(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩
【化１】
0005426664.tif 000551
(式中、
aは、0、1、2又は3であり、
各R1は同じであるか又は異なっており、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-OR6、-CO2R6、-NR6R7及び-CNから独立に選択され、
環Aは、C3〜6シクロアルキル、フェニル、5〜6員複素環及び5〜6員ヘテロアリールから選択され、前記複素環及び前記ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子をそれぞれ有しており、
Q1、Q2、Q3及びQ4のそれぞれは、CH又はC-R2であり、
各R2は同じであるか又は異なっており、ハロ、アルキル、ハロアルキル及び-OR6から独立に選択され、
Wは-O-及び-S-から選択され、
R3は、H、アルキル、ハロアルキル、-アルキレン-OH、-NR6R7、-C3〜6シクロアルキル、-アルキレン-C(O)-OH、-アルキレン-NH2及びHetから選択され、
前記R3のC3〜6シクロアルキルは、同じであるか又は異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、OH、O-C1〜3アルキル、オキソ、S(C1〜3アルキル)、SO2、NH2、N(H)C1〜3アルキル及びN(C1〜3アルキル)2から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有し、同じであるか又は異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、O-C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン-O-C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルキレン-OH、オキソ、SO2(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキレン-SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2、CN及び-CH2CNからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい5〜6員複素環であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、-OR6、-R5-OR6、-R5-CO2R6、-R5-SO2R6、-R5-Het、-R5-C(O)-Het、-N(H)R8、-N(CH3)R8及び-R5-NR6R7から選択され、各R5は同じであるか又は異なっており、独立にC1〜4アルキレンであり、
各R6及び各R7は同じであるか又は異なっており、H、アルキル、ハロアルキル、-C(O)-アルキル及び-C(O)-シクロアルキルから独立に選択され、
R8は、H、アルキル(-OHで置換されていてもよい)、ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-R5-C3〜6シクロアルキル、Het2、-R5-Het2、-R5-OR6、-R5-O-R5-OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-N(H)C(O)-R5-OR6、-R5-N(H)C(O)2-R6、-R5-NR6R7、-R5-S(O)2R6、-R5-CN及び-R5-N(H)S(O)2R6から選択され、
前記R8のC3〜6シクロアルキルは、同じであるか又は異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、OH、O-C1〜3アルキル、オキソ、S(C1〜3アルキル)、SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2及びN(H)SO2C1〜3アルキルから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Het2は、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有し、1、2、3、4若しくは5個のC1〜3アルキル、又は同じであるか若しくは異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、O-C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン-O-C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルキレン-OH、オキソ、SO2(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキレン-SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2、N(H)SO2C1〜3アルキル、C(O)(C1〜3アルキル)、CO2(C1〜4アルキル)、CN及び-CH2CNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい4〜6員複素環である)。
【請求項２】
各R1が、同じであるか又は異なっており、ハロ、アルキル、ハロアルキル及び-OR6から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
環Aが、フェニル、5〜6員複素環又は5〜6員ヘテロアリールである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
Q1、Q2、Q3及びQ4のうちの少なくとも二つがCHである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
各R2が、同じであるか又は異なっており、独立にハロ又はC1〜3アルキルである、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Q1、Q2及びQ3のそれぞれがCHであり、Q4がC-F又はC-Clである、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩
【化２】
0005426664.tif 000552
(式中、
aは、0、1、2又は3であり、
各R1は同じであるか又は異なっており、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-OR6、-CO2R6、-NR6R7及び-CNから独立に選択され、
環Aは、C3〜6シクロアルキル、フェニル、5〜6員複素環及び5〜6員ヘテロアリールから選択され、前記複素環及び前記ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子をそれぞれ有しており、
Q1、Q2、Q3及びQ4のそれぞれは、CH又はC-R2であり、
各R2は同じであるか又は異なっており、独立にハロ、アルキル、ハロアルキル又は-OR6であり、
Wは-O-又は-S-であり、
R3は、H、アルキル、ハロアルキル、アルキレン-OH、NR6R7、C3〜6シクロアルキル又はHetであり、
前記R3のC3〜6シクロアルキルは、同じであるか又は異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、OH、O-C1〜3アルキル、オキソ、S(C1〜3アルキル)、SO2、NH2、N(H)C1〜3アルキル及びN(C1〜3アルキル)2から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有し、同じであるか又は異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、O-C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン-O-C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルキレン-OH、オキソ、SO2(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキレン-SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2、CN及び-CH2CNからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい5〜6員複素環であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、-OR6、-R5-OR6、-R5-CO2R6、-R5-SO2R6、-R5-Het、-N(H)R8、-N(CH3)R8又は-R5-NR6R7であり、
各R5は同じであるか又は異なっており、独立にC1〜4アルキレンであり、
各R6及び各R7は同じであるか又は異なっており、独立にH、アルキル又はハロアルキルであり、
R8は、H、アルキル、ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-R5-C3〜6シクロアルキル、Het2、-R5-Het2、-R5-OR6、-R5-O-R5-OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-N(H)C(O)-R5-OR6、-R5-N(H)C(O)2-R6、-R5-NR6R7、-R5-S(O)2R6及び-R5-N(H)S(O)2R6から選択され、
前記R8のC3〜6シクロアルキルは、同じであるか又は異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、OH、O-C1〜3アルキル、オキソ、S(C1〜3アルキル)、SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2及びN(H)SO2C1〜3アルキルから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Het2は、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有し、1、2、3、4若しくは5個のC1〜3アルキル、又は同じであるか若しくは異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、O-C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン-O-C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルキレン-OH、オキソ、SO2(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキレン-SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2、N(H)SO2C1〜3アルキル、C(O)(C1〜3アルキル)、CO2(C1〜4アルキル)、CN及び-CH2CNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい4〜6員複素環である)。
【請求項８】
式(I)の化合物が式(I-iii-a)の化合物:
【化３】
0005426664.tif 000553
である、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
式(I)の化合物が式(I-iii-b)の化合物:
【化４】
0005426664.tif 000554
である、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
R4がN(H)R8である、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドメシラート。
【請求項１３】
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド。
【請求項１４】
請求項1から13のいずれかに記載の化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項1から13のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、式(VIII)の化合物:
【化５】
0005426664.tif 000555
(式中、R10はハロ又はチオメチルである)
を
i)分子状水素、
ii)アルキル金属試薬又はアルケニル金属試薬、
iii)アルコール、又は
iv)式(IX)の化合物:N(Ra)-R8(RaはH又はCH3である)
のうちの一つと反応させて式(I)の化合物を調製することを含む方法。
【請求項１６】
請求項1から13のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、式(XVIII)の化合物:
【化６】
0005426664.tif 000556
を式(VII)の化合物
【化７】
0005426664.tif 000557
と反応させて式(I)の化合物を調製することを含む方法。
【請求項１７】
請求項1から13のいずれかに記載の化合物を含む治療用医薬。
【請求項１８】
請求項1から13のいずれかに記載の化合物を含む、哺乳動物における感受性新生物の治療用医薬。
【請求項１９】
感受性新生物が、バレット腺癌;胆道癌;乳癌;子宮頸癌;胆管癌;中枢神経系腫瘍;結腸直腸癌;胃癌;頭頸部の癌腫;血液癌;肝細胞癌;肺癌;卵巣癌;子宮内膜癌;膵臓癌;下垂体腺腫;前立腺癌;腎臓癌;肉腫;皮膚癌;及び甲状腺癌から選択される、請求項18に記載の治療用医薬。
【請求項２０】
感受性新生物が、乳癌、胆管癌、結腸直腸癌、皮膚癌、肺癌、卵巣癌及び甲状腺癌から選択される、請求項18又は19に記載の治療用医薬。
【請求項２１】
中枢神経系腫瘍が原発性CNS腫瘍又は続発性CNS腫瘍である、請求項19に記載の治療用医薬。
【請求項２２】
原発性CNS腫瘍がグリア芽腫、星状細胞腫又は上衣腫である、請求項21に記載の治療用医薬。
【請求項２３】
星状細胞腫が多形性膠芽腫である、請求項22に記載の治療用医薬。
【請求項２４】
結腸直腸癌が大腸結腸癌である、請求項19又は20に記載の治療用医薬。
【請求項２５】
頭頸部の癌腫が頭頸部の扁平上皮癌腫である、請求項19に記載の治療用医薬。
【請求項２６】
血液癌が白血病又はリンパ腫である、請求項19に記載の治療用医薬。
【請求項２７】
血液癌が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫及び赤白血病から選択される、請求項19に記載の治療用医薬。
【請求項２８】
肺癌が小細胞肺癌又は非小細胞肺癌である、請求項19又は20に記載の治療用医薬。
【請求項２９】
皮膚癌が黒色腫である、請求項19又は20に記載の治療用医薬。
【請求項３０】
哺乳動物がヒトである、請求項18から29のいずれかに記載の治療用医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゼンスルホンアミドチアゾール及びオキサゾール化合物、それを含む組成物、及びその調製方法並びにそうした化合物及び組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼとセリン/トレオニンキナーゼの両方は、それぞれタンパク質中にあるチロシン又はセリン及びトレオニン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化によって、細胞の機能、分裂、成長、分化及び死(アポトーシス)を制御する細胞シグナル経路に関与している。シグナル伝達において、例えば、細胞外シグナルは、無制御のシグナル伝達を回避するためにタンパク質リン酸化及びタンパク質脱リン酸化事象のカスケードの複雑な形式(choreography)を用いる増幅及び伝搬を伴う膜受容体の活性化によって伝達される。これらのシグナル経路は、しばしば、各キナーゼ自体が一つ又は複数の他のキナーゼ及びタンパク質ホスファターゼによって調節され得る複雑で互いにかみあったキナーゼ経路によって高度に調節されている。こうした細かく調整された系が生物学的に重要なのは、様々な細胞増殖障害が、チロシン又はセリン/トレオニンキナーゼによって媒介される種々の細胞シグナル経路の一つ又は複数における欠陥と関係しているからである。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞成長、増殖及び分化を支配する、それ自体を含む種々のタンパク質における特定のチロシルアミノ酸残基のリン酸化の触媒作用をする。
【０００４】
複数のRTKの下流には複数のシグナル経路が位置する。その中にはRas-Raf-MEK-ERKキナーゼ経路がある。最近では成長因子、ホルモン、サイトカイン等に応答したRas GTPaseタンパク質の活性化は、Rafキナーゼのリン酸化及び活性化を刺激すると理解されている。次いでこれらのキナーゼは、細胞内タンパク質キナーゼのMEK1及びMEK2をリン酸化し活性化する。次いで他のタンパク質キナーゼ、ERK1及び2をリン酸化し活性化する。マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)経路又は細胞質カスケードとしても知られているこのシグナル経路は、増殖シグナルに対する細胞応答を媒介する。この最終的な機能は、細胞膜での受容体活性を、細胞増殖、分化及び生存を支配する細胞質又は細胞核標的の改変とリンクさせることである。種々のRas GTPase及びB-Rafキナーゼにおける変異は、MAPK経路の継続した構成的な活性化をもたらし、最終的には細胞の分裂及び生存の増進をもたらす可能性があることが確認されている。結果として、これらの変異は、広範囲のヒト癌の樹立、発現及び進行と強く関連している。シグナル伝達における、Rafキナーゼ、特にB-Rafの生物学的役割は、Davies, H.ら、Nature(2002年)9:1〜6頁;Garnett, M.J. & Marais, R., Cancer Cell(2004年)6:313〜319頁;Zebisch, A. & Troppmair, J., Cell. Mol. Life Sci.(2006年)63:1314〜1330頁;Midgley, R.S. & Kerr, D.J., Crit. Rev. Onc/Hematol.(2002年)44:109〜120頁;Smith, R.A.ら、Curr. Top. Med. Chem.(2006年)6:1071〜1089頁;及びDownward, J., Nat. Rev. Cancer(2003年)3:11〜22頁に記載されている。
【０００５】
MAPK経路シグナル伝達を活性化するB-Rafキナーゼの自然発生的な変異は、ヒト黒色腫(Davies(2002年)上記)及び甲状腺癌(Cohenら、J. Nat. Cancer Inst.(2003年)95(8)625〜627頁及びKimuraら、Cancer Res.(2003年)63(7)1454〜1457頁)において大きな割合で見出されており、また、その割合はより低いがかなり有意の頻度で以下のものにおいて見出されている:
バレット腺癌(Garnettら、Cancer Cell(2004年)6 313〜319頁及びSommererら、Oncogene(2004年)23(2)554〜558頁)、
胆道癌(Zebischら、Cell. Mol. Life Sci.(2006年)63 1314〜1330頁)、
乳癌(Davies(2002年)上記)、
子宮頸癌(Moreno-Buenoら、Clin. Cancer Res.(2006年)12(12)3865〜3866頁)、
胆管癌(Tannapfelら、Gut(2003年)52(5)706〜712頁)、
グリア芽腫、星状細胞腫及び上衣腫などの原発性CNS腫瘍を含む中枢神経系腫瘍(Knobbeら、Acta Neuropathol.(Berl.)(2004年)108(6)467〜470頁、Davies(2002年)上記及びGarnettら、Cancer Cell(2004年)上記)並びに続発性CNS腫瘍(すなわち、中枢神経系以外で発生した腫瘍の中枢神経系への転移)、
大腸結腸癌を含む結腸直腸癌(Yuenら、Cancer Res.(2002年)62(22)6451〜6455頁、Davies(2002年)上記及びZebischら、Cell. Mol. Life Sci.(2006年)、
胃癌(Leeら、Oncogene(2003年)22(44)6942〜6945頁)、
頭頸部の扁平上皮癌腫を含む頭頸部の癌腫(Cohenら、J. Nat. Cancer Inst.(2003年)95(8)625〜627頁及びWeberら、Oncogene(2003年)22(30)4757〜4759頁)、
白血病を含む血液癌(Garnettら、Cancer Cell(2004年)上記、特に急性リンパ芽球性白血病(Garnettら、Cancer Cell(2004年)上記及びGustafssonら、白血病(2005年)19(2)310〜312頁)、急性骨髄性白血病(AML)(Leeら、白血病(2004年)18(1)170〜172頁及びChristiansenら、白血病(2005年)19(12)2232〜2240頁)、骨髄異形成症候群(Christiansenら、白血病(2005年)上記)及び慢性骨髄性白血病(Mizuchiら、Biochem. Biophys. Res. Commun.(2005年)326(3)645〜651頁);ホジキンリンパ腫(Figlら、Arch. Dermatol.(2007年)143(4)495〜499頁)、非ホジキンリンパ腫(Leeら、Br. J. Cancer(2003年)89(10)1958〜1960頁)、巨核芽球性白血病(Eycheneら、Oncogene(1995年)10(6)1159〜1165頁)及び多発性骨髄腫(Ngら、Br. J. Haematol.(2003年)123(4)637〜645頁)、
肝細胞癌(Garnettら、Cancer Cell(2004年)、
小細胞肺癌(Pardoら、EMBO J.(2006年)25(13)3078〜3088頁)及び非小細胞肺癌(Davies(2002年)上記)を含む肺癌(Broseら、Cancer Res.(2002年)62(23)6997〜7000頁、Cohenら、J. Nat. Cancer Inst.(2003年)上記及びDavies(2002年)上記)、
卵巣癌(Russell & McCluggage J. Pathol.(2004年)203(2)617〜619頁及びDavies(2002年)上記)、子宮内膜癌(Garnettら、Cancer Cell(2004年)上記、及びMoreno-Buenoら、Clin. Cancer Res.(2006年)上記)、
膵臓癌(Ishimuraら、Cancer Lett.(2003年)199(2)169〜173頁)、
下垂体腺腫(De Martinoら、J. Endocrinol. Invest.(2007年)30(1)RC1-3)、
前立腺癌(Choら、Int. J. Cancer(2006年)119(8)1858〜1862頁),
腎臓癌(Nagyら、Int. J. Cancer(2003年)106(6)980〜981頁)、
肉腫(Davies(2002)上記)、並びに、
皮膚癌(Rodriguez-Vicianaら、Science(2006年)311(5765)1287〜1290頁及びDavies(2002年)上記)。
【０００６】
c-Rafの過剰発現はAML(Zebischら、Cancer Res.(2006年)66(7)3401〜3408頁及びZebisch(Cell. Mol. Life Sci.(2006年))及び赤白血病(Zebischら、Cell. Mol. Life Sci.(2006年)と関連している。
【０００７】
これらの癌におけるRafファミリーキナーゼが果たす役割、並びにB-Rafキナーゼ活性を選択的に標的としたものを含む一連の前臨床薬及び治療薬についての予備的研究によって(King A.J.ら、(2006年)Cancer Res. 66:11100〜11105頁)、一つ又は複数のRafファミリーキナーゼの阻害剤は、Rafキナーゼに関連するそうした癌又は他の状態の治療に有用であろうと一般に受け入れられている。
【０００８】
B-Rafの変異は、心臓・顔・皮膚症候群(cardio-facio cutaneous syndrome)(Rodriguez-Vicianaら、Science(2006年)311(5765)1287〜1290頁)及び多発性嚢胞腎疾患(Nagaoら、Kidney Int.(2003年)63(2)427〜437頁)を含む他の状態にも関係している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Nature(2002年)9:1〜6頁
【非特許文献２】Cancer Cell(2004年)6:313〜319頁
【非特許文献３】Cell. Mol. Life Sci.(2006年)63:1314〜1330頁
【非特許文献４】Crit. Rev. Onc/Hematol.(2002年)44:109〜120頁
【非特許文献５】Curr. Top. Med. Chem.(2006年)6:1071〜1089頁
【非特許文献６】J., Nat. Rev. Cancer(2003年)3:11〜22頁
【非特許文献７】J. Nat. Cancer Inst.(2003年)95(8)625〜627頁
【非特許文献８】Cancer Res.(2003年)63(7)1454〜1457頁
【非特許文献９】Oncogene(2004年)23(2)554〜558頁
【非特許文献１０】Clin. Cancer Res.(2006年)12(12)3865〜3866頁
【非特許文献１１】Gut(2003年)52(5)706〜712頁
【非特許文献１２】Acta Neuropathol.(Berl.)(2004年)108(6)467〜470頁
【非特許文献１３】Cancer Res.(2002年)62(22)6451〜6455頁
【非特許文献１４】Oncogene(2003年)22(44)6942〜6945頁
【非特許文献１５】Oncogene(2003年)22(30)4757〜4759頁
【非特許文献１６】白血病(2005年)19(2)310〜312頁
【非特許文献１７】白血病(2004年)18(1)170〜172頁
【非特許文献１８】白血病(2005年)19(12)2232〜2240頁
【非特許文献１９】Biochem. Biophys. Res. Commun.(2005年)326(3)645〜651頁
【非特許文献２０】Arch. Dermatol.(2007年)143(4)495〜499頁
【非特許文献２１】Br. J. Cancer(2003年)89(10)1958〜1960頁
【非特許文献２２】Oncogene(1995年)10(6)1159〜1165頁
【非特許文献２３】Br. J. Haematol.(2003年)123(4)637〜645頁
【非特許文献２４】EMBO J.(2006年)25(13)3078〜3088頁
【非特許文献２５】Cancer Res.(2002年)62(23)6997〜7000頁
【非特許文献２６】Russell & McCluggage J. Pathol.(2004年)203(2)617〜619頁
【非特許文献２７】Cancer Lett.(2003年)199(2)169〜173頁
【非特許文献２８】J. Endocrinol. Invest.(2007年)30(1)RC1-3
【非特許文献２９】Int. J. Cancer(2006年)119(8)1858〜1862頁
【非特許文献３０】Int. J. Cancer(2003年)106(6)980〜981頁
【非特許文献３１】Science(2006年)311(5765)1287〜1290頁
【非特許文献３２】Cancer Res.(2006年)66(7)3401〜3408頁
【非特許文献３３】Cancer Res.(2006年)66:11100〜11105頁
【非特許文献３４】Science(2006年)311(5765)1287〜1290頁
【非特許文献３５】Kidney Int.(2003年)63(2)427〜437頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第1の態様では、式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩:
【化１】
0005426664.tif 000002
【００１１】
(式中、
aは、0、1、2又は3であり、
各R1は同じであるか又は異なっており、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-OR6、-CO2R6、-NR6R7及び-CNから独立に選択され、
環Aは、C3〜6シクロアルキル、フェニル、5〜6員複素環及び5〜6員ヘテロアリールから選択され、前記複素環及び前記ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子をそれぞれ有しており、
Q1、Q2、Q3及びQ4のそれぞれは、CH、C-R2又はNであり、Q1、Q2、Q3及びQ4のうちの1個以下はNであり、
各R2は同じであるか又は異なっており、ハロ、アルキル、ハロアルキル及び-OR6から独立に選択され、
Wは-O-及び-S-から選択され、
R3は、H、アルキル、ハロアルキル、-アルキレン-OH、-NR6R7、-C3〜6シクロアルキル、-アルキレン-C(O)-OH、-アルキレン-NH2及びHetから選択され、
前記R3C3〜6シクロアルキルは、同じであるか又は異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、OH、O-C1〜3アルキル、オキソ、S(C1〜3アルキル)、SO2、NH2、N(H)C1〜3アルキル及びN(C1〜3アルキル)2から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有し、同じであるか又は異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、O-C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン-O-C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルキレン-OH、オキソ、SO2(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキレン-SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2、CN及び-CH2CNからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい5〜6員複素環であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、-OR6、-R5-OR6、-R5-CO2R6、-R5-SO2R6、-R5-Het、-R5-C(O)-Het、-N(H)R8、-N(CH3)R8及び-R5-NR6R7から選択され、各R5は同じであるか又は異なっており、独立にC1〜4アルキレンであり、
各R6及び各R7は同じであるか又は異なっており、H、アルキル、ハロアルキル、-C(O)-アルキル及び-C(O)-シクロアルキルから独立に選択され、
R8は、H、アルキル(-OHで置換されていてもよい)、ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-R5-C3〜6シクロアルキル、Het2、-R5-Het2、-R5-OR6、-R5-O-R5-OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-N(H)C(O)-R5-OR6、-R5-N(H)C(O)2-R6、-R5-NR6R7、-R5-S(O)2R6、-R5-CN及び-R5-N(H)S(O)2R6から選択され、
前記R8C3〜6シクロアルキルは、同じであるか又は異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、OH、O-C1〜3アルキル、オキソ、S(C1〜3アルキル)、SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2及びN(H)SO2C1〜3アルキルから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Het2は、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有し、1、2、3、4若しくは5個のC1〜3アルキル、又は同じであるか若しくは異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、O-C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン-O-C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルキレン-OH、オキソ、SO2(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキレン-SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2、N(H)SO2C1〜3アルキル、C(O)(C1〜3アルキル)、CO2(C1〜4アルキル)、CN及び-CH2CNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい4〜6員複素環であり、
R9及びR10はH及びアルキルから独立に選択される)
を提供する。
【００１２】
本発明の第2の態様では、式(I-i)の化合物
【化２】
0005426664.tif 000003
【００１３】
(式中、Q4はCH又はC-R2であり、他のすべての可変部は上記定義通りである)
及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１４】
本発明の第3の態様では、式(I-i-b)の化合物
【化３】
0005426664.tif 000004
【００１５】
(式中、すべての可変部は上記定義通りである)
及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１６】
本発明の第4の態様では、式(I-iii-a)の化合物
【化４】
0005426664.tif 000005
【００１７】
(式中、Q4はCH又はC-R2であり、他のすべての可変部は上記定義通りである)
及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１８】
本発明の第5の態様では、式(I-iii-b)の化合物
【化５】
0005426664.tif 000006
【００１９】
(式中、Q4はCH又はC-R2であり、他のすべての可変部は上記定義通りである)
及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２０】
本発明の第6の態様では、式(I-iv)の化合物
【化６】
0005426664.tif 000007
【００２１】
(式中、Q4はCH又はC-R2であり、他のすべての可変部は上記定義通りである)
及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２２】
本発明の第7の態様では、式(I-v)の化合物
【化７】
0005426664.tif 000008
【００２３】
(式中、Q4はCH又はC-R2であり、他のすべての可変部は上記定義通りである)
及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２４】
本発明の第8の態様では、式(I-vii)の化合物
【化８】
0005426664.tif 000009
【００２５】
(式中、Q4はCH又はC-R2であり、他のすべての可変部は上記定義通りである)
及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２６】
本発明の第9の態様では、
【表１】
0005426664.tif 000010
0005426664.tif 000011
【００２７】
から選択される化合物及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２８】
より具体的には、
【表２】
0005426664.tif 000012
0005426664.tif 000013
【００２９】
から選択される化合物及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３０】
本発明の第10の態様では、
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;及び
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
から選択される化合物を提供する。
【００３１】
本発明の他の態様では、N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化９】
0005426664.tif 000014
【００３２】
及び薬学的に許容されるその塩を提供する。特に化合物の遊離塩基を提供する。
【００３３】
本発明の他の態様では、N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１０】
0005426664.tif 000015
【００３４】
及び薬学的に許容されるその塩を提供する。特に化合物の遊離塩基を提供する。
【００３５】
本発明の他の態様では、N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１１】
0005426664.tif 000016
【００３６】
及び薬学的に許容されるその塩を提供する。特に化合物の遊離塩基を提供する。
【００３７】
本発明の他の態様では、N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-3-フランスルホンアミド
【化１２】
0005426664.tif 000017
【００３８】
及び薬学的に許容されるその塩を提供する。特に化合物の遊離塩基を提供する。
【００３９】
本発明の他の態様では、N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド
【化１３】
0005426664.tif 000018
【００４０】
及び薬学的に許容されるその塩を提供する。特に化合物の遊離塩基を提供する。
【００４１】
本発明の他の態様では、式(I)の化合物(本明細書で記載する任意の特定の下位一般式を含む)又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、その医薬組成物は薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む。一態様では、本発明は、
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;又は
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩のいずれかを含む医薬組成物を提供する。特に、上記化合物のいずれかの遊離塩基を提供する。
【００４２】
本発明の他の態様では、それを必要とする哺乳動物の感受性新生物を治療する方法であって、その哺乳動物に、治療有効量の式(I)の化合物(本明細書で記載する任意の特定の下位一般式を含む)又は薬学的に許容されるその塩を提供することを含む方法を提供する。感受性新生物には、例えばバレット腺癌;胆道癌;乳癌;子宮頸癌;胆管癌;グリア芽腫、星状細胞腫(例えば、多形性膠芽腫)及び上衣腫などの原発性CNS腫瘍並びに続発性CNS腫瘍(すなわち、中枢神経系以外で発生した腫瘍の中枢神経系への転移)を含む中枢神経系腫瘍;大腸結腸癌を含む結腸直腸癌;胃癌;頭頸部の扁平上皮癌腫を含む頭頸部の癌腫;急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫及び赤白血病などの白血病及びリンパ腫を含む血液癌;肝細胞癌;小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌;卵巣癌;子宮内膜癌;膵臓癌;下垂体腺腫;前立腺癌;腎臓癌;肉腫;黒色腫を含む皮膚癌;並びに甲状腺癌が含まれる。
【００４３】
本発明の他の態様では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトの乳癌、胆管癌、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌又は甲状腺癌を治療する方法であって、その哺乳動物(例えば、ヒト)に治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
本発明の他の態様では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトの感受性新生物を治療する方法であって、その哺乳動物(例えば、ヒト)に治療有効量の
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;及び
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-3-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミドから選択される化合物及び薬学的に許容されるその塩、
特に、
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;及び
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
から選択される化合物及び薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。特に、上記化合物のいずれかの遊離塩基を提供する。
【００４５】
本発明の他の態様では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトの乳癌、胆管癌、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌又は甲状腺癌を治療する方法であって、その哺乳動物(例えば、ヒト)に治療有効量の
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;又は
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。特に、上記化合物のいずれかの遊離塩基を提供する。
【００４６】
他の態様では、それを必要とするヒトの胆管癌、結腸直腸癌、黒色腫又は甲状腺癌を治療する方法であって、そのヒトに治療有効量の
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;又は
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。特に、上記化合物のいずれかの遊離塩基を提供する。
【００４７】
本発明の他の態様では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法を提供する。その方法は、式(VIII)の化合物:
【化１４】
0005426664.tif 000019
【００４８】
(式中、R10はハロ又はチオメチルである)
を、
i)分子状水素、又は
ii)アルキル金属試薬若しくはアルケニル金属試薬、又は
iii)アルコール、又は
iv)式(IX)の化合物:N(Ra)-R8(RaはH又はCH3であり、R8は上記定義通りである);
のうちの一つと反応させて式(I)の化合物を調製することを含む。
【００４９】
本発明の他の態様では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法を提供する。その方法は、式(XVIII)の化合物:
【化１５】
0005426664.tif 000020
【００５０】
を式(VII)の化合物:
【化１６】
0005426664.tif 000021
【００５１】
と反応させることを含む。
【００５２】
本発明の他の態様では、治療で使用するための式(I)の化合物(本明細書で記載する任意の特定の下位一般式を含む)又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５３】
他の態様では、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の感受性新生物(例えば、バレット腺癌;胆道癌;乳癌;子宮頸癌;胆管癌;グリア芽腫、星状細胞腫(例えば、多形性膠芽腫)及び上衣腫などの原発性CNS腫瘍並びに続発性CNS腫瘍(すなわち、中枢神経系以外で発生した腫瘍の中枢神経系への転移)を含む中枢神経系腫瘍;大腸結腸癌を含む結腸直腸癌;胃癌;頭頸部の扁平上皮癌腫を含む頭頸部の癌腫;急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫及び赤白血病などの白血病及びリンパ腫を含む血液癌;肝細胞癌;小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌;卵巣癌;子宮内膜癌;膵臓癌;下垂体腺腫;前立腺癌;腎臓癌;肉腫;黒色腫を含む皮膚癌;並びに甲状腺癌)の治療で使用するための式(I)の化合物(本明細書で記載する任意の特定の下位一般式を含む)又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５４】
他の態様では、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の乳癌、胆管癌、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌又は甲状腺癌の治療で使用するための式(I)の化合物(本明細書で記載する任意の特定の下位一般式を含む)又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５５】
他の態様では、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の感受性新生物(例えば、バレット腺癌;胆道癌;乳癌;子宮頸癌;胆管癌;グリア芽腫、星状細胞腫(例えば、多形性膠芽腫)及び上衣腫などの原発性CNS腫瘍並びに続発性CNS腫瘍(すなわち、中枢神経系以外で発生した腫瘍の中枢神経系への転移)を含む中枢神経系腫瘍;大腸結腸癌を含む結腸直腸癌;胃癌;頭頸部の扁平上皮癌腫を含む頭頸部の癌腫;急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫及び赤白血病などの白血病及びリンパ腫を含む血液癌;肝細胞癌;小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌;卵巣癌;子宮内膜癌;膵臓癌;下垂体腺腫;前立腺癌;腎臓癌;肉腫;黒色腫を含む皮膚癌;並びに甲状腺癌.)の治療で使用するための
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;及び
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-3-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド;
から選択される化合物及び薬学的に許容されるその塩(特に遊離塩基の形態)を提供する。
【００５６】
他の態様では、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の乳癌、胆管癌、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌又は甲状腺癌の治療で使用するための
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;又は
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-3-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド;
又は薬学的に許容されるその塩(特に上記化合物のいずれかの遊離塩基)を提供する。
【００５７】
本発明の他の態様では、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の感受性新生物(例えば、バレット腺癌;胆道癌;乳癌;子宮頸癌;胆管癌;グリア芽腫、星状細胞腫(例えば、多形性膠芽腫)及び上衣腫などの原発性CNS腫瘍並びに続発性CNS腫瘍(すなわち、中枢神経系以外で発生した腫瘍の中枢神経系への転移)を含む中枢神経系腫瘍;大腸結腸癌を含む結腸直腸癌;胃癌;頭頸部の扁平上皮癌腫を含む頭頸部の癌腫;急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫及び赤白血病などの白血病及びリンパ腫を含む血液癌;肝細胞癌;小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌;卵巣癌;子宮内膜癌;膵臓癌;下垂体腺腫;前立腺癌;腎臓癌;肉腫;黒色腫を含む皮膚癌;並びに甲状腺癌)の治療に使用する医薬の調製における式(I)の化合物(本明細書で記載する任意の特定の下位一般式を含む)又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００５８】
本発明の他の態様では、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の乳癌、胆管癌、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌又は甲状腺癌の治療に使用する医薬の調製における式(I)の化合物(本明細書で記載する任意の特定の下位一般式を含む)又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００５９】
本発明の他の態様では、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の感受性新生物(例えば、バレット腺癌;胆道癌;乳癌;子宮頸癌;胆管癌;グリア芽腫、星状細胞腫(例えば、多形性膠芽腫)及び上衣腫などの原発性CNS腫瘍並びに続発性CNS腫瘍(すなわち、中枢神経系以外で発生した腫瘍の中枢神経系への転移)を含む中枢神経系腫瘍;大腸結腸癌を含む結腸直腸癌;胃癌;頭頸部の扁平上皮癌腫を含む頭頸部の癌腫;急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫及び赤白血病などの白血病及びリンパ腫を含む血液癌;肝細胞癌;小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌;卵巣癌;子宮内膜癌;膵臓癌;下垂体腺腫;前立腺癌;腎臓癌;肉腫;黒色腫を含む皮膚癌;並びに甲状腺癌)の治療用の医薬の調製のための
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;及び
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-3-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド;
から選択される化合物及び薬学的に許容されるその塩(特に遊離塩基の形態)
の使用を提供する。
【００６０】
本発明の他の態様では、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の乳癌、胆管癌、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌又は甲状腺癌の治療用の医薬の調製のための
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-3-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド;
から選択される化合物及び薬学的に許容されるその塩(特に遊離塩基の形態)の使用を提供する。
【００６１】
本発明の他の態様では、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の感受性新生物(例えば、バレット腺癌;胆道癌;乳癌;子宮頸癌;胆管癌;グリア芽腫、星状細胞腫(例えば、多形性膠芽腫)及び上衣腫などの原発性CNS腫瘍並びに続発性CNS腫瘍(すなわち、中枢神経系以外で発生した腫瘍の中枢神経系への転移)を含む中枢神経系腫瘍;大腸結腸癌を含む結腸直腸癌;胃癌;頭頸部の扁平上皮癌腫を含む頭頸部の癌腫;急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫及び赤白血病などの白血病及びリンパ腫を含む血液癌;肝細胞癌;小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌;卵巣癌;子宮内膜癌;膵臓癌;下垂体腺腫;前立腺癌;腎臓癌;肉腫;黒色腫を含む皮膚癌;並びに甲状腺癌)の治療で使用するための式(I)の化合物(本明細書で記載する任意の特定の下位一般式を含む)又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【００６２】
本発明の他の態様では、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の乳癌、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌又は甲状腺癌の治療に使用するための式(I)の化合物(本明細書で記載する任意の特定の下位一般式を含む)又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
本発明の他の態様では、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の感受性新生物(例えば、バレット腺癌;胆道癌;乳癌;子宮頸癌;胆管癌;グリア芽腫、星状細胞腫(例えば、多形性膠芽腫)及び上衣腫などの原発性CNS腫瘍並びに続発性CNS腫瘍(すなわち、中枢神経系以外で発生した腫瘍の中枢神経系への転移)を含む中枢神経系腫瘍;大腸結腸癌を含む結腸直腸癌;胃癌;頭頸部の扁平上皮癌腫を含む頭頸部の癌腫;急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫及び赤白血病などの白血病及びリンパ腫を含む血液癌;肝細胞癌;小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌;卵巣癌;子宮内膜癌;膵臓癌;下垂体腺腫;前立腺癌;腎臓癌;肉腫;黒色腫を含む皮膚癌;並びに甲状腺癌)の治療に使用するための
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-3-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド;
から選択される化合物及び薬学的に許容されるその塩(特に遊離塩基の形態)を含む医薬組成物を提供する。
【００６４】
本発明の他の態様では、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の乳癌、胆管癌、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌又は甲状腺癌の治療に使用するための
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-3-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド;
から選択される化合物及び薬学的に許容されるその塩(特に遊離塩基の形態)を含む医薬組成物を提供する。
【００６５】
本発明の上記及び他の態様を、以下の詳細な説明及び実施例でさらに説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの特定の固体形態のX線粉末回折パターンを示す図である。XRDパターンを2θ角に関して表し、これを、本明細書で説明する手順にしたがって、銅KαX線放射により、回折ビームニッケルフィルターを備えたPANalytical回折計で得た。
【図２】N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの特定の固体形態の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す図である。DSCを、TA Instruments DSC Q100装置を用いて、本明細書で説明する手順にしたがって、0.4〜1.5mgのサイズの試料を用いて10℃/分の加熱速度で実施した。
【図３】N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの特定の固体形態のX線粉末回折パターンを示す図である。XRDパターンを2θ角に関して表し、これを、本明細書で説明する手順にしたがって、銅KαX線放射により、回折ビームニッケルフィルターを備えたPANalytical回折計で得た。
【図４】N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの特定の固体形態の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す図である。DSCを、TA Instruments DSC Q100装置を用いて、本明細書で説明する手順にしたがって、0.4〜1.5mgのサイズの試料を用いて10℃/分の加熱速度で実施した。
【図５】N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの特定の固体形態のX線粉末回折パターンを示す図である。XRDパターンを2θ角に関して表し、これを、本明細書で説明する手順にしたがって、銅KαX線放射により、回折ビームニッケルフィルターを備えたPANalytical回折計で得た。
【図６】N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの特定の固体形態の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す図である。DSCを、TA Instruments DSC Q100装置を用いて、本明細書で説明する手順にしたがって、0.4〜1.5mgのサイズの試料を用いて10℃/分の加熱速度で実施した。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
本明細書で使用する「Rafファミリーキナーゼ」という用語は、A-Raf、B-Raf及びc-Raf(Raf-1としても知られている)を含むRafキナーゼを指す。本明細書では特に区別されていない限り、この用語は、野生型とその突然変異体の両方を指す。
【００６８】
本明細書で使用する「式(I)の化合物」は、提供される可変の定義によって規定される構造式(I)を有する任意の化合物、その水和物を含む可能性のある溶媒和物、及び一つ又は複数の多形体及びその混合物を含む無定形態又は結晶形態を意味する。一つ又は複数のキラル中心を有する式(I)の化合物の場合、その化合物は、ラセミ混合物、又は鏡像異性体及びそのジアステレオマーを含む一つ若しくは複数の異性体として高濃度か又は純粋な立体異性体の形態であってよい。そうした実施形態では、「式(I)の化合物」は、ラセミ体並びに高濃度か又は純粋な鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。鏡像異性的に高濃度か又は純粋な化合物は、存在する主要異性体にしたがって、記号表示+、-、R、S、d、l、D及びLを含む慣用的な命名法を用いて表示される。本発明の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合、シス(E)及びトランス(Z)異性体もある得る。そうした実施形態では、「式(I)の化合物」は、慣用的なシス/トランス命名法を用いて表示される本発明の化合物の個々の立体異性体を含む。式(I)の化合物は式で示されたもの以外の互変異性型で存在することができ、別の互変異性型も「式(I)の化合物」に含まれることも理解すべきである。
【００６９】
本明細書で使用する「本発明の化合物」は、任意の形、すなわち遊離塩基又は薬学的に許容されるその塩としての式(I)の化合物(上記に定義)を意味する。任意の形としての化合物は、無定形態又は結晶形態、特定の多形体、水和物(例えば、モノ-、ジ-及びヘミ-水和物)を含む溶媒和物及び様々な形態の混合物を含む任意の形態であってよい。
【００７０】
中間体も塩として存在することができる。したがって、中間体に関して、「式(数字)の化合物」という語句は、その構造式を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩を意味する。
【００７１】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、異なる数の原子が指定されていない限り、1〜8個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖を指す。本明細書で使用する「アルキル」の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル、sec-ブチル、イソブチル及びtert-ブチルが含まれる。「アルキル」及びその変形体(すなわち、「C1〜4アルキル」)は、その属の各メンバーを独立に表すものとする。同様に、「アルキレン」という用語は、異なる数の原子が指定されていない限り、1〜8個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状の二価炭化水素鎖を指す。本明細書で使用する「アルキレン」の例には、これらに限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン及びイソブチレンが含まれる。「アルキレン」及びその変形体(すなわち、「C1〜3アルキレン」)という用語は、その属の各メンバーを独立に表すものとする。
【００７２】
本明細書で使用する「アルケニル」という用語は、異なる数の原子が指定されていない限り、2〜8個の炭素原子を有し、少なくとも1個から最大で3個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖状又は分岐状炭化水素鎖を指す。本明細書で使用する「アルケニル」の例には、これらに限定されないが、エテニル及びプロペニルが含まれる。「アルケニル」及びその変形体(すなわち、「C2〜4アルケニル」)という用語は、その属の各メンバーを独立に表すものとする。
【００７３】
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、異なる数の原子が指定されていない限り、3〜8個の炭素原子を有する飽和単環式炭素環を指す。「シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基には、置換及び非置換のC3〜6シクロアルキルが含まれる。「シクロアルキル」及びその変形体(すなわち、「C3〜6シクロアルキル」)という用語は、その属の各メンバーを独立に表すものとする。
【００７４】
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は同意語であり、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。特定の実施形態では、「ハロ」はフルオロ及びクロロを指す。
【００７５】
本明細書で使用する「ハロアルキル」は、一つ若しくは複数のハロゲン原子、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードで置換されている上記定義のアルキルを指す。そのハロアルキル基が8個未満の炭素原子を有する場合、その基の中の炭素原子の数は、例えば「ハロC1〜3アルキル」と表され、これはそのハロアルキル基が1、2又は3個の炭素原子を有することを表す。本明細書で使用するハロアルキルの例には、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチルなどが含まれる。「ハロアルキル」及びその変形体(すなわち、「ハロC1〜3アルキル」)という用語は、その属の各メンバーを独立に表すものとする。
【００７６】
本明細書で使用する「オキソ」という用語は、炭化水素環(例えば、シクロアルキル又はシクロアルケニル)の炭素原子或いは複素環又はヘテロアリール環のC、N若しくはSと直接結合してオキシド、N-オキシド、スルホン及びスルホキシドをもたらす基=Oを指す。
【００７７】
本明細書で使用する「複素環(heterocycle)」及び「複素環の(heterocyclic)」という用語は同義語であり、4〜6員(異なる員数が指定されていない限り)を有し、異なる数の原子が指定されていない限りN、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む単環式飽和又は不飽和非芳香族基を指す。複素環が2個以上のヘテロ原子を有するすべての実施形態において、そのヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよく、N、O及びSから独立に選択される。式(I)の化合物が2個以上の複素環基を含むすべての実施形態において、その複素環基は同じであっても異なっていてもよく、独立に選択される。具体的な複素環基の例には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、チエタン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが含まれる。「複素環」及びその変形体(すなわち、「N-複素環」)という用語は、その属の各メンバーを独立に表すものとする。
【００７８】
本明細書で使用する「N-複素環」という用語は、4〜6員を有し、少なくとも1個のN、及び、異なる数の追加ヘテロ原子が指定されていない限り、任意選択で1又は2個のN、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を含む単環式飽和又は不飽和非芳香族基を指す。「追加ヘテロ原子」は、N-複素環中にすでに指定されているNにのほかに加えられた1又は2個のヘテロ原子を意味する。複素環が1個又は複数の追加ヘテロ原子を含むすべての実施形態において、そのヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよく、N、O及びSから独立に選択される。N-複素環は、N-複素環のNを介して結合する基と、N-複素環のC又はSを介して結合する基の両方を含む。式(I)の化合物が2個以上のN-複素環基を含むすべての実施形態において、そのN-複素環基は同じであっても異なっていてもよく、独立に選択される。N-複素環の例には、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリンなどが含まれる。
【００７９】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、異なる数のヘテロ原子が指定されていない限り、N、O及びSから選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5又は6員(異なる員数が指定されていない限り)を有する芳香族の単環基を指す。ヘテロアリールが2個以上のヘテロ原子を含むすべての実施形態において、そのヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよく、N、O及びSから独立に選択される。式(I)の化合物が2個以上のヘテロアリール基を含むすべての実施形態において、そのヘテロアリール基は同じであっても異なっていてもよく、独立に選択される。具体的なヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン及びトリアジンが含まれる。「ヘテロアリール」及びその変形体(すなわち、「N-ヘテロアリール」)という用語は、その属の各メンバーを独立に表すものとする。
【００８０】
本明細書で使用する「N-ヘテロアリール」という用語は、5又は6員(異なる員数が指定されていない限り)を有し、少なくとも1個のN、及び異なる数のヘテロ原子が指定されていない限り、N、O及びSから選択される任意選択で1又は2個の追加ヘテロ原子を含む芳香族単環基を指す。「追加ヘテロ原子」は、N-ヘテロアリール環中にすでに指定されているNに加えられた、1又は2個のヘテロ原子を意味する。ヘテロアリールが1個又は複数の追加ヘテロ原子を含むすべての実施形態において、そのヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよく、N、O及びSから独立に選択される。N-ヘテロアリールは、N-ヘテロアリールのNを介して結合した基と、N-ヘテロアリールのC又はSを介して結合した基の両方を含む。式(I)の化合物が2個以上のN-ヘテロアリール基を含むすべての実施形態において、そのN-ヘテロアリール基は同じであっても異なっていてもよく、独立に選択される。N-ヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン及びトリアジンが含まれる。
【００８１】
複素環及びヘテロアリール基の関連で、本明細書で使用する「員(member)」(及びその変形体、例えば「員の」)という用語は、炭素及びヘテロ原子N、O及び/又はSを含む環原子の合計数を指す。したがって、例えば6員の複素環はピペリジンであり、例えば6員のヘテロアリール環はピリジンである。
【００８２】
本明細書で使用する「置換されていてもよい」という用語は、置換されていない基又は環(例えば、シクロアルキル、複素環及びヘテロアリール環)及び一つ又は複数の指定された置換基で置換されている環を指す。
【００８３】
本開示を通して、上記及び以下に示すような代替物のリストは、それぞれの種を個別に、またその代替物のリスト内の一つ又は複数の種の下位グループ(例えば、「又はそのサブセット」)も具体的に記述するものとする。
【００８４】
本発明は、式(I)の化合物:
【化１７】
0005426664.tif 000022
【００８５】
(式中、
aは、0、1、2又は3であり、
各R1は同じであるか又は異なっており、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-OR6、-CO2R6、-NR6R7及び-CNから独立に選択され、
環Aは、C3〜6シクロアルキル、フェニル、5〜6員複素環及び5〜6員ヘテロアリールから選択され、前記複素環及び前記ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子をそれぞれ有しており、
Q1、Q2、Q3及びQ4のそれぞれは、CH、C-R2又はNであり、Q1、Q2、Q3及びQ4のうちの1個以下はNであり、
各R2は同じであるか又は異なっており、ハロ、アルキル、ハロアルキル及び-OR6から独立に選択され、
Wは-O-及び-S-から選択され、
R3は、H、アルキル、ハロアルキル、-アルキレン-OH、-NR6R7、-C3〜6シクロアルキル、-アルキレン-C(O)-OH、-アルキレン-NH2及びHetから選択され、
前記R3C3〜6シクロアルキルは、同じであるか又は異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、OH、O-C1〜3アルキル、オキソ、S(C1〜3アルキル)、SO2、NH2、N(H)C1〜3アルキル及びN(C1〜3アルキル)2から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有し、同じであるか又は異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、O-C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン-O-C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルキレン-OH、オキソ、SO2(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキレン-SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2、CN及び-CH2CNからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい5〜6員複素環であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、-OR6、-R5-OR6、-R5-CO2R6、-R5-SO2R6、-R5-Het、-R5-C(O)-Het、-N(H)R8、-N(CH3)R8及び-R5-NR6R7から選択され、各R5は同じであるか又は異なっており、独立にC1〜4アルキレンであり、
各R6及び各R7は同じであるか又は異なっており、H、アルキル、ハロアルキル、-C(O)-アルキル及び-C(O)-シクロアルキルから独立に選択され、
R8は、H、アルキル(-OHで置換されていてもよい)、ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-R5-C3〜6シクロアルキル、Het2、-R5-Het2、-R5-OR6、-R5-O-R5-OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-N(H)C(O)-R5-OR6、-R5-N(H)C(O)2-R6、-R5-NR6R7、-R5-S(O)2R6、-R5-CN及び-R5-N(H)S(O)2R6から選択され、
前記R8C3〜6シクロアルキルは、同じであるか又は異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、OH、O-C1〜3アルキル、オキソ、S(C1〜3アルキル)、SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2及びN(H)SO2C1〜3アルキルから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Het2は、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有し、1、2、3、4若しくは5個のC1〜3アルキル、又は同じであるか若しくは異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、O-C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン-O-C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルキレン-OH、オキソ、SO2(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキレン-SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2、N(H)SO2C1〜3アルキル、C(O)(C1〜3アルキル)、CO2(C1〜4アルキル)、CN及び-CH2CNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい4〜6員複素環であり、
R9及びR10はH及びアルキルから独立に選択される)
及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８６】
上記の可変部R3及びR8を規定するシクロアルキル基をできるだけ明確に区別するために、「R3C3〜6シクロアルキル」という用語は、可変部R3を規定するシクロアルキル基を指すのに使用され、「R8C3〜6シクロアルキル」は可変部R8を規定するシクロアルキル基を指す。
【００８７】
本発明の化合物を、可能な置換基又は基の数を表示する可変部を使用する慣用的な仕方で記載する。本明細書で記載する可変部の元の具体的で好ましい定義は、式(I)の化合物及び本発明の化合物に等しく適用される。要するに、本発明の化合物がすべての式(I)の化合物を包含するので、以下の説明はその両方ではなく、一般に「本発明の化合物」と称することになる。例えば、当技術分野の有機化学者は、-N(H)CH2F、-N(H)CH2NH2、-OCH2NH2などの部分が、潜在的に不安定なアセタール、アミナール又はイミニウムイオンをもたらすことを理解されよう。したがって、本発明は、可変部が、そうした実施形態を回避する仕方で定義されることを理解されるべきである。
【００８８】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、aが0、1又は2と定義される。他の特定の実施形態では、aは1又は2である。特定の一実施形態では、aは1である。他の特定の実施形態では、aは2である。環Aがフェニルである実施形態では、特定の実施形態は、aが1又は2と定義され、特に2と定義される。環Aが5〜6員複素環又はヘテロアリールである実施形態では、特定の実施形態は、aが0又は1と定義され、特に0と定義される。環Aがシクロアルキルである実施形態では、特定の実施形態は、aが0と定義される。
【００８９】
aが1、2又は3である本発明の化合物の実施形態では、各R1は、環Aの適切な任意の炭素又はヘテロ原子を介して環Aと結合していてよい(例えばN-メチル、N-オキシド又はスルホンを提供する)。aが1、2又は3のいずれかである特定の実施形態では、各R1は同じであるか又は異なっており、ハロ(特にF又はCl)、アルキル、ハロアルキル及び-OR6又はその任意のサブセットから独立に選択される。R1が-OR6(R6はHである)である特定の実施形態では、環Aが複素環又はヘテロアリールである場合、本発明の化合物は、複素環又はヘテロアリール環Aがオキソで置換されている互変異性型を含むことを理解されよう。R1を規定する基の具体的な例には、これらに限定されないが、F、Cl、Br、CH3、CF3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、OCH3、OCF3、OCH2CH3及びOCH2CH2CH3が含まれる。特定の一実施形態では、各R1は同じであるか又は異なっており、F、Cl、C1〜3アルキル、CF3及びOC1〜3アルキル又はその任意のサブセットから独立に選択される。特定の一実施形態では、各R1は同じであるか又は異なっており、独立にF、Cl、CH3、CF3若しくはOCH3又はその任意のサブセットである。好ましい一実施形態では、各R1は同じであるか又は異なっており、独立にF、Cl若しくはCH3又はその任意のサブセットである。好ましい特定の一実施形態では、各R1は同じであるか又は異なっており、独立にF又はClである。好ましい特定の一実施形態では、各R1はFである。好ましい一実施形態では、aは1であり、R1はFである。他の好ましい実施形態では、aは2であり、両方のR1はFである。
【００９０】
式(I)における
【化１８】
0005426664.tif 000023
【００９１】
を本明細書では「環A」と称する。環Aは、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5〜6員複素環並びにN、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール又はその任意のサブセットから選択される。環Aは、環Aの適切な任意の炭素又はヘテロ原子を介してスルホニルと結合していてよい。一実施形態では、環Aは、フェニル、5〜6員複素環及び5〜6員ヘテロアリール又はその任意のサブセットから選択される。特定の一実施形態では、環Aは、フェニル又はN、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールである。一実施形態では、環Aはフェニル又は5〜6員N-ヘテロアリールである。5〜6員N-ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有していてよい。好ましい一実施形態では、環Aはフェニルである。他の特定の実施形態では、環Aは、5〜6員ヘテロアリール、特にN、O及びSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で有するN-ヘテロアリールである。他の好ましい実施形態では、環Aは、5員ヘテロアリール、特にN、O及びSから選択される1個だけのヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールである。
【００９２】
環Aを定義する基の具体的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フラニル、ピラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピリジジニルが含まれる。一実施形態では、環Aは、これらの特定の基又はその任意のサブセットから選択される。他の特定の実施形態では、環Aは、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、モルホリニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピリジジニル又はその任意のサブセットから選択される。好ましい一実施形態では、環Aは、フェニル、モルホリニル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びピリジニル又はその任意のサブセットから選択される。好ましい一実施形態では、環Aは、フェニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル若しくはピリジニル又はその任意のサブセットである。好ましい一実施形態では、環Aはフェニル、フラニル、チアゾリル若しくはピリジニル又はその任意のサブセットである。好ましい特定の一実施形態では、環Aはフェニル、フラニル又はピリジニルである。好ましい一実施形態では、環Aはフェニルである。他の好ましい実施形態では、環Aはフラニルである。他の好ましい実施形態では、環Aはピリジニルである。
【化１９】
0005426664.tif 000024
【００９３】
と定義される環は、フェニル又はピリジニル環であり、その環がピリジニルである場合、ピリジニル環のNは、Q1、Q2、Q3及びQ4で示される任意の位置であってよい。一実施形態では、Q1、Q2、Q3及びQ4のそれぞれは、CH、C-R2又はNであり、Q1、Q2、Q3及びQ4のうちの1個以下はNであり、Q1、Q2、Q3及びQ4のうちの少なくとも二つはCHである。一実施形態では、Q1、Q2、Q3及びQ4のそれぞれは、CH、C-R2又はNであり、Q1、Q2、Q3及びQ4のうちの1個以下はNであり、Q1、Q2、Q3及びQ4のうちの1個以下はC-R2である。好ましい一実施形態では、Q1、Q2、Q3及びQ4のそれぞれはCH又はC-R2であり、したがって、その環はフェニル環又は置換フェニル環である。この実施形態の特定の形態では、Q1、Q2、Q3及びQ4のうちの少なくとも2個はCHであり、したがってその環は非置換フェニル又は1若しくは2個の置換基R2で置換されているフェニルである。一実施形態では、Q1、Q2、Q3及びQ4のうちの1個はC-R2であり、他の3個はCHである。好ましい一実施形態では、Q1、Q2及びQ3のそれぞれはCHであり、Q4はC-R2である。他の好ましい実施形態では、Q1、Q2及びQ4のそれぞれはCHであり、Q3はC-R2である。
【００９４】
他の実施形態では、Q1、Q2、Q3及びQ4のうちの1個はNであり、したがって、その環はピリジニル又は置換ピリジニル環である。この実施形態の一つの形態では、Q1、Q2、Q3及びQ4のうちの少なくとも2個はCHである。特定の実施形態では、Q1、Q2、Q3及びQ4のうちの1個はNであり、Q1、Q2、Q3及びQ4の残りはCHである。特定の一実施形態では、Q3はNであり、Q1、Q2及びQ4はCHである。他の特定の実施形態では、Q4はNであり、Q1、Q2及びQ3はCHである。
【００９５】
本発明の化合物は特定の具体的な実施形態を式(I-i)及び(I-ii):
【化２０】
0005426664.tif 000025
【００９６】
(式中、Q4はCH又はC-R2であり、他のすべての可変部は本明細書で定義した通りである)
で例示する。したがって、本発明の化合物は、式(I-i)及び(I-ii)の化合物並びに薬学的に許容されるその塩を含む。Q1、Q2、Q3及びQ4が上記した通りである式(I)の化合物の他の特定の実施形態は当業者に容易に明らかであろう。
【００９７】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、式(I-i-a)の化合物
【化２１】
0005426664.tif 000026
【００９８】
(すべての可変部は本明細書の定義通りである)
及び薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００９９】
Q1、Q2、Q3及びQ4の1個又は複数がC-R2である実施形態では、各R2は同じであるか又は異なっており、独立にハロ、アルキル、ハロアルキル若しくは-OR6又はその任意のサブセットである。一実施形態では、各R2は同じであるか又は異なっており、独立にハロ若しくはC1〜3アルキル(すなわち、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルのいずれか)又はその任意のサブセットである。一実施形態では、R2を定義する「ハロ」はF又はClである。一実施形態では、各R2は同じであるか又は異なっており、独立にハロである。特定の一実施形態では、各R2は同じであるか又は異なっており、独立にF又はClである。好ましい一実施形態では、各R2はFである。
【０１００】
本発明の特定の化合物は、Q1、Q2及びQ3のそれぞれがCHであり、Q4がC-F又はC-Clである(R2がF又はClである式(I-i-a)と総称的に示される)と定義される。この実施形態の一つの形態では、Q4はC-Fである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Q1、Q2及びQ4のそれぞれがCHであり、Q3がC-F又はC-Clと定義される。この実施形態の一つの形態では、Q3はC-Fである。
【０１０１】
特定の実施形態では、式(I)の化合物は、環Aがフェニルであり、Q1、Q2及びQ3がすべてCHであり、Q4がC-R2であると定義される。この実施形態は式(I-i-b):
【化２２】
0005426664.tif 000027
【０１０２】
(すべての可変部は本明細書の定義通りである)
で表される。
【０１０３】
一実施形態では、本発明の化合物はWがOであると定義される。好ましい一実施形態では、本発明の化合物はWがSであると定義される。この実施形態は式(I-iii):
【化２３】
0005426664.tif 000028
【０１０４】
(すべての可変部は本明細書の定義通りである)
で表される。
【０１０５】
特定の一実施形態では、WはSであり、Q1、Q2及びQ3のそれぞれはCHであり、Q4はCH又はC-R2である。この実施形態は式(I-iii-a):
【化２４】
0005426664.tif 000029
【０１０６】
(式中、Q4はCH又はC-R2であり、他のすべての可変部は本明細書で定義する通りである)
で表される。
【０１０７】
この実施形態の特定の好ましい一形態では、環Aはフェニルである。この実施形態は式(I-iii-b):
【化２５】
0005426664.tif 000030
【０１０８】
(式中、Q4はCH又はC-R2であり、他のすべての可変部は本明細書で定義する通りである)
で表される。
【０１０９】
本発明の化合物の実施形態の他の例は式(I-iii-c)、(I-iii-d)及び(I-iii-e):
【化２６】
0005426664.tif 000031
【０１１０】
(式中、Q4はCH又はC-R2であり、他のすべての可変部は本明細書で定義する通りである)
で表される。
【０１１１】
一実施形態では、本発明の化合物は、R3がアルキル、ハロアルキル、非置換C3〜6シクロアルキル若しくはHet又はその任意のサブセットであると定義される。特定の一実施形態では、R3は、アルキル若しくはHet又はその任意のサブセットから選択される。特定の一実施形態では、R3はHet、特にNを介して結合したHetである。好ましい一実施形態では、R3はアルキルである。本発明の化合物の特定の一実施形態は、R3が、アルキル(特にC1〜6アルキル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル若しくはチオモルホリニル又はその任意のサブセットから選択されると定義される。この実施形態では、「Het」の定義で述べたように、複素環基は置換されていても置換されていなくてもよい。特定の一実施形態では、R3は、C3〜6アルキル(例えば、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル(ジメチルエチル)、ペンチル及びヘキシル)、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニル又はその任意のサブセットから選択される。「Het」の定義で述べたように、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルは置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１１２】
好ましい一実施形態では、R3は、アルキル、特に分岐状C3〜6アルキル(特にイソプロピル、sec-ブチル、イソブチル若しくはtert-ブチル又はその任意のサブセット)である。好ましい特定の一実施形態では、R3はイソプロピル又はtert-ブチルである。特定の一実施形態では、R3はイソプロピルである。特定の一実施形態では、R3はtert-ブチルである。特定の一実施形態では、R3はテトラヒドロピラニルである。特定の一実施形態では、R3は置換又は非置換モルホリニル、特に非置換モルホリニルである。
【０１１３】
Het(R3の定義において用いられるような)は、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有し、同じであるか又は異なっており、それぞれ、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、O-C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン-O-C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルキレン-OH、オキソ、SO2(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキレン-SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2、CN及び-CH2CN又はその任意のサブセットから独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい5〜6員複素環である。一実施形態では、R3の定義におけるHetは、N、O及びSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で有し、上記したように置換されていてもよい5〜6員N-複素環である。特定の一実施形態では、Hetは、追加ヘテロ原子をもたず、任意選択で上記したような1個の置換基を有する5〜6員N-複素環である。特定の一実施形態では、Hetは、Nを介して結合しており、N、O及びSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で有し、上記したような1個の置換基で置換されていてもよい5〜6員N-複素環である。一実施形態では、Hetは、置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はその任意のサブセットから選択され、その任意選択の置換基は上述したものと同様である。特定の一実施形態では、R3の定義におけるHetは、置換若しくは非置換ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はその任意のサブセットである。特定の一実施形態では、R3はテトラヒドロピラニルである。特定の一実施形態では、R3は置換又は非置換モルホリニルである。
【０１１４】
本発明の化合物は、R4が、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、-OR6、-R5-OR6、-R5-CO2R6、-R5-SO2R6、-R5-Het、-N(H)R8、-N(CH3)R8若しくは-R5-NR6R7又はその任意のサブセットであると定義される。一実施形態では、R4は、H、アルキル、アルケニル、-OR6、-R5-OR6、-R5-CO2R6、-R5-SO2R6、-N(H)R8、-N(CH3)R8若しくは-R5-NR6R7又はその任意のサブセットである。一実施形態では、R4は-R5-Hetであり、R5はC1〜3アルキレンであり、Hetは、N、O及びSから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有し、同じであるか又は異なっており、それぞれハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、O-C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン-O-C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルキレン-OH、オキソ、SO2(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキレンSO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2、CN及び-CH2-CN又はその任意のサブセットから独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい6員複素環である。特定の一実施形態では、R4は-R5-Hetであり、R5はC1〜3アルキレンであり、Hetは、N、O及びSから選択される1個の追加のヘテロ原子を有し、同じであるか又は異なっており、それぞれC1〜3アルキル、OH及びオキソ又はその任意のサブセットから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい6員N-複素環である。一実施形態では、そのN-複素環はNを介して結合している。一実施形態では、R4は-R5-NR6R7であり、R5はC1〜3アルキレンであり、R6及びR7はそれぞれ独立に、H又はアルキル、特にH又はC1〜3アルキルである。
【０１１５】
一実施形態では、R4は、H、アルキル、N(H)R8若しくはN(CH3)R8又はその任意のサブセットである。特定の一実施形態では、R4は、H、アルキル若しくはN(H)R8又はその任意のサブセットである。
【０１１６】
R4がHである本発明の化合物は、式(I-iv)
【化２７】
0005426664.tif 000032
【０１１７】
(すべての可変部は本明細書で定義する通りである)
で例示される。
【０１１８】
この実施形態において、R4がHである本発明の化合物の特定の実施形態は、式(I-iv-a)、(I-iv-b)、(I-iv-c)、(I-iv-d)及び(I-iv-e):
【化２８】
0005426664.tif 000033
【０１１９】
(式中、Q4はCH又はC-R2であり、すべての他の可変部は本明細書で定義する通りである)
で例示される。
【０１２０】
当業者は、上記説明及び提供した例をもとにして、R4がHである本発明の化合物を示す構造式を容易に想定されよう。
【０１２１】
他の特定の実施形態では、R4がアルキルである本発明の化合物が定義される。この実施形態は式(I-v)
【化２９】
0005426664.tif 000034
【０１２２】
(すべての可変部は本明細書で定義する通りである)
で例示される。
【０１２３】
この実施形態において、R4がアルキルである本発明の化合物の特定の実施形態は、式(I-v-a)、(I-v-b)、(I-v-c)、(I-v-d)及び(I-v-e):
【化３０】
0005426664.tif 000035
【０１２４】
(式中、Q4はCH又はC-R2であり、すべての他の可変部は本明細書で定義する通りである)
で例示される。
【０１２５】
当業者は、上記説明及び提供した例をもとにして、R4がアルキルである本発明の化合物を示す構造式を容易に想定されよう。
【０１２６】
一実施形態では、R4は、C1〜4アルキル(すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル)である。好ましい一実施形態では、R4はメチルである。
【０１２７】
特定の一実施形態では、R4はN(H)R8又はN(CH3)R8である。好ましい一実施形態では、R4はN(H)R8であり、式(I-vi):
【化３１】
0005426664.tif 000036
【０１２８】
で例示される。
【０１２９】
