Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｏｎａｔｅｓ  ｃａｕｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ”，Ｊ．Ｐｅｒｉｎａｔ  Ｎｅｏｎａｔａｌ  Ｎｕｒｓ．２００３；１７：６５−７４［８］に開示されているように、年少の小児において心臓病の適応に一般に使用される、忍容性の良好な非選択性β遮断薬である。しかしながら、このβ遮断薬およびβ遮断薬全般は、血管腫の治療における使用に関して実験も開示もなされたことがない。
【００１８】
本発明者らは、β遮断薬がＩＨの増殖を制御し、さらにはＩＨを治療するのに極めて有効であるかもしれないことを実験し観察した最初の発明者である。この観察および実験結果は本出願において提示される。
【００１９】
従って、第１の態様では、本発明は、血管腫の治療用の薬剤を製造するためのβ遮断薬の使用を提供する。
≪β遮断薬≫とは、本明細書中では、β−受容体遮断剤、βアドレナリン作動性受容体遮断剤、β遮断剤、β−遮断剤もしくはβ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、または任意の種類（β−１、β−２、β−３またはその他）のβ−アドレナリン作動性受容体に、天然または人工のアゴニストが結合するのを阻害する化学物質を示すその他任意の名称をも指す。
【００２０】
本発明によれば、β遮断薬は、非選択性β遮断薬、β１−選択性β遮断薬、α−１／β−アドレナリン作動性アンタゴニストの混合物、β２−選択性β遮断薬であってよい。β−遮断薬は２以上のβ−遮断薬の混合物であってもよい。
【００２１】
本発明において使用可能なβ遮断薬の例は、グッドマン・ギルマン薬理書（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）第１１版（２００６年）、第１０章、ｐ．２７１−２９５［１９］に開示されている。
【００２２】
好ましくは、本発明によれば、非選択性β遮断薬が使用される場合は、例えば、アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、レボブノロール、メドロキサロール（ｍｅｄｒｏｘａｌｏｌ）、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパフェノン（プロパフェノンは、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストでもあるナトリウムチャネル遮断薬である）、プロプラノロール、ソタロール、チモロールまたはこれらの薬学的に許容可能な塩を含んでなる群から選択可能である。これらの混合物が使用されてもよい。
【００２３】
β１−選択性β遮断薬が本発明によって使用される場合は、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロールを含んでなる群から選択可能である。
【００２４】
アセブトロール、ベタキソロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロールのようなβ遮断薬は、さらに内因性交感神経刺激作用も有する場合がある。
【００２５】
好ましくは、β遮断薬はプロプラノロールまたはその薬学的に塩、例えばＬもしくはＤ−プロプラノロールまたはこれらの混合物である。該混合物は、ＬおよびＤ−プロプラノロールの混合物であってその量が０：１〜１：０、例えば１：１の混合物であってよい。プロプラノロールの薬学的に許容可能な塩は、プロプラノロール塩酸塩または任意の他のプロプラノロール調製物であってよく、該調製物がプロプラノロールの薬物動態学的特性または代謝を変化または変更するかどうかは問わない。
【００２６】
本発明によれば、薬剤は、乳幼児の毛細血管腫を治療するための薬剤であってよい。
