(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0005440490.tif 000030
（式中Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−５ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及びＣ１−５ヘテロアリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、ホルミル基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基若しくはＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味し、Ｒ４はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味し、Ｘは脱離基を意味する。）で示される２−アリール酢酸エステル化合物を、式（２）
【化２】
0005440490.tif 000031
（式中Ａｃは、アセチル基（該アセチル基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）若しくはハロゲン原子で置換されている。）を意味し、Ｍは水素原子又は金属塩を意味する。）で示されるチオ酢酸化合物と反応させて、式（３）で示されるチオアセチル化合物
【化３】
0005440490.tif 000032
へ誘導し、次いで該チオアセチル化合物を加水分解し、生じるチオール化合物を単離するか、又は単離することなく式（４）
【化４】
0005440490.tif 000033
（式中Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基若しくはＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味する。）で示されるビニルケトン化合物と反応させて、
式（５）
【化５】
0005440490.tif 000034
で示されるγ-ケトスルフィド化合物へ誘導し、
次いで、該γ-ケトスルフィド化合物を塩基性条件下で環化させて、式（６）
【化６】
0005440490.tif 000035
で示されるジヒドロチオフェン化合物へ誘導し、さらに酸化剤を用いて酸化させることにより式（７）
【化７】
0005440490.tif 000036
で示される２−アリール−３−ヒドロキシ−４−置換カルボニルチオフェン化合物を製造するチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【請求項２】
チオアセチル化合物（３）
【化８】
0005440490.tif 000037
（式中Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−５ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及びＣ１−５ヘテロアリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、ホルミル基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基若しくはＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味し、
Ｒ４はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味し、
Ａｃは、アセチル基（該アセチル基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）若しくはハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）を加水分解し、生じるチオール化合物を単離するか、又は単離することなく、式（４）
【化９】
0005440490.tif 000038
（式中Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基若しくはＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味する。）で示されるビニルケトン化合物と反応させて、式（５）
【化１０】
0005440490.tif 000039
で示されるγ-ケトスルフィド化合物へ誘導し、
次いで、該γ-ケトスルフィド化合物を塩基性条件下で環化させて、式（６）
【化１１】
0005440490.tif 000040
で示される２−アリール−３−ヒドロキシ−４−置換カルボニルジヒドロチオフェン化合物を製造するチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【請求項３】
チオアセチル化合物（３）
【化１２】
0005440490.tif 000041
（式中Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−５ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及びＣ１−５ヘテロアリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、ホルミル基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基若しくはＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味し、
Ｒ４はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味し、
Ａｃは、アセチル基（該アセチル基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）若しくはハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）を加水分解し、生じるチオール化合物を単離するか、又は単離することなく、式（４）
【化１３】
0005440490.tif 000042
（式中Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基若しくはＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味する。）で示されるビニルケトン化合物と反応させて、式（５）
【化１４】
0005440490.tif 000043
で示されるγ-ケトスルフィド化合物を製造するチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【請求項４】
チオアセチル化合物（３）
【化１５】
0005440490.tif 000044
（式中Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−５ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及びＣ１−５ヘテロアリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、ホルミル基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基若しくはＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味し、
Ｒ４はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味し、
Ａｃは、アセチル基（該アセチル基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）若しくはハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）を酸性条件下で加水分解し、生じるチオール化合物を単離することなく、式（４）
【化１６】
0005440490.tif 000045
（式中Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基若しくはＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味する。）で示されるビニルケトン化合物と反応させて、式（５）
【化１７】
0005440490.tif 000046
で示されるγ-ケトスルフィド化合物を製造するチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【請求項５】
式（５）
【化１８】
0005440490.tif 000047
で示されるγ-ケトスルフィド化合物（式中Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−５ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及びＣ１−５ヘテロアリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、ホルミル基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基若しくはＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味し、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基若しくはＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味し、
Ｒ４はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）を塩基性条件下で環化させて、式（６）
【化１９】
0005440490.tif 000048
で示される２−アリール−３−ヒドロキシ−４−置換カルボニルジヒドロチオフェン化合物を製造するチオフェン化合物又はその製造方法。
【請求項６】
Ｒ１がＣ６−１０アリール基（該Ｃ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基若しくはＣ１−１０アルコキシ基（該Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。
）で置換されている。）である請求項１から５の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【請求項７】
Ｒ２がＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）である請求項１から６の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【請求項８】
Ｒ３が水素原子又はメチル基である請求項１から７の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【請求項９】
Ｒ４がメチル基である請求項１から８の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ１がフェニル基（該フェニル基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基若しくはＣ１−１０アルコキシ基（該Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。
）である請求項１から９の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【請求項１１】
式（５）
【化２０】
0005440490.tif 000049
（式中Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−５ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及びＣ１−５ヘテロアリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、ホルミル基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基若しくはＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味し、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基若しくはＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味し、
Ｒ４はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）