この実施形態において、R4がN(H)R8である本発明の化合物の特定の実施形態は、式(I-vi-a)、(I-vi-b)、(I-vi-c)、(I-vi-d)、(I-vi-e)、(I-vi-f)、(I-vi-g)、(I-vi-h)、(I-vi-j)及び(I-vi-k):
【化３２】
0005426664.tif 000037
0005426664.tif 000038
【０１３０】
で例示される。
【０１３１】
但し、式(I-vi-a)、(I-vi-b)、(I-vi-f)、(I-vi-g)、(I-vi-h)、(I-vi-j)及び(I-vi-k)において、Q4はCH又はC-R2であり、すべての他の可変部は本明細書で定義する通りである。
【０１３２】
R8が、H、アルキル、ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-R5-C3〜6シクロアルキル、Het2、-R5-Het2、-R5-OR6、-R5-O-R5-OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-N(H)C(O)-R5-OR6、-R5-N(H)C(O)2-R6、-R5-NR6R7、-R5-S(O)2R6及び-R5-N(H)S(O)2R6又はその任意のサブセットから選択され、
そのR8C3〜6シクロアルキルが、同じであるか又は異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、OH、O-C1〜3アルキル、オキソ、S(C1〜3アルキル)、SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2及びN(H)SO2C1〜3アルキルから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Het2が、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有し、1、2、3、4若しくは5個のC1〜3アルキル、又は、同じであるか若しくは異なっており、それぞれ、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、O-C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン-O-C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルキレン-OH、オキソ、SO2(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキレン-SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2、N(H)SO2C1〜3アルキル、C(O)(C1〜3アルキル)、CO2(C1〜4アルキル)、CN及び-CH2CNから独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい4〜6員複素環である本発明の化合物が定義される。
【０１３３】
一実施形態では、R8は、H、アルキル、ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-R5-C3〜6シクロアルキル、Het2、-R5-Het2、-R5-OR6、-R5-O(CH2)2OR6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-N(H)C(O)CH2OH、-R5-C(O)2R6、-R5-N(H)C(O)2-R6、-R5-NR6R7、-R5-S(O)2R6及び-R5-N(H)S(O)2R6又はその任意のサブセットから選択される。
【０１３４】
他の特定の実施形態では、R8は、H、アルキル、ハロアルキル、非置換シクロプロピル、置換されていてもよいシクロヘキシル、-R5-C3〜6シクロアルキル、-R5-Het2、-R5-OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-NR6R7、及び-R5-S(O)2R6又はその任意のサブセットから選択される。特定の一実施形態では、R8は、H、アルキル、ハロアルキル、非置換シクロプロピル、置換されていてもよいシクロヘキシル、-R5-Het2、-R5-OR6及び-R5-S(O)2R6又はその任意のサブセットから選択される。
【０１３５】
特定の一実施形態では、本発明の化合物は、R8が、H、アルキル、ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-R5-C3〜6シクロアルキル、-R5-OR6、-R5-O-R5-OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-N(H)C(O)-R5-OR6、-R5-N(H)C(O)2-R6、-R5-NR6R7、-R5-S(O)2R6及び-R5-N(H)S(O)2R6又はその任意のサブセットから選択されると定義される。特定の一実施形態では、R8は、H、アルキル、ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-R5-C3〜6シクロアルキル、-R5-OR6、-R5-O(CH2)2OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-N(H)C(O)CH2OH、-R5-N(H)C(O)2-R6、-R5-NR6R7、-R5-S(O)2R6、-R5-N(H)S(O)2R6又はその任意のサブセットから選択される。他の実施形態では、R8は、H、アルキル、ハロアルキル、非置換シクロプロピル、置換されていてもよいシクロヘキシル、-R5-C3〜6シクロアルキル、-R5-OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-NR6R7及び-R5-S(O)2R6又はその任意のサブセットから選択される。特定の一実施形態では、R8は、H、アルキル、ハロアルキル、非置換シクロプロピル、置換されていてもよいシクロヘキシル、-R5-OR6及び-R5-S(O)2R6又はその任意のサブセットから選択される。
【０１３６】
一実施形態では、R8C3〜6シクロアルキルは、置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル又はその任意のサブセットであり、その任意選択の置換基は上記定義通りである。特定の一実施形態では、R8C3〜6シクロアルキルは、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル又は置換されていてもよいシクロヘキシルである。特定の一実施形態では、R8C3〜6シクロアルキルは、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、非置換シクロヘキシル又は一つのN(H)S(O)2CH3で置換されているシクロヘキシルである。
【０１３７】
他の実施形態では、R8は、Het2若しくは-R5-Het2又はその任意のサブセットである。特定の一実施形態では、R8は、CH2-Het2又は(CH2)2-Het2などの-R5-Het2である。一実施形態では、R8は、Het2(R5-Het2としても含む)が、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有し、1、2、3、4若しくは5個のC1〜3アルキル(同じであるか異なっている)、又は、同じであるか若しくは異なっており、それぞれハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、O-C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン-O-C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルキレン-OH、オキソ、SO2(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキレン-SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2、N(H)SO2C1〜3アルキル、C(O)(C1〜3アルキル)、CO2(C1〜4アルキル)、CN及び-CH2CNから独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい5〜6員複素環であると定義される。
【０１３８】
より具体的には、Het2は、1、2、3、4若しくは5個のメチル又はエチル、特にメチルで置換されていてもよい5〜6員複素環である。他の実施形態では、Het2は、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有し、同じであるか又は異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、O-C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン-O-C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルキレン-OH、オキソ、SO2(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキレン-SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2、N(H)SO2C1〜3アルキル、C(O)(C1〜3アルキル)、CO2(C1〜4アルキル)、CN及び-CH2CN又はその任意のサブセットから独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい5〜6員複素環である。
【０１３９】
本発明の特定の実施形態では、基Het2は置換されていない。Het2が上記したような1又は2個の置換基で置換されている実施形態では、その置換基が、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、O-C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン-OH、オキソ、SO2(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキレン-SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2、C(O)(C1〜3アルキル)及びCH2-CN又はその任意のサブセットから選択される特定の実施形態が定義される。より具体的な実施形態では、Het2上の任意選択の置換基は、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、O-C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン-OH、オキソ、SO2(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキレン-SO2(C1〜3アルキル)、C(O)(C1〜3アルキル)及びC1〜3アルキレン-CN又はその任意のサブセットから選択される。特定の一実施形態では、Het2上の任意選択の置換基は、C1〜3アルキル、オキソ、SO2(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキレン-SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2、C(O)(C1〜3アルキル)及びCO2(C1〜4アルキル)又はその任意のサブセットから選択される。特定の一実施形態では、Het2は、N、O及びSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、上記定義の1又は2個の置換基で置換されていてもよい5〜6員N-複素環である。
【０１４０】
R8の定義の中で、Het2(R5-Het2を含む)を定義する基の具体的な例は、これらに限定されないが、
【化３３】
0005426664.tif 000039
【０１４１】
又はその任意のサブセットである。R5-Het2の場合、アミン(NH)又はC1〜4アルキレン(R5)との結合点は、満たされていない結合で示されている。好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、R8がH、C1〜4アルキル又はハロC1〜4アルキルであると定義される。好ましい一実施形態では、R8はHである。他の好ましい実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びt-ブチルを含むC1〜4アルキルである。好ましい特定の一実施形態では、R8は、イソプロピル又はイソブチルである。他の好ましい実施形態では、R8は、ハロC1〜4アルキル、特にフルオロC1〜4アルキル又はクロロC1〜4アルキル、特にフルオロC1〜4アルキルである。フルオロC1〜4アルキル基の具体的な例には、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル及びエチルトリフルオロメチルが含まれる。
【０１４２】
R5で表されるアルキレン基は直鎖状又は分岐状であってよい。一実施形態では、本発明の化合物は、R5が-CH(CH3)-を含むメチレン又はエチレンと定義される。
【０１４３】
一実施形態では、本発明の化合物は、R6及びR7が、同じか又は異なっており、それぞれ、H、C1〜3アルキル及びハロC1〜3アルキル又はその任意のサブセットから独立に選択されると定義される。一実施形態では、R6及びR7は、同じか又は異なっており、それぞれH、C1〜3アルキルから独立に選択される。
【０１４４】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、式(I-vii)の化合物又は薬学的に許容されるその塩:
【化３４】
0005426664.tif 000040
【０１４５】
(Q4はCH又はC-R2であり、すべての他の可変部は本明細書で定義する通りである)
である。
【０１４６】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、式(I-viii)の化合物又は薬学的に許容されるその塩:
【化３５】
0005426664.tif 000041
【０１４７】
(Q4はCH又はC-R2であり、すべての他の可変部は本明細書で定義する通りである)
である。
【０１４８】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、式(I-ix)の化合物又は薬学的に許容されるその塩:
【化３６】
0005426664.tif 000042
【０１４９】
(Q4はCH又はC-R2であり、すべての他の可変部は本明細書で定義する通りである)
である。
【０１５０】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は式(I-x)の化合物又は薬学的に許容されるその塩:
【化３７】
0005426664.tif 000043
【０１５１】
(Q4はCH又はC-R2であり、すべての他の可変部は本明細書で定義する通りである)
である。
【０１５２】
本発明は、上記に定義した特定の基及び/又は好ましい基のすべての組合せ及びサブセットを含むことを理解されたい。
【０１５３】
本発明の化合物の特定の例は、以下の実施例で言及されるもの、並びに遊離塩基として例示される化合物の薬学的に許容される塩、及び塩として例示される化合物の他の薬学的に許容される塩を含む。
【０１５４】
好ましい式(I)の化合物は、
【化３８】
0005426664.tif 000044
【０１５５】
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
【化３９】
0005426664.tif 000045
【０１５６】
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
【化４０】
0005426664.tif 000046
【０１５７】
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
【化４１】
0005426664.tif 000047
【０１５８】
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
【化４２】
0005426664.tif 000048
【０１５９】
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド、
【化４３】
0005426664.tif 000049
【０１６０】
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、及び
【化４４】
0005426664.tif 000050
【０１６１】
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
【化４５】
0005426664.tif 000051
【０１６２】
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-3-フランスルホンアミド、
【化４６】
0005426664.tif 000052
【０１６３】
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド及び薬学的に許容されるその塩から選択される。一実施形態では、上記化合物は遊離塩基の形態である。
【０１６４】
特に、好ましい式(I)の化合物には、これらに限定されないが、
【化４７】
0005426664.tif 000053
【０１６５】
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
【化４８】
0005426664.tif 000054
【０１６６】
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
【化４９】
0005426664.tif 000055
【０１６７】
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、及び薬学的に許容されるその塩が含まれる。一実施形態では、上記化合物は遊離塩基の形態である。
【０１６８】
より好ましい式(I)の化合物の一例は、N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化５０】
0005426664.tif 000056
【０１６９】
及び薬学的に許容されるその塩である。一実施形態では、その化合物は遊離塩基である。他の実施形態では、その化合物は、化合物のメシラート、硫酸塩、塩酸塩及びナトリウム塩の形態から選択される薬学的に許容されるその塩の形態である。
【０１７０】
より好ましい式(I)の化合物の他の例は、N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
【化５１】
0005426664.tif 000057
【０１７１】
及び薬学的に許容されるその塩である。一実施形態では、その化合物は遊離塩基である。他の実施形態では、その化合物は、化合物のメシラート、硫酸塩、塩酸塩及びナトリウム塩の形態から選択される薬学的に許容されるその塩の形態である。
【０１７２】
より好ましい式(I)の化合物の他の例は、N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
【化５２】
0005426664.tif 000058
【０１７３】
及び薬学的に許容されるその塩である。一実施形態では、その化合物は遊離塩基である。他の実施形態では、その化合物は、化合物のメシラート、硫酸塩、塩酸塩及びナトリウム塩の形態から選択される薬学的に許容されるその塩の形態である。
【０１７４】
上記で論じた式(I-iv-k)の化合物に関して、
【化５３】
0005426664.tif 000059
【０１７５】
、その化合物の特に好ましい実施形態は(I-iv-k1)及び(I-iv-k2)、
【化５４】
0005426664.tif 000060
【０１７６】
の化合物である。
【０１７７】
本発明の一実施形態によれば、式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩、
【化５５】
0005426664.tif 000061
【０１７８】
(式中、
aは、0、1、2又は3であり、
各R1は同じであるか又は異なっており、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-OR6、-CO2R6、-NR6R7及び-CNから独立に選択され、
環Aは、C3〜6シクロアルキル、フェニル、5〜6員複素環及び5〜6員ヘテロアリールから選択され、前記複素環及び前記ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子をそれぞれ有しており、
Q1、Q2、Q3及びQ4のそれぞれは、CH、C-R2又はNであり、Q1、Q2、Q3及びQ4のうちの1個以下はNであり、
各R2は同じであるか又は異なっており、独立してハロ、アルキル、ハロアルキル又は-OR6であり、
Wは-O-又は-S-であり、 、
R3は、H、アルキル、ハロアルキル、アルキレン-OH、NR6R7、C3〜6シクロアルキル又はHetであり、
前記R3C3〜6シクロアルキルは、同じであるか又は異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、OH、O-C1〜3アルキル、オキソ、S(C1〜3アルキル)、SO2、NH2、N(H)C1〜3アルキル及びN(C1〜3アルキル)2から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有し、同じであるか又は異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、O-C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン-O-C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルキレン-OH、オキソ、SO2(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキレン-SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2、CN及び-CH2CNからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい5〜6員複素環であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、-OR6、-R5-OR6、-R5-CO2R6、-R5-SO2R6、-R5-Het、-N(H)R8、-N(CH3)R8又は-R5-NR6R7であり、
各R5は同じであるか又は異なっており、独立にC1〜4アルキレンであり、
各R6及び各R7は同じであるか又は異なっており、独立にH、アルキル又はハロアルキルであり、
R8は、H、アルキル、ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-R5-C3〜6シクロアルキル、Het2、-R5-Het2、-R5-OR6、-R5-O-R5-OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-N(H)C(O)-R5-OR6、-R5-N(H)C(O)2-R6、-R5-NR6R7、-R5-S(O)2R6及び-R5-N(H)S(O)2R6から選択され、
前記R8C3〜6シクロアルキルは、同じであるか又は異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、OH、O-C1〜3アルキル、オキソ、S(C1〜3アルキル)、SO2、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2及びN(H)SO2C1〜3アルキルから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Het2は、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有し、1、2、3、4若しくは5個のC1〜3アルキル、又は同じであるか若しくは異なっており、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、O-C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン-O-C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルキレン-OH、オキソ、SO2(C1〜3アルキル)、C1〜3アルキレン-SO2(C1〜3アルキル)、NH2、N(H)C1〜3アルキル、N(C1〜3アルキル)2、N(H)SO2C1〜3アルキル、C(O)(C1〜3アルキル)、CO2(C1〜4アルキル)、CN及び-CH2CNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい4〜6員複素環である)
を提供する。
【０１７９】
当業者は、式(I)の化合物が、薬学的に許容されるその塩の形態で使用することができることを理解されよう。式(I)の化合物の薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される(すなわち、非毒性の)無機又は有機の酸又は塩基から形成される通常の塩並びに第四アンモニウム塩が含まれる。代表的な塩には以下のもの:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、エタノールアミン、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート(メタンスルホン酸塩)、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、一カリウムマレイン酸塩、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモン酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート(メチルベンゼンスルホン酸塩)、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム及び吉草酸塩が含まれる。それ自体薬学的に許容されるものではないシュウ酸及びトリフルオロ酢酸などの他の塩は、本発明の化合物を得る中間体として有用な塩の調製に有用であり、これらは本発明の他の態様を形成する。一実施形態では、式(I)の化合物は遊離塩基の形態である。一実施形態では、式(I)の化合物はメシラート塩の形態である。一実施形態では、式(I)の化合物は硫酸塩の形態である。一実施形態では、式(I)の化合物は塩酸塩の形態である。一実施形態では、式(I)の化合物はナトリウム塩の形態である。化合物の特定の塩の形態は溶媒和物、特に水和物であってよい。一実施形態では、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩はモノ-、ジ-、トリ-又はヘミ-水和物の形態である。
【０１８０】
式(I)の化合物などの化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法は、当業界では慣用的なものである。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5th Edition, Vol 1:  Principles And Practiceを参照されたい。当業者に明らかなように、式(I)の化合物の調製のための以下で説明する方法において、特定の中間体は、その化合物の薬学的に許容される塩の形態であってよい。中間体の薬学的に許容される塩を調製するための方法は、当業界で公知であり、式(I)の化合物などの他の化合物の薬学的に許容される塩を調製する方法と同様である。
【０１８１】
本発明の化合物は、一つ又は複数のキナーゼ、特に一つ又は複数のRafファミリーキナーゼを阻害する(「Raf阻害剤」)と考えられる。本発明の化合物は、一つ又は複数の他のキナーゼ、特にチロシンキナーゼも阻害することができる。本発明の特定の化合物は、B-Rafを阻害する(「B-Raf阻害剤」)ことができる。B-Raf阻害剤を含むRaf阻害剤が、抗癌剤及び抗腫瘍剤として有用であると考えられることが多く記載されている。例えば、Davies(2002年)上記、Garnett(2004年)上記及びZebisch(2006年)上記を参照されたい。これらのキナーゼ阻害剤の抗癌及び抗腫瘍効果は、一つ又は複数のRafファミリーキナーゼの阻害、及びその成長及び/又は生存能力がRafファミリーキナーゼのキナーゼ活性に依存する細胞系に対するそうした阻害の効果によってもたらされると現在考えられている。
【０１８２】
本発明の化合物はRaf阻害剤であってもよく、任意選択で、一つ又は複数のErbBファミリーキナーゼ(すなわち、EGFR、ErbB2及びErbB4)も阻害することができる。本発明の特定の化合物はB-Rafを阻害することができ、一つ又は複数のErbBファミリーキナーゼ(すなわち、EGFR、ErbB2及びErB4)も阻害することができる。
【０１８３】
本発明のいくつかの化合物は、Rafファミリーキナーゼの選択的阻害剤(「選択的Raf阻害剤」)であってよく、これは、一つ又は複数のRafファミリーキナーゼの優先的な阻害が、他の多くのキナーゼの阻害より著しく大きい、例えば、5倍又はそれ以上のファクターで大きいことを意味する。
【０１８４】
しかし、本発明は、一つ又は複数のRafファミリーキナーゼの選択的阻害剤である化合物に限定されることはなく、本発明は明確に、本発明の特定の化合物が、Rafファミリーキナーゼ以外のキナーゼを含む複数のキナーゼに対して活性を有することができると考える。例えば、本発明の特定の化合物は、これらに限定されないが、EGFR、ErbB2、ErbB4、IGF-1R、IR、IRR、Src、VEGFR、PDGFR、Met、Lyn、Lck、Alk5、Aurora A及びB、JNK、Syk、p38、BTK、FAK、Abl、CK1.cKit、Epherin受容体(例えばEphB4)、FGFR、Flt、Fyn、Hck、JAK、MLK、PKCμ、Ret、Yesを含み、その上BRKも含む複数の他のキナーゼに対して活性をもつことができる。本発明の特定の化合物は無差別的又は非選択的であると考えられる。これは、当業者にはそれらの化合物が、特定のキナーゼに対して他のものより選択的であると考えられないことを意味する。
【０１８５】
本明細書で使用するRaf阻害剤は、以下で説明するRaf阻害酵素アッセイで、少なくとも一つのRafファミリーキナーゼに対して約6を超えるpIC50、及び/又は、メチレンブルー及び/又は以下で説明するCellTiter-Glo細胞増殖アッセイで、変異したB-Rafキナーゼを発現する少なくとも一つの細胞系(例えば、A375P、Colo205、HT-29、SK-MEL-3、SK-MEL-28)に対して約5μM以下の効力のIC50を示す化合物である。特定の実施形態では、Raf阻害剤は、以下で説明するRaf阻害酵素アッセイで、少なくとも一つのRafファミリーキナーゼに対して約6.5を超えるpIC50、及び、メチレンブルー及び/又は以下で説明するCellTiter-Glo細胞増殖アッセイで、変異したB-Rafキナーゼを発現する少なくとも一つの細胞系に対して約500nM以下の効力のIC50を示す本発明の化合物を指す。
【０１８６】
「B-Raf阻害剤」は、以下で説明するRaf阻害酵素アッセイで、B-Raf(B-Raf突然変異体を含む)に対して約6.5を超えるpIC50、及び、メチレンブルー及び/又は以下で説明するCellTiter-Glo細胞増殖アッセイで、変異したB-Rafキナーゼを発現する少なくとも一つの細胞系に対して約500nM以下の効力のIC50を示す本発明の化合物を指す。
【０１８７】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトの医学的治療で使用するための化合物を提供する。本発明は、そのすべてが治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、それを必要とする哺乳動物のいくつかの状態を治療する方法を提供する。本明細書で説明するすべての方法は哺乳動物、特にヒトに適用可能である。
【０１８８】
治療方法に関連して本明細書で使用する「治療(treatment)」又は「治療する(treating)」という用語は、特定の状態を緩和し、その状態の症状を排除又は軽減し、その状態の進行、侵襲又は転移拡散を遅延させるか又は排除し、以前罹っていた対象におけるその状態の再発を防止する又は遅延させることを指す。本発明はさらに、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)のいくつかの状態を治療する医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１８９】
より具体的には、本発明は、それを必要とする哺乳動物における、少なくとも一つのRafファミリーキナーゼ(例えば、B-Raf)によって媒介される状態の治療で使用する化合物を提供する。本発明は、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)における、少なくとも一つのRafファミリーキナーゼ(例えば、B-Raf)によって媒介される状態の治療で使用する方法であって、その哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１９０】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物の一つ又は複数のRafファミリーキナーゼ(例えば、B-Raf)を制御、調節、結合又は阻害するのに使用する化合物を提供する。本発明は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、少なくとも一つのRafファミリーキナーゼ(例えば、B-Raf)を制御、調節、結合又は阻害する方法も提供する。「少なくとも一つのRafファミリーキナーゼを制御、調節、結合又は阻害する」ということは、そのシグナル伝達能の細胞の効力を阻害するために、少なくとも一つのRafファミリーキナーゼの活性を制御、調節、結合又は阻害すること、並びに、少なくとも一つのRafファミリーキナーゼの上流制御因子の過剰発現を制御、調節、結合又は阻害することを指す。
【０１９１】
特定の実施形態では、本発明は、哺乳動物における、一つ若しくは複数のRafファミリーキナーゼ(例えば、B-Raf)又は一つ若しくは複数のRafファミリーキナーゼの上流活性化因子の不適切な活性によって媒介される状態の治療で使用する化合物を提供する。本発明は、それを必要とする哺乳動物の一つ又は複数のRafファミリーキナーゼ(特にB-Raf)の不適切な活性によって媒介される状態を治療する方法であって、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法をさらに提供する。追加的な態様では、本発明は、哺乳動物における一つ又は複数のRafファミリーキナーゼ(特にB-Raf)の不適切な活性によって媒介される状態の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。一つ又は複数のRafファミリーキナーゼの不適切な活性によって媒介される状態の一例には新生物が含まれる。
【０１９２】
「不適切な活性」は、特定の哺乳動物における、そのキナーゼ又はそのキナーゼの上流活性化因子についての期待された活性から逸脱したRafファミリーキナーゼ活性を意味する。Rafファミリーキナーゼの不適切な活性は、A-Raf、B-Raf若しくはc-Raf又はRafファミリーキナーゼの上流活性化因子の一つ又は複数から生じ得る。不適切なRafファミリーキナーゼ活性は、例えば、活性の異常増加又はRafファミリーキナーゼ活性のタイミング及び/又は制御における逸脱の形をとる可能性がある。そうした不適切な活性は、例えば、キナーゼ、上流活性化因子、受容体又はリガンドの過剰発現又は変異によってもたらされ、対応するキナーゼ又は受容体の不適切な又は無制御の活性化に至る可能性がある。さらに、望ましくないRafファミリーキナーゼ活性が、新生物などの異常な供給源に存在することも考えられる。したがって、その活性が、これらに限定されないが、上流活性化因子(例えば、活性化された突然変異体Ras GTPase)又は新生物を含む異常な供給源に由来する場合、Rafファミリーキナーゼ活性のレベルが、異常であって不適切であると考える必要はない。Rafファミリーキナーゼの変異又は過剰発現によらない不適切なRafファミリーキナーゼ活性の一例では、Ras GTPaseの不適切な活性は、Ras GTPaseの変異又は過剰発現、例えばKRas2におけるG13D変異によってもたらされ、Rafファミリーキナーゼ活性によって媒介されるMAPK経路の過剰活性化をもたらす可能性がある。
【０１９３】
したがって、一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物における、Rafファミリーキナーゼの変異若しくはRafファミリーキナーゼの過剰発現、又はRafファミリーキナーゼの上流活性化因子の変異若しくはRafファミリーキナーゼの上流活性化因子の過剰発現によって直接又は間接にもたらされる状態の治療で使用する化合物を提供する。本発明は、それを必要とする哺乳動物における、Rafファミリーキナーゼの変異若しくはRafファミリーキナーゼの過剰発現、又はRafファミリーキナーゼの上流活性化因子の変異若しくはRafファミリーキナーゼの上流活性化因子の過剰発現によって直接又は間接にもたらされる状態の治療で使用する方法であって、その哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。追加的な態様では、本発明は、哺乳動物における、Rafファミリーキナーゼの変異若しくはRafファミリーキナーゼの過剰発現、又はRafファミリーキナーゼの上流活性化因子の変異若しくはRafファミリーキナーゼの上流活性化因子の過剰発現によって直接又は間接にもたらされる状態の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。少なくとも一つのRafファミリーキナーゼによって媒介される状態、特に、Rafファミリーキナーゼの変異、Rafファミリーキナーゼの過剰発現、又はRafファミリーキナーゼの上流活性化因子の変異若しくはRafファミリーキナーゼの上流活性化因子の過剰発現によって直接又は間接にもたらされるものを含む、一つ又は複数のRafファミリーキナーゼの不適切な活性によって媒介される状態は、当業界で公知であり、これらに限定されないが、それには、新生物が含まれる。
【０１９４】
本発明の化合物は、Rafファミリーキナーゼ(特にB-Raf)の阻害によって減衰する状態の治療にも用いることができる。それを必要とする哺乳動物におけるRafファミリーキナーゼ(特にB-Raf)の阻害によって減衰する状態を治療する方法であって、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法をさらに提供する。哺乳動物におけるRafファミリーキナーゼ(特にB-Raf)の阻害によって減衰する状態を治療する医薬の製造のための本発明の化合物の使用も提供する。Rafファミリーキナーゼ(B-Rafを含む)の阻害によって減衰する状態には、これらに限定されないが、新生物が含まれる。
【０１９５】
したがって、本発明の化合物は、哺乳動物における、新生物、特に感受性新生物(癌又は腫瘍)の治療で使用することができる。本発明は、それを必要とする哺乳動物の新生物、特に感受性新生物を治療する方法であって、その哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法も提供する。本発明は、哺乳動物の新生物、特に感受性新生物の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用も提供する。
【０１９６】
本明細書で使用する「感受性新生物」は、キナーゼ阻害剤による治療の影響を受けやすい新生物、特に、Raf阻害剤による治療の影響を受けやすい新生物を指す。一つ又は複数のRafファミリーキナーゼの不適切な活性に関係する新生物、特に、Rafファミリーキナーゼの変異、Rafファミリーキナーゼの過剰発現又はRafファミリーキナーゼの上流活性化因子の変異若しくはRafファミリーキナーゼの上流活性化因子の過剰発現を示し、したがって、Raf阻害剤での治療の影響を受けやすい新生物は当業界で公知であり、それらには、原発性の腫瘍及び癌と転移性の腫瘍及び癌の両方が含まれる。Catalogue of Somatic Mutations in Cancer(COSMIC), the Wellcome Trust Sanger Institute, http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/及び背景技術で引用した文献を参照されたい。
【０１９７】
本発明の範囲内にある感受性新生物の具体的な例には、これらに限定されないが、
バレット腺癌;
胆道癌;
乳癌;
子宮頸癌;
胆管癌;
グリア芽腫、星状細胞腫(多形性膠芽腫を含む)及び上衣腫などの原発性CNS腫瘍並びに続発性CNS腫瘍(すなわち、中枢神経系以外で発生した腫瘍の中枢神経系への転移)を含む中枢神経系腫瘍;
大腸結腸癌を含む結腸直腸癌;
胃癌;
頭頸部の扁平上皮癌腫を含む頭頸部の癌腫;
急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫及び赤白血病などの白血病及びリンパ腫を含む血液癌;
肝細胞癌;
小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌;
卵巣癌;
子宮内膜癌;
膵臓癌;
下垂体腺腫;
前立腺癌;
腎臓癌;
肉腫;
黒色腫を含む皮膚癌;及び
甲状腺癌
が含まれる。
【０１９８】
上記リストは、これまで挙げてきた新生物のそれぞれを個別に開示しようとするものである。特定の一実施形態では、感受性新生物は、BRafにおいて変異を示す新生物である。
【０１９９】
したがって、一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)における、バレット腺癌;胆道癌;乳癌;子宮頸癌;胆管癌;グリア芽腫、星状細胞腫(例えば、多形性膠芽腫)及び上衣腫などの原発性CNS腫瘍並びに続発性CNS腫瘍(すなわち、中枢神経系以外で発生した腫瘍の中枢神経系への転移)を含む中枢神経系腫瘍;大腸結腸癌を含む結腸直腸癌;胃癌;頭頸部の扁平上皮癌腫を含む頭頸部の癌腫;急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫及び赤白血病などの白血病及びリンパ腫を含む血液癌;肝細胞癌;小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌;卵巣癌;子宮内膜癌;膵臓癌;下垂体腺腫;前立腺癌;腎臓癌;肉腫;黒色腫を含む皮膚癌;並びに甲状腺癌又はその任意のサブセットのいずれかの治療のための方法を提供する。その方法は、その哺乳動物(例えば、ヒト)に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０２００】
一実施形態では、本発明は、乳癌、胆管癌、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌若しくは甲状腺癌又はその任意のサブセットを治療する方法を提供する。
【０２０１】
特定の一実施形態では、本発明は、胆管癌、結腸直腸癌、黒色腫若しくは甲状腺癌又はその任意のサブセットを治療する方法を提供する。
【０２０２】
好ましい一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の結腸直腸癌を治療する方法を提供する。その方法は哺乳動物(例えば、ヒト)に治療有効量の式(I)の化合物を提供することを含む。好ましい一実施形態では、その化合物は、
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;及び
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
及び薬学的に許容されるその塩から選択される。特定の一実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。他の特定の実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。他の特定の実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。
【０２０３】
好ましい一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の黒色腫を治療する方法を提供する。その方法は哺乳動物(例えば、ヒト)に治療有効量の式(I)の化合物を提供することを含む。好ましい実施形態では、その化合物は、
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;及び
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
及び薬学的に許容されるその塩から選択される。特定の一実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。他の特定の実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。他の特定の実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。
【０２０４】
好ましい一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の胆管癌を治療する方法を提供する。その方法は、その哺乳動物(例えば、ヒト)に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含む。好ましい一実施形態では、その化合物は、
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;及び
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
及び薬学的に許容されるその塩から選択される。特定の一実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。他の特定の実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。他の特定の実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。
【０２０５】
好ましい一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の甲状腺癌を治療する方法を提供する。その方法は哺乳動物(例えば、ヒト)に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含む。好ましい一実施形態では、その化合物は、
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;及び
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
及び薬学的に許容されるその塩から選択される。特定の一実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。他の特定の実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。他の特定の実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。
【０２０６】
好ましい一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の乳癌を治療する方法を提供する。その方法は哺乳動物(例えば、ヒト)に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含む。好ましい実施形態では、その化合物は、
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;及び
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
及び薬学的に許容されるその塩から選択される。特定の一実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。他の特定の実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。他の特定の実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。
【０２０７】
好ましい一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の卵巣癌を治療する方法を提供する。その方法は哺乳動物(例えば、ヒト)に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含む。好ましい一実施形態では、その化合物は、
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;及び
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
及び薬学的に許容されるその塩から選択される。特定の一実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。他の特定の実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。他の特定の実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。
【０２０８】
好ましい一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)の非小細胞肺癌を治療する方法を提供する。その方法は哺乳動物(例えば、ヒト)に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含む。好ましい一実施形態では、その化合物は、
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド;及び
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;及び
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
及び薬学的に許容されるその塩から選択される。特定の一実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。他の特定の実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。他の特定の実施形態では、その方法は、遊離塩基か又は薬学的に許容されるその塩の形態のN-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを投与することを含む。
【０２０９】
本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における、バレット腺癌;胆道癌;乳癌;子宮頸癌;胆管癌;グリア芽腫、星状細胞腫(例えば、多形性膠芽腫)及び上衣腫などの原発性CNS腫瘍並びに続発性CNS腫瘍(すなわち、中枢神経系以外で発生した腫瘍の中枢神経系への転移)を含む中枢神経系腫瘍;大腸結腸癌を含む結腸直腸癌;胃癌;頭頸部の扁平上皮癌腫を含む頭頸部の癌腫;急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫及び赤白血病などの白血病及びリンパ腫を含む血液癌;肝細胞癌;小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌;卵巣癌;子宮内膜癌;膵臓癌;下垂体腺腫;前立腺癌;腎臓癌;肉腫;黒色腫を含む皮膚癌;並びに甲状腺癌又はその任意のサブセットの治療で使用するための式(I)の化合物も提供する。
【０２１０】
本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における、バレット腺癌;胆道癌;乳癌;子宮頸癌;胆管癌;グリア芽腫、星状細胞腫(例えば、多形性膠芽腫)及び上衣腫などの原発性CNS腫瘍並びに続発性CNS腫瘍(すなわち、中枢神経系以外で発生した腫瘍の中枢神経系への転移)を含む中枢神経系腫瘍;大腸結腸癌を含む結腸直腸癌;胃癌;頭頸部の扁平上皮癌腫を含む頭頸部の癌腫;急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫及び赤白血病などの白血病及びリンパ腫を含む血液癌;肝細胞癌;小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌;卵巣癌;子宮内膜癌;膵臓癌;下垂体腺腫;前立腺癌;腎臓癌;肉腫;黒色腫を含む皮膚癌;並びに甲状腺癌又はその任意のサブセットの治療用の医薬を製造するための式(I)の化合物の使用をさらに提供する。
【０２１１】
当業界で周知のように、腫瘍は、その最初の座位すなわち原発座位から一つ若しくは複数の他の体内組織又は部位へ転移する可能性がある。特に、中枢神経系(すなわち、続発性CNS腫瘍)、特に脳(すなわち、脳転移)への転移は、胸部、肺、黒色腫、腎臓及び結腸直腸などの腫瘍及び癌については文献によく記載されている。本明細書で用いる、対象の「新生物」、「腫瘍」又は「癌」の一つ若しくは複数の治療のための使用又は方法への参照には、原発性新生物、腫瘍又は癌の治療のための使用及びその治療が含まれ、適切な場合、転移(すなわち、転移性腫瘍成長)の治療のための使用及びその治療も含まれる。
【０２１２】
他の実施形態では、その感受性新生物は結腸直腸癌であり、本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における結腸直腸癌の治療で使用するための化合物、及び、哺乳動物(例えば、ヒト)における結腸直腸癌の治療用の医薬を製造するためのそうした化合物の使用を提供する。
【０２１３】
他の実施形態では、その感受性新生物は黒色腫であり、本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における黒色腫の治療で使用するための化合物、及び、哺乳動物(例えば、ヒト)における黒色腫の治療用の医薬を製造するためのそうした化合物の使用を提供する。
【０２１４】
他の実施形態では、その感受性新生物は胆管癌であり、本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における胆管癌の治療で使用するための化合物、及び、哺乳動物(例えば、ヒト)における胆管癌の治療用の医薬を製造するためのそうした化合物の使用を提供する。
【０２１５】
他の実施形態では、その感受性新生物は甲状腺癌であり、本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における甲状腺癌の治療で使用するための化合物、及び、哺乳動物(例えば、ヒト)における甲状腺癌の治療用の医薬を製造するためのそうした化合物の使用を提供する。
【０２１６】
特定の一実施形態では、その感受性新生物は乳癌であり、本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における乳癌の治療で使用するための化合物、及び、哺乳動物(例えば、ヒト)における乳癌の治療用の医薬を製造するためのそうした化合物の使用を提供する。
【０２１７】
他の実施形態では、その感受性新生物は卵巣癌であり、本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における卵巣癌の治療で使用するための化合物、及び、哺乳動物(例えば、ヒト)における卵巣癌の治療用の医薬を製造するためのそうした化合物の使用を提供する。
【０２１８】
他の実施形態では、その感受性新生物は非小細胞肺癌であり、本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における非小細胞肺癌の治療で使用するための化合物、及び、哺乳動物(例えば、ヒト)における非小細胞肺癌の治療の医薬品を製造するためのそうした化合物の使用を提供する。
【０２１９】
本発明の化合物は、上記状態のそれぞれの治療において単独で使用することができ、又、既存の特定の化学療法、放射線療法、生物学的又は免疫学的療法(モノクローナル抗体を含む)及びワクチンに付加的又は潜在的相乗効果を提供するために使用することができる。本発明の化合物は、既存の特定の化学療法及び放射線療法の有効性を回復するため、又は既存の特定の化学療法及び/又は放射線療法に対する感受性を高めるために有用であり得る。
【０２２０】
感受性新生物の治療に加え、本発明の化合物は、心臓・顔・皮膚症候群及び多発性嚢胞腎疾患などのRafファミリーキナーゼの阻害によって減衰する他の状態の治療にも用いることができる。
【０２２１】
一態様では、本発明は、
(a)前記新生物からのサンプルを分析して、活性化変異が、前記新生物の細胞内のB-Rafのためのコード配列中に存在するかどうかを判定するステップと、
(b)B-Rafのためのコード配列中に活性化変異を有する新生物をもつ哺乳動物を選択するステップと、
(c)ステップ(b)で選択された哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップ
を含む、それを必要とする哺乳動物の感受性新生物を治療する方法を提供する。
【０２２２】
特定の実施形態では、BRAFのためのコード配列中に存在する活性化変異は、R462I、I463S、G464V、G464E、G466A、G466E、G466V、G469A、G469E、D594V、F595L、G596R、L597V、L597R、T599I、V600E、V600D、V600K、V600R、T119S及びK601Eからなる群から選択されるアミノ酸置換を有するBRAFをもたらす。例えば、Halilovic及びSolvit(2008年)Current Opinion in Pharmacology 8:419〜26頁の図2を参照されたい。
【０２２３】
一実施形態では、本発明は、
(a)前記新生物からのサンプルを分析して、V600Eアミノ酸置換をコード化する変異が、前記新生物の細胞内のB-Rafのためのコード配列中に存在するかどうかを判定するステップと、
(b)B-RafのV600Eアミノ酸置換をコード化する変異を有する新生物をもつ哺乳動物を選択するステップと、
(c)ステップ(b)で選択された哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップ
を含む、それを必要とする哺乳動物の感受性新生物を治療する方法を提供する。
【０２２４】
B-Raf中のV600Eアミノ酸置換は、例えば、Kumarら(2004年)J Invest Dermatol. 122(2):342〜8頁に記載されている。この変異は一般に、ヒトB-Rafのためのコード配列中のT1799A変異からもたらされる。したがって、本発明の一実施形態では、前記新生物からのサンプルを分析して、V600Eアミノ酸置換をコード化する変異がB-Rafのためのコード配列中に存在するかどうかを判定するステップを、その新生物の細胞内のB-Rafのためのコード配列がT1799A変異を含むかどうかを判定することによって実施する。
【０２２５】
その新生物は、バレット腺癌;胆道癌;乳癌;子宮頸癌;胆管癌;グリア芽腫、星状細胞腫(例えば、多形性膠芽腫)及び上衣腫などの原発性CNS腫瘍並びに続発性CNS腫瘍(すなわち、中枢神経系以外で発生した腫瘍の中枢神経系への転移)を含む中枢神経系腫瘍;大腸結腸癌を含む結腸直腸癌;胃癌;頭頸部の扁平上皮癌腫を含む頭頸部の癌腫;急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫及び赤白血病などの白血病及びリンパ腫を含む血液癌;肝細胞癌;小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌;卵巣癌;子宮内膜癌;膵臓癌;下垂体腺腫;前立腺癌;腎臓癌;肉腫;黒色腫を含む皮膚癌;並びに甲状腺から選択することができる。
【０２２６】
特定の実施形態では、その新生物は、乳癌、胆管癌、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌及び甲状腺癌から選択される。好ましい一実施形態では、その新生物は黒色腫である。
【０２２７】
一実施形態では、その哺乳動物はヒトである。
【０２２８】
一実施形態では、本発明の化合物は、N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドメシラートである。代替の実施形態では、本発明の化合物は、N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドである。
【０２２９】
B-raf活性化変異の存在について分析しようとする新生物のサンプルは、これらに限定されないが、単一細胞、細胞の集合体、組織、細胞培養物、骨髄、血液又は他の体液を含む様々な供給源から得ることができる。その組織又は細胞の供給源は、組織生検サンプル、細胞分別した個体群、細胞培養物又は単一細胞を含むことができる。サンプルを選択する際、新生細胞を構成するサンプルの割合を考慮すべきである。いくつかの実施形態では、活性化変異の存在を分析する前に、防腐剤を用いて新生物からのサンプルを固定する。
【０２３０】
新生物からのサンプルを分析して、活性化変異が前記新生物の細胞内のB-Rafのためのコード配列中に存在するかどうかを判定するステップは当業界で公知の任意の方法を用いて実施することができる。例えば、サンプルの細胞内のB-Rafのためのコード配列を分析して、それが、活性化されたB-Rafの発現をもたらす変異を含むかどうかを判定することができる。そうした変異を検出するための方法は当業界で周知である。例えば、Whitcombeら(1999年)Nature Biotechnology 17:804〜7頁、Gibson(2006年)Clinica Chimica Acta 363: 32〜47頁、Kim及びMisra(2007年)Annual Review of Biomedical Engineering 9:289〜320頁並びに米国特許第6,326,145号及び同第6,270,967号)を参照されたい。或いは、B-Rafにおける活性化変異は、活性化されたB-rafと選択的に結合する薬剤(例えば、抗体)を用いて活性化されたB-rafタンパク質を検出することによって特定することができる。
【０２３１】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、投与される対象において、例えば研究者又は臨床医が追求する細胞培養物、組織、系、哺乳動物(ヒトを含む)の生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。この用語は、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量もその範囲内に包含する。例えば、少なくとも一つのRafファミリーキナーゼによって媒介される状態の治療のための本発明の化合物の治療有効量は、具体的な患者の状態を治療するのに十分な量である。同様に、感受性新生物を治療するための本発明の化合物の治療有効量は、対象の特定の感受性新生物を治療するのに十分な量である。本発明の一実施形態では、本発明の化合物の治療有効量は、少なくとも一つのRafファミリーキナーゼを制御、調節、結合又は阻害するのに十分な量である。より具体的には、そうした実施形態では、本発明の化合物の治療有効量は、B-Rafを制御、調節、結合又は阻害するのに十分な量である。
【０２３２】
本発明の化合物の正確な治療有効量はいくつかの因子に依存する。これらに限定されないが以下の:分子量,標的キナーゼでの阻害活性、吸収、生物学的利用能、体内での分布、組織透過性、半減期、代謝、タンパク質結合及び排出を含む化合物に固有の変数が存在する。これらの変数は、治療しようとする状態(例えば、新生物)に対して所望の効果を得るのに十分な割合及び十分な時間で、標的キナーゼを阻害するために、どれだけの用量の化合物を投与する必要があるかを決定する。一般に、その目標は、標的キナーゼをできるだけ長く50%以上阻害することである。薬物暴露の期間は化合物の半減期と、投薬の中断を必要とする治療の副作用によってだけ制限される。投与する化合物の量は、これらに限定されないが以下の、治療を受ける対象の年齢、体重、併用薬及び病状、治療を必要とする正確な状態及びその重篤度、処方物の特性並びに投与経路を含む患者及び疾患に関係する因子にも依存する。最終的にその用量は、担当する医師又は獣医の裁量によることになる。一般に、本発明の化合物を、1日当たり若しくは用量当たり、又は治療のサイクル当たり0.01〜30mg/kgレシピエント(哺乳動物)体重の範囲、より一般的には1日当たり若しくは用量当たり、又は治療のサイクル当たり0.1〜10mg/kg体重の範囲で治療のために投与する。したがって、少なくとも一つのRafファミリーキナーゼによって媒介されるか又はそれと相互に関連する状態の治療を受ける70kgの成人について、1日当たり若しくは用量当たり、又は治療のサイクル当たりの実際量は通常1〜2000mgであり、この量を、1日当たり若しくは用量当たり、又は治療のサイクル当たり、単回投与又は複数回投与で投与することができる。投薬レジメンは大きく変えることができ、その化合物の臨床的経験をもとにして判定し、変更することができる。連続投与(日々の投薬で)から間欠的投与に至る広範囲の投薬レジメンを用いることができる。式(I)の化合物の薬学的に許容される塩の治療有効量は、遊離塩基としての式(I)の化合物の治療有効量の割合で判断することができる。同様の投薬は、上記の感受性新生物の治療に適していると予想される。
【０２３３】
治療で使用するために、治療有効量の本発明の化合物を元の化学品のままで投与することができるが、一般に、それは、医薬組成物又は処方物の活性成分として存在する。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。その医薬組成物は、一つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤をさらに含むことができる。担体、希釈剤及び/又は賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、そのレシピエントに対して有害でないという意味で許容されるものでなければならない。本発明の他の態様によれば、本発明の化合物を一つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤と混合することを含む製剤処方物の調製方法も提供される。
【０２３４】
製剤処方物は、所定量の単位用量当たり活性成分を含む、単位用量の形態で存在することができる。そうした単位は、治療を受ける状態、投与経路並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば、0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、より好ましくは5mg〜100mgの本発明の化合物(遊離塩基、溶媒和物(水和物を含む)又は塩として、任意の形態で)を含むことができる。好ましい単位投薬処方物は、日用量、週用量、月用量、その下位用量又は適切な画分量の活性成分を含むものである。例えば、そうした製剤処方物は、製薬技術分野で周知の方法のいずれによっても調製することができる。
【０２３５】
製剤処方物は、適切な任意の経路、例えば、経口(カプセル剤、錠剤、液体入りカプセル剤、崩壊性錠剤、即時、遅延及び制御放出錠剤、オーラルストリップス、液剤、シロップ剤、頬側剤及び舌下剤を含む)、経直腸、経鼻、吸入、局所(経皮を含む)、経膣又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む)経路による投与のために適合させることができる。そうした処方物は、製薬技術分野で周知の任意の方法、例えば活性成分を担体、賦形剤又は希釈剤と一緒にする方法によって調製することができる。一般に、製剤処方物に使用する担体、賦形剤又は希釈剤は「非毒性」である。これは、医薬組成物で送達される量での消費に安全であると考えられることを意味し、「不活性」ということは、それがその活性成分と認め得るほどに反応しないか、又は、活性成分の治療活性に対して望ましくない影響を及ぼさないことを意味する。
【０２３６】
経口投与に適合させた製剤処方物は、液体入りカプセル剤又は固体カプセル剤;即時、遅延又は制御放出錠剤;粉剤又は顆粒剤;水性若しくは非水性溶液の液剤又は懸濁剤;食用泡沫剤又はホイップ剤;水中油型液状乳剤、油中水型液状乳剤又は含浸状ゲルストリップスなどのオーラルストリップスなどの離散した単位として存在することができる。
【０２３７】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与するために、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール、水などの薬学的に許容される経口担体と混合することができる。粉剤は、化合物を適切な細かいサイズに粉砕し、例えばでんぷん又はマンニトールのような食用炭水化物などの同じように粉砕した薬剤用担体と混合することによって調製する。香味剤、防腐剤、分散剤及び着色剤も存在してよい。
【０２３８】
固体カプセル剤は、上記したような粉末混合物を調製し、成形したゼラチンシースに充てんすることによって作製する。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤及び滑剤を、充填操作前に粉末混合物に添加することができる。カプセル剤を摂取した場合の医薬品の利用可能性を向上させるために寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤を加えることもできる。
【０２３９】
さらに、それを望むかそれが必要である場合、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に混ぜ込むこともできる。適切な結合剤には、でんぷん、ゼラチン、グルコース又はβラクトース、コーンシロップなどの天然糖、アカシア、トラガカント若しくはアルギン酸ナトリウムなどの天然又は合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形で使用される滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、でんぷん、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒するか又はスラッギングし、滑剤や崩壊剤を加え、押圧して錠剤にすることによって処方する。粉末混合物は、適当に粉砕した化合物を、上記したような希釈剤又はベースと、任意選択で、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第4級塩などの吸収促進剤及び/又はベントナイト、カオリン又は第二リン酸カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製する。粉末混合物は、シロップ、でんぷんペースト、アカディア粘液(acadia mucilage)又はセルロース若しくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿潤させ、スクリーンを通過させることによって造粒することができる。造粒の代替策として、粉末混合物を錠剤機にかけ、不完全に形成されたスラグを粉砕して顆粒剤にする。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を加えることによって、顆粒剤を潤滑化して錠剤成型ダイにくっ付くのを防止することができる。次いで、潤滑化された混合物を押圧して錠剤にする。本発明の化合物を、自由流動性の不活性担体と混合し、押圧して、造粒又はスラッギングのステップを経ることなく直接錠剤にすることもできる。セラックのシーリングコートからなる透明又は不透明な保護コーティング、糖又はポリマー材料のコーティング及びワックスのポリッシュコーティングを施すことができる。染料をこれらのコーティングに加えて、異なる単位用量を区別することができる。
【０２４０】
液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口流体を、所与の量が所定量の化合物を含むような投薬単位形態で調製することができる。液剤及びシロップ剤は、化合物を適切に香味付けした水溶液に溶解して調製することができるが、エリキシル剤は薬学的に許容されるアルコール媒体を用いて調製する。懸濁剤は、化合物を薬学的に許容される媒体に分散させて処方することができる。エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、防腐剤、ペパーミント油などの香味用添加物或いは天然甘味料又はサッカリン若しくは他の人工甘味料なども加えることができる。
【０２４１】
適切な場合、経口投与用の単位投薬処方物をマイクロカプセル化することができる。処方物は、例えば、粒子状材料を、ポリマー、ワックスなどでコーティングするか又はそれに埋め込むことによって、その放出を延長又は持続させるように調製することもできる。
【０２４２】
本発明の化合物は、小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル及び多層状ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成させることができる。
【０２４３】
本発明の化合物は、化合物分子がそれと結合している個別担体としてモノクローナル抗体を用いることによって送達することもできる。化合物は、標的となり得る薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そうしたポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル-メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタアミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシド-ポリリシンが含まれ得る。さらに、その化合物は、薬物の制御放出を実現するのに有用な生分解性ポリマーの部類、例えば多中心型酸(polycentric acid)、ポリε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋型又は両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。
【０２４４】
経皮投与に適合させた製剤処方物は、レシピエントの表皮と長期間密に接触させておくことを目的とした離散型パッチであってよい。例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research(1986年)3(6):318頁に概略記述されているようにして、イオン泳動によってパッチから送達することができる。
【０２４５】
局所投与に適合させた製剤処方物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアロゾル剤又は油剤として処方することができる。皮膚などの外部組織の治療のために、処方物を、局所用軟膏剤又はクリーム剤として塗布することができる。軟膏剤で処方する場合、その活性成分を、パラフィン系か水混和性の軟膏基剤とともに用いることができる。或いは、活性成分を、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤とのクリーム剤として処方することができる。眼への局所投与に適合させた製剤処方物には点眼剤が含まれる。そこでは、活性成分を、適切な担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁させる。口腔内への局所投与に適合させた製剤処方物には、薬用キャンデー、トローチ及びうがい薬が含まれる。
【０２４６】
直腸投与に適合させた製剤処方物は、坐剤又はかん腸剤であってよい。
【０２４７】
担体が固体である経鼻投与に適合させた製剤処方物は、吸い込む仕方で、すなわち、鼻に近接して保持された粉末容器から鼻孔を通して迅速に吸入することによって投与される、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粒を含む。鼻腔用スプレー又は点鼻剤として投与するための担体が液体である適切な処方物には、活性成分の水溶液又は油性溶液が含まれる。
【０２４８】
吸入による投与に適合させた製剤処方物には、種々のタイプの定量加圧エアロゾル、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器又は吹送器(insufflator)によって発生させ得る微粒ダスト又はミストが含まれる。
【０２４９】
経膣投与に適合させた製剤処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫剤又は噴霧処方物であってよい。
【０２５０】
非経口投与に適合させた製剤処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、及び対象とするレシピエントの血液と薬学的に許容される等張性の処方物をもたらす溶質を含むことができる水性及び非水性の滅菌注射液;並びに、懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の滅菌懸濁剤が含まれる。そうした処方物は、単位用量又は複数用量の容器、例えば密封アンプルやバイアルに入っていてよく、使用する直前に注射用の滅菌液状担体、例えば水を加えるだけでよいフリーズドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵することができる。即席型注射液及び懸濁剤は、滅菌粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【０２５１】
上記に具体的に挙げた成分に加えて、処方物は、対象の処方物の関連する当業界で慣用的な他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含むことができることを理解すべきである。
【０２５２】
治療及び使用について上記した方法において、本発明の化合物は、単独で使用しても、一つ若しくは複数の本発明の他の化合物と併用しても、また、他の治療法又は治療薬と併用してもよい。特に、少なくとも一つのRafファミリーキナーゼの阻害によって減衰する状態を治療する方法、及び、感受性新生物を治療する方法において、他の化学療法剤、生物剤、ホルモン剤、抗体及び支持療法剤との併用が予想され、また、外科的治療及び放射線治療との併用も予想される。支持療法剤には、鎮痛薬、抗嘔吐薬、及び好中球減少などの血液学的副作用を処置するのに用いられる薬剤が含まれる。鎮痛薬は当業界で周知である。抗嘔吐薬には、これらに限定されないが、単独か又は様々な組合せで投与される、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロンなどの5HT3アンタゴニスト;プロクロルペラジン;メトクロプラミド;ジフェンヒドラミン;プロメタジン;デキサメタゾン;ロラゼパム;ハロペリドール;dronabinol;オランザピン;並びにアプレピタント、フォサプレピタント及びカソピタントなどのニューロキニン-1アンタゴニストが含まれる。
【０２５３】
本明細書で使用する「化学療法(剤)」という用語は、投与を受ける対象に対して治療効果を有する任意の化学薬剤を指す。「化学療法」薬剤には、これに限定されないが抗新生物薬が含まれる。本明細書で使用する「抗新生物薬」には、生物学的治療、免疫学的治療及びワクチン治療を含む、細胞毒性薬と細胞増殖抑制剤の両方が含まれる。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも一つの本発明の化合物の投与、及び少なくとも一つの他の治療方法の使用を含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、少なくとも一つの本発明の化合物の投与及び外科的治療を含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、少なくとも一つの本発明の化合物の投与及び放射線治療を含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、少なくとも一つの本発明の化合物及び少なくとも一つの支持療法剤(例えば、少なくとも一つの抗嘔吐薬)の投与を含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、少なくとも一つの本発明の化合物及び少なくとも一つの他の化学治療薬の投与を含む。特定の一実施形態では、本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物及び少なくとも一つの抗新生物薬の投与を含む。
【０２５４】
他の態様として、本発明は、本発明の化合物を少なくとも一つの化学治療薬と一緒に投与することを含む、上記したような治療及び使用を提供する。特定の一実施形態では、その化学治療薬は抗新生物薬である。他の実施形態では、本発明は、少なくとも一つの他の化学治療薬をさらに含む上記したような医薬組成物を提供する。より具体的には、その化学治療薬は抗新生物薬である。本発明は、本発明の化合物を少なくとも一つの支持療法剤(例えば、抗嘔吐薬)と一緒に投与することを含む、上記したような治療及び使用の方法を提供する。
【０２５５】
本発明の化合物及び少なくとも一つの追加の抗新生物又は支持療法剤を、治療的に適切な任意の組合せで同時か又は逐次的に併用することができる。一つ又は複数の他の抗新生物薬とあわせた本発明の化合物の投与は、その両方若しくはすべての化合物を含む一つの単位の医薬組成物、又はそれぞれがその化合物の一つ若しくは複数を含む二つ以上の別個の医薬組成物で同時に投与することによる本発明の併用であってよい。併用する成分は、一つの活性成分をまず投与し、次いで他方を投与するか又はその逆で逐次的な仕方で別個に投与することができる。そうした逐次的な投与は、短い時間内であっても間隔を置いた時間であってもよい。
【０２５６】
本発明の化合物を抗新生物及び/又は支持療法剤と併用する場合、各化合物の用量は、その化合物を単独で使用する場合と異なってよい。適切な用量は当業者によって容易に理解されよう。所望の併用治療効果を実現するように、本発明の化合物及び他の治療上活性な薬剤の適切な用量並びに投与の相対的タイミングが選択され、それは、担当医の専門知識と判断力の範囲内である。
【０２５７】
一般に、処置される感受性新生物に対して活性を有する任意の化学治療薬を、本発明の化合物と併用することができる。但し、具体的な薬剤は、本発明の化合物を用いる治療に適合するものであるものとする。本発明において有用な典型的抗新生物薬には、これらに限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、抗分裂剤、トポイソメラーゼI及びII阻害剤、ホルモン及びホルモン類似物;レチノイド、細胞成長若しくは成長因子機能の阻害剤を含むシグナル伝達経路阻害剤、血管形成阻害剤及びセリン/トレオニン又は他のキナーゼ阻害剤;サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;アンチセンス療法、及びモノクローナル、ワクチン又は他の生物学的薬剤を含む免疫治療薬が含まれる。
【０２５８】
アルキル化剤は、非期特異的な抗新生物薬及び強い求電子剤である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、ホスフェート、アミノ及びヒドロキシル基などのDNA分子の求核部分を介してDNAと共有結合を形成する。そうしたアルキル化は核酸機能を崩壊させて細胞死をもたらす。アルキル化剤は、上記した組成物及び方法で本発明の化合物と併用することができる。アルキル化剤の例には、これらに限定されないが、シクロホスファミド、テモゾロマイド、メルファラン及びクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード;オキサザホスホリン;ブスルファンなどのスルホン酸アルキル;カルムスチンなどのニトロソウレア;ダカルバジンなどのトリアゼン;並びにシスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンなどの白金配位錯体が含まれる。
【０２５９】
代謝拮抗性新生物剤は、DNA合成を阻害するか又はプリン若しくはピリミジン塩基合成を阻害し、それによってDNA合成を制限することによって細胞周期のS期(DNA合成)で作用する期特異的抗新生物薬である。S期の中断の最終結果は細胞死である。代謝拮抗性新生物剤は、上記した組成物及び方法において、本発明の化合物と併用することができる。代謝拮抗性抗新生物薬の例には、これらに限定されないが、プリン及びピリミジン類似物並びに抗葉酸剤化合物、より具体的には、ヒドロキシウレア、シトシン、アラビノシド、ラルチトレキセド、テガフール、フルオロウラシル(例えば、5FU)、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン及びチオグアニンが含まれる。
【０２６０】
抗腫瘍抗生物質は非期特異的薬剤であり、これは、DNAと結合又はインターカレートする。一般に、そうした作用は、核酸の通常の機能を崩壊させて細胞死をもたらす。抗腫瘍抗生物質は、上記した組成物及び方法で、本発明の化合物と併用することができる。抗腫瘍抗生物質の例には、これらに限定されないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン;ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン及びミトキサントロンなどのアントラサイクリン;マイトマイシンC及びブレオマイシンが含まれる。
【０２６１】
抗微小管剤又は抗分裂剤は、細胞周期のM期又は有糸分裂期の際の腫瘍細胞の微小管に対して活性な期特異的薬剤である。抗分裂剤は、上記した組成物及び方法で本発明の化合物と併用することができる。抗分裂剤の例には、これらに限定されないが、ジテルペノイド、ビンカアルカロイド、ポロ様キナーゼ(Plk)阻害剤及びCenpE阻害剤が含まれる。ジテルペノイドの例には、これらに限定されないが、パクリタキセル及びその類似物ドセタキセルが含まれる。ビンカアルカロイドの例には、これらに限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンが含まれる。Plk阻害剤については以下でさらに論じる。
【０２６２】
トポイソメラーゼ阻害剤には、トポイソメラーゼIIの阻害剤及びトポイソメラーゼIの阻害剤が含まれる。エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼII阻害剤は、マンドレーク植物から誘導される抗新生物薬であり、これは一般に、トポイソメラーゼII及びDNAと三重複合体を形成し、DNA鎖切断を引き起こすことによって、細胞周期のS期及びG2期に細胞に影響を及ぼす。鎖切断が蓄積すると続いて細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例には、これらに限定されないが、エトポシド及びテニポシドが含まれる。カンプトセシン及びカンプトセシン誘導体を含むカンプトセシンは、トポイソメラーゼI阻害剤として入手することができるか又は開発段階にある。カンプトセシンの例には、これらに限定されないが、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン及び様々な光学的形態の7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトセシンが含まれる。トポイソメラーゼ阻害剤は、上記した組成物及び方法で本発明の化合物と併用することができる。
【０２６３】
ホルモン及びホルモン類似物は、ホルモンと癌の成長及び/又は成長不足の間に関係がある癌の治療に有用な化合物である。抗腫瘍ホルモン及びホルモン類似物は、上記した組成物及び方法で本発明の化合物と併用することができる。新生物の治療に有用と考えられるホルモン及びホルモン類似物の例には、これらに限定されないが、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、ヨードキシフェン及びドロロキシフェンなどの抗エストロゲン剤;フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド及び酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン剤;プレドニゾン及びプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド;アミノグルテチミド並びにアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタンなどの他のアロマターゼ阻害剤;酢酸メゲストロールなどのプロゲストリン(progestrin);フィナステライド及びデュタステリドなどの5α-レダクターゼ阻害剤;及び黄体化ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニストなどのゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)及びその類似物並びにゴセレリンリュープロリド、リュープロレリン及びブセレリンなどのアンタゴニストが含まれる。
【０２６４】
レチノイドは、RARα、RARβ及びRARγから選択される少なくとも一つのレチノイン酸受容体と結合しそれを活性化させる化合物、及び/又は、RARα、RARβ及びRARγの少なくとも一つと結合しそれを活性化させ、また、RXRα、RXRβ及びRXRγを含む少なくとも一つのレチノイン酸(retinoic)X受容体(RXR)とも結合しそれを活性化させる化合物である。本発明で使用するためのレチノイドは、一般に、RAR、特にRARα及び/又はRARβに対して親和性を有する。しかし、9-シス-レチノイン酸などの特定の合成レチノイドもRARとRXRの両方に対して親和性を有する。一実施形態では、レチノイドはRARα(及びRARαアゴニスト)に対して親和性を有する。本発明の化合物と併用できる具体的なレチノイドの例には、レチノイン酸;オールトランス-レチノイン酸(「トレチノイン」としても知られている「ATRA」);タミバロテン(「Am80」);9-シス-レチノイン酸((2E,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキサ-1-エニル)ノナ-2,4,6,8-テトラエン酸)(「9-シス-トレチノイン」としても知られている)(Sigma社から入手できる);イソトレチノイン((2Z,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセニル)ノナ-2,4,6,8-テトラエン酸)(「13-シス-レチノイン酸」としても知られている)(ACCUTANE(登録商標));Am580(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタミド)安息香酸)(M. Gianni, Blood 1996年87(4):1520〜1531頁を参照されたい);TTNPB(4-[E-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-1-プロペニル]安息香酸)(「Ro 13-7410」としても知られている)(M.F. Boehmら、J. Med. Chem. 1994年37:2930頁及びR.P. Bissonnetteら、Mol. Cell. Biol. 1995年15:5576頁を参照されたい);及びBMS753(4-[[(2,3-ジヒドロ-1,1,3,3-テトラメチル-2-オキソ-1H-インデン-5-イル)カルボニル]アミノ]安息香酸)(米国特許第6,184,256号を参照されたい)が含まれる。当業界で公知の他のRARαアゴニストも本発明で使用することができる。
【０２６５】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内の変化を引き起こす化学的過程を阻止又は阻害する阻害剤である。本明細書で用いるこれらの変化は、これらに限定されないが、細胞増殖、分化又は生存を含む。本発明で有用なシグナル伝達経路阻害剤には、これらに限定されないが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメインブロッカー、セリン/トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール-3-OHキナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達及びRas癌遺伝子の阻害剤が含まれる。シグナル伝達経路阻害剤は、上記した組成物及び方法で本発明の化合物と併用することができる。
【０２６６】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関係する種々のタンパク質の特定のチロシン残基のリン酸化の触媒作用をする。そうしたタンパク質チロシンキナーゼは、受容体又は非受容体キナーゼとして広く分類することができる。
【０２６７】
本発明の化合物と併用できる受容体チロシンキナーゼ阻害剤には、その受容体チロシンキナーゼが「成長因子受容体」と称されることもある、細胞成長の制御に関連するものが含まれる。成長因子受容体阻害剤の例には、これらに限定されないが、インスリン成長因子受容体(IGF-1R、IR及びIRR);表皮成長因子ファミリー受容体(EGFR、ErbB2インスリンErbB4);血小板由来の成長因子受容体(PDGFR)、血管内皮成長因子受容体(VEGFR)、免疫グロブリン様及び表皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ(TIE-2)、マクロファージコロニー刺激因子(c-fms)、c-kit、c-met、線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)、肝細胞成長因子受容体(HGFR)、Trk受容体(TrkA、TrkB及びTrkC)、エフリン(Eph)受容体及びRETガン原遺伝子の阻害剤が含まれる。
【０２６８】
成長因子受容体のいくつかの阻害剤は開発途上にあり、それらにはリガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びアプタマーが含まれる。これらの成長因子受容体阻害剤のどれも、本明細書で説明する組成物及び方法/使用のいずれにおいても、本発明の化合物と併用することができる。トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))は、成長因子機能の抗erbB2抗体阻害剤の一例である。成長因子機能の抗erbB1抗体阻害剤の一例はセツキシマブ(Erbitux(商標)、C225)である。ベバシズマブ(Avastin(登録商標))は、VEGFRに対するモノクローナル抗体の一例である。表皮成長因子受容体の小分子阻害剤の例には、これらに限定されないが、ラパチニブ(Tykerb(商標))及びエルロチニブ(TARCEVA(登録商標))が含まれる。イマチニブ(GLEEVEC(登録商標))はPDGFR阻害剤の一例である。VEGFR阻害剤の例には、パゾパニブ、ZD6474、AZD2171、PTK787、スニチニブ及びソラフェニブが含まれる。
【０２６９】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物をEGFR又はErbB阻害剤と一緒に投与することを含む上記した様々な状態のいずれかを治療する方法を提供する。特定の一実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物をラパチニブと一緒に投与することを含む。特定の一実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物をトラスツズマブと一緒に投与することを含む。特定の一実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物をエルロチニブと一緒に投与することを含む。特定の一実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物をゲフィチニブと一緒に投与することを含む。
【０２７０】
他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物をVEGFR阻害剤と一緒に投与することを含む、上記した様々な状態のいずれかを治療する方法を提供する。特定の一実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物をパゾパニブと一緒に投与することを含む.