本発明によれば、該薬剤はまた、他の血管腫瘍、例えば、血管腫（すなわち類上皮血管腫、類洞血管腫、紡錘細胞血管腫）、房状血管腫（ｔｕｆｔｅｄ  ａｎｇｉｏｍａ）、血管内皮腫（すなわちカポジ様血管内皮腫）、フォンヒッペル−リンダウ症候群における血管腫、ブルタヴィーユ病における線維血管腫および血管脂肪腫、化膿性肉芽腫、血管肉腫、例えばカポジ肉腫、増殖性の動静脈奇形、腫瘍に関連した血管増殖を含んでなる群から選択された血管腫瘍を治療するための薬剤であってもよい。参照文献：Ｍ．Ｗａｓｓｅｆ  ａｎｄ  ｃｏｌｌ．，“Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｔｕｍｏｕｒｓ  ａｎｄ  ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｉｍａｇｉｎｇ．”Ａｎｎ  Ｃｈｉｒ  Ｐｌａｓｔ  Ｅｓｔｈ  ２００６；５１：２６３−２８１［２０］は、上記の活発な増殖腫瘍の解剖病理学的な分類を開示している。
【００２７】
薬剤は、ヒトまたは動物に投与することが可能な任意の形態であってよい。投与は、直接的に、すなわち、純粋もしくはほぼ純粋なものとして行われてもよいし、またはβ−遮断薬を薬学的に許容可能な担体および／または媒体と混合した後で行われてもよい。
【００２８】
本発明によれば、薬剤はシロップ剤または注射液であってもよい。
本発明によれば、薬剤は、液体製剤、発泡性経口剤形、経口用散剤、多粒子系（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ）、口腔内崩壊性剤形を含んでなる群から選択された経口投与用薬剤であってよい。
【００２９】
例えば、薬剤が経口投与用の薬剤である場合は、溶液、シロップ剤、懸濁剤、乳剤および経口用滴剤を含んでなる群から選択された液体製剤の形態であってよい。薬剤が発泡性経口剤形の形態である場合は、錠剤、顆粒剤、散剤を含んでなる群から選択された形態であってよい。薬剤が経口用散剤または多粒子系の形態である場合は、ビーズ、顆粒剤、小型錠剤および微粒剤を含んでなる群から選択された形態であってよい。薬剤が口腔内崩壊性剤形の形態である場合は、口腔内崩壊性の錠剤、凍結乾燥されたウエハー状剤、薄膜、咀嚼錠、錠剤およびカプセル剤、医療用チューインガムを含んでなる群から選択された形態であってよい。
【００３０】
本発明によれば、薬剤は、口腔内および舌下経路用であってもよく、例えば口腔錠剤または舌下錠剤、粘膜接着性の調製物、トローチ剤、口腔粘膜用の滴剤および噴霧剤を含んでなる群から選択されてもよい。
【００３１】
本発明によれば、薬剤は、局所経皮投与用の薬剤であってもよく、例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、パッチ剤および泡沫剤を含んでなる群から選択されてもよい。
【００３２】
本発明によれば、薬剤は、鼻腔投与用の薬剤であってもよく、例えば点鼻液、鼻内噴霧剤、鼻腔用散剤を含んでなる群から選択されてもよい。
本発明によれば、薬剤は、直腸内投与用の薬剤、例えば坐薬または硬ゼラチンカプセルであってよい。
【００３３】
本発明によれば、薬剤は、非経口投与、例えば皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与のための薬剤であってもよい。
当業者には、本明細書中で使用される用語「形態」が、薬剤を実際に利用するための該薬剤の薬剤製剤を指すことが明白に理解される。例えば、薬剤は、注射可能な形態（例えばＡｖｌｏｃａｒｄｙｌ（登録商標）５ｍｇ／ｍｌとして）、シロップ剤（例えばＥｆｆｅｒａｌｇａｎ（登録商標）３％として）、経口懸濁液（例えばＥｆｆｅｒａｌｇａｎ（登録商標）３％として）、ペレット剤（例えばＤａｆａｌｇａｎ（登録商標）１ｇとして）、散剤（例えばＤｏｌｉｐｒａｎｅ（登録商標）１００ｍｇとして）、顆粒剤（例えばＺｏｌｔｕｍ（登録商標）１０ｍｇとして）、噴霧剤、経皮パッチ剤（例えばＣｏｒｄｉｐａｔｃｈ（登録商標）５ｍｇ／２４時間として）または局所用の形態（クリーム剤、ローション剤、洗眼剤）（例えばそれぞれＤｅｒｍｏｖａｌクリーム（登録商標）、Ｂｅｔｎｅｖａｌ（登録商標）ローション、およびＣｈｉｂｒｏｘｉｎｅ（登録商標）洗眼剤として）を含んでなる群から選択された形態であってよい。
【００３４】
上記の例において、β遮断薬、例えば上述のβ遮断薬の中では例えばプロプラノロールを、前記薬剤の有効成分に添加するかまたは置き換えることができる。
薬学的に許容可能な担体は、被投与者に応じて、ヒトまたは動物へのβ遮断薬の投与のために使用される任意の既知の薬学的担体であってよい。例えば、この担体は、例えばモノメトキシポリエチレングリコール（例えばＶｉｒａｆｅｒｏｎｐｅｇ（登録商標）に含まれるもの）またはリポソーム（例えばＡｍｂｉｚｏｍｅ（登録商標）に含まれるもの）を含んでなる群から選択可能である。
