(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉ又はＩＩ：
【化１】
0005419468.tif 000180
（式中、
ｍは０、１又は２であり；
ＹはＮＨ、Ｏ又はＳであり；
ＢＧは、−Ｘ−Ｌ−Ｘ１−であり；
Ｘ及びＸ１は独立して、
１）Ｏ、
２）ＮＲ１３、
３）Ｓ、
４）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
５）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ、
６）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３−、
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、
【化２】
0005419468.tif 000181
から選択され；
Ｌは、
１）−Ｃ１−Ｃ２０アルキル−、
２）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、
３）−Ｃ２−Ｃ４アルキニル−、
４）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
５）−アリール−、
６）−ビフェニル−、
７）−ヘテロアリール−、
８）−ヘテロシクリル−、
９）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１０）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１１）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、１２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１３）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ビフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１４）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１５）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１６）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１７）−アリール−Ｙ−アリール−、
１８）−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール−、
１９）−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロシクリル、
【化３】
0005419468.tif 000182
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ビフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され；
Ｑ及びＱ１は独立して、
１）ＮＲ４Ｒ５、
２）ＯＲ１１又は
３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１
から選択されるか；或いは、
Ｑ及びＱ１は独立して、
１）アリール又は
２）ヘテロアリール
から選択され、該アリール及びヘテロアリールは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され；
Ａ及びＡ１は独立して、
１）−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ２ＣＨ２−、
３）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
４）−ＣＨ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−、
５）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
６）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−又は
７）−Ｃ（Ｏ）−
から選択され；
Ｒ１及びＲ１００は独立して、
１）Ｈ又は
２）１つ以上のＲ６置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ２及びＲ２００は独立して、
１）Ｈ又は
２）１つ以上のＲ６置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ３及びＲ３００は独立して、１つ以上のＲ６置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は各々独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）−アリール、
９）−ヘテロアリール、
１０）−ヘテロシクリル、
１１）−ヘテロビシクリル、
１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、
１４）−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９又は
１５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７又は
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９
であり、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）又は
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル又は
１４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル
であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１又は
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１
であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換されるか；
或いは、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している窒素原子と共に、１つ以上のＲ６置換基で任意に置換される五、六又は七員複素環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル又は
２２）ヘテロビシクリル
であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル又は
１０）ヘテロビシクリル
であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され；
Ｒ１３及びＲ１４は各々独立して、
１）Ｈ又は
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル
であるか、或いは、
Ｒ１３とＲ１４は結合して複素環又はヘテロビシクリル環を形成し；
Ｒ２０は、
１）Ｈ、
２）ＮＨ２又は
３）ＮＨＦｍｏｃ
である）で示される化合物またはそれらの異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体若しくは互変異性体、或いはそれらの塩。
【請求項２】
Ａ及びＡ１が共にＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ及びＡ１が共にＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＣＨ２であり、Ａ１がＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ及びＡ１が共にＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ及びＡ１が共にＣ（Ｏ）ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
化学式１Ａ〜１Ｃ：    
【化４】
0005419468.tif 000183
【化５】
0005419468.tif 000184
（式中、ＢＧ、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３及びＲ３００は、請求項１に記載の通りである）の化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
化学式２Ａ及び２Ｂ：
【化６】
0005419468.tif 000185
【化７】
0005419468.tif 000186
（式中、ＢＧ、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３及びＲ２０は請求項１に記載の通りである）の化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化学式１ａ〜１ｃ：
【化８】
0005419468.tif 000187
【化９】
0005419468.tif 000188
（式中、Ｌ、Ｘ、Ｘ１、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３及びＲ３００は請求項１に記載の通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化学式１．１ａ〜１．１ｃ：
【化１０】
0005419468.tif 000189
【化１１】
0005419468.tif 000190
（式中、Ｌ、Ｘ、Ｘ１、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５及びＲ５００は請求項１に記載の通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
化学式２ａ：
【化１２】
0005419468.tif 000191
（式中、Ｌ、Ｘ、Ｘ１、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３及びＲ２０は請求項１に記載の通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ及びＸ１が独立して、
１）Ｏ、
２）ＮＲ１３、
３）Ｓ、
４）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−、
５）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化１３】
0005419468.tif 000192
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ及びＸ１が独立して、
【化１４】
0005419468.tif 000193
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌが、
１）−Ｃ１−Ｃ２０アルキル−、
２）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
３）−アリール−、
４）−ビフェニル−、
５）−ヘテロアリール−、
６）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
８）−アリール−Ｙ−アリール−、
【化１５】
0005419468.tif 000194
から選択され、該アルキル及びシクロアルキルが、１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ビフェニル及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが、
【化１６】
0005419468.tif 000195
（式中、ｒは、整数１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である）からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
化学式１．１〜１．１８：
【化１７】
0005419468.tif 000196
【化１８】
0005419468.tif 000197
【化１９】
0005419468.tif 000198
【化２０】
0005419468.tif 000199
【化２１】
0005419468.tif 000200
（式中、ｒは整数１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３及びＲ３００は請求項１に記載の通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
化学式２．１及び２．２：
【化２２】
0005419468.tif 000201
（式中、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３及びＲ２０は請求項１に記載の通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ１００が共にＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ１００が共にＣＨ３である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２及びＲ２００が共に、ＯＨで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２及びＲ２００が共にＣＨ３である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２００がＣＨ３である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２及びＲ２００が共にＣＨ２ＯＨである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２及びＲ２００が共にＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３及びＲ３００が共にＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３及びＲ３００が共にＣ（ＣＨ３）３である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｑ及びＱ１が共にＮＲ４Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａ及びＡ１が共にＣ＝Ｏであり、Ｑ及びＱ１が共にＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が、
１）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
３）−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
４）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
５）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
６）−アリール、
７）−ヘテロアリール、
８）−ヘテロシクリル又は
９）−ヘテロビシクリル
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルが、１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルが、１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され、Ｒ６及びＲ１０が請求項１で定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４がＨであり、Ｒ５が、
１）−Ｃ１−Ｃ６アルキル又は
２）−アリール
から選択され、該アルキルが１つ又は２つのＲ６置換基で任意に置換され、該アリールが１つのＲ１０置換基で任意に置換され、Ｒ６及びＲ１０が請求項１で定義される通りである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４がＨであり、Ｒ５が、
【化２３】
0005419468.tif 000202
【化２４】
0005419468.tif 000203
（式中、ｎは０、１、または２であり、ＸはＯ、Ｓ、またはＳＯ２である）からなる群より選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａ及びＡ１が共にＣＨ２であり、Ｑ及びＱ１が共にＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４及びＲ５が各々独立して、
１）ハロアルキル、
２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）−アリール、
８）−ヘテロアリール、
９）−ヘテロシクリル、
１０）−ヘテロビシクリル、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１２）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、
１３）−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９又は
１４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１
であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルが、１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルが、１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され、Ｙ、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が請求項１で定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４及びＲ５が独立して、
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１又は
４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１
から選択され、該アルキルがＲ６置換基で置換され、Ｒ６及びＲ１１が請求項１で定義される通りである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４がＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり、Ｒ５が、
【化２５】
0005419468.tif 000204
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４がＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ５が、
【化２６】
0005419468.tif 000205
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４が、
【化２７】
0005419468.tif 000206
であり、Ｒ５が、
【化２８】
0005419468.tif 000207
である、請求項３２に記載の化合物。    
【請求項３６】
【化２９】
0005419468.tif 000208
【化３０】
0005419468.tif 000209
【化３１】
0005419468.tif 000210
【化３２】
0005419468.tif 000211
【化３３】
0005419468.tif 000212
【化３４】
0005419468.tif 000213
【化３５】
0005419468.tif 000214
【化３６】
0005419468.tif 000215
【化３７】
0005419468.tif 000216
【化３８】
0005419468.tif 000217
【化３９】
0005419468.tif 000218
【化４０】
0005419468.tif 000219
【化４１】
0005419468.tif 000220
【化４２】
0005419468.tif 000221
【化４３】
0005419468.tif 000222
【化４４】
0005419468.tif 000223
【化４５】
0005419468.tif 000224
【化４６】
0005419468.tif 000225
【化４７】
0005419468.tif 000226
【化４８】
0005419468.tif 000227
【化４９】
0005419468.tif 000228
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物およびそれらの塩。
【請求項３７】
【化５０】
0005419468.tif 000229
【化５１】
0005419468.tif 000230
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物およびそれらの塩。
【請求項３８】
化学式１−ｉｖ、２−ｉｖ、３−ｉｉ、４−ｉ、６−ｉｉ、７−ｖ、８−ｉｉ、８−ｉｉｉ、１７−ｉ、１８−ｉ、１９−８、１９−３、２０−２、２０−４、１９−２、または２０−１ａ：
【化５２】
0005419468.tif 000231
【化５３】
0005419468.tif 000232
【化５４】
0005419468.tif 000233
【化５５】
0005419468.tif 000234
【化５６】
0005419468.tif 000235
【化５７】
0005419468.tif 000236
【化５８】
0005419468.tif 000237
【化５９】
0005419468.tif 000238
【化６０】
0005419468.tif 000239
【化６１】
0005419468.tif 000240
【化６２】
0005419468.tif 000241
【化６３】
0005419468.tif 000242
【化６４】
0005419468.tif 000243
【化６５】
0005419468.tif 000244
【化６６】
0005419468.tif 000245
【化６７】
0005419468.tif 000246
（式中、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３、ＰＧ４、およびＰＧ４００は保護基であり、ｒは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｌ、Ｘ、Ｘ１、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５およびＲ５００は請求項１に記載の通りである）で示される中間体化合物。
【請求項３９】
上述の請求項１の化学式Ｉで示される化合物を生成するためのプロセスであって、
ａ）化学式１（ｉｖ）：
【化６８】
0005419468.tif 000247
（式中、ＰＧ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＱは本明細書で定義される通りである）で示される２個の中間体を溶媒中でカップリングする工程と、
ｂ）化学式Ｉの化合物を形成させるため、保護基を除去する工程と
を含む、プロセス。
【請求項４０】
上述の請求項１の化学式Ｉで示される化合物を生成するためのプロセスであって、
ａ）化学式２（ｉｖ）：
【化６９】
0005419468.tif 000248
（式中、ＰＧ４は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＱは本明細書で定義される通りである）で示される中間体と活性化二酸（０．５当量）を溶媒中でカップリングする工程と、
ｂ）化学式Ｉの化合物を形成させるため、保護基を除去する工程と
を含む、プロセス。
【請求項４１】
増殖性疾患または不十分なアポトーシスを特徴とする病状を治療又は予防するための、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４２】
癌を治療又は予防するための、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４３】
以下：
ａ）エストロゲンレセプターモジュレーター、
ｂ）アンドロゲンレセプターモジュレーター、
ｃ）レチノイドレセプターモジュレーター、
ｄ）細胞毒性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
ｌ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）内在的多剤耐性の阻害剤、
ｏ）制吐剤、
ｐ）貧血の治療に有用な薬剤、
ｑ）好中球減少の治療に有用な薬剤、
ｒ）免疫増強剤、
ｓ）プロテアソーム阻害剤；
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤；
ｕ）プロテアソームにおけるケモトリプシン様活性の阻害剤；又は
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤；
ｗ）サイトカイン、ＴＮＦ、或いはデスレセプターリガンドの放出を誘発することが可能な、インターフェロンアルファ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）及び電離放射線（ＵＶＢ）から選択される免疫系のモジュレーター；
ｘ）デスレセプターＴＲＡＩＬ及びＴＲＡＩＬレセプターアゴニストのモジュレーター；から選択される薬剤と組み合わせて使用するための、または放射線療法と併用するか、又は放射線療法と連続して使用するための請求項４１または４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
デスレセプターアゴニストと組み合わせて使用するための、請求項４１または４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記デスレセプターアゴニストがＴＲＡＩＬである、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記デスレセプターアゴニストがＴＲＡＩＬ抗体である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記デスレセプターアゴニストが相乗効果をもたらす量である、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、および医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４９】
増殖性疾患を予防又は治療するための、１つ以上のデスレセプターアゴニストの循環濃度を上昇させる任意の化合物と組み合わせた、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５０】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と混合する工程を含む、医薬組成物を調製するための方法。
【請求項５１】
請求項１に記載の化学式Ｉ及びＩＩの化合物を１〜２当量の医薬的に許容可能な酸を用いて処理することによる、化学式Ｉ及びＩＩの化合物の医薬的に許容可能な塩を調製するための方法。
【請求項５２】
請求項４１〜４９のいずれか一項に記載の治療有効量の医薬組成物が投与された対象から単離された組織サンプル中のＩＡＰの機能喪失又は抑制を検出する方法。
【請求項５３】
前記ＩＡＰがＸＩＡＰ、ｃ−ＩＡＰ１またはｃ−ＩＡＰ２である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記組織が腫瘍サンプル、正常組織、造血系から単離された組織、または血液から単離された単核細胞である、請求項５２または５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＩＡＰのＢＩＲドメインに結合する架橋化合物に関し、これらは、癌のような増殖性障害及び調節異常のアポトーシスを治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アポトーシス、即ち、プログラム細胞死は多細胞生物における健常組織の正常な発達及び維持において通常に生じる。それは、炎症や壊死の徴候がない状態で損傷細胞、異常細胞又は発達上余剰の細胞の除去をもたらす複雑なプロセスである。
【０００３】
内因性アポトーシス経路は、特に癌及びリンパ球増殖性症候群並びに多発性硬化症のような自己免疫障害、神経変性疾患及び炎症において調節異常となることが知られている。さらに、ウイルス及び細菌感染の進行又は維持において宿主アポトーシス応答の変化が記述されている。
【０００４】
カスパーゼは、アポトーシスを開始し実行することが周知であるシステインプロテアーゼのクラス由来のタンパク質分解酵素のファミリーである。正常細胞においてカスパーゼは不活性チモーゲンとして存在し、これらは、外部シグナル、例えば、サイトカイン又は免疫剤のようなリガンドに誘導されたデスレセプター（ｄｅａｔｈ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）の活性から生じるシグナルに引き続き、或いは、遺伝毒性、化学毒性又は放射線誘発性細胞障害後のシトクロムＣのようなミトコンドリア因子の放出により、触媒活性化される。アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）は、カスパーゼに結合してそれらを阻害し、これにより、細胞のアポトーシスを抑制することが可能なタンパク質のファミリーを構成する。カスパーゼ活性を調節する中心的役割のため、ＩＡＰは多種多様なトリガーからプログラム細胞死を阻害することが可能であり、該トリガーには恒常性又は内在性細胞増殖制御機序の喪失並びに化学療法剤及び放射線照射が含まれる。
【０００５】
ＩＡＰはバキュロウイルスＩＡＰリピート（ＢＩＲ）ドメインとして周知の１〜３つの相同構造ドメインを有する。それらはＣ末端においてＲＩＮＧジンクフィンガードメインも有し得、そのＥ３リガーゼ機能によりＩＡＰ結合分子のユビキチン化を誘発する能力を有する。ヒトＩＡＰ、ＸＩＡＰ、ＨＩＡＰ１（ｃＩＡＰ２とも称される）及びＨＩＡＰ２（ｃＩＡＰ１）は各々、３つのＢＩＲドメイン及び１つのカルボキシ末端ＲＩＮＧジンクフィンガーを有する。別のＩＡＰであるＮＡＩＰは３つのＢＩＲドメイン（ＢＩＲ１、ＢＩＲ２及びＢＩＲ３）を有するが、ＲＩＮＧドメインを有さず、一方、Ｌｉｖｉｎ、ＴｓＩＡＰ及びＭＬＩＡＰは単一のＢＩＲドメイン及び１つのＲＩＮＧドメインを有する。Ｘ染色体連鎖性アポトーシス阻害因子（ＸＩＡＰ）は、直接結合によりカスパーゼ−９として周知のイニシエーターカスパーゼ並びにエフェクターカスパーゼであるカスパーゼ−３及びカスパーゼ−７を阻害することができるＩＡＰの一例である。それはＲＩＮＧジンクフィンガードメインのＥ３リガーゼ活性により、ユビキチン化媒介性プロテアソーム経路を通じてカスパーゼの除去を誘発することもできる。ＸＩＡＰがカスパーゼ−９に結合し阻害するのはＢＩＲ３ドメインを介してである。ＸＩＡＰのリンカー−ＢＩＲ２ドメインはカスパーゼ−３及び−７の活性を阻害する。ＢＩＲドメインは、ＮＦｋＢの活性化を通じて生存シグナル伝達をもたらすアダプタータンパク質として、ＩＡＰの腫瘍壊死因子レセプター関連因子（ＴＲＡＦ）−１及び−２との並びにＴＡＢ１への相互作用とも関連している。したがって、ＩＡＰは、活性カスパーゼの作用を阻止し、或いは活性カスパーゼを阻害することにより、また、細胞シグナル伝達を生存支持モードに転換することにより、アポトーシスカスケードに対する直接的抑制機構として機能する。
【０００６】
癌分野の進歩は癌生物学における新しいパラダイムをもたらし、新生物は癌細胞のアポトーシスの正常経路の実行不良として捉えられうる。正常細胞は細胞内及び細胞外の様々な因子を通じて環境から絶え間のないフィードバックを受け、この状況から外されると「自殺」する。このアポトーシスの誘導はカスパーゼカスケードの活性化によりなされる。しかし、癌細胞はこのアポトーシス調節を切り抜け、或いは回避する能力を得て、不適当な増殖を続ける。癌に対する治療の大部分は、癌標的細胞において少なくとも一部のアポトーシス応答を誘導し、寛解又は腫瘍退縮の開始をもたらす。しかし、多くの場合、アポトーシス抵抗性の残存細胞は、治療を逃れるとともに発癌的／遺伝的変化のプロセスを続けることが可能であり、該疾患を効果的に治療する能力を超える、高度に薬剤抵抗性の転移性疾患の出現をもたらす。さらに、放射線療法及び従来の化学療法を含むほとんどの癌治療は、癌細胞において確かにアポトーシスを誘導するが、癌細胞においてのみアポトーシスを誘導する特異性の欠如により、更なる細胞障害を引き起こす。これらの薬物の投与に関連する副作用を低減することの便益のため、癌、そして実際に他の増殖性障害を治療するのに用いられるプロアポトーシス剤の特異性／有効性を改善する必要性が重要である。したがって、癌細胞においてアポトーシスを誘導する新規手段を見出すことは強く望まれる医学的ニーズであり、その解決により全く新しい癌治療の可能性が得られる。
【０００７】
多くの原発腫瘍の生検試料及びほとんどの樹立された癌細胞株において記述されているように、ＩＡＰファミリータンパク質の１つ以上のメンバーの持続的過剰発現により、癌細胞がアポトーシスを回避しうるということを蓄積データは示している。疫学研究により、種々のＩＡＰの過剰発現が臨床予後及び生存の不良に関連していることが示されている。ＸＩＡＰでは、これは白血病及び卵巣癌のように多様な癌において示されている。両方を含む１１ｑ２１−ｑ２３領域の頻回の染色体増幅から生じるＨＩＡＰ１及びＨＩＡＰ２の過剰発現は、髄芽腫、腎細胞癌、膠芽腫及び胃癌を含む様々な悪性腫瘍に認められている。ＸＡＦのような（Ｘ）ＩＡＰ陰性調節分子は腫瘍抑制因子であるように考えられ、これらは臨床癌において高頻度に喪失する。したがって、アポトーシスの内因性メディエーターであるカスパーゼの活性化及び実行を抑制する能力により、ＩＡＰは腫瘍の進行及び医薬的介入に対する抵抗性に直接寄与しうる。特定のＩＡＰドメインに結合する強力な小分子の使用による癌細胞におけるアポトーシスの誘導が、本発明の主題である。
【０００８】
本発明者らは、ＩＡＰの抗アポトーシス機能に影響を及ぼすことに対する個々のＢＩＲドメインの決定的重要性を実証している。本発明者らは、個々のＢＩＲドメインに結合しうるＩＡＰのアンタゴニストがＩＡＰの抗アポトーシス機能を妨害しうるということを提唱している。実際、個々のＢＩＲは、カスパーゼ３、７及び９のそれぞれのＮ末端Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｓｐ、Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ及びＡｌａ−Ｔｈｒｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ残基に対する重要な結合部位として機能し、このような結合はＩＡＰのカスパーゼ阻害機能に不可欠である。Ｎ末端ＡｘＰｙテトラペプチド残基のＸＩＡＰへの結合は、活性カスパーゼ３、７及び９の放出をもたらす。ｃ−ＩＡＰ１及びｃ−ＩＡＰ２のような他のＩＡＰの場合、ＢＩＲの機能は、リガンド結合すると、ＩＡＰのユビキチンリガーゼＲＩＮＧ機能の活性化を結合標的又は個々のＩＡＰ自体に向け、プロテオソームの喪失を引き起こすと考えられる。いずれの場合でも、ＩＡＰの小分子アンタゴニストは優れたプロアポトーシス剤となるはずであり、癌、種々の増殖性疾患及び炎症において使用可能性を有する。
【０００９】
ＩＡＰ機能に拮抗する哺乳動物ミトコンドリアタンパク質、即ち、第２染色体由来のカスパーゼ活性化因子（ＳＭＡＣ）は、ＡｘＰｙアミノ末端テトラペプチドを介して、主にそれぞれのＩＡＰ上のＢＩＲ３又は２部位に結合する。ショウジョウバエＩＡＰのカスパーゼを阻害する能力に拮抗する４つのショウジョウバエ細胞死誘導タンパク質であるＲｅａｐｅｒ、ＨＩＤ、Ｇｒｉｍ及びＳｉｃｋｌｅも、ＢＩＲ結合ポケットに適合しＩＡＰ−カスパーゼ相互作用を妨害する配列である短いＡｘＰｙアミノ末端テトラペプチドを介して、類似ショウジョウバエＩＡＰのＢＩＲドメインに結合する。
【００１０】
個々のＢＩＲドメインの全体的形状は、ヒトＩＡＰ間及びヒトＩＡＰの個々のＢＩＲドメイン間に高度に保存され、各ＢＩＲは、ジンクフィンガーポリペプチドドメインであり、２つのシステイン及び１つのヒスチジン残基により配位Ｚｎ原子に組み込まれている。ＸＩＡＰ  ＢＩＲ２及びＢＩＲ３のＸ線結晶構造は、各ＢＩＲドメインの表面上のＡＸＰＹモチーフに対する重要な結合ポケットを明らかにする。ＢＩＲ２及びＢＩＲ３において結合ポケット及び溝を形成する介在アミノ酸配列には変化がある。同様に、本発明者らは、他のＩＡＰであるｃＩＡＰ１及びｃＩＡＰ２のＢＩＲにおける相同ドメインについて記述している。これにより、各ＩＡＰに対する各ＢＩＲドメイン間にて異なる特異性及び結合親和性を有する、種々のクラスの天然及び合成結合化合物を得る可能性が開かれる。このような化合物が癌細胞対正常細胞においてＩＡＰの生物学的機能に影響を及ぼす態様を認識することは、調節異常のＩＡＰ機能が認められる癌及び他の増殖性障害を治療するための新規メカニズムの薬剤の発見において主要な新しい課題である。特定のクラスのＢＩＲ結合化合物が予期しない選択性及び効力を伴ってＩＡＰ  ＢＩＲに結合し、特定の構造クラスに対する確かな治療上の利点をもたらし、これがＩＡＰの機能喪失又は細胞内ＩＡＰタンパク質の損失又はそれらの両方から生じる可能性があるということが本発明者らの知見である。