膜貫通成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体又は細胞内チロシンキナーゼと称される。非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、「抗転移剤」と称されることもあり、本発明において有用である。抗転移剤の標的又は潜在的標的には、これらに限定されないが、c-Src、Lck、Fyn、Yes、Jak、Ablキナーゼ(c-Abl及びBcr-Abl)、FAK(焦点接着キナーゼ)、及びブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)が含まれる。非受容体キナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinha, S.及びCorey, S.J.,(1999年)J. Hematother. Stem Cell Res. 8:465〜80頁;及びBolen, J.B.及びBrugge, J.S.,(1997年)Annu. Rev. of Immunol. 15:371〜404頁に記載されている。
【０２７１】
SH2/SH3ドメインブロッカーは、これらに限定されないが、PI3-Kp85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)及びRas-GAPを含む様々な酵素又はアダプタ-タンパク質のSH2又はSH3ドメイン結合を崩壊させる薬剤である。Src阻害剤の例には、これらに限定されないが、ダサチニブ及びBMS-354825(J.Med.Chem(2004年)47:6658〜6661頁)が含まれる。
【０２７２】
セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤も、上記した組成物及び方法のいずれかで本発明の化合物と併用することができる。やはり本発明の化合物と併用できるセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、有糸分裂への出入りを含む細胞周期の制御過程において重要な役割を果たすポロ様キナーゼ阻害剤(Plkファミリー、例えばPlk1、Plk2及びPlk3);他のRas/Rafキナーゼ阻害剤、マイトジェン又は細胞外制御キナーゼ(MEK)及び細胞外制御キナーゼ(ERK)を含むMAPキナーゼカスケードブロッカー;オーロラキナーゼ阻害剤(オーロラA及びオーロラBの阻害剤を含む);PKCサブタイプ(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)の阻害剤を含むタンパク質キナーゼC(PKC)ファミリーメンバーブロッカー;κ-B(IkB)キナーゼファミリー(IKK-α、IKK-β)の阻害剤;PKB/Aktキナーゼファミリー阻害剤;並びにTGF-β受容体キナーゼの阻害剤が含まれる。Plk阻害剤の例は、PCT公開番号WO04/014899及びWO07/03036に記載されている。セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤の他の例は、当業界で周知である。他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物をPlk阻害剤と一緒に投与することを含む上記の様々な状態のいずれかを治療する方法を提供する。特定の一実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物を、5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキサミドと一緒に投与することを含む。
【０２７３】
ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)とも称されるウロキナーゼ、は、セリンプロテアーゼである。セリンプロテアーゼプラスミンの活性化は、血栓溶解又は細胞外マトリックス分解に関与するタンパク質分解カスケードの引き金を引く。ウロキナーゼ及びプラスミノーゲン活性化系のいくつかの他の成分の高度の発現は、細胞粘着、遊走及び細胞有糸分裂経路などの癌生物学のいくつかの側面も含む腫瘍の悪性度と関連している。ウロキナーゼ発現の阻害剤は、上記した組成物及び方法で本発明の化合物と併用することができる。
【０２７４】
Ras癌遺伝子の阻害剤は、本発明の化合物との併用に有用である。そうした阻害剤には、これらに限定されないが、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ及びCAAXプロテアーゼの阻害剤並びにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム及び免疫療法が含まれる。そうした阻害剤は、突然変異体Rasを含む細胞におけるRas活性化を阻止し、それによって抗増殖剤として作用することが分かっている。
【０２７５】
IGF-1Rシグナル伝達軸に関与するキナーゼの阻害剤も、本発明の化合物との併用に有用であり得る。そうした阻害剤には、これらに限定されないが、JNK1/2/3、PI3K、AKT及びMEKの阻害剤並びに14.3.3シグナル伝達阻害剤が含まれる。AKT阻害剤の例は、2006年11月9日出願のPCT出願番号PCT/US2006/043513に対応する2007年5月24日公開のPCT公開番号WO2007/058850に記載されている。そこに開示されている一つの具体的なAKT阻害剤は、4-(2-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-1-エチル-7-{[(3S)-3-ピペリジニルメチル]オキシ}-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)-2-メチル-3-ブチン-2-オルである。
【０２７６】
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)の阻害剤を含む細胞周期シグナル伝達阻害剤も、上記した組成物及び方法での本発明の化合物と併用に有用である。CDK2、CDK4及びCDK6を含むサイクリン依存性キナーゼ、並びにそのための阻害剤の例は、例えば、Rosania G. R.ら、Exp. Opin. Ther. Patents(2000年)10:215〜230頁に記載されている。
【０２７７】
受容体キナーゼ血管形成阻害剤も本発明で使用することができる。VEGFR及びTIE-2に関係する血管形成の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤(どちらも受容体チロシンキナーゼである)に関連して上記に論じられている。他の阻害剤は、本発明の化合物と併用することができる。例えば、VEGFR(受容体チロシンキナーゼ)を認識はしないがリガンドと結合する抗VEGF抗体;血管形成を阻害するインテグリン(αvβ3)の小分子阻害剤;エンドスタチン及びアンギオスタチン(非RTK)も、本発明の化合物との併用に有用であり得ることが分かっている。VEGFR抗体の一例は、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))である。
【０２７８】
PI3-キナーゼ、ATM、DNA-PK及びKuのブロッカーを含むホスファチジルイノシトール-3-OHキナーゼファミリーメンバーの阻害剤も、本発明の化合物と併用するのに有用であり得る。
【０２７９】
ホスホリパーゼCブロッカー及びミオイノシトール類似物などのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も、本発明の化合物と併用できる潜在性を有する。
【０２８０】
siRNA、RNAi、ロックされた核酸ポリヌクレオチド及びアンチセンス療法も本発明の化合物と併用することができる。そうしたアンチセンス療法の例には、ISIS2503などの上記した標的を対象とするもの、及び、チミジンキナーゼ又はシトシンデアミナーゼを用いるものなどの遺伝子治療アプローチが含まれる。免疫治療レジメンで使用される薬剤も、本発明の化合物との併用に有用であり得る。免疫治療レジメンには、サイトカイン(例えば、IL-2、IL-4、GMCFS及びMCFS)での形質移入などの患者の腫瘍細胞の免疫原性をエクスビボ及びインビボで増大させるアプローチ、T細胞活性を増大させるアプローチ、形質移入された免疫細胞を用いたアプローチ、並びに抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチが含まれる。潜在的に有用な別の免疫治療レジメンは、宿主において免疫応答を誘発することができる野生型Fc受容体を有するモノクローナル抗体(例えば、IGF-1Rモノクローナル抗体)である。
【０２８１】
プロアポトーシスレジメンで使用される薬剤(例えば、Bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチド)も、本発明の化合物と併用することができる。タンパク質のBcl-2ファミリーのメンバーはアポトーシスを阻止する。したがって、Bcl-2の上方制御は化学耐性と関連している。研究によれば、表皮成長因子(EGF)は、Bcl-2ファミリーの抗アポトーシスメンバー(すなわち、mcl-1)を刺激することが分かっている。したがって、腫瘍におけるBcl-2の発現を下方制御するように設計されたストラテジーは、臨床的有益性が実証されており、これは現在第II/III期試験にある。それはすなわちGenta社のG3139bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチドである。Bcl-2についてアンチセンスオリゴヌクレオチドストラテジーを用いるそうしたプロアポトーシスストラテジーは、Water, J.S.ら、J. Clin. Oncol.(2000年)18:1812〜1823頁;及びKitada, S.らAntisense Res. Dev.(1994年)4:71〜79頁において論じられている。
【０２８２】
本発明の化合物は以下で説明する方法を用いて調製することができる。以下で説明するスキームのすべてにおいて、必要に応じて、当業者に公知の一般的原理(例えば、Green, T.W.及びWuts, P.G.M.(1991年)Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sonsを参照されたい)にしたがって保護基を使用できることを理解されたい。具体的な保護基並びに保護基の取り付け及び取り外しのための方法の選択は当業者の技術の範囲内である。保護基の取り付け及び取り外しのための方法、並びに反応条件及びその実行の順序の選択は、本発明の化合物の調製と一致するはずである。
【０２８３】
本発明の化合物は、以下のスキーム1に概要を示す方法で好都合に調製することができる。
【化５６】
0005426664.tif 000062
【０２８４】
(式中、
R10はハロ(好ましくはクロロ)又はチオメチルであり、
Eは、適切なカルボン酸エステル又はカルボン酸エステル同等物、特にメチルエステル、エチルエステル又はワインレブアミド(Weinreb's amide)であり、
RaはH又はCH3であり、
alkはアルキル又はアルケニルであり、
他のすべての可変部は上記定義通りである)
上記及び後続の反応スキームにおいて、NBSはN-ブロモスクシンイミドである。
【０２８５】
スキーム1(すべての式及びすべての可変部は上記に定義されている)による本発明の化合物の調製方法は、
a)式(II)の化合物を式(VII)の化合物と反応させて式(X)の化合物を調製するステップと、
b)式(X)の化合物を式(III)の置換ピリミジンと縮合させて式(XI)の化合物を調製するステップと、
c)式(XI)の化合物を適切な臭素化剤と反応させ、続いて、
i)チオ尿素、
ii)ホルムアミド、
iii)アミド、
iv)チオアミド、又は
v)尿素;
のうちの一つと反応させて式(VIII)の化合物を調製するステップと、
d)式(VIII)の化合物を
i)分子状水素、
ii)アルキル金属試薬又はアルケニル金属試薬、
iii)アルコール、又は
iv)式(IX)の化合物:N(Ra)-R8(RaはH又はCH3である)
のうちの一つと反応させて式(I)の化合物を調製するステップと、
e)任意選択で式(I)の化合物を、薬学的に許容されるその塩に転換させるステップと、
f)任意選択で式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、異なる式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩に転換させるステップと
を含む。
【０２８６】
上記ステップの順番は本発明の方法にはそれほど重要ではなく、上記方法を、適切な任意のステップ順で実施することができる。
【０２８７】
R4がHである式(I)の化合物は、式(VIII)の化合物を、遷移金属触媒の存在下で分子状水素の供給源と反応させることによって調製することができる。
【化５７】
0005426664.tif 000063
【０２８８】
(式中、すべての可変部は上記定義通りである)
還元反応のための適切な条件は、当業者に明らかであろう。その条件には、ギ酸アンモニウム若しくは他の適切な分子状水素供給源を用いるか又は水素雰囲気下での炭素担持水酸化パラジウム、炭素担持パラジウム、炭素担持硫化白金又はラネーニッケルが含まれる。反応は不活性溶媒中、大気圧か又は高圧で実施することができる。反応は約25℃〜80℃、好ましくは50〜70℃で実施することができる。適切な不活性溶媒には、これらに限定されないが、エタノール、メタノール及び酢酸エチルが含まれる。
【０２８９】
R4がアルキル、ハロアルキル、アルケニル、-R5-OR6、R5-CO2R6、-R5-SO2R6、-R5-Het又は-R5-NR6R7である式(I)の化合物は、式(VIII)の化合物を、式AlknMXm又はXmMR5-CO2R6
(式中、Alkはアルキル又はアルケニルであり、
nは1、2、3又は4であり、
MはZn、B又はSnなどの遷移金属であり、
Xはハロ、特にCl又はBrであり、
mは、0、1又は2であり、
他のすべての可変部は上記定義通りである)
を有する化合物などのアルキル又はアルケニル金属試薬と反応させることによって調製することができる。
【化５８】
0005426664.tif 000064
【０２９０】
(式中、R4aはアルキル、ハロアルキル、アルケニル、-R5-OR6又はR5-CO2R6であり、他のすべての可変部は上記定義通りである)
適切なアルキル又はアルケニル金属試薬の具体的な例には、これらに限定されないが、ジアルキル亜鉛、アルキル亜鉛ハライド、アルキルボラン、アルケニルボラン、アルケニルボレート及びアルケニルスタナンが含まれ、これらは市販品を見出すか、又は慣用的な手段で当業者が調製することができる。
【０２９１】
具体的には、反応は、適切な不活性溶媒中、パラジウム供給源、任意選択のホスフィン配位子及び任意選択の塩基の存在下で実施する。適切なパラジウム供給源の例には、これらに限定されないが、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)又はアセタト(2'-ジ-t-ブチルホスフィノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)が含まれる。適切なホスフィン配位子の例には、これらに限定されないが、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン及びトリフェニルホスフィンが含まれる。適切な塩基の例には、これらに限定されないが、酢酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド及びトリエチルアミンが含まれる。適切な不活性溶媒の例には、これらに限定されないが、THF、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド若しくは1,4-ジオキサン、又はアルケニルボレートの場合のイソプロパノールが含まれる。反応は、約25℃〜100℃の温度で実施することができる。
【０２９２】
R4がアルケニルである式(I2)の化合物は、適切な求核試薬と反応させることによって、R4が-R5-SO2R6、-R5-Het又は-R5-NR6R7である式(I)の化合物に転換させることができる。例えば、R4が-R5-SO2R6又は-R5NR6R7である式(I)の化合物は、R4がアルケニルである式(I2)の化合物を、チオール又はアミンとそれぞれ反応させることによって調製することができる。そうした転換のための反応条件は当業者に周知である。
【０２９３】
R4が-OR6である式(I)の化合物は、式(VIII)の化合物を適切なアルコールと反応させることによって調製する。
【化５９】
0005426664.tif 000065
【０２９４】
(式中、すべての可変部は上記定義通りである)
適切なアルコールの具体的な例には、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、n-プロパノール又はn-ブタノールが含まれる。反応は任意選択で、これらに限定されないが、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド及びトリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施することができる。反応は一般に、約50〜120℃の温度で大気圧又は高圧下、任意選択でマイクロ波中で実施する。
【０２９５】
R4がN(H)R8である式(I)の化合物(すなわち、式(I4)の化合物)は、式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物と反応させることによって調製する。
【化６０】
0005426664.tif 000066
【０２９６】
(RaはH又はCH3であり、他のすべての可変部は上記定義通りである)
当業者は、上記反応に求められる条件が、R10の定義によって異なることを理解されよう。R10がハロ(好ましくはクロロ)である場合、反応は一般に、溶媒中か又はそのまま用いて実施する。適切な溶媒には、これらに限定されないが、イソプロパノール、メタノール、1,4-ジオキサン、エタノール、ジメチルアセトアミド、トリフルオロエタノール及びN,N-ジメチルホルムアミドが含まれる。反応は一般に、約30〜約120℃の温度か又は任意選択でマイクロ波装置中で実施する。R4がNH2である実施形態では、反応を、アンモニアの供給源、例えばメタノール中のアンモニア又は好ましくは水酸化アンモニウムを用いて実施する。反応は一般に、密封した反応容器又は任意選択でマイクロ波装置中、他の溶媒を添加することなく、約60℃〜約120℃の温度で実施する。有機化学分野の技術者に明らかなように、式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物と反応させる前に、適切な保護基を組み込むことも望ましい。例えば、R4がペンダント型第一又は第二アミンを含む基である実施形態では、その付加は、ペンダントアミンが、例えばその対応するt-ブチルカルバメート又はトリフルオアセトアミドとして保護されている場合に実施することが好ましい。この場合などの反応のための適切な保護基の選択、組み込み及び取り外しは当業界で一般的である。式(IX)の化合物は、市販品を入手するか又は当業界で慣用的な技術を用いて合成することができる。
【０２９７】
R10がチオメチルである場合、そのチオメチルをまず、より適切な離脱基、例えばスルホキシド、スルホン又はクロリドに転換させることができる。チオメチルは、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、メタノール又は水の中で、適切な酸化剤、例えばオキソン、過ヨウ素酸ナトリウム又はメタ-クロロ過安息香酸を用いて酸化することによって、スルホキシド又はスルホンに転換させることができる。当業者は、これによって、R10がスルホキシド又はスルホンである式(VIII)の化合物の類似物が得られることを理解されよう。次いで、酸化生成物を、式(IX)の化合物と反応させて式(I)の化合物を得ることができる。
【０２９８】
これらの反応は一般に、適切な溶媒、例えば2-プロパノール、ジメチルアセトアミド又はジオキサン中、任意選択で酸、例えば塩酸を加え、25〜110℃、好ましくは70〜90℃の温度で、又はマイクロ波反応器中、90〜220℃、好ましくは160〜190℃の温度で実施する。
【０２９９】
或いは、ピリミジニルスルホキシド又はスルホンは、25〜110℃、好ましくは70〜90℃の温度で適切な水性の酸、例えば塩酸又は酢酸と反応させることによって対応するヒドロキシルピリミジンに転換させることができる。次いで、そのヒドロキシルピリミジンを、適切な塩素化試薬、例えばオキシ塩化リン又は塩化チオニルを用い、任意選択で溶媒、例えばジクロロメタン中、25〜120℃、好ましくは60〜80℃の温度でクロリドに転換させることができる。当業者は、このプロセスが、R10がクロロである式(VIII)の化合物を生成し、これを上記式(IX)の化合物と反応させることができることを理解されよう。
【０３００】
式(VIII)の化合物を、式(XI)の化合物を適切な臭素化試薬、特に臭素又はNBSと反応させ、続いて、チアゾールであるか又はオキサゾールであるか、また具体的にどの置換基R3が望ましいかに応じて、1)チオ尿素、2)ホルムアミド、3)アミド4)、チオアミド又は5)尿素のうちの一つと反応させることによって調製することができる。
【化６１】
0005426664.tif 000067
【０３０１】
(式中、すべての可変部は上記定義通りである)
このスキーム及び続くスキームにおいて、この種の反応に関連したチオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミド又は尿素への言及は、非置換のチオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミド又は尿素及びその置換類似物を指す。特に、そのチオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミド又は尿素は所望の基R3で置換されていてよい。チオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミド又は尿素の適切に置換されている類似物は市販品を入手するか又は慣用的な方法を用いて調製することができる。
【０３０２】
アミノチアゾール(すなわち、WがSであり、R3が-NR6R7又はHetである式(VIII)の化合物が望ましい場合、反応は、適切な臭素化試薬、例えば酢酸などの溶媒中の臭素又はNBSを用いた式(XI)の化合物の最初の臭素化によって実施することができる。
【化６２】
0005426664.tif 000068
【０３０３】
反応は一般に、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド又はN,N-ジメチルアセトアミド中、25〜50℃、特に25℃の温度で実施する。次いで、臭素化類似物(すなわち、式(XI-A)の化合物)を適切に置換されているチオ尿素と反応させる。
【化６３】
0005426664.tif 000069
【０３０４】
(式中、WはSであり、R3aは-NR6R7又はHetであり、他のすべての可変部は上記定義通りである)
反応は一般に、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はアセトニトリル中、任意選択で適切な塩基、例えば炭酸マグネシウム又は重炭酸ナトリウムの存在下、25〜90℃、特に25〜50℃の温度で実施する。当業者は、チオ尿素が置換されていなくてもよく、したがってR3がNH2である式(VIII)の化合物がもたらされるか、又はそのチオ尿素が窒素原子の一つに一つ又は複数の追加の置換基を担持していてよいことを理解されよう。
【０３０５】
上記及び次の反応において、R3がアミノ基(すなわち、-NR6R7)である式(VIII)の化合物などの化合物は、本明細書で説明し、当業界で慣用的な技術を用いて、R3がアミノ(又は置換アミノ)以外の対応する化合物にさらに転換させることができる。
【０３０６】
例えば、R3がアミノ基である式(VIII-A)のアミノチアゾール化合物は、当業界で公知の方法を用いて、非置換チアゾール(すなわち、R3がHである式(VIII)の化合物)に転換させることができる。例えば、チアゾールを、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、35〜75℃、特に40〜60℃の温度で、アミノチアゾールを適切な試薬、例えばt-亜硝酸ブチルと反応させることによって調製することができる。
【０３０７】
置換チアゾールが望ましい場合、当業界で公知の方法にしたがって、式(VIII)のアミノチアゾールを改変することができる。例えば、アミノ基をハライド、好ましくはブロミドで置換できる試薬と反応させることによって、式(VIII-A)のアミノチアゾール化合物を式(VIII-B)の化合物に転換させることができる。
【化６４】
0005426664.tif 000070
【０３０８】
(式中、Halはハロ、好ましくはBrであり、他のすべての可変部は上記定義通りである)
式(VIII-B)のハロ-チアゾールへの転換は、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルなどの適切な溶媒中、-10℃〜50℃、好ましくは0℃〜25℃の温度で、例えば亜硝酸t-ブチル及び臭化銅(II)と反応させることによって実施することができる。次いで、式(VIII-B)のハロ-チアゾールを、当業界で公知の様々な条件下で反応させて、R3が式(I)の化合物に関するR3の定義と一致する様々な置換基であってよい式(VIII-C)の異なるチアゾール化合物を生成することができる。
【０３０９】
そうした反応の一例は、J. Tsuji  「Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis」, Wiley, Chichester, UK, 1995年の方法と類似したものである。これは、式(VIII-B)のハロ-チアゾールを、パラジウムをベースとしたカップリングが受けられる試薬と反応させてR3cがアルキル、ハロアルキル又はアルケニルである式(VIII-C)の化合物を調製することを含む。
【化６５】
0005426664.tif 000071
【０３１０】
(式中、Halはハロゲンであり、
R3cはアルキル、ハロアルキル又はアルキル-OHであり、
他のすべての可変部は上記定義通りである)
例えば、式(VIII-B)のハロ-チアゾールを、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中で、そうした転換をもたらすことができる触媒、特にパラジウム触媒、例えばパラジウムジクロロビストリフェニルホスフィンの存在下、25〜150℃、好ましくは25〜60℃の温度で、ボロン酸、ボロン酸エステル、アルキルすず、アルキル亜鉛又はグリニャール試薬と反応させることができる。当業者は、これらのカップリング反応が、水性炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又はトリエチルアミンなどの適切な塩基の添加、及び/又はパラジウム種のための適切な配位子、例えばトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンの添加をしばしば必要とすることを理解されよう。
【０３１１】
そうした反応の他の例は、式(V-B)のハロ-チアゾールを、ブロミドを置換させることができる試薬、例えばピペリジン、メチルアミン又はメチルピペラジンなどのアミンと反応させることを含む。
【化６６】
0005426664.tif 000072
【０３１２】
(式中、Halはハロゲンであり、
R3dは-NR6R7であり、
他のすべての可変部は上記定義通りである)
式(VIII-B)のハロ-チアゾールをアミン又は置換アミン(例えば、ジメチルアミン)と反応させる場合、その反応は一般に、任意選択で2-プロパノール、ジオキサン又はジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、25℃〜150℃、好ましくは50〜90℃の温度で、任意選択で適切な酸、例えば塩酸の存在下、式(V-B)の化合物をアミン又は置換アミンと反応させることによって実施する。
【０３１３】
式(VIII)の置換チアゾールを生成する別の方法によれば、式(XI-A)の化合物を、チオアミド、例えばチオアセトアミドと反応させてR3dがアルキルである式(VIII-D)の化合物を調製する。
【化６７】
0005426664.tif 000073
【０３１４】
(式中、すべての可変部は上記定義通りである)
この方法で使用するためのアルキル置換チオアミドは市販品を入手するか又は慣用的な方法を用いて調製することができる。一般に、その反応は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド又はアセトニトリル、特にジメチルホルムアミド又はN,N-ジメチルアセトアミド中、任意選択で適切な塩基、例えば炭酸マグネシウム又は重炭酸ナトリウムの存在下、35〜100℃、好ましくは50〜80℃の温度で実施する。
【０３１５】
R3がHである式(VIII)のオキサゾールが望ましい実施形態では、反応は、硫酸などの酸の存在下、60〜150℃、好ましくは90〜130℃の温度で、式(XI-A)の化合物をホルムアミドと反応させて実施することができる。
【化６８】
0005426664.tif 000074
【０３１６】
(式中、すべての可変部は上記定義通りである)
式(VIII-F)の置換オキサゾールは式(XI-A)の化合物から調製することができる。
【化６９】
0005426664.tif 000075
【０３１７】
(式中、R3eはHet又は-NR6R7であり、他のすべての可変部は上記定義通りである)
反応は、式(XI-A)の化合物を、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はアセトニトリル中、任意選択で適切な塩基、例えば炭酸マグネシウム又は重炭酸ナトリウムの存在下、25〜170℃、特に60〜150℃の温度で、又はマイクロ波反応器中、100〜190℃、特に120〜160℃の温度で、尿素又は置換尿素と反応させることによって実施することができる。当業者は、R3eが上記定義通りである式(VIII-F)の化合物を調製するのに上記方法で用いることができる置換尿素を想定されよう。この方法で使用するための置換尿素の一例は1-ピロリジンカルボキサミドである。適切な置換尿素は市販品を入手するか又は当業者に公知の技術を用いて作製することができる。
【０３１８】
式(VIII-G)置換オキサゾールは式(XI-A)の化合物から調製することもできる。
【化７０】
0005426664.tif 000076
【０３１９】
(式中、R3fはアルキル又はハロアルキルであり、他のすべての可変部は上記定義通りである)
一般に、反応は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル、特にジメチルホルムアミド中か又はそのままで、任意選択で適切な塩基、例えば炭酸マグネシウム又は重炭酸ナトリウムの存在下、35〜170℃、好ましくは60〜150℃の温度で、又はマイクロ波反応器中、100〜190℃、特に130〜170℃の温度で、式(XI-A)の化合物をアミド(すなわち、式R3f-C(O)NH2の化合物)、例えばアセトアミドと反応させることによって実施することができる。この反応で使用するための適切なアミドは、当業者に明らかであり、市販品を入手するか又は慣用的な方法を用いて調製することができる。
【０３２０】
当業者が理解されるように、式(VIII-H)のブロモ置換オキサゾールは、
【化７１】
0005426664.tif 000077
【０３２１】
(式中、他のすべての可変部は上記定義通りである)
上記したものを含む当業者に公知の技術を用いて、式(VIII-F)のオキサゾール(R3はアミン又は置換アミノ基である)をブロモ類似物に転換させることによって調製することができる。
【０３２２】
当業者は、上記した反応のいくつかは、R10がクロリドである式(VIII)の化合物と適合しなくてもよいことを理解されよう。そうした実施形態では、R10がチオメチルである式(XI)の化合物を用いて上記反応を実施し、続いて、上記したものを含む当業界で慣用的な技術を用いてチオメチルをスルホキシド、スルホン又はクロリドなどのより適切な離脱基に転換させることができる。
【０３２３】
式(XI)の化合物は、式(X)の化合物を式(III)の置換ピリミジンと反応させることによって調製することができる。
【化７２】
0005426664.tif 000078
【０３２４】
(式中、すべての可変部は上記定義通りである)
反応は一般に、式(III)の化合物を脱プロトン化できる適切な塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、ナトリウムヘキサメチルジシラジド又はリチウムジイソプロピルアミド、特にLiHMDSの存在下、THFなどの適切な溶媒中、約-78℃〜約25℃、特に約0℃〜約25℃の温度で、式(X)の化合物と式(III)の化合物を反応させることによって実施する。
【０３２５】
式(X)の化合物は、式(II)の化合物を式(VII)の化合物と反応させることによって調製することができる。
【化７３】
0005426664.tif 000079
【０３２６】
この反応は、室温か又は約40℃〜約100℃に加熱して、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はジクロロメタンなどの溶媒を使用することを含むそうしたカップリング反応のための当業界で慣用的な条件を用いて実施することができる。当業者は、この反応を適切な塩基、例えばピリジン又はトリエチルアミンの存在下で実施することが望ましい場合があることを理解されよう。式(VII)の化合物は市販品を入手するか又は当業界で慣用的な技術を用いて合成することができる。
【０３２７】
Q1、Q2、Q3及びQ4がCHである式(II)の化合物は市販品を入手することができる。Q1、Q2、Q3及びQ4のうちの一つがC-R2である式(II)の化合物は、式(XIII)の化合物の還元により調製することができる。還元反応のための適切な条件は当業者に明らかであり、水素雰囲気下の炭素担持パラジウム、水素雰囲気下の炭素担持硫化白金又は酢酸中の鉄粉を含む。一実施形態では、その還元は、水素雰囲気下でラネーニッケルを用いて実施することができる。反応は、不活性溶媒中、大気圧か又は高圧で実施することができる。適切な不活性溶媒には、これらに限定されないが、エタノール、メタノール及び酢酸エチルが含まれる。
【化７４】
0005426664.tif 000080
【０３２８】
式(XIII)の化合物は、これらに限定されないが、三酸化クロム又は過マンガン酸カリウムなどの適切な酸化剤を用いて式(XX)の化合物を酸化して式(XXI)の化合物を生成することによって調製することができる。一実施形態では、この反応を、硫酸の存在下などの強い酸性条件下、三酸化クロムを用いて実施する。反応は、約80℃〜100℃の温度で実施することができる。次いで、式(XXI)の化合物を、そうした転換のための標準的な条件を用いて、具体的にはメタノール中、触媒としての硫酸の存在下で、酸性官能基をエステル化することによって式(XIII)の化合物に転換させることができる。
【化７５】
0005426664.tif 000081
【０３２９】
(式中、すべての可変部は上記定義通りである)
或いは、Q1、Q2、Q3及びQ4のうちの一つがC-R2である式(II)の化合物を、ブッフバルトクロスカップリング反応のための当業界で慣用的な条件を用いて、式(XV)の化合物をベンゾフェノンイミン又はt-ブチルカルバメートなどの窒素供給源と反応させることによって調製することができる。具体的には、適切な不活性溶媒中、パラジウム供給源、任意選択のホスフィン配位子、及び塩基その存在下で。適切なパラジウム供給源の例には、これらに限定されないが、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)又はアセタト(2'-ジ-t-ブチルホスフィノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)が含まれる。適切なホスフィン配位子の例には、これらに限定されないが、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン及びトリフェニルホスフィンが含まれる。適切な塩基の例には、これらに限定されないが、酢酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド及びトリエチルアミンが含まれる。適切な不活性溶媒の例には、これらに限定されないが、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド又は1,4-ジオキサンが含まれる。反応は、約80℃〜150℃の温度で、任意選択でマイクロ波下で実施することができる。
【化７６】
0005426664.tif 000082
【０３３０】
(式中、Xはハロ、特にBrであり、
Pは保護された窒素、特にベンゾフェノンイミン又はt-ブチルカルバメートであり、他のすべての可変部は上記定義通りである)
式(XVI)の化合物の式(II)の化合物への転換は、慣用的な酸性脱保護技術を用いて、適切な有機溶媒中で強酸と反応させることによって行うことができる。そうした転換に使用するのに適した酸には、これに限定されないが、塩酸が含まれる。そうした転換に適した溶媒には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン及び1,4-ジオキサンが含まれる。Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994年;及びGreene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (第2版), J. Wiley and Sons, 1991年を参照されたい。
【０３３１】
上記したように、上記ステップの順番は、本発明の実施のためにはそれほど重要ではない。他の実施形態では、本発明の化合物は、スキーム1のステップの代替の順番を示すスキーム2によっても調製することができる。
【化７７】
0005426664.tif 000083
【０３３２】
(式中、
R10はハロ(好ましくはクロロ)又はチオメチルであり、
Eは適切なカルボン酸エステル又はエステル同等物、特にメチルエステル、エチルエステル又はワインレブアミドであり、
Allocはアリルクロロホルメートであり、
Bu3SnHは水素化トリ-n-ブチルすずであり、
他のすべての可変部は上記定義通りである)
スキーム2による方法は、
a)アリルクロロホルメートなどの保護基を式(II)の化合物に組み込んで式(II-A)の化合物を調製するステップと、
b)式(II-A)の化合物を式(III)の置換ピリミジン化合物と縮合させて式(IV)の化合物を調製するステップと、
c)式(IV)の化合物を適切な臭素化剤と反応させ、続いて、
i)チオ尿素、
ii)ホルムアミド、
iii)アミド、
iv)チオアミド、又は
v)尿素;
のうちの一つと反応させて式(V)の化合物を調製するステップと、
d)式(V)の化合物をパラジウム触媒の存在下で反応させて式VIの化合物を調製するステップと、
e)式(VI)の化合物を式(VII)の化合物と反応させて式(VIII)の化合物を調製するステップと、
f)式(VIII)の化合物を
i)分子状水素、
ii)アルキル金属試薬又はアルケニル金属試薬、
iii)アルコール、又は
iv)式(IX)の化合物
のうちの一つと反応させて式(I)の化合物を調製するステップと、
g)任意選択で式(I)の化合物を薬学的に許容されるその塩に転換させるステップと、
h)任意選択で式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、式(I)の異なる化合物又は薬学的に許容されるその塩に転換させるステップと
を含む。
【０３３３】
Alloc保護基の取り込み及び取り外しは、慣用的な手段を用いて実施することができる。例えば、カルバメート保護基の取り込みのための当業者に慣用的なアシル化条件を用いて、式(II)の化合物をアリルクロロホルメートと反応させることができる。保護基の取り外しは、Pd触媒及び弱酸の存在下、式(V)の化合物を水素化トリブチルすずと反応させることによって実施することができる。一実施形態では、酢酸とともに、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)を使用した。これらに限定されないが、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、アセトン及びN,N-ジメチルホルムアミドを含む様々な溶媒を使用することができる。Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994年;及びGreene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (第2版), J. Wiley and Sons, 1991年を参照されたい。
【０３３４】
反応の残りのステップは一般に、スキーム1の類似のステップについて上記した仕方で実施することができる。
【０３３５】
そのステップの順番を変える他の例として、本発明の化合物は、スキーム3によっても調製することができる。
【化７８】
0005426664.tif 000084
【０３３６】
(式中、R10はハロ(好ましくはクロロ)又はチオメチルであり、他のすべての可変部は上記定義通りである)
一般に、スキーム3(すべての式及びすべての可変部は上記に定義されている)によって本発明の化合物を調製するための方法は、
a)式(V)の化合物を
i)分子状水素、
ii)アルキル若しくはアルケニル金属試薬、
iii)アルコール、又は
iv)式(IX)の化合物
のうちの一つと反応させて式(XVIII)の化合物を調製するステップと、
b)パラジウム触媒の存在下で、式(XVII)の化合物を反応させて式(XVIII)の化合物を調製するステップと、
c)式(XVIII)の化合物を式(VII)の化合物と反応させて式(I)の化合物を調製するステップと、
d)任意選択で式(I)の化合物を薬学的に許容されるその塩に転換させるステップと、
e)任意選択で式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、式(I)の異なる化合物又は薬学的に許容されるその塩に転換させるステップと
を含む。
【０３３７】
上記ステップのそれぞれは、異なる出発原料を用いた類似の反応について上記した技術を用いて実施することができる。
【０３３８】
当業者は、本発明の特定の化合物を調製するのに用いる反応順序の最適の選択が、所望する具体的な本発明の化合物並びに出発原料の好ましさ及び入手可能性に依存し得ることを理解されよう。
【０３３９】
当業者に明らかなように、式(I)の化合物は、当業界で周知の技術を用いて別の式(I)の化合物に転換することができる。例えば、式(I)の化合物を、可変部R3によって定義される基を改変又は多様化するための慣用的技術を用いて改変し、それによって異なる式(I)の化合物を提供することができる。具体的には、アセトン及びシアノ水素化ほう素ナトリウムを用いたアミンの還元的アミノ化によって、式(I-1)の化合物(R3は-NH2である)を式(I-2)の化合物に転換させることができる。
【化７９】
0005426664.tif 000085
【０３４０】
(式中、すべての可変部は上記定義通りである)
塩化メシルと反応させることによって、式(I-1)の化合物を式(I-3)の化合物に転換させることもできる。
【化８０】
0005426664.tif 000086
【０３４１】
(式中、すべての可変部は上記定義通りである)
本開示及び本明細書に含まれる実施例にもとづいて、当業者は、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、異なる式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩に容易に転換させることができる。
【０３４２】
本発明は、放射性標識化した式(I)の化合物及びビオチン化した式(I)の化合物並びにその固体支持結合の形態、すなわち、それと結合した放射性標識又はビオチンを有する式(I)の化合物も提供する。放射性標識化した式(I)の化合物及びビオチン化した式(I)の化合物は、慣用的技術を用いて調製することができる。例えば、放射性標識化した式(I)の化合物は、適切な触媒の存在下で、式(I)の化合物をトリチウムガスと反応させて放射性標識化した式(I)の化合物を生成することによって調製することができる。一実施形態では、式(I)の化合物をトリチウム化する。
【０３４３】
放射性標識化した式(I)の化合物及びビオチン化した式(I)の化合物は、少なくとも一つのRafファミリーキナーゼを阻害する化合物を特定するため、Raf阻害剤で治療できる状態の処置、例えば、Raf阻害剤での治療の影響を受けやすい新生物の処置のための化合物を特定するためのアッセイに有用である。本発明は、そうした化合物を特定するためのアッセイ方法であって、放射性標識化した本発明の化合物又はビオチン化した本発明の化合物を、標的タンパク質又は細胞ホモジネートに特異的に結合させるステップを含む方法も提供する。より具体的には、適切なアッセイ方法は競合結合アッセイを含む。放射性標識化した本発明の化合物及びビオチン化した本発明の化合物並びにその固体支持結合の形態は、当技術分野で慣用的な方法によるアッセイにおいても用いることができる。
【０３４４】
以下の実施例は、例示のためだけのものであり、本発明の範囲を限定しようとするものでは全くない。本発明は、以下の特許請求の範囲によって定義される。
【実施例】
【０３４５】
本明細書で使用するように、これらのプロセス、スキーム及び実施例で用いる記号及び慣行は、現代の科学文献、例えばJournal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryで使用されているものと合致するものである。アミノ酸残基を表すために、通常、標準的な単一文字又は3文字略語が使用される。これは、別段の言及のない限り、L構造であると想定されている。別段の言及のない限り、すべての出発原料は供給業者から得たものであり、これをさらに精製することなく使用した。特に、実施例及び本明細書を通して以下の略語を使用し得る。
【０３４６】
atm(気圧);
g(グラム);
mg(ミリグラム);
h(時間);
min(分);
Hz(ヘルツ);
MHz(メガヘルツ);
i.v.(静脈内);
L(リットル);
mL(ミリリットル);
μL(マイクロリットル);
M(モルの);
mM(ミリモルの);
mol(モル);
mmol(ミリモル);
mp(融点);
psi(ポンド/平方インチ);
rt(室温);
TLC(薄層クロマトグラフィー);
Tr(保持時間);
RP(逆相;
H2(水素);
N2(窒素)
Ac(アセチル);
ACN(アセトニトリル);
Ac2O(無水酢酸);
ATP(アデノシン三リン酸);
BOC(tert-ブチルオキシカルボニル);
BSA(ウシ血清アルブミン)
CHCl3(クロロホルム);
mCPBA(メタ-クロロ過安息香酸);
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);
DCE(ジクロロエタン);
DCM(CH2Cl2;ジクロロメタン);
DIEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン);
DMA(ジメチルアセトアミド);
DMAP(4-ジメチルアミノピリジン);
DME(1,2-ジメトキシエタン);
DMEM(ダルベッコ変法イーグル培地);
DMF(N,ジメチルホルムアミド);
DMSO(ジメチルスルホキシド);
EDC(エチルカルボジイミド塩酸塩);
EDTA(エチレンジアミン四酢酸);
Et(エチル;-CH2CH3)
EtOH(エタノール);
EtOAc(酢酸エチル);
FBS(ウシ胎仔血清);
FMOC(9-フルオレニルメトキシカルボニル);
HATU(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート);
HCl(塩酸)
HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸);
Hex(ヘキサン);
HOAc(酢酸);
HPLC(高圧液体クロマトグラフィー);
i-PrOH(イソプロパノール);
K2CO3(炭酸カリウム);
KOH(水酸化カリウム);
LiHMDS(リチウムヘキサメチルジシラジド);
LiOH(水酸化リチウム);
LiOH・H2O(水酸化リチウム一水和物);
Me(メチル;-CH3)
MeOH(メタノール);
MgCO3(炭酸マグネシウム);
MgSO4(硫酸マグネシウム);
Na2CO3(炭酸ナトリウム);
NaHCO3(重炭酸ナトリウム);
NaH(水素化ナトリウム)
Na2SO4(硫酸ナトリウム);
NaHSO4(重硫酸ナトリウム);
NBSはN-ブロモスクシンアミド;
NH4OH(水酸化アンモニウム);
Pd(PPh3)2Cl2(ビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)クロリド);
PdCl2(dppf)(ジクロロ[1,1'ビス(ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物;
TBAF(テトラブチルアンモニウムフルオリド);
TEA(トリエチルアミン);
TFA(トリフルオロ酢酸);
THF(テトラヒドロフラン);
TIPS(トリイソプロピルシリル);
TMS(トリメチルシリル);
TMSE(2-(トリメチルシリル)エチル);及び
TsOH(p-トルエンスルホン酸)。
【０３４７】
エーテルと表されているものはすべてジエチルエーテルである。ブラインはNaClの飽和水溶液を指す。別段の表示のない限り、すべての温度は℃(摂氏温度)で表す。別段の表示のない限り、すべての反応は不活性雰囲気下、室温で実施される。
【０３４８】
1H-NMRスペクトルは、Varian VXR-300、Varian Unity-300及びVarian Unity-400装置、General Electric QE-300、Bruker300又はBruker400で記録した。化学シフトは、パーツパーミリオン(ppm、δ単位)で表す。結合定数はヘルツ(Hz)の単位である。分裂パターンは見掛けの多重度を示しており、s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、br(広幅)と表す。低解像度質量スペクトル(MS)は、Agilent LCMS、JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、SCIEX-APIiii、Finnegan MSQ、Waters SQD、Waters ZQ又はFinnegan LCQ分光計で記録し、高解像度MSはJOEL SX-102A分光計を用いて得た。すべての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化(ESI)法、化学イオン化(CI)法、電子衝撃(EI)法又は高速原子衝撃(FAB)法のもとで取った。すべての反応は、紫外線、5%エタノール性リンモリブデン酸若しくはp-アニスアルデヒド溶液で可視化した0.25mm E.Merckシリカゲルプレート(60F-254)による薄層クロマトグラフィー、又は質量分析(電気スプレイ又はAP)によりモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(230〜400メッシュ、Merck)によるか又は自動シリカゲルクロマトグラフィー(Isco, Inc. Sq 16x又は100sg Combiflash)を用いて実施した。報告したHPLC保持時間(RT)は、Waters 996ダイオードアレイ検出器に取り付けたWaters 2795を用い、210〜500nmで読み取って得た。使用したカラムはSynergi Max-RP(50×2mm)モデル#00B-4337-B0であった。溶媒勾配は、6分間にわたる15%MeOH:水〜100%MeOH(0.1%ギ酸)とした。流量は0.8mL/分であった。注入量3μLであった。
【０３４９】
(中間体1)
2-メチルプロパンチオアミド
【化８１】
0005426664.tif 000087
【０３５０】
2-メチルプロパンアミド(6.53g、75.0mmol)及び2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド(15.17g、37.51mmol)のTHF(100mL)溶液を4時間加熱還流させた。次いで反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(200mL)に注ぎ入れた。混合物をエーテル(4x100mL)で抽出した。有機フラクションを合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc:ヘキサン)により精製して、標題化合物4.77g(62%)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (brs, 1 H), 6.90 (brs, 1 H), 2.88 (m, 1 H),及び1.27 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。
【０３５１】
(中間体2)
1-ピロリジンカルボチオアミド
【化８２】
0005426664.tif 000088
【０３５２】
標題化合物を得るため、ピロリジン(1.5g、21mmol)を丸底フラスコ中にN2下撹拌しながら仕込んだ。THF(4mL)を加え、続いてジオキサン中4N HCl(5.3mL、21mmol)を滴下添加した。次いでチオシアン酸カリウム(2.0g、21mmol)を、ピロリジン塩酸塩の撹拌溶液に一度に加えた。次いでこの混合物を室温で30分間撹拌し、続いて100℃で2時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、MeOH(50mL)を加え、残った固体を濾別した。続いてMeOH/反応溶液を濃縮して、粗製の1-ピロリジンカルボチオアミド3.0gを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (brs, 2 H), 3.07 (m, 4 H),及び1.82 (m, 4 H)。
【０３５３】
(中間体3)
2,2-ジメチルプロパンチオアミド
【化８３】
0005426664.tif 000089
【０３５４】
中間体1と同様の手順により、2,2-ジメチルプロパンアミド(7.59g、75.0mmol)及び2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド(15.17g、37.51mmol)から、標題化合物を調製した(3.2g、36%)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (brs, 1 H), 7.03 (brs, 1 H),及び1.38 (s, 9 H)。
【０３５５】
(中間体4)
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボチオアミド
【化８４】
0005426664.tif 000090
【０３５６】
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(9.47g、73.3mmol)及びローソン試薬(14.83g、36.7mmol)のTHF(98mL)溶液を6時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(200mL)に注ぎ入れ、ジエチルエーテル(4x100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留固体を1:1EtOAc:ヘキサン(100mL)で摩砕し、濾過して固体を集めた。濾液を濃縮し、同様の条件を用いて再度摩砕し、濾過した。合わせた固体を真空乾固させて、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボチオアミド(4.91g、32.1mmol、収率43.8%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (br. s., 1 H), 6.84 (br. s., 1 H), 3.94 - 4.32 (m, 2 H), 3.31 - 3.62 (m, 2 H), 2.52 - 3.03 (m, 1 H), 1.81 - 1.93 (m, 4 H)。
【０３５７】
(中間体5)
N-{3-[(Z)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化８５】
0005426664.tif 000091
【０３５８】
ステップA:エチル3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート
【化８６】
0005426664.tif 000092
【０３５９】
エチル-3-アミノベンゾエート(50mL、333mmol)及び2,6-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(44.2mL、333mmol)のDCM(300mL)溶液に、0℃でピリジン(32.2mL、400mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、36時間撹拌し、NH3(2mL、MeOH中7M)でクエンチした。懸濁液を10%NaHSO4で洗浄し、有機抽出物を合わせ、シリカゲルのショートカラムに通した。残留物を10%MeOH/EtOAcを用いるカラムからフラッシュした。有機抽出物を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、ステップAの標題化合物107.9g(95%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.20 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.35 - 7.49 (m, 2 H), 7.29 (t, J = 9.3 Hz, 2 H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2 H),及び1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。
【０３６０】
ステップB:N-{3-[(Z)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
エチル3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート(47.9g、140mmol)の無水THF(100mL)撹拌溶液に、0℃でTHF中の1M LiHMDS(421mL、421mmol)を加えた。2-クロロ-4-メチルピリミジン(19.9g、154mmol)の無水THF(100mL)溶液を反応混合物に30分かけて加え、室温に加温した。反応混合物をMeOH(50mL)でクエンチし、真空下に濃縮して黒色固体にし、残渣をDCMと10%NaHSO4との間で分配した。水溶液及び懸濁した固体をDCMで2回抽出し、合わせた有機抽出物をセライトのパッドに通して濾過し、濃縮し、ショートシリカゲルカラム(THFでの溶離)を通して、ステップBの標題化合物57g(96%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03 - 11.34 (m, 1 H), 8.49 - 8.91 (m, 1 H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.65 - 7.76 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.35 - 7.47 (m, 1 H), 7.22 - 7.34 (m, 2 H), 6.43 (s, 1 H),及び4.60 (s, 1 H); ES-LCMS m/z 423.93 (M+H)。
【０３６１】
(中間体6)
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-ピロリジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化８７】
0005426664.tif 000093
【０３６２】
N-{3-[(Z)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1.0g、2.36mmol、1.0当量)のDCM(約5mL)撹拌懸濁液に、NBS(0.44g、2.48mmol、1.05当量)を加えた。赤色溶液が生成した際(約10分)、反応混合物を濃縮して固体にし、ジオキサン(10mL)に溶解した。この溶液にMgCO3(0.38g)を、続いて1-ピロリジンカルボチオアミド(0.384g、2.95mmol、1.25当量)を加えた。3時間撹拌した後、混合物を水(50mL)及び1N HCl(10mL)でクエンチし、0.25時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた固体をEtOAc/ヘキサンで摩砕して、標題化合物0.52g(41%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.11 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 1 H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 5 H), 6.44 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 4 H),及び1.98 - 2.05 (m, 4 H)。
【０３６３】
(中間体7)
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化８８】
0005426664.tif 000094
【０３６４】
中間体6に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[(Z)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホン-アミド(1.00g、2.36mmol)及び2,2-ジメチルプロパンチオアミド(0.277g、2.36mmol)を用いて、標題化合物を得た(690mg、収率53.3%)。MS(ESI):521.1[M+H]+。
【０３６５】
(中間体8)
N-{3-[(Z)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化８９】
0005426664.tif 000095
【０３６６】
ステップA:メチル3-{[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート
【化９０】
0005426664.tif 000096
【０３６７】
中間体5、ステップAに記載した手順と同様の手順に従い、DCM(150mL)中のメチル3-アミノベンゾエート(16g、105.9mmol)及び2、5-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(24.7g、116.5mmol)を用いて、標題化合物を得た(25.6g、収率73.8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06-11.13 (br, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.52-7.77 (m, 4H), 7.78-7.80 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)。
【０３６８】
ステップB:N-{3-[(Z)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
中間体5、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、メチル3-(2,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ベンゾエート(20.5g、62.7mmol)及び2-クロロ-4-メチルピリミジン(8.8g、68.9mmol)を用いて、標題化合物を得た(22.6g、収率85.3%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13.40-13.50 (br s), 10.95-11.12 (br s), 8.72-8.80 (m), 8.57-8.63 (m), 7.77-7.82 (m), 7.36-7.72 (m), 7.22-7.30 (m), 6.43 (s), 4.52 (s); m/z (ES+): 424 [M+H]+。
【０３６９】
(中間体9)
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化９１】
0005426664.tif 000097
【０３７０】
N-{3-[(Z)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1.0g、2.4mmol)のDMA(25mL)溶液に、NBS(0.420g、2.4mmol)を加え、溶液を室温で15分撹拌した。次いで2,2-ジメチルプロパンチオアミド(0.277g、2.359mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過した。有機溶液をシリカゲル上に蒸発させ、DCM中0〜50%EtOAcでのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物(1.01g、収率81%)を得た。ES-LCMS m/z 521.1(M+H)。
【０３７１】
(中間体10)
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化９２】
0005426664.tif 000098
【０３７２】
中間体9と同様の手順により、N-{3-[(Z)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1.5g、3.54mmol)、NBS(0.630g、3.54mmol)及び4-モルホリンカルボチオアミド(0.517g、3.54mmol)から標題化合物を調製した。標題化合物を黄色固体として得た(1.8g、収率90%)。ES-LCMS m/z 549.7(M+H)。
【０３７３】
(中間体11)
2-プロペン-1-イル{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]フェニル}カルバメート
【化９３】
0005426664.tif 000099
【０３７４】
ステップA:エチル3-{[(2-プロペン-1-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンゾエート
【化９４】
0005426664.tif 000100
【０３７５】
エチル-3-アミノベンゾエート(25.0g、151.33mmol)のDCM(500mL)溶液を0℃に冷却した。2,6-ルチジン(19.46g、181.60mmol)を溶液に加え、続いて2-プロペン-1-イルクロリドカルボネート(20.07g、166.46mmol)を加えた。添加に続き、反応物を氷浴から除去し、室温で30分間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3でクエンチし、層を分離した。混合物をDCMで3回抽出し、合わせた有機物を10%HCl/H2Oで3回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を除去して、ステップAの標題化合物(38.80g、収率80%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.94 - 6.04 (m, 1 H), 5.37 (dd, J = 17.4及び1.7 Hz, 1 H), 5.24 (dd, J = 10.6及び1.5 Hz, 1 H), 4.63 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.31 (q, J = 7.3 Hz, 2 H),及び1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); ES-LCMS m/z 250 (M+H)。
【０３７６】
ステップB:2-プロペン-1-イル{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]フェニル}カルバメート
エチル3-{[(2-プロペン-1-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンゾエート(20.0g、80.24mmol)をTHF中1MのLiHMDS(260mL)に溶解し、0℃に冷却した。乾燥THF(20mL)中の2-クロロ-4-メチルピリミジン(10.32g、80.24mmol)を含む溶液を反応混合物に加えた。反応物を0℃で2時間撹拌し、MeOH(100mL)でクエンチし、シリカ上で直接乾燥させ、60分かけたEtOAc/CH2Cl2 0〜100%グラジエントでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、溶媒を除去して、標題化合物(13.6g、収率51%)を得た;ES-LCMS m/z 332(M+H)。
【０３７７】
(中間体12)
2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}カルバメート
【化９５】
0005426664.tif 000101
【０３７８】
中間体6に記載した手順と同様の手順に従い、2-プロペン-1-イル{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]フェニル}カルバメート(10.0g、30.14mmol)、及び中間体1と同様の手順により調製した2-メチルプロパンチオアミド(3.73g、36.17mmol)を用いて、標題化合物5.74gを得た。MS(ESI):415[M+H]+。
【０３７９】
(中間体13)
3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]アニリン
【化９６】
0005426664.tif 000102
【０３８０】
2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}カルバメート(5.3g、12.77mmol)及びDCM(225mL)を含む溶液に、水素化トリ-n-ブチルスズ(5.95g、20.43mmol)を、続いてtrans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.53g、0.64mmol)及びHOAc(1.84g、30.65mmol)を加えた。反応終了時に、シリカを加え、揮発物を減圧下に除去した。残渣を(84%DCM、15%MeOH、及び1%NH4OH):DCM 0%から100%を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物3.4gを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 6.72 - 6.75 (m, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, 1 H), 6.60 - 6.63 (m, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 3.27 - 3.40 (m, 1 H),及び1.38 (d, J=7.0 Hz, 6 H).  MS (ESI): 331 [M+H]+。
【０３８１】
(中間体14)
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化９７】
0005426664.tif 000103
【０３８２】
3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニルアミン(1.0g、3.0mmol)、及びピリジン(360μL、4.5mmol)のDCM(50mL)溶液に、2,6-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(620μL、4.5mmol)のDCM(25mL)溶液を加えた。反応物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、0〜50%EtOAc/DCMを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物1.39g(収率91%)を白色粉体として得た。ES-LCMS m/z 507(M+H)。
【０３８３】
(中間体15)
N-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化９８】
0005426664.tif 000104
【０３８４】
ステップA:メチル3-ブロモ-2-フルオロベンゾエート
【化９９】
0005426664.tif 000105
【０３８５】
100mLの丸底フラスコに、3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(10.4g、47.5mmol)、MeOH(100mL、2472mmol)及び硫酸(6mL、113mmol)を加えた。反応混合物を1時間還流させた。室温に冷却した後、MeOHを減圧下に除去し、酸性残渣を冷水及びEtOAcに注ぎ入れ、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、メチル3-ブロモ-2-フルオロベンゾエート10.02gを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (ddd, J = 8.1, 6.4,及び1.7 Hz, 1 H), 7.82 - 7.87 (m, 1 H), 7.26 (t, J =7.9 Hz, 1 H),及び3.86 (s, 3 H)。
【０３８６】
ステップB:メチル3-アミノ-2-フルオロベンゾエート
【化１００】
0005426664.tif 000106
【０３８７】
500mLのフラスコに、1,1-ジメチルエチルカルバメート(6.03g、51.5mmol)、メチル3-ブロモ-2-フルオロベンゾエート(10g、42.9mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(0.89g、0.86mmol)、キサントホス(1.49g、2.57mmol)及び炭酸セシウム(16.8g、51.5mmol)を仕込んだ。フラスコをゴム製セプタムで密封し、高真空下に置き、トルエン(200mL)を加えた。高真空/N2を3回繰り返して行い、反応混合物を90℃で終夜撹拌した。反応物をEtOAc洗液を用いるセライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。残渣にDCM(200mL)を、続いてTFA(50mL、649mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をNaSO4で乾燥させ、シリカ上にストリップし、5%から50%EtOAc:ヘキサンを用いるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにかけて、ステップBの標題化合物5.53g(76%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.92 - 7.01 (m, 3 H), 5.37 (s, 2 H),及び3.81 (s, 3 H).  MS (ESI): 170 [M+H]+。
【０３８８】
ステップC:メチル3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロベンゾエート
【化１０１】
0005426664.tif 000107
【０３８９】
500mLのフラスコに、メチル3-アミノ-2-フルオロベンゾエート(5.5g、32.5mmol)及びDCM(100mL)を仕込み、ピリジン(2.9mL、35.8mmol)を加えた。DCM(50mL)中の2,6-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(7.6g、35.8mmol)を添加漏斗により滴下添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカ上にストリップし、5%から100%EtOAc:ヘキサンを用いるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにかけて、ステップCの標題化合物9.75g(87%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1 H), 7.64 - 7.82 (m, 3 H), 7.46 - 7.61 (m, 1 H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2 H),及び3.81 (s, 3 H).  MS (ESI): 346 [M+H]+。
【０３９０】
ステップD:N-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
1000mLのフラスコに、メチル3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロベンゾエート(9.64g、27.9mmol)を仕込み、THF(200mL)を加えた。フラスコを氷/水浴中に置き、LiHMDS(90mL、90mmol)を加えた。THF(60mL)中の2-クロロ-4-メチルピリミジン(4.5g、35.0mmol)を添加漏斗により滴下添加した。添加完了後、反応物を20℃に1時間かけて加温した。減圧下にTHFの容量を半量に減少させ、次いで6N HClで処理した。EtOAcを加え、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで1回洗浄し、NaSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をEtOA/エーテルで摩砕して、ステップDの標題化合物8.71g(71%)を得た。MS(ESI):442[M+H]+。
【０３９１】
メチル3-アミノ-2-フルオロベンゾエート(上記中間体15のステップB)を調製する代替方法
【化１０２】
0005426664.tif 000108
【０３９２】
ステップA:2-フルオロ-3-ニトロ安息香酸
【化１０３】
0005426664.tif 000109
【０３９３】
濃硫酸(195ml)を2-フルオロ-3-ニトロトルエン(100g、645mmol)の酢酸(1000ml)溶液に撹拌しながら注意深く加えた。混合物を95oCまで加温し、三酸化クロム(226g、2.25mol)の水(200ml)溶液を撹拌しながら2時間かけて滴下添加した。添加後、混合物を撹拌しながら更に3時間加熱し、室温に冷却し、水(3L)に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル(3x1L)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、薄緑色固体を得、これをジクロロメタン(3x300ml)で洗浄し、真空乾固させて、標題化合物を薄黄色固体として得た(75g、62.8%)。1H NMR(300MHz, DMSO) δ ppm 8.27 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.48 (m, 1H)。
【０３９４】
ステップB:メチル2-フルオロ-3-ニトロベンゾエート
【化１０４】
0005426664.tif 000110
【０３９５】
2-フルオロ-3-ニトロ安息香酸(75g)をメタノール300mlに溶解し、次いで濃H2SO4(20ml)を加えた。混合物を70℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、得られた固体を濾過し、水(3x200ml)で洗浄し、濾液に水(400ml)を加え、得られた沈殿物を濾過し、水(2x100ml)で洗浄して、更に1バッチの生成物を得た。固体を合わせ、真空乾固させて、標題化合物を薄黄色固体として得た(78g、96%)。
【０３９６】
ステップC:メチル3-アミノ-2-フルオロベンゾエート
メチル2-フルオロ-3-ニトロベンゾエート(78g)のTHF(400ml)及びメタノール(100ml)溶液にラネーNi(40g)を加え、混合物を70℃に加熱し、次いでヒドラジン1水和物(N2H4・H2O、85%)25mlを滴下添加した。反応物をTLCにより監視し、出発物が完全に消費された際にヒドラジンの添加を止めた。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空下に濃縮して、茶褐色油状物を得、これをクロマトグラフィー(SiO2、300〜400メッシュ、PE:EtOAc=11:2)により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た(45g、68%)。1H NMR (300MHz, DMSO) δ ppm 6.96 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。
【０３９７】
(中間体16)
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１０５】
0005426664.tif 000111
【０３９８】
N-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(5.00g、11.3mmol)のDMA(47.2mL)溶液に、NBS(2.115g、11.88mmol)を加えた。反応物を室温で30分撹拌し、次いでテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボチオアミド(2.137g、14.71mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)に注ぎ入れて、固体の沈殿物を得た。固体を真空濾過により集め、EtOAc(200mL)に再度溶解し、シリカゲル上に濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(20から100%EtOAc:ヘキサン)により精製して、標題化合物(3.58g、5.87mmol、収率51.9%)を薄オレンジ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1 H), 8.55 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.58 - 7.79 (m, 1 H), 7.38 - 7.52 (m, 2 H), 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=9.1 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 3.84 - 4.00 (m, 2 H), 3.41 - 3.54 (m, 2 H), 3.31 - 3.39 (m, 1 H), 1.92 - 2.13 (m, 2 H), 1.66 - 1.91 (m, 2 H); m/z (ESI):  567.03 [M+H]+。
【０３９９】
(中間体17)
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１０６】
0005426664.tif 000112
【０４００】
250mLのフラスコに、N-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(4g、9.05mmol)を仕込み、DMF(60mL)を加えた。NBS(1.62g、9.10mmol)を加え、室温で40分間撹拌した後、中間体1と同様の手順により調製した2-メチルプロパンチオアミド(1.4g、13.6mmol)を加えた。室温で4時間後、反応混合物をEtOAc(800mL)に注ぎ入れ、H2O(250mL)で4回洗浄し、ブライン200mLで1回洗浄し、NaSO4で乾燥させた。シリカゲルを加え、揮発物を減圧下に除去した。10%から60%EtOAc:ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物2.15g(45%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1 H), 9.06 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.12 - 8.30 (m, 1 H), 7.93 - 8.06 (m, 2 H), 7.84 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.77 - 3.93 (m, 1 H),及び1.89 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).  MS (ESI): 524 [M]+。
【０４０１】
(中間体18)
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１０７】
0005426664.tif 000113
【０４０２】
N-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(2.0g、4.53mmol)のDMA(40mL)溶液に、1.0当量のNBS(0.806g、4.53mmol)を加え、溶液を室温で15分撹拌した。次いで2,2-ジメチルプロパンチオアミド(0.531g、4.53mmol)を室温で加えた。反応物を60℃に2時間加熱した。反応物はLC-MSによれば完結していなかった。次いで反応混合物を80℃に更に1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc洗液を水で3回洗浄してDMAを除去し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。粗製物をヘキサン中10〜80%EtOAcでクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物1.6g(64%)を得た。MS(ESI):539.1[M+H]+。
【０４０３】
(中間体19)
N-(3-(2-(2-クロロピリミジン-4-イル)アセチル)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１０８】
0005426664.tif 000114
【０４０４】
ステップA:メチル3-(2,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-2-フルオロベンゾエート
【化１０９】
0005426664.tif 000115
【０４０５】
メチル3-アミノ-2-フルオロベンゾエート(21.8g、129mmol)のDCM(300mL)溶液に、ピリジン(30.6g、387.6mmol)及び触媒量のDMAPを加えた。混合物を0℃に冷却した。DCM(20mL)中の2,5-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(28.8g、136mmol)を混合物に滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(300mL)で洗浄し、DCM(2x200mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテルで洗浄して、ステップAの標題化合物(16g、35.9%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.71-10.91 (br, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 7.48-7.62 (m, 4H), 7.20-7.28 (m, 1H), 3.77 (s, 3 H)。
【０４０６】
ステップB:N-(3-(2-(2-クロロピリミジン-4-イル)アセチル)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
メチル3-(2,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-2-フルオロベンゾエート(44g、128mmol、上記の通りに調製したバッチを集めた)の乾燥THF(500mL)溶液に、-10℃でLiHMDS(THF中1M、448mmol、448mL)を滴下添加し、溶液を0℃で1時間撹拌した。次いで2-クロロ-4-メチルピリミジン(19.4g、154mmol)のTHF(50mL)溶液を0℃で20分かけてエステル及び塩基の溶液に滴下添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。TLCは反応が完結していることを示した。飽和NH4Cl水溶液(300mL)を0℃で加えることにより反応物をクエンチした。反応混合物をEtOAc(500mLx3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをDCMで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムにより精製した。この溶液を蒸発させて固体を得た。オレンジ色固体を少量のEtOAcで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで濯いで、標題化合物(18.6g、収率33.2%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13.70-13.74 (br, 1H), 8.59 (d, J=5.29 Hz, 0.3 H), 8.42 (d, J=5.51 Hz, 1H), 7.75-7.79 (m, 0.3 H), 7.51-7.66 (m, 3.6 H), 7.12-7.28 (m, 6.6 H), 6.91 (d, J=5.51 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.37 (s, 0.6 H). MS (ES+): 442 [M+H]+。
【０４０７】
(中間体20)
2-プロペン-1-イル{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}カルバメート
【化１１０】
0005426664.tif 000116
【０４０８】
ステップA:メチル3-(アリルオキシカルボニルアミノ)-2-フルオロベンゾエート
【化１１１】
0005426664.tif 000117
【０４０９】
メチル3-アミノ-2-フルオロベンゾエート(200.0g、1183mmol、1当量)のTHF(500mL)溶液に、飽和NaHCO3(1600mL)を加えた。次いで2-プロペン-1-イルクロリドカルボネート(170.0g、1420mmol、1.2当量)を0℃で滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶液をEtOAc(1Lx3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物(260g、収率86.9%)を得、これを次のステップに直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  9.66 (s，1 H), 7.96 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 6.4 Hz, 1 H),7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.07-6.00 (m，1 H), 5.43 (dd, J = 1.6, 17.6 Hz, 1 H), 5.30 (dd, J = 1.2, 10.4 Hz, 1 H) 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H)。
【０４１０】
ステップB:2-プロペン-1-イル{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}カルバメート
メチル3-(アリルオキシカルボニルアミノ)-2-フルオロベンゾエート(86.7g、342mmol、1当量)の乾燥THF(500mL)溶液に、-10℃でLiHMDS(THF中1M、1198mmol、1198mL、3.5当量)を滴下添加し、溶液を0℃で1時間撹拌した。次いでピリミジンクロリド(48.0g、376mmol、1.2当量)のTHF(200mL)溶液を0℃で20分かけてエステル及び塩基の溶液に滴下添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。TLCは反応が完結していることを示した。飽和NH4Cl水溶液(800mL)を0℃で加えることにより反応物をクエンチした。反応混合物をEtOAc(1Lx3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをDCMで濯ぐシリカゲル上でのフラッシュカラムにより精製した。この溶液を濃縮して固体を得た。オレンジ色固体を少量のEtOAcで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで濯いで、生成物(240.1g、67.0%、3バッチを合わせた)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  13.70 (s, 1 H), 8.52 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 0.3 H), 8.34 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1 H), 8.27 (s, 0.4 H), 8.10 (s, 1 H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1.4 H), 7.22-7.12 (m, 1.8 H), 6.96 (s, 1.4 H), 6.85 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.97-5.86 (m, 1.4 H), 5.32 (d, J = 15.6 Hz,1.4 H), 5.24 (d, J = 6.4 Hz, 1.4 H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2.8 H), 4.38 (d, J = 2.8 Hz, 0.8 H)。
【０４１１】
(中間体21)
2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート
【化１１２】
0005426664.tif 000118
【０４１２】
2-プロペン-1-イル{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}カルバメート(10g、28.6mmol)及びN,N-ジメチルアセトアミド(50mL)を合わせ、再結晶したNBS(5.11g、28.7mmol)で処理した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで2-メチルプロパンチオアミド(3.54g、34.3mmol)を加えた。反応混合物を55℃に30分間加熱し、次いで水500mLに注ぎ入れた。水をデカント除去し、固体の残渣をEtOAcに溶解した。残渣をEtOAc溶液に加え、濃縮し、シリカゲル[100%DCMから60%(3:1DCM:EtOAc)]上で精製した。合わせた透明なフラクションを水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせたEtOAc層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空ポンプに終夜かけた。最初のカラムからの不透明なフラクションを合わせ、これと水抽出物からの残渣とをシリカゲル上に濃縮した。残渣を100%DCMから60%(3:1DCM:EtOAc)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。両方のクロマトグラフィー及び最初の後処理からの透明なフラクションを合わせ、これをジエチルエーテル中で摩砕し、濾過して、ベージュ色固体(2.1g)を得た。ジエチルエーテル濾液を濃縮し、EtOHで摩砕し、濾過して、黄色固体(1.3g)を得た。EtOH濾液を濃縮し、ジエチルエーテル中で再度摩砕し、濾過して、薄黄色固体(1.0g)を得た。3バッチを行って、標題化合物4.4g(収率35%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s, 1 H) 8.57 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.72 - 7.87 (m, 1 H) 7.20 - 7.36 (m, 2 H) 7.00 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 5.80 - 6.03 (m, 1 H) 5.31 (dd, J=17.3, 1.1 Hz, 1 H) 5.18 (dd, J=10.5, 0.9 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=5.3 Hz, 2 H) 3.20 - 3.49 (m, 1 H) 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6 H)。
【０４１３】
(中間体22)
3-(5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-イソプロピルチアゾール-4-イル)-2-フルオロアニリン
【化１１３】
0005426664.tif 000119
【０４１４】
2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート(15g、34.7mmol)のDCM(500mL)溶液に、HOAc(5g、83.3mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.5g、0.69mmol)を加えた。次いで水素化トリ-n-ブチルスズ(15g、52mmol)を0℃で混合物に滴下添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。飽和NaHCO3(200mL)をゆっくり加えることにより反応物をクエンチした。2層を分離した。水層をDCM(1L×2)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル(200mL)で洗浄して、標題化合物(10.5g、収率87.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  8.58 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.01 - 6.96 (m, 2 H), 6.89 - 6.85 (m, 1 H), 6.63 - 6.59 (m, 1 H), 5.29 (br. s., 2 H), 3.38 - 3.30 (m, 1 H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 6 H)。
【０４１５】
(中間体23)
2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート
【化１１４】
0005426664.tif 000120
【０４１６】
2-プロペン-1-イル{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}カルバメート(30g、85.9mmol)(中間体20)のDMA(300mL)溶液に、NBS(15.3g、85.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで2,2-ジメチルプロパンチオアミド(11.0g、94.5mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、EtOAc(200mLx3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(DCM:石油エーテル2:1)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(11g、収率35.4%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.29 (d, J=5.27 Hz, 1H), 8.12-8.19 (m, 1H), 7.12-7.25 (m, 2H), 6.80-6.88 (m, 2H), 5.85-5.98 (m, 1H), 5.20-5.37 (m, 2H), 4.61-4.67 (m, 2H). MS (ES+): 447 [M+H]+。
【０４１７】
(中間体24)
3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン
【化１１５】
0005426664.tif 000121
【０４１８】
丸底フラスコ中、2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート(800mg、1.79mmol)をDCM(30mL)及び水(0.5ml)に溶解した。水素化トリ-n-ブチルスズ(0.480mL、1.79mmol)を、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(103mg、0.090mmol)を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。TLCによれば、全ての出発物は消費されている。反応物を濃縮乾固した。次いで粗製物を少量のDCMに溶解し、シリカゲルカラム25g上に注入した。カラムをEtOAc及びヘキサンで溶離した。標題化合物を得た(0.594g、1.47mmol、収率82%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.96 - 7.08 (m, 2H), 6.91 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.64 (t, J=6.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)。
【０４１９】
(中間体25)
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１１６】
0005426664.tif 000122
【０４２０】
3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン(30g、82.8mmol)のDCM(250mL)溶液に、ピリジン(19.6g、248mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却した。DCM(20mL)中の2,5-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(17.6g、82.8mmol)を混合物に滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を水(300mL)で洗浄し、DCM(2x400mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(石油エーテル:EtOAc:DCM 20:1:5)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(20.4g、収率45.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.17-7.30 (m, 3H), 7.07-7.17 (m, 1H), 6.68 (d, J=5.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H). MS (ES+): 539 [M+H]+。
【０４２１】
(中間体26)
2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート
【化１１７】
0005426664.tif 000123
【０４２２】
2-プロペン-1-イル{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}カルバメート(20g、57mmol)(中間体20)のDMA(300mL)溶液に、NBS(10.2g、57mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いでモルホリン-4-カルボチオアミド(9.2g、63mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、EtOAc(1Lx3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(DCM:石油エーテル2:1)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(20g、収率83.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.20-8.27 (m, 1H), 8.19 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.92-6.98 (br, 1H), 6.62 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.90-6.03 (m, 1H), 5.25-5.41 (m, 2H), 5.65-5.70 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 4H), 3.77-3.86 (m, 4H). m/z (ES+): 476 [M+H]+。
【０４２３】
(中間体27)
3-(5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-モルホリノチアゾール-4-イル)-2-フルオロアニリン
【化１１８】
0005426664.tif 000124
【０４２４】
2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート(57g、120mmol)(中間体26にて記載した工程と同様の工程により調製した)のDCM(500mL)溶液に、HOAc(17.3g、288mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.68g、2.4mmol)を加えた。次いで水素化トリ-n-ブチルスズ(38.4g、132mmol)を0℃で混合物に滴下添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。飽和NaHCO3(300mL)をゆっくり加えることにより反応物をクエンチした。2層を分離した。水層をDCM(1L×2)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル(500mL)で洗浄して、標題化合物(43g、収率91.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.95-7.07 (m, 1H), 6.83-6.92 (m, 1H), 6.74-6.80 (m, 1H), 6.70 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.57-3.63 (m, 4H), 3.75-3.88 (m, 4H)。
【０４２５】
(中間体28)
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１１９】
0005426664.tif 000125
【０４２６】
3-(5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-モルホリノチアゾール-4-イル)-2-フルオロアニリン(35g、89.5mmol)のピリジン(400mL)溶液に、2,6-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(20.9g、98.5mmol)を滴下添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。次いで反応物を水(400mL)で洗浄し、DCM(2x400mL)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水NaSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(石油エーテル:DCM1:2)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(18.5g、収率36.4%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.03 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.25-7.30 (br, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 6.88-6.98 (m, 2H), 6.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.72-3.80 (m, 4H), 3.50-3.58 (m, 4H); m/z (ES+): 568 [M+H]+。
【０４２７】
(中間体29)
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１２０】
0005426664.tif 000126
【０４２８】
3-(5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-モルホリノチアゾール-4-イル)-2-フルオロアニリン(35g、89.5mmol)(中間体27)のピリジン(400mL)溶液に、2,5-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(20.9g、98.5mmol)を滴下添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。次いで反応物を水(400mL)で洗浄し、DCM(2x400mL)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水NaSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(石油エーテル:DCM1:2)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(22.7g、収率44.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.75-10.83 (br, 1H), 8.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.28-7.60 (m, 6H), 6.48 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.65-3.80 (m, 4H), 3.50-3.65 (m, 4H); m/z (ES+): 568 [M+H]+。
【０４２９】
(中間体30)
2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート
【化１２１】
0005426664.tif 000127
【０４３０】
2-プロペン-1-イル{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}カルバメート(85g、243mmol)のDMA(700mL)溶液に、NBS(43.2g、243mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いでテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボチオアミド(42.3g、291.6mmol)を室温で加えた。混合物を60℃で1.5時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、EtOAc(400mLx3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(DCM:石油エーテル2:1)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(40g、収率35%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48-9.54 (br, 1H), 8.58 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.02 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.87-5.98 (m, 1H), 5.27-5.36 (m, 1H), 5.16-5.21 (m, 1H), 4.54-4.60 (m, 2H), 3.87-3.94 (m, 2H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.27-3.37 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 2H)。
【０４３１】
(中間体31)
3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン
【化１２２】
0005426664.tif 000128
【０４３２】
2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート(28g、59mmol)のDCM(300mL)溶液に、HOAc(8.5g、141.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.827g、1.18mmol)を加えた。次いで水素化トリ-n-ブチルスズ(27g、88.5mmol)を0℃で混合物に滴下添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。飽和NaHCO3(200mL)をゆっくり加えることにより反応物をクエンチした。2層を分離した。水層をDCM(300mLx2)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル(200mL)で洗浄して標題化合物を得、これを次のステップに直接使用した(22.5g、収率97.8%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.35 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.98 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 2H), 3.79-3.86 (br, 2H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.23-3.34 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 2H), 1.89-2.01 (m, 2H)。
【０４３３】
(中間体32)
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１２３】
0005426664.tif 000129
【０４３４】
3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン(1.24g、3.17mmol)のDCM(31.7mL)溶液に、ピリジン(0.269mL、3.33mmol)及び2,5-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.448mL、3.33mmol)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に濃縮した。クロマトグラフィー(5から100%EtOAc:DCM)により精製して、標題化合物(1.21g、2.13mmol、収率67.3%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1 H), 8.57 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.37 - 7.67 (m, 5 H), 7.32 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.93 (dd, J=11.4, 2.0 Hz, 2 H), 3.39 - 3.58 (m, 2 H), 3.26 - 3.40 (m, 1 H), 1.98 - 2.09 (m, 2 H), 1.63 - 1.86 (m, 2 H). MS (ESI): 567.06 [M+H]+。
【０４３５】
(中間体33)
N-{5-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１２４】
0005426664.tif 000130
【０４３６】
ステップA:エチル3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-4-フルオロベンゾエート
【化１２５】
0005426664.tif 000131
【０４３７】
エチル3-アミノ-4-フルオロベンゾエート(5.47g、30mmol)及びピリジン(2.55mL、33mmol)のDCM(150mL)溶液に、2,6-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(4.45mL、33mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。16時間後、反応混合物を濃縮し、エーテルで摩砕し、真空で乾燥させて、ステップAの生成物7.87g(収率66%)を白色粉体として得た。MS(ESI):360(M+H)。
【０４３８】
ステップB:N-{5-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
エチル3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-4-フルオロベンゾエート(5.0g、13.9mmol)のTHF(100mL)溶液に、THF中1.0MのLiHMDS(34.8mL、34.8mmol)を加えた。2-クロロ-4-メチルピリミジン(2.7g、20.9mmol)のTHF(100mL)溶液を30分かけて滴下添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をMeOH(10mL)でクエンチし、濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。水層をEtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層をシリカゲルのパッドに通し、濃縮し、シリカゲル上に吸着させた。粗生成物を0〜100%EtOAc/DCMを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物3.07g(収率50%)を白色粉体として得た。MS(ESI):443(M+H)。
【０４３９】
(中間体34)
N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１２６】
0005426664.tif 000132
【０４４０】
N-{5-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1.0g、2.3mmol)のDMF(10mL)溶液に、NBS(0.49g、2.8mmol)を加えた。室温で45分間撹拌した後、2-メチルプロパンチオアミド(0.35g、3.4mmol)を加え、反応物を室温で撹拌した。4時間後、反応混合物をエーテルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水NaSCO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、0.49g(収率41%)を黄色粉体として得た。MS(ESI)525(M+H)。
【０４４１】
(中間体35)
N-{5-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１２７】
0005426664.tif 000133
【０４４２】
ステップA:メチル3-(2,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-4-フルオロベンゾエート
【化１２８】
0005426664.tif 000134
【０４４３】
メチル3-アミノ-4-フルオロベンゾエート(25g、149mmol)のDCM(150mL)溶液に、ピリジン(35.3g、446mmol)及び触媒量のDMAP(1.8g、14.9mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却した。DCM(20mL)中の2,5-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(34.7g、212mmol)を混合物に滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を水(300mL)で洗浄し、DCM(2x400mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテルで洗浄して、ステップAの標題化合物(48.2g、収率94.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12-8.18 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 3.86 (s, 3H)。
【０４４４】
ステップB:N-(5-(2-(2-クロロピリミジン-4-イル)アセチル)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