【００３５】
媒体は、ヒトまたは動物へのβ遮断薬の投与のために使用される任意の既知の媒体であってよい。例えば、この媒体は、例えばクレモフォア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（例えばＳａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）に含まれるもの）またはセルロース（Ａｖｌｏｃａｒｄｙｌ（登録商標）ＬＰ１６０ｍｇに含まれるもの）を含んでなる群から選択可能である。
【００３６】
薬物の製薬形態は、治療を受けるヒトまたは動物に関して選択される。例えば、小児（ｃｈｉｌｄ）または乳幼児（ｂａｂｙ）には、シロップ剤または注射剤が好ましい。投与は重量目盛りが付されたピペットで行われてもよい。
【００３７】
本発明によれば、薬剤は、任意の薬学的に許容可能かつ血管腫を治療するために有効な用量のβ遮断薬を含んでなるものであってよい。例えば、薬剤は、１日当たり体重１ｋｇにつき１〜５ｍｇ、例えば２〜４ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の投与が可能な用量を含んでなることができる。
【００３８】
第２の態様では、本発明は、血管腫に罹患している対象者を治療する方法を提供する。この方法は、前記対象者にβ−遮断薬を投与するステップを含んでなる。
血管腫およびβ−遮断薬、ならびに使用可能な製剤形態は上記に定義された通りである。
【００３９】
投与は、当業者に周知かつβ−遮断薬の投与に有用な任意の薬学的方法を使用することにより行うことができる。薬剤の投与可能な形態の例は上記に提供されている。例えば、投与は、β−遮断薬を直接注射することによって行うことができる。この投与方法、ならびにシロップ剤は、当然ながら乳幼児にとって好ましい。
【００４０】
投与は、薬学的に許容可能かつ血管腫を治療するために有効な用量の送達が可能になるように規定されうる。例えば、投与は、１日当たり体重１ｋｇにつき１〜５ｍｇ、例えば２〜４ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の用量を含んでなるものでよい。投与は、１日当たり１回投与または複数回投与として行うことができる。
【００４１】
本出願の発明者らは、β−遮断薬の使用による、乳幼児の毛細血管腫（ＩＨ）における強い抗血管新生作用を明白に実験的に実証する。
血管腫に関して本発明者らが行ったさらなる探索は、アドレナリン作動性β２受容体が血管腫の内皮細胞の表面に存在することを示している（下記の実施例を参照）。このことは、本発明で得られた結果を裏付け、生理病理学的説明を提供し、かつ本発明の枠組の中でのβ−遮断薬の作用機構を追認する。このことはまた、β−遮断薬としてのプロプラノロールの有効性と活性との間の関係をも裏付ける。
【００４２】
アバスタチンのような先行技術の新しい抗血管新生因子はその副作用のため年少の小児では禁忌であるので、本発明によるプロプラノロールの使用は、全身投与のコルチコステロイド、さらにはインターフェロンまたはビンクリスチンについての安全な代替法となる。
【００４３】
プロプラノロールは弱い内因性交感神経刺激作用を備えた非選択性β−遮断薬であり、ＩＨに対するその劇的な治療効果は以下の３つの機構によって説明することができるかもしれない。
【００４４】
１．細胞の低酸素状態を引き起こす末梢の血管収縮作用。プロプラノロールは末梢の血管収縮の原因となり、この作用は本発明者らが治療したＩＨにおいて直接見ることができる。
【００４５】
２．Ｒａｆ／ＭＡＰＫ経路、またはＨＩＦ経路のダウンレギュレーションによるＶＥＧＦおよびｂＦＧＦ遺伝子の発現低下（Ｇｉａｔｒｏｍａｎｏｌｏｋｉ  Ａ，Ａｒｖａｎｉｔｉｄｏｕ  Ｖ，Ｈａｔｚｉｍｉｃｈａｅｌ  Ａ，Ｓｉｍｏｐｏｕｌｏｓ  Ｃ，Ｓｉｖｒｉｄｉｓ  Ｅ［１７］“Ｔｈｅ  ＨＩＦ−２ａｌｐｈａ／ＶＥＧＦ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｈａｅｍａｎｇｉｏｍａｓ”）（Ｓｈｙｕ  ＫＧ，Ｌｉｏｕ  ＪＹ，Ｗａｎｇ  ＢＷ，Ｆａｎｇ  ＷＪ，Ｃｈａｎｇ  Ｈ．