で示されるγ-ケトスルフィド化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＣ６−１０アリール基（該Ｃ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基若しくはＣ１−１０アルコキシ基（該Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。
）で置換されている。）であり、
Ｒ２がＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）であり、
Ｒ３が水素原子又はメチル基であり、
Ｒ４がメチル基である請求項１１に記載のγ-ケトスルフィド化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がフェニル基（該フェニル基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基若しくはＣ１−１０アルコキシ基（該Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。
）である請求項１２に記載のγ-ケトスルフィド化合物。
【請求項１４】
以下に示されるそれぞれのγ-ケトスルフィド化合物。
【化２１】
0005440490.tif 000050
【請求項１５】
式（６）
【化２２】
0005440490.tif 000051
（式中Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−５ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及びＣ１−５ヘテロアリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、ホルミル基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基若しくはＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味し、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基若しくはＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味する。）
で示されるジヒドロチオフェン化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＣ６−１０アリール基（該Ｃ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基若しくはＣ１−１０アルコキシ基（該Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。
）で置換されている。）であり、
Ｒ２がＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）であり、
Ｒ３が水素原子又はメチル基である請求項１５に記載のジヒドロチオフェン化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がフェニル基（該フェニル基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基若しくはＣ１−１０アルコキシ基（該Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。
）である請求項１６に記載のジヒドロチオフェン化合物。
【請求項１８】
以下に示されるそれぞれのジヒドロチオフェン化合物。
【化２３】
0005440490.tif 000052
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−アリール酢酸エステル化合物から、対応する２−アリール−３−ヒドロキシ−４−置換カルボニルチオフェン化合物及びその中間体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アリール−３−ヒドロキシ−４−置換カルボニルチオフェン化合物は、例えばトロンボポエチンレセプター活性化剤（例えば、特許文献１参照）の合成中間体として有用な化合物である。
２−アリール−３−ヒドロキシ−４−置換カルボニルチオフェン化合物の製造法としては、既知の製造法により２−アリール−３−ヒドロキシ−４−エステルチオフェン化合物を合成し（例えば、特許文献２参照）、その４位のエステル基をアルキルカルボニル基へ誘導する方法のみが知られている（例えば、特許文献１参照）。しかし、エステル基をアルキルカルボニル基へ誘導（転換）するには多段階を要するため、より工程の短い製造法が望まれていた。
なお、２−アリール−３−ヒドロキシ−４−置換カルボニルチオフェン化合物の製造に使用が可能でありそうな製造法としては、２位がアリールではなくメチルカルボニルで置換された２−メチルカルボニル−３−ヒドロキシ−４−置換カルボニルチオフェン化合物の製造法（非特許文献１参照）、或いは２位がアリールではなく無置換の３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン化合物の製造法などが考えられる（非特許文献２参照）。しかしこれらの非特許文献では２−アリール−３−ヒドロキシ−４−置換カルボニルチオフェン化合物の製造法については言及も示唆もされていない。
【特許文献１】国際公開第２００４／１０８６８３パンフレット
【特許文献２】特開昭４８−２６７５５
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・ケミカル・リサーチ・シノプセス（J. CHEM. RESEARCH (S)），１２，３８６，１９８５
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・ケミカル・リサーチ（Ｍ）（J. CHEM. RESEARCH (M)）, ４１３５, １９８５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、医薬及び農薬の製造中間体として有用な２−アリール−３−ヒドロキシ−４−置換カルボニルチオフェン化合物及びその中間体の新規な製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、以下に示すような２−アリール−３−ヒドロキシ−４−置換カルボニルチオフェン化合物又はその中間体の新規な製造法を見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、以下により構成されるものである。
【０００５】
（Ｉ）式（１）
【０００６】
【化１】
0005440490.tif 000002
（式中Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−５ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及びＣ１−５ヘテロアリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、ホルミル基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基若しくはＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味し、Ｒ４はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味し、Ｘは脱離基を意味する。）で示される２−アリール酢酸エステル化合物を、式（２）
【０００７】
【化２】
0005440490.tif 000003
（式中Ａｃは、アセチル基（該アセチル基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）若しくはハロゲン原子で置換されている。）を意味し、Ｍは水素原子又は金属塩を意味する。）で示されるチオ酢酸化合物と反応させて、式（３）で示されるチオアセチル化合物
【０００８】
【化３】
0005440490.tif 000004
へ誘導し、次いで該チオアセチル化合物を加水分解し、生じるチオール化合物を単離するか、又は単離することなく式（４）
【０００９】
【化４】
0005440490.tif 000005
（式中Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基若しくはＣ６−１０アリール基（該Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基及びＣ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味する。）で示されるビニルケトン化合物と反応させて、
式（５）
【００１０】
【化５】
0005440490.tif 000006
で示されるγ-ケトスルフィド化合物へ誘導し、
次いで、該γ-ケトスルフィド化合物を塩基性条件下で環化させて、式（６）
【００１１】
【化６】
0005440490.tif 000007
で示されるジヒドロチオフェン化合物へ誘導し、さらに酸化剤を用いて酸化させることにより式（７）
【００１２】
【化７】
0005440490.tif 000008
で示される２−アリール−３−ヒドロキシ−４−置換カルボニルチオフェン化合物を製造するチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【００１３】
（ＩＩ）チオアセチル化合物（３）
【００１４】
【化８】
0005440490.tif 000009
（式中Ｒ１、Ｒ４及びＡｃは（Ｉ）での定義と同じ意味を表す。）を加水分解し、生じるチオール化合物を単離するか、又は単離することなく式（４）
【００１５】
【化９】
0005440490.tif 000010
（式中Ｒ２及びＲ３は（Ｉ）での定義と同じ意味を表す。）で示されるビニルケトン化合物と反応させて、式（５）
【００１６】
【化１０】
0005440490.tif 000011
で示されるγ-ケトスルフィド化合物へ誘導し、
次いで、該γ-ケトスルフィド化合物を塩基性条件下で環化させ、式（６）
【００１７】
【化１１】
0005440490.tif 000012
で示される２−アリール−３−ヒドロキシ−４−置換カルボニルジヒドロチオフェン化合物を製造するチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【００１８】
（III）チオアセチル化合物（３）
【００１９】
【化１２】
0005440490.tif 000013
（式中Ｒ１、Ｒ４及びＡｃは（Ｉ）での定義と同じ意味を表す。）を加水分解し、生じるチオール化合物を単離するか、又は単離することなく、式（４）
【００２０】
【化１３】
0005440490.tif 000014
（式中Ｒ２及びＲ３は（Ｉ）での定義と同じ意味を表す。）で示されるビニルケトン化合物と反応させて、式（５）
【００２１】
【化１４】
0005440490.tif 000015
で示されるγ-ケトスルフィド化合物を製造するチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【００２２】
（ＩＶ）チオアセチル化合物（３）
【００２３】
【化１５】
0005440490.tif 000016
（式中Ｒ１、Ｒ４及びＡｃは（Ｉ）での定義と同じ意味を表す。）を酸性条件下で加水分解し、生じるチオール化合物を単離することなく、式（４）
【００２４】
【化１６】
0005440490.tif 000017
（式中Ｒ２及びＲ３は請求項１での定義と同じ意味を表す。）で示されるビニルケトン化合物と反応させて、式（５）
【００２５】
【化１７】
0005440490.tif 000018
で示されるγ-ケトスルフィド化合物を製造するチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【００２６】
（Ｖ）式（５）
【００２７】
【化１８】
0005440490.tif 000019
で示されるγ-ケトスルフィド化合物（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は（Ｉ）での定義と同じ意味を表す。）を塩基性条件下で環化させて、式（６）
【００２８】
【化１９】
0005440490.tif 000020
で示される２−アリール−３−ヒドロキシ−４−置換カルボニルジヒドロチオフェン化合物を製造するチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【００２９】