メチル3-(2,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-4-フルオロベンゾエート(40g、116mmol)の乾燥THF(500mL)溶液に、-10℃でLiHMDS(THF中1M、406mmol、406mL)を滴下添加し、溶液を0℃で1時間撹拌した。次いで2-クロロ-4-メチルピリミジン(17.8g、139mmol)のTHF(50mL)溶液を0℃で20分かけてエステル及び塩基の溶液に滴下添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。TLCは反応が完結していることを示した。飽和NH4Cl水溶液(300mL)を0℃で加えることにより反応物をクエンチした。反応混合物をEtOAc(500mLx3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをDCMで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムにより精製した。この溶液を蒸発させて固体を得た。オレンジ色固体を少量のEtOAcで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで濯いで、ステップBの標題化合物(31g、収率60.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13.72-13.77 (br, 1H), 8.57-8.61 (m, 0.4H), 8.38-8.42 (m, 1H), 8.13-8.19 (m, 0.4 H), 7.97-8.02 (m, 1H), 7.78-7.82 (m, 0.4 H), 7.57-7.63 (m, 1 H), 7.52-7.57 (1.4 H), 7.02-7.30 (m, 4.2 H), 6.91-6.93 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.40 (s, 1H). MS (ES+): 442 [M+H]+。
【０４４５】
(中間体36)
N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１２９】
0005426664.tif 000135
【０４４６】
N-{5-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.910g、2.06mmol)(中間体35と同様の方法で調製した)のDMA(8.24mL)溶液に、NBS(0.385g、2.16mmol)を加えた。反応物を室温で30分撹拌し、次いでテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボチオアミド(0.389g、2.68mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(150mL)に注ぎ入れると、固体が沈殿した。固体を真空濾過により集め、EtOAc(50mL)に再度溶解し、シリカゲル上に濃縮した。クロマトグラフィー(20から100%EtOAc:ヘキサン)により精製して、標題化合物(690mg、1.21mmol、収率58.5%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.86 (s, 1 H), 8.58 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.45 - 7.69 (m, 4 H), 7.42 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=10.1, 8.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J=11.7, 2.0 Hz, 2 H), 3.40 - 3.56 (m, 2 H), 3.25 - 3.41 (m, 1 H), 2.02 (dd, J=12.9, 1.6 Hz, 2 H), 1.65 - 1.86 (m, 2 H). MS (ESI):  567.09 [M+H]+。
【０４４７】
(中間体37)
2-プロペン-1-イル{5-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}カルバメート
【化１３０】
0005426664.tif 000136
【０４４８】
ステップA:メチル4-フルオロ-3-{[(2-プロペン-1-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンゾエート
【化１３１】
0005426664.tif 000137
【０４４９】
メチル3-アミノ-4-フルオロベンゾエート(109g、644mmol)のTHF(2000mL)溶液に、飽和NaHCO3(68g、805mmol)を加えた。次いで2-プロペン-1-イルクロリドカルボネート(93g、773mmol)を0℃で滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶液をEtOAc(500mLx3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物(160g、98%)を得、これを次のステップに直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72-8.81 (m, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 6.87-6.94 (br, 1H), 5.91-6.03 (m, 1H), 5.41 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 5.28 (d, J=10.5, 1 H), 4.70 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H)。
【０４５０】
ステップB:2-プロペン-1-イル{5-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}カルバメート
メチル4-フルオロ-3-{[(2-プロペン-1-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンゾエート(60g、237mmol)の乾燥THF(500mL)溶液に、-10℃でLiHMDS(THF中1M、735mmol、735mL)を滴下添加し、溶液を0℃で1時間撹拌した。次いで2-クロロ-4-メチルピリミジン(30.5g、237mmol)のTHF(50mL)溶液を0℃で20分かけてエステル及び塩基の溶液に滴下添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。TLCは反応が完結していることを示した。飽和NH4Cl水溶液(200mL)を0℃で加えることにより反応物をクエンチした。反応混合物をEtOAc(500mLx3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをDCMで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムにより精製した。この溶液を蒸発させて固体を得た。オレンジ色固体を少量のEtOAcで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで濯いで、標題化合物(69.8g、収率81.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13.66 (br, 0.55H), 8.79-8.83 (m, 0.36H), 8.53-8.61 (m, 0.91H), 8.33-8.37 (m, 0.59H), 7.65-7.72 (m, 0.40H), 7.50-7.57 (m, 0.59H), 7.26-7.30 (m, 0.35H), 7.08-7.19 (m, 1H), 6.92-7.12 (br, 1H), 6.87-6.92 (m, 0.64H), 5.90-6.21 (m, 1.5H), 5.39 (d, J=18.1 Hz, 1H), 5.29 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H)。
【０４５１】
(中間体38)
2-プロペン-1-イル{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート
【化１３２】
0005426664.tif 000138
【０４５２】
2-プロペン-1-イル{5-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}カルバメート(35g、DMA中100.3mmol、500mL)の溶液に、NBS(17.8g、100.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで2,2-ジメチルプロパンチオアミド(13g、111mmol)を0℃で加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、EtOAc(1Lx3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(DCM:石油エーテル2:1)上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(36g、収率80.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24-8.31 (m, 2H), 7.09-7.18 (m, 2H), 7.01 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.92-6.98 (br, 1H), 5.87-5.97 (m, 1H), 5.31-5.37 (m, 1H), 5.24-5.28 (m, 1H), 4.61-4.65 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【０４５３】
(中間体39)
5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン
【化１３３】
0005426664.tif 000139
【０４５４】
2-プロペン-1-イル{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート(35g、78.4mmol)のDCM(400mL)溶液に、HOAc(11.3g、188mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.1g、1.57mmol)を加えた。次いで水素化トリ-n-ブチルスズ(34.2g、117mmol)を0℃で混合物に滴下添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。飽和NaHCO3(400mL)をゆっくり加えることにより反応物をクエンチした。2層を分離した。水層をDCM(500mLx2)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル(200mL)で洗浄して、標題化合物(18.3g、収率64.4%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.96-7.03 (m, 3H), 6.78-6.83 (m, 1H), 2.30-2.60 (br, 2H), 1.48 (s, 9H)。
【０４５５】
(中間体40)
N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１３４】
0005426664.tif 000140
【０４５６】
5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン(13g、36mmol)のDCM(100mL)溶液に、ピリジン(8.5g、107mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却した。DCM(20mL)中の2,6-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(9.1g、43mmol)を混合物に滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を水(100mL)で洗浄し、DCM(2x200mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(石油エーテル:DCM1:2)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(12g、収率62.2%、2バッチを合わせた)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95-11.05 (br, 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.67-7.79 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.22-7.37 (m, 3H), 7.10 (d, J=5.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H). MS (ES+): 539 [M+H]+。
【０４５７】
(中間体41)
2-プロペン-1-イル{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート
【化１３５】
0005426664.tif 000141
【０４５８】
中間体6と同様の手順で、2-プロペン-1-イル{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート1.5g(収率43%)を、2-プロペン-1-イル{5-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}カルバメート(2.8g、8mmol)(中間体37)から調製した。MS(ESI):432.82(M+H)+。
【０４５９】
(中間体42)
5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン
【化１３６】
0005426664.tif 000142
【０４６０】
中間体13と同様の手順で、2-プロペン-1-イル{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート(1.5g、3.5mmol)(中間体41)から標題化合物1.1g(収率92%)を調製した。MS(ES+)MS:349.27(M+H)+。
【０４６１】
(中間体43)
N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１３７】
0005426664.tif 000143
【０４６２】
中間体14と同様の手順で、5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン(23g、66.1mmol)及び2,5-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(15.4g、72.7mmol)を用いて、標題化合物を得た(19.6g、収率62.2%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=2.2, 7.7 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.34-7.37 (br, 1H), 7.14-7.34 (m, 3H), 7.08 (dd, J=8.4, 9.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.32 (m, 1H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS (ES+): 525 [M+H]+。
【０４６３】
(中間体44)
N-{2-クロロ-3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１３８】
0005426664.tif 000144
【０４６４】
ステップA:メチル2-クロロ-3-ニトロベンゾエート
【化１３９】
0005426664.tif 000145
【０４６５】
2-クロロ-3-ニトロ安息香酸(100g、495mmol)のMeOH(600mL)懸濁液に、TsOH(20g、10%)を加えた。次いで混合物を終夜加熱還流させた。溶媒を除去した。残渣をEtOAc(1L)で希釈した。次いで飽和NaHCO3を漸次加えることにより、pHを約9に調節した。有機層を分離した。水層をEtOAc(1Lx3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物(96g、収率90.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 (dd, J=1.8 Hz, 7.9Hz, 1H), 7.81 (dd, J=1.5 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7.7 Hz, 7.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 1 H)。
【０４６６】
ステップB:メチル3-アミノ-2-クロロベンゾエート
【化１４０】
0005426664.tif 000146
【０４６７】
メチル2-クロロ-3-ニトロベンゾエート(25g、116mmol)のMeOH(150mL)溶液に、ラネーNi(3g)を加えた。混合物をH2雰囲気(25℃で50psi)下3.5時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得、これをEtOAc中で再結晶することにより精製して、標題化合物(69g、収率83.5%、4バッチを合わせた)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.70-7.25 (m, 3H), 4.40-4.50 (br, 2H), 3.87 (s, 3H)。
【０４６８】
ステップC:メチル2-クロロ-3-(2,6-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ベンゾエート
【化１４１】
0005426664.tif 000147
【０４６９】
中間体5、ステップAと同様の手順に従い、DCM(200mL)中のメチル3-アミノ-2-クロロベンゾエート(39g、211mmol)を用い、ピリジン(51g、633mmol)及び2,6-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(49.1g、232mmol)を加えて、標題化合物を得た(62g、収率81.6%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.87 (dd, J=1.8 Hz, 8.38 Hz, 1H), 7.72-7.79 (br, 1 H), 7.56 (dd, J=1.8 Hz, 7.94 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.28 (dd, J=7.9 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 3.89 (s, 3H)。
【０４７０】
ステップD:N-{2-クロロ-3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
中間体5、ステップBと同様の手順に従い、メチル2-クロロ-3-(2,6-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ベンゾエート(31g、85.9mmol)及び2-クロロ-4-メチルピリミジン(12.2g、94.5mmol)を用いて、標題化合物を得た(33g、収率73.5%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13.47-13.52 (br, 0.96H), 8.50-8.56 (m, 0.13H), 8.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 0.15H), 7.62-7.73 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 1.18H), 7.17-7.30 (m, 1.77H), 6.90-6.97 (m, 2.29H), 6.83 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 5.65 (s, 1H), 4.28 (s, 0.26H). MS (ES+): 458 [M+H]+。
【０４７１】
(中間体45)
N-{2-クロロ-3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１４２】
0005426664.tif 000148
【０４７２】
メチル3-アミノ-2-クロロベンゾエート(16.3g、88mmol)のピリジン(150mL)溶液に、2,5-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(13.0ml、97mmol)を滴下添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。粗製の反応混合物を約半量に濃縮し、水約200mLを加えた。混合物から赤色油状物が沈殿した。油状物を分離し、静置すると結晶化した。結晶を真空濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、16.8g(46.4mmol、収率52.8%)を白色粉体として得た。LC/MSは、生成物が所望の生成物とビス-スルホンアミドとの約2:1混合物であることを示している。白色粉体をTHF(100mL)に溶解し、THF中LiHMDSの1M溶液(100mL、100mmol)を加えた。2-クロロ-4-メチルピリミジン(8.0g、62.2mmol)のTHF(10mL)溶液を15分かけて滴下添加した。溶液を20℃で更に20分間撹拌し、次いで反応物をMeOH(5mL)でクエンチした。溶媒を回転蒸発器を用いて除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。水層を飽和塩化アンモニウム水溶液を用いてpH<9に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水NaSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して約50mLにした。茶褐色溶液をシリカゲル(EtOAcで溶離する)のパッドに通し、濃縮して、標題化合物(6.78g、14.8mmol、収率16.8%)を黄色粉体として得た。MS(ESI):458.0[M+H]+。
【０４７３】
(実施例1)
2,6-ジフルオロ-N-{3-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化１４３】
0005426664.tif 000149
【０４７４】
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.30mmol)と2-アミノエチル-メチル-スルホン(0.20g、1.62mmol)との混合物を、無溶媒で60℃にて終夜加熱した。反応混合物を1M HClで希釈し、DCMで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、シリカゲル上に蒸発させた。ISCOクロマトグラフィー(DCM中0から40%1:9MeOH:EtOAC)により精製して、標題化合物(74mg、収率40.0%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04 (s, 1 H), 8.06 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 1 H), 7.46 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.16 - 7.30 (m, 5 H), 6.09 (br. s., 1 H), 3.60 - 3.73 (m, 2 H), 3.34 - 3.38 (m, 2 H), 3.25 - 3.30 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6 H). MS (ESI):  594.2 [M+H]+。
【０４７５】
(実施例2)
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１４４】
0005426664.tif 000150
【０４７６】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.08g、0.15mmol)を用いて、標題化合物42mg(収率43%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.05 (s, 1 H), 8.06 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 1 H), 7.45 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.16 - 7.31 (m, 5 H), 6.06 - 6.20 (m, 1 H), 3.59 - 3.74 (m, 2 H), 3.33 - 3.40 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H). MS (ESI): 608.2 [M+H]+。
【０４７７】
(実施例3)
N-[3-(2-(1,1-ジメチルエチル)-5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１４５】
0005426664.tif 000151
【０４７８】
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.288mmol)及びイソブチルアミン(1mL、10.06mmol)の懸濁液を室温で撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、希薄HCl水溶液で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにかけた(DCM中0〜20%MeOH)。標題化合物を黄色固体として得た(75mg、収率44%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H), 7.96 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.40 - 7.62 (m, 3 H), 7.23 - 7.33 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.14 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 6.00 (br. s., 1 H), 2.85 - 3.11 (m, 2 H), 1.67 - 1.87 (m, 1 H), 1.36 (s, 9 H), 0.82 (d, J=6.4 Hz, 6 H). MS (ESI): 558.0 [M+H]+。
【０４７９】
(実施例4)
N-{5-[5-(2-{[2-(エチルオキシ)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１４６】
0005426664.tif 000152
【０４８０】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.150g、0.286mmol)及び2-エトキシエチルアミン(0.5mL、4.77mmol)を用いて、標題化合物を得た(64mg、収率36%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1 H), 8.08 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.66 - 7.77 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 2 H), 7.20 - 7.32 (m, 4 H), 6.19 (s, 1 H), 3.35 - 3.51 (m, 6 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.10 (q, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI): 578.2 [M+H]+。
【０４８１】
(実施例5)
2,6-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-5-(2-(1-メチルエチル)-5-{2-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１４７】
0005426664.tif 000153
【０４８２】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.150g、0.286mmol)及びテトラヒドロフフリルアミン(0.5mL、4.84mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(71mg、収率41%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1 H), 8.08 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.67 - 7.76 (m, 1 H), 7.43 (dd, J=7.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.23 - 7.32 (m, 4 H), 6.19 (br. s., 1 H), 3.93 - 4.01 (m, 1 H), 3.72 - 3.80 (m, 1 H), 3.57 - 3.65 (m, 1 H), 3.35 - 3.41 (m, 1 H), 3.26 - 3.32 (m, 2 H), 1.74 - 1.93 (m, 3 H), 1.51 - 1.62 (m, 1 H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6 H). MS (ESI): 590.2 [M+H]+。
【０４８３】
(実施例6)
N-{5-[5-{2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１４８】
0005426664.tif 000154
【０４８４】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(60mg、0.11mmol)及び1-シクロプロピルメタンアミン(0.1mL、およそ1.4mmol)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(25mg、収率39%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (s, 1 H), 8.05 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.59 - 7.79 (m, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 3 H), 7.20 - 7.29 (m, 3 H), 6.15 (br. s., 1 H), 3.00 - 3.15 (m, 2 H), 2.42 - 2.45 (m, 1 H), 1.34 (d, J=7.0 Hz, 6 H), 0.94 - 1.06 (m, 1 H), 0.34 - 0.42 (m, 2 H), 0.16 - 0.22 (m, 2 H). MS (ESI): 560.1 [M+H]+。
【０４８５】
(実施例7)
2,6-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-5-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化１４９】
0005426664.tif 000155
【０４８６】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(80mg、0.15mmol)及び3-(4-モルホリニル)-1-プロパンアミン(0.10mL、およそ6.9mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(85mg、収率89%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.52 - 7.67 (m, 1 H), 7.36 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.07 - 7.21 (m, 3 H), 6.14 (br. s., 1 H), 3.57 (br. s., 4 H), 3.20 - 3.36 (m, 8 H), 2.36 - 2.41 (m, 1 H), 1.65 (br. s., 2 H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 6 H). MS (ESI): 633.5 [M+H]+。
【０４８７】
(実施例8)
2,6-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-5-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化１５０】
0005426664.tif 000156
【０４８８】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(3.0g、5.71mmol)及び2-アミノエチル-メチル-スルホン(2.82g、22.86mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(1.9g、収率53%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1 H), 8.14 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.67 - 7.77 (m, 1 H), 7.48 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H), 7.28 (q, J=9.2 Hz, 3 H), 6.22 - 6.31 (m, 1 H), 3.62 - 3.73 (m, 2 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 3.25 - 3.30 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6H). MS (ESI): 612.2 [M+H]+。
【０４８９】
(実施例9)
N-{5-[5-[2-(エチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１５１】
0005426664.tif 000157
【０４９０】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.150g、0.286mmol)及びTHF中2.0Mのエチルアミン(2mL、4.00mmol)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(74mg、収率49%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1 H), 8.07 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.65 - 7.80 (m, 1 H), 7.44 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 4 H), 6.17 (br. s., 1 H), 3.16 - 3.31 (m, 3 H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3 H). MS (ESI): 534.2 [M+H]+。
【０４９１】
(実施例10)
N-{5-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１５２】
0005426664.tif 000158
【０４９２】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.149g、0.276mmol)及び2-アミノエチル-メチル-スルホン(0.3g、2.4mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(75mg、収率43%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 8.14 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.65 - 7.79 (m, 1 H), 7.36 - 7.53 (m, 3 H), 7.22 - 7.34 (m, 3 H), 6.28 (br. s., 1 H), 3.60 - 3.75 (m, 2 H), 3.35 - 3.40 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H). MS (ESI): 626.2 [M+H]+。
【０４９３】
(実施例11)
2,6-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化１５３】
0005426664.tif 000159
【０４９４】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.100g、0.190mmol)及び2-アミノエチル-メチル-スルホン(0.100g、0.812mmol)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(53mg、収率43%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H), 8.09 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 1 H), 7.39 - 7.49 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.20 - 7.32 (m, 3 H), 5.89 - 6.05 (m, 1 H), 3.63 (br. s., 2 H), 3.34 - 3.39 (m, 2 H), 3.25 - 3.31 (m, 1 H), 2.99 - 3.04 (m, 3 H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H). MS (ESI): 613.2 [M+H]+。
【０４９５】
(実施例12)
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-{[3-(メチルスルホニル)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１５４】
0005426664.tif 000160
【０４９６】
ステップA:N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-{[3-(メチルチオ)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１５５】
0005426664.tif 000161
【０４９７】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(110mg、0.204mmol)及び[3-(メチルチオ)プロピル]アミン(200mg、1.90mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を得た(124mg、収率90%)。MS(ESI):608.1[M+H]+。
【０４９８】
ステップB:N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-{[3-(メチルスルホニル)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
オキソン(376mg、0.612mmol)の水(5mL)溶液に、0℃でN-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-{[3-(メチルチオ)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(124mg、0.204mmol)の90%EtOH(10mL)溶液を滴下添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにかけた(DCM中0〜40%1:9MeOH:EtOAc)。標題化合物を白色固体として得た(30mg、収率22%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (s, 1 H), 8.04 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.58 - 7.77 (m, 2 H), 7.32 - 7.51 (m, 2 H), 7.13 - 7.34 (m, 3 H), 5.87 - 6.07 (m, 1 H), 3.19 - 3.30 (m, 2 H), 3.08 - 3.18 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 1.82 - 2.01 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H). MS (ESI): 640.2 [M+H]+。
【０４９９】
(実施例13)
N-[3-(2-(1,1-ジメチルエチル)-5-{2-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル]-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１５６】
0005426664.tif 000162
【０５００】
ステップA:N-(3-{2-(1,1-ジメチルエチル)-5-[2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)-4-ピリミジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１５７】
0005426664.tif 000163
【０５０１】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(100mg、0.186mmol)及びテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン(100mg、0.853mmol)を用いて、標題化合物を粗製の黄色泡状物として得、次のステップに直接使用した。MS(ESI):620.2[M+H]+。
【０５０２】
ステップB:N-[3-(2-(1,1-ジメチルエチル)-5-{2-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル]-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例12、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、粗製のN-(3-{2-(1,1-ジメチルエチル)-5-[2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)-4-ピリミジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド及びオキソン(342mg、0.557mmol)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(30mg、2ステップで収率24%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (s, 1 H), 8.08 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.60 - 7.75 (m, 1 H), 7.48 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.32 - 7.44 (m, 2H), 7.28 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=9.1 Hz, 2 H), 6.01 (br. s., 1 H), 3.07 - 3.24 (m, 4 H), 1.91 - 2.19 (m, 5 H), 1.41 (s, 9 H). MS (ESI): 652.1 [M+H]+。
【０５０３】
(実施例14)
2,6-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化１５８】
0005426664.tif 000164
【０５０４】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.101g、0.178mmol)及び2-アミノエチル-メチル-スルホン(0.30g、2.436mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(72mg、収率61%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H), 7.93 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.62 - 7.75 (m, 1 H), 7.36 - 7.51 (m, 1 H), 7.17 - 7.36 (m, 5 H), 5.72 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.71 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 3.46 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.34 (s, 2 H), 3.02 (s, 3 H). MS (ESI): 655.2 [M+H]+。
【０５０５】
(実施例15)
2,6-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[5-(2-{[3-(メチルスルホニル)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化１５９】
0005426664.tif 000165
【０５０６】
ステップA:2,6-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[5-(2-{[3-(メチルチオ)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化１６０】
0005426664.tif 000166
【０５０７】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.264mmol)及び3-(メチルチオ)-1-プロパンアミン(300mg、2.85mmol)を用いて、標題化合物を粗製の黄色泡状物として得、次のステップに直接使用した。MS(ESI):637.2[M+H]+。
【０５０８】
ステップB:2,6-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[5-(2-{[3-(メチルスルホニル)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
実施例12、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、粗製の2,6-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[5-(2-{[3-(メチルチオ)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド及びオキソン(527mg、0.857mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(83mg、2ステップで収率46%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H), 7.88 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.59 - 7.76 (m, 1 H), 7.42 (td, J=7.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.16 - 7.33 (m, 5 H), 5.67 (br. s., 1 H), 3.63 - 3.77 (m, 4 H), 3.39 - 3.51 (m, 4 H), 3.22 - 3.31 (m, 2 H), 3.08 - 3.19 (m, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 1.82 - 2.00 (m, 2 H). MS (ESI): 669.2 [M+H]+。
【０５０９】
(実施例16)
N-(5-{2-(1,1-ジメチルエチル)-5-[2-({trans-4[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)-4-ピリミジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１６１】
0005426664.tif 000167
【０５１０】
ステップA:1,1-ジメチルエチル{4-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート
【化１６２】
0005426664.tif 000168
【０５１１】
trans-N-boc-1,4-シクロヘキサンジアミン(1.00g、4.67mmol)をDCM(50mL)に溶解した。次に、TEA(1.301mL、9.33mmol)を加え、続いてメタンスルホニルクロリド(0.397mL、5.13mmol)を加えた。反応物を室温で22時間撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)と水(25mL)との間で分配した。相を分離し、水相をDCM(50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で20時間終夜乾燥させた。濾過し、蒸発乾固させて、ステップAの標題化合物を固体として得た(0.924g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.32 (s, 8 H), 2.89 (s, 3 H), 1.83 - 1.91 (m, 1 H), 1.70 - 1.78 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H)。
【０５１２】
ステップB:N-(4-アミノシクロヘキシル)メタンスルホンアミド
【化１６３】
0005426664.tif 000169
【０５１３】
1,1-ジメチルエチル{4-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート(0.922g、3.15mmol)をDCM(50mL)に溶解した。TFA(2.429mL、31.5mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。揮発物を蒸発除去し、DCM(50mL)を加え、続いて揮発物を蒸発させた。DCMの添加/蒸発を数回繰り返して、えび茶色半固体を得た。残留した半固体をジエチルエーテル(10mL)で処理し、その後懸濁液を超音波処理し、摩砕し、次いで濾過した。固体を更にジエチルエーテル(10mL)で摩砕した。生成物を吸引乾燥させて、ステップBの標題化合物を薄ピンク色固体として得た(0.938g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (br. s., 2 H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 3.33 (s, 2 H), 3.01 - 3.14 (m, 1 H), 2.78 - 3.01 (m, 2 H), 1.80 - 2.02 (m, 4 H), 1.17 - 1.47 (m, 4 H)。
【０５１４】
ステップC:N-(5-{2-(1,1-ジメチルエチル)-5-[2-({trans-4-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)-4-ピリミジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(50mg、0.093mmol)及びN-(4-アミノシクロヘキシル)-メタンスルホンアミド(19.62mg、0.102mmol)をn-ブタノール(1mL)に溶解し、TEA(0.052mL、0.371mmol)を加えた。反応物を封止容器中90℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣をGilson Acidic HPLC(10から90%グラジエント、アセトニトリル/H2O+TFA、C18カラム)により精製した。所望のフラクションを合わせ、溶媒を除去して、標題化合物を白色固体として得た(0.006g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 8.09 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.67 - 7.78 (m, 1 H), 7.41 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.28 (q, J=8.7 Hz, 2 H), 7.00 (dt, J=2.6, 1.3 Hz, 1 H), 6.10 - 6.28 (m, 1 H), 3.56 - 3.70 (m, 1 H), 3.41 - 3.52 (m, 1 H), 3.09 (td, J=4.2, 1.7 Hz, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 1.83 - 1.98 (m, 4 H), 1.21 - 1.50 (m, 13 H). MS (ESI): 695 [M+H]+。
【０５１５】
(実施例17)
2,6-ジフルオロ-N-{3-[5-[2-({trans-4-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)-4-ピリミジニル]-2-(1-ピロリジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化１６４】
0005426664.tif 000170
【０５１６】
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-ピロリジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドをn-ブタノールに溶解し、N-(4-アミノシクロヘキシル)メタンスルホンアミド(27.0mg、0.140mmol)を、続いてTEA(52.2μl、0.375mmol)を室温で加えた。反応物を60℃に12時間加熱した。Gilson Acidic HPLC(10から90%グラジエント、アセトニトリル/H2O+TFA、C18カラム)により精製した。所望のフラクションを合わせ、NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を除去して、標題化合物を黄色固体として得た(0.010g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.55 (m, 1 H), 7.11 - 7.31 (m, 2 H), 6.93 - 7.10 (m, 3 H), 6.72 - 6.88 (m, 1 H), 6.42 - 6.48 (m, 1 H), 6.28 - 6.35 (m, 1 H), 5.79 - 5.88 (m, 1 H), 3.52 - 3.63 (m, 1 H), 3.29 - 3.45 (m, 6 H), 3.05 - 3.16 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 1.77 - 2.02 (m, 6 H), 1.19 - 1.42 (m, 4 H). MS (ESI): 690 [M+H]+。
【０５１７】
(実施例18)
N-{2-クロロ-3-[5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１６５】
0005426664.tif 000171
【０５１８】
ステップA:N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１６６】
0005426664.tif 000172
【０５１９】
再結晶したNBS(1.56g、8.8mmol)を、氷浴中でN-{2-クロロ-3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(4.02g、8.80mmol)のDMA(15mL)懸濁液に加えた。反応物を氷浴から直ちに除去し、室温に0.5時間かけて加温した。テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボチオアミド(1.27g、8.80mmol)を加え、反応物を油浴中で加温した(室温から65℃)。反応物を水(100mL)で希釈し、これにより黄色固体が沈殿した。次いでEtOAc(100mL)を加えることにより固体を溶解し、相を分離した。水相をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機相をWhatman 1PS(相分離する)紙を通して濾過し、真空下に濃縮して、粗製のオレンジ色残渣を得た。残渣を0〜100%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ステップAの標題化合物を鮮黄色固体として得た(2.56g、収率50.1%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (s, 1 H), 8.55 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 1 H), 7.48 -7.57 (m, 2 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.22 (t, J=9.1 Hz, 2 H), 6.54 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.92 (d, J=11.0 Hz, 2 H), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 2.03 (br. s., 2 H), 1.69 - 1.83 (m, J=12.1, 12.1, 11.9, 4.2 Hz, 2 H)。
【０５２０】
ステップB:2,6-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.26mmol)及びイソブチルアミン(0.15g、2.01mmol)を、密封容器中i-PrOH(3mL)中で合わせ、80℃で16時間加熱した。反応物を濃縮して黄色固体とし、これをDCMに溶解し、プレパック(5g)SiO2カートリッジの頂部に入れた。残渣をDCM中0〜100%DCM:MeOH:NH4OH/84:15:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗製の黄色生成物をDCM(10mL)で溶解し、ヘキサンを加えると標題化合物が黄色固体として沈殿し、これを集め、空気乾燥させた(0.100g、収率58.4%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (s, 1 H), 8.01 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.62 - 7.73 (m, 1 H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 7.21 (t, J=9.0 Hz, 2 H), 5.66 (br. s., 1 H), 3.91 (ddd, J=9.6, 2.0, 1.8 Hz, 2 H), 3.41 - 3.50 (m, 2 H), 3.22 - 3.31 (m, 1 H), 2.97 - 3.09 (m, 2 H), 1.98 (dd, J=12.8, 1.9 Hz, 2 H), 1.84 (dt, J=13.5, 6.8 Hz, 1 H), 1.65 - 1.78 (m, 2 H), 0.87 (d, J=6.7 Hz, 6 H). MS (ESI) 620.2 [M+H]+。
【０５２１】
(実施例19)
N-[2-クロロ-3-(2-(1,1-ジメチルエチル)-5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１６７】
0005426664.tif 000173
【０５２２】
ステップA:N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１６８】
0005426664.tif 000174
【０５２３】
実施例18、ステップAに記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(4.03g、8.80mmol)及び2,2-ジメチルプロパンチオアミド(1.03g、8.80mmol)を用いて、標題化合物を鮮黄色固体として得た(2.25g、収率43.7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H), 8.54 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.63 - 7.73 (m, 1 H), 7.42 -7.57 (m, 3 H), 7.22 (t, J=9.2 Hz, 2 H), 6.53 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H)。
【０５２４】
ステップB:N-[2-クロロ-3-(2-(1,1-ジメチルエチル)-5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例18、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.28mmol)及びイソブチルアミン(0.15g、2.01mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(0.078g、収率45.4%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1 H), 8.01 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.62 - 7.71 (m, 1 H), 7.49 -7.53 (m, 1 H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 7.21 (t, J=9.1 Hz, 2 H), 5.65 (d, 1 H), 3.03 (br. s.,2 H), 1.84 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 6 H). MS (ESI) 592.2 [M+H]+。
【０５２５】
(実施例20)
N-{2-クロロ-3-[5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１６９】
0005426664.tif 000175
【０５２６】
ステップA:N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１７０】
0005426664.tif 000176
【０５２７】
実施例18、ステップAに記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(4.05g、8.83mmol)及び4-モルホリンカルボチオアミド(1.29g、8.83mmol)を用いて、標題化合物を鮮黄色固体として得た(2.61g、収率48%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.87 (s, 1 H), 8.29 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 7.39 (dd, J=7.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=9.1 Hz, 2 H), 6.19 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 3.71 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.54 (t, J=4.3 Hz, 4 H)。
【０５２８】
ステップB:N-{2-クロロ-3-[5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例18、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.16g、0.27mmol)及びイソブチルアミン(0.15g、2.01mmol)を用いて、標題化合物を淡黄色固体として得た(0.026g、収率14.1%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1 H), 7.84 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.60 - 7.72 (m, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.21 (t, J=9.1 Hz, 2 H), 7.12 (d, J=0.5 Hz, 1 H), 5.42 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 3.70 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.44 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.02 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 0.87 (d, J=6.7 Hz, 9 H). MS (ESI) 621.2 [M+H]+。
【０５２９】
(実施例21)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１７１】
0005426664.tif 000177
【０５３０】
圧力容器に、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(300mg、0.513mmol)及びNH4OH(2mL)を仕込み、1,4-ジオキサン(2mL)を加えた。容器を密封し、100℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカ上に濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、標題化合物(0.10g、収率35%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.81 (br. s., 1 H), 7.81 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.62 - 7.73 (m, 1 H), 7.39 - 7.52 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.21 (t, J=9.1 Hz, 2 H), 6.55 (s, 2 H), 5.44 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.70 (t, J=4.7 Hz, 4 H), 3.44 (t, J=4.6 Hz, 4 H). MS (ES+): 566 [M+H]+。
【０５３１】
(実施例22)
N-{2-クロロ-3-[5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１７２】
0005426664.tif 000178
【０５３２】
ステップA:N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１７３】
0005426664.tif 000179
【０５３３】
実施例18、ステップAに記載した手順と同様の手順に従い、NBS(0.41g、2.29mmol)、N-{2-クロロ-3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1.0g、2.18mmol)及び4-モルホリンカルボチオアミド(0.35g、2.40mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(1.27g、収率95%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.74 (s, 1 H), 8.31 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.28 - 7.75 (m, 8 H), 6.20 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 3.71 (t, J=4.7 Hz, 4 H), 3.54 (t, J=4.6 Hz, 4 H)。
【０５３４】
ステップB:N-{2-クロロ-3-[5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例18、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.26mmol)及びイソブチルアミン(0.19g、2.57mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(0.132g、収率79%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.70 (br. s., 1 H), 7.84 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.38 - 7.62 (m, 6 H), 7.29 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 5.42 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 3.70 (br. s., 4 H), 3.44 (br. s., 4 H), 3.02 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 1.83 (ddd, J=12.8, 6.7, 6.5 Hz, 1 H), 0.87 (d, J=6.5 Hz, 6 H). m/z (ESI) 621.2 [M+H]+。
【０５３５】
(実施例23)
N-[2-クロロ-3-(2-(1,1-ジメチルエチル)-5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１７４】
0005426664.tif 000180
【０５３６】
ステップA:N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１７５】
0005426664.tif 000181
【０５３７】
N-{2-クロロ-3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(3.0g、6.55mmol)のDMA(25mL)溶液に、NBS(1.165g、6.55mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、2,2-ジメチルプロパンチオアミド(0.767g、6.55mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水で5回抽出した。有機層を無水NaSO4で乾燥させ、シリカゲル上に吸着させ、0〜50%EtOAc/DCMで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物1.31g(2.36mmol、収率36.0%)を黄色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1 H), 8.56 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.41 - 7.58 (m, 6 H), 6.57 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H). MS (ESI): 555.0 [M+H]+。
【０５３８】
ステップB:N-[2-クロロ-3-(2-(1,1-ジメチルエチル)-5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例18、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.10g、0.18mmol)及びイソブチルアミン(0.13g、1.81mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(0.050g、収率44.6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.70 (br. s., 1 H), 8.00 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.40 - 7.60 (m, 5 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 5.65 (d, 1 H), 3.01 (br. s., 2 H), 1.76 - 1.89 (m, J=13.3, 6.7, 6.7, 6.7, 6.7 Hz, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 0.87 (d, J=6.7 Hz, 6 H). MS (ESI) 592.2 [M+H]+。
【０５３９】
(実施例24)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド
【化１７６】
0005426664.tif 000182
【０５４０】
ステップA:メチル2-クロロ-3-{[(2-プロペン-1-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンゾエート
【化１７７】
0005426664.tif 000183
【０５４１】
メチル3-アミノ-2-クロロベンゾエート(29g、0.162mol)のTHF(50mL)及び飽和NaHCO3(200mL)溶液に、2-プロペン-1-イルクロリドカルボネート(24g、0.194mol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温に2時間加温した。反応物をEtOAc(2x200mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を除去して、ステップAの粗生成物を得、これを次のステップに直接使用した(42g、収率96.3%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30-8.37 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.35-7.43 (br, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 5.90-6.06 (m, 1H), 5.25-5.41 (m, 2H), 4.68-4.70 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)。
【０５４２】
ステップB:2-プロペン-1-イル{2-クロロ-3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}カルバメート
【化１７８】
0005426664.tif 000184
【０５４３】
中間体5、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、メチル2-クロロ-3-{[(2-プロペン-1-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンゾエート(30g、0.11mol)及び2-クロロ-4-メチルピリミジン(15.8g、0.12mol)を用いて、ステップBの標題化合物を調製した(29g、収率79.6%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13.52-13.58 (br, 0.9H), 8.41-8.42 (m, 1H), 8.22-8.27 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 2.2 H), 7.21-7.24 (m, 1.2H), 6.85-6.88 (m, 1H), 5.91-6.02 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.23-5.40 (m, 2H), 4.66-4.70 (m, 2H)。
【０５４４】
ステップC:2-プロペン-1-イル{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}カルバメート
【化１７９】
0005426664.tif 000185
【０５４５】
実施例18、ステップAに記載した手順と同様の手順に従い、2-プロペン-1-イル{2-クロロ-3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]フェニル}カルバメート(3.00g、8.19mmol)、NBS(1.531g、8.60mmol)及び4-モルホリンカルボチオアミド(1.677g、11.47mmol)を用いて、ステップCの標題化合物をオレンジ色固体として得た(4.03g、7.86mmol、収率96%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29 (s, 1 H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.67 - 7.84 (m, 1 H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H), 6.41 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 5.83 - 6.08 (m, 1 H), 5.36 (dd, J=17.2, 1.5 Hz, 1 H), 5.23 (dd, J=10.4, 1.5 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 3.73 (t, J=4.8 Hz, 4 H), 3.57 (t, J=4.8 Hz, 4 H). MS (ESI):  491.98 [M+H]+。
【０５４６】
ステップD:{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}アミン
【化１８０】
0005426664.tif 000186
【０５４７】
中間体13に記載した手順と同様の手順に従い、2-プロペン-1-イル{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}カルバメート(2.50g、5.08mmol)を用いて、ステップDの標題化合物を黄色固体として得た(2.08g、4.99mmol、収率98%)。MS(ESI):407.97[M+H]+。
【０５４８】
ステップE:N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-フランスルホンアミド
【化１８１】
0005426664.tif 000187
【０５４９】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}アミン(1.03g、2.52mmol)及び2-フランスルホニルクロリド(0.588g、3.53mmol)を用いて、ステップEの標題化合物を灰白色固体として得た(430mg、0.735mmol、収率29.1%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.53 (s, 1 H), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.43 - 7.58 (m, 2 H), 7.31 - 7.43 (m, 1 H), 7.08 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J=3.5, 1.8 Hz, 1 H), 6.18 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 3.71 (t, J=4.8 Hz, 4 H), 3.55 (t, J=4.7 Hz, 4 H). MS (ESI):  537.96 [M+H]+。
【０５５０】
ステップF:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド
実施例21に記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-フランスルホンアミド(0.100g、0.186mmol)及び水酸化アンモニウム(1.21mL、9.29mmol)を用い、マイクロ波反応器中120℃で20分間加熱して、標題化合物を白色固体として得た(54mg、0.104mmol、収率56.0%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.47 (s, 1 H), 7.90 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=3.8 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.43 - 6.62 (m, 3 H), 5.47 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.71 (t, J=4.7 Hz, 4 H), 3.45 (t, J=4.7 Hz, 4 H). MS (ESI):  519.00 [M+H]+。
【０５５１】
(実施例25)
N-{2-クロロ-3-[5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１８２】
0005426664.tif 000188
【０５５２】
PdCl2(dppf)(0.055g、0.075mmol)を含むN-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.16g、0.27mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)溶液を5分間脱気した。この混合物にトルエン中2.0Mジメチル亜鉛(0.4mL、0.80mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱した。2時間後、反応物をMeOH(25mL)でゆっくりクエンチした。反応物をDCM(50mL)で更に希釈し、ナイロン製メンブランを通して濾過し、蒸発させて、粗製の黄色残渣にした。14分かける10〜90%MeCN/H2O(+0.1%TFA)のグラジエントを行うC-18逆相カラムを用いて精製を行い、標題化合物を象牙色固体として得た(0.051g、収率27.1%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.84 (s, 1 H), 8.45 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.61 - 7.73 (m, 1 H), 7.51 - 7.55 (m, 1 H), 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=7.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.21 (t, J=9.1 Hz, 2 H), 6.35 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 3.92 (ddd, J=9.6, 2.0, 1.8 Hz, 2 H), 3.46 (td, J=11.5, 1.9 Hz, 2 H), 3.25 - 3.35 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.01 (dd, J=12.7, 2.0 Hz, 2 H), 1.68 - 1.81 (m, 2 H). MS (ESI) 563.1 [M+H]+。
【０５５３】
(実施例26)
N-{2-クロロ-3-[5-(4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１８３】
0005426664.tif 000189
【０５５４】
N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.26mmol)及びギ酸アンモニウム(0.17g、2.6mmol)のEtOAc(7mL)及びMeOH(7mL)溶液に、炭素担持20%水酸化パラジウム(0.17g、0.24mmol)を加えた。反応混合物を60℃に2時間加熱した。ナイロン製メンブランを用いてパラジウムを濾別した。濾液を真空下に濃縮して、粗製の黄色固体にした。残渣を0〜100%EtOAC/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をDCM(5mL)に溶解し、ヘキサンを加えて、標題化合物を淡黄色固体として得た(58mg、収率38.3%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (s, 1 H), 9.11 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.60 - 7.73 (m, 1 H), 7.52 - 7.55 (m, 1 H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.20 (t, J=9.1 Hz, 2 H), 6.56 (dd, J=5.4, 1.3 Hz, 1 H), 3.92 (ddd, J=9.6, 2.0, 1.9 Hz, 2 H), 3.46 (td, J=11.6, 1.9 Hz, 2 H), 2.00 (dd, J=12.8, 1.9 Hz, 2 H), 1.68 - 1.80 (m, 2 H),
*注意:THP(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)基のメチン(-H)ピークは、3.33ppmで水のピーク下に覆い隠されて幅広になっている。MS(ESI)549.1[M+H]+。
【０５５５】
(実施例27)
N-{2-クロロ-3-[2-(4-モルホリニル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１８４】
0005426664.tif 000190
【０５５６】
N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.26mmol)及びギ酸アンモニウム(0.16g、2.6mmol)のEtOAc(7mL)及びMeOH(7mL)溶液に、炭素担持20%水酸化パラジウム(0.16g、0.23mmol)を加えた。反応混合物を60℃に2時間加熱した。ナイロン製メンブランを用いてパラジウムを濾別した。濾液を真空下に濃縮して、粗製の黄色固体にした。残渣を10〜100%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を鮮黄色固体として得た(0.045g、収率29.7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (s, 1 H), 8.96 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.62 - 7.75 (m, 1 H), 7.44 - 7.55 (m, 2 H), 7.38 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=9.1 Hz, 2 H), 6.25 (dd, J=5.6, 1.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.76 (m, 4 H), 3.46 - 3.54 (m, 4 H). MS (ESI) 550.1 [M+H]+。
【０５５７】
(実施例28)
N-{2-クロロ-3-[5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１８５】
0005426664.tif 000191
【０５５８】
PdCl2(dppf)(0.047g、0.064mmol)を含むN-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.26mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液を5分間脱気した。この混合物にトルエン中2.0Mジメチル亜鉛(0.39mL、0.77mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱した。2時間後、反応物をMeOH(15mL)でゆっくりクエンチし、次いでDCM(50mL)で更に希釈し、ナイロン製メンブランを通して濾過し、蒸発させて、粗製の黄色残渣にした。残渣を0〜100%EtOAC/ヘキサン、続いて10%EtOH/EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をDCM(10mL)に溶解し、ヘキサン(20mL)を加えて、標題化合物を黄色固体として得た(0.02g、収率13.1%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.72 (s, 1 H), 8.26 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 2 H), 7.40 - 7.50 (m, 3 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 6.07 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 3.71 (t, J=4.8 Hz, 4 H), 3.48 - 3.53 (m, 4 H) 
*注意:2-Me基は、2.5ppmで水のピーク下に覆い隠されている。MS(ESI)564.1[M+H]+。
【０５５９】
(実施例29)
2,4-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-5-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化１８６】
0005426664.tif 000192
【０５６０】
ステップA:N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１８７】
0005426664.tif 000193
【０５６１】
5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン(12g、34.4mmol)のDCM(100mL)溶液に、ピリジン(8.2g、103mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却した。DCM(30mL)中の2,4-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(7.32g、34.4mmol)を混合物に滴下添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。次いで反応物を水(200mL)で洗浄し、DCM(2x200mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(石油エーテル:DCM1:1)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(9.0g、収率49.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.63-10.70 (br, 1H), 8.55 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.71-7.82 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.24-7.32 m, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.08 (d, J=5.3, 1H), 3.27-3.37 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS (ES+): 525 [M+H]+。
【０５６２】
ステップB:2,4-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-5-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
[2-(メチルスルホニル)エチル]アミン(352mg、2.86mmol)及びN-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.286mmol)を合わせ、55℃に終夜加熱した。イソプロパノール(1mL)を反応混合物に加え、更に30分撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCMと10%HCl水溶液との間で分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。粗生成物を100%DCMから6:4[DCM:(9:1EtOAc:MeOH)]で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。透明なフラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物を白色泡状物として得た(82.1mg、収率45%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.65 (s, 1 H) 8.14 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 7.72 (q, J=7.6 Hz, 1 H) 7.54(t, J=9.7 Hz, 1 H) 7.47 (br. s., 1 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H) 7.11 - 7.30 (m, 2 H) 6.23 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 3.64 (d,J=0.9 Hz, 2 H) 3.20 - 3.40 (m, 2H範囲は水のピークを含む) 2.99 (s, 3 H) 1.33 (d, J=6.7 Hz, 6 H). MS (ESI):  612.2 [M+H]+。
【０５６３】
(実施例30)
N-{3-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-フランスルホンアミド
【化１８８】
0005426664.tif 000194
【０５６４】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-フランスルホンアミド
【化１８９】
0005426664.tif 000195
【０５６５】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]アニリン(3g、9.1mmol)及びフラン-2-スルホニルクロリド(1.81g、10.9mmol)を用いて、標題化合物を得た(2.0g、収率48.9%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.74-10.87 (br, 1H), 8.53 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.10-7.13 (m, 1H), 6.98 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.57-6.60 (m, 1H), 3.23-3.35 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS (ES+): 661 [M+H]+。
【０５６６】
ステップB:N-{3-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-フランスルホンアミド
[2-(メチルスルホニル)エチル]アミン(267mg、2.169mmol)及びN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-フランスルホンアミド(100mg、0.217mmol)を合わせ、56℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM及び10%HCl水溶液で希釈した。層を分離し、水層をDCMで更に2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。油状物を100%DCMから4:6[DCM:(9:1EtOAc:MeOH)]で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。透明なフラクションを合わせ、濃縮して、油状物を得た。ジエチルエーテルを油状物に加え、濃縮して、標題化合物を薄茶褐色固体として得た(25.1mg、収率20%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 60oCに加熱) δ ppm 10.53 - 10.65 (m, 1 H) 8.06 - 8.16 (m, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.30 - 7.42(m, 1 H) 7.16 - 7.30 (m, 4 H) 7.05 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 6.53 - 6.65 (m, 1 H) 6.14 - 6.27 (m, 1 H) 3.59 - 3.74 (m,2 H) 3.24 - 3.43 (m, 3 H) 2.97 (br. s., 3 H) 1.36 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 6 H). MS (ESI):  548.0[M+H]+。
【０５６７】
(実施例31)
N-{3-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-チオフェンスルホンアミド
【化１９０】
0005426664.tif 000196
【０５６８】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-チオフェンスルホンアミド
【化１９１】
0005426664.tif 000197
【０５６９】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]アニリン(600mg、1.8mmol)及びチオフェン-2-スルホニルクロリド(331mg、1.1mmol)を用いて、標題化合物を得た(760mg、収率87.8%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.13-7.17 (br, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 6.88 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.27-3.37 (m, 1H), 1.43 (d, J=7.1 Hz, 6H). MS (ES+): 477 [M+H]+ 。
【０５７０】
ステップB:N-{3-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-チオフェンスルホンアミド
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、2-アミノエチル-メチル-スルホン(258mg、2.096mmol)及びN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-チオフェンスルホンアミド(100mg、0.210mmol)を用いて、標題化合物を薄黄色固体として得た(20mg、収率17%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (s, 1 H) 8.07 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 7.82 - 7.92 (m, 1 H) 7.46 -7.52 (m, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.12 - 7.25 (m, 3 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H) 6.04 - 6.14 (m,1 H) 3.55 - 3.69 (m, 2 H) 3.30 - 3.37 (m, 3 H) 2.97 (s, 3 H) 1.32 (d, J=6.8 Hz, 6 H). MS (ESI):  564.1[M+H]+。
【０５７１】
(実施例32)
2,6-ジフルオロ-N-{3-[5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-2-(1-ピロリジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化１９２】
0005426664.tif 000198
【０５７２】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、2-アミノエチル-メチル-スルホン(923mg、7.49mmol)及びN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-ピロリジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(400mg、0.749mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(27mg、収率4%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 - 11.12 (m, 1 H) 7.75 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.55 - 7.72 (m, 1 H) 7.24 - 7.38 (m, 1 H) 7.10 - 7.25 (m, 4 H) 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 5.57 - 5.85 (m, 1 H) 3.54 - 3.70 (m, 2 H) 3.29 - 3.43 (m, 7 H) 2.88 - 3.05 (m, 4 H) 1.86 - 2.04 (m, 3 H). MS (ESI):  621.1 [M+H]+。
【０５７３】
(実施例33)
N-{3-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-ピリジンスルホンアミド
【化１９３】
0005426664.tif 000199
【０５７４】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-ピリジンスルホンアミド
【化１９４】
0005426664.tif 000200
【０５７５】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]アニリン(3g、9.1mmol)及びピリジン-3-スルホニルクロリド(1.93g、10.9mmol)を用いて、標題化合物を得た(3.1g、収率72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.57-10.63 (br, 1H), 8.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.74-8.78 (m, 1H), 8.50 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.07-8.12 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 6.92 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.24-3.34 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS (ES+): 472 [M+H]+。
【０５７６】
ステップB:N-{3-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-ピリジンスルホンアミド
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、2-アミノエチル-メチル-スルホン(391mg、3.18mmol)及びN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-ピリジンスルホンアミド(150mg、0.318mmol)を用いて、標題化合物を白色泡状物として得た(72mg、収率41%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.60 (s, 1 H) 8.84 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.76 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H)8.02 - 8.13 (m, 2 H) 7.58 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.12 -7.27 (m, 3 H) 5.98 - 6.16 (m, 1 H) 3.64 (dd, J=2.4, 1.3 Hz, 2 H) 3.31 - 3.37 (m, 2 H) 3.16 - 3.29 (m, 1 H) 2.99 (s, 3 H) 1.33 (d, J=6.9 Hz, 6 H). MS (ESI):  559.0 [M+H]+。
【０５７７】
(実施例34)
N-{2-フルオロ-5-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-フランスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１９５】
0005426664.tif 000201
【０５７８】
ステップA:N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-フランスルホンアミド
【化１９６】
0005426664.tif 000202
【０５７９】
5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}アミン(524mg、1.50mmol)をDCM(20mL)に溶解し、ピリジン(0.243mL、3.00mmol)で処理した。5分後、2-フランスルホニルクロリド(250mg、1.501mmol)を室温で終夜加えた。反応混合物を2N HCl水溶液で希釈し、DCMで抽出した。DCM層をブラインで洗浄し、NaSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルを加え、濃縮した。粗生成物を1:1ヘキサン:(6:4:0.5ヘキサン:DCM:EtOAc)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。標題化合物を得た(88mg、収率12%)。MS(ESI):479.1[M+H]+。
【０５８０】
ステップB:N-{2-フルオロ-5-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-フランスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-フランスルホンアミド(85mg、0.177mmol)及び2-アミノエチル-メチル-スルホン(250mg、2.03mmol)を用い、Gilson Acidic HPLC(10から90%グラジエント、アセトニトリル/H2O+TFA、C18カラム)により精製した後、標題化合物を白色泡状物として得た(35mg、収率29%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.59 (s, 1 H), 8.14 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.83 - 8.01 (m, 1 H), 7.41 -7.47 (m, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.33 (dd, J=7.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=9.3 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=3.5 Hz,1 H), 6.57 (dd, J=3.4, 1.7 Hz, 1 H), 6.25 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 3.60 - 3.74 (m, 2 H), 3.15 - 3.40 (m, 3 H), 2.97 (s,3 H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 6 H). MS (ESI) 遊離塩基:  567.2 [M+H]+。
【０５８１】
(実施例35)
1-メチル-N-{3-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミドトリフルロ酢酸塩
【化１９７】
0005426664.tif 000203
【０５８２】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド
【化１９８】
0005426664.tif 000204
【０５８３】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]アニリン(600mg、1.8mmol)及び1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリド(0.49g、2.7mmol)を用いて、標題化合物を得た(500mg、収率58.6%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 6.94 (S, 1H), 6.92 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.86 (S, 3H), 3.31-3.41 (m, 1H), 1.44 (d, J=6.8, 6H). MS (ES+): 475 [M+H]+。
【０５８４】
ステップB:1-メチル-N-{3-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミドトリフルロ酢酸塩
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(100mg、0.211mmol)及び2-アミノエチル-メチル-スルホン(259mg、2.105mmol)を用い、Gilson Acidic HPLC(10から90%グラジエント、アセトニトリル/H2O+TFA、C18カラム)により精製した後、標題化合物を黄色泡状物として得た(75mg、収率50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.21 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.07 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.45(br. s., 1 H), 7.31 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.15 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.51 - 3.69 (m, 2 H), 3.17 - 3.36 (m, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 1.32 (d, J=6.9, 6H). MS (ESI) 遊離塩基:  562.1 [M+H]+。
【０５８５】
(実施例36)
N-{2-フルオロ-5-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[3-(メチルスルホニル)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド
【化１９９】
0005426664.tif 000205
【０５８６】
ステップA:N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド
【化２００】
0005426664.tif 000206
【０５８７】
{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}アミン(160mg、0.459mmol)をDMF(3mL)に溶解し、ピリジン(0.074mL、0.917mmol)を加えた。反応物を5分撹拌し、1-メチルイミダゾール-4-スルホニルクロリド(83mg、0.459mmol)を加えた。反応混合物を45℃で2日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルを加え、濃縮した。粗生成物を100%DCMから100%EtOAcで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を白色固体として得た(150mg、収率66%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.12 (br. s., 1 H), 8.49 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.52 - 7.83 (m, 2 H), 7.51(d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.28 - 7.43 (m, 1 H), 7.25 (t, J=9.3 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.00 -3.23 (m, 1 H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6 H)。
【０５８８】
ステップB:N-{2-フルオロ-5-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[3-(メチルチオ)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド
【化２０１】
0005426664.tif 000207
【０５８９】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド(75mg、0.152mmol)及び[3-(メチルチオ)プロピル]アミン(86mg、0.817mmol)を用いて、ステップBの標題化合物を金色油状物として得た(76mg、収率89%)。MS(ESI):561.4[M+H]+。
【０５９０】
ステップC:N-{2-フルオロ-5-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[3-(メチルスルホニル)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド
実施例12、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、オキソン(208mg、0.34mmol)及びN-{2-フルオロ-5-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[3-(メチルチオ)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド[76mg、0.135mmol(ステップBと同様の方法で調製した複数のバッチを集めて得られた)]を用いて、標題化合物を白色固体として得た(40mg、収率50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.07 (s, 1 H), 8.06 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 7.39 -7.55 (m, 1 H), 7.37 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 7.11 - 7.31 (m, 2 H), 6.06 - 6.22 (m, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.30 - 3.39 (m, 2H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 3.04 - 3.16 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 1.85 - 1.97 (m, 2 H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 6 H). MS (ESI): 593.9 [M+H]+。
【０５９１】
(実施例37)
N-{3-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-4-モルホリンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２０２】
0005426664.tif 000208
【０５９２】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-4-モルホリンスルホンアミド
【化２０３】
0005426664.tif 000209
【０５９３】
3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]アニリン(1.5g、4.5mmol)のピリジン(15mL)溶液に、モルホリン-4-スルホニルクロリド(1.26g、6.8mmol)を加えた。反応物を室温で12時間撹拌した。次いで反応物を水(50mL)で洗浄し、DCM(2x50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(DCM:EtOAc60:1)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ステップAの標題化合物(297mg、収率13.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 6.98 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.58-3.64 (m, 4H), 3.22-3.33 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 4H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 6H). MS (ES+): 480 [M+H]+。
【０５９４】