“Ｃａｒｄｉｏｖｅｄｉｌｏｌ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｃａｒｄｉａｃ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ａｎｄ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｆａｃｔｏｒ−１  ａｌｐｈａ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｏｖｅｒｌｏａｄｅｄ  ｒａｔ  ｈｅａｒｔ．”Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ．２００５；１２：４０９−４２０［１８］）。
【００４６】
３．毛細血管内皮細胞に対するアポトーシス誘因作用。
本明細書中以下に開示される実験結果において、病変の触知可能な軟化を伴う強烈な赤色から紫色への色の変化が、ＩＨに罹患した乳幼児において観察された。この結果は、内皮細胞の増殖停止の原因である血管腫の慢性的低酸素状態を引き起こしたと考えることもできる。
【００４７】
しかしながら、本発明者らの実験においては、プロプラノロール治療下のＩＨの段階的な改善は、増殖成長因子に対する持続的な作用を強く示唆している。
この点で、該治療の標的が内皮細胞自体であるか、または間質細胞もしくは肥満細胞のような他の細胞であるかは明らかではない。ＩＨの退縮について説明するために恐らく必要であろう第３の機構は、β遮断によって引き起こされた初期の内皮細胞アポトーシスである。
【００４８】
しかしながら、ＩＨの増殖相の間に治療が中止された時の、提示した症例のうち２例における血管腫の再増殖は、この仮説を支持するものではない。さらに、第２の症例では、本発明者らは、切断されたカスパーゼ３およびカスパーゼ８に対する抗体を使用した免疫組織化学的手法によってアポトーシスの細胞マーカーを見出すことはなかった。
【００４９】
さらに、β−遮断薬の使用は、文献Ｖｉｌｌａｉｎ  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ，“Ｌｏｗ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ｅｖｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｂｅｔａ−ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ”，Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  ２００４；２５：１４０５−１４１１［６］に示されるようなＱＴ延長症候群、文献Ｆｒｉｔｚ  Ｋ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｎ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｉｎｆａｎｔｓ：  ｔｈｒｅｅ  ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ａｎｄ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗ”，Ｊ．  Ｐｅｒｉｎａｔａｌ  １９９８；１８：３８−４４［７］に示されるような肥大型心筋症、または文献Ｋｉｌｉａｎ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ，“Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｏｎａｔｅｓ  ｃａｕｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ”，Ｊ．Ｐｅｒｉｎａｔ．Ｎｅｏｎａｔａｌ  Ｎｕｒｓ  ２００３；１７：６５−７４［８］に示される高血圧症のような心臓病において、良好な忍容性を伴って新生児または小児の患者において現在広く受け入れられている。
【００５０】
本発明について、添付の図面に関する以下の実施例によりさらに例証するが、該実施例は限定的なものとして解釈されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】４週間の事前の全身性ステロイド治療の後であり、プロプラノロール治療開始前の血管腫の態様を示す写真。
【図２】本発明によるプロプラノロール治療開始のわずか７日後の血管腫の態様を示す写真。