（ＶＩ）Ｒ１がＣ６−１０アリール基（該Ｃ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基若しくはＣ１−１０アルコキシ基（該Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）である上記（Ｉ）から（Ｖ）の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【００３０】
（ＶＩＩ）Ｒ２がＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）である上記（Ｉ）から（ＶＩ）の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【００３１】
（ＶＩＩＩ）Ｒ３が水素原子又はメチル基である上記（Ｉ）から（ＶＩＩ）の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【００３２】
（ＩＸ）Ｒ４がメチル基である上記（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【００３３】
（Ｘ）Ｒ１がフェニル基（該フェニル基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基若しくはＣ１−１０アルコキシ基（該Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）である上記（Ｉ）から（ＩＸ）の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
【００３４】
（ＸＩ）式（５）
【化２０】
0005440490.tif 000021
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は（Ｉ）での定義と同じ意味を表す。）で示されるγ-ケトスルフィド化合物。
【００３５】
（ＸＩＩ）Ｒ１がＣ６−１０アリール基（該Ｃ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基若しくはＣ１−１０アルコキシ基（該Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）であり、
Ｒ２がＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）であり、
Ｒ３が水素原子又はメチル基であり、
Ｒ４がメチル基である（ＸＩ）に記載のγ-ケトスルフィド化合物。
（ＸＩＩＩ）Ｒ１がフェニル基（該フェニル基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基若しくはＣ１−１０アルコキシ基（該Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）である（ＸＩＩ）に記載のγ-ケトスルフィド化合物。
（ＸＩＶ）以下に示されるそれぞれのγ-ケトスルフィド化合物。
【化２１】
0005440490.tif 000022
【００３６】
（ＸＶ）式（６）
【化２２】
0005440490.tif 000023
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｉ）での定義と同じ意味を表す。）で示されるジヒドロチオフェン化合物。
【００３７】
（ＸＶＩ）Ｒ１がＣ６−１０アリール基（該Ｃ６−１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基若しくはＣ１−１０アルコキシ基（該Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）であり、
Ｒ２がＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）であり、
Ｒ３が水素原子又はメチル基である（ＸＶ）に記載のジヒドロチオフェン化合物。
（ＸＶＩＩ）Ｒ１がフェニル基（該フェニル基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基若しくはＣ１−１０アルコキシ基（該Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）である（ＸＶＩ）に記載のジヒドロチオフェン化合物。
【００３８】
（ＸＶＩＩＩ）以下に示されるそれぞれのジヒドロチオフェン化合物。
【化２３】
0005440490.tif 000024
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
以下、更に詳細に本発明を説明する。なお本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」又は「ｓｅｃ」はセカンダリーを、「ｔ」又は「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｂｕ］はブチル基を、「ｔＢｕ］はターシャリーブチル基を意味する。
【００４４】
本発明におけるＣ１−１０アルキル基とは、炭素原子を１から１０個有する直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基等を挙げることができ、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基がより好ましい。
【００４５】
本発明におけるＣ１−３アルキル基とは、炭素原子を１から３個有する直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｃ−プロピル基等を挙げることができ、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基がより好ましい。
【００４６】
本発明におけるＣ２−６アルケニル基とは、炭素原子を２から６個有する直鎖状、分岐状又は環状のアルケニル基を示し、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−エテニル、１−ブテニル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル、４−メチル−２−ペンテニル、３―ｃ―ペンテニル等を挙げることができ、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルがより好ましい。
【００４７】
本発明におけるＣ２−６アルキニル基とは、炭素原子を２から６個有する直鎖状、分岐状又は環状のアルケニル基を示し、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−１−エチニル、１−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニル、３―ｃ―ペンチニル等を挙げることができ、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルがより好ましい。
【００４８】
本発明におけるＣ１−１０アルコキシ基とは、炭素原子を１から１０個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができ、メトキシ基、エトキシ基がより好ましい。
【００４９】
本発明におけるＣ１−１０アルキルカルボニル基とは、Ｃ１−１０アルキル基が置換したカルボニル基を示し、例えばメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、ｎ−ヘキシルカルボニル基、ｎ−オクチルカルボニル基、ｎ−デシルカルボニル基、ｉ−プロピルカルボニル基、ｉ−ブチルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基、ｓ−ブチルカルボニル基、ｉ−ペンチルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、ｔ−ペンチルカルボニル基、ｃ−プロピルカルボニル基、ｃ−ブチルカルボニル基等を挙げることができ、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｉ−プロピルカルボニル基がより好ましい。
【００５０】
本発明におけるＣ１−１０アルキルカルボニルオキシ基とは、Ｃ１−１０アルキル基が置換したカルボニルオキシ基を示し、例えばメチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、ｎ−ブチルカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ基、ｎ−オクチルカルボニルオキシ基、ｎ−デシルカルボニルオキシ基、ｉ−プロピルカルボニルオキシ基、ｉ−ブチルカルボニルオキシ基、ｔ−ブチルカルボニルオキシ基、ｓ−ブチルカルボニルオキシ基、ｉ−ペンチルカルボニルオキシ基、ネオペンチルカルボニルオキシ基、ｔ−ペンチルカルボニルオキシ基、ｃ−プロピルカルボニルオキシ基、ｃ−ブチルカルボニルオキシ基等を挙げることができ、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｉ−プロピルカルボニルオキシ基がより好ましい。
【００５１】
本発明におけるＣ１−１０アルコキシカルボニル基とは、Ｃ１−１０アルコキシ基が置換したカルボニル基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｓ-ブトキシカルボニル基、ｔ-ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｉ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等を挙げることができ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基がより好ましい。
【００５２】
本発明におけるＣ６−１０アリール基とは、炭素原子を６から１０個有する芳香族炭化水素を示し、具体例としてはフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基などが挙げられる。
【００５３】
本発明におけるＣ１−５ヘテロアリール基とは、炭素原子を１から５個有し、かつ酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を１から３原子単独もしくは組み合わせて含む５〜７員環までの単環式芳香族複素環を示し、具体例としてはピリジル基、ピラミジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、テトラゾール基、トリアゾール基などが挙げられる。
【００５４】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等である。
【００５５】
次に、本発明の化合物類におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａｃ及びＭについて説明する。
【００５６】
Ｒ１は、好ましくはＣ６−１０アリール基（該Ｃ６−１０アリール基は、無置換であるか、又はハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基若しくはＣ１−１０アルコキシ基（該Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）である。Ｒ１は、より好ましくはフェニル基（該フェニル基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基若しくはＣ１−１０アルコキシ基（該Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）であり、さらに好ましくは、３，４−ジクロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基又は４-ｔ-ブチルフェニル基である。
【００５７】
Ｒ２は好ましくは、水素原子又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていても良い）である。Ｒ２は、より好ましくはＣ１−３アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
【００５８】
Ｒ３は、好ましくは水素原子又はメチル基であり、より好ましくは水素原子である。
【００５９】
Ｒ４は、好ましくはＣ１−３アルキル基である。Ｒ４は、より好ましくはメチル基又はエチル基であり、特に好ましくはメチル基である。
【００６０】
脱離基Ｘとしては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、若しくはp-トルエンスルホニルオキシ基などを用いることができる。より好ましい脱離基はハロゲン原子であり、さらに好ましくは臭素原子である。
【００６１】
