(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化４６２】
0005637982.tif 000504
（式中、
Ｚ１は、−ＯＨであり、Ｚ２は、−ＯＨであり；
Ｗ３は、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘは、共有結合、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または場合により置換されたＣ１〜６アルキレンであり、該Ｃ１〜６アルキレンの１個、２個または３個のメチレン単位は、場合により、独立して、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される１つ以上の基で置き換えられており；
それぞれの場合のＲ１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｂ（ＯＨ）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ６、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、または場合により置換されたＣ２〜８アルキニルであり；
ｎは、０、１、２または３であり、ｍは、１である。）
の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ただし、以下の化合物
【化４６４】
0005637982.tif 000505
は除かれる、化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗ３が、ＣＲ１５である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｗ３がＮである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘが、共有結合、−Ｏ−、または−（ＣＨ２）−である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、場合により置換されたＣ１〜８アルキルである、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
前記Ｃ１〜８アルキルが、フェニルで場合により置換されている、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
前記Ｃ１〜８アルキルが、−ＣＦ３、または−ＣＦ２ＣＦ３で置換されている、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
前記Ｃ１〜８アルキルが、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される、０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換された５員環または６員環で置換されている、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
前記Ｃ１〜８アルキルが、−Ｎ（Ｒ０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ０で置換され、各Ｒ０は、独立して水素またはＣ１〜８アルキルである、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、場合により置換されたＣ６〜１０アリールまたは場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、ハロゲンまたは−ＣＦ３である、請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、場合により置換されたＣ６〜１０アリールである、請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
以下：
【化４６５】
0005637982.tif 000506
【化４６６】
0005637982.tif 000507
【化４６７】
0005637982.tif 000508
【化４６８】
0005637982.tif 000509
【化４６９】
0005637982.tif 000510
【化４７０】
0005637982.tif 000511
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される賦形剤、媒体、またはキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
ＦＡＡＨが媒介する疾患、障害、または状態を処置するための組成物であって、治療に有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含み、該ＦＡＡＨが媒介する疾患、障害、または状態は、疼痛状態、疾患もしくは障害、炎症性障害、免疫障害、鬱病、不安神経症、不安神経症に関連する障害、睡眠障害、摂食行動、運動障害、緑内障、神経保護または心疾患である、組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）は、オレアミド加水分解酵素およびアナンダミドアミド加水分解酵素とも呼ばれ、オレアミドおよびアナンダミドを含む、脂肪酸一級アミドおよびエタノールアミドを分解する、内在性膜タンパク質である。ＦＡＡＨは、神経制御をつかさどる脂肪酸アミドをその作用部位で分解し、脂肪酸アミドの制御機能に密接に関与している。
【０００２】
ＦＡＡＨは、多くの生体プロセスに関与していることが示されており、これを阻害することは、種々の状態の処置に有効であることが示されている。例えば、ＦＡＡＨを阻害することは、慢性疼痛、急性疼痛、神経障害痛、不安神経症、鬱病、摂食行動、運動障害、緑内障、神経保護に関連する疾患および心疾患の処置に有用であることが示されている。しかし、現行のＦＡＡＨ阻害剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究および治療用途で必要な標的への選択性に欠け、生体活性および／バイオアベイラビリティが不足している。したがって、今日まで、ＦＡＡＨ阻害剤の治療への可能性は、本質的にまだ開拓されていない状態である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書に記載する化合物、その医薬的に許容される組成物は、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の有効な阻害剤である。このような化合物は、式（Ｉ）の化合物
【０００４】
【化１】
0005637982.tif 000002
に包含されるか、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグに包含され、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ１、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、ＲＡおよびｎは、本明細書に定義されるとおりである。
【０００５】
特定の実施形態では、環Ａは、Ｃ３〜１０カルボシクリル基またはＣ６〜１０アリール基である。ある実施形態では、環Ａは、フェニルである。他の実施形態では、環Ａは、３〜１０員環ヘテロシクリル基または５〜１０員環ヘテロアリール基である。ある実施形態では、環Ａは、単環であり、他の実施形態では、環Ａは、二環である。
【０００６】
特定の実施形態では、ＲＡは、環Ｂであり、すなわち、式（ＩＩ）に包含される化合物
【０００７】
【化２】
0005637982.tif 000003
を与えるか、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを与え、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ１、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｍは、本明細書に定義されるとおりである。特定の実施形態では、環Ｂは、３〜１０員環ヘテロシクリル基または５〜１０員環ヘテロアリール基である。ある実施形態では、環Ｂは、単環であり、他の実施形態では、環Ｂは、二環である。
【０００８】
さらに、処置が必要な患者に、治療に有効な量の本明細書で提供する化合物またはその医薬組成物を投与することによる、過剰なＦＡＡＨ活性に関連する状態を処置する方法が提供される。
【０００９】
さらに、処置が必要な患者に、治療に有効な量の本明細書で提供する化合物またはその医薬的に許容される組成物を投与することによる、患者においてＦＡＡＨを阻害する方法が提供される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、医薬的に許容される組成物。
【化４４３】
0005637982.tif 000004
（式中、
（ｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２は、−ＯＨ、−ＯＲ４、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリールまたは場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
（ｉｉ）Ｚ１およびＺ２は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、該ホウ素原子に直接結合した少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、Ｎ原子またはＮＲ５原子を有する５〜８員環を形成するか；または
（ｉｉｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとが一緒になって、場合により置換された５〜７員環を形成し；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、ＣＲ１２、Ｃ、およびＮから選択され；
Ｘは、共有結合、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または場合により置換されたＣ１〜６アルキレンであり、該Ｃ１〜６アルキレンの１個、２個または３個のメチレン単位は、場合により、独立して、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される１つ以上の基で置き換えられており；
ＲＡは、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、または以下の式を有する環Ｂであり：
【化４４４】
0005637982.tif 000005
式中、環Ｂは、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｂ（ＯＨ２）、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ３およびＲ４は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、または場合により置換されたＣ２〜８アルキニルであり；
ｎは、独立して、０、１、２または３であり、ｍは、０、１、２、３、４または５である。）
（項目２）
前記化合物が、式（ＩＩＩ−ａ）を有する、項目１に記載の組成物。
【化４４５】
0005637982.tif 000006
（項目３）
前記化合物が、式（ＩＩＩ−ｃ）または式（ＩＩＩ−ｄ）のいずれかを有する、項目２に記載の組成物。
【化４４６】
0005637982.tif 000007
（項目４）
前記化合物が、式（ＩＩＩ−ｅ）を有する、項目１に記載の組成物。
【化４４７】
0005637982.tif 000008
（項目５）
Ｗ１がＣＲ１２またはＣであり、Ｗ２がＮである、項目１、２、３または４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６）
Ｗ１およびＷ２が両方ともＮである、項目１、２、３または４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７）
Ｗ１およびＷ２が両方とも、独立して、ＣＲ１２またはＣである、項目１、２、３または４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８）
ＲＡが環Ｂである、項目１、２、３または４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９）
環Ｂが、場合により置換されたＣ６〜１０アリールである、項目８に記載の組成物。
（項目１０）
環Ｂが、場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールである、項目８に記載の組成物。
（項目１１）
環Ｂが、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリルである、項目８に記載の組成物。
（項目１２）
環Ｂが、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリルである、項目８に記載の組成物。
（項目１３）
Ｘが、共有結合、Ｃ（Ｏ）、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＲ６−である、項目１、２、３または４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１４）
Ｘが、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２−である、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
前記化合物が、表１に与えられている任意の化合物から選択される、項目１に記載の組成物。
（項目１６）
前記化合物が、表２に与えられている任意の化合物から選択される、項目１に記載の組成物。
（項目１７）
前記化合物が、表３に与えられている任意の化合物から選択される、項目１に記載の組成物。
（項目１８）
式（ＩＶ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、医薬的に許容される組成物。
【化４４８】
0005637982.tif 000009
（式中、
（ｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２は、−ＯＨ、−ＯＲ４、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
（ｉｉ）Ｚ１およびＺ２は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、該ホウ素原子に直接結合した少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、Ｎ原子またはＮＲ５原子を有する５〜８員環を形成するか；または
（ｉｉｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとが一緒になって、場合により置換された５〜７員環を形成し；
Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＲ１３、Ｎ、ＮＲ１４、Ｏ、およびＳから選択され、但し、Ｙ３、Ｙ４またはＹ５のうち、少なくとも１つが、Ｎ、ＮＲ１４、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり；
Ｙ６は、ＣまたはＮであり；
Ｘは、共有結合、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または場合により置換されたＣ１〜６アルキレンであり、該Ｃ１〜６アルキレンの１個、２個または３個のメチレン単位は、場合により、独立して、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される１つ以上の基で置き換えられており；
ＲＡは、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、または以下の式を有する環Ｂであり：
【化４４９】
0005637982.tif 000010
式中、環Ｂは、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｂ（ＯＨ２）、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ３およびＲ４は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１４は、独立して、水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、または場合により置換されたＣ２〜８アルキニルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５である。）
（項目１９）
前記化合物が、式（ＩＶ−ｃ）を有するか、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目１８に記載の組成物。
【化４５０】
0005637982.tif 000011
（項目２０）
前記化合物が、式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）のいずれかを有するか、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目１８に記載の組成物。
【化４５１】
0005637982.tif 000012
（項目２１）
前記化合物が、式（ＩＶ−ｄ）または（ＩＶ−ｅ）のいずれかを有するか、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目１８に記載の組成物。
【化４５２】
0005637982.tif 000013
（項目２２）
Ｙ６がＣである、項目１８〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２３）
Ｙ３が、ＯまたはＳであり；Ｙ４がＣであり；Ｙ５がＮである、項目２２に記載の組成物。
（項目２４）
Ｙ３が、ＯまたはＳであり；Ｙ４およびＹ５が、ＣまたはＣＲ１３である、項目２２に記載の組成物。
（項目２５）
Ｙ３およびＹ４が、ＮまたはＮＲ１４であり；Ｙ５が、ＣまたはＣＲ１３である、項目２２に記載の組成物。
（項目２６）
Ｙ３およびＹ５が、ＮまたはＮＲ１４であり；Ｙ４が、ＣまたはＣＲ１３である、項目２２に記載の組成物。
（項目２７）
Ｙ３およびＹ６がＮであり；Ｙ４およびＹ５が、ＣまたはＣＲ１３である、項目１８〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２８）
Ｘが、共有結合、−Ｏ−、または場合により置換されたＣ１〜６アルキレンである、項目１８に記載の組成物。
（項目２９）
ＲＡが環Ｂである、項目１８に記載の組成物。
（項目３０）
環Ｂが、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリルである、項目２９に記載の組成物。
（項目３１）
環Ｂが、場合により置換されたＣ６〜１０アリールである、項目２９に記載の組成物。
（項目３２）
前記化合物が、表４に与えられている化合物のいずれかから選択される、項目１８に記載の組成物。
（項目３３）
前記化合物が、表５に与えられている化合物のいずれかから選択される、項目１８に記載の組成物。
（項目３４）
前記化合物が、表６に与えられている化合物のいずれかから選択される、項目１８に記載の組成物。
（項目３５）
前記化合物が、表７に与えられている化合物のいずれかから選択される、項目１８に記載の組成物。
（項目３６）
前記化合物が、表８に与えられている化合物のいずれかから選択される、項目１８に記載の組成物。
（項目３７）
式（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、医薬的に許容される組成物。
【化４５３】
0005637982.tif 000014
（式中、
（ｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２は、−ＯＨ、−ＯＲ４、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
（ｉｉ）Ｚ１およびＺ２は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、該ホウ素原子に直接結合した少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、Ｎ原子またはＮＲ５原子を有する５〜８員環を形成するか；または
（ｉｉｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２および環Ａとが一緒になって、場合により置換された５〜７員環を形成し；
Ｗ３は、Ｃ、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘは、共有結合、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または場合により置換されたＣ１〜６アルキレンであり、該Ｃ１〜６アルキレンの１個、２個または３個のメチレン単位は、場合により、独立して、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される１つ以上の基で置き換えられており；
Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリルまたは場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリール環であり；
それぞれの場合のＲ１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｂ（ＯＨ２）、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ３およびＲ４は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、または場合により置換されたＣ２〜８アルキニルであり；
ｎは、０、１、２または３であり、ｍは、０、１、２、３、４または５である。）
（項目３８）
前記化合物が、式（Ｖ−ｂ）、（Ｖ−ｃ）または（Ｖ−ｄ）のいずれかを有するか、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目３７に記載の組成物。
【化４５４】
0005637982.tif 000015
（項目３９）
Ｗ３が、ＣまたはＣＲ１５である、項目３７に記載の組成物。
（項目４０）
Ｗ３がＮである、項目３７に記載の組成物。
（項目４１）
Ｈｅｔ−Ｂが、Ｎ、ＮＲ１６、Ｏ、およびＳから選択される２〜３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された５員環の単環ヘテロアリール環であるか、または、Ｎ、ＮＲ１６、Ｏ、およびＳから選択される２〜３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された９員環の二環ヘテロアリール環であり；
Ｒ１６は、水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールである、項目３７に記載の組成物。
（項目４２）
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたトリアゾリル、場合により置換されたオキサジアゾリル、場合により置換されたチアジアゾリル、場合により置換されたイミダゾリル、場合により置換されたピラゾリル、場合により置換されたチアゾリル、場合により置換されたイソチアゾリル、場合により置換されたオキサゾリル、場合により置換されたイソオキサゾリル、場合により置換されたベンゾチアゾリル、場合により置換されたベンゾイソチアゾリル、場合により置換されたベンゾオキサゾリル、場合により置換されたベンズイソオキサゾリル、場合により置換されたベンゾイミダゾリル、または場合により置換されたインダゾリルである、項目３７に記載の組成物。
（項目４３）
前記化合物が、以下の式    
【化４５５】
0005637982.tif 000016
を有するか、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグであり；
式中、Ｙ１が、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、Ｒ１６が、水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールである、項目３７に記載の組成物。
（項目４４）
Ｘが、共有結合、−Ｏ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−または−（ＣＨ２）−である、項目３７に記載の組成物。
（項目４５）
前記化合物が、表９に与えられている化合物のいずれかから選択される、項目３７に記載の組成物。
（項目４６）
前記化合物が、表１０に与えられている化合物のいずれかから選択される、項目３７に記載の組成物。
（項目４７）
前記化合物が、表１１に与えられている化合物のいずれかから選択される、項目３７に記載の組成物。
（項目４８）
前記化合物が、表１２に与えられている化合物のいずれかから選択される、項目３７に記載の組成物。
（項目４９）
前記化合物が、表１３に与えられている化合物のいずれかから選択される、項目３７に記載の組成物。
（項目５０）
前記化合物が、表１４に与えられている化合物のいずれか￥から選択される、項目３７に記載の組成物。
（項目５１）
前記化合物が、表１５に与えられている化合物のいずれかから選択される、項目３７に記載の組成物。
（項目５２）
前記化合物が、表１６に与えられている化合物のいずれかから選択される、項目３７に記載の組成物。
（項目５３）
前記化合物が、表１７に与えられている化合物のいずれかから選択される、項目３７に記載の組成物。
（項目５４）
前記化合物が、表１８に与えられている化合物のいずれかから選択される、項目３７に記載の組成物。
（項目５５）
前記化合物が、表１９に与えられている化合物のいずれかから選択される、項目３７に記載の組成物。
（項目５６）
前記化合物が、表２０に与えられている化合物のいずれかから選択される、項目３７に記載の組成物。
（項目５７）
式（ＶＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、医薬的に許容される組成物。
【化４５６】
0005637982.tif 000017
（式中、
（ｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２は、−ＯＨ、−ＯＲ４、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
（ｉｉ）Ｚ１およびＺ２は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、該ホウ素原子に直接結合した少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、Ｎ原子またはＮＲ５原子を有する５〜８員環を形成するか；または
（ｉｉｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとが一緒になって、場合により置換された５〜７員環を形成し；
Ｙ９は、ＳまたはＯであり；
Ｘは、共有結合、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または場合により置換されたＣ１〜６アルキレンであり、該Ｃ１〜６アルキレンの１個、２個または３個のメチレン単位は、場合により、独立して、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される１つ以上の基で置き換えられており；
Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリルまたは場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリール環であり；
それぞれの場合のＲ１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｂ（ＯＨ２）、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ３およびＲ４は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
ｎは、０、１、２または３であり、ｍは、０、１、２、３、４または５である。）
（項目５８）
前記化合物が、式（ＶＩ−ｅ）を有する、項目５４に記載の組成物。
【化４５７】
0005637982.tif 000018
（項目５９）
前記化合物が、表２１に与えられているいずれかの化合物から選択される、項目５７に記載の組成物。
（項目６０）
疼痛状態、疾患または障害を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、治療に有効な量の項目１、１８、３７または５７のいずれか１項に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目６１）
前記疼痛症候群、疾患および／または障害が、神経障害痛、中枢性疼痛、求心路遮断性疼痛、慢性疼痛、侵害受容体の刺激、急性疼痛、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、癌に関連する疼痛、術前の疼痛、関節痛、仙腰痛、筋骨格疼痛、頭痛、偏頭痛、筋肉痛、腰部および頸部の疼痛、ならびに歯痛から選択される、項目５９に記載の方法。
（項目６２）
前記疼痛症候群、疾患および／または障害が、神経障害痛である、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記疼痛症候群、疾患および／または障害が、関節痛である、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
前記関節痛が、変形性関節症疼痛である、項目６２に記載の方法。
（項目６５）
前記関節痛が、関節リウマチ疼痛である、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
炎症性障害を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、治療に有効な量の項目１、１８、３７または５７のいずれか１項に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目６７）
前記炎症性障害が、過敏性腸疾患である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
式（Ｖ−ｅ２）
【化４５８】
0005637982.tif 000019
（式中、
（ｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２は、−ＯＨ、−ＯＲ４、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
（ｉｉ）Ｚ１およびＺ２は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、該ホウ素原子に直接結合した少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、Ｎ原子またはＮＲ５原子を有する５〜８員環を形成するか；または
（ｉｉｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとが一緒になって、場合により置換された５〜７員環を形成し；
Ｗ３は、Ｃ、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘは、共有結合、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または場合により置換されたＣ１〜６アルキレンであり、該Ｃ１〜６アルキレンの１個、２個または３個のメチレン単位は、場合により、独立して、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される１つ以上の基で置き換えられており；
それぞれの場合のＲ１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｂ（ＯＨ２）、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ３およびＲ４は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、または場合により置換されたＣ２〜８アルキニルであり；
ｎは、０、１、２または３であり、ｍは、０、１、２、３、４または５である）
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、但し、以下の化合物
【化４５９】
0005637982.tif 000020
は、明確に除外される、化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
（項目６９）
前記化合物が、式（Ｖ−ｅ３）、（Ｖ−ｅ４）または（Ｖ−ｅ５）のいずれかを有するか、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目６８に記載の化合物。
【化４６０】
0005637982.tif 000021
【化４６１】
0005637982.tif 000022
（項目７０）
Ｗ３が、ＣまたはＣＨである、項目６８に記載の化合物。
（項目７１）
Ｗ３がＮである、項目６８に記載の化合物。
（項目７２）
Ｘが共有結合である、項目６８に記載の化合物。
（項目７３）
前記化合物が、表１１に与えられている化合物のいずれか１つから選択される、項目６８に記載の化合物。
【００１０】
（配列識別番号）
【００１１】
【数１】
0005637982.tif 000023
【発明を実施するための形態】
【００１２】
１．化合物の一般的な記載
例えば、ボロン酸、ボロン酸エステル、ボリン酸またはボリン酸エステルの頭部基のような、少なくとも１つのＬｅｗｉｓ酸系ホウ素頭部基を含むＦＡＡＨ阻害剤が提供される。このような化合物としては、式（Ｉ）の化合物
【００１３】
【化３】
0005637982.tif 000024
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグが挙げられ、
式中、
（ｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２は、−ＯＨ、−ＯＲ４、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリールまたは場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
（ｉｉ）Ｚ１およびＺ２は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、このホウ素原子に直接結合した少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、Ｎ原子またはＮＲ５原子を有する５〜８員環を形成するか；
（ｉｉｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり；Ｚ２と環Ａとで、場合により置換された５〜７員環を形成し；
Ｌ１は、共有結合、場合により置換された直鎖または分枝鎖のＣ１〜６アルキレン、または場合により置換された直鎖または分枝鎖のＣ２〜６アルケニレン部分であり；
環Ａは、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
Ｘは、共有結合、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または場合により置換されたＣ１〜６アルキレンであり、上述のＣ１〜６アルキレンの１個、２個または３個のメチレン単位は、場合により、独立して、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される１つ以上の基で置き換えられており；
ＲＡは、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、または以下の式を有する環Ｂであり：
【００１４】
【化４】
0005637982.tif 000025
式中、環Ｂは、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｂ（ＯＨ２）、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ３およびＲ４は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５である。
【００１５】
特定の実施形態では、ＲＡは、環Ｂであり、すなわち、式（ＩＩ）によって包含される化合物
【００１６】
【化５】
0005637982.tif 000026
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ１、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｍは、本明細書に定義されるとおりである。
【００１７】
特定の実施形態では、環Ａは、Ｃ３〜１０カルボシクリル基またはＣ６〜１０アリール基である。ある実施形態では、環Ａは、フェニルである。他の実施形態では、環Ａは、３〜１０員環ヘテロシクリル基または５〜１０員環ヘテロアリール基である。ある実施形態では、環Ａは、単環であり、他の実施形態では、環Ａは、二環である。
【００１８】
特定の実施形態では、環Ｂは、３〜１０員環ヘテロシクリル基または５〜１０員環ヘテロアリール基である。ある実施形態では、環Ｂは、単環であり、他の実施形態では、環Ｂは、二環である。例えば、特定の実施形態では、環Ｂは、５〜６員環の単環ヘテロアリール基であり、他の実施形態では、環Ｂは、９〜１０員環の二環ヘテロアリール基である。
【００１９】
２．化合物および定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下にさらに詳細に記載する。化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５版の表紙内側にあるｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎによって特定されており、特定の官能基は、一般的に、この本に記載されるように定義されている。さらに、有機化学の一般的な原理、ならびに特定の官能基部分および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１；Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７に記載されている。
【００２０】
本発明の特定の化合物は、１個以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、種々の異性体形態、例えば、立体異性体および／またはジアステレオマーで存在してもよい。したがって、提供される化合物、およびその医薬的に許容される組成物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態で存在してもよく、または立体異性体の混合物の形態で存在してもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、エナンチオピュアな化合物であってもよい。他の特定の実施形態では、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
【００２１】
さらに、本明細書に記載するような特定の化合物は、他の意味であると示されていない限り、Ｚ異性体またはＥ異性体のいずれかとして存在し得る１個以上の二重結合を有していてもよい。本発明は、さらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、上述の化合物を包含し、または、種々の異性体の混合物、例えば、立体異性体のラセミ混合物として包含する。
【００２２】
特定のエナンチオマーが好ましい場合、ある実施形態では、対応するエナンチオマーを実質的に含まない状態で提供されてもよく、これは、「光学純度が高い」とも呼ばれることがある。「光学純度が高い」は、本明細書で使用される場合、化合物が、非常に高い比率の１個のエナンチオマーで構成されていることを意味する。特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％または９９重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。好ましいエナンチオマーは、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、およびキラル塩を生成し、結晶化する方法、または不斉合成によって調製する方法を含む、当業者に知られている任意の方法によって、ラセミ混合物から単離されてもよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１）；Ｗｉｌｅｎ、Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編集、Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、ＩＮ  １９７２）。
【００２３】
ある範囲をもつ値が列挙されている場合、その範囲に含まれるそれぞれの値または部分的な範囲を包含することを意図している。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、Ｃ５〜６のアルキルを包含することを意図している。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「直接的な結合」または「共有結合」は、単結合を指す。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「ボロン酸」は、−Ｂ（ＯＨ）２部分を含む、任意の化学化合物を指す。アリールボロン酸化合物は、ボロン酸部分を脱水することによって、オリゴマー無水物を簡単に形成する（例えば、Ｓｎｙｄｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５８）８０：３６１１を参照）。したがって、内容から他の意味であることが明らかでない限り、用語「ボロン酸」は、明確に、これらに限定されないが、二量体、三量体、四量体、およびこれらの混合物を含む、遊離ボロン酸、オリゴマー無水物を包含することを意図している。
【００２６】
用語「ボロン酸エステル」、「ボリン酸」、「ボリン酸エステル」は、それぞれ、−Ｂ（ＯＲ）２部分、−Ｂ（Ｒ）ＯＨ部分および−Ｂ（Ｒ）ＯＲ部分を指すと当該技術分野で理解されている用語であり、ここで、Ｒは、水素以外の基である（例えば、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリール基であるか、または、２個のＲ基が合わせられて、場合により置換された窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を場合により含有する５〜８員環を形成する）。
【００２７】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と合わせて、「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と合わせて、「アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の一価の飽和炭化水素基を指す（「Ｃ１〜８アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有していてもよい（「Ｃ１〜６アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有していてもよい（「Ｃ１〜４アルキル」）。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、上述のＣ１〜４アルキル基、ならびにペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。他の意味であると明記されていない限り、それぞれの場合の「場合により置換された」アルキル基は、独立して、置換されていないか、または以下に示すような１〜５個の基で置換されている。
【００２９】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と合わせて、「アルケニル」は、２〜８個の炭素原子と、１個以上の炭素−炭素二重結合とを含む、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を指す（「Ｃ２〜８アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有していてもよい（「Ｃ２〜６アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有していてもよい（「Ｃ２〜４アルケニル」）。１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部にあってもよく（例えば、２−ブテニルのように）、末端にあってもよい（例えば、１−ブテニルのように）。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、ブタジエニルなどが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニルなどが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル、オクテニル、オクタトリエニルなどが挙げられる。他の意味であると明記されていない限り、それぞれの場合の「場合により置換された」アルケニル基は、独立して、置換されていないか、または以下に示すような１〜５個の基で置換されている。
【００３０】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と合わせて、「アルキニル」は、２〜８個の炭素原子と、１個以上の炭素−炭素三重結合とを含む、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を指す（「Ｃ２〜８アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有していてもよい（「Ｃ２〜６アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有していてもよい（「Ｃ２〜４アルキニル」）。１個以上の炭素−炭素三重結合は、内部にあってもよく（例えば、２−ブチニル）、末端にあってもよい（例えば、１−ブチニル）。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルキニル基、およびペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。他の意味であると明記されていない限り、それぞれの場合の「場合により置換された」アルキニル基は、独立して、置換されていないか、または以下に示すような１〜５個の基で置換されている。
【００３１】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と合わせて、「ヘテロアルキル」は、１個以上の炭素原子が、場合により置換された窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子と置き換えられた、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。例えば、「ヘテロアルキル」は、１〜８個の炭素原子と、１個以上のヘテロ原子とを含む、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を指す（「Ｃ１〜８ヘテロアルキニル」）。他の意味であると明記されていない限り、それぞれの場合の「場合により置換された」ヘテロアルキル基は、独立して、置換されていないか、または以下に示すような１〜５個の基で置換されている。
【００３２】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と合わせて、「ヘテロアルケニル」は、１個以上の炭素原子が、場合により置換された窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子と置き換えられた、本明細書で定義されるようなアルケニル基を指す。例えば、「ヘテロアルケニル」は、２〜８個の炭素原子と、１個以上の炭素−炭素二重結合と、１個以上のヘテロ原子とを有する、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を指す（「Ｃ２〜８ヘテロアルケニル」）。他の意味であると明記されていない限り、それぞれの場合の「場合により置換された」ヘテロアルケニル基は、独立して、置換されていないか、または以下に示すような１〜５個の基で置換されている。
【００３３】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と合わせて、「ヘテロアルキニル」は、１個以上の炭素原子が、場合により置換された窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子と置き換えられた、本明細書で定義されるようなアルキニル基を指す。例えば、「ヘテロアルキニル」は、２〜８個の炭素原子と、１個以上の炭素−炭素三重結合と、１個以上のヘテロ原子とを有する、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を指す（「Ｃ２〜８ヘテロアルキニル」）。他の意味であると明記されていない限り、それぞれの場合の「場合により置換された」ヘテロアルキニル基は、独立して、置換されていないか、または以下に示すような１〜５個の基で置換されている。
【００３４】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と合わせて、「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の飽和炭化水素基を指す。（「Ｃ１〜６アルキレン」）。ある実施形態では、アルキレン基は、１〜４個の炭素原子を有していてもよい（「Ｃ１〜４アルキレン」）。ある実施形態では、アルキレン基は、１〜２個の炭素原子を有していてもよい（「Ｃ１〜２アルキレン」）。Ｃ１〜２アルキレン基の例としては、メチレン、エチレンが挙げられる。Ｃ１〜４アルキレン基の例としては、上述のＣ１〜２アルキレン基、ならびにトリメチレン（１，３−プロパンジイル）、プロピレン（１，２−プロパンジイル）、テトラメチレン（１，４−ブタンジイル）、ブチレン（１，２−ブタンジイル）、１，３−ブタンジイル、２−メチル−１，３−プロパンジイルなどが挙げられる。Ｃ１〜６アルキレン基の例としては、上述のＣ１〜４アルキレン、ならびにペンタメチレン（１，５−ペンタンジイル）、ペンチレン（１，２−ペンタンジイル）、ヘキサメチレン（１，６−ヘキサンジイル）、ヘキシレン（１，２−ヘキサンジイル）、２，３−ジメチル−１，４−ブタンジイルなどが挙げられる。ある実施形態では、アルキレン基は、二価のα，ω−基である。二価のα，ω−基アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンが挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と合わせて、「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子と、１個以上の炭素−炭素二重結合とを有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素基を指す（「Ｃ２〜６アルケニレン」）。ある実施形態では、アルケニレン基は、２〜４個の炭素原子を有していてもよい（「Ｃ２〜４アルケニレン」）。ある実施形態では、アルケニレン基は、２個の炭素原子を有していてもよい（すなわち、エテンジイル）。１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部にあってもよく（例えば、１，４−ブタ−２−エンジイル）、末端にあってもよい（例えば、１，４−ブタ−１−エンジイル）。Ｃ２〜４アルケニレン基の例としては、エテンジイル、１，２−プロペンジイル、１，３−プロペンジイル、１，４−ブタ−１−エンジイル、１，４−ブタ−２−エンジイルなどが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニレン基の例としては、上述のＣ２〜４アルケニレン基、ならびに１，５−ペンタ−１−エンジイル、１，４−ペンタ−２−エンジイル、１，６−ヘキサ−２−エンジイル、２，５−ヘキサ−３−エンジイル、２−メチル−１，４−ペンタ−２−エンジイルなどが挙げられる。ある実施形態では、アルケニレン基は、二価のα，ω−基である。二価のα，ω−基アルケニレン基の例としては、エテンジイル、１，３−プロペンジイル、１，４−ブタ−２−エンジイル、１，５−ペンタ−１−エンジイル、１，６−ヘキサ−３−エンジイルなどが挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と合わせて、「アルキニレン」は、２〜６個の炭素原子と、１個以上の炭素−炭素三重結合とを有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素基を指す（「Ｃ２〜６アルキニレン」）。ある実施形態では、アルキニレン基は、２〜４個の炭素原子を有していてもよい（「Ｃ２〜４アルキニレン」）。ある実施形態では、アルキニレン基は、２個の炭素原子を有していてもよい（すなわち、エチンジイル）。１個以上の炭素−炭素三重結合は、内部にあってもよく（例えば、１，４−ブタ−２−インジイル）、末端にあってもよい（例えば、１，４−ブタ−１−インジイル）。Ｃ２〜４アルキニレン基の例としては、エチンジイル、プロピンジイル、１，４−ブタ−１−インジイル、１，４−ブタ−２−インジイルなどが挙げられる。Ｃ２〜６アルキニレン基の例としては、上述のＣ２〜４アルキニレン基、ならびに１，５−ペンタ−１−インジイル、１，４−ペンタ−２−インジイル、１，６−ヘキサ−２−インジイル、２，５−ヘキサ−３−インジイル、３−メチル−１，５−ヘキサ−１−インジイルなどが挙げられる。ある実施形態では、アルキニレン基は、二価のα，ω−基である。二価のα，ω−基アルキニレン基の例としては、エチンジイル、プロピンジイル、１，４−ブタ−２−インジイル、１，５−ペンタ−１−インジイル、１，６−ヘキサ−３−インジイルなどが挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と合わせて、「ペルハロアルキル」は、１〜３個の炭素原子を有し、水素原子がすべて、それぞれ独立して、フルオロまたはクロロと置き換えられたアルキル基を指す。ある実施形態では、すべての水素原子は、それぞれ、フルオロと置き換えられている。ある実施形態では、すべての水素原子は、それぞれ、クロロと置き換えられている。ペルハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と合わせて、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、１〜８個の炭素原子を有する−Ｏ−アルキル基を指す。（「Ｃ１〜８アルコキシ」）。ある実施形態では、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有していてもよい（「Ｃ１〜６アルコキシ」）。ある実施形態では、アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有していてもよい（「Ｃ１〜４アルコキシ」）。Ｃ１〜４アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。Ｃ１〜６アルコキシ基の例としては、上述のＣ１〜４アルコキシ基、ならびにペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。アルコキシ基のさらなる例としては、ヘプチルオキシ、オクチルオキシなどが挙げられる。他の意味であると明記されていない限り、それぞれの場合の「場合により置換された」アルコキシ基は、独立して、置換されていないか、または以下に示すような１〜５個の基で置換されている。
【００３９】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と合わせて、「ペルハロアルコキシ」は、１〜３個の炭素原子を有し、水素原子がすべて、それぞれ独立して、フルオロまたはクロロと置き換えられたアルコキシ基を指す。ある実施形態では、すべての水素原子は、それぞれ、フルオロと置き換えられている。ある実施形態では、すべての水素原子は、それぞれ、クロロと置き換えられている。ペルハロアルコキシ基の例としては、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦＣｌ２、−ＯＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と合わせて、「アルキルチオ」は、１〜８個の炭素原子を有する−Ｓ−アルキル基を指す。ある実施形態では、アルキルチオ基は、１〜６個の炭素原子を有していてもよい。ある実施形態では、アルキルチオ基は、１〜４個の炭素原子を有していてもよい。Ｃ１〜４アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオなどが挙げられる。Ｃ１〜６アルキルチオ基の例としては、上述のＣ１〜４アルキルチオ基、ならびにペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。アルキルチオ基のさらなる例としては、ヘプチルチオ、オクチルチオなどが挙げられる。他の意味であると明記されていない限り、それぞれの場合の「場合により置換された」アルキルチオ基は、独立して、置換されていないか、または以下に示すような１〜５個の基で置換されている。
【００４１】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と合わせて、「カルボシクリル」または「炭素環」は、３〜１０個の環炭素原子を有する、芳香族ではない環状炭化水素基を指す（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）。ある実施形態では、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有していてもよい（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。ある実施形態では、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有していてもよい（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。Ｃ３〜６カルボシクリル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。Ｃ３〜８カルボシクリル基の例としては、上述のＣ３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルなどが挙げられる。Ｃ３〜１０カルボシクリル基の例としては、上述のＣ３〜８カルボシクリル基、ならびにオクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［４．５］デカニルなどが挙げられる。上述の例を説明する場合、ある実施形態では、カルボシクリル基は、単環であってもよく（「単環カルボシクリル」）、二環であってもよく（例えば、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系を含む）、飽和であってもよく、１個以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよい。さらに、「カルボシクリル」は、単環カルボシクリル基に縮合したフェニル基（以下に定義されるような）を指してもよい。このようなカルボシクリル基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−５−イルなど）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルなど）、インデン（例えば、１Ｈ−インデン−１−イル、１Ｈ−インデン−７−イルなど）、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルなど）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール（例えば、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルなど）、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン（例えば、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イルなど）などが挙げられる。他の意味であると明記されていない限り、それぞれの場合の「場合により置換された」カルボシクリル基または炭素環基は、独立して、置換されていないか、または以下に示すような１〜５個の基で置換されている。
【００４２】
ある実施形態では、「カルボシクリル」または「炭素環」は、３〜８個の環炭素原子を有する、単環の飽和カルボシクリル基（「シクロアルキル」）を指す（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。ある実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有していてもよい（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。ある実施形態では、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有していてもよい（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。他の意味であると明記されていない限り、それぞれの場合の「場合により置換された」シクロアルキル基は、独立して、置換されていないか、または以下に示すような１〜５個の基で置換されている。
【００４３】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と合わせて、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、環炭素原子と、１〜４個の環ヘテロ原子とを有し、それぞれのヘテロ原子が、独立して、場合により置換された窒素、酸素、硫黄から選択される、３〜１０員環の芳香族ではない環系の基を指す。ある実施形態では、ヘテロシクリル基は、炭素原子と、１〜３個のヘテロ原子とから選択される３〜７個の環原子を有していてもよく、それぞれのヘテロ原子は、独立して、場合により置換された窒素、酸素、硫黄から選択される。ある実施形態では、ヘテロシクリル基は、炭素原子と、１個または２個のヘテロ原子とから選択される５〜７個の環原子を有していてもよく、それぞれのヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄から選択される。ある実施形態では、ヘテロシクリル基は、炭素原子と、１〜３個のヘテロ原子とから選択される５〜６個の環原子を有していてもよく、それぞれのヘテロ原子は、独立して、場合により置換された窒素、酸素、硫黄から選択される。
【００４４】
１個以上の場合により置換された窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、価数が許す限り、炭素であるか、または場合により置換された窒素原子であってもよい。１〜２個の環ヘテロ原子を有するヘテロシクリル基としては、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ジヒドロピローリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼピニル、オキセパニル、ジオキセパニル、オキサアゼパニル、オキサアゼピニルなどが挙げられる。１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル基の例としては、上述のヘテロシクリル基、ならびにトリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアジナニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）基は、単環であってもよく（上述の例のように）、二環または三環であってもよい。二環ヘテロシクリル基は、片方の環または両方の環に、１個以上のヘテロ原子を有していてもよい。このようなヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロインドリル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロールなどが挙げられる。
【００４５】
さらに、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、環炭素原子と、１〜４個の環ヘテロ原子とを有し、それぞれのヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、硫黄から選択され、１個の環が芳香族であり、他の環が、芳香族ではない、５〜１０員環の縮合環系の基を指す。ある実施形態では、少なくとも１つのヘテロ原子が、芳香族環または芳香族ではない環のいずれかに存在し、他の実施形態では、少なくとも１つのヘテロ原子が、両方の環に存在する。１個以上の場合により置換された窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、価数が許す限り、炭素原子または窒素原子であってもよい。このようなヘテロシクリル基の例としては、インドリニル（例えば、インドリン−１−イル、インドリン−４−イルなど）、イソインドリニル（例えば、イソインドリン−１−イル、イソインドリン−４−イルなど）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリル（例えば、テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルなど）、ジヒドロベンゾフラニル（例えば、ジヒドロベンゾフラン−３−イル、ジヒドロベンゾフラン−５−イルなど）、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル（例えば、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−５−イルなど）、ジヒドロベンゾチエニル（例えば、ジヒドロベンゾチエン−２−イル、ジヒドロベンゾチエン−４−イルなど）、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ−チオフェニル（例えば、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ−チオフェン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−７−イルなど）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルなど）、クロマニル（例えば、クロマン−２−イル、クロマン−５−イルなど）、クロメニル（クロメン−４−イル、クロメン−８−イルなど）、チオクロマニル（例えば、チオクロマン−３−イル、イソクロマン−７−イルなど）、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イルなど）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルなど）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジニル（例えば、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルなど）、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピローリル（例えば、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロール−４−イルなど）、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル（例えば、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルなど）、４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジニル（例えば、４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルなど）、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル（例えば、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルなど）、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピローリル（例えば、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−２−イルなど）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル（例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラン−６−イルなど）、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル（例えば、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−４−イルなど）、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−イルなど）などが挙げられる。
【００４６】
他の意味であると明記されていない限り、それぞれの場合の「場合により置換された」ヘテロシクリル基は、独立して、置換されていないか、または以下に示すような１〜５個の基で置換されている。
【００４７】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と合わせて、「アリール」は、６〜１０個の環炭素原子を有する、単環または二環の芳香族環系の基を指す。このようなアリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。他の意味であると明記されていない限り、それぞれの場合の「場合により置換された」アリール基は、独立して、置換されていないか、または以下に示すような１〜５個の基で置換されている。
【００４８】
用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を指し、アルキル部分およびアリール部分は、独立して、以下に示すように、場合により置換されている。
【００４９】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と合わせて、「ヘテロアリール」は、環炭素原子と、１〜４個の環ヘテロ原子とを有する、５〜１０員環の芳香族環系の基を指し、それぞれのヘテロ原子は、独立して、場合により置換された窒素、酸素、硫黄から選択される。このようなヘテロアリール基の例としては、ピローリル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｄｉｎｙｌ）、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニルなどが挙げられる。上述の例を説明する場合、ある実施形態では、ヘテロアリール基は、単環であってもよく（「単環ヘテロアリール」）、ある実施形態では、ヘテロアリール基は、二環であってもよい（「二環ヘテロアリール」）。１個の環がヘテロ原子を含まない（例えば、インドリル、キノリニルなど）二環ヘテロアリール基において、結合点は、いずれかの環の上にあってもよく、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）の上、またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）の上にあってもよい。他の意味であると明記されていない限り、それぞれの場合の「場合により置換された」ヘテロアリール基は、独立して、置換されていないか、または以下に示すような１〜５個の基で置換されている。
【００５０】
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立して、以下に示すように場合により置換されている。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「部分的に不飽和の」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を有する環部分を指す。用語「部分的に不飽和の」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図しているが、本明細書で定義したようなアリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは意図していない。
【００５２】
本明細書で記載する場合、本発明の化合物は、「場合により置換された」部分を含有していてもよい。一般的に、用語「置換された」は、その前に用語「場合により」がついていてもいなくても、指定部分の１個以上の水素が、適切な置換基と置き換えられていることを意味する。他の意味であると示されていない限り、「場合により置換された」基は、この基のそれぞれの置換可能な位置に、適切な置換基を有していてもよく、任意の所与の構造に存在する２個以上の位置が、特定の基から選択される２個以上の置換基で置換されていてもよく、置換基は、それぞれの位置で、いずれも同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、製造し、検出する条件にさらされたときに実質的に変化せず、特定の実施形態では、回収し、精製し、本明細書に開示した１つ以上の目的で使用する条件にさらされたときに実質的に変化しない化合物を指す。
【００５３】