【００１１】
報告されているようにＸＩＡＰ  ＢＩＲ３に結合することにより細胞内カスパーゼ３を活性化する、多くのペプチド性ＡｘＰｙ様及び複素環式変性ＡｘＰｙペプチド性化合物が記述されている。近年の見解では、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；特許文献１；及び特許文献２；特許文献３；特許文献４；並びに特許文献５を参照されたい。
【００１２】
上記化合物は、蛍光標識プローブの変位によりＸＩＡＰの単離ＢＩＲ３ドメインを標的とすることが示されており、低マイクロモル−ナノモル範囲にて強力に、選定した一組の癌細胞株においてアポトーシス事象を誘導すると考えられる。これらの化合物は、おそらく限定されたバイオアベイラビリティによりｉｎ  ｖｉｖｏでの活性の不良を示し、したがって、限定された治療応用を有しうる。
【特許文献１】米国公開特許出願第２００２／０１７７５５７号明細書
【特許文献２】米国公開特許出願第２００４／０１８０８２８号明細書
【特許文献３】米国公開特許出願第２００６／００２５３４７号明細書
【特許文献４】米国公開特許出願第２００５／０１９７４０３号明細書
【特許文献５】米国公開特許出願第２００６／０１９４７４１号明細書
【非特許文献１】Ｅｌｍｏｒｅら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４０（２００６）２４５−２６２
【非特許文献２】Ｓｕｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１５（２００５）７９３−７９７
【非特許文献３】Ｏｏｓｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、４７（１８）、４４１７−４４２６
【非特許文献４】Ｐａｒｋら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２００５）７７１−７７５
【非特許文献５】Ｆｒａｎｋｌｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．４２、Ｎｏ．２７、２００３、８２２３−８２３１
【非特許文献６】Ｋｉｐら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２、４１、７３４４−７３４９
【非特許文献７】Ｗｕら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１０、７５９−７６７（２００３）
【非特許文献８】Ｇｌｏｖｅｒら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３２０（２００３）１５７−１６９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインは、特に癌のような増殖性障害の治療のための新規治療剤の発見及び開発に対し、魅力的な標的を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明者らは、種々の癌細胞株においてＩＡＰのＢＩＲユニットに結合しアポトーシスを誘導する一連の化合物をすでに開示している（米国公開特許出願第２００６０２６４３７９号）。これらの化合物の特徴は中央のピロリジンユニットの存在である。本発明者らは、本明細書で、置換ピロリジンを介した２つのＢＩＲ結合ユニットの連鎖が、該連鎖の部位、配位及び化学的性質を選好した状態で、対応する非架橋ＢＩＲ結合化合物に対し、種々の癌細胞株に対してアポトーシスの誘導から生じる、最大で１０００倍の効力増大を有する新規の極めて有利なクラスの化合物を提供し、また、これらの化合物がヒト癌の治療に対して必要な効力、安定性及び薬剤学的性質を示すことを開示する。好都合に、架橋基の化学的性質は、ヒト癌の複数のｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植モデルにおいてＩＡＰを阻害し、且つ／或いは抑制する際、高度に内因性の（サブナノモル）細胞内効力のマイクログラム／ｋｇの効力への変換を生じさせるように選択することができる。さらに、記載の該化合物は、一連の哺乳動物組織及び体液において医薬的に許容可能な安定性を有し、様々な投与経路を用いて妥当な溶解性及びバイオアベイラビリティを確実にする、臨床用途に好適な薬剤学的性質を有する。このような投与は、正常組織及び腫瘍組織において測定されるように、哺乳動物においてｉｎ  ｖｉｖｏでの持続効果をもたらす。
【００１５】
本発明の一実施形態では、化学式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【００１６】
【化１００】
0005419468.tif 000002
（式中、
ｍは０、１又は２であり；
ＹはＮＨ、Ｏ又はＳであり；
ＢＧは、１）−Ｘ−Ｌ−Ｘ１−であり；
Ｘ及びＸ１は独立して、
１）Ｏ、
２）ＮＲ１３、
３）Ｓ、
４）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
５）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−、
６）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３−、
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、
【００１７】
【化１０１】
0005419468.tif 000003
から選択され；
Ｌは、
１）−Ｃ１−Ｃ２０アルキル−、
２）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、
３）−Ｃ２−Ｃ４アルキニル−、
４）−Ｃ３−Ｃ７シクロアリキル−、
５）−アリール−、
６）−ビフェニル−、
７）−ヘテロアリール−、
８）−ヘテロシクリル、
９）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１０）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１１）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１３）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ビフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１４）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１５）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１６）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１７）−アリール−Ｙ−アリール−、
１８）−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール−、
１９）−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロシクリル−、
【００１８】
【化１０２】
0005419468.tif 000004
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ビフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され；
Ｑ及びＱ１は独立して、
１）ＮＲ４Ｒ５、
２）ＯＲ１１又は
３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１
から選択されるか；或いは、
Ｑ及びＱ１は独立して、
１）アリール又は
２）ヘテロアリール
から選択され、該アリール及びヘテロアリールは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され；
Ａ及びＡ１は独立して、
１）−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ２ＣＨ２−、
３）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
４）−ＣＨ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−、
５）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
６）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−、
７）−Ｃ（Ｏ）−又は
８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３
から選択され；
Ｒ１及びＲ１００は独立して、
１）Ｈ又は
２）１つ以上のＲ６置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ２及びＲ２００は独立して、
１）Ｈ又は
２）１つ以上のＲ６置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ３及びＲ３００は独立して、１つ以上のＲ６置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は各々独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、
１４）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９又は
１５）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７又は
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９
であり、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）又は
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル又は
１４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル
であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１又は
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１
であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換されるか；
或いは、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している窒素原子と共に、１つ以上のＲ６置換基に任意に置換される五、六又は七員複素環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル又は
２２）ヘテロビシクリル
であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル又は
１０）ヘテロビシクリル
であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され；
Ｒ１２は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
１４）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１又は
１５）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９
であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され；
Ｒ１３及びＲ１４は各々独立して、
１）Ｈ又は
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル
であり、或いは、
Ｒ１３とＲ１４は結合して複素環又はヘテロビシクリル環を形成し；
Ｒ２０は、
１）Ｈ、
２）ＮＨ２又は
３）ＮＨＦｍｏｃ
である）で示される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体若しくは互変異性体、或いはプロドラッグ（すなわち、化学式Ｉ又はＩＩの化合物は検出可能な標識又は親和性タグで標識される）が提供される。
【００１９】
本発明の別の態様では、化学式１−ｉｖ：
【００２０】
【化１０３】
0005419468.tif 000005
（式中、ＰＧ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書で定義される通りである）で示される中間体化合物が提供される。
【００２１】
本発明の別の態様では、化学式２−ｉｖ：
【００２２】
【化１０４】
0005419468.tif 000006
（式中、ＰＧ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書で定義される通りである）で示される中間体化合物が提供される。
【００２３】
本発明の別の態様では、化学式３−ｉｉ：
【００２４】
【化１０５】
0005419468.tif 000007
（式中、ＰＧ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＱは本明細書で定義される通りであり、Ｌは−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−、−アルキル−アリール−アルキル−、−アルキル−ヘテロアリール−アルキル−、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである）で示される中間体化合物が提供される。
【００２５】
本発明の別の態様では、化学式４（ｉ）：
【００２６】
【化１０６】
0005419468.tif 000008
（式中、ＰＧ４、ＰＧ４００、Ｌ、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ａ、Ａ１、Ｑ及びＱ１は本明細書で定義される通りである）で示される中間体化合物が提供される。
【００２７】
本発明の別の態様では、化学式６−ｉｉ：
【００２８】
【化１０７】
0005419468.tif 000009
（式中、ＰＧ４、ＰＧ４００、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ａ、Ａ１、Ｑ及びＱ１は本明細書で定義される通りである）で示される中間体化合物が提供される。
【００２９】
本発明の別の態様では、化学式７−ｖ：
【００３０】
【化１０８】
0005419468.tif 000010
（式中、ＰＧ４、ＰＧ４００、Ｌ、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ａ、Ａ１、Ｑ及びＱ１は本明細書で定義される通りである）で示される中間体化合物が提供される。
【００３１】
本発明の別の態様では、化学式８−ｉｉ：
【００３２】
【化１０９】
0005419468.tif 000011
（式中、ＰＧ４、ｒ、Ｌ、Ｒ１００、Ｒ２００、Ａ１及びＱ１は本明細書で定義される通りである）で示される中間体化合物が提供される。
【００３３】
本発明の別の態様では、化学式８−ｉｉｉ：
【００３４】
【化１１０】
0005419468.tif 000012
（式中、ＰＧ４、ｒ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ａ、Ａ１、Ｑ及びＱ１は本明細書で定義される通りである）で示される中間体化合物が提供される。
【００３５】
本発明の別の態様では、化学式１７−ｉ：
【００３６】
【化１１１】
0005419468.tif 000013
（式中、ＰＧ４、Ｌ、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ａ、Ａ１、Ｑ及びＱ１は本明細書で定義される通りである）で示される中間体化合物が提供される。
【００３７】
本発明の別の態様では、化学式１８−ｉ：
【００３８】
【化１１２】
0005419468.tif 000014
（式中、ＰＧ４、Ｌ、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ａ、Ａ１、Ｑ及びＱ１は本明細書で定義される通りである）で示される中間体化合物が提供される。
【００３９】
本発明の別の態様では、化学式１９−２：
【００４０】
【化１１３】
0005419468.tif 000015
（式中、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｌ、Ｘは本明細書で定義される通りである）で示される中間体化合物が提供される。
【００４１】
本発明の別の態様では、化学式１９−３：
【００４２】
【化１１４】
0005419468.tif 000016
（式中、ＰＧ２、Ｌ及びＸは本明細書で定義される通りである）で示される中間体化合物が提供される。
【００４３】
本発明の別の態様では、化学式１９−８：
【００４４】
【化１１５】
0005419468.tif 000017
（式中、ＰＧ４、Ｌ、Ｘ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５及びＲ５００は本明細書で定義される通りである）で示される中間体化合物が提供される。
【００４５】
本発明の別の態様では、化学式２０−１ａ：
【００４６】
【化１１６】
0005419468.tif 000018
（式中、ＰＧ１、Ｌ、Ｘ、Ｘ１、Ｒ４及びＲ５は本明細書で定義される通りである）で示される中間体化合物が提供される。
【００４７】
本発明の別の態様では、化学式２０−２：
【００４８】
【化１１７】
0005419468.tif 000019
（式中、ＰＧ４、Ｌ、Ｘ及びＸ１は本明細書で定義される通りである）で示される中間体化合物が提供される。
【００４９】
本発明の別の態様では、化学式２０−４：
【００５０】
【化１１８】
0005419468.tif 000020
（式中、ＰＧ４、Ｌ、Ｘ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５及びＲ５００は本明細書で定義される通りである）で示される中間体化合物が提供される。
【００５１】
本発明の別の態様では、上述の化学式Ｉで示される化合物を生成する方法が提供され、該方法は、
ａ）化学式１−ｉｖ：
【００５２】
【化１１９】
0005419468.tif 000021
（式中、ＰＧ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＱは本明細書で定義される通りである）で示される中間体２個を溶媒中で結合することと、
ｂ）化学式１の化合物を形成するため、保護基を除去することと
を含む。
【００５３】
本発明の別の態様では、上述の化学式Ｉで示される化合物を生成する方法が提供され、該方法は、
ａ）化学式２−ｉｖ：
【００５４】
【化１２０】
0005419468.tif 000022
（式中、ＰＧ４は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＱは本明細書で定義される通りである）で示される中間体と活性化二酸（０．５当量）を溶媒中で結合することと、
ｂ）化学式Ｉの化合物を形成するため、保護基を除去することと
を含む。
【００５５】
本発明の別の態様では、本明細書で述べるように、１〜２当量の医薬的に許容可能な酸による化学式Ｉ又はＩＩの化合物の処理により、化学式Ｉ及びＩＩの化合物の医薬的に許容可能な塩の調製のための方法が提供される。
【００５６】
本発明の別の態様では、上述のように、医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と混合される化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００５７】
本発明の別の態様では、上述のように、治療有効量の化合物を含む、対象における増殖性障害を治療するための薬剤としての投与に適した医薬組成物が提供される。
【００５８】
本発明の別の態様では、１つ以上のデスレセプターアゴニスト、例えば、ＴＲＡＩＬレセプターのアゴニストと組み合わせた化学式Ｉの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００５９】
本発明の別の態様では、１つ以上のデスレセプターアゴニスト、例えば、インターフェロンのような細胞傷害性サイトカインの応答を高める任意の治療剤と組み合わせた化学式Ｉの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００６０】
本発明の別の態様では、医薬組成物を調製する方法が提供され、該方法は、上述のように、化合物を医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む。
【００６１】
本発明の別の態様では、不十分なアポトーシスを特徴とする病状を治療する方法が提供され、該方法は、該病状を治療するため、上述のように、治療有効量の医薬組成物を必要とする対象に投与することを含む。
【００６２】
本発明の別の態様では、ＩＡＰ機能を調節する方法が提供され、該方法は、ＢＩＲ結合タンパク質のＩＡＰ  ＢＩＲドメインへの結合を阻止し、これにより、ＩＡＰ機能を調節するため、本発明の化合物に細胞を接触させることを含む。
【００６３】
本発明の別の態様では、増殖性疾患を治療する方法が提供され、該方法は、増殖性疾患を治療するため、上述のように、治療有効量の医薬組成物を必要とする対象に投与することを含む。
【００６４】
本発明の別の態様では、癌を治療する方法が提供され、該方法は、癌を治療するため、上述のように、治療有効量の医薬組成物を必要とする対象に投与することを含む。
【００６５】
本発明の別の態様では、癌を治療する方法が提供され、該方法は、上述のように、治療有効量の医薬組成物を、
ａ）エストロゲンレセプターモジュレーター、
ｂ）アンドロゲンレセプターモジュレーター、
ｃ）レチノイドレセプターモジュレーター、
ｄ）細胞毒性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
ｌ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）内在的多剤耐性の阻害剤、
ｏ）制吐剤、
ｐ）貧血の治療に有用な薬剤、
ｑ）好中球減少の治療に有用な薬剤、
ｒ）免疫増強剤、
ｓ）プロテアソーム阻害剤；
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤；
ｕ）プロテアソームにおけるケモトリプシン様活性の阻害剤；又は
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤；
ｗ）インターロイキン、ＴＮＦのようなサイトカインの放出を誘発し、或いはＴＲＡＩＬのようなデスレセプターリガンドの放出を誘発することが可能な、限定されないが、インターフェロンアルファ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）及び電離放射線（ＵＶＢ）のような免疫系のモジュレーター；
ｘ）ヒト化抗体ＨＧＳ−ＥＴＲ１及びＨＧＳ−ＥＴＲ２のような、デスレセプターＴＲＡＩＬ及びＴＲＡＩＬアゴニストのモジュレーター；
から選択される薬剤を併用し、又は該薬剤と連続的に、或いは放射線療法を併用し、又は放射線療法と連続的に、癌を治療する必要がある対象に投与することを含む。
【００６６】
本発明の別の態様では、対象における増殖性障害の治療又は予防のための方法が提供され、該方法は、上述の治療有効量の該組成物を対象に投与することを含む。
【００６７】
本発明の別の態様では、該方法は、該組成物の投与前、投与時又は投与後に治療有効量の化学療法剤を対象に投与することをさらに含む。
【００６８】
さらに別の態様では、該方法は、該組成物の投与前、投与時又は投与後に治療有効量のデスレセプターアゴニストを対象に投与することをさらに含む。該デスレセプターアゴニストはＴＲＡＩＬであり、或いは該デスレセプターアゴニストはＴＲＡＩＬ抗体である。通常、該デスレセプターアゴニストは相乗効果がもたらされる量で投与される。
【００６９】
さらに別の態様では、不十分なアポトーシスを特徴とする病状を治療し、又は予防するための薬物の製造のための上述の化合物の使用が提供される。
【００７０】
さらに別の態様では、増殖性障害を治療し、又は予防するための薬物の製造のための上述の化合物の使用が提供される。
【００７１】
さらに別の態様では、増殖性障害を治療し、又は予防するための薬物の製造のため、薬剤と組み合わせた上述の化合物の使用が提供され、該併用薬剤は、
ａ）エストロゲンレセプターモジュレーター、
ｂ）アンドロゲンレセプターモジュレーター、
ｃ）レチノイドレセプターモジュレーター、
ｄ）細胞毒性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
ｌ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）内在的多剤耐性の阻害剤、
ｏ）制吐剤、
ｐ）貧血の治療に有用な薬剤、
ｑ）好中球減少の治療に有用な薬剤、
ｒ）免疫増強剤、
ｓ）プロテアソーム阻害剤；
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤；
ｕ）プロテアソームにおけるケモトリプシン様活性の阻害剤；又は
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤；
ｗ）インターロイキン、ＴＮＦのようなサイトカインの放出を誘発し、或いはＴＲＡＩＬのようなデスレセプターリガンドの放出を誘発することが可能な、限定されないがインターフェロンアルファ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）及び電離放射線（ＵＶＢ）のような免疫系のモジュレーター；
ｘ）ヒト化抗体ＨＧＳ−ＥＴＲ１及びＨＧＳ−ＥＴＲ２のような、デスレセプターＴＲＡＩＬ及びＴＲＡＩＬアゴニストのモジュレーター；
から選択され、或いは放射線療法を併用し、又は放射線療法と連続的に用いられる。
【００７２】
さらに別の態様では、対象における増殖性障害の治療又は予防のための薬物の製造のため、デスレセプターアゴニストと組み合わせた上述の化合物の使用が提供される。
【００７３】
さらに別の態様では、不十分なアポトーシスを特徴とする病状を治療し、又は予防するため、医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と混合される上述の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００７４】
さらに別の態様では、増殖性障害を治療し、又は予防するため、１つ以上のデスレセプターアゴニストの循環濃度を高める任意の化合物と組み合わせた上述の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００７５】
さらに別の態様では、医薬組成物を調製する方法が提供され、該方法は、上述の化合物を医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む。
【００７６】
本発明の別の態様では、プローブが提供され、該プローブは上記化学式Ｉ又はＩＩの化合物であり、該化合物は検出可能な標識又は親和性タグで標識される。
【００７７】
本発明の別の態様では、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する化合物を同定する方法が提供され、該アッセイは、
ａ）ＩＡＰ  ＢＩＲドメインをプローブに接触させてプローブ：ＢＩＲドメイン複合体を形成することと（該プローブは試験化合物により置換可能）、
ｂ）基準レベルを確定するため、該プローブからのシグナルを測定することと、
ｃ）該試験化合物と共に該プローブ：ＢＩＲドメイン複合体をインキュベートすることと、
ｄ）該プローブからのシグナルを測定することと、
ｅ）ことｄ）のシグナルを基準レベルと比較することと（シグナルの変調は該試験化合物がＢＩＲドメインに結合することを示すものである）
を含み、該プローブは、検出可能な標識又は親和性標識で標識された化学式Ｉ又はＩＩの化合物である。
【００７８】
本発明の別の態様では、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＩＡＰの機能喪失又は抑制を検出する方法が提供され、該方法は、ａ）上述の治療有効量の医薬組成物を対象に投与することと、ｂ）対象から組織サンプルを単離することと、ｃ）該サンプルからＩＡＰの機能喪失又は抑制を検出することとを含む。
【００７９】
後述の図面に関連する説明を参照し、本発明の更なる態様及び利点がより理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８０】
（発明の詳細な説明）
多くの癌及び他の疾患において、遺伝子異常又は化学療法剤に誘発されたＩＡＰのアップレギュレーションが、アポトーシス抵抗性の増大と相関している。逆に、本発明者らの試験結果は、ＩＡＰ濃度が低下した細胞が化学療法剤及びＴＲＡＩＬのようなデスレセプターアゴニストに対してより感受性を示すことを示している。ＩＡＰ機能に拮抗する小分子又は疾患細胞からのＩＡＰの喪失は治療剤として有用と考えられる。本発明者らは本明細書で、本発明の化合物がＩＡＰに直接結合し、細胞内ＩＡＰタンパク質のダウンレギュレーションを引き起こし、癌細胞においてアポトーシスを誘導することができることを報告する。さらに、本発明の化合物は、癌の治療に用いられる臨床的に妥当な薬剤と組み合わせて相乗効果を示している。
【００８１】
本発明者らは、細胞内の未処理ＩＡＰに結合し、活性カスパーゼ３の放出亢進を通じて著しい且つ持続的なＩＡＰタンパク質のダウン調節及び癌細胞の細胞内アポトーシスの亢進をもたらす、新規の一連の架橋化合物を発見している。この生物学的応答は、ヒト乳癌、膵臓癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌並びにヒト原発性白血病及びリンパ腫細胞由来の様々な細胞株に認められている。該化合物は広範囲の癌細胞において、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬレセプターモノクローナル抗体及びＴＮＦ−αのようなデスレセプターアゴニスト媒介性の死滅と高度に相乗的であることが見出されている。これらの知見に基づき、該化合物は、固形腫瘍及び造血系由来の腫瘍のような多くの癌種の治療に用途を見出す。さらに、本発明の化合物は、転移性癌細胞の浸潤、炎症の予防及び任意の１つのＩＡＰのアップレギュレーションによりアポトーシス抵抗性を示す細胞を特徴とする他の疾患にも用途を見出しうる。図３に示すように、化合物３は１０ｎＭ未満の濃度で、複数の腫瘍細胞株からのｃ−ＩＡＰ１／２タンパク質の完全な喪失を誘導することが可能である。本発明の他の化合物は、癌細胞からの時間依存的ＩＡＰの喪失を誘導する同様の能力を示すことが示された。このＩＡＰタンパク質の喪失はＳＫＯＶ３細胞におけるＥＤ５０と強く相関する。
【００８２】
以下にさらに詳細に述べられる、適切な「架橋ユニット」を用いてピロリジン環の１つに結合される２つのＩＡＰ  ＢＩＲ結合ユニットＭ１及びＭ２の「架橋」は、モノマー単位に比べて有意に増大した（１０〜１０００倍）抗癌活性を示す架橋ＩＡＰ  ＢＩＲ結合化合物を提供する。この活性の向上は、未処理ＩＡＰのＢＩＲドメインに結合する能力の向上から生じ、種々の癌細胞株におけるアポトーシスの誘導をもたらす。
【００８３】
様々な因子が本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのプロアポトーシス性に影響を与える。具体的には、これらは、ｉ）リンカー／ピロリジン結合の結合位置、ｉｉ）リンカー／ピロリジン結合における立体化学、ｉｉｉ）リンカー系の立体化学、位置化学及び剛性を含むリンカー部分自体、ｉｖ）Ｒ１及びＲ１００におけるアルキル置換並びにｖ）Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５及びＲ５００における置換パターンを含む。
【００８４】
説明を簡単にするため、本明細書全体にわたり、化学式Ｉ及び化学式ＩＩの化合物はＰ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４及びＰ５という表記の使用も含みうる。これらの表記は化学式Ｉ又はＩＩ内のアミノ酸又は修飾アミノ酸を指す。以下は該表記の使用を例示する：
【００８５】
【化１２１】
0005419468.tif 000023
（式中、破線は別のＢＩＲ結合ユニットへの共有結合を示す。）
本発明の化合物は、Ｍ１及びＭ２が独立したＢＩＲ結合ドメインを示す化学式３又は化学式４でも示されうる。
【００８６】
【化１２２】
0005419468.tif 000024
【００８７】
【化１２３】
0005419468.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ２０、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１及びＢＧは本明細書で定義される通りであり、点線はＭ１及びＭ２に関連する置換基を比較するための仮想分割線を示す。）
化学式３の一サブセットでは、Ｍ１はＭ２と同じであり、点線は対称線を示す。別のサブセットでは、Ｍ１はＭ２と異なる。
【００８８】
一サブセットでは、化学式４の化合物は点線の周囲で不斉である。別のサブセットでは、Ｍ１とＭ２上の置換基は同じである。別のサブセットでは、Ｍ１とＭ２上の置換基は異なる。
【００８９】
Ｍ１とＭ２が同じである場合、Ｍ１におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒ、ｍ、Ｙ、Ａ、Ｑ及びＸ置換基は、Ｍ２におけるそれぞれ、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒ、ｍ、Ｙ、Ａ１、Ｑ１及びＸ１置換基と同じ意味を有するということを当業者は認識するであろう。Ｍ１とＭ２が異なる場合、Ｍ１又はＭ２において、少なくとも１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒ、ｍ、Ｙ、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｘ及びＸ１置換基が異なる。
【００９０】
或いは、Ｍ１における置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒ、ｍ、ｐ、Ｙ、Ａ、Ｑ及びＸと定義され、Ｍ２における置換基は、それぞれＲ１００、Ｒ２００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ６００、Ｒ７００、Ｒ８００、Ｒ９００、Ｒ１０００、Ｒ１１００、Ｒ１３００、Ｒ１４００、ｒ１、ｍ１、ｐ１、Ｙ１、Ａ１、Ｑ１及びＸ１と定義されうる。Ｍ１とＭ２が同じである場合、Ｍ１におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒ、ｍ、Ｙ、Ａ、Ｑ及びＸ置換基は、Ｍ２におけるそれぞれ、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ４００、Ｒ５００、Ｒ６００、Ｒ７００、Ｒ８００、Ｒ９００、Ｒ１０００、Ｒ１１００、Ｒ１３００、Ｒ１４００、ｒ１、ｍ１、Ｙ１、Ａ１、Ｑ１及びＸ１と同じ意味を有する。Ｍ１とＭ２が異なる場合、少なくとも１つの上記置換基が異なる。
【００９１】
本発明の化合物は、哺乳動物ＩＡＰにおけるＢＩＲドメイン結合化合物として有用であり、化学式Ｉ又は化学式ＩＩで示される。以下は化学式Ｉ及び化学式ＩＩによる化合物の実施形態、基及び置換基であり、これらは以下に詳細に説明される。
【００９２】
（Ａ及びＡ１）
化学式Ｉ又はＩＩの化合物の一サブセットにおいて、Ａ及びＡ１は共にＣＨ２である。
【００９３】
化学式Ｉ又はＩＩの化合物の代替サブセットにおいて、Ａ及びＡ１は共にＣ＝Ｏである。
【００９４】
化学式Ｉ又はＩＩの化合物の別の代替サブセットにおいて、ＡはＣＨ２であり、Ａ１はＣ＝Ｏである。
【００９５】
化学式Ｉ又はＩＩの化合物の別の代替サブセットにおいて、Ａ及びＡ１は共にＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【００９６】
化学式Ｉ又はＩＩの化合物の別の代替サブセットにおいて、Ａ及びＡ１は共にＣ（Ｏ）ＯＨである。
【００９７】
本明細書で提示されるＡ及びＡ１の任意及び個々の定義は、本明細書で提示されるコア、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｑ、Ｑ１及びＢＧの任意及び個々の定義と組み合わされうる。
【００９８】
（コア）
したがって、化学式Ｉの化合物に対し、本発明は、化学式１Ａ〜１Ｃ：
【００９９】
【化１２４】
0005419468.tif 000026
（式中、ＢＧ、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３及びＲ３００は、上記及び以下に定義される通りである）の化合物を含む。
【０１００】