Ａｃ基は、チオアセチル化反応及びその後のチオアセチル基の加水分解が可能な限り、特に制限されないが、無置換であるか又は置換アセチル基が好ましい。より好ましくは、アセチル基（該アセチル基は無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）若しくはハロゲン原子で置換されている。）であり、さらに好ましくはトリフルオロメチルカルボニル基又はメチルカルボニル基であり、特に好ましくはメチルカルボニル基である。
【００６２】
本発明の製造方法に用いられる反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノール、エトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、デカリン、石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタン、ジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。以上述べた溶媒は本発明を実施する際の一例であって、本発明はこれらの条件に限定されるものではない。
【００６３】
２−アリール酢酸エステル化合物（１）をチオアセチル化する反応に用いるチオ酢酸化合物（２）の例としては、チオ酢酸、チオ酢酸カリウム、チオ酢酸ナトリウムなどが挙げられ、特に好ましくはチオ酢酸カリウムである。
また、チオアセチル化反応の溶媒としては、前述の反応溶媒が用いられる。より好ましい反応溶媒はアルコール類であり、さらに好ましくはメタノールである。
チオ酢酸化合物の使用量は、２−アリール酢酸エステル化合物（１）の使用量に対して１〜１０モル当量加えることができるが、操作効率及び経済性の観点から１〜２モル当量の範囲が好ましく、１．１〜１．６モル当量がより好ましい。
チオアセチル化反応の反応温度は、−２０℃〜６０℃が好ましく、０℃〜４０℃がより好ましい。Ｒ１が電子吸引性基で置換されたＣ６−１０アリール基である場合、チオアセチル化の反応温度は、０℃〜２９℃がさらに好ましく、０℃〜１０℃が特に好ましい。Ｒ１が電子供与性基で置換されたＣ６−１０アリール基である場合、チオアセチル化の反応温度は、３０℃〜４０℃がさらに好ましい。
【００６４】
本発明のチオアセチル化合物（３）の加水分解反応は、酸又は塩基の存在なしでも可能であるが、酸又は塩基の存在下に加水分解を行うことが操作効率等の観点から好ましい。特に、酸の存在下に加水分解を行なうことが好ましい。
チオアセチル化合物（３）の加水分解反応に用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸類などが用いられる。より好ましい酸は無機酸類であり、さらに好ましくは塩酸又は硫酸であり、特に好ましくは塩酸である。
酸の使用量は、チオアセチル化合物（３）の使用量に対して０．１〜１０モル当量加えることができるが、操作効率及び経済性の観点から０．１〜２モル当量の範囲が好ましく、０．２５〜１．５モル当量がより好ましい。
チオアセチル化合物（３）の酸による加水分解反応の反応温度は、２５℃〜溶媒の還流温度が好ましく、５５〜７０℃がより好ましく、６０〜６５℃がさらに好ましい。
【００６５】
チオアセチル化合物（３）の酸による加水分解反応に用いる溶媒としては、前述の反応溶媒が用いられる。より好ましい反応溶媒はアルコール類であり、さらに好ましくはメタノールである。
【００６６】
チオアセチル化合物（３）の加水分解反応に用いる塩基としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，水酸化バリウム等のアルカリ金属の水酸化物などが用いられる。特に好ましくは、水酸化ナトリウムである。
塩基の使用量は、チオアセチル化合物（３）の使用量に対して１〜５モル当量加えることができるが、操作効率及び経済性の観点から１〜２モル当量の範囲が好ましい。
【００６７】
チオアセチル化合物（３）の塩基による加水分解反応に用いる溶媒としては、前述の反応溶媒が用いられる。より好ましい反応溶媒はアルコール類であり、さらに好ましくはメタノールである。
【００６８】
チオアセチル化合物（３）を加水分解反応して得られたチオール化合物は、単離しても、または単離することなくビニルケトン化合物（４）と反応させることができるが、チオール化合物の悪臭や後処理中での副反応を避けるため、単離することなくビニルケトン化合物（４）と反応させることが望ましい。
【００６９】
チオアセチル化合物（３）の加水分解反応により生じるチオール化合物とビニルケトン化合物（４）との反応に用いる塩基としては、ジエチルアミン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン），Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類；ピリジン，メチルエチルピリジン，ルチジン，４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；イミダゾール類；ピラゾール類；水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，水酸化バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸セシウム，炭酸マグネシウム，炭酸カルシウム，炭酸バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩；ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド；ナトリウムアミド，リチウムアミド等のアルカリ金属アミド；水素化ナトリウム，水素化リチウム等の水素化アルカリ金属；等を用いることができる。より好ましい塩基はアミン類であり、さらに好ましくはトリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミンであり、とくに好ましくはトリエチルアミンである。
塩基の使用量は、チオール化合物の使用量に対して０．５〜１０モル当量加えることができ、操作効率及び経済性の観点から０．５〜３モル当量の範囲が好ましく、０．７５〜２モル当量がより好ましい。またチオアセチル化合物（３）の加水分解反応に酸を用いた場合には、用いた酸の当量より過剰量を加えることが好ましい。
【００７０】
チオアセチル化合物（３）を加水分解反応して得られたチオール化合物との反応に用いるビニルケトン化合物（４）の使用量は、チオール化合物の使用量に対して１〜１０モル当量加えることができるが、操作効率及び経済性の観点から１〜２モル当量の範囲が好ましく、１．０〜１．５モル当量がより好ましい。
チオアセチル化合物（３）を加水分解反応して得られたチオール化合物とビニルケトン化合物（４）との反応温度は、０〜６０℃が好ましく、１０〜２０℃がより好ましい。
【００７１】
チオアセチル化合物（３）を加水分解反応して得られるチオール化合物とビニルケトン化合物（４）との反応の溶媒としては、前述の反応溶媒が用いられる。好ましい反応溶媒は非プロトン性極性有機溶媒類であり、より好ましくは、酢酸エチル、トルエンである。チオール化合物を単離しないでビニルケトン化合物（４）と反応させる場合は、反応溶媒は加水分解工程の反応溶媒との混合溶媒となる。
【００７２】
次に、チオアセチル化合物（３）を加水分解して得られるチオール化合物とビニルケトン化合物（４）との反応により得られるγ−ケトスルフィド化合物（５）の環化反応について説明する。
γ−ケトスルフィド化合物（５）の環化反応における塩基としては、ジエチルアミン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン），Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類；ピリジン，メチルエチルピリジン，ルチジン，４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；イミダゾール類；ピラゾール類；水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，水酸化バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸セシウム，炭酸マグネシウム，炭酸カルシウム，炭酸バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩；ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド；ナトリウムアミド，リチウムアミド等のアルカリ金属アミド；水素化ナトリウム，水素化リチウム等の水素化アルカリ金属；等を用いることができる。好ましい塩基は、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド；ナトリウムアミド，リチウムアミド等のアルカリ金属アミド；水素化ナトリウム，水素化リチウム等の水素化アルカリ金属；等であり、さらに好ましくはナトリウムアミド，リチウムアミド等のアルカリ金属アミド、又はナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシドであり、特に好ましくはナトリウムアミド又はナトリウムメトキシドである。
塩基の使用量は、γ-ケトスルフィド化合物（５）の使用量に対して１〜１０モル当量加えることができるが、操作効率及び経済性の観点から１〜２モル当量の範囲が好ましく、１．５〜２．０モル当量の範囲がより好ましい。
【００７３】
γ−ケトスルフィド化合物（５）の環化反応の溶媒としては、前述の反応溶媒が用いられる。より好ましい反応溶媒はアルコール類であり、さらに好ましくはメタノール又はイソプロパノールである。前工程で後処理後に溶媒を留去しない場合は、前工程の溶媒との混合溶媒で反応させても良い。
【００７４】
ジヒドロチオフェン化合物（６）のチオフェン化反応の酸化剤としては、過酸化水素、塩化スルフリル、次亜塩素酸ナトリウム、Oxone（デュポン社製  登録商標）等を用いることができる。好ましい酸化剤としては、過酸化水素、塩化スルフリルが挙げられる。
酸化剤の使用量は、ジヒドロチオフェン化合物（６）の使用量に対して１〜１０モル当量加えることができるが、０．９〜３．０モル当量の範囲が好ましい。酸化剤として塩化スルフリルを用いる場合の使用量は、副生成物抑制の観点から０．９〜１．１モル当量の範囲が好ましい。酸化剤として過酸化水素を用いる場合の使用量は、２〜４モル当量が好ましく、２〜２．５モル当量がより好ましい。
チオフェン化反応の溶媒としては、前述の反応溶媒が用いられる。より好ましい反応溶媒はハロゲン化炭化水素類またはアルコール類である。酸化剤として塩化スルフリルを用いる場合の反応溶媒としてはクロロホルムまたはジクロロメタンがさらに好ましく、特に好ましくはクロロホルムである。酸化剤として過酸化水素を用いる場合の反応溶媒としてはアルコール類がさらに好ましく、特に好ましくはメタノールである。
【００７５】
本発明の製造方法に用いる化合物又は生じる中間体若しくは生成物が、互変異性体、幾何異性体又は光学異性体などの異性体を含む場合には、本発明の製造方法は、それらの異性体又は異性体の混合物を用いる又は製造する製造方法を含むものである。
【実施例】
【００７６】
以下、実施例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
尚、１Ｈ−ＮＭＲは３００ＭＨｚで測定し、ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
また、ＮＭＲは核磁気共鳴、ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー質量測定分析法、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオンを表す。
ＬＣ／ＭＳ  条件１
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８（充填剤の平均粒子径  ３．５μｍ、カラム内径×カラム長さ＝４．６ｍｍ×３０ｍｍ。以下同様である。）
溶離液：アセトニトリル／０．１体積％ギ酸水溶液（１０／９０→６０／４０（体積％）。以下同様である。）
ＬＣ／ＭＳ  条件２
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８（３．５μｍ、４．６ｍｍ×３０ｍｍ）
溶離液：アセトニトリル／０．１体積％ギ酸水溶液（１０／９０→８５／１５）
ＬＣ／ＭＳ  条件３
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８（３．５μｍ、４．６ｍｍ×３０ｍｍ）
溶離液：アセトニトリル／０．１体積％ギ酸水溶液（２０／８０→１００／０）
ＬＣ／ＭＳ  条件４
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳＣ１８（５μｍ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ）