「場合により置換された」基の炭素原子に対する適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（１個以上のＲ○で置換されていてもよい）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（Ｒ○で置換されていてもよい）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（１個以上のＲ○で置換されていてもよい）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、各Ｒ○は、以下に定義されるように置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜８ヘテロアルキニル、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈであるか、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員環の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環であるか；または、上の定義にかかわらず、２個の独立した場合のＲ○が、これらに結合している原子とともに、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員環の単環または二環の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、これらは、以下に定義されるように置換されていてもよい。
【００５４】
Ｒ○（または２個の独立した場合のＲ○と、これらが結合している原子とで形成される環）に対する適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、各Ｒ●は、置換されていないか、または、１個以上のハロゲンで置換されており、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員環の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子に対する適切な二価の置換基としては、＝Ｏ、＝Ｓが挙げられる。
【００５５】
「場合により置換された」基の飽和炭素原子に対する適切な二価の置換基としては、以下のものが挙げられる。＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−。ここで、それぞれ、独立した場合のＲ＊が、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（それぞれ、以下に定義されるように置換されていてもよい）；または、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない５〜６員環の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環から選択される。「場合により置換された」基の隣接した置換可能な炭素に結合する、適切な二価の置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−（それぞれの独立した場合のＲ＊は、水素；−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（それぞれ、以下に定義されるように置換されていてもよい）から選択される）；または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない５員環または６員環の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環が挙げられる。
【００５６】
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルのＲ＊基に対する適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、各Ｒ●は、置換されていないか、または１個以上のハロゲンで置換されており、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員環の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環である。
【００５７】
「場合により置換された」基の置換可能な窒素に対する適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†（各Ｒ†は、独立して、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（それぞれ、以下に定義されるように置換されていてもよい））；置換されていない−ＯＰｈ；または、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない５〜６員環の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環であるか；または、上の定義にかかわらず、２個の独立した場合のＲ†と、これらに結合している原子とで、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない３〜１２員環の単環または二環の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成する。
【００５８】
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルのＲ†基に対する適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−ＯＨ、−ＯＲ●、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は、置換されていないか、または１個以上のハロゲンで置換されており、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈであるか、または、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員環の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環である。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「医薬的に許容される塩」は、医学的に妥当な判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性がなく、アレルギー反応などを起こすことなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に見合う塩を指す。医薬的に許容される塩は、当該技術分野で十分に知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１〜１９（本明細書で参照として援用される）で、医薬的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導される塩を含む。医薬的に許容される、毒性のない酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸を用いて得られるアミノ基の塩、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸のような有機酸を用いて得られるアミノ基の塩、またはイオン交換のような当該技術分野で使用する他の方法を用いることによって得られるアミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる医薬的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲンイオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、アリールスルホン酸イオンのような対イオンを用いて得られる毒性のないアンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、アミンカチオンが挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、親化合物を放出するために、体内で変換が必要な、親化合物の誘導体を指す。特定の場合には、プロドラッグは、親化合物よりも、物理特性および／または送達特性が優れている。プロドラッグは、典型的には、親化合物に関連する、医薬に関する特性および／または薬物動態に関する特性が向上するように設計されている。プロドラッグの利点は、非経口投与の際に、生理学的ｐＨで親化合物よりも水溶性が高いという物理的特性にあってもよく、または消化管からの吸収性が高く、または長期間保存時の薬物安定性が高くてもよい。本発明の化合物は、ボロン酸部分を脱水し、二量体、三量体、四量体、およびこれらの混合物を得ることによって、容易に脱水され、オリゴマー無水物を生成する。これらのオリゴマー種は、生理条件下で加水分解し、ボロン酸を再び生成するように、容易に脱水反応を受ける。このように、オリゴマー無水物は、本明細書に記載されている化合物の「プロドラッグ」であると考えられ、ＦＡＡＨを阻害することが治療効果を与える障害および／または状態を処置する際に使用してもよい。
【００６１】
本明細書に記載されている化合物の例示的なプロドラッグとしては、限定されないが、Ｚ１とＺ２とで、場合により置換された窒素、酸素、硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子が、ホウ素（Ｂ）に直接結合した、５〜８員環を形成する化合物が挙げられ、ここで、この環は、炭素原子と、場合により、場合により置換された窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１個以上のさらなるヘテロ原子とで構成されている。
【００６２】
本明細書に記載されている化合物のプロドラッグの他の例は、酸性ｐＨで加水分解してボロン酸になる（すなわち、−ＢＦ３が−Ｂ（ＯＨ）２に加水分解する）トリフルオロボレートプロドラッグである。さらに、ボロン酸の塩形態（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋など）も、プロドラッグであると考えられる。アミノ酸を用い、例えば、セリンおよびシステインで保護されたボロン酸などのプロドラッグを形成してもよい。１，２−ヒドロキシ糖および１，３−ヒドロキシ糖を用い、例えば、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、リビトール、アラビニトール、キシリトール、アリトール、アルトリトール、ガラクチトール、ソルビトール、マンニトール、イジトールで保護されたボロン酸などのプロドラッグを作成してもよい。プロドラッグを生成するのに有用な他の糖類としては、限定されないが、マルチトール、ラクチトール、イソマルト；ヘキソース（例えば、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース）およびペントース（例えば、リボース、アラビノース（ａｒａｂｉｎａｏｓｅ）、キシロース、リキソース）を含む他の単糖類；ペンタエリスリトールおよびペンタエリスリトール構造誘導体、例えば、メチル化誘導体、エチル化誘導体、アセテート誘導体、エトキシレート誘導体、およびプロポキシレート誘導体；フェノール系ポリオール、例えば、１，２，４−ベンゼントリオール、５−メチル−ベンゼン１，２，３−トリオール、２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒド、および３，４，５−トリヒドロキシベンズアミドが挙げられる。さらに、プロドラッグは、ＮＭＩＤＡ誘導体も含む。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」は、水素原子の少なくとも１つのホルマール移動、および価数の少なくとも１つの変化（例えば、単結合から二重結合へ、三重結合から単結合へ、またはその逆）から得られる、２個以上の相互に変換可能な化合物を含む。互変異性体の実際の比率は、温度、溶媒、ｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性体対を与える反応）は、酸または塩基によって触媒される場合がある。例示的な互変異性化としては、ケト−エノール；アミド−イミド；ラクタム−ラクタム；エナミン−イミン；エナミン−（異なる）エナミンといった互変異性化が挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「異性体」は、任意の幾何異性体および立体異性体およびすべての幾何異性体および立体異性体を含む。例えば、「異性体」は、本発明の範囲内に入るような、ｃｉｓ−異性体およびｔｒａｎｓ−異性体、Ｅ−異性体およびＺ−異性体、Ｒ−体およびＳ−体のエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、これらの他の混合物を含む。例えば、異性体／エナンチオマーは、ある実施形態では、対応するエナンチオマーを実質的に含まない状態で提供されてもよく、これは、「光学純度が高い」とも呼ばれることがある。「光学純度が高い」は、本明細書で使用される場合、化合物が、非常に高い比率の１個のエナンチオマーで構成されていることを意味する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％または９９重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。好ましいエナンチオマーは、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、およびキラル塩を生成し、結晶化する方法のような当業者に知られている任意の方法によってラセミ混合物から単離されてもよく、または、不斉合成によって調製されてもよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編集、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、ＩＮ  １９７２）を参照。
【００６５】
３．例示的な化合物の記載
（ｉ）Ｚ１およびＺ２
上に一般的に定義されているとおり、特定の実施形態では、Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２は、−ＯＨ、−ＯＲ４、場合により置換されたＣ１〜８アルキル基、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル基、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル基、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル基、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル基、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル基、場合により置換されたＣ３〜１０ カルボシクリル基、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル基、場合により置換されたＣ６〜１０ アリール基、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリール基である。
【００６６】
特定の実施形態では、Ｚ１は、−ＯＨであり、Ｚ２は、−ＯＨである。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｚ１は、−ＯＨであり、Ｚ２は、−ＯＲ４である。
【００６８】
特定の実施形態では、Ｚ１は、−ＯＲ３であり、Ｚ２は、−ＯＲ４である。
【００６９】
特定の実施形態では、Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２は、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニルまたは場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリルである。
【００７０】
他の実施形態では、Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２は、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニルまたは場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリルである。
【００７１】
さらに他の実施形態では、Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２は、場合により置換されたＣ６〜１０アリールである。
【００７２】
さらに他の実施形態では、Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２は、場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールである。
【００７３】
または、特定の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、Ｎ原子またはＮＲ５原子が、ホウ素原子に直接結合した５〜８員環を形成し、
Ｒ５は、水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり、
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールである。
【００７４】
特定の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、Ｎ原子またはＮＲ５原子が、ホウ素原子に直接結合した５〜８員環を形成し、
この５〜８員環は、１個以上の水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１）、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリール基で場合により置換されているか、または、環に存在する２個の基が合わせられて、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ５から選択される１個以上のヘテロ原子を場合により含有する、５〜８員環の単環または二環を形成し、
それぞれの場合のＲ１８は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールである。
【００７５】
特定の実施形態では、上述の５〜８員環は、１個以上の−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ１８）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、および場合により置換されたＣ１〜８アルキル基で場合により置換されている。
【００７６】
例えば、特定の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、Ｎ原子またはＮＲ５原子が、ホウ素原子に直接結合した５員環を形成する。例示的な５員環としては、限定されないが
【００７７】
【化６】
0005637982.tif 000027
が挙げられ、各Ｒ５は、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【００７８】
他の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、Ｎ原子またはＮＲ５原子が、ホウ素原子に直接結合した６員環を形成する。例示的な６員環としては、限定されないが
【００７９】
【化７】
0005637982.tif 000028
が挙げられる。
【００８０】
さらに他の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、Ｎ原子またはＮＲ５原子が、ホウ素原子に直接結合した８員環を形成する。例示的な８員環構造としては、限定されないが
【００８１】
【化８】
0005637982.tif 000029
が挙げられ、各Ｒ５は、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【００８２】
さらに、上に一般的に定義したように、特定の実施形態では、Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、場合により置換された５〜７員環を形成する。
【００８３】
例えば、特定の実施形態では、Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、場合により置換された６員環を形成する。例示的な環構造としては、限定されないが
【００８４】
【化９】
0005637982.tif 000030
が挙げられ、環Ａは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【００８５】
（ｉｉ）Ｌ１
上に一般的に定義されているとおり、特定の実施形態では、Ｌ１は、共有結合、場合により置換された直鎖または分枝鎖のＣ１〜６アルキレン、または場合により置換された直鎖または分枝鎖のＣ２〜６アルケニレン部分である。
【００８６】
特定の実施形態では、Ｌ１は、共有結合である。
【００８７】
ある実施形態では、Ｌ１は、場合により置換されたＣ１〜６アルキレン部分である。ある実施形態では、Ｌ１は、場合により置換されたＣ１〜３アルキレン部分である。他の実施形態では、Ｌ１は、場合により置換されたＣ１〜２アルキレン部分である。特定の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２−基である。他の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−基である。さらに他の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−基である。
【００８８】
（ｉｉｉ）環Ａ
上に一般的に定義されているとおり、環Ａは、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールである。環Ａは、単環または二環である。特定の実施形態では、環Ａは、芳香族である。特定の実施形態では、環Ａは、飽和であるか、または部分的に不飽和である。
【００８９】
特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換されたＣ６またはＣ８の単環アリール基である。このような単環系の例としては、限定されないが
【００９０】
【化１０】
0005637982.tif 000031
が挙げられ、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１およびｎは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【００９１】
特定の実施形態では、環Ａは、以下の式を有する、場合により置換されたフェニル環系
【００９２】
【化１１】
0005637982.tif 000032
であり、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１およびｎは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【００９３】
特定の実施形態では、環Ａは、フェニルであり、少なくとも１個のフッ素置換基を有する（すなわち、ｎは、少なくとも１であり、Ｒ１はＦである）。特定の実施形態では、環Ａは、少なくとも２個のフッ素置換基を有する（すなわち、ｎは、少なくとも２であり、各Ｒ１はＦである）。特定の実施形態では、環Ａは、少なくとも３個のフッ素置換基を有する（すなわち、ｎは、少なくとも３であり、各Ｒ１はＦである）。特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ１基は、ホウ素原子に対してオルト位にあるフルオロである。しかし、特定の実施形態では、環Ａにフッ素置換基を有する化合物は、特に除外される（すなわち、Ｒ１がＦの場合）。特定の実施形態では、環Ａのホウ素原子に対してオルト位にフッ素置換基を有する化合物は、特に除外される（すなわち、Ｒ１が、環Ａのホウ素原子に対してオルト位にあるＦである場合）。
【００９４】
特定の実施形態では、環Ａは、以下の式のいずれか１つを有する、場合により置換されたフェニル環系
【００９５】
【化１２】
0005637982.tif 000033
であり、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１およびｎは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【００９６】
他の実施形態では、環Ａは、ホウ素原子に対してパラ位に−ＸＲＡ基を有する、場合により置換されたフェニル環系であり、すなわち、以下の式のいずれか１つを有するフェニル環
【００９７】
【化１３】
0005637982.tif 000034
であり、式中、Ｘ、ＲＡおよびＲ１は、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【００９８】
さらに他の実施形態では、環Ａは、ホウ素原子に対してメタ位に−ＸＲＡ基を有する、場合により置換されたフェニル環系であり、すなわち、以下の式のいずれか１つを有するフェニル環
【００９９】
【化１４】
0005637982.tif 000035
であり、式中、Ｘ、ＲＡおよびＲ１は、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１００】
さらに他の実施形態では、環Ａは、ホウ素原子に対してオルト位に−ＸＲＡ基を有する、場合により置換されたフェニル環系であり、すなわち、以下の式のいずれか１つを有するフェニル環
【０１０１】
【化１５】
0005637982.tif 000036
【０１０２】
【化１６】
0005637982.tif 000037
であり、式中、Ｘ、ＲＡおよびＲ１は、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１０３】
特定の実施形態では、環Ａは、フェニルであり、Ｘは、共有結合であり、ＲＡは、水素（ｈｙｄｏｇｅｎ）であり、すなわち、環Ａは、以下の式を有する、場合により置換されたフェニル環系
【０１０４】
【化１７】
0005637982.tif 000038
であり、式中、Ｒ１およびｎは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。このような環系の例としては、
【０１０５】
【化１８】
0005637982.tif 000039
が挙げられ、式中、各Ｒ１は、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１０６】
他の実施形態では、環Ａは、場合により置換された、飽和または部分的に不飽和のＣ３〜１０単環系またはＣ３〜８単環系である。このような単環系としては、限定されないが
【０１０７】
【化１９】
0005637982.tif 000040
が挙げられ、式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１およびｎは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１０８】
特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換された５〜８員環または５〜６員環の単環ヘテロアリール基である。このような芳香族単環系としては、限定されないが、以下の式のいずれかを有する５員環
【０１０９】
【化２０】
0005637982.tif 000041
【０１１０】
【化２１】
0005637982.tif 000042
および以下の式を有する６員環
【０１１１】
【化２２】
0005637982.tif 000043
が挙げられ、式中、各Ｘ、ＲＡ、Ｒ１およびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりであり、
Ｒ１４は、水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり、
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールである。
【０１１２】
特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換されたフラニル基である。特定の実施形態では、環Ａは、以下の式を有するフラニル基
【０１１３】
【化２３】
0005637982.tif 000044
であり、式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１およびｎは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１１４】
特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換されたチオフェニル基である。特定の実施形態では、環Ａは、以下の式を有するチオフェニル基
【０１１５】
【化２４】
0005637982.tif 000045
であり、式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１およびｎは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１１６】
特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換されたピリジニル基である。特定の実施形態では、環Ａは、以下の式を有するピリジニル基
【０１１７】
【化２５】
0005637982.tif 000046
であり、式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１およびｎは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１１８】
他の実施形態では、環Ａは、場合により置換された、飽和または部分的に不飽和の３〜８員環または５〜８員環の単環ヘテロシクリル基である。このような飽和または部分的に不飽和の単環系の例としては、限定されないが：
【０１１９】
【化２６】
0005637982.tif 000047
【０１２０】
【化２７】
0005637982.tif 000048
が挙げられ、式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ１４およびｎは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１２１】
特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換された二環アリール基である。このような二環系としては、限定されないが
【０１２２】
【化２８】
0005637982.tif 000049
が挙げられ、式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１およびｎは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。例えば、特定の実施形態では、環Ａは、以下の式のいずれかを有する二環基
【０１２３】
【化２９】
0005637982.tif 000050
であり、式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１およびｎは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１２４】
他の実施形態では、環Ａは、場合により置換された二環のＣ８〜１０カルボシクリル基である。ある実施形態では、二環のＣ８〜１０カルボシクリル基の両方の環が、飽和であるか、または部分的に飽和である。他の実施形態では、二環のＣ８〜１０カルボシクリル基の片方の環が、飽和であるか、または部分的に飽和であり、他の環が芳香族である。このような二環のＣ８〜１０カルボシクリル環系の例としては、限定されないが
【０１２５】
【化３０】
0005637982.tif 000051
が挙げられ、式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１およびｎは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１２６】
特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換された６〜１０員環の二環ヘテロアリール基である。特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換された９〜１０員環の二環ヘテロアリール基である。特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換された９員環の二環ヘテロアリール基である。特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換された９員環の二環ヘテロアリール基である。特定の実施形態では、場合により置換された９員環の二環ヘテロアリールは、６，５−縮合ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、場合により置換された１０員環の二環ヘテロアリールは、６，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０１２７】
例えば、特定の実施形態では、環Ａは、以下のいずれかの式を有する６，５−縮合ヘテロアリール環
【０１２８】
【化３１】
0005637982.tif 000052
【０１２９】
【化３２】
0005637982.tif 000053
であり、式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ１４およびｎは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１３０】
特定の実施形態では、環Ａは、以下のいずれかの式を有する６，６−縮合ヘテロアリール環
【０１３１】
【化３３】
0005637982.tif 000054
であり、式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１およびｎは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１３２】
他の実施形態では、環Ａは、場合により置換された二環の６〜１０員環ヘテロシクリル基である。ある実施形態では、二環の６〜１０員環ヘテロシクリル基の両方の環が、飽和であるか、または部分的に飽和である。他の実施形態では、二環の６〜１０員環ヘテロシクリル基の片方の環が、飽和であるか、または部分的に飽和であり、他の環が芳香族である。このような二環ヘテロシクリル環系としては、限定されないが
【０１３３】
【化３４】
0005637982.tif 000055
【０１３４】
【化３５】
0005637982.tif 000056
が挙げられ、式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ１４およびｎは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１３５】
１個以上の浮かんでいる置換基（例えば、−Ｒ１および／または−Ｘ−ＲＡ）を有する二環の環Ａを示す上述のいずれかの図において、この浮かんでいる置換基は、縮合環系のいずれかの環にある任意の置換可能な炭素原子上に存在してもよいことが理解されるであろう。
（ｉｖ）Ｘ
さらに、一般的に上に定義されるように、Ｘは、共有結合、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、場合により置換されたＣ１〜６アルキレン、または場合により置換されたＣ２〜６アルケニレンであり、Ｃ１〜６アルキレンまたはＣ２〜６アルケニレンの１個、２個または３個のメチレン単位は、場合により、独立して、１つ以上の−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−と置き換えられている。
【０１３６】
特定の実施形態では、Ｘは、共有結合である。
【０１３７】
特定の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。
【０１３８】
特定の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ６−である。
【０１３９】
特定の実施形態では、Ｘは、−Ｓ−である。
【０１４０】
特定の実施形態では、Ｘは、場合により置換されたＣ１〜６アルキレンである。他の実施形態では、Ｘは、場合により置換されたＣ１〜４アルキレンである。さらに他の実施形態では、Ｘは、場合により置換されたＣ１〜２アルキレンである。特定の実施形態では、Ｘは、−（ＣＨ２）４−である。特定の実施形態では、Ｘは、−（ＣＨ２）３−である。特定の実施形態では、Ｘは、−（ＣＨ２）２−である。特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−である。
【０１４１】
特定の実施形態では、Ｘは、場合により置換されたＣ２〜６アルケニレンである。他の実施形態では、Ｘは、場合により置換されたＣ２〜４アルケニレンである。さらに他の実施形態では、Ｘは、場合により置換されたＣ２アルケニレンである。特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１４２】
特定の実施形態では、Ｘは、場合により置換されたＣ１〜６アルキレンであり、１個のメチレン単位が、−Ｏ−と置き換えられている。特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２−である。
【０１４３】
特定の実施形態では、Ｘは、場合により置換されたＣ１〜６アルキレンであり、１個のメチレン単位が、−ＮＲ６−と置き換えられている。特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＮＲ６−または−ＮＲ６ＣＨ２−である。
【０１４４】
特定の実施形態では、Ｘは、共有結合、Ｃ（Ｏ）、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＲ６−、または−ＣＨ２ＮＲ６−、または−ＮＲ６ＣＨ２−である。
【０１４５】
特定の実施形態では、Ｘは、共有結合、−Ｏ−、または場合により置換されたＣ１〜６アルキレンである。
（ｖ）ＲＡ
上に一般的に定義されるように、ＲＡは、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、または以下の式を有する環Ｂ
【０１４６】
【化３６】
0005637982.tif 000057
であり、式中、環Ｂは、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ７およびｍは、本明細書に定義されるとおりである。
【０１４７】
特定の実施形態では、ＲＡは、水素である。
【０１４８】
特定の実施形態では、ＲＡは、上に定義され、本明細書に定義されるように、環Ｂである。
【０１４９】
（ｖｉ）環Ｂ
本明細書で記載する場合、環Ｂは、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールである。環Ｂは、単環または二環である。特定の実施形態では、環Ｂは、芳香族である。
【０１５０】
ある実施形態では、環Ｂは、場合により置換されたＣ６またはＣ８の単環アリール基である。このような単環アリール環系としては、限定されないが
【０１５１】
【化３７】
0005637982.tif 000058
が挙げられ、式中、Ｒ２およびｍは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１５２】
特定の実施形態では、環Ｂは、以下の式を有する、場合により置換されたフェニル環
【０１５３】
【化３８】
0005637982.tif 000059
であり、式中、Ｒ２およびｍは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１５４】
特定の実施形態では、環Ｂは、以下のいずれかの式を有する、場合により置換されたフェニル環
【０１５５】
【化３９】
0005637982.tif 000060
【０１５６】
【化４０】
0005637982.tif 000061
であり、式中、Ｒ２は、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１５７】
特定の実施形態では、環Ｂおよび環Ａは両方ともフェニルである。
【０１５８】
他の実施形態では、環Ｂは、場合により置換された飽和または部分的に不飽和のＣ３〜１０またはＣ５〜８の単環カルボシクリル基である。このような単環系としては、限定されないが、
【０１５９】
【化４１】
0005637982.tif 000062
が挙げられ、式中、Ｒ２およびｍは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１６０】
特定の実施形態では、環Ｂは、場合により置換された５〜８員環または５〜６員環の単環ヘテロアリール基である。
【０１６１】
特定の実施形態では、環Ｂは、場合により置換された５員環ヘテロアリール基である。このような単環ヘテロアリール系としては、限定されないが、以下のいずれかの式を有し、
【０１６２】
【化４２】
0005637982.tif 000063
【０１６３】
【化４３】
0005637982.tif 000064
式中、Ｒ２およびｍは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりであり、
Ｒ１６は、水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり、
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールである。
【０１６４】
特定の実施形態では、環Ｂは、場合により置換された６員環の単環ヘテロアリール基である。このような単環ヘテロアリール系としては、限定されないが、以下のいずれかの式を有する６員環
【０１６５】
【化４４】
0005637982.tif 000065
が挙げられ、式中、Ｒ２およびｍは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１６６】
他の実施形態では、環Ｂは、場合により置換された飽和または部分的に不飽和の、単環の３〜１０員環ヘテロシクリル基である。このような飽和または部分的に不飽和の単環ヘテロシクリル系としては、限定されないが
【０１６７】
【化４５】
0005637982.tif 000066
【０１６８】
【化４６】
0005637982.tif 000067
が挙げられ、式中、Ｒ２、Ｒ１６およびｍは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１６９】
特定の実施形態では、環Ｂは、以下の式を有する、場合により置換されたＣ１０の二環アリール基（すなわち、ナフチル）
【０１７０】
【化４７】
0005637982.tif 000068
であり、式中、Ｒ２およびｍは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１７１】
他の実施形態では、環Ｂは、二環のＣ８〜１０カルボシクリル基である。ある実施形態では、二環のＣ８〜１０カルボシクリル基の両方の環が、飽和であるか、または部分的に飽和である。他の実施形態では、二環のＣ８〜１０カルボシクリル基の片方の環が、飽和であるか、または部分的に飽和であり、他の環が、芳香族である。このような二環系としては、限定されないが
【０１７２】
【化４８】
0005637982.tif 000069
が挙げられ、式中、各Ｒ２およびｍは、上に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１７３】
特定の実施形態では、環Ｂは、場合により置換された６〜１０員環の二環ヘテロアリール基である。特定の実施形態では、環Ｂは、場合により置換された９〜１０員環の二環ヘテロアリール基である。特定の実施形態では、場合により置換された９員環の二環ヘテロアリール基は、６，５−縮合二環ヘテロアリール基である。特定の実施形態では、場合により置換された１０員環の二環ヘテロアリール基は、６，６−縮合二環ヘテロアリール基である。
【０１７４】
例示的なヘテロアリール系としては、限定されないが、以下のいずれかの式を有する６，５−縮合環系
【０１７５】
【化４９】
0005637982.tif 000070
【０１７６】
【化５０】
0005637982.tif 000071
および以下のいずれかの式を有する６，６−縮合環系
【０１７７】
【化５１】
0005637982.tif 000072
が挙げられ、式中、Ｒ２、Ｒ１６およびｍは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１７８】
特定の実施形態では、環Ｂは、場合により置換された、飽和または部分的に飽和の、９〜１０員環の二環ヘテロシクリル基である。このような二環ヘテロシクリル系としては、限定されないが
【０１７９】
【化５２】
0005637982.tif 000073
が挙げられ、式中、Ｒ２、Ｒ１６、ｍは、それぞれ、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０１８０】
１個以上の浮かんでいる置換基（例えば、−Ｒ２）を有する二環の環Ｂを示す上述のいずれかの図において、この浮かんでいる置換基は、縮合した二環系のいずれかの環にある任意の置換可能な炭素原子上に存在してもよいことが理解されるであろう。
【０１８１】
（ｖｉｉ）Ｒ１およびｎ
上に一般的に定義されているとおり、それぞれの場合のＲ１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｂ（ＯＨ２）、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリール基であり；ここでＲ８は、本明細書に記載したとおりである。
【０１８２】
特定の実施形態では、それぞれの場合のＲ１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ８、または−Ｎ（Ｒ８）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、または場合により置換されたＣ２〜８アルキニルである。
【０１８３】
特定の実施形態では、それぞれの場合のＲ１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ８または場合により置換されたＣ１〜８アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｆまたは−Ｃｌである。特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｆである。
【０１８４】
特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、ホウ素原子に対してオルト位にある。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、ホウ素原子に対してメタ位である。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、ホウ素原子に対してパラ位である。
【０１８５】
特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、ホウ素原子に対してα位である。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、ホウ素原子に対してβ位である。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、ホウ素原子に対してγ位である。
【０１８６】
特定の実施形態では、ｎは、０、１、２または３である。ある実施形態では、ｎは、０、１または２である。他の実施形態では、ｎは、１または２である。さらに他の実施形態では、ｎは３である。さらに他の実施形態では、ｎは２である。さらになお他の実施形態では、ｎは１である。さらになお他の実施形態では、ｎは０である。
【０１８７】
ｎが０である場合、環Ａは、Ｒ１基で置換されておらず、代わりに、水素で置換されていることが理解される。さらに、ｎが０であって、Ｘが共有結合であって、ＲＡが水素である場合、環Ａは、置換されていないことも理解される。
【０１８８】
（ｖｉｉｉ）Ｒ２およびｍ
上に一般的に定義されているとおり、それぞれの場合のＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリール基であり；Ｒ９は、本明細書に記載したとおりである。
【０１８９】
特定の実施形態では、それぞれの場合のＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、または場合により置換されたＣ２〜８アルキニルである。
【０１９０】
特定の実施形態では、それぞれの場合のＲ２は、独立して、ハロゲンまたは−ＯＲ９である。ある実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｆまたは−Ｃｌである。特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃｌである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｆである。
【０１９１】
特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、Ｘに対してオルト位である。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、Ｘに対してメタ位である。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、Ｘに対してパラ位である。
【０１９２】
特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、Ｘに対してα位である。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、Ｘに対してβ位である。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、Ｘに対してγ位である。
【０１９３】
特定の実施形態では、ｍは、０、１、２、３、４または５である。ある実施形態では、ｍは、０、１、２または３である。ある実施形態では、ｍは、０、１または２である。他の実施形態では、ｍは、１または２である。さらに他の実施形態では、ｍは３である。さらに他の実施形態では、ｍは２である。さらになお他の実施形態では、ｍは１である。さらに他の実施形態では、ｍは０である。
【０１９４】
ｍが０である場合、環Ｂは、Ｒ２基で置換されておらず、代わりに、水素で置換されていることが理解される。
【０１９５】
（ｉｘ）環Ａが二環である、式（ＩＩ）の化合物
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【０１９６】
【化５３】
0005637982.tif 000074
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ１、Ｘ、Ｒ１、ＲＡおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりであり、環Ａは、場合により置換されたＣ１０二環アリール、または場合により置換された９〜１０員環の二環ヘテロアリールである。
【０１９７】
特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換されたＣ１０二環アリール基である。特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換されたナフチル基である。
特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換された９〜１０員環の二環ヘテロアリール基である。
【０１９８】
特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換された１０員環の二環ヘテロアリール基である。特定の実施形態では、環Ａは、６，６−縮合二環ヘテロアリールである。特定の実施形態では、環Ａは、１個または２個のＮ原子を含有する、６，６−縮合二環ヘテロアリールである。特定の実施形態では、環Ａは、１個のＮ原子を含有する、６，６−縮合二環ヘテロアリールである。特定の実施形態では、環Ａは、２個のＮ原子を含有する、６，６−縮合二環ヘテロアリールである。
【０１９９】
特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換されたイソキノリン基である。特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換されたキノリニル基である。特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換されたキノキサリニル基である。
【０２００】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）を有する６，６−縮合二環化合物
【０２０１】
【化５４】
0005637982.tif 000075
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
（ｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２は、−ＯＨ、−ＯＲ４、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
（ｉｉ）Ｚ１とＺ２とが一緒になって、ホウ素原子に直接結合した少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、Ｎ原子またはＮＲ５原子を有する５〜８員環を形成するか；または
（ｉｉｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、場合により置換された５〜７員環を形成し；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、ＣＲ１２、ＣおよびＮから選択され；
Ｘは、共有結合、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または場合により置換されたＣ１〜６アルキレンであり、Ｃ１〜６アルキレンの１個、２個または３個のメチレン単位は、場合により、独立して、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される１つ以上の基で置き換えられており；
ＲＡは、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、または以下の式を有する環Ｂであり：
【０２０２】
【化５５】
0005637982.tif 000076
式中、環Ｂは、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｂ（ＯＨ２）、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ３およびＲ４は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、または場合により置換されたＣ２〜８アルキニルであり；
ｎは、独立して、０、１、２または３であり、ｍは、０、１、２、３、４または５である。
【０２０３】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｃ）、（ＩＩＩ−ｄ）または（ＩＩＩ−ｅ）を有する、６，６−縮合二環化合物
【０２０４】
【化５６】
0005637982.tif 000077
【０２０５】
【化５７】
0005637982.tif 000078
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、ＲＡおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０２０６】
特定の実施形態では、ｎは０である。特定の実施形態では、ｎは、１または２である。特定の実施形態では、ｎは１である。
【０２０７】
特定の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されたＣ１〜８アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３である。
【０２０８】
特定の実施形態では、Ｘは、共有結合、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）−、または場合により置換されたＣ１〜６アルキレンである。特定の実施形態では、Ｘは、共有結合、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、または−（ＣＨ２）５−である。
【０２０９】
特定の実施形態では、ＲＡは、水素である。
【０２１０】
特定の実施形態では、ＲＡは、環Ｂである。特定の実施形態では、環Ｂは、場合により置換アリール、場合により置換されたピリジニル、場合により置換されたピラジニル、場合により置換されたピリミジニル、場合により置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、場合により置換されたシクロペンチル、または場合により置換されたシクロヘキシルである。
【０２１１】
特定の実施形態では、ｍは０である。特定の実施形態では、ｍは、１または２である。特定の実施形態では、ｍは１である。
【０２１２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｎ（Ｒ９）２である。特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ４Ｈ９、または−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２１３】
特定の実施形態では、Ｗ１およびＷ２のうち、少なくとも１つは、Ｎである。
【０２１４】
特定の実施形態では、Ｗ１は、Ｎであり、Ｗ２は、ＣまたはＣＲ１２である。特定の実施形態では、Ｗ２は、Ｎであり、Ｗ１は、ＣまたはＣＲ１２である。ある実施形態では、Ｗ１は、Ｎであり、Ｗ２は、ＣＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｎであり、Ｗ１は、ＣＨである。Ｗ１がＮであり、Ｗ２が、Ｃ、ＣＨまたはＣＲ１２であるか、、またはＷ２が、Ｎであり、Ｗ１が、Ｃ、ＣＨまたはＣＲ１２である、特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０２１５】
（ｉ）ｎが０であり、Ｘが共有結合であり、ＲＡが水素である化合物；
（ｉｉ）ｎが１であり、Ｒ１がフルオロであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、ＲＡが水素である化合物；および／または
（ｉｉｉ）ｎが１であり、Ｒ１はクロロであり、Ｘが共有結合であり、ＲＡが水素である化合物。
【０２１６】
特定の実施形態では、Ｗ１およびＷ２の両方がＮである。Ｗ１およびＷ２の両方がＮである、特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０２１７】
（ｉ）ｎが０であり、Ｘが共有結合であり、ＲＡが水素である化合物。
【０２１８】
特定の実施形態では、Ｗ１およびＷ２の両方が、独立して、ＣまたはＣＲ１２である。特定の実施形態では、Ｗ１およびＷ２の両方が、ＣＨである。Ｗ１およびＷ２の両方が、Ｃ、ＣＨまたはＣＲ１２である、特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０２１９】
（ｉ）ｎが０であり、Ｘが共有結合であり、ＲＡが、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５である化合物；
（ｉｉ）ｎが１であり、Ｒ１が、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ６Ｈ５であり、Ｘが共有結合であり、ＲＡが水素である化合物；
（ｉｉｉ）ｎが０であり、Ｘが共有結合であり、ＲＡが、場合により置換されたフェニルまたはナフチル環（環Ｂ）である化合物；および／または
（ｉｖ）ｎが０であり、Ｘが、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−または−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−である化合物。
【０２２０】
特定の実施形態では、以下の化合物
【０２２１】
【化５８】
0005637982.tif 000079
【０２２２】
【化５９】
0005637982.tif 000080
【０２２３】
【化６０】
0005637982.tif 000081
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグが特に除外される。
【０２２４】
特定の実施形態では、Ｗ１は、ＣまたはＣＨであり、Ｗ２はＮであり、式（ＩＩＩ−ｅ）を有する６，６−縮合二環化合物
【０２２５】
【化６１】
0005637982.tif 000082
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ１、Ｘ、Ｒ１、ＲＡおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。このような化合物の例としては、式（ＩＩＩ−ｅ１）、（ＩＩＩ−ｅ２）、（ＩＩＩ−ｅ３）、（ＩＩＩ−ｅ４）および（ＩＩＩ−ｅ５）のいずれかを有する化合物
【０２２６】
【化６２】
0005637982.tif 000083
【０２２７】
【化６３】
0005637982.tif 000084
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグが挙げられ、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、ＲＡおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０２２８】
特定の実施形態では、Ｗ１およびＷ２が両方ともＮであり、式（ＩＩＩ−ｆ）を有する６，６−縮合二環化合物
【０２２９】
【化６４】
0005637982.tif 000085
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ１、Ｘ、Ｒ１、ＲＡおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。このような化合物の例としては、式（ＩＩＩ−ｆ１）、（ＩＩＩ−ｆ２）、（ＩＩＩ−ｆ３）または（ＩＩＩ−ｆ４）のいずれかの式を有する化合物
【０２３０】
【化６５】
0005637982.tif 000086
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグが挙げられ、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ１、Ｘ、Ｒ１、ＲＡおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０２３１】
特定の実施形態では、Ｗ１およびＷ２の両方が、ＣまたはＣＨであり、式（ＩＩＩ−ｇ）を有する６，６−縮合二環化合物
【０２３２】
【化６６】
0005637982.tif 000087
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ１、Ｘ、Ｒ１、ＲＡおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。このような化合物の例は、式（ＩＩＩ−ｇ１）、（ＩＩＩ−ｇ２）、（ＩＩＩ−ｇ３）、（ＩＩＩ−ｇ４）、（ＩＩＩ−ｇ５）、（ＩＩＩ−ｇ６）または（ＩＩＩ−ｇ７）のいずれかを有する化合物
【０２３３】
【化６７】
0005637982.tif 000088
【０２３４】
【化６８】
0005637982.tif 000089
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、ＲＡおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０２３５】
式（Ｉ）、（ＩＩＩ）に包含される例示的な６，６−縮合二環化合物、およびその亜種が、以下の表１〜３に提示されている。
【０２３６】
【表１−１】
0005637982.tif 000090
【０２３７】
【表１−２】
0005637982.tif 000091
【０２３８】
【表１−３】
0005637982.tif 000092
【０２３９】
【表２】
0005637982.tif 000093
【０２４０】
【表３】
0005637982.tif 000094
特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換された９員環の二環ヘテロアリール基である。特定の実施形態では、環Ａは、６，５−縮合二環ヘテロアリール基である。特定の実施形態では、環Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＲ１４から選択される２〜３個のヘテロ原子を含有する、６，５−縮合二環ヘテロアリール基であり、式中、
Ｒ１４は、独立して、水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールである。
【０２４１】
特定の実施形態では、環Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＲ１４から選択される２個のヘテロ原子を含有する、６，５−縮合二環ヘテロアリール基である。特定の実施形態では、環Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＲ１４から選択される３個のヘテロ原子を含有する、６，５−縮合二環ヘテロアリール基である。
【０２４２】
特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換されたベンゾオキサゾリル、場合により置換されたベンゾチアゾリル、場合により置換されたベンゾイミダゾリル、場合により置換されたインダゾリル、または場合により置換されたイミダゾピリジニル基である。
【０２４３】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物
【０２４４】
【化６９】
0005637982.tif 000095
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
（ｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２は、−ＯＨ、−ＯＲ４、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
（ｉｉ）Ｚ１とＺ２とが一緒になって、ホウ素原子に直接結合した少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、Ｎ原子またはＮＲ５原子を有する５〜８員環を形成するか；または
（ｉｉｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとが一緒になって、場合により置換された５〜７員環を形成し；
Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＲ１３、Ｎ、ＮＲ１４、ＯおよびＳから選択され、但し、Ｙ３、Ｙ４またはＹ５のうち、少なくとも１つが、Ｎ、ＮＲ１４、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり；
Ｙ６は、ＣまたはＮであり；
Ｘは、共有結合、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または場合により置換されたＣ１〜６アルキレンであり、Ｃ１〜６アルキレンの１個、２個または３個のメチレン単位は、場合により、独立して、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される１つ以上の基で置き換えられており；
ＲＡは、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、または以下の式を有する環Ｂであり：
【０２４５】
【化７０】
0005637982.tif 000096
式中、環Ｂは、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｂ（ＯＨ２）、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ３およびＲ４は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１４は、独立して、水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、または場合により置換されたＣ２〜８アルキニルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５である。
【０２４６】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、（ＩＶ−ｃ）、（ＩＶ−ｄ）または（ＩＶ−ｅ）のいずれかを有する化合物
【０２４７】
【化７１】
0005637982.tif 000097
【０２４８】
【化７２】
0005637982.tif 000098
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｘ、ｎおよびＲＡは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０２４９】
特定の実施形態では、ｎは０である。特定の実施形態では、ｎは、１または２である。特定の実施形態では、ｎは１である。
【０２５０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｆである。特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｂｒである。
【０２５１】
特定の実施形態では、Ｘは、共有結合、または場合により置換されたＣ１〜６アルキレンである。特定の実施形態では、Ｘは、共有結合である。特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、または−（ＣＨ２）５（Ｃ＝Ｏ）−である。
【０２５２】
特定の実施形態では、ＲＡは、水素である。特定の実施形態では、ＲＡは、−ＣＦ３である。
【０２５３】
特定の実施形態では、ＲＡは、環Ｂである。特定の実施形態では、環Ｂは、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたピロリジノン、または場合により置換されたピペリジニルである。
【０２５４】
特定の実施形態では、ｍは０である。特定の実施形態では、ｍは、１または２である。特定の実施形態では、ｍは１である。
【０２５５】
特定の実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−ＣＯ２Ｒ９である。特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２ｔＢｕ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、または−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５である。
【０２５６】
特定の実施形態では、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうち２つが、独立して、Ｎ、ＮＲ１４、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、Ｙ６はＣである。
【０２５７】
特定の実施形態では、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５のうち１つが、Ｎ、ＮＲ１４、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、Ｙ６は、ＣまたはＮである。
【０２５８】
特定の実施形態では、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５のうち１つが、Ｎ、ＮＲ１４、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、Ｙ６はＮである。
【０２５９】
特定の実施形態では、Ｙ３は、ＯまたはＳである。特定の実施形態では、Ｙ３はＯである。特定の実施形態では、Ｙ３はＳである。
【０２６０】
特定の実施形態では、Ｙ６はＣである。
【０２６１】
特定の実施形態では、Ｙ３は、ＯまたはＳであり、Ｙ４はＣであり、Ｙ５はＮであり、Ｙ６はＣである。Ｙ３がＯまたはＳであり；Ｙ４がＣであり；Ｙ５がＮであり、Ｙ６がＣである特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０２６２】
（ｉ）ｎが０であり、Ｘが共有結合であり、ＲＡが水素である化合物；および／または
（ｉｉ）ｎが０であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、ＲＡが水素である化合物。
【０２６３】
特定の実施形態では、Ｙ３は、ＯまたはＳであり、Ｙ４およびＹ５が、独立して、ＣまたはＣＲ１３であり、Ｙ６はＣである。Ｙ３がＯまたはＳであり、Ｙ４およびＹ５が、独立して、ＣまたはＣＲ１３であり、Ｙ６がＣである特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０２６４】
（ｉ）ｎが０であり、Ｘが、共有結合または−ＣＨ２−であり、ＲＡが、水素またはクロロである化合物；
（ｉｉ）ｎが０であり、Ｘが、−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２−であり、ＲＡが−Ｃ６Ｈ５である化合物；および／または
（ｉｉｉ）ｎまたは  が０であり、Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ＲＡが−Ｃ６Ｈ５である化合物。
【０２６５】
特定の実施形態では、Ｙ３およびＹ４は、独立して、ＮまたはＮＲ１４であり、Ｙ５は、ＣまたはＣＲ１３であり、Ｙ６はＣである。Ｙ３およびＹ４が、独立して、ＮまたはＮＲ１４であり、Ｙ５が、ＣまたはＣＲ１３であり、Ｙ６がＣである特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０２６６】
（ｉ）ｎが０であり、Ｘが共有結合であり、ＲＡが水素である化合物。
【０２６７】
特定の実施形態では、Ｙ３およびＹ５は、独立して、ＮまたはＮＲ１４であり、Ｙ４は、ＣまたはＣＲ１３であり、Ｙ６はＣである。Ｙ３およびＹ５が、独立して、ＮまたはＮＲ１４であり、Ｙ４が、ＣまたはＣＲ１３であり、Ｙ６がＣである特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０２６８】
（ｉ）ｎが０であり、Ｘが共有結合であり、ＲＡが水素である化合物。
【０２６９】
特定の実施形態では、Ｙ３およびＹ６は、独立して、Ｎであり、Ｙ４およびＹ５は、独立して、ＣまたはＣＲ１３である。Ｙ３およびＹ６が、独立して、Ｎであり、Ｙ４およびＹ５が、独立して、ＣまたはＣＲ１３である特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０２７０】
（ｉ）ｎが０であり、Ｘが共有結合であり、ＲＡが水素である化合物。
【０２７１】
特定の実施形態では、Ｙ３は、ＮまたはＮＲ１４であり、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、独立して、ＣまたはＣＲ１３である。Ｙ３が、ＮまたはＮＲ１４であり、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６が、独立して、ＣまたはＣＲ１３である特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０２７２】