一実施例において、本発明は化学式１Ａの化合物を含む。
【０１０１】
一代替実施例において、本発明は化学式１Ｂの化合物を含む。
【０１０２】
別の代替実施例において、本発明は化学式１Ｃの化合物を含む。
【０１０３】
或いは、化学式ＩＩの化合物は化学式２Ａ及び２Ｂ：
【０１０４】
【化１２５】
0005419468.tif 000027
（式中、ＢＧ、Ａ、Ａ１、Ｑ１、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００Ｒ３、Ｒ３００及びＲ２０は上記及び以下に定義される通りである）の化合物を含む。
【０１０５】
一実施例において、本発明は化学式２Ａの化合物を含む。
【０１０６】
本明細書で提示されるコアの任意及び個々の定義は、本明細書で提示されるＡ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ２０、Ｑ、Ｑ１及びＢＧの任意及び個々の定義と組み合わされうる。
【０１０７】
（ＢＧ）
上記化合物の一サブセットでは、ＢＧは−Ｘ−Ｌ−Ｘ１−である。
【０１０８】
一サブセットにおいて、ＢＧが−Ｘ−Ｌ−Ｘ１−である化学式Ｉの化合物では、本発明は化学式１ａ〜１ｃ：
【０１０９】
【化１２６】
0005419468.tif 000028
（式中、Ｌ、Ｘ、Ｘ１、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３及びＲ３００は上記及び以下に定義される通りである）の化合物を含む。
【０１１０】
上記化合物の更なるサブセットは化学式１．１ａ〜１．１ｃ：
【０１１１】
【化１２７】
0005419468.tif 000029
【０１１２】
【化１２８】
0005419468.tif 000030
（式中、Ｌ、Ｘ、Ｘ１、Ａ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ４、Ｒ４００、Ｒ５及びＲ５００は上記及び以下に定義される通りである）の化合物を含む。
【０１１３】
一サブセットにおいて、ＢＧが−Ｘ−Ｌ−Ｘ１−である化学式ＩＩの化合物では、本発明は化学式２ａ：
【０１１４】
【化１２９】
0005419468.tif 000031
（式中、Ｌ、Ｘ、Ｘ１、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３及びＲ２０は上記及び以下に定義される通りである）の化合物を含む。
【０１１５】
本明細書で提示されるＢＧの任意及び個々の定義は、本明細書で提示されるコア、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ａ、Ａ１Ｑ及びＱ１の任意及び個々の定義と組み合わされうる。
【０１１６】
（Ｘ及びＸ１）
上記化合物の一サブセットでは、Ｘ及びＸ１は独立して、
１）Ｏ、
２）ＮＲ１３、
３）Ｓ、
４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【０１１７】
【化１３０】
0005419468.tif 000032
から選択される。
【０１１８】
一例では、Ｘ及びＸ１は独立して、
【０１１９】
【化１３１】
0005419468.tif 000033
から選択される。
【０１２０】
本明細書で提示されるＸ及びＸ１の任意及び個々の定義は、本明細書で提示されるコア、Ｌ、Ａ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ２０、Ｑ、Ｑ１及びＢＧの任意及び個々の定義と組み合わされうる。
【０１２１】
（Ｌ）
上記化合物の一サブセットでは、Ｌは、
１）−Ｃ１−Ｃ２０アルキル−、
２）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
３）−アリール−、
４）−ビフェニル−、
５）−ヘテロアリール−、
６）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
７）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
８）−アリール−Ｙ−アリール−、
【０１２２】
【化１３２】
0005419468.tif 000034
から選択され、該アルキル及びシクロアルキルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ビフェニル及びヘテロアリールは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換される。
【０１２３】
Ｌの典型例は、
【０１２４】
【化１３３】
0005419468.tif 000035
【０１２５】
【化１３４】
0005419468.tif 000036
を含む。
【０１２６】
本明細書で提示されるＬの任意及び個々の定義は、本明細書で提示されるコア、Ａ、Ａ１、ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ２０、Ｘ、Ｘ１、Ｑ又はＱ１の任意及び個々の定義と組み合わされうる。
【０１２７】
（ｒ）
上記態様では、ｒは整数１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。
【０１２８】
本明細書で提示されるｒの任意及び個々の定義は、本明細書で提示されるコア、Ａ、Ｌ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｒ２０、Ｑ、Ｑ１、Ｘ及びＸ１の任意及び個々の定義と組み合わされうる。
【０１２９】
より明確には、本発明は化学式１．１〜１．１８：
【０１３０】
【化１３５】
0005419468.tif 000037
【０１３１】
【化１３６】
0005419468.tif 000038
【０１３２】
【化１３７】
0005419468.tif 000039
【０１３３】
【化１３８】
0005419468.tif 000040
【０１３４】
【化１３９】
0005419468.tif 000041
（式中、ｒ、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３及びＲ３００は上記に定義される通りである）の化合物を含む。
【０１３５】
或いは、より明確には、本発明は化学式２．１及び２．２：
【０１３６】
【化１４０】
0005419468.tif 000042
（式中、Ａ、Ａ１、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３及びＲ２０は上記に定義される通りである）の化合物を含む。
【０１３７】
（Ｒ１及びＲ１００）
上記化合物の一サブセットでは、Ｒ１及びＲ１００は共にＨである。
【０１３８】
上記化合物の一サブセットでは、Ｒ１及びＲ１００は共にＣ１−Ｃ６アルキルである。一例では、Ｒ１及びＲ１００は共にＣＨ３である。
【０１３９】
本明細書で提示されるＲ１及びＲ１００の任意及び個々の定義は、本明細書で提示されるコア、Ａ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｑ、Ｑ１、Ｂ、Ｂ１及びＢＧの任意及び個々の定義と組み合わされうる。
【０１４０】
（Ｒ２及びＲ２００）
上記化合物の一サブセットでは、Ｒ２及びＲ２００は共に、ＯＨで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。一例では、Ｒ２及びＲ２００は共にＣＨ３である。別の例では、Ｒ２はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３００はＣＨ３である。別の例では、Ｒ２及びＲ２００は共にＣＨ２ＯＨである。別の例では、Ｒ２及びＲ２００は共にＣＨ２ＣＨ３である。
【０１４１】
本明細書で提示されるＲ２及びＲ２００の任意及び個々の定義は、本明細書で提示されるコア、Ａ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ３、Ｒ３００、Ｑ、Ｑ１及びＢＧの任意及び個々の定義と組み合わされうる。
（Ｒ３及びＲ３００）
化学式Ｉの化合物の一サブセットでは、Ｒ３及びＲ３００は共にＣ１−Ｃ６アルキルである。一例では、Ｒ３及びＲ３００は共にＣ（ＣＨ３）３である。
【０１４２】
化学式ＩＩの化合物の一サブセットでは、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。一例では、Ｒ３はＣ（ＣＨ３）３である。
【０１４３】
本明細書で提示されるＲ３及びＲ３００の任意及び個々の定義は、本明細書で提示されるコア、Ａ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｑ、Ｑ１及びＢＧの任意及び個々の定義と組み合わされうる。
【０１４４】
（Ｑ及びＱ１）
上記化合物の一サブセットでは、Ｑ及びＱ１は共にＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４及びＲ５は本明細書で定義される通りである。
【０１４５】
本明細書で提示されるＱ及びＱ１の任意及び個々の定義は、本明細書で提示されるコア、Ａ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００及びＢＧの任意及び個々の定義と組み合わされうる。
【０１４６】
（Ｒ４及びＲ５）
Ａ及びＡ１が共にＣ＝Ｏである上記化合物の一サブセットでは、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、
１）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
３）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
４）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
５）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
６）←アリール、
７）←ヘテロアリール、
８）←ヘテロシクリル又は
９）←ヘテロビシクリル
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され、該Ｒ６及びＲ１０は本明細書で定義される通りである。
【０１４７】
上記化合物の別のサブセットでは、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、
１）←Ｃ１−Ｃ６アルキル又は
２）←アリール
から選択され、該アルキルは１つ又は２つのＲ６置換基で任意に置換され、該アリールは１つのＲ１０置換基で任意に置換され、該Ｒ６及びＲ１０は本明細書で定義される通りである。
【０１４８】
上記サブセットの例には、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が、
【０１４９】
【化１４１】
0005419468.tif 000043
【０１５０】
【化１４２】
0005419468.tif 000044
からなる群より選択される例が含まれる。
【０１５１】
したがって、Ａ及びＡ１が共にＣ＝Ｏである場合、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１５２】
【化１４３】
0005419468.tif 000045
である。
【０１５３】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１５４】
【化１４４】
0005419468.tif 000046
である。
【０１５５】
別の例では、Ｑは、
【０１５６】
【化１４５−１】
0005419468.tif 000047
であり、Ｑ１は、
【０１５７】
【化１４５−２】
0005419468.tif 000048
である。
【０１５８】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１５９】
【化１４６】
0005419468.tif 000049
である。
【０１６０】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１６１】
【化１４７】
0005419468.tif 000050
である。
【０１６２】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１６３】
【化１４８】
0005419468.tif 000051
である。
【０１６４】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１６５】
【化１４９】
0005419468.tif 000052
である。
【０１６６】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１６７】
【化１５０】
0005419468.tif 000053
である。
【０１６８】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１６９】
【化１５１】
0005419468.tif 000054
である。
【０１７０】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１７１】
【化１５２】
0005419468.tif 000055
である。
【０１７２】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１７３】
【化１５３】
0005419468.tif 000056
である。
【０１７４】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１７５】
【化１５４】
0005419468.tif 000057
である。
【０１７６】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１７７】
【化１５５】
0005419468.tif 000058
である。
【０１７８】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１７９】
【化１５６】
0005419468.tif 000059
である。
【０１８０】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１８１】
【化１５７】
0005419468.tif 000060
である。
【０１８２】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１８３】
【化１５８】
0005419468.tif 000061
である。
【０１８４】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１８５】
【化１５９】
0005419468.tif 000062
である。
【０１８６】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１８７】
【化１６０】
0005419468.tif 000063
である。
【０１８８】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１８９】
【化１６１】
0005419468.tif 000064
である。
【０１９０】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１９１】
【化１６２】
0005419468.tif 000065
である。
【０１９２】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１９３】
【化１６３】
0005419468.tif 000066
である。
【０１９４】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１９５】
【化１６４】
0005419468.tif 000067
である。
【０１９６】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１９７】
【化１６５】
0005419468.tif 000068
である。
【０１９８】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０１９９】
【化１６６】
0005419468.tif 000069
である。
【０２００】
別の例では、Ｑ及びＱ１は共に、
【０２０１】
【化１６７】
0005419468.tif 000070
である。
【０２０２】
Ａ及びＡ１が共にＣＨ２である上記化合物の別のサブセットでは、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、
１）ハロアルキル、
２）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）←アリール、
８）←ヘテロアリール、
９）←ヘテロシクリル、
１０）←ヘテロビシクリル、
１１）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１２）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９又は
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１
であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され、該Ｙ、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書で定義される通りである。
【０２０３】
上記化合物の別のサブセットでは、Ｒ４及びＲ５は独立して、
１）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）←Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
３）←Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１又は
４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１
から選択され、該アルキルはＲ６置換基で置換され、該Ｒ６及びＲ１１は本明細書で定義される通りである。
【０２０４】
上記化合物の一サブセットでは、Ｒ４はＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり、Ｒ５は、
【０２０５】
【化１６８】
0005419468.tif 000071
又は
【０２０６】
【化１６９】
0005419468.tif 000072
である。
【０２０７】
上記化合物の別のサブセットでは、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ５は、
【０２０８】
【化１７０】
0005419468.tif 000073
又は
【０２０９】
【化１７１】
0005419468.tif 000074
である。
【０２１０】
上記化合物の別のサブセットでは、Ｒ４は、
【０２１１】
【化１７２】
0005419468.tif 000075
であり、Ｒ５は、
【０２１２】
【化１７３】
0005419468.tif 000076
又は
【０２１３】
【化１７４】
0005419468.tif 000077
である。
【０２１４】
本明細書で提示されるＲ４及びＲ５の任意及び個々の定義は、本明細書で提示されるコア、Ａ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００及びＢＧの任意及び個々の定義と組み合わされうる。
【０２１５】
（Ｒ１１）
上記化合物の一サブセットでは、Ｒ１１は、
１）←Ｃ１−Ｃ６アルキル又は
２）←アリール
であり、該アルキルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリールは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され、該Ｒ６及びＲ１０は本明細書で定義される通りである。
【０２１６】
上記化合物の一サブセットでは、Ｒ１１は、
１）１つ若しくは２つのＲ６置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル又は
２）１つのＲ１０置換基で任意に置換されるフェニル
であり、該Ｒ６及びＲ１０置換基は本明細書で定義される通りである。
【０２１７】
本明細書で提示されるＲ１１の任意及び個々の定義は、本明細書で提示されるコア、Ａ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３、Ｒ３００及びＢＧの任意及び個々の定義と組み合わされうる。
【０２１８】
（Ｒ６）
上記化合物の一サブセットでは、Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）アリール、
５）ヘテロアリール、
６）ヘテロシクリル、
７）ヘテロビシクリル、
８）ＯＲ７、
９）ＳＲ７又は
１０）ＮＲ８Ｒ９
であり、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され、該Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は本明細書で定義される通りである。
【０２１９】
上記化合物の別のサブセットでは、Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）アリール又は
３）ＮＲ８Ｒ９
であり、該アリールは１つのＲ１０置換基で任意に置換され、該Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は本明細書で定義される通りである。
【０２２０】
上記化合物の一サブセットでは、Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）フェニル又は
３）ＮＲ８Ｒ９
であり、該フェニルは１つのＲ１０置換基で任意に置換され、該Ｒ８及びＲ９は本明細書で定義される通りである。
【０２２１】
本明細書で提示されるＲ６の任意及び個々の定義は、本明細書で提示されるコア、Ａ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３、Ｒ３００及びＢＧの任意及び個々の定義と組み合わされうる。
【０２２２】
（Ｒ８及びＲ９）
上記化合物の一サブセットでは、Ｒ８及びＲ９は各々独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又は
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル
であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該Ｒ６置換基は本明細書で定義される通りである。
【０２２３】
上記化合物の別のサブセットでは、Ｒ８及びＲ９は各々独立して、
１）Ｈ又は
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル
であり、該アルキルはアリールで任意に置換される。
【０２２４】
本明細書で提示されるＲ８及びＲ９の任意及び個々の定義は、本明細書で提示されるコア、Ａ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３、Ｒ３００及びＢＧの任意及び個々の定義と組み合わされうる。
【０２２５】
（Ｒ１０）
上記化合物の一態様では、Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）ＯＲ７、
６）ＮＲ８Ｒ９又は
７）ＳＲ７
であり、該Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は本明細書で定義される通りである。
【０２２６】
上記化合物の別の態様では、Ｒ１０は、
１）ハロゲン又は、
２）ＯＣ１−Ｃ６アルキル
である。
【０２２７】
本明細書で提示されるＲ１０の任意及び個々の定義は、本明細書で提示されるコア、Ａ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３、Ｒ３００及びＢＧの任意及び個々の定義と組み合わされうる。
【０２２８】
或いは、本発明は、化学式１又は２：
【０２２９】
【化１７５】
0005419468.tif 000078
【０２３０】
【化１７６】
0005419468.tif 000079
（式中、
ｎは０又は１であり；
ｍは０、１又は２であり；
ｐは１又は２であり；
ＹはＮＨ、Ｏ又はＳであり；
ＬＧは、２）−Ｘ−Ｌ−Ｘ１−であり；
Ｘ及びＸ１は独立して、
１）Ｏ、
２）ＮＲ１３、
３）Ｓ、
４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３−、
６）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、
７）Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール−Ｏ−、
【０２３１】
【化１７７】
0005419468.tif 000080
【０２３２】
【化１７８】
0005419468.tif 000081
から選択され；
Ｌは、
１）−Ｃ１−Ｃ２０アルキル−、
２）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、
３）−Ｃ２−Ｃ４アルキニル−、、
４）−Ｃ３−Ｃ７シクロアリキル−、
５）−フェニル−、
６）−ビフェニル−、
７）−ヘテロアリール−、
８）−ヘテロシクリル、
９）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
１０）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１３）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ビフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１４）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１５）−Ｃ１−Ｃ６アルキル  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１６）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１７）−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）−、
１８）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、
１９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、
２０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−又は
２１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−
から選択され；
Ｑ及びＱ１は独立して、
１）ＮＲ４Ｒ５、
２）ＯＲ１１又は
３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１
から選択されるか；或いは、
Ｑ及びＱ１は独立して、Ｒ１２置換基で任意に置換されるアリール及びヘテロアリールから選択されるか；或いは、
Ｑ及びＱ１は独立して、
【０２３３】
【化１７９】
0005419468.tif 000082
（式中、Ｇは、Ｓ、Ｎ又はＯから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に組み込むとともに、１つ以上のＲ１２置換基で任意に置換される五、六又は七員環であり、該環はアリール又はヘテロアリールと任意に融合され、該アリール及びヘテロアリールは１つ以上のＲ１２置換基で任意に置換される）であり；
Ａ及びＡ１は独立して、
１）−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ２ＣＨ２−、
３）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
４）−ＣＨ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−、
５）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、
６）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−又は
７）−Ｃ（Ｏ）−
から選択され；
Ｒ１及びＲ１００は独立して、
３）Ｈ又は
４）１つ以上のＲ６置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ２及びＲ２００は独立して、Ｈ又は１つ以上のＲ６置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は独立して、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル→、
３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル→、
４）ハロアルキル→、
５）アリール→、
６）ビフェニル→、
７）ヘテロアリール−アリール→、
８）アリール−ヘテロアリール→、
９）アリール−ヘテロシクリル→、
１０）ヘテロシクリル→、
１１）ヘテロアリール→、
１２）ヘテロシクリル→、
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯｎＣ（Ｏ）→、
１４）ハロアルキル−ＯｎＣ（Ｏ）→、
１５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−ＯｎＣ（Ｏ）→、
１６）アリール−ＯｎＣ（Ｏ）→、
１７）ヘテロアリール−ＯｎＣ（Ｏ）→、
１８）ヘテロシクリル−ＯｎＣ（Ｏ）→、
１９）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）→、
２０）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２→、
２１）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２→、
２２）アリール−Ｓ（Ｏ）２→、
２３）ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２→、
２４）ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２→、
２５）融合アリール−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル→、
２６）融合ヘテロアリール−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル→、
２７）融合アリール−ヘテロシクリル→、
２８）融合ヘテロアリール−ヘテロシクリル→、
２９）融合アリール−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−ＯｎＣ（Ｏ）→、
３０）融合ヘテロアリール−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−ＯｎＣ（Ｏ）→、
３１）融合アリール−ヘテロシクリル−ＯｎＣ（Ｏ）→又は
３２）融合ヘテロアリール−ヘテロシクリル−ＯｎＣ（Ｏ）→
から選択され、該アルキル及びシクロアルキルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され；
Ｒ６は独立して、
１）ハロゲン、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
４）ハロアルキル、
５）アリール、
６）ヘテロアリール、
７）ヘテロシクリル、
８）ＯＲ７、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１０）ＮＲ８Ｒ９、
１１）ＣＯＲ７、
１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
１４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、
１５）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１６）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９又は
１７）Ｎ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９
から選択され、該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され；
Ｒ７は独立して、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
４）ハロアルキル、
５）アリール、
６）ヘテロアリール、
７）ヘテロシクリル、
８）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９又は
９）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル
から選択され、該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは１つ以上のＲ１０で任意に置換され；
Ｒ８及びＲ９は独立して、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
４）ハロアルキル、
５）アリール、
６）ヘテロアリール、
７）ヘテロシクリル、
８）ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、
９）ＣＯＣ３−Ｃ３シクロアルキル
１０）ＣＯ−アリール、
１１）ＣＯ−ヘテロアリール、
１２）ＣＯ−ヘテロシクリル、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｃ３−Ｃ３シクロアルキル
１５）Ｃ（Ｏ）Ｙ−アリール、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｙ−ヘテロアリール又は
１７）Ｃ（Ｏ）Ｙ  ヘテロシクリル
から選択され、該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換されるか；
或いは、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している窒素原子と共に、１つ以上のＲ６置換基に任意に置換される五、六又は七員複素環を形成し；
Ｒ１０は独立して、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
５）ハロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）ＯＲ７、
８）ＮＲ８Ｒ９、
９）ＳＲ７、
１０）ＣＯＲ７、
１１）ＣＯ２Ｒ７、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１３）ＣＯＮＲ８Ｒ９又は
１４）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択され、該アルキルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され；
Ｒ１１は独立して、
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル→、
２）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル→、
３）アリール→、
４）ヘテロアリール→又は
５）ヘテロシクリル→
から選択され、該アルキル及びシクロアルキルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され；
Ｒ１２は独立して、
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル→、
２）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル→、
３）ハロアルキル→、
４）アリール→、
５）ヘテロアリール→、
６）ヘテロシクリル→、
７）Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯｎＣ（Ｏ）→、
８）ハロアルキル−ＯｎＣ（Ｏ）→、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−ＯｎＣ（Ｏ）→、
１０）アリール−ＯｎＣ（Ｏ）→、
１１）ヘテロアリール−ＯｎＣ（Ｏ）→、
１２）ヘテロシクリル−ＯｎＣ（Ｏ）→、
１３）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）→、
１４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ→、
１５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ→、
１６）アリール−Ｓ（Ｏ）ｍ→、
１７）ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）ｍ→、