溶離液：アセトニトリル／０．１体積％ギ酸水溶液（１０／９０→６０／４０）
ＬＣ／ＭＳ  条件５
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳＣ１８（３．５μｍ、２．１ｍｍ×２０ｍｍ）
溶離液：アセトニトリル／０．２体積％ギ酸水溶液（２０／８０→９０／１０）
ＬＣ／ＭＳ    条件６
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳＣ１８（３．５μｍ、２．１ｍｍ×２０ｍｍ）
溶離液：アセトニトリル／０．２体積％ギ酸水溶液（２０／８０→９０／１０）
【００７７】
参考合成例１
２−（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸メチルエステル
２−（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸（１００ｇ，０．４８８ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４００ｍＬ）溶液に室温でメタノール（５９ｍＬ，３．０当量）を加えた。溶液を５０℃に加熱した後、濃硫酸（１０ｍＬ）を１５分かけて滴下し、５０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、分液して硫酸層を除き、得られた有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を留去することにより目的物を無色オイルとして得た。（１０５ｇ，得率９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ）．
【００７８】
参考合成例  ２、３、４、及び６
参考合成例１に準じて合成した。化合物のＮＭＲ分析データを以下に記す。
参考合成例２
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：１．３２（ｓ，９Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ）．
参考合成例３
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，２Ｈ）．
参考合成例４
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，４Ｈ）．参考合成例６
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【００７９】
参考合成例  ５、７、８、１０，及び１２
参考合成例１に準じて合成した。化合物の形状及びＬＣ／ＭＳ分析データを以下に記す。
（表１）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
参考                ＬＣ／ＭＳ    観測ピーク      観測ピーク      保持時間
合成例    形状      条件          （ＥＳＩ＋）    （ＥＳＩ−）        （分）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
５      無色油状物    ２          １８５．０１          −        ３．０２
７      淡黄色油状物  １          １１８．９６          −        ３．７７
（Ｍ＋１−ＣＯ２Ｍｅ）
８      無色油状物    ３          ２３５                −        ２．７７
１０    無色油状物    ３          ２２１，２２３        −        ２．８２
１２    無色油状物    ２          １０８．９７          −        ２．７７
（Ｍ＋１−ＣＯ２Ｍｅ）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００８０】
参考合成例１３
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ブロモ酢酸メチルエステル
２−（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸メチルエステル（１０６．８ｇ，０．４４６ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３２０ｍＬ）溶液に室温でＮ−ブロモスクシンイミド（１１６ｇ，１．４当量）を加え、８５℃に加熱した。この溶液に過酸化ベンゾイル（２．２６ｇ，２．０ｍｏｌ％）の１，２−ジクロロエタン（２２．６ｍＬ）溶液を１０分割して１０分おきに滴下し、８５℃で３時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水−チオ硫酸ナトリウム水溶液混液（２：１，（ｖ／ｖ））、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を留去することにより目的物を茶色オイルとして得た。（１４２ｇ，得率１０３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：３．８１（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【００８１】
参考合成例１９
２−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ブロモ酢酸メチルエステル
窒素ガス雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１５．６０ｇ，９２．７８ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に１．５６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（５６．７７ｍＬ，８８．５７ｍｍｏｌ）を約−３０℃にて１０分かけて滴下し、約−４０℃にて３０分攪拌した。その後、反応溶液に２−（３，４−ジメチルフェニル）−酢酸メチルエステル（１５．０３ｇ，８４．３５ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。この反応溶液を窒素ガス雰囲気下、臭素（４．５４ｍＬ，８８．５７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に約−３５℃にて１時間かけて滴下した。約−３５℃にて１時間攪拌後０℃まで昇温し、水−チオ硫酸ナトリウム水溶液混液（１：１，（ｖ／ｖ））を加え、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を留去することにより目的物を赤色油状物として得た。（１８．２３ｇ，得率８４％）
ＬＣ／ＭＳ：条件１  保持時間４．１０（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ；  １７７．０５  ［Ｍ＋１−Ｂｒ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍｕｌｔｉ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【００８２】
参考合成例  １４、１５、１６、及び１８
参考合成例１３に準じて合成した。
化合物のＮＭＲ分析データを以下に記す。
【００８３】
参考合成例１４
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：１．３２（ｓ、９Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ）．
参考合成例１５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：３．７９（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，４Ｈ）．参考合成例１６
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：３．８０（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．６４（ｍ，４Ｈ）．参考合成例１８
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：３．８０（ｓ，３Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６９（ｍ，４Ｈ）．  
【００８４】
参考合成例  １７、及び２０〜２４
参考合成例１３に準じて合成した。
化合物の形状及びＬＣ／ＭＳ分析データを以下に記す。
（表２）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――参考                  ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク        観測ピーク    保持時間
合成例    形状        条件        （ＥＳＩ＋）      （ＥＳＩ−）      （分）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――１７    黄橙色油状物    ２        １８３．００          −        ３．３０
（Ｍ＋１−Ｂｒ）
２０    淡黄色油状物    ３        ２３３                −        ３．００
（Ｍ＋１−Ｂｒ）
２１    赤色油状物      １        １７９．１１          −        ３．９３
（Ｍ＋１−Ｂｒ）
２２    淡黄色油状物    ３        ２１７，  ２１９      −        ３．１２
（Ｍ＋１−Ｂｒ）
２３    黄色油状物      ３          １６７              −        ２．６３
（Ｍ＋１−Ｂｒ）
２４    黄橙色油状物    ２        １６７．０４          −        ３．１０
（Ｍ＋１−Ｂｒ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――  
【００８５】
以下に参考合成例の各化合物の構造を示す。
【００８６】
【化２０】
0005440490.tif 000025
【００８７】
合成例１
２−チオアセチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸メチルエステル
チオ酢酸カリウム（６７．７ｇ，０．５８６ｍｏｌ，原料に対して１．３当量）のメタノール（４０３ｍＬ）溶液に、５℃で２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ブロモ酢酸メチルエステル（１３４ｇ，０．４５１ｍｏｌ）のトルエン（４０３ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下し、５℃で１時間攪拌した。生じた固体をろ過し、ろ液にトルエン（４０３ｍＬ）を加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を留去することにより目的物を黄色オイルとして得た。（１３６ｇ，得率１０３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：２．３７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）．
【００８８】
合成例  ２、３、及び６
合成例１に準じて合成した。化合物のＮＭＲ分析データを以下に記す。
合成例２
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：１．３１（ｓ，９Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，４Ｈ）．
合成例３
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：２．３５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ）．
合成例６
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：２．３７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．６２（ｍ，４Ｈ）．
【００８９】
合成例  ４、５、及び７〜１２
合成例１に準じて合成した。化合物の形状及びＬＣ／ＭＳ分析データを以下に記す。