（ｉ）ｎが０であり、Ｘが共有結合であり、ＲＡが水素である化合物；
（ｉｉ）ｎが０であり、Ｘが、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、ＲＡが−Ｃ６Ｈ５である化合物；および／または
（ｉｉｉ）ｎが、０、１または２であり、Ｒ１が、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ＲＡが−ＯＲ７である化合物。
【０２７３】
特定の実施形態では、以下の化合物
【０２７４】
【化７３】
0005637982.tif 000099
【０２７５】
【化７４】
0005637982.tif 000100
【０２７６】
【化７５】
0005637982.tif 000101
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグが特に除外される。
【０２７７】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ−ｆ）の化合物
【０２７８】
【化７６】
0005637982.tif 000102
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｘ、ｎおよびＲＡは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。このような化合物の例としては、式（ＩＶ−ｆ１）および（ＩＶ−ｆ２）の化合物
【０２７９】
【化７７】
0005637982.tif 000103
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグが挙げられ、式中、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｘ、ｎおよびＲＡは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０２８０】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ−ｇ）の化合物
【０２８１】
【化７８】
0005637982.tif 000104
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｘ、ｎおよびＲＡは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。このような化合物の例としては、式（ＩＶ−ｇ１）および（ＩＶ−ｇ２）のいずれかを有する化合物
【０２８２】
【化７９】
0005637982.tif 000105
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグが挙げられ、式中、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｘ、ｎおよびＲＡは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０２８３】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ−ｈ）の化合物
【０２８４】
【化８０】
0005637982.tif 000106
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｘ、ｎおよびＲＡは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。このような化合物の例としては、式（ＩＶ−ｈ１）および（ＩＶ−ｈ２）を有する化合物
【０２８５】
【化８１】
0005637982.tif 000107
が挙げられる。
【０２８６】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ−ｉ）または（ＩＶ−ｋ）のいずれかを有する化合物
【０２８７】
【化８２】
0005637982.tif 000108
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｘ、ｎおよびＲＡは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。このような化合物の例としては、式（ＩＶ−ｉ１）、（ＩＶ−ｉ２）、（ＩＶ−ｋ１）および（ＩＶ−ｋ２）のいずれかを有する化合物
【０２８８】
【化８３】
0005637982.tif 000109
【０２８９】
【化８４】
0005637982.tif 000110
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグが挙げられ、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｘ、ｎおよびＲＡは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０２９０】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ−ｍ）または（ＩＶ−ｎ）を有する化合物
【０２９１】
【化８５】
0005637982.tif 000111
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１４、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｘ、ｎおよびＲＡは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０２９２】
式（Ｉ）、（ＩＶ）に包含される例示的な６，５−縮合二環化合物、およびその亜種が、以下の表４〜８に提示されている。
【０２９３】
【表４−１】
0005637982.tif 000112
【０２９４】
【表４−２】
0005637982.tif 000113
【０２９５】
【表５】
0005637982.tif 000114
【０２９６】
【表６】
0005637982.tif 000115
【０２９７】
【表７】
0005637982.tif 000116
【０２９８】
【表８】
0005637982.tif 000117
（ｘ）環ＢがＨｅｔ−Ｂである、式ＩＩの化合物
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物
【０２９９】
【化８６】
0005637982.tif 000118
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ１、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｍは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０３００】
特定の実施形態では、環Ｂは、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリール（すなわち、「Ｈｅｔ−Ｂ」と称される）である。このような環系を、上および本明細書中に詳細に図示し、記載する。
【０３０１】
例えば、特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）の化合物
【０３０２】
【化８７】
0005637982.tif 000119
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し；
式中、
（ｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２は、−ＯＨ、−ＯＲ４、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
（ｉｉ）Ｚ１とＺ２とで、ホウ素原子に直接結合した少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、Ｎ原子またはＮＲ５原子を有する５〜８員環を形成するか；または
（ｉｉｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとが一緒になって、場合により置換された５〜７員環を形成し；
Ｗ３は、Ｃ、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘは、共有結合、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または場合により置換されたＣ１〜６アルキレンであり、Ｃ１〜６アルキレンの１個、２個または３個のメチレン単位は、場合により、独立して、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される１つ以上の基で置き換えられており；
Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリール環であり；
それぞれの場合のＲ１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｂ（ＯＨ２）、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ３およびＲ４は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、水素、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、または場合により置換されたＣ２〜８アルキニルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５である。
【０３０３】
特定の実施形態では、ｎは、それぞれ０である。特定の実施形態では、ｎは、それぞれ独立して、１または２である。特定の実施形態では、ｎは、それぞれ１である。
【０３０４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＦ３、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、または場合により置換された５員環ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、または場合により置換されたオキサジアゾリルでる。
【０３０５】
特定の実施形態では、Ｘは、共有結合、または場合により置換されたＣ１〜６アルキレンである。特定の実施形態では、Ｘは、共有結合である。特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０３０６】
特定の実施形態では、ｍは、それぞれ０である。特定の実施形態では、ｍは、それぞれ独立して、１または２である。特定の実施形態では、ｍは、それぞれ１である。
【０３０７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールから選択される。
【０３０８】
特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−（オキサジアゾール）、場合により置換されたピリジニル、−Ｃ６Ｈ５、場合により置換されたフェニル、場合により置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｕｔｅｄ）ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、場合により置換されたフラニル、場合により置換されたイミダゾリル、場合により置換されたチアゾリル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＡｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（−Ｃ＝ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、−ＣＨ２Ｃ５Ｈ９、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ１１、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ５Ｈ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ１１、−ＣＨ２（フラニル）、−ＣＨ２（チオフェニル）および−ＣＨ２（インダニル）から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、場合により置換されたピリジニル、場合により置換されたフェニルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ピリジニルまたは−Ｃ６Ｈ５から選択される。
【０３０９】
特定の実施形態では、Ｗ３は、ＣまたはＣＲ１５である。特定の実施形態では、Ｗ３は、ＣまたはＣＨである。特定の実施形態では、Ｗ３は、ＣＨである。特定の実施形態では、Ｗ３は、Ｎである。
【０３１０】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ−ａ）の化合物
【０３１１】
【化８８】
0005637982.tif 000120
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｈｅｔ−Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。環Ａが、ホウ素原子に対して、オルト位、メタ位またはパラ位でＸ−ＨｅｔＢ基で置換されているこのような化合物の例は、式（Ｖ−ｂ）、（Ｖ−ｃ）または（Ｖ−ｄ）のいずれかを有する化合物
【０３１２】
【化８９】
0005637982.tif 000121
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグで提供され、式中、Ｗ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｈｅｔ−Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０３１３】
例示的なＨｅｔ−Ｂ環としては、限定されないが、
【０３１４】
【化９０】
0005637982.tif 000122
が挙げられ、式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ７、Ｙ８、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、Ｗ７およびｐは、以下に定義されるとおりであり、Ｒ２およびｍは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０３１５】
例えば、特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ−ｅ）の化合物
【０３１６】
【化９１】
0005637982.tif 000123
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｈｅｔ−Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりであり、Ｙ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６である。
【０３１７】
特定の実施形態では、Ｙ１は、ＯまたはＳである。特定の実施形態では、Ｙ１はＯである。特定の実施形態では、Ｙ１はＳである。例えば、特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ−ｅ１）、（Ｖ−ｅ２）、（Ｖ−ｅ３）、（Ｖ−ｅ４）、（Ｖ−ｅ５）、（Ｖ−ｅ６）または（Ｖ−ｅ７）のいずれかを有する化合物
【０３１８】
【化９２】
0005637982.tif 000124
【０３１９】
【化９３】
0005637982.tif 000125
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｈｅｔ−Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０３２０】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ−ｆ）の化合物
【０３２１】
【化９４】
0005637982.tif 000126
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。例えば、特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ−ｆ１）、（Ｖ−ｆ２）、（Ｖ−ｆ３）または（Ｖ−ｆ４）のいずれかを有する化合物
【０３２２】
【化９５】
0005637982.tif 000127
【０３２３】
【化９６】
0005637982.tif 000128
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｈｅｔ−Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０３２４】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ−ｇ）を有する化合物
【０３２５】
【化９７】
0005637982.tif 000129
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。例えば、特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ−ｇ１）および（Ｖ−ｇ２）のいずれかを有する化合物
【０３２６】
【化９８】
0005637982.tif 000130
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ３、Ｒ１６、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０３２７】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ−ｈ）の化合物
【０３２８】
【化９９】
0005637982.tif 000131
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、Ｗ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりであり、Ｙ２は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６である。
【０３２９】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ−ｈ１）または（Ｖ−ｈ２）を有する化合物
【０３３０】
【化１００】
0005637982.tif 000132
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｙ２、Ｗ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０３３１】
特定の実施形態では、Ｙ２は、ＯまたはＳである。特定の実施形態では、Ｙ２はＯである。特定の実施形態では、Ｙ２はＳである。例えば、特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ−ｈ３）、（Ｖ−ｈ４）、（Ｖ−ｈ５）、（Ｖ−ｈ６）、（Ｖ−ｈ７）、（Ｖ−ｈ８）、（Ｖ−ｈ９）または（Ｖ−ｈ１０）のいずれかを有する化合物
【０３３２】
【化１０１】
0005637982.tif 000133
【０３３３】
【化１０２】
0005637982.tif 000134
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ３、Ｒ１６、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０３３４】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ−ｉ）の化合物
【０３３５】
【化１０３】
0005637982.tif 000135
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりであり、
Ｙ７およびＹ８は、独立して、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択され、
Ｗ４は、Ｃ、ＣＲ１７またはＮであり、Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、または場合により置換されたＣ２〜８アルキニルである。
【０３３６】
特定の実施形態では、Ｙ７は、ＯまたはＳであり、Ｙ８はＮである。特定の実施形態では、Ｙ７はＯであり、Ｙ８はＮである。特定の実施形態では、Ｙ７はＳであり、Ｙ８はＮである。
【０３３７】
特定の実施形態では、Ｗ４はＮである。
【０３３８】
特定の実施形態では、Ｗ４は、ＣまたはＣＲ１７である。特定の実施形態では、Ｗ４は、ＣまたはＣＨである。
【０３３９】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ−ｉ１）の化合物
【０３４０】
【化１０４】
0005637982.tif 000136
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｗ４、Ｙ７およびＹ８は、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０３４１】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ−ｊ）の化合物
【０３４２】
【化１０５】
0005637982.tif 000137
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりであり、Ｗ５は、ＮまたはＮ１６であり、点線は、単結合または二重結合をあらわす。特定の実施形態では、点線は、単結合である。特定の実施形態では、点線は、二重結合である。例えば、特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ−ｊ１）、（Ｖ−ｊ２）、（Ｖ−ｊ３）、（Ｖ−ｊ４）、（Ｖ−ｊ５）または（Ｖ−ｊ６）を有する化合物
【０３４３】
【化１０６】
0005637982.tif 000138
【０３４４】
【化１０７】
0005637982.tif 000139
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１６、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０３４５】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ−ｋ）の化合物
【０３４６】
【化１０８】
0005637982.tif 000140
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、Ｗ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりであり、ｐは、１または２である。例えば、特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ−ｋ１）または（Ｖ−ｋ２）のいずれかを有する化合物
【０３４７】
【化１０９】
0005637982.tif 000141
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０３４８】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ−ｍ）の化合物
【０３４９】
【化１１０】
0005637982.tif 000142
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１６、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりであり、Ｗ６およびＷ７は、ＮまたはＣＨから選択され、但し、Ｗ６およびＷ７の片方または両方がＮである。例えば、特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ−ｍ１）、（Ｖ−ｍ２）または（Ｖ−ｍ３）のいずれかを有する化合物
【０３５０】
【化１１１】
0005637982.tif 000143
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ３、Ｗ６、Ｗ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１６、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０３５１】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル環である、さらなる実施形態
上に一般的に定義したように、特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル環である。
【０３５２】
特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル環であり、このヘテロシクリル環は、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、Ｒ１６は、独立して、水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールである。
【０３５３】
特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換された５〜６員環の単環ヘテロシクリル環である。
【０３５４】
特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換された５員環の単環ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された５員環の単環ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を有する、場合により置換された５員環の単環ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を有する、場合により置換された５員環の単環ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された５員環の単環ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換された１，３−ジオキソラニル、場合により置換された４，５−ジヒドロイソオキサゾリル、場合により置換されたイソオキサゾリジニル、場合により置換されたオキサゾリジニル、場合により置換されたテトラヒドロフラニル、場合により置換されたピロリジニル、場合により置換されたピローリル−２，５−ジオンからなる群より選択される、場合により置換された５員環の単環ヘテロシクリル環である。
【０３５５】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたピロリジニルである（すなわち、ＮまたはＮＲ１６から選択される１個のヘテロ原子を含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０３５６】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが０であり、ｍが０であり、Ｘが、共有結合または−ＣＨ２ＯＣＨ２−である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｉｉ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０３５７】
特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された６員環の単環ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を有する、場合により置換された６員環の単環ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を有する、場合により置換された６員環の単環ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された６員環の単環ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換された１，３−ジオキサニル、場合により置換されたピペリジニル、場合により置換されたピペラジニル、場合により置換されたモルホリニル、場合により置換されたテトラヒドロピラニルからなる群より選択される、場合により置換された６員環の単環ヘテロシクリル環である。
【０３５８】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたピペリジニルである（すなわち、ＮまたはＮＲ１６から選択される１個のヘテロ原子を含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０３５９】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが０であり、ｍが０であり、Ｘが、−（Ｃ＝Ｏ）−または共有結合である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がフルオロであり、Ｘが、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である化合物；
（ｉｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが０であり、Ｘが、−（Ｃ＝Ｏ）−である化合物；
（ｉｖ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｖ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０３６０】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたピペラジニルである（すなわち、ＮまたはＮＲ１６から選択される２個のヘテロ原子を含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０３６１】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｘが、共有結合、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−または−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＮであり、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｘが共有結合である化合物；
（ｉｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｖ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０３６２】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたモルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｙｎｙｌ）である（すなわち、Ｏから選択される１個のヘテロ原子と、ＮまたはＮＲ１６から選択される１個のヘテロ原子とを含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０３６３】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが、０または１であり、ｍが０であり、Ｘが、−（Ｃ＝Ｏ）−または共有結合である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＮであり、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｘが共有結合である化合物；
（ｉｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｖ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０３６４】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたテトラヒドロピラニルである（すなわち、２個のＯヘテロ原子を含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０３６５】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが０であり、ｍが０であり、Ｘが、−Ｏ−または−ＣＨ２ＯＣＨ２−である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｉｉ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０３６６】
特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換された９〜１０員環の二環ヘテロシクリル環である。
【０３６７】
特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された９員環の二環ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を有する、場合により置換された９員環の二環ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を有する、場合により置換された９員環の二環ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された９員環の二環ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換されたインドリニル、場合により置換されたイソインドリニル−１，３−ジオンおよび場合により置換されたベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群より選択される、場合により置換された９員環の二環ヘテロシクリル環である。
【０３６８】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたインドリニルである（すなわち、ＮまたはＮＲ１６から選択される１個のヘテロ原子を含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０３６９】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが０であり、ｍが０であり、Ｘが−ＣＨ２−である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がフルオロであり、ｍが０であり、Ｘが−ＣＨ２−である化合物；
（ｉｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｖ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０３７０】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたイソインドリニル−１，３−ジオンである（すなわち、ＮまたはＮＲ１６から選択される１個のヘテロ原子を含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０３７１】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが０であり、ｍが０であり、Ｘが−ＣＨ２−である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｉｉ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０３７２】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル（すなわち、２個のＯヘテロ原子を含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０３７３】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが０であり、ｍが０であり、Ｘが−Ｏ−である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｉｉ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０３７４】
特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された１０員環の二環ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を有する、場合により置換された１０員環の二環ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を有する、場合により置換された１０員環の二環ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された１０員環の二環ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルからなる群より選択される、場合により置換された９員環の二環ヘテロシクリル環である。
【０３７５】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル（すなわち、ＮまたはＮＲ１６から選択される１個のヘテロ原子を含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０３７６】
（ｉｖ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが０であり、ｍが０であり、Ｘが−ＣＨ２−である化合物；
（ｖ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｖｉ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０３７７】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリール環である、さらなる実施形態
上に一般的に定義したように、特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリール環である。
【０３７８】
特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、Ｒ１６は、独立して、水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールである。
【０３７９】
特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換された５〜６員環の単環ヘテロアリール環である。
【０３８０】
特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された５員環の単環ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を有する、場合により置換された５員環の単環ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を有する、場合により置換された５員環の単環ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された５員環の単環ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換されたトリアゾリル、場合により置換されたオキサジアゾリル、場合により置換されたチアジアゾリル、場合により置換されたイミダゾリル、場合により置換されたピラゾリル、場合により置換されたチアゾリル、場合により置換されたイソチアゾリル、場合により置換されたオキサゾリル、場合により置換されたイソオキサゾリル、場合により置換されたチオフェニル、場合により置換されたフラニルおよび場合により置換されたピローリルからなる群より選択される、場合により置換された５員環の単環ヘテロアリール環である。
【０３８１】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたオキサジアゾリル基である（すなわち、１個のＯ原子と２個のＮ原子とを含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０３８２】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、Ｘが共有結合であり、ｎが０であり、ｍが０である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、Ｘが共有結合であり、ｎが０であり、ｍが１であり、Ｒ２が、置換されていないフラニル基である化合物；
（ｉｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、Ｘが共有結合であり、ｎが０であり、ｍが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３である化合物；
（ｉｖ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｖ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０３８３】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたチアジアゾリル基である（すなわち、１個のＳ原子と２個のＮ原子とを含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０３８４】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、Ｘが共有結合であり、ｎが０であり、ｍが０である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｉｉ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０３８５】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたトリアゾリル基である（すなわち、ＮおよびＮＲ１６から選択される３個のヘテロ原子を含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０３８６】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、Ｘが共有結合であり、ｎが０であり、ｍが０である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、Ｘが、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、ｎが１であり、Ｒ１がフルオロであり、ｍが１であり、Ｒ２がシクロヘキシル基である化合物；
（ｉｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｖ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０３８７】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたオキサゾリル基である（すなわち、１個のＮ原子と１個のＯ原子とを含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０３８８】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、Ｘが共有結合であり、ｎが０であり、ｍが０である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がフルオロであり、Ｘが、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、ｍが０である化合物；
（ｉｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、Ｘが共有結合であり、ｎが０であり、ｍが２であり、各Ｒ２が、独立して、−ＣＨ３、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、またはＣ１〜８ヘテロアルキル基である化合物；
（ｉｖ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｖ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０３８９】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたチアゾリル基である（すなわち、１個のＳ原子と１個のＮ原子とを含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０３９０】
（ｉ）ＷがＣＨであり、ｎは０であり、Ｘは、共有結合であり、ｍが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３である化合物；
（ｉｉ）ＷがＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がフルオロであり、Ｘが、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、ｍが０である化合物；
（ｉｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｖ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０３９１】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたピラゾリル基である（すなわち、ＮまたはＮＲ１６から選択される２個のヘテロ原子を含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０３９２】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がフルオロであり、Ｘが、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、ｍが０である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが０であり、Ｘが、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、ｍが０である化合物；
（ｉｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｖ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０３９３】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたイミダゾリル基である（すなわち、ＮまたはＮＲ１６から選択される２個のヘテロ原子を含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０３９４】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がフルオロであり、Ｘが、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、ｍが０である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが０であり、Ｘが、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、ｍが０である化合物；
（ｉｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｖ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０３９５】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたチオフェニル基である（すなわち、１個のＳ原子を含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０３９６】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが０であり、ｍが０であり、Ｘが共有結合である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｉｉ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０３９７】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたフラニル基である（すなわち、１個のＯ原子を含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０３９８】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが０であり、Ｘが、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり、ｍが０である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが０であり、ｍが０であり、Ｘが共有結合である化合物；
（ｉｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｖ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０３９９】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたピローリル基である（すなわち、ＮまたはＮＲ１６から選択される１個のヘテロ原子を含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０４００】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが０であり、Ｘが共有結合である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが０であり、Ｘが−ＳＯ２−である化合物；
（ｉｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｖ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０４０１】
特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された６員環の単環ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を有する、場合により置換された６員環の単環ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を有する、場合により置換された６員環の単環ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された６員環の単環ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換されたピリジニル基（例えば、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル）である。
【０４０２】
しかし、特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換された６員環の単環ヘテロアリール環ではない。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換されたピリジニルではない。または、Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたピリジニル基である特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０４０３】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１が、ホウ素原子に対してオルト位にあるフルオロ基であり、Ｘが、共有結合、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、ｍが０である、３−ピリジニル化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが０であり、Ｘが共有結合であり、ｍが０である、３−ピリジニル化合物；
（ｉｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１が、ホウ素原子に対してオルト位にあるフルオロであり、Ｘが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、ｍが０である、２−ピリジニル化合物；
（ｉｖ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが０であり、Ｘが、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり、ｍが０である、２−ピリジニル化合物；
（ｖ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１が、ホウ素原子に対してオルト位にあるフルオロであり、Ｘが、−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２−であり、ｍが０である、４−ピリジニル化合物；
（ｖｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが０であり、Ｘが共有結合であり、ｍが０である、４−ピリジニル化合物；
（ｖｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｖｉｉｉ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０４０４】
特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換された９〜１０員環の二環ヘテロアリール環である。
【０４０５】
特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された９員環の二環ヘテロアリール環である（例えば、６〜５縮合ヘテロアリール環）。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を有する、場合により置換された９員環の二環ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を有する、場合により置換された９員環の二環ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された９員環の二環ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換されたベンゾチアゾリル、場合により置換されたベンゾオキサゾリル、場合により置換されたベンズイソオキサゾリル、場合により置換されたベンゾイミダゾリル、場合により置換されたインダゾリル、場合により置換されたベンゾフラニル、場合により置換されたベンゾチオフェニルおよび場合により置換されたインドリルからなる群より選択される、場合により置換された９員環の二環ヘテロアリール環である。
【０４０６】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたベンゾオキサゾリル基である（すなわち、１個のＮ原子と１個のＯ原子とを含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０４０７】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、Ｘが共有結合であり、ｎが０であり、ｍが０である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｉｉ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０４０８】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたベンズイソオキサゾリル基である（すなわち、１個のＮ原子と１個のＯ原子とを含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０４０９】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、Ｘが共有結合であり、ｎが０であり、ｍが０である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｉｉ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０４１０】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたベンゾチアゾリル基である（すなわち、１個のＮ原子と１個のＳ原子とを含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０４１１】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、Ｘが共有結合であり、ｎが０であり、ｍが０である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｉｉ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０４１２】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたベンゾイミダゾリル基である（すなわち、ＮまたはＮＲ１６から選択される２個のヘテロ原子を含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０４１３】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、Ｘが共有結合であり、ｎが０であり、ｍが０である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｉｉ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０４１４】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたインダゾリル基である（すなわち、ＮまたはＮＲ１６から選択される２個のヘテロ原子を含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０４１５】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、Ｘが共有結合であり、ｎが０であり、ｍが０である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｉｉ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０４１６】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたインドリル基である（すなわち、ＮまたはＮＲ１６から選択される１個のヘテロ原子を含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０４１７】
（ｉ）Ｗ３がＣＨであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、ｎが０であり、ｍが０である化合物；
（ｉｉ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｉｉｉ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０４１８】
特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された１０員環の二環ヘテロアリール環である（例えば、６，６−縮合ヘテロアリール環）。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を有する、場合により置換された１０員環の二環ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を有する、場合により置換された１０員環の二環ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された１０員環の二環ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換されたキノリニル、場合により置換されたイソキノリニル、または場合により置換されたキノキサリニルからなる群より選択される、場合により置換された１０員環の二環ヘテロアリール環である。
【０４１９】
Ｈｅｔ−Ｂが、場合により置換されたキノリニル基である（すなわち、Ｎから選択される１個のヘテロ原子を含有する）特定の実施形態では、以下の化合物が特に除外される。
【０４２０】
（ｉｖ）Ｗ３がＣＨであり、Ｘが共有結合であり、ｎが０であり、ｍが１であり、Ｒ２が−ＣＯ２Ｈである化合物；
（ｖ）Ｗ３がＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである化合物；および／または
（ｖｉ）Ｚ１が、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとで、１個のＯ原子を含有する５員環を形成する化合物。
【０４２１】
特定の実施形態では、以下の化合物
【０４２２】
【化１１２】
0005637982.tif 000144
【０４２３】
【化１１３】
0005637982.tif 000145
【０４２４】
【化１１４】
0005637982.tif 000146
【０４２５】
【化１１５】
0005637982.tif 000147
【０４２６】
【化１１６】
0005637982.tif 000148
【０４２７】
【化１１７】
0005637982.tif 000149
【０４２８】
【化１１８】
0005637982.tif 000150
【０４２９】
【化１１９】
0005637982.tif 000151
およびその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグが特に除外される。
【０４３０】
式（ＩＩ）、（Ｖ）に包含される例示的な化合物、およびその亜種が、以下の表９〜２０に提示されている。
【０４３１】
【表９−１】
0005637982.tif 000152
【０４３２】
【表９−２】
0005637982.tif 000153
【０４３３】
【表１０】
0005637982.tif 000154
【０４３４】
【表１１−１】
0005637982.tif 000155
【０４３５】
【表１１−２】
0005637982.tif 000156
【０４３６】
【表１１−３】
0005637982.tif 000157
【０４３７】
【表１１−４】
0005637982.tif 000158
【０４３８】
【表１１−５】
0005637982.tif 000159
【０４３９】
【表１１−６】
0005637982.tif 000160
【０４４０】
【表１１−７】
0005637982.tif 000161
【０４４１】
【表１１−８】
0005637982.tif 000162
【０４４２】
【表１２】
0005637982.tif 000163
【０４４３】
【表１３】
0005637982.tif 000164
【０４４４】
【表１４】
0005637982.tif 000165
【０４４５】
【表１５−１】
0005637982.tif 000166
【０４４６】
【表１５−２】
0005637982.tif 000167
【０４４７】
【表１６−１】
0005637982.tif 000168
【０４４８】
【表１６−２】
0005637982.tif 000169
【０４４９】
【表１６−３】
0005637982.tif 000170
【０４５０】
【表１７−１】
0005637982.tif 000171
【０４５１】
【表１７−２】
0005637982.tif 000172
【０４５２】
【表１８】
0005637982.tif 000173
【０４５３】
【表１９】
0005637982.tif 000174
【０４５４】
【表２０】
0005637982.tif 000175
さらに、特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）を有する化合物
【０４５５】
【化１２０】
0005637982.tif 000176
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
（ｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２は、−ＯＨ、−ＯＲ４、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
（ｉｉ）Ｚ１とＺ２とが一緒になって、ホウ素原子に直接結合した少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、Ｎ原子またはＮＲ５原子を有する５〜８員環を形成するか；または
（ｉｉｉ）Ｚ１は、−ＯＨまたは−ＯＲ３であり、Ｚ２と環Ａとが一緒になって、場合により置換された５〜７員環を形成し；
Ｙ９は、ＳまたはＯであり；
Ｘは、共有結合、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または場合により置換されたＣ１〜６アルキレンであり、Ｃ１〜６アルキレンの１個、２個または３個のメチレン単位は、場合により、独立して、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（ＮＲ６）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される１つ以上の基で置き換えられており；
Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリール環であり；
それぞれの場合のＲ１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｂ（ＯＨ２）、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ３およびＲ４は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、場合により置換されたＣ２〜８アルケニル、場合により置換されたＣ２〜８アルキニル、場合により置換されたＣ１〜８ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルケニル、場合により置換されたＣ２〜８ヘテロアルキニル、場合により置換されたＣ３〜１０カルボシクリル、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリールであり；
ｎは、０、１、２または３であり、ｍは、０、１、２、３、４または５である。
【０４５６】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ−ａ）、（ＶＩ−ｂ）、（ＶＩ−ｃ）、（ＶＩ−ｄ）または（ＶＩ−ｅ）のいずれかを有する化合物
【０４５７】
【化１２１】
0005637982.tif 000177
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｙ９、Ｚ１、Ｚ２、Ｈｅｔ−Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０４５８】
例示的なＨｅｔ−Ｂ環としては、限定されないが
【０４５９】
【化１２２】
0005637982.tif 000178
が挙げられ、式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ７、Ｙ８、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、Ｗ７、ｐ、Ｒ２およびｍは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０４６０】
特定の実施形態では、式（ＶＩ）を有するＨｅｔ−Ｂ、およびその亜種は、
【０４６１】
【化１２３】
0005637982.tif 000179
から選択される。
【０４６２】
特定の実施形態では、式（ＶＩ）を有するＨｅｔ−Ｂ、およびその亜種は、
【０４６３】
【化１２４】
0005637982.tif 000180
から選択される。
【０４６４】
例えば、特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ−ｅ）を有する化合物
【０４６５】
【化１２５】
0005637982.tif 000181
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｙ９、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。例えば、特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ−ｅ１）、（ＶＩ−ｅ２）、（ＶＩ−ｅ３）、（ＶＩ−ｅ４）または（ＶＩ−ｅ５）のいずれかを有する化合物
【０４６６】
【化１２６】
0005637982.tif 000182
【０４６７】
【化１２７】
0005637982.tif 000183
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｙ９、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義され、本明細書に定義されるとおりである。
【０４６８】
特定の実施形態では、ｎは０である。
【０４６９】
特定の実施形態では、Ｘは、共有結合である。
【０４７０】
特定の実施形態では、ｍは１である。特定の実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されたＣ１〜８アルキル、または場合により置換されたＣ６〜１０アリールから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、−（ＣＨ２）２Ｃ６Ｈ５から選択される。
【０４７１】
特定の実施形態では、Ｙ９は、Ｓ原子である。特定の実施形態では、Ｙ９は、Ｏ原子である。
【０４７２】
特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される２〜３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された３〜１０員環ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される２〜３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された５〜１０員環ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、Ｎ、ＮＲ１６、ＯおよびＳから選択される２〜３個のヘテロ原子を有する、場合により置換された５員環ヘテロアリール環である。
【０４７３】
特定の実施形態では、Ｈｅｔ−Ｂは、場合により置換されたトリアゾリル、場合により置換されたオキサジアゾリル、場合により置換されたチアジアゾリル、場合により置換されたイミダゾリル、場合により置換されたピラゾリル、場合により置換されたチアゾリル、場合により置換されたイソチアゾリル、場合により置換されたオキサゾリルおよび場合により置換されたイソオキサゾリルからなる群より選択される、場合により置換された５員環の単環ヘテロアリール環である。
【０４７４】
特定の実施形態では、Ｙ９がＳであり、Ｘが共有結合であり、ｎが０であり、ｍが０であり、Ｈｅｔ−Ｂが、Ｃ６Ｈ５または置換されていないチオフェニルである、式（ＶＩ）を有する化合物、またはその亜種は、特に除外される。
【０４７５】
特定の実施形態では、以下の化合物
【０４７６】
【化１２８】
0005637982.tif 000184
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグが特に除外される。
【０４７７】
式（ＩＩ）、（ＶＩ）に包含される例示的な化合物、およびその亜種が、以下の表２１に提示されている。
【０４７８】
【表２１−１】
0005637982.tif 000185
【０４７９】
【表２１−２】
0005637982.tif 000186
４．医薬的に許容される組成物および配合物
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれかを有する化合物、またはこれらの亜種、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグと、医薬的に許容される賦形剤、媒体またはキャリアとを含む、医薬的に許容される組成物を提供する。
【０４８０】
ある実施形態では、本発明は、表１〜表２０のいずれかに提示されるような、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれかを有する化合物、またはこれらの亜種、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグと、医薬的に許容される賦形剤、媒体またはキャリアとを含む、医薬的に許容される組成物を提供する。
【０４８１】
ある実施形態では、本発明は、実施例に提示されるような、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれかを有する化合物、またはこれらの亜種、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグと、医薬的に許容される賦形剤、媒体またはキャリアとを含む、医薬的に許容される組成物を提供する。
【０４８２】
他の実施形態では、本発明は、実施例に提示されるように、０．０１μＭ以下のＫｉを有するか、または０．０１μＭ〜０．１μＭのＫｉを有する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれかを有する化合物（すなわち、「Ａ」および「Ｂ」であらわされる活性を有する化合物）、またはこれらの亜種、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグと、医薬的に許容される賦形剤、媒体またはキャリアとを含む、医薬的に許容される組成物を提供する。
【０４８３】
さらに他の実施形態では、本発明は、実施例に提示されるように、０．０１μＭ以下のＫｉを有する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれかを有する化合物（すなわち、「Ａ」であらわされる活性を有する化合物）、またはこれらの亜種、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグと、医薬的に許容される賦形剤、媒体またはキャリアとを含む、医薬的に許容される組成物を提供する。