１８）ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）ｍ→、
１９）融合アリール−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
２０）融合ヘテロアリール−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又は
２１）Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲ８Ｒ９
から選択され、該アルキル及びシクロアルキルは１つ以上のＲ６置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは１つ以上のＲ１０置換基で任意に置換され；
Ｒ１３は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル→、
３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル→、
４）ハロアルキル→、
５）アリール→、
６）ヘテロアリール→、
７）ヘテロシクリル→、
８）Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯｎＣ（Ｏ）→、
９）ハロアルキル−ＯｎＣ（Ｏ）→、
１０）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−ＯｎＣ（Ｏ）→、
１１）アリール−ＯｎＣ（Ｏ）→、
１２）ヘテロアリール−ＯｎＣ（Ｏ）→又は
１３）ヘテロシクリル−ＯｎＣ（Ｏ）→
である）で示される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体若しくは互変異性体、或いはそのプロドラッグ又は医薬的に許容可能な塩を提供し、或いは、検出可能な標識又は親和性タグで標識される化合物を提供する。
【０２３４】
Ｒ６、Ｒ６００、Ｒ１０、Ｒ１０００などのような任意の変数が任意の構成構造体において２回以上生じる場合、各出現位置における変数の定義は他のすべての出現位置において独立している。置換基自体が１つ以上の置換基で置換される場合、該１つ以上の置換基は同じ炭素原子又は異なる炭素原子に結合されうると理解されるべきである。本明細書で明示される置換基及び変数の組み合わせは、それらが化学的に安定した化合物を生成する場合のみに許容される。
【０２３５】
本発明の化合物上の置換パターン及び置換基が、化学的に安定した化合物を提供するように選択され得て、実施例において示される化学的性質及び容易に得られる出発物質を用いた当該技術分野で周知の化学技術を用いて容易に合成されうることを当業者は理解されよう。
【０２３６】
本明細書で述べる多くの置換基又は基は官能基等価物を有し、それは、基又は置換基が同様の電子、ハイブリダイゼーション又は結合特性を有する別の基又は置換基に置換されうるということを意味することが理解されるべきである。
【０２３７】
（定義）
特に明示しない場合、次の定義が適用される。
【０２３８】
単数形の「１つの（ａ、ａｎ」」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈で明確に別様に指定しない限り、対応する複数形引用例を含む。
【０２３９】
本明細書で用いられるように、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語の前の要素一覧が必要或いは必須であるが、他の要素は任意であり、存在する場合もあれば存在しない場合もあることを意味するものとする。
【０２４０】
本明細書で用いられるように、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という語句の後にくるものは何でも含み、それに限定されることを意味するものとする。
【０２４１】
本明細書で用いられるように、「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとし、例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキルにおけるＣ１−Ｃ６は、線状又は分岐状配置にて１、２、３、４、５又は６つの炭素を有する基を含むと定義され、Ｃ１−Ｃ４アルキルにおけるＣ１−Ｃ４は、線状又は分岐状配置にて１、２、３、又は４つの炭素を有する基を含むと定義され、例えば、Ｃ１−Ｃ２０−アルキルにおけるＣ１−Ｃ２０は、線状又は分岐状配置にて１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の炭素を有する基を含むと定義され、上記に定義されたＣ１−Ｃ６−アルキル及びＣ１−Ｃ４アルキルの例には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。
【０２４２】
本明細書で用いられるように、「アルケニル」という用語は、特定数の炭素原子を有する不飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味するものとし、少なくとも２つの炭素原子が二重結合により互いに結合され、Ｅ又はＺ位置化学及びこれらの組み合わせを有する。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニルにおけるようなＣ２−Ｃ６は線状又は分岐状配置にて２、３、４、５又は６つの炭素を有する基を含むと定義され、少なくとも２つの炭素原子が二重結合により互いに結合される。Ｃ２−Ｃ６アルケニルの例には、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニルなどが含まれる。
【０２４３】
本明細書で用いられるように、「アルキニル」という用語は、特定数の炭素原子を有する直鎖炭化水素基を意味するものとし、少なくとも２つの炭素原子が三重結合により互いに結合される。例えば、Ｃ２−Ｃ４アルキニルにおけるようなＣ２−Ｃ４は線状にて２、３又は４つの炭素原子を有する基を含むと定義され、少なくとも２つの炭素原子が三重結合により互いに結合される。このようなアルキニルの例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなどが含まれる。
【０２４４】
本明細書で用いられるように、「シクロアリキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味するものとし、例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアリキルにおけるようなＣ３−Ｃ７は単環式配置にて３、４、５、６又は７つの炭素を有する基を含むと定義される。上記で定義されたＣ３−Ｃ７シクロアリキルの例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【０２４５】
本明細書で用いられるように、「シクロアルケニル」という用語は、特定数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味するものとし、例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルにおけるようなＣ３−Ｃ７は単環式配置にて３、４、５、６又は７つの炭素を有する基を含むと定義される。上記で定義されたＣ３−Ｃ７シクロアルケニルの例には、限定されないが、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。
【０２４６】
本明細書で用いられるように、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味するものとする。
【０２４７】
本明細書で用いられるように、「ハロアルキル」という用語は、各水素原子がハロゲン原子に連続的に置換されうる、上記で定義されたアルキルを意味するものとする。ハロアルキルの例には、限定されないが、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３が含まれる。
【０２４８】
本明細書で用いられるように、「アリール」という用語は、単独で、或いは別のラジカルと組み合わせて、飽和又は不飽和芳香族でありうる第二の五又は六員炭素環にさらに融合されうる、６つの炭素原子を有する炭素環式芳香族単環基を意味する。アリールは、限定されないが、フェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチル及びテトラヒドロナフチルを含む。アリールはシクロアルキル環又は芳香族環上の好適位置にて別の基に結合されうる。例えば：
【０２４９】
【化１８０】
0005419468.tif 000083
環系から引かれた矢印線は、結合が任意の好適な環原子になされうることを示す。
【０２５０】
本明細書で用いられるように、「ビフェニル」という用語は、フェニル環上の任意の１つの利用可能な部位において互いに結合した２つのフェニル基を意味するものとする。例えば：
【０２５１】
【化１８１】
0005419468.tif 000084
本明細書で用いられるように、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１〜４つのヘテロ原子を有する、最大１０個の原子の単環又は二環系を意味するものとする。ヘテロアリール置換基は環炭素原子又は１つの該ヘテロ原子を介して付着されうる。ヘテロアリール基の例には、限定されないが、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニル、クロマニル、イソオキサゾリル、フラザニル、インドリニル、イソインドリニル、チアゾロ［４、５−ｂ］−ピリジン並びに
【０２５２】
【化１８２】
0005419468.tif 000085
のようなフルオレセイン誘導体が含まれる。
【０２５３】
本明細書で用いられるように、「複素環」、「複素環式」又は「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１〜４つのヘテロ原子を有する五、六又は七員非芳香族環系を意味するものとする。複素環の例には、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル及び
【０２５４】
【化１８３】
0005419468.tif 000086
が含まれる。
【０２５５】
本明細書で用いられるように、「ヘテロビシクル」という用語は、単独で、或いは別のラジカルと組み合わせて、本明細書で定義される複素環、アリール又は任意の他の環である別の環に融合される、上記で定義された複素環を意味するものとする。このようなヘテロビシクルの例には、限定されないが、クマリン、ベンゾ［ｄ］［１、３］ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンが含まれる。
【０２５６】
本明細書で用いられるように、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１〜４つのヘテロ原子を有する、最大１０個の原子の単環又は二環系を意味するものとする。ヘテロアリール置換基は環炭素原子又は１つの該ヘテロ原子を介して付着されうる。ヘテロアリール基の例には、限定されないが、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニル、クロマニル、イソオキサゾリル、フラザニル、インドリニル及びイソインドリニルが含まれる、
本明細書で用いられるように、「複素環」、「複素環式」又は「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１〜４つのヘテロ原子を有する五、六又は七員非芳香族環系を意味するものとする。複素環の例には、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル及びピラゾリニルが含まれる、
本明細書で用いられるように、「ヘテロ原子」という用語は、Ｏ、Ｓ又はＮを意味するものとする。
【０２５７】
本明細書で用いられるように、「活性化二酸」という用語は、カルボン酸部分が原位置又は別個の合成ステップにて、例えば、限定されないが、酸ハロゲン化物、コハク酸エステル又はＨＯＢｔエステルに変換された二酸を意味するものとする。例えば、塩化スクシニル及び塩化テレフタロイルは「塩化二酸」の例である。ＨＯＢｔエステルは、適切な溶媒中、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵのような脱水剤又は他の脱水剤、ＤＩＰＥＡのような塩基並びにＨＯＢｔによる二酸の処理により、原位置に形成されうる。活性化二酸のアミンとの反応は、酸性官能基のアミド官能基への変換をもたらす。
【０２５８】
本明細書で用いられるように、「検出可能な標識」という用語は、プローブを生成するために本発明の化合物又はＩＡＲ  ＢＩＲドメインに結合されうる基を意味するものとし、該プローブがＢＩＲドメインに結合すると、検出・測定及び定量されるように、該標識が該プローブの直接又は間接的な認識を可能とする。本明細書で用いられるように、「親和性タグ」という用語は、本発明の化合物又はＩＡＲ  ＢＩＲドメインに結合され、リガンド又は基が付着している別の化合物を溶液から抽出することを可能とする該リガンド又は基を意味するものとする。
【０２５９】
本明細書で用いられるように、「プローブ」という用語は、検出可能な標識又は親和性タグで標識されるとともに、共有結合又は非共有結合でＩＡＲ  ＢＩＲドメインに結合することが可能な化学式Ｉの化合物を意味するものとする。例えば、プローブは非共有結合すると、試験化合物に変位されうる。例えば、プローブは共有結合すると、架橋付加体を形成するのに用いられ得、これは定量され、試験化合物により抑制されうる。
【０２６０】
本明細書で用いられるように、「１つ以上の置換基で任意に置換される」という用語又はその同等の用語「少なくとも１つの置換基で任意に置換される」は、以降に述べられる状態の事象が生じる場合もあれば生じない場合もあり、その記載が事象又は状態が生じる場合及びそれが生じない場合を含むことを意味するものとする。該定義は０〜５個の置換基を意味するものとする。
【０２６１】
置換基自体が本発明の合成方法と不適合である場合、その置換基は、これらの方法において用いられる反応条件に対して安定した好適な保護基（ＰＧ）で保護されうる。該保護基は該方法の反応シーケンスの妥当な点で除去され、所望の中間又は標的化合物を提供しうる。好適な保護基及びこのような好適な保護基を用いて様々な置換基を保護・脱保護する方法は、当業者には周知である。それらの例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９年）に見出され得、これはその全体を参照して本明細書に組み込まれる。全体にわたり用いられる保護基の例には、限定されないが、Ｆｍｏｃ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、ＣＢｚ及びＣＯＣＦ３が含まれる。場合により、置換基は、本発明の方法において用いられる反応条件下にて反応性を示すように特に選択されうる。これらの状況下、該反応条件は該被選択置換基を、本発明の方法での中間体化合物において有用であり、或いは標的化合物における所望の置換基である別の置換基に変換する。
【０２６２】
全体にわたり用いられるα−アミノ酸の略称は次の通りである：
【０２６３】
【化１８４】
0005419468.tif 000087
【０２６４】
【化１８５】
0005419468.tif 000088
本明細書で用いられるように、α−アミノ酸に言及する場合の「残基」という用語は、カルボキシ基のヒドロキシル及びα−アミノ基の１つの水素を除去することにより、対応するα−アミノ酸から得られるラジカルを意味するものとする。例えば、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ及びＴｙｒという表記はそれぞれ、Ｌ−グルタミン、Ｌ−アラニン、グリシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−システイン、Ｌ−アスパラギン及びＬ−チロシンの残基を示す。
【０２６５】
本明細書で用いられるように、「対象」という用語は、ヒト及び、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ、ラット、マウスなどのような非ヒト哺乳動物を意味するものとする。
【０２６６】
本明細書で用いられるように、「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下或いは加溶媒分解により、生物学的活性を示す本発明の化合物に変換されうる化合物を意味するものとする。したがって、「プロドラッグ」という用語は医薬的に許容可能な本発明の化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、これを必要とする対象に投与されると、不活性であるか、或いは限定的な活性を示しうるが、ｉｎ  ｖｉｖｏにて本発明の活性化合物に変換される。通常、プロドラッグは、例えば、酵素処理による血中又は他の器官内での加水分解により、ｉｎ  ｖｉｖｏにて変換されて本発明の化合物が得られる。プロドラッグ化合物は対象において溶解性、組織適合性又は徐放性の利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）、ｐｐ．７−９、２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。プロドラッグの定義には、このようなプロドラッグが対象に投与されると、本発明の活性化合物を放出する任意の共有結合した担体が含まれる。本発明の化合物のプロドラッグは、日常的な操作又はｉｎ  ｖｉｖｏにて本発明の親化合物の開裂となるように修飾し、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することにより調製されうる。
【０２６７】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤」という用語は、限定されずに、対象、好ましくはヒトにおける使用に対して許容可能な任意の補助剤、担体、賦形剤、滑走剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、芳香増進剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定化剤、等張剤、溶剤、乳化剤又はカプセル化剤、例えば、リポソーム、シクロデキストリン、カプセル化ポリマー送達系又はポリエチレングリコールマトリックスを意味するものとする。
【０２６８】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容可能な塩」という用語は、酸及び塩基付加塩を意味するものとする。
【０２６９】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容可能な酸付加塩」という用語は、遊離塩基の生物学的効果及び性質を保持し、生物学的に或いは別様に望ましくないことはなく、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸及び酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸で形成される塩類を意味するものとする。
【０２７０】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容可能な塩基付加塩」という用語は、遊離酸の生物学的効果及び性質を保持し、生物学的に或いは別様に望ましくないことはない塩類を意味するものとする。これらの塩は無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加から調製される。無機塩基から得られる塩には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが含まれる。有機塩基から得られる塩には、限定されないが、一級、二級及び三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが含まれる。
【０２７１】
本明細書で用いられるように、「ＢＩＲドメイン結合」という用語は、本発明の化合物のＩＡＰ  ＢＩＲドメインへの作用を意味するものとし、これはＢＩＲ結合タンパク質へのＩＡＰの結合を阻止又は低減し、或いはＢＩＲ結合タンパク質をＩＡＰから変位させることに関与する。ＢＩＲ結合タンパク質の例には、限定されないが、カスパーゼ及びＳｍａｃ、Ｏｍｉ／ＷＴＲ２Ａなどのようなミトコンドリア由来のＢＩＲ結合タンパク質が含まれる。
【０２７２】
本明細書で用いられるように、「不十分なアポトーシス」という用語は、対象に有害な細胞がアポトーシスを生じていないため、疾患が生じ、或いは持続する状態を意味するものとする。これには、限定されないが、治療を行わない対象において生存する癌細胞、抗癌治療中若しくは抗癌治療後の対象において生存する癌細胞、又はその作用が対象に有害な免疫細胞が含まれ、これには好中球、単球及び自己反応性Ｔ細胞が含まれる。
【０２７３】
本明細書で用いられるように、「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、不十分なアポトーシスに関連する病状に対する治療をもたらすのに十分な化学式Ｉ又はＩＩの化合物の量を意味するものとする。化学式Ｉの化合物の量は、当該化合物、状態及びその重症度並びに治療対象の年齢に依存して異なるが、自身の知識及び本開示に注意を向ける当業者により日常的に求めることができる。
【０２７４】
本明細書で用いられるように、「治療する」又は「治療」という用語は、対象における、本明細書で開示されるような不十分なアポトーシスに関連する病状の治療を意味するものとし、（ｉ）不十分なアポトーシスに関連する疾患又は病状が、特に、哺乳動物が該疾患又は病状の素因を有するが、それを有すると未だ診断されていない場合、対象に生じるのを予防し、（ｉｉ）不十分なアポトーシスに関連する疾患又は病状を抑制し、即ち、進行を抑止し、或いは（ｉｉｉ）不十分なアポトーシスに関連する疾患又は病状を緩和し、即ち、該病状の退行を生じさせることを含む。
【０２７５】
本明細書で用いられるように、「癌を治療する」という用語は、癌細胞を死滅させ、癌細胞の増殖を阻害し、或いは癌細胞の転移を阻害することによって癌の緩和をもたらすための、癌に罹患した対象、好ましくはヒトへの本発明の医薬組成物の投与を意味するものとする。
【０２７６】
本明細書で用いられるように、「疾患を予防する」という用語は、癌の場合、残存癌細胞を死滅させ、残存癌細胞の増殖を阻害し、或いは残存癌細胞の転移を阻害することによって癌の再増殖を予防するための、癌に罹患した対象、好ましくはヒトへの本発明の医薬組成物の術後、化学療法後又は放射線療法後投与を意味するものとする。この定義には、喘息、ＭＳなどのような疾患に至る生存促進病状の予防も含まれる。
【０２７７】
本明細書で用いられるように、「相乗効果」という用語は、本発明の化合物と本発明の化学療法剤又はデスレセプターアゴニストとの組み合わせで得られる効果が、１つのみの化合物、薬剤又はアゴニストで得られる効果よりも高く、或いは好都合に、上記化合物、薬剤又はアゴニストの組み合わせで得られる効果が、別個に用いられる各化合物、薬剤又はアゴニストで得られる付加効果よりも高いということを意味するものとする。このような相乗効果は低用量が投与されことを可能とする。
【０２７８】
本明細書で用いられるように、「アポトーシス」又は「プログラム細胞死」という用語は、死にゆく細胞が、細胞膜のブレブ形成、体細胞の萎縮、クロマチン凝縮及びＤＮＡラダリングを含む、一組の明確な特徴を持つ生化学的特質を示す、調節されたプロセスの細胞死並びに任意のカスパーゼ媒介性細胞死を意味するものとする。
【０２７９】
本明細書で用いられるように、「ＢＩＲドメイン」又は「ＢＩＲ」という用語は、全体にわたり互換的に用いられ、Ｃｙｓ−（Ｘａａ１）２Ｃｙｓ−（Ｘａａ１）１６Ｈｉｓ−（Ｘａａ１）６−８Ｃｙｓ配列内の保存システイン及び１つの保存ヒスチジン（ｈｉｓｉｔｉｄｉｎｅ）残基を含む、多くの不変アミノ酸残基を特徴とするドメインを意味するものとする。通常、コンセンサス配列のアミノ酸配列は、Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｘａａ１−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｘａａ２−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ２−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｘａａ１−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ａｓｐ−Ｘａａ１−Ｖａｌ−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｔｒｐ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ａｓｐ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｈｉｓ−Ｘａａ−１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｐｒｏ−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｐｈｅ−Ｖａｌであり、Ｘａａ１は任意のアミノ酸であり、Ｘａａ２は任意のアミノ酸であり、又は存在しない。好ましくは、該配列は本明細書におけるＸＩＡＰ、ＨＩＡＰ１又はＨＩＡＰ２に提供されるＢＩＲドメイン配列の１つと実質的に同一である。ＢＩＲドメイン残基が以下に一覧表示される（Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００１）１−１０を参照）：
【０２８０】
【化１８６】
0005419468.tif 000089
本明細書で用いられるように、「ｒｉｎｇジンクフィンガー」又は「ＲＺＦ」という用語は、コンセンサス配列のアミノ酸配列：Ｇｌｕ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ−１−Ｘａａ２−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｘａａ３−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ３−Ｘ−ａａ１−Ｐｈｅ−Ｘａａ１−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｘａａ１−Ｘａａ−１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｘａａ１−Ｃｙｓを有するドメインを意味するものとし、Ｘａａ１は任意のアミノ酸であり、Ｘａａ２はＧｌｕ又はＡｓｐであり、Ｘａａ３はＶａｌ又はＩｌｅである。
【０２８１】
本明細書で用いられるように、「ＩＡＰ」という用語は、ＩＡＰ遺伝子にコードされるポリペプチド又はタンパク質又はその断片を意味するものとする。ＩＡＰの例には、限定されないが、ヒト又はマウスＮＡＩＰ（Ｂｉｒｃ  １）、ＨＩＡＰ−１（ｃＩＡＰ２、Ｂｉｒｃ  ３）、ＨＩＡＰ−２（ｃＩＡＰ１、Ｂｉｒｃ  ２）、ＸＩＡＰ（Ｂｉｒｃ  ４）、ｓｕｒｖｉｖｉｎ（Ｂｉｒｃ  ５）、ｌｉｖｉｎ（ＭＬ−ＩＡＰ、Ｂｉｒｃ  ７）、ＩＬＰ−２（Ｂｉｒｃ  ８）及びＡｐｏｌｌｏｎ／ＢＲＵＣＥ（Ｂｉｒｃ  ６）が含まれる（例えば、米国特許第６、１０７，０４１号；第６，１３３，４３７号；第６，１５６，５３５号；第６，５４１，４５７号；第６，６５６，７０４号；第６，６８９，５６２号；Ｄｅｖｅｒａｕｘ及びＲｅｅｄ、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１３、２３９−２５２、１９９９；Ｋａｓｏｆ及びＧｏｍｅｓ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６、３２３８−３２４６、２００１；Ｖｕｃｉｃら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１０、１３５９−１３６６、２０００；Ａｓｈａｂら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、４９５、５６−６０、２００１を参照。これらの内容は参照して本明細書に組み込まれる）
本明細書で用いられるように、「ＩＡＰ遺伝子」という用語は、少なくとも１つのＢＩＲドメインを有するポリペプチドをコードするとともに、細胞又は組織においてアポトーシスを調節（阻害又は亢進）することが可能な遺伝子を意味するものとする。ＩＡＰ遺伝子は、ヒト又はマウスＮＡＩＰ（Ｂｉｒｃ  １）、ＨＩＡＰ−１（ｃＩＡＰ２、Ｂｉｒｃ  ３）、ＨＩＡＰ−２（ｃＩＡＰ１、Ｂｉｒｃ  ２）、ＸＩＡＰ（Ｂｉｒｃ  ４）、ｓｕｒｖｉｖｉｎ（Ｂｉｒｃ  ５）、ｌｉｖｉｎ（ＭＬ−ＩＡＰ、Ｂｉｒｃ  ７）、ＩＬＰ−２（Ｂｉｒｃ  ８）及びＡｐｏｌｌｏｎ／ＢＲＵＣＥ（Ｂｉｒｃ  ６）の少なくとも１つと約５０％以上のヌクレオチド配列同一性を有する遺伝子である。同一性が測定される配列の領域は、少なくとも１つのＢＩＲドメイン及びｒｉｎｇジンクフィンガードメインをコードする領域である。哺乳動物ＩＡＰ遺伝子は任意の哺乳動物源から単離されるヌクレオチド配列を含む。
【０２８２】
本明細書で用いられるように、「ＩＣ５０」という用語は、最大反応の５０％の阻害、例えば、このような反応を測定するアッセイにおける最大の蛍光プローブ結合の変位をなす、本発明の特定の化合物の量、濃度又は用量を意味するものとする。
【０２８３】
本明細書で用いられるように、「ＥＣ５０」という用語は、細胞生存の５０％の阻害をなす、本発明の特定の化合物の量、濃度又は用量を意味するものとする。
【０２８４】
本明細書で用いられるように、「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」又は「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」という用語は、本発明の化合物を用いた機能又は状態の処置、予防、抑制、向上又は誘導を意味するものとする。例えば、本発明の化合物は対象においてＩＡＰ機能を調節することができ、これにより、カスパーゼ−３，７及び９のような活性化アポトーシスタンパク質と哺乳動物ＩＡＰのＢＩＲドメインとの相互作用を有意に低減又は本質的に排除することにより、或いは細胞内のＸＩＡＰタンパク質の喪失を誘導することにより、アポトーシスを亢進する。
【０２８５】
本明細書で用いられるように、「アポトーシスを亢進する」という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏにて所定の細胞集団においてアポトーシスを生じる細胞の数を増加させることを意味するものとする。細胞集団の例には、限定されないが、卵巣癌細胞、結腸癌細胞、乳癌細胞、肺癌細胞、膵臓癌細胞又はＴ細胞などが含まれる。所定のアッセイにおける、本発明のアポトーシス亢進化合物により提供されるアポトーシス亢進の程度は異なるが、当業者は本来であればＩＡＰにより制約されるアポトーシスを亢進する化合物を同定する統計的に有意なアポトーシスレベルの変化を定量することができることが理解されるであろう。好ましくは、「アポトーシスを亢進する」はアポトーシスを受ける細胞の数の増加が少なくとも２５％、より好ましくは、その増加が５０％であり、最も好ましくは、その増加が少なくとも１倍であることを意味する。好ましくは、モニターされるサンプルは、通常不十分なアポトーシスを受ける細胞（即ち、癌細胞）のサンプルである。アポトーシスレベルの変化（即ち、亢進又は低減）を検出する方法は実施例に述べられ、ＤＮＡの断片化を定量化する方法、細胞質側から細胞膜の外側へのフォスファトイルセリンの移行を定量化する方法、カスパーゼの活性化の定量及びミトコンドリアによるシトクロムＣ及びアポトーシス阻害因子の細胞質への放出を定量化する方法を含む。
【０２８６】
本明細書で用いられるように、「増殖性疾患」又は「増殖性障害」という用語は、不適切に高いレベルの細胞分裂、不適切に低いレベルのアポトーシス又はその両方によって引き起こされ、或いは不適切に高いレベルの細胞分裂、不適切に低いレベルのアポトーシス又はその両方をもたらす疾患を意味するものとする。例えば、リンパ腫、白血病、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌及び肺癌のような癌並びに自己免疫疾患はすべて、増殖性疾患の例である。
【０２８７】
本明細書で用いられるように、「デスレセプターアゴニスト」という用語は、直接或いは間接的な接触により、デスレセプターに媒介されるプロアポトーシス応答を刺激することが可能な薬剤を意味するものとする。例えば、アゴニストＴＲＡＩＬレセプター抗体はＴＲＡＩＬレセプター（Ｓ）に結合し、アポトーシス応答を惹起であろう。他方、インターフェロン−ａのような他の薬剤は、細胞のプロアポトーシス応答が増幅されるように、内因性ＴＲＡＩＬの放出を惹起し、且つ／或いはＴＲＡＩＬレセプターをアップレギュレートしうる。
【０２８８】
本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩は、１つ以上の不斉中心、キラル軸及びキラル面を有し得、故に、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び他の立体異性体を生じさせ得、アミノ酸に対する（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−のような絶対立体化学の点から定義されうる。本発明は、このような可能な異性体のすべて並びにそれらのラセミ体及び光学的純粋体を含むものとする。光学活性（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−或いは（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製され、或いは逆相ＨＰＬＣのような従来の手法を用いて分離されうる。ラセミ混合物は調製され、その後、個々の光学異性体に分離され得、或いはこれらの光学異性体はキラル合成により調製されうる。鏡像異性体は、当業者には公知の方法、例えば、結晶化、ガス液体又は液体クロマトグラフィー、１つの鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬との選択反応により、その後、分離されうるジアステレオ異性体塩の形成により分離されうる。分離法により所望の鏡像異性体が別の化学物質に変換される場合、所望の鏡像異性体を形成するのに付加ステップが必要であることも当業者には理解されるであろう。或いは、光学活性試薬、基質、触媒又は溶媒を用いた不斉合成により、或いは不斉変換により１つの鏡像異性体を別の鏡像異性体に変換することにより、特定の鏡像異性体が合成されうる。
【０２８９】
本発明の特定の化合物は双性イオン形にて存在し得、本発明は、これらの化合物の双性イオン形とそれらの混合物を含む。
【０２９０】
（用途）
本発明の化合物はＩＡＰ  ＢＩＲドメイン結合化合物として有用であり、そのようなものとして、本発明の化合物、組成物及び方法は、不十分なアポトーシスを特徴とする特定の病状に罹患し、或いは不十分なアポトーシスを特徴とする特定の病状を発現する素因を有する細胞又は対象への適用を含む。したがって、本発明の化合物、組成物及び方法は細胞増殖性疾患／障害を治療するのに用いられ、これらには、限定されないが、ｉ）癌、ｉｉ）自己免疫疾患、ｉｉｉ）炎症性疾患、ｉｖ）外科手術、血管形成術などを含むがこれらに限定されない医療処置後に誘発された増殖が含まれる。
【０２９１】
本発明の化合物は、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫などのようなプログラム細胞死又はアポトーシス機構（ＴＲＡＩＬ、ＦＡＳ、アポトソーム）に異常がある疾患の治療にも有用でありうる。
【０２９２】
治療には、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩又は医薬的に許容可能な担体と治療有効量の本発明の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の必要とする対象への投与を含む。特に、本発明の化合物、組成物及び方法は、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、精巣癌などのような固形腫瘍を含む癌の治療に有用である。本発明の化合物、組成物及び方法により治療されうる癌には、限定されないが、以下の癌が含まれる：
【０２９３】
【化１８７】
0005419468.tif 000090
【０２９４】
【化１８８】
0005419468.tif 000091
【０２９５】
【化１８９】
0005419468.tif 000092
本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩又はそのプロドラッグは、純粋形態又は適切な医薬組成物にて投与され得、任意の許容モードの製剤慣行により実施されうる。