ステップB:N-{3-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-4-モルホリンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-4-モルホリンスルホンアミド(92mg、0.192mmol)及び2-アミノエチル-メチル-スルホン(189mg、1.533mmol)を用い、Gilson Acidic HPLC(10から90%グラジエント、アセトニトリル/H2O+TFA、C18カラム)により精製した後、標題化合物を薄黄色固体として得た(79mg、収率61%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.09 (s, 1 H), 8.12 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.46 (br. s., 1 H), 7.35 (t,J=7.9 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.28 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 3.63(d, J=6.0 Hz, 2 H), 3.41 - 3.53 (m, 4 H), 3.21 - 3.40 (m, 3 H), 2.99 - 3.05 (m, 4 H), 2.98 (s, 3 H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 6 H). MS (ESI) 遊離塩基: 566.2 [M+H]+。
【０５９５】
(実施例38)
5-フルオロ-N-[3-(2-(1-メチルエチル)-5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]-2-(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド
【化２０４】
0005426664.tif 000210
【０５９６】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-5-フルオロ-2-(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド
【化２０５】
0005426664.tif 000211
【０５９７】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]アニリン(309mg、0.934mmol)及び5-フルオロ-2-(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(210mg、0.934mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を白色固体として得た(381mg、収率79%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 (s, 1 H), 8.42 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.39 - 7.54 (m, 2 H), 7.23 - 7.37 (m, 1 H), 7.09 - 7.23 (m, 4 H), 6.87 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.29 - 3.38 (m, 1 H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 6 H)。
【０５９８】
ステップB:5-フルオロ-N-[3-(2-(1-メチルエチル)-5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]-2-(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド
実施例18、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-5-フルオロ-2-(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(89mg、0.171mmol)及びイソブチルアミン(0.172mL、1.715mmol)を用いて、標題化合物を黄色泡状物として得た(58mg、収率61%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.27 (s, 1 H), 7.92 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.36 - 7.52 (m, 2 H), 7.29 (t,J=5.9 Hz, 1 H), 7.09 - 7.26 (m, 4 H), 7.06 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 5.92 (dd, J=6.6, 0.9 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.15 - 3.27 (m, 1 H), 2.99 (d, J=0.9 Hz, 2 H), 1.71 - 1.87 (m, 1 H), 1.31 (d, J=6.9Hz, 6 H), 0.82 (d, J=6.7 Hz, 6 H). MS (ESI):  556.0 [M+H]+。
【０５９９】
(実施例39)
N-[2-フルオロ-3-(2-(1-メチルエチル)-5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]-2-メチルベンゼンスルホンアミド
【化２０６】
0005426664.tif 000212
【０６００】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-メチルベンゼンスルホンアミド
【化２０７】
0005426664.tif 000213
【０６０１】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-(5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-イソプロピルチアゾール-4-イル)-2-フルオロアニリン(350mg、1.003mmol)及び2-メチルベンゼンスルホニルクロリド(0.145mL、1.00mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を黄色固体として得た(140mg、収率28%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.37 (s, 1 H), 8.35 - 8.65 (m, 1 H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.11 -7.50 (m, 6 H), 6.73 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 3.35 - 3.41 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 1.34 (d, J=6.9 Hz, 6 H)。
【０６０２】
ステップB:N-[2-フルオロ-3-(2-(1-メチルエチル)-5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]-2-メチルベンゼンスルホンアミド
実施例18、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-メチルベンゼンスルホンアミド(70mg、0.139mmol)及びイソブチルアミン(0.140mL、1.39mmol)を用いて、標題化合物を薄黄色固体として得た(45mg、収率60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.37 (s, 1 H), 8.01 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.67 - 7.85 (m, 1 H), 7.41 -7.59 (m, 1 H), 7.28 - 7.42 (m, 4 H), 7.15 - 7.28 (m, 2 H), 5.64 - 5.89 (m, 1 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 2.88 - 3.13 (m,2 H), 2.57 (s, 3 H), 1.72 - 1.91 (m, 1 H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.86 (d, J=6.1 Hz, 6 H). MS (ESI): 540.0 [M+H]+。
【０６０３】
(実施例40)
N-{2-フルオロ-3-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-1,3-チアゾール-2-スルホンアミド
【化２０８】
0005426664.tif 000214
【０６０４】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1,3-チアゾール-2-スルホンアミド
【化２０９】
0005426664.tif 000215
【０６０５】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-(5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-イソプロピルチアゾール-4-イル)-2-フルオロアニリン(2.5g、7.2mmol)及びチアゾール-2-スルホニルクロリド(1.45g、7.88mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を得た(1.05g、収率30.0%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (br. s., 2 H), 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.49 - 7.40 (m, 1 H), 7.31 - 7.25 (m, 1 H), 6.88 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 3.35 - 3.30 (m, 1 H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 6 H). MS (ES+): 496 [M+H]+。
【０６０６】
ステップB:N-{2-フルオロ-3-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-1,3-チアゾール-2-スルホンアミド
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1,3-チアゾール-2-スルホンアミド(70mg、0.141mmol)及び1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンアミン(126mg、0.706mmol)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(43mg、収率48%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 7.71 - 8.02 (m, 2H), 7.39 - 7.49 (m, 1 H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.95 - 7.23 (m, 2 H), 5.90 - 6.23 (m, 1 H), 3.64 - 3.94 (m, 1 H), 3.37 - 3.64 (m, 3 H), 3.24 (br. s., 0 H), 2.65 - 2.93 (m, 5 H), 1.79 - 2.00 (m, 2 H), 1.39 - 1.59 (m, 2 H), 1.24 - 1.40 (m, 6 H). MS (ESI): 638.1 [M+H]+。
【０６０７】
(実施例41)
N-{2-フルオロ-3-[5-(2-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-フランスルホンアミド
【化２１０】
0005426664.tif 000216
【０６０８】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-フランスルホンアミド
【化２１１】
0005426664.tif 000217
【０６０９】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-(5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-モルホリノチアゾール-4-イル)-2-フルオロアニリン(3.0g、7.6mmol)及びフラン-2-スルホニルクロリド(1.4g、8.4mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を得た(2.5g、収率63%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.42-7.75 (br, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.02 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.37-6.42 (m, 2H), 3.50-3.57 (m, 4H), 3.72-3.78 (m, 4H). MS (ES+): 522 [M+H]+。
【０６１０】
ステップB:N-{2-フルオロ-3-[5-(2-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-フランスルホンアミド
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-フランスルホンアミド(91.2mg、0.175mmol)及び1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンアミン(249mg、1.398mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(55mg、収率48%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.57 (s, 1 H), 7.82 - 8.02 (m, 2 H), 7.34 (td, J=7.3,1.8 Hz, 1 H), 7.17- 7.29 (m, 2 H), 6.95 - 7.15 (m, 2 H), 6.54 (dd, J=3.2, 1.7 Hz, 1 H), 5.71 (s, 2 H), 3.67 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.36- 3.55 (m, 6 H), 2.64 - 2.95 (m, 5 H), 1.86 (d, J=10.3 Hz, 2 H), 1.48 (d, J=10.4 Hz 2 H). MS (ESI): 664.2 [M+H]+。
【０６１１】
(実施例42)
N-[2-フルオロ-3-(2-(1-メチルエチル)-5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]-3-ピリジンスルホンアミド
【化２１２】
0005426664.tif 000218
【０６１２】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-ピリジンスルホンアミド
【化２１３】
0005426664.tif 000219
【０６１３】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-(5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-イソプロピルチアゾール-4-イル)-2-フルオロアニリン(3g、8.6mmol)及びピリジン-3-スルホニルクロリド(1.68g、9.5mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を得た(2.1g、収率75.3%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.97-9.01 (br, 1H), 8.76-8.79 (m, 1H), 8.35 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.22-7.34 (m, 3H), 6.69 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.29-3.38 (m, 1H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS (ES+): 490 [M+H]+。
【０６１４】
ステップB:N-[2-フルオロ-3-(2-(1-メチルエチル)-5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]-3-ピリジンスルホンアミド
実施例18、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-ピリジンスルホンアミド(150mg、0.306mmol)及びイソブチルアミン(0.307mL、3.06mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(105mg、収率65%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.53 (s, 1 H), 8.83 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.73 (dd, J=4.8, 1.0 Hz, 1 H), 8.03 - 8.13 (m, 1 H), 7.99 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.1, 4.9 Hz, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 1 H), 7.09 - 7.33 (m, 3 H), 5.67 - 5.93 (m, 1 H), 3.14 - 3.25 (m, 1 H), 2.84 - 3.09 (m, 2 H), 1.69 - 1.87 (m, 1 H), 1.30 (d, J=6.9 Hz,6 H), 0.81 (d, J=5.3 Hz, 6 H). MS (ESI):  527.2 [M+H]+。
【０６１５】
(実施例43)
N-{2-フルオロ-3-[5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-フランスルホンアミド
【化２１４】
0005426664.tif 000220
【０６１６】
実施例18、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-フランスルホンアミド(150mg、0.287mmol)及びイソブチルアミン(0.288mL、2.87mmol)を用いて、標題化合物を薄黄色固体として得た(88mg、収率55%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.56 (s, 1 H), 7.77 - 7.91 (m, 2 H), 7.30 - 7.41 (m, 1 H), 7.16 - 7.32 (m,2 H), 7.10 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J=3.3, 1.7 Hz, 1 H), 3.66 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.41 (t, J=4.5 Hz, 4 H), 2.97 (br. s., 2 H), 1.78 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1 H), 0.73 - 0.87 (m, 7 H). MS (ESI): 559.0 [M+H]+。
【０６１７】
(実施例44)
2,6-ジフルオロ-N-[3-(2-(1-メチルエチル)-5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２１５】
0005426664.tif 000221
【０６１８】
ステップA:メチル2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾエート
【化２１６】
0005426664.tif 000222
【０６１９】
2-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸(25g、136mmol)のDMF(125mL)溶液に、K2CO3(37.8g、273mmol)を加えた。次いで硫酸ジメチル(48.2g、382mmol)を混合物に室温で滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで飽和NH4Cl水溶液(800mL)を0℃で加えることにより反応物をクエンチした。反応混合物をEtOAc(500mLx2)で抽出した。合わせた有機層を水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、ステップAの標題化合物(26.8g、収率99.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10-8.18 (m, 2H), 7.97-8.03 (br, 1H), 6.95-7.03 (m, 1H), 4.00 (s, 3H)。
【０６２０】
ステップB:メチル2-メトキシ-3-ニトロベンゾエート
【化２１７】
0005426664.tif 000223
【０６２１】
メチル2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾエート(26.8g、136mmol)のDMF(200mL)溶液に、K2CO3(61g、440mmol)を加えた。次いでヨードメタン(62g、436mmol)を混合物に室温で滴下添加した。混合物を45℃で5時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、水を加えた。反応混合物をEtOAc(500mLx2)で抽出した。合わせた有機層を水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、ステップBの標題化合物(28.4g、収率98.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (dd, J=1.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=1.3 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)。
【０６２２】
ステップC:メチル3-アミノ-2-メトキシベンゾエート
【化２１８】
0005426664.tif 000224
【０６２３】
メチル2-メトキシ-3-ニトロベンゾエート(28.4g、134mmol)のMeOH(150mL)溶液に、ラネーNi(3g)を加えた。混合物をH2雰囲気(50psi/25℃)下3.5時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得、これをEtOAc中で再結晶することにより精製して、ステップCの標題化合物、メチル3-アミノ-2-メトキシベンゾエート(23.5g、収率96.4%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.80-6.93 (m, 3H), 5.10-5.25 (br, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。
【０６２４】
ステップD:メチル2-(メチルオキシ)-3-{[(2-プロペン-1-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンゾエート
【化２１９】
0005426664.tif 000225
【０６２５】
メチル3-アミノ-2-メトキシベンゾエート(94g、580mmol)(上記の通りに調製したバッチを集めた)のTHF(1800mL)溶液に、飽和NaHCO3(60.9g、725mmol)を加えた。次いで2-プロペン-1-イルクロリドカルボネート(83.7g、696mmol)を0℃で滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶液をEtOAc(700mLx3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、ステップDの標題化合物(123g、収率80%)を得、これを次のステップに直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25-8.35 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.36-7.42 (br, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 5.91-6.07 (m, 1H), 5.75-5.90 (m, 2H), 4.63-4.70 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)。
【０６２６】
ステップE:2-プロペン-1-イル[3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-(メチルオキシ)フェニル]カルバメート
【化２２０】
0005426664.tif 000226
【０６２７】
メチル2-(メチルオキシ)-3-{[(2-プロペン-1-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンゾエート(123g、464mmol)の乾燥THF(800mL)溶液に、-10℃でLiHMDS(THF中1M、1440mmol、1440mL)を滴下添加し、溶液を0℃で1時間撹拌した。次いで2-クロロ-4-メチルピリミジン(72g、560mmol)のTHF(150mL)溶液を0℃で20分かけてエステル及び塩基の溶液に滴下添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。TLCは反応が完結していることを示した。飽和NH4Cl水溶液(800mL)を0℃で加えることにより反応物をクエンチした。反応混合物をEtOAc(1Lx3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをDCMで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムにより精製した。この溶液を蒸発させて固体を得た。オレンジ色固体を少量のEtOAcで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで濯いで、ステップEの標題化合物(109.9g、収率67.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13.64-13.68 (br, 1H), 8.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 1H), 6.87 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.92-6.15 (m, 1H), 5.23-5.40 (m, 2H), 4.66-4.70 (m, 2H), 3.76 (s, 3H)。
【０６２８】
ステップF:2-プロペン-1-イル[3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)フェニル]カルバメート
【化２２１】
0005426664.tif 000227
【０６２９】
2-プロペン-1-イル[3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-(メチルオキシ)フェニル]カルバメート(15.4g、42mmol)のDCM(150mL)溶液にNBS(7.6g、42mmol)を加え、溶液を室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、得られた油状物をDMSO(150mL)で希釈し、2-メチルプロパンチオアミド(6.6g 63.8mmol)を一度に加えた。室温で1時間撹拌した後、反応は完結した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(DCM:石油エーテル2:1)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ステップFの標題化合物(12.1g、収率63.8%)を得、これを次のステップに直接使用した。
【０６３０】
ステップG:3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)アニリン
【化２２２】
0005426664.tif 000228
【０６３１】
2-プロペン-1-イル[3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)フェニル]カルバメート(12.1g、22.5mmol)のDCM(200mL)溶液に、酢酸(3.8mL、66.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.45g、0.56mmol)を加えた。次いで水素化トリ-n-ブチルスズ(8.5mL、33mmol)を0℃で混合物に滴下添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。飽和NaHCO3(200mL)をゆっくり加えることにより反応物をクエンチした。2層を分離した。水層をDCM(200mLx2)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル(500mL)で洗浄して、ステップGの標題化合物(10g、収率60.8%)を得、これを次のステップに直接使用した。
【０６３２】
ステップH:N-[3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)フェニル]-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２２３】
0005426664.tif 000229
【０６３３】
3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)アニリン(10g、28mmol)のDCM(100mL)溶液にピリジン(6.6g、83.7mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。DCM(100mL)中の2,6-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(5.9g、27.9mmol)を混合物に滴下添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。次いで反応物を水(200mL)で洗浄し、DCM(2x200mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(石油エーテル:DCM1:1)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ステップHの標題化合物(8.7g、収率58.2%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.21 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.63-7.67 (br, 1H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 6.95-7.03 (m, 2H), 6.58 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 4H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 6H). m/z (ES+): 537 [M+H]+。
【０６３４】
ステップI:2,6-ジフルオロ-N-[3-(2-(1-メチルエチル)-5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-[3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)フェニル]-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.279mmol)及びイソブチルアミン(0.140mL、1.397mmol)を用いて、標題化合物を灰白色泡状物として得た(86.3mg、収率27%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.37 (s, 1 H), 7.94 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.54 - 7.73 (m, 1 H), 7.37 (d,J=7.3 Hz, 1 H), 7.15 - 7.32 (m, 3 H), 6.99 - 7.17 (m, 2 H), 5.74 (dd, J=2.2, 1.1 Hz, 1 H), 3.24 - 3.28 (m, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 3.01 (br. s., 2 H), 1.81 (dt, J=13.3, 6.6 Hz, 1 H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 6 H). MS (ESI):  574.2 [M+H]+。
【０６３５】
(実施例45)
N-{2-フルオロ-3-[5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-ピリジンスルホンアミド
【化２２４】
0005426664.tif 000230
【０６３６】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-ピリジンスルホンアミド
【化２２５】
0005426664.tif 000231
【０６３７】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-(5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-モルホリノチアゾール-4-イル)-2-フルオロアニリン(3g、7.7mmol)及びピリジン-3-スルホニルクロリド(1.49g、8.4mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を得た(2.9g、収率71.5%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.55-10.60 (br, 1H), 8.82-8.86 (m, 1H), 8.72-8.76 (m, 1H), 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.07-8.13 (m, 1H), 7.51-7.52 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H), 6.47 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.47-3.57 (m, 4H), 3.67-3.75 (m, 4H). MS (ES+): 533 [M+H]+。
【０６３８】
ステップB:N-{2-フルオロ-3-[5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-ピリジンスルホンアミド
実施例18、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-ピリジンスルホンアミド(155mg、0.291mmol)及びイソブチルアミン(0.292mL、2.91mmol)を用いて、標題化合物を黄色泡状物として得た(83mg、収率50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.53 (s, 1 H), 8.83 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.73 (dd, 1 H), 8.03 - 8.13 (m, 1 H), 7.83 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.1, 4.9 Hz, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 1 H), 7.17 - 7.34 (m, 2 H), 7.09 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 5.39 - 5.65 (m, 1 H), 3.66 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.36 - 3.49 (m, 4 H), 2.82 - 3.14 (m, 2 H), 1.77 (dt, J=13.3, 6.7 Hz, 1 H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6 H). MS (ESI):  570.1 [M+H]+。
【０６３９】
(実施例46)
N-[5-(2-(1,1-ジメチルエチル)-5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル]-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２２６】
0005426664.tif 000232
【０６４０】
実施例18、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(200mg、0.371mmol)及びイソブチルアミン(0.372mL、3.71mmol)を用いて、標題化合物を灰白色泡状物として得た(90mg、収率42%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (s, 1 H), 8.03 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.61 - 7.78 (m, 1 H), 7.26 -7.42 (m, 3 H), 7.14 - 7.27 (m, 3 H), 6.04 - 6.22 (m, 1 H), 2.89 - 3.07 (m, 2 H), 1.72 - 1.85 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 0.82 (d, J=6.4 Hz, 6 H). MS (ESI):  576.2 [M+H]+。
【０６４１】
(実施例47)
2,6-ジフルオロ-N-{2-(メチルオキシ)-3-[5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化２２７】
0005426664.tif 000233
【０６４２】
ステップA:2-プロペン-1-イル[3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)フェニル]カルバメート
【化２２８】
0005426664.tif 000234
【０６４３】
2-プロペン-1-イル[3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-(メチルオキシ)フェニル]カルバメート(30g、82.9mmol)のDCM(300mL)溶液に、NBS(14.8g、82.9mmol)を加え、溶液を室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、得られた油状物をDMSO(240mL)で希釈し、4-モルホリンカルボチオアミド(14.8g 101mmol)を一度に加えた。室温で1時間撹拌した後、反応は完結した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(DCM:石油エーテル2:1)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ステップAの生成物(40g、収率98.8%)を得、これを次のステップに直接使用した。
【０６４４】
ステップB:3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)アニリン
【化２２９】
0005426664.tif 000235
【０６４５】
2-プロペン-1-イル[3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)フェニル]カルバメート(40g、99mmol)のDCM(500mL)溶液に、酢酸(11.3mL、197mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(1.3g、1.64mmol)を加えた。次いで水素化トリ-n-ブチルスズ(37.3mL、145mmol)を0℃で混合物に滴下添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。飽和NaHCO3(200mL)をゆっくり加えることにより反応物をクエンチした。2層を分離した。水層をDCM(400mLx2)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル(500mL)で洗浄して、ステップBの標題化合物(26.1g、収率79.1%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=7.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1.5 Hz, 8.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=1.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.86-3.95 (br, 2H), 3.78-3.82 (m, 4H), 3.58-3.63 (m, 4H), 3.56 (s, 3H)。
【０６４６】
ステップC:N-[3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)フェニル]-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２３０】
0005426664.tif 000236
【０６４７】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-(5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-モルホリノチアゾール-4-イル)-2-メトキシアニリン(26.1g、64.7mmol)及び2、6-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(13.8g、64.7mmol)を用いて、ステップCの標題化合物を得た(10.2g、収率27.2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 4H), 6.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.67-3.78 (m, 4H), 3.50-3.61 (m, 4H), 3.18 (s, 3H). MS (ES+): 580 [M+H]+。
【０６４８】
ステップD:2,6-ジフルオロ-N-{2-(メチルオキシ)-3-[5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
実施例18、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-[3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)フェニル]-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.259mmol)及びイソブチルアミン(0.259mL、2.59mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(17.8mg、収率11%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.31 (s, 1 H), 7.78 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.59 - 7.70 (m, 1 H), 7.33 (dd,J=7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=9.1 Hz, 2 H), 6.97 - 7.15 (m, 3 H), 5.53 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.66 (t, J=4.7 Hz, 4 H), 3.40 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.20 (s, 3 H), 2.99 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 1.64 - 1.85 (m, 1 H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 6 H). MS (ESI):  617.2 [M+H]+。
【０６４９】
(実施例48)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}シクロヘキサンスルホンアミド
【化２３１】
0005426664.tif 000237
【０６５０】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}シクロヘキサンスルホンアミド
【化２３２】
0005426664.tif 000238
【０６５１】
3-(5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-モルホリノチアゾール-4-イル)-2-フルオロアニリン(200mg、0.510mmol)をピリジン(2mL)に懸濁させ、5分後、シクロヘキサンスルホニルクロリド(0.148mL 1.021mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌した。更にシクロヘキサンスルホニルクロリド(0.100mL 0.69mmol)を加え、終夜撹拌した。シリカゲルを反応混合物に加え、濃縮した。粗生成物をDCM及び9:1(EtOAc:MeOH)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を9:1ヘキサン:EtOAcから1:1に増加するグラジエントを用いて再度クロマトグラフィーにかけた。透明なフラクションを濃縮して、ステップAの標題化合物(102mg、収率37%)を得た。2回目の反応を同一スケールにて行い(46mg、収率17%)、合わせてステップAの標題化合物(148mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.70 (s, 1 H) 8.34 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 7.55 (td, J=7.6, 2.0 Hz, 2 H)7.14 - 7.38 (m, 3 H) 6.65 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 3.68 (t, J=4.7 Hz, 4 H) 3.52 (t, J=4.6 Hz, 4 H) 2.79 - 3.04 (m,1 H) 2.01 (d, J=11.4 Hz, 2 H) 1.69 (d, J=13.0 Hz, 3 H) 1.47 - 1.63 (m, 2 H) 1.26 - 1.42 (m, 3 H) 0.84 (t,J=7.4 Hz, 1 H)。
【０６５２】
ステップB:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}シクロヘキサンスルホンアミド
N-[3-(5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-{エチル[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル]シクロヘキサンスルホンアミド(148mg、0.275mmol)をNH4OH(4mL)に懸濁させ、マイクロ波反応器中120℃で48分間加熱した。反応物を水で希釈し、5%HCl水溶液で中和すると、固体が生成した。固体をDCM及び水で希釈した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルを加え、濃縮した。粗生成物を100%DCMから1:1[DCM:(9:1EtOAC:MeOH)]で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。透明なフラクションを合わせ、濃縮した。生成物をジエチルエーテル中で摩砕し、濾過して、表題化合物を黄色粉体として得た(58mg、収率41%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.67 (s, 1 H), 7.87 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.43 - 7.62 (m, 1 H), 7.09 - 7.41 (m, 2 H), 6.35 - 6.74 (m, 2 H), 5.80 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.68 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.43 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 2.81 -3.02 (m, 1 H), 1.69 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 1.51 (br. s., 1 H), 1.33 (qd, J=12.1, 2.2 Hz, 2 H), 0.89 - 1.22 (m, 5 H). MS (ESI): 518.9 [M+H]+。
【０６５３】
(実施例49)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-ピペリジンスルホンアミド
【化２３３】
0005426664.tif 000239
【０６５４】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-ピペリジンスルホンアミド
【化２３４】
0005426664.tif 000240
【０６５５】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-(5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-モルホリノチアゾール-4-イル)-2-フルオロアニリン(200mg、0.510mmol)及び1-ピペリジンスルホニルクロリド(0.201mL、1.531mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を黄色泡状物として得た(193mg、41%及び収率29%、2回繰り返した)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.72 (s, 1 H), 8.15 - 8.44 (m, 1 H), 7.45 - 7.67 (m, 1 H), 7.22 - 7.42 (m, 2 H), 6.61 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 3.68 (t, J=4.7 Hz, 4 H), 3.52 (t, J=4.7 Hz, 4 H), 3.03 (t, J=5.0 Hz, 4 H), 1.24 -1.66 (m, 6 H)。
【０６５６】
ステップB:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-ピペリジンスルホンアミド
実施例21に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-ピペリジンスルホンアミド(190mg、0.352mmol)及びNH4OH(4mL)をマイクロ波反応器中120℃で75分間用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(75mg、収率41%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69 (s, 1 H) 7.83 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 7.51 (td, J=7.4, 2.2 Hz, 1 H)7.05 - 7.38 (m, 2 H) 6.54 (s, 2 H) 5.79 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 3.68 (t, J=4.7 Hz, 4 H) 3.43 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.01 (t, J=5.0 Hz, 4 H) 1.33 - 1.52 (m, 6 H). MS (ESI):  520.0 [M+H]+。
【０６５７】
(実施例50)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-4-モルホリンスルホンアミド
【化２３５】
0005426664.tif 000241
【０６５８】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-4-モルホリンスルホンアミド
【化２３６】
0005426664.tif 000242
【０６５９】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-(5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-モルホリノチアゾール-4-イル)-2-フルオロアニリン(150mg、0.383mmol)及び4-モルホリンスルホニルクロリド(142mg、0.766mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を黄色泡状物として得た(96mg、収率46%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78 - 10.01 (m, 1 H), 8.34 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.58 (td, J=7.4, 2.4Hz, 1 H), 7.17 - 7.41 (m, 2 H), 6.57 - 6.68 (m, 1 H), 3.68 (t, J=4.7 Hz, 4 H), 3.42 - 3.63 (m, 8 H), 2.91 - 3.11 (m, 4 H)。
【０６６０】
ステップB:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-4-モルホリンスルホンアミド
実施例21に記載した手順と同様の手順に従い、NH4OH(4mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-4-モルホリンスルホンアミド(96mg、0.177mmol)を用い、マイクロ波反応器中120℃で40分間加熱して、標題化合物を黄色固体として得た(20mg、収率22%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (s, 1 H), 7.87 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.54 (td, J=6.8, 3.5 Hz, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 2 H), 6.54 (s, 2 H), 5.80 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.68 (t, J=4.4 Hz, 4 H), 3.48 - 3.55 (m, 4 H), 3.43 (t, J=4.4 Hz, 4 H), 2.96 - 3.03 (m, 4 H). MS (ESI):  521.8 [M+H]+。
【０６６１】
(実施例51)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド
【化２３７】
0005426664.tif 000243
【０６６２】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド
【化２３８】
0005426664.tif 000244
【０６６３】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-(5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-モルホリノチアゾール-4-イル)-2-フルオロアニリン(150mg、0.383mmol)及びシクロプロパンスルホニルクロリド(0.039mL、0.383mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を黄色固体として得た(125mg、収率66%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.71 (s, 1 H), 8.27 - 8.39 (m, 1 H), 7.54 (td, J=7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.22- 7.42 (m, 2 H), 6.62 - 6.72 (m, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 3.68 (t, J=4.7 Hz, 4 H), 3.52 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 2.59 - 2.70 (m, 1 H), 0.75 - 0.93 (m, 3 H)。
【０６６４】
ステップB:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド(125mg、0.252mmol)及びMeOH中7Mアンモニア(7mL、.49mmol)の懸濁液を密封管中80℃に2日間加熱した。反応物をDCMで希釈し、シリカゲルを加え、濃縮した。粗生成物を100%DCMから1:1[DCM:(9:1EtOAc:MeOH)]で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。透明なフラクションを濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た(62mg)。粗生成物を逆相HPLC(共に0.1%TFAを含むアセトニトリル:水のグラジエント)により再度精製した。合わせた透明フラクションを濃縮し、次いでDCMと飽和NaHCO3との間で分配した。DCM層を分離し、Na2SO4で乾燥させた。標題化合物を黄色固体として得た(26mg、収率21%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.67 (s, 1 H), 7.86 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.49 (td, J=7.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.11 - 7.38 (m, 2 H), 6.53 (s, 2 H), 5.84 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.68 (t, J=4.7 Hz, 4 H), 3.43 (t, J=4.7 Hz, 4 H), 2.53 - 2.68 (m, 1 H), 0.74 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI):  477.0 [M+H]+。
【０６６５】
(実施例52)
N-{3-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホンキル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド
【化２３９】
0005426664.tif 000245
【０６６６】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド
【化２４０】
0005426664.tif 000246
【０６６７】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]アニリン(1.0g、3.03mmol)及びシクロプロパンスルホニルクロリド(465mg、3.32mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を得た(1.24g、収率94.4%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.01 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.91-6.93 (br, 1H), 3.29-3.40 (m, 1H), 2.46-2.53 (m, 1H), 1.44 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.12-1.18 (m, 2H), 093-1.01 (m, 2H). MS (ES+): 435 [M+H]+。
【０６６８】
ステップB:N-{3-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、2-アミノエチル-メチル-スルホン(396mg、3.22mmol)及びN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド(140mg、0.322mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(41mg、収率23%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (s, 1 H), 8.17 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.48 (br. s., 1 H), 7.37 (s, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.27 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.34 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.67 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 3.35 - 3.44 (m, 2 H), 3.25 - 3.30 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 2.54 - 2.64 (m, 1 H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.92 (d, J=6.2 Hz, 4 H). MS (ESI): 522.2 [M+H]+。
【０６６９】
(実施例53)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-5-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホンアミド
【化２４１】
0005426664.tif 000247
【０６７０】
ステップA:4-[4-(3-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジンアミン
【化２４２】
0005426664.tif 000248
【０６７１】
マイクロ波反応容器中、3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン(590mg、1.626mmol)を28〜30%NH4OH (15mLl、385mmol)及び1,4-ジオキサン(4mL)と合わせた。混合物をマイクロ波中130℃で40分間加熱した。次いで粗生成物を水(100mL)で希釈し、続いてEtOAc(100mL)で抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。次いで有機物を濾過し、濃縮乾固した。粗製物をDCM(2mL)に溶解し、シリカゲルカラムの頂部上に注入し、次いでEtOAc及びヘキサンを用いて精製した。所望のフラクションを濃縮乾固して、ステップAの標題化合物をベージュ色粉体として得た(490mg、1.355mmol、収率83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.86 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 6.71 (s, 2H), 6.58 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 6.15 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2H), 1.42 (s, 9H)。
【０６７２】
ステップB:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-5-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホンアミド
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、4-[4-(3-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジンアミン(0.082g、0.239mmol)及び2-メチル5-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.055g、0.263mmol)を用いて、標題化合物を得た(57mg、0.11mmol、収率46%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.48 (s, 1 H), 7.91 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.29 - 7.42 (m, 3 H) 7.16 - 7.29 (m, 2 H), 6.71 (s, 2H), 5.73 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 1.35 (s, 9 H). MS (ES+): 516 [M+H]+。
【０６７３】
(実施例54)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
【化２４３】
0005426664.tif 000249
【０６７４】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、4-[4-(3-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジンアミン(0.082g、0.239mmol)及び2-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.051g、0.263mmol)を用いて、標題化合物、N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-フルオロベンゼンスルホンアミドを得た(66mg、0.125mmol、収率52.4%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.57 (s, 1 H), 7.98 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.63 - 7.74 (m, 2 H), 7.36 - 7.46 (m, 2 H), 7.32 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 7.20 - 7.29 (m, 1 H), 6.75 (s, 2 H), 5.79 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 1.40 (s, 9 H). MS (ES+): 502 [M+H]+。
【０６７５】
(実施例55)
N-{2-フルオロ-5-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド
【化２４４】
0005426664.tif 000250
【０６７６】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド
【化２４５】
0005426664.tif 000251
【０６７７】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}アミン(283mg、0.811mmol)及びシクロプロパンスルホニルクロリド(114mg、0.811mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(247mg、収率67%)。MS(ESI):453.3[M+H]+。
【０６７８】
ステップB:N-{2-フルオロ-5-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド(80mg、0.177mmol)及び2-アミノエチル-メチル-スルホン(174mg、1.413mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(49mg、収率51%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.70 (s, 1 H), 8.13 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 7.25 - 7.41 (m, 2 H), 6.33 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 3.62 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 3.32 (br. s., 2H), 3.22 - 3.27 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 2.52 - 2.68 (m, 1 H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 0.71 - 0.96 (m, 4 H). MS (ESI):  540.1 [M+H]+。
【０６７９】
(実施例56)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２４６】
0005426664.tif 000252
【０６８０】
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(200mg、0.352mmol)及びMeOH中7Mアンモニア(7ml、49.0mmol)の懸濁液を密封管中80℃で48時間加熱した。反応混合物をシリカゲル上に蒸発させ、EtOAc中0〜50%1:9アセトン:CHCl3でクロマトグラフィーにかけた。得られた固体をMeOH中で摩砕して、標題化合物(54mg、収率27%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.70 (br. s., 1 H), 7.78 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.40 - 7.59 (m, 3 H), 7.37 (td, J=7.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.14 -7.31 (m, 2 H), 6.52 (s, 2 H), 5.58 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 3.66 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.40 (t, J=4.6 Hz, 4 H). MS (ESI): 549.1 [M+H]+。
【０６８１】
(実施例57)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２４７】
0005426664.tif 000253
【０６８２】
実施例51、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(200mg、0.371mmol)及びMeOH中7Mアンモニア(6ml、42.0mmol)を用い、80℃に終夜加熱して、標題化合物を灰白色固体として得た(158mg、収率78%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.70 (s, 1 H), 7.93 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.40 - 7.56 (m, 3 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 5.79 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 1.35 (s, 9 H). MS (ESI): 520.2 [M+H]+。
【０６８３】
(実施例58a)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２４８】
0005426664.tif 000254
【０６８４】
実施例51、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(196mg、0.364mmol)及びメタノール中7Mアンモニア(8ml、56.0mmol)を用い、90℃に24時間加熱して、標題化合物、N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを得た(94mg、収率47%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (s, 1 H), 7.93 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.55 - 7.70 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.31 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 7.14 - 7.27 (m, 3 H), 6.70 (s, 2 H), 5.79 (d, J=5.13 Hz, 1 H), 1.35 (s, 9 H). MS (ESI): 519.9 [M+H]+。
【０６８５】
(実施例58b)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(実施例58aに従い調製できる)19.6mgを、2mLのバイアル中室温で酢酸エチル500μLと合わせた。スラリー液を0〜40oCの間で48時間温度循環させた。得られたスラリー液を室温に冷却し、固体を真空濾過により集めた。固体をRaman、PXRD、DSC/TGA分析法により分析し、これは上記実施例58aから得られた結晶型とは異なる結晶型を示した。
【０６８６】
(実施例58c)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２４９】
0005426664.tif 000255
【０６８７】
ステップA:メチル3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロベンゾエート
【化２５０】
0005426664.tif 000256
【０６８８】
メチル3-アミノ-2-フルオロベンゾエート(50g、1当量)を、続いてジクロロメタン(250mL、5容量)を反応器に仕込んだ。内容物を撹拌し、約15℃に冷却し、ピリジン(26.2mL、1.1当量)を加えた。ピリジン添加後、反応器内容物を約15℃に調節し、添加漏斗により2,6-ジフルロロベンゼンスルホニルクロリド(39.7mL、1.0当量)の添加を開始した。添加の間、温度を25℃未満に維持した。添加完了後、反応器内容物を20〜25℃に加温し、終夜保持した。酢酸エチル(150mL)を加え、ジクロロメタンを蒸留により除去した。蒸留を完結して直ぐに、次いで反応混合物を酢酸エチル(5容量)でもう一度希釈し、濃縮した。反応混合物を酢酸エチル(10容量)及び水(4容量)で希釈し、全ての固体が溶解するまで、内容物を撹拌しながら50〜55℃に加熱した。層を静置し、分離した。有機層を水(4容量)で希釈し、内容物を50〜55°に20〜30分間加熱した。層を静置し、次いで分離し、酢酸エチル層を減圧下に蒸発させて約3容量にした。酢酸エチル(5容量)を加え、減圧下に再度蒸発させて約3容量にした。次いでシクロヘキサン(9容量)を反応器に加え、内容物を30分間加熱還流させ、次いで0℃に冷却した。固体を濾過し、シクロヘキサン(2x100mL)で濯いだ。固体を終夜空気乾燥させて、メチル3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロベンゾエート(94.1g、91%)を得た。
【０６８９】
ステップB:N-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２５１】
0005426664.tif 000257
【０６９０】
上記ステップAに従って一般的に調製したメチル3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロベンゾエート(490g、1当量)をTHF(2.45L、5容量)に溶解し、撹拌し、0〜3℃に冷却した。THF中1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(5.25L、3.7当量)を反応混合物に仕込み、続いてTHF(2.45L、5容量)中の2-クロロ-4-メチルピリミジン(238g、1.3当量)を加えた。次いで反応物を1時間撹拌した。反応物を4.5M HCl(3.92L、8容量)でクエンチした。水層(最下層)を除去し、廃棄した。有機層を減圧下に濃縮して約2Lにした。IPAC(酢酸イソプロピル)(2.45L)を反応混合物に加え、次いでこれを濃縮して約2Lにした。IPAC(0.5L)及びMTBE(2.45L)を加え、N2下終夜撹拌した。固体を濾過した。固体及び濾過母液を再度合わせ、数時間撹拌した。固体を濾過し、MTBE(約5容量)で洗浄した。固体を真空乾燥機中50℃で終夜置いた。固体を真空乾燥機中30℃で週末にかけて乾燥させて、N-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(479g、72%)を得た。
【０６９１】
ステップC:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２５２】
0005426664.tif 000258
【０６９２】
反応容器に、N-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(30g、1当量)を、続いてジクロロメタン(300mL)を仕込んだ。反応スラリー液を約10℃に冷却し、N-ブロモスクシンイミド(“NBS")(12.09g、1当量)をほぼ3等分して加え、それぞれ添加する間10〜15分間撹拌した。NBSを最後に加えた後、反応混合物を約20℃に加温し、45分間撹拌した。次いで水(5容量)を反応容器に加え、混合物を撹拌し、次いで層を分離した。水(5容量)をジクロロメタン層に再度加え、混合物を撹拌し、層を分離した。ジクロロメタン層を濃縮して約120mLにした。酢酸エチル(7容量)を反応混合物に加え、濃縮して約120mLにした。次いでジメチルアセトアミド(270mL)を反応混合物に加え、約10℃に冷却した。2,2-ジメチルプロパンチオアミド(1.3g、0.5当量)を2等量分割して、添加の間撹拌しながら約5分間反応器内容物に加えた。反応物を20〜25℃に加温した。45分後、容器内容物を75℃に加熱し、1.75時間保持した。次いで反応混合物を5℃に冷却し、温度を30℃未満に維持しながら水(270ml)をゆっくり仕込んだ。次いで酢酸エチル(4容量)を仕込み、混合物を撹拌し、層を分離した。酢酸エチル(7容量)を水層に再度仕込み、内容物を撹拌し、分離した。酢酸エチル(7容量)を水層に再度仕込み、内容物を撹拌し、分離した。有機層を合わせ、水(4容量)で4回洗浄し、20〜25℃で終夜撹拌した。次いで有機層を加熱及び真空下に濃縮して120mLにした。次いで容器内容物を50℃に加熱し、ヘプタン(120mL)をゆっくり加えた。ヘプタン添加後、容器内容物を加熱還流させ、次いで0℃に冷却し、約2時間保持した。固体を濾過し、ヘプタン(2x2容量)で濯いだ。次いで固体生成物を30℃で真空下に乾燥させて、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(28.8g、80%)を得た。
【０６９３】
ステップD:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
1ガルの圧力容器中、上記ステップCに従って調製したN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(120g)と水酸化アンモニウム(28〜30%、2.4L、20容量)との混合物を、密封圧力反応器中98〜103℃に加熱し、この温度で2時間撹拌した。反応物を室温(20℃)にゆっくり冷却し、終夜撹拌した。固体を濾過し、最少量の母液で洗浄し、真空乾固した。固体をEtOAc(15容量)/水(2容量)の混合物に加え、60〜70℃で加熱して完全に溶解させ、水層を除去し廃棄した。EtOAC層に水(1容量)を仕込み、HCl水溶液で約pH5.4〜5.5に中和し、水(1容量)を加えた。水層を除去し、60〜70℃で廃棄した。有機層を60〜70℃にて水(1容量)で洗浄し、水層を除去し廃棄した。有機層を60℃で濾過し、濃縮して3容量にした。EtOAc(6容量)を混合物中に仕込み、加熱し、72℃で10分間撹拌し、次いで20℃に冷却し、終夜撹拌した。EtOAcを真空蒸発により除去して、反応混合物を約3容量に濃縮した。反応混合物を約65〜70℃で約30分間維持した。上記実施例58b(及び実施例58bの手順により調製できる)にて調製した結晶型と同様の結晶型を有する生成物の結晶を、ヘプタンスラリー液に仕込んだ。ヘプタン(9容量)を65〜70℃でゆっくり加えた。スラリー液を65〜70℃で2〜3時間撹拌し、次いで0〜5℃にゆっくり冷却した。生成物を濾過し、EtOAc/ヘプタン(3/1容量/容量、4容量)で洗浄し、真空下45℃で乾燥させて、N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(102.3g、88%)を得た。
【０６９４】
(実施例58d)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドメタンスルホン酸塩
【化２５３】
0005426664.tif 000259
【０６９５】
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(204mg、0.393mmol)のイソプロパノール(2mL)溶液に、メタンスルホン酸(0.131mL、0.393mmol)を加え、溶液を室温で3時間撹拌した。白色沈殿物が生成し、スラリー液を濾過し、ジエチルエーテルで濯いで、標題生成物を白色結晶性固体として得た(210mg、収率83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (s, 1 H) 7.92 - 8.05 (m, 1 H) 7.56 - 7.72 (m, 1 H) 6.91 - 7.50 (m, 7 H) 5.83 - 5.98 (m, 1 H) 2.18 - 2.32 (m, 3 H) 1.36 (s, 9 H). MS (ESI): 520.0 [M+H]+。
【０６９６】
(実施例58e)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドメタンスルホン酸塩
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(実施例58aに従い調製できる通り)(2.37g、4.56mmol)を、予め濾過したアセトニトリル(5.25容量、12.4mL)と合わせた。予め濾過したメタンスルホン酸(1.1当量、5.02mmol、0.48g)のH2O(0.75当量、1.78mL)溶液を20℃で加えた。得られた混合物の温度を、低い撹拌速度を維持しながら50〜60℃に上げた。混合物の温度が50〜60℃に達した時点で、N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドメタンスルホン酸塩の種スラリー液(予め濾過したアセトニトリル0.2容量中に10%重量/重量でスラリー化した)を加え、静置から固体を維持するのに充分早い速度で撹拌しながら、50〜60℃で2時間混合物を熟成させた。次いで混合物を0〜5℃に0.25℃/分で冷却し、0〜5℃で6時間保持した。混合物を濾過し、湿潤ケーキを、予め濾過したアセトニトリルで2回洗浄した。最初の洗液は予め濾過したアセトニトリル14.2ml(6容量)から構成され、2番目の洗液は予め濾過したアセトニトリル9.5ml(4容量)から構成された。湿潤した固体を真空下50℃で乾燥させて、生成物2.39g(収率85.1%)を得た。
【０６９７】
(実施例59)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２５４】
0005426664.tif 000260
【０６９８】
実施例51、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(250mg、0.440mmol)及びMeOH中7Mアンモニア(7ml、49.0mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(187mg、収率72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (br. s., 1 H), 7.78 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.55 - 7.71 (m, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 1 H), 7.10 - 7.30 (m, 4 H), 6.52 (s, 2 H), 5.59 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 3.66 (t, J=4.3 Hz, 4 H), 3.40 (d, J=4.5 Hz, 4 H). MS (ESI): 549.1 [M+H]+。
【０６９９】
(実施例60)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２５５】
0005426664.tif 000261
【０７００】
実施例51、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(200mg、0.381mmol)及びMeOH中7Mアンモニア(6ml、42.0mmol)を用い、45℃に終夜加熱して、標題化合物を薄黄色固体として得た(128mg、収率63%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.84 (s, 1 H), 7.93 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.55 - 7.70 (m, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.30 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 7.13 - 7.27 (m, 3 H), 6.71 (s, 2 H), 5.79 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 3.17 - 3.27 (m, 1 H), 1.30 (d, J=6.9 Hz, 6 H). MS (ESI): 506.1 [M+H]+。
【０７０１】
(実施例61)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-ピリジンスルホンアミド
【化２５６】
0005426664.tif 000262
【０７０２】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-ピリジンスルホンアミド
【化２５７】
0005426664.tif 000263
【０７０３】
3-(5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-モルホリノチアゾール-4-イル)-2-フルオロアニリン(3g、7.7mmol)のピリジン(15mL)溶液に、ピリジン-3-スルホニルクロリド(1.49g、8.4mmol)を混合物に滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を水(100mL)で洗浄し、DCM(2x100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(石油エーテル:EtOAc5:1)上でのクロマトグラフィーにより精製して、ステップAの標題化合物(2.9g、収率71.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.55-10.60 (br, 1H), 8.82-8.86 (m, 1H), 8.72-8.76 (m, 1H), 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.07-8.13 (m, 1H), 7.51-7.52 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H), 6.47 (d, J=5.3 Hz, 1H) 3.47-3.57 (m, 4H), 3.67-3.75 (m, 4H). MS (ES+): 533 [M+H]+。
【０７０４】
ステップB:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-ピリジンスルホンアミド
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-ピリジンスルホンアミド(195mg、0.366mmol)及びi-PrOH中2Mアンモニア(8mL、16.0mmol)の懸濁液を密封管中100℃で終夜加熱した。反応混合物をシリカゲル上に蒸発させ、クロマトグラフィーにかけた(DCM中10〜100%1:9MeOH:EtOAc)。ジエチルエーテル中で摩砕した後、標題化合物を黄色固体として得た(88mg、収率45%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.56 (s, 1 H), 8.84 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.75 (dd, J=4.7, 1.0 Hz, 1 H), 7.99 - 8.15 (m, 1 H), 7.82 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=7.9, 5.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.46 (m, 1 H), 7.24 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 6.55 (br. s., 2 H), 5.56 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 3.59 - 3.72 (m, 4 H), 3.34 - 3.49 (m, 4 H). MS (ESI): 514.1 [M+H]+。
【０７０５】
(実施例62)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-フランスルホンアミド
【化２５８】
0005426664.tif 000264
【０７０６】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-フランスルホンアミド
【化２５９】
0005426664.tif 000265
【０７０７】
3-(5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-モルホリノチアゾール-4-イル)-2-フルオロアニリン(3g、7.6mmol)のDCM(50mL)溶液に、ピリジン(10mL)を加えた。混合物を0℃に冷却した。DCM(5mL)中のフラン-2-スルホニルクロリド(1.4g、8.4mmol)を混合物に滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を水(100mL)で洗浄し、DCM(2x100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(石油エーテル:EtOAc4:1)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ステップAの標題化合物(2.5g、収率63%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.42-7.75 (br, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.02 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.37-6.42 (m, 2H), 3.50-3.57 (m, 4H), 3.72-3.78 (m, 4H). MS (ES+): 522 [M+H]+。
【０７０８】
ステップB:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-フランスルホンアミド
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-フランスルホンアミド(150mg、0.287mmol)及びNH4OH(5mL、128mmol)の懸濁液をマイクロ波反応器中120℃で40分間加熱した。LC-MSは所望の生成物であると考えられる。反応混合物を5N HClで中和し、DCMで2回抽出した。粗混合物をシリカゲル上に蒸発させ、クロマトグラフィーにかけた(DCM中10〜50%1:9MeOH:EtOAc)。MeOH中で摩砕した後、標題化合物を黄色固体として得た(102mg、収率68%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.57 (s, 1 H), 7.78 - 7.94 (m, 2 H), 7.34 (td, J=7.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.14 - 7.30 (m, 2 H), 7.03 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.44 - 6.61 (m, 3 H), 5.64 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.67 (t, J=4.7 Hz, 4 H), 3.41 (t, J=4.6 Hz, 4 H). MS (ESI): 502.2 [M-H]-。
【０７０９】
(実施例63)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}シクロヘキサンスルホンアミド
【化２６０】
0005426664.tif 000266
【０７１０】
ステップA:2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート
【化２６１】
0005426664.tif 000267
【０７１１】
2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート(535mg、1.197mmol)及びMeOH中7Nアンモニア(6ml、42.0mmol)の溶液を80℃に24時間加熱した。粗反応混合物をシリカゲル上に蒸発させ、クロマトグラフィー(DCM中0〜15%MeOH)にかけた。標題化合物を黄色泡状物として得た(233mg、収率41%)。MS(ESI):428.1[M+H]+。
【０７１２】
ステップB:4-[4-(3-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジンアミン
【化２６２】
0005426664.tif 000268
【０７１３】
TBAF(1mL、1.0mmol)中の2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート(220mg、0.515mmol)の1M THF溶液を、マイクロ波反応器中130℃で10分間加熱した。粗反応混合物をシリカゲル上に蒸発させ、クロマトグラフィーにかけた(DCM中10〜80%の1:9:90NH4OH:MeOH:DCM)。標題化合物を白色固体として得た(100mg、収率56%)。MS(ESI):344.1[M+H]+。
【０７１４】
ステップC:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}シクロヘキサンスルホンアミド
4-[4-(3-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジンアミン(100mg、0.291mmol)のDCM(2ml)溶液に、ピリジン(0.4mL、4.95mmol)を、続いてシクロヘキシルスルホニルクロリド(0.042mL、0.291mmol)を加えた。溶液を室温で24時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、濃縮した残渣を室温で終夜撹拌した。次いで残渣をシリカゲル上に蒸発させ、クロマトグラフィーにかけた(DCM中1:9MeOH:EtOAc)。ジエチルエーテルで摩砕した後、標題化合物を得た(50mg、収率33%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.65 (s, 1 H), 8.02 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.72 (s, 2 H), 6.01 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 2.79 - 2.92 (m, 1 H), 1.92 - 2.05 (m, 2 H), 1.68 (d, J=12.6 Hz, 2 H), 1.47 - 1.57 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 1.22 - 1.36 (m, 2 H), 1.07 - 1.24 (m, 3 H). MS (ESI): 490.2 [M+H]+。
【０７１５】
(実施例64)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２６３】
0005426664.tif 000269
【０７１６】
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(20.7g、36.5mmol)及び水酸化アンモニア(500mL)の懸濁液をスチール製反応器中100℃に加熱した。3時間後、反応物を冷却し、HPLCによりチェックした。反応混合物を濃縮した。反応混合物をCH2Cl2(300mL)及び水(300mL)で希釈し、次いで6N HClでpH=1に酸性化した。混合物をCH2Cl2中1%MeOHで(4回)抽出した。CH2Cl2層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して400mLにした。エタノール(400mL)を反応混合物に加え、濃縮乾固した。エタノール(400mL)を反応混合物に再度加え、濃縮乾固した。エタノール(500mL)を反応混合物に加え、還流させた。4時間後、反応混合物を0℃に冷却し、濾過し、EtOHで洗浄した。生成物を60℃で2日間真空乾固した。標題化合物を灰白色固体として得た(17g、収率85%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (br. s., 1 H), 7.98 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.56 - 7.84 (m, 1 H), 6.93 - 7.54 (m, 5 H), 6.77 (br. s., 2 H), 5.85 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 3.92 (d, J=9.9 Hz, 2 H), 3.46 (t, J=11.2 Hz, 2 H), 3.20 - 3.32 (m, 1 H), 1.90 - 2.06 (m, 2 H), 1.57 - 1.81 (m, 2 H). MS (ESI):  548.10 [M+H]+。
【０７１７】
(実施例65)
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２６４】
0005426664.tif 000270
【０７１８】
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(200mg、0.371mmol)及びテトラキス(トリフェニルホシン)パラジウム(8.6mg、7.4μmol)のTHF(5mL)懸濁液に、メチル亜鉛クロリドのTHF中2M溶液(0.371mL、0.742mmol)を加えた。懸濁液を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を水とEtOAcとの間で分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、0〜100%EtOAc/DCMで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物90mg(0.174mmol、収率46.8%)を白色粉体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1 H), 8.47 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.40 - 7.50 (m ,4 H), 7.29 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H). MS (ESI): 520.0 [M+H]+。
【０７１９】
(実施例65(代替))
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２６５】
0005426664.tif 000271
【０７２０】
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(21.54g、40mmol)の1,4-ジオキサン(300mL)懸濁液に、アルゴンを10分間吹き込んだ。反応混合物をアルゴン下トルエン中2Nジメチル亜鉛(40mL、80mmol)で処理した。反応混合物をPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.326g、0.400mmol)で処理し、80℃に加熱した。2時間後、反応物をHPLCによりチェックした。反応物を室温に冷却し、反応がクエンチされるまでMeOHをゆっくり加えた。クエンチした後、反応混合物をNaHCO3(飽和)(200mL)で希釈し、EtOAc(3回、200mL)で抽出した。EtOAc層を活性炭素(darco G-60、100メッシュ、粉体)と共に1時間撹拌した。反応混合物をSiO2(3"x3")のパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。反応混合物を濃縮した。IPA(350mL)を反応混合物に加え、加熱還流させた。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、IPA及び水(200mL)で洗浄した。生成物を60℃で2日間真空乾固した。標題化合物を灰白色固体として得た(17.5g、収率80%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1 H), 8.47 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.40 - 7.50 (m ,4 H), 7.29 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H). MS (ESI): 519 [M+H]+。
【０７２１】
(実施例66)
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２６６】
0005426664.tif 000272
【０７２２】
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(100mg、0.186mmol)及びTEA(52μL、0.371mmol)のEtOH(5mL)及びMeOH(1mL)溶液に、炭素担持10(重量/重量)%パラジウム(50mg、0.048mmol)を加えた。懸濁液を水素化ボトルに移し、Fisher-Porter水素化装置に設置した。ボトルにH2(50psi)を仕込み、室温で72時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して、標題化合物90mg(0.178mmol、96%)を白色粉体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.60 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.40 - 7.50 (m ,4 H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 1.43 (s, 9 H). MS (ESI): 504.6 [M+H]+。
【０７２３】
(実施例67)
2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化２６７】
0005426664.tif 000273
【０７２４】
実施例18、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.150g、0.265mmol)及びイソブチルアミン(1.052mL、10.58mmol)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(108mg、0.166mmol、収率62.9%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (s, 1 H), 8.02 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.44 - 7.64 (m, 3 H), 7.31 - 7.44 (m, 3 H), 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 5.68 - 6.07 (m, 1 H), 3.83 - 3.96 (m, 2 H), 3.38 - 3.55 (m, 2 H), 3.21 - 3.32 (m, 1 H), 2.87 - 3.18 (m, 2 H), 1.92 - 2.06 (m, 2 H), 1.61 - 1.92 (m, 3 H), 0.74 - 0.99 (m, 6 H). MS (ESI):  604.20 [M+H]+。
【０７２５】
(実施例68)
N-{5-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２６８】
0005426664.tif 000274
【０７２６】
実施例51、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.120g、0.212mmol)及びアンモニア(MeOH中7N溶液、4.54mL、31.7mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(71mg、0.13mmol、収率60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1 H), 8.06 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.45 - 7.71 (m, 3 H), 7.34 - 7.45 (m, 2 H), 7.23 - 7.34 (m, 1 H), 6.80 (s, 2 H), 6.19 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 3.88 - 4.03 (m, 2 H), 3.40 - 3.56 (m, 2 H), 3.21 - 3.31 (m, 1 H), 1.92 - 2.07 (m, 2 H), 1.63 - 1.82 (m, 2 H). MS (ESI): 548.11 [M+H]+。
【０７２７】
(実施例69)
2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-5-[5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化２６９】
0005426664.tif 000275
【０７２８】
実施例18、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(120mg、0.212mmol)及びイソブチルアミン(1.1mL、11mmol)を用いて、標題化合物を薄オレンジ色固体として得た(94mg、0.16mmol、収率74%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (br. s., 1 H), 7.83 - 8.30 (m, 1 H), 7.43 - 7.71 (m, 3 H), 7.30 - 7.43 (m, 3 H), 7.15 - 7.30 (m, 1 H), 5.97 - 6.36 (m, 1 H), 3.73 - 4.07 (m, 2 H), 3.47 (t, J=11.0 Hz, 2 H), 3.20 - 3.31 (m, 1 H), 2.94 - 3.16 (m, 2 H), 1.93 - 2.08 (m, 2 H), 1.61 - 1.89 (m, 3 H), 0.75 - 0.93 (m, 6 H). MS (ESI):  604.19 [M+H]+。
【０７２９】
(実施例70)
2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-5-[5-(2-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化２７０】
0005426664.tif 000276
【０７３０】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、THF(1mL)中のN-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(120mg、0.212mmol)及び1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンアミン(377mg、2.12mmol)を用いて、標題化合物を薄黄色固体として得た(89mg、0.12mmol、収率59%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (s, 1 H), 8.14 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.46 - 7.73 (m, 3 H), 7.34 - 7.45 (m, 3 H), 7.22 - 7.34 (m, 1 H), 5.99 - 6.51 (m, 1 H), 3.95 (dd, J=11.4, 2.0 Hz, 2 H), 3.41 - 3.58 (m, 4 H), 3.18 - 3.33 (m, 1 H), 2.69 - 2.93 (m, 5 H), 1.81 - 2.06 (m, 5 H), 1.66 - 1.81 (m, 2 H), 1.42 - 1.65 (m, 2 H). MS (ESI):  709.18 [M+H]+。
【０７３１】
(実施例71)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-3-フラニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２７１】
0005426664.tif 000277
【０７３２】
ステップA:メチルテトラヒドロ-3-フランカルボキシレート
【化２７２】
0005426664.tif 000278
【０７３３】
テトラヒドロ-3-フランカルボン酸(10.00g、86.0mmol)のMeOH(172mL)溶液に、硫酸(13.8mL、258mmol)を加えた。反応物を18時間加熱還流させた。次いで反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を水(500mL)とDCM(200mL)との間で分配した。相を分離し、水性フラクションをDCM(200mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを飽和NaHCO3水溶液(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチルテトラヒドロ-3-フランカルボキシレート(10.1g、78mmol、収率90%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.99 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.86 - 3.95 (m, 2 H), 3.76 - 3.86 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.01 - 3.18 (m, 1 H), 2.03 - 2.32 (m, 2 H)。
【０７３４】
ステップB:テトラヒドロ-3-フランカルボキサミド
【化２７３】
0005426664.tif 000279
【０７３５】
メチルテトラヒドロ-3-フランカルボキシレート(10.1g、78mmol)のアンモニア(MeOH中7N溶液、55.5mL、388mmol)溶液を80℃に72時間加熱した。次いで反応混合物を濃縮し、高真空下に16時間乾燥させて、テトラヒドロ-3-フランカルボキサミド(7.73g、67.1mmol、収率86%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.12 - 6.10 (m, 2 H), 3.86 - 4.05 (m, 3 H), 3.74 - 3.86 (m, 1 H), 2.84 - 3.04 (m, J=7.1, 6.8, 6.6, 6.6 Hz, 1 H), 2.00 - 2.31 (m, 2 H)。
【０７３６】
ステップC:テトラヒドロ-3-フランカルボチオアミド
【化２７４】
0005426664.tif 000280
【０７３７】
テトラヒドロ-3-フランカルボキサミド(7.73g、67.1mmol)及びローソン試薬(13.6g、33.6mmol)のTHF(90mL)溶液を16時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(250mL)に注ぎ入れ、ジエチルエーテル(4x100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(20から100%EtOAc:ヘキサン)により精製して、テトラヒドロ-3-フランカルボチオアミド(3.78g、28.8mmol、収率42.9%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 (br. s., 2 H), 3.95 - 4.30 (m, 2 H), 3.70 - 3.94 (m, 2 H), 3.40 - 3.69 (m, 1 H), 2.28 - 2.52 (m, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 1 H)。
【０７３８】
ステップD:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-3-フラニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２７５】
0005426664.tif 000281
【０７３９】
実施例18、ステップAに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1.00g、2.26mmol)、NBS(0.423g、2.38mmol)及びテトラヒドロ-3-フランカルボチオアミド(0.386g、2.94mmol)を用いて、ステップDの標題化合物をオレンジ色固体として得た(890mg、1.42mmol、収率62.6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (s, 1 H), 8.56 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.59 - 7.83 (m, 1 H), 7.40 - 7.55 (m, 2 H), 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=9.1 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.98 - 4.09 (m, 1 H), 3.71 - 3.99 (m, 4 H), 2.35 - 2.48 (m, 1 H), 2.09 - 2.28 (m, 1 H). MS (ESI) 553.03  [M+H]+。
【０７４０】
ステップE:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-3-フラニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例51、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-3-フラニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.100g、0.181mmol)及びアンモニア(MeOH中7N溶液、3.88mL、27.1mmol)を用いて、標題化合物を薄黄色固体として得た(53mg、0.099mmol、収率55%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (s, 1 H), 7.99 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.62 - 7.79 (m, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 1 H), 7.36 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 7.17 - 7.33 (m, 3 H), 6.78 (br. s., 2 H), 5.84 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 3.96 - 4.09 (m, 1 H), 3.73 - 3.95 (m, 4 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 2.05 - 2.22 (m, 1 H). MS (ESI) 534.10 [M+H]+。
【０７４１】
(実施例72)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-シクロブチル-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２７６】
0005426664.tif 000282
【０７４２】
ステップA:N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-シクロブチル-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２７７】
0005426664.tif 000283
【０７４３】
実施例18、ステップAに記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1.2g、2.5mmol)、NBS(0.45g、2.5mmol)及びシクロブタンカルボチオアミド(0.29g、2.5mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(0.75g、1.6mmol、収率54%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  10.92 - 10.69 (m, 1H), 8.32 - 8.85 (m, 1H), 7.83 - 7.57 (m, 1H), 7.59 - 7.31 (m, 3H), 7.33 - 7.07 (m, 2H), 6.49 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.89 (五重線, J=8.5 Hz, 1H), 2.67 - 2.14 (m, 4H), 2.14 - 1.79 (m, 2H). MS (ESI): 553 [M+H]+。