【０４８４】
さらになお他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれかを有する化合物、またはこれらの亜種、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグと、医薬的に許容される賦形剤、媒体またはキャリアとを含む、医薬的に許容される組成物を提供し、この化合物は、実施例で示される任意の化合物から選択される。
【０４８５】
上述のように、本発明の医薬的に許容される組成物は、医薬的に許容される賦形剤をさらに含み、医薬的に許容される賦形剤は、本明細書で使用される場合、特定の所望な投薬形態に適するように、溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性化剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体バインダー、滑沢剤などのうち、任意のものおよびすべてを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０）は、医薬的に許容される組成物の配合に使用する種々のキャリア、およびこれらの既知の調製技術を開示している。任意の従来のキャリア媒体が、本発明の化合物と適合しない場合、例えば、生体に任意の望ましくない影響を与えるか、または他のよくない様式で、医薬的に許容される組成物の任意の他の成分と相互作用することによる場合を除き、任意の従来のキャリア媒体の使用は、本発明の範囲内にあることが想定されている。
【０４８６】
医薬的に許容されるキャリアとして役立つと考えられる物質の例をいくつか挙げると、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、バッファ基質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびセルロース誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤用ワックス）；油（例えば、ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝化剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；Ｒｉｎｇｅｒ溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに他の毒性のない相性のよい滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および酸化防止剤が挙げられ、これらは、配合者の判断によって、組成物に存在してもよい。
【０４８７】
本明細書に記載して提供されている医薬的に許容される組成物の配合物を、薬理学分野で既知の任意の方法または今後開発される任意の方法で調製してもよい。一般的に、このような調製方法は、活性成分を、キャリアおよび／または１つ以上の他の補助的な成分と組み合わせる工程と、次いで、必要な場合および／または所望な場合、生成物を所望な１個の投薬単位または複数の投薬単位に成形および／または封入する工程を含む。
【０４８８】
本発明の医薬的に許容される組成物を、１個の投薬形態および／または複数の１個の投薬形態として、調製してもよく、封入してもよく、および／または塊状の固体にしてもよい。本明細書で使用される場合、「単位投薬」は、所定量の活性成分を含む、別個の量の医薬的に許容される組成物である。活性成分の量は、一般的に、被検体に投薬されるであろう活性成分の投薬量、および／または、例えば、このような投薬量の半分または３分の１のような、このような投薬量の簡便な一部分と等しい。
【０４８９】
本発明の医薬的に許容される組成物中の活性成分、医薬的に許容されるキャリア、および／または任意のさらなる成分の相対量は、処置される被検体の属性、大きさ、および／または状態によって変わり、さらに、組成物が投与される経路によって変わる。一例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでいてもよい。
【０４９０】
ある実施形態では、医薬的に許容される賦形剤は、純度が少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。ある実施形態では、賦形剤は、ヒトへの使用おり、獣医学用途で承認されている。ある実施形態では、賦形剤は、米国食品医薬品局で承認されている。ある実施形態では、賦形剤は、医薬品グレードである。ある実施形態では、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、および／または国際薬局方の基準を満たしている。
【０４９１】
提供されている医薬的に許容される組成物の製造に使用される医薬的に許容される賦形剤としては、限定されないが、不活性希釈剤、分散剤および／または顆粒化剤、表面活性化剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝化剤、滑沢剤、および／または油が挙げられる。場合により、本発明の配合物に、このような賦形剤が含まれていてもよい。賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤用ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料は、配合者の判断にしたがって、組成物に存在してもよい。
【０４９２】
例示的な希釈剤としては、限定されないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ナトリウムホスフェートラクトース、ショ糖、セルロース、微晶質セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉砂糖など、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０４９３】
例示的な顆粒化剤および／または分散剤としては、限定されないが、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、ナトリウムデンプングリコレート、クレー、アルギン酸、グアーゴム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材製品、天然のスポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋したポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（ナトリウムデンプングリコレート）、カルボキシメチルセルロース、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、あらかじめゼラチン化させたデンプン（デンプン１５００）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物など、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０４９４】
例示的な表面活性化剤および／または乳化剤としては、限定されないが、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、ナトリウムアルギン酸塩、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、レシチン）、コロイド状クレー（例えば、ベントナイト［アルミニウムシリケート］およびＶｅｅｇｕｍ［マグネシウムアルミニウムシリケート］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレートおよびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマーおよびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末状セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［Ｔｗｅｅｎ２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［Ｔｗｅｅｎ８０］、ソルビタンモノパルミテート［Ｓｐａｎ４０］、ソルビタンモノステアレート［Ｓｐａｎ６０］、ソルビタントリステアレート［Ｓｐａｎ６５］、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート［Ｓｐａｎ８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート［Ｍｙｒｊ４５］、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびＳｏｌｕｔｏｌ）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ３０］）、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウムなど、および／またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０４９５】
例示的な結合剤としては、限定されないが、デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびデンプンペースト）；ゼラチン；糖（例えば、ショ糖、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖液、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）；天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシア、ナトリウムアルギン酸塩、アイリッシュモス抽出物、パンワーゴム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガッティゴム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、マグネシウムアルミニウムシリケート（Ｖｅｅｇｕｍ）およびカラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）；アルギン酸塩；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリレート；ワックス；水；アルコール；など；およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０４９６】
例示的な防腐剤としては、酸化防止剤、キレート化剤、抗菌性防腐剤、抗真菌性防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤および他の防腐剤を挙げることができる。
【０４９７】
例示的な酸化防止剤としては、限定されないが、α−トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、カリウムメタ重亜硫酸塩、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび亜流酸ナトリウムが挙げられる。
【０４９８】
例示的なキレート化剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸およびエデト酸三ナトリウムが挙げられる。例示的な抗菌性防腐剤としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコールおよびチメロサールが挙げられる。
【０４９９】
例示的な抗真菌性防腐剤としては、限定されないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびソルビン酸が挙げられる。
【０５００】
例示的なアルコール防腐剤としては、限定されないが、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール系化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエートおよびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０５０１】
例示的な酸性防腐剤としては、限定されないが、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸およびフィチン酸が挙げられる。
【０５０２】
他の防腐剤としては、限定されないが、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅｄ）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、ＫａｔｈｏｎおよびＥｕｘｙｌが挙げられる。特定の実施形態では、防腐剤は、抗酸化剤である。他の実施形態では、防腐剤は、キレート化剤である。
【０５０３】
例示的な緩衝化剤としては、限定されないが、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロピオン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、カルシウムヒドロキシドホスフェート、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基酸リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、エチルアルコールなど、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０５０４】
例示的な滑沢剤としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０５０５】
例示的な油としては、限定されないが、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、クロフサスグリ種子（ｂｌａｃｋ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｅｅｄ）油、ルリヂサ油、ケード油、カモミール油、キャノーラ油、キャラウェー油、カルナバ油、ヒマシ油、シナモン油、ココアバター、ココナツ油、タラ肝油、コーヒーの油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ゴード（ｇｏｕｒｄ）油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンディン油、ラベンダー油、レモン油、リツェアクベバ油、マカデミアナッツ油、マロウ（ｍａｌｌｏｗ）油、マンゴー種子油、メドウフォームシード油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラッフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、ピーナッツ油、ケシの実油、パンプキンシード油、菜種油、米ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、サンダルウッド油、サザンカ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイボリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油および小麦胚種油が挙げられる。例示的な油としては、限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコーン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱物油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０５０６】
経口投与および非経口投与のための液体投薬形態としては、限定されないが、医薬的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁物、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。上述の活性成分に加え、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、およびこれらの混合物のような、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含んでいてもよい。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料のようなアジュバントを含んでいてもよい。非経口投与のための特定の実施形態では、本発明の抱合体を、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、アルコール、油、改質油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの組み合わせのような可溶化剤と混合する。
【０５０７】
注射用製剤、例えば、水性または油性の滅菌注射用懸濁物を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用い、既知の技術分野にしたがって配合してもよい。滅菌注射用製剤は、毒性がなく、非経口として許容される希釈剤または溶媒中の、滅菌した注射用液剤、懸濁物またはエマルションであってもよい（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）。使用可能な、許容されるビヒクルおよび溶媒は、特に、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。それに加え、通常は、滅菌の固定化油が、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の商品名の固定化油を使用してもよい。それに加え、オレイン酸のような脂肪酸を、注射用製剤で使用する。
【０５０８】
例えば、微生物を保持するフィルタで濾過することによって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることが可能な滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、注射用配合物を滅菌してもよい。
【０５０９】
薬物の効果を長持ちさせるために、皮下注射または筋肉注射を行った薬物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。このことは、水溶性の低い結晶またはアモルファス材料の液体懸濁物を用いることによって達成してもよい。薬物の吸収速度は、薬物の溶解速度に依存し、ひいては、結晶の大きさおよび結晶形態に依存する場合がある。または、非経口投与された薬物形態の吸収を遅らせることは、油ビヒクルに薬物を溶解させること、または分散させることによって達成される。
【０５１０】
直腸投与用組成物または膣投与用組成物は、典型的には、本発明の抱合体と、刺激のない、周囲温度では固体だが、体温では液体であり、したがって、腸腔または膣腔で融解して活性成分を放出する、適切な賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックス）とを混合することによって調製可能な坐剤である。
【０５１１】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒が挙げられる。このような固体投薬形態では、活性成分を、少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたは二リン酸カルシウム）および／または（ａ）フィラーまたは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、（ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、アカシア、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液保持剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、（ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤、丸剤の場合、投薬形態は、緩衝化剤を含んでいてもよい。
【０５１２】
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用い、軟質および硬質の充填したゼラチンカプセルのフィラーとして使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投薬形態を、腸溶性コーティングや、医薬配合分野でよく知られている他のコーティングのようなコーティングおよびシェルを用いて調製してもよい。上述の固体投薬形態は、場合により、乳白剤を含んでいてもよく、腸管の特定の部分で、場合により、遅延様式で、活性成分のみを放出するか、または優先的に放出する組成物を含んでいてもよい。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー基材およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用い、軟質および硬質の充填したゼラチンカプセルのフィラーとして使用してもよい。
【０５１３】
活性成分は、上述の１つ以上の賦形剤でマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投薬形態を、腸溶性コーティングや、放出を制御するコーティングや、医薬配合分野でよく知られている他のコーティングのようなコーティングおよびシェルを用いて調製してもよい。このような固体投薬形態で、活性成分を、ショ糖、ラクトースまたはデンプンのような少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してもよい。このような投薬形態は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外のさらなる基質、例えば、錠剤化するための滑沢剤および錠剤化するための他の助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースを含んでいてもよい。カプセル、錠剤、丸剤の場合、投薬形態は、緩衝化剤を含んでいてもよい。上述の投薬形態は、場合により、乳白剤を含んでいてもよく、腸管の特定の部分で、場合により、遅延様式で、活性成分のみを放出するか、または優先的に放出する組成物を含んでいてもよい。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー基材およびワックスが挙げられる。
【０５１４】
本発明の化合物を局所投与および／または経皮投与するための投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤および／またはパッチを挙げることができる。一般的に、必要な場合、活性成分を、滅菌状態で、医薬的に許容されるキャリアおよび／または任意の必要な防腐剤および／またはバッファと混合する。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を想定しており、経皮パッチは、活性成分を体内に制御しつつ送達するという利点を付与することが多い。このような投薬形態を、例えば、活性成分を、適切な媒体に溶解および／または分散することによって調製してもよい。これに代えて、またはこれに加えて、速度を制御する膜を与えること、および／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲルに分散させることのいずれかによって、速度を制御してもよい。
【０５１５】
本明細書に記載の医薬的に許容される組成物を皮内へ送達する際に使用するのに適したデバイスとしては、米国特許第４，８８６，４９９号；第５，１９０，５２１号；第５，３２８，４８３号；第５，５２７，２８８号；第４，２７０，５３７号；第５，０１５，２３５号；第５，１４１，４９６号；および第５，４１７，６６２号に記載されているような短い針のデバイスが挙げられる。皮内用組成物を、ＰＣＴ国際公開番号第ＷＯ９９／３４８５０号に記載されているような、皮膚に針が効果的に入り込む長さが制限されているデバイスおよびこの機能的等価物によって投与してもよい。ジェット式注射デバイスは、液体ジェット式注射器、および／または角質層に穴をあけ、真皮に到達するジェット流を生じる針を経て、真皮に液体ワクチンを送達するものであり、これも適している。ジェット式注射デバイスは、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号；第５，５９９，３０２号；第５，３３４，１４４号；第５，９９３，４１２号；第５，６４９，９１２号；第５，５６９，１８９号；第５，７０４，９１１号；第５，３８３，８５１号；第５，８９３，３９７号；第５，４６６，２２０号；第５，３３９，１６３号；第５，３１２，３３５号；第５，５０３，６２７号；第５，０６４，４１３号；第５，５２０，６３９号；第４，５９６，５５６号；第４，７９０，８２４号；第４，９４１，８８０号；第４，９４０，４６０号；ＰＣＴ国際公開番号第ＷＯ９７／３７７０５号および第ＷＯ９７／１３５３７号に記載されている。バリスティック（ｂａｌｌｉｓｔｉｃ）粉末／粒子送達デバイスは、圧縮気体を用い、ワクチンを粉末形態で加速させ、皮膚の外部層を通って真皮に送るものであり、これも適している。これに代えて、またはこれに加えて、皮内投与の従来のマントー法（ｍａｎｔｏｕｘ  ｍｅｔｈｏｄ）で従来のシリンジを用いてもよい。
【０５１６】
局所投与に適した配合物としては、限定されないが、液体製剤および／または半液体製剤（例えば、リニメント剤、ローション）、水中油エマルション、および／または油中水エマルション（例えば、クリーム、軟膏および／またはペースト）、および／または溶液および／または懸濁物が挙げられる。局所投与可能な配合物は、例えば、活性成分を約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）含んでいてもよいが、活性成分の濃度は、溶媒への活性成分の溶解度の限界値と同じ濃度であってもよい。局所投与用配合物は、本明細書に記載した１つ以上のさらなる成分をさらに含んでいてもよい。
【０５１７】
本発明の医薬的に許容される組成物は、口腔を介した肺投与に適した配合物で調製されるか、包装されるか、および／または販売されてもよい。このような配合物は、乾燥粒子を含んでいてもよく、この乾燥粒子は、活性成分を含み、直径が約０．５〜約７ナノメートルであるか、または約１〜約６ナノメートルであってもよい。このような組成物は、簡便には、噴射剤流によって、粉末を直接分注する乾燥粉末容器を備えるデバイスを用いて投与するための乾燥粉末の形態、および／または自己噴射する溶媒／粉末分注容器（例えば、密閉した容器中、低沸点噴射剤に溶解および／または懸濁した、活性成分を含むデバイス）を用いて投与するための乾燥粉末の形態である。このような粉末は、粒子の少なくとも９８重量％が、０．５ナノメートルよりも大きな直径を有し、この粒子のうち、少なくとも９５％の数の粒子が、７ナノメートル未満の直径を有するような粒子を含む。または、粒子の少なくとも９５重量％が、１ナノメートルよりも大きな直径を有し、この粒子のうち、少なくとも９０％の数の粒子が、６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖のような、固体の微細粉末希釈剤を含んでいてもよく、簡便には、単位投薬形態で与えられる。
【０５１８】
低沸点噴射剤は、一般的に、周囲圧力で沸点が６５°Ｆ未満の液体噴射剤を含む。一般的には、噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴射剤は、液体非イオン性界面活性剤および／または固体アニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤のような、さらなる成分をさらに含んでいてもよい（これらの成分は、活性成分を含む粒子とほぼ同じ粒径を有していてもよい）。
【０５１９】
肺に送達するために配合される、本発明の医薬的に許容される組成物は、溶液および／または懸濁物の液滴の形態で、活性成分を与えてもよい。このような配合物は、活性成分を含む水性および／または希釈アルコール性溶液および／または懸濁物として、場合により滅菌状態で調製されるか、包装されるか、および／または販売されてもよく、簡便には、任意の噴霧デバイスおよび／または霧化デバイスを用いて投与してもよい。このような配合物は、１つ以上のさらなる成分をさらに含んでいてもよく、さらなる成分としては、限定されないが、香味剤（例えば、サッカリンナトリウム、揮発性油）、緩衝化剤、表面活性化剤、および／または防腐剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル）が挙げられる。この投与経路で与えられる液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有していてもよい。
【０５２０】
肺に送達するのに有用である本明細書に記載の配合物は、本発明の医薬的に許容される組成物を経鼻投与するのに有用である。経鼻投与に適した別の配合物は、活性成分を含み、平均粒径が約０．２〜５００マイクロメートルの粗い粉末である。このような配合物は、嗅がせる様式で投与される。すなわち、粉末を保持した容器を鼻孔に近づけて、鼻腔を通って迅速に吸入することによって投与される。
【０５２１】
鼻投与に適した配合物は、例えば、活性成分を少なくとも約０．１％（ｗ／ｗ）含み、多くとも約１００％（ｗ／ｗ）含み、本明細書に記載した１つ以上のさらなる成分を含んでいてもよい。本発明の医薬的に許容される組成物は、口腔投与に適した配合物に調製されるか、包装されるか、および／または販売されてもよい。このような配合物は、例えば、従来の方法を用いて製造した錠剤および／または薬用キャンディーの形態であってもよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分と、残りの成分として、経口で溶解可能な組成物および／または分解可能な組成物と、場合により、本明細書に記載した１つ以上のさらなる成分とを含んでいてもよい。または、口腔投与に適した配合物は、活性成分を含む粉末、および／またはエアロゾル化および／または霧化した溶液および／または懸濁物を含んでいてもよい。このような粉末にした配合物、エアロゾル化した配合物、および／またはエアロゾル化した配合物を分散させる場合、約０．１〜約２００ナノメートルの平均粒径および／または液径を有していてもよく、本明細書に記載した１つ以上のさらなる成分をさらに含んでいてもよい。
【０５２２】
本発明の医薬的に許容される組成物は、眼投与に適した配合物に調製されるか、包装されるか、および／または販売されてもよい。このような配合物は、例えば、点眼薬の形態であってもよく、例えば、水性または油性の液体キャリア中の、０．１／１．０％（ｗ／ｗ）活性成分の溶液および／または懸濁物が挙げられる。このような点眼薬は、緩衝化剤、塩類、および／または本明細書に記載した１つ以上の他のさらなる成分をさらに含んでいてもよい。他の眼に投与可能な有用な配合物としては、微晶質形態および／またはリポソーム製剤に活性成分を含む配合物が挙げられる。点耳薬および／または点眼薬は、本発明の範囲内であると想定されている。
【０５２３】
薬剤の配合および／または製造における一般的な考慮事項は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５中に見いだすことができる。
【０５２４】
本明細書に提供した医薬的に許容される組成物の記載は、主に、ヒトに投与するのに適した医薬組成物に関するものであり、当業者には、このような組成物が、一般的に、すべての種類の動物に投与するのに適していることが理解されるであろう。ヒトに投与するのに適した医薬的に許容される組成物を、種々の動物に投与するのに適した組成物にするための改変は、十分に理解されており、熟練した獣医学者は、実験を行う場合であっても、単に通常の実験を行うだけで、このような改変を設計および／または行うことができる。
【０５２５】
（５．キット）
本発明の１つ以上の化合物（またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ）、および／または本明細書に記載した１つ以上の医薬的に許容される組成物を含むキットも、本発明にさらに包含される。キットは、典型的には、適切な容器に入れられている（例えば、金属ホイル製、プラスチック製または紙製のパッケージ）。
【０５２６】
特定の実施形態では、本発明のキットは、本明細書に記載したような１つ以上の医薬賦形剤、医薬添加剤、治療的に活性な薬剤などを含んでいてもよい。特定の実施形態では、本発明のキットは、例えば、計量カップ、シリンジ、針、洗浄助剤などの適切な投与手段を含んでいてもよい。特定の実施形態では、本発明のキットは、適切な投与のための指示および／または適切な投与のための製剤を含んでいてもよい。
【０５２７】
（６．処置方法）
また、本発明は、治療に有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれかを有する化合物、またはこれらの亜種、または医薬的に許容される組成物を、治療が必要な患者に投与することによる、ＦＡＡＨが媒介する疾患、障害または状態を処置する方法を提供する。
【０５２８】
さらに、本発明は、治療に有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれかを有する化合物、またはこれらの亜種、または医薬的に許容される組成物を、治療が必要な患者に投与することによる、患者においてＦＡＡＨを阻害する方法を提供する。
【０５２９】
投与が想定される患者としては、限定されないが、ヒト（例えば、男性、女性、幼児、子供、若者（ａｄｏｌｅｓｃａｎｔ）、成人、高齢者など）および／または他の霊長類；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、および／またはイヌのような商業に関連がある哺乳動物を含む哺乳動物；および／またはニワトリ、カモ、ガチョウ、および／またはシチメンチョウのような商業に関連がある鳥類を含む鳥類が挙げられる。
【０５３０】
「処置する」は、本明細書で使用される場合、患者が被る状態を部分的または完全に阻害または低減することを指す。
【０５３１】
「治療に有効な量」は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される組成物を投与した場合に、患者を処置するのに十分な、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される組成物の最小量または最小濃度を指す。処置することは、予防を目的とした治療によるものであってもよく、治療を目的とした治療によるものであってもよい。
【０５３２】
他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれかを有する化合物、またはこれらの亜種、または実施例に記載した化合物と、生体サンプルとを接触させる工程を含む、生体サンプルにおいてＦＡＡＨを阻害する方法を提供する。
【０５３３】
ＦＡＡＨが媒介する疾患、障害または状態としては、限定されないが、疼痛状態、炎症性障害、免疫障害、鬱病、不安神経症、不安神経症に関連する障害、睡眠障害、摂食行動、運動障害、緑内障、神経保護および心疾患が挙げられる。
【０５３４】
特定の実施形態では、ＦＡＡＨが媒介する疾患、障害または状態は、疼痛状態、疾患または障害である。本明細書で使用される場合、「疼痛状態、疾患または障害」としては、限定されないが、神経障害痛（例えば、末梢神経障害痛）、中枢性疼痛、求心路遮断性疼痛、慢性疼痛（例えば、慢性侵害受容性疼痛、および術後痛のような他の慢性疼痛の形態）、侵害受容体の刺激、急性疼痛（例えば、幻想痛および一過性の急性疼痛）、非炎症性の疼痛、炎症性の疼痛、癌に関連する疼痛、外傷痛、火傷の疼痛、術後痛、医療措置に関連する疼痛、関節痛（例えば、関節リウマチに関連する疼痛、変形性関節症）、仙腰痛、筋骨格の疼痛、頭痛、偏頭痛、筋肉痛、腰および頸部の疼痛、歯痛などが挙げられる。
【０５３５】
特定の実施形態では、疼痛状態、疾患または障害は、神経障害痛である。用語「神経障害痛」は、神経の損傷から生じる疼痛を指す。神経障害痛は、皮膚の小神経、または筋肉または結合組織の小神経が関与する急性組織損傷によって生じる疼痛である侵害受容性疼痛とは区別される。神経障害痛は、典型的には、長く続くか、または慢性であり、最初の急性組織損傷の後、数日間または数ヶ月間続くことが多い。神経障害痛は、持続性の自発痛であり、通常は疼痛を伴わない刺激に対する、疼痛を伴う反応である異痛でもある。また、神経障害痛は、痛覚過敏によっても特徴づけられ、痛覚過敏では、ピンを刺すような、通常はわずかな疼痛を伴う刺激に対し、反応が増強される。神経障害痛状態は、神経が損傷した後に発症し、生じた疼痛は、数ヶ月または数年間にわたって持続する場合もあり、元々の損傷が治癒した後でさえ、疼痛が持続する場合もある。神経損傷は、末梢神経、後根、脊髄または脳の特定領域で生じる場合がある。神経障害痛状態としては、糖尿病性ニューロパチー；坐骨神経痛；特異的ではない腰痛；多発性硬化症による疼痛；線維筋痛；ＨＩＶに関連するニューロパチー；神経痛、例えば、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛；身体の外傷、切断術、癌から生じる疼痛、化学治療によって誘発される疼痛、化学治療、手術、侵襲性医療措置、毒素による火傷、感染、または慢性の炎症状態が挙げられる。神経障害痛は、末梢神経障害、例えば、神経腫；神経圧迫；神経挫滅、神経伸展または不完全な神経切断；モノニューロパチーまたはポリニューロパチーから生じる場合がある。また、神経障害痛は、後根神経節の圧迫；脊髄の炎症；脊髄の挫傷、腫瘍または半側切断；脳幹、視床または皮質の腫瘍；脳幹、視床または皮質への外傷のような障害から生じる場合がある。
【０５３６】
神経障害痛の症状は、均一ではなく、自発的な電撃痛および穿刺痛、または継続的な灼けつく疼痛として述べられることが多い。それに加えて、通常は疼痛を伴わない感覚、例えば、「ピンおよび針」に関連する疼痛が存在し（錯感覚および感覚異常）、接触に関する感受性が増し（知覚過敏）、不快感を与えない刺激の後に、疼痛を伴う感覚が存在し（動的アロディニア、静的アロディニアまたは温熱性アロディニア）、不快な刺激に対する感受性が増し（温刺激、冷刺激、機械刺激に対する痛覚過敏）、刺激が取り除かれた後にも続く痛覚が存在し（痛覚異常過敏）、または選択的な感覚経路が存在しないか、または不足している（痛覚鈍麻）。
【０５３７】
特定の実施形態では、疼痛状態、疾患または障害は、非炎症性の疼痛および／または炎症性の疼痛である。非炎症性の疼痛の種類としては、限定されないが、末梢神経障害痛（例えば、末梢神経系の病変または機能不全によって生じる疼痛）、中枢性疼痛（例えば、中枢神経系の病変または機能不全によって生じる疼痛）、除神経後痛（例えば、中枢神経系への感覚入力が失われたことによる疼痛）、慢性の侵害受容性疼痛（例えば、特定の種類の癌による疼痛）、侵害受容器による有害な刺激（例えば、組織損傷または差し迫った組織損傷に応答して感じる疼痛）、幻想痛（例えば、もはや存在しない身体部分（例えば、切断された脚）に感じる疼痛）、精神病患者が感じる疼痛（例えば、身体的原因が存在しないと思われる疼痛）、移動性疼痛（例えば、疼痛を感じる場所がたびたび変化する疼痛）が挙げられる。特定の実施形態では、非炎症性の疼痛および／または炎症性の疼痛は、炎症性疾患（例えば、自己免疫疾患）のような障害と関連がある。
【０５３８】
特定の実施形態では、ＦＡＡＨが媒介する疾患、障害または状態は、炎症性障害である。用語「炎症性障害」は、疼痛（有害な基質の発生および神経の刺激から生じる疼痛（ｄｏｌｏｒ））、熱（血管の拡張から生じる熱（ｃａｌｏｒ））、発赤（血管の拡張および血流の増大から生じる発赤（ｒｕｂｏｒ））、腫れ（過剰な液体の流入または液体の流出が制限されて生じる腫れ（ｔｕｍｏｒ））、および／または機能喪失（部分的または全体的に、一次的または永久的であり得る機能喪失（ｆｕｎｃｔｉｏ  ｌａｅｓａ））の徴候によって特徴づけられる疾患または状態を指す。炎症性障害としては、限定されないが、血管に影響を与える炎症性障害（例えば、多発動脈炎、側頭動脈炎）；関節に影響を与える炎症性障害（例えば、関節炎：結晶性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、Ｒｅｉｔｅｒ症候群）；胃腸管に影響を与える炎症性障害（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）；皮膚に影響を与える炎症性障害（例えば、皮膚炎）；または複数の臓器および組織に影響を与える炎症性障害（例えば、全身性エリテマトーデス）が挙げられる。炎症性障害としては、限定されないが、血管の疾患に関連する炎症、偏頭痛による頭痛、緊張性頭痛、動脈炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、Ｈｏｄｇｋｉｎ病、硬皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、Ｂｅｈｃｅｔ症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏性疾患、結膜炎、多発性硬化症、虚血（例えば、心筋虚血）などが挙げられる。上述の化合物および組成物は、脳障害（例えば、パーキンソン病およびアルツハイマー病）に関連する神経の炎症、および頭部への放射線による障害に関連する慢性炎症）を処置するのに有用な場合がある。上述の化合物は、急性の炎症性状態（例えば、感染によって生じる状態）および慢性の炎症性状態（例えば、喘息、関節炎、炎症性腸疾患によって生じる状態）を処置するのに有用な場合がある。また、上述の化合物は、外傷および非炎症性筋肉痛に関連する炎症を処置するのにも有用な場合がある。炎症には多くの形態があり、限定されないが、急性炎症、癒着性炎症、萎縮性炎症、カタル性炎症、慢性炎症、肝硬変による炎症、広汎性炎症、播種性炎症、滲出性炎症、線維素性炎症、線維化性炎症、病巣性炎症、肉芽腫性炎症、増殖性炎症、肥厚性炎症、間質性炎症、転移性炎症、壊死性炎症、閉塞性炎症、実質性炎症、増殖性炎症（ｐｌａｓｔｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、増殖性炎症（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、過形成性炎症、偽膜性炎症、化膿性炎症（ｐｕｒｕｌｅｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、硬化性炎症、血清血漿の炎症（ｓｅｒｏｐｌａｓｔｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、漿液の炎症、単純性炎症、特異性炎症、亜急性炎症、化膿性炎症（ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、毒による炎症、外傷による炎症、および／または潰瘍による炎症が挙げられる。
【０５３９】
特定の実施形態では、ＦＡＡＨが媒介する疾患、障害または状態は、免疫障害である。免疫障害（例えば、自己免疫障害）としては、限定されないが、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風性関節炎、退行変性関節疾患、例えば、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化型脊椎炎、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、急性の疼痛を伴う肩関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎を含む）、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、滑液包炎、皮膚の炎症性障害（例えば、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎）、遺尿症、好酸球による疾患、消化管障害（例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸からの出血、クローン病、胃炎、下痢、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎）、胃の運動促進剤によって改善する障害（例えば、イレウス、術後イレウス、敗血症中のイレウス；胃食道逆流疾患（ＧＯＲＤ、またはその同義語ＧＥＲＤ）；好酸球性食道炎、胃不全麻痺、例えば、糖尿病性胃不全麻痺；食物不耐性および食物アレルギー、および腸の他の機能障害、例えば、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）および非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ、肋軟骨炎を含む））が挙げられる。
【０５４０】
特定の実施形態では、免疫障害は、消化管障害である。ある実施形態では、免疫障害は、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および／または潰瘍性大腸炎）、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸からの出血、クローン病、胃炎、下痢、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎である。他の実施形態では、免疫障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。
【０５４１】
特定の実施形態では、ＦＡＡＨが媒介する疾患、障害または状態は、皮膚障害である。ある実施形態では、皮膚障害は、掻痒症（痒み）、乾癬、湿疹、火傷または皮膚炎である。特定の実施形態では、皮膚障害は、乾癬である。特定の実施形態では、皮膚障害は、掻痒症である。
【０５４２】
特定の実施形態では、ＦＡＡＨが媒介する疾患、障害または状態は、不安神経症である。「不安神経症」は、本明細書で使用される場合、限定されないが、不安神経症、不安障害または不安状態を含み、例えば、臨床的な不安神経症、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、特定恐怖症、対人恐怖症、強迫神経症、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害；不安感を伴う適応障害、鬱病に関連する不安障害、全体的な医学的状態に起因する不安障害、物質誘発性不安障害を含む。この処置によって、患者の睡眠が誘発されるか、または促進される場合もある（例えば、不安神経症患者）。
【０５４３】
特定の実施形態では、ＦＡＡＨが媒介する疾患、障害または状態は、睡眠障害である。「睡眠障害」としては、限定されないが、不眠症（ｉｎｓｏｍｉａ）、睡眠時無呼吸、むずむず脚症候群（ＲＬＳ）、遅延睡眠期症候群（ＤＳＰＳ）、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、呼吸低下症候群、急速眼球運動の障害（ＲＢＤ）、交代勤務睡眠障害（ＳＷＳＤ）、睡眠傷害（例えば、睡眠時異常行動）、例えば、悪夢、夜間恐怖、寝言、頭部強打、いびき、あごの食いしばりおよび／または歯の擦り合わせ（歯ぎしり）が挙げられる。
【０５４４】
特定の実施形態では、ＦＡＡＨが媒介する疾患、障害または状態は、鬱病である。「鬱病」としては、本明細書で使用される場合、限定されないが、抑鬱性障害または抑鬱性状態、例えば、大鬱病性障害（単極性鬱病）、気分変調性障害（慢性、軽度鬱病）および双極性障害（躁鬱病）が挙げられる。鬱病は、臨床的な鬱病であってもよく、無症状の鬱病であってもよい。
【０５４５】
特定の実施形態では、ＦＡＡＨが媒介する疾患、障害または状態は、摂食行動である。「摂食行動」としては、本明細書で使用される場合、限定されないが、摂食障害（例えば、種々の性質を有する食欲不振および悪液質、肥満をきたす過食）、癌に関連する体重減少、他の全体的な医学的状態に関連する体重減少、成長障害に関連する体重減少、および他の消耗状態が挙げられる。また、哺乳動物において、体脂肪を減らすために、そして、肥満を処置または予防するために本明細書に開示した化合物を用いることができる。また、上述の健康状態に関連する疾患を予防または処置するために、本明細書に開示した化合物を用いることができる。
【０５４６】
特定の実施形態では、ＦＡＡＨが媒介する疾患、障害または状態は、運動障害である。他の実施形態では、ＦＡＡＨが媒介する疾患、障害または状態は、緑内障である。さらに他の実施形態では、ＦＡＡＨが媒介する疾患、障害または状態は、神経保護である。さらになお他の実施形態では、ＦＡＡＨが媒介する疾患、障害または状態は、心疾患である。
【０５４７】
特定の実施形態では、上述の方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれかを有する化合物、またはこれらの亜種、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを、処置が必要な患者に投与することを提供する。
【０５４８】
ある実施形態では、上述の方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれかを有する化合物、またはこれらの亜種、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを、実施例に提示されているように投与することを提供する。
【０５４９】
他の実施形態では、上述の方法は、０．０１μＭ以下のＫｉを有するか、または０．０１μＭ〜０．１μＭのＫｉを有する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれかを有する化合物（すなわち、「Ａ」および「Ｂ」であらわされる活性を有する化合物）、またはこれらの亜種、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを提供する。
【０５５０】
さらに他の実施形態では、上述の方法は、０．０１μＭ以下のＫｉを有する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれかを有する化合物（すなわち、「Ａ」であらわされる活性を有する化合物）、またはこれらの亜種、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを提供する。
【０５５１】
（７．投与）
提供された化合物を、処置に有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与してもよい。必要な実際の量は、被検体の種族、年齢および全体的な状態、感染の重篤度、特定の組成、組成物の投与態様、組成物の活性態様などによって、被検体ごとに変わるであろう。
【０５５２】
本発明の化合物は、典型的には、投与しやすく、均一に投薬しやすくするために、単位投薬形態で配合される。しかし、本発明の組成物の１日合計使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、主治医によって決定されるであろうことが理解されるであろう。任意の特定の被検体または臓器に特定の処置に有効な投薬濃度は、処置される疾患、障害、または状態、傷害の重篤度；使用する特定の活性成分の活性；使用する特定の組成物；被検体の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；使用する特定の活性成分の投与時間、投与経路、排泄速度；処置の持続時間；使用する特定の活性成分と組み合わせて使用する薬物、または使用する特定の活性成分と同時に使用する薬物；および医学分野でよく知られている同様の因子を含む、種々の因子によって変わるであろう。
【０５５３】
提供される本発明の化合物および組成物を、任意の経路で投与してもよい。ある実施形態では、提供される化合物および組成物を、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、髄内投与、くも膜下投与、皮下投与、脳室内投与、経皮投与、皮膚間（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）投与、直腸投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与（粉末、軟膏、クリーム、および／または滴剤による）、粘膜投与、鼻投与、口腔投与、腸内投与、舌下投与を含む種々の経路によって投与するか、または；気道内注入、気管支注入、および／または吸入によって投与するか；および／または経口スプレー、鼻腔スプレー、および／またはエアロゾルとして種々の経路で投与する。特定的には、全身への静脈注射、血液および／またはリンパ液の供給による、領域への投与、および／または罹患部位への直接投与も想定内の経路である。一般的に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境での安定性）、被検体の状態（例えば、被検体が、経口投与に耐えられるか否か）などを含む種々の因子によって変わるであろう。現時点で、肺および／または呼吸器系に治療薬剤を直接送達するには、経口スプレーおよび／または鼻腔スプレーおよび／またはエアロゾルによる経路が最も一般的に使用される。しかし、本発明は、提供される医薬的に許容される組成物を、薬物送達科学において起こり得る利点を考慮して、任意の適切な経路によって送達することを包含する。
【０５５４】
治療に有効な量を達成するのに必要な化合物の実際の量は、被検体の種族、年齢および全体的な状態、副作用または傷害の重篤度、特定の化合物の属性、投与態様などによって、被検体ごとに変わるであろう。望ましい投薬量を、１日に３回、１日に２回、１日に１回、２日ごと、３日ごと、１週ごと、２週ごと、３週ごと、または４週ごとに送達してもよい。特定の実施形態では、望ましい投薬量を、複数回の投与を用いて送達してもよい（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれ以上の投与）。
【０５５５】
本発明の特定の実施形態では、７０ｋｇの成人に対し、１日に１回以上投与するための、本発明の化合物の治療に有効な量は、単位投薬形態あたり、本発明の化合物を約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ含んでいてもよい。本明細書に記載する投薬範囲は、提供される医薬的に許容される組成物を成人に投与する際の指針を与えることがわかるであろう。例えば、子供または若者に投与すべき量は、医師または当業者によって決定することができ、成人に投与される量よりも低いか、または同じであってもよい。
【０５５６】
また、本発明の化合物または組成物は、上に記載されるか、本明細書に記載されるとおり、治療に有効な１つ以上のさらなる薬剤と組み合わせて投与してもよいことがわかるであろう。
【０５５７】
「〜と組み合わせて」は、上述の薬剤を、同時に投与しなければならないこと、および／または一緒に送達するように配合しなければならないことを意図していないが、上述の送達方法は、確実に本発明の範囲内にある。上述の組成物を、治療に有効な１つ以上のさらなる薬剤と同時に、治療に有効な１つ以上のさらなる薬剤を投与する前に、または投与した後に投与してもよい。一般的に、それぞれの薬剤を、その薬剤について決定される投薬量および／または時間計画で投与するであろう。さらに、この組み合わせで用いる治療に活性なさらなる薬剤を、１つの組成物で一緒に投与してもよく、または異なる組成物で別個に投与してもよいことがわかるであろう。計画で使用する特定の組み合わせは、本発明の化合物と、治療に活性なさらなる薬剤との適合性、および／または達成されるべき望ましい治療効果を考慮に入れているであろう。
【０５５８】
一般的に、組み合わせて利用される治療に活性なさらなる薬剤が、個々に利用される場合の濃度を超えない濃度で利用されることが予想される。ある実施形態では、組み合わせて利用される濃度は、個々に利用される場合の濃度よりも低くなるであろう。
【０５５９】
「治療に活性な薬剤」または「活性薬剤」は、予防を目的とした処置または治療を目的とした処置を含め、治療に有用な任意の基質を指す。
【０５６０】
本発明は、提供される医薬的に許容される組成物を、組成物のバイオアベイラビリティを高めるか、代謝を下げるか、および／または改変するか、排泄を阻害するか、および／または体内での分布を変え得る薬剤と組み合わせて送達することを包含する。また、使用される治療によって、同じ障害に対して望ましい効果が達成されてもよく（例えば、本発明の化合物を、抗炎症剤、抗不安神経症剤および／または抗鬱病剤などとともに投与してもよく）、および／または異なる効果が達成されてもよい（例えば、有害な副作用を制御する）こともわかるであろう。
例示的な活性薬剤としては、限定されないが、抗癌薬、抗生物質、抗ウイルス薬、麻酔薬、抗凝固薬、酵素阻害剤、ステロイド薬、ステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、免疫抑制薬、抗新生物薬、抗原、ワクチン、抗体、充血除去薬、鎮静薬、オピオイド、疼痛緩和薬、鎮痛薬、解熱薬、ホルモン、プロスタグランジン、妊娠薬、抗緑内障薬、眼科用薬、抗コリン作用薬、抗鬱薬、抗精神病薬、睡眠薬、精神安定剤、抗痙攣薬（ａｎｔｉ−ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）、筋肉弛緩薬、鎮痙薬（ａｎｔｉ−ｓｐａｓｍｏｄｉｃ）、筋収縮剤（ｍｕｓｃｌｅ  ｃｏｎｔｒａｃｔａｎｔ）、チャンネル遮断薬、縮瞳薬、分泌抑制薬、抗血栓薬、抗凝固薬、抗コリン作用薬、β−アドレナリン遮断薬、利尿薬、心血管に活性な薬剤、血管作用薬、血管拡張薬、降圧薬、血管形成薬、細胞−細胞外マトリックスの相互作用調節薬（例えば、細胞成長阻害剤および抗接着分子）、またはＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−受容体相互作用の阻害剤／挿入剤などが挙げられる。活性薬剤としては、有機低分子、例えば、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）で与えられるように、食品医薬品局によって承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたは合成タンパク質、タンパク質に結合した低分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、細胞が挙げられる。
【０５６１】
特定の実施形態では、治療に活性なさらなる薬剤は、疼痛緩和薬である。他の実施形態では、治療に活性なさらなる薬剤は、抗炎症薬である。
【０５６２】
（８．生体活性を決定する方法）
種々の治療用途での本発明の化合物の活性を決定する方法は、当該技術分野で十分に知られている。これらの方法としては、限定されないが、単離したＦＡＡＨに結合する化合物および／または単離したＦＡＡＨの活性を調節する化合得物を特定する高スループットスクリーニング、および動物治療モデルおよび細胞治療モデルが挙げられる。
【０５６３】
本明細書に記載した化合物のアッセイを、高スループットスクリーニングになるように修正することができる。本発明の化合物をスクリーニングするのに有用なアッセイによって、ＦＡＡＨに対する阻害剤の結合、または、オレオイルエタノールアミドまたはアナンダミドを加水分解することによって生成する反応生成物（例えば、脂肪酸アミドまたはエタノールアミン）の放出を検出してもよい。放出する反応生成物の検出を容易にするために、上述の基質を標識してもよい。米国特許第５，５５９，４１０号は、タンパク質のための高スループットスクリーニング法を開示しており、米国特許第５，５７６，２２０号および第５，５４１，０６１号は、リガンド／抗体結合のための高スループットスクリーニング法を開示している。
【０５６４】
抗侵害受容効果についてＦＡＡＨ阻害剤をスクリーニングする方法は、当業者には十分に知られている。例えば、マウスホットプレート試験およびマウスホルマリン試験において、試験化合物を被検体動物に投与し、熱または化学物質による組織損傷に対する侵害受容反応を測定してもよい（例えば、抗侵害受容活性をスクリーニングする方法を教示する米国特許第６，３２６，１５６を参照。さらに、Ｃｒａｖａｔｔら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２００１）９８：９３７１〜９３７６を参照）。
【０５６５】
薬理学的に認証されている２種類の不安神経症動物モデルは、高架式ゼロ迷路試験（ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｚｅｒｏ  ｍａｚｅ  ｔｅｓｔ）、隔離によって誘発される超音波放射試験（ｉｓｏｌａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｅｓｔ）である。ゼロ迷路は、２つは開放し、２つは閉じた４分円を有する高架式の環状プラットフォームから構成され、その環境を探検する動物の本能と、捕食者に攻撃されるかもしれない開放空間に対する恐れとの葛藤に基づくものである（例えば、Ｂｉｃｋｅｒｄｉｋｅ、Ｍ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（９９４）２７１、４０３〜４１１；Ｓｈｅｐｈｅｒｄ、Ｊ．Ｋ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、（１９９４）１１６、５６〜６４を参照）。臨床に使用される抗不安薬（例えば、ベンゾジアゼピン）は、開放している区画で過ごす時間の割合を増やし、開放している区画に入る数を増やす。
【０５６６】
抗不安神経症化合物のための第２の試験は、超音波発声発信モデル（ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｖｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ）であり、この試験は、巣を取り除かれた子ラットが発信する、ストレスによって誘発される発声の回数を測定するものである（例えば、Ｉｎｓｅｌ、Ｔ．Ｒ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．、２４、１２６３〜１２６７（１９８６）；Ｍｉｃｚｅｋ、Ｋ．Ａ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１２１、３８〜５６（１９９５）；Ｗｉｎｓｌｏｗ、Ｊ．Ｔ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５、７４５〜７５７（１９９１）を参照）。
【０５６７】
鬱病処置における本発明の化合物の効果を、慢性的な穏やかなストレスによって誘発される快感消失ラットモデルで試験することができる。このモデルは、慢性的な穏やかなストレスによって、褒美（例えば、ショ糖の摂取）に対する感受性が徐々に低下していき、この低下が、抗鬱薬を用いた慢性処置によって用量依存的に好転していくことの観察に基づいている。この方法は、すでに記載されており、この試験に関するさらなる情報は、Ｗｉｌｌｎｅｒ、Ｐａｕｌ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９７、１３４、３１９〜３２９から得られる。
【０５６８】
抗鬱活性のための別の試験は、強制的な水泳試験である（Ｎａｔｕｒｅ  ２６６、７３０〜７３２、１９７７）。この試験では、試験の３０分前または６０分前に、動物に、好ましくは腹腔内経路または経口経路によって薬剤を投与する。水を満たした結晶皿に動物を入れ、動物が動けなくなるまでの時間を計測する。次いで、動けなくなるまでの時間を、蒸留水で処置したコントロール群の時間と比較する。イミプラミン２５ｍｇ／ｋｇをポジティブコントロールとして用いることができる。抗鬱性化合物は、このようにして漬けられたマウスが動けなくなるまでの時間を短くする。
【０５６９】
抗鬱活性のための別の試験は、マウスの尾の宙づり試験（ｃａｕｄａｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｔｅｓｔ）である（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、８５、３６７〜３７０、１９８５）。この試験では、試験の３０分前または６０分前に、動物を、好ましくは、腹腔内経路または経口経路で、試験化合物で処理する。次いで、動物を尾で宙づりにし、動物が動けなくなるまでの時間をコンピュータシステムで自動的に記録する。次いで、動けなくなるまでの時間を、蒸留水で処置したコントロール群の時間と比較する。イミプラミン２５ｍｇ／ｋｇをポジティブコントロールとして用いることができる。抗鬱性化合物は、マウスが動けなくなるまでの時間を短くする。
【０５７０】
動物モデルは、試験化合物の抗痙攣活性を試験するために、当業者なら、入手可能である。例えば、このような試験を実施する方法を記載している米国特許第６，３０９，４０６号および米国特許第６，３２６，１５６号を参照。
【０５７１】
ＦＡＡＨを阻害することによって、試験動物の睡眠が誘発されることが報告されている（米国特許第６，０９６，７８４号）。睡眠を誘発する化合物を試験する方法は、当業者には十分に知られている。特に、ＦＡＡＨ阻害化合物が、睡眠を誘発するか、または不眠症を処置する能力を試験する方法は、米国特許第６，０９６，７８４号および米国特許第６，２７１，０１５号に開示されている。最も明らかには、化合物を、試験動物（例えば、ラットまたはマウス）またはヒトに投与することができ、その後の睡眠（例えば、目を閉じ、動きが止まる）に費やす時間（例えば、開始、持続時間）をモニタリングしてもよい。ＷＯ９８／２４３９６号も参照。
【０５７２】
カタレプシーを誘発するＦＡＡＨ阻害剤をスクリーニングする方法も、当業者にはよく知られている。Ｑｕｉｓｔａｎｄら、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７３：４８〜５５（２００１）を参照。Ｃｒａｖａｔｔら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８：９３７１〜９３７６（２００１）を参照。
【０５７３】
欲求行動を評価する方法は、当業者に知られている。例えば、Ｍａｒｕａｎｉら（米国特許第６，３４４，４７４号）は、このような２つのアッセイを教示している。欲求行動に対する影響を評価する１つの方法は、ＦＡＡＨ阻害剤をラットに投与し、ショ糖溶液に対する影響を評価することである。この方法は、Ｗ．Ｃ．Ｌｙｎｃｈら、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．、１９９３、５４、８７７〜８８０に教示されている。
【０５７４】
（９．ＦＡＡＨのセリン−２４１と、ボロン酸阻害剤との間の共有結合性複合体の形成）
本明細書で与えられる化合物は、ＦＡＡＨのＳｅｒ−２４１求核性側鎖と可逆性の共有結合性複合体を形成することができる。
【０５７５】
したがって、上に記載したか、本明細書に記載するように、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれかを有する化合物、またはこれらの亜種と、タンパク質のセリン残基とが会合した（例えば、複合体を形成した）ものも提供される。
【０５７６】
例えば、特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれかを有する化合物、またはこれらの亜種は、上に記載したか、本明細書に記載するように、タンパク質のセリン残基と会合する。：
【０５７７】
【化１２９】
0005637982.tif 000187
式中、Ｒｅｓ１−Ｓｅｒ−Ｒｅｓ２は、約４００〜約６００残基長を有するタンパク質である。
【０５７８】
「Ｓｅｒ」とは、セリン残基を意味する。特定の実施形態では、Ｓｅｒは、ＦＡＡＨタンパク質のＳｅｒ２４１である。ある実施形態では、タンパク質は、ラットＦＡＡＨである。他の実施形態では、タンパク質は、ヒトＦＡＡＨ（配列番号１）である。特定の実施形態では、タンパク質の活性部位は、１４２位にＬｙｓを有し；２１７位にＳｅｒを有し；２４１位にＳｅｒを有する。特定の実施形態では、上述の化合物は、Ｓｅｒ２４１で結合している。
【０５７９】
Ｒｅｓ１とは、ＳｅｒよりもＮ末端に近い残基を意味する。Ｒｅｓ２とは、ＳｅｒよりもＣ末端に近い残基を意味する。特定の実施形態では、Ｒｅｓ１は、（Ｓｅｒ）よりもＮ末端に２４アミノ酸近いセリン残基と、（Ｓｅｒ）よりもＮ末端に９９アミノ酸近いリジン残基とを有する。
【０５８０】
特定の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、両方とも−ＯＨである。したがって、特定の実施形態では、上述の化合物は、ボロン酸化合物である。
【０５８１】
（１０．合成方法）
本明細書で提供した化合物を合成するための多くの方法が当該技術分野で知られている。ボロン酸エステルを合成する、広く認められている方法は、有機金属種と、有機ボロン酸エステル、例えば、ホウ酸トリメチルとの反応である。適切な有機金属種としては、限定されないが、アルキルリチウムおよびＧｒｉｇｎａｒｄ試薬が挙げられる。ボロン酸エステルを合成する他の方法は、ボロン酸エステルが、アルキルリチウム試薬またはＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の使用に耐えられない感受性の高い官能基を含有する場合に使用される。これらの方法は、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化アルケニル（ａｋｅｎｙｌ  ｈａｌｉｄｅ）およびジボロネートまたはジアルコキシボランをパラジウムカップリング反応させ、アルケンまたはアルキンをヒドロホウ素化することを含む。これらの方法を用い、多様な一連のボロン酸エステルを合成することができる。ボロン酸エステルは、ボロン酸エステルを水系酸性条件下で、適切な酸を用いて加水分解することによって、容易にボロン酸に変換することができる。適切な酸としては、限定されないが  ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒが挙げられる。ボロン酸エステルを加水分解する別の方法は、実施例５に例示したように、酸化剤（例えば、ＮａＩＯ４）を用いる酸化的加水分解である。本発明のボロン酸化合物は、アルコールにさらされると、容易にボロン酸エステルを形成する。また、得られたボロン酸エステルを、本明細書に提供した方法で使用してもよい。特定のジオール（例えば、１，２−ジオールおよび１，３−ジオール）を使用すると、環状ボロン酸エステルを形成する。本明細書で提供されるボロン酸化合物は、ボロン酸部分を脱水反応させることによって、二量体、三量体、四量体、およびこれらの混合物を形成し、容易にオリゴマー酸無水物を形成する。上述の種は、水存在下、および生理学的条件下、加水分解によってボロン酸へと再び変換される。
【実施例】
【０５８２】
これより、本発明を一般的に記載するが、本発明は、以下の実施例を参照することによって容易に理解されるであろう。以下の実施例は、単に本発明の特定の局面および実施形態を説明する目的で含まれ、本発明を限定することを意図していない。
【０５８３】
以下に提示した実施例において、例示的な化合物を記載する。化合物を、実施例２８６に詳細に記載する方法を用い、ヒトＦＡＡＨ阻害剤として評価した。例示した化合物の活性は、実施例で与えられており、「Ａ」であらわされる活性は、化合物が、０．０１μＭ以下のＫｉを有することを指し、「Ｂ」であらわされる活性は、化合物が、０．０１μＭ〜０．１μＭのＫｉを有することを指し、「Ｃ」であらわされる活性は、化合物が、０．１μＭ〜１μＭのＫｉを有することを指し、「Ｄ」であらわされる活性は、化合物が、１μＭを超えるＫｉを有することを指す。
【０５８４】
（一般的な合成方法）
（ボロン酸の調製）
【０５８５】
【化１３０】
0005637982.tif 000188
（方法１）
ボロン酸を調製する一般的な条件：アルゴン雰囲気下、０．１Ｍ臭化アリール（１．０当量）をトルエン／テトラヒドロフラン  ４：１に溶解し、−７８℃まで冷却した。ホウ酸イソプロピル（１．３当量）を加え、混合物に、ヘキサン中のｎＢｕＬｉ（１．２当量）を滴下して処理した。３０分間撹拌した後、混合物を０℃まで加温し、さらに３０分間撹拌した。この混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０当量）でクエンチし、２３℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得た残渣を、再結晶／微粉化（ヘプタン、アセトニトリル、またはその他のもの）によって、またはフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１→１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、一般的に、白色固体を得た。
【０５８６】
（方法２）
ボロン酸を調製する一般的な条件：アルゴン雰囲気下、０．１Ｍ臭化アリール（１．０当量）をトルエン／テトラヒドロフラン  ４：１に溶解し、−７８℃まで冷却した。ヘキサン中のｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．２当量）を滴下し、混合物を６０分間撹拌した。次いで、この透明溶液を撹拌しつつ、ホウ酸イソプロピル（１．３当量）を滴下して加えた。１５分後、混合物を０℃まで加温し、さらに３０分間撹拌した。この混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０当量）でクエンチし、２３℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得た残渣を、再結晶／微粉化（ヘプタン、アセトニトリル、またはその他のもの）によって、またはフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１→１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、一般的に、白色固体を得た。
【０５８７】
（ボロン酸ピナコールエステルの調製）
【０５８８】
【化１３１】
0005637982.tif 000189
（方法３）
ボロン酸ピナコールエステルを調製する一般的な条件：乾燥したフラスコに、アルゴン雰囲気下、臭化アリール（１．０当量）、１，１”−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）、酢酸カリウム（１．０当量）、炭酸セシウム（３当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．０当量）を入れた。この混合物をジメチルスルホキシド（臭化アリールに関し、０．１Ｍ）に懸濁させ、８０℃で２〜８時間加熱した。薄膜クロマトグラフィー分析によって完結したと判断したら、反応物を水と酢酸エチルとに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮した反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ボロン酸ピナコールエステルを得た。
【０５８９】
（方法４）