【図３】小児が依然として本発明による治療を受け続けており、かつ事前の全身性ステロイド治療が２か月以降中止されている、６か月齢における実験結果を示す写真。
【図４】本発明によるプロプラノロール治療の９か月時点での実験結果を示す写真。
【図５】β２受容体がＩＨの内皮細胞上で発現されることを示す、免疫組織化学的方法で得られた写真。
【図６】ＨＩＦ１α（赤色に染色）がＩＨの内皮細胞上で発現されることを示す、免疫組織化学的方法で得られた写真。
【発明を実施するための形態】
【実施例１】
【００５２】
本発明による第１の実験
男児が鼻錐体にＩＨを発症した。２か月齢において、鼻腔の仕切り部分および鼻橋のネクローシスに伴う呼吸困難のため全身投与のステロイドが導入された。３ｍｇ／ｋｇ（体重）／日（ｍｇ／ｋｇ／日）のプレドニゾロンで１か月の治療後、血管腫は安定化したが鼻腔のネクローシスは進行した。この乳児がプレドニゾロン錠の服用を次第に拒絶するようになったので、本発明者らは等用量のベタメタゾンを滴剤として（０．５ｍｇ／ｋｇ／日）導入した。４か月齢では、血管腫は増殖を停止し、鼻内の潰瘍が治癒した。
【００５３】
しかしながらこの小児は、収縮期の心雑音に関連した、脈拍が毎分１８０〜２００の頻脈を伴って、管理訪問（ｃｏｎｔｒｏｌ  ｖｉｓｉｔ）の際に戻ってきた。心臓の超音波検査から閉塞性肥大型心筋症であることが示され、ベタメタゾン用量を３から２ｍｇ／ｋｇ（体重）／日（ｍｇ／ｋｇ／日）に減少させることが妥当とされた。
【００５４】
そこで本発明者らは、β−遮断薬であるプロプラノロール（ＩＵＰＡＣによる化学名：（２ＲＳ）−１−［１−メチルエチル）アミノ］−３（ナフタレン−１イルオキシ）プロパン−２−オール）を３ｍｇ／ｋｇ／日として用いる治療を開始した。プロプラノロールは市販のプロプラノロール散剤を含んだカプセルとして投与された。プロプラノロール治療開始の翌日、血管腫は強烈な赤色から紫色へと変色し、緩和された。ベタメタゾンはプレドニゾロンに替え、段階的に減らしてプロプラノロールの開始の６週間後に中止した。
【００５５】
全身投与のステロイドの減少にもかかわらず、ＩＨはさらに改善し続けた。月齢が５か月半の時点（ステロイドは中止されている）で、ＩＨの大きさまたは呈色のリバウンドは観察することができなかった。１４か月齢では、この小児は依然としてプロプラノロール治療中であり、コルチコステロイドにより誘発された肥大型心筋症は消退した。ＩＨは完全に平らであり、黄〜橙色の異常色の皮膚を背景とした皮膚毛細管拡張症、ならびに鼻腔内および鼻橋のネクローシスの後遺症のみが残った。
【実施例２】
【００５６】
本発明による第２の実験
２例目の乳児は３０週で生まれた三つ児の一人の男児であり、出生時より右上腕全体ならびに右側の前頭頂部および上眼瞼部にプラーク状のＩＨを示した。
【００５７】
１か月齢において、皮下コンポーネントは、上眼瞼、耳下腺部および腋窩ひだを含む３つの領域で進行した。視覚喪失のリスクから、プレドニゾロンが３ｍｇ／ｋｇ／日で開始された。
【００５８】
しかしながら、２週間の治療後にも状況は制御されず、本発明者らは、プレドニゾロンを５ｍｇ／ｋｇ／日で２週間に増量することを決断した。
この投薬計画にもかかわらずＩＨは拡大し続け、２か月齢では眼瞼を開くことが不可能となり、添付の図１に示されるように巨大な腫瘍によって顔の右側が変形した。さらに、腋窩ひだは、臨床的計測で直径５ｃｍの腫瘍ＩＨコンポーネントによって占められた。
【００５９】
ＭＲＩでは大脳内の異常は示されなかったが、ＩＨが眼窩の円錐外および円錐内領域を侵し眼球突出の原因となっていることが明らかとなった。さらに、ＭＲＩにより、耳下腺のＩＨが気管および食道の歪みをもたらす圧縮性の頚部内コンポーネントと一続きであり；腋窩の腫瘤は２６ｍｍ×４５ｍｍ×４０ｍｍで、右肺尖に及ぶことが示された。
【００６０】
心臓の超音波検査は心拍出量の増加を示した。
プレドニゾロンの用量を３ｍｇ／ｋｇ／日に減量し、本発明によるプロプラノロール２ｍｇ／ｋｇ／日を用いた治療を開始した。
【００６１】
前述の乳児（実施例１を参照）と同じように、病変はプロプラノロール開始のわずか１２時間後に緩和された。
７日後、添付の図２の写真に示されるように、血管腫の皮下コンポーネントの大きさの劇的な縮小により自発的に目を開くことが可能となった。耳下腺および腋窩の腫瘤の大きさはかなり縮小された。