（表３）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――                    ＬＣ／ＭＳ    観測ピーク      観測ピーク      保持時間
合成例  形状        条件      （ＥＳＩ＋）        （ＥＳＩ−）        （分）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――４      赤色油状物    ２        ２５９．０３          −            ３．２９
５      黄色油状物    １        ２５８．９０      ２５６．９５      ３．９２
７      黄色油状物    １        ２５２．９６      ２５０．９５      ４．００
８      無色油状物    ３        ３０９            ３０７            ２．９７
９      黄色油状物    ２        ２７６．８５          −            ２．４５
（Ｍ＋１＋Ｎａ＋）
１０    淡黄色油状物  ３        ２９３，２９５    ２９１，２９３    ３．００
１１    淡黄色油状物  ３        ２６５            ２４１            ２．５９
（Ｍ＋１＋Ｎａ＋）
１２    黄色油状物    １        ２４２．９９      ２４１．０４      ３．６７
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――  
【００９０】
合成例１３
（合成法１）
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−オキソブチルチオ）酢酸メチルエステル  ２−チオアセチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸メチルエステル（１００ｇ，３４１ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液を６０℃に加熱し、３５質量％塩酸（４２．６ｍＬ，１．５当量）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、メチルビニルケトン（５８．３ｍＬ，１．２当量）、及びトリエチルアミン（９５．１ｍＬ，２．０当量）の酢酸エチル（４００ｍＬ）溶液に室温で２５分かけて滴下し、室温で１時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、水−飽和食塩水混液（１：１，（ｖ／ｖ））で分液し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で水層を再抽出した。有機層をあわせ、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、目的物をオイルとして得た。（１０３ｇ，得率９４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：２．２０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．５８（ｍ，３Ｈ）．
（合成法２）
２−チオアセチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸メチルエステル（７０ｇ，２３９ｍｍｏｌ）のメタノール（２８０ｍＬ）溶液を６０℃に加熱し、３５質量％塩酸（２９．９ｍＬ，１．５当量）を加え、６０℃で３．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、メチルビニルケトン（２４．１ｍＬ，１．２当量）、及びトリエチルアミン（６６．６ｍＬ，２．０当量）の酢酸エチル（２８０ｍＬ）溶液に室温で３０分かけて滴下し、室温で０．５時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（１４０ｍＬ）を加え、水−飽和食塩水混液（１：２，（ｖ／ｖ））、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、得られた粗物に酢酸エチル（１４０ｍＬ）、活性炭、シリカゲルを加えてセライトろ過し、ろ液の溶媒を留去することにより目的物を黄色オイルとして得た。（７０．８ｇ，得率９２％）  
【００９１】
合成例  １４、及び１５
合成例１３（合成法２）に準じて合成した。化合物のＮＭＲ分析データを以下に記す。
合成例１４
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：１．３０（ｓ，９Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７５（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，４Ｈ）．
合成例１５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．５０（ｍ，４Ｈ）．
【００９２】
合成例  １６〜２４
合成例１３（合成法２）に準じて合成した。化合物の形状及びＬＣ／ＭＳ分析データを以下に記す。
（表４）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――                    ＬＣ／ＭＳ    観測ピーク      観測ピーク        保持時間
合成例    形状      条件          （ＥＳＩ＋）    （ＥＳＩ−）          （分）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――１６    赤色油状物      １        ３０８．７９          −          ３．７５
（Ｍ＋１＋Ｎａ＋）
１７    茶色油状物      １        ２８６．８４    ２８５．０７      ３．７４
１８    茶色油状物      ４        ３２０．８５          −          ３．９７
１９    赤茶色油状物    １        ３０２．８８          −          ３．８２
（Ｍ＋１＋Ｎａ＋）
２０    無色油状物      ３        ３３７                −          ２．８５
２１    茶色油状物      １        ２８２．９４          −          ３．３５
２２    淡黄色油状物    ３        ３２１，３２３        −          ２．８７
２３    淡黄色油状物    ３        ２９３                −          ２．４７
（Ｍ＋１＋Ｎａ＋）
２４    茶色油状物      １        ２９２．８８          −          ３．５２
（Ｍ＋１＋Ｎａ＋）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――  
【００９３】
合成例２５
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェン
（合成法１）
ナトリウムアミド（１９．２ｇ，純度９０％，原料に対して１．５当量）のメタノール（５００ｍＬ）溶液を４０℃に加熱し、この溶液に２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−オキソブチルチオ）酢酸メチルエステル（１００ｇ，純度９５％，２９６ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を１２分かけて滴下し、４０℃で１時間攪拌した。反応溶液を５℃に冷却した後、水（３００ｍＬ）を１０分かけて滴下し、その後溶媒を留去した。得られた粗物にクロロホルムと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を留去することにより目的物をオイルとして得た。（５９．３ｇ，得率６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：２．１７（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５１（ｍ，１Ｈ）．
（合成法２）
ナトリウムアミド（１３．２ｇ，３２５ｍｍｏｌ）のメタノール（３２５ｍＬ）溶液を４０℃に加熱し、この溶液に２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−オキソブチルチオ）酢酸  メチルエステル（６５ｇ，２０２ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下し、４０℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、水（１３ｍＬ）を３分かけて滴下し、その後溶媒を留去した。得られた粗物にクロロホルムと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を留去することにより目的物を茶色オイルとして得た。（４６．４ｇ，得率７９％）
【００９４】
合成例  ２６
合成例２５（合成法２）に準じて合成した。生成物は構造分析せずに次工程に用いた。
【００９５】
合成例  ２７、及び３３
合成例２５（合成法２）に準じて合成した。化合物のＮＭＲ分析データを以下に記す。
合成例２７
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：２．１６（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．９１（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ）．
合成例３３
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：２．１４（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９１（ｍ，５Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ）．
【００９６】
合成例  ２８〜３２、及び３４〜３６
合成例２５（合成法２）に準じて合成した。
化合物の形状及びＬＣ／ＭＳ分析データを以下に記す。
（表５）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――                      ＬＣ／ＭＳ    観測ピーク    観測ピーク      保持時間
合成例    形状        条件      （ＥＳＩ＋）      （ＥＳＩ−）          （分）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――２８    赤色油状物      ６      ２５４．９３      ２５２．９８      ２．８８
２９    赤色油状物      １      ２５４．８８      ２５２．９３      ４．１４
３０    茶色油状物      ４      ２８８．９０      ２８６．９６      ４．３９
３１    黄茶色油状物    １      ２４８．９７      ２４７．０２      ４．２７
３２    茶色油状物      ３      ３０５            ３０３            ３．１０
３４    茶色油状物      ３      ２８９，２９１    ２８７，２８９    ３．２２
３５    茶色油状物      ３      ２３９            ２３７            ２．７４
３６    赤色油状物      １      ２３８．９７      ２３７．０２      ３．８５
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――  
【００９７】
合成例３７
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェン（９６．７ｇ，２２１ｍｍｏｌ，純度６３％）のクロロホルム（９６７ｍＬ）溶液を−１８℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（１９．５ｍＬ，１．１５当量）のクロロホルム（１９３ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下し、−２０℃で１時間攪拌した。溶液を０℃に昇温した後、水（１９３ｍＬ）を５分かけて滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物に２−プロパノール（９６７ｍＬ）を加え、５℃で１時間攪拌した。生じた結晶をろ過することにより目的物を黄色固形物として得た。（４９．４ｇ，得率５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：２．５６（ｓ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９３（ｍ，２Ｈ）．