【０７４４】
ステップB:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-シクロブチル-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例51、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-シクロブチル-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.20g、0.36mmol)及びMeOH中7Nアンモニア(10ml、70mmol)を用いて、標題化合物を得た(0.030g、0.056mmol、15%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 14.3, 2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 6.72 (br, 2 H), 5.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.83 (五重線, J = 8.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.19 (m, 1H), 2.38 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.24 (五重線, J = 9.1 Hz, 1H), 2.10 -1.92 (m, 1H), 1.86 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 1H). MS (ESI): 534 [M+H]+。
【０７４５】
(実施例73)
2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-5-[5-[2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化２７８】
0005426664.tif 000284
【０７４６】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.10g、0.190mmol)及びTHF中のメチルアミン(1.0mL、2.0mmol)を用いて、標題化合物を得た(0.082g、0.16mmol、収率83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (1H, s), 8.08-8.00 (m, 1H), 7.59-7.40 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, 2H), 6.16 (br. s., 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.71 (br, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H). MS (ESI): 520 [M+H]+。
【０７４７】
(実施例74)
2,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-5-(2-(1-メチルエチル)-5-{2-[(2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジニル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２７９】
0005426664.tif 000285
【０７４８】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.10g、0.19mmol)及び2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジンアミン(0.30g、1.9mmol)を用いて、標題化合物を得た(0.035g、0.054mmol、収率29%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (s, 1H), 8.95 - 8.72 (m, 1H), 8.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7.20 (m, 6H), 6.43 - 6.20 (m, 1H), 2.05 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.27 (m, 22H). MS (ESI): 645 [M+H]+。
【０７４９】
(実施例75)
2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-5-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化２８０】
0005426664.tif 000286
【０７５０】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.30g、0.57mmol)、1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンアミン(0.3g、1.7mmol)及びTHF(1mL)を用いて、標題化合物を得た(0.32g、0.48mmol、収率84%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.44 (m, 3H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.29 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.30 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.83 - 2.64 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI): 667 [M+H]+。
【０７５１】
(実施例76)
2,5-ジフルオロ-N-(2-フルオロ-5-{2-(1-メチルエチル)-5-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-4-ピリミジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド
【化２８１】
0005426664.tif 000287
【０７５２】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、THF(1mL)中のN-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.10g、0.19mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(0.19g、1.90mmol)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(0.094g、0.16mmol、収率84%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.11 (m, 3H), 7.11 - 6.88 (m, 2H), 6.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H),  5.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 4H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 3.29 (五重線, J = 6.9 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 6H). MS (ESI): 590 [M+H]+。
【０７５３】
(実施例77)
N-{5-[5-{2-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２８２】
0005426664.tif 000288
【０７５４】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、THF(1mL)中のN-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.10g、0.19mmol)及び1-アセチル-4-ピペリジンアミン(0.27g、1.9mmol)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(0.075g、0.12mmol、収率62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.43 (m, 3H), 7.44 - 7.17 (m, 5H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.44 - 3.20 (m, 2H), 2.66-2.32 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.35 - 1.10 (m, 2H).  MS (ESI): 631 [M+H]+。
【０７５５】
(実施例78)
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２８３】
0005426664.tif 000289
【０７５６】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.10g、0.19mmol)及び1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンアミン(0.30g、1.7mmol)を用いて、標題化合物を得た(0.026g、0.038mmol、収率20%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.84 (s, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.72 - 7.54 (m, 1H), 7.47 - 7.06 (m, 7H), 3.53 - 3.38 (m, 2H),  2.83 (s, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 3H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.58 - 1.32 (m, 2H), 1.36 (s, 9H). MS (ESI): 681 [M+H]+。
【０７５７】
(実施例79)
2,6-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[5-(2-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化２８４】
0005426664.tif 000290
【０７５８】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.107g、0.188mmol)及び1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンアミン(0.3g、1.68mmol)を用いて、標題化合物を得た(0.020g、0.028mmol、収率15%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7. 70 - 7.57 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.03 (m, 4H), 5.47 - 5.86 (m, 1H) 3.72 - 3.31 (m, 11H),  2.91 - 2.73 (m, 5H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 2H). MS (ESI): 710 [M+H]+。
【０７５９】
(実施例80)
N-{5-[2-シクロブチル-5-(2-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２８５】
0005426664.tif 000291
【０７６０】
ステップA:N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-シクロブチル-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２８６】
0005426664.tif 000292
【０７６１】
実施例18、ステップAに記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1.34g、3.03mmol)、NBS(0.540g、3.03mmol)、シクロブタンカルボチオアミド(0.349g、3.03mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を得た(0.5g、0.931mmol、収率30.7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.74 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.33 (m, 6H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.89 (五重線, J = 8.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.19 (m, 4H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H). MS (ESI): 537 [M+H]+。
【０７６２】
ステップB:N-{5-[2-シクロブチル-5-(2-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-シクロブチル-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.10g、0.19mmol)を用い、1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンアミン(0.33g、1.9mmol)及びTHF(2mL)を加えて、標題化合物を得た(0.12g、0.18mmol、収率98%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (s, 1H),  8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.19 (m, 7H), 6.34 - 6.01 (m, 1H), 3.83 (五重線, J = 8.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.40 (m, 2H), 2.91 - 2.64 (m, 5H), 2.43 - 2.15 (m, 6H), 2.08 - 1.77 (m, 3H), 1.63 - 1.33 (m, 2H).  MS (ESI): 679 [M+H]+。
【０７６３】
(実施例81)
N-{3-[2-シクロブチル-5-(2-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２８７】
0005426664.tif 000293
【０７６４】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-シクロブチル-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２８８】
0005426664.tif 000294
【０７６５】
実施例18、ステップAに記載した手順と同様の手順に従い、N-(3-(2-(2-クロロピリミジン-4-イル)アセチル)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1.1g、2.5mmol)、NBS(0.44g、2.5mmol)、シクロブタンカルボチオアミド(0.29g、2.5mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を得た(0.30g、0.56mmol、収率22%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.22 (m, 6H), 7.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.89 (五重線, J = 8.5 Hz, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 2H) 2.13 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H). MS (ESI): 537 [M+H]+。
【０７６６】
ステップB:N-{3-[2-シクロブチル-5-(2-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、THF(2mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-シクロブチル-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.10g、0.19mmol)及び1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンアミン(0.33g、1.9mmol)を用いて、標題化合物を得た(0.075g、0.11mmol、収率59%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.72 (s, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 1H), 7.59 - 7.18 (m, 7H), 6.17 - 5.73 (m, 1H), 3.84 (五重線, J = 8.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.39 (m, 2H), 2.93 - 2.62 (m, 7H), 2.43 - 2.12 (m, 4H), 2.10 - 1.68 (m, 3H), 1.64 - 1.29 (m, 2H), m/z (ESI): 679 [M+H]+。
【０７６７】
(実施例82)
2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[5-(2-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化２８９】
0005426664.tif 000295
【０７６８】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、THF(1mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.2g、0.352mmol)及び1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンアミン(0.314g、1.76mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(0.14g、0.197mmol、収率56.0%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.75 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 7.45 - 7.63 (m, 3H), 7.36 - 7.45 (m, 1H), 7.21 - 7.35 (m, 2H), 7.05 - 7.20 (m, 1H), 3.38 - 3.78 (m, 5H), 3.32 (s, 3H), 2.56 - 3.18 (m, 4H), 1.38 - 2.43 (m, 8H). MS (ESI): 710 [M+H]+。
【０７６９】
(実施例83)
2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[5-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化２９０】
0005426664.tif 000296
【０７７０】
実施例18、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.20g、0.35mmol)及びイソプロピルアミン(2mL)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(0.15g、0.25mmol、収率72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.28 (br. s., 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H) 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.07 (m, 3H), 5.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.08 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 4H), 3.71 - 3.52 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS (ESI): 591 [M+H]+。
【０７７１】
(実施例84)
N-{5-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
【化２９１】
0005426664.tif 000297
【０７７２】
ステップA:N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
【化２９２】
0005426664.tif 000298
【０７７３】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン(12g、34.5mmol)及び3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(8.72g、44.8mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を得た(9.3g、53.4%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.35 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.20-7.37 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 1H), 6.83-7.00 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS (ES+): 507 [M+H]+。
【０７７４】
ステップB:N-{5-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例51、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(100mg、0.20mmol)及びMeOH中7Nアンモニア(2mL)を用いて、標題化合物を白色粉体として得た(46mg、0.09mmol、収率47.2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm δ 10.48 (s, 1 H), 8.07 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.62 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 3 H), 7.34 - 7.39 (m, 2 H), 7.26 (t, J=10.4 Hz, 1 H), 6.78 (s, 2 H), 6.17 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 3.25 - 3.30 (m, 1 H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 6 H). MS (ESI): 487.8 [M+H]+。
【０７７５】
(実施例85)
N-{4-[4-(3-{[(3-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジニル}グリシン
【化２９３】
0005426664.tif 000299
【０７７６】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
【化２９４】
0005426664.tif 000300
【０７７７】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]アニリン(1.0g、3.0mmol)及び3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.60mL、4.5mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を得た(1.46g、2.99mmol、収率100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.56 (s, 1 H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.48 - 7.65 (m, 4 H), 7.37 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 3 H), 6.97 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 3.30 - 3.37 (m, 1 H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 6 H). MS (ESI): 489.1 [M+H]+。
【０７７８】
ステップB:N-{4-[4-(3-{[(3-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジニル}グリシン
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(100mg、0.20mmol)の1-ブタノール(5mL)溶液に、グリシン(153mg、2.0mmol)及びK2CO3(566mg、4.0mmol)を加えた。反応物を60℃で16時間撹拌し、次いで水とEtOAcとの間で分配した。水層のpHを1N HClで4未満に調節し、水層をEtOAcで抽出した。この有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色粉体として得た(24mg、0.05mmol、収率22.8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.46 - 7.64 (m, 5 H), 7.33 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 3 H), 6.07 (s, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.25 - 3.29 (m, 1 H), 1.36 (d, J=6.7 Hz, 6 H). MS (ESI): 528.1 [M+H]+。
【０７７９】
(実施例86)
3-フルオロ-N-{3-[5-[2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化２９５】
0005426664.tif 000301
【０７８０】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、1-ブタノール(5mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(100mg、0.20mmol)、メチルアミン(THF中2.0M、2.0mL、4.0mmol)及びK2CO3(283mg、2.0mmol)を用いて、標題化合物を白色粉体として得た(100mg、0.21mmol、収率100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.51 (s, 1 H), 8.02 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.19 - 7.22 (m, 4 H), 6.04 (s, 1 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 1.36 (d, J=6.7 Hz, 6 H); m/z (ESI): 485.3 [M+H]+。
【０７８１】
(実施例87)
N2-{4-[4-(3-{[(3-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジニル}グリシンアミド
【化２９６】
0005426664.tif 000302
【０７８２】
実施例86、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、1-ブタノール(5mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(100mg、0.20mmol)及びグリシンアミド塩酸塩(225mg、2.0mmol)及びK2CO3(566mg、4.0mmol)を用いて、標題化合物を白色粉体として得た(29mg、収率27.6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.51 (s, 1 H), 8.02 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.19 - 7.22 (m, 4 H), 6.04 (s, 1 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 1.36 (d, J=6.7 Hz, 6 H). MS (ESI): 527.1 [M+H]+。
【０７８３】
(実施例88)
N-{3-[5-(2-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
【化２９７】
0005426664.tif 000303
【０７８４】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、1-ブタノール(5mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(100mg、0.20mmol)、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン(260μL、2.0mmol)及びK2CO3(283mg、2.0mmol)を用いて、標題化合物を白色粉体として得た(84mg、0.15mmol、収率75.8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.45 - 7.63 (m, 4 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.15 - 7.20 (m, 3 H), 6.04 (s, 1 H), 3.24 - 3.31 (m, 3 H), 2.31 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.17 (s, 6 H), 1.66 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 6 H). MS (ESI): 555.3 [M+H]+。
【０７８５】
(実施例89)
N-{3-[5-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
【化２９８】
0005426664.tif 000304
【０７８６】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、1-ブタノール(5mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(100mg、0.20mmol)及びシクロプロピルアミン(141μL、2.0mmol)及びK2CO3(283mg、2.0mmol)を用いて、標題化合物を白色粉体として得た(43mg、0.08mmol、収率42.2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.51 (s, 1 H), 8.05 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.65 (m, 5 H), 7.33 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 3 H), 6.09 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 3.25 - 3.30 (m, 1 H), 2.67 (bs, 1 H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 6 H), 0.63 (d, J=4.7 Hz, 2 H), 0.46 (bs, 2 H). MS (ESI): 510.4 [M+H]+。
【０７８７】
(実施例90)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２９９】
0005426664.tif 000305
【０７８８】
実施例51、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、MeOH中7Nアンモニア(2mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(200mg、0.39mmol)を用いて、標題化合物を白色粉体として得た(0.16g、0.328mmol、収率84.2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.03 (s, 1 H), 7.95 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.68 - 7.72 (m, 1 H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 5 H), 6.76 (s, 2 H), 6.00 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 3.25 - 3.31 (m, 1 H), 1.36 (d, J=7.0 Hz, 6 H). MS (ESI): 488.1 [M+H]+。
【０７８９】
(実施例91)
2,6-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化３００】
0005426664.tif 000306
【０７９０】
実施例18、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(100mg、0.176mmol)及びイソブチルアミン(2mL)を用いて、標題化合物を黄色粉体として得た(90mg、0.149mmol、収率85%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1 H), 7.86 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.67 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 7.42 (t, J=7.6 zHz, 1 H),  7.21 - 7.31 (m, 4 H), 7.14 (bs, 1 H), 5.62 (bs, 1 H), 3.71 (t, J=4.7 Hz, 4 H), 3.45 (t, J=4.8 Hz, 4 H), 3.02 (bs, 2 H), 1.78 - 1.86 (m, 1 H), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 6 H). MS (ESI): 603 [M-H]-。
【０７９１】
(実施例92)
N-[3-(2-(1,1-ジメチルエチル)-5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル]-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３０１】
0005426664.tif 000307
【０７９２】
実施例18、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(100mg、0.186mmol)及びイソブチルアミン(2mL)を用いて、標題化合物を白色粉体として得た(52mg、収率48.7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1 H), 8.04 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.35 - 7.57 (m, 6 H), 7.28 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 5.84 (bs, 1 H), 2.95 (bs, 2 H), 1.80 (bs, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 0.86 (d, J=5.5 Hz, 6 H). MS (ESI): 574 [M-H]-。
【０７９３】
(実施例93)
N-{5-[5-{2-[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３０２】
0005426664.tif 000308
【０７９４】
実施例18、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(100mg、0.190mmol)及び2,2-ジフルオロエチルアミン(300μL、3.92mmol)を用いて、標題化合物を白色粉体として得た(57mg、0.100mmol、収率52.5%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.94 (s, 1 H), 8.15 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 2 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.27 (q, J=7.5 Hz, 3 H), 6.30 (bs, 1 H), 3.63 (bs, 2 H), 3.27 - 3.31 (m, 1 H), 1.36 (d, J=7.0 Hz, 6 H). MS (ESI): 569.9 [M+H]+。
【０７９５】
(実施例94)
N-[3-(2-(1,1-ジメチルエチル)-5-{2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル]-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３０３】
0005426664.tif 000309
【０７９６】
実施例18、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(100mg、0.190mmol)及び2,2,2-トリフルオロエチルアミン(0.5ml、0.190mmol)を用いて、標題化合物を白色粉体として得た(70mg、0.116mmol、収率62.7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1 H), 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.37 - 7.51 (m, 4 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 6.72 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.85 (q, J=8.9 Hz, 2 H), 1.42 (s, 9 H). MS (ESI): 602.9 [M+H]+。
【０７９７】
(実施例95)
2,6-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-5-[2-(1-メチルエチル)-5-(2-{[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化３０４】
0005426664.tif 000310
【０７９８】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{5-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.29mmol)及び1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノン(0.60ml、4.3mmol)を用いて、標題化合物を得た(0.070g、収率37%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1 H), 8.08 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.65 - 7.79 (m, 1 H), 7.35 - 7.49 (m, 2 H), 7.19 - 7.34 (m, 4 H), 6.11 - 6.26 (m, 1 H), 3.22 (t, J=6.8 Hz, 4 H), 2.21 (t, J=8.1 Hz, 2 H), 1.91 (五重線, J=7.6 Hz, 2 H), 1.63 - 1.74 (m, 2 H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6 H). MS (ES+): 631 [M+H]+。
【０７９９】
(実施例96)
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-{[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３０５】
0005426664.tif 000311
【０８００】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.20g、0.37mmol)及び1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノン(0.52ml、3.7mmol)を用いて、標題化合物を得た(0.20g、収率80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.75 (s, 1 H), 8.03 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.15 - 7.64 (m, 7 H), 5.81 - 5.98 (m, 1 H), 3.21 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.07 - 3.16 (m, 2 H), 2.21 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 1.92 (五重線, J=7.4 Hz, 2 H), 1.66 (br. s., 2 H), 1.40 (s, 9 H). MS (ES+): 645 [M+H]+。
【０８０１】
(実施例97)
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-{[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３０６】
0005426664.tif 000312
【０８０２】
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.28mmol)、1-(2-アミノエチル)-2-ピロリジノン(0.18g、0.83mmol)及びDIEA(0.10ml、0.56mmol)のMeOH(0.5ml)混合物を50℃で2時間加熱した。LCMS分析は、反応が極めてゆっくり進行していることを示しており、更に当量のアミン及びDIEAを加え、反応物を終夜加熱した。LCMS分析は、反応がまだ充分には進行していないことを示したので、反応物を再度終夜加熱した。LCMS分析は、反応が充分進行したことを示したので、反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色泡状物を得た。生成物をDCMに溶解し、HCl(10%水溶液)で洗浄して残留したいくらかのDIEAを除去し、有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物(0.12g、収率67%)を得た; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (s, 1 H), 8.07 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.22 - 7.65 (m, 7 H), 3.21 - 3.45 (m, 6 H), 2.11 - 2.22 (m, 2 H), 1.82 - 1.93 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H). MS (ES+): 631 [M+H]+。
【０８０３】
(実施例98)
N-[2-({4-[4-(3-{[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジニル}アミノ)エチル]-2-ヒドロキシアセトアミド
【化３０７】
0005426664.tif 000313
【０８０４】
ステップA:1,1-ジメチルエチル[2-({4-[4-(3-{[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジニル}アミノ)エチル]カルバメート
【化３０８】
0005426664.tif 000314
【０８０５】
実施例1に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.30g、0.56mmol)、1,1-ジメチルエチル(2-アミノエチル)カルバメート(0.089g、0.56mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を得た(0.34g、収率88%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.75 (s, 1 H), 8.03 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.13 - 7.67 (m, 7 H), 6.85 (br. s., 1 H), 5.80 - 6.02 (m, 1 H), 3.16 - 3.28 (m, 2 H), 2.99 - 3.13 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.37 (s, 9 H); m/z (ES+): 663 [M+H]+。
【０８０６】
ステップB:N-{3-[5-{2-[(2-アミノエチル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３０９】
0005426664.tif 000315
【０８０７】
1,4-ジオキサン中HClの4N溶液(1.7ml、7.1mmol)を、1,1-ジメチルエチル[2-({4-[4-(3-{[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジニル}アミノ)エチル]カルバメート(0.31g、0.47mmol)(前ステップに記載したとおりに調製したバッチを集めた)のDCM(10ml)撹拌溶液に室温で加えた。MeOH(1ml)を加えて溶解性を助けた。反応物を室温で3時間撹拌した。揮発物を除去し、残渣を真空で乾燥させて、ステップBの標題化合物(0.31g、定量的収率)を塩酸塩として得、これを更には精製せずに使用した; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (s, 1 H), 7.93 - 8.18 (m, 4 H), 7.20 - 7.69 (m, 7 H), 3.37 - 3.53 (m, 2 H), 2.96 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 1.41 (s, 9 H). MS (ES+): 563 [M+H]+。
【０８０８】
ステップC:N-[2-({4-[4-(3-{[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジニル}アミノ)エチル]-2-ヒドロキシアセトアミド
グリコール酸(0.040g、0.50mmol)、HATU(0.19g、0.50mmol)及びDIEA(0.09ml、0.50mmol)のDMF(1mL)混合物を、N-{3-[5-{2-[(2-アミノエチル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.25mmol)及びDIEA(0.09ml、0.50mmol)のDMF(1mL)撹拌溶液に加えた。反応物を1時間撹拌した。LCMS分析は、およそ50%が生成物に転化していることを示した。更に2.0当量の活性化グリコール酸を加え、反応物を更に1時間撹拌した。LCMS分析は、出発物がまだ完全には消費されていないことを示したので、更に2.0当量の活性化グリコール酸を加え、反応物を更に1時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、水(5回)及び飽和ブライン水溶液(2回)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液をシリカゲル上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(0.072g、収率44%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.75 (br. s., 1 H), 8.04 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.77 - 7.98 (m, 1 H), 7.15 - 7.65 (m, 7 H), 5.81 - 6.01 (m, 1 H), 5.49 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 3.80 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 3.29 (br. s., 2 H), 1.40 (s, 9 H). MS (ES+): 621 [M+H]+。
【０８０９】
(実施例99)
N-(3-{5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３１０】
0005426664.tif 000316
【０８１０】
ステップA:1,1-ジメチルエチル4-(アミノカルボノチオイル)-1-ピペラジンカルボキシレート
【化３１１】
0005426664.tif 000317
【０８１１】
THF(1L)中の1,1-ジメチルエチル1-ピペラジンカルボキシレート(24g、129mmol)をジオキサン中4N HCl(32.2mL、129mmol))で処理し、最少量の水に溶解したチオシアネート(12.52g、129mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後、揮発物を減圧下に除去した。残渣をMeOHに溶解し、濾過して無機塩を除去し、溶媒を真空で除去し、3回サイクルを繰り返した。次いでDCMに2度入れ、濾過し、濃縮して、ステップAの標題化合物(29g、収率92%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (br. s., 2 H), 3.50 (br. s., 4 H), 3.07 (t, J=5.0 Hz, 4 H), 1.40 (s, 9 H)。
【０８１２】
ステップB:1,1-ジメチルエチル4-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-4-(3-{[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1-ピペラジンカルボキシレート
【化３１２】
0005426664.tif 000318
【０８１３】
NBS(0.21g、1.2mmol)を、N-(3-(2-(2-クロロピリミジン-4-イル)アセチル)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.50g、1.13mmol)のDMA(5.5ml)撹拌溶液に室温で加えた。反応物を15分間撹拌し、次いで1,1-ジメチルエチル4-(アミノカルボノチオイル)-1-ピペラジンカルボキシレート(0.55g、2.26mmol)を加え、反応物を1時間撹拌した。LCMS分析は、反応が充分に進行していたことを示し、反応物を水に注ぎ入れ、鮮黄色沈殿物を濾取した。濾過ケーキをDCMに溶解し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液をシリカゲル上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ステップBの標題化合物(0.36g、収率45%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1 H), 8.32 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.25 - 7.64 (m, 6 H), 6.47 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 3.53 - 3.58 (m, 4 H), 3.43 - 3.51 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H)。
【０８１４】
ステップC:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-ピペラジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３１３】
0005426664.tif 000319
【０８１５】
1,4-ジオキサン中HClの4N溶液(1.1ml、4.3mmol)を、1,1-ジメチルエチル4-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-4-(3-{[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1-ピペラジンカルボキシレート(0.36g、0.54mmol)のDCM(8mL)及びMeOH(1mL)撹拌溶液に室温で加えた。反応物を終夜撹拌した。LCMS分析は、出発物が完全に消費されていることを示した。揮発物を真空で除去して、ステップCの所望の生成物のHCl塩(0.40g、収率100%)を得、これを更には精製せずに次に使用した。MS(ES+):568[M+H]+。
【０８１６】
ステップD:N-(3-{5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３１４】
0005426664.tif 000320
【０８１７】
メタンスルホニルクロリド(0.05mL、0.7mmol)を、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-ピペラジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.40g、0.66mmol)及びTEA(0.32mL、2.3mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に室温で加えた。LCMS分析は、生成物にきれいに転化していることを示した。反応物を水でクエンチし、全体をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液をシリカゲル上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ステップDの標題化合物(0.14g、収率30%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1 H), 8.34 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.25 - 7.63 (m, 5 H), 6.50 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.69 (br. s., 4 H), 3.27 (br. s., 4 H), 2.93 (s, 3 H)。
【０８１８】
ステップE:N-(3-{5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
N-(3-{5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.14g、0.22mmol)のNH4OH(2.5mL、65mmol)溶液を、マイクロ波バイアル中で密封し、140℃で12分間照射した。LCMS分析は、生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物をDCM及びMeOHを含む丸底フラスコに移した。揮発物を真空で除去している間に沈殿物が生成し、真空濾過により集めた。淡黄色固体を真空乾固させて、標題化合物(0.14g、収率100%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (br. s., 1 H), 7.84 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.46 - 7.61 (m, 3 H), 7.38 - 7.46 (m, 1 H), 7.22 - 7.34 (m, 2 H), 6.59 (br. s., 2 H), 5.64 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 3.60 (br. s., 4 H), 3.26 (br. s., 4 H), 2.92 (s, 3 H). MS (ES+): 626 [M+H]+。
【０８１９】
(実施例100)
N-(3-{5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３１５】
0005426664.tif 000321
【０８２０】
ステップA:1,1-ジメチルエチル4-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-4-(3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1-ピペラジンカルボキシレート
【化３１６】
0005426664.tif 000322
【０８２１】
中間体6と同様の手順に従い、N-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(2.00g、4.53mmol)、NBS(0.85g、4.75mmol)及び1,1-ジメチルエチル4-(アミノカルボノチオイル)-1-ピペラジンカルボキシレート(2.22g、9.05mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を得た(1.16g、収率38%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1 H), 8.30 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 7.62 - 7.76 (m, 1 H), 7.46 (td, J=7.46, 1.28 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=6.09 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=9.11 Hz, 2 H), 6.46 (d, J=5.40 Hz, 1 H), 3.56 (br. s., 4 H), 3.47 (br. s., 4 H), 1.42 (s, 9 H). m/z (ES+): 668 [M+H]+。
【０８２２】
ステップB:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-ピペラジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３１７】
0005426664.tif 000323
【０８２３】
DCM(20mL)中の1,1-ジメチルエチル4-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-4-(3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1-ピペラジンカルボキシレート(1.13g、1.694mmol)を、TFA(20mL)で室温にて30分間処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をDCM及びヘキサンで摩砕して、ステップBの標題化合物(1.10g、収率95%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.95 (br. s., 1 H), 9.04 (br. s., 1 H), 8.34 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.63 - 7.76 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 7.38 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.26 (t, J=9.2 Hz, 2 H), 6.52 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 3.77 (d, J=4.8 Hz, 4 H), 3.27 (br. s., 4 H). m/z (ES+): 568 [M+H]+。
【０８２４】
ステップC:N-(3-{5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３１８】
0005426664.tif 000324
【０８２５】
DCM(10mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-ピペラジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.50g、0.734mmol)をメタンスルホニルクロリド(0.074mL、0.954mmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。シリカを加え、濃縮した。残渣をEtOAc/DCMを用いるカラムクロマトグラフィーにかけて、ステップCの標題化合物(0.38g、収率96%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1 H), 8.32 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 7.39 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.25 (t, J=9.1 Hz, 2 H), 6.49 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 3.63 - 3.76 (m, 4 H), 3.27 (t, J=4.7 Hz, 4 H), 2.93 (s, 3 H). m/z (ES+): 646 [M+H]+。
【０８２６】
ステップD:N-(3-{5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例51、ステップBと同様の手順に従い、N-(3-{5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.140g、0.217mmol)及びMeOH中7Mアンモニア(25mL)を用いて、標題化合物を得た(0.041g、収率30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (br. s., 1 H), 7.84 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.63 - 7.73 (m, 1 H), 7.37 - 7.48 (m, 1 H), 7.17 - 7.34 (m, 4 H), 6.58 (br. s., 2 H), 5.65 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 3.60 (br. s., 4 H), 3.26 (br. s., 4 H), 2.92 (s, 3 H). m/z (ES+): 626 [M+H]+。
【０８２７】
(実施例101)
N-(3-{5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３１９】
0005426664.tif 000325
【０８２８】
ステップA:1,1-ジメチルエチル4-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-4-(3-{[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1-ピペリジンカルボキシレート
【化３２０】
0005426664.tif 000326
【０８２９】
中間体6と同様の手順に従い、N-(3-(2-(2-クロロピリミジン-4-イル)アセチル)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(4.80g、10.86mmol)及び1,1-ジメチルエチル4-(アミノカルボノチオイル)-1-ピペリジンカルボキシレート(3.19g、13.04mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を得た(4.31g、収率60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.78 (s, 1 H), 8.57 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.36 - 7.68 (m, 5 H), 7.32 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 4.01 (d, J=11.4 Hz, 2 H), 3.20 - 3.34 (m, 1 H), 2.92 (d, J=12.6 Hz, 2 H), 2.07 (d, J=11.3 Hz, 2 H), 1.52 - 1.70 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H). m/z (ES+): 667 [M+H]+。
【０８３０】
ステップB:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-ピペリジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３２１】
0005426664.tif 000327
【０８３１】
実施例100、ステップBと同様の手順に従い、1,1-ジメチルエチル4-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-4-(3-{[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1-ピペリジンカルボキシレート(2.00g、3.00mmol)を用いて、ステップBの標題化合物を得た(1.80g、収率88%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1 H), 8.86 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 8.48 - 8.66 (m, 2 H), 7.38 - 7.65 (m, 5 H), 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 3.32 - 3.54 (m, 2 H), 2.97 - 3.15 (m, 2 H), 2.26 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 1.80 - 1.97 (m, 2 H). m/z (ES+): 567 [M+H]+。
【０８３２】
ステップC:N-(3-{5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
DCM(5mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-ピペリジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.30g、0.441mmol)に、メタンスルホニルクロリド(0.038mL、0.485mmol)を室温で加え、3時間撹拌した。反応混合物をシリカで濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、スルホンアミド化合物(0.17g、0.261mmol)を得、これをNH4OH(6mL、154mmol)で処理し、130℃で30分間マイクロ波照射した。反応物をシリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて、標題化合物(0.12g、71%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (s, 1 H), 7.99 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.20 - 7.62 (m, 6 H), 6.78 (s, 2 H), 5.85 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 3.63 (d, J=12.1 Hz, 2 H), 3.10 - 3.23 (m, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 5 H), 2.18 (d, J=11.1 Hz, 2 H), 1.66 - 1.82 (m, 2 H). m/z (ES+): 625 [M+H]+。
【０８３３】
(実施例102)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３２２】
0005426664.tif 000328
【０８３４】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３２３】
0005426664.tif 000329
【０８３５】
中間体6と同様の手順に従い、N-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1.5g、3.40mmol)、NBS(0.60g、3.40mmol)及び4-チオモルホリンカルボチオアミド1,1-ジオキシド(0.80g、4.12mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を得た(1.88g、収率90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (br. s., 1 H), 8.34 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.59 - 7.78 (m, 1 H), 7.37 - 7.52 (m, 2 H), 7.32 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=9.1 Hz, 2 H), 6.55 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 4.04 (br. s., 4 H), 3.32 (br. s., 4 H). m/z (ES+): 617 [M+H]+。
【０８３６】
ステップB:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例51、ステップBと同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.30g、0.487mmol)及び7Mアンモニア(20mL)を用いて、標題化合物を得た(0.11g、収率38%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (br. s., 1 H), 7.85 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.63 - 7.75 (m, 1 H), 7.42 (td, J=7.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.19 - 7.36 (m, 4 H), 6.60 (br. s., 2 H), 5.68 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 3.97 (br. s., 4 H), 3.29 (br. s., 4 H). m/z (ES+): 597 [M+H]+。
【０８３７】
(実施例103)
N-(3-{5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３２４】
0005426664.tif 000330
【０８３８】
ステップA:N-(3-{5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３２５】
0005426664.tif 000331
【０８３９】
N-(3-(2-(2-クロロピリミジン-4-イル)アセチル)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1.5g、3.40mmol)に、DMA(10mL)及びNBS(0.61g、3427mmol)を加えた。室温で10分間撹拌した後、(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリンカルボチオアミド(0.800g、4.59mmol)を加え、2時間撹拌を続けた。水を加え、固体を濾取し、2日間かけて乾燥させて、ステップAの標題化合物(1.80g、収率89%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1 H), 8.31 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.49 - 7.63 (m, 3 H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 3.66 (br. s., 1 H), 2.94 (s, 2 H), 2.78 (s, 2 H), 1.14 (d, J=6.0 Hz, 6 H). m/z (ES+): 597 [M+H]+。
【０８４０】
ステップB:N-(3-{5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
圧力容器に、N-(3-{5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.30g、0.503mmol)及びNH4OH(3mL、77mmol)を仕込み、1,4-ジオキサン(3mL)を加えた。容器を密封し、100℃で18時間加熱した。反応物を冷却し、シリカ上に濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た(0.22g、収率75%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (br. s., 1 H), 7.82 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.46 - 7.65 (m, 3 H), 7.37 - 7.46 (m, 1 H), 7.27 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 6.54 (br. s., 2 H), 5.62 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.77 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 3.60 - 3.73 (m, 2 H), 2.73 (t, J=11.6 Hz, 2 H), 1.14 (d, J=6.0 Hz, 6 H). m/z (ES+): 577 [M+H]+。
【０８４１】
(実施例104)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３２６】
0005426664.tif 000332
【０８４２】
ステップA:シクロヘキサンカルボチオアミド
【化３２７】
0005426664.tif 000333
【０８４３】
THF(50mL)中のシクロヘキサンカルボキサミド(1g、7.86mmol)及びローソン試薬(2g、4.94mmol)を70℃で3時間加熱した。シリカを加え、揮発物を減圧下に除去した。残渣をEtOAc/DCMを用いるカラムクロマトグラフィーにかけて、シクロヘキサンカルボチオアミド(0.557g、収率49%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 (br. s., 1 H), 6.91 (br. s., 1 H), 2.56 (tt, J=11.8, 3.3 Hz, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 1.78 -1.90 (m, 2 H), 1.71 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 1.51 (qd, J=12.3, 2.8 Hz, 2 H), 1.16 - 1.40 (m, 3 H), e/z (ES+): 144 [M+H]+。
【０８４４】
ステップB:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３２８】
0005426664.tif 000334
【０８４５】
中間体6と同様の手順に従い、N-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.45g、1.019mmol)及びシクロヘキサンカルボチオアミド(0.18mg、1.23mmol)を用いて、ステップBの標題化合物を得た(0.38g、収率66%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.92 (s, 1 H), 8.54 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.61 - 7.75 (m, 1 H), 7.39 - 7.50 (m, 2 H), 7.32 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=9.1 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 2.96 - 3.12 (m, 1 H), 2.09 (d, J=10.6 Hz, 2 H), 1.78 (dd, J=9.7, 3.2 Hz, 2 H), 1.68 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 1.47 - 1.61 (m, 2 H), 1.33 - 1.45 (m, 2 H), 1.21 - 1.32 (m, 1 H). m/z (ES+): 566 [M+H]+。
【０８４６】
ステップC:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例21と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.10g、0.177mmol)及びNH4OH(3mL)を用いて、標題化合物を得た(0.055g、収率57%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (br. s., 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.68 (br. s., 1 H), 7.09 - 7.57 (m, 5 H), 6.75 (br. s., 2 H), 5.84 (br. s., 1 H), 2.98 (d, J=0.5 Hz, 1 H), 2.06 (br. s., 2 H), 1.59 - 1.91 (m, 3 H), 1.06 - 1.59 (m, 5 H). m/z (ES+): 546 [M+H]+。
【０８４７】
(実施例105)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３２９】
0005426664.tif 000335
【０８４８】
ステップA:メチル2,6-ジフルオロベンゾエート
【化３３０】
0005426664.tif 000336
【０８４９】
カルボン酸(50g、316mmol)のMeOH(800mL)懸濁液に、TsOH(6g、10%)を加え、混合物を終夜に加熱還流させた。TLCは、反応が完結していることを示している。溶媒を減圧下に除去した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3及びブラインにより順次洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、メチル2,6-ジフルオロベンゾエート(41g、収率75.9%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37-7.46 (m, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 3.95 (s, 3H)。
【０８５０】
ステップB:メチル2,6-ジフルオロ-3-ニトロベンゾエート
【化３３１】
0005426664.tif 000337
【０８５１】
発煙硝酸(11g、174mmol)を、メチル2,6-ジフルオロベンゾエート(25g、145mmol)の濃硫酸(50mL)溶液に0℃で加え、反応物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎいれた。沈殿物を吸引により濾別して、ステップBの所望の生成物(25.1g、80.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13-8.20 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 3.93 (s, 3H)。
【０８５２】
ステップC:メチル3-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾエート
【化３３２】
0005426664.tif 000338
【０８５３】
メチル2,6-ジフルオロ-3-ニトロベンゾエート(25g、115mmol)のMeOH(150mL)溶液に、炭素担持5%パラジウム(2.5g)を加えた。混合物をH2雰囲気(50psi/25℃)下12時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固して、ステップCの生成物(20g、93.0%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.95-7.10 (m, 2H), 3.86 (s, 3H)。
【０８５４】
ステップD:メチル2,6-ジフルオロ-3-{[(2-プロペン-1-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンゾエート
【化３３３】
0005426664.tif 000339
【０８５５】
メチル3-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾエート(75g、401mmol)のTHF(300mL)溶液に、飽和NaHCO3(1400mL)を加えた。次いで2-プロペン-1-イルクロリドカルボネート(67.0g、561mmol)を0℃で滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶液をEtOAc(500mLx3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、ステップDの標題化合物(92.5g、収率85.6%)を得、これを次のステップに直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05-8.20 (br, 1H), 6.88-6.95 (m, 1H), 5.86-6.01 (m, 1H), 5.21-5.40 (m, 2H), 4.54-4.69 (m, 2H), 3.92 (s, 3H)。
【０８５６】
ステップE:2-プロペン-1-イル{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2,4-ジフルオロフェニル}カルバメート
【化３３４】
0005426664.tif 000340
【０８５７】
中間体11に記載した手順と同様の手順に従い、メチル2,6-ジフルオロ-3-{[(2-プロペン-1-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンゾエート(80g、295mmol)及び2-クロロ-4-メチルピリミジン(41.6g、324mmol)を用いて、ステップEの標題化合物を得た(65g、収率60.2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49-9.60 (m, 1H), 8.72-8.77 (m, 0.3 H), 8.58-8.64 (m, 0.6 H), 7.57-7.83 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 1H), 5.89-6.01 (m, 1H), 5.75-5.82 (m, 0.6 H), 5.20-5.40 (m, 2H), 4.55-4.62 (m, 2H), m/z (ES+): 368 [M+H]+。
【０８５８】
ステップF:2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}カルバメート
【化３３５】
0005426664.tif 000341
【０８５９】
中間体6に記載した手順と同様の手順に従い、2-プロペン-1-イル{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2,4-ジフルオロフェニル}カルバメート(4.0g、10.88mmol)、NBS(2.033g、11.42mmol)及び4-モルホリンカルボチオアミド(1.749g、11.97mmol)を用いて、ステップFの標題化合物を黄色固体として得た(5.11g、収率95%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.56 (br. s., 1 H), 8.41-8.51 (m, 1 H), 7.83 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=8.7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 5.88-6.03 (m, 1 H), 5.34 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 5.22 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 3.70-3.76 (m, 4 H), 3.57 (d, J=4.4 Hz, 4 H). MS (ESI): 493 [M+H]+。
【０８６０】
ステップG:3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロアニリン
【化３３６】
0005426664.tif 000342
【０８６１】
中間体13に記載した手順と同様の手順に従い、2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}カルバメート(5.11g、10.35mmol)を用いて、ステップGの標題化合物を薄黄色固体として得た(2.71g収率64%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 6.90-7.00 (m, 2 H), 6.73 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 3.71-3.76 (m, 4 H), 3.54-3.60 (m, 4 H). MS (ESI): 409 [M+H]+。
【０８６２】
ステップH:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３３７】
0005426664.tif 000343
【０８６３】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロアニリン(900mg、2.196mmol)及び2,5-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.355mL、2.64mmol)を用いて、ステップHの標題化合物を薄黄色固体として得た(774mg、収率60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.48-7.57 (m, 4 H), 7.29 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 3.70-3.74 (m, 4 H), 3.52-3.55 (m, 4 H). MS (ESI): 585 [M+H]+。
【０８６４】
ステップI:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例21に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.256mmol)及びNH4OH(2.5mL、17.97mmol)を用い、マイクロ波反応器中130℃で30分間加熱して、標題化合物を薄黄色固体として得た(127mg、収率83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.74 (br. s., 1 H), 7.90 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.46-7.58 (m, 4 H), 7.25 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.62 (br. s., 2 H), 5.61 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 3.69-3.74 (m, 4 H), 3.42-3.47 (m, 4 H). MS (ESI): 566 [M+H]+。
【０８６５】
(実施例106)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３３８】
0005426664.tif 000344
【０８６６】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３３９】
0005426664.tif 000345
【０８６７】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロアニリン(900mg、2.196mmol)及び2,6-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.357mL、2.64mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を薄黄色固体として得た(857mg、収率66%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (s, 1 H), 8.40 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.64-7.72 (m, 1 H), 7.49-7.56 (m, 1 H), 7.21-7.32 (m, 3 H), 6.55 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.70-3.74 (m, 4 H), 3.52-3.55 (m, 4 H). MS (ESI): 585 [M+H]+。
【０８６８】
ステップB:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例21に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.256mmol)及びNH4OH(2.5mL、17.97mmol)を用い、マイクロ波中130℃で15分間加熱して、標題化合物を薄黄色固体として得た(124mg、81%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (br. s., 1 H), 7.90 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.60-7.74 (m, 1 H), 7.49 (td, J=8.7, 6.1 Hz, 1 H), 7.16-7.34 (m, 3 H), 6.62 (s, 2 H), 5.63 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.67-3.74 (m, 4 H), 3.40-3.48 (m, 4 H). MS (ESI): 566 [M+H]+。
【０８６９】
(実施例107)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３４０】
0005426664.tif 000346
【０８７０】
ステップA:2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}カルバメート
【化３４１】
0005426664.tif 000347
【０８７１】
中間体6に記載した手順と同様の手順に従い、2-プロペン-1-イル{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2,4-ジフルオロフェニル}カルバメート(10g、27.2mmol)、NBS(5.08g、28.6mmol)及び2,2-ジメチルプロパンチオアミド(3.51g、29.9mmol)を用いて、ステップAの標題化合物を得た(2.15g、収率17%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 (br. s., 1 H), 8.67 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 5.89-6.01 (m, 1 H), 5.34 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 5.22 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 4.60 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 1.45 (s, 9 H);  MS (ESI): 464 [M+H]+。
【０８７２】
ステップB:{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}アミン
【化３４２】
0005426664.tif 000348
【０８７３】
中間体13に記載した手順と同様の手順に従い、2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}カルバメート(2.962g、6.37mmol)(上記の通りに調製したバッチを集めた)を用いて、ステップBの標題化合物を得た(1.96g、収率81%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.88-7.02 (m, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 1.45 (s, 9 H); MS (ESI): 380 [M+H]+。
【０８７４】
ステップC:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３４３】
0005426664.tif 000349
【０８７５】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}アミン(500mg、1.313mmol)及び2,6-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.214mL、1.575mmol)を用いて、ステップCの標題化合物を薄黄色固体として得た(653mg、収率89%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (s, 1 H), 8.63 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.63-7.74 (m, 1 H), 7.52 (td, J=8.7, 6.0 Hz, 1 H), 7.17-7.35 (m, 3 H), 6.99 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H). MS (ESI): 556 [M+H]+。
【０８７６】
ステップD:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例21に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.269mmol)及びNH4OH(2.5mL、17.97mmol)を用い、マイクロ波中130℃で15分間加熱して、標題化合物を薄黄色固体として得た(135mg、収率89%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.86 (s, 1 H), 8.05 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.62-7.73 (m, 1 H), 7.44-7.59 (m, 1 H), 7.17-7.34 (m, 3 H), 6.79 (br. s., 2 H), 5.83 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 1.39 (s, 9 H). MS (ESI): 537 [M+H]+。
【０８７７】
(実施例108)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-4-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３４４】
0005426664.tif 000350
【０８７８】
ステップA:メチル5-アミノ-2-フルオロベンゾエート
【化３４５】
0005426664.tif 000351
【０８７９】
5-アミノ-2-フルオロ安息香酸(89.6g、577mmol)のMeOH(1000mL)溶液に、二酸化硫黄(82.4g、692mmol)を0℃で滴下添加した。次いで混合物を終夜加熱還流させた。溶媒を除去した。残渣をEtOAc(1L)で希釈した。次いで飽和NaHCO3を漸次加えることによりpHを約9に調節した。有機層を分離した。水層をEtOAc(500Lx3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、ステップAの標題化合物(79.8g、収率81.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16-7.20 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.51-3.70 (br, 2H)。
【０８８０】
ステップB:メチル5-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロベンゾエート
【化３４６】
0005426664.tif 000352
【０８８１】
実施例5、ステップAに記載した手順と同様の手順に従い、メチル5-アミノ-2-フルオロベンゾエート(10g、59.2mmol)及び2、6-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(13.2g、62.2mmol)を用いて、ステップBの標題化合物を得た(21g、収率100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.58-7.60 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.10-7.15 (br, 1H), 6.89-6.97 (m, 2H), 6.97-7.06 (m, 1H), 3.85 (s, 3H)。
【０８８２】
ステップC:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-4-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３４７】
0005426664.tif 000353
【０８８３】
メチル5-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロベンゾエート(21g、60.8mmol)の乾燥THF(250mL)溶液に、-10℃でLIHMDS(THF中1M、213mmol、213mL)を滴下添加し、溶液を0℃で1時間撹拌した。次いでピリミジンクロリド(9.3g、73mmol)のTHF(50mL)溶液を0℃で20分かけてエステル及び塩基の溶液に滴下添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。TLCは反応が完結していることを示した。飽和NH4Cl水溶液(200mL)を0℃で加えることにより反応物をクエンチした。反応混合物をEtOAc(100mLx3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをDCMで濯ぐシリカゲル上でのフラッシュカラムにより精製した。この溶液を濃縮して固体を得た。オレンジ色固体を少量のEtOAcで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで濯いで、N-(3-(2-(2-クロロピリミジン-4-イル)アセチル)-4-フルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(13g、50.5%)を得た。N-(3-(2-(2-クロロピリミジン-4-イル)アセチル)-4-フルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(13g)をDMA(150mL)に希釈した。NBS(5.5g、30.7mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで2-メチルプロパンチオアミド(4.8g、33.8mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、EtOAc(500mLx3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(DCM:石油エーテル2:1)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ステップCの標題化合物(7.5g、2ステップで収率22%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 1H), 7.40-7.48 (br, 1H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.07-7.14 (m, 1H), 6.92-7.04 (m, 2H), 6.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.80-3.88 (m, 4H), 3.58-3.65 (m, 4H), m/z (ES+): 468 [M+H]+。
【０８８４】
ステップD:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-4-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例21に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-4-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.264mmol)及びNH4OH(3mL)を用い、マイクロ波反応器中120℃で15分間加熱して、標題化合物を黄色固体として得た(67mg、0.122mmol、収率46.2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.99 (s, 1 H), 7.78 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.59 - 7.75 (m, 1 H), 7.18 -7.30 (m, 4 H), 7.15 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 5.59 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 3.64 - 3.77 (m, 4 H), 3.40 - 3.47(m, 4 H). m/z (ES+): 549 [M+H]+。
【０８８５】
(実施例109)
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-4-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３４８】
0005426664.tif 000354
【０８８６】
ステップA:メチル2-フルオロ-5-{[(2-プロペン-1-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンゾエート
【化３４９】
0005426664.tif 000355
【０８８７】
メチル5-アミノ-2-フルオロベンゾエート(67g、396mmol)のTHF(400mL)溶液に、飽和NaHCO3(1200mL)を加えた。次いで2-プロペン-1-イルクロリドカルボネート(57g、476mmol)を0℃で滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶液をEtOAc(500mLx3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、ステップAの標題化合物(102g、収率100%)を得、これを次のステップに直接使用した。1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 7.75-7.78 (m, 1H), 7.57-7.67 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 6.67-6.70 (m, 5.83-5.97), 5.83-5.97 (m, 1H), 5.17-7.35 (m, 2H), 4.60-4.65 (m, 2H), 3.85 (s, 1H)。
【０８８８】
ステップB:2-プロペン-1-イル{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-4-フルオロフェニル}カルバメート
【化３５０】
0005426664.tif 000356
【０８８９】
中間体11に記載した手順と同様の手順の多重相互作用を用いて、メチル2-フルオロ-5-{[(2-プロペン-1-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンゾエート(104g、411mmol)及び2-クロロ-4-メチルピリミジン(59g、493mmol)を用いて、ステップBの標題化合物を得た(100g、収率69.9%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13.67-13.75 (br, 1H), 8.50-8.53 (m, 0.3 H), 8.31-8.38 (m, 1H), 7.50-7.82 (m, 2.6 H), 6.56-7.20 (m, 3.5H), 6.20-6.25 (m, 1H), 5.82-6.01 (1.3 H), 5.20-5.40 (m, 2.6 H), 4.50-4.61 (m, 2.6H), 4.31-4.41 (m, 0.9 H)。
【０８９０】
ステップC:2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメート
【化３５１】
0005426664.tif 000357
【０８９１】
中間体6に記載した手順と同様の手順に従い、2-プロペン-1-イル{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-4-フルオロフェニル}カルバメート(20g、57.3mmol)、NBS(10.2g、57.3mmol)及び2-メチルプロパンチオアミド(7.4g、63mmol)を用いて、ステップCの標題化合物を得た(11g、収率44.9%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.90-9.98 (br, 1H), 8.61 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.10 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.90-6.05 (m, 1H), 5.20-5.40 (m, 2H), 4.58-4.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０８９２】
ステップD:3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-4-フルオロアニリン
【化３５２】
0005426664.tif 000358
【０８９３】
2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメート(11g、24.6mmol)のDCM(200mL)溶液に、HOAc(3.6g、59.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(345mg、0.5mmol)を加えた。次いで水素化トリ-n-ブチルスズ(8.6g、29.6mmol)を0℃で混合物に滴下添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。飽和NaHCO3(100mL)をゆっくり加えることにより反応物をクエンチした。2層を分離した。水層をDCM(100mLx2)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、石油エーテル(200mL)で洗浄して、粗生成物、3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-4-フルオロアニリン(7.62g、収率85.3%)を得、この7.4gを次のステップに直接使用した。
【０８９４】
ステップE:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-4-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３５３】
0005426664.tif 000359
【０８９５】
3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-4-フルオロアニリン(7.4g、20.4mmol)のDCM(200mL)溶液に、ピリジン(4.85g、61.3mmol)を加え、0℃に冷却した。DCM(10mL)中の2,6-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(4.76g、22.5mmol)を混合物に滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を水(200mL)で洗浄し、DCM(2x100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(石油エーテル:EtOAc5:1)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ステップEの標題化合物(2.3g、収率7.2%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.62-7.75 (m, 1H), 7.20-7.32 (m, 5H), 6.92 (d, J=5.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H). m/z (ES+): 539 [M+H]+。
【０８９６】
ステップF:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-4-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例21に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-4-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.278mmol)及びNH4OH(3mL)を用い、マイクロ波反応器中120℃で20分間加熱して、標題化合物を灰白色固体として得た(135mg、0.260mmol、収率93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (br. s., 1 H), 7.93 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.54 - 7.76 (m, 1 H), 7.10 -7.30 (m, 5 H), 6.71 (s, 2 H), 5.81 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 1.36 (s, 9 H). m/z (ES+): 520 [M+H]+。
【０８９７】
(実施例110)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1-ピロリジニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３５４】
0005426664.tif 000360
【０８９８】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-ピロリジニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３５５】
0005426664.tif 000361
【０８９９】
中間体6に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[(Z)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(2.0g、4.72mmol)、NBS(0.924g、5.19mmol)及び1-ピロリジンカルボキサミド(1.077g、9.44mmol)を用い、90℃に24時間加熱して、ステップAの標題化合物をオレンジ色固体として得た(0.980g)。MS-ESI m/z 518(M+H)。
【０９００】
ステップB:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1-ピロリジニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例21に記載した手順と同様の手順に従い、-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-ピロリジニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.100g、0.193mmol)及びNH4OH(2mL)を用い、マイクロ波反応器中120℃で10分間加熱して、標題化合物を黄色固体として得た(0.010g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1 H), 8.14 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.86 - 8.02 (m, 2 H), 7.59 - 7.70 (m, 1 H), 7.31 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.10 - 7.26 (m, 3 H), 6.50 - 6.60 (m, 3 H), 3.50 (t, J=6.4 Hz, 4 H), 1.88 - 1.99 (m, 4 H). MS-ESI m/z 499 (M+H)。
【０９０１】
(実施例111)
2,6-ジフルオロ-N-{3-[5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(1-ピロリジニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化３５６】
0005426664.tif 000362
【０９０２】
8mLバイアルに、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1-ピロリジニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.100g、0.193mmol)をイソブチルアミン(2mL)に入れて、黄色溶液を得た。バイアルを密栓し、45℃に2時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をGilson Acidic HPLC(10から90%グラジエント、アセトニトリル/H2O+TFA、C18カラム)により精製した。所望のフラクションをEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除去して、標題化合物を黄色固体として得た(0.074g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1 H), 8.18 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.81 (br. s., 1 H), 7.59 - 7.73 (m, 2 H), 7.24 (t, J=9.1 Hz, 3 H), 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.97 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 3.52 (t, J=6.3 Hz, 4 H), 2.76 - 2.90 (m, 1 H), 1.92 - 2.01 (m, 4 H), 0.55 - 0.94 (m, 6 H).  MS-ESI m/z 555 (M+H)。
【０９０３】
(実施例112)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(ジメチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３５７】
0005426664.tif 000363
【０９０４】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(ジメチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３５８】
0005426664.tif 000364
【０９０５】
DMA(25mL)中のN-{3-[(Z)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(2.0g、4.72mmol)に、NBS(0.88g、4.95mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。N,N-ジメチルチオ尿素(0.6g、5.66mmol)を加え、混合物を40℃に終夜加熱した。混合物を氷水300mLに注ぎ入れ、粗生成物を濾取した。次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ステップAの標題化合物(0.6g、1.18mmol、収率25%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.09 (s, 1 H), 8.14 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.68 (s, 2 H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.22 (ddd, J=17.3, 8.5, 8.2 Hz, 5 H), 6.47 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 3.12 (s, 6 H)。