【００６２】
本発明で得られた上記の予想外の結果を、プロプラノロール治療の開始前かつ４週間の先行技術の全身性ステロイド治療（３ｍｇ／ｋｇ／日で２週間および５ｍｇ／ｋｇ／日で２週間）の後における血管腫の態様を示す、添付の図１の写真に示された結果、と比較しなければならない。
【００６３】
プレドニゾロン治療は段階的に減らされたが、一方でＩＨは改善し続けた。３か月齢において腕から生検試料を得ると、典型的なＩＨを示した。内皮細胞はモノクローナル抗体ＭＩＢ−１でほとんど染色されず、幼い乳児におけるＩＨの弱い増殖活性が示唆された。
【００６４】
プロプラノロールのアポトーシス促進性の役割の可能性を評価するために、切断されたカスパーゼ３およびカスパーゼ８に対するモノクローナル抗体（オーザイム（Ｏｚｙｍｅ）社、フランス国サンカンタンアンイブリーヌ所在）を使用する免疫組織化学的分析を実施したが、陽性の免疫染色は実証されなかった［１５］。
【００６５】
プレドニゾロンは４か月齢で中止し、リバウンドはなかったが、プロプラノロール治療の３日間の中断は、上眼瞼および耳下腺の領域における血管腫の大きさの軽度の増大を引き起こした。
【００６６】
２ｍｇ／ｋｇ／日のプロプラノロール治療の再導入は、わずか２４時間後に奏功した。
６か月齢では、目の開きは十分であり、重大な視力障害はみられず、耳下腺および腋窩の皮下の血管腫コンポーネントは触知できず、ＩＨは顔および腕の両方においてかなり弱まった。
【００６７】
図３は、小児が依然として２ｍｇ／ｋｇ／日のプロプラノロールを服用し続けているが全身投与のステロイドは２か月以降中止されている、６か月齢における上記の実験結果を示す写真を提示している。血管腫の皮下コンポーネントは見られず、皮膚コンポーネントはかなり弱まっている。さらに、この小児にはいかなる視力障害もない。
【００６８】
９か月齢において治療が中止され、添付の図４の写真に示されるようにＩＨの再増殖は伴わなかった。
【実施例３】
【００６９】
本発明による第３の実験
女児は右眼周囲のＩＨを発症し、該ＩＨは最初に第３週齢において見られ、内眼角に局在した。２か月齢では、ＩＨの皮下コンポーネントは眼窩内に及び、上眼瞼の開きを制限した。
【００７０】
ドプラー超音波検査法は、大きさが直径３２ｍｍおよび厚さ１２ｍｍのＩＨを示した。
両親からインフォームド・コンセントを得た後、この女児はプロプラノロール２ｍｇ／ｋｇ／日での治療を受けた。１２時間で病変部の平坦化がみられ、続いて段階的に改善された。
【００７１】
プロプラノロール開始の７日後に行なわれた管理上の超音波検査法では、ＩＨの大きさの減少すなわち：直径３２ｍｍに対して２１ｍｍ、および厚さ１２ｍｍに対して６ｍｍが示され、血行動態の変化はなかった。
【００７２】
プロプラノロールは１か月後に中止されたが、ＩＨの大きさの新たな増大がみられ、治療の再開を必要とした。
７か月齢では、ＩＨは平坦で色が薄くなっており、超音波検査法では皮下コンポーネントを識別することができなかった。
【００７３】
プロプラノロールは血管腫のリバウンドを伴うことなく８か月で中止された。
血管腫に罹患した別の７人の小児もプロプラノロールの治療を受け、同様の結果が得られた。治療の失敗は本発明においては観察されていない。この種の結果は、例えばコルチコステロイド療法またはインターフェロンを用いた先行技術においては達成されていない。
【００７４】
要約すると、これらの実施例は、プロプラノロールがＩＨにおいて強力な抗血管新生作用を有することを明白に示す。アバスタチンのような新しい抗血管新生因子はその副作用のため年少の小児では禁忌であるので、プロプラノロールは、全身投与のコルチコステロイド、さらにはインターフェロンまたはビンクリスチンに対しても、合理的かつ安全な代替品となる可能性がある。
【実施例４】
【００７５】
解釈およびさらなる実験結果