【０２９６】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を適切な医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と混合することにより調製され得、固形、半固形、液状又はガス状形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、液剤、坐剤、注射液、吸入剤、ゲル、細粒及びエアロゾルにて調製物に製剤化されうる。このような医薬組成物を投与する典型的な経路には、限定されないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入法）、舌下、眼内、直腸、膣及び鼻腔内が含まれる。本発明の医薬組成物は、該組成物の対象への投与後、含有される活性成分を生物学的に利用可能とするように製剤化される。対象又は患者に投与される組成物は１つ以上の用量単位の形態をとり、その場合、例えば、錠剤は単一用量単位であり得、エアロゾル形態の本発明の化合物の容器は複数の用量単位を保持しうる。このような剤形を調製する実際の方法は当業者には公知であり、或いは明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０年）を参照されたい。投与される該組成物は、いずれにしても、上述の病状の治療のための治療有効量の本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０２９７】
本発明の医薬組成物は固体又は液体の形態でありうる。一態様では、担体が粒子であるため、該組成物は、例えば、錠剤又は粉末形態である。担体が液体でもよく、該組成物は、例えば、経口シロップ、注入可能な液体又はエアロゾルであり、これは、例えば、吸入投与において有用である。
【０２９８】
経口投与では、該医薬組成物は固形又は液状が好ましく、この場合、固形又は液状と考えられる形態内に半固形、半液体、懸濁剤及びゲル形態が含まれる。
【０２９９】
経口投与用の固形組成物として、該医薬組成物は、粉末、粒子、圧縮錠剤、ピル、カプセル、チューインガム、ウェハーなどの形態に製剤化されうる。通常、このような固形組成物は１つ以上の不活性希釈剤又は食用担体を含む。加えて、１つ以上の次のものが存在しうる：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチンのような結合剤；澱粉、ラクトース又はデキストリンのような賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、トウモロコシ澱粉などのような崩解剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｘのような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような滑走剤；スクロース又はサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ芳香剤のような着香剤；並びに着色剤。
【０３００】
該医薬組成物がカプセル、例えば、ゼラチンカプセルの形態である場合、上記タイプの材料に加え、ポリエチリングリコールのような液状担体又は大豆油若しくは植物油のようなオイルを含みうる。
【０３０１】
該医薬組成物は液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ、液剤、乳剤又は懸濁剤でもよい。該液体は２例として経口投与又は注射による送達用でありうる。経口投与を目的とする場合、好ましい組成物は本発明の化合物に加え、１つ以上の甘味剤、保存剤、色素／着色剤及び芳香増進剤を含む。注射による投与を目的とする組成物では、１つ以上の界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定化剤及び等張剤が含まれうる。
【０３０２】
本発明の液状医薬組成物は、溶剤、懸濁剤又は他の同様の形態であれ、１つ以上の次の補助剤を含みうる：注入用の水のような滅菌希釈剤、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンガー液、等張塩化ナトリウム、溶媒又は懸濁化剤として機能しうる合成モノ又はジグリセリドのような不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒；ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗菌剤；α、β若しくはδ−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン又はＣａｐｔｉｓｏｌを含むがこれに限定されない、シクロデキストリン又は官能化シクロデキストリンのようなカプセル化剤；アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩のような緩衝剤並びに塩化ナトリウム又はデキストロースのような等張調整剤。非経口調製物は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は多用量バイアルに封入されうる。注射用医薬組成物は滅菌状態にあることが好ましい。
【０３０３】
非経口又は経口投与に用いられる本発明の液状医薬組成物は、好適な用量が得られるように本発明の化合物の量を含む必要がある。通常、この量は、組成物中、少なくとも０．０１％の本発明の化合物である。経口投与を目的とする場合、この量は該組成物の重量の０．１〜約７０％となるように変動しうる。非経口使用では、本発明による組成物及び調製物は、非経口用量単位が０．０１〜１０重量％の本発明の化合物を含むように調製される。医薬組成物は投与時にさらに希釈され得、例えば、非経口製剤は、０．９％食塩水、５重量％デキストロース（Ｄ５Ｗ）、リンガー液又はその他のような注射用滅菌等張液でさらに希釈されうる。
【０３０４】
本発明の医薬組成物は局所投与に用いられ得、この場合、担体は好適に液剤、乳剤、軟膏又はゲル基剤を含みうる。該基剤は、例えば、１つ以上の以下のものを含みうる：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水及びアルコールのような希釈剤並びに乳化剤及び安定化剤。局所投与では、医薬組成物中に増粘剤が存在しうる。経皮投与を目的とする場合、該組成物は経皮パッチ又はイオン導入デバイスを含みうる。局所製剤は約０．１〜約１０ｗ／ｖ（単位体積当たりの重量）％の本発明の化合物の濃度を有しうる。
【０３０５】
本発明の医薬組成物は、例えば、直腸内で溶解して薬剤を放出する坐剤の形態にて、例えば、結腸癌を治療するように直腸投与に用いられうる。直腸投与用の組成物は好適な非刺激性賦形剤として油脂性基剤を含みうる。このような基剤には、限定されないが、ラノリン、ココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０３０６】
本発明の医薬組成物は、固形又は液状用量単位の物理的形態を改変する様々な材料を含みうる。例えば、該組成物は活性成分の周囲にコーティングシェルを形成する材料を含みうる。通常、コーティングシェルを形成する材料は不活性であり、例えば、砂糖、セラック及び他の腸溶性コーティング剤から選択されうる。或いは、活性成分はゼラチンカプセルに封入されうる。
【０３０７】
固形又は液状の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合し、これにより、該化合物の送達に役立つ薬剤を含みうる。この能力にて作用しうる好適な薬剤には、限定されないが、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、タンパク質又はリポソームが含まれる。
【０３０８】
本発明の医薬組成物はエアロゾルとして投与されうる用量単位からなりうる。エアロゾルという用語は、コロイド性のシステムから加圧包装からなるシステムにわたる種々のシステムを示すように用いられる。送達は、液化若しくは圧縮ガス又は活性成分を分配する好適なポンプシステムによってなされうる。本発明の化合物のエアロゾルは、活性成分を送達するため、単一相、二相又は三相系にて送達されうる。エアロゾルの送達には、必要な容器、アクチベーター、バルブ、サブ容器などが含まれ、これらは共にキットを形成しうる。当業者は必要以上の試験を行わずに好ましいエアロゾルを決定しうる。
【０３０９】
本発明の医薬組成物は医薬分野で周知の方法により調製されうる。例えば、注射によって投与されることを目的とする医薬組成物は、液剤を生成するため、本発明の化合物を無菌蒸留水と混合することにより調製されうる。均一の液剤又は懸濁剤の生成を促進するため、界面活性剤が添加されうる。界面活性剤は、水性送達系における化合物の溶解又は均一の懸濁を促進するため、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
【０３１０】
本発明の化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩は治療有効量にて投与され、これは様々な因子に依存して異なり、これらには、用いられる特定の化合物の活性；化合物の代謝安定性及び作用時間；患者の年齢、体重、全般的健康度、性別及び食事；投与のモード及び時間；排泄率；薬剤の併用；特定の障害又は病状の重症度；並びに治療を受ける対象が含まれる。一般に、治療上有効な１日用量は、１日当たり或いは１日２回、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重となりうる。
【０３１１】
（併用療法）
本発明の化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩は、１つ以上の下述の治療剤の投与と同時に、投与前に、或いは投与後にも投与されうる。このような併用療法は、本発明の化合物及び１つ以上の下述の追加薬剤を含む単一の医薬投与製剤の投与並びに本発明の化合物と独自で別個の医薬投与製剤での各追加薬剤の投与を含みうる。例えば、本発明の化合物とタキソール（パクリタキセル）、タキソテール、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどのような化学療法剤は、錠剤又はカプセルのような単一の経口投与組成物にて共に投与され、或いは各薬剤は別個の経口投与製剤又は静注にて投与されうる。別個の投与製剤が用いられる場合、本発明の化合物と１つ以上の追加薬剤は、本質的に同じ時間、即ち、同時に、或いは別個に時間をずらして、即ち、逐次に投与されうる。併用療法はこれらすべてのレジメンを含むと理解される。加えて、これらの化合物は、直接或いは間接的な態様によりデスレセプターのアポトーシス経路を刺激しうる分子と相乗作用を生じさせ得、例えば、本発明の化合物は、可溶性ＴＲＡＩＬ、インターフェロンアルファ又は放射線のようなＴＲＡＩＬの循環濃度の上昇を引き起こしうる任意の薬剤又は処置と組み合わせて用いられうる。
【０３１２】
したがって、本発明は、放射線療法又は１つ以上の追加薬剤、例えば、ＷＯ  ０３／０９９２１１（ＰＣＴ／ＵＳ０３／１５８６１）に述べられているような薬剤と組み合わせた本発明の化合物の使用も包含し、また、この文献は参照して本明細書に組み込まれる。
【０３１３】
このような追加薬剤の例には、癌を治療するため、限定されないが以下のものが含まれる：
ａ）エストロゲンレセプターモジュレーター、
ｂ）アンドロゲンレセプターモジュレーター、
ｃ）レチノイドレセプターモジュレーター、
ｄ）細胞毒性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
ｌ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）内在的多剤耐性の阻害剤、
ｏ）制吐剤、
ｐ）貧血の治療に有用な薬剤、
ｑ）好中球減少の治療に有用な薬剤、
ｒ）免疫増強剤、
ｓ）プロテアソーム阻害剤、例えば、Ｖｅｌｃａｄｅ及びＭＧ１３２（７−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−アルデヒド）（Ｈｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００４）２３、２５５４−２５５８を参照）；
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、フェニルブチレート、ｈｙｄｒｏａｍｉｃ  ａｃｉｄ、サイクリンテトラペプチドなど（Ｒｏｓａｔｏら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００３、１２７３−１２８４を参照）；
ｕ）プロテアソームにおけるケモトリプシン様活性の阻害剤；
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤；
ｗ）インターロイキン、ＴＮＦのようなサイトカインの放出を誘発し、或いはＴＲＡＩＬのようなデスレセプターリガンドの放出を誘発することが可能なインターフェロンアルファ及び電離放射線（ＵＶＢ）のような免疫系のモジュレーター；
ｘ）ヒト化抗体ＨＧＳ−ＥＴＲ１及びＨＧＳ−ＥＴＲ２のようなデスレセプターＴＲＡＩＬ及びＴＲＡＩＬアゴニストのモジュレーター；並びに
或いは放射線療法との併用又は逐次療法。
【０３１４】
追加の併用には、上記薬剤の毒性、例えば、肝毒性、神経毒性、腎毒性などを低減する薬剤も含まれうる。
【０３１５】
一例では、本発明の化学式Ｉの１つの化合物とＴＲＡＩＬ、小分子又はＴＲＡＩＬを模倣する抗体のようなデスレセプターアゴニストとの同時投与は、有利な相乗効果を生じさせうる。さらに、本発明の化合物は、ＴＲＡＩＬの循環濃度の上昇を引き起こす任意の化合物と組み合わせて用いられうる。
【０３１６】
（ビンカアルカロイド及び関連化合物）
癌及び他の新生物を治療するため、本発明のヌクレオ塩基オリゴマーと組み合わせて用いられうるビンカアルカロイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン及びアンヒドロビンブラスチンが含まれる。
【０３１７】
ドラスタチンは、主に、ビンカアルカロイド結合ドメインにおいてチューブリンを阻害するオリゴペプチドである。これらの化合物も癌及び他の新生物を治療するため、本発明の化合物と組み合わせて用いられうる。ドラスタチンには、ドラスタチン−１０（ＮＣＳ  ３７６１２８）、ドラスタチン−１５、ＩＬＸ６５１、ＴＺＴ−１０２７、シンプロスタチン１、シンプロスタチン３及びＬＵ１０３７９３（セマドチン）が含まれる。
【０３１８】
クリプトフィシン（例えば、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン５２（ＬＹ３５５７０３））はビンカアルカロイド結合ドメイン内にてチューブリンと結合し、Ｇ２／Ｍ期停止及びアポトーシスを誘導する。癌及び他の新生物を治療するため、これらの任意の化合物が本発明の化合物と組み合わせて用いられうる。
【０３１９】
癌及び他の新生物を治療するため、本発明の化合物と組み合わせて用いられうる他の微小管阻害化合物は、米国特許６，４５８，７６５号；同第６，４３３，１８７号；同第６，３２３，３１５号；同第６，２５８，８４１号；同第６，１４３，７２１号；同第６，１２７，３７７号；同第６，１０３，６９８号；同第６，０２３，６２６号；同第５，９８５，８３７号；同第５，９６５，５３７号；同第５，９５５，４２３号；同第５，９５２，２９８号；同第５，９３９，５２７号；同第５，８８６，０２５号；同第５，８３１，００２号；同第５，７４１，８９２号；同第５，６６５，８６０号；同第５，６５４，３９９号；同第５，６３５，４８３号；同第５，５９９，９０２号；同第５，５３０，０９７号；同第５，５２１，２８４号；同第５，５０４，１９１号；同第４，８７９，２７８号；及び同第４，８１６，４４４号；並びに米国特許出願公開第２００３／０１５３５０５Ａ１号；同第２００３／００８３２６３Ａ１号；及び同第２００３／００５５００２Ａ１号に述べられており、これらの各々は参照して本明細書に組み込まれる。
【０３２０】
（タキサン及び他の微小管安定化化合物）
パクリタキセル、ドキセタキセル、ＲＰＲ  １０９８８１Ａ、ＳＢ−Ｔ−１２１３、ＳＢ−Ｔ−１２５０、ＳＢ−Ｔ−１０１１８７、ＢＭＳ−２７５１８３、ＢＲＴ  ２１６、ＤＪ−９２７、ＭＡＣ−３２１、ＩＤＮ５１０９及びＩＤＮ５３９０のようなタキサンは、癌及び他の新生物を治療するため、本発明の化合物と組み合わせて用いられうる。タキサンアナログ（例えば、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−１８８７９７）及び機能的に関連する非タキサン（例えば、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ（ＥＰＯ９０６）、デオキシエポチロンＢ及びエポチロンＢラクタム（ＢＭＳ−２４７５５０））、エロイテロビン、ジスコデルモリド、２−エピ−ジスコデルモリド、２−デス−メチルジスコデルモリド、５−ヒドロキシメチルジスコデルモリド、１９−デス−アミノカルボニルジスコデルモリド、９（１３）−シクロジスコデルモリド及びラウリマリド）も、本発明の方法及び組成物に用いられうる。
【０３２１】
癌及び他の新生物を治療するため、本発明の化合物と組み合わせて用いられうる他の微小管安定化化合物は、米国特許６，６２４，３１７号；同第６，６１０，７３６号；同第６，６０５，５９９号；同第６，５８９，９６８号；同第６，５８３，２９０号；同第６，５７６，６５８号；同第６，５１５，０１７号；同第６，５３１，４９７号；同第６，５００，８５８号；同第６，４９８，２５７号；同第６，４９５，５９４号；同第６，４８９，３１４号；同第６，４５８，９７６号；同第６，４４１，１８６号；同第６，４４１，０２５号；同第６，４１４，０１５号；同第６，３８７，９２７号；同第６，３８０，３９５号；同第６，３８０，３９４号；同第６，３６２，２１７号；同第６，３５９，１４０号；同第６，３０６，８９３号；同第６，３０２，８３８号；同第６，３００，３５５号；同第６，２９１，６９０号；同第６，２９１，６８４号；同第６，２６８，３８１号；同第６，２６２，１０７号；同第６，２６２，０９４号；同第６，１４７，２３４号；同第６，１３６，８０８号；同第６，１２７，４０６号；同第６，１００，４１１号；同第６，０９６，９０９号；同第６，０２５，３８５号；同第６，０１１，０５６号；同第５，９６５，７１８号；同第５，９５５，４８９号；同第５，９１９，８１５号；同第５，９１２，２６３号；同第５，８４０，７５０号；同第５，８２１，２６３号；同第５，７６７，２９７号；同第５，７２８，７２５号；同第５，７２１，２６８号；同第５，７１９，１７７号；同第５，７１４，５１３号；同第５，５８７，４８９号；同第５，４７３，０５７号；同第５，４０７，６７４号；同第５，２５０，７２２号；同第５，０１０，０９９号；及び同第４，９３９，１６８号；並びに米国特許出願公開第２００３／０１８６９６５Ａ１号；同第２００３／０１７６７１０Ａ１号；同第２００３／０１７６４７３Ａ１号；同第２００３／０１４４５２３Ａ１号；同第２００３／０１３４８８３Ａ１号；同第２００３／００８７８８８Ａ１号；同第２００３／００６０６２３Ａ１号；同第２００３／００４５７１１Ａ１号；同第２００３／００２３０８２Ａ１号；同第２００２／０１９８２５６Ａ１号；同第２００２／０１９３３６１Ａ１号；同第２００２／０１８８０１４Ａ１号；同第２００２／０１６５２５７Ａ１号；同第２００２／０１５６１１０Ａ１号；同第２００２／０１２８４７１Ａ１号；同第２００２／００４５６０９Ａ１号；同第２００２／００２２６５１Ａ１号；同第２００２／００１６３５６Ａ１号；同第２００２／０００２２９２Ａ１号に述べられており、これらの各々は参照して本明細書に組み込まれる。
【０３２２】
本発明の化合物と共に投与されうる他の化学療法剤は、次の表に一覧表示される：
【０３２３】
【化１９０】
0005419468.tif 000093
【０３２４】
【化１９１】
0005419468.tif 000094
【０３２５】
【化１９２】
0005419468.tif 000095
【０３２６】
【化１９３】
0005419468.tif 000096
【０３２７】
【化１９４】
0005419468.tif 000097
追加の併用には、上記薬剤の毒性、例えば、肝毒性、神経毒性、腎毒性などを低減する薬剤も含まれうる。
【０３２８】
（スクリーニング・アッセイ）
本発明の化合物は、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する他の化合物をスクリーニングする方法にも用いられうる。一般的に、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する化合物を同定する方法において本発明の化合物を用いるには、ＩＡＰが支持体に結合され、本発明の化合物がそのアッセイに加えられる。或いは、本発明の化合物が支持体に結合され、ＩＡＰが加えられる。
【０３２９】
本発明の化合物のＢＩＲドメインへの結合を定量する方法は多くある。１つの方法では、本発明の化合物は、例えば、蛍光又は放射能標識され、結合が直接定量されうる。例えば、これは、ＩＡＰを固体支持体に付着させ、検出可能に標識された本発明の化合物を加え、過剰の試薬を洗い流し、検出可能な標識の量が該固体支持体上に存在するかを判定することにより、行われうる。当業者には周知の多くの阻止及び洗浄ステップが用いられうる。
【０３３０】
場合により、１つのみの構成要素が標識される。例えば、ＢＩＲドメインにおける特定の残基が標識されうる。或いは、２つ以上の構成要素が異なる標識で標識されうる。例えば、ＢＩＲドメインにはＩ１２５、プローブには蛍光標識を用いる。
【０３３１】
本発明の化合物は、更なる薬物候補又は試験化合物をスクリーニングする競合物としても用いられうる。本明細書で用いられるように、「薬物候補」又は「試験化合物」という用語は、互換的に用いられ、生物活性を試験される任意の分子、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、有機小分子、多糖、ポリヌクレオチドなどを示す。該化合物は直接又は間接的にＩＡＰ生物活性を改変することができうる。
【０３３２】
薬物候補は種々の化学クラスを含みうるが、通常、１００超で約２，５００未満ダルトンの分子量を有する有機小分子である。通常、候補薬物はタンパク質との構造的相互作用、例えば、水素結合及び親油性結合に必要な官能基を含み、通例、少なくとも１つのアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル又はカルボキシル基を含む。薬物候補は、１つ以上の官能基に置換される、環状炭素若しくは複素環構造及び／又は芳香族若しくはポリ芳香族構造を含む場合が多い。
【０３３３】
薬物候補は合成又は天然化合物のライブラリーを含む任意数のソースから得られる。例えば、ランダム化オリゴヌクレオチドの発現を含む、多種多様の有機化合物及び生体分子のランダムな合成及び直接的合成のため、多くの手段が利用できる。或いは、細菌、真菌、植物及び動物抽出物の形態の天然化合物のライブラリーが利用でき、又は容易に生成される。加えて、天然又は合成生成のライブラリー及び化合物は、従来の化学的、物理的及び生化学的手段により容易に修飾される。
【０３３４】
競合スクリーニング・アッセイは、第一のサンプルにおいてＩＡＰ  ＢＩＲドメインとプローブを結合してプローブ：ＢＩＲドメイン複合体を形成し、次に、第二のサンプルから試験化合物を加えることにより行われうる。該試験の結合が定量され、２つのサンプル間の結合の変化又は相違は、ＢＩＲドメインに結合することが可能であって、ＩＡＰの活性を調節することができる可能性を有する試験化合物の存在を示す。
【０３３５】
一例では、試験化合物の結合は競合結合アッセイの使用により定量される。この実施形態では、プローブは蛍光標識で標識される。特定の条件下、試験化合物とプローブとの間に競合結合がありうる。プローブを示し、対照と比べて蛍光の変化をもたらす試験化合物は、ＢＩＲ領域に結合すると考えられる。
【０３３６】
一例では、試験化合物が標識されうる。まず、試験化合物又は本発明の化合物又はその両方が、結合が複合体を形成することを可能とするのに十分な時間、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに添加される。
【０３３７】
通常、プローブ：ＢＩＲドメイン複合体の形成は、高スループットのスクリーニングを可能とするため、４℃〜４０℃で１０分〜約１時間のインキュベーションを必要とする。通常、過剰の試薬は除去或いは洗い流される。次に、試験化合物が加えられ、ＢＩＲドメインへの結合を示す標識化合物の有無が追跡される。
【０３３８】
一例では、まず、プローブが加えられ、次に、試験化合物が加えられる。プローブの変位は、試験化合物がＢＩＲドメインに結合しており、故に、結合することが可能であってＩＡＰの活性を調節できる可能性を有することを示すものである。いずれの構成要素も標識されうる。例えば、洗浄液中のプローブの存在は試験化合物による変位を示す。或いは、試験化合物が標識される場合、支持体上のプローブの存在は変位を示す。
【０３３９】
一例では、まず、試験化合物が加えられ得、インキュベーション及び洗浄を行い、次に、プローブが加えられる。プローブによる結合の欠如は、試験化合物がより高い親和性でＢＩＲドメインに結合していることを示しうる。したがって、プローブが支持体上に検出され、試験化合物の結合の欠如が合わさる場合、試験化合物がＢＩＲドメインに結合することが可能であることを示しうる。
【０３４０】
調節は試験化合物のＩＡＰの活性を調節する能力をスクリーニングすることにより試験され、上述のように試験化合物をＩＡＰ  ＢＩＲドメインと結合させること及びＩＡＰの生物活性の変化を定量することを含む。したがって、この例では、試験化合物はＢＩＲドメインに結合する（しかし、これは必要ではないともいえる）とともに、本明細書で明示されるように、その生物活性を変化させる必要がある。
【０３４１】
アッセイでは陽性対照及び陰性対照が用いられうる。統計的に有意な結果を得るため、対照及び試験サンプルはすべて複数回実施される。インキュベーション後、サンプルはすべて非特異的に結合した物質を含まないように洗浄され、結合したプローブの量が求められる。例えば、放射性標識が用いられる場合、結合した化合物の量を求めるため、サンプルはシンチレーションカウンターにて計数されうる。
【０３４２】
通常、アッセイにて検出されるシグナルは、標識の性質に依存し、蛍光、共鳴エネルギー転移、時間分解蛍光、放射活性、蛍光偏光、プラズマ共鳴又は化学発光を含みうる。本発明におけるスクリーニング・アッセイを行うのに有用な検出可能な標識には、蛍光標識、例えば、フルオレセイン、オレゴングリーン、ダンシル、ローダミン、テトラメチルローダミン、テキサスレッド、Ｅｕ３＋；ルシフェラーゼのような化学発光標識；比色標識；酵素マーカー；又はトリチウム、Ｉ１２５などのような放射性同位体が含まれる。
【０３４３】
本発明のスクリーニング・アッセイを行うのに有用となりうる親和性タグには、（ｂｅ）ビオチン、ポリヒスチジンなどが含まれる。
【０３４４】
（合成及び方法）
本発明の化合物の合成のための一般的方法が以下に示され、単に例示を目的として開示され、任意の他の方法により化合物を作製するプロセスを限定すると解釈されることを意図しない。当業者であれば、本発明の化合物の調製には多くの方法が利用可能であることを容易に理解するであろう。
【０３４５】
（一般的手順）
化学式Ｉ又は化学式ＩＩにより示される対称又は非対称架橋化合物を調製する複数の方法が想定される。一般的方法はスキーム１〜８及びスキーム１７〜２０に示され、一方、具体例はスキーム９〜１６及びスキーム２１〜２６に示される。
【０３４６】
スキーム１は化学式Ｉのビス−アルキニル架橋化合物の調製のための一般的手順を示す。Ｎ−ＰＧ１−２−ヒドロキシプロリンは、ＮａＨにより脱プロトン化され、臭化プロパルギルで処理されてプロリン中間体１−ｉが得られる。ペプチドカップリング剤による１−ｉのカルボン酸の活性化、一級又は二級アミンによる処理並びにＰＧ１の脱保護により、アミド中間体１−ｉｉが得られる。ＰＧ２（Ｈ）Ｎ（Ｒ３）ＣＨＣＯ２Ｈの１−ｉｉとのペプチドカップリングは、ペプチドカップリング剤によるＰＧ２（Ｈ）Ｎ（Ｒ３）ＣＨＣＯ２Ｈのカルボン酸の活性化によりもたらされ、次に、１−ｉｉを加えて完全に保護されたアミドが得られ、これはＰＧ２においてさらに脱保護され得てアミド１−ｉｉｉが得られる。ペプチドカップリング剤によるＰＧ３（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）ＣＨＣＯ２Ｈのカルボン酸の活性化、次に、１−ｉｉｉを加えてアミド中間体１−ｉｖが得られる。ビス−アルキニル架橋部分は適切な触媒系を用いた１−ｉｖのアルキン部分のホモカップリングにより調製され、引き続くＰＧ３の脱保護により化合物１−ｖが得られる。
【０３４７】
【化１９５】
0005419468.tif 000098
スキーム２に示すように、中間体２−ｉは典型的なアミドカップリング／脱保護スキームにより調製される。このようなものとして、ＰＧ１−シス−２−アミノ−Ｐｒｏ（ＰＧ２）−ＯＨのカルボン酸部分は、アミノ酸カップリング試薬で活性化され、アミンで処理されて対応するアミドが得られ、次に、適切な反応条件下でＰＧ１が除去されて中間体２−ｉが得られる。同様に、ＰＧ３（Ｈ）Ｎ（Ｒ３）ＨＣＣＯ２Ｈは２−ｉと結合され、次に、ＰＧ３が脱保護されて２−ｉｉが得られる。ＰＧ４（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）ＨＣＣＯ２Ｈは２−ｉｉに結合されて２−ｉｉｉが得られる。ＰＧ２の脱保護により２−ｉｖが得られる。
【０３４８】
【化１９６】
0005419468.tif 000099
スキーム３は、化学式Ｉのアミド架橋化合物が基剤の存在下、適切に活性化された二酸による３−ｉの処理により調製され得、３−ｉｉが得られることを示す。ＰＧ４の脱保護により一般式３−ｉｉｉの化合物が得られる。二酸の活性化は、活性エステル、酸塩化物、酸臭化物、スクシンイミドエステルＨＯＢｔエステルの使用及びアミド結合の形成に用いられる他の試薬の使用を含みうる。
【０３４９】
【化１９７】
0005419468.tif 000100
スキーム４は本明細書で述べられる方法を用いて調製されうるアルキル架橋化合物を示す。２つの離脱基、例えば、１，５−ジブロモペンタン、１，１０−ジブロモデカンなどを有するアルキル鎖の０．５当量による３−ｉの処理により、中間体４−ｉが得られる。或いは、ジアルデヒドによる３−ｉの還元アミノ化により中間体４−ｉが得られうる。ＰＧ４の脱保護により一般式４−ｉｉの化合物が得られる。
【０３５０】
【化１９８】
0005419468.tif 000101
スキーム５は２つのＢＩＲ結合ユニットがビスアセチレン架橋ユニットにより架橋されうる一方法を示す。５−ｉと５−ｉｉとの結合により、対称的に架橋された中間体５−ｉｉｉ及び５−ｖ並びに非対称中間体５−ｉｖの混合体が得られる。５−ｉｉ、５−ｉｉｉ及び５−ｖの分離は、クロマトグラフィー又は再結晶化のような方法により得られうる。独立して、或いは結合混合体として中間体５−ｉｉｉ、５−ｉｖ及び５−ｖの脱保護により、化合物５−ｖｉ、５−ｖｉｉ及び５−ｖｉｉｉが得られる。
【０３５１】
【化１９９】
0005419468.tif 000102
非対称架橋化合物の調製のための更なる方法がスキーム６に示される。５−ｉと６−ｉとの結合により、中間体６−ｉｉ、５−ｉｉｉ及び６−ｉｉｉの混合体が得られる。６−ｉｉ，５−ｉｉｉ及び６−ｉｉｉの分離は、クロマトグラフィー又は再結晶化のような方法により得られうる。中間体６−ｉｉｉのＰＧ４の脱保護により、化合物６−ｉｖが得られる。
【０３５２】
【化２００】
0005419468.tif 000103
別の方法は、スキーム７及び８に示されるようなビス−アミド架橋基を介して２つのＢＩＲ結合ユニットを架橋することを含む。
【０３５３】
モノ保護ＨＯ２Ｃ−Ｌ−ＣＯ２ＰＧ５はペプチドカップリング剤で活性化され、続いて中間体３−ｉで処理されて中間体７−ｉｉが得られる。ＰＧ５の脱保護により中間体７−ｉｉｉが得られる。ペプチドカップリング剤による７−ｉｉｉの処理、次に、７−ｉｖの処理により、７−ｖが得られる。ＰＧ４及びＰＧ４００の脱保護により化合物７−ｖｉが得られる。
【０３５４】
【化２０１】
0005419468.tif 000104
スキーム８に示されるように、Ｐ２とＰ３との間に架橋された非対称架橋ＢＩＲ結合ユニットの調製に同様のプロセスが適用されうる。
【０３５５】
無水コハク酸又はグルタル酸無水物のような環状無水物による８−ｉの処理により、中間体８−ｉｉが得られる。アミドカップリング剤、次に、３−ｉによる８−ｉｉの処置により、中間体８−ｉｉｉが得られる。ＰＧ４の脱保護により化合物８−ｉｖが得られる。
【０３５６】
【化２０２】
0005419468.tif 000105
スキーム９は化合物１の合成を示す。Ｂｏｃ−シス−２−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンはＤＭＦ中ＮａＨ、次に、臭化プロパルギルで処理され、中間体９−１が得られた。（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンとのアミド結合及びＴＦＡによるＢｏｃの脱保護により、中間体９−２が得られた。９−２とＢｏｃ−ｔｅｒｔ−ＢｕＧｌｙ−ＯＨとのアミド結合、次に、ＴＦＡによるＢｏｃの脱保護により、中間体９−３が得られた。中間体９−３とＢｏｃ−ＭｅＡｌａ−ＯＨとのアミド結合により、中間体９−４が得られた。Ｏ２下、Ｃｕｌ／ＴＭＥＤＡ触媒を用いた９−４のアセチレン基のホモカップリングにより中間体９−５が得られ、これは１−４，ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを用いて脱保護され、化合物１・２ＨＣｌが得られた。
【０３５７】
【化２０３】
0005419468.tif 000106
中間体１０−６は化合物２及び３の調製に用いられた（スキーム１０〜１２参照）。中間体１０−５は、第一のステップにてＦｍｏｃ−ＡＭＰＣ（２Ｓ，４Ｓ）−ＯＨを用いて、中間体９−４で述べたのと同様の手順を用いて調製された。ＴＨＦのような溶媒中２０％モルホリンのような塩基を用いたＦｍｏｃ保護基の除去により、中間体１０−６が得られた。
【０３５８】
【化２０４】
0005419468.tif 000107
ＴＨＦ中０．５当量のセバシン酸ジクロリドによる中間体１０−６の処理により、１１−１が得られた。１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを用いたＢｏｃ保護基の除去により、２・２ＨＣｌが得られた（スキーム１１）。
【０３５９】
【化２０５】
0005419468.tif 000108
同様に、ＴＨＦ中０．５当量の塩化テレフタロイルによる中間体１０−６の処理により、１２−１が得られた。１，４−ジオキサン中１Ｎ  ＨＣｌを用いたＢｏｃ保護基の除去により、化合物３・２ＨＣｌが得られた（スキーム１２）。
【０３６０】
【化２０６】
0005419468.tif 000109
スキーム１３は化合物４及び５の調製を示す  中間体９−４及び１３−１は酸素雰囲気下、アセトン中のＣｕＣｌ及びＴＭＥＤＡ触媒系を用いて結合され、中間体９−５、１３−２及び１３−３の混合体が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーによる分離により、個々の中間体が得られた。中間体１３−２及び１３−３は１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを用いた処理により別個に脱保護され、それぞれ化合物４・２ＨＣｌ、５・２ＨＣｌが得られた。
【０３６１】
【化２０７】
0005419468.tif 000110
【０３６２】
【化２０８】
0005419468.tif 000111
スキーム１４は化合物６の調製を示す。中間体９−４及び１４−１は酸素雰囲気下、アセトン中のＣｕＣｌ及びＴＭＥＤＡ触媒系を用いて結合された。シリカゲルクロマトグラフィーにより、生成された混合体から中間体１４−２が単離された。中間体１４−２は１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを用いた処理により脱保護され、化合物６・２ＨＣｌが得られた。
【０３６３】
【化２０９】
0005419468.tif 000112
スキーム１５はＰ２−Ｐ３架橋化合物７及び８の調製を示す。中間体１５−１はグルタル酸無水物を用いて処理され、中間体１５−２が得られた。ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ及びＤＩＰＥＡによる１５−２の処理、次に、ＤＭＦ中１０−６の添加により、中間体１５−３が得られた。Ｐｄ／Ｃ上のＨ２を用いたＣｂｚ保護基の除去により、中間体１５−４が得られた。Ｂｏｃ−Ｎ−ＭｅＡｌａ−ＯＨによる１５−４のアシル化により中間体１５−５が得られ、これは１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを用いてＢｏｃが脱保護され、化合物７・２ＨＣｌが得られた。
【０３６４】
【化２１０】
0005419468.tif 000113
【０３６５】
【化２１１】
0005419468.tif 000114
ＤＭＦ中ポリスチレンに支持されたＮ−メチルピペラジンを用いた化合物７・２ＨＣｌからのＦｍｏｃ保護基の除去により、化合物８が得られた。４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを用いた中間体１５−３からのＢｏｃ保護基の除去により、化合物９・ＨＣｌが得られた（スキーム１６参照）。
【０３６６】
【化２１２】
0005419468.tif 000115
スキーム１７はスルホンアミドリンケージにより架橋された化合物の合成を示す。ジスルホニルクロリド試薬を用いた３−ｉの処理により、中間体１７−ｉが得られる。ＰＧ４の脱保護により化合物１７−ｉｉが得られる。
【０３６７】
【化２１３】
0005419468.tif 000116
同様に、ビス−イソシアネートによる３−ｉの処理により中間体１８−ｉが得られ、これはＰＧ４の脱保護後に化合物１８−ｉｉを生成する。