【００９８】
合成例３８
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェン  （２４．９４ｇ，６４．６ｍｍｏｌ，純度７８％）のクロロホルム（２５０ｍＬ）溶液を−２３℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（５．４５ｍＬ，１．０５当量）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液を２７分かけて滴下し、−２２〜−２４℃で３３分攪拌した。溶液を−３℃に昇温したのち、水（５０ｍＬ）を２．５分かけて滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過したのち、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物を４５℃でクロロホルム（８０ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却し、イソプロパノール（３７５ｍＬ）を滴下し、０℃で４０分攪拌した。生じた結晶をろ過することにより目的物を黄色固体として得た。（１５．５ｇ，得率６３％）
ＬＣ／ＭＳ：条件２  保持時間４．５４（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ；２９７，２９９  ［Ｍ＋１］
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ；２９５，２９７  ［Ｍ−１］
【００９９】
合成例３９
２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン
２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェン（２４．９ｇ，６４．６ｍｍｏｌ，純度７８％）のクロロホルム（２４９ｍＬ）溶液を−２３℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（５．４５ｍＬ，１．０５当量）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液を２７分かけて滴下し、−２０℃で１時間攪拌した。溶液を−５℃に昇温した後、水（５０ｍＬ）を３分かけて滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過したのち、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物に２−プロパノール（３７４ｍＬ）を加え、０℃で４０分攪拌した。生じた結晶をろ過することにより目的物を黄色固体として得た。（１５．７ｇ，得率６３％）
ＬＣ／ＭＳ：条件１  保持時間４．５４（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ；  ２９７，２９９  ［Ｍ＋１］
【０１００】
合成例４０
２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン
２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェン（１０．００ｇ，３７．２９ｍｍｏｌ，純度９５％）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（３．６ｍＬ，１．２当量）のクロロホルム（１５０ｍＬ）溶液を５０分かけて滴下し、−３５  ℃で４０分攪拌した。溶液を−３℃に昇温した後、水（２０ｍＬ）を滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物を室温でイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）に懸濁させた後、０℃で１５分攪拌した。生じた結晶をろ過することにより目的物を黄色固体として得た。（７．２６ｇ，得率７７％）
ＬＣ／ＭＳ：条件６  保持時間３．１７（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ；  ２５２．９２，  ２５４．８７  ［Ｍ＋１］
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ；  ２５０．９７，  ２５２．９２  ［Ｍ−１］
【０１０１】
合成例４１
２−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン
２−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェン（２．４９ｇ，８．０２ｍｍｏｌ，純度８２％）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液を−４３℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（０．７７ｍＬ，１．１当量）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液を３２分かけて滴下し、−１５℃で１時間攪拌した。溶液を０℃に昇温した後、水（５ｍＬ）を滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去することにより目的物を黄色固体として得た。（２．０ｇ，得率９９％）
ＬＣ／ＭＳ：条件１  保持時間４．４９（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ；  ２５２．８７，  ２５４．８２  ［Ｍ＋１］
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ；  ２５０．９２，  ２５２．９３  ［Ｍ−１］
【０１０２】
合成例４２
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェン（２２．２５ｇ，６９．４６ｍｍｏｌ，純度９０％）のクロロホルム（２２３ｍＬ）溶液を−４６℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（６．７０ｍＬ，１．２当量）のクロロホルム（３３４ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下し、−４℃で１０分攪拌した。溶液を０℃に昇温した後、水（４５ｍＬ）を１５分かけて滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／クロロホルム＝１／１（ｖ／ｖ））にて分離精製することにより目的物を黄色固体として得た。（１４．７８ｇ，得率６９％）
ＬＣ／ＭＳ：条件２  保持時間３．７０（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ；  ２８６．９０  ［Ｍ＋１］
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ；  ２８４．９５  ［Ｍ−１］
【０１０３】
合成例４３
２−（３，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン  ２−（３，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェン（２．４４ｇ，９．８２ｍｍｏｌ，純度７２％）のクロロホルム（２４ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（０．７９ｍＬ，１．０当量）のクロロホルム（３７ｍＬ）溶液を５５分かけて滴下し、−４０℃で６０分攪拌した。溶液を０℃に昇温した後、水（５ｍＬ）を１分かけて滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物を室温でイソプロピルアルコール（３７ｍＬ）に懸濁させた後、０℃で３０分攪拌した。生じた結晶をろ過することで目的物（０．４７ｇ，得率２０％）を黄色固体として得た。さらに、ろ液をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））にて分離精製することにより目的物（０．８１ｇ，得率３３％）を黄色固体として得た。（１．２８ｇ，得率５３％）
ＬＣ／ＭＳ：条件１  保持時間４．５２（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ；  ２４６．９５  ［Ｍ＋１］
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ；  ２４５．００  ［Ｍ−１］
【０１０４】
合成例４４
２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン
２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェン（４．５ｇ，１２．６ｍｍｏｌ，純度８５％）のクロロホルム（４５ｍＬ）溶液を−５℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（１．１ｍＬ，１．１当量）のクロロホルム（９０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下し、−１５℃で１時間攪拌した。溶液を０℃に昇温した後、水（１１ｍＬ）を滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより目的物を黄色固体として得た。（３．１５ｇ，得率８３％）
ＬＣ／ＭＳ：条件３  保持時間３．３４（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ；  ３０３  ［Ｍ＋１］
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ；  ３０１  ［Ｍ−１］
【０１０５】
合成例４５
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェン（６．６７ｇ，１８．４５ｍｍｏｌ，純度８０％）のクロロホルム（６７ｍＬ）溶液を−１６℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（１．７８  ｍＬ，１．２当量）のクロロホルム（１３ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下し、−１２℃で４２分攪拌した。溶液を−３℃に昇温した後、水（１３ｍＬ）を５分かけて滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル／クロロホルム＝７．５／２．５／１（ｖ／ｖ／ｖ））にて分離精製することにより目的物を黄色固体として得た。（４．８３ｇ，得率７３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）
δ：２．５６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ、１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）．
【０１０６】
合成例４６
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェン（０．３ｇ，０．９３ｍｍｏｌ，純度９０％）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を−３６℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（０．０８２ｍＬ，１．２当量）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下し、−２５℃で４０分攪拌した。溶液を５℃に昇温した後、水（０．６ｍＬ）を滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去することにより目的物を黄色固体として得た。（０．２７ｇ，得率９１％）
ＬＣ／ＭＳ：条件３  保持時間３．２９（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ；  ２８７，  ２８９，  ２９１  ［Ｍ＋１］