ボロン酸ピナコールエステルを調製する一般的な条件：乾燥したフラスコに、アルゴン雰囲気下、臭化アリール（１．０当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）、酢酸カリウム（２．０当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５当量）を入れた。この混合物を１，４−ジオキサン（臭化アリールに関し、０．１Ｍ）に懸濁させ、８０℃で２〜８時間加熱した。薄膜クロマトグラフィー分析によって完結したと判断したら、反応物を水と酢酸エチルとに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮した反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ボロン酸ピナコールエステルを得た。
【０５９０】
（ボロン酸エステルをボロン酸へと変換）
【０５９１】
【化１３２】
0005637982.tif 000190
（方法５）
ボロン酸エステルをボロン酸に変換する一般的な条件：ボロン酸エステル（１．０当量）、過ヨウ素酸ナトリウム（５．０当量）、酢酸アンモニウム（５．０当量）を、アセトン／水  ２：１に溶解し（０．０５Ｍボロン酸エステル）、ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって、ボロン酸が完全に変換されたことが示されるまで、２３℃で１２時間撹拌した。単離するための１つの選択肢は、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈することによって生成物を析出させ、固体のボロン酸を濾過によって集めることである。または、この混合物を、水と酢酸エチルとに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、再結晶および微粉化（ヘプタン、アセトニトリル、または他の溶媒）によるか、またはフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０．５％→１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、純粋なボロン酸を得た。
【０５９２】
（方法６）
ボロン酸エステルをボロン酸に変換する一般的な条件：ボロン酸エステルを濃硫酸で処理し（最終エステル濃度０．２Ｍ）、この混合物が透明溶液になるまで撹拌した（２３℃で約１０分）。この溶液を水で１５倍に希釈し、析出したボロン酸を濾過によって集め、水で洗浄した。
【０５９３】
（オキサジアゾールの調製）
【０５９４】
【化１３３】
0005637982.tif 000191
（方法７）
オキサジアゾールを調製する一般的な条件：マイクロ波反応管中、（ヒドラジノカルボニル）アリールボロン酸ピナコールエステル（１．０当量）およびカルボン酸（１．０当量）を、乾燥アセトニトリルに溶解した（それぞれ０．１Ｍ）。ポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィン（３．０当量）およびトリクロロアセトニトリル（２．０当量）を加え、混合物を密閉し、マイクロ波反応器中、１３０℃で２時間加熱した。濃縮した反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、オキサジアゾール−アリールボロン酸ピナコールエステルを得た。
【０５９５】
（方法８）
オキサジアゾールを調製する一般的な条件：方法７のように、但し、反応剤は、カルボキシアリールボロン酸ピナコールエステルと、アルキルヒドラジドまたはアリールヒドラジドで、オキサジアゾールを得た。
【０５９６】
（チアジアゾールの調製）
【０５９７】
【化１３４】
0005637982.tif 000192
（方法９）
チアジアゾールを調製する一般的な条件：（ヒドラジノカルボニル）アリールボロン酸ピナコールエステル（１．０当量）およびカルボン酸（１当量）を、乾燥ＤＣＭに溶解し（それぞれ０．１Ｍ）、ＥＤＣ（１．０５当量）およびＤＭＡＰ（０．１０当量）で処理した。混合物を２３℃で６時間撹拌し、分液漏斗中、ＤＣＭで希釈し、０．５Ｍクエン酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でそれぞれ２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、透明油状物になるまで濃縮した。
【０５９８】
この油状物を乾燥ＴＨＦに溶解し、１．２当量のＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を加えた。この混合物を管に密閉し、マイクロ波反応器中、１１５℃で３０分間加熱した。濃縮した反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、チアジアゾール−アリールボロン酸ピナコールエステルを得た。
【０５９９】
（方法１０）
チアジアゾールを調製する一般的な条件：方法９のように、但し、反応剤は、カルボキシアリールボロン酸ピナコールエステルと、アルキルヒドラジドまたはアリールヒドラジドで、チアジアゾールを得た。
【０６００】
（キノリン−２−エーテルの調製）
【０６０１】
【化１３５】
0005637982.tif 000193
（方法１１）
キノリン−２−エーテルを調製する条件：置換２−クロロキノリン（１．０当量），アルコール（３．０当量）、砕いたＮａＯＨ（２．０当量）をＮＭＰに懸濁させ（０．３Ｍキノリン）、マイクロ波によって、約１６０℃の温度で１５分加熱した。ｌｃ／ｍｓによって終了したら、反応混合物を０．１Ｍ  ＮａＯＨおよびＭＴＢＥで希釈し、分離した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルで処理した。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（２→１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、透明エーテル生成物を得た。
【０６０２】
（イソオキサゾリンおよびイソオキサゾールの調製）
【０６０３】
【化１３６】
0005637982.tif 000194
（方法１２）
イソオキサゾリンおよびイソオキサゾールを調製する一般的な条件：アルデヒド（１．０当量）を、塩酸ヒドロキシルアミン（１．０当量）のｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ  １：１溶液に加えた（０．１Ｍアルデヒド）。これに、ｐＨが５になるまでＮａＯＨを加え、周囲温度で３０分間撹拌した後、ＴＬＣ分析によって、オキシムの生成が終了していることを示した。クロラミン−Ｔ三水和物（１．０当量）を少量ずつ５分間かけて加え、次いで、ＣｕＳＯ４（０．０４５当量）を加え、削り状の銅（約０．０１当量）を加えた。アルケンまたはルキン（１．０当量）を加え、１Ｍ  ＮａＯＨ数滴を加えることによってｐＨを約６に調節し、撹拌をさらに６時間続けた。反応混合物を氷／水に注ぎ、希ＮＨ４ＯＨを加え、すべての銅塩を除去した。所望の生成物を濾過によって集め、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０６０４】
（ベンゾオキサゾールの調製）
【０６０５】
【化１３７】
0005637982.tif 000195
（方法１３）
ベンゾオキサゾールを調製する一般的な条件：マイクロ波反応管中、アミノフェノール（１．０当量）およびカルボン酸（１．０当量）を、乾燥アセトニトリルに溶解した（それぞれ０．１Ｍ）。ポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィン（３．０当量）およびトリクロロアセトニトリル（２．０当量）を加え、混合物を密閉し、マイクロ波反応器中、１５０℃で２時間加熱した。濃縮した反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、所望のベンゾオキサゾールを得た。
【０６０６】
（方法１４）
ベンゾオキサゾールを調製する一般的な条件：密閉管中、アミノフェノール（１．０当量）およびカルボン酸（１．０当量）を、乾燥アセトニトリルに溶解した（それぞれ０．１Ｍ）。ポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィン（４．０当量）およびトリクロロアセトニトリル（２．０当量）を加え、混合物を密閉し、１００℃で２０〜３６時間加熱した。濃縮した反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、所望のベンゾオキサゾールを得た。
【０６０７】
（塩化アリールからボロン酸ピナコールエステルを調製）
【０６０８】
【化１３８】
0005637982.tif 000196
（方法１５）
塩化アリールからボロン酸ピナコールエステルを調製する一般的な条件：乾燥したフラスコに、アルゴン雰囲気下、塩化アリール（１．０当量）を入れ、テトラヒドロフランに溶解した（塩化アリールに関し、０．１Ｍ）。ビス（ピナコラート）ジボロン（２．５当量）を加え、次いで、酢酸カリウム（２．５当量）、二酢酸パラジウム（０．２当量）および１，３−ビス（２，６−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド（０．４当量）を加えた。密閉容器中、反応物を１４〜３６時間かけて９５℃まで加熱した。薄膜クロマトグラフィー分析によって完結したと判断したら、上部にいくらかシリカゲルをのせたセライト栓で混合物を濾過した。セライトを酢酸エチルで洗浄した。溶液を合わせ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望のボロン酸ピナコールエステルを得た。
【０６０９】
例示的な化合物の合成：
（実施例１）
【０６１０】
【化１３９】
0005637982.tif 000197
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（４７０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および２−アミノアセトフェノン塩酸塩（３１８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン１０ｍＬに溶解した。ＨＯＢｔ（２８６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４０６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（７４１ｕＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、その後、過剰量のジクロロメタンを用いて分液漏斗に移し、０．５Ｍクエン酸で洗浄し（７５ｍＬ×２回）、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（７５ｍＬ×２回）。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望のケトアミドを黄色固体として定量的な収率で得て（６８０ｍｇ）、これを次の工程で直接使用し、オキサゾールを得た。
【０６１１】
粗ケトアミド（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４２ｍＬに溶解した。反応溶液は、最初に、橙色に変化し、その後褐色の固体形態になった。反応物を室温で１０分間撹拌し、その後、水７５ｍＬに注ぎ、この時点で白色固体が生成し、これを減圧濾過で単離した。この固体を過剰な水で洗浄し、減圧下で１２時間乾燥し、オキサゾール１  ４５ｍｇを収率６１％で得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２８２．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０６１２】
（実施例２）
【０６１３】
【化１４０】
0005637982.tif 000198
オキサゾール２を実施例１に記載した条件を用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６４．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０６１４】
（実施例３）
【０６１５】
【化１４１】
0005637982.tif 000199
２を調製するのに使用したケトアミド（２２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、次いで、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２８２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１４時間かけて７０℃まで加熱し、その後、シリカゲルに直接のせ、シリカゲルクロマトグラフィーを用い、２０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて精製し、所望なチアゾール２００ｍｇを収率９０％で得た。
【０６１６】
次いで、得られたピナコールエステル（２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−フェニルチアゾール）を、方法５を用いてチアゾール３に変換し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２９８．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０６１７】
（実施例４）
【０６１８】
【化１４２】
0005637982.tif 000200
６−ブロモ−２−テトラロン（４）を、方法３を用い、対応するピナコール（ｐｉｎｃｏｌ）エステルボロネート（５）に変換した。このケトン（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン）（６００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン  １：１（ｖ／ｖ）１０ｍＬに溶解し、氷浴で０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を２時間撹拌した後、ＴＬＣ分析によって示されるように、出発物質は存在していなかった。この反応物に飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）を加え、混合物を、過剰の水および塩化メチレンを用いて分液漏斗に移した。水層を塩化メチレンで洗浄した（７５ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し（７５ｍＬ×１回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、対応する二級アルコールを定量的な収率で得た（６００ｍｇ）。
【０６１９】
この二級アルコール（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒａｍｉｄｅ）２ｍＬに溶解し、氷浴で０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、６０％油分散物）を加えると、いくらか泡が発生した。１０分後、臭化ベンジル（９５μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。この時点で、まだ大量の出発物質が残っていたため、水素化ナトリウムおよび臭化ベンジルをさらに３回に分けて加え、反応物をさらに４８時間撹拌した。その後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）でクエンチし、過剰量の水および酢酸エチルを用い、分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで洗浄した（７５ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し（７５ｍＬ×２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲル上で直接濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて精製し、所望のエーテルを油状物として収率３９％で得た（５７ｍｇ）。
【０６２０】
次いで、得られたピナコールエステル（２−（６−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）を、方法５を用いてテトラヒドロナフタレン６に変換し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８１．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６２１】
（実施例５）
【０６２２】
【化１４３】
0005637982.tif 000201
２を調製するのに使用したケトアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのマイクロ波反応用バイアルに加えた。酢酸（２ｍＬ）を加え、マイクロ波反応器中、反応物を１７５℃で３０分間加熱した。この粗反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、この時点で、少量の固体を砕き、減圧濾過によって単離し、減圧下で一晩乾燥し、イミダゾール７  ６ｍｇを収率８％で得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２８１．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０６２３】
（実施例６）
【０６２４】
【化１４４】
0005637982.tif 000202
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１６０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，４−ジフェニルブタン−１−オン塩酸塩（１７８ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン１０ｍＬに溶解した。ＨＯＢｔ（１０５ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１４８ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（２７０ｕＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、その後、過剰量のジクロロメタンを用いて分液漏斗に移し、０．５Ｍクエン酸で洗浄し（７５ｍＬ×２回）、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（７５ｍＬ×２回）。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望のケトアミドを白色固体として収率９３％で得て（２８１ｍｇ）、これを次の工程で直接用い、チアゾールを得た。
【０６２５】
ケトアミド（１４０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、次いで、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１４５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応器中、反応物を９０分かけて１１５℃まで加熱した後、粗混合物をシリカゲルに直接のせ、２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて精製し、所望の化合物９０ｍｇを収率６５％で単離した。次いで、得られたピナコールエステル（４−フェネチル−５−フェニル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チアゾール）を、方法５によってチアゾール８に変換し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝３８４．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０６２６】
（実施例７）
【０６２７】
【化１４５】
0005637982.tif 000203
オキサジアゾール９を、方法７を用い、５−ブロモピコリン酸とヘキサン酸ヒドラジドとでオキサジアゾールを得ることから始まり、次いで方法１のリチオ化条件を用いて２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６０．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６２８】
（実施例８）
【０６２９】
【化１４６】
0005637982.tif 000204
オキサジアゾール１０を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝３００．１ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０６３０】
（実施例９）
【０６３１】
【化１４７】
0005637982.tif 000205
オキサジアゾール１１を、方法７を用い、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸と酢酸ヒドラジドとでオキサジアゾールを得ることから始まり、次いで方法１を用いてリチオ化し２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２７１．０ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０６３２】
（実施例１０）
【０６３３】
【化１４８】
0005637982.tif 000206
オキサジアゾール１２を、方法７を用い、５−ブロモピコリン酸と安息香酸ヒドラジドとでオキサジアゾールを得ることから始まり、次いで方法１を用いてリチオ化し２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６６．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０６３４】
（実施例１１）
【０６３５】
【化１４９】
0005637982.tif 000207
オキサジアゾール１３を、方法８、次いで方法５によって調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２３１．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０６３６】
（実施例１２）
【０６３７】
【化１５０】
0005637982.tif 000208
（パートＡ）
【０６３８】
【化１５１】
0005637982.tif 000209
２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド１４（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）、臭化フェネチル（２．７６ｇ、１５ｍｍｏｌ、３．０当量）、炭酸カリウム（２．７５ｇ、２０ｍｍｏｌ、４．０当量）を、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させ、８０℃で１４時間加熱した。混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）とに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して得た油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１→３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、フェネチルエーテル１５を透明油状物（５５０ｍｇ）として得た。
【０６３９】
（パートＢ）
【０６４０】
【化１５２】
0005637982.tif 000210
ブロモベンズアルデヒド１５（３．０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン／水  ２：１（７５ｍＬ）に溶解し、２−メチル−２−ブテン（６．９ｇ、９８ｍｍｏｌ、１０当量）、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物（４．６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、塩化ナトリウム（２．１ｇ、２４ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。混合物を２３℃で６時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１→３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、カルボン酸１６を得た（収率５６％）。
【０６４１】
酸１６を、方法８、次いで方法１によって、オキサジアゾール−アリールボロン酸１７に変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝３５１．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６４２】
（実施例１３）
【０６４３】
【化１５３】
0005637982.tif 000211
オキサジアゾール１８を、方法７を用い、２−ブロモ−５−フェネトキシ安息香酸１６とフランカルボン酸ヒドラジドとでオキサジアゾールを得ることから始まり、次いで方法１を用いてリチオ化し２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３７５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６４４】
（実施例１４）
【０６４５】
【化１５４】
0005637982.tif 000212
オキサジアゾール１９を、方法７を用い、２−ブロモ−５−フェネトキシ安息香酸１６と酢酸ヒドラジドとでオキサジアゾールを得ることから始まり、次いで方法１を用いてリチオ化し２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３２３．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６４６】
（実施例１５）
【０６４７】
【化１５５】
0005637982.tif 000213
オキサジアゾール２０を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝３３５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６４８】
（実施例１６）
【０６４９】
【化１５６】
0005637982.tif 000214
オキサジアゾール２１を、まず、方法８を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸およびニコチン酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法６を用いることによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６６．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６５０】
（実施例１７）
【０６５１】
【化１５７】
0005637982.tif 000215
オキサジアゾール２２を、まず、方法８を用いて４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および酪酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離し、次いで、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２４９．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０６５２】
（実施例１８）
【０６５３】
【化１５８】
0005637982.tif 000216
オキサジアゾール２３を、まず、方法８を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および（２−メチル−チアゾール−４−イル）酢酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法６を用いることによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３００．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０６５４】
（実施例１９）
【０６５５】
【化１５９】
0005637982.tif 000217
オキサジアゾール２４を、方法３、次いで方法５を用い、対応する臭化アリールから２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２３１．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６５６】
（実施例２０）
【０６５７】
【化１６０】
0005637982.tif 000218
オキサジアゾール２５を、まず、方法７を用いて（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび２−ヘキセン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２５７．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６５８】
（実施例２１）
【０６５９】
【化１６１】
0005637982.tif 000219
オキサジアゾール２６を、まず、方法８を用いて３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸およびヘキサン酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２７９．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６６０】
（実施例２２）
【０６６１】
【化１６２】
0005637982.tif 000220
オキサジアゾール２７を、まず、方法８を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸およびヘキサン酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６６２】
（実施例２３）
【０６６３】
【化１６３】
0005637982.tif 000221
オキサジアゾール２８を、まず、方法８を用いて（Ｅ）−３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリル酸および酢酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２２９．１ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０６６４】
（実施例２４）
【０６６５】
【化１６４】
0005637982.tif 000222
オキサジアゾール２９を、まず、方法８を用いて３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸およびヘキサン酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２９３．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６６６】
（実施例２５）
【０６６７】
【化１６５】
0005637982.tif 000223
オキサジアゾール３０を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよびヘキサン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２５９．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６６８】
（実施例２６）
【０６６９】
【化１６６】
0005637982.tif 000224
オキサジアゾール３１を、まず、方法８を用いて２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および安息香酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離し、次いで、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６５．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０６７０】
（実施例２７）
【０６７１】
【化１６７】
0005637982.tif 000225
オキサジアゾール３２を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび４−メチルヘキサン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２７３．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６７２】
（実施例２８）
【０６７３】
【化１６８】
0005637982.tif 000226
オキサジアゾール３３を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび３−シクロペンチルプロピオン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６７４】
（実施例２９）
【０６７５】
【化１６９】
0005637982.tif 000227
オキサジアゾール３４を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび２−メチルヘキサン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２７３．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６７６】
（実施例３０）
【０６７７】
【化１７０】
0005637982.tif 000228
オキサジアゾール３５を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよびシクロペンチル酢酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２７１．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６７８】
（実施例３１）
【０６７９】
【化１７１】
0005637982.tif 000229
オキサジアゾール３６を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび３−シクロヘキシルプロピオン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２９９．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６８０】
（実施例３２）
【０６８１】
【化１７２】
0005637982.tif 000230
オキサジアゾール３７を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよびヘプタン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２７３．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６８２】
（実施例３３）
【０６８３】
【化１７３】
0005637982.tif 000231
オキサジアゾール３８を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび５−メチルヘキサン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２７３．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６８４】
（実施例３４）
【０６８５】
【化１７４】
0005637982.tif 000232
オキサジアゾール３９を、まず、方法８を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および酪酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２３１．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６８６】
（実施例３５）
【０６８７】
【化１７５】
0005637982.tif 000233
オキサジアゾール４０を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび５，５，５−トリフルオロペンタン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２９９．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６８８】
（実施例３６）
【０６８９】
【化１７６】
0005637982.tif 000234
オキサジアゾール４１を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび５−フルオロニコチン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法６を用いることによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８４．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０６９０】
（実施例３７）
【０６９１】
【化１７７】
0005637982.tif 000235
オキサジアゾール４２を、まず、方法８を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および吉草酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２４５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６９２】
（実施例３８）
【０６９３】
【化１７８】
0005637982.tif 000236
オキサジアゾール４３を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝３２３．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６９４】
（実施例３９）
【０６９５】
【化１７９】
0005637982.tif 000237
オキサジアゾール４４を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび２，３−ジメトキシ安息香酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝３２５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６９６】
（実施例４０）
【０６９７】
【化１８０】
0005637982.tif 000238
オキサジアゾール４５を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよびピペロニル酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝３０９．０ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０６９８】
（実施例４１）
【０６９９】
【化１８１】
0005637982.tif 000239
オキサジアゾール４６を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝３０７．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７００】
（実施例４２）
【０７０１】
【化１８２】
0005637982.tif 000240
オキサジアゾール４７を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび３−トリフルオロメチル安息香酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法６を用いることによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３３３．０ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７０２】
（実施例４３）
【０７０３】
【化１８３】
0005637982.tif 000241
チアジアゾール４８を、まず、方法９を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび３−トリフルオロメチル安息香酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法６を用いることによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３４９．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７０４】
（実施例４４）
【０７０５】
【化１８４】
0005637982.tif 000242
チアジアゾール４９を、まず、方法９を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸およびニコチン酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法６を用いることによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８２．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７０６】
（実施例４５）
【０７０７】
【化１８５】
0005637982.tif 000243
チアジアゾール５０を、まず、方法９を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび３−トリフルオロメチル安息香酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝３２５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７０８】
（実施例４６）
【０７０９】
【化１８６】
0005637982.tif 000244
オキサジアゾール５１を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝３１８．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７１０】
（実施例４７）
【０７１１】
【化１８７】
0005637982.tif 000245
オキサジアゾール５２を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝３４５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７１２】
（実施例４８）
【０７１３】
【化１８８】
0005637982.tif 000246
オキサジアゾール５３を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝３０９．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７１４】
（実施例４９）
【０７１５】
【化１８９】
0005637982.tif 000247
オキサジアゾール５４を、まず、方法８を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法６を用いることによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６９．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０７１６】
（実施例５０）
【０７１７】
【化１９０】
0005637982.tif 000248
オキサジアゾール５５を、まず、方法８を用いて５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸およびフェニル酢酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８５．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０７１８】
（実施例５１）
【０７１９】
【化１９１】
0005637982.tif 000249
オキサジアゾール５６を、まず、方法８を用いて５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸および安息香酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２７１．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０７２０】
（実施例５２）
【０７２１】
【化１９２】
0005637982.tif 000250
オキサジアゾール５７を、まず、方法８を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および３−フェニルプロピオン酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２９３．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７２２】
（実施例５３）
【０７２３】
【化１９３】
0005637982.tif 000251
オキサジアゾール５８を、まず、方法８を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸および３−フェニルプロピオン酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２９９．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７２４】
（実施例５４）
【０７２５】
【化１９４】
0005637982.tif 000252
オキサジアゾール５９を、まず、方法８を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および２−（３−チエニル）エタノヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７２６】
（実施例５５）
【０７２７】
【化１９５】
0005637982.tif 000253
オキサジアゾール６０を、まず、方法８を用いて４−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸およびフェニル酢酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７２８】
（実施例５６）
【０７２９】
【化１９６】
0005637982.tif 000254
オキサジアゾール６１を、まず、方法８を用いて４−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸および安息香酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２７１．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０７３０】
（実施例５７）
【０７３１】
【化１９７】
0005637982.tif 000255
チアジアゾール６２を、まず、方法９を用いて４−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび安息香酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８１．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７３２】
（実施例５８）
【０７３３】
【化１９８】
0005637982.tif 000256
オキサジアゾール６３を、まず、方法８を用いて３−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および安息香酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６５．１ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０７３４】
（実施例５９）
【０７３５】
【化１９９】
0005637982.tif 000257
オキサジアゾール６４を、まず、方法８を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）フェニル酢酸および安息香酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２７９．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０７３６】
（実施例６０）
【０７３７】
【化２００】
0005637982.tif 000258
オキサジアゾール６５を、まず、方法８を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および２−ピコリニルヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法６を用いることによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６６．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０７３８】
（実施例６１）
【０７３９】
【化２０１】
0005637982.tif 000259
オキサジアゾール６６を、まず、方法８を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および３−メトキシ安息香酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２９５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７４０】
（実施例６２）
【０７４１】
【化２０２】
0005637982.tif 000260
オキサジアゾール６７を、まず、方法８を用いて２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および安息香酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８３．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０７４２】
（実施例６３）
【０７４３】
【化２０３】
0005637982.tif 000261
オキサジアゾール６８を、まず、方法８を用いて２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および安息香酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．２ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７４４】
（実施例６４）
【０７４５】
【化２０４】
0005637982.tif 000262
オキサジアゾール６９を、まず、方法８を用いて３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸およびフェニル酢酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２９７．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０７４６】
（実施例６５）
【０７４７】
【化２０５】
0005637982.tif 000263
オキサジアゾール７０を、まず、方法８を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸およびフェニル酢酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２７９．０ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７４８】
（実施例６６）
【０７４９】
【化２０６】
0005637982.tif 000264
オキサジアゾール７１を、方法１、次いで方法６を用いることによって、対応する臭化アリールから２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７５０】
（実施例６７）
【０７５１】
【化２０７】
0005637982.tif 000265
オキサジアゾール７２を、まず、方法８を用いて２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸および酪酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２３７．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０７５２】
（実施例６８）
【０７５３】
【化２０８】
0005637982.tif 000266
オキサジアゾール７３を、まず、方法８を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および２−ヒドロキシイソ酪酸ヒドラジド（２−ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｂｕｔｒｙｉｃ  ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２４７．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０７５４】
（実施例６９）
【０７５５】
【化２０９】
0005637982.tif 000267
オキサジアゾール７４を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ヒドラジドおよびエトキシ酢酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２４７．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０７５６】
（実施例７０）
【０７５７】
【化２１０】
0005637982.tif 000268
オキサジアゾール７５を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ヒドラジドおよびメトキシ酢酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２３３．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７５８】
（実施例７１）
【０７５９】
【化２１１】
0005637982.tif 000269
オキサジアゾール７６を、まず、方法８を用いてブロモベンゼン−２，４−ジカルボン酸および酪酸ヒドラジド（ｂｕｔｒｙｉｃ  ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）からビス−オキサジアゾールを作成し、次いで方法１を用いることによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３４１．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７６０】
（実施例７２）
【０７６１】
【化２１２】
0005637982.tif 000270
オキサジアゾール７７を、まず、方法８を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸およびピバル酸ヒドラジド（ｐｉｖａｌｏｉｃ  ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２４５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７６２】
（実施例７３）
【０７６３】
【化２１３】
0005637982.tif 000271
オキサジアゾール７８を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ヒドラジドおよび５−ヘキセン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２５７．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７６４】
（実施例７４）
【０７６５】
【化２１４】
0005637982.tif 000272
オキサジアゾール７９を、まず、方法８を用いて３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および安息香酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８３．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０７６６】
（実施例７５）
【０７６７】
【化２１５】
0005637982.tif 000273
オキサジアゾール８０を、まず、方法８を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸およびフランカルボン酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２５５．０ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０７６８】
（実施例７６）
【０７６９】
【化２１６】
0005637982.tif 000274
マイクロ波反応管中、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および安息香酸ヒドラジド（１８２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（６ｍＬ）に溶解した。ポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィン（３．０当量、１．８０ｇ、付着量２．２３ｍｍｏｌ／ｇ）およびトリクロロアセトニトリル（２７０ｕＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉し、マイクロ波反応器中、１３０℃で２時間加熱した。次いで、反応物を濾過し、樹脂を過剰量のテトラヒドロフランおよび塩化メチレンで洗浄した。濾液をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって、２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて精製し、所望のオキサジアゾール３００ｍｇを収率７０％で得た。
【０７７０】
マイクロ波反応管中、２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（２９６ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン６ｍＬに溶解した。ビス（ピナコラート）ジボロン（２７８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸カリウム（２０６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応器中、反応物を加熱し、２０分間で１１０℃まで加熱した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびイミダゾリウム触媒をテトラヒドロフラン１ｍＬに懸濁させたものを加え、反応物を同じ条件で再び加熱した。これを３回繰り返し、その後、反応物をシリカゲル栓で、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン  １：１（ｖ／ｖ）を用いて濾過した。次いで、濾液をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって、２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、所望のオキサジアゾール３００ｍｇを収率７９％で得た。
【０７７１】
次いで、得られたピナコールエステル（２−フェニル−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール）を、方法５を用いてボロン酸８１に変換し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝３３３．１ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０７７２】
（実施例７７）
【０７７３】
【化２１７】
0005637982.tif 000275
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジド（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−β−アラニン（２２７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン１０ｍＬに溶解した。ＨＯＢｔ（１８７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２６３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（４８０ｕＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した後、過剰量のジクロロメタンを用いて分液漏斗に移し、０．５Ｍクエン酸で洗浄し（７５ｍＬ×２回）、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（７５ｍＬ×２回）。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望のジアシルヒドラゾンを白色泡状固体として収率９３％で得て（４６１ｍｇ）、これを次の工程で直接使用し、オキサジアゾリンを得た。
【０７７４】
このジアシルヒドラゾン（４６１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解した。Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（３５５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、密閉した管中、反応物を２０時間かけて６０℃まで加熱した。その後、反応物を冷却し、過剰量の飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて分液漏斗に移した。有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーを用い、２０〜７０％  エチル／ヘキサンを用いて精製し、所望のオキサジアゾール１８７ｍｇを収率４３％で得た。
【０７７５】
次いで、得られたピナコールエステル（ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルカルバメート）を、方法５を用いてボロン酸８２に変換し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝３３２．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０７７６】
（実施例７８）
【０７７７】
【化２１８】
0005637982.tif 000276
カルバメート８３を、実施例７７と類似の手順を用い、但し、Ｎ−ＢｏｃグリシンをＮ−Ｂｏｃ−β−アラニンの代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３１８．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０７７８】
（実施例７９）
【０７７９】
【化２１９】
0005637982.tif 000277
カルバメート８２（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍＬに溶解した。過剰量のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応物を室温で１０分間撹拌した。次いで、反応物をトルエン（４０ｍＬ）で希釈し、減圧下で共沸させ、過剰な酸を除去した。これを２回繰り返し、得られた固体を減圧下で一晩乾燥し、所望のアミン８４を定量的な収率で得た（１４ｍｇ）。［Ｍ−Ｈ］−＝２３２．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０７８０】
（実施例８０）
【０７８１】
【化２２０】
0005637982.tif 000278
アミン８４（１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍＬに懸濁させた。無水酢酸（４９μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＨＣＯ３（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。次いで、さらなる無水酢酸４９ｕＬおよびＮａＨＣＯ３２９ｍｇを加え、反応物をさらに１時間撹拌し、その時点で、ＬＣ／ＭＳによって反応が完結していると判定した。メタノール（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮し、アミド８５  ６ｍｇを収率４５％で得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２７４．１ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０７８２】
（実施例８１）
【０７８３】
【化２２１】
0005637982.tif 000279
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルカルバメート（１８７ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を、２Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液１０ｍＬに溶解し、室温で２時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を除去し、所望の遊離アミンをＨＣｌ塩として定量的な収率で得た。この遊離アミンの一部分（６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ３ｍＬに溶解した。クロロギ酸メチル（１８μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン（８３μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌し、この時点で、ＬＣ／ＭＳによって、出発物質は見られない。水（３０ｍＬ）を加え、０．５Ｍクエン酸を用い、混合物をｐＨ＜４になるまで酸性にした。残っている固体を減圧濾過によって集め、過剰の水で洗浄し、所望のピナコールエステルを収率１２％で得た（８．０ｍｇ）。
【０７８４】
次いで、得られたピナコールエステル（メチル  ２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルカルバメート）を、方法５を用いてアミド８６に変換し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２９０．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０７８５】
（実施例８２）
【０７８６】
【化２２２】
0005637982.tif 000280
ベンゾチアゾール８７を、方法３、次いで方法５を用い、対応する臭化アリールから２工程で調製し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２５４．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０７８７】
（実施例８３）
【０７８８】
【化２２３】
0005637982.tif 000281
ベンゾチアゾール８８を、方法３、次いで方法５を用い、対応する臭化アリールから２工程で調製し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。［Ｍ−Ｈ］−＝１９２．０ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０７８９】
（実施例８４）
【０７９０】
【化２２４】
0005637982.tif 000282
チアゾール８９を、方法３、次いで方法５を用い、対応する臭化アリールから２工程で調製し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２１８．１ｍ／ｚ。活性  Ｄ。
【０７９１】
（実施例８５）
【０７９２】
【化２２５】
0005637982.tif 000283
オキサゾール９０を、方法３、次いで方法５を用い、対応する臭化アリールから２工程で調製し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。［Ｍ−Ｈ］−＝１８８．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０７９３】
（実施例８６）
【０７９４】
【化２２６】
0005637982.tif 000284
【０７９５】
【化２２７】
0005637982.tif 000285
ピラゾール９２を、３−（４−ブロモフェニル）−１−フェニルピラゾール−４−プロピオン酸（１．００ｇ、２，６９ｍｍｏｌ）から、この遊離酸をトリメチルシリル−ジアゾメタン（ヘキサン中４．０当量）を用い、トルエン／メタノール  １：１（０．０５Ｍ）中、１時間かけてメチル化することから始めて５工程で調製し、その後、反応物を濃縮し、減圧下で乾燥した。次いで、この粗混合物をＴＨＦ（０．１５Ｍ）に再び溶解し、Ｎ２下、氷浴で０℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ（３．５当量、トルエン中１．０Ｍ）を滴下し、反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。次いで、反応物をメタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩の飽和溶液（１００ｍＬ）を加えた。１時間後、反応物を、過剰量の酢酸エチルおよび水を用いて分液漏斗に移し、その後、水層を酢酸エチルで洗浄した（７５ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（７５ｍＬ×２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、所望の生成物を粗油状物として定量的な収率で得た。
【０７９６】
次いで、粗アルコール（３４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒａｍｉｄｅ）（０．２０Ｍ）に再び溶解し、氷浴で０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（３．０当量）を滴下し、１０分間撹拌した後、ヨードメタン（２．０当量）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、過剰量の酢酸エチルおよび水を用い、分液漏斗に移し、その後、水層を酢酸エチルで洗浄した（７５ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（７５ｍＬ×２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、所望のエーテルを粗油状物として定量的な収率で得た。
【０７９７】
次いで、得られたメチルエーテルを、方法３、次いで方法５を用いて所望なピラゾール９２に変換し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３３５．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０７９８】
（実施例８７）
【０７９９】
【化２２８】
0005637982.tif 000286
（パートＡ）
【０８００】
【化２２９】
0005637982.tif 000287
０℃で、アルデヒド９３（１５）（１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、テトラヒドロフラン／メタノール  １：１（１４ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１３６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。２時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５→３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物（５００ｍｇ）を得た。
【０８０１】
（パートＢ）
【０８０２】
【化２３０】
0005637982.tif 000288
ベンジル型アルコール９４（１８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヨードメタン（１２８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、０℃で、水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量の６０％鉱物油分散物）で処理した。この混合物を２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物を水（１００ｍＬ）との間で分配し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１→５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物（１４３ｍｇ）を得た。得られた臭化アリールを方法１によってボロン酸９５に変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８５．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０８０３】
（実施例８８）
【０８０４】
【化２３１】
0005637982.tif 000289