【０３６８】
【化２１４】
0005419468.tif 000117
スキーム１９ａ及び１９ｂは、Ａ＝ＣＯ及びＱ＝ＮＲ４Ｒ５である化合物３−ｉｉｉ、１７−ｉｉ又は１８−ｉｉへの代替経路を示す。保護アミノ−プロリン誘導体１９−１はＬＧ−Ｌ−ＬＧで処理されて中間体１９−２が得られ、これは、次に、ＰＧ１にて脱保護されて中間体１９−３が得られる。中間体１９−３は、前述のようにアミノ酸のカップリング／脱保護シーケンスにより中間体１９−５に変換される。第三のアミノ酸カップリングステップにより、中間体１９−５は中間体１９−６に変換される。ＰＧ２における１９−６の脱保護により二酸中間体１９−７が得られる。アミノ酸カップリング試薬、次に、Ｒ４Ｒ５ＮＨを用いた１９−７の処理により中間体１９−８が得られ、これはＰＧ４の脱保護後、化合物１９−９を供した。
【０３６９】
【化２１５】
0005419468.tif 000118
【０３７０】
【化２１６】
0005419468.tif 000119
この方法は、架橋ビス−プロリンアミド、スルホンアミド及び尿素の合成に適用されうる。例えば、架橋基がＡｒ部分を含む場合、Ｘ−Ｌ−Ｘ＝−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ａｒ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ａｒ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２ＡｒＣＨ２−Ｏ−である。
【０３７１】
或いは、プロリン誘導体１９−２はＰＧ２にて脱保護され、アミド中間体２０−３に変換されうる。上述と同様の手順にしたがって、２０−３は化合物１９−９に変換されうる。
【０３７２】
【化２１７】
0005419468.tif 000120
化合物２０の合成がスキーム２１に示される。Ｎ−Ｂｏｃ−シス−４−アミノ−Ｌ−プロリンメチルエステル、２１−１は塩化テレフタロイルで処理されて中間体２１−２が得られ、これはさらにＴＦＡで脱保護されて中間体２１−３が得られた。中間体２１−３はＨＢＴＵ及びＨＯＢｔを用いてＢｏｃ−ｔｅｒｔ−ＢｕＧｙｌ−ＯＨ、２１−４に結合され、次に、ＴＦＡでの脱保護により中間体２１−６が得られた。中間体２１−６はＨＢＴＵ及びＨＯＢｔを用いてＢｏｃ−Ｎ−ＭｅＡｌａ−ＯＨ、２１−７に結合され、中間体２１−８が得られた。ＬｉＯＨを用いたメチルエステルの鹸化により中間体２１−９が得られた。ＨＢＴＵ及びＨＯＢｔを用いた中間体２１−９とフェネチルアミンとのカップリングにより中間体２１−１０が得られ、これは１，４−ジオキサン中のＨＣｌを用いて脱保護され、化合物２０・２ＨＣｌが得られた。
【０３７３】
【化２１８】
0005419468.tif 000121
【０３７４】
【化２１９】
0005419468.tif 000122
この方法は、化合物１９〜２４及び４６〜５１のような多くのプロリンアミド誘導体の調製に用いられた。これはスキーム２２に示され、中間体２１−９は２−プロピルアミドに結合され、次に、ＨＣｌでの脱保護により、化合物２２・２ＨＣｌが得られ、また、中間体２１−９の１−ジフェニルメチルアミンへの結合、次に、ＨＣｌでの脱保護により、化合物２４・２ＨＣｌが得られた。
【０３７５】
【化２２０】
0005419468.tif 000123
ピロリジン誘導体の調製がスキーム２３に示される。中間体２１−８のエステル部分がアルコール２３−１に還元され、これは続いてアルデヒド２３−２に酸化された。フェネチルアミンを用いた還元アミノ化により、中間体２３−４が得られた。塩化アセチル又は塩化ベンゾイルを用いた２３−４のアシル化により、それぞれ２３−５、２３−６が得られた。１，４−ジオキサン中１Ｎ  ＨＣｌによる脱保護により、化合物２５・２ＨＣｌ及び２７・２ＨＣｌが得られた。
【０３７６】
【化２２１】
0005419468.tif 000124
【０３７７】
【化２２２】
0005419468.tif 000125
塩化メタンスルホニルによる２３−４のスルホニル化、次に、１，４−ジオキサン中１Ｎ  ＨＣｌによる脱保護により、化合物２６・２ＨＣｌが得られた。
【０３７８】
中間体２４−１はエーテル架橋化合物の調製のために有用なテンプレートを供した。中間体２４−１は下述のようにＮ−Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン及びα，α’−ジブロモ−ｐ−キシレンから調製された。アミドカップリング及びＴＦＡを用いたＢｏｃ保護基の脱保護により、中間体２４−３が得られた。上述の２回の連続的アミノ酸カップリング及び脱保護ステップにより、化合物２９・２ＨＣｌが得られた。
【０３７９】
【化２２３】
0005419468.tif 000126
【０３８０】
【化２２４】
0005419468.tif 000127
中間体１０−６は１，３−ベンゼンジスルホニルクロリドを用いて架橋され、中間体２５−１を供した。１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを用いた脱保護により、そのビス−ＨＣｌ塩として化合物３３が得られた。
【０３８１】
【化２２５】
0005419468.tif 000128
同様に、中間体１０−６は１，４−フェニレンジイソシアネートを用いて架橋されて中間体２６−１を供し、これはＴＦＡによる脱保護後、そのビス−ＴＦＡ塩として化合物４４を供した。
【０３８２】
【化２２６】
0005419468.tif 000129
化合物３５の調製がスキーム２７に示される。中間体１０−１はＴＨＦ中ピペリド（ｐｉｐｅｒｉｄｅ）での処理により脱保護され、中間体２７−１が得られた。２７−１のＣｂｚ−Ｇｌｙ−ＯＨとのカップリング、次に、Ｂｏｃの脱保護により、中間体２７−３・ＴＦＡが得られた。２７−３のＢｏｃ−ｔ−ＢｕＧｌｙ−ＯＨとのカップリング、次に、Ｂｏｃの脱保護により、中間体２７−５・ＴＦＡが得られた。２７−５・２ＴＦＡのＢｏｃ−ＮＭｅＡｌａ−ＯＨとのカップリングにより、中間体２７−６が得られた。Ｈ２及びＰｄ／Ｃを用いたＣｂｚ基の除去により２７−７が得られ、これは塩化テレフタロイルを用いて架橋され、中間体２７−８が得られた。１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを用いた中間体２７−８の脱保護により、化合物３５・２ＨＣｌが得られた。
【０３８３】
【化２２７】
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【０３８４】
【化２２８】
0005419468.tif 000131
光学活性（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミン、２８−１から種々のキラルアミンが調製された。中間体２８−１はＢｏｃ保護されて２８−２を供した。２８−２のアルコール部分が種々のハロゲン化アルキルでアルキル化され、中間体２８−３、２８−４及び２８−５が得られた。ＨＣｌでの中間体２８−３、２８−４及び２８−５の脱保護により、キラルアミン２８−６、２８−７及び２８−８が得られた。
【０３８５】
【化２２９】
0005419468.tif 000132
中間体２８−６、２８−７及び２８−８は化合物２２及び２４で示されるのと同様に（スキームスキーム２２参照）中間体２１−９と結合され、それぞれ化合物６３、６４、６５が得られた。
【０３８６】
他のキラルアミンは市販され、或いはキラル又はアキラル化学を用いたケトン、アルコール又はアジドのアミンへの変換又は相互変換並びにクロマトグラフィー又は結晶化のような当該技術分野で公知の方法による異性体のキラル分割を含む多くの方法により調製されうる。
【０３８７】
例えば、スキーム２９は、アリールボロン酸のキラルスルフィンイミンへの添加、次に、酸によるスルフィンアミンの加水分解により調製され、中間体２９−４及び２９−５に特徴づけられる光学的に富化されたアミン中間体を供する、光学的に富化された非対称性１，１−ジフェニルメタンアミンのエナンチオ選択的合成を示す（Ｂｏｌｓｈａｎ、Ｙ．；Ｂａｔｅｙ、Ｒ．Ａ．、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００５、７、１４８１−１４８４）。
【０３８８】
【化２３０】
0005419468.tif 000133
中間体２９−４及び２９−５は化合物２２及び２４で示されるのと同様に（スキームスキーム２２参照）中間体２１−９と結合され、それぞれ化合物６６、６７が得られた。
【０３８９】
テトラロンのキラル１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−アミンへの変換には複数の方法が存在し、例えば、Ｒ．Ａ．Ｓｔａｌｋｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２、５８、４８３７による該方法の報告があり、下記のように概略される：
【０３９０】
【化２３１】
0005419468.tif 000134
これらのキラルアミンは、スキーム２１及び２２に示されるような同様の方法を用いて本発明の化合物に組み込まれうる。
【０３９１】
上記スキームは本発明の対称性化合物及び非対称性化合物の双方に適用することができる。置換基Ａ１、Ａ、Ｑ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ１００、Ｒ２、Ｒ２００、Ｒ３、Ｒ３００などは本明細書で定義される通りである。ＬＧは、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＳｕ又はＯＭｓのような離脱基である。
【実施例】
【０３９２】
全体にわたり次の略称が用いられる：
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル；
ＣＢｚ：ベンジルオキシカルボニル；
ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＣＨ２Ｃｌ２；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＴＴ：ジチオトレイトール；
ＥＤＣ：３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸；
Ｆｍｏｃ：Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＣｌ：塩酸；
ＨＯＡｃ：酢酸；
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；
ＭＳ：質量スペクトル；
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；及び
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン。
【０３９３】
（合成方法）
（化合物１の合成）
（ステップ１：中間体９−１）
Ｎ２下、０℃で無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中にＮａＨ（４４０ｍｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を懸濁させた。Ｂｏｃ−シス−２−ヒドロキシル−Ｌ−プロリン（１．００ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解させ、ＮａＨの該懸濁液に滴加した。その混合物を０℃で１０分間攪拌状態においた。その溶液に臭化プロパルギル（５６０μＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１時間攪拌し、次に、Ｈ２Ｏで急冷した。その内容物をＥｔＯＡｃ及び１０％クエン酸と共に分液漏斗に加えた（ｐＨ〜２まで）。有機層を回収し、乾燥させ、低圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＴＨＦ）により、透明油状物として中間体９−１を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｎａ＝２９２
（ステップ２：中間体９−２）
中間体９−１（５６０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４４４ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５６３ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４６ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、室温で１０分間攪拌した。次に、１，２，３，４−（Ｒ）−テトラヒドロナフチル−１−アミン（３６８μＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で２４時間攪拌状態においた。次に、その内容物をＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に加え、１０％クエン酸（２倍）、飽和ＮａＨＣＯ３（２倍）及び食塩水で洗浄した。有機層を回収し、乾燥させ、低圧下で濃縮した。室温で１時間、その生成物を５ｍｌの５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡで処理した。真空中で揮発物を除去し、ジエチルエーテルで残留物を粉砕し、中間体９−２・ＴＦＡを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝２９９。
【０３９４】
（ステップ３：中間体９−３）
Ｂｏｃ−ｔ−Ｂｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ（４８４ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３７５ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９１０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２０ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、室温で１０分間攪拌した。次に、中間体９−２（７２０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で２４時間攪拌状態においた。次に、その内容物をＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に加え、１０％クエン酸（２倍）、飽和ＮａＨＣＯ３（２倍）及び食塩水で洗浄した。有機層を回収し、乾燥させ、低圧下で濃縮した。生じた生成物を室温で１時間、１０ｍｌの５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡで処理した。真空中で揮発物を除去し、ジエチルエーテルで残留物を粉砕し、中間体９−３・ＴＦＡを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝４１２。
【０３９５】
（ステップ４：中間体９−４）
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２７８ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２７ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２９３ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７９６μＬ，４．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、室温で１０分間攪拌した。次に、中間体９−３・ＴＦＡ（６００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で２４時間攪拌状態においた。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を、１０％クエン酸（２倍）、飽和ＮａＨＣＯ３（２倍）及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、低圧下で揮発物を除去した。その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１０〜１００％ヘキサン／ＴＨＦで溶出し、中間体９−４を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｎａ＝６１９。
【０３９６】
（ステップ５：化合物１）
中間体９−４（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（３８μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を、無水アセトン（５ｍｌ）中に懸濁させ、Ｏ２雰囲気下、室温で７２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を、１０％クエン酸（２倍）、飽和ＮａＨＣＯ３（２倍）及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、低圧下で揮発物を除去した。その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１０〜１００％ヘキサン／ＴＨＦで溶出し、中間体９−５を得た。０℃で２時間、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌによる９−５の処理及び低圧下での揮発物の除去により、そのビス−ＨＣｌ塩として化合物１を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝９９１．７。
【０３９７】
（中間体１０−６の合成）
（ステップ１：中間体１０−１）
Ｆｍｏｃ−ＡＭＰＣ（２Ｓ，４Ｓ）−ＯＨ（９００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．１４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１０５０ｕＬ，６．０ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１０分間攪拌し、次に、（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−アミン（３３０ｕＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を一晩攪拌し、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び１０％クエン酸（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、１０％クエン酸（２×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、低圧下で濃縮し、白色固形物として粗１０−１を得た。この物質はＬＣＭＳにより純度が９５％であり、更なる精製を行わずに次のステップへ進めた。
【０３９８】
（ステップ２：中間体１０−２）
中間体１０−１を塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。その溶液を室温で２時間攪拌し、次に、低圧下で揮発物を除去した。生じた油状物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で攪拌して淡褐色固形物を得て、これを濾過し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、淡褐色固形物（１．１７ｇ）として化合物１０−２・ＴＦＡを得た。
【０３９９】
（ステップ３：中間体１０−３）
Ｂｏｃ−ｔ−ＢｕＧｌｙ−ＯＨ（４６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）並びにＤＩＰＥＡ（７６５ｕＬ，７．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、その反応物を室温で１０分間攪拌し、次に、中間体１０−２（８６７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩攪拌し、次に、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び１０％クエン酸（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、１０％クエン酸（２×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、低圧下で濃縮し、白色固形物（９２０ｍｇ，ＬＣＭＳにより純度＞９５％）として粗１０−３を得て、更なる精製を行わずに次のステップへ進めた。
【０４００】
（ステップ４：中間体１０−４）
中間体１０−３を塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。その溶液を室温で２時間攪拌し、次に、低圧下で揮発物を除去した。生じた油状物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で攪拌して淡褐色固形物を得て、これを濾過し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、白色固形物として化合物１０−４・ＴＦＡを得た。
【０４０１】
（ステップ５：中間体１０−５）
Ｂｏｃ−ＭｅＡｌａ−ＯＨ（３０８ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４５０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２６０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（８８６ｕＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１０分間攪拌し、次に、中間体１０−４（９００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩攪拌し、次に、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び１０％クエン酸（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、１０％クエン酸（２×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、低圧下で濃縮し、白色固形物（０．８７ｍｇ，ＬＣＭＳにより純度＞９５．５％）として粗１０−５を得て、更なる精製を行わずに次のステップへ進めた。
【０４０２】
（ステップ６：中間体１０−６）
中間体１０−５を２０％モルホリン／ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を室温で１６時間攪拌した。低圧下で揮発物を除去し、白色固形物として化合物１０−６を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる更なる精製により、ＬＣＭＳによる純度が９５％である１０−６を得た（ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝６１７．４。
【０４０３】
（化合物２の合成）
（ステップ１：中間体１１−１）
粗１０−６（２００ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、氷浴槽にて冷却した。ＤＩＰＥＡ（５０ｕＬ，０．２７５ｍｍｏｌ）及びセバシン酸ジクロリド（２６ｕＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で４時間攪拌し、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、低圧下で溶媒を除去した。生じた粗固形物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１０〜１００％ヘキサン／ＴＨＦ勾配で溶出し、白色固形物（５５ｍｇ）として１１−１を得た。
【０４０４】
（ステップ２：化合物２）
中間体１１−１（５０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌで処理し、３時間攪拌した。低圧下で揮発物を除去し、生じた固形物をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で粉砕した。生じた固形物を低圧下で乾燥させ、オフホワイト固形物（３０ｍｇ）として化合物２・２ＨＣｌを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝５４１．４。
【０４０５】
（化合物３）
（ステップ１：中間体１２−１）
粗１０−６（２００ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、氷浴槽にて４℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（５０ｕＬ，０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。塩化テレフタロイル（２６ｕＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間攪拌し、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、低圧下で溶媒を除去した。生じた粗固形物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２５〜１００％ヘキサン／ＴＨＦ勾配で溶出し、白色固形物（９０ｍｇ）として１２−１を得た。
【０４０６】
（ステップ２：化合物３）
中間体１２−１（９０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌで処理し、３時間攪拌した。低圧下で揮発物を除去し、生じた固形物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で洗浄した。生じた固形物を低圧下で乾燥させ、オフホワイト固形物（４０ｍｇ）として化合物３・２ＨＣｌを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝５２３．４。
【０４０７】
（化合物４及び５）
中間体９−４（１３０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び中間体１３−１（１３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（６０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びテトラメチルエチレンジアミン（９０μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を、無水アセトン（１５ｍＬ）中に懸濁させ、Ｏ２雰囲気下、室温で１２０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を１０％クエン酸（２倍）、飽和ＮａＨＣＯ３（２倍）及び食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、低圧下で濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１０〜１００％ヘキサン／ＴＨＦで溶出し、中間体９−５，１３−２及び１３−３を得た。中間体１３−２及び１３−３を独立して１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで処理した。揮発物を除去し、生じた固形物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、それぞれのビス−ＨＣｌ塩として化合物４及び５を得た。
化合物４・２ＨＣｌ：ＭＳ（ｍ／ｓ）Ｍ＋１＝９９３．５
化合物５・２ＨＣｌ：ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝９９５．６。
【０４０８】
（化合物６）
中間体９−４（２５０ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）、中間体１４−１（５６０ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（２６７ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）及びテトラメチルエチレンジアミン（４０５μＬ，２．７ｍｍｏｌ）を、無水アセトン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、Ｏ２雰囲気下、室温で７２時間攪拌した。セライトを加え、その混合物をセライトのパッドを通して濾過した。その濾過物にＥｔＯＡｃを加え、生じた有機層を１０％クエン酸（２倍）、飽和ＮａＨＣＯ３（２倍）及び食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、低圧下で濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１０〜１００％ヘキサン／ＴＨＦで溶出し、中間体１４−２を得た。中間体１４−２を１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで処理した。揮発物を除去し、生じた固形物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そのビス−ＨＣｌ塩として化合物６を得た。ＭＳ（ｍ／ｓ）（Ｍ＋２）／２＝５１４．４。
【０４０９】
（化合物７）
（ステップ１：）
中間体１５−１（１．０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、グルタル酸無水物（１９０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８３６μＬ，４．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させた。触媒量のＤＭＡＰを加え、その溶液を氷上で３０分、室温で２４時間攪拌した。その濾過物にＥｔＯＡｃを加え、生じた有機層を１０％クエン酸（２倍）、飽和ＮａＨＣＯ３（２倍）及び食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、低圧下で濃縮し、白色固形物として中間体１５−２を得た。
【０４１０】
（ステップ２：）
中間体１５−２（４２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２２２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１３μＬ，１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、室温で１０分間攪拌した。中間体１０−６（２５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で２４時間攪拌状態においた。ＥｔＯＡｃを加え、生じた有機層を１０％クエン酸（２倍）、飽和ＮａＨＣＯ３（２倍）及び食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、低圧下で濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１０〜１００％ヘキサン／ＴＨＦで溶出し、中間体１５−３を得た。
【０４１１】
（ステップ３：）
中間体１５−３（２４０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、１０重量％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ，５０％Ｈ２Ｏ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、Ｈ２雰囲気（１気圧）下、室温で２４時間攪拌した。次に、その内容物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。その濾過物を低圧下で濃縮し、白色固形物として中間体１５−４を得た。
【０４１２】
（ステップ４：）
ＢｏｃＮＭｅ−Ａｌａ−ＯＨ（５７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１１６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９０μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、中間体１５−４（１６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４時間の攪拌後、ＥｔＯＡｃを加え、生じた有機層を１０％クエン酸（２倍）、飽和ＮａＨＣＯ３（２倍）及び食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、低圧下で濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１０〜１００％ヘキサン／ＴＨＦで溶出し、中間体１５−５を得た。室温で１時間、中間体１５−５を１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで攪拌した。低圧下で揮発物を除去し、そのＨＣｌ塩として化合物７を得た。ＭＳ（Ｍ＋２）／２＝６１８．０。
【０４１３】
（化合物８：）
化合物７・ＨＣｌ（１００ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、ピペラジノメチルポリスチレン樹脂（０．８６ｍｍｏｌ／ｇ，３５６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）懸濁液に加えた。室温で４８時間の振盪後、樹脂２００ｍｇをさらに加えた。その混合物を室温で２０日間振盪し、次に、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。低圧下で揮発物を除去し、化合物８白色固形物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝１０１２。
【０４１４】
（化合物９：）
中間体１５−３（１０ｍｇ）を１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで１時間処理した。低圧下で揮発物を除去し、そのＨＣｌ塩として化合物９を得た。ＭＳ（ｍ／ｓ）（Ｍ＋２）／２＝６４２。
【０４１５】
化合物２で述べたのと同様に化合物１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、３９、４０、４１、４２、４３、５２、５５、５６、５７及び５８（ａｎｄ）を調製し、ステップ１ではセバシン酸ジクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリド又は活性化二酸を用いた。これらの化合物のＭＳ特性を表１に概略して示す。
【０４１６】
フェネチルアミドの代わりに１，２，３，４−（Ｒ）−テトラヒドロナフチル−１−アミンを用いて、化合物２９に示すのと同様に化合物１７を調製した。ＭＳ（ｍ／ｓ）（Ｍ＋２）／２＝５１０．４。
【０４１７】
（化合物１８：）
中間体２１−８を中で１時間攪拌した。真空中で揮発物を除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として化合物１８・２ＨＣｌを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝８１５．４。
【０４１８】
化合物２０で述べたのと同様に化合物１９、２１、２２、２３、２４、３１、３２、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５４、５９、６０、６１、６３、６４、６５及び６７を調製し、ステップ６ではフェネチルアミンを対応するアミンに置換した。これらの化合物のＭＳ特性を表１に概略して示す。
【０４１９】
（化合物２０）
（ステップ１：中間体２１−２）
０℃に冷却されたＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−Ｂｏｃ−シス−４−アミノ−Ｌ−プロリンメチルエステル、２１−１（１０．０ｇ，３５．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１４．８８ｍＬ，１０６．８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）及び塩化テレフタロイル（３．６１ｇ，１７．８０ｍｍｏｌ）を逐次加え、その反応物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２１−２を得た。
【０４２０】
（ステップ２：中間体２１−３・２ＴＦＡ）