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ；  ２８５，  ２８７，  ２８９  ［Ｍ−１］
【０１０７】
合成例４７
２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン
２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェン（０．６３ｇ，２．３８ｍｍｏｌ，純度９０％）のクロロホルム（６．３ｍＬ）溶液を−１２℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（０．２３ｍＬ，１．２当量）のクロロホルム（１．３ｍＬ）溶液を６分かけて滴下し、−１１℃で２時間攪拌した。溶液を３℃に昇温した後、水（１．３ｍＬ）を滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去することにより目的物を黄色固体として得た。（０．２８ｇ，得率５０％）
ＬＣ／ＭＳ：条件３  保持時間２．９９（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ；  ２３７  ［Ｍ＋１］
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ；  ２３５  ［Ｍ−１］
【０１０８】
合成例４８
２−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン
２−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェン（０．６１ｇ，２．５８ｍｍｏｌ，純度７８％）のクロロホルム（６．２ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（０．２１ｍＬ，１．０当量）のクロロホルム（１．２ｍＬ）溶液を３分かけて滴下した。溶液を０℃に昇温した後。水（１．２ｍＬ）を１分かけて滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（ｖ／ｖ））にて分離精製することにより目的物を緑色固体として得た。（０．２７ｇ，得率４４％）
ＬＣ／ＭＳ：条件１  保持時間４．２２（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ；  ２３６．９５  ［Ｍ＋１］
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ；  ２３５．００  ［Ｍ−１］
【０１０９】
合成例４９
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−オキソ−１−メチルブチルチオ）酢酸メチルエステル
合成例１で合成した２−チオアセチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸メチルエステル（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（６．８ｍＬ）溶液を６０℃に加熱し、この溶液に３５質量％塩酸（０．４３ｍＬ）を加え、５２から５６℃で４時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、３−ブテン−２−オン（０．６７ｍＬ，２当量）、及びトリエチルアミン（０．９５ｍＬ，２．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．８ｍＬ）溶液に室温で８分かけて滴下し、室温で２時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水−飽和食塩水混液（１：１，（ｖ／ｖ））、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去することにより目的物を淡黄色オイルとして得た。（１．０８ｇ，得率９５％）
【０１１０】
合成例５０
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−５−メチル−２，５−ジヒドロチオフェン
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−オキソ−１−メチルブチルチオ）酢酸メチルエステル（１．０７ｇ，３．２０ｍｍｏｌ），及びナトリウムアミド（０．１７ｇ，純度９０％，原料に対して１．２当量）の２−プロパノール（８ｍＬ）溶液を室温で１．５時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）、次いで水を加え、溶媒を留去した。得られた水を含んだ粗物を酢酸エチルで抽出し、乾燥剤で乾燥させた。乾燥剤をろ過し、溶媒を留去することにより目的物を赤色オイルとして得た。（０．９２ｇ，得率９５％）
【０１１１】
合成例５１
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−５−メチルチオフェン
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−５−メチル−２，５−ジヒドロチオフェン（８０６ｍｇ，２．６６ｍｍｏl）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液を−７２℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（０．１１ｍＬ，０．５当量）のジクロロメタン（２．７ｍＬ）溶液を３分かけて滴下した。溶液を室温に昇温した後、水（１６ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１６ｍL）を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を乾燥剤で乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５、次いで４／１（ｖ／ｖ））で精製し、目的物を黄色固体として得た。（０．２５ｇ，得率３１％）
【０１１２】
合成例５２
合成例１と同じ基質と反応条件で、チオ酢酸カリウムの当量数を原料に対して１．６当量に変更して反応させた。得率は９１％であった。
【０１１３】
合成例５３
合成例１と同じ基質と反応条件で、反応温度を２９℃に変更して反応させた。得率は９２％であった。
【０１１４】
合成例５４
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−オキソブチルチオ）酢酸メチルエステル  ２−チオアセチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸メチルエステル（０．５０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、濃硫酸（０．０５０ｍＬ，０．５５当量）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、メチルビニルケトン（０．１７ｍＬ，１．２当量）、及びトリエチルアミン（０．３６ｍＬ，１．５当量）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に室温で滴下した。反応溶液に酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、水−飽和食塩水混液（１：１，（ｖ／ｖ））で分液し、さらに有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去することにより目的物を無色オイルとして得た。（０．４２ｇ，得率７６％）
【０１１５】
合成例５５
２−チオアセチル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）酢酸メチルエステル
チオ酢酸カリウム（７０．４ｇ，０．６１６ｍｏｌ，原料に対して１．３当量）のメタノール（２０３ｇ）溶液に、３０〜４０℃で２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−ブロモ酢酸メチルエステルの３３質量％メタノール溶液（４０８．５ｇ，０．４７３ｍｏｌ）とメタノール（２７０ｇ）を合わせた溶液を１時間２０分かけて滴下し、３０〜４０℃で１時間攪拌した。その後、反応溶液にヘプタン（６７４ｇ）と水（６７５ｇ）を加え２０分攪拌した後、分液した。得られた有機層を全量が３８２ｇになるまで４０℃にて減圧下で溶媒留去した。得られた溶液を１時間かけて３０℃まで冷却し、種晶を０．１３ｇ加えた。その後、1時間攪拌し、さらに３時間かけて−１０℃まで冷却した。その後、１時間攪拌した後、ろ過し、得られた結晶を乾燥し、目的物を得た。（１１０．７ｇ、収率８３．３％）
【０１１６】
合成例５６
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（３−オキソブチルチオ）酢酸メチルエステル
２−チオアセチル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）酢酸メチルエステル（１００ｇ,０．３５７ｍｏｌ）のメタノール（２００ｇ）溶液に、３５質量％塩酸（９．２９ｇ，０．２５当量）を加え６３℃に加熱し、５時間２７分攪拌した。その後、反応液を３０℃付近まで冷却した。得られた溶液を、トルエン（４００ｇ）、トリエチルアミン（２７．１ｇ,０．７５当量）及びメチルビニルケトン（３０．３ｇ，１．２当量）の混合溶液に２５〜２６℃で１時間３７分かけて滴下し、２５℃で１時間４３分攪拌した。反応溶液に３５質量％塩酸（２２．３ｇ，０．６０当量）、トルエン（５００ｇ）、及び水（５０２ｇ）を加えて分液し、得られた有機層を水（５００ｇ）で洗浄した。その後、有機層の溶媒を減圧で留去した後、トルエン（３７８ｇ）を加え、目的物の１６．７質量％トルエン溶液を得た。（６１８ｇ、ＨＰＬＣでの定量収率は９３．９％）
【０１１７】
合成例５７
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェン
ナトリウムメトキシドの２８質量％メタノール溶液（１１２．６ｇ，原料に対して２．０当量）、トルエン（４５１ｇ）及びイソプロパノール（９０ｇ）の溶液に、２０〜３０℃で２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（３−オキソブチルチオ）酢酸メチルエステル（５４０ｇ,１６．７質量％トルエン溶液）を３１分かけて滴下し、２０〜３０℃で２時間攪拌した。この溶液を、３５質量％塩酸（６３．８ｇ,２．１当量）、水（３８６ｇ）及びトルエン（１８０ｇ）の混合溶液に２０〜３０℃にて１時間かけて滴下した。１時間攪拌した後、分液し、得られた有機層を水（４５０ｇ）にて洗浄した。次いで、有機層の溶媒を減圧留去し、目的物を１１．２質量％メタノール溶液として得た。（６６５ｇ、ＨＰＬＣでの定量収率は９２．６％）
【０１１８】
合成例５８
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェンの１１．２質量％メタノール溶液（５３９．０ｇ，２１７．０８ｍｍｏｌ）にメタノール（１２１．２０ｇ）を加えた溶液を５１℃に加熱し、３０質量％過酸化水素水（６１．６ｇ，２．５当量）を３０分かけて滴下し、５０〜５２℃で５時間攪拌した。次いで、溶液を２５〜３０℃に冷却した後、トルエン、ヘプタン及び水を加えて分液した。次いで、得られた有機層に７質量％炭酸水素ナトリウム水溶液、トルエン及びヘプタンを加えて分液し、さらに得られた有機層を３質量％食塩水で洗浄した。得られた有機層から、溶媒を減圧留去し、目的物の２６．６質量％溶液を得た。得られた溶液に９質量％の濃度になるようにメタノールを加えて、５５〜６０℃に加熱し、生じた固体を溶解させた。この溶液に、さらに、水２４．２ｇを滴下し、１時間攪拌した。その後、−１０℃まで冷却し、１時間攪拌した。生じた結晶を濾過し、目的物を黄色結晶として得た。（４４．２ｇ、収率７３．９％）
【０１１９】
以下に合成例１から５１の各化合物の構造を示す。
【０１２０】
【化２１】
0005440490.tif 000026
【０１２１】
【化２２】
0005440490.tif 000027
【０１２２】
【化２３】
0005440490.tif 000028
【０１２３】
【化２４】
0005440490.tif 000029
【産業上の利用可能性】
【０１２４】
本発明の製造法で得られる２−アリール−３−ヒドロキシ−４−置換カルボニルチオフェン化合物は、医薬及び農薬の製造中間体、例えばトロンボポエチンレセプター活性化剤（例えばＷＯ2004/10868参照）の合成中間体として産業上有用な化合物である。
なお、２００８年２月２９日に出願された日本特許出願２００８−０４９３７１号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。