本発明者らは、年少の小児において心臓病の適応に一般に使用される、良好な忍容性の非選択性β−遮断薬であるプロプラノロールが、Ｌｅａｕｔｅ−Ｌａｂｒｅｚｅ  Ｃ，Ｄｕｍａｓ  ｄｅ  ｌａ  Ｒｏｑｕｅ  Ｅ，Ｈｕｂｉｃｈｅ  Ｔ，Ｂｏｒａｌｅｖｉ  Ｆ，Ｔｈａｍｂｏ  ＪＢ．“Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ  ｆｏｒ  ｓｅｖｅｒｅ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａｓ  ｏｆ  ｉｎｆａｎｃｙ．”Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００８，３５８；２４：２６５０−５１［１６］において報告されるように、ＩＨの増殖相を制御することができることを偶然に見出した。性比の歪みについての可能な説明、および内皮細胞によるＨＩＦ−２α経路の活性化とその後のＶＥＧＦ過剰発現は、皮膚の毛細血管腫の病原論に関与する（Ｇｉａｔｒｏｍａｎｏｌａｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  ＨＩＦ−２ａｌｐｈａ／ＶＥＧＦ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｈａｅｍａｎｇｉｏｍａｓ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２００５：１４９−５１［１７］）。驚くべきことに、心臓肥大の治療用のβ遮断薬の研究から、シュー（Ｓｈｙｕ）らは、カルジベジオール（ｃａｒｄｉｖｅｄｉｌｏｌ）がＨＩＦ−１αおよびＶＥＧＦのタンパク質およびｍＲＮＡの両方をベースライン値へと戻すことを明らかにした（Ｓｈｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖｅｄｉｌｏｌ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｃａｒｄｉａｃ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ａｎｄ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｆａｃｔｏｒ−１  ａｌｐｈａ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｏｖｅｒｌｏａｄｅｄ  ｒａｔ  ｈｅａｒｔ．Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ．２００５；１２：４０９−４２０［１８］）。ＩＨにおけるｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏでのβ−アドレナリン作動性受容体下流の血管新生カスケード、およびＨＩ表現型に影響を及ぼす潜在的な遺伝的決定要因を調査する、さらなる探索が行われる。
【００７６】
組織学および免疫組織化学
皮膚生検をパラフィンに包埋し、切断して５μｍ切片とし、一般的な形態学的評価のためにヘマトキシリン・エオシン染色した。α２−アドレナリン作動性受容体の存在およびＨＩＦ１−αの発現レベルを視覚化するために、切片を、それぞれウサギ抗ヒトα２−アドレナリン作動性受容体モノクローナル抗体１：１００（ＰＡ１−２０６５９、米国ゴールデン所在のＡＢＲ）またはマウス抗ヒトＨＩＦ１−αモノクローナル抗体１：１０００（ａｂ８３６６、英国ケンブリッジ所在のａｂｃａｍ）とともに４℃で一晩インキュベートした。二次システムとして、本発明者らは、α２−アドレナリン作動性受容体についてはウサギ、およびＨＩＦ１−αについてはマウスに対して、染色感度を増強するＥｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）ホースラディッシュペルオキシダーゼシステム（Ｋ４００２、Ｋ４０００、フランス国トラップ所在のＤａｋｏ）を使用した。切片をアミノエチルカルバミド（Ｋ３４６１、フランス国トラップ所在のＤａｋｏ）に曝露し、ヘマトキシリンで対比染色した。
【００７７】
予備的な免疫組織化学知見から、β２受容体（添付の図５）がＩＨの内皮細胞上で発現されることが示された。ＨＩＦ１α（添付の図６）も最近観察されたようにＩＨの内皮細胞上で発現された。
【００７８】
【表１】
0005552700.tif 000002
0005552700.tif 000003
0005552700.tif 000004
【図１】
0005552700.tif 000005
【図２】
0005552700.tif 000006
【図３】
0005552700.tif 000007
【図４】
0005552700.tif 000008
【図５】
0005552700.tif 000009
【図６】
0005552700.tif 000010