中間体２１−２（４．８０ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）とＴＦＡ（４０ｍＬ）の混合液に溶解させた。その溶液を室温で４時間攪拌した。揮発物を低圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として中間体２１−３・２ＴＦＡを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝４１９．２。
【０４２１】
（ステップ３：中間体２１−５）
０℃に冷却されたＤＭＦ中のＢｏｃ−α−ｔＢｕＧｌｙ−ＯＨ、２１−４（３．９５ｇ，１７．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．５ｍＬ，７７．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．６２ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（７．３６ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を逐次加えた。１０分間攪拌した後、中間体２１−３・２ＴＦＡ（５．０２ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２１−５を得た。
【０４２２】
（ステップ４：中間体２１−６・２ＴＦＡ）
中間体２１−５（６．５５ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）とＴＦＡ（４０ｍＬ）の混合液に溶解させた。その溶液を室温で３時間攪拌した。揮発物を低圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として中間体２１−６・２ＴＦＡを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝６４５．４。
【０４２３】
（ステップ４：中間体２１−８）
０℃に冷却されたＤＭＦ中のＢｏｃ−ＮＭｅ−Ａｌａ−ＯＨ、２１−７（３．１５ｇ，１５．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２．３ｍＬ，７０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．３８ｇ，１７．６３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（６．６９ｇ，１７．６３ｍｍｏｌ）を逐次加えた。１０分間攪拌した後、中間体２１−６・２ＴＦＡ（６．１５ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２１−８を得た。
【０４２４】
（ステップ５：中間体２１−９）
０℃に冷却されたＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の中間体２１−８（６．２０ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（３０．５ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。１０％クエン酸でｐＨを６に調整し、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、白色固形物として中間体２１−９を得た。
【０４２５】
（ステップ６：中間体２１−１０）
０℃に冷却されたＤＭＦ中の中間体２１−９（１５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６５ｕＬ，１．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１４４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、フェネチルアミン（４２ｕＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２１−１０を得た。
【０４２６】
（ステップ７：化合物２０・２ＨＣｌ）
中間体２１−１０（１４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加え、その溶液を０℃で１時間攪拌した。揮発物を低圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として化合物２０・２ＨＣｌを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝４９７．６。
【０４２７】
（化合物２２・２ＨＣｌ）
（ステップ１：中間体２２−１）
０℃に冷却されたＤＭＦ中の中間体２１−９（７５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３５ｕＬ，０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を逐次加えた。１０分間攪拌した後、イソプロピルアミン（１４ｕＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２２−１を得た。
【０４２８】
（ステップ２：化合物２２・２ＨＣｌ）
中間体２２−１（５８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）に１，４ジオキサン（２．０ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加え、その溶液を０℃で２時間攪拌した。揮発物を低圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として化合物２２・２ＨＣｌを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝４３５．４。
【０４２９】
（化合物２４・２ＨＣｌ）
（ステップ１：中間体２２−２）
０℃に冷却されたＤＭＦ中の中間体２１−９（６００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ，６．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０５ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（５７６ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を逐次加えた。１０分間攪拌した後、アミノジフェニルメタン（２３０ｕＬ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２２−２を得た。
【０４３０】
（ステップ２：化合物２４・２ＨＣｌ）
中間体２２−２（６６０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）に１，４ジオキサン（１．９ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加え、その溶液を０℃で１時間攪拌した。揮発物を低圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として化合物２４・２ＨＣｌを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝４３５．４。
【０４３１】
（化合物２５）
（ステップ１：中間体２３−１）
０℃に冷却されたＴＨＦ中の中間体２１−８（１．１０ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素リチウム（１１８ｍｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で３時間攪拌した。酢酸エチル及び１０％クエン酸を加えた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２３−１を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝９５９．６。
【０４３２】
（ステップ２：中間体２３−２）
ＣＨ２Ｃｌ２中の中間体２３−１（２８４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（３１４ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で５時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２３−２を得た。
【０４３３】
（ステップ３：中間体２３−４）
ＣＨ２Ｃｌ２中の中間体２３−２（２８２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にフェネチルアミン（８２ｕＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２８０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２３−４を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝１１６５．８。
【０４３４】
（ステップ４：中間体２３−５）
０℃に冷却されたＣＨ２Ｃｌ２中の中間体２３−４（１００ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６０ｕＬ，０．４３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１４ｕＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を逐次加えた。その反応物を室温で２時間攪拌し、次に、水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２３−５を得た。
【０４３５】
（ステップ５：化合物２５・２ＨＣｌ）
中間体２３−５（８０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加え、その溶液を室温で１時間攪拌した。揮発物を低圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として化合物２５・２ＨＣｌを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝５２５．６。
【０４３６】
（化合物２６・２ＨＣｌ）
（ステップ１：中間体２３−５）
０℃に冷却されたＣＨ２Ｃｌ２中の中間体２３−４（１００ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６０ｕＬ，０．４３ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１５ｕＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を逐次加え、その反応物を室温で２時間攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２３−５を得た。
【０４３７】
（ステップ２：化合物２６・２ＨＣｌ）
中間体２３−５（７９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加え、その溶液を室温で１時間攪拌した。揮発物を低圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として化合物２６・２ＨＣｌを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝５６１．６。
【０４３８】
化合物２７、２８及び３０は化合物２６で述べたのと同様に調製し、化合物２７及び２８では塩化メタンスルホニルの代わりに塩化アセチル及び塩化ベンゾイルを用いた。
化合物２７−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝５８７．６
化合物２８−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝５４３．６
化合物３０−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝５７９．６。
【０４３９】
（化合物２９）
（ステップ１：中間体２４−１）
０℃に冷却されたＴＨＦ（２１．６ｍＬ，２１．６ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ  ＮａＨＭＤの溶液に、ＤＭＦ中Ｎ−Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２．５０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。０℃で２０分攪拌した後、α，α’−ジブロモ−ｐ−キシレン（１．３７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２４−１を得た。
【０４４０】
（ステップ２：中間体２４−２）
０℃に冷却されたＤＭＦ中の中間体２４−１（２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３６５ｕＬ，２．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３２ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（３４５ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を逐次加えた。１０分攪拌した後、フェネチルアミン（１０７ｕＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２４−２を得た。
【０４４１】
（ステップ３：中間体２４−３・２ＴＦＡ）
中間体２４−２（２６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）とＴＦＡ（３ｍＬ）の混合液に溶解させた。その溶液を室温で１時間攪拌した。揮発物を低圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として中間体２４−３・２ＴＦＡを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝５７１．４。
【０４４２】
（ステップ４：中間体２４−４）
０℃に冷却されたＤＭＦ中Ｂｏｃ−α−ｔＢｕＧｌｙ−ＯＨ（２５６ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３６１ｕＬ，２．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（４５５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を逐次加えた。１０分間攪拌した後、中間体２４−３・２ＴＦＡ（２３０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２４−４を得た。
【０４４３】
（ステップ５：中間体２４−５・２ＴＦＡ）
中間体２４−４（４５８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）とＴＦＡ（３ｍＬ）の混合液に溶解させた。その溶液を室温で３０分間攪拌した。揮発物を低圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として中間体２４−５・２ＴＦＡを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝７９７．６。
【０４４４】
（ステップ６：中間体２４−６）
０℃に冷却されたＤＭＦ中Ｂｏｃ−ＮＭｅ−Ａｌａ−ＯＨ（１１９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０９ｕＬ，１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（２３６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を逐次加えた。１０分間攪拌した後、中間体２４−５・２ＴＦＡ（２５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２４−６を得た。
【０４４５】
（ステップ７：化合物２９・２ＨＣｌ）
中間体２４−６（２８０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加え、その溶液を０℃で１時間攪拌した。揮発物を低圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として化合物２９・２ＨＣｌを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝９６７．６。
【０４４６】
（化合物３３）
（ステップ１：中間体２５−１）
ＤＭＦ中の中間体１０−６（２５８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１７ｕＬ，１．２５ｍｍｏｌ）及び１，３−ベンゼンジスルホニルクロリド（６９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を逐次加え、その反応物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２５−１を得た。
【０４４７】
（ステップ２：化合物３３・２ＨＣｌ）
中間体２５−１（１４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加え、その溶液を０℃で１時間攪拌した。揮発物を低圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として化合物３３・２ＨＣｌを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝５５９．５。
【０４４８】
（化合物３４：）
化合物３４は化合物２０と同様に調製し、ステップ１ではＮ−Ｂｏｃ−シス−４−アミノ−Ｌ−プロリンメチルエステルをＮ−Ｂｏｃ−トランス−４−アミノ−Ｌ−プロリンメチルエステルに置換し、ステップ６ではフェネチルアミンを１，２，３，４−（Ｒ）−テトラヒドロナフチル−１−アミンに置換した。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝１０４５．８。
【０４４９】
（化合物３５・２ＨＣｌ）
（ステップ１：中間体２７−１）
中間体１０−１（３．９０ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ピペリジン（５．０ｍＬ，６８．２ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を室温で１６時間攪拌し、次に、揮発物を低圧下で除去して半固形物を得て、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁させ、濾過した。その濾過物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、その濾過物を濃縮し、半固形物として中間体２７−１を得た（純度８０％）。
【０４５０】
（ステップ２：中間体２７−２）
０℃に冷却されたＤＭＦ中カルボベンジルオキシグリシン（６９９ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４０ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４８８ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１．３７ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を逐次加えた。１０分間攪拌した後、中間体２７−１（１．００ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２７−２を得た。
【０４５１】
（ステップ３：中間体２７−３・ＴＦＡ）
中間体２７−２（１．４２ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）とＴＦＡ（１５ｍＬ）の混合液に溶解させた。その溶液を室温で１時間攪拌した。揮発物を低圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として中間体２７−３・ＴＦＡを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝４５１．４。
【０４５２】
（ステップ４：中間体２７−４）
０℃に冷却されたＤＭＦ中Ｂｏｃ−α−ｔＢｕＧｌｙ−ＯＨ（６６８ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４８８ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１．３７ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を逐次加えた。１０分間攪拌した後、中間体２７−３・ＴＦＡ（１．３６ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２７−４を得た。
【０４５３】
（ステップ５：中間体２７−５・ＴＦＡ）
中間体２７−４（１．３８ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合液に溶解させた。その溶液を室温で４時間攪拌した。揮発物を低圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として中間体２７−５・ＴＦＡを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝５６４．４。
【０４５４】
（ステップ６：中間体２７−６）
０℃に冷却されたＤＭＦ中Ｂｏｃ−ＮＭｅ−Ａｌａ−ＯＨ（９０２ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．５０ｍＬ，２０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８２ｍｇ，５．０５ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１．９２ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）を逐次加えた。１０分攪拌した後、中間体２７−５・ＴＦＡ（１．１４ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２７−６を得た。
【０４５５】
（ステップ７：中間体２７−７）
無水ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体２７−６（９２５ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で攪拌し、これに１０％Ｐｄ／Ｃ（１２５ｍｇ）を加えた。その反応混合物をＨ２で浄化し、１時間攪拌した。次に、その反応物をセライトを通して濾過し、その濾過物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２７−７を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝６１５．４。
【０４５６】
（ステップ８：中間体２７−８）
０℃に冷却されたＤＣＭ中の中間体２７−７（１５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１００ｕＬ，０．７３ｍｍｏｌ）及び塩化テレフタロイル（２５．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を逐次加え、その反応物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２７−８を得た。
【０４５７】
（ステップ９：化合物３５・２ＨＣｌ）
中間体２７−８（１６６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加え、その溶液を室温で１時間攪拌した。揮発物を低圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として化合物３５・２ＨＣｌを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝５８０．６。
化合物３６、３７及び３８は、ステップ８では塩化フタロイルの代わりに、それぞれ塩化オキサリル、イソフタロイルジクロリド、４，４’−ビフェニルジカルボニルクロリドを用いて、化合物３５で述べたのと同様に中間体２７−７から調製した。
化合物３６−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝５４２．６
化合物３７−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝５８０．６
化合物３８−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝６１８．６。
【０４５８】
（化合物４４）
（ステップ１：中間体２６−１）
ＴＨＦ中の中間体１０−６（１５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１１２ｕＬ，０．８１ｍｍｏｌ）及び１，４−フェニレンジイソシアネート（４３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を逐次加え、その反応物を室温で４時間攪拌した。揮発物を低圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として中間体２６−１を得た。
【０４５９】
（ステップ２：化合物４４・２ＴＦＡ）
中間体２６−１（１４８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）とＴＦＡ（０．４ｍＬ）の混合液に溶解させた。その溶液を室温で１時間攪拌した。揮発物を低圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として化合物４４・２ＴＦＡを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝５３８．４。
【０４６０】
（化合物６２：）
中間体２１−９を１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで２時間処理した。揮発物を低圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、オフホワイト固形物として化合物６２・ＨＣｌを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝７８７．６。
【０４６１】
（中間体２８−６）
（ステップ１：中間体２８−２）
（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール、２８−１（１．６４ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中に溶解させた。Ｂｏｃ２Ｏ（２．８４ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。その反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物を低圧下で除去した。生じた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して油状物を得て、白色固形物として中間体２８−２を得た（２．７ｇ，９５収量％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝２３８．２。
【０４６２】
（ステップ２：中間体２８−６）
中間体２８−２（４２０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（３３０μＬ，５．２９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＨ（油中６０％分散、１０３ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、その反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物を低圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、油状物として中間体２８−３を得た。次に、中間体２８−３を０℃に冷却し、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌで処理した。９０分間攪拌した後、揮発物を低圧下で除去し、生じた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、白色固形物として中間体２８−６・ＨＣｌを得た（２３７ｍｇ，６９収量％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝１５２．２
中間体２８−７及び２８−８の調製には同様の手順を用い、ヨウ化メチルを中間体２８−７では臭化ベンジルに、中間体２８−８ではヨードアセトアミドに置換した。
【０４６３】
（化合物６６）
【０４６４】
【化２３２】
0005419468.tif 000135
（ステップ１：中間体２９−１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のベンズアルデヒド（８４０μＬ，８．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（３．５ｍｌ，１６．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５時間還流させ、室温に冷却した。水を加え、その混合物を激しく撹拌し、次に、セライトを通して濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２（３倍）で水層を抽出し、混合有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色油として中間体２９−１を得た。
【０４６５】
（ステップ２：中間体２９−２）
ジオキサン（１．２ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ベンジリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、２９−１１（１１０ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＣＨ３ＣＮ）２］ＢＦ４（２０．１ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、パラ−トリルボロン酸（１４３ｍｇ，１．０５２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１４７μｌ，１．０５２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＨ２Ｏ（２．４ｍＬ）を加えた。生じた褐色懸濁液を室温で２日攪拌した。ＥｔＯＡｃ（３倍）で水層を抽出し、混合有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として中間体２９−２を得た（ｄ．ｅ．＝８１％）。
【０４６６】
（ステップ３：中間体２９−４）
ＭｅＯＨ（２７０μＬ）中の（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−フェニル（ｐ−トリル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミド（８２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、２９−２の溶液に、１，４−ジオキサン４（１４０μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。その溶液を室温で１時間攪拌し、次に、Ｅｔ２Ｏを加え、白色沈殿物を形成した。該沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、白色固形物として中間体２９−４・ＨＣｌを得た。
【０４６７】
（ステップ４：中間体２９−５）
０℃に冷却されたＤＭＦ中の中間体２１−９（１２２ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９３μＬ，１．１０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１１７ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）を逐次加えた。１０分間攪拌した後、中間体２９−４・ＨＣｌ（５９ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、薄赤色固形物として中間体６６−１を得た。
【０４６８】
（ステップ５：化合物６６・２ＨＣｌ）
中間体６６−１（１３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。その溶液を０℃で１時間攪拌した。揮発物を低圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として化合物６・２ＨＣｌを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋２）／２＝５７３．６
上記実施手順に従って、本発明の代表的な化合物が調製され、表１に示される。
【０４６９】
（表１）
【０４７０】
【化２３３】
0005419468.tif 000136
【０４７１】
【化２３４】
0005419468.tif 000137
【０４７２】
【化２３５】
0005419468.tif 000138
【０４７３】
【化２３６】
0005419468.tif 000139
【０４７４】
【化２３７】
0005419468.tif 000140
【０４７５】
【化２３８】
0005419468.tif 000141
【０４７６】
【化２３９】
0005419468.tif 000142
【０４７７】
【化２４０】
0005419468.tif 000143
【０４７８】
【化２４１】
0005419468.tif 000144
【０４７９】
【化２４２】
0005419468.tif 000145
【０４８０】
【化２４３】
0005419468.tif 000146
【０４８１】
【化２４４】
0005419468.tif 000147
【０４８２】
【化２４５】
0005419468.tif 000148
【０４８３】
【化２４６】
0005419468.tif 000149
【０４８４】
【化２４７】
0005419468.tif 000150
【０４８５】
【化２４８】
0005419468.tif 000151
【０４８６】
【化２４９】
0005419468.tif 000152
【０４８７】
【化２５０】
0005419468.tif 000153
【０４８８】
【化２５１】
0005419468.tif 000154
【０４８９】
【化２５２】
0005419468.tif 000155
【０４９０】
【化２５３】
0005419468.tif 000156
【０４９１】
【化２５４】
0005419468.tif 000157
【０４９２】
【化２５５】
0005419468.tif 000158
【０４９３】
【化２５６】
0005419468.tif 000159
上記実施手順の単純な変更により調製することが可能な本発明の代表的な化合物が表２〜６に示される。
【０４９４】
（表２）
【０４９５】
【化２５７】
0005419468.tif 000160
式中、Ａ及びＡ１は共にＣＨ２又は共にＣ（Ｏ）であり、
【０４９６】
【化２５８】
0005419468.tif 000161
（表３）
Ｍ１−ＢＧ−Ｍ２
化学式１Ａ
ＢＧは、
【０４９７】
【化２５９】
0005419468.tif 000162
である。
【０４９８】
【化２６０】
0005419468.tif 000163
【０４９９】
【化２６１】
0005419468.tif 000164
【０５００】
【化２６２】
0005419468.tif 000165
（表４）
Ｍ１−ＢＧ−Ｍ２
化学式１Ｂ
ＢＧは、
【０５０１】
【化２６３】
0005419468.tif 000166
である。
【０５０２】
【化２６４】
0005419468.tif 000167
【０５０３】
【化２６５】
0005419468.tif 000168
【０５０４】
【化２６６】
0005419468.tif 000169
（表５）
【０５０５】
【化２６７】
0005419468.tif 000170
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１００、Ｒ２００及びＲ３００は上記に定義される通りである。
−Ｘ−Ｌ−Ｘ１−は、
【０５０６】
【化２６８】
0005419468.tif 000171
から選択される。
Ｒ４及びＲ４００はＨである。
Ｒ５及びＲ５００は、
【０５０７】
【化２６９】
0005419468.tif 000172