ベンジルアルコール９６を、９４について記載したようにベンズアルデヒド−ボロン酸を還元することによって調製し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１→５％メタノール／ジクロロメタン）で精製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２５７．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０８０５】
（実施例８９）
【０８０６】
【化２３２】
0005637982.tif 000290
ベンジルエーテル９７を、９５について記載した手順にしたがって作成した。［Ｍ−Ｈ］−＝３６１．２ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０８０７】
（実施例９０）
【０８０８】
【化２３３】
0005637982.tif 000291
ブロモベンズアルデヒド９３（１５）（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチレングリコール（７１２ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ、７．０当量）と、トルエンスルホン酸（９ｍｇ、３ｍｏｌ％）とを、トルエン（３５ｍＬ）に溶解し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で、環流状態で２４時間加熱し、水を共沸によって除去した。冷却した後、混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配し、次いで、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた透明油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１→５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物（５３４ｍｇ）を得た。
【０８０９】
次いで、この純粋なアセタールを方法１によってボロン酸９８に変換した。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチした後、アセタールを完全に加水分解させるのに、混合物を１時間撹拌することが重要であった。［Ｍ−Ｈ］−＝２６９．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０８１０】
（実施例９１）
【０８１１】
【化２３４】
0005637982.tif 000292
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用い、ベンズアルデヒド−ボロン酸９８（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）およびピナコール（２６３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ベンゼン（１２ｍＬ）中、環流状態で５時間加熱し、水を共沸によって除去した。溶液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１→１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ピナコールエステル（４３６ｍｇ）を得た。
【０８１２】
この生成物のエステルおよびメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（５４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を、乾燥トルエン中、９０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）とに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して得た油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１→３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、透明油状物（収率７０％）を得た。このピナコールエステルを方法５によって開裂させ、ボロン酸１００を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３２５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０８１３】
（実施例９２）
【０８１４】
【化２３５】
0005637982.tif 000293
チエニル−不飽和エステルボロン酸１０１を、化合物１００についての条件と似た条件によって調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２１１．０ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０８１５】
（実施例９３）
【０８１６】
【化２３６】
0005637982.tif 000294
ブロモベンズアルデヒド９３（１５）（４２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（６９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、乾燥トルエン中、９０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）とに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して得た油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１→１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、透明油状物（収率５５％）を得た。
【０８１７】
この不飽和エステル（２７６ｍｇ、０．７６４、１．０当量）を、乾燥メタノール（１０ｍＬ）中、窒素雰囲気下、マグネシウム削り状（２７９ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１５当量）とともに、２３℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で濃縮して得た残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１→１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、飽和エステル（収率７０％）を得た。得られた臭化アリールを、方法３によってボロン酸ピナコールエステル１０２に変換し、得られたピナコールエステルを方法５によって開裂させた。［Ｍ−Ｈ］−＝３２７．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０８１８】
（実施例９４）
【０８１９】
【化２３７】
0005637982.tif 000295
化合物１００のピナコールエステル（４４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、テトラヒドロフラン／水  ３：１（８ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（７８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）とともに５０℃で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１→２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（収率６０％）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０８２０】
カルボン酸（１３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ−ＨＣｌ（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（１３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）、ジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液０．４ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、２．２当量）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）で処理した。この混合物を２３℃で１６時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル（それぞれ１００ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１→１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、所望のアミド（収率８４％）を得て、これを方法５によって開裂させ、アリールボロン酸１０３を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３３８．２ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０８２１】
（実施例９５）
【０８２２】
【化２３８】
0005637982.tif 000296
ベンズアルデヒドボロン酸９８（２４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、塩酸ヒドロキシルアミン（１９５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）および酢酸ナトリウム（２３０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）とともに、水（１０ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを１にして、白色沈殿を得て（１０４）、これを集め、水で洗浄した（収率６４％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２６６．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０８２３】
（実施例９６）
【０８２４】
【化２３９】
0005637982.tif 000297
４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルフェニルボロン酸（７２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、次いで、塩酸ヒドロキシルアミン（６２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。ｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨを用いて４に調節し、反応物を１６時間かけて６０℃まで加熱し、その後、ＬＣ／ＭＳ分析によって、所望の生成物のみであることが示された。さらなる水（５０ｍＬ）を加え、６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを＜２に調節する。得られた固体を減圧濾過によって単離し、過剰の水で洗浄し、減圧下で乾燥し、ベンゾアザボリン１０５  ５５ｍｇを収率７７％で得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２５２．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０８２５】
（実施例９７）
【０８２６】
【化２４０】
0005637982.tif 000298
４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を水／エタノール（１：１  ｖ／ｖ）２０ｍＬに溶解し、次いで、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（６２ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ＝７まで塩基性にし、室温で６時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析によれば、出発物質が残っていなかった。Ｎ２流を流しつつエタノールを除去し、１Ｎ  ＨＣｌ  １００ｍＬを加えた。析出した白色固体を減圧濾過を用いて集め、過剰な水で洗浄し、減圧下で乾燥し、ニトロン１０６  ５５ｍｇを収率３９％で得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３６０．２ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０８２７】
（実施例９８）
【０８２８】
【化２４１】
0005637982.tif 000299
２−ホルミル−４−フェネトキシフェニルボロン酸（１１１ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシエチルヒドラジン（３３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶解し、１２時間かけて５０℃まで加熱した。反応物を冷却し、Ｎ２流を流しつつ、エタノールが２ｍＬしか残らなくなるまで、溶媒を除去する。次いで、固体を完全に砕いてしまうまで１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、減圧濾過を用いて単離し、過剰の水で洗浄した。得られた固体を減圧下で一晩乾燥し、ベンゾジアゾボリン１０７  １０ｍｇを収率８％で得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３０９．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０８２９】
（実施例９９）
【０８３０】
【化２４２】
0005637982.tif 000300
ベンゾジアゾボリン１０８を、実施例９８と類似の手順を用い、但し、Ｎ−メチルヒドラジン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｈｙｄｒａｚｉｎｅ）を２−ヒドロキシエチルヒドラジンの代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２７９．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０８３１】
（実施例１００）
【０８３２】
【化２４３】
0005637982.tif 000301
ベンゾジアゾボリン１０９を、実施例９８と類似の手順を用い、Ｎ−ベンジルヒドラジンを２−ヒドロキシエチルヒドラジンの代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３４１．２ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０８３３】
（実施例１０１）
【０８３４】
【化２４４】
0005637982.tif 000302
４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルフェニルボロン酸（７８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍＬに溶解する。Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン（４１μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌する。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによって出発物質は見られない。Ｎ２流を流して溶媒を蒸発させる。得られた固体を、２％酢酸水溶液（５０ｍＬ）に再び懸濁させる。生成する固体を減圧濾過を用いて単離し、過剰な水で洗浄し、減圧下で乾燥し、アミン１１０  ９３ｍｇを収率８５％で得る。［Ｍ−Ｈ］−＝３６０．２ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０８３５】
（実施例１０２）
【０８３６】
【化２４５】
0005637982.tif 000303
アミン１１１を、実施例１０１と類似の手順を用い、但し、ベンジルアミンをＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミンの代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３６４．２ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０８３７】
（実施例１０３）
【０８３８】
【化２４６】
0005637982.tif 000304
（Ｅ）−３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリル酸（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、ベンジルアミン（３３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（５９ｕＬ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、その後、過剰量のジクロロメタンを用いて分液漏斗に移し、０．５Ｍクエン酸で洗浄し（７５ｍＬ×２回）、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（７５ｍＬ×２回）。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望のケトアミドを白色固体として収率９４％で得て（１００ｍｇ）、これを以下の工程で直接使用した。
【０８３９】
次いで、得られたピナコールエステル（（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド）を、方法５を用いてアミド１１２に変換し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８０．１ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０８４０】
（実施例１０４）
【０８４１】
【化２４７】
0005637982.tif 000305
アミド１１３を、実施例１０３と類似の手順を用い、但し、Ｎ−Ｂｏｃ−ｍ−フェニレンジアミンをベンジルアミンの代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３８１．２ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０８４２】
（実施例１０５）
【０８４３】
【化２４８】
0005637982.tif 000306
アミド１１４を、実施例１０３と類似の手順を用い、但し、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミンをベンジルアミンの代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２９４．１ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０８４４】
（実施例１０６）
【０８４５】
【化２４９】
0005637982.tif 000307
４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（６２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶解した。反応物を室温で１４時間撹拌した。次いで、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）に加え、固体を砕き、減圧濾過によって集め、過剰な水で洗浄し、減圧下で一晩乾燥させた後、ベンジルオキシイミン１１５  ９２ｍｇを得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３６０．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０８４６】
（実施例１０７）
【０８４７】
【化２５０】
0005637982.tif 000308
２−ホルミルフェニルボロン酸（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−フェニルプロピオン酸ヒドラジド（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶解した。反応物を１４時間かけて５０℃まで加熱し、その後、ＬＣ／ＭＳ分析によれば、出発物質は存在しなかった。反応物を冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌ  １００ｍＬを反応物に加え、砕いた固体を減圧濾過によって集め、過剰な水で洗浄した。固体を減圧下で一晩乾燥し、アシルヒドラゾン１１６  ２００ｍｇを白色固体として収率６８％で得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２９５．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０８４８】
（実施例１０８）
【０８４９】
【化２５１】
0005637982.tif 000309
アシルヒドラゾン１１７を、実施例１０７と類似の手順を用い、但し、Ｎ−Ｂｏｃグリシンヒドラジドを３−フェニルプロピオン酸ヒドラジドの代わりに用い、２−ホルミル−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸を２−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝４２６．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０８５０】
（実施例１０９）
【０８５１】
【化２５２】
0005637982.tif 000310
アシルヒドラゾン１１７（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌで飽和した酢酸エチル１０ｍＬに懸濁させる。反応物を３０分間撹拌する。次いで、Ｎ２流を流して１．５時間溶媒を除する。得られた油状物を、固体が生成するまでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで微粉化し、これを濾過し、過剰量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、アシルヒドラゾン１１８  ３５ｍｇを塩酸塩として収率７０％で得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３２６．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０８５２】
（実施例１１０）
【０８５３】
【化２５３】
0005637982.tif 000311
アシルヒドラゾン１１９を、実施例１０７と類似の手順を用い、但し、３−マレイミドプロピオン酸ヒドラジドを３−フェニルプロピオン酸ヒドラジドの代わりに用い、２−ホルミル−４−フェネトキシフェニルボロン酸を２−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝４３４．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０８５４】
（実施例１１１）
【０８５５】
【化２５４】
0005637982.tif 000312
アシルヒドラゾン１２０を、実施例１０７と類似の手順を用い、但し、酢酸ヒドラジドを３−フェニルプロピオン酸ヒドラジドの代わりに用い、２−ホルミル−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸を２−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３２５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０８５６】
（実施例１１２）
【０８５７】
【化２５５】
0005637982.tif 000313
アシルヒドラゾン１２１を、実施例１０７と類似の手順を用い、但し、フェニル酢酸ヒドラジドを３−フェニルプロピオン酸ヒドラジドの代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８１．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０８５８】
（実施例１１３）
【０８５９】
【化２５６】
0005637982.tif 000314
アシルヒドラゾン１２２を、実施例１０７と類似の手順を用い、但し、インドール−３−酢酸ヒドラジドを３−フェニルプロピオン酸ヒドラジドの代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３２０．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０８６０】
（実施例１１４）
【０８６１】
【化２５７】
0005637982.tif 000315
アシルヒドラゾン１２３を、実施例１０７と類似の手順を用い、但し、（２−メチル−チアゾール−４−イル）酢酸ヒドラジドを３−フェニルプロピオン酸ヒドラジドの代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３０２．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０８６２】
（実施例１１５）
【０８６３】
【化２５８】
0005637982.tif 000316
アシルヒドラゾン１２４を、実施例１０７と類似の手順を用い、但し、フェニル酢酸ヒドラジドを３−フェニルプロピオン酸ヒドラジドの代わりに用い、２−ホルミル−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸を２−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３８７．２ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０８６４】
（実施例１１６）
【０８６５】
【化２５９】
0005637982.tif 000317
アシルヒドラゾン１２５を、実施例１０７と類似の手順を用い、但し、２−ピコリニルヒドラジドを３−フェニルプロピオン酸ヒドラジドの代わりに用い、２−ホルミル−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸を２−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３７４．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０８６６】
（実施例１１７）
【０８６７】
【化２６０】
0005637982.tif 000318
４−エチニルベンゼンボロン酸（４２ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンジルアジド（３８．５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１．０当量）、硫酸銅（０．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）、アスコルビン酸ナトリウム（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、ｔｅｒｔ−ブタノール／水  ２：１（３ｍＬ）中、２３℃で１４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分配し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した際の残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１→３０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、白色固体（収率７０％）を得た。［２Ｍ−Ｈ２Ｏ］−＝５３９．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０８６８】
（実施例１１８）
【０８６９】
【化２６１】
0005637982.tif 000319
化合物１２７を実施例１１７に記載した方法によって調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３４６．１．１ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０８７０】
（実施例１１９）
【０８７１】
【化２６２】
0005637982.tif 000320
化合物１２８を実施例１１７に記載した方法によって調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３０８．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０８７２】
（実施例１２０）
【０８７３】
【化２６３】
0005637982.tif 000321
化合物１２９を実施例１１７に記載した方法によって調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２９２．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０８７４】
（実施例１２１）
【０８７５】
【化２６４】
0005637982.tif 000322
４−エチニルベンゼンボロン酸（１８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．４５当量）、フェニルアジド（１００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、銅粉末（０．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）、アスコルビン酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、ｔｅｒｔ−ブタノール／水  １：１（６ｍＬ）中、２３℃で１４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分配し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した際の残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１→１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、１３０を白色固体として得た（収率３０％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２６４．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０８７６】
（実施例１２２）
【０８７７】
【化２６５】
0005637982.tif 000323
４−ブロモメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ６ｍＬ溶液を、ナトリウムアジド（１６４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５当量）とともに６０℃で２４時間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。
【０８７８】
次いで、濃縮して得られた透明油状物をフェニルアセチレン（６２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、硫酸銅（１ｍｇ、１ｍｏｌ％）、アスコルビン酸ナトリウム（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）とともに、ｔｅｒｔ−ブタノール／水  ２：１（６ｍＬ）中、２３℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して得た残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５→６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ピナコールエステルを透明油状物として得た。得られたピナコールエステルを方法５によって開裂させた。［Ｍ−Ｈ］−＝２７８．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０８７９】
（実施例１２３）
【０８８０】
【化２６６】
0005637982.tif 000324
（パートＡ）
【０８８１】
【化２６７】
0005637982.tif 000325
フレームドライしたフラスコにゴムセプタムを取り付け、これに４−ブロモ−３−フルオロヨードベンゼン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。アルゴン雰囲気下、固体を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（１．１５ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ、２．５当量）およびトリメチルシリルアセチレン（４９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物を２３℃で４時間撹拌すると、橙色から黒色に変化し、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、（２５ｍＬ）硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して得た残渣をメタノール（１５ｍＬ）中で保存し、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ、３．０当量）とともに１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配し、有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、アセチレン１３２を淡黄色固体として得た（収率６０％）。
【０８８２】
（パートＢ）
【０８８３】
【化２６８】
0005637982.tif 000326
４−ブロモ−３−フルオロフェニルアセチレン（１３２）（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、銅粉末（１２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、硫酸銅（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、アスコルビン酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を、ｔｅｒｔ−ブタノール／水  ２：１（６ｍＬ）中、２３℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して得た残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５→６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、トリアゾール１３３を白色固体として得た（３５ｍｇ）。
【０８８４】
（パートＣ）
【０８８５】
【化２６９】
0005637982.tif 000327
臭化アリール１３３を方法１によってアリールボロン酸１３４に変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８２．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０８８６】
（実施例１２４）
【０８８７】
【化２７０】
0005637982.tif 000328
（パートＡ）
【０８８８】
【化２７１】
0005637982.tif 000329
４−ブロモ−３−フルオロフェニルアセチレン（９００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびベンジルアジド（６００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を水（１５ｍＬ）に懸濁させ、密閉管中、１２０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。１，５−トリアゾール１３５（収率１０％）を４０％酢酸エチル／ヘキサンから析出させ、母液をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５→６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後に１，４−トリアゾール１３６（収率２５％）を単離した。
【０８８９】
（パートＢ）
１，４異性体１３６を、方法４および方法５によってボロン酸１３７に変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝２９６．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０８９０】
（実施例１２５）
【０８９１】
【化２７２】
0005637982.tif 000330
方法１によって、１，５−トリアゾール−アリールブロミド１３５をアリールボロン酸１３８に変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝２９６．１ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０８９２】
（実施例１２６）
【０８９３】
【化２７３】
0005637982.tif 000331
（パートＡ）
【０８９４】
【化２７４】
0005637982.tif 000332
４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＣＨ３−ＣＮ  ２５ｍＬに溶解し、０℃まで冷却した。撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＯ（１．０４ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を５分かけて滴下し、次いで、トリメチルシリルアジド（０．６７ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。得られた淡黄色溶液を２３℃で１．５時間撹拌した。次いで、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、黄色油状物を得て、精製することなく使用した。
【０８９５】
粗アジド（４９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびフェニルアセチレン（２３１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を水（１５ｍＬ）に懸濁し、密閉管中、１２０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。１，５−トリアゾール１４０（収率２５％）を４０％酢酸エチル／ヘキサンから析出させ、母液をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した後、１，４−トリアゾール１３９（収率４５％）を単離した。
【０８９６】
（パートＢ）
方法４によって、１，４−位置異性体１４１をアリールボロン酸に変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８２．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０８９７】
（実施例１２７）
【０８９８】
【化２７５】
0005637982.tif 000333
方法１によって、１，５−トリアゾール−アリールブロミド１４２をアリールボロン酸に変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８２．１ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０８９９】
（実施例１２８）
【０９００】
【化２７６】
0005637982.tif 000334
１，４−トリアゾール１４３を、実施例１２６に記載の手順にしたがって調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６４．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９０１】
（実施例１２９）
【０９０２】
【化２７７】
0005637982.tif 000335
１，５−トリアゾール１４４を、実施例１２７に記載の手順にしたがって調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６４．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０９０３】
（実施例１３０）
【０９０４】
【化２７８】
0005637982.tif 000336
（パートＡ）
【０９０５】
【化２７９】
0005637982.tif 000337
フラスコに、ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（３：１、２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンジルアルデヒド（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、ヒドロキシルアミン水溶液（０．６７ｇ、水２ｍＬ中１．３当量）を一度に加えた。６Ｎ  ＫＯＨを用いてｐＨを９まで調節し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって、アルデヒドが消失した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９３ｇ、２当量）を加え、濃ＨＣｌで溶液のｐＨが２〜３になるまで酸性にした。溶液を一晩撹拌した。溶液に２Ｎ  ＫＯＨを加え、ｐＨが１１になるまで塩基性にし、ＤＣＭで抽出し（５０ｍＬ×３回）、乾燥し、減圧下で濃縮し、オフホワイト色固体のヒドロキシルアミン１４５（１．４ｇ）を得た。
【０９０６】
（パートＢ）
【０９０７】
【化２８０】
0005637982.tif 000338
１４５（５００ｍｇ、１．０当量）、１４６（８２０ｍｇ、３当量）、１４７（４００ｍｇ、１．５当量）、４Ａモレキュラーシーブ１ｇの混合物を、１，２−ジクロロエタン５ｍＬ中、環流状態で１４時間加熱した。ＴＬＣ分析によって、出発物質が残っていないことが示された。混合物を室温まで冷却し、濾過してモレキュラーシーブを除去し、酢酸エチルで固体を洗浄した。有機混合物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中、０〜３０％酢酸エチル）で精製し、イソオキサゾリジンを黄色油状物として得た（４７０ｍｇ）。ボロン酸１４８への変換は、方法３および５によって達成された。［Ｍ−Ｈ］−＝３７２．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０９０８】
（実施例１３１）
【０９０９】
【化２８１】
0005637982.tif 000339
（８−ブロモ−１−ナフチル）メタノール１４９（２１０ｍｇ、１．０当量）、フェノール１５０（１３０ｍｇ、１．３当量）、トリフェニルホスフィン（４６５ｍｇ、２．０当量）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、２．０当量）をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、窒素下で０℃まで冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３４ｍＬ、２．０当量）を滴下し、混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、ヘキサン中、０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、カップリングした生成物１００ｍｇを得た。ボロン酸１５１への変換は、方法１によって達成された。［Ｍ−Ｈ］−＝２９５．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０９１０】
（実施例１３２）
【０９１１】
【化２８２】
0005637982.tif 000340
方法１２によって、１５２および１５３から化合物１５２を合成した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６６．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９１２】
（実施例１３３）
【０９１３】
【化２８３】
0005637982.tif 000341
方法１２によって、１５２および１５５から化合物１５６を合成した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６４．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９１４】
（実施例１３４）
【０９１５】
【化２８４】
0005637982.tif 000342
方法１２によって、１５７および１５８から化合物１５９を合成した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６６．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９１６】
（実施例１３５）
【０９１７】
【化２８５】
0005637982.tif 000343
方法１２によって、フェニルアセチレンおよび１５７から化合物１６０を合成した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６４．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９１８】
（実施例１３６）
【０９１９】
【化２８６】
0005637982.tif 000344
方法１２によって、１−ヘプテンおよび１５７から化合物１６１を合成した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６０．２ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９２０】
（実施例１３７）
【０９２１】
【化２８７】
0005637982.tif 000345
方法１２によって、２−メチル−１−ヘプテンおよび１５７から化合物１６２を合成した。［Ｍ−Ｈ］−＝２７４．２ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９２２】
（実施例１３８）
【０９２３】
【化２８８】
0005637982.tif 000346
方法１２によって、β−プロピルスチレンおよび１５７から化合物１６３を合成した。［Ｍ−Ｈ］−＝３０８．２ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０９２４】
（実施例１３９）
【０９２５】
【化２８９】
0005637982.tif 000347
方法１２によって、２−ペンチル−１−ヘキセンおよび１５７から化合物１６４を合成した。［Ｍ−Ｈ］−＝３３０．２ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０９２６】
（実施例１４０）
【０９２７】
【化２９０】
0005637982.tif 000348
方法１２によって、３−ビニルピリジンおよび１５７から化合物１６５を合成した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６７．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０９２８】
（実施例１４１）
【０９２９】
【化２９１】
0005637982.tif 000349
方法１２によって、３−ピリジルアセチレンおよび１５７から化合物１６６を合成した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９３０】
（実施例１４２）
【０９３１】
【化２９２】
0005637982.tif 000350
化合物１６７を、方法１２によって、２−ブロモベンズアルデヒドおよび１−ペンテンから、次いで、方法５および３から合成した。［Ｍ−Ｈ］−＝２３２．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０９３２】
（実施例１４３）
【０９３３】
【化２９３】
0005637982.tif 000351
化合物１６８を、方法１２によって、２−ブロモベンズアルデヒドおよび１−ペンチンから、次いで、方法５および３から合成した。［Ｍ−Ｈ］−＝２３０．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【０９３４】
（実施例１４４）
【０９３５】
【化２９４】
0005637982.tif 000352
１，３−ジヒドロキシプロパン１７０（３４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド１６９（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ、０．２５当量）の混合物を、トルエン（３０ｍＬ）中、水を除去するために取り付けたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて２４時間環流させた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラム（ヘキサン中、５〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、主要な異性体１７１（２１０ｍｇ）と、少ない方の異性体１７２（７０ｍｇ）とを得た。化合物１７３を方法１にしたがって１７１から合成した。［Ｍ−Ｈ］−＝３０１．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９３６】
（実施例１４５）
【０９３７】
【化２９５】
0005637982.tif 000353
化合物１７４を、方法１にしたがって１７２から合成した。［Ｍ−Ｈ］−＝３０１．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９３８】
（実施例１４６）
【０９３９】
【化２９６】
0005637982.tif 000354
化合物１７５を、実施例１４５に記載の方法によって、４−ブロモベンズアルデヒドから合成した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８３．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９４０】
（実施例１４７）
【０９４１】
【化２９７】
0005637982.tif 000355
（工程Ａ）
【０９４２】
【化２９８】
0005637982.tif 000356
ジオール１７６（５４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−ブロモベンズアルデヒド（７９５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、トルエン（６ｍＬ）中、砕いたモレキュラーシーブ１．２ｇを加えた。この混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３  １０ｍＬを加えた。この混合物をセライト濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルカラム（ヘキサン、次いでヘキサン中５〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｒａｎｓ生成物１７７  ５９０ｍｇと、ｃｉｓ生成物１７８  ５４０ｍｇとを得た。
【０９４３】
（工程Ｂ）
方法１によって、１７７から化合物１７９を合成した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６９．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９４４】
（実施例１４８）
【０９４５】
【化２９９】
0005637982.tif 000357
方法１によって、１７８から化合物１８０を合成した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６９．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９４６】
（実施例１４９）
【０９４７】
【化３００】
0005637982.tif 000358
実施例１４７に記載した方法によって、ボロン酸１８１を調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６９．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９４８】
（実施例１５０）
【０９４９】
【化３０１】
0005637982.tif 000359
実施例１４８に記載した方法によって、ボロン酸１８２を調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６９．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９５０】
（実施例１５１）
【０９５１】
【化３０２】
0005637982.tif 000360
プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（１４０ｍｇ、１．１当量）をＴＨＦ３ｍＬに懸濁させ、窒素下、この懸濁物に、２．５Ｍ  ＢｕＬｉヘキサン溶液０．１６ｍＬを０℃で加えた。１５分後、この赤色溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ  １ｍＬ中のベンズアルデヒド９３（１００ｍｇ、１当量）で処理した。さらに１５分後、この溶液を１時間かけて室温までゆっくりと加温し、水（２ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を加え、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて抽出操作を行った。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、精製し、所望の生成物であるオレフィンを、１：３のｔｒａｎｓ：ｃｉｓ混合物として得た。混合物をトルエン２ｍＬに溶解し、ＡＩＢＮ（５ｍｇ）およびＰｈＳＨ（５μｌ）を加えた。溶液を２時間かけて８０℃まで加熱し、室温まで冷却し、短いシリカゲルカラムで濾過した。ヘキサンを用いて生成物を流し出し、溶液を合わせて濃縮し、臭化アリールを単一のｔｒａｎｓ異性体として得た。臭化アリールを方法１によってボロン酸１８３に変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝２９５．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０９５２】
（実施例１５２）
【０９５３】
【化３０３】
0005637982.tif 000361
化合物１８４は、実施例１５１に記載した方法によって、３−フェニルプロピルトリフェニルホスホニウムブロミドをプロピルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりに用いた。［Ｍ−Ｈ］−＝３７１．２ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【０９５４】
（実施例１５３）
【０９５５】
【化３０４】
0005637982.tif 000362
６−ブロモ−２−ナフトール（２．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン（１．７ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＮａＯＨ（７５０ｍｇ、１９ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮＭＰ（１５ｍＬ）中で合わせ、マイクロ波で、２２０℃で１５分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥへと抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカクロマトグラフィー（１→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、６−ブロモナフタレン−２−（２−ピリジル）エーテルを白色固体として３．３１ｇ得た。この物質を、方法３によって６−ピナコールボロネートに変換し、方法５によってボロネートに変換し、化合物１８５を白色固体として得た（１．１１ｇ、３８％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２６４．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９５６】
（実施例１５４）
【０９５７】
【化３０５】
0005637982.tif 000363
６−ヒドロキシナフタレン−２−ボロン酸（１．５ｇ、８ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（７５ｍＬ）に溶解し、ピナコール（９４３ｍｇ、８ｍｍｏｌ）とともに１時間撹拌し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗ピナコールエステルを得て、これをさらに精製することなく使用した。この粗エステル（２２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、４．５当量）、クロロピラジン（２１５ｕＬ、２．４ｍｍｏｌ、３当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波で、１６０℃で１５分間加熱した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃへと抽出し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（４→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ピナコールエステルを黄色油状物として得た。これを方法５によって脱保護してボロン酸にし、１８６を黄色がかった固体として得た（１７２ｍｇ、７９％）。ｒｐ−ｈｐｌｃによって純度約９０％［Ｍ−Ｈ］−＝２６５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９５８】
（実施例１５５）
【０９５９】
【化３０６】
0005637982.tif 000364
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、方法１１、３、５によって、白色固体として化合物１８７に変換した（１．３１ｇ、４７％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２６４．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９６０】
（実施例１５６）
【０９６１】
【化３０７】
0005637982.tif 000365
７−ブロモ−２−クロロキノリン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、方法１１、３、５によって、白色固体として化合物１８８に変換した（１１３ｇ、４１％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２６４．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９６２】
（実施例１５７）
【０９６３】
【化３０８】
0005637982.tif 000366
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェノール（３３０ｕＬ、３．当量）を、方法１１、３、５によって、白色固体として化合物１８９に変換した（１４１ｍｇ、４６％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２９４．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９６４】
（実施例１５８）
【０９６５】
【化３０９】
0005637982.tif 000367
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２３０ｍｇ、２．０当量）をシクロペンタノール（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波によって、１５０℃で３０分間加熱した。水からＭＴＢＥへと抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗エーテルを得た。これを方法３および５の方法によって、黄色ワックス状固体として化合物１９０に変換した。（６６ｍｇ、２５％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２５６．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９６６】
（実施例１５９）
【０９６７】
【化３１０】
0005637982.tif 000368
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２３０ｍｇ、２．０当量）をｎ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波によって、１５０℃で３０分間加熱した。水からＭＴＢＥへと抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗エーテルを得た。これを方法３および５の方法によって、化合物１９１に変換した。（７４ｍｇ、２９％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２４４．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９６８】
（実施例１６０）
【０９６９】
【化３１１】
0005637982.tif 000369
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２３０ｍｇ、２．０当量）をシクロヘキサノール（３ｍＬ）に溶解し、１２０℃で１６時間加熱した。水からＭＴＢＥへと抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗エーテルを得た。これを方法３および５の方法によって、化合物１９２に変換した。（１５６ｍｇ、５７％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２７０．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０９７０】
（実施例１６１）
【０９７１】
【化３１２】
0005637982.tif 000370
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４０ｍｇ、２．０当量）をＢｎＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、１２０℃で１６時間加熱した。水からＭＴＢＥへと抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗エーテルを得た。これを方法３および５の方法によって、化合物１９３に変換した。（４０ｍｇ、１８％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２７８．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９７２】
（実施例１６２）
【０９７３】
【化３１３】
0005637982.tif 000371
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）フェノール（３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、方法１１、３、５によって、化合物１９４に変換した（１４０ｍｇ、４４％）。［Ｍ−Ｈ］−＝３０７．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９７４】
（実施例１６３）
【０９７５】
【化３１４】
0005637982.tif 000372
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−ニトロフェノール（３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、方法１１、３、５によって、化合物１９５に変換した（８３ｍｇ、２６％）。［Ｍ−Ｈ］−＝３０９．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９７６】
（実施例１６４）
【０９７７】
【化３１５】
0005637982.tif 000373
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−クロロフェノール（３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、方法１１、３、５によって、化合物１９６に変換した（１３２ｍｇ、４３％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２９８．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９７８】
（実施例１６５）
【０９７９】
【化３１６】
0005637982.tif 000374
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−クロロフェノール（３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、方法１１、３、５によって、化合物１９７に変換した（９３ｍｇ、３０％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２９８．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９８０】
（実施例１６６）
【０９８１】
【化３１７】
0005637982.tif 000375
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−シアノフェノール（３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、方法１１、３、５によって、化合物１９８に変換した（４６ｍｇ、１５％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２８９．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９８２】
（実施例１６７）
【０９８３】
【化３１８】
0005637982.tif 000376
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびカテコール（３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、方法１１、３、５によって、化合物１９９に変換した（７８ｍｇ、２８％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２８０．２ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９８４】
（実施例１６８）
【０９８５】
【化３１９】
0005637982.tif 000377
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびグアヤコール（３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、方法１１、３、５によって、化合物２００に変換した（１５９ｍｇ、６１％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２９４．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９８６】
（実施例１６９）
【０９８７】
【化３２０】
0005637982.tif 000378
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−クロロフェノール（３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、方法１１、３、５によって、化合物２０１に変換した（６３ｍｇ、２１％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２９８．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９８８】
（実施例１７０）
【０９８９】
【化３２１】
0005637982.tif 000379
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および２５％メタノール性ＮａＯＭｅ（２ｍＬ）を５０℃で１６時間加熱した。水からＥｔＯＡｃへと抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗エーテルを得た。これを方法３および５の方法によって、化合物２０２に変換した（１１０ｍｇ、６６％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２０２．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０９９０】
（実施例１７１）
【０９９１】
【化３２２】
0005637982.tif 000380
エトキシキノリン２０３を実施例１７０の方法によって調製した。（１１０ｍｇ、６６％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２１５．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０９９２】
（実施例１７２）
【０９９３】
【化３２３】
0005637982.tif 000381
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルベンジルアミン（２ｍＬ）を１２０℃で１６時間加熱した。２Ｍ  ＮａＯＨからＤＣＭへと抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗２−アミノキノリンを得た。これを方法３および５の方法によって、化合物２０４に変換した（１１０ｍｇ、４６％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２９１．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９９４】
（実施例１７３）
【０９９５】
【化３２４】
0005637982.tif 000382
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルアニリン（２ｍＬ）を１２０℃で１６時間加熱した。２Ｍ  ＮａＯＨからＤＣＭへと抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗２−アミノキノリンを得た。これを方法３および５の方法によって、化合物２０５に変換した（８８ｍｇ、３１％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２７７．０ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【０９９６】
（実施例１７４）
【０９９７】
【化３２５】
0005637982.tif 000383
６−ブロモ−２−クロロキノリン（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびアニリン（８ｍＬ）を１００℃で１６時間加熱した。ＭＴＢＥを用いてシリカゲル栓を通すことによって、いくらか暗色が除去された。溶出液をヘキサンに取り、水で洗浄し、濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）とともに振り混ぜ、ベージュ色固体を得て、これを濾過によって集め、水で洗浄した。この物質を方法３および５の方法によって、化合物２０６に変換した（６４７ｍｇ、６０％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２６３．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【０９９８】
（実施例１７５）
【０９９９】
【化３２６】
0005637982.tif 000384
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロキノリン（２ｍＬ）を１２０℃で１６時間加熱した。この物質をＤＣＭ（２０ｍＬ）に取り、ＮＥｔ３（６ｍＬ）およびＡｃ２Ｏ（３ｍＬ）で２時間処理し、次いで、０．１Ｍ  ＮａＯＨからＤＣＭへと抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗残渣を得て、これを方法３および５によって化合物２０７に変換した（１５１ｍｇ、４８％）。［Ｍ−Ｈ］−＝３０３．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１０００】
（実施例１７６）
【１００１】
【化３２７】
0005637982.tif 000385
６−ヒドロキシナフタレン−２−ボロン酸（１．５ｇ、８ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（７５ｍＬ）に溶解し、ピナコール（９４３ｍｇ、８ｍｍｏｌ）とともに１時間撹拌し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗ピナコールエステルを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【１００２】