【０９０６】
ステップB:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(ジメチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(ジメチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.2mmol)を30%NH4OH(水溶液) 2mLに溶解し、マイクロ波反応器中140℃に20分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をEtOAcに溶解し、0.1N HCl(水溶液)2mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、シリカゲル上に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0から40%EtOAC/DCM)により精製して、標題化合物(30mg、0.061mmol、収率31%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H), 7.59 - 7.70 (m, 2 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 4 H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.48 (s, 2 H), 5.68 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.03 (s, 6 H)). MS (ESI):  489 [M+H]+。
【０９０７】
(実施例113)
N-[3-(2-(ジメチルアミノ)-5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３５９】
0005426664.tif 000365
【０９０８】
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(ジメチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.2mmol)を2mLイソブチルアミンに溶解し、35℃に終夜加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をEtOAcに溶解し、0.1N HCl(水溶液)2mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物(36mg、0.066mmol、収率33.6%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H), 7.74 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.67 (ddd, J=14.6, 8.4, 6.1 Hz, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 7.18- 7.28 (m, 4 H), 7.12 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 3.06 (s, 6 H), 3.02 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 1.82 (dt, J=13.4, 6.7 Hz,1 H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 6 H).  MS (ESI):  545 [M+H]+。
【０９０９】
(実施例114)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３６０】
0005426664.tif 000366
【０９１０】
ステップA:N-{3-[2-アミノ-5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３６１】
0005426664.tif 000367
【０９１１】
DMA(40mL)中のN-{3-[(Z)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(2.0g、4.72mmol)に、NBS(0.88g、4.95mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。チオ尿素(0.36g、4.72mmol)を加え、混合物を80℃に1時間加熱した。混合物を氷水300mLに注ぎ入れ、生成物を濾取した。次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ステップAの標題化合物(1.61g、3.35mmol、収率67.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.05 (s, 1 H), 8.16 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.94 (s, 2 H), 7.64 - 7.75 (m, 1H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.16 - 7.29 (m, 5 H), 6.52 (d, J=5.6 Hz, 1 H)。
【０９１２】
ステップB:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３６２】
0005426664.tif 000368
【０９１３】
THF(10mL)中のN-{3-[2-アミノ-5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.8g、1.67mmol)に、亜硝酸t-ブチル(0.4mL、4mmol)を注射器により加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。更に亜硝酸t-ブチル(0.2mL、2mmol)を加え、混合物を80℃に1時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水20mLで洗浄し、Whatman 1PS(相分離する)紙を通して濾過し、真空下に濃縮した。次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ステップBの標題化合物(0.53g、1.14mmol、収率65%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 8.55 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 1H), 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.23 - 7.32 (m, 5 H), 7.03 (d, J=5.3 Hz, 1 H)。
【０９１４】
ステップC:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.2mmol)をNH4OH(2mL)に溶解し、マイクロ波反応器中140℃に20分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をEtOAcに溶解し、0.1N HCl(水溶液)2mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、シリカゲル上に蒸発させた。ISCOクロマトグラフィー(DCM中0から50%EtOAC)により精製して、標題化合物(62mg、0.139mmol、収率64.7%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.00 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 7.94 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.59 - 7.69 (m, 1 H), 7.32 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.16 - 7.27 (m, 5 H), 6.78 (s, 2 H), 5.99 (d, J=5.3 Hz, 1 H). MS (ESI):  446 [M+H]+。
【０９１５】
(実施例115)
2,6-ジフルオロ-N-[3-(5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
【化３６３】
0005426664.tif 000369
【０９１６】
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.2mmol)をイソブチルアミン2mLに溶解し、35℃に終夜加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、0.1N HCl(水溶液)2mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物(65mg、0.130mmol、収率60.2%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.00 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 7.98 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 1 H), 7.37 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 4 H), 5.93 - 6.05 (m, 1 H), 2.95 - 3.06 (m, 2 H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6 H). MS (ESI):  501 [M+H]+。
【０９１７】
(実施例116)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３６４】
0005426664.tif 000370
【０９１８】
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.288mmol)及びイソプロパノール中2Mアンモニア(8.0mL、16.0mmol)の懸濁液を、密封管中100℃で終夜加熱した。反応混合物をシリカゲル上に蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにかけた(DCM中10〜100%1:9MeOH:EtOAc)。標題化合物をベージュ色固体として得た(38mg、収率25%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (s, 1 H), 7.95 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.41 - 7.68 (m, 3 H), 7.31 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 6.74 (s, 2 H), 6.01 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 1.38 (s, 9 H). MS (ESI):  502.1 [M+H]+。
【０９１９】
(実施例117〜217)
上記した方法と同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した。
【表３】
0005426664.tif 000371
0005426664.tif 000372
0005426664.tif 000373
0005426664.tif 000374
0005426664.tif 000375
0005426664.tif 000376
0005426664.tif 000377
0005426664.tif 000378
0005426664.tif 000379
0005426664.tif 000380
0005426664.tif 000381
0005426664.tif 000382
0005426664.tif 000383
0005426664.tif 000384
0005426664.tif 000385
0005426664.tif 000386
0005426664.tif 000387
0005426664.tif 000388
0005426664.tif 000389
0005426664.tif 000390
0005426664.tif 000391
0005426664.tif 000392
【０９２０】
(実施例218)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
【化３６５】
0005426664.tif 000393
【０９２１】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、4-[4-(3-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジンアミン(65mg、0.189mmol)及び3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.030mL、0.227mmol)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(64mg、収率67%)。MS(ESI):502.2[M+H]+。
【０９２２】
(実施例219)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化３６６】
0005426664.tif 000394
【０９２３】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、44-[4-(3-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジンアミン(65mg、0.189mmol)及びベンゼンスルホニルクロリド(0.029mL、0.227mmol)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(60mg、収率65%)。MS(ESI):484[M+H]+。
【０９２４】
(実施例220)
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
【化３６７】
0005426664.tif 000395
【０９２５】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
【化３６８】
0005426664.tif 000396
【０９２６】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}アミン(500mg、1.313mmol)及び3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.210mL、1.575mmol)を用いて、標題化合物を黄色泡状物として得た(690mg、収率98%)。
【０９２７】
ステップB:N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例25に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(100mg、0.186mmol)及びジメチル亜鉛(0.186mL、0.371mmol)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(90mg、収率94%)。MS(ESI):519.1[M+H]+。
【０９２８】
(実施例221)
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
【化３６９】
0005426664.tif 000397
【０９２９】
実施例26に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.278mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(85mg、収率60%)。MS(ESI):505.1[M+H]+。
【０９３０】
(実施例222)
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
【化３７０】
0005426664.tif 000398
【０９３１】
ステップA:3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン
【化３７１】
0005426664.tif 000399
【０９３２】
ステップA:3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン
実施例25に記載した手順と同様の手順に従い、3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン(1.0g、2.76mmol)及びジメチル亜鉛(2.76mL、5.51mmol)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(0.8g、収率85%)。MS(ESI):343[M+H]+。
【０９３３】
ステップB:N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
【化３７２】
0005426664.tif 000400
【０９３４】
3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン(70mg、0.204mmol)、3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(40mg、0.204mmol)、及びピリジン(0.162mg、2.04mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解した。2時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲル上に仕込み、クロマトグラフィー(25分かけて0から30%EtOAc/ヘキサン)にかけて、N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(83mg、81%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.41 (s, 1 H), 8.42 (d, J=5.49 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2 H), 7.50 - 7.42 (m, 2 H), 7.39 - 7.31 (m, 2 H), 7.24 (t, J=7.87 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 1.37 (s, 9 H); MS (ESI); 499 (M-H)-。
【０９３５】
(実施例223)
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
【化３７３】
0005426664.tif 000401
【０９３６】
ステップA:3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン
【化３７４】
0005426664.tif 000402
【０９３７】
実施例26に記載した手順と同様の手順に従い、3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン(964mg、2.66mmol)を用いて、標題化合物を固体として得た(764mg、収率88%)。MS(ESI):329[M+H]+。
【０９３８】
ステップB:N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン(70mg、0.213mmol)及び3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(124mg、0.639mmol)を用いて、標題化合物を固体として得た(76mg、収率73%)。MS(ESI):488[M+H]+。
【０９３９】
(実施例224)
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
【化３７５】
0005426664.tif 000403
【０９４０】
実施例223、ステップAに記載した手順と同様の手順に従い、3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン(70mg、0.213mmol)及び2-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.124mg、0.639mmol)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(60mg、収率57%)。MS(ESI):488[M+H]+。
【０９４１】
(実施例225)
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
【化３７６】
0005426664.tif 000404
【０９４２】
実施例222、ステップAに記載した手順と同様の手順に従い、3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン(70mg、0.204mmol)及び2-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.119mL、0.613mmol)を用いて、標題化合物を固体として得た(77mg、収率75%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10.53 (s, 1 H), 8.42 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 3 H), 7.25 (dt, J=15.29, 7.74 Hz, 2 H), 6.51 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 1.37 (s, 9 H). MS (ESI): 502.2 [M+H]+。
【０９４３】
(実施例226)
エチル3-{4-[4-(3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジニル}プロパノエート
【化３７７】
0005426664.tif 000405
【０９４４】
固体のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1g、1.85mmol)に、THF中3-エトキシ-3-オキソプロピル亜鉛ブロミドの0.5M溶液(31.5ml、15.77mmol)を室温で加えた。ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.095g、0.186mmol)を反応混合物に加えた。反応物を室温で数時間撹拌した。反応物をLCMSによりチェックした。反応混合物を飽和NH4Cl中にクエンチし、数時間撹拌した。白色/灰色沈殿物を濾過した。EtOAcを濾液に加えた。EtOAcを水層から分離した。水層をEtOAcで再度洗浄し、有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、オレンジ色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、DCM(20%から60%)を含むEtOAcで溶離し、フラクションを集めて、エチル3-{4-[4-(3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジニル}プロパノエート(1.12g、64%)を得た。MS(ESI):605[M+H]+。
【０９４５】
(実施例227)
2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[2-(4-モルホリニル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化３７８】
0005426664.tif 000406
【０９４６】
実施例26に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(109mg、0.192mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(83mg、収率81%)。MS(ESI):534.1[M+H]+。
【０９４７】
(実施例228)
N-{2-クロロ-3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３７９】
0005426664.tif 000407
【０９４８】
実施例26に記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(100mg、0.180mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(45mg、収率48%)。MS(ESI):521[M+H]+。
【０９４９】
(実施例229)
N-{2-クロロ-3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３８０】
0005426664.tif 000408
【０９５０】
実施例25に記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(200mg、0.360mmol)及びトルエン中ジメチル亜鉛(0.360mL、0.720mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(161mg、収率84%)。MS(ESI):535.0[M+H]+。
【０９５１】
(実施例230)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-ピリジンスルホンアミド
【化３８１】
0005426664.tif 000409
【０９５２】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、4-[4-(3-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジンアミン(100mg、0.291mmol)及び3-ピリジンスルホニルクロリド(94mL、0.430mmol)を用いて、標題化合物を黄褐色固体として得た(34mg、収率24%)。MS(ESI):485.0[M+H]+。
【０９５３】
(実施例231)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-フランスルホンアミド
【化３８２】
0005426664.tif 000410
【０９５４】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、4-[4-(3-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジンアミン(100mg、0.291mmol)及びフラン-2-スルホニルクロリド(72mg、0.437mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(87mg、収率63%)。MS(ESI):474[M+H]+。
【０９５５】
(実施例232)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-チオフェンスルホンアミド
【化３８３】
0005426664.tif 000411
【０９５６】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、4-[4-(3-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジンアミン(100mg、0.291mmol)及びチオフェン-2-スルホニルクロリド(80mg、0.437mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(93mg、収率65%)。MS(ESI):489.9[M+H]+。
【０９５７】
(実施例233)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-チオフェンスルホンアミド
【化３８４】
0005426664.tif 000412
【０９５８】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、4-[4-(3-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジンアミン(80mg、0.233mmol)及び3-チオフェンスルホニルクロリド(47mg、0.256mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(68mg、収率56%)。MS(ESI):490.0[M+H]+。
【０９５９】
(実施例234)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド
【化３８５】
0005426664.tif 000413
【０９６０】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、4-[4-(3-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジンアミン(80mg、0.233mmol)及び3-フランスルホニルクロリド(43mg、0.256mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(71mg、収率61%)。MS(ESI):474.0[M+H]+。
【０９６１】
(実施例235)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-4-メチル-2-チオフェンスルホンアミド
【化３８６】
0005426664.tif 000414
【０９６２】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、4-[4-(3-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジンアミン(80mg、0.233mmol)及び4-メチル-2-チオフェンスルホニルクロリド(50mg、0.256mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(59mg、収率47%)。MS(ESI):504[M+H]+。
【０９６３】
(実施例236)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３８７】
0005426664.tif 000415
【０９６４】
実施例52、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(156mg、0.281mmol)及びイソプロパノール中アンモニア(15mL、30mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(56mg、収率35%)。MS(ESI):536[M+H]+。
【０９６５】
(実施例237)
N-{2-クロロ-3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３８８】
0005426664.tif 000416
【０９６６】
実施例26に記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(152mg、0.274mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(37mg、収率25%)。MS(ESI):521[M+H]+。
【０９６７】
(実施例238)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３８９】
0005426664.tif 000417
【０９６８】
実施例52、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(156mg、0.267mmol)及びメタノール中のアンモニア(10mL、70mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(53mg、収率33%)。MS(ESI):564[M+H]+。
【０９６９】
(実施例239)
N-{2-クロロ-3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３９０】
0005426664.tif 000418
【０９７０】
実施例25に記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.270mmol)及びトルエン中2Nジメチル亜鉛(0.27mL、0.540mmol)を用いて、標題化合物を固体として得た(75mg、収率47%)。MS(ESI):535[M+H]+。
【０９７１】
(実施例240)
N-{2-クロロ-3-[2-(4-モルホリニル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３９１】
0005426664.tif 000419
【０９７２】
実施例26に記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.257mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(65mg、収率43%)。MS(ESI):550[M+H]+。
【０９７３】
(実施例241)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３９２】
0005426664.tif 000420
【０９７４】
実施例52、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(100mg、0.180mmol)及び水酸化アンモニウム(3mL、77mmol)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(88mg、収率87%)。MS(ESI):536[M+H]+。
【０９７５】
(実施例242)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３９３】
0005426664.tif 000421
【０９７６】
実施例52、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.257mmol)及び水酸化アンモニウム(3mL、77mmol)を用いて、標題化合物を黄褐色固体として得た(47mg、収率31%)。MS(ESI):565[M+H]+。
【０９７７】
(実施例243)
N-{2-クロロ-3-[5-(4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３９４】
0005426664.tif 000422
【０９７８】
実施例26に記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.257mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(62mg、収率42%)。MS(ESI):549[M+H]+。
【０９７９】
(実施例244)
2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[5-(4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化３９５】
0005426664.tif 000423
【０９８０】
実施例26に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.265mmol)及びギ酸アンモニウム(89mg、2.65mmol)を用いて、標題化合物を薄黄色固体として得た(89mg、収率63%)。MS(ESI):533.1[M+H]+。
【０９８１】
(実施例245)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３９６】
0005426664.tif 000424
【０９８２】
実施例52、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.150g、0.265mmol)及びメタノール中7Nアンモニア(5.67mL、39.7mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(93mg、収率64%)。MS(ESI):548[M+H]+。
【０９８３】
(実施例246)
2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化３９７】
0005426664.tif 000425
【０９８４】
実施例25に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.265mmol)及びトルエン中2Nジメチル亜鉛(0.265mL、0.529mmol)を用いて、標題化合物を固体として得た(116mg、収率73%)。MS(ESI):547[M+H]+。
【０９８５】
(実施例247)
N-(3-{2-(1,1-ジメチルエチル)-5-[2-(3-ヒドロキシプロピル)-4-ピリミジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３９８】
0005426664.tif 000426
【０９８６】
2-プロペン-1-オール(0.038ml、0.557mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)撹拌溶液に、0℃で9-BBN(3.34ml、1.670mmol)を加えた。反応混合物を氷浴から取り出し、2時間撹拌し、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.278mmol)、K2CO3(0.742ml、2.226mmol)、及びビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.014g、0.028mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)溶液を加え、30分間撹拌した。反応混合物を50℃に加熱した。4時間後、反応物をEtOAc及び飽和NH4Clで希釈した。混合物をEtOAcで2回抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲル上に仕込み、クロマトグラフィー(0から80%DCM/MeOH、グラジエント)により、標題化合物(157mg、42%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.88 (s, 1 H), 8.47 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.31 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=9.06 Hz, 2 H), 6.62 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 3.46 (m, 2 H), 2.86 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.41 (m, 9 H); MS (ESI): 563 [M+H]+。
【０９８７】
(実施例248)
2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[5-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-4-ピリミジニル]-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化３９９】
0005426664.tif 000427
【０９８８】
実施例247に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.2g、0.352mmol)及び2-メチル-3-ブテン-2-オール(0.110ml、1.056mmol)を用いて、標題化合物を固体として得た(83mg、収率38%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.76 (s, 1 H), 8.28 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 7.53 (m, 3 H), 7.43 (m, 1 H), 7.35 (d, J=6.04 Hz, 1 H), 7.29 (t, J=7.69 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 3.71 (m, 4 H), 3.50 (m, 4 H), 2.81 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.12 (s, 6 H); MS (ESI): 620 [M+H]+。
【０９８９】
(実施例249)
N-(3-{2-(1,1-ジメチルエチル)-5-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-4-ピリミジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４００】
0005426664.tif 000428
【０９９０】
実施例247に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.278mmol)及び2-メチル-3-ブテン-2-オール(0.087ml、0.835mmol)を用いて、標題化合物を固体として得た(86mg、収率52%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.88 (s, 1 H), 8.47 (dd, J=5.31, 1.46 Hz, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.31 (t, J=8.15 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=9.61 Hz, 2 H), 6.63 (d, J=4.94 Hz, 1 H), 4.29 (s, 1 H), 2.87 (m, 2 H), 1.78 (d, J=8.42 Hz, 2 H), 1.43 (d, J=1.46 Hz, 9 H), 1.13 (d, J=1.28 Hz, 6 H); MS (ESI): 591 [M+H]+。
【０９９１】
(実施例250)
N-(3-{2-(1,1-ジメチルエチル)-5-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-4-ピリミジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2-フルオロフェニル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４０１】
0005426664.tif 000429
【０９９２】
実施例247に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.278mmol)及び2-メチル-3-ブテン-2-オール(0.087ml、0.835mmol)を用いて、標題化合物を固体として得た(164mg、収率57%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.75 (s, 1 H), 8.48 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.46 (m, 4 H), 7.30 (t, J=8.33 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 4.29 (s, 1 H), 2.87 (m, 2 H), 1.76 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 1.12 (s, 6 H); MS (ESI): 592 [M+H]+。
【０９９３】
(実施例251)
N-[3-(2-(1,1-ジメチルエチル)-5-{2-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル]-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４０２】
0005426664.tif 000430
【０９９４】
ステップA:N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-エテニル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４０３】
0005426664.tif 000431
【０９９５】
n-プロパノール(7.81ml)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.421g、0.781mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(0.262g、1.953mmol)、PdCl2(dppf)2(0.057g、0.078mmol)、及びトリエチルアミン(1.089ml、7.81mmol)を、スクリュートップバイアル中100℃で終夜加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトをEtOAcで濯いだ。合わせた有機部分を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗混合物をシリカゲル上に仕込み、クロマトグラフィー(0から80%DCM/EtOAc、グラジエント)により、標題化合物(350mg、84%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.88 (s, 1 H), 8.56 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.67 (ddd, J=14.28, 8.15, 6.13 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=7.60 Hz, 2 H), 7.31 (t, J=7.69 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=9.25 Hz, 2 H), 6.74 (m, 2 H), 6.44 (dd, J=17.58, 1.65 Hz, 1 H), 5.75 (dd, J=10.62, 2.01 Hz, 1 H), 1.43 (m, 9 H); MS (ESI): 531 [M+H]+。
【０９９６】
ステップB:N-[3-(2-(1,1-ジメチルエチル)-5-{2-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル]-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４０４】
0005426664.tif 000432
【０９９７】
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-エテニル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.283mmol)及びメタンスルフィン酸、ナトリウム塩(0.144g、1.414mmol)を、酢酸(1.5ml)及びエタノール(1.5ml)中でスクリュートップバイアル中室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出する。EtOAcをブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗混合物をシリカゲル上に仕込み、クロマトグラフィー(0から80%DCM/EtOAc、グラジエント)により、標題化合物(173mg、81%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.87 (s, 1 H), 8.54 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.68 (ddd, J=14.56, 8.42, 6.13 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 7.32 (t, J=7.97 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=9.06 Hz, 2 H), 6.75 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 3.53 (m, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 1.44 (m, 9 H); MS (ESI): 611 [M+H]+。
【０９９８】
(実施例252)
N-[2-クロロ-3-(2-(1,1-ジメチルエチル)-5-{2-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４０５】
0005426664.tif 000433
【０９９９】
実施例251に記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-エテニル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.135g、0.247mmol)及びメタンスルフィン酸、ナトリウム塩(0.126g、1.234mmol)を用いて、標題化合物を固体として得た(127mg、収率82%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.72 (s, 1 H), 8.54 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 7.52 (m, 3 H), 7.44 (m, 2 H), 6.48 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 3.54 (m, 2 H), 3.28 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H); MS (ESI): 627 [M+H]+。
【１０００】
(実施例253)
N-{3-[2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４０６】
0005426664.tif 000434
【１００１】
ステップA:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
中間体9に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1.5g、3.40mmol)及び4-チオモルホリンカルボチオアミド1,1-ジオキシド(0.792mL、4.07mmol)を用いて、標題化合物を固体として得た(2.06mg、収率98%)。MS(ESI):616[M+H]+。
【１００２】
ステップB:N-{3-[2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例25に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(200mg、0.325mmol)及びトルエン中2Nジメチル亜鉛(0.325mL、0.649mmol)を用いて、標題化合物を固体として得た(110mg、収率59%)。MS(ESI):596[M+H]+。
【１００３】
(実施例254)
N-[3-(2-(1,1-ジメチルエチル)-5-{2-[3-(4-モルホリニル)-3-オキソプロピル]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル]-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４０７】
0005426664.tif 000435
【１００４】
3-{4-[4-(3-{[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジニル}プロパン酸(200mg、0.347mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)に溶解した。HATU(0.158g、0.416)、DIEA(0.134g、1.041mmol)、及びモルフィリン(0.060g、0.694)を加えた。30分後、反応混合物を濃縮し、残渣をGilson Acidic HPLC(10から90%グラジエント、アセトニトリル/H2O+TFA、C18カラム)により精製して、標題化合物(147mg、53%)を白色固体として得た。MS(ESI):646[M+H]+。
【１００５】
(実施例255)
N-[3-(2-(1,1-ジメチルエチル)-5-{2-[3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-3-オキソプロピル]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル]-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４０８】
0005426664.tif 000436
【１００６】
実施例254に記載した手順と同様の手順に従い、3-{4-[4-(3-{[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジニル}プロパン酸(200mg、0.347mmol)及びチオモルホリン1,1-ジオキシド(0.094g、0.694mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(108mg、収率36%)。MS(ESI):694[M+H]+。
【１００７】
(実施例256)
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４０９】
0005426664.tif 000437
【１００８】
実施例26に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド(77mg、0.156mmol)及びギ酸アンモニウム(98mg、1.562mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(23mg、収率30%)。MS(ESI):459[M+H]+。
【１００９】
(実施例257)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-エチル-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４１０】
0005426664.tif 000438
【１０１０】
実施例52、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-エチル-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(100mg、0.196mmol)及び水酸化アンモニウム(3mL、77mmol)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(52mg、収率51%)。MS(ESI):492[M+H]+。
【１０１１】
(実施例258)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４１１】
0005426664.tif 000439
【１０１２】
実施例52、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(75mg、0.135mmol)及び水酸化アンモニウム(3mL)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(50mg、収率69%)。MS(ESI):538[M+H]+。
【１０１３】
(実施例259)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-2-フランスルホンアミド
【化４１２】
0005426664.tif 000440
【１０１４】
実施例52、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-フランスルホンアミド(75mg、0.147mmol)及び水酸化アンモニウム(3mL)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(49mg、収率68%)。MS(ESI):490[M+H]+。
【１０１５】
(実施例260)
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４１３】
0005426664.tif 000441
【１０１６】
実施例26に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(75mg、0.135mmol)及びギ酸アンモニウム(85mg、1.347mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(21mg、収率29%)。MS(ESI):523[M+H]+。
【１０１７】
(実施例261)
N-{2-クロロ-3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-フランスルホンアミド
【化４１４】
0005426664.tif 000442
【１０１８】
実施例26に記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-フランスルホンアミド(75mg、0.147mmol)及びギ酸アンモニウム(93mg、1.47mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(23mg、収率34%)。MS(ESI):475[M+H]+。
【１０１９】
(実施例262)
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４１５】
0005426664.tif 000443
【１０２０】
実施例25に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,4-ジフルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg、0.269mmol)及びトルエン中ジメチル亜鉛(0.269mL、0.539mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(105mg、収率72%)。MS(ESI):537[M+H]+。
【１０２１】
(実施例263)
N-{2-クロロ-3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-フランスルホンアミド
【化４１６】
0005426664.tif 000444
【１０２２】
実施例25に記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-2-フランスルホンアミド(150mg、0.294mmol)及びトルエン中ジメチル亜鉛(0.294mL、0.589mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(113mg、収率78%)。MS(ESI):489[M+H]+。
【１０２３】
(実施例264)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４１７】
0005426664.tif 000445
【１０２４】
実施例52、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド(130mg、0.255mmol)及び水酸化アンモニウム(3mL)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(48mg、収率38%)。MS(ESI):490[M+H]+。
【１０２５】
(実施例265)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４１８】
0005426664.tif 000446
【１０２６】
実施例52、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド(95mg、0.177mmol)及び水酸化アンモニウム(4mL)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(59mg、収率61%)。MS(ESI):519[M+H]+。
【１０２７】
(実施例266)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-クロロフェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４１９】
0005426664.tif 000447
【１０２８】
実施例52、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド(114mg、0.212mmol)及び水酸化アンモニウム(4mL)及び1,4-ジオキサン(1mL)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(82mg、収率70%)。MS(ESI):519[M+H]+。
【１０２９】
(実施例267)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４２０】
0005426664.tif 000448
【１０３０】
実施例52、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド(100mg、0.192mmol)及び水酸化アンモニウム(4mL)並びに1,4-ジオキサン(1mL)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(65mg、収率64%)。MS(ESI):503[M+H]+。
【１０３１】
(実施例268)
N-{2-クロロ-3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４２１】
0005426664.tif 000449
【１０３２】
実施例26に記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド(130mg、0.255mmol)及びギ酸アンモニウム(161mg、2.55mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(50mg、収率39%)。MS(ESI):474[M+H]+。
【１０３３】
(実施例269)
N-{2-クロロ-3-[2-(4-モルホリニル)-5-(4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４２２】
0005426664.tif 000450
【１０３４】
実施例26に記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド(114mg、0.212mmol)及びギ酸アンモニウム(134mg、2.11mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(33mg、収率29%)。MS(ESI):503[M+H]+。
【１０３５】
(実施例270)
N-{2-クロロ-3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４２３】
0005426664.tif 000451
【１０３６】
実施例25に記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド(130mg、0.255mmol)及びトルエン中ジメチル亜鉛(0.255mL、0.510mmol)を用いて、標題化合物を固体として得た(35mg、収率26%)。MS(ESI):489[M+H]+。
【１０３７】
(実施例271)
N-{2-クロロ-3-[5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４２４】
0005426664.tif 000452
【１０３８】
実施例25に記載した手順と同様の手順に従い、N-{2-クロロ-3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド(115mg、0.214mmol)及びトルエン中ジメチル亜鉛(0.214mL、0.427mmol)を用いて、標題化合物を固体として得た(60mg、収率51%)。MS(ESI):519[M+H]+。
【１０３９】
(実施例272)
N-{2-フルオロ-3-[5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４２５】
0005426664.tif 000453
【１０４０】
実施例25に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド(100mg、0.192mmol)及びトルエン中ジメチル亜鉛(0.192mL、0.383mmol)を用いて、標題化合物を固体として得た(50mg、収率49%)。MS(ESI):502[M+H]+。
【１０４１】
(実施例273)
2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[5-(2-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
【化４２６】
0005426664.tif 000454
【１０４２】
ステップA:N-{3-[5-(2-シアノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４２７】
0005426664.tif 000455
【１０４３】
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(3.54g、6.23mmol)、シアン化亜鉛(0.805g、6.86mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.720g、0.623mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(27.1ml)中80℃で終夜撹拌した。反応混合物を水中に滴下添加して固体を得た。固体を濾過し、真空乾燥機中で終夜乾燥させた。DCM及びMeOH(5:1)を固体に加え、60℃で加熱した。混合物を冷却し、濾過して、N-{3-[5-(2-シアノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(2.06、60%)を得た。MS(ESI):559[M+H]+。
【１０４４】
ステップB:N-{3-[5-[2-(アミノメチル)-4-ピリミジニル]-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４２８】
0005426664.tif 000456
【１０４５】
N-{3-[5-(2-シアノ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(2.12g、3.80mmol)のジクロロメタン(DCM)(38.0ml)懸濁液に、-78℃でDIBAL-H(18.98ml、18.98mmol)を加えた。黄色懸濁液を室温にゆっくり加温し、1時間撹拌した。反応物をロッシェル塩でクエンチし、約1時間撹拌した。4N HClを加えて、乳濁液を透明にした。HCl溶液をDCM(3回)で抽出した。水溶液をセライトを通し、6N NaOHを用いて中和した。中和中に固体が生成し、濾過して、N-{3-[5-[2-(アミノメチル)-4-ピリミジニル]-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1.57g、73%)を得た。MS(ESI):563[M+H]+。
【１０４６】
ステップC:2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[5-(2-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
N-{3-[5-[2-(アミノメチル)-4-ピリミジニル]-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.178mmol)のジクロロメタン(0.500ml)懸濁液に、ピリジン(0.036ml、0.444mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.025g、0.222mmol)のジクロロメタン(0.2ml)溶液を加え、終夜撹拌した。反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、MeOH(0%から10%)を含むDCMで溶離し、フラクションを合わせて粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc及びヘキサンで処理し、超音波処理して白色固体を得た。固体を濾過して、2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[5-(2-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド(38mg、33%)を白色固体として得た。MS(ESI):641[M+H]+。
【１０４７】
(実施例274)
N-({4-[4-(3-{[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジニル}メチル)シクロペンタンカルボキサミド
【化４２９】
0005426664.tif 000457
【１０４８】
N-{3-[5-[2-(アミノメチル)-4-ピリミジニル]-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.178mmol)のジクロロメタン(1.270ml)懸濁液に、トリエチルアミン(0.062ml、0.444mmol)を加えた。シクロペンタンカルボニルクロリド(0.024g、0.178mmol)のジクロロメタン(0.508ml)溶液を滴下添加し、撹拌した。反応物を水でクエンチし、DCMで2回抽出し、有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、MeOH(0%から10%)を有するDCMで溶離し、フラクションを集めて、標題化合物を固体として得た(30mg、収率25%)。MS(ESI):659[M+H]+。
【１０４９】
(実施例275)
N-({4-[4-(3-{[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジニル}メチル)-2-メチルプロパンアミド
【化４３０】
0005426664.tif 000458
【１０５０】
N-{3-[5-[2-(アミノメチル)-4-ピリミジニル]-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.178mmol)のジクロロメタン(1.778ml)懸濁液に、HATU(0.084g、0.222mmol)及び2-メチルプロパン酸(0.047g、0.533mmol)を加えた。反応混合物を撹拌し、55℃で加熱した。16時間後、反応混合物を水でクエンチし、DCM(2回)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、DCM(5%から40%)中の10%MeOHを含むDCMで溶離し、フラクションを集めて、標題化合物を固体として得た(48mg、収率42%)。MS(ESI):633[M+H]+。
【１０５１】
(実施例276)
N-({4-[4-(3-{[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジニル}メチル)アセトアミド
【化４３１】
0005426664.tif 000459
【１０５２】
実施例275に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-[2-(アミノメチル)-4-ピリミジニル]-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.178mmol)及び酢酸(0.053g、0.889mmol)を用いて、標題化合物を固体として得た(30mg、収率27%)。MS(ESI):605[M+H]+。
【１０５３】
(実施例277)
N-{3-[5-(2-エテニル-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４３２】
0005426664.tif 000460
【１０５４】
実施例251に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.82g、1.444mmol)及びカリウムビニルトリフルオロボレート(0.483g、3.61mmol)を用いて、標題化合物を固体として得た(481mg、収率59%)。MS(ESI):588[M-H]-。
【１０５５】
(実施例278)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-ピリジンスルホンアミド
【化４３３】
0005426664.tif 000461
【１０５６】
ナトリウム2-ピリジンスルフィネート(48.4mg、0.291mmol)のジクロロメタン(3ml)懸濁液に、N-クロロスクシンイミド(38.9mg、0.291mmol)を加えた。1時間後、反応混合物をショートセライトプラグを通して濾過した。粗製のスルホニルクロリド溶液に、4-[4-(3-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジンアミン(50mg、0.146mmol)及びピリジン(0.035ml、0.437mmol)を加え、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。3時間後、反応物をメタノールでクエンチし、粗反応混合物を濃縮し、メタノールに再度溶解し、30〜60%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液で溶離する逆相HPLCクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物(8.8mg、12%)を黄褐色固体として得た。MS(ESI):485[M+H]+。
【１０５７】
(実施例279)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-ピリジンスルホンアミド
【化４３４】
0005426664.tif 000462
【１０５８】
実施例278に記載した手順と同様の手順に従い、4-[4-(3-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジンアミン(100mg、0.269mmol)及びナトリウム2-ピリジンスルフィネート(224mg、1.346mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(58mg、収率42%)。MS(ESI):513[M-H]+。
【１０５９】
(実施例280)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-ピラジンスルホンアミド
【化４３５】
0005426664.tif 000463
【１０６０】
実施例278に記載した手順と同様の手順に従い、4-[4-(3-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリミジンアミン(100mg、0.269mmol)及びナトリウム2-ピラジンスルフィネート(135mg、0.808mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(30mg、収率21%)。MS(ESI):514[M-H]+。
【１０６１】
(実施例281)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４３６】
0005426664.tif 000464
【１０６２】
実施例52、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド(1.03gx3、5.95mmol)及び水酸化アンモニウム(15mL)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(1.86g、収率61%)。MS(ESI):502[M+H]+。
【１０６３】
(実施例282)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-スルホンアミド塩酸塩
【化４３７】
0005426664.tif 000465
【１０６４】
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-スルホンアミド(530mg、1.04mmol)及び水酸化アンモニウム(26%、15ml)を、スチール製反応器中100℃に3時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、Pre-HPLC(A=10mM NH4HCO3/H2O、B=アセトニトリル)により精製し、次いで得られた白色固体をEtOAcに溶解し、HCl(気体)で30分間処理した。混合物を減圧下に濃縮し、次いで残渣をエーテル(20ml)に懸濁させ、3分間超音波処理し、濾過し、固体をエーテル(20ml)に再度懸濁させ、3分間超音波処理し、濾過して、標題化合物を白色固体として得た(142mg、26%)。1HNMR (MEOD-d4): δ ppm 8.05 (br s, 1 H), 7.61-7.65 (ddd, J1= 7.7Hz, J2=1.6Hz, 1 H), 7.42-7.46 (m, 2 H), 7.32-7.36 (t, J= 8.0Hz, 1 H), 6.70-6.71 (d, J=2.0Hz, 1 H), 6.25-6.27 (d, J=6.4Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H),1.50 (s, 9 H). MS: 488.2 [M+H]+。
【１０６５】
(実施例283)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド塩酸塩
【化４３８】
0005426664.tif 000466
【１０６６】
実施例282に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(750mg、1.47mmol)及び水酸化アンモニウム(12ml)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(183mg、23%)。1HNMR (DMSO-d6): δ ppm 10.13 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.11 (br s, 1.5 H), 7.68 (s, 1.5 H), 7.46-7.49 (dd, J1=7.6Hz, J2=0.8Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.27-7.31 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.06 (br s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H); MS: 488 [M+H]+。
【１０６７】
(実施例284)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-スルホンアミド塩酸塩
【化４３９】
0005426664.tif 000467
【１０６８】
実施例282に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-スルホンアミド(230mg、0.45mmol)及び水酸化アンモニウム(5ml)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(130mg、54.8%)。1HNMR (DMSO-d6): δ ppm 9.80 (s, 1H), 8.13-8.15 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.87 (br s, 2 H), 7.47-7.51 (dd, J1=7.6Hz, J2=2.0Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 3H), 6.80-6.82 (t, J=2.4Hz, 1 H), 6.23-6.24 (dd, J1=2.0H, J2=2.8Hz, 1 H), 6.13-6.14 (d, J=6.0Hz, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H); MS: 487.1 [M+H]+。
【１０６９】
(実施例285)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-スルホンアミド塩酸塩
【化４４０】
0005426664.tif 000468
【１０７０】
実施例282に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-スルホンアミド(260mg、0.487mmol)及び水酸化アンモニウム(10ml)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(132mg、49.2%)。1HNMR (MEOD-d4): δ ppm 7.92-7.93 (d, J=6.4Hz, 1 H), 7.50-7.54 (t, J=7.6Hz,1 H), 7.16-7.23 (m, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 6.31-6.64 (t, J=2.4Hz, 1 H), 6.30-6.32 (d, J=6.0Hz, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 3.94-3.97 (dd, J1= 11.4Hz, J2=2.4Hz, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.47-3.53 (t, J1= 11.4Hz, 2 H), 3.26-3.28 (m, 1 H), 1.98-2.01 (dd, J1= 11.8Hz, J2=1.2Hz, 2 H), 1.76-1.86 (dd, J1= 12.1Hz, J2=4.4Hz, 2 H); MS: 515.2 [M+H]+。
【１０７１】
(実施例286)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド塩酸塩
【化４４１】
0005426664.tif 000469
【１０７２】
実施例282に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(720mg、1.34mmol)及び水酸化アンモニウム(15ml)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(122mg、16%)。1HNMR (MEOD-d4): δ ppm 7.95-7.97 (d, J=8.0Hz, 2 H), 7.52-7.56 (m, 2 H), 7.29-7.32 (t, J=6.0Hz, 1 H), 7.21-7.25 (t, J=8.0Hz, 1 H), 6.32-6.33 (d, J=6.4Hz, 1 H), 3.92-3.96 (dd, J1= 11.8Hz, J2=3.2Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.45-3.51 (dd, J1= 11.4Hz, J2=1.2Hz, 2 H), 3.23-3.31 (m, 1 H), 1.97-1.99 (d, J= 11.2Hz, 2 H), 1.75-1.85 (dd, J1= 12.2Hz, J2=4.0Hz, 2 H); MS: 516 [M+H]+。
【１０７３】
(実施例287)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-メチル-1H-イミダゾール-2-スルホンアミド塩酸塩
【化４４２】
0005426664.tif 000470
【１０７４】
実施例282に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-メチル-1H-イミダゾール-2-スルホンアミド(560mg、1.10mmol)及び水酸化アンモニウム(15ml)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(156mg、27%)。1HNMR (MEOD-d4): δ ppm 8.06 (br s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53-7.58 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.36-7.40 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.47-6.51 (m, 1H), 4.06 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H). MS: 488 [M+H]+。
【１０７５】
(実施例288)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド塩酸塩
【化４４３】
0005426664.tif 000471
【１０７６】
実施例282に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(760mg、1.50mmol)及び水酸化アンモニウム(15ml)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(130mg、54%)。1HNMR (MEOD-d4): δ ppm 7.94-7.96 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.60-7.60 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.44-7.49 (dd, J1=7.7Hz, J2=1.2Hz, 1H), 7.27-7.30 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.15-7.19 (t, J=8.0Hz, 1 H), 6.56-6.56 (t, J=2.4Hz, 1H), 6.41-6.43 (d, J=6.8Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H); MS: 488 [M+H]+。
【１０７７】
(実施例289)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド塩酸塩
【化４４４】
0005426664.tif 000472
【１０７８】
実施例282に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(640mg、1.19mmol)及び水酸化アンモニウム(15ml)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(340mg、51.5%)。1HNMR (MEOD-d4): δ ppm 7.93-7.95 (d, J=6.0Hz, 1 H), 7.59-7.59 (d, J=2.0Hz, 1 H), 7.46-7.50 (dd, J1= 7.8Hz, J2=1.6Hz, 1 H), 7.24-7.28 (dd, J1= 6.8Hz, J2=1.6Hz, 1 H), 7.15-7.18 (t, J=7.8Hz, 1 H), 6.54-6.55 (d, J= 2.4Hz, 1 H), 6.32-6.34 (d, J= 6.0Hz, 1 H), 3.92 -3.96 (dd, J1= 11.6Hz, J2=2.4Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.45-3.51 (dd, J1= 11.6Hz, J2=2.0Hz, 2 H), 3.21-3.28 (m, 1 H), 1.96-2.00 (dd, J1= 12.8Hz, J2=2.4Hz, 2 H), 1.75-1.85 (dd, J1= 12.2Hz, J2=4.4Hz, 2 H); MS: 516 [M+H]+。
【１０７９】
(実施例290)
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４４５】
0005426664.tif 000473
【１０８０】
5mLのマイクロ波管に、トルエン(3mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(250mg、0.464mmol)及び(R)-(-)-1アミノ-2-プロパノール(348mg、4.64mmol)を窒素下室温で仕込んで、無色溶液を得た。密封した反応混合物を90℃で30分間マイクロ波処理した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム/メタノール/水酸化アンモニウム(90:9:1)(5%から75%)を含むCH2Cl2で溶離し、フラクションを集めて生成物のアンモニウム塩を得た。アンモニウム塩を酢酸エチル(10mL)及び水(10mL)で希釈し、撹拌した。1N HClをpH=6になるまで加えた。撹拌後、EtOAc層を水層から分離した。EtOAc層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(180mg、収率65.8%)を得た。MS(ESI):578[M+H]+。
【１０８１】
(実施例291)
N-{3-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(2-{[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４４６】
0005426664.tif 000474
【１０８２】
実施例291に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(250mg、0.464mmol)及び(S)-(+)-1-アミノ-2-プロパノール(348mg、4.64mmol)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(40mg、14%)。MS(ESI):578[M+H]+。
【１０８３】
(実施例292)
N-{3-[5-{2-[(2-シアノエチル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４４７】
0005426664.tif 000475
【１０８４】
5mLのマイクロ波管に、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(250mg、0.464mmol)及び3-アミノプロピオニトリル(163mg、2.319mmol)並びにジメチルスルホキシド(3.00mL)中のCsF(70.5mg、0.464mmol)を窒素下室温で仕込んで、黄色溶液を得た。密封した反応混合物を90℃で30分間マイクロ波処理した。2度目として、密封した反応混合物を100℃で1時間マイクロ波処理した。反応物を水で希釈し、白色固体が生成した。反応物を濾過し、水で洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム/メタノール/水酸化アンモニウム(90:9:1)(5%から100%)を含むCH2Cl2で溶離し、フラクションを集めた。水及びDCMを固体に加え、pH=6にし、DCM(3回)で抽出した。CH2Cl2層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-{3-[5-{2-[(2-シアノエチル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(35mg、12%)を得た。MS(ESI):573[M+H]+。
【１０８５】
(実施例293)
N-[3-(2-(1,1-ジメチルエチル)-5-{2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-ピリミジニル}-1,3-チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル]-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４４８】
0005426664.tif 000476
【１０８６】
実施例290に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(250mg、0.464mmol)及び2-アミノエタノール(142mg、2.31mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(110mg、39%)。MS(ESI):564[M+H]+。
【１０８７】
(実施例294)
N-{3-[5-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４４９】
0005426664.tif 000477
【１０８８】
実施例290に記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(250mg、0.464mmol)及びシクロプロピルアミン(0.163mL、2.31mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(40mg、14%)。MS(ESI):560[M+H]+。
【１０８９】
(実施例295)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４５０】
0005426664.tif 000478
【１０９０】
ステップA:3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパンチオアミド
【化４５１】
0005426664.tif 000479
【１０９１】
THF中1M-tert-ブチルアンモニウムフルオリド(2mL、1M)を、3-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-2,2-ジメチルプロパンアミド(Eur.J.Org.Chem.、2007年、934頁に従い調製した)(150mg、0.404mmol)のTHF(2mL)懸濁液に周囲温度で加えた。混合物を加熱して全ての固体を溶解させ、溶液を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(50mL)と水(25mL)との間で分配した。分離した有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濾液を蒸発させて透明ゴム状物にし、これをフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を白色固体として得た(49mg、89%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  9.50 (br s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 4.86 (t, J=14 Hz, 1H), 3.45 (d, J=14 Hz), 1.42 (s, 6H). MS (ESI) 134.1 [M+H]+。
【１０９２】
ステップB:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４５２】
0005426664.tif 000480
【１０９３】
中間体9として記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(750mg、1.7mmol)、NBS(317mg、1.782mmol)、及び3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパンチオアミド(248mg、1.86mmol)を用いて、標題化合物を黄色泡状物として得た(460mg、45%)。一部のサンプルを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.24 (t, J=8.97 Hz, 2 H) 6.87 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 5.2-5.4 (br s, 1H) 3.54 (s, 2H) 1.36 (s, 6 H). MS (ESI): 555.0 [M+H]+。
【１０９４】
ステップC:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(450mg、0.811mmol)及び飽和水酸化アンモニウム水溶液(6.0mL)を、マイクロ波反応器中90℃に90分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、溶液を酢酸エチルを用いて層にし、混合物のpHを7に調節すると、ゴム状残渣を得た。液体をデカント除去し、静置し、加温した酢酸エチル、ジクロロメタン及びメタノールの混合物にゴム状物を溶解し、溶液を初期の液体に加えた。この混合物のpHを7.0に再度調節した。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、蒸発させて、オレンジ色泡状物を得、これを酢酸エチル(5mL)に溶解した。この溶液をヘキサン(100mL)に素早く撹拌しながら滴下添加して、クリームがかった白色懸濁液を得、これを濾過し、濾過パッドを調製したてのヘキサンで洗浄し、次いで空気乾燥させて、標題化合物を薄黄色固体として得た(370mg、収率81%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.88 (s, 1 H) 7.97 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.64 - 7.77 (m, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.18 - 7.32 (m, 4 H) 6.75 (s, 2 H) 5.84 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 5.09 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 3.51 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 1.33 (s, 6 H). MS (ESI): 536.0 [M+H]+。
【１０９５】
(実施例296)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４５３】
0005426664.tif 000481
【１０９６】
ステップA:2-プロペン-1-イル{3-[ブロモ(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}カルバメート
【化４５４】
0005426664.tif 000482
【１０９７】
2-プロペン-1-イル{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}カルバメート(5g、14.30mmol)のDMA(100ml)撹拌混合物に、NBS(2.54g、14.30mmol)を加え、混合物を25℃で終夜撹拌した。反応混合物を水(400ml)に注ぎ入れ、EtOAc(100mlx3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得た(6.1g、99%)。MS(ES):427[M+H]+。
【１０９８】
ステップB:2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート
【化４５５】
0005426664.tif 000483
【１０９９】
2-プロペン-1-イル{3-[ブロモ(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}カルバメート(6.1g、14.23mmol)及び2,2-ジメチルプロパンアミド(2.16g、21.35mmol)のDMA(200ml)撹拌混合物を80℃に2日間加熱した。冷却して直ぐに、反応混合物を水(500ml)に注ぎ入れ、EtOAc(100mlx5)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、EtOAc(10%から16%)を含む石油エーテルで溶離し、フラクションを集めて、標題化合物を黄色固体として得た(1.21g、19%)。MS(ES):431[M+H]+。
【１１００】
ステップC:3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン
【化４５６】
0005426664.tif 000484
【１１０１】
中間体13に記載した手順と同様の手順に従い、2-プロペン-1-イル{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート(1.2g、2.78mmol)及び水素化トリ-n-ブチルスズ(1.21g、4.17mmol)を用いて、標題化合物を黄色固体として得た(530mg、55%)。MS(ESI):347[M+H]+。
【１１０２】
ステップD:N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４５７】
0005426664.tif 000485
【１１０３】
中間体14に記載した手順と同様の手順に従い、3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン(150mg、0.433mmol)及び2,6-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(184mg、0.865mmol)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(135mg、59%)。MS(ES):522[M+H]+。
【１１０４】
ステップE:N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例52、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(94mg、0.179mmol)及び水酸化アンモニウム(5mL)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(30mg、33%)。1H-NMR (DMSO-d6): δ ppm 10.34 (br s, 1H), 8.18-8.19 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.30-7.34 (t, J=7.4Hz, 2H), 7.21-7.24 (m, 3H), 6.56 (br s, 2H), 6.45 (d, J=5.2Hz, 1H), 1.40 (s, 9H); MS: 504 [M+H]+。
【１１０５】
(実施例297)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４５８】
0005426664.tif 000486
【１１０６】
実施例52、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(135mg、0.258mmol)及び水酸化アンモニウム(5mL)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(75mg、58%)。1H-NMR (DMSO-d6): δ ppm 10.74 (br s, 1H), 8.26 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.45-7.61 (m, 4H), 7.28-7.37 (m, 1H), 6.63-7.26 (m, 1H), 6.62 (d, J=5.6Hz, 1H), 1.40 (s, 9H); MS: 504 [M+H]+。
【１１０７】
(実施例298)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-フランスルホンアミド
【化４５９】
0005426664.tif 000487
【１１０８】
実施例52、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2-フランスルホンアミド(72mg、0.151mmol)及び水酸化アンモニウム(5mL)を用いて、標題化合物を白色固体として得た(62mg、89%)。1H-NMR (DMSO-d6): δ ppm 10.57 (br s, 1H), 8.26 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.63 (m, 1H) 6.57 (d, J=5.2Hz, 1H), 1.41 (s, 9H); MS: 458 [M+H]+。
【１１０９】
(実施例299)
N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４６０】
0005426664.tif 000488
【１１１０】
実施例52、ステップBに記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド(85mg、0.178mmol)及び水酸化アンモニウム(5mL)を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た(74mg、91%)。1H-NMR (DMSO-d6): δ ppm 10.25 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (d, J=5.2Hz, 1H) , 7.83 (t, J=2.0Hz, 1H), 7.44-7.36 (m ,2H), 7.25 (t, J=8.4Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.63 (br s, 2H), 6.50 (d, J=5.2Hz, 1H), 1.41 (s, 9H); MS: 458 [M+H]+。
【１１１１】
(実施例300)
N-{2-フルオロ-3-[5-{2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４６１】
0005426664.tif 000489
【１１１２】
N-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド(110mg、0.211mmol)のトルエン(2ml)溶液に、エタノールアミン(64.5mg、1.056mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波中140℃で30分間加熱した。メタノール(1ml)を加え、溶液をクロマトグラフィー(100%EtOAcから20%MeOH:EtOAc)により精製した。N-{2-フルオロ-3-[5-{2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド(53mg、43.7%)を白色粉体として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 (qd, J=12.19, 4.48 Hz, 2 H), 2.01 (dd, J=12.66, 2.12 Hz, 2 H), 3.21 - 3.34 (m, 4 H), 3.42 - 3.57 (m, 4 H), 3.93 (dt, J=9.58, 2.22 Hz, 2 H), 4.67 (t, J=6.00 Hz, 1 H), 6.66 (t, J=1.29 Hz, 1 H), 7.17 (t, J=5.75 Hz, 1 H), 7.24 - 7.40 (m, 2 H), 7.46 (td, J=7.69, 1.99 Hz, 1 H), 7.82 (t, J=1.80 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=5.18 Hz, 1 H), 8.28 (t, J=1.20 Hz, 1 H), 10.31 (s, 1 H); MS (ESI): 546.1 [M+H]+。
【１１１３】
(実施例301)
N-{3-[5-(2-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４６２】
0005426664.tif 000490
【１１１４】
実施例300に記載した手順と同様の手順に従い、1,4-ジオキサン(2mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド(110mg、0.211mmol)、N,N-ジエチル-1,2-エタンジアミン(123mg、1.056mmol)を用いて、標題化合物を黄色泡状物として得た(30mg、22.47%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (t, J=6.44 Hz, 6 H), 1.65 - 1.83 (m, 2 H), 2.01 (dd, J=12.76, 1.89 Hz, 2 H), 2.58 - 2.73 (m, 6 H), 3.27 - 3.41 (m, 5 H), 3.42 - 3.58 (m, 2 H), 3.93 (dt, J=9.54, 2.18 Hz, 2 H), 5.78 - 6.17 (m, 1 H), 6.60 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 6.97 - 7.28 (m, 3 H), 7.43 (td, J=7.77, 1.64 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.96 - 8.30 (m, 2 H); MS (ESI): 601.2 [M+H]+。
【１１１５】
(実施例302)
N-{2-フルオロ-3-[5-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４６３】
0005426664.tif 000491
【１１１６】
実施例300に記載した手順と同様の手順に従い、1,4-ジオキサン(2mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド(110mg、0.211mmol)、(R)-(-)-1-アミノプロパノール(79mg、1.056mmol)を用いて、標題化合物を黄色泡状物として得た(48mg、0.081mmol、38.6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.12 (m, 3 H), 1.75 (qd, J=12.13, 4.29 Hz, 2 H), 2.02 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 3.00 - 3.24 (m, 2 H), 3.24 - 3.33 (m, 1 H), 3.40 - 3.59 (m, 2 H), 3.78 (dt, J=10.67, 5.65 Hz, 1 H), 3.93 (dd, J=11.24, 2.15 Hz, 2 H), 4.69 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 5.79 - 6.06 (m, 1 H), 6.66 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=5.81 Hz, 1 H), 7.20 - 7.40 (m, 2 H), 7.40 - 7.53 (m, 1 H), 7.81 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 10.30 (br. s., 1 H);  MS (ESI): 560.1 [M+H]+。
【１１１７】
(実施例303)
N-{2-フルオロ-3-[5-(2-{[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４６４】
0005426664.tif 000492
【１１１８】
実施例300に記載した手順と同様の手順に従い、1,4-ジオキサン(2mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド(110mg、0.211mmol)、(S)-(+)-1-アミノ-2-プロパノール(79mg、1.056mmol)を用いて、標題化合物を白色泡状物として得た(44mg、0.075mmol、35.4%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=6.32 Hz, 3 H), 1.75 (qd, J=12.13, 4.04 Hz, 2 H), 1.99 - 2.09 (m, 2 H), 2.98 - 3.24 (m, 2 H), 3.29 (tt, J=11.49, 3.92 Hz, 1 H), 3.39 - 3.53 (m, 2 H), 3.78 (dt, J=11.31, 5.84 Hz, 1 H), 3.93 (dd, J=11.49, 2.15 Hz, 2 H), 4.69 (br s., 1 H), 5.94 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=5.81 Hz, 1 H), 7.23 - 7.39 (m, 2 H) 7.46 (t, J=6.95 Hz, 1 H), 7.82 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 10.32 (s, 1 H);  MS (ESI): 560.0 [M+H]+。
【１１１９】
(実施例304)
N-{2-フルオロ-3-[5-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-4-ピリミジニル}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４６５】
0005426664.tif 000493
【１１２０】
実施例300に記載した手順と同様の手順に従い、1,4-ジオキサン(2mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド(110mg、0.211mmol)、イソブチルアミン(77mg、1.056mmol)を用いて、標題化合物を黄色泡状物として得た(28mg、0.048mmol、22.59%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=6.57 Hz, 7 H), 1.76 (td, J=12.00, 3.79 Hz, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 2 H), 3.25 - 3.34 (m, 2 H), 3.41 - 3.50 (m, 2 H), 3.93 (dt, J=9.66, 2.12 Hz, 2 H), 5.79 - 6.04 (m, 1 H), 6.66 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 7.20 - 7.41 (m, 3 H), 7.41 - 7.56 (m, 1 H), 7.81 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=5.30 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 10.31 (s, 1 H); MS (ESI): 558.0 [M+H]+。
【１１２１】
(実施例305)
N-(2-フルオロ-3-{2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-4-ピリミジニル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェニル)-3-フランスルホンアミド
【化４６６】
0005426664.tif 000494
【１１２２】
実施例300に記載した手順と同様の手順に従い、1,4-ジオキサン(2mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド(110mg、0.211mmol)、4-アミノテトラヒドロピラン(107mg、1.056mmol)を用いて、標題化合物を茶褐色泡状物として得た(20mg、0.032mmol、15%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.63 (m, 2 H), 1.75 (qd, J=11.96, 4.29 Hz, 4 H), 1.99 - 2.05 (m, 2 H), 3.19 - 3.39 (m, 5 H), 3.47 (td, J=11.62, 1.77 Hz, 2 H), 3.78 - 3.90 (m, 2 H), 3.90 - 3.98 (m, 2 H), 6.66 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 7.23 - 7.38 (m, 3 H), 7.45 (t, J=6.95 Hz, 1 H), 7.82 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 10.32 (s, 1 H); MS (ESI): 586.0 [M+H]+。
【１１２３】
(実施例306)
N-{2-フルオロ-3-[5-(2-{[2-(1-ピロリジニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４６７】
0005426664.tif 000495
【１１２４】
実施例300に記載した手順と同様の手順に従い、1,4-ジオキサン(2mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド(110mg、0.211mmol)、[2-(1-ピロリジニル)エチル]アミン(121mg、1.056mmol)を用いて、標題化合物を白色泡状物として得た(30mg、22%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 - 1.87 (m, 6 H), 2.01 (dd, J=12.88, 2.02 Hz, 2 H), 2.54 - 2.88 (m, 6 H), 3.12 - 3.43 (m, 3 H), 3.47 (td, J=11.62, 2.02 Hz, 2 H), 3.93 (dt, J=9.47, 2.21 Hz, 2 H), 5.77 (s, 1 H), 5.91 - 6.31 (m, 1 H), 6.56 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 6.92 (br. s., 1 H), 7.07 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.18 (br. s., 1 H), 7.41 (td, J=8.02, 1.64 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.11 (d, J=5.05 Hz, 1 H); MS (ESI): 599.1 [M+H]+。
【１１２５】
(実施例307)
N-{2-フルオロ-3-[5-(2-{[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}-3-フランスルホンアミド
【化４６８】
0005426664.tif 000496
【１１２６】
実施例300に記載した手順と同様の手順に従い、1,4-ジオキサン(2mL)中のN-{3-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-3-フランスルホンアミド(110mg、0.211mmol)、[2-(4-モルホリニル)エチル]アミン(137mg、1.056mmol)を用いて、標題化合物を白色泡状物として得た(35mg、25.6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.62 - 1.83 (m, 2 H), 2.01 (dd, J=12.76, 2.15 Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 7 H), 3.23 - 3.32 (m, 2 H), 3.47 (td, J=11.56, 1.89 Hz, 2 H), 3.57 (t, J=4.42 Hz, 4 H), 3.93 (dt, J=9.35, 2.27 Hz, 2 H), 5.81 - 6.11 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 7.13 (t, J=5.31 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=5.56 Hz, 2 H), 7.44 (dt, J=9.66, 3.76 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.09 (d, J=5.30 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 10.32 (d, J=1.01 Hz, 1 H);  MS (ESI): 615.1 [M+H]+。