から選択される。
式中、アリール部分はＲ１０に置換され得、Ｒ１０及びＲ１０’は独立して上記Ｒ１０と定義され、アルキルは上記に定義されるようにＲ６にさらに置換されうる。
【０５０８】
（表６）
【０５０９】
【化２７０】
0005419468.tif 000173
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１００、Ｒ２００及びＲ３００は上記に定義される通りである。
−Ｘ−Ｌ−Ｘ１−は、
【０５１０】
【化２７１】
0005419468.tif 000174
から選択される。
Ｒ４及びＲ４００はＨである。
Ｒ５及びＲ５００は、
【０５１１】
【化２７２】
0005419468.tif 000175
から選択される。
式中、アリール部分はＲ１０に置換され得、Ｒ１０及びＲ１０’は独立して上記Ｒ１０と定義され、アルキルは上記に定義されるようにＲ６にさらに置換されうる。
【０５１２】
（アッセイ）
（発現のための分子構造）
ＧＳＴ−ＸＩＡＰ  ＢＩＲ３ＲＩＮＧ：アミノ酸２４６〜４９７のＸＩＡＰコード配列をＢａｍＨ１及びＡＶＡ  Ｉを介してＰＧＥＸ２Ｔ１にクローニングした。そのプラスミドをタンパク質の発現及び精製に用いるためにＥ．ｃｏｌｉ  ＤＨ５αに形質転換した。
【０５１３】
ＧＳＴ−ＨＩＡＰ２（ｃＩＡＰ−１）ＢＩＲ３：アミノ酸２５１〜３６３のＨＩＡＰ２コード配列をＢａｍＨ１及びＸｈｏＩを介してＰＧｅｘ４Ｔ３にクローニングした。そのプラスミドをタンパク質の発現及び精製に用いるためにＥ．ｃｏｌｉ  ＤＨ５αに形質転換した。
【０５１４】
ＧＳＴ−ＨＩＡＰ１（ｃＩＡＰ−２）ＢＩＲ３：アミノ酸２３６〜３４９のＨＩＡＰ１コード配列をＢａｍＨ１及びＸｈｏＩを介してＰＧｅｘ４Ｔ３にクローニングした。そのプラスミドをタンパク質の発現及び精製に用いるためにＥ．ｃｏｌｉ  ＤＨ５αに形質転換した。
【０５１５】
ＧＳＴ−リンカーＢＩＲ２ＢＩＲ３Ｒｉｎｇ：アミノ酸９３〜４９７のＸＩＡＰコード配列をＢａｍＨ１及びＸｈｏＩを介してＰＧｅｘ４Ｔ１にクローニングした。標準的なＰＣＲ条件を用い、プライマー：ＴＴＡＡＴＡＧＧＡＴＣＣＡＴＣＡＡＣＧＧＣＴＴＴＴＡＴＣ及びＧＣＴＧＣＡＴＧＴＧＴＧＴＣＡＧＡＧＧを用いて、ｐＧｅｘ４Ｔ３における全長ＸＩＡＰからアミノ酸９３〜４９７を増幅した。ＰＣＲ断片をｐＣＲ−２．１（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にＴＡクローニングした。ＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ消化によりリンカーＢＩＲ２ＢＩＲ３ＲｉｎｇをｐＧｅｘ４Ｔ１にサブクローニングした。そのプラスミドをタンパク質の発現及び精製に用いるためにＥ．ｃｏｌｉ  ＤＨ５αに形質転換した。
【０５１６】
全長ヒトＸＩＡＰ、ＡＥＧプラスミド２３番．アミノ酸１〜４９７のＸＩＡＰコード配列を、ＢａｍＨ１及びＸｈｏＩ制限部位を介してＧＳＴ融合ベクターＰＧＥＸ４Ｔ１にクローニングした。そのプラスミドをタンパク質の精製に用いるためにＥ．ｃｏｌｉ  ＤＨ５αに形質転換した。
【０５１７】
ＧＳＴ−ＸＩＡＰリンカーＢＩＲ２：アミノ酸９３〜４９７のＸＩＡＰリンカーＢＩＲ２コード配列をＢａｍＨＩ及びＸｈｏＩを介してｐＧｅｘ４Ｔ３にクローニングした。そのプラスミドをタンパク質の発現及び精製に用いるためにＥ．ｃｏｌｉ  ＤＨ５αに形質転換した。
【０５１８】
（組み換えタンパク質の発現及び精製）
（Ａ．組み換えタンパク質の発現）
グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）標識タンパク質を大腸菌株ＤＨ５−アルファに発現させた。発現のため、全長ＸＩＡＰ、個々のＸＩＡＰ−ＢＩＲドメイン又はＸＩＡＰ−ＢＩＲドメインの組み合わせ、ｃＩＡＰ−１、ｃＩＡＰ−２及び生きている形質転換生細菌を、３７℃で一晩、５０ｕｇ／ｍｌのアンピシリンを補充したＬｕｒｉａブロス（ＬＢ）培地で培養した。次に、一晩の培養物を新鮮アンピシリン補充ＬＢ培地に２５倍に希釈し、細菌をＡ６００＝０．６まで増殖させ、次に、１ｍＭイソプロピル−Ｄ−１−チオガラクトピラノシドで３時間誘導した。誘導後、細胞を５０００ＲＰＭで１０分遠心分離し、培地を除去した。１０ｍｌの溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２ｍｇ／ｍｌのリゾチーム（ｌｙｓｏｓｙｍｅ）、１００μｇ／ｍｌ）を添加した１リットルの培地から得られた各ペレットを、穏やかに振盪しながら４℃でインキュベートした。２０分のインキュベーション後、細胞懸濁液を−８０℃で一晩又は必要時まで配置した。
【０５１９】
（Ｂ．組み換えタンパク質の精製）
組み換えタンパク質の精製のため、ＩＰＴＧ誘導細胞溶解物を融解し、ボルテックスを行い、次に、各融解後にボルテックスを行いながら液体窒素中で２回急速凍結することにより破砕した。窒素ガス下で１００ｐｓｉに設定したＢｉｏ−Ｎｅｂ破砕デバイス（Ｇｌａｓ−ｃｏｌ社）に抽出物を４回通すことにより、細胞をさらに破砕した。ＳＳ−３４  Ｂｅｃｋｍａｎローターにおける１５０００ＲＰＭ、４℃での３０分の遠心分離により、該抽出物を清澄化した。次に、生じた上清を、５００ｍｌの細胞培養物当たり（全長ＸＩＡＰでは１０００ｍｌの培養物当たり）２ｍｌのグルタチオン−セファロースビーズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）と４℃で１時間混合した。その後、該ビーズを１倍のＴｒｉｓ緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で３回洗浄し、非結合タンパク質を除去した。保持されたタンパク質を、１０ｍＭ還元グルタチオンを含む２ｍｌの５０ｍＭ  ＴＲＩＳ（ｐＨ８．０）の２回の洗浄で溶出した。溶出したタンパク質を貯留し、６０４ｇ／リットルの硫酸アンモニウムで沈殿させ、生じたペレットを適切な緩衝液に再懸濁させた。ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより判定すると、精製タンパク質は純度＞９０％であった。精製タンパク質のタンパク質濃度はＢｒａｄｆｏｒｄ法から求めた。
【０５２０】
ｐｅｔ２８ＡＣＰＰ３２構造体を用いてＥ．ｃｏｌｉ  ＡＤ４９４細胞のＥ．ｃｏｌｉ株にＨｉｓ標識タンパク質を発現させた。上述のように可溶性タンパク質画分を調製した。タンパク質の精製のため、製造業者の指示にしたがってＮｉＳＯ４を充填したキレート化セファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）を用いてアフィニティークロマトグラフィーにより上清を精製した。溶出タンパク質の純度はＳＤＳ−ＰＡＧＥにより＞９０％と判定された。精製タンパク質のタンパク質濃度はＢｒａｄｆｏｒｄアッセイから求めた。
【０５２１】
（蛍光プローブＰ１の合成）
２−クロロトリチルクロリド樹脂に関する標準的なＦｍｏｃ化学を用いて、蛍光ペプチドプローブ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（ｔ−Ｂｕ）−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ（ｔ−Ｂｕ）−Ｇｌｙ−ＯＨを調製した（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．３８：５５５−５６１、１９９１）。ジクロロメタン（ＤＣＭ）中２０％酢酸を用いて該樹脂からの切断を行い、これにより、側鎖は依然としてブロックされた状態となった。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の過剰のジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を用いて、Ｃ末端の保護カルボン酸を４’−（アミノメチル）フルオレセイン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ａ−１３５１；オレゴン州ユージーン）に室温で結合し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％メタノール）により精製した。ＤＭＦ中ピペリジン（２０％）を用いてＮ末端のＦｍｏｃ保護基を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２０％メタノール、０．５％ＨＯＡｃ）により精製した。最後に、２．５％水及び２．５％トリイソプロピルシランを含む９５％トリフルオロ酢酸を用いて、ｔ−ブチル側鎖保護基を除去し、プローブＰ１を得た（純度＞９０％、ＨＰＬＣ）。
【０５２２】
（プローブ２）
【０５２３】
【化２７３】
0005419468.tif 000176
（結合アッセイ）
（蛍光偏光ベースの競合アッセイ）
すべてのアッセイにつき、励起フィルターを４８５ｎｍに設定し、発光フィルターを５３５ｎｍに設定して、Ｔｅｃａｎ社製Ｐｏｌａｒｉｏｎ器具を用いて蛍光及び蛍光偏光を評価した。各アッセイでは、蛍光プローブＰ１又はＰ２の存在下、単独でインキュベートされたとき、線形の用量−応答シグナルを生じさせるため、標的タンパク質の濃度は、まず、選択タンパク質の滴定により確定した。これらの条件を確立した後、一定規定量の標的タンパク質及び蛍光プローブ及び選択化合物の１０ポイント段階希釈液の存在下、化合物の効力（ＩＣ５０）及び選択性を評価した。各ＩＣ５０曲線について、アッセイを次のように行った：５０ｍＭ  ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．５）中の２５ｕＬ／ウェルの希釈化合物を黒色９６ウェルプレートに加え、次に、５０ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ６．５）中の０．５ｍｇ／ｍｌの２５ｕＬ／ウェルのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を加えた。まず、化合物／ＢＳＡ溶液のみの読み取りを行うことにより、各化合物の自己蛍光を評価した。次に、０．０５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含む５０ｍＭ  ＭＥＳ中に希釈された２５ｕＬのフルオレセインプローブを加え、フルオレセインシグナルの消光を検出する読み取りを行った。最後に、０．０５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含む５０ｍＭ  ＭＥＳ中に適切な濃度で希釈された２５ｕＬ／ウェルの標的又は対照タンパク質（ＧＳＴ−ＢＩＲｓ）を加え、蛍光偏光を評価した。
【０５２４】
（ＩＣ５０及び阻害定数の測定）
各アッセイでは、相対偏光−蛍光単位を化合物の最終濃度に対してプロットし、Ｇｒａｄ  ｐａｄ  ｐｒｉｓｍソフトウェア及び／又はＣａｍｂｒｉｄｇｅソフトウェアを用いてＩＣ５０を計算した。ｋｉ値は上述のＩＣ５０計算値から得られ、また、Ｎｉｋｏｌｏｖｓｋａ−Ｃｏｌｅｓｋａ、Ｚ．（２００４）Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３３２、２６１−２７３に記載の方程式に基づいて得られた。
【０５２５】
（蛍光偏光競合アッセイ）
プローブＰ２を用いたＢＩＲ２−ＢＩＲ３−ｒｉｎｇ  ＦＰアッセイにおける種々の化合物のｋｉは上述のように求めた。例えば、化合物３は１００ｎＭ未満のｋｉを示した。
【０５２６】
（カスパーゼ−３の全長ＸＩＡＰ、リンカーＢＩＲ２又はリンカー−ＢＩＲ２−ＢＩＲ３−ＲＩＮＧ抑制解除アッセイ）
ＸＩＡＰ−Ｂｉｒ２に対する選択化合物の相対活性を求めるため、カスパーゼ−３がＸＩＡＰリンカー−Ｂｉｒ２、ＸＩＡＰリンカーＢｉｒ２−Ｂｉｒ３−ＲＩＮＧ又は全長ＸＩＡＰのＧＳＴ融合タンパク質によって阻害されるかというｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを構築した。カスパーゼ３（０．１２５ｕｌ）及び１２．２５〜３４．２５ｎＭ（最終濃度）のＧＳＴ−ＸＩＡＰ融合タンパク質（ＧＳＴ−Ｂｉｒ２、ＧＳＴ−Ｂｉｒ２Ｂｉｒ３ＲＩＮＧ又は全長ＸＩＡＰ）を、化合物の段階希釈液（２００ｕＭ〜５ｐＭ）と共にインキュベートした。２５ｕＬの０．４ｍＭ  ＤＥＶＤ−ＡＭＣ液を重層することにより、カスパーゼ３の活性を測定した。最終反応容量は１００ｕＬであった。希釈はすべてカスパーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％スクロース、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％ＣＨＡＰＳ（Ｓｔｅｎｎｉｃｋｅ、Ｈ．Ｒ．及びＳａｌｖｅｓｅｎ、Ｇ．Ｓ．（１９９７）．カスパーゼ−３、−６、−７及び−８の生化学的特徴（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｃａｓｐａｓｅ−３，−６，−７，ａｎｄ−８）．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２、２５７１９−２５７２３）中で行った。室温での１５分のインキュベーション後、３６０ｎｍの励起及び４４４ｎｍの発光でのＴＥＣＡＮ分光光度計において、カスパーゼ−３による該基質の加水分解から放出される蛍光ＡＭＣを測定した。化合物のｌｏｇ１０濃度に対してプロットされた１５分のインキュベーション後の蛍光値を用い、ＧｒａｐｈＰａｄ  ｖ４．０を用いて１又は２部位競合モデルでＩＣ５０値を計算した。
【０５２７】
好ましい化合物のＩＣ５０値はＳＫＯＶ３ｓに対するＥＣ５０値と相関することが示され、通常、１ｕＭ未満であった。
【０５２８】
（細胞非含有アッセイ）
（細胞抽出物（アポトソーム）を用いたカスパーゼ抑制解除アッセイ）
１００ｕｇの２９３細胞Ｓ１００抽出物と０．２５ｕＭ〜２ｕＭのＧＳＴ−ＸＩＡＰ融合タンパク質（ＸＩＡＰ−Ｂｉｒ３ＲＩＮＧ、ＸＩＡＰ−Ｂｉｒ２Ｂｉｒ３ＲＩＮＧ又は全長ＸＩＡＰ）を化合物の段階希釈液（４０ｕＭ〜５ｐＭ）と共に同時にインキュベートした。１ｍＭ  ｄＡＴＰ、０．１ｍＭ  ＡＬＬＮ、シトクロムＣ  １３３ｕｇ（最終濃度）を加え、３７℃で２５分間インキュベートすることにより、該抽出物中に存在するカスパーゼを活性化した。すべての反応及び希釈にはＳ１００緩衝液（５０ｍＭ  Ｐｉｐｅｓ（ｐＨ７．０）、５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ（ｐＨ８．０）、２ｍｇ／ｍｌのＣｙｔｏｃｈａｌｉｓｉｎ  Ｂの１／１０００希釈液を補充した２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍｇ／ｍｌのキモスタチン、ロイペプチン、ペプスタチン、アンチパイン、０．１Ｍ  ＰＭＳＦ、１Ｍ  ＤＴＴ）を用いた。最終反応容量は３０ｕｌであった。３０ｕｌの０．４ｍＭ  ＤＥＶＤ−ＡＭＣ液を重層することにより、カスパーゼ−３の活性を測定した。１時間の運動サイクルで３６０ｎｍの励起及び４４４ｎｍの発光でのＴＥＣＡＮ分光光度計において、５分ごとに読み取りを行い、遊離したＡＭＣの切断を測定した。カスパーゼ活性はＶ０のＡＭＣ蛍光強度／秒として計算した。本化合物によるカスパーゼの抑制解除を、完全に活性化した抽出物及びＸＩＡＰ融合タンパク質の存在により抑制された活性化抽出物と比較した。
【０５２９】
好ましい化合物のＩＣ５０値はＳＫＯＶ３ｓに対するＥＣ５０値と相関することが示され、通常、１ｕＭ未満であった。
【０５３０】
（細胞培養及び細胞死アッセイ）
（Ａ．細胞培養）
ＭＤＡ−ＭＤ−２３１（乳癌）及びＨ４６０（肺癌）細胞を、１０％ＦＢＳ並びに１００単位／ｍＬのペニシリン及びストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
【０５３１】
（Ｂ．アッセイ）
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＳＫＯＶ３、Ｈ４６０、ＰＣ３、ＨＣＴ−１１６及びＳＷ４８０細胞を含む種々の細胞株に対して生存アッセイを行った。１ウェル当たりそれぞれ５０００〜２０００個の細胞密度にて細胞を９６ウェルプレートに播種し、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で２４時間インキュベートした。０．０１ｕＭから最大１００ｕＭまでの範囲の種々の濃度で選択化合物を培地に希釈した。希釈した化合物をＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に加えた。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＳＫＯＶ３、Ｈ４６０、ＰＣ３、ＨＣＴ−１１６及びＳＷ４８０細胞に対し、単独或いは１〜３ｎｇ／ｍｌのＴＲＡＩＬの存在下で該化合物を加えた。７２時間後、ＭＴＳベースのアッセイにより細胞生存能を評価した。［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩；ＭＴＳ］の溶液を１〜４時間、細胞に加えた。インキュベーション後、５７０ｎｍに設定したＴｅｃａｎ分光光度計を用いて変換ＭＴＳの量を評価した。
【０５３２】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＳＫＯＶ３及びＰＣ３細胞を本発明の選択化合物で処置し、１００ｎＭ以下のＥＣ５０を有することが見出された。上述の細胞株をＴＲＡＩＬの存在下にて本発明の化合物で処置すると、５０ｎＭ以下のＥＣ５０を有することが見出された。
【０５３３】
（生存ＭＴＴアッセイ）
化合物での処置の１日前、１ウェル当たり２０００〜４０００個の細胞を、１００ｕｌの培地を含む、組織培養物で処理した９６ウェルフォーマットのディッシュにプレーティングし、５％ＣＯ２にて３７℃でインキュベートした。化合物処置の当日、化合物を細胞培養培地で２倍の実用原液濃度まで希釈した。次に、１００ｕＬの希釈化合物を各ウェルに加えた。処理プレートを５％ＣＯ２にて３７℃で７２時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞生存能を次のように評価した。５ｍｇ／ｍｌでの２０ｕＬのＭＴＴ試薬をウェルごとに細胞プレートに加えた。該プレートを５％ＣＯ２の存在下、３７℃で２時間インキュベートした。次に、該プレートから上清を除去し、１００ｕＬのイソプロパノールを加えた。５７０ｎｍでのＴＥＣＡＮ分光光度計にて吸光度を測定した。生存パーセントは未処置細胞で得られたシグナルのパーセントにて表した。
【０５３４】
表７において明らかなように、概して、表１に示される上述の化合物は、＜１μＭのＭＤＡ−ＭＢ−２３１及びＳＫＯＶ−３細胞に対するＥＣ５０値を示した。選択化合物は＜５０ｎＭのＥＣ５０を有した。
【０５３５】
【化２７４】
0005419468.tif 000177
【０５３６】
【化２７５】
0005419468.tif 000178
【０５３７】
【化２７６】
0005419468.tif 000179
Ａ−ＥＣ５０が５０ｎＭ未満
Ｂ−ＥＣ５０が２５０ｎＭ未満
Ｃ−ＥＣ５０が１０００ｎＭ超
Ｄ−ＥＣ５０が１０００ｎＭ超。
【０５３８】
（アポトーシスアッセイ：培養細胞からのカスパーゼ−３活性の測定）
処置の１日前、１ウェル当たり１０，０００個の細胞を、１００ｕＬの培地を含む、白色組織培養物で処理された９６ウェルプレートにプレーティングした。化合物処置の当日、化合物を細胞培養培地で２倍の実用原液濃度まで希釈し、１００ｕｌの希釈化合物を各ウェルに加え、該プレートを５％ＣＯ２の存在下、３７℃で５時間インキュベートした。インキュベーション後、２００ｕＬの冷温ＴＲＩＳ緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）緩衝液で該プレートを２回洗浄した。５０ｕｌのカスパーゼアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１％  ＮＰ−４０、０．１％Ｃｈａｐｓ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２ｍｇ／ｍｌのキモスタチン、ロイペプチン、ペプスタチン、Ａｎｔｉｐａｐｉｎ）で細胞を溶解し、次に、３０分間振盪しながら４℃でインキュベートした。４５ｕｌのカスパーゼアッセイ緩衝液及び１ｍｇ／ｍｌでの５ｕＬのＡｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣを各ウェルに加え、該プレートを振盪し、３７℃で１６時間インキュベートした。励起及び発光フィルターを３６０ｎｍ及び４４４ｎｍに設定したＴＥＣＡＮ分光光度計にて遊離ＡＭＣの量を測定した。カスパーゼ−３活性のパーセントは未処置細胞で得られたシグナルとの比較で表した。
【０５３９】
好ましい化合物のＩＣ５０値はＳＫＯＶ３ｓに対するＥＣ５０値と相関することが示され、通常、１ｕＭ未満であった。
【０５４０】
（細胞生化学）
（Ａ．ＸＩＡＰ及びＰＡＲＰ／カスパーゼ−３／カスパーゼ−９の検出）
細胞が発現したＸＩＡＰ及びＰＡＲＰの検出をウェスタンブロッティングにより行った。細胞を６０ｍｍウェル（６ウェルプレートディッシュ）に３０００００個の細胞／ウェルにてプレーティングした。翌日、指定濃度での選択化合物で該細胞を処置した。２４時間後、細胞をトリプシン処理し、１８００ｒｐｍ、４℃での遠心分離によりペレット化した。生じたペレットを冷温ＴＢＳで２回洗浄した。最終の細胞の洗浄ペレットを２５０ｕＬの溶解緩衝液（ＮＰ−４０、グリセロール、１％プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ社））で溶解し、軽く振盪しながら４℃で２５分間配置した。細胞抽出物を１０，０００ｒｐｍにて４℃で１０分間遠心分離した。下述のように、ウェスタンブロッティング分析のために上清及びペレットを維持した。上清からタンパク質含量を評価し、約５０ｕｇのタンパク質を１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥへ分画した。ペレットを溶解緩衝液で洗浄し、５０ｕｌのＬａｍｅｌｌｉ緩衝液（１倍）中に再懸濁させ、加熱し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥへ分画した。電気泳動後、各ゲルを０．６Ａで２時間、ニトロセルロース膜に電気的に移した。膜の非特異的部位を室温で１時間、ＴＢＳＴ（０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＴＢＳ）中５％スキムミルクでブロックした。タンパク質の免疫検出のため、Ｂｅｃｋｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｓｏｎ社から得たＸＩＡＰクローン４８又はＣｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌ社から得たＰＡＲＰに対する一次抗体と共に膜を一晩インキュベートし、或いはカスパーゼ−３又はカスパーゼ−９に対する一次抗体を振盪しながら４℃でインキュベートし、希釈度は次の通りであった。
ＸＩＡＰクローン８０（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｓｏｎ社）．．．．１／２５００
ＰＡＲＰ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ社）．．．．．．．．．．．．．．１／２５００
カスパーゼ３（Ｓｉｇｍａ社）．．．．．．．．．．．．．．．．．．１／１５００
カスパーゼ９（Ｕｐｓｔａｔｅ社）．．．．．．．．．．．．．．．．１／１０００
一晩のインキュベーション後、該膜をＴＢＳＴ中で１５分、３回洗浄し、次に、ＨＲＰ−酵素（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ社）と結合した二次抗体の存在下、室温で１時間インキュベートし、１／５０００に希釈した。インキュベーション後、各膜をＴＢＳＴで３回洗浄し、発光基質（ＥＣＬキット  Ａｍｅｒｓｈａｍ社）の添加と様々な露光時間に対するＸ線フィルム上のシグナルの捕捉により、免疫応答バンドを検出した。
【０５４１】
特定の例示化合物はＳＫＯＶ３ｓに対するＥＣ５０値と相関する濃度近傍でＰＡＲＰの切断を誘発することが示され、通常、１ｕＭ未満であった。
【０５４２】
（中空繊維モデル）
単一薬剤治療として、或いは選択細胞毒性剤を併用し、選択細胞株に対する選択化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの効力を実証するため、中空繊維ｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いた。第１日目に選択細胞株を培養し、該繊維を約４０，０００個の細胞／繊維の細胞密度で充填した。処置日（第４日目）に３本の繊維を２８〜３５Ｎｕ／Ｎｕ  ＣＤ−１雄マウスに皮下移植した。第５日目に、皮下経路を介した対照ビヒクル又は適切な濃度での選択化合物を含むビヒクル並びに／或いは腹腔内経路を介した細胞毒性剤の連日注射をマウスに受け始めさせた。３〜７日の連続薬剤治療後、マウスを殺処分し、各繊維を除去し、残存細胞の代謝性生存能をＭＴＴアッセイにより測定した。化合物の有効性は、ビヒクルで処置されたマウスと化合物単独又は細胞毒性剤を併用した化合物で処置されたマウスとの差異と定義した。
【０５４３】
第１日目にＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を移植した。１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ（２０％ＨＰＣＤ水溶液中２ｍｇ／ｍＬ）での静脈内ボーラス（尾静脈）注射により、化合物３を４日連日投与した。２０％ＨＰＣＤの対照と比べ、３ｍｇ／ｋｇの薬剤濃度にて化合物３の完全な細胞増殖の抑制が認められた。
【０５４４】
（化合物３を用いたＳＫＯＶ−３ヒト卵巣癌細胞株の異種移植試験）
ＣＤ−１雌ヌードマウス（約２０〜２５ｇ）に、５０％マトリゲル中５×１０６個のＳＫＯＶ−３ヒト卵巣腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射した。第５５日目、腫瘍が約１００ｍｍ３になると、試験期間中、５日間投与／２日間中止の治療スケジュールにて化合物３で処置を開始した。腫瘍サイズはデジタルキャリパーで測定し、Ｖ＝（ａ×ｂ２）／２と計算し、式中、ａは最長寸法であり、ｂは幅である。
【０５４５】
化合物３を１ｍｇ／ｋｇにて投与した場合には腫瘍退縮が認められ、一方、化合物３を０．３ｍｇ／ｋｇにて投与した場合には腫瘍停滞が認められた（図１参照）。
【０５４６】
（化合物３を用いたＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞株の異種移植試験）
ＣＤ−１雌ヌードマウス（約２０〜２５ｇ）に、１×１０６個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射した。第７１日目、腫瘍が約９０ｍｍ３になると、試験期間中、５日間投与／２日間中止の治療スケジュールにて化合物３で処置を開始した。腫瘍サイズはデジタルキャリパーで測定し、Ｖ＝（ａ×ｂ２）／２と計算し、式中、ａは最長寸法であり、ｂは幅である。
【０５４７】
化合物３を１ｍｇ／ｋｇにて投与した場合、腫瘍退縮が認められた（図２参照）。
【０５４８】
（薬物動態試験）
選択化合物を標準生理食塩水に溶解し、静脈内ボーラス、静注、経口及び皮下注射を含む様々な投与経路を用いて種々の用量にて投与した。
【０５４９】
本発明の化合物は種々の投与経路を通じて許容可能な薬物動態を示した。
【０５５０】
（ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの効力）
本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにてＳＫＯＶ３（卵巣癌）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳癌）、ＢＴ５４９（乳癌）、ＨＬ−６０（急性前骨髄球白血病）及びＰＡＮＣ−１（膵臓癌）細胞株を死滅させることが示され、０．１ｎＭ〜１０００ｎＭの範囲のＥＣ５０を示した（表７参照）。
【０５５１】
これらの化合物のＳＡＲ（構造活性相関）をＳＫＯＶ３ｓを用いてマッピングし、いくつかの興味深い傾向が現れた。シス−及びトランス−プロリン誘導体３並びに２９のＥＣ５０に認められるように（それぞれ、ＥＣ５０＝１ｎＭ，８８ｎＭ、ピロリジン架橋部位にて立体化学構造を変えると、化合物の効力を生み出した。アミド架橋ユニットは活性化合物を供したが、該架橋ユニットの構成要素を変えることにより、ＳＫＯＶ３細胞に対する有意な効力範囲が認められた。１，４−フェニルジカルボキサミド（テレフタロイルアミド）、１，３−フェニルジカルボキサミド、２，６−ナフチルジカルボキサミド、１，４−シクロヘキシルジカルボキサミド、３，５−ピリジルジカルボキサミド又はＣ２−Ｃ１０脂肪族ジカルボキサミドを含むが、これらに限定されない立体構造的に拘束された小架橋ユニットは高活性化合物を供する。化合物３０のようなビス−グリシンアミドを含む架橋ユニットはより活性が低い化合物を供する（ＥＣ５０＝１８８ｎＭ）。
【０５５２】
エーテル、尿素及びスルホンアミド架橋ユニットは、ＳＫＯＶ３細胞に対して活性を示す化合物を供するが、スルホンアミド架橋化合物は概して低活性であった。
【０５５３】
Ｐ４置換を変えることにより、ＳＫＯＶ３細胞に対する効力の有意な変化が認められ、この場合、Ｒ４／Ｒ４００アミドにおける（Ｒ）−立体化学構造が対応する（Ｓ）−異性体よりも５〜１０倍強力な化合物を供する。親水性部分のアミド近傍への導入は化合物４９のような低活性化合物を供する。
【０５５４】
加えて、Ｎ末端アラニン部分のアルキル化は、対応する未置換Ｎ末端アラニン誘導体よりも最大で１００倍強力な化合物を供する。
【０５５５】
しかし、癌細胞株のサブセットは本発明の化合物に対して本質的に感受性を示さず、ＥＣ５０は１０００ｎＭ超であった。本発明者らは、ＩＡＰ  ＢＩＲ結合化合物が、デスレセプターアゴニスト、例えば、ＴＲＡＩＬ、アゴニストＴＲＡＩＬレセプター抗体、ＴＮＦ−αなどと相乗的な種々の癌細胞株の死滅を示すことを実証した。本発明者らは、化学式Ｉ及びＩＩの化合物もＴＲＡＩＬのようなデスレセプターアゴニストと相乗的な種々の癌細胞株の死滅を示すことを本明細書で開示する。これらの細胞を、化合物並びにＴＲＡＩＬ又はアンタゴニストＴＲＡＩＬ抗体で処置すると、これらの細胞株は化合物に対して高感受性を示し、ＥＣ５０は概して１００ｎＭ未満であった。
【０５５６】
これらの癌細胞株には、ＨＥＬＡ（子宮頸癌）、ＨＣＴ１１６（結腸癌）、ＰＣ３（前立腺癌）、ＯＶＣＡＲ−３（卵巣癌）、ＨＥＹ（卵巣癌）及びＨ４６０（肺癌）が含まれる。ＴＲＡＩＬ（１〜３ｎｇ／ｍＬ）及び種々の濃度の化合物３の存在下、上述の細胞株のＥＣ５０は１０００ｎＭ未満であった。
【０５５７】
（ｉｎ  ｖｉｖｏでの効力）
ＳＫＯＶ３及びＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植腫瘍モデルにおいて、化合物３を試験した（図１及び２参照）。どちらの場合でも、５日間投与及び２日間休止の際の１ｍｇ／ｋｇにて腫瘍退縮が認められた。０．１ｍｇ／ｋｇにてＳＫＯＶ３異種移植において腫瘍停滞が認められた。
【０５５８】
（考察）
上述の結果は、本発明のＩＡＰ  ＢＩＲ結合化合物がｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏにて高度に強力な薬剤であり、ＩＡＰ結合とＩＡＰ調節との機構的なリンクが抗癌有効性と相関しうることを示唆する。本発明者らは、本発明の化合物が高親和性にてＩＡＰｓのＢＩＲドメインに結合し、活性カスパーゼ３及び９の放出をもたらすことを示した。さらに、これらの化合物は癌細胞においてアポトーシスの誘導をもたらすとともに、相乗的に癌細胞株をＴＲＡＩＬのようなデスレセプターアゴニストに感作させる。さらに、腫瘍を有する動物が本発明の化合物で処置されると、医薬的に妥当な用量にて腫瘍停滞及び／又は腫瘍退縮を示した。
【０５５９】
本発明の化合物は複数の投与経路を通じて許容可能な薬物動態を示した。
【０５６０】
（他の実施形態）
前述の記載から、本明細書で述べた本発明に対して変形及び改変がなされ、これを種々の使用及び条件に適合させうることが当業者には明らかであろう。このような実施形態も本発明の範囲内にある。
【０５６１】
本明細書で取り上げた文献はすべて、参照して本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０５６２】
【図１】化合物３を用いたＳＫＯＶ−３ヒト卵巣癌細胞株の異種移植試験を図示する。ＣＤ−１雌ヌードマウス（約２０〜２５ｇ）に、５０％マトリゲル中５×１０６個のＳＫＯＶ−３ヒト卵巣腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射した。第５５日目、腫瘍が約１００ｍｍ３になると、化合物３を用いて処置を開始し、試験期間中、５日間連日化合物で処置し、次に、２日間薬剤処置を行わなかった。腫瘍サイズはデジタルキャリパーで測定し、Ｖ＝（ａ×ｂ２）／２と計算し、式中、ａは最長寸法であり、ｂは幅である。１ｍｇ／ｋｇにて腫瘍退縮が認められ、一方、０．３ｍｇ／ｋｇに対して腫瘍停滞が認められた。
【図２】化合物３を用いたＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞株の異種移植試験を図示する。ＣＤ−１雌ヌードマウス（約２０〜２５ｇ）に、１×１０６個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射した。第７１日目、腫瘍が約９０ｍｍ３になると、化合物３を用いて処置を開始し、試験期間中、５日間連日化合物で処置し、次に、２日間薬剤処置を行わなかった。腫瘍サイズはデジタルキャリパーで測定し、Ｖ＝（ａ×ｂ２）／２と計算し、式中、ａは最長寸法であり、ｂは幅である。１ｍｇ／ｋｇにて腫瘍退縮が認められた。
【図３】化合物３がｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨＣＴ−１１６細胞においてｃＩＡＰ−１の喪失を誘導することを明示する。ＰＣ３、ＳＫＯＶ３、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＣＴ−１１６細胞を種々の濃度の化合物３で処置し、３７℃で５時間インキュベートした。細胞を回収し、ウェスタンブロット法によりｃＩＡＰ−１及びアクチン（ローディング・コントロールは図示せず）の濃度を検出した。その結果は、化合物３が時間依存的に（図示せず）ヒト癌細胞においてｃＩＡＰ−１の喪失を誘導することを示した。図３に示すのと同様の方法を用いて、化合物３はＥＳ２及び４Ｔ１細胞株からのｃ−ＩＡＰ１の喪失の喪失（図示せず）並びにＰＣ３細胞からのｃＩＡＰ２の喪失（図示せず）を誘導した。
【図４】マウス白血球におけるＩＡＰｓのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの調節を明示する。ＣＤ−１マウスの全血をｉｎ  ｖｉｔｒｏにて種々の濃度の化合物３で３時間インキュベートした。Ｆｉｃｏｌｌ勾配により、処置した全血から白血球を単離した。白血球からタンパク質を単離し、ｃＩＡＰ−１とチューブリン（ローディング・コントロール）の相対量がウェスタンブロッティングにより明らかとなった。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結果は、化合物３がマウス血液においてｃＩＡＰ−１の喪失を誘導することを示した。
【図５】マウス白血球におけるｃＩＡＰ−１のｉｎ  ｖｉｖｏでの調節を明示する。静脈内ボーラス注射により、指示用量として化合物３をＣＤ−１マウスに投与した。１〜４８時間後、マウスを殺処分し、血液を回収し、Ｆｉｃｏｌｌ勾配で白血球を単離し、タンパク質を抽出した。ｃＩＡＰ−１とチューブリン（ローディング・コントロール）の相対量がウェスタンブロッティングにより明らかとなった（３時間の時点にて下方に示す）。その結果は、ｅｘ  ｖｉｖｏでの検出法を用いて化合物３がマウス白血球においてｃＩＡＰ−１のダウンレギュレーションを誘導することを示した。
【図６】化合物２４（１ｍｇ／ｋｇ）を用いたＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞株の異種移植試験を図示する。ＣＤ−１雌ヌードマウス（約２０〜２５ｇ）に、５０％マトリゲル中１×１０６個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射した。第５５日目、腫瘍が約１００ｍｍ３になると、化合物２４を用いて処置を開始し、試験期間中、５日間連日化合物で処置し、次に、２日間薬剤処置を行わなかった。腫瘍サイズはデジタルキャリパーで測定し、Ｖ＝（ａ×ｂ２）／２と計算し、式中、ａは最長寸法であり、ｂは幅である。円形−２０％ＨＰＣＤ対照；菱形−化合物２４
【図７】ラット白血球におけるｃＩＡＰ−１のｉｎ  ｖｉｖｏでの調節を明示する。静脈内ボーラス注射により化合物２４をラットに投与した。１〜４８時間後、血液を回収し、Ｆｉｃｏｌｌ勾配で白血球を単離し、タンパク質を抽出した。ｃＩＡＰ−１とチューブリン（ローディング・コントロール）の相対量がウェスタンブロッティングにより明らかとなった（３時間の時点にて下方に示す）。その結果は、ｅｘ  ｖｉｖｏでの検出法を用いて化合物２４がマウス白血球においてｃＩＡＰ−１の喪失を誘導することを示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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