この粗エステル（２２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、４．５当量）、２−ブロモ−ピリミジン（３９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波で、１６０℃で１５分間加熱した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃへと抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（４→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ピナコールエステルを黄色油状物として得た。これを方法５によって脱保護して遊離ボロン酸にし、２０８を得た（５４ｍｇ、２５％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２６５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１００３】
（実施例１７７）
【１００４】
【化３２８】
0005637982.tif 000386
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシピリジン（３ｍｍｏｌ、３．当量）を、方法１１、３、５によって、化合物２０９に変換した（６９ｍｇ、２６％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２６５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１００５】
（実施例１７８）
【１００６】
【化３２９】
0005637982.tif 000387
４−ブロモアニリン（９．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）をＰｈＭｅ（１００ｍＬ）およびピリジン（８．５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、２．０当量）に溶かした溶液を氷浴で冷却し、塩化プロピオニル（５．５ｍＬ、６３ｍｍｏｌ、１．２当量）でゆっくりと処理した。２時間後、反応混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌに加え、ＥｔＯＡｃへと抽出した。濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＨ／水から再結晶させ、Ｎ−プロピオニル−４−ブロモアニリンを得た（１０．６４ｇ、８９％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２７８．１ｍ／ｚ。
【１００７】
オキシ塩化リン（３ｍＬ、過剰）をＤＭＦ（６５０ｕＬ、８．７ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、溶液を周囲温度に戻した。Ｎ−プロピオニル−４−ブロモアニリン（１．３２ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を８５℃で４時間加熱した。熱い混合物を氷（１００ｇ）に注ぎ、融解するまで撹拌し、固体を濾過によって集めた。水で洗浄し、減圧下で乾燥し、透明な６−ブロモ−２−クロロ−３−メチルキノリンを得た（９１４ｍｇ、６１％）。この中間体（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびフェノール（３ｍｍｏｌ、３．当量）を、方法１１、３、５によって、化合物２１０に変換した（１１８ｍｇ、４２％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２７８．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１００８】
（実施例１７９）
【１００９】
【化３３０】
0005637982.tif 000388
２−キノキサリノール（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）および硫酸銀（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ、０．５当量）を、硫酸（２０ｍＬ）中、臭素（１．０３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。周囲温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を四塩化炭素（５０ｍＬ）で希釈し、５０℃まで加熱し、濾過した。濾液を氷に注ぎ、固体を濾過によって集め、ＨＯＡｃから再結晶させ、６−ブロモ−２−キノキサリノールを得た（１．８ｇ、４０％）。
【１０１０】
６−ブロモ−２−キノキサリノール（６３１ｍｇ）を、ＰＯＣｌ３（６．３ｍＬ）中、２時間環流させ、次いで、氷に注いだ。この溶液にＮＨ４ＯＨを加えることによって、ｐＨが７になるまで中和し、得られた固体を濾過によって集めた。水で洗浄し、減圧下で乾燥し、６−ブロモ−２−クロロキノキサリンを得た（６２７ｍｇ、９２％）。
【１０１１】
この中間体（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびフェノール（３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、方法１１、３、５によって、化合物２１１に変換した（４．４ｍｇ、２％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２６５．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１０１２】
（実施例１８０）
【１０１３】
【化３３１】
0005637982.tif 000389
４−ブロモ−２−メチルアニリン（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＰｈＭｅ（２５ｍＬ）中、アセト酢酸エチル（１．３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、１８時間環流させた。冷却すると、Ｎ−アセトアセチル−４−ブロモ−２−メチルアニリン（１．５９ｇ、６０％）の沈殿が生成し、これを濾過によって集め、さらに精製することなく使用した。
【１０１４】
このアセトアセトアミド（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を硫酸（５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で２時間加熱した。この熱い溶液を氷（１００ｇ）に注ぎ、白色固体を得て、これを濾過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、６−ブロモ−４，８−ジメチル−２−キノロンを得た（４１８ｍｇ、４５％）。
【１０１５】
このキノロン（４１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中、２時間環流させ、次いで、氷に注いだ。この溶液にＮＨ４ＯＨを加えることによってｐＨが７になるまで中和し、得られた固体を濾過によって集めた。水で洗浄し、減圧下で乾燥し、６−ブロモ−２−クロロ−４，８−ジメチル−キノリンを得た（４０７ｍｇ、９３％）。
【１０１６】
この中間体（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびフェノール（３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、方法１１、３、５によって、化合物２１２に変換した（１４１ｍｇ、６５％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２９２．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１０１７】
（実施例１８１）
【１０１８】
【化３３２】
0005637982.tif 000390
化合物２１３を、化合物２１２と類似した様式で、４−ブロモアニリンを４−ブロモ−２−メチルアニリンの代わりに用いて製造した。収量１３１ｍｇ。［Ｍ−Ｈ］−＝２７８．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１０１９】
（実施例１８２）
【１０２０】
【化３３３】
0005637982.tif 000391
６−ブロモベンゾチアゾリン−２−オン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）溶液を１８時間環流させ、次いで、氷に注いだ。この溶液にＮＨ４ＯＨを加えることによってｐＨが９になるまで中和し、得られた固体を濾過によって集めた。水で洗浄し、減圧下で乾燥し、６−ブロモ−２−クロロベンゾチアゾール（４５０ｍｇ、８３％）を得た。
【１０２１】
この中間体（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびフェノール（３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、方法１１、３、５によって、化合物２１４に変換した（２５ｍｇ、１２％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２７０．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１０２２】
（実施例１８３）
【１０２３】
【化３３４】
0005637982.tif 000392
６−ブロモ−２−クロロキノリン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシピリジン（３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、方法１１、３、５によって、化合物２１５に変換した（３５ｍｇ、７％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２６５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１０２４】
（実施例１８４）
【１０２５】
【化３３５】
0005637982.tif 000393
６−ヒドロキシナフタレン−２−ボロン酸（１．５ｇ、８ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（７５ｍＬ）に溶解し、ピナコール（９４３ｍｇ、８ｍｍｏｌ）とともに１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗ピナコールエステルを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【１０２６】
フェニルボロン酸（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）をＰｈＭｅとともに２回蒸発させ、酸無水物を得た。これを粗６−ヒドロキシナフタレン−２−ボロン酸ピナコールエステル（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、ＮＥｔ３（４００  ｕＬ、３ｍｍｏｌ、５当量）、酢酸銅（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．９５当量）で処理し、周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を、０．１Ｍ  ＮａＯＨからＤＣＭへと抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→２％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、６−フェノキシナフタレン−２−ボロン酸ピナコールエステルを得て、これを方法５によって脱保護し、化合物２１６を得た（５４ｍｇ、３７％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２６３．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１０２７】
（実施例１８５）
【１０２８】
【化３３６】
0005637982.tif 000394
対応するピナコールエステル（２２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、方法５にしたがって開裂させ、化合物２１７を得た（１７ｍｇ、定量的）。［Ｍ−Ｈ］−＝２５１．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１０２９】
（実施例１８６）
【１０３０】
【化３３７】
0005637982.tif 000395
対応する臭化物（２５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、方法２にしたがって反応させ、化合物２１８を得た（３７ｍｇ、１７％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２１４．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１０３１】
（実施例１８７）
【１０３２】
【化３３８】
0005637982.tif 000396
対応する臭化物（３３６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、方法３および５によって化合物２１９に変換した（７７ｍｇ、２６％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２７３．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１０３３】
（実施例１８８）
【１０３４】
【化３３９】
0005637982.tif 000397
対応するピナコールエステル（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、方法５にしたがって開裂させ、化合物２２０を得た（８９ｍｇ、６６％）。［Ｍ−Ｈ］−＝１８１．１ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【１０３５】
（実施例１８９）
【１０３６】
【化３４０】
0005637982.tif 000398
６−ブロモキナルジン（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（６ｍＬ）中、ＮＢＳ（７５０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、０．９５当量）および過酸化ベンゾイル結晶数個で処理し、２時間環流させた。熱い溶液を濾過し、濾液を冷却し、得られた結晶を濾過によって集め、さらに精製することなく使用した。
【１０３７】
フェノール（６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮＭＰ溶液を、６０％ＮａＨ分散物（２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．０当量）および前の工程で製造したジブロモキナルジン（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１８時間撹拌した後、反応物を０．１Ｍ  ＮａＯＨからＭＴＢＥへと抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ａ−フェノキシ−６−ブロモキナルジンを得た（９３ｍｇ、９４％）。
【１０３８】
この臭化物を、方法３および５によって化合物２２１に変換した（４８ｍｇ、５８％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２７８．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１０３９】
（実施例１９０）
【１０４０】
【化３４１】
0005637982.tif 000399
４−ブロモヨードベンゼン（４６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−イソアミルピラゾール−４−ボロン酸（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１００ｍｇ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１ｇ、３．０当量）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、アルゴン下、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を水からエーテルへと抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１−イソアミル−４−（４−ブロモフェニル）ピラゾールを得た（２６３ｍｇ、８２％）。
【１０４１】
この臭化物を、方法３および５によって化合物２２２に変換した（１４７ｍｇ、６４％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２５７．２ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１０４２】
（実施例１９１）
【１０４３】
【化３４２】
0005637982.tif 000400
対応するヨウ化物（１２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、方法３および５によって化合物２２３に変換した（９ｍｇ、１０％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２３７．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１０４４】
（実施例１９２）
【１０４５】
【化３４３】
0005637982.tif 000401
２−（４−ヨードフェニル）ベンゾイミダゾール（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ヨードメタン（１８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮａＨ（４５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３当量）を用い、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、１８時間かけてメチル化した。ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、クロマトグラフィー（１０→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１−メチル−２−（４−ヨードフェニル）ベンゾイミダゾールを得た（１２４ｍｇ、５９％）。
【１０４６】
このヨウ化物を、方法２によって化合物２２４に変換した（９ｍｇ、１０％）。活性：Ｄ。
【１０４７】
（実施例１９３）
【１０４８】
【化３４４】
0005637982.tif 000402
４−ブロモ−３−フルオロヨードベンゼン（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７０ｍｇ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７００ｍｇ、３．０当量）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、アルゴン下、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を水からジエチルエーテルへと抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２２５に対応する臭化物を得た（１６９ｍｇ、８５％）。
【１０４９】
この臭化物を、方法３および５によって化合物２２５に変換した（１５ｍｇ、１０％）。活性：Ｂ。
【１０５０】
（実施例１９４）
【１０５１】
【化３４５】
0005637982.tif 000403
４−ブロモ−３−フルオロヨードベンゼン（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．２当量）、１−ベンジルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７０ｍｇ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７００ｍｇ、３．０当量）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、アルゴン下、８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を水からジエチルエーテルへと抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２２６に対応する臭化物を得た（１９３ｍｇ、８３％）。
【１０５２】
この臭化物を、方法３および５によって化合物２２６に変換した（１３ｍｇ、８％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２９５．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１０５３】
（実施例１９５）
【１０５４】
【化３４６】
0005637982.tif 000404
４−ブロモ−ヨードベンゼン（２４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．２当量）、１−ベンジルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７０ｍｇ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７００ｍｇ、３．０当量）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、アルゴン下、８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を水からジエチルエーテルへと抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１−ベンジル−４−（４−ブロモフェニル）ピラゾールを得た（２１８ｍｇ、９９％）。
【１０５５】
この臭化物を、方法３および５によって化合物２２７に変換した（１４２ｍｇ、７３％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２７７．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１０５６】
（実施例１９６）
【１０５７】
【化３４７】
0005637982.tif 000405
４−ブロモ−ヨードベンゼン（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−メトキシナフタレン−６−ボロン酸（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７０ｍｇ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７００ｍｇ、３．０当量）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、アルゴン下、８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を水からジエチルエーテルへと抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−メトキシ−６−（４−ブロモフェニル）ナフタレンを得た（１３１ｍｇ、５６％）。
【１０５８】
この臭化物を、方法３および５によって化合物２２８に変換した（４７ｍｇ、４１％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２７７．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１０５９】
（実施例１９７）
【１０６０】
【化３４８】
0005637982.tif 000406
４−ブロモ−３−フルオロヨードベンゼン（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．２当量）、キノリン−５−ボロン酸（１２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７０ｍｇ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７００ｍｇ、３．０当量）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、アルゴン下、８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を水からジエチルエーテルへと抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）キノリンを得た（２２０ｍｇ、定量的）。
【１０６１】
この臭化物を、方法３および５によって化合物２２９に変換した（３９ｍｇ、２０％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２６６．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１０６２】
（実施例１９８）
【１０６３】
【化３４９】
0005637982.tif 000407
４−ブロモ−３−フルオロヨードベンゼン（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．２当量）、インドール−４−ボロン酸（１１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７０ｍｇ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７００ｍｇ、３当量）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、アルゴン下、８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を水からエーテルへと抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５→１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）インドールを得た（１６４ｍｇ、８３％）。
【１０６４】
この臭化物を、方法３および５によって化合物２３０に変換した（７７ｍｇ、５３％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２５４．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１０６５】
（実施例１９９）
【１０６６】
【化３５０】
0005637982.tif 000408
２−フェニルマロンジアルデヒド（２−Ｐｈｅｌｙｌｍａｌｏｎｄｉａｌｄｅｈｙｄｅ）（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、４−ブロモフェニルヒドラジンＨＣｌ（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２００ｕＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間環流させた。この溶液を水でわずかに希釈し、冷却し、得られた１−（４−ブロモフェニル）−４−フェニルピラゾールの沈殿を濾過によって集めた（１７９ｍｇ、４４％）。
【１０６７】
この臭化物を、方法３および５によって化合物２３１に変換した（３５ｍｇ、２３％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２６３．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１０６８】
（実施例２００）
【１０６９】
【化３５１】
0005637982.tif 000409
２−（４−ブロモフェニル）マロンジアルデヒド（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、フェニルヒドラジン（１１０ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、１時間環流させた。この溶液を水でわずかに希釈し、冷却し、得られた４−（４−ブロモフェニル）−１−フェニルピラゾールの沈殿を濾過によって集めた（２７０ｍｇ、８２％）。
【１０７０】
この臭化物を、方法３および５によって化合物２３２に変換した（１５５ｍｇ、６８％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２６３．０ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１０７１】
（実施例２０１）
【１０７２】
【化３５２】
0005637982.tif 000410
４−（４−ブロモフェニル）ピペリジンＨＣｌ（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＢｏｃ２Ｏ（１．３５ｇ、６ｍｍｏｌ、１．６当量）で処理した。この混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２→８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１−Ｂｏｃ−４−（４−ブロモフェニル）ピペリジンを得た（９４４ｍｇ、７６％）。この臭化物を、方法３によって１−Ｂｏｃ−４−（４−ボロノフェニル）ピペリジンピナコールエステルに変換した（１．１６ｇ、定量的）。
【１０７３】
このエステルの一部分（２７０ｍｇ）を方法５によって脱保護し、化合物２３３を得た（１４４ｍｇ、６８％）。［Ｍ−Ｈ］−＝３０４．２ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１０７４】
（実施例２０２）
【１０７５】
【化３５３】
0005637982.tif 000411
４−ブロモフェネチルアミン（２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＢｏｃ２Ｏ（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。この混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、透明なＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモフェネチルアミンを得た（４ｇ、定量的）。
【１０７６】
このカルバメートをＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、６０％ＮａＨ分散物（１．７ｇ、４２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＭｅＩ（１．７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。周囲温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を０．１Ｍ  ＮａＯＨからＭＴＢＥへと抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、透明なＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ブロモフェネチルアミンを得た（４．６７ｇ、定量的）。この臭化物１ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を、方法３によってＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ボロノフェネチルアミンピナコールエステルに変換した（９８１ｍｇ、８５％）。
【１０７７】
このエステルの一部分（１５０ｍｇ）を、方法５によって脱保護し、化合物２３４を得た（９５ｍｇ、８２％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２７８．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１０７８】
（実施例２０３）
【１０７９】
【化３５４】
0005637982.tif 000412
４−ブロモジヒドロ桂皮酸（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、２．０Ｍ  メチルアミンをＴＨＦ（１０ｍＬ、３．０当量）およびＨＢＴＵ（２．７５ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．１当量）と混合したもので処理した。この混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル栓を通し、Ｎ−メチル−４−ブロモジヒドロシンナミドを得た。
【１０８０】
このアミドをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（１．２５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、３時間環流させた。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、次いで、６Ｍ  ＨＣｌで処理してｐＨを１にし、減圧下で濃縮した。残渣を１Ｍ  ＮａＯＨからＤＣＭへと抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してＮ−メチル−３−（４−ブロモフェニル）プロピルアミン（５６２ｍｇ、３８％）を得て、これをさらに精製することなく使用する。
【１０８１】
このアミンを、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＢｏｃ２Ｏ（９００ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１．６当量）で処理した。この混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーによって、透明なＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−３−（４−ブロモフェニル）プロピルアミンを得た（５４６ｍｇ、６８％）。この臭化物を、方法３によってＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−３−（４−ボロノフェニル）プロピルアミンピナコールエステルに変換した（５９４ｍｇ、９５％）。
【１０８２】
このエステルの一部分（１００ｍｇ）を方法５によって脱保護し、化合物２３５を得た（５９ｍｇ、７６％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２９２．２ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１０８３】
（実施例２０４）
【１０８４】
【化３５５】
0005637982.tif 000413
化合物２３３を合成する際に調製した１−Ｂｏｃ−４−（４−ボロノフェニル）ピペリジンピナコールエステル（８８７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌し、ＰｈＭｅと共に２回蒸発させ、そのままのピナコールエステルとともに、脱保護した塩を得た（ＮＭＲおよびＬＣによる）。この塩１９０ｍｇ０．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ＮＥｔ３（２５０ｕＬ、１．８ｍｍｏｌ、３．８当量）および塩化ベンゼンスルホニル（７５ｕＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲル上で濃縮した。クロマトグラフィー（３→１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１−ベンゼンスルホニル−４−（４−ボロノフェニル）ピペリジンピナコールエステルを得た。このエステルを、方法５によって脱保護し、化合物２３６を得た（８０ｍｇ、４９％）。［Ｍ−Ｈ］−＝３４４．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１０８５】
（実施例２０５）
【１０８６】
【化３５６】
0005637982.tif 000414
化合物２３４を合成する際に調製したＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ボロノフェネチルアミンピナコールエステル（４３０ｍｇ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌し、ＰｈＭｅ共に２回蒸発させ、そのままのピナコールエステルとともに、脱保護した塩を得た（ＮＭＲおよびＬＣによる）。この塩２０８ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ＮＥｔ３（２５０ｕＬ、１．８ｍｍｏｌ、３．３当量）および塩化ベンゼンスルホニル（８５ｕＬ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲル上で濃縮した。クロマトグラフィー（２→１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−メチル−４−ボロノフェネチルアミンピナコールエステルを得た。このエステルを、方法５によって脱保護し、化合物２３７を得た（１１７ｍｇ、６６％）。［Ｍ−Ｈ］−＝３１８．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１０８７】
（実施例２０６）
【１０８８】
【化３５７】
0005637982.tif 000415
化合物２３５を合成する際に調製したＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−３−（４−ボロノフェニル）プロピルアミンピナコールエステル（４９４ｍｇ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌し、ＰｈＭｅ共に２回蒸発させ、そのままのピナコールエステルとともに、脱保護した塩を得た（ＮＭＲおよびＬＣによる）。この塩２５６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ＮＥｔ３（３００ｕＬ、２．２ｍｍｏｌ、３．３当量）および塩化ベンゼンスルホニル（１００ｕＬ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲル上で濃縮した。クロマトグラフィー（２→１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−メチル−３−（４−ボロノフェニル）プロピルアミンピナコールエステルを得た。このエステルを、方法５によって脱保護し、化合物２３８を得た（１３５ｍｇ、６２％）。［Ｍ−Ｈ］−＝３３２．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１０８９】
（実施例２０７）
【１０９０】
【化３５８】
0005637982.tif 000416
オキサジアゾール２３９を、まず、方法７を用いて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび４−オキソ−４−（１−ピペリジニル）ブタン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝３２８．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１０９１】
（実施例２０８）
【１０９２】
【化３５９】
0005637982.tif 000417
オキサジアゾール６０を、まず、方法８を用いて５−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フラン−３−カルボン酸およびヘキサン酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［２Ｍ−Ｈ２Ｏ］−＝４８１．０ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１０９３】
（実施例２０９）
【１０９４】
【化３６０】
0005637982.tif 000418
ベンゾオキサゾール２４１を、まず、方法１３を用い、２−アミノ−５−クロロフェノールおよびフェニル酢酸からベンゾオキサゾールを作成した後、方法１５を用い、ボロン酸エステルへと変換し、次いで方法５を用いることによって３工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２５２．０ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１０９５】
（実施例２１０）
【１０９６】
【化３６１】
0005637982.tif 000419
ベンゾオキサゾール２４２を、まず、方法１３を用い、２−アミノ−４−ブロモフェノールおよび３−フェニルプロピオン酸からベンゾオキサゾールを作成した後、方法３を用い、ボロン酸エステルへと変換し、次いで方法５を用いることによって３工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６６．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１０９７】
（実施例２１１）
【１０９８】
【化３６２】
0005637982.tif 000420
ベンゾオキサゾール２４３を、まず、方法１３を用い、２−アミノ−５−クロロフェノールおよび３−フェニルプロピオン酸からベンゾオキサゾールを作成した後、方法１５を用い、ボロン酸エステルへと変換し、次いで方法５を用いることによって３工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６６．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１０９９】
（実施例２１２）
【１１００】
【化３６３】
0005637982.tif 000421
ベンゾオキサゾール２４４を、まず、方法１３を用い、２−アミノ−５−クロロフェノールおよび酪酸からベンゾオキサゾールを作成した後、方法１５を用い、ボロン酸エステルへと変換し、次いで方法５を用いることによって３工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２０４．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１１０１】
（実施例２１３）
【１１０２】
【化３６４】
0005637982.tif 000422
ベンゾオキサゾール２４５を、まず、方法１３を用い、２−アミノ−５−クロロフェノールおよびヘキサン酸からベンゾオキサゾールを作成した後、方法１５を用い、ボロン酸エステルへと変換し、次いで方法５を用いることによって３工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２３３．９ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１１０３】
（実施例２１４）
【１１０４】
【化３６５】
0005637982.tif 000423
ベンゾオキサゾール２４６を、まず、方法１３を用い、２−アミノ−５−クロロフェノールおよび５，５，５−トリフルオロペンタン酸からベンゾオキサゾールを作成した後、方法１５を用い、ボロン酸エステルへと変換し、次いで方法５を用いることによって３工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２７２．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１１０５】
（実施例２１５）
【１１０６】
【化３６６】
0005637982.tif 000424
ベンゾオキサゾール２４７を、まず、方法１３を用い、２−アミノ−５−クロロフェノールおよび４−オキソ−４−（１−ピペリジニル）ブタン酸からベンゾオキサゾールを作成した後、方法１５を用い、ボロン酸エステルへと変換し、次いで方法５を用いることによって３工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３０１．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１１０７】
（実施例２１６）
【１１０８】
【化３６７】
0005637982.tif 000425
ベンゾオキサゾール２４８を、まず、方法１３を用い、２−アミノ−５−クロロフェノールおよび５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸からベンゾオキサゾールを作成した後、方法１５を用い、ボロン酸エステルへと変換し、次いで方法５を用いることによって３工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３２１．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１１０９】
（実施例２１７）
【１１１０】
【化３６８】
0005637982.tif 000426
ベンゾオキサゾール２４９を、まず、方法１３を用い、２−アミノ−５−クロロフェノールおよび５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸からベンゾオキサゾールを作成した後、方法１５を用い、ボロン酸エステルへと変換し、次いで方法５を用いることによって３工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３３５．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１１１１】
（実施例２１８）
【１１１２】
【化３６９】
0005637982.tif 000427
（パートＡ）
【１１１３】
【化３７０】
0005637982.tif 000428
５−フルオロ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン２５０（０．５０ｇ、１．０当量）および五塩化リン（１．３６ｇ、２．０当量）を、マイクロ波反応用バイアルに入れた。反応物を密閉し、マイクロ波反応器中、４５分かけて１７５℃まで加熱した。次いで、反応物を過剰量の飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチすると、かなりの煙が発生した。次いで、反応混合物を、過剰の水および酢酸エチルを用いて分液漏斗に移し、この時点で、水層を酢酸エチルで洗浄した（５０ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の生成物２５１を５００ｍｇ得て、これを次の工程に向けて、直接採取した。
【１１１４】
化合物２５１（０．５０ｇ、１．０当量）を、マイクロ波反応用バイアル中、水１０ｍＬに懸濁させた。水酸化ナトリウム（１．６０ｇ、１５．０当量）を加え、すべての水酸化ナトリウムが溶解するまで、混合物を室温で撹拌した。次いで、マイクロ波反応器中、反応物を２０分かけて１５０℃まで加熱し、その後、固体を完全に砕いてしまうまで、１Ｎ  ＨＣｌを加えた（ｐＨ約７）。この固体を減圧濾過によって単離し、過剰な水で洗浄し、高減圧下で乾燥し、所望なアミノフェノール２５２  ３００ｍｇを得た（収率７０％）。
【１１１５】
（パートＢ）
【１１１６】
【化３７１】
0005637982.tif 000429
ベンゾオキサゾール２５３を、まず、方法１３を用い、２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロフェノール２５２および３−フェニルプロピオン酸からベンゾオキサゾールを作成した後、方法１５を用い、ボロン酸エステルへと変換し、次いで方法５を用いることによって３工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８４．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１１１７】
（実施例２１９）
【１１１８】
【化３７２】
0005637982.tif 000430
ベンゾジアゾボリン２５４を、実施例９８と類似の手順を用い、但し、Ｎ−ベンジルヒドラジンを２−ヒドロキシエチルヒドラジンの代わりに用い、（２−ホルミル−４，５−メチレンジオキシ）フェニルボロン酸をベンゼンボロン酸９８の代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２７９．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１１９】
（実施例２２０）
【１１２０】
【化３７３】
0005637982.tif 000431
ベンゾジアゾボリン２５５を、実施例９８と類似の手順を用い、但し、Ｎ−ベンジルヒドラジンを２−ヒドロキシエチルヒドラジンの代わりに用い、５−メトキシ−２−ホルミルフェニルボロン酸をベンゼンボロン酸９８の代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６５．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１２１】
（実施例２２１）
【１１２２】
【化３７４】
0005637982.tif 000432
ベンゾジアゾボリン２５６を、実施例９８と類似の手順を用い、但し、Ｎ−ベンジルヒドラジンを２−ヒドロキシエチルヒドラジンの代わりに用い、３−ホルミルチオフェン−２−ボロン酸をベンゼンボロン酸９８の代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２４１．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１２３】
（実施例２２２）
【１１２４】
【化３７５】
0005637982.tif 000433
ベンゾジアゾボリン２５７を、実施例９８と類似の手順を用い、Ｎ−ベンジルヒドラジンを２−ヒドロキシエチルヒドラジンの代わりに用い、４−ホルミルチオフェン−３−ボロン酸をベンゼンボロン酸９８の代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２４１．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１２５】
（実施例２２３）
【１１２６】
【化３７６】
0005637982.tif 000434
ベンゾジアゾボリン２５８を、実施例９８と類似の手順を用い、ヒドラジンを２−ヒドロキシエチルヒドラジンの代わりに用い、４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルフェニルボロン酸をベンゼンボロン酸９８の代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２５１．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１２７】
（実施例２２４）
【１１２８】
【化３７７】
0005637982.tif 000435
ベンゾオキサゾール２５９を、まず、方法１３を用いて２−アミノ−３−ヒドロキシピリジンおよび２−ブロモ安息香酸からベンゾオキサゾールを作成し、次いで方法１を用いてボロン酸に変換することによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２３９．０ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１２９】
（実施例２２５）
【１１３０】
【化３７８】
0005637982.tif 000436
オキサジアゾール２６０を、方法８を用いて、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸と酪酸ヒドラジドとでオキサジアゾールを得ることから始まり、次いで方法１を用いてリチオ化し２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６１．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１３１】
（実施例２２６）
【１１３２】
【化３７９】
0005637982.tif 000437
オキサジアゾール２６１を、方法８を用いて、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸と酪酸ヒドラジドとでオキサジアゾールを得ることから始まり、次いで方法１を用いてリチオ化し２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２４９．０ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１３３】
（実施例２２７）
【１１３４】
【化３８０】
0005637982.tif 000438
オキサジアゾール２６２を、方法８を用いて、２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸と酪酸ヒドラジドとでオキサジアゾールを得ることから始まり、次いで方法１を用いてリチオ化し２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２４９．２ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１３５】
（実施例２２８）
【１１３６】
【化３８１】
0005637982.tif 000439
オキサジアゾール２６３を、まず、方法７を用いて２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝３００．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１３７】
（実施例２２９）
【１１３８】
【化３８２】
0005637982.tif 000440
オキサジアゾール２６４を、まず、方法８を用いて２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸およびフランカルボン酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝４５５．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１３９】
（実施例２３０）
【１１４０】
【化３８３】
0005637982.tif 000441
オキサジアゾール２６５を、まず、方法８を用いて２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および３−フェニルプロピオン酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、反応混合物から析出させた後、単離した。［Ｍ−Ｈ］−＝２９３．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１４１】
（実施例２３１）
【１１４２】
【化３８４】
0005637982.tif 000442
チアジアゾール２６６を、まず、方法９を用いて２−ブロモ安息香酸および酪酸ヒドラジドからチアジアゾールを作成し、次いで、方法１を用いてリチオ化することによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２４７．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１４３】
（実施例２３２）
【１１４４】
【化３８５】
0005637982.tif 000443
チアジアゾール２６７を、方法９を用いて２−ブロモ−５−フェネトキシ安息香酸１６とプロピオン酸ヒドラジドとでチアジアゾール（ｔｈａｉｄｉａｚｏｌｅ）を得ることから始まり、次いで、方法１を用いてリチオ化することによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６７．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１１４５】
（実施例２３３）
【１１４６】
【化３８６】
0005637982.tif 000444
オキサジアゾール２６８を、方法７を用い、２−ブロモ−５−フェネトキシ安息香酸１６と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボヒドラジドとでオキサジアゾールを得ることから始まり、次いで方法１を用いてリチオ化することによって２工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３８９．０ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１１４７】
（実施例２３４）
【１１４８】
【化３８７】
0005637982.tif 000445
オキサジアゾール２６９を、方法７を用い、２−ブロモ−５−フェネトキシ安息香酸１６と２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボヒドラジドとでオキサジアゾールを得ることから始まり、次いで方法１を用いてリチオ化することによって２工程で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．３ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【１１４９】
（実施例２３５）
【１１５０】
【化３８８】
0005637982.tif 000446
オキサジアゾール２７１を、実施例１２でオキサジアゾール１７に対する様式と類似の様式で、但し、パートＡで、１−ブロモブタンをフェネチルブロミドの代わりに用い、２−ブロモ−５−ブトキシベンズアルデヒド２７０を合成して調製した。次いで、アルデヒド２７０を、パートＢの酸化、環化およびリチオ化工程を用い、所望のオキサジアゾールへと変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝３０３．２ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１１５１】
（実施例２３６）
【１１５２】
【化３８９】
0005637982.tif 000447
オキサジアゾール２７２を、実施例１２でオキサジアゾール１７に対する様式と類似の様式で、但し、パートＡで、１−ブロモブタンをフェネチルブロミドの代わりに用い、２−ブロモ−５−ブトキシベンズアルデヒド２７０を合成し、パートＢの環化工程中、酢酸ヒドラジドの代わりに酪酸ヒドラジドを用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２７５．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１１５３】
（実施例２３７）
【１１５４】
【化３９０】
0005637982.tif 000448
マイクロ波反応管中、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（３００ｍｇ、１．０当量）、ポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィン（３．０当量）およびトリクロロアセトニトリル（０．１８ｍＬ、２．０当量）を加え、混合物を密閉し、マイクロ波反応器中、１００℃で３０分間加熱した。次いで、Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミジン（０．１４ｍＬ、１．１当量）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍＬ、２．０当量）を加え、反応物を、マイクロ波反応器中、１時間かけて１５０℃まで再び加熱した。濃縮した反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、オキサジアゾール−アリールボロン酸ピナコールエステルを収率３２％で得た。次いで、このボロン酸エステルを、方法５を用いてボロン酸２７２に変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝２３１．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１１５５】
（実施例２３８）
【１１５６】
【化３９１】
0005637982.tif 000449
オキサジアゾール２７３を、まず、実施例２３８と類似の手順を用い、但し、２−ブロモ−５−フェネトキシ安息香酸１６を４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸の代わりに用いて２工程で調製した。次いで、得られたオキサジアゾールを、方法１のリチオ化条件を用い、対応するボロン酸に変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝３５１．２ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１１５７】
（実施例２３９）
【１１５８】
【化３９２】
0005637982.tif 000450
チアゾール２７６を、２−ブロモ−５−フェネトキシ安息香酸１６から３工程で調製した。酸１６（７００ｍｇ、１．０当量）および１−アミノペンタン−２−オン塩酸塩（３９０ｍｇ、１．３当量）を、無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した。ＨＯＢｔ（３５３ｍｇ、１．２当量）およびＥＤＣ（５０１ｍｇ、１．２当量）を加え、次いで、トリエチルアミン（９４０ｕＬ、３．０当量）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、その後、過剰量のジクロロメタンを用いて分液漏斗に移し、０．５Ｍクエン酸で洗浄し（７５ｍＬ×２回）、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（７５ｍＬ×２回）。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望なケトアミド２７４を黄色固体として定量的な収率で得て（８８０ｍｇ）、これを次の工程で直接使用し、チアゾールを得た。
【１１５９】
ケトアミド２７４（３０８ｍｇ、１．０当量）をマイクロ波反応用バイアルに入れ、無水テトラヒドロフラン５ｍＬに溶解した後、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（４６２ｍｇ、１．５当量）を加えた。マイクロ波反応器中、反応物を９０分かけて１１５℃まで加熱し、その後、シリカゲルに直接のせ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用い、２０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて精製し、所望なチアゾール２７５  ２３０ｍｇを収率５０％で得た。
【１１６０】
次いで、得られたチアゾール２７５を、方法１のリチオ化条件を用いて、対応するボロン酸に変換した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．２ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１１６１】
（実施例２４０）
【１１６２】
【化３９３】
0005637982.tif 000451
ベンゾジアゾボリン２７７を、まず、実施例９０に類似した様式で、但し、アルデヒド２７０をアルデヒド９３の代わりに用い、対応するボロン酸アルデヒドを調製することによって３工程で調製した。次いで、ベンゾジアゾボリン２７７を、実施例９６に類似した手順を用い、但し、４−ブトキシ−２−ホルミルフェニルボロン酸を９８の代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２１８．１ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【１１６３】
（実施例２４１）
【１１６４】
【化３９４】
0005637982.tif 000452
ベンゾチアゾール２７８を、まず、方法１３を用い、２−アミノ−５−クロロチオフェノールおよび３−フェニルプロピオン酸からベンゾオキサゾールを作成した後、方法１５を用い、ボロン酸エステルへと変換し、次いで方法５を用いることによって３工程で調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８２．２ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１１６５】
（実施例２４２）
【１１６６】
【化３９５】
0005637982.tif 000453
ピペリジン２７９を、１−Ｂｏｃ−４（４−ボロノフェニル）ピペリジンピナコールエステル２３３から出発し、まず、実施例２０４に記載したように脱保護し、３工程で調製した。この塩（１５０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４１．６ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびベンズアルデヒド（４３．６ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、氷浴で冷却しつつ、３０分間撹拌した。この溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８７ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を何回かに分けて加え、反応物を周囲温度まで加温し、１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１５ｍＬ×２回）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、シリカゲル上で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）で精製し、１−ベンジル−４−（４−ボロノフェニル）ピペリジンピナコールエステルを得た。このエステルを方法５によって脱保護し、化合物２７９を得た（３０ｍｇ、３０％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２９４．２ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【１１６７】
（実施例２４３）
【１１６８】
【化３９６】
0005637982.tif 000454
ピペリジン２８０を、実施例２４２と類似の手順を用い、但し、４−イソプロピルベンズアルデヒドをベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３３６．３ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１１６９】
（実施例２４４）
【１１７０】
【化３９７】
0005637982.tif 000455
オキサジアゾール２８１を、まず、方法８を用いて２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸およびヘキサン酸ヒドラジドからオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、単離し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２５９．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１７１】
（実施例２４５）
【１１７２】
【化３９８】
0005637982.tif 000456
２−ブロモベンゾヒドラジド（１．０３ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、１．３当量）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、８０℃で４時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水とに分配した（それぞれ１００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、白色固体を得た（１．１ｇ、収率９５％）。この中間体オキサジアゾリジノンの一部分（８２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジメチルアミン溶液（２．０Ｍ  ＴＨＦ、２０ｍＬ）に懸濁させ、２３℃で一晩撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）に再び懸濁させ、減圧下で濃縮した。この残渣を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に再び懸濁させ、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６８１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理した。２３℃で１６時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルと水とに分配し（それぞれ５０ｍＬ）、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して残渣を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ジメチルアミノ−オキサジアゾールを白色固体として得た。この臭化物を、方法１によってボロン酸に変換し、単離し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、２８２を白色固体として得た。［２Ｍ−Ｈ２Ｏ］−＝４４７．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１７３】
（実施例２４６）
【１１７４】
【化３９９】
0005637982.tif 000457
２−ブロモベンゾヒドラジド（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびイソ酪酸クロリド（３７２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、炭酸水素ナトリウム（５９０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ、３．０当量）とともに、水および１，４−ジオキサン（それぞれ１０ｍＬ）中、０℃で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水とに分配し（それぞれ５０ｍＬ）、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、白色固体になるまで減圧下で濃縮した。この固体を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、減圧下で溶液を２．５ｍＬになるまで濃縮した。この溶液をｐ−トルエンスルホニルクロリド（４６５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理し、２３℃で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水とに分配し（それぞれ５０ｍＬ）、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、オキサジアゾールを透明油状物として得た。この臭化物を、方法１によってボロン酸に変換し、単離し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、２８３を白色固体として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２３１．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１７５】
（実施例２４７）
【１１７６】
【化４００】
0005637982.tif 000458
オキサジアゾール２８４を、実施例２４６と類似の手順を用い、但し、イソバレリルクロリドをイソ酪酸クロリドの代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２４５．１ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１７７】
（実施例２４８）
【１１７８】
【化４０１】
0005637982.tif 000459
オキサジアゾール２８５を、まず、方法７を用いて２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾヒドラジドおよび３，３，３−トリフルオロブタン酸からオキサジアゾールを作成し、次いで方法５を用いることによって２工程で調製し、単離し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８５．０ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１７９】
（実施例２４９）
【１１８０】
【化４０２】
0005637982.tif 000460
２−ブロモベンゾヒドラジド（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびクロロギ酸エチル（３５９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、炭酸水素ナトリウム（６０５ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ、３．０当量）とともに、水および１，４−ジオキサン（それぞれ１０ｍＬ）中、０℃で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水とに分配し（それぞれ５０ｍＬ）、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、白色固体になるまで減圧下で濃縮した。この固体を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、減圧下で溶液を２．５ｍＬになるまで濃縮した。この溶液をｐ−トルエンスルホニルクロリド（４８０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理し、２３℃で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水とに分配し（それぞれ５０ｍＬ）、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、オキサジアゾールを透明油状物として得た。この臭化物を、方法３、次いで方法５によってボロン酸に変換し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、２８６を白色固体として得た。［２Ｍ−Ｈ２Ｏ］−＝４８８．８ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１８１】