【１１２７】
(実施例308及び実施例309)
2-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-4-(3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルプロパン酸及び2-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-4-(3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルプロパンアミド
ステップA:3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパンチオアミド
【化４６９】
0005426664.tif 000497
【１１２８】
イソプロパノール(150mL)中のエチル2-シアノ-2-メチルプロパノエート(2.5g、17.71mmol)及びジフェニルホスフィノジチオ酸(8.86g、35.4mmol)を、終夜加熱還流させ、次いで周囲温度に冷却した。混合物を冷凍庫中50分間移し、次いで素早く濾過した(冷凍機貯蔵間に生成した白色沈殿物を残した)。濾液を蒸発させ、残渣をDCM(250mL)に溶解し、溶液を水、1N-NaOH及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液それぞれ100mLで順次洗浄した。乾燥した(MgSO4)後、溶液を濾過し、濾液を蒸発させて透明な液体を得、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を黄色液体として得た(0.43g、14%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.73 (br s, 1 H) 8.82 (br s, 1 H) 3.96 - 4.15 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 1.40 (s, 6 H) 1.16 (t, J=7.07 Hz, 3 H), MS (ESI) 175.0 [M+H]+。
【１１２９】
ステップB:エチル2-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-4-(3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルプロパノエート
【化４７０】
0005426664.tif 000498
【１１３０】
中間体9として記載した手順と同様の手順に従い、N-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(962mg、2.18mmol)及び3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパンチオアミド(394mg、2.26mmol)を用いて、標題化合物を白色泡状物として得た(940mg、収率72%)。一部のサンプルを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.93 (s, 1 H), 8.58 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.63 - 7.76 (m, 1 H), 7.41 - 7.52 (m, 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.24 (t, J=8.97 Hz, 2 H), 6.91 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 4.14 (q, J=7.07 Hz, 2 H), 1.67 (s, 6 H), 1.15 (t, J=7.07 Hz, 3 H). MS (ESI): 597.0, 598.5 [M+H]+。
【１１３１】
ステップC:2-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-4-(3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルプロパン酸及び2-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-4-(3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルプロパンアミド
【化４７１】
0005426664.tif 000499
【１１３２】
エチル2-[5-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-4-(3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルプロパノエート(75mg、0.126mmol)及び飽和水酸化アンモニウム水溶液(16.0mL)の溶液をマイクロ波反応器中90℃に15分間加熱した。
【１１３３】
反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル(6x25mL)及びクロロホルム(1x25mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を静置した。水相のpHを1N-NaOH(全容量約8mL)を用いて約13に調節し、溶液を最初に水で、次いでアセトン-水混合物で溶離する“Diaion HP20SS"樹脂に通した。生成物を含むフラクション(lLCMS監視)を濃縮し、pH12に調節し、凍結乾燥させて、2-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-4-(3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルプロパン酸、二ナトリウム塩(4.9mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 6.92 - 7.03 (m, 2 H) 6.80 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 6.58 (s, 2 H) 6.46 - 6.52 (m, 1 H) 6.09 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 1.44 (s, 6 H). MS (ESI): 550.0 [M+H]+。
【１１３４】
上記後処理からの有機残渣を酢酸エチル/ヘキサングラジエントで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。2番目に溶離するフラクションは2-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-4-(3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルプロパンアミドであった。この物質を含むフラクションを合わせ、蒸発させて、白色泡状物(35mg)とし、これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.03 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.72 - 7.80 (m, 1 H), 7.49 - 7.59 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H), 7.15 (br s, 1 H), 7.02 (t, J=8.46 Hz, 2 H), 6.16 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 5.35 (br. s., 1 H), 5.07 (br. s, 2 H), 1.77 (s, 6 H). MS (ESI): 549.0 [M+H]+。
【１１３５】
(実施例310)
N-{3-[2-(1-アミノ-1-メチルエチル)-5-(2-メチル-4-ピリミジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４７２】
0005426664.tif 000500
【１１３６】
ステップA:1,1-ジメチルエチル(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-チオキソエチル)カルバメート
【化４７３】
0005426664.tif 000501
【１１３７】
N2-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-2-メチルアラニンアミド(3.87g、19.13mmol)、ローソン試薬(7.74g、19.13mmol)及びテトラヒドロフラン(THF)(100mL)を50℃に3時間加熱した。反応物を濃縮し、150ccのEtOAcを加え、飽和NaHCO3(3x100cc)、水及びブラインで洗浄した。EtOAc層を濃縮し、残渣をHexから1:1Hex/EtOAcで溶離したシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(2.04g、収率4┸銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㩂ⴲ菣궃菣뎃ㄭꒂ菣⢫ⴳ㕻⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴲㅛ⠭孻ㄨㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃꪂ苣랂ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃⴩ⴱ菣膃菣ꢂ菣ꮃⵝⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⵽ⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†ⵎ菣궃菣릂苣랂菣ꒂ菣覃〨㜮㌶膀⸴㤲浭汯銂胣㊁鞃菣骃菣ⶳⴱ苣ꮃ㍻嬭㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫苣뮂菣ꮃⵝⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃꮂ菣邃菣벃菣⢈⸱朵胣㒁㈮洹潭⥬臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃䐨䵃⠩〵䱭뚺뛦ꮁ諥袁臣芀芙雩릒详鞁臣貾胣ㆁㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃ㈨ꊂ菣躃ㄭㄬ뢂菣膃菣ⶫⴲ菣ꪂ苣붂苣膃菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃〨㤮㘳膀⸴㤲浭汯銂迥鲿럦袐觧ꮁ諥袁胣㢁莄臣㊫駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣䖒佴捁ㄨ〵捣ꞁ룥袇臣膀냦⢴砵〱挰⥣臣鞴뗦鞁臣芀瑅䅏꒱苣䶒卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂效讁苣䢉硥룤㊭┵瑅䅏銂铧蒁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧⢩⸱㠲膀迥螎㐵⤥苣鞾臣芀卍䔨䥓㨩㐵⸸嬳⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㩃ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣箫ⴱ㑛⠭ⴳ苣龃菣ⶎⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣嶫ㄭꆃ菣ꮃ苣膃菣綫苣ꮃ菣ꆃ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰〵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ㈠鞃菣骃菣ⶳⴱ苣ꮃ㌨笭ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㈭嬭ⴱ笨⡛ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣⦫苣궂苣嶷苣ꮃ菣讃菣綫苣龃菣⦎ㄭꆃ菣ꮃ苣膃菣嶫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣綫㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃ㄨ㈮朸胣㊁㌮㘳浭汯膀냦ꂴ賥袃菣ⶪ⵮菣膃菣릂苣⢺⸰㈶洴膀⸲㌳洶潭⥬臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃䐨䵃⠩〵䱭뚺뛦ꮁ胣蚃菣ꦃ苣릂袃菣閃苣讃菣ⶫ菣릂菣ꎂ菣⦳菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠⤰〨ㄮ㔳膀⸰ㄱ洷潭⥬苣膀뛧蒁臣뒰〨㈮䱭銂諥袁臣芀〳裥貾胣趏뿥ꦉ苣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧⢩⸰ㄸ躏軧㞇┴銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉㐺㐶ㄮ䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀��䥄㹖릂菣莃菣䒗ㄺㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃㅻ嬭ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㐭⠭ⴳ孻㈨㘬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃⵽ⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴱ菣膃菣ꢂ菣ꮃꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣箫ⴱ㑛⠭ⴳ苣龃菣ⶎⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣嶫ㄭꆃ菣ꮃ苣膃菣綫苣ꮃ菣ꆃ菣袃㐨〰杭胣め㠮㈶浭汯꺁菣ꪃ苣뎃㔨洰⥌뫦늶臣膀ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃㈨㠳杭胣ㆁㄮㄲ浭汯銂믦许럦ꂊ臣龁胣㒂駦鎖뻥膀ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃〨㈮朰銂迥鲿럦袐觧ꮁ諥袁胣꒮룦ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧⢩㌳洰躏軧㖇┹銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉㘺㤳㤮䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣䖗为笭ⴳ㉛⠭ⴱ苣龃菣ⶎⴱ菣膃菣ꢂ菣ꮃ⴩ⴵ㈨ꆃ菣ꮃ㐭钃菣龃苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣嶫㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣綫㈭㘬뢂菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ†ⵎ㍻嬭ⴲㄨꊂ菣躃ㄭꆃ菣ꮃ苣膃菣⦫㔭⠭ⴲ菣膃菣ⶫⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃⵝⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃苣㆒㐬뢂苣궂苣뎃㐨洰⥌臣뚺꟨鞁胣ㆁ蚈雩놄냦鞁臣芀臣꺁뫦늶臣ㆫㄬⴧ菣릂뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⦎菣Ꞃ菣뮂菣ⶳ菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠䥉뢂苣궃菣覃苣꾂菣궃菣뾂菣꾌뷤⢓⸰㄰朷胣め〮〲浭汯銂胣骶臣ꚁ苣ꆃ菣ꮃ뫤鮉〨㐮㘰䱭胣め㠮㈱浭汯銂諥袁胣㢁莄臣㎫駦鎖諥놆臣龁胣䶂佥⡈洱⥬苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣趏뿥랷郥ꦉ苣꾂苣뎃菣鞁臣芀迥鲿觧銂䍄⡍〵汭誏臣뒰〵汭臣貸蟩鞁胣뺿臩鞁胣뢛苣蚈鯩鞁臣芀냦뚺뛦銂〵捣臣䒮䵃㈨鯥⦞臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂냦ꞁ듦蒵臣龁胣䒂䵃뇥銂杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ䠨硥䔺佴捁誸臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣讁臣龁胣议룦銂䍄⡍洳⥬臣뚺꟨鞁胣咁䅆㌨汭銂諥袁胣꒮룦ꞁ〳裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂敍䡏ㄨ洰⥬臣뚺꟨鞁臣芀뿦䢃汃㈨捣銂迥鲿럦袐觧ꮁ諥袁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂敍䡏臣뚺꟨鞁胣䢁汃苣ꂊ臣膀뿦꺸臣ꚁ胣龔裦ꦉ臣莿䍈ꦡ苣鞾臣芀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾㈲捣銂䍈ꦡ臣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣誁鯩ꦡ鿥銂뻥膀䍄⡍쌳㎗挰⥣臣붊蟥鞁臣��芀䍄붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목臣莿룧鞁臣膀꣦財賥袐觧⢩㌴杭迥螎〲⤥苣鞾臣芀卍䔨䥓㨩㈵⸰嬱⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设ㄳ⤱戼㹲上笭ⴳ㉛⠭ⴱ苣龃菣ⶎⴱ菣膃菣ꢂ菣ꮃ⴩ⴵ㈨ꆃ菣ꮃ㐭钃菣龃苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣嶫㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣綫㌭閃菣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㩁ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣宫ⴱ㔨⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴴ㉻閃菣ꪂ菣ⶭⴳ⡛ⴳ菣ꦃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣嶎菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⴩ⴱ菣膃菣ꢂ菣ꮃꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣箫ⴱ㑛⠭ⴳ苣龃菣ⶎⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣嶫ㄭꆃ菣ꮃ苣膃菣綫苣ꮃ菣ꆃ菣袃㐨〰杭胣め㠮㈶浭汯꺁菣ꪃ苣뎃㔨洰⥌뫦늶臣膀ⴳ菣ꦃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃ㄨ㐴杭胣め㠮㈶浭汯⠩挵꺁䍄궸銂諥袁臣芀芙雩貾胣㎁閃菣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣⢉⸰〲⥧苣趏뿥랷郥ꦉ臣ꂊ臣膀껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂鳧목臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣䊒潩慴敧㌨ㄺ䠭硥䔯佴捁胣㊁䴵苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ㐨〶杭迥螎〹⤥苣鞾臣芀卍䔨䥓㨩㤵⸴嬲⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾⵎ㍻嬭ⴲㄨꊂ菣躃ㄭꆃ菣ꮃ苣膃菣⦫㔭⠭ⴲ菣膃菣ⶫⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃⵝⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴳ菣ꦃ菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲 ㄠㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃㅛ⠭ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㐭笭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭嬭㌨閃菣讃菣릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃閃苣讃菣綫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫ㄭꆃ菣ꮃ苣膃菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃㌨〱杭胣め㔮㈲浭汯銂ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳〴䱭ꮁ뫦ꎧ臣膀〱裥鎖蓨鞰臣龁胣鎁臣뚺뛦ꮁⰱ✱鎃苣⢹苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃閃苣궃苣뎃醃菣뢂苣ꂃ䤨⥉苣꾂菣ꪃ菣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃賩鎽㈨⸱ㄳ杭胣め〮㘲浭汯銂胣骶臣ꚁ苣ꆃ菣ꮃ뫤鮉〨㔮㈲䱭胣ㆁ〮㐴浭汯銂諥袁胣㢁莄臣㎫駦鎖諥놆臣龁胣䶂佥⡈洱⥬苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣趏뿥랷郥ꦉ苣꾂苣뎃菣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂䍄⡍〵汭誏臣뒰㔨洰⥬臣貸蟩鞁胣뺿臩鞁胣뢛苣蚈鯩鞁臣芀냦꒱苣㖒挰꺁䍄⡍麛ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣뒰臣鞴뗦鞁胣䶁卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣��龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣⢫效㩸瑅䅏⥣룤ꞁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁臣芀껦ꎸ苣䒒䵃㌨汭ꮁ뫦ꎧ臣膀䙔⡁洳⥬苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣㎧蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂鳧목臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣䶒佥⡈〱汭ꮁ뫦ꎧ臣膀뿦䢃汃㌨捣銂諥袁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂敍䡏臣뚺꟨鞁胣䢁汃苣ꂊ臣膀뿦꺸臣ꚁ胣龔裦ꦉ臣䢮汃ꇥ銂뻥龁胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨挰⥣苣䢒汃ꇥꮁ諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂臩ꊛꇥ몟苣鞾胣䒁䵃㌨韃〳捣ꞁ諦몇臣龁胣䒂䵃諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣䶁卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ㘨洸躏軧㊇┴銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉㔺㐷ㄮ䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤㎋㈱㰩牢ਾⵎ㍻嬭ⴲㄨꊂ菣躃ㄭꆃ菣ꮃ苣膃菣⦫㔭⠭ⴲ苣龃菣ⶎⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃⵝⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴳ菣ꦃ菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰〵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ㄠㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃㅛ⠭ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㐭笭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭嬭㌨閃菣讃菣릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃閃苣讃菣綫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫ㄭꆃ菣ꮃ苣膃菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃ㄨ〰杭胣めㄮ㠶浭汯誏臣뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ㈨汭胣㖁⸱洴潭⥬苣㦒莄臣㎧駦鎖菣ꒂ苣궃돦ꚇ郧鞁臣芀迥鲿觧銂냦뒰뗦궸臣랆跥鞁臣貾胣麃苣꾂菣ꊳ菣ꒂ苣ꮃ苣讖냥鞁臣Ꞝ苣ꎧ铦鞁臣芀迥鲿觧銂鳧목臣莿룧뺹鯥鞁臣芀껦ꎸ苣䒒䵃㔨洰⥬迥뎁냦㖴洰ꞁ룥袇臣膀丱䠠汃苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣炊銂듧㒄臣覂ꮁꫨ肯臣膀鯧銂裥ꊛ臣龁胣뒰뫦늶苣㖒挰꺁䍄⡍砳〵捣ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣䒟䵃鯧銂냦ꞁ듦蒵臣膀杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣䒒䵃㌨汭ꮁ뫦ꎧ臣膀䙔⡁洳⥬苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣㎧蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂鳧목臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣䶒佥⡈〱汭ꮁ뫦ꎧ臣膀뿦䢃汃㌨汭銂諥袁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂蛥ꚺ敍䡏臣뚺꟨鞁胣莿䍈銂諥袁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣ꚁ胣龔裦ꦉ臣䢮汃ꇥ銂뻥龁胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨挰⥣苣䢒汃ꇥꮁ諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂臩ꊛꇥ몟苣鞾胣䒁䵃㌨韃〳捣ꞁ諦몇臣龁胣䒂䵃諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣䶁卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ㐨洸躏軧㚇┰銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉㐺㐷㠮䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤㎋㌱㰩牢ਾⵎ㍻嬭ⴲㄨꊂ菣躃ㄭꆃ菣ꮃ苣膃菣⦫��⠭ⴲ苣龃菣ⶎⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃⵝⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰〵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设ㄳꮁ꣨覼臣龁触蚠臣貐꟦꺁触蚠臣鎾臣膀ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣箫ⴱ㕛⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴴ㌨笭⡛ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣綎㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣嶫ㄭꆃ菣ꮃ苣膃菣綫苣ꮃ菣ꆃ菣袃ㄨ〰杭胣めㄮ㘵浭汯誏臣뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ㈨䱭胣㖁⸱洴潭⥬苣㦒莄臣㎧駦鎖铧蒁臣膀꣦財賥袐觧銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣⢟㜳杭胣躏軧㒇┵芀卍䔨䥓㨩㈵⸱嬲⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设ㄳ⤴戼㹲上笭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭嬭ⴵ㈨ꆃ菣ꮃ㐭钃菣龃苣讃菣⦫㈭⠭菣袃菣銃菣궃㈭ⵈ菣ꦃ菣ⶳⴴ苣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ閃苣讃菣綫㌭閃菣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤㊋ꮁ꣨覼臣龁触蚠臣貐꟦꺁触蚠臣鎾臣膀ⵎ㍻嬭ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㈭⠭菣袃菣銃菣궃㈭ⵈ菣ꦃ菣ⶳⴴ苣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃⵝⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴳ菣ꦃ菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃㈨〰杭胣め㌮㐸浭汯誏臣뢂菣膃菣鲺觩⢛㠳츴沼胣め㜮㠶浭汯銂〸蓢ꞁ芙雩ꢔ臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁㘨洰膀迥螎ㄳ⤥胣䶂⡓卅⥉㔺〰㠮䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤㎋㔱㰩牢ਾⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣ⶭⵎ㉻閃菣ꪂ菣ⶭⴳ㕛⠭ⴲ菣膃菣ⶫⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴲ蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ䠲钃菣뎃㐭ꒂ菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣嶫菣Ꞃ菣ꮃ馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰ㄵ㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设㔲臣風볨鞁臣讉ꃩꢁ郥颧臣讉ꃩꮁ뻥蒁胣亁笭ⴳ㕛⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴲ蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ䠲钃菣뎃㐭ꒂ菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣嶫㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣綫㈭㘬뢂菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣⢉〳洰膀⸰㈵洹潭⥬迥뎁苣ꆃ菣ꮃ뫤鮉㔨㤲볎膀⸱㔰洸潭⥬苣㢒莄臣㎧駦鎖铧蒁臣膀꣦財賥袐觧銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣⢟〶杭胣躏軧㎇┱芀卍䔨䥓㨩㐵⸷嬱⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设ㄳ⤶戼㹲㈊㘬뢂菣ꮃ苣궃中笭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭嬭ⴲ㈨銃菣궃苣랂ㄭㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃ⴩ⴵ㈨ꆃ菣ꮃ㐭钃菣龃苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣嶫菣Ꞃ菣ꮃ馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖��隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰ㄵ㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设㔲臣風볨鞁臣讉ꃩꢁ郥颧臣讉ꃩꮁ뻥蒁胣亁笭ⴳ㕛⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴲ㈨銃菣궃苣랂ㄭㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃⵝⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃㈨〰杭胣め㌮〶浭汯誏臣뢂菣膃菣鲺觩⢛⸰㘳洰膀⸰㈷洱潭⥬苣㢒莄臣㎧駦鎖铧蒁臣膀꣦財賥袐觧銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣⢟洸膀迥螎┴芀卍䔨䥓㨩㌵⸴嬹⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设ㄳ⤷戼㹲㈊㘬뢂菣ꮃ苣궃中笭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭嬭ⴲ㐨ꆃ菣ꮃ㐭钃菣ꪃ苣讃菣⦫㔭⠭ⴲ菣膃菣ⶫⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ閃苣讃菣綫菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㩁ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㐭⠭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭笭⡛ⴲ菣궃菣뎃ㄭꒂ菣ꪂ苣랂ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃閃苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣嶫㐭ꆃ菣ꮃㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰ㄵ㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ㈠鞃菣骃菣ⶳⴱ苣ꮃ㍻嬭㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫苣뮂菣ꮃⵝⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃꮂ菣邃菣벃菣⢈⸰㌷朸胣㊁ㄮ〱浭汯꺁ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ苣뮂菣ꊂ菣覃㠨䱭뚺뛦ꮁ胣亁卂〨㌮㘷膀⸲ㄱ洰潭⥬苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂⸱芙雩릒详鞁臣芀ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫⠭苣龃菣ꮂ菣鲃菣膃苣ꒂ菣⦫㐭ꆃ菣ꮃㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃〨㔮㔴膀⸲ㄱ洰潭⥬苣ꂊ臣膀럦袐觧銂〸蓢ꮁ〳裥鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣뒰㈨洰⥌臣꾂苣뎃菣鞁胣䖁佴捁㌨鯥⦞臣붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃颃苣떂菣⾳瑅䅏膀讁苣ㆉ〰⤥苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ㘨〷杭銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉㔺㠸㈮䵛ㄫ㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣䊗ㄺㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃⴴ㑛⠭ⴳ苣龃菣ⶎⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣嶫㐭ꆃ菣ꮃㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰ㄵ㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ㄠㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃⴴ㕛⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴴ㈨閃菣ꪂ菣ⶭⴳ孻㈨鞃菣骃��ⶳⴱ苣ꮃ苣궂苣⦷苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣綎菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴴ菣膃菣ⶫⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㜶洰膀⸱㌱洹潭⥬臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃㠨䱭뚺뛦ꮁ胣袃菣隃菣ꮃ苣뾂菣誃菣⢳㌳洲膀⸱㌱洹潭⥬胣蚃菣ꦃ苣릂㘨⸵洸膀⸰㔰洷潭⥬迥뎁냦⢴㘶볎膀⸳㘶浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀껦ꎸ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼菣궂苣뎃䔯佴捁胣め臣覂〱┰銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧⢩㠴洲⥧苣鞾臣芀卍䔨䥓㨩〵⸴嬲⭍崱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㩃ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㐭⠭ⴳ孻㈨㘬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃⵽ⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴴ菣膃菣ⶫⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴴ㌨ꊂ菣躃㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴴ菣膃菣ⶫⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈〲洰膀⸰㤳洷潭⥬臣钃菣뢂菣⢳洲⥌뫦늶臣膀ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃ㄨ〳杭胣め㘮㈱浭汯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㖒駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰㔨䱭ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀瑅䅏⡣麛ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃㐨讁苣ㆉ〰䔥佴捁颃苣떂菣⦳苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ㈨〲杭銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉㘺〸㐮䵛ㄫ㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣䒗ㄺㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃⴴ㑛⠭ⴳ孻㈨㘬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃⵽ⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ㈨ꆃ菣ꮃ㐭钃菣龃苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣嶫㐭ꆃ菣ꮃㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰ㄵ㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ㄠㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃⴴ㕛⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴴ㌨笭⡛ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣綎㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣嶫㐭ꆃ菣ꮃㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃ㄨ〵杭胣め㈮ㄲ浭汯銂ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳洳⥌룤ꮁ뫦ꎧ臣膀뫦늶苣㆒蚈雩놄냦鞁臣芀곦蒁臣傧䍤㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾灤晰⴩䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢믤ꂊ觧⢩⸹〰杭胣め〮ㄱ浭汯誏臣뢂菣膃菣鲺觩⢛⸰㈲洱膀⸰㐴洱潭⥬苣ꂊ臣��胣趏뿥랷郥ꦉ苣㢒莄臣ㆧ駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ㌨䱭誏臣뒰ㄨ洰⥌臣꾂苣뎃菣鞁胣䖁佴捁㌨鯥⦞臣붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂慎匲㑏臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃㐨┰臣覂〱┰瑅䅏⽣菣궂苣뎃銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧⢩㔷杭銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉㘺〶㔮䵛ㄫ㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣䖗㈺㘬뢂菣ꮃ苣궃中笭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭嬭ⴲ㐨ꆃ菣ꮃ㐭钃菣ꪃ苣讃菣⦫㔭⠭ⴲ菣膃菣ⶫⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ閃苣讃菣綫菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ†ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴴ㌨笭⡛ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣綎㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭⠭ⴲ菣膃菣ⶫⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴴ菣膃菣ⶫⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㈷杭胣めㄮ㤰浭汯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣⢳洲⥌뫦늶臣膀䙔⡁⸰洵膀⸶㤴浭汯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㆒駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣莿룧鞁胣议룦銂偒䠭䱐銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣芀䙔ꦡ苣궸鋥鞁臣膀꣦財賥袐觧⢩㠳杭銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉㔺〶〮䵛ㄫ㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤㎋㠱㰩牢ਾⵎ㍻嬭ⴵ㈨ꊂ菣躃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㈭⠭ⴴ菣骃菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃⵝⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰ㄵ㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣䆗ㄺㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃⴴ㕛⠭ⴲ苣龃菣ⶎⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴴ㌨笭⡛ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣綎㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣嶫㐭ꆃ菣ꮃㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰ㄵ㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 㔠䱭臣麃苣꾂菣ꊳ껧궸臣蚯냥鞁臣㆟ㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃⴴ㕛⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴴ㌨笭⡛ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣綎㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣嶫㐭ꆃ菣ꮃㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃㌨洹膀⸰㔰洷潭⥬臣뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ뫦늶㈨┸胣㊁䱭胣㖁⸱洴潭⥬蟦膿뛦銂胣麃苣꾂菣ꊳ鷦뚻룤㦋莄臣㎧駦鎖諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣颫鳧목룤ꮁ매ꖇ臣鮁臣膀꣦財賥袐觧⢩〴杭銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉㘺ㄶ㐮䵛ㄫ㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣䊗为笭ⴳ㕛⠭ⴲ苣龃菣ⶎⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴲ㐨钃菣ꪃ苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣嶫㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣綫㈭��뢂菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ†ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴵ㈨ꊂ菣躃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㐭⠭ⴳ孻㈨㘬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃⵽ⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㐹杭胣めㄮ㔴浭汯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣⢳洲⥌뫦늶臣膀䙔⡁⸰洵膀⸶㤴浭汯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㆒駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议룦銂偒䠭䱐銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣芀䙔ꦡ苣궸鋥鞁臣膀꣦財賥袐觧⢩㘵杭ꢁ臣龁胣䶂⡓卅⥉㔺㜴ㄮ䵛ㄫ㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤㎋㤱㰩牢ਾⵎ㍻嬭ⴵ㈨ꊂ菣躃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㈭⠭ⴴ菣膃菣ⶫⴴ菣骃菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃⵝⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴳ菣ꦃ菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰ㄵ㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣䆗ㄺㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃⴴ㔨⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴴ㉻閃菣ꪂ菣ⶭⴳ⡛ⴳ菣ꦃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣嶎菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⴩ⴴ菣膃菣ⶫⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴴ㌨ꊂ菣躃㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴴ菣膃菣ⶫⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㠲洰膀⸰㔵洶潭⥬臣钃菣뢂菣⢳洳⥌뫦늶臣膀ⴳ菣ꦃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃ㄨ㤳杭胣め㠮㌳浭汯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㎒駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰㔨䱭ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀瑅䅏⡣麛ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃㐨讁苣ㆉ〰䔥佴捁颃苣떂菣⦳苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ㌨〱杭ꢁ臣龁胣䶂⡓卅⥉㘺㐳ㄮ䵛ㄫ㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣䊗ㄺㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃⴴ㔨⠭ⴲ苣龃菣ⶎⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴴ㉻閃菣ꪂ菣ⶭⴳ⡛ⴳ菣ꦃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣嶎菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⴩ⴴ菣膃菣ⶫⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†洵꺁菣ꒂ苣궃돦ꆮ룤ꞁ꿥膰臣龁ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫⠭ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㐭笭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭嬭㌨閃菣讃菣릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃閃苣讃菣綫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫㐭ꆃ菣ꮃㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃㘨洵膀⸰〱洳潭⥬臣뒰藩隌苣뎃菣讃苣��뫦늶㈨┸胣㊁䱭胣㖁⸱洴潭⥬蟦膿뛦銂胣麃苣꾂菣ꊳ鷦뚻룤㦋莄臣㎧駦鎖諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣颫鳧목룤ꮁ매ꖇ臣鮁臣膀꣦財賥袐觧⢩㐶杭ꢁ臣龁胣䶂⡓卅⥉㔺㠵㘮䵛ㄫ㔭崶猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㩃ⵎ㍻嬭ⴵ㈨ꊂ菣躃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㈭⠭ⴴ菣膃菣ⶫⴴ菣骃菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃⵝⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴳ菣ꦃ菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲 ㄠㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃⴴ㔨⠭ⴲ苣龃菣ⶎⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴴ㉻閃菣ꪂ菣ⶭⴳ⡛ⴳ菣ꦃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣嶎菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⴩ⴴ菣膃菣ⶫⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㐶杭胣めㄮ㐰浭汯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣⢳䍄⥍㈨䱭뚺뛦ꮁ胣咁䅆㔨〰볎膀⸶㤴浭汯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㆒駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议룦銂偒䠭䱐銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣芀䙔ꦡ苣궸鋥鞁臣膀꣦財賥袐觧⢩㜳杭銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉㔺㔱㈮䵛ㄫ㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤㎋〲㰩牢ਾⵎ㉻閃菣ꪂ菣ⶭⴳ㉛⠭ⴴ菣膃菣ⶫⴴ菣骃菣뢂菣ꮃ⴩ⴵ㈨ꆃ菣ꮃ㐭钃菣龃苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣嶫菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴳ菣ꦃ菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰㈵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣䆗ㄺㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃⴴ㑛笭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭嬭㌨閃菣讃菣릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃閃苣讃菣綫㔭⠭ⴲ菣膃菣ⶫⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴴ菣膃菣ⶫⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫⠭ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㐭笭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭嬭㌨閃菣讃菣릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃閃苣讃菣綫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫㐭ꆃ菣ꮃㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃ㄨ〳杭胣め㈮㔰浭汯銂ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳洳⥌룤ꮁ뫦ꎧ臣膀뫦늶苣㆒蚈雩놄냦鞁臣芀摐汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢搨灰⥦䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵颻諥ꦉ㠨㌮洷膀〱㈮층涼汯誏臣뢂菣膃菣鲺觩⢛⸰〲洵膀⸰ㄴ洰潭⥬苣趏뿥랷郥ꦉ臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㢒莄臣ㆧ駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ㌨䱭誏臣뒰ㄨ洰⥌臣꾂苣뎃菣鞁胣䖁佴捁㌨鯥⦞臣붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂慎匲㑏臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃㐨┰臣覂〱┰瑅䅏⽣菣궂苣뎃銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧⢩〱洰⥧臣鞁臣芀卍䔨䥓㨩㔵⸷嬷⭍崱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰��⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㩂ⵎ㉻閃菣ꪂ菣ⶭⴳ㉛⠭ⴴ菣膃菣ⶫⴴ菣骃菣뢂菣ꮃ⴩ⴵ㈨ꆃ菣ꮃ㐭钃菣龃苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣嶫菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴳ菣ꦃ菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲 ㄠㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃⴴ㑛笭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭嬭㌨閃菣讃菣릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃閃苣讃菣綫㔭⠭ⴲ菣膃菣ⶫⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴴ菣膃菣ⶫⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㠹杭胣めㄮ〶浭汯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣⢳䍄⥍㈨䱭뚺뛦ꮁ胣咁䅆〨㔮䱭胣㚁㐮洹潭⥬苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀껦ꎸ苣劒ⵐ偈䍌苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁胣咂䅆ꇥ銂룤貒臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ㈨洶⥧臣鞁臣芀卍䔨䥓㨩ㄵ⸴嬲⭍崱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㈳⤱戼㹲㈊㘬뢂菣ꮃ苣궃中笭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭嬭ⴵ㈨ꆃ菣ꮃ㐭钃菣龃苣讃菣⦫㈭⠭ⴴ菣骃菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ閃苣讃菣綫菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㩁ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㐭⠭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭笭⡛ⴲ菣궃菣뎃ㄭꒂ菣ꪂ苣랂ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃閃苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣嶫ㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰㈵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ㈠鞃菣骃菣ⶳⴱ苣ꮃ㍻嬭㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫苣뮂菣ꮃⵝⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⵽苣ꮃ菣ꆃ菣袃ㄨ㐮朳胣㒁〮洹潭⥬臣亮丬뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣⢉䵄⥁ㄨ洵⥌뫦늶臣膀䉎⡓⸰㈷朸胣㒁〮洹潭⥬苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂芙雩릒详鞁臣芀ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫⠭苣龃菣ꮂ菣鲃菣膃苣ꒂ菣⦫ㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃〨㤮㤹膀⸴㤰浭汯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㢒莄臣㊫蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂蛥뒍臣膀냦⢴〳䱭ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀瑅䅏⡣麛ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣互㉡体ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼菣궂苣뎃䔯佴捁胣め臣覂〱┰銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧ㆩ㌮朴苣鞾臣芀卍䔨䥓㨩㜵⸴嬲⭍崱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㩂ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴴ㌨ꊂ菣躃㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴵ㈨꾂菣궃㐭��菣龃苣讃菣⦫㐭⠭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭笭⡛ⴲ菣궃菣뎃ㄭꒂ菣ꪂ苣랂ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃閃苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣嶫ㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃㠨㔵杭胣ㆁ㐮㤸浭汯銂苣꾂菣궃菣뾂菣⢳䍄⥍㠨䱭궸臣뚺꟨鞁臣芀臣꺁뫦늶臣袃菣隃菣ꮃ苣뾂菣誃菣⢳㌴洳膀⸱㠴洹潭⥬胣蚃菣ꦃ苣릂㠨洶膀⸰㜰洴潭⥬迥뎁냦⢴⸰㠰洳膀⸴㈶浭汯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㆒駦鎖鋦貋臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃〨臣覂〱┰瑅䅏⽣菣궂苣뎃銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧㚩〹杭苣鞾臣芀卍䔨䥓㨩㤴⸰嬱⭍崱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㩃ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㐭⠭ⴳ孻㈨㘬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃⵽ⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴴ㌨ꊂ菣躃㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈〳洰膀⸰ㄶ洲潭⥬臣钃菣뢂菣⢳洳⥌뫦늶臣膀ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃ㄨ〳杭胣め㘮㈱浭汯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㎒駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰㔨䱭ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀瑅䅏⡣麛ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃㐨讁苣ㆉ〰䔥佴捁颃苣떂菣⦳苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ㈳洴銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉㘺〱ㄮ䵛ㄫ㔭崶猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㩄ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴴ㌨笭⡛ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣綎㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭⠭ⴲ菣膃菣ⶫⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㐭⠭ⴳ孻㈨㘬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃⵽ⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㘱洷膀⸰㔲洱潭⥬苣㆒㐬뢂苣궂苣뎃㌨䱭궸臣뚺꟨鞁胣뚺뛦銂〱裥鎖蓨鞰臣龁胣傂䍤㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾灤晰⴩䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢믤ꂊ觧⢩〱㈮洴膀⸰㄰洳潭⥬迥뎁苣ꆃ菣ꮃ뫤鮉〨㈮ㄵ䱭胣め㔮㄰浭汯銂迥鲿럦袐觧ꮁ��袁臣芀迥鲿럦袐觧銂〸蓢ꞁ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂菣뾂菣벃菣⢫洳⥌迥뎁냦⢴〱䱭ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀瑅䅏⡣麛ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣互㉡体ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼〴讁苣ㆉ〰䔥佴捁颃苣떂菣⦳苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉㄨ〲杭銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉㘺㘴㌮䵛ㄫ㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣䒗㈺㘬뢂菣ꮃ苣궃中笭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭嬭ⴵ㈨ꆃ菣ꮃ㐭钃菣龃苣讃菣⦫㈭⠭ⴴ菣骃菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ閃苣讃菣綫菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ†ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴴ㌨笭⡛ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣綎㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭⠭ⴲ菣膃菣ⶫⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈〶杭胣め〮㌹浭汯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣⢳䍄⥍㈨䱭뚺뛦ꮁ胣咁䅆〨㔮볎膀⸶㤴볎潭⥬苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀껦ꎸ苣劒ⵐ偈䍌苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁胣咂䅆ꇥ銂룤貒臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ㈳杭苣鞾臣芀卍䔨䥓㨩㐵⸶嬱⭍崱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㈳⤲戼㹲上笭ⴳ㕛⠭ⴲ苣龃菣ⶎⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴲ㐨钃菣ꪃ苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣嶫㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣綫㈭㘬뢂菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㩁ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴵ㈨ꊂ菣躃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㐭⠭ⴳ孻㈨㘬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃⵽ⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†洵꺁菣ꒂ苣궃돦ꆮ룤ꞁ꿥膰臣龁ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㐭⠭ⴳ孻㈨㘬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃⵽ⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈ㄱ洰膀⸰㘱洵潭⥬臣뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ뫦늶㈨┸胣㊁䱭胣㖁⸱洴潭⥬蟦膿뛦銂胣麃苣꾂菣ꊳ鷦뚻룤㦋莄臣㎧駦鎖諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣颫鳧목룤ꮁ매ꖇ臣鮁臣膀꣦財賥袐觧㦩洸銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉㘺㜴㌮䵛ㄫ㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣䊗为笭ⴳ㕛⠭ⴲ苣龃菣ⶎⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴲ㐨钃菣ꪃ苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣嶫㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣綫㈭㘬뢂菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ��뎃苣龃菣㲉牢ਾ†ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴵ㈨ꊂ菣躃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㐭⠭ⴳ孻㈨㘬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃⵽ⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㐹杭胣めㄮ㔴浭汯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣⢳洲⥌뫦늶臣膀䙔⡁⸰洵膀⸶㤴浭汯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㆒駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议룦銂偒䠭䱐銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣芀䙔ꦡ苣궸鋥鞁臣膀꣦財賥袐觧㖩洲銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉㔺㜴ㄮ䵛ㄫ㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤㎋㌲㰩牢ਾⵎ㉻閃菣ꪂ菣ⶭⴳ㕛⠭ⴲ菣膃菣ⶫⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴲ㐨钃菣ꪃ苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣嶫菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴳ菣ꦃ菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰㌵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣䆗ㄺㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃⴴ㔨⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴴ㉻閃菣ꪂ菣ⶭⴳ⡛ⴳ菣ꦃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣嶎菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⴩ⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴴ㌨ꊂ菣躃㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈〳洰膀⸰ㄶ洲潭⥬臣钃菣뢂菣⢳洳⥌뫦늶臣膀ⴳ菣ꦃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃ㄨ㌵杭胣め㤮㠱浭汯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㎒駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰㔨䱭ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀瑅䅏⡣麛ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃㐨讁苣ㆉ〰䔥佴捁颃苣떂菣⦳苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉㄳ洰銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉㘺〲㈮胣㚁㈲㈮䵛ㄫ㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣䊗ㄠㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃⴴ㑛笭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭嬭㌨閃菣讃菣릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃閃苣讃菣綫㔭⠭ⴲ菣膃菣ⶫⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫⠭ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㐭笭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭嬭㌨閃菣讃菣릂菣鮃菣ꮃ⴩苣龃菣嶎菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⴩ⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㔱洰膀⸰㐲洲潭⥬苣㆒㐬뢂苣궂苣뎃㌨䱭궸臣뚺꟨鞁胣뚺뛦銂〱裥鎖蓨鞰臣龁胣傂䍤㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾灤晰⴩䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷��⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢믤ꂊ觧⢩㌱㠮洳膀⸰㄰洷潭⥬迥뎁苣ꆃ菣ꮃ뫤鮉〨㈮㈴䱭胣め㐮㐸浭汯銂迥鲿럦袐觧ꮁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂〸蓢ꞁ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂菣뾂菣벃菣⢫洳⥌迥뎁냦⢴〱䱭ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀瑅䅏⡣麛ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣互㉡体ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼〴讁苣ㆉ〰䔥佴捁颃苣떂菣⦳苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉㄨ㠱杭銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉㘺〰㌮䵛ㄫ㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣䎗为笭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭嬭ⴵ㈨ꆃ菣ꮃ㐭钃菣龃苣讃菣⦫㈭⠭ⴴ菣骃菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ閃苣讃菣綫㌭閃菣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ†ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫嬭ⴴ㉻閃菣ꪂ菣ⶭⴳ⡛ⴳ菣ꦃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣嶎菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴵ㈨ꆃ菣ꮃ㐭钃菣龃苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣嶫ㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃ㄨ㔱杭胣めㄮ㈹浭汯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣⢳洲⥌뫦늶臣膀䙔⡁⸰㄰洵膀⸰㤱洲潭⥬苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀껦ꎸ苣劒ⵐ偈䍌苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁胣咂䅆ꇥ銂룤貒臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ㈶杭苣鞾臣芀卍䔨䥓㨩〵⸰嬳⭍崱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㈳⤴戼㹲上笭ⴳ㕛⠭ⴲ苣龃菣ⶎⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴲ㐨钃菣ꪃ苣讃菣⦫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣嶫㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣綫㌭閃菣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㩁ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣㒫⠭ⴵ㈨ꊂ菣躃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㐭笭ⴲ菣ꮃ苣궃㌭嬭㌨閃菣讃菣릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃閃苣讃菣綫ㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫ㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰㌵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 㔠䱭臣麃苣꾂菣ꊳ껧궸臣蚯냥鞁臣㆟ㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃⴴ㔨⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴴ㉻閃菣ꪂ菣ⶭⴳ⡛ⴳ菣ꦃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣嶎菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⴩ⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㌵杭胣め〮㔸浭汯꺁냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뚺뛦⢲㠲膀洲膀ㄵ㐮浭汯뢇뿦늶苣膀菣ꒂ苣궃돦ꆝ믤许〹蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂뿦꺸臣膀ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ㤴杭苣鞾臣芀卍䔨䥓㨩〵⸱嬱⭍崱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃㩂ⵎ㍻嬭ⴵ㈨ꊂ菣躃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㈭⠭ⴴ菣骃菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃⵝⴲ菣��苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴳ菣ꦃ菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲 ㄠㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃⴴ㔨⠭ⴲ苣龃菣ⶎⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴴ㉻閃菣ꪂ菣ⶭⴳ⡛ⴳ菣ꦃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣嶎菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⴩ⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㘴杭胣め〮㜷浭汯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣⢳洲⥌뫦늶臣膀䙔⡁⸰洵膀⸶㤴浭汯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㆒駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议룦銂偒䠭䱐銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣芀䙔ꦡ苣궸鋥鞁臣膀꣦財賥袐觧㊩洲銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉㔺㄰ㄮ䵛ㄫ㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤㎋㔲㰩牢ਾⵎ㍻嬭ⴵ㈨ꊂ菣躃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㈭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃⵝⴲ苣궃菣閃苣讃菣綫㈭㔬뢂菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†ⵎ㉻꾂菣궃㌭嬭ⴵ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㈭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ閃苣讃菣綫㈭㔬뢂菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣⢉〲膀㐳㌮潭⥬迥뎁ꏩ貒냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣⢠㜲洵⥌臣뢇뿦늶苣膀䰱껥趩臣傮牡趏뿥ꢙ룤ㆭ〲蓢ꞁ㤱鲀〲瀰楳臣ꚁ㠱駦鎖諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣膀鯥鎽苣뺿迥鞁胣ꢂ苣躃菣ꮃ臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣ꚁ胣馨髧隌郥ꦉ臣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦡㄨ⸸㈲⥧苣鞾臣芀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣⢫䰱ꢁ냦⢴⸰䰵ꢁ臣鎖臣뢇뿦閁臣膀鋦貋럦袐觧꺁䡰苣㚒莄臣蒴⸶⠵鳦鶈臣㚫ⵎ䍈ꞁ胣ꆬ臣ꞁ丱䠭汃臣⦧臣ꢳ蓦놷臣뾪꿧鞁胣뺁臣놆臣鎖臣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁臣芀裥ꊛ臣龁鳦龩鯧銂냦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣莅臣릮蟩꺁듧ㆄ㌯臣鞁胣鎁臣鎖ꓥ辁臣몛뷤貁黦몇臣膀럦蒻觨몛뷤銂뿦ꖈ臣膀鯦ꮁ藩뢅苣膃菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣膀꣦財賥袐觧銂럦蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁ㄨ朲胣㊁⸱洲汯胣躏軧㚇┲芀㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰ㄠ⸰㘷⠠牢‮⹳‬‱⥈‬⸷ㄹ⠠Ɽ䨠㘽㔮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㘮‰‭⸷〴⠠Ɑ㔠䠠Ⱙ㜠㐮‷㜭㔮′洨‬″⥈‬⸷㤳⠠摤‬㵊⸵ⰸ㌠㔮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠㔮‶戨⹲猠‬䠲Ⱙ㔠㘮‰搨‬㵊⸶‵穈‬‱⥈‬⸳㠶ⴠ㌠㜮‷洨‬‴⥈‬⸳㔵⠠Ɽ䨠㐽㌮䠠ⱺ㐠⥈‬卍⠠卅⥉›㘵⸵‰䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢铧ꦉ귥蒚껥붖뻤㲋甯㰾牢ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧銂胣몟돨ꪃ菣뢅賥ꊂ菣뮂苣誏臣내菨鞢껦ꊂ菣뮂苣ꞁ胣䊁刭晡苣뎃菣꾂돨궂菣벃苣뮘껥뮴胦ꮁ臣蒁臣ꚩ꣩鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖䄊䈮刭晡藩ꂴ苣莃苣ꒂ㰺牢ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧銂胣䊁刭晡諥龀䕍⁋呁慐敳苣��莃苣ꒂ䈨䅒䅍ꞁ胣䊁刭晡苣뎃菣꾂돨뮂菣뎃苣誃菣벂飩뎮듦Ꞁ臣ꒁ臣ꚁꧨ鎨臣龁胣䊂䅒䅍苣莃苣ꒂ臣꾁胣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣몙迧鞁臣䢟獩ⴶ꣦颭剂䙁㙖〰ꢅ闩⢷苣龃菣뢅ⴲ㘷⤶苣뾽铧鞁臣芀剂䵁ꊂ菣뮂苣꾁胣떅듧钃菣鎃菣뢅苣誃菣벂迥뎁매뢅蓨뒰듧떅듧銂믤鞁臣膀䑁꺁뷥邈臣亨䑁뢅賥銂뗧뎁臣醁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀룤膵剅ꪃ菣뢅賥ꮁ苣誂裥誂鯩閁苣龁蛥ꂛ胦䶧䭅ꫥ讻呁ꂊ냦蚈꟨銂룦骮臣讂ꯩ龄뫥ꊂ菣뮂苣ꞁ臣讂胣ꚧꫥ辇臣뮴胦隌慒떅듧誏臣麝菣뎃藩隌䕍銂諥袁臣䆦偄铧龔臣讖꟥閁苣讂臣膀䕍꺁慒銪믤ꪃ菣뢅賥ꢁ郥芙臣鮊볥蒁䑁ꎔ铧貁ꫨ膂苣貂苣芀臣꺁雦閳臣膀⹃删浯湩敧Ⱳ䴠‮捓慨敢Ⱳ䔠‮慍⹹䄠獳祡映牯䈠刭晡䄠瑣癩瑥⁹慂敳⁤湯䤠瑮楲獮捩䴠䭅䄠偔獡⁥捁楴敶祴臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣鞁臣鞁胣閳껥몙飦뮙賩⢲瑓瑡瑵牯⁹湉敶瑮潩⁮敒楧瑳慲楴湯ㄩ⼱㠰ⰴ㤹⠳〲㔰맥㎴鳦⦈臣ꖻ룤꺁ꓥ뒛胣馁臣辂臣㪡⤱臣꺁苣莃苣ꒂ臣ㆯ〵䵮臣䶮䭅뗧莿뫥ꞁ껥붖臣龁臣ꢁ胣㊁ꊂ菣뮂苣銂胣開髧궪臣随苣꺁믤辂苣ꮁ胣颍룤芵苧ꢁ臣ꚁꫨ뾁迥ꎁ臣鎁臣膀苣ꮐ苣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 䴠䭅䄠偔獡뮴胦꺁諥龀苣螃菣뾂臣覂룦骮臣膀飩뎮觥莿뫥꺁雩낕臣鞁臣鞃菣莃菣鞁臣莿뫥鲿귧늛럧銂뻥龁胣鎁苣讁苣膀꣦隺髧ꪁ䥰㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢뷥ꚁ臣膂触蚠臣鞁臣貁臣ꚁ䥰㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢胥銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†뻤몤臣龁賥袐觧龮雦设鲀ㄲ꺁ꓥ辁苣膀룤風臣龁苣莃苣ꒂ䄨ꮁ苣誂껥붖臣龁胣邵黦銂믤许臣ꢡ愱臣몤臣芀臣鎁臣膀郥ꊂ菣뮂苣隌郥ꦉ臣肸臣袏臣螤闦꺁껥財臣ꒁ臣ꚁ鳦节ꯩ蒁䥰㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢苣膀ꇨ몤臣龁苣蚁臣鞁臣蚈ꇩ馁苣芀믤许臣ꢡ臣誁臣ꚁ胣㲁牢ਾ胣⮌胣꾁胣䊁刭晡臣뺯臣ꚁ薶臣炮䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵겸껥ꒀ臣ꪁ臣鎁臣銂ꓧ鞁胣㲁牢ਾ胣⮌趀臣膀ⵂ慒ꮁ꿥鞁臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣肸臣꺁薶臣炮䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵겸껥ꒀ臣芁苣貁胣㞁苣薶臣讂䥰㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢룦骮胥貁臣蒁臣ꢁ苣몤臣膀戼㹲貀⬫趀臣膀ⵂ慒ꮁ꿥鞁臣㞦苣薶臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣肸臣꺁䥰㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢룦骮胥貁臣讂臣ꢁ苣몤臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰㌵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰㌵㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†룤風ꇨㆨꮁꓧ鞁臣ꊂ菣뮂苣銂껥붖臣龁뻥꺁駦릂臣膀뻤몤臣龁賥袐觧龮雦设鲀ㄲ꺁ꓥ辁臣ꒁ臣ꚁ苣莃苣ꒂ苣趆껥붖臣��껥붖뻤㊋㠱胣㎜㔲臣设ꓧ隌郥ꦉ臣骤臣ꮁ臣蒁臣誸꣨ꊂ菣뮂苣⢤⥁苣㆒鯥袏臣螤闦麛껥붖臣龁胣邵黦銂믤许臣ꢡ戱臣몤臣芀臣鎁臣膀郥ꊂ菣뮂苣隌郥ꦉ臣肸臣袏臣螤闦꺁껥財臣ꒁ臣ꚁ臣뎹鷥炇䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵銂胣ꢡꓧ鞁臣袂臣ꮁ臣ꚁ裥麡臣讂胣ꖻ룤꺁ꇨꮁ臣蒁臣膀戼㹲龮雦设臣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ臣炮䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵ꒀ苣膀ⵂ慒꺁鯧뺯飩뎮軧ꮁ苣誂裥麡臣龁胣邵黦銂믤许臣ꢡ臣뺁臣膂苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰㌵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖䈊내菨ꊂ菣뮂苣ⶤ듧麃裦랕飩뎮苣莃苣ꒂ戼㹲 銃菣邵藨ꮅ飧내菨⢞潃潬〲⤵苣膀〱䘥卂迥뎁┱菣讃苣ꪃ菣ⶳ苣袃菣鞃菣麃苣랂菣銂郥肂偒䥍䴨摥慩整档〵〭〲倭⥂룤ꞁ鿥誤臣龁胣銃菣銻觨ꮅ臣貙듧麃匨ⵋ䕍ⵌ㠲銂胣ㆁ┰䉆膀┱菣ꮃ菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ䨨⁔慂敫⁲㌳㐵〭⤴胣誏臣ㆳ骃菣랂菣뎃릂菣것菣袃菣ꒂ苣뎃苣ꮐ苣麝뿥袠苣龃菣뢅䴨摥慩整档㔠ⴰ㄰ⴱ䉐ꢁ臣节臣䖫䕍궸臣릟ꓩ鞁臣芀臣릁臣꺁듧麃돧銂胣㖁꺁諥뾹佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣㦁┵ꧧ鞰苣뎃苣ꖃ菣벃苣벃룤ꞁ㜳蓢ꮁ뿤膌臣龁胣袃菣鞃苣뎃䔯呄⡁湉楶牴杯湥㈠㈵〰銂铧蒁臣내菨銂鯥躏臣膀ꇨ莐꣨銂铧蒁臣ꮂ苣뎃菣鞁胣鞡룥鞁臣芀㘹苣Ꞃ菣ꊂ菣뮂苣⢤駧늉藥颠鿥亟乕鞃菣벃菣膀苣뾂菣낂闧랏㌱ㄶ㈰苣ꢔ臣ꚁ꺁臣膂臣膀듧麃苣ꖻ룤꺁꿥ꚺ내菨⾞苣Ꞃ菣⦫䌺汯㉯㔰胣㖁〰医ⵋ䕍ⵌ㠲㔬〰胣ꞁ〱층䲼ꇥ莸臣龁胣㎂㐸苣Ꞃ菣ꊂ菣뮂苣⢤駧늉藥颠鿥亟乕鞃菣벃菣膀苣뾂菣낂闧랏㠷〱〸꺁臣膂臣膀듧麃苣ꖻ룤꺁꿥ꚺ내菨⾞苣Ꞃ菣⦫䌺汯㉯㔰胣㖁〰医ⵋ䕍ⵌ㠲㔬〰胣ꞁ㠴볎鞡룥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 貿韦膀賥袐觧銂믤许臣骀苣貸蟩鞁臣㪟㘹苣Ꞃ菣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣꾁胣ㆁ⸳층䲼臣䒮卍궸臣隌郥ꦉ苣膀츹䲼臣䒮卍궸臣㒫㔮볎꺁㨱꺁룥袇뫥ꞁ胩骶麛룥袇臣龁胣릟鳥⢰〱䘥卂迥뎁┱菣讃苣ꪃ菣ⶳ苣袃菣鞃菣麃苣랂菣銂郥肂㜲츰䲼Ꚃ苣ꮃ臣劮䵐⥉苣鞃菣벃菣ꮁ諥袁臣芀룤骮裥辇㜨볎⥌苣肜뗧ꊂ菣뮂苣꺁듧麃臣ꂊ臣膀⸰┲臣肜뗧䒂卍莿뫥銂뻥龁胣㎂㐸苣Ꞃ菣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣꾁胣ㆁ층䲼臣䒮卍궸臣隌郥ꦉ苣膀〱볎꺁䵄体룤ꮁ층䲼臣ㆮ㌺臣貸蟩ꚺ臣ꎀ뛧㦚鯥貸蟩鞁胣骶臣ꚁ胣閁苣ꮁ胣㖁볎꺁賥袐觧銂㔹볎꺁鿥난臣閁苣ꮁ룥袇臣膀臣꺁臣ꆁ臣㊮볎銂鳦芵苣莃苣ꒂ臣내菨ꮁ諥袁胣め㈮꺁鳦芵䵄体뿦ꚺ苣鞾臣芀듧麃苣㎒莄胣㖁‥佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤ꞁꖗ雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†郥袨呁銂胣䎁汥呬瑩牥��潬뮙賩蚕꣦⦙ꧨ겖倨潲敭慧䜠㔷ㄷ銂铧蒁臣膀내菨낕臣ꎻ鯦ꢎ껥ꒀ臣鞁臣⦦룦骮臣龁胣ꆰ跥ꮁꫨ躘臣讂臣膀菣것菣袃苣ꒂ菣궂菣馃菣뾂菣讁苣随苣몇臣膀〳裥鎖臣醁臣꒮룦ꮁ裦鞁臣芀敃汬楔整⵲汇⡯駧늌闥馨⠩㠳Ꚃ苣ꮃ迥꾁㘹苣Ꞃ菣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣貂胣㊁층䲼迥꾁㔵볎⥌ꧨ겖苣蒐苣Ꞃ菣ꮁ諥袁胣鞃菣벃菣銂胣讗鯥꾌臣蚁黥鞃菣벃菣꾌臣蚁ꧦꞁ蚈雩꾌臣蚁臣鮁臣芀賦ꢁ臣閁臣骁臣膀菣것菣袃苣閁苣ꮁ〳裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣䲁䱊䄠慮祬瑳䜠ꪃ菣肃菣銂铧蒁臣膀苣Ꞃ菣鎽臣誂⸰銧臣趩裥芙雩ꞁ胣ꮃ菣躃菣벃苣벃菣벃菣ꞁꫨ뾁迥ꎁ臣芀듧麃裦랕臣뮘껥螎銂胣䒁卍銪뷤ꚇ郧鞁臣뺯藧Ꚃ苣ꮃ臣뺯臣ꚁ껧몇臣龁胣銪뷤ꚇ郧鞁臣뺯藧내菨邈闩꺁〵뮘껥銂뻥讂臣ꮁ뿥膦臣隌郥ꦉ뿦ꚺ䤨㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢銂胣ꖻ룤꺁볥㪏㵙⭁⠨ⵂ⥁⠯⬱⠨⽃⥘䑞⤩⠩볥궸胣墁䤽㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢㰩牢ਾ苣ꢔ臣膀䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵銂裥骮臣讂臣膂臣㒮菣ꦃ菣벃苣벃뷥ꚁ臣膂돦銂铧蒁臣薆賦鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设鲀ㄲ꺁賥袐觧꺁ꓥ辁苣誸꣨鞁臣ꊂ菣뮂苣ꞁ껥붖臣龁胣邵黦銂믤许臣ꢡ愲臣몤臣芀믤许臣ꢡ臣誁臣ꚁ胣㲁牢ਾ胣⮌胣꾁胣鶁臣隌郥ꦉ臣䎌汯㉯㔰藨趘듧麃臣⚧瑧ㄻ볎꺁듦Ꞁ苣몤臣龁臣ꢁ苣ꢡ臣膀戼㹲貀⬫胣꾁胣鶁臣隌郥ꦉ臣䎌汯㉯㔰藨趘듧麃臣ㆧ〰䵮胣㆜볎꺁듦Ꞁ苣몤臣龁臣ꢁ苣ꢡ臣膀戼㹲貀⬫趀臣膀臣꺁賥袐觧貁潃潬〲ꮅ飧내菨ꞁ〱渰ꪜ뫦꺁듦Ꞁ苣몤臣龁臣ꢁ苣ꢡ臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰㐵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰㐵㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㈴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨ꢡ愲臣몤臣龁苣莃苣ꒂ苣龮雦鞁臣貾臣芙苧ꞁ胣设ꓧ鞁臣隌郥ꦉ껥붖뻤ㆋ胣㊜㜱臣骤臣ꮁ臣蒁臣ꊂ菣뮂苣銂蛥龮雦鞁胣龮雦设ㄲ鲀㈳꺁뻤몤賥袐觧꺁ꓥ辁臣ꒁ臣ꚁ룤風苣莃苣ꒂ䈨銂麛迥꾁ꓨ낕鯥龮雦鞁臣芀뗧鲞苣ꖻ룤꺁ꇨ㊨ꮁꓧ馁胣鎁臣ꞁ胣蒐苣莃苣ꒂ賥袐觧꺁룤ꒁ迥꾁ꓨ낕臣龮ꇨꮁ臣蒁臣꺁맥螝飩뎮軧銂胣ꢡꓧ鞁臣袂臣ꮁ臣ꚁ裥麡臣讂胣ꖻ룤꺁ꇨꮁ臣蒁臣膀戼㹲뢁諦龮雦设臣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ臣䦮㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢渨⥍胥銂胣내菨鞢껦꺁鯧뺯飩뎮軧ꮁ苣誂裥麡臣龁胣邵黦銂믤许臣ꢡ臣뺁臣膂苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰㐵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ��龮雦设鲀ㄲ꺁賥袐觧꺁ꓥ辁苣誸꣨ꊂ菣뮂苣ꞁ껥붖臣膀뗧鲞苣ꖻ룤꺁ꇨ㎨ꮁꓧ馁胣ꖻ룤꺁ꇨꮁ臣蒁臣膀戼㹲貀趀臣膀臣꺁賥袐觧貁䭓䴭䱅㈭ꮅ飧내菨ꞁ朦㭴츱䶼臣뮴胦銂ꓧ鞁臣鎁臣銂ꇨ鞁胣㲁牢ਾ胣⮌趀臣膀臣꺁賥袐觧貁䭓䴭䱅㈭ꮅ飧내菨ꞁ〱渰鲀츱䶼臣뮴胦銂ꓧ鞁臣鎁臣銂ꇨ鞁胣㲁牢ਾ胣⮌⬫胣꾁胣鶁臣隌郥ꦉ臣厌ⵋ䕍ⵌ㠲藨趘듧麃臣ㆧ〰䵮鳦肺臣뮴胦銂ꓧ鞁臣鎁臣銂ꇨ馁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㔴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰㐵㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†룤風ꇨ㎨ꮁꓧ鞁臣ꊂ菣뮂苣銂껥붖臣龁뻥꺁駦릂臣膀뻤몤臣龁賥袐觧龮雦设鲀ㄲ꺁ꓥ辁臣ꒁ臣ꚁ苣莃苣ꒂ苣趆껥붖臣膀껥붖뻤㊋㠱胣㎜㔲臣设ꓧ隌郥ꦉ臣骤臣ꮁ臣蒁臣誸꣨ꊂ菣뮂苣⢤⥂苣㆒鯥袏臣螤闦麛껥붖臣龁胣邵黦銂믤许臣ꢡ戳臣몤臣芀臣鎁臣膀郥ꊂ菣뮂苣隌郥ꦉ臣肸臣袏臣螤闦꺁껥財臣ꒁ臣ꚁ臣뎹鷥뮘껥螎苣膀ꇨ몤臣龁苣蚁臣鞁臣蚈ꇩ馁苣芀믤许臣ꢡ臣誁臣ꚁ胣㲁牢ਾ臩麊껥붖뻤꺁賥袐觧ꮁ臣蒁臣꺁䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵⠾䵮ꒀ苣膀듧麃ꋥ隮臣뢛꿥뮘껥螎臣袂苣蚈ꇩ鞁臣芀뗧鲞苣ꖻ룤꺁ꇨꮁ臣ꢁ苣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ⹃ꫧ뚄ꓥ낕뷤貙듧麃돧㲻牢ਾ†듧麃鿥난뻤ꚵꗦ薀臣䆮敭楲慣⁮祔数䌠汵畴敲䌠汯敬瑣潩Ɱ䴠湡獡慳ⱳ嘠讁苣鮾뗧閁苣龁迥놉ꫨ躘鯦ꮁꛦ궁臣龁臣ꎁ臣릟ꓩ鞁臣膀ⵂ慒⁦㙖〰覤闧銂苣벃菣隌臣讂㈲臣貙듧麃돧銂胣㎁韦鎖臣鞢껦ꊂ菣뮂苣ꞁ껥붖뻤㖋愸臣隌郥ꦉ臣뺯臣讂蓦鞏胦ꮁ臣蒁臣ꚩ꣩鞁臣芀菣벃苣꾁胣䊁刭晡嘠〶䔰苣뎂菣覃賥馁苣㊋꺁駧내菨뮳臣蚁臣ㆡ꾁䥧㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢氦㭴〱渰ꞁ蓦鞏胦貁臣ꎁ臣貁胣㊁꺁臣ꆁ뫤ꒁ臣궸雩꺁뿥钭木䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵꞉〱渰ꞁ臣誂胣⚁瑬ㄻ〰渰⥍苣몤臣膀㈲臣蚁臣鮛臣꾁臣꺁賥袐觧ꮁ꿥鞁臣龄迥Ꞁ苣覜臣ꚁ臣ꪁ臣⢄䥧㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢朦㭴〱〰⥍뗧鲞苣몤臣龁胣䊂刭晡嘠〶䔰ꫧ뚄ꓥ낕뷤貙듧麃돧ꮁ꿥馁苣膀껥붖뻤㖋愸臣隌郥ꦉ臣뮴胦銂ꇨ㒨臣몤臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ⹄苣뎃菣鲃臣꺁껥鎨戼㹲ㄊ龮雦设㠵꺁賥袐觧銂铧蒁臣ꢔ蟩鶾귥蒚藨趘飩뎮戼㹲 䄠㜳倵䘠ㄱ苣膀〱Ꚃ苣躃믤股룦膀┱菣讃苣ꪃ菣ⶳ苣袃菣鞃菣麃苣랂��誏臣ㆳ钃菣鎃菣뢅菣袃菣Ꚃ菣銂ꏨ薅臣龁偒䥍ㄠ㐶릟鳥궸臣릟ꓩ鞁臣芀ꖗ鯧ꮁ胣ꮅ飧내菨⢞쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵‾㍁㔷⁐ㅆ⤱苣ꆄ菨명菣Ꚃ苣꺁迥螄藨꺁髧许臣讟苣벾苣ꂁ胣鶁臣邈闩銂껥鎘臣馁苣龁苣ꮁ胣讟苣벾苣趉臣膀㍁㔷⁐ㅆ내菨銂胣ꪃ菣뢅럧鶡铧蚐ꏩꦡ냦ꮁ㨱ꞁ룥袇臣龁菣袃菣늂菣ꮁ蟦膿臣龁胣ꮅ飧貁껥趩臣蒴〲洰㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵ꮁ臩鞁臣覂ㄨ鲀㈲韦꺛膀藨趘苣节臣麃苣릂苣膀ꧨ鎨뻧⢤㵮袏臣㢯ꮁ菣뎃菣ꂃ賥鞁臣芀该ꦉ臣貵迥ꞁ韦ꮁ麛迥꾁麛㐱韦鎖꿦ꖗ諦躸臣龁胣龮雦设㠵꺁賥袐觧銂胣め㔮䠥䵐⽃⸰┲睔敥㡮‰䡰鲀銪뷤ꞁ諦躸臣龁胣ꚩ꣩꺁鳦鎖臣鎖胣궂菣ꪃ菣벃苣ꢔ臣ꚁ胣ꮅ飧邈闩銂胩㊱鯥겸껥鞁臣芀藨趘껥趩苣⢒闩閁韃맥쎅薹⼩ꢁ룤꺤胥꺁ꧧꢁ臣ꚁ껧몇臣膀ꧨ鎨뻧銂꿦莼臣讂臣膂臣뾽铧鞁臣芀껥ꢅ룧辰䌨⥒苣膀觢ㆦ⸳洵㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꺁麛胩骶藨趘룦骮臣骮뻧鞁臣芀菩蚈룧辰苣膀蟥몙藨趘껥趩臣ꚉ〵꺁麛胩骶룦骮臣骮뻧鞁臣芀藨趘裦랕臩뚻苣膀蟥꺽뻧ꢁ꿥ꞅ뻧貁〱〰浭猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰吨䌭〱〰ꮁ臩馁苣꺁臣讁臣ꎁ臣芙雩꺁럥ꢁ臣ꚁ껥ꦾ臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣ꢡ臣誁臣ꚁ胣㲁牢ਾ胣ⶌ胣꾁뿥钭臣ꪁ臣鎁臣銂ꇨ馁胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ胣⮌胣꾁裦랕臩뚻ㄨ胣㊜韃胥⦍苣ꢡ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖貀⬫胣꾁裦랕臩뚻☨瑧㈻韃胥⦍苣ꢡ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖貀⬫趀臣覮껥鞁臣뺖苦銂ꇨ馁胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ胣⮌⬫趀臣ꢃ裥꺸냥銂ꇨ馁胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ胣⮌⬫⬫胣꾁껥ꢅ룧辰苣ꢡ臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ⸲꟦薀臣隌郥ꦉ臣겖諥ꚭ髧릊黦㲜牢ਾ†臩麊뻤몤賥袐觧꺁듦Ꞁ苣膀㍁㔷䙐ㄱ䈨刭晡嘠〶䔰ꓥ낕苣뎂菣覃賥馁苣銻觨ꮅ듧麃돧⦻闧꺨꟧趤菣Ꚃ苣ꊃ菣ꮃ臣뺯臣ꚁ苣뎃菣鲃臣ꚩ꣩鞁臣芀剂䙁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰嘾〶䔰⼼畳㹰臣ꒁ臣ꚁ臣覤闧銂苣벃菣隌臣讂㍁㔷⁐ㅆ내菨뮳苣膀駩貕룥袇돦ꮁ苣誂胣䆁㜳倵菣袃믩늉藨내菨뮳䄨䍔膀苣뾂菣낂闧랏剃ⵌ㘱㤱臣覂藥讉讁苣떂菣꾂菣벃菣뎃苣鞁胣㎁韦鎖臣鞢껦ꊂ菣뮂苣ꞁ臣䊮䅒뮘껥ꒉ胣厁ⵂ㤵㠰㔸芸단膓ꮁ꿥馁苣颫臣⢄〹⤥蓦鞏胦銂苣ꢁ臣鞁臣뢁諦鞁臣芀臩麊臣龁苣궃菣뎃䄨㜳倵䘠ㄱ銂跥ꊛ臣膀㙖〰ꊂ菣躃藩覤賥銂苣벃菣隌臣讂ⵂ慒⡦ㅔ㤷䄹꺁ꓥ낕苣趆ꋧ趪臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣貂苣꺁ꧨ鎨臣��臣ꚁ胣㢁胣㆜놀뷩꺁菣릂䑃ㄭ畮港麃苣릂苣뾽铧鞁臣芀臣릁臣꺁菣Ꚃ苣꾁胣䎁慨汲獥删癩牥䰠扡牯瑡牯敩⡳楗浬湩瑧湯‬䕄讁苣ꖅ触鞁臣芀该ꦉ苣ꆄ迨뚊藦ꞁ迥릮臣膀蓧貏触閳臣随苣놉臣龁胣㎂莄臣㖧裥鎖⸰㔲袃菣鞃苣뎃䔯呄ꮁ髦늜臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣䆁㜳倵䘠ㄱ苣릟ꓩ閃菣릂苣讁苣ꆎ迥鞁臣芀蓨ꊛ臣龁듧麃苣躏鯩鞁胣ꂁ뿥蚈鯩ꮁ臣醁ㄨ〵爰浰胣㖁裥鎖胣㒁蓢⦃胣꾿臣ꞁ菣ꪃ菣랂菣뚺뛦銂駩뮎臣龁胣내菨銂胣麃苣趃苣Ꚃ菣袏臣ꮂ菣랂苣ꂃ苣ꮐ臣ꪁ臣傄卂臣趆蟦膿臣膀苣Ꚃ菣袃臣龁胣내菨銂룤風臣龁苣蚁臣鞁臣ꂁ뿥蚈鯩ꮁ臣醁臣傦卂苣꒙軥鞁胣颍룤내菨뢇뿦늶苣膀〱츰䲼臣꺚룤ꢳ냥ꮁ苣誂菣Ꚃ苣鎽臣誂臣肉ꛨ내菨낕臣膀臩閁苣讂苣蚁臣膀〵麃菣ꪃ苣ꮃ㔺┰䉐⡓뷤趩鎽ꧧ⦍臣袏臣ㆯ〰倥卂臣뾪ꏨ鞁臣芀㍁㔷⁐ㅆ銻觨ꮅꃦ銂胣麃苣릂뷥龁苣㒊駧螸胥꺁듧麃臣麃菣ꪃ苣ꮃ苣ꢔ臣ꚁ돦蒰臣龁胣ꢳ냥貾鲀놀믤薆臣膀臣릁臣꺁듧麃돧ꮁ臣蒁臣ꮅ飧貁꣦讫臣貂臣⢟듧ㆄ〵胣㎜〰浭猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设㐲胣㊁膀㘲胣㖁膀㠵胣㖁膀㐶胣㚁膀㘶迥뎁㔱꺁賥袐觧銂胣め㔮䠥䵐⽃⸰┲坔䕅㡎‰桰鲀讁迥꾁〲攥据灡楳⽮┱䵄体臣ꚇ雦ꞁꫨ붣臣龁胣鎁臣뾪ꏨꦉ苣膀〱洰⽧杫臣颍룤貵迥辇臣鞁臣膀菣Ꚃ苣ꮁ뗧ꎏ臣閊룤鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ臣貵迥閊룤貾芙雩ꞁ胣貺藩隌苧ꂴ苣ꢔ臣ꚁ菣Ꚃ苣銂껥붥귦閁臣龁胣ꮅ飧銂돦辄럦辁裥꒙臣膀洱꺁뫦ꎧ럧鶡뛦⢲㔲䵭菣ꪃ苣ⶹ䍈⡬䡰⸷⤵胣㊁䵭䔠呄⡁䡰⸸⤰胣㊁䵭䔠呇⡁䡰⸸⤰胣ㆁ吥楲潴⁮ⵘ〱膀⸰┱䑓膀〵䵭丠ⵡⵂ佐膀洲⁍慎佖膀洴⁍慎倭特倭㑏胣㊁韃菣릂菣ꆂ苣벃苣뮘껥ꒉ苣꾂菣ꮃ苣ꢔ臣ꚁ敍楤慭档湩⡥䑂䈠潩捳敩据⥥臣鮃菣뢂菣ꒂ苣鞁臣芀닧붣菣ꊃ苣趃菣袃苣㆒㔮汭臣뚺꟨ꦷꇨ늶苣ꖅ苣龁㈱汭菣ꪃ菣궃菣것菣ꆮ臣뮧臣膀냦誸臣鶿賦鞁臣芀臣릁臣꺁苣뎃菣ꮃ苣鮃菣뢂菣ꒂ苣鞁臣貾胣ㆁ汭臣鮃菣뢂菣벃菣銂苣莃菣뎃菣ꮃ菣ꆮ臣뮧臣膀莄胣ㆁⰴ〰爰浰臣ㆧ蚈雩ꂁ뿥蚈鯩ꮁ臣醁臣芀〵츰沼臣薸뻦뚺꟨ꦉ苣낖臣蒁껧ꮁ꟧鞁胣ꖀ胩랆蟥閁臣膀苣ꢂ苣뾂菣隃菣莃菣袏臣䖯楬慳䴨䑓ꊂ菣뮂苣銂铧蒁苣炋剅誏臣璳剅꺁껥辇賥ꢔ臣ꚇ郧鞁臣芀䕰䭒琯剅꺁꿦銂뇦骮臣ꚁ럧ꊽ꿧늛苣몢껥馁苣趉臣膀〲胣ㆁ⸳膀⸸膀⸵膀⸳膀⸲膀⸱膀⸱膀⸰膀⸰膀츰枼츯沼臣莿뫥ꮁ臩馁苣袂臣ꮁ胩骶⼱趀룥袇苣龮雦鞁臣膀卂馨뫦늛럧銂뷤붣臣龁胣䊂潩慒鎟雦銂卂貸蟩늶迥뎁룥袇臣龁ꧨ鎨뫦ꎧ觧ꮁ諥袁臣芀苣뎃菣ꮃ苣꒮룦ꞁ㔱裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣厁数瑣慲慍鞃菣벃菣ꪃ菣��肃菣ꞁ㤵渵ꞁꫨ뾁迥ꎁ臣芀꣦隺鯦骷臣钯볨鞁臣뾂菣醃苣ꪳ뿦ꚺ臣뢛꿥겸껥ꒀ苣鞾苣芀苣ꢂ苣뾂菣隃菣莃菣蚈黦ꞁ䕰䭒琯剅钯苣몱껥馁苣龁苣ꮁ胣㖁츰枼臣ꮅ飧뚺꟨ꦉ苣膀湉楶牴杯湥鲀㈱鎃苣ⶹ菣ꪃ苣䢹汃匠卄倭䝁ꞁ鯩鞰돦開臣鮁臣芀䉩潬뮧胩薣뷧銂铧蒁臣늂菣뚊觧銂菣袃菣뮂菣궃菣릂蛨誸臣뮧臣膀곦蒁臣鎁苣銂菣궃菣꾂臣膀闧ꪁ苣肸곦鞊뷤ꞁ胣㒁蓢ꞁ뗧鲤苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀䕰䭒迥뎁䕴䭒臣뺯臣ꚁ뫤趇菣궃菣隃臣貂臣Ꚃ苣릂苣뎃菣궃菣袃苣膀䥌䌭剏传祤獳祥뮙賩蚕꣦⦙菣벃菣벃苣ꢔ臣ꚁ苣궂菣讃菣낂臣龁胣炂剅⽋䕴䭒臣ꒁ臣ꚁ뻥覂苣讂藥ꮖ鯨覅꿥ꚺ臣钯苣鞮蟥鞁胣뺯藧ꪜ蟥蚐苣뎃菣ꮃ臣꺁꿦⢔⤥臣ꢡ臣芀䱅卉ꮁ苣誂䕰䭒琯剅钯苣몱껥馁苣龁苣ꮁ胣䶁獥卯慣敬䐠獩潣敶祲䴨䑓⠩苣뾂菣낂闧랏ㅋㄵ㜰鞃菣벃菣銂菣벃苣벃臣随触겪飦뢛臣鞁臣貁臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣ꆰ跥ꮁꫨ躘臣讂臣膀卍鞃菣벃菣銂胣ㆁ〵볎⽬苣Ꞃ菣꺁菣궃菣궂菣낂럧鶡뛦ꞁ芙雩隃菣莃苣鞁胣骶臣ꚁ〲츰沼臣鞴뗦ꢔ럧鶡뛦ꞁ麛듦蒵臣龁胣㎂츰沼臣ꎀ뛧貸蟩떂菣鞃菣銂苣Ꞃ菣ꮁ諥袁胣ꦷ苣讁臣ꪔ详鞁臣貁苣⢉듧㖄〰灲⥭菣것菣袃苣膀莄臣芵ꓥꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣鞃菣벃菣銂〲츰沼臣ㆮ袃菣릂듦蒵铧ꦷꇨ늶臣㒧鯥鞴뗦鞁胣㊁층沼ꓦ몇諦鎽뫦늶苣馁臣ꚁ臣Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣膀껥ꦸ臣ㆧ駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣⢟듧㖄〰灲⥭胣鞃菣벃菣銂〲츰沼듦蒵铧ꦷꇨ늶臣㒧鯥鞴뗦鞁胣ㆁ〵볎꺁菣벃菣ꦷꇨ늶爨慥⁤畢晦牥銂臣릁臣꺁苣Ꞃ菣ꮁ諥袁臣芀菣것菣袃苣䶒䑓匮㙉〰ꞁꫨ뾁迥ꎁ臣芀臣꺁苣莃苣ꒂ臣꾁胣ꊂ菣뮂苣꺁럧ꊽ꿧늛臣꺁苣邃菣貁迥붃臣ꪁ苣袂臣ꮁ胣銪뷤誏臣隌郥ꦉ蟥蚐臣龁苣뎃菣ꮃ苣鮛臣꺁闧ꪁ苣貸蟩ꚺ臣ꚩ꣩鞁臣芀䕰䭒迥뎁䕴䭒苣낂菣ꮃ臣覂胣邃菣꾂苣ꦃ苣뎃菣⢉卂랂苣誃菣⦫苣鮸臣膀䕰䭒琯剅꺁꿦銂뇦骮臣膀믤辄臣ㆫ〰ꞁ꣨骮臣ꚁ胣ꪜ蟥蚐ꫥ鎽苣뎃菣ꮃ臣뺯臣ꚁ귦辦賥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 䈠刭晡飩뎮觥ꮁ苣讂䕰䭒臣뮘껥꾁胣䊁䅒뮘껥꺁臣膂臣꾉ꗥꪁ雨鮊귥蒚菣벃苣벃倨麃菣ꮂ菣⦼臣芁苣芀껥붖뻤㊋膀㔲胣㊁膀㜵胣㖁膀㤵胣㚁膀㔶胣㚁誏臣ㆳ㘵臣隌郥ꦉ臣㎯┰믤誸臣炮剅⡋䕰䭒琯剅⥋臣뮘껥銂ꓧ鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㌊麃苣릂臣꺁苣뎃菣鲃諥鮊ꧨ鎨戼㹲 瀠剅꺁飩뎮臣ꒁ臣ꚁꧨ鎨臣龁룤風⹃꺁〱臣隌郥ꦉ臣蚁臣膀ꒁ臣隌郥ꦉ龮雦设闧랏㐲胣㊁膀㠵胣㖁膀㐶胣㚁膀㘶迥뎁㔱ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉꮁ臣蒁臣誸꣨ꚩ꣩䒓ㄮ臣貐꟦꺁諥鮊ꧨ鎨苣龮雦鞁臣芀뗧鲞臣膀ꧨ鎨臣龁ꒁ臣隌郥ꦉ臣蚁臣꺁ꒁ臣膀ꫥ鎽臣��ꚇ뷧鞁臣開觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣ꮅ飧꺁룧辰ㄨꖗ雩꺁蟥꺽뻥膀裥龜臣ꮅ飧릮ꧧ袂苣辰臣蒁맥螝藨趘껥趩袏臣覮껥뺖苦⢣㐱韦鎖臣ꚇ뷧貾胣鶈鳦꺁맥螝藨趘껥趩臣貐臣袂臣ꪁ맥螝藨趘껥趩銂苣龁苣鞁臣鎁臣銂껥벨臣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겖觥ꚇ雦龮雦设겜駧躘臣隌郥ꦉ誁鯩ꦡ鿥⦺苣ꮐ苣ꮂ菣뮂菣ꒉ臣뾪ꏨ㪽⼼㹵戼㹲뮃郥ꮂ菣뮂菣궸臣ꮐ蟩㪏戼㹲㴊〶杭듦Ꞁ雨ꒉ裦蚈䄨䥐⬩〶杭䄠楶散⭬㌱杭匠䝓胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ菣떂苣몂꺁ꇧꪳ苣ꦃ菣뎃苣鞃苣ꮃ룤ꮁ郥袨㌱洳꺁닧ꮜ胣䆂楶散⽬卓趇蟩꾁ꛦꖕ蟩ꞁ苣蒁胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ触蚠㰺牢ਾ⸱ꇧꪳ苣ꦃ菣뎃苣鞃苣ꮃ臣認裥銂裥ꊛ臣膀臩鲮薿ꛨꮁ뿥颁臣낍苣颻臣讂颭裥馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㈊閺菩ꮂ菣뮂菣認裥銂胣芠菩ꮁ藥ꚁ苣込雦銂若袁臣ꮂ菣뮂菣薅臣鎂ꧦꮁ藥貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㌊颍룤꺁꣨辇铧馴룤ꞁ裦蚈䄨楶散ⱬ匠摯畩⁭瑓牡档䜠祬潣慬整匨䝓膀偁⥉苣袨蟩馁苣⢋꣨辇臣ꢁ臣蚈黦ꢔ臣鎂臣鎂臣ꢢꋨ随苣銂臣讂芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㐊蒐裦蚈臣趇蟩銂꣨늌臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ⸵냥閁臣릂菣膃菣ꦃ臣뺹蟧覲鳦銂꣨辇铧馴룤ꞁ돦辄럦辁룤ꒁ跥蚈臣랷郥馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㘊랷郥鞁臣覲鳦銂볦鞖뗧놔臣ꮂ菣뮂菣ꮁ돦辄럦辁꟧馁胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ⸷룤ꢃ跥蚈苣ꮂ菣뮂菣ꮁ藥貂胣몢껥ꮁ雩膂뻨뾁胣ꮂ菣뮂菣銂賦ꢁ臣閁臣ꚁ蛥릮觧銂럦袐蚈藩閁臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ⸸닧ꮜ臣ꮂ菣뮂菣꺁ꃩꢃ臣醿臣蒁臣趁臣覂胣ꮂ菣뮂菣銂럧蒂臣ꮁ苣莃菣뎃苣鞁胣覲鳦銂닦许臣鮁苣⢋敳瑴敬芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㤊ꮂ菣뮂菣銂臩螈臣馨귨銂믤醁臣辰臣蒁菣뎃鞁臣鞁臣貂苣随苣몇臣꺁臣膍裥Ꞥ臣蒁苣꺁ꮁ藥貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢雨ꒉ蟥릖껥붖뻤ⶋ鳦몙飦꺁賥袐觧⢩臩ꊛꇥ몟銂郥肂賩ꒉ臣뾪ꏨ㪽⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ触蚠㰺牢ਾ⸱菣꾂菣벃苣膀뫤뢅賥놂苣ꂴ胣꾂菣릂菣鎃菣뎃迥뎁跥蚈臣鶃菣覃菣銂꿧躁臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ⸲偁銂諥袁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㌊뚺꟨鞁臣鶃菣붂菣馃菣袃〸迥뎁菣鎃菣뎃臣议苣認裥銂듧뒰룤ꮁ郥肂胩銲铧뚺뛦銂铧蒁臣膀ꯩ鮁苣궖胩銲ꧦꞁ胩銲臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ⸴潃業⁬㤱膀⸰㜳∵苣꾂菣벃菣銂铧蒁臣ꦑꃧ馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼��醀⼼䥄㹖㔊膵该꒱매ꖇꧦ銂铧蒁臣뺹蟧馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㘊䌮浯汩ㄠ㜹胣め〮㔷릂苣ꪃ菣뎃苣ꢔ臣ꚁ釦閠臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ⸷苣궃苣鶃菣覃菣膀苣蚃苣ꪃ菣뢅菣낂菣랂苣ꂃ苣ꂊ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ⸸蚈雩隃菣뎃菣馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㤊ꂌ觥銂鳥꺸臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ〱뒰胦꺚蛨뎂菣蚃苣뎃苣ꂌ觥芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤ꪕ迥㖷膀㐶迥뎁㔶臣墮럧邵駦ꎧ黦㪐⼼㹵戼㹲 龮雦设闧랏㠵胣㚁誏臣㚳꺁뷥讅꺁骷닧ꮜ鯥颊菣뾂菣뎃臣膀裥邞賥ꚭ迥뎁觧蚐髧릉胦閩뻤꺁裥躇臣肊ꇨ薀臣ꢑ鿧꺁뻥ꖝ臣肊ꇨ誏臣薣뷧銂铧蒁臣겸껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀鯥ㆳ胣뎛誏臣뎛꺁鯥颊菣뾂菣뎃苣膀蟨開駧ꎕ苣ꪃ菣袃胣讃菣놂菣閃苣ꮃ苣벃迥뎁菣ꊂ菣뾂苣ꂃꓥ趇苣袃菣莃菣鲤蟥ꢙ苣馂臣龁胣薊塋럧뺔냥閳臣袂苣傋乁污瑹捩污鯥颊꣨랂苣蚃菣銂铧蒁臣鞾臣芀骷닧ꮜ鯥颊菣벃苣銂뻥讂臣ꮁ铧蒁臣覲鳦떂菣鞃菣銂胣랂菣뎂菣벂菣邃菣꾂苣ꦃ苣뎃菣鞃菣벃菣誸臣覼臣龁胣뎛膀鯥㎳迥뎁鯥㖳臣誁臣ꚁ胣㊁룎꟨⢒냂⠩뢻銂菣벃苣랼뫥⢦뢻ꮁ꿥鞁臣鞃菣莃菣馁苣芀껥붖뻤ꪕ迥㖷膀㐶迥뎁㔶臣鶁苣麁苣꺁뷥讅臣ꒁ臣ꚁ臣墮䑒菣뾂菣뎃臣膀觧骮臣ꊽ藦ꮁ觧覜臣节臣ꞁ臣誂胣㊁룎꟨⢒膀鷩鎖髩撔ꮄ誏臣⾳迥꾁鯧뺯菣벃苣랼뫥ꞁꇨ馁臣ꢁ臣ꞁ臣讂룤ꎀ臣릉鳦꺁鯥颊菣벃苣銂ꓧ鞁臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ㈠룎꟨誏臣ꊝ雩钚꺁觥誂뷥ꚁ臣誁臣ꚁ臣辁苣讁臣꒪럥꺁꿧늛臣芁苣鞾苣꺁臣膀苣뎃菣ꮃ臣랅뷤蒚臣ꊽ藦銂觧骮臣讂臣膂臣墫䑒菣뾂菣뎃苣钯볨馁苣붥臣鞁臣릖돦꾁胣ꪜ鿧꺁苣뎃菣ꮃ臣墮䑒菣뾂菣뎃苣ꊗ鿧꺁뷥讅臣墮䑒菣뾂菣뎃룤ꮁ蟩궁苣릖돦ꞁ臣讂胣设臣낁胣鎽ꗦ薀臣膀鳦躘듧뢛臣겪飦馁苣릖돦銂铧蒁臣鞾臣龮雦设闧랏㠵臣ꪜ鿧꺁苣뎃菣ꮃ臣墮䑒菣뾂菣뎃苣뎛誸臣趇臣膀뷥肊ꇨ蚈蟩꺁냥肖髧肊ꇨ誏臣ꖟꛨ銂铧蒁臣膀鳦ꖟ臣떂菣鞃菣꺁剘醃苣벃菣貁胣龮雦设闧랏㠵臣ꊽ藦ㆋ臣墮䑒菣뾂菣뎃臣龮돨蒚臣貐臣ꞁ臣讂臣ꦁ臣讁苣릮飦ꮁ裥骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣墂䑒菣뾂菣뎃臣뎛ꢁ껥ꪳ髧ꮁ郥颁臣芁苣뒠郥膀藥꺁鳦ꖟ臣ꊽ藦銂껥鎘룤ꒁ귦몢臣膀껥붖뻤ꪕ迥㖷꺁뷥讅ꢁ觧骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣貐臣릖돦銂胣龮雦设闧랏㐶迥뎁㔶臣ꪜ鿧꺁뷥讅臣떂菣鞃菣銂鯥㎳迥뎁鯥㖳臣钯볨馁苣꺁臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†츲銧迥꾁鷩鎖髩撔臣膀觧骮臣邵駦ꊽ藦��귨ꖈ臣讂룤膦臣릖돦ꞁ臣讂臣膀鯧뺯菣벃苣랼뫥銂꿦莼臣讂臣ꢁ苣鮜臣鞁臣鎁臣貁臣讂胣誸꣨鞁臣袂臣ꮁ胣뢛꿥钃菣꾂볥ꚺ臣膀뷤ꢔ臣讂藥鎽髧ꪁ鯥颊꣨誏臣蚈黦肊ꇨ薀臣떂菣鞃菣뾪ꏨ肊ꇨꮁ苣ꎁ臣覤该馁苣꾏菨Ꞁ臣芁苣芀菣벃苣랼뫥꾁胣肜苣랼臣钃菣꾂臣钃菣꾂볥ꚺ臣뺯臣讂볥ꚺ臣鞁臣놠釥馁苣芀剘ꞁ臣랼뫥颍뷤꾁苣Ꚃ菣袃闦⾰꟧ꞁ臣讂胣뚵꿥ꮂ苣뎃菣낕ꮂ苣뎃菣낕芙雩쎓ꮂ苣뎃菣芙雩㶓苣Ꚃ菣袃闦⾰꟧쎒㆗銧臣芁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤ꪕ迥㖷膀㐶迥뎁㔶臣ꊽ藦ㆋ臣몤럥낵鿦놆蟩겸껥㲚甯㰾牢ਾ†ꓧ꺷뗨뮟蛧辇룦骮臣咯⁁湉瑳畲敭瑮⁳卄⁃ㅑ〰䐠䍓ꏨ꺽苣ꢔ臣ꚁ껥붖臣龁胣ㆂ莄蚈臣ꂊ蛧龀뫥芀苣뎃菣ꮃ苣ꒂ苣ズ㐮胣㆜㔮杭胣떂菣ꊃ苣ꦃ菣銂鯥㊳胣뎛誏臣뎛ꮁ臣貂臣貂ꓧ馁胣ં䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†뿨ꂊ臣讅꟦ꢁ臣ꚁ胣겜駧躘臣膀胣ꊽ藦ㆋ胣ꢁ귨ꖈ臣貂苣릉껥꺁鯥鎽뷥讅臣亮笭ⴳ㕛⠭ⴲ苣龃菣ⶎⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⴲㄨㄬ뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃⵝⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃貀뷥讅趀臣颭裥閁苣讂觧骮臣몛뷤ꊽ藦꺁ⵎ㍻嬭ⴵ㈨ꊂ菣躃㐭钃菣龃苣讃菣⦫㈭⠭菣袃菣銃菣궃㈭ⵈ菣ꦃ菣ⶳⴴ苣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃⵝⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃誏臣膀胣ꊽ藦ㆋ胣ꢁ귨ꖈ臣貂苣릉껥꺁鯥鎽뷥讅臣亮笭ⴳ㉛⠭ⰱⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣⦫㔭⠭ⴲ菣膃菣ⶫⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃⵝⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⰲⴵ苣閃菣ꪂ菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃苣邏뻤馁苣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀鯥醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㠵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰㔵㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰〶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰㘵㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈴㘶㐶琮晩㸢〰㔰㈴㘶㐶琮晩ꃂ〰㔰㈶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㘲㘶⸴楴≦〾〰㐵㘲㘶⸴楴쉦゠〰㘵㰳愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