（実施例２５０）
【１１８２】
【化４０３】
0005637982.tif 000461
化合物１００のピナコールエステル（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、テトラヒドロフラン／水  ３：１（１．２ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、６．０当量）とともに５０℃で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、粗カルボン酸１７ｍｇを得て、これを精製することなく次の工程で使用した。
【１１８３】
カルボン酸（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、３−アミノメチルピリジン（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＢＴＵ（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。この混合物を２３℃で１６時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した（それぞれ２０ｍＬ）。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物１０ｍｇを得た。この粗生成物を方法５によって開裂させ、ＨＰＬＣで精製した後、アリールボロン酸２８７を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝４０１．２ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１１８４】
（実施例２５１）
【１１８５】
【化４０４】
0005637982.tif 000462
ボロン酸２８８を、実施例２５０と類似の手順を用い、但し、２−フリルメチルアミンをイソ酪酸クロリドの代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３９０．２ｍ／ｚ．活性：Ｄ。
【１１８６】
（実施例２５２）
【１１８７】
【化４０５】
0005637982.tif 000463
１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（４６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−イソプロピルフェニル−ボロン酸（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、ＮａＨＣＯ３（６４０ｍｇ、水４ｍＬ中）の混合物をフラスコに入れ、ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。この混合物にアルゴンを５分間流し、次いで、アルゴン雰囲気下、８０℃で６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水６０ｍＬで洗浄し、次いで、ブライン４０ｍＬで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２．５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）で精製し、所望のビフェニルブロミド３４０ｍｇを黄色油状物として得た。このビフェニルブロミドを、方法１によって２８９に変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝３５７．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１１８８】
（実施例２５３）
【１１８９】
【化４０６】
0005637982.tif 000464
（パートＡ）
２−アミノ−４−ブロモフェノール（２ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ溶液（５Ｍ、１２．５ｍＬ、７．０当量）に、亜硝酸ナトリウム（０．６２ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の水（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＫＩ（１．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ（１４ｍＬ）溶液を冷却したものを０℃でゆっくりと加えた。次いで、この混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水相を分離し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３回）。有機フラクションを合わせ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０％、４０ｍＬ）、水（１００ｍＬ×２回）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、４−ブロモ−２−ヨード−フェノ１．１ｇを黄色固体として得た。
【１１９０】
（パートＢ）
【１１９１】
【化４０７】
0005637982.tif 000465
４−フェニル−１−ペンチン（１３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、４−ブロモ−２−ヨードフェノール（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣｕ２Ｏ（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（４ｍＬ）に懸濁したものに加えた。この混合物を窒素下で４時間環流させた。この混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ピリジンを減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ヘキサン）によって精製し、部分的に純粋な、所望な生成物２９０（２７６ｍｇ）を得た。このベンゾフランブロミド２９０を、方法３、次いで方法５によって、所望なボロン酸２９１に変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６５．０ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１１９２】
（実施例２５４）
【１１９３】
【化４０８】
0005637982.tif 000466
（パートＡ）
６−クロロ−２−フェネチルベンゾフラン２９２を、実施例２５３と類似の手順を用い、但し、２−アミノ−５−クロロフェノール塩酸塩を２−アミノ−４−ブロモフェノールの代わりに用いて調製した。
【１１９４】
【化４０９】
0005637982.tif 000467
（パートＢ）
ベンゾフラン２９３を、以下の手順にしたがって、２９２から合成した。２９２（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、テトラメチルジオキサボロラン（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ホスフィンリガンドおよび二酢酸パラジウムを、トルエン８ｍＬに一緒に加えた。この混合物にＡｒを５分間流し、次いで、５時間かけて８０℃まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×３回）を用い、生成物を抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン中、１０〜１５〜２０％酢酸エチル）で精製し、所望なピナコールエステル５０ｍｇを得た。これを、方法５によって化合物２９３に変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝２６５．２ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１１９５】
（実施例２５５）
【１１９６】
【化４１０】
0005637982.tif 000468
（パートＡ）
【１１９７】
【化４１１】
0005637982.tif 000469
３−ヨードピリジン（９８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（９６０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（３．１１ｇ、９．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ヨウ化銅（１８２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンＨＣｌ塩（５３３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、０．８当量）の混合物を、密閉管中、ジオキサン１０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、９０℃まで加熱する。１６時間後、冷却した混合物を、上部に少量のシリカゲルをのせたセライト床で濾過した。酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）を用い、セライトを洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残った油状物をシリカゲルカラムにのせ、酢酸エチル／ヘキサン（１５〜２０％）で溶出させ、対応するアルデヒド０．４ｇを得た。
【１１９８】
アルデヒド（１６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、撹拌棒を取り付けたフラスコに入れ、イソプレン（４０４ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、１０当量）、２．７Ｍリン酸バッファ（１．７ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、８．０当量）、ＮａＣｌＯ２（２０８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加える。この反応物を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）を加えることによって反応を停止させ、６Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性にし、抽出する（塩化メチレン５０ｍＬ×３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２９４を白色泡状物として得て（１８２ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程で使用する。
【１１９９】
（パートＢ）
【１２００】
【化４１２】
0005637982.tif 000470
上述の酸２９４（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（９１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、次いで、数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒａｍｉｄｅ）で処理し、２３℃で３時間撹拌する。この混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレン（６ｍＬ）に再び懸濁させた。この混合物に、トリエチルアミン（９６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、次いで、酪酸ヒドラジド（７３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）および触媒量のＤＭＡＰで処理した。２３℃で２０分経過後、反応混合物を水と塩化メチレンとに分配した。水層を塩化メチレンで再び抽出した。有機物を合わせ、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗物質１５０ｍｇを得た。この粗物質をＰＯＣｌ３（６ｍＬ）に懸濁させ、９０℃で２時間加熱した後、混合物を氷水に注いだ。塩化メチレンを用いて水層を抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣ精製（ＦＡ  １０〜８０）によって、オキサジアゾール２９５（８ｍｇ）を得て、これを方法１によって化合物２９６に変換した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．０ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１２０１】
（実施例２５６）
【１２０２】
【化４１３】
0005637982.tif 000471
４−ブロモ−３−フルオロフェノール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（２２１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、酢酸銅（ＩＩ）（１９０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４Ａ  ＭＳを、塩化メチレン１０ｍＬに懸濁させた。次いで、トリエチルアミン（５３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた後、反応物は青色から褐色に変わり、これを周囲雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、その後、反応物は青色に戻った。このスラリーを小さなセライト栓で濾過し、３０％酢酸エチル−ヘキサン溶液で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、所望な二臭化アリール（４５ｍｇ）を得て、これを方法１によってボロン酸２９７に変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝２５０．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１２０３】
（実施例２５７）
【１２０４】
【化４１４】
0005637982.tif 000472
ビアリールボロン酸２９８を、実施例２５６と類似の手順を用い、但し、４−フルオロピリジン−３−イルボロン酸を５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸の代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２５０．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１２０５】
（実施例２５８）
【１２０６】
【化４１５】
0005637982.tif 000473
１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル酢酸（１．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−クロロアミノフェノール（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、密閉したフラスコに入れた。アセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、次いで、トリフェニルホスフィン樹脂（１１．１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ／ｇ、４．０当量）およびトリクロロアセトニトリル（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。このフラスコを密閉し、１００℃で２０時間加熱し、室温まで冷却した。この樹脂を過剰量のテトラヒドロフラン／塩化メチレン（１：１）ですすいだ。得られた濾液を濃縮し、対応するＢｏｃ保護されたベンゾオキサゾールクロリドを得た。この固体を３０％酢酸エチル−ヘキサン溶液で洗浄し、極性のない不純物を取り除き、次の工程で直接使用した。
【１２０７】
上述のアミン（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（１．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、４．０当量）のメタノール７０ｍＬ溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、この混合物を室温で２４時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル１００ｍＬに懸濁させた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで水で洗浄した（１００ｍＬ×２回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。Ｂｏｃ保護されたベンゾオキサゾールクロリド１．２ｇを黄色油状物として得て、これを方法１５を用いて直接ボロン酸エステルに変換し、ピナコールエステル３００を得た後、方法５によって２９９を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３５９．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１２０８】
（実施例２５９）
【１２０９】
【化４１６】
0005637982.tif 000474
【１２１０】
【化４１７】
0005637982.tif 000475
Ｂｏｃ保護されたベンゾオキサゾールピナコールエステル３００（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）中、１時間撹拌し、その後、減圧下で溶液を蒸発させた。この粗物質をトルエン（７５ｍＬ）を用いて２回共沸させた後、ピペリジン塩を次の工程で直接使用した。
【１２１１】
この粗アミンＴＦＡ塩（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥塩化メチレン４ｍＬに溶解する。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、４．０当量）および４−イソプロピルベンズアルデヒド（１３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣にメタノールを加え、未反応のホウ化水素をクエンチした後、粗物質をＨＰＬＣ（ＦＡ  １０〜８０）で直接精製し、純粋なピナコールエステル５０ｍｇを得て、これを方法５によって化合物３０１に変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝３９１．２ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１２１２】
（実施例２６０）
【１２１３】
【化４１８】
0005637982.tif 000476
ベンゾオキサゾール３０２を、実施例２５９と類似の手順を用い、但し、ベンズアルデヒドを４−イソプロピルベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３４９．２ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１２１４】
（実施例２６１）
【１２１５】
【化４１９】
0005637982.tif 000477
ベンゾオキサゾール３０３を、実施例２５９と類似の手順を用い、但し、プロピオンアルデヒドを４−イソプロピルベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３０１．２ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【１２１６】
（実施例２６２）
【１２１７】
【化４２０】
0005637982.tif 000478
ベンゾオキサゾール３０４を、実施例２５９と類似の手順を用い、但し、イソブチルアルデヒドを４−イソプロピルベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３１５．２ｍ／ｚ。活性：Ｄ。
【１２１８】
（実施例２６３）
【１２１９】
【化４２１】
0005637982.tif 000479
Ｂｏｃ保護されたベンゾオキサゾールピナコールエステル３００を、実施例２５９のように脱保護し、粗アミンＴＦＡ塩（１９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥塩化メチレン５ｍＬに溶解した。トリエチルアミン（１７５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、次いで塩化ベンゼンスルホニル（１５３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣にメタノールを加え、粗物質をＨＰＬＣ（ＦＡ  １０〜８０）で直接精製し、純粋なスルホンアミドピナコールエステル生成物７０ｍｇを得て、これを方法５によって化合物３０５に変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝３９９．０ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１２２０】
（実施例２６４）
【１２２１】
【化４２２】
0005637982.tif 000480
Ｂｏｃ保護されたベンゾオキサゾールピナコールエステル３００を、実施例２５９のように脱保護し、粗アミンＴＦＡ塩（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥塩化メチレン５ｍＬに溶解した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、４．０当量）およびヒドロシンナモイルクロリド（１５４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣にメタノールを加え、粗物質をＨＰＬＣ（ＦＡ  １０〜８０）で直接精製し、純粋なアミドピナコールエステル生成物６０ｍｇを得て、これを方法５によって化合物３０６に変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝３９１．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１２２２】
（実施例２６５）
【１２２３】
【化４２３】
0005637982.tif 000481
５−ブロモフタル酸無水物（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中、ｎ−アミルアミン（５６２ｕＬ、４．９ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、環流状態で一晩加熱した。この混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、得られた白色固体を濾過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、対応するフタルイミド１３６ｍｇを白色固体として得た。濾液をブラインで希釈し、−２０℃で２日間冷却した。作成物の第２の沈殿を集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、さらなるフタルイミド１１６ｍｇを白色固体として得た。この作成物をＮＭＲによって特定し、合わせ、合計収量２５２ｍｇを得た（０．８５ｍｍｏｌ、１９％）。この物質をさらに精製することなく使用した。
【１２２４】
この析出したフタルイミド（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、方法３、次いで方法５によって変換し、ボロン酸３０７（２２ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２６０．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１２２５】
（実施例２６６）
【１２２６】
【化４２４】
0005637982.tif 000482
５−ブロモ−２−ベンジルフタルイミドを、実施例２６５と類似の手順を用い、但し、ベンジルアミンをｎ−アミルアミンの代わりに用いることによって５−ブロモフタル酸無水物（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から製造し、生成物４２１ｍｇ（３０％）を白色結晶として得た。
【１２２７】
この析出したフタルイミド（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、方法３、次いで方法５を用いて変換し、ボロン酸３０８（６７ｍｇ、３８％）をオフホワイト色固体として得た。活性：Ａ。
【１２２８】
（実施例２６７）
【１２２９】
【化４２５】
0005637982.tif 000483
５−ブロモ−２−フェネチルフタルイミドを、実施例２６５と類似の手順を用い、但し、フェネチルアミンをｎ−アミルアミンの代わりに用いることによって５−ブロモフタル酸無水物（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から製造し、生成物５２１ｍｇ（３６％）を白色結晶として得た。
【１２３０】
この析出したフタルイミド（２７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、方法３、次いで方法５を用いて変換し、ボロン酸３０９（１０６ｍｇ、４４％）を褐色がかった粉末として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２９４．０ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１２３１】
（実施例２６９）
【１２３２】
【化４２６】
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３−フルオロ−４−ブロモトルエン（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（５０ｍＬ）中、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．０ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、８０℃まで加熱した。過酸化ベンゾイル（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加え、加熱を１時間続けた。次いで、反応物を周囲温度まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをクロロホルムで慎重に洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗３−フルオロ−４−ブロモベンジルブロミドを透明油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【１２３３】
この粗ベンジルブロミド（２７ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（２．３８ｇ、５４ｍｍｏｌ、２．０当量）をエタノール（１００ｍＬ）中で合わせ、８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、水で懸濁し、酢酸エチルで抽出した。ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥すると、溶媒を除去した後に赤色油状物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２→１２％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、３−フルオロ−４−ブロモフェニルアセトニトリルを白色針状物として得た（１．９６ｇ、２工程で３５％）。
【１２３４】
水素化リチウムアルミニウム溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、３．０当量）を氷浴で冷却し、硫酸（３９０ｕＬ、７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）でゆっくりと処理した。目に見える反応が終了した後、上述のように製造したニトリル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、上述の混合物にゆっくりと滴下した。この混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、３０分間環流させた。室温まで冷却した後、過剰な試薬を２−プロパノールでクエンチし、次いで４Ｍ  ＮａＯＨでクエンチした。反応が確実に完結するまで撹拌した後、得られた懸濁物をセライト濾過し、濾過ケーキを２−プロパノールで十分に洗浄した。濾液を濃縮し、粗３−フルオロ−４−ブロモフェネチルアミンを透明油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【１２３５】
この粗物質（４．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１５ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。この混合物を周囲温度で２日間撹拌し、次いで水で希釈し、ＭＴＢＥへと抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、白色固体になるまで濃縮し、この固体は、過剰なジカーボネート試薬を含んでいる。この物質をエタノール（２０ｍＬ）に取り、イミダゾール（２００ｍｇ）で処理した。数分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、１％  ＨＣｌで数回洗浄し、濃縮し、粗Ｎ−Ｂｏｃ−３−フルオロ−４−ブロモフェネチルアミンを黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【１２３６】
この粗物質（４．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒａｍｉｄｅ）（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム分散物（鉱物油中６０％、５６０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、ガスの発生がおさまるまで撹拌し続け、次いでヨードメタン（５８０ｕＬ、９．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、この混合物を室温まで加温した。一晩撹拌した後、混合物をＭＴＢＥで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗Ｎ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−３−フルオロ−４−ブロモフェネチルアミンを得た（９１６ｍｇ、３工程で５９％）。
【１２３７】
この物質（９１６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を、方法３を用いてピナコラートボロネート（３５１ｍｇ、３４％）に変換した。このボロン酸エステル（７０ｍｇ）を、方法５によって変換し、ボロン酸３１１（５２ｍｇ）を無色油状物として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２９６．２ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１２３８】
（実施例２７０）
【１２３９】
【化４２７】
0005637982.tif 000485
実施例２６９で得たＮ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−３−フルオロ−４−ブロモフェネチルアミンを、方法３を用いて対応するボロン酸エステルに変換した。この化合物（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌した。この酸を減圧下で除去し、次いで、トルエンを用いて２回共沸させ、Ｎ−メチル−３−フルオロ−４−ピナコールボロナート−フェネチルアミンの粗トリフルオロ酢酸塩を透明粘性油状物として得た。
【１２４０】
この粗塩（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（１５０ｕＬ、１．０ｍｍｏｌ、４．０当量）で処理した。塩化ベンゼンスルホニル（４０ｕＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、この溶液を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を塩化メチレンで希釈し、シリカゲルで処理した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２→１８％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）で精製し、ベンゼンスルホンアミド誘導体を透明油状物として得た。
【１２４１】
この物質を方法５によって変換し、ボロン酸３１２（２９ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３３６．３ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１２４２】
（実施例２７１）
【１２４３】
【化４２８】
0005637982.tif 000486
２−フルオロ−４−ブロモベンズアルデヒド（５．０９ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液をグリム（２５ｍＬ）に溶解し、無水ヒドラジン（２５ｍＬ、０．８ｍｏｌ、３２当量）で１０分間かけてゆっくりと処理した。得られた二相混合物を環流状態に一晩維持した。環流コンデンサを短行程蒸留ヘッドと置き換え、溶媒を約半分蒸留し、この時点で、反応フラスコは一相のみが見え、留出物は明らかに二相であった。蒸留されていない残渣を冷却し、水（２５ｍＬ）で処理すると白色沈殿が得られた。この固体を濾過によって集め、水で十分に洗浄し、減圧下で乾燥し、６−ブロモインダゾール（４．２１ｇ、８５％）を白色結晶として得た。
【１２４４】
６−ブロモインダゾール（３．６３ｇ、１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に懸濁させ、臭化ベンジル（２．６５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応物を環流するまで一晩加熱し、次いで、８０℃まで冷却した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。ケーキをスパチュラで壊し、２０分間撹拌した後、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、２−ベンジル−６−ブロモインダゾール臭化水素酸塩の光沢のある白色結晶を得た。これらを酢酸エチル（１００ｍＬ）に再び懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）とともに溶解するまで振り混ぜた。層分離させ、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、オフホワイト色粉末になるまで濃縮し、これを６６％エタノール（４０ｍＬ）から再結晶させた。水で洗浄し、減圧下で乾燥し、２−ベンジル−６−ブロモインダゾール（３．３０ｇ、６２％）を光っている白色プレートとして得た。
【１２４５】
この物質（３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、方法３、次いで方法５を用い、ボロン酸３１３（１．８ｇ、６９％）に白色粉末として変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝２５１．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１２４６】
（実施例２７２）
【１２４７】
【化４２９】
0005637982.tif 000487
実施例２７１で製造した６−ブロモインダゾール（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、臭化フェネチル（５００ｕＬ、３．６ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。反応物を４時間かけて８０℃まで加熱した。この生成物を水からＭＴＢＥへと抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルを加え、溶媒を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（０→１２％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、１−フェネチル−６−ブロモインダゾール（１２２ｍｇ）および２−フェネチル−６−ブロモインダゾール（２７３ｍｇ、６０％）の２種類の生成物に分離した。
【１２４８】
２−フェネチル−６−ブロモインダゾール（２７３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、方法３、次いで方法５を用い、ボロン酸３１４（１５２ｍｇ、６３％）にオフホワイト色泡状物として変換した。［２Ｍ−Ｈ２Ｏ］−＝５１３．０ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１２４９】
（実施例２７３）
【１２５０】
【化４３０】
0005637982.tif 000488
５−ブロモインダゾール、（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）をジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させ、臭化フェネチル（５００ｕＬ、３．６ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。この反応物を４時間かけて８０℃まで加熱した。この生成物を水からＭＴＢＥへと抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルを加え、溶媒を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（０→１５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、１−フェネチル−５−ブロモインダゾール（１３４ｍｇ）および２−フェネチル−５−ブロモインダゾール（２２８ｍｇ、５０％）の２種類の生成物に分離した。
【１２５１】
２−フェネチル−５−ブロモインダゾール（２２８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、方法３、次いで方法５を用い、ボロン酸３１５（１３１ｍｇ、６５％）を黄褐色泡状物として得た。［２Ｍ−Ｈ２Ｏ］−＝５１３．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１２５２】
（実施例２７４）
【１２５３】
【化４３１】
0005637982.tif 000489
５−ブロモインダゾール、（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）および水酸化ナトリウム（１５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、パラキシレン（１０ｍＬ）に懸濁させ、臭化ベンジル（３６０ｕＬ、３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応物を一晩かけて１３０℃まで加熱した。この混合物をＭＴＢＥで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で部分的に濃縮した後、キシレン溶液に対し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、１−ベンジル−５−ブロモインダゾール（３６４ｍｇ）および２−ベンジル−５−ブロモインダゾール（３０２ｍｇ）の２種類の生成物に分離した。
【１２５４】
１−ベンジル−５−ブロモインダゾール（３６４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、方法３、次いで方法５を用い、ボロン酸３１６（１２６ｍｇ、４０％）に白色固体として変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝２５１．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１２５５】
（実施例２７５）
【１２５６】
【化４３２】
0005637982.tif 000490
５−ボロノ−２−アミノピリジンピナコールエステル（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２，２，−ジブロモアセトフェノンを含有する９４％の純粋な２−ブロモアセトフェノン（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）をエタノール（２．５ｍＬ）中で合わせ、マイクロ波によって１３０℃で３０分間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、ピナコールエステルを方法５を用いて開裂させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０→３０％メタノール／塩化メチレンの勾配）を用いて精製し、たった１種類の化合物である臭素化イミダゾピリジンボロン酸３１７（８４ｍｇ）を黄色結晶性固体として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３１７．０ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１２５７】
（実施例２７６）
【１２５８】
【化４３３】
0005637982.tif 000491
１−Ｂｏｃ−４−（４−ボロノフェニル）ピペラジン  ピナコール  エステル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、方法５によってボロン酸３１８（１２１ｍｇ、７７％）に白色固体として変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝３０５．１ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１２５９】
（実施例２７７）
【１２６０】
【化４３４】
0005637982.tif 000492
２−クロロ−６−ブロモキノリン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびベンジルニトリル（１４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって、完全にジアリールアセトニトリル中間体に変換されていることが示された。飽和酢酸アンモニウム水溶液（５ｍＬ）および過酸化ナトリウム（３２０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、この溶液を室温で２４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって、変換が不完全であり、４０％であることが示された。反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルで処理し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→８％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、２−（６−ブロモキノリン−２−イル）−２−フェニルアセトニトリル（１８５ｍｇ）および２−ベンゾイル−６−ブロモキノリン（９７ｍｇ、３０％）の２つの生成物を得た。
【１２６１】
２−ベンゾイル−６−ブロモキノリン（９７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、方法３、次いで方法５を用い、ボロン酸３１９（４２ｍｇ、５０％）に褐色がかった固体として変換した。［Ｍ−Ｈ］−＝２７６．１ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１２６２】
（実施例２７８）
【１２６３】
【化４３５】
0005637982.tif 000493
Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）プロピオネート（０．３１３ｇ）を、塩化メチレン５ｍＬに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒および酸を減圧下で除去し、粗混合物をトルエンを用いて共沸させ（５０ｍＬ×２回）、保護された粗酸３２０を得て、これを直接使用した。
【１２６４】
酸３２０の一部分（７２ｍｇ、１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｆｏｒａｍｉｄｅ）１ｍＬに溶解し、次いで、ＰｙＢＯＰ（１９０ｍｇ、１．０当量）およびフェネチルアミン（５０μＬ、１．１１当量）を加えた。次いで、トリエチルアミン（１５０μＬ、３．０当量）をゆっくりと加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。この時点で、反応物を、過剰量の水および酢酸エチルを用い、分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この残渣を直接使用し、方法５を用いて所望のボロン酸３２１を得て、これを半分取逆相液体クロマトグラフィーを用いて精製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２２０．１ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【１２６５】
（実施例２７９）
【１２６６】
【化４３６】
0005637982.tif 000494
ボロン酸３２２を、実施例２７８と類似の手順を用い、但し、１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジンをフェネチルアミンの代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝３１９．２ｍ／ｚ。活性：Ｂ。
【１２６７】
（実施例２８０）
【１２６８】
【化４３７】
0005637982.tif 000495
ボロン酸３２３を、実施例２７８と類似の手順を用い、但し、１−Ｂｏｃ−ピペラジンをフェネチルアミンの代わりに用いて調製した。［Ｍ−Ｈ］−＝２８５．２ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【１２６９】
（実施例２８１）
【１２７０】
【化４３８】
0005637982.tif 000496
３−（４−ボロノフェニル）プロピオン酸（１０２ｍｇ、１．０当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒａｍｉｄｅ）２ｍＬに溶解した後、ＢＯＰ（２９３ｍｇ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（３００μＬ、３．２当量）、ベンジルアミン（１００ｕＬ、１．７８当量）を加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。その後、水２５ｍＬを加え、混合物を分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサンから、１％メタノール／酢酸エチルの勾配）を用いて精製し、ボロン酸３２４  ８８ｍｇを得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２８２．２ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【１２７１】
（実施例２８２）
【１２７２】
【化４３９】
0005637982.tif 000497
４−ヒドロキシフェニルボロン酸（６３ｍｇ、１．０当量）を、５％炭酸水素ナトリウム溶液２ｍＬに懸濁させ、テトラヒドロフラン／水溶液（１：１  ｖ／ｖ）１２ｍＬを加えた。次いで、４−（ブロモメチル）フェニルボロン酸（１１６ｍｇ、１．２当量）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。その後、減圧下でテトラヒドロフランを除去し、反応物に１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨに＜２になるまで酸性にした。この混合物を分液漏斗に移し、水層を塩化メチレンで抽出した（７５ｍＬ×２回）。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサンから、５％メタノール／酢酸エチルの勾配）を用いて精製し、ボロン酸３２５を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２７１．１ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【１２７３】
（実施例２８３）
【１２７４】
【化４４０】
0005637982.tif 000498
３−ヒドロキシフェニルボロン酸（４０ｍｇ、１．０５当量）および４−（ブロモメチル）フェニルボロン酸（６５ｍｇ、１．０当量）を、テトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒａｍｉｄｅ）（１：１  ｖ／ｖ）６ｍＬ溶液に溶解した。水素化ナトリウム（３６ｍｇ、５．０当量）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、水（２５ｍＬ）を加え、反応物に１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨに＜２になるまで酸性にし、分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで洗浄し（７５ｍＬ×１回）、ジエチルエーテルで洗浄した（７５ｍＬ×１回）。次いで、水層を減圧下で濃縮し、粗油状物を得て、これをテトラヒドロフランおよびメタノールで微粉化し、所望のボロン酸３２６を得た。［２Ｍ−３Ｈ２Ｏ］−＝４８８．０ｍ／ｚ。活性：Ａ。
【１２７５】
（実施例２８４）
【１２７６】
【化４４１−１】
0005637982.tif 000499
（パートＡ）
【１２７７】
【化４４１−２】
0005637982.tif 000500
４−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−ブタン酸（６．４５ｇ、１．０当量）を、塩化メチレン４０ｍＬに溶解し、氷浴で０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（２．９ｍＬ、１．２８当量）を加え、次いでＮ，Ｎ’−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６ｇ、１．１当量）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ、３．０当量）を加えた。反応物を一晩かけて室温まで加温し、この間に、顕著な量の白色沈殿が生成した。次いで、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで抽出した（７５ｍＬ×２回）。合わせた有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗物質３２７を得て、これを次の工程で直接使用した。
【１２７８】
オキサゾール（７１０ｍｇ、１．３当量）を、テトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、ドライアイス／アセトン浴で−７８℃まで冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（５．０ｍＬ、２．０Ｍジエチルエーテル、１．２３当量）を５分かけて加え、反応物を−２０℃で２０分間撹拌し、この間に、溶液は橙色になった。次いで、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド３２７（２．５６ｇ、１．０当量）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解したものを加え、反応物を一晩かけて室温まで加温した。この後、飽和塩化アンモニウム４０ｍＬを加え、その後、反応物を分液漏斗に移した。水層をジエチルエーテルで洗浄した（１００ｍＬ×２回）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、ケトオキサゾール３２８  ５００ｍｇを得た。
【１２７９】
（パートＢ）
【１２８０】
【化４４２】
0005637982.tif 000501
ケトオキサゾール３２８を、ジエチルエーテル１５ｍＬに溶解した。無水ＨＣｌを溶液中で数秒間泡立たせ、２０分間撹拌した後、ＴＬＣ分析によって、出発物質が存在していないことが示された。次いで、反応物を濃縮し、直接使用した。
【１２８１】
４−（ブロモメチル）フェニルボロン酸（１２５ｍｇ、１．０３当量）および３２８のＨＣｌ塩（１４６ｍｇ、１．０当量）を塩化メチレン４ｍＬに溶解した。Ｈｕｎｉｇ塩基（３００μＬ）を加え、反応物を一晩撹拌すると、顕著な量の固体がフラスコ中に生成した。反応物を水でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＜２になるまで酸性にした。しかし、この場合には、生成物は水層にとどまっていた。有機層を除去し、５％炭酸ナトリウム溶液を加え、所望の生成物を水層から砕き、ボロン酸３２９を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３５５．１ｍ／ｚ。活性：Ｃ。
【１２８２】
（実施例２８５）
【表Ａ】
0005637982.tif 000502
【１２８３】
（生物学的プロトコル）
（実施例２８６）
（ラットおよびヒトのＦＡＡＨ阻害）
以下のアッセイを用い、本発明の化合物によるＦＡＡＨの阻害を決定してもよい：（１）Ｍａｎｊｕｎａｔｈら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）３４３：１４３〜１５１に記載されるような、高スループットスクリーニングと相性のよい、脂肪酸アミド加水分解酵素の蛍光に基づくアッセイ；（２）ミクロソームに基づく蛍光アッセイを用いる、脂肪酸アミド加水分解酵素阻害剤を開発するための高スループットスクリーニング。Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（２００６）１〜９。
【１２８４】
ラットＦＡＡＨの調製：５つのラット肝臓を、氷冷したＴｒｉｓ（２０ｍＭ  ｐＨ８．０）および０．３２Ｍショ糖溶液を用い、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザーによって５倍容積にして均一化した。これに続くすべての調製工程を４℃で行った。上述の均一物を６０００ｇで２０分間遠心分離処理し、核破片およびミトコンドリアを含有するペレットを捨てた。上澄みを４０，０００ｇで３０分間遠心分離処理した。上澄みを捨て、ペレットをｄｏｕｎｃｅホモジナイザーによって、４℃で一晩かけて再懸濁バッファ（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．８、１０％ｖ／ｖ  グリセロール、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）に溶解し、ＦＡＡＨに結合した膜を再び溶解させた。この溶液を４０，０００ｇで３０分間遠心分離処理し、ペレットを捨てた。ラットＦＡＡＨを含有する上澄みを等分し、液体窒素で急速冷凍し、長期間使用のために−８０℃で保存した。
【１２８５】
ヒトＦＡＡＨの調製：１５０ｍｍ×２５ｍｍの細胞培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．、カタログ番号４３０５９９）で、ＣＯＳ−７細胞を１日前に１：５に分けた。ＦｕＧＥＮＥ  ６  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号１１８１４  ４４３  ００１）によって、密集度３０〜４０％で一過性トランスフェクションを行った。
【１２８６】
トランスフェクション手順：ＦｕＧＥＮＥトランスフェクション６試薬（４５ｕＬ）を、１５ｍＬの円錐管中、培地（ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含まず、血清を含まないＤＭＥＭ）１４１０μＬに加え、室温で５分間インキュベートした後、ＦＡＡＨプラスミドＤＮＡ（１５μｇ）（ＯｒｉＧｅｎｅ  カタログ番号ＴＣ１１９２２１、Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００１４４１．１、０．６７ｕｇ／ｕＬ）を加え、室温でさらに１５分間インキュベートした。得られた溶液を、密集度３０〜４０％のＣＯＳ−７細胞を含む１つの皿に滴下様式で加えた。次いで、ＣＯＳ−７細胞の皿を４８時間インキュベートした。次いで、細胞を収穫した。
【１２８７】
収穫手順：皿から培地を吸引し、細胞をＰＢＳ  １０ｍＬですすいだ。ＰＢＳを除去し、ＰＢＳ  ３ｍＬを皿に加えた。皿を擦り取って細胞を再び懸濁させ、その後に、細胞懸濁物を１５ｍＬの円錐管に集めた。卓上遠心分離器で、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離処理することによって細胞をペレット状にした。ＰＢＳを除去し、細胞ペレットを液体窒素で瞬間凍結させ、−８０℃で保存した。
【１２８８】
ＣＯＳ−７細胞  −  ＦＡＡＨ精製：
（１）分画：一過性トランスフェクションで得た凍結した細胞ペレットを、氷の上で解凍し、１２．５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（１０ｍＬ／０．２ｇ細胞ペレット）に再び懸濁させた。ペレットをｄｏｕｎｃｅで均一化し、次いで、超音波処理し、細胞抽出物を得た。次いで、この細胞抽出物を１０００ｇで遠心分離処理し、細胞破片を除去した。ペレットを捨て、上澄みを１３，０００ｇで２０分間遠心分離処理した。このペレットは、膜に結合したＦＡＡＨを含んでいた。上澄みを捨て、ペレットを再び溶解させた。
【１２８９】
（２）再溶解：目的のフラクション（１３，０００ｇ、膜フラクション）を、再懸濁バッファ（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．８、１０％ｖ／ｖ  グリセロール、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）２．３ｍＬに再び懸濁させ、サンプルを氷の上で１時間インキュベートし、遠心分離処理し、任意の粒子状物質を除去した。溶解したヒトＦＡＡＨを含有する上澄みを等分し、液体窒素で瞬間凍結させ、使用するまで−８０℃で保存した。
【１２９０】
（３）特性決定：タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイによって決定した。
【１２９１】
ＳＤＳゲルおよびウェスタンブロットによって、ＦＡＡＨの存在を確認する
ＦＡＡＨ活性アッセイ
Ｋｍの決定−９６ウェルアッセイ
一次従属−９６ウェルアッセイ
標準化合物のＫｉの決定−３８４ウェルアッセイ
ラットＦＡＡＨの生化学的阻害アッセイ；材料および方法：９６ウェルの平底の黒色未処理ポリスチレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ  カタログ番号３９１５）で、ラットＦＡＡＨの生化学アッセイを行った。ＦＡＡＨ反応バッファ：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００。ＦＡＡＨ基質−ＡＭＣ  Ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌ  Ａｍｉｄｅ（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、カタログ番号１０００５０９８）。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロタイタープレートリーダー［励起フィルタ３５５ｎｍ（バンドパス４０ｎｍ）；励起フィルタ４６０ｎｍ（バンドパス２５ｎｍ）］で、反応を読み取った。蛍光の生データをｙ軸にプロットし、阻害剤濃度をｘ軸にプロットし、用量応答阻害曲線を得た。このデータを一箇所での競争阻害式にフィッティングし、ラットおよびヒトの酵素に対するＫｍを、それぞれ１２μＭおよび９μＭに固定した。
【１２９２】
ラットＦＡＡＨの生化学的阻害アッセイ；実験プロトコル：このアッセイの原理は、アナンダミドの蛍光類似体であるＡＭＣ−Ａｒｉｃｈｏｄｏｎｏｙｌの加水分解であり、これにより、アラキドン酸およびＡＭＣを生成する。ＡＭＣの生成によって、蛍光が増加する（例えば、Ｍａｎｊｕｎａｔｈら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）３４３：１４３〜１５１；ａｎｄ  Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（２００６）１〜９を参照）。生成物の生成を阻害し、これによる、阻害剤濃度の関数としての蛍光から、化合物のＫｉを決定することができる。
【１２９３】
ラット肝臓のＦＡＡＨ溶液０．４９ｍｇ／ｍＬを、ＦＡＡＨ反応バッファで作成し、７８ｕｌをピペットで９６ウェルプレートに入れた。これに、ＤＭＳＯストック溶液で３倍に連続希釈した阻害剤２ｕＬを加えた。ＦＡＡＨ溶液および阻害剤を室温で３０分間インキュベートした。ＦＡＡＨ反応バッファ中の４０μＭ  ＡＭＣ  Ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌ  Ａｍｉｄｅ８０μＬを加えることによってＦＡＡＨ反応を開始させ、ＦＡＡＨラット肝臓調製物の濃度が０．２５ｍｇ／ｍＬであり、ＡＭＣ−Ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌ基質の濃度が２０μＭであり、反応容積が１６０μＬである最終反応物を得た。室温で４時間反応を進めた。１２ｕＭ  ａ−ケトヘテロ環（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、カタログ番号１０４３５）８０μＬを加えることによって反応を停止させた。マイクロタイタープレートを、ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。
【１２９４】
ヒトＦＡＡＨアッセイ；実験プロトコル：ヒトＦＡＡＨ溶液０．１ｍｇ／ｍＬを、ＦＡＡＨ反応バッファで作成し、２４ｕｌをピペットで３８４ウェルプレートに入れた。これに、ＤＭＳＯストック溶液で３倍に連続希釈した阻害剤１μＬを加えた。ＦＡＡＨ溶液および阻害剤を室温で３０分間インキュベートした。ＦＡＡＨ反応バッファ中の４０μＭ  ＡＭＣ  Ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌ  Ａｍｉｄｅ２５μＬを加えることによってＦＡＡＨ反応を開始させ、ヒトＦＡＡＨ調製物の濃度が０．０５ｍｇ／ｍＬであり、ＡＭＣ−Ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌ基質の濃度が２０μＭであり、反応容積が５０μＬである最終反応物を得た。室温で４時間反応を進めた。１２ｕＭ  ａ−ケトヘテロ環（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、カタログ番号１０４３５）２５μＬを加えることによって反応を停止させた。マイクロタイタープレートを、ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。
【１２９５】
蛍光の生データをｙ軸にプロットし、阻害剤濃度をｘ軸にプロットし、用量応答阻害曲線を得た。このデータを一箇所での競争阻害式にフィッティングし、ラットおよびヒトの酵素に対するＫｍを、それぞれ１２μＭおよび９μＭに固定した。
【１２９６】
（実施例２８７）
（天然の細胞環境における、ＦＡＡＨの阻害）
細胞のＦＡＡＨ阻害アッセイ：このアッセイは、天然の細胞環境におけるＦＡＡＨの活性を測定する。エタノールアミン成分をトリチウム化した、放射能標識されたアナンダミドを細胞懸濁物に加えた。アナンダミドを細胞に拡散させ、それにより、天然の細胞のＦＡＡＨが、アナンダミドをアラキドン酸およびエタノールアミンに加水分解する。細胞反応をメタノール／クロロホルム混合物でクエンチした。エタノールアミンを水相に分配し、シンチレーションカウンターで計測し、細胞のＦＡＡＨ活性の測定値を得た。連続希釈した阻害剤とともに細胞をあらかじめインキュベートしておき、次いで、放射能標識したアナンダミドを加えることによって阻害試験を行った。
【１２９７】
細胞調製物：ＲＢＬ−２Ｈ３接着細胞およびＴ−４７Ｄ接着細胞を、標準的なプロトコルによって培養した。細胞をトリプシン処理し、０．１％  ＢＳＡを含むＲＰＭＩバッファで３回洗浄した。細胞を再び懸濁させ、計測し、最終細胞密度が１×１０６細胞／ｍＬになるまで希釈した。全血からヒトＰＢＭＣを単離し、０．１％  ＢＳＡを含むＲＰＭＩバッファ中、最終細胞密度４．５×１０６細胞／ｍＬで使用した。
【１２９８】
アナンダミド基質溶液：０．１％  ＢＳＡを含むＲＰＭＩバッファ中の１６．７μＭ（１μＣｉ／μＬ）ストックから希釈することによって１０ｎＭ  ３Ｈアナンダミド基質溶液を調製し、室温で９０分間インキュベートした。基質溶液に所望の濃度になるまでＤＭＳＯストック溶液で連続希釈した阻害剤を加えることによって、基質−阻害剤溶液を作成した。
【１２９９】
アッセイ：細胞懸濁物３５０μＬを、ＤＭＳＯストックで順次希釈した阻害剤とともにインキュベートし、常に撹拌しながら３０分間インキュベートした。細胞をペレット状にし、上澄みを除去した。１０ｎＭ基質＋連続希釈した阻害剤３００μＬで細胞を再び懸濁させ、反応期間中の遊離阻害剤濃度を一定に維持した。ＲＢＬ−２Ｈ３細胞およびＴ−４７Ｄ細胞を、基質−阻害剤とともに５分間インキュベートし、ＰＢＭＣとともに１５分間インキュベートした。メタノール：クロロホルム（１：１  ｖ／ｖ）７００μＬを加えることによって反応物をクエンチし、細胞を溶解させ、ＦＡＡＨを不活性化した。サンプルをボルテックスし、遠心分離処理し、水溶液と有機溶液を分離した。アナンダミド加水分解の極性生成物である３Ｈエタノールアミンを水相へと分配し、シンチレーションカウンターで計測した。
【１３００】
データ分析：水相の放射能を阻害剤濃度に対してプロットし、用量応答阻害曲線を作成し、データをフィッティングしてＩＣ５０を決定した。
【１３０１】
（実施例２８８）
（ヒトおよびラットの全血に対する、ＦＡＡＨ細胞に基づくアッセイプロトコル）
このアッセイは、実施例１７２に記載した細胞に基づくアッセイで使用したのと同じ方法論および原理によって、放射能標識されたアナンダミドの加水分解を経て、全血におけるＦＡＡＨの細胞活性を測定する。ＦＡＡＨは、免疫系の細胞で発現することがわかっている。
【１３０２】
基質溶液：３Ｈアナンダミド（１μＣ／μＬ、１６．７μＭストック）を、０．１％  ＢＳＡを含むＲＰＭＩバッファに対し、ヒト全血アッセイの場合、最終濃度４０ｎＭ（４倍）になるように加え、ラット全血アッセイの場合、最終濃度２０ｎＭ（２倍）になるように加えた。全血アッセイで使用する前に、３Ｈアナンダミドストック溶液を室温で９０分間インキュベートした。
【１３０３】
ヒト全血の細胞ＦＡＡＨアッセイ：ヒト血液（２６２．５μＬ）を、ＤＭＳＯストック溶液に連続希釈した阻害剤を加えたものとともに、あらかじめ３０分間インキュベートしておいた。４０ｎＭ  ３Ｈアナンダミド（８７．５μＬ）を加えることによってアッセイを開始させ、最終アッセイ容積３５０μＬおよび３Ｈアナンダミド基質濃度１０ｎＭを得た。反応混合物を室温で３０分間インキュベートし、メタノール：クロロホルム（１：１  ｖ／ｖ）７００μＬを加えることによって反応を停止させた。これにより、細胞が溶解し、ＦＡＡＨが不活性化する。溶液をボルテックスし、３Ｈアナンダミド加水分解の放射能標識された生成物である３Ｈエタノールアミンを水相へと分配し、シンチレーションカウンターで計測した。
【１３０４】
ラット全血の細胞ＦＡＡＨアッセイ：ラット血液（１７５μＬ）を、ＤＭＳＯストック溶液に連続希釈した阻害剤を加えたものとともに、あらかじめ３０分間インキュベートしておいた。２０ｎＭ  ３Ｈアナンダミド（１７５μＬ）を加えることによってアッセイを開始させ、最終アッセイ容積３５０ｕＬおよび３Ｈアナンダミド基質濃度１０ｎＭを得た。反応混合物を室温で３０分間インキュベートし、メタノール：クロロホルム（１：１  ｖ／ｖ）７００μＬを加えることによって反応を停止させた。これにより、細胞が溶解し、ＦＡＡＨが不活性化する。溶液をボルテックスし、３Ｈアナンダミド加水分解の放射能標識された生成物である３Ｈエタノールアミンを水相へと分配し、シンチレーションカウンターで計測した。
【１３０５】
データ分析：水相の放射能を阻害剤濃度に対してプロットし、用量応答阻害曲線を作成し、データをフィッティングしてＩＣ５０を決定した。
【１３０６】
（実施例２８９）
（疼痛モデルにおける、ボロン酸およびボロン酸エステル誘導体のｉｎ  ｖｉｖｏ分析）
このアッセイを用いて、本発明の化合物が、急性の有害な刺激（熱い表面）からラットが反射的に離れることに及ぼす影響を評価してもよい。
【１３０７】
（１）プレート（ホットプレートの鎮痛計器；Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）を試験温度まで加熱する−約１０〜１５分かかる（実際の表面温度は、ＬＥＤの読みには反映されない。実際の表面温度は、読みの示す値よりも１０℃低い）
読み            表面温度
５７℃          ４７℃
６２℃          ５２℃
６５℃          ５５℃。
【１３０８】
（２）プレキシグラス製シリンダーをホットプレートに置く。シリンダーの中にラットを入れ、タイマーを開始させる。ラットが後脚をなめるか、または飛び跳ねたら、タイマーを止め、ホットプレートから外す。反応潜伏時間（秒）で記録し、通常は、５２℃で６〜７秒である。ベースライン潜伏時間をすべてのラットについて測定する。
【１３０９】
（３）薬物またはビヒクルを注射する。
【１３１０】
（４）薬物を注射してから５分後、１５分後、３０分後、６０分後、９０分後、１２０分後などの応答を測定する。５２℃でのカットオフ時間は３０秒である。３０秒までに応答しないラットには、潜伏時間３０秒を割り当てる。
【１３１１】
（５）それぞれの時間点の間に、ホットプレート表面を水で洗浄し、キムワイプで乾かし、温度の読みが５７℃に戻るまで待つ。
【１３１２】
データを、潜伏時間、または最大可能性効果率［％ＭＰＥ＝（薬物潜伏時間−ベースライン潜伏時間）／（カットオフ−ベースライン潜伏時間）×１００］のどちらかとしてあらわしてもよい。
【１３１３】
他の温度（例えば、４７℃、５５℃）を用いてもよい。カットオフ時間を、それに応じて調節すべきである（例えば、４７℃で４０秒；５５℃で２０秒）。温度を上げると、有髄の求心神経（Ａδ線維）が動員され、低い温度では、有髄の求心神経（ｃ線維）が関与する。薬物の影響に対する感度は、プレート温度を変えることによって変わる場合がある。
【１３１４】
（実施例２９０）
（ＦＡＡＨのセリン−２４１と、ボロン酸阻害剤との共有結合による複合体形成の証拠）
ラットＦＡＡＨタンパク質を、活性部位に対して不可逆に阻害するメトキシアラキドニルフルオロホスホネートで処理すると、メトキシアラキドニルホスホネートが、Ｓｅｒ−２４１の側鎖に共有結合した結晶構造が生じる（Ｂｒａｃｅｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２）２９８：１７９３〜１７９６）。
【１３１５】
このデータに基づき、本発明で提供されるボロン酸化合物が、Ｓｅｒ−２４１の求核性側鎖と可逆的に共有結合複合体を形成するという仮説がたてられる。この仮説は、速度論データと一致している。本明細書で与えられるアリールボロン酸化合物の分子モデリング試験は、アリール環が、Ｓｅｒ２４１の近くにある、膜部分とアシル鎖結合ポケットとが合流する酵素の狭い疎水性チャンネルに直接結合するか、または、細胞質部分に対して直接結合する可能性を示す。
【１３１６】
これらの２つの結合態様を区別するために、変異タンパク質をクローン化し、配列中、Ｉ４９１Ｖ、Ｖ４９５Ｍ、Ｌ１９２Ｆ、Ｆ１９４Ｙの４つの位置以外はラットＦＡＡＨタンパク質配列と同じものを発現させた。ラットのｘ線構造では、これらの４つの残基は、Ｓｅｒ−２４１の近くにある狭い疎水性チャンネルに並んでいる。公開されているラットＦＡＡＨのＸ線結晶構造から出発し、ＤｅｅｐＶｉｅｗプログラムを用い、ヒトＦＡＡＨの３−Ｄ相同性モデルを構築した（Ｎｉｃｏｌａｓ  Ｇｕｅｘ、Ｍａｎｕｅｌ  Ｐｅｉｔｓｃｈ、Ｔｏｒｓｔｅｎ  Ｓｃｈｗｅｄｅ  Ａｌｅｘａｎｄｒｅ  Ｄｉｅｍａｎｄ「ＤｅｅｐＶｉｅｗ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｄｂｖｉｅｗｅｒ」（１９９５〜２００１））。このヒトタンパク質の３−Ｄ相同性モデルに基づき、アリール環が、上述の４つの残基のきわめて近くにある場合、ヒト配列の対応するアミノ酸に対する上述の４つの残基の変異が、アリールボロン酸化合物の結合に顕著に影響を与えると予測した。
【１３１７】
ラットおよびヒトのＦＡＡＨを阻害する能力という点で異なる一連の１１種類のボロン酸含有化合物について、阻害定数（Ｋｉ）を測定した。以下の表Ｂには、一連の１１種類の化合物について、野生型のラット酵素およびヒト酵素の阻害比率（Ｒ／Ｈ）を、変異型のラット酵素およびヒト酵素の阻害比率（Ｍ／Ｈ）を基準として比較した統計的分析をまとめている。このデータは、上述の化合物が、セリン−２４１で結合し、アリール環が、狭い疎水性チャンネルの方向にあることを示す。
【表Ｂ】
0005637982.tif 000503
【１３１８】
（等価物）
当業者は、通常実験を超えない実験を用いて、本明細書に記載した本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または解明することができるであろう。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。